(57)【要約】【課題】シヌクレイノパチーの治療および／または予防剤、ならびにα−シヌクレイン蓄積阻害剤の提供。【解決手段】一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩であるＳ１Ｐ5受容体作動薬を含む、シヌクレイノパチーの治療および／または予防剤、ならびにα−シヌクレイン蓄積阻害剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｓ１Ｐ5受容体作動薬を含む、シヌクレイノパチーの治療および／または予防剤であって、前記Ｓ１Ｐ5受容体作動薬が、一般式（Ｉ）：
【化１】
2019189588.tif 000019
［式中、
Ｒ1は、Ｃ１〜４アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１〜４ハロアルキル基、またはＣ１〜４アルコキシ基を表し、
Ｒ2は、Ｃ１〜４アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１〜４ハロアルキル基、またはＳＦ5基を表し、
Ｒ3は、Ｃ１〜４アルキル基を表し、
Ｌは、結合手、−ＣＨ2−、または−Ｏ−を表し、
Ｚは、Ｃ１〜８アルキル基で置換されていてもよい酸性基を表し、
ｒｉｎｇ１は、３〜１０員の環状基を表し、
ｒｉｎｇ２は、３〜７員の含窒素ヘテロ環を表し、
ｍは、０〜６の整数を表し、
ｎは、０〜５の整数を表し、
ｐは、０〜５の整数を表し、
ｍが２以上のとき、複数のＲ1は同じでも異なっていてもよく、
ｎが２以上のとき、複数のＲ2は同じでも異なっていてもよく、
ｐが２以上のとき、複数のＲ3は同じでも異なってもよい。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である、シヌクレイノパチーの治療および／または予防剤。
【請求項２】
一般式（Ｉ）において、Ｚが、（１）Ｃ１〜８アルキル基で置換されていてもよいカルボキシル基、（２）Ｃ１〜８アルキル基で置換されていてもよい水酸基、（３）Ｃ１〜８アルキル基で置換されていてもよいヒドロキサム酸基、（４）Ｃ１〜８アルキル基で置換されていてもよいスルホン酸基、（５）Ｃ１〜８アルキル基で置換されていてもよいボロン酸基、（６）Ｃ１〜８アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、（７）Ｃ１〜８アルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基、（８）Ｃ１〜８アルキル基で置換されていてもよいスルホキシイミン基、または（９）テトラゾリル基である、請求項１に記載の剤。
【請求項３】
一般式（Ｉ）において、Ｚが、Ｃ１〜８アルキル基で置換されていてもよいカルボキシル基である、請求項１または２に記載の剤。
【請求項４】
一般式（Ｉ）において、ｒｉｎｇ１が５〜７員の環状基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の剤。
【請求項５】
一般式（Ｉ）において、ｒｉｎｇ１が、（１）シクロペンタン、（２）シクロヘキサン、（３）シクロヘプタン、（４）シクロペンテン、（５）ベンゼン、（６）ピリジン、（７）ナフタレン、（８）インドール、または（９）ジヒドロインドールである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の剤。
【請求項６】
一般式（Ｉ）において、ｍが１〜２の整数である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の剤。
【請求項７】
Ｓ１Ｐ5受容体作動薬が、一般式（Ｉ−１）
【化２】
2019189588.tif 000020
［式中、
Ｒ1-1は、Ｃ１〜４アルキル基、またはハロゲン原子を表し、
Ｒ2-1は、Ｃ１〜３アルキル基、ハロゲン原子、またはＣ１〜３ハロアルキル基を表し、
ｒｉｎｇ１−１は、５〜７員の環状基を表し、
ｒｉｎｇ２−１は、４〜７員の含窒素飽和ヘテロ環を表し、
ｍ−１は、１〜２の整数を表し、
ｍ−１が２のとき、複数のＲ1-1は同じでも異なっていてもよく、
ｎが２以上のとき、複数のＲ2-1は同じでも異なっていてもよく、
その他の記号は請求項１と同じ意味を表す。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の剤。
【請求項８】
Ｓ１Ｐ5受容体作動薬が、１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝−３−アゼチジンカルボン酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の剤。
【請求項９】
シヌクレイノパチーが、パーキンソン病、多系統萎縮症またはレビー小体型認知症である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の剤。
【請求項１０】
Ｓ１Ｐ5受容体作動薬を含む、α−シヌクレイン蓄積阻害剤であって、前記Ｓ１Ｐ5受容体作動薬が、一般式（Ｉ）：
【化３】
2019189588.tif 000021
［式中、すべての記号は請求項１と同じ意味を表す。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である、α−シヌクレイン蓄積阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シヌクレイノパチーの治療および／または予防剤、ならびにα−シヌクレインの蓄積阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
神経細胞、神経線維、またはグリア細胞におけるα−シヌクレインの凝集体の異常蓄積によって特徴付けられる神経変性疾患群は、シヌクレイノパチー（Synucleinopathy）として知られている。シヌクレイノパチーには、パーキンソン病、多系統萎縮症およびレビー小体型認知症などが含まれる。抗α―シヌクレイン抗体を用いてシヌクレイノパチーを治療する方法が知られている（特許文献１）。シヌクレイノパチーの治療および／または予防剤の開発がさらに望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２０１２／１７７９７２号
【特許文献２】国際公開第２０１６／０８８８３４号
【特許文献３】国際公開第２０１７／０３６９７８号
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】ザ・ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス（The Journal of Neuroscience）、第２５巻、第６号、１４５９−１４６９ページ、２００５年
【非特許文献２】ザ・ＦＡＳＥＢ・ジャーナル（The FASEB Journal）、第２１巻、１５０３−１５１４ページ、２００７年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、シヌクレイノパチーの治療および／または予防剤、ならびにα−シヌクレイン蓄積阻害剤の提供である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは驚くべきことに、スフィンゴシン−１−リン酸［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−２−アミノ−３−ヒドロキシオクタデカ−４−エニル−１−リン酸；以下Ｓ１Ｐと略することがある。］の受容体サブタイプの１つである、Ｓ１Ｐ5（ＥＤＧ−８）受容体の作動薬によって脳内のα−シヌクレイン蓄積を阻害できることを見出し、本発明を完成させた。
【０００７】
Ｓ１Ｐは細胞内でのスフィンゴ脂質の代謝回転や、細胞外での分泌性スフィンゴシンキナーゼの作用で合成される脂質であり、細胞間情報伝達物質および細胞内二次情報伝達物質として働くことが提唱されている。Ｓ１Ｐ受容体サブタイプの１つであるＳ１Ｐ5受容体に関しては、オリゴデンドロサイト（乏突起膠細胞）およびオリゴデンドロサイト前駆細胞に高発現していることが知られており、Ｓ１Ｐ5受容体を活性化すると、オリゴデンドロサイト前駆細胞をオリゴデンドロサイトへの分化誘導を促進することが明らかとなっている（非特許文献１および２参照）。オリゴデンドロサイトは、神経細胞の軸索に結合して、髄鞘（ミエリン）を形成するグリア細胞の一種である。したがって、Ｓ１Ｐ5受容体作動薬は、神経細胞において消失したミエリン（脱ミエリン化）の再生を促進することから、多発性硬化症等の脱髄疾患の治療に有用であると考えられている。
【０００８】
Ｓ１Ｐ5受容体作動薬として、一般式（Ｉ）
【化１】
2019189588.tif 000002
［式中、
Ｒ1は、Ｃ１〜４アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１〜４ハロアルキル基、またはＣ１〜４アルコキシ基を表し、
Ｒ2は、Ｃ１〜４アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１〜４ハロアルキル基、またはＳＦ5基を表し、
Ｒ3は、Ｃ１〜４アルキル基を表し、
Ｌは、結合手、−ＣＨ2−、または−Ｏ−を表し、
Ｚは、Ｃ１〜８アルキル基で置換されていてもよい酸性基を表し、
ｒｉｎｇ１は、３〜１０員の環状基を表し、
ｒｉｎｇ２は、３〜７員の含窒素ヘテロ環を表し、
ｍは、０〜６の整数を表し、
ｎは、０〜５の整数を表し、
ｐは、０〜５の整数を表し、
ｍが２以上のとき、複数のＲ1は同じでも異なっていてもよく、
ｎが２以上のとき、複数のＲ2は同じでも異なっていてもよく、
ｐが２以上のとき、複数のＲ3は同じでも異なってもよい。］
で示される化合物が知られている（特許文献２）。
【０００９】
また、Ｓ１Ｐ5受容体作動薬として、一般式（ＩＩ）
【化２】
2019189588.tif 000003
［式中、
Ｘ、Ｙ及びＺは、独立してＮ及びＣＲ５であり、
ｍは０、１又は２であり、
ｎは１、２又は３であり、
ただしｍ＋ｎは１、２又は３であり、
Ｒ１は−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｒ６などであり、
Ｒ６は−ＣＯＯＨなどであり、
Ｒ２は存在しないか、または１もしくは２以上の置換基であり、
Ｌ１は存在しないか、またはフェニレンなどであり、
Ｒ３はＬ２−Ｒ４であり、
Ｌ２は存在しないか、または−Ｗ−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ−であり、
ＷはＬ１と連結し、結合または−Ｏ−などであり、
ｐは０〜１０の整数であり、
Ｔは存在しないか、あるいはＲ４と連結して、結合または−Ｏ−などであり、
Ｒ４はフェニルなどである。］
で示される化合物が知られている（特許文献３）。
【００１０】
しかし、Ｓ１Ｐ5（ＥＤＧ−８）受容体作動薬によって脳内のα−シヌクレイン蓄積を阻害できることは、これまでに知られていなかった。
【００１１】
本発明の一以上の実施形態は、以下を含む。
＜１＞
Ｓ１Ｐ5受容体作動薬を含む、シヌクレイノパチーの治療および／または予防剤であって、前記Ｓ１Ｐ5受容体作動薬が、一般式（Ｉ）：
【化３】
2019189588.tif 000004
［式中、
Ｒ1は、Ｃ１〜４アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１〜４ハロアルキル基、またはＣ１〜４アルコキシ基を表し、
Ｒ2は、Ｃ１〜４アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１〜４ハロアルキル基、またはＳＦ5基を表し、
Ｒ3は、Ｃ１〜４アルキル基を表し、
Ｌは、結合手、−ＣＨ2−、または−Ｏ−を表し、
Ｚは、Ｃ１〜８アルキル基で置換されていてもよい酸性基を表し、
ｒｉｎｇ１は、３〜１０員の環状基を表し、
ｒｉｎｇ２は、３〜７員の含窒素ヘテロ環を表し、
ｍは、０〜６の整数を表し、
ｎは、０〜５の整数を表し、
ｐは、０〜５の整数を表し、
ｍが２以上のとき、複数のＲ1は同じでも異なっていてもよく、
ｎが２以上のとき、複数のＲ2は同じでも異なっていてもよく、
ｐが２以上のとき、複数のＲ3は同じでも異なってもよい。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である、シヌクレイノパチーの治療および／または予防剤。
＜２＞
一般式（Ｉ）において、Ｚが、（１）Ｃ１〜８アルキル基で置換されていてもよいカルボキシル基、（２）Ｃ１〜８アルキル基で置換されていてもよい水酸基、（３）Ｃ１〜８アルキル基で置換されていてもよいヒドロキサム酸基、（４）Ｃ１〜８アルキル基で置換されていてもよいスルホン酸基、（５）Ｃ１〜８アルキル基で置換されていてもよいボロン酸基、（６）Ｃ１〜８アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、（７）Ｃ１〜８アルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基、（８）Ｃ１〜８アルキル基で置換されていてもよいスルホキシイミン基、または（９）テトラゾリル基である、＜１＞に記載の剤。
＜３＞
一般式（Ｉ）において、Ｚが、Ｃ１〜８アルキル基で置換されていてもよいカルボキシル基である、＜１＞または＜２＞に記載の剤。
＜４＞
一般式（Ｉ）において、ｒｉｎｇ１が５〜７員の環状基である、＜１＞〜＜３＞のいずれか１項に記載の剤。
＜５＞
一般式（Ｉ）において、ｒｉｎｇ１が、（１）シクロペンタン、（２）シクロヘキサン、（３）シクロヘプタン、（４）シクロペンテン、（５）ベンゼン、（６）ピリジン、（７）ナフタレン、（８）インドール、または（９）ジヒドロインドールである、＜１＞〜＜４＞のいずれか１項に記載の剤。
＜６＞
一般式（Ｉ）において、ｍが１〜２の整数である、＜１＞〜＜５＞のいずれか１項に記載の剤。
＜７＞
Ｓ１Ｐ5受容体作動薬が、一般式（Ｉ−１）
【化４】
2019189588.tif 000005
［式中、
Ｒ1-1は、Ｃ１〜４アルキル基、またはハロゲン原子を表し、
Ｒ2-1は、Ｃ１〜３アルキル基、ハロゲン原子、またはＣ１〜３ハロアルキル基を表し、
ｒｉｎｇ１−１は、５〜７員の環状基を表し、
ｒｉｎｇ２−１は、４〜７員の含窒素飽和ヘテロ環を表し、
ｍ−１は、１〜２の整数を表し、
ｍ−１が２のとき、複数のＲ1-1は同じでも異なっていてもよく、
ｎが２以上のとき、複数のＲ2-1は同じでも異なっていてもよく、
その他の記号は＜１＞と同じ意味を表す。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である、＜１＞に記載の剤。
＜８＞
Ｓ１Ｐ5受容体作動薬が、１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝−３−アゼチジンカルボン酸またはその薬学的に許容される塩である、＜１＞に記載の剤。
＜９＞
シヌクレイノパチーが、パーキンソン病、多系統萎縮症またはレビー小体型認知症である、＜１＞〜＜８＞のいずれか１項に記載の剤。
＜１０＞
Ｓ１Ｐ5受容体作動薬を含む、α−シヌクレイン蓄積阻害剤であって、前記Ｓ１Ｐ5受容体作動薬が、一般式（Ｉ）：
【化５】
2019189588.tif 000006
［式中、すべての記号は＜１＞と同じ意味を表す。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である、α−シヌクレイン蓄積阻害剤。
＜１１＞
シヌクレイノパチーの治療および／または予防剤である、＜１０＞に記載の剤。
＜１２＞
Ｓ１Ｐ5受容体作動薬を、シヌクレイノパチーの治療および／または予防を必要とする哺乳動物に投与することを含む、シヌクレイノパチーの治療および／または予防方法であって、
前記Ｓ１Ｐ5受容体作動薬が、一般式（Ｉ）：
【化６】
2019189588.tif 000007
［式中、すべての記号は＜１＞と同じ意味を表す。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である、方法。
＜１３＞
Ｓ１Ｐ5受容体作動薬を、α−シヌクレインの蓄積の阻害を必要とする哺乳動物に投与することを含む、α−シヌクレインの蓄積を阻害するための方法であって、
前記Ｓ１Ｐ5受容体作動薬が、一般式（Ｉ）：
【化７】
2019189588.tif 000008
［式中、すべての記号は＜１＞と同じ意味を表す。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である、方法。
＜１４＞
シヌクレイノパチーの治療および／または予防剤を製造するための、Ｓ１Ｐ5受容体作動薬の使用であって、
前記Ｓ１Ｐ5受容体作動薬が、一般式（Ｉ）：
【化８】
2019189588.tif 000009
［式中、すべての記号は＜１＞と同じ意味を表す。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である、使用。
＜１５＞
α−シヌクレイン蓄積阻害剤を製造するための、Ｓ１Ｐ5受容体作動薬の使用であって、
前記Ｓ１Ｐ5受容体作動薬が、一般式（Ｉ）：
【化９】
2019189588.tif 000010
［式中、すべての記号は＜１＞と同じ意味を表す。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である、使用。
＜１６＞
シヌクレイノパチーを治療および／または予防するための
一般式（Ｉ）：
【化１０】
2019189588.tif 000011
［式中、すべての記号は＜１＞と同じ意味を表す。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である、Ｓ１Ｐ5受容体作動薬。
＜１７＞
α−シヌクレインの蓄積を阻害するための
一般式（Ｉ）：
【化１１】
2019189588.tif 000012
［式中、すべての記号は＜１＞と同じ意味を表す。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である、Ｓ１Ｐ5受容体作動薬。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、脳内へのα−シヌクレイン蓄積を阻害して、シヌクレイノパチーを治療および／または予防することが可能である。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、マウス脳初代培養系におけるα-シヌクレイン蓄積抑制作用の評価結果を示す。DMSO処置群を100％とした時の化合物１処置群の割合を示す（平均±SE）。DMSO処置群と化合物１処置群の比較はStudent-t検定により実施した。
【図２】図２は、ヒトA53T変異α-シヌクレインを過剰発現するマウスを用いたロータロッド試験での潜時時間の結果を示す。各群１５例を用いた。データは平均値＋SEで表示している。
【図３】図３は、ヒトA53T変異α-シヌクレインを過剰発現するマウスを用いたロータロッド試験後のマウス脳を採取し、免疫組織染色によって皮質におけるα-シヌクレイン蓄積を評価した結果を示す。組織評価には各群8例を用いた。データは平均値＋SEで表示している。+：p<0.05 vs 媒体，一元配置ANOVA。
【図４】図４は、ヒトA53T変異α-シヌクレインを過剰発現するマウスを用いたロータロッド試験後のマウス脳を採取し、免疫組織染色によって海馬におけるα-シヌクレイン蓄積を評価した結果を示す。組織評価には各群8例を用いた。データは平均値＋SEで表示している。+：p<0.05 vs 媒体，一元配置ANOVA。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明において「Ｓ１Ｐ5受容体作動薬」とは、イン・ビボおよびイン・ビトロにおいてＳ１Ｐ5受容体と結合し、当該受容体をその生理学的機能を発揮できるように活性化させる化合物のことである。当該受容体の活性化は、特許文献２（国際公開第２０１６／０８８８３４号）に記載の通り、ヒトＳ１Ｐ5（ＥＤＧ−８）遺伝子を過剰に発現させたＣＨＯ細胞を用いて、細胞内ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ産生濃度をモニターする方法により確認することができる。本発明において使用されるＳ１Ｐ5受容体作動薬の、Ｓ１Ｐ5受容体に対するＥＣ５０値は、好ましくは、１０００ｎＭ以下であり、より好ましくは、１００ｎＭ以下である。本発明において使用されるＳ１Ｐ5受容体作動薬は、好ましくは、Ｓ１Ｐ5受容体選択的作動薬であり、より好ましくは、Ｓ１Ｐ5受容体に対する選択性（Ｓ１Ｐ1受容体に対するＥＣ５０値／Ｓ１Ｐ5受容体に対するＥＣ５０値）が、３０を超えるＳ１Ｐ5受容体選択的作動薬である。
【００１５】
Ｓ１Ｐ5受容体作動薬としては、特許文献２および３に記載の化合物のほか、国際公開第２０１１/０１７５６１号、国際公開第２０１１/０２３７９５号、国際公開第２０１２/００４３７３号、国際公開第２０１２/００４３７５号、国際公開第２０１２/００４３７８号および国際公開第２０１７/１０９０９５号に記載の化合物が挙げられる。
【００１６】
本発明において使用されるＳ１Ｐ5受容体作動薬は、一般式（Ｉ）：
【化１２】
2019189588.tif 000013
［式中、
Ｒ1は、Ｃ１〜４アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１〜４ハロアルキル基、またはＣ１〜４アルコキシ基を表し、
Ｒ2は、Ｃ１〜４アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１〜４ハロアルキル基、またはＳＦ5基を表し、
Ｒ3は、Ｃ１〜４アルキル基を表し、
Ｌは、結合手、−ＣＨ2−、または−Ｏ−を表し、
Ｚは、Ｃ１〜８アルキル基で置換されていてもよい酸性基を表し、
ｒｉｎｇ１は、３〜１０員の環状基を表し、
ｒｉｎｇ２は、３〜７員の含窒素ヘテロ環を表し、
ｍは、０〜６の整数を表し、
ｎは、０〜５の整数を表し、
ｐは、０〜５の整数を表し、
ｍが２以上のとき、複数のＲ1は同じでも異なっていてもよく、
ｎが２以上のとき、複数のＲ2は同じでも異なっていてもよく、
ｐが２以上のとき、複数のＲ3は同じでも異なってもよい。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩が好ましい。
【００１７】
本発明において、「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。
【００１８】
本発明において、「Ｃ１〜８アルキル基」とは、直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜８アルキル基が含まれ、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、１−メチルヘキシル、１−エチルペンチル、２−エチルペンチル、１−プロピルブチル、２−メチル−３−ヘキシル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，４−ジメチルペンチル、１−エチル−１−メチルブチル、１−メチル−２−エチルブチル、１−エチル−２−メチルブチル、１−エチル−３−メチルブチル、１，１−ジメチルペンチル、１，１，３−トリメチルブチル、１，１−ジエチルプロピル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、３−エチルペンチル、１−メチルヘプチル、２−メチルヘプチル、３−メチルヘプチル、４−メチルヘプチル、５−メチルヘプチル、６−メチルヘプチル、１−エチルヘキシル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、１−プロピルペンチル、２−プロピルペンチル、１，５−ジメチルヘキシル、１−エチル−４−メチルペンチル、１−プロピル−３−メチルブチル、１，１−ジメチルヘキシル、１−エチル−１−メチルペンチル、または１，１−ジエチルブチル基が挙げられる。
【００１９】
本発明において、「Ｃ１〜４アルキル基」とは、直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜４アルキル基が含まれ、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。
【００２０】
本発明において、「Ｃ１〜３アルキル基」とは、直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜４アルキル基が含まれ、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル基が挙げられる。
【００２１】
本発明において、「Ｃ１〜４ハロアルキル基」とは、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１−フルオロエチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、ペンタフルオロエチル基、１−フルオロプロピル基、２−クロロプロピル基、３−フルオロプロピル基、３−クロロプロピル基、４，４，４−トリフルオロブチル基、４−ブロモブチル基を意味する。
【００２２】
本発明において、「Ｃ１〜３ハロアルキル基」とは、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１−フルオロエチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、ペンタフルオロエチル基、１−フルオロプロピル基、２−クロロプロピル基、３−フルオロプロピル基、３−クロロプロピル基を意味する。
【００２３】
本発明において、「Ｃ１〜４アルコキシ基」とは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、またはｔｅｒｔ−ブトキシ基が挙げられる。
【００２４】
本発明において、「酸性基」とは、例えば、カルボキシル基、水酸基、ヒドロキサム酸基、スルホン酸基、ボロン酸基、カルバモイル基、スルファモイル基、スルホキシイミン基（−ＳＨ（＝Ｏ）（＝ＮＨ））、またはテトラゾリル基が挙げられる。
【００２５】
本発明において、「３〜１０員の環状基」とは、Ｃ３〜１０の炭素環、または、３〜１０員のヘテロ環を意味する。
【００２６】
本発明において、「Ｃ３〜１０の炭素環」とは、Ｃ３〜１０の単環式または二環式炭素環であって、その一部または全部が飽和されていてもよい炭素環をいう。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレンが挙げられる。
【００２７】
本発明において、「３〜１０員のヘテロ環」とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和された３〜１０員の単環式または二環式ヘテロ環をいう。例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、またはベンゾジチアン環が挙げられる。
【００２８】
本発明において、「５〜７員の環状基」とは、Ｃ５〜７の炭素環、または５〜７員のヘテロ環を意味する。
【００２９】
本発明において、「Ｃ５〜７の炭素環」とは、Ｃ５〜７の単環式炭素環であって、その一部または全部が飽和されていてもよい炭素環を意味し、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、またはベンゼン環が挙げられる。
【００３０】
本発明において、「５〜７員のヘテロ環」とは、５〜７員の不飽和ヘテロ環、または５〜７員の飽和ヘテロ環を含む。５〜７員のヘテロ環としては、例えば、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、またはチアジアゼピン環が挙げられる。
【００３１】
本発明において、「３〜７員の含窒素ヘテロ環」とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、不飽和または飽和３〜７員の単環ヘテロ環のうち、必ず１個以上の窒素原子を含むものをいう。例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアゼピン、チアジアゼピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、またはパーヒドロチアジアゼピン環が挙げられる。
【００３２】
本発明において、「４〜７員の含窒素飽和ヘテロ環」とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和された４〜７員の単環ヘテロ環のうち、必ず１個以上の窒素原子を含むものをいう。例えば、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、またはチオモルホリン等が挙げられる。
【００３３】
一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ1としては、Ｃ１〜４アルキル基、またはハロゲン原子が好ましく、Ｃ１〜４基がより好ましく、メチル基が特に好ましい。
【００３４】
一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ2としては、Ｃ１〜３アルキル基、ハロゲン原子、またはＣ１〜３ハロアルキル基が好ましい。
【００３５】
一般式（Ｉ）の化合物において、Ｚとしては、Ｃ１〜８アルキル基で置換されていてもよいカルボキシル基、Ｃ１〜８アルキル基で置換されていてもよい水酸基、Ｃ１〜８アルキル基で置換されていてもよいヒドロキサム酸基、Ｃ１〜８アルキル基で置換されていてもよいスルホン酸基、Ｃ１〜８アルキル基で置換されていてもよいボロン酸基、Ｃ１〜８アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、Ｃ１〜８アルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基、Ｃ１〜８アルキル基で置換されていてもよいスルホキシイミン基、およびテトラゾリル基が好ましく、Ｃ１〜８アルキル基で置換されていてもよいカルボキシル基がより好ましい。
【００３６】
一般式（Ｉ）の化合物において、ｒｉｎｇ１としては、５〜７員の環状基が好ましい。
【００３７】
一般式（Ｉ）の化合物において、ｒｉｎｇ１としては、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、ベンゼン、ピリジン、ナフタレン、インドール、またはジヒドロインドールが好ましい。
【００３８】
一般式（Ｉ）の化合物において、ｒｉｎｇ２としては、４〜７員の含窒素飽和ヘテロ環が好ましく、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはパーヒドロアゼピンがより好ましい。
【００３９】
一般式（Ｉ）の化合物において、ｍとしては、１〜２の整数が好ましい。
【００４０】
一般式（Ｉ）の化合物として、一般式（Ｉ−１）
【化１３】
2019189588.tif 000014
［式中、
Ｒ1-1は、Ｃ１〜４アルキル基、またはハロゲン原子を表し、
Ｒ2-1は、Ｃ１〜３アルキル基、ハロゲン原子、またはＣ１〜３ハロアルキル基を表し、
ｒｉｎｇ１−１は、５〜７員の環状基を表し、
ｒｉｎｇ２−１は、４〜７員の含窒素飽和ヘテロ環を表し、
ｍ−１は、１〜２の整数を表し、
ｍ−１が２のとき、複数のＲ1-1は同じでも異なっていてもよく、
ｎが２以上のとき、複数のＲ2-1は同じでも異なっていてもよく、
その他の記号は前記と同じ意味を表す。］
で示される化合物がより好ましい。
【００４１】
一般式（Ｉ−１）中、Ｒ1-1としては、Ｃ１〜４アルキル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
【００４２】
一般式（Ｉ−１）中、ｒｉｎｇ１−１で表される５〜７員の環状基としては、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、ベンゼン、またはピリジンが好ましい。
【００４３】
一般式（Ｉ−１）中、ｒｉｎｇ１−１としては、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、ベンゼン、ピリジン、ナフタレン、インドール、またはジヒドロインドールであってもよい。
【００４４】
一般式（Ｉ−１）中、ｒｉｎｇ２−１で表される４〜７員の含窒素飽和ヘテロ環としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはパーヒドロアゼピンが好ましい。
【００４５】
一般式（Ｉ）の化合物においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における幾何異性体（Ｅ体、Ｚ体、シス体、トランス体）、不斉炭素原子の存在等による光学異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性体による異性体をもすべて包含する。
【００４６】
また、一般式（Ｉ）の化合物における光学異性体は、１００％純粋なものだけでなく、５０％未満のその他の光学異性体が含まれていてもよい。
【００４７】
一般式（Ｉ）の化合物においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
【化１４】
2019189588.tif 000015
は紙面の向こう側（すなわちα配置）に結合していることを表し、
【化１５】
2019189588.tif 000016
は紙面の手前側（すなわちβ配置）に結合していることを表し、
【化１６】
2019189588.tif 000017
はα配置、β配置またはそれらの任意の比率の混合物であることを表す。
【００４８】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。薬学的に許容される塩は、水溶性のものが好ましい。適当な薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、酸付加物塩（無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等）等が挙げられる。
【００４９】
また、一般式（Ｉ）で示される化合物およびその薬学的に許容される塩は、無溶媒和物であっても、溶媒和物であってもよい。溶媒和物は低毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）との溶媒和物が挙げられる。本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩は、公知の方法で相当する溶媒和物に変換することができる。
【００５０】
また、遊離体の一般式（Ｉ）で示される化合物は、適切な共結晶形成剤と共に形成される共結晶であってもよい。ここで、共結晶とは、２種以上の異なる分子がイオン結合とは異なる分子間相互作用で形成される結晶のことである。共結晶は、公知の方法、例えば、融解結晶化により、溶媒からの再結晶により、または成分を一緒に物理的に粉砕することにより、調製することができる。適当な共結晶形成剤としては、国際公開第２００６／００７４４８号に記載のものを含む。
【００５１】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、特許文献２（国際公開第２０１６／０８８８３４号）に記載された方法に従って製造することができる。
【００５２】
＜シヌクレイノパチーの治療および／または予防剤、ならびにα−シヌクレイン蓄積阻害剤＞
本発明のシヌクレイノパチーの治療および／または予防剤、ならびにα−シヌクレイン蓄積阻害剤（両者を合わせて、以下で「本発明の剤」とも呼ぶ）は、Ｓ１Ｐ5受容体作動薬を含む。
【００５３】
本発明において、「シヌクレイノパチー」とは、神経細胞、神経線維、またはグリア細胞におけるα−シヌクレインの凝集体の異常蓄積によって特徴付けられる神経変性疾患群のことである。シヌクレイノパチーは、例えば、パーキンソン病（ＰＤ）、パーキンソン認知症（ＰＤＤ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、若年発症性広汎性神経軸索ジストロフィー（ハラーフォルデンシュパッツ（Ｈａｌｌｅｒｖｏｒｄｅｎ−Ｓｐａｔｚ）病）、純粋自律神経失調症（ＰＡＦ）、脳の鉄沈着を伴う神経変性１型（ＮＢＩＡ−Ｉ）、ゴーシェ（Ｇａｕｃｈｅｒ）病やテイ-サックス（Ｔａｙ−Ｓａｃｈｓ）病をはじめとしたリソソーム病、およびアルツハイマー型認知症（ＡＤ）を含む。臨床的に、これらの疾患は、病変の分布に依存して、運動機能、認識機能、行動機能および自律神経機能の慢性的かつ進行性の低下を特徴とする。
【００５４】
本発明のシヌクレイノパチーの治療および／または予防剤は、好ましくは、パーキンソン病、多系統萎縮症またはレビー小体型認知症の治療のために使用される。パーキンソン病およびレビー小体型認知症は、神経細胞にα−シヌクレインが蓄積することを特徴とする神経変性疾患であり、神経細胞中のα−シヌクレイン蓄積を阻害することで治療され得る。パーキンソン病については、オリゴデンドロサイトの関与が低いことが報告されている。（例えば、Movement Disorders, Vol 26, Issue 1, pages 6 - 17 (2011)参照。）多系統萎縮症は、主にオリゴデンドロサイトにα−シヌクレインが蓄積することを特徴とする神経変性疾患であり、オリゴデンドロサイト中のα−シヌクレイン蓄積を阻害することで治療され得る。
【００５５】
本発明のα―シヌクレインは、リン酸化されたα―シヌクレインを含む。
【００５６】
本発明の剤は、シヌクレイノパチーの治療および／または予防を必要とする哺乳動物、ならびにα−シヌクレインの蓄積の阻害を必要とする哺乳動物に投与され得る。哺乳動物としては、特に限定はないが、例えば霊長類（ヒト、サルなど）、げっ歯類（マウス、ラット、モルモットなど）、ネコ、イヌ、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ウマ、ロバ、ヤギ、フェレットなどが挙げられる。好ましくは、ヒトである。
【００５７】
本発明の剤は、
１）本発明の剤の治療効果の補完および／または増強のために、
２）本発明の剤の動態・吸収改善、投与量の低減のために、および／または
３）本発明の剤の副作用の軽減のために、
他の薬物と組み合わせて、併用薬として投与してもよい。
【００５８】
本発明の剤と他の薬物の併用薬は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明の剤を先に投与し、他の薬物を後に投与してもよいし、他の薬物を先に投与し、本発明の剤を後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
【００５９】
また、本発明の剤と組み合わせる併用薬としては、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
【００６０】
本発明の剤は、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。経口剤としては、例えば、内服用液剤（例えば、エリキシル剤、シロップ剤、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤）、内服用固形剤（例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、丸剤、カプセル剤（ハードカプセル、ソフトカプセル、ゼラチンカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤、トローチ剤）等が挙げられる。非経口剤としては、例えば、液剤（例えば、注射剤（皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤等）、点眼剤（例えば、水性点眼剤（水性点眼液、水性懸濁点眼液、粘性点眼液、可溶化点眼液等）、非水性点眼剤（非水性点眼液、非水性懸濁点眼液等））等）、外用剤（例えば、軟膏（眼軟膏等））、点耳剤等が挙げられる。これらの製剤は、速放性製剤、徐放性製剤などの放出制御剤であってもよい。これらの製剤は公知の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
【００６１】
経口剤としての内服用液剤は、例えば、有効成分を一般的に用いられる希釈剤（例えば、精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化されることにより製造される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
【００６２】
経口剤としての内服用固形剤は、例えば、有効成分を賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合し、常法に従って製剤化される。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。
【００６３】
非経口剤としての外用剤は公知の方法または通常使用されている処方により製造される。例えば、軟膏剤は有効成分を基剤に研和、または溶融させて製造される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（例えば、アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（例えば、ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（例えば、セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（例えば、ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（例えば、親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（例えば、ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（例えば、ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【００６４】
非経口剤としての注射剤には溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含される。注射剤は、例えば有効成分を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
【００６５】
本発明の剤、または本発明の剤と他の薬物の併用薬を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｎｇから１０００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、０．１ｎｇから１０ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
【００６６】
本発明の剤の毒性は十分に低いものであり、医薬品として安全に使用することができる。
【実施例】
【００６７】
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００６８】
Ｓ１Ｐ5受容体作動薬として、以下の化合物を使用した。
１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝−３−アゼチジンカルボン酸（化合物１）
【化１７】
2019189588.tif 000018
【００６９】
化合物１は、特許文献２（国際公開第２０１６／０８８８３４号）の実施例１１に記載の化合物であり、特許文献２に記載の方法に従って製造された。
【００７０】
生物学的実験例１：［33Ｐ］−Ｓ１ＰのＳ１Ｐ5（ＥＤＧ−８）への結合に対する、化合物の阻害作用の測定
ヒトＳ１Ｐ5遺伝子を過剰発現させたチャイニーズハムスターオーバリー（ＣＨＯ）細胞膜画分を用いて、膜画分1ｍｇ protein／ｍＬを使用し、９６穴アッセイプレート内で反応した。各ウェルにBinding Buffer（50ｍｍｏｌ／Ｌ、Tris pH7.5、5ｍｍｏｌ／Ｌ、MgCl2、0.5％BSA、Complete EDTA free（1 tablet/50ｍＬ））で希釈したvehicle（ＤＭＳＯ）溶液または２倍濃度のリガンド（化合物１）溶液100μＬとBinding Bufferで希釈した50μＬの0.16ｎｍｏｌ／Ｌ ［33Ｐ］−Ｓ１Ｐ（American Radiolabeled Chemicals社製）を加えた後、膜画分溶液（50μＬ）を加えて室温で６０分反応させた。反応後、９６穴UNIFILTERを用いて吸引ろ過し、洗浄バッファー（50ｍｍｏｌ／Ｌ、Tris pH7.5、0.5％ BSA）（150ｍＬ）で洗浄した後、６０℃で４５分間乾燥させた。MicroScint（商品名）20（50μＬ／ｗｅｌｌ）を加えて、プレートをTopSeal-Aでカバーした後、TopCount（Perkin Elmer社製）で放射活性を計測した。
【００７１】
［結果］
化合物１は、［33Ｐ］−Ｓ１ＰのＳ１Ｐ5への結合に対して、１．８ｎＭの阻害活性（ＩＣ５０値）を示した。
【００７２】
生物学的実施例２：細胞内cyclic AMP産生濃度をモニターすることによる、化合物のＳ１Ｐ受容体作動薬活性の評価
ヒトＳ１Ｐ1（ＥＤＧ−１）またはＳ１Ｐ5（ＥＤＧ−８）遺伝子をそれぞれ過剰発現させたＣＨＯ細胞を、10％ＦＢＳ（ウシ胎児血清）、ペニシリン／ストレプトマイシンおよびジェネティシン（0.25ｍｇ／ｍＬ）含有のＨａｍ’ｓＦ１２培地（GIBCO BRL社製）で培養した。培養した細胞から培地を除去し、リン酸緩衝生理食塩水で１回洗浄し、Buffer（20ｍｍｏｌ／Ｌ HEPES、0.1若しくは0.2％  ＢＳＡ、1ｍｍｏｌ／Ｌ IBMXおよび50μｍｏｌ／Ｌ forskolinを含むHanks’ balanced salt solution）で希釈したvehicle（ＤＭＳＯ）溶液または化合物１溶液を、３７℃にて３０分間処置した。その後、リン酸緩衝生理食塩水で１回洗浄し、cAMP測定キット（ＧＥヘルスケア株式会社）を用いて、細胞の溶解および溶解液中のcyclic AMP濃度を測定した。
【００７３】
［結果］
化合物１のＳ１Ｐ1受容体に対するＥＣ５０値は、＞１００００ｎＭであった。一方、化合物１のＳ１Ｐ5受容体に対するＥＣ５０値は１．７ｎＭであった。
【００７４】
生物学的実施例３：マウス脳初代培養系におけるα-シヌクレイン蓄積抑制作用の評価
ヒトα-シヌクレインをオリゴデンドロサイトに強制発現するトランスジェニックマウス（CNP-α-syn Tgマウス）から大脳を採取し、神経細胞およびグリア細胞を含む細胞を調製した。細胞を0.1％polyethylenimine（Sigma Aldrich）でコーティングした直径15mmのカバーガラス上に1 x 105 cells/ cm2の濃度で培養した。培養には、Dulbecco’s modified Eagle’s medium（Wako）とB27/neurobasal medium を1:1で混合し、更に5％ 仔牛血清、50U/ml ペニシリン、50μg/ml ストレプトマイシン、1 mmol/L L-グルタミン、および50μg/ml インシュリン（Sigma-Aldrich）を添加した溶液を用いた。培養を30日（DIV 30）行った。３μＭ（最終濃度）の化合物１によってDIV 2からDIV 9までの7日間処置した。コントロールとしてDMSO処置群を用いた。培養細胞が付着したカバーグラスを4％パラホルムアルデヒドで固定後、メタノール処理をして0.5％TritonX-100/PBS透過処理を行った。2％bovine serum albumin、および2％goat serumを含んだPBSで前処理を行い、一次抗体としてマウスα-シヌクレインを特異的に認識する抗体と抗beta-III tubulin抗体を用いて反応後、蛍光物質の付いた二次抗体で免疫蛍光二重染色した。染色結果はLeica DMI 6000 B顕微鏡を用いて200倍視野のものを10箇所観察し、神経軸索及び細胞体におけるα-シヌクレイン陽性率を算出した。
【００７５】
［結果］
結果を図１に示す。化合物１の処置は、神経軸索におけるα-シヌクレイン陽性率を減少させた。
【００７６】
生物学的実施例４：ヒトA53T変異α-シヌクレインを過剰発現するマウスを用いた有効性試験
5ヶ月齢のヒトA53T変異α-シヌクレインを過剰発現する雌雄のマウス（A53T α-Syn Tgマウス）を、各群の例数が15匹になるように無作為に割り当てた（雌雄は各群でそれぞれ7〜8匹）。注射用水、または化合物１（3、30 mg/kg）を、10 mL/kgの容量で、1日1回16週間にわたって連日経口投与した。マウスの体重を1週間に1回測定し、投与液量は直近の体重を基に算出した。化合物の最終投与後に、マウスの運動機能を調べるためにロータロッド試験で評価した。同試験は、一定または加速速度で動く回転ロッドに動物を置くことによって協調運動を評価する。マウスがバランスを失って基礎となるプラットフォームに落ちた場合、ロッドは自動的に停止し、落下までの時間を潜時時間（秒）として測定した。試験セッションの前に、マウスを60秒間2 rpmの一定速度でロッド上に留まらせることで試験システムに慣れさせた。評価では、初期速度2rpmから20rpmに加速させ、マウスをロット上に180秒間留まらせた。マウスが落下した場合は、セッションは終了し、タイマーを停止した。この試験を各動物2回実施し、その平均を潜時時間とした。
【００７７】
また、行動試験後に、マウス脳を採取し（各群8匹）、免疫組織染色によってα-シヌクレイン蓄積を評価した。室温で2時間、4％パラホルムアルデヒド/ PBS（pH = 7.4）に浸透することで右半脳脊髄を固定した。次いで、半球を15％ショ糖PBS溶液に一晩浸し、その後、サンプルを30％ショ糖-PBS溶液に移して凍結保護した。Ser129でリン酸化されたα-シヌクレインに対するウサギモノクローナル抗体（Abcam社）を用いて、皮質および海馬におけるリン酸化α-シヌクレインを定量化した。データは、一元配置ANOVAにて実施した。
【００７８】
［結果］
化合物１の投与は、ロータロッド試験における潜時時間（秒）を延長し、マウスの運動機能を改善した（図２）。また、化合物１の投与は、皮質および海馬におけるリン酸化α-シヌクレインの割合を減少させた（図３および４）。
【００７９】
［製剤例］
製剤例１
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得る。
・１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝−３−アゼチジンカルボン酸…１００ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）    …  ２０ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）                …  １０ｇ
・微結晶セルロース                                  …  ８７０ｇ
【００８０】
製剤例２
以下の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、５ｍｌずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１万本を得る。
・１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝−３−アゼチジンカルボン酸…２００ｇ
・マンニトール                                      …  ２０ｇ
・蒸留水                                            …  ５０Ｌ
【産業上の利用可能性】
【００８１】
本発明の剤を用いることで、α−シヌクレインの蓄積を阻害し、シヌクレイノパチーを効果的に治療および予防することが可能である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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