(57)【要約】      （修正有）【課題】点滴又は注射によって患者に投与される液状の薬剤又は栄養物質の投与量を再構成するための滅菌フレキシブルパッケージを提供する。【解決手段】パッケージが、液状の希釈剤が充填された滅菌バッグ３と、薬剤又は栄養物質を収容すると共に穿孔可能キャップ２６が設けられたボトル９と、バッグ３から延在してボトル９のキャップ２６に対する連結穿孔装置１６で終端するチューブ１２とを備える。上記バッグ３はフレキシブル滅菌密閉ケーシング１に収容され、ボトル９及び連結穿孔装置１６は第２のフレキシブル滅菌密閉ケーシング２に収容される。チューブ１２は、ボトル９とバッグ３との連通を防止する第１位置、バッグ３をシリンジ２２用の密閉された側方開口部１９と連通させる第２位置、又はボトル９を上記側方開口部１９と接続させる第３位置に調節可能な分流器１８を収容する中間領域１３を第１のケーシング１と第２のケーシング２との間に有する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
液状の希釈剤が充填された滅菌バッグ（３）と、粉末、ゲル又は他の材料の薬剤又は栄養物質を収容すると共に穿孔可能キャップ（２６）が設けられたボトル（９）と、前記バッグ（３）から延在して前記ボトル（９）の前記キャップ（２６）に対する連結穿孔装置（１６）で終端するチューブ（１２）とを備えるパッケージであって、前記バッグ（３）が第１のフレキシブル滅菌密閉ケーシング（１）に収容され、前記ボトル（９）及び前記連結穿孔装置（１６）が第２のフレキシブル滅菌密閉ケーシング（２）に収容され、前記ケーシング（１，２）は互いに離間しており、前記チューブ（１２）が、調節可能な分流器（１８）を、前記分流器（１８）によって前記ボトル（９）と前記バッグ（３）との連通が一切防止される第１位置、前記分流器（１８）によって前記バッグ（３）がシリンジ（２２）又は他のプランジャー装置用の開放可能且つ密閉可能なキャップ（２０）が設けられた密閉された側方開口部（１９）と連通する第２位置、又は前記分流器（１８）によって前記ボトル（９）が前記側方開口部（１９）と接続する第３位置に調節できる中間領域（１３）を、前記第１ケーシング（１）と前記第２ケーシング（２）との間に有し、前記分流器（１８）の他方の側方開口部（４１）に接続されて前記滅菌密閉ケーシング（１，２）の一方又は他方で終端すると共に、疎水性フィルタ（４３）を含むフレキシブルチューブ（４２）で構成される圧力補償器を含むパッケージ。
【請求項２】
前記分流器（１８）が四方ストップコックで構成されることを特徴とする請求項１に記載のパッケージ。
【請求項３】
前記連結穿孔装置（１６）が、前記ボトル（９）の前記キャップ（２６）に連結できるフラップ（１７）と、前記キャップ（２６）が前記フラップ（１７）に連結されて、前記ボトル（９）を前記バッグ（３）に近付けるように前記ケーシング（２）の外壁上に加わる圧力を介して更なる軸方向移動が行われた後に、前記ボトル（９）の前記キャップ（２６）を穿孔するための穿孔先端部（２８）とを備えることを特徴とする請求項１又は２に記載のパッケージ。
【請求項４】
前記ケーシング（２）が、オゾン又は他の殺菌ガスと酸素との混合物を前記ケーシング（２）内へと送るためのチューブコネクタ（１１）を備えていることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載のパッケージ。
【請求項５】
前記チューブ（１２）が、前記中間領域（１３）と前記連結穿孔装置（１６）との間に、脆性閉鎖部（１５）を収容するチューブの終点領域（１４）を含むことを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載のパッケージ。
【請求項６】
前記チューブ（１２）が、前記第１のケーシング（１）から延在して前記バッグ（３）で終端する脆性閉鎖部（５０）を収容するチューブの始点領域（５１）を含むことを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載のパッケージ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、点滴又は注射によって患者に投与される液状の薬剤又は栄養物質の投与量を再構成するための滅菌フレキシブルパッケージに関する。パッケージは、再構成中に流体に加わる圧力を一定に維持するための圧力補償器を備える。
【背景技術】
【０００２】
希釈剤を収容するための滅菌チャンバが内部に形成されたフレキシブルバッグを備え、開放可能な閉鎖部を含み且つ連結穿孔装置を備えたフレキシブルチューブが延在し、希釈剤と混合することで患者に供給する薬剤又は栄養物を形成する粉末、ゲル又は他の材料の医薬物質又は栄養物質をボトルから抜き取ってバッグの内部チャンバへと送るようにした静脈点滴又は滴下用のパッケージが知られている。
【０００３】
医薬物質又は栄養物質をボトルからバッグ内へと移すためにボトルが穿孔された後は滅菌状態を保持する必要があることも知られている。
【０００４】
無菌性を失うことは常に危険であるが、特に危険性の高い薬の場合には、無菌性を失うことで、患者並びに患者の治療を担当する医療及び健康管理従事者の両者に深刻な影響を及ぼすことがある。第一に、例えば薬物の再構成を早計に又は誤って開始することによる誤投与が行われる危険性や、医療及び健康管理従事者又は患者自身の汚染の虞がある。
【０００５】
この問題に対する解決策として、特に欧州特許出願公開第２９６２６７６号明細書におけるパッケージであって、気密閉鎖部をもつ単一の滅菌フレキシブルケーシングが、液状の希釈剤を含むフレキシブルバッグと、穿孔可能キャップが設けられた粉末、ゲル又は他の材料の薬剤又は栄養物質のボトルとを別々のチャンバに収容するパッケージが知られている。上記のケーシングは、バッグから延在してキャップへの連結及び上記キャップの穿孔を可能にする装置で終端する開放可能な閉鎖部が設けられた混合チューブも収容する。まず、ボトルを連結穿孔装置に対する連結位置でケーシングの（開口状態の）チャンバに挿入して、上記チャンバが気密に密閉された後、ケーシングの外側から連結穿孔装置自体を介してボトルをキャップの穿孔位置まで手動で動かすことができる。
【０００６】
こうして、フレキシブルバッグと、医薬物質又は栄養物質を含んだボトルと、２つの製品を混合して所望の薬物又は栄養物を再構成するための連結穿孔装置とは、密閉された滅菌ケーシングの内に留まり、完全な滅菌状態が確実に実現及び維持される。
【０００７】
欧州特許出願公開第３１５８９８７号明細書に記載の変形例によれば、ボトルを収容したフレキシブルケーシングの一部には、殺菌ガスと酸素との混合物をそのケーシングの一部内へと流すことでボトル及びパッケージ全体のより高い無菌性を確保できる開放密閉可能なキャップを含むコネクタが備えられていてもよい。
【０００８】
しかしながら、上記の解決策のいずれもが、ボトルに収容された医薬物質又は栄養物質の全量を含んだ薬物又は栄養物の再構成に制限され、投与量は調節できない。
【０００９】
こうした制限によって、可変的且つ正確に物質を投与することで最終的な薬物又は栄養物を生成するために、投与量の薬剤又は栄養物質をバッグに収容された希釈剤と混合することが望まれたり、或いは必要とされたりする場合には、上記のパッケージの両方ともが完全に使用不可能である。
【００１０】
一方、欧州特許出願公開第２３９９５６５号明細書から、液状の希釈剤を含んだ滅菌バッグ内で薬物又は栄養物の投与量を再構成するための装置が知られており、それは、粉末、ゲル又は他の材料の医薬物質又は栄養物質を接続及び穿孔が可能なキャップが設けられたボトルから投与量だけを抜き取るものである。
【００１１】
上記の装置は、フレキシブルバッグから延在してボトルのキャップに対する連結及び穿孔用の装置で終端するチューブに半分収容された、例えば、ストップコック等の三方分流器を備える。
【００１２】
分流器は、第１位置に調節されると、ボトルとバッグとの連通を一切阻止し、第２位置に移動させると、バッグをシリンジ又は他のプランジャー装置用の側方開口部と連通させ、第３位置まで回されると、ボトルと上記側方開口部とを接続させる。
【００１３】
しかしながら、上記の解決策では、バッグから延在するチューブの連結穿孔装置を介してキャップを穿孔する際や、シリンジの連結及び取り外し時に、ボトルの無菌性が確保されない。
【００１４】
最後に、本出願人の名で２０１６年６月７日付で出願されたイタリアの実用新案特許出願第２０２０１６００００５８２０７号明細書から、液状の希釈剤が充填された滅菌バッグと、粉末、ゲル又は他の材料の薬剤又は栄養物質を収容すると共に穿孔可能キャップが設けられたボトルと、バッグから延在してボトルのキャップに対する連結及び穿孔用の装置が設けられたチューブとを備える滅菌フレキシブルパッケージであって、上記バッグがフレキシブル滅菌密閉ケーシングに収容され、上記ボトル及び連結穿孔装置が第２のフレキシブル滅菌密閉ケーシングに収容される滅菌フレキシブルパッケージが知られている。上記ケーシングは互いに離間しており、上記チューブは、ボトルとバッグとの連通が防止される第１位置、バッグがシリンジ又は他のプランジャー装置用の開放可能且つ密閉可能な側方開口部と連通する第２位置、又はボトルが上記側方開口部と連通する第３位置に調節可能な分流器を収容する領域を第１のケーシングと第２のケーシングとの間に有する。
【００１５】
このパッケージによれば、まず、シリンジプランジャーを用いてバッグから希釈剤を抜き取って、ボトルに収容された物質と混合するようにボトルに注入し、その後ボトルから投与量の混合物を抜き取って、バッグ内に残った液状の希釈剤に注入することにより、患者の治療法に対して所望かつ適切な投与で、薬物又は栄養物を再構成し投与することができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明の目的は、シリンジプランジャーによって、まず、バッグから抜き取られてボトルへと注入される希釈剤に対して、その後ボトルから抜き取られてバッグ内に残る希釈剤に注入される投与混合物に対して加わる圧力に起因して起こりうる問題を回避するように、上記パッケージを改善することである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明によれば、上記の目的は、シリンジ用に設計された一方に対向する分流器における他方の側方開口部を上記滅菌密閉ケーシングの一方又は他方に接続する疎水性フィルタを含む細いチューブで構成される圧力補償器をパッケージに備えることで実現される。
【発明の効果】
【００１８】
これにより、シリンジプランジャーを押すことで、まず液状の希釈剤、その後投与混合物に加わる圧力がケーシングの一方又は他方内へと解放されるため、超過圧力の問題が回避される。
【００１９】
本発明の特徴は、添付の図面を参照して以下の本発明の実施形態における詳細な説明から明らかとなり、非限定的な例によって提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】本発明に係る使用可能な状態の滅菌密閉パッケージを示す。
【図２】シリンジによって行われる抜き取り、混合及び再構成の処置中の同じパッケージを示す。
【図３】シリンジによって行われる抜き取り、混合及び再構成の処置中の同じパッケージを示す。
【図４】シリンジによって行われる抜き取り、混合及び再構成の処置中の同じパッケージを示す。
【図５】シリンジによって行われる抜き取り、混合及び再構成の処置中の同じパッケージを示す。
【図６】処置が完了した後のパッケージを示す。
【図７】圧力補償器として機能する疎水性フィルタを含むチューブの一端の拡大断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
図１は互いに離間した２つの異なるケーシング１及び２を示し、いずれも滅菌且つ密閉されている。
【００２２】
下方のケーシング１は、適切な液状の希釈剤が充填されると共に、キャップ７及び８がそれぞれ設けられたフレキシブル注入チューブ５とフレキシブル排出チューブ６とを備えるフレキシブル滅菌バッグ３を収容する。
【００２３】
上方のケーシング２は、粉末、ゲル又は他の液体材料の薬剤又は栄養物質１０を含んだボトル９を収容する。ボトルは、通常、キャップ２６で密閉される。キャップ２６は、欧州特許出願公開第２８６７１３２号明細書に記載の種類のものであり、シリンジ、ルアー又は他の穿孔装置による穿孔によって開けることができ、穿孔装置を外すと自動的に気密密閉が可能である。第２のケーシング２には、欧州特許出願公開第２８６７１３２号明細書に記載の種類の気密開閉キャップ２７を含むチューブコネクタ１１も設けられる。チューブコネクタ１１は、オゾン又は他の殺菌ガスと酸素との混合物をケーシング２内へと送るのに使用できる。
【００２４】
バッグ３とボトル９とは、フレキシブルチューブ１２により接続される。フレキシブルチューブ１２は、バッグ３からそのケーシング１の外に延在し、既知の種類の脆性閉鎖部５０を含む始点領域５１と、ケーシング１をケーシング２に接続する中間領域１３と、ケーシング２に収容され、既知の種類の脆性閉鎖部１５を備える終点領域とから構成されると共に、最終的に、欧州特許出願公開第２９６２６７６号明細書に記載の種類の連結穿孔装置１６で終端する。上記連結穿孔装置には、欧州特許出願公開第２９６２６７６号明細書で詳細に記載されるように、ボトル９のキャップ２６に連結できるフラップ１７と、上記キャップがフラップ１７に連結されて、ボトル９をバッグ３に近付けるようにケーシング２の外壁上に加わる圧力を介して更なる軸方向移動が行われた後に、ボトル９のキャップ２６を穿孔するための穿孔先端部２８とが備えられている。簡略化のため、図１におけるボトル９は既に穿孔されて連結位置にあるが、脆性要素１５は未だ閉鎖位置にある状態で示される。
【００２５】
ケーシング１と２との間に配置されるフレキシブルチューブ１２の中間領域１３は、例えば四方ストップコック等の分流器１８を備えており、分流器１８では、側方開口部１９が、プランジャー２３を含むシリンジ２２の（針を有する又は有さない）ルアー２１によって穿孔でき且つルアー２１が取り外されると自動的に密閉されるキャップ２０によって閉鎖されている。分流器１８の他方の側方開口部４１は、図１に連続線及び一点鎖線でそれぞれ示すように、ケーシング１及び２の一方又は他方内で終端する疎水性フィルタ４３（図７）を含むフレキシブルチューブ４２に接続される。
【００２６】
図１は、チューブ１２及び側方開口部１９の両方が完全に閉鎖する位置にある分流器１８を示す。
【００２７】
バッグ３内の薬物又は栄養物の再構成を開始するために、分流器１８を図２に示す位置に調節することで、バッグと側方開口部１９とを連通させて、ルアー２１を、キャップ２０を穿孔するようにキャップ２０に挿入する。脆性閉鎖部５０が外れると、初めは完全に前方位置にあるシリンジプランジャー２３を後方に引き出して、バッグ３から所望の量の希釈剤４を抜き取る。
【００２８】
そして、分流器１８を図３に示す位置まで回すことで、ルアー２１を挿入したまま、チューブの領域１４と側方開口部１９との連通が可能になる。脆性要素１５を外してシリンジ２２のプランジャー２３を前方に押し出すことで、事前に抜き取られた量の希釈剤をボトル９内へと移すことができ、その際、上記希釈剤とボトルに収容された薬剤又は栄養物質１０とが混合して混合物２４を形成する。この段階では、疎水性フィルタ４３を含むフレキシブルチューブ４２は、滅菌ケーシング内で終端する圧力補償器として機能し、従事者のパッケージ及びシリンジの取り扱い並びに患者の液状混合物質の受け取りの両方で生じうる全ての毒物汚染を回避する。
【００２９】
図４に示すようにプランジャー２３を後方に引き出すことで、所望の量の混合物２４をシリンジ２２に吸い込み、この混合物は、分流器１８を図５に示す位置へと回すと（図２と同様）、プランジャー２３を前方に押し出すことでバッグ３内へと送ることができることから、所望の投与量の薬物又は栄養物２５が生成される。また、この段階でも、疎水性フィルタ４３を含むフレキシブルチューブ４２は、滅菌ケーシング内で終端する圧力補償器として機能する。
【００３０】
最後に、シリンジ２２のルアー２１をキャップ２０内に残したまま、分流器１８を図６に示すように調節する。
【００３１】
薬物又は栄養物の投与量を再構成するプロセスが完了し、上記の薬物又は栄養物を患者に供給するためにキャップ８を開けることができる（図６）。
【符号の説明】
【００３２】
１      第１のフレキシブル滅菌密閉ケーシング
２      第２のフレキシブル滅菌密閉ケーシング
３      滅菌バッグ
９      ボトル
１１      チューブコネクタ
１２      チューブ
１３      中間領域
１４      終点領域
１６      連結穿孔装置
１７      フラップ
１８      分流器
１９      側方開口部
２０      密閉可能キャップ
２２      シリンジ
２６      穿孔可能キャップ
２８      穿孔先端部
４１      側方開口部
４２      フレキシブルチューブ
４３      疎水性フィルタ
５０      脆性閉鎖部
５１      始点領域
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【外国語明細書】
“Sterile flexible package with pressure compensator for the dosed reconstitution of fluid medicinal or nutritional substances to be administered to patients by infusion or injection.”
* * * * *
The present invention relates to a sterile flexible package for the dosed reconstitution of fluid medicinal or nutritional substances to be administered to patients by infusion or injection. The package is equipped with a pressure compensator to keep constant pressure applied on fluids during reconstitution.
Packages for intravenous infusions or instillations are known, which comprise a flexible bag in which a sterile chamber for containing a diluent is formed, and from which a flexible tube with an openable closure extends, equipped with a coupling and perforation device, through which a pharmaceutical or nutritional substance in powder, gel or other material is withdrawn from a bottle and delivered into the inner chamber of the bag, which substance, once mixed with the diluent, forms the medicament or nutrient to be supplied to the patient.  
It is also known that sterility conditions must be preserved once the bottle is perforated in order to transfer the pharmaceutical or nutritional substance from the bottle into the bag.
While a loss in sterility is always dangerous, in the specific case of high-risk drugs this loss may lead to severe effects for both the patient and the medical and healthcare personnel responsible for the patient care. First, there is a the danger of an incorrect administration being performed, for example due to a premature or erroneous triggering of the drug reconstitution, or a risk of contamination of the medical and healthcare personnel or the patient themselves.
As a solution to this problem, packages where a single sterile flexible casing with airtight closure houses in separate chambers a flexible bag with liquid diluent and a bottle of medicinal or nutritional substance in powder, gel or other form equipped with a pierceable cap are known, in particular from EP 2962676 A1. Said casing also houses a mixing tube equipped with an openable closure extending from the bag and ending with a device allowing the coupling to the cap and the perforation of said cap. Initially, the bottle is inserted in the (still open) chamber of the casing in a coupling position to the coupling and perforation device and then, after said chamber has been hermetically sealed, may be manually maneuvered from outside of casing up to a perforating position of the cap through the coupling and perforation device itself.
Thus the flexible bag, the bottle with the pharmaceutical or nutritional substance and the coupling and perforation device for mixing the two products and reconstituting the desired drug or nutrient remain inside the sealed sterile casing, ensuring the implementation and maintenance of a completely sterile condition.
According to a variant described in EP 3158987 A1, the portion of flexible casing where the bottle is housed may be equipped with a connector with an openable and hermetically sealable cap, through which a mixture of a sterilizing gas and oxygen may flow into said portion of casing, thus ensuring an even higher sterility of the bottle and the entire package.
However, both solutions described above are limited to the reconstitution of a drug or nutrient comprising the total amount of pharmaceutical or nutritional substance contained in the bottle, and do not allow any dosing.
Such limitation makes both packages above completely useless when it is desired or even necessary to mix a dosed quantity of the medicinal or nutritional substance with the diluent contained in the bag in order to form a final drug or nutrient with a variable but precise dosing of substance.
On the other hand, a device for the dosed reconstitution of a drug or nutrient in a sterile bag with liquid diluent is known from EP 2399565 A1, in which a pharmaceutical or nutritional substance in powder, gel or other material is withdrawn in a dosed quantity from a bottle provided with a cap that can be hooked and perforated.
Said device comprises a 3-way flow diverter - like, by way of example, a stopcock - housed halfway a tube extending from the flexible bag and ending with a device for the coupling and perforation of the cap of the bottle.
When adjusted to a first position, the flow diverter impedes any communication between the bottle and the bag, while when moved to a second position it allows the bag to be put in communication with a side opening for a syringe or other plunger device, and when rotated up to a third position it allows the bottle and said side opening to be connected.
However, the solution described above does not ensure the sterility of the bottle when the cap is perforated through the coupling and perforation device of the tube extending from the bag, nor upon the coupling and removal of the syringe.
Lastly, it is known from the Italian patent application for utility model No. 202016000058207, filed on 07/06/2016 in the name of the Applicant, a sterile flexible package comprising a sterile bag filled with liquid diluent, a bottle equipped with a pierceable cap to contain a medicinal or nutritional substance in powder, gel or other material, and a tube extending from the bag and provided with a device for the coupling and perforation of the cap of the bottle, where said bag is housed in a flexible, sterile and sealed casing, and said bottle and coupling and perforation device are accommodated in a second flexible, sterile and sealed casing. Said casings are separated and distanced, and said tube has a portion between the first and the second casing where an adjustable flow diverter is housed, which can be adjusted to a first position in which the bottle and the bag are prevented from being put in communication, a second position in which the bag communicates with an openable and hermetically sealable side opening for a syringe or other plunger device, or a third position in which the bottle is put in communication with said side opening.
By means of this package, using the syringe plunger first to withdraw the diluent from the bag and insert it in the bottle for mixing the diluent with the substance contained in the bottle and then to withdraw a dosed quantity of mixture from the bottle and insert it in the liquid diluent left inside the bag, the drug or nutrient can be reconstituted and administered in any dose desired and suitable for the therapeutic treatment of the patient.
The object of this invention is to improve said package in order to avoid possible issues caused by the pressure exerted by the syringe plunger first on the diluent withdrawn from the bag while being inserted into the bottle, and then on the dosed mixture withdrawn from the bottle while being inserted in the diluent left inside the bag.
According to the invention the object described above is achieved by equipping the package with a pressure compensator consisting of a small tube with hydrophobic filter connecting another side access of the flow diverter facing the one designed for the syringe to one or the other of said sterile and sealed casings. 
This way the pressure exerted by pushing the syringe plunger on the liquid diluent first and then on the dosed mixture is released into one or the other of the casings, thus avoiding overpressure issues. 
The features of this invention will become apparent from the following detailed description of an embodiment of the invention with reference to the appended drawings, provided purely by way of a non-limited example, in which:
Fig. 1 illustrates the sterile and sealed package according to the invention and ready for use;
Figs. 2-5 show the same package during the withdrawal, mixing and reconstitution procedures carried out by means of a syringe;
Fig. 6 shows the package once the procedures are completed;
Fig. 7 is a sectional view of one end of the tube with hydrophobic filter serving as a pressure compensator, on a magnified scale. 
Fig. 1 shows two different casings 1 and 2, both sterile and sealed, that are aligned but distanced.
The lower casing 1 houses a flexible sterile bag 3 filled with a suitable liquid diluent and equipped with a flexible input tube 5 and a flexible output tube 6, both provided with caps 7 and 8.
The upper casing 2 accommodates a bottle 9 with a medicinal or nutritional substance 10 in powder, gel or other liquid material. The bottle is normally sealed with a cap 26. The cap 26 is of the type described in EP 2867132 A1 and can be opened by perforation with a syringe, luer or other piercing device, and is automatically airtight sealable once the perforation device is removed. The second casing 2 is also provided with a tube connector 11 with an airtight open/close cap 27 of the type described in EP 2867132 A1. The tube connector 11 can be used to deliver a mixture of ozone or other sterilizing gas and oxygen into casing 2. 
The bag 3 and the bottle 9 are connected by a flexible tube 12, which consists of an initial section 51 extending from the bag 3 and out of its casing 1 and including a frangible closure 50 of a known type, a middle portion 13 connecting casing 1 to casing 2, and a final portion 14 accommodated inside casing 2 and comprising a frangible closure 15 of a known type, and eventually ends with a coupling and perforation device 16 of the type described in EP 2962676 A1. Said coupling and perforation device is equipped with flaps 17 that can be coupled to the cap 26 of the bottle 9, and a perforation tip 28 to pierce the cap 26 of the bottle 9 after said cap has been coupled to the flaps 17 and a further axial movement has been made through pressure exerted on the outer walls of casing 2 in order to bring the bottle 9 closer to the bag 3, as described in further detail in EP 2962676 A1. For the sake of simplicity, the bottle 9 in Fig. 1 is already perforated and in a coupling position, but the frangible element 15 is still shown in a closed position.
The middle portion 13 of the flexible tube 12, located between casing 1 and 2, comprises a flow diverter 18, by way of example a 4-way stopcock, in which a side opening 19 is closed with a cap 20 that can be perforated with the luer 21 (with or without needle) of a syringe 22 with plunger 23 and automatically sealed once the luer 21 is removed. Another side opening 41 of the flow diverter 18 is connected to a flexible tube 42 with hydrophobic filter 43 (Fig. 7) ending into one or the other of the casings 1 and 2, as shown in Fig. 1 with a continuous and dash-dotted line respectively. For the sake of simplicity and purely by way of example, Figs 2-6 illustrate only a tentative insertion of the tube 22 into the casing 1 of the bag 3. 
Fig. 1 shows the flow diverter 18 in a position where both the tube 12 and the side opening 19 are completely closed.
In order to trigger the reconstitution of the drug or nutrient inside the bag 3, the flow diverter 18 is to be adjusted to the position shown in Fig. 2, thus putting in communication the bag and the side opening 19, and then the luer 21 is inserted in the cap 20 in order to perforate it. Once the frangible closure 50 is broken, the syringe plunger 23, which is initially in a fully forward position, is pulled backwards to withdraw the desired quantity of diluent 4 from the bag 3.
The flow diverter 18 is then rotated up to the position shown in Fig. 3, thus enabling communication between the portion of tube 14 and the side opening 19 with the luer 21 inserted. By breaking the frangible element 15 and pushing forwards the plunger 23 of the syringe 22, the amount of diluent which was previously drawn up can be transferred into the bottle 3, where said diluent is mixed with the medicinal or nutritional substance 10 contained therein and thus forming a mixture 24. At this stage, the flexible tube 42 with hydrophobic filter 43 serves as a pressure compensator terminating into a sterile casing, avoiding any possible toxic contamination for both the professional handling the package and the syringe and the patient receiving the fluid mixed substance. 
By pulling backwards the plunger 23 as in Fig. 4, the desired quantity of mixture 24 is sucked in the syringe 22, which mixture - once the flow diverter 18 is turned into the position shown in Fig. 5 (same as Fig. 2) - can be delivered into the bag 3 by pushing forwards the plunger 23 and thus creating a drug or nutrient 25 with the desired dosing. Also at this stage, the flexible tube 42 with hydrophobic filter 43 serves as a pressure compensator terminating into a sterile casing. 
The flow diverter 18 is eventually adjusted as shown in Fig. 6, while the luer 21 of the syringe 22 is still inside the cap 20.
The process of dosed reconstitution of the drug or nutrient is complete and the cap 8 can be opened (Fig. 6) in order to supply said drug or nutrient to the patient.
1. A package comprising a sterile bag (3) filled with liquid diluent, a bottle (9) equipped with a pierceable cap (26) to contain a medicinal or nutritional substance in powder, gel or other material, and a tube (12) extending from the bag (3) and ending with a coupling and perforation device (16) for the cap (26) of the bottle (9), where said bag (3) is housed in a flexible sterile sealed casing (1) and said bottle (9) and coupling and perforation device (16) are accommodated in a second flexible sterile sealed casing (2), in which said casings (1, 2) are separated and distanced and said tube (12) has a portion (13) between the first and second casing (1, 2) where an adjustable flow diverter (18) can be adjusted to a first position in which said diverter (18) impedes any communication between the bottle (9) and the bag (3), a second position in which said diverter (18) allows the bag (3) to be put in communication with a sealed side opening (19) equipped with an openable and hermetically sealable cap (20) for a syringe (22) or other plunger device, or a third position in which the diverter (18) allows the bottle (9) to be connected with said side opening (19), wherein a pressure compensator is included which consists in a flexible tube (42) with hydrophobic filter (43) connected to another side opening (41) of said flow diverter (18) and terminates in one or the other of said airtight sterile casings (1, 2).
2. A package according to claim 1, characterized in that said flow diverter (18) consists in a 4-way stopcock.
3. A package according to claim 1 or 2, characterized in that said coupling and perforation device (16) comprises flaps (17) that can be coupled to the cap (26) of the bottle (9) and a perforation tip (28) to pierce the cap (26) of the bottle (9) after said cap (26) has been coupled to the flaps (17) and a further axial movement has been made through pressure exerted on the outer walls of casing 2 (2) in order to bring the bottle (9) closer to the bag (3).
4. A package according to any one of the preceding claims, characterized in that said casing 2 (2) is equipped with a tube connector (11) to deliver a mixture of ozone or other sterilizing gas and oxygen into casing 2 (2).
5. A package according to any one of the preceding claims, characterized in that between said middle portion (13) and said coupling and perforation device (16) said tube (12) includes a final portion of tube (14) housing a frangible closure (15).
6. A package according to any one of the preceding claims, characterized in that said tube (12) includes an initial portion of tube (51) extending from said first casing (1) and terminating into said bag (3) in which a frangible closure (50) is housed.
“Sterile flexible package with pressure compensator for the dosed reconstitution of fluid medicinal or nutritional substances to be administered to patients by infusion or injection.” 
The package comprises a sterile bag (3) filled with liquid diluent, a bottle (9) equipped with a pierceable cap (26) to contain a medicinal or nutritional substance and a tube (12) extending from the bag and ending with a coupling and perforation device (16) for the cap of the bottle. Said bag is housed in a flexible sterile sealed casing (1), while the bottle and the coupling and perforation device are accommodated in a second flexible sterile sealed casing (2). The tube (12) has a portion (13) between the first and second casing, housing a flow diverter (18) adjustable from a first position in which it impedes any communication between the bottle and the bag, to a second position in which it allows the bag to be put in communication with a sealed side opening (19) for a syringe (22), or a third position in which it allows the bottle to be connected with said side opening. To another side opening (41) of the flow diverter a flexible tube (42) with hydrophobic filter (43) is attached, terminating into one and/or the other of said sterile sealed casings and serving as a pressure compensator (Fig. 1).
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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