(57)【要約】【課題】フマル酸モノメチルプロドラッグ組成物を提供すること。【解決手段】フマル酸モノメチル(MMF)プロドラッグの1日1回または2回の投与のための医薬組成物であって、該組成物が、2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートまたはその薬学的に許容され得る塩および制御放出ポリマーを含み、該制御放出ポリマーが、2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートまたはその薬学的に許容され得る塩を含むコアに適用されるコーティングの形態である、医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
フマル酸モノメチル(MMF)プロドラッグの1日1回または2回の投与のための医薬組成物であって、該組成物が、2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートまたはその薬学的に許容され得る塩および制御放出ポリマーを含み、該制御放出ポリマーが、2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートまたはその薬学的に許容され得る塩を含むコアに適用されるコーティングの形態である、医薬組成物。
【請求項２】
該コアが、2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートまたはその薬学的に許容され得る塩を含む錠剤またはペレットである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
複数の錠剤またはペレットを含む、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
制御放出コーティングが、腸溶性コーティングである、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項５】
制御放出コーティングが、腸溶性コーティングである、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項６】
制御放出ポリマーが、約2〜約30%の重量増加のレベルで1つ以上の錠剤に適用される、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
制御放出ポリマーが、約0.95〜約14.75mg/cm2のレベルで1つ以上の錠剤に適用される、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項８】
制御放出コーティングが、約40〜約60ミクロンの厚さを有する、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項９】
2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートまたはその薬学的に許容され得る塩が、腸溶性コーティングの除去の実質的に直後に放出される、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項１０】
2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートまたはその薬学的に許容され得る塩の実質的に全てが、USP装置I 40-メッシュバスケットを使用して100〜150rpmの回転速度で測定した場合、pH6.8で約2時間以内に組成物から放出される、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項１１】
2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートまたはその薬学的に許容され得る塩の100%が、USP装置I 40-メッシュバスケットを使用して100〜150rpmの回転速度で測定した場合、pH6.8で約2時間以内に組成物から放出される、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートまたはその薬学的に許容され得る塩が、担体マトリックス中に分散されて複数のペレットを形成する、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項１３】
該ペレットが、溶融押出し成形により作製され、その後制御放出ポリマーでコーティングされる、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートまたはその薬学的に許容され得る塩の実質的に全てが、USP装置I 40-メッシュバスケットを使用して100〜150rpmの回転速度で測定した場合、pH6.8で約2時間以内に組成物から放出される、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートまたはその薬学的に許容され得る塩の100%が、USP装置I 40-メッシュバスケットを使用して100〜150rpmの回転速度で測定した場合、pH6.8で約2時間以内に組成物から放出される、請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
カプセル中に請求項３記載の複数の錠剤またはペレットを含む、固形経口剤型。
【請求項１７】
カプセル中に請求項８記載の複数の錠剤を含む、固形経口剤型。
【請求項１８】
カプセル中に請求項１３記載の複数のペレットを含む、固形経口剤型。
【請求項１９】
ヒト被験体への投与の際に、以下の薬物動態学的パラメーター:
i) 被験体の血漿中約1.8μg/mL〜約2.5μg/mLの平均フマル酸モノメチルCmax、
ii) 被験体の血漿中約4.0μg・hr/mL〜約5.0μg・hr/mLの平均フマル酸モノメチルAUClast、
iii) 被験体の血漿中約2.75時間〜約3.5時間の中央値フマル酸モノメチルTmax、
iv) 被験体の血漿中約0.65時間〜約0.8時間の中央値フマル酸モノメチル終末排出半減期(t1/2)、および
v) 投与後約1時間〜約2時間の吸収についての中央値フマル酸モノメチルTlag
の1つ以上を提供する、請求項１６〜１８のいずれか記載の固形経口剤型。
【請求項２０】
2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートまたはその薬学的に許容され得る塩、希釈剤および崩壊剤を含むコア、ならびに制御放出ポリマーを含むコーティングから本質的になる医薬組成物。
【請求項２１】
コーティングがさらに、可塑剤および1つ以上の粘着防止剤を含む、請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項２２】
希釈剤が、微結晶セルロース、デキストロース、ラクトース、スクロース、マンニトール、リン酸二カルシウムおよびそれらの組合せからなる群より選択され、崩壊剤が、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン、架橋ポリビニルピロリドン(クロスポビドン)およびそれらの組合せからなる群より選択され、制御放出ポリマーが腸溶性ポリマーであり、可塑剤が、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチルおよびそれらの組合せからなる群より選択され、1つ以上の粘着防止剤が、コロイド状二酸化ケイ素、タルクおよびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項２３】
多発性硬化症の治療を必要とする被験体に、請求項１〜２２いずれか記載の医薬組成物の治療有効量を投与する工程を含む、多発性硬化症を治療する方法。
【請求項２４】
多発性硬化症の治療を必要とする被験体に、式(I)
【化１】
2019031550.tif 000036
(式中、
R1は、C1-C6アルキルであり、
【化２】
2019031550.tif 000037
は、
【化３】
2019031550.tif 000038
であり、
mは1または2であり、
tは0、1、2、3、4、5または6であり、
R6、R7、R8およびR9はそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキルまたはC(O)ORaであり、
RaはHまたはC1-C6アルキルであり、
各R10は、独立して、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C3-C10炭素環、1もしくは2個の5もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む複素環、または1もしくは2個の5もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
あるいは代替的に、同じ炭素原子に結合する2個のR10は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、カルボニルを形成し、
あるいは代替的に、隣接する原子に結合する2個のR10は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、縮合C3-6環を形成する)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物を投与する工程を含む、多発性硬化症を治療する方法であって、
さらに、該医薬組成物を投与することにより、以下の薬物動態学的パラメーター：
i) 被験体の血漿中約1.8μg/mL〜約2.5μg/mLの平均フマル酸モノメチルCmax、
ii) 被験体の血漿中約4.0μg・hr/mL〜約5.0μg・hr/mLの平均フマル酸モノメチルAUClast、
iii) 被験体の血漿中約2.75時間〜約3.5時間の中央値フマル酸モノメチルTmax、
iv) 被験体の血漿中約0.65時間〜約0.8時間の中央値フマル酸モノメチル終末排出半減期(t1/2)、および約1時間〜約2時間の吸収についての中央値フマル酸モノメチルTlag
の1つ以上が提供される、方法。
【請求項２５】
該医薬組成物を投与することにより、以下の薬物動態学的パラメーター：
i) 被験体の血漿中約2.0μg/mLの平均フマル酸モノメチルCmax、
ii) 被験体の血漿中約4.2μg・hr/mLの平均フマル酸モノメチルAUClast、
iii) 被験体の血漿中約3時間の中央値フマル酸モノメチルTmax、
iv) 被験体の血漿中約0.75時間の中央値フマル酸モノメチル終末排出半減期(t1/2)、および
v) 約1.5時間の吸収についての中央値フマル酸モノメチルTlag
の1つ以上が提供される、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
該医薬組成物を投与することにより、以下の薬物動態学的パラメーター：
i) 被験体の血漿中約2.0μg/mLの平均フマル酸モノメチルCmax、
ii) 被験体の血漿中約4.2μg・hr/mLの平均フマル酸モノメチルAUClast、および
iii) 約1.5時間の吸収についての平均フマル酸モノメチルTlag
が提供される、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
化合物が2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートである、請求項２４〜２６いずれか記載の方法。
【請求項２８】
現在フマル酸ジメチルで治療されているか、またはフマル酸ジメチルでの治療を計画している被験体において、薬物誘導胃腸障害の発生の可能性を低減する方法であって、該被験体に、2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートの有効量を投与する工程を含む、方法。
【請求項２９】
該胃腸障害が、下痢、おくび、膨満、悪心およびむかつきを含む群より選択される、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
該胃腸障害が悪心である、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
現在フマル酸ジメチルで治療されているか、またはフマル酸ジメチルでの治療を計画している被験体において、薬物誘導胃腸障害の発生の可能性を低減する方法であって、該被験体に、請求項１〜２２いずれか記載の医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項３２】
各患者に治療有効量の2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートを投与する工程を含む、患者集団における神経学的障害を治療する方法であって、
該患者集団におけるフマル酸モノメチル薬物動態学的パラメーターの患者間の変動性が、フマル酸ジメチルで治療される場合の患者集団と比較して低減される、方法。
【請求項３３】
治療有効量の2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートを投与する工程を含む、被験体における神経学的障害を治療する方法であって、
生じるフマル酸モノメチル薬物動態学的パラメーターの1つ以上が、フマル酸ジメチルで治療される患者集団と比較して、低減された変動性を示す、方法。
【請求項３４】
フマル酸モノメチル薬物動態学的パラメーターが平均Cmaxであり、さらに約2.0μg/mLの平均フマル酸モノメチルCmaxが、40%未満の%CVを有する被験体の血漿中で達成される、請求項３２または３３記載の方法。
【請求項３５】
フマル酸モノメチル薬物動態学的パラメーターが平均AUClastであり、さらに約4.2μg・hr/mLの平均フマル酸モノメチルAUClastが、35%未満の%CVを有する被験体の血漿中で達成される、請求項３２または３３記載の方法。
【請求項３６】
神経学的障害が多発性硬化症または乾癬である、請求項３２または３３記載の方法。
【請求項３７】
各患者に請求項１〜２２いずれか記載の医薬組成物を投与する工程を含む、患者集団において神経学的障害を治療する方法であって、
該患者集団においてフマル酸モノメチル薬物動態学的パラメーターの患者間の変動性が、フマル酸ジメチルで治療される場合の患者集団と比較して低減される、方法。
【請求項３８】
請求項１〜２２いずれか記載の医薬組成物を投与する工程を含む、被験体において神経学的障害を治療する方法であって、
生じるフマル酸モノメチル薬物動態学的パラメーターの１つ以上が、フマル酸ジメチルで治療される患者集団と比較して、低減された変動性を示す、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フマル酸モノメチルプロドラッグ組成物に関する。
【０００２】
関連出願
本願は、2015年2月8日に出願された米国仮特許出願第62/113,496号の優先権を主張し、該出願の内容は、その全体において参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
フマル酸エステル(FAE)は、乾癬の治療についてドイツで承認され、乾癬および多発性硬化症の治療について米国で評価されており、広範囲の免疫学的、自己免疫および炎症性の疾患および症状の治療における使用のために提唱されている。
【０００４】
FAEおよび他のフマル酸誘導体は、乾癬を含む免疫学的、自己免疫および/または炎症性のプロセス(Joshi and Strebel, 特許文献１; 特許文献２; Mrowietz and Asadullah, 非特許文献１; およびYazdi and Mrowietz, 非特許文献２)、喘息および慢性閉塞性肺疾患(Joshi et al., 特許文献３および特許文献４)、左心室心不全、心筋梗塞および狭心症を含む心不全(Joshi et al., 特許文献３; Joshi et al., 特許文献４)、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、網膜症色素変性(retinopathia pigmentosa)およびミトコンドリア脳筋障害などのミトコンドリア性および神経変性性疾患(Joshi and Strebel, 特許文献５, 特許文献６, 特許文献７、特許文献８および特許文献９)、移植(Joshi and Strebel, 特許文献５, 特許文献６, 特許文献１０、特許文献７および特許文献９; ならびにLehmann et al., 非特許文献３)、多発性硬化症(MS) (Joshi and Strebel, 特許文献１１および特許文献１２; Went and Lieberburg, 特許文献１３; Schimrigk et al., 非特許文献４; ならびにSchilling et al., 非特許文献５)を含む自己免疫疾患(Joshi and Strebel, 特許文献５, 特許文献７、特許文献９および特許文献６)、虚血および再灌流傷害(Joshi et al., 特許文献４)、AGE-誘導性ゲノム損傷(Heidland, 特許文献１４)、クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、関節炎ならびに他のもの(Nilsson et al., 特許文献１５およびNilsson and Muller, 特許文献１６)を含む種々の疾患および症状の治療における使用のために提唱されている。
【０００５】
主要な生物活性代謝物と考えられるフマル酸モノメチルへと迅速に加水分解するフマル酸モノエチルおよびフマル酸ジメチル(DMF)の塩混合物を含む腸溶性コーティングされた錠剤であるFUMADERMが、乾癬の治療について1994年にドイツで承認された。FUMADERMは、薬物吸収に関して高い程度の患者間変動性を示し、食物はバイオアベイラビリティを大きく減少させる。吸収は、経口投与の5〜6時間後にピークレベルに達して小腸で起こると考えられる。患者の70〜90%で重大な副作用が起こる(Brewer and Rogers, 非特許文献６; およびHoefnagel et al., 非特許文献７)。現在のFAE療法の副作用としては、悪心、嘔吐、下痢を含む胃腸の不調および/または一過的な皮膚の紅潮が挙げられる。
【０００６】
フマル酸ジメチル(DMF)は、再発型多発性硬化症(MS)の患者の治療について承認された市販薬TECFIDERA(登録商標) (Biogen)の有効成分である。フェーズIIb RRMS試験では、BG-12 (DMF)は、ガドリニウム増強脳病変を有意に低減した。前臨床試験では、DMF投与は、マウスおよびラットのEAEにおけるCNS炎症の阻害を示した。DMFがEAEに関連するアストログリオーシスおよびミクログリア活性化を阻害し得ることも見出されている。例えば、特許文献１７参照。
【０００７】
フマル酸ジメチルはまた、有意な欠点を伴う。例えば、フマル酸ジメチルは、経口投与の際に、紅潮ならびに悪心、下痢および/または上部腹痛を含む胃腸の事象などの副作用を被験体に引き起こすことが知られる。例えばGold et al., 非特許文献８参照。フマル酸ジメチルは、約480mgの総日用量で、BIDで投与される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】WO 1999/49858
【特許文献２】米国特許第6,277,882号
【特許文献３】WO 2005/023241
【特許文献４】US 2007/0027076
【特許文献５】WO 2002/055063
【特許文献６】US 2006/0205659
【特許文献７】米国特許第6,509,376号
【特許文献８】米国特許第6,858,750号
【特許文献９】米国特許第7,157,423号
【特許文献１０】米国特許第6,359,003号
【特許文献１１】WO 1998/52549
【特許文献１２】米国特許第6,436,992号
【特許文献１３】US 2008/0089896
【特許文献１４】WO 2005/027899
【特許文献１５】WO 2006/037342
【特許文献１６】WO 2007/042034
【特許文献１７】米国特許出願公報第2012/0165404号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Trends Mol Med 2005, 111(1), 43-48
【非特許文献２】Clinics Dermatology 2008, 26, 522-526
【非特許文献３】Arch Dermatol Res 2002, 294, 399-404
【非特許文献４】Eur J Neurology 2006, 13, 604-610
【非特許文献５】Clin Experimental Immunology 2006, 145, 101-107
【非特許文献６】Clin Expt'l Dermatology 2007, 32, 246-49
【非特許文献７】Br J Dermatology 2003, 149, 363-369
【非特許文献８】N. Eng. J. Med., 2012, 367(12), 1098-1107
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
上述のフマル酸ジメチルの欠点のために、DMFに関して副作用を低減し、および/または物理化学的性能を向上させる必要性がある。そのためDMFの薬学的利点を保持するが、製剤におけるその欠点および/または投与時の有害な効果を克服する製品についてMSなどの神経学的疾患の治療における真の必要性が残る。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の概要
本発明の医薬組成物は、下記の式(I)のプロドラッグ、例えば2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートまたはその薬学的に許容され得る塩(MMFプロドラッグ)および制御放出ポリマーを含み、ここで該制御放出ポリマーは、該プロドラッグを含むコア(1つまたは複数)に適用されるコーティングの形態である。本発明の組成物は、フマル酸(fumerate)モノメチル(MMF)プロドラッグの1日に1回または2回の投与ならびにMMFおよび/またはMMFプロドラッグが示される、例えば多発性硬化症および乾癬などの症状の治療における使用に適切である。コア(1つまたは複数)は、MMFプロドラッグを含む1つ以上の錠剤または1つ以上のペレットの形態であり得る。
【００１２】
好ましくは、制御放出コーティングは、コアを胃液から保護し、組成物が胃からより高いpH領域の胃腸管へと通過した際にのみプロドラッグを放出するように働く腸溶性コーティングである。そのため、いくつかのMMFプロドラッグにより観察され得る胃の内側(lining)の刺激は、組成物が小腸またはGITの下部に到達するまで、遅延放出により回避され得る。制御放出(CR)ポリマーは、効果的な腸溶性保護を提供し、組成物が胃を通過した後にプロドラッグの効果的な放出を可能する任意の量で存在し得る。例えば、CRポリマーは典型的に、約2〜約30%の重量増加(すなわち、コーティング溶液の適用後の重量増加/CRポリマーおよび可塑剤、粘着防止剤等の存在する任意のコーティング賦形剤を基に計算された懸濁物)のレベルでコア(1つまたは複数)に適用される。代替的に、コーティングレベルは、単位面積当たりの重量に関して規定され得、コーティング(CRポリマーおよび存在する任意のコーティング賦形剤)は典型的に、約0.95〜約14.75mg/cm2のレベルでコア(1つまたは複数)に適用される。さらなる代替物として、制御放出コーティングは、その厚み関して規定され、典型的に、約40〜約60μm(ミクロン)のコーティングの厚みに達するようにコア(1つまたは複数)に適用される。
【００１３】
100%でなければ好ましくは実質的に全ての式(I)のプロドラッグ、例えば2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートまたはその薬学的に許容され得る塩は、迅速に、例えば腸溶性コーティングの除去後(組成物が約6.8以上のpHに出会った場合)、約3時間以内に、または好ましくは約2時間以内に放出される。例えば、実質的に全てのプロドラッグは、100〜150rpmの回転速度でUSP装置I 40-メッシュバスケットを使用して測定した場合、pH6.8中で約2時間以内に組成物から放出される。USP装置I 40-メッシュバスケットを使用して100〜150rpmの回転速度で測定した場合、100%のプロドラッグがpH6.8中約2時間以内に組成物から放出されることが好ましい。
【００１４】
一態様において、本発明の医薬組成物は、式(I)の化合物、例えば2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートまたはその薬学的に許容され得る塩、希釈剤および崩壊剤を含むコア、ならびに前記プロドラッグコアに適用される制御放出ポリマーを含むコーティングを含む。
【００１５】
別の態様において、本発明の医薬組成物は、担体マトリックス中に分散されて複数のペレットを形成する式(I)の化合物、例えば2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートまたはその薬学的に許容され得る塩を含む。前記ペレットは、溶融押出し成形により製造され得、その後制御放出ポリマーでコーティングされ得る。
【００１６】
好ましくは、コア(1つまたは複数)をコーティングするために使用されるコーティングは、可塑剤および1つ以上の粘着防止剤、ならびにCRポリマーをさらに含む。
【００１７】
本発明はまた、カプセル中に存在する式(I)の化合物、例えば2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートまたはその薬学的に許容され得る塩を含む、複数の上述の制御放出錠剤またはペレットを含む固形経口剤型を提供する。かかる剤型は、モノリシックな錠剤に対して、モノリス(monolith)の場合に1つの面でプロドラッグを提示することとは反対に、コアを含むプロドラッグのGITに沿った分散を容易にする利点を有する。かかる分散性の効果は、胃の刺激の発生を最小化するかまたは低減すことに役立ち得ると考えられる。
【００１８】
上述される本発明の固形経口剤型は、ヒト被験体への投与時に有利な薬物動態学的特徴を有することが分かっている。例えばかかる剤型は、以下の薬物動態学的パラメーター：
i) 被験体の血漿中約1.8μg/mL〜約2.5μg/mLの平均フマル酸モノメチルCmax、
ii) 被験体の血漿中約4.0μg・hr/mL〜約5.0μg・hr/mLの平均フマル酸モノメチルAUClast、
iii) 被験体の血漿中約2.75時間〜約3.5時間の中央値フマル酸モノメチルTmax、
iv) 被験体の血漿中約0.65時間〜約0.8時間の中央値フマル酸モノメチル終末排出半減期(terminal elimination half-life)(t1/2)、および
v) 投与後約1時間〜約2時間の吸収についての中央値フマル酸モノメチルTlag
の1つ以上を提供し得る。
【００１９】
即ち、本発明の要旨は、
［１］フマル酸モノメチル(MMF)プロドラッグの1日1回または2回の投与のための医薬組成物であって、該組成物が、2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートまたはその薬学的に許容され得る塩および制御放出ポリマーを含み、該制御放出ポリマーが、2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートまたはその薬学的に許容され得る塩を含むコアに適用されるコーティングの形態である、医薬組成物、
［２］該コアが、2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートまたはその薬学的に許容され得る塩を含む錠剤またはペレットである、［１］記載の医薬組成物、
［３］複数の錠剤またはペレットを含む、［２］記載の医薬組成物、
［４］制御放出コーティングが、腸溶性コーティングである、［２］記載の医薬組成物、
［５］制御放出コーティングが、腸溶性コーティングである、［３］記載の医薬組成物、
［６］制御放出ポリマーが、約2〜約30%の重量増加のレベルで1つ以上の錠剤に適用される、［５］記載の医薬組成物、
［７］制御放出ポリマーが、約0.95〜約14.75mg/cm2のレベルで1つ以上の錠剤に適用される、［５］記載の医薬組成物、
［８］制御放出コーティングが、約40〜約60ミクロンの厚さを有する、［５］記載の医薬組成物、
［９］2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートまたはその薬学的に許容され得る塩が、腸溶性コーティングの除去の実質的に直後に放出される、［４］記載の医薬組成物、
［１０］2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートまたはその薬学的に許容され得る塩の実質的に全てが、USP装置I 40-メッシュバスケットを使用して100〜150rpmの回転速度で測定した場合、pH6.8で約2時間以内に組成物から放出される、［４］記載の医薬組成物、
［１１］2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートまたはその薬学的に許容され得る塩の100%が、USP装置I 40-メッシュバスケットを使用して100〜150rpmの回転速度で測定した場合、pH6.8で約2時間以内に組成物から放出される、［１０］記載の医薬組成物、
［１２］2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートまたはその薬学的に許容され得る塩が、担体マトリックス中に分散されて複数のペレットを形成する、［３］記載の医薬組成物、
［１３］該ペレットが、溶融押出し成形により作製され、その後制御放出ポリマーでコーティングされる、［１２］記載の医薬組成物、
［１４］2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートまたはその薬学的に許容され得る塩の実質的に全てが、USP装置I 40-メッシュバスケットを使用して100〜150rpmの回転速度で測定した場合、pH6.8で約2時間以内に組成物から放出される、［１３］記載の医薬組成物、
［１５］2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートまたはその薬学的に許容され得る塩の100%が、USP装置I 40-メッシュバスケットを使用して100〜150rpmの回転速度で測定した場合、pH6.8で約2時間以内に組成物から放出される、［１４］記載の医薬組成物、
［１６］カプセル中に［３］記載の複数の錠剤またはペレットを含む、固形経口剤型、
［１７］カプセル中に［８］記載の複数の錠剤を含む、固形経口剤型、
［１８］カプセル中に［１３］記載の複数のペレットを含む、固形経口剤型、
［１９］ヒト被験体への投与の際に、以下の薬物動態学的パラメーター:
i) 被験体の血漿中約1.8μg/mL〜約2.5μg/mLの平均フマル酸モノメチルCmax、
ii) 被験体の血漿中約4.0μg・hr/mL〜約5.0μg・hr/mLの平均フマル酸モノメチルAUClast、
iii) 被験体の血漿中約2.75時間〜約3.5時間の中央値フマル酸モノメチルTmax、
iv) 被験体の血漿中約0.65時間〜約0.8時間の中央値フマル酸モノメチル終末排出半減期(t1/2)、および
v) 投与後約1時間〜約2時間の吸収についての中央値フマル酸モノメチルTlag
の1つ以上を提供する、［１６］〜［１８］のいずれか記載の固形経口剤型、
［２０］2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートまたはその薬学的に許容され得る塩、希釈剤および崩壊剤を含むコア、ならびに制御放出ポリマーを含むコーティングから本質的になる医薬組成物、
［２１］コーティングがさらに、可塑剤および1つ以上の粘着防止剤を含む、［１５］記載の医薬組成物、
［２２］希釈剤が、微結晶セルロース、デキストロース、ラクトース、スクロース、マンニトール、リン酸二カルシウムおよびそれらの組合せからなる群より選択され、崩壊剤が、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン、架橋ポリビニルピロリドン(クロスポビドン)およびそれらの組合せからなる群より選択され、制御放出ポリマーが腸溶性ポリマーであり、可塑剤が、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチルおよびそれらの組合せからなる群より選択され、1つ以上の粘着防止剤が、コロイド状二酸化ケイ素、タルクおよびそれらの組合せからなる群より選択される、［１６］記載の医薬組成物、
［２３］多発性硬化症の治療を必要とする被験体に、［１］〜［２２］いずれか記載の医薬組成物の治療有効量を投与する工程を含む、多発性硬化症を治療する方法、
［２４］多発性硬化症の治療を必要とする被験体に、式(I)
【化Ａ−１】
2019031550.tif 000002
(式中、
R1は、C1-C6アルキルであり、
【化Ａ−２】
2019031550.tif 000003
は、
【化Ａ−３】
2019031550.tif 000004
であり、
mは1または2であり、
tは0、1、2、3、4、5または6であり、
R6、R7、R8およびR9はそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキルまたはC(O)ORaであり、
RaはHまたはC1-C6アルキルであり、
各R10は、独立して、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C3-C10炭素環、1もしくは2個の5もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む複素環、または1もしくは2個の5もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
あるいは代替的に、同じ炭素原子に結合する2個のR10は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、カルボニルを形成し、
あるいは代替的に、隣接する原子に結合する2個のR10は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、縮合C3-6環を形成する)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物を投与する工程を含む、多発性硬化症を治療する方法であって、
さらに、該医薬組成物を投与することにより、以下の薬物動態学的パラメーター：
i) 被験体の血漿中約1.8μg/mL〜約2.5μg/mLの平均フマル酸モノメチルCmax、
ii) 被験体の血漿中約4.0μg・hr/mL〜約5.0μg・hr/mLの平均フマル酸モノメチルAUClast、
iii) 被験体の血漿中約2.75時間〜約3.5時間の中央値フマル酸モノメチルTmax、
iv) 被験体の血漿中約0.65時間〜約0.8時間の中央値フマル酸モノメチル終末排出半減期(t1/2)、および約1時間〜約2時間の吸収についての中央値フマル酸モノメチルTlag
の1つ以上が提供される、方法、
［２５］該医薬組成物を投与することにより、以下の薬物動態学的パラメーター：
i) 被験体の血漿中約2.0μg/mLの平均フマル酸モノメチルCmax、
ii) 被験体の血漿中約4.2μg・hr/mLの平均フマル酸モノメチルAUClast、
iii) 被験体の血漿中約3時間の中央値フマル酸モノメチルTmax、
iv) 被験体の血漿中約0.75時間の中央値フマル酸モノメチル終末排出半減期(t1/2)、および
v) 約1.5時間の吸収についての中央値フマル酸モノメチルTlag
の1つ以上が提供される、［２４］記載の方法、
［２６］該医薬組成物を投与することにより、以下の薬物動態学的パラメーター：
i) 被験体の血漿中約2.0μg/mLの平均フマル酸モノメチルCmax、
ii) 被験体の血漿中約4.2μg・hr/mLの平均フマル酸モノメチルAUClast、および
iii) 約1.5時間の吸収についての平均フマル酸モノメチルTlag
が提供される、［２５］記載の方法、
［２７］化合物が2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートである、［２４］〜［２６］いずれか記載の方法、
［２８］現在フマル酸ジメチルで治療されているか、またはフマル酸ジメチルでの治療を計画している被験体において、薬物誘導胃腸障害の発生の可能性を低減する方法であって、該被験体に、2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートの有効量を投与する工程を含む、方法、
［２９］該胃腸障害が、下痢、おくび、膨満、悪心およびむかつきを含む群より選択される、［２８］記載の方法、
［３０］該胃腸障害が悪心である、［２９］記載の方法、
［３１］現在フマル酸ジメチルで治療されているか、またはフマル酸ジメチルでの治療を計画している被験体において、薬物誘導胃腸障害の発生の可能性を低減する方法であって、該被験体に、［１］〜［２２］いずれか記載の医薬組成物を投与する工程を含む、方法、
［３２］各患者に治療有効量の2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートを投与する工程を含む、患者集団における神経学的障害を治療する方法であって、
該患者集団におけるフマル酸モノメチル薬物動態学的パラメーターの患者間の変動性が、フマル酸ジメチルで治療される場合の患者集団と比較して低減される、方法、
［３３］治療有効量の2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートを投与する工程を含む、被験体における神経学的障害を治療する方法であって、
生じるフマル酸モノメチル薬物動態学的パラメーターの1つ以上が、フマル酸ジメチルで治療される患者集団と比較して、低減された変動性を示す、方法、
［３４］フマル酸モノメチル薬物動態学的パラメーターが平均Cmaxであり、さらに約2.0μg/mLの平均フマル酸モノメチルCmaxが、40%未満の%CVを有する被験体の血漿中で達成される、［３２］または［３３］記載の方法、
［３５］フマル酸モノメチル薬物動態学的パラメーターが平均AUClastであり、さらに約4.2μg・hr/mLの平均フマル酸モノメチルAUClastが、35%未満の%CVを有する被験体の血漿中で達成される、［３２］または［３３］記載の方法、
［３６］神経学的障害が多発性硬化症または乾癬である、［３２］または［３３］記載の方法、
［３７］各患者に［１］〜［２２］いずれか記載の医薬組成物を投与する工程を含む、患者集団において神経学的障害を治療する方法であって、
該患者集団においてフマル酸モノメチル薬物動態学的パラメーターの患者間の変動性が、フマル酸ジメチルで治療される場合の患者集団と比較して低減される、方法、
［３８］［１］〜［２２］いずれか記載の医薬組成物を投与する工程を含む、被験体において神経学的障害を治療する方法であって、
生じるフマル酸モノメチル薬物動態学的パラメーターの１つ以上が、フマル酸ジメチルで治療される患者集団と比較して、低減された変動性を示す、方法
に関する。
【発明の効果】
【００２０】
本発明により、フマル酸モノメチルプロドラッグ組成物が提供され得る。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図1は、封入された遅延放出小型錠剤(mini-tablet)のプロセスフロー図である。
【図２】図2は、封入されて押出し成形された球のプロセスフロー図である。
【図３】図3は、第1の製剤に基づく2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレート(化合物1)の封入された遅延放出小型錠剤についての溶解プロットを示す。
【図４】図4は、さらなる製剤に基づく2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレート(化合物1)の封入された遅延放出小型錠剤についての溶解プロットを示す。
【図５】図5は、2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレート(化合物1)の封入されて遅延放出押出し成形された球についての溶解プロットを示す。
【図６】図6は、投薬量の範囲にわたる化合物1の単回経口投与後の血漿フマル酸モノメチル濃度を示す。
【図７】図7は、2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートを含む医薬組成物の投与後の血漿中のフマル酸モノメチルの用量依存的Cmaxの増加を示す。
【図８】図8は、2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートを含む医薬組成物の投与後の血漿中のフマル酸モノメチルの用量依存的AUClastの増加を示す。
【図９】図9は、420mgの2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートまたは240mgのフマル酸ジメチルを投与された被験体におけるフマル酸モノメチル暴露を示す。
【図１０】図10は、420mgの2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートまたは240mgのフマル酸ジメチルの医薬組成物を投与された被験体についてのフマル酸モノメチルの最大血漿濃度(Cmax)を示す。
【図１１】図11は、420mgの2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートまたは240mgのフマル酸ジメチルの医薬組成物を投与された被験体についての血漿フマル酸モノメチルの曲線下面積(AUClast)を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
発明の詳細な説明
一局面において、式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む制御放出医薬組成物が本発明において提供される。該医薬組成物は、神経学的疾患の治療を必要とする被験体における神経学的疾患の治療に有用である。ある態様において、該神経学的疾患は多発性硬化症である。別の局面において、乾癬の治療に有用な式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む制御放出医薬組成物が本発明において提供される。
【００２３】
別の局面において、特定の薬物動態学的特性、例えばCmax、Tmax、吸収遅延時間(Tlag)、t1/2、見かけの経口クリアランス(CL/F; 非経口化合物のみについて)、見かけの分布体積(Vd/F; 非経口化合物のみについて)、時間ゼロから最後の定量可能な時間間隔までの濃度-時間曲線下面積(AUClast)およびAUCinfinityを有する化合物および制御放出医薬組成物が本発明において提供される。
【００２４】
制御放出医薬組成物
制御放出ポリマーおよび式(I)：
【化１】
2019031550.tif 000005
(式中、
R1は、C1-C6アルキルであり、
【化２】
2019031550.tif 000006
は
【化３】
2019031550.tif 000007
であり、
mは1または2であり、
tは0、1、2、3、4、5または6であり、
R6、R7、R8およびR9はそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキルまたはC(O)ORaであり、
Raは、HまたはC1-C6アルキルであり、
各R10は独立して、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C3-C10炭素環、1もしくは2個の5もしくは6員環およびN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む複素環、または1もしくは2個の5もしくは6員環およびN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含むヘテロアリール、
あるいは代替的に、同じ炭素原子に結合する2つのR10は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、カルボニルを形成するか、
あるいは代替的に、隣接する原子に結合する2つのR10は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、縮合C3-6環を形成する)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物が本発明において提供される。
【００２５】
一態様において、本発明において提供される医薬組成物は式(I)の化合物を含み、ここでR1はメチルである。
【００２６】
別の態様において、本発明において提供される医薬組成物は式(I)の化合物を含み、ここでR6、R7、R8およびR9はそれぞれHである。
【００２７】
別の態様において、本発明において提供される医薬組成物は式(I)の化合物を含み、ここでmは2である。
【００２８】
別の態様において、本発明において提供される医薬組成物は式(I)の化合物を含み、ここでtは4、5または6であり、4つのR10は(ここで二組のR10はそれぞれ同じ炭素原子に結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって)2つのカルボニルを形成する。
【００２９】
別の態様において、本発明において提供される医薬組成物は式(I)の化合物を含み、ここでR1はメチルであり、tは4、5または6であり、4つのR10は(ここで二組のR10は同じ炭素原子結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって)2つのカルボニルを形成する。
【００３０】
別の態様において、本発明において提供される医薬組成物は式(I)の化合物を含み、ここでR6、R7、R8およびR9はそれぞれHであり、tは4、5または6であり、4つのR10は(ここで二組のR10はそれぞれ同じ炭素原子に結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって)2つのカルボニルを形成する。
【００３１】
別の態様において、本発明において提供される医薬組成物は式(I)の化合物を含み、ここでmは、2であり、tは4、5または6であり、4つのR10は(ここで二組のR10はそれぞれ同じ炭素原子に結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって)2つのカルボニルを形成する。
【００３２】
別の態様において、本発明において提供される医薬組成物は式(I)の化合物を含み、ここでmは2であり、R1はメチルである。
【００３３】
別の態様において、本発明において提供される医薬組成物は式(I)の化合物を含み、ここでmは2であり、R6、R7、R8およびR9はそれぞれHである。
【００３４】
別の態様において、本発明において提供される医薬組成物は式(I)の化合物を含み、ここでR1はメチルであり、R6、R7、R8およびR9はそれぞれHである。
【００３５】
本発明において提供される医薬組成物は、フマル酸ジメチル組成物または現在販売されている製剤TECFIDERA(登録商標)などの以前から公知のフマル酸エステル製剤では達成されない多くの治療利益を提供し得る。例えば、本明細書に開示される医薬組成物の1つの利益は、該組成物が、起こり得る副作用の発生率および重症度を低減するように(表4.2参照)、より低く、より安定した血漿ピーク値、例えばCmax(表4.1および図10参照)を維持し得ることである。別の利益として、本明細書に開示される医薬組成物は、医薬組成物の投与と薬物の検出可能な血漿レベルの間の期間を増加するように、より長い吸収遅延時間Tlag(表4.1参照)を有し得る。
【００３６】
一態様において、該医薬組成物は、約50重量%〜約90重量%の2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートを含む。別の態様において、該医薬組成物は、約70重量%〜約80重量%の2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートを含む。
【００３７】
一態様において、該医薬組成物は、錠剤または複数の小型錠剤の形態である。該小型錠剤は典型的に制御または遅延放出小型錠剤である。制御放出は、例えば小型錠剤コア上に腸溶性ポリマーコーティングを適用することにより達成され得る。例えば、小型錠剤は、約2mmの直径、約2mmの厚さおよび約40〜約60ミクロンの腸溶性ポリマーコーティングの厚さを有し得る。これらの小型錠剤は、カプセル(ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)カプセルなど)に充填されて、最終剤型が作製され得る。
【００３８】
該医薬組成物は、約210mg、420mg、630mg、840mgまたは980mgの2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートを含む。別の態様において、該医薬組成物は、約420mgの2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートを含む。
【００３９】
具体的な一態様において、2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートまたはその薬学的に許容され得る塩、微結晶セルロースおよびメタクリル酸コポリマー-C型を含む医薬組成物が本発明において提供される。ある態様において、該医薬組成物はさらに、クロスポビドンまたはステアリン酸マグネシウムを含む。別の態様において、該医薬組成物は、微結晶セルロース、クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウムおよびメタクリル酸コポリマー-C型を含む。別の態様において、該医薬組成物は、微結晶セルロース、クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウム、メタクリル酸コポリマー-C型、タルク、コロイド状二酸化ケイ素およびクエン酸トリエチルを含む。ある態様において、該医薬組成物は、約50重量%〜約90重量%の2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートを含む。さらに別の態様において、該医薬組成物は、約70重量%〜約80重量%の2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートを含む。
【００４０】
本発明において提供される医薬組成物は、治療対象の疾患状態の重症度の程度に従って調整され得る都合の良い日常投与養生法を使用して経口投与され得る。
【００４１】
別の態様において、式(I)の化合物、例えば2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートは、経口投与時に活性種すなわちフマル酸モノメチルに効率よく変換される。
【００４２】
治療効果を達成する薬物について、適切なレベルの血液または血漿濃度を提供することが必要である。フマル酸ジメチルを含む多くの薬物は、必要な濃度を維持するために1日に複数回投与されなければならない。さらに、かかる薬物の1日当たり複数回の投与によっても、有効成分の血液または血漿濃度は、時間によって、すなわち他の時間よりも高濃度の有効成分がある投与間のある時点に、依然として変化し得る。そのため、24時間の特定の時点で、他の時点では有効成分の血中濃度は治療レベル未満に低下し得るが、患者は、治療有効量の有効成分を受けてもよい。本発明は、下記の制御または遅延放出組成物を提供する。
【００４３】
一態様において、該医薬組成物は、式(I)の化合物、および1つ以上の薬学的に許容され得る担体を含む遅延放出または延長放出組成物であり、ここで該医薬組成物は、被験体に治療有効量のフマル酸モノメチルを提供する。別の態様において、該医薬組成物は、被験体に、少なくとも約8時間〜少なくとも約24時間、治療有効量のフマル酸モノメチルを提供する。別の態様において、該医薬組成物は、被験体に、少なくとも約8時間、少なくとも約10時間、少なくとも約12時間、少なくとも約13時間、少なくとも約14時間、少なくとも約15時間、少なくとも約16時間、少なくとも約17時間、少なくとも約18時間、少なくとも約19時間、少なくとも約20時間、少なくとも約21時間、少なくとも約22時間、少なくとも約23時間または少なくとも約24時間以上、治療有効量のフマル酸モノメチルを提供する。例えば、少なくとも約18時間。例えば、少なくとも約12時間。例えば約12時間。例えば、12時間より長い。例えば、少なくとも約16時間。例えば、少なくとも約20時間。例えば、少なくとも約24時間。
【００４４】
本明細書で使用される場合、用語「遅延放出」は、すぐに分解せずに、有効成分(1つまたは複数)を体内に放出する薬物適用をいう。用語「遅延放出」は、投与後の薬物の放出において所定の遅延がある放出プロフィールを有する薬物組成物に関して使用される。いくつかの態様において、該遅延放出組成物は、医薬が小腸に到達する前に放出されることを防ぐ、経口医薬に適用されるバリアである腸溶性コーティングを含む。腸溶性コーティングなどの遅延放出組成物は、薬物が、胃中での溶解により胃に対する刺激効果を有することを防ぐ。かかるコーティングはまた、胃の酸性暴露から酸不安定性薬物を保護し、その代わりに薬物が分解しない小腸のより塩基性pH環境へと薬物を送達し、該薬物の所望の作用を付与するために使用される。
【００４５】
本発明の制御放出組成物は、錠剤または小型錠剤の形態(典型的に小型錠剤の形状およびそれらを保持するために使用されるカプセルのサイズに応じて約1mm〜約6mmの直径)であり得る。錠剤コアは、所望のサイズおよび形状を有する錠剤または小型錠剤を作製するために適用されるツールを備えた錠剤プレスにおける錠剤化の前に、MMFプロドラッグと、適切な賦形剤(流動促進剤(glidant)、希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑剤等)を配合することにより製造され得る。錠剤または小型錠剤の制御放出特性は、錠剤コアを形成するために使用される賦形剤の選択および/または錠剤コアに制御放出コーティングを適用することにより調整され得る。小型錠剤は適切なサイズのカプセルに充填されて最終剤型が作製され得る。
【００４６】
希釈剤を使用する場合、希釈剤は、好ましくは、微結晶セルロース、デキストロース、ラクトース、スクロース、マンニトール、リン酸二カルシウムおよびそれらの組合せまたは混合物からなる群より選択される。
【００４７】
崩壊剤を使用する場合、崩壊剤は、好ましくは、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン、架橋ポリビニルピロリドン(クロスポビドン)およびそれらの組合せまたは混合物からなる群より選択される。
【００４８】
代替的に、本発明の制御放出組成物は、押出し成形物(extrudate)の形態をとり得る。典型的に、押出し成形物は、球状化(spheronization)プロセスに供されて球を作製し得るペレットの形状である。これらの押出し成形物コアは、適切なサイズのカプセルに充填される前にコーティングなどのさらなる処理に供されて最終剤型を作製し得る。押出し成形された球の制御放出特性は、押出し成形プロセスの間に使用される賦形剤の選択および/または押出し成形物コアに制御放出コーティングを適用することにより調整され得る。
【００４９】
一態様において、制御放出組成物は、腸溶性コーティングでコーティングされる遅延放出押出し成形球または小型錠剤を含む。腸溶性コーティングは、薬物物質を胃の低pH環境から保護し、小型錠剤が胃から排出されて小腸のより高いpH環境に進入する際に迅速な放出を提供する。当業者に理解されるように、コーティングレベルは、パーセント重量増加(%wt)、単位面積当たりの添加されるコーティング物質の重量(mg/cm2)またはコーティングの厚さに関して(μm)などの種々の方法において特徴付けられ得る。製造の観点から、特定の%重量増加についてのコーティングは、処理中に容易に決定および制御され得るようなより常套的なものである。しかしながら、他のパラメーター、単位面積あたりに添加されるコーティングの重量およびコーティングの厚さも利点を有する。任意の量のポリマーが、押出し成形球または小型錠剤に適用され得るが、ただし球/小型錠剤が胃腸管に沿って通過する際に上述の保護および迅速な放出の特性を付与するのに十分である。
【００５０】
制御放出ポリマーは、好ましくは、例えば酢酸セルロースフタル酸、酢酸ポリビニルフタル酸、ならびにアクリル鎖およびアクリレートのポリマーおよびコポリマーなどの腸溶性ポリマーである。可塑剤および粘着防止剤(しばしば抗粘着剤(anti-adherrants)とも称される)などのコーティング賦形剤は、コーティングプロセスおよび放出を向上させ、コーティングの持続性特性を向上させるために使用され得る。
【００５１】
可塑剤を使用する場合、可塑剤は、好ましくは、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチルおよびそれらの組合せまたは混合物からなる群より選択される。
【００５２】
粘着防止剤を使用する場合、粘着防止剤は、好ましくは、コロイド状二酸化ケイ素、タルクおよびそれらの組合せまたは混合物からなる群より選択される。
【００５３】
遅延放出の小型錠剤または押出し成形球について、%重量増加(すなわちコーティングの適用後の小型錠剤/球の重量の%増加)に関して特徴付けられる適用されるコーティングのレベルは、適切には約2%〜約30%の重量増加(すなわち、コーティングされないビーズの重量のパーセントで表されるポリマーおよび添加されるコーティング賦形剤(もしあれば)の乾燥重量)であり得、好ましくは2%〜15%の重量の増加である。
【００５４】
コーティングレベルはまた、コーティングの厚さ(mmまたはμm)に関して特徴付けられ得る。しかしながら、当業者に理解されるように、コーティングされない小型錠剤(小型錠剤コア)は典型的に、平坦または曲面の末端を有する円柱の形状であり、むしろ球およびコーティング物質は、コアの表面全体にわたり完全に均一には適用されない。さらに、押出し成形コアは、粗い球の形状であるが、いくつかの表面不均一性を示すこともあり、コーティングプロセスに変化および不完全性を生じ得る。そのため、コーティングの厚さは、任意の所定のコアの異なる領域、およびコアごとにある程度異なってもよい。小型錠剤/押出し成形球の腸溶性保護を提供する任意のコーティングの厚さは、胃の低pH環境から排出されると迅速なプロドラッグの放出を容易にしながら、遅延放出小型錠剤または押出し成形球の目的を充足する。好ましくは、遅延放出コーティングは、メタクリル酸コポリマーを含み、約40〜約60μm(ミクロン)の厚さを有する。
【００５５】
図1は、本発明の、封入され、コーティングされた小型錠剤の製造のためのプロセスに含まれるプロセスフローの模式的表示である。該プロセスのさらなる詳細は以下およびその後の実施例に記載される。生じる剤型(カプセル)は、他のMMFプロドラッグ組成物と比較して胃の刺激を低減しながら、治療有効レベルのMMFを送達する。図1に関して：
・中間バルク容器、V-ブレンダー等中でMMFプロドラッグを錠剤化賦形剤(滑剤以外)と配合して、任意に共粉砕する；
・滑剤を添加して混合物をさらなる時間配合する；
・生じた混合物を錠剤プレスに送り、小型錠剤に圧縮する；
・このように作製された小型錠剤コアを中間放出錠剤として使用し得るか、または次のコーティング工程を適用する場合はさらに処理し得る(改変された小型錠剤を作製するための1つ以上の機能的コーティングの適用による)；
・コーティング賦形剤および溶媒(1つまたは複数)を含むコーティング-コーティング溶液としてまたは分散剤としてのいずれか-が適用される錠剤コーティング器に小型錠剤を送る；
・封入器を使用して所望の投与強度まで、小型錠剤をカプセルに充填する。
【００５６】
適用されるコーティングの種類および数は、改変された放出小型錠剤の放出特性を決定する。例えば、腸溶性コーティングを適用して、小型錠剤が胃を通過した後にプロドラッグがバースト様式で放出されるように遅延放出を提供し得る。代替的に、延長放出は、腸溶性コーティングの下に適用された延長放出コーティングにより提供され得、小型錠剤が胃から排出されると、薬物は、延長された連続制御様式で放出される。異なる種類の小型錠剤を1つのカプセル中で合わせて所望の放出プロフィールを作製する。例えば、遅延放出および延長放出の小型錠剤の組合せを使用し得る。代替的に、即時放出および改変放出の小型錠剤を異なる比率で混合してカプセルに充填し、異なる強度および放出プロフィールを有する剤型を提供し得る。
【００５７】
図2は、本発明の、封入、コーティング、押出し成形された球の製造のためのプロセスに含まれるプロセスフローの模式的表示である。該プロセスのさらなる詳細は以降および以下の実施例に記載される。生じる剤型(カプセル)は治療効果的なレベルのMMFを送達する。本発明のコーティングされた押出し成形球は、しばしばMMFプロドラッグ治療に関連する胃の刺激および他の副作用を低減し得るとも考えられる。図2に関して：
・中間バルク容器、Vブレンダー等中でMMFプロドラッグを、押出し成形ポリマー、および必要とされ得る任意の他の賦形剤と混合する；
・生じる混合物を加熱下で押出し成形器に送り、次いで金型を通して進ませ、押出し成形物ストランドを作製する(これらのストランドは、丸型の金型を使用した場合は円柱形である)；
・押出し成形物ストランドをより小さな円柱形または棒状のペレットに切断し、球に丸める；
・次いで、コーティング賦形剤および溶媒(1つまたは複数)-コーティング溶液としてまたは分散剤としてのいずれか-を含むコーティングが適用されるコーティング器に、押出し成形物球を送る；
・コーティングされた押出し成形物求を、封入器を使用して所望の投与強度までカプセルに充填する。
【００５８】
適用されるコーティングの種類および数により最終剤型の放出特性が決定される。例えば、腸溶性コーティングを適用して、押出し成形球が胃を通過した後にプロドラッグがバースト様式で放出されるように遅延放出を提供し得る。代替的に、延長放出は、腸溶性コーティングの下に適用される延長放出コーティングにより提供され得、押出し成形球が胃から排出されると、薬物は、延長された連続制御様式で放出される。異なる種類の球を単一カプセル中で合わせて所望の放出プロフィールを作製し得る。例えば、遅延放出および延長放出の球の組合せを使用し得る。代替的に、即時放出および改変放出の押出し成形球を異なる比率で混合して、カプセルに充填し、異なる強度および放出プロフィールを有する剤型を提供する。
【００５９】
錠剤化およびコーティング賦形剤の選択の決定における重要な考慮点は、(i)当該賦形剤(1つまたは複数)とプロドラッグの間の適合性、および(ii)組成物からのプロドラッグの放出に影響する賦形剤の能力であることを、当業者は理解しよう。前者(賦形剤/プロドラッグ適合性)は、薬学の分野における常套的な手段である適合性試験により容易に決定され得る。一方、後者(プロドラッグの放出に関する影響)は、再度常套的な手段であるインビトロ溶解試験により容易に決定され得る。したがって、上述の一般的な用語に記載される賦形剤の種々の順列および組合せを使用し得るが、ただし許容され得る適合性および放出特性が達成されることを当業者は理解しよう。
【００６０】
化合物
式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および腸溶性ポリマーを含む医薬組成物が本発明において提供される。ある態様において、該医薬組成物は、さらに、崩壊剤または滑剤を含む。別の態様において、該医薬組成物は、崩壊剤、滑剤および腸溶性ポリマーを含む。
【００６１】
一態様において、該医薬組成物は、式(I)：
【化４】
2019031550.tif 000008
(式中R1、R6、R7、R8およびR9は先に定義される通りである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
【００６２】
一態様において、該医薬組成物は、本明細書の表Aに列挙される化合物を含む。
【表１−１】
2019031550.tif 000009
【表１−２】
2019031550.tif 000010
【００６３】
別の態様において、式(I)の化合物は、経口投与時に効率的に活性種、すなわちフマル酸モノメチルに変換される。例えば、約50モルパーセント、約55モルパーセント、約60モルパーセント、約65モルパーセント、約70モルパーセント、約75モルパーセント、約80モルパーセント、約85モルパーセント、約90モルパーセント、または90モルパーセントより多くの投与される式(I)の化合物の総用量が、経口投与時にフマル酸モノメチルに変換される。別の態様において、化合物1〜12のいずれか1つは、経口投与時に効率的に、活性種、すなわちフマル酸モノメチルに変換される。例えば、約50パーセント、約55パーセント、約60パーセント、約65パーセント、約70パーセント、約75パーセント、約80パーセント、約85パーセント、約90パーセント、または90パーセントより多くの投与される化合物1〜12のいずれか1つの総用量が、経口投与時にフマル酸モノメチルに変換される。
【００６４】
明細書で使用する場合、「アルキル」、「C1、C2、C3、C4、C5またはC6アルキル」または「C1-C6アルキル」は、C1、C2、C3、C4、C5またはC6直鎖(straight chain)(直鎖(linear))の飽和脂肪族炭化水素基およびC3、C4、C5またはC6の分岐飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。例えば、C1-C6アルキルは、C1、C2、C3、C4、C5およびC6アルキル基を含むことを意図する。アルキルの例としては、限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、s-ペンチルまたはn-ヘキシルなどの1〜6個の炭素原子を有する部分が挙げられる。
【００６５】
特定の態様において、直鎖または分岐のアルキルは、6個以下の炭素原子(例えば、直鎖についてC1-C6、分岐鎖についてC3-C6)を有し、別の態様において、直鎖または分岐のアルキルは、4個以下の炭素原子を有する。
【００６６】
「アリール」は、少なくとも1つの芳香環を有する「コンジュゲートされた」または多環式の系を含む芳香族を有する基を含む。例としては、フェニル、ベンジル、ナフチル等が挙げられる。
【００６７】
「ヘテロアリール」基は、環構造中に1〜4個のヘテロ原子を有する上述のアリール基であり、「アリール複素環」または「ヘテロ芳香族」とも称され得る。明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」は、炭素原子および1つ以上のヘテロ原子、例えば窒素、酸素および硫黄からなる群より独立して選択される1または1〜2または1〜3または1〜4または1〜5または1〜6個のヘテロ原子からなる、安定な5-、6-もしくは7員の単環式または7-、8-、9-、10-、11-もしくは12員の二環式芳香複素環を含むことを意図する。窒素原子は、置換または非置換であり得る(すなわち、NまたはNR、ここでRはHまたは他の定義される置換基)。窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化され得る(すなわち、N→OおよびS(O)p、ここでp=1または2)。ヘテロアリール中のSおよびO原子の総数は1より多くないことに注意すべきである。
【００６８】
ヘテロアリール基の例としては、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン等が挙げられる。
【００６９】
明細書で使用する場合、「Py」はピリジニルをいう。
【００７０】
さらに、用語「アリール」および「ヘテロアリール」としては、多環式のアリールおよびヘテロアリール基、例えば三環式、二環式、例えばナフタレン、ベンズオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリンまたはインドリジンが挙げられる。
【００７１】
多環式芳香族環の場合、環の1つのみが芳香族であることを必要とするが(例えば、2,3-ジヒドロインドール)、環の全てが芳香族であってもよい(例えば、キノリン)。第2の環も縮合または架橋され得る。
【００７２】
アリールまたはヘテロアリール芳香環は、上述のような置換基、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル(akynyl)、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスフォナート、ホスフィナート、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルフォナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分により、1つ以上の環位置で置換され得る。アリール基はまた、多環式系(例えば、テトラリン、メチレンジオキシフェニル)を形成するように、芳香族ではない脂肪族環式または複素環式の環と縮合し得るかまたは架橋され得る。
【００７３】
明細書で使用する場合、「炭素環」または「炭素環式環」は、そのいずれかが飽和、不飽和または芳香族であり得る特定の数の炭素を有する任意の安定な単環式、二環式または三環式の環を含むことを意図する。例えば、C3-C14炭素環は3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式の環を含むことを意図する。炭素環の例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられる。例えば、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカンおよび[2.2.2]ビシクロオクタンを含む架橋された環も炭素環の定義に含まれる。架橋された環は、1つ以上の炭素原子が2つの隣接しない炭素原子と結合する場合に生じる。一態様において、架橋環は、1つまたは2つの炭素原子である。架橋は常に単環式の環を三環式の環に変換することに注意されたい。環が架橋される場合、環について記載された置換基は、架橋上にも存在し得る。縮合された環(例えば、ナフチル、テトラヒドロナフチル)およびスピロ環も含まれる。
【００７４】
明細書で使用する場合、「複素環」としては、少なくとも1つの環ヘテロ原子(例えば、N、OまたはS)を含む任意の環構造(飽和または部分不飽和)が挙げられる。複素環の例として限定されないが、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンおよびテトラヒドロフランが挙げられる。
【００７５】
複素環式環基の例としては、限定されないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾル5(4H)-オン、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアトレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられる。
【００７６】
明細書の開示の記載は、化学結合の法則および原理と一致するように解釈されるべきである。例えば、任意の所定の位置の置換基を収容するために、水素原子を除去する必要があり得る。さらに、変形の定義(すなわち、「R基」)、ならびに本発明の式(I)の結合の位置は、当該技術分野で公知の化学結合の法則と矛盾しないことが理解されるであろう。上述の発明の化合物の全てはさらに、それぞれの原子価を満足するために必要な場合、隣接する原子の間の結合および/または水素を含むことも理解される。すなわち、結合および/または水素原子は、以下の種類の原子のそれぞれに対して以下の総結合数：炭素：4結合、窒素：3結合、酸素：2結合、および硫黄：2〜6結合を提供するように追加される。
【００７７】
本発明の化合物は、市販の開始材料を使用して、文献において公知の化合物または容易に調製される中間体から、当業者に公知であるかまたは明細書の教示を参照した当業者に明らかであるかいずれかの標準的な合成方法および手順を使用して、種々の方法で調製し得る。有機分子の調製および官能基変換および操作のための標準的な合成方法ならびに手順は、関連のある科学文献または当該分野の標準的な教科書から入手し得る。いずれか1つまたはいくつかの供給源に限定されないが、Smith, M. B., March, J., March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, and Structure, 第5版、John Wiley & Sons: New York, 2001、およびGreene, T. W., Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版、John Wiley & Sons: New York, 1999などの明細書に参照により援用される古典的な教科書は、当業者に公知の有機合成の有用かつ理解される参照教科書である。本明細書に記載される合成方法の記載は、限定されないが、本発明の化合物の調製のための一般的な手順を説明するために示される。
【００７８】
薬物動態学
ある態様において、該医薬組成物は、特定の望ましい薬物動態学的特性を示す。有効成分または薬物の最大濃度の点での血漿濃度Cmaxは、フマル酸ジメチルなどの薬物の用量の投与後に生じ得る短期間の副作用、または有害な事象と関連し得る。典型的に、薬物の投与時に、被験体は、薬物の血漿濃度中の迅速なスパイクを経験する。被験体において、高いCmaxは、1つ以上の有害な事象として現れ得る。したがって、かかる有害な事象の可能性を低減するために、薬物がより低いCmaxを生じることが望ましくあり得る。さらに、薬物の吸収時間の拡大(Tlag)も、被験体における薬物のより長い暴露を提示して、薬物の中断(punctuated)血漿濃度と比較して、より効果的な治療を提供し得るので望ましくあり得る。
【００７９】
本発明において提供される医薬組成物は、フマル酸ジメチル組成物などの従来の公知のフマル酸エステル製剤または現在販売されている製剤TECFIDERA(登録商標)では達成されない多くの治療的な利益を提供し得る。例えば、本明細書に開示される医薬組成物の1つの利点は、医薬組成物の投与と薬物の検出可能な血漿レベルの間の期間を増加するように、医薬組成物がより長い吸収の遅延時間Tlag(表4.1参照)を維持し得るということである。別の利点として、本明細書に開示される医薬組成物は、起こり得る副作用の有病率および重症度を低減するように(表4.2参照)、より低い、より安定な血漿ピーク値、例えばCmax(表4.1および図10参照)を有し得る。
【００８０】
一局面において、多発性硬化症の治療を必要とする被験体に、式(I)：
【化５】
2019031550.tif 000011
(式中、R1、R6、R7、R8およびR9は、先に定義されるとおりである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物を投与する工程を含む、多発性硬化症を治療する方法が本発明において提供され、さらに医薬組成物を投与することにより、以下の薬物動態学的パラメーター：
i) 被験体の血漿中約1.8μg/mL〜約2.5μg/mLの平均フマル酸モノメチルCmax；
ii) 被験体の血漿中約4.0μg・hr/mL〜約5.0μg・hr/mLの平均フマル酸モノメチルAUClast；
iii) 被験体の血漿中約2.75時間〜約3.5時間の中央値フマル酸モノメチルTmax；
iv) 被験体の血漿中約0.65時間〜約0.8時間の中央値フマル酸モノメチル終末排出半減期(t1/2)；および
v) 約1時間〜約2時間の吸収についての中央値フマル酸モノメチルTlag
の1つ以上が提供される。
【００８１】
一態様において、該医薬組成物は、以下の薬物動態学的パラメーター；
i) 被験体の血漿中約2.0μg/mLの平均フマル酸モノメチルCmax；
ii) 被験体の血漿中約4.2μg・hr/mLの平均フマル酸モノメチルAUClast；
iii) 被験体の血漿中約3時間の中央値フマル酸モノメチルTmax；
iv) 被験体の血漿中約0.75時間の中央値フマル酸モノメチル終末排出半減期(t1/2)；および
v) 約1.5時間の吸収についての中央値フマル酸モノメチルTlag
の1つ以上を提供する。
【００８２】
一態様において、該医薬組成物は、以下の薬物動態学的パラメーター；
i) 被験体の血漿中約2.0μg/mLの平均フマル酸モノメチルCmax；
ii) 被験体の血漿中約4.2μg・hr/mLの平均フマル酸モノメチルAUClast；および
iii) 約1.5時間の吸収についての平均フマル酸モノメチルTlag
を提供する。
【００８３】
一態様において、式(I)の化合物は2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートである。
【００８４】
一態様において、該医薬組成物は、固形経口剤型である。別の態様において、固形経口剤型は、約210mg〜約630mgの2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートを含み、さらに被験体への投与は、以下の薬物動態学的パラメーター：
i) 被験体の血漿中約1.8μg/mL〜約2.5μg/mLの平均フマル酸モノメチルCmax；
ii) 被験体の血漿中約4.0μg・hr/mL〜約5.0μg・hr/mLの平均フマル酸モノメチルAUClast；
iii) 被験体の血漿中約2.75時間〜約3.5時間の中央値フマル酸モノメチルTmax；
iv) 被験体の血漿中約0.65時間〜約0.8時間の中央値フマル酸モノメチル終末排出半減期(t1/2)；および
v) 約1時間〜約2時間の吸収についての中央値フマル酸モノメチルTlag
の1つ以上を提供する。
【００８５】
さらなる態様において、該固形経口剤型は、約420mgの2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートを含む。
【００８６】
本発明において提供される医薬組成物はまた、それらの薬物動態学的パラメーターを特徴とする。本明細書で使用される場合、「薬物動態学的パラメーター」は、例えば有効成分の血漿濃度を含む、経時的な有効成分のインビボ特性を記載する。
【００８７】
本明細書で使用される場合、「Cmax」は、最大濃度の点での有効成分または薬物(フマル酸モノメチル(MMF)など)の測定された血漿濃度を意味する。
【００８８】
本明細書で使用される場合、「Tmax」は、有効成分または薬物(MMFなど)の血漿濃度が最も高い時間をいう。
【００８９】
本明細書で使用される場合、「AUC」は、1つの時間から別の時間で測定された有効成分または薬物(MMFなど)の濃度(典型的には血漿濃度) 対 時間のグラフの曲線下面積である。
【００９０】
本明細書で使用される場合、「Tlag」は、有効成分の吸収遅延時間をいう。
【００９１】
本明細書で使用される場合、「t1/2」は、被験体中(典型的には血漿中)の有効成分または薬物(MMFなど)の半減期をいう。
【００９２】
本明細書で使用される場合、「Tlast」は、データが記録された最終時点をいう。
【００９３】
本明細書で使用される場合、「%CV」は、被験体間の分散の係数をいう。
【００９４】
治療の方法
神経学的疾患は、被験体における脳、脊髄または神経の障害である。一態様において、神経学的疾患は、中枢神経系の脱髄またはミエリン鞘の変性を特徴とする。ミエリン鞘は、神経繊維または軸索を通る神経インパルスの伝達を促進する。別の態様において、神経学的疾患は、多発性硬化症(MS)、アルツハイマー病、脳性麻痺、脊髄損傷、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、脳卒中、ハンチントン病、パーキンソン病、視神経炎、ドヴィック病、横断脊髄炎、急性播種性脳脊髄炎、副腎脳白質ジストロフィおよび副腎脊髄神経障害、急性炎症性脱髄性多発根神経障害(AIDP)、慢性炎症性脱髄性多発神経障害(CIDP)、急性横断性脊髄炎、進行性多病巣性白質脳障害(PML)、急性播種性脳脊髄炎(ADEM)、ならびに他の遺伝性障害、例えば白質萎縮、レーバー視神経萎縮およびシャルコー-マリー-ツース病からなる群より選択される。いくつかの態様において、神経学的障害は自己免疫疾患である。一態様において、神経学的疾患は多発性硬化症である。別の態様において、神経学的疾患は脳卒中である。別の態様において、神経学的疾患はアルツハイマー病である。別の態様において、神経学的疾患は脳性麻痺である。別の態様において、神経学的疾患は脊髄損傷である。別の態様において、神経学的疾患はALSである。別の態様において、神経学的疾患はハンチントン病である。例えば、それらの全体において参照により援用される米国特許第8,007,826号、WO2005/099701およびWO2004/082684参照。
【００９５】
1)完全な回復または回復時の続発生および残存性欠損を有する明確に規定される再発を特徴として、疾患の再発の間の期間に疾患の進行を欠くことを特徴とする再発-弛緩MS (RRMS)、2)最初の再発弛緩経路の後にしばしば再発、小さな寛解およびプラトーを有するかまたは有さない進行が続くことを特徴とする続発性進行性MS (SPMS)、3)しばしばプラトーおよび一時的な小さな改善が可能な開始からの疾患の進行を特徴とする原発性進行性MS (PPMS)、ならびに4)明確な急性の再発を有し、完全な回復を有するか有さない進行性疾患の開始を特徴とし、再発の間の期間が連続的な進行を特徴とする進行性再発MS (PRMS)の4つの主要な臨床型のMSがある。
【００９６】
臨床的に、疾患はほとんどの場合再発-弛緩性の疾患として、およびより低い程度で神経学的障害の安定な進行として現れる。再発-弛緩性MS (RRMS)は、病巣または多病巣性神経学的機能不全の再発性の発作の形態で現れる。発作は外観上、数年にわたりランダムに、起こり得、弛緩し得、かつ再発し得る。寛解はしばしば不完全であり、1つの発作の後にさらに別の発作が続く場合、永続的な神経学的欠陥の増加を伴う段階的な下方への進行が後に続く。RRMSの通常の経過は、大部分の患者については疾患の進行の最後の開始に関連する繰り返しの再発を特徴とする。該疾患のその後の経過は予測できないが、再発-弛緩性疾患を有するほとんどの患者は、最終的に続発性の進行性疾患を発症する。再発-弛緩段階において、再発は、臨床的な不活性の期間と相互に起こり、症状の間の神経学的欠陥の存在に依存する続発生を特徴とすることがある。再発-弛緩段階時の再発の間の期間は臨床的に安定である。一方で、進行性MSを有する患者は、先に定義されるように、開始からかまたは症状の期間後のいずれかに欠陥の安定な増加を示すが、これは、新規の再発のさらなる発生を除外しない。
【００９７】
多発性硬化症の治療を必要とする被験体に、本明細に記載される医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、多発性硬化症を治療する方法が本発明において提供される。
【００９８】
神経学的障害の治療を必要とする被験体に、式(I)：
【化６】
2019031550.tif 000012
(式中、R1、R6、R7、R8およびR9は先に定義されるとおりである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む前述の医薬組成物の治療有効量を投与することにより、神経学的障害を治療する方法も本発明において提供される。
【００９９】
一態様において、該化合物は2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートである。
【０１００】
乾癬の治療と必要とする被験体に、式(I)：
【化７】
2019031550.tif 000013
(式中、R1、R6、R7、R8およびR9は先に定義されるとおりである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む前述の医薬組成物の治療有効量を投与することにより、乾癬を治療する方法も本発明において提供される。
【０１０１】
一態様において、該化合物は2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートである。
【０１０２】
現在フマル酸ジメチル(TECFIDERA(登録商標)など)で治療されているかまたはフマル酸ジメチルでの治療を計画している被験体における薬物誘導性胃腸障害の発生の可能性を低減する方法も本発明において提供される。
【０１０３】
一態様において、現在フマル酸ジメチル(TECFIDERA(登録商標)など)で治療されているかまたはフマル酸ジメチルでの治療を計画している被験体に、本発明の医薬組成物を投与する工程を含む、該被験体における、薬物誘導性胃腸障害の発生の可能性を低減する方法が本発明において提供される。別の態様において、現在フマル酸ジメチル(TECFIDERA(登録商標)など)で治療されているかまたはフマル酸ジメチルでの治療を計画している被験体に、2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートの有効量を投与する工程を含む、該被験体における薬物誘導性胃腸障害の発生の可能性を低減する方法が本発明において提供される。
【０１０４】
一態様において、該胃腸障害は、下痢、おくび、膨満、悪心およびむかつきを含む群より選択される。別の態様において、該胃腸障害は悪心である。
【０１０５】
フマル酸ジメチル(TECFIDERA(登録商標)など)で治療されている患者集団において、フマル酸モノメチル薬物動態学的パラメーターの患者間変動性を低減する方法も本発明において提供される。
【０１０６】
一態様において、式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効量を投与する工程を含む、フマル酸ジメチルで治療されている患者集団における、フマル酸モノメチル薬物動態学的パラメーターの患者間変動性を低減する方法が本発明において提供される。
【０１０７】
一態様において、フマル酸モノメチル薬物動態学的パラメーターは、平均Cmaxであり、さらに約2.0μg/mLの平均フマル酸モノメチルCmaxが40%未満の%CVを有する被験体の血漿中で達成される。
【０１０８】
一態様において、フマル酸モノメチル薬物動態学的パラメーターは、平均AUClastであり、さらに約4.2μg・hr/mLの平均フマル酸モノメチルAUClastが、35%未満の%CVを有する被険体の血漿中で達成される。
【０１０９】
それぞれの患者に式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を投与する工程を含む、患者集団における神経学的障害を治療する方法も本発明において提供される。
【０１１０】
一態様において、それぞれの患者に、式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を投与する工程を含む、患者集団における神経学的障害を治療する方法が本発明において提供され、
ここで該患者集団においてフマル酸モノメチル薬物動態学的パラメーターの患者間変動性は、フマル酸ジメチルで治療する際の患者集団と比較して低減される。
【０１１１】
一態様において、フマル酸モノメチル薬物動態学的パラメーターは平均Cmaxであり、ここでさらに約2.0μg/mLの平均フマル酸モノメチルCmaxが、40%未満の%CVを有する被験体の血漿中で達成される。
【０１１２】
一態様において、フマル酸モノメチル薬物動態学的パラメーターは平均AUClastであり、ここでさらに約4.2μg・hr/mLの平均フマル酸モノメチルAUClastが、35%未満の%CVを有する被験体の血漿中で達成される。
【０１１３】
一態様において、神経学的障害は多発性硬化症または乾癬である。
【０１１４】
式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を投与する工程を含む、被験体における神経学的障害を治療する方法も本発明において提供される。
【０１１５】
一態様において、式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を投与する工程を含む、被験体における神経学的障害を治療する方法が本発明において提供され、
ここで生じるフマル酸モノメチル薬物動態学的パラメーターの1つ以上は、フマル酸ジメチルで治療される患者集団に対する変動性の低減を発揮する。
【０１１６】
一態様において、フマル酸モノメチル薬物動態学的パラメーターは平均Cmaxであり、ここでさらに約2.0μg/mLの平均フマル酸モノメチルCmaxが、40%未満の%CVを有する被験体の血漿中で達成される。
【０１１７】
一態様において、フマル酸モノメチル薬物動態学的パラメーターは平均AUClastであり、ここでさらに約4.2μg・hr/mLの平均フマル酸モノメチルAUClastが、35%未満の%CVを有する被験体の血漿中で達成される。
【０１１８】
一態様において、神経学的障害は多発性硬化症または乾癬である。
【０１１９】
本明細書で使用される場合、疾患、障害または症状の用語「治療する(treating)」または「治療(treatment)」は、疾患、障害または症状を阻害すること、すなわちその発症を阻止すること、および疾患、障害または症状を和らげること、すなわち疾患、障害または症状の後退を引き起こすことを意味する。
【０１２０】
本明細書で使用される場合、用語「有効量」または「薬学的有効量」または「治療有効量」は、所望の生物学的、治療的および/または予防的結果を提供するのに十分な薬剤の量をいう。この結果は、疾患の1つ以上の徴候、症状または原因の低減、改善、緩和、減少、遅延および/または軽減、あるいは生物系の任意の他の所望の変化であり得る。
【０１２１】
本明細書で使用される場合、「必要のある被験体」は、神経学的疾患を有する被験体である。一態様において、必要のある被験体は多発性硬化症を有する。「被験体」は哺乳動物を含む。該哺乳動物は例えば任意の哺乳動物、例えばヒト、げっ歯類、トリ、マウス、ラット、家禽、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジまたはブタであり得る。一態様において、該哺乳動物はヒトである。
【実施例】
【０１２２】
実施例1-選択される式(I)の化合物の合成
一般的手順1
フマル酸モノメチル(MMF)(1.0当量)およびHBTU(1.5当量)のジメチルホルムアミド(MMF 1gあたり25ml)中の混合物にヒューニッヒ塩基(2.0当量)を添加した。暗褐色溶液を10分間撹拌して、褐色懸濁液に変わったところで、アルコール(1.0〜1.5当量)を添加した。反応を室温で18時間撹拌した。水を添加して生成物を酢酸エチルに3回抽出した。合わせた有機層を水で3回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過しての真空中45℃で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカクロマトグラフィーで精製し、いくつかの場合、ジエチルエーテルを用いた粉砕によりさらに精製して、きれいな所望のエステル生成物を得た。全てのアルコールは市販ものもかまたは公知の文献の手法に従って作製した。
【０１２３】
HBTU(N,N,N',N'-テトラメチル-O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート)の代替物として、以下のカップリング試薬：EDCI/HOBt (N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミドヒドロクロライド/ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物); COMU((1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウムヘキサフルオロホスフェート); TBTU (O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート); TATU (O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート); Oxyma (エチル(ヒドロキシイミノ)シアノアセテート); PyBOP ((ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート); HOTT (S-(1-オキシド-2-ピリジル)-N,N,N',N'-テトラメチルチウロニウムヘキサフルオロホスフェート); FDPP (ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィナート); T3P (プロピルホスホン酸無水物); DMTMM (4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムテトラフルオロボレート); PyOxim ([エチルシアノ(ヒドロキシイミノ)アセタート-O2]トリ-1-ピロリジニルホスホニウムヘキサフルオロホスフェート); TSTU (N,N,N',N'-テトラメチル-O-(N-スクシンイミジル)ウロニウムテトラフルオロボレート); TDBTU (O-(3,4-ジヒドロ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジン-3-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート); TPTU (O-(2-オキソ-1(2H)ピリジル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート); TOTU (O-[(エトキシカルボニル)シアノメチレンアミノ]-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート); IIDQ (イソブチル1,2-ジヒドロ-2-イソブトキシ-1-キノリンカルボキシレート);またはPyCIU (クロロジピロリジノカルベニウムヘキサフルオロホスフェート)のいずれか1つを使用し得る。
【０１２４】
ヒューニッヒ塩基(ジイソプロピルエチルアミン)の代替物として、以下のアミン塩基：トリエチルアミン; トリブチルアミン; トリフェニルアミン; ピリジン; ルチジン(2,6-ジメチルピリジン); コリジン(2,4,6-トリメチルピリジン); イミダゾール; DMAP (4-(ジメチルアミノ)ピリジン); DABCO (1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン); DBU (1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン); DBN (1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン); またはPROTON SPONGE (N,N,N',N'-テトラメチル-1,8-ナフタレンジアミン)のいずれか1つを使用し得る。
【０１２５】
一般的手順2-エステル生成物の塩酸塩への変換
ジエチルエーテル(1gあたり25ml)中のエステル生成物の混合物にジエチルエーテル中2M HCl(1.5当量)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒をデカンテーションして、より多くのジエチルエーテルを添加して溶媒を再度デカンテーションした。次いで残りの混合物を真空中45℃で濃縮して、真空オーブン中55℃で18時間さらに乾燥させ、固形HCl塩を得た。
【０１２６】
一般的手順3
磁性攪拌器、窒素導入/排出管を備えた100mLの1つ首丸底フラスコに、新たに調製したモノ-メチルフマリルクロライド(4.9g、33mmol)を含む11mLのMTBE溶液および50mLのさらなるMTBEを20℃で添加した。得られた黄色溶液を氷水浴で<20℃に冷却した。次いで、シリンジを介して、約10分かけてアルコール(33mmol、1当量)を滴下した。反応混合物を<20℃で10分間撹拌して、その後冷却槽を取り除き、反応を20℃に温めて20℃で16時間撹拌した。RTで16時間後にTLCにより反応が完了したと判断した。反応混合物を媒体ガラスフリット漏斗でろ過してオフホワイトの固体を回収した。固体を真空オーブン中25℃で一晩乾燥させ、最終生成物をHCl塩として得た。全てのアルコールは市販のものであったか公知の文献手順に従って作製した。
【０１２７】
一般的手順4-適切な塩化アルキルによるアルキル化
フマル酸モノメチル(MMF)(1.3当量)、塩化アルキル(1当量)および炭酸カリウム(1.5当量)のアセトニトリルまたはジメチルホルムアミド(MMF 1gあたり50ml)中の混合物を20〜65℃で一晩加熱した、混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムに分離し、有機相を乾燥させた(MgSO4)。濾過および減圧下での溶媒の除去により粗生成物を得て、これをさらにシリカクロマトグラフィーで精製した。
【０１２８】
化学分析/手順
本明細書に記載されるNMRスペクトルは、当該技術分野で公知の標準的な技術を使用して、Varian 400MHz NMR分光計により得た。
【０１２９】
2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレート(化合物1)
【化８】
2019031550.tif 000014
2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレート1を一般的手順1に従って合成した(1.03g、35%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 6.81 (2H, dd, J = 15.8 Hz); 4.36 (2H, t, J = 5.3 Hz); 3.84 (2H, t, J = 5.1 Hz); 3.80 (3H, s); 2.73 (4H, s). [M+H]+ = 256.07.
【０１３０】
メチル(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)フマレート塩酸塩(化合物2)
【化９】
2019031550.tif 000015
メチル(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)フマレート塩酸塩2を一般的手順3に従って合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 6.94 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.53 - 4.46 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.61 - 3.45 (m, 4H), 3.11 - 2.94 (m, 2H), 2.06 - 1.79 (m, 4H). [M+H]+ = 228.46.
【０１３１】
2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレート塩酸塩(化合物3)
【化１０】
2019031550.tif 000016
2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレート3を一般的手順1に従って2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エタノールから合成した。
【０１３２】
2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートを一般的手順2に従って2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレート塩酸塩に変換した(0.55g、69%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO); δ 6.79 (2H, d); 4.20-4.39 (2H, m), 3.81 (2H, t), 3.66 (3H, s), 3.53-3.65 (4H, m), 2.54 (2H, sep). m/z [M+H]+= 264.14.
【０１３３】
2-(2,4-ジオキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)エチルメチルフマレート(化合物4)
【化１１】
2019031550.tif 000017
3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,4-ジオン(1.0g、8.9mmol)およびエタノールアミン(545mg、8.9mmol)を正味200℃で2時間加熱した。粗製の反応混合物をシリカクロマトグラフィー(EtOAc)で精製して、3-(2-ヒドロキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,4-ジオンを得た(1.06g、77%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.71 (2H, t), 3.56 (2H, t), 2.51 (2H, dd), 1.95 (1H, br s), 1.59-1.43 (2H, m).
【０１３４】
【化１２】
2019031550.tif 000018
2-(2,4-ジオキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)エチルメチルフマレート4を一般的手順1に従って3-(2-ヒドロキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,4-ジオンから合成した(452mg、53%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.81 (2H, d), 4.28 (2H, t), 3.80 (3H, s), 3.69 (2H, t), 2.48 (2H, dd), 1.59-1.49 (1H, m), 1.44-1.38 (1H, m). m/z [M+H]+ = 268.11.
【０１３５】
2-((3R,4S)-3,4-ジメチル-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレート(化合物5)
【化１３】
2019031550.tif 000019
ラセミ体2-((3R,4S)-3,4-ジメチル-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレート5 を一般的手順1に従ってラセミ体(3R,4S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3,4-ジメチルピロリジン-2,5-ジオンから合成した(0.54g、44%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3); 6.81-6.80 (2H, m), 4.37 (2H, t), 3.82 (2H, t), 3.80 (3H, s), 3.00-2.88 (2H, m), 1.25-1.18 (6H, m). m/z [M+H]+ = 284.2
【０１３６】
2-(2,2-ジメチル-5-オキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレート(化合物6)
【化１４】
2019031550.tif 000020
Tert-ブチルアクリレート(19.7mL、134.8mmol)を10分かけてエタノール(50mL)中2-ニトロプロパンおよびTriton B(メタノール中40%)(440μL)の還流溶液に滴下した。反応を還流で一晩加熱した。反応溶媒を減圧下で除去し、粗製の残渣を得てこれをエタノール(200mL)に溶解してRaneyニッケル(約15g)を用いて一晩水素化した(300psi)。反応をセライトでろ過した。溶媒を減圧下で除去し、tert-ブチル4-アミノ-4-メチルペンタノエートを得た(15.82g、63%収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.26 (2H, t), 1.65 (2H, t), 1.43 (9H, s), 1.68 (6H, s).
【０１３７】
【化１５】
2019031550.tif 000021
tert-ブチル4-アミノ-4-メチルペンタノエート(3.0g、16.04mmol)のメタノール中の溶液(100mL)に、クロロアセトアルデヒド(H2O中45%)(6.7mL、38.4mmol)次いで酢酸(2mL、35.0mmol)を添加した。1.5時間後シアノホウ化水素ナトリウム(1.51g、24.0mmol)を添加して、混合物を室温で3時間撹拌した。反応を飽和水性炭酸水素ナトリウム(100mL)とジクロロメタン(300mL)で分離した。有機相を乾燥させた(MgSO4)。濾過および減圧下での溶媒の除去によりtert-ブチル4-((2-クロロエチル)アミノ)-4-メチルペンタノエートを得た(3.90g、98%収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.63 (2H, t), 2.85 (2H, t), 2.24 (2H, t), 1.67 (2H, t), 1,44 (9H, s), 1.07 (6H, s).
【０１３８】
【化１６】
2019031550.tif 000022
tert-ブチル4-((2-クロロエチル)アミノ)-4-メチルペンタノエート(3.9g、15.7mmol)およびトリフルオロ酢酸(27mL)のジクロロメタン中の混合物(80mL)を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をさらなるジクロロメタンに溶解して再度濃縮した。過剰なトリフルオロ酢酸の大部分が除去されるまでこれを3回繰り返した。残渣をジクロロメタン(500mL)に溶解し、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミドヒドロクロライド(4.61g、24.1mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(3.25g、24.1mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(21mL、120mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水(300mL)で洗浄して乾燥させた(MgSO4)。濾過および減圧下での溶媒の除去により組成の残渣を得て、これをシリカクロマトグラフィー(ヘプタン 対 酢酸エチル)で精製して、1-(2-クロロエチル)-5,5-ジメチルピロリジン-2-オンを得た(1.24g、44%収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.61 (2H, t), 3.41 (2H, t), 2.38 (2H, t), 1.88 (2H, t), 1.24 (6H, s).
【０１３９】
【化１７】
2019031550.tif 000023
2-(2,2-ジメチル-5-オキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレート6を一般的手順4に従って1-(2-クロロエチル)-5,5-ジメチルピロリジン-2-オンから合成した(1.02g、41%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3); 6.85 (2H, d), 4.33 (2H, t), 3.80 (3H, s), 3.41 (2H, t), 2.39 (2H, t), 1.88 (2H, t), 1.23 (6H, s). m/z [M+H]+ = 270.17.
【０１４０】
2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチルメチルフマレート(化合物7)
【化１８】
2019031550.tif 000024
2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチルメチルフマレート7を一般的手順1に従って2-(2-ヒドロキシエチル)イソインドリン-1,3-ジオンから合成した(0.63g、79%)。
1H NMR (300 MHz, MeOD); 7.87-7.77 (4H, m), 6.74-6.73 (2H, m), 4.45-4.40 (2H, m), 4.01-3.96 (2H, m), 3.76 (3H, s). m/z [M+H]+ = 304.1
【０１４１】
2-(3,3-ジメチル-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレート(化合物8)
【化１９】
2019031550.tif 000025
2-(3,3-ジメチル-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレート8を一般的手順1に従って1-(2-ヒドロキシエチル)-3,3-ジメチルピロリジン-2,5-ジオンから合成した(0.72g、74%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3); 6.83 (1H, d), 6.77 (1H, d), 4.38 (2H, t), 3.82 (1H, t), 3.80 (3H, s), 2.55 (2H, s), 1.31 (6H, s). m/z [M+H]+ = 284.1
【０１４２】
メチル(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)フマレート(化合物9)
【化２０】
2019031550.tif 000026
メチル(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)フマレート9を一般的手順1に従って1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2-オンから合成した(0.68g、73%)。
1H NMR (300 MHz, MeOD); 6.85 (2H, s), 4.33 (2H, t), 3.80 (3H, s), 3.59 (2H, t), 3.46 (2H, t), 2.37 (2H, t), 2.03 (2H, dt). [M+H]+ = 242.1
【０１４３】
実施例2. 2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレート(化合物1)の制御放出組成物。
種々の材料および装備の供給源は実施例を通じて同じである。供給源が示されない場合、材料または装備は当業者にとって容易に利用可能である。実施例においては以下のとおりである：「EP」は欧州薬局方を意味し、「NF」は国民医薬品集を意味し、「USP」は米国薬局方を意味する。
【０１４４】
実施例2.1.
2.1.1 化合物1小型錠剤コア(コーティングされない)
本発明の組成物における使用のための小型錠剤コアは以下の表2.1.1に示される材料を使用して調製した。
【表２】
2019031550.tif 000027
【０１４５】
小型錠剤コアは、以下の通りに4.5kgスケールで製造した：
1. 配合：プロドラッグ(化合物1)、コロイド状二酸化ケイ素およびクロスポビドンを500ミクロンのスクリーンに通して、25L v-シェルブレンダーに充填した。混合物を18rpmで15分間配合した。次いでステアリン酸マグネシウムを添加して、18rpmでさらに5分間配合した。
2. 圧縮：先の工程の配合物をRiva PICCOLA、8ステーション、錠剤プレス(Riva Europe - Aldershot, UK)を使用して、それぞれのパンチが2mmの簡単な通常の凹面状の先端を有する1先端パンチで設定して、小型錠剤に圧縮した。生じた小型錠剤は、約8mg(7.2〜8.8mgの範囲)の重量、約2.00mm(+/- 5%)の厚さおよび約9Nの硬度を有した。
【０１４６】
2.1.2 化合物1遅延放出小型錠剤
Eudragit L100-55(0.210kg)を、イソプロピルアルコール(IPA)と水の60：40の混合物(2.644kg)中に溶解して、クエン酸トリエチル(0.042kg)、コロイド状二酸化ケイ素(0.042g)およびタルク(0.042kg)中で混合してコーティング分散液を調製した。コーティング溶液を、Vector LDCS-3コーティング器(Freund-Vector Corp, Iowa, USA)を使用してセクション2.1.1の小型錠剤コアに適用した。コーティングを適用して15%の重量増加を達成し、これは約40〜60μmのコーティング厚さに相当した。
【０１４７】
DR小型錠剤の最終組成物を表2.1.2に示す。次いで小型錠剤をサイズOO HPMCカプセルに充填し、所望の強度の化合物1を得た。例えば適切な数の小型錠剤を1、2または3個のOOカプセルに充填して、49mg、70mg、105mg、210mg、420mg、455mg、630mg、840mg、980mg、1120mgおよび1470mg(全ての重量はプロドラッグのmgである)の投与量強度を達成した。
【表３】
2019031550.tif 000028
【０１４８】
2.1.3 インビトロ放出プロフィール
表2.1.3は、先に調製した封入された遅延放出小型錠剤(455mg化合物1)のインビトロ溶解プロフィールを示す。検証されたHPLC法により、以下の装置および条件-USP Apparatus I (40メッシュバスケット)、回転：150rpm、媒体：最初に2時間について900mL 1.0N HCl、その後pH6.8のリン酸バッファに交換、温度：37.0+/-0.5℃を使用して、全体放出(すなわちMMF、化合物1およびMMF以外の化合物1の加水分解産物の合わせた濃度)を決定した。
【表４】
2019031550.tif 000029
【０１４９】
表2.1.3のデータを図3に示し、そこから低pH環境をpH6.8のリン酸バッファに変えた後に、プロドラッグが迅速に放出されることが分かる。これは、小型錠剤に適用した腸溶性コーティングが酸性媒体中でプロドラッグを保護するが、小型錠剤がリン酸バッファに切り替わると放出が容易に促進されることを示す。
【０１５０】
2.1.4 安定性
先に調製した小型錠剤(455mgの化合物1)を含むカプセルを安定性に関して、25℃/60%RHおよび40℃/75 %RHの温度/相対湿度条件下、乾燥剤なしでHDPE誘導密封ボトル中に配置した。3か月(t=3mth)の保存で良好な安定性が観察され、条件の各設定において合計不純物は0.2%未満であった。両方の場合、t=3mthでのカプセルのインビトロ放出プロフィールは、上述のセクション1.3に示した方法で試験すると、t=0のものと実質的に同じであった(表2.1.3および図3に詳細)。
【０１５１】
実施例2.2.
2.2.1 小型錠剤コア
化合物1を含み、表2.2.1に示す組成物2(a)〜2(f)を有するさらなる小型錠剤コアを、セクション2.1.1に記載される方法で調製した。コアは、セクション2.1.2に記載されるように遅延放出コーティングでコーティングされ得る。
【表５】
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【０１５２】
2.2.2 DRコーティングレベル
化合物1を含み、異なるレベルの遅延放出ポリマーコーティングを有する遅延放出小型錠剤を、表2.1.1に記載される組成物を有する小型錠剤コアを使用して調製した。コロイド状二酸化ケイ素を省略して使用する溶媒系を90:10 IPA/水混合物にした以外は、セクション2.1.2の通りにコーティング分散液を調製した。小型錠剤コアを、2、7、12および13%重量増加のレベルまでコーティングした(それぞれ組成物2(g)〜2(j))。溶解プロット(セクション2.1.3に記載される方法に従って行った)を図4に示す。図から、それぞれの組成物は、pH6.8のリン酸バッファに切り替えるまで本質的にゼロ放出である良好な腸溶性保護を提供したことが分かる。
【０１５３】
実施例2.3.
化合物1およびポリエチレンオキシド(PEO)の混合物を、Three-Tec「Mini-Extruder」(12mm 2枚スクリューおよび2mm丸金型を備える；Three-Tec GmbH, Seon, Switzerland)を使用して表2.3.1に記載される詳細の通りに押出し成形した。押出し成形物ストランドを切断して球状化し(Three-Tec切断機および球状化装置；Three-Tec GmbH, Seon, Switzerland)、球状の押出し成形薬物充填コアを得た。そのように作製された押出し成形された球を、15%重量増加まで腸溶性コーティング(上述の表2.1.2の通りにEudragit(登録商標) L100-55を含む)でコーティングした。押出し成形された球をサイズOO HPMCカプセルに充填して455mgのプロドラッグ強度を得た。
【表６】
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【０１５４】
100rpmの回転速度を使用する以外は(実施例2.1の場合は150rpm)、上述のセクション2.1.3に記載される装置、方法および条件を使用して、コーティングされた押出し成形された球およびコーティングされない押出し成形された球(455mgプロドラッグ)を含むカプセルのインビトロ溶解を行った。
【０１５５】
コーティングされない押出し成形球はリン酸バッファpH6.8中2時間以内に実質的に全ての化合物1(ならびに関連する化合物、すなわちMMFおよびMMF以外の化合物1の加水分解生成物)を放出することが見られた。腸溶性コーティングされた押出し成形された球3(e)および3(f)の溶解プロフィールを図5に示す。図からわかるように、酸性媒体中で放出は観察されず、腸溶性コーティングにより保護が提供されることが示される。リン酸バッファに移すと約2時間以内に迅速かつ完全な放出が見られる。腸溶性コーティングが除去された際のこの即時的なバースト放出は、コーティングされない押出し成形された球について観察される迅速な放出と一致する。
【０１５６】
表2.3.1の組成物3(e)に基づくそのままの押出し成形物、球状コアおよびコーティングされた球は、25℃/60%RHおよび40℃/75%RHで3か月の保存の際に良好な安定性を有することが分かった。それぞれのアッセイにおいて、99.95%より高い値および0.05%未満の全不純物が3か月の時点で観察された。
【０１５７】
実施例3-化合物1を含む遅延放出(DR)剤型の安全性、許容性および薬物動態学(パート1)
無作為化、二重盲検、プラシーボ対照、連続、単回上昇用量試験を健常な被験体において行い、実施例2.1の化合物1の遅延放出(DR)小型錠剤を含むカプセル(「化合物1 DRカプセル」)の安全性、許容性および薬物動態学を調べた。7コホートまでで、それぞれのコホートには8被験体が含まれた。それぞれのコホートにおいて、6被験体に化合物1 DRカプセルを与え、2被験体を絶食条件中プラシーボで処理した。調べた化合物1用量は49mg(コホート1)、105mg(コホート2)、210mg(コホート3)、420mg(コホート4)、630mg(コホート5)、840mg(コホート6)および980mg(コホート7)(全ての重量はプロドラッグのmg)であった。
【０１５８】
投与前および投与の0.25、0.50、1、1.50、2、2.50、3、4、6、8、10、12および24時間後に全ての被験体から血液試料を回収した。血液試料から得られた血漿を、化合物1、MMFおよび別の代謝物について、検証されたLC-MS/MS法を使用して分析した。Phoenix WinNonLin、バージョン6.3を使用したノンコンパートメント分析(NCA)により血漿濃度-時間プロフィールを分析した。
【０１５９】
化合物1の経口投与後のMMFの平均血漿濃度を図6に示す。化合物1を投与した被験体の薬物動態学パラメーターCmaxおよびAUClastを図7および図8に示す。表3.1に、調査したそれぞれの化合物1用量レベルについての薬物動態学的パラメーターを要約する。試験中薬物は良好に許容され、56全ての被験体は試験を完了した。血漿中で化合物1はその代謝産物MMFに迅速に変換された。MMF暴露は、化合物1用量レベルの増加に伴って増加した。
【０１６０】
死亡、深刻な有害事象(AE)、重度のAEおよび中止をもたらすAEはなかった。全てのAEは、2つの適度な事象を除き軽いものであった(840mgで紅潮の1つの事象および980mgで軽度の起立性低血圧の事象を伴う失神性めまい(presyncope)の1つの事象)。最も一般的なAEは、紅潮および胃腸(GI)関連AEであった。≧420mgの用量レベルで>50%の被験体における紅潮が生じ、980mgの最も高い用量レベルで最も著しくGI関連AEが生じた。表3.2参照。実験室、ECGまたは生命兆候(失神性めまい/起立性低血圧の事象を除く)について臨床的に有意な所見は見られなかった。
【表７】
2019031550.tif 000032
【０１６１】
【表８】
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【０１６２】
実施例4-健常被験体における420mg化合物1遅延放出(DR)剤型 対 240mgフマル酸ジメチル(DMF)の安全性、許容性および薬物動態学を比較するためのフェーズI試験(パート2)
無作為化、盲検、プラシーボ対照、2処理、2期間交差研究を行って、化合物1 DRとDMF経口剤型の安全性、許容性および薬物動態学を調べた。(この試験に使用したDMF経口剤型はTECFIDERA(登録商標) (Biogen Idec, Inc Cambridge, MA, USA)であった。) 合計16の被験体が含まれ、治療シークエンスに対して無作為化された。
【０１６３】
シークエンス1において、絶食条件下で6被験体に420mg化合物1 DR(投与期間1)、次いで240mg DMFを経口的に与えた(投与期間2)。それぞれの投与期間は7日間のウォッシュアウト期間で分けられた。
【０１６４】
シークエンス2において、絶食条件下で6被験体に240mg DMF(投与期間1)、次いで420mg化合物1 DRを経口的に与えた(投与期間2)。それぞれの投与期間は7日間のウォッシュアウト期間で分けられた。
【０１６５】
シークエンス3において、絶食条件下で、両方の投与期間(期間1および期間2)に4被験体にプラシーボ処理を与えた。それぞれの投与期間は7日間のウォッシュアウト期間で分けられた。
【０１６６】
投与前および投与の0.25、0.50、1、1.50、2、2.50、3、4、6、8、10、12および24時間後に全ての被験体から血液試料を回収した。血液試料から得られた血漿を、化合物1、MMFおよび別の代謝産物について検証されたLC-MS/MS法を用いて分析した。Phoenix WinNonLin、バージョン6.3を使用して、ノンコンパートメント分析(NCA)により血漿濃度-時間プロフィールを分析した。
【０１６７】
両方の治療シークエンスにおける全ての被験体は試験を完了した。両方の治療後のMMFの平均血漿濃度を図9に示す。表4.1に両方の治療群についての薬物動態学的パラメーターを要約する。MMFの最大血漿濃度(Cmax)は、DMFと比較して、化合物1治療群において約34%減少した。吸収についての中央遅延時間(Tlag)は、DMF(0.5時間)と比較すると、化合物1 DR剤型(1.5時間)についてはより長かった。しかしながら、MMF暴露(AUClastにより測定)は、両方の剤型の間で同等であった。さらに化合物1剤型での治療により、相対的に低い%CV値(表4.1)から明らかなように、DMF治療と比較すると、より低いPK変動性を生じた。
【０１６８】
死亡、深刻なAE、重度のAEおよび中断をもたらすAEはなかった。全てのAEは、2つの適度な事象を除き軽いものであった(DMFで治療した2被険において紅潮の1つの事象およびむかつきの1つの事象)。最も一般的なAEは紅潮およびGI関連AEであった。表4.2参照。DMFで治療した8被験体(66.7%)および化合物1で治療した8被験体(66.7%)において紅潮が生じた。対照的に、化合物1で治療した1被験体(8.3%)と比較して、DMFで治療した5被験体(41.7%)でGI関連AEが生じた。実験室、ECGまたは生命兆候について臨床的な有意な所見は見られなかった。
【０１６９】
化合物1で治療した被験体における1つのGI関連AEは、投与の約40時間後に起こり、発明者らが試験薬物とは関係がないとみなした便秘の事象であった。被験体が経験する顕著なGI関連AEは、DMFでの治療後のみに生じ、悪心を有する3被験体(25%)、下痢を有する1被験体(8.3%)およびむかつきを有する1被験体(8.3%)を含んだ(1被験体が3つ全ての事象を経験した)。
【０１７０】
DMFと比較して化合物1 DRでのより長いTlagの所見と一致して、DMF(平均開始1.2時間)と比較して、化合物1 DR(平均開始2.6時間)での紅潮の事象の遅延が見られた。
【表９】
2019031550.tif 000034
【０１７１】
【表１０】
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【０１７２】
血漿フマル酸モノメチル暴露(AUClast)をコホート1とコホート2で比較した。驚くべきことに、フマル酸モノメチルの用量当量は本質的に同一であったが、フマル酸モノメチルのCmaxは、フマル酸ジメチルと比較して、2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートの投与後約34%低下した。さらに、フマル酸ジメチルを投与した被験体と比較して、2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートを投与した被験体間で、薬物動態学的パラメーターCmaxおよびAUClastにおいてより小さい変動性が観察された(図10および図11)。また、吸収についての遅延時間の中央値は、フマル酸ジメチルを投与した被験体の0.5時間と比較して、2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートを投与した被験体では1.5時間であった(図9)。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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