(57)【要約】      （修正有）【課題】高コレステロール血症を包含する心血管疾患（ＣＶＤ）を治療及び／又は予防するための医薬の提供。【解決手段】下式に代表される、プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）の生理作用を調節するピロリドン誘導体を含む医薬。2019031522.tif 000016【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
高コレステロール血症、および／または、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、ＣＶＤもしくは冠動脈心疾患の少なくとも１つの症状の治療または予防を必要とする患者において、高コレステロール血症、および／または、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、ＣＶＤもしくは冠動脈心疾患の少なくとも１つの症状を治療または予防するための方法であって、式：
【化１】
2019031522.tif 000009
［式中、Ａは、
【化２】
2019031522.tif 000010
からなる群から選択され；
ここで、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立して、Ｈ、ならびに、置換されていてもよい、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ4は、Ｈ、低級アルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ハロ、ＣＮ、カルボキシル、アミドおよびカルボキシアミドからなる群から選択され；
Ｘは、(ＣＨ2)n、Ｏ、Ｓ、Ｎ(Ｒ5)または原子価結合手であり；Ｒ5は、Ｈまたは低級アルキルであり；ｎは、１〜３の整数であり；
Ｍは、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＳＯ2、ＮＨＣＯＮ(Ｒ6)または原子価結合手であり；Ｒ6は、Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｑは、独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｚは、ＣＨ2、Ｓ、Ｏ、またはＮＨであり；
ｍおよびｐは、独立して、０〜１の整数であり；
Ｂは、Ｃ(＝Ｏ)およびＳ(＝Ｏ)2からなる群から選択され；
Ｔは、Ｈ、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、アミド、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル,モノアルキルアミノスルフィニル、ジアルキルアミノスルフィニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルホニルアルキル、ジアルキルアミノスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルフィニルアルキル、ジアルキルアミノスルフィニルアルキル、ならびに、置換されていてもよい、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択され；
ＲaおよびＲbは、独立して、Ｈまたは低級アルキルを表し、ｔ、ｕ、ｖおよびｗは、独立して、０〜１の整数である（ただし、ｖおよびｗの少なくとも１つは、０である）］
で示される化合物ならびに該化合物の医薬上許容される塩および全ての立体異性体の治療上有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２】
該患者に、式：
【化３】
2019031522.tif 000011
［式中、Ｈｅｔは、
【化４】
2019031522.tif 000012
からなる群から選択され；
Ｒ2は、置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルであり、Ｘは、ＮＲc、Ｏ、Ｓ、およびＲ1への原子価結合手からなる群から選択され、Ｒcは、Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｚは、Ｓ、ＯおよびＣＨ2からなる群から選択され；
Ｒ1は、置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルからなる群から選択され；
Ｒa、Ｒb、Ｒ’およびＲ”は、独立して、Ｈおよび低級アルキルからなる群から選択され；
Ｘ1、Ｙ1およびＺ1は、同一または異なっており、それぞれ、水素を表すか、またはヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、カルボキシ、アミド（ホルムアミド、アルキルアミドおよびアリールアミドを包含する）、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルバマト（carbamato）、カルボキシアミド、モノアルキルアミノスルフィニル、ジアルキルアミノスルフィニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルホニルアルキル、ジアルキルアミノスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルフィニルアルキル、ジアルキルアミノスルフィニルアルキル、ならびに、置換されていてもよい、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択される置換基を表し；
ｓ、ｔおよびｕは、独立して、０〜１の整数である］
で示される少なくとも１種類の化合物を投与する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
患者に、式：
【化５】
2019031522.tif 000013
［式中、Ｔは、置換されていてもよい、アルキル、アラルキル、アリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；Ｒ3は、置換されていてもよい、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
ＲaおよびＲbは、独立して、Ｈおよび低級アルキルからなる群から選択される］
で示される少なくとも１種類の化合物を投与する、請求項１記載の方法。
【請求項４】
患者に、式：
【化６】
2019031522.tif 000014
［式中、ＴおよびＲ3は、独立して、置換されていてもよい、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択され；
ＲaおよびＲbは、独立して、Ｈおよび低級アルキルからなる群から選択される］
で示される少なくとも１種類の化合物を投与する、請求項１記載の方法。
【請求項５】
患者に、式：
【化７】
2019031522.tif 000015
［式中、Ｒ1は、置換されていてもよい、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、アラルコキシ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアラルコキシからなる群から選択され；
Ｒ2は、Ｈ、ならびに、置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ4は、Ｈ、低級アルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ハロ、ＣＮ、カルボキシルおよびカルボキシアミドからなる群から選択され；
Ｘ1、Ｙ1およびＺ1は、同一または異なっており、それぞれ、水素を表すか、またはヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、カルボキシ、アミド（ホルムアミド、アルキルアミドおよびアリールアミドを包含する）、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルバマト（carbamato）、カルボキシアミド、モノアルキルアミノスルフィニル、ジアルキルアミノスルフィニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルホニルアルキル、ジアルキルアミノスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルフィニルアルキル、ジアルキルアミノスルフィニルアルキル、ならびに、置換されていてもよい、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択される置換基を表し；
ｓは、１〜４の整数である］
で示される少なくとも１種類の化合物を投与する、請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１３年３月１５日に出願された米国仮特許出願番号第６１／７８８,０６１号（出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）の利益を主張する。
【０００２】
連邦政府資金による研究開発の記載
本発明は、ＳＢＩＲ許可番号第１Ｒ４３ＨＬ０９６１６７−０１号の下に国立心臓・肺・血液研究所（National Heart, Lung and Blood Institute）（ＮＨＬＢＩ）の支援によって行われた。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
【０００３】
発明の分野
本発明は、低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）との相互作用を含む、プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）の生理作用を調節する化合物に関する。さらに詳しくは、本発明は、ＰＣＳＫ９機能の小分子調節物質を含む組成物およびこれらの調節物質の医薬としての使用方法に関する。ＰＣＳＫ９機能の小分子調節物質は、ＬＤＬコレステロールの血中レベルを低下させるために治療に使用され得、家族性高コレステロール血症、アテローム生成脂質異常症、アテローム動脈硬化症、および、より一般的には心血管疾患（ＣＶＤ）を包含するコレステロールおよびリポタンパク質代謝障害の予防および／または治療に使用され得る。
【背景技術】
【０００４】
心血管疾患は、主な死亡原因であり、心血管疾患の主な原因は、アテローム動脈硬化症である。アテローム動脈硬化症は、動脈の疾患であり、先進工業国における多くの死亡に関連する冠動脈心疾患の原因である。現在、冠動脈心疾患のいくつかの危険因子が同定されている：脂質異常症、高血圧、糖尿病、喫煙、質の悪い食事、運動不足（inactivity）およびストレス。脂質異常症は、アテローム動脈硬化症の発症に関与する血漿コレステロールの上昇（高コレステロール血症）および／またはトリグリセリド（ＴＧ）の上昇または低い高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）レベルである。それは、心血管疾患に関与することが証明されている代謝障害である。血液中で、コレステロールは、リポタンパク質粒子中に輸送される。低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）は、「悪玉」コレステロールと見なされており、一方、ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）は、「善玉」コレステロールとして知られている。脂質およびリポタンパク質の異常は、一般集団において極めて一般的であり、アテローム動脈硬化症に与えるコレステロールの影響に起因して、心血管疾患の非常に修正可能な危険因子であると見なされている。ＣＶＤについて、長い間、相当な満たされない要求があり、６０〜７０％の心血管イベント、心臓発作および脳卒中が、スタチンによる治療（アテローム動脈硬化症の現行標準治療）にもかかわらず発生している。さらにまた、新しいガイドラインによると、ハイリスク患者を早期（premature）ＣＶＤから保護するためには、かなり低いＬＤＬレベルが達成されるべきである（非特許文献１）。
【０００５】
ＰＣＳＫ９とコレステロール代謝の関連の確立後、急速に、ＰＣＳＫ９遺伝子の選択的変異が常染色体優性高コレステロール血症を引き起こすことが見出された（非特許文献２）。これは、該変異が正常なＰＣＳＫ９活性を高めることによって機能獲得をもたらす（非特許文献３）ことを示唆している。このことは、野生型および変異ＰＣＳＫ９（Ｓ１２７ＲおよびＦ２１６Ｌ）がマウスの肝臓で高レベルに発現した実験によって裏付けられた；野生型または変異ＰＣＳＫ９を受けているマウスにおいて、肝臓のＬＤＬＲタンパク質レベルは劇的に低下した（非特許文献４、非特許文献５）。関連するＬＤＬＲ  ｍＲＮＡレベル低下は見られなかった。これは、変異または野生型に関係なくＰＣＳＫ９の過剰発現が転写後メカニズムを介してＬＤＬＲを減少させたことを示している。
【０００６】
ＰＣＳＫ９の機能獲得型変異が高コレステロール血症を引き起こすならば、機能喪失型変異が逆の効果を及ぼして低コレステロール血症を引き起こすかどうかを尋ねることは理にかなっていた。アフリカ系アメリカ人において、ＰＣＳＫ９の３種類の機能喪失型変異（Ｙ１４２Ｘ、Ｌ２５３ＦおよびＣ６７９Ｘ）が同定された（非特許文献６）。これらの変異は、ＬＤＬ−Ｃレベルを２８％低下させ、ＣＨＤ（心筋梗塞、冠動脈疾患による死、または冠動脈再建であると定義される）の頻度を８８％減少させることが示された。Rashidら（非特許文献７）は、マウスの機能喪失型変異のメカニズムを研究した。ＰＣＳＫ９は不活性化された。彼らは、これらのノックアウトマウスが、肝臓のＬＤＬＲタンパク質（ｍＲＮＡではない）の増加、循環リポタンパク質のクリアランスの増加、および血漿コレステロールレベルの減少を示したことを報告した。ＰＣＳＫ９の自然発生変異の構造−機能関係分析は、また、ＰＣＳＫ９の作用機序への洞察を提供してきた。興味深いことに、ＬＤＬ−Ｃ血漿レベルの最大限の低下に関連することが見出されたＰＣＳＫ９の変異は、その合成を中断させることによって（Ｙ１４２Ｘ）、自己触媒的なプロセシングによって（Ｌ２５３Ｆ）、または折り畳みによって（Ｃ６７９Ｘ）、成熟ＰＣＳＫ９の分泌を予防するものである（非特許文献８）。Ｙ１４２Ｘ変異は、検出可能なタンパク質を生産しない。なぜなら、それは、転写の初期に生じ、ナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構を開始すると予想されるからである。触媒ドメイン（Ｌ２５３Ｆ）の変異は、タンパク質の自己触媒的開裂を妨害する。ＰＣＳＫ９−２５３Ｆを発現している細胞内の成熟タンパク質の量は、ＰＣＳＫ９−ＷＴを発現している細胞内の成熟タンパク質の量に比べると少ない。これは、該変異が自己触媒的開裂を阻害することを示唆している。Ｌ２５３Ｆ変異は、触媒三残基の近くにあり（ＰＣＳＫ９はセリンプロテアーゼである）、したがって、それは、活性部位を中断し得る（非特許文献８）。ＰＣＳＫ９の自己触媒的開裂は、ＥＲの外部へのタンパク質の排出に必要ではあるが、該Ｌ２５３Ｆ変異は、ＥＲから細胞表面へのＰＣＳＫ９の排出を遅らせる。該タンパク質を１４アミノ酸ずつ切断するＰＣＳＫ９のナンセンス変異（Ｃ６７９Ｘ）は、タンパク質プロセシングを妨害しなかったが、成熟タンパク質は、細胞内に蓄積し、何も分泌されない。これは、該タンパク質が正常に開裂されるが、誤って折り畳まれ、ＥＲ内に保持されることを示唆している（非特許文献８、非特許文献９）。
【０００７】
ＰＣＳＫ９がＬＤＬＲの分解を引き起こすメカニズムは、完全には解明されていない。しかしながら、ＰＣＳＫ９のプロテアーゼ活性がＬＤＬＲ分解に必要ではないことは、明らかである（非特許文献１０、非特許文献１１）。Liら（非特許文献１０）は、プロドメインおよび触媒ドメインをトランスに共発現し、分泌ＰＣＳＫ９が触媒的に不活性であることを示したが、それにもかかわらず、細胞性ＬＤＬ取り込みおよびＬＤＬＲレベルを低下させることについて野生型タンパク質と機能的に同等である。McNuttら（非特許文献１１）によっても同様の研究が報告された。さらにまた、Zhangら（非特許文献１２）は、ＬＤＬＲのＥＧＦ−Ａリピートと結合しているＰＣＳＫ９を位置づけ、このような結合が受容体リサイクリングを減少させ、その分解を増加させることを示した。彼らは、また、ＥＧＦ−Ａドメインへの結合がカルシウム依存性であり、７から５.２へのｐＨの低下を伴って劇的に増加したことを報告した。最近、Kwonら（非特許文献１３）は、ＬＤＬＲ−ＥＧＦ−ＡＢ（ＥＧＦ−ＡおよびＥＧＦ−Ｂ）と複合体を形成したＰＣＳＫ９の結晶構造を決定した。当該構造は、詳細に明らかにされたＥＧＦ−Ａドメインを示すが、ＥＧＦ−Ｂドメインは、無秩序であり、それらの電子密度マップにはない。該ＥＧＦ−Ａドメインは、触媒部位から離れた部位でＰＣＳＫ９触媒ドメインと結合し、Ｃ末端ドメインまたはプロドメインのどちらとも接触しない（非特許文献１４）。
【０００８】
ＰＣＳＫ９をターゲットとするいくつかのストラテジーが提案されている（非特許文献１５）。ストラテジー１：ｍＲＮＡノックダウンアプローチは、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはＲＮＡｉの使用を含む。マウスへのアンチセンスオリゴヌクレオチドの投与は、ＰＣＳＫ９発現を＞９０％減少させ、血漿コレステロールレベルを５３％低下させた（非特許文献１６）。リピドイド（lipidoid）ナノ粒子中にて送達されるＲＮＡｉのカニクイザルへの単回静脈注射は、血漿ＰＣＳＫ９レベルを７０％減少させ、血漿ＬＤＬ−Ｃレベルを５６％減少させた（非特許文献１７）。ストラテジー２：これは、小分子、ペプチド、またはＰＣＳＫ９に対して向けられた抗体を用いて、細胞表面のＬＤＬＲへのＰＣＳＫ９の結合を防止することである。培養細胞へのＥＧＦ−Ａフラグメントの添加は、外から加えられたＰＣＳＫ９がＬＤＬＲ分解を媒介する能力を阻害する。ストラテジー３：これは、ＰＣＳＫ９プロセシングの小分子阻害物質を開発することである。ＰＣＳＫ９の触媒活性はＬＤＬＲ分解に必要ではないという証拠がある（非特許文献１１）にもかかわらず、ＰＣＳＫ９の自己触媒的プロセシングは、ＥＲからのタンパク質の分泌に必要であるので、ＰＣＳＫ９触媒活性の細胞内阻害物質は有効である。その合成に従って、ＰＣＳＫ９は、プロドメイン切り取る自己触媒的開裂反応を受けるが、該プロドメインは、触媒ドメインに結合したままである（非特許文献１８、非特許文献１９）。該自己触媒的プロセシング工程は、ＰＣＳＫ９の分泌に必要である（非特許文献２０）。これは、おそらく、該プロドメインがシャペロンとしての役割を果たして折り畳みを促進するからである。プロドメインの連続結合は、ＰＣＳＫ９の基質結合ポケットを部分的に遮断する（非特許文献１８、非特許文献１９）。McNuttら（非特許文献２１）は、分泌ＰＣＳＫ９のアンタゴニズムがＨｅｐＧ２細胞内でのＬＤＬＲ発現を増加させることを立証した。彼らは、機能獲得型変異を引き起こすＦＨ関連ＬＤＬＲ対立遺伝子（Ｈ３０６Ｙ）が、ＬＤＬＲ分解の亢進および血漿ＬＤＬ−Ｃクリアランスの減少をもたらす、ＰＣＳＫ９のＬＤＬＲに対する親和性の増大によるものであることを示している。さらにまた、彼らは、分泌ＰＣＳＫ９をＬＤＬＲ（Ｈ３０６Ｙ）サブフラグメントで遮断することによって培養ＨｅｐＧ２細胞中のＬＤＬＲのレベルが上昇したことを、的確に示すことができた。したがって、ＰＣＳＫ９は、ＬＤＬＲ分解を引き起こすための分泌因子として作用し、自己触媒的プロセスを妨害する小分子阻害物質は、成熟した分泌ＰＣＳＫ９の量を減少させる。本発明は、ストラテジー２を使用して、ＰＣＳＫ９の機能をダウンレギュレートする小分子の同定に関する。
【０００９】
最近（非特許文献２２〜非特許文献２４）、Regeneron/SanofiおよびAmgenによって、標準的なスタチン療法で管理されていない患者においてＬＤＬ−Ｃを低下させるためのストラテジーとしてＰＣＳＫ９のモノクローナル抗体による遮断を立証する第二相の概念実証データが報告された。彼らは、臨床試験において、ＲＥＧＮ７２７と称される彼らの薬物の単回注射が、ＬＤＬレベルを６０％を超えて低下させたことを報告した。彼らのアプローチは、小分子の代わりに抗体を使用してストラテジー２を遂行する。このストラテジー２は、また、Merck、NovartisおよびPfizerによっても行われているが、一方、ストラテジー１は、Alnylam、IderaおよびSantarisによって行われている（非特許文献２５）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Grundy SM, Cleeman JI, Merz CNB, Brewer, Jr, HB, Clark LT, Hunninghake DB, Pasternak RC, Smith, Jr, SC, Stone NJ (2004).  Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines.  Circulation 110, 227-239.
【非特許文献２】Abifadel M, Varret M, Rabes J, Allard D, Ouguerram K, Devillers M,  Cruaud C, Benjannet S, Wickham L, Erlich D, Derre A, Villeger L, Farnier M, Beucler I,  Bruckert E, Chambaz J, Chanu B, Lecerf J, Luc G, Moulin P, Weissenbach J, Prat A, Krempf M, Junien C, Seidah N, Boileau C (2003). Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia.  Nat. Genet 34, 154-156.
【非特許文献３】Pisciotta L, Priore Oliva C, Cefalu AB, Noto D, Bellocchio A, Fresa R, Cantafora A, Patel D, Averna M, Tarugi P, Calandra S, Bertolini S (2006). Additive effect of mutations in LDLR and PCSK9 genes on the phenotype of familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 186, 433-440.
【非特許文献４】Maxwell K, Breslow J (2004).  Adenoviral-mediated expression of PCSK9 in mice results in a low-density lipoprotein receptor knockout phenotype. Proc Natl Acad Sci USA 101, 7100-7105.
【非特許文献５】Benjannet S, Rhainds D, Essalmani R, Mayne J, Wickham L, Jin W, Asselin M, Hamelin J, Varret M, Allard D, Trillard M, Abifadel M, Tebon A, Attie AD, Rader DJ, Boileau C, Brissette L, Chretien M, Prat A, Seidah NG (2004).  NARC-1/PCSK9 and its natural mutants: zymogen cleavage and effects on the low density lipoprotein (LDL) receptor and LDL cholesterol. J Biol Chem 279, 48865-48875.
【非特許文献６】Cohen J, Pertsemlidis A, Kotowski I, Graham R, Garcia C, Hobbs H (2005).  Low LDL cholesterol in individuals of African descent resulting from frequent nonsense mutations in PCSK9.  Nature Genetics 37, 161-165.
【非特許文献７】Rashid  S, Curtis  D, Garuti  R, Anderson  N, Bashmakov  Y, Ho  Y, Hammer  H, Moon  Y, Horton J (2005).  Decreased plasma cholesterol and hypersensitivity to statins in mice lacking PCSK9.  Proc Natl Acad Sci USA 102, 5374-5379.
【非特許文献８】Zhao Z, Tuakli-Wosornu Y, Lagace T, Kinch L, Grishin N, Horton J, Cohen J, Hobbs H (2006). Molecular Characterization of Loss-of-Function Mutations in PCSK9 and Identification of a Compound Heterozygote.  Am J Human Genetics 79, 514-523.
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【非特許文献１０】Li J, Tumanut C, Gavigan J-A, Huang W-J, Hampton EN, Tumanut R, Suen KF, Trauger JW, Spraggon G, Lesley SA, Liau G, Yowe D, Harris JL (2007).  Secreted PCSK9 promotes LDL receptor degradation independently of proteolytic activity.  Biochem J 406, 203-207.
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【非特許文献１８】Piper D, Jackson S, Liu Q, Romanow W, Shetterly S, Thibault S, Shan B, Walker N (2007). The Crystal Structure of PCSK9: A Regulator of Plasma LDL-Cholesterol.  Structure 15, 545-552.
【非特許文献１９】Cunningham D, Danley DE, Geoghegan KF, Matthew C Griffor MC, Hawkins JL, Subashi TA, Varghese AH, Ammirati MJ, Culp JS, Hoth LR, Mansour MN, McGrath KM, Seddon AP, Shenolikar S, Stutzman-Engwall KJ, Warren LC, Xia D, Qiu X (2007).  Structural and biophysical studies of PCSK9 and its mutants linked to familial hypercholesterolemia.  Nature Struc Mol Biol 14, 413-419.
【非特許文献２０】Seidah N, Benjannet S, Wickham L, Marcinkiewicz J, Jasmin S, Stifani S, Basak A, Prat A, Chretien M (2003). The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1) liver regeneration and neuronal differentiation.  Proc Natl Acad Sci USA 100, 928-933.
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【非特許文献２２】Swergold G, Biedermann S, Renard R,  Nadler D, Wu R; Mellis S (2010).  Safety, Lipid, and Lipoprotein Effects of REGN727/SAR236553, a Fully-Human Proprotein Convertase Subtilisin Kexin 9 (PCSK9) Monoclonal Antibody Administered Intravenously to Healthy Volunteers. Circulation 122,  A23251.
【非特許文献２３】Dias C, Shaywitz A, Smith B, Emery M, Bing G, Gibbs J, Wishner B, Stolman D, Crispino C, Cook B, Colbert A, Retter M, Xu R (2011). A Phase 1, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Ascending Single Dose Study to Evaluate the Safety, Tolerability and Pharmacodynamics of AMG145.  Circulation 124.
【非特許文献２４】Amgen (2010) Ascending Multiple Dose Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of AMG 145 in Subjects With Hyperlipidemia on Stable Doses of a Statin. ClinicalTrails.Gov.
【非特許文献２５】Crunkhorn S (2012).  PCSK9 antibody reduces LDL cholesterol.  Nature Rev Drug Disc 11, 11.
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の概要
ＰＣＳＫ９と選択的に相互作用し、その機能を下方調節する小分子の治療用途に関する。第一の実施態様において、本発明の実施に使用される薬剤は、一般式：
【化１】
2019031522.tif 000002
［式中、Ａは、
【化２】
2019031522.tif 000003
からなる群から選択され；
ここで、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立して、Ｈ、ならびに、置換されていてもよい、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ4は、Ｈ、低級アルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ハロ、ＣＮ、カルボキシル、アミドおよびカルボキシアミドからなる群から選択され；
Ｘは、(ＣＨ2)n、Ｏ、Ｓ、Ｎ(Ｒ5)または原子価結合手であり；Ｒ5は、Ｈまたは低級アルキルであり；ｎは、１〜３の整数であり；
Ｍは、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＳＯ2、ＮＨＣＯＮ(Ｒ6)または原子価結合手であり；Ｒ6は、Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｑは、独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｚは、ＣＨ2、Ｓ、Ｏ、またはＮＨであり；
ｍおよびｐは、独立して、０〜１の整数であり；
Ｂは、Ｃ(＝Ｏ)およびＳ(＝Ｏ)2からなる群から選択され；Ｔは、Ｈ、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、アミド、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、モノアルキルアミノスルフィニル、ジアルキルアミノスルフィニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルホニルアルキル、ジアルキルアミノスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルフィニルアルキル、ジアルキルアミノスルフィニルアルキル、ならびに、置換されていてもよい、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択され；
ＲaおよびＲbは、独立して、Ｈまたは低級アルキルを表し、ｔ、ｕ、ｖおよびｗは、独立して、０〜１の整数である（ただし、ｖおよびｗの少なくとも１つは、０である）］
で示される化合物ならびに該化合物の医薬上許容される塩および全ての立体異性体である。
【００１２】
一の実施態様において、本発明は、高コレステロール血症、および／または、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、ＣＶＤまたは冠動脈心疾患のうち少なくとも１つの症状の治療または予防を必要とする患者における高コレステロール血症、および／または、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、ＣＶＤまたは冠動脈心疾患のうち少なくとも１つの症状の治療または予防の方法であって、上記式Ｉで示される化合物の治療上有効量を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１３】
別の実施態様において、本発明の方法は、下記式：
【化３】
2019031522.tif 000004
［式中、Ｈｅｔは、
【化４】
2019031522.tif 000005
からなる群から選択され；
Ｒ2は、置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルであり、Ｘは、ＮＲc、Ｏ、Ｓ、およびＲ1への原子価結合手であり、Ｒcは、Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｚは、Ｓ、ＯおよびＣＨ2からなる群から選択され；
Ｒ1は、置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルからなる群から選択され；
Ｒa、Ｒb、Ｒ’およびＲ”は、独立して、Ｈおよび低級アルキルからなる群から選択され；
Ｘ1、Ｙ1およびＺ1は、同一または異なっており、それぞれ、水素を表すか、またはヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、カルボキシ、アミド（ホルムアミド、アルキルアミドおよびアリールアミドを包含する）、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルバマト（carbamato）、カルボキシアミド、モノアルキルアミノスルフィニル、ジアルキルアミノスルフィニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルホニルアルキル、ジアルキルアミノスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルフィニルアルキル、ジアルキルアミノスルフィニルアルキル、ならびに、置換されていてもよい、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択される置換基を表し；
ｓ、ｔおよびｕは、独立して、０〜１の整数である］
で示される少なくとも１種類の化合物を投与することを含む。
【００１４】
別の実施態様において、本発明は、式：
【化５】
2019031522.tif 000006
［式中、Ｔは、置換されていてもよい、アルキル、アラルキル、アリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；Ｒ3は、置換されていてもよい、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
ＲaおよびＲbは、独立して、Ｈおよび低級アルキルからなる群から選択される］
で示される化合物を提供する。
【００１５】
別の実施態様において、本発明の方法は、式：
【化６】
2019031522.tif 000007
［式中、ＴおよびＲ3は、独立して、置換されていてもよい、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択され；
ＲaおよびＲbは、独立して、Ｈおよび低級アルキルからなる群から選択される］
で示される少なくとも１種類の化合物を投与することを含む。
【００１６】
別の実施態様において、本発明の方法は、式：
【化７】
2019031522.tif 000008
［式中、Ｒ1は、置換されていてもよい、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、アラルコキシ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアラルコキシからなる群から選択され；
Ｒ2は、Ｈ、ならびに、置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ4は、Ｈ、低級アルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ハロ、ＣＮ、カルボキシルおよびカルボキシアミドからなる群から選択され；
Ｘ1、Ｙ1およびＺ1は、同一または異なっており、それぞれ、水素を表すか、または、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、カルボキシ、アミド（ホルムアミド、アルキルアミドおよびアリールアミドを包含する）、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルバマト（carbamato）、カルボキシアミド、モノアルキルアミノスルフィニル、ジアルキルアミノスルフィニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルホニルアルキル、ジアルキルアミノスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルフィニルアルキル、ジアルキルアミノスルフィニルアルキル、ならびに、置換されていてもよい、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択される置換基を表し；
ｓは、１〜４の整数である］
で示される少なくとも１種類の化合物を投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１Ａ、図１Ｂおよび図１Ｃは、対照と比べてＬＤＬＲアップレギュレーションに影響を及ぼすが、ＰＣＳＫ９プロセシングおよび分泌に影響を及ぼさない、選択された化合物の構造を示す。
【図２】図２は、ＨＥＫ２９３トランスフェクト細胞におけるＰＣＳＫ９合成、プロセシングおよび分泌に対する種々のヒットの効果を示す。ＨＥＫ−２９３Ｔ細胞を１０％ウシ胎仔血清含有ＤＭＥＭ培地中にて９６ウェルプレートに播き、３７℃で一夜インキュベートした。Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ−ＬＴＸを使用して、細胞にｃＤＮＡ構築物を一過性トランスフェクトした。化合物（２５ｕＭ）またはビヒクルを加えた後、さらに４３時間インキュベートした。下記の実施例１に記載されるように、細胞ＰＣＳＫ９、分泌ＰＣＳＫ９および細胞生存率を分析した。
【図３】図３は、ＰＣＳＫ９によるＬＤＬＲの分解の増加を示す。ＨＥＫ−２９３Ｔ細胞を１０％ウシ胎仔血清含有ＤＭＥＭ培地中にて播き、３７℃で一夜インキュベートした。Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ−ＬＴＸを使用して、細胞をＭｏｃｋ（レーン１および２）、ＰＣＳＫ９（レーン３および４）、ＬＤＬＲ＆ＰＣＳＫ９（レーン５および６）、およびＬＤＬＲ（レーン７および８）ｃＤＮＡ構築物を一過性トランスフェクトした。細胞をさらに７２時間インキュベートし、細胞および培地を記載のとおりに分析した。
【図４】図４は、ＰＣＳＫ９アンタゴニストによるＬＤＬＲのアップレギュレーションを示す。ＨＥＫ−２９３Ｔ細胞を１０％ウシ胎仔血清含有ＤＭＥＭ培地中にて播き、３７℃で一夜インキュベートした。上記のように、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ−ＬＴＸを使用して、細胞にＬＤＬＲ＆ＰＣＳＫ９  ｃＤＮＡ構築物を一過性トランスフェクトした。２４時間後、細胞を種々の化合物で処理し、さらに４８時間インキュベートした。上記したように、細胞をＬＤＬＲ発現についてアッセイした。
【図５】図５は、ＨｅｐＧ２細胞におけるＬＤＬＲアップレギュレーションに対する種々のヒットの効果を示す。ＨｅｐＧ２細胞を１０％ウシ胎仔血清含有ＭＥＭ培地中にて９６ウェルプレートに播き、３７℃で一夜インキュベートした。Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ−ＬＴＸを使用して、細胞にＰＣＳＫ９  ｃＤＮＡ構築物を一過性トランスフェクトした。化合物を加えた後、さらに４３時間インキュベートした。上記のように、細胞を溶解し、ＬＤＬＲ発現について分析し、細胞生存率を測定した。
【図６】図６は、ＨｅｐＧ２細胞において種々の濃度の２種類の阻害物質を使用した場合のＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  Ｄｉｌ−ＬＤＬの取り込みの増加を示す。ＳＢＣ化合物を、ＨｅｐＧ２細胞においてＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  Ｄｉｌ−ＬＤＬの取り込みを増加させるその能力について確認した。データは、μＭ以下の濃度のＳＢＣ−１１５,０７６を使用した場合のＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  Ｄｉｌ−ＬＤＬ取り込みの増加を示している。
【図７】図７は、ＳＢＣ−１１５,０７６およびアトルバスタチンの効力を試験するために使用した５つの動物グループのグループごとの異なる処理を示す。
【図８】図８は、通常食摂取マウスと比べた、８匹の高脂肪食（ＨＦＤ）摂取マウスの血清総コレステロールレベルに対するＳＢＣ−１１５,０７６およびアトルバスタチンの効果を示す。
【図９】図９は、高脂肪食摂取マウスにおける血漿ＬＤＬ−Ｃに対するＳＢＣ−１１５,０７６とアトルバスタチンの併用の効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
発明の詳細な説明
本発明は、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体（ＬＤＬＲ）との相互作用を含む細胞外プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）の機能をダウンレギュレートする小分子、およびこれらのアンタゴニストを医薬として使用する方法に関する。ＰＣＳＫ９機能の小分子調節物質は、ＬＤＬコレステロールの血中レベルを低下させるために治療に使用され得、家族性高コレステロール血症、アテローム生成脂質異常症、アテローム動脈硬化症、および、より一般的には心血管疾患（ＣＶＤ）を包含するコレステロールおよびリポタンパク質代謝障害の予防および／または治療に使用され得る。
【００１９】
本明細書で用いられる場合、用語「低級アルキル」は、炭素１〜約８個を有する分枝または非分枝炭化水素鎖、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、２−メチルペンチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４−ジメチルペンチル、オクチル、２,２,４−トリメチルペンチルなどを示す。「置換アルキル」は、このような鎖に一般的に結合してトリフルオロメチル、３−ヒドロキシヘキシル、２−カルボキシプロピル、２−フルオロエチル、カルボキシメチル、シアノブチル、フェネチル、ベンジルなどのようなアルキル基を形成する１個以上の官能基、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、メルカプトもしくはチオ、シアノ、アルキルチオ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、または、置換されていてもよい、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールなどで置換されていてもよいアルキル基を含む。
【００２０】
用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、単独でまたは別の基の一部として本明細書で用いる場合、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素をいう。
【００２１】
用語「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−をいう（ここで、アルキルは、上記で定義されたとおりである）。
【００２２】
用語「アルキルチオ」とは、アルキル−Ｓ−をいう（ここで、アルキルは、上記で定義されたとおりである）。
【００２３】
用語「アミノ」、「モノアルキルアミノ」、「ジアルキルアミノ」とは、−ＮＲ’Ｒ”をいう（ここで、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルまたはアリールを表す（ここで、全て、本明細書で定義されるとおりである））。
【００２４】
用語「カルボキシ」とは、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨをいう。
【００２５】
用語「カルボアルコキシ」とは、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−アルキルをいう（ここで、アルキルは、上記で定義されたとおりである）。
【００２６】
用語「アミノ（モノアルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−）カルボニルアミノ」とは、−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＲ’Ｒ”をいう（ここで、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルまたはアリールを表す（ここで、全て、本明細書で定義されるとおりである））。
【００２７】
用語「カルバマト（carbamato）」とは、−ＮＲ’Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ”をいう（ここで、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルまたはアリールを表す（ここで、全て、本明細書で定義されるとおりである））。
【００２８】
用語「アミノ（モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ）カルボニル」（「カルボキシアミド」）とは、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ’Ｒ”をいう（ここで、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルまたはアリールを表す（ここで、全て、本明細書で定義されるとおりである。
【００２９】
用語「アミド」とは、−ＮＲＣ(＝Ｏ)−Ｒ”をいう（ここで、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルまたはアリールを表す（ここで、全て、本明細書で定義されるとおりである））。
【００３０】
用語「アルキルスルホニル」とは、−Ｓ(＝Ｏ)2−アルキルをいう（ここで、アルキルは、上記で定義されたとおりである）。
【００３１】
用語「アルキルスルホニルオキシ」とは、−ＯＳ(＝Ｏ)2−アルキルをいう（ここで、アルキルは、上記で定義されたとおりである）。
【００３２】
用語「アミノ（モノアルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−）スルフィニル」とは、−Ｓ(＝Ｏ)ＮＲ’Ｒ”をいう（ここで、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルまたはアリールを表す（ここで、全て、本明細書で定義されるとおりである））。
【００３３】
用語「アミノ（モノアルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−）スルホニル」とは、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＲ’Ｒ”をいう（ここで、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルまたはアリールを表す（ここで、全て、本明細書で定義されるとおりである））。
【００３４】
用語「アルキルスルホニルアミノ」とは、−ＮＨＳ(＝Ｏ)2−アルキルをいう（ここで、アルキルは、上記で定義されたとおりである）。
【００３５】
用語「ヒドロキシスルホニルオキシ」とは、−ＯＳ(＝Ｏ)2ＯＨをいう。
【００３６】
用語「アルコキシスルホニルオキシ」とは、−ＯＳ(＝Ｏ)2Ｏ−アルキルをいう（ここで、アルキルは、上記で定義されたとおりである）。
【００３７】
用語「アルキルスルホニルオキシ」とは、−ＯＳ(＝Ｏ)2−アルキルをいう（ここで、アルキルは、上記で定義されたとおりである）。
【００３８】
用語「ヒドロキシスルホニル」とは、−Ｓ(＝Ｏ)2ＯＨをいう。
【００３９】
用語「アルコキシスルホニル」とは、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｏ−アルキルをいう（ここで、アルキルは、上記で定義されたとおりである）。
【００４０】
用語「アルキルスルホニルアルキル」とは、−アルキル−Ｓ(＝Ｏ)2−アルキルをいう、（ここで、アルキルは（いずれの場合も）、上記で定義されたとおりである）。
【００４１】
用語「アミノ（モノアルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−）スルホニルアルキル」とは、−アルキル−Ｓ(＝Ｏ)2−ＮＲ’Ｒ”をいう（ここで、アルキルは、上記で定義されたとおりであり、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルまたはアリールを表す（ここで、全て、本明細書で定義されるとおりである））。
【００４２】
用語「アミノ（モノアルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−）スルフィニルアルキル」とは、−アルキル−Ｓ(＝Ｏ)−ＮＲ’Ｒ”をいう（ここで、アルキルは、上記で定義されたとおりであり、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルまたはアリールを表す（ここで、全て、本明細書で定義されるとおりである））。
【００４３】
特に明記しない限り、用語「シクロアルキル」とは、単独でまたは別の基の一部として本明細書で用いる場合、環を形成する炭素を合計３〜２０個、好ましくは環を形成する炭素を３〜１０含有しており、アリールについて上記した芳香環１個または２個と縮合していてもよい、単環式アルキル、二環式アルキルおよび三環式アルキルを包含する、１〜３個の環を含有する飽和または部分不飽和（１個以上の二重結合を含有する）環状炭化水素基を包含し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。
【００４４】
「置換シクロアルキル」としては、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／またはアルキルチオ、および／または、「置換アルキル」の定義に包含される置換基のいずれかのような置換基１個以上で置換されていてもよいシクロアルキル基が挙げられる。
【００４５】
特に明記しない限り、用語「アルケニル」」とは、それ自体でまたは別の基の一部として本明細書で用いる場合、直鎖において炭素２〜２０個、好ましくは炭素２〜１２個、より好ましくは炭素２〜８個を有し、直鎖において１個以上の二重結合を有する、直鎖または分枝鎖をいい、例えば、ビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセニルおよび４,８,１２−テトラデカトリエニルなどが挙げられる。「置換アルケニル」としては、上記の「置換アルキル」および「置換シクロアルキル」の定義において包含される置換基のような置換基１個以上で置換されていてもよいアルケニルが挙げられる。
【００４６】
特に明記しない限り、用語「アルキニル」とは、それ自体でまたは別の基の一部として本明細書で用いる場合、直鎖において炭素２〜２０個、好ましくは炭素２〜１２個、より好ましくは炭素２〜８個を有し、直鎖において１個以上の三重結合を有する、直鎖または分枝鎖をいい、例えば、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、３−オクチニル、３−ノニニル、４−デシニル、３−ウンデシニルおよび４−ドデシニルなどが挙げられる。「置換アルキニル」としては、上記の「置換アルキル」および「置換シクロアルキル」の定義において包含される置換基のような置換基１個以上で置換されていてもよいアルキニル基が挙げられる。
【００４７】
特に明記しない限り、用語「アリール」または「Ａｒ］とは、単独でまたは別の基の一部として本明細書で用いる場合、環部分（例えば、フェニル、または１−ナフチルおよび２−ナフチルを包含するナフチル）において炭素６〜１０個を含有する単環式芳香族基および多環式芳香族基をいい、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはシクロヘテロアルキル環またはその置換形態のような炭素環または複素環と縮合したさらなる環１〜３個を含んでいてもよい。
【００４８】
「置換アリール」としては、ハロ、アルキル、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、アルコキシ、ハロアルコキシ（例えば、ジフルオロメトキシ）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル−アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルケニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアリール、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ（ここで、該アミノは、１個または２個の置換基（定義において記載されている、置換されていてもよいアルキル、アリール、または他の置換基のいずれかである）を包含する）、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノまたはアリールスルホンアミノカルボニル、および／または本明細書に記載のアルキル置換基のいずれかのような官能基１個以上で置換されていてもよいアリール基が挙げられる。
【００４９】
特に明記しない限り、用語「ヘテロアリール」または「Ｈｅｔ」とは、単独でまたは別の基の一部として本明細書で用いる場合、窒素、酸素または硫黄のようなヘテロ原子を１個、２個、３個または４個含有する５員または７員芳香環、およびアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環（例えば、ベンゾチオフェニル、インドリル）と縮合した該環をいい、可能なＮ−オキシドを包含する。「置換ヘテロアリール」としては、上記の「置換アルキル」、「置換シクロアルキル」および「置換アリール」の定義において包含される置換基のような置換基１個〜４個で置換されていてもよいヘテロアリール基が挙げられる。置換ヘテロアリールは、また、例えば、キノリン、イソキノリン、インドール、イソインドール、カルバゾール、アクリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、フェナントロリン、プリンなどを包含する縮合ヘテロアリール基をも包含する。
【００５０】
用語「ヘテロシクロ」または「複素環」は、単独でまたは別の基の一部として本明細書で用いる場合、飽和または部分不飽和であってよく、炭素原子と、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子１個〜４個とからなる５員〜７員の安定な非置換または置換単環式環系を表し、ここで、該窒素および硫黄ヘテロ原子は、酸化されていてもよく、該窒素ヘテロ原子は、４級化されていてもよい。「置換ヘテロシクロ（または複素環）」としては、上記の「置換アルキル」、「置換シクロアルキル」および「置換アリール」の定義において包含される置換基のような置換基１個〜４個で置換されていてもよい複素環基が挙げられる。該複素環は、安定な構造の構築をもたらすいずれかのヘテロ原子または炭素原子の位置で結合され得る。当該複素環基の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、ピロリジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、チアジアジリル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホンおよびオキサジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
用語「置換されていてもよい」とは、本明細書において使用する場合、例えば、アルキル、アリール、ヘテロアリールを表す化学的部分が、非置換であるか、または低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ハロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アルキルアリールオキシ、アリールアルコキシ、アルコキシアリール、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアミド、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、モノアルキルアミノスルフィニル、ジアルキルアミノスルフィニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルホニルアルキル、ジアルキルアミノスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルフィニルアルキルおよびジアルキルアミノスルフィニルアルキルなどからを包含するがこれらに限定されない基１個以上で置換されていてもよいことを表すために使用される。置換されていてもよい、上記の式Ｉ〜Ｖで示される化学的部分としては、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールが挙げられる。例えば、置換されていてもよいアルキルは、プロピルと２−クロロ−プロピルのどちらも含む。さらに、「置換されていてもよい」とは、挙げられた置換基が単に単一の置換基を有するというよりもむしろ複数の置換基を有するという実施態様をも含めている。例えば、置換されていてもよいアリールは、フェニルと３−ブロモ−４−クロロ−６−エチル−フェニルのどちらも含む。
【００５２】
本明細書で用いられる場合、用語「対象体」としては、ヒトおよび動物のどちらも挙げられる。本明細書で用いられる場合、用語「ＰＣＳＫ９」とは、ＰＣＳＫ９活性または機能の少なくとも一部を保持しているＰＣＳＫ９変異体および多様体を包含するいずれかの形態のタンパク質ＰＣＳＫ９をいう。特に明記しない限り、ヒトＰＣＳＫ９への具体的な言及をするような、ＰＣＳＫ９とは、天然配列ＰＣＳＫ９を有する全ての哺乳動物種、例えば、ヒト、ブタ、ウシ、ウマ、イヌおよびネコをいう。ヒトＰＣＳＫ９配列の一例は、Ｕｎｉｐｒｏｔ受入番号Ｑ８ＮＢＰ７（配列番号１６）として見出される。
【００５３】
本明細書で用いられる場合、「ＰＣＳＫ９機能の調節物質」とは、ＰＣＳＫ９生物活性または機能を阻害する能力、および／またはＬＤＬＲのＰＣＳＫ９媒介ダウンレギュレーションおよびＬＤＬ血中クリアランス減少のＰＣＳＫ９媒介阻害を包含するＰＣＳＫ９シグナル伝達によって媒介される下流経路を阻害する能力を有する小分子をいう。ＰＣＳＫ９機能の調節物質は、ＬＤＬＲ相互作用および／またはＰＣＳＫ９に対する細胞応答の誘発のようなＰＣＳＫ９シグナル伝達によって媒介される下流経路を包含するＰＣＳＫ９生物活性を（有意を含むどのような程度にでも）遮断するか、アンタゴナイズするか、抑制するか、または低下させる化合物を包含する。本発明のために、用語「ＰＣＳＫ９機能の調節物質」は、ＰＣＳＫ９自体、ＰＣＳＫ９生物活性（ＬＤＬＲとの相互作用およびＬＤＬＲのダウンレギュレーションのいずれかの態様を媒介して、血中ＬＤＬクリアランスの減少を阻害するその能力が挙げられるが、それに限定されない）、または該生物活性がもたらす結果を実質的に無効にするか、低下させるか、または測定できる程度に中和させる、すでに同定した用語、標題、ならびに機能状態および特性の全てを包含すると、明確に解される。いくつかの実施態様において、ＰＣＳＫ９機能の調節物質は、ＰＣＳＫ９を結合し、ＰＣＳＫ９のＬＤＬＲとの相互作用またはＰＣＳＫ９の分泌を妨げる。別の実施態様において、ＰＣＳＫ９機能の調節物質は、ＰＣＳＫ９の活性部位と結合して、そのチモーゲンを安定化し、オートプロセシングを妨げる。さらなる実施態様において、ＰＣＳＫ９機能の調節物質は、ＬＤＬＲのＰＣＳＫ９媒介ダウンレギュレーションを減少させるか、または遮断し；ＬＤＬ血中クリアランスのＰＣＳＫ９媒介増加を阻害し；培養肝細胞によって培地中のＬＤＬクリアランスを増加させ；インビボで肝臓による血中ＬＤＬクリアランスを増加させ；スタチンを包含する他のＬＤＬ低下薬に対する患者の感受性を向上させ；スタチンを包含する他のＬＤＬ低下薬に対して相乗作用を有しており；まだ確認されていない別の因子とのＰＣＳＫ９相互作用を遮断する。ＰＣＳＫ９機能の調節物質は、本明細書に例示される。
【００５４】
本発明の方法に用いる化合物は、塩として投与することができ、これもまた本発明の範囲内である。医薬上許容される（すなわち、非毒性で生理的に適合する）塩が好ましい。本発明の方法の化合物が、例えば、少なくとも１つの塩基中心を有する場合、それらは、酸付加塩を形成することができる。これらは、例えば、下記のものによって形成される：例えば、強無機酸、例えば、鉱酸、例えば、硫酸、リン酸、またはハロゲン化水素酸；強有機カルボン酸、例えば、非置換であるか、または、例えば、ハロゲンによって置換されている炭素原子１〜４個のアルカンカルボン酸、例えば、酢酸、例えば、飽和または不飽和ジカルボン酸（例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸またはテレフタル酸）、例えば、ヒドロキシカルボン酸（例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸）、例えば、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸またはリジンもしくはアルギニン）、または安息香酸；または有機スルホン酸、例えば、非置換であるか、または、例えば、ハロゲンによって置換されている、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルスルホン酸またはアリールスルホン酸、例えば、メチルスルホン酸またはパラトルエンスルホン酸。複数の塩基中心を有する場合にも、必要に応じて、対応する酸付加塩が形成され得る。少なくとも１つの酸基（例えば、ＣＯＯＨ）を有する本発明の方法に用いる化合物もまた、好適な塩基によって塩を形成することができる。当該塩の代表的な例としては、金属塩、例えば、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩もしくはマグネシウム塩、またはアンモニアもしくは有機アミンの塩、例えば、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ、ジもしくはトリ低級アルキルアミン、例えば、エチル、tert−ブチル、ジエチル、ジイソプロピル、トリエチル、トリブチルまたはジメチル−プロピルアミン、またはモノ、ジもしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えば、モノ、ジもしくはトリエタノールアミンが挙げられる。対応する内部塩も形成され得る。
【００５５】
塩基性基を含有する本明細書に記載の化合物の好ましい塩としては、一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩が挙げられる。
【００５６】
酸性基を有する本明細書に記載の化合物の好ましい塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩およびマグネシウム塩、ならびに医薬上許容される有機アミンが挙げられる。
【００５７】
本明細書に記載の方法に用いることができる化合物の全ての立体異性体は、混合物であっても、または純粋なもしくは実質的に純粋な形態であっても、本発明の範囲内にあると考えられる。本発明の化合物は、いずれか１つの置換基Ｒを包含するいずれかの炭素原子の位置で、不斉中心を有することができる。その結果として、本発明の方法に用いる化合物は、エナンチオマー形態もしくはジアステレオマー形態、またはそれらの混合物で存在し得る。該化合物の製造方法は、出発物質として、ラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを用いることができる。ジアステレオマー生成物またはエナンチオマー生成物が製造された場合には、それらは、慣用の方法、例えば、クロマトグラフィー、キラルＨＰＬＣまたは分別結晶化によって分離することができる。
【００５８】
本明細書で用いられる場合、用語「ファルマコフォア」とは、特定の生物学的ターゲット構造との最適な超分子相互作用を確実にし、場合によっては、生物学的ターゲットの生物活性を引き起こすか、活性化するか、遮断するか、または調節するのに必要な、立体的および電子的特徴のアンサンブルをいう。IUPAC, Pure and Applied Chemistry (1998) 70: 1129-1143を参照。
【００５９】
本明細書で用いられる場合、用語「ファルマコフォアモデル」とは、明確な座標系の点の表示をいう（ここで、点は、リガンドおよび／または相互作用ポリペプチド、タンパク質または規則正しい水分子の結合配座における原子または化学的部分の位置または他の特徴に対応する）。規則正しい水分子は、ポリペプチドまたはタンパク質の構造決定から導かれるモデルにおける観察可能な水である。ファルマコフォアモデルは、例えば、リガンドまたはその一部分の結合配座の原子を含むことができる。ファルマコフォアモデルは、リガンドまたはその一部分の結合配座と、該リガンドと相互作用する、結合ポリペプチドまたはタンパク質由来の１個以上の原子との両方を含むことができる。かくして、ファルマコフォアモデルは、リガンドの結合配座の幾何学的特徴に加えて、例えば原子または化学的部分の荷電または疎水性を包含する他の特徴を示すことができる。ファルマコフォアモデルは、リガンドの結合配座内の内部相互作用、またはリガンドの結合配座とポリペプチド、タンパク質、または他の受容体との間の相互作用、例えば、ファン・デル・ワールス相互作用、水素結合、イオン結合、および疎水性相互作用を組み込むことができる。ファルマコフォアモデルは、リガンドの２つ以上の結合配座から導くことができる。
【００６０】
本明細書で用いられる場合、用語「リガンド」とは、受容体のリガンド結合ドメインと相互作用し、その活性を調節する、いずれかの化合物、組成物または分子をいう。「リガンド」は、また、受容体に直接結合せずに該受容体を調節する化合物を包含することができる。
【００６１】
本発明の方法の実施において、上記の化合物を、そのままで、または、活性薬剤に誘導することができる形態（例えばプロドラッグ）で投与することができる。プロドラッグは、本明細書に記載の化合物の誘導体であり、その薬理作用は、化学プロセスまたは代謝プロセスによるインビボでの活性化合物への変換によって生じる。本明細書で用いる場合、用語「プロドラッグエステル」としては、アセテート、ピバレート、メチルカーボネート、ベンゾエートなどを生じることが当業者に知られている方法を使用して、本発明の方法で用いられる化合物のヒドロキシル１個以上をアルキル、アルコキシまたはアリール置換アシル化剤と反応させることによって形成されるエステルおよびカーボネートが挙げられる。インビボで変換されて生物活性剤（すなわち、式Ｉで示される化合物）を提供することができる化合物は、本発明の範囲および精神の範囲内のプロドラッグである。種々の形態のプロドラッグが当該技術分野で周知である。プロドラッグおよびプロドラッグ誘導体の包括的記述は、以下の文献に記載されている：（ａ）The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31 (Academic Press, 1996)；（ｂ）Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)；（ｃ）A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds., Ch. 5, pgs, 113-191 (Harwood Academic Publishers, 1991)。
【００６２】
本発明の方法の実施に使用される治療薬は、そのレシピエントにおいて所望の治療効果を誘導するのに十分な量で投与される。かくして、用語「治療上有効量」とは、本明細書において使用する場合、式Ｉ〜式Ｖで示される化合物またはそのプロドラッグ１種類以上を投与することによって値用できる症状を治療または予防するのに十分な治療薬の量をいう。好ましくは、該治療上有効量とは、ＰＣＳＫ９関連症状を治療するのに適している量、すなわち、ほとんど検出可能な治療効果、予防効果または寛解効果をもたらすのに適している量をいう。当該効果としては、例えば、本明細書に記載の症状の治療または予防を挙げることができる。
【００６３】
本明細書に記載の化合物は、１日に体重１ｋｇにつき約０.０１ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の用量で投与され得る。所望の結果を得るのに効果的なのは、１日に１回以上、１日に０.１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜３０ｍｇ／ｋｇの用量である。例えば、経口投与に好適な用量は、１日に体重１ｋｇにつき１〜３０ｍｇの範囲であるが、静脈内投与の典型的な用量は、１日に体重１ｋｇにつき１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。もちろん、当業者にとっては当然のことであるが、実際に投与される用量は、治療対象の症状レシピエントの年齢、健康状態および体重、併用療法を受けている場合にはその種類、治療の頻度に依存する。さらにまた、有効な投与量は、バイオアッセイにより当該化合物の生物活性を測定して投与に適した用量を確立することができる通例の実験による活性試験に基づいて、当業者によって決定することができる。
【００６４】
本発明の方法に用いる化合物は、典型的には、上記の日量用を送達するために１日１〜４回投与される。しかしながら、本明細書に記載の化合物の厳密な投与計画は、必然的に、治療を受ける個々の対象体の要求、施される治療のタイプ、および担当の専門医の判断によって決まる。
【００６５】
一の態様において、本発明は、個体において、高コレステロール血症、および／または、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、ＣＶＤもしくは冠動脈心疾患の少なくとも１つの症状を治療または予防する方法であって、循環ＰＣＳＫ９をアンタゴナイズするＰＣＳＫ９機能の調節物質の有効量を該個体に投与することを含む方法を提供する。
【００６６】
別の態様において、本発明は、個体における、高コレステロール血症、および／または、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、ＣＶＤもしくは冠動脈心疾患の少なくとも１つの症状の治療または予防における使用のための、有効量の、循環ＰＣＳＫ９をアンタゴナイズするＰＣＳＫ９機能の調節物質を提供する。本発明は、また、個体における、高コレステロール血症、および／または、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、ＣＶＤもしくは冠動脈心疾患の少なくとも１つの症状の治療用または予防用医薬の製造における、有効量の、細胞外ＰＣＳＫ９または循環ＰＣＳＫ９をアンタゴナイズするＰＣＳＫ９機能の調節物質の使用を提供する。
【００６７】
本発明の方法は、ＰＣＳＫ９に対する細胞応答の誘発のようなＰＣＳＫ９シグナル伝達によって媒介される下流経路を包含するＰＣＳＫ９生物活性を遮断するか、抑制するか、または低下させる（有意に低下させることを含む）分子である、ＰＣＳＫ９機能の調節物質を使用する。
【００６８】
ＰＣＳＫ９機能の調節物質は、以下の特性の１つ以上を示す：（ａ）ＰＣＳＫ９への結合；（ｂ）ＬＤＬＲとのＰＣＳＫ９相互作用の低下または遮断；（ｃ）ＰＣＳＫ９の分泌の低下または遮断；（ｄ）ＤＬＲのＰＣＳＫ９媒介ダウンレギュレーションの減少または遮断；（ｅ）ＬＤＬ血中クリアランスのＰＣＳＫ９媒介増加の阻害、（ｆ）培養肝細胞による培地中のＬＤＬクリアランスの増加、（ｇ）インビボでの肝臓による血中ＬＤＬクリアランスの増加、（ｈ）スタチンを包含する別のＬＤＬ低下薬に対する患者の感受性の改善、（ｉ）スタチンを包含する別のＬＤＬ低下薬との相乗作用；および（ｊ）まだ確認されていない別の因子とのＰＣＳＫ９相互作用の遮断。
【００６９】
一般的に、本発明の方法で用いる化合物は、単独で、または、１種類以上の別の治療薬と併用して、当該技術分野で公知の許容される経路を用いることによってＰＣＳＫ９機能の調節を達成するために投与され得る。かくして、当該活性薬剤は、経口投与、頬側投与、非経口投与、例えば、静脈内注入もしくは動脈内注入、筋肉注射、腹腔内注射、クモ膜下腔内注射もしくは皮下注射による投与、リポソーム媒介送達、直腸投与、膣内投与、吸入もしくは通気法による投与、経皮投与、または耳送達による投与が行われる。
【００７０】
経口投与される投与単位は、錠剤、カプセル剤、糖衣錠、丸剤、半固体薬剤、ソフトもしくはハードゼラチンカプセル剤、水性もしくは油性液剤、乳剤、懸濁剤またはシロップ剤の剤形のものであってよい。非経口投与に好適な投与剤形としては、注射用液剤もしくは懸濁剤、坐剤、散剤、例えば微結晶剤またはエアゾールスプレー剤が挙げられる。当該活性剤は、また、慣用の経皮送達系に組み込まれてもよい。
【００７１】
本明細書で用いられる場合、語句「生理的に適合する担体（carrier medium）」としては、所望の特定の投与剤形に好適な、あらゆる、溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散助剤もしくは懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤もしくは乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤、充填剤などが挙げられる。Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition （A.R. Genaro et al., Part 5, Pharmaceutical Manufacturing, pp. 669-1015 (Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD/Philadelphia, PA) (2000)）には、医薬組成物の製剤化に使用される種々の担体およびそれを調製するための公知の技術が記載されている。例えば、望ましくない生物作用をもたらすこと、または該化合物を含む製剤の他の成分との有害な相互作用をもたらすことなどによって、慣用の医薬担体が本発明で用いるＰＣＳＫ９調節物質と不適合である場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内であることが意図される。
【００７２】
ハードおよびソフトゼラチンカプセル剤を包含する固体投与剤形の調製のためには、該治療剤を、ラクトース、シュークロース、グルコース、ゼラチン、麦芽、シリカゲル、デンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩、脱脂粉乳（dried skim milk）、植物油、石油、動物油または合成油、ワックス、脂肪、ポリオールなどの医薬的に不活性な無機または有機賦形剤と混合してよい。液体液剤、乳剤または懸濁剤またはシロップ剤の調製のためには、水、アルコール、生理食塩水、ブドウ糖溶液（aqueous dextrose）、ポリオール、グリセリン、脂質、リン脂質、シクロデキストリン、植物油、石油、動物油または合成油のような賦形剤を使用してよい。坐剤のためには、植物油、石油、動物油または合成油、ワックス、脂肪およびポリオールのような賦形剤を使用してよい。エアゾール製剤のためには、酸素、窒素および二酸化炭素のような、この目的に好適な圧縮ガスを使用してよい。該医薬組成物または製剤は、また、保存剤、安定剤、例えば、ＵＶ安定剤、乳化剤、甘味料、浸透圧を調整するための塩、バッファー、コーティング材および抗酸化剤を包含するがこれらに限定されるものではない１種類以上の添加剤を含有してよい。
【００７３】
本発明は、また、該活性薬剤を好適な送達系に取り込むことを含む、該活性薬剤の投与のための、制御放出性（controlled-release）、持続放出性（sustained-release）、または徐放性（extended-release）治療投与剤形を包含する。この投与剤形は、治療結果の改善および／または副作用の最小化のために、血中濃度が比較的一定に保たれたままで、活性薬剤の有効な血中濃度が長時間にわたって維持され得るような方法で、該活性薬剤の放出を制御する。さらに、制御放出系は、該活性薬剤の血漿中濃度の最小限の最高最低間変動を提供する。
【００７４】
本発明の方法の実施に使用する医薬組成物において、該活性薬剤は、担体および／または存在する場合には補足活性薬剤を含む該組成物の総量に基づいて、少なくとも０.５重量％、一般的に９５重量％を超えずに存在してよい。好ましくは、活性薬剤の割合は、組成物の３０〜９０重量％の間でさまざまである。
【００７５】
本発明の実施に使用する好ましい化合物としては、上記の式ＩＩ〜Ｖで示される化合物が挙げられる。より好ましくは、図１に記載の化合物である。
【００７６】
本明細書に記載の化合物は、ＢｉｏＦｏｃｕｓ／Ｇａｌａｐａｇｏｓ（ＳＢＣ−１１０,４２４、１１０,４２５および１１０,４３３）、Ｅｎａｍｉｎｅ（ＳＢＣ−１１０,０３２〜０３８）、ならびにＡｍｂｉｎｔｅｒ（ＳＢＣ−１１５,０１７、１１５,０４８および１１５,０７６、１１５,０８１、１１５,０８４、１１５,０８６、および１１５,１７７〜１８１）のような商業的供給源から入手可能である。
【００７７】
本発明の方法は、通常、本明細書に記載の化合物および／または組成物による治療を受けている対象体においてもたらされる治療効果または予防効果を決定するための医学的フォローアップを含む。
【００７８】
本明細書に記載の化合物の活性は、実験で証明されている。以下の実施例により、本発明をさらに詳しく説明する。これらの実施例は、単なる説明目的で記載されるのであって、本発明を何ら限定するものではない。
【実施例】
【００７９】
実施例１
分泌ＰＣＳＫ９の試験
ＨＥＫ−２９３Ｔ細胞を１０％ウシ胎仔血清含有ＤＭＥＭ培地中にて９６ウェルプレートに播き、３７℃で一夜インキュベートした。Ｌｉｐｏｆｅｃｔアミン−ＬＴＸを使用して、細胞にｃＤＮＡ構築物を一過性トランスフェクトした。化合物（２５ｕＭ）またはビヒクルを添加した後、さらに４３時間インキュベートした。細胞ＰＣＳＫ９、分泌ＰＣＳＫ９、および細胞生存率を、ウエスタンブロット分析を使用してＰＣＳＫ９分泌について分析し、ＬＡＳ−４０００（GE）を使用して画像化し、定量化した。選択された化合物から得た結果を図２に示す。
【００８０】
実施例２
ＬＤＬＲアップレギュレーションの試験
本発明者らは、ＨＥＫ−２９３細胞内でのＰＣＳＫ９およびＬＤＬＲ  ＤＮＡの共発現が細胞内ＬＤＬＲの発現レベルを減少させることを証明する独自の組換えアッセイを使用した。本発明者らは、サイトメガロウィルスプロモーター−エンハンサー（ｐＣＭＶ−ＬＤＬＲ）の制御下でヒトＬＤＬＲの発現ベクターを構築した。さらに、ＰＣＳＫ９を含有する構築物（ｐＣＭＶ−ＰＣＳＫ９−ＦＬＡＧ）は、上記した。これらの構築物を哺乳動物細胞に一過性トランスフェクトし、細胞溶解物と上清の両方を、抗ＰＣＳＫ９またはＬＤＬＲ抗体を使用してＳＤＳ−ＰＡＧＥおよび免疫ブロット分析にかけた。該ブロットから得たデータは、ｐＣＭＶ−ＰＣＳＫ９−ＦＬＡＧだけをトランスフェクトした細胞が未処理（細胞）および処理（培地）ＰＣＳＫ９の両方を発現したことを示した（図３）。ｐＣＭＶ−ＬＤＬＲだけをトランスフェクトした細胞は、細胞内でのＬＤＬＲの発現を示した（図３）。しかしながら、ｐＣＭＶ−ＰＣＳＫ９−ＦＬＡＧとｐＣＭＶ−ＬＤＬＲの両方をトランスフェクトした細胞は、細胞内ＬＤＬＲバンドの消失を示し（図３）、これは、ＰＣＳＫ９の存在がＬＤＬＲの分解を引き起こすかまたはシャペロンとしてＬＤＬＲを分解経路に導くことをさらに証明している。ＰＣＳＫ９プロセシングの阻害物質を後者の細胞へ添加することによって、ＬＤＬＲの分解を減少させ、ゲル上の１６０キロダルトンのバンドを出現させた。このアッセイを用いて、本発明者らは、本発明の化合物がＬＤＬＲの分解を減少させる能力について試験した。このアッセイには、ＨＥＫ−２９３細胞を使用した。これらの細胞を９６ウェルプレート中にて一夜増殖させ、該細胞にＬＤＬＲ／ＰＣＳＫ９をトランスフェクトした。該培養培地に、ＤＭＳＯまたはビヒクルに溶解した化合物を添加し、２４〜４８時間インキュベートした；細胞を溶解した。上記のイムノアッセイを使用して、細胞溶解物を定量化した（図４）。
【００８１】
試験によって、これらの化合物が、ＨｅｐＧ２細胞内でのＬＤＬＲの内因的発現をアップレギュレートする能力を有することを確認した。ＰＣＳＫ９細胞をトランスフェクトしたＨｅｐＧ２を９６ウェルプレート中にて３０,０００細胞／ウェルの密度で培養した。翌日、細胞を選択されたスクリーニング化合物またはビヒクルで処理する。細胞を４８時間インキュベートし、次に、ＬＤＬ受容体−ポリオール抗体を使用して定量化し、上記のようにして分析した。図５のデータは、これらの化合物が、数倍のＬＤＬＲアップレギュレーションを伴って、同体積のＤＭＳＯで処理した細胞と比べてＬＤＬＲのレベルを増加させたことを示している。
【００８２】
実施例３
インサイツでのＨｅｐＧ２細胞におけるＤｉｌ−ＬＤＬの取り込み
本発明者らは、また、ＰＣＳＫ９化合物がＨｅｐＧ２細胞におけるＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  Ｄｉｌ−ＬＤＬの取り込みを増強する能力を試験した。すなわち、ＨｅｐＧ２細胞をプレートに播き、一夜増殖させた。該細胞に化合物を添加した後、Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  Ｄｉｌ−ＬＤＬを添加した。細胞を広範囲に洗浄し、Ｓｙｎｅｒｇｙ２プレートリーダーを使用して、細胞によって取り込まれたＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  Ｄｉ−ＬＤＬを測定した（図６）。
【００８３】
実施例４
細胞生存率の試験
インサイツでの細胞生存率を試験するために、ＰＣＳＫ９分泌を阻害する全化合物を使用した。ＨＥＫ−２９３Ｔ細胞またはＨｅｐＧ２細胞を１０％ウシ胎仔血清を含有する細胞培地中にて９６ウェルプレートに播き、３７℃で一夜インキュベートした。２４時間後、細胞に種々の濃度の化合物を添加し、さらに４８時間インキュベートした。Ｒｅｓａｚｕｒｉｎ（Ｓｉｇｍａ  １９９３０３）およびＥｎｖｉｓｉｏｎ  ２１０１  Ｍｕｌｔｉ−ｌａｂｅｌプレートリーダーを使用して、細胞生存率をアッセイした。
【００８４】
本明細書は、本発明が関係する技術水準を示すために提供される刊行物の引用を含んでいる。引用した刊行物のそれぞれの記載内容は、出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する。
【００８５】
本発明の特定の実施態様が上記にて記載および／または例示されているが、上記の記載から、他のさまざまな実施態様が当業者には明らかであろう。したがって、本発明は、記載および／または例示された特定の実施態様に限定されるものではなく、特許請求の範囲の範囲から逸脱することなく相当の変形および変更が可能である。さらにまた、移行句「〜を含む（comprising）」、「実質的に〜からなる（consisting essentially of）」および「〜からなる（consisting of）」は、オリジナルの形態および補正された形態において、特許請求の範囲で使用される場合、請求項に記載されていないさらなる要素または工程が存在する場合にはどのようなものが請求項の範囲から排除されるかについて請求項の範囲を定義する。用語「〜を含む（comprising）」は、包括的であるかまたは制約がないことを意図しており、記載されていないさらなる要素、方法、工程または材料を排除しない。用語「〜からなる（consisting of）」は、請求項に具体的に記載されている要素、工程または材料以外のいずれの要素、工程または材料も排除し、後者の場合、不純物は通常具体的に記載された材料に付随する。用語「実質的に〜からなる（consisting essentially of）」は、請求項の範囲を、具体的に記載された要素、工程または材料、および請求項に係る発明の基本的かつ新規の特徴に大いに影響を及ぼさない要素、工程または材料に限定する。本発明を具体化する全ての組成物および方法は、別の実施態様において、移行句「〜を含む（comprising）」、「実質的に〜からなる（consisting essentially of）」および「〜からなる（consisting of）」のいずれかによって、より具体的に定義され得る。
【００８６】
実施例５
動物モデルにおける効力の試験
ＳＢＣ−１１５,０７６、およびＳＢＣ−１１０,０３４を、雄性マウス（Ｃ５７ＢＬ／６マウス）におけるそれらの効力について試験した。温度（２０〜２４℃）、湿度（６０〜７０％）、１２時間明暗サイクルの環境制御下で、１ケージにつき４匹のマウスを飼育した。該マウスを、図７に示されるように５つのグループに分けた。１つのグループには、市販の固形飼料（Ｐｒｏｌａｂ  ＲＭＨ  ３０００、PMI feeds, St. Louis, MO）を与えてネガティブ対照とし、一方、残りの４つのグループには、カロリーの６０％を脂肪から供給する高脂肪食（ＴＤ．０６４１４）を与えた。水は自由に与えた。血漿を週１回回収して、ＬＤＬのレベルをモニターした。４週間高脂肪食を与えた後、異なるグループ間で平均ＬＤＬレベルが等しくなるように、マウスをいくつかのグループのうちの１つに割り当てた。高脂肪食摂取マウスの４つのグループのうちの１つをビヒクルで処理し、ポジティブ対照とし、残りの３つのグループを、それぞれ、上記化合物のうちの１つで８ｍｇ／ｋｇで、２週間、毎日皮下処理した。投薬後、週２回、管１本につき２ＵＳＰ単位のヘパリンアンモニウム塩が入っているヘパリン処理毛細管（Carolina, Burlington, NC）を介して後眼窩静脈叢から血液サンプル（７５μｌ）を回収した。すぐに室温で５分間遠心分離（５,０００×ｇ）することによって血漿を分取し、次に、脂質プロファイルのアッセイまで−８０℃で維持した。コレステロール、ＬＤＬ−Ｃ、ＨＤＬ−Ｃ、およびトリグリセリドの血漿中濃度を酵素的に測定する。さらに、ＥＬＩＳＡおよびマルチプレックスアッセイを使用して、ＰＣＳＫ９阻害物質の潜在的な多面的効果について、ＰＣＳＫ９およびケモカイン／サイトカインの血漿中濃度を測定した。
【００８７】
得られたデータは、ＳＢＣ−１１５,０７６およびＳＢＣ−１１０,０３４が、高脂肪食を与えられたマウスにおいてコレステロール濃度を減少させたことを示した。図８は、ＳＢＣ−１１５,０７６によって得られたデータを示しており、これは、２週間後の総コレステロール濃度が、高脂肪食動物の濃度と比べて平均３２％減少（Ｐ＜０.０１）し、通常食のコレステロール濃度に戻すことに関しては平均５０％減少（Ｐ＜０.０１）したことを示している。
【００８８】
アトルバスタチン（４０ｍｇ／ｋｇ、３週間）を用いて、別の実験を行った。データは、アトルバスタチンを用いた場合、３週間後の総コレステロール濃度が高脂肪食動物の濃度と比べて平均２７％減少（Ｐ＜０.０１）し、通常食のコレステロール濃度に戻すことに関しては平均４４％減少（Ｐ＜０.０１）したことを示した（図９）。
【図１Ａ】
2019031522.tif 000017
【図１Ｂ】
2019031522.tif 000018
【図１Ｃ】
2019031522.tif 000019
【図２】
2019031522.tif 000020
【図３】
2019031522.tif 000021
【図４】
2019031522.tif 000022
【図５】
2019031522.tif 000023
【図６】
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【図７】
2019031522.tif 000025
【図８】
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【図９】
2019031522.tif 000027
【手続補正書】
【提出日】平成30年10月9日(2018.10.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
高コレステロール血症、および／または、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、心血管疾患（ＣＶＤ）もしくは冠動脈心疾患の少なくとも１つの症状の治療用または予防用医薬であって、式（Ｖ）：
【化１】
2019031522.tif 000028
［式中、Ｒ1は、置換されていてもよい、複素環、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアラルコキシからなる群から選択され；
Ｒ2は、置換されていてもよい、ヘテロアリール、低級アルキル、シクロアルキル、アリールおよび複素環、ならびにＨからなる群から選択され；
Ｒ4は、ＯＨ、Ｈ、低級アルキル、ＳＨ、ＮＨ2、ハロ、ＣＮ、カルボキシルおよびカルボキシアミドからなる群から選択され；
Ｘ1、Ｙ1およびＺ1は、同一または異なっており、それぞれ、水素を表すか、またはアルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アミド（ホルムアミド、アルキルアミドおよびアリールアミドを包含する）、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルバマト（carbamato）、カルボキシアミド、モノアルキルアミノスルフィニル、ジアルキルアミノスルフィニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルホニルアルキル、ジアルキルアミノスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルフィニルアルキル、ジアルキルアミノスルフィニルアルキル、ならびに、置換されていてもよい、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択される置換基を表し；
ｓは、１〜４の整数である］
で示される化合物または該化合物の医薬上許容される塩もしくは立体異性体を含む、医薬。
【請求項２】
Ｘ1およびＹ1が、同一または異なっており、水素または低級アルキル置換基を表し、Ｚ1が、当該式のフェニル環のパラ位にて置換されており、Ｚ1が、アルコキシ置換基を表し、該アルコキシ置換基のアルキル部分が、置換されていてもよいアリール基で置換されている、請求項１記載の医薬。
【請求項３】
Ｘ1、Ｙ1およびＺ1が、同一または異なっており、水素、アルコキシ置換基または低級アルキル置換基を表す、請求項１記載の医薬。
【請求項４】
アルコキシ置換基のアルキル部分が、置換されていてもよいアリール基で置換されている、請求項３記載の医薬。
【請求項５】
アルコキシ置換基を置換しているアリール基が、ベンジル、２−メチルベンジル、３−メチルベンジルおよびフェネチルからなる群から選択される、請求項４記載の医薬。
【請求項６】
Ｒ1が、置換されていてもよい複素環および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、ｓが３である、請求項１記載の医薬。
【請求項７】
化合物が、
４−[４−(ベンジルオキシ)−３−メチルベンゾイル]−３−ヒドロキシ−１−[３−(モルホリン−４−イル)プロピル]−５−(ピリジン−４−イル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−オン（ＳＢＣ−１１５,０７６）、
１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−ヒドロキシ−５−(３−ヒドロキシフェニル)−４−{４−[(３−メチルフェニル)メトキシ]ベンゾイル}−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−オン（ＳＢＣ−１１５,０８１）、
３−ヒドロキシ−５−(３−ヒドロキシフェニル)−１−[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]−４−{４−[(２−メチルフェニル)メトキシ]ベンゾイル}−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−オン（ＳＢＣ−１１５,０８４）、
５−(３−クロロフェニル)−３−ヒドロキシ−４−(７−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−カルボニル)−１−[３−(モルホリン−４−イル)プロピル]−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−オン（ＳＢＣ−１１５,０８６）、
３−ヒドロキシ−４−{４−[(３−メチルフェニル)メトキシ]ベンゾイル}−１−[３−(モルホリン−４−イル)プロピル]−５−(ピリジン−４−イル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−オン（ＳＢＣ−１１５,１７７）、
４−[４−(ベンジルオキシ)−２−メチルベンゾイル]−３−ヒドロキシ−１−[３−(モルホリン−４−イル)プロピル]−５−(ピリジン−３−イル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−オン（ＳＢＣ−１１５,１７８）、
４−[４−(ベンジルオキシ)−３−メチルベンゾイル]−３−ヒドロキシ−１−[３−(モルホリン−４−イル)プロピル]−５−(チオフェン−２−イル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−オン（ＳＢＣ−１１５,１７９）、
４−[４−(ベンジルオキシ)−３−メチルベンゾイル]−３−ヒドロキシ−１−[３−(モルホリン−４−イル)プロピル]−５−(ピリジン−３−イル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−オン（ＳＢＣ−１１５,１８１）、および
４−[４−(ベンジルオキシ)−２−メチルベンゾイル]−３−ヒドロキシ−１−[３−(モルホリン−４−イル)プロピル]−５−(ピリジン−４−イル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−オン（ＳＢＣ−１１５,１８０）
からなる群から選択される化合物、または該化合物の医薬上許容される塩もしくは立体異性体である、請求項１記載の医薬。
【請求項８】
化合物が、
４−[４−(ベンジルオキシ)−３−メチルベンゾイル]−３−ヒドロキシ−１−[３−(モルホリン−４−イル)プロピル]−５−(ピリジン−４−イル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−オン（ＳＢＣ−１１５,０７６）、
３−ヒドロキシ−４−{４−[(３−メチルフェニル)メトキシ]ベンゾイル}−１−[３−(モルホリン−４−イル)プロピル]−５−(ピリジン−４−イル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−オン（ＳＢＣ−１１５,１７７）、
４−[４−(ベンジルオキシ)−２−メチルベンゾイル]−３−ヒドロキシ−１−[３−(モルホリン−４−イル)プロピル]−５−(ピリジン−３−イル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−オン（ＳＢＣ−１１５,１７８）、
４−[４−(ベンジルオキシ)−３−メチルベンゾイル]−３−ヒドロキシ−１−[３−(モルホリン−４−イル)プロピル]−５−(ピリジン−３−イル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−オン（ＳＢＣ−１１５,１８１）、および
４−[４−(ベンジルオキシ)−２−メチルベンゾイル]−３−ヒドロキシ−１−[３−(モルホリン−４−イル)プロピル]−５−(ピリジン−４−イル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−オン（ＳＢＣ−１１５,１８０）
からなる群から選択される化合物、または該化合物の医薬上許容される塩もしくは立体異性体である、請求項１記載の医薬。
【請求項９】
該化合物が、下記式：
【化２】
2019031522.tif 000029
で示される４−[４−(ベンジルオキシ)−３−メチルベンゾイル]−３−ヒドロキシ−１−[３−(モルホリン−４−イル)プロピル]−５−(ピリジン−４−イル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−オン（ＳＢＣ−１１５,０７６）である、請求項１記載の医薬。
【請求項１０】
経口投与、頬側投与、非経口投与、直腸投与、膣投与または経皮投与；リポソーム媒介送達または耳送達；および吸入または通気法からなる群から選択される経路によって投与するための、請求項１〜９いずれか１項記載の医薬。
【請求項１１】
経口投与のための、請求項１０記載の医薬。
【外国語明細書】
2019031522000001.pdf