(57)【要約】【課題】            適切な管理やそれに適合する設備等を必要とせず、容易に入手可能な市販の原料から、２−（２−ハロエチル）−１，３−ジオキソランを製造する方法を提供する。【解決手段】        式（Ｉ）：  【化１】2019031485.tif 000015の化合物を、溶媒の存在中、ハロゲン化水素と反応させる、式（ＩＩ）：  【化２】2019031485.tif 000016  【００１２】［式中、Ｘは、ハロゲン原子である］の化合物の製造方法【選択図】          なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019031485.tif 000013
の化合物を、溶媒の存在中、ハロゲン化水素と反応させる、式（ＩＩ）：
【化２】
2019031485.tif 000014
［式中、Ｘは、ハロゲン原子である］
の化合物の製造方法。
【請求項２】
Ｘが、塩素原子である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
溶媒が、芳香族炭化水素系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、及びエーテル系溶媒からなる群から選択される１種又は２種以上である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
得られた反応混合物を塩基で中和することを更に含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
中和温度が０〜１０℃である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
得られた反応混合物に、不活性ガスを導入することを更に含む、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
不活性ガスが、窒素である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
蒸留によって、式（ＩＩ）の化合物を精製することを更に含む、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、農薬等の中間体やポリマーの原料として有用な２−（２−ハロエチル）−１，３−ジオキソランの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１には、アクロレイン、エチレングリコール及び塩化水素から２−（２−クロロエチル）−１，３−ジオキソランの製造方法が開示されているが、この方法で原料として使用されるアクロレインの取り扱いにおいては、適切な管理やそれに適合する設備等が必要である。
【０００３】
非特許文献１には、容易に入手可能な２−ビニル−１，３−ジオキソランから、トリメチルシリルクロライド及び臭化ナトリウムを用いて、２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソランを製造する方法が開示されているが、収率は５５％に留まる。また、この方法は、高価なトリメチルシリルクロライドを過剰量用いる必要があるので、コスト面から好ましくないだけでなく、トリメチルシリルクロライドやその派生物を含む廃水の発生が避けられないので、グリーンケミストリーの観点からも好ましくない。
【０００４】
２−（２−ハロエチル）−１，３−ジオキソランを工業的に利用する場合、高純度であることが望ましいが、２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソランは、安定性が低く、蒸留精製の際に分解が生じ収率が低下するので、高収率で高純度の目的物を得ることは難しい。一方、２−（２−クロロエチル）−１，３−ジオキソランは、蒸留精製の際に安定であり、高純度の目的物を得やすく、工業的な生産において、２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソランよりも優位である。しかしながら、２−（２−クロロエチル）−１，３−ジオキソランを、安価で容易に入手可能な２−ビニル−１，３−ジオキソランから製造する方法は知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第２，４３２，６０１号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１５（２），８７−８９，１９８５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、環境負荷が小さく、適切な管理やそれに適合する設備等を必要とせず、容易に入手可能な市販の原料から、２−（２−ハロエチル）−１，３−ジオキソラン、特に、２−（２−クロロエチル）−１，３−ジオキソランを製造する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決するべく検討を行った結果、市販品として入手可能な２−ビニル−１，３−ジオキソランから、２−（２−ハロエチル）−１，３−ジオキソランを、高選択的、高収率かつコスト効率良く製造する方法を見出し、本発明を完成した。
【０００９】
即ち、本発明は、式（Ｉ）：
【００１０】
【化１】
2019031485.tif 000002
【００１１】
の化合物（以下、化合物（Ｉ）ともいう）を、溶媒の存在中、ハロゲン化水素と反応させる、式（ＩＩ）：
【００１２】
【化２】
2019031485.tif 000003
【００１３】
［式中、Ｘは、ハロゲン原子である］
の化合物（以下、化合物（ＩＩ）ともいう）の製造方法（以下、本発明の方法ともいう）を提供する。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の方法によれば、医薬、農薬等の中間体やポリマーの原料として有用な２−（２−ハロエチル）−１，３−ジオキソラン（化合物（ＩＩ））を、高選択的、高収率かつコスト効率良く製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の方法は、下記反応式で示すように、化合物（Ｉ）を、溶媒の存在中で、ハロゲン化水素と反応させることを特徴とする、化合物（ＩＩ）の製造方法である。本発明の方法によれば、β位選択的にハロゲンが導入される。
【００１６】
【化３】
2019031485.tif 000004
【００１７】
［式中、Ｘは前述の通りである］
【００１８】
化合物（Ｉ）は市販品を使用できるが、本分野において公知の方法によって製造することもできる。
【００１９】
本明細書において、ハロゲン原子は、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を示す。ハロゲン化水素としては、所望の化合物（ＩＩ）に応じて、塩化水素、臭化水素又はヨウ化水素のいずれかを選択すればよい。ハロゲン化水素は、そのままガスとして使用してもよいし、後述する溶媒に溶解させて得られる溶液として使用してもよい。ハロゲン化水素ガスとしては、乾燥したものが好ましい。
【００２０】
ハロゲン化水素の使用量は、反応条件等の相違等により一概に規定できないが、化合物（Ｉ）１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１〜２モル、より好ましくは１〜１．２モルである。反応条件によっては、この範囲外の量を使用してもよい。
【００２１】
本発明の方法は、通常、溶媒の存在中で行う。溶媒としては、反応に悪影響を与えない溶媒であればいずれのものでもよい。溶媒の例としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン等のエーテル系溶媒；及びこれらの１種又は２種以上の混合溶媒が挙げられる。反応に悪影響を与えない範囲で、上記したもの以外の溶媒を使用してもよい。
【００２２】
溶媒の使用量は、原料の使用量、溶媒の種類、反応条件等の相違により一概に規定できないが、化合物（Ｉ）に対して、通常１倍容量〜１０倍容量である。
【００２３】
本発明の方法の反応形態は、バッチ式、連続式のいずれでもよい。バッチ式で反応を行う場合の原料の混合順序としては、特に限定されないが、例えば、（１）ハロゲン化水素ガスの溶液に化合物（Ｉ）又はその溶液を添加する、（２）化合物（Ｉ）又はその溶液に、ハロゲン化水素ガス又はその溶液を添加する等が挙げられる。また、原料の添加は、一度に又は分割して行ってもよいし、連続的に添加してもよい。
【００２４】
本発明の方法における反応温度及び反応時間は、反応条件等によって異なり、一概に規定できないが、反応温度は、通常−７８〜１００℃程度、好ましくは０〜５０℃程度、より好ましくは０〜３０℃程度であり、反応時間は、通常１０分〜４８時間程度、好ましくは３０分〜１２時間程度、より好ましくは３０分〜１時間程度である。
【００２５】
反応終了後、必要に応じて、例えば、中和、抽出、洗浄、乾燥、蒸留等の常法による後処理を行うことにより、化合物（ＩＩ）を単離、精製することができる。例えば、化合物（Ｉ）とハロゲン化水素との反応により得られた反応混合物に未反応のハロゲン化水素が含まれる場合、塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化物）の水溶液で中和することによって、又は、窒素、アルゴン等の不活性ガスを反応混合物に導入ことによって、除去することができ、その後、例えば、蒸留によって精製して、所望の化合物（ＩＩ）を得ることができる。
【００２６】
本発明の特に好ましい実施形態として、本発明の方法は、反応終了後、得られた反応混合物から、必要により、未反応のハロゲン化水素を除去すること、および／または、反応混合物から、化合物（ＩＩ）を精製することを更に含む。より具体的には、本発明は、以下の方法［Ａ］〜［Ｃ］も包含する。
【００２７】
［Ａ］（１）式（Ｉ）：
【００２８】
【化４】
2019031485.tif 000005
【００２９】
の化合物を、溶媒の存在中、ハロゲン化水素と反応させること；
（２）（１）において得られた反応混合物から、未反応のハロゲン化水素を除去すること；
を含む、式（ＩＩ）：
【００３０】
【化５】
2019031485.tif 000006
【００３１】
［式中、Ｘは、ハロゲン原子である］
の化合物の製造方法。
【００３２】
［Ｂ］（１）式（Ｉ）：
【００３３】
【化６】
2019031485.tif 000007
【００３４】
の化合物を、溶媒の存在中、ハロゲン化水素と反応させること；
（２）（１）において得られた反応混合物から、式（ＩＩ）：
【００３５】
【化７】
2019031485.tif 000008
【００３６】
［式中、Ｘは、ハロゲン原子である］
の化合物を精製すること；
を含む、式（ＩＩ）の化合物の製造方法。
【００３７】
［Ｃ］（１）式（Ｉ）：
【００３８】
【化８】
2019031485.tif 000009
【００３９】
の化合物を、溶媒の存在中、ハロゲン化水素と反応させること；
（２）（１）において得られた反応混合物から、未反応のハロゲン化水素を除去すること；
（３）（２）において得られた反応混合物から、式（ＩＩ）：
【００４０】
【化９】
2019031485.tif 000010
【００４１】
［式中、Ｘは、ハロゲン原子である］
の化合物を精製すること；
を含む、式（ＩＩ）の化合物の製造方法。
【００４２】
環境負荷の低減の観点から、未反応のハロゲン化水素の除去は、中和による廃水の発生を伴わない、不活性ガス（窒素、アルゴン等）の反応混合物への導入によって行うことがさらに好ましい。この場合において、不活性ガスの導入は、当業者に公知の方法によって行えばよく、例えば、反応混合物のｐＨが３〜５程度になるまで、不活性ガス（窒素、アルゴン等）を、反応混合物にバブリングすることによって行うことができる。
【００４３】
化合物（ＩＩ）の精製は、蒸留によって行うことが好ましい。この場合において、化合物（ＩＩ）の蒸留による精製は、当業者に公知の方法によって、行えばよく、例えば、減圧下（約３０〜８０ｈｐａ）、約７０〜１００℃の塔頂温度で行うことができる。
【００４４】
本発明の方法における種々の構成要素は、前述した複数の例示や条件の中から適宜選択し、且つ、相互に組み合わせることができる。即ち、化合物（Ｉ）、ハロゲン化水素及び溶媒の、それぞれの種類、使用形態、又は使用量；反応温度；反応時間；操作；等は、前述した通常範囲の例示や条件と、好ましい範囲の例示や条件の中から適宜選択し、且つ、相互に組み合わせることができる。
【００４５】
以下に本発明の好ましい実施形態の一例を列記するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
［１］式（Ｉ）：
【００４６】
【化１０】
2019031485.tif 000011
【００４７】
の化合物を、溶媒の存在中、ハロゲン化水素と反応させる、式（ＩＩ）：
【００４８】
【化１１】
2019031485.tif 000012
【００４９】
［式中、Ｘは、ハロゲン原子である］
の化合物の製造方法。
［２］Ｘが、塩素原子である、前記［１］に記載の方法。
［３］溶媒が、芳香族炭化水素系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、及びエーテル系溶媒からなる群から選択される１種又は２種以上である、前記［１］又は［２］に記載の方法。
［４］得られた反応混合物を塩基で中和することを更に含む、前記［１］〜［３］のいずれかに記載の方法。
［５］中和温度が０〜１０℃である、前記［４］に記載の方法。
［６］得られた反応混合物に、不活性ガスを導入することを更に含む、前記［１］〜［３］のいずれかに記載の方法。
［７］不活性ガスが、窒素である、前記［６］に記載の方法。
［８］蒸留によって、式（ＩＩ）の化合物を精製することを更に含む、前記［１］〜［７］のいずれかに記載の方法。
【実施例】
【００５０】
次に本発明の実施例を記載するが、本発明はこれらに限定して解釈されるものではない。
【００５１】
実施例１
５００ｍｌ四つ口フラスコにジクロロメタン２３８ｇを加え、氷水で５℃まで冷却した。塩化水素ガスを１９ｇ導入し、次いで２７．５％の２−ビニル−１，３−ジオキソランのジクロロメタン溶液３６．４ｇを３０分かけて滴下した。同温で２時間攪拌した後、塩化水素ガスを４ｇ追加導入し、さらに１時間攪拌した。反応液を１０％炭酸ナトリウム水溶液で中和した後、分液して、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。得られた濃縮液を減圧蒸留（６５ｈＰａ、バス温１１０℃）で精製し、２−（２−クロロエチル）−１，３−ジオキソランを６．０ｇ（収率：４４％）、純度９９．０％で得た。
得られた２−（２−クロロエチル）−１，３−ジオキソランのNMRスペクトルデータは以下の通りであった。
1H-NMR(CD3Cl) δ 5.04 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.00-3.95 (m, 2H), 3.90-3.85 (m, 2H), 3.65 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.14 (dt, J = 6.5, 5.0 Hz, 2H).
【００５２】
実施例２
１００ｍｌ四つ口フラスコに９５．３％の２−ビニル−１，３−ジオキソラン４０ｇとトルエン４０ｇを加え、氷水で５℃まで冷却した。塩化水素ガス１６．７ｇを１０℃〜２０℃下３０分間かけて導入し、その後３０分攪拌した。２０℃以下で、反応液を１．５倍容量の１０％炭酸ナトリウム水溶液で中和し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。得られたろ液を減圧蒸留（６５ｈＰａ、搭頂温度８８℃）し、２−（２−クロロエチル）−１，３−ジオキソランを３８．２ｇ（収率：７１％）、純度９６．６％で得た。
【００５３】
実施例３
１００ｍｌ四つ口フラスコに９３．３％の２−ビニル−１，３−ジオキソラン２０ｇとトルエン２０ｇを加え、氷水で５℃まで冷却した。塩化水素ガス８．１５ｇを１０℃〜２０℃下３０分間かけて導入し、その後１時間攪拌した（ｐH２〜３）。反応液に窒素ガスを１時間バブリングした（ｐH３〜４）。得られた溶液を減圧蒸留（６５ｈＰａ、搭頂温度８８℃）し、２−（２−クロロエチル）−１，３−ジオキソランを１９．１ｇ（収率：７３％）、純度９６．８％で得た。
【００５４】
実施例４
１００ｍｌ四つ口フラスコに９６．３％の２−ビニル−１，３−ジオキソラン４０ｇとトルエン２０ｇを加え、氷水で５℃まで冷却した。塩化水素ガス１６．８ｇを１２℃〜２０℃下４５分間かけて導入し、その後１時間攪拌した（ｐＨ２）。反応液に窒素ガスを１時間バブリングした（ｐＨ４）。得られた溶液を減圧蒸留（６５ｈＰａ、搭頂温度８８℃）し、２−（２−クロロエチル）−１，３−ジオキソランを４１．１ｇ（収率：７７％）、純度９８．８％で得た。