(57)【要約】【課題】経皮吸収製剤の基剤として有用な化学ゲルタイプのオイルゲル組成物を提供する。【解決手段】本発明に係るオイルゲル組成物は、（Ａ）スチレン系ポリマーの架橋物と、（Ｂ）常温で液状の環状テルペン類とを含み、特に、前記スチレン系ポリマーの架橋物が、（ａ）スチレンの繰り返し単位と、（ｂ）スチレン誘導体の繰り返し単位と、（ｃ）架橋剤とを含むこと、または、前記スチレン系ポリマーの架橋物が、（ａ）スチレンの繰り返し単位と、（ｃ）架橋剤とを含むことが好ましい。【選択図】図１
2019123766.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）スチレン系ポリマーの架橋物と、
（Ｂ）常温で液状の環状テルペン類と
を含むオイルゲル組成物。
【請求項２】
請求項１に記載のオイルゲル組成物において、
前記スチレン系ポリマーの架橋物が、
（ａ）スチレンの繰り返し単位と、
（ｂ）スチレン誘導体の繰り返し単位と
を含む、オイルゲル組成物。
【請求項３】
請求項２に記載のオイルゲル組成物において、
前記スチレン誘導体が、ビニルピリジン及び／又はビニルカルボキシルスチレンである、オイルゲル組成物。
【請求項４】
請求項２又は３に記載のオイルゲル組成物において、
前記環状テルペン類がリモネンである、オイルゲル組成物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載のオイルゲル組成物と、薬効成分とを含む、経皮吸収製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オイルゲル組成物に関し、特に経皮吸収製剤に有用なオイルゲル組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ゲルとは、水や油、有機溶媒などの流体中にゲル化剤が分散して三次元網目構造を形成することにより流動性を失った状態の構造体をいい、前記流体が水であるものはハイドロゲルと、前記流体が有機溶媒や油であるものはオイルゲル（オレガノゲル）と呼ばれている。オイルゲルは水難溶性の物質との親和性が高いため、従来より、水難溶性の薬剤を経皮的に患部に投与する経皮吸収製剤の基剤として広く利用されている。
【０００３】
ゲルは、水素結合やイオン結合、配位結合などの分子間相互作用によって三次元網目構造を形成する物理ゲルと、共有結合によって三次元網目構造を形成する化学ゲルに大別される。外部刺激によってゾル−ゲル相転移することがある物理ゲルと異なり、化学ゲルは化学的に安定で力学的強度が大きいため、様々な分野での利用が期待されているものの、物理ゲルに比べて研究が遅れており、経皮吸収製剤の基剤の多くが物理ゲルから構成されているのが実状である（非特許文献１）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Vintiloiu, A.& Leroux, J-C., J. Control. Release 2008, 125, 179.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明が解決しようとする課題は、経皮吸収製剤の基剤として有用な化学ゲルタイプのオイルゲル組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記課題を解決するために成された本発明に係るオイルゲル組成物は、
（Ａ）スチレン系ポリマーの架橋物と、
（Ｂ）常温で液状の環状テルペン類と
を含むことを特徴とする。
【０００７】
上記オイルゲル組成物においては、スチレン系ポリマーの架橋物が環状テルペン類中に分散して三次元網目構造を構成してオイルゲルを形成する。従来のオイルゲルの化学ゲルの多くは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）やアセトニトリル等の毒性の強い有機溶媒が用いられていたが、常温で液状の環状テルペン類は毒性が弱いため、上記オイルゲル組成物を用いることにより、安全性に優れた、化学ゲルタイプのオイルゲルを得ることができる。
【０００８】
上記オイルゲル組成物においては、前記スチレン系ポリマーの架橋物が、
（ａ）スチレンの繰り返し単位と、
（ｂ）スチレン誘導体の繰り返し単位と
を含むことが好ましい。
【０００９】
この例では、スチレンの繰り返し単位とスチレン誘導体の繰り返し単位が共重合してスチレン系ポリマーの架橋物を構成する。スチレン誘導体として、別の分子に含まれる水素原子、酸素原子、窒素原子、フッ素原子等との間で静電相互作用を生じやすい基を有するものを選択すると、上記オイルゲル組成物を経皮吸収製剤の基剤したときに、薬剤とスチレン系ポリマーの架橋物に含まれるスチレン誘導体との間で静電相互作用が生じて両者が結合しやすくなる。従って、そのようなスチレン誘導体の比率を調整することにより、経皮吸収製剤の基剤に保持される薬剤の量を調整したり、経皮吸収製剤から放出される薬剤の速度を制御したりすることができる。
【００１０】
相互作用を生じやすい基としては、水素結合性のヒドロキシル基、疎水性相互作用を示すアルキル基、アルコキシ基、静電的相互作用を示すカルボキシル基、アミノ基、他にもハロゲン、窒素、水素、酸素、等が挙げられ、特に、上記オイルゲル組成物においては、スチレン誘導体の繰り返し単位が、窒素原子を有するスチレン誘導体であるビニルピリジン、及びカルボキシル基を有するスチレン誘導体であるビニル安息香酸の少なくとも一方を含むと良い。
【００１１】
上記構成においては、スチレンと架橋剤とを重合開始剤とともに混合し、所定の温度条件で反応させることにより、或いは、スチレンとスチレン誘導体と架橋剤とを重合開始剤とともに混合し、所定の温度条件で反応させることにより、上記スチレン系ポリマーの架橋物が得られる。スチレンと架橋剤の合計量を１００モル％としたとき、或いはスチレンとチレン誘導体と架橋剤の合計量を１００モル％としたとき、架橋剤の量が１〜３０モル％であることが好ましく、特に架橋剤の量が５〜１０モル％であることが好ましい。
【００１２】
上記構成においては、常温で液状の環状テルペン類の全体にスチレン系ポリマーの架橋物が構築されている状態となることにより、常温で液状の環状テルペン類が粘性を持つ固体状のオイルゲルとなる。常温で液状の環状テルペン類としては、リモネン、α−テルピネン、β−テルピネン、γ−テルピネン、テルピノレン、１−ｐ−メンテン、３−ｐ−メンテン、ｃｉｓ−カルベオール、ｔｒａｎｓ−カルベオール等が挙げられ、これらの中でも特にリモネンが好ましい。
【００１３】
リモネンは、柑橘系植物に含まれる植物油であり、生体適合性に優れることから、上記オイルゲル組成物を後述する皮膚外用剤の基剤として用いるような場合に有効である。リモネンにはＤ−リモネンとＬ−リモネンがあり、両者は化学的性質が類似するため、いずれを用いても同じような性質のオイルゲル組成物が得られるが、Ｄ−リモネンは柑橘系の芳香を有するため、上記オイル組成物を芳香剤として利用する場合はＬ−リモネンよりもＤ−リモネンの方を多く含むようにすることが好ましい。
【００１４】
上述のオイルゲル組成物は、医薬品、化粧品、芳香剤、塗料、接着剤等、様々な物質の基剤や粘度調整剤として用いることができるが、特に、経皮吸収製剤（皮膚外用剤）の基剤として有用である。すなわち、本発明は、上述のオイルゲル組成物と、薬効成分とを含む、経皮吸収製剤を提供する。経皮吸収製剤とは、皮膚から薬効成分を吸収させて患部に送達する形態の薬剤をいい、貼付剤、軟膏、クリーム剤等が含まれる。経皮吸収製剤の形態に応じてオイルゲルの粘度が適宜の値となるように、オイルゲル組成物におけるスチレン系ポリマーの架橋物と環状テルペン類の比率を調整すると良い。スチレン系ポリマーの架橋物の比率が高いと粘度が低くなり、環状テルペン類の比率が高いと粘度が高くなる。
【発明の効果】
【００１５】
本発明では、共有結合によって三次元網目構造を形成するスチレン系ポリマーの架橋物と、安全性に優れた環状テルペン類とからオイルゲルが構成されるため、経皮吸収製剤の基剤として有用なオイルゲル組成物となりうる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】本発明に係るオイルゲル組成物の実施例であるスチレンゲル（ａ）、ピリジンゲル（ｂ）、カルボキシルゲル（ｄ）の外観写真、及び、乾燥させた一次ゲルの外観写真（ｅ）及びこの一次ゲルをＤ−リモネンに浸漬して膨張させた後の外観写真（ｆ）。
【図２】スチレンゲル、ピリジンゲル及びカルボキシルゲルのＦＴ−ＩＲスペクトル。
【図３】架橋剤の比率が５モル％及び１０モル％のスチレンゲル、ピリジンゲル、カルボキシルゲルの膨張率を示す棒グラフ。
【図４Ａ】架橋剤の比率が５モル％リモネンゲルの貯蔵弾性率（Ｇ’）と損失弾性率（Ｇ”）の測定結果を示すグラフ。
【図４Ｂ】架橋剤の比率が１０モル％リモネンゲルの貯蔵弾性率（Ｇ’）と損失弾性率（Ｇ”）の測定結果を示すグラフ。
【図５】リモネンゲル（スチレンゲル、ピリジンゲル、カルボキシルゲル）の色素吸着能を調べた実験結果を示す写真。
【図６】ピリジンゲルの色素吸着能の時間的変化を示すグラフ。
【図７】ＴＨＦゲルとリモネンゲルの色素吸着能の比較実験結果を示す写真。
【図８】テストステロンを担持したリモネンゲル（スチレンゲル、ピリジンゲル、カルボキシルゲル）のテストステロンの放出試験結果を示すグラフ。
【図９】皮膚透過性実験に用いた器具を示す図。
【図１０】本発明に係るオイルゲル（スチレンゲル）に保持させた薬剤の皮膚透過性実験の結果を示すグラフ。
【図１１】本発明に係るオイルゲル（ピリジンゲル）皮膚透過性実験の結果を示すグラフ。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本発明について具体的に説明する。まず、本発明に係るオイルゲル組成物の実施形態について説明する。
【００１８】
本発明に係るオイルゲル組成物は、
（Ａ）スチレン系ポリマーの架橋物と、
（Ｂ）常温で液状の環状テルペン類と
を含む。
【００１９】
上記オイルゲル組成物において、スチレン系ポリマーの架橋物は、
（ａ）スチレンの繰り返し単位と、
（ｃ）架橋剤と
を含むタイプ（以下、タイプ１）、
或いは、
（ａ）スチレンの繰り返し単位と、
（ｂ）スチレン誘導体の繰り返し単位と、
（ｃ）架橋剤と
を含むタイプ（タイプ２）に大別される。
【００２０】
タイプ１のスチレン系ポリマーの架橋物は、例えば以下の一般式（１）で表すことができる。
【００２１】
【化１】
2019123766.tif 000003
【００２２】
タイプ２のスチレン系ポリマーの架橋物は、例えば以下の一般式（２Ａ）〜（２Ｄ）で表すことができる。
【００２３】
【化２】
2019123766.tif 000004
【００２４】
一般式（１）、（２Ａ）〜（２Ｄ）で表されるスチレン系ポリマーの架橋物は、以下の反応式（３Ａ）、（３Ｂ）で示すように、スチレンと架橋剤であるジビニルベンゼン、またはスチレンとスチレン誘導体と架橋剤であるジビニルベンゼンをアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）等の重合開始剤とともに溶媒中で混合し、６０℃で２４時間、反応させることにより生成することができる。
【化３】
2019123766.tif 000005
なお、ここではジビニルベンゼンを架橋剤として用いた例を示したが、分子内に２個のビニル基を有する、例えば、ジイソプロペニルベンゼン、１，４−シクロヘキサンジメタノールジビニルエーテル、エチレングリコールジビニルエーテル、１，４−ブタンジオールジビニルエーテル、ジエチレングリコールジビニルエーテル、トリエチレングリコールジビニルエーテル等も架橋剤として用いることができる。
【００２５】
上記反応では、溶媒中でスチレン系ポリマー架橋物が三次元網目構造を形成することによりオイルゲルが得られる。このオイルゲルを、常温で液状の環状テルペン類の中に所定時間浸漬することにより、前記オイルゲルの溶媒が環状テルペン類に置換されて、本発明に係るオイルゲル組成物からなるオイルゲルが得られる。以下の説明では、最初に得られるオイルゲルと、該オイルゲルの溶媒を環状テルペン類に置換した後のオイルゲルを区別するため、適宜、前者を一次ゲル、後者を二次ゲルとも呼ぶ。
【実施例】
【００２６】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、特に記載しない限り、実施例中の％は重量％を示す。
この実施例では、ジビニルベンゼンを架橋剤、トルエンまたはＴＨＦを溶媒として一次ゲルを得た後、この一次ゲルのトルエンまたはＴＨＦをＤ−リモネンに置換して二次ゲルを得た。つまり、本実施例では、トルエンまたはＴＨＦを溶媒とする一次ゲルとＤ−リモネンを溶媒とする二次ゲルを用いて、種々の測定や実験を行った。
【００２７】
＜１．材料の準備＞
（１）スチレン（純度９９％）
（２）ＡＩＢＮ（純度９８％）
（３）ＰＢＳ緩衝液（10倍）
（４）超脱水トルエン（純度９９．５％）
（５）ジビニルベンゼン（純度５０．０％）
（６）4−ビニル安息香酸（純度９７．０％）
（７）4−ビニルピリジン（純度９５．５％）
（８）テストステロン（純度９８．０％）
（９）Ｄ−リモネン（純度９０．０％）
（１０）テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（純度９８．９％）
（１１）ブロモクレゾールパープル
上述の材料のうち（１）〜（３）は和光純薬工業株式会社より購入し、（４）〜（８）
は東京化成工業株式会社より購入した。また、（９）〜（１１）はナカライテスク株式会社より提供された。
【００２８】
＜２．オイルゲルの調製＞
＜２．１  一次ゲルの調製＞
まず、スチレン、ジビニルベンゼン及び4−ビニルピリジンを蒸留して、重合防止剤を除去した。また、4−ビニル安息香酸を、アセトン／ヘキサンを用いて再結晶させた。
【００２９】
次に、スチレンとジビニルベンゼンをＡＩＢＮとともに２０ｍＬのトルエン（４Ｍ）中に溶解させ、窒素ガスをバブリングして脱酸素した後、６０℃で２４時間反応させて、ポリスチレン共重合体ゲル（つまり、トルエンを溶媒とする一次ゲル）を得た。ここでは、架橋剤の量とゲルの力学的強度の関係を調べるため、スチレンに対するジビニルベンゼンの混合比率を５モル％及び１０モル％（スチレン：ジビニルベンゼン＝２０：１及び２０：２）、ＡＩＢＮの混合比率を２．５モル％に調製して、ジビニルベンゼンの混合比率が異なる２種類のポリスチレン共重合体ゲルを得た。これら２種類のポリスチレン共重合体ゲルを、スチレンとジビニルベンゼンの混合比率を表す数字を用いて、ＰＳ２０−ＤＶＢ１及びＰＳ２０−ＤＶＢ２、もしくは両者をまとめてＰＳ−ＤＶＢ（又はスチレンゲル）と表記する。
【００３０】
同様に、スチレン及びスチレン誘導体（4-ビニルピリジン、4-ビニル安息香酸）とジビニルベンゼンをＡＩＢＮとともに２０ｍＬのトルエン（４Ｍ）中に溶解させ、窒素ガスをバブリングして脱酸素した後、６０℃で２４時間反応させて、スチレン・スチレン誘導体の共重合体（ポリスチレン・ビニルピリジン共重合体、ポリスチレン・ビニル安息香酸共重合体）ゲルを得た。
ここでは、スチレンに対するジビニルベンゼンの混合比率を５モル％及び１０モル％（スチレン：ジビニルベンゼン＝２０：１及び２０：２）、4-ビニルピリジンの混合比率を２モル％、５モル％、１０モル％（スチレン：4-ビニルピリジン＝２０：０．４、２０：１、２０：２）、ＡＩＢＮの混合比率を２．５モル％に調製し、4-ビニルピリジン及びジビニルベンゼンの混合比率が異なる４種類のポリスチレン・ビニルピリジン共重合体ゲルを得た。これら４種類のポリスチレン・ビニルピリジン共重合体ゲルを、スチレン、4-ビニルピリジン、及びジビニルベンゼンの混合比率を表す数字を用いて、ＰＳ２０−ＤＶＢ１−ＶＰ０．４、ＰＳ２０−ＤＶＢ１−ＶＰ１、ＰＳ２０−ＤＶＢ１−ＶＰ２、ＰＳ２０−ＤＶＢ２−ＶＰ２、もしくは、これらをまとめてＰＳ−ＤＶＢ−ＶＰ（又はピリジンゲル）と表記する。
【００３１】
同じく、スチレンに対するジビニルベンゼンの混合比率を５モル％及び１０モル％（スチレン：ジビニルベンゼン＝２０：１及び２０：２）、4-ビニル安息香酸の混合比率を２モル％、５モル％（スチレン：4-ビニル安息香酸＝２０：０．４、２０：１）、ＡＩＢＮの混合比率を２．５モル％に調製し、4-ビニル安息香酸及びジビニルベンゼンの混合比率が異なる３種類のポリスチレン・ビニル安息香酸共重合体ゲルを得た。これら３種類のポリスチレン・ビニル安息香酸共重合体ゲルを、スチレン、4-ビニル安息香酸、及びジビニルベンゼンの混合比率を表す数字を用いて、ＰＳ２０−ＤＶＢ１−ＶＢＡ０．４、ＰＳ２０−ＤＶＢ１−ＶＢＡ１、ＰＳ２０−ＤＶＢ２−ＶＢＡ１、もしくは、これらをまとめてＰＳ−ＤＶＢ−ＶＢＡ（またはカルボキシルゲル）と表記する。
【００３２】
上述した反応により得られたスチレンゲル、ピリジンゲル、及びカルボキシルゲルはいずれも均質なゲル状物質であり、これらのゲルが収容されたバイアル瓶を逆さにしても重力によって流れ落ちることはなかった。図１の（ａ）〜（ｃ）に、スチレンゲル（ＰＳ２０−ＤＶＢ１）、ピリジンゲル（ＰＳ２０−ＤＶＢ１−ＶＰ１）、カルボキシルゲル（ＰＳ２０−ＤＶＢ１−ＶＢＡ１）が収容されたバイアル瓶を逆さにした状態を示す（なお、図１（ｂ）及び（ｃ）に示すピリジンゲル及びカルボキシルゲルは、外観の観察を容易にするため、赤色、青色に着色した）。
【００３３】
以下の表１は、２種類のスチレンゲル、４種類のピリジンゲル、及び３種類のカルボキシルゲルについて、相互作用単位とその比率（モル％）、架橋剤の比率（モル％）及び外観をまとめたものである。表１において、相互作用単位とは、オイルゲルに保持させる薬効成分との間で静電的相互作用を有する部分（つまり、スチレン誘導体）を指す。
【表１】
2019123766.tif 000006
【００３４】
次に、上述した反応の収率を求めるために、９種類の一次ゲルをそれぞれＴＨＦを用いて室温で７２時間（２４時間毎にＴＨＦを交換して３回）、洗浄した後、真空下で溶媒を除去した残りの重量（Ｗｓｆ）を測定した。これと、最初に添加した材料の重量（ＷＳＭ）を用いて、各一次ゲルの収率（％）を以下の計算式から求めた。求めた各一次ゲルの収率を上述の表１に示す。
【数１】
2019123766.tif 000007
【００３５】
また、スチレンゲル（ＰＳ２０−ＤＶＢ１）、ピリジンゲル（ＰＳ２０−ＤＶＢ１−ＶＰ１）、カルボキシルゲル（ＰＳ２０−ＤＶＢ１−ＶＢＡ１）のＦＴ−ＩＲスペクトルを図２（ａ）、（ｂ）、（ｃ）に示す。図２（ｂ）に示すようにピリジンゲルのＦＴ−ＩＲスペクトルにはＣ−Ｎ及びＣ＝Ｎに起因するピークが、（ｃ）に示すようにカルボキシルゲルのＦＴ−ＩＲスペクトルにはＣ＝Ｏに起因するピークが、それぞれ観察された。以上より、ピリジンゲル及びカルボキシルゲルには、それぞれ4-ビニルピリジン及び4-ビニル安息香酸が導入されていることが確認された。なお、上述した以外のピリジンゲル及びカルボキシルゲルのＦＴ−ＩＲの図示は省略するが、同様の結果が得られた。
【００３６】
＜２．２  二次ゲル（リモネンゲル）の調製＞
ＴＨＦで洗浄した後の９種類の一次ゲル（スチレンゲル（ＰＳ−ＤＶＢ）、ピリジンゲル（ＰＳ−ＤＶＢ−ＶＰ）、カルボキシルゲル（ＰＳ−ＤＶＢ−ＶＢＡ））を、それぞれ５０ｍＬのリモネンに２４時間浸漬した後、リモネンを廃棄して再び５０ｍＬのリモネンに浸漬するという処理を３回繰り返して、一次ゲルの溶媒をＴＨＦからリモネンに置換した。これにより、溶媒をリモネンとするオイルゲル（二次ゲル又はリモネンゲル）が得られた。
【００３７】
＜３  膨潤度の測定＞
ＴＨＦを溶媒とする一次ゲルを一晩、真空下で乾燥させてその重さ（Ｗｄ）を測定した後、乾燥させ、これをＤ−リモネンに４８時間浸漬して膨潤させた。図１（ｄ）に、乾燥させた一次ゲル（スチレンゲル（ＰＳ２０−ＤＶＢ１））の外観写真を、図１（ｅ）に、Ｄ−リモネンに浸漬して膨潤させた後の一次ゲルの外観写真を示す。また、膨潤後の一次ゲルの重さ（Ｗｓ）を測定して、以下の計算式から膨潤度（Ｑ）を求めた。各一次ゲルの膨潤度を上述の表１に示す。図１（ｅ）に示すようにＤ−リモネンに浸漬して膨潤度させた一次ゲルは無色透明であった。
膨潤度（Ｑ）＝（ｗｓ−ｗｄ）／ｗｄ
【００３８】
図３は、スチレン系ポリマーの架橋物に含まれる架橋剤のスチレンに対する比率（モル％）と膨張率との関係を示すグラフである。図３において、左側の２本、中央の２本、右側の２本の棒グラフはそれぞれ、スチレンゲル、ピリジンゲル、カルボキシルゲルの膨張率を表している。２本の棒グラフの左側及び右側はそれぞれ架橋剤の比率が５％、１０％を示している。スチレンゲル、ピリジンゲル、カルボキシルゲルのいずれにおいても、架橋剤の比率が５％のものの方が１０％のものよりも膨張率が高かった。
【００３９】
また、スチレン系ポリマーの架橋物に含まれる4-ビニルピリジンのスチレンに対する比率（モル％）が２モル％、５モル％、１０モル％のピリジンゲルの膨潤度は、それぞれ、４、３、１であった。このことから、相互作用単位である4-ビニルピリジンの比率が大きいほど、膨潤度が小さくなることが分かった。
【００４０】
＜４  レオロジー試験＞
９種類のリモネンゲルのレオロジー特性を、粘弾性測定装置（レオメータ KNS2100、キネクサス社製、日本）を用いて測定した。測定は、直径２０ｍｍ、厚さ４ｍｍにカットされた円板状のリモネンゲル試料を２枚のプレートの間に挟んだ状態で行った。
９種類のリモネンゲルのうち架橋剤の比率が５モル％、スチレン誘導体の比率が５モル％のリモネンゲル（表１のＮｏ．１、４、８のリモネンゲル）の貯蔵弾性率（Ｇ’）と損失弾性率（Ｇ”）の測定結果を図４Ａに、架橋剤の比率が１０モル％、スチレン誘導体の比率が５モル％のリモネンゲル（表１のＮｏ．２、６、９のリモネンゲル）の貯蔵弾性率（Ｇ’）と損失弾性率（Ｇ”）の測定結果を図４Ｂに示す。
【００４１】
図４Ａから、いずれのリモネンゲルにおいてもＧ’がＧ”を上回り、ゲル状態を保っていることが分かった。さらに、Ｇ’は１０４程度の値を示し、物理ゲルと比べると十分に強い強度を示すことが分かった。また、図４Ｂに示すように、架橋剤の比率を上げたリモネンゲル、つまり架橋密度の高いリモネンゲルでは、さらに全体の強度が１桁ずつ上がり、力学的強度の高いゲルができたことが分かった。
【００４２】
＜５  色素吸着試験＞
９種類のリモネンゲル試料（８×８×４ｍｍ２、１８０−２００ｍｇ）を、０．２ｍＭの水性色素溶液（ブロモクレゾールパープル（ＢＣＰ）、ｐＨ  ５．４）３．５ｍＬ中に浸漬して、吸着力を調べた。図５に、ＢＣＰ溶液にリモネンゲル試料を浸漬した後、１５分、１時間、２時間、６時間経過した後の、外観写真を示す。図５（ａ）は６時間経過後の写真を、図５（ｂ）は１５分、１時間、２時間、６時間経過後の写真を並べて示している。なお、各写真の左端の容器には比較のためにＢＣＰ溶液のみが収容されており、残り６個の容器には、左側から順にスチレンゲル、ピリジンゲル（２モル％、５モル％、１０％）、カルボキシゲル（２モル％、５モル％）とＢＣＰ溶液が収容されている。図５から明らかなように、リモネンゲルのうちピリジンゲルが浸漬されているＢＣＰ溶液のみ、時間の経過とともに色が薄くなり、一方、ピリジンゲルの色が緑色に変化した。以上より、ピリジンゲルはＢＣＰ色素の吸着力を有することが分かった。
【００４３】
次に、ピリジンゲルが浸漬されたＢＣＰ溶液の色の変化を紫外可視分光光度計（UV-2600、株式会社島津製作所製）を用いて測定した。図６（ａ）、（ｂ）、（ｃ）に、4-ビニルピリジンの比率が２％、５％、１０％のピリジンゲルを浸漬したＢＣＰ溶液の吸収波長（430nm）の吸光度の時間的変化を示す。同図から明らかなように、4-ビニルピリジンの比率が１０％のピリジンゲルでは、１日目以降の吸光度はほとんど変化しなかったが、4-ビニルピリジンの比率が２％、５％のピリジンゲルでは、１日目以降、８日目まで継続して吸光度が増加した。
【００４４】
次に、オイルゲルの色素吸着力に及ぼす溶媒の影響を調べるため、溶媒がＴＨＦである一次ゲル（ＴＨＦゲル）と、溶媒がＤ−リモネンである二次ゲル（リモネンゲル）をＢＣＰ溶液に浸漬した後のオイルゲル及びＢＣＰ溶液の変化を調べた。図７は、ＴＨＦゲル及びリモネンゲルをＢＣＰ溶液に浸漬してから１時間及び２４時間経過した後の外観写真を示す。各写真中の７本の容器の中身は図５と同じである。ＴＨＦゲルは、スチレンゲル、ピリジンゲル、カルボキシルゲルのいずれについてもＢＣＰ溶液中で溶解し、該ＢＣＰ溶液に浸漬してから１時間経過した時点でサイズが大きく縮小した。また、浸漬から１時間後、及び２４時間後のいずれにおいても、ＴＨＦゲルには色素の吸着がみられず透明のままであった。
【００４５】
一方、リモネンゲルは、スチレンゲル、ピリジンゲル、カルボキシルゲルのいずれについてもＢＣＰ溶液中で溶解せず、該ＢＣＰ溶液に浸漬してから２４時間が経過してもその形状を維持していた。さらに、ピリジンゲルについては、浸漬から１時間及び２４時間経過した後のいずれにおいてもＢＣＰ色素の吸着が確認され、その吸着量は１時間経過後よりも２４時間経過後の方が多かった（ピリジンゲルが濃く着色していた）。
なお、リモネンゲルは、水溶液に浸漬してから２週間が経過した後においても、その形状及び性質を維持していた。これらの結果は、リモネンゲルが経皮吸収製剤の基剤だけでなく、胃や腸等の内部に取り込まれた後、薬物を徐々に放出する徐放製剤の基剤としても有用であることを示している。
【００４６】
＜６  薬物の徐放性試験＞
そこで、リモネンゲルの徐放性試験を行った。まず、リモネンに５００ｐｐｍのテストステロンを溶解した溶液中に、架橋剤の比率を５％にしたスチレンゲル、ピリジンゲル、カルボキシルゲルのリモネンゲルを浸漬し、テストステロンを保持したリモネンゲルを作製した。これを、３７℃のＰＢＳ溶液に入れ、テストステロンの放出特性を調べた。図８は、テストステロンを保持したリモネンゲルをＰＢＳ溶液に入れてから経過した時間（横軸）と、テストステロンの累積放出量（縦軸）との関係を示しており、図中、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）は、それぞれスチレンゲル、ピリジンゲル、カルボキシルゲルの結果を示している。
【００４７】
図８において、ＰＢＳ溶液に入れてから３時間経過した時点におけるスチレンゲル、ピリジンゲル、カルボキシルゲルのテストステロンの累積放出量はそれぞれ３６％、２５％、２９％であり、その後、時間の経過ともに累積放出量は増加し、６０時間経過後に累積放出量はほぼ１００％に達した。
【００４８】
＜７  皮膚透過性試験＞
図９に示す装置を用いて、本発明に係るオイルゲル組成物から成るオイルゲルに保持された薬剤（イブプロフェン）の皮膚透過性を調べた。まずは、オイルゲル組成物のスチレン系ポリマーの架橋物が形成する網目構造の密度及び架橋密度と皮膚透過速度との関係を調べた。実験には、４種類のオイルゲル（Ａ：5％CL_PS_4Mゲル、Ｂ：10％CL_PS_4Mゲル、Ａ：5％CL_PS_8Mゲル、Ｂ：10％CL_PS_8Mゲル）を用いた。各オイルゲルの名称のうち「CL」の前の「％」は架橋剤の濃度（モル％）を、「PS」の後の「Ｍ」はスチレンモノマーの濃度（mol/L）を表している。例えば、オイルゲルＡは、４mol/Lのスチレンモノマーに５モル％の架橋剤を混合して得られたオイルゲルである。
【００４９】
その結果、図１０に示すように、架橋剤の濃度が同じオイルゲル同士（オイルゲルＡとオイルゲルＣ、オイルゲルＢとオイルゲルＤ）で比較すると、スチレンモノマーの濃度が低い方が（つまり、網目構造の密度が低い方が）、薬物の透過速度が大きくなることが分かった。また、スチレンモノマーの濃度が同じオイルゲル同士（オイルゲルＡとオイルゲルＢ、オイルゲルＣとオイルゲルＤ）で比較すると、架橋剤の濃度が低い方が（つまり、架橋密度が低い方が）薬物の透過速度が大きくなることが分かった。従って、４種類のオイルゲルの中では、網目構造の密度及び架橋密度の両方が低いオイルゲルＡに薬物を担持させたときに該薬物の皮膚透過速度が最も大きくなった。
【００５０】
同様に、スチレン誘導体である4-ビニルピリジンを含むオイルゲル組成物のスチレン系ポリマーの架橋物に含まれる4-ビニルピリジンの比率と皮膚透過速度との関係を調べた。実験には、４種類のオイルゲル（Ｅ：PS-1％VP_5％CL_4Mゲル、Ｆ：PS-2％VP_5％CL_4Mゲル、Ｈ：PS-3％VP_5％CL_4Mゲル、Ｉ：PS-4％VP_5％CL_4Mゲル）を用いた。各オイルゲルの名称のうち、「VP」の前の％は、スチレンに対する4-ビニルピリジンの比率（モル％）を、「CL」の前の％は架橋剤の濃度（モル％）を、末尾の「M」は、スチレン及び4-ビニルピリジンのモノマーの濃度（mol/L）を表している。
【００５１】
その結果、図１１に示すように、4-ビニルピリジンの比率が２モル％のオイルゲルＦにおいて、薬物の透過速度が大きくなったが、4-ビニルピリジンの比率と皮膚透過性との間に相関は見られなかった。ただし、オイルゲルＦの皮膚透過速度は、図１０において最も高い皮膚透過速度を示したオイルゲルＡよりも大きかったことから、スチレン系ポリマーの架橋物に適切な量の4-ビニルピリジンを含ませることにより、薬剤の皮膚透過性を高めることができることが示唆された。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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