【手続補正書】
【提出日】平成14年1月30日(2002.1.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）の多結合化合物であって：
（Ｌ）ｐ（Ｘ）ｑ
（Ｉ）
ここで：
ｐが２であり；
ｑが１であり；
一方のリガンドＬがβラクタム抗生物質であり、そして他方のリガンドＬが、必要に応じて置換される糖ペプチド抗生物質、または必要に応じて置換される糖ペプチド抗生物質のアグリコン誘導体であり；
Ｘは、各々の出現で同一または異なっても良いリンカーであり：但し、該リガンドの一方が［Ｃ］を介して結合したバンコマイシンである場合、他方は、そのαアミノ基のアシル化により該リンカーへ結合されるセファレキシンではあり得ない、化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の多結合化合物であって、ここで：
βラクタム抗生物質である前記リガンドが、ペネム、ペナム、セフェム、カルバペネム、オキサセフェム、カルバセフェムおよびモノバクタム環系からなる群から選択され；そして
糖ペプチド抗生物質である前記リガンドが、クロロエレモマイシン、クロロオリエンチシン、バンコマイシンおよびそれらのアグリコン誘導体からなる群から選択される、化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の多結合化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここでβラクタム抗生物質である前記リガンドが、以下の（ｉ）〜（ｖ）からなる群：
（ｉ）以下の式（ａ）の化合物であって：
【化１】
2004512255.tif 000001
ここで：
Ｒが、置換アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり、ここで、該置換基の各々は必要に応じて、共有結合を介して（ａ）をリンカーへ連結するか、またはＲが、（ａ）をリンカーへ連結する共有結合であり；そして
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つが、（ａ）をリンカーへ連結する共有結合である、化合物；
（ｉｉ）以下の式（ｂ）の化合物であって：
【化２】
2004512255.tif 000002
ここで：
ＰおよびＱの一方がＯ、Ｓまたは−ＣＨ２−であり、そして他方が−ＣＨ２−であり；
Ｒ３が、置換アルキル、ヘテロアリールアルキル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、または−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＯＲ７（ここで、Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、もしくは置換アルキルであり；そしてＲ７は、アルキルもしくは置換アルキルである）であり、ここで、該置換基の各々は必要に応じて、（ｂ）をリンカーへ連結するか、またはＲ３は、（ｂ）をリンカーへ連結する共有結合であり；そして
Ｒ４が、水素、アルキル、アルケニル、置換アルケニレン、置換アルキル、ハロ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−ＳＲａ（ここで、Ｒａは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはシクロアルキルである）または−ＣＨ２ＳＲａ（ここで、Ｒａは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはシクロアルキルである）であり、ここで、該置換基の各々は必要に応じて、（ｂ）をリンカーへ連結するか、またはＲ４は、（ｂ）をリンカーへ連結する共有結合であり；
Ｒ５が、水素、ヒドロキシまたはアルコキシである、化合物；
（ｉｉｉ）以下の式（ｃ）の化合物であって：
【化３】
2004512255.tif 000003
ここで：
Ｔが、ＳまたはＣＨ２であり；
Ｒ８ａがアルキルであり；
Ｗが、Ｏ、Ｓ、−ＯＣＨ２−、またはＣＨ２であり、そしてＲ８が、−（アルキレン）−ＮＨＣ（Ｒｂ）＝ＮＨ（ここで、Ｒｂは、（ｃ）をリンカーへ連結する共有結合である）であるか；または−Ｗ−Ｒ８が、（ｃ）をリンカーへ連結する共有結合である、化合物；
（ｉｖ）以下の式（ｄ）の化合物であって：
【化４】
2004512255.tif 000004
ここで：
Ｒ９およびＲ９ａがアルキルであり；
Ｒ１０が、水素、アルキル、置換アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキルまたは−ＣＨ２ＳＲａ（ここで、Ｒａは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはシクロアルキルである）からなる群から選択され、ここで、該置換基の各々は必要に応じて、（ｄ）をリンカーへ連結するか、またはＲ９およびＲ１０の少なくとも一方は、（ｄ）をリンカーへ連結する共有結合であり；または
Ｒ９およびＲ１０が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、または４〜７個の環原子のヘテロシクリル環を形成し、ここで、該環原子の１つは必要に応じて、（ｄ）をリンカーへ連結する、化合物；あるいは
（ｖ）以下の式（ｅ）の化合物であって：
【化５】
2004512255.tif 000005
ここで：
Ｒ１１が、−ＳＯ３Ｈまたは−（アルキレン）−ＣＯＯＨであり；
Ｒ１２が、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、ここで、該置換基の各々は必要に応じて、（ｅ）をリンカーへ結合するか、またはＲ１２は、（ｅ）をリンカーへ連結する共有結合であり；そして
Ｒ１３が、アルキル、アシルまたは−ＣＯＣ（Ｒ１４）＝Ｎ−ＯＲ１５（ここで、Ｒ１４は、必要に応じて、（ｅ）をリンカーへ連結する、アリール、ヘテロアリールである）であり、そしてＲ１５が、−（アルキレン）−ＣＯＯＲ１６であり、ここで、Ｒ１６は、水素または必要に応じて（ｅ）をリンカーへ連結するか、またはＲ１３は（ｅ）をリンカーへ連結する共有結合である、化合物；
から選択され、そして
糖ペプチド抗生物質である前記リガンドが、任意のヒドロキシル基、カルボキシル基またはアミノ基を介してリンカーへ連結される、必要に応じて置換されるバンコマイシンである、多結合化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４】
請求項３に記載の多結合化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここでβラクタム抗生物質である前記リガンドが、以下の（ｉ）〜（ｖ）からなる群：
（ｉ）以下の式（ａ）の化合物であって：
【化６】
2004512255.tif 000006
ここで：
Ｒが以下であり：
【化７】
2004512255.tif 000007
ここで：
Ｒ１７が、前記（ａ）基をリンカーへ連結する共有結合であり；
Ｒ１８およびＲ１９の一方が水素であり、そして他方が、前記（ａ）基をリンカーへ連結する共有結合であり；そして
Ｒ１およびＲ２がメチルである、化合物；
（ｉｉ）以下の式（ｂ）の化合物であって：
【化８】
2004512255.tif 000008
ここで：
Ｒ３およびＲ４が以下であり：
【化９】
2004512255.tif 000009
2004512255.tif 000010
（注記：左の欄の該Ｒ３基は、右の欄の該Ｒ４と対となる）
ここで：
Ｒがアルキルであり；
Ｒ１６が、前記（ｂ）基をリンカーへ連結する共有結合であり；
Ｒ１８およびＲ１９の一方が水素またはアルキルであり、そして他方が、前記（ｂ）基をリンカーへ連結する共有結合である、化合物；
（ｉｉｉ）以下の式（ｃ）の化合物であって：
【化１０】
2004512255.tif 000011
ここで：
Ｒｂが、（ｃ）をリンカーへ連結する共有結合である、化合物；
（ｉｖ）以下の式（ｄ）の化合物であって：
【化１１】
2004512255.tif 000012
ここで、Ｒａが以下であり：
【化１２】
2004512255.tif 000013
ここで：
Ｒ２３が、（ｄ）をリンカーへ連結する共有結合であり；
Ｒ２４およびＲ２５の一方がアルキル、置換アルキルまたはアラルキルであり、そして他方が（ｄ）をリンカーへ連結する共有結合である、化合物；または
（ｖ）以下の式（ｅ）の化合物であって：
【化１３】
2004512255.tif 000014
ここで、Ｒ２１およびＲ２２の一方が水素であり、そして他方が（ｄ）をリンカーへ連結する、化合物、
から選択される、多結合化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項５】
請求項４に記載の多結合化合物であって、ここで、前記リンカーが以下の式の化合物：
−Ｘａ−Ｚ−（Ｙａ−Ｚ）ｍ−Ｘａ−
から選択され、
ここで：
ｍが、０〜２０個の整数であり；
各々別個に出現するＸａが、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、Ｃ（Ｓ）、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｓ）−または共有結合からなる群から選択され、ここでＲは下記に定義される通りであり；
各々別個に出現するＺは、アルキレン、置換アルキレン、シクロアルキレン、置換シクロアルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン、置換アルキニレン、シクロアルケニレン、置換シクロアルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクレンまたは共有結合からなる群から選択され；
各々別個に出現する各Ｙａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’−、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’−、−ＮＲ’ −Ｃ（＝ＮＲ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ’−、−ＮＲ’ −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｘａ）−ＮＲ’−、−ＮＲ’− Ｃ（Ｘａ）＝Ｎ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｓ（Ｏ）ｎＣＲ’Ｒ’’−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ’−、−ＮＲ’ −Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｓ−Ｓ−および共有結合からなる群から選択され；ここで、ｎは０、１または２であり；各々別個に出現するＲ、Ｒ’およびＲ’’は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群から選択される、化合物。
【請求項６】
薬学的に受容可能なキャリアおよび請求項１〜５のいずれか１項に記載の多結合化合物の有効量を含む、薬学的組成物。
【請求項７】
前記組成物が哺乳動物において細菌疾患を処置するための方法に使用するための、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
ペニシリン結合タンパク質、トランスペプチダーゼ酵素、トランスペプチダーゼ酵素の基質、β−ラクタマーゼ酵素、ペニシリナーゼ酵素、セファロスポリナーゼ酵素、トランスグリコシラーゼ酵素、またはトランスグリコシラーゼ酵素基質に対する多結合特性を有する多量体リガンド化合物を同定する方法であって、該方法は、以下：
（ａ）各リガンドが少なくとも１つの反応性官能基を含むリガンドまたはリガンド混合物を同定する工程；
（ｂ）ライブラリーにおける各リンカーが、該リガンドの少なくとも１つの該反応性官能基に対して相補的な反応性を有する少なくとも２つの官能基を含む、リンカーのライブラリーを同定する工程；
（ｃ）少なくとも２化学量論当量の（ａ）において同定された該リガンドまたはリガンドの混合物を、該相補的な官能基が反応して該リンカーと少なくとも２つの該リガンドとの間で共有結合を形成する条件下で、（ｂ）において同定された該リンカーのライブラリーとを組み合わせることにより、多量体リガンド化合物ライブラリーを調製する工程；および
（ｄ）上記（ｃ）において調製された該ライブラリーで生成した該多量体リガンド化合物をアッセイして、ペニシリン結合タンパク質、トランスペプチダーゼ酵素、トランスペプチダーゼ酵素の基質、β−ラクタマーゼ酵素、ペニシリナーゼ酵素、セファロスポリナーゼ酵素、トランスグリコシラーゼ酵素、またはトランスグリコシラーゼ酵素基質に対する多結合特性を有する多量体リガンド化合物を同定する工程、を包含する、方法。
【請求項９】
ペニシリン結合タンパク質、トランスペプチダーゼ酵素、トランスペプチダーゼ酵素の基質、β−ラクタマーゼ酵素、ペニシリナーゼ酵素、セファロスポリナーゼ酵素、トランスグリコシラーゼ酵素、またはトランスグリコシラーゼ酵素基質に対する多結合特性を有する多量体リガンド化合物を同定する方法であって、該方法は、以下：
（ａ）各リガンドが少なくとも１つの反応性官能基を含有する、リガンドのライブラリーを同定する工程；
（ｂ）各リンカーが、該リガンドの少なくとも１つの該反応性官能基に対して相補的な反応性を有する少なくとも２つの官能基を含む、リンカーまたはリンカーの混合物を同定する工程；
（ｃ）少なくとも２化学量論当量の（ａ）において同定されたリガンドの該ライブラリーを、該相補的な官能基が反応して該リンカーと少なくとも２つの該リガンドとの間で共有結合を形成する条件下で、（ｂ）において同定された該リンカーまたはリンカーの混合物とを組み合わせることにより、多量体リガンド化合物ライブラリーを調製する工程；および
（ｄ）上記（ｃ）において調製された該ライブラリーで生成した該多量体リガンド化合物をアッセイして、ペニシリン結合タンパク質、トランスペプチダーゼ酵素、トランスペプチダーゼ酵素の基質、β−ラクタマーゼ酵素、ペニシリナーゼ酵素、セファロスポリナーゼ酵素、トランスグリコシラーゼ酵素、またはトランスグリコシラーゼ酵素基質に対して多結合特性を有する多量体リガンド化合物を同定する工程、を包含する、方法。
【請求項１０】
ペニシリン結合タンパク質、トランスペプチダーゼ酵素、トランスペプチダーゼ酵素の基質、β−ラクタマーゼ酵素、ペニシリナーゼ酵素、セファロスポリナーゼ酵素、トランスグリコシラーゼ酵素、またはトランスグリコシラーゼ酵素基質に対して多結合特性を有する多量体リガンド化合物を同定するための反復方法であって、該方法は以下の（ａ）〜（ｇ）：
（ａ）多量体化合物の第一コレクションまたは第一反復を調製する工程であって、該第一コレクションまたは該第一反復は、レセプターを標的とする少なくとも２化学量論当量の該リガンドまたはリガンドの混合物を、リンカーまたはリンカーの混合物と接触させることにより調製され、ここで、該リガンドまたはリガンドの混合物は少なくとも１つの反応性官能基を含有し、そして該リンカーまたはリンカーの混合物は、該リガンドの少なくとも１つの該反応性基に対して相補的な反応性を有する少なくとも２つの官能基を含有し、ここで、該接触は、該相補的な官能基が反応して該リンカーと少なくとも２つの該リガンドとの間で共有結合を形成する条件下で実施される、工程；
（ｂ）多量体化合物の該第一コレクションまたは第一反復をアッセイして、ペニシリン結合タンパク質、トランスペプチダーゼ酵素、トランスペプチダーゼ酵素の基質、β−ラクタマーゼ酵素、ペニシリナーゼ酵素、セファロスポリナーゼ酵素、トランスグリコシラーゼ酵素、またはトランスグリコシラーゼ酵素基質に対して多結合特性を有する該多量体化合物が存在するならば、どれが有するかを評価する工程；
（ｃ）ペニシリン結合タンパク質、トランスペプチダーゼ酵素、トランスペプチダーゼ酵素の基質、β−ラクタマーゼ酵素、ペニシリナーゼ酵素、セファロスポリナーゼ酵素、トランスグリコシラーゼ酵素、またはトランスグリコシラーゼ酵素基質に対して多結合特性を有する少なくとも１つの多量体化合物が見出されるまで、上記（ａ）および（ｂ）のプロセスを繰り返す工程；
（ｄ）どのような分子の制約が、上記（ａ）〜（ｃ）に記載の該第一反復で見出された該多量体化合物（単数または複数）に、多結合特性を与えたかを評価する工程；
（ｅ）該第一反復で見出された該多量体化合物（単数または複数）に多結合特性を与える該特定の分子の制約を作成する、第二コレクションまたは第二反復の多量体化合物を生成する工程；
（ｆ）どのような分子の制約が、上記（ｅ）に記載の第二コレクションまたは第二反復で見出された該多量体化合物（単数または複数）に、増加した多結合特性を与えたかを評価する工程；
（ｇ）必要に応じて工程（ｅ）および（ｆ）を繰り返して、該分子の制約をさらに作成する工程、を包含する、方法。