(57)【要約】【課題】  医療現場において、凍結乾燥製剤より、煩雑な溶解工程が不要で希釈してすぐ投与できる等で利便性が高い溶液形態のＲＴＵ（Ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｕｓｅ）製剤が求められている。保存期間中で、類縁物質の生成を抑制すると共に溶液着色が抑制されたペメトレキセドを含む注射用溶液製剤を提供することにある。【解決手段】  本発明のペメトレキセドを含有する注射用溶液製剤は、容器内の空隙の酸素濃度を１％以下として容器に充填してゴム栓で封止した注射用溶液製剤であって、用いるゴム栓を６０℃の温度環境下で２週間の保存期間中に容器内へ透過する酸素の量が０．００１３ｍｍｏｌ以下の物性のゴム栓を使用することで、ペメトレキセドの分解物である類縁物質の生成を抑制することができ、保存安定性に優れたペメトレキセドの注射用溶液製剤を提供することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ペメトレキセド又は薬学的に許容できるその塩を含有する溶液が容器に充填され、ゴム栓で封止された注射用溶液製剤であって、６０℃の温度条件下で２週間の保存期間中に容器内へ透過する酸素量が０．００１３ｍｍｏｌ以下であるゴム栓を使用したペメトレキセドを含有する注射用溶液製剤。
【請求項２】
容器の容積からペメトレキセド又は薬学的に許容できるその塩を含有する溶液の体積を除いた容器の空隙部分の容積が、容器の容積に対して６０％以下である請求項１に記載の注射用溶液製剤。
【請求項３】
口内径が２０ｍｍ以下の容器を使用した請求項１又は２に記載の注射用溶液製剤。
【請求項４】
ゴム栓の厚さが１．５ｍｍ以上である請求項１〜３の何れか一項に記載の注射用溶液製剤。
【請求項５】
注射用溶液製剤が、酸素濃度が１体積％以下の雰囲気に配置された請求項１〜４の何れか一項に記載の注射用溶液製剤。
【請求項６】
注射用溶液製剤が、脱酸素剤と共に酸素遮断性の袋に挿入し密封された請求項５に記載の注射用溶液製剤。
【請求項７】
酸素遮断性の袋の材質が、酸素透過度が１ｍＬ／ｍ２・２４ｈｒ・ａｔｍ以下の酸素遮断性フィルムである請求項６に記載の注射用溶液製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペメトレキセドの安定性が保持された注射用溶液製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ペメトレキセドは、化学名Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］Ｌ−グルタミン酸２ナトリウム塩を有効成分とする代謝拮抗性抗悪性腫瘍剤であり、悪性胸膜中皮腫及び切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌の治療剤として用いられている。ペメトレキセドの医薬製剤は、有効成分のペメトレキセド水和物と添加剤のＤ−マンニトールとを含む凍結乾燥粉製剤が、ペメトレキセド注射用製剤（アリムタ（ＡＬＩＭＴＡ  登録商標））として提供されている。該製剤は、投与時に生理食塩液を加えて充分に溶解し、必要量の溶解液を抜き取り、生理食塩液に混和し１００ｍＬとして用いられる。
【０００３】
ペメトレキセド２ナトリウムは、水溶液中において、速やかに酸素による酸化反応を受けてしまい、類縁物質が生成してしまうことが知られている。このためペメトレキセド２ナトリウムは、凍結乾燥製剤として医療機関に提供されており、溶液製剤は提供されていない。しかしながら、前述のように医療機関における投与時の作業簡便化の要求があるため、溶液中で酸化されやすいペメトレキセド２ナトリウム製剤についても、溶液形態のＲＴＵ（ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｕｓｅ）製剤の研究・開発が進められている。
ペメトレキセド２ナトリウム溶液製剤について、種々の抗酸化剤を用いた製剤処方の報告がなされているが、多くの報告例において当該製剤中の酸素含量を低減する処置を施している。例えば、特許文献１には、酸素分圧が０．２％以下のペメトレキセド２ナトリウム溶液製剤を開示しており、減圧脱気、蒸留脱気、窒素バブリング、膜脱気や触媒樹脂脱気方法が用いられることを記載している。また、特許文献２及び３では、窒素雰囲気下で、ペメトレキセド水溶液を室温で２時間攪拌した後、０．２μｍフィルターで濾過することにより、酸素濃度が０．１〜２．０体積％以下の溶液製剤を調製している。
特許文献４によると、薬液をバイアルに分注し、その後、窒素パージすることでバイアル内の空隙（ヘッドスペース）の酸素量を３〜５ｖ／ｖ％に調整したペメトレキセド２ナトリウム溶液製剤を調製している。また、特許文献５では、凍結乾燥器を用いて密閉されたチャンバー内で溶液を凍結させて減圧後、窒素で復圧し、打栓する方法が開示されており、溶液の溶存酸素濃度は０．５ｐｐｍ程度まで除去されたとの記載がされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開２０１２／１２１５２３号
【特許文献２】国際公開２０１５／１４５９１１号
【特許文献３】国際公開２０１５／０５０２３０号
【特許文献４】特表２０１６−５１８４０４号公報
【特許文献５】特表２０１７−５０６２１３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上記の様に、ペメトレキセドの溶液製剤を調製するためには、封止された単位製剤中において、溶液中の溶存酸素並びに空隙中の酸素含量を低減することが有効であることが知られている。製造時における酸素含量を低減する方法としては種々知られているが、保存期間中においても容器内への酸素流入を防ぎ、容器内を低酸素状態に維持する方法が必要である。
ところで、ペメトレキセドの溶液製剤は、ガラスバイアル容器に薬剤溶液を充填し、ゴム栓により封止することで気密性を確保している。すなわち、医薬製剤調製において、ゴム栓はガス透過性がない封止材料として用いられている。しかしながら、本発明者らが検討したところ、ゴム栓は僅かながらも酸素透過性を有することを見出した。そして、酸素に対する感受性が極めて高いペメトレキセドの場合、酸素含量を低減する措置を施しても、保存期間中において、ゴム栓からの酸素透過に起因して類縁物質の生成や溶液の着色を十分に抑制できないことが判明した。
したがって、本発明が解決しようとする課題は、保存期間中において、類縁物質の生成を抑制すると共に着色が抑制されたペメトレキセドを含む注射用溶液製剤を提供することにある。特に、５℃〜室温以上の広範な温度範囲における保存条件において、類縁物質の生成を抑制すると共に着色が抑制されたペメトレキセドを含む注射用溶液製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、ペメトレキセドを有効成分とする注射用溶液製剤において、有効成分であるペメトレキセドの分解を抑制するとともに、溶液の着色を抑制できる容器及び包装の条件及び材質を見出したことに基づき、以下の［１］〜［７］に記載の発明の要旨とする。
［１］ペメトレキセド又は薬学的に許容できるその塩を含有する溶液が容器に充填され、ゴム栓で封止された注射用溶液製剤であって、６０℃の温度条件下で２週間の保存期間中に容器内へ透過する酸素量が０．００１３ｍｍｏｌ以下となるゴム栓を使用したペメトレキセドを含有する注射用溶液製剤。
すなわち本発明は、ペメトレキセドの溶液製剤を調製するに当たり、ゴム栓に酸素透過性があることを見出し、その透過酸素が溶液中のペメトレキセドに悪影響を及ぼすことを見出したことに基づき、酸素透過性について温度依存性が低いゴム栓を採用することで、類縁物質生成抑制及び／又は溶液着色を抑制することができる効果を奏する発明である。
［２］容器の容積からペメトレキセド又は薬学的に許容できるその塩を含有する溶液の体積を除いた容器の空隙部分の容積が、容器の容積に対して６０％以下である前記［１］に記載の注射用溶液製剤。
［３］口内径が２０ｍｍ以下の容器を使用した前記［１］又は［２］に記載の注射用溶液製剤。
［４］ゴム栓の厚さが１．５ｍｍ以上である前記［１］〜［３］の何れか一項に記載の注射用溶液製剤。
【０００７】
［５］注射用溶液製剤が、酸素濃度が１体積％以下の雰囲気に配置された前記［１］〜［４］の何れか一項に記載の注射用溶液製剤。
なお、ゴム栓の酸素透過の影響を考慮すると、その雰囲気も酸素含量を低減させることが好ましい。
［６］注射用溶液製剤が、脱酸素剤と共に酸素遮断性の袋に挿入し密封された容前記［５］に記載の注射用溶液製剤。
［７］酸素遮断性の袋の材質の材質が、酸素透過度が１ｍＬ／ｍ２・２４ｈｒ・ａｔｍ以下の酸素遮断性フィルムである前記［６］に記載の注射用溶液製剤。
【発明の効果】
【０００８】
本発明のペメトレキセドを含有する注射用溶液製剤は、６０℃の温度環境下で２週間の保存期間中に容器内へ透過する酸素の量が０．００１３ｍｍｏｌ以下となるゴム栓を使用することで、保存期間中におけるペメトレキセドの分解物である類縁物質の生成を抑制することができ、保存安定性に優れたペメトレキセドの注射用溶液製剤を提供することができる。特に、５℃〜室温以上の広範な温度範囲における保存条件において、類縁物質の生成を抑制すると共に着色が抑制されたペメトレキセドを含む注射用溶液製剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の注射用溶液製剤は、ペメトレキセド又は薬学的に許容できるその塩を含有する溶液を容器に充填し、これをゴム栓で封止することにより調製される注射用溶液製剤である。
ペメトレキセドは、主に酸化によって類縁物質を生成することが知られている。従って、本発明の注射用溶液製剤は、ペメトレキセド又は薬学的に許容できるその塩を含有する溶液中の溶存酸素及び容器内の充填された溶液以外の空間（ヘッドスペース）雰囲気の酸素の濃度を低くすることで類縁物質が抑制される。なお、該溶液の溶存酸素濃度は、容器内のヘッドスペースの酸素分圧に影響する。溶存酸素濃度を減少させるためには、ヘッドスペース内の酸素を除去することが有効であり、窒素やアルゴン等の不活性ガスを充填しておくことが好ましい。具体的には、該製剤の容器の空隙の酸素濃度が１体積％以下であることが好ましい。
本発明の注射用溶液製剤における溶液中の溶存酸素の濃度を制御する方法として、溶液が充填された容器内に、窒素やアルゴン等の不活性ガスを直接注入し、一定量の不活性ガスを注入した後に、容器をゴム栓等で密封する方法が挙げられる。この方法を用いることで、容器内の空隙酸素濃度を１．０体積％以下に制御することが可能となる。
また、本発明に係る注射用溶液を充填した容器を密閉空間に設置し、空間内を薬液の任意の温度における蒸気圧を下回らない程度まで減圧し、その後、窒素やアルゴン等の不活性ガスを大気圧になるまで注入し、数時間静置した後、ゴム栓等で密栓する方法を用いても良い。この方法を用いることで、容器内の空隙酸素濃度を１．０体積％以下に制御することが可能となる。
該製剤の容器のヘッドスペースの酸素濃度が１体積％以下であることが好ましく、より好ましくは、容器のヘッドスペースの酸素濃度が０．５体積％以下の注射用溶液製剤である。さらに好ましくは、容器の空隙の酸素濃度が０．２体積％以下であることが殊更好ましい。
溶液中の空隙の酸素濃度は、酸素センサーを用いた酸素濃度測定器により測定することができる。例えば、ニードル式酸素センサーを接続した酸素濃度計（ＭｉｃｒｏｘＴＸ３、製造元：ＰｒｅＳｅｎｓ社）を用いることで、本発明に係る密封状態の製剤中の容器の空隙酸素濃度を測定することができる。
【００１０】
容器中の充填された溶液以外の空間（ヘッドスペース）の体積もペメトレキセドの安定性に影響を及ぼす。充填された体積に対するヘッドスペース部分の体積の割合が大きくなるほど、容器内の酸素量が増加し、ペメトレキセドの酸化分解が進行しやすくなる。従って、容器中のヘッドスペースの体積が少ない方が好ましい。具体的には、ヘッドスペースの体積の割合が容器の容積に対して７０％以下が好ましく、より好ましくは６０％以下である。
【００１１】
本発明の注射用溶液製剤は、容器に無菌的に充填され、気密性の高いゴム栓で封止した密封充填製剤として調製される。
使用される容器としては、ゴム栓等で密封可能であれば、バイアル状、シリンジ状等の形状は特に限定されないが、バイアル状の形状が好ましい。容器の材質としては、例えばソーダライムガラス製、ホウケイ酸ガラス製、環状ポリオレフィンポリマー製、環状ポリオレフィンコポリマー製があげられる。
ペメトレキセドは、二価金属イオンと錯体を形成し、不溶性微粒子を形成することから、ガラス成分の溶出が抑制されたバイアルを使用する方が好ましい。特に水を充填し、封をしたバイアルに対して、１２１℃で高圧蒸気滅菌処理を１時間行った後に水へ溶出するケイ素が１ｐｐｍ以下であるバイアルが好ましい。このようなケイ素の溶出が抑制されたガラスバイアルとしては、ガラス成分の溶出抑制等の目的に応じて表面処理された容器を用いることが好ましい。ガラス成分の溶出が抑制されるバイアルとしてＶＩＳＴバイアル（大和特殊硝子（株）製）、ＶＩＡＬＥＸ（ニプロ（株）製）、ｔｙｐｅ１  ｐｌｕｓ（ＳＣＨＯＴＴ（株）製）などが挙げられる。特に、シリカで内面処理したホウケイ酸ガラスバイアルを用いることが好ましい。シリカで内面処理されたバイアルの例として、シリコートバイアル（不二硝子（株）製）が挙げられる。
この容器を用いて、本発明の方法で脱酸素処理を行い、気密性の高いゴム栓で封止することにより、高度に脱酸素された注射用溶液製剤を調製することができる。
【００１２】
本発明の注射用溶液製剤は、ペメトレキセド又は薬学的に許容できるその塩を含有する溶液を容器に充填し、これをゴム栓で封止することにより調製される注射用溶液製剤であり、酸素透過性について温度依存性が低い特定のゴム栓を用いることを特徴とする。
すなわち、ペメトレキセドは微量な酸素流入によっても類縁物質が増加することが見出された。このため、該注射用溶液製剤に用いるゴム栓は、酸素の透過が高度に抑えられたものである必要がある。特に、酸素の透過性が温度によって変化しないものが好ましい。本発明では、ペメトレキセドの溶液製剤が、極めて僅かな酸素の混在であっても、保存期間中において類縁物質の生成や溶液の着色をもたらすことを見出し、酸素透過の温度依存性が低いゴム栓を見出し、それをペメトレキセドの溶液製剤に適用させることで、５℃〜室温以上の広範な温度範囲における保存条件でも安定性を維持することが可能な注射用溶液製剤を調製することができることを見出した。これにより、製剤の保管時や流通時に、トラブルにより製剤周辺の温度が高温となったとしても品質が維持されたペメトレキセドの注射用溶液製剤が提供可能となる。
具体的には、６０℃で２週間の保存中にゴム栓を通して容器の空隙内へ透過する酸素の量が０．００１３ｍｍｏｌ以下であるゴム栓を用いる必要がある。より好ましくは同条件において、酸素透過量が０．００１０ｍｍｏｌ以下のゴム栓であり、さらに好ましくは０．０００８ｍｍｏｌ以下のゴム栓である。
【００１３】
本明細書において、ゴム栓の酸素の透過量は、以下の方法に従い算出する。酸素透過量（ｍｍｏｌ）＝酸素増加量（体積％）÷１００×容器内空隙容積（ｍＬ）÷（０．０８２×（２７３＋温度（℃）））
酸素増加量（体積％）＝６０℃で２週間保存後の空隙酸素濃度（体積％）−製造直後の空隙酸素濃度（体積％）
【００１４】
前記ゴム栓の材質としては、上記の酸素透過量以下であればどの材質を選択しても良いが、ブチルゴム製のもの、さらにフッ素樹脂によりラミネートされたブチルゴム製のゴム栓を使用するのが好ましい。さらに具体的にあげると、大協精工（株）製のＤ７１３及びＤ７７７のフッ素樹脂によりラミネートされた材質のゴム栓が好ましい。
ゴム栓の厚さとしては、一般的に同じ材質であれば、厚みがある方が酸素透過量は低下する。好ましいゴム栓の厚さとしては、接液する部分の最小の厚さが１．５ｍｍ以上であり、より好ましくは２ｍｍ以上である。
また、ゴム栓の接液部分の面積が小さい方が、酸素透過量は低下する。ゴム栓の接液部分の面積は、容器の口内径に依存するため、容器の口内径が小さいほどゴム栓の接液部分の面積が小さくなり、酸素透過量は低下する。従って、容器の口内径は２０ｍｍ以下が好ましく、より好ましくは１５ｍｍ以下である。
これらの封止可能な容器は、容器及びゴム栓共に適当な方法により滅菌処理を施した包材であることが好ましい。
【００１５】
本発明において、ゴム栓には極めて僅かではあるが酸素透過性があることが明らかとなった。したがって、当該注射用溶液製剤は、容器の周辺の酸素濃度を低くすることで、製剤容器内に透過する酸素を抑制することができ、安定性を確保させることができる。特に当該注射用溶液製剤は、酸素濃度が１体積％以下の雰囲気に配置することで、確実に保存安定性を確保することができる。
注射用溶液製剤は、酸素濃度が１体積％以下の雰囲気に配置する具体的な方法としては、容器を酸素遮断性の袋に入れ、袋の内部を窒素やアルゴンなどの不活性ガスで満たして封を行うこと等が挙げられる。この時の袋の内部の酸素濃度は、１体積％以下が好ましく、より好ましくは０．５体積％以下である。また、注射用溶液製剤の容器と酸素遮断性の袋の間の空間に脱酸素剤を挿入し、封をすることで、袋の内部の酸素が吸収され、さらに安定性を向上させることができる。なお、酸素遮断性の袋の内部の酸素濃度は、該袋内容積に相当する酸素含量に対して、酸素吸着能に応じた脱酸素剤を適用することで袋の内部の酸素濃度を１体積％以下、好ましくは０．５体積％以下に調整することができる。
【００１６】
酸素遮断性の袋の酸素透過度は、１ｍＬ／ｍ２・２４ｈｒ・ａｔｍ以下であることが好ましく、より好ましくは０．５ｍＬ／ｍ２・２４ｈｒ・ａｔｍ以下であり、さらに好ましくは０．２ｍＬ／ｍ２・２４ｈｒ・ａｔｍ以下である。酸素遮断性の袋に使用される酸素遮断性のフィルムの材質としては、アルミ箔、ナイロン、ポリ塩化ビニリデン、エチレン・ビニルアルコール共重合体、無機蒸着フィルム（例として、アルミナ蒸着ポリエチレンテレフタレート、シリカ蒸着ポリエチレンテレフタレート等）が用いられる。
【００１７】
脱酸素剤としては、鉄系自力反応型の脱酸素剤である、三菱ガス化学（株）製のエージレスＳ，ＳＰ、ＺＰ、Ｚ−ＰＫＣ、ＺＪ−ＰＴ、日本化薬フードテクノ（株）製のモデュランＳなどが挙げられる。
【００１８】
本発明におけるペメトレキセドは、代謝拮抗性抗腫瘍剤の有効成分として用いられている、化学名でＮ−［４−［２−（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］Ｌ−グルタミン酸であり、その薬学的に許容できるその塩である。前記薬学的に許容できる塩とは、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、モノエタノールアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、ピリジニウム塩、置換ピリジニウム塩などの医薬的に許容し得るアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩および置換アンモニウム塩などが挙げられる。ナトリウム塩を用いることが好ましく、２ナトリウム塩であることが好ましい。すなわち、本発明において、ペメトレキセド２ナトリウム塩を用いることが好ましい。前記ペメトレキセド又は薬学的に許容できるその塩は、無水物又は水和物や溶媒和物であっても良い。水和物としては２．５水和物や７水和物が知られており、特に限定なく用いることができる。
【００１９】
本発明の注射用溶液製剤におけるペメトレキセドの濃度は５ｍｇ／ｍＬ以上で５０ｍｇ／ｍＬ以下に設定することが好ましい。より好ましくは、ペメトレキセド濃度として１０ｍｇ／ｍＬ以上で４０ｍｇ／ｍＬ以下である。
【００２０】
本発明で使用される、溶液製剤は、溶媒を用いて調製された溶液製剤である。該溶媒としては、非経口投与用溶媒として許容されるものであれば特に限定されずに用いることができる。例えば、水、エタノール、ポリソルベート８０、マクロゴール類、グリセリン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられ、これらの単独使用、若しくは２種以上の混合溶媒であっても良い。溶媒としては、非経口投与可能な品質であることが好ましい。特に好ましい溶媒としては、水を主成分とする含水溶媒である。溶媒として水のみを用いる態様であっても良い。
【００２１】
本発明で使用される、溶液製剤は医薬品として認容される添加剤を含んでいても良い。特に非経口投与が可能なものであれば、特に限定されず用いることが出来る。添加剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、キレート剤、安定化剤を含んでいても良い。
抗酸化剤とは、有効成分の酸化による分解を抑制するために用いられる添加剤である。例えば、アスコルビン酸、システイン、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、アルファチオグリセリン、クエン酸、チオグリコール酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、メチオニン、トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエンなどがあげられる。
緩衝剤とは、ｐＨを一定に保つために使用される添加剤である。例えば、クエン酸塩、リン酸塩、酢酸塩などが用いられる。
ｐＨ調節剤とは、設定したｐＨの範囲内にするために、使用される添加剤である。例えば、塩酸、水酸化ナトリウム、酢酸やその塩、リン酸やその塩、クエン酸やその塩、酒石酸やその塩などが用いられる。
等張化剤とは、血清の浸透圧に近づけるために使用される添加剤である。例えば、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、グリセリン、果糖、キシリトール、ソルビトール、トレハロース、ニコチンアミド、ブドウ糖、精製白糖、マンニトール、マクロゴールなどがあげられる。
キレート剤とは、金属イオンと錯体を形成することで、金属イオンの存在による分解を間接的に抑制する添加剤である。例えば、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、クエン酸やその塩、酒石酸やその塩、グルコン酸やその塩などがあげられる。
安定化剤は、有効成分の分解抑制、粒子の安定化等種々の目的に応じて使用される。例えば、アセチルトリプトファン、アラニン、アルギニンやその塩、アルブミン、安息香酸やその塩、イノシトール、エタノール、ヒスチジンやその塩、果糖、カルジアミドナトリウム、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、キシリトール、グリシン、グルタミン酸やその塩、クレアチニン、リン酸二水素ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ジエタノールアミン、ジエチレントリアミン五酢酸、シスチン、ジブチルヒドロキシトルエン、臭化カルシウム、精製ゼラチン、精製大豆レシチン、ゼラチン、ソルビタン酸脂肪酸エステル、ソルビタンセスキオレイン酸エステル、ソルビトール、炭酸水素ナトリウム、チオシアン酸カリウム、デキストラン、糖酸カルシウム、トリエタノールアミン、トロメタモール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホシレート、ニコチン酸アミド、乳酸、乳糖、尿素、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸メチル、氷酢酸、ブチルヒドロキシアニソール、プロピレングリコール、ベンザルコニウム、ベンジルアルコール、ベンゼトニウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、マクロゴール類、マルトース、ピロリン酸ナトリウム、マレイン酸、リン酸やその塩、メグルミン、メタスルホ安息香酸ナトリウム、モノエタノールアミン、リジン塩酸塩、硫酸マグネシウムなどがあげられる。
本発明に係る溶液製剤は、酸化を受けやすい有効成分を用いた溶液製剤であることから、抗酸化剤を含有することが好ましい。
【００２２】
本発明のペメトレキセドを含む注射用溶液製剤は以下の工程に示すように、注射用溶液製剤の製造時に一般的に用いられる工程により製造することができる。ただし、本発明が以下の製造方法に限定されるものではない。
工程（ａ）ペメトレキセド又は薬学的に許容できるその塩及び必要に応じて製薬上許容可能な添加剤を製薬上許容可能な溶媒に溶解させる。
工程（ｂ）必要に応じて前記混合物質に製薬上許容可能なｐＨ調節剤を添加する。
工程（ｃ）必要に応じて工程（ｂ）の混合物に製薬上許容可能な溶媒を補って最終容積を満たす。
工程（ｄ）工程（ｃ）の混合物をろ過する。
工程（ｅ）工程（ｄ）により得られた混合物を、製薬上許容可能な容器に充填する。
工程（ｆ）必要に応じて製薬上許容可能な不活性ガスにより容器内をパージする。
工程（ｇ）ゴム栓で容器に栓を行い、必要に応じてアルミキャップにより密封する。
工程（ｈ）必要に応じて製薬上許容可能な最終滅菌を行う。
必要に応じて、工程（ａ）から工程（ｃ）の工程時に混合物に不活性ガスを吹き込むことができる。以上の工程により、本発明に係る注射用溶液製剤を製造することができる。なお、更に、該注射用溶液製剤は、任意の脱酸素剤と共に、酸素遮断性の袋に収納して密封することで、酸素による悪影響をより抑制できる態様とすることができる。この酸素遮断性袋内は不活性ガスを吹き込んだ後、密封してもよい。
【実施例】
【００２３】
以下に、本発明を実施例により更に説明する。ただし、本発明がこれらの実施例に限定されるものではない。
【００２４】
［試験例１］ゴム栓の酸素透過量評価
ゴム栓の酸素透過量を評価するため、水を用いて参考例１、２及び参考例３を製造し、６０℃の条件下にて２週間保存し、容器内の空隙酸素濃度を測定した。
【００２５】
［参考例１］
容積１０ｍＬ、口内径１２．５ｍｍのホウケイ酸ガラス製バイアル（不二硝子（株）製）に４ｍＬの水を充填し、窒素で容器内をパージし、大協精工（株）のフッ素樹脂によりラミネートされたＤ７１３ブチルゴム栓（厚さ２ｍｍ）で打栓した。打栓したバイアルをアルミキャップにて巻締めした。
【００２６】
［参考例２］
ゴム栓を大協精工（株）製のフッ素樹脂によりラミネートされたＤ７７７ブチルゴム（厚さ２ｍｍ）栓を使用したことを除いては、参考例１と同様である。
【００２７】
［参考例３］
ゴム栓を大協精工（株）製のフッ素樹脂によりラミネートされたＤ２１−７塩素化ブチルゴム栓（厚さ２ｍｍ）を使用したことを除いては、参考例１と同様である。
【００２８】
［容器の空隙酸素の測定］
ニードル式酸素センサーを接続した酸素濃度計（ＭｉｃｒｏｘＴＸ３、製造元：ＰｒｅＳｅｎｓ社）を使用した。ニードルの先端に酸素に感度を持つ蛍光染料（酸素センサー）がコートされたファイバーがあり、実施例及び比較例の注射用溶液製剤のゴム栓にニードル式酸素センサーを刺し、バイアル中の空隙部分の酸素を測定した。
【００２９】
参考例１、２及び３の製造直後、６０℃保存２週間後の容器内の空隙酸素濃度を測定し、ゴム栓の酸素透過量（ｍｍｏｌ）を算出した。計算式は以下の通り。結果は［表１］に示す。
酸素透過量（ｍｍｏｌ）＝酸素増加量（体積％）÷１００×容器内空隙容積（ｍＬ）÷（０．０８２×（２７３＋温度（℃）））
酸素増加量（体積％）＝６０℃で２週間保存後の空隙酸素濃度（体積％）−製造直後の空隙酸素濃度（体積％）
【００３０】
【表１】
2019123684.tif 000002
【００３１】
表１の結果より、参考例３で使用したゴム栓の酸素透過量は６０℃で２週間保存したときに０．００１６９ｍｍｏｌであったのに対して、参考例１及び参考例２で使用したＤ７１３、Ｄ７７７ゴム栓においては、酸素透過量が０．００１０ｍｍｏｌ以下であり、より酸素透過性の低いゴム栓であることが分かった。なお、これらゴム栓を２５℃の条件で２週間保存したときは、いずれのゴム栓も酸素透過量は、０．００１０ｍｍｏｌ以下であり、ゴム栓の材質間で差は認められなかった。従って、Ｄ７１３、Ｄ７７７のブチルゴム栓の酸素透過性は温度依存が少なく、高い温度でも酸素透過性を低く維持できるゴム栓であることが判明した。
【００３２】
［実施例１］
ペメトレキセド２ナトリウム塩２．５水和物５４３７ｍｇ（ペメトレキセドに換算して４５００ｍｇ）を適量の注射用水に溶かし、適量の塩酸溶液および適量の水酸化ナトリウム溶液でｐＨ７．５に調整し、注射用水を加えて全量を１８０ｍＬとした。
この溶液を、孔径０．２２μｍのメンブランフィルターを用いて無菌ろ過を行い、容量１０ｍＬ、口内径１２．５ｍｍのホウケイ酸ガラス製のバイアル（不二硝子（株）製）にろ過した液を４ｍＬ充填し、バイアルの空隙部分に窒素を注入し、大協精工（株）製のフッ素樹脂によりラミネートされたＤ７１３ブチルゴム栓（厚さ２ｍｍ）で打栓した。その後、アルミキャップにて巻締めを行い、実施例１の注射用溶液製剤を調製した。
【００３３】
［実施例２］
実施例１の注射用溶液製剤を脱酸素剤（日本化薬フードテクノ（株）製、モデュランＳ−５００）と共にアルミ袋（酸素透過度０．１ｍＬ／ｍ２・２４ｈｒ・ａｔｍ以下）に入れて、ヒートシーラーにてシールして二次包装を行い実施例２の注射用溶液製剤を調製した。
【００３４】
［比較例１］
ゴム栓について、大協精工（株）製のフッ素樹脂によりラミネートされたＤ２１−７塩素化ブチルゴム栓（厚さ２ｍｍ）を使用したこと以外については、実施例１と同様の操作を行い、比較例１の注射用溶液製剤を調製した。
【００３５】
［比較例２］
比較例１の注射用溶液製剤を脱酸素剤（日本化薬フードテクノ（株）製、モデュランＳ−５００）と共にアルミ袋（酸素透過度０．１ｍＬ／ｍ２・２４ｈｒ・ａｔｍ以下）に入れて、ヒートシーラーにてシールして二次包装を行い比較例２の注射用溶液製剤を調製した。
【００３６】
［試験例２］６０℃保存安定性試験
次に示す実施例１及び２、並びに及び比較例１及び２の注射用溶液製剤を、６０℃の条件下にて２週間まで保存した。各製剤について、着色、ｐＨ、ペメトレキセド由来の類縁物質を評価した。
【００３７】
［ペメトレキセド類縁物質の分析条件］
実施例及び比較例のペメトレキセド分解由来の類縁物質を、以下の液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）条件にて分析した。
カラム：ジーエルサイエンス社製Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ―３（内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍ）
カラム温度：４０℃
移動相Ａ：リン酸塩緩衝液（ｐＨ  ６．８）／アセトニトリル混液（４７：３）
移動相Ｂ：アセトニトリル
送液量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。
波長：２２５ｎｍ
移動相の送液：表２に示す条件で送液した。
【００３８】
【表２】
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【００３９】
［容器内及び二次包装内の空隙酸素の測定］
ニードル式酸素センサーを接続した酸素濃度計（ＭｉｃｒｏｘＴＸ３、製造元：ＰｒｅＳｅｎｓ社）を使用した。ニードルの先端に酸素に感度を持つ蛍光染料（酸素センサー）がコートされたファイバーがあり、実施例及び比較例の注射用溶液製剤のゴム栓にニードル式酸素センサーを刺し、製造直後のバイアル中の空隙部分の酸素を測定した。二次包装内の酸素についても同様に、袋にニードル式酸素センサーを刺し、二次包装内の酸素を測定した。
【００４０】
［薬液の着色評価］
薬液の着色について、色彩色差計ＣＲ−５（コニカミノルタ（株）製）にて測定し、ｂ＊値を算出した。ｂ＊値は、色度を表しており、数値がプラスであれば黄色方向、マイナスであれば青色方向を示す。
【００４１】
実施例１及び２、並びに比較例１及び２の注射用溶液製剤を、６０℃の条件下にて２週間保存後における各製剤の、着色、ｐＨ、ペメトレキセド由来の類縁物質（個々の最大（％）、総量（％））の評価結果を表３に示す。
【００４２】
【表３】
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ＰＥＭ＊１：ペメトレキセド換算濃度
二次包装＊２：包装内の酸素濃度は、０．２体積％以下
【００４３】
実施例１は、比較例１と比較して、着色、類縁物質が大きく抑制されていた。これは、酸素透過量が少ないゴム栓を使用することで保存期間中の酸素流入が抑制されたためと考えられる。
ゴム栓の材質による酸素透過量の違いは、僅かなもので、ペメトレキセド以外の多くの製剤の場合は、安定性に影響を及ぼさないが、ペメトレキセドを有効成分とした溶液製剤の場合は、安定性に大きく影響することが明らかとなった。
これらの保存安定性の結果は、試験例１で示されたゴム栓の酸素透過量と相関しており、酸素透過量の少ないゴム栓を使用することにより、溶液製剤の保存安定性が向上されることが明らかとなった。
本発明の酸素透過量の少ないゴム栓を用いた溶液製剤の製造を行うことで、保存期間中における溶液製剤内の容器中への酸素の流入を抑制することが可能となり、保存安定性が担保されたペメトレキセドを含む注射用溶液製剤を安定的に製造できると考えられる。
また、実施例２、比較例２の結果より、容器を脱酸素剤と共に酸素遮断性のあるアルミ袋に入れて封をする二次包装を行うことで、保存安定性がより向上することが明らかとなった。