(57)【要約】      （修正有）【課題】Ｎ−（４−（（３−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−４−（４−メチル−２−チエニル）−１−フタラジンアミンの塩の固体結晶形態、その薬学的組成物、作成方法及び使用に関する。【解決手段】下記式を有するＡＭＧ９００の薬学的に許容される塩の結晶形態。2019189615.tif 000061さらに、黒色腫及び白血病を含む様々な種類の固形腫瘍及び血液癌が含まれる癌を治療するための、該結晶形態及び組成物の使用を提供する。【選択図】図４
2019189615.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式を有するＡＭＧ９００の薬学的に許容される塩の結晶形態。
【化１】
2019189615.tif 000060
【請求項２】
前記薬学的に許容される塩が、メシル酸塩、二メシル酸塩、塩酸塩、べシル酸塩、トシル酸塩、酢酸塩、硫酸塩及びフマル酸塩からなる群から選択される、請求項１に記載のＡＭＧ９００の結晶形態。
【請求項３】
前記薬学的に許容される塩が、メシル酸塩、二メシル酸塩、べシル酸塩及びトシル酸塩から選択される、請求項１及び２のいずれか一項に記載のＡＭＧ９００の結晶形態。
【請求項４】
前記薬学的に許容される塩が、メシル酸塩または二メシル酸塩から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載のＡＭＧ９００の結晶形態。
【請求項５】
以下の屈折角シータ２：９．８９＋／−０．１６°、１２．９６＋／−０．１０°、１６．５２＋／−０．１０°、１７．８４＋／−０．１６°、２０．０５＋／−０．１０°及び２１．５５＋／−０．１９°でピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図により特徴付けられる、請求項１〜４のいずれか一項に記載のＡＭＧ９００のメシル酸塩の結晶形態Ａ。
【請求項６】
図１に実質的に示されているＸ線粉末回折パターンを提供することにより特徴付けられる、請求項１〜５のいずれか一項に記載のＡＭＧ９００のメシル酸塩の結晶形態Ａ。
【請求項７】
以下の屈折角シータ２：１０．７＋／−０．２°、１２．７＋／−０．２°、１５．１７＋／−０．２０°、２０．７＋／−０．２°及び２４．８＋／−０．２°でピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図により特徴付けられる、請求項１〜４のいずれか一項に記載のＡＭＧ９００の二メシル酸塩の結晶形態。
【請求項８】
形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄから選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載のＡＭＧ９００の二メシル酸塩の結晶形態。
【請求項９】
以下の屈折角シータ２：５．６０＋／−０．１０°、８．０７＋／−０．１０°、１１．１７＋／−０．１３°、１６．７６＋／−０．１３°及び１７．５２＋／−０．１３°でピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図により特徴付けられる、請求項１〜４及び８のいずれか一項に記載のＡＭＧ９００の二メシル酸塩の結晶形態Ａ。
【請求項１０】
以下の屈折角シータ２：７．４４＋／−０．１３°、９．２８＋／−０．１３°、１２．６６＋／−０．１０°、１６．９０＋／−０．１３°及び２４．９３＋／−０．１９°でピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図により特徴付けられる、請求項１〜４及び８のいずれか一項に記載のＡＭＧ９００の二メシル酸の結晶形態Ｂ。
【請求項１１】
以下の屈折角シータ２：７．４４＋／−０．１３°、９．２８＋／−０．１３°、１２．６６＋／−０．１０°、１６．９０＋／−０．１３°及び２４．９３＋／−０．１９°でピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図により、並びにＸ線粉末回折図における最強ピークが、２４．９３＋／−０．１９°の屈折角シータ２において観察されることにより特徴付けられる、請求項１〜４、８及び１０のいずれか一項に記載のＡＭＧ９００の二メシル酸二水和物塩の結晶形態Ｂ。
【請求項１２】
図３に実質的に示されているＸ線粉末回折パターンを提供することにより特徴付けられる、請求項１〜４、８及び１０のいずれか一項に記載のＡＭＧ９００の二メシル酸の結晶形態Ｂ。
【請求項１３】
以下の屈折角シータ２：８．２９＋／−０．１０°、８．５５＋／−０．１０°、１２．９６＋／−０．１０°及び１６．５１＋／−０．２３°でピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図により特徴付けられる、請求項１〜４及び８のいずれか一項に記載のＡＭＧ９００の二メシル酸塩の結晶形態Ｃ。
【請求項１４】
以下の屈折角シータ２：６．８８＋／−０．１６°、８．８９＋／−０．１３°、９．５９＋／−０．１３°、１３．４６＋／−０．１３°及び１３．８０＋／−０．１３°でピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図により特徴付けられる、請求項１〜４及び８のいずれか一項に記載のＡＭＧ９００の二メシル酸塩の結晶形態Ｄ。
【請求項１５】
以下の屈折角シータ２：７．１６＋／−０．１３°、９．８７＋／−０．１９°、１２．２３＋／−０．１６°及び１３．２０＋／−０．２３°でピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図により特徴付けられる、請求項１〜３のいずれか一項に記載のＡＭＧ９００のべシル酸塩の結晶形態Ａ。
【請求項１６】
以下の屈折角シータ２：６．２６＋／−０．１６°、１０．１０＋／−０．１３°、１１．３５＋／−０．１３°、１２．４９＋／−０．１６°及び１３．５１＋／−０．１６°でピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図により特徴付けられる、請求項１〜３のいずれか一項に記載のＡＭＧ９００のトシル酸塩の結晶形態Ａ。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載のＡＭＧ９００の結晶形態の治療有効投与量と、薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤とを含む薬学的組成物。
【請求項１８】
癌を治療する医薬の製造に使用される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載のＡＭＧ９００の薬学的に許容される塩の結晶形態。
【請求項１９】
癌の治療に使用される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載のＡＭＧ９００の薬学的に許容される塩の結晶形態。
【請求項２０】
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫及びバーケットリンパ腫から選択されるリンパ系統の造血器腫瘍、または急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、並びに前骨髄球性白血病から選択される骨髄系統の造血器腫瘍、あるいはこれらの組み合わせの治療に使用される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載のＡＭＧ９００の薬学的に許容される塩の結晶形態。
【請求項２１】
前記造血器腫瘍が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）及び骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）から選択される、請求項２０に記載のＡＭＧ９００の薬学的に許容される塩の結晶形態の使用。
【請求項２２】
膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、小細胞肺癌、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、腹部、子宮頸部、甲状腺、前立腺及び皮膚の癌から選択される固形腫瘍の治療に使用される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載のＡＭＧ９００の薬学的に許容される塩の結晶形態。
【請求項２３】
前立腺癌、卵巣癌、乳癌、胆管細胞癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、またはこれらの組み合わせの治療に使用される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載のＡＭＧ９００の薬学的に許容される塩の結晶形態。
【請求項２４】
前立腺癌、非小細胞肺癌、子宮内膜癌、卵巣癌、乳癌、またはこれらの組み合わせを治療するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載のＡＭＧ９００の薬学的に許容される塩の結晶形態の使用。
【請求項２５】
前記癌が卵巣癌である、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
前記癌が乳癌である、請求項２４に記載の使用。
【請求項２７】
前記ＡＭＧ９００の薬学的に許容される塩の結晶形態を投与することを対象に指導することを更に含む、請求項２４〜２６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２８】
前記ＡＭＧ９００の薬学的に許容される塩の結晶形態が、ＡＭＧ９００の二メシル酸塩の結晶形態Ｂである、請求項２４〜２７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２９】
前記ＡＭＧ９００の結晶形態の前記有効投与量が、１０ｍｇ〜４５ｍｇの範囲の量である、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
前記ＡＭＧ９００の結晶形態の前記有効投与量が、１６ｍｇ〜３５ｍｇの範囲の量である、請求項２９に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
前記ＡＭＧ９００の結晶形態を、４または７連続日にわたって前記対象に投与し、直後に６または１５連続日の範囲にわたる前記ＡＭＧ９００の結晶形態の非治療期間が続くことを更に含む、請求項２４〜２６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３２】
前記ＡＭＧ９００の結晶形態の前記有効投与量が、約５ｍｇ〜約８０ｍｇの範囲の用量で１日１回前記対象に投与される、請求項３１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、米国特許仮出願第６１／９１１，３４１号、２０１３年１２月３日出願の利益を主張し、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、Ｎ−（４−（（３−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−４−（４−メチル−２−チエニル）−１−フタラジンアミンの塩の固体結晶形態、その薬学的組成物、作成方法及び使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
化合物Ｎ−（４−（（３−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−４−（４−メチル−２−チエニル）−１−フタラジンアミンは、また、４−（（３−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル−（４−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−フタラジン−１−イル）アミンと化学的に呼ばれ、本明細書において「ＡＭＧ９００」と呼ばれており、下記の化学構造を有する。
【化１】
2019189615.tif 000003
【０００４】
ＡＭＧ９００は、オーロラキナーゼＡ、Ｂ及びＣに対して極めて強力であり、かつ高度に選択的である、ＡＴＰ競合的小分子オーロラキナーゼ阻害剤である。ＡＭＧ９００は、米国特許公開第２００７０１８５１１１号に開示されており、これは２００７年８月９日に公開され、米国特許第７，５６０，５５１号として発行されている。ＡＭＧ９００は、現在は米国特許第８，０２２，２２１号である、米国特許公開第２００９０１６３５０１号に更に開示されている。ＡＭＧ９００の様々な使用及び用途が特許公開ＵＳ２０１２００２８９１７及びＷＯ２０１３１４９０２６に記載されている。ＡＭＧ９００は、（１）進行性固形腫瘍（米国臨床試験ＩＤ番号（ＵＳ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌ  Ｉｄ  Ｎｏ．）ＮＣＴ００８５８３７７）及び（２）急性白血病（米国臨床試験ＩＤ番号ＮＣＴ１３８０７５６）のヒト第Ｉ相試験において、主にその安全性、耐容性及び薬物動態（ＰＫ）プロファイルについて臨床的に評価されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許公開第２００７／０１８５１１１号明細書
【特許文献２】米国特許第７，５６０，５５１号明細書
【特許文献３】米国特許第８，０２２，２２１号明細書
【特許文献４】米国特許公開第２００９／０１６３５０１号明細書
【特許文献５】米国特許公開第２０１２／００２８９１７号明細書
【特許文献６】国際公開第２０１３／１４９０２６号
【発明の概要】
【０００６】
所定の化合物の異なる固体形態は、特定の形態が、化合物を臨床及び／または市販のために開発することが可能になる望ましい特性を有する及び／または示すかを決定するために、典型的に調査される。そのような有益及び有利な特性には、例として、結晶化度、改善された熱力学的安定性、非吸湿性、高い純度、水分及び／または残留溶媒が最小から完全に不在であること、化学安定性、高い収率の合成過程、及び／または製造性及び再現性、溶解性の改善及び生物学的利用能の増加を含む望ましい生物薬学的特性、低減もしくは制限された曝露、曝露もしくは放出速度に起因する、または対イオンに関連する、毒性の不在または低減、良好な流動性、嵩密度、望ましい粒径などを含む良好な嵩及び処方特性、あるいは前述の特徴的な特質の組み合わせが、限定されることなく含まれる。
【０００７】
一般に、本明細書において原薬（ＤＳ）とも呼ばれる化合物が、開発候補と特定されると、ＤＳは、化合物及び／またはその薬学的に許容される塩の潜在的に有益な多形、結晶または固体の形態を特定するために選別される。Ｘ線回折、ラマン、固体ＮＭＲ、並びに融点温度及び／または融点温度範囲が、ＤＳの異なる多形形態をモニターまたは選別及び特定するために典型的に使用される。所定のＤＳの異なる多形形態は、化合物の可溶性、安定性及び生物学的利用能に影響を与えうる。また、安定性研究の際にＤＳの多形形態の変化の可能性をモニターすることが重要である。
【０００８】
ＡＭＧ９００は、遊離塩基化合物として以前に単離及び特定されている。この化合物は、不十分な水溶性、不十分な生物学的利用能、不十分な吸収、不十分な標的曝露及び全体的にあまり魅力のないインビボ効力プロファイル含む、多少精彩を欠く薬物動態（ＰＫ）及び／または薬力学（ＰＤ）特性を示した。したがって、当該技術に既知のＡＭＧ９００と実質的に同じ効果、または改善されたＰＫ及びＰＤプロファイルを含む、改善された効果を達成するＡＭＧ９００の代替的形態を特定する技術的な問題に対処し、それを解決する必要性が存在する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】ＡＭＧ９００のメタンスルホン酸塩（結晶形態Ａ）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを描写するグラフである。
【図２】ＡＭＧ９００のジメタンスルホン酸塩（形態Ａ）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを描写するグラフである。
【図３】ＡＭＧ９００のジメタンスルホン酸塩（形態Ｂ）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを描写するグラフである。
【図４】ＡＭＧ９００のジメタンスルホン酸塩（結晶形態Ｂ）の動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）データを描写するグラフである。
【図５】ＡＭＧ９００のジメタンスルホン酸塩（結晶形態Ｃ）の動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）データを描写するグラフである。
【図６】ＡＭＧ９００のジメタンスルホン酸塩（結晶形態Ｃ）の動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）データを描写するグラフである。
【図７】ＡＭＧ９００のジメタンスルホン酸塩（結晶形態Ｄ）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを描写するグラフである。
【図８】ＡＭＧ９００のジメタンスルホン酸塩（結晶形態Ｄ）の動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）データを描写するグラフである。
【図９】ＡＭＧ９００のジメタンスルホン酸塩（結晶形態Ｅ）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを描写するグラフである。
【図１０】ＡＭＧ９００のジメタンスルホン酸塩（結晶形態Ｆ）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを描写するグラフである。
【図１１】ＡＭＧ９００のジメタンスルホン酸塩（結晶形態Ｇ）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを描写するグラフである。
【図１２】ＡＭＧ９００の塩酸塩（結晶形態Ａ）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを描写するグラフである。
【図１３】ＡＭＧ９００の塩酸塩（結晶形態Ｂ）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを描写するグラフである。
【図１４】ＡＭＧ９００の塩酸塩（結晶形態Ｃ）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを描写するグラフである。
【図１５】ＡＭＧ９００の塩酸塩（結晶形態Ｄ）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを描写するグラフである。
【図１６】ＡＭＧ９００の塩酸塩（結晶形態Ｅ）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを描写するグラフである。
【図１７】ＡＭＧ９００のべシル酸（ベンゼンスルホン酸）塩（結晶形態Ａ）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを描写するグラフである。
【図１８】ＡＭＧ９００のトシル酸（トルエンスルホン酸）塩の結晶形態ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを描写するグラフである。
【図１９】ＡＭＧ９００の酢酸塩の結晶形態ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを描写するグラフである。
【図２０】ＡＭＧ９００の硫酸塩の結晶形態ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを描写するグラフである。
【図２１】ＡＭＧ９００の硫酸塩の結晶形態ＢのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを描写するグラフである。
【図２２】ＡＭＧ９００の硫酸塩の結晶形態ＣのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを描写するグラフである。
【図２３】ＡＭＧ９００の硫酸塩の結晶形態ＤのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを描写するグラフである。
【図２４】ＡＭＧ９００の硫酸塩の結晶形態ＥのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを描写するグラフである。
【図２５】ＡＭＧ９００のフマル酸塩の結晶形態ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを描写するグラフである。
【図２６】ＡＭＧ９００のマレイン酸塩の部分的結晶形態ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを描写するグラフである。
【図２７】ＡＭＧ９００のモノ尿素塩の結晶形態ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを描写するグラフである。
【図２８】ＡＭＧ９００のジ尿素塩の結晶形態ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを描写するグラフである。
【図２９】ＡＭＧ９００の二メシル酸二水和物塩の結晶形態Ｂの溶液濃度を描写するグラフである。
【図３１−ａ】長軸直径で測定してＩＶ期固形子宮内膜癌性腫瘍を有する患者に対する、経口投与ＡＭＧ９００二メシル酸二水和物塩の結晶形態Ｂの肯定的な効果を描写する。
【図３１−ｂ】長軸直径で測定してＩＶ期固形子宮内膜癌性腫瘍を有する患者に対する、経口投与ＡＭＧ９００二メシル酸二水和物塩の結晶形態Ｂの肯定的な効果を描写する。
【図３２−ａ】短軸直径で測定してＩＶ期固形子宮内膜癌性腫瘍を有する患者に対する、経口投与ＡＭＧ９００二メシル酸二水和物塩の結晶形態Ｂの肯定的な効果を描写する。
【図３２−ｂ】短軸直径で測定してＩＶ期固形子宮内膜癌性腫瘍を有する患者に対する、経口投与ＡＭＧ９００二メシル酸二水和物塩の結晶形態Ｂの肯定的な効果を描写する。
【図３３−ａ】短軸直径で測定してＩＶ−Ｂ期固形卵巣癌性腫瘍を有する患者に対する、経口投与ＡＭＧ９００二メシル酸二水和物塩の結晶形態Ｂの肯定的な効果を描写する。
【図３３−ｂ】短軸直径で測定してＩＶ−Ｂ期固形卵巣癌性腫瘍を有する患者に対する、経口投与ＡＭＧ９００二メシル酸二水和物塩の結晶形態Ｂの肯定的な効果を描写する。
【図３４−ａ】中心読み取り毎に長軸直径で測定してＩＶ−Ｂ期固形卵巣癌性腫瘍を有する患者に対する、経口投与二メシル酸ＡＭＧ９００二メシル酸二水和物塩の結晶形態Ｂの肯定的な効果を描写する。
【図３４−ｂ】中心読み取り毎に長軸直径で測定してＩＶ−Ｂ期固形卵巣癌性腫瘍を有する患者に対する、経口投与二メシル酸ＡＭＧ９００二メシル酸二水和物塩の結晶形態Ｂの肯定的な効果を描写する。
【図３５−ａ】局所読み取り毎に長軸直径で測定してＩＶ−Ｂ期固形卵巣癌性腫瘍を有する患者に対する、経口投与ＡＭＧ９００二メシル酸二水和物塩の結晶形態Ｂの肯定的な効果を描写する。
【図３５−ｂ】局所読み取り毎に長軸直径で測定してＩＶ−Ｂ期固形卵巣癌性腫瘍を有する患者に対する、経口投与ＡＭＧ９００二メシル酸二水和物塩の結晶形態Ｂの肯定的な効果を描写する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、ＡＭＧ９００の様々な塩の多形または多結晶の形態、すなわち、Ｎ−（４−（（３−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−４−（４−メチル−２−チエニル）−１−フタラジンアミン（ＡＭＧ９００）の固体結晶塩形態を提供する。これらの様々な結晶塩は、水中での改善された可溶性、改善された（低減された）吸湿特性、ＤＳの改善された安定性、並びに改善されたインビボ薬物動態及び薬力学特性を含む、予想外の有益な特性を有する。そのような改善された特性は、ＡＭＧ９００の薬学的に許容される塩が、ヒト臨床試験において試験されることを可能にしている。
【００１１】
本発明は、ＡＭＧ９００の結晶塩形態を含む薬学的組成物、それらの調製方法、並びに前立腺、乳房、卵巣の腫瘍などのような固形腫瘍及び骨髄形成異常症（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含む骨髄性白血病の治療を含む、癌の治療のためのその使用を、更に提供する。
【００１２】
本発明は、抗有糸分裂剤を含む化学療法剤により以前に治療を受けていた患者を含む患者における癌及び癌細胞の治療的、予防的、急性または慢性処置のための、ＡＭＧ９００の薬学的に許容される塩の１つ以上の固体結晶形態を含む薬学的組成物の使用も提供する。１つの実施形態において、本発明は、有糸分裂紡錘体阻害剤及び抗マイクロチューブリン剤を含む抗有糸分裂剤により、またはドキソルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、コルヒチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド及びミトキサントロンを含む癌化学療法に使用される他の薬剤（本明細書において化学療法剤とも呼ばれる）により以前に治療されている対象における癌を治療する方法ための医薬及び薬学的組成物の製造における、ＡＭＧ９００の使用を提供する。別の実施形態において、本発明は、対象において非小細胞肺癌、乳癌及びホルモン不応性前立腺癌を含む、タキサン抵抗性腫瘍型を治療する方法であって、有効投与量のＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩を対象に投与して、タキサン抵抗性腫瘍を治療することを含む方法を提供する。
【００１３】
本発明は、ＡＭＧ９００の様々な塩の多形または多結晶の形態及び共結晶、すなわちＡＭＧ９００の固体結晶塩形態、並びにＡＭＧ９００の対イオン共結晶を提供する。しかし本発明は、ＡＭＧ９００遊離塩基の結晶形態を提供しない、または含まない。本発明は、ＡＭＧ９００の結晶塩及び共結晶対イオンの形態、これらを調製する方法及びその使用、並びに本明細書に記載されている特定の種類の癌が限定されることなく含まれる癌を治療する、これらの薬学的組成物または医薬の使用を更に提供する。したがって、本明細書で後述する多数の実施形態は、本発明の単なる例示として提供される。本発明は、下記に提示される実施形態に限定されると解釈されるべきではない。
【００１４】
実施形態１において、本発明は、下記式を有するＡＭＧ９００の薬学的に許容される塩の結晶形態を提供する。
【化２】
2019189615.tif 000004
【００１５】
実施形態２において、本発明は、薬学的に許容される塩が、メシル酸塩、二メシル酸塩、塩酸塩、べシル酸塩、トシル酸塩、酢酸塩、硫酸塩及びフマル酸塩からなる群から選択される、実施形態１のＡＭＧ９００の結晶形態を提供する。
【００１６】
実施形態３において、本発明は、薬学的に許容される塩が、メシル酸塩、二メシル酸塩、べシル酸塩及びトシル酸塩から選択される、実施形態１及び２のいずれか１つによるＡＭＧ９００の結晶形態を提供する。
【００１７】
実施形態４において、本発明は、薬学的に許容される塩が、メシル酸塩または二メシル酸塩から選択される、実施形態１〜３のいずれか１つによるＡＭＧ９００の結晶形態を提供する。
【００１８】
実施形態５において、本発明は、ＡＭＧ９００が、べシル酸塩及びトシル酸塩から選択される薬学的に許容される塩である、実施形態１〜３のいずれか１つによるＡＭＧ９００の結晶形態を提供する。
【００１９】
実施形態６において、本発明は、以下の屈折角シータ２：９．８９＋／−０．１６°、１２．９６＋／−０．１０°、１６．５２＋／−０．１０°、１７．８４＋／−０．１６°、２０．０５＋／−０．１０°及び２１．５５＋／−０．１９°でピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図により特徴付けられる、実施形態１〜４のいずれか１つによるＡＭＧ９００のメシル酸塩の結晶形態Ａを提供する。
【００２０】
実施形態７において、本発明は、図１に実質的に示されているＸ線粉末回折パターンを提供することにより特徴付けられる、実施形態１〜４及び６のいずれか１つによるＡＭＧ９００のメシル酸塩の結晶形態Ａを提供する。
【００２１】
実施形態８において、本発明は、以下の屈折角シータ２：１０．７＋／−０．２°、１２．７＋／−０．２°、１５．１７＋／−０．２０°、２０．７＋／−０．２°及び２４．８＋／−０．２°でピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図により特徴付けられる、実施形態１〜４のいずれか１つによるＡＭＧ９００の二メシル酸塩の結晶形態を提供する。
【００２２】
実施形態９において、本発明は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄから選択される、実施形態１〜４のいずれか１つによるＡＭＧ９００の二メシル酸塩の結晶形態を提供する。
【００２３】
実施形態１０において、本発明は、以下の屈折角シータ２：５．６０＋／−０．１０°、８．０７＋／−０．１０°、１１．１７＋／−０．１３°、１６．７６＋／−０．１３°及び１７．５２＋／−０．１３°でピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図により特徴付けられる、実施形態１〜４及び９のいずれか１つによるＡＭＧ９００の二メシル酸塩の結晶形態Ａを提供する。
【００２４】
実施形態１１において、本発明は、図２に実質的に示されているＸ線粉末回折パターンを提供することにより特徴付けられる、実施形態１〜４、９及び１０のいずれか１つによるＡＭＧ９００の二メシル酸塩の結晶形態Ａを提供する。
【００２５】
実施形態１２において、本発明は、以下の屈折角シータ２：７．４４＋／−０．１３°、９．２８＋／−０．１３°、１２．６６＋／−０．１０°、１６．９０＋／−０．１３°及び２４．９３＋／−０．１９°でピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図により特徴付けられる、実施形態１〜４及び９のいずれか１つによるＡＭＧ９００の二メシル酸塩の結晶形態Ｂを提供する。
【００２６】
実施形態１３において、本発明は、以下の屈折角シータ２：７．４４＋／−０．１３°、９．２８＋／−０．１３°、１２．６６＋／−０．１０°、１６．９０＋／−０．１３°及び２４．９３＋／−０．１９°でピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図により、並びにＸ線粉末回折図における最強ピークが、２４．９３＋／−０．１９°の屈折角シータ２において観察されることにより特徴付けられる、実施形態１〜４、９及び１２のいずれか１つによるＡＭＧ９００の二メシル酸二水和物塩の結晶形態Ｂを提供する。
【００２７】
実施形態１４において、本発明は、図３に実質的に示されているＸ線粉末回折パターンを提供することにより特徴付けられる、実施形態１〜４、８、９、１２及び１３のいずれか１つによるＡＭＧ９００の二メシル酸塩の結晶形態Ｂを提供する。
【００２８】
実施形態１４ａにおいて、本発明は、図３に実質的に示されているＸ線粉末回折パターンを提供することにより特徴付けられる、実施形態１〜４、８、９及び１２〜１４のいずれか１つによるＡＭＧ９００の二メシル酸二水和物塩の結晶形態Ｂを提供する。
【００２９】
実施形態１５において、本発明は、以下の屈折角シータ２：８．２９＋／−０．１０°、８．５５＋／−０．１０°、１２．９６＋／−０．１０°及び１６．５１＋／−０．２３°でピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図により特徴付けられる、実施形態１〜４及び９のいずれか１つによるＡＭＧ９００の二メシル酸塩の結晶形態Ｃを提供する。
【００３０】
実施形態１６において、本発明は、図５に実質的に示されているＸ線粉末回折パターンを提供することにより特徴付けられる、実施形態１〜４、９及び１５のいずれか１つによるＡＭＧ９００の二メシル酸塩の結晶形態Ｃを提供する。
【００３１】
実施形態１７において、本発明は、以下の屈折角シータ２：６．８８＋／−０．１６°、８．８９＋／−０．１３°、９．５９＋／−０．１３°、１３．４６＋／−０．１３°及び１３．８０＋／−０．１３°でピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図により特徴付けられる、実施形態１〜４及び９のいずれか１つによるＡＭＧ９００の二メシル酸塩の結晶形態Ｄを提供する。
【００３２】
実施形態１８において、本発明は、図７に実質的に示されているＸ線粉末回折パターンを提供することにより特徴付けられる、実施形態１〜４、９及び１７のいずれか１つによるＡＭＧ９００の二メシル酸塩の結晶形態Ｄを提供する。
【００３３】
実施形態１９において、本発明は、以下の屈折角シータ２：１３．９０＋／−０．１３°、１４．７４＋／−０．０６°、１６．１４＋／−０．１６°及び１８．１１＋／−０．１３°でピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図により特徴付けられる、実施形態１〜４のいずれか１つによるＡＭＧ９００の二メシル酸塩の結晶形態Ｅを提供する。
【００３４】
実施形態２０において、本発明は、図９に実質的に示されているＸ線粉末回折パターンを提供することにより特徴付けられる、実施形態１〜４及び１９のいずれか１つによるＡＭＧ９００の二メシル酸塩の結晶形態Ｅを提供する。
【００３５】
実施形態２１において、本発明は、以下の屈折角シータ２：１０．２３＋／−０．１０°、１３．３２＋／−０．１０°及び１５．４０＋／−０．１０°でピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図により特徴付けられる、実施形態１〜４のいずれか１つによるＡＭＧ９００の二メシル酸塩の結晶形態Ｆを提供する。
【００３６】
実施形態２２において、本発明は、図１０に実質的に示されているＸ線粉末回折パターンを提供することにより特徴付けられる、実施形態１〜４及び２１のいずれか１つによるＡＭＧ９００の二メシル酸塩の結晶形態Ｆを提供する。
【００３７】
実施形態２３において、本発明は、以下の屈折角シータ２：１８．９９＋／−０．１０°、１９．４７＋／−０．１０°、２３．９７＋／−０．１０°、２５．１６＋／−０．１０°及び２５．３４＋／−０．１０°でピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図により特徴付けられる、実施形態１〜４のいずれか１つによるＡＭＧ９００の二メシル酸塩の結晶形態Ｇを提供する。
【００３８】
実施形態２４において、本発明は、図１１に実質的に示されているＸ線粉末回折パターンを提供することにより特徴付けられる、実施形態１〜４及び２３のいずれか１つによるＡＭＧ９００の二メシル酸塩の結晶形態Ｇを提供する。
【００３９】
実施形態２５において、本発明は、以下の屈折角シータ２：６．７２＋／−０．１０°、９．１６＋／−０．１０°、１３．０３＋／−０．１３°、１３．３４＋／−０．０６°及び１５．７６＋／−０．１０°でピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図により特徴付けられる、実施形態１〜２のいずれか１つによるＡＭＧ９００の塩酸塩の結晶形態Ａを提供する。
【００４０】
実施形態２６において、本発明は、図１１に実質的に示されているＸ線粉末回折パターンを提供することにより特徴付けられる、実施形態１〜２及び２５のいずれか１つによるＡＭＧ９００の塩酸塩の結晶形態Ａを提供する。
【００４１】
実施形態２７において、本発明は、以下の屈折角シータ２：８．７４＋／−０．１３°及び２２．０６＋／−０．１９°でピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図により特徴付けられる、実施形態１〜２のいずれか１つによるＡＭＧ９００の塩酸塩の結晶形態Ｂを提供する。
【００４２】
実施形態２８において、本発明は、図１２に実質的に示されているＸ線粉末回折パターンを提供することにより特徴付けられる、実施形態１〜２及び２７のいずれか１つによるＡＭＧ９００の塩酸塩の結晶形態Ｂを提供する。
【００４３】
実施形態２９において、本発明は、以下の屈折角シータ２：７．２３＋／−０．１０°、８．１７＋／−０．１０°、９．３２＋／−０．１３°、１０．４７＋／−０．１３°及び１６．３６＋／−０．１０°でピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図により特徴付けられる、実施形態１〜２のいずれか１つによるＡＭＧ９００の塩酸塩の結晶形態Ｃを提供する。
【００４４】
実施形態３０において、本発明は、図１３に実質的に示されているＸ線粉末回折パターンを提供することにより特徴付けられる、実施形態１〜２及び２９のいずれか１つによるＡＭＧ９００の塩酸塩の結晶形態Ｃを提供する。
【００４５】
実施形態３１において、本発明は、以下の屈折角シータ２：９．５６＋／−０．１３°、１０．２６＋／−０．１３°、１２．７２＋／−０．１６°、１７．６１＋／−０．１０°及び２２．４５＋／−０．１６°でピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図により特徴付けられる、実施形態１〜２のいずれか１つによるＡＭＧ９００の塩酸塩の結晶形態Ｄを提供する。
【００４６】
実施形態３２において、本発明は、図１４に実質的に示されているＸ線粉末回折パターンを提供することにより特徴付けられる、実施形態１〜２及び３１のいずれか１つによるＡＭＧ９００の塩酸塩の結晶形態Ｄを提供する。
【００４７】
実施形態３３において、本発明は、以下の屈折角シータ２：８．３５＋／−０．１６°及び２０．７０＋／−０．１３°でピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図により特徴付けられる、実施形態１〜２のいずれか１つによるＡＭＧ９００の塩酸塩の結晶形態Ｅを提供する。
【００４８】
実施形態３４において、本発明は、図１５に実質的に示されているＸ線粉末回折パターンを提供することにより特徴付けられる、実施形態１〜２及び３３のいずれか１つによるＡＭＧ９００の塩酸塩の結晶形態Ｅを提供する。
【００４９】
実施形態３５において、本発明は、以下の屈折角シータ２：７．１６＋／−０．１３°、９．８７＋／−０．１９°、１２．２３＋／−０．１６°及び１３．２０＋／−０．２３°でピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図により特徴付けられる、実施形態１〜３及び５のいずれか１つによるＡＭＧ９００のべシル酸塩の結晶形態Ａを提供する。
【００５０】
実施形態３６において、本発明は、図１７に実質的に示されているＸ線粉末回折パターンを提供することにより特徴付けられる、実施形態１〜３、５及び３５のいずれか１つによるＡＭＧ９００のべシル酸塩の結晶形態Ａを提供する。
【００５１】
実施形態３７において、本発明は、以下の屈折角シータ２：６．２６＋／−０．１６°、１０．１０＋／−０．１３°、１１．３５＋／−０．１３°、１２．４９＋／−０．１６°及び１３．５１＋／−０．１６°でピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図により特徴付けられる、実施形態１〜３及び５のいずれか１つによるＡＭＧ９００のトシル酸塩の結晶形態Ａを提供する。
【００５２】
実施形態３８において、本発明は、図１８に実質的に示されているＸ線粉末回折パターンを提供することにより特徴付けられる、実施形態１〜３、５及び３７のいずれか１つによるＡＭＧ９００のトシル酸塩の結晶形態Ａを提供する。
【００５３】
実施形態３９において、本発明は、以下の屈折角シータ２：７．３９＋／−０．１３°、９．３５＋／−０．１６°、１１．４７＋／−０．１６°及び１７．６１＋／−０．１６°でピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図により特徴付けられる、実施形態１〜２のいずれか１つによるＡＭＧ９００の酢酸塩の結晶形態Ａを提供する。
【００５４】
実施形態４０において、本発明は、図１９に実質的に示されているＸ線粉末回折パターンを提供することにより特徴付けられる、実施形態１〜２及び３９のいずれか１つによるＡＭＧ９００の酢酸塩の結晶形態Ａを提供する。
【００５５】
実施形態４１において、本発明は、以下の屈折角シータ２：２２．８４＋／−０．１６°、２４．９７＋／−０．１９°及び２８．９６＋／−０．１６°でピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図により特徴付けられる、実施形態１〜２のいずれか１つによるＡＭＧ９００の硫酸塩の結晶形態Ａを提供する。
【００５６】
実施形態４２において、本発明は、図２０に実質的に示されているＸ線粉末回折パターンを提供することにより特徴付けられる、実施形態１〜２及び４１のいずれか１つによるＡＭＧ９００の硫酸塩の結晶形態Ａを提供する。
【００５７】
実施形態４３において、本発明は、以下の屈折角シータ２：１１．３２＋／−０．１３°、１７．２６＋／−０．１６°及び２３．４１＋／−０．１３°でピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図により特徴付けられる、実施形態１〜２のいずれか１つによるＡＭＧ９００の硫酸塩の結晶形態Ｂを提供する。
【００５８】
実施形態４４において、本発明は、図２１に実質的に示されているＸ線粉末回折パターンを提供することにより特徴付けられる、実施形態１〜２及び４３のいずれか１つによるＡＭＧ９００の硫酸塩の結晶形態Ｂを提供する。
【００５９】
実施形態４５において、本発明は、以下の屈折角シータ２：６．５３＋／−０．１９°、７．４３＋／−０．１０°及び１３．０３＋／−０．１９°でピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図により特徴付けられる、実施形態１〜２のいずれか１つによるＡＭＧ９００の硫酸塩の結晶形態Ｃを提供する。
【００６０】
実施形態４６において、本発明は、図２２に実質的に示されているＸ線粉末回折パターンを提供することにより特徴付けられる、実施形態１〜２及び４５のいずれか１つによるＡＭＧ９００の硫酸塩の結晶形態Ｃを提供する。
【００６１】
実施形態４７において、本発明は、以下の屈折角シータ２：８．３１＋／−０．１３°、１１．９７＋／−０．１６°及び２１．９４＋／−０．２３°でピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図により特徴付けられる、実施形態１〜２のいずれか１つによるＡＭＧ９００の硫酸塩の結晶形態Ｄを提供する。
【００６２】
実施形態４８において、本発明は、図２３に実質的に示されているＸ線粉末回折パターンを提供することにより特徴付けられる、実施形態１〜２及び４７のいずれか１つによるＡＭＧ９００の硫酸塩の結晶形態Ｄを提供する。
【００６３】
実施形態４９において、本発明は、以下の屈折角シータ２：９．８９＋／−０．１３°、１１．１５＋／−０．１９°及び１９．９４＋／−０．１６°でピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図により特徴付けられる、実施形態１〜２のいずれか１つによるＡＭＧ９００の硫酸塩の結晶形態Ｅを提供する。
【００６４】
実施形態５０において、本発明は、図２４に実質的に示されているＸ線粉末回折パターンを提供することにより特徴付けられる、実施形態１〜２及び４９のいずれか１つによるＡＭＧ９００の硫酸塩の結晶形態Ｅを提供する。
【００６５】
実施形態５１において、本発明は、以下の屈折角シータ２：６．９５＋／−０．１６°、８．７０＋／−０．２３°、１２．８７＋／−０．１９°及び１４．４７＋／−０．１０°でピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図により特徴付けられる、実施形態１〜２のいずれか１つによるＡＭＧ９００のフマル酸塩の結晶形態Ａを提供する。
【００６６】
実施形態５２において、本発明は、図２５に実質的に示されているＸ線粉末回折パターンを提供することにより特徴付けられる、実施形態１〜２及び５１のいずれか１つによるＡＭＧ９００のフマル酸塩の結晶形態Ａを提供する。
【００６７】
実施形態５３において、本発明は、以下の屈折角シータ２：５．３４＋／−０．１６°、１０．６６＋／−０．１９°、１１．３３＋／−０．１６°、１２．０６＋／−０．１６°及び１６．１４＋／−０．１３°でピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図により特徴付けられる、実施形態１〜２のいずれか１つによるモノ尿素とＡＭＧ９００の共結晶形態Ａを提供する。
【００６８】
実施形態５４において、本発明は、図２７に実質的に示されているＸ線粉末回折パターンを提供することにより特徴付けられる、実施形態１〜２及び５３のいずれか１つによるモノ尿素とＡＭＧ９００の共結晶形態Ａを提供する。
【００６９】
実施形態５５において、本発明は、以下の屈折角シータ２：６．３２＋／−０．１３°、８．２３＋／−０．１３°、１５．４２＋／−０．１３°、１８．９５＋／−０．１６°及び２０．３１＋／−０．１９°でピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図により特徴付けられる、実施形態１〜２のいずれか１つによるジ尿素とＡＭＧ９００の共結晶形態Ａを提供する。
【００７０】
実施形態５６において、本発明は、図２８に実質的に示されているＸ線粉末回折パターンを提供することにより特徴付けられる、実施形態１〜２及び５５のいずれか１つによるジ尿素とＡＭＧ９００の共結晶形態Ａを提供する。
【００７１】
実施形態５７において、本発明は、実施形態１〜５５のいずれか１つによるＡＭＧ９００の薬学的に許容される塩の結晶形態の治療有効投与量と、薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤とを含む薬学的組成物（本明細書において医薬とも呼ばれる）を提供する。
【００７２】
実施形態５８において、本発明は、実施形態９〜２４のいずれか１つによるＡＭＧ９００の結晶形態の治療有効投与量と、薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤とを含む薬学的組成物（本明細書において医薬とも呼ばれる）を提供する。
【００７３】
実施形態５９において、本発明は、実施形態１１、１４、１４ａ、１６、１８、２０、２２及び２４のいずれか１つによるＡＭＧ９００の結晶形態の治療有効投与量と、薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤とを含む薬学的組成物（本明細書において医薬とも呼ばれる）を提供する。
【００７４】
実施形態６０において、本発明は、実施形態１３、１４及び１４ａのいずれか１つによるＡＭＧ９００の結晶形態の治療有効投与量と、薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤とを含む薬学的組成物（本明細書において医薬とも呼ばれる）を提供する。
【００７５】
定義
以下の定義は、本明細書に記載されている発明の範囲を理解する上で更なる助けとなるはずである。
【００７６】
用語「癌」及び「癌性」は、本明細書で使用されるとき、典型的には未制御細胞増殖により特徴付けられる、対象における生理学的状態を指す、または記載する。癌の例には、癌腫、リンパ腫、肉腫、芽細胞腫及び白血病が限定されることなく含まれる。そのような癌のより詳細な例には、扁平上皮癌、肺癌、膵癌、子宮頸癌、膀胱癌、肝細胞癌、乳癌、結腸癌及び頭頸部癌が含まれる。用語「癌」は、本明細書で使用されるとき、任意の特定の形態の疾患に限定されず、本発明の方法は、化学療法剤、抗有糸分裂剤、アントラサイクリンなどが限定されることなく含まれる抗癌剤による治療にある程度の抵抗性を持つようになった癌及びそのような抗癌剤による治療後に再発した癌に対して、対象において特に有効であると考えられる。
【００７７】
用語「化学療法剤」は、本明細書で使用されるとき、癌性細胞を死滅させることによる癌の治療を指す。この用語は、追加的に、癌の治療に使用される抗新生物薬または標準化治療レジメンにおけるこれらの薬剤の組み合わせを指す。化学療法剤の例には、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンなどのアルキル化剤；ビンカアルカロイド（例には、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン及びビンデシンが含まれる）、並びにタキサン（例には、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標）及びドセタキセルが含まれる）を含むアルカロイド；イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド及びテニポシドのようなトポイソメラーゼ阻害剤；並びにダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ブレオマイシンなどのような様々な抗新生物剤が、限定されることなく含まれる。
【００７８】
用語「含む」は、制約のないことが意図され、示される構成要素を含むが、他の要素が除外されることはない。用語「含む」は、本明細書で使用されるとき、用語「有する」及び「含んでいる」と同義であることも意図される。
【００７９】
用語「指導する」は、本明細書で使用されるとき、医薬品ラベルに提供されている、規制機関により認可された指示を意味することが意図される。用語「指導する」は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）認可薬品ラベルのような、認可ラベルの「指示」の範囲を超えて別の方法で指示する挿入物中の言葉も含む。指導するとは、本明細書で使用されるとき、「指示する」を含むことも意図される。例えば、認可された薬剤の摂取または投与方法についての添付されたパンフレットまたは小冊子の説明書も、使用を指示している。
【００８０】
用語「処方する」は、本明細書で使用されるとき、本発明を、すなわち、ＡＭＧ９００の塩の結晶形態の量を投与する、そうでなければ投与した対象に処方箋を書く作業を意味することが意図される。用語「処方する」は、認可された医師及び病院勤務医及び関係者を含む有資格者にも適用することができる。
【００８１】
用語「難治性」は、本明細書で使用されるとき、複数の治療治癒剤への抵抗性を含む、治療、刺激（療法）または治癒に対する非降伏性、抵抗性または非応答性を指すことが意図される。「難治性」は、癌または腫瘍を特徴付ける文脈において本明細書で使用されるとき、癌または腫瘍が、１つ以上の抗癌剤による治療に対して非応答性であること、または抵抗性を有する、もしくは応答が減少していることを指すことが意図される。治療は、典型的には、ある期間にわたって連続的、持続的及び／または反復的であり、癌または腫瘍が、全く同じ治療に対して抵抗性を生じる、またはこれらが難治性になる。
【００８２】
用語「対象」は、本明細書で使用されるとき、ヒト、並びにウシ、ウマ、イヌ及びネコのような動物を含む任意の哺乳動物を指す。したがって、本発明を、ヒト患者、並びに獣医対象及び患者に使用することができる。本発明の１つの実施形態において、対象はヒトである。
【００８３】
語句「治療有効」は、従来の抗有糸分裂癌療法による癌の治療の際に癌または腫瘍のサイズまたは重篤度に低減をもたらし、同時に従来の抗有糸分裂癌療法に典型的に関連する有害な副作用を低減または回避する、化合物（ＡＭＧ９００）の量を定量化することが意図される。治療有効量は、予防的使用のために適切である及び／または認可規制当局により認可された量を含むことも意図される。
【００８４】
用語「治療する」、「治療すること」及び「治療」は、本明細書で使用されるとき、治癒的療法、予防的療法及び防止的療法が限定されることなく含まれる療法を指す。予防的治療は、一般に、個体において障害の発症を全体的に防止すること、または障害の前臨床的に明白な段階の発症を遅延することをもたらす。
【００８５】
用語「薬学的に許容される塩」は、アルカリ金属塩を形成するために、及び遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために一般に使用される塩を包含する。塩の性質は、薬学的に許容される限り重要ではない。化合物の適切な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸から、または有機酸から調製することができる。そのような無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸が限定されることなく含まれる。有機酸の例には、有機酸の脂肪属、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環式、カルボン酸及びスルホン酸の部類が限定されることなく含まれ、その例は、ギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロホスホン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パルモ酸（ｐａｌｍｏｉｃ）、ペクチン酸、過硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、メシル酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸である。
【００８６】
化合物の適切な薬学的に許容される塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から作製される塩のような金属塩、または第一級、第二級、第三級アミン及びカフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ヒスチジン、グルカミン、イソプロピルアミン、リシン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミンのような環状アミンを含む置換アミンを含む有機塩基から作製される塩が、限定されることなく含まれる。本明細書において考慮される全ての塩は、例えば適切な酸または塩基を化合物と反応させることにより、対応する化合物から従来の方法によって調製することができる。
【００８７】
塩の用語：
「メシル酸」塩は、一般的に理解されている意味、すなわち、メタンスルホン酸塩またはメタンスルホン酸の塩を指すことが意図される。メシル酸塩には、一メシル酸塩（モノメタンスルホン酸塩、単にメタンスルホン酸塩とも呼ばれる）、二メシル酸二メシル酸塩（ジメタンスルホン酸塩）などが、限定されることなく含まれる。
【００８８】
「二メシル酸」塩は、一般的に理解されている意味、すなわち、ジメタンスルホン酸塩またはジ−メタンスルホン酸の塩を指すことが意図される。
【００８９】
「べシル酸」塩は、一般的に理解されている意味、すなわち、ベンゼンスルホン酸塩またはベンゼンスルホン酸の塩を指すことが意図される。
【００９０】
「トシル酸」塩は、一般的に理解されている意味、すなわち、トルエンスルホン酸塩またはトルエンスルホン酸の塩を指すことが意図される。
【００９１】
「フマル酸」塩は、一般的に理解されている意味、すなわち、フマル酸の塩を指すことが意図される。
【００９２】
「マレイン酸」塩は、一般的に理解されている意味、すなわち、マレインル酸の塩を指すことが意図される。
【００９３】
ＡＭＧ９００のＮ−（４−（（３−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−４−（４−メチル−２−チエニル）−１−フタラジンアミンは、また、４−（（３−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル−（４−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−フタラジン−１−イル）アミンと化学的に記載されており、ＰＣＴ公開ＷＯ２００７０８７２７６の７０頁の実施例方法Ａ１またはＡ２の記載と類似していた手順であるが、１−クロロ−４−（４−メチル−２−チエニル）フタラジンを出発材料として使用し、実施例１５（５０頁）、２５（５５頁）及び３０（５９頁）を共に用いて、調製することができる。これらの手順は、米国特許第７，５６０，５５１号にも記載されており、これはその全体が参照として本明細書に組み込まれる。特にＡＭＧ９００は、下記の実施例１に記載されているように調製することができる。
【実施例】
【００９４】
実施例１
【化３】
2019189615.tif 000005
Ｎ−（４−（（３−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−４−（４−メチル−２−チエニル）−１−フタラジンアミン（ＡＭＧ９００）の合成
ステップ１：４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン
イソプロパノール浴中に配置した、アルゴンでパージした５００ｍＬの丸底フラスコの中で、ナトリウム金属（３．４０ｇ、１４８ｍｍｏｌ）をメタノール（１８０ｍＬ）にゆっくりと加えた。混合物を室温（ＲＴ）で約３０分間撹拌した。これに、グアニジン塩酸塩（１２．０ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで３０分間撹拌し、続いて（Ｅ）−１−（２−クロロピリジン−３−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オン（１２．０ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）を加え、空気冷却器を取り付け、反応を油浴に移し、そこで約５０℃で２４時間加熱した。およそ半分のメタノールを減圧下で蒸発させ、固体を真空下で濾過し、次に飽和重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）及びＨ２Ｏで洗浄し、空気乾燥して、４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２０７［Ｍ＋１］＋。Ｃ９Ｈ７ＣｌＮ４の計算値：２０６．６３。
【００９５】
ステップ２：４−（２−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン
再密閉可能な管に、４−アミノフェノール（１．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７．８ｇ、２４ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（１６ｍｌ、０．７５Ｍ）を加えた。混合物を１００℃で５分間加熱し、次に４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（２．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１３０℃で一晩加熱した。ＬＣＭＳにより判断して、完了すると、反応混合物をＲＴに冷まし、水で希釈した。得られた沈殿物を濾過し、固体を水及びジエチルエーテルで洗浄した。次に固体を９：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨに取り、溶出剤として９：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを用いてシリカゲルパッドに通過させた。溶媒を真空下で濃縮して、所望の生成物の４−（２−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンをもたらした。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２８０［Ｍ＋１］＋。Ｃ１５Ｈ１３Ｎ５Ｏの計算値：２７９．３０。
【００９６】
ステップ３：１−クロロ−４−（４−メチルチオフェン−２−イル）フタラジン
１，４−ジクロロフタラジン（１．４０ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）、４−メチルチオフェン−２−イルボロン酸（９９９ｍｇ、７．０３ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）（７２１ｍｇ、９８５μｍｏｌ）を、密閉管に加えた。管をアルゴンでパージした。次に炭酸ナトリウム（水中２．０Ｍ）（７．７４ｍｌ、１５．５ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（３５．２ｍｌ、７．０３ｍｍｏｌ）を加えた。管を密閉し、ＲＴで５分間撹拌し、予熱油浴に１１０℃で配置した。１時間後、ＬＣ−ＭＳは、生成物及び副産物（二重カップリング）、並びに出発材料のジクロロフタラジンを示した。反応をＲＴに冷却し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）の助けを借りてセライトパッドで濾過し、濃縮し、カラムに装填した。生成物を、トップスポットを除去するためにヘキサンを使用し、次に生成物を収集するため８０：２０のヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物の１−クロロ−４−（４−メチルチオフェン−２−イル）フタラジンを黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳは、生成物が少量のジクロロフタラジン及びビスカップリング副産物により汚染されていることを示した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２６１［Ｍ＋１］＋。Ｃ１３Ｈ９ＣｌＮ２Ｓの計算値：２６０．１２。
【００９７】
ステップ４：Ｎ−（４−（（３−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−４−（４−メチル−２−チエニル）−１−フタラジンアミン
４−（２−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン及び１−クロロ−４−（４−メチル−２−チエニル）フタラジンを、ｔＢｕＯＨに加えた。得られた混合物を密閉管の中において１００℃で１６時間加熱した。反応をジエチルエーテル及び飽和炭酸ナトリウムで希釈し、激しく振とうした。得られた固体を濾過し、水、ジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥して、Ｎ−（４−（（３−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−４−（４−メチル−２−チエニル）−１−フタラジンアミンをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２８Ｈ２１Ｎ７ＯＳの計算値：５０３．５８。
【００９８】
実施例２
【化４】
2019189615.tif 000006
Ｎ−（４−（（３−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−４−（４−メチル−２−チエニル）−１−フタラジンアミン（ＡＭＧ９００）の代替的合成
ステップ１：４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン
イソプロパノール浴中に配置した、アルゴンでパージした５００ｍＬの丸底フラスコの中で、ナトリウム金属（３．４０ｇ、１４８ｍｍｏｌ）をメタノール（１８０ｍＬ）にゆっくりと加えた。混合物を室温（ＲＴ）で約３０分間撹拌した。これに、グアニジン塩酸塩（１２．０ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで３０分間撹拌し、続いて（Ｅ）−１−（２−クロロピリジン−３−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オン（１２．０ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）を加え、空気冷却器を取り付け、反応を油浴に移し、そこで約５０℃で２４時間加熱した。およそ半分のメタノールを減圧下で蒸発させ、固体を真空下で濾過し、次に飽和重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）及びＨ２Ｏで洗浄し、空気乾燥して、４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２０７［Ｍ＋１］＋。Ｃ９Ｈ７ＣｌＮ４の計算値：２０６．６３。
【００９９】
ステップ２：４−（２−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン
反応容器に、周囲温度で、４−アミノフェノール（５７１ｇ、５．２５ｍｏｌ、１．０５当量）、続いて４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（１０６４ｇ、９７ｗｔ％、５．００ｍｏｌ、１．０当量）及びＤＭＳＯ（７１１０ｍｌ、７８２０ｇ、４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンの７×量）を加えた。反応混合物を撹拌し、窒素ガスを少なくとも１０分間分散した。次に、５０重量％のＫＯＨ水溶液（５９３ｇ、５．２５ｍｏｌ、１．０５当量）を混合物に加え、その間、反応混合物の温度を約４０℃未満に保持した。混合物に窒素ガスを５分間以上にわたって分散し、分散管を取り外し、反応混合物を１１０＋／−１０℃で少なくとも１．５時間加熱した。ＨＰＬＣにより判断して、完了すると、反応混合物をＲＴに冷まし、６Ｎ  ＨＣｌ（４２ｍＬ、０．２５ｍｏｌ、０．０５当量）で希釈した。所望の生成物の４−（２−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンは単離されなかった。むしろ、形成されたままにし、下記のステップ３の生成物とステップ４において組み合わせて、所望の生成物を形成した。
【０１００】
ステップ３：１−クロロ−４−（４−メチルチオフェン−２−イル）フタラジン
別個の反応容器に還流冷却器及び添加漏斗（ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｆｕｎｎｅｌ）を取り付け、４−（４−メチルチオフェン−２−イル）フタラジン１（２Ｈ）−オン（１．５３７ｍｇ、６．３４ｍｏｌ、１．０当量）を反応容器に加えた。アセトニトリル（７５４０ｍＬ、５８５９ｇ、５Ｖ）を加え、反応容器を撹拌して、出発材料を溶解させた。次に容器に、オキシ塩化リン（７０９ｍｌ、１１６９ｇ、７．４４ｍｏｌ、１．２当量）を投与し、反応を約７５＋／−５℃で少なくとも４時間加熱した。反応を約２５＋／−５℃に冷却し、その温度で２４時間を超えて保持した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０４６ｇ、４１００ｍＬ、３．８当量）を反応容器に加え、温度を＜３０℃で維持した。ピリジン（９７ｇ、１．２４ｍｏｌ、０．２当量）を一度に加え、続いて水（４１００ｇ、２．７Ｖ）を、３０分超にわたって加えた。反応混合物を周囲温度で約２４時間撹拌し、混合物を＜２５ｕＭポリプロピレンフィルターで濾過し、得られた母液を１：１のＡＣＮ：水（合計９０００ｍＬ）で希釈し、最小限２分間撹拌した。沈殿すると、生成固形物を濾取する。母液を収集し、洗浄して、追加の生成物を得る。フィルターケーキ及び追加の生成物種を、窒素ガスの一定流下で少なくとも１４時間乾燥する。以前の方法と異なり、本発明の方法は、ＬＣ−ＭＳにより分かるように、ジクロロフタラジン及びビスカップリング副産物のような不純物による汚染を回避する。収量：１５３７ｇ（９７．２重量％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２６１［Ｍ＋１］＋。Ｃ１３Ｈ９ＣｌＮ２Ｓの計算値：２６０．１２。
【０１０１】
ステップ４：Ｎ−（４−（（３−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−４−（４−メチル−２−チエニル）−１−フタラジンアミン
反応混合物に、１−クロロ−４（４−メチルチオフェン−２−イル）フタラジン（１４５０ｇ、９７．２ｗｔ％、５．４０ｍｏｌ、１．０８当量）を、添加口から、皮をむきながら（ｒｉｎｄｉｎｇ）、ＤＭＳＯ（５２０ｍｌ、５７２ｇ、４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンの体積の０．５×）と共に加えた。反応混合物を再び撹拌し、窒素ガスを少なくとも１０分間分散した。分散管を取り外し、反応混合物を８０＋／−２０℃で少なくとも２時間加熱した。ＨＰＬＣにより判断して、完了すると、反応混合物をＲＴに冷まし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７７６ｇ、１０４５ｍＬ、６．０ｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物を約８０＋／−１０℃で保持した。混合物を約８０℃で濾過し、ＤＭＳＯ（１０３０ｍＬ、１１３３ｇ、１Ｖ）ですすいだ別個の反応容器に入れる。次に、反応混合物の温度を約７０＋／−５℃に調整し、２−プロパノール（１３２００ｍＬ、１０３６０ｇ、１２．７５Ｖ）を、１５分超にわたって約７０℃で加えた。反応混合物が冷めると、生成物は、溶液に沈殿し始める。更なる２−プロパノール（８７８０ｍＬ、６９００ｇ、８．５Ｖ）を溶液に、６０分間超かけて約７０℃でゆっくりと加える。反応容器を、約６０分超かけて約２０℃に冷却し、２時間放置した。生成物を、＞２５ｕＭポリプロピレン濾布を有するオーロラフィルターで濾過した。追加の種を、追加の２−プロパノールを用いる希釈によって母液から得た。フィルターケーキを窒素ガスの一定流下で少なくとも１４時間乾燥して、所望の生成物のＮ−（４−（（３−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−４−（４−メチル−２−チエニル）−１−フタラジンアミンをオフホワイトの固体として得た。収量：２８３１ｇ（８８．８％）、純度９９．７％。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２８Ｈ２１Ｎ７ＯＳの計算値：５０３．５８。
【０１０２】
実施例２に使用された／示された出発材料１を、以下のように調製した。
【化５】
2019189615.tif 000007
実施例２に示された出発材料３のチエニル置換フタラジノンを、以下のように調製した。
【化６】
2019189615.tif 000008
【０１０３】
４−（５−メチルチオフェン−２−イル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンの合成
ステップ１：２−（ジメチルアミノ）イソインドリン−１，３−ジオン
トルエン（７５ｍｌ、３４ｍｍｏｌ）中のイソベンゾフラン−１，３−ジオン（５．００ｇ、３４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルヒドラジン（２．９ｍｌ、３７ｍｍｏｌ）の溶液を、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．３２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）に加えた。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ機器及び冷却器を取り付けた。混合物を還流した。４時間後、ＬＣＭＳは主に生成物を示した。反応を室温に冷却した。トルエンを減圧下で除去し、粗物質をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ３、水及びブラインで洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。明黄色の固体を得た。１ＨＮＭＲは、主に生成物の２−（ジメチルアミノ）イソインドリン−１，３−ジオンを示した。Ｃ１０Ｈ１０Ｎ２Ｏ２のＭＳ計算値：［Ｍ］＋＝１９０。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９１。
【０１０４】
ステップ２：２−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イソインドリン−１−オン
ＴＨＦ（１１ｍＬ）中の２−ブロモ−５−メチルチオフェン（０．６０ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液に窒素をパージし、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２．２ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．５Ｍ）を加え、混合物を窒素下で３０分間撹拌した。この溶液を、ＴＨＦ（１．６ｍＬ）中の２−（ジメチルアミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（１．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の溶液を含有するフラスコに、窒素下、−７８℃でのカニューレの挿入により加えた。反応を１時間かけて−３０℃に温め、その時点でＬＣＭＳは、２−ブロモ−５−メチルチオフェンから生成物への完全な転換を示した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の注意深い添加により停止させた。反応混合物をジクロロメタン及び水で希釈し、層を分離した。水性部分を追加のジクロロメタンにより抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ジクロロメタン中０〜２％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、中間体Ａを明黄色の固体の２−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イソインドリン−１−オン（１．２ｇ、収率８０％）としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６８−７．６５（ｍ，１Ｈ）．７．６３−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．６９−６．６６（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．６２（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，６Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６５．０，１４７．３，１４１．６，１３９．３，１３２．７，１２９．４９，１２９．４６，１２５．０，１２４．７，１２３．０，１２２．１，８８．４，４４．７，１４．９。ＦＴ−ＩＲ（薄膜、ｃｍ−１）３３４７，３２１５，１６７３。  Ｃ１２Ｈ７ＣｌＮ２ＳのＭＳ計算値：［Ｍ］＋＝２８８。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９。  Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２Ｏ２ＳのＨＲＭＳ計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８．１００５、［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３１１．０８２５。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９．１０２２、［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３１１．０８３８。融点＝１３８〜１４０℃。
【０１０５】
ステップ３：４−（５−メチルチオフェン−２−イル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン
２−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イソインドリン−１−オン（１．１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（４．０ｍＬ）及びヒドラジン（０．１９ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）を、還流冷却器が取り付けられたＲＢＦに加えた。窒素バルーンを冷却器の上部に取り付けた。一晩還流した後、反応を室温に冷却した。オフホワイトの固体が沈殿した。０℃に冷却した後、水を加えた。固体を、水の助けを借りて濾取し、真空下で乾燥して、白色の固体の４−（５−メチルチオフェン−２−イル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（０．８２ｇ、収率８５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．５７（ｓ，１Ｈ），８．５０−８．３９（ｍ，１Ｈ），８．１４−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．７１（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５９．９，１４２．５，１４１．１，１３４．３，１３３．７，１３１．７，１２９．４，１２８．８，１２８．３，１２７．１，１２６．６，１２５．８，１５．４。ＦＴ−ＩＲ（薄膜、ｃｍ−１）２８９１，１６６０，１３３４。  Ｃ１３Ｈ１０Ｎ２ＯＳのＭＳ計算値：［Ｍ］＋＝２４２。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４３。  Ｃ１３Ｈ１０Ｎ２ＯＳのＨＲＭＳ計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４３．０５８７。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４３．０５８１。融点＝１９１〜１９４℃。
【０１０６】
代替的には、出発材料３を以下のように調製した。
【化７】
2019189615.tif 000009
【０１０７】
上記のスキームは、チオフェン−フタラジノン５（上記に示されている）が調製された中間体規模合成のプロセスを描写する。５０グラムの３−メチルチオフェンを、ｉ−ＰｒＭｇＣｌにより触媒のＴＭＰ−Ｈの存在下において６６℃で処理することによって、＞４０：１の位置異性体比を有する反応性種１ｂへの９８％の転換をもたらした。２０℃に冷却した後、この混合物を、ＴＨＦ中の無水フタル酸の−２０℃のスラリーに滴加して、ケト酸３を９４％のアッセイ収率でもたらした。この中間体をトルエン／ヘプタンから結晶化させることができるが、粗反応混合物をスループロセス転換に直接かけて、フタラジノン５にした。そのため、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ及び残留３−メチルチオフェンの除去は、エタノールへの蒸留溶媒切換によって達成した。得られた３の溶液をヒドラジン水溶液に８０℃で曝露した。１８時間後、反応を冷却し、沈殿生成物を２０℃で直接濾過した。このプロセスは、２ステップにわたって、８２．７グラムの９８．６ｗｔ％チオフェン−フタラジノン５を重量調整収率の８５％でもたらした。
【０１０８】
ＬＣＭＳ法
試料を、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＸＤＢ−Ｃ８（３．５μ）逆相カラム（４．６×７５ｍｍ）を有するＡｇｉｌｅｎｔ  ｍｏｄｅｌ−１１００型ＬＣ−ＭＳＤシステムに３０℃でかけた。流速は、一定であり、約０．７５ｍＬ／分〜約１．０ｍＬ／分の範囲であった。
【０１０９】
移動相は、溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０．１％ＨＯＡｃ）と溶媒Ｂ（ＡｃＣＮ／０．１％ＨＯＡｃ）の混合物を、９分間にわたる溶媒Ｂの１０％から９０％の勾配で使用した。勾配の後に、０．５分間で１０％の溶媒Ｂに戻り、１０％の溶媒Ｂによる２．５分間のカラムの再平衡（フラッシュ）が続いた。
【０１１０】
他の方法を、ＡＭＧ９００の合成に使用することもできる。ＡＭＧ９００の合成に有用な多くの合成化学変換、並びに保護基の方法論が、当該技術において知られている。有用な有機化学変換の文献には、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；Ａ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ａ．Ｐｏｚｈａｒｓｋｉ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１）；Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ａ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ（１９８４）；Ｊ．Ｓｅｙｄｅｎ−Ｐｅｎｎｅ，Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ａｌｕｍｉｎｏ−  ａｎｄ  Ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，（１９９７）及びＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄｉｔｏｒ，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）が含まれる。
【０１１１】
ＡＭＧ９００を、様々な細胞系（インビトロ）及び多数の固形腫瘍型（インビボ）における腫瘍進行を低減または阻害する能力について試験し、これらのうちの幾つかは、タキサン及びビンカアルカロイドを含む標準治療抗有糸分裂剤、並びに他の化学療法剤に予め曝露され、抵抗性を発生している。以下の実施例及び得られているデータは、ＡＭＧ９００が、パクリタキセルのような抗有糸分裂剤及びドキソルビシンのような化学療法と共に使用される他の薬剤を含む現在の標準治療の療法に対して抵抗性のある癌が含まれる、癌を治療する能力を例示している。特に示されない限り、ＡＭＧ９００の遊離塩基形態が、本明細書に後述されている実施例に使用された。
【０１１２】
以下の実施例は、ＡＭＧ９００の様々な塩の様々な結晶固体形態を特定及び特徴付ける努力を記載している。所定の塩の固体結晶形態を形成する幾つかの試みは失敗しており、本明細書下記の表１に示されている。このため、ＡＭＧ９００の結晶固体形態の合成及び／または形成、並びに単離は、決して単純明快なものでも、日常的なものでもなかった。むしろ、ＡＭＧ９００の結晶固体形態を調製及び特定する能力は、ＡＭＧ９００の特定の塩及び／または用いた結晶化条件に依存していた。
【０１１３】
開発用のＡＭＧ９００の結晶塩形態の特定
ＡＭＧ９００の安定した無水遊離塩基結晶形態Ａは、水中の可溶性が不十分であり、イヌにおいて低い生物学的利用能を有することが見出された。したがって、ＡＭＧ９００の改善された可溶性、改善された安定性、改善された生物学的利用能、及び／または他の改善された薬物動態（ＰＫ）及び／または薬力学（ＰＤ）特性を有する潜在的な塩形態を特定することが望ましかった。このため、ＡＭＧ９００の異なる薬学的に許容される塩の様々な結晶形態を調査し、作製した。
【０１１４】
多数の酸（約５以下のｐＫａを有するものが含まれる）及び尿素を調査し、潜在的な対イオンとして使用して、ＡＭＧ９００の様々な結晶及び／または共結晶塩を形成した。調査した酸由来対イオンのうち、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、リン酸塩、ソルビン酸塩、コハク酸塩及び酒石酸塩は、利用した条件下でＡＭＧ９００の単一結晶固体形態または任意の結晶形態を生じなかった。調査した残りの酸付加対イオン塩、すなわち、メタンスルホン酸塩、塩酸塩、べシル酸塩、トシル酸塩、硫酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、グルクロン酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩及びマロン酸塩は、まさに特有の結晶相を示し、すなわち、それぞれの対イオンは、まさにＡＭＧ９００の１つ以上の結晶形態をもたらした。しかし、異なる対イオン塩において特定された多くの結晶形態の安定性は、一般に、許容可能と認められなかった、または臨床開発の一連の基準を満たさなかった。これらの特定及び特徴決定されたＡＭＧ９００の結晶塩形態のうち、メシル酸塩及び二メシル酸塩結晶形態は、臨床開発に適すると認められた必要な安定性、結晶化度及び／または可溶性の特性を有することが見出された（表１を参照すること）。尿素共結晶は、一般に安定し、結晶質であり、可溶性があることが見出されたが、尿素共結晶塩は、一般に、メタンスルホン酸塩より薬品配合において安定性が少ないことが見出された。
【表１】
2019189615.tif 000010
【０１１５】
以下の実施例は、本発明の代表例であり、本明細書下記に例示されている特定の結晶塩形態に本発明の範囲を限定することをいかようにも意図しない。
本明細書及び実施例に使用される略語
Ｓｏｌｎ          溶液
ｈｒ              時間
ｒｔまたはＲＴ    室温
ＭｅＯＨ          メタノール
ＥｔＯＨ          エタノール
ＩＰＡ            イソプロピルアルコール
ＭＴＢＥ          メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
２−ＢｕＯＨ      ２−ブタノール
１−ＢｕＯＨ      １−ブタノール
ＥｔＯＡｃ        酢酸エチル
ＭｅＣＮ          アセトニトリル
ＭＥＫ            メチルエチルケトン
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＴＦＥ            ２，２，２−トリフルオロエタノール
【０１１６】
生成物の結晶を特徴決定するために使用される分析技術
動的水蒸気吸着／脱着（ＤＶＳ）
所定のＡＭＧ９００塩結晶形態の水分取り込みを、動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）により評価した。水分吸着／脱着データを、Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＳＭＳ）ＤＶＳ−Ａｄｖａｎｔａｇｅ水蒸気吸着分析器（ＳＭＳ，Ａｌｐｅｒｔｏｎ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ，ＵＫ）により集めた。吸着及び脱着データを、２５℃で０〜９５％相対湿度（ＲＨ）範囲により、窒素パージ下で５〜１０％ＲＨの間隔を置いて集めた。分析に使用した平衡基準は、５分間で０．００２％未満の重量変化であり、重量基準が満たされない場合は、最大平衡時間は１２０分間であった。
【０１１７】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
Ｘ線回折パターンは、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  Ｘ線回折システム（Ａｌｍｅｌｏ，ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）により得た。試料を、回転台において約０．０３３４°の刻み幅で５〜４５°（２θ）または５〜３０°（２θ）の連続モードによって、４５ｋＶ及び４０ｍＡでＣｕＫα放射（１．５４Å）を用いて走査した。入射ビーム路は、０．０２ラドのソーラースリット、１５ｍｍのマスク、４°の固定散乱線除去スリット及びプログラム可能な発散スリットを備えた。回折ビームは、０．０２ラドのソーラースリット、プログラム可能な乱線除去スリット及び０．０２ｍｍのニッケルフィルターを備えた。検出は、ＲＴＭＳ検出器（Ｘ’Ｃｅｌｌｅｒａｔｏｒ）により達成した。試料をゼロバックグラウンド試料保持器に振りかけ、室温で分析した。ジメタンスルホン酸塩形態Ｅ、ジメタンスルホン酸塩形態Ｆ及びジメタンスルホン酸塩形態Ｇを、示された温度でＴＴＫ−４５０固定台において分析した。
【０１１８】
ピークシフトの約＋／−０．１０度がＸＲＰＤパターンに生じる可能性があり、試料の調製及び器具の心合わせのような要因によって引き起こされうることが留意される。
【０１１９】
安定性研究
安定性データは、未粉砕原薬の長期貯蔵条件の３０℃／６５％ＲＨ及び加速条件の４０℃／７５％ＲＨによる最大３か月間の貯蔵によって得た。物理的及び化学的安定性試験の結果は、これらの条件下で仕様の範囲内に留まっている。３０℃以下の推奨条件下で貯蔵されるＡＭＧ９００の二メシル酸二水和物原薬のために、暫定的な再試験期間の１２か月が提案される。追加の安定性データが入手可能になると、再試験期間は適切に延長される。
【０１２０】
固体安定性研究の例示的な方法
およそ１０ｍｇのＡＭＧ９００の選択された結晶形態を計量して、１００ｍＬのガラスメスフラスコに入れ、安定性チャンバーまたはオーブンの予め設定された条件に従って、蓋をかぶせた、または開放したままにした。別の１０ｍｇを計量して、４ｍＬのガラスバイアルに入れ、同じ条件下に置いた。各時点で、１つのフラスコをチャンバーまたはオーブンから取り出し、メタノールで、１００ｍＬの標線まで希釈し、純度及び標準と比較したラベル表示％について、ＨＰＬＣにより分析した。また、各時点で、１つのバイアルをチャンバーから取り出し、内容物をＸＲＰＤ、ＴＧＡ及び／またはＤＳＣにより分析した。
【０１２１】
光安定性研究では、十分な試料を、開放１００ｍＬガラス結晶化皿に入れ、１×ＩＣＨ線量のＵＶ及び可視光線に曝露した。試料を、光に曝露した後、ＨＰＬＣ、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ及びＤＳＣ分析のために、上記のように検量した。
【０１２２】
可溶性研究
過剰量の固体材料を、示されているように、水性媒体、賦形剤または溶媒中において２５℃または５５℃で１８〜２４時間撹拌した。適切な時点で、試料のアリコートを遠心分離した。上澄みをＰＴＦＥシリンジフィルターで濾過し、標準曲線と比べてＨＰＬＣにより分析した。次に固体を、形態の特定のためにＸＲＰＤにより分析した。
【０１２３】
溶液安定性研究を、安定性指標（ＧＬ００３７．００）に従って、５０％アセトニトリル中において０．０５ｍｇ／ｍＬで実施した。酸（３００ｍＭのＨＣｌ、ｐＨ０．５）、塩基（１０ｍＭのリン酸緩衝液、ｐＨ１２）、中性（１０ｍＭのリン酸緩衝液、ｐＨ８．０）及び過酸化物（１０ｍＭのリン酸緩衝液、ｐＨ８．０、０．１％のＨ２Ｏ２）試料を、圧着コハクバイアル中において５５℃で撹拌した。光安定性試料を、蓋をかぶせた石英キュベット及びガラスバイアルに入れ、１×ＩＣＨ線量のＵＶ及び可視光線に曝露するため、光安定性チャンバーに入れた。試料を、純度及び標準と比較したラベル表示％についてＨＰＬＣにより分析した。
【０１２４】
熱分析
示差走査熱量測定を、特に特定されない限り、圧着アルミニウムパンにおいて３０℃〜３００℃で１０℃／分によりＱ１００（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｔｎｓ）によって実施した。熱重量分析（ＴＧＡ）を、白金パンにおいて３０℃〜３００℃で１０℃／分によりＱ５００（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）によって実施した。
【０１２５】
融点：
本明細書に報告されていない限り、ＡＭＧ９００の様々な塩の様々な結晶形態は、明確な融点また温度範囲を達成しなかった。代わりに、材料は、典型的には、最初に脱溶媒和になり、異なる特定の結晶形態をもたらし、次に融解した。このため、そのような融点は、本明細書において「不明確」と報告されている。
【０１２６】
実施例３
ＡＭＧ９００のメタンスルホン酸塩結晶形態Ａの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のＡＭＧ９００遊離塩基（１．０グラム、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液を含有するフラスコに、メタンスルホン酸（０．１３ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）を加えた。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２ｍＬ）を加え、次に混合物を７０℃の油浴または他の熱供給源に浸けた。追加のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２ｍＬ）、続いて追加のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を、混合物に加えた。混合物は沈殿し始め、形成された固体は、針状結晶を形成した。混合物を２０℃に冷却し、４８時間撹拌した。ＡＭＧ９００のメタンスルホン酸塩の結晶固体形態Ａを単離した（０．５６グラム）。
ＡＭＧ９００のメタンスルホン酸塩結晶形態ＡのＮＭＲデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．８５（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｍ，２Ｈ），８．３０（ｄｄ，１Ｈ），８．２３（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｄ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
ＡＭＧ９００のメタンスルホン酸塩結晶形態Ａの融点：不明確
【表２】
2019189615.tif 000011
【０１２７】
ＡＭＧ９００メタンスルホン酸塩結晶形態ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトル／図／パターンデータを、図１に記載する。
【０１２８】
実施例４
ＡＭＧ９００の二メシル酸（ジメタンスルホン酸）塩結晶形態Ａの調製
遊離塩基ＡＭＧ９００結晶形態Ａ（２６ｍｇ）を、約０．６ｍｇ／ｍＬにより、５５℃でＭｅＣＮに溶解し、混合物に、約４ｕＬ（１当量）のメタンスルホン酸を加えた。混合物を一晩ＲＴで撹拌し、次にＲＴで蒸発させ、その時点で、ＡＭＧ９００の結晶固体状態の二メシル酸塩形態Ａが形成された。
ＡＭＧ９００の二メシル酸（ジメタンスルホン酸）塩結晶形態ＡのＮＭＲデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．３１−２．３７（ｍ，３Ｈ）３．７２（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）３．９４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．３２−７．４３（ｍ，２Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）８．２４−８．３３（ｍ，１Ｈ）８．４０−８．４４（ｍ，１Ｈ）。
ＡＭＧ９００のジメタンスルホン酸塩結晶形態Ａの融点：不明確
【表３】
2019189615.tif 000012
2019189615.tif 000013
2019189615.tif 000014
【０１２９】
二メシル酸（ジメタンスルホン酸）塩結晶形態ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データを、図２に記載する。
【０１３０】
実施例５
ＡＭＧ９００の二メシル酸（ジメタンスルホン酸）塩結晶形態Ｂの調製
４ｍＬのガラスバイアルに、４１ｍｇのＡＭＧ９００遊離塩基結晶形態Ａを投入した。メタンスルホン酸（４ｍＬ）をバイアルに加え、溶液を形成した。溶液を、蓋をしないで室温で放置して蒸発させ、ＡＭＧ９００の結晶固体二メシル酸塩形態Ｂを得た。
【０１３１】
あるいは、以下の方法により、標記化合物を調製した。酢酸（１２．３ｍＬ）、水（１２．２ｍＬ）及びメタンスルホン酸（２．８グラム、２９．１ｍｍｏｌ）を合わせて、溶液を得て、次にそれを、ＡＭＧ９００遊離塩基（形態Ａ無水物、７．２６グラム、１４．６ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに加えた。得られた溶液を、均質溶液がもたらされるまで、約２０℃で撹拌した。溶液を１μｍフリットで濾過して、オーバーヘッド撹拌を取り付けた三つ口２５０ｍＬ丸底フラスコに入れた。溶液を、５０℃の内部温度に加熱し、次に２−プロパノール（１２．２ｍＬ）を、内部温度を維持しながら加えた。得られた均質溶液を４０℃に冷却し、次に５ｗｔ％のＡＭＧ９００二メシル酸二水和物形態Ｂを接種した（０．７４グラム、１．０ｍｍｏｌ；自発的な結晶化が、バッチを冷却すると非接種結晶化において生じる。したがって、少量の均質溶液を取り出し、冷却して、そのような自発的結晶化を開始させることができ、得られる結晶二メシル酸形態Ｂ材料を種結晶として使用して、主要バッチ溶液の結晶化を開始させる）。得られた懸濁液を４０℃で４５分間保持し、次に２時間かけて２０℃に冷却し、２０℃で更に３０分間維持した。次に２−プロパノール（６８．８ｍＬ）を、シリンジポンプにより一定速度で３時間かけて反応フラスコに加えた。得られたスラリーを２０℃で１２〜１８時間老化させ、次に中程度の多孔性フィルターで濾過した。生成物ケーキを７．３ｍＬの７８：１１：１１ｖ／ｖのＩＰＡ／ＡｃＯＨ／水で置換洗浄した。フィルターケーキを２．０Ｖｏｌ（１４．７ｍＬ）の２−プロパノールで更に置換洗浄し、次に湿潤窒素スイープ下で乾燥して、結晶ＡＭＧ９００二メシル酸（ジメタンスルホン酸）二水和物形態Ｂを得た。
二メシル酸（ジメタンスルホン酸）塩結晶形態ＢのＮＭＲデータ：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．８０（ｄ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），４．８３（ｓ，〜１４Ｈ，Ｈ２Ｏ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｄ，３Ｈ）。
【０１３２】
ＡＭＧ９００二メシル酸二水和物Ｃ３Ｈ２９Ｎ７Ｏ７Ｓ３．２Ｈ２Ｏは、７３１．８２ｇ／モルの式量（遊離塩基として５０３．５８ｇ／モル）を有する。形態Ｂは、熱力学的に安定した形態であり、白色から褐色の非吸湿性結晶材料である。
【０１３３】
ジメタンスルホン酸塩（形態Ｂ）の融点：不明確。生成物は最初に脱溶媒和になり、次にジメタンスルホン酸塩形態Ｆとして融解した。
【表４】
2019189615.tif 000015
2019189615.tif 000016
【０１３４】
二メシル酸（ジメタンスルホン酸）塩結晶形態ＢのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンデータを図３に記載し、ジメタンスルホン酸塩結晶形態Ｂの動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）データを図４に記載する。
【０１３５】
ＡＭＧ９００二メシル酸（ジメタンスルホン酸）塩結晶形態Ｂの安定性データは、未粉砕原薬の長期貯蔵条件の３０℃／６５％ＲＨ及び加速条件の４０℃／７５％ＲＨによる最大３か月間の貯蔵によって得た。この固体形態Ｂは、安定であることが見出された。物理的及び化学的安定性試験の結果は、これらの条件下で望ましい仕様の範囲内に留まっている。表４−Ａは、３０℃／６５％ＲＨで試験した場合のＡＭＧ９００二メシル酸二水和物結晶形態Ｂの１２か月安定性データを提示する。
【表５】
2019189615.tif 000017
【０１３６】
更に、ＡＭＧ９００の二メシル酸二水和物結晶形態Ｂは、イヌｐＫ研究において、許容される物理化学的特定及び曝露をもたらした。
【０１３７】
実施例６
ＡＭＧ９００の二メシル酸（ジメタンスルホン酸）塩結晶形態Ｃの調製
ＡＭＧ９００遊離塩基結晶形態Ａ（４．７グラム、９．３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯに溶解して、均質溶液を得た。水（０．４２ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸（１．３ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）を反応に加えた。次にテトラヒドロフラン（４３ｍＬ）を加え、混合物は、曇った溶液になった。溶液に、ＡＭＧ９００二メシル酸塩形態Ｃを接種して（５０ｍｇ；種結晶材料が入手可能ではない場合、曇った溶液の少量のアリコートを室温で更に老化させると、自発的に結晶化する。この二メシル酸結晶形態Ｃ材料を、大量のバッチ／溶液の結晶化を開始させるための種結晶材料として機能させることができる）、結晶化を開始させた。約１０分後、濃厚スラリーが形成した。スラリーを約７０℃に加熱し、それを１５ｍｌのＴＨＦに加え、顕微鏡により目視される、針様形状を有する結晶の希薄スラリーをもたらした。スラリーを２０℃に冷却した。上澄みをアッセイし、約１．２ｍｇ／ｍＬ濃度のＡＭＧ９００をもたらした。スラリーを濾過し、フィルターケーキ生成物をＴＨＦで洗浄して、ＡＭＧ９００の二メシル酸（ジメタンスルホン酸）塩結晶形態Ｃを得た。
ＡＭＧ９００の二メシル酸（ジメタンスルホン酸）塩結晶形態ＣのＮＭＲデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ８．９０（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ．１Ｈ），８．３０（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），２．３６（ｍ，９Ｈ）。
ジメタンスルホン酸塩（形態Ｃ）の融点：不明確
【表６】
2019189615.tif 000018
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【０１３８】
ＡＭＧ９００の二メシル酸（ジメタンスルホン酸）塩結晶形態ＣのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンデータを図５に記載し、ジメタンスルホン酸塩（形態Ｃ）の動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）データを図６に記載する。
【０１３９】
実施例７
ＡＭＧ９００の二メシル酸（ジメタンスルホン酸）塩結晶形態Ｄの調製
２００ｍｇのＡＭＧ９００ジメタンスルホン酸塩結晶形態Ｂの結晶及び２０ｍｇのＡＭＧ９００のジメタンスルホン酸塩結晶形態Ａのスラリーを、ＭｅＣＮ中において室温で２４ｈｒ撹拌した。得られたスラリー／混合物を濾過し、次に空気乾燥し、生成物のＡＭＧ９００二メシル酸（ジメチルスルホン酸）塩形態Ｄの結晶をもたらした。
ジメタンスルホン酸塩（形態Ｄ）の融点：不明確
【表７】
2019189615.tif 000020
2019189615.tif 000021
【０１４０】
ＡＭＧ９００の二メシル酸（ジメタンスルホン酸）塩結晶形態Ｄの結晶のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンデータを図７に記載し、ジメタンスルホン酸塩（形態Ｄ）の動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）データを図８に記載する。
【０１４１】
ＡＭＧ９００二メシル酸塩の結晶形態Ａ、結晶形態Ｂ、結晶形態Ｃ及び結晶形態Ｄの関係
ＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ａは、二水和物として特定された。ＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｂは、二水和物として特定された。ＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｃは、一水和物として特定された。ＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｄは、一水和物として特定された。ＡＭＧ９００の二メシル酸二水和物結晶形態Ｂは、４つの結晶形態のうちで最も安定した形態であると思われた。一水和物形態のＣ及びＤは、両方とも、湿度の増加によって、特に５０％またはそれを超える相対湿度によって二水和物形態Ｂに転換する。形態Ａの二水和物は、蓋をかぶせたバイアル中において室温で経時的に形態Ｂに転換する。二メシル酸二水和物形態Ｂは、それ自体、１０％ＲＨを超える湿度変化に対して安定している（図５に示されているＤＶＳ等温線を参照すること）。このことは、形態Ｂが試験条件下で安定していることを示す。
【０１４２】
実施例８
ＡＭＧ９００の二メシル酸（ジメタンスルホン酸）塩結晶形態Ｅの調製
ＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｂを、約１１０℃に加熱して、ＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｅの一水和物を得た。
ジメタンスルホン酸塩（形態Ｅ）の融点：不明確。形態Ｅは、連続的に加熱されると脱溶媒和になり、次にジメタンスルホン酸塩形態Ｆとして融解した。
【表８】
2019189615.tif 000022
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【０１４３】
ＡＭＧ９００の二メシル酸（ジメタンスルホン酸）塩結晶形態ＥのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データを、図９に記載する（１１０℃で分析した）。形態Ｅは、不安定であることが見出された。通常湿度の条件下に室温で放置されると、形態Ｅは、結晶形態Ｂに戻る。
【０１４４】
実施例９
ＡＭＧ９００の二メシル酸（ジメタンスルホン酸）塩結晶形態Ｆの調製
ＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｂを、約１７０℃に加熱して、ＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｆの一水和物を得た。
ジメタンスルホン酸塩（形態Ｆ）の融点：約１６３〜１７４℃で開始。
【表９】
2019189615.tif 000024
2019189615.tif 000025
【０１４５】
ＡＭＧ９００の二メシル酸（ジメタンスルホン酸）塩結晶形態ＦのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データを、図１０に記載する（１７０℃で分析した）。
【０１４６】
実施例１０
ＡＭＧ９００の二メシル酸（ジメタンスルホン酸）塩結晶形態Ｇの調製
ＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｂを、約２１０℃に加熱して、ＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｆの一水和物を得た。
ジメタンスルホン酸塩（形態Ｇ）の融点：約２１８〜２２３℃で開始。
【表１０】
2019189615.tif 000026
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【０１４７】
ＡＭＧ９００の二メシル酸（ジメタンスルホン酸）塩結晶形態ＧのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データを、図１１に記載する（２１０℃で分析した）。
【０１４８】
実施例１１
ＡＭＧ９００の塩酸塩結晶形態Ａの調製
約４０ｍｇのＡＭＧ９００遊離塩基の結晶形態Ａに、約４ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌを加えて、スラリーを形成した。スラリーを音波浴に約１分間分散し、得られた固体を濾過により単離した。これらの固体を室温でＭｅＣＮに取り、得られたスラリーを約２４時間撹拌した。スラリーを濾過して、標記生成物材料を単離した。
塩酸塩（形態Ａ）の融点：不明確
【表１１】
2019189615.tif 000028
2019189615.tif 000029
【０１４９】
ＡＭＧ９００の塩酸塩（結晶形態Ａ）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データを、図１２に記載する。
【０１５０】
実施例１２
ＡＭＧ９００の塩酸塩結晶形態Ｂの調製
約４３ｍｇのＡＭＧ９００遊離塩基の結晶形態Ａに、約４ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌを加えて、スラリーを形成した。スラリーを音波浴に分散し、室温で一晩撹拌した。スラリーを濾過して、標記生成物材料を単離した。
ＡＭＧ９００の塩酸塩（結晶形態Ｂ）のＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１１−２．１７（ｍ，１Ｈ）２．３０（ｄｔ，Ｊ＝３．６４，１．８５Ｈｚ，３Ｈ）３．８６（ｄ，Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．１５−７．３６（ｍ，２Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ）８．０２−８．０８（ｍ，１Ｈ）８．２０−８．２５（ｍ，１Ｈ）。
塩酸塩（形態Ｂ）の融点：不明確
【表１２】
2019189615.tif 000030
【０１５１】
ＡＭＧ９００の塩酸塩（形態Ｂ）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データを、図１３に記載する。
【０１５２】
実施例１３
ＡＭＧ９００の塩酸塩結晶形態Ｃの調製
ｐＨ１．５の、水中の約６３ｍｇのＡＭＧ９００遊離塩基の結晶形態Ａに、約４ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌを加えて、スラリーを形成した。スラリーを室温で一晩撹拌し、次に濾過して、標記生成物材料を単離した。
塩酸塩（形態Ｃ）の融点：不明確
【表１３】
2019189615.tif 000031
2019189615.tif 000032
【０１５３】
ＡＭＧ９００の塩酸塩結晶形態ＣのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データを、図１４に記載する。
【０１５４】
実施例１４
ＡＭＧ９００の塩酸塩結晶形態Ｄの調製
【化８】
2019189615.tif 000033
クロロフタラジン（７．４７グラム、２８．６ｍｍｏｌ）及びアニリン２（８．０グラム、２８．６ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコに中で合わせ、混合物に、ジメチルスルホキシド（８６．４ｍＬ）を加えた。反応を窒素ガスでパージし、次に８０℃で３時間加熱した。反応を７０℃に冷却し、水（３５ｍＬ）を加えた。約３０分間かけて、固体材料の層が反応混合物の底部に形成された。スラリーを７０℃で１時間維持し、次に２０℃に冷却し、一晩撹拌した。スラリーを７０℃に再加熱し、それに２９ｍＬの水を加え、反応を７０℃で１時間保持し、２０℃に冷却し、濾過した。フィルターケーキを水で洗浄し、次にフリットにより窒素ガス下で一晩乾燥した。１３．２６グラムの、ＡＭＧ９００の塩酸塩形態Ｄの固体結晶を単離した。結晶生成物の第１のバッチを、１２．５グラムをジメチルスルホキシド（１９ｍＬ）に５５℃で溶解することによって、再結晶させた。この溶液にエタノール（５５ｍＬ）を加えて、反応の底部に結晶材料の濃厚結晶種床を得た。混合物を７０℃に加熱し、それにエタノール（５１ｍＬ）を加えた。次に混合物を２０℃に冷却し、一晩撹拌した。得られた固体を濾過し、エタノールで洗浄して、生成物のＡＭＧ９００の塩酸塩形態Ｄの固体結晶を得た。第２のバッチの一部の量を、１０グラムをジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）に８０℃で溶解することによって、再び再結晶させ、次に水（７５ｍＬ）を加え、反応を７０℃で１時間保持した。スラリーを２０℃に冷却し、濾過し、フィルターケーキを水で洗浄し、次に真空オーブンで乾燥して、８．４２グラムのバッチＣを得た。再結晶手順を、６．６グラムのバッチＣをジメチルスルホキシド中において２０℃で一晩撹拌することによって再び実施し、次に濾過して、固体（種Ｄ）を取り出した。
ＡＭＧ９００の塩酸塩結晶形態ＤのＮＭＲデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．０２（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｍ，２Ｈ），８．２９（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４６，（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，４Ｈ），２．３５，（ｓ，３Ｈ）。
ＡＭＧ９００の塩酸塩結晶形態Ｄの融点：約２５３℃で開始。
【表１４】
2019189615.tif 000034
2019189615.tif 000035
【０１５５】
ＡＭＧ９００の塩酸塩結晶形態ＤのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データを、図１５に記載する。
【０１５６】
実施例１５
ＡＭＧ９００の塩酸塩結晶形態Ｅの調製
約４７１．６１ｍｇのＡＭＧ９００遊離塩基の結晶形態Ａを計量し、２０ｍＬのシンチレーションバイアルに入れ、次に１０ｍＬの３ＮメタノールＨＣｌ及びテフロン（登録商標）被覆撹拌バーを投入した。バイアルに蓋をかぶせ、混合物を５０℃で撹拌し、箔で覆い、次に週末にわたって撹拌した。大部分の溶媒が週末にわたって蒸発し、湿った薄茶色の固体が残った。固体をフードに放置して蒸発乾燥させた。
塩酸塩（形態Ｅ）の融点：不明確
【表１５】
2019189615.tif 000036
2019189615.tif 000037
【０１５７】
ＡＭＧ９００の塩酸塩結晶形態ＥのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データを、図１６に記載する。
【０１５８】
実施例１６
ＡＭＧ９００のべシル酸（ベンゼンスルホン酸）塩結晶形態Ａの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）中のＡＭＧ９００（０．５グラム）のスラリーに、ベンゼンスルホン酸（０．１６グラム、０．９９ｍｍｏｌ）を加えて、均質溶液を得た。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１．５ｍＬ）を混合物に加え、７０℃に加熱した。更なるｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４．５ｍＬ）を加熱混合物に加えて、スラリーを得た。スラリーを２０℃に冷却し、次に濾過し、フィルターケーキをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。得られた固体を窒素ガス流下で一晩乾燥して、ＡＭＧ９００のべシル酸（ベンゼンスルホン酸）塩結晶形態Ａを得た。
ＡＭＧ９００のべシル酸（ベンゼンスルホン酸）塩結晶形態ＡのＮＭＲデータ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．８５（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｍ，２Ｈ）８．４１（ｍ，２Ｈ），８．３０（ｄｄ，１Ｈ），８．２５（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ  ４Ｈ），７．３１（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
べシル酸塩（形態Ａ）の融点：不明確
【表１６】
2019189615.tif 000038
【０１５９】
ＡＭＧ９００のべシル酸（ベンゼンスルホン酸）塩結晶形態ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データを、図１７に記載する。
【０１６０】
実施例１７
ＡＭＧ９００のトシル酸（トルエンスルホン酸）塩結晶形態Ａの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．５ｍＬ）中のＡＭＧ９００の遊離塩基結晶形態Ａ（１．１グラム、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエンスルホン酸一水和物（０．４２グラム、２．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１２ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）を加え、得られたスラリーを２０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。得られた固体を窒素ガス下で乾燥して、１．１グラムのＡＭＧ９００トシル酸塩結晶形態Ａをもたらした。
ＡＭＧ９００のトシル酸塩結晶形態ＡのＮＭＲデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．８３（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｍ，２Ｈ），８．２９（ｄｄ，１Ｈ），８．２３（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。
ＡＭＧ９００のトシル酸塩（形態Ａ）の融点：不明確
【表１７】
2019189615.tif 000039
2019189615.tif 000040
【０１６１】
ＡＭＧ９００のトシル酸塩結晶形態ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データを、図１８に記載する。
【０１６２】
実施例１８
ＡＭＧ９００の酢酸塩結晶形態Ａの調製
ＡＭＧ９００の遊離塩基結晶形態Ａ（０．６６グラム）を酢酸（１．７ｍＬ）に加え、混合物を約８０℃に加熱して、均質溶液を得た。溶液を２０℃に冷却して、スラリーを得て、それに２−プロパノール（１．５ｍＬ）を加えて、濃厚スラリーを得た。スラリーを約８０℃に加熱し、残りの２−プロパノール（３．４ｍＬ）を約１時間かけて加えた。混合物を約２０℃に冷却し、一晩撹拌した。生成物を濾過により単離し、フィルターケーキを２−プロパノールで洗浄し、次に窒素ガス下で乾燥して、ＡＭＧ９００の酢酸塩結晶形態Ａを得た。
ＡＭＧ９００の酢酸塩結晶形態ＡのＮＭＲデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．９７（ｂｓ，１Ｈ），９．３６（ｂｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｍ，３Ｈ），８．２３（ｄｄ，１Ｈ），８．０４（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｂｓ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ）。
酢酸塩（形態Ａ）の融点：不明確
【表１８】
2019189615.tif 000041
【０１６３】
ＡＭＧ９００の酢酸塩結晶形態ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データを、図１９に記載する。
【０１６４】
実施例１９
ＡＭＧ９００の硫酸塩結晶形態Ａの調製
２００ｍｇのＨ２ＳＯ４を１０ｍＬのＤＭＳＯで希釈して、溶液を調製した。約１ｍＬのＨ２ＳＯ４−ＤＭＳＯ溶液（およそ２０ｍｇ）を、１００ｍｇのＡＭＧ９００を投入したバイアルに加えた。混合物は溶液になった。２ｍＬの２−プロパノールを溶液に加えた。追加の０．２ｍＬの２−プロパノールを溶液に加え、溶液は曇った。曇った溶液を、結晶材料が沈殿し始めるまで、超音波処理した。混合物を加熱して、沈殿固体を再溶解し、次に油浴中に約６０℃で維持した。固体は、約１５分後、溶液に砕け始めた。混合物を油浴中に６０℃で約３時間連続的に加熱し、次にＲＴに冷却した。混合物を遠心分離して、標記固体生成物を得た。上澄みをアッセイし、約５ｍｇ／ｍｌのＡＭＧ９００の塩を含有することが見出された。塩スラリーの残部を中粒度ガラスフリットで濾過して、６９ｍｇの標記生成物を黄色の固体として得た。
ＡＭＧ９００の硫酸塩結晶形態ＡのＮＭＲデータ：    １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．８４（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｍ，２Ｈ），８．２９（ｄｄ，１Ｈ），８．２４（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）（残留溶媒は報告されず）。
硫酸塩（形態Ａ）の融点：不明確
【表１９】
2019189615.tif 000042
2019189615.tif 000043
2019189615.tif 000044
【０１６５】
ＡＭＧ９００の硫酸塩結晶形態ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データを、図２０に記載する。
【０１６６】
実施例２０
ＡＭＧ９００の硫酸塩結晶形態Ｂの調製
２５ｍｌのＲＢフラスコに、２５０ｍｇのＡＭＧ９００、次に２．４ｍＬのＨ２ＳＯ４−ＤＭＳＯ溶液（約２０ｍｇのＨ２ＳＯ４／ｍＬ溶液、実施例１９を参照すること）を加えた。混合物は溶液になった。追加の２．４ｍＬの２−プロパノールを溶液に加え、次に硫酸塩結晶形態Ｂ材料を接種した（種結晶材料が入手可能ではない場合、少量のアリコートを結晶化溶液から取り出し、超音波処理した。アリコートは自発的に結晶化して、硫酸塩結晶形態Ｂ材料をもたらし、これを本明細書に参照されている種結晶材料として使用することができる）。得られた混合物は、スラリーになり、これを短時間にわたって超音波処理した。追加の２．４ｍＬの２−プロパノールを、シリンジポンプにより２時間かけてゆっくりと加えた。非常に少量の結晶材料が混合物に沈殿した。混合物を８０℃の油浴で加熱し、約５０分間から初めて、油浴中でゆっくりと冷ました。混合物を室温で一晩撹拌し、得られた固体をゆっくりと濾過し、２−プロパノールで洗浄した。フィルターケーキをフリットにより窒素ガスで乾燥して、０．２７３グラムの標記生成物（種Ａ）をもたらした。１００ｍｇのＡＭＧ９００の硫酸塩種Ａをバイアルに投入した。１．０ｍＬのエタノール（２００プルーフ）をバイアルに加え、バイアルを油浴により６０℃で約２ｈｒ加熱した。反応のアリコートを遠心分離して、固体の標記生成物を得て、それは、下記のように特徴決定される。
ＡＭＧ９００の硫酸塩結晶形態ＢのＮＭＲデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．８４（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｍ，２Ｈ），８．３０（ｄｄ，１Ｈ），８．２３（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｄ，３Ｈ）（残留溶媒のピークは報告されず）。
硫酸塩（形態Ｂ）の融点：不明確
【表２０】
2019189615.tif 000045
【０１６７】
ＡＭＧ９００の硫酸塩結晶形態ＢのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データを、図２１に記載する。
【０１６８】
実施例２１
ＡＭＧ９００の硫酸塩結晶形態Ｃの調製
２５０ｍｇのＡＭＧ９００を、一つ口ＲＢフラスコに投入し、それに２．０ｍＬのＡｃＯＨを加えて、均質溶液を得た。反応溶液を６０℃の油浴に浸けた。別個の溶液を、５０ｍｇのＨ２ＳＯ４を２ｍＬのＡｃＯＨに希釈して調製した。Ｈ２ＳＯ４−ＡｃＯＨ溶液を、ＡｃＯＨ中のＡＭＧ９００の加熱反応溶液に加えた。最後の酸溶液を加えると、重い沈殿物が反応混合物に形成された。反応を油浴温度の約１００℃で加熱した。反応スラリーは濃厚なままであった。追加の１ｍＬのＡｃＯＨを加え、反応を１００℃の油浴で約３０分間維持し、次にＲＴに冷ました。数時間後、混合物を濾過し、フィルターケーキをフリットにより窒素ガス流下で乾燥して、標記化合物を淡褐色の固体としてもたらした。上澄みをアッセイし、ＡＭＧ９００の塩を約１９ｍｇ／ｍＬ含有することが見出された。
硫酸塩結晶形態ＣのＮＭＲデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．８７（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｍ，２Ｈ），８．３２（ｄｄ，１Ｈ），８．２７（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｍ，３Ｈ），２．３６（ｄ，３Ｈ）（残留溶媒は報告されず）。
硫酸塩（形態Ｃ）の融点：不明確
【表２１】
2019189615.tif 000046
【０１６９】
硫酸塩結晶形態ＣのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データを、図２２に記載する。
【０１７０】
実施例２２
ＡＭＧ９００の硫酸塩結晶形態Ｄの調製
ＡＭＧ９００の硫酸塩結晶形態Ａは、室温で２４時間放置した後、ＡＭＧ９００の硫酸塩結晶形態Ｄに転換した。
硫酸塩（形態Ｄ）の融点：不明確
【表２２】
2019189615.tif 000047
【０１７１】
硫酸塩結晶形態ＤのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データを、図２３に記載する。
【０１７２】
実施例２３
ＡＭＧ９００の硫酸塩結晶形態Ｅの調製
標記のＡＭＧ９００の硫酸塩結晶形態Ｅは、硫酸塩結晶形態Ｃを約１２７℃に加熱し、その温度で脱溶媒和になり、次に室温に冷まし、標記結晶形態Ｅを得ることによって調製された。
硫酸塩（形態Ｅ）の融点：不明確
【表２３】
2019189615.tif 000048
【０１７３】
ＡＭＧ９００の硫酸塩結晶形態ＥのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データを、図２４に記載する。
【０１７４】
実施例２４
ＡＭＧ９００のフマル酸塩結晶形態Ａの調製
４．８ｍｇのフマル酸及び１０．００ｍｇのＡＭＧ９００遊離塩基結晶形態Ａの混合物に、１ｍＬのＥｔＯＡｃを加え、得られた混合物を音波浴で分散して、スラリーを形成した。次にスラリーを５０℃で約２４ｈｒ撹拌した。標記生成物の固体を、スラリーを濾過し、濾過した固体を乾燥することによって単離した。
ＡＭＧ９００のフマル酸塩結晶形態ＡのＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．３５（ｄ，Ｊ＝０．８８Ｈｚ，３Ｈ）６．６３（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ）７．１７−７．２３（ｍ（パラ），２Ｈ）７．２７−７．３５（ｍ，３Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ）７．９２−７．９９（ｍ（パラ），Ｊ＝８．９０Ｈｚ，２Ｈ）８．０５（ｔｄ，Ｊ＝７．６３，１．２７Ｈｚ，２Ｈ）８．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．７９，２．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．３４−８．４６（ｍ，３Ｈ）８．６５−８．７０（ｍ，１Ｈ）９．３５（ｓ，１Ｈ）１３．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＡＭＧ９００のフマル酸塩結晶形態Ａの融点：約２１１〜２１３℃で開始。
【表２４】
2019189615.tif 000049
2019189615.tif 000050
2019189615.tif 000051
【０１７５】
ＡＭＧ９００のフマル酸塩結晶形態ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データを、図２５に記載する。
【０１７６】
実施例２５
ＡＭＧ９００のマレイン酸塩結晶形態Ａの調製
６．６８ｍｇのマレイン酸（ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）及び１０．００ｍｇのＡＭＧ９００遊離塩基結晶形態Ａに、１ｍＬのＥｔＯＡｃを加えた。得られた混合物を音波浴で約１ｈｒ分散し、スラリー化材料をもたらした。スラリーを濾過し、固体を空気乾燥して、標記生成物をマレイン酸塩の部分的結晶形態Ａ材料として得た。マレイン酸塩は、本発明に用いた条件下では完全な結晶材料を生じなかった。
ＡＭＧ９００のマレイン酸塩部分的結晶形態ＡのＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．３５（ｄ，Ｊ＝０．６８Ｈｚ，３Ｈ）６．２３（ｓ，１Ｈ）６．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ）７．２９−７．３６（ｍ，２Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）８．０５−８．１３（ｍ，１Ｈ）８．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．７９，１．９６Ｈｚ，１Ｈ）８．３５−８．４７（ｍ，２Ｈ）８．７０（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ）。
マレイン酸塩（部分結晶形態Ａ）の融点：不明確
【表２５】
2019189615.tif 000052
【０１７７】
ＡＭＧ９００のマレイン酸塩結晶形態ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データを、図２６に記載する。
【０１７８】
実施例２６
ＡＭＧ９００のモノ尿素塩結晶形態Ａの調製
２．３１ｍｇの尿素（Ｆｌｕｋａ）及び１０．００ｍｇのＡＭＧ９００遊離塩基結晶形態Ａの混合物に、１ｍＬのＥｔＯＡｃを加えた。得られた混合物を約１ｈｒ超音波処理して、スラリーを形成した。次にスラリーを５０℃で約２４ｈｒ撹拌し、次に濾過して、標記生成物材料を得た。
ＡＭＧ９００のモノ尿素塩結晶形態ＡのＮＭＲデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．３５（ｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，３Ｈ）７．１６−７．２３（ｍ，２Ｈ）７．２６−７．３５（ｍ，３Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝１．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．９１−７．９９（ｍ，２Ｈ）８．０５（ｑｕｉｎｄ，Ｊ＝７．３５，１．４２Ｈｚ，２Ｈ）８．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．７９，２．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）８．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．５３，１．９６Ｈｚ，１Ｈ）８．４１−８．４６（ｍ，１Ｈ）８．６１−８．７４（ｍ，１Ｈ）９．３５（ｓ，１Ｈ）。
ＡＭＧ９００のモノ尿素塩結晶形態Ａの融点：約２０４℃で開始。
【表２６】
2019189615.tif 000053
2019189615.tif 000054
【０１７９】
モノ尿素塩（形態Ａ）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データを、図２７に記載する。
【０１８０】
実施例２７
ＡＭＧ９００のジ尿素塩結晶形態Ａの調製
２６．４ｍｇの尿素（Ｆｌｕｋａ）及び１００．００ｍｇのＡＭＧ９００遊離塩基結晶形態Ａの混合物に、１０ｍＬのＥｔＯＡｃを加えた。得られた混合物を約２分間超音波処理すると、スラリーが形成された。スラリーを５０℃で約２４ｈｒ撹拌し、濾過して、標記化合物を得た。
ＡＭＧ９００のジ尿素塩結晶形態ＡのＮＭＲデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．３５（ｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，３Ｈ）５．３８（ｂｒ．Ｓ．８Ｈ）６．７２（ｓ，２Ｈ）７．１７−７．２２（ｍ（パラ），２Ｈ）７．２７−７．３５（ｍ，３Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．９３−７．９８（ｍ（パラ），２Ｈ）８．０１−８．１０（ｍ，２Ｈ）８．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．７９，１．９６Ｈｚ，１Ｈ）８．３４−８．４６（ｍ，３Ｈ）８．６５−８．６９（ｍ，１Ｈ）９．３５（ｓ，１Ｈ）。
ＡＭＧ９００のジ尿素塩結晶形態Ａの融点：約２１４〜２１５℃で開始。
【表２７】
2019189615.tif 000055
2019189615.tif 000056
【０１８１】
ＡＭＧ９００のジ尿素塩結晶形態ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データを、図２８に記載する。
【０１８２】
ＡＭＧ９００の異なる塩結晶形態の可溶性
ＡＭＧ９００の異なる塩／溶媒／結晶形態の可溶性を、０．０１Ｎ  ＨＣｌにおいて２４ｈｒ測定した（胃／腸の環境を模擬する）。２４ｈｒ後のＡＭＧ９００のスラリーとしての溶液濃度を、図２９に示す。二メシル酸二水和物形態Ａ、二メシル酸二水和物形態Ｂ、二メシル酸一水和物形態Ｃ及び二メシル酸一水和物形態Ｄを含む全てのメシル酸塩は、ＡＭＧ９００遊離塩基結晶形態Ａよりも有意に改善された可溶性を示した。ＡＭＧ９００二メシル酸二水和物結晶形態Ｂの可溶性を、様々な水性媒体及び溶媒においても２４ｈｒ測定し（下記の表２７を参照すること）、安定性の観点から、遊離塩基形態Ｃ水和物に転換したｐＨ７及びｐＨ１２の水溶液でスラリー化された場合を除いて、変わらない（安定した）ままであったことが見出された。
【表２８】
2019189615.tif 000057
【０１８３】
ＡＭＧ９００二メシル酸二水和物形態Ｂは、加速条件の温度及び湿度の２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）、４０℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨ及び６０℃／周囲により貯蔵されたとき、化学的（ＨＰＬＣにより検出された分解なし）及び物理的（ＸＲＰＤ＜ＴＧＡ及びＤＳＣ）に、最大１２週間安定していたことが見出された。ＡＭＧ９００二メシル酸二水和物形態Ｂは、タンパク質分解条件（１×ＩＣＨ線量のＵＶ及び可視光線）下において化学的及び物理的に安定していたままであったことが見出された。
【０１８４】
本発明は、ＡＭＧ９００の薬学的に許容される塩の結晶固体形体と、薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤とを含む、薬学的組成物も含む。例として、１つのそのような薬学的組成物は、下記の実施例２８に記載されている。
【０１８５】
ＡＭＧ９００の薬品は、経口投与用の白色不透明カプセルに充填された、ＡＭＧ９００二メシル酸二水和物を含有する粉末ブレンドとして処方される。それぞれのカプセルは、１ｍｇ、５ｍｇまたは２５ｍｇのＡＭＧ９００遊離塩基同等物を含有する。サイズ２のカプセルが１ｍｇ強度に使用され、サイズ０のカプセルが５ｍｇ及び２５ｍｇの両方の強度に使用される。カプセルは、子供用安全閉鎖（ＣＲＣ）キャップを有する高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ボトルに包装される。ボトルは熱誘導封止される。定性的及び定量的組成が実施例２８に提供される。
【０１８６】
実施例２８
表２８（真下）は、当業者が、投与量強度の１−ｍｇ、５−ｍｇ及び２５−ｍｇのＡＭＧ９００のゼラチンカプセルをどのように調製しうるかを記載している。
【表２９】
2019189615.tif 000058
【０１８７】
１ｍｇ及び２５ｍｇのカプセルは、それぞれ２５℃/６０％ＲＨ及び４０℃/７５％ＲＨで１か月間貯蔵されたとき、安定していることが見出された。加えて、カプセルの内容物は、外観に有意な変化を示さず、化学アッセイにおいて変化を示さず、追加的な不純物は特定されなかった。
【０１８８】
適応症
本発明は、パンオーロラキナーゼＡ、Ｂ及びＣ阻害剤である化合物ＡＭＧ９００を提供し、これは再発した、または伝統的な標準治療抗癌剤もしくは癌と闘う療法に難治性になった癌を含む、様々な種類の癌を治療する能力を有する。オーロラキナーゼは、タンパク質のセリン／トレオニンキナーゼファミリーの酵素であり、細胞周期の一部において、特に細胞周期の有糸分裂期の際のタンパク質リン酸化において重要な役割を演じる。したがって、オーロラキナーゼタンパク質の活性化及び／または過剰発現は、繁殖細胞または腫瘍崩壊細胞に一般的である。
【０１８９】
オーロラキナーゼファミリーには３つの知られているメンバーのオーロラＡ、オーロラＢ及びオーロラＣがあり、また、それぞれオーロラ２、オーロラ１及びオーロラ３と一般的に呼ばれている。哺乳類細胞周期におけるそれぞれのオーロラキナーゼメンバーの特定の機能が、研究されている。オーロラＡは、中間期に中心体に局在し、中心体の成熟及び紡錘体集合の際の分離の維持にとって重要である。オーロラＢは、中間期までの細胞周期のＧ２期に動原体に局在し、後期の後に中央体に再配置する。オーロラＣは、減数分裂においてのみ機能すると考えられていたが、最近では、有糸分裂において幾つかの重複機能及び類似した局在化パターンを示して、オーロラＢとより密接に関係していることが見出された。それぞれのオーロラキナーゼは、高度に保存された触媒ドメイン及びサイズが異なる極めて短いＮ末端ドメインを含む、共通構造を共有すると思われる。（Ｒ．Ｇｉｅｔ  ａｎｄ  Ｃ．Ｐｒｉｇｅｎｔ，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｓｃｉ．，１１２：３５９１−３６０１（１９９９）を参照すること）。
【０１９０】
オーロラキナーゼは、癌治療にとって実用的な標的であると思われる。オーロラキナーゼは、結腸、乳房、肺、膵臓、前立腺、膀胱、心臓、頭部、頸部、子宮頸部及び卵巣の癌を含む、様々な種類の癌に過剰発現する。オーロラＡ遺伝子は、乳房、結腸、卵巣、肝臓、胃及び膵臓の腫瘍のサブセットに見出されるアンプリコンの一部である。オーロラＢは、大部分の主要な腫瘍型に過剰発現していることも見出されている。齧歯類の線維芽細胞におけるオーロラＢの過剰発現は、形質転換を誘発し、オーロラＢが腫瘍形成性であることを示唆している。最近では、オーロラＢのｍＲＮＡ発現は、ヒト乳癌における染色体不安定性に関連付けられている。（Ｙ．Ｍｉｙｏｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，９２：３７０−３７３（２００１））。
【０１９１】
更に、幾つかの集団による１つ以上のオーロラキナーゼの阻害は、細胞繁殖を阻害し、幾つかの腫瘍細胞系にアポトーシスを誘発することが示されている。特に、オーロラの阻害は、細胞周期を停止させ、アポトーシスを介してプログラム細胞死を促進することが見出されている。したがって、オーロラキナーゼタンパク質の阻害剤を見出すことは、非常に興味深いものになっている。
【０１９２】
したがって、本発明は、癌の治療におけるＡＭＧ９００塩の新たな結晶形態の使用を提供する。活性薬学的成分であるＡＭＧ９００は、オーロラキナーゼ阻害性を有することが示された。特にＡＭＧ９００は、他のキナーゼよりも３つのオーロラキナーゼ全てのキナーゼ活性を選択的に強力に阻害する（オーロラキナーゼＡ、ＩＣ５０＝０．００５μＭ、オーロラキナーゼＢ、ＩＣ５０＝０．００４μＭ及びオーロラキナーゼＣ、ＩＣ５０＝０．００１μＭ）。ＨｅＬａ細胞において、ＡＭＧ９００は、オーロラキナーゼＡ及びＢ、並びにｐ−ヒストンＨ３の自己リン酸化を用量依存的に阻害した（表２９）。ＡＭＧ９００は、ジャーカット細胞において効力の時間依存的増加を示した。ｐ−ヒストンＨ３のＩＣ５０は、ジャーカット細胞を処理開始の１時間後に分析したとき、処理の２４時間後の０．００４μＭと比較して、０．０６６μＭであった。
【表３０】
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【０１９３】
ＡＭＧ９００のオーロラキナーゼに対する生物学的効力、すなわち、阻害効力及びそれに関連する治療的使用も、ＰＣＴ公開ＷＯ０２０７０８７２７６の８３及び１５７〜１６１頁に記載されており、この明細書は、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。更に重要なことに、ＡＭＧ９００は、ＰＣＴ公開ＷＯ２０１１０３１８４２及びＷＯ２０１３１４９０２６によるとインビボで癌性腫瘍を治療する能力を有し、両方の明細書は、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【０１９４】
本発明は、再発した、またはタキサン（パクリタキセル及びドセタキセル）、並びにビンカアルカロイドを含む伝統的な標準治療化学療法剤に難治性になった癌を含む、様々な種類の癌を治療するための、ＡＭＧ９００の薬学的に許容される塩の結晶形態の使用を更に提供する。加えて、ＡＭＧ９００は、ＡＺＤ１１５２、ＶＸ−６８０及びＰＨＡ−７３９３５８が含まれるが、これらに限定されない他のオーロラキナーゼ阻害剤に抵抗性がある癌を治療する能力を有する。これらのＡＭＧ９００の有益な使用は、ＰＣＴ公開ＷＯ２０１１０３１８４２に記載されており、この明細書の５、６及び１１〜３８頁は、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。一般に、そのような腫瘍は、抗癌剤による以前及び／または長期の治療の結果として抵抗性を発生している。したがって、本発明の１つの実施形態では、対象において癌を治療する方法であって、有効投与量の、本明細書に記載されている実施形態１〜２５のいずれか１つにおけるＡＭＧ９００の結晶形態またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が提供される。
【０１９５】
実施形態６１では、本発明は、白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫及びバーケットリンパ腫から選択されるリンパ系統の造血器腫瘍、または急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、並びに前骨髄球性白血病から選択される骨髄系統の造血器腫瘍、あるいはこれらの組み合わせを、その必要性のある対象において治療する方法であって、有効投与量の、本明細書に記載されている実施形態１〜４０のいずれか１つにおけるＡＭＧ９００の薬学的に許容される塩の結晶形態を、対象に投与することを含む方法を提供する。
【０１９６】
実施形態６２において、本発明は、実施形態６１のＡＭＧ９００の薬学的に許容される塩の結晶形態の使用を提供し、ここで骨髄系統の造血器腫瘍は、急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、並びに前骨髄球性白血病またはこれらの組み合わせから選択される。
【０１９７】
実施形態６３において、本発明は、実施形態６１のＡＭＧ９００の薬学的に許容される塩の結晶形態の使用を提供し、ここで造血器腫瘍は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）及び異形成症候群（ＭＤＳ）から選択される。
【０１９８】
実施形態６４において、本発明は、実施形態６３のＡＭＧ９００の薬学的に許容される塩の結晶形態の使用を提供し、ここで造血器腫瘍は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）から選択される。
【０１９９】
実施形態６５において、本発明は、実施形態６１のＡＭＧ９００の薬学的に許容される塩の結晶形態の使用を提供し、ここで造血器腫瘍は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。
【０２００】
実施形態６６において、本発明は、実施形態６１のＡＭＧ９００の薬学的に許容される塩の結晶形態の使用を提供し、ここで造血器腫瘍は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。
【０２０１】
実施形態６６において、本発明は、膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、小細胞肺癌、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、腹部、子宮頸部、甲状腺、前立腺及び皮膚の癌から選択される固形腫瘍の治療に使用される、実施形態１〜４０のいずれか１つにおけるＡＭＧ９００の薬学的に許容される塩の結晶形態を提供する。
【０２０２】
実施形態６７において、本発明は、膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、非小細胞肺、頭頸部、食道、胃、卵巣、膵臓、腹部、子宮頸部、甲状腺及び前立腺の癌から選択される固形腫瘍癌の治療に使用される、またはリンパ腫もしくは白血病から選択される血液癌の治療に使用される、実施形態１〜４０のいずれか１つにおけるＡＭＧ９００の薬学的に許容される塩の結晶形態を提供する。
【０２０３】
実施形態６８において、本発明は、請求項６７のＡＭＧ９００の薬学的に許容される塩の結晶形態の使用を提供し、ここで癌は、前立腺癌、卵巣癌、乳癌、胆管細胞癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、またはこれらの組み合わせである。
【０２０４】
実施形態６９において、本発明は、実施形態６６〜６８のいずれか１つにおけるＡＭＧ９００の薬学的に許容される塩の結晶形態の使用を提供し、ここで癌は、前立腺癌、卵巣癌、乳癌、胆管細胞癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、またはこれらの組み合わせである。
【０２０５】
実施形態７０において、本発明は、実施形態６６〜６８のいずれか１つにおけるＡＭＧ９００の薬学的に許容される塩の結晶形態の使用を提供し、ここで癌は、前立腺癌、卵巣癌、三種陰性乳癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、またはこれらの組み合わせである。
【０２０６】
実施形態７１において、本発明は、実施形態６６〜６８のいずれか１つにおけるＡＭＧ９００の薬学的に許容される塩の結晶形態の使用を提供し、ここで癌は、前立腺癌、卵巣癌もしくは三種陰性乳癌、またはこれらの組み合わせである。
【０２０７】
実施形態７２において、本発明は、実施形態６６〜６８のいずれか１つにおけるＡＭＧ９００の薬学的に許容される塩の結晶形態の使用を提供し、ここで癌は前立腺癌である。
【０２０８】
実施形態７３において、本発明は、実施形態６６〜６８のいずれか１つにおけるＡＭＧ９００の薬学的に許容される塩の結晶形態の使用を提供し、ここで癌は卵巣癌である。
【０２０９】
実施形態７４において、本発明は、実施形態６６〜６８のいずれか１つにおけるＡＭＧ９００の薬学的に許容される塩の結晶形態の使用を提供し、ここで癌は乳癌である。
【０２１０】
実施形態７５において、本発明は、実施形態６６〜６８のいずれか１つにおけるＡＭＧ９００の薬学的に許容される塩の結晶形態の使用を提供し、ここで癌は急性骨髄性白血病である。
【０２１１】
実施形態７６において、本発明は、実施形態６６〜６８のいずれか１つにおけるＡＭＧ９００の薬学的に許容される塩の結晶形態の使用を提供し、ここで癌は慢性骨髄性白血病である。
【０２１２】
実施形態７７において、本発明は、実施形態６２〜７６のいずれか１つにおける使用を提供し、ここでＡＭＧ９００の薬学的に許容される塩の結晶形態は、ＡＭＧ９００の二メシル酸塩の結晶形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦまたはＧである。
【０２１３】
実施形態７８において、本発明は、実施形態６２〜７６のいずれか１つにおける使用を提供し、ここでＡＭＧ９００の薬学的に許容される塩の結晶形態は、ＡＭＧ９００の二メシル酸塩の結晶形態Ｂである。
【０２１４】
実施形態７８ａにおいて、本発明は、実施形態６２〜７６のいずれか１つにおける使用を提供し、ここでＡＭＧ９００の薬学的に許容される塩の結晶形態は、ＡＭＧ９００の二メシル酸二水和物塩の結晶形態Ｂである。
【０２１５】
実施形態７９において、本発明は、例えば化学療法剤を含む抗癌剤により以前に治療された対象の癌の治療に使用される、実施形態１〜４０のいずれか１つにおけるＡＭＧ９００の薬学的に許容される塩の結晶形態を提供する。
【０２１６】
実施形態８０において、本発明は、実施形態７９の使用を提供し、ここで化学療法剤は、抗有糸分裂剤またはアントラサイクリンである。
【０２１７】
なお実施形態８１において、本発明は、実施形態７９及び８０のうちの少なくとも一方の使用を提供し、ここで化学療法剤は、タキソール、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン及びミトキサントロンからなる群から選択される作用物質である。
【０２１８】
実施形態８２において、本発明は、実施形態７９の使用を提供し、ここで抗癌剤は、ＡＺＤ１１５２、ＰＨＡ−７３９３５８、ＭＫ−０４５７またはこれらの組み合わせである。
【０２１９】
このように、ＡＭＧ９００を、タキサンの標準治療の療法によっても以前に治療されていた、制御されない細胞増殖及び異常な細胞周期調節を含む細胞繁殖障害の治療に使用することができる。
【０２２０】
このため、本明細書に開示されているものを含む、本発明により提供されるＡＭＧ９００の様々な薬学的に許容される塩の結晶形態は、例えば、膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺癌を含む）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、腹部、子宮頸部、甲状腺、前立腺、子宮及び皮膚（扁平上皮癌を含む）が限定されることなく含まれる癌腫のような、様々な固形及び血液誘導性腫瘍；リンパ系統の造血器腫瘍（白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫及びバーケットリンパ腫を含む）；骨髄系統の造血器腫瘍（急性及び慢性骨髄性白血病（ＡＭＬ及びＣＭＬ）、骨髄異形成症候群、並びに前骨髄球性白血病を含む）；間葉由来の腫瘍（線維肉腫及び横紋筋肉腫、並びに他の肉腫、例えば軟部組織及び骨を含む）；中枢及び末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及びシュワン細胞腫を含む）；並びに他の腫瘍（黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌及びカポジ肉腫を含む）が含まれる癌の、そのような癌が再発した、または難治性になった場合の、限定されないが予防または治療に有用である。ホルモンのような抗癌治療に難治性になった、前立腺癌、卵巣癌、肺癌、乳癌、胆管細胞癌、または他の種類の癌のような癌も、ＡＭＧ９００により治療することができる。
【０２２１】
実施形態８３では、本発明は、子宮癌、乳癌、非小細胞肺癌を含む肺癌、結腸癌、前立腺癌、皮膚癌、腎臓癌、肝臓癌、前骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病及びＴ細胞白血病を含む白血病、多発性骨髄腫、卵巣癌、並びに骨髄の癌からなる群から選択される１つ以上の癌を対象において治療する方法であって、有効投与量のＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｂを対象に投与することを含む方法を提供し、ここで対象の癌は、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、コルヒチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、エトポシド及びミトキサントロンからなる群から選択される１つ以上の化学療法剤によって以前に治療されている、または対して難治性になっている。
【０２２２】
実施形態８４では、本発明は、膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、非小細胞肺、頭頸部、食道、胃、卵巣、膵臓、腹部、子宮頸部、甲状腺及び前立腺の癌からなる群、またはリンパ腫もしくは白血病から選択される１つ以上の癌を対象において治療する方法であって、有効投与量のＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｂを対象に投与することを含む方法を提供する。
【０２２３】
実施形態８５において、本発明は、膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、非小細胞肺、頭頸部、食道、胃、卵巣、膵臓、腹部、子宮頸部、甲状腺及び前立腺の腫瘍が限定されることなく含まれる、進行性固形腫瘍の治療に有用な投与有効量で、ＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｂを提供する。
【０２２４】
実施形態８５ａにおいて、本発明は、膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、非小細胞肺、頭頸部、食道、胃、卵巣、膵臓、腹部、子宮頸部、甲状腺及び前立腺の腫瘍が限定されることなく含まれる、進行性固形腫瘍の治療に有用な投与有効量で、ＡＭＧ９００の二メシル酸二水和物塩結晶形態Ｂを提供する。
【０２２５】
本発明は、固形腫瘍、肉腫（とりわけ、ユーイング肉腫及び骨肉腫）、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、白血病及びリンパ腫を含む造血器悪性腫瘍、腫瘍誘発性胸水または心膜液貯留及び悪性腹水の治療方法も提供する。
【０２２６】
実施形態８６では、本発明は、非小細胞肺癌、乳癌及び前立腺癌を含む固形腫瘍を対象において治療する方法であって、ＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｂを投与レジメンにおいて対象に投与する方法を含み、投与レジメンは、二メシル酸結晶形態ＢのＡＭＧ９００の用量を約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲で対象に投与することを含む。
【０２２７】
実施形態８７では、実施形態８６において対象に投与されるＡＭＧ９００の二メシル酸結晶形態Ｂの投与量は、約１．５ｍｇ〜約４５ｍｇの範囲である。
【０２２８】
実施形態８８では、実施形態８６及び８７のいずれか一方において対象に投与されるＡＭＧ９００の二メシル酸結晶形態Ｂの用量は、約５ｍｇ〜約４５ｍｇの範囲である。
【０２２９】
実施形態８９では、実施形態８６〜８８のいずれか１つにおいて対象に投与されるＡＭＧ９００の二メシル酸結晶形態Ｂの用量は、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇの範囲である。
【０２３０】
実施形態９０では、実施形態８６〜８９のいずれか１つにおいて対象に投与されるＡＭＧ９００の二メシル酸結晶形態Ｂの用量は、約１５ｍｇ〜約４０ｍｇの範囲である。
【０２３１】
実施形態９１では、実施形態８６〜９０のいずれか１つにおいて対象に投与されるＡＭＧ９００の二メシル酸結晶形態Ｂの用量は、約１６ｍｇ〜約３５ｍｇの範囲である。
【０２３２】
実施形態９２では、実施形態８６〜９１のいずれか１つにおいて対象に投与されるＡＭＧ９００の用量は、約１６ｍｇ〜約２４ｍｇの範囲である。
【０２３３】
実施形態９３では、実施形態８６〜９１のいずれか１つにおいて対象に投与されるＡＭＧ９００の用量は、約１６ｍｇ〜約３０ｍｇの範囲である。
【０２３４】
実施形態９４では、実施形態８６〜９３のいずれか１つにおいて対象に投与されるＡＭＧ９００の用量は、約１６ｍｇである。
【０２３５】
実施形態９５では、実施形態８６〜９２のいずれか１つにおいて対象に投与されるＡＭＧ９００の用量は、約２４ｍｇである。
【０２３６】
実施形態９６では、実施形態８６において対象に投与されるＡＭＧ９００の用量は、約５ｍｇ〜約１００ｍｇである。
【０２３７】
実施形態９７において、本発明は実施形態８６に記載された方法を提供し、ここで投与レジメンは、ＡＭＧ９００の用量を１日１回で３、４、５、６、７、８、９もしくは１０連続日にわたって対象に経口投与することを含む、または患者は、１日１回の３、４、５、６、７、８、９もしくは１０連続日にわたるＡＭＧ９００を「受ける」（オン）。
【０２３８】
実施形態９８では、本発明は実施形態８６及び９７のいずれか一方における方法を提供し、ここでレジメンは、ＡＭＧ９００の１日１回の連続日治療の直後に、６日間から２０日間の範囲にわたるＡＭＧ９００の非治療期間を更に含む、または患者は、１日１回の連続日治療の直後に、６日間から２０日間の範囲にわたってＡＭＧ９００の投与を「受けない」（オフ）。
【０２３９】
実施形態９９では、本発明は実施形態８６及び９７のいずれか一方における方法を提供し、ここで投与レジメンは、ＡＭＧ９００の用量を１日１回で４、５、６もしくは７連続日にわたって対象に経口投与し、直後に６日間から２０日間の範囲にわたるＡＭＧ９００の非治療期間が続くこと、またはＡＭＧ９００の用量を１日１回で４もしくは７連続日にわたって対象に経口投与し、直後に６日間または１５日間の範囲にわたるＡＭＧ９００の非治療期間が続くことも、含む。
【０２４０】
本発明は、異なる投与レジメンの追加的な実施形態を更に提供する、または投与スケジュールは、本明細書下記に記載される。
【０２４１】
腫瘍応答の結果
ＡＭＧ９００は、上記に記載された「オン−オフ」投与スケジュールに従って処方された用量のヒト第Ｉ相臨床試験において、様々な固形腫瘍型に肯定的な応答を示した。
【０２４２】
図３１−ａ、３１−ｂ、３２−ａ、３２−ｂ、３３−ａ、３３−ｂ、３４−ａ、３４−ｂ、３５−ａ及び３５−ｂに示されているように、ＡＭＧ９００は、卵巣においても、子宮壁の子宮内膜裏層においても、固形腫瘍の物理的なサイズを低減または減少することができる驚くべき特性を表した。この抗癌活性は、１日１回の８ｍｇ用量の低さの低投与量のＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｂにより観察された。重要なことに、ＭＴＤ及びＤＬＴは、ＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｂの用量が８ｍｇをはるかに超えるまで観察されず、したがって、有意義及び有意な抗癌利益を患者に提供するために、ＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｂのより高い用量及び／または異なる投与レジメンが可能になる。
【０２４３】
図３１−ａ及び３１−ｂに示されているように、特に図３１−ｂに例示されているように、約３０ｍｇの用量のＡＭＧ９００を１日１回で４連続日投与すること（「オン」治療」、次に１０連続日の非治療（「オフ」治療）、続いて再び１日１回の「オン」治療を４連続日、続いて再び「オフ」治療を１０連続日、の繰り返しを２４週間にわたって含むＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｂの投与レジメンは、進行性固形子宮内膜癌性腫瘍を有する患者において２４週目に肯定的な応答を有した。特に、図３１−ａは、３０ｍｇ＋ＧＣＳＦが１日１回で２（１２）サイクル、すなわち２４週間（１６８日間）にわたって投与された腫瘍の、長軸に沿った直径の測定を例示する。図は、ＣＴにより測定し、ＲＥＣＩＳＴ  １．０により計算すると、長軸直径が、１日目の同じ腫瘍のベースライン直径と比べて、２４週目におよそ５０％減少したことを明らかにしている（図３１−ｂを参照すること）。このことは、特定された投与レジメンにわたる３０ｍｇ用量のＡＭＧ９００の臨床利益の明白な証拠である。
【０２４４】
図３２−ａ及び３２−ｂは、図３１−ａ及び３１−ｂの知見を確認する。図３２−ａ及び３２−ｂは、図３１−ａ及び３１−ｂに描写されたものと同じ子宮内膜固形腫瘍の測定であるが、そのサイズは、ＣＴにより短軸に沿って測定され、ＲＥＣＩＳＴ  １．１を使用して計算されたものが示されている。図３１−ｂに示されているように、１６週目の短軸直径は、３０ｍｇの１日１回の用量のＡＭＧ９００による８サイクルの治療の後、４０％まで低減された。
【０２４５】
図３３−ａ及び３３−ｂに示されているように、特に図３３−ｂに例示されているように、約１６ｍｇ〜約３０ｍｇの範囲の用量のＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｂを１日１回で４連続日投与すること（「オン」治療）、次に１０連続日の非治療（「オフ」治療）、続いて再び１日１回の「オン」治療を４連続日、続いて再び「オフ」治療を１０連続日、の繰り返しを含むＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｂの投与レジメンは、進行性固形卵巣癌性腫瘍を有する患者において４週目に肯定的な応答を有した。特に、図３３−ａは、３０ｍｇが１日１回で２サイクル、すなわち４週間（２８日間）にわたって投与された腫瘍の、短軸に沿った直径の測定を例示する。図は、ＲＥＣＩＳＴ  １．１により測定すると、短軸直径が、１日目の同じ腫瘍のベースライン直径と比べて、およそ３０％減少したことを明らかにしている（図３−ｂを参照すること）。このことは、３０ｍｇのＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｂの臨床利益の明白な証拠である。
【０２４６】
図３４−ａ及び３４−ｂは、図３３−ａ及び３３−ｂの知見を確認する。図３４−ａ及び３４−ｂは、図３３−ａ及び３３−ｂに描写されたものと同じ卵巣腫瘍の測定であるが、そのサイズは、ＲＥＣＩＳＴ  １．０により長軸に沿って測定されたものが示されている。図３４−ｂに示されているように、４週目の長軸直径は、３０ｍｇの１日１回の用量のＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｂによる２サイクルの治療の後、３０〜３５％低減された。
【０２４７】
図３５−ａ及び３５−ｂは、対象の卵巣腫瘍の膜及び内膜も、３０ｍｇ／ｋｇの１日１回用量のＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｂによる４日間のオン１０日間のオフの２サイクルの治療に肯定的な応答を示したことを、例示している。より詳細には、子宮の膣カフ、傍大動脈及び隔膜領域の癌性部分は、ベースラインと比較して、約１０％〜約２５％減少した。
【０２４８】
卵巣癌に対するＡＭＧ９００の肯定的な効果を更に実証するため、前に３回の白金治療レジメン（最後のＰＦＳは、２１か月間）を有し、かつサイクルグレード４の好中球減少症を有した、６６歳の白金感受性卵巣癌患者に、１６ｍｇのＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｂを、上記に記載された４日間のオン１０日間のオフのレジメン／サイクルに従って１日１回投与した。１日１回用量を４〜１５サイクルにわたって８ｍｇに低減し、次に１６サイクル目に１２ｍｇに増加した。サイクル１６の終了時に、腫瘍は、ＣＴによるとＳＬＤ（長軸直径の合計）に１６％の減少及びＣＡ−１２５によると４５％の減少を有する肯定的な応答を示した。このことは、固形癌性腫瘍に対する、特定のサイクルに従って投与されたときのＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｂの肯定的な効果を、更に確認している。
【０２４９】
ファースト・イン・ヒューマン（ｆｉｒｓｔ−ｉｎ−ｈｕｍａｎ）第Ｉ相試験の追加の癌対象を、用量増加スケジュールプロトコール及び上記の投与サイクルに従ってＡＭＧ９００で治療し、腫瘍が安定化された結果を示した。より詳細には、それぞれ進行性固形癌の形態である、胃食道癌、肺癌、乳癌、結腸癌、傍神経節腫及び髄様甲状腺癌を有する患者は、全て、腫瘍増殖の安定化及び／または腫瘍の約５％〜約１０％の範囲のサイズ減少を示した。本明細書に記載されている方法によって、サイズが測定され、減少が決定された。このことは、様々な形態の癌の治療にＡＭＧ９００を使用することについての更なる証拠である。
【０２５０】
本発明の以下の実施形態１０１〜１６９において、用語「ＡＭＧ９００」は、実施形態に使用されるとき、「ＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｂ」を指すことが意図される。これらの実施形態の幾つかにはそのように列挙されており、一方、他のものにはＡＭＧ９００と列挙されている。本発明は、約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲のＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｂの１日１回用量を含む投与レジメンを、対象に投与することを含む、対象において癌を治療する方法を更に提供する（実施形態１０１）。
【０２５１】
実施形態１０２において、本発明は実施形態１０１の方法を提供し、ここで投与レジメンは、１日１回の用量のＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｂを、３、４、５、６、７、８、９または１０連続日にわたって対象に経口投与することを含む。
【０２５２】
実施形態１０３において、本発明は実施形態１０１及び１０２のいずれか一方の方法を提供し、ここで投与レジメンは、１日１回の用量のＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｂを、３、４、５、６または７連続日にわたって対象に経口投与することを含む。
【０２５３】
実施形態１０４において、本発明は実施形態１０１〜１０３のいずれか１つの方法を提供し、ここで投与レジメンは、１日１回の用量のＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｂを、４、５、６または７連続日にわたって対象に経口投与することを含む。
【０２５４】
実施形態１０５において、本発明は実施形態１０１〜１０４のいずれか１つの方法を提供し、ここで投与レジメンは、１日１回の用量のＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｂを、４連続日にわたって対象に経口投与することを含む。
【０２５５】
実施形態１０６において、本発明は実施形態１０１〜１０４のいずれか１つの方法を提供し、ここで投与レジメンは、１日１回の用量のＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｂを、７連続日にわたって対象に経口投与することを含む。
【０２５６】
実施形態１０７において、本発明は実施形態１０１〜１０６のいずれか１つの方法を提供し、ここで投与レジメンは、ＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｂの１日１回の連続日治療の直後に、６〜２０連続日の範囲にわたるＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｂの非治療期間を更に含む。
【０２５７】
実施形態１０８において、本発明は実施形態１０１〜１０７のいずれか１つの方法を提供し、ここで投与レジメンは、ＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｂの１日１回の連続日治療の直後に、１０〜２０連続日の範囲にわたるＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｂの非治療期間を更に含む。
【０２５８】
実施形態１０９において、本発明は実施形態１０１〜１０８のいずれか１つの方法を提供し、ここで投与レジメンは、ＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｂの１日１回の連続日治療の直後に、１０〜１２連続日の範囲にわたるＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｂの非治療期間を更に含む。
【０２５９】
実施形態１１０において、本発明は実施形態１０１〜１０９のいずれか１つの方法を提供し、ここで投与レジメンは、ＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｂの１日１回の連続日治療の直後に、１０連続日にわたるＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｂの非治療期間を更に含む。
【０２６０】
実施形態１１１において、本発明は実施形態１０１〜１１０のいずれか１つの方法を提供し、ここで投与レジメンは、１日１回の用量のＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｂを、４、５、６または７連続日にわたって対象に経口投与し、直後に６〜２０連続日の範囲にわたるＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｂの非治療期間が続くことを含む。
【０２６１】
実施形態１１２において、本発明は実施形態１０１〜１１１のいずれか１つの方法を提供し、ここで投与レジメンは、１日１回の用量のＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｂを、４または７連続日にわたって対象に経口投与し、直後に６〜１５連続日の範囲にわたるＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｂの非治療期間が続くことを含む。
【０２６２】
実施形態１１３において、本発明は実施形態１０１〜１１２のいずれか１つの方法を提供し、ここで投与レジメンは、１日１回の用量のＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｂを、４連続日にわたって対象に経口投与し、直後に１０連続日のＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｂの非治療期間が続くことを含む。
【０２６３】
実施形態１１４において、本発明は実施形態１０１〜１１３のいずれか１つの方法を提供し、ここで投与レジメンは、１日１回の用量または約８ｍｇ〜約４０ｍｇの範囲の投与量のＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｂを、４連続日にわたって対象に経口投与し、直後に１０連続日のＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｂの非治療期間が続くことを含む。
【０２６４】
実施形態１１５において、本発明は実施形態１０１〜１１４のいずれか１つの方法を提供し、ここで投与レジメンは、１日１回の用量または約１６ｍｇ〜約４０ｍｇの範囲の投与量のＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｂを、４連続日にわたって対象に経口投与し、直後に１０連続日のＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｂの非治療期間が続くことを含む。
【０２６５】
実施形態１１６において、本発明は実施形態１０１〜１１５のいずれか１つの方法を提供し、ここで投与レジメンは、約１６ｍｇ〜約３０ｍｇの範囲の１日１回の用量のＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｂを、４連続日にわたって対象に経口投与し、直後に１０連続日のＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｂの非治療期間が続くことを含む。
【０２６６】
実施形態１１７において、本発明は、実施形態１０１〜１１６のいずれか１つの方法を提供し、ここで癌は、（ａ）膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、小細胞肺癌、食道、胆嚢、卵巣、子宮内膜、膵臓、腹部、子宮、子宮頸部、甲状腺、脳、前立腺及び皮膚から選択される（ａ）固形または血液誘導性腫瘍、（ｂ）白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫及びバーケットリンパ腫から選択されるリンパ系統の造血器腫瘍、（ｃ）急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、並びに前骨髄球性白血病から選択される骨髄系統の造血器腫瘍、（ｄ）線維肉腫及び横紋筋肉腫から選択される間葉由来の腫瘍、（ｅ）星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及びシュワン細胞腫から選択される中枢及び末梢神経系の腫瘍、並びに（ｆ）黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌またはカポジ肉腫のうちの１つ以上である。
【０２６７】
実施形態１１８において、本発明は、実施形態１０１〜１１７のいずれか１つの方法を提供し、ここで癌は、膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、非小細胞肺、頭頸部、食道、胃、卵巣、子宮内膜、膵臓、腹部、子宮、子宮頸部、甲状腺、脳及び前立腺から選択される固形腫瘍、またはリンパ腫もしくは白血病、あるいはこれらの組み合わせの１つ以上である。
【０２６８】
実施形態１１９において、本発明は実施形態１０１〜１１７のいずれか１つの方法を提供し、ここで癌は、前立腺、卵巣、子宮内膜、乳房、膀胱、結腸、腎臓、肝臓、肺、食道、膵臓、腹部、子宮、子宮頸部、甲状腺、脳もしくは皮膚、またはこれらの組み合わせの固形癌腫瘍である。
【０２６９】
実施形態１２０において、本発明は実施形態１０１〜１１９のいずれか１つの方法を提供し、ここでＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩の投与量は、約１．５ｍｇ〜約４５ｍｇの範囲である。
【０２７０】
実施形態１２１において、本発明は実施形態１０１〜１２０のいずれか１つの方法を提供し、ここでＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩の投与量は、約５ｍｇ〜約４５ｍｇの範囲である。
【０２７１】
実施形態１２２において、本発明は実施形態１０１〜１２１のいずれか１つの方法を提供し、ここでＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩の投与量は、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇの範囲である。
【０２７２】
実施形態１２３において、本発明は実施形態１０１〜１２２のいずれか１つの方法を提供し、ここでＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩の投与量は、約１５ｍｇ〜約４０ｍｇの範囲である。
【０２７３】
実施形態１２４において、本発明は実施形態１０１〜１２３のいずれか１つの方法を提供し、ここでＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩の投与量は、約１６ｍｇ〜約３５ｍｇの範囲である。
【０２７４】
実施形態１２５では、本発明は、対象において固形癌の増殖速度を緩徐する方法であって、ここでＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩を、約１０ｍｇ〜約４５ｍｇの範囲のＡＭＧ９００の用量を含む投与レジメンで対象に投与することを含む方法を提供する。
【０２７５】
実施形態１２６において、本発明は実施形態１０１〜１２４のいずれか１つの方法を提供し、ここで投与レジメンは、ＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩を、第２の抗癌剤と組み合わせて投与することを含む。
【０２７６】
実施形態１２７において、本発明は、実施形態１２６の方法を提供し、ここで第２の抗癌剤は、ＨＤＡＣ阻害剤である。
【０２７７】
実施形態１２８において、本発明は実施形態１２７の方法を提供し、ここでＡＭＧ９００及びＨＤＡＣ阻害剤は、順次投与される、または同時に共投与される。
【０２７８】
実施形態１２９において、本発明は実施形態１１６〜１２８のいずれか１つの方法を提供し、ここでＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩及びＨＤＡＣ阻害剤は、単一の投与製剤により共投与される。
【０２７９】
実施形態１３０において、本発明は実施形態１１６〜１２９のいずれか１つの方法を提供し、ここでＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩及びＨＤＡＣ阻害剤は、別個の投与製剤として共投与される。
【０２８０】
実施形態１３１において、本発明は実施形態１２７〜１３０のいずれか１つの方法を提供し、ここでＨＤＡＣ阻害剤は、Ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ、Ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ、Ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ（ＬＢＨ５８９）、バルプロ酸、Ｂｅｌｉｎｏｓｔａｔ（ＰＸＤ１０１）、Ｍｏｃｅｔｉｎｏｓｔａｔ（ＭＧＣＤ１０３）、Ａｂｅｘｉｎｏｓｔａｔ  （ＰＣＩ−２４７８１）、Ｅｎｔｉｎｏｓｔａｔ（ＭＳ−２７５）、ＳＢ９３９、Ｒｅｓｍｉｎｏｓｔａｔ（４ＳＣ−２１０）、Ｇｉｖｉｎｏｓｔａｔ（ＩＴＦ２３５７）、ＣＵＤＣ−１０１、ＡＲ−４２、ＣＨＲ−２８４５、ＣＨＲ−３９９６、４ＳＣ−２０２、ＣＧ２００７４５、ＡＣＹ−１２１５またはＳｕｌｆｏｒｐｈａｎｅである。
【０２８１】
実施形態１３２において、本発明は実施形態１０１〜１１７のいずれか１つの方法を提供し、ここで投与レジメンは、ＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩を、ＧＣＳＦと組み合わせて投与することを含む。
【０２８２】
実施形態１３４において、本発明は実施形態１０１〜１３２のいずれか１つの方法を提供し、ここで投与レジメンは、対象の体重に基づいて約５ｍｃｇ／ｋｇ〜約２００ｍｃｇ／ｋｇの範囲の量でＧＣＳＦを投与することを更に含む。
【０２８３】
実施形態１３５において、本発明は実施形態１０１〜１３４のいずれか１つの方法を提供し、ここで対象はヒトである。
【０２８４】
実施形態１３６において、本発明は実施形態１２６の方法を提供し、ここで第２の抗癌剤は、メトトレキセート、タモキシフェン、フルオロウラシル、５−フルオロウラシル、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、シスプラチン、カルボプラチン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エトポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、パクリタキセル、チオグアニン、イダルビシン、ダクチノマイシン、イマチニブ、ゲムシタビン、アルトレタミン、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カペシタビン、カルムスチン、クラドリビン、シクロホスファミド、シタラビン、デカラジン（ｄｅｃａｒａｚｉｎｅ）、ドセタキセル、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、フルダラビン、マイトマイシン、ミトキサン、ミトキサントロン、トポテカン、ビノレルビン、アドリアマイシン、ミトラム（ｍｉｔｈｒａｍ）、イミキモド、アレムツズマブ、エキセメスタン、ベバシズマブ、セツキシマブ、アザシチジン、クロファラビン、デシタビン、ダサチニブ、デクスラゾキサン、ドセタキセル、エピルビシン、オキサリプラチン、エルロチニブ、ラロキシフェン、フルベストラント、レトロゾール、ゲフィチニブ、ゲムツズマブ、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、イクサベピロン、ラパチニブ、レナリドミド、アミノレブリン酸、テモゾロミド、ネララビン、ソラフェニブ、ニロチニブ、ペガスパルガーゼ、ペメトレキセド、リツキシマブ、ダサチニブ、サリドマイド、ベキサロテン、テムシロリムス、ボルテゾミブ、ボリノスタット、カペシタビン、ゾレドロン酸、アナストロゾール、スニチニブ、アプレピタント及びネララビン、またはこれらの組み合わせから選択される。
【０２８５】
対象へのＡＭＧ９００の投与は、空腹時に行う場合が最適でありうる。したがって、本明細書に提供されているように、本発明の実施形態３７は、癌を治療するためのＡＭＧ９００の使用を更に提供し、ここで実施形態１０１〜１３６のいずれか１つにおける投与レジメンは、対象がＡＭＧ９００の用量の投与の直前までの最低１時間にわたって食物を食べていない時に、対象にＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを更に含む。
【０２８６】
実施形態１３８において、本明細書上記の実施形態１０１〜１３７のいずれか１つにおける投与レジメンは、ＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩の用量を対象に投与した少なくとも１時間後まで、対象を絶食させることを更に含むことができる。
【０２８７】
実施形態１３９において、本明細書上記の実施形態１０１〜１３８のいずれか１つにおける投与レジメンは、ＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩の用量を対象に投与する直前間と直後の少なくとも１時間にわたって、対象を絶食させることを含むことができる。
【０２８８】
実施形態１４０において、本発明は実施形態１０１〜１１５のいずれか１つの方法を提供し、ここで投与レジメンは、約２０ｍｇ〜約３０ｍｇの範囲の１日１回の用量のＡＭＧ９００を、４連続日にわたって対象に経口投与し、直後に１０連続日のＡＭＧ９００の非治療期間が続くことを含む。
【０２８９】
実施形態１４１において、本発明は実施形態１０１〜１１５のいずれか１つの方法を提供し、ここで投与レジメンは、約２０ｍｇ〜約２５ｍｇの範囲の１日１回の用量のＡＭＧ９００を、４連続日にわたって対象に経口投与し、直後に１０連続日のＡＭＧ９００の非治療期間が続くことを含む。
【０２９０】
実施形態１４２において、本発明は実施形態１０１〜１１５のいずれか１つの方法を提供し、ここで投与レジメンは、約２４ｍｇ〜約２５ｍｇの範囲の１日１回の投与量のＡＭＧ９００を、４連続日にわたって対象に経口投与し、直後に１０連続日のＡＭＧ９００の非治療期間が続くことを含む。
【０２９１】
実施形態１４３において、本発明は実施形態１０１〜１１６のいずれか１つの方法を提供し、ここで癌は、（ａ）白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫及びバーケットリンパ腫から選択されるリンパ系統の造血器腫瘍、または（ｂ）急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、並びに前骨髄球性白血病から選択される骨髄系統の造血器腫瘍である。
【０２９２】
実施形態１４４において、本発明は実施形態１１７〜１１９のいずれか１つの方法を提供し、ここで投与レジメンは、約２０ｍｇ〜約３０ｍｇの範囲の１日１回の用量のＡＭＧ９００を、４連続日にわたって対象に経口投与し、直後に１０連続日のＡＭＧ９００の非治療期間が続くことを含む。
【０２９３】
実施形態１４５において、本発明は実施形態１１７〜１１９のいずれか１つの方法を提供し、ここで投与レジメンは、約２０ｍｇ〜約２５ｍｇの範囲の１日１回の用量のＡＭＧ９００を、４連続日にわたって対象に経口投与し、直後に１０連続日のＡＭＧ９００の非治療期間が続くことを含む。
【０２９４】
実施形態１４６において、本発明は実施形態１１７〜１１９のいずれか１つの方法を提供し、ここで投与レジメンは、約２４ｍｇ〜約２５ｍｇの範囲の１日１回の投与量のＡＭＧ９００を、４連続日にわたって対象に経口投与し、直後に１０連続日のＡＭＧ９００の非治療期間が続くことを含む。
【０２９５】
実施形態１４７において、本発明は実施形態１１７及び１４３のいずれか一方の方法を提供し、ここで投与レジメンは、約１０ｍｇ〜約８０ｍｇの範囲の１日１回の用量のＡＭＧ９００を、７連続日にわたって対象に経口投与し、直後に７連続日のＡＭＧ９００の非治療期間が続くことを含む。
【０２９６】
実施形態１４８において、本発明は実施形態１１７及び１４３のいずれか一方の方法を提供し、ここで投与レジメンは、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇの範囲の１日１回の用量のＡＭＧ９００を、７連続日にわたって対象に経口投与し、直後に７連続日のＡＭＧ９００の非治療期間が続くことを含む。
【０２９７】
実施形態１４９において、本発明は実施形態１１７及び１４３のいずれか一方の方法を提供し、ここで投与レジメンは、約２５ｍｇ〜約３５ｍｇの範囲の１日１回の投与量のＡＭＧ９００を、７連続日にわたって対象に経口投与し、直後に７連続日のＡＭＧ９００の非治療期間が続くことを含む。
【０２９８】
実施形態１５０において、本発明はヒトの癌を治療するためにＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩の使用を提供し、ここでＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩は、約５ｍｇ〜約８０ｍｇの範囲の１日１回の用量を含む投与レジメンでヒトに投与される。
【０２９９】
実施形態１５１において、本発明は実施形態１５０の使用を提供し、ここでＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩は、約５ｍｇ〜約４５ｍｇの範囲の１日１回の用量で投与される。
【０３００】
実施形態１５２において、本発明は実施形態１５０〜１５１のいずれか１つにおける使用を提供し、ここでＡＭＧ９００は、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇの範囲の１日１回の用量で投与される。
【０３０１】
実施形態１５３において、本発明は実施形態１５０〜１５２のいずれか１つにおける使用を提供し、ここでＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩は、約１６ｍｇ〜約３５ｍｇの範囲の１日１回の用量で投与される。
【０３０２】
実施形態１５４において、本発明は実施形態１５０〜１５３のいずれか１つにおける使用を提供し、ここでＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩は、約２０ｍｇ〜約２５ｍｇの範囲の１日１回の用量で投与される。
【０３０３】
実施形態１５５において、本発明は実施形態１５０〜１５４のいずれか１つにおける使用を提供し、ここでＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩は、約２４ｍｇの１日１回の用量で投与される。
【０３０４】
実施形態１５６において、本発明は実施形態１５０の使用を提供し、ここでＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩は、約４０ｍｇ〜約８０ｍｇの範囲の１日１回の用量で投与される。
【０３０５】
実施形態１５７において、本発明は実施形態１５０〜１５６のいずれか１つにおける使用を提供し、ここで投与レジメンは、ＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩の用量を、３、４、５、６、７、８、９または１０連続日にわたってヒトに経口投与することを更に含む。
【０３０６】
実施形態１５８において、本発明は実施形態１５０〜１５７のいずれか１つにおける使用を提供し、ここでＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩は、３、４、５、６または７連続日にわたってヒトに経口投与される。
【０３０７】
実施形態１５９において、本発明は実施形態１５０〜１５８のいずれか１つにおける使用を提供し、ここでＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩は、４、５、６または７連続日にわたってヒトに経口投与される。
【０３０８】
実施形態１６０において、本発明は実施形態１５０〜１５９のいずれか１つにおける使用を提供し、ここでＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩は、４連続日にわたってヒトに経口投与される。
【０３０９】
実施形態１６１において、本発明は実施形態５０〜１５９のいずれか１つにおける使用を提供し、ここでＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩は、７連続日にわたってヒトに経口投与される。
【０３１０】
実施形態１６２において、本発明は実施形態１５７〜１６１のいずれか１つにおける使用を提供し、ここで投与レジメンは、ＡＭＧ９００による１日１回の連続日治療の直後に、６〜２０連続日の範囲にわたるＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩の非治療期間を更に含む。
【０３１１】
実施形態１６３において、本発明は実施形態１５０〜１６２のいずれか１つにおける使用を提供し、ここでＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩は、４、５、６または７連続日にわたってヒトに経口投与され、その直後に６〜２０連続日の範囲にわたるＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩の非治療期間が続く。
【０３１２】
実施形態１６４において、本発明は実施形態１５０〜１６３のいずれか１つにおける使用を提供し、ここでＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩は、４または７連続日にわたってヒトに経口投与され、その直後に６〜１５連続日の範囲にわたるＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩の非治療期間が続く。
【０３１３】
実施形態１６５において、本発明は実施形態１５０〜１６４のいずれか１つにおける使用を提供し、ここで投与レジメンは、ＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩を、ＧＣＳＦと組み合わせて投与することを更に含む。
【０３１４】
実施形態１６６において、本発明は実施形態１６５の使用を提供し、ここでＧＣＳＦは、ヒトの体重に基づいて約５ｍｃｇ／ｋｇ〜約２００ｍｃｇ／ｋｇの範囲の量で投与される。
【０３１５】
実施形態１６７において、本発明は実施形態１６５〜１６６のいずれか１つにおける使用を提供し、ここでＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩は、ヒトの体重に基づいて約５ｍｃｇ／ｋｇ〜約２００ｍｃｇ／ｋｇの範囲の量で投与されるＧＣＳＦと組み合わせて、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇの範囲の１日１回の用量で投与される。
【０３１６】
実施形態１６８において、本発明は実施形態１６５〜１６７のいずれか１つにおける使用を提供し、ここでＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩は、ヒトの体重に基づいて約５ｍｃｇ／ｋｇ〜約２００ｍｃｇ／ｋｇの範囲の量で投与されるＧＣＳＦと組み合わせて、約３０ｍｇ〜約４０ｍｇの範囲の１日１回の用量で投与される。
【０３１７】
実施形態１６９において、本発明は実施形態１５０〜１６９のいずれか１つにおける使用を提供し、ここで投与レジメンは、ＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩の投与の直前まで少なくとも１時間にわたって及びＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩の投与の直後から少なくとも更に２時にわってヒトを絶食させることを更に含む。
【０３１８】
実施形態１７０において、本発明は、卵巣癌、乳癌、非小細胞肺癌及び子宮内膜癌からなる群から選択される癌を治療する方法であって、有効投与量のＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｂを、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
【０３１９】
実施形態１７１において、本発明は、卵巣癌、乳癌、非小細胞肺癌及び子宮内膜癌からなる群から選択される癌を治療する方法であって、有効投与量のＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｂを投与することを、そのような治療を必要とする対象に指導することを含む方法を提供する。
【０３２０】
実施形態１７２において、本発明は、卵巣癌、乳癌、非小細胞肺癌及び子宮内膜癌からなる群から選択される癌を治療する方法であって、有効投与量のＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｂを投与することを、そのような治療を必要とする対象に、処方する、指導する、もしくは指示すること、またはそのような治療を必要とする対象に販売することを含む方法を提供する。
【０３２１】
実施形態１７３において、本発明は、卵巣癌、乳癌、非小細胞肺癌及び子宮内膜癌からなる群から選択される癌を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象において、有効投与量のＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｂを含む第１の薬学的組成物を、第１の薬学的組成物と生物学的に同等である第２の薬学的組成物に置換することを含む方法を提供する。
【０３２２】
実施形態１７４において、本発明は、卵巣癌、乳癌、非小細胞肺癌及び子宮内膜癌からなる群から選択される癌を治療するための、ＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｂの使用を提供する。
【０３２３】
実施形態１７５において、本発明は、卵巣癌、乳癌、非小細胞肺癌及び子宮内膜癌からなる群から選択される癌の治療に使用される、ＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｂを提供する。
【０３２４】
実施形態１７６において、本発明は実施形態１７０〜１７４のいずれか１つにおける方法及び使用を提供し、ここで癌は卵巣癌である。
【０３２５】
実施形態１７７において、本発明は実施形態１７０〜１７４のいずれか１つにおける方法及び使用を提供し、ここで癌は乳癌である。
【０３２６】
実施形態１７８において、本発明は実施形態１７０〜１７４のいずれか１つにおける方法及び使用を提供し、ここで癌は非小細胞肺癌である。
【０３２７】
実施形態１７９において、本発明は実施形態１７０〜１７４のいずれか１つにおける方法及び使用を提供し、ここで癌は子宮内膜癌である。
【０３２８】
実施形態１８０において、本発明は実施形態１７０〜１７９のいずれか１つにおける方法及び使用を提供し、ここでＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｂの有効投与量は、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇの範囲である。
【０３２９】
実施形態１８１において、本発明は実施形態１７０〜１７９における方法及び使用を提供し、ここでＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｂの有効投与量は、約１６ｍｇ〜約３５ｍｇの範囲である。
【０３３０】
実施形態１８２において、本発明は実施形態１７０〜１８１における方法及び使用を提供し、ここでＡＭＧ９００二メシル酸塩結晶形態Ｂの有効投与量は、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇの範囲である。
【０３３１】
実施形態１８３において、本発明は実施形態１７０〜１８２における方法及び使用を提供し、ここで方法及び使用は、ＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｂを１日１回で４連続日にわたって経口投与し、その後に１０連続日の非投与が続くこと、またはそのような経口投与することを指導すること、を更に含む。
【０３３２】
実施形態１８４において、本発明は実施形態１７０〜１８２における方法及び使用を提供し、ここで方法及び使用は、ＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｂを１日１回で７連続日にわたって経口投与し、その後に７連続日の非投与が続くこと、またはそのような経口投与することを指導すること、を更に含む。
【０３３３】
実施形態１８５において、本発明は実施形態１７０〜１８４における方法及び使用を提供し、ここで方法及び使用は、ＡＭＧ９００の二メシル酸塩結晶形態Ｂを、規制認可量のタキサンと組み合わせて経口投与すること、または経口投与することを指導することを更に含む。
【０３３４】
実施形態１８６において、本発明は実施形態１８５の方法を提供し、ここでタキサンは、パクリタキセル及びドセタキセルからなる群から選択される。
【０３３５】
ヒトの治療に有用であることの他に、化合物は、哺乳動物、齧歯類などが含まれる伴侶動物、珍しい動物及び家畜の獣医による治療においても有用である。例えば、ウマ、イヌ及びネコを含む動物を、標準治療の癌化学療法措置に難治性である癌に対してＡＭＧ９００で同様に治療することができる。
【０３３６】
製剤
ＡＭＧ９００の結晶塩を、化合物（本発明の活性薬学的成分またはＡＰＩ）のＮ−（４−（（３−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−４−（４−メチル−２−チエニル）−１−フタラジンアミンを、１つ以上の非毒性の薬学的に許容される担体、希釈剤及び／または佐剤（本明細書において、集合的に「賦形剤」材料と呼ばれる）と関連付けて含む薬学的組成物または医薬として、癌対象に投与することができる。ＡＭＧ９００の結晶質原薬、すなわち薬学的に許容される塩を、薬学の従来の方法により処理して、ヒト及び他の哺乳動物を含む患者に投与される医薬的及び薬学的組成物を生成することができる。
【０３３７】
薬学的組成物を、任意の適切な経路により、そのような経路に適合させて、意図される難治性癌治療に有効な用量で対象に投与される。組成物またはＡＰＩを、例えば、従来の薬学的に許容される担体、佐剤及びビヒクルを含有する投与単位製剤により、経口的、経粘膜的、局所的、直腸内、吸入噴霧のような肺内、または動脈内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、大槽内及び注入技術を含む非経口的に投与することができる。
【０３３８】
経口投与では、薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤または液剤の形態でありうる。薬学的組成物は、好ましくは、特定の量の活性成分を含有する投与単位の形態で作製される。そのような投与単位の例は、錠剤またはカプセル剤である。例えば、これらは、約１〜２０００ｍｇ、典型的には約１〜５００ｍｇの活性成分の量を含有することができる。ヒトまたは他の哺乳動物に適した１日用量は、患者の状態及び他の要因によって大きく変わりうるが、ここでも日常的な方法及び実施を使用して決定することができる。
【０３３９】
投与されるＡＰＩ（ＡＭＧ９００）の量及び難治性癌状態を治療する投与レジメンは、対象の年齢、体重、性別及び医学的状態、疾患の種類、癌の重篤度、投与経路及び頻度、並びにＡＭＧ９００または特定の塩形態を含むその特定の形態の物理的及び化学的特性を含む、様々な要因に応じて決まる。したがって、投与レジメンは変わりうる。１日用量の約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ、有利には約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、より有利には約０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇ、さらにより有利には約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ体重が適している場合がある。１つの実施形態では、本発明は、対象において癌を治療する方法であって、対象にＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩を約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの範囲の有効投与量で投与することを含む法であり、ここで対象の癌は、抗有糸分裂剤による治療に対して難治性である。別の実施形態では、本発明は、対象において癌を治療する方法であって、対象にＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩を約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの範囲の有効投与量で投与することを含む法であり、ここで対象の癌は、抗有糸分裂剤を含む標準治療化学療法剤による治療に対して難治性である。なお別の実施形態では、本発明は、対象において癌を治療する方法であって、対象にＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩を約３．０ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇの範囲の有効投与量で投与することを含む法であり、ここで対象の癌は、抗有糸分裂剤による治療に対して難治性である。１日用量を、１日に１〜４用量で投与することができる。
【０３４０】
治療目的において、ＡＭＧ９００を、指定投与経路に適した１つ以上の佐剤または「賦形剤」と組み合わせることができる。用量毎に投与される場合、ＡＭＧ９００を、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン及び／またはポリビニルアルコールと混合して、最終製剤を形成することができる。例えば、ＡＭＧ９００と賦形剤を、都合の良い投与のために既知の許容される方法により錠剤化またはカプセル化することができる。例えば、適切な製剤には、丸剤、錠剤、ソフト及びハードシェルゲルカプセル剤、トローチ剤、それらの口腔溶解形態及び遅延または制御製剤が限定されることなく含まれる。特に、カプセル剤または錠剤の製剤は、分散剤として１つ以上のヒドロキシプロピルメチルセルロースのような制御放出剤を、ＡＰＩと共に含有することができる。
【０３４１】
乾癬及び他の皮膚の状態の場合では、ＡＭＧ９００の局所調合剤を罹患領域に１日に２〜４回適用することが、好ましいことがある。局所投与に適した製剤には、皮膚への浸透に適した液体または半液体調合剤（例えば、リニメント剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤、懸濁剤など）及び眼、耳または鼻への投与に適した滴薬が含まれる。活性成分の適切な局所用量は、１日に１〜４回、好ましくは１または２回で投与される、０．１ｍｇ〜１５０ｍｇである。局所投与では、ＡＰＩは、製剤の０．００１％ｗ／ｗ〜１０％ｗ／ｗ、例えば１重量％〜２重量％を含むことができ、製剤の１０％ｗ／ｗまで構成することができるが、好ましくは５％ｗ／ｗ以下、より好ましくは０．１〜１％を含むことができる。
【０３４２】
軟膏剤に処方される場合、ＡＭＧ９００には、パラフィンまたは水混和性軟膏基剤を用いることができる。あるいは、水中油クリーム基剤によりクリーム剤に処方することができる。望ましい場合、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０％ｗ／ｗの、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール及びこれらの混合物のような多価アルコールを含むことができる。局所製剤は、望ましくは、皮膚又は他の罹患領域への活性成分の吸収または浸透を増強させる化合物を含むことができる。そのよな皮膚浸透増強剤の例には、ＤＭＳＯ及び関連類縁体が含まれる。
【０３４３】
ＡＭＧ９００を、経皮装置により投与することもできる。好ましい経皮投与は、レザバー及び多孔質膜型または固体マトリックス系のいずれかのパッチを使用して達成される。いずれの場合においても、ＡＭＧ９００は、膜を通して、レザバーまたはマイクロカプセルから、受容者の皮膚または粘膜と接触している活性剤透過性粘着剤へ連続的に送達される。ＡＭＧ９００が皮膚に吸収されると、制御された所定の流量のＡＭＧ９００が、受容者に投与される。マイクロカプセルの場合では、カプセル化剤は膜として機能することもできる。
【０３４４】
乳剤の油相を既知の成分から既知の方法で構成することができる。相は乳化剤だけを含むことができるが、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪もしくは油との混合物、または脂肪及び油の両方との混合物を含むことができる。好ましくは、親水性乳化剤が、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。油と脂肪の両方を含むことも好ましい。一緒になると、安定剤を有する、または有さない乳化剤は、いわゆる乳化ロウを作り出し、油及び脂肪と一緒になったロウは、いわゆる乳化軟膏基剤を作り出し、これはクリーム製剤の油分散相を形成する。製剤における使用に適している乳化剤及び乳剤安定剤には、例えば、Ｔｗｅｅｎ  ６０、Ｓｐａｎ  ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセロールの単独もしくはロウを伴うもの、または当該技術に周知の他の材料が含まれる。
【０３４５】
製剤に適した油または脂肪の選択は、薬学的乳剤の製剤に使用される可能性のある大部分の油におけるＡＰＩの可溶性が非常に低いので、望ましい化粧品特性を達成することに基づいている。したがってクリーム剤は、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏れを回避するために適切な稠度を有している、ベタベタしないで、汚れを付けない、水で落とせる製品であるべきである。ジ−イソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、２−エチルヘキシルパルミテートのような直鎖もしくは分岐鎖の一塩基もしくは二塩基アルキルエステル、または分岐鎖エステルのブレンドを使用することができる。これらを、必要とされる特性に応じて、単独で、または組み合わせて使用することができる。あるいは、白軟パラフィン及び／または流動パラフィン、または他の鉱油のような高融点脂質を使用することができる。
【０３４６】
眼への局所投与に適した製剤には、活性成分が適切な担体、とりわけＡＭＧ９００の水性溶媒に溶解または懸濁されている点眼薬も含まれる。ＡＭＧ９００は、０．５〜２０％ｗ／ｗ、有利には０．５〜１０％ｗ／ｗ、特に約１．５％ｗ／ｗの濃度でそのような製剤に好ましく存在する。
【０３４７】
非経口投与用の製剤は、水性または非水性の等張滅菌注射液剤または懸濁剤の形態でありうる。これらの液剤及び懸濁剤は、経口投与用の製剤における使用について記述された１つ以上の担体または希釈剤を使用して、または他の適切な分散もしくは湿潤剤及び懸濁剤を使用して、滅菌粉末または顆粒から調製することができる。例えば、ＡＭＧ９００を、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタン−ル、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガム及び／または様々な緩衝液に溶解することができる。他の佐剤及び投与様式は、薬学技術おいて十分に広く知られている。ＡＭＧ９００を、食塩水、デキストロースもしくは水を含む適切な担体を伴う、またはシクロデキストリン（すなわち、Ｃａｐｔｉｓｏｌ）、共溶媒可溶化（すなわち、プロピレングリセロール）もしくはミセル可溶化（すなわち、Ｔｗｅｅｎ  ８０）を伴う組成物として、注射により投与することもできる。
【０３４８】
滅菌注射調合剤は、また、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射液剤または懸濁剤、例えば１，３−ブタンジオール中の液剤でありうる。これらのうち、用いることができる許容されるビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌固定油が溶媒または懸濁媒体として慣用的に用いられる。このため、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激固定油を、用いることができる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸には、注射可能薬物の調合剤における使用が見出される。
【０３４９】
肺内投与では、薬学的組成物を、エアゾールの形態により、または乾燥粉末エアゾールを含む吸入器により、投与することができる。
【０３５０】
薬剤の直腸内投与用の坐剤は、薬剤を、通常の温度では固体であるが、直腸内温度では液体であり、したがって直腸の中で融解して薬剤を放出するカカオバター及びポリエチレングリコールのような適切な非刺激性賦形剤と混合することによって、調製することができる。
【０３５１】
薬学的組成物は、滅菌のような従来の薬学的操作に付すことができる、及び／または防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液などの従来の佐剤を含有することができる。錠剤及び丸剤は、追加的に、腸溶性被覆を用いて調製することができる。そのような組成物は、湿潤、甘味、風味及び芳香剤のような佐剤を含むこともできる。
【０３５２】
組み合わせ
ＡＭＧ９００の結晶塩（本発明）を単一の活性薬学的作用物質として投与することができるが、１つ以上の化学療法及び／または抗有糸分裂剤と組み合わせて使用することもできる。例えば、１つの実施形態において、本発明は、パクリタキセルまたはドセタキセルのようなタキサンと組み合わせて投与されるＡＭＧ９００の結晶塩を提供する。組み合わせとして投与されるとき、ＡＭＧ９００を、同時に、または異なる時点で順次に投与される別個の組成物として処方することができ、またはＡＭＧ９００を、単一の組成物として提供することができる。
【０３５３】
本発明のＡＭＧ９００及び別の化学療法剤の定義における語句「共同療法」（または「併用療法」）は、薬剤の組み合わせの有益な効果をもたらすレジメンにおけるそれぞれの作用物質の順次的な投与を包含することが意図され、これらの活性剤の固定された比率を有する単一のカプセル剤、またはそれぞれの作用物質に複数の別個のカプセル剤のような、これらの作用物質の実質的に同時の共投与を包含することも意図される。
【０３５４】
特に、ＡＭＧ９００の投与を、癌の予防または治療において当業者に知られている、抗有糸分裂療法を含む追加の化学療法剤と一緒にすることができる。本発明は投与の順序に制限はなく、すなわち、ＡＭＧ９００を既知の抗癌または抗有糸分裂剤の投与の前、投与と同時に、または投与の後に投与することができる。
【０３５５】
前述は、本発明を単に例示しているだけであり、本発明を開示された使用に限定することを意図しない。当業者に日常的な変更及び改変は、添付された特許請求の範囲に定義されている、本発明の範囲及び性質の範囲内であることが意図される。記述された全ての参考文献、特許、出願及び公報は、あたかも本明細書に書かれているかのように、それらの全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３１−ａ】
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【図３１−ｂ】
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【図３２−ａ】
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【図３２−ｂ】
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【図３３−ａ】
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【図３３−ｂ】
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【図３４−ａ】
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【図３４−ｂ】
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【図３５−ａ】
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【図３５−ｂ】
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【外国語明細書】
2019189615000001.pdf