(57)【要約】      （修正有）【課題】癌を治療するためのＣＤＫ阻害剤及び哺乳類ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）阻害剤を含む医薬的な組合せ、癌の治療におけるこのような組合せの使用、並びに有効用量のＣＤＫ阻害剤及びｍＴＯＲ阻害剤を投与することを含む、癌の治療方法の提供。【解決手段】サイクリン依存性キナーゼ４又はサイクリン依存性キナーゼ６（ＣＤＫ４／６）阻害剤である第１の薬剤、及びｍＴＯＲ阻害剤である第２の薬剤を含む組合せを使用する、ＥＲ＋乳癌の治療方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
サイクリン依存性キナーゼ４またはサイクリン依存性キナーゼ６（ＣＤＫ４／６）阻害
剤である第１の薬剤、およびｍＴＯＲ阻害剤である第２の薬剤を含む組合せを使用する、
ＥＲ＋乳癌の治療方法。
【請求項２】
前記薬剤が、同時に、別個に、または逐次的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＣＤＫ阻害剤が、ＣＤＫ４／６阻害剤である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、下式Ａ：
【化５】
2019031500.tif 000006
によって表される化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項３に記載の
方法。
【請求項５】
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、エベロリムスである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項６】
サイクリン依存性キナーゼ４またはサイクリン依存性キナーゼ６（ＣＤＫ４／６）阻害
剤である第１の薬剤、およびｍＴＯＲ阻害剤である第２の薬剤を含む組合せを使用する、
悪性ラブドイド腫瘍の治療方法。
【請求項７】
前記薬剤が、同時に、別個に、または逐次的に投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ＣＤＫ阻害剤が、ＣＤＫ４／６阻害剤である、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、下式Ａ：
【化６】
2019031500.tif 000007
によって表される化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項８に記載の
方法。
【請求項１０】
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、エベロリムスである、請求項６または７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌を治療するためのＣＤＫ阻害剤および哺乳類ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ
）阻害剤を含む医薬的な組合せ、癌の治療におけるこのような組合せの使用、ならびにこ
のような治療を必要とする前記動物に有効用量のＣＤＫ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤を投
与することを含む、癌を患うヒトをはじめとする温血動物の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＣＤＫ阻害剤
腫瘍の発症は、ＣＤＫおよびそれらの調節因子の遺伝子変異および調節低下と密接に関
連し、ＣＤＫの阻害剤が有用な抗癌治療剤であり得ることを示唆している。実際、初期の
結果は、形質転換されたおよび正常な細胞が、例えばサイクリンＤ／ＣＤＫ４／６に対す
るそれらの要求を異にすること、ならびに通常の細胞障害薬および細胞分裂阻害薬で観察
される一般的な宿主毒性のない新規な抗悪性腫瘍剤を開発できる可能性があることを示唆
している。
【０００３】
ＣＤＫの機能は、例えば、網膜芽細胞腫タンパク質、ラミン、ヒストンＨ１、および有
糸分裂紡錘体の構成要素をはじめとする特定のタンパク質をリン酸化し、かつそれにより
活性化または不活化することである。ＣＤＫで仲介される触媒ステップは、ＡＴＰから高
分子酵素基質へのリン酸基転移反応を含む。いくつかの化合物群（例えば、Fischer, P. 
M. Curr. Opin. Drug Discovery Dev. 2001, 4, 623-634）は、ＣＤＫ特異的ＡＴＰ拮抗
作用による抗増殖特性を有することが見出された。
【０００４】
分子レベルで、ＣＤＫ／サイクリン複合体の活性の仲介は、一連の刺激性および阻害性
リン酸化、または脱リン酸化事象を必要とする。ＣＤＫのリン酸化は、一群のＣＤＫ活性
化キナーゼ（ＣＡＫ）および／またはｗｅｅ１、Ｍｙｔ１およびＭｉｋ１などのキナーゼ
によって実施される。脱リン酸化は、ｃｄｃ２５（ａおよびｃ）、ｐｐ２ａ、またはＫＡ
Ｐなどのホスファターゼによって実施される。
【０００５】
ＣＤＫ／サイクリン複合体の活性は、内在性細胞タンパク質性阻害剤の２つのファミリ
ー：Ｋｉｐ／Ｃｉｐファミリー、またはＩＮＫファミリーによってさらに調節され得る。
ＩＮＫタンパク質は、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６に特異的に結合する。ｐ１６ｉｎｋ４（Ｍ
ＴＳ１としても知られる）は、多数の原発性癌で突然変異または欠失される潜在的腫瘍抑
制遺伝子である。Ｋｉｐ／Ｃｉｐファミリーは、ｐ２１Ｃｉｐ１、Ｗａｆ１、ｐ２７Ｋｉ
ｐ１、およびｐ５７ｋｉｐ２などのタンパク質を含有し、ここで、ｐ２１は、ｐ５３によ
って誘発され、ＣＤＫ２／サイクリン（Ｅ／Ａ）複合体を不活化できる。異常に低いｐ２
７発現レベルが、乳房、結腸および前立腺癌で観察されている。逆に、固形腫瘍における
サイクリンＥの過剰発現は、患者の劣悪な予後と相関することが示されている。サイクリ
ンＤ１の過剰発現は、食道、乳房、扁平上皮、および非小細胞肺癌と関連していた。
【０００６】
増殖している細胞の細胞周期を協調させかつ推進する上でのＣＤＫおよびそれらの関連
タンパク質の中心的役割を上記で概説した。ＣＤＫが鍵となる役割を演じる一部の生化学
的経路についても説明した。一般にはＣＤＫまたは特定のＣＤＫを標的にした治療学を使
用して、癌などの増殖性障害を治療するための単剤療法の開発は、それゆえ、潜在的に極
めて望ましい。したがって、ヒトの疾患を治療するための新規な治療薬を見出す必要性が
継続的に存在する。
【０００７】
ｍＴＯＲ阻害剤
ｍＴＯＲは、細胞の細胞質中に主として見出されるキナーゼタンパク質である。それは
、細胞増殖、血管新生、および細胞代謝に関連する多くの生物学的過程の中心的な調節因
子として作用する。ｍＴＯＲは、その効果を主として、リボソームを含みかつタンパク質
合成の責任を負う、細胞の翻訳機構を活性化または遮断することによって発揮する。ｍＴ
ＯＲは、いくつかの細胞シグナル伝達経路のための鍵となる細胞内集合点である。ｍＴＯ
Ｒは、その調節機能を、細胞中でｍＴＯＲから上流に位置するこれらの経路を通って伝達
される活性化または抑制シグナルに応答して実施する。これらの多用なシグナル伝達経路
は、種々の増殖因子（血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）
、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、インスリン様増殖因子１（ＩＧＦ−１）を含む）、ホルモン
（エストロゲン、プロゲステロン）、および栄養素（グルコース、アミノ酸）もしくは酸
素の存在または不在によって活性化される。多くの異なるタイプの癌を患う患者では、こ
れらのシグナル伝達経路の１つ以上が、異常に活性化され、調節の低下した細胞増殖、腫
瘍血管新生、および異常な細胞代謝をもたらす。
【０００８】
癌の患者のための多くの治療選択肢にもかかわらず、有効かつ安全な治療薬に対する必
要性、および併用療法におけるそれらの優先的使用に対する必要性が相変わらず存在する
。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、（１）ＣＤＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩である第１の薬剤、お
よび（２）ｍＴＯＲを阻害する第２の薬剤、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬
的な組合せに関する。より具体的には、本発明は、該組合せを使用する、固形腫瘍および
血液学的悪性腫瘍の治療に関する。本発明は、また、癌、例えば、ＥＲ＋乳癌、ラブドイ
ド腫瘍のような過剰増殖性疾患の管理における、その組合せの使用に関する。
【００１０】
このような組合せは、癌を治療するために、同時に、別個に、または逐次に使用するこ
とができる。
【００１１】
一実施形態において、ＣＤＫ阻害剤は、ＣＤＫ４／６阻害剤である。
【００１２】
ＣＤＫ４／６阻害剤は、例えば、下式Ａ：
【００１３】
【化１】
2019031500.tif 000002
により表される化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩（複数可）であり得る。
【００１４】
別の実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムス（以後、化合物Ｂと呼ぶ）で
あり、エベロリムスは、（（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２
１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）−１，１８−ジヒド
ロキシ−１２−｛（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキ
シ）−３−メトキシシクロヘキシル］−１−メチルエチル｝−１９，３０−ジメトキシ−
１５，１７，２１，２３，２９，３５−ヘキサメチル−１１，３６−ジオキサ−４−アザ
−トリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ−１６，２４，２６，２８
−テトラエン−２，３，１０，１４，２０−ペンタオン）の化学名を有し、次の構造：
【００１５】
【化２】
2019031500.tif 000003
によって表される。
【００１６】
本発明は、さらに、癌の治療で使用するための前記の医薬的な組合せ（複数可）に関す
る。
【００１７】
本発明は、さらに、必要とする温血動物、好ましくはヒトに、前記の医薬的な組合せ（
複数可）を、一緒にして治療上有効な量で投与することを含む、癌の治療方法に関する。
【００１８】
本発明によれば、医薬的な組合せ（複数可）中の化合物は、単一の医薬組成物として、
別個の組成物として、または逐次的に、のいずれかで投与することができる。
【００１９】
本発明は、さらに、医薬的な組合せを含むキットに関する。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】ＥＲ＋乳癌細胞株、Ｔ−４７Ｄにおける組合せ研究を示す図である。この組合せに関する相乗作用スコアは、すべての場合に、化合物Ａおよび化合物Ｂでの共治療が相乗的増殖阻害をもたらしたことを示す。
【図２】ＥＲ＋乳癌細胞株、ＭＣＦ−７における組合せ研究を示す図である。この組合せに関する相乗作用スコアは、すべての場合に、化合物Ａおよび化合物Ｂでの共治療が相乗的増殖阻害をもたらしたことを示す。
【図３】ラブドイド腫瘍細胞株Ａ２０４における組合せ研究を示す図である。この組合せに関する相乗作用スコアは、すべての場合に、化合物Ａおよび化合物Ｂでの共治療が相乗的増殖阻害をもたらしたことを示す。
【図４】ラブドイド腫瘍細胞株Ｇ４０１における組合せ研究を示す図である。この組合せに関する相乗作用スコアは、すべての場合に、化合物Ａおよび化合物Ｂでの共治療が相乗的増殖阻害をもたらしたことを示す。
【図５】ＭＣＦ７腫瘍異種移植片モデルにおけるインビボでの化合物Ａと化合物Ｂとの組合せの効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
以下の一般的定義は、本発明のより完全な理解のために提供される：
【００２２】
「組合せ」は、組合せ投与のための、１つの単位剤形での配合剤、または非固定の組合
せ（または要素のキット）のいずれかを指し、ここで、化合物および組合せパートナー（
例えば、後に説明するような、「治療薬」または「補助薬」とも呼ばれるもう１つの薬物
）は、同時刻に独立的に、または時間間隔内に個別に投与することができ、特にこれらの
時間間隔は、組合せパートナーが、協同的効果、例えば相乗効果を示すことを可能にする
。本明細書中で利用される用語「組合せ投与」などは、それを必要とする単一対象（例え
ば、患者）への、選択された組合せパートナーの投与を包含することを意味し、薬剤が必
ずしも同一の投与経路で、または同時に投与されるとは限らない治療レジメンを含むと解
釈される。用語「配合剤」は、有効成分、例えば、式Ａの化合物および組合せパートナー
が、双方とも単一の実体または調剤の形態で同時に患者に投与されることを意味する。用
語「非固定の組合せ」または「要素のキット」は、有効成分、例えば、式Ａの化合物およ
び組合せパートナーが、双方とも、別々の実体として、同時に、共に、または特定の時間
的制約なしで逐次に、のいずれかで患者に投与されることを意味し、ここで、このような
投与は、患者の体内で２種の化合物の治療有効レベルを提供する。
【００２３】
「治療」は、予防的および治療的処置（限定はされないが、対症的、治癒的、症状緩和
、症状低減の処置を含む）ならびに癌性疾患または障害の進行の遅延を包含する。用語「
予防的」は、癌の発病または再発の防止を意味する。用語「進行の遅延」は、本明細書中
で使用する場合、治療すべき癌の前段階または早期状態にある患者への組合せの投与を意
味し、この患者は、該当する癌の前形態と診断されるか、および／または、該当する癌が
発症すると思われる状態にあると診断される、患者である。
【００２４】
「医薬製剤」または「医薬組成物」は、温血動物、例えばヒトに投与する予定の少なく
とも１種の治療薬を含有する混合物または溶液を指す。
【００２５】
「併用投与する」、「併用投与」または「組合せ投与」などは、単一患者への選択した
治療薬の投与を包含することを意味し、薬剤が、必ずしも同一の投与経路により、または
同時に投与されるとは限らない治療レジメンを含むことを意味する。
【００２６】
「薬学的に許容される」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、および妥当な利益／
リスク比に見合ったその他の問題となる副作用なしに、健全な医学的判断の範囲内で、哺
乳動物、特にヒトの組織との接触に適している化合物、材料、組成物、および／または剤
形を指す。
【００２７】
「治療的に有効」とは、好ましくは、癌の進行に対して、治療的にまたはより広い意味
で予防的にも有効である治療薬の量に関する。
【００２８】
「一緒にして治療上有効な」は、治療薬を、それらの治療薬が治療予定の温血動物、特
にヒトにおいて、好ましくはなお（好ましくは相乗的）相互作用を示すような時間間隔で
別個に（時間をずらした方式、特に順序を一定にした方式で）付与できることを意味する
。これに該当するかどうかは、とりわけ、双方の化合物が、治療予定のヒトの血中に少な
くとも特定の時間間隔中に存在することを示す血中レベルを追跡することによって判定す
ることができる。
【００２９】
「単一医薬組成物」は、有効量の双方の治療薬を患者に送達するように製剤化された単
一の担体またはビヒクルを指す。単一のビヒクルは、有効量の各薬剤を薬学的に許容され
る担体または賦形剤と一緒に送達するように設計される。一部の実施形態においてビヒク
ルは、錠剤、カプセル剤、丸剤、または貼付剤である。他の実施形態において、ビヒクル
は、溶液または懸濁液である。
【００３０】
「用量範囲」は、指定薬剤量の許容される変化の上限および下限を指す。典型的には、
指定範囲内の任意用量の治療薬を、治療を受けている患者に投与することができる。
【００３１】
「対象」、「患者」、または「温血動物」は、動物を含むと解釈される。対象の例には
、哺乳動物、例えば、ヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウ
サギ、ラット、および遺伝子導入非ヒト動物が含まれる。特定の実施形態において、対象
は、ヒト、例えば、脳腫瘍疾患に罹患している、罹患する危険にさらされている、または
潜在的に罹患し得るヒトである。とりわけ好ましくは、対象または温血動物はヒトである
。
【００３２】
用語「約」または「ほぼ」は、通常、示された値または範囲の２０％以内、より好まし
くは１０％以内、最も好ましくはさらに５％以内を意味する。あるいは、特に生物学的系
において、用語「約」は、約対数（すなわちマグニチュードの桁）内の、好ましくは示さ
れた値の２倍以内を意味する。
【００３３】
本発明は、（１）ＣＤＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、および（２）ｍＴＯ
Ｒ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む医薬的な組合せに関する。
【００３４】
このような組合せは、癌を治療するための、同時、個別、または逐次使用のためであっ
てもよい。
【００３５】
一実施形態において、ＣＤＫ阻害剤は、ＣＤＫ４／６阻害剤である。
【００３６】
ＣＤＫ４／６阻害剤は、例えば、下式Ａ：
【００３７】
【化３】
2019031500.tif 000004
により表される化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩（複数可）であり得る。
【００３８】
ｍＴＯＲ阻害剤は、一実施形態において、エベロリムス（以後、化合物Ｂと呼ぶ）であ
り、エベロリムスは、（（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１
Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）−１，１８−ジヒドロ
キシ−１２−｛（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ
）−３−メトキシシクロヘキシル］−１−メチルエチル｝−１９，３０−ジメトキシ−１
５，１７，２１，２３，２９，３５−ヘキサメチル−１１，３６−ジオキサ−４−アザ−
トリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ−１６，２４，２６，２８−
テトラエン−２，３，１０，１４，２０−ペンタオン）の化学名を有し、次の構造：
【００３９】
【化４】
2019031500.tif 000005
によって表される。
【００４０】
本発明は、さらに、癌の治療で使用するための前記の医薬的な組合せ（複数可）に関す
る。
【００４１】
本発明は、さらに、必要とする温血動物、好ましくはヒトに、前記の医薬的な組合せ（
複数可）を、一緒にして治療上有効な量で投与することを含む、癌の治療方法に関する。
【００４２】
本発明によれば、医薬的な組合せ（複数可）中の化合物は、単一の医薬組成物として、
別個の組成物として、または逐次的に、のいずれかで投与することができる。
【００４３】
本発明は、さらに、医薬的な組合せを含むキットに関する。
【００４４】
当業者は、化合物ＡおよびＢを合成することができる。具体的には、化合物Ａは、国際
公開第２０１０／０２０６７５号の実施例７４として開示されている。
【００４５】
同様に、それらの薬学的に許容される塩、対応するラセミ化合物、ジアステレオ異性体
、エナンチオマー、互変異性体、ならびに存在するのであれば、上に開示されている化合
物の対応する結晶改変体、例えば、そこに開示の溶媒和物、水和物および多形体を含む。
本発明の組合せ中で有効成分として使用される化合物は、それぞれ引用文献中に記載のよ
うに調製し、投与することができる。また、前に示したような２種を超える個々の有効成
分の組合せも本発明の範囲内にあり、すなわち、本発明の範囲内の医薬的な組合せは、３
種以上の有効成分を含むことができる。
【００４６】
本発明の組合せ（複数可）は、該組合せを癌の治療にとってとりわけ有用にする有益な
治療特性、例えば、相乗的相互作用、インビトロもしくはインビボで強力な抗増殖活性、
および／またはインビトロもしくはインビボで強力な抗腫瘍応答を有すると考えられる。
【００４７】
本発明の組合せで治療できる適切な癌としては、限定はされないが、肉腫、リンパ腫、
肺癌、気管支癌、前立腺癌、乳癌（breast; 散発性乳癌およびカウデン病の患者を含む）
、膵臓癌、消化管癌、結腸癌、直腸癌、結腸癌、結腸直腸アデノーマ、甲状腺癌、肝臓癌
、肝内胆管癌、肝細胞癌、副腎癌、胃癌（stomach）、胃癌（gastric）、神経膠腫、神経
膠芽腫、子宮内膜癌、黒色腫、腎臓癌、腎盂癌、膀胱癌、子宮体癌、子宮頸癌、膣癌、卵
巣癌、多発性骨髄腫、食道癌、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球
性白血病、骨髄性白血病、脳の癌、脳腫瘍、口腔および咽頭癌、喉頭癌、小腸瘍、非ホジ
キンリンパ腫、黒色腫、絨毛結腸アデノーマ、腫瘍形成、上皮性腫瘍形成、乳癌（mammar
y carcinoma）、基底細胞癌、扁平上皮癌、紫外線角化症、腫瘍性疾患（固形腫瘍を含む
）、首または頭部の腫瘍、真性赤血球増加症、本態性多血小板血症、骨髄組織の過形成を
伴う骨髄線維症、およびワルデンシュトレーム病が挙げられる。癌、腫瘍、腫瘍性疾患、
肉腫、または癌について言及する場合、腫瘍および／または転移の部位がなんであれ、初
発の臓器もしくは組織および／または任意のその他の部位での転移も、代わりにまたは付
加的に包含される。
【００４８】
特定の実施形態において、癌は、乳癌である。特に、癌は、ホルモン受容体陽性、ＰＩ
Ｋ３ＣＡの突然変異、またはこれらの組合せのどれかを有する乳癌である。より具体的に
は、癌は、エストロゲン受容体陽性（＋）乳癌である。
【００４９】
さらなる実施形態において、癌は、ホルモン療法（例えば、エストロゲンまたはプロゲ
ステロン）での治療に抵抗性のホルモン受容体陽性（＋）乳癌である。「ホルモン療法で
の治療に抵抗性の」癌は、以前のホルモン療法での治療に順調に応答しないか、あるいは
ホルモン療法に順調に応答した後に再発するもしくはぶり返す、癌または腫瘍を指す。癌
または腫瘍は、治療の初期段階で抵抗性または不応性である可能性があり、あるいはそれ
は、治療中に抵抗性または不応性になる可能性がある。
【００５０】
別の実施形態において、癌は、ラブドイド腫瘍、特に悪性ラブドイド腫瘍である。
【００５１】
癌を標的とするまたは予防することにおいて一緒にして治療上有効である量の、本発明
の各治療薬を含む医薬組成物を提供することが、本発明の１つの目的である。
【００５２】
本発明によれば、本発明の組成物中の薬剤は、単一の医薬組成物中で一緒に、２つまた
は３つの別々の単位剤形中で別々に、または逐次に投与することができる。また単位剤形
は配合剤であってもよい。
【００５３】
薬剤の別々の投与のための、または配合剤（すなわち、少なくとも２種の治療薬を含む
単一のガレヌス組成物）での投与のための本発明による医薬組成物は、それ自体公知の方
法で調製することができ、ヒトなどの哺乳動物（温血動物）を含む対象への経口または直
腸などの経腸、局所、および非経口投与に適した組成物であり、治療有効量の少なくとも
１種の薬理学的に有効な組合せパートナーを例えば前に示したように単独で、または経腸
もしくは非経口適用に特に適した１種以上の薬学的に許容される担体または希釈剤と組み
合わせて含む。適切な医薬組成物は、例えば、約０．１％〜約９９．９％、好ましくは約
１％〜約６０％の有効成分（複数可）を含有する。
【００５４】
経腸または非経口投与のための併用療法用医薬組成物は、例えば、糖衣錠、錠剤、カプ
セル剤もしくは坐剤、アンプル剤、注射用溶液剤、または注射用懸濁液剤などの単位剤形
の組成物である。局所投与は、例えば、皮膚または眼のために、例えば、ローション、ゲ
ル、軟膏またはクリームの形態で、または経鼻もしくは坐剤の形態で存在する、特記しな
い限り、これらの形態は、それ自体公知の方法で、例えば、従来の混合、造粒、糖衣、溶
解または凍結乾燥法によって調製される。各剤形の個々の用量中に含有される各薬剤の単
位含有量は、複数の単位用量を投与することによって必要有効量を達成することができる
ので、それ自体で有効量を構成する必要はないことを認識されたい。
【００５５】
医薬組成物は、１種以上の薬学的に許容される担体または希釈剤を含むことができ、一
方または双方の組合せパートナーを薬学的に許容される担体または希釈剤と混合すること
による従来法で製造することができる。薬学的に許容される希釈剤の例には、限定はされ
ないが、乳糖、デキストロース、マンニトール、および／またはグリセロール、および／
または滑沢剤、および／またはポリエチレングリコールが含まれる。薬学的に許容される
結合剤の例には、限定はされないが、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプン（トウ
モロコシ、小麦または米のデンプンなど）、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドンが含まれ、所望であれ
ば、薬学的に許容される崩壊剤は、限定はされないが、デンプン、寒天、アルギン酸もし
くはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）、および／または沸騰性混合物、または吸着剤
、染料、風味剤、および甘味剤を含む。また、本発明の化合物を非経口的に投与できる組
成物の形態、または点滴用溶液の形態で使用することも可能である。医薬組成物は、滅菌
することができ、かつ／または賦形剤、例えば、保存剤、安定剤、湿潤化化合物、および
／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調節用塩類、および／または緩衝剤を含むことができ
る。
【００５６】
詳細には、本発明の組合せの治療有効量の各組合せパートナーは、同時にまたは逐次に
、任意の順序で投与することができ、成分は、別々に、または配合剤として投与すること
ができる。例えば、本発明による癌を予防または治療する方法は、（ｉ）第１の薬剤を遊
離形態または薬学的に許容される塩の形態で投与すること、および（ｉｉ）第２の薬剤を
遊離形態または薬学的に許容される塩の形態で、同時にまたは任意の順序で逐次に、一緒
にして治療上有効な量での、好ましくは相乗的有効量での、例えば、本明細書に記載の量
に対応する毎日または間欠的用量で投与することを含むことができる。本発明の組合せの
個々の組合せパートナーは、治療過程中の異なる時点で別々に、または分割されたもしく
は単一の組合せ形態で共に投与することができる。さらに、用語「投与すること」は、ま
た、インビボで組合せパートナー自体に変わる組合せパートナーのプロドラッグの使用も
包含する。本発明は、したがって、同時または交互治療のすべてのこのようなレジメンを
包含すると理解されたい。用語「投与すること」は、それに合うように解釈されたい。
【００５７】
本発明の組合せ中で採用される組合せパートナー薬剤のそれぞれの有効用量は、採用さ
れる個々の化合物または医薬組成物、投与方式、治療されている状態、治療されている状
態の重症度に応じて変わる可能性がある。したがって、本発明の組合せの投薬レジメンは
、患者の種類、種、年齢、体重、性別、および医学的状態、治療すべき状態の重症度、投
与経路、患者の腎および肝機能、ならびに採用される個々の化合物を含む種々の要因によ
り選択される。通常の技能を有する医師、臨床医または獣医師は、状態の進行を予防、逆
転または阻止するのに必要とされる薬物の有効量を、容易に決定し処方することができる
。有効性をもたらす範囲内の薬物濃度を最善の正確さで達成するには、標的部位に対する
薬物利用能の動力学に基づくレジメンを必要とする。このことは、薬物の分布、平衡、お
よび排泄に関する考察を必要とする。
【００５８】
さらなる利点は、より少ない用量の有効成分の本発明の組合せを使用できること、例え
ば、しばしば投薬量がより少なくなるだけではなく、より少ない頻度で適用されること、
または副作用の発生率を減少させるために使用し得ることである。このことは、治療予定
の患者の希望および要求に一致している。
【００５９】
薬剤の組合せは、同一の医薬製剤中で、または組合せパートナーを独立に投与できると
いう意味もしくは区別される量の組合せパートナーとの異なる固定の組合せを使用するこ
とにより投与されるという意味（すなわち、同時または異なる時点での使用）で、組合せ
製剤「要素のキット」の形態で、組み合わせることができる。次いで、要素のキットの要
素を、例えば、同時に、または要素のキット中の任意の要素に関して、異なる時点で、等
しいもしくは異なる時間間隔で時間的にずらして、投与することができる。
【００６０】
本発明は、さらに、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩である第１の化合物、化
合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩である第２の化合物、および癌を治療するための
使用法を含む包装挿入物またはその他の貼り紙を含むキットに関する。
【００６１】
以下の実施例は、上記の本発明を例示するが、それらは、いかなる意味でも本発明の範
囲を限定することを意図しない。本発明の医薬的な組合せの有益な効果は、当業者にとっ
てそれ自体公知のその他の試験モデルによって決定することもできる。
【実施例１】
【００６２】
次の実験手順は、ＥＲ＋乳癌またはラブドイド腫瘍の治療における、化合物Ａと化合物
Ｂとの組合せの効力および抗増殖活性を立証するために実施される。
Ｔ−４７ＤおよびＭＣＦ−７は、２種のＥＲ＋乳癌細胞株である。
Ａ２０４およびＧ４０１Ｔ−４７Ｄは、２種のラブドイド腫瘍細胞株である。
【００６３】
化合物Ａと化合物Ｂとの間の組合せに関する増殖阻害効果（阻害）および相乗効果測定
（ＡＤＤ過剰／Ｌｏｅｗｅ過剰）の表面プロットが示される。「阻害」プロットにおいて
、最左縦列および最下行のプロットは、それぞれ、化合物Ａおよび化合物Ｂの単剤として
の増殖阻害を示す。２種の化合物の組合せは、マトリックスフォーマットの状態で存在し
、格子の各箇所は、ＸおよびＹ軸上の対応する箇所上に示された濃度の単剤を含有する。
各箇所に関して達成された増殖阻害パーセントは、小さな箱内に数字で示され、着色して
視覚的に描かれる。「過剰」プロットでは、各組合せ箇所での過剰増殖阻害が、数字でか
つ視覚的に示され、数が大きくかつ色が明るいほど、より大きな相乗的活性を示す。０ま
たはそれに近い数字は相加性を意味し、０未満の数字は拮抗領域を意味する。すべての計
算および視覚的表示は、以前に、Ｌｅｈａｒら（Lehar J, Krueger AS, Avery W, et al(
2009) Synergistic drug combinations tend to improve therapeutically relevant sel
ectivity. Nat Biotechnol 27, 659-66.）中に記載されている。
【００６４】
実施例１についての結果を図１〜４に示す。この組合せに関する相乗作用スコアは、す
べての場合に、化合物Ａと化合物Ｂとの共治療は相乗的増殖阻害をもたらしたことを示す
。
【実施例２】
【００６５】
ＭＣＦ−７細胞は、米国微生物系統保存機関（ＡＴＣＣ）から購入した。それらの細胞
は、ＩＭＰＡＣＴ  ＶＩＩＩ  ＰＣＲアッセイパネル（ＲＡＤＩＬ，ＭＵ  Ｒｅｓｅａｒ
ｃｈ  Ａｎｉｍａｌ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｃｏｌｕｍｂｉａ
、ミズーリ州）においてマイコプラズマおよびウイルス汚染不含の試験済みであった。こ
の実験に関し、それらの細胞は、１０％熱不活化ウシ胎児血清を含有するＥＭＥＭ培地（
ＡＴＣＣ＃３０−２００３）中で培養され、１８継代であった。この異種移植片試験では
、Ｈａｒｌａｎからの雌性ヌードマウス（Ｈｓｄ：無胸腺ヌード、Ｆｏｘｎ１ｎｕ）を使
用した。細胞埋め込みの３日前に、マウスは、肩甲骨の間に埋め込まれた１７ｂ−エスト
ラジオールのペレット（０．１８ｍｇ／ペレット、９０日間放出）（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖ
ｅ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ  カタログ＃ＮＥ−１２１）を受け入れた
。腫瘍体積および体重を、実験の初めから終わりまで監視した。
【００６６】
このＭＣＦ７実験において、７５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａでの単剤療法は、−９％のＴ／
Ｔ０をもたらした。５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂでの単剤療法は、−２１％のＴ／Ｔ０を達成
した。化合物Ａと化合物Ｂとの組合せは、−４９％のＴ／Ｔ０を達成した。平均体重減少
は、前記のすべての群で８％未満であった。結果は、化合物Ａと化合物Ｂとの組合せが、
ＥＲ＋、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異乳房腫瘍モデルＭＣＦ７に対して、インビボでどちらの単
剤療法にもまさるさらなる利益を提示することを示している。データは、関連する臨床設
定における化合物Ａおよび化合物Ｂの試験を支持している。
【００６７】
実施例２についての結果を図５に示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【外国語明細書】
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