(57)【要約】【課題】気管支壁および他の身体管腔の中への治療剤の局所送達のための改良された医療デバイス、方法、およびシステムを提供する。【解決手段】本発明は、第１の圧力で膨張され、バルーンの第１の部分を拡開または展開させる、単一バルーンまたは他の膨張可能アクチュエータを伴い、付加的膨張圧力または体積の送達は、バルーン壁の第２の部分をバルーン壁の第１の部分のみの膨張すること、または拡開することによって達成可能なものより大きいサイズまたはそれとは異なる構成に拡張もしくは別様に展開させる、カテーテルを提供する。【選択図】図１２
2019022749.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（相互参照）
本ＰＣＴ出願は、２０１３年１０月２５日に出願された米国仮出願番号第６１／８９５，７７９号の利益を主張しており、この仮出願は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の背景）
本発明は、概して、医療方法およびデバイスに関する。より具体的には、本発明は、膨張に応じて、血管壁または気管支もしくは尿道等の他の身体管腔の壁等の管腔構造に対するツールの並置を改善する、異なる材料係数を伴う区画を有するバルーンを伴う、管腔内カテーテルに関する。本発明はさらに、疾患の予防または治療のために、導管、脈管、または空洞期間を包囲または封入する平滑筋もしくは結合組織構成要素に隣接して、またはそれらの中に、薬剤を送達するための方法およびシステムに関する。
【背景技術】
【０００３】
本発明の特に目的とするのは、気管支疾患の治療である。呼吸道内の気管支は、空気を肺の中に送る。平滑筋は、気管支の周囲に連続的に存在する。気管支路またはその周囲の多くの疾患は、気管支の障害または狭窄を生じさせ得る。癌は、そのような狭窄の原因となり得、そのために、抗炎症性、化学療法、麻痺性、またはその他であるかどうかにかかわらず、直接、壁の中に送達される薬剤が、管腔狭窄を減少させ、収縮を伴わずに空気流を改善させ得る。
【０００４】
現在の推定は、２０１２年には、２２６，０００人の人々が米国で肺および気管支癌腫と診断され得ることを示す。そのうち約１６０，０００人は、本疾患または気道閉塞等のその合併症が原因で死亡すると予想される。本疾患は、男性および女性に影響を及ぼし、平均死亡年齢は、７２歳である。悪性気道障害は、潜在的に、気管支壁および外膜（平滑筋層と軟骨との間の組織）の中または直接腫瘍の中への治療剤の局所的直接注入を用いて治療され得る。また、悪性気道障害、喘息、慢性気管支炎等の気管支の多くの他の疾患は、上皮下気管支壁において生じ、したがって、上皮細胞を越える局所治療は、正当性があり得る。
【０００５】
加えて、気道の他の疾患は、薬剤、流体、増量剤、生物剤、または診断剤の局在送達から利益を享受し得る。例えば、気管気管支軟化症は、気道壁を硬化させ、気道の呼気虚脱を防止するための増量または硬化剤で治療され得る。粘液分泌過多は、粘液産生細胞を死滅または変性させることのいずれかによって、粘液の産生を減少させるための薬剤で治療され得る。喘息等の閉塞性肺疾患または他の非癌性閉塞性疾患は、広範な局在浮腫によって生じ得る。浮腫の減少は、リンパ脈管新生を助長し、局在浮腫または毒素蓄積を気道組織から排出するための薬剤の送達を用いて可能となり得る。環境刺激に対する気道の副交感神経応答または過反応性は、局在除神経剤の送達によって減少され得る。
【０００６】
しかしながら、多くの現在のデバイスおよび方法は、治療剤を気管支壁に安全、確実、および／または有効に送達するために理想的とは言えない。マイトマイシン、パクリタキセル、および他の抗腫瘍剤等の薬物は、気管支の上皮表面上に塗布されるが、塗布された薬物の保持力は、少なくともいくつかの事例では、理想的とは言えない。全身性および吸引薬剤を含む、現在の臨床実践例の不利点として、これらの気管支疾患の多くが原位置に局在するため、吸収増加から生じる全体的副作用および標的面積内の局所濃度の低下が挙げられ得る。したがって、気管支壁および他の身体管腔の中への治療剤の局所送達のための改良された医療デバイス、方法、およびシステムを提供することが望ましいであろう。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の簡単な要旨）
本発明は、第１の圧力で膨張され、バルーンの第１の部分を拡開または展開させる、単一バルーンまたは他の膨張可能アクチュエータを伴い、付加的膨張圧力または体積の送達は、バルーン壁の第２の部分をバルーン壁の第１の部分のみの膨張すること、または拡開することによって達成可能なものより大きいサイズまたはそれとは異なる構成に拡張もしくは別様に展開させる、カテーテルを提供する。複数の構成要素は、壁の一部分が、非膨張性であって、壁の別の部分が、伸展性またはエラストマー性であって、体積または圧力を伴うかどうかにかかわらず、単一膨張ステップが、非膨張性および伸展性構造の両方を同時または連続して活性化させるために有用であり得るように、同一バルーンまたは圧力構成要素に組み合わせられてもよい。
【０００８】
本発明はまた、介入ツールを血管および他の身体管腔内で展開するためのカテーテルおよび方法を提供する。介入ツールは、典型的には、管腔壁の中に穿通される、針であるが、アテローム切除術用ブレード、レーザエネルギーを送達するための光ファイバ、機械的剥脱および穿孔構成要素、ならびに同等物等の他の構造であり得る。カテーテルは、近位端および遠位端を有する、カテーテル本体を備える。針または他の介入ツールは、カテーテルの遠位部分に結合され、膨張可能構造は、カテーテル本体の軸に対してツールを側方に前進させるために、カテーテル本体の遠位部分上またはその近傍に提供される。膨張可能構造は、異なる、典型的には、連続する膨張圧力で変形または膨張する、２つまたはそれを上回る別個の領域を備えてもよい。通常、これらの領域は、異なる弾性を有する（一方は、実質的に非弾性または非膨張性であり得る）が、ある実施形態では、これら領域は、同じ弾性を有し得、領域の１つ以上の閾値圧力を下回る膨張は、この閾値圧力を上回ると、降伏または破断する、テザーまたは他の拘束具によって防止される。少なくとも１つの非膨張性領域を提供することによって、これらの非膨張性領域は、比較的に低圧で事前に選択されたサイズに完全に膨張されることができる。付加的力または側方変位が必要とされる場合、膨張可能構造は、次いで、バルーンの１つまたはそれを上回る付加的領域を拡張させるために、第１の膨張閾値を超えて膨張されることができ、これらの付加的領域は、同一膨張特性または異なる膨張特性を有してもよい。
【０００９】
膨張構造内の異なる弾性の領域は、種々の方法で達成および製作されることができる。以下の例示的実施形態では、これらの領域は、従来のマスキングおよび堆積技法を使用して、エッジ間（ｅｄｇｅ−ｔｏ−ｅｄｇｅ）様式において、または重複境界領域に沿って形成される。これらの領域はまた、異なる弾性の材料を層化すること、異なる厚さを有する層を提供すること、同一材料のマトリクス内に異なる弾性の領域を生成する補強ファイバまたは材料を提供すること、引張力が閾値レベルを上回って印加されると、降伏または破断する、テザーおよび他の延伸可能または破断可能要素を膨張構造の領域内に提供すること、および同等物によって、形成され得ることが理解され得る。
【００１０】
介入ツールは、直接、カテーテル本体上に搭載されてもよいが、図示される実施形態では、膨張可能構造自体の上に搭載される。１つを上回る介入ツールが、カテーテル上に搭載されてもよく、そのような複数のツールは、直接、カテーテル本体上、膨張可能構造上、または両方に搭載されてもよいことを理解される。
【００１１】
「非膨張性」とは、バルーンの材料が、より小さいプロフィールまたは体積構成から、拡張された、またはより大きいプロフィールもしくは体積構成に膨張可能であることを意味する。しかしながら、いったんより大きい体積の拡張構成となると、材料は、膨張圧力が、より大きい体積膨張を達成する、閾値圧力を有意に上回って上昇され得る場合でも、もはや、任意の合理的程度（典型的には、破裂に先立って任意の方向に２００％未満の伸長）まで延伸または拡張しない。「エラストマー性」とは、材料が、より多くの圧力が印加されるにつれて、弾性を呈することを意味する。通常、閾値圧力またはそれを下回ると、最小または公称延伸もしくは拡張が存在するが、閾値圧力を上回る膨張圧力では、有意な延伸および拡張（典型的には、破裂に先立って任意の方向に少なくとも５０％伸長、多くの場合、破裂に先立って任意の方向に少なくとも３００％伸長、通常、破裂に先立って、少なくとも非膨張性材料によって達成可能な伸長を上回る）が存在するで。加えて、エラストマー性材料は、通常、圧力が閾値レベルを上回って増加されるにつれて、非線形様式において延伸し続け得る。
【００１２】
本発明はさらに、１つまたはそれを上回る介入ツールを身体管腔に導入するステップを含む、身体管腔を治療するための方法を提供する。膨張可能構造が、閾値圧力を下回る第１の圧力まで膨張され、圧力が閾値圧力レベルを下回って維持される限り越えないで、第１の「最大」距離までツールを側方に前進させる。第１の圧力まで膨張後、介入ツールをさらに側方に前進させることが所望される場合、膨張可能構造は、第１の閾値圧力を超える圧力まで膨張され、第１の最大距離を越えてツールをさらに側方に前進させてもよい。ツールは、第２の最大距離まで前進されてもよく、または代替として、膨張可能構造が、膨張圧力に対して線形または非線形割合で拡張する、弾性領域を含む場合、漸増的に前進されてもよい。
【００１３】
そのような方法は、多くの疾患を治療するために使用してもよい。特に、そのような方法は、気管支癌腫を治療する、または気管支内の気管支癌腫が減量された（すなわち、気管支が再開通された）患者の気管支内の開存性を維持するために使用されてもよい。その遠位端に膨張可能構造を有するカテーテルが、患者の気管支内に位置付けられることができる。気管支壁、粘膜下組織、中膜、および外膜の１つ以上の標的領域が、次いで、カテーテルの遠位端上に配置される注射針を用いて、減量された気管支癌腫またはそれに隣接する場所で穿通されることができる。また、パクリタキセル等のある量の細胞毒性、細胞増殖抑制、または抗新生物剤が、注射針を通して標的領域に送達されることができる。細胞毒性、細胞増殖抑制、または抗腫瘍剤の送達される量は、治療上有益な量によって、気管支癌腫の再発に起因する再発気管支閉塞を制限するために有効であり得る。
【００１４】
そのような方法はまた、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、粘液分泌過多、嚢胞性線維症、または気管気管支軟化症を含む、疾患を治療するために使用されてもよい。例として、気管気管支軟化症の場合、気道は、その剛直性を損失している。形成外科の一般的施術において使用される増量剤（例えば、Ａｒｔｅｆｉｌｌ（登録商標））等の薬剤、組織を硬化させ得る硬化または線維化剤、コラーゲン、熱硬化性ポリマー、または同等物が、気道壁に送達され、気道の管腔内にステントを留置せずに、剛性を提供することができる。気管支炎の場合、局所抗生物質、抗感染症薬、またはステロイドが、気管支の炎症を減少させるために与えられてもよい。粘液分泌過多または嚢胞性線維症では、薬剤が、粘液生成の分泌過多プロセスを減少させるために送達されてもよい。喘息またはＣＯＰＤでは、薬剤が、浮腫を減少させるか、平滑筋の活動過多（麻痺、病変、無感覚等によって）を減少させるか、または交感、副交感、もしくは感覚神経の活動を減少させるために送達されることができる。
【００１５】
本発明の第１の側面では、医療デバイスは、近位および遠位端を伴う、管状部材と、内巻きにされた区画内に埋め込まれた作業構成要素を伴う、医療デバイスの遠位端またはその近傍の内巻きにされたバルーンと、内巻きにされたバルーンを膨張させ、作業構成要素を展開させる能力と、より低い係数の材料が、異なる率で拡張し、係留または対抗力を作業構成要素に生成し得るように、内巻きにされたバルーン材料より低い係数を伴い、内巻きにされた構造の壁に添着され、その一部を構成する、材料とを備える。より低い係数を伴う材料は、１つまたはそれを上回る方法において、より高い係数を伴う材料に添着されてもよい。ほとんどの場合、より低い係数の材料は、「パッチ」または膜構造に類似し、作業構成要素と反対の内巻きにされた構造側にある。
【００１６】
第１の側面に類似する本発明の第２の側面では、医療デバイスは、近位および遠位端を伴う、管状部材と、遠位端における作業構成要素と、そのような作業構成要素を身体管腔の壁に対して非対称的に留置するための要件とを備える。作業構成要素の端部構造の片側へのより低い係数の「パッチ」の取付は、それが取り付けられる、より高い係数の可撓性であるが、比較的に非膨張性である構造に対して、より低い係数のパッチまたは膜の油圧または空気圧加圧を介して、作業構成要素の非対称展開を可能にする。
【００１７】
本発明の第３の側面では、管状医療デバイスの作業端部は、身体管腔内への特定の位置付けを要求してもよい。複数の低係数の「パッチ」または膜構造は、パッチが、医療デバイスの先端を身体管腔内に適切に位置付けるために、個々または同時に、膨張され得るように、より高い係数の構造に添着されてもよい。
【００１８】
本発明の第４の側面では、より低い係数の「パッチ」または膜構造と、より高い係数の可撓性であるが、比較的に非膨張性の「アンカ」構造は、それぞれ、パッチおよびアンカを構成する、２つの材料間に形成され、それらのみから成る、継目において衝合する。本継目において２つの材料間に形成されるシールは、特定の加圧量を下回ると、漏出がなく、したがって、２つの材料を統合し、各材料から成る壁構成要素とともに１つの圧力容器を形成する。
【００１９】
例示的実施形態では、低係数材料（パッチ）は、シリコーンゴムまたはポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）等の可撓性材料である。高係数材料（パッチまたは膜に対するアンカを形成することができる）は、ポリパラキシリレン（パリレンＮ、Ｃ、またはＤ）等のより可撓性であるが、比較的に非膨張性のポリマーである。低係数材料は、概して、丸みを帯びた平坦構成であってもよいが、より複雑な形状を有してもよい。高係数材料は、ほぼパッチ材料のサイズの「孔」をその中に有するように設計され、一部が重複し、取付継目に適応させる。シリコーン製のパッチまたは膜と、パリレン製の可撓性であるが、比較的に非膨張性の材料は、ポリマーカプセル化またはポリマー接着によって、固定して取り付けられてもよく、そのプロセスでは、パリレンが、直接、１度に、シリコーンパッチに隣接する取り外し可能な型材、シリコーンパッチのエッジまたは境界領域、およびシリコーンパッチの残りがコーティングされないように保護する、取り外し可能な（マスキング）材料の３つの基板上に蒸着される。取り外し可能な材料が両方とも除去される（例えば、溶解によって）と、残りの構造は、添着されたシリコーンパッチを伴う、パリレン基板であって、２つの構成要素構造間に形成される継目は、個々の構成要素を備える、２つの成分材料のみから成る。
【００２０】
前述の実施形態では、シリコーンパッチは、折り畳まれたバルーン構造の裏側に存在し得る。折り畳まれたバルーン構造は、主に、パリレンから成るが、パッチは、バルーンの表面積の少なくとも一部を占める。バルーンが膨張されると、可撓性であるが、比較的に非膨張性の構造は、開展し、次いで、エラストマー性シリコーンは、加圧に起因して拡張する。可撓性であるが、比較的に非膨張性のパリレン材料は、解巻するが、シリコーンよりはるかに少なく延伸し、したがって、二元係数バルーンを形成する。
【００２１】
本発明のさらなる実施形態では、ポリマー蒸着が、可撓性であるが、比較的に非膨張性の材料構成要素と、可撓性構成要素とエラストマー性構成要素との間の継目または界面領域の両方を形成するために使用されてもよい。パリレンまたは他の好適なポリマーのポリマー蒸着は、典型的には、低圧チャンバ内における高温でのパリレンダイマーまたは他の前駆体の昇華から開始する。ダイマー蒸気が、次いで、より高い温度の炉を通して進行するにつれて、モノマー蒸気に切り裂かれる。モノマー蒸気は、堆積チャンバの中に進行し、また、減圧下であるが、周囲温度に保持され、その時点で、モノマー分子は、エネルギーを急速に喪失し、堆積チャンバ内の表面上で重合する。本プロセスは、堆積チャンバの中に留置される構成要素上にパリレンコーティングを生成する。パリレンコーティングは、通常、ほぼ均一であるが、フィルムの厚さは、システムの熱特性、使用されるダイマーの量、堆積チャンバの中に留置される幾何学表面の複雑さ、およびコーティングプロセスが行われる圧力に基づいて変動する。以下に説明されるように、適切にマスキングし、層を生成することによって、可撓性構成要素およびエラストマー性構成要素が、可撓性構成要素が形成されるにつれて接合され得る。コーティングプロセスの他の変数もまた、パリレンコーティング特性における変動を付加する。
【００２２】
さらなる例示的実施形態では、より低い係数の材料は、ポリエーテルブロックアミド（Ｐｅｂａｘ）、ネオプレン、Ｓｉｌａｓｔｉｃ（登録商標）、クロロプレン、Ｃ−フレックス、ラテックス、または他のエラストマー性材料であってもよい。
【００２３】
さらなる例示的実施形態では、より高い係数の材料は、ポリイミド、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチルテレフタレート（ＰＥＴ）、ＰＴＦＥ（Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標））、ＰＥＥＫ、Ｔｙｇｏｎ、ナイロン、アセタール等の熱可塑性ポリマー、または、典型的には、医療デバイスおよび製品の製造の際に採用される、ポリマー、半導体、または金属を含む、他の材料であってもよい。
【００２４】
さらなる例示的実施形態では、低係数材料と高係数材料との間の取付継目は、高温または高圧におけるポリマー融合によって、シアノアクリレート等の接着剤の使用によって、または両材料の電子衝撃、次いで、材料の相互接触留置による、表面調製を採用する技法によって形成されてもよい。前述は全て、低係数材料と高係数材料との間の無漏出シール継目を形成するために使用されてもよい。
【００２５】
本開示の側面はまた、患者の気管支内の気管支開存性を維持する方法を提供する。本方法は、ある量の治療剤を気管支を取り囲む組織に送達するステップを含む。送達される量は、治療上有益な量によって、再発気管支閉塞を制限するために有効である。送達は、治療剤の量を気管支の気管支壁、粘膜下組織、中膜、または外膜の１つ以上に注入するステップを含む。
【００２６】
多くの実施形態では、治療剤の量は、癌性腫瘍またはそれに隣接する部位に送達される。癌性腫瘍は、気管支癌腫、肉芽腫、線維症、または良性もしくは悪性構造もしくは狭窄を含んでもよい。治療剤の量は、典型的には、治療剤の送達に先立って、減量されている癌性腫瘍またはそれに隣接する部位に送達されてもよい。送達される治療剤の量は、典型的には、癌性腫瘍の再発を防止するために有効であり得る。
【００２７】
治療剤は、種々のステップを通して送達されてもよい。針は、針の開口が気管支外膜またはそれを越えて位置付けられるように、気管支の壁を通して位置付けられてもよい。針は、３５〜４５ゲージ針、好ましくは、４５ゲージを含んでもよい。組織を通した治療剤の浸透は、診断剤と混合された治療剤、または治療剤の送達に先立った診断剤の送達の撮像のいずれかによって、確認されてもよい。
【００２８】
多くの実施形態では、本方法はさらに、カテーテルを気管支の中に前進させるステップと、治療剤の送達の前に、カテーテルを気管支壁および外膜の標的領域に隣接して位置付けるステップとを含んでもよい。さらなるステップは、治療剤の送達の前に、拡張可能要素上に配置される針を気管支壁、粘膜下組織、中膜、または外膜の標的領域に穿通させるための位置付けられたカテーテルの遠位端上に配置される拡張可能要素の拡張を含んでもよい。拡張可能要素は、膨張可能バルーンを含んでもよく、拡張可能要素の拡張は、好ましくは、空気によるが、代替として、または組み合わせて、生理食塩水もしくは他の緩衝剤による、膨張によって生じてもよい。膨張可能バルーンは、気管支を損傷させずに、２大気圧で膨張されてもよい。
【００２９】
治療剤は、典型的には、細胞毒性、細胞増殖抑制、または抗新生物剤を含み得る。治療剤は、多くの場合、パクリタキセルを含み得る。いくつかの実施形態では、治療剤は、Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐ．（Ｓｕｍｍｉｔ，  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）から利用可能なパクリタキセルの商標製剤である、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を含む。送達のための細胞毒性剤、細胞増殖抑制、または抗腫瘍剤は、０．０５ｍｇ／ｍＬ〜２．５ｍｇ／ｍＬの範囲内、例えば、約１．５ｍｇ／ｍＬまたは０．５ｍｇ／ｍＬ未満またはそれに等しい濃度を有してもよい。行われた研究では、１．５ｍｇ／ｍＬまたはそれ未満の投薬量の安全性が示され、また、気管支癌腫を治療し、および／またはその再発を減少させることによって、気道開存性を維持するためのそのような投薬量の局所送達に対する安全性および有効性の両方が強く示唆されている。
【００３０】
他の可能な治療剤として、化学療法剤、具体的には、癌を治療するために従来使用されるそれらの細胞毒性剤が挙げられる。そのような薬剤として、限定ではないが、アルキル化剤、例えば、ブスルファン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シクロホスファミド、メクロレタミン、ウラムスチン、メルファラン、クロランブシル、カルムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、テモゾロミド、イホスファミド、および同等物；抗新生物剤、例えば、マイトマイシンＣおよび同等物；代謝拮抗剤、例えば、メトトレキサート、アザチオプリン、メルカプトプリン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、および同等物；白金含有抗癌剤、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、および同等物；アントラサイクリン、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、および同等物；植物性アルカロイドおよびテルペノイド、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、ドセタキセル、および同等物；トポイソメラーゼ阻害薬、例えば、イリノテカン、アムサクリン、トポテカン、エトポシド、テニポシド、および同等物；抗体剤、例えば、リツキシマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、エルロチニブ、ダクチノマイシン；フィナステリド；アロマターゼ阻害剤；タモキシフェン；ゴセレリン；メシル酸イマチニブが挙げられ得る。
【００３１】
他の肺疾患、例えば、喘息、反応性気道疾患、頻呼吸、線維化性肺疾患、例えば、突発性肺線維症および石綿症、嚢胞性線維症、間質性肺疾患、化学性肺炎、剥離性間質性肺炎、非特異性間質性肺炎、リンパ球性間質性肺炎、通常間質性肺炎、突発性肺線維症、肺浮腫、誤嚥、窒息、気胸、右左短絡、左右短絡、呼吸不全、肺炎、慢性閉塞性肺疾患、気腫、気管支炎、気管支肺異形成症、肺癌、および同等物が、本明細書に提供されるデバイス、方法、およびシステムによって治療されてもよい。これらの疾患の多くは、例えば、本明細書に提供されるデバイス、方法、およびシステムによって治療され得る、気管支開存性の減少を伴い得る。
【００３２】
本開示の側面はまた、減量された気管支内の気管支癌腫を有した患者の気管支内の開存性を維持する方法を提供する。カテーテルが、患者の気管支内に位置付けられる。気管支壁、粘膜下組織、中膜、および外膜の１つ以上の標的領域が、カテーテルの遠位端上に配置される注射針を用いて、減量された気管支癌腫またはそれに隣接する場所において穿通される。また、ある量の細胞毒性剤、細胞増殖抑制、または抗新生物剤が、注射針を通して、標的領域に送達される。細胞毒性剤、細胞増殖抑制、または抗新生物剤の送達される量は、治療上有益な量によって、気管支癌腫の再発に起因する再発気管支閉塞を制限するために有効である。
【００３３】
細胞毒性剤、細胞増殖抑制、または抗新生物剤は、多くの場合、パクリタキセルを含む。いくつかの実施形態では、送達のための細胞毒性剤、細胞増殖抑制、または抗新生物剤は、パクリタキセルの商標製剤である、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を含んでもよい。標的領域は、典型的には、位置付けられたカテーテルの遠位端上に配置される拡張可能要素を拡張させることによって、注射針を用いて穿通される。拡張可能要素は、膨張可能バルーンを含んでもよく、拡張可能要素を拡張させるステップは、好ましくは、空気で、または代替として、もしくは組み合わせて、生理食塩水または他の緩衝剤で、バルーンを膨張させるステップを含んでもよい。送達のための細胞毒性剤、細胞増殖抑制、または抗新生物剤は、典型的には、０．０５ｍｇ／ｍＬ〜２．５ｍｇ／ｍＬの範囲内、例えば、約１．５ｍｇ／ｍＬまたは０．５ｍｇ／ｍＬ未満またはそれに等しい濃度を有する。注射針は、３５〜４５ゲージ針、好ましくは、４５ゲージ針を含んでもよい。
【００３４】
本開示の側面はまた、患者の気管支内の開存性を維持する際に使用するための治療剤を提供する。治療剤は、再発気管支閉塞を制限するために有効な治療上有益な量で送達されてもよい。治療剤は、気管支の気管支壁、粘膜下組織、中膜、または外膜の１つ以上に送達されてもよい。
【００３５】
治療剤の治療上有益な量は、癌性腫瘍またはそれに隣接する部位に送達されてもよい。癌性腫瘍は、気管支癌腫、肉芽腫、線維症、または良性もしくは悪性構造もしくは狭窄を含んでもよい。治療剤の治療上有益な量は、治療剤の送達に先立って、減量され得る、癌性腫瘍またはそれに隣接する部位に送達されてもよい。治療剤の治療上有益な量は、癌性腫瘍の再発を防止するために有効であり得る。
【００３６】
治療剤の治療上有益な量は、針の開口が気管支外膜またはそれを越えて位置付けられるように、気管支の壁を通して位置付けられる針を通して送達されてもよい。針は、３５〜４５ゲージ針を含んでもよい。
【００３７】
治療剤による組織の浸透は、診断剤と混合された治療剤または治療剤の送達に先立った診断剤の送達の撮像のいずれかによって、確認されてもよい。
【００３８】
治療剤は、気管支の中に前進されるカテーテルを通して送達されてもよい。カテーテルは、治療剤の送達の前に、気管支壁および外膜の標的領域に隣接して位置付けられてもよい。カテーテルは、その遠位端上に配置される拡張可能要素と、拡張可能要素上に配置される針とを備えてもよい。拡張可能要素は、治療剤の送達の前に、針を気管支壁、粘膜下組織、中膜、または外膜の標的領域に穿通させるように拡張可能であってもよい。拡張可能要素は、膨張可能バルーンを備えてもよい。膨張可能バルーンは、気管支を損傷させずに、２大気圧で膨張可能であってもよい。膨張可能バルーンは、好ましくは、空気で膨張されてもよく、または代替として、もしくは組み合わせて、生理食塩水または他の緩衝剤で膨張されてもよい。
【００３９】
治療剤は、細胞毒性剤、細胞増殖抑制、または抗新生物剤、例えば、パクリタキセルまたはＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を含んでもよい。送達される治療剤は、０．０５ｍｇ／ｍＬ〜２．５ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度、約１．５ｍｇ／ｍＬ未満またはそれに等しい濃度、もしくは約０．５ｍｇ／ｍＬ未満またはそれに等しい濃度を有してもよい。
【００４０】
本開示の側面はまた、患者の気管支内の開存性を維持する際に使用するためのシステムを提供する。本システムは、治療剤と、患者の気管支内に留置されるように構成される、カテーテルと、カテーテルの遠位端上に配置される、拡張可能要素と、カテーテルの遠位端上に配置される、拡張可能要素と、拡張可能要素に結合される、注射針とを備えてもよい。拡張可能要素を拡張させるステップは、カテーテルの長手軸を横断する方向に注射針を前進させ、気管支壁、粘膜下組織、中膜、および外膜の１つ以上の標的領域を穿通させてもよい。拡張可能要素は、空気で膨張されるか、または代替として、もしくは組み合わせて、生理食塩水または他の緩衝剤で膨張され得る、膨張可能バルーンを含んでもよい。針が標的領域に穿通されると、針は、ある量の治療剤を標的領域に送達してもよく、その量は、再発気管支閉塞を制限するために有効であり得る。標的領域は、気管支内の前もって減量された気管支癌腫またはそれに隣接する場所にあってもよい。送達される治療剤の量は、治療上有益な量によって、気管支癌腫の再発に起因する再発気管支閉塞を制限するために有効であり得る。
【００４１】
治療剤は、細胞毒性剤、細胞増殖抑制、または抗新生物剤、例えば、パクリタキセルまたはＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を含んでもよい。送達される治療剤は、０．０５ｍｇ／ｍＬ〜２．５ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度、約１．５ｍｇ／ｍＬ未満またはそれに等しい濃度、もしくは約０．５ｍｇ／ｍＬ未満またはそれに等しい濃度を有してもよい。
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
患者の気管支内の気管支開存性を維持する方法であって、
所定量の治療剤を、前記気管支を取り囲む組織に送達するステップであって、前記量は、治療上有益な量によって、再発気管支閉塞を制限するために有効であって、送達が、前記治療剤の量を前記気管支の気管支壁、粘膜下組織、中膜、または外膜の１つ以上に注入することを含む、ステップを含む、方法。
（項目２）
前記治療剤の量は、癌性腫瘍またはそれに隣接する部位に送達される、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記癌性腫瘍は、気管支癌腫、肉芽腫、線維症、または良性もしくは悪性構造または狭窄を含む、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記治療剤の量は、癌性腫瘍またはそれに隣接する部位に送達され、前記癌性腫瘍は、前記治療剤の送達に先立って、減量されている、項目２に記載の方法。
（項目５）
前記送達される治療剤の量は、前記癌性腫瘍の再発を防止するために有効である、項目３に記載の方法。
（項目６）
送達は、前記針の開口が前記気管支外膜またはそれを越えて位置付けられるように、前記気管支の壁を通して針を位置付けることを含む、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記針は、３５〜４５ゲージの針を含む、項目６に記載の方法。
（項目８）
送達するステップはさらに、診断剤と混合された前記治療剤または前記治療剤の送達に先立った診断剤の送達のいずれかの撮像によって、前記治療剤が前記組織に浸透していることを確認するステップを含む、項目１に記載の方法。
（項目９）
カテーテルを前記気管支の中に前進させるステップと、
前記治療剤の送達の前に、前記カテーテルを前記気管支壁および外膜の標的領域に隣接して位置付けるステップと、をさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目１０）
送達はさらに、
前記治療剤の送達の前に、位置付けられた前記カテーテルの遠位端上に配置される拡張可能要素を拡張させるステップであって、前記拡張可能要素上に配置される針を、前記気管支壁、粘膜下組織、中膜、または外膜の標的領域に穿通させるステップを含む、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記拡張可能要素は、膨張可能バルーンを含み、前記拡張可能要素を拡張させるステップは、前記膨張可能バルーンを膨張させるステップを含む、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記膨張可能バルーンを膨張させるステップは、前記気管支を損傷させずに、２大気圧で前記膨張可能バルーンを膨張させるステップを含む、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記膨張可能バルーンは、空気、生理食塩水、または緩衝剤で膨張される、項目１１に記載の方法。
（項目１４）
前記治療剤は、細胞毒性剤、細胞増殖抑制、または抗新生物剤を含む、項目１に記載の方法。
（項目１５）
前記治療剤は、パクリタキセルを含む、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
送達のための前記細胞毒性剤、細胞増殖抑制、または抗新生物剤は、０．０５ｍｇ／ｍＬ〜２．５ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度を有する、項目１４に記載の方法。
（項目１７）
送達のための前記細胞毒性剤、細胞増殖抑制、または抗新生物剤は、約１．５ｍｇ／ｍＬ未満またはそれに等しい濃度を有する、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
送達のための前記細胞毒性剤、細胞増殖抑制、または抗新生物剤は、約０．５ｍｇ／ｍＬ未満またはそれに等しい濃度を有する、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記治療剤は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を含む、項目１４に記載の方法。
（項目２０）
気管支内の気管支癌腫が減量された患者の気管支内の開存性を維持する方法であって、
カテーテルを前記患者の気管支内に位置付けるステップと、
前記カテーテルの遠位端上に配置される注射針を用いて、減量された前記気管支癌腫またはそれに隣接する場所において、気管支壁、粘膜下組織、中膜、および外膜の１つ以上の標的領域を穿通するステップと、
前記注射針を通して、所定量の細胞毒性剤、細胞増殖抑制、または抗腫瘍剤を前記標的領域に送達するステップであって、前記細胞毒性剤、細胞増殖抑制、または抗新生物剤の送達される量は、治療上有益な量によって、前記気管支癌の再発に起因する再発気管支閉塞を制限するために有効である、ステップと、を含む、方法。
（項目２１）
前記細胞毒性剤、細胞増殖抑制、または抗腫瘍剤は、パクリタキセルを含む、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記注射針を用いて前記標的領域を穿通するステップは、位置付けられた前記カテーテルの遠位端上に配置される拡張可能要素を拡張させるステップを含む、項目２０に記載の方法。
（項目２３）
前記拡張可能要素は、膨張可能バルーンを含み、前記拡張可能要素を拡張させるステップは、前記バルーンを膨張させるステップを含む、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記バルーンは、空気、生理食塩水、または緩衝剤で膨張される、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
送達のための前記細胞毒性剤、細胞増殖抑制、または抗新生物剤は、０．０５ｍｇ／ｍＬ〜２．５ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度を有する、項目２０に記載の方法。
（項目２６）
送達のための前記細胞毒性剤、細胞増殖抑制、または抗新生物剤は、約１．５ｍｇ／ｍＬ未満またはそれに等しい濃度を有する、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
送達のための前記細胞毒性剤、細胞増殖抑制、または抗新生物剤は、約０．５ｍｇ／ｍＬ未満またはそれに等しい濃度を有する、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
送達のための前記細胞毒性剤、細胞増殖抑制、または抗新生物剤は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を含む、項目２０に記載の方法。
（項目２９）
前記注射針は、３５〜４５ゲージの針を含む、項目２０に記載の方法。
（項目３０）
患者の気管支内の開存性を維持する際に使用するための治療剤であって、前記治療剤は、再発気管支閉塞を制限するために有効な治療上有益な量で前記気管支の気管支壁、粘膜下組織、中膜、または外膜の１つ以上に送達されるべきである、治療剤。
（項目３１）
前記治療剤の量は、癌性腫瘍またはそれに隣接する部位に送達される、項目３０に記載の治療剤。
（項目３２）
前記癌性腫瘍は、気管支癌腫、肉芽腫、線維症、または良性もしくは悪性構造または狭窄を含む、項目３１に記載の治療剤。
（項目３３）
前記治療剤の量は、癌性腫瘍またはそれに隣接する部位に送達され、前記癌性腫瘍は、前記治療剤の送達に先立って、減量されている、項目３１に記載の治療剤。
（項目３４）
前記送達される治療剤の量は、前記癌性腫瘍の再発を防止するために有効である、項目３１に記載の治療剤。
（項目３５）
前記治療剤は、前記針の開口が前記気管支外膜またはそれを越えて位置付けられるように、前記気管支の壁を通して位置付けられる針を通して送達される、項目３０に記載の治療剤。
（項目３６）
前記針は、３５〜４５ゲージの針を含む、項目３５に記載の治療剤。
（項目３７）
前記治療剤による前記組織の浸透は、診断剤と混合された前記治療剤または前記治療剤の送達に先立った診断剤の送達のいずれかの撮像によって確認される、項目３０に記載の治療剤。
（項目３８）
前記治療剤は、前記気管支の中に前進されるカテーテルを通して送達され、前記カテーテルは、前記治療剤の送達の前に、前記気管支壁および外膜の標的領域に隣接して位置付けられる、項目３７に記載の治療剤。
（項目３９）
前記カテーテルは、その遠位端上に配置される拡張可能要素と、前記拡張可能要素上に配置される針とを備え、前記拡張可能要素は、前記治療剤の送達の前に、前記針を前記気管支壁、粘膜下組織、中膜、または外膜の標的領域に穿通させるように拡張可能である、項目３８に記載の治療剤。
（項目４０）
前記拡張可能要素は、膨張可能バルーンを含む、項目３９に記載の治療剤。
（項目４１）
前記膨張可能バルーンは、前記気管支を損傷させずに、２大気圧で膨張可能である、項目４０に記載の治療剤。
（項目４２）
前記膨張可能バルーンは、空気または生理食塩水で膨張される、項目４０に記載の治療剤。
（項目４３）
前記治療剤は、細胞毒性剤、細胞増殖抑制、または抗新生物剤を含む、項目３０に記載の治療剤。
（項目４４）
前記細胞毒性剤、細胞増殖抑制、または抗新生物剤は、パクリタキセルを含む、項目４３に記載の治療剤。
（項目４５）
送達のための前記細胞毒性剤、細胞増殖抑制、または抗新生物剤は、０．０５ｍｇ／ｍＬ〜２．５ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度を有する、項目４３に記載の治療剤。
（項目４６）
送達のための前記細胞毒性剤、細胞増殖抑制、または抗新生物剤は、約１．５ｍｇ／ｍＬ未満またはそれに等しい濃度を有する、項目４５に記載の治療剤。
（項目４７）
送達のための前記細胞毒性剤、細胞増殖抑制、または抗新生物剤は、約０．５ｍｇ／ｍＬ未満またはそれに等しい濃度を有する、項目４６に記載の治療剤。
（項目４８）
前記治療剤は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を含む、項目４３に記載の治療剤。
（項目４９）
患者の気管支内の開存性を維持する際に使用するためのシステムであって、
治療剤と、
前記患者の気管支内に留置されるように構成される、カテーテルと、
前記カテーテルの遠位端上に配置される、拡張可能要素と、
前記拡張可能要素に結合される、注射針と、を備え、
前記拡張可能要素を拡張させることが、前記注射針を前記カテーテルの長手軸に横断する方向に前進させ、気管支壁、粘膜下組織、中膜、および外膜の１つ以上の標的領域に穿通させ、
前記針が、前記標的領域を穿通すると、前記針が、所定量の前記治療剤を前記標的領域に送達し、前記量は、再発気管支閉塞を制限するために有効である、システム。
（項目５０）
前記治療剤は、細胞毒性剤、細胞増殖抑制、または抗新生物剤を含む、項目４９に記載のシステム。
（項目５１）
前記細胞毒性剤、細胞増殖抑制、または抗新生物剤は、パクリタキセルを含む、項目５０に記載のシステム。
（項目５２）
送達のための前記細胞毒性剤、細胞増殖抑制、または抗新生物剤は、０．０５ｍｇ／ｍＬ〜２．５ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度を有する、項目５０に記載のシステム。
（項目５３）
送達のための前記細胞毒性剤、細胞増殖抑制、または抗新生物剤は、約１．５ｍｇ／ｍＬ未満またはそれに等しい濃度を有する、項目５２に記載のシステム。
（項目５４）
送達のための前記細胞毒性剤、細胞増殖抑制、または抗新生物剤は、約０．５ｍｇ／ｍＬ未満またはそれに等しい濃度を有する、項目５３に記載のシステム。
（項目５５）
送達のための前記細胞毒性剤、細胞増殖抑制、または抗新生物剤は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を含む、項目５０に記載のシステム。
（項目５６）
前記標的領域は、前記気管支内の前もって減量された気管支癌腫またはそれに隣接する場所にある、項目４９に記載のシステム。
（項目５７）
前記送達される治療剤の量は、治療上有益な量によって、前記気管支癌の再発に起因する再発気管支閉塞を制限するために有効である、項目５６に記載のシステム。
（項目５８）
前記拡張可能要素は、膨張可能バルーンを含む、項目４９に記載のシステム。
（項目５９）
前記膨張可能バルーンは、空気、生理食塩水、または緩衝剤で膨張される、項目５８に記載のシステム。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１Ａ】図１Ａは、本発明の方法およびシステムにおいて使用するために好適な管腔内注射カテーテルの概略斜視図である。
【図１Ｂ】図１Ｂは、図１Ａの線１Ｂ−１Ｂに沿った断面図である。
【図１Ｃ】図１Ｃは、図１Ａの線１Ｃ−１Ｃに沿った断面図である。
【図２Ａ】図２Ａは、注射針が展開されて示される、図１Ａ−１Ｃのカテーテルの概略斜視図である。
【図２Ｂ】図２Ｂは、図２Ａの線２Ｂ−２Ｂに沿った断面図である。
【図３】図３は、本発明の方法による、身体管腔を取り囲む外膜空間の中に治療剤を注入する、図１Ａ−１Ｃの管腔内カテーテルの概略斜視図である。
【図４】図４は、本発明の方法において有用な管腔内注射カテーテルの別の実施形態の概略斜視図である。
【図５】図５は、患者の身体管腔のうちの１つの中に挿入される、本発明の方法において有用な管腔内注射カテーテルのさらに別の実施形態の概略斜視図である。
【図６】図６は、本発明の方法およびシステムにおいて有用な針注射カテーテルの斜視図である。
【図７】図７は、注射針が後退構成に示される、図６のカテーテルの断面図である。
【図８】図８は、本発明による、注射針が、治療または診断剤の送達のために管腔組織の中に側方に前進されて示される、図７に類似する断面図である。
【図９】図９Ａ−９Ｅは、より高い係数のアンカ、フレームワーク、または基板内に自立型低係数パッチを生成するために採用される、例示的製作プロセスの断面図である。
【図１０】図１０Ａ−１０Ｄは、本発明の方法において有用な管腔内注射カテーテルの膨張プロセスの断面図である。
【図１１】図１１Ａ−１１Ｃは、本発明の方法において有用な膨張された管腔内注射カテーテルの断面図であって、複数の管腔径を治療するための能力を図示する。
【図１２】図１２は、本発明による、ヒト呼吸系の代表的導管の略図であって、気管支Ｂおよび気管Ｔを含み、その周囲に、薬剤が送達され得る。
【図１３Ａ】図１３Ａは、ブタ研究における、パクリタキセルの種々の局所投薬量に対する７日間にわたるパクリタキセルの血漿濃度のチャートである。
【図１３Ｂ】図１３Ｂは、ブタ研究における、パクリタキセルの種々の局所投薬量に対する７日間にわたるパクリタキセルの血漿濃度（ＡＵＣ曲線）のグラフである。
【図１４】図１４は、注射部位を中心とする４ｃｍの気管支組織（２ｃｍ遠位および２ｃｍ近位）にわたる７日目の平均パクリタキセル濃度のグラフである。
【図１５】図１５は、注射部位から最大６ｃｍの個々の気管支区画（注射部位から１ｄ＝１ｃｍ遠位と１ｐ＝１ｃｍ近位との間）におけるパクリタキセルの血漿レベルのグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
一例として、最初の８つの図は、本発明によってもたらされる二元係数バルーンから利益を享受することができる、針注射カテーテルを図示する。
【００４４】
（発明の詳細な説明）
図１Ａ−２Ｂに示されるように、微小製作された管腔内カテーテル１０は、アクチュエータ本体１２ａと、中心長手軸１２ｂとを有する、アクチュエータ１２を含む。アクチュエータ本体は、多かれ少なかれ、Ｃ形状の輪郭を形成し、実質的にその長さに沿って延在する開口部またはスリット１２ｄを有する。微小針１４が、以下により詳細に論じられるように、アクチュエータがその非作動状態（巻装状態）（図１Ｂ）にあるとき、アクチュエータ本体内に位置する。微小針は、アクチュエータがその作動状態（拡開状態）（図２Ｂ）となるように動作されると、アクチュエータ本体の外側に移動される。
【００４５】
アクチュエータは、それぞれ、治療用カテーテル２０の先導端１６および先端１８によって、その近位端１２ｅおよび遠位端１２ｆにおいてキャップされてもよい。カテーテル先端部は、放射線不透過性コーティングまたはマーカーの使用によって、アクチュエータを身体管腔の内側に位置付ける手段としての役割を果たす。カテーテル先端部はまた、アクチュエータの遠位端１２ｆにシールを形成する。カテーテルの先導端は、アクチュエータの近位端１２ｅに必要な相互接続（流体、機械、電気、または光学）を提供する。
【００４６】
保持リング２２ａおよび２２ｂが、それぞれ、アクチュエータの遠位および近位端に位置する。カテーテル先端部は、保持リング２２ａに接合される一方、カテーテル先導部は、保持リング２２ｂに接合される。保持リングは、約１０〜１００ミクロン（μｍ）程度の薄さの実質的に可撓性であるが、比較的に非膨張性の材料、例えば、パリレン（タイプＣ、Ｄ、またはＮ）、または金属、例えば、アルミニウム、ステンレス鋼、金、チタン、もしくはタングステンから作製される。保持リングは、アクチュエータの各端部に、可撓性であるが、比較的に非膨張性の実質的に「Ｃ」形状の構造を形成する。カテーテルは、例えば、突合せ溶接、超音波溶接、一体型ポリマーカプセル化または接着剤、例えば、エポキシによって、保持リングに接合されてもよい。
【００４７】
アクチュエータ本体はさらに、保持リング２２ａと２２ｂとの間に位置する、中心拡張可能区分２４を備える。拡張可能区分２４は、活性化流体がその面積に供給されるときの高速拡張のための内部開放領域２６を含む。中心区分２４は、薄い、半可撓性であるが、比較的に非膨張性である、または可撓性であるが、比較的に非膨張性である、拡張可能材料、例えば、ポリマー、例えば、パリレン（タイプＣ、Ｄ、またはＮ）、シリコーン、ポリウレタン、もしくはポリイミドから作製される。中心区分２４は、作動に応じて、幾分、バルーンデバイスのように、拡張可能である。
【００４８】
中心区分は、開放領域２６への活性化流体の適用に応じて、最大約２００ｐｓｉの圧力に耐えることが可能である。中心区分が作製される材料は、活性化流体が開放領域２６から除去されると、中心区分が、実質的に、その元の構成および配向（非作動状態）に戻るという点において、可撓性であるが、比較的に非膨張性であるか、または半可撓性であるが、比較的に非膨張性である。したがって、本意味において、中心区分は、本質的に安定した構造を有していないバルーンとは非常に大きく異なる。
【００４９】
アクチュエータの開放領域２６は、カテーテルの先導端からアクチュエータの近位端に延在する、送達導管、管、または流体路２８に接続される。活性化流体は、送達管を介して、開放領域に供給される。送達管は、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）または他の不活性プラスチックから構築されてもよい。活性化流体は、生理食塩水または放射線不透過性染料であってもよい。
【００５０】
微小針１４は、中心区分２４のほぼ中央に位置してもよい。しかしながら、以下に論じられるように、これは、特に、複数の微小針が使用されるとき、必要ではない。微小針は、中心区分の外部表面２４ａに添着されてもよい。微小針は、接着剤、例えば、シアノアクリレートによって、表面２４ａに添着されてもよい。代替として、微小針は、それ自体は接着剤によって表面２４ａに添着される、金属またはポリマーメッシュ状構造３０（図４参照）によって、表面２４ａに接合されてもよい。メッシュ状構造は、例えば、鋼鉄またはナイロンから作製されてもよい。
【００５１】
微小針は、鋭的先端１４ａと、シャフト１４ｂとを含む。微小針先端は、挿入エッジまたは点を提供することができる。シャフト１４ｂは、中空であることができ、先端は、出口ポート１４ｃを有し、患者の中への医薬品または薬物の注射を可能にすることができる。しかしながら、微小針は、中空である必要はなく、他のタスクを達成するための神経プローブのように構成されてもよい。
【００５２】
示されるように、微小針は、表面２４ａからほぼ垂直に延在する。したがって、説明されるように、微小針は、身体管腔壁の直接穿通または突破を可能にするために挿入された管腔の軸に対して実質的に垂直に移動し得る。
【００５３】
微小針はさらに、カテーテル先導端における適切な流体相互接続部と流体連通するように微小針を留置する、医薬品または薬物供給導管、管、または流体路１４ｄを含む。本供給管は、シャフト１４ｂと一体的に形成されてもよく、または別個の部品として形成され、後に、例えば、エポキシ等の接着剤によって、シャフトに接合されてもよい。
【００５４】
針１４は、３０ゲージまたはより小さい、鋼鉄針であってもよい。代替として、微小針は、ポリマー、他の金属、金属合金、または半導体材料から微小製作されてもよい。針は、例えば、パリレン、シリコン、またはガラスから作製されてもよい。微小針およびその製作方法は、本願の譲受人に譲渡された、２００１年６月８日に出願された米国出願第０９／８７７，６５３号「Ｍｉｃｒｏｆａｂｒｉｃａｔｅｄ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅ」に説明されており、その全開示は、参照することによって本明細書に組み込まれる。
【００５５】
カテーテル２０は、使用時、身体内の開口部を通して（例えば、気管支または洞治療のため）、または経皮的穿通部位を通して（例えば、動脈または静脈治療のため）挿入され、具体的標的領域３４に到達するまで、患者の身体通路３２内で移動される（図３参照）。標的領域３４は、組織損傷の部位であってもよく、またはより一般的には、隣接するその部位に隣接し、典型的には、１００ｍｍまたはそれ未満内にあって、治療剤または診断剤の移動を可能にする。カテーテルベースの介入手技において周知であるように、カテーテル２０は、患者の中に前もって挿入されるガイドワイヤ３６に追従してもよい。随意に、カテーテル２０はまた、ガイドワイヤを封入する、前もって挿入されるガイドカテーテル（図示せず）の経路に追従してもよい。
【００５６】
カテーテル２０の操作の間、蛍光透視法または磁気共鳴画像診断（ＭＲＩ）の周知の方法が、カテーテルを撮像し、アクチュエータ１２および微小針１４を標的領域に位置付けるのを補助するために使用されることができる。カテーテルが、患者の身体の内側で誘導されるにつれて、微小針は、外傷が身体管腔壁に生じないように、アクチュエータ本体の内側で畳まれ、または保持されたままである。
【００５７】
標的領域３４に位置付けられた後、カテーテルの移動は、終了され、活性化流体が、アクチュエータの開放領域２６に供給され、拡張可能区分２４を高速で拡開させ、微小針１４をアクチュエータ本体１２ａの長手方向中心軸１２ｂに対して実質的に垂直方向に移動させる、身体管腔壁３２ａに穿通させる。微小針が、その巻装状態からその拡開状態に移動するために、わずか約１００ミリ秒〜５秒かかり得る。
【００５８】
保持リング２２ａおよび２２ｂにおけるアクチュエータの端部は、カテーテル２０に固定されたままである。したがって、作動の間、変形しない。アクチュエータは、巻装構造として開始するため、そのいわゆる抱持（ｐｒｅｇｎａｎｔ）形状は、不安定な座屈モードとして存在し得る。本不安定性は、作動に応じて、アクチュエータ本体の中心軸にほぼ垂直に微小針の大規模な動きを生み出し、大運動量移行を伴わずに、身体管腔壁の高速穿通を生じさせ得る。その結果、微小規模の開口部が、周囲組織への非常にわずかな損傷のみを伴って生み出される。また、運動量移行は、比較的に小さいため、わずかな付勢力のみが、作動および穿通の間、カテーテルおよびアクチュエータを定位置に保持するために要求されるにすぎない。
【００５９】
微小針開口は、実際、身体管腔組織３２ｂならびに身体管腔を取り囲む外膜、中膜、または内膜に進入し得るように、力に伴って進行する。加えて、アクチュエータは、作動に先立って、「収納」または停止されているため、より精密な留置および身体管腔壁の穿通の制御が、得られる。
【００６０】
微小針の作動および微小針を介した標的領域への薬剤の送達後、活性化流体は、アクチュエータの開放領域２６から排出され、拡張可能区分２４をその元の巻装状態に戻させる。これはまた、微小針を身体管腔壁から抜去させる。抜去される微小針は、再び、アクチュエータによって納置される。
【００６１】
種々の微小製作されたデバイスが、流量の計測、生体組織のサンプル捕捉、およびｐＨの測定のために、針、アクチュエータ、およびカテーテルの中に統合されることができる。デバイス１０は、例えば、微小針を通る流量ならびに展開されている医薬品のｐＨを測定するための電気センサを含み得る。デバイス１０はまた、脈管壁を特定するための血管内超音波センサ（ＩＶＵＳ）と、当技術分野において周知のように、標的領域を視認するための光ファイバとを含み得る。そのような完全システムのために、高統合性の電気、機械、および流体接続が、確実に、電力、エネルギー、および医薬品または生物学的剤を移送するために提供される。
【００６２】
一例として、微小針は、約２００〜３，０００ミクロン（μｍ）の全長を有してもよい。シャフト１４ｂおよび供給管１４ｄの内部断面寸法は、約２０〜２５０ｕｍ程度であってもよい一方、管およびシャフトの外部断面寸法は、約１００〜５００μｍであってもよい。アクチュエータ本体の全長は、約５〜５０ミリメートル（ｍｍ）であってもよい一方、アクチュエータ本体の外部および内部断面寸法は、それぞれ、約０．４〜４ｍｍ〜０．５〜５ｍｍであることができる。アクチュエータの中心区分が拡開する、間隙またはスリットは、長さ約４〜４０ｍｍおよび断面寸法約５０〜５００μｍを有してもよい。活性化流体のための送達管の直径は、約１００μｍであってもよい。カテーテルサイズは、１．５〜１５フレンチ（Ｆｒ）であってもよい。
【００６３】
本発明の変形例として、活性化流体のための単一供給管を伴う、多重座屈アクチュエータが挙げられる。多重座屈アクチュエータは、異なる場所または時間で注射を提供するために、管腔壁の中に、またはそれを通して挿入され得る、複数の針を含む。
【００６４】
例えば、図４に示されるように、アクチュエータ１２０は、中心拡張可能区分２４０の長さまたは長手方向寸法に沿った異なる点に位置する、微小針１４０および１４２を含む。活性化流体の動作圧力は、微小針が同時に移動するように選択される。代替として、活性化流体の圧力は、微小針１４０が微小針１４２の前に移動するように選択されてもよい。
【００６５】
具体的には、微小針１４０は、拡張可能区分２４０の一部（より低い活性化圧力）に位置し、同一活性化流体圧力に対して、微小針１４２が位置する拡張可能区分のその部分（より高い活性化圧力）の前に、外向きに座屈し得る。したがって、例えば、拡張可能区分２４０の開放領域内の活性化流体の動作圧力が、２ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）である場合、微小針１４０は、微小針１４２の前に移動し得る。動作圧力が、例えば、４ｐｓｉまで増加されるときのみ、微小針１４２は、移動し得る。したがって、本動作モードは、段階的座屈を提供し、微小針１４０は、時間ｔ１および圧力ｐ１において移動し、微小針１４２は、時間ｔ２およびｐ２において移動し、ｔ１およびｐ１は、それぞれ、ｔ２およびｐ２未満である。
【００６６】
本類の段階的座屈はまた、各部分が個々の微小針を含む、中心区分２４０の異なる部分に異なる空気圧または油圧接続が提供されることができる。
【００６７】
また、図５に示されるように、アクチュエータ２２０は、その針２２２および２２４Ａが異なる方向に移動するように構築され得る。示されるように、作動に応じて、針は、相互に対して約９０°の角度で移動し、管腔壁の異なる部分に穿通する。針２２４Ｂ（想像線に示されるように）は、代替として、針２２４Ａに対して約１８０°の角度で移動するように配列され得る。
【００６８】
前述のカテーテル設計およびその変形例は、米国特許出願公開第２００３／００５５４６号および第２００３／００５５４００号に説明されており、それらの全開示は、参照することによって本明細書に組み込まれる。本願の譲受人に譲渡された同時係属中の出願第１０／３５０，３１４号は、注射部位から離れた場所に対しても心臓組織内で迅速かつ均一に分布させるための心臓の外膜および心膜組織の中への直接注射によって送達される物質の能力を説明する。その同時係属中の出願の全開示もまた、参照することによって本明細書に組み込まれる。本発明の治療剤または診断剤を送達するために好適な代替針カテーテル設計は、以下に説明される。その特定のカテーテル設計は、２００３年３月１９日に出願された同時係属中の出願第１０／３９７，７００（弁理士整理番号０２１６２１−００１５００ＵＳ）号に説明および請求され、その全開示は、参照することによって本明細書に組み込まれる。
【００６９】
ここで図６を参照すると、本発明の原理に従って構築される針注射カテーテル３１０は、遠位端３１４と、近位端３１６とを有する、カテーテル本体３１２を備える。通常、ガイドワイヤ管腔３１３は、カテーテルの遠位先端部３５２内に提供され得るが、オーバーザワイヤおよびガイドワイヤ留置を要求しない実施形態もまた、本発明の範囲内であり得る。２ポートハブ３２０は、カテーテル本体３１２の近位端３１６に取り付けられ、例えば、注射器３２４を使用する、油圧流体の送達のための第１のポート３２２と、例えば、注射器３２８を使用する、医薬品剤を送達するための第２のポート３２６とを含む。往復式偏向可能針３３０が、カテーテル本体３１２の遠位端近傍に搭載され、図６では、その側方に前進された構成で示される。
【００７０】
ここで図７を参照すると、カテーテル本体３１２の近位端３１４は、針３３０と、往復式ピストン３３８と、油圧流体送達管３４０とを保持する、主要管腔３３６を有する。ピストン３３８は、レール３４２上を摺動するように搭載され、針３３０に固定して取り付けられる。したがって、加圧された油圧流体を管腔３４１の管３４０を通して蛇腹構造３４４の中に送達することによって、ピストン３３８は、針をカテーテル鼻部３５２内に形成される偏向経路３５０を通して通過させるために、遠位先端に向かって軸方向に前進されてもよい。
【００７１】
図８から分かるように、カテーテル３１０は、従来の様式において、ガイドワイヤＧＷ上で、冠状血管ＢＶ内に位置付けられてもよい。ピストン３３８の遠位前進は、血管内に存在するとき、針３３０をカテーテルに隣接する管腔組織Ｔの中に前進させる。治療剤または診断剤が、次いで、図８に図示されるように、心臓組織内に薬剤のプルームＰを導入するために、注射器３２８を使用して、ポート３２６を通して導入されてもよい。プルームＰは、前述のように、組織損傷の領域内またはそれに隣接し得る。
【００７２】
針３３０は、カテーテル本体３１２の全長に延在してもよく、またはより一般的には、部分的にのみ、管３４０内の治療または診断剤送達管腔３３７の中に延在し得る。針の近位端は、管腔３３７と摺動シールを形成し、針を通した薬剤の加圧された送達を可能にすることができる。
【００７３】
針３３０は、弾性材料、典型的には、弾性または超弾性金属、典型的には、ニチノールまたは他の超弾性金属から構成され得る。代替として、針３３０は、偏向経路を通して通過するにつれて成形される、非弾性的に変形可能または可鍛性金属から形成され得る。しかしながら、非弾性的に変形可能な金属の使用は、そのような金属が、概して、偏向経路を通して通過後、その直線構成を留保しないであろうため、あまり好ましくない。
【００７４】
蛇腹構造３４４は、パリレンまたは別の共形ポリマー層をマンドレル上に堆積させ、次いで、マンドレルをポリマーシェル構造内から溶解させることによって作製されてもよい。代替として、蛇腹３４４は、エラストマー性材料から作製され、バルーン構造を形成し得る。なおもさらなる代替では、ばね構造が、その中に加圧された油圧流体の不在下、蛇腹を閉鎖位置に駆動させるために、蛇腹内、上、またはそれにわたって利用されることができる。
【００７５】
治療用材料が、図８に示されるように、針３３０を通して送達された後、針は、後退され、カテーテルは、さらなる薬剤送達のために再位置付けされるか、または抜去されるかのいずれかとなる。いくつかの実施形態では、針は、単に、油圧流体を蛇腹３４４から吸引することによって後退され得る。他の実施形態では、針後退は、例えば、ピストン３３８の遠位面と遠位先端３５２の近位壁（図示せず）との間に係止された戻りばねによって、および／またはピストンに取り付けられ、管腔３４１を通して延設される、引張ワイヤによって補助されてもよい。
【００７６】
図９Ａ−９Ｅは、本発明の原理による、二元係数バルーン構造または係留された膜構造を製作するための例示的プロセスを図示する。製作プロセスの第１のステップは、図９Ａに見られ、低係数の「パッチ」または膜材料４００が、取り外し可能な（例えば、溶解可能）基板４０１と４０２との間に層化される。基板４０１は、パッチ４００の一方の面全体を被覆する一方、基板４０２は、反対面の一部のみを被覆し、周縁を中心として暴露エッジまたは境界領域を残す。
【００７７】
図９Ｂでは、「可撓性であるが、比較的に非膨張性」の材料４０３の層が、図９Ａからの狭着構造の片側に堆積され、低係数のパッチが取り付けられるフレームを提供する。本材料は、例えば、パリレンＮ、Ｃ、またはＤであってもよいが、多くの他のポリマーまたは金属のうちの１つであることができる。可撓性であるが、比較的に非膨張性の材料が、パリレンであって、パッチ材料が、シリコーンまたはシロキサンポリマーであるとき、化学機械的結合が、層間に形成され、２つの材料間に強固かつ漏出のない継目を生成する。２つの材料間に形成される継目は、通常、少なくとも０．０５Ｎ／ｍｍ２、典型的には、少なくとも０．１Ｎ／ｍｍ２、多くの場合、少なくとも０．２Ｎ／ｍｍ２の剥離強度または界面強度を有する。
【００７８】
図９Ｃでは、「可撓性であるが、比較的に非膨張性」のフレームまたはアンカ材料４０３が、除去され得るように、切り取られるか、またはエッチングされ、基板材料４０２を暴露させる。材料４０１および４０２は、多くの化学溶媒のうちの１つによって除去され得る、溶解可能ポリマーであってもよい。図９Ｄでは、材料４０１および４０２は、溶解によって除去され、材料４００および４０３がエッジ間で接合されるように残し、低係数またはエラストマー性のパッチ４００を、概して、可撓性であるが、比較的に非膨張性の材料４０３のフレーム内に形成する。
【００７９】
図９Ｅに示されるように、正圧＋ΔＰが構造の片側４０５に印加されると、非膨張性フレーム４０３は、若干のみ変形する一方、エラストマー性パッチ４００は、はるかに多く変形する。低係数の材料は、常時、高係数の材料のものより低く、典型的には、０．１〜１，０００ＭＰａの範囲、より典型的には、１〜２５０ＭＰａの範囲内の材料係数を有してもよい。高係数の材料は、１〜５０，０００ＭＰａの範囲、より典型的には、１０〜１０，０００ＭＰａの範囲内の材料係数を有してもよい。材料厚は、両方の場合において、意図される製品の最終サイズに応じて、約１ミクロン〜数ミリメートルの範囲内であってもよい。大部分の身体管腔の治療に対して、材料層４０２および４０３の両方の厚さは、１０ミクロン〜２ｍｍの範囲内である。
【００８０】
図１０Ａ−１０Ｄを参照すると、図９Ａ−９Ｄのエラストマー性パッチは、図１−５の管腔内カテーテルの中に統合される。図１０Ａ−Ｄでは、そのような構造の漸次加圧が、増加する圧力の順序で表示される。図１０Ａでは、バルーンが、身体管腔Ｌ内に留置される。管腔壁Ｗは、特定の管腔の解剖学的構造に応じて、管腔と管腔周囲組織Ｔまたは外膜Ａ＊を分割する。圧力は、中性であって、非膨張性構造は、図１におけるものと類似するＵ形状の内巻きにされたバルーン１２を形成し、その中に針１４が、納置される。針が、本略図に表示されるが、切断ブレード、レーザもしくは光ファイバ先端、高周波送信機、または他の構造を含む、他の作業要素も、針に取って代わり得る。しかしながら、全てのそのような構造に対して、エラストマー性パッチ４００は、通常、針１４と反対の内巻きにされたバルーン１２の側に配置される。
【００８１】
バルーン１２の作動は、正加圧に伴って生じる。図１０Ｂでは、圧力（＋ΔＰ１）が、追加され、可撓性であるが、比較的に非膨張性の構造の変形を開始し、バルーン内巻き部分を丸みを帯びた圧力容器のより低いエネルギー状態に向かってその反転を開始させる。図１０Ｃにおけるより高い圧力＋ΔＰ２では、可撓性であるが、比較的に非膨張性のバルーン材料は、その丸みを帯びた形状に達し、エラストマー性パッチは、延伸し始めている。最後に、図１０Ｄでは、さらにより高い圧力＋ΔＰ３において、エラストマー性パッチが、外方に延伸し、完全管腔径に適応させ、針先端に抗力を提供し、針を管腔壁を通して外膜の中に摺動させる。本図で検討される身体管腔のための典型的寸法は、０．１ｍｍ〜５０ｍｍ、より多くの場合、０．５ｍｍ〜２０ｍｍ、最も多くの場合、１ｍｍ〜１０ｍｍである。管腔と外膜との間の組織の厚さは、典型的には、０．００１ｍｍ〜５ｍｍ、より多くの場合、０．０１ｍｍ〜２ｍｍ、最も多くの場合、０．０５ｍｍ〜１ｍｍである。バルーンの作動を生じさせるために有用な圧力＋ΔＰは、典型的には、０．１気圧〜２０気圧の範囲内、より典型的には、０．５気圧〜２０気圧の範囲内、多くの場合、１気圧〜１０気圧の範囲内である。
【００８２】
図１１Ａ−１１Ｃに図示されるように、本明細書で形成される二元係数構造は、作業要素、例えば、針を管腔壁と接触して、またはそれを通して留置するための管腔内医療デバイスの低圧（すなわち、身体組織を損傷し得る圧力を下回る）作動を提供する。一定圧力の膨張によって、エラストマー性材料は、管腔径に一致し、完全密着を提供する。二元係数バルーン１２は、図１１Ａ、１１Ｂ、および１１Ｃにおける３つの異なる管腔径において、圧力＋ΔＰ３まで膨張される。パッチ４００の漸次的により大きくなる膨張は、直径にかかわらず、脈管壁を通して針の最適密着を提供し得る。したがって、同一カテーテルが、ある範囲の直径内にある身体全体を通した管腔内で採用され得る、可変直径システムが、生成される。これは、管腔内で使用され得る大部分の医療製品が非常に厳密な制約（典型的には、０．５ｍｍ内）に制限されるため、有用である。本発明に説明されるシステムは、それらが有用である管腔径において、数ミリメートルの変動性に適応し得る。
【００８３】
ここで図１２を参照すると、本発明に従って治療され得る、身体管腔、導管、脈管、および空洞器官が、呼吸系内に存在する。カテーテル４００が、前述のように、治療上の着目面積に導入されてもよい。その位置において、針が、導管の壁を通して展開され、薬剤が、送達される。本発明の特に着目すべき点として、薬剤が、例えば、喘息患者または気管支癌腫が減量された患者において、肺内の過収縮性平滑筋を減少させるために展開されてもよく、カテーテルは、典型的には、気管支鏡４０２（図１２）を通して送達される。また、抗癌治療剤が、カテーテルが導入および展開され得る（すなわち、肺内に）導管の近傍またはその周囲にある、腫瘍の中に送達されてもよい。抗癌治療剤は、気管支内の腫瘍または腫瘍部位に送達され、腫瘍を減量するか、または腫瘍部位における腫瘍の再発を防止してもよい。種々の気管支腫瘍、例えば、気道内の気管支組織の残渣腫瘍、機械的腫瘍除去術が実行可能ではない肺因性気道狭窄、および機械的腫瘍除去術が実行可能ではない外因性気道狭窄（機械的除去術は、気道を破壊する可能性が高いであろうため）が、治療されてもよい。
【００８４】
（実験研究）
前臨床研究からのデータは、０．５ｍｇ／ｍＬ用量における、本明細書に説明される注射針が搭載されたバルーンを使用したパクリタキセルの気管支外膜の中への注入が、安全であることを示唆する。これらの研究は、観察可能な全身性または局所実質性毒性を伴わずに、気管支の壁内の治療剤の高局所濃度を達成する能力を実証する。
【００８５】
パクリタキセルは、１９７０年代に発見された、抗腫瘍活性を伴う、市販のジェネリック治療剤である。透明かつ無色で、若干、粘性の液体であって、各１ｍＬの溶液の製剤は、６ｍｇの活性医薬品成分パクリタキセルを含有する。パクリタキセルは、非小細胞肺癌、卵巣および乳癌、ならびにＡＩＤＳ関連カポジ肉腫の治療に対して世界中で認定されており、必要な規制上の承認を得ることの一環として、広範に前臨床および臨床研究されている。典型的には、注入持続時間に応じて、１３５〜１７５ｍｇ／ｍ２の範囲の用量において、静脈内注入を介して、数時間にわたって全身投与される。全身投与と関連付けられる有害薬物反応は、周知である。
【００８６】
ジェネリックおよび専売パクリタキセル製剤は、認定された適応症に対してだけではなく、また、他の適応症に対しても広範に研究されている。パクリタキセルは、チューブリンダイマーからの微小管のアセンブリを助長し、脱重合を防止することによって、微小管を安定化させる、抗微小管剤である。本安定性は、生命維持に必要なインターフェースと有糸分裂細胞機能に不可欠である、微小管ネットワークの正常な動的再編成の阻害をもたらす。加えて、パクリタキセルは、細胞サイクル全体を通して微小管の異常アレイまたは「束」および有糸分裂の間の微小管の多星状体を誘発させる。その結果、パクリタキセルは、正常な細胞増殖を阻害する。
【００８７】
パクリタキセルは、異なる中実腫瘍の治療に使用されることができる。パクリタキセルのみ（ジェネリックおよび専売製剤）が、卵巣、乳癌、肺癌、および他のタイプの癌腫に対する一次および二次治療として使用される。また、カルボプラチンおよび他の薬剤と組み合わせて使用される。
【００８８】
パクリタキセルの全身投与は、正常組織への毒性につながり得る。パクリタキセルは、化学療法剤であるが、したがって、異なる重症度を伴って、末梢神経に毒性の影響を引き起こし得る。末梢神経障害は、用量制限副作用であり得る。
【００８９】
パクリタキセルは、米国（ＮＤＡ０２０２６２）および全世界での販売承認を得ることの一環として、広範に研究されており、現在、他の適応症に対して、新しく発見された薬剤（ＮＣＴ０００２１０６０）と組み合わせて、調査されている。２０１３年６月現在、パクリタキセルに関わる１９００件を上回る研究が、ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖに列挙されており、そのうち３９６件は、肺癌におけるパクリタキセルの調査であって、そのうち７１件は、現在採用中の患者である。現在採用中の研究のうち３２件は、ステージＩＶの肺癌を患う登録中の患者である。これは、肺癌に対する治療剤としてのパクリタキセルの臨床上の必要性を実証する。同時に、長年蓄積されたパクリタキセルに対する大量の安全性データベースも存在する。
【００９０】
行われた前臨床研究では、パクリタキセルが、気道樹の選択および下位選択された領域の中への気道、気管、または気管支送達のために適応または標識された治療剤および診断剤を送達するために市販および意図される、Ｍｅｒｃａｔｏｒ  Ｍｅｄｓｙｓｔｅｍｓ（Ｓａｎ  Ｌｅａｎｄｒｏ，  ＣＡ）から利用可能なＢｌｏｗｆｉｓｈ経気管支微小注入カテーテルを使用して、送達された。
【００９１】
（ジェネリックパクリタキセル（Ｔａｘｏｌ）研究）
ＧＬＰ研究が、１０匹のブタおよび２つのパクリタキセル濃度を用いて行われた。Ｍｅｒｃａｔｏｒ  Ｂｌｏｗｆｉｓｈ経気管支微小注入カテーテルを使用したＹｏｒｋｓｈｉｒｅブタの気管支外膜への生理食塩水（プラセボ）または０．４および１．５ｍｇ／ｍＬパクリタキセル（ＰＴＸ）の注射が、本研究の条件下で、動物によって耐性良好であることが示された。１．５ｍｇ／ｍＬ  ＰＴＸ注入量が投与された１匹の動物のＰＴＸまたは賦形剤（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ）に対する過渡反応以外、臨床観察、体重、および臨床病理学結果における他の注入またはＰＴＸ関連異常は、認められなかった。２８日後の顕微鏡評価が、生理食塩水対照、低用量（０．５ｍｇ／ｍＬ）、および高用量（１．５ｍｇ／ｍＬ）ＰＴＸ群間で比較できる、有益な局所組織応答と関連付けられた。傷害は、ほとんどなく、治療群と対照群との間で同程度であった。上皮欠損は、群間にほとんどなく、フィブリン／管腔出血／血栓もほとんどなかった。治療と関連付けられた炎症もまた、ほとんどなく、最小限のリンパ球の存在は、正常ＢＡＬＴの一部と考えられた。プラセボ対照群からの１匹の個体メス動物が、ＰＴＸに関連のない多病巣性肺炎および軽度の気管支炎症を呈し、気管支鏡下手技のみによって、または感染性吸入もしくは非感染性吸引病因に起因して生じた可能性がある。
【００９２】
図１３Ａおよび１３Ｂに示されるように、ＰＴＸは、対照動物の血漿中で存在しなかったが、１２０時間（５日）までに両薬物群の血漿サンプル中で測定された。ＰＴＸは、任意の動物において、注入から２８日以降では検出されなかった。ＡＵＣ（０−５ｄ）が、０．５ｍｇ群では１２２±１５ｎｇ＊ｈ／ｍＬ（１０．３±０．６注入量にわたる平均総用量５．２±０．３ｍｇを伴う）および１．５ｍｇ群では３２０±６１ｎｇ＊ｈ／ｍＬ（動物毎に総用量１５ｍｇを伴う）であることが計算された。これらのＡＵＣ（０−５ｄ）レベルは、２４時間にわたって投与される１３５ｍｇ／ｍ２用量に対してＡＵＣ（０−∞）が６，３００ｎｇ＊ｈ／ｍＬであることを記載する、パクリタキセル添付文書によって確立された許容基準を満たす。
【００９３】
パクリタキセル組織濃度：気管支組織が、組織ＰＴＸ分析のために収集された。図１４は、注射部位を中心とした４ｃｍの気管支組織（２ｃｍ遠位および２ｃｍ近位）にわたる７日目の平均パクリタキセル濃度（ｎＭ）を示す。各用量群（低、中、および高）における最初の２つの遠位および最初の２つの近位区画中の平均パクリタキセル濃度は、それぞれ、３５±１５ｎＭ（１４．７ｎＭ〜５０．４ｎＭの範囲）、８６±３３ｎＭ（２６．７ｎＭ〜１２２．１ｎＭの範囲）、および９４±６７ｎＭ（４７．１ｎＭ〜１４１．４ｎＭの範囲）であった。薬物は、７日目にこれらの濃度で存在したため、これらの薬物組織レベルは、９６時間存在する場合、癌細胞株、例えば、Ｈ３５８およびＨ４６０を抑制する際に有効であると文献で報告された１０〜３０ｎＭ値［Ｚｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４］を上回る。各用量群では、全収集された遠位および近位サンプルが分析された注射部位は、１つであった（図１５）。コラムが存在しない図１５における区画は、ゼロ測定ではなく、省略されたコラムに対応する組織サンプルの欠如しているものである。
【００９４】
血漿中濃度データと併せた組織結果の精査から、パクリタキセルは、２８日後も０．５および１．５ｍｇ／ｍＬパクリタキセル群の気管支組織中に存在した一方、同時に、局所組織反応は、全群において軽度からほとんどない状態であったと結論付けられることができる。
【００９５】
ブタ気管支外膜へのインビボパクリタキセル送達から１週間後の組織病理学および薬物組織濃度
７日後、ブタモデルにおいて、パクリタキセル送達のためのＭｅｒｃａｔｏｒ  Ｂｌｏｗｆｉｓｈ経気管支微小注入カテーテルを使用した気管支壁の治療が、０．０５ｍｇ／注射部位および０．５ｍｇ／注射部位の用量におけるリンパ球応答および軽度の炎症の証拠と関連付けられたが、しかしながら、これらの用量は、損傷の証拠と関連付けられなかった。具体的には、管腔血栓気管支傷害および最小限の上皮欠損の証拠は、認められなかった。
【００９６】
試験された最高用量（２．５ｍｇ／ｍＬ、すなわち、５ｍｇ／注射部位）では、中程度の関連付けられた炎症とともに、気管支軟骨、気管支周囲組織、および肺実質の多病巣性の顕著な亜急性壊死が、認められた。本群における平均気管支傷害は、中程度（すなわち、平滑筋破裂）であった一方、管腔血栓および上皮欠損は、全体的に最小限であった。
【００９７】
血漿中パクリタキセル濃度は、経時的に低下した。低（０．０５ｍｇ／部位、すなわち、０．６５ｍｇ総パクリタキセル注入）および中（０．５ｍｇ／部位、すなわち、６．５ｍｇ総パクリタキセル注入）用量ブタでは、７日目に、本方法の定量下限（ＬＯＱ＝０．０３ｎｇ／ｍＬ）を下回った。高用量動物（５ｍｇパクリタキセル／部位および合計２５ｍｇパクリタキセル注入）では、７日目でも、パクリタキセルの血漿濃度は、検出可能レベル（０．１２４ｎｇ／ｍＬ）であった。
【００９８】
パクリタキセルの曲線下血漿濃度面積（ＡＵＣ）：低用量（０．６５ｍｇの総パクリタキセル）および中用量（６．５ｍｇの総パクリタキセル）に対するＡＵＣｌａｓｔは、それぞれ、１８．４６ｎｇ＊ｈ／ｍＬおよび２５５．５ｎｇ＊ｈ／ｍＬであって、高用量ブタに対するＡＵＣｌａｓｔは、７４０．４０ｎｇ＊ｈ／ｍＬであった。これらの値は、Ｔａｘｏｌに対するＦＤＡ承認添付文書（ＮＤＡ０２０２６２）におけるＩＶ投与されるパクリタキセルに関して報告されたもの（６，３００〜１５，００７ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ（０−∞））より低い。局所投薬は、現在承認されている用量より低い全身性暴露をもたらしたため、新たな全身性毒性の影響は、予期されない。
【００９９】
約２０ｎＭのパクリタキセルの濃度は、文献中の種々の研究に従って、癌細胞株、例えば、Ｈ３５８およびＨ４６０を抑制する際に有効であることが見出されたことに留意されたい。各用量群（低、中、および高）における最初の２つの遠位および最初の２つの近位区画中の平均パクリタキセル濃度は、それぞれ、３５±１５ｎＭ、８６±３３ｎＭ、および９４±６７ｎＭであった。薬物は、７日目に、これらの濃度で存在したため、これらの薬物組織レベルは、９６時間存在する場合、癌細胞株、例えば、Ｈ３５８およびＨ４６０を抑制する際に有効であると文献中に報告された１０〜３０ｎＭ値を上回る可能性が高い。
【０１００】
前述のデータは、Ｂｌｏｗｆｉｓｈカテーテルを使用して、０．０５および０．５ｍｇ／ｍＬ用量レベルでパクリタキセルを送達することが安全であったことを示す。２．５ｍｇ／ｍＬにおける２ｍＬのパクリタキセル、すなわち、５ｍｇパクリタキセル／部位の注入は、用量制限毒性と考えられ得る、局所有害反応を生じさせることが見出された。血漿パクリタキセルレベルは、低および中用量に対しては、７日以内に本方法のＬＯＱを下回って低下するが、高用量に対しては、７日目までＬＯＱを上回って持続される。組織中パクリタキセル濃度データは、癌抑制レベルにおいて、気管支外膜中に十分な薬物が存在するが、研究された濃度のいずれにおいても、全身性毒性は観察されなかったことを示す。
【０１０１】
（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）研究）
Ｔａｘｏｌ、すなわち、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬと調合されたジェネリックパクリタキセルの代わりに、０．５ｍｇ／ｍＬ  Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（専売パクリタキセル製剤）を使用した研究が、行われた。これらの１、７、および２０日研究もまた、気管支壁の中へのパクリタキセル活性成分の注射が、安全であって、分析された全時間点において化学療法濃度をもたらしたことを示した。パクリタキセルの注入に対する局所組織反応は、ほとんどなく、パクリタキセル注射区画内に傷害または上皮欠損は、認められなかった。炎症および出血／フィブリン／血栓の病巣所見は、最悪でも、平均して軽度であった。傷害または上皮欠損は、１日目以降に、パクリタキセル注射区画内には認められなかった。
【０１０２】
（研究結論）
これらの研究は、（１）Ｂｌｏｗｆｉｓｈカテーテル注射が安全であって、（２）１．５ｍｇ／ｍＬ用量またはそれ未満における気管支壁の中へのパクリタキセル注射が安全であって、（３）パクリタキセルの組織レベルが、ジェネリックパクリタキセルでは７日目まで、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）では２０日目まで癌抑制レベルで維持されることを実証する。したがって、本出願人は、パクリタキセルが、１．５ｍｇ／ｍＬの提案される用量（合計１．５ｍｇ／被験体）を用いた気道壁内への局在送達によって、非小細胞肺癌の治療に好適であると考える。
【０１０３】
前述は、本発明の好ましい実施形態の完全な説明であるが、種々の代替、修正、および均等物が、使用されてもよい。したがって、前述の説明は、添付の請求項によって定義される本発明の範囲を限定するものとして見なされるべきではない。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４】
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【図１５】
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【外国語明細書】
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