(57)【要約】【課題】タウ親和性とアミロイド親和性を併せ持つ、放射性核種標識化合物；放射性核種標識化合物を含む、タウ及び／又はアミロイドの画像化に用いられる、イメージング剤；放射性核種標識化合物を含む、タウ及び／又はアミロイドの凝集に起因する疾患の画像診断に用いられる、放射性医薬の提供。【解決手段】下記一般式（１）で表される放射性核種標識化合物又はその塩。2019123675.tif 000014（式中、Ｘは放射性ヨウ素原子、18Ｆ又は11ＣＨ3を示し、Ｐｙｒｉｄｉｎｅとｏｘａｚｏｌｅは炭素原子で結合しており、Ｐｙｒｉｄｉｎｅは炭素原子でイミダゾピリジンと結合している）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表される放射性核種標識化合物又はその塩。
【化１】
2019123675.tif 000010
（式中、Ｘは放射性ヨウ素原子、18Ｆ又は11ＣＨ3を示し、
Ｐｙｒｉｄｉｎｅとｏｘａｚｏｌｅは炭素原子で結合しており、
Ｐｙｒｉｄｉｎｅは炭素原子でイミダゾピリジンと結合している）
【請求項２】
下記式一般式（２）で表される請求項１に記載の放射性核種標識化合物又はその塩。
【化２】
2019123675.tif 000011
（式中、Ｘは放射性ヨウ素原子、18Ｆ又は11ＣＨ3を示す）
【請求項３】
Ｘが、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ又は131Ｉである、請求項１又は２に記載の放射性核種標識化合物又はその塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の放射性核種標識化合物又はその塩を含む、タウ及び／又はアミロイドの画像化に用いられる、イメージング剤。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の放射性核種標識化合物又はその塩を含む、タウの画像化に用いられる、イメージング剤。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の放射性核種標識化合物又はその塩を含む、タウ及び／又はアミロイドの凝集に起因する疾患の画像診断に用いられる、放射性医薬。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の放射性核種標識化合物又はその塩を含む、タウの凝集に起因する疾患の画像診断に用いられる、放射性医薬。
【請求項８】
下記一般式（３）で表される化合物又はその塩。
【化３】
2019123675.tif 000012
（式中、Ｒはトリアルキルスタニル基を示し、
Ｐｙｒｉｄｉｎｅとｏｘａｚｏｌｅは炭素原子で結合しており、
Ｐｙｒｉｄｉｎｅは炭素原子でイミダゾピリジンと結合している）
【請求項９】
下記一般式（４）で表される請求項８に記載の化合物又はその塩。
【化４】
2019123675.tif 000013
（式中、Ｒはトリアルキルスタニル基を示す）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放射性核種標識化合物及びこれを含有するイメージング剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
高齢化が進む我が国では、認知症患者数が増加の一途をたどっており、大きな社会問題となっている。厚労省研究班が２０１３年に発表した統計によれば、６５歳以上の１５％が認知症であり、認知症患者は４６２万人、その予備軍である軽度認知障害（Ｍｉｌｄ  Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ；  ＭＣＩ）患者は４００万人と推定されている。この統計における認知症患者の内訳は、アルツハイマー型認知症（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ；  ＡＤ）が６７．６％、血管性認知症が１９．５％、レビー小体型認知症（Ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｗｉｔｈ  Ｌｅｗｙ  ｂｏｄｙ；ＤＬＢ）が４．３％の順で多かったと報告されている（非特許文献１）。また、別の統計においては、初老期認知症患者のうち約２０％を前頭側頭型変性症（Ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ  Ｌｏｂａｒ  Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ；ＦＴＬＤ）患者が占め、ＡＤに次いで多いと報告されている（非特許文献２、３）。
【０００３】
このように認知症は様々な病型に分類されるが、ＡＤ患者、ＤＬＢ患者の一部、並びにＦＴＬＤ患者の一部などでは、脳内にアミロイドあるいはタウ蛋白と呼ばれるタンパク質が、発症の数十年前から凝集して蓄積し、認知機能の低下や神経細胞死をもたらす（非特許文献４、５、６）。ＡＤ患者の脳内にはアミロイドが蓄積しており、また、同時にタウ蛋白が蓄積している（非特許文献５）。ＤＬＢ患者の４０％以上では、脳内にアミロイドあるいはタウ蛋白が蓄積している（非特許文献７、８）。一方、ＦＴＬＤ  患者の約半数では、脳内にタウ蛋白のみが蓄積し、アミロイドの蓄積がない（大脳皮質基底核変性症（Ｃｏｒｔｉｃｏｂａｓａｌ  Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ；  ＣＢＤ）、進行性核上性麻痺（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  Ｓｕｐｒａｎｕｃｌｅａｒ  Ｐａｌｓｙ；ＰＳＰ）、Ｐｉｃｋ病（Ｐｉｃｋ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ；ＰｉＤ）、嗜銀性顆粒性認知症（Ａｒｇｉｒｏｐｈｉｌｉｃ  ｇｒａｉｎ  ｄｅｍｅｎｔｉａ；ＡＧＤ）など；ＦＴＬＤ−ｔａｕ）（非特許文献２、３、６）。さらに、神経原線維変化（ＮＦＴ）型老年期認知症（Ｓｅｎｉｌｅ  ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＮＦＴ  ｔｙｐｅ；ＳＤ−ＮＦＴ）は、海馬領域を中心にタウ蛋白が蓄積するが、アミロイド蓄積のない認知症であり、認知症高齢者剖検例の１．７〜５．６％を占めると報告されている（非特許文献９）。
【０００４】
過去、アミロイドやタウ蛋白を画像化する放射性薬剤が数多く開発されてきたが、これらの放射性薬剤はアミロイド又はタウ蛋白のいずれか一方にのみ親和性が高いため（特許文献１−４）、脳内に蓄積したアミロイド及びタウ蛋白の双方を同時に画像化することはできない。一方、アミロイド及びタウ蛋白の双方に高い親和性を持つ放射性薬剤は、脳内に蓄積したアミロイド及びタウ蛋白の両方を同時に画像化することが可能である。したがってこのような放射性薬物は、ＡＤやＦＴＬＤ−ｔａｕをはじめとした、脳内にアミロイドやタウ蛋白又はその両方が蓄積する多様な認知症関連疾患を、発症前の早期に広く同時に検出することができ、早期診断・早期治療に寄与できる（非特許文献１０、１１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００５／０１６８８８号明細書
【特許文献２】国際公開第２００８／０７８４２４号明細書
【特許文献３】国際公開第２００７／０６３９４６号明細書
【特許文献４】国際公開第２０１４／０９７４７４号明細書
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】朝田隆．厚生労働科学研究費補助金  認知症対策総合研究事業都市部における認知症有病率と認知症の生活機能障害への対応．平成２３〜２４年度総合研究報告書
【非特許文献２】Ｒａｔｎａｖａｌｌｉ  Ｅ，Ｂｒａｙｎｅ  Ｃ，Ｄａｗｓｏｎ  Ｋ，Ｈｏｄｇｅｓ  ＪＲ．Ｔｈｅ  ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ｏｆ  ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ  ｄｅｍｅｎｔｉａ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００２；５８：１６１５−２１．
【非特許文献３】Ｈｏｄｇｅｓ  ＪＲ，Ｄａｖｉｅｓ  ＲＲ，Ｘｕｅｒｅｂ  ＪＨ，Ｃａｓｅｙ  Ｂ，Ｂｒｏｅ  Ｍ，Ｂａｋ  ＴＨ，Ｋｒｉｌ  ＪＪ，Ｈａｌｌｉｄａｙ  ＧＭ．Ｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｉｎ  ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ  ｄｅｍｅｎｔｉａ．  Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ．２００４；５６：３９９−４０６．
【非特許文献４】Ｌｅｅ  ＶＭ，Ｇｏｅｄｅｒｔ  Ｍ，Ｔｒｏｊａｎｏｗｓｋｉ  ＪＱ．Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｔａｕｏｐａｔｈｉｅｓ．Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１；２４：１１２１−５９．
【非特許文献５】徳田  隆彦．アルツハイマー病の病態発現仮説：そのＰａｒａｄｉｇｍ  Ｓｈｉｆｔ．京府医大誌．２０１６；１２５：７９７−８０４．
【非特許文献６】吉村  教あき．前頭側頭葉変性症（Ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ  Ｌｏｂａｒ  Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）−特にＭＮＤと運動系外封入体を伴う前頭側頭性認知症に関して．弘前医療福祉大学．２００９；１：１−２２．
【非特許文献７】Ｓｈｉｍａｄａ  Ｈ，Ｓｈｉｎｏｔｏｈ  Ｈ，Ｈｉｒａｎｏ  Ｓ，Ｍｉｙｏｓｈｉ  Ｍ，Ｓａｔｏ  Ｋ，Ｔａｎａｋａ  Ｎ，Ｏｔａ  Ｔ，Ｆｕｋｕｓｈｉ  Ｋ，Ｉｒｉｅ  Ｔ，Ｉｔｏ  Ｈ，Ｈｉｇｕｃｈｉ  Ｍ，Ｋｕｗａｂａｒａ  Ｓ，Ｓｕｈａｒａ  Ｔ．β−Ａｍｙｌｏｉｄ  ｉｎ  Ｌｅｗｙ  ｂｏｄｙ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｓ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ−ｌｉｋｅ  ａｔｒｏｐｈｙ．Ｍｏｖ  Ｄｉｓｏｒｄ．２０１３；２８：１６９−７５．
【非特許文献８】Ｇｏｍｐｅｒｔｓ  ＳＮ，Ｌｏｃａｓｃｉｏ  ＪＪ，Ｍａｋａｒｅｔｚ  ＳＪ，Ｓｃｈｕｌｔｚ  Ａ，Ｃａｓｏ  Ｃ，Ｖａｓｄｅｖ  Ｎ，Ｓｐｅｒｌｉｎｇ  Ｒ，Ｇｒｏｗｄｏｎ  ＪＨ，Ｄｉｃｋｅｒｓｏｎ  ＢＣ，Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｋ．Ｔａｕ  ＰＥＴ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｌｅｗｙ  ｂｏｄｙ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．ＪＡＭＡ  Ｎｅｕｒｏｌ．２０１６；７３：１３３４−４１．
【非特許文献９】山田  正仁．神経原線維変化型老年期認知症．  認知神経科学．２０１５；１７：３２−９．
【非特許文献１０】Ｖｉｌｌｅｍａｇｎｅ  ＶＬ，Ｆｏｄｅｒｏ−Ｔａｖｏｌｅｔｔｉ  ＭＴ，Ｍａｓｔｅｒｓ  ＣＬ，Ｒｏｗｅ  ＣＣ．Ｔａｕ  ｉｍａｇｉｎｇ：  ｅａｒｌｙ  ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｆｕｔｕｒｅ  ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ．Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．２０１５；１４：１１４−２４．
【非特許文献１１】Ｒｏｗｅ  ＣＣ  ａｎｄ  Ｖｉｌｌｅｍａｇｎｅ  ＶＬ  Ｂｒａｉｎ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｉｍａｇｉｎｇ．Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ．２０１１；５２：１７３３−４０．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、タウ親和性とアミロイド親和性を併せ持つ、放射性核種標識化合物を提供することを課題とする。
また、本発明は、放射性核種標識化合物を含む、タウ及び／又はアミロイドの画像化に用いられる、イメージング剤を提供することを課題とする。
また、本発明は、放射性核種標識化合物を含む、タウ及び／又はアミロイドの凝集に起因する疾患の画像診断に用いられる、放射性医薬を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
そこで本発明者は、タウ親和性とアミロイド親和性を併せ持つ化合物を探索したところ、アミロイド親和性を有する化合物を開示する国際公開第２００７／６３９４６号に記載の化合物のうち、後記一般式（１）で表わされる化合物がタウ親和性をも具備し、タウ及び／又はアミロイドの画像化に用いられるイメージング剤、また、タウ及び／又はアミロイドの凝集に起因する疾患の画像診断に用いられる放射性医薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明は、次の〔１〕〜〔２１〕を提供するものである。
【００１０】
〔１〕下記一般式（１）で表される放射性核種標識化合物又はその塩。
【００１１】
【化１】
2019123675.tif 000002
【００１２】
（式中、Ｘは放射性ヨウ素原子、18Ｆ又は11ＣＨ3を示し、
Ｐｙｒｉｄｉｎｅとｏｘａｚｏｌｅは炭素原子で結合しており、
Ｐｙｒｉｄｉｎｅは炭素原子でイミダゾピリジンと結合している）
〔２〕下記式一般式（２）で表される〔１〕に記載の放射性核種標識化合物又はその塩。
【００１３】
【化２】
2019123675.tif 000003
【００１４】
（式中、Ｘは放射性ヨウ素原子、18Ｆ又は11ＣＨ3を示す）
〔３〕Ｘが、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ又は131Ｉである、〔１〕又は〔２〕に記載の放射性核種標識化合物又はその塩。
〔４〕〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の放射性核種標識化合物又はその塩を含む、タウ及び／又はアミロイドの画像化に用いられる、イメージング剤。
〔５〕〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の放射性核種標識化合物又はその塩を含む、タウの画像化に用いられる、イメージング剤。
〔６〕〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の放射性核種標識化合物又はその塩を含む、タウ及び／又はアミロイドの凝集に起因する疾患の画像診断に用いられる、放射性医薬。
〔７〕〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の放射性核種標識化合物又はその塩を含む、タウの凝集に起因する疾患の画像診断に用いられる、放射性医薬。
〔８〕下記一般式（３）で表される化合物又はその塩。
【００１５】
【化３】
2019123675.tif 000004
【００１６】
（式中、Ｒはトリアルキルスタニル基を示し、
Ｐｙｒｉｄｉｎｅとｏｘａｚｏｌｅは炭素原子で結合しており、
Ｐｙｒｉｄｉｎｅは炭素原子でイミダゾピリジンと結合している）
〔９〕下記一般式（４）で表される〔８〕に記載の化合物又はその塩。
【００１７】
【化４】
2019123675.tif 000005
【００１８】
（式中、Ｒはトリアルキルスタニル基を示す）
〔１０〕タウ及び／又はアミロイドの画像化に用いられるイメージング剤製造のための、〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の放射性核種標識化合物又はその塩の使用。
〔１１〕タウの画像化に用いられるイメージング剤製造のための、〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の放射性核種標識化合物又はその塩の使用。
〔１２〕タウ及び／又はアミロイドの凝集に起因する疾患の画像診断に用いられる放射性医薬製造のための、〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の放射性核種標識化合物又はその塩の使用。
〔１３〕タウの凝集に起因する疾患の画像診断に用いられる放射性医薬製造のための、〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の放射性核種標識化合物又はその塩の使用。
〔１４〕タウ及び／又はアミロイドの画像化に用いるための、〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の放射性核種標識化合物又はその塩。
〔１５〕タウの画像化に用いるための、〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の放射性核種標識化合物又はその塩。
〔１６〕タウ及び／又はアミロイドの凝集に起因する疾患の画像診断に用いるための、〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の放射性核種標識化合物又はその塩。
〔１７〕タウの凝集に起因する疾患の画像診断に用いるための、〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の放射性核種標識化合物又はその塩。
〔１８〕〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の放射性核種標識化合物又はその塩を投与することを特徴とする、タウ及び／又はアミロイドの画像化方法。
〔１９〕〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の放射性核種標識化合物又はその塩を投与することを特徴とする、タウの画像化方法。
〔２０〕〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の放射性核種標識化合物又はその塩を投与することを特徴とする、タウ及び／又はアミロイドの凝集に起因する疾患の画像診断方法。
〔２１〕〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の放射性核種標識化合物又はその塩を投与することを特徴とする、タウの凝集に起因する疾患の画像診断方法。
【発明の効果】
【００１９】
一般式（１）で表される放射性核種標識化合物又はその塩（本発明化合物（１））は、タウ及びアミロイドに対する親和性を有する。従って、本発明化合物（１）は、タウ及び／又はアミロイドの画像化に用いられるイメージング剤として有用である。また、本発明化合物（１）は、タウ及び／又はアミロイドの凝集に起因する疾患の画像診断に用いられる放射性医薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）患者剖検脳組織切片を用いた、125Ｉ−ＤＲＫ０９２Ｎと11Ｃ−ＰｉＢのインビトロ結合試験及び当該患者脳内のリン酸化タウとアミロイドの蓄積を示す免疫染色像を示す。
【図２】健常者（ＨＣ）、アルツハイマー型認知症（ＡＤ）患者及びアミロイド前駆蛋白強制発現（ＡＰＰ−Ｔｇ）マウスの剖検脳組織切片を用いた、125Ｉ−ＤＲＫ０９２Ｎと11Ｃ−ＰｉＢのインビトロ結合試験結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００２２】
一般式（１）中、Ｘは放射性ヨウ素原子、18Ｆ又は11ＣＨ3を示す。すなわち、本発明化合物（１）は、Ｘが放射性核種である放射性核種標識化合物である。放射性ヨウ素原子とは、ヨウ素の放射性同位体を示し、好ましくは、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ、又は131Ｉであり、123Ｉがより好ましい。
【００２３】
一般式（１）中、ｐｙｒｉｄｉｎｅとｏｘａｚｏｌｅは、炭素原子で結合しており、ｐｙｒｉｄｉｎｅは炭素原子でイミダゾピリジンと結合している。ｐｙｒｉｄｉｎｅ上のイミダゾピリジンとｏｘａｚｏｌｅは、オルト、メタ又はパラ位のいずれでもよいが、パラ位が好ましい。ｐｙｒｉｄｉｎｅとイミダゾピリジンとの結合は、ｐｙｒｉｄｉｎｅの２、３、５又は６位のいずれでもよいが、５位が好ましい。また、ｐｙｒｉｄｉｎｅとｏｘａｚｏｌｅとの結合は、ｐｙｒｉｄｉｎｅの２、３、５又は６位のいずれでもよく、ｏｘａｚｏｌｅの２、４又は５位のいずれでもよいが、ｐｙｒｉｄｉｎｅの２位とｏｘａｚｏｌｅの５位が好ましい。従って、次の一般式（２）の構造であるのが特に好ましい。
【００２４】
【化５】
2019123675.tif 000006
【００２５】
（式中、Ｘは放射性ヨウ素原子、18Ｆ又は11ＣＨ3を示す）
【００２６】
本発明化合物（１）は、塩を形成していてもよく、そのような塩としては、通常知られているアミノ酸などの塩基性基における塩を挙げることができる。塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸及び硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸及びトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸及びナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
【００２７】
本発明の放射性核種標識化合物（１）は、国際公開第２００７／０６３９４６号に記載の方法に従って合成することができる。一般式（１）で表される放射性核種標識化合物は、一般式（３）で表される化合物を標識前駆体として用いて放射性核種標識反応を実行することにより得ることができる。
【００２８】
【化６】
2019123675.tif 000007
【００２９】
（式中、Ｒはトリアルキルスタニル基を示し、Ｘ、ｐｙｒｉｄｉｎｅ及びｏｘａｚｏｌｅは前記と同じ）
【００３０】
一般式（３）中、Ｒで示されるトリアルキルスタニル基としては、トリ（Ｃ１−４アルキル）スタニル基が挙げられ、トリブチルスタニル基又はトリメチルスタニル基がより好ましく、トリブチルスタニル基が特に好ましい。ここで、Ｃ１−４アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル基が挙げられる。
【００３１】
放射性核種標識反応は、例えばｐ−トルエンスルホクロロアミドナトリウム等の酸化剤の存在下、一般式（３）で表される化合物に、放射性ヨウ化ナトリウムを反応させることにより行うことができる。
【００３２】
本発明のイメージング剤または放射性医薬は、一般式（１）の放射性核種標識化合物を適当なｐＨになるよう緩衝剤を含有させた製剤としてもよく、水、生理食塩液に溶解させた製剤として調製することができる。製剤には放射線に起因する放射性核種標識化合物の分解を抑制するために安定化剤を適宜配合させてもよい。
【００３３】
本発明の放射性核種標識化合物は、タウ及びアミロイドに親和性を有することから、脳内のタウ及び／又はアミロイドを画像化する化合物として有用である。すなわち、本発明の放射性核種標識化合物は、タウ及び／又はアミロイドのイメージング剤として有用である。従って、本発明の放射性核種標識化合物を用いればタウ及び／又はアミロイドの凝集が脳に蓄積する疾患の画像診断が可能となる。タウ及び／又はアミロイドの凝集が脳に蓄積する疾患としては、例えば、ＡＤ、ＭＣＩ、ＤＬＢ、ＣＢＤ、ＰＳＰ、ＰｉＤ、ＡＧＤを含むＦＴＬＤ−ｔａｕやＳＤ−ＮＦＴが挙げられ、タウの凝集が脳に蓄積する疾患としては、例えば、ＣＢＤ、ＰＳＰ、ＰｉＤ、ＡＧＤを含むＦＴＬＤ−ｔａｕやＳＤ−ＮＦＴが挙げられる。
【実施例】
【００３４】
次に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は、これらに限定されるものではない。
【００３５】
実施例１：ＤＲＫ０９２Ｎ標識前駆体（化合物１０）の合成
化合物１０は、下記に示すスキームに沿って合成した。
【００３６】
【化７】
2019123675.tif 000008
【００３７】
実施例１−１：化合物２の合成
アルゴン雰囲気下、５０．９ｇの化合物１のジエチルエーテル溶液８４８ｍＬを冷却し、−６２℃以下にて、１．６４ｍｏｌ／Ｌのｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液１３１ｍＬを３０分間で滴下した。同温にて、３０分撹拌後、２１．５ｇの脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを１０分間で滴下した。塩化アンモニウム水溶液を加え２日間室温で撹拌した。酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。これ以上の精製はせず、化合物２はそのまま、次の反応に使用した。
【００３８】
実施例１−２：化合物３の合成
化合物２のトルエン溶液８３０ｍＬに、４０．０ｇの１，２−エタンジオールと１２．３ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加え、生成する水を除去しつつ２０時間還流した。冷却後、炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを少量加え、抽出した。得られた有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。
濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（移動相：ヘプタン／酢酸エチル＝９／１〜７／３）で精製することによって、２４．３ｇの化合物３を得た（収率４６％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４８（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．１Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．１Ｈｚ），４．０８−４．０５（２Ｈ，ｍ），３．８１−３．７５（２Ｈ，ｍ），１．６７（３Ｈ，ｓ）．
【００３９】
実施例１−３：化合物４の合成
アルゴン雰囲気下、２４．２ｇの化合物３のジエチルエーテル溶液５１９ｍＬを冷却し、−６８℃以下にて、１．６４ｍｏｌ／Ｌのｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液６０．５ｍＬを３０分間で滴下した。同温にて、３０分撹拌後、脱水ＤＭＦ１８．８ｇを１５分間で滴下した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え室温になるまで撹拌した。酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（移動相：ヘプタン／酢酸エチル＝９０／１０〜８５／１５）で精製することによって、８．７１ｇの化合物４を得た（収率４５％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１０．０９（１Ｈ，ｓ），８．９１−８．９０（１Ｈ，ｍ），７．９９−７．９４（２Ｈ，ｍ），４．１１−４．０９（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．７８（２Ｈ，ｍ），１．６９（３Ｈ，ｓ）．
【００４０】
実施例１−４：化合物６の合成
アルゴン雰囲気下、８．５０ｇの化合物４のジエチルエーテル溶液３１５ｍＬに、２１．６ｇの化合物５と１５．２ｇの炭酸カリウムを加え、２．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１回目、移動相：酢酸エチルのみ、２回目、移動相：トルエン〜酢酸エチル）で精製することによって、９．３５ｇの化合物６を得た（収率９１％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｓ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．１０−４．０８（２Ｈ，ｍ）３．８１−３．８０（２Ｈ，ｍ）１．６９（３Ｈ，ｓ）．
【００４１】
実施例１−５：化合物７の合成
９．２５ｇの化合物６のＴＨＦ溶液５０ｍＬに、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸５０ｍＬを加え５０℃で１時間撹拌した。冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（移動相：酢酸エチル）で精製することによって、３．２０ｇの化合物７を得た（収率４２％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：９．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），２．６６（３Ｈ，ｓ）．
【００４２】
実施例１−６：化合物８の合成
３．１０ｇの化合物７の塩化メチレン溶液６５ｍＬに、９．５０ｇのトリエチルアミンを加え、次に、０℃にて、５．０４ｇのブロモトリメチルシランを加えた。０℃で３０分間撹拌後、室温にて１８時間撹拌した。２．２０ｇのブロモトリメチルシランを追加し、３０分間撹拌し、さらに、２．０４ｇのトリメチルシランを追加し、３０分間撹拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。濃縮残渣に４５ｍＬのＴＨＦを加え、氷冷下、２．９３ｇのＮ−ブロモスクシンイミドを加え、室温にて１時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（移動相：ヘプタン／酢酸エチル＝２／１〜４／３）で精製することによって、１．９２ｇの化合物８を得た（収率４３％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：９．２２−９．２１（１Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．４３（２Ｈ，ｓ）．
【００４３】
実施例１−７：化合物９の合成
１．８８ｇの化合物８のアセトニトリル溶液１５ｍＬに、１．５５ｇの２−アミノ−５−ヨードピリジンを加え、２時間還流した。冷却後、濾過し、固体をアセトニトリルで洗浄した。粗精製物を混合溶液（水１５ｍＬ、メタノール１５ｍＬ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液７．５ｍＬ）で懸濁撹拌し、濾過した。粗精製物を水とメタノール、酢酸エチルで洗浄し、１．８９ｇの化合物９を得た（収率６９％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：９．２２−９．２１（１Ｈ，ｍ），８．９６−８．９７（１Ｈ，ｍ），８．５７（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．４９（２Ｈ，ｓ）．
【００４４】
実施例１−８：化合物１０の合成
アルゴン雰囲気下、０．３３ｇの化合物９の１，４−ジオキサン溶液１６．５ｍＬに、トリエチルアミン１．６５ｍＬと０．９９ｇのビス（トリブチルスズ）、４９．１ｍｇのテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）を加え、１００℃にて１６時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（移動相：ヘプタン／酢酸エチル＝４／１〜３／２）で精製することによって、０．１４ｇの化合物１０を得た（収率３０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１５（１Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１．６３−１．４９（６Ｈ，ｍ），１．４１−１．３１（６Ｈ，ｍ），１．２２−１．０５（６Ｈ，ｍ），０．９１（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【００４５】
（実施例２）125Ｉ標識化合物９（125Ｉ−ＤＲＫ０９２Ｎ）の合成
125Ｉ標識化合物９は、化合物１０を標識前駆体として用い調製した。
１．０ｍｇ／ｍＬの化合物１０のメタノール溶液６０μＬ、０．３Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ５．５）２１０μＬ、［１２５Ｉ］ヨウ化ナトリウム溶液（３３３ＭＢｑ）２５μＬの混合溶液に、０．１ｍｇ／ｍＬのｐ−トルエンスルホクロロアミドナトリウム水溶液６０μＬを添加した。室温で２分間放置した後、２．０ｍｇ／ｍＬの二亜硫酸ナトリウム水溶液３００μＬを添加して、反応を終了させた。反応混合物を逆相カラム（ＳＨＩＳＥＩＤＯ  ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ  Ｃ１８  ＵＧ１２０、６．０×１５０ｍｍ）を用いて、５０％メタノール水溶液の移動相で分離精製した。得られたＨＰＬＣ分取液を固相抽出カラム（Ｓｅｐ−Ｐａｋ  ＬｉｇｈｔＣ１８）に通液し、保持した標識化合物をエタノールで抽出した。最終的に３７ＭＢｑ／ｍＬの５．０ｍｍｏｌ／Ｌアスコルビン酸／９０％エタノール水溶液の組成になるようにエタノールと５０ｍｍｏｌ／Ｌアスコルビン酸水溶液を適量添加して目的物の溶液を調製した。ＴＬＣ（展開溶媒：９５％メタノール水溶液、逆相シリカゲルプレート：Ｗｈａｔｍａｎ、ＫＣ１８Ｆ）を用いて放射化学的純度を分析したところ、９６％であった。
【００４６】
（実施例３）正常マウス体内分布試験
実施例２で得られた125Ｉ−ＤＲＫ０９２Ｎを生理食塩水で希釈して、１群４−５匹の８週齢ＦＶＢマウス（雄２５−３０ｇ）に尾静脈より１匹あたり２００μＬ  （１０８．４ｋＢｑ）投与し、２、１０、３０、６０分後に断頭、採血後、臓器を取り出し、湿重量計測し、γカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｗａｌｌａｃ  Ｗｉｚａｒｄ  ３”  １４８０）で放射活性を測定した。結果を表１に示す。表１中、血液、各臓器の放射活性（重量あたり投与量のパーセンテージ（％  ｏｆ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ｄｏｓｅ／ｇ  ｔｉｓｓｕｅ、１ｍＬ血液は１ｇとみなす）；甲状腺のみ投与量のパーセンテージ（％  ｏｆ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ｄｏｓｅ））のＭｅａｎ±ＳＤを示す。
【００４７】
【表１】
2019123675.tif 000009
【００４８】
125Ｉ−ＤＲＫ０９２Ｎは高い脳移行性を示し、その後は脳からの速やかな排出が認められた。
【００４９】
（実施例４）進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）患者剖検脳組織切片を用いたインビトロ結合試験
５−１：Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｕｔｏｒａｄｉｏｇｒａｐｈｙ
未固定凍結したＰＳＰ患者死後脳から２０μｍ厚の脳切片を作製した。実施例２で得られた１２５Ｉ−ＤＲＫ０９２ＮをＰＢＳで０．５ｎＭに希釈し、ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ溶液とした。脳切片をｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ溶液に漬け、１時間静置した。その後、ＰＢＳで２分×２回洗浄した。イメージングプレート（富士フイルム製ＭＳ２０２５Ｅ）に２時間密着して、バイオイメージングアナライザ（富士フイルム製ＢＡＳ５０００）で画像の読み取りならびに定量分析を行った。また、１１Ｃ−ＰｉＢ（アミロイドイメージング薬剤のゴールドスタンダード、ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ溶液濃度１ｎＭ）を用いて、同様な実験を行った。
【００５０】
５−２：免疫染色
アミロイド及びリン酸化タウの染色は抗Ａβ（６Ｅ１０、Ｓｉｇｎｅｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社）抗体と抗リン酸化タウ（ＡＴ８，Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）抗体で行った。Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｕｔｏｒａｄｉｏｇｒａｐｈｙに使った脳切片を４％パラホルムアルデヒド液（ＰＦＡ）で一晩固定し、ＰＢＳで残留４％ＰＦＡを洗浄した。アミロイド染色用切片はギ酸（２分）、リン酸化タウ染色用切片はオートクレーブ（クエン酸バッファー（０．０１Ｍ  クエン酸ナトリウム：０．０１Ｍクエン酸＝５：１）、１２１℃、５分）処理した後、５分流水で洗浄し、脳切片全体にＴＳＡ  ｂｌｏｃｋｉｎｇバッファー（パーキンエルマー社ＴＳＡ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ  Ｓｙｓｔｅｍ，ＮＥＬ７００００）を滴下し、１時間静置した後、一次抗体（６Ｅ１０，１：１０００；ＡＴ８，１：１０００）を含むｂｌｏｃｋｉｎｇバッファーを滴下して、一晩静置した。一次抗体を捨て、ＰＢＳで５分洗浄を繰り返し３回行った。二次抗体（Ａｌｅｘａ−４８８蛍光色素を有する）を含むＴＳＡ  ｂｌｏｃｋｉｎｇ溶液を滴下し、さらに１時間静置した。その後ＴＳＡ増感キット（パーキンエルマー社ＴＳＡ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ  Ｓｙｓｔｅｍ，ＮＥＬ７００００）で蛍光シグナルを増幅して、ＶＥＣＴＡＳＨＩＬＤ封入剤（Ｈ−１０００，Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．）で封入し、顕微鏡観察を行った。
【００５１】
５−３：結果
結果を図１に示す。図１−ａ、１−ｂはそれぞれ125Ｉ−ＤＲＫ０９２Ｎと11Ｃ−ＰｉＢを用いたＰＳＰ患者脳のａｕｔｏｒａｄｉｏｇｒａｍである。図１−ｃ、１−ｄはそれぞれ同一ＰＳＰ患者脳のリン酸化タウ（ＡＴ８）とアミロイド（６Ｅ１０）の染色像である。皮質部における125Ｉ−ＤＲＫ０９２Ｎ結合は明らかに白質部（ＷＭ）より豊富で、リン酸化タウの分布とよく一致した。当該ＰＳＰ患者脳切片において、アミロイド蓄積は認められず、11Ｃ−ＰｉＢ結合もその結果と一致し、図１−ａに示した125Ｉ−ＤＲＫ０９２Ｎ特異的結合はすべてタウ凝集体に由来することが示唆された。
【００５２】
（実施例５）ＡＤ患者剖検脳組織切片を用いたインビトロ結合試験
未固定凍結したＡＤでない人（ＨＣ，ｈｅａｌｔｈｙ  ｃｏｎｔｒｏｌ）、ＡＤ患者及びアミロイド蓄積を有するアミロイド前駆蛋白（ＡＰＰ）強制発現マウス（ＡＰＰ−Ｔｇ；Ｔｇ２５７６，２４カ月齢）の死後脳から２０μｍの厚さで切片を作製し、実施例４と同じように、125Ｉ−ＤＲＫ０９２Ｎと11Ｃ−ＰｉＢのｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｕｔｏｒａｄｉｏｇｒａｐｈｙを行った。
結果を図２に示す。上段は同一ＨＣの脳における125Ｉ−ＤＲＫ０９２Ｎ（左、中）と11Ｃ−ＰｉＢ（右）、中段は同一ＡＤ患者脳における125Ｉ−ＤＲＫ０９２Ｎ（左、中）と11Ｃ−ＰｉＢ（右）、下段はＡＰＰ−Ｔｇ脳における125Ｉ−ＤＲＫ０９２Ｎの  ａｕｔｏｒａｄｉｏｇｒａｍである。ヒト脳（ＨＣ及びＡＤ）では、一般にＡＤ患者の脳においてＡＤ病理が豊富である皮質（白実線）、ＡＰＰ−Ｔｇマウスでは、アミロイドの蓄積が豊富な皮質（白実線）及びアミロイドの蓄積が無い視床（黒実線）に、それぞれ関心領域を設定し、これらの領域における単位面積あたりの放射活性を求めた（解析ソフトウェア：Ｍｕｌｔｉ  Ｇａｕｇｅ  Ｖ２．２）。その結果、ＡＤ患者とＨＣの皮質における単位面積あたりの放射活性の比は約２．１と高く、放射標識したＤＲＫ０９２ＮでＡＤ病理を検出できることが示唆された。一方、ＡＰＰ−Ｔｇでは、側頭葉皮質と視床の単位面積当たりの放射活性の比は約２．１と高かった。このことから、ＤＲＫ０９２Ｎはアミロイドにも特異的に結合することが示された。
【図１】
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【図２】
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