(57)【要約】【課題】安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物およびその生成プロセス、ならびに、治療有効量の安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を、処置を必要とする被験体に投与することによって細菌性肺感染を処置する方法を提供すること。【解決手段】１つの実施形態では、組成物は、脂質成分、糖ペプチド抗生物質、およびアミノ酸またはその誘導体を含む。さらなる実施形態では、アミノ酸またはその誘導体は、糖ペプチド抗生物質に結合して安定化された糖ペプチド抗生物質−アミノ酸複合体を形成する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１２年１１月２９日に出願された米国仮特許出願第６１／７３１，３６３号の優先権の利益を請求し、これは、全ての目的に対してその全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
バンコマイシンは、放線細菌Ａｍｙｃｏｌａｏｐｓｉｓ  ｏｒｉｅｎｔａｌｉｓ種の発酵によって産生される分枝三環グリコシル化非リボゾームペプチド抗生物質であり、グラム陽性菌における適切な細胞壁合成の阻害によって作用すると考えられている。さらに、バンコマイシンは細胞膜透過性およびＲＮＡ合成を変化させると考えられている。したがって、バンコマイシンは、一般に、他の抗生物質タイプに無応答性のグラム陽性菌に起因する感染の防止および処置において使用される。
【０００３】
バンコマイシンは、他の最初に使用される抗生物質に耐性を示す感染の処置のための最終手段として報告されている。これは、バンコマイシンがほとんどの適応症のために静脈内投与されるからである。さらに、バンコマイシンは毒性が懸念されており、そのため、半合成ペニシリンが開発され、バンコマイシンよりも優先的に使用される。にもかかわらず、バンコマイシンの使用は、特に多剤耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）の蔓延に伴って増加している。
リポソームバンコマイシン処方物を使用した肺障害の処置方法は、米国特許出願公開第２００９−０１０５１２６号および同第２００９−０１０４２５７号ならびに米国仮特許出願第６１／１０３，７２５号および同第６０／９８１，９９０号（これらは全て、その全体が本明細書中で参考として援用される）に記載されている。より遅い速度で分解され、したがって、安定性が改善された費用効果の高いバンコマイシン処方物が当該分野で必要とされている。本発明は、これらのニーズおよび他のニーズに取り組んでいる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００９／０１０５１２６号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００９／０１０４２５７号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
１つの態様では、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を提供する。１つの実施形態では、組成物は、脂質成分、糖ペプチド抗生物質、およびアミノ酸またはその誘導体を含む。さらなる実施形態では、アミノ酸またはその誘導体は、糖ペプチド抗生物質に結合して安定化された糖ペプチド抗生物質−アミノ酸複合体を形成する。なおさらなる１つの実施形態では、安定化された糖ペプチド抗生物質−アミノ酸複合体は、脂質成分に捕捉されているか、脂質成分と複合体化している。１つの実施形態では、抗生物質はバンコマイシンである。別の実施形態では、抗生物質は、テイコプラニン、テラバンシン、オリタバンシン、デカプラニン、またはダルババンシンである。１つの実施形態では、脂質成分は、２つまたは３つの脂質の混合物である。
【０００６】
１つの実施形態では、脂質ベースの糖ペプチド抗生物質を含む薬学的組成物を提供する。さらなる実施形態では、組成物は、脂質成分、糖ペプチド抗生物質、およびアミノ酸またはその誘導体を含む。さらなる実施形態では、アミノ酸またはその誘導体は、糖ペプチド抗生物質を安定化する。１つのなおさらなる実施形態では、抗生物質およびアミノ酸は、脂質によって捕捉されているか、脂質と複合体化している。１つの実施形態では、抗生物質は、バンコマイシン、テイコプラニン、テラバンシン、オリタバンシン、デカプラニン、またはダルババンシンである。さらなる実施形態では、抗生物質はバンコマイシンである。
【０００７】
１つの実施形態では、４℃で１週間あたり約０．０５重量％未満の速度で分解生成物を生成する安定化された脂質ベースのバンコマイシン処方物を提供する。別の実施形態では、安定化された脂質ベースのバンコマイシン組成物を提供し、組成物は、４℃で１週間あたり約０．０３重量％未満の速度で分解生成物を生成する。さらなる実施形態では、４℃で１週間あたり約０．０２重量％未満の速度で分解生成物を生成する安定化された脂質ベースのバンコマイシン組成物を提供する。１つのなおさらなる実施形態では、４℃で１週間あたり約０．０１重量％未満の速度で分解生成物を生成する安定化された脂質ベースのバンコマイシン組成物を提供する。１つの実施形態では、分解生成物は結晶性分解産物である。
【０００８】
１つの実施形態では、室温（ＲＴ）で１週間あたり約０．５重量％未満の速度で分解生成物を生成する安定化された脂質ベースのバンコマイシン処方物を提供する。別の実施形態では、ＲＴで１週間あたり約０．４重量％未満の速度で分解生成物を生成する安定化された脂質ベースのバンコマイシン組成物を提供する。さらなる実施形態では、組成物がＲＴで１週間あたり約０．２重量％未満の速度で分解生成物を生成する安定化された脂質ベースのバンコマイシン組成物を提供する。１つの実施形態では、分解生成物は結晶性分解産物である。
【０００９】
１つの実施形態では、脂質成分、糖ペプチド抗生物質、およびアミノ酸またはその誘導体を含む安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物は、アミノ酸またはその誘導体を含まない脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物より少なくとも約４４％安定性が高いか、少なくとも約５５％安定性が高いか、少なくとも約６６％安定性が高いか、少なくとも約７７％安定性が高いか、少なくとも約８８％安定性が高い。
【００１０】
別の実施形態では、本発明は、脂質成分、糖ペプチド抗生物質、およびアミノ酸またはその誘導体を含む安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質であって、脂質成分がリン脂質を含む、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質に関する。さらなる実施形態では、リン脂質は、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）、卵ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）、卵ホスファチジルグリセロール（ＥＰＧ）、卵ホスファチジルイノシトール（ＥＰＩ）、卵ホスファチジルセリン（ＥＰＳ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＥＰＥ）、ホスファチジン酸（ＥＰＡ）、ダイズホスファチジルコリン（ＳＰＣ）、ダイズホスファチジルグリセロール（ＳＰＧ）、ダイズホスファチジルセリン（ＳＰＳ）、ダイズホスファチジルイノシトール（ＳＰＩ）、ダイズホスファチジルエタノールアミン（ＳＰＥ）、ダイズホスファチジン酸（ＳＰＡ）、水素付加卵ホスファチジルコリン（ＨＥＰＣ）、水素付加卵ホスファチジルグリセロール（ＨＥＰＧ）、水素付加卵ホスファチジルイノシトール（ＨＥＰＩ）、水素付加卵ホスファチジルセリン（ＨＥＰＳ）、水素付加ホスファチジルエタノールアミン（ＨＥＰＥ）、水素付加ホスファチジン酸（ＨＥＰＡ）、水素付加ダイズホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、水素付加ダイズホスファチジルグリセロール（ＨＳＰＧ）、水素付加ダイズホスファチジルセリン（ＨＳＰＳ）、水素付加ダイズホスファチジルイノシトール（ＨＳＰＩ）、水素付加ダイズホスファチジルエタノールアミン（ＨＳＰＥ）、水素付加ダイズホスファチジン酸（ＨＳＰＡ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジオレイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、パルミトイルステアロイルホスファチジル−コリン（ＰＳＰＣ）、パルミトイルステアロールホスファチジルグリセロール（ＰＳＰＧ）、モノ−オレオイル−ホスファチジルエタノールアミン（ＭＯＰＥ）、トコフェロール、トコフェロールヘミスクシナート、コレステロールスルファート、コレステリルヘミスクシナート、コレステロール誘導体、脂肪酸のアンモニウム塩、リン脂質のアンモニウム塩、グリセリドのアンモニウム塩、ミリスチルアミン、パルミチルアミン、ラウリルアミン、ステアリルアミン、ジラウロイルエチルホスホコリン（ＤＬＥＰ）、ジミリストイルエチルホスホコリン（ＤＭＥＰ）、ジパルミトイルエチルホスホコリン（ＤＰＥＰ）およびジステアロイルエチルホスホコリン（ＤＳＥＰ）、Ｎ−（２，３−ジ−（９−（Ｚ）−オクタデセニルオキシ）−プロプ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＴＭＡ）、１，２−ビス（オレオイルオキシ）−３−（トリメチルアンモニオ）プロパン（ＤＯＴＡＰ）、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、ジミリストイルホスファチジル酸（ＤＭＰＡ）、ジパルミトイルホスファチジル酸（ＤＰＰＡ）、ジステアロイルホスファチジル酸（ＤＳＰＡ）、ジミリストイルホスファチジルイノシトール（ＤＭＰＩ）、ジパルミトイルホスファチジルイノシトール（ＤＰＰＩ）、ジステアロイルホスファチジル（ｐｈｏｓｐａｔｉｄｙｌ）イノシトール（ＤＳＰＩ）、ジミリストイルホスファチジルセリン（ＤＭＰＳ）、ジパルミトイルホスファチジルセリン（ＤＰＰＳ）、ジステアロイルホスファチジルセリン（ＤＳＰＳ）、またはその混合物である。１つの実施形態では、脂質成分はＤＰＰＣを含む。別の実施形態では、脂質成分はＤＰＰＧを含む。別の実施形態では、脂質成分はＤＰＰＣおよびＤＰＰＧを含む。１つの実施形態では、脂質成分は、１種の脂質、２種の脂質、または３種の脂質を含む。さらに別の実施形態では、脂質成分は、１種の脂質、２種の脂質、または３種の脂質からなる。
【００１１】
別の実施形態では、ステロール、糖ペプチド抗生物質、およびアミノ酸またはその誘導体を含む安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質を提供する。１つの実施形態では、ステロールはコレステロールである。別の実施形態では、組成物はＤＰＰＣをさらに含む。
【００１２】
別の実施形態では、本発明は、リン脂質およびステロールを含む脂質成分、糖ペプチド抗生物質、ならびにアミノ酸またはその誘導体を含む安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質を含む。１つの実施形態では、リン脂質およびステロールは、それぞれ、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）およびコレステロールである。別の実施形態では、リン脂質およびステロールは、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）およびコレステロールである。別の実施形態では、リン脂質およびステロールは、ＤＰＰＣ、ＤＰＰＧ、およびコレステロールを含む。
【００１３】
１つの実施形態では、本発明は、脂質成分、糖ペプチド抗生物質、およびアミノ酸またはその誘導体を含む安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質であって、アミノ酸またはその誘導体が糖ペプチド抗生物質とコンジュゲートして安定化された糖ペプチド抗生物質−アミノ酸複合体を形成する、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質を含む。さらなる実施形態では、安定化された糖ペプチド抗生物質−アミノ酸複合体は、脂質成分によって捕捉されている。さらなる実施形態では、脂質成分は、脂質クラスレート、プロリポソーム、ミセル、またはリポソームの形態で存在する。さらなる実施形態では、リポソームの平均粒径は、約０．０５〜約１０ミクロン、０．０５〜約１ミクロン、０．０５〜約０．５ミクロン、約０．１〜約５．０ミクロン、約０．１〜約３．０ミクロン、約０．１〜約２．０ミクロン、約０．１〜約１．０ミクロン、約０．１〜約０．５ミクロン、約０．１〜約０．４ミクロン、約０．１〜約０．３ミクロン、または約０．１〜約０．２ミクロンである。別の実施形態では、リポソームの平均粒径（ｍｅａｎ  ｐａｒｔｉｃｕｌａｒ  ｓｉｚｅ）は、約１．０ミクロン以下、約０．９ミクロン以下、約０．８ミクロン以下、約０．７ミクロン以下、約０．６ミクロン以下、約０．５ミクロン以下、約０．４ミクロン以下、約０．３ミクロン以下、または約０．２ミクロン以下である。
【００１４】
１つの実施形態では、本発明は、脂質成分、バンコマイシン、およびアミノ酸またはその誘導体を含む安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を提供する。１つの実施形態では、アミノ酸はＤ−アラニンである。別の実施形態では、アミノ酸はアスパラギン酸である。別の実施形態では、アミノ酸誘導体はビシンである。別の実施形態では、アミノ酸はＤ−グルタミン酸である。別の実施形態では、アミノ酸誘導体はグリシルグリシン（ＧＬＹ−ＧＬＹ）である。さらに別の実施形態では、アミノ酸誘導体はイミノ二酢酸（ＩＤＡＡ）である。１つの実施形態では、バンコマイシンは、アミノ酸またはその誘導体にコンジュゲートされている。
【００１５】
１つの実施形態では、脂質成分、糖ペプチド抗生物質、およびアミノ酸またはその誘導体を含む安定化された脂質−糖ペプチド抗生物質であって、糖ペプチド抗生物質とそのアミノ酸誘導体とのモル比が約１：１〜約１：４である、安定化された脂質−糖ペプチド抗生物質を提供する。さらなる実施形態では、糖ペプチド抗生物質とアミノ酸またはその誘導体とのモル比は、約１：１〜約１：２である。さらなる実施形態では、糖ペプチド抗生物質とアミノ酸またはその誘導体とのモル比は約１：１である。別の実施形態では、糖ペプチド抗生物質とアミノ酸またはその誘導体とのモル比は約１：２である。
【００１６】
別の実施形態では、本発明は、脂質成分、糖ペプチド抗生物質、およびアミノ酸またはその誘導体を含む安定化された脂質−糖ペプチド抗生物質組成物であって、総脂質成分の糖ペプチド抗生物質に対する重量比が約０．１：１〜約５：１である、安定化された脂質−糖ペプチド抗生物質組成物に関する。さらなる実施形態では、脂質成分の糖ペプチド抗生物質に対する重量比は約３：１以下である。さらなる実施形態では、脂質成分の糖ペプチド抗生物質に対する重量比は約１：１以下である。別の実施形態では、脂質成分の糖ペプチド抗生物質に対する重量比は１：１未満である。
【００１７】
本発明の別の態様では、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を調製する方法を提供する。いくつかの実施形態では、糖ペプチド抗生物質はバンコマイシンである。さらなる実施形態では、本方法は、溶媒中に脂質を含む脂質溶液の第１のストリームを、糖ペプチド抗生物質（例えば、バンコマイシン）およびアミノ酸またはその誘導体を含む水溶液の第２のストリームと混合する工程を含む。１つの実施形態では、２つのストリームの混合は、インライン様式で、脂質溶液の第１のストリームを糖ペプチド抗生物質およびアミノ酸またはその誘導体を含む水溶液の第２のストリームと共に注入することを含む。さらなる実施形態では、糖ペプチド抗生物質およびアミノ酸またはその誘導体は、コンジュゲート複合体として存在する。さらなる実施形態では、インライン様式で混合した場合、糖ペプチド抗生物質−アミノ酸複合体は脂質によって捕捉される。さらなる実施形態では、溶媒はエタノールである。別の実施形態では、脂質溶液の第１のストリームを第１の流速で提供し、水溶液の第２のストリームを第２の流速で提供する。さらなる実施形態では、第１の流速は約１Ｌ／分であり、第２の流速は約１．５Ｌ／分である。
【００１８】
１つの実施形態では、水溶液の第２のストリームはアミノ酸Ｄ−アラニンを含む。別の実施形態では、水溶液中のアミノ酸はアスパラギン酸である。別の実施形態では、水溶液中のアミノ酸誘導体はビシンである。別の実施形態では、水溶液中のアミノ酸はＤ−グルタミン酸である。別の実施形態では、水溶液中のアミノ酸誘導体はグリシルグリシン（ｇｙｃｙｌｇｌｙｃｉｎｅ）（ＧＬＹ−ＧＬＹ）である。別の実施形態では、水溶液中のアミノ酸誘導体はイミノ二酢酸（ｉｍｉｎｏｄａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）（ＩＤＡＡ）である。
【００１９】
本発明のさらに別の態様では、安定化された糖ペプチド抗生物質組成物を使用して細菌性肺感染を処置する方法を提供する。１つの実施形態では、本方法は、治療有効量のアミノ酸で安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を必要とする被験体に投与する工程を含む。さらなる実施形態では、糖ペプチド抗生物質はバンコマイシンである。別の実施形態では、細菌性肺感染は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｎｏｃａｒｄｉａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、およびＬｉｓｔｅｒｉａからなる群から選択されるグラム陽性菌に起因する。さらなる実施形態では、グラム陽性菌は、メチシリン耐性のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）、大腸菌、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｓｅｒｒａｔｉａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｏｓ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｇｌａｄｉｏｌｉ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍｕｌｔｉｖｏｒａｎｓ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｖｉｅｔｎａｍｉｅｎｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ複合体（ＭＡＣ）（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍおよびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｋａｎｓａｓｉｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｘｅｎｏｐｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍａｒｉｎｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｕｃｏｇｅｎｉｃｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｇｅｒｉｕｍ  ｇｏｒｄｏｎａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓ、およびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ複合体（Ｍｙｃｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ、Ｍｙｃｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｅｒｅｇｒｉｎｕｍ、Ｍｙｃｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｈｅｌｏｎａｅ、Ｍｙｃｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｂｓｃｅｓｓｕｓ、およびＭｙｃｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｕｃｏｇｅｎｉｃｕｍが含まれるが、これらに限定されない）からなる群から選択される。
【００２０】
１つの実施形態では、安定化された糖ペプチド抗生物質組成物を使用して肺疾患を処置する方法を提供する。１つの実施形態では、肺疾患は、嚢胞性線維症、気管支拡張症、肺炎、または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。別の実施形態では、安定化された糖ペプチド抗生物質組成物を使用して骨髄炎；心内膜炎；気管支炎；肝炎；心筋炎；腎炎；菌血症；皮膚または結合組織の感染（毛包炎、蜂巣炎、フルンケル（ｆｕｒｕｎｃｕｌｅ）、または化膿性筋炎（ｐｙｍｙｏｓｉｔｉｓ）が含まれるが、これらに限定されない）；または創傷もしくは手術部位の感染を処置する方法を提供する。
【００２１】
１つの実施形態では、嚢胞性線維症、気管支拡張症、肺炎、または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療で用いる安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質を含む組成物を提供する。別の実施形態では、骨髄炎；心内膜炎；気管支炎；肝炎；心筋炎；腎炎；菌血症；皮膚または結合組織の感染（毛包炎、蜂巣炎、フルンケル（ｆｕｒｕｎｃｕｌｅ）、または化膿性筋炎（ｐｙｍｙｏｓｉｔｉｓ）が含まれるが、これらに限定されない）；または創傷または手術部位の感染の治療で用いる安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質を含む組成物を提供する。１つの実施形態では、治療で使用する組成物は、脂質成分、糖ペプチド抗生物質、およびアミノ酸またはその誘導体を含む。さらなる実施形態では、アミノ酸またはその誘導体は、糖ペプチド抗生物質と結合して安定化された糖ペプチド抗生物質−アミノ酸複合体を形成する。なおさらなる１つの実施形態では、安定化された糖ペプチド抗生物質−アミノ酸複合体は、脂質成分によって捕捉されているか、脂質成分と複合体化している。１つの実施形態では、抗生物質はバンコマイシンである。別の実施形態では、抗生物質は、テイコプラニン、テラバンシン、オリタバンシン、デカプラニン、またはダルババンシンである。
【００２２】
１つの実施形態では、嚢胞性線維症、気管支拡張症、肺炎、または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の処置において医薬として用いるための安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質を含む組成物を提供する。別の実施形態では、骨髄炎；心内膜炎；気管支炎；肝炎；心筋炎；腎炎；菌血症；皮膚または結合組織の感染（毛包炎、蜂巣炎、フルンケル（ｆｕｒｕｎｃｕｌｅ）、または化膿性筋炎（ｐｙｍｙｏｓｉｔｉｓ）が含まれるが、これらに限定されない）；または創傷または手術部位の感染の処置において医薬として用いるための安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質を含む組成物を提供する。１つの実施形態では、医薬として用いるための組成物は、脂質成分、糖ペプチド抗生物質、およびアミノ酸またはその誘導体を含む。さらなる実施形態では、アミノ酸またはその誘導体は糖ペプチド抗生物質に結合して、安定化された糖ペプチド抗生物質−アミノ酸複合体を形成する。なおさらなる１つの実施形態では、安定化された糖ペプチド抗生物質−アミノ酸複合体は、脂質成分によって捕捉されているか、脂質成分と複合体化している。１つの実施形態では、抗生物質はバンコマイシンである。別の実施形態では、抗生物質は、テイコプラニン、テラバンシン、オリタバンシン、デカプラニン、またはダルババンシンである。
【００２３】
１つの実施形態では、嚢胞性線維症、気管支拡張症、肺炎、または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のための医薬の製造で用いる安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質を含む組成物を提供する。別の実施形態では、骨髄炎；心内膜炎；気管支炎；肝炎；心筋炎；腎炎；菌血症；皮膚または結合組織の感染（毛包炎、蜂巣炎、フルンケル（ｆｕｒｕｎｃｕｌｅ）、または化膿性筋炎（ｐｙｍｙｏｓｉｔｉｓ）が含まれるが、これらに限定されない）；または創傷または手術部位の感染のための医薬の製造で用いる安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質を含む組成物を提供する。１つの実施形態では、医薬の製造で用いる組成物は、脂質成分、糖ペプチド抗生物質、およびアミノ酸またはその誘導体を含む。さらなる実施形態では、アミノ酸またはその誘導体は糖ペプチド抗生物質と結合して、安定化された糖ペプチド抗生物質−アミノ酸複合体を形成する。なおさらなる１つの実施形態では、安定化された糖ペプチド抗生物質−アミノ酸複合体は、脂質成分によって捕捉されているか、脂質成分と複合体化している。１つの実施形態では、抗生物質はバンコマイシンである。別の実施形態では、抗生物質は、テイコプラニン、テラバンシン、オリタバンシン、デカプラニン、またはダルババンシンである。
【００２４】
別の実施形態では、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物の治療有効量は、細菌性肺感染の最小阻止濃度（ＭＩＣ）より多い量である。別の実施形態では、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物の治療有効量は、約５０〜１０００ｍｇ／日、約１００〜５００ｍｇ／日、または約２５０〜５００ｍｇ／日の用量である。さらなる実施形態では、用量は、約１００ｍｇ／日である。他の実施形態では、用量は、約２００ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日、または約５００ｍｇ／日である。別の実施形態では、組成物を、１日に１回〜４回投与する。さらなる実施形態では、組成物を、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回投与する。別の実施形態では、組成物を、１日１回の処置サイクルで一定期間投与するか、１日おきのサイクル、３日毎のサイクル、４日毎のサイクル、５日毎（ｅｖｅｒｙ  ｆｉｒｔｈ  ｄａｙ）のサイクル、６日毎のサイクル、または１週間に１回のサイクルで一定期間投与し、期間は１週間〜数ヶ月（例えば、１、２、３、もしくは４週間、または１、２、３、４、５、もしくは６ヶ月間）である。
【００２５】
別の実施形態では、脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を、噴霧剤、粉末、またはエアロゾルとして吸入によって投与する。さらなる実施形態では、安定化された脂質ベースの糖ペプチド組成物を、ネブライザーを介して投与する。
本発明は、例えば以下の項目も提供する。
（項目１）
安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物であって、
（ａ）脂質成分；
（ｂ）糖ペプチド抗生物質成分；および
（ｃ）アミノ酸またはその誘導体
を含み、
該アミノ酸またはその誘導体が該糖ペプチド抗生物質を安定化する、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物。
（項目２）
前記アミノ酸またはその誘導体が前記糖ペプチド抗生物質の分解速度を減少させる、項目１に記載の安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物。
（項目３）
前記安定化された糖ペプチド抗生物質−アミノ酸複合体が前記脂質成分に捕捉されている、項目１に記載の安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物。
（項目４）
前記抗生物質組成物が、同一の前記脂質成分および同一の前記糖ペプチド抗生物質成分を含み、アミノ酸またはその誘導体を含まない抗生物質組成物より少なくとも４４％安定している、項目１に記載の安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物。
（項目５）
前記抗生物質組成物が、同一の前記脂質成分および同一の前記糖ペプチド抗生物質成分を含み、アミノ酸またはその誘導体を含まない抗生物質組成物より少なくとも７７％安定している、項目１に記載の安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物。
（項目６）
前記抗生物質組成物が、同一の前記脂質成分および同一の前記糖ペプチド抗生物質成分を含み、アミノ酸またはその誘導体を含まない抗生物質組成物より少なくとも８８％安定している、項目１に記載の安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物。
（項目７）
前記組成物が４℃で１週間あたり０．０５重量％未満の速度で分解生成物を生成する、項目１に記載の安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物。
（項目８）
前記組成物が４℃で１週間あたり０．０２重量％未満の速度で分解生成物を生成する、項目１に記載の安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物。
（項目９）
前記組成物が４℃で１週間あたり０．０１重量％未満の速度で分解生成物を生成する、項目１に記載の安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物。
（項目１０）
前記組成物が、室温で１週間あたり約０．４重量％未満の速度で分解生成物を生成する、項目１に記載の安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物。
（項目１１）
前記組成物が、室温で１週間あたり約０．２重量％未満の速度で分解生成物を生成する、項目１に記載の安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物。
（項目１２）
前記分解生成物が結晶性分解産物である、項目７〜１１のいずれか１項に記載の安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物。
（項目１３）
前記脂質成分がリン脂質を含む、項目１に記載の安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物。
（項目１４）
前記リン脂質が、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）、およびその混合物からなる群から選択される、項目１３に記載の安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物。
（項目１５）
前記脂質成分がステロールを含む、項目１に記載の安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物。
（項目１６）
前記ステロールがコレステロールである、項目１５に記載の安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物。
（項目１７）
前記脂質成分がリン脂質およびステロールを含む、項目１に記載の安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物。
（項目１８）
前記脂質成分がジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）を含む、項目１に記載の安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物。
（項目１９）
前記脂質成分がジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）およびコレステロールを含む、項目１に記載の安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物。
（項目２０）
前記脂質成分がジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）を含む、項目１に記載の安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物。
（項目２１）
前記脂質成分がジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）およびコレステロールを含む、項目１に記載の安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物。（項目２２）
前記脂質成分が、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、およびコレステロールを含む、項目１に記載の安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物。
（項目２３）
前記安定化された糖ペプチド抗生物質−アミノ酸複合体がリポソーム中に捕捉されている、項目３に記載の安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物。
（項目２４）
前記リポソームの平均粒径が約０．０５ミクロン〜１０ミクロンである、項目２３に記載の安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物。
（項目２５）
前記安定化された糖ペプチド抗生物質−アミノ酸複合体が脂質クラスレート内に捕捉されている、項目３に記載の安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物。
（項目２６）
前記安定化された糖ペプチド抗生物質−アミノ酸複合体がプロリポソームによって捕捉されている、項目３に記載の安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物。
（項目２７）
前記糖ペプチド抗生物質がバンコマイシンである、項目１〜２６のいずれか１項に記載の安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物。
（項目２８）
前記アミノ酸がＤ−アラニンである、項目１〜２６のいずれか１項に記載の安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物。
（項目２９）
前記アミノ酸がアスパラギン酸である、項目１〜２６のいずれか１項に記載の安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物。
（項目３０）
前記アミノ酸誘導体がビシンである、項目１〜２６のいずれか１項に記載の安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物。
（項目３１）
前記アミノ酸がＤ−グルタミン酸である、項目１〜２６のいずれか１項に記載の安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物。
（項目３２）
前記アミノ酸誘導体がグリシルグリシン（Ｇｌｙ−Ｇｌｙ）である、項目１〜２６のいずれか１項に記載の安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物。
（項目３３）
前記アミノ酸誘導体がイミノ二酢酸（ＩＤＡＡ）である、項目１〜２６のいずれか１項に記載の安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物。
（項目３４）
前記糖ペプチド抗生物質成分と前記アミノ酸またはアミノ酸誘導体とのモル比が約１：１〜約１：４である、項目１〜２６のいずれか１項に記載の安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物。
（項目３５）
前記糖ペプチド抗生物質成分と前記アミノ酸またはアミノ酸誘導体とのモル比が約１：１〜約１：２である、項目３４に記載の安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物。
（項目３６）
前記糖ペプチド抗生物質成分と前記アミノ酸またはアミノ酸誘導体とのモル比が約１：１である、項目３５に記載の安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物。
（項目３７）
前記糖ペプチド抗生物質成分と前記アミノ酸またはアミノ酸誘導体とのモル比が約１：２である、項目３５に記載の安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物。
（項目３８）
前記組成物のｐＨが約５．５〜約６．５である、項目１〜２６のいずれか１項に記載の安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物。
（項目３９）
前記組成物のｐＨが約５．５である、項目３８に記載の安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物。
（項目４０）
前記組成物中の前記糖ペプチド抗生物質成分の濃度が約２０ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬである、項目１〜２６のいずれか１項に記載の安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物。
（項目４１）
前記組成物中の前記糖ペプチド抗生物質成分の濃度が約１００ｍｇ／ｍＬである、項目４０に記載の安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物。
（項目４２）
前記組成物中の前記糖ペプチド抗生物質成分の濃度が約２００ｍｇ／ｍＬである、項目４０に記載の安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物。
（項目４３）
前記組成物がアミノ酸成分またはジペプチドであるその誘導体を含む、項目１〜２６のいずれか１項に記載の安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物。
（項目４４）
前記組成物がアミノ酸成分またはトリペプチドであるその誘導体を含む、項目１〜２６のいずれか１項に記載の安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物。
（項目４５）
前記組成物が賦形剤をさらに含む、項目１〜２６のいずれか１項に記載の安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物。
（項目４６）
安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を調製する方法であって、
インライン様式で、溶媒中に脂質成分を含む脂質溶液の第１のストリームを糖ペプチド抗生物質およびアミノ酸またはその誘導体を含む水溶液の第２のストリームと共に注入する工程を含み、
該アミノ酸またはその誘導体が該糖ペプチド抗生物質に結合して安定化された糖ペプチド抗生物質−アミノ酸複合体を形成し、該安定化された糖ペプチド抗生物質−アミノ酸複合体が該脂質成分によって捕捉される、方法。
（項目４７）
前記溶媒がエタノールである、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記脂質溶液が約２０ｍｇ／ｍＬの前記脂質成分を含む、項目４６に記載の方法。
（項目４９）
前記脂質成分がリン脂質を含む、項目４６に記載の方法。
（項目５０）
前記リン脂質が、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）、およびその混合物からなる群から選択される、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
前記脂質成分がステロールを含む、項目４６に記載の方法。
（項目５２）
前記ステロールがコレステロールである、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
前記脂質成分がリン脂質およびステロールを含む、項目４６に記載の方法。
（項目５４）
前記脂質成分がジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）を含む、項目４６に記載の方法。
（項目５５）
前記脂質成分がジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）およびコレステロールを含む、項目４６に記載の方法。
（項目５６）
前記脂質成分がジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）を含む、項目４６に記載の方法。
（項目５７）
前記脂質成分がジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）およびコレステロールを含む、項目４６に記載の方法。
（項目５８）
前記脂質成分がジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）およびジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）を含む、項目４６に記載の方法。
（項目５９）
前記脂質成分が、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、およびコレステロールを含む、項目４６に記載の方法。
（項目６０）
前記第１のストリームの流速が約１Ｌ／分である、項目４６に記載の方法。
（項目６１）
前記糖ペプチド抗生物質と前記アミノ酸またはアミノ酸誘導体とのモル比が約１：１〜約１：４である、項目４６に記載の方法。
（項目６２）
前記糖ペプチド抗生物質と前記アミノ酸またはアミノ酸誘導体とのモル比が約１：１〜約１：２である、項目４６に記載の方法。
（項目６３）
前記アミノ酸がＤ−アラニンである、項目４６に記載の方法。
（項目６４）
前記アミノ酸がアスパラギン酸である、項目４６に記載の方法。
（項目６５）
前記アミノ酸誘導体がビシンである、項目４６に記載の方法。
（項目６６）
前記アミノ酸がＤ−グルタミン酸である、項目４６に記載の方法。
（項目６７）
前記アミノ酸誘導体がグリシルグリシン（Ｇｌｙ−Ｇｌｙ）である、項目４６に記載の方法。
（項目６８）
前記アミノ酸誘導体がイミノ二酢酸（ＩＤＡＡ）である、項目４６に記載の方法。
（項目６９）
前記水溶液が約２０ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬの前記糖ペプチド抗生物質を含む、項目４６に記載の方法。
（項目７０）
前記水溶液が約２００ｍｇ／ｍＬの糖ペプチド抗生物質を含む、項目４６に記載の方法。
（項目７１）
前記水溶液が約１００ｍｇ／ｍＬの糖ペプチド抗生物質を含む、項目４６に記載の方法。
（項目７２）
前記糖ペプチド抗生物質がバンコマイシンである、項目４６に記載の方法。
（項目７３）
前記水溶液のｐＨが約５．０〜約６．５である、項目４４に記載の方法。
（項目７４）
前記水溶液のｐＨが約５．５である、項目４６に記載の方法。
（項目７５）
前記第２のストリームの流速が約１．５Ｌ／分である、項目４６に記載の方法。
（項目７６）
生理食塩水を注入する工程をさらに含む、項目４６に記載の方法。
（項目７７）
細菌感染を処置する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の項目１〜４５のいずれか１項に記載の安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を投与する工程を含む、方法。
（項目７８）
前記細菌感染が肺感染である、項目７７に記載の方法。
（項目７９）
前記被験体が菌血症を有する、項目７７に記載の方法。
（項目８０）
前記被験体が骨髄炎を有する、項目７７に記載の方法。
（項目８１）
前記糖ペプチド抗生物質がバンコマイシンである、項目７７に記載の方法。
（項目８２）
前記細菌性肺感染がグラム陽性菌に起因する、項目７７に記載の方法。
（項目８３）
前記グラム陽性菌が、メチシリン耐性のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、大腸菌、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｓｅｒｒａｔｉａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｏｓ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｇｌａｄｉｏｌｉ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍｕｌｔｉｖｏｒａｎｓ、またはＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｖｉｅｔｎａｍｉｅｎｓｉｓを含む、項目８２に記載の方法。
（項目８４）
前記グラム陽性菌がＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａを含む、項目８２に記載の方法。
（項目８５）
前記Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａが、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、非結核性抗酸菌、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ複合体（ＭＡＣ）、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｋａｎｓａｓｉｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｘｅｎｏｐｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍａｒｉｎｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ複合体、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｂｓｃｅｓｓｕｓ、またはＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｘｅｎｏｐｉである、項目８４に記載の方法。
（項目８６）
前記グラム陽性菌がＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａを含む、項目８２に記載の方法。
（項目８７）
前記治療有効量が前記細菌性肺感染の最小阻止濃度（ＭＩＣ）より多い量である、項目７７に記載の方法。
（項目８８）
前記治療有効量が約５０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日である、項目７７に記載の方法。
（項目８９）
前記安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を気管内に投与する、項目７７に記載の方法。
（項目９０）
前記安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を吸入を介して投与する、項目７７に記載の方法。
（項目９１）
前記安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物をネブライザーを介して投与する、項目７７に記載の方法。
（項目９２）
前記安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を１日に１〜４回投与する、項目７７に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】図１は、バンコマイシンの構造を示す。
【００２７】
【図２】図２は、結晶性分解産物−Ｉ（ＣＤＰ−Ｉ）へのバンコマイシンの分解中の構造変化を示す。
【００２８】
【図３】図３は、４つのタイプの天然糖ペプチド抗生物質の一般的構造を示す。
【００２９】
【図４】図４は、ＺＩＣ−ＨＩＬＩＣカラムを使用したバンコマイシンの典型的なクロマトグラムである。ＣＤＰ−Ｉ−Ｍ、ＣＤＰ−Ｉ−ｍ、およびバンコマイシンのピークを、それぞれ、保持時間１３、５、４．９、および２３．９に示す。
【００３０】
【図５】図５は、ｐＨ５、５．５、６、または６．５、４℃、２００ｍｇ／ｍＬ（上のパネル）または２０ｍｇ／ｍＬ（下のパネル）の濃度における経時的なバンコマイシン分解のグラフである。
【００３１】
【図６】図６は、４℃およびｐＨ６（上のパネル）またはｐＨ６．５（下のパネル）におけるＮａＯＨ（菱形）；ＥｔＯＨを含むＮａＯＨ（四角）；Ｔｒｉｓ−塩基（三角）；トリエタノールアミン（ＴＥＯＡ；Ｘ）；またはエタノールアミン（ＥＯＡ；星形）中での経時的なバンコマイシン分解のグラフである。
【００３２】
【図７】図７は、表示のｐＨでの表示の有機緩衝液の存在下における４℃でのバンコマイシンの分解速度の棒グラフである。
【００３３】
【図８】図８は、２００ｍｇ／ｍＬ（上のパネル）または２０ｍｇ／ｍＬ（下のパネル）の濃度における室温（ＲＴ）でｐＨ５、５．５、６、または６．５での経時的なバンコマイシン分解のグラフである。
【００３４】
【図９】図９は、室温（ＲＴ）およびｐＨ６（上のパネル）またはｐＨ６．５（下のパネル）におけるＮａＯＨ（菱形）；ＥｔＯＨを含むＮａＯＨ（四角）；Ｔｒｉｓ−塩基（三角）；トリエタノールアミン（ＴＥＯＡ；Ｘ）；またはエタノールアミン（ＥＯＡ；星形）の存在下での経時的なバンコマイシン分解のグラフである。
【００３５】
【図１０】図１０は、表示の有機緩衝液の存在下および表示のｐＨにおける室温（ＲＴ）でのバンコマイシン分解速度のグラフである。
【００３６】
【図１１】図１１は、４℃での表示のアミノ酸またはその誘導体を含むバンコマイシン組成物における経時的なバンコマイシン分解（上のパネル）およびバンコマイシン分解速度（下のパネル）のグラフである。他で示さない限り、アミノ酸を、モル／モルで添加した。上のパネルでは、バンコマイシン組成物は以下を含む：コントロール（ＮａＯＨのみ、ｐＨ５、暗色菱形）；ｂＡＬＡ（暗色四角）；ＡＬＡ（暗色三角）；ＧＡＢＡ、ｐＨ５．５（明色円）；ＧＬＹ（Ｘ印付きの暗色ライン）；Ｄ−ＡＬＡ（星形付きの暗色ライン）；３−ＡＢＡ（暗色円）；ＧＬＵ（＋記号付き暗色ライン）；Ｇ−ＧＬＵ（記号なし暗色ライン）；ＡＳＰ（記号なし中太線）；Ｄ−ＡＳＰ（明色菱形）；ビシン（明色四角）；トリシン（明色三角）；サルコシン（Ｘ付き明色ライン）；ＩＤＡＡ（星形付き明色ライン）；ＧＬＹ−ＧＬＹ（＋記号付き明色ライン）；ＧＬＵ、ｐＨ５（比が２：１のＧＬＵ−バンコマイシン、ｐＨ５；記号なしのより明るいライン）；およびＧＬＵ、ｐＨ５．５（比が２：１のＧＬＵ−バンコマイシン、ｐＨ５．５；記号なしの最も明るいライン）。
【００３７】
【図１２】図１２は、ＲＴでの表示のアミノ酸またはその誘導体を含むバンコマイシン組成物における経時的なバンコマイシン分解（上のパネル）およびバンコマイシン分解速度（下のパネル）のグラフである。他で示さない限り、アミノ酸を、モル／モルで添加した。上のパネルでは、バンコマイシン組成物は以下を含む：コントロール（ＮａＯＨのみ、ｐＨ５、＋記号付き明色ライン）；ｂＡＬＡ（暗色菱形）；ＡＬＡ（暗色四角）；ＧＡＢＡ、ｐＨ５．５（暗色三角）；ＧＬＹ（明色円）；Ｄ−ＡＬＡ（Ｘ記号付き暗色ライン）；３−ＡＢＡ（星形付き暗色ライン）；ＧＬＵｔ（暗色円）；Ｇ−ＧＬＵｔ（＋記号付き暗色ライン）；ＡＳＰ（記号なし暗色ライン）；Ｄ−ＡＳＰ（記号なし中太線）；ビシン（明色菱形）；トリシン（明色四角）；サルコシン（明色三角）；ＩＤＡＡ（星印付き明色ライン）；ＧＬＹ−ＧＬＹ（＋記号付き明色ライン）；ＧＬＵ  ｐＨ５（比が２：１のＧＬＵ−バンコマイシン、ｐＨ５；Ｘ記号付き明色ライン）；およびＧＬＵ  ｐＨ５．５（比が２：１のＧＬＵ−バンコマイシン、ｐＨ５．５；星印付き明色ライン）。
【００３８】
【図１３】図１３は、表１４に基づいたバンコマイシン分解速度のアレニウスプロットを示す。ｐＨ５．５でＮａＯＨ中のバンコマイシン（菱形）；比が２：１のビシン−バンコマイシン（四角）；比が１：１のＧＬＹ−ＧＬＹ−バンコマイシン（三角）；比が１．５：１のＧＬＹ−ＧＬＹ−バンコマイシン（Ｘ）；比が２：１のＧＬＹ−ＧＬＹ−バンコマイシン（星形）；および比が２：１のＧＬＵ−バンコマイシン（円）。
【００３９】
【図１４】図１４は、リポソームバンコマイシン注入ダイアグラム（３ストリーム注入プロセス）を示す。
【００４０】
【図１５】図１５は、４℃でのリポソームバンコマイシン−ＧＬＵ組成物の経時的な安定性のグラフである。試験されるリポソームバンコマイシン組成物のバッチは、表１５に示すバッチである（すなわち、菱形はＧＬＵおよびＤＰＰＣ／コレステロールを含むＬ−ＶＧＬＵ０３３０に対応する；四角はＤ−ＧＬＵおよびＤＰＰＣ／ＤＰＰＧ／コレステロールを含むＬ−ＶＤＧＬＵ０４０５に対応する；三角はＧＬＵおよびＤＰＰＣ／コレステロールを含むＬＰＧ−ＶＧＬＵ０４０８に対応する）。
【００４１】
【図１６】図１６は、ＲＴでのリポソームバンコマイシン−ＧＬＵ組成物の経時的な安定性のグラフである。試験したリポソームバンコマイシン組成物のバッチは、表１５に示すバッチである（すなわち、菱形はＧＬＵおよびＤＰＰＣ／コレステロールを含むＬ−ＶＧＬＵ０３３０に対応する；四角はＤ−ＧＬＵおよびＤＰＰＣ／ＤＰＰＧ／コレステロールを含むＬ−ＶＤＧＬＵ０４０５に対応する；三角はＧＬＵおよびＤＰＰＣ／コレステロールを含むＬＰＧ−ＶＧＬＵ０４０８に対応する）。
【００４２】
【図１７】図１７は、４℃でのリポソームバンコマイシン−ＧＬＵの経時的な安定性のグラフである。試験したリポソームバンコマイシン組成物のバッチは、表１５に示すバッチである（すなわち、菱形はＧＬＵおよびＤＰＰＣ／コレステロールを含むＬ−ＶＧＬＵ０３３０に対応する；四角はＤ−ＧＬＵおよびＤＰＰＣ／ＤＰＰＧ／コレステロールを含むＬ−ＶＤＧＬＵ０４０５に対応する）。
【００４３】
【図１８】図１８は、ＲＴでのリポソームバンコマイシン−ＧＬＵの経時的な安定性のグラフである。試験したリポソームバンコマイシン組成物のバッチは、表１５に示すバッチである（すなわち、菱形はＧＬＵおよびＤＰＰＣ／コレステロールを含むＬ−ＶＧＬＵ０３３０に対応する；四角はＤ−ＧＬＵおよびＤＰＰＣ／ＤＰＰＧ／コレステロールを含むＬ−ＶＤＧＬＵ０４０５に対応する）。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
発明の詳細な説明
本明細書中でアミノ酸について使用した略語は、慣習的に使用されている略語である：Ａ＝Ａｌａ＝アラニン；Ｒ＝Ａｒｇ＝アルギニン；Ｎ＝Ａｓｎ＝アスパラギン；Ｄ＝Ａｓｐ＝アスパラギン酸；Ｃ＝Ｃｙｓ＝システイン；Ｑ＝Ｇｌｎ＝グルタミン；Ｅ＝Ｇｌｕ＝グルタミン酸（Ｇｕｔａｍｉｃ  ａｃｉｄ）；Ｇ＝Ｇｌｙ＝グリシン；Ｈ＝Ｈｉｓ＝ヒスチジン；Ｉ＝Ｉｌｅ＝イソロイシン（ｌｓｏｌｅｕｃｉｎｅ）；Ｌ＝Ｌｅｕ＝ロイシン；Ｋ＝Ｌｙｓ＝リジン；Ｍ＝Ｍｅｔ＝メチオニン；Ｆ＝Ｐｈｅ＝フェニルアラニン；Ｐ＝Ｐｒｏ＝プロリン；Ｓ＝Ｓｅｒ＝セリン；Ｔ＝Ｔｈｒ＝トレオニン；Ｗ＝Ｔｒｐ＝トリプトファン；Ｙ＝Ｔｙｒ＝チロシン；Ｖ＝Ｖａｌ＝バリン。本明細書中に提供した組成物中のアミノ酸は、Ｌ型またはＤ型アミノ酸である。１つの実施形態では、合成アミノ酸を、本明細書中に提供した組成物中で使用する。１つの実施形態では、アミノ酸は、組成物中の糖ペプチド抗生物質の半減期、有効性、および／または生物学的利用能を増大させる。さらなる実施形態では、糖ペプチド抗生物質はバンコマイシンである。
【００４５】
用語「アミノ酸誘導体」は、本明細書中で使用する場合、アミン官能基（ＮＨ２、ＮＨＲ、またはＮＲ２のいずれかとして）およびカルボン酸官能基の両方、ＮＨ２、ＮＨＲ、またはＮＲ２のいずれかとして、およびカルボン酸官能基を有する部分をいう。用語「アミノ酸」は、天然アミノ酸および非天然アミノ酸の両方を含み、α−アミノ酸、β−アミノ酸、またはγアミノ酸をいうことができる。他で特定しない限り、本明細書で言及するアミノ酸構造は、任意の可能な立体異性体（例えば、Ｄ型またはＬ型の鏡像異性体）であり得る。いくつかの実施形態では、アミノ酸誘導体は、短鎖ペプチド（ジペプチドおよびトリペプチドが含まれる）である。本発明に適切な例示的なアミノ酸およびアミノ酸誘導体には、アラニン（ＡＬＡ）、Ｄ−アラニン（Ｄ−ＡＬＡ）、アラニン−アラニン（ＡＬＡ−ＡＬＡ）、β−アラニン（ｂＡＬＡ）、アラニン−β−アラニン（ＡＬＡ−ｂＡＬＡ）、３−アミノブタン酸（３−ＡＢＡ）、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、グルタミン酸（ＧＬＵまたはＧＬＵｔ）、Ｄ−グルタミン酸（Ｄ−ＧＬＵ）、グリシン（ＧＬＹ）、グリシルグリシン（ＧＬＹ−ＧＬＹ）、グリシン−アラニン（ＧＬＹ−ＡＬＡ）、アラニン−グリシン（ＡＬＡ−ＧＬＹ）、アスパラギン酸（ＡＳＰ）、Ｄ−アスパラギン酸（Ｄ−ＡＳＰ）、リジン−アラニン−アラニン（ＬＹＳ−ＡＬＡ−ＡＬＡ）、Ｌ−リジン−Ｄ−アラニン−Ｄ−アラニン（Ｌ−ＬＹＳ−Ｄ−ＡＬＡ−Ｄ−ＡＬＡ）、ビシン、トリシン、サルコシン、およびイミノ二酢酸（ＩＤＡＡ）が含まれる。アミノ酸およびその誘導体を、公知の技術にしたがって合成することができるか、供給者（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ））から購入することができる。
【００４６】
用語「投与」には、ｉｎ  ｖｉｖｏ投与およびｅｘ  ｖｉｖｏでの組織への直接投与が含まれる。一般に、組成物を、要求に応じて従来の非毒性の薬学的に許容され得るキャリア、アジュバント、およびビヒクルを含む投薬単位の処方物において経口、口内、非経口、局所、吸入もしくはガス注入（すなわち、口腔または鼻腔を通じて）、または直腸のいずれかで全身投与することができるか、注射、植込み、グラフティング、局所適用、または非経口などの手段（これらに限定されない）によって局所投与することができる。
【００４７】
１つの実施形態では、吸入を介して本発明の組成物を投与する。さらなる実施形態では、本発明の組成物を、噴霧、蒸発、エアロゾル適用、またはドライパウダー吸入を介して投与する。「ネブライザー」または「エアロゾル発生器」を、１つの実施形態では、本発明の組成物を必要とする患者に投与するために使用する。「ネブライザー」または「エアロゾル発生器」は、液体を気道内に吸入することができるサイズのエアロゾルに変換するデバイスである。特定のネブライザーが必要な性質を有するエアロゾルを必要な放出速度で放出する場合、空圧式ネブライザー（Ｐｎｅｕｍｏｎｉｃ）、超音波式ネブライザー、電子式ネブライザー（例えば、受動電子メッシュネブライザー、能動電子メッシュネブライザー、および振動メッシュネブライザー）を、本発明と共に使用することが可能である。
【００４８】
空気圧によってバルク液体を小滴に変換する過程を噴霧化と呼ぶ。空圧式ネブライザーの操作には、液体噴霧化のための推進力として加圧ガスの供給が必要である。超音波式ネブライザーは、液体を吸入用の液滴に変換するための液体リザーバ中の圧電素子によって得られた電気を使用する。種々のネブライザータイプが、Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｃａｒｅ，Ｖｏｌ．４５，Ｎｏ．６，ｐｐ．６０９−６２２（２０００）（その開示全体が本明細書中で参考として援用される）に記載されている。用語「ネブライザー」および「エアロゾル発生器」を、本明細書を通して互換的に使用する。「吸入デバイス」、「吸入システム」、および「アトマイザー」も、文献中で用語「ネブライザー」および「エアロゾル発生器」と互換的に使用されている。
【００４９】
「空気動力学的中央粒子径」または「ＭＭＡＤ」は、エアロゾル水滴の空気力学的分離に関して標準化され、インパクタによる測定（例えば、アンダーソンカスケードインパクタ（ＡＣＩ）または次世代インパクタ（ＮＧＩ））によって決定される。ガス流量は、１つの実施形態では、アンダーソンカスケードインパクタ（ＡＣＩ）によると２８リットル／分であり、次世代インパクタ（ＮＧＩ）によると１５リットル／分である。「幾何標準偏差」または「ＧＳＤ」は、空気力学的粒径分布の尺度である。
【００５０】
１つの実施形態では、薬学的組成物のエアロゾルのＭＭＡＤは、ガス流量約２８Ｌ／分でＡＣＩによって測定した場合またはガス流量約１５Ｌ／分で次世代インパクタ（ＮＧＩ）によって測定した場合、約４．９μｍ未満、約４．５μｍ未満、約４．３μｍ未満、約４．２μｍ未満、約４．１μｍ未満、約４．０μｍ未満、または約３．５μｍ未満である。
【００５１】
１つの実施形態では、薬学的組成物のエアロゾルのＭＭＡＤは、ＡＣＩによって測定した場合、約１．０μｍ〜約４．２μｍ、約３．２μｍ〜約４．２μｍ、約３．４μｍ〜約４．０μｍ、約３．５μｍ〜約４．０μｍ、または約３．５μｍ〜約４．２μｍである。１つの実施形態では、薬学的組成物のエアロゾルのＭＭＡＤは、ＮＧＩによって測定した場合、約２．０μｍ〜約４．９μｍ、約４．４μｍ〜約４．９μｍ、約４．５μｍ〜約４．９μｍ、または約４．６μｍ〜約４．９μｍである。
【００５２】
「微粒子画分」または「ＦＰＦ」は、本明細書中で使用する場合、カスケードインパクションによって測定した場合に粒径が５μｍ未満のエアロゾルの画分をいう。ＦＰＦを、通常、百分率で示す。
【００５３】
１つの実施形態では、噴霧後組成物（すなわち、エアロゾル化薬学的組成物）の微粒子画分（ＦＰＦ）は、ＮＧＩまたはＡＣＩによって測定した場合、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、または約７５％である。さらなる実施形態では、エアロゾルのＦＰＦは、ＡＣＩによって測定した場合に約６４％以上であるか、ＡＣＩによって測定した場合に約７０％以上であるか、ＮＧＩによって測定した場合に約５１％以上であるか、ＮＧＩによって測定した場合に約６０％以上である。
【００５４】
１つの実施形態では、エアロゾル化組成物のＦＰＦは、カスケードインパクションによって測定した場合、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、９５％以上、９７．５％以上、または９９％以上である。さらなる実施形態では、組成物は、バンコマイシンおよびリポソームを含む。
【００５５】
用語「キャリア」、「賦形剤」、および「ビヒクル」を、本明細書中で互換的に使用し、これらは、本明細書中に記載の薬学的に許容され得る組成物の処方および投与に適切な材料をいう。本明細書中で有用なキャリアには、無毒であり、他の成分と相互作用せず、生物に有意な刺激を与えず、且つ本発明の組成物の化合物の生物学的な活性および性質を無効にしない当該分野で公知の任意の材料が含まれる。キャリアは、処置される哺乳動物への投与に適切であるのに十分に純度が高く、十分に毒性が低くなければならない。用語「薬学的に許容され得る塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、およびアレルギー反応などがなく、且つ妥当な利益／リスク比に見合っているヒトおよび下等動物の組織と接触させた使用に適切な塩を意味する。用語「コアセルベーション」は、コロイド系内での２つの液相への分離をいう。コロイド成分（活性薬剤）中のより濃縮された相を、本明細書中で「コアセルベート」といい、他の相は平衡溶液である。コアセルベート形成により、外部活性薬剤濃度と比較して内部活性薬剤の濃度が高くなり、薬物に対する液体の比が低くなる。
【００５６】
用語「コロイド性」は、コロイド（気体媒質、液体媒質、または固体媒質中に分散し、沈降、拡散、および濾過に耐える微粉化状態（超顕微鏡的に）の原子または分子の凝集体を意味する）の性質を示すか、コロイドの性質に関連するか、コロイドの性質を有することをいう。高分子溶液は、単純で最も一般的なコロイド系である。小分子も、可逆性凝集体としての会合コロイドを形成することができる。会合コロイドは、弱い化学結合力に起因する可逆性の化合であり、数百個までの分子またはイオンが凝集して約１〜約２０００ナノメートル以上のサイズのコロイド構造を形成する。
【００５７】
用語「有効量」は、所望の生物学的効果を実現するのに必要または十分な量をいう。
【００５８】
用語「親水性」は、水などの極性物質に親和性を有する材料または物質をいう。用語「親油性」は、極性環境または水性環境と比較して非極性の環境を好むか親和性を示すことをいう。
【００５９】
用語「溶媒」は、本明細書中で使用する場合、別の物質（「溶質」）を溶解して溶液を形成することができる物質をいう。
【００６０】
「溶媒注入」は、少量、最少量のプロセスに適合する溶媒に１つ以上の脂質を溶解して脂質懸濁液または脂質溶液を形成する工程、次いで、生物活性薬剤を含む水性媒質に前記溶液を添加する工程を含むプロセスである。典型的には、プロセスに適合する溶媒は、透析などの水性プロセスで洗い流すことができる溶媒である。冷却／加温サイクルに供される組成物は、１つの実施形態では、溶媒注入によって形成される。１つの実施形態では、溶媒はアルコールである。さらなる実施形態では、アルコールはエタノールである。「エタノール注入」は、１つの溶媒注入型であり、少量、最少量のエタノールに１つ以上の脂質を溶解して脂質溶液を形成する工程、次いで、生物活性薬剤を含む水性媒質に前記溶液を添加する工程を含むプロセスである。溶媒の「少」量は、注入プロセスにおけるリポソームまたは脂質複合体の形成に適合する量である。用語「溶媒注入」はまた、処方物成分の２ストリームがインラインで混合されるインライン注入プロセスを含む。
【００６１】
用語「症状」は、本明細書中で使用する場合、特定の疾患または障害に起因し、且つ付随して起こり、特定の疾患または障害の指標としての役割を果たす現象をいう。
【００６２】
用語「治療効果」は、処置の因果関係であって、その結果が望ましく、且つ有益であると判断される処置の因果関係をいう。治療効果には、疾患の徴候の直接または間接的な停止、軽減、または排除が含まれ得る。治療効果には、直接または間接的な疾患または容態の進行の停止、軽減、または排除、または疾患または容態の再発の遅延も含まれ得る。
【００６３】
用語「処置する」または「処置」には、疾患、容態、または障害の進行の抑止、実質的な抑制、遅延、または逆転、容態の臨床症状または審美的症状の実質的な回復、疾患、容態、または障害の臨床症状または審美的症状の外観の実質的な防止、および有害または不快な症状からの防御が含まれる。用語「処置する」または「処置」は、本明細書中で使用する場合、１つ以上の以下を達成することをさらにいう：（ａ）障害の重症度の軽減；（ｂ）処置される障害に特徴的な症状の発生の制限；（ｃ）処置される障害に特徴的な症状の悪化の制限；（ｄ）以前に障害を有していた患者の障害の再発の制限；（ｅ）以前に障害の症状を呈していた患者の症状の再発の制限。
【００６４】
用語「最小阻止濃度」または「ＭＩＣ」は、本明細書中で使用する場合、一晩（成長のために長期間のインキュベーションを必要とする嫌気性菌などの生物については、この期間は延長される）のインキュベーション後に微生物の視覚可能な成長を阻止する抗菌剤の最低濃度をいう。「ＭＩＣ１０」、「ＭＩＣ５０」、または「ＭＩＣ９０」は、本明細書中で使用する場合、微生物の成長を、それぞれ、１０％、５０％、または９０％阻止するであろう抗菌剤の濃度をいう。下付き文字を使用しない場合（ＭＩＣ）、ＭＩＣ５０を考察していると考えられる。ＭＩＣを決定するための抗生物質の使用濃度範囲は、必要に応じて１ｍｇ／ｍＬから上下させる倍加希釈工程にあると広く受け入れられている（Ａｎｄｒｅｗｓ，Ｊ．，Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，２００１，４８，（Ｓｕｐｐｌ．１），５−１６（その全体が本明細書中で援用される））。
【００６５】
本発明の１つの態様では、脂質成分、糖ペプチド抗生物質、およびアミノ酸またはその誘導体を含む安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物であって、アミノ酸またはその誘導体が糖ペプチド抗生物質にコンジュゲートされている、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を提供する。アミノ酸またはその誘導体の糖ペプチド抗生物質へのコンジュゲートにより、安定化された糖ペプチド抗生物質−アミノ酸複合体が形成される。１つの実施形態では、糖ペプチド抗生物質−アミノ酸複合体は、脂質に会合されている。例えば、１つの実施形態では、脂質は、糖ペプチド抗生物質−アミノ酸複合体にコンジュゲート（例えば、結合）されている。１つの実施形態では、例えば、脂質がリポソームの形態である場合、糖ペプチド抗生物質−アミノ酸複合体は脂質成分によって捕捉されている。
【００６６】
本明細書中に記載の組成物は、１つの実施形態では、リポソーム、プロリポソーム、脂質コロイド分散液、ミセル、逆ミセル、円盤状構造、またはその組み合わせを含む。さらなる実施形態では、組成物はリポソームを含む。糖ペプチド抗生物質およびアミノ酸またはその誘導体を、１つの実施形態では、リポソームに複合体化するか、リポソームによってカプセル化する。
【００６７】
「カプセル化された」および「カプセル化」を、脂質ベースの処方物の表面上の活性薬剤の吸着、二重層の間隙領域内または２つの単層の間の活性薬剤の会合、２つの二重層の間の空間内の活性薬剤の捕捉、または最も内側の二重層または単層に囲まれた空間内の活性薬剤の捕捉をいうために使用する。
【００６８】
本発明の組成物中で使用される脂質は、合成脂質、半合成脂質、または天然に存在する脂質（リン脂質（ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）、ホスファチジルコリン（ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）（ＰＣ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、およびホスファチジルセリン（ＰＳ）など）；脂肪酸；脂肪酸のアンモニウム塩；トコフェロール；トコフェロール誘導体；ステロール；ステロール誘導体；およびグリセリドが含まれる）であり得る。脂肪酸の炭素鎖長は１２〜２６炭素原子であり、脂肪酸は飽和または不飽和のいずれかである。脂質は、アニオン性、カチオン性、または中性であり得、中性脂質には、非電荷脂質および双性イオン性脂質の両方が含まれる。１つの実施形態によれば、脂質成分はアニオン性脂質を実質的に含まない。別の実施形態によれば、脂質成分は中性脂質のみを含む。別の実施形態によれば、脂質成分はアニオン性脂質を含まない。
【００６９】
別の実施形態によれば、組成物中の脂質はリン脂質を含む。リン脂質は、グリセロールの２位および３位に存在する１２〜２６個の炭素原子の鎖を含む脂肪酸のエステル結合ならびにグリセロールの１位に存在する異なる頭部基（コリン、グリセロール、イノシトール、セリン、エタノールアミン、および対応するホスファチジン酸が含まれる）から構成される。これらの脂肪酸上の鎖は飽和または不飽和であり得、リン脂質は異なる鎖長および異なる不飽和度の脂肪酸で構成され得る。
【００７０】
ほとんど全ての生物学的に存在するリン脂質は、無極性部分と「骨格」部分（１つまたは２つのアシル鎖もしくはアルキル鎖またはＮ−アシル化スフィンゴイド塩基（すなわち、セラミド）に置換されたグリセロール（または他のポリオール）部分）の組み合わせで構成されている。典型的には、グリセロールの３位のヒドロキシル基がリン酸にエステル化されるのに対して、グリセロールの１位および２位のヒドロキシル基が長鎖脂肪酸とエステル化し、リン脂質の特徴を示す脂質が得られる。リン酸の残存酸素基の１つを、種々の有機分子（グリセロール、コリン、エタノールアミン、セリン、およびイノシトールが含まれる）とさらにエステル化することができる。リン酸部分は結合したアルコールと共にリン脂質の頭部基を示す。リン脂質の脂肪酸部分は、脂肪酸部分の相違によってリン脂質の特徴が変化し得るという点で重要である。脂肪酸は、その炭素鎖の長さ（例えば、短鎖、中鎖、および長鎖）および飽和度が異なり得る。
【００７１】
１つの実施形態では、本発明の組成物中に１つ以上のリン脂質が存在する。植物および動物中で最も豊富なリン脂質は、ホスファチジルコリン（レシチンとしても公知）およびホスファチジルエタノールアミンであり、これらは、ほとんどの生体膜の主な構造部分を構成する。ホスファチジルセリンでは、リン酸部分がアミノ酸であるＬ−セリンのヒドロキシル基にエステル化されるのに対して、ホスファチジルイノシトールでは、リン酸部分が環状糖アルコールであるイノシトールにエステル化される。ヒトで見出される他のリン脂質型はホスファチジルグリセロールであり、これは肺表面活性剤の天然成分である。ホスファチジルグリセロールの場合、リン酸部分にエステル化されるアルコールは、リン酸の代わりにグリセロールである（Ｖｅｍｕｒｉ，Ｓ．ａｎｄ  Ｒｈｏｄｅｓ，Ｃ．，１９９５，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ａｃｔａ  Ｈｅｌｖｅｔｉａｅ  ７０：９５−１１１）。
【００７２】
本発明の組成物中で使用することができるリン脂質の例には、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）、卵ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）、卵ホスファチジルグリセロール（ＥＰＧ）、卵ホスファチジルイノシトール（ＥＰＩ）、卵ホスファチジルセリン（ＥＰＳ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＥＰＥ）、ホスファチジン酸（ＥＰＡ）、ダイズホスファチジルコリン（ＳＰＣ）、ダイズホスファチジルグリセロール（ＳＰＧ）、ダイズホスファチジルセリン（ＳＰＳ）、ダイズホスファチジルイノシトール（ＳＰＩ）、ダイズホスファチジルエタノールアミン（ＳＰＥ）、ダイズホスファチジン酸（ＳＰＡ）、水素付加卵ホスファチジルコリン（ＨＥＰＣ）、水素付加卵ホスファチジルグリセロール（ＨＥＰＧ）、水素付加卵ホスファチジルイノシトール（ＨＥＰＩ）、水素付加卵ホスファチジルセリン（ＨＥＰＳ）、水素付加ホスファチジルエタノールアミン（ＨＥＰＥ）、水素付加ホスファチジン酸（ＨＥＰＡ）、水素付加ダイズホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、水素付加ダイズホスファチジルグリセロール（ＨＳＰＧ）、水素付加ダイズホスファチジルセリン（ＨＳＰＳ）、水素付加ダイズホスファチジルイノシトール（ＨＳＰＩ）、水素付加ダイズホスファチジルエタノールアミン（ＨＳＰＥ）、水素付加ダイズホスファチジン酸（ＨＳＰＡ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジオレイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、パルミトイルステアロイルホスファチジル−コリン（ＰＳＰＣ）、パルミトイルステアロールホスファチジルグリセロール（ＰＳＰＧ）、モノ−オレオイル−ホスファチジルエタノールアミン（ＭＯＰＥ）、トコフェロール、トコフェロールヘミスクシナート、コレステロールスルファート、コレステリルヘミスクシナート、コレステロール誘導体、脂肪酸のアンモニウム塩、リン脂質のアンモニウム塩、グリセリドのアンモニウム塩、ミリスチルアミン、パルミチルアミン、ラウリルアミン、ステアリルアミン、ジラウロイルエチルホスホコリン（ＤＬＥＰ）、ジミリストイルエチルホスホコリン（ＤＭＥＰ）、ジパルミトイルエチルホスホコリン（ＤＰＥＰ）およびジステアロイルエチルホスホコリン（ＤＳＥＰ）、Ｎ−（２，３−ジ−（９−（Ｚ）−オクタデセニルオキシ）−プロプ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＴＭＡ）、１，２−ビス（オレオイルオキシ）−３−（トリメチルアンモニオ）プロパン（ＤＯＴＡＰ）、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、ジミリストイルホスファチジル酸（ＤＭＰＡ）、ジパルミトイルホスファチジル酸（ＤＰＰＡ）、ジステアロイルホスファチジル酸（ＤＳＰＡ）、ジミリストイルホスファチジルイノシトール（ＤＭＰＩ）、ジパルミトイルホスファチジルイノシトール（ＤＰＰＩ）、ジステアロイルホスファチジル（ｐｈｏｓｐａｔｉｄｙｌ）イノシトール（ＤＳＰＩ）、ジミリストイルホスファチジルセリン（ＤＭＰＳ）、ジパルミトイルホスファチジルセリン（ＤＰＰＳ）、ジステアロイルホスファチジルセリン（ＤＳＰＳ）、またはその混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００７３】
１つの実施形態では、組成物は、ＤＰＰＣおよび／またはＤＰＰＧを含む。
【００７４】
別の実施形態によれば、本発明の組成物中で使用されるリン脂質は混合リン脂質であり、混合リン脂質には、パルミトイルステアロイルホスファチジルコリン（ＰＳＰＣ）およびパルミトイルステアロイルホスファチジルグリセロール（ＰＳＰＧ））、トリアシルグリセロール、ジアシルグリセロール、セラミド、スフィンゴシン、スフィンゴミエリン、ならびに一アシル化リン脂質（モノ−オレオイル−ホスファチジルエタノールアミン（ＭＯＰＥ）など）が含まれるが、これらに限定されない。
【００７５】
１つの実施形態では、本発明の脂質成分は、１つ以上のステロールを含む。さらなる実施形態では、ステロールはコレステロールである。ステロールのうち、コレステロールおよびその誘導体は、哺乳動物系で最も広範に研究されており、グリセロリン脂質およびスフィンゴミエリンと共に膜脂質成分を構成する（Ｂａｃｈら，２００３，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．，１６１０：１８７−１９７）。ステロール脂質は、主に、生物学的機能に基づいてさらに分類される。植物、真菌、海洋の供給源由来の固有のステロールの例が多数存在し、これらはステロールの異なるサブクラスとされている。これらのステロールは、コア骨格内の炭素数に基づいてさらに分類される。Ｃ１８ステロールにはエストロゲンファミリーが含まれるのに対して、Ｃ１９ステロールはアンドロゲン（テストステロンおよびアンドロステロンなど）を含む。Ｃ１７位に２つの炭素側鎖を含むＣ２１サブクラスには、プロゲストゲンならびに糖質コルチコイドおよび鉱質コルチコイドが含まれる。種々のビタミンＤ型を含むセコステロールは、コア構造のＢ環の切断によって特徴付けられ、それ故、接頭辞「セコ」が付けられている。ステロールカテゴリー内のさらなるクラスは胆汁酸であり、この胆汁酸は、主に、哺乳動物において肝臓内でコレステロールから合成されたコラン−２４−オイク酸の誘導体およびそのコンジュゲート体（硫酸、タウリン、グリシン、およびグルクロン酸など）である（Ｆａｈｙ，Ｅ．ら，２００５，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．，４６：８３９−８６１）。この段落で参照された各刊行物は、その全体が本明細書中で参考として援用される。
【００７６】
本明細書中で提供する場合、１つの実施形態では、本発明の脂質成分は、コレステロールを含む。コレステロールは、動物の膜で見出され、リポソームに特徴的な二重層を改善するためにリポソーム調製で使用されている。コレステロール分子は自発的にリン脂質分子の間に向かい、リン脂質分子のヒドロキシル基は水相に面しており、三環は、二重層の炭化水素コア内の脂肪酸アシル鎖の最初の数個の炭素の間に挟まれている（Ｖｅｒｍｕｒｉ，Ｓ．ａｎｄ  Ｒｈｏｄｅ，Ｃ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ａｃｔａ  Ｈｅｌｖｅｔｉａｅ，１９９５，７０：９５−１１１）。コレステロールは、二重層膜の流動性を改善し、膜を通じた水溶性分子の透過性を減少させ、血液／血漿などの体液の存在下での二重層膜の安定性を改善する。コレステロールを持たないリポソームは、血液タンパク質（アルブミン、ｍ−トランスフェリン、およびマクログロブリンなど）と反応する傾向があり、それにより、リポソームを不安定化し、薬物送達系としてのリポソームの有用性を低下させる傾向がある。
【００７７】
別の実施形態によれば、脂質成分は、本質的に、ホスファチジルコリンからなる。別の実施形態によれば、脂質成分は、本質的に、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）からなる。別の実施形態によれば、脂質成分は、本質的に、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）からなる。
【００７８】
別の実施形態によれば、脂質成分は、本質的に、ホスファチジルグリセロールからなる。別の実施形態によれば、脂質成分は、本質的に、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロール（ＰＯＰＧ）からなる。
【００７９】
１つの実施形態によれば、安定化された糖ペプチド抗生物質は、脂質成分に捕捉されているか、脂質成分と複合体化している。１つの実施形態では、脂質成分はリポソームの形態である。リポソームは、ある体積の水が捕捉された完全に閉じた脂質二重層膜である。リン脂質が水媒体に分散された場合にリポソームを自発的に形成することが報告されている（Ｂａｎｇｈａｍら，１９７４，Ｉｎ  Ｋｏｒｎ，Ｅ．Ｄ．ｅｄ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１．Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．１−６８（その全体が本明細書中で参考として援用される））。脂質頭部基の水との親水性相互作用により、生体膜に類似する球形シェルの形態の単純な脂質二重層から構成されるベシクルが形成される。リポソームは、単層ベシクル（単一の膜二重層を有する）、多層ベシクル（各々が水層によって次の層から分離された複数の膜二重層によって特徴付けられるタマネギ様構造）、またはその組み合わせであり得る。二重層は、疎水性「テール」領域および親水性「ヘッド」領域を有する２つの脂質単分子層から構成される。膜二重層の構造は、脂質単分子層の疎水性（非極性）「テール」が二重層の中心に向かう一方で、親水性「ヘッド」が水相に向かうような構造である。
【００８０】
調製方法に応じて、本発明のリポソームは、サイズ（例えば、０．０２〜１０μｍ）およびラメラ数（すなわち、リポソーム内に存在する二重層の数）が非常に多様である。典型的には、リポソームは、そのサイズおよびラメラ性に基づいて以下の３つのカテゴリーに分類される：小単層ベシクル（ＳＵＶ）、小オリゴラメラベシクル（ＯＬＶ）、大単層ベシクル（ＬＵＶ）、および多層ベシクル（ＭＬＶ）。構造に基づいたより詳細な分類を表１に示す。（Ｓｍａｄ，Ａ．ら，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，２００７，４：２９７−３０５（その全体が本明細書中で参考として援用される））。
【００８１】
１つの実施形態によれば、薬学的組成物は、１つのリポソームまたは複数のリポソームを含む。糖ペプチド抗生物質およびアミノ酸（またはその誘導体）は、１つのリポソーム（または複数のリポソーム）によって捕捉されているか、１つのリポソーム（または複数のリポソーム）と複合体化しているか（例えば、リポソームの二重層と複合体化している）、捕捉および複合体化の組み合わせである。
【００８２】
１つの実施形態では、リポソームは単層ベシクル（ＵＶ）である。さらなる実施形態によれば、リポソームは、小単層ベシクル（ＳＵＶ）、中単層ベシクル（ＭＵＶ）、大単層ベシクル（ＬＵＶ）、または巨大単層ベシクル（ＧＵＶ）である。別の実施形態によれば、リポソームはオリゴラメラベシクル（ＯＶ）である。別の実施形態によれば、複数のリポソームは、多層ベシクル（ＭＶ）および単層ベシクルを含む。別の実施形態によれば、リポソームは多層ベシクル（ＭＶ）を含む。
【表１】
2019031554.tif 000002
【００８３】
１つの実施形態によれば、リポソームの平均粒径は、約０．０５〜約１０ミクロン、０．０５〜約１ミクロン、０．０５〜約０．５ミクロン、約０．１〜約５．０ミクロン、約０．１〜約３．０ミクロン、約０．１〜約２．０ミクロン、約０．１〜約１．０ミクロン、約０．１〜約０．５ミクロン、約０．１〜約０．４ミクロン、約０．１〜約０．３ミクロン、または約０．１〜約０．２ミクロンである。別の実施形態では、リポソームの平均粒径（ｍｅａｎ  ｐａｒｔｉｃｕｌａｒ  ｓｉｚｅ）は、約１．０ミクロン以下、約０．９ミクロン以下、約０．８ミクロン以下、約０．７ミクロン以下、約０．６ミクロン以下、約０．５ミクロン以下、約０．４ミクロン以下、約０．３ミクロン以下、または約０．２ミクロン以下である。
【００８４】
１つの実施形態によれば、本発明の脂質成分は、１つのミセルまたは複数のミセルの形態である。多数の界面活性剤は、バルク溶液中で集合して凝集体またはミセルを形成し得る。界面活性剤がミセルを形成し始める濃度は、「臨界ミセル濃度」（「ＣＭＣ」）として公知である。本明細書中に提供した組成物中の脂質は、１つの実施形態では、ＣＭＣが非常に低い界面活性剤である。
【００８５】
別の実施形態によれば、安定化された糖ペプチド抗生物質は、脂質クラスレートによって捕捉されている。脂質クラスレートは、１つ以上の脂質を使用した三次元の籠様構造であり、この構造が生物活性剤を捕捉する。かかるクラスレートは、本発明の範囲内に含まれる。
【００８６】
別の実施形態によれば、安定化された糖ペプチド抗生物質は、１つのプロリポソームまたは複数のプロリポソームによって捕捉されている。プロリポソームは、水性液体との接触時にリポソームまたは脂質複合体になることができ、例えば、ドライパウダーを含む処方物である。撹拌または他の混合が必要であり得る。かかるプロリポソームは、本発明の範囲内に含まれる。
【００８７】
薬物含有リポソームの組織分布およびクリアランス動態学は、脂質の組成および表面電荷の影響を受けることが知られている（Ｊｕｌｉａｎｏ  ａｎｄ  Ｓｔａｍｐ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９７５，６３：６５１（その全体が本明細書中で参考として援用される））。リポソームの調製で有効且つ利用される合成リン脂質が多数存在する。時折、表面電荷基の層を得るためにガングリオシド（スフィンゴ脂質の１クラス）をリポソーム処方物中に含め、血流中の循環時間がより長いリポソームを得る。スフィンゴ脂質を含むかかるリポソーム処方物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００８８】
本発明の組成物は、１つ以上の糖ペプチド抗生物質を含む。糖ペプチド抗生物質（バンコマイシンおよびテイコプラニンが含まれる）は、細菌細胞壁ペプチドグリカン合成の後期を阻害する巨大で強固な分子である。糖ペプチドは、６つのペプチド結合、稀なトリフェニルエーテル部分、および種々の部位に結合した糖を含む多環ペプチドコアによって特徴づけられる。命名された３０種を超える抗生物質が糖ペプチドクラスに属すると報告されている。糖ペプチドのうち、バンコマイシンおよびテイコプラニンが広く使用されており、重症感染症、特に多剤耐性グラム陽性病原体に起因する感染症の処置に推奨されている。糖ペプチドであるアボパルシンは過去に畜産業において成長促進物質として導入されており、腸球菌のバンコマイシン耐性ＶａｎＡ型の病原体保有者の大部分を占める。バンコマイシンおよびテイコプラニンの半合成誘導体であるリポ糖ペプチドは、多剤耐性細菌および部分的バンコマイシン耐性細菌に対して広範な活性を示した（Ｒｅｙｎｏｌｄｓ  Ｐ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ，１９８９，８：９４３−９５０；Ｒｅｎｏｌｄｓ，１９８９；Ｎｏｒｄｍａｎｎら，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．，２００７，１０：４３６−４４０）。本段落で参照された各刊行物は、その全体が本明細書中で参考として援用される。
【００８９】
糖ペプチド抗生物質は、グラム陽性生物およびいくつかの嫌気性菌に対して活性である。糖ペプチド抗生物質の主な適応症は、β−ラクタマーゼ産生Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓに起因する感染症（この感染症にはβ−ラクタマーゼ耐性ペニシリン、セファロスポリン、およびペニシリンとβ−ラクタマーゼのインヒビターとの組み合わせがより安全な代替薬と立証されている）およびＣｏｌｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅに起因する結腸炎である。全てのβ−ラクタムだけでなく、主な抗生物質クラスにも耐性を示すメチシリン耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）株の出現および急速な拡大により、再びバンコマイシンに対して関心が寄せられ、テイコプラニン（ｔｅｉｃｏｐｈａｌｎｉｎ）（別の天然糖ペプチド）の販売が推進された。テイコプラニンの活性はバンコマイシンに類似するが、薬物動態学に有利であり（半減期が長いなど）、１日１回の投与でよい（ｖａｎ  Ｂａｍｂｅｋｅ  Ｆ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍ．，４（５）：４７１−４７８）。
【００９０】
１９８４年以前、糖ペプチドクラスには、バンコマイシン、テイコプラニン、リストセチン、およびアボパルシンの範囲を超えたいくつかのメンバーが含まれていた。抗生物質耐性によって与えられる脅威が認知されるにつれて、このクラスは、何千もの天然化合物および半合成化合物を含むまでに拡大した。これらの化合物に関する構造研究により、生物学的作用様式が明らかとなり、構造活性相関に関する妥当な予想のための基礎として役立っている。
【００９１】
何百もの天然および半合成の糖ペプチドの構造が決定されている。これらの構造は高度に関連し、５つの構造サブタイプＩ〜Ｖに分類される。多様な構造サブタイプのうち、タイプＩ構造はこれらのアミノ酸内に脂肪族鎖を含むのに対して、タイプＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶはこれらのアミノ酸内に芳香族側鎖を含む。タイプＩおよびＩＩと異なり、タイプＩＩＩおよびＩＶはさらなるＦ−Ｏ−Ｇ環系を含む。タイプＩＶ化合物は、さらに、糖部分に付着した長鎖脂肪酸鎖を有する。タイプＶ（コンプレスタチン、クロロペプチンＩ、ならびにキスタミンシンＡおよびＢなど）の構造は、中心アミノ酸に連結した特徴的なトリプトファン部分を含む。サブタイプの構造は、当該分野で公知であり、Ｎｉｃｏｌａｏｕら（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，１９９９，３８：２０９６−２１５２（その全体が本明細書中で参考として援用される））に記載されており、その内容全体が本明細書中で参考として援用される。上述の各構造サブタイプの化合物を、本明細書中に記載の組成物中で使用することができる。
【００９２】
糖ペプチド抗生物質の作用様式の生化学的研究は、これらの物質が細胞壁ペプチドグリカン合成を阻害することを示す。最小阻止濃度（ＭＩＣ）付近の濃度のバンコマイシンでのインタクトな細菌の処置によって細胞質に局在した細胞壁合成前駆体が蓄積され（Ｒｅｙｎｏｌｄｓら，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ，１９６１，５２：４０３−４０５；  Ｊｏｒｄａｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９６１，６：１６７−１７０）、これは糖ペプチドがペプチドグリカンのアセンブリ後期を妨害することを示唆する。バンコマイシンおよび他の糖ペプチドは原形質膜を透過することができず（Ｐｅｒｋｉｎｓら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ，１９７０，１１６：８３−９２）、したがって、重要なグリコシル転移反応が最初に阻害される（Ｊｏｒｄａｎ  ａｎｄ  Ｒｅｙｎｏｌｄｓ：Ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ．Ｉｎ：Ｃｏｒｃｏｒａｎ，Ｊ．Ｗ．，Ｈａｈｎ，Ｆ．Ｅ．（ｅｄ．）：Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，ｖｏｌｕｍｅ  ＩＩＩ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ａｎｄ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｇｅｎｔｓ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，１９７４，７０４−７１８）。この反応の阻害により、生合成経路内に脂質中間体が蓄積し、細胞質内にＵＤＰ−ＭｕｒＮＡｃ−ペンタペプチドが蓄積する。本段落で参照された各刊行物は、その全体が本明細書中で参考として援用される。
【００９３】
糖ペプチド抗生物質は、溶液中で不安定であり、したがって、失活する傾向がある。糖ペプチドの安定性を、２つのペプチドＡｃ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−ＡｌａおよびＤｉ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａのうちの１つを使用して強化することができる（Ｈａｒｒｉｓら，１９８５，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ，３８（１）：５１−７（その全体が本明細書中で参考として援用される））。しかし、好ましくは対費用効果の高い様式での糖ペプチド抗生物質の安定性のさらなる改善が必要である。予想外に、糖ペプチド抗生物質、アミノ酸またはその誘導体、および脂質成分を含む本発明の組成物は、脂質ベースでなく、そして／またはアミノ酸またはその誘導体を含まない糖ペプチド抗生物質組成物と比較して優れた安定性を示した。
【００９４】
本発明の組成物中で使用することができる代表的な糖ペプチド数を、表２に示す。抗生物質複合体を、構造型産生生物と共にアルファペット順で列挙する。これらの代謝産物は、より一般的なＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ種から比較的稀なＳｔｒｅｐｔｏｓｐｏｒａｎｇｉｕｍ属およびＳａｃｃｈａｒｏｍｏｎｏｓｐｏｒａ属までの範囲の多様な放線菌類によって産生される。あまり一般的でないＡｃｔｉｏｎｐｌａｎｅｓおよびＡｍｙｃｏｌａｔｏｐｓｉｓが産生生物のほぼ半分を占める（Ｎａｇａｒａｊａｎ，Ｒ．，Ｇｌｙｃｏｐｅｏｔｉｄｅ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，１９９４（その全体が本明細書中で参考として援用される））。
【表２−１】
2019031554.tif 000003
【表２−２】
2019031554.tif 000004
【００９５】
別の実施形態によれば、本発明の組成物中で使用される糖ペプチド抗生物質には、Ａ４７７、Ａ３５５１２、Ａ４０９２６、Ａ４１０３０、Ａ４２８６７、Ａ４７９３４、Ａ８０４０７、Ａ８２８４６、Ａ８３８５０、Ａ８４５７５、ＡＢ−６５、アクタプラニン、アクチノイジン、アルダシン、アボパルシン、アズレオマイシン、クロロオリエンチシン
クロロポリスポリン、デカプラニン、Ｎ−デメチルバンコマイシン、エレモマイシン、ガラカルジン、ヘルベカルジン、イズペプチン、キブデリン、ＬＬ−ＡＭ３７４、マンノペプチン、ＭＭ４５２８９、ＭＭ４７７６１、ＭＭ４７７６６、ＭＭ５５２６６、ＭＭ５５２７０、ＯＡ−７６５３、オリエンチシン、パルボジシン、リストセチン、リストマイシン、シンモニシン、テイコプラニン、ＵＫ−６８５９７、ＵＫ−６９５４２、ＵＫ−７２０５１、バンコマイシン、およびその混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００９６】
１つの実施形態によれば、本発明の糖ペプチド抗生物質はバンコマイシンである。バンコマイシンは、グラム陽性菌のムコペプチド生合成を阻害する水溶性両性糖ペプチド殺菌性抗生物質である。バンコマイシンは、アミノデオキシ糖、バンコサミン、およびＤ−グルコースからなるジサッカリド単位が付着した三環非リボゾームヘプタペプチドコア構造からなる（図１）。約１４５０ダルトンのこの天然抗生物質は、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｏｒｉｅｎｔａｌｉｓ（Ｎｏｃａｒｄｉａ  ｏｒｉｅｎｔａｌｉｓ、またはＡｍｙｃｏｌａｔｏｐｓｉｓ  ｏｒｉｅｎｔａｌｉｓとしても公知）から得られる。バンコマイシンは、ｐＫａ２．１８の１つのカルボキシル基および２つのアミノ基（ｐＫａ７．７５の第一級アミンおよびｐＫａ８．８９の第二級アミン）を有する。生理学的ｐＨ以下で、バンコマイシンの正味の電荷は正電荷である。
【００９７】
バンコマイシンが抗菌性を示すことが報告されているにもかかわらず、必ずしも細菌を死滅させるとは限らない。理論に拘束されることを望まないが、細菌は、むしろペプチドグリカンの利用可能な成長点の飽和によってその成長が阻止される。重要な標的部位へのバンコマイシンの共有結合性は、細菌成長またはペプチドグリカン合成のいずれかの阻害の逆行しやすさによって示される。成長点で天然の細胞壁ペプチドと利用可能な糖ペプチドを有効に競合させる適切なペプチドの成長培地またはインキュベーション培地への添加によってかかる逆行が行われている（Ｎｉｅｔｏ，Ｍ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ，１９７２，１２６：１３９−１４９（本明細書中で参考として援用される））。
【００９８】
研究により、バンコマイシンがペプチドグリカン単量体のＬ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａフラグメントに可逆的に結合することが示されている。この可逆的な非共有結合性相互作用は、グリコシル転移およびペプチド転移が起こるのを阻害する。これらの過程の阻害は、その動的平衡を脱アセンブリに決定的にシフトすることによってペプチドグリカンを崩壊させ、それにより、細胞溶解物が沈殿し、細菌が死亡する。
【００９９】
バンコマイシンのＬ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａへの強い結合は、５つの十分に定義された水素結合の結果である。グラム陽性菌では、糖ペプチド抗生物質はペプチドグリカン層を経由して容易に拡散し、ペプチドグリカンが重合する細胞膜周辺腔（ｐｅｒｉｐｌａｓｔｉｃ  ｓｐａｃｅ）に到達する。単量体のＬ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａテール上への捕捉により、抗生物質は、トランスグリコシダーゼに炭水化物を連結させない場所に配置される。
【０１００】
バンコマイシンの製造プロセスの性質のために、原料は、通常、多くの夾雑物を含む。さらに、バンコマイシンは溶液中であまり安定ではなく、分解生成物として公知のいくつかの生成物に分解される。バンコマイシンの主な分解産物は結晶性分解産物Ｉ（ＣＤＰ−Ｉ）であり、アスパラギン残基の脱アミドに起因すると考えられる。バンコマイシン分解中のＣＤＰ−Ｉへの構造変化を、図２に示す。ＣＤＰ−Ｉは水溶性が限定されており、しばしばＣＤＰ−Ｉ−ｍ（微量）およびＣＤＰ−Ｉ−Ｍ（主要）と呼ばれる２つの異性体で存在する。これらは、残基２のＣＩ置換芳香環の異なる配向に関与するアトロプ異性体である。ＣＤＰ形成の順序は、以下であると考えられる：バンコマイシン→スクシンイミド中間体→ＣＤＰ−Ｉ−ｍ→ＣＤＰ−Ｉ−Ｍ（Ｈａｒｒｉｓ，Ｃ．ら，１９８３，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１０５（２３）：６９１５−６９２２（本明細書中で参考として援用される））。平衡時に、溶液中での２つの形態の比は、およそ１：２であり、ｐＨ６．５、２５℃での平衡時間は２４時間である。ＣＤＰ−Ｉを、０．６Ｎ  ＨＣｌとのインキュベーションによって結晶性塩酸塩ＣＤＰ−ＩＩにさらに変換することができる（Ｍａｒｓｈａｌｌ，１９６５，Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，８：１８−２２（その全体が本明細書中で参考として援用される））。ＣＤＰ−ＩＩは、通常の条件下で測定可能な量で形成されないようである。
【０１０１】
１つの実施形態によれば、本発明の糖ペプチド抗生物質は、オリタバンシン（ＬＹ３３３３２８）である。オリタバンシンは、天然糖ペプチドであるクロロエレモマイシン（４−エピ−バンコサミン糖の付加およびバンコサミンの４−エピバンコサミンとの置換によってバンコマイシンと異なる）の４’クロロ−ビフェニルカルボキシアルデヒドを用いた還元的アルキル化によって得られる（Ｃｏｏｐｅｒ，Ｒ．ら，Ｊ  Ａｎｔｉｂｉｏｔ（Ｔｏｋｙｏ）１９９６，４９：５７５−５８１（その全体が本明細書中で参考として援用される））。オリタバンシンの構造を図３に示す。オリタバンシンはバンコマイシンに類似の一般的活性範囲を示すが、オリタバンシンは（特にレンサ球菌に対する）内因活性に関して相当な利点があり、レンサ球菌および腸球菌で発達した耐性機構に対して依然として感受性を示さない。バンコマイシンおよびオリタバンシンの遊離のＤ−Ａｌａ−Ｄ−ＡｌａおよびＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ｌａｃに対する結合親和性が同一の規模であるので、活性の相違はｉｎ  ｓｉｔｕでの薬物と両前駆体型との間に起こり得る協力的相互作用に寄与している。以前の研究は、この影響がおそらくさらにより強い二量体化能力およびクロロビフェニル側鎖の細胞質膜中の繋留に起因することを示唆していた（Ａｌｌｅｎ，ら，  ＦＥＭＳ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｒｅｖ，２００３，２６：５１１−５３２（本明細書中で参考として援用される））。
【０１０２】
オリタバンシンの効力は、β−ラクタムに感受性を示すか耐性を示す肺炎球菌に起因する髄膜炎の動物モデル（脳脊髄液中の濃度が血清レベルのたった５％でしかない場合でさえ）（Ｇｅｒｂｅｒら，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２００１，４５：２１６９−２１７２（その全体が本明細書中で参考として援用される）；Ｃａｂｅｌｌｏｓら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２００３，４７：１９０７−１９１１（その全体が本明細書中で参考として援用される））；バンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍによる中心静脈カテーテル関連感染モデル（Ｒｕｐｐら，Ｊ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  ２００１，４７：７０５−７０７（その全体が本明細書中で参考として援用される））；およびバンコマイシン感受性または耐性のＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓに起因する心内膜炎モデル（Ｌｅｆｏｒｔら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２０００，４４：３０１７−３０２１（その全体が本明細書中で参考として援用される））において証明されている。Ｓ．ａｕｒｅｕｓ感染の好中球減少症マウス大腿モデルにおける薬力学的研究により、オリタバンシン効力を最良に予測するパラメーターが遊離Ｃｍａｘ濃度と病原体の最小阻止濃度（ＭＩＣ）との間の比（遊離Ｃｍａｘ／ＭＩＣ）であることが示唆された（Ｂｏｙｌａｎ，Ｃ．ら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２００３，４７：１７００−１７０６）。さらに好ましい薬力学的特徴には、長期間の抗生物質治療効果およびβ−ラクタムまたはアミノグリコシドとの相乗効果が含まれる（Ｌｅｆｏｒｔら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２０００，４４：３０１７−３０２１（本明細書中で参考として援用される）；Ｂａｌｔｃｈら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  １９９８，４２：２５６４−２５６８（その全体が本明細書中で参考として援用される））。
【０１０３】
したがって、オリタバンシンを、アミノグリコシドと同様であり、且つキノロンといくらか同様に効果の持続時間が長い高度に濃度依存性の細菌性抗生物質として分類することができる（Ｃｒａｉｇ，Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ  Ｃｌｉｎ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ，２００３，１７：４７９−５０１（その全体が本明細書中で参考として援用される））。この薬力学プロフィールは、従来の糖ペプチドが時間依存性の活性および持続的効果を示すので効力が主に曲線下面積／ＭＩＣ比に依存するという従来の糖ペプチドの薬力学プロフィールと対照的である（Ｃｒａｉｇ，Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ  Ｃｌｉｎ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ，  ２００３，１７：４７９−５０１（その全体が本明細書中で参考として援用される））。
【０１０４】
オリタバンシンの１つの薬物動態学的性質は、生物内での保持時間が長いことであり、その性質により１日１回の投与スキームに利用される。終末相半減期が例外的に長いので、生物内での貯蔵部位の存在が示唆される。培養マクロファージの研究により、薬物がリソソーム中にゆっくり（エンドサイトーシス過程による）であるが重要に蓄積され、リソソームからの薬物の流出が非常にゆっくりであることが示された。細胞内形態のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ感染またはＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ感染に対して殺菌性を示すが、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓなどのサイトゾル細菌に対して殺菌性を示さないのはこのためである（Ａｌ  Ｎａｗａｓら，Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ２０００，２８：２１４−２１８（その全体が本明細書中で参考として援用される）；Ｓｅｒａｌら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２００３，４７：２２８３−２２９２ｖ）。これらのデータの補強として、ボランティアにおける最近の研究により、オリタバンシンが上皮内膜液（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｌｉｎｉｎｇ  ｆｌｕｉｄ）中だけでなく肺胞マクロファージ中でも高濃度に到達することが証明された（Ｒｏｄｖｏｌｄら，Ｃｌｉｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｉｎｆｅｃｔ  ２００４（その全体が本明細書中で参考として援用される））。
【０１０５】
１つの実施形態によれば、本発明の糖ペプチド抗生物質はテラバンシン（ＴＤ−６４２４）である。テラバンシンはバンコマイシンの半合成誘導体であり、バンコサミン糖上に疎水性側鎖（デシルアミノエチル）および環状ペプチドコア上にアミノメチル置換基（ホスホノメチル）を有する（図３；ｖａｎ  Ｂａｍｂｅｋｅ，Ｆ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍ．，４（５）：４７１−４７８；Ｊｕｄｉｃｅ，Ｊ．ら，  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ２００３，１３：４１６５−４１６８（その全体が本明細書中で参考として援用される））。疎水性側鎖の長さを、ＭＲＳＡ（８〜１０炭素）に対する最適な活性とＶａｎＡ腸球菌（１２〜１６炭素）に対する最適な活性との間の妥協点に到達するように選択した。薬理学的研究により、ｖａｎＡ遺伝子クラスターを保有するＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（より程度は低い）、およびレンサ球菌または腸球菌に対するテラバンシン活性の高さが、近いアナログを使用して得られたデータに基づいて、脂質合成の混乱および（おそらく）膜破壊を含む複雑な作用機構に起因することが示唆される。
【０１０６】
レゾルシノール部分に導入された極性置換基は、体内の分子の分布を改善し、現在およそ７時間である半減期に及ぼす親油性側鎖の影響の延長を相殺し、且つ依然として１日１回の投与と適合する。薬力学的性質には、抗生物質治療効果の延長および濃度依存性殺菌活性が含まれる。したがって、オリタバンシンについて行われたように遊離Ｃｍａｘ／ＭＩＣ比に基づいて薬力学的分岐点を計算することが提案されるであろう。
【０１０７】
１つの実施形態によれば、本発明の糖ペプチド抗生物質はダルババンシン（ＢＩ３９７）である。ダルババンシンは、Ａ４０９２６（テイコプラニンの構造に関連する構造を有する糖ペプチド）の半合成誘導体である（図３；Ｍａｌａｂａｒｂａら，Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００１，８：１７５９−１７７３（その全体が本明細書中で参考として援用される）；Ｍａｌａｂａｒｂａら，Ｊ  Ａｎｔｉｂｉｏｔ（Ｔｏｋｙｏ）１９９４，４７：１４９３−１５０６（その全体が本明細書中で参考として援用される））。
【０１０８】
オリタバンシンおよびテラバンシンと同様に、ダルババンシンは従来の糖ペプチドよりもＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅに対する活性が高く、バンコマイシンの半合成誘導体では認められなかったＳ．ａｕｒｅｕｓに対するその活性もまた実質的に改善されている。しかし、研究により、ダルババンシンが糖ペプチド耐性のＶａｎＡ表現型を保有する腸球菌に対してテイコプラニンより活性が低いことが示されている。ダルババンシンはまた、顕著な殺菌特性およびペニシリンとの相乗作用によって特徴付けられる。遊離Ｃｍａｘ／ＭＩＣ比に基づいて（他の殺菌性糖ペプチドに関して）計算した薬力学的分岐点は、同程度の大きさである。そのヒトでの使用に関する用量（開発中の分子については予想用量）での糖ペプチドについての薬物動態学的パラメーターおよび薬力学的分岐点を、表３に示す。ダルババンシンは、用量１０００ｍｇでの単回投与から１週間後でさえもその血漿濃度が標的生物の最小殺菌濃度を超えるような長期半減期を示したが；遊離レベルはこれらの条件においてＭＩＣに近い（Ｓｔｅｉｅｒｔ，Ｍ．ら，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ  ２００２，３：２２９−２３３（その全体が本明細書中で参考として援用される））。これらの結果は、単回用量のダルババンシンがＭＲＳＡによる肉芽嚢感染（Ｊａｂｅｓら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  ２００４，４８：１１１８−１１２３（その全体が本明細書中で参考として援用される））、バンコマイシン感受性または低感受性のレンサ球菌による心内膜炎（Ｌｅｆｏｒｔら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  ２００４，４８：１０６１−１０６４（その全体が本明細書中で参考として援用される））、またはペニシリン耐性肺炎球菌による肺炎（Ｃａｎｄｉａｎｉら，４１ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ２００１，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ［Ａｂｓｔｒａｃｔ  ９８９］（その全体が本明細書中で参考として援用される））の動物モデルにおいて細菌負荷を有意に減少させることを示している。
【表３】
2019031554.tif 000005
【０１０９】
１つの実施形態によれば、本発明の糖ペプチド抗生物質を、アミノ酸またはその誘導体にコンジュゲートする。さらなる実施形態では、糖ペプチドを、アミノ酸またはその誘導体のＮ末端またはＣ末端とコンジュゲートする。別の実施形態では、糖ペプチド抗生物質を、アミノ酸側鎖にコンジュゲートする。
【０１１０】
１つの実施形態では、アミノ酸またはその誘導体の糖ペプチド抗生物質へのコンジュゲートにより、安定化された糖ペプチド抗生物質−アミノ酸複合体が形成される。１つの実施形態では、安定化された糖ペプチド抗生物質−アミノ酸複合体は、脂質に化合されている。例えば、１つの実施形態では、脂質は、糖ペプチド抗生物質−アミノ酸複合体にコンジュゲート（例えば、結合）されている。１つの実施形態では、例えば、脂質がリポソームまたは複数のリポソームの形態である場合、糖ペプチド抗生物質−アミノ酸複合体は脂質成分によって捕捉されている。
【０１１１】
１つの実施形態では、本発明の安定化された糖ペプチド抗生物質組成物は、アミノ酸またはその誘導体を含む。１つの実施形態では、アミノ酸またはその誘導体は、アラニン（ＡＬＡ）、Ｄ−アラニン（Ｄ−ＡＬＡ）、アラニン−アラニン（ＡＬＡ−ＡＬＡ）、β−アラニン（ｂＡＬＡ）、３−アミノブタン酸（３−ＡＢＡ）、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、グルタミン酸（ＧＬＵ）、Ｄ−グルタミン酸（Ｄ−ＧＬＵ）、グリシン（ＧＬＹ）、グリシルグリシン（ＧＬＹ−ＧＬＹ）、アスパラギン酸（ＡＳＰ）、Ｄ−アスパラギン酸（Ｄ−ＡＳＰ）、ビシン、トリシン、サルコシン、イミノ二酢酸（ＩＤＡＡ）、およびその組み合わせからなる群から選択される。本発明で有用な例示的なアミノ酸またはその誘導体の構造を、以下の表４に示す。
【表４】
2019031554.tif 000006
【０１１２】
１つの実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物は、その元の生物学的活性の少なくとも９８．０％を４℃で少なくとも２００日間維持する。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物は、その元の生物学的活性の少なくとも９８．５％を４℃で少なくとも１５０日間維持する。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物は、その元の生物学的活性の少なくとも９９．０％を４℃で少なくとも１００日間維持する。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物は、その元の生物学的活性の少なくとも９９．５％を４℃で少なくとも５０日間維持する。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物は、その元の生物学的活性の少なくとも９９．９％を４℃で少なくとも２週間維持する。
【０１１３】
別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物は、その元の生物学的活性の少なくとも８０％を室温（ＲＴ）で少なくとも２００日間維持する。
【０１１４】
１つの実施形態によれば、本発明の安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物は、４℃にて１週間あたり０．０５重量％未満の速度で分解生成物結晶を生成する。１つのさらなる実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物は、４℃にて１週間あたり０．０４重量％未満の速度で分解生成物を生成する。１つのさらなる実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物は、４℃にて１週間あたり０．０３重量％未満の速度で分解生成物を生成する。１つのさらなる実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物は、４℃にて１週間あたり０．０２重量％未満の速度で分解生成物を生成する。１つのさらなる実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物は、４℃にて１週間あたり０．０１重量％未満の速度で分解生成物を生成する。１つの実施形態では、４℃で生成される分解生成物は、結晶性分解産物（すなわち、ＣＤＰ−Ｉ−ｍ＋ＣＤＰ−Ｉ−Ｍ）である。
【０１１５】
１つの実施形態によれば、本発明の安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物は、室温で１週間あたり約０．５重量％未満の速度で分解生成物を生成する。１つのさらなる実施形態によれば、本発明の安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物は、室温で１週間あたり約０．４重量％未満の速度で分解生成物を生成する。１つのさらなる実施形態によれば、本発明の安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物は、室温で１週間あたり約０．３重量％未満の速度で分解生成物を生成する。１つのなおさらなる実施形態によれば、本発明の安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物は、室温で１週間あたり約０．２重量％未満の速度で分解生成物を生成する。１つの実施形態では、室温で生成された分解生成物は、結晶性分解産物（すなわち、ＣＤＰ−Ｉ−ｍ＋ＣＤＰ−Ｉ−Ｍ）である。
【０１１６】
１つの実施形態では、脂質成分、糖ペプチド抗生物質成分、およびアミノ酸またはその誘導体を含む安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物は、アミノ酸またはその誘導体を含まない脂質ベースの糖ペプチド抗生物質より少なくとも４４％安定である。さらなる実施形態では、脂質成分、糖ペプチド抗生物質成分、およびアミノ酸またはその誘導体を含む安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物は、アミノ酸またはその誘導体を含まない脂質ベースの糖ペプチド抗生物質より少なくとも５５％安定である。さらなる実施形態では、脂質成分、糖ペプチド抗生物質成分、およびアミノ酸またはその誘導体を含む安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物は、アミノ酸またはその誘導体を含まない脂質ベースの糖ペプチド抗生物質より少なくとも６６％安定である。さらなる実施形態では、脂質成分、糖ペプチド抗生物質成分、およびアミノ酸またはその誘導体を含む安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物は、アミノ酸またはその誘導体を含まない脂質ベースの糖ペプチド抗生物質より少なくとも７７％安定である。１つのなおさらなる実施形態では、脂質成分、糖ペプチド抗生物質成分、およびアミノ酸またはその誘導体を含む安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物は、アミノ酸またはその誘導体を含まない脂質ベースの糖ペプチド抗生物質より少なくとも８８％安定である。
【０１１７】
別の実施形態によれば、糖ペプチド抗生物質とアミノ酸またはアミノ酸誘導体とのモル比は、約１：１〜約１：４の範囲である。別の実施形態によれば、糖ペプチド抗生物質とアミノ酸またはアミノ酸誘導体とのモル比は、約１：１〜約１：３の範囲である。別の実施形態によれば、糖ペプチド抗生物質とアミノ酸またはアミノ酸誘導体とのモル比は、約１：１〜約１：２の範囲である。別の実施形態によれば、糖ペプチド抗生物質とアミノ酸またはアミノ酸誘導体とのモル比は約１：４である。別の実施形態によれば、糖ペプチド抗生物質とアミノ酸またはアミノ酸誘導体とのモル比は約１：３である。別の実施形態によれば、糖ペプチド抗生物質とアミノ酸またはアミノ酸誘導体とのモル比は約１：２である。別の実施形態によれば、糖ペプチド抗生物質とアミノ酸またはアミノ酸誘導体とのモル比は約１：１である。
【０１１８】
別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物のｐＨ範囲は、約５．０〜約６．５である。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物のｐＨ範囲は、約５．１〜約６．５である。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物のｐＨ範囲は、約５．２〜約６．５である。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物のｐＨ範囲は、約５．３〜約６．５である。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物のｐＨ範囲は、約５．４〜約６．５である。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物のｐＨ範囲は、約５．５〜約６．５である。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物のｐＨ範囲は、約５．６〜約６．５である。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物のｐＨ範囲は、約５．７〜約６．５である。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物のｐＨ範囲は、約５．８〜約６．５である。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物のｐＨ範囲は、約５．９〜約６．５である。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物のｐＨ範囲は、約６．０〜約６．５である。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物のｐＨ範囲は、約６．１〜約６．５である。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物のｐＨ範囲は、約６．２〜約６．５である。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物のｐＨ範囲は、約６．３〜約６．５である。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物のｐＨ範囲は、約６．４〜約６．５である。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物のｐＨは５．０である。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物のｐＨは５．５である。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物のｐＨは６．０である。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物のｐＨは６．５である。
【０１１９】
別の実施形態によれば、組成物中の糖ペプチド抗生物質の濃度は、２０ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬの範囲である。別の実施形態によれば、組成物中の糖ペプチド抗生物質の濃度は、３０ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬの範囲である。別の実施形態によれば、組成物中の糖ペプチド抗生物質の濃度は、４０ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬの範囲である。別の実施形態によれば、組成物中の糖ペプチド抗生物質の濃度は、５０ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬの範囲である。別の実施形態によれば、組成物中の糖ペプチド抗生物質の濃度は、６０ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬの範囲である。別の実施形態によれば、組成物中の糖ペプチド抗生物質の濃度は、７０ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬの範囲である。別の実施形態によれば、組成物中の糖ペプチド抗生物質の濃度は、８０ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬの範囲である。別の実施形態によれば、組成物中の糖ペプチド抗生物質の濃度は、９０ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬの範囲である。別の実施形態によれば、組成物中の糖ペプチド抗生物質の濃度は、１００ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬの範囲である。別の実施形態によれば、組成物中の糖ペプチド抗生物質の濃度は、１１０ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬの範囲である。別の実施形態によれば、組成物中の糖ペプチド抗生物質の濃度は、１２０ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬの範囲である。別の実施形態によれば、組成物中の糖ペプチド抗生物質の濃度は、１３０ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬの範囲である。別の実施形態によれば、組成物中の糖ペプチド抗生物質の濃度は、１４０ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬの範囲である。別の実施形態によれば、組成物中の糖ペプチド抗生物質の濃度は、１５０ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬの範囲である。別の実施形態によれば、組成物中の糖ペプチド抗生物質の濃度は、１６０ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬの範囲である。別の実施形態によれば、組成物中の糖ペプチド抗生物質の濃度は、１７０ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬの範囲である。別の実施形態によれば、組成物中の糖ペプチド抗生物質の濃度は、１８０ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬの範囲である。別の実施形態によれば、組成物中の糖ペプチド抗生物質の濃度は、１９０ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬの範囲である。別の実施形態によれば、組成物中の糖ペプチド抗生物質の濃度は２００ｍｇ／ｍＬである。別の実施形態によれば、組成物中の糖ペプチド抗生物質の濃度は１００ｍｇ／ｍＬである。
【０１２０】
別の実施形態によれば、本発明の安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物は、リポソームの水性分散液を含む。処方物は、リポソームを形成するための脂質賦形剤、ならびに適切な容量オスモル濃度およびｐＨを得るための塩／緩衝液を含むことができる。処方物は、薬学的賦形剤を含むことができる。薬学的賦形剤は、任意の本件の組成物または成分のある器官（すなわち、身体の一部）から別の器官（すなわち、身体の一部）への運搬または輸送に関与する液体、希釈剤、溶媒、またはカプセル化材料であり得る。各賦形剤は、本件の組成物およびその成分と適合し、且つ患者に有害でないという意味で「許容することができ」なければならない。適切な賦形剤には、トレハロース、ラフィノース、マンニトール、スクロース、ロイシン、トリロイシン、および塩化カルシウムが含まれる。他の適切な賦形剤の例には、（１）糖（ラクトースおよびグルコースなど）；（２）デンプン（トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど）；（３）セルロースおよびその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなど）；（４）トラガカント末；（５）モルト；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤（カカオバターおよび坐剤用ワックスなど）；（９）油（ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油など）；（１０）グリコール（プロピレングリコールなど）；（１１）ポリオール（グリセリン、ソルビトール、およびポリエチレングリコールなど）；（１２）エステル（オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど）；（１３）寒天；（１４）緩衝剤（水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど）；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質なしの水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；および（２１）薬学的処方物中で使用される他の非毒性の適合物質が含まれる。
【０１２１】
代表的な脂質ベースの糖ペプチド抗生物質処方物を、表５に示す。
【表５】
2019031554.tif 000007
【０１２２】
１つの実施形態では、本発明は、脂質成分、糖ペプチド抗生物質、およびアミノ酸またはその誘導体を含む安定化された糖ペプチド組成物を提供する。１つの実施形態では、脂質と糖ペプチドとのモル比は、１０：１以下、９：１以下、８：１以下、７：１以下、６：１以下、５：１以下、４：１以下、３：１以下、２：１以下、１：１以下、０．７５：１以下、または０．５：１以下である。別の実施形態では、脂質と糖ペプチドとのモル比は、約１：１、約２：１、約３：１、約４：１、または約５：１である。
【０１２３】
１つの実施形態では、本発明は、脂質成分、糖ペプチド抗生物質、およびアミノ酸またはその誘導体を含む安定化された脂質−糖ペプチド抗生物質組成物であって、総脂質成分の糖ペプチド抗生物質に対する重量比が約０．１：１〜約５：１である、安定化された脂質−糖ペプチド抗生物質組成物に関する。さらなる実施形態では、脂質成分の糖ペプチド抗生物質に対する重量比は約３：１以下である。さらなる実施形態では、脂質成分の糖ペプチド抗生物質に対する重量比は約１：１以下である。別の実施形態では、脂質成分の糖ペプチド抗生物質に対する重量比は１：１未満である。
【０１２４】
上記で提供した値の範囲について、その範囲の上限と下限の間の各介在値（ｉｎｔｅｒｖｅｎｉｎｇ  ｖａｌｕｅ）（文脈上そうでないと明確に示されない限り、下限の単位の１／１０まで）およびその規定された範囲内の任意の他の規定された値または介在値が本発明に含まれると理解される。これらのより狭い範囲の上限または下限は、規定された範囲内の任意の特定の除外限度を条件としてこのより狭い範囲内に独立して含まれてよく、これらも本発明に含まれる。規定された範囲が限度の一方または両方を含む場合、これらの含まれる範囲のどちらかまたは両方を除外した範囲も本発明に含まれる。
【０１２５】
例示的な脂質の糖ペプチドに対する比を含む代表的な脂質ベースの糖ペプチド抗生物質処方物を表６に示す。
【表６−１】
2019031554.tif 000008
【表６−２】
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【表６−３】
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【表６−４】
2019031554.tif 000011
【０１２６】
別の態様によれば、本発明は、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を調製する方法であって、インライン様式で、溶媒中に脂質成分を含む脂質溶液の第１のストリームを糖ペプチド抗生物質およびアミノ酸またはその誘導体を含む水溶液の第２のストリームと共に注入する工程を含み、前記アミノ酸またはその誘導体が前記糖ペプチド抗生物質に結合して、安定化された糖ペプチド抗生物質−アミノ酸複合体を形成し、前記安定化された糖ペプチド抗生物質−アミノ酸複合体が脂質成分（すなわち、１つの脂質または複数の脂質の混合物）によって捕捉されるか、脂質成分と複合体化する、方法を提供する。
【０１２７】
いくつかの実施形態によれば、工程（ａ）中の第１のストリームが溶媒に溶解した脂質を含む。いくつかのかかる実施形態によれば、溶媒はエタノールである。
【０１２８】
別の実施形態によれば、脂質溶液は、約２ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬの脂質を含む。別の実施形態によれば、脂質溶液は、約２０ｍｇ／ｍＬの脂質を含む。
【０１２９】
本発明の安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物の調製で使用することができる脂質成分の例には、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）、卵ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）、卵ホスファチジルグリセロール（ＥＰＧ）、卵ホスファチジルイノシトール（ＥＰＩ）、卵ホスファチジルセリン（ＥＰＳ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＥＰＥ）、ホスファチジン酸（ＥＰＡ）、ダイズホスファチジルコリン（ＳＰＣ）、ダイズホスファチジルグリセロール（ＳＰＧ）、ダイズホスファチジルセリン（ＳＰＳ）、ダイズホスファチジルイノシトール（ＳＰＩ）、ダイズホスファチジルエタノールアミン（ＳＰＥ）、ダイズホスファチジン酸（ＳＰＡ）、水素付加卵ホスファチジルコリン（ＨＥＰＣ）、水素付加卵ホスファチジルグリセロール（ＨＥＰＧ）、水素付加卵ホスファチジルイノシトール（ＨＥＰＩ）、水素付加卵ホスファチジルセリン（ＨＥＰＳ）、水素付加ホスファチジルエタノールアミン（ＨＥＰＥ）、水素付加ホスファチジン酸（ＨＥＰＡ）、水素付加ダイズホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、水素付加ダイズホスファチジルグリセロール（ＨＳＰＧ）、水素付加ダイズホスファチジルセリン（ＨＳＰＳ）、水素付加ダイズホスファチジルイノシトール（ＨＳＰＩ）、水素付加ダイズホスファチジルエタノールアミン（ＨＳＰＥ）、水素付加ダイズホスファチジン酸（ＨＳＰＡ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジオレイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、パルミトイルステアロイルホスファチジル−コリン（ＰＳＰＣ）、パルミトイルステアロールホスファチジルグリセロール（ＰＳＰＧ）、モノ−オレオイル−ホスファチジルエタノールアミン（ＭＯＰＥ）、トコフェロール、トコフェロールヘミスクシナート、コレステロールスルファート、コレステリルヘミスクシナート、コレステロール誘導体、脂肪酸のアンモニウム塩、リン脂質のアンモニウム塩、グリセリドのアンモニウム塩、ミリスチルアミン、パルミチルアミン、ラウリルアミン、ステアリルアミン、ジラウロイルエチルホスホコリン（ＤＬＥＰ）、ジミリストイルエチルホスホコリン（ＤＭＥＰ）、ジパルミトイルエチルホスホコリン（ＤＰＥＰ）およびジステアロイルエチルホスホコリン（ＤＳＥＰ）、Ｎ−（２，３−ジ−（９−（Ｚ）−オクタデセニルオキシ）−プロプ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＴＭＡ）、１，２−ビス（オレオイルオキシ）−３−（トリメチルアンモニオ）プロパン（ＤＯＴＡＰ）、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、ジミリストイルホスファチジル酸（ＤＭＰＡ）、ジパルミトイルホスファチジル酸（ＤＰＰＡ）、ジステアロイルホスファチジル酸（ＤＳＰＡ）、ジミリストイルホスファチジルイノシトール（ＤＭＰＩ）、ジパルミトイルホスファチジルイノシトール（ＤＰＰＩ）、ジステアロイルホスファチジル（ｐｈｏｓｐａｔｉｄｙｌ）イノシトール（ＤＳＰＩ）、ジミリストイルホスファチジルセリン（ＤＭＰＳ）、ジパルミトイルホスファチジルセリン（ＤＰＰＳ）、ジステアロイルホスファチジルセリン（ＤＳＰＳ）、またはその混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３０】
別の実施形態によれば、本発明の安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物の調製で使用することができる脂質成分には、混合リン脂質（例えば、パルミトイルステアロイルホスファチジルコリン（ＰＳＰＣ）およびパルミトイルステアロイルホスファチジルグリセロール（ＰＳＰＧ））、トリアシルグリセロール、ジアシルグリセロール、セラニド、スフィンゴシン、スフィンゴミエリン、ならびに一アシル化リン脂質（モノ−オレオイル−ホスファチジルエタノールアミン（ＭＯＰＥ）など）が含まれる。
【０１３１】
別の実施形態によれば、本発明の安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物の調製で使用することができる脂質成分には、脂肪酸のアンモニウム塩、リン脂質およびグリセリド、ステロール、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）、ホスファチジルコリン（ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）（ＰＣ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、およびホスファチジルセリン（ＰＳ）が含まれる。脂肪酸には、飽和または不飽和のいずれかの１２〜２６個の炭素原子の炭素鎖長の脂肪酸が含まれる。いくつかの具体例には、ミリスチルアミン、パルミチルアミン、ラウリルアミンおよびステアリルアミン、ジラウロイルエチルホスホコリン（ＤＬＥＰ）、ジミリストイルエチルホスホコリン（ＤＭＥＰ）、ジパルミトイルエチルホスホコリン（ＤＰＥＰ）およびジステアロイルエチルホスホコリン（ＤＳＥＰ）、Ｎ−（２，３−ジ−（９（Ｚ）−オクタデセニルオキシ）−プロプ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＴＭＡ）、ならびに１，２−ビス（オレオイルオキシ）−３−（トリメチルアンモニオ）プロパン（ＤＯＴＡＰ）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３２】
別の実施形態によれば、脂質成分は、本質的にホスファチジルコリンからなる。別の実施形態によれば、脂質成分は、本質的にジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）からなる。別の実施形態によれば、脂質成分は、本質的にパルミトイルオレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）からなる。
【０１３３】
別の実施形態によれば、脂質成分は、本質的にホスファチジルグリセロールからなる。別の実施形態によれば、脂質成分は、本質的に１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロール（ＰＯＰＧ）からなる。
【０１３４】
別の実施形態によれば、脂質成分には、ステロール（コレステロールおよびエルゴステロールが含まれるが、これらに限定されない）が含まれる。１つの実施形態では、脂質成分は、ステロールおよび１つのさらなる脂質からなる。さらなる実施形態では、ステロールはコレステロールである。
【０１３５】
別の実施形態によれば、第１の流速は、０．１Ｌ／分と１００Ｌ／分との間である。別の実施形態によれば、第１の流速は、０．５Ｌ／分と１０Ｌ／分との間である。別の実施形態によれば、第１の流速は、０．５Ｌ／分と１．５Ｌ／分との間である。別の実施形態によれば、第１の流速は約１０Ｌ／分である。別の実施形態によれば、第１の流速は約１Ｌ／分である。
【０１３６】
別の実施形態によれば、糖ペプチド抗生物質とアミノ酸またはアミノ酸誘導体とのモル比は、約１：１〜約１：４の範囲である。別の実施形態によれば、糖ペプチド抗生物質とアミノ酸またはアミノ酸誘導体とのモル比は、約１：１〜約１：３の範囲である。別の実施形態によれば、糖ペプチド抗生物質とアミノ酸またはアミノ酸誘導体とのモル比は、約１：１〜約１：２の範囲である。別の実施形態によれば、糖ペプチド抗生物質とアミノ酸またはアミノ酸誘導体とのモル比は約１：４である。別の実施形態によれば、糖ペプチド抗生物質とアミノ酸またはアミノ酸誘導体とのモル比は約１：３である。別の実施形態によれば、糖ペプチド抗生物質とアミノ酸またはアミノ酸誘導体とのモル比は約１：２である。別の実施形態によれば、糖ペプチド抗生物質とアミノ酸またはアミノ酸誘導体とのモル比は約１：１である。
【０１３７】
別の実施形態によれば、水溶液は、約２０ｍｇ／ｍＬと約５００ｍｇ／ｍＬとの間の糖ペプチド抗生物質を含む。別の実施形態によれば、第１のストリームは、約５０ｍｇ／ｍＬと約２５０ｍｇ／ｍＬとの間の糖ペプチド抗生物質を含む。別の実施形態によれば、第１のストリームは、約１００ｍｇ／ｍＬと約２００ｍｇ／ｍＬとの間の糖ペプチド抗生物質を含む。別の実施形態によれば、第１のストリームは、約１００ｍｇ／ｍＬの糖ペプチド抗生物質を含む。別の実施形態によれば、第１のストリームは、約２００ｍｇ／ｍＬの糖ペプチド抗生物質を含む。
【０１３８】
別の実施形態によれば、水溶液のｐＨは５．０〜６．５である。別の実施形態によれば、水溶液のｐＨは５．１〜６．５である。別の実施形態によれば、水溶液のｐＨは５．２〜６．５である。別の実施形態によれば、水溶液のｐＨは５．３〜６．５である。別の実施形態によれば、水溶液のｐＨは５．４〜６．５である。別の実施形態によれば、水溶液のｐＨは、５．５〜６．５の範囲である。別の実施形態によれば、水溶液のｐＨは５．６〜６．５である。別の実施形態によれば、水溶液のｐＨは５．７〜６．５である。別の実施形態によれば、水溶液のｐＨは５．８〜６．５である。別の実施形態によれば、水溶液のｐＨは５．９〜６．５である。別の実施形態によれば、水溶液のｐＨは６．０〜６．５である。別の実施形態によれば、水溶液のｐＨは６．１〜６．５である。別の実施形態によれば、水溶液のｐＨは６．２〜６．５である。別の実施形態によれば、水溶液のｐＨは６．３〜６．５である。別の実施形態によれば、水溶液のｐＨは６．４〜６．５である。別の実施形態によれば、水溶液のｐＨは５．０である。別の実施形態によれば、水溶液のｐＨは５．５である。別の実施形態によれば、水溶液のｐＨは６．０である。別の実施形態によれば、水溶液のｐＨは６．５である。
【０１３９】
１つの実施形態によれば、第２の流速は、０．１Ｌ／分と１００Ｌ／分との間である。別の実施形態によれば、第２の流速は、０．５Ｌ／分と１０Ｌ／分との間である。別の実施形態によれば、第２の流速は、０．５Ｌ／分と２Ｌ／分との間である。別の実施形態によれば、第２の流速は、１Ｌ／分と２Ｌ／分との間である。別の実施形態によれば、第２の流速は約１．５Ｌ／分である。別の実施形態によれば、第２の流速は約１０Ｌ／分である。
【０１４０】
１つの実施形態によれば、第２の流速の第１の流速に対する比は、約０．１：１．０〜約１：０．１．０である。別の実施形態によれば、第２の流速の第１の流速に対する比は、約０．５：１．０〜約２．０：１．０である。別の実施形態によれば、第２の流速の第１の流速に対する比は、約１．０：１．０〜約２．０：１．０である。１つの実施形態によれば、第２の流速の第１の流速に対する比は約１．５：１．０である。
【０１４１】
別の実施形態によれば、生理食塩水は、約０．９％ｗｔ／ｗｔ〜約１．５％ｗｔ／ｗｔの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を含む。別の実施形態によれば、生理食塩水は、０．９％ｗｔ／ｗｔ未満の塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を含む。別の実施形態によれば、生理食塩水は、約０．９％ｗｔ／ｗｔの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を含む。別の実施形態によれば、生理食塩水は、約１．０％ｗｔ／ｗｔ〜約１．５％ｗｔ／ｗｔの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を含む。別の実施形態によれば、生理食塩水は、１．１％ｗｔ／ｗｔ〜１．５％ｗｔ／ｗｔの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を含む。別の実施形態によれば、生理食塩水は、約１．２％ｗｔ／ｗｔ〜約１．５％ｗｔ／ｗｔの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を含む。別の実施形態によれば、生理食塩水は、約１．３％ｗｔ／ｗｔ〜約１．５％ｗｔ／ｗｔの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を含む。別の実施形態によれば、生理食塩水は、１．４％ｗｔ／ｗｔ〜約１．５％ｗｔ／ｗｔの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を含む。別の実施形態によれば、生理食塩水は、約１．５％ｗｔ／ｗｔの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を含む。別の実施形態によれば、生理食塩水は、少なくとも１．５％ｗｔ／ｗｔの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を含む。
【０１４２】
１つの実施形態によれば、生理食塩水の流速は、０．１Ｌ／分と１０Ｌ／分との間である。別の実施形態によれば、生理食塩水の流速は、０．５Ｌ／分と２Ｌ／分との間である。別の実施形態によれば、生理食塩水の流速は約１．５Ｌ／分である。別の実施形態によれば、生理食塩水の流速は約１０Ｌ／分である。
【０１４３】
別の実施形態によれば、本方法は、注入混合物を生成し、ここで、注入混合物は、脂質に捕捉された糖ペプチド抗生物質の第１の集合物および脂質に捕捉されていない糖ペプチド抗生物質の第２の集合物を含む。
【０１４４】
別の実施形態によれば、調製方法は、第４の流速の洗浄流に注入することであって、洗浄流が生理食塩水を含む、注入することによって脂質会合または脂質非会合の糖ペプチド抗生物質を含む注入混合物を洗浄する工程をさらに含む。
【０１４５】
別の実施形態によれば、洗浄工程を、注入混合物の形成後に行い、ここで、注入混合物は、脂質に捕捉された糖ペプチド抗生物質の第１の集合物および脂質に捕捉されていない糖ペプチド抗生物質の第２の集合物を含む。
【０１４６】
別の実施形態によれば、生理食塩水は、約０．９％ｗｔ／ｗｔ〜約１．５％ｗｔ／ｗｔの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を含む。別の実施形態によれば、生理食塩水は、０．９％ｗｔ／ｗｔの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を含む。別の実施形態によれば、生理食塩水は、約１．０％ｗｔ／ｗｔ〜約１．５％ｗｔ／ｗｔの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を含む。別の実施形態によれば、生理食塩水は、１．１％ｗｔ／ｗｔ〜１．５％ｗｔ／ｗｔの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を含む。別の実施形態によれば、生理食塩水は、約１．２％ｗｔ／ｗｔ〜約１．５％ｗｔ／ｗｔの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を含む。別の実施形態によれば、生理食塩水は、約１．３％ｗｔ／ｗｔ〜約１．５％ｗｔ／ｗｔの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を含む。別の実施形態によれば、生理食塩水は、１．４％ｗｔ／ｗｔ〜約１．５％ｗｔ／ｗｔの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を含む。別の実施形態によれば、生理食塩水は、１．５％ｗｔ／ｗｔの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を含む。
【０１４７】
別の実施形態によれば、本方法は、処方物中の脂質会合糖ペプチド抗生物質を濃縮する工程をさらに含む。
【０１４８】
別の態様によれば、本発明は、細菌性肺感染を処置する方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量の安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を投与する工程を含み、組成物が、
【０１４９】
（ａ）脂質成分、（ｂ）糖ペプチド抗生物質成分、および（ｃ）アミノ酸またはその誘導体を含み、アミノ酸またはその誘導体が糖ペプチド抗生物質に結合して安定化された糖ペプチド抗生物質−アミノ酸複合体を形成し、安定化された糖ペプチド抗生物質−アミノ酸複合体が脂質によって捕捉される、方法を提供する。
【０１５０】
別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物は、グラム陽性菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｂａｃｉｌｌｕｓ属、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、Ｎｏｃａｒｄｉａ属、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ属、およびＬｉｓｔｅｒｉａ属が含まれるが、これらに限定されない）に起因する感染症を処置することができる。
【０１５１】
ブドウ球菌は、ブドウに類似した微視的クラスターを生じるグラム陽性球菌である。２０種のブドウ球菌が存在するが、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓおよびＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｓのみがヒトとの相互作用において重要であることが知られている。Ｓ．ａｕｒｅｕｓは、主に鼻道にコロニー形成するが、通常は、ほとんどの解剖学的位置（皮膚、口腔、および胃腸管を含む）に見出すことができる。Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｓは皮膚に生息する。本発明の脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を使用して処置可能なブドウ球菌の例には、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．ａｕｒｉｃｕｌａｒｉｓ、Ｓ．ｃａｒｎｏｓｕｓ、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｓ．ｈｙｉｃｕｓ、Ｓ．ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ、Ｓ．ｌｕｇｄｕｎｅｎｓｉｓ、Ｓ．ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ、Ｓ．ｓｃｉｕｒｉ、Ｓ．ｓｉｍｕｌａｎｓ、およびＳ．ｗａｒｎｅｒｉが含まれるが、これらに限定されない。
【０１５２】
レンサ球菌は、一次元で分裂して細胞の鎖を生成するグラム陽性の非運動性球菌である。レンサ球菌には、非常に異なる細菌群が存在する。主な病原体には、Ｓ．ｐｙｒｏｇｅｎｅｓおよびＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅが含まれるが、他の種は日和見病原体であり得る。Ｓ．ｐｙｒｏｇｅｎｅｓは、細菌性の咽頭炎および扁桃炎の主要原因である。Ｓ．ｐｙｒｏｇｅｎｅｓはまた、副鼻腔炎、耳炎、関節炎、および骨感染症を発症し得る。皮膚を好む株もあり、表在感染（膿痂疹）または深部感染（蜂巣炎）のいずれかを引き起こす。Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅは、成人における細菌性肺炎の主な原因である。その病毒力は、その莢膜によって決定づけられる。レンサ球菌によって産生される毒素には、以下が含まれる：ストレプトリシン（Ｓ＆Ｏ）、ＮＡＤアーゼ、ヒアルロニダーゼ、ストレプトキナーゼ、ＤＮアーゼ、発赤毒素（血管の損傷によって猩紅熱の皮膚発赤を引き起こし、毒素をコードするファージによって細菌細胞が溶原化される必要がある）。本発明の脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を使用して処置可能なレンサ球菌の例には、Ｓ．ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓ．ａｎｇｉｎｏｓｕｓ、Ｓ．ｂｏｖｉｓ、Ｓ．ｃａｎｉｓ、Ｓ．ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｕｓ、Ｓ．ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓ．ｅｑｕｉ、Ｓ．ｅｑｕｉｎｕｓ、Ｓ．ｉｎｉａｅ、Ｓ．ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ、Ｓ．ｍｉｔｉｓ、Ｓ．ｍｕｔａｎｓ、Ｓ．ｏｒａｌｉｓ、Ｓ．ｐａｒａｓａｎｇｕｉｎｉｓ、Ｓ．ｐｅｒｏｒｉｓ、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓ．ｒａｔｔｉ、Ｓ．ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｓ．ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ  ｓｓｐ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｓ．ｓａｎｇｕｉｎｉｓ、Ｓ．ｓｏｂｒｉｎｕｓ、Ｓ．ｓｕｉｓ、Ｓ．ｕｂｅｒｉｓ、Ｓ．ｖｅｓｔｉｂｕｌａｒｉｓ、Ｓ．ｖｉｒｉｄａｎｓ、およびＳ．ｚｏｏｅｐｉｄｅｍｉｃｕｓが含まれるが、これらに限定されない。
【０１５３】
腸球菌属は、卵形であり、塗抹標本上で短い鎖の細胞、２個１組の細胞、または単一細胞として出現するグラム陽性の通性嫌気性生物からなる。腸球菌は、抗菌剤耐性が増大しつつある重要なヒト病原体である。これらの生物は以前はＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属の一部と見なされていたが、最近、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓと呼ばれる独自の属に再分類された。現在までに、ヒトについて１２種で病原性が記載されており、これには、最も一般的なヒト分離株であるＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓおよびＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍが含まれる。腸球菌は、５％と１５％との間の心内膜炎の原因であり、細胞壁活性薬剤（ペニシリンまたはバンコマイシンなど）と腸球菌があまり高い耐性を示さないアミノグリコシドとの組み合わせ（これにより、特徴的な相乗的殺菌効果が得られる）によって処置することが最良である。本発明の脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を使用して処置可能な腸球菌の例には、Ｅ．ａｖｉｕｍ、Ｅ．ｄｕｒａｎｓ、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ、Ｅ．ｇａｌｌｉｎａｒｕｍ、およびＥ．ｓｏｌｉｔａｒｉｕｓが含まれるが、これらに限定されない。
【０１５４】
Ｂａｃｉｌｌｕｓ属の細菌は、好気性の内生胞子形成グラム陽性桿菌である。この属は、最も多様且つ商業的に有用な微生物群の１つである。この属の代表的な細菌は、土壌中、大気中、および水中に広く分布し、そこで一定範囲の化学的変換に関与している。いくつかのＢａｃｉｌｌｕｓ種は、ヒトにおいて健康問題を引き起こすことが公知である。例えば、炭疽はＢａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓに起因する。ヒトは、感染した草食動物との接触によって直接罹患するか、その生成物を介して罹患する。病型には、（１）感染物質の取り扱いに起因する皮膚炭疽；（２）感染した肉の摂取に起因する腸炭疽；および（３）胞子負荷粉塵の吸入に起因する肺炭疽が含まれる。いくつかの他のＢａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．、特に、Ｂ．ｃｅｒｅｕｓならびにＢ．ｓｕｂｔｉｌｉｓおよびＢ．ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ（より低い程度で）は、菌血症／敗血、心内膜炎、髄膜炎、ならびに創傷、耳、眼、気道、尿路、および胃腸管の感染に周期的に関連する。Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｅｒｅｕｓは、以下の２つの異なる食中毒症候群を引き起こす：嘔気および嘔吐によって特徴付けられる即発性の催吐症候群ならびに遅発性の下痢症候群。その感染症を本発明の脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を使用して処置可能な病原性Ｂａｃｉｌｌｕｓ種の例には、Ｂ．ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｂ．ｃｅｒｅｕｓ、およびＢ．ｃｏａｇｕｌａｎｓが含まれるが、これらに限定されない。
【０１５５】
Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉａは、小型であり、一般に非運動性である、グラム陽性の非胞子形成多形桿菌である。Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉａは、化学有機栄養性、好気性、または通性嫌気性であり、一定の条件下で発酵代謝を示す。Ｃｏｒｙｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅは、ジフテリア（主に小児が罹患する上気道疾患）の原因菌である。病原性因子（すなわち、ジフテリア毒素）は、広く研究されている。本発明の脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を使用して処置可能なＣｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉａ種の例には、例えば、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｅｎｕｉｓ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｔｒｉａｔｕｍ、およびＣｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｉｎｕｔｉｓｓｉｍｕｍが含まれるが、これらに限定されない。
【０１５６】
Ｎｏｃａｒｄｉａ属の細菌は、真菌の菌糸に類似の分岐鎖にゆっくり成長するグラム陽性の部分的に抗酸性の桿菌である。３つの種は、ほぼすべてヒト感染症を引き起こす：Ｎ．ａｓｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｎ．ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、およびＮ．ｃａｖｉａｅ。感染は環境的供給源（土壌または有機材料）由来の空中浮遊桿菌の吸入により、疾患は伝染性ではない。Ｎ．ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓに起因する皮膚病変は、しばしば、直接接種に起因する。Ｎｏｃａｒｄｉａは食細胞の抗菌機構を破壊し、皮膚または中枢神経系への血行性播種またはリンパ行性播種を伴う膿瘍または稀に肉芽腫を形成させる。本発明の脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を使用して処置可能なＮｏｃａｒｄｉａ種の例には、例えば、Ｎ．ａｅｒｏｃｏｌｏｎｉｇｅｎｅｓ、Ｎ．ａｆｒｉｃａｎａ、Ｎ．ａｒｇｅｎｔｉｎｅｎｓｉｓ、Ｎ．ａｓｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｎ．ｂｌａｃｋｗｅｌｌｉｉ、Ｎ．ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｎ．ｂｒｅｖｉｃａｔｅｎａ、Ｎ．ｃａｒｎｅａ、Ｎ．ｃａｖｉａｅ、Ｎ．ｃｅｒｒａｄｏｅｎｓｉｓ、Ｎ．ｃｏｒａｌｌｉｎａ、Ｎ．ｃｙｒｉａｃｉｇｅｏｒｇｉｃａ、Ｎ．ｄａｓｓｏｎｖｉｌｌｅｉ、Ｎ．ｅｌｅｇａｎｓ、Ｎ．ｆａｒｃｉｎｉｃａ、Ｎ．ｎｉｇｉｉｔａｎｓｉｓ、Ｎ．ｎｏｖａ、Ｎ．ｏｐａｃａ、Ｎ．ｏｔｉｔｉｄｉｓ−ｃａｖａｒｉｕｍ、Ｎ．ｐａｕｃｉｖｏｒａｎｓ、Ｎ．ｐｓｅｕｄｏｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｎ．ｒｕｂｒａ、Ｎ．ｔｒａｎｓｖｅｌｅｎｃｅｓｉｓ、Ｎ．ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｎ．ｖａｃｃｉｎｉｉ、およびＮ．ｖｅｔｅｒａｎａが含まれるが、これらに限定されない。
【０１５７】
Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａは、胞子形成グラム陽性嫌気性菌である。Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａは桿状であるが、胞子を産生する時に一端が隆起した太鼓ばちにより近い形状で出現する。ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａには、広く認識され、しばしば死に至る疾患を生じる種が３つ存在する。Ｃ．ｔｅｔａｎｉは破傷風の原因菌であり、Ｃ．ｂｏｔｕｌｉｎｕｍはボツリヌス中毒の原因菌であり、Ｃ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓはガス壊疽の原因菌の１つである。Ｃ．ｔｅｔａｎｉの胞子と開放性創傷（錆びた釘を踏んだ時など）との間の接触を通じて破傷風を罹患する。嫌気的環境にある場合、胞子が出芽する。破傷風は、Ｃ．ｔｅｔａｎｉが筋収縮を制御する哺乳動物の脊髄および脳幹の抑制性介在ニューロンのシナプス前膜からの神経伝達物質の放出を遮断する破傷風毒素と呼ばれる外毒素を放出する神経学的疾患である。本発明の脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を使用して処置可能なＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ種の例には、例えば、Ｃ．ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ、Ｃ．ｔｅｔａｎｉ、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｃ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、およびＣ．ｓｏｒｄｅｌｌｉｉが含まれるが、これらに限定されない。
【０１５８】
Ｌｉｓｔｅｒｉａは、個別に存在するか短い鎖を形成する非胞子形成性の非分岐性グラム陽性桿菌である。Ｌｉｓｔｅｒｉａは、宿主細胞内で運動のために宿主が産生したアクチンフィラメントを使用する細胞内病原体である。Ｌ．ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓは、リステリア症の原因物質である。Ｌ．ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓは食品媒介性病原体であり、通常の冷凍過程で生存することができる。Ｌ．ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓは、免疫低下個体および妊婦で重症疾患を引き起こし得る。本発明の脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を使用して処置可能なＬｉｓｔｅｒｉａ種の例には、例えば、Ｌ．ｇｒａｙｉ、Ｌ．ｉｎｎｏｃｕａ、Ｌ．ｉｖａｎｏｖｉｉ、Ｌ．ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｌ．ｓｅｅｌｉｇｅｒｉ、Ｌ．ｍｕｒｒａｙｉ、およびＬ．ｗｅｌｓｈｉｍｅｒｉが含まれるが、これらに限定されない。
【０１５９】
本発明の脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を使用して感染を処置可能なグラム陽性菌種の他の例には、メチシリン耐性のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）、大腸菌、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｓｅｒｒａｔｉａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｏｓ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｇｌａｄｉｏｌｉ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍｕｌｔｉｖｏｒａｎｓ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｖｉｅｔｎａｍｉｅｎｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ複合体（ＭＡＣ）（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍおよびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｋａｎｓａｓｉｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｘｅｎｏｐｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍａｒｉｎｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｕｃｏｇｅｎｉｃｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｇｅｒｉｕｍ  ｇｏｒｄｏｎａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓ、およびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ複合体（Ｍｙｃｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ、Ｍｙｃｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｅｒｅｇｒｉｎｕｍ、Ｍｙｃｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｈｅｌｏｎａｅ、Ｍｙｃｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｂｓｃｅｓｓｕｓ、およびＭｙｃｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｕｃｏｇｅｎｉｃｕｍが含まれるが、これらに限定されない）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１６０】
メチシリン耐性のＳｔａｐｈｙｌｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）は、β−ラクタムと呼ばれる一定の抗生物質に耐性を示すブドウ球菌型である。これらの抗生物質には、メチシリンおよび他のより一般的な抗生物質（オキサシリン、ペニシリン、およびアモキシシリンなど）が含まれる。
【０１６１】
マイコバクテリアは、アクチノマイセスに関連する非運動性の多形性桿菌である。マイコバクテリアは、種々の塩基性色素を比較的不透過であるが、一旦染色されると、色素を保持し続ける。マイコバクテリアは、酸性化有機溶媒での脱色に抵抗性を示し、したがって、抗酸菌と呼ばれる。マイコバクテリアはグラム陽性のようであり得るが、色素の取り込みは弱く且つ不規則であり、色素の保持のためにヨウ素処理は必要ない。
【０１６２】
成長速度、カタラーゼおよびナイアシンの産生、ならびに明所および暗所での色素沈着に基づいて、マイコバクテリアは、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ複合体（Ｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍ  ｂｏｖｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｏｖｉｓ  ＢＣＧ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｆｒｉｃａｎｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｉｃｒｏｔｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃａｎｅｔｔｉｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃａｐｒａｅ、およびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｉｎｎｉｐｅｄｉｉが含まれるが、これらに限定されない）、および非結核性種のメンバーに分類される。ほとんどのマイコバクテリアは、水または土壌などの生息地で見出される。しかし、いくつかは、動物およびヒトの細胞内病原体である。Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓは、Ｍ．ｂｏｖｉｓ、Ｍ．ａｆｒｉｃａｎｕｍ、およびＭ．ｍｉｃｒｏｔｉと共に、これらの全ては結核（ＴＢ）として公知の疾患を引き起こす。ＴＢ複合体の各メンバーは病原性を示し、Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓはヒトに病原性を示す一方で、Ｍ．ｂｏｖｉｓは、通常、動物に病原性を示す。結核性マイコバクテリアは、空気感染によって肺胞に進入する。結核性マイコバクテリアは肺胞マクロファージによる破壊に抵抗して増殖して初感染巣および結節を形成し、次いで、所属リンパ節に拡大し、血液循環に侵入し、肺に再度播種される。組織破壊は、細胞依存性過敏症に起因する。
【０１６３】
Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｂｓｃｅｓｓｕｓは、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ複合体（環境（土壌および水）中に遍在する急激に増殖するマイコバクテリア群）の一部である。Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ複合体には、例えば、以下が含まれる：Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｅｒｅｇｒｉｎｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｈｅｌｏｎａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｂｓｃｅｓｓｕｓ、およびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｕｃｏｇｅｎｉｃｕｍ。Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ複合体分離株は、急激に増殖するマイコバクテリアに起因するほとんど全てのヒト感染症を担う。感染は、局在化された創傷感染から、呼吸器疾患、重篤な播種性感染に亘る。Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｂｓｃｅｓｓｕｓは、通常、呼吸器感染および軟組織／皮膚感染を引き起こす。
【０１６４】
Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ複合体（ＭＡＣ）は、マイコバクテリアの一般的に分離された群であり、自然界（水、土壌、鳥類および他の動物、ならびに粉塵）に広く分布している。Ｍ．ａｖｉｕｍ複合体には、Ｍ．ａｖｉｕｍおよびＭ．ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅが含まれる。免疫能の正常な患者における感染は、通常、肺感染であり、免疫抑制患者（例えば、ＡＩＤＳ患者またはＣＤ４＋細胞数が２００個未満の患者）の感染は、通常、播種性である。ＭＡＣ分離株は、しばしば、薬物耐性を示し、処置が困難である。処置は、免疫抑制および臨床症状を示す隔離を繰り返す場合のみに推奨される。
【０１６５】
Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｈｅｌｏｎａｅは、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ複合体（環境（土壌および水）中に遍在する急激に増殖するマイコバクテリア群）の一部である。Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｈｅｌｏｎａｅは、通常、軟組織感染および皮膚感染を引き起こす。Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ群（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｆｏｒｔｕｉｔｕｍおよびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｅｒｅｇｒｉｎｕｍ）をＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｈｅｌｏｎａｅおよびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｂｓｃｅｓｓｕｓと区別する必要がある。何故なら、後者の複合体の２種は抗マイコバクテリア薬治療に非常に強い耐性を示すからである。
【０１６６】
Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｆｏｒｔｕｉｔｕｍおよびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｅｒｅｇｒｉｎｕｍは、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ複合体の一部である。Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ複合体には、以下が含まれる：Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｅｒｅｇｒｉｎｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｈｅｌｏｎａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｂｓｃｅｓｓｕｓ、およびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｕｃｏｇｅｎｉｃｕｍ。Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ複合体分離株は、急激に増殖するマイコバクテリアに起因するほとんど全てのヒト感染症を担う。これらの生物に起因する疾患の範囲には、軟部組織膿瘍、心臓手術後の胸骨創傷感染、人工弁心内膜炎、血液透析患者および腹膜透析患者における播種性感染および限局性感染、肺疾患、外傷性創傷感染、およびしばしば皮膚病変を伴う播種性疾患が含まれる。
【０１６７】
Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｋａｎｓａｓｉｉは、ヒトにおけるＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓに起因する疾患に類似する慢性肺疾患の重要な原因である。しかし、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ感染と対照的に、ヒトからヒトへの伝染のリスクは最小である。リスク因子は、しばしば、感染症を罹患しやすくする（原疾患である肺疾患、癌、およびアルコール中毒症など）。Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｋａｎｓａｓｉｉは、一般に、水サンプルから分離され、感染は、エアロゾル経路を介すると考えられる。Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｋａｎｓａｓｉｉは、ＡＩＤＳ患者におけるマイコバクテリア感染の２番目に多い原因（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ複合体に次ぐ）である。
【０１６８】
Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍａｒｉｎｕｍは、水環境で見出される魚類病原体である。これは３３℃未満で最も増殖し、魚類において結核様疾患を引き起こし、ヒトにおいて「水泳プール肉芽腫」として公知の慢性皮膚病変を引き起こす。家庭の水槽および海洋環境における四肢の傷害によって感染し、一連の上行皮下膿瘍を引き起こし得る。Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍは、光発色性に関してＭ．ｋａｎｓａｓｉｉと類似している。Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍは、抗菌剤に対する感受性が異なる。
【０１６９】
以前に「Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｈｅｌｏｎａｅ様生物（ＭＣＬＯ）」と呼ばれていたＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｕｃｏｇｅｎｉｃｕｍは、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ複合体の一部である。Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｕｃｏｇｅｎｉｃｕｍは、ヒト疾患の稀な原因であり、ほとんどの呼吸器分離株は非病原性であり（免疫低下患者以外）、一方、ほとんどの非呼吸器分離株は病原性を示す（通常、創傷感染）と推定される。Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｕｃｏｇｅｎｉｃｕｍ分離株は、実験用培地上でムコイドの外観を有する。
【０１７０】
Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｃｒｏｆｕｌａｃｅｕｍは、１〜３年の小児におけるリンパ節炎の一般的な原因である。リンパ節炎は、通常、顎下領域の単一の節または節の一群が関与する。特徴的には、節は、数週間にわたってゆっくり大きくなる。局所症状または全身症状はほとんど認められない。未処置の場合、感染は、通常、表面に向かい、破裂し、排出膿瘻を形成し、最終的に石灰化するであろう。他の組織内の感染は時折起こる。小児において進行性初期結核に類似する症例はほとんどない。小児では、転移性骨疾患が顕著であり得る。コロニーは、通常、暗所で成長した場合でさえ黄橙色である（暗発色菌）。コロニーは、通常、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで抗結核薬に耐性を示す。
【０１７１】
主にアフリカおよびオーストラリアで発見されるＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓは、３３℃未満のみで成長する。Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓは男性において慢性皮膚深部潰瘍を引き起こし、通常、身体のより低温の部分に病変を形成する。Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓは、固有の薬物感受性パターン（すなわち、ＩＮＨおよびエタンブトールに耐性を示し、ストレプトマイシンおよびリファンピンに感受性を示す）を有する。ヒト疾患は、薬物処置に対する応答が低く、しばしば、広範な切除後に皮膚移植をする必要がある。
【０１７２】
研究により、ヒトＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｘｅｎｏｐｉ感染の供給源がエアロゾル化水であり、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ複合体に類似していることが示唆された。Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｘｅｎｏｐｉは、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍほど全ての給水環境において偏在せず、給湯環境における成長を好む。免疫能の正常な患者について、肺疾患が最も一般的であり、リスク因子には、原疾患である肺疾患、多量の喫煙、アルコール乱用、およびこれらのマイコバクテリアを含む水への曝露が含まれる。ＡＩＤＳは、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｘｅｎｏｐｉ感染の別のリスク因子であり、これらの患者においてしばしば播種性感染を引き起させる。
【０１７３】
処置を必要とする被験体または患者は、１つの実施形態では、肺疾患を有する。１つの実施形態では、肺疾患は、嚢胞性線維症、気管支拡張症、肺炎、または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。
【０１７４】
別の実施形態では、処置を必要とする被験体または患者は骨髄炎を有する。別の実施形態では、処置を必要とする被験体または患者は、心内膜炎、気管支炎、肝炎、心筋炎、および／または腎炎を有する。別の実施形態では、処置を必要とする被験体または患者は菌血症を有する。別の実施形態では、処置を必要とする被験体または患者は、皮膚または結合組織の感染（毛包炎、蜂巣炎、フルンケル（ｆｕｒｕｎｃｕｌｅ）、または化膿性筋炎（ｐｙｍｙｏｓｉｔｉｓ）が含まれるが、これらに限定されない）を有する。別の実施形態では、処置を必要とする被験体または患者は、創傷または手術部位の感染を有する。
【０１７５】
本発明の組成物中の治療薬を、治療有効量で送達させる。実質的な毒性を生じないが、特定の被験体の処置に有効な種々の活性化合物および重み因子（力価、相対的生物学的利用能、患者の体重、副作用の重症度および投与様式、有効な予防的または治療的な治療レジメンなど）を選択することによって、本明細書中に提供した教示との組み合わせを計画することができる。任意の特定の適用のための有効量は、処置される疾患または容態、投与される特定の治療薬、被験体のサイズ、または疾患もしくは容態の重症度などの要因に応じて変化し得る。当業者は、過度の実験を必要とせずに、特定の治療薬の有効量を経験的に決定することができる。１つの実施形態では、いくつかの医学的判断に従って、最も安全な用量を使用する。用語「用量」および「投薬量」を、本明細書中で互換的に使用する。
【０１７６】
本明細書中に記載の任意の化合物について、治療有効量を、最初に、予備ｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究および／または動物モデルから決定することができる。ヒトについて試験されている治療薬および類似の薬理学的活性を示すことが公知の化合物（他の関連する活性薬剤など）についての治療有効用量を、ヒトから決定することもできる。適用される用量を、投与される化合物の相対的生物学的利用能および力価に基づいて調整することができる。上記の方法および他の方法に基づいた最大効力を達成するための用量の調整は、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１７７】
いくつかの実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質を、肺感染の最小阻止濃度（ＭＩＣ）を超える量で投与する。例えば、肺感染のＭＩＣは、少なくとも約０．１０マイクログラム／ｍＬ、約０．１０〜１０マイクログラム／ｍＬ、または約０．１０〜５マイクログラム／ｍＬである。
【０１７８】
別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質の投与後、被験体の肺または肺から回収した痰または組織におけるＬｏｇ１０ＣＦＵ（コロニー形成単位）は減少する。Ｌｏｇ１０ＣＦＵは、コロニー形成単位（ＣＦＵ）のｌｏｇ値である。微生物学では、コロニー形成単位（ＣＦＵまたはｃｆｕ）は、生存細菌数の尺度をいう。全細胞（死滅細胞および生存細胞）を計数する直接的な顕微鏡による数と異なり、ＣＦＵは生存細胞を測定する。いくつかの実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質の投与後、被験体の肺におけるＬｏｇ１０ＣＦＵを、少なくとも約０．５、約１．０、約１．５、約２．０、または約２．５減少することができる。別の実施形態によれば、肺における総ＣＦＵは、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質処方物の投与後に約１．０、約０．７５、約０．５、または約０．２５未満である。別の実施形態によれば、被験体の肺内の肺感染は、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質の投与後に減少する。別の実施形態によれば、被験体の肺内の肺感染は、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質の投与後に根絶する。別の実施形態によれば、肺感染は、同用量の遊離糖ペプチド抗生物質を使用した吸入処置によるよりも多く減少する。別の実施形態によれば、被験体集団における肺感染の減少率または根絶率は、同一用量の吸入した遊離糖ペプチド抗生物質で処置した集団と比較した場合より脂質ベースの糖ペプチド抗生物質処方物での処置の方が高い。別の実施形態によれば、吸入した安定化された糖ペプチド抗生物質処方物で処置した集団の間の感染の減少は、吸入した遊離糖ペプチド抗生物質での処置と比較した場合より少なくとも約２０、約３０、約４０、約５０、約７０、約８０、または約９０％多い。別の実施形態によれば、肺感染は、同一用量の吸入遊離バンコマイシンでの処置と比較した場合より短い時間で減少する。別の実施形態によれば、肺感染の再発までの時間または医療介入を必要とするまでの時間は、同一用量の吸入遊離バンコマイシンでの処置と比較した場合より長い期間に延長される。
【０１７９】
別の実施形態によれば、本発明の安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質を、噴霧剤、粉末、またはエアロゾルとしての吸入または気管内投与によって投与することができる。別の実施形態によれば、投与は、遊離薬物または薬物の非経口形態の吸入と比較して頻度が低く、そして／または治療指数が高い。さらに、所望の治療用量の糖ペプチド抗生物質の投与のための時間は、遊離薬物の吸入と比較して減少する。したがって、いくつかの実施形態では、脂質ベースの糖ペプチド抗生物質処方物は、同量の遊離薬物の吸入より有効である。リポソームまたは他の脂質処方物は、薬物を保護することができる一方で肺内膜または肺表面活性剤と適合するので、特に有利である。いかなる特定の理論に拘束されることも望まないが、本発明の脂質ベースの糖ペプチド抗生物質処方物が肺内でデポ−効果を有すると考えられる。そのようなものとして、脂質ベースの糖ペプチド抗生物質は、その治療的生物学的利用能を吸入による投与の完了後に一定期間維持する。いくつかの実施形態によれば、この期間は、遊離糖ペプチド抗生物質の治療的に利用可能な期間より長い。例えば、脂質ベースの糖ペプチド抗生物質の治療的生物学的利用能は、処置後３、４、５、６、７、８、９、または１０日より長いかもしれないか、投与後２週間よりはるかに長いかもしれない。
【０１８０】
いくつかの実施形態によれば、少なくとも約２５％の糖ペプチド抗生物質が、噴霧後にリポソームと会合する。別の実施形態によれば、少なくとも約５０％または少なくとも約６０％の糖ペプチド抗生物質が噴霧後にリポソームと会合する。別の実施形態によれば、約５０〜９５％、約５０〜８０％、または約６０〜７５％の糖ペプチド抗生物質が、噴霧後にリポソームと会合する。
【０１８１】
いくつかの実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質を、静脈内、皮下、経口、鼻腔内、腹腔内、舌下、頬側、経皮、皮下または真皮下の移植、または筋肉内に投与する。
【０１８２】
いくつかの実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質を、注射によって投与する。さらなる実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質を、静脈内注射によって投与する。別の実施形態によれば、遊離薬物または非経口形態の薬物の注射と比較して、本投与は投与頻度が少なく、そして／または治療指数が高い。さらに、所望の治療用量の糖ペプチド抗生物質の投与時間は、遊離薬物の注射と比較して減少される。したがって、いくつかの実施形態では、脂質ベースの糖ペプチド抗生物質処方物は、同量の遊離薬物の注射より有効である。別の実施形態によれば、細菌感染の再発または医療介入を必要とするまでの時間は、同用量の遊離バンコマイシン注射での処置と比較した場合より長い期間に延長される。いくつかの実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を、約５０〜１０００ｍｇ／日、約１００〜５００ｍｇ／日、または約２５０〜５００ｍｇ／日の用量で投与する。別の実施形態によれば、用量は、約１００ｍｇ／日である。別の実施形態によれば、用量は、約２００ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日、または約５００ｍｇ／日である。
【０１８３】
別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｇ／ｋｇ体重の用量で投与する。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を、約０．０００００２ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｇ／ｋｇ体重の用量で投与する。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を、約０．０００００３ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｇ／ｋｇ体重の用量で投与する。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を、約０．０００００４ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｇ／ｋｇ体重の用量で投与する。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を、約０．０００００５ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｇ／ｋｇ体重の用量で投与する。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を、約０．０００００６ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｇ／ｋｇ体重の用量で投与する。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を、約０．０００００７ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｇ／ｋｇ体重の用量で投与する。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を、約０．０００００８ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｇ／ｋｇ体重の用量で投与する。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を、約０．０００００９ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｇ／ｋｇ体重の用量で投与する。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を、約０．００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｇ／ｋｇ体重の用量で投与する。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を、約０．００００２ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｇ／ｋｇ体重の用量で投与する。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を、約０．０００３ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｇ／ｋｇ体重の用量で投与する。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を、約０．００００４ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｇ／ｋｇ体重の用量で投与する。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を、約０．００００５ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｇ／ｋｇ体重の用量で投与する。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を、約０．００００６ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｇ／ｋｇ体重の用量で投与する。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を、約０．００００７ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｇ／ｋｇ体重の用量で投与する。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を、約０．００００８ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｇ／ｋｇ体重の用量で投与する。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を、約０．００００９ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｇ／ｋｇ体重の用量で投与する。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｇ／ｋｇ体重の用量で投与する。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を、約０．０００５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与する。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与する。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を、約０．００５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与する。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与する。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与する。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を、約１ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与する。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を、約１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与する。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を、約２０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与する。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を、約３０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与する。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を、約４０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与する。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を、約５０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与する。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を、約６０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与する。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を、約７０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与する。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を、約８０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与する。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を、約９０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与する。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を、約１００ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与する。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を、約１１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与する。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を、約１２０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与する。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を、約１３０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与する。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を、約１４０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与する。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を、約１５０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与する。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を、約１６０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与する。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を、約１７０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与する。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を、約１８０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与する。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を、約１９０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与する。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を、約２００ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与する。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を、約２５０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与する。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を、約５００ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与する。
【０１８４】
いくつかの実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を気管内投与する。別の実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を、吸入を介して投与する。いくつかの実施形態によれば、安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物を、ネブライザーを介して投与する。別の実施形態によれば、非経口投与する。別の実施形態によれば、静脈内投与する。別の実施形態によれば、筋肉内投与する。別の実施形態によれば、腹腔内投与する。
【０１８５】
別の実施形態によれば、組成物を、１日１〜４回投与する。別の実施形態によれば、組成物を、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回投与する。別の実施形態によれば、組成物を、１日１回の処置サイクルで一定期間投与するか、１日おきのサイクル、３日毎のサイクル、４日毎のサイクル、５日毎のサイクル、６日毎のサイクル、または１週間に１回のサイクルで一定期間投与し、期間は１週間〜数ヶ月（例えば、１、２、３、もしくは４週間、または１、２、３、４、５、もしくは６ヶ月間）である。
【０１８６】
本発明を、本発明の精神またはその本質的な特質を逸脱することなく他の特定の形態で具体化することができ、したがって、前述の明細書よりもむしろ本発明の範囲を示している添付の特許請求の範囲を参照すべきである。
【実施例】
【０１８７】
以下の実施例を、本発明の作製方法および使用方法の完全な開示および記載を使用して当業者に提供するために示し、本実施例は、本発明者らが発明と見なす範囲を制限することを意図せず、以下の実験が実施した全てまたは唯一の実験であることを示すことも意図しない。他の意味を示さない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度はセ氏温度であり、圧力は大気圧または大気圧付近である。
【０１８８】
実施例１．水溶液中でのバンコマイシンの安定性
試薬および装置
コレステロール（カタログ番号７０００００Ｐ）およびジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ，カタログ番号８５０３５５Ｐ）を、Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ  Ｃｅｒｔｉｆｉｅｄ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｓｔａｎｄａｒｄから購入した。塩化バンコマイシン（ロットＨＶＮ０７０１３０３）を、Ｎｏｒｔｈ  Ｃｈｉｎａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｇｒｏｕｐから購入した。メタノール（ＨＰＬＣグレード、カタログ番号ＡＨ２３０−４）、アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）、水酸化アンモニウム（ＨＰＬＣグレード）を、Ｂｕｒｄｉｃｋ＆Ｊａｃｋｓｏｎから購入した。氷酢酸（ＨＰＬＣグレード；ＪＴ９５１５−３）および塩化ナトリウム（ＡＣＳ試薬；カタログ番号３６２８−０５）を、ＪＴ  Ｂａｋｅｒから購入した。精製水を、Ｍｉｌｌｉ−Ｑ１８．０ＭΩ水の使用によって調製した。
【０１８９】
高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）はＳｈｉｍａｄｚｕ製（ＵＶ検出器およびＣＯＲＯＮＡ荷電化粒子検出器（ＣＡＤ）を備えた１０ＡＶＰ）であり、ＨＰＬＣソフトウェアはＬＣ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（商標）製である。冷却多目的遠心機（５８１０Ｒ）はＥｐｐｅｎｄｏｒｆ製（Ｗｅｓｔｂｕｒｙ、ＮＹ）である。
【０１９０】
バンコマイシン順相ＨＩＬＩＣ  ＨＰＬＣアッセイ
バンコマイシン順相ＨＩＬＩＣ  ＨＰＬＣアッセイを、以下の条件下にてＵＶ検出器（ＣＡＤオプション）を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ１０ＡＶＰ  ＨＰＬＣシステムを使用して行った：
・カラム：ＺＩＣ−ＨＩＬＩＣ  １５０×４．６ｍｍ、３．５ｕｍ、２００Ａ（ＳｅＱｕａｎｔ）
・カラム温度：３０℃
・移動相：アセトニトリル３７％、メタノール２４％、水３９％、酢酸０．０８％、水酸化アンモニウム０．０２％
・流速：０．５ｍＬ／分、定組成
・注入体積：２０μＬ
・サンプルを移動相に溶解する。脂質含有サンプルを調製する場合、移動相のｎ−プロパノールとの４：１混合物を使用することができる。
・バンコマイシン標準：有効範囲１０〜２００ｍｇ／ｍＬ、移動相に溶解。検量線を、１次関数によってフィッティングする。
・ＵＶ検出器：波長２８０ｎｍ
・クロマトグラム：以下の保持時間：
ＣＤＰ−Ｉ−Ｍ：約１４分
ＣＤＰ−Ｉ−ｍ：約１６分
バンコマイシン：約２４分
さらなる主なピークは以下にある：２０分、２２分、２７分。総記録時間は３５分である。
【０１９１】
バンコマイシン逆相ＨＰＬＣアッセイ
バンコマイシン逆相ＨＰＬＣアッセイ（脂質含有サンプルには使用できない）を、以下の条件下にてＵＶ検出器（ＣＡＤオプション）を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ  １０ＡＶＰ  ＨＰＬＣシステムを使用して行った：
・カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ（登録商標）ｄＣ１８、５μ、２５０×４．６ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ）
・移動相Ａ：アセトニトリル５％、酢酸アンモニウム１５ｍＭ、ｐＨ６．０。移動相Ｂ：アセトニトリル２０％、酢酸アンモニウム１５ｍＭ、ｐＨ６．０。酢酸アンモニウム１Ｍ溶液（ｐＨ６．０）：およそ６％氷酢酸（１Ｍ）および９％水酸化アンモニウム３０％溶液。
・流速：１ｍＬ／分、二成分勾配
【表Ａ】
2019031554.tif 000012
・注入体積：２０μＬ
・サンプルを移動相に溶解する。
・バンコマイシン標準：有効範囲１０〜２００ｍｇ／ｍＬ、移動相に溶解する。検量線を、１次関数によってフィッティングする。
・ＵＶ検出器：波長２８０ｎｍ
・クロマトグラム：以下の保持時間
ＣＤＰ−Ｉ−Ｍ：約７分
ＣＤＰ−Ｉ−ｍ：約１６分
バンコマイシン：約２６分
総記録時間は５５分
【０１９２】
ＵＶ−Ｖｉｓによるバンコマイシンアッセイ
分析すべきサンプルを、最終バンコマイシンＨＣｌ濃度が０μｇ／ｍｌと２００μｇ／ｍｌとの間になるようにｎ−プロパノール／Ｈ２Ｏ溶液（６０／４０、体積／体積）に溶解した。元のサンプル中のバンコマイシン濃度が１０ｍｇ／ｍＬ超である場合、水での予備希釈が必要であり得る。サンプル濃度を、２８０ｎｍでのその吸光度を線形検量線（標準を、０、５０、１００、１５０、および２００μｇ／ｍｌの原料物質から調製した）の吸光度と比較することによって計算した。
【０１９３】
あるいは、サンプルを、ｎ−プロパノールと体積比３：１で混合したＨＩＬＩＣ  ＨＰＬＣ法用の移動相に溶解した。後者の場合、バンコマイシン吸光係数は、５．４ｍｇ／ｍＬ−１ｃｍ−１または約７８００Ｍ−１ｃｍ−１（１Ａ／１８５μｇ／ｍｌ）であった。
【０１９４】
脂質ＨＰＬＣアッセイ
脂質ＨＰＬＣアッセイを、以下の条件下およびパラメーターにてＣｏｒｏｎａ荷電化粒子検出器（ＣＡＤ）を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ  １０ＡＶＰ  ＨＰＬＣシステムを使用して行った：
・カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ３μ、Ｃ８（２）、７５×４．６ｍｍ
・カラム温度：３０℃
・移動相：アセトニトリル４３％、ｎ−プロパノール４３％、水１４％、酢酸０．１％、ＴＥＡ０．１％
・流速：１ｍＬ／分、定組成
・注入体積：２０μＬ
・サンプルを以下の溶液Ａに溶解した：アセトニトリル３０％、ｎ−プロパノール３０％、水４０％
・脂質標準（ＤＰＰＣ／コレステロール２０／１０、３０／１５、および４０／２０μｇ／ｍＬ）
・較正を、１次関数によってフィッティングする。
・クロマトグラム：以下についての保持時間：コレステロールは約４分、ＤＰＰＣは約６分、総記録時間は１０分。
【０１９５】
安定性研究のためのバンコマイシン溶液のサンプル
バンコマイシン溶液サンプル（１ｍＬの２００ｍｇ／ｍＬ）を４ｍＬガラスバイアルに入れ、表示の温度でインキュベートした。選択したサンプルも、より低い温度でインキュベートした（２０ｍｇ／ｍＬ）。
【０１９６】
バンコマイシンのための順相ＨＩＬＩＣ  ＨＰＬＣアッセイ
以前に、逆相ＨＰＬＣアッセイを開発し、リポソームバンコマイシン開発に関する最初の研究で使用した（発明の名称が「リポソームバンコマイシン処方物」である米国特許出願公開第２００９−０１０４２５７号（その全体が本明細書中で参考として援用される））。その方法はＡｔｌａｎｔｉｓ（登録商標）ｄＣ１８カラム（Ｗａｔｅｒｓ）を使用し、水中で７％から２０％に変化するアセトニトリル濃度を使用した二成分移動相勾配を使用した。しかし、移動相は、脂質含有サンプルを溶解するには極性が高すぎた。有機相抽出を試みたが、困難であった。
【０１９７】
本発明では、新規のアッセイ（すなわち、順相ＨＩＬＩＣ（親水性相互作用液体クロマトグラフィ）ＨＰＬＣアッセイを開発した。新規のアッセイは、ＺＩＣ−ＨＩＬＩＣカラム（ＳｅＱｕａｎｔ）を利用し、極性の相違によって化合物を分離する。さらに、ＨＩＬＩＣ法は低極性移動相を使用することができ、したがって、バンコマイシンおよび脂質の両方を溶解することができる（材料と方法の項目を参照のこと）。特に、移動相を以下のように選択した：アセトニトリル３７％、メタノール２４％、水３９％、酢酸０．０８％、水酸化アンモニウム０．０２％。この方法の欠点は以下である：ＲＰアッセイと比較して移動相組成に対する感度が高いこと（しかし、管理しやすい）およびピークが広いこと。典型的なクロマトグラフについては、図４を参照のこと。
【０１９８】
水溶液中でのバンコマイシンの化学的安定性
濃度２００ｍｇ／ｍＬならびにｐＨ５．０、５．５、６．０、および６．５のバンコマイシン溶液のサンプルを、適量のＮａＯＨ溶液（５０ｍＭまたは１００ｍＭ）の添加によって調製した。緩衝化サンプルでは、適量の緩衝液またはアミノ酸添加物を添加した。ｐＨ値を、許容可能な最低ｐＨと最高ｐＨとの間の範囲を対象とするように（ｐＨ５．０（脂質安定性のため）とｐＨ６．５（これを超えると非実用的に迅速な分解が予想される）とが含まれる）選択した。
【０１９９】
高リポソーム内濃度を模倣するために濃度２００ｍｇ／ｍＬを選択したが、実用的に取り扱うためにこの濃度以下であった。全サンプルは、調製の際に溶液であった。インキュベーション中、ほとんどのサンプルはゲル様硬度に変化し、その後にワックス様形態にさらに凝固した。高レベルに分解したいくつかのサンプルでは、形成されたゲル中に包埋された結晶状の顆粒が認められた。
【０２００】
表７に示すようにＮａＯＨまたは有機塩基（例えば、Ｔｒｉｓ−塩基、エタノールアミン（ＥＯＡ）、またはトリエタノールアミン（ＴＥＯＡ））の添加によってｐＨを調整したバンコマイシンサンプルを使用して実験を開始した。比較のために、２００ｍｇ／ｍＬサンプルを水で１０倍に希釈することによって、より低い濃度の溶液（２０ｍｇ／ｍＬ）も調製した。サンプルを、４℃（冷蔵室中）および周囲温度（約２３℃、本明細書中で、「室温」または「ＲＴ」と呼ぶ）でインキュベートした。
【表７】
2019031554.tif 000013
【表８】
2019031554.tif 000014
【０２０１】
濃度がより高く、且つｐＨがより低いほど、バンコマイシンは安定であった（表８、図５）。低濃度では、影響は不明確であるか、逆効果でさえあるようであった。低濃度および高濃度のサンプルの主な相違は、その物理的状態であった。高濃度で、バンコマイシンはゲル様構造を経時的に形成した。低濃度では、バンコマイシンは、白色沈殿が形成され始めるまで液体のままであった。ナトリウムイオンを排除し、その代わりにｐＨ調整のために有機緩衝塩基を使用すると、分解速度があまり変化しなかった（図６）。
【０２０２】
概して、図７中のプロットのまとめは、高濃度および低ｐＨのバンコマイシンは分解速度が約０．１％／週であり、いくらか安定であり得ることを示す。しかし、これは、実用的な市販品を開発するには十分に良好とは考えられない。等モル量のアンモニウムイオン（ＮＨ４Ｃｌ）の添加ではバンコマイシンの安定性は改善されなかった。エタノールはバンコマイシンのゲル化および沈殿を１０％効率的に防止したが、その分解速度を遅延しなかった。
【０２０３】
室温では、分解速度が約１０倍速くなったが、データはより大きな変動を示した（表９および図８〜１０）。
【表９】
2019031554.tif 000015
【０２０４】
緩衝液、アンモニウムイオン、または添加したエタノールの明確な影響は認められなかった。データの変動の高さを、室温での長期間のインキュベーション後のサンプルの不均一性によって説明することができる。サンプルが凝固し、サンプル内に多数の結晶性の顆粒が包埋していた。分析のためのサンプルのアリコートの取り出しにより、しばしば、均一性にバラつきのあるサンプル部分が得られた。
【０２０５】
実施例２．バンコマイシンの化学的安定性に及ぼすアミノ酸添加物の影響
２個または３個ほどの短さのアミノ酸を有するいくつかのペプチドがバンコマイシンに強固に結合することができ、したがって、脱アミドに対してその構造が安定化し得ることが公知である（Ｈａｒｒｉｓら，１９８５，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ，３８（１）：５１−７）。２つのかかるペプチド（すなわち、Ａｃ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−ＡｌａおよびＤｉ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ）を同定した。これらをバンコマイシン安定性の改善のために使用できる可能性があるが、対費用効果の高いバンコマイシン安定性の改善手段ではなない。
【０２０６】
以下は、試験のために同定したアミノ酸のリストである（表１０）。他で示さない限り、アミノ酸を、モル／モルで添加した。特に記載がない場合、適量のＮａＯＨの添加によって最終ｐＨをｐＨ５．０またはｐＨ５．５に調整した。濃度２００ｍｇ／ｍＬのサンプルを１ｍＬずつ４ｍＬのガラスバイアルに入れ、一定の制御された温度でインキュベートした。サンプルをＨＩＬＩＣ  ＨＰＬＣによって分析し、ＣＤＰ％を、総バンコマイシンおよびその生成物に対するＣＤＰ−Ｉ−ｍおよびＣＤＰ−Ｉ−Ｍの和の％として計算した。
【表１０】
2019031554.tif 000016
【０２０７】
４℃での詳細な安定性データ表を、表１１および図１１に示す。分解速度に有意差が認められ、Ｌ−ＡＬＡ、ｂ−ＡＬＡ、３−ＡＢＡ、およびＧＬＹとインキュベートしたサンプルで最悪の速度が認められた。同時に、ビシン、イミノ−二酢酸（ＩＤＡＡ）、グリシルグリシン（ＧＬＹ−ＧＬＹ）、およびＧＬＵをバンコマイシンと２：１のモル比で使用した場合に最大の改善が認められた。いくつかの化合物（ビシン、ＩＤＡＡ、およびＧＬＹ−ＧＬＹが含まれる）について０．０１％／週の低速が認められた。比較すると、アミノ酸またはその誘導体を含まないコントロール化合物は、０．０９％の速度を示した。したがって、例えば、ビシン、ＩＤＡＡ、またはＧＬＹ−ＧＬＹなどのアミノ酸を含む安定化された糖ペプチド抗生物質組成物は、アミノ酸またはその誘導体を含まない糖ペプチド抗生物質より４℃で少なくとも８８％を超えて安定であった。
【表１１】
2019031554.tif 000017
【表１２】
2019031554.tif 000018
【０２０８】
室温でサンプルについて行った類似の研究を、表１３および図１２に示す。４℃であまり作用しなかったいくつかのアミノ酸は、室温でのバンコマイシンの安定化においてはるかに優れていた。ＧＡＢＡ、Ｄ−ＡＬＡ、Ｄ−ＧＬＵ、およびＡＳＰは、コントロールにおける約１．４％／週と比較して約０．２〜０．４％／週に分解が減少した。したがって、アミノ酸またはその誘導体（例えば、ＧＡＢＡ、Ｄ−ＡＬＡ、Ｄ−ＧＬＵ、またはＡＳＰなど）を含む安定化された糖ペプチド抗生物質組成物は、アミノ酸またはその誘導体を含まない糖ペプチド抗生物質よりＲＴで約７１．４％〜約８５．７％安定であった。
【表１３】
2019031554.tif 000019
【０２０９】
室温（ＲＴ）での変換速度の４℃での速度の比を、表１３の最後の列で計算している。この比は、Ｄ−ＡＬＡの３．３からＩＤＡＡの１４５まで劇的に異なる。これは、ＡＡが異なるとバンコマイシンからＣＤＰへの変換反応に及ぼす影響が異なることを示し得る。理論に制限されることを望まないが、活性化エネルギーの変化または官能基の配向もしくは衝突確率などの他の要因の変化によって速度が変化したかもしれない。
【０２１０】
これらの要因の１つの研究方法は、異なる温度での変換速度を決定し、データをアレニウスプロットの形態で示すことである。アレニウスプロットは、温度の逆数（１／Ｔ、横座標）に対してプロットした速度定数の対数（ｌｎ（ｋ）、縦座標軸）を示す。単一の律速熱活性化過程について、アレニウスプロットから活性化エネルギーおよび前指数因子の両方を決定することができる直線が得られる。
【０２１１】
アレニウス式を、以下のように記載することができる：
【数１】
2019031554.tif 000020
（式中、
ｋ＝速度定数
Ａ＝前指数因子
Ｅａ＝活性化エネルギー
Ｒ＝気体定数
Ｔ＝絶対温度、Ｋ）。
【０２１２】
上記の様式でプロットした場合、「ｙ切片」の値はｌｎ（Ａ）に対応し、直線の勾配は−Ｅａ／Ｒに等しいであろう。前指数因子Ａは、因子（反応粒子間の衝突頻度および反応粒子の配向など）の数を考慮する比例定数である。
【表１４】
2019031554.tif 000021
【０２１３】
この評価のために、２００ｍｇ／ｍＬおよびｐＨ５．５に調整したｐＨのバンコマイシンサンプルを使用した。アレニウスプロット上にフィッティングした直線の勾配から（図１３）、バンコマイシンのＣＤＰへの変換についての活性化エネルギーを決定した（表１４）。アミノ酸を含まないコントロールサンプルでは、活性化エネルギーは８９．７ｋＪ／ｍｌであった。全ての試験したアミノ酸は活性化エネルギーを増加させ、ビシンは約１２３ｋＪ／ｍｏｌに増加させた。
【０２１４】
実施例３．リポソームバンコマイシン−アミノ酸処方物の安定性
リポソームバンコマイシンの３つの処方物（表１５を参照のこと）を、図１４に示す３ストリーム注入を使用して調製した。
【表１５】
2019031554.tif 000022
【０２１５】
リポソームを洗浄し、約２０ｍｇ／ｍＬ脂質に濃縮した。薬物：脂質比は約０．２であった。およそ１ｍＬの各サンプルを、４℃およびＲＴでインキュベートした。経時的にリポソームが最初の２つのバッチ中に沈殿した。これらのサンプル中の上清を、遊離バンコマイシンの尺度としてバンコマイシンについて分析した。総バンコマイシンの分解を、サンプルをボルテックスして１０μＬのアリコートにした後に測定した。
【０２１６】
データを、表１６ならびに図１５および１６中に示す。この限定されたインキュベーション時間から、リポソームの内側でのバンコマイシン安定性がＧＬＵ添加したバンコマイシン溶液における安定性に類似するかより優れていることが認められる。例えば、バンコマイシン−ＧＬＵ（１：１）の速度は、リポソーム中にカプセル化した場合の０．０２５〜０．０３５％／週（表１６）と比較して、０．１２％／週であった（表１１）。
【０２１７】
さらに、上清中のバンコマイシンレベルに基づいた遊離バンコマイシンの推定は、４℃およびＲＴで中程度または低い漏出を示す（それぞれ、図１７および１８）。したがって、本発明の安定化された脂質ベースの糖ペプチド抗生物質組成物は、脂質ベースではなく、そして／またはアミノ酸またはその誘導体を含まない糖ペプチド抗生物質組成物と比較して予想外に安定である。
【表１６】
2019031554.tif 000023
【０２１８】
要約すれば、データは、アミノ酸およびその誘導体の添加がバンコマイシンの分解速度に顕著な影響を及ぼすことを示す。最も有望なアミノ酸は、ビシン、イミノ−二酢酸（ＩＤＡＡ）、グリシルグリシン（ＧＬＹ−ＧＬＹ）、およびＧＬＵであった（バンコマイシンと２：１モル比で使用した場合）。４℃で、０．０１％／週の低さの分解速度が認められた。重要なアミノ酸の存在下での分解についてのアレニウスプロットを、一次関数に十分にフィッティングすることができた。データは、安定性の改善が８７ｋＪ／ｍｏｌから１２０ｋＪ／ｍｏｌまでの活性化エネルギー値の増加に起因することを示唆していた。さらに、バンコマイシン−アミノ酸組成物のリポソーム中へのカプセル化により、優れた化学安定性が示された。
【０２１９】
実施例４．リポソーム糖ペプチド抗生物質−アミノ酸処方物の安定性
テイコプラニン、テラバンシン、オリタバンシン、デカプラニン、またはダルババンシンを含むリポソーム糖ペプチド抗生物質の処方物を、図１４に示す３ストリーム注入過程を使用して調製する。処方物中の脂質成分は、ＤＰＰＣ、ＤＰＰＣ＋コレステロール、ＤＰＰＧ、ＤＰＰＧ＋コレステロール、ＤＰＰＣ＋ＤＰＰＣ＋コレステロール、またはＰＯＰＣを含む。処方物中のアミノ酸成分は、ビシン、ＧＬＵ、ＧＬＹ−ＧＬＹ、ＩＤＡＡ、ＡＳＰ、またはＤ−ＡＬＡを含む。
【０２２０】
リポソームを洗浄し、約２０ｍｇ／ｍＬ脂質に濃縮する。およそ１ｍＬの各サンプルを、４℃およびＲＴでインキュベートする。処方物中の糖ペプチド抗生物質の安定性を評価するために、上清を遊離糖ペプチド抗生物質について分析する。総糖ペプチド抗生物質の分解を、サンプルをボルテックスして１０μＬのアリコートにした後に測定する。
【０２２１】
本明細書中に引用した全ての刊行物、プロトコール、特許、および特許出願は、全ての目的のためにその全体が本明細書中で参考として援用される。
【０２２２】
本発明をその特定の実施形態を参照して記載しているが、当業者は、本発明の精神および範囲を逸脱すること無く種々の変更形態を得ることができ、均等物に置き換えることができると理解すべきである。さらに、本発明の客観的精神および範囲に特定の状況、物質、組成物、過程、工程段階を採用するために多数の修正を行うことができる。全てのかかる修正形態は、本発明に添付した特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。
【図１】
2019031554.tif 000024
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
2019031554.tif 000033
【図１１】
2019031554.tif 000034
【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
2019031554.tif 000038
【図１６】
2019031554.tif 000039
【図１７】
2019031554.tif 000040
【図１８】
2019031554.tif 000041
【外国語明細書】
2019031554000001.pdf