(57)【要約】      （修正有）【課題】口腔内への適用が容易であり、適用部位に則した麻酔効果を発揮できるマイクロニードルアレイを提供する。【解決手段】局所麻酔剤を含有するマイクロニードルアレイからなり、口腔粘膜又は歯茎に貼付することによりマイクロニードル部３、５が粘膜内に溶解する即効性歯科局所麻酔製剤、局所麻酔剤を含有するマイクロニードルアレイであって、マイクロニードルの高さは５０μｍ以上３００μｍ以下であり、マイクロニードルの先端は直径１μｍ以上５０μｍ以下の円形又はそれと同面積を有する平面であり、マイクロニードルアレイの基板の厚さは５μｍ以上１００μｍ以下であるマイクロニードルアレイ、及び前記マイクロニードルアレイと、該マイクロニードルアレイの背面に備えられた支持体とからなる。【選択図】図１
2019084352.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
局所麻酔剤を含有するマイクロニードルアレイからなり、口腔粘膜又は歯茎に貼付することによりニードル部が粘膜内溶解する即効性歯科局所麻酔製剤。
【請求項２】
マイクロニードルアレイの背面に疎水性または非溶解フィルムを裏打ちしている、請求項１に記載の歯科局所麻酔製剤。
【請求項３】
水溶性高分子を基剤とし、マイクロニードルアレイの基板の厚さは１００μｍ以下の柔軟な基板部を有する、請求項１又は２に記載の歯科局所麻酔製剤。
【請求項４】
水溶性高分子がヒアルロン酸及びその誘導体、コラーゲン、プロテオグリカン、ヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、並びにデキストランからなる群より選ばれる１種または２種以上である、請求項３に記載の歯科局所麻酔製剤。
【請求項５】
マイクロニードルアレイの基剤が水溶性高分子以外に水溶性低分子化合物を２質量％以上含有する、請求項３又は４に記載の歯科局所麻酔製剤。
【請求項６】
局所麻酔剤がプロカイン、テトラカイン、リドカイン、ジブカイン、ブピバカイン及びそれらの塩からなる群より選ばれる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の歯科局所麻酔製剤。
【請求項７】
局所麻酔剤がアミノ安息香酸エチルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の歯科局所麻酔製剤。
【請求項８】
局所麻酔剤がプロカイン、テトラカイン、リドカイン、ジブカイン、ブピバカイン及びそれらの塩からなる群より選ばれる１又は複数とアミノ安息香酸エチルとの混合物である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の歯科局所麻酔製剤。
【請求項９】
局所麻酔剤の基剤中の濃度が１質量％以上８０質量％以下である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の歯科局所麻酔製剤。
【請求項１０】
局所麻酔剤がリドカイン又はその塩である、請求項１〜６、８、９のいずれか１項に記載の歯科局所麻酔製剤。
【請求項１１】
水溶性高分子を基剤とし、局所麻酔剤を含有するマイクロニードルアレイであって、マイクロニードルの高さは５０μｍ以上３００μｍ以下であり、マイクロニードルの先端は直径１μｍ以上５０μｍ以下の円形又はそれと同面積を有する平面であり、マイクロニードルアレイの基板の厚さは５μｍ以上１００μｍ以下であるマイクロニードルアレイ。
【請求項１２】
水溶性高分子がヒアルロン酸及びその誘導体、コラーゲン、プロテオグリカン、ヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、並びにデキストランからなる群より選ばれる１種または２種以上である、請求項１１に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項１３】
基剤が水溶性高分子以外に水溶性低分子化合物を２質量％以上含有する、請求項１１又は１２に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項１４】
局所麻酔剤がプロカイン、テトラカイン、リドカイン、ジブカイン、ブピバカイン及びそれらの塩からなる群より選ばれる、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項１５】
局所麻酔剤がアミノ安息香酸エチルである、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項１６】
局所麻酔剤がプロカイン、テトラカイン、リドカイン、ジブカイン、ブピバカイン及びそれらの塩からなる群より選ばれる１又は複数とアミノ安息香酸エチルとの混合物である、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項１７】
局所麻酔剤の基剤中の濃度が１質量％以上８０質量％以下である、請求項１１〜１６のいずれか１項に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項１８】
局所麻酔剤がリドカイン又はその塩である、請求項１１〜１４、１６、１７のいずれか１項に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項１９】
請求項１０〜１８のいずれか１項に記載のマイクロニードルアレイと、該マイクロニードルアレイの背面に備えられた支持体とからなるマイクロニードルパッチ。
【請求項２０】
支持体が口腔内粘着性を有する、請求項１９に記載のマイクロニードルパッチ。
【請求項２１】
支持体に粘着性物質がコーティングされている、請求項２０に記載のマイクロニードルパッチ。
【請求項２２】
支持体が水溶性である、請求項２０に記載のマイクロニードルパッチ。
【請求項２３】
支持体がフィルム状であり、一部にフィルムを含まない欠損部分を有する、請求項１９〜２２のいずれか１項に記載のマイクロニードルパッチ。
【請求項２４】
支持体が滅菌紙であり、マイクロニードルアレイを内包する外枠を形成している、請求項１９〜２２のいずれか１項に記載のマイクロニードルパッチ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、歯科（口腔内）局所麻酔に適用するマイクロニードルの技術分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
歯科治療においては、痛みの軽減のため口腔内に局所麻酔が施され、口腔（歯茎）粘膜に麻酔薬を塗布したり、歯茎内に麻酔薬を注射する。
歯科用市販局所麻酔剤は数多く使用されている。それらは局所麻酔剤含有液剤、ゲル剤、ゼリー剤、などが主であり、液剤は脱脂綿などに浸して口腔内に適用する。ゲル剤、ゼリー剤はそのまま口腔内に適用する。いずれも、粘膜からの麻酔薬の吸収が遅いため効果が発生するまでの時間が長く、患者が横になって待つ時間が長いことや粘膜吸収のばらつきが生じることにより、QOLを損なうことが多い。また、麻酔薬が適用局所から流れて口腔内の広い部分が麻酔されることも、これらの局所表面麻酔剤の欠点である。麻酔薬の注射は、麻酔薬を注射される時点で痛みを感じて治療前に恐怖心が高まり、このことが歯科治療を敬遠する原因のひとつとなっている。
【０００３】
マイクロニードル製剤は、経皮吸収性が高く、化粧品及び医薬品等の開発が試みられている。一般に、マイクロニードル製剤の適用部位は皮膚表皮であるが、例えば、経内頬投与によるワクチン接種としての微小針パッチが知られている（特許文献１）。本微小針パッチは、内頬粘膜の外側層を貫通するように設計されている。また、歯科用局所麻酔薬等の歯科用物質伝達のためのマイクロニードルが開発されている（特許文献２、３）。特許文献２は、マイクロニードルアレイと、歯科用局所麻酔薬を内部に含む中空型球状容器とを備え、マイクロニードルを貫通する開口部を通じて麻酔薬が局所に送達される。特許文献３は、口腔内部の皮膚形状に沿って曲がるベース部とマイクロニードル本体部と該ニードル本体部の表面にコーティングされた有効成分コーティング部とを備えたマイクロニードルである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特表２０１５−５１５４７４号公報
【特許文献２】特表２０１７−５０７７３４号公報
【特許文献３】特開２０１７−０６１４４７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
マイクロニードル技術は歯科用局所麻酔への適用が試みられているが、マイクロニードルデバイスとしての装置が複雑であり、より簡便で麻酔効果が得られるマイクロニードル製剤が求められている。本発明の目的は、口腔内への適用が容易であり、適用部位に則した麻酔効果を発揮できるマイクロニードルアレイを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
麻酔薬の注射の前に、まず皮膚の１〜２ｍｍの深部まで迅速表面麻酔ができれば、患者のQOLは著しく改善ができる。本発明者らは、口腔内組織及び歯科分野の特殊性に鑑みて鋭意検討した結果、マイクロニードルアレイの形状及び材質を特定のものとすることで、歯科用局所麻酔に適したマイクロニードルアレイを発明するに至った。
【０００７】
本発明は、以下に示す通りである。
〔１〕  局所麻酔剤を含有するマイクロニードルアレイからなり、口腔粘膜又は歯茎に貼付することによりニードル部が粘膜内溶解する即効性歯科局所麻酔製剤。
〔２〕  マイクロニードルアレイの背面に疎水性または非溶解フィルムを裏打ちしている、〔１〕に記載の歯科局所麻酔製剤。
〔３〕  水溶性高分子を基剤とし、マイクロニードルアレイの基板の厚さは１００μｍ以下の柔軟な基板部を有する、〔１〕又は〔２〕に記載の歯科局所麻酔製剤。
〔４〕  水溶性高分子がヒアルロン酸及びその誘導体、コラーゲン、プロテオグリカン、ヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、並びにデキストランからなる群より選ばれる１種または２種以上である、〔３〕に記載の歯科局所麻酔製剤。
〔５〕  マイクロニードルアレイの基剤が水溶性高分子以外に水溶性低分子化合物を２質量％以上含有する、〔３〕又は〔４〕に記載の歯科局所麻酔製剤。
〔６〕  局所麻酔剤がプロカイン、テトラカイン、リドカイン、ジブカイン、ブピバカイン及びそれらの塩からなる群より選ばれる、〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の歯科局所麻酔製剤。
〔７〕  局所麻酔剤がアミノ安息香酸エチルである、〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の歯科局所麻酔製剤。
〔８〕  局所麻酔剤がプロカイン、テトラカイン、リドカイン、ジブカイン、ブピバカイン及びそれらの塩からなる群より選ばれる１又は複数とアミノ安息香酸エチルとの混合物である、〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の歯科局所麻酔製剤。
〔９〕  局所麻酔剤の基剤中の濃度が１質量％以上８０質量％以下である、〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載の歯科局所麻酔製剤。
〔１０〕  局所麻酔剤がリドカイン又はその塩である、〔１〕〜〔６〕、〔８〕、〔９〕のいずれかに記載の歯科局所麻酔製剤。
〔１１〕  水溶性高分子を基剤とし、局所麻酔剤を含有するマイクロニードルアレイであって、マイクロニードルの高さは５０μｍ以上３００μｍ以下であり、マイクロニードルの先端は直径１μｍ以上５０μｍ以下の円形又はそれと同面積を有する平面であり、マイクロニードルアレイの基板の厚さは５μｍ以上１００μｍ以下であるマイクロニードルアレイ。
〔１２〕  水溶性高分子がヒアルロン酸及びその誘導体、コラーゲン、プロテオグリカン、ヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、並びにデキストランからなる群より選ばれる１種または２種以上である、〔１１〕に記載のマイクロニードルアレイ。
〔１３〕  基剤が水溶性高分子以外に水溶性低分子化合物を２質量％以上含有する、〔１１〕又は〔１２〕に記載のマイクロニードルアレイ。
〔１４〕  局所麻酔剤がプロカイン、テトラカイン、リドカイン、ジブカイン、ブピバカイン及びそれらの塩からなる群より選ばれる、〔１１〕〜〔１３〕のいずれかに記載のマイクロニードルアレイ。
〔１５〕  局所麻酔剤がアミノ安息香酸エチルである、〔１１〕〜〔１３〕のいずれか記載のマイクロニードルアレイ。
〔１６〕  局所麻酔剤がプロカイン、テトラカイン、リドカイン、ジブカイン、ブピバカイン及びそれらの塩からなる群より選ばれる１又は複数とアミノ安息香酸エチルとの混合物である、〔１１〕〜〔１３〕のいずれかに記載のマイクロニードルアレイ。
〔１７〕  局所麻酔剤の基剤中の濃度が１質量％以上８０質量％以下である、〔１１〕〜〔１６〕のいずれかに記載のマイクロニードルアレイ。
〔１８〕  局所麻酔剤がリドカイン又はその塩である、〔１１〕〜〔１４〕、〔１６〕、〔１７〕のいずれかに記載のマイクロニードルアレイ。
〔１９〕  〔１０〕〜〔１８〕のいずれかに記載のマイクロニードルアレイと、該マイクロニードルアレイの背面に備えられた支持体とからなるマイクロニードルパッチ。
〔２０〕  支持体が口腔内粘着性を有する、〔１９〕に記載のマイクロニードルパッチ。
〔２１〕  支持体に粘着性物質がコーティングされている、〔２０〕に記載のマイクロニードルパッチ。
〔２２〕  支持体が水溶性である、〔２０〕に記載のマイクロニードルパッチ。
〔２３〕  支持体がフィルム状であり、一部にフィルムを含まない欠損部分を有する、〔１９〕〜〔２２〕のいずれかに記載のマイクロニードルパッチ。
〔２４〕  支持体が滅菌紙であり、マイクロニードルアレイを内包する外枠を形成している、〔１９〕〜〔２２〕のいずれかに記載のマイクロニードルパッチ。
〔２５〕  支持体を持たない、〔１９〕〜〔２４〕のいずれかに記載のマイクロニードルパッチ。
【発明の効果】
【０００８】
本発明のマイクロニードルアレイは、水溶性高分子を基剤として基板とマイクロニードルとが一体的に形成されているので、製造が容易であり、含有する局所麻酔剤の量及びマイクロニードルアレイの大きさを調整することにより、目的に応じた麻酔効果を短時間で達成することができる。
本発明のマイクロニードルアレイ及びマイクロニードルパッチは、水溶性高分子を基剤として用いているので、高湿度環境下で口腔粘膜又は歯茎の屈曲に追随して密着し易く、口腔内の局所投与に適している。
本発明のマイクロニードルアレイ及びマイクロニードルパッチは、歯科用局所麻酔製剤として、さらには、歯科用局所麻酔注射液を投与する前に、投与部位の痛みを軽減するためのプレ麻酔薬としても使用可能である。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】本発明のマイクロニードルパッチの写真。図１Ａはポリエチレン粘着フィルム１を支持体としているが、マイクロニードル部３の背面の中央にはポリエチレン粘着フィルムが存在しない。図１Ｂは滅菌紙４を支持体とし、マイクロニードル部５の背面には滅菌紙が存在せず、マイクロニードルパッチの外枠を形成している。
【図２】マイクロニードル部７の背面の中央には支持体が存在しない、端の一部に手で持つための耳が付いているマイクロニードルパッチの模式図。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明のマイクロニードルアレイは、局所麻酔、特に歯科用局所麻酔に適するものである。本発明のマイクロニードルアレイは、基板と基板上の複数のマイクロニードルからなり、水溶性高分子を基剤として同一の水溶性高分子から一体的に形成されている。
【００１１】
マイクロニードルアレイの基剤
マイクロニードルアレイの基剤は、水溶性高分子である。このような素材を用い均一に局所麻酔剤を含有するマイクロニードルアレイを常法により作製すると、局所麻酔剤はマイクロニードル部のみならず基板部にも含まれることとなる。このマイクロニードルアレイを口腔内（口腔粘膜又は歯茎等）に適用すると、マイクロニードル部は粘膜内又は歯茎内に到達することができ、それにより、含まれる局所麻酔剤の目的部位への送達を促進する。マイクロニードルアレイの基板も、口腔内の高湿度環境下で口腔粘膜又は歯茎の屈曲に追随して密着し、基板の水溶性高分子が溶解し、そこに存在する局所麻酔剤もまた、目的部位へ送達される。
【００１２】
水溶性高分子としては、ヒアルロン酸及びその誘導体（例、ナトリウム塩、ポリエチレンオキサイドグラフトヒアルロン酸）、コラーゲン、プロテオグリカン、ヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール又はデキストラン等が挙げられ、これらから選ばれる１種又は２種以上を混合して用いてもよい。特に、ヒアルロン酸又はその誘導体が好ましい。
【００１３】
ヒアルロン酸は、グリコサミノグリカン（ムコ多糖）の一種であり、Ｎ−アセチルグルコサミンとグルクロン酸の二糖単位が連結した構造を有している。ヒアルロン酸としては、例えば、鶏冠、臍帯等から単離される生物由来のヒアルロン酸、乳酸菌、連鎖球菌等により大量生産される培養由来のヒアルロン酸等が挙げられる。生物由来のヒアルロン酸は、その由来となる生物が有するコラーゲンを完全には除去できず、残存するコラーゲンが悪い影響を与える可能性があるので、コラーゲンを含有しない培養由来のヒアルロン酸が好ましい。従って、ヒアルロン酸は培養由来のヒアルロン酸を５０質量％以上含んでいるのが好ましい。
【００１４】
ヒアルロン酸又はその誘導体から選ばれた水溶性高分子物質を成分として用いてマイクロニードルアレイを作製するに当たっては、これら高分子物質から成形されたマイクロニードルアレイは、重量平均分子量が小さくなると硬くなり適用部位に刺さりやすくなり、逆に重量平均分子量が大きくなると機械的強度が向上し粘り強くなるので、柔軟になり、歯茎等の屈曲に適用しやすくなる傾向がある。本発明目的においては、重量平均分子量は５千〜２００万が好ましい。
【００１５】
マイクロニードルアレイを口腔内に適用する際には、適度な硬度で折れにくく、且つ、局所麻酔薬を浸透しやすくするために、重量平均分子量が１０万以上の高分子量高分子物質と重量平均分子量が５万以下の低分子量高分子物質の混合物からマイクロニードルアレイを形成してもよい。上記高分子量高分子物質の重量平均分子量は５万以上であればよく、２００万以下が好ましい。また、低分子量高分子物質の重量平均分子量は５万以下であればよく、１０００以上が好ましい。尚、本発明において、重量平均分子量はゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって測定された値である。
【００１６】
高分子量高分子物質と低分子量高分子物質を混合する際の比率は、各高分子物質の種類及び重量平均分子量によっても異なるので、好ましい機械的強度及び硬さになるように適宜決定されればよいが、一般に、高分子量高分子物質1質量％以上、低分子量高分子物質９９質量％以下であることが好ましい。
【００１７】
麻酔効果を速発揮するために、上記高分子物質に可溶解剤を添加してもよい。可溶解剤としては、トレハロース、グルコースなどの単糖、二糖類、グリセリン、プロピレングリコール（PG）、ブチレングリコール（BG）、ポリエチレングリコール（PEG）など多価アルコールなどが挙げられる。可溶解剤の添加量は、基剤中の濃度として１質量％以上５０質量％以下が望ましい。
薬物結晶化防止のため、ポリビニルピロリドン（PVP）、デキストランの添加もよい。
【００１８】
マイクロニードルアレイの基剤は、水溶性高分子以外に水溶性低分子化合物を含有することができる。水溶性低分子化合物としては、上記した可溶解性剤として使用される単糖、二糖類、多価アルコールであって、分子量が500以下の化合物である。単糖としては、グルコース、フルクトース等が挙げられ、二糖類としては、シュクロース、ラクトース、トレハロース、マルトース等が挙げられる。多価アルコールとしては、グリセリン、プロピレングリコール（PG）、ブチレングリコール（BG）、ポリエチレングリコール（PEG）200、PEG400等が挙げられる。
水溶性低分子化合物の添加量は、基剤中の濃度として２質量％以上５０質量％以下であり、好ましくは２質量％以上３５質量％以下であり、より好ましくは  ２質量％以上３０質量％以下である。
【００１９】
マイクロニードルアレイの形状
マイクロニードルの高さは、５０μｍ以上３００μｍ以下であることが望ましく、１００μｍ以上２５０μｍ以下がより好ましい。５０μｍ未満では、局所麻酔剤の送達に不利である。３００μｍを超えると、適用時に痛みや出血を伴うことがある。
【００２０】
マイクロニードルの先端は、直径１μｍ以上の円形あるいはそれと同面積を有する平面であることが望ましい。マイクロニードル先端部は、直径５０μｍ以下の円形あるいはそれと同面積を有する平面であることが望ましい。この範囲内であると、局所麻酔薬の送達に有利である。針形状は、棒状、円錐台形状又はコニーデが挙げられ、円錐台又はコニーデ形状が望ましい。
【００２１】
マイクロニードルアレイの基板の厚さは５μｍ以上１００μｍ以下であることが望ましく、１０μｍ以上５０μｍ以下がより好ましい。
【００２２】
マイクロニードルアレイの基板の形状は、適用部位に応じて適宜設定することができ、円形、楕円形、三角形、四角形、多角形等が挙げられる。形状の大きさは、直径（長径）又は一辺（長辺）の長さで代表して表すと、通常２ｍｍ以上１００ｍｍ以下であり、５ｍｍ以上５０ｍｍ以下が好ましい。また、マイクロニードルアレイの大きさを面積で表すと、通常５ｍｍ２以上１０００ｍｍ２以下であり、１０ｍｍ２以上５００ｍｍ２以下が好ましい。
【００２３】
局所麻酔剤
本発明のマイクロニードルアレイに含まれる有効成分は、局所麻酔剤である。局所麻酔剤としては、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、ジブカイン、ブピバカイン又はそれらの塩が挙げられる。あるいは、局所麻酔剤は、アミノ安息香酸エチル（ベンゾカイン）であってもよい。
本発明においては、これらの局所麻酔剤を２種以上混合して使用することができる。好ましい組み合わせとしては、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、ジブカイン、ブピバカイン及びそれらの塩からなる群より選ばれる１又は複数とアミノ安息香酸エチルとの組み合わせ（混合物）である。
局所麻酔剤を単独で用いる場合、リドカイン又はその塩が好ましく、リドカインの塩としては、リドカイン塩酸塩が好ましい。
【００２４】
上記局所麻酔剤の外に、医薬品として通常含まれる添加剤を含んでいてもよい。本発明のマイクロニードルアレイに含まれる添加剤の濃度は、添加剤の種類及び添加目的等に応じて、適切な範囲に設定することができる。
【００２５】
局所麻酔剤の基剤中の濃度は、１質量％以上８０質量％以下であり、１０質量％以上７０質量％以下がより好ましい。ここで、局所麻酔剤の基剤中の濃度とは、マイクロニードルアレイの総重量中の質量（水など適当な溶媒でマイクロニードルアレイを溶解し局所麻酔剤の含有量を定量分析し、マイクロニードルアレイの固形質量中の薬物含有量）である。
【００２６】
本発明のマイクロニードルアレイの製造方法は、特に限定されず、従来公知の任意の方法で製造されればよく、例えば、マイクロニードルの形状が穿設された型に、上記水溶性高分子及び局所麻酔剤、必要に応じてその他の成分を含む水溶液を流延し、乾燥した後剥離する方法が挙げられる。剥離したマイクロニードルアレイシートは、口腔内の適用部位の形状に則して裁断して用いる。
【００２７】
本発明のマイクロニードルアレイは、単独で歯科用局所麻酔製剤として使用することができる。あるいは、口腔内適用の便宜に供するために、下記マイクロニードルパッチとすることもできる。
【００２８】
マイクロニードルパッチ
本発明のマイクロニードルパッチは、前記マイクロニードルアレイと、該マイクロニードルアレイの背面に備えられた支持体とからなる。ここで、マイクロニードルアレイの背面とは、マイクロニードルが突出している面とは反対側の基板部である。支持体は必須ではないが、支持体があれば扱いやすく、貼付部位から滑る又は口唇の内側に移ることを防止することができる。マイクロニードルアレイの背面に疎水性または非溶解フィルムを支持体として裏打ちしたマイクロニードルパッチは、歯科局所麻酔製剤の一実施形態である。
【００２９】
本発明における製剤剤形は様々な様態が可能である。それらを順次説明する。
１．上記マイクロニードルアレイの製造方法によって製造された乾燥したマイクロニードルアレイの背面に、支持体として高分子フィルムが裏打ちされたマイクロニードルパッチ。その製法は種々ある。例えば、マイクロニードルアレイを乾燥させ、型から剥離する前にその背面に水もしくは低沸点有機溶媒に溶解させた高分子を塗布、スプレー等により積層し、乾燥させる。ここで高分子とは、ポリビニルアルコール、高分子量のポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリアクリル酸、のような水溶性高分子であって、口腔内で瞬時に溶解しない高分子である。より具体的には、支持体として高分子フィルムが裏打ちされていることによって、少なくとも貼付後30分以内、マイクロニードル基板が溶解しない、形状が崩れないことが必要である。支持体としては、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニル、ナイロン、等の有機溶媒可溶な高分子あるいはそれらを可塑剤により柔軟にしたものであっても良い。これらは、疎水性または非溶解フィルムの好適な具体例である。
２．上記マイクロニードルアレイの製造方法によって製造された乾燥したマイクロニードルアレイの背面に、高分子フィルムが支持体として裏打ちされたマイクロニードルパッチ。本製剤は、高分子フィルムとマイクロニードルアレイの背面に接着剤もしくは粘着剤により一体化されている。マイクロニードルアレイと高分子フィルムとのサイズは同等でもよく、また高分子フィルムがより大きくフィルム面に口腔内接着性を有するような処理をしてもよい。高分子フィルムは多孔性あるいは織り布、のような水透過性であっても良い。典型的には、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、エチレン酢酸ビニルコポリマー（ＥＶＡ）等のプラスチックシート又はフィルム；滅菌紙、セロハン、不織布、織布等の紙シート、スプレーまたは塗布によるシリコン樹脂薄膜、スプレーまたは塗布によるフッ素オイル薄膜、等が挙げられる。
【００３０】
支持体の大きさは、マイクロニードルアレイと同型同大であってもよいが、マイクロニードルアレイの口腔内での密着力を背面から補強するため、マイクロニードルアレイより大きいことが好ましい。支持体は、適用部位に応じて、取り扱い易い大きさと形状に設定することができ、例えば、マイクロニードルアレイの外縁から３〜２０ｍｍ程度大きくすることが適当である。支持体の厚さは、マイクロニードルアレイ基板の厚さと同等であっても、それよりも厚くても薄くてもよく、柔軟で薄いマイクロニードルアレイを支持することができ、かつ、取り扱い易い厚さに適宜設定することができる。マイクロニードルアレイの端に手で持つための耳のような形状でもよい（図２、ポリエチレン粘着フィルム６）。支持体の一部または全面を着色してもよい、医師が麻酔終了後、着色の目付きがあれば忘れず剥がすことが容易である。
【００３１】
支持体は、マイクロニードルアレイの口腔内での密着力を背面から補強するために、口腔内粘着性を有することが望ましい。
【００３２】
支持体の口腔内粘着性を確保するための１つの態様として、支持体に粘着性物質がコーティングされている、すなわち、粘着剤を塗布した支持体が挙げられる。ここで、粘着性物質としては、パッチ製剤に通常使用される粘着剤が挙げられ、例えば、アクリル系、シリコン系、ゴム系粘着剤の湿潤面接着性があるグレードが好ましい。
【００３３】
支持体の口腔内粘着性を確保するための別の態様として、支持体が水溶性であることが挙げられる。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）などの低分子量水溶性フィルムを用い、口腔内の水分で自粘着性があるものも好ましい。この場合は、適用する口腔面の反対側口腔面へ接着しないように、水溶性支持体の反対側口腔面に対峙する面は非水溶性高分子フィルムをさらに積層することが望ましい。
背面に積層するフィルムは、それがないとマイクロニードルアレイの背面が貼付部粘膜の反対側の口腔粘膜に付着しがちであるが故に有効ではある。しかしながら、それは本発明の必須要件ではなく、本発明の必須要件はマイクロニードルによる粘膜深部への薬物送達である。マイクロニードル基剤が水溶性であるがその水溶解速度が遅い場合、マイクロニードル部での薬物溶解が遙かに背面に比べて早いので、裏打ち剤がなくても目的にはかなう。すなわち、本発明のマイクロニードルアレイそのものが歯科局所麻酔製剤として提供される。
【００３４】
フィルム状支持体の場合、一部にフィルムを含まない欠損部分を有していてもよい。例えば、図１Ａに示すように、欠損部分はフィルム状支持体の中央部に設けることができ、この場合、マイクロニードル部の背面はフィルムで覆われていない。欠損部分は中央部に限定されるものではなく、本発明のマイクロニードルパッチを適用した部位に注射針を刺す場合に、針の侵入を妨げない程度にフィルムを含まない部分を確保すればよい。マイクロニードルアレイの中央部に支持体を設けないことにより、プレ麻酔の場合マイクロニードルパッチを剥がさずそのまま背面から注射することができる。また、麻酔効果が十分であるかどうか、背面から試すことができる。
【００３５】
同様に、支持体が滅菌紙の場合、支持体がマイクロニードルアレイを内包する外枠を形成していてもよい。例えば、図１Ｂに示すように、滅菌紙の中央部に穴を設け、マイクロニードル部の背面が滅菌紙で覆われておらず、滅菌紙がマイクロニードルアレイの外枠を形成している。外枠は、本発明のマイクロニードルパッチを適用した部位に注射針を刺す場合に、滅菌紙がマイクロニードルアレイの基板の背面全面を覆って針の侵入を妨げない程度に設ければよい。
【００３６】
本発明のマイクロニードルパッチは、前記マイクロニードルアレイの背面を支持体で覆うことにより、製造することができる。
【００３７】
本発明のマイクロニードルアレイ及びマイクロニードルパッチは、口腔粘膜又は歯茎に貼付後、マイクロニードル部の背面を押圧することで、局所麻酔剤が投与される。本発明のマイクロニードルアレイ及びマイクロニードルパッチは、水溶性高分子を基剤として用いているので高湿度環境下で迅速に溶解し、口腔粘膜内又は歯茎内に麻酔剤を効率的に送達できるため、短時間（１〜１０分以内）に局所麻酔の効果を発揮することができる。製剤の評価はボランティアの歯茎に貼付し、５〜１０分後に剥離した後、爪楊枝あるいは注射針を貼付部位に刺して痛みを感じるか否かの試験により確認できる。その際爪楊枝あるいは注射針の先端部から１ｍｍの位置にストッパーとしてゴムリングをかぶせることによって強く推しても爪楊枝あるいは注射針が歯茎内１ｍｍより深部に入り込まないようにすることもできる。
単位面積当たりのマイクロニードルアレイに含まれる局所麻酔剤の量及びマイクロニードルアレイの大きさを適宜設定することで、歯科用局所麻酔製剤として使用することができる。また、歯科用局所麻酔注射液を投与する前に、投与部位の痛みを軽減するためのプレ麻酔薬としても使用可能である。この場合、本発明のマイクロニードルアレイ及びマイクロニードルパッチを口腔粘膜又は歯茎に貼付した後、続けて、貼付部位に歯科用局所麻酔注射を施すことができる。
【実施例】
【００３８】
以下に実施例を例示して本発明を説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。
【００３９】
実施例１
局所麻酔剤含有マイクロニードルパッチの製造
塩酸リドカインを５０質量部（和研薬（株）より購入）、ヒアルロン酸ナトリウム５０質量部（FCH-SU、キッコーマン）を計り、水を加えて１０質量％固形分になる溶液を調製した。その水溶液を針長さ２００μｍの鋳型に流して、室温において２４時間乾燥し、型抜きし、マイクロニードルアレイを製造した。その後、アレイの背面に穴空きポリエチレン（ＰＥ）粘着フィルムを接着させた。
【００４０】
実施例２
アミノ安息香酸エチル（和研薬（株）より購入）をエタノールにて溶解し、１０質量％のヒドロキシプロピルセルロースとPEG1000（日本バルク薬品（株））（HPCL：PEG1000＝10：0.5）の混合水溶液に混合し、鋳型に充填後乾燥させた。マイクロニードルパッチ中アミノ安息香酸エチル含量は、２０質量％であった。鋳型から剥離前にポリ酢酸ビニルの１０質量％酢酸エチル溶液を塗布し６０℃で２０分乾燥後、短径１ｃｍ、長径２ｃｍの楕円形に打ち抜き、支持体付きマイクロニードル製剤を得た（支持体厚さ＝４０μｍ、マイクロニードル基板厚さ＝５０μｍ）。
本製剤をボランティア５名の歯茎に貼付し５分後に剥離して、爪楊枝を貼付部位に刺して痛みを感じるか否かの試験をした。全員が痛みを感じず麻酔効果を確認できた。
【００４１】
実施例３
下記の薬物含有マイクロニードルパッチを実施例２と同様にして作製した。
べンゾカイン（アミノ安息香酸エチル）  ２５質量％
テトラカイン塩酸塩  １質量％
ジブカイン塩酸塩    １質量％
ホモスルファミン    ２質量％
鋳型から剥離前にポリビニルアルコールの３０質量％水溶液を塗布し、６０℃で２０分乾燥後、短径１ｃｍ、長径２ｃｍの楕円形に打ち抜き、支持体付きマイクロニードル製剤を得た（支持体厚さ＝３０μｍ、マイクロニードル基板厚さ＝５０μｍ）。
本製剤をボランティア５名の歯茎に貼付し５分後に剥離して、爪楊枝を貼付部位に刺して痛みを感じるか否かの試験をした。全員が痛みを感じず麻酔効果を確認できた。
【００４２】
実施例４〜９、比較例１、２
表１に記載の基剤及び麻酔剤を含むマイクロニードル製剤を、実施例２に記載の方法に準じて製造した（実施例４〜９）。但し、実施例６のマイクロニードル製剤は支持体なしであった（基剤の厚さは１００μｍ）。実施例４、５、7〜９のマイクロニードル製剤は、それぞれ、表１に記載の裏打ち剤を用いて、支持体付きマイクロニードル製剤であった（マイクロニードル基板厚さ＝４０〜５０μｍ、支持体厚さ＝４０〜６０μｍ）。
比較例として、マイクロニードルの針なしシート製剤（比較例１）及びゲル軟膏（比較例２）の製剤を表１の組成に基づいて製造した。
【００４３】
【表１】
2019084352.tif 000003
%は質量%を表す。
【００４４】
針強度試験
実施例４〜９で成型したマイクロニードルアレイについて、小型卓上試験機EZ Test EZSX（島津製作所製）を用い、圧縮試験を行ってニードルの機械的強度を測定した。マイクロニードルアレイを直径１ｃｍに成形し２枚のステンレス板の間に固定し、これを１ｍｍ／ｍｉｎの速度で圧縮して応力・歪み曲線を得た。
応力・歪み曲線より、ニードルの機械的強度の評価基準として弾性係数を求めて比較した。弾性係数の算出は、縦軸に応力、横軸に歪みから成る応力・歪み曲線における初期定常状態である、歪みが０．１〜０．２ｍｍにおける直線勾配から求めた。結果を表１に示す。
【００４５】
麻酔効果
実施例４〜９及び比較例１、２で製造した製剤をボランティア５名の歯茎に貼付し、５〜１０分後に剥離して爪楊枝を貼付部位に刺して痛みを感じるか否かの試験をした。麻酔評価の基準は以下の通りであった。結果を表１に示す。
全員が痛みを感じない：効果良好
３〜４名が痛みを感じない：効果あり
０〜２名が痛みを感じない：効果不良
【００４６】
実施例４〜９のマイクロニードル製剤は、いずれも１０分以内にボランティア全員に対する麻酔効果を発揮することができた。シート製剤及びゲル軟膏は、１０分以内で麻酔効果を発揮することが困難であった。
【符号の説明】
【００４７】
１    ポリエチレン粘着フィルム
２    粘着無しのポリエチレンフィルム
３    マイクロニードル部
４    滅菌紙
５    マイクロニードル部
６    ポリエチレン粘着フィルム
７    マイクロニードル部
１１  マイクロニードルパッチ
１２  マイクロニードルパッチ
１３  マイクロニードルパッチ
【図１】
2019084352.tif 000004
【図２】
2019084352.tif 000005