(57)【要約】      （修正有）【課題】ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ又はＣＲＩＳＰＲ酵素又はＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系のオフターゲット効果に関して改善、例えば低下を達成する、ＣＲＩＳＰＲ酵素の提供。【解決手段】Ｃａｓ９などのＣａｓ酵素の１つ又は複数の突然変異又は１つ又は複数の改変、又は突然変異した又は改変されたＣａｓ又はＣＲＩＳＰＲ酵素又はＣａｓ９を含有する又はそれを含む複合体の提供。さらに突然変異した又は改変されたＣａｓ又はＣＲＩＳＰＲ酵素又はＣａｓ９及びそれを含有する系又は複合体の作製及び使用方法並びに使用、及びかかる方法及び使用からの産物の提供。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
エンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質であって、
前記タンパク質が、ＲＮＡを含む核酸分子と複合体化してＣＲＩＳＰＲ複合体を形成し、
前記ＣＲＩＳＰＲ複合体内にあるとき、前記核酸分子が１つ以上の標的ポリヌクレオチド遺伝子座を標的化し、
前記タンパク質は未改変タンパク質と比較して少なくとも１つの改変を含み、
前記改変タンパク質を含む前記ＣＲＩＳＰＲ複合体は、未改変タンパク質を含む前記複合体と比較したとき活性が変化している、ＣＲＩＳＰＲタンパク質。
【請求項２】
前記活性の変化が、オフターゲットポリヌクレオチド遺伝子座と比較した、前記ＲＮＡを含む核酸分子又は前記標的ポリヌクレオチド遺伝子座に関する結合特性の変化、前記ＲＮＡを含む核酸分子又は前記標的ポリヌクレオチド遺伝子座に関する結合反応速度の変化、又は前記ＲＮＡを含む核酸分子又は前記標的ポリヌクレオチド遺伝子座に関する結合特異性の変化を含む、請求項１に記載のエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質。
【請求項３】
前記活性の変化がターゲティング効率の増加又はオフターゲット結合の低下を含む、請求項１又は２に記載のエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質。
【請求項４】
前記活性の変化が切断活性の改変を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載のエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質。
【請求項５】
前記切断活性の改変が前記標的ポリヌクレオチド遺伝子座に関する切断活性の増加を含む、請求項４に記載のエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質。
【請求項６】
前記切断活性の改変が前記標的ポリヌクレオチド遺伝子座に関する切断活性の低下を含む、請求項４に記載のエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質。
【請求項７】
前記切断活性の改変がオフターゲットポリヌクレオチド遺伝子座に関する切断活性の低下を含む、請求項４〜６のいずれか一項に記載のエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質。
【請求項８】
前記切断活性の改変がオフターゲットポリヌクレオチド遺伝子座に関する切断活性の増加を含む、請求項４〜６のいずれか一項に記載のエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質。
【請求項９】
前記活性の変化がヘリカーゼ反応速度の変化を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載のエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質。
【請求項１０】
前記改変ＣＲＩＳＰＲタンパク質が、前記ＲＮＡを含む核酸分子、又は前記標的ポリヌクレオチド遺伝子座の鎖、又はオフターゲットポリヌクレオチド遺伝子座の鎖との前記タンパク質の会合を変化させる改変を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載のエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質。
【請求項１１】
前記改変ＣＲＩＳＰＲタンパク質が、前記ＣＲＩＳＰＲ複合体の形成を変化させる改変を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質。
【請求項１２】
前記改変ＣＲＩＳＰＲタンパク質が、前記ポリヌクレオチド遺伝子座への前記核酸分子の標的化を変化させる改変を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質。
【請求項１３】
前記改変が、前記核酸分子と会合する前記タンパク質内の一領域における突然変異を含む、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載のエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質。
【請求項１４】
前記改変が、前記標的ポリヌクレオチド遺伝子座の鎖と会合する前記タンパク質内の一領域における突然変異を含む、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載のエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質。
【請求項１５】
前記改変が、オフターゲットポリヌクレオチド遺伝子座の鎖と会合する前記タンパク質内の一領域における突然変異を含む、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載のエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質。
【請求項１６】
前記改変又は突然変異が、前記ＲＮＡを含む核酸分子、又は前記標的ポリヌクレオチド遺伝子座の鎖、又はオフターゲットポリヌクレオチド遺伝子座の鎖と会合する前記タンパク質内の一領域における正電荷の減少を含む、請求項１０〜１５のいずれか一項に記載のエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質。
【請求項１７】
前記改変又は突然変異が、前記ＲＮＡを含む核酸分子、又は前記標的ポリヌクレオチド遺伝子座の鎖、又はオフターゲットポリヌクレオチド遺伝子座の鎖と会合する前記タンパク質内の一領域における負電荷の減少を含む、請求項１０〜１５のいずれか一項に記載のエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質。
【請求項１８】
前記改変又は突然変異が、前記ＲＮＡを含む核酸分子、又は前記標的ポリヌクレオチド遺伝子座の鎖、又はオフターゲットポリヌクレオチド遺伝子座の鎖と会合する前記タンパク質内の一領域における正電荷の増加を含む、請求項１０〜１５のいずれか一項に記載のエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質。
【請求項１９】
前記改変又は突然変異が、前記ＲＮＡを含む核酸分子、又は前記標的ポリヌクレオチド遺伝子座の鎖、又はオフターゲットポリヌクレオチド遺伝子座の鎖と会合する前記タンパク質内の一領域における負電荷の増加を含む、請求項１０〜１５のいずれか一項に記載のエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質。
【請求項２０】
前記改変又は突然変異が、前記タンパク質と前記ＲＮＡを含む核酸分子、又は前記標的ポリヌクレオチド遺伝子座の鎖、又はオフターゲットポリヌクレオチド遺伝子座の鎖との間の立体障害を増加させる、請求項１０〜１９のいずれか一項に記載のエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質。
【請求項２１】
前記改変又は突然変異が、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、又はＴｈｒの置換を含む、請求項１０〜１９のいずれか一項に記載のエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質。
【請求項２２】
前記改変又は突然変異が、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｇｌｕ、又はＡｓｐによる置換を含む、請求項１０〜１９のいずれか一項に記載のエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質。
【請求項２３】
前記改変又は突然変異が結合溝内のアミノ酸置換を含む、請求項１０〜１９のいずれか一項に記載のエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質。
【請求項２４】
前記結合溝が前記ＲｕｖＣとＨＮＨドメインとの間にある、請求項１０〜１９のいずれか一項に記載のエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質。
【請求項２５】
前記改変又は突然変異が、ＲｕｖＣＩ、ＲｕｖＣＩＩＩ、ＲｕｖＣＩＩＩ又はＨＮＨドメイン内の突然変異を含む、請求項１０〜１９のいずれか一項に記載のエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質。
【請求項２６】
前記改変又は突然変異が、ＳｐＣａｓ９のアミノ酸位置付番を基準にして位置１２、１３、６３、４１５、６１０、７７５、７７９、７８０、８１０、８３２、８４８、８５５、８６１、８６２、８６６、９６１、９６８、９７４、９７６、９８２、９８３、１０００、１００３、１０１４、１０４７、１０６０、１１０７、１１０８、１１０９、１１１４、１１２９、１２４０、１２８９、１２９６、１２９７、１３００、１３１１、及び１３２５のうちの１つ以上におけるアミノ酸置換を含む、請求項１０〜１９のいずれか一項に記載のエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質。
【請求項２７】
位置６３、４１５、７７５、７７９、７８０、８１０、８３２、８４８、８５５、８６１、８６２、８６６、９６１、９６８、９７４、９７６、９８２、９８３、１０００、１００３、１０１４、１０４７、１０６０、１１０７、１１０８、１１０９、１１１４、１１２９、１２４０、１２８９、１２９６、１２９７、１３００、１３１１、又は１３２５における前記改変又は突然変異がアラニン置換を含む、請求項２６に記載のエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質。
【請求項２８】
位置１２における前記改変又は突然変異がアスパラギン酸置換を含む、請求項２６に記載のエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質。
【請求項２９】
位置１３における前記改変又は突然変異がイソロイシン置換を含む、請求項２６に記載のエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質。
【請求項３０】
位置６１０における前記改変又は突然変異がグリシン置換を含む、請求項２６に記載のエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質。
【請求項３１】
位置７９９における前記改変又は突然変異がロイシン置換を含む、請求項２６に記載のエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質。
【請求項３２】
位置１１２９における前記改変又は突然変異がグルタミン酸置換を含む、請求項２６に記載のエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質。
【請求項３３】
前記改変又は突然変異が、Ｋ７７５Ａ、Ｅ７７９Ｌ、Ｑ８０７Ａ、Ｒ７８０Ａ、Ｋ８１０Ａ、Ｒ８３２Ａ、Ｋ８４８Ａ、Ｋ８５５Ａ、Ｋ８６２Ａ、Ｋ９６１Ａ、Ｋ９６８Ａ、Ｋ９７４Ａ、Ｒ９７６Ａ、Ｈ９８３Ａ、Ｋ１０００Ａ、Ｋ１０１４Ａ、Ｋ１０４７Ａ、Ｋ１０６０Ａ、Ｋ１００３Ａ、Ｓ１１０９Ａ、Ｈ１２４０Ａ、Ｋ１２８９Ａ、Ｋ１２９６Ａ、Ｈ１２９７Ａ、Ｋ１３００Ａ、Ｈ１３１１Ａ、又はＫ１３２５Ａを含む、請求項２６に記載のエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質。
【請求項３４】
前記改変又は突然変異が、Ｒ７８３Ａ及びＡ１３２２Ｔ、又はＲ７８０Ａ及びＫ８１０Ａ、又はＲ７８０Ａ及びＫ８５５Ａ、又はＲ７８０Ａ及びＲ９７６Ａ、又はＫ８４８Ａ及びＲ９７６Ａ、又はＫ８５５Ａ及びＲ９７６Ａ、又はＲ７８０Ａ及びＫ８４８Ａ、又はＫ８１０Ａ及びＫ８４８Ａ、又はＫ８４８Ａ及びＫ８５５Ａ、又はＫ８１０Ａ及びＫ８５５Ａ、又はＨ９８２Ａ及びＲ１０６０Ａ、又はＨ９８２Ａ及びＲ１００３Ａ、又はＫ１００３Ａ及びＲ１０６０Ａ、又はＲ７８０Ａ及びＨ９８２Ａ、又はＫ８１０Ａ及びＨ９８２Ａ、又はＫ８４８Ａ及びＨ９８２Ａ、又はＫ８５５Ａ及びＨ９８２Ａ、又はＲ７８０Ａ及びＫ１００３Ａ、又はＫ８１０Ａ及びＲ１００３Ａ、又はＫ８４８Ａ及びＫ１００３Ａ、又はＫ８４８Ａ及びＫ１００７Ａ、又はＲ７８０Ａ及びＲ１０６０Ａ、又はＫ８１０Ａ及びＲ１０６０Ａ、又はＫ８４８Ａ及びＲ１０６０Ａ、又はＲ７８０Ａ及びＲ１１１４Ａ、又はＫ８４８Ａ及びＲ１１１４Ａ、又はＲ６３Ａ及びＫ８５５Ａ、又はＲ６３Ａ及びＨ９８２Ａ、又はＨ４１５Ａ及びＲ７８０Ａ、又はＨ４１５Ａ及びＫ８４８Ａ、又はＫ８４８Ａ及びＥ１１０８Ａ、又はＫ８１０Ａ及びＫ１００３Ａ、又はＲ７８０Ａ及びＲ１０６０Ａ、又はＫ８１０Ａ及びＲ１０６０Ａ、又はＫ８４８Ａ及びＲ１０６０Ａを含む、請求項２６に記載のエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質。
【請求項３５】
前記改変又は突然変異が、Ｈ９８２Ａ、Ｋ１００３Ａ、及びＫ１１２９Ｅ、又はＲ７８０Ａ、Ｋ１００３Ａ、及びＲ１０６０Ａ、又はＫ８１０Ａ、Ｋ１００３Ａ、及びＲ１０６０Ａ、又はＫ８４８Ａ、Ｋ１００３Ａ、及びＲ１０６０Ａ、又はＫ８５５Ａ、Ｋ１００３Ａ、及びＲ１０６０Ａ、又はＨ９８２Ａ、Ｋ１００３Ａ、及びＲ１０６０Ａ、又はＲ６３Ａ、Ｋ８４８Ａ、及びＲ１０６０Ａ、又はＴ１３Ｉ、Ｒ６３Ａ、及びＫ８１０Ａ、又はＧ１２Ｄ、Ｒ６３Ａ、及びＲ１０６０Ａを含む、請求項２６に記載のエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質。
【請求項３６】
前記改変又は突然変異が、Ｒ６３Ａ、Ｅ６１０Ｇ、Ｋ８５５Ａ、及びＲ１０６０Ａ、又はＲ６３Ａ、Ｋ８５５Ａ、Ｒ１０６０Ａ、及びＥ６１０Ｇを含む、請求項２６に記載のエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質。
【請求項３７】
前記タンパク質がＩＩ型ＣＲＩＳＰＲタンパク質を含む、請求項１〜３６のいずれか一項に記載のエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質。
【請求項３８】
前記ＣＲＩＳＰＲタンパク質が、ストレプトコッカス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、カンピロバクター属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）、ニトラチフラクター属（Ｎｉｔｒａｔｉｆｒａｃｔｏｒ）、スタフィロコッカス属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、パルビバクラム属（Ｐａｒｖｉｂａｃｕｌｕｍ）、ロゼブリア属（Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ）、ナイセリア属（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）、グルコンアセトバクター属（Ｇｌｕｃｏｎａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、アゾスピリラム属（Ａｚｏｓｐｉｒｉｌｌｕｍ）、スフェロヘータ属（Ｓｐｈａｅｒｏｃｈａｅｔａ）、ラクトバチルス属（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）、ユーバクテリウム属（Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ）又はコリネバクター属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒ）を含む属の生物由来のＣＲＩＳＰＲタンパク質を含む、請求項１〜３７のいずれか一項に記載のエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質。
【請求項３９】
前記タンパク質がＣａｓ９タンパク質を含む、請求項１〜３８のいずれか一項に記載のエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質。
【請求項４０】
前記ＣＲＩＳＰＲタンパク質が、第１のＣａｓ９オルソログ由来の第１の断片と第２のＣａｓ９オルソログ由来の第２の断片とを含むキメラＣａｓ９タンパク質を含み、及び前記第１及び第２のＣａｓ９オルソログが異なる、請求項１〜３９のいずれか一項に記載のエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質。
【請求項４１】
前記第１及び第２のＣａｓ９オルソログの少なくとも１つが、ストレプトコッカス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、カンピロバクター属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）、ニトラチフラクター属（Ｎｉｔｒａｔｉｆｒａｃｔｏｒ）、スタフィロコッカス属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、パルビバクラム属（Ｐａｒｖｉｂａｃｕｌｕｍ）、ロゼブリア属（Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ）、ナイセリア属（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）、グルコンアセトバクター属（Ｇｌｕｃｏｎａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、アゾスピリラム属（Ａｚｏｓｐｉｒｉｌｌｕｍ）、スフェロヘータ属（Ｓｐｈａｅｒｏｃｈａｅｔａ）、ラクトバチルス属（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）、ユーバクテリウム属（Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ）又はコリネバクター属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒ）を含む生物由来のＣａｓ９を含む、請求項４０に記載のエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質。
【請求項４２】
前記ＣＲＩＳＰＲタンパク質が１つ以上の核局在化シグナル（ＮＬＳ）ドメインを含む、請求項１〜４１のいずれか一項に記載のエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質。
【請求項４３】
前記ＣＲＩＳＰＲタンパク質が少なくとも２つ以上のＮＬＳを含む、請求項１〜４２のいずれか一項に記載のエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質。
【請求項４４】
前記ＣＲＩＳＰＲタンパク質が１つ以上の異種機能ドメインを含む、請求項１〜４３のいずれか一項に記載のエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質。
【請求項４５】
前記１つ以上の異種機能ドメインが１つ以上の転写活性化ドメインを含む、請求項４４に記載のエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質。
【請求項４６】
前記転写活性化ドメインがＶＰ６４を含む、請求項４５に記載のエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質。
【請求項４７】
前記１つ以上の異種機能ドメインが１つ以上の転写抑制ドメインを含む、請求項４４に記載のエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質。
【請求項４８】
前記転写抑制ドメインがＫＲＡＢドメイン又はＳＩＤドメインを含む、請求項４７に記載のエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質。
【請求項４９】
前記１つ以上の異種機能ドメインが１つ以上のヌクレアーゼドメインを含む、請求項４４に記載のエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質。
【請求項５０】
ヌクレアーゼドメインがＦｏｋ１を含む、請求項４９に記載のエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質。
【請求項５１】
前記１つ以上の異種機能ドメインが以下の活性：メチラーゼ活性、デメチラーゼ活性、転写活性化活性、転写抑制活性、転写解除因子活性、ヒストン修飾活性、ヌクレアーゼ活性、一本鎖ＲＮＡ切断活性、二本鎖ＲＮＡ切断活性、一本鎖ＤＮＡ切断活性、二本鎖ＤＮＡ切断活性及び核酸結合活性のうちの１つ以上を有する、請求項４４に記載のエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質。
【請求項５２】
前記ＣＲＩＳＰＲタンパク質が、真核生物での発現にコドン最適化されたヌクレオチド配列によってコードされる、請求項１〜５１のいずれか一項に記載のエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質。
【請求項５３】
請求項１〜５２のいずれか一項に記載のエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質を含む組成物。
【請求項５４】
請求項１〜５３のいずれか一項に記載のエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質とＲＮＡを含む核酸分子とを含む系。
【請求項５５】
１つ以上のベクターを含むベクター系であって、前記１つ以上のベクターが、
ａ）請求項１〜５４のいずれか一項に記載のエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質をコードするヌクレオチド配列に作動可能に連結された第１の調節エレメント；及び
ｂ）ガイド配列とｔｒａｃｒ配列とｔｒａｃｒメイト配列とを含むガイドＲＮＡを含む１つ以上の核酸分子をコードする１つ以上のヌクレオチド配列に作動可能に連結された第２の調節エレメント、を含み、構成成分（ａ）及び（ｂ）が同じ又は異なるベクターに位置する、ベクター系。
【請求項５６】
請求項５４又は５５に記載の系を含む単離された真核細胞。
【請求項５７】
遺伝子発現を調節する方法であって、請求項１〜５６のいずれか一項に記載のエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質又は系を細胞に導入するステップを含む方法。
【請求項５８】
前記細胞が真核細胞又は原核細胞である、請求項５９に記載の方法。
【請求項５９】
エキソビボ又はインビトロである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６０】
それを必要としている個体の疾患、障害又は感染を治療する方法であって、請求項１〜６０のいずれか一項に記載のエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質又は組成物の有効量を投与するステップを含む方法。
【請求項６１】
哺乳類細胞における目的のゲノム遺伝子座の発現を変化させる方法であって、
請求項１〜５５のいずれか一項に記載の組成物に前記細胞を接触させ、それにより前記ベクターを送達し、前記ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体を形成させて標的に結合させるステップ、及び前記ゲノム遺伝子座の発現が変化したかどうかを決定するステップを含む方法。
【請求項６２】
遺伝子の転写の減少をもたらすゲノムＤＮＡ切断を含む、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
発現を変化させることがゲノム編集を含む、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
発現を変化させることが遺伝子産物の発現を増加させることを含む、請求項６１に記載の方法。
【請求項６５】
発現を変化させることが遺伝子産物の改変を含む、請求項６１に記載の方法。
【請求項６６】
請求項６１〜６５のいずれか一項に記載の方法によりゲノム遺伝子座の発現が変化した単離細胞であって、前記発現の変化が、前記ゲノム遺伝子座の発現を変化させる前記方法に供されていない細胞との比較におけるものである、細胞。
【請求項６７】
請求項６６に記載の細胞からの単離細胞株。
【請求項６８】
目的の標的遺伝子座を改変する方法であって、請求項１〜５２のいずれか一項に記載のＣａｓ９タンパク質、及び１つ以上の核酸成分を含む天然に存在しない又はエンジニアリングされた組成物を前記遺伝子座に送達するステップを含み、前記Ｃａｓ９タンパク質が１つ以上の核酸成分と複合体を形成し、及び前記複合体が目的の標的遺伝子座に結合すると、前記Ｃａｓ９タンパク質が前記目的の標的遺伝子座の改変を誘導する、方法。
【請求項６９】
目的の標的遺伝子座が細胞内にある、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記細胞が真核細胞である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記細胞が動物又はヒト細胞である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
前記細胞が植物細胞である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７３】
前記目的の標的遺伝子座がインビトロでＤＮＡ分子に含まれる、請求項６８に記載の方法。
【請求項７４】
Ｃａｓ９タンパク質及び１つ以上の核酸成分を含む前記天然に存在しない又はエンジニアリングされた組成物が１つ以上のポリヌクレオチド分子として前記細胞に送達される、請求項６８〜７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
Ｃａｓ９タンパク質が１つ以上の核局在化シグナル（ＮＬＳ）を含む、請求項６８〜７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
前記１つ以上のポリヌクレオチド分子が１つ以上のベクター内に含まれる、請求項７４〜７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
前記１つ以上のポリヌクレオチド分子が、前記Ｃａｓ９タンパク質及び／又は前記１つ又は複数の核酸成分を発現するように作動可能に構成された１つ以上の調節エレメントを含み、任意選択で前記１つ以上の調節エレメントが誘導性プロモーターを含む、請求項７４〜７６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
前記１つ以上のポリヌクレオチド分子又は前記１つ以上のベクターが送達系に含まれる、請求項７４〜７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
前記系又は前記１つ以上のポリヌクレオチド分子が粒子、小胞、又は１つ以上のウイルスベクターによって送達される、請求項７４〜７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
前記粒子が脂質、糖、金属又はタンパク質を含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記小胞がエキソソーム又はリポソームを含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項８２】
前記１つ以上のウイルスベクターが、１つ以上のアデノウイルス、１つ以上のレンチウイルス又は１つ以上のアデノ随伴ウイルスを含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項８３】
目的のゲノム遺伝子座における１つ以上の標的配列の操作によって細胞、細胞株又は生物を改変する方法である、請求項６８〜７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８４】
請求項８３に記載の方法からの細胞、又はその子孫であって、前記細胞が、前記方法に供されていない細胞に存在しない改変を含む、細胞。
【請求項８５】
前記方法に供されていない前記細胞が異常を含み、及び前記方法からの前記細胞は前記異常が対処され又は修正されている、請求項８４に記載の細胞、又はその子孫。
【請求項８６】
請求項８４に記載の細胞又はその子孫からの細胞産物であって、前記方法に供されていない細胞からの細胞産物と比べて性質又は量が改変されている細胞産物。
【請求項８７】
前記方法に供されていない前記細胞が異常を含み、及び前記細胞産物が、前記方法によって対処され又は修正された前記異常を反映する、請求項８６に記載の細胞産物。
【請求項８８】
請求項１〜５２のいずれか一項に記載のＣａｓ９タンパク質、及び１つ以上の核酸成分を含む系を含むインビトロ、エキソビボ又はインビボ宿主細胞又は細胞株又はその子孫であって、前記Ｃａｓ９タンパク質が前記１つ以上の核酸成分と複合体を形成し、及び前記複合体が目的の標的遺伝子座に結合すると、前記Ｃａｓ９タンパク質が前記目的の標的遺伝子座の改変を誘導する、宿主細胞又は細胞株又はその子孫。
【請求項８９】
前記細胞が真核細胞である、請求項８８に記載の宿主細胞又は細胞株又はその子孫。
【請求項９０】
前記細胞が動物細胞である、請求項８９に記載の宿主細胞又は細胞株又はその子孫。
【請求項９１】
前記細胞がヒト細胞である、請求項８９に記載の宿主細胞又は細胞株又はその子孫。
【請求項９２】
幹細胞又は幹細胞株を含む、請求項８９に記載の宿主細胞、細胞株又はその子孫。
【請求項９３】
前記細胞が植物細胞である、請求項８９に記載の宿主細胞又は細胞株又はその子孫。
【請求項９４】
目的の遺伝子によってコードされる改変された目的の形質を有する植物の作製方法であって、請求項５４又は５５に記載の系に植物細胞を接触させるか、又は前記植物細胞を請求項６８〜８３のいずれか一項に記載の方法に供し、それにより前記目的の遺伝子を改変するか又は導入するステップ、及び前記植物細胞から植物を再生させるステップを含む方法。
【請求項９５】
植物における目的の形質を同定する方法であって、前記目的の形質が目的の遺伝子によってコードされ、請求項５４又は５５に記載の系に植物細胞を接触させるか、又は前記植物細胞を請求項６８〜８３のいずれか一項に記載の方法に供し、それにより前記目的の遺伝子を同定するステップを含む方法。
【請求項９６】
前記同定された目的の遺伝子を植物細胞又は植物細胞株又は植物生殖質に導入するステップ、及びそれから植物を生成し、それにより前記植物が前記目的の遺伝子を含有するステップを更に含む、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記植物が前記目的の形質を呈する、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
請求項５４又は５５に記載の系を含む粒子。
【請求項９９】
ガイドＲＮＡと複合体を形成したタンパク質、請求項１〜５２のいずれか一項に記載のＣａｓ９タンパク質を含む、請求項９８に記載の粒子。
【請求項１００】
前記粒子が、前記ガイドＲＮＡと複合体を形成したｅＳｐＣａｓ９（１．１）を含む、請求項９８に記載の粒子。
【請求項１０１】
請求項１に記載の複合体、ＲＮＡを含む核酸分子、又はタンパク質であって、少なくとも１つの糖部分、任意選択でＮ−アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）、詳細にはトリアンテナリーＧａｌＮＡｃにコンジュゲートしている複合体、ＲＮＡを含む核酸分子又はタンパク質。
【請求項１０２】
請求項６８に記載の複合体、核酸成分又はタンパク質であって、少なくとも１つの糖部分、任意選択でＮ−アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）、詳細にはトリアンテナリーＧａｌＮＡｃにコンジュゲートしている複合体、核酸成分又はタンパク質。
【請求項１０３】
請求項１〜３６のいずれか一項に記載の改変を有するエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質を提供することによりＣＲＩＳＰＲ系の特異性を改善する方法。
【請求項１０４】
ＣＲＩＳＰＲ系の特異性を改善するためのエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質の使用であって、前記ＣＲＩＳＰＲタンパク質が請求項１〜３６のいずれか一項により改変されている、ＣＲＩＳＰＲタンパク質の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照／参照による援用
２０１５年６月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／１８１，４５３号明細書、２０１５年８月１９日に出願された米国仮特許出願第６２／２０７，３１２号明細書、２０１５年１０月５日に出願された米国仮特許出願第６２／２３７，３６０号明細書、２０１５年１１月１３日に出願された米国仮特許出願第６２／２５５，２５６号明細書及び２０１５年１２月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／２６９，８７６号明細書を参照する。
【０００２】
上記の出願、及びこれらの出願で引用される又はこれらの出願の審査中に引用される全ての文献（「出願引用文献」）、及びこの出願引用文献において引用又は参照される全ての文献、及び本明細書において引用又は参照される全ての文献（「本明細書引用文献」）、及び本明細書の引用文献において引用又は参照される全ての文献は、本明細書において又は本明細書での参照により組み入れられる任意の文献において述べられる任意の製品についての任意の製造者の指示書、説明書、製品仕様書、及び製品シートと共に、参照により本明細書に組み入れられ、かつ本発明の実施に利用することができる。より具体的には、全ての参照文献は、それぞれ個々の文献が具体的かつ個別に参照により組み入れられることが示されるのと同程度に参照により組み入れられる。
【０００３】
連邦政府支援研究に関する記載事項
本発明は、国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）から付与された助成金第ＭＨ１００７０６号及び第ＭＨ１１００４９号に基づく連邦政府の支援を受けて行われた。連邦政府は本発明に一定の権利を有する。
【０００４】
本発明は、概して、他の態様の中でも特に、クラスター化した規則的な間隔の短いパリンドローム反復（ＣＲＩＳＰＲ）、ＣＲＩＳＰＲ酵素（例えば、Ｃａｓ又はＣａｓ９）、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ又はＣＲＩＳＰＲ系又はＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体、その構成成分、それが関わる核酸分子、例えばベクター、及び前述の全ての使用に関する。
【背景技術】
【０００５】
真核細胞におけるＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系の作成及び使用方法についての実施可能な開示の最初の発表は、Ｃｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１３；３３９：８１９−８２３（オンライン発行  ３  Ｊａｎｕａｒｙ  ２０１３）である。真核細胞におけるＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系の作成及び使用方法についての実施可能な開示の最初の特許出願は、２０１２年１２月１２日に出願されたＺｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，米国仮特許出願第６１／７３６，５２７号明細書であり、多くの特許出願が、独創性に富んだ米国特許第８，９９９，６４１号明細書、同第８，９９３，２３３号明細書、同第８，９４５，８３９号明細書、同第８，９３２，８１４号明細書、同第８，９０６，６１６号明細書、同第８，８９５，３０８号明細書、同第８，８８９，４１８号明細書、同第８，８８９，３５６号明細書、同第８，８７１，４４５号明細書、同第８，８６５，４０６号明細書、同第８，７９５，９６５号明細書、同第８，７７１，９４５号明細書及び同第８，６９７，３５９号明細書に成熟しているものを含め、これからの優先権を主張している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
真核細胞におけるＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系の使用を可能にする飛躍的進歩をもたらすことと一致して、Ｂｒｏａｄ  ＩｎｓｔｉｔｕｔｅのＺｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．の研究室は、標的遺伝子座に改変を生じさせるのに用いられるが、しかしオフターゲットに対する活性は低下又は消失させる、改良されたＣＲＩＳＰＲ酵素が依然として必要であるという認識があった。ガイドＲＮＡと複合体を形成しているときのＣＲＩＳＰＲ酵素のオフターゲット活性を低下させる代替的且つロバストなシステム及び技法が喫緊に必要とされている。また、ガイドＲＮＡと複合体を形成したときのＣＲＩＳＰＲ酵素の活性を増加させる代替的且つロバストなシステム及び技法も喫緊に必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
Ｃａｓ９特異性を増強するため、細胞中のＣａｓ９の量を低下させること、Ｃａｓ９ニッカーゼ突然変異体を使用して隣接した一本鎖ＤＮＡニックの対を作成すること、ガイド配列を５’末端でトランケートすること、及び各々がＦｏｋＩヌクレアーゼドメインに融合した触媒的に不活性なＣａｓ９ヌクレアーゼの対を使用することを含め、いくつかの戦略が開発されている。
【０００８】
本発明者らは、意外にも、非改変ＣＲＩＳＰＲ酵素と比較したオフターゲット活性の低下及び／又は非改変ＣＲＩＳＰＲ酵素と比較した標的活性の増加を付与する改変をＣＲＩＳＰＲ酵素に加え得ることを決定した。従って、本明細書には、幅広い遺伝子改変適用に有用性があり得る改良されたＣＲＩＳＰＲ酵素が提供される。また、本明細書には、いずれも本明細書に開示される改変ＣＲＩＳＰＲ酵素を含む、ＣＲＩＳＰＲ複合体、組成物及び系、並びに方法及び使用も提供される。限定なしに、ＳａＣａｓ９、ＳｐＣａｓ９、及びオルソログを含め、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９が好ましい。
【０００９】
ある態様においては、エンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質が提供され、ここでこのタンパク質は、ＲＮＡを含む核酸分子と複合体化してＣＲＩＳＰＲ複合体を形成し、ここでＣＲＩＳＰＲ複合体内にあるとき、核酸分子が１つ以上の標的ポリヌクレオチド遺伝子座を標的化し、このタンパク質は非改変ＣＲＩＳＰＲと比較して少なくとも１つの改変を含み、及びここで改変タンパク質を含むＣＲＩＳＰＲ複合体は、非改変ＣＲＩＳＰＲタンパク質を含む複合体と比較したとき活性が変化している。限定なしに、ＳａＣａｓ９、ＳｐＣａｓ９、及びオルソログを含め、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９が好ましい。ＣＲＩＳＰＲタンパク質には、酵素活性、例えばヌクレアーゼ活性を有するものが含まれる。
【００１０】
ある態様において、エンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質の活性の変化には、オフターゲットポリヌクレオチド遺伝子座と比較して、ＲＮＡを含む核酸分子又は標的ポリヌクレオチド遺伝子座に関する結合特性の変化、ＲＮＡを含む核酸分子又は標的ポリヌクレオチド遺伝子座に関する結合反応速度の変化、又はＲＮＡを含む核酸分子又は標的ポリヌクレオチド遺伝子座に関する結合特異性の変化が含まれる。
【００１１】
特定の実施形態において、エンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質の活性の変化には、ターゲティング効率の増加又はオフターゲット結合の減少が含まれる。特定の実施形態において、エンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質の活性の変化には、切断活性の改変が含まれる。
【００１２】
特定の実施形態において、活性の変化には、標的ポリヌクレオチド遺伝子座に関する切断活性の増加が含まれる。特定の実施形態において、活性の変化には、標的ポリヌクレオチド遺伝子座に関する切断活性の減少が含まれる。特定の実施形態において、活性の変化には、オフターゲットポリヌクレオチド遺伝子座に関する切断活性の減少が含まれる。特定の実施形態において、活性の変化には、オフターゲットポリヌクレオチド遺伝子座に関する切断活性の増加が含まれる。従って、特定の実施形態において、標的ポリヌクレオチド（ｐｏｌｙｎｕｙｃｌｅｏｔｉｄｅ）遺伝子座に対する特異性はオフターゲットポリヌクレオチド遺伝子座と比較したとき増加している。他の実施形態において、標的ポリヌクレオチド（ｐｏｌｙｎｕｙｃｌｅｏｔｉｄｅ）遺伝子座に対する特異性はオフターゲットポリヌクレオチド遺伝子座と比較したとき低下している。
【００１３】
本発明のある態様において、エンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質の活性の変化には、ヘリカーゼ反応速度の変化が含まれる。
【００１４】
本発明のある態様において、エンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質は、ＲＮＡを含む核酸分子、又は標的ポリヌクレオチド遺伝子座鎖、又はオフターゲットポリヌクレオチド遺伝子座鎖とのタンパク質の会合を変化させる改変を含む。本発明のある態様において、エンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質は、ＣＲＩＳＰＲ複合体の形成を変化させる改変を含む。
【００１５】
本発明は、
天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素
を提供し、ここで：
この酵素はガイドＲＮＡと複合体化してＣＲＩＳＰＲ複合体を形成し、
ＣＲＩＳＰＲ複合体内にあるとき、ガイドＲＮＡが１つ以上の標的ポリヌクレオチド遺伝子座を標的化して、酵素がポリヌクレオチド遺伝子座を変化させ、及び
この酵素は少なくとも１つの改変を含み、
それによってＣＲＩＳＰＲ複合体内の酵素は非改変酵素と比較したとき１つ以上のオフターゲット遺伝子座を改変する能力が低下し、及び／又はそれによってＣＲＩＳＰＲ複合体内の酵素は非改変酵素と比較したとき１つ以上の標的遺伝子座を改変する能力が増加する。
【００１６】
任意のかかる天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素において、改変には、酵素の１つ以上のアミノ酸残基の改変が含まれ得る。
【００１７】
任意のかかる天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素において、改変には、非改変酵素において正電荷の残基が含まれる領域に位置する１つ以上のアミノ酸残基の改変が含まれ得る。
【００１８】
任意のかかる天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素において、改変には、非改変酵素において正電荷の１つ以上のアミノ酸残基の改変が含まれ得る。
【００１９】
任意のかかる天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素において、改変には、非改変酵素において正電荷でない１つ以上のアミノ酸残基の改変が含まれ得る。
【００２０】
改変には、非改変酵素において非荷電の１つ以上のアミノ酸残基の改変が含まれ得る。
【００２１】
改変には、非改変酵素において負電荷の１つ以上のアミノ酸残基の改変が含まれ得る。
【００２２】
改変には、非改変酵素において疎水性の１つ以上のアミノ酸残基の改変が含まれ得る。
【００２３】
改変には、非改変酵素において極性の１つ以上のアミノ酸残基の改変が含まれ得る。
【００２４】
上述の天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素の任意のものにおいて、酵素にはＩＩ型ＣＲＩＳＰＲ酵素が含まれ得る。酵素にはＣａｓ９酵素が含まれ得る。
【００２５】
上述の天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素の特定のものにおいて、改変には、ＲｕｖＣドメインとＨＮＨドメインとの間の領域に位置する１つ以上の残基の改変が含まれ得る。ＲｕｖＣドメインには、ＲｕｖＣＩＩドメイン又はＲｕｖＣＩＩＩドメインが含まれ得る。改変には、溝に位置する１つ以上の残基の改変が含まれ得る。
【００２６】
上述の天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素の特定のものにおいて、改変には、ＲｕｖＣドメインとＨＮＨドメインとの間の領域の外部、又は溝の外部に位置する１つ以上の残基改変が含まれ得る。
【００２７】
上述の天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素の特定のものにおいて、改変には、以下を含む領域：
化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）Ｃａｓ９（ＳｐＣａｓ９）の残基Ｒ６３〜Ｋ１３２５又はＫ７７５〜Ｋ１３２５又は別のＣａｓ９オルソログにおける対応する領域；又は
黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）Ｃａｓ９（ＳａＣａｓ９）の残基Ｋ３７〜Ｋ７３６又は別のＣａｓ９オルソログにおける対応する領域、
における１つ以上の残基の改変が含まれ得る。
【００２８】
上述の天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素の特定のものにおいて、改変には１つ以上の残基の改変が含まれ、この１つ以上の残基は、アルギニン、ヒスチジン又はリジンを含む。
【００２９】
上述の天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素の任意のものにおいて、酵素は前記１つ以上の残基の突然変異によって改変され得る。
【００３０】
上述の天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素の特定のものにおいて、酵素は前記１つ以上の残基の突然変異によって改変され、ここでこの突然変異は、アラニン残基による非改変酵素中の残基の置換を含む。
【００３１】
上述の天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素の特定のものにおいて、酵素は前記１つ以上の残基の突然変異によって改変され、ここでこの突然変異は、アスパラギン酸又はグルタミン酸による非改変酵素中の残基の置換を含む。
【００３２】
上述の天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素の特定のものにおいて、酵素は前記１つ以上の残基の突然変異によって改変され、ここでこの突然変異は、セリン、スレオニン、アスパラギン又はグルタミンによる非改変酵素中の残基の置換を含む。
【００３３】
上述の天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素の特定のものにおいて、酵素は前記１つ以上の残基の突然変異によって改変され、ここでこの突然変異は、アラニン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン又はバリンによる非改変酵素中の残基の置換を含む。
【００３４】
上述の天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素の特定のものにおいて、酵素は前記１つ以上の残基の突然変異によって改変され、ここでこの突然変異は、極性アミノ酸残基による非改変酵素中の残基の置換を含む。
【００３５】
上述の天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素の特定のものにおいて、酵素は前記１つ以上の残基の突然変異によって改変され、ここでこの突然変異は、極性アミノ酸残基でないアミノ酸残基による非改変酵素中の残基の置換を含む。
【００３６】
上述の天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素の特定のものにおいて、酵素は前記１つ以上の残基の突然変異によって改変され、ここでこの突然変異は、負電荷アミノ酸残基による非改変酵素中の残基の置換を含む。
【００３７】
上述の天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素の特定のものにおいて、酵素は前記１つ以上の残基の突然変異によって改変され、ここでこの突然変異は、負電荷アミノ酸残基でないアミノ酸残基による非改変酵素中の残基の置換を含む。
【００３８】
上述の天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素の特定のものにおいて、酵素は前記１つ以上の残基の突然変異によって改変され、ここでこの突然変異は、非荷電アミノ酸残基による非改変酵素中の残基の置換を含む。
【００３９】
上述の天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素の特定のものにおいて、酵素は前記１つ以上の残基の突然変異によって改変され、ここでこの突然変異は、非荷電アミノ酸残基でないアミノ酸残基による非改変酵素中の残基の置換を含む。
【００４０】
上述の天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素の特定のものにおいて、酵素は前記１つ以上の残基の突然変異によって改変され、ここでこの突然変異は、疎水性アミノ酸残基による非改変酵素中の残基の置換を含む。
【００４１】
上述の天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素の特定のものにおいて、酵素は前記１つ以上の残基の突然変異によって改変され、ここでこの突然変異は、疎水性アミノ酸残基でないアミノ酸残基による非改変酵素中の残基の置換を含む。
【００４２】
天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素はＳｐＣａｓ９又はＳｐＣａｓ９のオルソログであってもよく、及びここで：
この酵素は改変によって改変されるか又は改変を含み、例えば、表１〜表７のいずれか一つに挙げられるＳｐＣａｓ９又はＳａＣａｓ９残基又はＣａｓ９オルソログにおける対応する残基のいずれか一つの突然変異による改変を含むか、それから本質的になるか又はそれからなり；又は
この酵素は、限定なしに、この概要及び／又は図面の簡単な説明及び／又は発明を実施するための形態及び／又は実施例のいずれか及び／又は図のいずれかを含め、本願全体を通じた本開示における任意の１つ（単一）、２つ（二重）、３つ（三重）、４つ（四重）又はそれ以上の位置、又はＣａｓ９オルソログにおける対応する残基又は位置に改変を含むか、それから本質的になるか又はそれからなり、例えば、任意のこの発明の概要及び／又は図面の簡単な説明及び／又は発明を実施するための形態及び／又は実施例のいずれか及び／又は図のいずれか又は本明細書の他の部分に記載されるＣａｓ９残基のいずれか一つ、又はＣａｓ９オルソログにおける対応する残基又は位置に改変を含むか、それから本質的になるか又はそれからなる酵素。かかる酵素において、各残基はアラニン残基による置換によって改変されてもよい。
【００４３】
上述の天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素の特定のものにおいて、酵素は、限定されないが、ＳｐＣａｓ９のアミノ酸位置付番を基準にして位置１２、１３、６３、４１５、６１０、７７５、７７９、７８０、８１０、８３２、８４８、８５５、８６１、８６２、８６６、９６１、９６８、９７４、９７６、９８２、９８３、１０００、１００３、１０１４、１０４７、１０６０、１１０７、１１０８、１１０９、１１１４、１１２９、１２４０、１２８９、１２９６、１２９７、１３００、１３１１、及び１３２５を含む１つ以上の残基の突然変異によって改変される。
【００４４】
上述の天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素の特定のものにおいて、酵素は突然変異によって改変され、限定されないが、ＳｐＣａｓ９のアミノ酸位置付番を基準にして位置６３、４１５、７７５、７７９、７８０、８１０、８３２、８４８、８５５、８６１、８６２、８６６、９６１、９６８、９７４、９７６、９８２、９８３、１０００、１００３、１０１４、１０４７、１０６０、１１０７、１１０８、１１０９、１１１４、１１２９、１２４０、１２８９、１２９６、１２９７、１３００、１３１１、又は１３２５を含む残基に１つ以上のアラニン置換を含む。
【００４５】
上述の天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素の特定のものにおいて、酵素は突然変異によって改変され、Ｋ７７５Ａ、Ｅ７７９Ｌ、Ｑ８０７Ａ、Ｒ７８０Ａ、Ｋ８１０Ａ、Ｒ８３２Ａ、Ｋ８４８Ａ、Ｋ８５５Ａ、Ｋ８６２Ａ、Ｋ８６６Ａ、Ｋ９６１Ａ、Ｋ９６８Ａ、Ｋ９７４Ａ、Ｒ９７６Ａ、Ｈ９８２Ａ、Ｈ９８３Ａ、Ｋ１０００Ａ、Ｋ１０１４Ａ、Ｋ１０４７Ａ、Ｋ１０６０Ａ、Ｋ１００３Ａ、Ｋ１１０７Ａ、Ｓ１１０９Ａ、Ｈ１２４０Ａ、Ｋ１２８９Ａ、Ｋ１２９６Ａ、Ｈ１２９７Ａ、Ｋ１３００Ａ、Ｈ１３１１Ａ、又はＫ１３２５Ａの１つ以上の置換を含む。
【００４６】
上述の天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素の特定のものにおいて、酵素は突然変異によって改変され、２つ以上の置換を含み、この２つ以上の置換には、限定なしに、Ｒ７８３Ａ及びＡ１３２２Ｔ、又はＲ７８０Ａ及びＫ８１０Ａ、又はＥＲ７８０Ａ及びＫ８５５Ａ、又はＲ７８０Ａ及びＲ９７６Ａ、又はＫ８４８Ａ及びＲ９７６Ａ、又はＫ８５５Ａ及びＲ９７６Ａ、及びＲ７８０Ａ及びＫ８４８Ａ、又はＫ８１０Ａ及びＫ８４８Ａ、又はＫ８４８Ａ及びＫ８５５Ａ、又はＫ８１０Ａ及びＫ８５５Ａ、又はＨ９８２Ａ及びＲ１０６０Ａ、又はＨ９８２Ａ及びＲ１００３Ａ、又はＫ１００３Ａ及びＲ１０６０Ａ、又はＲ７８０Ａ及びＨ９８２Ａ、又はＫ８１０Ａ及びＨ９８２Ａ、又はＫ８４８Ａ及びＨ９８２Ａ、又はＫ８５５Ａ及びＨ９８２Ａ、又はＲ７８０Ａ及びＫ１００３Ａ、又はＫ８１０Ａ及びＲ１００３Ａ、又はＫ８４８Ａ及びＫ１００３Ａ、又はＫ８４８Ａ及びＫ１００７Ａ、又はＲ７８０Ａ及びＲ１０６０Ａ、又はＫ８１０Ａ及びＲ１０６０Ａ、又はＫ８４８Ａ及びＲ１０６０Ａ、又はＲ７８０Ａ及びＲ１１１４Ａ、又はＫ８４８Ａ及びＲ１１１４Ａ、又はＲ６３Ａ及びＫ８５５Ａ、又はＲ６３Ａ及びＨ９８２Ａ、又はＨ４１５Ａ及びＲ７８０Ａ、又はＨ４１５Ａ及びＫ８４８Ａ、又はＫ８４８Ａ及びＥ１１０８Ａ、又はＫ８１０Ａ及びＫ１００３Ａ、又はＲ７８０Ａ及びＲ１０６０Ａ、Ｋ８１０Ａ及びＲ１０６０Ａ、又はＫ８４８Ａ及びＲ１０６０Ａが含まれる。
【００４７】
上述の天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素の特定のものにおいて、酵素は突然変異によって改変され、３つ以上の置換を含み、この３つ以上の置換には、限定なしに、Ｈ９８２Ａ、Ｋ１００３Ａ、及びＫ１１２９Ｅ、又はＲ７８０Ａ、Ｋ１００３Ａ、及びＲ１０６０Ａ、又はＫ８１０Ａ、Ｋ１００３Ａ、及びＲ１０６０Ａ、又はＫ８４８Ａ、Ｋ１００３Ａ、及びＲ１０６０Ａ、又はＫ８５５Ａ、Ｋ１００３Ａ、及びＲ１０６０Ａ、又はＨ９８２Ａ、Ｋ１００３Ａ、及びＲ１０６０Ａ、又はＲ６３Ａ、Ｋ８４８Ａ、及びＲ１０６０Ａ、又はＴ１３Ｉ、Ｒ６３Ａ、及びＫ８１０Ａ、又はＧ１２Ｄ、Ｒ６３Ａ、及びＲ１０６０Ａが含まれる。
【００４８】
上述の天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素の特定のものにおいて、酵素は突然変異によって改変され、４つ以上の置換を含み、この４つ以上の置換には、限定なしに、Ｒ６３Ａ、Ｅ６１０Ｇ、Ｋ８５５Ａ、及びＲ１０６０Ａ、又はＲ６３Ａ、Ｋ８５５Ａ、Ｒ１０６０Ａ、及びＥ６１０Ｇが含まれる。
【００４９】
好ましい一実施形態において、天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素の突然変異は、表Ｂに列挙される突然変異ではない。更に好ましい実施形態において、天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素の突然変異は、ＳｐＣａｓ９のアミノ酸位置付番を基準にしてＲ６３Ａ、Ｋ８６６Ａ、Ｈ９８２Ａ、Ｈ９８３Ａ、Ｋ１１０７Ａ、Ｋ１１０７Ａ、ＫＥＳ１１０７−１１０９ＡＧ又はＫＥＳ１１０７−１１０９ＧＧではない。更に好ましい実施形態において、天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素は、ＳｐＣａｓ９のアミノ酸位置付番を基準にしてＲ６３Ａ、Ｋ８６６Ａ、Ｈ９８２Ａ、Ｈ９８３Ａ、Ｋ１１０７Ａ及びＫ１１０７Ａから選択される単一突然変異によって改変された酵素又はＫＥＳ１１０７−１１０９ＡＧ及びＫＥＳ１１０７−１１０９ＧＧから選択される突然変異によって改変された酵素ではない。
【００５０】
好ましい実施形態において、上述の天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素は、限定されないが、ＳｐＣａｓ９のアミノ酸位置付番を基準にして位置１２、１３、４１５、６１０、７７５、７７９、７８０、８１０、８３２、８４８、８５５、８６１、８６２、９６１、９６８、９７４、９７６、１０００、１００３、１０１４、１０４７、１０６０、１１１４、１１２９、１２４０、１２８９、１２９６、１２９７、１３００、１３１１、及び１３２５を含む１つ以上の残基の突然変異によって改変される。
【００５１】
更に好ましい実施形態において、上述の天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素は突然変異によって改変され、限定されないが、ＳｐＣａｓ９のアミノ酸位置付番を基準にして位置４１５、７７５、７７９、７８０、８１０、８３２、８４８、８５５、８６１、８６２、９６１、９６８、９７４、９７６、１０００、１００３、１０１４、１０４７、１０６０、１１１４、１１２９、１２４０、１２８９、１２９６、１２９７、１３００、１３１１、又は１３２５を含む残基に１つ以上のアラニン置換を含む。
【００５２】
更に好ましい実施形態において、上述の天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素は突然変異によって改変され、Ｋ７７５Ａ、Ｅ７７９Ｌ、Ｑ８０７Ａ、Ｒ７８０Ａ、Ｋ８１０Ａ、Ｒ８３２Ａ、Ｋ８４８Ａ、Ｋ８５５Ａ、Ｋ８６２Ａ、Ｋ９６１Ａ、Ｋ９６８Ａ、Ｋ９７４Ａ、Ｒ９７６Ａ、Ｋ１０００Ａ、Ｋ１０１４Ａ、Ｋ１０４７Ａ、Ｋ１０６０Ａ、Ｋ１００３Ａ、Ｓ１１０９Ａ、Ｈ１２４０Ａ、Ｋ１２８９Ａ、Ｋ１２９６Ａ、Ｈ１２９７Ａ、Ｋ１３００Ａ、Ｈ１３１１Ａ、又はＫ１３２５Ａの１つ以上の置換を含む。
【００５３】
天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素の任意のものにおいて：
標的と１つ以上のオフターゲット遺伝子座の対応する配列との間には単一のミスマッチが存在してもよく；及び／又は
標的と１つ以上のオフターゲット遺伝子座の対応する配列との間には２、３又は４つ又はそれより多いミスマッチが存在してもよく、及び／又は
ここで（ｉｉ）において、前記２、３又は４つ又はそれより多いミスマッチは連続している。
【００５４】
天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素の任意のものにおいて、ＣＲＩＳＰＲ複合体内の酵素は非改変酵素と比較したとき１つ以上のオフターゲット遺伝子座を改変する能力が低下してもよく、及びＣＲＩＳＰＲ複合体内の酵素は非改変酵素と比較したとき前記標的遺伝子座を改変する能力が増加する。
【００５５】
天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素の任意のものにおいて、ＣＲＩＳＰＲ複合体内にあるとき、標的と少なくとも１つのオフターゲット遺伝子座との間にあるとおりの酵素の改変能力の相対的な差が、非改変酵素の相対的な差と比較して増加し得る。
【００５６】
天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素の任意のものにおいて、ＣＲＩＳＰＲ酵素は１つ以上の追加の突然変異を含んでもよく、この１つ以上の追加の突然変異は１つ以上の触媒活性ドメインにある。
【００５７】
かかる天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素において、ＣＲＩＳＰＲ酵素は、前記１つ以上の追加の突然変異を欠く酵素と比較してヌクレアーゼ活性が低下し又は消失していてもよい。
【００５８】
一部のかかる天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素において、ＣＲＩＳＰＲ酵素は標的配列のその位置におけるいずれか一方のＤＮＡ鎖の切断を導かない。
【００５９】
一部のかかる天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素において、１つ以上の追加の突然変異は、ＳｐＣａｓ９のＤ１０、ＳｐＣａｓ９のＥ７６２、ＳｐＣａｓ９のＨ８４０、ＳｐＣａｓ９のＮ８５４、ＳｐＣａｓ９のＮ８６３及び／又はＳｐＣａｓ９のＤ９８６又は他のＣａｓ９オルソログの対応する残基の突然変異を含む。
【００６０】
一部のかかる天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素において、１つ以上の追加の突然変異は、ＳｐＣａｓ９のＤ１０Ａ、Ｅ７６２Ａ、Ｈ８４０Ａ、Ｎ８５４Ａ、Ｎ８６３Ａ及び／又はＤ９８６Ａ又は他のＣａｓ９オルソログの対応する残基を含む。
【００６１】
一部のかかる天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素において、１つ以上の追加の突然変異は２つの追加の突然変異を含む。この２つの追加の突然変異は、Ｄ１０Ａ  ＳｐＣａｓ９及びＨ８４０Ａ  ＳｐＣａｓ９、又は別のＣａｓ９オルソログの対応する残基を含み得る。一部のかかる天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素において、ＣＲＩＳＰＲ酵素は標的配列のその位置におけるいずれのＤＮＡ鎖の切断も導かないことがあり得る。
【００６２】
ＣＲＩＳＰＲ酵素が１つ以上の触媒活性ドメインに１つ以上の追加の突然変異を含む場合、この１つ以上の追加の突然変異は、ＲｕｖＣＩ、ＲｕｖＣＩＩ又はＲｕｖＣＩＩＩを含むＣＲＩＳＰＲ酵素の触媒活性ドメインにあってもよい。
【００６３】
理論によって拘束されないが、本発明のある態様において、記載される方法及び突然変異は、オンターゲット部位における切断をもたらす位置へのＣａｓ９ドメインのコンホメーション再編成及びオフターゲット部位におけるそれらのコンホメーション状態の回避を増強することを提供する。Ｃａｓ９は一連の協調的な段階で標的ＤＮＡを切断する。初めに、ＰＡＭ相互作用ドメインが標的ＤＮＡの５’側のＰＡＭ配列を認識する。ＰＡＭ結合後、標的配列の最初の１０〜１２ヌクレオチド（シード配列）がｓｇＲＮＡ：ＤＮＡ相補性に関してサンプリングされ、これはＤＮＡ二重鎖の分離に依存するプロセスである。シード配列ヌクレオチドがｓｇＲＮＡと相補的である場合、残りのＤＮＡがほどかれ、ｓｇＲＮＡの全長が標的ＤＮＡ鎖とハイブリダイズする。ＲｕｖＣドメインとＨＮＨドメインとの間のｎｔ溝がＤＮＡリン酸骨格の正電荷との非特異的相互作用によって非標的ＤＮＡ鎖を安定化させて巻き戻しを促進する。ＲＮＡ：ｃＤＮＡ及びＣａｓ９：ｎｃＤＮＡ相互作用がｃＤＮＡ：ｎｃＤＮＡのリハイブリダイゼーションと競合してＤＮＡの巻き戻しをドライブする。他のｃａｓ９ドメイン、例えばＨＮＨをＲｕｖＣＩＩ及びＲｕｖＣＩＩＩに接続するリンカーが、ヌクレアーゼドメインのコンホメーションに更に影響を与える。従って、提供される方法及び突然変異には、限定なしに、ＲｕｖＣＩ、ＲｕｖＣＩＩＩ、ＲｕｖＣＩＩＩ及びＨＮＨドメイン及びリンカーが包含される。シード配列相互作用、及び標的及び非標的ＤＮＡ鎖との相互作用を含め、標的ＤＮＡ結合によってもたらされるＣａｓ９のコンホメーション変化により、ドメインがヌクレアーゼ活性を惹起する位置にあるかどうかが決まる。従って、本明細書に提供される突然変異及び方法は、ＰＡＭ認識及びＲＮＡ−ＤＮＡ塩基対合にとどまらない改変を実証し、可能にする。
【００６４】
ある態様において、本発明は、オンターゲット相互作用に関わるとき切断活性に関連するコンホメーションへと向かう改良された平衡及び／又はオフターゲット相互作用に関わるとき切断活性に関連するコンホメーションから離れる改良された平衡を含むＣａｓ９ヌクレアーゼを提供する。一態様において、本発明は、改良された校正機能を有するＣａｓ９ヌクレアーゼ、即ち、オンターゲット部位ではヌクレアーゼ活性を含むコンホメーションをとり、且つオフターゲット部位ではそのコンホメーションの不利性が増すＣａｓ９ヌクレアーゼを提供する。Ｓｔｅｒｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ５２７（７５７６）：１１０−３，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ１５５４４，オンライン発行  ２８  Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２０１５．Ｅｐｕｂ  ２０１５  Ｏｃｔ  ２８は、フェルスター共鳴エネルギー転移ＦＲＥＴ）実験を用いて、オンターゲット及びオフターゲットＤＮＡと会合したときのＣａｓ９触媒ドメインの相対配向を検出した。
【００６５】
本発明は更に、改変ガイドＲＮＡを使用してヌクレアーゼ活性及び／又は特異性を調節する方法及び突然変異を提供する。考察されるとおり、オンターゲットヌクレアーゼ活性を増加又は減少させることができる。また、オフターゲットヌクレアーゼ活性を増加又は減少させることもできる。更に、オンターゲット活性対オフターゲット活性に関して特異性の増加又は減少があり得る。改変されたガイドＲＮＡには、限定なしに、トランケート型ガイドＲＮＡ、デッドガイドＲＮＡ、化学的に改変されたガイドＲＮＡ、機能ドメインと会合したガイドＲＮＡ、機能ドメインを含む改変ガイドＲＮＡ、アプタマーを含む改変ガイドＲＮＡ、アダプタータンパク質を含む改変ガイドＲＮＡ、及び付加又は改変されたループを含むガイドＲＮＡが含まれる。
【００６６】
ある態様において、本発明はまた、Ｃａｓ９結合活性及び／又は結合特異性を調節する方法及び突然変異も提供する。特定の実施形態において、ヌクレアーゼ活性を欠くＣａｓ９タンパク質が用いられる。特定の実施形態において、Ｃａｓ９ヌクレアーゼの結合を促進するがヌクレアーゼ活性は促進しない、改変されたガイドＲＮＡが利用される。かかる実施形態では、オンターゲット結合を増加又は減少させることができる。また、かかる実施形態では、オフターゲット結合を増加又は減少させることもできる。更に、オンターゲット結合対オフターゲット結合に関して特異性の増加又は減少があり得る。
【００６７】
オンターゲット対オフターゲット活性の活性及び／又は特異性を増加又は減少させるため、又はオンターゲット対オフターゲット結合の結合及び／又は特異性を増加又は減少させるため様々な組み合わせで利用し得る方法及び突然変異を用いて、他の効果が促進されるように加えられる突然変異又は改変を補償し又は増強することができる。他の効果が促進されるように加えられるかかる突然変異又は改変には、Ｃａｓ９に対する突然変異又は改変及び／又はガイドＲＮＡに加えられる突然変異又は改変が含まれる。特定の実施形態において、本方法及び突然変異は、化学的に改変されたガイドＲＮＡと共に用いられる。ガイドＲＮＡの化学的改変の例としては、限定なしに、１つ以上の末端ヌクレオチドにおける２’−Ｏ−メチル（Ｍ）、２’−Ｏ−メチル３’ホスホロチオエート（ＭＳ）、又は２’−Ｏ−メチル３’チオＰＡＣＥ（ＭＳＰ）の取込みが挙げられる。かかる化学的に改変されたガイドＲＮＡは、改変されていないガイドＲＮＡと比較したとき高い安定性及び高い活性を含むことができ、しかしながらオンターゲット対オフターゲット特異性は予測不可能である（Ｈｅｎｄｅｌ，２０１５，Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．３３（９）：９８５−９，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｂｔ．３２９０，オンライン発行  ２９  Ｊｕｎｅ  ２０１５を参照）。化学的に改変されたガイドＲＮＡには、限定なしに、ホスホロチオエート結合を有するＲＮＡ及びリボース環の２’及び４’炭素間にメチレン架橋を含むロックド核酸（ＬＮＡ）ヌクレオチドが更に含まれる。本発明の方法及び突然変異は、化学的に改変されたガイドＲＮＡによるＣａｓ９ヌクレアーゼ活性及び／又は結合の調節に用いられる。
【００６８】
ある態様において、本発明は、ヌクレアーゼ、転写アクチベーター、転写リプレッサーなどの機能ドメインを含むＣａｓ９タンパク質の結合及び／又は結合特異性を調節する方法及び突然変異を提供する。例えば、ヌクレアーゼドメインＲｕｖＣ及びＨＮＨにＤ１０Ａ、Ｄ８３９Ａ、Ｈ８４０Ａ及びＮ８６３Ａなどの突然変異を導入することにより、Ｃａｓ９タンパク質をヌクレアーゼヌルにすることができる。ヌクレアーゼ欠損Ｃａｓ９タンパク質は、機能ドメインのＲＮＡガイド下標的配列依存性送達に有用である。本発明は、Ｃａｓ９タンパク質の結合を調節する方法及び突然変異を提供する。一実施形態において、機能ドメインは、ＲＮＡガイド下転写因子を提供するＶＰ６４を含む。別の実施形態において、機能ドメインは、ＲＮＡガイド下ヌクレアーゼ活性を提供するＦｏｋ  Ｉを含む。米国特許出願公開第２０１４／０３５６９５９号明細書、米国特許出願公開第２０１４／０３４２４５６号明細書、米国特許出願公開第２０１５／００３１１３２号明細書、及びＭａｌｉ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３３９（６１２１）：８２３−６，ｄｏｉ：１０．１１２６／ｓｃｉｅｎｃｅ．１２３２０３３，オンライン発行  ３  Ｊａｎｕａｒｙ  ２０１３が挙げられ、及び本明細書の教示を通じて、本発明は、本明細書の教示と関連して適用されるこれらの文献の方法及び材料を包含する。特定の実施形態において、オンターゲット結合が増加する。特定の実施形態において、オフターゲット結合が減少する。特定の実施形態において、オンターゲット結合が減少する。特定の実施形態において、オフターゲット結合が増加する。従って、本発明はまた、機能性Ｃａｓ９結合タンパク質のオンターゲット結合対オフターゲット結合の特異性を増加又は減少させることも提供する。
【００６９】
ＲＮＡガイド下結合タンパク質としてのＣａｓ９の使用はヌクレアーゼヌルＣａｓ９に限定されない。ヌクレアーゼ活性を含むＣａｓ９酵素もまた、特定のガイドＲＮＡと共に用いられるとき、ＲＮＡガイド下結合タンパク質として機能し得る。例えば低分子ガイドＲＮＡ及び標的とミスマッチのヌクレオチドを含むガイドＲＮＡが、標的切断はほとんど又は全くなしに、標的配列へのＲＮＡによって導かれるＣａｓ９結合を促進することができる（例えば、Ｄａｈｌｍａｎ，２０１５，Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．３３（１１）：１１５９−１１６１，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｂｔ．３３９０，オンライン発行  ０５  Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２０１５を参照）。ある態様において、本発明は、ヌクレアーゼ活性を含むＣａｓ９タンパク質の結合を調節する方法及び突然変異を提供する。特定の実施形態において、オンターゲット結合が増加する。特定の実施形態において、オフターゲット結合が減少する。特定の実施形態において、オンターゲット結合が減少する。特定の実施形態において、オフターゲット結合が増加する。特定の実施形態において、オンターゲット結合対オフターゲット結合の特異性の増加又は減少がある。特定の実施形態において、ガイドＲＮＡ−Ｃａｓ９酵素のヌクレアーゼ活性もまた調節される。
【００７０】
ＲＮＡ−ＤＮＡヘテロ二重鎖形成が、ＰＡＭに最も近いシード領域配列のみならず、標的領域全体にわたる切断活性及び特異性に重要である。従って、トランケート型ガイドＲＮＡは切断活性及び特異性の低下を示す。ある態様において、本発明は、変化したガイドＲＮＡを用いて切断の活性及び特異性を増加させる方法及び突然変異を提供する。
【００７１】
本発明はまた、Ｃａｓ９ヌクレアーゼ特異性の改変を標的範囲に対する改変に合わせて行い得ることも実証する。例えばＰＡＭ特異性を変化させる突然変異を選択して、それらの突然変異を、オンターゲット配列対オフターゲット配列の特異性を増加させる（又は必要であれば減少させる）ｎｔ溝突然変異と組み合わせることにより、増加した標的特異性に加えてＰＡＭ認識の調整的な改変も有するＣａｓ９突然変異体を設計することができる。一つのかかる実施形態では、ＰＩドメイン残基を突然変異させて所望のＰＡＭ配列の認識を調整すると同時に、１つ以上のｎｔ溝アミノ酸を突然変異させて標的特異性を変化させる。Ｋｌｅｉｎｓｔｉｖｅｒは、特定のＰＩドメイン残基が突然変異して選択的ＰＡＭ配列を認識するＳｐＣａｓ９及びＳａＣａｓ９ヌクレアーゼに取り組んでいる（Ｋｌｅｉｎｓｔｉｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ５２３（７５６１）：４８１−５  ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ１４５９２，オンライン発行  ２２  Ｊｕｎｅ  ２０１５；Ｋｌｅｉｎｓｔｉｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｂｔ．３４０４，オンライン発行  ２  Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２０１５を参照）。本明細書に記載されるＣａｓ９方法及び改変を用いると、ＰＡＭ認識の変化によって起こる特異性の喪失に対抗し、ＰＡＭ認識の変化によって起こる特異性の獲得を増強し、ＰＡＭ認識の変化によって起こる特異性の獲得に対抗し、又はＰＡＭ認識の変化によって起こる特異性の喪失を増強することができる。
【００７２】
本方法及び突然変異は、ＰＡＭ認識が変化した任意のＣａｓ９酵素で用いることができる。ＰＡＭの非限定的な例には、ＮＧＧ、ＮＮＧＲＲＴ、ＮＮ［Ａ／Ｃ／Ｔ］ＲＲＴ、ＮＧＡＮ、ＮＧＣＧ、ＮＧＡＧ、ＮＧＮＧ、ＮＧＣ、及びＮＧＡが含まれた。
【００７３】
更なる実施形態において、本方法及び突然変異は改変タンパク質で用いられる。
【００７４】
天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素の任意のものにおいて、ＣＲＩＳＰＲ酵素は１つ以上の異種機能ドメインを含み得る。
【００７５】
１つ以上の異種機能ドメインには１つ以上の核局在化シグナル（ＮＬＳ）ドメインが含まれ得る。１つ以上の異種機能ドメインには少なくとも２つ以上のＮＬＳが含まれ得る。
【００７６】
本発明の特定の実施形態では、少なくとも１つの核局在化シグナル（ＮＬＳ）が、Ｃａｓ９エフェクタータンパク質をコードする核酸配列に付加される。好ましい実施形態では、少なくとも１つ以上のＣ末端又はＮ末端ＮＬＳが付加される（ひいてはＣａｓ９エフェクタータンパク質をコードする１つ又は複数の核酸分子が１つ又は複数のＮＬＳのコーディングを含むことができ、発現した産物が付加又は接続されたそのＮＬＳを有することになる）。好ましい実施形態において、真核細胞、好ましくはヒト細胞における最適な発現及び核標的化のためＣ末端ＮＬＳが付加される。好ましい実施形態において、コドン最適化エフェクタータンパク質はＳｐＣａｓ９又はＳａＣａｓ９であり、及びガイドＲＮＡのスペーサー長さは１５〜３５ｎｔである。特定の実施形態において、ガイドＲＮＡのスペーサー長さは少なくとも１６ヌクレオチド、例えば少なくとも１７ヌクレオチドである。特定の実施形態において、スペーサー長さは１５〜１７ｎｔ、１７〜２０ｎｔ、２０〜２４ｎｔ、例えば、２０、２１、２２、２３、又は２４ｎｔ、２３〜２５ｎｔ、例えば、２３、２４、又は２５ｎｔ、２４〜２７ｎｔ、２７〜３０ｎｔ、３０〜３５ｎｔ、又は３５ｎｔ又はそれ以上である。本発明の特定の実施形態において、コドン最適化エフェクタータンパク質はＳｐＣａｓ９又はＳａＣａｓ９であり、及びガイドＲＮＡのダイレクトリピート長さは少なくとも１６ヌクレオチドである。特定の実施形態において、コドン最適化エフェクタータンパク質はＦｎＣｐｆ１ｐであり、ガイドＲＮＡのダイレクトリピート長さは１６〜２０ｎｔ、例えば、１６、１７、１８、１９、又は２０ヌクレオチドである。特定の好ましい実施形態において、ガイドＲＮＡのダイレクトリピート長さは１９ヌクレオチドである。
【００７７】
１つ以上の異種機能ドメインには１つ以上の転写活性化ドメインが含まれる。転写活性化ドメインにはＶＰ６４が含まれ得る。
【００７８】
１つ以上の異種機能ドメインには１つ以上の転写抑制ドメインが含まれる。転写抑制ドメインにはＫＲＡＢドメイン又はＳＩＤドメインが含まれ得る。
【００７９】
１つ以上の異種機能ドメインには１つ以上のヌクレアーゼドメインが含まれ得る。１つ以上のヌクレアーゼドメインにはＦｏｋ１が含まれ得る。
【００８０】
１つ以上の異種機能ドメインは以下の活性の１つ以上を有し得る：メチラーゼ活性、デメチラーゼ活性、転写活性化活性、転写抑制活性、転写解除因子活性、ヒストン修飾活性、ヌクレアーゼ活性、一本鎖ＲＮＡ切断活性、二本鎖ＲＮＡ切断活性、一本鎖ＤＮＡ切断活性、二本鎖ＤＮＡ切断活性及び核酸結合活性。
【００８１】
少なくとも１つ以上の異種機能ドメインは、酵素のアミノ末端又はその近傍及び／又は酵素のカルボキシ末端又はその近傍にあり得る。
【００８２】
１つ以上の異種機能ドメインはＣＲＩＳＰＲ酵素と融合しているか、又はＣＲＩＳＰＲ酵素に係留されているか、又はリンカー部分によってＣＲＩＳＰＲ酵素に連結されていてもよい。
【００８３】
天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素の任意のものにおいて、ＣＲＩＳＰＲ酵素には、ストレプトコッカス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、カンピロバクター属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）、ニトラチフラクター属（Ｎｉｔｒａｔｉｆｒａｃｔｏｒ）、スタフィロコッカス属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、パルビバクラム属（Ｐａｒｖｉｂａｃｕｌｕｍ）、ロゼブリア属（Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ）、ナイセリア属（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）、グルコンアセトバクター属（Ｇｌｕｃｏｎａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、アゾスピリラム属（Ａｚｏｓｐｉｒｉｌｌｕｍ）、スフェロヘータ属（Ｓｐｈａｅｒｏｃｈａｅｔａ）、ラクトバチルス属（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）、ユーバクテリウム属（Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ）又はコリネバクター属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒ）を含む属の生物由来のＣＲＩＳＰＲ酵素が含まれ得る。
【００８４】
天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素の任意のものにおいて、ＣＲＩＳＰＲ酵素には、第１のＣａｓ９オルソログ由来の第１の断片と第２のＣａｓ９オルソログ由来の第２の断片とを含むキメラＣａｓ９酵素が含まれてもよく、及び第１及び第２のＣａｓ９オルソログは異なる。第１及び第２のＣａｓ９オルソログの少なくとも一方には、ストレプトコッカス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、カンピロバクター属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）、ニトラチフラクター属（Ｎｉｔｒａｔｉｆｒａｃｔｏｒ）、スタフィロコッカス属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、パルビバクラム属（Ｐａｒｖｉｂａｃｕｌｕｍ）、ロゼブリア属（Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ）、ナイセリア属（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）、グルコンアセトバクター属（Ｇｌｕｃｏｎａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、アゾスピリラム属（Ａｚｏｓｐｉｒｉｌｌｕｍ）、スフェロヘータ属（Ｓｐｈａｅｒｏｃｈａｅｔａ）、ラクトバチルス属（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）、ユーバクテリウム属（Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ）又はコリネバクター属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒ）を含む生物由来のＣａｓ９が含まれ得る。
【００８５】
天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素の任意のものにおいて、ＣＲＩＳＰＲ酵素をコードするヌクレオチド配列は真核生物での発現にコドンが最適化されていてもよい。
【００８６】
天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素の任意のものにおいて、細胞は真核細胞又は原核細胞であってもよい；ここでＣＲＩＳＰＲ複合体は細胞において作動可能であり、それによってＣＲＩＳＰＲ複合体の酵素は非改変酵素と比較したとき細胞の１つ以上のオフターゲット遺伝子座を改変する能力が低下し、及び／又はそれによってＣＲＩＳＰＲ複合体内の酵素は非改変酵素と比較したとき１つ以上の標的遺伝子座を改変する能力が増加する。
【００８７】
本発明はまた、上記に記載される任意の天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素を含むＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体を含む天然に存在しないエンジニアリングされた組成物も提供する。
【００８８】
本発明はまた、
ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体構成成分又は前記構成成分を含むか若しくはそれをコードする１つ以上のポリヌクレオチド配列を細胞に送達するように作動可能に構成された送達系であって、前記ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体は細胞において作動可能である、送達系
を含む天然に存在しないエンジニアリングされた組成物も提供し、
ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体構成成分又は細胞における転写及び／又は翻訳のためＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体構成成分をコードする１つ以上のポリヌクレオチド配列は、
（Ｉ）前出の請求項のいずれか一つに記載の天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素；
（ＩＩ）以下を含むＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体ＲＮＡ：
ガイド配列、
ｔｒａｃｒメイト配列、及び
ｔｒａｃｒ配列、
を含み、ここで：
細胞において：
ｔｒａｃｒメイト配列がｔｒａｃｒ配列にハイブリダイズし；
ＣＲＩＳＰＲ複合体が形成され；
ガイドＲＮＡが標的ポリヌクレオチド遺伝子座を標的化して、酵素がポリヌクレオチド遺伝子座を変化させ、及び
ＣＲＩＳＰＲ複合体内の酵素は非改変酵素と比較したとき１つ以上のオフターゲット遺伝子座を改変する能力が低下し、及び／又はそれによってＣＲＩＳＰＲ複合体内の酵素は非改変酵素と比較したとき１つ以上の標的遺伝子座を改変する能力が増加する。
【００８９】
任意のかかる組成物において、送達系には、酵母系、リポフェクション系、マイクロインジェクション系、微粒子銃系、ビロソーム、リポソーム、免疫リポソーム、ポリカチオン、脂質：核酸コンジュゲート又は人工ビリオンが含まれ得る。
【００９０】
任意のかかる組成物において、送達系には、１つ以上のベクターを含むベクター系が含まれてもよく、ここでは構成成分（ＩＩ）が、ガイド配列とｔｒａｃｒメイト配列とｔｒａｃｒ配列とを含むポリヌクレオチド配列に作動可能に連結された第１の調節エレメントを含み、及び構成成分（Ｉ）が、ＣＲＩＳＰＲ酵素をコードするポリヌクレオチド配列に作動可能に連結された第２の調節エレメントを含む。かかる組成物において、ガイドＲＮＡ又はＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体ＲＮＡにはキメラＲＮＡが含まれ得る。
【００９１】
任意のかかる組成物において、送達系には、１つ以上のベクターを含むベクター系が含まれてもよく、ここでは構成成分（ＩＩ）が、ガイド配列及びｔｒａｃｒメイト配列に作動可能に連結された第１の調節エレメントと、ｔｒａｃｒ配列に作動可能に連結された第３の調節エレメントとを含み、及び構成成分（Ｉ）が、ＣＲＩＳＰＲ酵素をコードするポリヌクレオチド配列に作動可能に連結された第２の調節エレメントを含む。
【００９２】
任意のかかる組成物において、組成物は２つ以上のガイドＲＮＡを含むことができ、各ガイドＲＮＡが異なる標的を有し、それによって多重化がある。
【００９３】
任意のかかる組成物において、１つ又は複数のポリヌクレオチド配列が１つのベクター上にあってもよい。
【００９４】
本発明はまた、
ａ）本明細書における本発明の構築物のいずれか１つの天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素をコードするヌクレオチド配列に作動可能に連結された第１の調節エレメント；及び
ｂ）ガイドＲＮＡの１つ以上をコードする１つ以上のヌクレオチド配列に作動可能に連結された第２の調節エレメントであって、ガイドＲＮＡがガイド配列とｔｒａｃｒ配列とｔｒａｃｒメイト配列とを含む、第２の調節エレメント、
を含む１つ以上のベクターを含む、エンジニアリングされた天然に存在しないクラスター化した規則的な間隔の短いパリンドローム反復（ＣＲＩＳＰＲ）−ＣＲＩＳＰＲ関連（Ｃａｓ）（ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ）ベクター系も提供し、ここで：
構成成分（ａ）及び（ｂ）は同じ又は異なるベクター上に位置し、
ｔｒａｃｒメイト配列がｔｒａｃｒ配列にハイブリダイズし；
ＣＲＩＳＰＲ複合体が形成され；
ガイドＲＮＡが標的ポリヌクレオチド遺伝子座を標的化し、酵素がポリヌクレオチド遺伝子座を変化させ、及び
ＣＲＩＳＰＲ複合体内の酵素は非改変酵素と比較したとき１つ以上のオフターゲット遺伝子座を改変する能力が低下し、及び／又はそれによってＣＲＩＳＰＲ複合体内の酵素は非改変酵素と比較したとき１つ以上の標的遺伝子座を改変する能力が増加する。
【００９５】
かかる系において、構成成分（ＩＩ）は、ガイド配列とｔｒａｃｒメイト配列とｔｒａｃｒ配列とを含むポリヌクレオチド配列に作動可能に連結された第１の調節エレメントを含むことができ、及び構成成分（ＩＩ）は、ＣＲＩＳＰＲ酵素をコードするポリヌクレオチド配列に作動可能に連結された第２の調節エレメントを含むことができる。かかる系において、ガイドＲＮＡにはキメラＲＮＡが含まれ得る。
【００９６】
かかる系において、構成成分（Ｉ）は、ガイド配列及びｔｒａｃｒメイト配列に作動可能に連結された第１の調節エレメントと、ｔｒａｃｒ配列に作動可能に連結された第３の調節エレメントとを含むことができ、及び構成成分（ＩＩ）は、ＣＲＩＳＰＲ酵素をコードするポリヌクレオチド配列に作動可能に連結された第２の調節エレメントを含むことができる。かかる系は２つ以上のガイドＲＮＡを含むことができ、各ガイドＲＮＡが異なる標的を有し、それによって多重化がある。構成成分（ａ）及び（ｂ）は同じベクター上にあってもよい。
【００９７】
ベクターを含む任意のかかる系において、１つ以上のベクターには、１つ以上のレトロウイルス、レンチウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス又は単純ヘルペスウイルスなど、１つ以上のウイルスベクターが含まれ得る。
【００９８】
調節エレメントを含む任意のかかる系において、前記調節エレメントの少なくとも１つは組織特異的プロモーターを含むことができる。組織特異的プロモーターは、哺乳類血球細胞、哺乳類肝細胞又は哺乳類眼において発現を導き得る。
【００９９】
上述の組成物又は系の任意のものにおいて、ｔｒａｃｒ配列は１つ以上のタンパク質相互作用ＲＮＡアプタマーを含むことができる。１つ以上のアプタマーはｔｒａｃｒ配列のテトラループ及び／又はステムループ２に位置し得る。１つ以上のアプタマーは、ＭＳ２バクテリオファージコートタンパク質との結合能を有し得る。
【０１００】
上述の組成物又は系の任意のものにおいて、ｔｒａｃｒ配列は３０ヌクレオチド長以上であってもよい。
【０１０１】
上述の組成物又は系の任意のものにおいて、細胞は真核細胞又は原核細胞であってもよい；ここでＣＲＩＳＰＲ複合体は細胞において作動可能であり、それによってＣＲＩＳＰＲ複合体の酵素は非改変酵素と比較したとき細胞の１つ以上のオフターゲット遺伝子座を改変する能力が低下し、及び／又はそれによってＣＲＩＳＰＲ複合体内の酵素は非改変酵素と比較したとき１つ以上の標的遺伝子座を改変する能力が増加する。
【０１０２】
本発明はまた、上記に記載される組成物のいずれかの又は上記に記載される系のいずれかからのＣＲＩＳＰＲ複合体も提供する。
【０１０３】
本発明はまた、治療に用いられる本発明に係るエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質、複合体、組成物、系、ベクター、細胞又は細胞株も提供する。
【０１０４】
本発明はまた、細胞の目的の遺伝子座を改変する方法も提供し、この方法は、上記に記載される組成物のいずれか又は上記に記載される系のいずれかに細胞を接触させるステップを含み、又はここで細胞が、細胞内に存在する上述のＣＲＩＳＰＲ複合体のいずれかを含む。かかる方法において、細胞は真核細胞であってもよい。かかる方法において、生物が細胞を含み得る。かかる方法において、生物はヒト又は他の動物でなくてもよい。本発明はまた、細胞内の目的の遺伝子座の改変に用いられる本発明に係るエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質、複合体、組成物、系、ベクター、細胞又は細胞株も提供する。前記改変は、好ましくは、上記に記載される組成物のいずれか又は上記に記載される系のいずれかに細胞を接触させるステップを含む。本発明はまた、細胞内の目的の遺伝子座を改変するための医薬の調製における本発明に係るエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質、複合体、組成物、系、ベクター、細胞又は細胞株の使用も提供する。
【０１０５】
任意のかかる方法がエキソビボ又はインビトロであってもよい。
【０１０６】
任意のかかる方法、前記改変には、遺伝子発現を調節することが含まれ得る。前記遺伝子発現の調節には、遺伝子発現を活性化させること及び／又は遺伝子発現を抑制することが含まれ得る。
【０１０７】
本発明はまた、細胞内の目的の遺伝子座の改変に用いられる本発明に係るエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質、複合体、組成物、系、ベクター、細胞又は細胞株も提供する。本発明はまた、細胞内の目的の遺伝子座を改変するための医薬の調製における本発明に係るエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質、複合体、組成物、系、ベクター、細胞又は細胞株の使用も提供する。前記改変は、好ましくは、上記に記載される組成物のいずれか又は上記に記載される系のいずれかに細胞を接触させるステップを含む。本発明はまた、それを必要としている個体の疾患、障害又は感染を治療する方法も提供し、この方法は、上記に記載される組成物、系又はＣＲＩＳＰＲ複合体のいずれかの有効量を投与するステップを含む。疾患、障害又は感染にはウイルス感染が含まれ得る。ウイルス感染はＨＢＶであってもよい。
【０１０８】
本発明はまた、それを必要としている個体の疾患、障害又は感染の治療に用いられる本発明に係るエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質、複合体、組成物、系、ベクター、細胞又は細胞株も提供する。疾患、障害又は感染にはウイルス感染が含まれ得る。ウイルス感染はＨＢＶであってもよい。本発明はまた、それを必要としている個体の疾患、障害又は感染を治療するための医薬の調製における本発明に係るエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質、複合体、組成物、系、ベクター、細胞又は細胞株の使用も提供する。疾患、障害又は感染にはウイルス感染が含まれ得る。
【０１０９】
本発明はまた、上記に記載される組成物、系又はＣＲＩＳＰＲ複合体のいずれかの、遺伝子又はゲノム編集への使用も提供する。
【０１１０】
本発明はまた、治療薬として用いられる上記に記載される組成物、系又はＣＲＩＳＰＲ複合体のいずれかも提供する。この治療薬は、遺伝子又はゲノム編集用、又は遺伝子療法用であってもよい。
【０１１１】
一態様において、本発明は、ＨＳＣの目的のゲノム遺伝子座（例えば、この目的のゲノム遺伝子座は、異常タンパク質発現又は疾患条件若しくは状態に関連する突然変異に関連する）にある標的配列の操作によって生物又は非ヒト生物を改変する方法を提供し、この方法は、
Ｉ．ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系キメラＲＮＡ（ｃｈｉＲＮＡ）ポリヌクレオチド配列であって、
（ａ）ＨＳＣ内の標的配列にハイブリダイズ可能なガイド配列、
（ｂ）ｔｒａｃｒメイト配列、及び
（ｃ）ｔｒａｃｒ配列、
を含むポリヌクレオチド配列、及び
ＩＩ．任意選択で少なくとも１つ以上の核局在化配列を含む、ＣＲＩＳＰＲ酵素、
を含む天然に存在しない又はエンジニアリングされた組成物を、例えばそれを含有する粒子にＨＳＣを接触させることによって、ＨＳＣに送達するステップを含み、
ここでｔｒａｃｒメイト配列はｔｒａｃｒ配列にハイブリダイズし、ガイド配列は標的配列へのＣＲＩＳＰＲ複合体の配列特異的結合を導き、及び
ここでＣＲＩＳＰＲ複合体は、（１）標的配列にハイブリダイズするガイド配列、及び（２）ｔｒａｃｒ配列にハイブリダイズするｔｒａｃｒメイト配列、と複合体を形成したＣＲＩＳＰＲ酵素を含み；及び
この方法はまた、任意選択で、例えば、ＨＤＲ鋳型を含有するＨＳＣと接触する粒子を介するか、又はＨＤＲ鋳型を含有する別の粒子にＨＳＣを接触させることにより、ＨＤＲ鋳型を送達するステップも含むことができ、ここでＨＤＲ鋳型は正常型又は低度異常型のタンパク質の発現をもたらし；「正常」は野生型に関するものであり、及び「異常」は病態又は疾患状態を引き起こすタンパク質発現であってもよく；及び
任意選択で本方法は、生物又は非ヒト生物からＨＳＣを単離又は入手するステップ、任意選択でＨＳＣ集団を拡大するステップ、１つ又は複数の粒子とＨＳＣとの接触を実施して改変されたＨＳＣ集団を入手するステップ、任意選択で改変されたＨＳＣの集団を拡大するステップ、及び任意選択で改変されたＨＳＣを生物又は非ヒト生物に投与するステップを含み得る。
【０１１２】
本発明はまた、ＨＳＣの目的のゲノム遺伝子座にある標的配列の操作による生物又は非ヒト生物の改変に用いられる本発明に係るエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質、複合体、組成物、系、ベクター、細胞又は細胞株も提供する。前記改変は、好ましくは、
Ｉ．ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系キメラＲＮＡ（ｃｈｉＲＮＡ）ポリヌクレオチド配列であって、
（ａ）ＨＳＣ内の標的配列にハイブリダイズ可能なガイド配列、
（ｂ）ｔｒａｃｒメイト配列、及び
（ｃ）ｔｒａｃｒ配列、
を含むポリヌクレオチド配列、及び
ＩＩ．任意選択で少なくとも１つ以上の核局在化配列を含む、ＣＲＩＳＰＲ酵素、
を含む天然に存在しない又はエンジニアリングされた組成物を、例えばそれを含有する粒子にＨＳＣを接触させることによって、ＨＳＣに送達するステップを含み、
ここでｔｒａｃｒメイト配列はｔｒａｃｒ配列にハイブリダイズし、ガイド配列は標的配列へのＣＲＩＳＰＲ複合体の配列特異的結合を導き、及び
ここでＣＲＩＳＰＲ複合体は、（１）標的配列にハイブリダイズするガイド配列、及び（２）ｔｒａｃｒ配列にハイブリダイズするｔｒａｃｒメイト配列、と複合体を形成したＣＲＩＳＰＲ酵素を含む。前記改変は更に、任意選択で、例えば、ＨＤＲ鋳型を含有するＨＳＣと接触する粒子を介するか、又はＨＤＲ鋳型を含有する別の粒子にＨＳＣを接触させることにより、ＨＤＲ鋳型を送達するステップを含み、ここでＨＤＲ鋳型は正常型又は低度異常型のタンパク質の発現をもたらし；「正常」は野生型に関するものであり、及び「異常」は病態又は疾患状態を引き起こすタンパク質発現であってもよい。前記改変は更に、任意選択で、生物又は非ヒト生物からＨＳＣを単離又は入手するステップ、任意選択でＨＳＣ集団を拡大するステップ、１つ又は複数の粒子とＨＳＣとの接触を実施して改変されたＨＳＣ集団を入手するステップ、任意選択で改変されたＨＳＣの集団を拡大するステップ、及び任意選択で改変されたＨＳＣを生物又は非ヒト生物に投与するステップを含む。
【０１１３】
一態様において、本発明は、ＨＳＣの目的のゲノム遺伝子座（例えば、この目的のゲノム遺伝子座は、異常タンパク質発現又は疾患条件若しくは状態に関連する突然変異に関連する）にある標的配列の操作によって生物又は非ヒト生物を改変する方法を提供し、この方法は、Ｉ．（ａ）ＨＳＣ内の標的配列にハイブリダイズ可能なガイド配列、及び（ｂ）少なくとも１つ以上のｔｒａｃｒメイト配列、ＩＩ．任意選択で１つ以上のＮＬＳを有する、ＣＲＩＳＰＲ酵素、及びＩＩＩ．ｔｒａｃｒ配列を含むポリヌクレオチド配列を含む天然に存在しない又はエンジニアリングされた組成物を、例えばそれを含有する粒子にＨＳＣを接触させることによって、ＨＳＣに送達するステップを含み、ここでｔｒａｃｒメイト配列はｔｒａｃｒ配列にハイブリダイズし、ガイド配列は標的配列へのＣＲＩＳＰＲ複合体の配列特異的結合を導き、及びここでＣＲＩＳＰＲ複合体は、（１）標的配列にハイブリダイズするガイド配列、及び（２）ｔｒａｃｒ配列にハイブリダイズするｔｒａｃｒメイト配列、と複合体を形成したＣＲＩＳＰＲ酵素を含み；及び
この方法はまた、任意選択で、例えば、ＨＤＲ鋳型を含有するＨＳＣと接触する粒子を介するか、又はＨＤＲ鋳型を含有する別の粒子にＨＳＣを接触させることにより、ＨＤＲ鋳型を送達するステップも含むことができ、ここでＨＤＲ鋳型は正常型又は低度異常型のタンパク質の発現をもたらし；「正常」は野生型に関するものであり、及び「異常」は病態又は疾患状態を引き起こすタンパク質発現であってもよく；及び
任意選択で本方法は、生物又は非ヒト生物からＨＳＣを単離又は入手するステップ、任意選択でＨＳＣ集団を拡大するステップ、１つ又は複数の粒子とＨＳＣとの接触を実施して改変されたＨＳＣ集団を入手するステップ、任意選択で改変されたＨＳＣの集団を拡大するステップ、及び任意選択で改変されたＨＳＣを生物又は非ヒト生物に投与するステップを含み得る。本発明はまた、ＨＳＣの目的のゲノム遺伝子座（例えば、この目的のゲノム遺伝子座は、異常タンパク質発現又は疾患条件若しくは状態に関連する突然変異に関連する）にある標的配列の操作による生物又は非ヒト生物のかかる改変に用いられる本発明に係るエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質、複合体、組成物、系、ベクター、細胞又は細胞株も提供する。
【０１１４】
この送達は、例えば、１つ以上の調節エレメントに機能的に連結している１つ以上のポリヌクレオチドを含有するベクターを含有する１つ以上の粒子を介した、ＣＲＩＳＰＲ複合体の任意の１つ以上又は全てをコードする１つ以上のポリヌクレオチドであって、有利にはｉｎ  ｖｉｖｏ発現のための１つ以上の調節エレメントに連結したポリヌクレオチドの送達であり得る。ＣＲＩＳＰＲ酵素をコードするポリヌクレオチド配列、ガイド配列、ｔｒａｃｒメイト配列又はｔｒａｃｒ配列の一部又は全部がＲＮＡであってもよい。ＲＮＡであって、かかるｔｒａｃｒメイト配列の特徴を「含む」と言われるポリヌクレオチドが言及される場合、ＲＮＡ配列がその特徴を備えることは理解されるであろう。ポリヌクレオチドがＤＮＡであって、かかるｔｒａｃｒメイト配列の特徴を含むと言われる場合、ＤＮＡ配列はその問題の特徴を含むＲＮＡに転写されるか、又は転写されることができる。特徴がＣＲＩＳＰＲ酵素などのタンパク質である場合、言及されるＤＮＡ又はＲＮＡ配列は（ＤＮＡの場合には、初めに転写されてから）翻訳されるか、又は翻訳されることができる。
【０１１５】
特定の実施形態において、本発明は、天然に存在しない又はエンジニアリングされた組成物をＨＳＣと例えば接触させることによって送達するステップを含む、目的のゲノム遺伝子座であって、例えば異常タンパク質発現又は疾患条件若しくは状態に関連する突然変異に関連するＨＳＣの目的のゲノム遺伝子座における標的配列の操作によって生物、例えばヒトを含む哺乳動物又は非ヒト哺乳動物若しくは生物を改変する方法を提供し、ここで組成物は、組成物を発現させるためその組成物を機能的にコードする１つ以上のウイルス、プラスミド又は核酸分子ベクター（例えばＲＮＡ）を含む１つ以上の粒子を含み、この組成物は、（Ａ）Ｉ．ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系キメラＲＮＡ（ｃｈｉＲＮＡ）ポリヌクレオチド配列に機能的に連結している第１の調節エレメントであって、ポリヌクレオチド配列が、（ａ）真核細胞中の標的配列にハイブリダイズ可能なガイド配列、（ｂ）ｔｒａｃｒメイト配列、及び（ｃ）ｔｒａｃｒ配列を含む、第１の調節エレメント、及びＩＩ．少なくとも１つ以上の核局在化配列（又は一部の実施形態はＮＬＳが関与しないこともあるため任意選択で少なくとも１つ以上の核局在化配列）を含むＣＲＩＳＰＲ酵素をコードする酵素コード配列に機能的に連結している第２の調節エレメント［（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）は５’から３’への方向に並び、構成成分Ｉ及びＩＩは系の同じ又は異なるベクターに位置し、転写されるとｔｒａｃｒメイト配列がｔｒａｃｒ配列にハイブリダイズし、且つガイド配列がＣＲＩＳＰＲ複合体と標的配列との配列特異的結合を誘導し、及びＣＲＩＳＰＲ複合体は、（１）標的配列にハイブリダイズするガイド配列、及び（２）ｔｒａｃｒ配列にハイブリダイズするｔｒａｃｒメイト配列と複合体を形成したＣＲＩＳＰＲ酵素を含む］、又は（Ｂ）天然に存在しない又はエンジニアリングされた組成物であって、Ｉ．（ａ）真核細胞中の標的配列にハイブリダイズ可能なガイド配列、及び（ｂ）少なくとも１つ以上のｔｒａｃｒメイト配列に機能的に連結している第１の調節エレメント、ＩＩ．ＣＲＩＳＰＲ酵素をコードする酵素コード配列に機能的に連結している第２の調節エレメント、及びＩＩＩ．ｔｒａｃｒ配列に機能的に連結している第３の調節エレメント［構成成分Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩは系の同じ又は異なるベクターに位置し、転写されるとｔｒａｃｒメイト配列がｔｒａｃｒ配列にハイブリダイズし、且つガイド配列がＣＲＩＳＰＲ複合体と標的配列との配列特異的結合を誘導し、及びＣＲＩＳＰＲ複合体は、（１）標的配列にハイブリダイズするガイド配列、及び（２）ｔｒａｃｒ配列にハイブリダイズするｔｒａｃｒメイト配列と複合体を形成したＣＲＩＳＰＲ酵素を含む］を含む１つ以上のベクターを含むベクター系を含む組成物を含み；この方法は、任意選択で、例えば、ＨＤＲ鋳型を含有するＨＳＣと接触する粒子を介するか、又はＨＤＲ鋳型を含有する別の粒子にＨＳＣを接触させることにより、ＨＤＲ鋳型を送達するステップもまた含むことができ、ここでＨＤＲ鋳型は正常型又は低度異常型のタンパク質の発現をもたらし；「正常」は野生型に関するものであり、及び「異常」は病態又は疾患状態を引き起こすタンパク質発現であってよく；及び任意選択でこの方法は、ＨＳＣを生物又は非ヒト生物から単離又は入手するステップ、任意選択でＨＳＣ集団を拡大するステップ、１つ以上の粒子と、ＨＳＣとの接触を実施して改変されたＨＳＣ集団を入手するステップ、任意選択で改変ＨＳＣの集団を拡大するステップ及び任意選択で改変ＨＳＣを生物又は非ヒト生物に投与するステップを含み得る。一部の実施形態では、構成成分Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩが同じベクターに位置する。他の実施形態では、構成成分Ｉ及びＩＩが同じベクターに位置し、一方で構成成分ＩＩＩが別のベクターに位置する。他の実施形態では、構成成分Ｉ及びＩＩＩが同じベクターに位置し、一方で構成成分ＩＩが別のベクターに位置する。他の実施形態では、構成成分ＩＩ及びＩＩＩが同じベクターに位置し、一方で構成成分Ｉが別のベクターに位置する。他の実施形態では、構成成分Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの各々が異なるベクターに位置する。本発明はまた、本明細書に記載されるとおりのウイルス又はプラスミドベクター系も提供する。本発明はまた、天然に存在しない又はエンジニアリングされた組成物を例えばＨＳＣと接触させることにより送達するステップを含む、ＨＳＣの目的のゲノム遺伝子座（例えば、この目的のゲノム遺伝子座は、異常タンパク質発現又は疾患条件若しくは状態に関連する突然変異に関連する）にある標的配列の操作による生物、例えばヒト又は非ヒト哺乳動物又は生物を含めた哺乳動物のかかる改変に用いられる本発明に係るエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質、複合体、組成物、系、ベクター、細胞又は細胞株も提供する。
【０１１６】
標的配列の操作とは、出願者らは標的配列の後成的操作も意味する。これは、標的配列のメチル化状態の改変（即ちメチル化又はメチル化パターン又はＣｐＧ島の付加又は除去）、ヒストン改変、標的配列への接触し易さの増加又は低減によるか、又は三次元折り畳みの促進によるなどの、標的配列のクロマチン状態の操作であってもよい。目的のゲノム遺伝子座における標的配列の操作によってヒトを含む生物若しくは哺乳動物又は非ヒト哺乳動物若しくは生物を改変する方法が言及される場合、これは生物（又は哺乳動物）に全体として適用されても、又は（その生物が多細胞生物である場合）当該生物の単一細胞若しくは細胞集団だけに適用されてもよいことは理解されるであろう。例えばヒトの場合、出願者らは特に単一細胞又は細胞集団を想定し、それらは好ましくはｅｘ  ｖｉｖｏで改変されて、次に再び導入され得る。この場合、生検又は他の組織試料若しくは生体液試料が必要となり得る。これに関して幹細胞もまた特に好ましい。しかし、当然ながらｉｎ  ｖｉｖｏ実施形態もまた想定される。そして本発明は、ＨＳＣに関して特に有利である。
【０１１７】
本発明は、一部の実施形態では、例えば、
Ｉ．第１のＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系キメラＲＮＡ（ｃｈｉＲＮＡ）ポリヌクレオチド配列であって、
（ａ）第１の標的配列にハイブリダイズ可能な第１のガイド配列、
（ｂ）第１のｔｒａｃｒメイト配列、及び
（ｃ）第１のｔｒａｃｒ配列
を含む第１のポリヌクレオチド配列、
ＩＩ．第２のＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系ｃｈｉＲＮＡポリヌクレオチド配列であって、
（ａ）第２の標的配列にハイブリダイズ可能な第２のガイド配列、
（ｂ）第２のｔｒａｃｒメイト配列、及び
（ｃ）第２のｔｒａｃｒ配列
を含む第２のポリヌクレオチド配列、及び
ＩＩＩ．少なくとも１つ以上の核局在化配列を含み、且つ１つ以上の突然変異を含むＣＲＩＳＰＲ酵素をコードするポリヌクレオチド配列［（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）は５’から３’への方向に並ぶ］；又は
ＩＶ．Ｉ．〜ＩＩＩ．の１つ以上の１つ又は複数の発現産物、例えば第１及び第２のｔｒａｃｒメイト配列、ＣＲＩＳＰＲ酵素；
［転写されると、第１及び第２のｔｒａｃｒメイト配列がそれぞれ第１及び第２のｔｒａｃｒ配列にハイブリダイズし、且つ第１及び第２のガイド配列がそれぞれ第１及び第２のＣＲＩＳＰＲ複合体と第１及び第２の標的配列との配列特異的結合を誘導し、第１のＣＲＩＳＰＲ複合体が、（１）第１の標的配列にハイブリダイズする第１のガイド配列、及び（２）第１のｔｒａｃｒ配列にハイブリダイズする第１のｔｒａｃｒメイト配列と複合体を形成したＣＲＩＳＰＲ酵素を含み、第２のＣＲＩＳＰＲ複合体が、（１）第２の標的配列にハイブリダイズする第２のガイド配列、及び（２）第２のｔｒａｃｒ配列にハイブリダイズする第２のｔｒａｃｒメイト配列と複合体を形成したＣＲＩＳＰＲ酵素を含み、ＣＲＩＳＰＲ酵素をコードするポリヌクレオチド配列がＤＮＡ又はＲＮＡであり、及び第１のガイド配列が第１の標的配列の近傍でＤＮＡ二重鎖の一方の鎖の切断を誘導し、且つ第２のガイド配列が第２の標的配列の近傍で他方の鎖の切断を誘導して二本鎖切断を生じさせ、それにより生物又は非ヒト生物を改変する］を含む天然に存在しない又はエンジニアリングされた組成物を含む粒子をＨＳＣに接触させることによる送達するステップを含む、ＨＳＣの目的のゲノム遺伝子座であって、例えば異常タンパク質発現又は疾患条件若しくは状態に関連する突然変異に関連する目的のゲノム遺伝子座におけるＤＮＡ二重鎖の逆鎖上にある第１及び第２の標的配列の操作によって生物又は非ヒト生物を改変する方法を包含し、；及びこの方法（ｍｔｈｏｄ）は、任意選択で、例えば、ＨＤＲ鋳型を含有するＨＳＣと接触する粒子を介するか、又はＨＤＲ鋳型を含有する別の粒子にＨＳＣを接触させることにより、ＨＤＲ鋳型を送達するステップもまた含むことができ、ここでＨＤＲ鋳型は正常型又は低度異常型のタンパク質の発現をもたらし；「正常」は野生型に関するものであり、及び「異常」は病態又は疾患状態を引き起こすタンパク質発現であってよく；及び任意選択でこの方法は、生物又は非ヒト生物からＨＳＣを単離又は入手するステップ、任意選択でこのＨＳＣ集団を拡大するステップ、１つ以上の粒子とＨＳＣとの接触を実施して改変されたＨＳＣ集団を入手するステップ、任意選択で改変ＨＳＣの集団を拡大するステップを含み、及び任意選択で改変ＨＳＣを生物又は非ヒト生物に投与するステップとを含む、前記ゲノム遺伝子座のコードエレメント、非コードエレメント又は調節エレメント内の標的配列の操作を含む方法。本発明の一部の方法において、ＣＲＩＳＰＲ酵素をコードするポリヌクレオチド配列、第１及び第２のガイド配列、第１及び第２のｔｒａｃｒメイト配列又は第１及び第２のｔｒａｃｒ配列の一部又は全部がＲＮＡである。本発明のさらなる実施形態において、ＣＲＩＳＰＲ酵素をコードする配列、第１及び第２のガイド配列、第１及び第２のｔｒａｃｒメイト配列又は第１及び第２のｔｒａｃｒ配列をコードするポリヌクレオチドはＲＮＡであり、リポソーム、ナノ粒子、エキソソーム、微小胞、又は遺伝子銃によって送達される；しかし、送達は粒子によることが有利である。本発明の特定の実施形態において、第１及び第２のｔｒａｃｒメイト配列は１００％の同一性を共有し、及び／又は第１及び第２のｔｒａｃｒ配列は１００％の同一性を共有する。一部の実施形態では、ポリヌクレオチドは、１つ以上のベクターを含むベクター系内に含まれ得る。本発明の好ましい実施形態において、ＣＲＩＳＰＲ酵素はＣａｓ９酵素、例えばＳｐＣａｓ９である。本発明の態様において、ＣＲＩＳＰＲ酵素は触媒ドメインに１つ以上の突然変異を含み、この１つ以上の突然変異は、ＳｐＣａｓ９を基準に、Ｄ１０Ａ、Ｅ７６２Ａ、Ｈ８４０Ａ、Ｎ８５４Ａ、Ｎ８６３Ａ及びＤ９８６Ａからなる群から選択され、例えばＤ１０Ａ突然変異である。好ましい実施形態において、第１のＣＲＩＳＰＲ酵素は、その酵素が相補鎖ニッキング酵素となるような１つ以上の突然変異を有し、第２のＣＲＩＳＰＲ酵素は、その酵素が非相補鎖ニッキング酵素となるような１つ以上の突然変異を有する。或いは、第１の酵素が非相補鎖ニッキング酵素であってもよく、及び第２の酵素が相補鎖ニッキング酵素であってもよい。本発明の好ましい方法において、第１のガイド配列が第１の標的配列の近傍でＤＮＡ二重鎖の一方の鎖の切断を誘導し、且つ第２のガイド配列が第２の標的配列の近傍で他方の鎖の切断を誘導することにより、５’オーバーハングが生じる。本発明の実施形態において、５’オーバーハングは高々２００塩基対、好ましくは高々１００塩基対、又はより好ましくは高々５０塩基対である。本発明の実施形態において、５’オーバーハングは少なくとも２６塩基対、好ましくは少なくとも３０塩基対、又はより好ましくは３４〜５０塩基対である。本発明はまた、天然に存在しない又はエンジニアリングされた組成物を含む１つ又は複数の粒子を例えばＨＳＣと接触させることにより送達するステップを含む、ＨＳＣの目的のゲノム遺伝子座（例えば、この目的のゲノム遺伝子座は、異常タンパク質発現又は疾患条件若しくは状態に関連する突然変異に関連する）におけるＤＮＡ二重鎖の逆鎖上にある第１及び第２の標的配列の操作による生物又は非ヒト生物のかかる改変に用いられる本発明に係るエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質、複合体、組成物、系、ベクター、細胞又は細胞株も提供する。
【０１１８】
本発明は、一部の実施形態では、例えば、
Ｉ．第１の調節エレメントであって、
（ａ）第１の標的配列にハイブリダイズ可能な第１のガイド配列、及び
（ｂ）少なくとも１つ以上のｔｒａｃｒメイト配列
に機能的に連結している第１の調節エレメント、
ＩＩ．第２の調節エレメントであって、
（ａ）第２の標的配列にハイブリダイズ可能な第２のガイド配列、及び
（ｂ）少なくとも１つ以上のｔｒａｃｒメイト配列
に機能的に連結している第２の調節エレメント、
ＩＩＩ．ＣＲＩＳＰＲ酵素をコードする酵素コード配列に機能的に連結している第３の調節エレメント、及び
ＩＶ．ｔｒａｃｒ配列に機能的に連結している第４の調節エレメント、
Ｖ．Ｉ．〜ＩＶ．の１つ以上の１つ又は複数の発現産物、例えば第１及び第２のｔｒａｃｒメイト配列、ＣＲＩＳＰＲ酵素；
［構成成分Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶが系の同じ又は異なるベクターに位置し、転写されると、ｔｒａｃｒメイト配列がｔｒａｃｒ配列にハイブリダイズし、且つ第１及び第２のガイド配列がそれぞれ第１及び第２の標的配列に対する第１及び第２のＣＲＩＳＰＲ複合体の配列特異的結合を誘導し、第１のＣＲＩＳＰＲ複合体が、（１）第１の標的配列にハイブリダイズする第１のガイド配列、及び（２）ｔｒａｃｒ配列にハイブリダイズするｔｒａｃｒメイト配列と複合体を形成したＣＲＩＳＰＲ酵素を含み、第２のＣＲＩＳＰＲ複合体が、（１）第２の標的配列にハイブリダイズする第２のガイド配列、及び（２）ｔｒａｃｒ配列にハイブリダイズするｔｒａｃｒメイト配列と複合体を形成したＣＲＩＳＰＲ酵素を含み、ＣＲＩＳＰＲ酵素をコードするポリヌクレオチド配列がＤＮＡ又はＲＮＡであり、及び第１のガイド配列が第１の標的配列の近傍でＤＮＡ二重鎖の一方の鎖の切断を誘導し、且つ第２のガイド配列が第２の標的配列の近傍で他方の鎖の切断を誘導して二本鎖切断を生じさせ、それにより生物又は非ヒト生物を改変する］を含む天然に存在しない又はエンジニアリングされた組成物を含む１つ以上の粒子をＨＳＣに接触させることにより送達するステップを含む、ＨＳＣの目的のゲノム遺伝子座であって、異常タンパク質発現又は疾患条件若しくは状態に関連する突然変異に関連する目的のゲノム遺伝子座におけるＤＮＡ二重鎖の逆鎖上にある第１及び第２の標的配列の操作によって生物又は非ヒト生物を改変する方法を包含し；及びこの方法は、任意選択で、例えば、ＨＤＲ鋳型を含有するＨＳＣと接触する粒子を介するか、又はＨＤＲ鋳型を含有する別の粒子にＨＳＣを接触させることにより、ＨＤＲ鋳型を送達するステップもまた含むことができ、ここでＨＤＲ鋳型は正常型又は低度異常型のタンパク質の発現をもたらし；「正常」は野生型に関するものであり、及び「異常」は病態又は疾患状態を引き起こすタンパク質発現であってよく；及び任意選択でこの方法は、生物又は非ヒト生物からＨＳＣを単離又は入手するステップ、任意選択でこのＨＳＣ集団を拡大するステップ、１つ以上の粒子とＨＳＣとの接触を実施して改変されたＨＳＣ集団を入手するステップ、任意選択で改変ＨＳＣの集団を拡大するステップ、及び任意選択で改変ＨＳＣを生物又は非ヒト生物に投与するステップを含み得る。本発明はまた、天然に存在しない又はエンジニアリングされた組成物を含む１つ又は複数の粒子を例えばＨＳＣと接触させることにより送達するステップを含む、ＨＳＣの目的のゲノム遺伝子座（例えば、この目的のゲノム遺伝子座は、異常タンパク質発現又は疾患条件若しくは状態に関連する突然変異に関連する）におけるＤＮＡ二重鎖の逆鎖上にある第１及び第２の標的配列の操作による生物又は非ヒト生物のかかる改変に用いられる本発明に係るエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質、複合体、組成物、系、ベクター、細胞又は細胞株も提供する。
【０１１９】
本発明はまた、本明細書に記載されるとおりのベクター系も提供する。この系は、１つ、２つ、３つ又は４つの異なるベクターを含み得る。従って構成成分Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶは１つ、２つ、３つ又は４つの異なるベクターに位置してもよく、本明細書では、構成成分の可能な位置の全ての組み合わせが想定され、例えば：想定される全ての位置の組み合わせで、構成成分Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶが同じベクターに位置してもよく；構成成分Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶが各々異なるベクターに位置してもよく；構成成分Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶが合計２つ又は３つの異なるベクターに位置してもよい等である。本発明の一部の方法において、ＣＲＩＳＰＲ酵素をコードするポリヌクレオチド配列、第１及び第２のガイド配列、第１及び第２のｔｒａｃｒメイト配列又は第１及び第２のｔｒａｃｒ配列の一部又は全部がＲＮＡである。本発明のさらなる実施形態において、第１及び第２のｔｒａｃｒメイト配列は１００％の同一性を共有し、及び／又は第１及び第２のｔｒａｃｒ配列は１００％の同一性を共有する。本発明の好ましい実施形態において、ＣＲＩＳＰＲ酵素はＣａｓ９酵素、例えばＳｐＣａｓ９である。本発明の態様において、ＣＲＩＳＰＲ酵素は触媒ドメインに１つ以上の突然変異を含み、この１つ以上の突然変異は、ＳｐＣａｓ９を基準に、Ｄ１０Ａ、Ｅ７６２Ａ、Ｈ８４０Ａ、Ｎ８５４Ａ、Ｎ８６３Ａ及びＤ９８６Ａからなる群から選択され；例えばＤ１０Ａ突然変異である。好ましい実施形態において、第１のＣＲＩＳＰＲ酵素は、その酵素が相補鎖ニッキング酵素となるような１つ以上の突然変異を有し、第２のＣＲＩＳＰＲ酵素は、その酵素が非相補鎖ニッキング酵素となるような１つ以上の突然変異を有する。或いは、第１の酵素が非相補鎖ニッキング酵素であってもよく、及び第２の酵素が相補鎖ニッキング酵素であってもよい。本発明のさらなる実施形態において、ウイルスベクターの１つ以上は、リポソーム、ナノ粒子、エキソソーム、微小胞、又は遺伝子銃によって送達される；しかし、粒子送達が有利である。
【０１２０】
本発明の好ましい方法において、第１のガイド配列が第１の標的配列の近傍でＤＮＡ二重鎖の一方の鎖の切断を誘導し、且つ第２のガイド配列が第２の標的配列の近傍で他方の鎖の切断を誘導することにより、５’オーバーハングが生じる。本発明の実施形態において、５’オーバーハングは高々２００塩基対、好ましくは高々１００塩基対、又はより好ましくは高々５０塩基対である。本発明の実施形態において、５’オーバーハングは少なくとも２６塩基対、好ましくは少なくとも３０塩基対、又はより好ましくは３４〜５０塩基対である。
【０１２１】
本発明は、一部の実施形態では、例えば、１つ以上の突然変異を有するＣａｓタンパク質とＨＳＣ中のＤＮＡ分子のそれぞれ第１の鎖及び第２の鎖を標的にする２つのガイドＲＮＡとを含む粒子をＨＳＣに接触させることにより、ＨＳＣに導入し、それによりガイドＲＮＡがＤＮＡ分子を標的化し、且つＣａｓタンパク質がＤＮＡ分子の第１の鎖及び第２の鎖の各々をニッキングし、それによりＨＳＣ中の標的を変化させることにより（及び、Ｃａｓタンパク質と２つのガイドＲＮＡとは天然では一緒に存在しない）、ＨＳＣにおける目的のゲノム遺伝子座であって、例えば異常タンパク質発現又は疾患条件若しくは状態に関連する突然変異に関連する目的のゲノム遺伝子座を改変する方法を包含し、及びこの方法（ｍｔｈｏｄ）は、任意選択で、例えば、ＨＤＲ鋳型を含有するＨＳＣと接触する粒子を介するか、又はＨＤＲ鋳型を含有する別の粒子にＨＳＣを接触させることにより、ＨＤＲ鋳型を送達するステップもまた含むことができ、ここでＨＤＲ鋳型は正常型又は低度異常型のタンパク質の発現をもたらし；「正常」は野生型に関するものであり、及び「異常」は病態又は疾患状態を引き起こすタンパク質発現であってよく；及び任意選択でこの方法は、生物又は非ヒト生物からＨＳＣを単離又は入手するステップ、任意選択でこのＨＳＣ集団を拡大するステップ、１つ以上の粒子とＨＳＣとの接触を実施して改変されたＨＳＣ集団を入手するステップ、任意選択で改変ＨＳＣの集団を拡大するステップ及び任意選択で改変ＨＳＣを生物又は非ヒト生物に投与するステップを含み得る。本発明の好ましい方法において、Ｃａｓタンパク質がＤＮＡ分子の第１の鎖及び第２の鎖の各々をニッキングすることにより、５’オーバーハングが生じる。本発明の実施形態において、５’オーバーハングは高々２００塩基対、好ましくは高々１００塩基対、又はより好ましくは高々５０塩基対である。本発明の実施形態において、５’オーバーハングは少なくとも２６塩基対、好ましくは少なくとも３０塩基対、又はより好ましくは３４〜５０塩基対である。本発明の実施形態はまた、ｔｒａｃｒメイト配列に融合したガイド配列及びｔｒａｃｒ配列を含むガイドＲＮＡも包含する。本発明の態様において、Ｃａｓタンパク質は、真核細胞、好ましくは哺乳類細胞又はヒト細胞での発現にコドンが最適化されている。本発明のさらなる実施形態において、Ｃａｓタンパク質はＩＩ型ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓタンパク質、例えばＣａｓ９タンパク質である。極めて好ましい実施形態において、Ｃａｓタンパク質はＣａｓ９タンパク質、例えばＳｐＣａｓ９又はＳａＣａｓ９である。本発明の態様において、Ｃａｓタンパク質は、ＳｐＣａｓ９に基づき、Ｄ１０Ａ、Ｅ７６２Ａ、Ｈ８４０Ａ、Ｎ８５４Ａ、Ｎ８６３Ａ及びＤ９８６Ａからなる群から選択される１つ以上の突然変異；例えばＤ１０Ａ突然変異を有する。本発明の態様は、遺伝子産物の発現を低下させること、又は遺伝子産物をコードするＤＮＡ分子に鋳型ポリヌクレオチドがさらに導入されること、又は２つの５’オーバーハングのリアニーリング及びライゲーションを可能にすることにより介在配列が正確に切り出されること、又は遺伝子産物の活性又は機能を変化させること、又は遺伝子産物の発現を増加させることに関する。本発明のある実施形態において、遺伝子産物はタンパク質である。
【０１２２】
本発明は、一部の実施形態では、例えば、
ａ）ＨＳＣの二本鎖ＤＮＡ分子のそれぞれ第１の鎖及び第２の鎖を標的化する２つのＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系ガイドＲＮＡの各々に機能的に連結している第１の調節エレメント、及び
ｂ）Ｃａｓタンパク質に機能的に連結している第２の調節エレメント、又は
ｃ）ａ）又はｂ）の１つ以上の発現産物、
［構成成分（ａ）及び（ｂ）は系の同じ又は異なるベクターに位置する］を含む１つ以上の粒子をＨＳＣに接触させることにより、ＨＳＣに導入し、それによりガイドＲＮＡがＨＳＣのＤＮＡ分子を標的化し、且つＣａｓタンパク質がそのＨＳＣのＤＮＡ分子の第１の鎖及び第２の鎖の各々をニッキングすることにより（及び、Ｃａｓタンパク質と２つのガイドＲＮＡとは天然では一緒に存在しない）、ＨＳＣにおける目的のゲノム遺伝子座、例えば異常タンパク質発現又は疾患条件若しくは状態に関連する突然変異に関連する目的のゲノム遺伝子座を改変する方法を包含し；及びこの方法は、任意選択で、例えばＨＤＲ鋳型を含有するＨＳＣと接触する粒子を介するか、又はＨＤＲ鋳型を含有する別の粒子にＨＳＣを接触させることにより、ＨＤＲ鋳型を送達するステップもまた含むことができ、ここでＨＤＲ鋳型は正常型又は低度異常型のタンパク質の発現をもたらし；「正常」は野生型に関するものであり、及び「異常」は病態又は疾患状態を引き起こすタンパク質発現であってよく；及び任意選択でこの方法は、生物又は非ヒト生物からＨＳＣを単離又は入手するステップ、任意選択でＨＳＣ集団を拡大するステップ、１つ以上の粒子とＨＳＣとの接触を実施して改変されたＨＳＣ集団を入手するステップ、任意選択で改変ＨＳＣの集団を拡大するステップ、及び任意選択で改変ＨＳＣを生物又は非ヒト生物に投与するステップを含み得る。本発明の態様において、ガイドＲＮＡは、ｔｒａｃｒメイト配列に融合したガイド配列及びｔｒａｃｒ配列を含み得る。本発明のある実施形態において、Ｃａｓタンパク質はＩＩ型ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓタンパク質である。本発明の態様において、Ｃａｓタンパク質は、真核細胞、好ましくは哺乳類細胞又はヒト細胞での発現にコドンが最適化されている。本発明のさらなる実施形態において、Ｃａｓタンパク質はＩＩ型ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓタンパク質、例えばＣａｓ９タンパク質である。極めて好ましい実施形態において、Ｃａｓタンパク質はＣａｓ９タンパク質、例えばＳｐＣａｓ９又はＳａＣａｓ９である。本発明の態様において、Ｃａｓタンパク質は、ＳｐＣａｓ９を基準に、Ｄ１０Ａ、Ｅ７６２Ａ、Ｈ８４０Ａ、Ｎ８５４Ａ、Ｎ８６３Ａ及びＤ９８６Ａからなる群から選択される１つ以上の突然変異；例えばＤ１０Ａ突然変異を有する。本発明の態様は、遺伝子産物の発現を低下させること、又は遺伝子産物をコードするＤＮＡ分子に鋳型ポリヌクレオチドがさらに導入されること、又は２つの５’オーバーハングのリアニーリング及びライゲーションを可能にすることにより介在配列が正確に切り出されること、又は遺伝子産物の活性又は機能を変化させること、又は遺伝子産物の発現を増加させることに関する。本発明のある実施形態において、遺伝子産物はタンパク質である。本発明の好ましい実施形態において、系のベクターはウイルスベクターである。さらなる実施形態において、系のベクターは、リポソーム、ナノ粒子、エキソソーム、微小胞、又は遺伝子銃によって送達され；及び粒子が好ましい。一態様において、本発明は、ＨＳＣ中の標的ポリヌクレオチドを改変する方法を提供する。一部の実施形態では、この方法は、ＣＲＩＳＰＲ複合体を標的ポリヌクレオチドに結合させるステップであって、前記標的ポリヌクレオチドの切断を生じさせ、それにより標的ポリヌクレオチドを改変するステップを含み、ここでＣＲＩＳＰＲ複合体は、前記標的ポリヌクレオチド内の標的配列にハイブリダイズするガイド配列と複合体を形成したＣＲＩＳＰＲ酵素を含み、前記ガイド配列はｔｒａｃｒメイト配列に連結し、次にはｔｒａｃｒメイト配列がｔｒａｃｒ配列にハイブリダイズする。一部の実施形態では、前記切断は、前記ＣＲＩＳＰＲ酵素によって標的配列の位置で１つ又は２つの鎖を切断することを含む。一部の実施形態では、前記切断は、標的遺伝子の転写の低下をもたらす。一部の実施形態では、この方法は、前記切断した標的ポリヌクレオチドを外因性鋳型ポリヌクレオチドとの相同組換えによって修復するステップをさらに含み、前記修復は、前記標的ポリヌクレオチドの１つ以上のヌクレオチドの挿入、欠失、又は置換を含む突然変異をもたらす。一部の実施形態では、前記突然変異は、標的配列を含む遺伝子から発現するタンパク質における１つ以上のアミノ酸変化をもたらす。一部の実施形態では、この方法は、１つ以上のベクター又はその１つ以上の発現産物を例えば１つ以上の粒子を介して前記ＨＳＣに送達するステップをさらに含み、ここで１つ以上のベクターは、ＣＲＩＳＰＲ酵素、ｔｒａｃｒメイト配列に連結したガイド配列、及びｔｒａｃｒ配列の１つ以上の発現を駆動する。一部の実施形態では、前記ベクターは対象のＨＳＣに送達される。一部の実施形態では、前記改変するステップは細胞培養物中の前記ＨＳＣにおいて行われる。一部の実施形態では、この方法は、前記改変するステップの前に対象から前記ＨＳＣを単離するステップをさらに含む。一部の実施形態では、この方法は、前記ＨＳＣ及び／又はそれに由来する細胞を前記対象に戻すステップをさらに含む。
【０１２３】
一態様において、本発明は、突然変異疾患遺伝子を含むＨＳＣを作成する方法を提供する。一部の実施形態では、疾患遺伝子は、疾患を有する又は発症するリスクの増加に関連する任意の遺伝子である。一部の実施形態では、この方法は、（ａ）１つ以上のベクター又はその１つ以上の発現産物を例えば１つ以上の粒子を介してＨＳＣに導入するステップであって、１つ以上のベクターが、ＣＲＩＳＰＲ酵素、ｔｒａｃｒメイト配列に連結したガイド配列、及びｔｒａｃｒ配列の１つ以上の発現を駆動する、ステップ；及び（ｂ）ＣＲＩＳＰＲ複合体を標的ポリヌクレオチドに結合させるステップであって、前記疾患遺伝子内の標的ポリヌクレオチドの切断を生じさせ［ＣＲＩＳＰＲ複合体は、（１）標的ポリヌクレオチド内の標的配列にハイブリダイズするガイド配列、及び（２）ｔｒａｃｒ配列にハイブリダイズするｔｒａｃｒメイト配列と複合体を形成したＣＲＩＳＰＲ酵素を含む］、それにより突然変異疾患遺伝子を含むＨＳＣを作成するステップを含む。一部の実施形態では、前記切断は、前記ＣＲＩＳＰＲ酵素によって標的配列の位置で１つ又は２つの鎖を切断することを含む。一部の実施形態では、前記切断は、標的遺伝子の転写の低下をもたらす。一部の実施形態では、この方法は、前記切断した標的ポリヌクレオチドを外因性鋳型ポリヌクレオチドとの相同組換えによって修復するステップをさらに含み、前記修復は、前記標的ポリヌクレオチドの１つ以上のヌクレオチドの挿入、欠失、又は置換を含む突然変異をもたらす。一部の実施形態では、前記突然変異は、標的配列を含む遺伝子からのタンパク質発現における１つ以上のアミノ酸変化をもたらす。一部の実施形態では、改変ＨＳＣは動物に投与され、それにより動物モデルが作成される。
【０１２４】
一態様において、本発明は、ＨＳＣ内の標的ポリヌクレオチドを改変する方法を提供する。また、ＨＳＣ内の標的ポリヌクレオチドの改変に用いられる本発明に係るエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質、複合体、組成物、系、ベクター、細胞又は細胞株も提供される。一部の実施形態では、この方法は、ＣＲＩＳＰＲ複合体を標的ポリヌクレオチドに結合させるステップであって、前記標的ポリヌクレオチドの切断を生じさせ、それにより標的ポリヌクレオチドを改変するステップを含み、ＣＲＩＳＰＲ複合体は、前記標的ポリヌクレオチド内の標的配列にハイブリダイズするガイド配列と複合体を形成したＣＲＩＳＰＲ酵素を含み、前記ガイド配列はｔｒａｃｒメイト配列に連結し、次にはｔｒａｃｒメイト配列がｔｒａｃｒ配列にハイブリダイズする。他の実施形態では、本発明は、ＨＳＣから生じる真核細胞におけるポリヌクレオチドの発現を改変する方法を提供する。この方法は、ＨＳＣ中のポリヌクレオチドに結合するＣＲＩＳＰＲ複合体を使用して標的ポリヌクレオチドの発現を増加又は低下させるステップを含み；有利にはＣＲＩＳＰＲ複合体は、１つ以上の粒子を介して送達される。
【０１２５】
一部の方法では、標的ポリヌクレオチドを不活性化することによりＨＳＣにおける発現の改変を生じさせることができる。例えば、ＣＲＩＳＰＲ複合体が細胞中の標的配列に結合すると標的ポリヌクレオチドが不活性化され、そのためその配列が転写されなくなり、コードタンパク質が産生されなくなり、又はその配列は野生型配列のようには機能しなくなる。
【０１２６】
一部の実施形態において、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系のＲＮＡ、例えばガイド又はｓｇＲＮＡは改変することができ；例えばアプタマー又は機能ドメインを含めることができる。アプタマーは、特定の標的分子に結合する合成オリゴヌクレオチド；例えば、小分子、タンパク質、核酸、及び更には細胞、組織及び生物など、様々な分子標的に結合するようにインビトロ選択の反復ラウンド又はＳＥＬＥＸ（試験管内進化法）によってエンジニアリングされている核酸分子である。アプタマーは、抗体と競合する分子認識特性を提供する点で有用である。その識別的な認識に加えて、アプタマーは、治療適用において免疫原性をほとんど又は全く誘発しないことを含め、抗体に優る利点を提供する。従って、本発明の実施においては、酵素又はＲＮＡの一方又は両方が機能ドメインを含み得る。
【０１２７】
一部の実施形態では、機能ドメインは転写活性化ドメイン、好ましくはＶＰ６４である。一部の実施形態では、機能ドメインは転写抑制ドメイン、好ましくはＫＲＡＢである。一部の実施形態では、転写抑制ドメインはＳＩＤ、又はＳＩＤのコンカテマー（例えばＳＩＤ４Ｘ）である。一部の実施形態では、機能ドメインは後成的修飾ドメインであり、従って後成的修飾酵素が提供される。一部の実施形態では、機能ドメインは活性化ドメインであり、これはＰ６５活性化ドメインであってもよい。一部の実施形態において、機能ドメインはヌクレアーゼ活性を含む。一つのかかる実施形態において、機能ドメインはＦｏｋ１を含む。
【０１２８】
本発明はまた、上記に記載される、又は上記に記載される方法のいずれかによる改変ＣＲＩＳＰＲ酵素、組成物、系又は複合体のいずれかを含むインビトロ又はエキソビボ細胞も提供する。この細胞は真核細胞又は原核細胞であってもよい。本発明はまた、かかる細胞の子孫も提供する。本発明はまた、任意のかかる細胞又は任意のかかる子孫の産物も提供し、この産物は、ＣＲＩＳＰＲ複合体の改変ＣＲＩＳＰＲ酵素によって改変されたとおりの前記１つ以上の標的遺伝子座の産物である。この産物は、ペプチド、ポリペプチド又はタンパク質であってもよい。一部のかかる産物は、ＣＲＩＳＰＲ複合体の改変ＣＲＩＳＰＲ酵素によって改変されていてもよい。一部のかかる改変された産物において、標的遺伝子座の産物は、前記改変ＣＲＩＳＰＲ酵素によって改変されていない前記標的遺伝子座の産物と物理的に異なる。
【０１２９】
本発明はまた、上記に記載される天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素のいずれかをコードするポリヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド分子も提供する。
【０１３０】
任意のかかるポリヌクレオチドが、天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素をコードするポリヌクレオチド配列に作動可能に連結された１つ以上の調節エレメントを更に含み得る。
【０１３１】
１つ以上の調節エレメントを含む任意のかかるポリヌクレオチドにおいて、１つ以上の調節エレメントは、真核細胞における天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素の発現のために作動可能に構成され得る。真核細胞はヒト細胞であってもよい。真核細胞はげっ歯類細胞、任意選択でマウス細胞であってもよい。真核細胞は酵母細胞であってもよい。真核細胞はチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞であってもよい。真核細胞は昆虫細胞であってもよい。
【０１３２】
１つ以上の調節エレメントを含む任意のかかるポリヌクレオチドにおいて、１つ以上の調節エレメントは、原核細胞における天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素の発現のために作動可能に構成され得る。
【０１３３】
１つ以上の調節エレメントを含む任意のかかるポリヌクレオチドにおいて、１つ以上の調節エレメントは、インビトロ系における天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素の発現のために作動可能に構成され得る。
【０１３４】
本発明はまた、上述のポリヌクレオチド分子のいずれかを含む発現ベクターも提供する。本発明はまた、１つ又は複数のかかるポリヌクレオチド分子、例えば１つ又は複数のタンパク質及び／又は核酸構成成分を発現するように作動可能に構成されたかかるポリヌクレオチド分子、並びに１つ又は複数のかかるベクターも提供する。
【０１３５】
本発明は更に、Ｃａｓ９に突然変異（ｍｕａｔｉｏｎ）を作成する方法又はＳａＣａｓ９及び／又はＳｐＣａｓ９のオルソログである突然変異した又は改変されたＣａｓ９を提供し、これは、改変及び／又は突然変異のための、核酸分子、例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｓｇＲＮＡ等に近接していてもよいか、又はそれに接触していてもよい当該のオルソログにおける１つ又は複数のアミノ酸、及び／又はＳａＣａｓ９及び／又はＳｐＣａｓ９における本明細書に同定される１つ又は複数のアミノ酸と類似又は対応する１つ又は複数のアミノ酸を確定するステップ、及び１つ又は複数の改変及び／又は１つ又は複数の突然変異を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるオルソログを合成し、又は調製し、又は発現させるステップ又は中性アミノ酸を荷電、例えば正電荷アミノ酸へと、例えばアラニンを例えばリジンへと本明細書で考察するとおり突然変異させる、例えば改変する、例えば変更する又は突然変異させるステップを含む。このように改変されたオルソログはＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系に用いることができ；及びそれを発現する１つ又は複数の核酸分子は、分子を送達する又は本明細書において考察するとおりのＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系構成成分をコードするベクター又は他の送達系において使用し得る。
【０１３６】
本発明はまた、Ｃａｓ９に突然変異（ｍｕａｔｉｏｎ）を作成するのに用いられる本発明に係るエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質、複合体、組成物、系、ベクター、細胞又は細胞株、又はＳａＣａｓ９及び／又はＳｐＣａｓ９のオルソログである突然変異した又は改変されたＣａｓ９も提供し、これは、改変及び／又は突然変異のための、核酸分子、例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｓｇＲＮＡに近接していてもよいか、又はそれに接触していてもよい当該のオルソログにおける１つ又は複数のアミノ酸、及び／又はＳａＣａｓ９及び／又はＳｐＣａｓ９における本明細書に同定される１つ又は複数のアミノ酸と類似又は対応する１つ又は複数のアミノ酸を確定するステップ、及び１つ又は複数の改変及び／又は１つ又は複数の突然変異を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるオルソログを合成し、又は調製し、又は発現させるステップ又は中性アミノ酸を荷電、例えば正電荷アミノ酸へと、例えばアラニンを例えばリジンへと本明細書で考察するとおり突然変異させる、例えば改変する、例えば変更する又は突然変異させるステップを含む。
【０１３７】
ある態様において、本発明は効率的なオンターゲット活性を提供し、且つオフターゲット活性を最小限に抑える。ある態様において、本発明はＣＲＩＳＰＲタンパク質による効率的なオンターゲット切断を提供し、且つＣＲＩＳＰＲタンパク質によるオフターゲット切断最小限に抑える。ある態様において、本発明は、ＤＮＡ切断なしに遺伝子座におけるＣＲＩＳＰＲタンパク質のガイド特異的結合を提供する。ある態様において、本発明は、遺伝子座におけるＣＲＩＳＰＲタンパク質のガイドによって導かれる効率的なオンターゲット結合を提供し、且つＣＲＩＳＰＲタンパク質のオフターゲット結合を最小限に抑える。従って、ある態様において、本発明は標的特異的遺伝子調節を提供する。ある態様において、本発明は、ＤＮＡ切断なしに遺伝子座におけるＣＲＩＳＰＲ酵素のガイド特異的結合を提供する。従って、ある態様において、本発明は、単一のＣＲＩＳＰＲ酵素を用いてある遺伝子座で切断を提供し、且つ別の遺伝子座で遺伝子調節を提供する。ある態様において、本発明は、１つ以上のＣＲＩＳＰＲタンパク質及び／又は酵素を用いて複数の標的の直交性の活性化及び／又は阻害及び／又は切断を提供する。
【０１３８】
別の態様において、本発明は、エキソビボ又はインビボでの細胞プール中のゲノムにおける遺伝子の機能スクリーニング方法を提供し、この方法は、複数のＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系ガイドＲＮＡ（ｓｇＲＮＡ）を含むライブラリの投与又は発現を含み、ここでスクリーニングはＣＲＩＳＰＲ酵素の使用を更に含み、ＣＲＩＳＰＲ複合体は異種機能ドメインを含むように改変される。ある態様において、本発明は、ライブラリの宿主への投与又は宿主におけるインビボ発現を含むゲノムのスクリーニング方法を提供する。ある態様において、本発明は、宿主に投与されるか又は宿主において発現するアクチベーターを更に含む、本明細書に考察されるとおりの方法を提供する。ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりの方法を提供し、ここでアクチベーターはＣＲＩＳＰＲタンパク質に付加される。ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりの方法を提供し、ここでアクチベーターはＣＲＩＳＰＲタンパク質のＮ末端又はＣ末端に付加される。ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりの方法を提供し、ここでアクチベーターはｓｇＲＮＡループに付加される。ある態様において、本発明は、宿主に投与されるか又は宿主において発現するリプレッサー更に含む、本明細書に考察されるとおりの方法を提供する。ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりの方法を提供し、ここでスクリーニングは遺伝子座の遺伝子活性化、遺伝子阻害、又は切断に影響を及ぼし及びそれを検出することを含む。
【０１３９】
ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりの方法を提供し、ここで宿主は真核細胞である。ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりの方法又は使用を提供し、ここで宿主は哺乳類細胞である。ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりの方法を提供し、ここで宿主は非ヒト真核細胞である。ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりの方法を提供し、ここで非ヒト真核細胞は非ヒト哺乳類細胞である。ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりの方法を提供し、ここで非ヒト哺乳類細胞には、限定はされないが、霊長類、ウシ、ヒツジ、ブタ（ｐｒｏｃｉｎｅ）、イヌ、げっ歯類、ウサギ科動物、例えば、サル、雌ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ウサギ、ラット又はマウス細胞が含まれ得る。ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりの方法又は使用を提供し、細胞は、家禽トリ（例えば、ニワトリ）、脊椎動物魚類（例えば、サケ）又は甲殻類（例えば、カキ、ハマグリ（ｃｌａｉｍ）、ロブスター、エビ）細胞などの非哺乳類真核細胞であってもよい。ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりの方法又は使用を提供し、非ヒト真核細胞は植物細胞である。植物細胞は、単子葉植物若しくは双子葉植物又は作物若しくは穀物植物、例えば、キャッサバ、トウモロコシ、モロコシ、ダイズ、コムギ、オートムギ又はコメであってもよい。植物細胞はまた、藻類、木又は生産植物、果実又は野菜（例えば、柑橘類の木、例えば、オレンジ、グレープフルーツ又はレモンの木；モモ又はネクタリンの木；リンゴ又はセイヨウナシの木；アーモンド又はクルミ又はピスタチオの木などの堅果類の木；ナス科植物；アブラナ属（Ｂｒａｓｓｉｃａ）の植物；アキノノゲシ属（Ｌａｃｔｕｃａ）の植物；ホウレンソウ属（Ｓｐｉｎａｃｉａ）の植物；トウガラシ属（Ｃａｐｓｉｃｕｍ）の植物；綿、タバコ、アスパラガス、ニンジン、キャベツ、ブロッコリー、カリフラワー、トマト、ナス、コショウ、レタス、ホウレンソウ、イチゴ、ブルーベリー、ラズベリー、ブラックベリー、ブドウ、コーヒー、ココア等の木）であってもよい。
【０１４０】
ある態様において、本発明は、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体又はその１つ又は複数の構成成分又はそれをコードする１つ又は複数の核酸分子の送達を含む本明細書に考察されるとおりの方法を提供し、ここで前記１つ又は複数の核酸分子は１つ又は複数の調節配列に作動可能に連結され、且つインビボで発現する。ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりの方法を提供し、ここでインビボ発現は、レンチウイルス、アデノウイルス、又はＡＡＶによる。ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりの方法を提供し、ここで送達は、粒子、ナノ粒子、脂質又は細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ）による。
【０１４１】
ある態様において、本発明は、細胞の目的のゲノム遺伝子座にある標的配列にハイブリダイズ可能なガイド配列を含むガイドＲＮＡ（ｓｇＲＮＡ）を各々が含む一対のＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体を提供し、ここで各ｓｇＲＮＡの少なくとも１つのループは、１つ以上のアダプタータンパク質に結合する１つ又は複数の個別のＲＮＡ配列の挿入によって改変され、及びアダプタータンパク質が１つ以上の機能ドメインと会合し、各ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓの各ｓｇＲＮＡは、ＤＮＡ切断活性を有する機能ドメインを含む。ある態様において、本発明は、本明細書において考察するとおりの一対のＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体を提供し、ここでＤＮＡ切断活性はＦｏｋ１ヌクレアーゼに起因する。
【０１４２】
ある態様において、本発明は、細胞へのＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体又はその１つ又は複数の構成成分又はそれをコードする１つ又は複数の核酸分子の送達を含む、目的のゲノム遺伝子座にある標的配列の切断方法を提供し、ここで前記１つ又は複数の核酸分子は１つ又は複数の調節配列に作動可能に連結され、且つインビボで発現する。ある態様において、本発明は、本明細書において考察するとおりの方法を提供し、ここで送達は、レンチウイルス、アデノウイルス、又はＡＡＶによる。ある態様において、本発明は、本明細書において考察するとおりの方法又は本明細書において考察するとおりの一対のＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体を提供し、ここで対のうちの第１の複合体の標的配列は二本鎖ＤＮＡの第１の鎖上にあり、且つ対のうちの第２の複合体の標的配列は二本鎖ＤＮＡの第２の鎖上にある。ある態様において、本発明は、本明細書において考察するとおりの方法又は本明細書において考察するとおりの一対のＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体を提供し、ここで第１及び第２の複合体の標的配列は互いに近接しているため、ＤＮＡが相同依存性修復を促進する形で切断される。ある態様において、本明細書における方法は、細胞に鋳型ＤＮＡを導入するステップを更に含むことができる。ある態様において、本明細書における方法又は本明細書における一対のＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体は、突然変異していないＣＲＩＳＰＲ酵素のヌクレアーゼ活性の約５％以下を有するように突然変異しているＣＲＩＳＰＲ酵素を各ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体が有することを含み得る。
【０１４３】
ある態様において、本発明は、本明細書において考察するとおりのライブラリ、方法又は複合体を提供し、ここでｓｇＲＮＡは少なくとも１つの非コード機能性ループを有するように改変され、例えば少なくとも１つの非コード機能性ループは抑制性であり；例えば少なくとも１つの非コード機能性ループはＡｌｕを含む。
【０１４４】
一態様において、本発明は、遺伝子産物の発現を変化させ又は改変する方法を提供する。前記方法は、遺伝子産物をコードするＤＮＡ分子を含有し及び発現する細胞に、Ｃａｓタンパク質とＤＮＡ分子を標的化するガイドＲＮＡとを含むエンジニアリングされた天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系を導入するステップを含むことができ、それによってガイドＲＮＡが、遺伝子産物をコードするＤＮＡ分子を標的化し、及びＣａｓタンパク質が、遺伝子産物をコードするＤＮＡ分子を切断し、それによって遺伝子産物の発現が変化し；及び、Ｃａｓタンパク質とガイドＲＮＡとは天然では一緒に存在しない。本発明は、ｔｒａｃｒ配列に融合したガイド配列を含むガイドＲＮＡを包含する。本発明は更に、真核細胞での発現にコドン最適化されたＣａｓタンパク質を包含する。好ましい実施形態において真核細胞は哺乳類細胞であり、より好ましい実施形態において哺乳類細胞はヒト細胞である。本発明の更なる実施形態において、遺伝子産物の発現は減少する。
【０１４５】
本発明はまた、哺乳類細胞における目的のゲノム遺伝子座の発現を変化させるのに用いられる本明細書に定義されるとおりのエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質、複合体、組成物、系、ベクター、細胞又は細胞株も提供する。本発明はまた、哺乳類細胞における目的のゲノム遺伝子座の発現を変化させる医薬の調製のためのエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質、複合体、組成物、系、ベクター、細胞又は細胞株の使用も提供する。前記変化は、好ましくは、本発明のエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質、複合体、組成物、系、ベクター、細胞又は細胞株に細胞を接触させるステップであって、それによりベクターを送達するステップ、及びＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体を形成させて、標的に結合させるステップを含む。前記変化は、更に好ましくは、ゲノム遺伝子座の発現が変化したかどうかを決定するステップを含む。
【０１４６】
ある態様において、本発明は、変化した細胞及びそれらの細胞の子孫、並びに当該の細胞によって作られる産物を提供する。本発明のＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９タンパク質及び系は、改変された標的遺伝子座を含む細胞の作製に使用される。一部の実施形態において、この方法は、核酸ターゲティング複合体を標的ＤＮＡ又はＲＮＡに結合させて前記標的ＤＮＡ又はＲＮＡの切断を生じさせ、それにより標的ＤＮＡ又はＲＮＡを改変するステップを含むことができ、ここで核酸ターゲティング複合体は、前記標的ＤＮＡ又はＲＮＡ内の標的配列にハイブリダイズするガイドＲＮＡと複合体を形成した核酸ターゲティングエフェクタータンパク質を含む。一態様において、本発明は、細胞の遺伝子座を修復する方法を提供する。別の態様において、本発明は、真核細胞におけるＤＮＡ又はＲＮＡの発現を改変する方法を提供する。一部の実施形態において、本方法は、核酸ターゲティング複合体をＤＮＡ又はＲＮＡに結合させて、前記結合により前記ＤＮＡ又はＲＮＡの発現の増加又は減少を生じさせるステップを含み；ここで核酸ターゲティング複合体は、ガイドＲＮＡと複合体を形成した核酸ターゲティングエフェクタータンパク質を含む。同様の考察及び条件が、標的ＤＮＡ又はＲＮＡを改変する方法にも上記のとおり適用される。実際上、これらの試料採取、培養及び再導入の選択肢は本発明の全態様に適用される。ある態様において、本発明は、真核細胞の標的ＤＮＡ又はＲＮＡを改変する方法を提供し、これはインビボ、エキソビボ又はインビトロであってもよい。一部の実施形態において、本方法は、ヒト又は非ヒト動物から細胞又は細胞集団を試料採取するステップ、及び１つ又は複数の細胞を改変するステップを含む。培養は任意の段階でエキソビボで行われ得る。かかる細胞は、限定なしに、植物細胞、動物細胞、任意の生物の特定の細胞型、例えば、幹細胞、免疫細胞、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、心血管細胞、上皮細胞、幹細胞などであり得る。細胞は、本発明により改変されると、遺伝子産物を例えば制御された量で産生することができ、これは用途に応じて増加又は減少させてもよく、及び／又は突然変異させてもよい。特定の実施形態において、細胞の遺伝子座が修復される。この１つ又は複数の細胞が、更には非ヒト動物又は植物に再導入されてもよい。再導入される細胞について、細胞は幹細胞であることが好ましい場合もある。
【０１４７】
ある態様において、本発明は、ＣＲＩＳＰＲ系、又は構成成分を一過性に含む細胞を提供する。例えば、ＣＲＩＳＰＲタンパク質又は酵素及び核酸が細胞に一過性に提供され、遺伝子座が変化すると、続いてＣＲＩＳＰＲ系の１つ以上の構成成分の量が減少する。続いて、ＣＲＩＳＰＲの媒介による遺伝子変化を得た細胞、その細胞の子孫、及びその細胞を含む生物は、１つ以上のＣＲＩＳＰＲ系構成成分を低下した量で含むか、又はその１つ以上のＣＲＩＳＰＲ系構成成分をもはや含有しない。一つの非限定的な例は、本明細書に更に記載するような自己不活性化ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系である。従って、本発明は、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系によって変化した１つ以上の遺伝子座を含むが、１つ以上のＣＲＩＳＰＲ系構成成分を本質的に欠いている細胞、及び生物、並びに細胞及び生物の子孫を提供する。特定の実施形態において、ＣＲＩＳＰＲ系構成成分は実質的に存在しない。かかる細胞、組織及び生物は、有利には、所望の又は選択された遺伝子変化を含むが、潜在的に非特異的に作用し、安全性の問題につながり、又は規制当局の承認の妨げとなる可能性のあるＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ構成成分又はその残遺物は失われている。更に、本発明は、当該の細胞、生物、並びに細胞及び生物の子孫によって作られる産物を提供する。
【０１４８】
本発明は更に、本発明に係るエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質を提供することによりＣＲＩＳＰＲ系の特異性を改善する方法を提供する。好ましくは、エンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質、ここで
このタンパク質は、ＲＮＡを含む核酸分子と複合体化してＣＲＩＳＰＲ複合体を形成し、
ここでＣＲＩＳＰＲ複合体内にあるとき、核酸分子は１つ以上の標的ポリヌクレオチド遺伝子座を標的化し、
このタンパク質は、未改変タンパク質と比較して少なくとも１つの改変を含み、
ここで改変タンパク質を含むＣＲＩＳＰＲ複合体は、未改変タンパク質を含む複合体と比較したとき活性が変化している。前記少なくとも１つの改変は、好ましくは本明細書に記載されるとおりＲｕｖＣ及び／又はＨＮＨドメインにあるか、又はＨＮＨドメインとＲｕｖＣドメインとの間の結合溝にある。好ましい改変は、本明細書に記載されるとおりの突然変異である。
【０１４９】
本発明は更に、ＣＲＩＳＰＲ系の特異性を改善するための本発明に係るエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質の使用を提供し、好ましくはエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲタンパク質
ここでこのタンパク質は、ＲＮＡを含む核酸分子と複合体化してＣＲＩＳＰＲ複合体を形成し、
ここでＣＲＩＳＰＲ複合体内にあるとき、核酸分子は１つ以上の標的ポリヌクレオチド遺伝子座を標的化し、
ここでタンパク質は、未改変タンパク質と比較して少なくとも１つの改変を含むように改変され、
ここで改変タンパク質を含むＣＲＩＳＰＲ複合体は、未改変タンパク質を含む複合体と比較したとき活性が変化している。前記少なくとも１つの改変は、好ましくは本明細書に記載されるとおりＲｕｖＣ及び／又はＨＮＨドメインにあるか、又はＨＮＨドメインとＲｕｖＣドメインとの間の結合溝にある。好ましい改変は、本明細書に記載されるとおりの突然変異である。
【０１５０】
本発明の新規な特徴は、特に添付の特許請求の範囲で説明される。本発明の原理が利用された例示的な実施形態を説明する以下の詳細な説明及び添付の図面から、本発明の特徴及び利点をより良く理解できるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１５１】
【図１Ａ−１Ｂ】図式的概要を提供し、ここで本出願人／本発明者は必ずしも本明細書に示されるいかなる特定の理論にも、又は図１を含めたいかなる特定の図にも拘束されないことが理解されるものとする。この図は、非標的ｇＤＮＡ鎖に結合する正電荷残基の、特異性を改善する突然変異を考察する。この図式的概要の表中のデータは以下のとおりであり、ＳｐＣａｓ９の突然変異に関するものである：
【表１】
2019022512.tif 000002
ＳｐＣａｓ９の付番に基づき、図１Ａは、非ターゲティング鎖の溝に沿って分布する特異性を改善するアラニン突然変異、例えば、Ａｒｇ７８０、Ｌｙｓ８１０、Ｌｙｓ８５５、Ｌｙｓ８４８、Ｌｙｓ１００３、Ａｒｇ１０６０、Ａｒｇ９７６、Ｈｉｓ９８２を示す。いかなる１つの特定の理論にも拘束されることを望むものではないが、この機構提案は、非標的ＤＮＡ鎖が立体的にＨＮＨコンホメーション変化を引き起こすまでヌクレアーゼ活性が不活性である；ＨＮＨとＲｕｖＣとの間の溝に結合する非標的鎖がＲＮＡ：ＤＮＡ対合に依存する；溝内のＤＮＡ結合残基の突然変異により、正しいＲＮＡ：ＤＮＡ対合に対するエネルギー要求が高まる（図１Ｂ）というものである。図１を含め、本明細書の情報を用いることにより、当業者は、改善された又は低下したオフターゲット効果を呈する他のＣａｓ９（例えば、ＳｐＣａｓ９以外）の突然変異体を容易に調製することができる。例えば、本明細書の引用文献が、本明細書において例示されるＳｐＣａｓ９及びＳａＣａｓ９に対する多数のオルソログに関する情報を提供している。それらの他のＣａｓ９の配列情報を含め、そうした情報から、当業者は、本明細書に例示されるＳｐＣａｓ９及びＳａＣａｓ９に加えて、Ｃａｓ９オルソログにおけるオフターゲット効果が低下している類似の突然変異体を、本開示における情報から容易に調製することができる。更に、本明細書中の文献は、Ｃａｓ９、例えばＳｐＣａｓ９に関する結晶構造情報を提供しており；及び結晶構造間、例えばＳｐＣａｓ９の結晶構造とそれに対するオルソログの結晶構造との間の構造比較は容易に行うことができ、それによりまた、ＳｐＣａｓ９に加えて、Ｃａｓ９オルソログにおけるオフターゲット効果が低下している類似の突然変異体を、容易に、過度の実験を行うことなく得ることもできる。従って、本発明は、限定はされないがＳｐＣａｓ９及びＳａＣａｓ９を含め、オフターゲット効果を低下させるため様々なＣａｓ９オルソログにおける改変又は突然変異に幅広く適用することが可能である。本明細書において更に考察されるとおり、上述のＣａｓ９酵素の追加的な又は更なる改変は容易に実現することができ、それによってＣＲＩＳＰＲ複合体内の酵素は非改変酵素と比較したとき１つ以上の標的遺伝子座を改変する能力が増加する。
【図２Ａ】％インデル形成によって計測したときの改変ＳｐＣａｓ９酵素の活性を示す。ＳｐＣａｓ９の４９個の点突然変異体を示す。ＥＭＸ１．３の標的配列はＥＭＸ１遺伝子の配列であり、関連するオフターゲット配列（ＯＴ  ４６）と活性を比較する。
【図２Ｂ】％インデル形成によって計測したときの改変ＳｐＣａｓ９酵素の活性を示す。ＳｐＣａｓ９の４９個の点突然変異体を示す。標的配列はＶＥＧＦＡ遺伝子の配列であり、２つの関連するオフターゲット配列（ＯＴ  １及びＯＴ  ２）と活性を比較する。
【図２Ｃ】％インデル形成によって計測したときの改変ＳｐＣａｓ９酵素の活性を示す。標的配列はＶＥＧＦＡ遺伝子の配列であり、３つの関連するオフターゲット配列（ＯＴ  １、ＯＴ  ４、及びＯＴ  １８）と活性を比較する。
【図３】％インデル形成によって計測したときの改変ＳｐＣａｓ９酵素の活性を示す。オフターゲット配列と比べて特異性を示す点突然変異体を示す。標的配列はＥＭＸ１及びＶＥＧＦＡ遺伝子の配列であり、９つの関連するオフターゲット配列と活性を比較する。
【図４Ａ】％インデル形成によって計測したときの改変ＳｐＣａｓ９酵素の活性を示す。ＳｐＣａｓ９の二重突然変異体を示す。標的配列はＥＭＸ１遺伝子の配列であり、２つの関連するオフターゲット配列と活性を比較する。
【図４Ｂ】％インデル形成によって計測したときの改変ＳｐＣａｓ９酵素の活性を示す。ＳｐＣａｓ９の二重突然変異体を示す。標的配列はＶＥＧＦＡ遺伝子の配列であり、３つの関連するオフターゲット配列と活性を比較する。
【図５】％インデル形成によって計測したときの改変ＳｐＣａｓ９酵素の活性を示す。ＳｐＣａｓ９の１４個の三重突然変異体を示す。標的配列はＥＭＸ１及びＶＥＧＦＡ遺伝子の配列であり、４つの関連するオフターゲット配列（ＯＴ  ４６、ＯＴ  １、ＯＴ  ４及びＯＴ  １８）と活性を比較する。
【図６】％インデル形成によって計測したときの改変ＳａＣａｓ９酵素の活性を示す。標的配列ＥＭＸ１０１はＥＭＸ１遺伝子の配列であり、３つの関連するオフターゲット配列（ＯＴ１、ＯＴ２及びＯＴ３）と活性を比較する。
【図７】％インデル形成によって計測したときの改変ＳａＣａｓ９酵素の活性を示す。ＥＭＸ１０１の標的配列はＥＭＸ１の配列であり、関連するオフターゲット配列（ＯＴ３）と活性を比較する。
【図８Ａ−８Ｄ】Ｃａｓ遺伝子の系統樹を示す；本明細書の教示及び当該技術分野の知識から、例示されるＳｐＣａｓ９及びＳａＣａｓ９の突然変異又は改変を他のＣａｓ９に適用することができる。
【図９Ａ−９Ｆ】大型のＣａｓ９（約１４００アミノ酸）の３つのグループ及び小型のＣａｓ９（約１１００アミノ酸）の２つのグループを含む５つのＣａｓ９ファミリーを明らかにする系統発生解析を示す；本明細書の教示及び当該技術分野の知識から、例示されるＳｐＣａｓ９及びＳａＣａｓ９の突然変異又は改変を他のＣａｓ９に適用することができる（従って、本発明は、図９のＣａｓ９並びにＣａｓ９ファミリー及びグループにわたる本明細書にＳｐＣａｓ９及びＳａＣａｓ９に関して例示されるとおりの改変又は突然変異を包含する）。
【図１０Ａ−１０Ｄ】％インデル形成によって計測したときの改変ＳｐＣａｓ９酵素の活性を示す。図１０Ａ〜図１０Ｃは、標的配列ＥＭＸ１０１、ＥＭＸ１．１、ＥＭＸ１．２、ＥＭＸ１．３、ＥＭＸ１．８、ＥＭＸ１．１０、ＤＮＭＴ１．１、ＤＮＭＴ１．２、ＤＮＭＴ１．４、ＤＮＭＴ１．７、ＶＥＧＦＡ４、ＶＥＧＦＡ５、及びＶＥＧＦＡ３の活性を示す。図１０Ｄは、オフターゲット配列ＯＴ４と比較したＶＥＧＦＡ３活性を示す。
【図１１Ａ−１１Ｄ】％インデル形成によって計測したときの改変ＳｐＣａｓ９酵素の活性を示す。図１１Ａ〜図１１Ｃは、標的配列ＥＭＸ１０１、ＥＭＸ１．１、ＥＭＸ１．２、ＥＭＸ１．３、ＥＭＸ１．８、ＥＭＸ１．１０、ＤＮＭＴ１．１、ＤＮＭＴ１．２、ＤＮＭＴ１．４、ＤＮＭＴ１．７、ＶＥＧＦＡ４、ＶＥＧＦＡ５、及びＶＥＧＦＡ３の活性を示す。図１１Ｄは、オフターゲット配列ＯＴ４と比較したＶＥＧＦＡ３活性を示す。
【図１２】％インデル形成によって計測したときの改変ＳｐＣａｓ９酵素（ｅｎｘｙｍｅｓ）の活性を示す。標的配列はＶＥＧＦＡ３であり、４つの関連するオフターゲット配列（ＯＴ１、ＯＴ２、ＯＴ４及びＯＴ１８）と活性を比較する。
【図１３】％インデル形成によって計測したときの改変ＳｐＣａｓ９酵素（ｅｎｘｙｍｅｓ）の活性を示す。標的配列はＶＥＧＦＡ３であり、４つの関連するオフターゲット配列（ＯＴ１、ＯＴ２、ＯＴ４及びＯＴ１８）と活性を比較する。
【図１４】％インデル形成によって計測したときの改変ＳｐＣａｓ９酵素の活性を示す。ＳｐＣａｓ９の１４個の点突然変異体を示す。標的配列はＥＭＸ１．３であり、５つの関連するオフターゲット配列（ＯＴ１４、ＯＴ２３、ＯＥ３５、ＯＴ４６、及びＯＴ５３）と活性を比較する。
【図１５Ａ−１５Ｆ】ＳｐＣａｓ９の構造的特徴及び改善された特異性を示す。パネルＡは、標的巻き戻しのモデルである。ＲｕｖＣドメイン（ティール）とＨＮＨドメイン（マゼンタ）との間のｎｔ溝が非相補鎖との非特異的ＤＮＡ相互作用によってＤＮＡの巻き戻しを安定化させる。ＲＮＡ：ｃＤＮＡ及びＣａｓ９：ｎｃＤＮＡ相互作用がｃＤＮＡ：ｎｃＤＮＡリハイブリダイゼーション（下の矢印）と競合してＤＮＡの巻き戻し（上の矢印）をドライブする。パネルＢ：ＨＮＨ（マゼンタ）及びＲｕｖＣ（ティール）ドメイン間に位置するｎｔ溝を示すＳｐＣａｓ９の構造（ＰＤＢ  ＩＤ  ４ＵＮ３）。非標的ＤＮＡ鎖（赤色）をｎｔ溝に手動でモデル化した（挿入図）。パネルＣ：特異性の改善に関するアラニン点突然変異体のスクリーニング。パネルＤ：追加のオフターゲット遺伝子座における上位点突然変異体の評価。上位５つの特異性付与突然変異体を赤色で強調表示する。パネルＥ：組み合わせ突然変異体は単一点突然変異体と比較して特異性を改善する。ｅＳｐＣａｓ９（１．０）及びｅＳｐＣａｓ９（１．１）を赤色で強調表示する。パネルＦ：１０個の標的遺伝子座における上位点突然変異体及び組み合わせ突然変異体のオンターゲット切断効率に関するスクリーニング。ＳｐＣａｓ９（Ｋ８５５Ａ）、ｅＳｐＣａｓ９（１．０）、及びｅＳｐＣａｓ９（１．１）を赤色で強調表示する。
【図１６Ａ−１６Ｃ】ｓｐＣａｓ９突然変異体によるオンターゲット効率の維持を示す。パネルＡは、９個のゲノム遺伝子座を標的化する２４個のｓｇＲＮＡについてＳｐＣａｓ９と比較したときのＳｐＣａｓ９突然変異体のオンターゲット切断効率の評価を示す。パネルＢは、突然変異体ＳｐＣａｓ９（Ｋ８５５Ａ）、ｅＳｐＣａｓ９（１．０）及びｅＳｐＣａｓ９（１．１）についての正規化したオンターゲットインデル形成の箱ひげ図である。パネルＣは、抗ＳｐＣａｓ９抗体を使用したＳｐＣａｓ９及び突然変異体のウエスタンブロットである。
【図１７Ａ−１７Ｃ】ガイドＲＮＡと標的ＤＮＡとの間の一塩基及び二塩基ミスマッチに対するｓｐＣａｓ９及び突然変異体Ｋ８５５Ａ、ｅＳｐＣａｓ９（１．０）、及びｅＳｐＣａｓ９（１．１）の感受性を示す。パネルＡは、ＶＥＧＦＡ標的に対するミスマッチガイド配列を示す。パネルＢは、ガイド配列が一塩基ミスマッチを有する場合のインデル％を示すｓｐＣａｓ９及び３つの突然変異体のヒートマップを提供する。パネルＣは、ガイド配列が連続塩基転換ミスマッチを含有する場合のインデル形成を示す。野生型と比較して：ｅＳｐＣａｓ９（１．０）はＫ８１０Ａ、Ｋ１００３Ａ、Ｒ１０６０Ａを含み；ｅＳｐＣａｓ９（１．１）はＫ８４８Ａ、Ｋ１００３Ａ、Ｒ１０６０Ａを含む。
【図１８Ａ−１８Ｆ】突然変異体ＳｐＣａｓ９（Ｋ８５５Ａ）及びｅＳｐＣａｓ９（１．１）の偏りのないゲノムワイドなオフターゲットプロファイルを示す。パネルＡは、ＢＬＥＳＳ（直接インサイチュ切断標識、ストレプトアビジンでのエンリッチメント及び次世代シーケンシング）ワークフローの図式的概要である。パネルＢは、ゲノムにマッピングしたフォワード（赤色）及びリバース（青色）リードについての代表的なＢＬＥＳＳシーケンシングを示す。Ｃａｓ９切断部位におけるリードマッピングは、ＤＳＢホットスポットと比較して特徴的な形状を有する。パネルＣ及びＤは、ＥＭＸ１（１）（パネルＣ）及びＶＥＧＦＡ（１）（パネルＤ）ターゲティングガイドを使用して各ＳｐＣａｓ９突然変異体によって生成されたゲノムワイドＤＳＢクラスターのマンハッタンプロットを示す。パネルＥ及びＦは、ＢＬＥＳＳで同定されたオフターゲット部位の標的ディープシーケンシング検証を示す。オフターゲット部位をＤＳＢスコアによって順序付ける（青色ヒートマップ）。緑色ヒートマップは、標的配列とオフターゲット配列との間の配列類似性を示す。
【図１９】ｓｇＲＮＡガイド下ターゲティング及びＤＮＡ巻き戻しの概略図を示す。Ｃａｓ９は一連の協調的な段階を経て標的ＤＮＡを切断する。初めに、ＰＡＭ相互作用ドメインが標的ＤＮＡの５’側のＮＧＧ配列を認識する。ＰＡＭ結合後、標的配列の最初の１０〜１２ヌクレオチド（シード配列）がｓｇＲＮＡ：ＤＮＡ相補性に関してサンプリングされ、これはＤＮＡ二重鎖の分離に依存するプロセスである。シード配列ヌクレオチドがｓｇＲＮＡと相補的である場合、残りのＤＮＡがほどかれ、ｓｇＲＮＡの全長が標的ＤＮＡ鎖とハイブリダイズする。このモデルでは、ＲｕｖＣドメイン（ティール）とＨＮＨドメイン（マゼンタ）との間のｎｔ溝がＤＮＡリン酸骨格の正電荷との非特異的相互作用によって非標的ＤＮＡ鎖を安定化させて巻き戻しを促進する。ＲＮＡ：ｃＤＮＡ及びＣａｓ９：ｎｃＤＮＡ相互作用がｃＤＮＡ：ｎｃＤＮＡのリハイブリダイゼーション（下の矢印）と競合してＤＮＡの巻き戻し（上の矢印）をドライブする。
【図２０】非標的鎖溝を明らかにするＳｐＣａｓ９の静電学を示す。（Ａ）正電荷領域を強調表示するため静電ポテンシャルによって色付けしたｓｇＲＮＡ及び標的ＤＮＡと対をなすＳｐＣａｓ９の結晶構造（４ＵＮ３）。スケールは−１０〜１ｋｅＶである。（Ｂ）パネル（Ａ）と同じだが、ＨＮＨドメインを除いてｓｇＲＮＡ：ＤＮＡヘテロ二重鎖が見えるようにしている。（Ｃ）ドメイン毎に色付けした結晶構造（（Ａ）と同じ向き）：ＨＮＨ（マゼンタ）、ＲｕｖＣ（ティール）、及びＰＡＭ相互作用（ＰＩ）（ベージュ）。
【図２１Ａ−２１Ｄ】生成された突然変異体のオフターゲット分析を示す。２９個のＳｐＣａｓ９点突然変異体を生成し、（Ａ）ＥＭＸ１標的部位及び（Ｂ）２つのＶＥＧＦＡ標的部位における特異性に関して試験した。特異性が改善された上位の残基を組み合わせた突然変異体を（Ｃ）ＥＭＸ１及び（Ｄ）ＶＥＧＦＡにおいて更に試験した。
【図２２Ａ−２２Ｃ】アノテーション付きＳｐＣａｓ９アミノ酸配列を提供する。非標的鎖溝の電荷を変化させたＳｐＣａｓ９の突然変異は、主にＲｕｖＣ及びＨＮＨドメインにあった（黄色で強調表示する）。ＲｕｖＣ（シアン）、架橋ヘリックス（ＢＨ、緑色）、ＲＥＣ（灰色）、ＨＮＨ（マゼンタ）、及びＰＩ（ベージュ）ドメインは、Ｎｉｓｈｍａｓｕ  ｅｔ  ａｌにあるとおりアノテートされる。
【図２３】トランケート型ｓｇＲＮＡとのＫ８５５Ａ、ｅＳｐＣａｓ９（１．０）、及びｅＳｐＣａｓ９（１．１）の特異性の比較を示し、特異性を改善する戦略としてＳｐＣａｓ９（１．０）及びｅＳｐＣａｓ９（１．１）がトランケート型ｓｇＲＮＡより優れていることを示す。主要なアノテーション付き予想オフターゲット部位において３つの遺伝子座（ＥＭＸ１（１）、ＶＥＧＦＡ（１）及びＶＥＧＦＡ（５））でのインデル頻度を試験した。両方のＶＥＧＦＡ標的部位について、ｔｒｕ−ｓｇＲＮＡによって一部のオフターゲット部位のインデル頻度が増加し、野生型には認められないオフターゲットにインデルが生じた。各ＳｐＣａｓ９突然変異体についてＮＧＳによって検出可能なオフターゲット部位の数をヒートマップの下に掲載する。
【図２４】ｎｔ溝の正電荷を増加させるとオフターゲット部位における切断が増加し得ることを示す。点突然変異体ＳｐＣａｓ９（Ｓ８４５Ｋ）及びＳｐＣａｓ９（Ｌ８４７Ｒ）は、ＥＭＸ１（１）標的部位で野生型ＳｐＣａｓ９よりも低い特異性を呈した。
【図２５Ａ−２５Ｄ】ｎｔ溝の突然変異誘発によるｅＳａＣａｓ９の生成を示す。特異性が改善されたバージョンのＳａＣａｓ９をｅＳｐＣａｓ９と同様に生成した。（Ａ、Ｂ）ＲｕｖＣドメインとＨＮＨドメインとの間の溝にある残基の単一及び二重アミノ酸突然変異体をオフターゲット切断の減少に関してスクリーニングした。（Ｃ）特異性が改善された突然変異体を組み合わせて、ＥＭＸ部位７におけるオンターゲット切断が維持された、且つオフターゲット切断が有意に低下したＳａＣａｓ９の変異体を作成した。（Ｄ）ＨＮＨドメインとＲｕｖＣドメインとの間の溝を示すＳａＣａｓ９の結晶構造。
【図２６】特異性を増強する特定の突然変異体に関するオンターゲット効率の特徴付けを示す。ＰＩドメインのリン酸ロックループ（Ｌｙｓ１１０７、Ｇｌｕ１１０８、Ｓｅｒ１１０９）における３つのＳｐＣａｓ９突然変異体がＰＡＭの近位にあるｓｇＲＮＡの塩基１及び２に特異性を付与する。これらは、点突然変異体（Ｋ１１０７Ａ）並びにＬｙｓ−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ配列がそれぞれジペプチドＬｙｓ−Ｇｌｙ（ＫＧ）及びＧｌｙ−Ｇｌｙ（ＧＧ）に置き換えられた２つの突然変異体からなった。本発明者らのデータは、これらの突然変異体がオンターゲット切断効率を実質的に低下させ得ることを示した。
【図２７】ｅＳｐＣａｓ９（１．１）がヒト細胞にとって細胞毒性でないことを示す。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞にＷＴ又はｅＳｐＣａｓ９（１．１）をトランスフェクトし、７２時間インキュベートした後、生細胞によるＡＴＰ産生に応じて蛍光を発するＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイを用いて細胞生存を計測した。
【図２８】トランケート型ガイドＲＮＡでのＮｔ溝突然変異体の分析を示す。トランケート型ガイドＲＮＡ（Ｔｒｕ）を単一アミノ酸ＳｐＣａｓ９突然変異体と組み合わせて、（Ａ）ＥＭＸ１（１）又は（Ｂ）ＶＥＧＦＡ（１）に標的化させた。１８ｎｔガイドでＥＭＸ１を標的化する多くの突然変異体がオンターゲット効率を保持していたが、１７ｎｔガイドでＶＥＧＦＡ（１）を標的化するものはひどく損なわれた。
【図２９Ａ−２９Ｂ】選択された単一及び二重アミノ酸突然変異体を示す。ＳｐＣａｓ９のように、非ターゲティング鎖溝の正電荷が低下すると特異性が増進する。正電荷の低下は、正電荷アミノ酸を中性又は負電荷アミノ酸に置換する（Ａ）ことによるか、又は溝内の正電荷アミノ酸の位置を動かす（Ｂ）ことによって実現し得る。目的の突然変異体はＫ５７２である。
【図３０】選択された突然変異体の特異性の改善を示す。ＣＭ２は、完全なオンターゲット活性を保持しつつオフターゲット活性の強力な低下を呈する。ＣＭ１：Ｒ４９９Ａ；Ｑ５００Ｋ；Ｋ５７２Ａ。ＣＭ２：Ｒ４９９Ａ；Ｑ５００Ｋ；Ｒ６５４Ａ；Ｇ６５５Ｒ。ＣＭ３：Ｋ５７２Ａ；Ｒ６５４Ａ；Ｇ６５５Ｒ。
【図３１】長さ１５ｂｐ、１７ｂｐ、及び２０ｂｐのｓｐＣａｓ９又はｓｐＣａｓ９突然変異体ガイドの複合体によるγグロビンＨＢＧ１遺伝子座の活性化を示す。Ｃａｓ９（ｐｘ１６５）は非突然変異型ｓｐＣａｓ９である。ｄＣａｓ９は不活性のｓｐＣａｓ９を示す。示される単一突然変異体（「ＳＭ」）は、Ｒ７８０Ａ、Ｋ８１０Ａ、及びＫ８４８Ａである。示される二重突然変異体（「ＤＭ」）は、Ｒ７８０Ａ／Ｋ８１０Ａ、及びＲ７８０Ａ／Ｋ８５５Ａである。
【図３２】種々のプログラム可能なヌクレアーゼプラットフォームの比較を示す。
【図３３Ａ−Ｃ】治療的ゲノム改変のタイプを示す。ゲノム編集療法の具体的なタイプは、疾患を引き起こす突然変異の性質に依存する。ａ、遺伝子破壊においては、ＮＨＥＪで遺伝子座を標的化することにより、タンパク質の病原性機能がサイレンシングされる。目的の遺伝子にインデルが形成されることにより、多くの場合にフレームシフト突然変異が生じて未成熟終止コドン及び非機能性タンパク質産物が作り出されるか、又は転写物のナンセンス変異依存分解が生じ、遺伝子機能が抑制される。ｂ、ＨＤＲ遺伝子修正を用いて有害な突然変異を修正することができる。外因的に提供される修正ＨＤＲ鋳型の存在下で突然変異部位の近傍においてＤＳＢが標的化される。外因性鋳型によるこの切断部位のＨＤＲ修復により、突然変異が修正され、遺伝子機能が回復する。ｃ、遺伝子修正の代替法は、遺伝子付加である。この治療法は、治療用トランス遺伝子をゲノム中のセーフハーバー遺伝子座に導入するものである。ＤＳＢはセーフハーバー遺伝子座に標的化され、切断部位との相同性を含むＨＤＲ鋳型、プロモーター及びトランス遺伝子が核に導入される。ＨＤＲ修復によってプロモーター−トランス遺伝子カセットがセーフハーバー遺伝子座にコピーされ、遺伝子機能が回復するが、但し遺伝子発現に対する真の生理的制御はない。
【図３４】ｅｘ  ｖｉｖｏ対ｉｎ  ｖｉｖｏ編集療法を示す。ｅｘ  ｖｉｖｏ編集療法では、患者から細胞を取り出し、編集し、次に再移植する（上部パネル）。この治療法が成功するには、標的細胞が体外での生存能及び移植後の標的組織への帰巣能を有しなければならない。ｉｎ  ｖｉｖｏ療法には、インサイチュでの細胞のゲノム編集が含まれる（下部パネル）。ｉｎ  ｖｉｖｏ全身療法については、細胞のアイデンティティ又は状態に比較的依存しない送達剤を使用すれば、広範囲の組織型に編集を生じさせ得る。この編集治療方式は将来可能となり得るが、現在のところ、これを実現可能にするに足る効率的な送達系は存在しない。特定の器官系に向性を有する送達剤が患者に投与されるｉｎ  ｖｉｖｏ標的療法は、臨床的に関連性のあるウイルスベクターを用いて実現可能である。
【図３５Ａ−３５Ｂ】Ｃａｓ９相同組換え（ＨＲ）ベクターによる遺伝子療法の概略図を示す。
【図３６】特にＧａｌＮａｃによる、タンパク質又はガイドによって導かれる送達のための糖付加の概略図を提供する。
【図３７Ａ−３７Ｃ】併せて、ＳａＣａｓ９及びＳｐＣａｓ９の配列アラインメントを示す。これらの２つのタンパク質のＲＵＶＣ及びＨＮＨドメインアノテーションもまたこれらの３つの図に示す。
【発明を実施するための形態】
【０１５２】
本明細書の図は例示目的に過ぎず、必ずしも一定の尺度で描かれているとは限らない。
【０１５３】
本発明の方法を説明する前に、この発明は、記載される特定の方法、構成成分、生成物又は組み合わせに限定されず、かかる方法、構成成分、生成物及び組み合わせが当然ながら異なり得るとおりであることが理解されるべきである。また、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、本明細書で使用される用語法は限定的であるように意図されるものではないことも理解されるべきである。
【０１５４】
本明細書で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」には、文脈上特に明確に指示されない限り、単数及び複数の両方の指示対象が含まれる。
【０１５５】
用語「〜を含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ  ｏｆ）」は、本明細書で使用されるとき、「〜を含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「〜を含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」又は「〜を含有している（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「〜を含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」と同義語であり、包含的又は非制限的であって、追加の記載されていないメンバー、要素又は方法ステップを除外しない。用語「〜を含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ  ｏｆ）」は、本明細書で使用されるとき、用語「〜からなっている（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」、「なる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ）」及び「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｏｆ）」、並びに用語「〜から本質的になっている（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」、「本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ）」及び「〜から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」を含むことが理解されるであろう。この開示及び特に特許請求の範囲及び／又は段落において、「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「〜を含んだ（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）」、「〜を含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの用語は、米国特許法にあるそれに帰される意味を有し得る；例えば、これらは「〜を含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「〜を含んだ（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」、「〜を含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などを意味し得ること；及び「〜から本質的になっている（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」及び「〜から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」などの用語が米国特許法にあるそれらに帰される意味を有し、例えば、これらは明示的に記載されていない要素を許容するが、先行技術に見出される要素又は本発明の基本的な若しくは新規の特徴に影響を及ぼす要素は除外することが注記される。本発明の実施においては、第５３条（ｃ）ＥＰＣ及び規則２８（ｂ）及び（ｃ）ＥＰＣに準拠することが有利であり得る。本明細書におけるいかなるものも、見込み（ｐｒｏｍｉｓｅ）であることは意図されない。
【０１５６】
端点による数値範囲の記載は、それぞれの範囲内に含まれるあらゆる数及び分数、並びに記載される端点を含む。
【０１５７】
本明細書で使用されるとおりの用語「約」又は「近似的に」は、パラメータ、量、時間的期間などの計測可能な値に言及するとき、指示される値の、及びそれから±２０％以下、好ましくは±１０％以下、より好ましくは±５％以下、及び更により好ましくは±１％以下の変動を、かかる変動が開示される発明の実施に適切である限り包含することを意味する。修飾語「約」又は「近似的に」が参照する値は、それ自体もまた具体的に、且つ好ましくは開示されていることが理解されるべきである。
【０１５８】
用語「１つ以上」又は「少なくとも１つ」、例えばメンバーの群のうちの１つ以上又は少なくとも１つのメンバーは、それ自体明らかであるが、更なる例示として、この用語には、特に、前記メンバーのいずれか１つ、又は前記メンバーのいずれか２つ以上、例えば、前記メンバーのいずれか≧３、≧４、≧５、≧６又は≧７など、及び最大で前記メンバーの全てへの言及が包含される。
【０１５９】
本明細書に引用される参考文献は全て、本明細書によって全体として参照により援用される。詳細には、本明細書において具体的に参照される全ての参考文献の教示が参照により援用される。
【０１６０】
特に定義しない限り、本発明の開示に用いられる用語は全て、科学技術用語を含め、本発明が属する技術分野の当業者が一般的に理解するとおりの意味を有する。更なる指針として、本発明の教示をより良く理解するため用語の定義が含まれる。
【０１６１】
以下の節では、本発明の様々な態様が更に詳細に定義される。明確にそれに反する旨が示されない限り、そのように定義される各態様を任意の他の１つ又は複数の態様と組み合わせることができる。詳細には、好ましい又は有利であるとして示される任意の特徴を、好ましい又は有利であるとして示される任意の他の１つ又は複数の特徴と組み合わせることができる。
【０１６２】
組換えＤＮＡ技術の一般的原理について記載している標準的な参考文献としては、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ  ｅｄ．，ｖｏｌ．１−３，ｅｄ．Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８９；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｅｄ．Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｒｅｅｎｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  ａｎｄ  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２（ｗｉｔｈ  ｐｅｒｉｏｄｉｃ  ｕｐｄａｔｅｓ）（“Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．１９９２”）；ｔｈｅ  ｓｅｒｉｅｓ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）；Ｉｎｎｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＣＲ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，１９９０；ＰＣＲ  ２：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｍ．Ｊ．ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ  ａｎｄ  Ｇ．Ｒ．Ｔａｙｌｏｒ  ｅｄｓ．（１９９５）；Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ，ｅｄｓ．（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ；及びＡｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，ｅｄ．（１９８７）が挙げられる。微生物学の一般的原理は、例えば、Ｄａｖｉｓ，Ｂ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｈａｒｐｅｒ  ＆  Ｒｏｗ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．（１９８０）に記載される。
【０１６３】
本明細書全体を通じて「一実施形態」又は「ある実施形態」への言及は、その実施形態に関連して説明される詳細な特徴、構造又は特性が本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。従って、本明細書全体を通じて様々な箇所に語句「一実施形態において」又は「ある実施形態において」が出現するが、それは必ずしも全てが同じ実施形態に言及しているとは限らず、しかしそうであることもあり得る。更に、当業者には本開示から明らかであろうとおり、１つ又は複数の実施形態においてそのような詳細な特徴、構造又は特性を任意の好適な方法で組み合わせることができる。更に、本明細書に記載される一部の実施形態は他の実施形態に含まれる数ある特徴の中の特定の一部を含むが、当業者であれば理解するであろうとおり、異なる実施形態の特徴の組み合わせが本発明の範囲内にあり、異なる実施形態を成すことが意図される。例えば、添付の特許請求の範囲においては、特許請求される任意の実施形態を任意の組み合わせで用いることができる。
【０１６４】
本発明のこの説明では、本明細書の一部を成す添付の図面が参照され、図面ではあくまでも本発明を実施し得る具体的な実施形態の例示として示されるに過ぎない。他の実施形態を利用してもよく、本発明の範囲から逸脱することなく構造上又は論理上の変更を加え得ることが理解されるべきである。従って、この説明が限定の意味で解釈されてはならず、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲により定義される。
【０１６５】
本発明の目的は、本出願人らが権利を留保し、且つ任意の以前に公知の製品、プロセス、又は方法のディスクレーマー（ｄｉｓｃｌａｉｍｅｒ）を本明細書によって開示するような以前に公知のいかなる製品、製品の作製プロセス、又は製品の使用方法も本発明の範囲内に包含しないことである。更に、本発明は、本出願人らが権利を留保し、且つ任意の以前に記載された製品、製品の作製プロセス、又は製品の使用方法のディスクレーマー（ｄｉｓｃｌａｉｍｅｒ）を本明細書によって開示するような、米国特許商標庁（ＵＳＰＴＯ）（米国特許法第１１２条第一段落）又は欧州特許庁（ＥＰＯ）（ＥＰＣ第８３条）の明細書の記載及び実施可能要件を満たさないいかなる製品、製品の作製プロセス、又は製品の使用方法も本発明の範囲内に包含しないよう意図されることが注記される。
【０１６６】
本発明の好ましい記載事項（特徴）及び実施形態を以下に示す。そのように定義される本発明の各記載事項及び実施形態は、明確にそれに反する旨が示されない限り、任意の他の記載事項及び／又は実施形態と組み合わせてもよい。詳細には、好ましい又は有利であるとして示される任意の特徴を、好ましい又は有利であるとして示される任意の他の１つ又は複数の特徴又は記載事項と組み合わせてもよい。
【０１６７】
本明細書で使用されるとき、用語「非ヒト生物」又は「非ヒト細胞」は、ヒト（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）と異なる又はそれに由来するのでない生物又は細胞を指す。本明細書で使用されるとき、用語「非ヒト真核生物」又は「非ヒト真核細胞」は、ヒト（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）と異なる又はそれに由来するのでない真核生物又は細胞を指す。好ましい実施形態において、かかる真核生物（細胞）は非ヒト動物（細胞）、例えば非ヒト哺乳類、非ヒト霊長類、有蹄類、げっ歯類（好ましくはマウス又はラット）、ウサギ、イヌ科動物、イヌ、雌ウシ、ウシ、ヒツジ、ヒツジ類動物、ヤギ、ブタ、鳥禽、家禽、ニワトリ、魚類、昆虫、又は節足動物、好ましくは哺乳類、例えばげっ歯類、特にマウス（の細胞又は細胞集団）である。本発明の一部の実施形態において、生物又は対象又は細胞は、節足動物、例えば昆虫、又は線虫（から誘導される細胞又は細胞集団）であってもよい。本発明の一部の方法において、生物又は対象又は細胞は植物（細胞）である。本発明の一部の方法において、生物又は対象又は細胞は微細藻類を含めた藻類、又は真菌である（それから誘導される）。当業者は、本明細書において言及されるとおりの方法によって非ヒト真核生物に移植又は導入され得る真核細胞が、好ましくは、それを移植する真核生物と同じ種から誘導されるか又はそれに由来することを理解するであろう。例えば、特定の実施形態において本明細書に記載されるとおりの本発明の方法によってマウス細胞がマウスに移植される。特定の実施形態において、真核生物は免疫不全真核生物であり、即ち免疫系が部分的に又は完全に停止している真核生物である。例えば、本明細書に記載されるとおりの本発明に係る方法において免疫不全マウスが用いられ得る。免疫不全マウスの例としては、限定はされないが、ヌードマウス、ＲＡＧ−／−マウス、ＳＣＩＤ（重症易感染性免疫不全）マウス、ＳＣＩＤベージュマウス、ＮＯＤ（非肥満糖尿病）ＳＣＩＤマウス、ＮＯＧ又はＮＳＧマウス等が挙げられる。
【０１６８】
本明細書に記載されるとおりのＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系は前記細胞中に天然に存在せず、即ちエンジニアリングされており、又は前記細胞にとって外因性であることは理解されるであろう。本明細書において言及されるとおりのＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系は前記細胞に導入されている。細胞におけるＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系の導入方法は当該技術分野において公知であり、本明細書の他の部分に更に説明される。本発明に係るＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系を含む、又はＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系が導入された細胞は、標的ＤＮＡ配列を（切断するなど）改変する能力を有する機能性ＣＲＩＳＰＲ複合体を確立するためのＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系の個々の構成成分を含み、又はその発現能を有する。従って、本明細書において言及されるとき、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系を含む細胞は、標的ＤＮＡ配列を（切断するなど）改変する能力を有する機能性ＣＲＩＳＰＲ複合体を確立するためのＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系の個々の構成成分を含む細胞であり得る。或いは、本明細書において言及されるとき、及び好ましくは、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系を含む細胞は、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系の個々の構成成分をコードする１つ以上の核酸分子を含む細胞であってもよく、この核酸分子は細胞で発現して、標的ＤＮＡ配列を（切断するなど）改変する能力を有する機能性ＣＲＩＳＰＲ複合体を確立することができる。
【０１６９】
本明細書で使用されるとき、Ｖ型又はＶＩ型ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ遺伝子座エフェクタータンパク質の「ｃｒＲＮＡ」又は「ガイドＲＮＡ」又は「シングルガイドＲＮＡ」又は「ｓｇＲＮＡ」又は「１つ以上の核酸成分」という用語には、標的核酸配列とハイブリダイズして標的核酸配列への核酸ターゲティング複合体の配列特異的結合を導くのに十分な標的核酸配列との相補性を有する任意のポリヌクレオチド配列が含まれる。一部の実施形態において、相補性の程度は、好適なアラインメントアルゴリズムを用いて最適にアラインメントしたとき、約５０％、６０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７．５％、９９％以上であるか、又はそれより高い。最適アラインメントは、配列のアラインメントに好適な任意のアルゴリズムを用いて決定することができ、その非限定的な例としては、スミス−ウォーターマンアルゴリズム、ニードルマン−ブンシュアルゴリズム、バローズ−ホイーラー変換に基づくアルゴリズム（例えば、バローズ・ホイーラーアライナー）、ＣｌｕｓｔａｌＷ、Ｃｌｕｓｔａｌ  Ｘ、ＢＬＡＴ、Ｎｏｖｏａｌｉｇｎ（Ｎｏｖｏｃｒａｆｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ；ｗｗｗ．ｎｏｖｏｃｒａｆｔ．ｃｏｍにおいて利用可能）、ＥＬＡＮＤ（Ｉｌｌｕｍｉｎａ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、ＳＯＡＰ（ｓｏａｐ．ｇｅｎｏｍｉｃｓ．ｏｒｇ．ｃｎにおいて利用可能）、及びＭａｑ（ｍａｑ．ｓｏｕｒｃｅｆｏｒｇｅ．ｎｅｔにおいて利用可能）が挙げられる。ガイド配列（核酸ターゲティングガイドＲＮＡ内にある）が標的核酸配列への核酸ターゲティング複合体の配列特異的結合を導く能力は、任意の好適なアッセイによって評価し得る。例えば、核酸ターゲティング複合体を形成するのに十分な核酸ターゲティングＣＲＩＳＰＲ系の構成成分が、試験しようとするガイド配列を含め、対応する標的核酸配列を有する宿主細胞へと、核酸ターゲティング複合体の構成成分をコードするベクターのトランスフェクションによるなどして提供されてもよく、続いて本明細書に記載されるとおりのＳｕｒｖｅｙｏｒアッセイなどにより、標的核酸配列内における優先的なターゲティング（例えば切断）を評価し得る。同様に、標的核酸配列の切断は、標的核酸配列、試験しようとするガイド配列を含めた核酸ターゲティング複合体の構成成分、及び供試ガイド配列と異なる対照ガイド配列を提供して、それらの供試ガイド配列と対照ガイド配列との反応間で標的配列における結合又は切断速度を比較することにより、試験管内で判定することができる。他のアッセイも可能であり、当業者には想起されるであろう。ガイド配列、ひいては核酸ターゲティングガイドＲＮＡは、任意の標的核酸配列を標的化するように選択し得る。標的配列はＤＮＡであってもよい。標的配列は任意のＲＮＡ配列であってもよい。一部の実施形態において、標的配列は、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、プレｍＲＮＡ、リボソームＲＮＡ（ｒＲＮＡ）、トランスファーＲＮＡ（ｔＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、核内低分子ＲＮＡ（ｓｎＲＮＡ）、核小体低分子ＲＮＡ（ｓｎｏＲＮＡ）、二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、非コードＲＮＡ（ｎｃＲＮＡ）、長い非コードＲＮＡ（ｌｎｃＲＮＡ）、及び小さい細胞質ＲＮＡ（ｓｃＲＮＡ）からなる群から選択されるＲＮＡ分子内の配列であってもよい。一部の好ましい実施形態において、標的配列は、ｍＲＮＡ、プレｍＲＮＡ、及びｒＲＮＡからなる群から選択されるＲＮＡ分子内の配列であってもよい。一部の好ましい実施形態において、標的配列は、ｎｃＲＮＡ、及びｌｎｃＲＮＡからなる群から選択されるＲＮＡ分子内の配列であってもよい。一部のより好ましい実施形態において、標的配列はｍＲＮＡ分子又はプレｍＲＮＡ分子内の配列であってもよい。
【０１７０】
一部の実施形態において、核酸ターゲティングガイドＲＮＡは、ＲＮＡターゲティングガイドＲＮＡ内の二次構造度が低下するように選択される。一部の実施形態において、核酸ターゲティングガイドＲＮＡのヌクレオチドのうち最適に折り畳まれたとき自己相補性塩基対合に関与するのは約７５％、５０％、４０％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、１％以下であるか、又はそれより少ない。最適な折り畳みは、任意の好適なポリヌクレオチド折り畳みアルゴリズムによって決定し得る。一部のプログラムは最小ギブズ自由エネルギーの計算に基づく。かかる一つのアルゴリズムの例は、Ｚｕｋｅｒ  ａｎｄ  Ｓｔｉｅｇｌｅｒ（Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．９（１９８１），１３３−１４８）により記載されるとおりのｍＦｏｌｄである。別の例示的な折り畳みアルゴリズムは、ウィーン大学（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｖｉｅｎｎａ）のＩｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙにおいて開発された、セントロイド構造予測アルゴリズムを用いるオンラインウェブサーバーＲＮＡｆｏｌｄである（例えば、Ａ．Ｒ．Ｇｒｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｃｅｌｌ  １０６（１）：２３−２４；及びＰＡ  Ｃａｒｒ  ａｎｄ  ＧＭ  Ｃｈｕｒｃｈ，２００９，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２７（１２）：１１５１−６２を参照）。
【０１７１】
特定の実施形態において、ガイドＲＮＡ又はｃｒＲＮＡは、ダイレクトリピート（ＤＲ）配列とガイド配列又はスペーサー配列とを含んでもよく、それから本質的になってもよく、又はそれからなってもよい。特定の実施形態において、ガイドＲＮＡ又はｃｒＲＮＡは、ガイド配列又はスペーサー配列に融合又は連結したダイレクトリピート配列を含んでもよく、それから本質的になってもよく、又はそれからなってもよい。特定の実施形態において、ダイレクトリピート配列はガイド配列又はスペーサー配列の上流（即ち、５’側）に位置し得る。他の実施形態において、ダイレクトリピート配列はガイド配列又はスペーサー配列の下流（即ち、３’側）に位置し得る。
【０１７２】
特定の実施形態において、ｃｒＲＮＡはステムループ、好ましくは単一のステムループを含む。特定の実施形態において、ダイレクトリピート配列はステムループ、好ましくは単一のステムループを形成する。
【０１７３】
特定の実施形態において、ガイドＲＮＡのスペーサー長さは１５〜３５ｎｔである。特定の実施形態において、ガイドＲＮＡのスペーサー長さは少なくとも１５ヌクレオチドである。特定の実施形態において、スペーサー長さは、１５〜１７ｎｔ、例えば、１５、１６、又は１７ｎｔ、１７〜２０ｎｔ、例えば、１７、１８、１９、又は２０ｎｔ、２０〜２４ｎｔ、例えば、２０、２１、２２、２３、又は２４ｎｔ、２３〜２５ｎｔ、例えば、２３、２４、又は２５ｎｔ、２４〜２７ｎｔ、例えば、２４、２５、２６、又は２７ｎｔ、２７〜３０ｎｔ、例えば、２７、２８、２９、又は３０ｎｔ、３０〜３５ｎｔ、例えば、３０、３１、３２、３３、３４、又は３５ｎｔ、又は３５ｎｔ以上である。
【０１７４】
「ｔｒａｃｒＲＮＡ」配列又は類似の用語は、ｃｒＲＮＡ配列とハイブリダイズするのに十分な相補性を有する任意のポリヌクレオチド配列を含む。一部の実施形態では、最適に整列されたときのｔｒａｃｒＲＮＡ配列とｃｒＲＮＡ配列の短い方の長さに沿ったこれらの配列間の相補性の程度は、約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９７．５％、約９９％、若しくはそれよりも高い、又は約２５％を超える、約３０％を超える、約４０％を超える、約５０％を超える、約６０％を超える、約７０％を超える、約８０％を超える、約９０％を超える、約９５％を超える、約９７．５％を超える、約９９％を超える、若しくはそれよりも高い。一部の実施形態では、ｔｒａｃｒ配列は、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２５、約３０、約４０、約５０、若しくはそれを超える、又は約５を超える、約６を超える、約７を超える、約８を超える、約９を超える、約１０を超える、約１１を超える、約１２を超える、約１３を超える、約１４を超える、約１５を超える、約１６を超える、約１７を超える、約１８を超える、約１９を超える、約２０を超える、約２５を超える、約３０を超える、約４０を超える、約５０を超える、若しくはそれを超えるヌクレオチド長である。一部の実施形態では、ｔｒａｃｒ配列及びｃｒＲＮＡ配列は、これらの配列間のハイブリダイゼーションが、二次構造、例えば、ヘアピンを有する転写物を形成するように、単一転写物内に含まれる。本発明の一実施形態では、転写物又は転写されたポリヌクレオチド配列は、少なくとも２つ以上のヘアピンを有する。好ましい実施形態では、転写物は、２つ、３つ、４つ、又は５つのヘアピンを有する。本発明のさらなる実施形態では、転写物は、最多で５つのヘアピンを有する。ヘアピン構造では、最後の「Ｎ」の５’側及びループの上流の配列の一部分がｔｒａｃｒメイト配列に対応し、及びループの３’側の配列の一部分がｔｒａｃｒ配列に対応する。
【０１７５】
一般に、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９又はＣＲＩＳＰＲ系は、国際公開第２０１４／０９３６２２号パンフレット（ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０７４６６７号明細書）などの前述の文献において用いられるとおりであってもよく、まとめて、Ｃａｓ遺伝子、特にＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９の場合にＣａｓ９遺伝子をコードする配列、ｔｒａｃｒ（トランス活性化ＣＲＩＳＰＲ）配列（例えばｔｒａｃｒＲＮＡ又は活性部分的ｔｒａｃｒＲＮＡ）、ｔｒａｃｒメイト配列（内因性ＣＲＩＳＰＲ系の文脈では「ダイレクトリピート」及びｔｒａｃｒＲＮＡによってプロセシングされる部分的ダイレクトリピートを含む）、ガイド配列（内因性ＣＲＩＳＰＲ系の文脈では「スペーサー」とも称される）、又はこの用語が本明細書において使用されるとおりの「ＲＮＡ」（例えば、Ｃａｓ９をガイドするＲＮＡ、例えばＣＲＩＳＰＲ  ＲＮＡ及びトランス活性化（ｔｒａｃｒ）ＲＮＡ又はシングルガイドＲＮＡ（ｓｇＲＮＡ）（キメラＲＮＡ））又はＣＲＩＳＰＲ遺伝子座からの他の配列及び転写物を含めた、ＣＲＩＳＰＲ関連（「Ｃａｓ」）遺伝子の発現に関与し又はその活性を導く転写物及び他のエレメントを指す。一般に、ＣＲＩＳＰＲ系は、標的配列（内因性ＣＲＩＳＰＲ系の文脈ではプロトスペーサーとも称される）の部位においてＣＲＩＳＰＲ複合体の形成を促進するエレメントによって特徴付けられる。ＣＲＩＳＰＲ複合体の形成の文脈では、「標的配列」とは、ガイド配列がそれに対して相補性を有するように設計される配列を指し、ここでは標的配列とガイド配列との間のハイブリダイゼーションがＣＲＩＳＰＲ複合体の形成を促進する。ガイド配列のうち切断活性にとって重要な標的配列に対する相補性を与えるセクションは、本明細書ではシード配列と称される。標的配列は、ＤＮＡ又はＲＮＡポリヌクレオチドなど、任意のポリヌクレオチドを含み得る。一部の実施形態において、標的配列は細胞の核又は細胞質に位置し、ミトコンドリア、細胞小器官、小胞、リポソーム又は細胞内に存在する粒子内にある又はそれに由来する核酸を含み得る。一部の実施形態において、特に非核用途には、ＮＬＳは好ましくない。一部の実施形態において、ダイレクトリピートは、以下の基準の一部又は全部を満たす繰り返しモチーフを検索することによりインシリコで同定されてもよい：１．ＩＩ型ＣＲＩＳＰＲ遺伝子座に隣接する２Ｋｂウィンドウのゲノム配列に存在する；２．２０〜５０ｂｐにわたる；及び３．２０〜５０ｂｐだけ間が空いている。一部の実施形態において、これらの基準のうち２つ、例えば１及び２、２及び３、又は１及び３が用いられてもよい。一部の実施形態において、３つ全ての基準が用いられてもよい。
【０１７６】
本発明の実施形態において、用語のガイド配列及びガイドＲＮＡ、即ちＣａｓを標的ゲノム遺伝子座にガイドする能力を有するＲＮＡは、国際公開第２０１４／０９３６２２号パンフレット（ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０７４６６７号明細書）などの前述の引用文献にあるとおり、同義的に使用される。一般に、ガイド配列は、標的配列とハイブリダイズして標的配列へのＣＲＩＳＰＲ複合体の配列特異的結合を導くのに十分な標的ポリヌクレオチド配列との相補性を有する任意のポリヌクレオチド配列である。一部の実施形態において、ガイド配列とその対応する標的配列との間の相補性の程度は、好適なアラインメントアルゴリズムを用いて最適にアラインメントしたとき、約５０％、６０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７．５％、９９％以上であるか、又はそれより高い。最適アラインメントは、配列のアラインメントに好適な任意のアルゴリズムを用いて決定することができ、その非限定的な例としては、スミス−ウォーターマンアルゴリズム、ニードルマン−ブンシュアルゴリズム、バローズ−ホイーラー変換に基づくアルゴリズム（例えばバローズ・ホイーラーアライナー）、ＣｌｕｓｔａｌＷ、Ｃｌｕｓｔａｌ  Ｘ、ＢＬＡＴ、Ｎｏｖｏａｌｉｇｎ（Ｎｏｖｏｃｒａｆｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ；ｗｗｗ．ｎｏｖｏｃｒａｆｔ．ｃｏｍにおいて利用可能）、ＥＬＡＮＤ（Ｉｌｌｕｍｉｎａ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、ＳＯＡＰ（ｓｏａｐ．ｇｅｎｏｍｉｃｓ．ｏｒｇ．ｃｎにおいて利用可能）、及びＭａｑ（ｍａｑ．ｓｏｕｒｃｅｆｏｒｇｅ．ｎｅｔにおいて利用可能）が挙げられる。一部の実施形態において、ガイド配列は、約５、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、７５ヌクレオチド長以上であるか、又はそれより長い。一部の実施形態において、ガイド配列は、約７５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１２ヌクレオチド長以下であるか、又はそれより短い。好ましくはガイド配列は１０  ３０ヌクレオチド長である。ガイド配列が標的配列へのＣＲＩＳＰＲ複合体の配列特異的結合を導く能力は、任意の好適なアッセイによって評価し得る。例えば、ＣＲＩＳＰＲ複合体を形成するのに十分なＣＲＩＳＰＲ系の構成成分が、試験しようとするガイド配列を含め、対応する標的配列を有する宿主細胞へと、ＣＲＩＳＰＲ配列の構成成分をコードするベクターのトランスフェクションによるなどして提供されてもよく、続いて本明細書に記載されるとおりのＳｕｒｖｅｙｏｒアッセイなどにより、標的配列内における優先的な切断を評価し得る。同様に、標的ポリヌクレオチド配列の切断は、標的配列、試験しようとするガイド配列を含めたＣＲＩＳＰＲ複合体の構成成分、及び供試ガイド配列と異なる対照ガイド配列を提供して、それらの供試ガイド配列と対照ガイド配列との反応間で標的配列における結合又は切断速度を比較することにより、試験管内で判定することができる。他のアッセイも可能であり、当業者には想起されるであろう。
【０１７７】
ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系の一部の実施形態において、ガイド配列とその対応する標的配列との間の相補性の程度は、約５０％、６０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７．５％、９９％、又は１００％以上であってもよく；ガイド又はＲＮＡ又はｓｇＲＮＡは、約５、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、７５ヌクレオチド長以上であるか、又はそれより長くてもよく；又はガイド又はＲＮＡ又はｓｇＲＮＡは約７５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１２ヌクレオチド長未満であるか、又はそれより短くてもよく；及び有利にはｔｒａｃｒＲＮＡは３０又は５０ヌクレオチド長である。しかしながら、本発明のある態様は、オフターゲット相互作用を低下させること、例えば、相補性が低い標的配列とのガイドの相互作用を低下させることである。実際、これらの例では、８０％〜約９５％超の相補性、例えば、８３％〜８４％又は８８〜８９％又は９４〜９５％の相補性を有する標的配列とオフターゲット配列との間を区別する（例えば、１８ヌクレオチドを有する標的を、１、２又は３個のミスマッチを有する１８ヌクレオチドのオフターゲットと区別する）ことが可能なＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系をもたらす突然変異が本発明に関わることが示される。従って、本発明との関連において、ガイド配列とその対応する標的配列との間の相補性の程度は、９４．５％又は９５％又は９５．５％又は９６％又は９６．５％又は９７％又は９７．５％又は９８％又は９８．５％又は９９％又は９９．５％又は９９．９％超、又は１００％である。オフターゲットはその配列とガイドとの間で１００％又は９９．９％又は９９．５％又は９９％又は９９％又は９８．５％又は９８％又は９７．５％又は９７％又は９６．５％又は９６％又は９５．５％又は９５％又は９４．５％又は９４％又は９３％又は９２％又は９１％又は９０％又は８９％又は８８％又は８７％又は８６％又は８５％又は８４％又は８３％又は８２％又は８１％又は８０％未満の相補性であり、有利には、オフターゲットはその配列とガイドとの間で１００％又は９９．９％又は９９．５％又は９９％又は９９％又は９８．５％又は９８％又は９７．５％又は９７％又は９６．５％又は９６％又は９５．５％又は９５％又は９４．５％の相補性である。
【０１７８】
本発明に係る特に好ましい実施形態において、ガイドＲＮＡ（Ｃａｓを標的遺伝子座にガイドする能力を有する）は、（１）真核細胞のゲノム標的遺伝子座にハイブリダイズ可能なガイド配列；（２）ｔｒａｃｒ配列；及び（３）ｔｒａｃｒメイト配列を含み得る。（１）〜（３）は全て（５’から３’への方向に並んで）単一のＲＮＡ内、即ちｓｇＲＮＡ内にあってもよく、又はｔｒａｃｒ  ＲＮＡは、ガイド及びｔｒａｃｒ配列をコードするＲＮＡと異なるＲＮＡであってもよい。ｔｒａｃｒはｔｒａｃｒメイト配列にハイブリダイズして、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ複合体を標的配列へと導く。
【０１７９】
本明細書に記載されるとおりの本発明に係る方法は、本明細書に考察されるとおりのベクターを細胞に送達するステップを含む、本明細書に考察されるとおりの真核細胞（インビトロ、即ち単離された真核細胞）において１つ以上の突然変異を誘導するステップを包含する。この１つ又は複数の突然変異には、１つ又は複数のガイドＲＮＡ又はｓｇＲＮＡを介した１つ又は複数の細胞の各標的配列における１つ以上のヌクレオチドの導入、欠失、又は置換が含まれ得る。この突然変異には、１つ又は複数のガイドＲＮＡ又はｓｇＲＮＡを介した１つ又は複数の前記細胞の各標的配列における１〜７５ヌクレオチドの導入、欠失、又は置換が含まれ得る。この突然変異には、１つ又は複数のガイドＲＮＡ又はｓｇＲＮＡを介した１つ又は複数の前記細胞の各標的配列における１、５、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、又は７５ヌクレオチドの導入、欠失、又は置換が含まれ得る。この突然変異には、１つ又は複数のガイドＲＮＡ又はｓｇＲＮＡを介した１つ又は複数の前記細胞の各標的配列における５、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、又は７５ヌクレオチドの導入、欠失、又は置換が含まれ得る。この突然変異には、１つ又は複数のガイドＲＮＡ又はｓｇＲＮＡを介した１つ又は複数の前記細胞の各標的配列における１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、又は７５ヌクレオチドの導入、欠失、又は置換が含まれ得る。この突然変異には、１つ又は複数のガイドＲＮＡ又はｓｇＲＮＡを介した１つ又は複数の前記細胞の各標的配列における２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、又は７５ヌクレオチドの導入、欠失、又は置換が含まれ得る。この突然変異には、１つ又は複数のガイドＲＮＡ又はｓｇＲＮＡを介した１つ又は複数の前記細胞の各標的配列における４０、４５、５０、７５、１００、２００、３００、４００又は５００ヌクレオチドの導入、欠失、又は置換が含まれ得る。
【０１８０】
毒性及びオフターゲット効果を最小限に抑えるため、送達されるＣａｓ  ｍＲＮＡ及びガイドＲＮＡの濃度の制御が考慮される。Ｃａｓ  ｍＲＮＡ及びガイドＲＮＡの最適濃度は、細胞又は非ヒト真核生物動物モデルにおける種々の濃度の試験及びディープシーケンシングを用いた潜在的なオフターゲットゲノム遺伝子座における改変の程度の分析によって決定することができる。或いは、毒性及びオフターゲット効果のレベルを最小限に抑えるため、ＣａｓニッカーゼｍＲＮＡ（例えば、Ｄ１０Ａ突然変異を有する化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）Ｃａｓ９）を、目的の部位を標的とする一対のガイドＲＮＡと共に送達することができる。毒性及びオフターゲット効果を最小限に抑えるためのガイド配列及び戦略については、国際公開第２０１４／０９３６２２号パンフレット（ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０７４６６７号明細書）にあるとおりであってよく；又は、本明細書にあるとおりの突然変異によってもよい。
【０１８１】
典型的には、内因性ＣＲＩＳＰＲ系の文脈では、ＣＲＩＳＰＲ複合体（標的配列にハイブリダイズし、且つ１つ以上のＣａｓタンパク質と複合体を形成したガイド配列を含む）が形成されると、標的配列にあるか又はその近傍（例えば標的配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、５０塩基対、又はそれ以上の範囲内）にある一方又は両方の鎖の切断が生じる。理論によって拘束されることを望むものではないが、野生型ｔｒａｃｒ配列の全て又は一部（例えば野生型ｔｒａｃｒ配列の約２０、２６、３２、４５、４８、５４、６３、６７、８５ヌクレオチド以上、又はそれより多く）を含み得るか、又はそれからなり得るｔｒａｃｒ配列もまた、ガイド配列に作動可能に連結されたｔｒａｃｒメイト配列の全て又は一部分に対するｔｒａｃｒ配列の少なくとも一部分に沿ったハイブリダイゼーションによるなどして、ＣＲＩＳＰＲ複合体の一部を形成し得る。
【０１８２】
ＲｕｖＣ、ＲｕｖＣＩＩ、ＲｕｖＣＩＩＩ及びＨＮＨドメインの位置を図２２Ａ〜図２２Ｃに示す。本明細書で使用されるとき、用語「ＲｕｖＣＩドメイン」は、好ましくは、化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）Ｃａｓ９（ＳｐＣａｓ９）のアミノ酸１〜６０を含むドメイン又は別のＣａｓ９オルソログ若しくはＣａｓ９以外のＣＲＩＳＰＲヌクレアーゼにおける対応する領域を指す。本明細書で使用されるとき、用語「ＲｕｖＣＩＩドメイン」は、好ましくは、化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）Ｃａｓ９（ＳｐＣａｓ９）のアミノ酸７１８〜７７５を含むドメイン又は別のＣａｓ９オルソログ若しくはＣａｓ９以外のＣＲＩＳＰＲヌクレアーゼにおける対応する領域を指す。本明細書で使用されるとき、用語「ＲｕｖＣＩＩＩドメイン」は、好ましくは、化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）Ｃａｓ９（ＳｐＣａｓ９）のアミノ酸９０９〜１０９９を含むドメイン又は別のＣａｓ９オルソログ若しくはＣａｓ９以外のＣＲＩＳＰＲヌクレアーゼにおける対応する領域を指す。本明細書で使用されるとき、用語「ＨＮＨドメイン」は、好ましくは、化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）Ｃａｓ９（ＳｐＣａｓ９）のアミノ酸７７６〜９０８を含むドメイン又は別のＣａｓ９オルソログ若しくはＣａｓ９以外のＣＲＩＳＰＲヌクレアーゼにおける対応する領域を指す。ＲｕｖＣドメインとＨＮＨドメインとの間の溝とは、本明細書に記載されるとおりの天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素の三次元構造においてこれらのドメイン間にある溝を指す。図２５ＤはＳａＣａｓ９の結晶構造を示し、ＳａＣａｓ９の三次元構造におけるＨＮＨドメインとＲｕｖＣドメインとの間の溝が示される。
【０１８３】
アプタマー
第１のアプタマー／ＲＮＡ結合タンパク質対を有する１つのガイドをアクチベーターに連結又は融合することができ、一方、第２のアプタマー／ＲＮＡ結合タンパク質対を有する第２のガイドをリプレッサーに連結又は融合することができる。これらのガイドの標的（遺伝子座）は異なり、従ってこれは１つの遺伝子を活性化し、及び１つの遺伝子を抑制することが可能である。例えば、以下の概略図がかかる手法を示す：
ガイド１−ＭＳ２アプタマー−−ＭＳ２  ＲＮＡ結合タンパク質−−ＶＰ６４アクチベーター；及び
ガイド２−ＰＰ７アプタマー−−ＰＰ７  ＲＮＡ結合タンパク質−−ＳＩＤ４ｘリプレッサー。
【０１８４】
本発明はまた、直交性ＰＰ７／ＭＳ２遺伝子ターゲティングにも関する。この例では、異なる遺伝子座を標的とするｓｇＲＮＡを個別的なＲＮＡループで改変することによってＭＳ２−ＶＰ６４又はＰＰ７−ＳＩＤ４Ｘをリクルートし、これらがそのそれぞれの標的遺伝子座を活性化及び抑制する。ＰＰ７は、バクテリオファージシュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）のＲＮＡ結合コートタンパク質である。ＭＳ２と同様に、これは特定のＲＮＡ配列及び二次構造に結合する。ＰＰ７  ＲＮＡ認識モチーフはＭＳ２のものとは別である。結果的に、異なるゲノム遺伝子座において同時に個別の効果が媒介されるようにＰＰ７及びＭＳ２を多重化することができる。例えば、遺伝子座Ａを標的とするｓｇＲＮＡをＭＳ２ループで改変してＭＳ２−ＶＰ６４アクチベーターをリクルートすることができ、一方、遺伝子座Ｂを標的とする別のｓｇＲＮＡをＰＰ７ループで改変してＰＰ７−ＳＩＤ４Ｘリプレッサードメインをリクルートすることができる。従って、同じ細胞において、ｄＣａｓ９が直交性の遺伝子座特異的改変を媒介することができる。この原理は、Ｑ−βなどの他の直交性ＲＮＡ結合タンパク質の取込みに拡張することができる。
【０１８５】
直交性抑制の代替的な選択肢としては、相互作用的抑制機能を有する非コードＲＮＡループをガイドに（ガイドに組み込まれたＭＳ２／ＰＰ７ループと同様の位置か、又はガイドの３’末端かのいずれかに）取り込むことが挙げられる。例えば、非コードの（しかし抑制性であることが分かっている）ＲＮＡループを有するガイドが（例えば哺乳類細胞においてＲＮＡポリメラーゼＩＩを妨げる（ＲＮＡである）Ａｌｕリプレッサーを使用して）設計された。このＡｌｕ  ＲＮＡ配列は、本明細書で使用されるとおりの（例えばテトラループ及び／又はステムループ２における）ＭＳ２  ＲＮＡ配列の代わりに；及び／又はガイドの３’末端に位置した。これにより、テトラループ及び／又はステムループ２位置にＭＳ２、ＰＰ７又はＡｌｕの組み合わせが得られる可能性があり、並びに任意選択で、ガイドの３’末端に（リンカーを伴う又は伴わない）Ａｌｕが加わることになる。
【０１８６】
２つの異なるアプタマー（個別のＲＮＡ）を用いると、アクチベーター−アダプタータンパク質融合物及びリプレッサー−アダプタータンパク質融合物を異なるガイドと共に使用して、１つの遺伝子の発現を活性化する一方で別の遺伝子の発現を抑制することが可能になる。これらは、その異なるガイドと共に、多重化手法で一緒に、又は実質的に一緒に投与することができる。比較的少数のＣａｓ９を多数の改変ガイドと共に使用することができるため、例えば１０又は２０又は３０個など、多数のかかる改変されたガイドを全て同時に使用する一方で１つのみの（又は少なくとも最小数の）Ｃａｓ９を送達するだけでよい。アダプタータンパク質は１つ以上のアクチベーター又は１つ以上のリプレッサーと会合（好ましくは連結又は融合）していてもよい。例えば、アダプタータンパク質は第１のアクチベーター及び第２のアクチベーターと会合していてもよい。第１及び第２のアクチベーターは同じであってもよいが、これらは好ましくは異なるアクチベーターである。例えば、一つがＶＰ６４であってもよく、一方でもう一つがｐ６５であってもよいが、これらはあくまでも例に過ぎず、他の転写アクチベーターが想定される。３つ以上又は更には４つ以上のアクチベーター（又はリプレッサー）を使用してもよく、しかしパッケージサイズにより、個数が５を超える異なる機能ドメインとなることは制限され得る。アダプタータンパク質との直接的な融合と比べて、好ましくはリンカーが用いられ、ここでは２つ以上の機能ドメインがアダプタータンパク質と会合する。好適なリンカーとしてはＧｌｙＳｅｒリンカーを挙げることができる。
【０１８７】
酵素−ガイド複合体が全体として２つ以上の機能ドメインと会合し得ることもまた想定される。例えば、酵素と会合した２つ以上の機能ドメインがあってもよく、又はガイドと（１つ以上のアダプタータンパク質を介して）会合した２つ以上の機能ドメインがあってもよく、又は酵素と会合した１つ以上の機能ドメイン及びガイドと（１つ以上のアダプタータンパク質を介して）会合した１つ以上の機能ドメインがあってもよい。
【０１８８】
アダプタータンパク質とアクチベーター又はリプレッサーとの間の融合は、リンカーを含み得る。例えば、ＧｌｙＳｅｒリンカーＧＧＧＳを使用することができる。これらを３個（（ＧＧＧＧＳ）３）又は６、９個又は更には１２個以上の反復で使用することにより、必要に応じて好適な長さを提供することができる。リンカーは、ＲＮＡ結合タンパク質と機能ドメイン（アクチベーター又はリプレッサー）との間、又はＣＲＩＳＰＲ酵素（Ｃａｓ９）と機能ドメイン（アクチベーター又はリプレッサー）との間に使用することができる。リンカー、使用者は適切な量の「機械的柔軟性」を操作する。
【０１８９】
デッドガイド：本発明ではデッドガイド配列を含むガイドＲＮＡが用いられ得る
一態様において、本発明は、ＣＲＩＳＰＲ複合体の形成及び標的への結合の成功を可能にすると同時にヌクレアーゼ活性の成功を許容しない（即ちヌクレアーゼ活性がない／インデル活性がない）形で改変されるガイド配列を提供する。説明上の問題で、かかる改変ガイド配列は、「デッドガイド」又は「デッドガイド配列」と称される。これらのデッドガイド又はデッドガイド配列は、ヌクレアーゼ活性に関して触媒的に不活性であるか又は立体構造的に不活性であると考えられ得る。ヌクレアーゼ活性は当該技術分野で一般的に用いられているとおりサーベイヤー分析又はディープシーケンシングを用いて、好ましくはサーベイヤー分析を用いて計測し得る。同様に、デッドガイド配列は、触媒活性を促進する能力又はオンターゲットとオフターゲットとの結合活性を区別する能力に関して生産的な塩基対合に十分に関与しないものであり得る。簡潔に言えば、サーベイヤーアッセイは、ある遺伝子のＣＲＩＳＰＲ標的部位の精製及び増幅並びにＣＲＩＳＰＲ標的部位を増幅するプライマーによるヘテロ二重鎖の形成を伴うものである。リアニーリング後、産物を製造者の推奨プロトコルに従いＳＵＲＶＥＹＯＲヌクレアーゼ及びＳＵＲＶＥＹＯＲエンハンサーＳ（Ｔｒａｎｓｇｅｎｏｍｉｃｓ）で処理し、ゲル上で分析して、相対バンド強度に基づき定量化する。
【０１９０】
従って、関連する態様において、本発明は、本明細書に記載されるとおりの機能性Ｃａｓ９、及びガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）を含む天然に存在しない又はエンジニアリングされた組成物Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系を提供し、ここでｇＲＮＡはデッドガイド配列を含み、それによってｇＲＮＡは、ＳＵＲＶＥＹＯＲアッセイによって検出されるとおりのこの系の非突然変異Ｃａｓ９酵素のヌクレアーゼ活性から生じる検出可能なインデル活性なしにＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系が細胞内の目的のゲノム遺伝子座へと導かれるような標的配列へのハイブリダイゼーション能力を有するものとなる。簡略にするため、デッドガイド配列を含むｇＲＮＡであって、それによってＳＵＲＶＥＹＯＲアッセイによって検出されるとおりのこの系の非突然変異Ｃａｓ９酵素のヌクレアーゼ活性から生じる検出可能なインデル活性なしにＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系が細胞内の目的のゲノム遺伝子座へと導かれるような標的配列へのハイブリダイゼーション能力を有するｇＲＮＡは、本明細書では「デッドｇＲＮＡ」と呼ばれる。本明細書の他の部分に記載されるとおりの本発明に係るｇＲＮＡのいずれも、本明細書において以下に記載するとおりのデッドｇＲＮＡ／デッドガイド配列を含むｇＲＮＡとして使用し得ることが理解されるべきである。本明細書の他の部分に記載されるとおりの方法、生成物、組成物及び使用のいずれも、以下に更に詳述するとおりデッドｇＲＮＡ／デッドガイド配列を含むｇＲＮＡと共に等しく適用可能である。更なる指針として、以下の詳細な態様及び実施形態を提供する。
【０１９１】
標的配列へのＣＲＩＳＰＲ複合体の配列特異的結合を導くデッドガイド配列の能力は、任意の好適なアッセイによって評価し得る。例えば、ＣＲＩＳＰＲ複合体を形成するのに十分なＣＲＩＳＰＲ系の構成成分が、試験しようとするデッドガイド配列を含め、対応する標的配列を有する宿主細胞へと、ＣＲＩＳＰＲ配列の構成成分をコードするベクターのトランスフェクションによるなどして提供されてもよく、続いて本明細書に記載されるとおりのＳｕｒｖｅｙｏｒアッセイなどにより、標的配列内における優先的な切断を評価し得る。同様に、標的ポリヌクレオチド配列の切断は、標的配列、試験しようとするデッドガイド配列を含めたＣＲＩＳＰＲ複合体の構成成分、及び供試デッドガイド配列と異なる対照ガイド配列を提供して、それらの供試ガイド配列と対照ガイド配列との反応間で標的配列における結合又は切断速度を比較することにより、試験管内で判定することができる。他のアッセイも可能であり、当業者には想起されるであろう。デッドガイド配列は、任意の標的配列を標的化するように選択し得る。一部の実施形態において、標的配列は細胞のゲノム内の配列である。
【０１９２】
本明細書に更に説明されるとおり、幾つかの構造パラメータによって適切なフレームワークをかかるデッドガイドに至らせることが可能である。デッドガイド配列はそれぞれのガイド配列よりも短く、それにより活性Ｃａｓ９特異的インデル形成が生じる。デッドガイドは、同じＣａｓ９を対象とするそれぞれのガイドよりも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％短く、活性Ｃａｓ９特異的インデル形成をもたらす。
【０１９３】
以下に説明し、及び当該技術分野において公知のとおり、ｇＲＮＡ−Ｃａｓ９特異性の一態様はダイレクトリピート配列であり、これはかかるガイドに適切に連結されるべきである。詳細には、これは、ダイレクトリピート配列がＣａｓ９の起源に応じて設計されることを含意する。従って、Ｃａｓ９特異的等価物の設計には、検証されたデッドガイド配列に利用可能な構造データが用いられ得る。例えば、２つ以上のＣａｓ９エフェクタータンパク質のオルソロガスなヌクレアーゼドメインＲｕｖＣの間の構造的類似性を用いることにより、等価な設計のデッドガイドを移し得る。従って、本明細書におけるデッドガイドは、かかるＣａｓ９特異的等価物を反映するように長さ及び配列が適切に改変され、それによりＣＲＩＳＰＲ複合体の形成及び標的への結合の成功が実現すると同時に、ヌクレアーゼ活性の成功が許容されなくなる。
【０１９４】
本明細書並びに当該分野の技術水準の文脈におけるデッドガイドの使用は、インビトロ、エキソビボ、及びインビボ適用の両方で、多重遺伝子ターゲティング、詳細には両方向性多重遺伝子ターゲティングを可能にするネットワーク生物学及び／又はシステム生物学の意外且つ予想外のプラットフォームをもたらす。デッドガイドを使用する以前は、例えば遺伝子活性の活性化、抑制及び／又はサイレンシングについて複数の標的に対処することが課題であり、場合によっては不可能であった。デッドガイドを用いると、例えば、同じ細胞、同じ動物、又は同じ患者における複数の標的、従って複数の活性に対処し得る。かかる多重化は同時に起こってもよく、又は所望の時間フレームで時差的に起こってもよい。
【０１９５】
例えば、ここでデッドガイドは初めて、ヌクレアーゼ活性を伴うことのない、遺伝子ターゲティングの手段としてのｇＲＮＡの使用を可能にすると同時に、導かれる活性化又は抑制手段を提供する。デッドガイドを含むガイドＲＮＡは、遺伝子活性の活性化又は抑制を可能にする形でエレメント、詳細には遺伝子エフェクター（例えば遺伝子活性のアクチベーター又はリプレッサー）を機能的に置くことを可能にする本明細書の他の部分に記載されるとおりのタンパク質アダプター（例えばアプタマー）を更に含むように改変し得る。一例は、本明細書及び当該分野の技術水準で説明されるとおりの、アプタマーの取込みである。デッドガイドを含むｇＲＮＡがタンパク質相互作用性アプタマーを取り込むようにエンジニアリングすることにより（Ｋｏｎｅｒｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，「エンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９複合体によるゲノム規模の転写活性化（Ｇｅｎｏｍｅ−ｓｃａｌｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｂｙ  ａｎ  ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９  ｃｏｍｐｌｅｘ）」，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ１４１３６、参照により本明細書に援用される）、複数の個別のエフェクタードメインからなる合成転写活性化複合体をアセンブルし得る。これは、天然の転写活性化過程の後にモデル化し得る。例えば、エフェクター（例えばアクチベーター又はリプレッサー；アクチベーター又はリプレッサーとの融合タンパク質としての二量体化したＭＳ２バクテリオファージコートタンパク質）に選択的に結合するアプタマー、又はそれ自体がエフェクター（例えばアクチベーター又はリプレッサー）に結合するタンパク質が、デッドｇＲＮＡテトラループ及び／又はステム−ループ２に付加され得る。ＭＳ２の場合、融合タンパク質ＭＳ２−ＶＰ６４がテトラループ及び／又はステム−ループ２に結合し、次には例えばＮｅｕｒｏｇ２の転写上方制御を媒介する。他の転写アクチベーターは、例えばＶＰ６４、Ｐ６５、ＨＳＦ１、及びＭｙｏＤ１である。この概念のあくまでも例に過ぎないが、ＭＳ２ステム−ループをＰＰ７相互作用ステム−ループに置き換えることを用いて抑制エレメントをリクルートし得る。
【０１９６】
従って、一態様は、デッドガイドを含む本発明のｇＲＮＡであり、このｇＲＮＡは、本明細書に記載されるとおり、遺伝子活性化又は抑制をもたらす改変を更に含む。デッドｇＲＮＡは１つ以上のアプタマーを含み得る。アプタマーは、遺伝子エフェクター、遺伝子アクチベーター又は遺伝子リプレッサーに特異的であってもよい。或いは、アプタマーはタンパク質に特異的であってもよく、次にはこのタンパク質が特定の遺伝子エフェクター、遺伝子アクチベーター又は遺伝子リプレッサーに特異的であって、それをリクルートし／それに結合する。アクチベーター又はリプレッサーのリクルート部位が複数ある場合、それらの部位がアクチベーター又はリプレッサーのいずれかに特異的であることが好ましい。アクチベーター又はリプレッサーの結合部位が複数ある場合、それらの部位は同じアクチベーター又は同じリプレッサーに特異的であってもよい。それらの部位はまた、異なるアクチベーター又は異なるリプレッサーに特異的であってもよい。遺伝子エフェクター、遺伝子アクチベーター、遺伝子リプレッサーは融合タンパク質の形態で存在し得る。
【０１９７】
ある実施形態において、本明細書に記載されるとおりのデッドｇＲＮＡ又は本明細書に記載されるとおりのＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体は、２つ以上のアダプタータンパク質を含む天然に存在しない又はエンジニアリングされた組成物を含み、ここで各タンパク質は１つ以上の機能ドメインと会合し、及びアダプタータンパク質は、デッドｇＲＮＡの少なくとも１つのループに挿入された１つ又は複数の個別のＲＮＡ配列に結合している。
【０１９８】
従って、ある態様は、細胞内の目的のゲノム遺伝子座にある標的配列にハイブリダイズ可能なデッドガイド配列（ここでデッドガイド配列は本明細書に定義するとおりである）を含むガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）、少なくとも１つ以上の核局在化配列を含むＣａｓ９であって、任意選択で少なくとも１つの突然変異を含むＣａｓ９を含む天然に存在しない又はエンジニアリングされた組成物を提供し、ここでデッドｇＲＮＡの少なくとも１つのループは、１つ以上のアダプタータンパク質に結合する１つ又は複数の個別のＲＮＡ配列の挿入によって改変され、及びアダプタータンパク質は１つ以上の機能ドメインと会合しているか；又はデッドｇＲＮＡは少なくとも１つの非コード機能性ループを有するように改変され、及びこの組成物は２つ以上のアダプタータンパク質を含み、各タンパク質が１つ以上の機能ドメインと会合している。
【０１９９】
特定の実施形態において、アダプタータンパク質は、機能ドメインを含む融合タンパク質であり、この融合タンパク質は任意選択でアダプタータンパク質と機能ドメインとの間にリンカーを含み、リンカーは任意選択でＧｌｙＳｅｒリンカーを含む。
【０２００】
特定の実施形態において、デッドｇＲＮＡの少なくとも１つのループは、２つ以上のアダプタータンパク質に結合する１つ又は複数の個別のＲＮＡ配列の挿入によって改変されない。
【０２０１】
特定の実施形態において、アダプタータンパク質と会合した１つ以上の機能ドメインは転写活性化ドメインである。
【０２０２】
特定の実施形態において、アダプタータンパク質と会合した１つ以上の機能ドメインは、ＶＰ６４、ｐ６５、ＭｙｏＤ１、ＨＳＦ１、ＲＴＡ又はＳＥＴ７／９を含む転写活性化ドメインである。
【０２０３】
特定の実施形態において、アダプタータンパク質と会合した１つ以上の機能ドメインは転写リプレッサードメインである。
【０２０４】
特定の実施形態において、転写リプレッサードメインはＫＲＡＢドメインである。
【０２０５】
特定の実施形態において、転写リプレッサードメインは、ＮｕＥドメイン、ＮｃｏＲドメイン、ＳＩＤドメイン又はＳＩＤ４Ｘドメインである。
【０２０６】
特定の実施形態において、アダプタータンパク質と会合した１つ以上の機能ドメインの少なくとも１つは、メチラーゼ活性、デメチラーゼ活性、転写活性化活性、転写抑制活性、転写解除因子活性、ヒストン修飾活性、ＤＮＡ組込み活性、ＲＮＡ切断活性、ＤＮＡ切断活性又は核酸結合活性を含む１つ以上の活性を有する。
【０２０７】
特定の実施形態において、ＤＮＡ切断活性はＦｏｋ１ヌクレアーゼに起因する。
【０２０８】
特定の実施形態において、デッドｇＲＮＡがアダプタータンパク質に結合し、更にＣａｓ９及び標的に結合した後、機能ドメインをその帰属機能で機能させる空間的配置にある機能ドメインとなるようにデッドｇＲＮＡが改変される。
【０２０９】
特定の実施形態において、デッドｇＲＮＡの少なくとも１つのループはテトラループ及び／又はループ２である。特定の実施形態において、デッドｇＲＮＡのテトラループ及びループ２は１つ又は複数の個別のＲＮＡ配列の挿入によって改変される。
【０２１０】
特定の実施形態において、１つ以上のアダプタータンパク質に結合する１つ又は複数の個別のＲＮＡ配列の挿入は、アプタマー配列である。特定の実施形態において、アプタマー配列は、同じアダプタータンパク質に特異的な２つ以上のアプタマー配列である。特定の実施形態において、アプタマー配列は、異なるアダプタータンパク質に特異的な２つ以上のアプタマー配列である。
【０２１１】
特定の実施形態において、アダプタータンパク質は、ＭＳ２、ＰＰ７、Ｑβ、Ｆ２、ＧＡ、ｆｒ、ＪＰ５０１、Ｍ１２、Ｒ１７、ＢＺ１３、ＪＰ３４、ＪＰ５００、ＫＵ１、Ｍ１１、ＭＸ１、ＴＷ１８、ＶＫ、ＳＰ、ＦＩ、ＩＤ２、ＮＬ９５、ＴＷ１９、ＡＰ２０５、φＣｂ５、φＣｂ８ｒ、φＣｂ１２ｒ、φＣｂ２３ｒ、７ｓ、ＰＲＲ１を含む。
【０２１２】
特定の実施形態において、細胞は真核細胞である。特定の実施形態において、真核細胞は哺乳類細胞であり、任意選択でマウス細胞である。特定の実施形態において、哺乳類細胞はヒト細胞である。
【０２１３】
特定の実施形態において、第１のアダプタータンパク質がｐ６５ドメインと会合し、第２のアダプタータンパク質がＨＳＦ１ドメインと会合する。
【０２１４】
特定の実施形態において、本組成物は、少なくとも３つの機能ドメインであって、そのうちの少なくとも１つがＣａｓ９と会合し、且つそのうちの少なくとも２つがデッドｇＲＮＡと会合している機能ドメインを有するＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体を含む。
【０２１５】
特定の実施形態において、本組成物は第２のｇＲＮＡを更に含み、ここで第２のｇＲＮＡは、第２の標的配列にハイブリダイズ可能なライブｇＲＮＡであり、第２のＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系が細胞内の第２の目的のゲノム遺伝子座へと導かれ、これには系のＣａｓ９酵素のヌクレアーゼ活性から生じる第２のゲノム遺伝子座における検出可能なインデル活性が伴う。
【０２１６】
特定の実施形態において、本組成物は複数のデッドｇＲＮＡ及び／又は複数のライブｇＲＮＡを更に含む。
【０２１７】
本発明の一態様は、ｇＲＮＡ足場のモジュール性及びカスタマイズ性を利用して、異なるタイプのエフェクターを直交的にリクルートするため異なる結合部位（詳細にはアプタマー）を有する一連のｇＲＮＡ足場を構築することである。この場合もまた、より広い概念を例示及び説明するものとして、ＭＳ２ステム−ループをＰＰ７相互作用ステム−ループに置き換えることを用いて抑制エレメントを結合／リクルートしてもよく、多重化した両方向性の転写制御を可能にし得る。従って、一般に、デッドガイドを含むｇＲＮＡを用いることにより、多重転写制御及び好ましい両方向性の転写制御を提供し得る。この転写制御は遺伝子の最も好ましいものである。例えば、１つ以上の標的遺伝子の活性化を標的化するのに、１つ又は複数のデッドガイドを含む１つ以上のｇＲＮＡを用い得る。同時に、１つ以上の標的遺伝子の抑制を標的化するのに、１つ又は複数のデッドガイドを含む１つ以上のｇＲＮＡを用い得る。かかる配列は種々の異なる組み合わせで適用することができ、例えば初めに標的遺伝子を抑制し、次に適切な期間を置いて他の標的を活性化させるか、又は選択の遺伝子が選択の遺伝子の活性化と同時に抑制され、続いて更に活性化及び／又は抑制される。結果として、１つ以上の生物系の複数の構成成分が、有利には一緒に対処され得る。
【０２１８】
ある態様において、本発明は、本明細書に記載されるとおりのデッドｇＲＮＡ又はＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体又は組成物をコードする１つ又は複数の核酸分子を提供する。
【０２１９】
ある態様において、本発明は、本明細書に定義するとおりのデッドガイドＲＮＡをコードする核酸分子を含むベクター系を提供する。特定の実施形態において、本ベクター系は、Ｃａｓ９をコードする１つ又は複数の核酸分子を更に含む。特定の実施形態において、本ベクター系は、（ライブ）ｇＲＮＡをコードする１つ又は複数の核酸分子を更に含む。特定の実施形態において、核酸分子又はベクターは、ガイド配列（ｇＲＮＡ）をコードする核酸分子及び／又はＣａｓ９をコードする核酸分子及び／又は任意選択の１つ又は複数の核局在化配列に作動可能に連結された真核細胞において作動可能な１つ又は複数の調節エレメントを更に含む。
【０２２０】
別の態様において、ＤＮＡ結合は可能であるがＤＮＡ切断は可能でないデッドガイドと活性Ｃａｓ９ヌクレアーゼとの間の相互作用の研究に、構造解析もまた用いられ得る。このようにしてＣａｓ９のヌクレアーゼ活性に重要なアミノ酸が決定される。かかるアミノ酸を改変すると、遺伝子編集に用いられる改良されたＣａｓ９酵素が実現する。
【０２２１】
更なる態様は、本明細書に説明されるとおりのデッドガイドの使用を、本明細書に説明されるとともに当該技術分野において公知のとおり、ＣＲＩＳＰＲの他の適用と組み合わせることである。例えば、標的化した多重遺伝子活性化若しくは抑制又は標的化した多重両方向性遺伝子活性化／抑制のための１つ又は複数のデッドガイドを含むｇＲＮＡを、本明細書に説明されるとおり、ヌクレアーゼ活性を維持しているガイドを含むｇＲＮＡと組み合わせてもよい。ヌクレアーゼ活性を維持しているガイドを含むかかるｇＲＮＡは、遺伝子活性の抑制を可能にする改変（例えばアプタマー）を更に含んでも、又は含まなくてもよい。ヌクレアーゼ活性を維持しているガイドを含むかかるｇＲＮＡは、遺伝子活性の活性化を可能にする改変（例えばアプタマー）を更に含んでも、又は含まなくてもよい。このようにして、多重遺伝子制御の更なる手段が導入される（例えばヌクレアーゼ活性のない／インデル活性のない多重遺伝子標的化活性化が、ヌクレアーゼ活性を有する遺伝子標的化抑制と同時に又はそれとの組み合わせでもたらされ得る）。
【０２２２】
例えば、１）１つ以上の遺伝子を標的とする１つ又は複数のデッドガイドを含み、且つ遺伝子アクチベーターのリクルート用の適切なアプタマーで更に改変された１つ以上のｇＲＮＡ（例えば１〜５０、１〜４０、１〜３０、１〜２０、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜５個）の使用を；２）１つ以上の遺伝子を標的とする１つ又は複数のデッドガイドを含み、且つ遺伝子リプレッサーのリクルート用の適切なアプタマーで更に改変された１つ以上のｇＲＮＡ（例えば１〜５０、１〜４０、１〜３０、１〜２０、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜５個）と組み合わせてもよい。次に１）及び／又は２）を、３）１つ以上の遺伝子を標的とする１つ以上のｇＲＮＡ（例えば１〜５０、１〜４０、１〜３０、１〜２０、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜５個）と組み合わせてもよい。次にこの組み合わせを同じく１）＋２）＋３）で、４）１つ以上の遺伝子を標的とし、且つ遺伝子アクチベーターのリクルート用の適切なアプタマーで更に改変された１つ以上のｇＲＮＡ（例えば１〜５０、１〜４０、１〜３０、１〜２０、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜５個）を併せて行うことができる。次にこの組み合わせを同じく１）＋２）＋３）＋４）で、５）１つ以上の遺伝子を標的とし、且つ遺伝子リプレッサーのリクルート用の適切なアプタマーで更に改変された１つ以上のｇＲＮＡ（例えば１〜５０、１〜４０、１〜３０、１〜２０、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜５個）を併せて行うことができる。結果として様々な使用及び組み合わせが本発明に含まれる。例えば、組み合わせ１）＋２）；組み合わせ１）＋３）；組み合わせ２）＋３）；組み合わせ１）＋２）＋３）；組み合わせ１）＋２）＋３）＋４）；組み合わせ１）＋３）＋４）；組み合わせ２）＋３）＋４）；組み合わせ１）＋２）＋４）；組み合わせ１）＋２）＋３）＋４）＋５）；組み合わせ１）＋３）＋４）＋５）；組み合わせ２）＋３）＋４）＋５）；組み合わせ１）＋２）＋４）＋５）；組み合わせ１）＋２）＋３）＋５）；組み合わせ１）＋３）＋５）；組み合わせ２）＋３）＋５）；組み合わせ１）＋２）＋５）。
【０２２３】
ある態様において、本発明は、Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系を標的遺伝子座にガイドするためのデッドガイドＲＮＡターゲティング配列（デッドガイド配列）を設計し、評価し、又は選択するためのアルゴリズムを提供する。詳細には、デッドガイドＲＮＡの特異性は、ｉ）ＧＣ含量及びｉｉ）ターゲティング配列長さに関係し、それを変えることにより最適化し得ることが決定されている。ある態様において、本発明は、デッドガイドＲＮＡのオフターゲット結合又は相互作用を最小限に抑えるデッドガイドＲＮＡターゲティング配列を設計又は評価するためのアルゴリズムを提供する。本発明のある実施形態において、ＣＲＩＳＰＲ系を生物の遺伝子座に導くためのデッドガイドＲＮＡターゲティング配列を選択するためのアルゴリズムは、ａ）遺伝子座における１つ以上のＣＲＩＳＰＲモチーフの位置を特定し、ｉ）配列のＧＣ含量の決定；及びｉｉ）生物のゲノムにＣＲＩＳＰＲモチーフに最も近い下流１５ヌクレオチドのオフターゲットマッチがあるかどうかの決定により、各ＣＲＩＳＰＲモチーフの下流２０ｎｔ配列を分析すること、及びｃ）配列のＧＣ含量が７０％以下であり、且つオフターゲットマッチが同定されない場合に、デッドガイドＲＮＡに使用する１５ヌクレオチド配列を選択することを含む。ある実施形態において、ＧＣ含量が６０％以下の場合に、その配列がターゲティング配列に選択される。特定の実施形態において、ＧＣ含量が５５％以下、５０％以下、４５％以下、４０％以下、３５％以下又は３０％以下の場合に、その配列がターゲティング配列に選択される。ある実施形態において、遺伝子座の２つ以上の配列が分析され、最も低いＧＣ含量を有するか、又はその次に最も低いＧＣ含量、又はその次に最も低いＧＣ含量を有する配列が選択される。ある実施形態において、生物のゲノムにオフターゲットマッチが同定されない場合に、その配列がターゲティング配列に選択される。ある実施形態において、ターゲティング配列は、ゲノムの調節配列にオフターゲットマッチが同定されない場合に選択される。
【０２２４】
ある態様において、本発明は、機能化ＣＲＩＳＰＲ系を生物の遺伝子座に導くためのデッドガイドＲＮＡターゲティング配列を選択する方法を提供し、この方法は、ａ）遺伝子座における１つ以上のＣＲＩＳＰＲモチーフの位置を特定するステップ；ｂ）各ＣＲＩＳＰＲモチーフの下流２０ｎｔ配列を、ｉ）配列のＧＣ含量の決定；及びｉｉ）生物のゲノムに配列の最初の１５ｎｔのオフターゲットマッチがあるかどうかの決定により分析するステップ；ｃ）配列のＧＣ含量が７０％以下であり、且つオフターゲットマッチが同定されない場合に、その配列をガイドＲＮＡにおける使用に選択するステップを含む。ある実施形態において、ＧＣ含量が５０％以下の場合に、その配列が選択される。ある実施形態において、ＧＣ含量が４０％以下の場合に、その配列が選択される。ある実施形態において、ＧＣ含量が３０％以下の場合に、その配列が選択される。ある実施形態において、２つ以上の配列が分析され、最も低いＧＣ含量を有する配列が選択される。ある実施形態において、オフターゲットマッチは生物の調節配列で決定される。ある実施形態において、遺伝子座は調節領域である。ある態様は、前述の方法により選択されたターゲティング配列を含むデッドガイドＲＮＡを提供する。
【０２２５】
ある態様において、本発明は、機能化ＣＲＩＳＰＲ系を生物の遺伝子座に標的化するためのデッドガイドＲＮＡを提供する。本発明のある実施形態において、このデッドガイドＲＮＡは、標的配列のＣＧ含量が７０％以下であるターゲティング配列を含み、このターゲティング配列の最初の１５ｎｔは、生物の別の遺伝子座の調節配列におけるＣＲＩＳＰＲモチーフから下流のオフターゲット配列にマッチしない。特定の実施形態において、ターゲティング配列のＧＣ含量は６０％以下、５５％以下、５０％以下、４５％以下、４０％以下、３５％以下又は３０％以下である。特定の実施形態において、ターゲティング配列のＧＣ含量は７０％〜６０％又は６０％〜５０％又は５０％〜４０％又は４０％〜３０％である。ある実施形態において、ターゲティング配列は、その遺伝子座の潜在的なターゲティング配列の中で最も低いＣＧ含量を有する。
【０２２６】
本発明のある実施形態において、デッドガイドの最初の１５ｎｔが標的配列にマッチする。別の実施形態において、デッドガイドの最初の１４ｎｔが標的配列にマッチする。別の実施形態において、デッドガイドの最初の１３ｎｔが標的配列にマッチする。別の実施形態において、デッドガイドの最初の１２ｎｔが標的配列にマッチする。別の実施形態において、デッドガイドの最初の１１ｎｔが標的配列にマッチする。別の実施形態において、デッドガイドの最初の１０ｎｔが標的配列にマッチする。本発明のある実施形態において、デッドガイドの最初の１５ｎｔは、別の遺伝子座の調節領域におけるＣＲＩＳＰＲモチーフから下流のオフターゲット配列にマッチしない。他の実施形態において、デッドガイドの最初の１４ｎｔ、又は最初の１３ｎｔ、又はガイドの最初の１２ｎｔ、又はデッドガイドの最初の１１ｎｔ、又はデッドガイドの最初の１０ｎｔは、別の遺伝子座の調節領域におけるＣＲＩＳＰＲモチーフから下流のオフターゲット配列にマッチしない。他の実施形態において、デッドガイドの最初の１５ｎｔ、又は１４ｎｔ、又は１３ｎｔ、又は１２ｎｔ、又は１１ｎｔは、ゲノムにおけるＣＲＩＳＰＲモチーフから下流のオフターゲット配列にマッチしない。
【０２２７】
特定の実施形態において、デッドガイドＲＮＡは、標的配列にマッチしない追加のヌクレオチドを３’末端に含む。従って、ＣＲＩＳＰＲモチーフの下流の最初の１５ｎｔ、又は１４ｎｔ、又は１３ｎｔ、又は１２ｎｔ、又は１１ｎｔを含むデッドガイドＲＮＡは、３’末端で１２ｎｔ、１３ｎｔ、１４ｎｔ、１５ｎｔ、１６ｎｔ、１７ｎｔ、１８ｎｔ、１９ｎｔ、２０ｎｔ、又はそれ以上まで長さが延長していてもよい。
【０２２８】
本発明は、限定はされないがデッドＣａｓ９（ｄＣａｓ９）又は機能化Ｃａｓ９系（これには機能化Ｃａｓ９又は機能化ガイドが含まれ得る）を含むＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系を遺伝子座に導く方法を提供する。ある態様において、本発明は、デッドガイドＲＮＡターゲティング配列を選択し、機能化ＣＲＩＳＰＲ系を生物の遺伝子座に導く方法を提供する。ある態様において、本発明は、デッドガイドＲＮＡターゲティング配列を選択し、機能化Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系によって標的遺伝子座の遺伝子調節を生じさせる方法を提供する。特定の実施形態において、本方法は、オフターゲット効果を最小限に抑えながら標的遺伝子調節を生じさせるために用いられる。ある態様において、本発明は、２つ以上のデッドガイドＲＮＡターゲティング配列を選択し、機能化Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系によって２つ以上の標的遺伝子座の遺伝子調節を生じさせる方法を提供する。特定の実施形態において、本方法は、オフターゲット効果を最小限に抑えながら２つ以上の標的遺伝子座の調節を生じさせるために用いられる。
【０２２９】
ある態様において、本発明は、機能化Ｃａｓ９を生物の遺伝子座に導くためのデッドガイドＲＮＡターゲティング配列を選択する方法を提供し、この方法は、ａ）遺伝子座における１つ以上のＣＲＩＳＰＲモチーフの位置を特定するステップ；ｂ）各ＣＲＩＳＰＲモチーフの下流の配列を、ｉ）ＣＲＩＳＰＲモチーフに隣接する１０〜１５ｎｔの選択、ｉｉ）配列のＧＣ含量の決定により分析するステップ；及びｃ）配列のＧＣ含量が４０％以上の場合に、その１０〜１５ｎｔ配列をガイドＲＮＡに使用するターゲティング配列として選択するステップを含む。ある実施形態において、ＧＣ含量が５０％以上の場合に、その配列が選択される。ある実施形態において、ＧＣ含量が６０％以上の場合に、その配列が選択される。ある実施形態において、ＧＣ含量が７０％以上の場合に、その配列が選択される。ある実施形態において、２つ以上の配列が分析され、最も高いＧＣ含量を有する配列が選択される。ある実施形態において、本方法は、選択された配列の３’末端に、ＣＲＩＳＰＲモチーフの下流の配列にマッチしないヌクレオチドを追加するステップを更に含む。ある態様は、前述の方法により選択されたターゲティング配列を含むデッドガイドＲＮＡを提供する。
【０２３０】
ある態様において、本発明は、機能化ＣＲＩＳＰＲ系を生物の遺伝子座に導くためのデッドガイドＲＮＡを提供し、ここでデッドガイドＲＮＡのターゲティング配列は、遺伝子座のＣＲＩＳＰＲモチーフに隣接する１０〜１５ヌクレオチドからなり、ここで標的配列のＣＧ含量は５０％以上である。特定の実施形態において、デッドガイドＲＮＡは、ターゲティング配列の３’末端に追加された、遺伝子座のＣＲＩＳＰＲモチーフの下流の配列にマッチしないヌクレオチドを更に含む。
【０２３１】
ある態様において、本発明は、１つ以上、又は２つ以上の遺伝子座に導かれるシングルエフェクターを提供する。特定の実施形態において、このエフェクターはＣａｓ９と会合し、１つ以上、又は２つ以上の選択されたデッドガイドＲＮＡを用いてＣａｓ９会合エフェクターが１つ以上、又は２つ以上の選択された標的遺伝子座に導かれる。特定の実施形態において、エフェクターは１つ以上、又は２つ以上の選択されたデッドガイドＲＮＡと会合し、各選択されたデッドガイドＲＮＡは、Ｃａｓ９酵素と複合体を形成したとき、その会合したエフェクターをデッドガイドＲＮＡ標的に局在化させる。かかるＣＲＩＳＰＲ系の非限定的な一つの例は、同じ転写因子による調節を受ける１つ以上、又は２つ以上の遺伝子座の活性を調節する。
【０２３２】
ある態様において、本発明は、１つ以上の遺伝子座に導かれる２つ以上のエフェクターを提供する。特定の実施形態において、２つ以上のデッドガイドＲＮＡが用いられ、２つ以上のエフェクターの各々は選択のデッドガイドＲＮＡと会合しており、２つ以上のエフェクターの各々は、そのデッドガイドＲＮＡの選択の標的に局在化する。かかるＣＲＩＳＰＲ系の非限定的な一つの例は、異なる転写因子による調節を受ける１つ以上、又は２つ以上の遺伝子座の活性を調節する。従って、非限定的な一実施形態において、２つ以上の転写因子が単一遺伝子の異なる調節配列に局在化する。別の非限定的な実施形態において、２つ以上の転写因子は異なる遺伝子の異なる調節配列に局在化する。特定の実施形態において、１つの転写因子はアクチベーターである。特定の実施形態において、１つの転写因子は阻害因子である。特定の実施形態において、１つの転写因子がアクチベーターであり、もう１つの転写因子が阻害因子である。特定の実施形態において、同じ調節経路の異なる構成成分を発現する遺伝子座が調節される。特定の実施形態において、異なる調節経路の構成成分を発現する遺伝子座が調節される。
【０２３３】
ある態様において、本発明はまた、活性Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系によって媒介される標的ＤＮＡ切断又は標的結合及び遺伝子調節に特異的なデッドガイドＲＮＡを設計及び選択するための方法及びアルゴリズムも提供する。特定の実施形態において、Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系は、ある遺伝子座の標的ＤＮＡを切断すると同時に別の遺伝子座に結合してその調節を促進する活性Ｃａｓ９を用いた直交性の遺伝子制御を提供する。
【０２３４】
ある態様において、本発明は、切断なしに、機能化Ｃａｓ９を生物の遺伝子座に導くためのデッドガイドＲＮＡターゲティング配列を選択する方法を提供し、この方法は、ａ）遺伝子座における１つ以上のＣＲＩＳＰＲモチーフの位置を特定するステップ；ｂ）各ＣＲＩＳＰＲモチーフの下流の配列を、ｉ）ＣＲＩＳＰＲモチーフに隣接する１０〜１５ｎｔの選択、ｉｉ）配列のＧＣ含量の決定により分析するステップ、及びｃ）配列のＧＣ含量が３０％超、４０％以上の場合に、デッドガイドＲＮＡに使用するターゲティング配列としてその１０〜１５ｎｔ配列を選択するステップを更に含む。特定の実施形態において、ターゲティング配列のＧＣ含量は３５％以上、４０％以上、４５％以上、５０％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、又は７０％以上である。特定の実施形態において、ターゲティング配列のＧＣ含量は３０％〜４０％又は４０％〜５０％又は５０％〜６０％又は６０％〜７０％である。本発明のある実施形態において、遺伝子座の２つ以上の配列が分析され、最も高いＧＣ含量を有する配列が選択される。
【０２３５】
本発明のある実施形態において、ターゲティング配列のうちＧＣ含量が評価される一部分は、ＰＡＭに最も近い１５標的ヌクレオチドのうちの１０〜１５連続ヌクレオチドである。本発明のある実施形態において、ガイドのうちＧＣ含量が考慮される一部分は、ＰＡＭに最も近い１５ヌクレオチドのうちの１０〜１１ヌクレオチド又は１１〜１２ヌクレオチド又は１２〜１３ヌクレオチド又は１３、又は１４、又は１５連続ヌクレオチドである。
【０２３６】
ある態様において、本発明は更に、機能的活性化又は阻害を回避しつつＣＲＩＳＰＲ系遺伝子座切断を促進するデッドガイドＲＮＡを同定するためのアルゴリズムを提供する。デッドガイドＲＮＡにおける１６〜２０ヌクレオチドのＧＣ含量の増加は、ＤＮＡ切断の増加及び機能的活性化の低下と一致することが観察される。
【０２３７】
また、本明細書では、ＣＲＩＳＰＲモチーフの下流の標的配列にマッチしないヌクレオチドをガイドＲＮＡの３’末端に追加することにより機能化Ｃａｓ９の効率を増加させ得ることも実証される。例えば、デッドガイドＲＮＡ１１〜１５ｎｔ長のうち、短いガイドの方が標的切断を促進しにくくなり得るが、しかしＣＲＩＳＰＲ系の結合及び機能制御を促進する効率もまた低くなる。特定の実施形態において、標的配列にマッチしないヌクレオチドをデッドガイドＲＮＡの３’末端に追加すると、望ましくない標的切断は増加することなく活性化効率が増加する。ある態様において、本発明はまた、ＤＮＡ結合及び遺伝子調節におけるＣＲＩＳＰＲＰ系の機能を有効に促進しながらもＤＮＡ切断を促進しない改良されたデッドガイドＲＮＡを同定するための方法及びアルゴリズムも提供する。従って、特定の実施形態において、本発明は、ＣＲＩＳＰＲモチーフの下流の最初の１５ｎｔ、又は１４ｎｔ、又は１３ｎｔ、又は１２ｎｔ、又は１１ｎｔを含み、且つ標的とミスマッチのヌクレオチドによって１２ｎｔ、１３ｎｔ、１４ｎｔ、１５ｎｔ、１６ｎｔ、１７ｎｔ、１８ｎｔ、１９ｎｔ、２０ｎｔ、又はそれ以上に３’末端の長さが延長されたデッドガイドＲＮＡを提供する。
【０２３８】
ある態様において、本発明は、選択的な直交性遺伝子制御を生じさせる方法を提供する。本明細書における開示から理解されるであろうとおり、ガイド長さ及びＧＣ含量を考慮する本発明に係るデッドガイド選択は、機能性Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系による有効且つ選択的な転写制御をもたらし、例えば活性化又は阻害によって遺伝子座の転写が調節され、オフターゲット効果が最小限に抑えられる。従って、本発明はまた、個々の標的遺伝子座の有効な調節を提供することにより、２つ以上の標的遺伝子座の有効な直交性調節も提供する。
【０２３９】
特定の実施形態において、直交性遺伝子制御は、２つ以上の標的遺伝子座の活性化又は阻害による。特定の実施形態において、直交性遺伝子制御は、１つ以上の標的遺伝子座の活性化又は阻害及び１つ以上の標的遺伝子座の切断による。
【０２４０】
一態様において、本発明は、本明細書に記載される方法又はアルゴリズムにより開示又は作製される１つ以上のデッドガイドＲＮＡを含む天然に存在しないＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系を含む細胞を提供し、ここでは１つ以上の遺伝子産物の発現が変化している。本発明のある実施形態では、２つ以上の遺伝子産物の細胞における発現が変化している。本発明はまた、かかる細胞からの細胞株も提供する。
【０２４１】
一態様において、本発明は、本明細書に記載される方法又はアルゴリズムにより開示又は作製される１つ以上のデッドガイドＲＮＡを含む天然に存在しないＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系を含む１つ以上の細胞を含む多細胞生物を提供する。一態様において、本発明は、本明細書に記載される方法又はアルゴリズムにより開示又は作製される１つ以上のデッドガイドＲＮＡを含む天然に存在しないＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系を含む細胞、細胞株、又は多細胞生物からの産物を提供する。
【０２４２】
この発明の更なる態様は、Ｃａｓ９の過剰発現又は好ましくはＣａｓ９のノックインのいずれかのためにエンジニアリングされる系、例えば細胞、トランスジェニック動物、トランスジェニックマウス、誘導性トランスジェニック動物、誘導性トランスジェニックマウス）と組み合わせた、任意選択で本明細書に記載されるとおりの又は当該分野の技術水準における１つ又は複数のガイドを含むｇＲＮＡと組み合わせた、本明細書に記載されるとおりの１つ又は複数のデッドガイドを含むｇＲＮＡの使用である。結果として、単一の系（例えば、トランスジェニック動物、細胞）が、システム／ネットワーク生物学における多重遺伝子改変の基礎として働き得る。デッドガイドのおかげで、今やこれがインビトロ、エキソビボ、及びインビボのいずれにおいても可能である。
【０２４３】
例えば、Ｃａｓ９が提供された後、多重遺伝子調節、及び好ましくは多重両方向性遺伝子調節を導くため１つ以上のデッドｇＲＮＡが提供され得る。１つ以上のデッドｇＲＮＡは、必要であれば又は所望に応じて空間的及び時間的に適切な形で提供され得る（例えばＣａｓ９発現の組織特異的導入）。目的の細胞、組織、動物にトランスジェニック／誘導性Ｃａｓ９が提供される（例えば発現する）おかげで、デッドガイドを含むｇＲＮＡ又はガイドを含むｇＲＮＡは両方ともに等しく有効である。同じように、この発明の更なる態様は、Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓのノックアウトのためエンジニアリングされる系（例えば、細胞、トランスジェニック動物、トランスジェニックマウス、誘導性トランスジェニック動物、誘導性トランスジェニックマウス）と組み合わせた、任意選択で本明細書に記載されるとおりの又は当該分野の技術水準における１つ又は複数のガイドを含むｇＲＮＡと組み合わせた、本明細書に記載されるとおりの１つ又は複数のデッドガイドを含むｇＲＮＡの使用である。
【０２４４】
結果として、本明細書に記載されるとおりのデッドガイドを本明細書に記載されるＣＲＩＳＰＲ適用及び当該技術分野において公知のＣＲＩＳＰＲ適用と組み合わせると、系を多重スクリーニングする極めて効率的且つ正確な手段がもたらされる（例えばネットワーク生物学）。かかるスクリーニングにより、例えば、疾患、詳細には遺伝子関連疾患に関与する遺伝子を同定するための遺伝子活性の特定の組み合わせ（例えばオン／オフの組み合わせ）を同定することが可能となる。かかるスクリーニングの好ましい適用は癌である。同じように、かかる疾患の治療向けのスクリーニングが、本発明に含まれる。細胞又は動物が、疾患又は疾患様効果をもたらす異常な条件に曝露されてもよい。候補組成物が提供され、所望の多重環境における効果に関してスクリーニングされ得る。例えばどの遺伝子の組み合わせが癌細胞を死滅させるかに関して患者の癌細胞がスクリーニングされてもよく、次にこの情報を用いて適切な治療法が確立される。
【０２４５】
一態様において、本発明は、本明細書に記載される構成成分の１つ以上を含むキットを提供する。本キットは、本明細書に記載されるとおりのガイドと共に又はそれなしに、本明細書に記載されるとおりのデッドガイドを含み得る。
【０２４６】
本明細書に提供される構造情報により、標的ＤＮＡ及びＣａｓ９とのデッドｇＲＮＡ相互作用を調べることが可能であり、Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系全体の機能性が最適化されるようにデッドｇＲＮＡ構造をエンジニアリングし又は変化させることが可能になる。例えば、ＲＮＡに結合することのできるアダプタータンパク質の挿入により、Ｃａｓ９タンパク質と衝突することなくデッドｇＲＮＡのループを延長させることができる。これらのアダプタータンパク質は、更に、１つ以上の機能ドメインを含むエフェクタータンパク質又は融合物をリクルートすることができる。
【０２４７】
一部の好ましい実施形態において、機能ドメインは転写活性化ドメイン、好ましくはＶＰ６４である。一部の実施形態において、機能ドメインは転写抑制ドメイン、好ましくはＫＲＡＢである。一部の実施形態において、転写抑制ドメインはＳＩＤ、又はＳＩＤのコンカテマー（例えばＳＩＤ４Ｘ）である。一部の実施形態において、機能ドメインは後成的に改変するドメインであり、後成的に改変する酵素が提供されることになる。一部の実施形態において、機能ドメインは活性化ドメインであり、これはＰ６５活性化ドメインであってもよい。
【０２４８】
本発明のある態様は、上記のエレメントが単一の組成物に含まれるか、又は個々の組成物に含まれるというものである。これらの組成物は、有利には、ゲノムレベルで機能的効果を誘発するため宿主に適用され得る。
【０２４９】
一般に、デッドｇＲＮＡは、１つ以上の機能ドメインを含むアダプタータンパク質が（例えば融合タンパク質を介して）結合する特異的結合部位（例えばアプタマー）を提供する形で改変される。改変デッドｇＲＮＡは、デッドｇＲＮＡがＣＲＩＳＰＲ複合体（即ちデッドｇＲＮＡ及び標的に結合するＣａｓ９）を形成するとアダプタータンパク質が結合し、帰属機能が有効となるのに有利な空間的配置にアダプタータンパク質上の機能ドメインが位置決めされるように改変される。例えば、機能ドメインが転写アクチベーター（例えばＶＰ６４又はｐ６５）である場合、転写アクチベーターは、それが標的の転写に影響を及ぼすことが可能な空間的配置に置かれる。同様に、転写リプレッサーが有利には標的の転写に影響を及ぼすように位置決めされることになり、及びヌクレアーゼ（例えばＦｏｋ１）が有利には標的を切断又は部分的に切断するように位置決めされることになる。
【０２５０】
当業者は、アダプター＋機能ドメインの結合を可能にするが、アダプター＋機能ドメインを適切に位置させることは（例えばＣＲＩＳＰＲ複合体の三次元構造内の立体障害に起因して）できないデッドｇＲＮＡに対する改変は、意図されない改変であることを理解するであろう。１つ以上の改変デッドｇＲＮＡは、本明細書に記載されるとおり、テトラループ、ステムループ１、ステムループ２、又はステムループ３で改変されてもよく、好ましくはテトラループ又はステムループ２のいずれか、及び最も好ましくはテトラループ及びステムループ２の両方で改変されてもよい。
【０２５１】
本明細書に説明されるとおり、機能ドメインは、例えば、メチラーゼ活性、デメチラーゼ活性、転写活性化活性、転写抑制活性、転写解除因子活性、ヒストン修飾活性、ＲＮＡ切断活性、ＤＮＡ切断活性、核酸結合活性、及び分子スイッチ（例えば光誘導性）からなる群からの１つ以上のドメインであってもよい。場合によっては更に少なくとも１つのＮＬＳが提供されることが有利である。場合によっては、ＮＬＳをＮ末端に位置させることが有利である。２つ以上の機能ドメインが含まれる場合、それらの機能ドメインは同じであっても、又は異なってもよい。
【０２５２】
デッドｇＲＮＡは、同じ又は異なるアダプタータンパク質に特異的な複数の結合認識部位（例えばアプタマー）を含むように設計され得る。デッドｇＲＮＡは、転写開始部位（即ちＴＳＳ）の−１０００〜＋１核酸、好ましくは−２００核酸上流のプロモーター領域に結合するように設計され得る。このように位置させると、遺伝子活性化（例えば転写アクチベーター）又は遺伝子阻害（例えば転写リプレッサー）に影響を及ぼす機能ドメインが改善される。改変デッドｇＲＮＡは、組成物に含まれる１つ以上の標的遺伝子座（例えば少なくとも１個のｇＲＮＡ、少なくとも２個のｇＲＮＡ、少なくとも５個のｇＲＮＡ、少なくとも１０個のｇＲＮＡ、少なくとも２０個のｇＲＮＡ、少なくとも３０個のｇＲＮＡ、少なくとも５０個のｇＲＮＡ）を標的とする１つ以上の改変デッドｇＲＮＡであってもよい。
【０２５３】
アダプタータンパク質は、改変デッドｇＲＮＡに導入されたアプタマー又は認識部位に結合するタンパク質であって、且つデッドｇＲＮＡがＣＲＩＳＰＲ複合体に取り込まれた際に１つ以上の機能ドメインを適切に位置させてその帰属機能で標的に影響を及ぼすいかなるタンパク質であってもよい。本願に詳細に説明されるとおり、これはコートタンパク質、好ましくはバクテリオファージコートタンパク質であってもよい。かかるアダプタータンパク質と会合する機能ドメイン（例えば融合タンパク質の形態）には、例えば、メチラーゼ活性、デメチラーゼ活性、転写活性化活性、転写抑制活性、転写解除因子活性、ヒストン修飾活性、ＲＮＡ切断活性、ＤＮＡ切断活性、核酸結合活性、及び分子スイッチ（例えば光誘導性）からなる群からの１つ以上のドメインが含まれ得る。好ましいドメインは、Ｆｏｋ１、ＶＰ６４、Ｐ６５、ＨＳＦ１、ＭｙｏＤ１である。機能ドメインが転写アクチベーター又は転写リプレッサーである場合、更に少なくともＮＬＳが、好ましくはＮ末端に提供されることが有利である。２つ以上の機能ドメインが含まれる場合、それらの機能ドメインは同じであっても、又は異なってもよい。アダプタータンパク質は、既知のリンカーを利用してかかる機能ドメインを付加し得る。
【０２５４】
従って、改変デッドｇＲＮＡ、（不活性化）Ｃａｓ９（機能ドメインを有する又は有しない）、及び１つ以上の機能ドメインを有する結合タンパク質は、各々が個別に組成物中に含まれ、宿主に個別に又はまとめて投与され得る。或いは、これらの構成成分は、宿主への投与用の単一の組成物中に提供されてもよい。宿主への投与は、宿主への送達に関して当業者に公知の又は本明細書に記載されるウイルスベクター（例えば、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、ＡＡＶベクター）を用いて実施し得る。本明細書に説明されるとおり、異なる選択マーカー（例えばレンチウイルスｇＲＮＡ選択用のもの）及びｇＲＮＡの濃度（例えば複数のｇＲＮＡが用いられるかどうかに依存する）を使用することが、効果の向上を生じさせるのに有利であり得る。
【０２５５】
この概念に基づけば、ＤＮＡ切断、遺伝子活性化、又は遺伝子失活を含めたゲノム遺伝子座イベントを誘発するのに幾つかのバリエーションが適切である。当業者は、提供される組成物を用いて、同じ又は異なる機能ドメインで単一又は複数の遺伝子座を有利に且つ特異的に標的化して、１つ以上のゲノム遺伝子座イベントを誘発することができる。本組成物は、細胞のライブラリにおけるスクリーニング及びインビボでの機能モデリング（例えばｌｉｎｃＲＮＡの遺伝子活性化及び機能の同定；機能獲得モデリング；機能喪失モデリング；最適化及びスクリーニング目的の細胞株及びトランスジェニック動物を樹立するための本発明の組成物の使用）のための多種多様な方法に適用され得る。
【０２５６】
本発明は、本発明又は本願に先行するとは考えられない条件的又は誘導性ＣＲＩＳＰＲトランスジェニック細胞／動物を樹立し及び利用するための本発明の組成物の使用を包含する。例えば、標的細胞がＣａｓ９を条件的に又は誘導性に（例えばＣｒｅ依存性構築物の形態で）含み、及び／又はアダプタータンパク質を条件的に又は誘導性に含み、及び標的細胞に導入されたベクターの発現時、ベクターは、標的細胞におけるＣａｓ９発現及び／又はアダプター発現を誘導し、又はその条件を生じるように発現する。ＣＲＩＳＰＲ複合体を作成する公知の方法と共に本発明の教示及び組成物を適用することにより、機能ドメインによって影響を受ける誘導性ゲノムイベントもまた、本発明の態様である。これの一例は、ＣＲＩＳＰＲノックイン／条件的トランスジェニック動物（例えば、Ｌｏｘ−終止−ポリＡ−Ｌｏｘ（ＬＳＬ）カセットを例えば含むマウス）の作出、及び続く、本明細書に記載されるとおりの（例えば遺伝子活性化のための目的の標的遺伝子の−２００ヌクレオチドからＴＳＳまでの）１つ以上の改変デッドｇＲＮＡ（例えば、コートタンパク質、例えばＭＳ２によって認識される１つ以上のアプタマーを有する改変デッドｇＲＮＡ）、本明細書に記載されるとおりの１つ以上のアダプタータンパク質（１つ以上のＶＰ６４に連結したＭＳ２結合タンパク質）及び条件的動物を誘導する手段（例えばＣａｓ９発現を誘導性にするためのＣｒｅリコンビナーゼ）を提供する１つ以上の組成物の送達である。或いは、アダプタータンパク質が、条件的又は誘導性Ｃａｓ９と共に条件的又は誘導性エレメントとして提供されることにより、スクリーニング目的に有効なモデルが提供されてもよく、これは有利には、多種多様な適用に対して、特異的なデッドｇＲＮＡの最小限の設計及び投与しか必要としないものである。
【０２５７】
別の態様において、デッドガイドは、特異性が改善するように更に改変される。保護されたデッドガイドが合成されてもよく、それによってデッドガイドの３’末端に二次構造が導入され、その特異性が改善される。保護型ガイドＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）は、細胞の目的のゲノム遺伝子座にある標的配列にハイブリダイズ可能なガイド配列と保護鎖とを含み、ここで保護鎖は任意選択でガイド配列と相補的であり、及びガイド配列は部分的に保護鎖とハイブリダイズ可能であってもよい。ｐｇＲＮＡは任意選択で伸長配列を含む。ｐｇＲＮＡ−標的ＤＮＡハイブリダイゼーションの熱力学は、ガイドＲＮＡと標的ＤＮＡとの間の相補的な塩基の数によって決まる。「熱力学的保護」を用いると、保護配列を加えることによりデッドｇＲＮＡの特異性を改善することができる。例えば、一つの方法は、デッドｇＲＮＡ内のガイド配列の３’末端に種々の長さの相補的な保護鎖を加えるものである。結果として、保護鎖がデッドｇＲＮＡの少なくとも一部分に結合し、保護されたｇＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）が提供される。同じく、記載される実施形態を用いて本明細書で言及されるデッドｇＲＮＡを容易に保護し、ｐｇＲＮＡを得ることができる。保護鎖は、別個のＲＮＡ転写物若しくはＲＮＡ鎖又はデッドｇＲＮＡガイド配列の３’末端につなぎ合わされたキメラバージョンのいずれであってもよい。
【０２５８】
タンデムガイド及び多重（タンデム）ターゲティング手法における使用
本発明者らは、本明細書に定義するとおりのＣＲＩＳＰＲ酵素が活性を失うことなく２つ以上のＲＮＡガイドを用い得ることを示している。これにより、本明細書に定義するとおりの単一の酵素、系又は複合体で、複数のＤＮＡ標的、遺伝子又は遺伝子座のターゲティングに本明細書に定義するとおりのＣＲＩＳＰＲ酵素、系又は複合体を使用することが可能となる。ガイドＲＮＡはタンデムに配置されてもよく、任意選択で本明細書に定義するとおりのダイレクトリピートなどのヌクレオチド配列によって分離されていてもよい。これらの異なるガイドＲＮＡの位置はタンデムであり、活性に影響を及ぼさない。用語「ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系」、「ＣＲＩＳＰ−Ｃａｓ複合体」「ＣＲＩＳＰＲ複合体」及び「ＣＲＩＳＰＲ系」は同義的に使用されることが注記される。また、用語「ＣＲＩＳＰＲ酵素」、「Ｃａｓ酵素」、又は「ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ酵素」も同義的に使用することができる。好ましい実施形態において、前記ＣＲＩＳＰＲ酵素、ＣＲＩＳＰ−Ｃａｓ酵素又はＣａｓ酵素はＣａｓ９であり、又は本明細書の他の部分に記載される改変した又は突然変異させたその変異体のいずれか一つである。
【０２５９】
一態様において、本発明は、タンデム又は多重ターゲティングに使用される天然に存在しない又はエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲ酵素、好ましくはクラス２  ＣＲＩＳＰＲ酵素、好ましくは本明細書に記載されるとおりのＶ型又はＶＩ型ＣＲＩＳＰＲ酵素、例えば、限定なしに、本明細書の他の部分に記載されるとおりのＣａｓ９を提供する。本明細書の他の部分に記載されるとおりの本発明に係るＣＲＩＳＰＲ（又はＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ又はＣａｓ）酵素、複合体、又は系のいずれも、かかる手法に使用し得ることが理解されるべきである。本明細書の他の部分に記載されるとおりの方法、産物、組成物及び使用のいずれも、以下に更に詳述する多重又はタンデムターゲティング手法で等しく適用可能である。更なる指針として、以下の詳細な態様及び実施形態を提供する。
【０２６０】
一態様において、本発明は、複数の遺伝子座を標的化するための、本明細書に定義するとおりのＣａｓ９酵素、複合体又は系の使用を提供する。一実施形態において、これは、複数の（タンデム又は多重）ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）配列を使用することによって構築し得る。
【０２６１】
一態様において、本発明は、タンデム又は多重ターゲティングへの本明細書に定義するとおりのＣａｓ９酵素、複合体又は系の１つ以上のエレメントの使用方法を提供し、ここで前記ＣＲＩＳＰ系は複数のガイドＲＮＡ配列を含む。好ましくは、前記ｇＲＮＡ配列は、本明細書の他の部分に定義するとおりのダイレクトリピートなどのヌクレオチド配列によって分離されている。
【０２６２】
本明細書に定義するとおりのＣａｓ９酵素、系又は複合体は、複数の標的ポリヌクレオチドを改変する有効な手段を提供する。本明細書に定義するとおりのＣａｓ９酵素、系又は複合体は、非常に多数の細胞型において１つ以上の標的ポリヌクレオチドの改変（例えば、欠失、挿入、転位、不活性化、活性化）を含めた多種多様な有用性を有する。そのため本発明の本明細書に定義するとおりのＣａｓ９酵素、系又は複合体は、単一のＣＲＩＳＰＲ系内で複数の遺伝子座を標的化することを含め、例えば、遺伝子療法、薬物スクリーニング、疾患診断、及び予後判定において、広範な適用性を有する。
【０２６３】
一態様において、本発明は、本明細書に定義するとおりのＣａｓ９酵素、系又は複合体、即ち、少なくとも１つの不安定化ドメインが会合したＣａｓ９タンパク質と、ＤＮＡ分子など、複数の核酸分子を標的化する複数のガイドＲＮＡであって、それによって各々がその対応する核酸分子、例えばＤＮＡ分子を特異的に標的化する複数のガイドＲＮＡとを有するＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体を提供する。各核酸分子標的、例えばＤＮＡ分子は遺伝子産物をコードし、又は遺伝子座を包含することができる。ひいては複数のガイドＲＮＡを使用することにより、複数の遺伝子座又は複数の遺伝子を標的化することが可能になる。一部の実施形態において、Ｃａｓ９酵素は、遺伝子産物をコードするＤＮＡ分子を切断し得る。一部の実施形態において、遺伝子産物の発現が変化する。Ｃａｓ９タンパク質及びガイドＲＮＡは天然では一緒に存在しない。本発明は、タンデムに配置されたガイド配列を含むガイドＲＮＡを包含する。本発明は更に、真核細胞での発現にコドンが最適化されたＣａｓ９タンパク質のコード配列を包含する。好ましい実施形態において、真核細胞は哺乳類細胞、植物細胞又は酵母細胞であり、より好ましい実施形態において哺乳類細胞はヒト細胞である。遺伝子産物の発現は減少し得る。Ｃａｓ９酵素はＣＲＩＳＰＲ系又は複合体の一部を形成してもよく、ＣＲＩＳＰＲ系又は複合体は更に、各々が細胞内の目的のゲノム遺伝子座にある標的配列に特異的にハイブリダイズすることが可能な一連の２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２５、２５、３０個、又は３０個超のガイド配列を含むタンデムに配置されたガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）を含む。一部の実施形態において、本機能性Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ系又は複合体は複数の標的配列に結合する。一部の実施形態において、本機能性ＣＲＩＳＰＲ系又は複合体は複数の標的配列を編集することができ、例えば、標的配列がゲノム遺伝子座を含んでもよく、及び一部の実施形態では遺伝子発現の変化があり得る。一部の実施形態において、本機能性ＣＲＩＳＰＲ系又は複合体は更なる機能ドメインを含み得る。一部の実施形態において、本発明は、複数の遺伝子産物の発現を変化させる又は改変する方法を提供する。本方法は、前記標的核酸、例えばＤＮＡ分子を含有するか、又は標的核酸、例えばＤＮＡ分子を含有して発現する細胞に導入するステップを含んでもよく；例えば、標的核酸は遺伝子産物をコードするか、又は遺伝子産物の発現を提供し得る（例えば調節配列）。
【０２６４】
好ましい実施形態において、多重ターゲティングに使用されるＣＲＩＳＰＲ酵素はＣａｓ９であり、又はＣＲＩＳＰＲ系又は複合体がＣａｓ９を含む。一部の実施形態において、多重ターゲティングに使用されるＣＲＩＳＰＲ酵素はＡｓＣａｓ９であり、又は多重ターゲティングに使用されるＣＲＩＳＰＲ系又は複合体がＡｓＣａｓ９を含む。一部の実施形態において、ＣＲＩＳＰＲ酵素はＬｂＣａｓ９であり、又はＣＲＩＳＰＲ系又は複合体がＬｂＣａｓ９を含む。一部の実施形態において、多重ターゲティングに使用されるＣａｓ９酵素はＤＮＡの両方の鎖を切断して二本鎖切断（ＤＳＢ）を作り出す。一部の実施形態において、多重ターゲティングに使用されるＣＲＩＳＰＲ酵素はニッカーゼである。一部の実施形態において、多重ターゲティングに使用されるＣａｓ９酵素はデュアルニッカーゼである。一部の実施形態において、多重ターゲティングに使用されるＣａｓ９酵素は、本明細書の他の部分に定義するとおりのＤＤ  Ｃａｓ９酵素などのＣａｓ９酵素である。
【０２６５】
実施形態において、Ｃａｓ９は、例えば一対のニッカーゼ、例えばＳａＣａｓ９ニッカーゼ（ｅＳａＣａｓ９ニッカーゼ）として対を成してもよい。更に、Ｃａｓ９は１つ又は２つ以上のガイドと共にＡＡＶベクターにパッケージされ得る。これは、Ｆｒｉｅｄｌａｎｄ  ＡＥ  ｅｔ  ａｌ，「黄色ブドウ球菌Ｃａｓ９の特徴付け；オールインワンアデノ随伴ウイルス送達用の小型Ｃａｓ９及び対のニッカーゼの適用（Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  Ｃａｓ９：ａ  ｓｍａｌｌｅｒ  Ｃａｓ９  ｆｏｒ  ａｌｌ−ｉｎ−ｏｎｅ  ａｄｅｎｏ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｖｉｒｕｓ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ａｎｄ  ｐａｉｒｅｄ  ｎｉｃｋａｓｅ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）」，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｂｉｏｌ．２０１５  Ｎｏｖ  ２４；１６：２５７．ｄｏｉ：１０．１１８６／ｓ１３０５９−０１５−０８１７−８（この開示は本明細書によって参照により援用される）に記載されるとおり実施し得る。
【０２６６】
一部の一般的な実施形態において、多重ターゲティングに使用されるＣａｓ９酵素は１つ以上の機能ドメインと会合される。一部のより具体的な実施形態において、多重ターゲティングに使用されるＣＲＩＳＰＲ酵素は、本明細書の他の部分に定義するとおりのデッドＣａｓ９である。
【０２６７】
ある態様において、本発明は、本明細書に定義するとおりのマルチターゲティングに用いられるＣａｓ９酵素、系若しくは複合体又は本明細書に定義されるポリヌクレオチドを送達する手段を提供する。かかる送達手段の非限定的な例は、例えば、複合体の１つ又は複数の構成成分を送達する１つ又は複数の粒子、本明細書で考察される１つ又は複数のポリヌクレオチド（例えば、ＣＲＩＳＰＲ酵素をコードし、ＣＲＩＳＰＲ複合体をコードするヌクレオチドを提供する）を含む１つ又は複数のベクターである。一部の実施形態において、ベクターはプラスミド又はウイルスベクター、例えばＡＡＶ、又はレンチウイルスであってもよい。特に、ＡＡＶのサイズ制限、及びＣａｓ９がＡＡＶに収まる一方で追加のガイドＲＮＡによって上限に達し得ることを所与とすれば、プラスミドによる例えばＨＥＫ細胞への一過性トランスフェクションが有利であり得る。
【０２６８】
また、多重ターゲティングに用いられる本明細書で使用されるとおりのＣａｓ９酵素、複合体又は系を構成的に発現するモデルも提供される。生物はトランスジェニックであってもよく、本ベクターをトランスフェクトされていてもよく、又はそのようにトランスフェクトされた生物の子孫であってもよい。更なる態様において、本発明は、本明細書に定義するとおりのＣＲＩＳＰＲ酵素、系及び複合体を含む組成物又は本明細書に記載されるポリヌクレオチド若しくはベクターを提供する。また、複数のガイドＲＮＡを好ましくはタンデム配置のフォーマットで含むＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ系又は複合体も提供される。前記異なるガイドＲＮＡは、ダイレクトリピートなどのヌクレオチド配列によって分離されていてもよい。
【０２６９】
また、対象、例えばそれを必要としている対象を治療する方法も提供され、この方法は、Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ系若しくは複合体をコードするポリヌクレオチド又は本明細書に記載される任意のポリヌクレオチド若しくはベクターで対象を形質転換してそれらを対象に投与することにより遺伝子編集を誘導するステップを含む。好適な修復鋳型もまた提供されてよく、これは例えば、前記修復鋳型を含むベクターによって送達される。また、対象、例えばそれを必要としている対象を治療する方法も提供され、この方法は、本明細書に記載されるポリヌクレオチド又はベクターで対象を形質転換することにより複数の標的遺伝子座の転写活性化又は抑制を誘導するステップを含み、前記ポリヌクレオチド又はベクターは、好ましくはタンデムに配置された複数のガイドＲＮＡを含むＣａｓ９酵素、複合体又は系をコードするか又はそれを含む。任意の治療がエキソビボで、例えば細胞培養下で行われる場合、用語「対象」を語句「細胞又は細胞培養物」によって置き換え得ることが理解されるであろう。
【０２７０】
本明細書の他の部分に定義するとおりの治療方法に用いられる、好ましくはタンデムに配置された複数のガイドＲＮＡを含むＣａｓ９酵素、複合体又は系を含むか、又は好ましくはタンデムに配置された複数のガイドＲＮＡを含む前記Ｃａｓ９酵素、複合体又は系をコードするか又はそれを含むポリヌクレオチド又はベクターを含む組成物もまた提供される。かかる組成物を含むキット・オブ・パーツが提供されてもよい。かかる治療方法のための医薬の製造における前記組成物の使用もまた提供される。スクリーニング、例えば機能獲得スクリーニングにおけるＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ系の使用もまた本発明によって提供される。遺伝子を過剰発現するように人工的に強制された細胞は、時間とともに遺伝子を例えば負のフィードバックループによって下方制御する（平衡を取り戻す）ことが可能である。スクリーニングの開始時までに、未制御の遺伝子は再び減少し得る。誘導性Ｃａｓ９アクチベーターを使用すると、スクリーニングの直前に転写を誘導することが可能であり、従って偽陰性ヒットの可能性が最小限となる。従って、スクリーニング、例えば機能獲得スクリーニングにおいて本発明を用いることにより、偽陰性結果の可能性を最小限に抑え得る。
【０２７１】
一態様において、本発明は、Ｃａｓ９タンパク質と、細胞内の遺伝子産物をコードするＤＮＡ分子を各々が特異的に標的化する複数のガイドＲＮＡとを含むエンジニアリングされた天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ系を提供し、それによって複数のガイドＲＮＡが、各々、遺伝子産物をコードするその特異的なＤＮＡ分子を標的化し、Ｃａｓ９タンパク質が、遺伝子産物をコードする標的ＤＮＡ分子を切断し、それによって遺伝子産物の発現が変化し；及び、ここでＣＲＩＳＰＲタンパク質及びガイドＲＮＡは天然では一緒に存在しない。本発明は、好ましくはダイレクトリピートなどのヌクレオチド配列によって分離され、且つ任意選択でｔｒａｃｒ配列と融合した、複数のガイド配列を含む複数のガイドＲＮＡを包含する。本発明のある実施形態において、ＣＲＩＳＰＲタンパク質はＶ型又はＶＩ型ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓタンパク質であり、より好ましい実施形態においてＣＲＩＳＰＲタンパク質はＣａｓ９タンパク質である。本発明は更に、真核細胞での発現にコドンが最適化されたＣａｓ９タンパク質を包含する。好ましい実施形態において真核細胞は哺乳類細胞であり、より好ましい実施形態において哺乳類細胞はヒト細胞である。本発明の更なる実施形態において、遺伝子産物の発現は減少する。
【０２７２】
別の態様において、本発明は、遺伝子産物をコードするＤＮＡ分子を各々が特異的に標的化する複数のＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ系ガイドＲＮＡに作動可能に連結された第１の調節エレメントと、ＣＲＩＳＰＲタンパク質をコードする作動可能に連結された第２の調節エレメントとを含む１つ以上のベクターを含むエンジニアリングされた天然に存在しないベクター系を提供する。両方の調節エレメントとも、系の同じベクター上に位置しても、又は異なるベクター上に位置してもよい。複数のガイドＲＮＡが、細胞内の複数の遺伝子産物をコードする複数のＤＮＡ分子を標的化し、ＣＲＩＳＰＲタンパク質が、遺伝子産物をコードする複数のＤＮＡ分子を切断することができ（これは一方又は両方の鎖を切断し得るか、又は実質的にヌクレアーゼ活性を有しないこともある）、それによって複数の遺伝子産物の発現が変化し；及び、ここでＣＲＩＳＰＲタンパク質及び複数のガイドＲＮＡは天然では一緒に存在しない。好ましい実施形態において、ＣＲＩＳＰＲタンパク質は、任意選択で真核細胞での発現にコドン最適化された、Ｃａｓ９タンパク質である。好ましい実施形態において、真核細胞は哺乳類細胞、植物細胞又は酵母細胞であり、より好ましい実施形態において哺乳類細胞はヒト細胞である。本発明の更なる実施形態において、複数の遺伝子産物の各々の発現が変化し、好ましくは減少する。
【０２７３】
一態様において、本発明は、１つ以上のベクターを含むベクター系を提供する。一部の実施形態において、この系は、（ａ）ダイレクトリピート配列と、ダイレクトリピート配列の上流又は下流（いずれか適用可能な方）に１つ以上のガイド配列を挿入するための１つ以上の挿入部位とに作動可能に連結された第１の調節エレメント（１つ以上のガイド配列は、発現すると、真核細胞内の１つ以上の標的配列へのＣＲＩＳＰＲ複合体の配列特異的結合を導き、ＣＲＩＳＰＲ複合体は、１つ以上の標的配列にハイブリダイズする１つ以上のガイド配列と複合体を形成したＣａｓ９酵素を含む）；及び（ｂ）好ましくは少なくとも１つの核局在化配列及び／又は少なくとも１つのＮＥＳを含む、前記Ｃａｓ９酵素をコードする酵素コード配列に作動可能に連結された第２の調節エレメント、を含み；ここで構成成分（ａ）及び（ｂ）は系の同じ又は異なるベクター上に位置する。適用可能な場合、ｔｒａｃｒ配列もまた提供され得る。一部の実施形態において、構成成分（ａ）は、第１の調節エレメントに作動可能に連結された２つ以上のガイド配列を更に含み、これらの２つ以上のガイド配列の各々は、発現すると、真核細胞内の異なる標的配列へのＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ複合体の配列特異的結合を導く。一部の実施形態において、ＣＲＩＳＰＲ複合体は、真核細胞の核内又は核外に検出可能な量の前記Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ複合体の蓄積をドライブするのに十分な強度の１つ以上の核局在化配列及び／又は１つ以上のＮＥＳを含む。一部の実施形態において、第１の調節エレメントはポリメラーゼＩＩＩプロモーターである。一部の実施形態において、第２の調節エレメントはポリメラーゼＩＩプロモーターである。一部の実施形態において、ガイド配列の各々は少なくとも１６、１７、１８、１９、２０、２５ヌクレオチド、又は１６〜３０、又は１６〜２５、又は１６〜２０ヌクレオチド長である。
【０２７４】
組換え発現ベクターは、宿主細胞における核酸の発現に好適な形態の（これはつまり、組換え発現ベクターが、発現させる核酸配列に作動可能に連結された、発現に使用する宿主細胞に基づき選択され得る１つ以上の調節エレメントを含むことを意味する）本明細書に定義するとおりのマルチターゲティングに用いられるＣａｓ９酵素、系又は複合体をコードするポリヌクレオチドを含むことができる。組換え発現ベクターの範囲内で、「作動可能に連結された」は、ヌクレオチド配列の（例えば、インビトロ転写／翻訳系における、又はベクターが宿主細胞に導入される場合に宿主細胞における）発現が可能となる形で目的のヌクレオチド配列が１つ又は複数の調節エレメントに連結されていることを意味するように意図される。
【０２７５】
一部の実施形態において、宿主細胞には、本明細書に定義するとおりのマルチターゲティングに用いられるＣａｓ９酵素、系又は複合体をコードするポリヌクレオチドを含む１つ以上のベクターが一過性に又は非一過性にトランスフェクトされる。一部の実施形態において、細胞は、それが対象に天然に存在するとおりトランスフェクトされる。一部の実施形態において、トランスフェクトされる細胞は対象から採取される。一部の実施形態において、細胞は、細胞株など、対象から採取された細胞に由来する。組織培養用の多種多様な細胞株が当該技術分野において公知であり、本明細書の他の部分に例示される。細胞株は、当業者に公知の種々の供給元から入手可能である（例えば、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ：ＡＴＣＣ）（Ｍａｎａｓｓｕｓ，Ｖａ．）を参照）。一部の実施形態において、本明細書に定義するとおりのマルチターゲティングに用いられるＣａｓ９酵素、系又は複合体をコードするポリヌクレオチドを含む１つ以上のベクターをトランスフェクトされた細胞を使用して、１つ以上のベクター由来配列を含む新規細胞株が樹立される。一部の実施形態において、本明細書に記載されるとおりのマルチターゲティングに用いられるＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ系又は複合体の構成成分を（１つ以上のベクターの一過性トランスフェクション、又はＲＮＡによるトランスフェクションによるなどして）一過性にトランスフェクトされた、且つＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ系又は複合体の活性によって改変された細胞を使用して、改変を含むがいかなる他の外因性配列も欠く細胞を含む新規細胞株が樹立される。一部の実施形態において、本明細書に定義するとおりのマルチターゲティングに用いられるＣａｓ９酵素、系又は複合体をコードするポリヌクレオチドを含む１つ以上のベクターを一過性に又は非一過性にトランスフェクトされた細胞、又はかかる細胞に由来する細胞株を使用して、１つ以上の試験化合物が評価される。
【０２７６】
用語「調節エレメント」は、本明細書の他の部分に定義するとおりである。
【０２７７】
有利なベクターとしては、レンチウイルス及びアデノ随伴ウイルスが挙げられ、かかるベクターのタイプもまた、特定のタイプの細胞を標的化するように選択することができる。
【０２７８】
一態様において、本発明は、（ａ）ダイレクトリピート配列と、ダイレクトリピート配列の上流又は下流（いずれか適用可能な方）に１つ以上のガイドＲＮＡ配列を挿入するための１つ以上の挿入部位とに作動可能に連結された第１の調節エレメント（１つ又は複数のガイド配列は、発現すると、真核細胞内のそれぞれの１つ又は複数の標的配列へのＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ複合体の配列特異的結合を導き、ここでＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ複合体は、それぞれの１つ又は複数の標的配列にハイブリダイズする１つ以上のガイド配列と複合体を形成したＣａｓ９酵素を含む）；及び／又は（ｂ）好ましくは少なくとも１つの核局在化配列及び／又はＮＥＳを含む前記Ｃａｓ９酵素をコードする酵素コード配列に作動可能に連結された第２の調節エレメントを含む真核生物宿主細胞を提供する。一部の実施形態において、この宿主細胞は構成成分（ａ）及び（ｂ）を含む。適用可能な場合、ｔｒａｃｒ配列もまた提供され得る。一部の実施形態において、構成成分（ａ）、構成成分（ｂ）、又は構成成分（ａ）及び（ｂ）は、宿主真核細胞のゲノムに安定に組み込まれる。一部の実施形態において、構成成分（ａ）は、第１の調節エレメントに作動可能に連結された、且つ任意選択でダイレクトリピートによって分離されている２つ以上のガイド配列を更に含み、ここでこれらの２つ以上のガイド配列の各々は、発現すると、真核細胞内の異なる標的配列へのＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ複合体の配列特異的結合を導く。一部の実施形態において、Ｃａｓ９酵素は、真核細胞の核内における及び／又は核外への検出可能な量の前記ＣＲＩＳＰＲ酵素の蓄積をドライブするのに十分な強度の１つ以上の核局在化配列及び／又は核外移行配列又はＮＥＳを含む。
【０２７９】
一部の実施形態において、Ｃａｓ９酵素はＶ型又はＶＩ型ＣＲＩＳＰＲ系酵素である。一部の実施形態において、Ｃａｓ９酵素はＣａｓ９酵素である。一部の実施形態において、Ｃａｓ９酵素は、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）１、野兎病菌亜種ノビシダ（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ  ｓｕｂｓｐ．ｎｏｖｉｃｉｄａ）、プレボテラ・アルベンシス（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ａｌｂｅｎｓｉｓ）、ラクノスピラ科細菌（Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ）ＭＣ２０１７  １、ブチリビブリオ・プロテオクラスチカス（Ｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ  ｐｒｏｔｅｏｃｌａｓｔｉｃｕｓ）、ペレグリニバクテリア細菌（Ｐｅｒｅｇｒｉｎｉｂａｃｔｅｒｉａ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ）ＧＷ２０１１＿ＧＷＡ２＿３３＿１０、パルクバクテリア細菌（Ｐａｒｃｕｂａｃｔｅｒｉａ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ）ＧＷ２０１１＿ＧＷＣ２＿４４＿１７、スミセラ属種（Ｓｍｉｔｈｅｌｌａ  ｓｐ．）ＳＣＡＤＣ、アシダミノコッカス属種（Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．）ＢＶ３Ｌ６、ラクノスピラ科細菌（Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ）ＭＡ２０２０、カンディダタス・メタノプラズマ・テルミツム（Ｃａｎｄｉｄａｔｕｓ  Ｍｅｔｈａｎｏｐｌａｓｍａ  ｔｅｒｍｉｔｕｍ）、ユーバクテリウム・エリゲンス（Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｅｌｉｇｅｎｓ）、モラクセラ・ボボクリ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｂｏｖｏｃｕｌｉ）２３７、レプトスピラ・イナダイ（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ  ｉｎａｄａｉ）、ラクノスピラ科細菌（Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ）ＮＤ２００６、ポルフィロモナス・クレビオリカニス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｃｒｅｖｉｏｒｉｃａｎｉｓ）３、プレボテラ・ディシエンス（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｄｉｓｉｅｎｓ）、又はポルフィロモナス・マカカエ（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｍａｃａｃａｅ）Ｃａｓ９に由来し、本明細書の他の部分に定義するとおりのＣａｓ９の更なる変化又は突然変異を含むことができ、及びキメラＣａｓ９であってもよい。一部の実施形態において、Ｃａｓ９酵素は真核細胞での発現にコドン最適化される。一部の実施形態において、ＣＲＩＳＰＲ酵素は標的配列の位置における１本又は２本の鎖の切断を導く。一部の実施形態において、第１の調節エレメントはポリメラーゼＩＩＩプロモーターである。一部の実施形態において、第２の調節エレメントはポリメラーゼＩＩプロモーターである。一部の実施形態において、１つ以上のガイド配列は（各々が）少なくとも１６、１７、１８、１９、２０、２５ヌクレオチド、又は１６〜３０、又は１６〜２５、又は１６〜２０ヌクレオチド長である。複数のガイドＲＮＡが使用される場合、それらは好ましくはダイレクトリピート配列によって分離されている。ある態様において、本発明は、記載される実施形態のいずれかに係る真核生物宿主細胞を含む非ヒト真核生物；好ましくは多細胞真核生物を提供する。他の態様において、本発明は、記載される実施形態のいずれかに係る真核生物宿主細胞を含む真核生物；好ましくは多細胞真核生物を提供する。これらの態様の一部の実施形態における生物は、動物；例えば哺乳類であってもよい。また、生物は、昆虫などの節足動物であってもよい。生物はまた、植物であってもよい。更に、生物は真菌であってもよい。
【０２８０】
一態様において、本発明は、本明細書に記載される構成成分の１つ以上を含むキットを提供する。一部の実施形態において、本キットはベクター系とキットの使用説明書とを含む。一部の実施形態において、ベクター系は、（ａ）ダイレクトリピート配列と、ダイレクトリピート配列の上流又は下流（いずれか適用可能な方）に１つ以上のガイド配列を挿入するための１つ以上の挿入部位とに作動可能に連結された第１の調節エレメント（ガイド配列は、発現すると、真核細胞内の標的配列へのＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ複合体の配列特異的結合を導き、ここでＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ複合体は、標的配列にハイブリダイズするガイド配列と複合体を形成したＣａｓ９酵素を含む）；及び／又は（ｂ）核局在化配列を含む前記Ｃａｓ９酵素をコードする酵素コード配列に作動可能に連結された第２の調節エレメントを含む。適用可能な場合、ｔｒａｃｒ配列もまた提供され得る。一部の実施形態において、本キットは、系の同じ又は異なるベクター上に位置する構成成分（ａ）及び（ｂ）を含む。一部の実施形態において、構成成分（ａ）は、第１の調節エレメントに作動可能に連結された２つ以上のガイド配列を更に含み、ここでこれらの２つ以上のガイド配列の各々は、発現すると、真核細胞内の異なる標的配列へのＣＲＩＳＰＲ複合体の配列特異的結合を導く。一部の実施形態において、Ｃａｓ９酵素は、真核細胞の核内における検出可能な量の前記ＣＲＩＳＰＲ酵素の蓄積をドライブするのに十分な強度の１つ以上の核局在化配列を含む。一部の実施形態において、ＣＲＩＳＰＲ酵素はＶ型又はＶＩ型ＣＲＩＳＰＲ系酵素である。一部の実施形態において、ＣＲＩＳＰＲ酵素はＣａｓ９酵素である。一部の実施形態において、Ｃａｓ９酵素は、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）１、野兎病菌亜種ノビシダ（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ  ｓｕｂｓｐ．ｎｏｖｉｃｉｄａ）、プレボテラ・アルベンシス（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ａｌｂｅｎｓｉｓ）、ラクノスピラ科細菌（Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ）ＭＣ２０１７  １、ブチリビブリオ・プロテオクラスチカス（Ｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ  ｐｒｏｔｅｏｃｌａｓｔｉｃｕｓ）、ペレグリニバクテリア細菌（Ｐｅｒｅｇｒｉｎｉｂａｃｔｅｒｉａ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ）ＧＷ２０１１＿ＧＷＡ２＿３３＿１０、パルクバクテリア細菌（Ｐａｒｃｕｂａｃｔｅｒｉａ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ）ＧＷ２０１１＿ＧＷＣ２＿４４＿１７、スミセラ属種（Ｓｍｉｔｈｅｌｌａ  ｓｐ．）ＳＣＡＤＣ、アシダミノコッカス属種（Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．）ＢＶ３Ｌ６、ラクノスピラ科細菌（Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ）ＭＡ２０２０、カンディダタス・メタノプラズマ・テルミツム（Ｃａｎｄｉｄａｔｕｓ  Ｍｅｔｈａｎｏｐｌａｓｍａ  ｔｅｒｍｉｔｕｍ）、ユーバクテリウム・エリゲンス（Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｅｌｉｇｅｎｓ）、モラクセラ・ボボクリ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｂｏｖｏｃｕｌｉ）２３７、レプトスピラ・イナダイ（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ  ｉｎａｄａｉ）、ラクノスピラ科細菌（Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ）ＮＤ２００６、��ルフィロモナス・クレビオリカニス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｃｒｅｖｉｏｒｉｃａｎｉｓ）３、プレボテラ・ディシエンス（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｄｉｓｉｅｎｓ）、又はポルフィロモナス・マカカエ（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｍａｃａｃａｅ）Ｃａｓ９（例えば、少なくとも１つのＤＤを有するか又はそれと会合するように改変されている）に由来し、Ｃａｓ９の更なる変化又は突然変異を含むことができ、及びキメラＣａｓ９であってもよい。一部の実施形態において、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素は真核細胞での発現にコドン最適化される。一部の実施形態において、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素は標的配列の位置における１本又は２本の鎖の切断を導く。一部の実施形態において、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素はＤＮＡ鎖切断活性を欠いているか、又は実質的に欠いている（例えば、野生型酵素又はヌクレアーゼ活性を減少させる突然変異若しくは変化を有しない酵素と比較したとき５％以下のヌクレアーゼ活性）。一部の実施形態において、第１の調節エレメントはポリメラーゼＩＩＩプロモーターである。一部の実施形態において、第２の調節エレメントはポリメラーゼＩＩプロモーターである。一部の実施形態において、ガイド配列は少なくとも１６、１７、１８、１９、２０、２５ヌクレオチド、又は１６〜３０、又は１６〜２５、又は１６〜２０ヌクレオチド長である。
【０２８１】
一態様において、本発明は、真核細胞などの宿主細胞における複数の標的ポリヌクレオチドを改変する方法を提供する。一部の実施形態において、本方法は、Ｃａｓ９ＣＲＩＳＰＲ複合体を複数の標的ポリヌクレオチドに結合させて、例えば前記複数の標的ポリヌクレオチドの切断を生じさせ、それにより複数の標的ポリヌクレオチドを改変するステップを含み、ここでＣａｓ９ＣＲＩＳＰＲ複合体は、前記標的ポリヌクレオチド内の特定の標的配列に各々ハイブリダイズする複数のガイド配列と複合体を形成したＣａｓ９酵素を含み、前記複数のガイド配列はダイレクトリピート配列に連結されている。適用可能な場合、ｔｒａｃｒ配列もまた提供され得る（例えば、それによりシングルガイドＲＮＡ、ｓｇＲＮＡを提供する）。一部の実施形態において、前記切断は、前記Ｃａｓ９酵素によって標的配列の各々の位置にある１本又は２本の鎖を切断することを含む。一部の実施形態において、前記切断は複数の標的遺伝子の転写の減少をもたらす。一部の実施形態において、本方法は、前記切断された標的ポリヌクレオチドの１つ以上を外因性鋳型ポリヌクレオチドによる相同組換えによって修復するステップを更に含み、前記修復は、前記標的ポリヌクレオチドの１つ以上における１つ以上のヌクレオチドの挿入、欠失、又は置換を含む突然変異をもたらす。一部の実施形態において、前記突然変異は、標的配列の１つ以上を含む遺伝子から発現するタンパク質に１つ以上のアミノ酸変化をもたらす。一部の実施形態において、本方法は、前記真核細胞に１つ以上のベクターを送達するステップを更に含み、ここで１つ以上のベクターは、Ｃａｓ９酵素及びダイレクトリピート配列に連結された複数のガイドＲＮＡ配列のうちの１つ以上の発現をドライブする。適用可能な場合、ｔｒａｃｒ配列もまた提供され得る。一部の実施形態において、前記ベクターは対象の真核細胞に送達される。一部の実施形態において、前記改変は細胞培養物中の前記真核細胞で起こる。一部の実施形態において、本方法は、前記改変の前に対象から前記真核細胞を単離するステップを更に含む。一部の実施形態において、本方法は、前記真核細胞及び／又はそれに由来する細胞を前記対象に戻すステップを更に含む。
【０２８２】
一態様において、本発明は、真核細胞における複数のポリヌクレオチドの発現を改変する方法を提供する。一部の実施形態において、本方法は、Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ複合体を複数のポリヌクレオチドに結合させて、前記結合により前記ポリヌクレオチドの発現の増加又は減少をもたらすステップを含み；ここでＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ複合体は、前記ポリヌクレオチド内の固有の標的配列に各々が特異的にハイブリダイズする複数のガイド配列と複合体を形成したＣａｓ９酵素を含み、前記ガイド配列はダイレクトリピート配列に連結されている。適用可能な場合、ｔｒａｃｒ配列もまた提供され得る。一部の実施形態において、本方法は、前記真核細胞に１つ以上のベクターを送達するステップを更に含み、ここで１つ以上のベクターは、Ｃａｓ９酵素及びダイレクトリピート配列に連結された複数のガイド配列のうちの１つ以上の発現をドライブする。適用可能な場合、ｔｒａｃｒ配列もまた提供され得る。
【０２８３】
一態様において、本発明は、ダイレクトリピート配列の上流又は下流（いずれか適用可能な方）に複数のガイドＲＮＡ配列を含む組換えポリヌクレオチドを提供し、ここでガイド配列の各々は、発現すると、真核細胞に存在するその対応する標的配列へのＣａｓ９ＣＲＩＳＰＲ複合体の配列特異的結合を導く。一部の実施形態において、標的配列は真核細胞に存在するウイルス配列である。適用可能な場合、ｔｒａｃｒ配列もまた提供され得る。一部の実施形態において、標的配列は癌原遺伝子又は癌遺伝子である。
【０２８４】
本発明の態様は、細胞の目的のゲノム遺伝子座にある標的配列にハイブリダイズ可能なガイド配列を含むガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）と、少なくとも１つ以上の核局在化配列を含み得る本明細書に定義するとおりのＣａｓ９酵素とを含み得る天然に存在しない又はエンジニアリングされた組成物を包含する。
【０２８５】
本発明のある態様は、本明細書に記載される組成物のいずれかを細胞に導入することにより、目的のゲノム遺伝子座を改変して細胞における遺伝子発現を変化させる方法を包含する。
【０２８６】
本発明のある態様は、上記のエレメントが単一の組成物に含まれるか、又は個別の組成物に含まれることである。これらの組成物は、有利には、宿主に適用されるとゲノムレベルで機能的効果を誘発し得る。
【０２８７】
本明細書で使用されるとき、用語「ガイドＲＮＡ」又は「ｇＲＮＡ」は本明細書の他の部分で使用されるとおりの意味（ｌｅａｎｉｎｇ）を有し、標的核酸配列とハイブリダイズして標的核酸配列への核酸ターゲティング複合体の配列特異的結合を導くのに十分な標的核酸配列との相補性を有する任意のポリヌクレオチド配列を含む。各ｇＲＮＡは、同じ又は異なるアダプタータンパク質に特異的な複数の結合認識部位（例えばアプタマー）を含むように設計され得る。各ｇＲＮＡは、転写開始部位（即ちＴＳＳ）の−１０００〜＋１核酸、好ましくは−２００核酸上流のプロモーター領域に結合するように設計され得る。このように位置させると、遺伝子活性化（例えば転写アクチベーター）又は遺伝子阻害（例えば転写リプレッサー）に影響を及ぼす機能ドメインが改善される。改変されたｇＲＮＡは、組成物に含まれる１つ以上の標的遺伝子座を標的化する１つ以上の改変されたｇＲＮＡ（例えば、少なくとも１個のｇＲＮＡ、少なくとも２個のｇＲＮＡ、少なくとも５個のｇＲＮＡ、少なくとも１０個のｇＲＮＡ、少なくとも２０個のｇＲＮＡ、少なくとも３０個のｇＲＮＡ、少なくとも５０個のｇＲＮＡ）であってもよい。前記複数のｇＲＮＡ配列はタンデムに配置され、好ましくはダイレクトリピートによって分離されている。
【０２８８】
従って、本明細書に定義するとおりのｇＲＮＡ、ＣＲＩＳＰＲ酵素は各々が個別に組成物中に含まれ、個別に又はまとめて宿主に投与され得る。或いは、これらの構成成分は、宿主への投与用の単一の組成物中に提供されてもよい。宿主への投与は、宿主への送達用の当業者に公知の又は本明細書に記載されるウイルスベクター（例えば、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、ＡＡＶベクター）を介して実施され得る。本明細書に説明されるとおり、異なる選択マーカー（例えば、レンチウイルスｓｇＲＮＡ選択用）及びｇＲＮＡ濃度（例えば、複数のｇＲＮＡが使用されるかどうかに依存する）を使用することが、効果の向上を生じさせるのに有利であり得る。この概念に基づけば、ＤＮＡ切断、遺伝子活性化、又は遺伝子失活を含めたゲノム遺伝子座イベントを誘発するのに幾つかのバリエーションが適切である。当業者は、提供される本組成物を用いて、同じ又は異なる機能ドメインを有する単一又は複数の遺伝子座を有利に且つ特異的に標的化して、１つ以上のゲノム遺伝子座イベントを誘発することができる。本組成物は、細胞のライブラリにおけるスクリーニング及びインビボでの機能モデリング（例えば、ｌｉｎｃＲＮＡの遺伝子活性化及び機能の同定；機能獲得モデリング；機能喪失モデリング；最適化及びスクリーニング目的の細胞株及びトランスジェニック動物を樹立するための本発明の組成物の使用）のための多種多様な方法に適用され得る。
【０２８９】
本発明は、条件的又は誘導性ＣＲＩＳＰＲトランスジェニック細胞／動物を樹立し及び利用するための本発明の組成物の使用を包含する；例えば、Ｐｌａｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ（２０１４），１５９（２）：４４０−４５５、又は国際公開第２０１４／０９３６２２号パンフレット（ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０７４６６７号明細書）などの本明細書に引用されるＰＣＴ特許公報を参照のこと。例えば、細胞又は動物、例えば非ヒト動物、例えば脊椎動物又は哺乳類、例えばげっ歯類、例えばマウス、ラット、又は他の実験動物若しくは野外動物、例えば、ネコ、イヌ、ヒツジなどが「ノックイン」されてもよく、それによって動物が、Ｐｌａｔｔ  ｅｔ  ａｌのようにＣａｓ９を条件的に又は誘導性に発現する。従って標的細胞又は動物はＣＲＩＳＰＲ酵素（例えばＣａｓ９）を条件的に又は誘導性に（例えばＣｒｅ依存性構築物の形態で）含み、標的細胞に導入されたベクターの発現時、ベクターは、標的細胞におけるＣＲＩＳＰＲ酵素（例えば、Ｃａｓ９）発現を誘導し、又はその条件を生じるように発現する。ＣＲＩＳＰＲ複合体を作成する公知の方法と共に本明細書に定義するとおりの教示及び組成物を適用することにより、誘導性ゲノムイベントもまた本発明の態様である。かかる誘導性イベントの例は、本明細書の他の部分に記載されている。
【０２９０】
一部の実施形態において、特に治療方法の中で遺伝性疾患が標的化されるとき、好ましくは表現型の変化がゲノム改変の結果であり、好ましくはここで表現型を修正し又は変化させるため修復鋳型が提供される。
【０２９１】
一部の実施形態において、標的となり得る疾患としては、疾患を引き起こすスプライス欠損に関係しているものが挙げられる。
【０２９２】
一部の実施形態において、細胞標的としては、造血幹／前駆細胞（ＣＤ３４＋）；ヒトＴ細胞；及び眼（網膜細胞）−例えば光受容前駆細胞が挙げられる。
【０２９３】
一部の実施形態において、遺伝子標的としては、ヒトβグロビン−ＨＢＢ（鎌状赤血球貧血の治療用、遺伝子変換の（内因性鋳型として近縁のＨＢＤ遺伝子を使用した）刺激によることを含む）；ＣＤ３（Ｔ細胞）；及びＣＥＰ９２０−網膜（眼）が挙げられる。
【０２９４】
一部の実施形態において、疾患標的としてはまた、スプライス欠損を引き起こす癌；鎌状赤血球貧血（点突然変異に基づく）；ＨＢＶ、ＨＩＶ；β−サラセミア；及び眼科的疾患又は眼疾患−例えばレーベル先天黒内障（ＬＣＡ）−も挙げられる。一部の実施形態において、送達方法には、酵素−ガイド複合体（リボ核タンパク質）のカチオン性脂質媒介性「直接」送達及びプラスミドＤＮＡの電気穿孔が含まれる。
【０２９５】
本明細書に記載される方法、生成物及び使用は、非治療目的に用いられ得る。更に、本明細書に記載される方法のいずれもインビトロ及びエキソビボで適用し得る。
【０２９６】
ある態様において、
Ｉ．２つ以上のＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系ポリヌクレオチド配列であって、
（ａ）ポリヌクレオチド遺伝子座の第１の標的配列にハイブリダイズ可能な第１のガイド配列、
（ｂ）ポリヌクレオチド遺伝子座の第２の標的配列にハイブリダイズ可能な第２のガイド配列、
（ｃ）ダイレクトリピート配列、
を含むポリヌクレオチド配列、及び
ＩＩ．Ｃａｓ９酵素又はそれをコードする第２のポリヌクレオチド配列
を含む天然に存在しない又はエンジニアリングされた組成物が提供され、
第１及び第２のガイド配列は、転写されると、それぞれ第１及び第２の標的配列への第１及び第２のＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ複合体の配列特異的結合を導き、
第１のＣＲＩＳＰＲ複合体は、第１の標的配列にハイブリダイズ可能な第１のガイド配列と複合体を形成したＣａｓ９酵素を含み、
第２のＣＲＩＳＰＲ複合体は、第２の標的配列にハイブリダイズ可能な第２のガイド配列と複合体を形成したＣａｓ９酵素を含み、
第１のガイド配列が第１の標的配列近傍におけるＤＮＡ二重鎖の一方の鎖の切断を導き、且つ第２のガイド配列が第２の標的配列近傍における他方の鎖の切断を導いて二本鎖切断が誘導され、それにより生物又は非ヒト若しくは非動物生物が改変される。同様に、例えば各々が１つの標的に特異的な、且つ本明細書に記載されるとおりの組成物又はＣＲＩＳＰＲ系又は複合体においてタンデムに配置された２つより多いガイドＲＮＡを含む組成物を想定することができる。
【０２９７】
別の実施形態において、Ｃａｓ９はタンパク質として細胞に送達される。別の特に好ましい実施形態において、Ｃａｓ９はタンパク質として、又はそれをコードするヌクレオチド配列として細胞に送達される。タンパク質としての細胞への送達には、リボ核タンパク質（ＲＮＰ）複合体の送達が含まれてもよく、ここでタンパク質は複数のガイドと複合体を形成している。
【０２９８】
ある態様において、幹細胞、及びその子孫を含め、本発明の組成物、系又は改変酵素によって改変されているか又はそれを含む宿主細胞及び細胞株が提供される。
【０２９９】
ある態様において、細胞治療方法が提供され、ここでは、例えば、単一細胞又は細胞集団が試料採取又は培養され、ここで当該の１つ又は複数の細胞は本明細書に記載されるとおりエキソビボで改変されるか又は改変されており、次に生物に再導入（試料採取した細胞）又は導入（培養細胞）される。幹細胞もまた、胚性幹細胞であれ、又は人工多能性若しくは全能性幹細胞であれ、この点で特に好ましい。しかし、当然ながら、インビボ実施形態もまた想定される。
【０３００】
本発明の方法は、ｄｓＯＤＮ又はｓｓＯＤＮ（以下参照）であってもよい修復鋳型などの鋳型の送達を更に含むことができる。鋳型の送達は、ＣＲＩＳＰＲ酵素又はガイドＲＮＡの一部又は全部の送達と同時であっても又は別個であってもよく、且つ同じ又は異なる送達機構によってもよい。一部の実施形態において、鋳型はガイドＲＮＡと共に、好ましくはＣＲＩＳＰＲ酵素もまた共に送達されることが好ましい。一例はＡＡＶベクターであってもよく、ここでＣＲＩＳＰＲ酵素はＡｓＣａｓ９又はＬｂＣａｓ９である。
【０３０１】
本発明の方法は、（ａ）前記二本鎖切断によって生じたオーバーハングに相補的なオーバーハングを含む二本鎖オリゴデオキシヌクレオチド（ｄｓＯＤＮ）を細胞に送達するステップであって、前記ｄｓＯＤＮが目的の遺伝子座に組み込まれるステップ；又は−（ｂ）一本鎖オリゴデオキシヌクレオチド（ｓｓＯＤＮ）を細胞に送達するステップであって、前記ｓｓＯＤＮが前記二本鎖切断の相同依存性修復の鋳型として働くステップを更に含むことができる。本発明の方法は個体の疾患の予防又は治療方法であってもよく、任意選択で前記疾患は前記目的の遺伝子座の欠陥によって引き起こされる。本発明の方法は個体においてインビボで行うか又は個体から採取した細胞上でエキソビボで行うことができ、任意選択で前記細胞は個体に戻される。
【０３０２】
本発明はまた、本明細書に定義するとおりのタンデム又はマルチターゲティングに用いられる、ＣＲＩＳＰＲ酵素又はＣａｓ酵素又はＣａｓ９酵素又はＣＲＩＳＰＲ−ＣＲＩＳＰＲ酵素又はＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系又はＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系を使用して得られる産物も包含する。
【０３０３】
本発明に係るＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系用のエスコート付きガイド
一態様において、本発明は、エスコート付きＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系又は複合体、特にエスコート付きＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系ガイドが関わるかかる系を提供する。「エスコート付き」とは、Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系又は複合体又はガイドが細胞内で選択された時間又は場所に送達され、従ってＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系又は複合体又はガイドの活性が空間的又は時間的に制御されることを意味する。例えば、Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系又は複合体又はガイドの活性及び送達先が、細胞表面タンパク質又は他の局在細胞成分などのアプタマーリガンドに対して結合親和性を有するエスコートＲＮＡアプタマー配列によって制御され得る。或いは、エスコートアプタマーは、例えば、特定の時点で細胞に加えられる外部エネルギー源など、一過性エフェクターなどの細胞上又は細胞内のアプタマーエフェクターに応答するものであってもよい。
【０３０４】
エスコート付きＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系又は複合体は、ｇＲＮＡの構造、アーキテクチャ、安定性、遺伝子発現、又はこれらの任意の組み合わせを改善するように設計された機能的構造を有するｇＲＮＡを有する。かかる構造はアプタマーを含み得る。
【０３０５】
アプタマーは、例えば試験管内進化法と呼ばれる技法を用いて（ＳＥＬＥＸ；Ｔｕｅｒｋ  Ｃ，Ｇｏｌｄ  Ｌ：「試験管内進化法：バクテリオファージＴ４  ＤＮＡポリメラーゼに対するＲＮＡリガンド（Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｂｙ  ｅｘｐｏｎｅｎｔｉａｌ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ：ＲＮＡ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｔｏ  ｂａｃｔｅｒｉｏｐｈａｇｅ  Ｔ４  ＤＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ）」．Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９０，２４９：５０５−５１０）、他のリガンドに緊密に結合するように設計し又は選択することのできる生体分子である。核酸アプタマーは、例えばランダム配列オリゴヌクレオチドのプールから選択することができ、広範囲の生物医学的に関連性のある標的に対して高い結合親和性及び特異性を備え、アプタマーの広範囲の治療的有用性が示唆される（Ｋｅｅｆｅ，Ａｎｔｈｏｎｙ  Ｄ．，Ｓｕｐｒｉｙａ  Ｐａｉ，ａｎｄ  Ａｎｄｒｅｗ  Ｅｌｌｉｎｇｔｏｎ．「治療薬としてのアプタマー（Ａｐｔａｍｅｒｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）」．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ９．７（２０１０）：５３７−５５０）。これらの特徴はまた、薬物送達媒体としてのアプタマーの広範囲の用途も示唆している（Ｌｅｖｙ−Ｎｉｓｓｅｎｂａｕｍ，Ｅｔｇａｒ，ｅｔ  ａｌ．「ナノテクノロジー及びアプタマー：薬物送達における適用（Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ａｐｔａｍｅｒｓ：ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ）」．Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２６．８（２００８）：４４２−４４９；及び、Ｈｉｃｋｅ  ＢＪ，Ｓｔｅｐｈｅｎｓ  ＡＷ．「エスコートアプタマー：診断及び治療に向けた送達サービス（Ｅｓｃｏｒｔ  ａｐｔａｍｅｒｓ：ａ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｅｒｖｉｃｅ  ｆｏｒ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ）」．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２０００，１０６：９２３−９２８）。フルオロフォアに結合して緑色蛍光タンパク質の活性を模倣するＲＮＡアプタマーなど（Ｐａｉｇｅ，Ｊｅｒｅｍｙ  Ｓ．，Ｋａｒｅｎ  Ｙ．Ｗｕ，ａｎｄ  Ｓａｍｉｅ  Ｒ．Ｊａｆｆｒｅｙ．「緑色蛍光タンパク質のＲＮＡ模倣体（ＲＮＡ  ｍｉｍｉｃｓ  ｏｆ  ｇｒｅｅｎ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）」．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３３３．６０４２（２０１１）：６４２−６４６）、特性を変化させることによりキュー（ｑｕｅ）に応答する、分子スイッチとして機能するアプタマーもまた構築し得る。また、例えば細胞表面タンパク質を標的化する標的化したｓｉＲＮＡ治療送達系の構成成分としてアプタマーを用い得ることも示唆されている（Ｚｈｏｕ，Ｊｉｅｈｕａ，ａｎｄ  Ｊｏｈｎ  Ｊ．Ｒｏｓｓｉ．「アプタマー標的化細胞特異的ＲＮＡ干渉（Ａｐｔａｍｅｒ−ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｃｅｌｌ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ＲＮＡ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ）」．Ｓｉｌｅｎｃｅ  １．１（２０１０）：４）。
【０３０６】
従って、本明細書には、例えば、細胞膜を越える送達、細胞内コンパートメントへの送達、又は核内への送達を含め、ｇＲＮＡ送達を改善するように設計された１つ以上のアプタマーによって改変されたｇＲＮＡが提供される。かかる構造は、１つ以上のアプタマーに加えて、或いはかかる１つ以上のアプタマーなしに、ガイドを選択のエフェクターに送達可能なもの、誘導可能なもの又は応答性のものにするための部分を含み得る。従って本発明は、限定なしに、ｐＨ、低酸素症、Ｏ２濃度、温度、タンパク質濃度、酵素濃度、脂質構造、露光、機械的破壊（例えば超音波）、磁界、電界、又は電磁放射線を含む正常又は病的生理的条件に応答するｇＲＮＡを包含する。
【０３０７】
本発明のある態様は、
細胞の目的のゲノム遺伝子座にある標的配列にハイブリダイズ可能なＲＮＡガイド配列；及び、
エスコートＲＮＡアプタマー配列、を含むエスコート付きガイドＲＮＡ（ｅｇＲＮＡ）を含む天然に存在しない又はエンジニアリングされた組成物を提供し、このエスコートアプタマーは細胞上又は細胞内のアプタマーリガンドに対して結合親和性を有し、又はこのエスコートアプタマーは細胞上又は細胞内の局在アプタマーエフェクターに応答性であり、ここで細胞上又は細胞内のアプタマーリガンド又はエフェクターの存在は空間的又は時間的に制限されている。
【０３０８】
エスコートアプタマーは、例えば、細胞内のアプタマーリガンド又はエフェクターとの相互作用に応答してコンホメーションを変化させ得る。
【０３０９】
エスコートアプタマーはアプタマーリガンドに対して特異的結合親和性を有し得る。
【０３１０】
アプタマーリガンドは細胞のある位置又は区画、例えば細胞の膜上又は膜内に局在し得る。従ってエスコートアプタマーがアプタマーリガンドに結合すると、細胞の内部など、細胞内の目的の位置に細胞表面リガンドであるアプタマーリガンドへの結合を介してｇＲＮＡが導かれる。このようにして、細胞核又はミトコンドリアなど、細胞内の種々の空間的に限局された位置を標的化し得る。
【０３１１】
細胞のゲノムにおける遺伝子の意図したコピーを編集することによるなどして意図した変化が導入された後は、それ以上当該細胞においてＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９発現が続行する必要はない。実際、発現が持続すれば、意図しないゲノム部位でオフターゲット効果が起こる場合等、ある種の場合には望ましくないこともある。従って時限的発現が有用となり得る。誘導性発現は一つの手法を提供するが、更に本出願人らは、ＣＲＩＳＰＲベクターそれ自体の中の非コードガイド標的配列の使用に頼る自己不活性化Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系をエンジニアリングした。従って、発現開始後、ＣＲＩＳＰＲ系はそれ自体の破壊をもたらし得るが、しかし破壊が完了する前に、標的遺伝子のゲノムコピーを編集する時間は有し得る（二倍体細胞における通常の点突然変異では、これに必要となるのは高々２つの編集である）。単純に、自己不活性化Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系は、ＣＲＩＳＰＲ酵素それ自体のコード配列を標的化するか、又は以下の１つ以上に存在するユニーク配列に相補的な１つ以上の非コードガイド標的配列を標的化する追加のＲＮＡ（即ちガイドＲＮＡ）を含む：（ａ）非コードＲＮＡエレメントの発現をドライブするプロモーター内、（ｂ）Ｃａｓ９遺伝子の発現をドライブするプロモーター内、（ｃ）Ｃａｓ９コード配列におけるＡＴＧ翻訳開始コドンから１００ｂｐ以内、（ｄ）例えばＡＡＶゲノムにおける、ウイルス送達ベクターの逆方向末端反復配列（ｉＴＲ）内。
【０３１２】
ｅｇＲＮＡは、エスコートＲＮＡ配列をＲＮＡガイド配列に作動可能に連結するＲＮＡアプタマー連結配列を含み得る。
【０３１３】
実施形態において、ｅｇＲＮＡは１つ以上の光解離性結合又は天然に存在しない残基を含み得る。
【０３１４】
一態様において、エスコートＲＮＡアプタマー配列は、細胞内に存在することも又は存在しないこともある標的ｍｉＲＮＡに相補的であってもよく、従って標的ｍｉＲＮＡが存在するときに限り標的ｍｉＲＮＡへのエスコートＲＮＡアプタマー配列の結合があり、この結合が細胞内でのＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）によるｅｇＲＮＡの切断をもたらす。
【０３１５】
実施形態において、エスコートＲＮＡアプタマー配列は例えば１０〜２００ヌクレオチド長であってもよく、ｅｇＲＮＡは２つ以上のエスコートＲＮＡアプタマー配列を含み得る。
【０３１６】
本明細書の他の部分に記載されるとおりのＲＮＡガイド配列のいずれも、本明細書に記載されるｅｇＲＮＡに使用し得ることが理解されるべきである。本発明の特定の実施形態において、ガイドＲＮＡ又は成熟ｃｒＲＮＡは、ダイレクトリピート配列及びガイド配列又はスペーサー配列を含むか、それから本質的になるか、又はそれからなる。特定の実施形態において、ガイドＲＮＡ又は成熟ｃｒＲＮＡは、ガイド配列又はスペーサー配列に連結したダイレクトリピート配列を含むか、それから本質的になるか、又はそれからなる。特定の実施形態において、ガイドＲＮＡ又は成熟ｃｒＲＮＡは１９ｎｔの部分的ダイレクトリピートを含み、続いて２３〜２５ｎｔのガイド配列又はスペーサー配列を含む。特定の実施形態において、エフェクタータンパク質はＦｎＣａｓ９エフェクタータンパク質であり、検出可能なＤＮＡ切断を達成するのに少なくとも１６ｎｔのガイド配列が必要であり、インビトロで効率的なＤＮＡ切断を達成するのに最低１７ｎｔのガイド配列が必要である。特定の実施形態において、ダイレクトリピート配列はガイド配列又はスペーサー配列の上流（即ち５’側）に位置する。好ましい実施形態において、ＦｎＣａｓ９ガイドＲＮＡのシード配列（即ち、標的遺伝子座における配列の認識及び／又はハイブリダイゼーションに必須の重要な配列）は、ガイド配列又はスペーサー配列の５’末端上の最初の約５ｎｔ以内にある。
【０３１７】
ｅｇＲＮＡは、少なくとも１つの突然変異、例えば少なくとも１つの突然変異を有しないＣａｓ９の５％以下のヌクレアーゼ活性をＣａｓ９が有するような、少なくとも１つの突然変異を有しないＣａｓ９と比較したとき例えば少なくとも９７％、又は１００％のヌクレアーゼ活性の低下を有する突然変異を含み得るＣａｓ９と共に、天然に存在しない又はエンジニアリングされたＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体組成物中に含まれてもよい。Ｃａｓ９はまた、１つ以上の核局在化配列も含み得る。ヌクレアーゼ活性の低下など、調節された活性を有する突然変異Ｃａｓ９酵素については、本明細書の他の部分に記載される。
【０３１８】
エンジニアリングされたＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ組成物は、細胞、例えば真核細胞、哺乳類細胞、又はヒト細胞に提供され得る。
【０３１９】
実施形態において、本明細書に記載される組成物は、少なくとも３つの機能ドメインであって、そのうちの少なくとも１つがＣａｓ９と会合し、且つそのうちの少なくとも２つがｅｇＲＮＡと会合している機能ドメインを有するＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体を含む。
【０３２０】
本明細書に記載される組成物は、宿主細胞、例えば真核細胞、詳細には哺乳類細胞、又は非ヒト真核生物、詳細にはマウスなどの非ヒト哺乳類へのインビボでのゲノム遺伝子座イベントの導入に用いられ得る。ゲノム遺伝子座イベントは、遺伝子座における遺伝子活性化、遺伝子阻害、又は切断に影響を及ぼすことを含み得る。本明細書に記載される組成物はまた、細胞における遺伝子発現を変化させるための目的のゲノム遺伝子座の改変にも用いられ得る。本明細書に提供されるＣａｓ９酵素を使用して宿主細胞にゲノム遺伝子座イベントを導入する方法は、本明細書の他の部分に詳細に記載される。組成物の送達は、例えば、組成物をコードする１つ又は複数の核酸分子（この１つ又は複数の核酸分子は１つ又は複数の調節配列に作動可能に連結されている）の送達によってもよく、及び１つ又は複数の核酸分子のインビボ発現は、例えばレンチウイルス、アデノウイルス、又はＡＡＶによってもよい。
【０３２１】
本発明は、ｇＲＮＡ媒介性遺伝子編集活性を適合させることのできる組成物及び方法を提供する。本発明は、ｇＲＮＡの増加及び／又は細胞に送達されるＲＮＡの量の増加によって切断効率を改善するｇＲＮＡ二次構造を提供する。このｇＲＮＡは光解離性又は誘導性ヌクレオチドを含み得る。
【０３２２】
ｇＲＮＡ、例えばウイルス又は非ウイルス技術で送達されるｇＲＮＡの有効性を増加させるため、本出願人らは、その安定性を増強し且つ遺伝子編集を改善する二次構造をｇＲＮＡ内に追加した。それとは別に、有効な送達の欠如を解消するため、本出願人らは細胞透過性ＲＮＡアプタマーでｇＲＮＡを改変した；これらのアプタマーは細胞表面受容体に結合してｇＲＮＡの細胞への侵入を促進する。特に、細胞透過性アプタマーは、細胞特異的送達を媒介させるため、特定の細胞受容体を標的化するように設計することができる。本出願人らはまた、誘導性のガイドも作り出した。
【０３２３】
誘導性系の光反応性は、クリプトクロム−２及びＣＩＢ１の活性化及び結合によって実現し得る。青色光刺激がクリプトクロム−２の活性化コンホメーション変化を引き起こし、それによりその結合パートナーＣＩＢ１がリクルートされる。この結合は速く、可逆的であり、パルス刺激後１５秒未満で飽和に達し、刺激終了後１５分未満でベースラインに戻る。これらの急速な結合反応速度は、誘導剤の取込み及びクリアランスよりむしろ、転写／翻訳及び転写物／タンパク質分解の速度によってのみ時間的に拘束された系をもたらす。クリプトクロム（ｃｒｙｔｏｃｈｒｏｍｅ）−２活性化はまた極めて感受性が高く、低光強度刺激の使用が可能であり、光毒性のリスクが軽減される。更に、インタクトな哺乳類脳などの文脈では、可変光強度を用いて刺激領域のサイズを制御することができ、ベクター送達単独で提供し得るよりも高い精度が実現する。
【０３２４】
本発明は、電磁放射線、音響エネルギー又は熱エネルギーなどのエネルギー源がガイドを誘導することを企図する。有利には、電磁放射線は可視光の一成分である。好ましい実施形態において、光は約４５０〜約４９５ｎｍの波長の青色光である。特に好ましい実施形態において、波長は約４８８ｎｍである。別の好ましい実施形態において、光刺激はパルスによる。光パワーは約０〜９ｍＷ／ｃｍ２の範囲であってもよい。好ましい実施形態において、１５秒毎に０．２５秒という低度の刺激パラダイムが最大の活性化をもたらすはずである。
【０３２５】
本発明の実施に関わる細胞は原核細胞又は真核細胞、有利には動物細胞、植物細胞又は酵母細胞、より有利には哺乳類細胞であってもよい。
【０３２６】
化学物質又はエネルギー感受性ガイドは、化学物質源の結合によるか又はエネルギーによる誘導時にコンホメーション変化を起こし、それがガイドとして働くこと、及びＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系又は複合体を機能させることが可能になり得る。本発明は、ガイドを機能させ及びＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系又は複合体を機能させるため化学物質源又はエネルギーを適用すること；及び任意選択で更にゲノム遺伝子座の発現が変化していると決定することを含み得る。
【０３２７】
この化学物質誘導性系には幾つかの異なる設計がある：１．アブシジン酸（ＡＢＡ）によって誘導可能なＡＢＩ−ＰＹＬベースの系（例えば、ｈｔｔｐ：／／ｓｔｋｅ．ｓｃｉｅｎｃｅｍａｇ．ｏｒｇ／ｃｇｉ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ａｂｓｔｒａｃｔ／ｓｉｇｔｒａｎｓ；４／１６４／ｒｓ２を参照）、２．ラパマイシン（又はラパマイシンをベースとする関連する化学物質）によって誘導可能なＦＫＢＰ−ＦＲＢベースの系（例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎａｔｕｒｅ．ｃｏｍ／ｎｍｅｔｈ／ｊｏｕｒｎａｌ／ｖ２／ｎ６／ｆｕｌｌ／ｎｍｅｔｈ７６３．ｈｔｍｌを参照）、３．ジベレリン（ＧＡ）によって誘導可能なＧＩＤ１−ＧＡＩベースの系（例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎａｔｕｒｅ．ｃｏｍ／ｎｃｈｅｍｂｉｏ／ｊｏｕｒｎａｌ／ｖ８／ｎ５／ｆｕｌｌ／ｎｃｈｅｍｂｉｏ．９２２．ｈｔｍｌを参照）。
【０３２８】
本発明により企図される別の系は、細胞内局在の変化に基づく化学物質誘導性系である。本出願人らはまた、少なくとも５つ以上の転写アクチベーター様エフェクター（ＴＡＬＥ）単量体を含むＤＮＡ結合ドメインをポリペプチドが含み、且つ少なくとも１つ以上のエフェクタードメインに連結した目的のゲノム遺伝子座を標的化するように特異的に並んだ少なくとも１つ以上の半単量体が化学物質又はエネルギー感受性タンパク質に更に連結する系も開発した。このタンパク質が、化学物質又はエネルギー感受性タンパク質への化学物質又はエネルギー移動の結合時にポリペプチド全体の細胞内局在の変化（即ち細胞の細胞質から核内へのポリペプチド全体の輸送）をもたらすことになる。エフェクタードメインの基質がないためその活性が封鎖されている一つの細胞内コンパートメント又は細胞小器官から、基質が存在する別の細胞内コンパートメント又は細胞小器官内へのポリペプチド全体のこの輸送により、ポリペプチド全体がその所望の基質（即ち哺乳類核内のゲノムＤＮＡ）と接触することが可能になり、標的遺伝子発現の活性化又は抑制がもたらされる。
【０３２９】
この種の系もまた、エフェクタードメインがヌクレアーゼである場合に、細胞内の目的のゲノム遺伝子座の切断を誘導するために用いることができる。
【０３３０】
化学物質誘導性系は、４−ヒドロキシタモキシフェン（４ＯＨＴ）によって誘導可能なエストロゲン受容体（ＥＲ）ベースの系であってもよい（例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｎａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／１０４／３／１０２７．ａｂｓｔｒａｃｔを参照）。ＥＲＴ２と呼ばれるエストロゲン受容体の突然変異型リガンド結合ドメインが、４−ヒドロキシタモキシフェンの結合時に細胞の核内に移行する。本発明の更なる実施形態において、任意の核内受容体、甲状腺ホルモン受容体、レチノイン酸受容体、エストロゲン受容体、エストロゲン関連受容体、グルココルチコイド受容体、プロゲステロン受容体、アンドロゲン受容体の任意の天然に存在する又はエンジニアリングされた誘導体を、ＥＲベースの誘導性系と類似した誘導性系で使用し得る。
【０３３１】
別の誘導性系は、エネルギー、熱又は電波によって誘導可能な一過性受容体電位（ＴＲＰ）イオンチャネルベースの系を用いる設計に基づく（例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｃｉｅｎｃｅｍａｇ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／３３６／６０８１／６０４を参照）。これらのＴＲＰファミリータンパク質は、光及び熱を含めた種々の刺激に応答する。このタンパク質が光又は熱によって活性化されると、イオンチャネルが開口し、カルシウムなどのイオンが細胞膜内へと侵入することが可能になる。この流入イオンが、ガイド及びＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体又は系の他の構成成分を含むポリペプチドに連結した細胞内イオン相互作用パートナーに結合し、この結合がポリペプチドの細胞内局在の変化を誘導して、細胞の核内へのポリペプチド全体の侵入につながることになる。核内に入ると、ガイドタンパク質及びＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体の他の構成成分が活性になり、細胞における標的遺伝子発現が調節される。
【０３３２】
この種の系もまた、細胞内の目的のゲノム遺伝子座の切断を誘導するために用いることができ；及び、これに関連して、Ｃａｓ９酵素はヌクレアーゼであることが注記される。光はレーザー又は他の形態のエネルギー源で発生させることができる。熱は、エネルギー源によって生じるか、又は電波の形態で送達されるエネルギー源からのエネルギー吸収後に熱を放出するナノ粒子によって生じる温度上昇により発生させることができる。
【０３３３】
光活性化が有利な実施形態であり得るが、時にこれは、特に光が皮膚又は他の臓器を透過しないこともあるインビボ適用について不利となり得る。この場合、他のエネルギー活性化方法、詳細には、同様の効果を有する電界エネルギー及び／又は超音波が企図される。
【０３３４】
電界エネルギーは、好ましくは、実質的に当該技術分野で記載されるとおり、インビボ条件下で約１ボルト／ｃｍ〜約１０ｋボルト／ｃｍの１つ以上の電気的パルスを用いて投与される。パルスの代わりに又はそれに加えて、電界は連続的に送達されてもよい。電気的パルスは１μｓ〜５００ミリ秒間、好ましくは１μｓ〜１００ミリ秒間印加され得る。電界は連続的に又はパルス式に約５分間印加され得る。
【０３３５】
本明細書で使用されるとき、「電界エネルギー」は、細胞が曝露される電気的エネルギーである。好ましくは電界は、インビボ条件下で約１ボルト／ｃｍ〜約１０ｋボルト／ｃｍ又はそれ以上の強度を有する（国際公開第９７／４９４５０号パンフレットを参照）。
【０３３６】
本明細書で使用されるとき、用語「電界」には、可変静電容量及び電圧の、指数関数波及び／又は方形波及び／又は被変調波及び／又は被変調方形波の波形を含む１つ以上のパルスが含まれる。電界及び電気に関する言及は、細胞の環境における電位差の存在への言及を含むものと解釈されなければならない。かかる環境は、当該技術分野において公知のとおり、静電気、交流電流（ＡＣ）、直流電流（ＤＣ）等によってセットアップし得る。電界は一様、非一様又はその他であってもよく、時間依存的に強度及び／又は方向が変わってもよい。
【０３３７】
電界の単回又は複数回の印加、並びに超音波の単回又は複数回の印加もまた、任意の順序で、及び任意の組み合わせで可能である。超音波及び／又は電界は、単回又は複数回の連続印加として送達されても、又はパルスとして（パルス状送達）送達されてもよい。
【０３３８】
外来性材料を生細胞に導入するためのインビトロ手順及びインビボ手順の両方で、電気穿孔が用いられている。インビトロ適用では、生細胞試料が初めに目的の薬剤と混合され、平行板などの電極間に置かれる。次に、電極が細胞／インプラント混合物に電界を印加する。インビトロ電気穿孔を実施するシステムの例としては、いずれもＧｅｎｅｔｒｏｎｉｃｓ，ＩｎｃのＢＴＸ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ製であるＥｌｅｃｔｒｏ  Ｃｅｌｌ  Ｍａｎｉｐｕｌａｔｏｒ  ＥＣＭ６００製品、及びＥｌｅｃｔｒｏ  Ｓｑｕａｒｅ  Ｐｏｒａｔｏｒ  Ｔ８２０が挙げられる（米国特許第５，８６９，３２６号明細書を参照）。
【０３３９】
公知の電気穿孔法（インビトロ及びインビボの両方）は、処理領域の周囲に位置決めした電極に短い高電圧パルスを印加することによって機能する。電極間に発生する電界によって細胞膜が一時的に多孔質となり、そのとき目的の薬剤の分子が細胞に侵入する。公知の電気穿孔適用では、この電界は約１００μｓの持続時間で１０００Ｖ／ｃｍ程度の単一方形波パルスを含む。かかるパルスは、例えば、Ｅｌｅｃｔｒｏ  Ｓｑｕａｒｅ  Ｐｏｒａｔｏｒ  Ｔ８２０の公知の適用において発生させることができる。
【０３４０】
好ましくは、電界はインビトロ条件下で約１Ｖ／ｃｍ〜約１０ｋＶ／ｃｍの強度を有する。従って、電界は１Ｖ／ｃｍ、２Ｖ／ｃｍ、３Ｖ／ｃｍ、４Ｖ／ｃｍ、５Ｖ／ｃｍ、６Ｖ／ｃｍ、７Ｖ／ｃｍ、８Ｖ／ｃｍ、９Ｖ／ｃｍ、１０Ｖ／ｃｍ、２０Ｖ／ｃｍ、５０Ｖ／ｃｍ、１００Ｖ／ｃｍ、２００Ｖ／ｃｍ、３００Ｖ／ｃｍ、４００Ｖ／ｃｍ、５００Ｖ／ｃｍ、６００Ｖ／ｃｍ、７００Ｖ／ｃｍ、８００Ｖ／ｃｍ、９００Ｖ／ｃｍ、１ｋＶ／ｃｍ、２ｋＶ／ｃｍ、５ｋＶ／ｃｍ、１０ｋＶ／ｃｍ、２０ｋＶ／ｃｍ、５０ｋＶ／ｃｍ又はそれ以上の強度を有し得る。より好ましくはインビトロ条件下で約０．５ｋＶ／ｃｍ〜約４．０ｋＶ／ｃｍ。好ましくは電界はインビボ条件下で約１Ｖ／ｃｍ〜約１０ｋＶ／ｃｍの強度を有する。しかしながら、標的部位に送達されるパルス数を増加させる場合、電界強度は低くてもよい。従って、より低い電界強度でのパルス状電界送達が想定される。
【０３４１】
好ましくは電界の印加は、同じ強度及び静電容量の二重パルスなどの多重パルスか、又は様々な強度及び／又は静電容量の逐次パルスの形態である。本明細書で使用されるとき、用語「パルス」には、可変静電容量及び電圧の、指数関数波及び／又は方形波及び／又は被変調波／被変調方形波の波形を含む１つ以上の電気的パルスが含まれる。
【０３４２】
好ましくは電気的パルスは、指数関数波形、方形波形、被変調波形及び被変調方形波形から選択される波形として送達される。
【０３４３】
ある好ましい実施形態では、低電圧の直流電流が用いられる。従って、本出願人らは、細胞、組織又は組織塊に１Ｖ／ｃｍ〜２０Ｖ／ｃｍの電界強度で１００ミリ秒以上、好ましくは１５分以上の時間にわたって印加される電界の使用を開示する。
【０３４４】
超音波は、有利には約０．０５Ｗ／ｃｍ２〜約１００Ｗ／ｃｍ２のパワーレベルで投与される。診断用又は治療用超音波、又はこれらの組み合わせが用いられてもよい。
【０３４５】
本明細書で使用されるとき、用語「超音波」は、その周波数がヒトの聴覚範囲を超えるほど高い機械的振動からなる形態のエネルギーを指す。超音波スペクトルの下限周波数は、概して約２０ｋＨｚと考えられ得る。超音波の多くの診断適用では１〜１５ＭＨｚ範囲の周波数が利用される（出典Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃｓ  ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，Ｐ．Ｎ．Ｔ．Ｗｅｌｌｓ，ｅｄ．，２ｎｄ．Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｕｂｌ．Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ  ［Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ，Ｌｏｎｄｏｎ  ＆  ＮＹ，１９７７］）。
【０３４６】
超音波は、診断及び治療の両方の適用に用いられている。診断ツールとして用いられる場合（「診断用超音波」）、超音波は典型的には最大約１００ｍＷ／ｃｍ２（ＦＤＡ推奨）のエネルギー密度範囲で用いられるが、最大７５０ｍＷ／ｃｍ２のエネルギー密度が用いられている。理学療法では、超音波は典型的には最大約３〜４Ｗ／ｃｍ２（ＷＨＯ推奨）の範囲のエネルギー源として用いられる。他の治療適用では、より高い強度の超音波が利用されることもあり、例えば、ＨＩＦＵでは短時間の１００Ｗ／ｃｍｕｐ〜１ｋＷ／ｃｍ２（又は更に高い）である。用語「超音波」は、本明細書で使用されるとき、診断用、治療用及び集束超音波を包含することが意図される。
【０３４７】
集束超音波（ＦＵＳ）は、侵襲的なプローブのない熱エネルギーの送達を可能にする（Ｍｏｒｏｃｚ  ｅｔ  ａｌ  １９９８  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｖｏｌ．８，Ｎｏ．１，ｐｐ．１３６−１４２を参照。別の形態の集束超音波は高密度焦点式超音波（ＨＩＦＵ）であり、これは、Ｍｏｕｓｓａｔｏｖ  ｅｔ  ａｌ  ｉｎ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃｓ（１９９８）Ｖｏｌ．３６，Ｎｏ．８，ｐｐ．８９３−９００及びＴｒａｎＨｕｕＨｕｅ  ｅｔ  ａｌ  ｉｎ  Ａｃｕｓｔｉｃａ（１９９７）Ｖｏｌ．８３，Ｎｏ．６，ｐｐ．１１０３−１１０６によってレビューされている。
【０３４８】
好ましくは、診断用超音波と治療用超音波との組み合わせが利用される。しかしながら、この組み合わせは限定的であることを意図するものでなく、当業者であれば、任意の様々な組み合わせの超音波を用い得ることを理解するであろう。加えて、エネルギー密度、超音波周波数、及び曝露時間も様々であり得る。
【０３４９】
好ましくは超音波エネルギー源への曝露は約０．０５〜約１００Ｗｃｍ−２のパワー密度である。更により好ましくは、超音波エネルギー源への曝露は約１〜約１５Ｗｃｍ−２のパワー密度である。
【０３５０】
好ましくは超音波エネルギー源への曝露は約０．０１５〜約１０．０ＭＨｚの周波数である。より好ましくは超音波エネルギー源への曝露は約０．０２〜約５．０ＭＨｚ又は約６．０ＭＨｚの周波数である。最も好ましくは、超音波は３ＭＨｚの周波数で印加される。
【０３５１】
好ましくは曝露は約１０ミリ秒〜約６０分の時間である。好ましくは曝露は約１秒〜約５分の時間である。より好ましくは、超音波は約２分間印加される。しかしながら、破壊する詳細な標的細胞に応じて曝露はより長い持続時間、例えば１５分間であってもよい。
【０３５２】
有利には、標的組織は、約０．０１５〜約１０ＭＨｚの範囲の周波数で約０．０５Ｗｃｍ−２〜約１０Ｗｃｍ−２の音響パワー密度の超音波エネルギー源に曝露される（国際公開第９８／５２６０９号パンフレットを参照）。しかしながら、別の方法、例えば１００Ｗｃｍ−２を超える音響パワー密度で、しかしより短時間の、例えば１０００Ｗｃｍ−２でミリ秒範囲以下の時間にわたる超音波エネルギー源への曝露もまた可能である。
【０３５３】
好ましくは超音波の印加は多重パルスの形態である；従って、連続波及びパルス波（パルス状超音波送達）の両方を任意の組み合わせで利用し得る。例えば、連続波超音波が印加され、続いてパルス波超音波が印加されてもよく、又は逆も同様である。これが任意の回数、任意の順序及び組み合わせで繰り返されてもよい。パルス波超音波が連続波超音波のバックグラウンドに対して印加されてもよく、あらゆるパルスがあらゆるまとまりで用いられ得る。
【０３５４】
好ましくは、超音波はパルス波超音波を含み得る。極めて好ましい実施形態において、超音波は０．７Ｗｃｍ−２又は１．２５Ｗｃｍ−２のパワー密度で連続波として印加される。パルス波超音波が用いられる場合、より高いパワー密度が用いられ得る。
【０３５５】
超音波の使用は、光と同様、標的上に正確に集束させ得るため有利である。更に、超音波は、光と異なり組織のより深部に集束させ得るため有利である。従って超音波は、全組織透過療法（限定はされないが肝葉など）又は全臓器療法（限定はされないが全肝臓又は全筋肉、例えば心臓など）により良く適している。別の重要な利点は、超音波が多種多様な診断及び治療適用に使用される非侵襲性の刺激であるという点である。例として、超音波は医用イメージング技法において周知であり、加えて整形外科療法においても周知である。更に、対象脊椎動物への超音波の印加に好適な機器が広く利用可能であり、それらの使用は当該技術分野において周知である。
【０３５６】
本発明の迅速な転写応答及び内因性ターゲティングは、転写ダイナミクス研究に理想的な系を生み出す。例えば、本発明を用いて、標的遺伝子の誘導性発現時における変異体生成のダイナミクスを研究し得る。転写サイクルのもう一方の側では、強力な細胞外刺激に応答して多量の遺伝子に発現レベルの変化を引き起こすｍＲＮＡ分解研究が実施されることが多い。本発明を利用して内因性標的の転写を可逆的に誘導することができ、転写された時点以降刺激を中止することができ、ユニークな標的の分解反応速度を追跡することができる。
【０３５７】
本発明の時間的正確さは、実験的介入に合わせて遺伝子調節のタイミングを調整する能力を提供し得る。例えば、長期増強（ＬＴＰ）への関与が疑われる標的が、器官型培養下又は解離神経培養下で、但し細胞の正常な発生が妨害されないようにするため刺激がＬＴＰを誘導している間のみ調節され得る。同様に、疾患表現型を呈する細胞モデルにおいて、特定の治療法の有効性に関与することが疑われる標的が、治療の間のみ調節され得る。逆に、遺伝的標的が、病的刺激がある間のみ調節され得る。外的な実験刺激に対する遺伝的キューのタイミングが意味をもつあらゆる実験が、潜在的に本発明の有用性の利益を受け得る。
【０３５８】
インビボのコンテクストにおいても同じく、本発明が遺伝子発現を制御する機会は豊富にある。光誘導能は空間的正確さの可能性を提供する。オプトロード技術の発達を利用して、刺激用光ファイバーリードが正確な脳領域に置かれ得る。次に刺激領域サイズが光強度によって調整され得る。これは本発明のＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系又は複合体の送達と併せて行われてもよく、又は、トランスジェニックＣａｓ９動物の場合、本発明のガイドＲＮＡが送達されてもよく、オプトロード技術により、正確な脳領域における遺伝子発現の調節が可能となり得る。透明なＣａｓ９発現生物は、それに投与される本発明のガイドＲＮＡを有することができ、次に極めて正確なレーザー誘導性局所遺伝子発現の変化があり得る。
【０３５９】
宿主細胞を培養するための培養培地には、特に、Ｍ１９９アール系、イーグルＭＥＭ（Ｅ−ＭＥＭ）、ダルベッコＭＥＭ（ＤＭＥＭ）、ＳＣ−ＵＣＭ１０２、ＵＰ−ＳＦＭ（ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ）、ＥＸ−ＣＥＬＬ３０２（Ｎｉｃｈｉｒｅｉ）、ＥＸ−ＣＥＬＬ２９３−Ｓ（Ｎｉｃｈｉｒｅｉ）、ＴＦＢＭ−０１（Ｎｉｃｈｉｒｅｉ）、ＡＳＦ１０４など、組織培養に一般的に使用される培地が含まれる。特定の細胞型に好適な培養培地は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ：ＡＴＣＣ）又はヨーロピアン・コレクション・オブ・セル・カルチャーズ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ：ＥＣＡＣＣ）において見出すことができる。培養培地には、Ｌ−グルタミンなどのアミノ酸、塩、Ｆｕｎｇｉｚｏｎｅ（登録商標）などの抗真菌剤又は抗細菌剤、ペニシリン−ストレプトマイシン、動物血清などが補足され得る。細胞培養培地は任意選択で無血清であってもよい。
【０３６０】
本発明はまた、インビボで価値のある時間的正確さも提供し得る。本発明を用いて、特定の発生段階にある間の遺伝子発現を変化させ得る。本発明を用いて、特定の実験ウィンドウに対する遺伝的キューを出すタイミングを調整し得る。例えば、学習に関わる遺伝子を、インタクトなげっ歯類又は霊長類の脳の正確な領域において学習刺激がある間に限り過剰発現させ、又は抑制し得る。更に、本発明を用いて、特定の疾患発症ステージの間に限り遺伝子発現変化を誘導し得る。例えば、ある癌遺伝子を、腫瘍が特定のサイズ又は転移ステージに達したときに限り過剰発現させ得る。逆に、アルツハイマーの発症において疑われるタンパク質を、動物の生涯の中の定義付けられた時点に限り及び特定の脳領域の範囲内でノックダウンし得る。これらの例は本発明の可能性のある適用を網羅的に列挙するものではないが、本発明が強力な技術となり得る一部の分野を明らかにしている。
【０３６１】
保護型ガイド：本発明に係る酵素は保護型ガイドＲＮＡと併用することができる
一態様において、本発明の目的は、Ｃａｓ９に付与される個々のガイドＲＮＡの特異性を、そのガイドＲＮＡの標的ＤＮＡに対する結合特異性の熱力学的調整によって更に増強することである。これは、ガイド配列のミスマッチ、伸長又はトランケーションを導入して、標的化されたゲノム遺伝子座がゲノムオフターゲットと比べて熱力学的に有利となるように、ゲノム標的とその潜在的オフターゲット遺伝子座との間で共有される相補塩基対ミスマッチ塩基の数を増加／減少させる一般的な手法である。
【０３６２】
一態様において、本発明は、Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系の特異性が増加するように二次構造によって改変されたガイド配列を提供し、それによって二次構造がエキソヌクレアーゼ活性から保護し、且つガイド配列への３’付加を可能にし得る。
【０３６３】
一態様において、本発明は、ガイド配列に「保護ＲＮＡ」をハイブリダイズすることを提供し、ここで「保護ＲＮＡ」とは、ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）の５’末端に相補的な、それにより部分的二本鎖ｇＲＮＡを生じさせるＲＮＡ鎖である。本発明のある実施形態において、ミスマッチ塩基を完全に相補的な保護配列で保護すると、標的ＤＮＡが３’末端でミスマッチ塩基対に結合する可能性が減少する。本発明の実施形態では、伸長した長さを含む追加の配列もまた存在し得る。
【０３６４】
ゲノム標的にマッチするガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）伸長部は、ｇＲＮＡ保護を提供し、且つ特異性を増強する。特異性の増強をもたらすため、個々のゲノム標的についてのスペーサーシードの端部より遠位におけるマッチ配列によるｇＲＮＡの伸長が想定される。特異性を増強するマッチしたｇＲＮＡ伸長部が、トランケーションのない細胞において観察されている。これらの安定した長さの伸長部を伴うｇＲＮＡ構造の予想から、保護状態から安定した形態が生じることが示されており、ここで伸長部は、スペーサー伸長部とスペーサーシードとの相補配列に起因してｇＲＮＡシードと閉じたループを形成する。これらの結果は、保護型ガイドの概念に、２０ｍｅｒスペーサー結合領域より遠位のゲノム標的配列にマッチする配列もまた含まれることを実証している。熱力学的予想を用いて、保護されたｇＲＮＡ状態をもたらす完全にマッチする又は部分的にマッチするガイド伸長部を予想することができる。これにより保護型ｇＲＮＡの概念が、ＸとＺとの間の相互作用（ここでＸは概して長さ１７〜２０ｎｔであり、且つＺは長さ１〜３０ｎｔである）にまで拡張される。熱力学的予想を用いて、潜在的にＺに少数のミスマッチを導入してＸとＺとの間の保護されたコンホメーションの形成を促進するＺの最適な伸長状態を決定することができる。本願全体を通じて、用語「Ｘ」及びシード長さ（ＳＬ）は用語の露出長さ（ＥｐＬ）と同義的に使用され、これらは標的ＤＮＡの結合に利用可能なヌクレオチドの数を意味する；用語「Ｙ」及び保護長さ（ＰＬ）は、保護体の長さを表して同義的に使用される；及び用語「Ｚ」、「Ｅ」、「Ｅ’」及びＥＬは、標的配列を伸長するヌクレオチドの数を表す用語の伸長長さ（ＥｘＬ）に対応して同義的に使用される。
【０３６５】
伸長長さ（ＥｘＬ）に対応する伸長配列は、任意選択で、保護されるガイド配列の３’末端でガイド配列に直接付加されてもよい。伸長配列は２〜１２ヌクレオチド長であってもよい。好ましくはＥｘＬは、０、２、４、６、８、１０又は１２ヌクレオチド長として表される。好ましい実施形態において、ＥｘＬは０又は４ヌクレオチド長として表される。より好ましい実施形態において、ＥｘＬは４ヌクレオチド長である。伸長配列は標的配列に相補的であっても、又はそうでなくてもよい。
【０３６６】
伸長配列は更に、任意選択で、保護されるガイド配列の５’末端でガイド配列に並びに保護配列の３’末端に直接付加されてもよい。結果として、伸長配列が保護される配列と保護する配列との間の連結配列として働く。理論によって拘束されることを望むものではないが、かかる連結によって保護する配列が保護される配列の近傍に配置されるため、保護する配列の保護される配列への結合が向上し得る。
【０３６７】
ｇＲＮＡの遠位端にｇＲＮＡミスマッチを加えると、特異性の増強が示され得る。Ｙにおいて保護されていない遠位ミスマッチを導入すると、又は遠位ミスマッチでｇＲＮＡを伸長させると（Ｚ）、特異性の増強が示され得る。記載されるとおりのこの概念は、保護型ｇＲＮＡに用いられるＸ、Ｙ、及びＺ構成成分に関係する。保護されていないミスマッチの概念は、保護型ガイドＲＮＡについて記載されるＸ、Ｙ、及びＺの概念に更に一般化し得る。
【０３６８】
Ｃａｓ９Ｃａｓ９一態様において、本発明は、増強されたＣａｓ９Ｃａｓ９特異性を提供し、ここで保護型ガイドＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）の二本鎖３’末端から２つの結果を考えることができる：（１）ガイドＲＮＡ−保護ＲＮＡからガイドＲＮＡ−標的ＤＮＡへの鎖交換が起こり、ガイドが標的に完全に結合する、又は（２）ガイドＲＮＡは標的に完全には結合できず、Ｃａｓ９標的切断はＣａｓ９触媒性ＤＳＢの活性化にガイドＲＮＡ：標的ＤＮＡ結合を必要とする複数の段階的動態反応であるため、ここでガイドＲＮＡが適切に結合しない場合にはＣａｓ９切断は起こらない。詳細な実施形態によれば、保護型ガイドＲＮＡは、天然に存在するＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系と比較したときの標的結合の特異性を改善する。詳細な実施形態によれば、保護型改変ガイドＲＮＡは、天然に存在するＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓと比較したときの安定性を改善する。詳細な実施形態によれば、保護配列は長さ３〜１２０ヌクレオチドであり、別のガイド配列又は保護配列に相補的な３つ以上の連続ヌクレオチドを含む。詳細な実施形態によれば、保護配列はヘアピンを形成する。詳細な実施形態によれば、ガイドＲＮＡは保護型配列と露出配列とを更に含む。詳細な実施形態によれば、露出配列は１〜１９ヌクレオチドである。より詳細には、露出配列は標的配列と少なくとも７５％、少なくとも９０％又は約１００％相補的である。詳細な実施形態によれば、ガイド配列は保護鎖と少なくとも９０％又は約１００％相補的である。詳細な実施形態によれば、ガイド配列は標的配列と少なくとも７５％、少なくとも９０％又は約１００％相補的である。詳細な実施形態によれば、ガイドＲＮＡは伸長配列を更に含む。より詳細には、伸長配列は保護型ガイド配列の３’末端に作動可能に連結され、任意選択で保護型ガイド配列の３’末端に直接連結される。詳細な実施形態によれば、伸長配列は１〜１２ヌクレオチドである。詳細な実施形態によれば、伸長配列は保護型ガイド配列の３’末端でガイド配列に及び保護鎖の５’末端に作動可能に連結され、任意選択で保護型ガイド配列の３’末端及び保護鎖の３’末端に直接連結され、ここで伸長配列は被保護配列と保護鎖との間の連結配列である。詳細な実施形態によれば、伸長配列は保護鎖と１００％非相補的であり、任意選択で保護鎖と少なくとも９５％、少なくとも９０％、少なくとも８０％、少なくとも７０％、少なくとも６０％、又は少なくとも５０％非相補的である。詳細な実施形態によれば、ガイド配列は、ガイド配列の末端に付加されたミスマッチを更に含み、これらのミスマッチは特異性を熱力学的に最適化する。
【０３６９】
一態様において、本発明は、Ｃａｓ９タンパク質と、細胞内の遺伝子産物をコードするＤＮＡ分子を標的化する保護型ガイドＲＮＡとを含むエンジニアリングされた天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系を提供し、それによって保護型ガイドＲＮＡが、遺伝子産物をコードするＤＮＡ分子を標的化し、及びＣａｓ９タンパク質が、遺伝子産物をコードするＤＮＡ分子を切断し、それによって遺伝子産物の発現が変化し；及び、ここでＣａｓ９タンパク質と保護型ガイドＲＮＡとは天然では一緒に存在しない。本発明は、３’がダイレクトリピート配列に融合したガイド配列を含む保護型ガイドＲＮＡを包含する。本発明は更に、真核細胞での発現にコドン最適化されているＣａｓ９タンパク質を包含する。好ましい実施形態において、真核細胞は哺乳類細胞、植物細胞又は酵母細胞であり、より好ましい実施形態において哺乳類細胞はヒト細胞である。本発明の更なる実施形態において、遺伝子産物の発現は減少する。一部の実施形態において、Ｃａｓ９酵素は、アシダミノコッカス属種（Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．）ＢＶ３Ｌ６、ラクノスピラ科細菌（Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ）又はフランシセラ・ノビシダ（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｎｏｖｉｃｉｄａ）Ｃａｓ９であり、これらの生物に由来する突然変異Ｃａｓ９を含み得る。酵素は、更なるＣａｓ９ホモログ又はオルソログであってもよい。一部の実施形態において、Ｃｆｐ１酵素をコードするヌクレオチド配列は真核細胞での発現にコドン最適化される。一部の実施形態において、Ｃａｓ９酵素は標的配列の位置における１本又は２本の鎖の切断を導く。一部の実施形態において、第１の調節エレメントはポリメラーゼＩＩＩプロモーターである。一部の実施形態において、第２の調節エレメントはポリメラーゼＩＩプロモーターである。一般に、及び本明細書全体を通じて、用語「ベクター」は、それに連結されている別の核酸を輸送することが可能な核酸分子を指す。ベクターとしては、限定はされないが、一本鎖、二本鎖、又は部分的二本鎖の核酸分子；１つ以上の遊離末端を含む、遊離末端のない（例えば環状の）核酸分子；ＤＮＡ、ＲＮＡ、又は両方を含む核酸分子；及び当該技術分野において公知の他の種類のポリヌクレオチドが挙げられる。ある種のベクターは「プラスミド」であり、これは、標準的な分子クローニング技術によるなどして追加のＤＮＡセグメントを挿入することのできる環状二本鎖ＤＮＡループを指す。別の種類のベクターはウイルスベクターであり、ここでベクターには、ウイルス（例えば、レトロウイルス、複製欠損レトロウイルス、アデノウイルス、複製欠損アデノウイルス、及びアデノ随伴ウイルス）へのパッケージングのためのウイルス由来ＤＮＡ又はＲＮＡ配列が存在する。ウイルスベクターはまた、宿主細胞へのトランスフェクションのためのウイルスによって担持されるポリヌクレオチドも含む。特定のベクターは、それが導入される宿主細胞での自己複製能を有する（例えば、細菌性複製起点を有する細菌ベクター及びエピソーム哺乳類ベクター）。他のベクター（例えば非エピソーム哺乳類ベクター）は宿主細胞への導入時に宿主細胞のゲノムに組み込まれ、それにより宿主ゲノムと共に複製される。更に、特定のベクターは、それが作動可能に連結された遺伝子の発現を導くことが可能である。かかるベクターは、本明細書では「発現ベクター」と称される。組換えＤＮＡ技法において有用な一般的な発現ベクターは、プラスミドの形態であることが多い。
【０３７０】
組換え発現ベクターは、宿主細胞における核酸の発現に好適な形態の本発明の核酸を含むことができ、これはつまり、組換え発現ベクターが、発現させる核酸配列に作動可能に連結された１つ以上の調節エレメント（これは、発現に用いられる宿主細胞に基づき選択されてもよい）を含むことを意味する。組換え発現ベクターの範囲内において、「作動可能に連結された」は、ヌクレオチド配列の（例えば、インビトロ転写／翻訳系における、又はベクターが宿主細胞に導入される場合に宿主細胞における）発現が可能となる形で目的のヌクレオチド配列が１つ又は複数の調節エレメントに連結されていることを意味するように意図される。
【０３７１】
有利なベクターとしては、レンチウイルス及びアデノ随伴ウイルスが挙げられ、かかるベクターのタイプもまた、特定のタイプの細胞の標的化用に選択することができる。
【０３７２】
一態様において、本発明は、（ａ）ダイレクトリピート配列と、１つ以上のガイド配列をダイレクトリピート配列の下流に挿入するための１つ以上の挿入部位とに作動可能に連結された第１の調節エレメント（ガイド配列は、発現すると、真核細胞内の標的配列へのＣＲＩＳＰＲ複合体の配列特異的結合を導き、ＣＲＩＳＰＲ複合体は、標的配列にハイブリダイズするガイド配列を含むガイドＲＮＡと複合体を形成したＣＲＩＳＰＲ酵素を含む）及び／又は（ｂ）核局在化配列を含む前記Ｃａｓ９酵素をコードする酵素コード配列に作動可能に連結された第２の調節エレメントを含む真核生物宿主細胞を提供する。一部の実施形態において、この宿主細胞は構成成分（ａ）及び（ｂ）を含む。一部の実施形態において、構成成分（ａ）、構成成分（ｂ）、又は構成成分（ａ）及び（ｂ）は、宿主真核細胞のゲノムに安定に組み込まれる。一部の実施形態において、構成成分（ａ）は、第１の調節エレメントに作動可能に連結された２つ以上のガイド配列を更に含み、ここでこれらの２つ以上のガイド配列の各々は、発現すると、真核細胞内の異なる標的配列へのＣＲＩＳＰＲ複合体の配列特異的結合を導く。一部の実施形態において、Ｃａｓ９酵素は標的配列の位置における１本又は２本の鎖の切断を導く。一部の実施形態において、Ｃａｓ９酵素はＤＮＡ鎖切断活性を欠いている。一部の実施形態において、第１の調節エレメントはポリメラーゼＩＩＩプロモーターである。一部の実施形態において、第２の調節エレメントはポリメラーゼＩＩプロモーターである。
【０３７３】
ある態様において、本発明は、記載される実施形態のいずれかに係る真核生物宿主細胞を含む非ヒト真核生物；好ましくは多細胞真核生物を提供する。他の態様において、本発明は、記載される実施形態のいずれかに係る真核生物宿主細胞を含む真核生物；好ましくは多細胞真核生物を提供する。これらの態様の一部の実施形態における生物は、動物；例えば哺乳類であってもよい。また、生物は、昆虫などの節足動物であってもよい。生物はまた、植物又は酵母であってもよい。更に、生物は真菌であってもよい。
【０３７４】
一態様において、本発明は、本明細書において上記に記載される構成成分のうちの１つ以上を含むキットを提供する。一部の実施形態において、本キットはベクター系とキットの使用説明書とを含む。一部の実施形態において、ベクター系は、（ａ）ダイレクトリピート配列と、１つ以上のガイド配列をダイレクトリピート配列の下流に挿入するための１つ以上の挿入部位とに作動可能に連結された第１の調節エレメント（ガイド配列は、発現すると、真核細胞内の標的配列へのＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ複合体の配列特異的結合を導き、ＣＲＩＳＰＲ複合体は、標的配列にハイブリダイズするガイド配列を含む保護型ガイドＲＮＡと複合体を形成したＣａｓ９酵素を含む）及び／又は（ｂ）核局在化配列を含む前記Ｃａｓ９酵素をコードする酵素コード配列に作動可能に連結された第２の調節エレメントを含む。一部の実施形態において、本キットは、系の同じ又は異なるベクター上に位置する構成成分（ａ）及び（ｂ）を含む。一部の実施形態において、構成成分（ａ）は、第１の調節エレメントに作動可能に連結された２つ以上のガイド配列を更に含み、ここでこれらの２つ以上のガイド配列の各々は、発現すると、真核細胞内の異なる標的配列へのＣＲＩＳＰＲ複合体の配列特異的結合を導く。一部の実施形態において、Ｃａｓ９酵素は、真核細胞の核内における検出可能な量の前記Ｃａｓ９酵素の蓄積をドライブするのに十分な強度の１つ以上の核局在化配列を含む。一部の実施形態において、Ｃａｓ９酵素は、アシダミノコッカス属種（Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．）ＢＶ３Ｌ６、ラクノスピラ科細菌（Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ）ＭＡ２０２０又は野兎病菌１ノビシダ（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ  １  Ｎｏｖｉｃｉｄａ）Ｃａｓ９であり、これらの生物に由来する突然変異Ｃａｓ９を含み得る。酵素はＣａｓ９ホモログ又はオルソログであってもよい。一部の実施形態において、ＣＲＩＳＰＲ酵素は真核細胞での発現にコドン最適化される。一部の実施形態において、ＣＲＩＳＰＲ酵素は標的配列の位置における１本又は２本の鎖の切断を導く。一部の実施形態において、ＣＲＩＳＰＲ酵素はＤＮＡ鎖切断活性を欠いている。一部の実施形態において、第１の調節エレメントはポリメラーゼＩＩＩプロモーターである。一部の実施形態において、第２の調節エレメントはポリメラーゼＩＩプロモーターである。
【０３７５】
一態様において、本発明は、真核細胞内の標的ポリヌクレオチドを改変する方法を提供する。一部の実施形態において、本方法は、ＣＲＩＳＰＲ複合体を標的ポリヌクレオチドに結合させて前記標的ポリヌクレオチドの切断を生じさせ、それにより標的ポリヌクレオチドを改変するステップを含み、ここでＣＲＩＳＰＲ複合体は、前記標的ポリヌクレオチド内の標的配列にハイブリダイズするガイド配列を含む保護型ガイドＲＮＡと複合体を形成したＣａｓ９酵素を含む。一部の実施形態において、前記切断は、前記Ｃａｓ９酵素によって標的配列の位置にある１本又は２本の鎖を切断することを含む。一部の実施形態において、前記切断は標的遺伝子の転写の減少をもたらす。一部の実施形態において、本方法は、前記切断された標的ポリヌクレオチドを非相同末端結合（ＮＨＥＪ）ベースの遺伝子挿入機構によって、より詳細には外因性鋳型ポリヌクレオチドで修復するステップを更に含み、前記修復は、前記標的ポリヌクレオチドの１つ以上のヌクレオチドの挿入、欠失、又は置換を含む突然変異をもたらす。一部の実施形態において、前記突然変異は、標的配列を含む遺伝子から発現するタンパク質に１つ以上のアミノ酸変化をもたらす。一部の実施形態において、本方法は、前記真核細胞に１つ以上のベクターを送達するステップを更に含み、ここで１つ以上のベクターは、Ｃａｓ９酵素、ダイレクトリピート配列に連結されたガイド配列を含む保護型ガイドＲＮＡのうちの１つ以上の発現をドライブする。一部の実施形態において、前記ベクターは対象の真核細胞に送達される。一部の実施形態において、前記改変は細胞培養物中の前記真核細胞で起こる。一部の実施形態において、本方法は、前記改変の前に対象から前記真核細胞を単離するステップを更に含む。一部の実施形態において、本方法は、前記真核細胞及び／又はそれに由来する細胞を前記対象に戻すステップを更に含む。
【０３７６】
一態様において、本発明は、真核細胞内のポリヌクレオチドの発現を改変する方法を提供する。一部の実施形態において、本方法は、Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ複合体をポリヌクレオチドに結合させて、前記結合により前記ポリヌクレオチドの発現の増加又は減少を生じさせるステップを含み；ここでＣＲＩＳＰＲ複合体は、前記ポリヌクレオチド内の標的配列にハイブリダイズするガイド配列を含む保護型ガイドＲＮＡと複合体を形成したＣａｓ９酵素を含む。一部の実施形態において、本方法は、前記真核細胞に１つ以上のベクターを送達するステップを更に含み、ここで１つ以上のベクターは、Ｃａｓ９酵素及び保護型ガイドＲＮＡのうちの１つ以上の発現をドライブする。
【０３７７】
一態様において、本発明は、突然変異型疾患遺伝子を含むモデル真核細胞を作成する方法を提供する。一部の実施形態において、疾患遺伝子は、疾患の罹患又は発症リスクの増加に関連する任意の遺伝子である。一部の実施形態において、本方法は、（ａ）１つ以上のベクターを真核細胞に導入するステップ（１つ以上のベクターは、Ｃａｓ９酵素及びダイレクトリピート配列に連結されたガイド配列を含む保護型ガイドＲＮＡのうちの１つ以上の発現をドライブする）；及び（ｂ）ＣＲＩＳＰＲ複合体を標的ポリヌクレオチドに結合させて前記疾患遺伝子内の標的ポリヌクレオチドの切断を生じさせるステップ（ＣＲＩＳＰＲ複合体は、標的ポリヌクレオチド内の標的配列にハイブリダイズする配列を含むガイドＲＮＡと複合体を形成したＣａｓ９酵素を含む）を含み、それにより突然変異型疾患遺伝子を含むモデル真核細胞を作成する。一部の実施形態において、前記切断は、前記Ｃａｓ９酵素によって標的配列の位置にある１本又は２本の鎖を切断することを含む。一部の実施形態において、前記切断は標的遺伝子の転写の減少をもたらす。一部の実施形態において、本方法は、前記切断された標的ポリヌクレオチドを非相同末端結合（ＮＨＥＪ）ベースの遺伝子挿入機構によって外因性鋳型ポリヌクレオチドで修復するステップを更に含み、前記修復は、前記標的ポリヌクレオチドの１つ以上のヌクレオチドの挿入、欠失、又は置換を含む突然変異をもたらす。一部の実施形態において、前記突然変異は、標的配列を含む遺伝子からのタンパク質発現に１つ以上のアミノ酸変化をもたらす。
【０３７８】
一態様において、本発明は、疾患遺伝子に関連する細胞シグナル伝達イベントを調節する生物学的に活性な薬剤の開発方法を提供する。一部の実施形態において、疾患遺伝子は、疾患の罹患又は発症リスクの増加に関連する任意の遺伝子である。一部の実施形態において、本方法は、（ａ）記載される実施形態のいずれか一つのモデル細胞に試験化合物を接触させるステップ；及び（ｂ）前記疾患遺伝子の前記突然変異に関連する細胞シグナル伝達イベントの低下又は増大の指標となる読取りの変化を検出するステップを含み、それにより前記疾患遺伝子に関連する前記細胞シグナル伝達イベントを調節する前記生物学的に活性な薬剤が開発される。
【０３７９】
一態様において、本発明は、ダイレクトリピート配列の下流に保護型ガイド配列を含む組換えポリヌクレオチドを提供し、ここで保護型ガイド配列は、発現すると、真核細胞に存在する対応する標的配列へのＣＲＩＳＰＲ複合体の配列特異的結合を導く。一部の実施形態において、標的配列は真核細胞に存在するウイルス配列である。一部の実施形態において、標的配列は癌原遺伝子又は癌遺伝子である。
【０３８０】
一態様において、本発明は、１つ以上の細胞内の遺伝子に１つ以上の突然変異を導入することにより１つ以上の細胞を選択する方法を提供し、この方法は、１つ又は複数の細胞に１つ以上のベクターを導入するステップ（１つ以上のベクターは、Ｃａｓ９酵素、ガイド配列を含む保護型ガイドＲＮＡ、及び編集用鋳型のうちの１つ以上の発現をドライブする；ここで編集用鋳型は、Ｃａｓ９酵素切断を無効にする１つ以上の突然変異を含む）；選択する１つ又は複数の細胞内の標的ポリヌクレオチドで編集用鋳型の非相同末端結合（ＮＨＥＪ）ベースの遺伝子挿入機構を可能にするステップ；ＣＲＩＳＰＲ複合体を標的ポリヌクレオチドに結合させて前記遺伝子内の標的ポリヌクレオチドの切断を生じさせるステップ（ＣＲＩＳＰＲ複合体は、標的ポリヌクレオチド内の標的配列にハイブリダイズするガイド配列を含む保護型ガイドＲＮＡと複合体を形成したＣａｓ９酵素を含み、ここでＣＲＩＳＰＲ複合体が標的ポリヌクレオチドに結合すると細胞死が誘導される）を含み、それにより、１つ以上の突然変異が導入された１つ以上の細胞の選択が可能になる。本発明の好ましい実施形態において、選択される細胞は真核細胞であってもよい。本発明の態様は、選択マーカー又は対抗選択系を含み得る二段階プロセスが不要な特異的細胞の選択を可能にする。
【０３８１】
Ｃａｓ９酵素の突然変異に関して、酵素がＦｎＣａｓ９でない場合、突然変異は本明細書の他の部分に記載されるとおりであってもよい；置換アミノ酸のいずれかの保存的置換もまた想定される。ある態様において、本発明は、本明細書において考察される任意の又は各々の又は全ての実施形態に関して提供し、ここでＣＲＩＳＰＲ酵素は少なくとも１つ以上、又は少なくとも２つ以上の突然変異を含み、ここで少なくとも１つ以上の突然変異又は少なくとも２つ以上の突然変異は本明細書の他の部分に記載されるものから選択される。
【０３８２】
更なる態様において、本発明は、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系又はその機能性の一部分に収まる又はそれに結合するように潜在的化合物を同定又は設計するためのコンピュータ支援方法又はその逆（所望の化合物に結合するように潜在的ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系又はその機能性の一部分を同定又は設計するためのコンピュータ支援方法）又は潜在的ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系（例えば、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系のうち操作可能な範囲の予想に関連して−例えば、結晶構造データに基づくか又はＣａｓ９オルソログのデータに基づく、又はアクチベーター又はリプレッサーなどの機能性基をＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系のどこに付加し得るかに関連して、又はＣａｓ９トランケーションに関して又はニッカーゼ設計に関して）を同定又は設計するためのコンピュータ支援方法を含み、前記方法は、
コンピュータシステム、例えばプロセッサ、データ記憶システム、入力装置、及び出力装置を含むプログラム化されたコンピュータを使用した、以下のステップ：
（ａ）例えば、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系結合ドメインにおける、又はそれに代えて又は加えて、Ｃａｓ９オルソログ間の差異に基づき異なるドメインにおけるＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９結晶構造からの又はそれに関連する原子のサブセットの三次元座標を含むデータを、又はＣａｓ９に関して又はニッカーゼに関して又は機能性基に関して、任意選択で１つ又は複数のＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系複合体からの構造情報と共に、前記入力装置を用いてプログラム化されたコンピュータに入力し、それによりデータセットを作成するステップ；
（ｂ）前記プロセッサを使用して、前記コンピュータデータ記憶システムに記憶された構造、例えば、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系に結合するか又は推定上結合する化合物又はそれに結合することが望ましい化合物の構造のコンピュータデータベースと、又はＣａｓ９オルソログに関して（例えば、Ｃａｓ９として又はＣａｓ９オルソログ間で異なるドメイン又は領域に関して）又はＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９結晶構造に関して又はニッカーゼに関して又は機能性基に関して、前記データセットを比較するステップ；
（ｃ）コンピュータ方法を用いて、１つ又は複数の構造−例えば、所望の構造に結合し得るＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９構造、特定のＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９構造に結合し得る所望の構造、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９結晶構造の他の部分からのデータ及び／又はＣａｓ９オルソログからのデータに例えば基づき操作され得るＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系の一部分、トランケート型Ｃａｓ９、新規ニッカーゼ又は特定の機能性基、又は機能性基を付加する位置又は機能性基−ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系を前記データベースから選択するステップ；
（ｄ）コンピュータ方法を用いて、選択された１つ又は複数の構造のモデルを構築するステップ；及び
（ｅ）選択された１つ又は複数の構造を前記出力装置に出力するステップ；
及び任意選択で、選択された１つ又は複数の構造のうちの１つ以上を合成するステップ；
及び更に任意選択で、前記合成された選択の１つ又は複数の構造をＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系として又はそれにおいて試験するステップを含み、
又は、前記方法は、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９結晶構造の少なくとも２つの原子、例えば、本明細書におけるＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９結晶構造の結晶構造表の少なくとも２つの原子の座標又はＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９結晶構造の少なくともサブドメインの座標（「選択の座標」）を提供するステップ、結合分子を含む候補の構造又は例えば、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９結晶構造の他の部分からのデータ及び／又はＣａｓ９オルソログからのデータに基づき操作され得るＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系の一部分の構造、又は機能性基の構造を提供するステップ、及び候補の構造を選択の座標にフィッティングし、それにより所望の構造に結合し得るＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９構造、特定のＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９構造に結合し得る所望の構造、操作され得るＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系の一部分、トランケート型Ｃａｓ９、新規ニッカーゼ、又は特定の機能性基、又は機能性基を付加する位置又は機能性基−ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系を含む生成物データを、その出力と共に入手するステップ；及び任意選択で、前記生成物データから１つ又は複数の化合物を合成するステップを含み、及び更に任意選択で、前記合成された１つ又は複数の化合物をＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系として又はそれにおいて試験するステップを含む。
【０３８３】
試験するステップは、前記合成された選択の１つ又は複数の構造から得られたＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系を、例えば、結合に関して、又は所望の機能を果たすかに関して分析するステップを含み得る。
【０３８４】
前述の方法の出力には、データ伝送、例えば、遠隔通信、電話、テレビ会議、マスコミ、例えば、コンピュータプレゼンテーションなどのプレゼンテーション（例えばＰＯＷＥＲＰＯＩＮＴ）、インターネット、電子メール、コンピュータプログラム（例えばＷＯＲＤ）文書などの文書による通信などによる情報の伝達が含まれ得る。従って、本発明はまた、本明細書において参照される結晶構造に基づく原子座標データであって、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９又はその少なくとも１つのサブドメインの三次元構造を定義付けるデータ、又はＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９の構造因子データであって、本明細書において参照される結晶構造の原子座標データから導き出せる構造因子データを含むコンピュータ可読媒体も包含する。コンピュータ可読媒体はまた、前述の方法の任意のデータも含み得る。本発明は更に、方法、本明細書において参照される結晶構造に基づく原子座標データであって、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９又はその少なくとも１つのサブドメインの三次元構造を定義付けるデータ、又はＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９の構造因子データであって、本明細書において参照される結晶構造の原子座標データから導き出せる構造因子データのいずれかを含む、前述の方法にあるとおりの合理的設計を生成又は実施するためのコンピュータシステムを包含する。本発明は更に、事業を行う方法であって、コンピュータシステム又は媒体又はＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９又はその少なくとも１つのサブドメインの三次元構造、又はＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９の構造因子データであって、本明細書において参照される結晶構造の原子座標データに示される構造及びそれから導き出せる構造因子データを使用者に提供するステップを含む方法、又は本明細書におけるコンピュータ媒体又は本明細書におけるデータ伝達を包含する。
【０３８５】
「結合部位」又は「活性部位」は、結合キャビティ又は結合領域内の部位（原子、アミノ酸残基の官能基又は複数のかかる原子及び／又は基など）であって、核酸分子などの化合物に結合し得る、結合に関わる部位を含むか、又はそれから本質的になるか、又はそれからなる。
【０３８６】
「フィッティング」とは、候補分子の１つ以上の原子と本発明の構造の少なくとも１つの原子との間の相互作用を自動的手段、又は半自動的手段によって決定し、かかる相互作用がどの程度安定しているかを計算することを意味する。相互作用には、電荷、立体の考察などによってもたらされる引力及び斥力が含まれる。様々なコンピュータベースのフィッティング方法が更に記載される。
【０３８７】
「二乗平均平方根（又はｒｍｓ）偏差」とは、本発明者らは、平均値からの偏差の二乗の算術平均の平方根を意味する。
【０３８８】
「コンピュータシステム」とは、原子座標データの解析に用いられるハードウェア手段、ソフトウェア手段及びデータ記憶手段を意味する。本発明のコンピュータベースのシステムの最小限のハードウェア手段は、典型的には、中央演算処理装置（ＣＰＵ）、入力手段、出力手段及びデータ記憶手段を含む。望ましくは構造データを可視化するためディスプレイ又はモニタが提供される。データ記憶手段はＲＡＭであるか、又は本発明のコンピュータ可読媒体へのアクセス手段であってもよい。かかるシステムの例は、Ｕｎｉｘ、Ｗｉｎｄｏｗｓ又はＡｐｐｌｅオペレーティングシステムを動作させるコンピュータ及びタブレット装置である。
【０３８９】
「コンピュータ可読媒体」とは、例えば上述のコンピュータシステムにおける使用に好適な媒体となるように、コンピュータによって直接又は間接的に読み出し及びアクセスすることのできる任意の１つ又は複数の媒体を意味する。かかる媒体としては、限定はされないが、フロッピーディスク、ハードディスク記憶媒体及び磁気テープなどの磁気記憶媒体；光ディスク又はＣＤ−ＲＯＭなどの光記憶媒体；ＲＡＭ及びＲＯＭなどの電気記憶媒体；サムドライブ装置；クラウドストレージデバイス及び磁気／光記憶媒体などのこれらのカテゴリのハイブリッドが挙げられる。
【０３９０】
本発明は、本明細書に記載される最適化された機能性ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ酵素系における本明細書に上記に記載される保護型ガイドの使用を包含する。
【０３９１】
ガイドエンジニアリングによるＲＩＳＣの形成
一部の実施形態において、ガイドは、本明細書に記載されるとおりの保護型ガイド（例えばｐｇＲＮＡ）又はエスコート付きガイド（例えばｅｓｇＲＮＡ）であってもよい。これらはいずれも、一部の実施形態では、ＲＩＳＣを利用する。ＲＩＳＣはＲＮＡｉの主要な構成成分である。ＲＩＳＣ（ＲＮＡ誘導サイレンシング複合体）は、ＲＩＳＣの鋳型として働いて相補的なメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）転写物を認識する低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）又はマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）などの二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）断片の一方の鎖を取り込む多タンパク質複合体、具体的にはリボ核タンパク質複合体である。従ってｍＲＮＡはＲＩＳＣの構成成分のうちの１つによって切断される。
【０３９２】
従って、ＲＩＳＣの形成は一部の実施形態において有利である。本発明の様々な態様に係るガイドＲＮＡは、限定はされないが保護型及び／又はエスコート付きガイドＲＮＡを含め、例えば、細胞に提供されてもよく、又は例えば細胞に既に発現していてもよいｓｉＲＮＡ又はｍｉＲＮＡとの組み合わせで、ＲＩＳＣの形成を促進するＲＮＡヌクレオチドを含むように適合され得る。これは、例えば自己不活性化系としてガイドを除去し又は分解するのに有用であり得る。
【０３９３】
従って、ガイドＲＮＡは、細胞内に存在することも又は存在しないこともある標的ｍｉＲＮＡ又はｓｉＲＮＡに相補的な配列を含み得る。このようにして、ｍｉＲＮＡ又はｓｉＲＮＡが例えば（細胞によるか又は人間の介入を通じた）発現を経て存在するときに限り、ＲＮＡ配列のｍｉＲＮＡ又はｓｉＲＮＡへの結合があり、次にはこれが、細胞内のＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）ガイドＲＮＡの切断をもたらす。従って、一部の実施形態において、ガイドＲＮＡは、標的ｍｉＲＮＡ又はｓｉＲＮＡに相補的なＲＮＡ配列を含み、及びガイドＲＮＡ配列が標的ｍｉＲＮＡ又はｓｉＲＮＡに結合すると、細胞内にあるＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）によるガイドＲＮＡの切断がもたらされる。
【０３９４】
これについては、保護型ガイド及びエスコート付きガイドの両方を具体的に参照して以下に更に説明する。
【０３９５】
保護型ガイドを用いたＲＩＳＣ形成
例えば、保護型ガイドは以下の態様で記載することができる：（ａ）保護配列、（ｂ）真核細胞内の標的配列にハイブリダイズ可能なガイド配列、（ｃ）ｔｒａｃｒメイト配列、及び（ｄ）ｔｒａｃｒ配列を含む保護型ガイドＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）ポリヌクレオチド配列を有するクラスター化した規則的な間隔の短いパリンドローム反復（ＣＲＩＳＰＲ）−ＣＲＩＳＰＲ関連（Ｃａｓ）（ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ）系を含むエンジニアリングされた天然に存在しない組成物［（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）は５’から３’への方向に並び、保護配列は標的配列に非相補的な２つ以上のヌクレオチドを含み、転写されると、ｔｒａｃｒメイト配列がｔｒａｃｒ配列にハイブリダイズして、ガイド配列が標的配列へのＣＲＩＳＰＲ複合体の配列特異的結合を導き、ＣＲＩＳＰＲ複合体は、（１）標的配列にハイブリダイズするガイド配列、及び（２）ｔｒａｃｒ配列にハイブリダイズするｔｒａｃｒメイト配列と複合体を形成したＩＩ型Ｃａｓ９タンパク質を含み、及びポリヌクレオチド配列においては、ガイド、ｔｒａｃｒ及びｔｒａｃｒメイト配列のうちの１つ以上が改変されている］。
【０３９６】
一態様において、この保護型ガイド系は、ｓｇＲＮＡに対する５’伸長部の二次構造保護に用いられる。例えば、本出願人らは、ｍｉＲＮＡ結合部位がＲＩＳＣ複合体機構によってプロセシングされ切断されたときのみｓｇＲＮＡを活性にするためｍｉＲＮＡ結合部位が導入されるようにｓｇＲＮＡを伸長させる。エキソヌクレアーゼプロセシングは５’末端から始まり、ｓｇＲＮＡに向かって戻って切断するため、これは二次構造保護がなければ不可能である。加えられたｍｉＲＮＡ部位の５’側に小さい二次構造ループを加えることにより、ｍｉＲＮＡをエキソヌクレアーゼのチューイングバックから保護し得る。
【０３９７】
エスコート付きガイドを用いたＲＩＳＣ形成
別の例において、エスコート付きガイドが記載され得る。詳細には、ｍｉＲＮＡ誘導性ｅｓｇＲＮＡが想定される。ここではエスコートＲＮＡアプタマー配列が標的ｍｉＲＮＡに相補的であり、そのためＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）に取り込まれた細胞内に標的ｍｉＲＮＡが存在するとき、エスコートＲＮＡアプタマー配列の標的ｍｉＲＮＡへの結合があり、それにより細胞内でＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）によるｅｓｇＲＮＡの切断がもたらされる。
【０３９８】
代替的実施形態において、ｅｓｇＲＮＡの５’末端に、ＲＩＳＣ複合体がｍｉＲＮＡ結合部位にアクセス可能であるように設計された多種多様な一次及び二次構造が提供され得る。ｅｓｇＲＮＡは保護配列の５’側に第１及び第２のリンカー配列を有し得る。代替的実施形態において、リンカー１及び２は、例えば各々独立して０、１、２、３、又は４ヌクレオチド長であってもよく、ここで保護配列は０、１又は２ヌクレオチド長とする。
【０３９９】
例示的実施形態において、ｅｓｇＲＮＡターゲティングの誘導は、天然ではｍｉＲ−１２２が発現しないＨＥＫ．２９３細胞系におけるｍｉＲ−１２２を用いて例示し得る。外因性ｍｉＲ−１２２が存在しない場合、保護型ｅｓｇＲＮＡは標的ＥＭＸ１．３ヌクレアーゼ活性を媒介しなかった。外因性ｍｉＲ−１２２を加えると（１００ｎｇ／ウェル）、標的ＥＭＸ１．３切断が（ゲル上に電気泳動変異体として見える特徴的な切断アーチファクトとして）観察された。これは、遺伝的に誘導可能なｓｇＲＮＡを提供する系において高発現の内因性ｍｉＲＮＡを利用し得ることを実証している。ｍｉＲＮＡ１２２の代わりに任意のｍｉＲＮＡを使用することができ、対応する配列は容易に決定される。
【０４００】
例えば、ｓｇＲＮＡが内因性標的ｍｉＲＮＡに相補的な「エスコート」ＲＮＡアプタマー配列に連結されてもよい。標的ｍｉＲＮＡは細胞内でＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）を形成し得る。細胞内に標的ｍｉＲＮＡが存在するとき、エスコートＲＮＡアプタマー配列の標的ｍｉＲＮＡへの結合があり、それにより細胞内でのＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）によるｅｓｇＲＮＡの切断がもたらされる。エスコートの切断により、活性ｓｇＲＮＡが放出される。
【０４０１】
例えば、保護型ガイドは以下の態様で記載することができる：
細胞の目的のゲノム遺伝子座にある標的配列にハイブリダイズ可能なＲＮＡガイド配列；及び、
エスコートＲＮＡアプタマー配列
［エスコートＲＮＡアプタマー配列は細胞上又は細胞内のアプタマーリガンドに対する結合親和性を含み、又はエスコートＲＮＡアプタマー配列は細胞上又は細胞内の局在アプタマーエフェクターに対して応答性であり、
細胞上又は細胞内におけるアプタマーリガンド又はエフェクターの存在は空間的又は時間的に制限されている］を含むエスコート付きシングルＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９ガイドＲＮＡ（ｅｓｇＲＮＡ）を含む天然に存在しない又はエンジニアリングされた組成物］。
【０４０２】
エスコートＲＮＡアプタマー配列は、細胞内に存在することも又は存在しないこともある標的ｍｉＲＮＡに相補的であってもよく、それにより標的ｍｉＲＮＡが存在するときに限りエスコートＲＮＡアプタマー配列の標的ｍｉＲＮＡへの結合があり、これが細胞内でのＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）によるｅｓｇＲＮＡの切断をもたらす。従って、一部の実施形態において、エスコートＲＮＡアプタマー配列は標的ｍｉＲＮＡに相補的であり、及びエスコートＲＮＡアプタマー配列が標的ｍｉＲＮＡに結合すると、細胞内でのＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）によるｅｓｇＲＮＡの切断がもたらされる。
【０４０３】
本発明によれば、前記ガイドＲＮＡ又はＣａｓタンパク質の少なくとも一方をコードするヌクレオチド配列は、目的の遺伝子のプロモーターを含む調節エレメントと細胞内で作動可能に接続されており、それによって少なくとも１つのＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系構成成分の発現が目的の遺伝子のプロモーターによってドライブされる。「作動可能に接続されている」は、本明細書の他の部分において同様に言及されるとおり、ガイドＲＮＡ及び／又はＣａｓをコードするヌクレオチド配列がヌクレオチド配列の発現を可能にする形で１つ又は複数の調節エレメントに連結されていることを意味するように意図される。用語「調節エレメント」はまた、本明細書の他の部分にも記載される。本発明によれば、調節エレメントは、好ましくは目的の内因性遺伝子のプロモーターなど、目的の遺伝子のプロモーターを含む。特定の実施形態において、プロモーターはその内因性ゲノム位置にある。かかる実施形態において、ＣＲＩＳＰＲ及び／又はＣａｓをコードする核酸は、その天然のゲノム位置にある目的の遺伝子のプロモーターの転写制御下にある。特定の他の実施形態において、プロモーターはベクター又はプラスミドなどの（別個の）核酸分子上に提供されるか、又は他の染色体外核酸上に提供され、即ちプロモーターはその天然のゲノム位置に提供されない。特定の実施形態において、プロモーターは非天然のゲノム位置にゲノム的に組み込まれる。
【０４０４】
特定の実施形態において、ガイドＲＮＡをコードする核酸は、目的の遺伝子のプロモーターを含む調節エレメントと細胞内で作動可能に接続されている。特定の実施形態において、Ｃａｓをコードする核酸は、目的の遺伝子のプロモーターを含む調節エレメントと細胞内で作動可能に接続されている。特定の実施形態において、ガイドＲＮＡをコードする核酸は、目的の遺伝子のプロモーターを含む調節エレメントと細胞内で作動可能に接続されており、且つＣａｓをコードする核酸は、目的の遺伝子のプロモーターを含む調節エレメントと細胞内で作動可能に接続されている。この後者の場合に、ガイドＲＮＡ及びＣａｓの発現をドライブするプロモーターは同じであってもよく、又は異なってもよい。特定の実施形態において、ガイドＲＮＡ及び／又はＣａｓをコードする核酸はゲノム的に組み込まれる。特定の実施形態において、ガイドＲＮＡ及び／又はＣａｓをコードする核酸は染色体外性又はエピソーム性である。ガイドＲＮＡをコードする核酸とＣａｓをコードする核酸とは同じ又は異なる核酸分子上にあってもよい。
【０４０５】
本発明に係る１つ又は複数のガイドＲＮＡによって標的化される選択のＤＮＡ配列は内在性ＤＮＡ配列であっても、又は外因性ＤＮＡ配列であってもよい。外因性ＤＮＡ配列など、１つ又は複数のガイドＲＮＡによって標的化される選択のＤＮＡ配列は、本発明によれば、ゲノム的に組み込まれてもよく、又は染色体外にあってもよい（例えばプラスミド又はベクターに提供される）。特定の実施形態において、本明細書に記載されるとおりの方法は、本明細書の他の部分に記載されるとおりの当該技術分野において公知の手段によってベクター又はプラスミドを細胞に導入するステップを含み、前記選択のＤＮＡ配列を含む前記ベクター又はプラスミド及び前記方法は、前記ベクター上の前記選択のＤＮＡ配列の改変の検出を含む。前記ベクター又はプラスミド、又は少なくともそこに含まれる選択のＤＮＡ配列は、ランダム組込みなど、又は相同組換えによってゲノム的に組み込まれ得ることは理解されるであろう。選択の標的ＤＮＡ配列が内在性配列である場合、その改変が細胞の（正常な）機能性に影響を及ぼさないか、又は最小限の影響であるように配列が選択されることが好ましい。当業者は、かかる配列をルーチンの分析又は実験によって容易に同定し得るであろう。いずれの場合にも、かかる選択の内因性標的ＤＮＡ配列は遺伝子のコード配列又はＯＲＦには存在せず、及び／又は遺伝子の調節配列（プロモーター、エンハンサー、サイレンサー等）には存在しないことが好ましい。
【０４０６】
本明細書の他の部分に記載されるとおり、選択の標的ＤＮＡ配列は、機能性ＣＲＩＳＰＲ複合体（即ちＣａｓタンパク質と複合体を形成したガイドＲＮＡ、ここでガイドＲＮＡは、５’から３’の向きにガイド配列、ｔｒａｃｒメイト配列及びｔｒａｃｒ配列を含み、ｔｒａｃｒ配列はガイド配列及びｔｒａｃｒメイト配列と同じ核酸分子上にあることも又はないこともある）の働きによって改変される。本明細書で使用されるとき、「改変された」は、本質的に突然変異していることに対応し、即ち、１つ以上のヌクレオチドの点突然変異、欠失、置換、又は挿入を含むなど、本明細書の他の部分に記載されるとおり、標的ＤＮＡ配列の核酸配列が変化している。
【０４０７】
しかしながら本明細書の他の部分に記載されるとおり、特定の実施形態において「改変された」が、１つ以上のヌクレオチドの点突然変異、欠失、置換、又は挿入を必要としないこともある、遺伝子の転写の活性化又は抑制、ＣｐＧ部位のメチル化又は脱メチル化など、標的遺伝子座の変化に対応することもまた明らかであろう。更に本明細書の他の部分に記載されるとおり、１つ以上の標的ポリヌクレオチド遺伝子座を「変化させる」又は「改変する」ものとしてのＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ酵素への言及には、例えば酵素それ自体の触媒活性による直接的な変化又は改変が包含されるが、また、例えば異種機能ドメイン、例えば転写活性化ドメインなどのＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ酵素に関連する触媒活性による間接的な変化又は改変も包含されることもまた明らかであろう。加えて、理解されるであろうとおり、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ酵素の働きによって「変化する」又は「改変される」１つ以上の標的ポリヌクレオチド遺伝子座は、例えば、変化又は改変がＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ酵素それ自体の触媒活性によって生じ、例えばＤＮＡの切断がＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ酵素のヌクレアーゼ活性によって生じる実施形態において、ガイドＲＮＡのガイド配列部分に相補的なポリヌクレオチド配列に含まれるか又はそれに隣接し得ることが意図される。しかしながら、「変化される」又は「改変する」１つ以上の標的遺伝子座がガイドＲＮＡのガイド配列部分に相補的な配列と異なる位置にある実施形態、例えばＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ酵素と会合した異種機能ドメインによって変化又は改変、例えば遺伝子の転写の活性化又は抑制が生じる実施形態もまた包含される。従って、標的遺伝子座の「変化」又は「改変」（又は類似の用語）は、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ酵素の直接的又は間接的な働きによることを意味し、更に、変化させ又は改変する「標的遺伝子座」とガイドＲＮＡのガイド配列部分に相補的な「標的配列」とは同じであっても、又は同じでなくてもよい。
【０４０８】
特定の実施形態において、本明細書に記載されるとおりの本発明に係る方法ではＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系は多重化されており、即ち複数の異なるガイドＲＮＡが提供され得る。各ガイドＲＮＡが異なる選択のＤＮＡ標的を標的化し得る（即ちそれとハイブリダイズし得る）。異なるガイドＲＮＡの発現は、異なる目的の遺伝子のプロモーターによってドライブされ得る。従って、特定の実施形態において、本明細書に記載されるとおりの本発明の方法は、細胞における２つ以上の、例えば少なくとも２つの目的の遺伝子の発現を決定する方法であり、この方法は、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系を含む細胞を提供するステップ（前記ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系は、異なる選択のＤＮＡ配列を標的化する２つ以上の、例えば少なくとも２つのガイドＲＮＡと、選択のＤＮＡ配列を改変可能なＣａｓタンパク質とを含み；それによって各ガイドＲＮＡが、異なる目的の遺伝子のプロモーターを含む調節エレメントと細胞において作動可能に接続している）；及び前記それぞれの選択のＤＮＡ配列の改変の検出に基づき前記目的の遺伝子の発現を決定するステップを含む。特定の実施形態において、２つ以上の異なるガイドＲＮＡは、同じ目的の遺伝子のプロモーターを含む調節エレメントと細胞において作動可能に接続されていてもよい。異なるガイドＲＮＡは異なる核酸分子上又は同じ核酸分子上に提供されてもよい。それぞれのガイドＲＮＡは、第１の選択の標的ＤＮＡの改変のみが第２の選択の標的ＤＮＡを作り出し又はそれを破壊するように設計され得る。
【０４０９】
特定の実施形態において、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系の構成成分のうちの１つ以上は、細胞において条件的に（例えば組織又は細胞型特異的）及び／又は誘導可能に（例えば化学物質誘導性）発現し得る。誘導性及び条件付き発現系については本明細書の他の部分に記載される。詳細な実施形態では、ガイドＲＮＡの１つ以上が細胞において条件的に及び／又は誘導可能に発現し得る。特に好ましい実施形態では、Ｃａｓが細胞において条件的に及び／又は誘導可能に発現し得る。
【０４１０】
本明細書で使用されるとき、選択のＤＮＡ配列の「標的化」という用語は、ガイドＲＮＡが選択のＤＮＡ配列とハイブリダイズ可能であることを意味する。本明細書において使用されるとき、「ハイブリダイゼーション」又は「ハイブリダイズする」は、１つ以上のポリヌクレオチドが反応することによりヌクレオチド残基の塩基間の水素結合によって安定した複合体を形成する反応を指す。水素結合は、ワトソン・クリック塩基対合、フーグステイン（Ｈｏｏｇｓｔｅｉｎ）結合によるか、又は任意の他の配列特異的様式で起こり得る。複合体は、二重鎖構造を形成する２本の鎖、多重鎖複合体を形成する３本以上の鎖、単一の自己ハイブリダイズする鎖、又はこれらの任意の組み合わせを含み得る。ハイブリダイゼーション反応は、ＰＧＲの開始、又は酵素によるポリヌクレオチドの切断など、より大規模なプロセス中の一ステップを構成し得る。所与の配列とハイブリダイズ可能な配列は、その所与の配列の「相補体」と称される。
【０４１１】
本明細書で使用されるとき、「発現」又は「発現する」は、ポリヌクレオチドがＤＮＡ鋳型から（ｍＲＮＡ又は他のＲＮＡ転写物などに）転写される過程及び／又は転写されたｍＲＮＡが続いてペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質に翻訳される過程を指す。転写物及びコードされたポリペプチドは、まとめて「遺伝子産物」と称される。ポリヌクレオチドがゲノムＤＮＡに由来する場合、発現には真核細胞（ｃｅｉｌ）におけるｍＲＮＡのスプライシングが含まれ得る。本明細書で使用されるとき、遺伝子又は核酸の「発現」には、細胞遺伝子の発現のみならず、クローニング系及び任意の他のコンテクストにおける１つ又は複数の核酸の転写及び翻訳もまた包含される。
【０４１２】
用語「ポリペプチド」、「ペプチド」及び「タンパク質」は、本明細書では、任意の長さのアミノ酸のポリマーを指して同義的に使用される。ポリマーは線状又は分枝状であってよく、それは改変アミノ酸を含んでもよく、及びそれは非アミノ酸によって分断されていてもよい。これらの用語はまた、改変されているアミノ酸ポリマー（例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化、又はその他任意の、標識成分とのコンジュゲーションなどの操作）も包含する。本明細書で使用されるとき、用語「アミノ酸」には、グリシン及びＤ又はＩの両方、光学異性体、及びアミノ酸類似体及びペプチド模倣体を含め、天然及び／又は非天然又は合成のアミノ酸が含まれる。
【０４１３】
用語「対象」、「個体」、及び「患者」は、本明細書では、脊椎動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトを指して同義的に使用される。哺乳類としては、限定はされないが、ネズミ科動物、サル類、ヒト、農業動物、競技動物、及びペットが挙げられる。インビボで得られたか又はインビトロで培養された生物学的実体の組織、細胞及びそれらの子孫もまた包含される。
【０４１４】
特定の実施形態において、本明細書に記載されるとおりの本発明に係る方法及び細胞は、治療剤のスクリーニング方法、及び／又は診断方法において用いられ得る。候補治療剤の時間的発現プロファイルの効果は異なり、これは本明細書に記載されるとおりの方法によって読み取ることができる。
【０４１５】
用語「療法薬剤」、「療法的能力のある薬剤」又は「治療薬剤」は同義的に使用され、対象への投与時に何らかの有益な効果を付与する分子又は化合物を指す。有益な効果には、診断上の判断の実施可能性；疾患、症状、障害、又は病的状態の改善；疾患、症状、障害又は病態の発症の低減又は予防；及び疾患、症状、障害又は病的状態への一般的な対抗が含まれる。
【０４１６】
本明細書で使用されるとき、「治療」又は「治療する」、又は「緩和する」又は「改善する」は同義的に使用される。これらの用語は、限定はされないが治療利益及び／又は予防利益を含めた有益な又は所望の結果を達成するための手法を指す。治療利益とは、治療下の１つ以上の疾患、病態、又は症状における任意の治療的に関連性のある向上又はそれに対する効果を意味する。予防的利益については、組成物は、特定の疾患、病態、又は症状を発症するリスクのある対象、又は疾患、病態、又は症状がまだ現れていないことがあり得るにしろ、疾患の生理学的症状の１つ以上を訴えている対象に投与され得る。
【０４１７】
本明細書で使用されるとき、用語「キメラＲＮＡ」、「キメラガイドＲＮＡ」、「ガイドＲＮＡ」、「シングルガイドＲＮＡ」及び「合成ガイドＲＮＡ」は、ガイド配列とｔｒａｃｒ配列とｔｒａｃｒメイト配列とを含むポリヌクレオチド配列を指す。用語「ガイド配列」は、標的部位を特定するガイドＲＮＡ内の約２０ｂｐ配列を指し、用語「ガイド」又は「スペーサー」と同義的に用いられ得る。用語「ｔｒａｃｒメイト配列」もまた、用語「ダイレクトリピート」と同義的に用いられ得る。ガイド配列、ｔｒａｃｒ、及びｔｒａｃｒメイト配列は、単一の核酸分子上に提供されてもよい。或いは、ガイド及びｔｒａｃｒメイト配列が単一の核酸分子上に提供されてもよく、一方でｔｒａｃｒが別個の核酸分子上に提供される。
【０４１８】
一般に、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ又はＣＲＩＳＰＲ系は、国際公開第２０１４／０９３６２２号パンフレット（ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０７４６６７号明細書）などの前述の文献において用いられるとおりであり、まとめて、Ｃａｓ遺伝をコードする配列、ｔｒａｃｒ（トランス活性化ＣＲＩＳＰＲ）配列（例えばｔｒａｃｒＲＮＡ又は活性部分的ｔｒａｃｒＲＮＡ）、ｔｒａｃｒメイト配列（内因性ＣＲＩＳＰＲ系の文脈では「ダイレクトリピート」及びｔｒａｃｒＲＮＡによってプロセシングされる部分的ダイレクトリピートを包含する）、ガイド配列（内因性ＣＲＩＳＰＲ系の文脈では「スペーサー」とも称される）、又はこの用語が本明細書において使用されるとおりの「ＲＮＡ」（例えば、Ｃａｓ９などのＣａｓをガイドするＲＮＡ、例えばＣＲＩＳＰＲ  ＲＮＡ及びトランス活性化（ｔｒａｃｒ）ＲＮＡ又はシングルガイドＲＮＡ（ｓｇＲＮＡ）（キメラＲＮＡ））又はＣＲＩＳＰＲ遺伝子座からの他の配列及び転写物を含めた、ＣＲＩＳＰＲ関連（「Ｃａｓ」）遺伝子の発現に関与し又はその活性を導く転写物及び他のエレメントを指す。一般に、ＣＲＩＳＰＲ系は、標的配列（内因性ＣＲＩＳＰＲ系の文脈ではプロトスペーサーとも称される）の部位においてＣＲＩＳＰＲ複合体の形成を促進するエレメントによって特徴付けられる。ＣＲＩＳＰＲ複合体の形成の文脈では、「標的配列」とは、ガイド配列がそれに対して相補性を有するように設計される配列を指し、ここでは標的配列とガイド配列との間のハイブリダイゼーションがＣＲＩＳＰＲ複合体の形成を促進する。標的配列は、ＤＮＡ又はＲＮＡポリヌクレオチドなど、任意のポリヌクレオチドを含み得る。一部の実施形態において、標的配列は細胞の核又は細胞質に位置する。一部の実施形態において、ダイレクトリピートは、以下の基準の一部又は全部を満たす繰り返しモチーフを検索することによりインシリコで同定されてもよい：１．ＩＩ型ＣＲＩＳＰＲ遺伝子座に隣接する２Ｋｂウィンドウのゲノム配列に存在する；２．２０〜５０ｂｐにわたる；及び３．２０〜５０ｂｐだけ間が空いている。一部の実施形態において、これらの基準のうち２つ、例えば１及び２、２及び３、又は１及び３が用いられてもよい。一部の実施形態において、３つ全ての基準が用いられてもよい。
【０４１９】
本発明の実施形態において、用語のガイド配列及びガイドＲＮＡ、即ちＣａｓを標的ゲノム遺伝子座にガイドする能力を有するＲＮＡは、国際公開第２０１４／０９３６２２号パンフレット（ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０７４６６７号明細書）などの前述の引用文献にあるとおり、同義的に使用される。一般に、ガイド配列は、標的配列とハイブリダイズして標的配列へのＣＲＩＳＰＲ複合体の配列特異的結合を導くのに十分な標的ポリヌクレオチド配列との相補性を有する任意のポリヌクレオチド配列である。一部の実施形態において、ガイド配列とその対応する標的配列との間の相補性の程度は、好適なアラインメントアルゴリズムを用いて最適にアラインメントしたとき、約５０％、６０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７．５％、９９％以上であるか、又はそれより高い。最適アラインメントは、配列のアラインメントに好適な任意のアルゴリズムを用いて決定することができ、その非限定的な例としては、スミス−ウォーターマンアルゴリズム、ニードルマン−ブンシュアルゴリズム、バローズ−ホイーラー変換に基づくアルゴリズム（例えばバローズ・ホイーラーアライナー）、ＣｌｕｓｔａｌＷ、Ｃｌｕｓｔａｌ  Ｘ、ＢＬＡＴ、Ｎｏｖｏａｌｉｇｎ（Ｎｏｖｏｃｒａｆｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ；ｗｗｗ．ｎｏｖｏｃｒａｆｔ．ｃｏｍにおいて利用可能）、ＥＬＡＮＤ（Ｉｌｌｕｍｉｎａ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、ＳＯＡＰ（ｓｏａｐ．ｇｅｎｏｍｉｃｓ．ｏｒｇ．ｃｎにおいて利用可能）、及びＭａｑ（ｍａｑ．ｓｏｕｒｃｅｆｏｒｇｅ．ｎｅｔにおいて利用可能）が挙げられる。一部の実施形態において、ガイド配列は、約５、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、７５ヌクレオチド長以上であるか、又はそれより長い。一部の実施形態において、ガイド配列は、約７５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１２ヌクレオチド長以下であるか、又はそれより短い。好ましくはガイド配列は１０  ３０ヌクレオチド長である。ガイド配列が標的配列へのＣＲＩＳＰＲ複合体の配列特異的結合を導く能力は、任意の好適なアッセイによって評価し得る。例えば、ＣＲＩＳＰＲ複合体を形成するのに十分なＣＲＩＳＰＲ系の構成成分が、試験しようとするガイド配列を含め、対応する標的配列を有する宿主細胞へと、ＣＲＩＳＰＲ配列の構成成分をコードするベクターのトランスフェクションによるなどして提供されてもよく、続いて本明細書に記載されるとおりのＳｕｒｖｅｙｏｒアッセイなどにより、標的配列内における優先的な切断を評価し得る。同様に、標的ポリヌクレオチド配列の切断は、標的配列、試験しようとするガイド配列を含めたＣＲＩＳＰＲ複合体の構成成分、及び供試ガイド配列と異なる対照ガイド配列を提供して、それらの供試ガイド配列と対照ガイド配列との反応間で標的配列における結合又は切断速度を比較することにより、試験管内で判定することができる。他のアッセイも可能であり、当業者には想起されるであろう。
【０４２０】
ガイド配列、即ちＣａｓをゲノム標的遺伝子座へとガイドすることが可能なＲＮＡは、任意の標的配列を標的化するように選択し得る。一部の実施形態において、標的配列は細胞のゲノム内の配列である。例示的標的配列には、標的ゲノムにおいてユニークなものが含まれる。例えば、化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）Ｃａｓ９について、ゲノムにおいてユニークな標的配列としては、式ＭＭＭＭＭＭＭＭＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＸＧＧのＣａｓ９標的部位を挙げることができ、ここではＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＸＧＧ（ＮはＡ、Ｇ、Ｔ、又はＣであり；及びＸは何であってもよい）がゲノム中に１回現れる。ゲノムにおいてユニークな標的配列としては、式ＭＭＭＭＭＭＭＭＭＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＸＧＧの化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）Ｃａｓ９標的部位を挙げることができ、ここではＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＸＧＧ（ＮはＡ、Ｇ、Ｔ、又はＣであり；及びＸは何であってもよい）がゲノム中に１回現れる。サーモフィラス菌（Ｓ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ）ＣＲＩＳＰＲ１  Ｃａｓ９について、ゲノムにおいてユニークな標的配列としては、式ＭＭＭＭＭＭＭＭＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＸＸＡＧＡＡＷのＣａｓ９標的部位を挙げることができ、ここではＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＸＸＡＧＡＡＷ（ＮはＡ、Ｇ、Ｔ、又はＣであり；Ｘは何であってもよく；及びＷはＡ又はＴである）がゲノム中に１回現れる。ゲノムにおいてユニークな標的配列としては、式ＭＭＭＭＭＭＭＭＭＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＸＸＡＧＡＡＷのサーモフィラス菌（Ｓ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ）ＣＲＩＳＰＲ１  Ｃａｓ９標的部位を挙げることができ、ここではＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＸＸＡＧＡＡＷ（ＮはＡ、Ｇ、Ｔ、又はＣであり；Ｘは何であってもよく；及びＷはＡ又はＴである）がゲノム中に１回現れる。化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）Ｃａｓ９について、ゲノムにおいてユニークな標的配列としては、式ＭＭＭＭＭＭＭＭＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＸＧＧＸＧのＣａｓ９標的部位を挙げることができ、ここではＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＸＧＧＸＧ（ＮはＡ、Ｇ、Ｔ、又はＣであり；及びＸは何であってもよい）がゲノム中に１回現れる。ゲノムにおいてユニークな標的配列としては、式ＭＭＭＭＭＭＭＭＭＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＸＧＧＸＧの化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）Ｃａｓ９標的部位を挙げることができ、ここではＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＸＧＧＸＧ（ＮはＡ、Ｇ、Ｔ、又はＣであり；及びＸは何であってもよい）がゲノム中に１回現れる。これらの配列の各々において「Ｍ」はＡ、Ｇ、Ｔ、又はＣであってもよく、配列をユニークと同定するにおいて考慮しなくてもよい。一部の実施形態において、ガイド配列は、ガイド配列内の二次構造度が低下するように選択される。一部の実施形態において、ガイド配列のヌクレオチドのうち最適に折り畳まれたとき自己相補性塩基対合に関与するのは約７５％、５０％、４０％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、１％以下であるか、又はそれより少ない。最適な折り畳みは、任意の好適なポリヌクレオチド折り畳みアルゴリズムによって決定し得る。一部のプログラムは最小ギブズ自由エネルギーの計算に基づく。かかる��つのアルゴリズムの例は、Ｚｕｋｅｒ  ａｎｄ  Ｓｔｉｅｇｌｅｒ（Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．９（１９８１），１３３−１４８）により記載されるとおりのｍＦｏｌｄである。別の例示的な折り畳みアルゴリズムは、ウィーン大学（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｖｉｅｎｎａ）のＩｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙにおいて開発された、セントロイド構造予測アルゴリズムを用いるオンラインウェブサーバーＲＮＡｆｏｌｄである（例えば、Ａ．Ｒ．Ｇｒｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｃｅｌｌ  １０６（１）：２３−２４；及びＰＡ  Ｃａｒｒ  ａｎｄ  ＧＭ  Ｃｈｕｒｃｈ，２００９，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２７（１２）：１１５１−６２を参照）。
【０４２１】
一般に、ｔｒａｃｒメイト配列には、（１）対応するｔｒａｃｒ配列を含有する細胞内のｔｒａｃｒメイト配列に隣接するガイド配列の切り出し；及び（２）標的配列におけるＣＲＩＳＰＲ複合体の形成（ここでＣＲＩＳＰＲ複合体は、ｔｒａｃｒ配列にハイブリダイズしたｔｒａｃｒメイト配列を含む）のうちの１つ以上を促進するのに十分なｔｒａｃｒ配列との相補性を有する任意の配列が含まれる。一般に、相補性の程度は、ｔｒａｃｒメイト配列とｔｒａｃｒ配列との、これらの２つの配列のうち短い方の長さに沿った最適アラインメントに関するものである。最適アラインメントは任意の好適なアラインメントアルゴリズムによって決定することができ、更に、ｔｒａｃｒ配列又はｔｒａｃｒメイト配列のいずれかの範囲内における自己相補性など、二次構造を考慮し得る。一部の実施形態において、最適にアラインメントしたときのｔｒａｃｒ配列とｔｒａｃｒメイト配列との間の、これらの２つのうち短い方の長さに沿った相補性の程度は、約２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７．５％、９９％以上であるか、又はそれより高い。一部の実施形態において、ｔｒａｃｒ配列は、約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、４０、５０ヌクレオチド長以上であるか、又はそれより長い。一部の実施形態において、ｔｒａｃｒ配列とｔｒａｃｒメイト配列とは単一の転写物内に含まれ、これらの２つの間のハイブリダイゼーションにより、ヘアピンなどの二次構造を有する転写物が生じる。本発明のある実施形態において、転写物又は転写されたポリヌクレオチド配列は、少なくとも２つ以上のヘアピンを有する。好ましい実施形態において、転写物は２、３、４又は５つのヘアピンを有する。本発明の更なる実施形態において、転写物は高々５つのヘアピンを有する。ヘアピン構造では、最後の「Ｎ」の５’側及びループの上流の配列の一部分がｔｒａｃｒメイト配列に対応し、及びループの３’側の配列の一部分がｔｒａｃｒ配列に対応する。ガイド配列、ｔｒａｃｒメイト配列、及びｔｒａｃｒ配列を含む単一ポリヌクレオチドの更なる非限定的な例は以下のとおりであり（５’から３’の順に挙げる）、ここでは「Ｎ」がガイド配列の塩基を表し、最初の小文字ブロックがｔｒａｃｒメイト配列を表し、及び２つ目の小文字ブロックがｔｒａｃｒ配列を表し、及び最後のポリＴ配列が転写ターミネーターを表す：
【化１】
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一部の実施形態において、配列（１）〜（３）はサーモフィラス菌（Ｓ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ）ＣＲＩＳＰＲ１のＣａｓ９と組み合わせて用いられる。一部の実施形態において、配列（４）〜（６）は化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）のＣａｓ９と組み合わせて用いられる。一部の実施形態において、ｔｒａｃｒ配列は、ｔｒａｃｒメイト配列を含む転写物とは別の転写物である。
【０４２２】
一部の実施形態では、続いて以下の基準の一部又は全部を満たす配列によって候補ｔｒａｃｒＲＮＡを予想し得る：１．ダイレクトリピートに対する配列相同性（Ｇｅｎｅｉｏｕｓにおける最大１８ｂｐミスマッチとするモチーフ検索）；２．転写方向における予想Ｒｈｏ非依存性転写ターミネーターの存在；及び３．ｔｒａｃｒＲＮＡとダイレクトリピートとの間の安定ヘアピン二次構造。一部の実施形態において、これらの基準のうち２つ、例えば１及び２、２及び３、又は１及び３が用いられてもよい。一部の実施形態において、３つ全ての基準が用いられてもよい。
【０４２３】
一部の実施形態において、キメラ合成ガイドＲＮＡ（ｓｇＲＮＡ）設計は、ダイレクトリピートとｔｒａｃｒＲＮＡとの間に少なくとも１２ｂｐの二重鎖構造を取り込み得る。
【０４２４】
ガイドＣａｓ、例えばＣａｓ９に対するＲＮＡは、ＣＲＩＳＰＲ  ＲＮＡ及びトランス活性化（ｔｒａｃｒ）ＲＮＡを含むことができる。ｔｒａｃｒメイト配列とｔｒａｃｒ配列とが結び付いてトランス活性化（ｔｒａｃｅｒ）配列を形成し得る。ｔｒａｃｒメイト配列及びｔｒａｃｒ配列は、任意選択で、シングルガイドＲＮＡ（ｓｇＲＮＡ）を形成するように設計され得る。実際、ガイドＣａｓに対するＲＮＡはキメラシングルガイドＲＮＡ（ｓｇＲＮＡ）を含み得ることが有利である。最適にアラインメントしたときのｔｒａｃｒ配列とｔｒａｃｒメイト配列とは、これらの２つのうち短い方の長さに沿って、約２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７．５％、９９％以上であるか、又はそれより高い。ｔｒａｃｒ配列は、約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、４０、５０ヌクレオチド長以上であるか、又はそれより長くてもよい。
【０４２５】
古典的なＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系において、ガイド配列とその対応する標的配列との間の相補性の程度は、約５０％、６０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７．５％、９９％、又は１００％以上であってもよく；ガイド又はＲＮＡ又はｓｇＲＮＡは、約５、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、７５ヌクレオチド長以上であるか、又はそれより長くてもよく；又はガイド又はＲＮＡ又はｓｇＲＮＡは約７５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１２ヌクレオチド長未満であるか、又はそれより短くてもよく；及び有利にはｔｒａｃｒＲＮＡは３０又は５０ヌクレオチド長である。しかしながら、本発明のある態様は、オフターゲット相互作用を低下させること、例えば、相補性が低い標的配列とのガイドの相互作用を低下させることである。実際、これらの例では、８０％〜約９５％超の相補性、例えば、８３％〜８４％又は８８〜８９％又は９４〜９５％の相補性を有する標的配列とオフターゲット配列との間を区別する（例えば、１８ヌクレオチドを有する標的を、１、２又は３個のミスマッチを有する１８ヌクレオチドのオフターゲットと区別する）ことが可能なＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系をもたらす突然変異が本発明に関わることが示される。従って、本発明との関連において、ガイド配列とその対応する標的配列との間の相補性の程度は、９４．５％又は９５％又は９５．５％又は９６％又は９６．５％又は９７％又は９７．５％又は９８％又は９８．５％又は９９％又は９９．５％又は９９．９％超、又は１００％である。オフターゲットはその配列とガイドとの間で１００％又は９９．９％又は９９．５％又は９９％又は９９％又は９８．５％又は９８％又は９７．５％又は９７％又は９６．５％又は９６％又は９５．５％又は９５％又は９４．５％又は９４％又は９３％又は９２％又は９１％又は９０％又は８９％又は８８％又は８７％又は８６％又は８５％又は８４％又は８３％又は８２％又は８１％又は８０％未満の相補性であり、有利には、オフターゲットはその配列とガイドとの間で１００％又は９９．９％又は９９．５％又は９９％又は９９％又は９８．５％又は９８％又は９７．５％又は９７％又は９６．５％又は９６％又は９５．５％又は９５％又は９４．５％の相補性である。
【０４２６】
本発明に係る特に好ましい実施形態において、ガイドＲＮＡ（Ｃａｓを標的遺伝子座にガイドする能力を有する）は、（１）真核細胞のゲノム標的遺伝子座にハイブリダイズ可能なガイド配列；（２）ｔｒａｃｒ配列；及び（３）ｔｒａｃｒメイト配列を含み得る。（１）〜（３）は全て（５’から３’への方向に並んで）単一のＲＮＡ内、即ちｓｇＲＮＡ内にあってもよく、又はｔｒａｃｒ  ＲＮＡは、ガイド及びｔｒａｃｒ配列をコードするＲＮＡと異なるＲＮＡであってもよい。ｔｒａｃｒはｔｒａｃｒメイト配列にハイブリダイズして、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ複合体を標的配列へと導く。
【０４２７】
本明細書に記載されるとおりの本発明に係る方法は、本明細書に考察されるとおりのベクターを細胞に送達するステップを含む、本明細書に考察されるとおりの真核細胞（インビトロ、即ち単離された真核細胞）において１つ以上の突然変異を誘導するステップを包含する。この１つ又は複数の突然変異には、１つ又は複数のガイドＲＮＡ又はｓｇＲＮＡを介した１つ又は複数の細胞の各標的配列における１つ以上のヌクレオチドの導入、欠失、又は置換が含まれ得る。この突然変異には、１つ又は複数のガイドＲＮＡ又はｓｇＲＮＡを介した１つ又は複数の前記細胞の各標的配列における１〜７５ヌクレオチドの導入、欠失、又は置換が含まれ得る。この突然変異には、１つ又は複数のガイドＲＮＡ又はｓｇＲＮＡを介した１つ又は複数の前記細胞の各標的配列における１、５、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、又は７５ヌクレオチドの導入、欠失、又は置換が含まれ得る。この突然変異には、１つ又は複数のガイドＲＮＡ又はｓｇＲＮＡを介した１つ又は複数の前記細胞の各標的配列における５、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、又は７５ヌクレオチドの導入、欠失、又は置換が含まれ得る。この突然変異には、１つ又は複数のガイドＲＮＡ又はｓｇＲＮＡを介した１つ又は複数の前記細胞の各標的配列における１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、又は７５ヌクレオチドの導入、欠失、又は置換が含まれ得る。この突然変異には、１つ又は複数のガイドＲＮＡ又はｓｇＲＮＡを介した１つ又は複数の前記細胞の各標的配列における２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、又は７５ヌクレオチドの導入、欠失、又は置換が含まれ得る。この突然変異には、１つ又は複数のガイドＲＮＡ又はｓｇＲＮＡを介した１つ又は複数の前記細胞の各標的配列における４０、４５、５０、７５、１００、２００、３００、４００又は５００ヌクレオチドの導入、欠失、又は置換が含まれ得る。
【０４２８】
毒性及びオフターゲット効果を最小限に抑えるため、送達されるＣａｓ  ｍＲＮＡ及びガイドＲＮＡの濃度を制御することが重要となり得る。Ｃａｓ  ｍＲＮＡ及びガイドＲＮＡの最適濃度は、細胞又は非ヒト真核生物動物モデルにおける種々の濃度の試験及びディープシーケンシングを用いた潜在的なオフターゲットゲノム遺伝子座における改変の程度の分析によって決定することができる。或いは、毒性及びオフターゲット効果のレベルを最小限に抑えるため、ＣａｓニッカーゼｍＲＮＡ（例えば、Ｄ１０Ａ突然変異を有する化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）Ｃａｓ９）を、目的の部位を標的とする一対のガイドＲＮＡと共に送達することができる。毒性及びオフターゲット効果を最小限に抑えるためのガイド配列及び戦略については、国際公開第２０１４／０９３６２２号パンフレット（ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０７４６６７号明細書）にあるとおりであってよく；又は、本明細書にあるとおりの突然変異によってもよい。
【０４２９】
一部の実施形態において、ＣＲＩＳＰＲ系は有利にはＩＩ型ＣＲＩＳＰＲ系に由来する。一部の実施形態では、ＣＲＩＳＰＲ系の１つ以上のエレメントは、内因性ＣＲＩＳＰＲ系を含む特定の生物、例えば、化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）に由来する。本発明の好ましい実施形態では、ＣＲＩＳＰＲ系は、ＩＩ型ＣＲＩＳＰＲ系であり、Ｃａｓ酵素は、ＤＮＡの切断を触媒するＣａｓ９である。Ｃａｓタンパク質の非限定的な例として、Ｃａｓ１、Ｃａｓ１Ｂ、Ｃａｓ２、Ｃａｓ３、Ｃａｓ４、Ｃａｓ５、Ｃａｓ６、Ｃａｓ７、Ｃａｓ８、Ｃａｓ９（Ｃｓｎ１及びＣｓｘ１２としても知られている）、Ｃａｓ１０、Ｃｓｙ１、Ｃｓｙ２、Ｃｓｙ３、Ｃｓｅ１、Ｃｓｅ２、Ｃｓｃ１、Ｃｓｃ２、Ｃｓａ５、Ｃｓｎ２、Ｃｓｍ２、Ｃｓｍ３、Ｃｓｍ４、Ｃｓｍ５、Ｃｓｍ６、Ｃｍｒ１、Ｃｍｒ３、Ｃｍｒ４、Ｃｍｒ５、Ｃｍｒ６、Ｃｓｂ１、Ｃｓｂ２、Ｃｓｂ３、Ｃｓｘ１７、Ｃｓｘ１４、Ｃｓｘ１０、Ｃｓｘ１６、ＣｓａＸ、Ｃｓｘ３、Ｃｓｘ１、Ｃｓｘ１５、Ｃｓｆ１、Ｃｓｆ２、Ｃｓｆ３、Ｃｓｆ４、これらのホモログ、又はこれらの修飾型が挙げられる。Ｃａｓ９は、ＩＩ型ＣＲＩＳＰＲ系の複数のヌクレアーゼドメインを含む最も大きいヌクレアーゼと相同性を共有する一般的な酵素クラスを指し得るため、好ましいＣａｓ酵素をＣａｓ９と同定し得る。最も好ましくは、Ｃａｓ９酵素はＳｐＣａｓ９又はＳａＣａｓ９に由来するか、又はそれから誘導される。ＳｐＣａｓ９又はＳａＣａｓ９は化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）又は黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）Ｃａｓ９に由来するもの又はそれから誘導されたものであることが理解されるであろう。誘導されたとは、本出願人らは、誘導された酵素が概して、それと高度な配列相同性を有するという意味において野生型酵素に基づき、しかしそれは本明細書に記載されるとおり何らかの形で突然変異している（改変されている）ことを意味する。用語のＣａｓ及びＣＲＩＳＰＲ酵素は、特に明らかでない限り、概して本明細書では同義的に用いられることは理解されるであろう。Ｃａｓ酵素は例えば任意の天然に存在する細菌Ｃａｓ９並びに任意のキメラ、突然変異体、ホモログ又はオルソログであってもよい。本明細書において用いられる残基付番の多くは、化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）（或いはＳｐＣａｓ９又はｓｐＣａｓ９とアノテートされたもの）におけるＩＩ型ＣＲＩＳＰＲ遺伝子座のＣａｓ９酵素に基づく。しかしながら、この発明は他の微生物種からの更に多くのＣａｓ９を含み、例えば、ＳｐＣａｓ９のオルソログ、又は化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）に加えて微生物に由来するＣａｓ９、例えば、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）に由来するＳａＣａｓ９、サーモフィラス菌（Ｓ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ）に由来するＳｔ１Ｃａｓ９などを含むことが理解されるであろう。当業者は、関連性のあるアミノ酸配列を比較することにより、ＳｐＣａｓ９以外のＣａｓ９酵素における適切な対応する残基を決定することができるであろう。従って、ＳｐＣａｓ９付番を用いて特定のアミノ酸置換が参照される場合、文脈上それに他のＣａｓ９酵素を指す意図��ないことが明らかにならない限り、本開示は他のＣａｓ９酵素における対応する改変を包含することが意図される。
【０４３０】
一部の実施形態では、非修飾ＣＡＳ、例えば、Ｃａｓ９は、ＤＮＡ切断活性を有する。一部の実施形態では、ＣＡＳは、標的配列の位置、例えば、標的配列内及び／又は標的配列の相補体内の一方又は両方の鎖の切断を誘導する。一部の実施形態では、ＣＡＳは、標的配列の最初又は最後のヌクレオチドから、約１つ、約２つ、約３つ、約４つ、約５つ、約６つ、約７つ、約８つ、約９つ、約１０、約１５、約２０、約２５、約５０、約１００、約２００、約５００、又はそれよりも多い塩基対以内の一方又は両方の鎖の切断を誘導する。一部の実施形態では、ベクターは、突然変異ＣＡＳが、標的配列を含む標的ポリヌクレオチドの一方又は両方の鎖を切断する能力を喪失するように対応する野生型酵素に対して突然変異したＣＡＳをコードする。例えば、化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）からのＣａｓ９のＲｕｖＣ  Ｉ触媒ドメインにおけるアスパラギン酸のアラニンへの置換（Ｄ１０Ａ）は、Ｃａｓ９を両方の鎖を切断するヌクレアーゼからニッカーゼ（一本鎖を切断する）に変換する。Ｃａｓ９をニッカーゼにする突然変異の他の例として、限定されるものではないが、Ｈ８４０Ａ、Ｎ８５４Ａ、及びＮ８６３Ａが挙げられる。さらなる例として、Ｃａｓ９の２つ以上の触媒ドメイン（ＲｕｖＣ  Ｉ、ＲｕｖＣ  ＩＩ、及びＲｕｖＣ  ＩＩＩ、又はＨＮＨドメイン）は、全てのＤＮＡ切断活性を実質的に失った突然変異Ｃａｓ９を作製するために突然変異させることができる。一部の実施形態では、Ｄ１０Ａ突然変異を、Ｈ８４０Ａ、Ｎ８５４Ａ、又はＮ８６３Ａ突然変異の１つ以上と組み合わせて、全てのＤＮＡ切断活性を実質的に失ったＣａｓ９酵素を作製する。一部の実施形態では、ＣＡＳは、突然変異酵素のＤＮＡ切断活性が、非突然変異型の酵素のＤＮＡ切断活性の約２５％以下、約１０％以下、約５％以下、約１％以下、約０．１％以下、約０．０１％以下、又はそれ未満である場合に、全てのＤＮＡ切断活性を実質的に喪失していると見なされる；一例は、突然変異型のＤＮＡ切断活性が、ゼロ、又は非突然変異型と比較してごく僅かであるときであり得る。従って、Ｃａｓは１つ以上の突然変異を含んでもよく、機能ドメインへの融合を伴う又は伴わない一般的なＤＮＡ結合タンパク質として用いられ得る。突然変異は人工的に導入された突然変異か又は機能獲得型若しくは機能喪失型突然変異であってもよい。突然変異には、限定はされないが、それぞれＲｕｖＣ及びＨＮＨ触媒ドメインにおける触媒ドメインのうちの一つ（例えばＤ１０及びＨ８４０）の突然変異が含まれ得る；又はＣＲＩＳＰＲ酵素は、Ｄ１０Ａ、Ｅ７６２Ａ、Ｈ８４０Ａ、Ｎ８５４Ａ、Ｎ８６３Ａ又はＤ９８６Ａからなる群から選択される１つ以上の突然変異及び／又はＣａｓのＲｕｖＣ１又はＨＮＨドメインにおける１つ以上の突然変異を含むことができ、又は他に本明細書で考察するとおりの突然変異を有する。本発明の一態様において、Ｃａｓ酵素はタンパク質、例えばＴＡＧ、及び／又は化学的に誘導可能／制御可能なドメインなどの誘導可能／制御可能なドメインに融合させてもよい。本発明におけるＣａｓはキメラＣａｓタンパク質；例えば、キメラであることによって機能が増強されたＣａｓであってもよい。キ���ラＣａｓタンパク質は、２つ以上の天然に存在するＣａｓからの断片を含有する新規Ｃａｓであり得る。このようなキメラＣａｓタンパク質は、あるＣａｓ９ホモログの１つ又は複数のＮ末端断片と別のＣａｓホモログの１つ又は複数のＣ末端断片との融合物を含み得る。ＣａｓはｍＲＮＡの形態で細胞に送達することができる。Ｃａｓの発現は誘導性プロモーターの制御下にあってもよい。酵素がＳｐＣａｓ９でない場合は、突然変異は、ＳｐＣａｓ９の１０位、７６２位、８４０位、８５４位、８６３位、及び／又は９８６位に対応する一部又は全ての残基において生じさせることができる（例えば、標準的な配列比較ツールによって確認することができる）。特に、以下の突然変異の一部又は全ては、ＳｐＣａｓ９において好ましい：Ｄ１０Ａ、Ｅ７６２Ａ、Ｈ８４０Ａ、Ｎ８５４Ａ、Ｎ８６３Ａ、及び／又はＤ９８６Ａ；また置換アミノ酸のいずれかの保存的な置換も企図される。他のＣａｓ９における対応する位置でのこれらの突然変異の同じ（又は保存的な）置換も好ましい。ＳｐＣａｓ９におけるＤ１０及びＨ８４０が特に好ましい。しかしながら、他のＣａｓ９では、ＳｐＣａｓ９  Ｄ１０及びＨ８４０に対応する残基も好ましい。公知の突然変異に読めることを回避することは、明示的に本発明の目的である。即ち、Ｃａｓ９をニッカーゼにしたり、又はＣａｓ９を、例えば非突然変異Ｃａｓ９と比較したときヌクレアーゼ活性をほとんど又は全く有しない、例えば５％又は５％未満、例えば４％、３％、２％又は１％未満である「デッド」にしたりすることが当該技術分野において公知の突然変異は、ガイドとオフターゲット核酸分子との間の相互作用を低下又は消失させるＣａｓ９突然変異の範囲内にあるとは意図されず、本出願人は、かかる公知の「ニッカーゼ」又は「デッド」Ｃａｓ９をもたらす突然変異を除外するという但書を用いる権利を留保する。実際、語句「それによってＣＲＩＳＰＲ複合体内の酵素は非改変酵素と比較したとき１つ以上のオフターゲット遺伝子座を改変する能力が低下し、及び／又はそれによってＣＲＩＳＰＲ複合体内の酵素は非改変酵素と比較したとき１つ以上の標的遺伝子座を改変する能力が増加する」（又は同様の表現）は、ニッカーゼ又はデッドＣａｓ９をもたらすのみの突然変異又は公知のＣａｓ９突然変異に読めるものとは意図されない。しかしながら、これは、「それによってＣＲＩＳＰＲ複合体内の酵素は非改変酵素と比較したとき１つ以上のオフターゲット遺伝子座を改変する能力が低下し、及び／又はそれによってＣＲＩＳＰＲ複合体内の酵素は非改変酵素と比較したとき１つ以上の標的遺伝子座を改変する能力が増加する」（又は同様の表現）ような本発明１つ又は複数の改変又は１つ又は複数の突然変異を、ニッカーゼ又はデッドである酵素をもたらす突然変異と組み合わせることができないと言っているわけではない。かかるデッド酵素は増強された核酸分子結合剤であり得る。及びかかるニッカーゼは増強されたニッカーゼであり得る。例えば、溝内及び／又はその近傍にある１つ又は複数の中性アミノ酸及び／又は核酸（例えば、ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ＲＮＡ、ｓｇＲＮＡにごく接近したＣａｓ９において他の位置にある他の荷電残基を１つ又��複数の正電荷アミノ酸に変更すると、「それによってＣＲＩＳＰＲ複合体内の酵素は非改変酵素と比較したとき１つ以上のオフターゲット遺伝子座を改変する能力が低下し、及び／又はそれによってＣＲＩＳＰＲ複合体内の酵素は非改変酵素と比較したとき１つ以上の標的遺伝子座を改変する能力が増加する」ことになり、例えば、更なる切断がもたらされ得る。これは増強されたオンターゲット切断及びオフターゲット切断の両方であり得るため（スーパーカッティングＣａｓ９）、当該技術分野においてｔｒｕ−ガイド又はｔｒｕ−ｓｇＲＮＡとして知られるものと共にそれを用いることにより（例えば、Ｆｕ  ｅｔ  ａｌ．，「トランケート型ガイドＲＮＡを使用したＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓヌクレアーゼ特異性の改善（Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ  ｎｕｃｌｅａｓｅ  ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ  ｕｓｉｎｇ  ｔｒｕｎｃａｔｅｄ  ｇｕｉｄｅ  ＲＮＡｓ）」，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ３２，２７９−２８４（２０１４）ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｂｔ．２８０８  Ｒｅｃｅｉｖｅｄ  １７  Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２０１３  Ａｃｃｅｐｔｅｄ  ０６  Ｊａｎｕａｒｙ  ２０１４  オンライン発行  ２６  Ｊａｎｕａｒｙ  ２０１４  Ｃｏｒｒｅｃｔｅｄ  ｏｎｌｉｎｅ  ２９  Ｊａｎｕａｒｙ  ２０１４を参照）オフターゲット切断が高くなることなしにオンターゲット活性を増強し、又はスーパーカッティングニッカーゼを作り、又はスーパー結合剤のためＣａｓ９をデッドにする突然変異と組み合わせる。
【０４３１】
ＳｐＣａｓ９のオルソログを、本発明の実施に使用することができる。Ｃａｓ酵素は、ＩＩ型ＣＲＩＳＰＲ系からの複数のヌクレアーゼドメインを有する最大のヌクレアーゼと相同性を共有する一般的なクラスの酵素を指し得るため、同定されたＣａｓ９であり得る。最も好ましくは、Ｃａｓ９酵素は、ｓｐＣａｓ９（化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）Ｃａｓ９）又はｓａＣａｓ９（黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）Ｃａｓ９）からであるか、又はこれらに由来する。ＳｔＣａｓ９”は、サーモフィラス菌（Ｓ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ）からの野生型Ｃａｓ９を指し、このタンパク質配列は、アクセッション番号Ｇ３ＥＣＲ１としてＳｗｉｓｓＰｒｏｔデータベースに存在する。同様に、化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）Ｃａｓ９又はｓｐＣａｓ９も、ＳｗｉｓｓＰｒｏｔデータベースにアクセッション番号Ｑ９９ＺＷ２として収蔵されている。由来とは、本発明者らにおいては、由来酵素は、野生型酵素と高度の配列相同性を有するという点で大いに野生型酵素に基づいているが、本明細書に記載される任意の方法で突然変異している（修飾されている）ことを意味する。Ｃａｓ及びＣＲＩＳＰＲ酵素という語は、明確な記載がなければ、一般に本明細書では互換的に使用されることを理解されたい。上述のように、本明細書で使用される残基の付番の多くは、化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）におけるＩＩ型ＣＲＩＳＰＲ遺伝子座からのＣａｓ９酵素を指す。しかしながら、本発明は、他の種の微生物からのより多くのＣａｓ９、例えば、ＳｐＣａｓ９、ＳａＣａ９、及びＳｔ１Ｃａｓ９などを含むことを理解されたい。化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）由来のＣａｓ９又は任意の近縁のＣａｓ９による酵素作用は、ガイド配列の２０のヌクレオチドにハイブリダイズする標的部位の配列において二本鎖の切断を果たし、この標的配列は、その２０のヌクレオチドに続くプロトスペーサー隣接モチーフ（ＰＡＭ）配列（例として、本明細書に記載されるように決定することができるＮＧＧ／ＮＲＧ又はＰＡＭが挙げられる）を有する。部位特異的ＤＮＡ認識及び切断についてのＣａｓ９によるＣＲＩＳＰＲ活性は、ガイド配列、このガイド配列に部分的にハイブリダイズするｔｒａｃｒ配列、及びＰＡＭ配列によって決定される。部位特異的ＤＮＡ認識及び切断のためのＣａｓ９によるＣＲＩＳＰＲ活性は、ガイド配列、部分的にガイド配列にハイブリダイズするｔｒａｃｒ配列及びＰＡＭ配列によって定義付けられる。理論によって拘束されることを望むものではないが、標的配列はＰＡＭ（プロトスペーサー隣接モチーフ）、即ちＣＲＩＳＰＲ複合体によって認識される短い配列を伴わなければならないと考えられる。ＰＡＭの正確な配列及び長さ要件は、用いられるＣａｓに応じて異なるが、ＰＡＭは、典型的にはプロトスペーサー（即ち標的配列に隣接する２〜５塩基対の配列である。一部の実施形態において、本方法は、ＣＲＩＳＰＲ複合体を標的ポリヌクレオチドに結合させて前記標的ポリヌクレオチドの切断を生じさせ、それにより標的ポリヌクレオチドを改変するステップを含み、ここでＣＲＩＳＰＲ複合体は、前記標的ポ��ヌクレオチド内の標的配列にハイブリダイズするガイド配列と複合体を形成したＣａｓを含み、前記ガイド配列はｔｒａｃｒメイト配列に連結され、次にはｔｒａｃｒメイト配列がｔｒａｃｒ配列にハイブリダイズする。ＣＲＩＳＰＲ系の更なる態様が、Ｋａｒｇｉｎｏｖ  ａｎｄ  Ｈａｎｎｏｎ，「ＣＲＩＳＰＲ系：細菌及び古細菌における小さいＲＮＡガイド型防御（Ｔｈｅ  ＣＲＩＳＰＲ  ｓｙｓｔｅｍ：ｓｍａｌｌ  ＲＮＡ−ｇｕｉｄｅｄ  ｄｅｆｅｎｓｅ  ｉｎ  ｂａｃｔｅｒｉａ  ａｎｄ  ａｒｃｈａｅａ）」，Ｍｏｌｅ  Ｃｅｌｌ  ２０１０，Ｊａｎｕａｒｙ  １５；３７（１）：７にある。化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）ＳＦ３７０からのＩＩ型ＣＲＩＳＰＲ遺伝子座は、Ｃａｓ９、Ｃａｓ１、Ｃａｓ２、及びＣｓｎ１の４つの遺伝子のクラスター、並びに２つの非コードＲＮＡエレメント、ｔｒａｃｒＲＮＡ、及び短い長さの非反復配列（スペーサー、それぞれ約３０ｂｐ）が間に挿入された反復配列（直接反復）の特徴的なアレイを含む。この系では、標的ＤＮＡ二本鎖切断（ＤＳＢ）が、４つの連続ステップで行われる。第１に、２つの非コードＲＮＡ、ｐｒｅ−ｃｒＲＮＡアレイ、及びｔｒａｃｒＲＮＡが、ＣＲＩＳＰＲ遺伝子座から転写される。第２に、ｔｒａｃｒＲＮＡが、ｐｒｅ−ｃｒＲＮＡの直接反復にハイブリダイズし、次いでこのハイブリダイズしたｐｒｅ−ｃｒＲＮＡが、個々のスペーサー配列を含む成熟ｃｒＲＮＡにプロセシングされる。第３に、成熟ｃｒＲＮＡ：ｔｒａｃｒＲＮＡ複合体が、Ｃａｓを、ｃｒＲＮＡのスペーサー領域とプロトスペーサーＤＮＡとの間のヘテロ二本鎖形成によってプロトスペーサー及び対応するＰＡＭからなるＤＮＡ標的に誘導する。最後に、Ｃａｓは、ＰＡＭの上流の標的ＤＮＡの切断を媒介してプロトスペーサー内にＤＳＢを生じさせる。２つの直接反復（ＤＲ）に隣接した単一スペーサーからなるｐｒｅ−ｃｒＲＮＡアレイもまた、「ｔｒａｃｒメイト配列」という語に包含される。特定の実施形態では、Ｃａｓは、構成的に存在し得る、又は誘導的に存在し得る、又は条件付きで存在し得る、又は投与され得る、又は送達され得る。Ｃａｓ最適化を使用して、機能を促進する、又はキメラＣａｓタンパク質を作製できる新たな機能を開発することができる。そしてＣａｓは、一般的なＤＮＡ結合タンパク質として使用することができる。
【０４３２】
典型的には、内因性ＣＲＩＳＰＲ系の文脈では、ＣＲＩＳＰＲ複合体（標的配列にハイブリダイズして１つ以上のＣａｓタンパク質と複合体を形成するガイド配列を含む）の形成により、標的配列中又はその近傍（例えば、標的配列からの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、２０、５０、又はそれよりも多い塩基対の範囲内）の一方又は両方の鎖が切断される。理論に拘束さることを望むものではないが、ｔｒａｃｒ配列は、野生型ｔｒａｃｒ配列の全て若しくは一部を含む又はこの全て若しくは一部（例えば、野生型ｔｒａｃｒ配列の約２０、約２６、約３２、約４５、約４８、約５４、約６３、約６７、約８５、若しくはそれよりも多い、又は約２０を超える、約２６を超える、約３２を超える、約４５を超える、約４８を超える、約５４を超える、約６３を超える、約６７を超える、約８５を超える、若しくはそれよりも多いヌクレオチド）からなり得、かつ、例えば、ｔｒａｃｒ配列の少なくとも一部に沿った、ガイド配列に機能的に連結されたｔｒａｃｒメイト配列の全て又は一部へのハイブリダイゼーションによってＣＲＩＳＰＲ複合体の一部も形成し得る。
【０４３３】
本開示において、用語「Ｃａｓ」は「Ｃａｓ９」又はＣＲＩＳＰＲ酵素を意味し得る。本発明との関連において、Ｃａｓ９又はＣａｓ又はＣＲＩＳＰＲ酵素は突然変異し又は改変され、「それによってＣＲＩＳＰＲ複合体内の酵素は非改変酵素と比較したとき１つ以上のオフターゲット遺伝子座を改変する能力が低下する」（又は同様の表現）；及び、本明細書を読むとき、用語「Ｃａｓ９」又は「Ｃａｓ」又は「ＣＲＩＳＰＲ酵素」などは、本発明における突然変異した又は改変されたＣａｓ９又はＣａｓ又はＣＲＩＳＰＲ酵素を含むことが意図され、即ち、「それによってＣＲＩＳＰＲ複合体内の酵素は非改変酵素と比較したとき１つ以上のオフターゲット遺伝子座を改変する能力が低下する」（又は同様の表現）。
【０４３４】
Ｃａｓタンパク質の発現のためのコドン最適化及びコドン使用
Ｃａｓをコードする核酸分子は、有利にはコドン最適化されたＣａｓである。コドン最適化配列の一例は、この場合には、真核生物、例えば、ヒトでの発現が最適化された配列（即ち、ヒトでの発現が最適化されている）、又は本明細書に記載の別の真核生物、動物、又は哺乳動物での発現が最適化された配列である；例えば、国際公開第２０１４／０９３６２２号パンフレット（国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０７４６６７号明細書）のＳａＣａｓ９ヒトコドン最適化配列を参照されたい。これが好ましいが、他の例も可能であり、かつヒト以外の他の宿主種のコドン最適化、又は特定の生物のコドン最適化も知られていることを理解されたい。一部の実施形態では、Ｃａｓをコードする酵素コード配列は、特定の細胞、例えば、真核細胞での発現が最適化されたコドンである。真核細胞は、特定の生物、例えば、限定されるものではないがヒトを含む哺乳動物、又は非ヒト真核生物、動物、又は本明細書に記載の哺乳動物、例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、家畜、又は非ヒト哺乳動物若しくは霊長類であっても良いし、これらに由来するものでも良い。一部の実施形態では、ヒト又は動物に実質的な医学的利点が全くない、ヒト又は動物を苦しめる可能性の高い、ヒトの生殖細胞系の遺伝的同一性を変更するプロセス及び／又は動物の遺伝的同一性を変更するプロセス、並びにこのようなプロセスから生じる動物も排除することができる。一般に、コドン最適化は、天然配列の少なくとも１つのコドン（例えば、約１つ、約２つ、約３つ、約４つ、約５つ、約１０、約１５、約２０、約２５、約５０、若しくはそれよりも多い、又は約１つを超える、約２つを超える、約３つを超える、約４つを超える、約５つを超える、約１０を超える、約１５を超える、約２０を超える、約２５を超える、約５０を超える、それよりも多いコドン）を、その宿主細胞の遺伝子中で使用されるより高頻度に又は最も高頻度に使用されるコドンで置き換える一方で、天然アミノ酸配列を維持することにより目的の宿主細胞での発現の促進のために核酸配列を改変するプロセスを指す。様々な種は、特定のアミノ酸のあるコドンに対する特定のバイアスを示す。コドンバイアス（生物間のコドン使用頻度の差）は、しばしば、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）の翻訳の効率に相関し、これは、とりわけ、翻訳されるコドンの特性及び特定のトランスファーＲＮＡ（ｔＲＮＡ）分子の利用可能性に依存すると考えられる。細胞における選択されるｔＲＮＡの優位性は、一般に、ペプチド合成において最も高頻度で使用されるコドンの反映である。従って、遺伝子は、コドン最適化に基づいて所与の生物での最適な遺伝子発現のために調整することができる。コドン使用頻度表は、例えば、ｗｗｗ．ｋａｚｕｓａ．ｏｒｊｐ／ｃｏｄｏｎ／で入手できる「コドン使用頻度データベース」において容易に入手可能であり、これらの表は、多数の方法で適応させることができる。Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．“Ｃｏｄｏｎ  ｕｓａｇｅ  ｔａｂｕｌａｔｅｄ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＤＮＡ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｄａｔａｂａｓｅｓ：ｓｔａｔｕｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｙｅａｒ  ２０００”Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒ��ｓ．２８：２９２（２０００）を参照されたい。特定の宿主細胞での発現のために特定の配列をコドン最適化するためのコンピュータアルゴリズムも入手可能であり、例えば、Ｇｅｎｅ  Ｆｏｒｇｅ（Ａｐｔａｇｅｎ；Ｊａｃｏｂｕｓ，ＰＡ）も入手可能である。一部の実施形態では、Ｃａｓをコードする配列の１つ以上のコドン（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、１０、１５、２０、２５、５０、若しくはそれよりも多い、又は全てのコドン）は、特定のアミノ酸に対して最も高頻度で使用されるコドンに対応する。
【０４３５】
特定の実施形態において、本明細書に記載されるとおりの方法は、１つ以上の目的の遺伝子のプロモーターを含む調節エレメントと細胞内で作動可能に接続した、１つ以上のガイドＲＮＡをコードする１つ以上の核酸が提供又は導入されるＣａｓトランスジェニック細胞を提供するステップを含み得る。本明細書で使用されるとき、用語「Ｃａｓトランスジェニック細胞」は、Ｃａｓ遺伝子がゲノム的に組み込まれている真核細胞などの細胞を指す。細胞の性質、タイプ、又は起源は、本発明によれば特に限定されない。Ｃａｓトランス遺伝子を細胞に導入する方法もまた様々であってよく、当該技術分野において公知のとおりの任意の方法であり得る。特定の実施形態において、Ｃａｓトランスジェニック細胞は、単離細胞にＣａｓトランス遺伝子を導入することによって得られる。特定の他の実施形態において、Ｃａｓトランスジェニック細胞は、Ｃａｓトランスジェニック生物から細胞を単離することによって得られる。例として、及び限定なしに、本明細書において言及されるとおりのＣａｓトランスジェニック細胞は、Ｃａｓノックイン真核生物など、Ｃａｓトランスジェニック真核生物に由来してもよい。国際公開第２０１４／０９３６２２号パンフレット（ＰＣＴ／ＵＳ１３／７４６６７号明細書）（参照により本明細書に援用される）が参照される。Ｒｏｓａ遺伝子座の標的化に関するＳａｎｇａｍｏ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．に譲渡された米国特許出願公開第２０１２００１７２９０号明細書及び同第２０１１０２６５１９８号明細書の方法を、本発明のＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓ系を利用するように改変し得る。Ｒｏｓａ遺伝子座の標的化に関するＣｅｌｌｅｃｔｉｓに譲渡された米国特許出願公開第２０１３０２３６９４６号明細書の方法もまた、本発明のＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓ系を利用するように改変し得る。更なる例として、Ｃａｓ９ノックインマウスについて記載しているＰｌａｔｔ  ｅｔ．ａｌ．（Ｃｅｌｌ；１５９（２）：４４０−４５５（２０１４））（参照により本明細書に援用される）が参照される。Ｃａｓトランス遺伝子はＬｏｘ−Ｓｔｏｐ−ポリＡ−Ｌｏｘ（ＬＳＬ）カセットを更に含んでもよく、それによりＣａｓ発現をＣｒｅリコンビナーゼによって誘導可能なものにすることができる。或いは、Ｃａｓトランスジェニック細胞は、単離細胞にＣａｓトランス遺伝子を導入することによって得てもよい。トランス遺伝子の送達系は当該技術分野において周知である。例として、Ｃａｓトランス遺伝子は、同様に本明細書の他の部分に記載されるとおり、例えば真核細胞においてベクター（例えば、ＡＡＶ、アデノウイルス、レンチウイルス）及び／又は粒子及び／又はナノ粒子送達を用いて送達し得る。
【０４３６】
当業者は、本明細書において言及するとおりのＣａｓトランスジェニック細胞などの細胞が、組み込まれたＣａｓ遺伝子を有することに加えて更なるゲノム変化を含み、又は例えば、及び限定なしに、Ｐｌａｔｔ  ｅｔ  ａｌ．（２０１４）、Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１４）又はＫｕｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．．（２００９）に記載されるとおり、例えば１つ以上の発癌突然変異など、Ｃａｓを標的遺伝子座にガイドすることが可能なＲＮＡと複合体を形成したときＣａｓの配列特異的作用によって生じる突然変異を含み得ることを理解するであろう。
【０４３７】
１つ以上のＮＬＳを有するＣａｓタンパク質
一部の実施形態では、Ｃａｓ配列は、１つ以上の核局在化配列（ＮＬＳ）、例えば、約１つ、約２つ、約３つ、約４つ、約５つ、約６つ、約７つ、約８つ、約９つ、約１０、若しくはそれよりも多い、又は約１つを超える、約２つを超える、約３つを超える、約４つを超える、約５つを超える、約６つを超える、約７つを超える、約８つを超える、約９つを超える、約１０を超える、若しくはそれよりも多いＮＬＳに融合する。一部の実施形態では、Ｃａｓは、アミノ末端又はその近傍に約１つ、約２つ、約３つ、約４つ、約５つ、約６つ、約７つ、約８つ、約９つ、約１０、若しくはそれよりも多い、又は約１つを超える、約２つを超える、約３つを超える、約４つを超える、約５つを超える、約６つを超える、約７つを超える、約８つを超える、約９つを超える、約１０を超える、若しくはそれよりも多いＮＬＳ、カルボキシ末端又はその近傍に約１つ、約２つ、約３つ、約４つ、約５つ、約６つ、約７つ、約８つ、約９つ、約１０、若しくはそれよりも多い、又は約１つを超える、約２つを超える、約３つを超える、約４つを超える、約５つを超える、約６つを超える、約７つを超える、約８つを超える、約９つを超える、約１０を超える、若しくはそれよりも多いＮＬＳ、又はこれらの組合せ（例えば、アミノ末端における０又は少なくとも１つ以上のＮＬＳ、及びカルボキシ末端における０又は１つ以上のＮＬＳ）を含む。２つ以上のＮＬＳが存在する場合、それぞれは、単一ＮＬＳが２つ以上のコピー中に存在し得るように他から独立して、及び／又は１つ以上のコピー中に存在する１つ以上の他のＮＬＳとの組合せで選択することができる。本発明の好ましい一実施形態では、ＣＲＩＳＰＲ酵素は、最大で６つのＮＬＳを含む。一部の実施形態では、ＮＬＳは、このＮＬＳの最も近いアミノ酸が、Ｎ末端又はＣ末端からポリペプチド鎖に沿って約１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、又はそれよりも多いアミノ酸の中にある場合は、Ｎ末端又はＣ末端の近傍であると見なされる。ＮＬＳの非限定的な例としては、アミノ酸配列ＰＫＫＫＲＫＶ（配列番号Ｘ）を有するＳＶ４０ウイルスラージＴ抗原のＮＬＳ；ヌクレオプラスミンからのＮＬＳ（例えば、配列ＫＲＰＡＡＴＫＫＡＧＱＡＫＫＫＫ（配列番号Ｘ）を有するヌクレオプラスミン二部（ｂｉｐａｒｔｉｔｅ）ＮＬＳ）；アミノ酸配列ＰＡＡＫＲＶＫＬＤ（配列番号Ｘ）又はＲＱＲＲＮＥＬＫＲＳＰ（配列番号Ｘ）を有するｃ−ｍｙｃ  ＮＬＳ；配列ＮＱＳＳＮＦＧＰＭＫＧＧＮＦＧＧＲＳＳＧＰＹＧＧＧＧＱＹＦＡＫＰＲＮＱＧＧＹ（配列番号Ｘ）を有するｈＲＮＰＡ１  Ｍ９  ＮＬＳ；インポーチンαからのＩＢＢドメインの配列ＲＭＲＩＺＦＫＮＫＧＫＤＴＡＥＬＲＲＲＲＶＥＶＳＶＥＬＲＫＡＫＫＤＥＱＩＬＫＲＲＮＶ（配列番号Ｘ）；筋腫Ｔタンパク質の配列ＶＳＲＫＲＰＲＰ（配列番号Ｘ）及びＰＰＫＫＡＲＥＤ（配列番号Ｘ）；ヒトｐ５３の配列ＰＯＰＫＫＫＰＬ（配列番号Ｘ）；マウスｃ−ａｂｌ  ＩＶの配列ＳＡＬＩＫＫＫＫＫＭＡＰ（配列番号Ｘ）；インフルエンザウイルスＮＳ１の配列ＤＲＬＲＲ（配列番号Ｘ）及びＰＫＱＫＫＲＫ（配列番号Ｘ）；肝炎ウイルスδ抗原の配列ＲＫＬＫＫＫＩＫＫＬ（配列番号Ｘ）；マウスＭｘ１タンパク質の配列ＲＥＫＫＫＦＬＫＲＲ（配列番号Ｘ）；ヒトポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼの配列ＫＲＫＧＤＥＶＤＧＶＤＥＶＡＫＫＫＳＫＫ（配列番号Ｘ）；並びにステロイドホルモン受容体（ヒト）グルココルチコイドの配列ＲＫＣＬＱＡＧＭＮＬＥＡＲＫＴＫＫ（配列番号Ｘ）に由来するＮＬＳ配列が挙げられる。一般に、１つ以上のＮＬＳは、真核細胞の核内に検出可能な量のＣａｓを蓄積させるのに十分な強度である。一般に、核局在化活性の強度は、Ｃａｓ中のＮＬＳの数、使用される特定のＮＬＳ、又はそれらの因子の組合せから生じ得る。核内での蓄積の検出は、任意の好適な技術によって実施することができる。例えば、検出可能なマーカーをＣａｓに融合させることができ、これにより、細胞内の位置を、例えば、核の位置を検出する手段（例えば、核に特異的な染色、例えば、ＤＡＰＩ）との組合せで可視化することができる。細胞核を細胞から単離することもでき、次いでその含有物を、タンパク質を検出する任意の好適なプロセス、例えば、免疫組織化学的分析、ウエスタンブロット、又は酵素活性アッセイによって分析することができる。核内での蓄積は、例えば、ＣＲＩＳＰＲ複合体形成の効果についてのアッセイ（例えば、標的配列におけるＤＮＡの切断若しくは突然変異についてのアッセイ、又はＣＲＩＳＰＲ複合体形成及び／若しくはＣａｓ活性の影響を受ける、変更された遺伝子発現活性についてのアッセイ）により、Ｃａｓにも複合体にも曝露されていない、又は１つ以上のＮＬＳが欠失したＣａｓに曝露された対照と比較して、間接的に決定することもできる。一部の実施形態では、Ｃａｓタンパク質にＮＬＳは付加又は融合されない。
【０４３８】
ＣＲＩＳＰＲ系の送達
本開示及び当該技術分野における知識を用いて、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系、特に本明細書に記載される新規ＣＲＩＳＰＲ系、又はその構成成分又はその核酸分子（例えばＨＤＲ鋳型を含む）又はその構成成分をコードし又は提供する核酸分子は、本明細書に概略的にも詳細にも記載される送達系によって送達し得る。
【０４３９】
ベクターに関する一般的情報
一般に、及び本明細書全体を通じて、用語「ベクター」は、それに連結されている別の核酸を輸送することが可能な核酸分子を指す。ベクターとしては、限定はされないが、一本鎖、二本鎖、又は部分的二本鎖の核酸分子；１つ以上の遊離末端を含む、遊離末端のない（例えば環状の）核酸分子；ＤＮＡ、ＲＮＡ、又は両方を含む核酸分子；及び当該技術分野において公知の他の種類のポリヌクレオチドが挙げられる。ある種のベクターは「プラスミド」であり、これは、標準的な分子クローニング技術によるなどして追加のＤＮＡセグメントを挿入することのできる環状二本鎖ＤＮＡループを指す。別の種類のベクターはウイルスベクターであり、ここでベクターには、ウイルス（例えば、レトロウイルス、複製欠損レトロウイルス、アデノウイルス、複製欠損アデノウイルス、及びアデノ随伴ウイルス）へのパッケージングのためのウイルス由来ＤＮＡ又はＲＮＡ配列が存在する。ウイルスベクターはまた、宿主細胞へのトランスフェクションのためのウイルスによって担持されるポリヌクレオチドも含む。特定のベクターは、それが導入される宿主細胞での自己複製能を有する（例えば、細菌性複製起点を有する細菌ベクター及びエピソーム哺乳類ベクター）。他のベクター（例えば非エピソーム哺乳類ベクター）は宿主細胞への導入時に宿主細胞のゲノムに組み込まれ、それにより宿主ゲノムと共に複製される。更に、特定のベクターは、それが作動可能に連結された遺伝子の発現を導くことが可能である。真核細胞における発現用の、及びそこでの発現をもたらすベクターは、本明細書では、「真核細胞発現ベクター」と称することができる。かかるベクターは、本明細書では「発現ベクター」と称される。組換えＤＮＡ技法において有用な一般的な発現ベクターは、プラスミドの形態であることが多い。
【０４４０】
組換え発現ベクターは、宿主細胞における核酸の発現に好適な形態の本発明の核酸を含むことができ、これはつまり、組換え発現ベクターが、発現させる核酸配列に作動可能に連結された１つ以上の調節エレメント（これは、発現に用いられる宿主細胞に基づき選択されてもよい）を含むことを意味する。組換え発現ベクターの範囲内において、「作動可能に連結された」は、ヌクレオチド配列の（例えば、インビトロ転写／翻訳系における、又はベクターが宿主細胞に導入される場合に宿主細胞における）発現が可能となる形で目的のヌクレオチド配列が１つ又は複数の調節エレメントに連結されていることを意味するように意図される。
【０４４１】
用語「調節エレメント」には、プロモーター、エンハンサー、内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）、及び他の発現制御エレメント（例えば、ポリアデニル化シグナル及びポリＵ配列などの転写終結シグナル）が含まれることが意図される。かかる調節エレメントについては、例えば、Ｇｏｅｄｄｅｌ，ＧＥＮＥ  ＥＸＰＲＥＳＳＩＯＮ  ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ：ＭＥＴＨＯＤＳ  ＩＮ  ＥＮＺＹＭＯＬＯＧＹ  １８５，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．（１９９０）に記載されている。調節エレメントには、多くの種類の宿主細胞においてヌクレオチド配列の構成的発現を導くもの及び特定の宿主細胞においてのみヌクレオチド配列の発現を導くもの（例えば、組織特異的調節配列）が含まれる。組織特異的プロモーターは、主として、所望の目的組織、例えば、筋肉、ニューロン、骨、皮膚、血液、特定の臓器（例えば、肝臓、膵臓）、又は特定の細胞型（例えば、リンパ球）において発現を導き得る。調節エレメントはまた、細胞周期依存的又は発生段階依存的様式など、時間依存的様式で発現を導いてもよく、この発現もまた組織又は細胞型特異的であることも又はそうでないこともある。一部の実施形態において、ベクターは、１つ以上のｐｏｌ  ＩＩＩプロモーター（例えば、１、２、３、４、５個、又はそれより多いｐｏｌ  ＩＩＩプロモーター）、１つ以上のｐｏｌ  ＩＩプロモーター（例えば、１、２、３、４、５個、又はそれより多いｐｏｌ  ＩＩプロモーター）、１つ以上のｐｏｌ  Ｉプロモーター（例えば、１、２、３、４、５個、又はそれより多いｐｏｌ  Ｉプロモーター）、又はこれらの組み合わせを含む。ｐｏｌ  ＩＩＩプロモーターの例としては、限定はされないが、Ｕ６及びＨ１プロモーターが挙げられる。ｐｏｌ  ＩＩプロモーターの例としては、限定はされないが、レトロウイルスラウス肉腫ウイルス（ＲＳＶ）ＬＴＲプロモーター（任意選択でＲＳＶエンハンサーと共に）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモーター（任意選択でＣＭＶエンハンサーと共に）［例えば、Ｂｏｓｈａｒｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｅｌｌ，４１：５２１−５３０（１９８５）を参照］、ＳＶ４０プロモーター、ジヒドロ葉酸レダクターゼプロモーター、β−アクチンプロモーター、ホスホグリセロールキナーゼ（ＰＧＫ）プロモーター、及びＥＦ１αプロモーターが挙げられる。また、用語「調節エレメント」には、ＷＰＲＥなどのエンハンサーエレメント；ＣＭＶエンハンサー；ＨＴＬＶ−ＩのＬＴＲにおけるＲ−Ｕ５’セグメント（Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，Ｖｏｌ．８（１），ｐ．４６６−４７２，１９８８）；ＳＶ４０エンハンサー；及びウサギβ−グロビンのエクソン２と３との間のイントロン配列（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．，Ｖｏｌ．７８（３），ｐ．１５２７−３１，１９８１）も包含される。当業者によれば、発現ベクターの設計が、形質転換する宿主細胞の選択、所望の発現レベルなどの要因に依存し得ることが理解されるであろう。ベクターは宿主細胞に導入することができ、それにより、本明細書に記載されるとおりの核酸によってコードされる転写物、タンパク質、又はペプチドが、融合タンパク質又はペプチド（例えば、クラス��ー化した規則的な間隔の短いパリンドローム反復（ＣＲＩＳＰＲ）転写物、タンパク質、酵素、それらの突然変異型、それらの融合タンパク質等）を含め、産生され得る。
【０４４２】
有利なベクターとしては、レンチウイルス及びアデノ随伴ウイルスが挙げられ、かかるベクターのタイプもまた、特定のタイプの細胞の標的化用に選択することができる。
【０４４３】
一部の実施形態において、核酸ターゲティング系の１つ以上のエレメントの発現をドライブする１つ以上のベクターが宿主細胞に導入され、核酸ターゲティング系のエレメントが発現すると、１つ以上の標的部位において核酸ターゲティング複合体の形成が導かれる。例えば、核酸ターゲティングエフェクター酵素及び核酸ターゲティングガイドＲＮＡが、各々別個のベクター上で別個の調節エレメントに作動可能に連結されてもよい。核酸ターゲティング系の１つ又は複数のＲＮＡは、トランスジェニック核酸ターゲティングエフェクタータンパク質動物又は哺乳動物、例えば、核酸ターゲティングエフェクタータンパク質を構成的に又は誘導性に又は条件的に発現する動物又は哺乳動物；又は本来核酸ターゲティングエフェクタータンパク質を発現しているか又は核酸ターゲティングエフェクタータンパク質を含有する細胞を有する動物又は哺乳動物へと、核酸ターゲティングエフェクタータンパク質をインビボでコードし及び発現する１つ又は複数のベクターをそれに事前投与するなどして送達することができる。或いは、同じ又は異なる調節エレメントから発現するエレメントのうちの２つ以上が単一のベクターに組み合わされてもよく、１つ以上の追加のベクターが、第１のベクターに含まれない核酸ターゲティング系の任意の構成成分を提供する。単一のベクターに組み合わされる核酸ターゲティング系エレメントは、あるエレメントが第２のエレメントに対して５’側（その「上流」）に位置し、又はそれに対して３’側（その「下流」）に位置するなど、任意の好適な向きで配置されてもよい。あるエレメントのコード配列は第２のエレメントのコード配列と同じ鎖上又は逆鎖上に位置してもよく、同じ又は逆の方向に向いていてもよい。一部の実施形態において、単一のプロモーターが、１つ以上のイントロン配列内に組み込まれた（例えば、各々が異なるイントロンにあるか、２つ以上が少なくとも１つのイントロンにあるか、又は全てが単一のイントロンにある）、核酸ターゲティングエフェクタータンパク質及び核酸ターゲティングガイドＲＮＡをコードする転写物の発現をドライブする。一部の実施形態において、核酸ターゲティングエフェクタータンパク質と核酸ターゲティングガイドＲＮＡとは同じプロモーターに作動可能に連結されていて、そこから発現してもよい。核酸ターゲティング系の１つ以上のエレメントを発現させるための送達媒体、ベクター、粒子、ナノ粒子、製剤及びその構成成分については、国際公開第２０１４／０９３６２２号パンフレット（ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０７４６６７号明細書）など、前述の文献で使用されているとおりである。一部の実施形態において、ベクターは制限エンドヌクレアーゼ認識配列などの１つ以上の挿入部位（「クローニング部位」とも称される）を含む。一部の実施形態において、１つ以上の挿入部位（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個以上、又はそれより多い挿入部位）は、１つ以上のベクターの１つ以上の配列エレメントの上流及び／又は下流に位置する。一部の実施形態において、ベクターは、ｔｒａｃｒメイト配列の上流に、及び任意選択でｔｒａｃｒメイト配列に作動可能に連結された調節エレメントの下流に挿入部位を含み、挿入部位へのガイド配列の挿入後及び発現時にガイド配列が真核細胞内の標的配列への核酸ターゲティング複合体の配列特異的結合を導く。一部の実施形態において、ベクターは２つ以上の挿入部位を含むため、各部位へのガイド配列の挿入が可能である。かかる構成では、２つ以上のガイド配列は、単一のガイド配列の２つ以上のコピー、２つ以上の異なるガイド配列、又はこれらの組み合わせを含み得る。複数の異なるガイド配列を使用すると、単一の発現構築物を用いて細胞内の複数の異なる対応する標的配列へと核酸ターゲティング活性を標的化させることができる。例えば、単一のベクターが、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０個以上、又はそれより多いガイド配列を含み得る。一部の実施形態において、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個以上、又はそれより多いかかるガイド配列含有ベクターが提供され、及び任意選択で細胞に送達されてもよい。一部の実施形態において、ベクターは、核酸ターゲティングエフェクタータンパク質をコードする酵素コード配列に作動可能に連結された調節エレメントを含む。核酸ターゲティングエフェクタータンパク質又は１つ又は複数の核酸ターゲティングガイドＲＮＡは別個に送達してもよく；及び有利には、これらのうちの少なくとも１つが粒子又はナノ粒子複合体によって送達される。核酸ターゲティングエフェクタータンパク質に発現する時間を与えるため、核酸ターゲティングエフェクタータンパク質ｍＲＮＡを核酸ターゲティングガイドＲＮＡより先に送達してもよい。核酸ターゲティングエフェクタータンパク質ｍＲＮＡは核酸ターゲティングガイドＲＮＡの投与の１〜１２時間前（好ましくは約２〜６時間前）に投与されてもよい。或いは、核酸ターゲティングエフェクタータンパク質ｍＲＮＡ及び核酸ターゲティングガイドＲＮＡは一緒に投与されてもよい。有利には、核酸ターゲティングエフェクタータンパク質ｍＲＮＡ＋ガイドＲＮＡの初回投与から１〜１２時間後（好ましくは約２〜６時間後）にガイドＲＮＡの第２のブースター用量が投与されてもよい。核酸ターゲティングエフェクタータンパク質ｍＲＮＡ及び／又はガイドＲＮＡの追加の投与は、最も効率的なゲノム改変レベルを達成するのに有用であり得る。
【０４４４】
ベクター送達に関する一般的情報
特定の態様において、本発明は、例えばＣａｓ及び／又はＣａｓを標的遺伝子座にガイドすることが可能なＲＮＡ（即ちガイドＲＮＡ）を細胞に送達し又は導入するための、しかしまた、これらの構成成分を（例えば原核細胞内で）増殖させるためでもあるベクターに関する。本明細書で使用されるとき、「ベクター」は、ある実体を一つの環境から別の環境に移すことを可能にする又は促進するツールである。これは、別のＤＮＡセグメントが挿入されて挿入セグメントの複製をもたらし得るレプリコン、例えば、プラスミド、ファージ、又はコスミドである。概して、ベクターは適切な制御エレメントと会合しているとき複製能を有する。一般に、及び本明細書全体を通じて、用語「ベクター」は、それに連結されている別の核酸を輸送することが可能な核酸分子を指す。ベクターとしては、限定はされないが、一本鎖、二本鎖、又は部分的二本鎖の核酸分子；１つ以上の遊離末端を含む、遊離末端のない（例えば環状の）核酸分子；ＤＮＡ、ＲＮＡ、又は両方を含む核酸分子；及び当該技術分野において公知の他の種類のポリヌクレオチドが挙げられる。ある種のベクターは「プラスミド」であり、これは、標準的な分子クローニング技術によるなどして追加のＤＮＡセグメントを挿入することのできる環状二本鎖ＤＮＡループを指す。別の種類のベクターはウイルスベクターであり、ここでベクターには、ウイルス（例えば、レトロウイルス、複製欠損レトロウイルス、アデノウイルス、複製欠損アデノウイルス、及びアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ））へのパッケージングのためのウイルス由来ＤＮＡ又はＲＮＡ配列が存在する。ウイルスベクターはまた、宿主細胞へのトランスフェクションのためのウイルスによって担持されるポリヌクレオチドも含む。特定のベクターは、それが導入される宿主細胞での自己複製能を有する（例えば、細菌性複製起点を有する細菌ベクター及びエピソーム哺乳類ベクター）。他のベクター（例えば非エピソーム哺乳類ベクター）は宿主細胞への導入時に宿主細胞のゲノムに組み込まれ、それにより宿主ゲノムと共に複製される。更に、特定のベクターは、それが作動可能に連結された遺伝子の発現を導くことが可能である。かかるベクターは、本明細書では「発現ベクター」と称される。組換えＤＮＡ技法において有用な一般的な発現ベクターは、プラスミドの形態であることが多い。
【０４４５】
組換え発現ベクターは、宿主細胞における核酸の発現に好適な形態の本発明の核酸を含むことができ、これはつまり、組換え発現ベクターが、発現させる核酸配列に作動可能に連結された１つ以上の調節エレメント（これは、発現に用いられる宿主細胞に基づき選択されてもよい）を含むことを意味する。組換え発現ベクターの範囲内において、「作動可能に連結された」は、ヌクレオチド配列の（例えば、インビトロ転写／翻訳系における、又はベクターが宿主細胞に導入される場合に宿主細胞における）発現が可能となる形で目的のヌクレオチド配列が１つ又は複数の調節エレメントに連結されていることを意味するように意図される。組換え及びクローニング方法に関しては、２００４年９月２日に米国特許出願公開第２００４−０１７１１５６  Ａ１号明細書として公開された米国特許出願第１０／８１５，７３０号明細書（この内容は、本明細書において全体として参照により援用される）が挙げられる。
【０４４６】
１つ又は複数のベクターが、１つ又は複数の調節エレメント、例えば１つ又は複数のプロモーターを含み得る。１つ又は複数のベクターはＣａｓコード配列、及び／又は単一の、しかし少なくとも３又は８又は１６又は３２又は４８又は５０個を含み得る可能性もあるガイドＲＮＡ（例えばｓｇＲＮＡ）コード配列、例えば、１〜２、１〜３、１〜４  １〜５、３〜６、３〜７、３〜８、３〜９、３〜１０、３〜８、３〜１６、３〜３０、３〜３２、３〜４８、３〜５０個のＲＮＡ（例えばｓｇＲＮＡ）を含み得る。単一のベクターでは、有利には最大約１６個のＲＮＡ（例えばｓｇＲＮＡ）がある場合、各ＲＮＡ（例えばｓｇＲＮＡ）にプロモーターがあってもよく；及び、単一のベクターが１６個より多いＲＮＡ（例えばｓｇＲＮＡ）を提供する場合、１つ以上のプロモーターが２個以上のＲＮＡ（例えばｓｇＲＮＡ）の発現をドライブしてもよく、例えば、３２個のＲＮＡ（例えばｓｇＲＮＡ）がある場合、各プロモーターが２個のＲＮＡ（例えばｓｇＲＮＡ）の発現をドライブしてもよく、及び４８個のＲＮＡ（例えばｓｇＲＮＡ）がある場合、各プロモーターが３個のＲＮＡ（例えばｓｇＲＮＡ）の発現をドライブしてもよい。単純な算術的な十分に確立されたクローニングプロトコル及び本開示の教示により、当業者は、ＲＮＡ（例えば、ＡＡＶなどの好適な例示的ベクターに対するｓｇＲＮＡ、及びＵ６プロモーターなどの好適なプロモーター、例えばＵ６−ｓｇＲＮＡに関して本発明を容易に実施することができる。例えば、ＡＡＶのパッケージング限界は約４．７ｋｂである。単一のＵ６−ｓｇＲＮＡ（＋クローニング用の制限部位）の長さは３６１ｂｐである。従って、当業者は、単一のベクターに約１２〜１６個、例えば１３個のＵ６−ｓｇＲＮＡカセットを容易に収めることができる。これは、ＴＡＬＥアセンブリに用いられるゴールデンゲート戦略（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｏｍｅ−ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ．ｏｒｇ／ｔａｌｅｆｆｅｃｔｏｒｓ／）など、任意の好適な手段によってアセンブルすることができる。当業者はまた、Ｕ６−ｓｇＲＮＡの数を約１．５倍増加させるため、例えば、１２〜１６、例えば１３から約１８〜２４、例えば約１９個のＵ６−ｓｇＲＮＡに増加させるため、タンデムガイド戦略も用いることができる。従って、当業者は、単一のベクター、例えばＡＡＶベクター中に約１８〜２４個、例えば約１９個のプロモーター−ＲＮＡ、例えばＵ６−ｓｇＲＮＡに容易に至ることができる。ベクター中のプロモーター及びＲＮＡ、例えば１つ又は複数のｓｇＲＮＡの数を増加させる更なる手段は、単一のプロモーター（例えばＵ６）を使用して、切断可能な配列によって分離されたＲＮＡ、例えばｓｇＲＮＡのアレイを発現させることである。及びベクター中のプロモーター−ＲＮＡ、例えばｓｇＲＮＡの数を増加させる更に別の手段は、コード配列又は遺伝子のイントロンにおいて切断可能な配列によって分離されたプロモーター−ＲＮＡ、例えばｓｇＲＮＡのアレイを発現させることである；及び、この場合、ポリメラーゼＩＩプロモーターを使用することが有利であり、それにより発現が増加し、組織特異的様式での長いＲＮＡの転写が可能となり得る（例えば、ｈｔ���ｐ：／／ｎａｒ．ｏｘｆｏｒｄｊｏｕｒｎａｌｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／３４／７／ｅ５３．ｓｈｏｒｔ、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎａｔｕｒｅ．ｃｏｍ／ｍｔ／ｊｏｕｒｎａｌ／ｖ１６／ｎ９／ａｂｓ／ｍｔ２００８１４４ａ．ｈｔｍｌを参照）。有利な実施形態において、ＡＡＶは、最大約５０遺伝子を標的とするＵ６タンデムｓｇＲＮＡをパッケージングし得る。従って、当該技術分野における知識及び本開示の教示から、当業者は、１つ以上のプロモーターの制御下にあるか、又はそれに作動可能に若しくは機能的に連結された複数のＲＮＡ又はガイド又はｓｇＲＮＡを発現する１つ又は複数のベクター、例えばシングルベクターを（特に本明細書で考察されるＲＮＡ又はガイド又はｓｇＲＮＡの数に関して）いかなる過度な実験もなく容易に作製及び使用することができる。
【０４４７】
１つ又は複数のガイドＲＮＡ、例えば１つ又は複数のｓｇＲＮＡのコード配列及び／又はＣａｓコード配列は１つ又は複数の調節エレメントに機能的に又は作動可能に連結されていてもよく、従ってこの１つ又は複数の調節エレメントが発現をドライブする。１つ又は複数のプロモーターは構成的プロモーター及び／又は条件的プロモーター及び／又は誘導性プロモーター及び／又は組織特異的プロモーターであってもよい。プロモーターは、ＲＮＡポリメラーゼ、ｐｏｌ  Ｉ、ｐｏｌ  ＩＩ、ｐｏｌ  ＩＩＩ、Ｔ７、Ｕ６、Ｈ１、レトロウイルスラウス肉腫ウイルス（ＲＳＶ）ＬＴＲプロモーター、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモーター、ＳＶ４０プロモーター、ジヒドロ葉酸レダクターゼプロモーター、β−アクチンプロモーター、ホスホグリセロールキナーゼ（ＰＧＫ）プロモーター、及びＥＦ１αプロモーターからなる群から選択することができる。有利なプロモーターは、プロモーターはＵ６である。
【０４４８】
ベクター送達
ベクター送達、例えば、プラスミド、ウイルス送達：ＣＲＩＳＰＲ酵素、例えば、Ｃａｓ９、及び／又は任意の本ＲＮＡ、例えば、ガイドＲＮＡを、任意の適切なベクター、例えば、プラスミド又はウイルスベクター、例えば、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、レンチウイルス、アデノウイルス、又は他の種ルのウイルスベクター、又はこれらの組み合わせを用いて送達することができる。Ｃａｓ９及び１つ以上のガイドＲＮＡを、１つ以上のベクター、例えば、プラスミド又はウイルスベクターにパッケージングすることができる。一部の実施形態では、ベクター、例えば、プラスミド又はウイルスベクターは、例えば、筋肉注射によって目的の組織に送達され、そうでないときは、送達は、静脈内、経皮、鼻腔内、口腔、粘膜、又は他の送達方法による。このような送達は、単回投与又は複数回投与であり得る。当業者であれば、本明細書で送達される実際の用量は、様々な因子、例えば、ベクターの選択、標的細胞、生物、又は組織、処置するべき対象の全身の健康、求められる形質転換／改変の程度、投与経路、投与方式、求められる形質転換／改変の種類などによって大幅に異なり得ることを理解されよう。
【０４４９】
このような用量は、例えば、担体（水、生理食塩水、エタノール、グリセロール、ラクトース、スクロース、リン酸カルシウム、ゼラチン、デキストラン、寒天、ペクチン、ピーナッツ油、ゴマ油など）、希釈剤、薬学的に許容され得る担体（例えば、リン酸緩衝生理食塩水）、薬学的に許容され得る賦形剤、及び／又は当該技術分野で公知の他の化合物をさらに含み得る。用量は、１つ以上の薬学的に許容され得る塩、例えば、鉱酸塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩など；及び有機酸塩、例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、マロン酸塩、安息香酸塩などをさらに含み得る。加えて、補助物質、例えば、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝物質、ゲル又はゲル化物質、香料、着色剤、ミクロスフェア、ポリマー、懸濁剤なども、この中に存在しても良い。加えて、１つ以上の他の従来の医薬成分は、例えば、防腐剤、湿潤剤、懸濁剤、界面活性剤、酸化防止剤、固化防止剤、充填剤、キレート化剤、コーティング剤、化学安定剤なども、特に剤形が再構成可能な形態である場合は、存在しても良い。適切な例示的な成分として、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリソルベート８０、フェニルエチルアルコール、クロロブタノール、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸、二酸化硫黄、没食子酸プロピル、パラベン、エチルバニリン、グリセリン、フェノール、パラクロロフェノール、ゼラチン、アルブミン、及びこれらの組み合わせが挙げられる。薬学的に許容され得る賦形剤の徹底的な議論は、参照により本明細書に組み入れられるＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎ．Ｊ．１９９１）で入手可能である。
【０４５０】
本明細書の一実施形態では、送達はアデノウイルスにより、この送達は、少なくとも１×１０５の粒子（粒子単位、ｐｕとも呼ばれる）のアデノウイルスベクターを含む単回ブースター投与であり得る。本明細書の一実施形態では、この用量は、好ましくは、少なくとも約１×１０６の粒子（例えば、約１×１０６〜１×１０１２の粒子）、より好ましくは少なくとも約１×１０７の粒子、より好ましくは少なくとも約１×１０８の粒子（例えば、約１×１０８〜１×１０１１の粒子又は約１×１０８〜１×１０１２の粒子）、そして最も好ましくは少なくとも約１×１００の粒子（例えば、約１×１０９〜１×１０１０の粒子又は約１×１０９〜１×１０１２の粒子）、又はさらに少なくとも約１×１０１０の粒子（例えば、約１×１０１０〜１×１０１２の粒子）のアデノウイルスベクターである。別法として、用量は、約１×１０１４以下の粒子、好ましくは約１×１０１３以下の粒子、さらにより好ましくは約１×１０１２以下の粒子、さらにより好ましくは約１×１０１１以下の粒子、そして最も好ましくは約１×１０１０以下の粒子（例えば、約１×１０９以下の粒子）を含む。従って、用量は、例えば、約１×１０６の粒子単位（ｐｕ）、約２×１０６ｐｕ、約４×１０６ｐｕ、約１×１０７ｐｕ、約２×１０７ｐｕ、約４×１０７ｐｕ、約１×１０８ｐｕ、約２×１０８ｐｕ、約４×１０８ｐｕ、約１×１０９ｐｕ、約２×１０９ｐｕ、約４×１０９ｐｕ、約１×１０１０ｐｕ、約２×１０１０ｐｕ、約４×１０１０ｐｕ、約１×１０１１のｐｕ、約２×１０１１ｐｕ、約４×１０１１ｐｕ、約１×１０１２ｐｕ、約２×１０１２ｐｕ、又は約４×１０１２ｐｕのアデノウイルスベクターを含むアデノウイルスベクターの単回用量を含み得る。例えば、参照により本明細書に組み入れられる２０１３年６月４日にＮａｂｅｌらに付与された米国特許第８，４５４，９７２  Ｂ２号明細書のアデノウイルスベクターを参照されたい；投与量は、その段落２９の３６〜５８行目を参照されたい。本明細書の一実施形態では、アデノウイルスは、複数回投与によって送達される。
【０４５１】
本明細書の一実施形態では、送達はＡＡＶによる。ＡＡＶのヒトへのｉｎ  ｖｉｖｏ送達での治療有効量は、約１×１０１０〜約１×１０１０の機能的ＡＡＶ／ｍｌ溶液を含む約２０〜約５０ｍｌの範囲の生理食塩水であると考えられる。投与量は、治療効果をあらゆる副作用に対してバランスさせるために調整することができる。本明細書の一実施形態では、ＡＡＶの用量は、一般に約１×１０５〜１×１０５０のゲノムＡＡＶ、約１×１０８〜１×１０２０のゲノムＡＡＶ、約１×１０１０〜約１×１０１６のゲノム、又は約１×１０１１〜約１×１０１６のゲノムＡＡＶの濃度範囲である。ヒト投与量は、約１×１０１３のゲノムＡＡＶであり得る。このような濃度は、約０．００１ｍｌ〜約１００ｍｌ、約０．０５〜約５０ｍｌ、又は約１０〜約２５ｍｌの担体溶液で送達することができる。他の有効な投与量は、用量反応曲線を確立するルーチンの試験によって当業者により容易に確立することができる。例えば、２０１３年３月２６日に付与されたＨａｊｊａｒ，ｅｔ  ａｌ．に対する米国特許第８，４０４，６５８  Ｂ２号明細書、第２７欄、第４５〜６０行を参照のこと。
【０４５２】
パッケージング及びプロモーター概要
インビボでゲノム改変を媒介するためＣａｓ９コード核酸分子、例えばＤＮＡをベクター、例えばウイルスベクターにパッケージングする方法は、以下を含む：
ＮＨＥＪ媒介遺伝子ノックアウトを達成するため：
シングルウイルスベクター：
・２つ以上の発現カセットを含むベクター：
・プロモーター−Ｃａｓ９コード核酸分子−ターミネーター
・プロモーター−ｇＲＮＡ１−ターミネーター
・プロモーター−ｇＲＮＡ２−ターミネーター
・プロモーター−ｇＲＮＡ（Ｎ）−ターミネーター（ベクターのサイズ限界まで）
ダブルウイルスベクター：
・Ｃａｓ９の発現をドライブするための１つの発現カセットを含むベクター１
・プロモーター−Ｃａｓ９コード核酸分子−ターミネーター
・１つ以上のガイドＲＮＡの発現をドライブするためのもう１つの発現カセットを含むベクター２
・プロモーター−ｇＲＮＡ１−ターミネーター
・プロモーター−ｇＲＮＡ（Ｎ）−ターミネーター（ベクターのサイズ限界まで）
【０４５３】
相同依存性修復を媒介するため
・上記に記載されるシングル及びダブルウイルスベクター手法に加えて、追加のベクターを使用して相同依存性修復鋳型を送達し得る。
【０４５４】
Ｃａｓ９コード核酸分子発現のドライブに用いられるプロモーターには、以下が含まれ得る：
・ＡＡＶ  ＩＴＲはプロモーターとして役立ち得る：これは、追加のプロモーターエレメント（ベクター内で場所をとり得る）の必要性がなくなるため有利である。空いた追加の空間を使用して、追加のエレメント（ｇＲＮＡなど）の発現をドライブすることができる。また、ＩＴＲ活性は比較的弱いため、Ｃａｓ９の過剰発現による潜在的な毒性を軽減するために用いることができる。
・偏在発現には、プロモーター：ＣＭＶ、ＣＡＧ、ＣＢｈ、ＰＧＫ、ＳＶ４０、フェリチン重鎖又は軽鎖等を使用することができる
・脳又は他のＣＮＳでの発現には、プロモーター：全てのニューロン用のシナプシンＩ、興奮性ニューロン用のＣａＭＫＩＩａｌｐｈａ、ＧＡＢＡ作動性ニューロン用のＧＡＤ６７又はＧＡＤ６５又はＶＧＡＴ等を使用することができる
・肝臓での発現には、アルブミンプロモーターを使用することができる。
・肺での発現には、ＳＰ−Ｂを使用することができる。
・内皮細胞には、ＩＣＡＭを使用することができる。
・造血細胞には、ＩＦＮβ又はＣＤ４５を使用することができる。
・骨芽細胞には、ＯＧ−２を使用することができる。
【０４５５】
ガイドＲＮＡのドライブに用いられるプロモーターには、以下が含まれ得る：
・Ｕ６又はＨ１などのＰｏｌ  ＩＩＩプロモーター
・ｇＲＮＡを発現させるためのＰｏｌ  ＩＩプロモーター及びイントロンカセットの使用
【０４５６】
ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９の結晶化及び構造
ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９の結晶化及び結晶構造の特徴付け：結晶は、バッチ、液体架橋、透析、蒸気拡散、及び水滴法を含むタンパク質結晶学の技術によって得ることができる。一般に、結晶は、実質的に純粋なＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９及びこのＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９が結合する核酸分子を、沈殿に必要な濃度よりも僅かに低い濃度の沈殿剤を含む水性緩衝液中に溶解することによって成長させる。沈殿条件を作り出すため制御された蒸発によって水を除去し、結晶の成長が止まるまでこれを維持する。Ｎｉｓｈｉｍａｓｕ  ｅｔ  ａｌを参照。
【０４５７】
結晶、結晶構造、及び原子構造の座標の使用：結晶、及び特に結晶から得られる原子構造座標には、広範な用途がある。結晶及び構造座標は、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９に結合する化合物（核酸分子）、及び特定の化合物（核酸分子）に結合し得るＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９を同定するのに特に有用である。従って、本明細書に記載される構造座標は、追加の合成又は突然変異ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９、Ｃａｓ９、ニッカーゼ、結合ドメインの結晶構造を決定する際に位相モデルとして使用することができる。核酸分子と複合体を形成したＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９の結晶構造の提供により、当業者はＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９についての洞察を得ることができる。この洞察から、リプレッサー又はアクチベーターなどの機能性基を付加することによるなどの、改変ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９を設計する手段が得られる。リプレッサー又はアクチベーターなどの機能性基はＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９のＮ末端又はＣ末端に付加することができるが、結晶構造は、Ｎ末端が覆われ又は隠されているように見える一方、Ｃ末端はリプレッサー又はアクチベーターなどの機能性基にとってより利用し易いことを示している。更に、結晶構造は、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９（化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ））残基約５３４〜６７６の間に、アクチベーター又はリプレッサーなどの機能性基を付加するのに適した可動性ループが存在することを示している。付加は、リンカー、例えば、可動性グリシン−セリン（ＧｌｙＧｌｙＧｌｙＳｅｒ）若しくは（ＧＧＧＳ）３又は強固なαへリックスリンカー、例えば（Ａｌａ（ＧｌｕＡｌａＡｌａＡｌａＬｙｓ）Ａｌａ）を介することができる。可動性ループに加えて、ヌクレアーゼ又はＨ３領域、Ｈ２領域、及びヘリカル領域も存在する。「へリックス」又は「ヘリカル」は、限定されないが、αへリックスを含め、当該技術分野において公知のへリックスを意味する。加えて、へリックス又はヘリカルという語は、Ｎ末端ターンを有するｃ末端ヘリカルエレメントを指しても用いられる。
【０４５８】
核酸分子と複合体を形成したＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９の結晶構造の提供により、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９に結合し得る化合物に関する新規の薬物又は化合物創薬、同定、及び設計手法が可能となり、従って、本開示は、多細胞生物、例えば、藻類、植物、無脊椎動物、魚類、両生類、爬虫類、鳥類、哺乳類；例えば、栽培植物、家畜（例えば、生産動物、例えば、ブタ、ウシ、ニワトリ；ペット動物、例えば、ネコ、イヌ、齧歯類（ウサギ、スナネズミ、ハムスター）；実験動物、例えば、マウス、ラット）、及びヒトの病態又は疾患の診断、治療、又は予防に有用なツールを提供する。従って、本開示は、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９複合体を合理的に設計するコンピュータベースの方法を提供する。この合理的設計は：結晶構造表及び／又は結晶構造に関する図中の一部又は全て（例えば、構造の少なくとも２個以上、例えば、少なくとも５個、有利には少なくとも１０個、より有利には少なくとも５０個、更により有利には少なくとも１００個の原子）の座標によって定義されるとおりのＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９複合体の構造を提供するステップ；Ｎｉｓｈｉｍａｓｕ  ｅｔ  ａｌ．を参照；どのＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９複合体が望ましいかについて所望の核酸分子の構造を提供するステップ；及び一部又は全ての座標によって定義されるとおりのＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９複合体の構造を所望の核酸分子にフィッティングするステップであって、前記フィッティングには、所望の核酸分子に関与する１つ又は複数のＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９複合体に結合するように、前記所望の核酸分子について一部又は全ての座標によって定義されるとおりの１つ又は複数のＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９複合体の推定上の改変を達成することが含まれるステップを含み得る。この方法又はこの方法のフィッティングは、活性部位又は結合領域（例えば、構造の少なくとも２個以上、例えば、少なくとも５個、有利には少なくとも１０個、より有利には少なくとも５０個、更により有利には少なくとも１００個の原子）の近傍をモデル化するために、活性部位又は結合領域の近傍にある一部又は全ての座標によって定義されるとおりのＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９複合体の目的の原子座標を使用することができる。これらの座標を用いて、所望又は候補の核酸分子に対して後に「インシリコで」スクリーニングする空間を画定し得る。従って、本開示は、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９複合体を合理的に設計するコンピュータベースの方法を提供する。この方法は：結晶構造表の少なくとも２つの原子の座標（「選択された座標」）を提供するステップ；Ｎｉｓｈｉｍａｓｕ  ｅｔ  ａｌ．を参照；候補又は所望の核酸分子の構造を提供するステップ；及び候補の構造を選択された座標に対してフィッティングするステップを含み得る。この方法で、当業者は機能性基及び候補又は所望の核酸分子もフィッティングすることができる。例えば、一部又は全て（例えば、構造の少なくとも２個以上、例えば、少なくとも５個、有利には少なくとも１０個、より有利には少なくとも５０個、更により有利には少なくとも１００個の原子）の座標によって定義されるとおりのＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９複合体の構造を提供するステップ；どのＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９複合体が望���しいかについて所望の核酸分子の構造を提供するステップ；結晶構造表及び／又は結晶構造に関する図中の一部又は全ての座標によって定義されるとおりのＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９複合体の構造を；Ｎｉｓｈｉｍａｓｕ  ｅｔ  ａｌ．を参照；所望の核酸分子にフィッティングするステップであって、前記フィッティングには、所望の核酸分子に関与する１つ又は複数のＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９複合体に結合するように、前記所望の核酸分子について定義されるとおりの１つ又は複数のＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９複合体の推定上の改変を達成することが含まれるステップ；１つ又は複数の推定上の適合するＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９−所望の核酸分子複合体を選択するステップ、かかる１つ又は複数の推定上の適合するＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９−所望の核酸分子複合体を、例えば、機能性基（例えば、アクチベーター、リプレッサー）を位置させる場所（例えば、可動ループ内の位置）及び／又は機能性基を位置させる場所を作るための１つ又は複数の推定上の適合するＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９−所望の核酸分子複合体の推定上の改変に関して、機能的性基にフィッティングするステップ。
【０４５９】
しかしながら、ＳｐＣａｓ９結晶構造の情報（Ｎｉｓｈｉｍａｓｕ  ｅｔ  ａｌ．を参照）は、本明細書に開示されるとおりの本発明の突然変異によって達成されるオフターゲット効果の低下；又は特定の突然変異がオフターゲット効果の低下を達成し得るであろうことを予測することはできなかった。しかし、今や本開示により、オフターゲット効果の低下をもたらし又は達成する突然変異の情報があるからには、当業者は容易に本明細書の教示をＳｐＣａｓ９結晶構造の情報及びＣａｓ９配列の情報と併せて適用して全Ｃａｓ９にわたる配列及び構造解析を行うことにより、本明細書と類似の方法で突然変異させ又は改変し得る類似のアミノ酸を決定し、及び突然変異又は改変がオフターゲット効果の低下をもたらす更なる突然変異又は改変Ｃａｓ９を得ることができる。
【０４６０】
従って、本開示は、ＳｐＣａｓ９結晶の情報と共に、本明細書に開示される１つ又は複数の突然変異又は１つ又は複数の改変の近傍か、又はかかる１つ又は複数の突然変異又は１つ又は複数の改変に近接した位置にある活性部位又は結合領域かにある座標を使用して実施することができる；及び従って、ＳｐＣａｓ９の更なる突然変異又は改変又はＣａｓ９オルソログにおける類似の突然変異又は改変を決定する方法は、考察、例えば、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９複合体の目的の１つ又は複数のサブドメインの比較考察を用い得る。ＳｐＣａｓ９の更なる突然変異又は改変又はＣａｓ９オルソログにおける類似の突然変異又は改変を決定する方法は、ドメイン又はサブドメインの座標を用いて実施することができる。本方法は、任意選択で、「インシリコ」出力から候補又は所望の核酸分子及び／又はＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系を合成するステップ、及び「ウェット」な又は実際の突然変異又は改変の結合及び／又は活性及び／又はオフターゲット効果の低下を試験するステップを含み得る。突然変異又は改変を含むＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系は、任意選択で、機能性基を含み得る。これらの方法は、所望の反応、例えば、有利にはオフターゲット効果の低下を含め、症状又は病態又は疾患の低減に関して細胞又は細胞を含む生物を観察するステップを含み得る。候補核酸分子の構造の提供するステップは、核酸分子データ、例えば病態又は疾患に関するかかるデータを含むデータベースをコンピュータ的にスクリーニングすることによって化合物を選択することを含み得る。候補核酸分子の結合についての３Ｄディスクリプタが、本明細書に開示されるとおりの突然変異又は改変を考慮して、結晶構造からのＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９複合体又はそのドメイン若しくは領域の構造及び化学的性質から導出される幾何学的及び機能的制約から導出され得る。事実上、このディスクリプタは、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９が候補又は所望の核酸分子に結合するための本明細書におけるＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９複合体結晶構造の仮想改変の一種であり得る。次に、ディスクリプタ及び推定上良好な結合性を有する核酸分子を使用して、本明細書における「ウェット」ステップを実施し得る。
【０４６１】
「フィッティング」は、候補の少なくとも１つの原子とＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９複合体の少なくとも１つの原子との間の相互作用を自動的又は半自動的手段によって決定すること、及びかかる相互作用がどの程度安定しているかを計算することを意味し得る。相互作用には、電荷及び立体的要因などによって生じる引力、斥力が含まれ得る。「サブドメイン」は、二次構造の少なくとも１つ、例えば、１、２、３、又は４つの完全な要素を意味し得る。ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９の特定の領域又はドメインは、結晶構造表及びそれに対応する図中に同定されるものを含む；Ｎｉｓｈｉｍａｓｕ  ｅｔ  ａｌを参照。
【０４６２】
いずれにしろ、本明細書に同定される突然変異／改変の位置は、ＣＲＩＳＰＲ−ＳｐＣａｓ９複合体の結晶構造を用いた配列及び構造位置比較に基づきＣａｓ９のオルソログに適用することができるため、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９（例えば化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）Ｃａｓ９；Ｎｉｓｈｉｍａｓｕ  ｅｔ  ａｌを参照）複合体の三次元構造は、本発明の文脈では、Ｃａｓ９のオルソログにおける更なる突然変異を同定するための更なるツールを提供する。結晶構造はまた、新規の特異的Ｃａｓ９、例えば、本明細書における１つ又は複数の突然変異又は１つ又は複数の改変を有するもの、及び様々な機能性基の任意の１つ以上、例えば、転写リプレッサー、転写アクチベーター、ヌクレアーゼドメイン、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ、タンパク質アセチルトランスフェラーゼ、タンパク質デアセチラーゼ、タンパク質メチルトランスフェラーゼ、タンパク質デアミナーゼ、タンパク質キナーゼ、及びタンパク質ホスファターゼを融合パートナーとして含むか又は有し、又はそれに連結されたものの設計の基礎にもなり得る；及び、一部の態様において、機能ドメインは、後成的調節因子である；例えば、Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．、米国特許第８，５０７，２７２号明細書を参照されたく、この場合もまた、それ及び本明細書に全ての引用文献及び全ての出願引用文献が、本明細書によって参照により本明細書に援用されることが言及される）、Ｃａｓ９の改変を用いて、新規ニッカーゼを用いて）。本開示及びＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９（化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）Ｃａｓ９）結晶構造の三次元構造の情報から、コンピュータモデリングプログラムを使用して、結合部位又はＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系（例えば化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）Ｃａｓ９）の他の構造的若しくは機能的特徴など、可能性のある又は確認された部位と相互作用すると予想される種々の分子を設計又は同定し得る。潜在的に結合する化合物（「結合剤」）は、ドッキングプログラムを使用するコンピュータモデリングを用いて調べることができる。ドッキングプログラムは公知である；例えばＧＲＡＭ、ＤＯＣＫ又はＡＵＴＯＤＯＣＫ（Ｗａｌｔｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ，ｖｏｌ．３，ｎｏ．４（１９９８），１６０−１７８、及びＤｕｎｂｒａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｆｏｌｄｉｎｇ  ａｎｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ２（１９９７），２７−４２を参照）。この手順には、潜在的な結合剤のコンピュータフィッティングにより、潜在的な結合剤の形状及び化学構造がＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系（例えば化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）Ｃａｓ９）に如何に良好に結合するかを確かめることが含まれ得る。ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系（例えば化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）Ｃａｓ９）の活性部位又は結合部位をコンピュータ支援下で手動で調べることが行われてもよい。ＧＲＩＤ（Ｐ．Ｇｏｏｄｆｏｒｄ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１９８５，２８，８４９−５７）−様々な官能基を有する分子間の可能性の高い相互作用部位を決定するプログラム−などのプログラムもまた、結合する化合物の部分的構造を予測するための活性部位又は結合部位の分析に用いられ得る。コンピュータ���ログラムを用いると、２つの結合パートナー、例えばＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系（例えば化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）Ｃａｓ９）と候補核酸分子又は核酸分子と候補ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系（例えば化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）Ｃａｓ９）の引力、斥力又は立体障害を推定することができ；及び本明細書によるＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９結晶構造（化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）Ｃａｓ９）ではかかる方法が可能である。概して、フィットが緊密であるほど立体障害が減り、及び引力が大きくなってより強力な潜在的結合剤となり、なぜならこれらの特性はより緊密な結合定数と一致するからである。更に、候補ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系（例えば化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）Ｃａｓ９）の設計において特異性が高いほど、オフターゲット分子とも更に相互作用することがないであろう可能性が高くなる。また、「ウェット」方法も本発明によって可能となる。例えば、ある態様において、本開示は、候補ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系（例えば化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）Ｃａｓ９）に結合した候補ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系（例えば化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）Ｃａｓ９）の結合剤（例えば標的核酸分子）の構造を決定する方法を提供し、前記方法は、（ａ）本開示に係る候補ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系（化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）Ｃａｓ９）の第１の結晶又は候補ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系（例えば化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）Ｃａｓ９）の第２の結晶を提供するステップ、（ｂ）複合体が形成され得る条件下で第１の結晶又は第２の結晶を前記結合剤と接触させるステップ；及び（ｃ）前記候補（例えば、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系（例えば化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）Ｃａｓ９）又はＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系（化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）Ｃａｓ９）複合体の構造を決定するステップを含む。第２の結晶は本質的に本明細書で考察される同じ座標を有し得るが、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系における僅かな変化により（例えば、例えば化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）Ｃａｓ９であるのに対し化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）Ｃａｓ９である）かかる系のＣａｓ９からの変化、ここで「例えば化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）Ｃａｓ９」は、このＣａｓ９がＣａｓ９であり、且つ化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）又はそのオルソログのものであり得るか又はそれに由来し得ることを示す）、この結晶は、異なる空間群に形成され得る。本開示は、「インシリコ」方法に代えて又は加えて、結合活性を有する化合物を選択するための結合剤（例えば標的核酸分子）と候補ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系（例えば化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）Ｃａｓ９）、又は候補結合剤（例えば標的核酸分子）とＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系（例えば化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）Ｃａｓ９）、又は候補結合剤（例えば標的核酸分子）と候補ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系（例えば化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）Ｃａｓ９）（上述の１つ又は複数のＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系は１つ以上の機能性基を含む又は含まない）の高スループットスクリーニングを含め、他の「ウェット」方法を更に���む。結合活性を示す結合剤とＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系との対を選択し、Ｘ線解析のため、例えば共結晶化によるか又は浸漬によって、本明細書の構造を有するＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９結晶で更に結晶化することができる。好ましいフィッティング特性、例えば、結合剤と本明細書のＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９結晶構造データの対に基づき予想される強い引力を有するものを決定することにより結合剤とＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系の可能な対を設計、同定、又は選択したら、次にこれらの可能な対を活性に関して「ウェット」法によりスクリーニングすることができる。結果として、一態様では、本発明は：可能な対を得る又は合成するステップ；及び結合剤（例えば標的核酸分子）と候補ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系（例えば化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）Ｃａｓ９）、又は候補結合剤（例えば標的核酸分子）とＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系（例えば化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）Ｃａｓ９）、又は候補結合剤（例えば標的核酸分子）と候補ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系（例えば化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）Ｃａｓ９）（上述の１つ又は複数のＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系は１つ以上の機能性基を含む又は含まない）を接触させて結合能力を決定するステップを含み得る。後者のステップでは、この接触は有利には、機能を決定する条件下である。かかるアッセイの実施に代えて又は加えて、本開示は：前記接触から１つ又は複数の複合体を得る又は合成するステップ、及びこの１つ又は複数の複合体を例えばＸ線回折又はＮＭＲ又は他の手段によって分析して結合又は相互作用能力を決定するステップを含み得る。次に結合に関して詳細な構造情報を得ることができ、この情報に基づき候補ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系又はその構成成分の構造又は機能を調整することができる。これらのステップは必要に応じて反復及び再反復してもよい。それに代えて又は加えて、上述の方法からの又は上述の方法における潜在的なＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系は、それにより所望の結果（例えば症状の軽減、治療）が得られるかどうかを含め、機能を確認し又は立証するため、限定されるものではないが、生物（非ヒト動物及びヒトを含む）への投与によることを含め、インビボで核酸分子と共にあってもよい。
【０４６３】
本開示は、特に本明細書で考察される１つ又は複数の改変又は１つ又は複数の突然変異に関して調整された場合の本明細書で考察される文献の構造座標を用いることにより、未知の構造の１つ又は複数のＣＲＩＳＰＲ−ｃａｓ系又は複合体の三次元構造を決定する方法を更に含む。例えば、未知の結晶構造のＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系又は複合体についてＸ線結晶学的データ又はＮＭＲ分光分析データが提供される場合、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９複合体の構造を用いて当該のデータを解釈することにより、Ｘ線結晶学の場合における位相モデリングのような技術によって未知の系又は複合体の見込まれる構造を提供し得る。従って、方法は：未知の結晶構造を有するＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系又は複合体の表現を本明細書の引用文献の結晶構造のＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系及び複合体の類似の表現（有利には、相同な又は類似の領域（例えば相同又は類似配列）に一致するように本明細書における１つ又は複数の改変又は１つ又は複数の突然変異に関して調整されたもの）とアラインメントするステップ；未知の結晶構造のＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系又は複合体の一致した相同又は類似領域（例えば配列）の構造をモデリングするステップ；及び、前記一致した相同領域の構造を実質的に維持する未知の結晶構造についてのコンホメーションを（例えば、有利な相互作用は低いエネルギーのコンホメーションが形成されるようになされるはずであることを考慮して）決定するステップを含み得る。「相同領域」は、例えばアミノ酸に関しては、例えば、脂肪族、芳香族、極性、負電荷、又は正電荷、側鎖化学基が同一又は同様である２つの配列中のアミノ酸残基を指す。核酸分子に関する相同領域は、少なくとも８５％、又は８６％、又は８７％、又は８８％、又は８９％、又は９０％、又は９１％、又は９２％、又は９３％、又は９４％、又は９５％、又は９６％、又は９７％、又は９８％、又は９９％の相同性又は同一性を含み得る。同一領域及び類似領域は、時に当業者によってそれぞれ「不変の」及び「保存された」と記載されることもある。有利には、第１及び第３のステップはコンピュータモデリングによって実施される。相同性モデリングは当業者に周知の技術である（例えば、Ｇｒｅｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｖｏｌ．２２８（１９８５）１０５５，ａｎｄ  Ｂｌｕｎｄｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ｖｏｌ  １７２（１９８８），５１３を参照）。本明細書におけるＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９結晶構造の保存領域のコンピュータ表現及び未知の結晶構造のＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系のコンピュータ表現は、未知の結晶構造のＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系の結晶構造の予測及び決定に役立つ。更にまた、インシリコでＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９結晶構造を利用する本発明の態様は、本明細書における新規の１つ又は複数の突然変異又は１つ又は複数の改変及びＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ結晶構造にも等しく適用し得る。このように、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ結晶構造のライブラリーを得ることができる。従って、本開示によれば合理的なＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系の設計が提供される。例えば、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系又は複合体のコンホメーション又は結晶構造が本明細書に記載の方法（本明細書の引用文献から当該技術分野��知識を利用することを含む）によって決定されると、かかるコンホメーションを本明細書におけるコンピュータベースの方法で用いて、結晶構造がなお未知である他のＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系又は複合体のコンホメーション又は結晶構造を決定し得る。これらの結晶構造全てのデータがデータベースにあってもよく、本明細書の方法が、ライブラリー中の１つ以上の結晶構造と比べた本明細書の結晶構造又はその一部が関わる本明細書の比較によってよりロバストなものとなり得る。本開示は、ＣＲＩＳＰＲ−ｃａｓ系又は複合体の構造を生成し、及び／又はそれの合理的設計を実施することを意図したコンピュータシステムなどのシステムを更に含む。このシステムは：原子座標データ又は例えばモデリングによってそれから導出されるデータを含み、前記データは、ＣＲＩＳＰＲ−ｃａｓ系若しくは複合体又はその少なくとも１つのドメイン若しくはサブドメインの三次元構造、又はその構造因子データを定義し、前記構造因子データは原子座標データから導出することができる。本開示はまた、原子座標データを含むコンピュータ可読媒体も含み、前記データは、ＣＲＩＳＰＲ−ｃａｓ系若しくは複合体又はその少なくとも１つのドメイン若しくはサブドメインの三次元構造、又はその構造因子データを定義する。「コンピュータ可読媒体」は、コンピュータによって直接読み出し及びアクセスすることのできる任意の媒体を指し、限定されないが：磁気記憶媒体；光学記憶媒体；電気記憶媒体；クラウドストレージデバイス、及びこれらのカテゴリのハイブリッドが含まれる。かかるコンピュータ可読媒体を提供することにより、モデリング又は他の「インシリコ」方法のため原子座標データにルーチン的にアクセスすることができる。本開示は、インターネット又はグローバル通信／コンピュータネットワーク経由で例えば購読料方式によってかかるコンピュータ可読媒体へのアクセスを提供することにより事業を行う方法を更に包含する；又はコンピュータシステムは、購読料方式によってユーザーが利用可能であってもよい。「コンピュータシステム」は、本発明の原子座標データの解析に用いられるハードウェア手段、ソフトウェア手段、及びデータ記憶手段を指す。本発明のコンピュータベースのシステムの最小限のハードウェア手段は、中央演算処理装置（ＣＰＵ）、入力手段、出力手段、及びデータ記憶手段を含み得る。望ましくは構造データを可視化するためディスプレイ又はモニタが提供される。本開示は、本明細書の情報又は本明細書に記載される任意の方法又はそのステップで得られた情報を、例えば、電気通信、電話、マスコミ、マスメディア、プレゼンテーション、インターネット、電子メールなどによって伝達する方法を更に包含する。本開示の結晶構造を分析して、ＣＲＩＳＰＲ−ｃａｓ系又は複合体の１つ又は複数のフーリエ電子密度図を作成することができる。フーリエ電子密度図はＸ線回折パターンに基づき計算することができる。次にこれらの図を用いて結合又は他の相互作用の特徴を決定することができる。電子密度図は、ＣＣＰ４コンピュータパッケージ（Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ  Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ  Ｐｒｏｊｅｃｔ，Ｎｏ．４．Ｔｈｅ  ＣＣＰ４  Ｓｕｉｔｅ：Ｐｒｏｇｒａｍｓ  ｆｏｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃａ，Ｄ５０，１９９４，７６０−７６３）のプログラムなど、公知のプログラムを用いて計算することができる。図の可視化及びモデル構築には、「ＱＵＡＮＴＡ」（１９９４，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ，Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ  Ａ４７（１９９１），１１０−１１９）などのプログラムを使用することができる。
【０４６４】
本明細書において参照される結晶構造は、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９（化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ））の原子座標データを提供し、且つ各原子を次の固有の番号で列挙する；各アミノ酸残基の化学元素及びその位置（電子密度図及び抗体配列比較によって決定される）、エレメントが位置するアミノ酸残基、鎖の識別名、残基の数、それぞれの原子の原子位置（オングストローム単位）を結晶軸に対して定義する座標（例えば、Ｘ、Ｙ、Ｚ）、それぞれの位置における原子の占有、「Ｂ」、原子中心の周りの原子の動きを説明する等方性変位パラメータ（オングストローム２単位）、及び原子番号。
【０４６５】
本発明の特定の実施形態では、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系又はＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９の構成成分の結晶構造におけるコンホメーションのばらつきが、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系の機能に重要であり得るヌクレオチド（ＲＮＡ又はＤＮＡ）構造領域に対するタンパク質構造領域の可動性又は移動に関する重要且つ決定的な情報を提供する。本願におけるＣＲＩＳＰＲ酵素としてのＣａｓ９（例えば、化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）Ｃａｓ９：「ガイドＲＮＡ及び標的ＲＮＡとの複合体におけるｃａｓ９の結晶構造（Ｃｒｙｓｔａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｃａｓ９  ｉｎ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｗｉｔｈ  ｇｕｉｄｅ  ＲＮＡ  ａｎｄ  ｔａｒｇｅｔ  ＤＮＡ）」．Ｎｉｓｈｉｍａｓｕ，Ｈ．，Ｒａｎ，ＦＡ．，Ｈｓｕ，ＰＤ．，Ｋｏｎｅｒｍａｎｎ，Ｓ．，Ｓｈｅｈａｔａ，ＳＩ．，Ｄｏｈｍａｅ，Ｎ．，Ｉｓｈｉｔａｎｉ，Ｒ．，Ｚｈａｎｇ，Ｆ．，Ｎｕｒｅｋｉ，Ｏ．Ｃｅｌｌ  Ｆｅｂ  ２７．（２０１４）．１５６（５）：９３５−４９；又はＳａ  Ｃａｓ９：「黄色ブドウ球菌Ｃａｓ９の結晶構造（Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  Ｃａｓ９）」，Ｎｉｓｈｉｍａｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １６２，１１１３−１１２６（Ａｕｇ．２７，２０１５））について提供される構造情報を用いてＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系を更にエンジニアリング及び最適化してもよく、これから推定して更に他のＣＲＩＳＰＲ酵素系における構造−機能関係を調べることができる。本発明の一態様は、２．４Å分解能でのｓｇＲＮＡ及びその標的ＤＮＡと複合体を形成した化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）Ｃａｓ９の結晶構造に関する。この構造から標的認識ローブとヌクレアーゼローブとで構成される２ローブ構造が明らかになっており、それらの界面における正電荷の溝にｓｇＲＮＡ：ＤＮＡ二重鎖が受け入れられる。認識ローブはｓｇＲＮＡとＤＮＡの結合に必須であり、及びヌクレアーゼローブはＨＮＨ及びＲｕｖＣヌクレアーゼドメインを含み、これらのドメインは、それぞれ標的ＤＮＡの相補鎖及び非相補鎖の切断のため適切な位置にある。本明細書に提供されるこの高分解能構造及び機能分析は、Ｃａｓ９によるＲＮＡガイド型ＤＮＡターゲティングの分子機構を解明し、最適化ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系及びその構成成分を作成するための十分な情報を提供する。
【０４６６】
本発明の詳細な実施形態では、結晶構造は、Ｃａｓ９によるＲＮＡガイド型ＤＮＡターゲティングの分子機構の理解に向けた重要なステップを提供する。本明細書の構造及び機能分析は、Ｃａｓ９に基づくゲノム調節技術の合理的エンジニアリングに有用な足場を提供し、且つＣａｓ９の媒介による標的ＤＮＡ上のＰＡＭ配列認識又はｓｇＲＮＡ：ＤＮＡ二重鎖間のミスマッチ許容性に関する手引きを提供し得る。本発明の態様はまた、トランケーション突然変異にも関し、例えば化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）Ｃａｓ９トランケーション突然変異はインビボ治療適用に向けてサイズ制限のあるウイルスベクターへのＣａｓ９のパッケージングを促進し得る。同様に、ＰＡＭ相互作用（ＰＩ）ドメインをエンジニアリングすることにより、ＰＡＭ特異性をプログラムし、標的部位認識の忠実度を向上させ、且つＣａｓ９ゲノムエンジニアリングプラットフォームの多用途性を増加させることが可能となり得る。更に、ＰＡＭ相互作用（ＰＩ）ドメインをエンジニアリングすることにより、ＰＡＭ特異性をプログラムし、標的部位認識の忠実度を向上させ、且つＣａｓ、例えばＣａｓ９ゲノムエンジニアリングプラットフォームの多用途性を増加させることが可能となり得る。Ｃａｓ９タンパク質などのＣａｓタンパク質は、例えば、Ｋｌｅｉｎｓｔｉｖｅｒ  ＢＰ  ｅｔ  ａｌ．「ＰＡＭ特異性が変化したエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９ヌクレアーゼ（Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９  ｎｕｃｌｅａｓｅｓ  ｗｉｔｈ  ａｌｔｅｒｅｄ  ＰＡＭ  ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｉｅｓ）」．Ｎａｔｕｒｅ．２０１５  Ｊｕｌ  ２３；５２３（７５６１）：４８１−５．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ１４５９２に記載されるとおり、そのＰＡＭ特異性が変化するようにエンジニアリングし得る。
【０４６７】
本発明は、最適化された機能性ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ酵素系を包含する。詳細には、このＣＲＩＳＰＲ酵素は、目的の機能を呈する機能ドメインがリクルートされ又は付加され又は挿入され又は結合し得るＤＮＡ結合タンパク質へとそれを変換させる１つ以上の突然変異を含む。特定の実施形態において、ＣＲＩＳＰＲ酵素は、限定はされないが、Ｄ１０Ａ、Ｅ７６２Ａ、Ｈ８４０Ａ、Ｎ８５４Ａ、Ｎ８６３Ａ又はＤ９８６Ａ（化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）Ｃａｓ９のアミノ酸位置付番に基づく）が挙げられる１つ以上の突然変異を含み、及び／又は１つ以上の突然変異はＣＲＩＳＰＲ酵素のＲｕｖＣ１又はＨＮＨドメインにあるか、又は他に本明細書で考察するとおりの突然変異である。一部の実施形態において、ＣＲＩＳＰＲ酵素は触媒ドメインに１つ以上の突然変異を有し、ここで転写されると、ｔｒａｃｒメイト配列がｔｒａｃｒ配列にハイブリダイズして、ガイド配列が標的配列へのＣＲＩＳＰＲ複合体の配列特異的結合を導き、及びここでこの酵素は機能ドメインを更に含む。
【０４６８】
本明細書に提供される構造情報により、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系全体の機能を最適化するためｓｇＲＮＡ構造をエンジニアリングし又は変化させることを可能にする標的ＤＮＡ及びＣＲＩＳＰＲ酵素（例えばＣａｓ９）とのｓｇＲＮＡ（又はキメラＲＮＡ）相互作用を調べることが可能である。例えば、個別的な１つ又は複数のＲＮＡループ又は個別的な１つ又は複数の配列に結合することのできるアダプタータンパク質をリクルートし得る１つ又は複数の個別的なＲＮＡループ又は１つ又は複数の個別的な（ｄｉｓｃｔｉｎｃｔ）配列の挿入により、Ｃａｓ９タンパク質と衝突することなくｓｇＲＮＡのループを伸長させてもよい。
【０４６９】
本発明の酵素の機能変異体
実施形態において、本明細書において参照されるとおりのＣａｓ９タンパク質にはまた、機能変異体も包含される。タンパク質の「機能変異体」は、本明細書で使用されるとき、当該のタンパク質の活性を少なくとも部分的に保持しているかかるタンパク質の変異体を指す。機能変異体には、多型等を含め、突然変異体（これは挿入、欠失、又は置換突然変異体であり得る）が含まれ得る。また、機能変異体の範囲内には、かかるタンパク質と、別の、通常は無関係の核酸、タンパク質、ポリペプチド又はペプチドとの融合産物も含まれる。機能変異体は天然に存在するものであってもよく、又は人工のものであってもよい。有利な実施形態は、エンジニアリングされた又は天然に存在しないＩＩ型ＲＮＡターゲティングエフェクタータンパク質、例えばＣａｓ９又はそのオルソログ若しくはホモログを含み得る。
【０４７０】
本発明によるタンパク質突然変異に関する一般的情報
本発明は、ＣＲＩＳＰＲ酵素とガイドＲＮＡ（ｓｇＲＮＡ）とを含むＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓ複合体を包含し、ここでＣＲＩＳＰＲ酵素は少なくとも１つの突然変異（そのためＣＲＩＳＰＲ酵素は、その少なくとも１つの突然変異を有しないＣＲＩＳＰＲ酵素の５％以下のヌクレアーゼ活性を有する）、及び任意選択で少なくとも１つ以上の核局在化配列を含み；ガイドＲＮＡ（ｓｇＲＮＡ）は、細胞の目的のゲノム遺伝子座にある標的配列にハイブリダイズ可能なガイド配列を含み；及びここで：ＣＲＩＳＰＲ酵素は２つ以上の機能ドメインと会合し；又はｓｇＲＮＡの少なくとも１つのループが、１つ以上のアダプタータンパク質に結合する１つ又は複数の個別的なＲＮＡ配列の挿入によって改変され、及びここでアダプタータンパク質は２つ以上の機能ドメインと会合し；又はＣＲＩＳＰＲ酵素は１つ以上の機能ドメインと会合し、及びｓｇＲＮＡの少なくとも１つのループが、１つ以上のアダプタータンパク質に結合する１つ又は複数の個別のＲＮＡ配列の挿入によって改変され、及びここでアダプタータンパク質は１つ以上の機能ドメインと会合する。
【０４７１】
機能ドメイン及びアダプタータンパク質；アプタマー
アダプタータンパク質には、限定はされないが、バクテリオファージコートタンパク質の多様性の範囲内にある直交性ＲＮＡ結合タンパク質／アプタマーの組み合わせが含まれ得る。かかるコートタンパク質のリストには、限定はされないが、以下が含まれる：Ｑβ、Ｆ２、ＧＡ、ｆｒ、ＪＰ５０１、Ｍ１２、Ｒ１７、ＢＺ１３、ＪＰ３４、ＪＰ５００、ＫＵ１、Ｍ１１、ＭＸ１、ＴＷ１８、ＶＫ、ＳＰ、ＦＩ、ＩＤ２、ＮＬ９５、ＴＷ１９、ＡＰ２０５、φＣｂ５、φＣｂ８ｒ、φＣｂ１２ｒ、φＣｂ２３ｒ、７ｓ及びＰＲＲ１。これらのアダプタータンパク質又は直交性ＲＮＡ結合タンパク質は、１つ以上の機能ドメインを含むエフェクタータンパク質又は融合物を更にリクルートし得る。一部の実施形態において、機能ドメインは、トランスポザーゼドメイン、インテグラーゼドメイン、リコンビナーゼドメイン、リゾルバーゼドメイン、インベルターゼドメイン、プロテアーゼドメイン、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼドメイン、ＤＮＡヒドロキシルメチラーゼドメイン、ＤＮＡデメチラーゼドメイン、デアミナーゼ、ヒストンアセチラーゼドメイン、ヒストンデアセチラーゼドメイン、ヌクレアーゼドメイン、リプレッサードメイン、アクチベータードメイン、核局在化シグナルドメイン、転写調節タンパク質（又は転写複合体リクルート）ドメイン、細胞取込み活性関連ドメイン、核酸結合ドメイン、抗体提示ドメイン、ヒストン修飾酵素、ヒストン修飾酵素のリクルーター；ヒストン修飾酵素の阻害因子、ヒストンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンデメチラーゼ、ヒストンキナーゼ、ヒストンホスファターゼ、ヒストンリボシラーゼ、ヒストンデリボシラーゼ、ヒストンユビキチナーゼ、ヒストンデユビキチナーゼ、ヒストンビオチナーゼ及びヒストンテールプロテアーゼからなる群から選択され得る。
【０４７２】
一部の好ましい実施形態では、機能ドメインは転写活性化ドメイン、好ましくはＶＰ６４である。一部の実施形態において、機能ドメインは転写抑制ドメイン、好ましくはＫＲＡＢである。一部の実施形態において、転写抑制ドメインはＳＩＤ、又はＳＩＤのコンカテマー（例えばＳＩＤ４Ｘ）である。一部の実施形態において、機能ドメインは後成的に改変されるドメインであり、後成的に改変される酵素が提供される。一部の実施形態において、機能ドメインは活性化ドメインであり、これはＰ６５活性化ドメインであってもよい。一部の実施形態において、機能ドメインはシチジンデアミナーゼなどのデアミナーゼである。シチジンデアミナーゼ（ｄｅａｍｉｎｅｓｅ）は、それがシチジンからウリジンへの変換を導くところである標的核酸に導かれ、ＣからＴへの置換（相補鎖上ではＧからＡ）をもたらし得る。かかる実施形態では、ＤＮＡ切断なしにヌクレオチド置換が達成され得る。
【０４７３】
一態様において、インデル活性／ヌクレアーゼ活性の同定にサーベイヤー分析が用いられる。一般にサーベイ分析（ｓｕｒｖｅｙ  ａｎａｌｙｓｉｓ）には、ゲノムＤＮＡの抽出、ＣＲＩＳＰＲ標的部位に隣接するゲノム領域のＰＣＲ増幅、産物の精製、ヘテロ二重鎖形成を可能にするためのリアニーリングが含まれる。リアニーリング後、産物をＳＵＲＶＥＹＯＲヌクレアーゼ及びＳＵＲＶＥＹＯＲエンハンサーＳ（Ｔｒａｎｓｇｅｎｏｍｉｃｓ）で製造者の推奨プロトコルに従い処理する。分析は公知の方法によりポリアクリルアミドゲルで実施し得る。定量化は相対バンド強度に基づき得る。
【０４７４】
＊＊＊誘導性酵素及びスプリット酵素（「スプリット−Ｃａｓ９」）
ある態様において、本発明は、
誘導性二量体の第１の半体に結合した第１のＣａｓ９融合構築物、及び
誘導性二量体の第２の半体に結合した第２のＣａｓ９融合構築物、
を含む、天然に存在しない又はエンジニアリングされた誘導性Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系を提供し、
第１のＣａｓ９融合構築物は１つ以上の核局在化シグナルに作動可能に連結され、
第２のＣａｓ９融合構築物は１つ以上の核外移行シグナルに作動可能に連結され、
誘導物質エネルギー源に接触すると誘導性二量体の第１及び第２の半体が一体になり、
誘導性二量体の第１及び第２の半体が一体になると、第１及び第２のＣａｓ９融合構築物が機能性Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系を構成することが可能となり、
Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系が、細胞の目的のゲノム遺伝子座にある標的配列にハイブリダイズ可能なガイド配列を含むガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）を含み、及び
機能性Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系が標的配列に結合し、及び任意選択で、ゲノム遺伝子座を編集して遺伝子発現を変化させる。
【０４７５】
本発明のある態様では、誘導性Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系において誘導性二量体は誘導性ヘテロ二量体であるか、又はそれを含むか、又はそれから本質的になるか、又はそれからなる。ある態様では、誘導性Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系において、誘導性ヘテロ二量体の第１の半体又は第１の部分又は第１の断片はＦＫＢＰ、任意選択でＦＫＢＰ１２であるか、又はそれを含むか、又はそれからなるか、又はそれから本質的になる。本発明のある態様では、誘導性Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系において、誘導性ヘテロ二量体の第２の半体又は第２の部分又は第２の断片はＦＲＢであるか、又はそれを含むか、又はそれからなるか、又はそれから本質的になる。本発明のある態様では、誘導性Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系において、第１のＣａｓ９融合構築物の配置は、Ｎ’末端Ｃａｓ９パート−ＦＲＢ−ＮＥＳであるか、又はそれを含むか、又はそれからなるか、又はそれから本質的になる。本発明のある態様では、誘導性Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系において、第１のＣａｓ９融合構築物の配置は、ＮＥＳ−Ｎ’末端Ｃａｓ９パート−ＦＲＢ−ＮＥＳであるか、又はそれを含むか、又はそれからなるか、又はそれから本質的になる。本発明のある態様では、誘導性Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系において、第２のＣａｓ９融合構築物の配置は、Ｃ’末端Ｃａｓ９パート−ＦＫＢＰ−ＮＬＳであるか、又はそれを含むか、又はそれから本質的になるか、又はそれからなる。ある態様において、本発明は、誘導性Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系において、第２のＣａｓ９融合構築物の配置が、ＮＬＳ−Ｃ’末端Ｃａｓ９パート−ＦＫＢＰ−ＮＬＳであるか、又はそれを含むか、又はそれからなるか、又はそれから本質的になることを提供する。ある態様において、誘導性Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系には、Ｃａｓ９パートを誘導性二量体の半体又は部分又は断片と分離するリンカーがあってもよい。ある態様では、誘導性Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系において、誘導物質エネルギー源は、ラパマイシンであるか、又はそれを含むか、又はそれから本質的になるか、又はそれからなる。ある態様では、誘導性Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系において、誘導性二量体は誘導性ホモ二量体である。ある態様では、誘導性Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系において、Ｃａｓ９はＦｎＣａｓ９である。ある態様では、誘導性Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系において、Ｃａｓ９の一方又は両方のパートに、１つ以上の機能ドメイン、例えば、任意選択で転写アクチベーター、転写性又はＦｏｋ１ヌクレアーゼなどのヌクレアーゼを含む機能ドメインが会合している。ある態様では、誘導性Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系において、機能性Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系は標的配列に結合し、及び酵素は、任意選択で、少なくとも１つの突然変異を有しないＣａｓ９と比較したとき少なくとも９７％、又は１００％のヌクレアーゼ活性の低下（又は３％以下及び有利には０％のヌクレアーゼ活性）を有するデッドＣａｓ９である。本発明は更に、本明細書に考察されるとおりの誘導性Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系をコードするポリヌクレオチドを包含し、及び本発明のある態様はそれを提供する。
【０４７６】
ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりに係る、誘導性二量体の第１の半体又は部分又は断片に結合し、且つ１つ以上の核局在化シグナルに作動可能に連結された、第１のＣａｓ９融合構築物を送達するためのベクターを提供する。ある態様において、本発明は、誘導性二量体の第２の半体又は部分又は断片に結合し、且つ１つ以上の核外移行シグナルに作動可能に連結された、第２のＣａｓ９融合構築物を送達するためのベクターを提供する。
【０４７７】
ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりの、誘導性二量体の第１の半体又は部分又は断片に結合し、且つ１つ以上の核局在化シグナルに作動可能に連結された第１のＣａｓ９融合構築物；及び本明細書に考察されるとおりの、誘導性二量体の第２の半体又は部分又は断片に結合し、且つ１つ以上の核外移行シグナルに作動可能に連結された第２のＣａｓ９融合構築物、の両方を送達するためのベクターを提供する。
【０４７８】
ある態様において、ベクターはシングルプラスミド又は発現カセットであってもよい。
【０４７９】
本発明は、ある態様において、本明細書において考察される任意のベクターで形質転換された、又は本明細書に考察されるとおりの誘導性Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系を発現する真核生物宿主細胞又は細胞株を提供する。
【０４８０】
本発明は、ある態様において、本明細書において考察される任意のベクターで形質転換された、又は本明細書において考察される誘導性Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系を発現するトランスジェニック生物、又はその子孫を提供する。ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりの誘導性Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系を構成的に発現するモデル生物を提供する。
【０４８１】
ある態様において、本発明は、
誘導性ヘテロ二量体の第１の半体に結合した第１のＣａｓ９融合構築物、及び
誘導性ヘテロ二量体の第２の半体に結合した第２のＣａｓ９融合構築物、
を含む、天然に存在しない又はエンジニアリングされた誘導性Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系を提供し、
第１のＣａｓ９融合構築物は１つ以上の核局在化シグナルに作動可能に連結され、
第２のＣａｓ９融合構築物は核外移行シグナルに作動可能に連結され、
誘導物質エネルギー源に接触すると誘導性ヘテロ二量体の第１及び第２の半体が一体になり、
誘導性ヘテロ二量体の第１及び第２の半体が一体になると、第１及び第２のＣａｓ９融合構築物が機能性Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系を構成することが可能となり、
Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系が、細胞の目的のゲノム遺伝子座にある標的配列にハイブリダイズ可能なガイド配列を含むガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）を含み、及び
機能性Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系がゲノム遺伝子座を編集して遺伝子発現を変化させる。
【０４８２】
ある態様において、本発明は、それを必要としている対象を治療する方法を提供し、この方法は、本明細書に考察されるとおりのポリヌクレオチド又は本明細書において考察される任意のベクターで対象を形質転換することにより遺伝子編集を誘導するステップ、及び誘導物質エネルギー源を対象に投与するステップを含む。本発明は、医薬、例えば、対象を治療するための、又は対象を治療するかかる方法のためのかかる医薬の製造におけるかかるポリヌクレオチド又はベクターの使用を包含する。本発明は、それを必要としている対象を治療する方法であって、遺伝子編集を誘導するステップを含む方法において用いられる、本明細書に考察されるとおりのポリヌクレオチド又は本明細書において考察される任意のベクターを包含し、ここで方法は、誘導物質エネルギー源を対象に投与するステップを更に含む。ある態様では、この方法において、修復鋳型もまた提供され、これは例えば前記修復鋳型を含むベクターによって送達される。
【０４８３】
本発明はまた、それを必要としている対象を治療する方法も提供し、この方法は、本明細書において考察されるポリヌクレオチド又は本明細書において考察される任意のベクターで対象を形質転換することにより転写活性化又は抑制を誘導するステップを含み、前記ポリヌクレオチド又はベクターは触媒的に不活性なＣａｓ９及び本明細書に考察されるとおりの１つ以上の会合した機能ドメインをコードし又はそれらを含み；本方法は、誘導物質エネルギー源を対象に投与するステップを更に含む。本発明はまた、それを必要としている対象を治療する方法であって、転写活性化又は抑制を誘導するステップを含む方法において用いられる、本明細書において考察されるポリヌクレオチド又は本明細書において考察される任意のベクターも提供し、この方法は、誘導物質エネルギー源を対象に投与するステップを更に含む。
【０４８４】
従って、本発明は、特に、１つ以上のＮＬＳ及び／又は１つ以上のＮＥＳがある、ホモ二量体並びにヘテロ二量体、デッドＣａｓ９又は例えば突然変異によって本質的にヌクレアーゼ活性を有しないＣａｓ９、系又は複合体；スプリットＣａｓ９に連結された１つ又は複数の機能ドメイン；治療方法を含めた、方法、及び使用を包含する。
【０４８５】
本明細書においてＣａｓ９、Ｃａｓ９タンパク質又はＣａｓ９酵素に言及する場合、これに本スプリットＣａｓ９が含まれることは理解されるであろう。一態様において、本発明は、遺伝子産物の発現を変化させ又は改変する方法を提供する。前記方法は、遺伝子産物をコードするＤＮＡ分子を含有し及び発現する細胞に、Ｃａｓ９タンパク質とＤＮＡ分子を標的化するガイドＲＮＡとを含むエンジニアリングされた天然に存在しないＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系を導入するステップを含むことができ、それによってガイドＲＮＡが、遺伝子産物をコードするＤＮＡ分子を標的化し、及びＣａｓ９タンパク質が、遺伝子産物をコードするＤＮＡ分子を切断し、それによって遺伝子産物の発現が変化し；及び、ここでＣａｓ９タンパク質とガイドＲＮＡとは天然では一緒に存在しない。本発明は、ダイレクトリピート（ＤＲ）配列に連結されたガイド配列を含むガイドＲＮＡを包含する。本発明は更に、真核細胞での発現にコドン最適化されているＣａｓ９タンパク質を包含する。好ましい実施形態において真核細胞は哺乳類細胞であり、より好ましい実施形態において哺乳類細胞はヒト細胞である。本発明の更なる実施形態において、遺伝子産物の発現は減少する。
【０４８６】
一態様において、本発明は、Ｃａｓ９タンパク質と細胞内の遺伝子産物をコードするＤＮＡ分子を標的化するガイドＲＮＡとを含むエンジニアリングされた天然に存在しないＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系を提供し、それによってガイドＲＮＡが、遺伝子産物をコードするＤＮＡ分子を標的化し、及びＣａｓ９タンパク質が、遺伝子産物をコードするＤＮＡ分子を切断し、それによって遺伝子産物の発現が変化し；及び、ここでＣａｓ９タンパク質とガイドＲＮＡとは天然では一緒に存在せず；これは本スプリットＣａｓ９を含む。本発明は、ＤＲ配列に連結されたガイド配列を含むガイドＲＮＡを包含する。本発明は更に、真核細胞での発現にコドン最適化されているＣａｓ９タンパク質を包含する。好ましい実施形態において真核細胞は哺乳類細胞であり、より好ましい実施形態において哺乳類細胞はヒト細胞である。本発明の更なる実施形態において、遺伝子産物の発現は減少する。
【０４８７】
別の態様において、本発明は、遺伝子産物をコードするＤＮＡ分子を標的化するＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系ガイドＲＮＡに作動可能に連結された第１の調節エレメントと、Ｃａｓ９タンパク質に作動可能に連結された第２の調節エレメントとを含む１つ以上のベクターを含むエンジニアリングされた天然に存在しないベクター系を提供し；これは本スプリットＣａｓ９を含む。構成成分（ａ）及び（ｂ）は系の同じ又は異なるベクター上に位置してもよい。ガイドＲＮＡが、細胞内の遺伝子産物をコードするＤＮＡ分子を標的化し、及びＣａｓ９タンパク質が、遺伝子産物をコードするＤＮＡ分子を切断し、それによって遺伝子産物の発現が変化し；及び、ここでＣａｓ９タンパク質とガイドＲＮＡとは天然では一緒に存在しない。本発明は、ＤＲ配列に連結されたガイド配列を含むガイドＲＮＡを包含する。本発明は更に、真核細胞での発現にコドン最適化されているＣａｓ９タンパク質を包含する。好ましい実施形態において真核細胞は哺乳類細胞であり、より好ましい実施形態において哺乳類細胞はヒト細胞である。本発明の更なる実施形態において、遺伝子産物の発現は減少する。
【０４８８】
一態様において、本発明は、１つ以上のベクターを含むベクター系を提供する。一部の実施形態において、この系は、（ａ）ＤＲ配列とＤＲ配列の下流に１つ以上のガイド配列を挿入するための１つ以上の挿入部位とに作動可能に連結された第１の調節エレメント［ガイド配列は、発現すると、真核細胞内の標的配列へのＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体の配列特異的結合を導き、ここでＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体は、（１）標的配列にハイブリダイズするガイド配列、及び（２）ＤＲ配列と複合体を形成したＣａｓ９を含む］；及び（ｂ）核局在化配列を含む前記Ｃａｓ９酵素をコードする酵素コード配列に作動可能に連結された第２の調節エレメントを含み；ここで構成成分（ａ）及び（ｂ）は系の同じ又は異なるベクター上に位置し；これは本スプリットＣａｓ９を含む。一部の実施形態において、構成成分（ａ）は、第１の調節エレメントに作動可能に連結された２つ以上のガイド配列を更に含み、ここでこれらの２つ以上のガイド配列の各々は、発現すると、真核細胞内の異なる標的配列へのＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体の配列特異的結合を導く。
【０４８９】
一部の実施形態において、Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体は、真核細胞の核内における検出可能な量の前記Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体の蓄積をドライブするのに十分な強度の１つ以上の核局在化配列を含む。理論によって拘束されることを望むものではないが、真核生物におけるＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体活性に核局在化配列は必要でなく、しかしかかる配列が含まれると、特に核内の核酸分子の標的化に関して、系の活性が亢進すると考えられる。
【０４９０】
一部の実施形態において、Ｃａｓ９酵素は、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）１、野兎病菌亜種ノビシダ（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ  ｓｕｂｓｐ．ｎｏｖｉｃｉｄａ）、プレボテラ・アルベンシス（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ａｌｂｅｎｓｉｓ）、ラクノスピラ科細菌（Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ）ＭＣ２０１７  １、ブチリビブリオ・プロテオクラスチカス（Ｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ  ｐｒｏｔｅｏｃｌａｓｔｉｃｕｓ）、ペレグリニバクテリア細菌（Ｐｅｒｅｇｒｉｎｉｂａｃｔｅｒｉａ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ）ＧＷ２０１１＿ＧＷＡ２＿３３＿１０、パルクバクテリア細菌（Ｐａｒｃｕｂａｃｔｅｒｉａ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ）ＧＷ２０１１＿ＧＷＣ２＿４４＿１７、スミセラ属種（Ｓｍｉｔｈｅｌｌａ  ｓｐ．）ＳＣＡＤＣ、アシダミノコッカス属種（Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．）ＢＶ３Ｌ６、ラクノスピラ科細菌（Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ）ＭＡ２０２０、カンディダタス・メタノプラズマ・テルミツム（Ｃａｎｄｉｄａｔｕｓ  Ｍｅｔｈａｎｏｐｌａｓｍａ  ｔｅｒｍｉｔｕｍ）、ユーバクテリウム・エリゲンス（Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｅｌｉｇｅｎｓ）、モラクセラ・ボボクリ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｂｏｖｏｃｕｌｉ）２３７、レプトスピラ・イナダイ（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ  ｉｎａｄａｉ）、ラクノスピラ科細菌（Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ）ＮＤ２００６、ポルフィロモナス・クレビオリカニス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｃｒｅｖｉｏｒｉｃａｎｉｓ）３、プレボテラ・ディシエンス（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｄｉｓｉｅｎｓ）、及びポルフィロモナス・マカカエ（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｍａｃａｃａｅ）からなる群から選択される細菌種のＣａｓ９であり、これらの生物に由来する突然変異Ｃａｓ９を含み得る。酵素はＣａｓ９ホモログ又はオルソログであってもよい。一部の実施形態において、Ｃａｓ９は真核細胞での発現にコドン最適化される。一部の実施形態において、Ｃａｓ９は標的配列の位置における１本又は２本の鎖の切断を導く。好ましい実施形態において、鎖切断は５’オーバーハングを伴う付着末端型切断である。一部の実施形態において、第１の調節エレメントはポリメラーゼＩＩＩプロモーターである。一部の実施形態において、第２の調節エレメントはポリメラーゼＩＩプロモーターである。一部の実施形態において、ダイレクトリピートは１６ｎｔの最小長さ及び単一のステムループを有する。更なる実施形態において、ダイレクトリピートは１６ｎｔより長い長さ、好ましくは１７ｎｔ超を有し、且つ２つ以上のステムループ又は最適化された二次構造を有する。
【０４９１】
一態様において、本発明は、（ａ）ダイレクトリピート配列とＤＲ配列の下流に１つ以上のガイド配列を挿入するための１つ以上の挿入部位とに作動可能に連結された第１の調節エレメント［ガイド配列は、発現すると、真核細胞内の標的配列へのＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体の配列特異的結合を導き、Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体は、（１）標的配列にハイブリダイズするガイド配列、及び（２）ＤＲ配列と複合体を形成したＣａｓ９を含む］；及び／又は（ｂ）核局在化配列を含む前記Ｃａｓ９酵素をコードする酵素コード配列に作動可能に連結された第２の調節エレメントを含む真核生物宿主細胞を提供する。一部の実施形態において、宿主細胞は構成成分（ａ）及び（ｂ）を含み；これは本スプリットＣａｓ９を含む。一部の実施形態において、構成成分（ａ）、構成成分（ｂ）、又は構成成分（ａ）及び（ｂ）は、宿主真核細胞のゲノムに安定に組み込まれる。一部の実施形態において、構成成分（ａ）は、第１の調節エレメントに作動可能に連結された２つ以上のガイド配列を更に含み、ここでこれらの２つ以上のガイド配列の各々は、発現すると、真核細胞内の異なる標的配列へのＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体の配列特異的結合を導く。一部の実施形態において、Ｃａｓ９は真核細胞での発現にコドン最適化される。一部の実施形態において、Ｃａｓ９は標的配列の位置における１本又は２本の鎖の切断を導く。好ましい実施形態において、鎖切断は５’オーバーハングを伴う付着末端型切断である。一部の実施形態において、Ｃａｓ９はＤＮＡ鎖切断活性を欠いている。一部の実施形態において、第１の調節エレメントはポリメラーゼＩＩＩプロモーターである。一部の実施形態において、ダイレクトリピートは１６ｎｔの最小長さ及び単一のステムループを有する。更なる実施形態において、ダイレクトリピートは１６ｎｔより長い長さ、好ましくは１７ｎｔ超を有し、且つ２つ以上のステムループ又は最適化された二次構造を有する。ある態様において、本発明は、記載される実施形態のいずれかに係る真核生物宿主細胞を含む非ヒト真核生物；好ましくは多細胞真核生物を提供する。他の態様において、本発明は、記載される実施形態のいずれかに係る真核生物宿主細胞を含む真核生物；好ましくは多細胞真核生物を提供する。これらの態様の一部の実施形態における生物は、動物；例えば哺乳類であってもよい。また、生物は、昆虫などの節足動物であってもよい。生物はまた、植物であってもよい。更に、生物は真菌であってもよい。
【０４９２】
一態様において、本発明は、本明細書に記載される構成成分の１つ以上を含むキットを提供する。一部の実施形態において、本キットはベクター系とキットの使用説明書とを含む。一部の実施形態において、ベクター系は、（ａ）ダイレクトリピート配列とＤＲ配列の下流に１つ以上のガイド配列を挿入するための１つ以上の挿入部位とに作動可能に連結された第１の調節エレメント［ガイド配列は、発現すると、真核細胞内の標的配列へのＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体の配列特異的結合を導き、Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体は、（１）標的配列にハイブリダイズするガイド配列、及び（２）ＤＲ配列と複合体を形成したＣａｓ９を含む］；及び／又は（ｂ）核局在化配列を含む前記Ｃａｓ９酵素をコードする酵素コード配列に作動可能に連結された第２の調節エレメントを含み、及び有利にはこれは本スプリットＣａｓ９を含む。一部の実施形態において、本キットは、系の同じ又は異なるベクター上に位置する構成成分（ａ）及び（ｂ）を含む。一部の実施形態において、構成成分（ａ）は、第１の調節エレメントに作動可能に連結された２つ以上のガイド配列を更に含み、ここでこれらの２つ以上のガイド配列の各々は、発現すると、真核細胞内の異なる標的配列へのＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体の配列特異的結合を導く。一部の実施形態において、Ｃａｓ９は、真核細胞の核内における検出可能な量の前記Ｃａｓ９の蓄積をドライブするのに十分な強度の１つ以上の核局在化配列を含む。一部の実施形態において、Ｃａｓ９酵素は、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）１、野兎病菌亜種ノビシダ（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ  ｓｕｂｓｐ．ｎｏｖｉｃｉｄａ）、プレボテラ・アルベンシス（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ａｌｂｅｎｓｉｓ）、ラクノスピラ科細菌（Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ）ＭＣ２０１７  １、ブチリビブリオ・プロテオクラスチカス（Ｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ  ｐｒｏｔｅｏｃｌａｓｔｉｃｕｓ）、ペレグリニバクテリア細菌（Ｐｅｒｅｇｒｉｎｉｂａｃｔｅｒｉａ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ）ＧＷ２０１１＿ＧＷＡ２＿３３＿１０、パルクバクテリア細菌（Ｐａｒｃｕｂａｃｔｅｒｉａ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ）ＧＷ２０１１＿ＧＷＣ２＿４４＿１７、スミセラ属種（Ｓｍｉｔｈｅｌｌａ  ｓｐ．）ＳＣＡＤＣ、アシダミノコッカス属種（Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．）ＢＶ３Ｌ６、ラクノスピラ科細菌（Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ）ＭＡ２０２０、カンディダタス・メタノプラズマ・テルミツム（Ｃａｎｄｉｄａｔｕｓ  Ｍｅｔｈａｎｏｐｌａｓｍａ  ｔｅｒｍｉｔｕｍ）、ユーバクテリウム・エリゲンス（Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｅｌｉｇｅｎｓ）、モラクセラ・ボボクリ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｂｏｖｏｃｕｌｉ）２３７、レプトスピラ・イナダイ（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ  ｉｎａｄａｉ）、ラクノスピラ科細菌（Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ）ＮＤ２００６、ポルフィロモナス・クレビオリカニス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｃｒｅｖｉｏｒｉｃａｎｉｓ）３、プレボテラ・ディシエンス（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｄｉｓｉｅｎｓ）��及びポルフィロモナス・マカカエ（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｍａｃａｃａｅ）からなる群から選択される細菌種のＣａｓ９であり、これらの生物に由来する突然変異Ｃａｓ９を含み得る。酵素はＣａｓ９ホモログ又はオルソログであってもよい。一部の実施形態において、Ｃａｓ９は真核細胞での発現にコドン最適化される。一部の実施形態において、Ｃａｓ９は標的配列の位置における１本又は２本の鎖の切断を導く。好ましい実施形態において、鎖切断は５’オーバーハングを伴う付着末端型切断である。一部の実施形態において、ＣＲＩＳＰＲ酵素はＤＮＡ鎖切断活性を欠いている。一部の実施形態において、ダイレクトリピートは１６ｎｔの最小長さ及び単一のステムループを有する。更なる実施形態において、ダイレクトリピートは１６ｎｔより長い長さ、好ましくは１７ｎｔ超を有し、且つ２つ以上のステムループ又は最適化された二次構造を有する。
【０４９３】
一態様において、本発明は、真核細胞内の標的ポリヌクレオチドを改変する方法を提供する。一部の実施形態において、本方法は、Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体を標的ポリヌクレオチドに結合させて前記標的ポリヌクレオチドの切断を生じさせ、それにより標的ポリヌクレオチドを改変するステップを含み、ここでＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体は、前記標的ポリヌクレオチド内の標的配列にハイブリダイズするガイド配列と複合体を形成したＣａｓ９を含み、前記ガイド配列はダイレクトリピート配列に連結されている。一部の実施形態において、前記切断は、前記Ｃａｓ９酵素によって標的配列の位置にある１本又は２本の鎖を切断するステップを含み；これは本スプリットＣａｓ９を含む。一部の実施形態において、前記切断は標的遺伝子の転写の減少をもたらす。一部の実施形態において、本方法は、前記切断された標的ポリヌクレオチドを外因性鋳型ポリヌクレオチドによる相同組換えによって修復するステップを更に含み、前記修復は、前記標的ポリヌクレオチドの１つ以上のヌクレオチドの挿入、欠失、又は置換を含む突然変異をもたらす。一部の実施形態において、前記突然変異は、標的配列を含む遺伝子から発現するタンパク質に１つ以上のアミノ酸変化をもたらす。一部の実施形態において、本方法は、前記真核細胞に１つ以上のベクターを送達するステップを更に含み、ここで１つ以上のベクターは、Ｃａｓ９、及びＤＲ配列に連結されたガイド配列のうちの１つ以上の発現をドライブする。一部の実施形態において、前記ベクターは対象の真核細胞に送達される。一部の実施形態において、前記改変は細胞培養物中の前記真核細胞で起こる。一部の実施形態において、本方法は、前記改変の前に対象から前記真核細胞を単離するステップを更に含む。一部の実施形態において、本方法は、前記真核細胞及び／又はそれに由来する細胞を前記対象に戻すステップを更に含む。
【０４９４】
一態様において、本発明は、真核細胞内のポリヌクレオチドの発現を改変する方法を提供する。一部の実施形態において、本方法は、Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体をポリヌクレオチドに結合させて、前記結合により前記ポリヌクレオチドの発現の増加又は減少を生じさせるステップを含み；ここでＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体は、前記ポリヌクレオチド内の標的配列にハイブリダイズするガイド配列であって、ダイレクトリピート配列に連結されているガイド配列と複合体を形成したＣａｓ９を含み；これは本スプリットＣａｓ９を含む。一部の実施形態において、本方法は、前記真核細胞に１つ以上のベクターを送達するステップを更に含み、ここで１つ以上のベクターは、Ｃａｓ９、及びＤＲ配列に連結されたガイド配列のうちの１つ以上の発現をドライブする。
【０４９５】
一態様において、本発明は、突然変異型疾患遺伝子を含むモデル真核細胞を作成する方法を提供する。一部の実施形態において、疾患遺伝子は、疾患の罹患又は発症リスクの増加に関連する任意の遺伝子である。一部の実施形態において、本方法は、（ａ）１つ以上のベクターを真核細胞に導入するステップ［１つ以上のベクターは、Ｃａｓ９、及びダイレクトリピート配列に連結されたガイド配列のうちの１つ以上の発現をドライブする］；及び（ｂ）Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体を標的ポリヌクレオチドに結合させて前記疾患遺伝子内の標的ポリヌクレオチドの切断を生じさせるステップ［Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体は、（１）標的ポリヌクレオチド内の標的配列にハイブリダイズするガイド配列、及び（２）ＤＲ配列と複合体を形成したＣａｓ９を含む］を含み、それにより突然変異型疾患遺伝子を含むモデル真核細胞を作成する；これは本スプリットＣａｓ９を含む。一部の実施形態において、前記切断は、前記Ｃａｓ９酵素によって標的配列の位置にある１本又は２本の鎖を切断するステップを含む。好ましい実施形態において、鎖切断は５’オーバーハングを伴う付着末端型切断である。一部の実施形態において、前記切断は標的遺伝子の転写の減少をもたらす。一部の実施形態において、本方法は、前記切断された標的ポリヌクレオチドを外因性鋳型ポリヌクレオチドによる相同組換えによって修復するステップを更に含み、前記修復は、前記標的ポリヌクレオチドの１つ以上のヌクレオチドの挿入、欠失、又は置換を含む突然変異をもたらす。一部の実施形態において、前記突然変異は、標的配列を含む遺伝子からのタンパク質発現に１つ以上のアミノ酸変化をもたらす。
【０４９６】
一態様において、本発明は、疾患遺伝子に関連する細胞シグナル伝達イベントを調節する生物学的に活性な薬剤の開発方法を提供する。一部の実施形態において、疾患遺伝子は、疾患の罹患又は発症リスクの増加に関連する任意の遺伝子である。一部の実施形態において、本方法は、（ａ）記載される実施形態のいずれか一つのモデル細胞に試験化合物を接触させるステップ；及び（ｂ）前記疾患遺伝子の前記突然変異に関連する細胞シグナル伝達イベントの低下又は増大の指標となる読取りの変化を検出するステップを含み、それにより前記疾患遺伝子に関連する前記細胞シグナル伝達イベントを調節する前記生物学的に活性な薬剤が開発される。
【０４９７】
一態様において、本発明は、ダイレクトリピート配列の下流にガイド配列を含む組換えポリヌクレオチドを提供し、ここでガイド配列は、発現すると、真核細胞に存在する対応する標的配列へのＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体の配列特異的結合を導く。一部の実施形態において、標的配列は真核細胞に存在するウイルス配列である。一部の実施形態において、標的配列は癌原遺伝子又は癌遺伝子である。
【０４９８】
一態様において、本発明は、１つ以上の細胞内の遺伝子に１つ以上の突然変異を導入することにより１つ以上の細胞を選択する方法を提供し、この方法は、１つ又は複数の細胞に１つ以上のベクターを導入するステップ［ここで１つ以上のベクターは、Ｃａｓ９、ダイレクトリピート配列に連結されたガイド配列、及び編集用鋳型のうちの１つ以上の発現をドライブし；ここで編集用鋳型は、Ｃａｓ９切断を無効にする１つ以上の突然変異を含む］；選択されるべき１つ又は複数の細胞内の標的ポリヌクレオチドと編集用鋳型を相同組換えさせるステップ；Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体を標的ポリヌクレオチドに結合させて前記遺伝子内の標的ポリヌクレオチドの切断を生じさせるステップ［ここでＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体は、（１）標的ポリヌクレオチド内の標的配列にハイブリダイズするガイド配列、及び（２）ダイレクトリピート配列と複合体を形成したＣａｓ９を含み、ここでＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体が標的ポリヌクレオチドに結合すると細胞死が誘導される］を含み、それにより、１つ以上の突然変異が導入された１つ以上の細胞の選択が可能になり；これは本スプリットＣａｓ９を含む。本発明の別の好ましい実施形態において、選択される細胞は真核細胞であってもよい。本発明の態様は、選択マーカー又は対抗選択系を含み得る二段階プロセスが不要な特異的細胞の選択を可能にする。
【０４９９】
本明細書には、語句「これは本スプリットＣａｓ９を含む」又は同様の文があり；及びこれは、本明細書の実施形態におけるＣａｓ９が本明細書に考察されるとおりのスプリットＣａｓ９であり得ることを示すためのものである。
【０５００】
ある態様において、本発明は、誘導性ヘテロ二量体の第１の半体に結合した第１のＣａｓ９融合構築物と誘導性ヘテロ二量体の第２の半体に結合した第２のＣａｓ９融合構築物とを含む、天然に存在しない又はエンジニアリングされた誘導性Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系に関し、第１のＣａｓ９融合構築物は１つ以上の核局在化シグナルに作動可能に連結され、第２のＣａｓ９融合構築物は核外移行シグナルに作動可能に連結され、誘導物質エネルギー源に接触すると誘導性ヘテロ二量体の第１及び第２の半体が一体になり、誘導性ヘテロ二量体の第１及び第２の半体が一体になると、第１及び第２のＣａｓ９融合構築物が機能性Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系を構成することが可能となり、Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系が、細胞の目的のゲノム遺伝子座にある標的配列にハイブリダイズ可能なガイド配列を含むガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）を含み、及び機能性Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系がゲノム遺伝子座を編集して遺伝子発現を変化させる。本発明のある実施形態において、誘導性ヘテロ二量体の第１の半体はＦＫＢＰ１２であり、及び誘導性ヘテロ二量体の第２の半体はＦＲＢである。本発明の別の実施形態において、誘導物質エネルギー源はラパマイシンである。
【０５０１】
誘導物質エネルギー源は、単純に誘導物質又は二量体化剤であると考えられてもよい。一貫性を保つため本明細書では全体を通して用語「誘導物質エネルギー源」を使用する。誘導物質エネルギー源（又は誘導物質）はＣａｓ９を再構成するように働く。一部の実施形態において、誘導物質エネルギー源は、誘導性二量体の２つの半体の作用によってＣａｓ９の２つのパートを一体にする。従って誘導性二量体の２つの半体は誘導物質エネルギー源の存在下で一体になる。二量体の２つの半体は、誘導物質エネルギー源なしに二量体を形成する（二量体化する）ことはない。
【０５０２】
従って、誘導性二量体の２つの半体は誘導物質エネルギー源と協働して二量体を二量体化する。ひいてはこれがＣａｓ９の第１及び第２のパートを一体にすることにより、Ｃａｓ９を再構成する。
【０５０３】
ＣＲＩＳＰＲ酵素融合構築物は、各々が、スプリットＣａｓ９の１つのパートを含む。これらは、好ましくは本明細書に記載されるＧｌｙＳｅｒリンカーなどのリンカーを介して二量体の２つの半体のうちの一方に融合される。二量体の２つの半体は、一緒になってホモ二量体を形成する実質的に同じ２つの単量体であってもよく、又はそれらは、一緒になってヘテロ二量体を形成する異なる単量体であってもよい。このように、２つの単量体は、完全な二量体のうちの一方の半体であると考えることができる。
【０５０４】
Ｃａｓ９は、Ｃａｓ９酵素の２つのパートが実質的に機能性のＣａｓ９を含むという意味でスプリットである。このＣａｓ９は、ニッカーゼ又はヌクレアーゼ（ＤＮＡの両方の鎖を切断する）などのゲノム編集酵素として（標的ＤＮＡ及びガイドと複合体を形成するとき）機能してもよく、又はそれは、本質的に、典型的にはその触媒ドメインにおける１つ又は複数の突然変異に起因して触媒活性がほとんど僅かしかないか又は全くないＤＮＡ結合タンパク質であるデッドＣａｓ９であってもよい。
【０５０５】
スプリットＣａｓ９の２つのパートは、スプリットＣａｓ９のＮ’末端パート及びＣ’末端パートと考えることができる。この融合物は、典型的にはＣａｓ９のスプリット点にある。換言すれば、スプリットＣａｓ９のＮ’末端パートのＣ’末端が二量体半体のうちの一方に融合し、一方でＣ’末端パートのＮ’末端が他方の二量体半体に融合する。
【０５０６】
Ｃａｓ９は、切断点が新しく作り出されるという意味で分割される必要はない。スプリット点は典型的にはインシリコで設計され、構築物にクローニングされる。一緒になって、スプリットＣａｓ９の２つのパート、Ｎ’末端パート及びＣ’末端パートは、好ましくは野生型アミノ酸（又はそれをコードするヌクレオチド）の少なくとも７０％以上、好ましくは野生型アミノ酸（又はそれをコードするヌクレオチド）の少なくとも８０％以上、好ましくは少なくとも９０％以上、好ましくは少なくとも９５％以上、及び最も好ましくは少なくとも９９％以上を含む完全なＣａｓ９を形成する。何らかのトリミングがある可能性があってもよく、突然変異体が想定される。非機能性ドメインは完全に除去されてもよい。重要な点は、２つのパートが一体にされ得ること、及び所望のＣａｓ９機能が回復し又は元に戻ることである。
【０５０７】
二量体はホモ二量体又はヘテロ二量体であってよい。
【０５０８】
第１のＣａｓ９構築物に作動可能に連結して１つ以上、好ましくは２つのＮＬＳが用いられ得る。第１のＣａｓ９構築物に作動可能に連結して１つ以上、好ましくは２つのＮＥＳが用いられ得る。ＮＬＳ及び／又はＮＥＳは好ましくはスプリットＣａｓ９二量体（即ち半体二量体）融合物に隣接し、即ち、１つのＮＬＳが第１のＣａｓ９構築物のＮ’末端に位置してもよく、及び１つのＮＬＳが第１のＣａｓ９構築物のＣ’末端にあってもよい。同様に、１つのＮＥＳが第２のＣａｓ９構築物のＮ’末端に位置してもよく、及び１つのＮＥＳが第２のＣａｓ９構築物のＣ’末端にあってもよい。Ｎ’末端又はＣ’末端に言及する場合、これらが対応するヌクレオチド配列の５’末端及び３’末端に対応することが理解されるであろう。
【０５０９】
好ましい配置は、第１のＣａｓ９構築物が５’−ＮＬＳ−（Ｎ’末端Ｃａｓ９パート）−リンカー−（二量体の第１の半体）−ＮＬＳ−３’で配置されるというものである。好ましい配置は、第２のＣａｓ９構築物が５’−ＮＥＳ−（二量体の第２の半体）−リンカー−（Ｃ’末端Ｃａｓ９パート）−ＮＥＳ−３’で配置されるというものである。好ましくはこれらの構築物の各々の上流に好適なプロモーターがある。これらの２つの構築物は別個に送達されても、又は一緒に送達されてもよい。
【０５１０】
一部の実施形態において、第２のＣａｓ９構築物に作動可能に連結されているＮＥＳの１つ又は全てがＮＬＳに取り換えられてもよい。しかしながら、これは典型的には好ましくない可能性があり、他の実施形態では、第２のＣａｓ９構築物に作動可能に連結している局在化シグナルは１つ以上のＮＥＳである。
【０５１１】
また、ＮＥＳがスプリットＣａｓ９のＮ’末端断片に作動可能に連結されてもよいこと、及びＮＬＳがスプリットＣａｓ９のＣ’末端断片に作動可能に連結されてもよいことも理解されるであろう。しかしながら、ＮＬＳがスプリットＣａｓ９のＮ’末端断片に作動可能に連結され、及びＮＥＳがスプリットＣａｓ９のＣ’末端断片に作動可能に連結されている配置が好ましいこともある。
【０５１２】
ＮＥＳは、少なくとも誘導物質エネルギー源が提供されるまで（例えば、少なくとも誘導物質にエネルギー源が供給されてその機能を果たすまで）、第２のＣａｓ９融合構築物を核外に局在させるように機能する。誘導物質の存在によって細胞質内での２つのＣａｓ９融合物の二量体化が刺激され、二量体化した第１及び第２のＣａｓ９融合物にとって核に局在することが熱力学的に価値のあるものとなる。理論によって拘束されないが、本出願人らは、ＮＥＳが第２のＣａｓ９融合物を細胞質へと（即ち核外に）隔離すると考える。第１のＣａｓ９融合物上のＮＬＳが、それを核に局在させる。いずれの場合にも、本出願人らはＮＥＳ又はＮＬＳを用いて平衡を所望の方向にシフトさせる（核輸送の平衡）。二量体化は典型的には核外で行われ（ごく僅かな一部が核内で起こり得る）、二量体化した複合体上のＮＬＳが核輸送の平衡を核局在化にシフトさせるため、二量体化し、ひいては再構成されたＣａｓ９が核に侵入する。
【０５１３】
有利には、本出願人らは、スプリットＣａｓ９の機能を元に戻すことが可能である。一過性トランスフェクションを用いてこの概念が証明され、誘導物質エネルギー源の存在下ではバックグラウンドで二量体化が起こる。Ｃａｓ９の別々の断片では活性は見られない。次にレンチウイルス送達による安定発現を用いてこれを展開すると、スプリットＣａｓ９手法を用い得ることが示される。
【０５１４】
この本スプリットＣａｓ９手法は、Ｃａｓ９活性を誘導性にすることが可能となり、従って時間的制御が可能となるため有益である。更に、自己組織化した複合体からのバックグラウンド活性を低下させるために種々の局在配列（即ち、好ましいものとしてＮＥＳ及びＮＬＳ）を用いることができる。組織特異的プロモーター、例えば第１及び第２のＣａｓ９融合構築物の各々に対するものもまた組織特異的ターゲティングに用いることができ、ひいては空間的制御がもたらされ得る。必要に応じて２つの異なる組織特異的プロモーターを使用してより細密な制御を及ぼし得る。発生段階特異的プロモーターに関して同じ手法を用いてもよく、又は発生段階特異的及び組織特異的プロモーターの混合物があってもよく、ここでは第１及び第２のＣａｓ９融合構築物のうち一方が組織特異的プロモーターの制御下にあり（即ちそれに作動可能に連結されているか、又はそれを含む）、一方で第１及び第２のＣａｓ９融合構築物のうちの他方が発生段階特異的プロモーターの制御下にある（即ちそれに作動可能に連結されているか、又はそれを含む）。
【０５１５】
誘導性Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系は、本明細書に記載されるとおりの、例えば第１のＣａｓ９融合構築物に作動可能に連結されたとおりの１つ以上の核局在化配列（ＮＬＳ）を含む。これらの核局在化配列は、理想的には、真核細胞の核に検出可能な量の前記第１のＣａｓ９融合構築物の蓄積をドライブするのに十分な強度である。理論によって拘束されることを望むものではないが、真核生物におけるＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体活性に核局在化配列は必要でなく、しかしかかる配列が含まれると、特に核内の核酸分子の標的化に関して系の活性が亢進し、本２パート系の動作を助けると考えられる。
【０５１６】
同様に、第２のＣａｓ９融合構築物が核外移行配列（ＮＥＳ）に作動可能に連結される。実際には、それは１つ以上の核外移行配列に連結され得る。換言すれば、第２のＣａｓ９融合構築物と共に使用される核外移行配列の数は、好ましくは１又は２又は３つである。典型的には２つが好ましいが、１つが十分であり、従って一部の実施形態では好ましい。ＮＬＳ及びＮＥＳの好適な例は当該技術分野において公知である。例えば、好ましい核外移行シグナル（ＮＥＳ）はヒトタンパク質チロシン（ｔｙｒｏｓｉｎ）キナーゼ２である。好ましいシグナルは種特異的であり得る。
【０５１７】
ＦＲＢ及びＦＫＢＰ系が用いられる場合、ＦＫＢＰは好ましくは核局在化配列（ＮＬＳ）に隣接している。ＦＲＢ及びＦＫＢＰ系が用いられる場合、好ましい配置は、Ｎ’末端Ｃａｓ９−ＦＲＢ−ＮＥＳ：Ｃ’末端Ｃａｓ９−ＦＫＢＰ−ＮＬＳである。従って、第１のＣａｓ９融合構築物がＣ’末端Ｃａｓ９パートを含むことになり、及び第２のＣａｓ９融合構築物がＮ’末端Ｃａｓ９パートを含むことになり得る。
【０５１８】
本発明に有益な別の態様は、それを速やかにオンし得ること、即ちそれが迅速な応答を有することである。理論によって拘束されないが、Ｃａｓ９活性は、既存の（既に存在する）融合構築物の（誘導物質エネルギー源との接触による）二量体化によると、新規融合構築物の発現（特に翻訳）によるよりも速く誘導され得ると考えられる。そのため、第１及び第２のＣａｓ９融合構築物は標的細胞において事前に、即ちＣａｓ９活性が必要になる前に発現させてもよい。次にＣａｓ９活性を時間的に制御し、次に誘導物質エネルギー源を加えることによって速やかに構成させることができ、これは理想的には、例えばベクターによって送達されたＣａｓ９の発現（転写の誘導を含む）によるよりも速く作用する（ヘテロ二量体を二量体化し、それによりＣａｓ９活性を提供する）。
【０５１９】
用語Ｃａｓ９又はＣａｓ９酵素及びＣＲＩＳＰＲ酵素は、特に明らかでない限り本明細書では同義的に使用される。
【０５２０】
本出願人らは、Ｃａｓ９を２つの構成成分に分割することができ、これらは一体に戻されると機能性ヌクレアーゼを再構成することを実証する。本出願人らは、ラパマイシン感受性二量体化ドメインを用いて、Ｃａｓ９媒介性ゲノム編集及び転写調節を時間的に制御するため、化学物質誘導性のＣａｓ９を作成する。言い換えれば、本出願人らは、Ｃａｓ９を、２つの断片に分割することによって化学物質誘導性にし得ること、及びラパマイシン感受性二量体化ドメインを用いてＣａｓ９を制御して再アセンブリし得ることを実証する。本出願人らは、再アセンブルされたＣａｓ９を用いてゲノム編集（ヌクレアーゼ／ニッカーゼ活性による）並びに転写調節（ＤＮＡ結合ドメインとして、いわゆる「デッドＣａｓ９」）を媒介し得ることを示す。
【０５２１】
従って、ラパマイシン感受性二量体化ドメインの使用が好ましい。Ｃａｓ９の再アセンブリが好ましい。再アセンブリは結合活性の回復によって決まり得る。Ｃａｓ９がニッカーゼであるか又は二本鎖切断を誘導する場合、野生型と比較した好適な比較パーセンテージを本明細書に記載する。
【０５２２】
ラパマイシン処理は１２日間続き得る。用量は２００ｎＭであり得る。この時間及び／又はモル濃度の投与は、ヒト胎児腎臓２９３ＦＴ（ＨＥＫ２９３ＦＴ）細胞株に適切な用量の一例であり、これを他の細胞株にも用いることができる。この数字は、インビボ治療適用向けに例えばｍｇ／ｋｇ単位に外挿することができる。しかしながら、対象へのラパマイシン投与に標準的な投薬量が同様に本明細書において用いられることもまた想定される。「標準的な投薬量」とは、ラパマイシンの通常の治療使用下又は主な適用下（即ち臓器拒絶反応の予防用のラパマイシンの投与時に用いられる用量）の投薬量を意味する。
【０５２３】
Ｃａｓ９−ＦＲＢ／ＦＫＢＰ片の好ましい配置が別々であり、ＦＲＢ及びＦＫＢＰがラパマイシンの誘導によって二量体化することにより機能性完全長Ｃａｓ９ヌクレアーゼの再アセンブリが起こるまでは不活性であることは注目に値する。従って、誘導性ヘテロ二量体の第１の半体に結合した第１のＣａｓ９融合構築物を誘導性ヘテロ二量体の第１の半体に結合した第２のＣａｓ９融合構築物と別個に送達し、及び／又はそれと別個に局在させることが好ましい。
【０５２４】
核局在化したＣａｓ９（Ｃ）−ＦＫＢＰ断片と二量体化する可能性が低い細胞質にＣａｓ９（Ｎ）−ＦＲＢ断片を隔離するためには、Ｃａｓ９（Ｎ）−ＦＲＢ上に、ヒトタンパク質チロシン（ｔｙｒｏｓｉｎ）キナーゼ２由来の単一の核外移行配列（ＮＥＳ）を使用すること（Ｃａｓ９（Ｎ）−ＦＲＢ−ＮＥＳ）が好ましい。ラパマイシンの存在下では、Ｃａｓ９（Ｎ）−ＦＲＢ−ＮＥＳはＣａｓ９（Ｃ）−ＦＫＢＰ−２ｘＮＬＳと二量体化して完全なＣａｓ９タンパク質を再構成し、これにより核輸送の平衡が核内移行に向かってシフトし、ＤＮＡターゲティングが可能となる。
【０５２５】
高投薬量のＣａｓ９は、ガイド鎖に対してほとんどミスマッチを呈しないオフターゲット（ＯＴ）配列におけるインデル頻度を悪化させ得る。かかる配列は、ミスマッチが連続していないか、及び／又はガイドのシード領域外にある場合に特に影響を受け易い。従って、Ｃａｓ９活性の時間的制御を用いることにより長期発現実験における投薬量を低下させ、従って構成的に活性なＣａｓ９と比較してオフターゲットインデルの低下がもたらされ得る。
【０５２６】
ウイルス送達が好ましい。詳細には、レンチウイルス又はＡＡＶ送達ベクターが想定される。本出願人らは、レンチＣＲＩＳＰＲプラスミドと同様に、スプリット−Ｃａｓ９レンチウイルス構築物を作成する。スプリット片は、ＡＡＶの約４．７ｋｂのサイズ制限に適合するよう十分に小さくなければならない。
【０５２７】
本出願人らは、スプリットＣａｓ９の安定した低コピー数の発現を用いて、オフターゲット部位に重大な突然変異なく標的化した遺伝子座に実質的なインデルを誘導し得ることを実証する。本出願人らは、Ｃａｓ９断片（本明細書に記載されるスプリット５に基づく２つのパート）をクローニングする。
【０５２８】
例えばＣａｓ９（Ｃ）−ＦＫＢＰ−２ｘＮＬＳ（デッドＣａｓ９（Ｃ）−ＦＫＢＰ−２ｘＮＬＳ−ＶＰ６４）に加えて、ＶＰ６４トランス活性化ドメインを含むデッドＣａｓ９もまた使用し得る。これらの断片は、触媒的に不活性なＣａｓ９−ＶＰ６４融合物（デッドＣａｓ９−ＶＰ６４）を再構成する。ラパマイシンの存在下でＶＰ６４によって転写活性化が誘導され、Ｃａｓ９（Ｃ）−ＦＫＢＰ融合物とＣａｓ９（Ｎ）−ＦＲＢ融合物との二量体化が誘導される。換言すれば、本出願人らはスプリットデッドＣａｓ９−ＶＰ６４の誘導能を試験し、ラパマイシンの存在下ではスプリットデッドＣａｓ９−ＶＰ６４によって転写活性化が誘導されることを明らかにする。そのため、本誘導性Ｃａｓ９に１つ以上の機能ドメイン、例えば転写アクチベーター又はリプレッサー又はヌクレアーゼ（Ｆｏｋ１など）を会合してもよい。機能ドメインはスプリットＣａｓ９の一方のパートに結合し、又はそれと融合してもよい。
【０５２９】
好ましい配置は、第１のＣａｓ９構築物が５’−第１の局在化シグナル−（Ｎ’末端Ｃａｓ９パート）−リンカー−（二量体の第１の半体）−第１の局在化シグナル−３’で配置され、及び第２のＣａｓ９構築物が５’−第２の局在化シグナル−（二量体の第２の半体）−リンカー−（Ｃ’末端Ｃａｓ９パート）−第２の局在化シグナル−機能ドメイン−３’で配置されるというものである。ここでは第２のＣａｓ９構築物の３’末端に機能ドメインが置かれる。或いは、第１のＣａｓ９構築物の５’末端に機能ドメインが置かれてもよい。１つ以上の機能ドメインが３’末端又は５’末端又は両方の末端に用いられてもよい。好ましくはこれらの構築物の各々の上流に好適なプロモーターがある。これらの２つの構築物は別個に送達されても、又は一緒に送達されてもよい。局在化シグナルは、それらが各構築物上で互いに混じり合わない限りＮＬＳ又はＮＥＳであってもよい。
【０５３０】
ある態様において、本発明は、少なくとも１つの突然変異を有しないＣａｓ９酵素と比較したときＣａｓ９が少なくとも９７％、又は１００％のヌクレアーゼ活性の低下を有する誘導性Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系を提供する。
【０５３１】
従って、Ｃａｓ９がデッドＣａｓ９であることもまた好ましい。理想的には、スプリットは常に、１つ又は複数の触媒ドメインが影響を受けないようなものでなければならない。デッドＣａｓ９とは、ＤＮＡ結合は起こるが切断又はニッカーゼ活性は示されないことが意図される。
【０５３２】
ある態様において、本発明は、１つ以上の機能ドメインがＣａｓ９と会合している本明細書に考察されるとおりの誘導性Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系を提供する。この機能ドメインは、スプリットＣａｓ９のうちの一方のパート又は両方と会合（即ち結合又は融合）していてもよい。スプリットＣａｓ９の２つのパートの各々と会合したものがあってもよい。従ってこれらは、典型的には、当該の構築物内にある融合物として、第１及び／又は第２のＣａｓ９融合構築物の一部として提供され得る。機能ドメインは、本明細書で考察するとおり、典型的にはＧｌｙＳｅｒリンカーなどのリンカーを介して融合される。１つ以上の機能ドメインは転写活性化ドメイン又はリプレッサードメインであってもよい。それらは異なるドメインであってもよいが、全ての機能ドメインがアクチベーター又はリプレッサーのいずれかであり、これら２つの混合物は使用されないことが好ましい。
【０５３３】
転写活性化ドメインは、ＶＰ６４、ｐ６５、ＭｙｏＤ１、ＨＳＦ１、ＲＴＡ又はＳＥＴ７／９を含み得る。
【０５３４】
ある態様において、本発明は、Ｃａｓ９と会合した１つ以上の機能ドメインが転写リプレッサードメインである本明細書に考察されるとおりの誘導性Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系を提供する。
【０５３５】
ある態様において、本発明は、転写リプレッサードメインがＫＲＡＢドメインである本明細書に考察されるとおりの誘導性Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系を提供する。
【０５３６】
ある態様において、本発明は、転写リプレッサードメインが、ＮｕＥドメイン、ＮｃｏＲドメイン、ＳＩＤドメイン又はＳＩＤ４Ｘドメインである本明細書に考察されるとおりの誘導性Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系を提供する。
【０５３７】
ある態様において、本発明は、アダプタータンパク質と会合した１つ以上の機能ドメインが、メチラーゼ活性、デメチラーゼ活性、転写活性化活性、転写抑制活性、転写解除因子活性、ヒストン修飾活性、ＲＮＡ切断活性、ＤＮＡ切断活性、ＤＮＡ組込み活性又は核酸結合活性を含む１つ以上の活性を有する本明細書に考察されるとおりの誘導性Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系を提供する。
【０５３８】
ヒストン修飾ドメインもまた、一部の実施形態において好ましい。例示的ヒストン修飾ドメインは以下で考察する。トランスポザーゼドメイン、ＨＲ（相同組換え）機構ドメイン、リコンビナーゼドメイン、及び／又はインテグラーゼドメインもまた、本機能ドメインとして好ましい。一部の実施形態において、ＤＮＡ組込み活性は、ＨＲ機構ドメイン、インテグラーゼドメイン、リコンビナーゼドメイン及び／又はトランスポザーゼドメインを含む。
【０５３９】
ある態様において、本発明は、ＤＮＡ切断活性がヌクレアーゼに起因する本明細書に考察されるとおりの誘導性Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系を提供する。
【０５４０】
ある態様において、本発明は、ヌクレアーゼがＦｏｋ１ヌクレアーゼを含む本明細書に考察されるとおりの誘導性Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系を提供する。
【０５４１】
本スプリットＣａｓ９系と共に好ましいかかる機能ドメインの使用はまた、Ｋｏｎｅｒｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．（「エンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９複合体によるゲノム規模の転写活性化（Ｇｅｎｏｍｅ−ｓｃａｌｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ａｎ  ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９  ｃｏｍｐｌｅｘ）」Ｎａｔｕｒｅ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  １１  Ｄｅｃ  ２０１４）にも詳細に考察されている。
【０５４２】
本系は任意のガイドと共に用いることができる。
【０５４３】
特定の実施形態において、改変されたガイドが用いられ得る。上述のＫｏｎｅｒｍａｎｎ  Ｎａｔｕｒｅ  １１  Ｄｅｃ  ２０１４論文の教示を具体化するガイドが特に好ましい。これらのガイドは、タンパク質と結合するＲＮＡ部分（アプタマー）が加えられるように改変される。かかる１つ又は複数の部分はガイドの一部分を置き換え得る。次に対応するＲＮＡ結合タンパク質ドメインを用いてＲＮＡを認識し、及び本明細書に記載されるものなどの機能ドメインをガイドにリクルートすることができる。これは主にデッドＣａｓ９と共に用いるためであり、転写活性化若しくは抑制又はＦｏｋ１などのヌクレアーゼによるＤＮＡ切断につながる。デッドＣａｓ９と組み合わせたかかるガイドの使用は強力であり、Ｃａｓ９それ自体もまた本明細書で考察するとおりのその独自の機能ドメインと会合している場合には、特に強力である。デッドＣａｓ９（その独自の会合した機能ドメインを有する又は有しない）が本発明に従い再構成するように誘導されるとき、即ちスプリットＣａｓ９であるとき、このツールは特に有用である。
【０５４４】
同様に本発明における使用に好ましいガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）は、細胞の目的のゲノム遺伝子座にある標的配列にハイブリダイズ可能なガイド配列を含むことができ、ここでｇＲＮＡは、１つ以上のアダプタータンパク質に結合する１つ又は複数の個別のＲＮＡ配列の挿入によって改変され、及びアダプタータンパク質は１つ以上の機能ドメインと会合している。Ｃａｓ９は少なくとも１つの突然変異を含んでもよく、そのためＣａｓ９酵素は少なくとも１つの突然変異を有しないＣａｓ９酵素の５％以下のヌクレアーゼ活性を有し；及び／又は少なくとも１つ以上の核局在化配列を含み得る。また、細胞の目的のゲノム遺伝子座にある標的配列にハイブリダイズ可能なガイド配列を含む１つ以上のガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）、少なくとも１つ以上の核局在化配列を含むＣａｓ９酵素を含む天然に存在しない又はエンジニアリングされた組成物も提供され、ここでＣａｓ９酵素は少なくとも１つの突然変異を含み、そのためＣａｓ９酵素は少なくとも１つの突然変異を有しないＣａｓ９酵素の５％以下のヌクレアーゼ活性を有し、少なくとも１つのｇＲＮＡは、１つ以上のアダプタータンパク質に結合する１つ又は複数の個別のＲＮＡ配列の挿入によって改変され、及びアダプタータンパク質は１つ以上の機能ドメインと会合している。
【０５４５】
好ましくは、１つ以上のアダプタータンパク質に結合する１つ又は複数の個別のＲＮＡ配列の挿入によって改変されているｇＲＮＡ。１つ以上のアダプタータンパク質に結合する１つ又は複数の個別のＲＮＡ配列の挿入は、好ましくは、同じ又は異なる１つ又は複数のアダプタータンパク質に特異的なアプタマー配列又は２つ以上のアプタマー配列である。アダプタータンパク質は、好ましくは、ＭＳ２、ＰＰ７、Ｑβ、Ｆ２、ＧＡ、ｆｒ、ＪＰ５０１、Ｍ１２、Ｒ１７、ＢＺ１３、ＪＰ３４、ＪＰ５００、ＫＵ１、Ｍ１１、ＭＸ１、ＴＷ１８、ＶＫ、ＳＰ、ＦＩ、ＩＤ２、ＮＬ９５、ＴＷ１９、ＡＰ２０５、φＣｂ５、φＣｂ８ｒ、φＣｂ１２ｒ、φＣｂ２３ｒ、７ｓ、ＰＲＲ１を含む。特にスプリットデッドＣａｓ９を安定に発現する細胞株が有用であり得る。
【０５４６】
本出願人らは、Ｃａｓ９を２つの個別的な断片に分割することができ、これらは化学物質誘導を用いて一体に戻されると、機能性完全長Ｃａｓ９ヌクレアーゼを再構成することを実証する。スプリットＣａｓ９のアーキテクチャは種々の適用に有用となり得る。例えば、スプリットＣａｓ９は、各断片を異なる組織特異的プロモーター下に置くことによりＣａｓ９活性を横断的細胞集団に制限する遺伝学的戦略を可能にし得る。加えて、ＡＰＡ及びジベレリンなどの異なる化学物質誘導性二量体化ドメインもまた用いることができる。
【０５４７】
誘導物質エネルギー源は、好ましくは化学物質誘導である。
【０５４８】
スプリット位置又は部位は、Ｃａｓ９酵素の第１のパートが第２のパートと分離される点である。一部の実施形態において、第１のパートがアミノ酸１〜Ｘを含むか又はそれをコードし、一方で第２のパートがアミノ酸Ｘ＋１〜最後までを含むか又はそれをコードする。この例では付番は連続的であるが、これは必ずしも必要でないこともあり、なぜならアミノ酸（又はそれをコードするヌクレオチド）は、十分なＤＮＡ結合活性、及び必要であればＤＮＡニッカーゼ又は切断活性、例えば野生型Ｃａｓ９と比較して少なくとも４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は９５％の活性が保持されるならば、分割末端のいずれかの末端からトリミングされ得るためである。
【０５４９】
本明細書に提供される例示的付番は野生型タンパク質、好ましくは野生型ＦｎＣａｓ９を基準にし得る。しかしながら、ＦｎＣａｓ９タンパク質の突然変異体など、野生型Ｃａｓ９の突然変異体を使用し得ることが想定される。付番はまた、例えば何らかのＮ’又はＣ’末端トランケーション又は欠失が用いられ得るため、ＦｎＣａｓ９付番に正確に従わないこともあり、しかしこれは標準的な配列アラインメントツールを使用して対処することができる。オルソログもまた配列アラインメントツールとして好ましい。
【０５５０】
従って、スプリット位置は、例えば結晶データ及び／又は計算構造予測に基づく当該技術分野の通常の技術を用いて選択し得る。
【０５５１】
例えば、Ｃａｓ９ヌクレアーゼの一次構造のコンピュータ分析から、３つの個別的な領域が明らかになる（図１）。第一にＣ末端ＲｕｖＣ様ドメインであり、これは唯一機能的に特徴付けられたドメインである。第二にＮ末端α−ヘリックス領域であり、及び第三に、ＲｕｖＣ様ドメインとα−ヘリックス領域との間に位置する混合α及びβ領域である。Ｃａｓ９一次構造内に、構造化されていない領域の幾つかの小さいストレッチが予想される。溶媒に露出していて、且つ異なるＣａｓ９オルソログ内で保存されていない非構造化領域が、スプリットに好ましいサイドに相当し得る（図２及び図３）。
【０５５２】
以下の表は、Ａｓ及びＬｂＣａｓ９内の非限定的な潜在的スプリット領域を提供する。かかる領域内のスプリット部位が好都合であり得る。
【０５５３】
【表２】
2019022512.tif 000004
【０５５４】
Ｆｎ、Ａｓ及びＬｂ  Ｃａｓ９突然変異体については、潜在的なスプリット部位に対応するのがどの位置かは、例えば配列アラインメントに基づき容易に明らかになるはずである。非Ｆｎ、Ａｓ及びＬｂ酵素については、オルソログと意図されるＣａｓ９との間に比較的高度な相同性が存在する場合にはオルソログの結晶構造を用いることができ、又は計算による予測を用いてもよい。
【０５５５】
理想的には、スプリット位置は領域又はループ内に位置しなければならない。好ましくは、スプリット位置はアミノ酸配列の中断が構造的特徴（例えばα−ヘリックス又はβシート）の部分的又は完全な破壊をもたらさないところに存在する。非構造化領域（それらの領域が結晶中に「凍結」されるほど十分には構造化されていないため結晶構造に現れない領域）が好ましい選択肢であることが多い。本出願人らは、例えば、Ｃａｓ９の表面上に露出している非構造化領域にスプリットを作製し得る。
【０５５６】
本出願人らは、好ましい例として、及び指針として提供される以下の手順に従い得る。非構造化領域は結晶構造に現れないため、本出願人らは、Ｃａｓ９の一次アミノ酸配列を有する結晶の周囲のアミノ酸配列を相互参照する。各非構造化領域は例えば約３〜１０アミノ酸で構成されることができ、これは結晶中に現れない。従って本出願人らはこれらのアミノ酸の間にスプリットを作製する。より多くの潜在的スプリット部位が含まれるように、本出願人らは非構造化領域の場合と同じ基準を用いてＣａｓ９の外部にあるループに位置するスプリットを含める。
【０５５７】
一部の実施形態において、スプリット位置（ｐｏｓｉｔｏｎ）はＣａｓ９のループの外部にある。他の好ましい実施形態において、スプリット位置はＣａｓ９の非構造化領域にある。非構造化領域は、典型的には、結晶パターンから構造を容易に決定できない極めて柔軟性の高い外部ループである。
【０５５８】
スプリット位置が同定されると、好適な構築物を設計することができる。
【０５５９】
典型的には、スプリットアミノ酸の第１のパートのＮ’端側末端（又はそれをコードするヌクレオチドの５’末端）にＮＥＳが位置する。その場合、スプリットアミノ酸の第２のパートのＣ’端側末端（又はそれをコードするヌクレオチドの３’末端）にＮＬＳが位置する。このようにして、第１のＣａｓ９融合構築物を１つ以上の核外移行シグナルに作動可能に連結してもよく、及び第２のＣａｓ９融合構築物を核局在化シグナルに作動可能に連結してもよい。
【０５６０】
当然ながら、逆の配置が提供されてもよく、ここではスプリットアミノ酸の第１のパートのＮ’端側末端（又はそれをコードするヌクレオチドの５’末端）にＮＬＳが位置する。その場合、スプリットアミノ酸の第２のパートのＣ’端側末端（又はそれをコードするヌクレオチドの３’末端）にＮＥＳが位置する。このように、第１のＣａｓ９融合構築物を１つ以上の核局在化シグナルに作動可能に連結してもよく、及び第２のＣａｓ９融合構築物を核外移行シグナルに作動可能に連結してもよい。
【０５６１】
パッケージングのためには、２つのパート（スプリットの両側）をほぼ同じ長さに保つスプリットが有利であり得る。例えば、転写物がほぼ同じサイズであるとき、両片間の化学量論を維持し易くなると考えられる。
【０５６２】
特定の例では、コドン最適化されたヒトＣａｓ９、例えばＦｎＣａｓ９のＮ末端片及びＣ末端片が、それぞれＦＲＢ及びＦＫＢＰ二量体化ドメインに融合する。この配置が好ましいこともある。これらは取り換えられてもよい（即ちＮ’末端にＦＫＢＰ、及びＣ’末端にＦＲＢ）。
【０５６３】
本明細書では、Ｃａｓ９断片を二量体化ドメインと分離するため、（ＧＧＧＧＳ）３などのリンカーが好ましくは使用される。（ＧＧＧＧＳ）３は、比較的長いリンカー（１５アミノ酸）であるため好ましい。グリシン残基は最も可動性が高く、及びセリン残基はリンカーがタンパク質の外側にある可能性を高める。（ＧＧＧＧＳ）６  （ＧＧＧＧＳ）９又は（ＧＧＧＧＳ）１２が、好ましくは代替として用いられ得る。他の好ましい代替例は、（ＧＧＧＧＳ）１、（ＧＧＧＧＳ）２、（ＧＧＧＧＳ）４、（ＧＧＧＧＳ）５、（ＧＧＧＧＳ）７、（ＧＧＧＧＳ）８、（ＧＧＧＧＳ）１０、又は（ＧＧＧＧＳ）１１である。
【０５６４】
例えば、（ＧＧＧＧＳ）３がＮ’末端Ｃａｓ９断片とＦＲＢとの間に含まれてもよい。例えば、（ＧＧＧＧＳ）３がＦＫＢとＣ’末端Ｃａｓ９断片との間に含まれてもよい。
【０５６５】
代替的なリンカーが利用可能であり、しかしＣａｓ９の２つのパートが一緒になり、ひいてはＣａｓ９活性が元に戻る機会を最大限にするには、高度に可動性のリンカーが最も良好に働くと考えられる。一つの代替例は、ヌクレオプラスミンのＮＬＳをリンカーとして使用し得ることである。
【０５６６】
Ｃａｓ９と任意の機能ドメインとの間にもリンカーを使用することができる。この場合もまた、ここに（ＧＧＧＧＳ）３リンカー（又はその６、９、又は１２リピートバージョン）を使用してもよく、又はＣａｓ９と機能ドメインとの間にヌクレオプラスミンのＮＬＳをリンカーとして使用することができる。
【０５６７】
ＦＲＢ／ＦＫＢＰ系の代替例が想定される。例えばＡＢＡ及びジベレリン系。
【０５６８】
従って、ＦＫＢＰファミリーの好ましい例は、以下の誘導性系のいずれか一つである。ＦＫ５０６の存在下でカルシニューリンＡ（ＣＮＡ）と二量体化するＦＫＢＰ；ＦＫＣｓＡの存在下でＣｙＰ−Ｆａｓと二量体化するＦＫＢＰ；ラパマイシンの存在下でＦＲＢと二量体化するＦＫＢＰ；クーママイシンの存在下でＧｒｙＢと二量体化するＧｙｒＢ；ジベレリンの存在下でＧＩＤ１と二量体化するＧＡＩ；又はＨａＸＳの存在下でＨａｌｏＴａｇと二量体化するＳｎａｐタグ。
【０５６９】
ＦＫＢＰファミリーそれ自体の範囲内での代替例もまた好ましい。例えば、ＦＫ１０１２の存在下でホモ二量体化するＦＫＢＰ（即ち、あるＦＫＢＰが別のＦＫＢＰと二量体化する）。従って、
誘導性ホモ二量体の第１の半体に結合した第１のＣａｓ９融合構築物、及び
誘導性ホモ二量体の第２の半体に結合した第２のＣａｓ９融合構築物、
を含む、天然に存在しない又はエンジニアリングされた誘導性Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系もまた提供され、
第１のＣａｓ９融合構築物は１つ以上の核局在化シグナルに作動可能に連結され、
第２のＣａｓ９融合構築物は（任意選択で１つ以上の）核外移行シグナルに作動可能に連結され、
誘導物質エネルギー源に接触すると誘導性ホモ二量体の第１及び第２の半体が一体になり、
誘導性ホモ二量体の第１及び第２の半体が一体になると、第１及び第２のＣａｓ９融合構築物が機能性Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系を構成することが可能となり、
Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系は、細胞の目的のゲノム遺伝子座にある標的配列にハイブリダイズ可能なガイド配列を含むガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）を含み、及び
機能性Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系は標的配列に結合し、及び任意選択で、ゲノム遺伝子座を編集して遺伝子発現を変化させる。
【０５７０】
一実施形態において、ホモ二量体は好ましくはＦＫＢＰであり、及び誘導物質エネルギー源は好ましくはＦＫ１０１２である。別の実施形態において、ホモ二量体は好ましくはＧｒｙＢであり、及び誘導物質エネルギー源は好ましくはクーママイシンである。別の実施形態において、ホモ二量体は好ましくはＡＢＡであり、及び誘導物質エネルギー源は好ましくはジベレリンである。
【０５７１】
他の実施形態において、二量体はヘテロ二量体である。ヘテロ二量体の好ましい例は、以下の誘導性系のいずれか一つである：ＦＫ５０６の存在下でカルシニューリンＡ（ＣＮＡ）と二量体化するＦＫＢＰ；ＦＫＣｓＡの存在下でＣｙＰ−Ｆａｓと二量体化するＦＫＢＰ；クーママイシンの存在下で、ラパマイシンの存在下でＦＲＢと二量体化するＦＫＢＰ；ジベレリンの存在下でＧＩＤ１と二量体化するＧＡＩ；又はＨａＸＳの存在下でＨａｌｏＴａｇと二量体化するＳｎａｐタグ。
【０５７２】
ＦＫＢＰ／ＦＲＢは十分に特徴付けられており、且つ両方のドメインとも十分に小さく（＜１００アミノ酸）パッケージングの助けとなるため、本出願人らはＦＫＢＰ／ＦＲＢを使用した。更に、ラパマイシンは長い間使用されており、副作用について十分に理解されている。大型の二量体化ドメイン（＞３００ａａ）も機能するはずであるが、Ｃａｓ９再構成を可能にするのに一層長いリンカーが必要となり得る。
【０５７３】
Ｐａｕｌｍｕｒｕｇａｎ  ａｎｄ  Ｇａｍｂｈｉｒ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，Ａｕｇｕｓｔ  １５，２００５  ６５；７４１３）が、ＦＲＢ／ＦＫＢＰ／ラパマイシン系の背景について考察している。別の有用な論文は、Ｃｒａｂｔｒｅｅ  ｅｔ  ａｌ．（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １３，９９−１０７，Ｊａｎ  ２００６）による論稿である。
【０５７４】
ある例では、シングルベクター、発現カセット（プラスミド）が構築される。ｇＲＮＡはＵ６プロモーターの制御下にある。２つの異なるＣａｓ９スプリットが使用される。スプリットＣａｓ９構築物は、スプリットＣａｓ９のＣ末端パートにＧｌｙＳｅｒリンカーを介してＦＫＢＰが融合した、ＮＬＳが隣接する第１のＣａｓ９融合構築物；及びスプリットＣａｓ９のＮ末端パートとＧｌｙＳｅｒリンカーを介してＦＲＢが融合した、ＮＥＳが隣接する第２のＣａｓ９融合構築物をベースとする。第１及び第２のＣａｓ９融合構築物を分離するため、転写時にスプリットするＰ２Ａが使用される。スプリットＣａｓ９はラパマイシンの存在下で野生型と同様のインデル形成を示すが、ラパマイシンの非存在下では、野生型と比べてインデル形成が著しく低下する。
【０５７５】
従って、シングルベクターが提供される。このベクターは、
誘導性二量体の第１の半体に結合した第１のＣａｓ９融合構築物、及び
誘導性二量体の第２の半体に結合した第２のＣａｓ９融合構築物、
を含み、
第１のＣａｓ９融合構築物は１つ以上の核局在化シグナルに作動可能に連結され、
第２のＣａｓ９融合構築物は１つ以上の核外移行シグナルに作動可能に連結され、
誘導物質エネルギー源に接触すると誘導性ヘテロ二量体の第１及び第２の半体が一体になり、
誘導性ヘテロ二量体の第１及び第２の半体が一体になると、第１及び第２のＣａｓ９融合構築物が機能性Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系を構成することが可能となり、
Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系は、細胞の目的のゲノム遺伝子座にある標的配列にハイブリダイズ可能なガイド配列を含むガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）を含み、及び
機能性Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系は標的配列に結合し、及び任意選択で、ゲノム遺伝子座を編集して遺伝子発現を変化させる。これらのエレメントは、好ましくは単一の構築物、例えば発現カセットに提供される。
【０５７６】
第１のＣａｓ９融合構築物には、好ましくは、各末端に少なくとも１つの核局在化シグナルが隣接する。第２のＣａｓ９融合構築物には、好ましくは、各末端に少なくとも１つの核外移行シグナルが隣接する。
【０５７７】
また、それを必要としている対象を治療する方法も提供され、この方法は、系をコードするポリヌクレオチド又は任意の本ベクターで対象を形質転換することにより遺伝子編集を誘導するステップ、及び誘導物質エネルギー源を対象に投与するステップを含む。好適な修復鋳型もまた提供されることができ、これは、例えば、前記修復鋳型を含むベクターによって送達される。
【０５７８】
また、それを必要としている対象を治療する方法も提供され、この方法は、本系をコードするポリヌクレオチド又は任意の本ベクターで対象を形質転換することにより転写活性化又は抑制を誘導するステップであって、前記ポリヌクレオチド又はベクターが触媒的に不活性なＣａｓ９及び１つ以上の関連する機能ドメインをコードするか又はそれを含むステップを含み；本方法は、誘導物質エネルギー源を対象に投与するステップを更に含む。
【０５７９】
前記治療方法に用いられる本系を含む組成物もまた提供される。かかる治療方法のための医薬の製造における本系の使用もまた提供される。
【０５８０】
本系によって治療可能な病態の例は本明細書又は本明細書の引用文献に記載される。
【０５８１】
シングルベクターは転写物スプリット剤、例えばＰ２Ａを含むことができる。Ｐ２Ａは転写物を２つに分割して、第１及び第２のＣａｓ９融合構築物を分離する。分割は「リボソームスキッピング」に起因する。本質的には、リボソームが翻訳中にアミノ酸を読み飛ばし、これによりタンパク質鎖が切れて２つの別個のポリペプチド／タンパク質がもたらされる。シングルベクターはまた、低バックグラウンド活性は懸念されないが、高い誘導性活性が所望される適用にも有用である。
【０５８２】
一例を挙げるとすれば、クローン胚性幹細胞株の作成である。通常の手順は、ｗｔ  Ｃａｓ９又はＣａｓ９ニッカーゼをコードするプラスミドによる一過性トランスフェクションである。これらのプラスミドがＣａｓ９分子を産生し、この分子は数日間活性のまま留まり、オフターゲット活性の可能性がより高い。スプリットＣａｓ９用のシングル発現ベクターを使用すると、「高い」Ｃａｓ９活性をより短い時間ウィンドウ（例えばラパマイシンなどの誘導物質の１用量）に制限することが可能になる。継続的な（毎日の）誘導物質（例えばラパマイシン）処理がなければ、シングル発現スプリットＣａｓ９ベクターの活性は低く、不必要なオフターゲット効果が生じる可能性の低下がもたらされる。
【０５８３】
誘導されたＣａｓ９活性のピークが一部の実施形態において有益であり、これはシングル送達ベクターを使用して最も容易にもたらされ得るが、デュアルベクター系（各ベクターがスプリットＣａｓ９の一方の半体を送達する）によることもまた可能である。ピークは高活性で、且つ短い時間スケール、典型的には誘導物質の寿命にわたるものであってもよい。
【０５８４】
従って、クローン胚性幹細胞株の作成方法が提供され、この方法は、本系をコードするポリヌクレオチド又は本ベクターのうちの１つで１つ以上の胚性幹細胞をトランスフェクトして本スプリットＣａｓ９を発現させるステップ、及び１つ以上の幹細胞に本誘導物質エネルギー源を投与し又は接触させることによりＣａｓ９の再構成を誘導するステップを含む。修復鋳型が提供されてもよい。
【０５８５】
本明細書に記載されるあらゆる方法と同様に、好適なｇＲＮＡ又はガイドが必要となり得ることが理解されるであろう。
【０５８６】
機能ドメインなどが酵素のいずれか一方のパートと「会合」している場合、それらは典型的には融合物である。用語「〜と会合している」は、本明細書では、例えばＣａｓ９のパートと機能ドメインとの間で、一つの分子がどのように別の分子と「会合」しているかに関して用いられる。かかるタンパク質間相互作用の場合、この会合は、抗体がエピトープを認識する方法における認識の観点で考えられてもよい。或いは、一つのタンパク質が別のタンパク質と、それら２つの融合物を介して会合していてもよく、例えば一つのサブユニットが別のサブユニットに融合していてもよい。融合は典型的には、例えば、各タンパク質又はサブユニットをコードするヌクレオチド配列を併せてスプライシングすることにより、一方のアミノ酸配列を他方のアミノ酸配列に加えることによって起こる。或いは、これは、本質的に、融合タンパク質など、２つの分子間の結合又は直接的な連結と考えられてもよい。いずれにしろ、融合タンパク質は２つの目的のサブユニット間（即ち酵素と機能ドメインとの間又はアダプタータンパク質と機能ドメインとの間）にリンカーを含んでもよい。従って、一部の実施形態において、Ｃａｓ９のパートは機能ドメインへの結合によってそれと会合している。他の実施形態において、Ｃａｓ９は機能ドメインと、それらの２つが任意選択で中間リンカーを介して一体に融合されているため、会合している。リンカーの例としては、本明細書で考察されるＧｌｙＳｅｒリンカーが挙げられる。
【０５８７】
誘導物質の他の例としては、光及びホルモンが挙げられる。光について、誘導性二量体はヘテロ二量体であってもよく、二量体の第１の光誘導性半体と二量体の第２の（及び相補的な）光誘導性半体とを含む。第１及び第２の光誘導性二量体半体の好ましい例はＣＩＢ１及びＣＲＹ２系である。ＣＩＢ１ドメインは光感受性クリプトクロム２（ＣＲＹ２）のヘテロ二量体結合パートナーである。
【０５８８】
別の例において、青色光応答性磁石二量体化系（ｐＭａｇ及びｎＭａｇ）がスプリットＣａｓ９タンパク質の２つのパートに融合され得る。光刺激に応答してｐＭａｇとｎＭａｇとが二量体化し、Ｃａｓ９が再構成する。例えば、かかる系については、Ｎｉｈｏｎｇａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．（Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．３３，７５５−７９０，２０１５）にＣａｓ９に関連して記載されている。
【０５８９】
本発明は、誘導物質エネルギー源が熱、超音波、電磁エネルギー又は化学物質であり得ることを包含する。本発明の好ましい実施形態において、誘導物質エネルギー源は、抗生物質、小分子、ホルモン、ホルモン誘導体、ステロイド又はステロイド誘導体であってもよい。より好ましい実施形態において、誘導物質エネルギー源は、アブシジン酸（ＡＢＡ）、ドキシサイクリン（ＤＯＸ）、クマート、ラパマイシン、４−ヒドロキシタモキシフェン（４ＯＨＴ）、エストロゲン又はエクジソンであってもよい。本発明は、少なくとも１つのスイッチが、抗生物質ベースの誘導性系、電磁エネルギーベースの誘導性系、小分子ベースの誘導性系、核内受容体ベースの誘導性系及びホルモンベースの誘導性系からなる群から選択され得ることを提供する。より好ましい実施形態において、少なくとも１つのスイッチは、テトラサイクリン（Ｔｅｔ）／ＤＯＸ誘導性系、光誘導性系、ＡＢＡ誘導性系、クマートリプレッサー／オペレーター系、４ＯＨＴ／エストロゲン誘導性系、エクジソンベースの誘導性系及びＦＫＢＰ１２／ＦＲＡＰ（ＦＫＢＰ１２−ラパマイシン複合体）誘導性系からなる群から選択されてもよい。かかる誘導物質についてはまた、本明細書及びＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０５１４１８号明細書（参照により本明細書に援用される）においても考察されている。
【０５９０】
一般に、ｗｔ、ニッカーゼ又はデッドＣａｓ９のいずれであれ（会合した機能ドメインを伴う又は伴わない）、Ｃａｓ９のなし得る任意の使用を本スプリットＣａｓ９手法を用いて探究することができる。その有益性は依然としてＣａｓ９活性の誘導性の性質である。
【０５９１】
更なる例として、ＧＦＰなどの蛍光タンパク質を有するスプリットＣａｓ９融合物を作製することができる。これによりゲノム遺伝子座のイメージングが（「最適化したＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ系によるヒト生細胞のゲノム遺伝子座の動的イメージング（Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ｏｆ  Ｇｅｎｏｍｉｃ  Ｌｏｃｉ  ｉｎ  Ｌｉｖｉｎｇ  Ｈｕｍａｎ  Ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ａｎ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ  ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ  Ｓｙｓｔｅｍ）」Ｃｈｅｎ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ  ２０１３を参照）、但し誘導可能な方法で可能となり得る。そのため、一部の実施形態において、Ｃａｓ９パートのうちの１つ以上が蛍光タンパク質、例えばＧＦＰに会合され得る（及び詳細にはそれと融合され得る）。
【０５９２】
更なる実験は、野生型（ｗｔ）とスプリットＣａｓ９との間で、オンターゲット切断が同じレベルのとき、オフターゲット切断に差があるかどうかに取り組む。これを行うため、本出願人らはｗｔ及びスプリットＣａｓ９プラスミドの一過性トランスフェクションを用い、及び種々の時点で回収する。本出願人らは、オンターゲット切断が±５％以内である一組の試料を見付けた後にオフターゲット活性化（ａｃｔｉｖａｔａｔｉｏｎ）を調べる。本出願人らは、ガイドなしに（レンチウイルスを使用して）ｗｔ又はスプリットＣａｓ９を安定に発現する細胞株を作製する。抗生物質選択の後、別個のレンチウイルスでガイドを送達し、及び種々の時点で回収してオン／オフターゲット切断を計測する。
【０５９３】
本出願人らは、ＦＲＢ（Ｎ）Ｃａｓ９−ＮＥＳ断片に不安定化配列（ＰＥＳＴ、「高応答性レポーター系の開発のためのｍＲＮＡ不安定化及びタンパク質不安定化エレメント（Ｕｓｅ  ｏｆ  ｍＲＮＡ−ａｎｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｄｅｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇ  ｅｌｅｍｅｎｔｓ  ｔｏ  ｄｅｖｅｌｏｐ  ａ  ｈｉｇｈｌｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ  ｒｅｐｏｒｔｅｒ  ｓｙｓｔｅｍ）」Ｖｏｏｎ  ＤＣ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００５を参照）を導入して、スプリットデッドＣａｓ９−ＶＰ６４複合体のより速い分解、ひいてはその安定性の低下を促進する。
【０５９４】
本明細書において他の部分に記載されるとおりのかかる不安定化配列（ＰＥＳＴを含む）は、スプリットＣａｓ９系との使用に有利であり得る。
【０５９５】
スプリットデッドＣａｓ９−ＶＰ６４及びＭＳ２−ｐ６５−ＨＳＦ１＋ガイドを安定に発現する細胞株を作成する。ＰＬＸ抵抗性スクリーニングから、薬物スクリーニングにおいて非可逆的な時限式の転写活性化が有用であり得ることが実証され得る。この手法は、スプリットデッドＣａｓ９−ＶＰ６４が可逆的でない場合に有利であり得る。
【０５９６】
一態様において、本発明は、少なくとも１つのスイッチを含み得る天然に存在しない又はエンジニアリングされたＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系を提供し、ここで前記Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系の活性は、スイッチに関して少なくとも１つの誘導物質エネルギー源と接触させることによって制御される。本発明のある実施形態において、少なくとも１つのスイッチ又は前記Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系の活性に関する制御は、活性化され、増強され、終結され、又は抑制されてもよい。少なくとも１つの誘導物質エネルギー源との接触により、第１の効果及び第２の効果が生じ得る。第１の効果は、核内移行、核外移行、二次構成成分のリクルート（エフェクター分子など）、（タンパク質、ＤＮＡ又はＲＮＡの）コンホメーション変化、切断、カーゴの放出（ケージド分子又は補因子など）、会合又は解離のうちの１つ以上であってもよい。第２の効果は、少なくとも１つのスイッチ又は前記Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系の活性に関する制御の活性化、増強、終結又は抑制のうちの１つ以上であってもよい。一実施形態において、第１の効果及び第２の効果はカスケードで起こり得る。
【０５９７】
本発明の別の態様において、Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系は、少なくとも１つ以上の核局在化シグナル（ＮＬＳ）、核外移行シグナル（ＮＥＳ）、機能ドメイン、可動性リンカー、突然変異、欠失、変化又はトランケーションを更に含み得る。ＮＬＳ、ＮＥＳ又は機能ドメインの１つ以上は条件的に活性化又は不活性化されてもよい。別の実施形態において、突然変異は、転写因子相同性領域の突然変異、ＤＮＡ結合ドメインの突然変異（塩基性ヘリックスループヘリックスの突然変異する塩基性残基など）、内因性ＮＬＳの突然変異又は内因性ＮＥＳの突然変異のうちの１つ以上であってもよい。本発明は、誘導物質エネルギー源が熱、超音波、電磁エネルギー又は化学物質であり得ることを包含する。本発明の好ましい実施形態において、誘導物質エネルギー源は、抗生物質、小分子、ホルモン、ホルモン誘導体、ステロイド又はステロイド誘導体であってもよい。より好ましい実施形態において、誘導物質エネルギー源は、アブシジン酸（ＡＢＡ）、ドキシサイクリン（ＤＯＸ）、クマート、ラパマイシン、４−ヒドロキシタモキシフェン（４ＯＨＴ）、エストロゲン又はエクジソンであってもよい。本発明は、少なくとも１つのスイッチが、抗生物質ベースの誘導性系、電磁エネルギーベースの誘導性系、小分子ベースの誘導性系、核内受容体ベースの誘導性系及びホルモンベースの誘導性系からなる群から選択され得ることを提供する。より好ましい実施形態において、少なくとも１つのスイッチは、テトラサイクリン（Ｔｅｔ）／ＤＯＸ誘導性系、光誘導性系、ＡＢＡ誘導性系、クマートリプレッサー／オペレーター系、４ＯＨＴ／エストロゲン誘導性系、エクジソンベースの誘導性系及びＦＫＢＰ１２／ＦＲＡＰ（ＦＫＢＰ１２−ラパマイシン複合体）誘導性系からなる群から選択されてもよい。
【０５９８】
本願に詳述されるとおりの制御の態様は、少なくとも１つ以上のスイッチに関する。用語「スイッチ」は、本明細書で使用されるとき、生物学的機能のあらゆる側面（当該機能の活性化、抑制、増強又は終結など）を含め、変化に影響を及ぼすように協調的に働く系又は一組の構成成分を指す。一態様において、用語のスイッチは、遺伝子調節タンパク質の基本的構成成分と、これらのタンパク質が認識する特異的ＤＮＡ配列とを含む遺伝的スイッチを包含する。一態様において、スイッチは、遺伝子調節において用いられる誘導性系及び抑制性系に関する。一般に、誘導性系は、遺伝子発現を可能にする何らかの分子（誘導物質と呼ばれる）の存在がない限り、オフであり得る。この分子は、「発現を誘導する」と言われる。これを起こさせる方法は、制御機構並びに細胞型の違いに依存する。抑制性系は、遺伝子発現を抑制する何らかの分子（コリプレッサーと呼ばれる）の存在下以外ではオンである。この分子は、「発現を抑制する」と言われる。これを起こさせる方法は、制御機構並びに細胞型の違いに依存する。用語「誘導性」は、本明細書で使用されるとき、関与する分子機構に関係なくスイッチのあらゆる態様を包含し得る。従って、本発明に包含されるとおりのスイッチには、限定はされないが、抗生物質ベースの誘導性系、電磁エネルギーベースの誘導性系、小分子ベースの誘導性系、核内受容体ベースの誘導性系及びホルモンベースの誘導性系が含まれ得る。好ましい実施形態において、スイッチは、テトラサイクリン（Ｔｅｔ）／ＤＯＸ誘導性系、光誘導性系、アブシジン酸（ＡＢＡ）誘導性系、クマートリプレッサー／オペレーター系、４ＯＨＴ／エストロゲン誘導性系、エクジソンベースの誘導性系又はＦＫＢＰ１２／ＦＲＡＰ（ＦＫＢＰ１２−ラパマイシン複合体）誘導性系であってもよい。
【０５９９】
本Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系は、個々の内因性遺伝子の発現を時間的及び空間的に正確に調節し又は変化させるように設計され得る。Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系は、目的の遺伝子のプロモーター配列に結合して遺伝子発現を変更するように設計され得る。Ｃａｓ９は２つに分割されてもよく、ここでは一方の半体がクリプトクロムヘテロ二量体（クリプトクロム−２又はＣＩＢ１）の一方の半体に融合し、一方で残りのクリプトクロムパートナーがＣａｓ９の他方の半体に融合する。一部の態様において、転写エフェクタードメインもまた、Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系に含まれ得る。エフェクタードメインは、ＶＰ１６、ＶＰ６４、若しくはｐ６５などのアクチベーター、又はＫＲＡＢ、ＥｎＲ、若しくはＳＩＤなどのリプレッサーのいずれかであり得る。刺激されていない状態では、一方の半体のＣａｓ９−クリプトクロム２タンパク質は目的の遺伝子のプロモーターに局在し、しかしＣＩＢ１−エフェクタータンパク質に結合はしない。青色スペクトル光で刺激すると、クリプトクロム−２が活性化してコンホメーション変化を起こし、その結合ドメインが露出する。ひいてはＣＩＢ１がクリプトクロム−２に結合し、目的の遺伝子のプロモーター領域へのＣａｓ９の第２の半体の局在化がもたらされ、ゲノム編集が開始され、それにより遺伝子の過剰発現又はサイレンシングが生じ得る。ＬＩＴＥの態様については、Ｌｉｕ，Ｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００８及びＫｅｎｎｅｄｙ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２０１０（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に更に記載されている。
【０６００】
機能を更に調節し得るアクチベーター及びリプレッサードメインが、種、強度、機構、持続期間、サイズ、又はあらゆる他のパラメータに基づき選択されてもよい。好ましいエフェクタードメインとしては、限定はされないが、トランスポザーゼドメイン、インテグラーゼドメイン、リコンビナーゼドメイン、リゾルバーゼドメイン、インベルターゼドメイン、プロテアーゼドメイン、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼドメイン、ＤＮＡデメチラーゼドメイン、ヒストンアセチラーゼドメイン、ヒストンデアセチラーゼドメイン、ヌクレアーゼドメイン、リプレッサードメイン、アクチベータードメイン、核局在化シグナルドメイン、転写−タンパク質リクルートドメイン、細胞取込み活性関連ドメイン、核酸結合ドメイン又は抗体提示ドメインが挙げられる。
【０６０１】
更に化学物質誘導性系を作成する幾つかの異なる方法がある：１．アブシジン酸（ＡＢＡ）によって誘導可能なＡＢＩ−ＰＹＬベースの系（例えば、ｓｔｋｅ．ｓｃｉｅｎｃｅｍａｇ．ｏｒｇ／ｃｇｉ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ａｂｓｔｒａｃｔ／ｓｉｇｔｒａｎｓ；４／１６４／ｒｓ２のウェブサイトを参照）、２．ラパマイシン（又はラパマイシンをベースとする関連する化学物質）によって誘導可能なＦＫＢＰ−ＦＲＢベースの系（例えば、ｎａｔｕｒｅ．ｃｏｍ／ｎｍｅｔｈ／ｊｏｕｒｎａｌ／ｖ２／ｎ６／ｆｕｌｌ／ｎｍｅｔｈ７６３．ｈｔｍｌのウェブサイトを参照）、３．ジベレリン（ＧＡ）によって誘導可能なＧＩＤ１−ＧＡＩベースの系（例えば、ｎａｔｕｒｅ．ｃｏｍ／ｎｃｈｅｍｂｉｏ／ｊｏｕｒｎａｌ／ｖ８／ｎ５／ｆｕｌｌ／ｎｃｈｅｍｂｉｏ．９２２．ｈｔｍｌのウェブサイトを参照）。
【０６０２】
本発明により企図される別の系は、細胞内局在の変化に基づく化学物質誘導性系である。本出願人らはまた、目的のゲノム遺伝子座を標的化するようにエンジニアリングされた誘導性Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系も包含し、ここでＣａｓ９酵素は、化学物質又はエネルギー感受性タンパク質の異なるパートに更に連結される２つの融合構築物に分割される。化学物質又はエネルギー感受性タンパク質に化学物質が結合し又はエネルギーが伝達されると、この化学物質又はエネルギー感受性タンパク質がＣａｓ９酵素のいずれかの半体の細胞内局在を変化させる（即ちＣａｓ９酵素のいずれかの半体が細胞の細胞質から核に輸送される）ことになる。融合構築物が、再構成されたＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系に対する基質がないためその活性が封鎖されている一つの細胞内コンパートメント又は細胞小器官から、基質が存在する別のところへとこのように輸送されると、構成成分が一緒になって機能的活性を再構成し、次にその所望の基質（即ち哺乳類核内のゲノムＤＮＡ）に接触して標的遺伝子発現の活性化又は抑制をもたらすことが可能になる。
【０６０３】
他の誘導性系、限定はされないが、重金属による調節［Ｍａｙｏ  ＫＥ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １９８２，２９：９９−１０８；Ｓｅａｒｌｅ  ＰＦ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １９８５，５：１４８０−１４８９及びＢｒｉｎｓｔｅｒ  ＲＬ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ）１９８２，２９６：３９−４２］、ステロイドホルモン［Ｈｙｎｅｓ  ＮＥ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １９８１，７８：２０３８−２０４２；Ｋｌｏｃｋ  Ｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ）１９８７，３２９：７３４−７３６及びＬｅｅ  Ｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ）１９８１，２９４：２２８−２３２．］、熱ショック［Ｎｏｕｅｒ  Ｌ：Ｈｅａｔ  Ｓｈｏｃｋ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ．Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ：ＣＲＣ；１９９１］などが企図され、及び他の試薬が開発されている［Ｍｕｌｌｉｃｋ  Ａ，Ｍａｓｓｉｅ  Ｂ：Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ，ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｉｎ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ：Ｓｐｅｉｒ  ＲＥ．Ｗｉｌｅｙ；２０００：１１４０−１１６４及びＦｕｓｓｅｎｅｇｇｅｒ  Ｍ，．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  Ｐｒｏｇ  ２００１，１７：１−５１］。しかしながら、これらの誘導性哺乳類プロモーターには、「オフ」状態の「漏れ易さ」及び誘導物質（熱ショック、重金属、グルココルチコイド等）の多面発現効果など、制限がある。哺乳類細胞における細胞過程への妨害を減らすため、昆虫ホルモン（エクジソン）の使用が提案されている［Ｎｏ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １９９６，９３：３３４６−３３５１］。別のエレガントな系は誘導物質としてラパマイシンを使用し［Ｒｉｖｅｒａ  ＶＭ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｍｅｄ  １９９６、２：１０２８−１０３２］、しかし免疫抑制薬としてのラパマイシンの役割はそのインビボ使用の主要な制約であったため、従って遺伝子発現の制御のため、生物学的に不活性な化合物を見付ける必要があった［Ｓａｅｚ  Ｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ２０００，９７：１４５１２−１４５１７］。
【０６０４】
誘導性系に関しては、以下の節も参照のこと。
【０６０５】
不安定化された酵素：不安定化ドメインを有する又はそれと会合した本発明に係る酵素
一態様において、本発明は、少なくとも１つの不安定化ドメイン（ＤＤ）と会合した、天然に存在しない又はエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲ酵素、好ましくはクラス２  ＣＲＩＳＰＲ酵素、好ましくは本明細書に記載されるとおりのＶ型又はＶＩ型ＣＲＩＳＰＲ酵素、例えば好ましくは、限定されないが、本明細書の他の部分に記載されるとおりのＣａｓ９を提供し；及び、簡略にするため、少なくとも１つの不安定化ドメイン（ＤＤ）と会合したかかる天然に存在しない又はエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲ酵素は、本明細書では「ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素」と称する。本明細書の他の部分に記載されるとおりの本発明に係るＣＲＩＳＰＲ酵素のいずれも、本明細書において以下に記載するとおりの不安定化ドメインを有する又はそれと会合しているものとして使用し得ることが理解されるべきである。本明細書の他の部分に記載されるとおりの方法、産物、組成物及び使用のいずれも、以下に更に詳述するとおりの不安定化ドメインと会合したＣＲＩＳＰＲ酵素に等しく適用可能である。
【０６０６】
更なる指針として、以下の詳細な態様及び実施形態を提供する。
【０６０７】
本節に記載されるとおりの態様及び実施形態がＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素、ＤＤ−Ｃａｓ、ＤＤ−Ｃａｓ９Ｃａｓ９、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ又はＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系又は複合体に関するとき、接頭語「ＤＤ」のない用語「ＣＲＩＳＰＲ」、「Ｃａｓ」、「Ｃａｓ９」、「ＣＲＩＳＰＲ系」、「ＣＲＩＳＰＲ複合体」、「ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ」、「ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９」などは、特に本開示がＤＤの実施形態に読めると文脈上認められるとき、接頭語ＤＤを有するものと見なし得る。従って、一態様において、本発明は、ＣＲＩＳＰＲ系（これはＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ系及び／又はＣＲＩＳＰＲ系として読むことができる）の１つ以上のエレメントの使用方法を提供する。本発明のＣＲＩＳＰＲ複合体は、標的ポリヌクレオチドを改変する有効な手段を提供する。本発明のＣＲＩＳＰＲ複合体は、多種多様な細胞型の標的ポリヌクレオチドを改変（例えば、欠失、挿入、転位、不活性化、活性化）することを含め、幅広い有用性を有する。そのため本発明のＣＲＩＳＰＲ複合体は、例えば、遺伝子療法、薬物スクリーニング、疾患診断、及び予後判定において、広範な適用性を有する。
【０６０８】
一態様において、本発明は、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素、例えば、ＣＲＩＳＰＲ酵素がＣａｓタンパク質であるようなＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素（本明細書では「ＤＤ−Ｃａｓタンパク質」と称され、即ち、「ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９複合体」などの用語の前にある「ＤＤ」は、少なくとも１つの不安定化ドメインが会合したＣａｓ９タンパク質を有するＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９複合体を意味する）、有利には少なくとも１つの不安定化ドメインと会合したＤＤ−Ｃａｓタンパク質、例えばＣａｓ９タンパク質（本明細書では「ＤＤ−Ｃａｓ９タンパク質」と称される）と、ＤＮＡ分子などの核酸分子を標的化するガイドＲＮＡとを含み、それによってガイドＲＮＡが核酸分子、例えばＤＮＡ分子を標的化する、エンジニアリングされた天然に存在しないＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系を提供する。核酸分子、例えばＤＮＡ分子は、遺伝子産物をコードすることができる。一部の実施形態において、ＤＤ−Ｃａｓタンパク質は、遺伝子産物をコードするＤＮＡ分子を切断し得る。一部の実施形態において、遺伝子産物の発現が変化する。Ｃａｓタンパク質とガイドＲＮＡとは天然では一緒に存在しない。本発明は、任意選択で適用可能な場合にはｔｒａｃｒ配列に融合したガイド配列を含むガイドＲＮＡを包含する。本発明は更に、真核細胞での発現にコドン最適化されたＣａｓタンパク質のコーディングを包含する。好ましい実施形態において真核細胞は哺乳類細胞であり、より好ましい実施形態において哺乳類細胞はヒト細胞である。遺伝子産物の発現は減少し得る。ＣＲＩＳＰＲ酵素はＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系の一部を形成してもよく、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系は、細胞の目的のゲノム遺伝子座にある標的配列にハイブリダイズ可能なガイド配列を含むガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）を更に含む。一部の実施形態において、機能性ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系は標的配列に結合する。一部の実施形態において、機能性ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系は標的配列を編集してもよく、例えば、標的配列がゲノム遺伝子座を含んでもよく、及び一部の実施形態では遺伝子発現の変化があり得る。一部の実施形態において、機能性ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系は更なる機能ドメインを含み得る。一部の実施形態において、本発明は、遺伝子産物の発現を変化させ又は改変する方法を提供する。本方法は、標的核酸、例えばＤＮＡ分子を含有する細胞、又は標的核酸、例えばＤＮＡ分子を含有し及び発現する細胞に導入するステップを含み得る；例えば、標的核酸は遺伝子産物をコードし、又は遺伝子産物の発現をもたらし得る（例えば調節配列）。
【０６０９】
一部の実施形態において、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素はＤＤ−Ｃａｓ９である。一部の実施形態において、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素はサブタイプＶ−Ａ又はＶ−Ｂ  ＣＲＩＳＰＲ酵素である。一部の実施形態において、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素はＣａｓ９である。一部の実施形態において、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素はＡｓ  ＤＤ−Ｃａｓ９である。一部の実施形態において、ＣＲＩＳＰＲ酵素はＬｂ  ＤＤ−Ｃａｓ９である。一部の実施形態において、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素はＤＮＡの両方の鎖を切断して二本鎖切断（ＤＳＢ）を作り出す。一部の実施形態において、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素はニッカーゼである。一部の実施形態において、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素はデュアルニッカーゼである。一部の実施形態において、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素はデッドＣａｓ９、例えば、実質的にヌクレアーゼ活性を有しないＣａｓ９、例えば、野生型Ｃａｓ９又はそれに対する突然変異を有したことがないＣａｓ９と比較したときヌクレアーゼ活性が５％以下のＣａｓ９である。好適なＣａｓ９突然変異については本明細書の他の部分に記載され、例えば、ＦｎＣａｓ９ｐ  ＲｕｖＣドメインにおけるアミノ酸位置を基準としてＤ９１７Ａ、Ｅ１００６Ａ、Ｅ１０２８Ａ、Ｄ１２２７Ａ、Ｄ１２５５Ａ、Ｎ１２５７Ａ、Ｄ９１７Ａ、Ｅ１００６Ａ、Ｅ１０２８Ａ、Ｄ１２２７Ａ、Ｄ１２５５Ａ及びＮ１２５７Ａ；又は例えば、本明細書の他の部分に記載されるとおりの推定上の第２のヌクレアーゼドメインを基準としてＮ５８０Ａ、Ｎ５８４Ａ、Ｔ５８７Ａ、Ｗ６０９Ａ、Ｄ６１０Ａ、Ｋ６１３Ａ、Ｅ６１４Ａ、Ｄ６１６Ａ、Ｋ６２４Ａ、Ｄ６２５Ａ、Ｋ６２７Ａ及びＹ６２９Ａが挙げられる。
【０６１０】
一部の一般的な実施形態において、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素は１つ以上の機能ドメインと会合している。一部のより具体的な実施形態において、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素はデッドＣａｓ９であり、及び／又は１つ以上の機能ドメインと会合している。一部の実施形態において、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素は、例えばα−ヘリックス又はα／β混合二次構造のトランケーションを含む。一部の実施形態において、トランケーションには、除去又はリンカーによる置換が含まれる。一部の実施形態において、リンカーは分枝状であるか、又は他の形でＤＤ及び／又は機能ドメインの繋留を可能にする。一部の実施形態において、ＣＲＩＳＰＲ酵素は融合タンパク質を介してＤＤと会合している。一部の実施形態において、ＣＲＩＳＰＲ酵素はＤＤに融合している。換言すれば、ＤＤは前記ＣＲＩＳＰＲ酵素との融合によってＣＲＩＳＰＲ酵素と会合していてもよい。一部の実施形態において、酵素は改変ＣＲＩＳＰＲ酵素であると考えられてもよく、ここでＣＲＩＳＰＲ酵素は少なくとも１つの不安定化ドメイン（ＤＤ）に融合している。一部の実施形態において、ＤＤは、コネクタータンパク質を介して、例えばストレプトアビジン−ビオチン系などのマーカー系などのシステムを用いてＣＲＩＳＰＲ酵素と会合していてもよい。このように、当該のコネクターに対する高親和性リガンドに特異的なコネクタータンパク質とＣＲＩＳＰＲ酵素との融合物が提供され、ここではＤＤが前記高親和性リガンドに結合される。例えば、ストレプトアビジン（ｓｔｒｅｐａｖｉｄｉｎ）が、ＣＲＩＳＰＲ酵素に融合したコネクターであってもよく、一方、ビオチンがＤＤに結合されてもよい。共存するとき、ストレプトアビジンがビオチンに結合し、ひいてはＣＲＩＳＰＲ酵素がＤＤに結び付けられる。簡単にするため、ＣＲＩＳＰＲ酵素とＤＤとの融合が、一部の実施形態では好ましい。一部の実施形態において、この融合は、ＤＤとＣＲＩＳＰＲ酵素との間にリンカーを含む。一部の実施形態では、ＣＲＩＳＰＲ酵素のＮ端側末端への融合であってもよい。一部の実施形態において、少なくとも１つのＤＤがＣＲＩＳＰＲ酵素のＮ末端に融合する。一部の実施形態では、ＣＲＩＳＰＲ酵素のＣ端側末端への融合であってもよい。一部の実施形態において、少なくとも１つのＤＤがＣＲＩＳＰＲ酵素のＣ末端に融合する。一部の実施形態において、１つのＤＤがＣＲＩＳＰＲ酵素のＮ端側末端に融合し、もう１つのＤＤがＣＲＩＳＰＲ酵素のＣ末端に融合してもよい。一部の実施形態において、ＣＲＩＳＰＲ酵素は少なくとも２つのＤＤと会合し、ここでは第１のＤＤがＣＲＩＳＰＲ酵素のＮ末端に融合し、且つ第２のＤＤがＣＲＩＳＰＲ酵素のＣ末端に融合し、第１及び第２のＤＤは同じであるか又は異なる。一部の実施形態では、ＤＤのＮ端側末端への融合であってもよい。一部の実施形態では、ＤＤのＣ端側末端への融合であってもよい。一部の実施形態において、融合はＣＲＩＳＰＲ酵素のＣ端側末端とＤＤのＮ端側末端との間であってもよい。一部の実施形態において、融合はＤＤのＣ端側末端とＣＲＩＳＰＲ酵素のＮ端側末端との間であってもよい。少なくとも１つのＮ末端融合を含むＤＤでは、少なくとも１つのＣ末端融合を含むＤＤと比べてバックグラウンドが低いことが観察された。Ｎ末端融合及びＣ末端融合を組み合わせるとバックグラウンドは最小になったが、全体的な活性が最も低かった。有利にはＤＤは、少なくとも１つのＮ末端融合又は少なくとも１つのＮ末端融合＋少なくとも１つのＣ末端融合で提供される。及び当然ながら、ＤＤは少なくとも１つのＣ末端融合によって提供されてもよい。
【０６１１】
特定の実施形態において、誘導性調節のためなどのタンパク質不安定化ドメインは、例えばＣａｓ９のＮ端及び／又はＣ端に融合させることができる。加えて、不安定化ドメインは、例えばＣａｓ９の一次配列の溶媒露出ループに導入することができる。Ｃａｓ９ヌクレアーゼの一次構造のコンピュータ分析から、３つの個別的な領域が明らかになる。第一にＣ末端ＲｕｖＣ様ドメインであり、これは唯一機能的に特徴付けられたドメインである。第二にＮ末端α−ヘリックス領域であり、及び第三に、ＲｕｖＣ様ドメインとα−ヘリックス領域との間に位置する混合α及びβ領域である。Ｃａｓ９一次構造内に、構造化されていない領域の幾つかの小さいストレッチが予想される。溶媒に露出していて、且つ異なるＣａｓ９オルソログ内で保存されていない非構造化領域が、スプリット及び小さいタンパク質配列の挿入に好ましいサイドである。加えて、これらのサイドを用いてＣａｓ９オルソログ間のキメラタンパク質を生成することができる。
【０６１２】
一部の実施形態において、ＤＤはＥＲ５０である。このＤＤの対応する安定化リガンドは、一部の実施形態において４ＨＴである。そのため、一部の実施形態では、少なくとも１つのＤＤのうちの１つがＥＲ５０であり、従って安定化リガンドが４ＨＴ又はＣＭＰ８である。一部の実施形態において、ＤＤはＤＨＦＲ５０である。このＤＤの対応する安定化リガンドは、一部の実施形態においてＴＭＰである。そのため、一部の実施形態では、少なくとも１つのＤＤのうち１つがＤＨＦＲ５０であり、従って安定化リガンドがＴＭＰである。一部の実施形態において、ＤＤはＥＲ５０である。このＤＤの対応する安定化リガンドは、一部の実施形態においてＣＭＰ８である。従ってＣＭＰ８は、ＥＲ５０系における４ＨＴの代替となる安定化リガンドであり得る。ＣＭＰ８及び４ＨＴを競合的に使用し得る／使用するべきである可能性があり得るが、一部の細胞型はこれらの２つのリガンドのうちのいずれか一方の影響を受け易いこともあり、及び本開示及び当該技術分野における知識から、当業者はＣＭＰ８及び／又は４ＨＴを使用することができる。
【０６１３】
一部の実施形態において、１つ又は２つのＤＤがＣＲＩＳＰＲ酵素のＮ端側末端に融合され、１つ又は２つのＤＤがＣＲＩＳＰＲ酵素のＣ末端に融合されてもよい。一部の実施形態では、少なくとも２つのＤＤがＣＲＩＳＰＲ酵素と会合し、及びそれらのＤＤは同じＤＤであり、即ちＤＤは同種である。従って、ＤＤの両方（又は２つ以上）がＥＲ５０  ＤＤであり得る。一部の実施形態ではこれが好ましい。或いは、ＤＤの両方（又は２つ以上）がＤＨＦＲ５０  ＤＤであり得る。これもまた、一部の実施形態では好ましい。一部の実施形態において、少なくとも２つのＤＤがＣＲＩＳＰＲ酵素と会合し、及びそれらのＤＤは異なるＤＤであり、即ちＤＤは異種である。従って、ＤＤのうちの１つがＥＲ５０であり得る一方、ＤＤのうちの１つ以上又は任意の他のＤＤがＤＨＦＲ５０であり得る。異種である２つ以上のＤＤを有することは、より高い分解制御レベルをもたらし得るため有利であり得る。Ｎ端又はＣ端における２つ以上のＤＤのタンデム融合が分解を増強し得る；及びかかるタンデム融合は、例えばＥＲ５０−ＥＲ５０−Ｃａｓ９又はＤＨＦＲ−ＤＨＦＲ−Ｃａｓ９であり得る。いずれの安定化リガンドも存在しないならば高レベルの分解が起こり、一方の安定化リガンドが存在せず、他方の（又は別の）安定化リガンドが存在するならば中間レベルの分解が起こり得る一方、安定化リガンドの両方（又は２つ以上）が存在するならば低レベルの分解が起こり得ることが想定される。制御はまた、Ｎ末端ＥＲ５０  ＤＤ及びＣ末端ＤＨＦＲ５０  ＤＤを有することによってももたらされ得る。
【０６１４】
一部の実施形態において、ＣＲＩＳＰＲ酵素とＤＤの融合物は、ＤＤとＣＲＩＳＰＲ酵素との間にリンカーを含む。一部の実施形態において、リンカーはＧｌｙＳｅｒリンカーである。一部の実施形態において、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素は少なくとも１つの核外移行シグナル（ＮＥＳ）を更に含む。一部の実施形態において、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素は２つ以上のＮＥＳを含む。一部の実施形態において、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素は少なくとも１つの核局在化シグナル（ＮＬＳ）を含む。これは、ＮＥＳに加えて含むのであってもよい。一部の実施形態において、ＣＲＩＳＰＲ酵素は、ＣＲＩＳＰＲ酵素とＤＤとの間のリンカーとして、又はその一部として、局在化（核内移行又は核外移行）シグナルを含むか、又はそれから本質的になるか、又はそれからなる。ＨＡ又はＦｌａｇタグもまた、リンカーとしての本発明の範囲内にある。本出願人らはＮＬＳ及び／又はＮＥＳをリンカーとして使用し、また、ＧＳほどの短さのものから最大（ＧＧＧＧＳ）３に至るまでのグリシンセリンリンカーも使用する。
【０６１５】
ある態様において、本発明は、ＣＲＩＳＰＲ酵素及び関連ＤＤをコードするポリヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、コードされるＣＲＩＳＰＲ酵素及び関連ＤＤは、第１の調節エレメントに作動可能に連結される。一部の実施形態において、ＤＤが同様にコードされ、且つ第２の調節エレメントに作動可能に連結される。有利には、ここでのＤＤは安定化リガンドを「モップアップ（ｍｏｐ  ｕｐ）」するものであり、そのため有利には、これは、例えば本明細書に考察されるとおり、酵素に会合したものと同じＤＤ（即ち同じタイプのドメイン）である（用語「モップアップ」は本明細書で考察するとおりの意味であり、行動をそれに寄与し又はそれを完了させるため行うことも伝え得ると理解されるものとする）。ＣＲＩＳＰＲ酵素に会合しない過剰なＤＤで安定化リガンドをモップアップすることにより、ＣＲＩＳＰＲ酵素のより高い分解が見られることになる。理論によって拘束されないが、追加の又は過剰な非会合ＤＤが加えられることに伴い、ＣＲＩＳＰＲ酵素と会合したＤＤと複合体を形成し又はそれに結合する安定化リガンドから離れる方に平衡がシフトし、代わりに遊離ＤＤ（即ちＣＲＩＳＰＲ酵素と会合していないもの）と複合体を形成し又はそれに結合する安定化リガンドの方に一層多く移るであろうことが想定される。従って、ＣＲＩＳＰＲ酵素の分解は増加してもＣＲＩＳＰＲ酵素活性は低下することが所望される場合、過剰な又は追加の非会合（又は遊離）ＤＤを供給することが好ましい。過剰の遊離ＤＤは残りのリガンドに結合し、また、ＤＤ−Ｃａｓ融合物から結合したリガンドも取り上げる。従ってこれはＤＤ−Ｃａｓ分解を加速させ、Ｃａｓ活性の時間的制御を増強する。一部の実施形態において、第１の調節エレメントはプロモーターであり、任意選択でエンハンサーを含み得る。一部の実施形態において、第２の調節エレメントはプロモーターであり、任意選択でエンハンサーを含み得る。一部の実施形態において、第１の調節エレメントは初期プロモーターである。一部の実施形態において、第２の調節エレメントは後期プロモーターである。一部の実施形態において、第２の調節エレメントは誘導性制御エレメント、任意選択でｔｅｔ系、又は抑制性制御エレメント、任意選択でｔｅｔｒ系であるか、又はそれを含むか、又はそれから本質的になる。ドキシサイクリンの存在下におけるｔｅｔの誘導には、誘導性プロモーター、例えばｒＴＴＡが有利であり得る。
【０６１６】
結合又は会合は、リンカー、例えば可動性グリシン−セリン（ＧｌｙＧｌｙＧｌｙＳｅｒ）若しくは（ＧＧＧＳ）３か、又は（Ａｌａ（ＧｌｕＡｌａＡｌａＡｌａＬｙｓ）Ａｌａ）などの強固なα−ヘリックスリンカーを介することができる。本明細書では、タンパク質又はペプチドドメインを分離するため、（ＧＧＧＧＳ）３などのリンカーが好ましくは使用される。（ＧＧＧＧＳ）３は、比較的長いリンカー（１５アミノ酸）であるため好ましい。グリシン残基は最も可動性が高く、及びセリン残基はリンカーがタンパク質の外側にある可能性を高める。（ＧＧＧＧＳ）６  （ＧＧＧＧＳ）９又は（ＧＧＧＧＳ）１２が、好ましくは代替として用いられ得る。他の好ましい代替例は、（ＧＧＧＧＳ）１、（ＧＧＧＧＳ）２、（ＧＧＧＧＳ）４、（ＧＧＧＧＳ）５、（ＧＧＧＧＳ）７、（ＧＧＧＧＳ）８、（ＧＧＧＧＳ）１０、又は（ＧＧＧＧＳ）１１である。代替的なリンカーが利用可能であり、しかしＣａｓの２つのパートが一緒になり、ひいてはＣａｓ活性が元に戻る機会を最大限にするには、高度に可動性のリンカーが最も良好に働くと考えられる。一つの代替例は、ヌクレオプラスミンのＮＬＳをリンカーとして使用し得ることである。例えば、Ｃａｓと任意の機能ドメインとの間にもリンカーを使用することができる。この場合もまた、ここに（ＧＧＧＧＳ）３リンカー（又はその６、９、又は１２リピートバージョン）を使用してもよく、又はＣａｓと機能ドメインとの間にヌクレオプラスミンのＮＬＳをリンカーとして使用することができる。
【０６１７】
ある態様において、本発明は、本発明のＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体又は本明細書で考察されるポリヌクレオチドの送達手段、例えば、複合体の１つ又は複数の構成成分を送達する１つ又は複数の粒子、本明細書で考察される（例えば、ＣＲＩＳＰＲ酵素、ＤＤをコードする；ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体のＲＮＡを提供する）１つ又は複数のポリヌクレオチドを含む１つ又は複数のベクターを提供する。一部の実施形態において、ベクターはプラスミド又はウイルスベクター、例えばＡＡＶ、又はレンチウイルスであってもよい。プラスミドによる例えばＨＥＫ細胞への一過性トランスフェクションが、特にＡＡＶのサイズの制限、及びＣａｓ９がＡＡＶに収まる一方で、１つ又は複数のＤＤとの会合に関する追加のコーディングによって上限に達し得ることを考えると、有利であり得る。
【０６１８】
また、ＣＲＩＳＰＲ酵素及び関連ＤＤを構成的に発現するモデルも提供される。生物はトランスジェニックであってもよく、及び本ベクターをトランスフェクトされていてもよく、又はそのようにトランスフェクトされた生物の子孫であってもよい。更なる態様において、本発明は、本明細書に記載されるＣＲＩＳＰＲ酵素及び関連ＤＤ又はポリヌクレオチド又はベクターを含む組成物を提供する。また、ガイドＲＮＡを含むＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系も提供される。
【０６１９】
また、対象、例えばそれを必要としている対象を治療する方法も提供され、この方法は、この系をコードするポリヌクレオチド又は任意の本ベクターで対象を形質転換することにより遺伝子編集を誘導するステップ、及び安定化リガンドを対象に投与するステップを含む。好適な修復鋳型もまた提供されることができ、これは、例えば、前記修復鋳型を含むベクターによって送達される。また、対象、例えばそれを必要としている対象を治療する方法も提供され、この方法は、本系をコードするポリヌクレオチド又は任意の本ベクターで対象を形質転換することにより転写活性化又は抑制を誘導するステップを含み、ここで前記ポリヌクレオチド又はベクターは触媒的に不活性なＣＲＩＳＰＲ酵素及び１つ以上の関連する機能ドメインをコードし又はそれを含む；本方法は、安定化リガンドを対象に投与するステップを更に含む。これらの方法はまた、過剰のＤＤを対象に送達し及び／又はそれを発現させるステップも含み得る。任意の治療がエキソビボで、例えば細胞培養下で行われる場合、用語「対象」を語句「細胞又は細胞培養物」に置き換え得ることが理解されるであろう。
【０６２０】
前記治療方法に用いられる本系を含む組成物もまた提供される。別個の組成物が安定化リガンドを含み得る。かかる組成物を含むキット・オブ・パーツが提供されてもよい。かかる治療方法のための医薬の製造における本系の使用もまた提供される。スクリーニング、例えば機能獲得スクリーニングにおける本系の使用もまた、本発明によって提供される。遺伝子を過剰発現するように人工的に強制された細胞は、例えば負のフィードバックループによって時間とともに遺伝子を下方制御する（平衡を取り戻す）ことが可能である。スクリーニングの開始時までに、未制御の遺伝子は再び減少し得る。誘導性Ｃａｓ９アクチベーターを使用すると、スクリーニングの直前に転写を誘導することが可能であり、従って偽陰性ヒットの可能性が最小限となる。従って、スクリーニング、例えば機能獲得スクリーニングにおいて本発明を用いることにより、偽陰性結果の可能性を最小限に抑え得る。
【０６２１】
一態様において、本発明は、エンジニアリングされた天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系を提供し、これは、ＤＤ−Ｃａｓタンパク質と細胞内の遺伝子産物をコードするＤＮＡ分子を標的化するガイドＲＮＡとを含み、それによってガイドＲＮＡが、遺伝子産物をコードするＤＮＡ分子を標的化し、及びＣａｓタンパク質が、遺伝子産物をコードするＤＮＡ分子を切断し、それによって遺伝子産物の発現が変化し；及び、ここでＣａｓタンパク質とガイドＲＮＡとは天然では一緒に存在しない。本発明は、ｔｒａｃｒ配列に融合したガイド配列を含むガイドＲＮＡを包含する。本発明のある実施形態において、Ｃａｓタンパク質はＣａｓ９タンパク質である。本発明は更に、真核細胞での発現にコドン最適化されたＣａｓタンパク質のコーディングを包含する。好ましい実施形態において真核細胞は哺乳類細胞であり、より好ましい実施形態において哺乳類細胞はヒト細胞である。本発明の更なる実施形態において、遺伝子産物の発現は減少する。
【０６２２】
機能ドメインなどが酵素のいずれか一方のパートと「会合」している場合、それらは典型的には融合物である。用語「〜と会合している」は、本明細書では、例えばＣＲＩＳＰＲ酵素のパートと機能ドメインとの間で、一つの分子がどのように別の分子と「会合」しているかに関して用いられる。これらの２つは互いに繋留されていると見なし得る。かかるタンパク質間相互作用の場合、この会合は、抗体がエピトープを認識する方法における認識の観点で考えられてもよい。或いは、一つのタンパク質が別のタンパク質と、それら２つの融合物を介して会合していてもよく、例えば一つのサブユニットが別のサブユニットに融合していてもよい。融合は典型的には、例えば、各タンパク質又はサブユニットをコードするヌクレオチド配列を併せてスプライシングすることにより、一方のアミノ酸配列を他方のアミノ酸配列に加えることによって起こる。或いは、これは、本質的に、融合タンパク質など、２つの分子間の結合又は直接的な連結と考えられてもよい。いずれにしろ、融合タンパク質は２つの目的のサブユニット間（例えば酵素と機能ドメインとの間又はアダプタータンパク質と機能ドメインとの間）にリンカーを含んでもよい。従って、一部の実施形態において、ＣＲＩＳＰＲ酵素のパートは機能ドメインへの結合によってそれと会合している。他の実施形態において、ＣＲＩＳＰＲ酵素は機能ドメインと、それらの２つが任意選択で中間リンカーを介して一体に融合されているため、会合している。リンカーの例としては、本明細書で考察されるＧｌｙＳｅｒリンカーが挙げられる。非共有結合性に結合したＤＤは会合したＣａｓ（例えばＣａｓ９）の分解を開始させることが可能であり得るが、プロテアソーム分解がタンパク質鎖の巻き戻しに関与する；及び、分解時にＤＤがＣａｓに結び付いたまま留まることを提供し得るため、融合が好ましい。しかしながら、ＤＤに特異的な安定化リガンドの存在下ではＣＲＩＳＰＲ酵素とＤＤとが一体になり、安定化複合体が形成される。この複合体は、ＤＤに結合した安定化リガンドを含む。この複合体はまた、ＣＲＩＳＰＲ酵素と会合したＤＤも含む。前記安定化リガンドが存在しない場合、ＤＤ及びその関連するＣＲＩＳＰＲ酵素の分解が促進される。
【０６２３】
不安定化ドメインには、広範囲のタンパク質に不安定性を付与する一般的な有用性がある；例えば、Ｍｉｙａｚａｋｉ，Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．Ｍａｒ  ７，２０１２；１３４（９）：３９４２−３９４５（参照により本明細書に援用される）を参照のこと。ＣＭＰ８又は４−ヒドロキシタモキシフェンは不安定化ドメインであり得る。より一般的には、Ｎ末端規則による不安定化残基である哺乳類ＤＨＦＲの温度感受性突然変異体（ＤＨＦＲｔｓ）が、許容温度で安定であるが、３７℃で不安定であることが分かった。ＤＨＦＲｔｓを発現する細胞に哺乳類ＤＨＦＲの高親和性リガンドであるメトトレキサートを加えると、タンパク質の分解が部分的に阻害された。これは、本来細胞において分解の標的となるタンパク質を小分子リガンドが安定化させ得るという重要な実証であった。ラパマイシン誘導体を使用すると、ｍＴＯＲのＦＲＢドメイン（ＦＲＢ＊）の不安定突然変異体が安定化し、融合したキナーゼＧＳＫ−３βの機能が回復した６，７。この系は、リガンド依存的な安定性が、複合体生物学的環境において特異的タンパク質の機能を調節する魅力的な戦略に相当することを実証した。タンパク質活性を制御する系には、ラパマイシンによって誘導されたＦＫ５０６結合タンパク質とＦＫＢＰ１２との二量体化によってユビキチン相補性が生じると機能性になるＤＤが関与し得る。ヒトＦＫＢＰ１２又はｅｃＤＨＦＲタンパク質の突然変異体は、その高親和性リガンド、それぞれＳｈｉｅｌｄ−１又はトリメトプリム（ＴＭＰ）が存在しない場合には代謝的に不安定であるようにエンジニアリングすることができる。これらの突然変異体は、本発明の実施において有用な可能な不安定化ドメイン（ＤＤ）の一部であり、及びＣＲＩＳＰＲ酵素との融合物としてのＤＤの不安定性が、プロテアソームによる融合タンパク質全体のＣＲＩＳＰＲタンパク質分解をもたらす。Ｓｈｉｅｌｄ−１及びＴＭＰは用量依存的にＤＤに結合してそれを安定化させる。エストロゲン受容体リガンド結合ドメイン（ＥＲＬＢＤ、ＥＲＳ１の残基３０５〜５４９）もまた、不安定化ドメインとしてエンジニアリングすることができる。エストロゲン受容体シグナル伝達経路は乳癌などの種々の疾患に関与するため、この経路は広く研究されており、数多くのエストロゲン受容体作動薬及び拮抗薬が開発されている。従って、ＥＲＬＢＤと薬物との適合性のあるペアが公知である。突然変異体ＥＲＬＢＤに結合するが、野生型のＥＲＬＢＤには結合しないリガンドがある。３つの突然変異（Ｌ３８４Ｍ、Ｍ４２１Ｇ、Ｇ５２１Ｒ）をコードするこれらの突然変異ドメインのうちの１つを使用することにより１２、内因性エストロゲン感受性ネットワークを乱すことのないリガンドを用いてＥＲＬＢＤ由来のＤＤの安定性を調節することが可能である。追加の突然変異（Ｙ５３７Ｓ）を導入してＥＲＬＢＤを更に不安定化させ、それを潜在的なＤＤ候補として構成することができる。この四重突然変異体は、有利なＤＤ展開である。この突然変異ＥＲＬＢＤをＣＲＩＳＰＲ酵素に融合させることができ、リガンドを用いてその安定性を調節し又は撹乱させると、それによってＣＲＩＳＰＲ酵素がＤＤを有し得る。別のＤＤは、Ｓｈｉｅｌｄ１��ガンドによって安定化した、突然変異ＦＫＢＰタンパク質をベースとする１２ｋＤａ（１０７アミノ酸）タグであり得る；例えば、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ５，（２００８）を参照のこと。例えばＤＤは、合成の生物学的に不活性な小分子、Ｓｈｉｅｌｄ−１に結合し、且つそれによって可逆的に安定化される、改変されたＦＫ５０６結合タンパク質１２（ＦＫＢＰ１２）であってもよく；例えば、Ｂａｎａｓｚｙｎｓｋｉ  ＬＡ，Ｃｈｅｎ  ＬＣ，Ｍａｙｎａｒｄ−Ｓｍｉｔｈ  ＬＡ，Ｏｏｉ  ＡＧ，Ｗａｎｄｌｅｓｓ  ＴＪ．「合成小分子を使用して生細胞のタンパク質機能を調節するための迅速で可逆的且つ調整可能な方法（Ａ  ｒａｐｉｄ，ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ，ａｎｄ  ｔｕｎａｂｌｅ  ｍｅｔｈｏｄ  ｔｏ  ｒｅｇｕｌａｔｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｌｉｖｉｎｇ  ｃｅｌｌｓ  ｕｓｉｎｇ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）」．Ｃｅｌｌ．２００６；１２６：９９５−１００４；Ｂａｎａｓｚｙｎｓｋｉ  ＬＡ，Ｓｅｌｌｍｙｅｒ  ＭＡ，Ｃｏｎｔａｇ  ＣＨ，Ｗａｎｄｌｅｓｓ  ＴＪ，Ｔｈｏｒｎｅ  ＳＨ．「生存マウスにおけるタンパク質安定性及び機能の化学的制御（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｌｉｖｉｎｇ  ｍｉｃｅ）」．Ｎａｔ  Ｍｅｄ．２００８；１４：１１２３−１１２７；Ｍａｙｎａｒｄ−Ｓｍｉｔｈ  ＬＡ，Ｃｈｅｎ  ＬＣ，Ｂａｎａｓｚｙｎｓｋｉ  ＬＡ，Ｏｏｉ  ＡＧ，Ｗａｎｄｌｅｓｓ  ＴＪ．「生物学的にサイレントな小分子を用いて条件的タンパク質安定性をエンジニアリングする指向的手法（Ａ  ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｆｏｒ  ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｕｓｉｎｇ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ｓｉｌｅｎｔ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）」．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２００７；２８２：２４８６６−２４８７２；及びＲｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．Ｍａｒ  ２３，２０１２；１９（３）：３９１−３９８（これらは全て、参照により本明細書に援用される）を参照されたく、及び本発明の実施においてＣＲＩＳＰＲ酵素と会合させるＤＤの選択において本発明の実施で用いられ得る。分かるとおり、当該技術分野における知識は幾つものＤＤを含み、及びＤＤは有利にはリンカーを伴いＣＲＩＳＰＲ酵素と会合させる、例えばそれに融合することができ、それによってＤＤをリガンドの存在下で安定化させることができ、及びそれが存在しないときＤＤを不安定化させることができ、それによってＣＲＩＳＰＲ酵素が全体として不安定化し、又はＤＤはリガンドが存在しない場合に安定化させることができ、リガンドが存在するときにＤＤを不安定化させることができ；ＤＤはＣＲＩＳＰＲ酵素及びひいてはＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体又は系のいわば調節された又は制御されたオン又はオフ調整を可能にし、それにより系を例えばインビボ又はインビトロ環境で調節又は制御する手段を提供する。例えば、目的のタンパク質をＤＤタグを含む融合物として発現させると、それは細胞内で不安定化し、例えばプロ���アソームによって急速に分解される。従って、安定化リガンドが存在しないと、Ｄが会合したＣａｓの分解につながる。新規ＤＤを目的のタンパク質に融合させると、その不安定性が目的のタンパク質に付与され、融合タンパク質全体の急速な分解が生じる。Ｃａｓのピーク活性が、オフターゲット効果の低減に時に有益である。従って、高い活性の短いバーストが好ましい。本発明はかかるピークを提供することが可能である。ある意味では、本系は誘導性である。別のある意味では、本系は安定化リガンドの非存在下で抑制され、安定化リガンドの存在下で抑制が解除される。いかなる理論によっても拘束されることを望むものではないが、及びいかなる約束もすることなく、本発明の他の有益としては、以下を挙げることができる：
・用量調整可能であること（例えばオン又はオフになる系と対照的、可変的なＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系又は複合体活性を実現することができる）。
・直交性であること、例えば、リガンドのみがそのコグネイトＤＤに影響を及ぼすため、２つ以上の系を独立に操作することができ、及び／又はＣＲＩＳＰＲ酵素が１つ以上のオルソログに由来することができる。
・輸送可能であること、例えば、種々の細胞型又は細胞株で機能し得る。
・高速であること。
・時間的制御性があること。
・Ｃａｓの分解が可能であることにより、バックグラウンド又はオフターゲットＣａｓ又はＣａｓ毒性又は過剰なＣａｓ蓄積を低減可能であること。
【０６２４】
ＤＤは、スプリット（本明細書の他の部分に定義するとおり）の１つ以上のサイドにあるＤＤを含め、ＣＲＩＳＰＲ酵素のＮ末端及び／又はＣ末端にあってもよいが、例えばＣａｓ９（Ｎ）−リンカー−ＤＤ−リンカー−Ｃａｓ９（Ｃ）もまた、ＤＤの一つの導入方法である。一部の実施形態において、ＣＲＩＳＰＲ酵素へのＤＤの一方のみの末端会合の使用を用いる場合、ＤＤとしてＥＲ５０を使用することが好ましい。一部の実施形態において、Ｎ末端及びＣ末端の両方を用いる場合、ＥＲ５０及び／又はＤＨＦＲ５０のいずれかの使用が好ましい。Ｎ末端融合で特に良好な結果が見られたが、これは意外である。Ｎ末端融合及びＣ末端融合の両方を有すると、相乗的になり得る。不安定化ドメインのサイズは様々であるが、典型的には約１００〜３００アミノ酸のサイズである。ＤＤは、好ましくはエンジニアリングされた不安定化タンパク質ドメインである。ＤＤ、及び例えば高親和性リガンド及びそのリガンド結合ドメインからのＤＤの作製方法。本発明は、特異的リガンドのみがそのそれぞれの（コグネイト）ＤＤを安定化させ、非コグネイトＤＤの安定性には何ら効果を有しないため、「直交性」と見なし得る。市販のＤＤ系は、ＣｌｏｎｅＴｅｃｈ、ＰｒｏｔｅｏＴｕｎｅｒ（商標）系である；安定化リガンドはＳｈｉｅｌｄ１である。
【０６２５】
一部の実施形態において、安定化リガンドは「小分子」である。一部の実施形態において、安定化リガンドは細胞透過性である。これは、その対応するＤＤに対して高親和性を有する。好適なＤＤ−安定化リガンドペアは当該技術分野において公知である。一般に、安定化リガンドは、
・例えばインビボでの、自然のプロセシング（例えば、プロテアソーム分解）；
・以下によるモップアップ、例えばエキソビボ／細胞培養：
○好ましい結合パートナーの提供；又は
○ＸＳ基質（Ｃａｓを伴わないＤＤ）の提供
によって除去し得る。
【０６２６】
別の態様において、本発明は、遺伝子産物をコードするＤＮＡ分子を標的化するＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系ガイドＲＮＡに作動可能に連結された第１の調節エレメントと、ＤＤ−Ｃａｓタンパク質をコードする作動可能に連結された第２の調節エレメントとを含む１つ以上のベクターを含むエンジニアリングされた天然に存在しないベクター系を提供する。構成成分（ａ）及び（ｂ）は系の同じ又は異なるベクター上に位置してもよい。ガイドＲＮＡが、細胞内の遺伝子産物をコードするＤＮＡ分子を標的化し、及びＤＤ−Ｃａｓタンパク質が、遺伝子産物をコードするＤＮＡ分子を切断し（これは一方又は両方の鎖を切断し得るか、又は実質的にヌクレアーゼ活性を有しないこともある）、それによって遺伝子産物の発現が変化し；及び、ここでＤＤ−Ｃａｓタンパク質とガイドＲＮＡとは天然では一緒に存在しない。本発明のある実施形態において、ＤＤ−Ｃａｓタンパク質はＤＤ−Ｃａｓ９タンパク質である。本発明は更に、真核細胞での発現にコドンが最適化されたＤＤ−Ｃａｓタンパク質のコーディングを包含する。好ましい実施形態において真核細胞は哺乳類細胞であり、より好ましい実施形態において哺乳類細胞はヒト細胞である。本発明の更なる実施形態において、遺伝子産物の発現は減少する。
【０６２７】
一態様において、本発明は、１つ以上のベクターを含むベクター系を提供する。一部の実施形態において、この系は、（ａ）ダイレクトリピート配列と、ダイレクトリピート配列の上流又は下流（いずれか適用可能な方）に１つ以上のガイド配列を挿入するための１つ以上の挿入部位とに作動可能に連結された第１の調節エレメント［ガイド配列は、発現すると、真核細胞内の標的配列へのＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ複合体の配列特異的結合を導き、ＣＲＩＳＰＲ複合体は、標的配列にハイブリダイズするガイド配列と複合体を形成したＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素を含む］；及び（ｂ）少なくとも１つの核局在化配列及び／又は少なくとも１つのＮＥＳを含む前記ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素をコードする酵素コード配列に作動可能に連結された第２の調節エレメントを含み；ここで構成成分（ａ）及び（ｂ）は系の同じ又は異なるベクター上に位置する。適用可能な場合、ｔｒａｃｒ配列もまた提供され得る。一部の実施形態において、構成成分（ａ）は、第１の調節エレメントに作動可能に連結された２つ以上のガイド配列を更に含み、２つ以上のガイド配列の各々は、発現すると、真核細胞内の異なる標的配列へのＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ複合体の配列特異的結合を導く。一部の実施形態において、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ複合体は、真核細胞の核内又は核外に検出可能な量の前記ＣＲＩＳＰＲ複合体の蓄積をドライブするのに十分な強度の１つ以上の核局在化配列及び／又は１つ以上のＮＥＳを含む。理論によって拘束されることを望むものではないが、核局在化配列及び／又はＮＥＳは真核生物におけるＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ複合体活性に必ずしも必要でなく、しかしかかる配列が含まれると、特に核内の核酸分子を標的化すること及び／又は分子を核から出させることに関して系の活性が亢進すると考えられる。一部の実施形態において、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素はＤＤ−Ｃａｓ９である。一部の実施形態において、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素はＤＤ−Ｃａｓ９酵素である。一部の実施形態において、ＤＤ−Ｃａｓ９酵素は、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）１、野兎病菌亜種ノビシダ（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ  ｓｕｂｓｐ．ｎｏｖｉｃｉｄａ）、プレボテラ・アルベンシス（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ａｌｂｅｎｓｉｓ）、ラクノスピラ科細菌（Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ）ＭＣ２０１７  １、ブチリビブリオ・プロテオクラスチカス（Ｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ  ｐｒｏｔｅｏｃｌａｓｔｉｃｕｓ）、ペレグリニバクテリア細菌（Ｐｅｒｅｇｒｉｎｉｂａｃｔｅｒｉａ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ）ＧＷ２０１１＿ＧＷＡ２＿３３＿１０、パルクバクテリア細菌（Ｐａｒｃｕｂａｃｔｅｒｉａ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ）ＧＷ２０１１＿ＧＷＣ２＿４４＿１７、スミセラ属種（Ｓｍｉｔｈｅｌｌａ  ｓｐ．）ＳＣＡＤＣ、アシダミノコッカス属種（Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．）ＢＶ３Ｌ６、ラクノスピラ科細菌（Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ）ＭＡ２０２０、カンディダタス・メタノプラズマ・テルミツム（Ｃａｎｄｉｄａｔｕｓ  Ｍｅｔｈａｎｏｐｌａｓｍａ  ｔｅｒｍｉｔｕｍ）、ユーバクテリウム・エリゲンス（Ｅｕｂａｃｔｅｒｉ��ｍ  ｅｌｉｇｅｎｓ）、モラクセラ・ボボクリ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｂｏｖｏｃｕｌｉ）２３７、レプトスピラ・イナダイ（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ  ｉｎａｄａｉ）、ラクノスピラ科細菌（Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ）ＮＤ２００６、ポルフィロモナス・クレビオリカニス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｃｒｅｖｉｏｒｉｃａｎｉｓ）３、プレボテラ・ディシエンス（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｄｉｓｉｅｎｓ）、又はポルフィロモナス・マカカエ（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｍａｃａｃａｅ）Ｃａｓ９（例えば、少なくとも１つのＤＤを有するか又はそれと会合するように改変されているこれらの生物のうちの１つのＣａｓ９）に由来し、及び更なる突然変異若しくは変化を含み得るか、又はキメラＣａｓ９であり得る。酵素はＤＤ−Ｃａｓ９ホモログ又はオルソログであってもよい。一部の実施形態において、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素は真核細胞での発現にコドン最適化される。一部の実施形態において、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素は標的配列の位置における１本又は２本の鎖の切断を導く。一部の実施形態において、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素はＤＮＡ鎖切断活性を欠いている。一部の実施形態において、第１の調節エレメントはポリメラーゼＩＩＩプロモーターである。一部の実施形態において、第２の調節エレメントはポリメラーゼＩＩプロモーターである。一部の実施形態において、ガイド配列は少なくとも１６、１７、１８、１９、２０、２５ヌクレオチド、又は１６〜３０、又は１６〜２５、又は１６〜２０ヌクレオチド長である。一般に、及び本明細書全体を通じて、用語「ベクター」は、それに連結されている別の核酸を輸送することが可能な核酸分子を指す。ベクターとしては、限定はされないが、一本鎖、二本鎖、又は部分的二本鎖の核酸分子；１つ以上の遊離末端を含む、遊離末端のない（例えば環状の）核酸分子；ＤＮＡ、ＲＮＡ、又は両方を含む核酸分子；及び当該技術分野において公知の他の種類のポリヌクレオチドが挙げられる。ある種のベクターは「プラスミド」であり、これは、標準的な分子クローニング技術によるなどして追加のＤＮＡセグメントを挿入することのできる環状二本鎖ＤＮＡループを指す。別の種類のベクターはウイルスベクターであり、ここでベクターには、ウイルス（例えば、レトロウイルス、複製欠損レトロウイルス、アデノウイルス、複製欠損アデノウイルス、及びアデノ随伴ウイルス）へのパッケージングのためのウイルス由来ＤＮＡ又はＲＮＡ配列が存在する。ウイルスベクターはまた、宿主細胞へのトランスフェクションのためのウイルスによって担持されるポリヌクレオチドも含む。特定のベクターは、それが導入される宿主細胞での自己複製能を有する（例えば、細菌性複製起点を有する細菌ベクター及びエピソーム哺乳類ベクター）。他のベクター（例えば非エピソーム哺乳類ベクター）は宿主細胞への導入時に宿主細胞のゲノムに組み込まれ、それにより宿主ゲノムと共に複製される。更に、特定のベクターは、それが作動可能に連結された遺伝子の発現を導くことが可能である。かかるベクターは、本明細書では「発現ベクター」と称される。組換えＤＮＡ技法において有用な一般的な発現ベクターは、プラスミドの形態であることが多い。
【０６２８】
組換え発現ベクターは、宿主細胞における核酸の発現に好適な形態の本発明の核酸を含むことができ、これはつまり、組換え発現ベクターが、発現させる核酸配列に作動可能に連結された１つ以上の調節エレメント（これは、発現に用いられる宿主細胞に基づき選択されてもよい）を含むことを意味する。組換え発現ベクターの範囲内において、「作動可能に連結された」は、ヌクレオチド配列の（例えば、インビトロ転写／翻訳系における、又はベクターが宿主細胞に導入される場合に宿主細胞における）発現が可能となる形で目的のヌクレオチド配列が１つ又は複数の調節エレメントに連結されていることを意味するように意図される。
【０６２９】
一部の実施形態において、宿主細胞が本明細書に記載の１つ以上のベクターによって一過性に又は非一過性にトランスフェクトされる。一部の実施形態において、細胞は、それが対象に天然に存在するとおりトランスフェクトされる。一部の実施形態において、トランスフェクトされる細胞は対象から採取される。一部の実施形態において、細胞は、細胞株など、対象から採取された細胞に由来する。組織培養用の多種多様な細胞株が当該技術分野において公知である。細胞株の例としては、限定はされないが、Ｃ８１６１、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ、ＭＯＬＴ、ｍＩＭＣＤ−３、ＮＨＤＦ、ＨｅＬａ−Ｓ３、Ｈｕｈ１、Ｈｕｈ４、Ｈｕｈ７、ＨＵＶＥＣ、ＨＡＳＭＣ、ＨＥＫｎ、ＨＥＫａ、ＭｉａＰａＣｅｌｌ、Ｐａｎｃ１、ＰＣ−３、ＴＦ１、ＣＴＬＬ−２、Ｃ１Ｒ、Ｒａｔ６、ＣＶ１、ＲＰＴＥ、Ａ１０、Ｔ２４、Ｊ８２、Ａ３７５、ＡＲＨ−７７、Ｃａｌｕ１、ＳＷ４８０、ＳＷ６２０、ＳＫＯＶ３、ＳＫ−ＵＴ、ＣａＣｏ２、Ｐ３８８Ｄ１、ＳＥＭ−Ｋ２、ＷＥＨＩ−２３１、ＨＢ５６、ＴＩＢ５５、ジャーカット、Ｊ４５．０１、ＬＲＭＢ、Ｂｃｌ−１、ＢＣ−３、ＩＣ２１、ＤＬＤ２、Ｒａｗ２６４．７、ＮＲＫ、ＮＲＫ−５２Ｅ、ＭＲＣ５、ＭＥＦ、Ｈｅｐ  Ｇ２、ＨｅＬａ  Ｂ、ＨｅＬａ  Ｔ４、ＣＯＳ、ＣＯＳ−１、ＣＯＳ−６、ＣＯＳ−Ｍ６Ａ、ＢＳ−Ｃ−１サル腎臓上皮、ＢＡＬＢ／３Ｔ３マウス胚線維芽細胞、３Ｔ３スイス、３Ｔ３−Ｌ１、１３２−ｄ５ヒト胎児線維芽細胞；１０．１マウス線維芽細胞、２９３−Ｔ、３Ｔ３、７２１、９Ｌ、Ａ２７８０、Ａ２７８０ＡＤＲ、Ａ２７８０ｃｉｓ、Ａ１７２、Ａ２０、Ａ２５３、Ａ４３１、Ａ−５４９、ＡＬＣ、Ｂ１６、Ｂ３５、ＢＣＰ−１細胞、ＢＥＡＳ−２Ｂ、ｂＥｎｄ．３、ＢＨＫ−２１、ＢＲ２９３、ＢｘＰＣ３、Ｃ３Ｈ−１０Ｔ１／２、Ｃ６／３６、Ｃａｌ−２７、ＣＨＯ、ＣＨＯ−７、ＣＨＯ−ＩＲ、ＣＨＯ−Ｋ１、ＣＨＯ−Ｋ２、ＣＨＯ−Ｔ、ＣＨＯ  Ｄｈｆｒ−／−、ＣＯＲ−Ｌ２３、ＣＯＲ−Ｌ２３／ＣＰＲ、ＣＯＲ−Ｌ２３／５０１０、ＣＯＲ−Ｌ２３／Ｒ２３、ＣＯＳ−７、ＣＯＶ−４３４、ＣＭＬ  Ｔ１、ＣＭＴ、ＣＴ２６、Ｄ１７、ＤＨ８２、ＤＵ１４５、ＤｕＣａＰ、ＥＬ４、ＥＭ２、ＥＭ３、ＥＭＴ６／ＡＲ１、ＥＭＴ６／ＡＲ１０．０、ＦＭ３、Ｈ１２９９、Ｈ６９、ＨＢ５４、ＨＢ５５、ＨＣＡ２、ＨＥＫ−２９３、ＨｅＬａ、Ｈｅｐａ１ｃ１ｃ７、ＨＬ−６０、ＨＭＥＣ、ＨＴ−２９、ジャーカット、ＪＹ細胞、Ｋ５６２細胞、Ｋｕ８１２、ＫＣＬ２２、ＫＧ１、ＫＹＯ１、ＬＮＣａｐ、Ｍａ−Ｍｅｌ１−４８、ＭＣ−３８、ＭＣＦ−７、ＭＣＦ−１０Ａ、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５、ＭＤＣＫ  ＩＩ、ＭＤＣＫ  ＩＩ、ＭＯＲ／０．２Ｒ、ＭＯＮＯ−ＭＡＣ６、ＭＴＤ−１Ａ、ＭｙＥｎｄ、ＮＣＩ−Ｈ６９／ＣＰＲ、ＮＣＩ−Ｈ６９／ＬＸ１０、ＮＣＩ−Ｈ６９／ＬＸ２０、ＮＣＩ−Ｈ６９／ＬＸ４、ＮＩＨ−３Ｔ３、ＮＡＬＭ−１、ＮＷ−１４５、ＯＰＣＮ／ＯＰＣＴ細胞株、Ｐｅｅｒ、ＰＮＴ−１Ａ／ＰＮＴ２、ＲｅｎＣａ、ＲＩＮ−５Ｆ、ＲＭＡ／ＲＭＡＳ、Ｓａｏｓ−２細胞、Ｓｆ−９、ＳｋＢｒ３、Ｔ２、Ｔ−４７Ｄ、Ｔ８４、ＴＨＰ１細胞株、Ｕ３７３、Ｕ８７、Ｕ９���７、ＶＣａＰ、ベロ細胞、ＷＭ３９、ＷＴ−４９、Ｘ６３、ＹＡＣ−１、ＹＡＲ、及びそれらのトランスジェニック変種が挙げられる。細胞株は、当業者に公知の種々の供給元から入手可能である（例えば、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ：ＡＴＣＣ）（Ｍａｎａｓｓｕｓ，Ｖａ．）を参照）。一部の実施形態において、本明細書に記載される１つ以上のベクターをトランスフェクトされた細胞を使用して、１つ以上のベクター由来配列を含む新規細胞株が樹立される。一部の実施形態において、本明細書に記載されるとおりのＣＲＩＳＰＲ系の構成成分を（１つ以上のベクターの一過性トランスフェクション、又はＲＮＡによるトランスフェクションによるなどして）一過性にトランスフェクトされた、且つＣＲＩＳＰＲ複合体の活性によって改変された細胞を使用して、改変を含むがいかなる他の外因性配列も欠く細胞を含む新規細胞株が樹立される。一部の実施形態において、本明細書に記載される１つ以上のベクターを一過性に又は非一過性にトランスフェクトされた細胞、又はかかる細胞に由来する細胞株を使用して、１つ以上の試験化合物が評価される。
【０６３０】
用語「調節エレメント」には、プロモーター、エンハンサー、内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）、及び他の発現制御エレメント（例えば、ポリアデニル化シグナル及びポリＵ配列などの転写終結シグナル）が含まれることが意図される。かかる調節エレメントについては、例えば、Ｇｏｅｄｄｅｌ，ＧＥＮＥ  ＥＸＰＲＥＳＳＩＯＮ  ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ：ＭＥＴＨＯＤＳ  ＩＮ  ＥＮＺＹＭＯＬＯＧＹ  １８５，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．（１９９０）に記載されている。調節エレメントには、多くの種類の宿主細胞においてヌクレオチド配列の構成的発現を導くもの及び特定の宿主細胞においてのみヌクレオチド配列の発現を導くもの（例えば、組織特異的調節配列）が含まれる。組織特異的プロモーターは、主として、所望の目的組織、例えば、筋肉、ニューロン、骨、皮膚、血液、特定の臓器（例えば、肝臓、膵臓）、又は特定の細胞型（例えば、リンパ球）において発現を導き得る。調節エレメントはまた、細胞周期依存的又は発生段階依存的様式など、時間依存的様式で発現を導いてもよく、この発現もまた組織又は細胞型特異的であることも又はそうでないこともある。一部の実施形態において、ベクターは、１つ以上のｐｏｌ  ＩＩＩプロモーター（例えば、１、２、３、４、５個、又はそれより多いｐｏｌ  ＩＩＩプロモーター）、１つ以上のｐｏｌ  ＩＩプロモーター（例えば、１、２、３、４、５個、又はそれより多いｐｏｌ  ＩＩプロモーター）、１つ以上のｐｏｌ  Ｉプロモーター（例えば、１、２、３、４、５個、又はそれより多いｐｏｌ  Ｉプロモーター）、又はこれらの組み合わせを含む。ｐｏｌ  ＩＩＩプロモーターの例としては、限定はされないが、Ｕ６及びＨ１プロモーターが挙げられる。ｐｏｌ  ＩＩプロモーターの例としては、限定はされないが、レトロウイルスラウス肉腫ウイルス（ＲＳＶ）ＬＴＲプロモーター（任意選択でＲＳＶエンハンサーと共に）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモーター（任意選択でＣＭＶエンハンサーと共に）［例えば、Ｂｏｓｈａｒｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｅｌｌ，４１：５２１−５３０（１９８５）を参照］、ＳＶ４０プロモーター、ジヒドロ葉酸レダクターゼプロモーター、β−アクチンプロモーター、ホスホグリセロールキナーゼ（ＰＧＫ）プロモーター、及びＥＦ１αプロモーターが挙げられる。また、用語「調節エレメント」には、ＷＰＲＥなどのエンハンサーエレメント；ＣＭＶエンハンサー；ＨＴＬＶ−ＩのＬＴＲにおけるＲ−Ｕ５’セグメント（Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，Ｖｏｌ．８（１），ｐ．４６６−４７２，１９８８）；ＳＶ４０エンハンサー；及びウサギβ−グロビンのエクソン２と３との間のイントロン配列（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．，Ｖｏｌ．７８（３），ｐ．１５２７−３１，１９８１）も包含される。当業者によれば、発現ベクターの設計が、形質転換する宿主細胞の選択、所望の発現レベルなどの要因に依存し得ることが理解されるであろう。ベクターは宿主細胞に導入することができ、それにより、本明細書に記載されるとおりの核酸によってコードされる転写物、タンパク質、又はペプチドが、融合タンパク質又はペプチド（例えば、クラス��ー化した規則的な間隔の短いパリンドローム反復（ＣＲＩＳＰＲ）転写物、タンパク質、酵素、それらの突然変異型、それらの融合タンパク質等）を含め、産生され得る。
【０６３１】
有利なベクターとしては、レンチウイルス及びアデノ随伴ウイルスが挙げられ、かかるベクターのタイプもまた、特定のタイプの細胞を標的化するように選択することができる。
【０６３２】
一態様において、本発明は、１つ以上の核局在化配列及び／又はＮＥＳを含むＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素をコードする酵素コード配列に作動可能に連結された調節エレメントを含むベクターを提供する。一部の実施形態において、前記調節エレメントは真核細胞においてＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素の転写をドライブし、前記ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素は真核細胞の核内に検出可能な量で蓄積し、及び／又は核外に輸送される。一部の実施形態において、調節エレメントはポリメラーゼＩＩプロモーターである。一部の実施形態において、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素はＤＤ−Ｃａｓ９である。一部の実施形態において、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素はＤＤ−Ｃａｓ９酵素である。一部の実施形態において、ＤＤ−Ｃａｓ９酵素は、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）１、野兎病菌亜種ノビシダ（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ  ｓｕｂｓｐ．ｎｏｖｉｃｉｄａ）、プレボテラ・アルベンシス（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ａｌｂｅｎｓｉｓ）、ラクノスピラ科細菌（Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ）ＭＣ２０１７  １、ブチリビブリオ・プロテオクラスチカス（Ｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ  ｐｒｏｔｅｏｃｌａｓｔｉｃｕｓ）、ペレグリニバクテリア細菌（Ｐｅｒｅｇｒｉｎｉｂａｃｔｅｒｉａ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ）ＧＷ２０１１＿ＧＷＡ２＿３３＿１０、パルクバクテリア細菌（Ｐａｒｃｕｂａｃｔｅｒｉａ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ）ＧＷ２０１１＿ＧＷＣ２＿４４＿１７、スミセラ属種（Ｓｍｉｔｈｅｌｌａ  ｓｐ．）ＳＣＡＤＣ、アシダミノコッカス属種（Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．）ＢＶ３Ｌ６、ラクノスピラ科細菌（Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ）ＭＡ２０２０、カンディダタス・メタノプラズマ・テルミツム（Ｃａｎｄｉｄａｔｕｓ  Ｍｅｔｈａｎｏｐｌａｓｍａ  ｔｅｒｍｉｔｕｍ）、ユーバクテリウム・エリゲンス（Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｅｌｉｇｅｎｓ）、モラクセラ・ボボクリ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｂｏｖｏｃｕｌｉ）２３７、レプトスピラ・イナダイ（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ  ｉｎａｄａｉ）、ラクノスピラ科細菌（Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ）ＮＤ２００６、ポルフィロモナス・クレビオリカニス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｃｒｅｖｉｏｒｉｃａｎｉｓ）３、プレボテラ・ディシエンス（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｄｉｓｉｅｎｓ）、又はポルフィロモナス・マカカエ（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｍａｃａｃａｅ）Ｃａｓ９（例えば、少なくとも１つのＤＤを有するか又はそれと会合するように改変されている）に由来し、Ｃａｓ９の更なる変化又は突然変異を含むことができ、及びキメラＣａｓ９であってもよい。一部の実施形態において、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素は真核細胞での発現にコドン最適化される。一部の実施形態において、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素は標的配列の位置における１本又は２本の鎖の切断を導く。一部の実施形態において、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素はＤＮＡ鎖切断活性を欠いているか、又は実質的に欠いている（例えば、野生型酵素又はヌクレアーゼ活性を減少させる突然変異若しくは変化を有しない酵素と比較したとき５％以下のヌクレアーゼ活性）。
【０６３３】
一態様において、本発明は、真核細胞の核内における及び／又は核外への検出可能な量の前記ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素の蓄積をドライブするのに十分な強度の１つ以上の核局在化配列及び／又はＮＥＳを含むＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素を提供する。一部の実施形態において、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素はＤＤ−Ｃａｓ９である。一部の実施形態において、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素はＤＤ−Ｃａｓ９酵素である。一部の実施形態において、ＤＤ−Ｃａｓ９酵素は、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）１、野兎病菌亜種ノビシダ（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ  ｓｕｂｓｐ．ｎｏｖｉｃｉｄａ）、プレボテラ・アルベンシス（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ａｌｂｅｎｓｉｓ）、ラクノスピラ科細菌（Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ）ＭＣ２０１７  １、ブチリビブリオ・プロテオクラスチカス（Ｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ  ｐｒｏｔｅｏｃｌａｓｔｉｃｕｓ）、ペレグリニバクテリア細菌（Ｐｅｒｅｇｒｉｎｉｂａｃｔｅｒｉａ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ）ＧＷ２０１１＿ＧＷＡ２＿３３＿１０、パルクバクテリア細菌（Ｐａｒｃｕｂａｃｔｅｒｉａ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ）ＧＷ２０１１＿ＧＷＣ２＿４４＿１７、スミセラ属種（Ｓｍｉｔｈｅｌｌａ  ｓｐ．）ＳＣＡＤＣ、アシダミノコッカス属種（Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．）ＢＶ３Ｌ６、ラクノスピラ科細菌（Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ）ＭＡ２０２０、カンディダタス・メタノプラズマ・テルミツム（Ｃａｎｄｉｄａｔｕｓ  Ｍｅｔｈａｎｏｐｌａｓｍａ  ｔｅｒｍｉｔｕｍ）、ユーバクテリウム・エリゲンス（Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｅｌｉｇｅｎｓ）、モラクセラ・ボボクリ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｂｏｖｏｃｕｌｉ）２３７、レプトスピラ・イナダイ（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ  ｉｎａｄａｉ）、ラクノスピラ科細菌（Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ）ＮＤ２００６、ポルフィロモナス・クレビオリカニス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｃｒｅｖｉｏｒｉｃａｎｉｓ）３、プレボテラ・ディシエンス（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｄｉｓｉｅｎｓ）、又はポルフィロモナス・マカカエ（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｍａｃａｃａｅ）Ｃａｓ９（例えば、少なくとも１つのＤＤを有するか又はそれと会合するように改変されている）に由来し、Ｃａｓ９の更なる変化又は突然変異を含むことができ、及びキメラＣａｓ９であってもよい。一部の実施形態において、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素は真核細胞での発現にコドン最適化される。一部の実施形態において、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素は標的配列の位置における１本又は２本の鎖の切断を導く。一部の実施形態において、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素はＤＮＡ鎖切断活性を欠いているか、又は実質的に欠いている（例えば、野生型酵素又はヌクレアーゼ活性を減少させる突然変異若しくは変化を有しない酵素と比較したとき５％以下のヌクレアーゼ活性）。
【０６３４】
一態様において、本発明は、（ａ）ダイレクトリピート配列と、ダイレクトリピート配列の上流又は下流（いずれか適用可能な方）に１つ以上のガイド配列を挿入するための１つ以上の挿入部位とに作動可能に連結された第１の調節エレメント［ガイド配列は、発現すると、真核細胞内の標的配列へのＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ複合体の配列特異的結合を誘導し、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ複合体は、標的配列にハイブリダイズするガイド配列と複合体を形成したＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素を含む］；及び／又は（ｂ）少なくとも１つの核局在化配列及び／又はＮＥＳを含む前記ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素をコードする酵素コード配列に作動可能に連結された第２の調節エレメントを含む真核生物宿主細胞を提供する。一部の実施形態において、この宿主細胞は構成成分（ａ）及び（ｂ）を含む。適用可能な場合、ｔｒａｃｒ配列もまた提供され得る。一部の実施形態において、構成成分（ａ）、構成成分（ｂ）、又は構成成分（ａ）及び（ｂ）は、宿主真核細胞のゲノムに安定に組み込まれる。一部の実施形態において、構成成分（ａ）は、第１の調節エレメントに作動可能に連結された２つ以上のガイド配列を更に含み、ここでこれらの２つ以上のガイド配列の各々は、発現すると、真核細胞内の異なる標的配列へのＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ複合体の配列特異的結合を誘導する。一部の実施形態において、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素は、真核細胞の核内における及び／又は核外への検出可能な量の前記ＣＲＩＳＰＲ酵素の蓄積をドライブするのに十分な強度の１つ以上の核局在化配列及び／又は核外移行配列又はＮＥＳを含む。一部の実施形態において、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素はＣａｓ９である。一部の実施形態において、ＣＲＩＳＰＲ酵素はＣａｓ９酵素である。一部の実施形態において、ＤＤ−Ｃａｓ９酵素は、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）１、野兎病菌亜種ノビシダ（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ  ｓｕｂｓｐ．ｎｏｖｉｃｉｄａ）、プレボテラ・アルベンシス（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ａｌｂｅｎｓｉｓ）、ラクノスピラ科細菌（Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ）ＭＣ２０１７  １、ブチリビブリオ・プロテオクラスチカス（Ｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ  ｐｒｏｔｅｏｃｌａｓｔｉｃｕｓ）、ペレグリニバクテリア細菌（Ｐｅｒｅｇｒｉｎｉｂａｃｔｅｒｉａ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ）ＧＷ２０１１＿ＧＷＡ２＿３３＿１０、パルクバクテリア細菌（Ｐａｒｃｕｂａｃｔｅｒｉａ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ）ＧＷ２０１１＿ＧＷＣ２＿４４＿１７、スミセラ属種（Ｓｍｉｔｈｅｌｌａ  ｓｐ．）ＳＣＡＤＣ、アシダミノコッカス属種（Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．）ＢＶ３Ｌ６、ラクノスピラ科細菌（Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ）ＭＡ２０２０、カンディダタス・メタノプラズマ・テルミツム（Ｃａｎｄｉｄａｔｕｓ  Ｍｅｔｈａｎｏｐｌａｓｍａ  ｔｅｒｍｉｔｕｍ）、ユーバクテリウム・エリゲンス（Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｅｌｉｇｅｎｓ）、モラクセラ・ボボクリ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｂｏｖｏｃｕｌｉ）２３７、レプトスピラ・イナダイ（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ  ｉｎａｄａｉ）、ラクノスピラ科細菌（Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒ��ｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ）ＮＤ２００６、ポルフィロモナス・クレビオリカニス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｃｒｅｖｉｏｒｉｃａｎｉｓ）３、プレボテラ・ディシエンス（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｄｉｓｉｅｎｓ）、又はポルフィロモナス・マカカエ（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｍａｃａｃａｅ）Ｃａｓ９（例えば、少なくとも１つのＤＤを有するか又はそれと会合するように改変されている）に由来し、Ｃａｓ９の更なる変化又は突然変異を含むことができ、及びキメラＣａｓ９であってもよい。一部の実施形態において、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素は真核細胞での発現にコドン最適化される。一部の実施形態において、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素は標的配列の位置における１本又は２本の鎖の切断を導く。一部の実施形態において、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素はＤＮＡ鎖切断活性を欠いているか、又は実質的に欠いている（例えば、野生型酵素又はヌクレアーゼ活性を減少させる突然変異若しくは変化を有しない酵素と比較したとき５％以下のヌクレアーゼ活性）。一部の実施形態において、第１の調節エレメントはポリメラーゼＩＩＩプロモーターである。一部の実施形態において、第２の調節エレメントはポリメラーゼＩＩプロモーターである。一部の実施形態において、ガイド配列は少なくとも１６、１７、１８、１９、２０、２５ヌクレオチド、又は１６〜３０、又は１６〜２５、又は１６〜２０ヌクレオチド長である。ある態様において、本発明は、記載される実施形態のいずれかに係る真核生物宿主細胞を含む非ヒト真核生物；好ましくは多細胞真核生物を提供する。他の態様において、本発明は、記載される実施形態のいずれかに係る真核生物宿主細胞を含む真核生物；好ましくは多細胞真核生物を提供する。これらの態様の一部の実施形態における生物は、動物；例えば哺乳類であってもよい。また、生物は、昆虫などの節足動物であってもよい。生物はまた、植物であってもよい。更に、生物は真菌であってもよい。
【０６３５】
概してＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系の使用に関しては、本開示全体を通じて引用される特許出願、特許、及び特許公開を含めた文献が、本発明の実施形態をそれらの文献内にあるように用い得ることに伴い挙げられる。１つ又は複数のＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系（例えば単一の又は多重化した）は、作物ゲノミクスにおける最近の進歩と併せて用いることができる。かかる１つ又は複数のＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系を使用して、効率的な及び対費用効果の高い植物遺伝子又はゲノムの探索又は編集又は操作を−例えば、植物遺伝子又はゲノムの高速での調査及び／又は選択及び／又は探索及び／又は比較及び／又は操作及び／又は形質転換のため実施することができ；例えば、１つ又は複数の形質又は１つ又は複数の特徴を創出し、同定し、開発し、最適化し、又は１つ又は複数の植物に付与し、又は植物ゲノムを形質転換することができる。従って、植物の生産の向上、新規組み合わせの形質又は特徴を有する新規植物、又は形質が増強された新規植物があり得る。かかる１つ又は複数のＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系は、植物に関して、部位特異的組込み（ＳＤＩ）又は遺伝子編集（ＧＥ）又は任意の準逆育種（ＮＲＢ）又は逆育種（ＲＢ）技術において使用することができる。植物におけるＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系の使用に関しては、アリゾナ大学（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ａｒｉｚｏｎａ）ウェブサイト「ＣＲＩＳＰＲ−ＰＬＡＮＴ」（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｏｍｅ．ａｒｉｚｏｎａ．ｅｄｕ／ｃｒｉｓｐｒ／）（後援Ｐｅｎｎ  Ｓｔａｔｅ及びＡＧＩ）が挙げられる。本発明の実施形態は、植物における又はこれまでＲＮＡｉ若しくは同様のゲノム編集技術が用いられてきたゲノム編集に使用することができ；例えば、Ｎｅｋｒａｓｏｖ，「容易になった植物ゲノム編集：ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ系を使用したモデル及び作物植物における標的突然変異誘発（Ｐｌａｎｔ  ｇｅｎｏｍｅ  ｅｄｉｔｉｎｇ  ｍａｄｅ  ｅａｓｙ：ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  ｍｏｄｅｌ  ａｎｄ  ｃｒｏｐ  ｐｌａｎｔｓ  ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ  ｓｙｓｔｅｍ）」，Ｐｌａｎｔ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２０１３，９：３９（ｄｏｉ：１０．１１８６／１７４６−４８１１−９−３９）；Ｂｒｏｏｋｓ，「ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９系を使用した初代のトマトにおける効率的遺伝子編集（Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ｇｅｎｅ  ｅｄｉｔｉｎｇ  ｉｎ  ｔｏｍａｔｏ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｆｉｒｓｔ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９  ｓｙｓｔｅｍ）」，Ｐｌａｎｔ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２０１４  ｐｐ  １１４．２４７５７７；Ｓｈａｎ，「ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系を使用した作物植物の標的ゲノム改変（Ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｇｅｎｏｍｅ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｒｏｐ  ｐｌａｎｔｓ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ  ｓｙｓｔｅｍ）」，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ３１，６８６−６８８（２０１３）；Ｆｅｎｇ，「ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ系を使用した植物における効率的ゲノム編集（Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ｇｅｎｏｍｅ  ｅｄｉｔｉｎｇ  ｉｎ  ｐｌａｎｔｓ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ  ｓｙｓｔｅｍ）」，Ｃｅｌｌ  Ｒ��ｓｅａｒｃｈ（２０１３）２３：１２２９−１２３２．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｃｒ．２０１３．１１４；オンライン発行  ２０  Ａｕｇｕｓｔ  ２０１３；Ｘｉｅ，「ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系を使用した植物におけるＲＮＡガイド下ゲノム編集（ＲＮＡ−ｇｕｉｄｅｄ  ｇｅｎｏｍｅ  ｅｄｉｔｉｎｇ  ｉｎ  ｐｌａｎｔｓ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ  ｓｙｓｔｅｍ）」，Ｍｏｌ  Ｐｌａｎｔ．２０１３  Ｎｏｖ；６（６）：１９７５−８３．ｄｏｉ：１０．１０９３／ｍｐ／ｓｓｔ１１９．Ｅｐｕｂ  ２０１３  Ａｕｇ  １７；Ｘｕ，「コメにおけるアグロバクテリウム・ツメファシエンス媒介ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系を使用した遺伝子ターゲティング（Ｇｅｎｅ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｍｅｆａｃｉｅｎｓ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  ｒｉｃｅ）」，Ｒｉｃｅ  ２０１４，７：５（２０１４）、Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，「木本多年生植物ポプラ属（Ｐｏｐｕｌｕｓ）の外交配における両アレルＣＲＩＳＰＲ突然変異へのＳＮＰの利用により、４−クマル酸：ＣｏＡリガーゼ特異性及び冗長性が明らかになる（Ｅｘｐｌｏｉｔｉｎｇ  ＳＮＰｓ  ｆｏｒ  ｂｉａｌｌｅｌｉｃ  ＣＲＩＳＰＲ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｏｕｔｃｒｏｓｓｉｎｇ  ｗｏｏｄｙ  ｐｅｒｅｎｎｉａｌ  Ｐｏｐｕｌｕｓ  ｒｅｖｅａｌｓ  ４−ｃｏｕｍａｒａｔｅ：ＣｏＡ  ｌｉｇａｓｅ  ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  Ｒｅｄｕｎｄａｎｃｙ）」，Ｎｅｗ  Ｐｈｙｔｏｌｏｇｉｓｔ（２０１５）（Ｆｏｒｕｍ）１−４（ｗｗｗ．ｎｅｗｐｈｙｔｏｌｏｇｉｓｔ．ｃｏｍにおいてオンラインでのみ入手可能）；Ｃａｌｉａｎｄｏ  ｅｔ  ａｌ，「宿主ゲノムを安定に担持するＣＲＩＳＰＲ装置を使用した標的ＤＮＡ分解（Ｔａｒｇｅｔｅｄ  ＤＮＡ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ＣＲＩＳＰＲ  ｄｅｖｉｃｅ  ｓｔａｂｌｙ  ｃａｒｒｉｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｏｓｔ  ｇｅｎｏｍｅ）」，ＮＡＴＵＲＥ  ＣＯＭＭＵＮＩＣＡＴＩＯＮＳ  ６：６９８９，ＤＯＩ：１０．１０３８／ｎｃｏｍｍｓ７９８９，ｗｗｗ．ｎａｔｕｒｅ．ｃｏｍ／ｎａｔｕｒｅｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ＤＯＩ：１０．１０３８／ｎｃｏｍｍｓ７９８９；米国特許第６，６０３，０６１号明細書−アグロバクテリウム属媒介性植物形質転換方法（Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｐｌａｎｔ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄ）；米国特許第７，８６８，１４９号明細書−植物ゲノム配列及びその使用（Ｐｌａｎｔ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ）及び米国特許出願公開第２００９／０１００５３６号明細書−農業形質が増強されたトランスジェニック植物（Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  Ｐｌａｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ａｇｒｏｎｏｍｉｃ  Ｔｒａｉｔｓ）（これらの各々の内容及び開示は全て、本明細書において全体として参照により援用される）を参照のこと。本発明の実施では、Ｍｏｒｒｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ  「作物ゲノミクス：進展と応用（Ｃｒｏｐ  ｇｅｎｏｍｉｃｓ：ａｄｖａｎｃｅｓ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）」，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｇｅｎｅｔ．２０１１  Ｄｅｃ  ２���；１３（２）：８５−９６の内容及び開示；その各々が、本明細書における実施形態が植物に関してどのように用いられ得るかに関してを含め、参照により本明細書に援用される。従って、本明細書における動物細胞への言及はまた、特に明らかでない限り、適宜修正して植物細胞にも適用し得る。
【０６３６】
一態様において、本発明は、本明細書に記載される構成成分の１つ以上を含むキットを提供する。一部の実施形態において、本キットはベクター系とキットの使用説明書とを含む。一部の実施形態において、ベクター系は、（ａ）ダイレクトリピート配列と、ダイレクトリピート配列の上流又は下流（いずれか適用可能な方）に１つ以上のガイド配列を挿入するための１つ以上の挿入部位とに作動可能に連結された第１の調節エレメント［ガイド配列は、発現すると、真核細胞内の標的配列へのＣＲＩＳＰＲ複合体の配列特異的結合を導き、ＣＲＩＳＰＲ複合体は、標的配列にハイブリダイズするガイド配列と複合体を形成したＣＲＩＳＰＲ酵素を含む］；及び／又は（ｂ）核局在化配列を含む前記ＣＲＩＳＰＲ酵素をコードする酵素コード配列に作動可能に連結された第２の調節エレメントを含む。適用可能な場合、ｔｒａｃｒ配列もまた提供され得る。一部の実施形態において、本キットは、系の同じ又は異なるベクター上に位置する構成成分（ａ）及び（ｂ）を含む。一部の実施形態において、構成成分（ａ）は、第１の調節エレメントに作動可能に連結された２つ以上のガイド配列を更に含み、ここでこれらの２つ以上のガイド配列の各々は、発現すると、真核細胞内の異なる標的配列へのＣＲＩＳＰＲ複合体の配列特異的結合を導く。一部の実施形態において、ＣＲＩＳＰＲ酵素は、真核細胞の核内における検出可能な量の前記ＣＲＩＳＰＲ酵素の蓄積をドライブするのに十分な強度の１つ以上の核局在化配列を含む。一部の実施形態において、ＣＲＩＳＰＲ酵素はＣａｓ９である。一部の実施形態において、ＣＲＩＳＰＲ酵素はＣａｓ９酵素である。一部の実施形態において、Ｃａｓ９酵素は、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）１、野兎病菌亜種ノビシダ（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ  ｓｕｂｓｐ．ｎｏｖｉｃｉｄａ）、プレボテラ・アルベンシス（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ａｌｂｅｎｓｉｓ）、ラクノスピラ科細菌（Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ）ＭＣ２０１７  １、ブチリビブリオ・プロテオクラスチカス（Ｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ  ｐｒｏｔｅｏｃｌａｓｔｉｃｕｓ）、ペレグリニバクテリア細菌（Ｐｅｒｅｇｒｉｎｉｂａｃｔｅｒｉａ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ）ＧＷ２０１１＿ＧＷＡ２＿３３＿１０、パルクバクテリア細菌（Ｐａｒｃｕｂａｃｔｅｒｉａ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ）ＧＷ２０１１＿ＧＷＣ２＿４４＿１７、スミセラ属種（Ｓｍｉｔｈｅｌｌａ  ｓｐ．）ＳＣＡＤＣ、アシダミノコッカス属種（Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．）ＢＶ３Ｌ６、ラクノスピラ科細菌（Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ）ＭＡ２０２０、カンディダタス・メタノプラズマ・テルミツム（Ｃａｎｄｉｄａｔｕｓ  Ｍｅｔｈａｎｏｐｌａｓｍａ  ｔｅｒｍｉｔｕｍ）、ユーバクテリウム・エリゲンス（Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｅｌｉｇｅｎｓ）、モラクセラ・ボボクリ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｂｏｖｏｃｕｌｉ）２３７、レプトスピラ・イナダイ（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ  ｉｎａｄａｉ）、ラクノスピラ科細菌（Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ）ＮＤ２００６、ポルフィロモナス・クレビオリカニス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｃｒｅｖｉｏｒｉｃａｎｉｓ）３、プレボテラ・ディシエンス（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｄｉｓｉｅｎｓ）、又はポルフィロモナス・マカカエ（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｍａｃａｃａｅ）Ｃａｓ９（例えば、少なくとも１つのＤＤを有するか又はそれと会合するように改変されている）に由来し、Ｃａｓ９の更なる変化又は突然変異を含むことができ、及びキメラＣａｓ９であってもよい。一部の実施形態において、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素は真核細胞での発現にコドン最適化される。一部の実施形態において、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素は標的配列の位置における１本又は２本の鎖の切断を導く。一部の実施形態において、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素はＤＮＡ鎖切断活性を欠いているか、又は実質的に欠いている（例えば、野生型酵素又はヌクレアーゼ活性を減少させる突然変異若しくは変化を有しない酵素と比較したとき５％以下のヌクレアーゼ活性）。一部の実施形態において、第１の調節エレメントはポリメラーゼＩＩＩプロモーターである。一部の実施形態において、第２の調節エレメントはポリメラーゼＩＩプロモーターである。一部の実施形態において、ガイド配列は少なくとも１６、１７、１８、１９、２０、２５ヌクレオチド、又は１６〜３０、又は１６〜２５、又は１６〜２０ヌクレオチド長である。
【０６３７】
一態様において、本発明は、真核細胞内の標的ポリヌクレオチドを改変する方法を提供する。一部の実施形態において、本方法は、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ複合体を標的ポリヌクレオチドに結合させて、例えば、前記標的ポリヌクレオチドの切断を生じさせ、それにより標的ポリヌクレオチドを改変するステップを含み、ここでＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ複合体は、前記標的ポリヌクレオチド内の標的配列にハイブリダイズするガイド配列と複合体を形成したＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素を含み、前記ガイド配列はダイレクトリピート配列に連結されている。適用可能な場合、ｔｒａｃｒ配列もまた提供され得る（例えばシングルガイドＲＮＡ、ｓｇＲＮＡを提供する）。一部の実施形態において、前記切断は、前記ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素によって標的配列の位置にある１本又は２本の鎖を切断することを含む。一部の実施形態において、前記切断は標的遺伝子の転写の減少をもたらす。一部の実施形態において、本方法は、前記切断された標的ポリヌクレオチドを外因性鋳型ポリヌクレオチドによる相同組換えによって修復するステップを更に含み、前記修復は、前記標的ポリヌクレオチドの１つ以上のヌクレオチドの挿入、欠失、又は置換を含む突然変異をもたらす。一部の実施形態において、前記突然変異は、標的配列を含む遺伝子から発現するタンパク質に１つ以上のアミノ酸変化をもたらす。一部の実施形態において、本方法は、前記真核細胞に１つ以上のベクターを送達するステップを更に含み、ここで１つ以上のベクターは、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素及びダイレクトリピート配列に連結されたガイド配列のうちの１つ以上の発現をドライブする。適用可能な場合、ｔｒａｃｒ配列もまた提供され得る。一部の実施形態において、前記ベクターは対象の真核細胞に送達される。一部の実施形態において、前記改変は細胞培養物中の前記真核細胞で起こる。一部の実施形態において、本方法は、前記改変の前に対象から前記真核細胞を単離するステップを更に含む。一部の実施形態において、本方法は、前記真核細胞及び／又はそれに由来する細胞を前記対象に戻すステップを更に含む。
【０６３８】
一態様において、本発明は、真核細胞内のポリヌクレオチドの発現を改変する方法を提供する。一部の実施形態において、本方法は、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ複合体をポリヌクレオチドに結合させて、前記結合により前記ポリヌクレオチドの発現の増加又は減少を生じさせるステップを含み；ここでＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ複合体は、前記ポリヌクレオチド内の標的配列とハイブリダイズするガイド配列と複合体を形成したＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素を含み、前記ガイド配列はダイレクトリピート配列に連結されている。適用可能な場合、ｔｒａｃｒ配列もまた提供され得る。一部の実施形態において、本方法は、前記真核細胞に１つ以上のベクターを送達するステップを更に含み、ここで１つ以上のベクターは、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素及びダイレクトリピート配列に連結されたガイド配列のうちの１つ以上の発現をドライブする。適用可能な場合、ｔｒａｃｒ配列もまた提供され得る。
【０６３９】
一態様において、本発明は、突然変異型疾患遺伝子を含むモデル真核細胞を作成する方法を提供する。一部の実施形態において、疾患遺伝子は、疾患の罹患又は発症リスクの増加に関連する任意の遺伝子である。一部の実施形態において、本方法は、（ａ）１つ以上のベクターを真核細胞に導入するステップ［１つ以上のベクターは、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素、ダイレクトリピート配列に連結されたガイド配列のうちの１つ以上の発現をドライブする（適用可能な場合、ｔｒａｃｒ配列もまた提供され得る）］；及び（ｂ）ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ複合体を標的ポリヌクレオチドに結合させて、例えば、前記疾患遺伝子内の標的ポリヌクレオチドの切断を生じさせるステップ［ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ複合体は、標的ポリヌクレオチド内の標的配列にハイブリダイズするガイド配列と複合体を形成したＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素を含む］を含み、それにより突然変異型疾患遺伝子を含むモデル真核細胞を生成する。一部の実施形態において、前記切断は、前記ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素によって標的配列の位置にある１本又は２本の鎖を切断することを含む。一部の実施形態において、前記切断は標的遺伝子の転写の減少をもたらす。一部の実施形態において、本方法は、前記切断された標的ポリヌクレオチドを外因性鋳型ポリヌクレオチドによる相同組換えによって修復するステップを更に含み、前記修復は、前記標的ポリヌクレオチドの１つ以上のヌクレオチドの挿入、欠失、又は置換を含む突然変異をもたらす。一部の実施形態において、前記突然変異は、標的配列を含む遺伝子からのタンパク質発現に１つ以上のアミノ酸変化をもたらす。
【０６４０】
一態様において、本発明は、疾患遺伝子に関連する細胞シグナル伝達イベントを調節する生物学的に活性な薬剤の開発方法を提供する。一部の実施形態において、疾患遺伝子は、疾患の罹患又は発症リスクの増加に関連する任意の遺伝子である。一部の実施形態において、本方法は、（ａ）記載される実施形態のいずれか一つのモデル細胞に試験化合物を接触させるステップ；及び（ｂ）前記疾患遺伝子の前記突然変異に関連する細胞シグナル伝達イベントの低下又は増大の指標となる読取りの変化を検出するステップを含み、それにより前記疾患遺伝子に関連する前記細胞シグナル伝達イベントを調節する前記生物学的に活性な薬剤が開発される。
【０６４１】
一態様において、本発明は、ダイレクトリピート配列の上流又は下流（いずれか適用可能な方）にガイド配列を含む組換えポリヌクレオチドを提供し、ここでガイド配列は、発現すると、真核細胞に存在する対応する標的配列へのＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ複合体の配列特異的結合を導く。一部の実施形態において、標的配列は真核細胞に存在するウイルス配列である。適用可能な場合、ｔｒａｃｒ配列もまた提供され得る。一部の実施形態において、標的配列は癌原遺伝子又は癌遺伝子である。
【０６４２】
一態様において、本発明は、１つ以上の細胞内の遺伝子に１つ以上の突然変異を導入することにより１つ以上の細胞を選択する方法を提供し、この方法は、１つ又は複数の細胞に１つ以上のベクターを導入するステップ［１つ以上のベクターは、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素、ダイレクトリピート配列に連結されたガイド配列（適用可能な場合、ｔｒａｃｒ配列もまた提供され得る）、及び編集用鋳型のうちの１つ以上の発現をドライブし；編集用鋳型はＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素切断を無効にする１つ以上の突然変異を含む］；選択されるべき１つ又は複数の細胞内の標的ポリヌクレオチドと編集用鋳型を相同組換えさせるステップ；ＣＲＩＳＰＲ複合体を標的ポリヌクレオチドに結合させて前記遺伝子内の標的ポリヌクレオチドの切断を生じさせるステップ［ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ複合体は、標的ポリヌクレオチド内の標的配列にハイブリダイズするガイド配列と複合体を形成したＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素を含み、標的ポリヌクレオチドへのＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ複合体の結合が細胞死を誘導する］を含み、それにより、１つ以上の突然変異が導入された１つ以上の細胞の選択が可能になる。好ましい実施形態において、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素はＤＤ−Ｃａｓ９である。本発明の別の態様において、選択される細胞は真核細胞であってもよい。本発明の態様は、選択マーカー又は対抗選択系を含み得る二段階プロセスが不要な特異的細胞の選択を可能にする。１つ又は複数の細胞は原核細胞又は真核細胞であってもよい。
【０６４３】
更なる態様において、本発明は、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系又はその機能性の一部分に収まる又はそれに結合するように潜在的化合物を同定又は設計するためのコンピュータ支援方法又はその逆（所望の化合物に結合するように潜在的ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系又はその機能性の一部分を同定又は設計するためのコンピュータ支援方法）又は潜在的ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系（例えば、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系のうち操作可能な範囲の予想に関連して−例えば、結晶（ｃｒｙｓｔｒａｌ）構造データに基づくか又はＣａｓ９オルソログのデータに基づく、又はアクチベーター又はリプレッサーなどの機能性基をＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系のどこに付加し得るかに関連して、又はＣａｓ９トランケーションに関して又はニッカーゼ設計に関して）を同定又は設計するためのコンピュータ支援方法を含み、前記方法は、コンピュータシステム、例えばプロセッサ、データ記憶システム、入力装置、及び出力装置を含むプログラム化されたコンピュータを使用した、（ａ）例えば、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系結合ドメインにおける、又はそれに代えて又は加えて、Ｃａｓ９オルソログ間の差異に基づき異なるドメインにおけるＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９結晶構造からの又はそれに関連する原子のサブセットの三次元座標を含むデータを、又はＣａｓ９に関して又はニッカーゼに関して又は機能性基に関して、任意選択で１つ又は複数のＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系複合体からの構造情報と共に、前記入力装置を用いてプログラム化されたコンピュータに入力し、それによりデータセットを作成するステップ；（ｂ）前記プロセッサを使用して、前記コンピュータデータ記憶システムに記憶された構造、例えば、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系に結合するか又は推定上結合する化合物又はそれに結合することが望ましい化合物の構造のコンピュータデータベースと、又はＤＤ−Ｃａｓ９オルソログに関して（例えば、Ｃａｓ９として又はＣａｓ９オルソログ間で異なるドメイン又は領域に関して）又はＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９結晶構造に関して又はニッカーゼに関して又は機能性基に関して、前記データセットを比較するステップ；（ｃ）コンピュータ方法を用いて、１つ又は複数の構造−例えば、所望の構造に結合し得るＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９構造、特定のＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９構造に結合し得る所望の構造、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９結晶（ｃｒｙｓｔｒａｌ）構造の他の部分からのデータ及び／又はＤＤ−Ｃａｓ９オルソログからのデータに例えば基づき操作され得るＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系の一部分、トランケート型Ｃａｓ９、新規ニッカーゼ又は特定の機能性基、又はＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系に機能性基を付加する、若しくはそれを突然変異させる位置を前記データベースから選択するステップ；（ｄ）コンピュータ方法を用いて、選択された１つ又は複数の構造のモデルを構築するステップ；及び（ｅ）選択された１つ又は複数の構造を前記出力装置に出力するステップ；及び任意選択で、選択された１つ又は複数の構造のうちの１つ以上を合成するステップ；及び更に任意選択で、前記合成された選択の１つ又は複数の構造をＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系として又はそれにおいて試験するステップを含み；又は、前記方法は、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９結晶構造の少なくとも２つの原子、例えば、本明細書に引用される資料の少なくとも２つの原子の座標又はＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９結晶（ｃｒｙｓｔｒａｌ）構造の少なくともサブドメインの座標（「選択の座標」）を提供するステップ、結合分子を含む候補の構造又は例えば、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９結晶（ｃｒｙｓｔｒａｌ）構造の他の部分からのデータ及び／又はＣａｓ９オルソログからのデータに基づき操作され得るＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系の一部分の構造、又は機能性基の構造を提供するステップ、及び候補の構造を選択の座標にフィッティングし、それにより所望の構造に結合し得るＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９構造、特定のＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９構造に結合し得る所望の構造、操作され得るＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系の一部分、トランケート型Ｃａｓ９、新規ニッカーゼ、又は特定の機能性基、又は機能性基を付加する位置又はＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系を突然変異させる位置を含む生成物データを、その出力と共に入手するステップ；及び任意選択で、前記生成物データから１つ又は複数の化合物を合成するステップを含み、及び更に任意選択で、前記合成された１つ又は複数の化合物をＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系として又はそれにおいて試験するステップを含む。試験するステップは、前記合成された選択の１つ又は複数の構造から得られたＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系を、例えば、結合に関して、又は所望の機能を果たすかに関して分析するステップを含み得る。前述の方法の出力には、データ伝送、例えば、遠隔通信、電話、テレビ会議、マスコミ、例えば、コンピュータプレゼンテーションなどのプレゼンテーション（例えばＰＯＷＥＲＰＯＩＮＴ）、インターネット、電子メール、コンピュータプログラム（例えばＷＯＲＤ）文書などの文書による通信などを介した情報の伝達が含まれ得る。従って、本発明はまた、本明細書に引用される資料に基づく原子座標データであって、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９又はその少なくとも１つのサブドメインの三次元構造を定義付けるデータ、又はＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９の構造因子データであって、本明細書に引用される資料から導き出せる構造因子データを含むコンピュータ可読媒体も包含する。コンピュータ可読媒体はまた、前述の方法の任意のデータも含み得る。本発明は更に、方法、本明細書に引用される資料に基づく原子座標データであって、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９又はその少なくとも１つのサブドメインの三次元構造を定義付けるデータ、又はＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９の構造因子データであって、本明細書に引用される資料の原子座標データから導き出せる構造因子データのいずれかを含む、前述の方法にあるとおりの合理的設計を生成又は実施するためのコンピュータシステムを包含する。本発明は更に、事業を行う方法であって、コンピュータシステム又は媒体又はＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９又はその少なくとも１つのサブドメインの三次元構造、又はＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９の構造因子データであって、本明細書に引用される資料の原子座標データに示される構造及びそれから導き出せる構造因子データを使用者に提供するステップを含む方法、又は本明細書におけるコンピュータ媒体又は本明細書におけるデータ伝達を包含する。
【０６４４】
「結合部位」又は「活性部位」は、結合キャビティ又は結合領域内の部位（原子、アミノ酸残基の官能基又は複数のかかる原子及び／又は基など）であって、核酸分子などの化合物に結合し得る、結合に関わる部位を含むか、又はそれから本質的になるか、又はそれからなる。「フィッティング」とは、候補分子の１つ以上の原子と本発明の構造の少なくとも１つの原子との間の相互作用を自動的手段、又は半自動的手段によって決定し、かかる相互作用がどの程度安定しているかを計算することを意味する。相互作用には、電荷、立体の考察などによってもたらされる引力及び斥力が含まれる。様々なコンピュータベースのフィッティング方法が更に記載される。「二乗平均平方根（又はｒｍｓ）偏差」とは、本発明者らは、平均値からの偏差の二乗の算術平均の平方根を意味する。「コンピュータシステム」とは、原子座標データの解析に用いられるハードウェア手段、ソフトウェア手段及びデータ記憶手段を意味する。本発明のコンピュータベースのシステムの最小限のハードウェア手段は、典型的には、中央演算処理装置（ＣＰＵ）、入力手段、出力手段及びデータ記憶手段を含む。望ましくは構造データを可視化するためディスプレイ又はモニタが提供される。データ記憶手段はＲＡＭであるか、又は本発明のコンピュータ可読媒体へのアクセス手段であってもよい。かかるシステムの例は、Ｕｎｉｘ、Ｗｉｎｄｏｗｓ又はＡｐｐｌｅオペレーティングシステムを動作させるコンピュータ及びタブレット装置である。「コンピュータ可読媒体」とは、例えば上述のコンピュータシステムにおける使用に好適な媒体となるように、コンピュータによって直接又は間接的に読み出し及びアクセスすることのできる任意の１つ又は複数の媒体を意味する。かかる媒体としては、限定はされないが、フロッピーディスク、ハードディスク記憶媒体及び磁気テープなどの磁気記憶媒体；光ディスク又はＣＤ−ＲＯＭなどの光記憶媒体；ＲＡＭ及びＲＯＭなどの電気記憶媒体；サムドライブ装置；クラウドストレージデバイス及び磁気／光記憶媒体などのこれらのカテゴリのハイブリッドが挙げられる。
【０６４５】
本発明の特定の実施形態では、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系又はＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９の構成成分の結晶構造におけるコンホメーションのばらつきが、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系の機能に重要であり得るヌクレオチド（ＲＮＡ又はＤＮＡ）構造領域に対するタンパク質構造領域の可動性又は移動に関する重要且つ決定的な情報を提供する。本明細書に引用される資料中にＣａｓ９について提供される構造情報を用いて本明細書のＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系を更にエンジニアリング及び最適化してもよく、これから推定して更に他のＣＲＩＳＰＲ酵素、例えばＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素系、例えば、他のＶ型又はＶＩ型ＣＲＩＳＰＲ酵素系（例えば他のＶ型又はＶＩ型ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素系）における構造−機能関係を調べることができる。本発明は、最適化された機能性ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ酵素系を包含する。詳細には、このＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素は、目的の機能を呈する機能ドメインがリクルートされ又は付加され又は挿入され又は結合し得るＤＮＡ結合タンパク質へとそれを変換させる１つ以上の突然変異を含む。特定の実施形態において、ＣＲＩＳＰＲ酵素はＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素のＲｕｖＣ１に１つ以上の突然変異を含み、及び／又は他に本明細書で考察するとおりの突然変異である。一部の実施形態において、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素は触媒ドメインに１つ以上の突然変異を有し、ここで転写されるとガイド配列は標的配列へのＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ複合体の配列特異的結合を導き、及びここでこの酵素は機能ドメインを（例えば、不安定化されたドメインを提供するための、又はそれに寄与するため）更に含む。本明細書に引用される資料中に提供される構造情報により、標的ＤＮＡ及びＣＲＩＳＰＲ酵素（例えば、Ｃａｓ９；例えばＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素、例えばＤＤ−Ｃａｓ９））とのガイド相互作用を調べることが可能であり、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系全体の機能性が最適化されるようにｓｇＲＮＡ構造をエンジニアリングし又は変化させることが可能になる。例えば、ＲＮＡに結合することのできるアダプタータンパク質の挿入により、Ｃａｓ９タンパク質と衝突することなくガイドのループを伸長させてもよい。これらのアダプタータンパク質は、１つ以上の機能ドメインを含むエフェクタータンパク質又は融合物を更にリクルートすることができる。機能ドメインは、転写活性化ドメイン、例えばＶＰ６４を含むか、それから本質的になるか、又はそれからなり得る。機能ドメインは、転写抑制ドメイン、例えばＫＲＡＢを含むか、それから本質的になり得る。一部の実施形態において、転写抑制ドメインはＳＩＤ、又はＳＩＤのコンカテマー（例えばＳＩＤ４Ｘ）であるか、又はそれを含むか、又はそれから本質的になる。一部の実施形態において、機能ドメインは後成的に改変するドメインを含むか、それから本質的になり、後成的に改変する酵素が提供される。一部の実施形態において、機能ドメインは活性化ドメインを含むか、それから本質的になり、これはＰ６５活性化ドメインであってもよい。
【０６４６】
本発明の態様は、細胞の目的のゲノム遺伝子座にある標的配列にハイブリダイズ可能なガイド配列を含むガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）と、少なくとも１つ以上の核局在化配列を含み得るＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素とを含み得る天然に存在しない又はエンジニアリングされた組成物を包含し、ここでＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素は１つ又は２つ以上の突然変異を含み、従ってこの酵素は野生型酵素と比較して変化した又は低下したヌクレアーゼ活性を有し、ここでｇＲＮＡの少なくとも１つのループは、１つ以上のアダプタータンパク質に結合する１つ又は複数の個別のＲＮＡ配列の挿入によって改変され、及びアダプタータンパク質は１つ以上の異種機能ドメインを更にリクルートする。本発明のある実施形態において、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素は１つ又は２つ以上の突然変異を含む。別の実施形態において、機能ドメインは転写活性化ドメイン、例えばＶＰ６４を含むか、それから本質的になる。別の実施形態において、機能ドメインは、転写リプレッサードメイン、例えば、ＫＲＡＢドメイン、ＳＩＤドメイン又はＳＩＤ４Ｘドメインを含むか、それから本質的になる。本発明の実施形態において、１つ以上の異種機能ドメインは、メチラーゼ活性、デメチラーゼ活性、転写活性化活性、転写抑制活性、転写解除因子活性、ヒストン修飾活性、ＲＮＡ切断活性及び核酸結合活性を含むか、それらから本質的になるか、又はそれらからなる群から選択される１つ以上の活性を有する。本発明の更なる実施形態において、細胞は真核細胞又は哺乳類細胞又はヒト細胞である。更なる実施形態において、アダプタータンパク質は、ＭＳ２、ＰＰ７、Ｑβ、Ｆ２、ＧＡ、ｆｒ、ＪＰ５０１、Ｍ１２、Ｒ１７、ＢＺ１３、ＪＰ３４、ＪＰ５００、ＫＵ１、Ｍ１１、ＭＸ１、ＴＷ１８、ＶＫ、ＳＰ、ＦＩ、ＩＤ２、ＮＬ９５、ＴＷ１９、ＡＰ２０５、φＣｂ５、φＣｂ８ｒ、φＣｂ１２ｒ、φＣｂ２３ｒ、７ｓ、ＰＲＲ１を含むか、それらから本質的になるか、又はそれらからなる群から選択される。別の実施形態において、ｇＲＮＡの少なくとも１つのループはテトラループ及び／又はループ２である。本発明のある態様は、本明細書に記載される組成物のいずれかを細胞に導入することにより、目的のゲノム遺伝子座を改変して細胞における遺伝子発現を変化させる方法を包含する。
【０６４７】
本発明のある態様は、上記のエレメントが単一の組成物に含まれるか、又は個々の組成物に含まれるというものである。これらの組成物は、有利には、ゲノムレベルで機能的効果を誘発するため宿主に適用され得る。
【０６４８】
一般に、ｇＲＮＡは、１つ以上の機能ドメインを含むアダプタータンパク質が（例えば融合タンパク質を介して）結合するための特異的結合部位（例えばアプタマー）を提供するように改変される。改変されたｓｇＲＮＡは、ｇＲＮＡがＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ複合体（即ちｇＲＮＡ及び標的に結合したＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素）を形成すると、アダプタータンパク質が結合し、且つアダプタータンパク質上の機能ドメインが、帰属機能が有効となるのに有利な空間的配置に位置付けられるように改変される。例えば、機能ドメインが転写アクチベーター（例えば、ＶＰ６４又はｐ６５）を含むか、それから本質的になる場合、転写アクチベーターは、それが標的の転写に影響を及ぼすことが可能な空間的配置に置かれる。同様に、転写リプレッサーが、有利には標的の転写に影響を及ぼすような位置をとり、及びヌクレアーゼ（例えばＦｏｋ１）が、有利には標的を切断又は部分的に切断するような位置をとる。
【０６４９】
当業者は、アダプター＋機能ドメインの結合を可能にするが、アダプター＋機能ドメインを適切に位置させることは（例えばＣＲＩＳＰＲ複合体の三次元構造内の立体障害に起因して）できないｇＲＮＡに対する改変は、意図されない改変であることを理解するであろう。１つ以上の改変ｇＲＮＡは、本明細書に記載されるとおり、テトラループ、ステムループ１、ステムループ２、又はステムループ３で改変されてもよく、好ましくはテトラループ又はステムループ２のいずれか、及び最も好ましくはテトラループ及びステムループ２の両方で改変されてもよい。
【０６５０】
本明細書に説明されるとおり、機能ドメインは、例えば、メチラーゼ活性、デメチラーゼ活性、転写活性化活性、転写抑制活性、転写解除因子活性、ヒストン修飾活性、ＲＮＡ切断活性、ＤＮＡ切断活性、核酸結合活性、及び分子スイッチ（例えば光誘導性）を含むか、それらから本質的になるか、又はそれらからなる群からの１つ以上のドメインであってもよい。場合によっては更に少なくとも１つのＮＬＳ及び／又はＮＥＳが提供されることが有利である。場合によっては、ＮＬＳ及び／又はＮＥＳをＮ末端に位置させることが有利である。２つ以上の機能ドメインが含まれる場合、それらの機能ドメインは同じであっても、又は異なってもよい。
【０６５１】
ｇＲＮＡは、同じ又は異なるアダプタータンパク質に特異的な複数の結合認識部位（例えばアプタマー）を含むように設計され得る。ｇＲＮＡは、転写開始部位（即ちＴＳＳ）の−１０００〜＋１核酸、好ましくは−２００核酸上流のプロモーター領域に結合するように設計され得る。このように位置させると、遺伝子活性化（例えば転写アクチベーター）又は遺伝子阻害（例えば転写リプレッサー）に影響を及ぼす機能ドメインが改善される。改変ｇＲＮＡは、組成物に含まれる１つ以上の標的遺伝子座（例えば少なくとも１個のｇＲＮＡ、少なくとも２個のｇＲＮＡ、少なくとも５個のｇＲＮＡ、少なくとも１０個のｇＲＮＡ、少なくとも２０個のｇＲＮＡ、少なくとも３０個のｇＲＮＡ、少なくとも５０個のｇＲＮＡ）を標的とする１つ以上の改変ｇＲＮＡであってもよい。
【０６５２】
更に、ヌクレアーゼ活性が低下したＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素は、ヌクレアーゼ活性が不活性化されたとき（例えば、野生型酵素と比較したとき少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、又は１００％のヌクレアーゼ不活性化；又は別の言い方をすれば、有利には非突然変異型又は野生型Ｃａｓ９酵素又はＣＲＩＳＰＲ酵素のヌクレアーゼ活性の約０％、又は非突然変異型又は野生型Ｃａｓ９酵素又はＣＲＩＳＰＲ酵素のヌクレアーゼ活性の約３％又は約５％又は約１０％以下であるＤＤ−Ｃａｓ９酵素又はＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素）、最も有効である。これは、Ｃａｓ９及びそのオルソログのＲｕｖＣヌクレアーゼドメインに突然変異を導入することによって可能である。不活性化されたＣＲＩＳＰＲ酵素は、（例えば融合タンパク質を介して）会合した１つ以上の機能ドメイン、例えば少なくとも１つの不安定化ドメイン；又は、例えば、メチラーゼ活性、デメチラーゼ活性、転写活性化活性、転写抑制活性、転写解除因子活性、ヒストン修飾活性、ＲＮＡ切断活性、ＤＮＡ切断活性、核酸結合活性、及び分子スイッチ（例えば、光誘導性）を含むか、それらから本質的になるか、又はそれらからなる群からの１つ以上のドメインを含めた、例えば改変されたｇＲＮＡアダプタータンパク質に関して本明細書に記載されるものなどを有し得る。好ましいドメインは、Ｆｏｋ１、ＶＰ６４、Ｐ６５、ＨＳＦ１、ＭｙｏＤ１である。Ｆｏｋ１が提供される場合、機能性二量体を実現するため複数のＦｏｋ１機能ドメインが提供されること、及びｇＲＮＡが、Ｔｓａｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３２，Ｎｕｍｂｅｒ  ６，Ｊｕｎｅ  ２０１４）に具体的に記載されるとおり機能的使用（Ｆｏｋ１）に適切な間隔を提供するように設計されることが有利である。アダプタータンパク質は、既知のリンカーを利用してかかる機能ドメインを付加し得る。場合によっては、更に少なくとも１つのＮＬＳ又はＮＥＳが提供されることが有利である。場合によっては、ＮＬＳ又はＮＥＳをＮ末端に位置させることが有利である。２つ以上の機能ドメインが含まれる場合、それらの機能ドメインは同じであっても、又は異なってもよい。一般に、不活性化ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素上の１つ以上の機能ドメインの位置は、機能ドメインが帰属の機能的効果で標的に影響を及ぼすのに正しい空間的配置を可能にするものである。例えば、機能ドメインが転写アクチベーター（例えば、ＶＰ６４又はｐ６５）である場合、転写アクチベーターは、それが標的の転写に影響を及ぼすことが可能な空間的配置に置かれる。同様に、転写リプレッサーが、有利には標的の転写に影響を及ぼすような位置をとり、及びヌクレアーゼ（例えばＦｏｋ１）が、有利には標的を切断又は部分的に切断するような位置をとる。これには、ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素のＮ末端／Ｃ末端以外の位置が含まれ得る。
【０６５３】
アダプタータンパク質は、改変されたｇＲＮＡに導入されたアプタマー又は認識部位に結合するいかなるタンパク質であってもよく、これは、ｇＲＮＡがＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ複合体に取り込まれたとき帰属機能で標的に影響を及ぼすように１つ以上の機能ドメインを適切に位置させることが可能である。本願に詳細に説明されるとおり、これはコートタンパク質、好ましくはバクテリオファージコートタンパク質であり得る。かかるアダプタータンパク質と会合する機能ドメイン（例えば、融合タンパク質の形態）には、例えば、メチラーゼ活性、デメチラーゼ活性、転写活性化活性、転写抑制活性、転写解除因子活性、ヒストン修飾活性、ＲＮＡ切断活性、ＤＮＡ切断活性、核酸結合活性、及び分子スイッチ（例えば、光誘導性）を含むか、それらから本質的になるか、又はそれらからなる群からの１つ以上のドメインが含まれ得る。好ましいドメインは、Ｆｏｋ１、ＶＰ６４、Ｐ６５、ＨＳＦ１、ＭｙｏＤ１である。機能ドメインが転写アクチベーター又は転写リプレッサーである場合、更に少なくともＮＬＳ又はＮＥＳが、好ましくはＮ末端に提供されることが有利である。２つ以上の機能ドメインが含まれる場合、それらの機能ドメインは同じであっても、又は異なってもよい。アダプタータンパク質は、公知のリンカーを利用してかかる機能ドメインを結合し得る。かかるリンカーを使用してＤＤをＣＲＩＳＰＲ酵素と会合させ、又はＣＲＩＳＰＲ酵素にＤＤを含めることができる。
【０６５４】
従って、ｇＲＮＡ、例えば改変ｇＲＮＡ、不活性化ＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素（機能ドメインを有する又は有しない）、及び１つ以上の機能ドメインを有する結合タンパク質は、各々が個別に組成物中に含まれ、個別に又はまとめて宿主に投与され得る。或いは、これらの構成成分は、宿主への投与用の単一の組成物中に提供されてもよい。宿主への投与は、宿主への送達用の当業者に公知の又は本明細書に記載されるウイルスベクター（例えば、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、ＡＡＶベクター）を介して実施され得る。本明細書に説明されるとおり、異なる選択マーカー（例えば、レンチウイルスｓｇＲＮＡ選択用）及びｇＲＮＡ濃度（例えば、複数のｇＲＮＡが使用されるかどうかに依存する）を使用することが、効果の向上を生じさせるのに有利であり得る。この概念に基づけば、ＤＮＡ切断、遺伝子活性化、又は遺伝子失活を含めたゲノム遺伝子座イベントを誘発するのに幾つかのバリエーションが適切である。当業者は、提供される本組成物を用いて、同じ又は異なる機能ドメインを有する単一又は複数の遺伝子座を有利に且つ特異的に標的化して、１つ以上のゲノム遺伝子座イベントを誘発することができる。本組成物は、細胞のライブラリにおけるスクリーニング及びインビボでの機能モデリング（例えば、ｌｉｎｃＲＮＡの遺伝子活性化及び機能の同定；機能獲得モデリング；機能喪失モデリング；最適化及びスクリーニング目的の細胞株及びトランスジェニック動物を樹立するための本発明の組成物の使用）のための多種多様な方法に適用され得る。
【０６５５】
本発明は、条件的又は誘導性ＣＲＩＳＰＲトランスジェニック細胞／動物を樹立し及び利用するための本発明の組成物の使用を包含する；例えば、Ｐｌａｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ（２０１４），１５９（２）：４４０−４５５、又は国際公開第２０１４／０９３６２２号パンフレット（ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０７４６６７号明細書）などの本明細書に引用されるＰＣＴ特許公報を参照のこと。例えば、細胞又は動物、例えば非ヒト動物、例えば脊椎動物又は哺乳動物、例えばげっ歯類、例えばマウス、ラット、又は他の実験動物若しくは野外動物、例えば、ネコ、イヌ、ヒツジなどが「ノックイン」されてもよく、それによって動物がＰｌａｔｔ  ｅｔ  ａｌと同様にＤＤ−Ｃａｓ９を条件的に又は誘導性に発現する。従って標的細胞又は動物はＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素（例えば、ＤＤ−Ｃａｓ９）を条件的に又は誘導性に（例えばＣｒｅ依存性構築物の形態で）含み、及び／又はアダプタータンパク質又はＤＤを条件的に又は誘導性に含み、及び標的細胞に導入されたベクターの発現時、ベクターは、標的細胞におけるＤＤ−ＣＲＩＳＰＲ酵素（例えば、ＤＤ−Ｃａｓ９）発現及び／又はアダプター又はＤＤ発現を誘導し、又はその条件を生じるように発現する。ＣＲＩＳＰＲ複合体を作成する公知の方法と共に本発明の教示及び組成物を適用することにより、誘導性ゲノムイベントもまた本発明の態様である。これの単に一例が、ＣＲＩＳＰＲノックイン／条件的トランスジェニック動物（例えば、Ｌｏｘ−終止−ポリＡ−Ｌｏｘ（ＬＳＬ）カセットを例えば含むマウス）の作出、及び続く、１つ以上の改変ｇＲＮＡ（例えば、遺伝子活性化のための目的の標的遺伝子の−２００ヌクレオチドからＴＳＳまで、例えば、コートタンパク質、例えばＭＳ２によって認識される１つ以上のアプタマーを有する改変ｇＲＮＡ）、本明細書に記載されるとおりの１つ以上のアダプタータンパク質（１つ以上のＶＰ６４に連結したＭＳ２結合タンパク質）及び条件的動物を誘導する手段（例えば、ＤＤ−Ｃａｓ９発現を誘導性にするためのＣｒｅリコンビナーゼ）を提供する１つ以上の組成物の送達である。或いは、アダプタータンパク質又はＤＤが、条件的又は誘導性ＣＲＩＳＰＲ酵素と共に条件的又は誘導性エレメントとして提供されることにより、スクリーニング目的に有効なモデルが提供されてもよく、これは有利には、多種多様な適用に対して、特異的なｇＲＮＡの最小限の設計及び投与しか必要としないものである。
【０６５６】
一部の実施形態において、特に治療方法の中で遺伝性疾患が標的化されるとき、好ましくは表現型の変化がゲノム改変の結果であり、好ましくはここで表現型を修正し又は変化させるため修復鋳型が提供される。
【０６５７】
一部の実施形態において、標的となり得る疾患としては、疾患を引き起こすスプライス欠損に関係しているものが挙げられる。
【０６５８】
一部の実施形態において、細胞標的としては、造血幹／前駆細胞（ＣＤ３４＋）；ヒトＴ細胞；及び眼（網膜細胞）−例えば光受容前駆細胞が挙げられる。
【０６５９】
一部の実施形態において、遺伝子標的としては、ヒトβグロビン−ＨＢＢ（鎌状赤血球貧血の治療用、遺伝子変換の（内因性鋳型として近縁のＨＢＤ遺伝子を使用した）刺激によることを含む）；ＣＤ３（Ｔ細胞）；及びＣＥＰ９２０−網膜（眼）が挙げられる。
【０６６０】
一部の実施形態において、疾患標的としてはまた、スプライス欠損を引き起こす癌；鎌状赤血球貧血（点突然変異に基づく）；ＨＢＶ、ＨＩＶ；β−サラセミア；及び眼科的疾患又は眼疾患−例えばレーベル先天黒内障（ＬＣＡ）−も挙げられる。一部の実施形態において、送達方法には、酵素−ガイド複合体（リボ核タンパク質）のカチオン性脂質媒介性「直接」送達及びプラスミドＤＮＡの電気穿孔が含まれる。
【０６６１】
本明細書に記載される方法、生成物及び使用は、非治療目的に用いられ得る。更に、本明細書に記載される方法のいずれもインビトロ及びエキソビボで適用し得る。
【０６６２】
ある態様において、
Ｉ．２つ以上のＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系ポリヌクレオチド配列であって、
（ａ）ポリヌクレオチド遺伝子座の第１の標的配列にハイブリダイズ可能な第１のガイド配列、
（ｂ）ポリヌクレオチド遺伝子座の第２の標的配列にハイブリダイズ可能な第２のガイド配列、
（ｃ）ダイレクトリピート配列、
（ｄ）任意選択で、適用可能な場合ｔｒａｃｒ配列
を含むポリヌクレオチド配列；及び
ＩＩ．Ｃａｓ９酵素又はそれをコードする第２のポリヌクレオチド配列、
を含む天然に存在しない又はエンジニアリングされた組成物が提供され、
Ｃａｓ９酵素は、本明細書に記載されるとおりのＤＤを１つ以上含む修飾酵素であり、
第１及び第２のガイド配列は、転写されると、それぞれ第１及び第２の標的配列への第１及び第２のＣＲＩＳＰＲ複合体の配列特異的結合を導き、
第１のＣＲＩＳＰＲ複合体は、第１の標的配列にハイブリダイズ可能な第１のガイド配列と複合体を形成したＣａｓ９酵素を含み、
第２のＣＲＩＳＰＲ複合体は、第２の標的配列にハイブリダイズ可能な第２のガイド配列と複合体を形成したＣａｓ９酵素を含み、
第１のガイド配列が第１の標的配列近傍におけるＤＮＡ二重鎖の一方の鎖の切断を導き、且つ第２のガイド配列が第２の標的配列近傍における他方の鎖の切断を導いて二本鎖切断が誘導され、それにより生物又は非ヒト若しくは非動物生物が改変される。
【０６６３】
別の実施形態において、Ｃａｓ９はタンパク質として細胞に送達される。別の特に好ましい実施形態において、Ｃａｓ９はタンパク質として、又はそれをコードするヌクレオチド配列として細胞に送達される。タンパク質としての細胞への送達には、リボ核タンパク質（ＲＮＰ）複合体の送達が含まれてもよく、ここでタンパク質はガイドと複合体を形成している。
【０６６４】
ある態様において、幹細胞、及びその子孫を含め、本発明の組成物、系又は改変酵素によって改変されているか又はそれを含む宿主細胞及び細胞株が提供される。
【０６６５】
ある態様において、細胞治療方法が提供され、ここでは、例えば、単一細胞又は細胞集団が試料採取又は培養され、ここで当該の１つ又は複数の細胞は本明細書に記載されるとおりエキソビボで改変されるか又は改変されており、次に生物に再導入（試料採取した細胞）又は導入（培養細胞）される。幹細胞もまた、胚性幹細胞であれ、又は人工多能性若しくは全能性幹細胞であれ、この点で特に好ましい。しかし、当然ながら、インビボ実施形態もまた想定される。
【０６６６】
本発明の方法は、ｄｓＯＤＮ又はｓｓＯＤＮ（以下参照）であってもよい修復鋳型などの鋳型の送達を更に含むことができる。鋳型の送達は、ＣＲＩＳＰＲ酵素又はガイドの一部又は全部の送達と同時であっても又は別個であってもよく、且つ同じ又は異なる送達機構によってもよい。一部の実施形態において、鋳型はガイドと共に、好ましくはＣＲＩＳＰＲ酵素もまた共に送達されることが好ましい。一例はＡＡＶベクターであってもよく、ここでＣＲＩＳＰＲ酵素はＡｓＣａｓ９又はＬｂＣａｓ９である。
【０６６７】
本発明の方法は、（ａ）前記二本鎖切断によって生じたオーバーハングに相補的なオーバーハングを含む二本鎖オリゴデオキシヌクレオチド（ｄｓＯＤＮ）を細胞に送達するステップであって、前記ｄｓＯＤＮが目的の遺伝子座に組み込まれるステップ；又は−（ｂ）一本鎖オリゴデオキシヌクレオチド（ｓｓＯＤＮ）を細胞に送達するステップであって、前記ｓｓＯＤＮが前記二本鎖切断の相同依存性修復の鋳型として働くステップを更に含むことができる。本発明の方法は個体の疾患の予防又は治療方法であってもよく、任意選択で前記疾患は前記目的の遺伝子座の欠陥によって引き起こされる。本発明の方法は個体においてインビボで行うか又は個体から採取した細胞上でエキソビボで行うことができ、任意選択で前記細胞は個体に戻される。
【０６６８】
本発明はまた、本発明のＣＲＩＳＰＲ酵素又はＣａｓ酵素又はＣａｓ９酵素又はＣＲＩＳＰＲ−ＣＲＩＳＰＲ酵素又はＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系又はＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系を使用して得られる産物も包含する。
【０６６９】
構造的相同性；ホモログ及びオルソログ
実施形態において、本明細書において参照されるとおりのＣａｓ９タンパク質はまた、ＳｐＣａｓ９又はｅＳｐＣａｓ９など、Ｃａｓ９のホモログ又はオルソログも包含する。用語「オルソログ（ｏｒｔｈｏｌｏｇｕｅ）」（本明細書では「オルソログ（ｏｒｔｈｏｌｏｇ）」とも称される）及び「ホモログ（ｈｏｍｏｌｏｇｕｅ）」（本明細書では「ホモログ（ｈｏｍｏｌｏｇ）」とも称される）は、当該技術分野において周知である。更なる指針として、本明細書で使用されるとおりのタンパク質の「ホモログ」は、それがホモログであるタンパク質と同じ又は同様の機能を果たす同じ種のタンパク質である。ホモログ及びオルソログは相同性モデリングによって同定し得る（例えば、Ｇｒｅｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｖｏｌ．２２８（１９８５）１０５５、及びＢｌｕｎｄｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ｖｏｌ  １７２（１９８８），５１３）又は「構的ＢＬＡＳＴ（ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ＢＬＡＳＴ）」（Ｄｅｙ  Ｆ，Ｃｌｉｆｆ  Ｚｈａｎｇ  Ｑ，Ｐｅｔｒｅｙ  Ｄ，Ｈｏｎｉｇ  Ｂ．「“構造ＢＬＡＳＴ”に向けて：構造的関係を用いて機能を推測する（Ｔｏｗａｒｄ  ａ  “ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ＢＬＡＳＴ”：ｕｓｉｎｇ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｔｏ  ｉｎｆｅｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）」．Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．２０１３  Ａｐｒ；２２（４）：３５９−６６．ｄｏｉ：１０．１００２／ｐｒｏ．２２２５を参照）。また、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ遺伝子座の分野における適用に関しては、Ｓｈｍａｋｏｖ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）も参照のこと。しかしホモログタンパク質は構造的に関係していなくてもよく、又は部分的にのみ構造的に関係している。本明細書で使用されるとおりのタンパク質の「オルソログ」は、それがオルソログであるタンパク質と同じ又は同様の機能を果たす異なる種のタンパク質である。しかしオルソログタンパク質は構造的に関係していなくてもよく、又は部分的にのみ構造的に関係している。詳細な実施形態では、本明細書において参照されるとおりのＣａｓ９のホモログ又はオルソログは、Ｃａｓ９と少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、更により好ましくは少なくとも９０％、例えば少なくとも９５％などの配列相同性又は同一性を有する。更なる実施形態において、本明細書において参照されるとおりのＣａｓ９のホモログ又はオルソログは、野生型Ｃａｓ９と少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、更により好ましくは少なくとも９０％、例えば少なくとも９５％などの配列同一性を有する。詳細な実施形態では、本明細書において参照されるとおりのＣａｓ９のホモログ又はオルソログは、Ｃａｓ９と少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、更により好ましくは少なくとも９０％、例えば少なくとも９５％などの配列相同性又は同一性を有する。更なる実施形態において、本明細書において参照されるとおりのＣａｓ９のホモログ又はオルソログは、野生型ＳｐＣａｓ９と少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、更により好ましくは少なくとも９０％、例えば少なくとも９５％などの配列同一性を有する。Ｃａｓ９が１つ以上の突然変異を有する（突然変異してい���）場合、本明細書において参照されるとおりの前記Ｃａｓ９のホモログ又はオルソログは、突然変異型Ｃａｓ９と少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、更により好ましくは少なくとも９０％、例えば少なくとも９５％などの配列同一性を有する。
【０６７０】
オルソログタンパク質の特定のドメインも同様に関係する。特定の実施形態において、本明細書において参照されるとおりのＣａｓ９のオルソログドメインは、Ｃａｓ９と少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％の配列相同性又は同一性を有する。詳細な実施形態では、本明細書において参照されるとおりのＣａｓ９のオルソログドメインは、ＳｐＣａｓ９と少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％の配列相同性又は同一性を有する。
【０６７１】
ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９複合体又はその構成成分の送達
本開示及び当該技術分野における知識から、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系、特に本明細書に記載される新規ＣＲＩＳＰＲ系、又はその構成成分又はその核酸分子（例えばＨＤＲ鋳型を含む）又はその構成成分をコードし又は提供する核酸分子は、本明細書に概略的にも詳細にも記載される送達系によって送達し得る。
【０６７２】
ベクター送達、例えば、プラスミド、ウイルス送達：ＣＲＩＳＰＲ酵素、例えばＣａｓ９、Ｃａｓ９オルソログ又はその突然変異体、及び／又は任意の本ＲＮＡ、例えば、ガイドＲＮＡは、任意の適切なベクター、例えば、プラスミド又はウイルスベクター、例えば、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、レンチウイルス、アデノウイルス、又は他の種類のウイルスベクター、又はこれらの組み合わせを用いて送達することができる。Ｃａｓ９及び１つ以上のガイドＲＮＡを１つ以上のベクター、例えばプラスミド又はウイルスベクターにパッケージングすることができる。一部の実施形態において、ベクター、例えばプラスミド又はウイルスベクターは、例えば筋肉注射によって目的の組織に送達されるが、一方で送達は、静脈内、経皮、鼻腔内、口腔、粘膜、又は他の送達方法によることもある。かかる送達は単回投与によっても、又は複数回投与によってもよい。当業者は、本明細書で送達される実際の投薬量が、ベクターの選択、標的細胞、生物、又は組織、治療する対象の全身状態、求められる形質転換／改変の程度、投与経路、投与様式、求められる形質転換／改変の種類など、種々の要因に応じて大きく異なり得ることを理解する。
【０６７３】
かかる用量は、例えば、担体（水、生理食塩水、エタノール、グリセロール、ラクトース、スクロース、リン酸カルシウム、ゼラチン、デキストラン、寒天、ペクチン、ピーナッツ油、ゴマ油など）、希釈剤、薬学的に許容可能な担体（例えば、リン酸緩衝生理食塩水）、薬学的に許容可能な賦形剤、及び／又は当該技術分野で公知の他の化合物を更に含み得る。投薬量は、１つ以上の薬学的に許容可能な塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩などの鉱酸塩；及び酢酸塩、プロピオン酸塩、マロン酸塩、安息香酸塩などの有機酸塩を更に含み得る。加えて、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝物質、ゲル又はゲル化物質、香料、着色剤、ミクロスフェア、ポリマー、懸濁剤などの補助物質もまたこの中に存在し得る。加えて、１つ以上の他の従来の医薬成分、例えば、防腐剤、湿潤剤、懸濁剤、界面活性剤、酸化防止剤、固化防止剤、充填剤、キレート化剤、コーティング剤、化学安定剤などもまた、特に投薬形態が再構成可能な形態である場合に存在し得る。好適な例示的成分として、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリソルベート８０、フェニルエチルアルコール、クロロブタノール、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸、二酸化硫黄、没食子酸プロピル、パラベン類、エチルバニリン、グリセリン、フェノール、パラクロロフェノール、ゼラチン、アルブミン、及びこれらの組み合わせが挙げられる。薬学的に許容可能な賦形剤の徹底的な考察は、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎ．Ｊ．１９９１）（参照により本明細書に援用される）において利用可能である。
【０６７４】
本明細書のある実施形態において、送達はアデノウイルスを介し、これは、少なくとも１×１０５粒子（粒子単位、ｐｕとも称される）のアデノウイルスベクターを含有する単回ブースター用量であり得る。本明細書のある実施形態において、用量は好ましくは、少なくとも約１×１０６粒子（例えば、約１×１０６〜１×１０１２粒子）、より好ましくは少なくとも約１×１０７粒子、より好ましくは少なくとも約１×１０８粒子（例えば、約１×１０８〜１×１０１１粒子又は約１×１０８〜１×１０１２粒子）、及び最も好ましくは少なくとも約１×１００粒子（例えば、約１×１０９〜１×１０１０粒子又は約１×１０９〜１×１０１２粒子）、又は更には少なくとも約１×１０１０粒子（例えば、約１×１０１０〜１×１０１２粒子）のアデノウイルスベクターである。或いは、用量は、約１×１０１４粒子以下、好ましくは約１×１０１３粒子以下、更により好ましくは約１×１０１２粒子以下、更により好ましくは約１×１０１１粒子以下、及び最も好ましくは約１×１０１０粒子以下（例えば、約１×１０９粒子（ａｒｔｉｃｌｅｓ）以下）を含む。従って、用量は、例えば、約１×１０６粒子単位（ｐｕ）、約２×１０６ｐｕ、約４×１０６ｐｕ、約１×１０７ｐｕ、約２×１０７ｐｕ、約４×１０７ｐｕ、約１×１０８ｐｕ、約２×１０８ｐｕ、約４×１０８ｐｕ、約１×１０９ｐｕ、約２×１０９ｐｕ、約４×１０９ｐｕ、約１×１０１０ｐｕ、約２×１０１０ｐｕ、約４×１０１０ｐｕ、約１×１０１１ｐｕ、約２×１０１１ｐｕ、約４×１０１１ｐｕ、約１×１０１２ｐｕ、約２×１０１２ｐｕ、又は約４×１０１２ｐｕのアデノウイルスベクターを含む単回用量のアデノウイルスベクターを含有し得る。例えば、２０１３年６月４日に付与されたＮａｂｅｌ，ｅｔ．ａｌ．に対する米国特許第８，４５４，９７２  Ｂ２号明細書（参照によって本明細書に援用される）のアデノウイルスベクター、及びその第２９欄第３６〜５８行にある投薬量を参照のこと。本明細書のある実施形態において、アデノウイルスは複数回用量で送達される。
【０６７５】
本明細書のある実施形態において、送達はＡＡＶを介する。ヒトに対するＡＡＶのインビボ送達についての治療上有効な投薬量は、約１×１０１０〜約１×１０１０の機能性ＡＡＶ／ｍｌ溶液を含有する約２０〜約５０ｍｌの生理食塩水の範囲であると考えられる。投薬量は、治療利益と任意の副作用との均衡がとれるように調整され得る。本明細書のある実施形態において、ＡＡＶ用量は、概して、約１×１０５〜１×１０５０ゲノムＡＡＶ、約１×１０８〜１×１０２０ゲノムＡＡＶ、約１×１０１０〜約１×１０１６ゲノム、又は約１×１０１１〜約１×１０１６ゲノムＡＡＶの濃度範囲である。ヒト投薬量は約１×１０１３ゲノムＡＡＶであってもよい。かかる濃度は、約０．００１ｍｌ〜約１００ｍｌ、約０．０５〜約５０ｍｌ、又は約１０〜約２５ｍｌの担体溶液で送達され得る。他の効果的な投薬量が、当業者により、用量反応曲線を作成するルーチンの試験を用いて容易に確立され得る。例えば、２０１３年３月２６日にＨａｊｊａｒらに付与された米国特許第８，４０４，６５８  Ｂ２号明細書の段落２７の４５〜６０行目を参照されたい。
【０６７６】
本明細書の一実施形態では、送達はプラスミドによる。このようなプラスミド組成物では、投与量は、プラスミドが応答を引き出すのに十分な量にするべきである。例えば、プラスミド組成物中のプラスミドＤＮＡの適切な量は、７０ｋｇの人で約０．１〜約２ｍｇ、又は約１μｇ〜約１０μｇであり得る。本発明のプラスミドは、一般に、（ｉ）プロモーター；（ｉｉ）前記プロモーターに機能的に連結された、ＣＲＩＳＰＲ酵素をコードする配列；（ｉｉｉ）選択マーカー；（ｉｖ）複製起点；及び（ｖ）（ｉｉ）の下流の、（ｉｉ）に機能的に連結された転写ターミネーターを含む。プラスミドは、ＣＲＩＳＰＲ複合体のＲＮＡ構成成分もコードし得るが、これらの１つ以上は、代わりに異なるベクターにコードされても良い。
【０６７７】
本明細書の用量は、平均７０ｋｇの人に基づいている。投与の頻度は、医学実施者又は獣医学実施者（例えば、医師、獣医師）、又は当業者の範囲内である。また、実験に使用されるマウスは、典型的には、約２０ｇであり、マウスの実験から、７０ｋｇの人にスケールアップすることができることに留意されたい。
【０６７８】
一部の実施形態では本発明のＲＮＡ分子は、リポソーム又はリポフェクション製剤などで送達され、かつ当業者に周知の方法で調製することができる。このような方法は、例えば、参照により本明細書に組み入れられる米国特許第５，５９３，９７２号明細書、同第５，５８９，４６６号明細書、及び同第５，５８０，８５９号明細書にある。特に改良されて改善されたｓｉＲＮＡの哺乳動物細胞への送達を目的とした送達系が開発され（例えば、Ｓｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔ．２００３，５３９：１１１−１１４；Ｘｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２００２，２０：１００６−１０１０；Ｒｅｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｖｉｓｉｏｎ．２００３，９：２１０−２１６；Ｓｏｒｅｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２００３，３２７：７６１−７６６；Ｌｅｗｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｇｅｎ．２００２，３２：１０７−１０８、及びＳｉｍｅｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＮＡＲ  ２００３，３１，１１：２７１７−２７２４を参照されたい）、本発明に適用することができる。ｓｉＲＮＡは近年、霊長類での遺伝子発現の抑制での使用に成功している（例えば、本発明にも適用され得るＴｏｌｅｎｔｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｔｉｎａ  ２４（４）：６６０を参照されたい）。
【０６７９】
実際、ＲＮＡの送達は、ｉｎ  ｖｉｖｏ送達の有用な方法である。リポソーム又は粒子若しくはナノ粒子を用いてＣａｓ９及びｇＲＮＡ（及び、例えば、ＨＲ修復鋳型）を細胞内に送達することが可能である。従って、ＣＲＩＳＰＲ酵素、例えば、Ｃａｓ９の送達及び／又は本発明のＲＮＡの送達は、ＲＮＡ形態で、微小胞、リポソーム、又は粒子若しくはナノ粒子によって行うことができる。例えば、Ｃａｓ９ｍＲＮＡ及びｇＲＮＡは、ｉｎ  ｖｉｖｏでの送達のためにリポソーム粒子内にパッケージングすることができる。リポソームトランスフェクション試薬、例えば、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのリポフェクタミン及び市販の他の試薬は、ＲＮＡ分子を肝臓に効果的に送達することができる。
【０６８０】
ＲＮＡの送達手段はまた、好ましくは、ＲＮＡの粒子若しくはナノ粒子による送達（Ｃｈｏ，Ｓ．，Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｍ．，Ｓｏｎ，Ｓ．，Ｘｕ，Ｑ．，Ｙａｎｇ，Ｆ．，Ｍｅｉ，Ｙ．，Ｂｏｇａｔｙｒｅｖ，Ｓ．，Ｌａｎｇｅｒ，Ｒ．ａｎｄ  Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｄ．，Ｌｉｐｉｄ−ｌｉｋｅ  ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｆｏｒ  ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ  ＲＮＡ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｔｏ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，１９：  ３１１２−３１１８，２０１０）又はエキソソームによる送達（Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ，Ａ．，Ｌｅｖｉｎｓ，Ｃ．，Ｃｏｒｔｅｚ，Ｃ．，Ｌａｎｇｅｒ，Ｒ．，ａｎｄ  Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｄ．，Ｌｉｐｉｄ−ｂａｓｅｄ  ｎａｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｆｏｒ  ｓｉＲＮＡ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２６７：９−２１，２０１０，ＰＭＩＤ：２００５９６４１）を含む。実際、エキソソームは、ｓｉＲＮａ、ＣＲＩＳＰＲ系とある程度の類似性を有する系の送達に特に有用なはずである。例えば、Ｅｌ−Ａｎｄａｌｏｕｓｓｉ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．（“Ｅｘｏｓｏｍｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｓｉＲＮＡ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．”Ｎａｔ  Ｐｒｏｔｏｃ．２０１２  Ｄｅｃ；７（１２）：２１１２−２６．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｐｒｏｔ．２０１２．１３１．Ｅｐｕｂ  ２０１２  Ｎｏｖ  １５．）に、エキソソームがいかに、様々な生物学的障壁を越える薬物送達にとっての有望なツールであるか、かつｉｎ  ｖｔｉｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏでのｓｉＲＮＡの送達に利用できるかが記載されている。このアプローチでは、ペプチドリガンドに融合したエキソソームタンパク質を含む発現ベクターのトランスフェクションにより標的エキソソームを作製する。次いで、エキソソームが精製され、トランスフェクトされた細胞上清から特徴付けられ、次いで、ＲＮＡがエキソソーム内に導入される。限定されるものではないが特に脳への本発明による送達又は投与は、エキソソームを用いて行うことができる。ビタミンＥ（α−トコフェロール）をＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓにコンジュゲートさせて、例えばＵｎｏら（ＨＵＭＡＮ  ＧＥＮＥ  ＴＨＥＲＡＰＹ  ２２：７１１−７１９（Ｊｕｎｅ  ２０１１））によって行われた、短鎖干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）を脳に送達する方式と同様の方式で、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）と共に脳に送達することができる。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）又はフリーＴｏｃｓｉＢＡＣＥ又はＴｏｃ−ｓｉＢＡＣＥ／ＨＤＬで満たされ、Ｂｒａｉｎ  Ｉｎｆｕｓｉｏｎ  Ｋｉｔ  ３（Ａｌｚｅｔ）に接続された浸透圧ミニポンプ（モデル１００７Ｄ；Ａｌｚｅｔ，Ｃｕｐｅｒｔｉｎｏ，ＣＡ）によりマウスに注入した。脳注入カニューレを、背側第３脳室内への注入のために正中線におけるブレグマの後約０．５ｍｍに配置した。Ｕｎｏらは、ＨＤＬを含む僅か３ｎｍｏｌのＴｏｃ−ｓｉＲＮＡが、同じＩＣＶ注入法により同程度の標的の減少をもたらすことができることを見出した。脳を標的としてＨＤＬと共投与される、α−トコフェロールにコンジュゲートされた同様の用量のＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓが、本発明においてヒトで企図され得、例えば、脳を標的とする約３ｎｍｏｌ〜約３μｍｏｌのＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓが企図され得る。Ｚｏｕら（（ＨＵＭＡＮ  ＧＥＮＥ  ＴＨＥＲＡＰＹ  ２２：４６５−４７５（Ａｐｒｉｌ  ２０１１））は、ラットの脊髄におけるｉｎ  ｖｉｖｏでの遺伝子サイレンシングのためのＰＫＣγを標的とする短鎖ヘアピンＲＮＡのレンチウイルス媒介送達の方法を記載している。Ｚｏｕらは、１×１０９の形質導入単位（ＴＵ）／ｍｌの力価を有する約１０μｌの組換えレンチウイルスをくも膜下カテーテルによって投与した。脳を標的とするレンチウイルスベクターで発現される同様の量のＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓが、本発明においてヒトで企図され得、例えば、１×１０９の形質導入単位（ＴＵ）／ｍｌの力価を有するレンチウイルスでの、脳を標的とする約１０〜５０ｍｌのＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓが企図され得る。
【０６８１】
脳への局所送達に関して、これを様々な方法で達成することができる。例えば、物質を、例えば、注入により線条体内に送達することができる。注入は、開頭により定位的に行うことができる。
【０６８２】
ＮＨＥＪ効率又はＨＲ効率を高めることも送達に役立つ。ＮＨＥＪ効率は、末端プロセシング酵素、例えば、Ｔｒｅｘ２（Ｄｕｍｉｔｒａｃｈｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ．２０１１  Ａｕｇｕｓｔ；１８８（４）：７８７−７９７）の共発現によって高められることが好ましい。ＨＲ効率は、ＮＨＥＪ装置、例えば、Ｋｕ７０及びＫｕ８６の一過性の阻害によって増大されるのが好ましい。ＨＲ効率はまた、原核生物又は真核生物相同組換え酵素、例えば、ＲｅｃＢＣＤ、ＲｅｃＡの共発現によっても増大させることができる。
【０６８３】
パッケージング及びプロモーター
ｉｎ  ｖｉｖｏでのゲノム改変を媒介するために本発明のＣａｓ９コード核酸分子、例えば、ＤＮＡをベクター、例えば、ウイルスベクター内にパッケージングする方法は：
・ＮＨＥＪ媒介遺伝子ノックアウトを達成する：
・単一ウイルスベクター：
・２つ以上の発現カセットを含むベクター：
・プロモーター−Ｃａｓ９コード核酸分子−ターミネーター：
・プロモーター−ｇＲＮＡ１−ターミネーター：
・プロモーター−ｇＲＮＡ２−ターミネーター：
・プロモーター−ｇＲＮＡ（Ｎ）−ターミネーター：（最大でベクターのサイズ制限まで）：
・二重ウイルスベクター：
・Ｃａｓ９の発現を駆動する１つの発現カセットを含むベクター１：
・プロモーター−Ｃａｓ９コード核酸分子−ターミネーター：
・１つ以上のガイドＲＮＡの発現を駆動する１つ以上の発現カセットを含むベクター２：
・プロモーター−ｇＲＮＡ１−ターミネーター：
・プロモーター−ｇＲＮＡ（Ｎ）−ターミネーター：（最大でベクターのサイズ制限まで）：
・相同性依存性修復を媒介する：
・上記の単一及び二重ウイルスベクターアプローチに加えて、追加のベクターを使用して相同性依存性修復鋳型を送達し得る。
【０６８４】
Ｃａｓ９コード核酸分子の発現を駆動するために使用されるプロモーターは以下を含み得る：ＡＡＶ  ＩＴＲはプロモーターとして役立ち得る：これは、追加のプロモーターエレメント（ベクター内で場所をとり得る）が必要ないという点で有利である。自由になった追加の空間を使用して、追加のエレメント（ｇＲＮＡなど）の発現を駆動することができる。また、ＩＴＲ活性は比較的弱いため、Ｃａｓ９の過剰発現による潜在的な毒性を軽減するために使用することができる。偏在発現の場合は、以下を含むプロモーターを使用することができる：
ＣＭＶ、ＣＡＧ、ＣＢｈ、ＰＧＫ、ＳＶ４０、及びＦｅｒｒｉｔｉｎ重鎖又は軽鎖など。
【０６８５】
脳又は他のＣＮＳでの発現の場合は、以下のプロモーターを使用することができる：あらゆるニューロンに対するＳｙｎａｐｓｉｎＩ、興奮性ニューロンに対するＣａＭＫＩＩａｌｐｈａ、ＧＡＢＡ作動性ニューロンに対するＧＡＤ６７又はＧＡＤ６５又はＶＧＡＴ等。
肝臓での発現の場合は、アルブミンプロモーターを使用することができる。
肺での発現の場合は、ＳＰ−Ｂを使用することができる。
内皮細胞の場合は、ＩＣＡＭを使用することができる。
造血細胞の場合は、ＩＦＮβ又はＣＤ４５を使用することができる。
骨芽細胞の場合は、ＯＧ−２を使用することができる。
【０６８６】
ガイドＲＮＡを駆動するために使用されるプロモーターは以下を含み得る：
Ｐｏｌ  ＩＩＩプロモーター、例えば、Ｕ６又はＨ１
Ｐｏｌ  ＩＩプロモーター、及びｇＲＮＡを発現させるイントロンカセットの使用。
【０６８７】
アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）
Ｃａｓ９又はＣａｓ９突然変異体又はオルソログ及び１つ以上のガイドＲＮＡは、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、レンチウイルス、アデノウイルス、又は他のタイプのプラスミド若しくはウイルスベクターを用いて、特に、例えば、米国特許第８，４５４，９７２号明細書（アデノウイルス用の製剤、用量）、同第８，４０４，６５８号明細書（ＡＡＶ用の製剤、用量）、及び同第５，８４６，９４６号明細書（ＤＮＡプラスミドの製剤、用量）からの、並びに臨床試験やレンチウイルス、ＡＡＶ、及びアデノウイルスに関する臨床試験に関する出版物からの製剤及び用量を用いて送達することができる。例えば、ＡＡＶの場合は、投与経路、製剤、及び用量は、米国特許第８，４５４，９７２号明細書及びＡＡＶに関する臨床試験と同様にすることができる。アデノウイルスの場合は、投与経路、製剤、及び用量は、米国特許第８，４０４，６５８号明細書及びアデノウイルスに関する臨床試験と同様にすることができる。プラスミド送達の場合は、投与経路、製剤、及び用量は、米国特許第５，８４６，９４６号明細書及びプラスミドに関する臨床研究と同様にすることができる。用量は、平均７０ｋｇの人（例えば、ヒト成人男性）に基づく又は外挿することができ、かつ患者、対象、哺乳動物の様々な体重及び種に合わせて調整することができる。投与の頻度は、医学実施者又は獣医学実施者（例えば、医師、獣医師）の領域内であり、年齢、性別、全身の健康、患者又は対象の他の状態、及び対処される特定の状態又は症状を含む通常の因子によって決まる。ウイルスベクターは、目的の組織に注入することができる。細胞型特異的ゲノム改変の場合は、Ｃａｓ９の発現は、細胞型特異的プロモーターによって駆動され得る。例えば、肝臓特異的発現はアルブミンプロモーターを使用することができ、ニューロン特異的発現（例えば、ＣＮＳ障害を標的とする場合）はＳｙｎａｐｓｉｎ  Ｉプロモーターを使用することができる。ｉｎ  ｖｉｖｏ送達に関しては、ＡＡＶは、２、３の理由：低毒性（これは、免疫応答を活性化させ得る細胞粒子の超遠心分離を必要としない精製法により得る）から他のウイルスベクターよりも有利である。
【０６８８】
ＡＡＶは宿主ゲノムに組み込まれないため、挿入突然変異を引き起こす可能性が低い。
【０６８９】
ＡＡＶは、４．５Ｋｂ又は４．７５Ｋｂのパッケージング制限を有する。これは、Ｃａｓ９並びにプロモーター及び転写ターミネーターが全て、同じウイルスベクター内に適合しなければならないことを意味する。４．５Ｋｂ又は４．７５Ｋｂよりも大きい構築物は、ウイルスの産生を大幅に減少させる。ＳｐＣａｓ９は、かなり大きく、遺伝子自体が４．１Ｋｂを超え、ＡＡＶ内にパッキングすることが困難である。従って、本発明の実施形態は、比較的短いＣａｓ９のホモログを利用することを含む。例えば：
【０６９０】
【表３】
2019022512.tif 000005
【０６９１】
従って、これらの種は、一般に好ましいＣａｓ９種である。
【０６９２】
ＡＡＶについては、ＡＡＶは、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ５、又はこれらの任意の組合せであり得る。標的とされるべき細胞に関するＡＡＶについてＡＡＶを選択することができ；例えば、脳又は神経細胞を標的とする場合は、ＡＡＶ血清型１、２、５、又はハイブリッドカプシドＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ５、又はこれらの任意の組合せを選択することができ；心臓組織を標的とする場合はＡＡＶ４を選択することができる。ＡＡＶ８は、肝臓に送達するのに有用である。本明細書のプロモーター及びベクターは個々に好ましい。これらの細胞についての特定のＡＡＶ血清型の表（Ｇｒｉｍｍ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．８２：５８８７−５９１１（２００８）を参照されたい）は次の通りである：
【０６９３】
【表４】
2019022512.tif 000006
【０６９４】
レンチウイルス
レンチウイルスは、有糸核分裂細胞及び分裂終了細胞の両方に感染してその遺伝子を発現させる能力を有する複合レトロウイルスである。最も良く知られているレンチウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）であり、他のウイルスのエンベロープ糖タンパク質を使用して広範囲の細胞型を標的とする。
【０６９５】
レンチウイルスは、以下のように好ましいであろう。ｐＣａｓＥＳ１０（レンチウイルストランスファープラスミド主鎖を含む）のクローニング後、低継代（ｐ＝５）のＨＥＫ２９３ＦＴを、１０％ウシ胎仔血清が添加された、抗生物質を含まないＤＭＥＭ中でのトランスフェクションの前日にＴ−７５フラスコに播種して５０％コンフルエンスにした。２０時間後、培地をＯｐｔｉＭＥＭ（無血清）培地に交換し、４時間後にトランスフェクションを行った。細胞を１０μｇのレンチウイルストランスファープラスミド（ｐＣａｓＥＳ１０）及び次のパッケージングプラスミド：５μｇのｐＭＤ２．Ｇ（ＶＳＶ−ｇ偽型）、及び７．５μｇのｐｓＰＡＸ２（ｇａｇ／ｐｏｌ／ｒｅｖ／ｔａｔ）でトランスフェクトした。陽イオン性脂質送達剤（５０ｕＬのリポフェクタミン２０００及び１００ｕｌのＰｌｕｓ試薬）を含む４ｍＬのＯｐｔｉＭＥＭ中でトランスフェクションを行った。６時間後に、培地を、１０％ウシ胎仔血清を含む抗生物質を含まないＤＭＥＤに交換した。これらの方法は、細胞培養中に血清を使用するが、無血清法が好ましい。
【０６９６】
レンチウイルスを以下のように精製することができる。４８時間後にウイルス上清を回収した。まずこの上清からデブリを除去し、これを、０．４５μｍの低タンパク質結合（ＰＶＤＦ）フィルターに通してろ過した。次いで、上清を、２４，０００ｒｐｍで２時間、超遠心機にかけた。ウイルスペレットを、５０μｌのＤＭＥＭ中、４℃で一晩再懸濁した。次いで、これを等分して−８０℃で急速冷凍した。
【０６９７】
別の実施形態では、特に眼の遺伝子療法（例えば、Ｂａｌａｇａａｎ，Ｊ  Ｇｅｎｅ  Ｍｅｄ  ２００６；  ８：２７５  −  ２８５を参照されたい）のための、ウマ感染性貧血ウイルス（ＥＩＡＶ）をベースとした最小非霊長類レンチウイルスベクターも企図される。別の実施形態では、網型（ｗｅｂ  ｆｏｒｍ）の加齢黄斑変性症の治療用の網膜下注入により送達されるＲｅｔｉｎｏＳｔａｔ（登録商標）、即ち、血管新生抑制タンパク質であるエンドスタチン及びアンジオスタチンを発現するウマ感染性貧血ウイルスをベースとしたレンチウイルス遺伝子療法ベクターも企図され（例えば、Ｂｉｎｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，ＨＵＭＡＮ  ＧＥＮＥ  ＴＨＥＲＡＰＹ  ２３：９８０−９９１（Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２０１２））、このベクターは、本発明のＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系のために改変することができる。
【０６９８】
別の実施形態では、ＨＩＶ  ｔａｔ／ｒｅｖ、核局在化ＴＡＲデコイ、及び抗ＣＣＲ５特異的ハンマーヘッド型リボザイムによって共有される共通のエキソンを標的とするｓｉＲＮＡを含む自己不活性化レンチウイルスベクター（例えば、ＤｉＧｉｕｓｔｏ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  ２：３６ｒａ４３）を、本発明のＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系に使用することができ、かつ／又は適合させることができる。患者の体重１ｋｇ当たり最低でも２．５×１０６のＣＤ３４＋細胞を収集して、２μｍｏｌ／Ｌ−グルタミン、幹細胞因子（１００ｎｇ／ｍｌ）、Ｆｌｔ−３リガンド（Ｆｌｔ−３Ｌ）（１００ｎｇ／ｍｌ）、及びトロンボポエチン（１０ｎｇ／ｍｌ）（ＣｅｌｌＧｅｎｉｘ）を含むＸ−ＶＩＶＯ１５培地（Ｌｏｎｚａ）中、２×１０６細胞／ｍｌの濃度で１６〜２０時間、前刺激することができる。前刺激した細胞を、フィブロネクチンがコーティングされた７５ｃｍ２の組織培養フラスコ（２５ｍｇ／ｃｍ２）（ＲｅｔｒｏＮｅｃｔｉｎ，Ｔａｋａｒａ  Ｂｉｏ  Ｉｎｃ．）で１６〜２４時間、５重感染でレンチウイルスを用いて形質導入することができる。
【０６９９】
レンチウイルスベクターは、パーキンソン病の治療で開示され、例えば、米国特許出願公開第２０１２０２９５９６０号明細書並び米国特許第７，３０３，９１０号明細書及び同第７，３５１，５８５号明細書を参照されたい。レンチウイルスベクターはまた、眼の疾患の治療でも開示され、例えば、米国特許出願公開第２００６０２８１１８０号明細書、同第２００９０００７２８４号明細書、同第２０１１０１１７１８９号明細書；同第米国２００９００１７５４３号明細書；同第２００７００５４９６１号明細書、同第２０１００３１７１０９号明細書を参照されたい。レンチウイルスベクターはまた、脳への送達でも開示され、例えば、米国特許出願公開第２０１１０２９３５７１号明細書；同第２０１１０２９３５７１号明細書、同第２００４００１３６４８号明細書、同第２００７００２５９７０号明細書、同第２００９０１１１１０６号明細書、及び米国特許第７，２５９，０１５号明細書を参照されたい。
【０７００】
ＲＮＡの送達
ＲＮＡの送達：ＣＲＩＳＰＲ酵素、例えば、Ｃａｓ９及び／又は任意の本ＲＮＡ、例えば、ガイドＲＮＡは、ＲＮＡの形態で送達することもできる。Ｃａｓ９ｍＲＮＡは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ転写を用いて作製することができる。例えば、Ｃａｓ９ｍＲＮＡは、次のエレメント：βグロビン−ポリＡ尾部（１２０以上の一連のアデニン）からのＴ７＿プロモーター−ｋｏｚａｋ配列（ＧＣＣＡＣＣ）−Ｃａｓ９−３’  ＵＴＲを含むＰＣＲカセットを用いて合成することができる。このカセットは、Ｔ７ポリメラーゼによる転写に使用することができる。ガイドＲＮＡはまた、Ｔ７＿プロモーター−ＧＧ−ガイドＲＮＡ配列を含むカセットからのｉｎ  ｖｉｔｒｏ転写を用いて転写することができる。
【０７０１】
発現を促進し、かつ生じ得る毒性を低減するために、ＣＲＩＳＰＲ酵素コード配列及び／又はガイドＲＮＡを、例えば、偽Ｕ又は５−メチル−Ｃを用いて、１つ以上の改変ヌクレオチドを含めるように改変することができる。
【０７０２】
ｍＲＮＡ送達法は、現在、肝臓への送達に特に有望である。
【０７０３】
ＲＮＡ送達についての多くの臨床研究は、ＲＮＡｉ又はアンチセンスに集中しているが、これらの系は、本発明の実施のためにＲＮＡの送達に適用することができる。ＲＮＡｉなどについての以下の参照文献を宜読むべきである。実際、ＲＮＡ送達はインビボ送達の有用な方法である。リポソーム又はナノ粒子を用いてＣａｓ９及びｇＲＮＡ（及び、例えばＨＲ修復鋳型）を細胞内に送達することが可能である。従って、ＣＲＩＳＰＲ酵素、例えばＣａｓ９の送達及び／又は本発明のＲＮＡの送達は、ＲＮＡ形態で、微小胞、リポソーム、又はナノ粒子を介することができる。例えば、Ｃａｓ９  ｍＲＮＡ及びｇＲＮＡをインビボ送達用にリポソーム粒子にパッケージングすることができる。リポソームトランスフェクション試薬、例えば、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのリポフェクタミン及び市販の他の試薬は、ＲＮＡ分子を肝臓に効果的に送達することができる。
【０７０４】
ＲＮＡの粒子送達
同様に好ましいＲＮＡの送達手段としてはまた、ＲＮＡのナノ粒子による送達（Ｃｈｏ，Ｓ．，Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｍ．，Ｓｏｎ，Ｓ．，Ｘｕ，Ｑ．，Ｙａｎｇ，Ｆ．，Ｍｅｉ，Ｙ．，Ｂｏｇａｔｙｒｅｖ，Ｓ．，Ｌａｎｇｅｒ，Ｒ．ａｎｄ  Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｄ．，「内皮細胞への低分子干渉ＲＮＡ送達用の脂質様ナノ粒子（Ｌｉｐｉｄ−ｌｉｋｅ  ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｆｏｒ  ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ  ＲＮＡ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｔｏ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ）」，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，１９：  ３１１２−３１１８，２０１０）又はエキソソームによる送達（Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ，Ａ．，Ｌｅｖｉｎｓ，Ｃ．，Ｃｏｒｔｅｚ，Ｃ．，Ｌａｎｇｅｒ，Ｒ．，ａｎｄ  Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｄ．，「ｓｉＲＮＡ送達用の脂質ベースのナノ療法（Ｌｉｐｉｄ−ｂａｓｅｄ  ｎａｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｆｏｒ  ｓｉＲＮＡ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ）」，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２６７：９−２１，２０１０，ＰＭＩＤ：２００５９６４１）も挙げられる。実際、エキソソームは、ＣＲＩＳＰＲ系とある程度の類似性を有する系であるｓｉＲＮＡの送達に特に有用であることが示されている。例えば、Ｅｌ−Ａｎｄａｌｏｕｓｓｉ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．（「インビトロ及びインビボでのｓｉＲＮＡのエキソソーム媒介送達（Ｅｘｏｓｏｍｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｓｉＲＮＡ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ）」Ｎａｔ  Ｐｒｏｔｏｃ．２０１２  Ｄｅｃ；７（１２）：２１１２−２６．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｐｒｏｔ．２０１２．１３１．Ｅｐｕｂ  ２０１２  Ｎｏｖ  １５）は、エキソソームがいかに種々の生物学的障壁を越えた薬物送達に有望なツールであるか、及びｓｉＲＮＡのインビトロ及びインビボ送達に利用できるかを記載している。彼らの手法は、発現ベクターのトランスフェクションにより、ペプチドリガンドに融合したエキソソームタンパク質を含む標的エキソソームを作成するものである。次にトランスフェクト細胞上清からエキソソームが精製され、特徴付けられた後、ＲＮＡがエキソソームにロードされる。本発明に係る送達又は投与はエキソソームを用いて、詳細には、限定はされないが脳に対して行うことができる。ビタミンＥ（α−トコフェロール）をＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓにコンジュゲートさせて、例えばＵｎｏ  ｅｔ  ａｌ．（ＨＵＭＡＮ  ＧＥＮＥ  ＴＨＥＲＡＰＹ  ２２：７１１−７１９（Ｊｕｎｅ  ２０１１））によって行われた脳への低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）の送達と同じように、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）と共に脳に送達することができる。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）又はフリーＴｏｃｓｉＢＡＣＥ又はＴｏｃ−ｓｉＢＡＣＥ／ＨＤＬが充填され且つＢｒａｉｎ  Ｉｎｆｕｓｉｏｎ  Ｋｉｔ  ３（Ａｌｚｅｔ）に接続された浸透圧ミニポンプ（モデル１００７Ｄ；Ａｌｚｅｔ，Ｃｕｐｅｒｔｉｎｏ，ＣＡ）でマウスが注入された。背側第三脳室内への注入のため、正中線上でブレグマから約０．５ｍｍ後方に脳注入カニューレが留置された。Ｕｎｏ  ｅｔ  ａｌ．は、ＨＤＬを含む僅か３ｎｍｏｌのＴｏｃ−ｓｉＲＮＡが、同���ＩＣＶ注入法による同程度の標的の減少を誘導可能であったことを見出した。脳を標的としてＨＤＬと共投与される、α−トコフェロールにコンジュゲートされた同様の投薬量のＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓを本発明においてヒトに企図することができ、例えば、脳を標的とする約３ｎｍｏｌ〜約３μｍｏｌのＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓを企図し得る。Ｚｏｕ  ｅｔ  ａｌ．（（ＨＵＭＡＮ  ＧＥＮＥ  ＴＨＥＲＡＰＹ  ２２：４６５−４７５（Ａｐｒｉｌ  ２０１１））は、ラットの脊髄におけるインビボでの遺伝子サイレンシングのためのＰＫＣγを標的とする短鎖ヘアピンＲＮＡのレンチウイルス媒介送達方法を記載している。Ｚｏｕ  ｅｔ  ａｌ．は、１×１０９形質導入単位（ＴＵ）／ｍｌの力価を有する約１０μｌの組換えレンチウイルスをくも膜下カテーテルによって投与した。脳を標的とするレンチウイルスベクターにおいて発現する同様の投薬量のＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓを本発明においてヒトに企図することができ、例えば、１×１０９形質導入単位（ＴＵ）／ｍｌの力価を有するレンチウイルスにおける脳を標的とする約１０〜５０ｍｌのＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓを企図し得る。
【０７０５】
脳への局所送達に関して、これは様々な方法で達成することができる。例えば、物質を線条体内に例えば注入によって送達することができる。注入は、開頭により定位的に行うことができる。
【０７０６】
ＮＨＥＪ又はＨＲ効率を増強させることもまた、送達の助けとなる。ＮＨＥＪ効率は、Ｔｒｅｘ２などの末端プロセシング酵素の共発現によって増強することが好ましい（Ｄｕｍｉｔｒａｃｈｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ．２０１１  Ａｕｇｕｓｔ；１８８（４）：７８７−７９７）。ＨＲ効率は、Ｋｕ７０及びＫｕ８６などのＮＨＥＪ機構を一過性に阻害して増加させることが好ましい。ＨＲ効率はまた、ＲｅｃＢＣＤ、ＲｅｃＡなどの原核生物又は真核生物相同組換え酵素の共発現によって増加させることもできる。
【０７０７】
プラスミド送達
本明細書のある実施形態において、送達はプラスミドを介する。かかるプラスミド組成物では、投薬量は、反応を誘発するのに十分な量のプラスミドでなければならない。例えば、プラスミド組成物中のプラスミドＤＮＡの好適な分量は、個体７０ｋｇ当たり約０．１〜約２ｍｇ、又は約１μｇ〜約１０μｇであり得る。本発明のプラスミドは、概して、（ｉ）プロモーター；（ｉｉ）前記プロモーターに作動可能に連結された、ＣＲＩＳＰＲ酵素をコードする配列；（ｉｉｉ）選択可能マーカー；（ｉｖ）複製起点；及び（ｖ）（ｉｉ）の下流で（ｉｉ）に作動可能に連結された転写ターミネーターを含み得る。プラスミドはＣＲＩＳＰＲ複合体のＲＮＡ構成成分もコードし得るが、これらのうちの１つ以上は代わりに異なるベクター上にコードされてもよい。
【０７０８】
本明細書の用量は平均７０ｋｇの個体に基づく。投与頻度は医学又は獣医学の実務者（例えば、医師、獣医師）、又は当該技術分野の科学者の裁量の範囲内にある。また、実験に使用されるマウスは典型的には約２０ｇであり、マウス実験から７０ｋｇの個体にスケールアップし得ることも注記される。
【０７０９】
一部の実施形態では本発明のＲＮＡ分子はリポソーム製剤又はリポフェクチン製剤などで送達され、当業者に周知の方法により調製することができる。かかる方法は、例えば、米国特許第５，５９３，９７２号明細書、同第５，５８９，４６６号明細書及び同第５，５８０，８５９号明細書（これらは参照により本明細書に援用される）に記載されている。特に哺乳類細胞へのｓｉＲＮＡ送達の増強及び改良を目的とした送達系が開発されており（例えば、Ｓｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔ．２００３，５３９：１１１−１１４；Ｘｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２００２，２０：１００６−１０１０；Ｒｅｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｖｉｓｉｏｎ．２００３，９：２１０−２１６；Ｓｏｒｅｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２００３，３２７：７６１−７６６；Ｌｅｗｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｇｅｎ．２００２，３２：１０７−１０８及びＳｉｍｅｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＮＡＲ  ２００３，３１，１１：２７１７−２７２４を参照）、本発明に適用し得る。ｓｉＲＮＡは近年、霊長類における遺伝子発現の抑制への使用が成功しており（例えば、Ｔｏｌｅｎｔｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｔｉｎａ  ２４（４）：６６０を参照）、これは本発明にも適用し得る。
【０７１０】
粒子送達に関する一般的情報
加えて、ｓｇＲＮＡ・Ｃａｓ９タンパク質含有粒子を調製する方法であって、ｓｇＲＮＡ及びＣａｓ９タンパク質（及び任意選択でＨＤＲ鋳型）を含む混合物を界面活性剤、リン脂質、生分解性ポリマー、リポタンパク質及びアルコールを含むか又はそれらから本質的になるか又はそれらからなる混合物と混合するステップを含む方法；及びかかる方法からの粒子に関して、「粒子送達成分を用いた障害及び疾患を標的化するためのＣＲＩＳＰＲ−ＣＡＳ系及び組成物の送達、使用及び治療適用（ＤＥＬＩＶＥＲＹ，ＵＳＥ  ＡＮＤ  ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣ  ＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮＳ  ＯＦ  ＴＨＥ  ＣＲＩＳＰＲ−ＣＡＳ  ＳＹＳＴＥＭＳ  ＡＮＤ  ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ  ＦＯＲ  ＴＡＲＧＥＴＩＮＧ  ＤＩＳＯＲＤＥＲＳ  ＡＮＤ  ＤＩＳＥＡＳＥＳ  ＵＳＩＮＧ  ＰＡＲＴＩＣＬＥ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ  ＣＯＭＰＯＮＥＮＴＳ）」と題されるＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ１４／７００５７号明細書、代理人整理番号４７６２７．９９．２０６０及びＢＩ−２０１３／１０７（２０１４年９月２４日に出願された米国仮特許出願第６２／０５４，４９０号明細書；２０１４年６月１０日に出願された同第６２／０１０，４４１号明細書；及び各々２０１３年１２月１２日に出願された同第６１／９１５，１１８号明細書、同第６１／９１５，２１５号明細書及び同第６１／９１５，１４８号明細書の１つ以上又は全てからの優先権を主張する）（「粒子送達ＰＣＴ」）（参照により本明細書に組み入れられる）が挙げられる。例えば、Ｃａｓ９タンパク質とｓｇＲＮＡとが、有利には滅菌ヌクレアーゼフリー緩衝液、例えば１×ＰＢＳ中に、好適な、例えば３：１〜１：３又は２：１〜１：２又は１：１のモル比で、好適な温度、例えば１５〜３０℃、例えば２０〜２５℃、例えば室温で、好適な時間、例えば１５〜４５、例えば３０分間にわたり共に混合された。それとは別に、界面活性剤、例えば、カチオン性脂質、例えば、１，２−ジオレオイル−３−トリメチルアンモニウムプロパン（ＤＯＴＡＰ）；リン脂質、例えば、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）；生分解性ポリマー、例えばエチレングリコールポリマー又はＰＥＧ、及びリポタンパク質、例えば低密度リポタンパク質、例えばコレステロールなどの、又はそれらを含む粒子構成成分が、アルコール、有利にはＣ１〜６アルキルアルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、例えば１００％エタノール中に溶解された。これらの２つの溶液が共に混合され、Ｃａｓ９−ｓｇＲＮＡ複合体を含有する粒子が形成された。従って、粒子として複合体全体を形成する前に、ｓｇＲＮＡをＣａｓ９タンパク質と予め複合体に形成してもよい。細胞への核酸の送達を促進することが知られる種々のモル比の種々の構成成分（例えば１，２−ジオレオイル−３−トリメチルアンモニウムプロパン（ＤＯＴＡＰ）、１，２−ジテトラデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、及びコレステロール）を伴い製剤が作製されてもよく、例えばＤＯＴＡＰ：ＤＭＰＣ：ＰＥＧ：コレステロールのモル比はＤＯＴＡＰ１００、ＤＭＰＣ０、ＰＥＧ０、コレステロール０；又はＤＯＴＡＰ９０、Ｄ���ＰＣ０、ＰＥＧ１０、コレステロール０；又はＤＯＴＡＰ９０、ＤＭＰＣ０、ＰＥＧ５、コレステロール５、ＤＯＴＡＰ１００、ＤＭＰＣ０、ＰＥＧ０、コレステロール０であってもよい。従って当該出願は、ｓｇＲＮＡとＣａｓ９タンパク質と粒子を形成する構成成分とを混合するステップ；並びにかかる混合ステップからの粒子を包含する。本発明の態様は、粒子；例えば、本発明のようなｓｇＲＮＡ及び／又はＣａｓ９を含む混合物と、例えば粒子送達ＰＣＴにあるような、粒子を形成する構成成分とを混合して粒子を形成することにより、例えば、粒子送達ＰＣＴと類似した方法を使用する粒子、及びかかる混合ステップからの粒子（又は、当然ながら、本発明にあるようなｓｇＲＮＡ及び／又はＣａｓ９を含む他の粒子）を含み得る。
【０７１１】
粒子送達系及び／又は製剤
いくつかの種類の粒子送達系及び／又は製剤は、幅広い生物医学的応用に有用であることが知られている。一般に、粒子は、その輸送及び特性に関して全体として一つの単位として挙動する小さい物体として定義される。粒子は直径に従いさらに分類される。粗粒子は２，５００〜１０，０００ナノメートルの範囲を包含する。微粒子は１００〜２，５００ナノメートルのサイズである。超微粒子、又はナノ粒子は、概してサイズが１〜１００ナノメートルである。この１００ｎｍの限界は、粒子をバルク材料と区別する新規特性が典型的には１００ｎｍ未満の臨界長さスケールで生じるという事実に基づく。
【０７１２】
本明細書で使用されるとき、粒子送達系／製剤は、本発明に係る粒子を含む任意の生物学的送達系／製剤として定義される。本発明に係る粒子は、１００ミクロン（μｍ）未満の最大寸法（例えば直径）を有する任意の実体である。一部の実施形態では、本発明の粒子は１０μｍ未満の最大寸法を有する。一部の実施形態では、本発明の粒子は２０００ナノメートル（ｎｍ）未満の最大寸法を有する。一部の実施形態では、本発明の粒子は１０００ナノメートル（ｎｍ）未満の最大寸法を有する。一部の実施形態では、本発明の粒子は９００ｎｍ、８００ｎｍ、７００ｎｍ、６００ｎｍ、５００ｎｍ、４００ｎｍ、３００ｎｍ、２００ｎｍ、又は１００ｎｍ未満の最大寸法を有する。典型的には、本発明の粒子は５００ｎｍ以下の最大寸法（例えば直径）を有する。一部の実施形態では、本発明の粒子は２５０ｎｍ以下の最大寸法（例えば直径）を有する。一部の実施形態では、本発明の粒子は２００ｎｍ以下の最大寸法（例えば直径）を有する。一部の実施形態では、本発明の粒子は１５０ｎｍ以下の最大寸法（例えば直径）を有する。一部の実施形態では、本発明の粒子は１００ｎｍ以下の最大寸法（例えば直径）を有する。より小さい粒子、例えば５０ｎｍ以下の最大寸法を有する粒子が、本発明の一部の実施形態において使用される。一部の実施形態では、本発明の粒子は２５ｎｍ〜２００ｎｍの範囲の最大寸法を有する。
【０７１３】
粒子の特徴付け（例えば、形態、寸法等を特徴付けることを含む）は、種々の異なる技法を用いて行われる。一般的な技法は、電子顕微鏡法（ＴＥＭ、ＳＥＭ）、原子間力顕微鏡法（ＡＦＭ）、動的光散乱（ＤＬＳ）、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）、粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析法（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）、紫外・可視分光法、二重偏光干渉法及び核磁気共鳴（ＮＭＲ）である。特徴付け（寸法測定）は天然粒子（即ち、負荷前）に関して行われてもよく、又は本発明の任意のｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｅｘ  ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ  ｖｉｖｏ適用に対する送達に最適なサイズの粒子を提供するため、カーゴ（本明細書ではカーゴは、例えば、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系の１つ以上の構成成分、例えばＣＲＩＳＰＲ酵素又はｍＲＮＡ又はガイドＲＮＡ、又はそれらの任意の組み合わせを指し、さらなる担体及び／又は賦形剤を含み得る）の負荷後に行われてもよい。特定の好ましい実施形態において、粒子の寸法（例えば直径）の特徴付けは、動的レーザー散乱法（ＤＬＳ）を用いた測定に基づく。粒子、それらの作製及び使用方法並びにその測定に関しては、米国特許第８，７０９，８４３号明細書；米国特許第６，００７，８４５号明細書；米国特許第５，８５５，９１３号明細書；米国特許第５，９８５，３０９号明細書；米国特許第５，５４３，１５８号明細書；及びＪａｍｅｓ  Ｅ．Ｄａｈｌｍａｎ  ａｎｄ  Ｃａｒｍｅｎ  Ｂａｒｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（２０１４）オンライン発行  １１  Ｍａｙ  ２０１４，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｎａｎｏ．２０１４．８４による発表が参照される。
【０７１４】
本発明の範囲内の粒子送達系は、限定はされないが、固体、半固体、エマルション、又はコロイド粒子を含めた任意の形態で提供され得る。従って、本明細書に記載される任意の送達系が、限定はされないが、例えば、脂質ベースの系、リポソーム、ミセル、微小胞、エキソソーム、又は遺伝子銃を含め、本発明の範囲内にある粒子送達系として提供され得る。
【０７１５】
粒子
ＣＲＩＳＰＲ酵素ｍＲＮＡ及びガイドＲＮＡは、粒子又は脂質エンベロープを使用して同時に送達し得る；例えば、本発明のＣＲＩＳＰＲ酵素及びＲＮＡ（例えば複合体としての）は、７Ｃ１など、Ｄａｈｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，国際公開第２０１５０８９４１９  Ａ２号パンフレット及びその引用文献にあるような粒子（例えば、Ｊａｍｅｓ  Ｅ．Ｄａｈｌｍａｎ  ａｎｄ  Ｃａｒｍｅｎ  Ｂａｒｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（２０１４）オンライン発行  １１  Ｍａｙ  ２０１４，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｎａｎｏ．２０１４．８４を参照）、例えば、脂質又はリピドイド及び親水性ポリマー、例えばカチオン性脂質及び親水性ポリマーを含む送達粒子［例えばカチオン性脂質には、１，２−ジオレオイル−３−トリメチルアンモニウムプロパン（ＤＯＴＡＰ）又は１，２−ジテトラデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＭＰＣ）が含まれ、及び／又は親水性ポリマーには、エチレングリコール又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が含まれ；及び／又はここで粒子はコレステロールを更に含み（例えば、製剤１＝ＤＯＴＡＰ  １００、ＤＭＰＣ  ０、ＰＥＧ  ０、コレステロール  ０；製剤番号２＝ＤＯＴＡＰ  ９０、ＤＭＰＣ  ０、ＰＥＧ  １０、コレステロール  ０；製剤番号３＝ＤＯＴＡＰ  ９０、ＤＭＰＣ  ０、ＰＥＧ  ５、コレステロール  ５からの粒子）、ここで粒子は効率的な多段階プロセスを用いて形成され、ここでは初めに、エフェクタータンパク質及びＲＮＡを、例えば１：１モル比で、例えば室温で、例えば３０分間、例えば無菌ヌクレアーゼフリー１×ＰＢＳ中において共に混合し；及びそれとは別に、その製剤に該当するとおりのＤＯＴＡＰ、ＤＭＰＣ、ＰＥＧ、及びコレステロールをアルコール、例えば１００％エタノール中に溶解し；及び、これらの２つの溶液を共に混合すると、複合体を含有する粒子が形成される）］によって送達することができる。
【０７１６】
例えば、Ｓｕ  Ｘ，Ｆｒｉｃｋｅ  Ｊ，Ｋａｖａｎａｇｈ  ＤＧ，Ｉｒｖｉｎｅ  ＤＪ（“Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｍＲＮＡ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｕｓｉｎｇ  ｌｉｐｉｄ−ｅｎｖｅｌｏｐｅｄ  ｐＨ−ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ  ｐｏｌｙｍｅｒ  ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ”Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍ．２０１１  Ｊｕｎ  ６；８（３）：７７４−８７．ｄｏｉ：１０．１０２１／ｍｐ１００３９０ｗ．Ｅｐｕｂ  ２０１１  Ａｐｒ  １）は、リン脂質二重層シェルによって覆われたポリ（β−アミノエステル）（ＰＢＡＥ）コアを有する生分解性コアシェル構造粒子について記載している。これらは、ｉｎ  ｖｉｖｏでのｍＲＮＡの送達のために開発された。ｐＨ応答性ＰＢＡＥ構成成分は、エンドソームの破壊を促進するために選択されたが、脂質表面層は、ポリカチオンコアの毒性を最小限にするために選択された。従って、これらは、本発明のＲＮＡの送達に好ましい。
【０７１７】
一実施形態では、自己構築生体接着ポリマーに基づいた粒子が企図され、この粒子は、全て脳への送達であるペプチドの経口送達、ペプチドの静脈内送達、及びペプチドの経鼻送達に適用することができる。他の実施形態、例えば、疎水性薬物の経口吸収及び眼送達も企図される。分子エンベロープ技術は、保護された疾患部位に送達される改変ポリマーエンベロープを含む（例えば、Ｍａｚｚａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．ＡＣＳＮａｎｏ，２０１３．７（２）：１０１６−１０２６；Ｓｉｅｗ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍ，２０１２．９（１）：１４−２８；Ｌａｌａｔｓａ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｃｏｎｔｒ  Ｒｅｌ，２０１２．１６１（２）：５２３−３６；Ｌａｌａｔｓａ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍ，２０１２．９（６）：１６６５−８０；Ｌａｌａｔｓａ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍ，２０１２．９（６）：１７６４−７４；Ｇａｒｒｅｔｔ，Ｎ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｂｉｏｐｈｏｔｏｎｉｃｓ，２０１２．５（５−６）：４５８−６８；Ｇａｒｒｅｔｔ，Ｎ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｒａｍａｎ  Ｓｐｅｃｔ，２０１２．４３（５）：６８１−６８８；Ａｈｍａｄ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  ２０１０．７：Ｓ４２３−３３；Ｕｃｈｅｇｂｕ，Ｉ．Ｆ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ，２００６．３（５）：６２９−４０；Ｑｕ，Ｘ．，ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２００６．７（１２）：３４５２−９、及びＵｃｈｅｇｂｕ，Ｉ．Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ，２００１．２２４：１８５−１９９を参照されたい）。約５ｍｇ／ｋｇの用量が企図され、標的組織によって単回投与又は複数回投与である。
【０７１８】
一実施形態では、ＭＩＴのＤａｎ  Ａｎｄｅｒｓｏｎの研究室で開発された、ＲＮＡを癌細胞に送達して腫瘍の成長を停止させることができる粒子を、本発明のＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓ系に使用することができ、かつ／又は適合させることができる。特に、Ａｎｄｅｒｓｏｎの研究室は、新たな生体材料及びナノ製剤の合成、精製、特徴付け、及び製剤を完全に自動化した組み合わせシステムを開発した。例えば、Ａｌａｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．２０１３  Ａｕｇ  ６；１１０（３２）：１２８８１−６；Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ  Ｍａｔｅｒ．２０１３  Ｓｅｐ  ６；２５（３３）：４６４１−５；Ｊｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｎｏ  Ｌｅｔｔ．２０１３  Ｍａｒ  １３；１３（３）：１０５９−６４；Ｋａｒａｇｉａｎｎｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＣＳ  Ｎａｎｏ．２０１２  Ｏｃｔ  ２３；６（１０）：８４８４−７；Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＣＳ  Ｎａｎｏ．２０１２  Ａｕｇ  ２８；６（８）：６９２２−９、及びＬｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０１２  Ｊｕｎ  ３；７（６）：３８９−９３を参照されたい。
【０７１９】
米国特許出願公開第２０１１０２９３７０３号明細書は、ポリヌクレオチドの投与にも特に有用な脂質化合物に関し、この脂質化合物は、本発明のＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓ系の送達に適用することができる。一態様では、アミノアルコール脂質化合物は、微粒子、ナノ粒子、リポソーム、又はミセルを形成するために細胞又は対象に送達するべき作用物質と組み合わせられる。粒子、リポソーム、又はミセルによって送達するべき作用物質は、気体、液体、又は固体の形態であり得、この作用物質は、ポリヌクレオチド、タンパク質、ペプチド、又は小分子であり得る。このアミノアルコール脂質化合物は、他のアミノアルコール脂質化合物、ポリマー（合成又は天然）、界面活性剤、コレステロール、炭水化物、タンパク質、脂質などと組み合わせて粒子を形成することができる。次いで、これらの粒子を、任意に医薬賦形剤と組み合わせて医薬組成物を形成することができる。
【０７２０】
米国特許出願公開第２０１１０２９３７０３号明細書はまた、アミノアルコール脂質化合物を調製する方法を提供する。アミンの１つ以上の等価物を、本発明のアミノアルコール脂質化合物を形成するのに適切な条件下でエポキシド末端化合物の１つ以上の等価物と反応させる。特定の実施形態では、アミンの全てのアミノ基は、エポキシド末端化合物と十分に反応して第３級アミンを形成する。他の実施形態では、アミンの全てのアミノ基が、エポキシド末端化合物と十分に反応して第３級アミンを形成するわけではなく、従ってアミノアルコール脂質化合物中に第１級アミン又は第２級アミンが形成される。これらの第１級アミン又は第２級アミンは、そのまま残る、又は別の求電子体、例えば、異なるエポキシド末端化合物と反応することができる。当業者には分かるように、アミンを過剰未満のエポキシド末端化合物と反応させると、様々な数の尾部を有する複数の異なるアミノアルコール脂質化合物が生じる。特定のアミンは、２つのエポキシド由来化合物尾部で十分に官能性を持たせることができるが、他の分子は、エポキシド由来化合物尾部では十分に官能性を持たない。例えば、ジアミン又はポリアミンは、分子の様々なアミノ部分から離れた１つ、２つ、３つ、又は４つのエポキシド由来化合物尾部を含み得、第１級アミン、第２級アミン、及び第３級アミンが形成される。特定の実施形態では、全てのアミノ基が、完全には官能性を持たない。特定の実施形態では、２つの同じタイプのエポキシド末端化合物が使用される。他の実施形態では、２つ以上の異なるエポキシド末端化合物が使用される。アミノアルコール脂質化合物の合成は、溶媒を用いて又は用いずに行われ、この合成は、３０〜１００℃の高温、好ましくは約５０〜９０℃で行うことができる。調製したアミノアルコール脂質化合物は、任意に精製することができる。例えば、アミノアルコール脂質化合物の混合物を精製して、特定の数のエポキシド由来化合物尾部を有するアミノアルコール脂質化合物を得ることができる。又は、この混合物を精製して特定の立体異性体又は位置異性体を得ることができる。アミノアルコール脂質化合物はまた、ハロゲン化アルキル（例えば、ヨウ化メチル）又は他のアルキル化剤を用いてアルキル化することもでき、かつ／又はアシル化することもできる。
【０７２１】
米国特許出願公開第２０１１０２９３７０３号明細書はまた、本発明の方法によって調製されたアミノアルコール脂質化合物のライブラリーも提供する。これらのアミノアルコール脂質化合物は、液体ハンドラー、ロボット、マイクロタイタープレート、コンピューターなどを含む高スループット技術を用いて調製及び／又はスクリーニングすることができる。特定の実施形態では、アミノアルコール脂質化合物は、ポリヌクレオチド又は他の作用物質（例えば、タンパク質、ペプチド、小分子）を細胞内にトランスフェクトするその能力についてスクリーニングされる。
【０７２２】
米国特許出願公開第２０１３０３０２４０１号明細書は、組み合わせ重合を用いて調製されたポリ（β−アミノアルコール）（ＰＢＡＡ）のクラスに関する。本発明のＰＢＡＡは、コーティング（例えば、医療器具又はインプラント用の薄膜又は多層薄膜のコーティング）、添加剤、材料、賦形剤、非生物付着剤、微細パターン化剤、及び細胞封入剤としてバイオテクノロジー及び医用用途に使用することができる。表面コーティングとして使用される場合、これらのＰＢＡＡは、その化学構造により、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏの両方で異なるレベルの炎症を引き起こした。このクラスの材料の幅広い化学的多様性により、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのマクロファージの活性を阻害するポリマーコーティングを特定することができた。さらに、これらのコーティングは、炎症細胞のリクルートを低減し、かつカルボキシル化ポリスチレン微粒子の皮下注入後の線維症を軽減する。これらのポリマーを使用して、細胞封入のための高分子電解質複合カプセルを形成することができる。本発明はまた、例えば、抗菌コーティング、ＤＮＡ又はｓｉＲＮＡの送達、及び幹細胞組織のエンジニアリングなどの多くの他の生物学的用途も有し得る。米国特許出願公開第２０１３０３０２４０１号明細書の教示は、本発明のＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓ系に適用することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載されるとおり、及び特に別段明らかでない限りあらゆる粒子への送達適用に関して国際公開第２０１４１１８２７２号パンフレット（参照により本明細書に援用される）及びＮａｉｒ，ＪＫ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  １３６（４９），１６９５８−１６９６１）及び本明細書の教示を参照して、糖ベースの粒子、例えばＧａｌＮＡｃを使用してもよい。
【０７２３】
別の実施形態では、脂質粒子（ＬＮＰ）も企図される。抗トランスサイレチン短鎖干渉ＲＮＡが、脂質粒子内に封入されてヒトに送達され（例えば、Ｃｏｅｌｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１３；３６９：８１９−２９を参照）、かつこのような系を、本発明のＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓ系に適合させて適用することができる。静脈投与される体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約１ｍｇの用量が企図される。注入に関連した反応のリスクを軽減する薬剤が企図され、例えば、デキサメタゾン、アセトアンピノフェン（ａｃｅｔａｍｐｉｎｏｐｈｅｎ）、ジフェンヒドラミン又はセチリジン、及びラニチジンが企図される。合計５回の４週間ごとの約０．３ｍｇ／ｋｇの複数回投与も企図される。
【０７２４】
ＬＮＰは、ｓｉＲＮＡの肝臓への送達に極めて有効であることが示され（例えば、Ｔａｂｅｒｎｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ａｐｒｉｌ  ２０１３，Ｖｏｌ．３，Ｎｏ．４，ｐａｇｅｓ  ３６３−４７０を参照されたい）、従ってＣＲＩＳＰＲ  ＣａｓをコードするＲＮＡの肝臓への送達が企図される。２週間毎のＬＮＰの６ｍｇ／ｋｇの約４回の投与が企図され得る。Ｔａｂｅｒｎｅｒｏらは、最初の２サイクルの０．７ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ投与後に腫瘍退縮が観察され、６サイクルの終了までに、患者が、リンパ節転移の完全な退縮及び肝腫瘍の実質的な縮小を含む部分反応を達成したことを実証した。完全反応が、この患者での４０回の投与後に得られ、この患者は、寛解期を維持し、２６か月に亘る投与後に処置を終了した。ＶＥＧＦ経路阻害剤での前治療の後に進行した、腎臓、肺、及びリンパ節を含む疾患の肝外部位及びＲＣＣを有する２人の患者は、約８〜１２か月間全ての部位で疾患が安定しており、ＰＮＥＴ及び肝転位を有する患者は、疾患が安定した状態で１８か月間（３６回の投与）の延長研究を続けた。
【０７２５】
しかしながら、ＬＮＰの変化を考慮しなければならない。カチオン性脂質を、細胞内送達を促進する単層構造を誘導するために負に帯電した脂質と組み合わせる。帯電ＬＮＰは、静脈注射の後に循環から迅速に除去されるため、ｐＫａ値が７未満のイオン性カチオン性脂質を開発された（例えば、Ｒｏｓｉｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，ｖｏｌ．１９，ｎｏ．１２，ｐａｇｅｓ  １２８６−２２００，Ｄｅｃ．２０１１を参照されたい）。負に帯電したポリマー、例えば、ＲＮＡを低ｐＨ値（例えば、ｐＨ４）でＬＮＰに導入し、このイオン性脂質は正電荷を示すことができる。しかしながら、生理学的ｐＨ値では、ＬＮＰは、長い循環時間に適合する低い表面電荷を示す。４種類のイオン性カチオン性脂質、即ち、１，２−ジリネオイル（ｄｉｌｉｎｅｏｙｌ）−３−ジメチルアンモニウム−プロパン（ＤＬｉｎＤＡＰ）、１，２−ジリノレイオキシ（ｄｉｌｉｎｏｌｅｙｌｏｘｙ）−３−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノプロパン（ＤＬｉｎＤＭＡで）、１，２−ジリノレイオキシケト（ｄｉｌｉｎｏｌｅｙｌｏｘｙｋｅｔｏ）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−アミノプロパン（ＤＬｉｎＫＤＭＡ）、及び１，２−ジリノレイル−４−（２−ジメチルアミノエチル）−［１，３］−ジオキソラン（ＤＬｉｎＫＣ２−ＤＭＡ）に集中した。これらの脂質を含むＬＮＰ  ｓｉＲＮＡ系は、ｉｎ  ｖｉｖｏでの肝細胞において著しく異なる遺伝子サイレンシング特性を示し、第ＶＩＩ因子遺伝子サイレンシングモデルを利用するシリーズＤＬｉｎＫＣ２−ＤＭＡ＞ＤＬｉｎＫＤＭＡ＞ＤＬｉｎＤＭＡ＞＞ＤＬｉｎＤＡＰに従って異なる効力を有することが示された（例えば、Ｒｏｓｉｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，ｖｏｌ．１９，ｎｏ．１２，ｐａｇｅｓ  １２８６−２２００，Ｄｅｃ．２０１１を参照されたい）。特に、ＤＬｉｎＫＣ２−ＤＭＡを含む製剤の場合は、１μｇ／ｍｌの用量のＬＮＰ又はこのＬＮＰ内の、又はこのＬＮＰに関連したＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓ  ＲＮＡが企図され得る。
【０７２６】
ＬＮＰ及びＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓ封入の調製では、Ｒｏｓｉｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，ｖｏｌ．１９，ｎｏ．１２，ｐａｇｅｓ  １２８６−２２００，Ｄｅｃ．２０１１を使用することができ、かつ／又はこの文献に合わせることができる。カチオン性脂質、１，２−ジリネオイル−３−ジメチルアンモニウム−プロパン（ＤＬｉｎＤＡＰ）、１，２−ジリノレイオキシ−３−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノプロパン（ＤＬｉｎＤＭＡ）、１，２−ジリノレイオキシケト−Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−アミノプロパン（ＤＬｉｎＫ−ＤＭＡ）、１，２−ジリノレイル−４−（２−ジメチルアミノエチル）−［１，３］−ジオキソラン（ＤＬｉｎＫＣ２−ＤＭＡ）、（３−Ｏ−［２’’−（メトキシポリエチレングリコール２０００）スクシノイル］−１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリコール（ＰＥＧ−Ｓ−ＤＭＧ）、及びＲ−３−［（ω−メトキシ−ポリ（エチレングリコール）２０００）カルバモイル］−１，２−ジミリスチルオキシプロピル−３−アミン（ＰＥＧ−Ｃ−ＤＯＭＧ）は、Ｔｅｋｍｉｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ，Ｃａｎａｄａ）から与えられても良いし、又は合成しても良い。コレステロールは、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入することができる。特定のＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓ  ＲＮＡは、ＤＬｉｎＤＡＰ、ＤＬｉｎＤＭＡ、ＤＬｉｎＫ−ＤＭＡ、及びＤＬｉｎＫＣ２−ＤＭＡ（４０：１０：４０：１０のモル比）のカチオン性脂質：ＤＳＰＣ：ＣＨＯＬ：ＰＥＧＳ−ＤＭＧ又はＰＥＧ−Ｃ−ＤＯＭＧ）を含むＬＮＰに封入することができる。必要に応じて、０．２％  ＳＰ−ＤｉＯＣ１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ，Ｃａｎａｄａ）を封入して、細胞の取り込み、細胞内送達、及び生体内分布を評価することができる。封入は、カチオン性脂質：ＤＳＰＣ：コレステロール：ＰＥＧ−ｃ−ＤＯＭＧ（４０：１０：４０：１０のモル比）からなる脂質混合物をエタノール中で溶解して、１０ｍｍｏｌ／ｌの最終脂質濃度にすることによって行うことができる。この脂質のエタノール溶液を、５０ｍｍｏｌ／ｌ  クエン酸塩、ｐＨ４．０に滴下して多重小胞を形成し、３０％エタノール（ｖｏｌ／ｖｏｌ）の最終濃度にすることができる。押し出し機（Ｎｏｒｔｈｅｒｎ  Ｌｉｐｉｄｓ，Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ，Ｃａｎａｄａ）を用いて二重の８０ｎｍ  Ｎｕｃｌｅｐｏｒｅポリカーボネートフィルターに多層小胞を通した後に、大きい単層小胞を形成することができる。この押し出されて事前に形成された大きい単層小胞に、３０％エタノール（ｖｏｌ／ｖｏｌ）を含む５０ｍｍｏｌ／ｌ  クエン酸塩、ｐＨ４．０に２ｍｇ／ｍｌに溶解したＲＮＡを滴下し、そして０．０６／１  ｗｔ／ｗｔの最終ＲＮＡ／脂質重量比となるように常に混合しながら３１℃で３０分間インキュベートすることによって封入を達成することができる。エタノールの除去及び製剤緩衝液の中和を、Ｓｐｅｃｔｒａ／Ｐｏｒ  ２再生セルロース透析膜を用いたリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、ｐＨ７．４に対する１６時間の透析によって行った。粒子のサイズ分布を、ＮＩＣＯＭＰ  ３７０粒子選別機（Ｎｉｃｏｍｐ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｉｎｇ��Ｓａｎｔａ  Ｂａｒｂａｒａ，ＣＡ）を小胞／強度モードで用いた動的光散乱、及びガウシアンフィッティングによって決定することができる。３つ全てのＬＮＰ系の粒子サイズは、直径が約７０ｎｍであり得る。ＲＮＡの封入効率は、ＶｉｖａＰｕｒｅＤ  ＭｉｎｉＨカラム（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ  Ｓｔｅｄｉｍ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）を用いた、透析の前及び後に収集されたサンプルからの遊離ＲＮＡの除去によって決定することができる。封入ＲＮＡは、溶出粒子から抽出することができ、２６０ｎｍで定量することができる。ＲＮＡの脂質に対する比は、Ｗａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＵＳＡ（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡ）のコレステロール酵素アッセイを用いた小嚢中のコレステロール含有量の測定によって決定した。ＬＮＰ及びＰＥＧ脂質の本明細書の考察に関連して、ペグ化リポソーム又はＬＮＰは同様に、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系又はその構成成分の送達に適している。
【０７２７】
大きいＬＮＰの調製では、Ｒｏｓｉｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，ｖｏｌ．１９，ｎｏ．１２，ｐａｇｅｓ  １２８６−２２００，Ｄｅｃ．２０１１を使用することができ、かつ／又はこの文献に合わせることができる。脂質プレミックス溶液（２０．４ｍｇ／ｍｌの全脂質濃度）を、５０：１０：３８．５のモル比でＤＬｉｎＫＣ２−ＤＭＡ、ＤＳＰＣ、及びコレステロールを含むエタノール中で調製することができる。酢酸ナトリウムを、０．７５：１（酢酸ナトリウム：ＤＬｉｎＫＣ２−ＤＭＡ）のモル比で脂質プレミックスに添加することができる。続いて、この混合物を強く撹拌しながら１．８５倍量のクエン酸塩緩衝液（（１０ｍｍｏｌ／ｌ、ｐＨ３．０）と化合させることによって脂質を水和させることができ、これにより、３５％エタノールを含む水性緩衝液中に自然にリポソームが形成される。このリポソーム溶液を３７℃でインキュベートして、粒子サイズを時間依存性に増加させることができる。インキュベーション中の様々な時間にアリコートを取り出して、動的光散乱（Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏ  ＺＳ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ））によってリポソームのサイズの変化を評価することができる。所望の粒子サイズが達成されたら、水性ＰＥＧ脂質溶液（ストック＝３５％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）エタノール中、１０ｍｇ／ｍｌ  ＰＥＧ−ＤＭＧ）をリポソーム混合物に添加して、全脂質の３．５％の最終ＰＥＧモル濃度にすることができる。ＰＥＧ−脂質の添加時に、リポソームは、そのサイズがさらに成長するのを効果的に停止するべきである。次いで、ＲＮＡを、ＲＮＡと全脂質との比が約１：１０（ｗｔ：ｗｔ）で空のリポソームに加え、次いで、３７℃で３０分間インキュベートして充填ＬＮＰを形成することができる。続いて、この混合物を、ＰＢＳ中で一晩透析し、０．４５−μｍシリンジフィルターでろ過することができる。
【０７２８】
Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ（ＳＮＡ（商標））構築物及び他の粒子（特に金粒子）もまた、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系を意図する標的に送達する手段として企図される。有意なデータが、核酸−機能化金粒子に基づいたＡｕｒａＳｅｎｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ’  Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ（ＳＮＡ（商標））構築物が有用であることを示している。
【０７２９】
本明細書の教示に関連して利用することができる文献として：Ｃｕｔｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１１  １３３：９２５４−９２５７，Ｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｍａｌｌ．２０１１  ７：３１５８−３１６２，Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＣＳ  Ｎａｎｏ．２０１１  ５：６９６２−６９７０，Ｃｕｔｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１２  １３４：１３７６−１３９１，Ｙｏｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｎｏ  Ｌｅｔｔ．２０１２  １２：３８６７−７１，Ｚｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．２０１２  １０９：１１９７５−８０，Ｍｉｒｋｉｎ，Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２０１２  ７：６３５−６３８  Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１２  １３４：１６４８８−１６９１，Ｗｅｉｎｔｒａｕｂ，Ｎａｔｕｒｅ  ２０１３  ４９５：Ｓ１４−Ｓ１６，Ｃｈｏｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．２０１３  １１０（１９）：７６２５−７６３０，Ｊｅｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．５，２０９ｒａ１５２（２０１３）、及びＭｉｒｋｉｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｍａｌｌ，１０：１８６−１９２が挙げられる。
【０７３０】
ＲＮＡを含む自己構築粒子は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の遠位端部に付着したＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）ペプチドリガンドでＰＥＧ化されたポリエチレンイミン（ＰＥＩ）を用いて形成することができる。この系は、例えば、インテグリンを発現する腫瘍新生血管を標的とし、血管内皮成長因子受容体−２（ＶＥＧＦ  Ｒ２）の発現を抑制するｓｉＲＮＡを送達し、これにより腫瘍の血管新生を達成する手段として使用した（例えば、Ｓｃｈｉｆｆｅｌｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００４，Ｖｏｌ．３２，Ｎｏ．１９を参照されたい）。ナノプレックスは、等量のカチオン性ポリマーの水溶液と核酸を混合して、２〜６の範囲で正味モル過剰のイオン化窒素（ポリマー）をリン酸塩（核酸）に付与して調製することができる。カチオン性ポリマーと核酸との間の静電相互作用により、平均粒子サイズ分布が約１００ｎｍのポリプレックスが形成され、従って、本明細書ではナノプレックスと呼ばれる。約１００〜２００ｍｇの用量のＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓが、Ｓｃｈｉｆｆｅｌｅｒｓらの自己構築粒子での送達のために考えられる。
【０７３１】
Ｂａｒｔｌｅｔｔら（ＰＮＡＳ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２５，２００７，ｖｏｌ．１０４，ｎｏ．３９）のナノプレックスも本発明に適用することができる。Ｂａｒｔｌｅｔｔらのナノプレックスは、等量のカチオン性ポリマーの水溶液と核酸を混合して、２〜６の範囲で正味モル過剰のイオン化窒素（ポリマー）をリン酸塩（核酸）に加えて調製される。カチオン性ポリマーと核酸との間の静電相互作用により、平均粒子サイズ分布が約１００ｎｍのポリプレックスが形成され、従って、本明細書ではナノプレックスと呼ばれる。ＢａｒｔｌｅｔｔらのＤＯＴＡ−ｓｉＲＮＡを次のように合成した：１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラ酢酸モノ（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル）（ＤＯＴＡ−ＮＨＳｅｓｔｅｒ）をＭａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓ（Ｄａｌｌａｓ，ＴＸ）で注文した。炭酸塩緩衝液（ｐＨ９）中のアミン修飾ＲＮＡセンス鎖及び１００倍モル過剰のＤＯＴＡ−ＮＨＳｅｓｔｅｒと共に微小遠心管に加えた。室温で４時間撹拌して内容物を反応させた。ＤＯＴＡ−ＲＮＡセンス鎖コンジュゲートをエタノール沈殿させ、水に再懸濁し、そして未修飾アンチセンス鎖にアニーリングさせてＤＯＴＡ−ｓｉＲＮＡを得た。微量の金属汚染物を除去するために全ての液体をＣｈｅｌｅｘ−１００（Ｂｉｏ−Ｒａｄ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）で処理した。Ｔｆ標的ｓｉＲＮＡ粒子及びＴｆ非標的ｓｉＲＮＡ粒子を、シクロデキストリン含有ポリカチオンを使用して形成することができる。典型的には、粒子は、３（±）の電荷比及び０．５ｇ／リットルのｓｉＲＮＡ濃度で、水中で形成された。標的粒子の表面上の１％のアダマンタン−ＰＥＧ分子をＴｆで修飾した（アダマンタン−ＰＥＧ−Ｔｆ）。この粒子を、注入のために５％（ｗｔ／ｖｏｌ）グルコース担体溶液に懸濁した。
【０７３２】
Ｄａｖｉｓら（Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ  ４６４，１５  Ａｐｒｉｌ  ２０１０）は、標的粒子送達系を用いるＲＮＡ臨床試験を行う（臨床試験登録番号ＮＣＴ００６８９０６５）。標準癌療法では効果がない固形癌の患者に、３０分間の静脈注射により２１日サイクルの１日目、３日目、８日目、及び１０日目に標的粒子が投与される。粒子は：（１）線状のシクロデキストリン系ポリマー（ＣＤＰ）、（２）癌細胞の表面のＴＦ受容体（ＴＦＲ）に結合するために粒子の外面に提示されるリガンドを標的とするヒトトランスフェリンタンパク質（ＴＦ）、（３）親水性ポリマー（生体液中での粒子の安定性を向上させるために使用されるポリエチレングリコール（ＰＥＧ））、及び（４）ＲＲＭ２の発現を抑制するように設計されたｓｉＲＮＡ（クリニックで使用される配列は、既にｓｉＲ２Ｂ＋５として示された）を含む合成送達系からなる。ＴＦＲは、悪性細胞で上方制御されることが以前から知られており、ＲＲＭ２は、確立された抗癌標的である。これらの粒子（ＣＡＬＡＡ−０１として示される臨床型）は、非ヒト霊長類での複数回投与試験で十分に耐容性であることが示されている。一人の慢性骨髄性白血病患者に、リポソーム送達によってｓｉＲＮＡが投与されたが、Ｄａｖｉｓらの臨床試験は、標的送達系を用いてｓｉＲＮＡを全身に送達して、固形癌患者を治療する最初のヒト試験である。標的送達系が、機能的ｓｉＲＮＡをヒト腫瘍に有効に送達できるかを確認するために、Ｄａｖｉｓらは、３つの異なる投薬コホートを構成する３人の患者：それぞれが転移性黒色腫を有し、それぞれ１８、２４、及び３０ｍｇ／ｍ２の用量のＣＡＬＡＡ−０１が投与された患者Ａ、Ｂ、及びＣからの生検を調べた。本発明のＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓ系でも同様の用量が企図され得る。本発明の送達は、線状のシクロデキストリン系ポリマー（ＣＤＰ）、癌細胞の表面のＴＦ受容体（ＴＦＲ）に結合するために粒子の外面に提示されるリガンドを標的とするヒトトランスフェリンタンパク質（ＴＦ）、及び／又は親水性ポリマー（例えば、生体液中での粒子の安定性を向上させるために使用されるポリエチレングリコール（ＰＥＧ））を含む粒子で達成することができる。
【０７３３】
本発明に関して、ＣＲＩＳＰＲ複合体の１つ以上の構成成分、例えば、ＣＲＩＳＰＲ酵素又はｍＲＮＡ又はガイドＲＮＡを、粒子又は脂質エンベロープを用いて送達することが好ましい。他の送達系又はベクターを、本発明の粒子の態様に関連して使用することができる。
【０７３４】
一般に、「ナノ粒子」とは、１０００ｎｍ未満の直径を有する任意の粒子のことである。ある好ましい実施形態では、本発明のナノ粒子は、５００ｎｍ未満の最大寸法（例えば、直径）を有する。他の好ましい実施形態では、本発明のナノ粒子は、２５ｎｍ〜２００ｎｍの範囲の最大寸法を有する。他の好ましい実施形態では、本発明のナノ粒子は、１００ｎｍ未満の最大寸法を有する。他の好ましい実施形態では、本発明のナノ粒子は、３５ｎｍ〜６０ｎｍの範囲の最大寸法を有する。
【０７３５】
本発明に包含される粒子は、様々な形態、例えば、固体粒子（例えば、金属、例えば、銀、金、鉄、チタン）、非金属、脂質ベースの固体、ポリマー、粒子の懸濁液、又はこれらの組み合わせとして提供することができる。金属、誘電体、及び半導体粒子、さらにはハイブリッド構造（例えば、コア−シェル粒子）を調製することができる。半導体材料から形成された粒子はまた、電子エネルギーレベルの量子化が起こるほど十分に小さい（典型的には、１０ｎｍ未満）場合は標識量子ドットであり得る。このようなナノスケールの粒子は、薬物担体又は造影剤として生物医学的応用に使用され、かつ本発明の同様の目的のために適合させることができる。
【０７３６】
半固体粒子及び柔軟な粒子が製造されるが、これらは本発明の範囲内である。半固体性のプロトタイプ粒子はリポソームである。様々な種類のリポソーム粒子が、現在、抗癌剤及びワクチンの送達系として臨床で使用されている。半分が親水性で残りの半分が疎水性の粒子は、Ｊａｎｕｓ粒子と呼ばれ、エマルションの安定化に特に有効である。この粒子は、水／油の界面で自己構築して、固体界面活性剤として機能し得る。
【０７３７】
参照により本明細書に組み入れられる米国特許第８，７０９，８４３号明細書は、治療剤を含む粒子の組織、細胞、及び細胞内区画への標的送達用の薬物送達系を提供する。本発明は、界面活性剤、親水性ポリマー、又は脂質にコンジュゲートしたポリマーを含む標的粒子を提供する。参照により本明細書に組み入れられる米国特許第６，００７，８４５号明細書は、多官能化合物と１つ以上の疎水性ポリマー及び１つ以上の親水性ポリマーとの共有結合によって形成されたマルチブロックコポリマーのコアを有し、かつ生物学的に活性な材料を含む粒子を提供する。参照により本明細書に組み入れられる米国特許第５，８５５，９１３号明細書は、０．４ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度及び５μｍ〜３０μｍの平均直径を有する空気力学的に軽い粒子を有し、かつその表面に肺系統への薬物送達用の界面活性剤を含む微粒子組成物を提供する。参照により本明細書に組み入れられる米国特許第５，９８５，３０９号明細書は、肺系統への送達用の界面活性剤及び／又は正若しくは負に帯電した治療薬若しくは診断薬と反対の電荷の荷電分子との親水性若しくは疎水性複合体を含む粒子を提供する。参照により本明細書に組み入れられる米国特許第５，５４３，１５８号明細書は、表面に生物学的に活性な材料及びポリ（アルキレングリコール）部分を含む生分解性固体コアを有する生分解性の注射用粒子を提供する。参照により本明細書に組み入れられる国際公開第２０１２１３５０２５号パンフレット（米国特許出願公開第２０１２０２５１５６０号明細書としても公開されている）は、コンジュゲートポリエチレンイミン（ＰＥＩ）ポリマー及びコンジュゲートアザ大員環（まとめて「コンジュゲートリポマー（ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ｌｉｐｏｍｅｒ）」又は「リポマー」と呼ばれる）を説明している。特定の実施形態では、このようなコンジュゲートリポマーを、タンパク質の発現の調節を含む、遺伝子発現を調節するためにｉｎ  ｖｉｖｏ、ｅｘ  ｖｉｖｏ、及びｉｎ  ｖｉｔｒｏでゲノム摂動を達成するＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系との関連で使用できることが想定され得る。おん
【０７３８】
一実施形態では、粒子は、エポキシド修飾脂質ポリマー、有利に７Ｃ１であり得る（例えば、Ｊａｍｅｓ  Ｅ．Ｄａｈｌｍａｎ  ａｎｄ  Ｃａｒｍｅｎ  Ｂａｒｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（２０１４）オンライン発行  １１  Ｍａｙ  ２０１４，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｎａｎｏ．２０１４．８４を参照されたい）。Ｃ７１は、１４：１のモル比でＣ１５エポキシド終端脂質とＰＥＩ６００とを反応させて合成し、Ｃ１４ＰＥＧ２０００を用いて、少なくとも４０日間ＰＢＳ溶液中で安定な粒子（３５〜６０ｎｍの直径）を製剤化した。
【０７３９】
エポキシド修飾脂質−ポリマーを利用して本発明のＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系を肺細胞、心血管細胞、又は腎細胞に送達することができるが、当業者であれば、他の標的器官に送達するためにこの系を適合させることができるであろう。約０．０５〜約０．６ｍｇ／ｋｇの用量が考えられる。総用量が約２ｍｇ／ｋｇである数日又は数週間に亘る投与も考えられる。
【０７４０】
エキソソーム
エキソソームは、ＲＮＡ及びタンパク質を輸送する内因性ナノ−小胞であり、ＲＮＡを脳及び他の標的器官に送達することができる。免疫原性を低減するために、Ａｌｖａｒｅｚ−Ｅｒｖｉｔｉら（２０１１，Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  ２９：３４１）は、エキソソームの作製に自己由来樹状細胞を使用した。脳を標的とすることは、ニューロン特異的ＲＶＧペプチドに融合したＬａｍｐ２ｂ、エキソソーム膜タンパク質を発現させるために樹状細胞をエンジニアリングすることによって達成した。精製エキソソームを、エレクトロポレーションによって外因性ＲＮＡに付加した。静脈注射されたＲＶＧ−標的エキソソームは、特に脳内のニューロン、小膠細胞、乏突起膠細胞にＧＡＰＤＨ  ｓｉＲＮＡを送達し、結果として特定の遺伝子ノックダウンが起きた。ＲＶＧエキソソームへの事前曝露は、ノックダウンを弱めず、他の組織への非特異的な取り込みは観察されなかった。エキソソーム媒介ｓｉＲＮＡ送達の治療可能性が、アルツハイマー病の治療標的であるＢＡＣＥ１の強力なｍＲＮＡ（６０％）及びタンパク質（６２％）のノックダウンによって実証された。
【０７４１】
免疫学的に不活性なエキソソームのプールを得るために、Ａｌｖａｒｅｚ−Ｅｒｖｉｔｉらは、同種主要組織適合複合体（ＭＨＣ）ハプロタイプの近交系Ｃ５７ＢＬ／６マウスから骨髄を採取した。未成熟樹状細胞は、Ｔ細胞活性化物質、例えば、ＭＨＣ−ＩＩ及びＣＤ８６を含まない大量のエキソソームを産生するため、Ａｌｖａｒｅｚ−Ｅｒｖｉｔｉらは、７日間、顆粒球／マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）を用いて樹状細胞を選択した。翌日、十分に確立された超遠心分離プロトコルを用いて培養上清からエキソソームを精製した。得られたエキソソームは、物理的に均質であり、サイズ分布は、粒子トラッキング分析（ＮＴＡ）及び電子顕微鏡法によって決定される８０ｎｍの直径でピークであった。Ａｌｖａｒｅｚ−Ｅｒｖｉｔｉらは、１０６細胞当たり６〜１２μｇ（タンパク質濃度に基づいて測定）のエキソソームを得た。
【０７４２】
次に、Ａｌｖａｒｅｚ−Ｅｒｖｉｔｉらは、ナノスケールの適用例に適合されたエレクトロポレーションプロトコルを用いて、外因性カーゴが改変エキソソームに導入される可能性を調べた。ナノメートルスケールでの膜粒子のエレクトロポレーションが十分には特徴付けられていないため、非特異的Ｃｙ５標識ＲＮＡを、エレクトロポレーションのプロトコルの経験的な最適化に使用した。封入されるＲＮＡの量を、エキソソームの超遠心分離及び溶解の後に分析した。４００Ｖ及び１２５μＦでのエレクトロポレーションにより、ＲＮＡが最大に保持されたため、後の全ての実験にこれを使用した。
【０７４３】
Ａｌｖａｒｅｚ−Ｅｒｖｉｔｉらは、１５０μｇのＲＶＧエキソソーム中に封入された１５０μｇの各ＢＡＣＥ１  ｓｉＲＮＡを正常なＣ５７ＢＬ／６マウスに投与し、ノックダウン効率を４つの対照：未処置マウス、ＲＶＧエキソソームのみが注射されたマウス、ｉｎ  ｖｉｖｏカチオン性リポソーム試薬と複合体を形成したＢＡＣＥ１  ｓｉＲＮＡが注射されたマウス、及びＲＶＧ−９Ｒ、即ち、ｓｉＲＮＡに静電結合する９Ｄ−アルギニンにコンジュゲートしたＲＶＧペプチドと複合体を形成したＢＡＣＥ１  ｓｉＲＮＡが注射されたマウスと比較した。皮質組織サンプルを、投与の３日後に分析し、ｓｉＲＮＡ−ＲＶＧ−９Ｒ処置マウス及びｓｉＲＮＡＲＶＧエキソソーム処置マウスの両方で有意なタンパク質ノックダウン（４５％、Ｐ＜０．０５、対６２％、Ｐ＜０．０１）が観察され、これは、ＢＡＣＥ１  ｍＲＮＡレベルの有意な低下（それぞれ６６％［＋又は−］１５％、Ｐ＜０．００１及び６１％［＋又は−］１３％、Ｐ＜０．０１）から生じた。さらに、本出願人らは、ＲＶＧ−エキソソーム処置動物において、アルツハイマー病の病理におけるアミロイドプラークの主成分である全［β］−アミロイド１〜４２のレベルの有意な低下（５５％、Ｐ＜０．０５）を実証した。観察された低下は、ＢＣＡＥ１阻害剤の脳室内注射後の正常なマウスで実証されたβ−アミロイド１〜４０の低下よりも大きかった。Ａｌｖａｒｅｚ−Ｅｒｖｉｔｉらは、ＢＣＡＥ１切断産物におけるｃＤＮＡ末端（ＲＡＣＥ）の５’迅速増幅を行い、ｓｉＲＮＡによるＲＮＡｉ媒介ノックダウンのエビデンスを得た。
【０７４４】
最後に、Ａｌｖａｒｅｚ−Ｅｒｖｉｔｉらは、ＩＬ−６、ＩＰ−１０、ＴＮＦα、及びＩＦＮ−αの血清濃度を評価することによってＲＮＡ−ＲＶＧエキソソームがｉｎ  ｖｉｖｏで免疫応答を誘導したか否かを調べた。エキソソーム処置の後、全てのサイトカインにおける有意でない変化が、ＩＬ−６の分泌を強力に刺激するｓｉＲＮＡ−ＲＶＧ−９Ｒとは対照的なｓｉＲＮＡトランスフェクション試薬処置と同様に記録され、エキソソーム処置の免疫学的に不活性なプロフィールが確認された。エキソソームがｓｉＲＮＡの２０％しか封入しないとすると、ＲＶＧエキソソームでの送達は、同等のｍＲＮＡのノックダウン及びより大きなタンパク質のノックダウンが、対応するレベルの免疫刺激無しで１／５のｓｉＲＮＡで達成されたため、ＲＶＧ−９Ｒ送達よりも効率的であると思われる。この実験は、ＲＶＧエキソソーム技術の治療の可能性を実証し、この治療は、神経変性疾患に関連した遺伝子の長期間のサイレンシングに適している可能性がある。Ａｌｖａｒｅｚ−Ｅｒｖｉｔｉらのエキソソーム送達系は、本発明のＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系の治療標的、特に神経変性疾患への送達に適用することができる。本発明では、約１００〜１０００ｍｇのＲＶＧエキソソームに封入される約１００〜１０００ｍｇのＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓの用量が企図され得る。
【０７４５】
Ｅｌ−Ａｎｄａｌｏｕｓｓｉら（Ｎａｔｕｒｅ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ７，２１１２−２１２６（２０１２））は、どのようにすれば培養細胞由来のエキソソームをｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏでのＲＮＡの送達に利用できるかを開示している。このプロトコルはまず、ペプチドリガンドに融合したエキソソームタンパク質を含む発現ベクターのトランスフェクションによる標的エキソソームの作製を説明する。次に、Ｅｌ−Ａｎｄａｌｏｕｓｓｉらは、トランスフェクト細胞の上清からのエキソソームの精製及び特徴付けの方法を説明する。次に、Ｅｌ−Ａｎｄａｌｏｕｓｓｉらは、ＲＮＡをエキソソームに導入する重要なステップを詳述する。最後に、Ｅｌ−Ａｎｄａｌｏｕｓｓｉらは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏでマウスの脳にＲＮＡを効率的に送達するためにエキソソームをどのように使用するかを概説する。エキソソーム媒介ＲＮＡ送達が機能アッセイ及びイメージングによって評価される予想結果の例も示される。全プロトコルには、約３週間かかる。本発明による送達又は投与は、自己由来樹状細胞から産生されるエキソソームを用いて行うことができる。本明細書の教示から、これを本発明の実施に利用することができる。
【０７４６】
別の実施形態では、Ｗａｈｌｇｒｅｎら（Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１２，Ｖｏｌ．４０，Ｎｏ．１７  ｅ１３０）の血漿エキソソームが企図される。エキソソームは、樹状細胞（ＤＣ）、Ｂ細胞、Ｔ細胞、肥満細胞、上皮細胞、及び腫瘍細胞を含む多くの細胞型で産生されるナノサイズの小胞（３０〜９０ｎｍのサイズ）である。これらの小胞は、後期エンドソームの内向き出芽によって形成され、次いで、血漿膜との融合時に細胞外環境に放出される。エキソソームは、自然に細胞間でＲＮＡを輸送するため、この特性は、遺伝子療法に有用であり得、そしてこの開示を、本発明の実施に利用することができる。
【０７４７】
血漿からのエキソソームは、９００ｇでの２０分間の軟膜の遠心分離によって血漿を分離し、そして細胞上清を回収し、３００ｇでの１０分間の遠心分離によって細胞を除去し、そして１６５００ｇで３０分間遠心分離し、次いで０．２２ｍｍフィルターに通して濾過することによって調製することができる。１２００００ｇでの７０分間の超遠心分離によってエキソソームをペレット化する。ｓｉＲＮＡのエキソソームへの化学的トランスフェクションを、ＲＮＡｉ  Ｈｕｍａｎ／Ｍｏｕｓｅ  Ｓｔａｒｔｅｒ  Ｋｉｔ（Ｑｕｉａｇｅｎ，Ｈｉｌｄｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）の製造者の取扱説明書に従って行う。ｓｉＲＮＡを１００ｍｌのＰＢＳに加えて、２ｍｍｏｌ／ｍｌの最終濃度にする。ＨｉＰｅｒＦｅｃｔトランスフェクション試薬の添加後、混合物をＲＴで１０分間インキュベートする。過剰なミセルを除去するために、アルデヒド／流酸塩ラテックスビーズを用いてエキソソームを再分離する。ＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓのエキソソームへの化学的なトランスフェクションを、ｓｉＲＮＡと同様に行うことができる。エキソソームは、健康なドナーの末梢血から単離された単球及びリンパ球と共に培養することができる。従って、ＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓを含むエキソソームを単球及びリンパ球に導入して、ヒトに自己再導入できることが企図され得る。従って、本発明による送達又は投与は、血漿エキソソームを用いて行うことができる。
【０７４８】
リポソーム
本発明による送達又は投与は、リポソームで行うことができる。リポソームは、内部の水性区画を取り囲んでいる単膜又は多重膜の脂質二重層及び比較的不浸透性の外側親油性リン脂質二重層から構成された球形小胞構造である。リポソームは、生体適合性かつ非毒性であり、親水性薬物分子及び親油性薬物分子の両方を送達することができ、そのカーゴを血漿酵素による分解から保護し、その充填物を生体膜を通過させて血液脳関門（ＢＢＢ）に輸送するため、薬物送達担体としてかなりの注目を集めた（例えば、Ｓｐｕｃｈ  ａｎｄ  Ｎａｖａｒｒｏ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，ｖｏｌ．２０１１，Ａｒｔｉｃｌｅ  ＩＤ  ４６９６７９，１２  ｐａｇｅｓ，２０１１．ｄｏｉ：１０．１１５５／２０１１／４６９６７（参照用）を参照されたい）。
【０７４９】
リポソームは、いくつかの異なる種類の脂質から形成することができるが；リン脂質が、薬物担体としてリポソームを形成するために最もよく使用される。リポソーム形成は、脂質膜が水溶液と混合されるときに自然に起こるが、ホモジナイザー、超音波処理器、又は押し出し機を用いることによって振蘯の形態で力を加えることによって促進することもできる（例えば、Ｓｐｕｃｈ  ａｎｄ  Ｎａｖａｒｒｏ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，ｖｏｌ．２０１１，Ａｒｔｉｃｌｅ  ＩＤ  ４６９６７９，１２  ｐａｇｅｓ，２０１１．ｄｏｉ：１０．１１５５／２０１１／４６９６７９（参照用）を参照されたい）。
【０７５０】
リポソームの構造及び特性を変更するために、いくつかの他の添加剤をリポソームに添加することができる。リポソーム構造を安定させて、リポソーム内部のカーゴの漏れを防止するために、例えば、コレステロール又はスフィンゴミエリンのいずれかをリポソーム混合物に添加することができる。さらに、リポソームは、水素化卵ホスファチジルコリン又は卵ホスファチジルコリン、コレステロール、及びジセチルリン酸から調製され、その平均小胞サイズが、約５０〜１００ｎｍに調整された（例えば、Ｓｐｕｃｈ  ａｎｄ  Ｎａｖａｒｒｏ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，ｖｏｌ．２０１１，Ａｒｔｉｃｌｅ  ＩＤ  ４６９６７９，１２  ｐａｇｅｓ，２０１１．ｄｏｉ：１０．１１５５／２０１１／４６９６７９（参照用）を参照されたい）。
【０７５１】
リポソーム製剤は、主に天然リン脂質及び脂質、例えば、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、スフィンゴミエリン、卵ホスファチジルコリン、及びモノシアロガングリオシドから構成され得る。この製剤は、リン脂質のみから調製されるため、リポソーム製剤は、多数の課題に直面し、その１つが血漿中での不安定性である。これらの課題を克服するためにいくつかの試み、特に脂質膜の処置が行われた。これらの試みの１つは、コレステロールの処置に重点を置いた。従来の製剤へのコレステロールの添加は、封入された生物活性化合物の血漿への急速な放出を低減する、又は１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファエタノールアミン（ＤＯＰＥ）が安定性を高める（例えば、Ｓｐｕｃｈ  ａｎｄ  Ｎａｖａｒｒｏ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，ｖｏｌ．２０１１，Ａｒｔｉｃｌｅ  ＩＤ  ４６９６７９，１２  ｐａｇｅｓ，２０１１．ｄｏｉ：１０．１１５５／２０１１／４６９６７９（参照用）を参照されたい）。
【０７５２】
特定の有利な実施形態では、トロイの木馬リポソーム（Ｔｒｏｊａｎ  Ｈｏｒｓｅ  ｌｉｐｏｓｏｍｅ）（分子トロイの木馬としても知られる）が望ましく、プロトコルをｈｔｔｐ：／／ｃｓｈｐｒｏｔｏｃｏｌｓ．ｃｓｈｌｐ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／２０１０／４／ｐｄｂ．ｐｒｏｔ５４０７．ｌｏｎｇで確認することができる。これらの粒子は、血管注入後に脳全体に導入遺伝子を送達することができる。限定されるものではないが、特定の抗体が表面にコンジュゲートした中性脂質粒子は、エンドサイトーシスにより血液脳関門を通過できると考えられる。本出願人らは、トロイの木馬リポソームを利用して血管注入によってヌクレアーゼのＣＲＩＳＰＲファミリーを脳に送達すると仮定し、これにより、胎児を操作しなくても全脳トランスジェニック動物が可能となる。リポソームでの約１〜５ｇのＤＮＡ又はＲＮＡのｉｎ  ｖｉｖｏでの投与が企図され得る。
【０７５３】
別の実施形態では、ＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓ系を、リポソーム、例えば、安定核酸脂質粒子（ＳＮＡＬＰ）で投与することができる（例えば、Ｍｏｒｒｉｓｓｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２３，Ｎｏ．８，Ａｕｇｕｓｔ  ２００５を参照されたい）。ＳＮＡＬＰ中の標的とされる特定のＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓの約１ｍｇ／ｋｇ／日、３ｍｇ／ｋｇ／日、又は５ｍｇ／ｋｇ／日の毎日の静脈注射が企図される。毎日の処置を約３日間行い、次いで週１回の投与を５週間行うことができる。別の実施形態では、約１ｍｇ／ｋｇ又は２．５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈注射によって投与されるＳＮＡＬＰに封入された特定のＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓも企図される（例えば、Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．４４１，４  Ｍａｙ  ２００６を参照されたい）。ＳＮＡＬＰ製剤は、脂質３−Ｎ−［（ｗメトキシポリ（エチレングリコール）２０００）カルバモイル］−１，２−ジミリスチルオキシ−プロピルアミン（ＰＥＧ−Ｃ−ＤＭＡ）、１，２−ジリノレイルオキシ−Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−アミノプロパン（ＤＬｉｎＤＭＡ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、及びコレステロールを２：４０：１０：４８のモルパーセント比で含み得る（例えば、Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．４４１，４  Ｍａｙ  ２００６を参照されたい）。
【０７５４】
別の実施形態では、安定核酸脂質粒子（ＳＮＡＬＰ）は、高度に血管新生されたＨｅｐＧ２由来肝腫瘍では効果的な分子の送達が証明されたが、血管新生が不十分なＨＣＴ−１１６由来肝腫瘍では証明されなかった（例えば、Ｌｉ，Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ（２０１２）１９，７７５−７８０を参照されたい）。ＳＮＡＬＰリポソームは、２５：１の脂質／ｓｉＲＮＡ比及びコレステロール／Ｄ−Ｌｉｎ−ＤＭＡ／ＤＳＰＣ／ＰＥＧ−Ｃ−ＤＭＡを４８／４０／１０／２モル比で、Ｄ−Ｌｉｎ−ＤＭＡ及びＰＥＧ−Ｃ−ＤＭＡをジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、コレステロール、及びｓｉＲＮＡと調合することによって調製することができる。得られたＳＮＡＬＰリポソームは、約８０〜１００ｎｍの大きさである。
【０７５５】
なお別の実施形態では、ＳＮＡＬＰは、合成コレステロール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ，Ａｌａｂａｓｔｅｒ，ＡＬ，ＵＳＡ）、３−Ｎ−［（ｗ−メトキシポリ（エチレングリコール）２０００）カルバモイル］−１，２−ジミレスチルオキシプロピルアミン、及びカチオン性１，２−ジリノレオイルオキシ−３−Ｎ，Ｎジメチルアミノプロパンを含み得る（例えば、Ｇｅｉｓｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ  ２０１０；３７５：１８９６−９０５を参照されたい）。例えば、ボーラス静脈注入として、１投与当たり約２ｍｇ／ｋｇの用量の全ＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓが企図され得る。
【０７５６】
なお別の実施形態では、ＳＮＡＬＰは、合成コレステロール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ；Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＥＧ−ｃＤＭＡ、及び１，２−ジリノレイルオキシ−３−（Ｎ；Ｎ−ジメチル）アミノプロパン（ＤＬｉｎＤＭＡ）を含み得る（例えば、Ｊｕｄｇｅ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１９：６６１−６７３（２００９）を参照されたい）。ｉｎ  ｖｉｖｏでの研究に使用される製剤は、約９：１の最終脂質／ＲＮＡ質量比を有し得る。
【０７５７】
ＲＮＡｉナノ薬剤の安全性プロフィールが、Ａｌｎｙｌａｍ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのＢａｒｒｏｓ及びＧｏｌｌｏｂによって再検討された（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ６４（２０１２）１７３０−１７３７を参照されたい）。安定核酸脂質粒子（ＳＮＡＬＰ）は、４つの異なる脂質−ｐＨの低いカチオン性のイオン性脂質（ＤＬｉｎＤＭＡ）、中性ヘルパー脂質、コレステロール、及び拡散性ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−脂質から構成されている。この粒子は、直径が約８０ｎｍであり、生理学的ｐＨで中立電荷である。製剤中、イオン性脂質は、粒子形成中にアニオン性ＲＮＡで脂質を凝縮する役割を果たす。酸性が強まるエンドソーム条件下で正に帯電すると、イオン性脂質はまた、ＳＮＡＬＰとエンドソーム膜との融合を媒介し、ＲＮＡの細胞質への放出が可能となる。ＰＥＧ−脂質は、粒子を安定させ、かつ製剤中の凝集を軽減し、かつ薬物動態学的特性を改善する中性で親水性の外部を後に提供する。
【０７５８】
今日まで、ＲＮＡを含むＳＮＡＬＰ製剤を用いた２つの臨床プログラムが開始されている。Ｔｅｋｍｉｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓが、近年、ＬＤＬコレステロールの高い成人ボランティアでＳＮＡＬＰ−ＡｐｏＢの第１相単回投与試験を完了した。ＡｐｏＢは、主に肝臓及び空腸で発現され、ＶＬＤＬ及びＬＤＬの構築及び分泌に必須である。１７人の対象が、ＳＮＡＬＰ−ＡｐｏＢの単回投与を受けた（７つの用量レベルで用量を増加）。（前臨床試験に基づいて潜在的な用量制限毒性と予想された）肝臓毒性は見られなかった。最も高い用量の（２人のうちの）１人の対象が、免疫系の刺激に一致するインフルエンザに似た症状を示し、この試験を結論付ける決定がなされた。
【０７５９】
Ａｌｎｙｌａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓは、同様にＡＬＮ−ＴＴＲ０１を進めた。ＡＬＮ−ＴＴＲ０１は、上記のＳＮＡＬＰ技術を利用し、突然変異型及び野生型ＴＴＲの両方の肝細胞産生を標的としてＴＴＲアミロイドーシス（ＡＴＴＲ）を処置する。３つのＡＴＴＲ症状が説明されている：家族性アミロイド多発性ニューロパシー（ＦＡＰ）及び家族性アミロイド心筋症（ＦＡＣ）−共にＴＴＲにおける常染色体優性突然変異によって引き起こされる；及び野生型ＴＴＲによって引き起こされる老人性全身性アミロイドーシス（ＳＳＡ）。近年、ＡＬＮ−ＴＴＲ０１のプラセボ対照単回投与用量増加第１相試験がＡＴＲの患者で完了した。ＡＬＮ−ＴＴＲ０１は、０．０１〜１．０ｍｇ／ｋｇ（ｓｉＲＮＡを基準）の用量範囲で、３１人の患者（試験薬物の２３人とプラセボの８人）に１５分の静脈注入として投与された。処置は、肝機能試験で有意な増加が見られず、良好な耐容性を示した。注射関連反応は、０．４ｍｇ／ｋｇ以上で、２３人の患者のうち３人で見られ；全てが、注入速度の低下に応答し、全てで試験を継続した。血清サイトカインＩＬ−６、ＩＰ−１０、及びＩＬ−１ｒａの最小限及び一過性の上昇が、１ｍｇ／ｋｇの最高用量で２人の患者に見られた（これは前臨床及びＮＨＰ試験から予測された）。血清ＴＴＲの低下により、ＡＬＮ−ＴＴＲ０１の予想された薬力学的効果が、１ｍｇ／ｋｇで観察された。
【０７６０】
なお別の実施形態では、ＳＮＡＬＰは、カチオン性脂質、ＤＳＰＣ、コレステロール、及びＰＥＧ−脂質をそれぞれ、例えば、４０：１０：４０：１０のモル比で、例えば、エタノールで可溶化することによって行うことができる（Ｓｅｍｐｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ２８  Ｎｕｍｂｅｒ  ２  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２０１０，ｐｐ．１７２−１７７を参照されたい）。この脂質混合物を水性緩衝液（５０ｍＭ  クエン酸塩、ｐＨ４）に添加し、混合して最終エタノール濃度及び脂質濃度をそれぞれ３０％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）及び６．１ｍｇ／ｍｌにし、押し出しの前に２２℃で２分間平衡化した。この水和脂質を、動的光散乱分析によって決定される７０〜９０ｎｍの小胞直径が得られるまでＬｉｐｅｘ  Ｅｘｔｒｕｄｅｒ（Ｎｏｒｔｈｅｒｎ  Ｌｉｐｉｄｓ）を用いて２２℃で、孔径が８０ｎｍの二層フィルター（Ｎｕｃｌｅｐｏｒｅ）に通して押し出した。これには、一般に、１〜３回の通過が必要である。（３０％エタノールを含む５０ｍＭ  クエン酸塩、ｐＨ４の水溶液に可溶化された）ｓｉＲＮＡを、混合しながら約５ｍｌ／分の速度で、前平衡化した（３５℃）小胞に添加した。０．０６（ｗｔ／ｗｔ）の最終的な目標ｓｉＲＮＡ／脂質比に達したら、混合物を３５℃でさらに３０分間インキュベートして、小胞の再構築及びｓｉＲＮＡの封入を行った。次いで、エタノールを除去し、透析又は接線流透析濾過によって外部緩衝液をＰＢＳ（１５５ｍＭ  ＮａＣｌ、３ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、１ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．５）で置換した。ｓｉＲＮＡを、制御された段階希釈法のプロセスを用いてＳＮＡＬＰ中に封入した。ＫＣ２−ＳＮＡＬＰの脂質成分は、５７．１：７．１：３４．３：１．４のモル比で使用されるＤＬｉｎ−ＫＣ２−ＤＭＡ（カチオン性脂質）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ；Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ）、合成コレステロール（Ｓｉｇｍａ）、及びＰＥＧ−Ｃ−ＤＭＡであった。封入粒子が形成されたら、使用の前にＳＮＡＬＰをＰＢＳで透析し、０．２μｍフィルターに通して滅菌した。平均粒子サイズは、７５〜８５ｎｍであり、ｓｉＲＮＡの９０〜９５％が、脂質粒子内に封入された。ｉｎ  ｖｉｖｏ試験に使用される製剤中の最終的なｓｉＲＮＡ／脂質比は、約０．１５（ｗｔ／ｗｔ）であった。第ＶＩＩ因子ｓｉＲＮＡを含むＬＮＰ−ｓｉＲＮＡ系を、使用の直前に滅菌ＰＢＳで適切な濃度に希釈し、この製剤を、１０ｍｌ／ｋｇの総量で外側尾静脈に静脈内投与した。この方法及びこれらの送達系を、本発明のＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓ系に対して外挿することができる。
【０７６１】
他の脂質
他のカチオン性脂質、例えば、アミノ脂質２，２−ジリノレイル−４−ジメチルアミノエチル−［１，３］−ジオキソラン（ＤＬｉｎ−ＫＣ２−ＤＭＡ）は、ＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓ又はその構成成分又は、例えば、ｓｉＲＮＡに類似したこれをコードする核酸分子（例えば、Ｊａｙａｒａｍａｎ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１２，５１，８５２９  −８５３３を参照されたい）を封入するために利用することができ、従って、本発明の実施に利用することができる。次の脂質組成物を含む予備成形小胞が企図され得る：それぞれ４０／１０／４０／１０のモル比のアミノ脂質、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、コレステロール、及び（Ｒ）−２，３ビス（オクタデシルオキシ）プロピル−１−（メトキシポリ（エチレングリコール）２０００）プロピルカルバメート（ＰＥＧ−脂質）、並びに約０．０５（ｗ／ｗ）のＦＶＩＩ  ｓｉＲＮＡ／全脂質比。７０〜９０ｎｍの狭い範囲の粒子サイズ分布及び０．１１±０．０４（ｎ＝５６）の低い多分散指数にするために、ＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓ  ＲＮＡを添加する前に８０ｎｍの膜で粒子を最大３回押し出すことができる。極めて強力なアミノ脂質１６を含む粒子を、４つの脂質成分１６、ＤＳＰＣ、コレステロール、及びＰＥＧ−脂質を（５０／１０／３８．５／１．５）のモル比で使用することができ、このモル比は、ｉｎ  ｖｉｖｏでの活性を促進するためにさらに最適化することができる。
【０７６２】
Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｓ  Ｄ  Ｋｏｒｍａｎｎら（“Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ａｆｔｅｒ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｍＲＮＡ  ｉｎ  ｍｉｃｅ：Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ：２９，Ｐａｇｅｓ：１５４−１５７（２０１１））は、脂質エンベロープを使用したＲＮＡの送達を説明している。脂質エンベロープの使用は、本発明でも好ましい。
【０７６３】
別の実施形態では、脂質を本発明のＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓ系で製剤化して脂質粒子（ＬＮＰ）を形成することができる。脂質は、限定されるものではないが、ＤＬｉｎ−ＫＣ２−ＤＭＡ４、Ｃ１２−２００、及び共脂質ジステロイルホスファチジルコリン、コレステロールを含み、ＰＥＧ−ＤＭＧを、自然小胞形成手順を用いてｓｉＲＮＡの代わりにＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓ系で製剤化することができる（例えば、Ｎｏｖｏｂｒａｎｔｓｅｖａ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ−Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ（２０１２）１，ｅ４；ｄｏｉ：１０．１０３８／ｍｔｎａ．２０１１．３を参照されたい）。成分モル比は、約５０／１０／３８．５／１．５（ＤＬｉｎ−ＫＣ２−ＤＭＡ又はＣ１２−２００／ジステロイルホスファチジルコリン／コレステロール／ＰＥＧ−ＤＭＧ）であり得る。最終的な脂質：ｓｉＲＮＡの重量比は、ＤＬｉｎ−ＫＣ２−ＤＭＡ及びＣ１２−２００脂質粒子（ＬＮＰ）の場合にそれぞれ、約１２：１及び９：１とすることができる。製剤は、９０％を超える封入効率で、約８０ｎｍの平均粒子直径を有し得る。３ｍｇ／ｋｇの用量が企図され得る。
【０７６４】
Ｔｅｋｍｉｒａは、全てが本発明に使用することができ、かつ／又は適合させることができる、ＬＮＰ及びＬＮＰ製剤の様々な態様に関連する、米国及び海外の約９５の対応特許のポートフォリオ（例えば、米国特許第７，９８２，０２７号明細書、同第７，７９９，５６５号明細書、同第８，０５８，０６９号明細書、同第８，２８３，３３３号明細書、同第７，９０１，７０８号明細書、同第７，７４５，６５１号明細書、同第７，８０３，３９７号明細書、同第８，１０１，７４１号明細書、同第８，１８８，２６３号明細書、同第７，９１５，３９９号明細書、同第８，２３６，９４３号明細書、及び同第７，８３８，６５８号明細書、並びに欧州特許第１７６６０３５号明細書、同第１５１９７１４号明細書、同第１７８１５９３号明細書、及び同第１６６４３１６号明細書を参照されたい）を有する。
【０７６５】
ＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓ系又はその構成成分、又はこれらをコードする核酸分子を、ＰＬＧＡマイクロスフェア中に封入して送達することができ、このＰＬＧＡマイクロスフェアは、例えば、タンパク質、タンパク質前駆体、又は部分的若しくは完全にプロセシングされた形態のタンパク質若しくはタンパク質前駆体をコードし得る改変核酸分子を含む組成物の製剤の態様に関する米国特許出願公開第２０１３０２５２２８１号明細書、同第２０１３０２４５１０７号明細書、及び同第２０１３０２４４２７９号明細書（Ｍｏｄｅｒｎａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓに譲渡）で詳述されているＰＬＧＡマイクロスフェアである。この製剤は、５０：１０：３８．５：１．５〜３．０（カチオン性脂質：融合脂質：コレステロール：ＰＥＧ脂質）のモル比を有し得る。ＰＥＧ脂質は、限定されるものではないが、ＰＥＧ−ｃ−ＤＯＭＧ、ＰＥＧ−ＤＭＧから選択され得る。融合脂質は、ＤＳＰＣであり得る。また、Ｓｃｈｒｕｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ、米国特許出願公開第２０１２０２５１６１８号明細書を参照されたい。
【０７６６】
Ｎａｎｏｍｅｒｉｃｓの技術は、低分子量の疎水性薬物、ペプチド、及び核酸ベースの治療（プラスミド、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ）を含む広範囲の治療におけるバイオアベイラビリティの課題に取り組んでいる。この技術が明確な利点を実証した特定の投与経路として、経口経路、血液脳関門を通る輸送、固形腫瘍への送達、及び眼が挙げられる。例えば、Ｍａｚｚａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３，ＡＣＳ  Ｎａｎｏ．２０１３  Ｆｅｂ  ２６；７（２）：１０１６−２６；Ｕｃｈｅｇｂｕ  ａｎｄ  Ｓｉｅｗ，２０１３，Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．１０２（２）：３０５−１０、及びＬａｌａｔｓａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｊ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ．２０１２  Ｊｕｌ  ２０；１６１（２）：５２３−３６を参照されたい。
【０７６７】
米国特許出願公開第２００５００１９９２３号明細書に、生物活性分子、例えば、ポリヌクレオチド分子、ペプチド及びポリペプチド、及び／又は医薬品を哺乳動物の体に送達するためのカチオン性デンドリマーが記載されている。デンドリマーは、例えば、肝臓、脾臓、肺、腎臓、又は心臓（さらには脳）への生物活性分子の送達を目的とするのに適している。デンドリマーは、単一の分岐単量体単位から段階的に合成された合成３次元巨大分子であり、その性質及び機能性は、容易に制御でき、かつ変更することができる。デンドリマーは、多機能コアに対して（合成への発散型アプローチ）、又は多機能コアに向けて（合成への収束型アプローチ）ビルディングブロックを反復付加することにより合成され、ビルディングブロックが３次元シェルに付加される度に、高位世代のデンドリマーが形成される。ポリプロピレンイミンデンドリマーは、ジアミノブタンコアから出発し、１級アミンへのアクリロニトリルのダブルマイケル付加により、このジアミノブタンに２倍量のアミノ基が付加され、次に、ニトリルの水素化が行われる。この結果、アミノ基が２倍になる。ポリプロピレンイミンデンドリマーは、１００％プロトン化可能な窒素及び最大６４の末端アミノ基（世代５、ＤＡＢ６４）を含む。プロトン化可能な基は、通常、中性ｐＨでプロトンを受容できるアミノ基である。デンドリマーの遺伝子送達剤としての使用は、接合単位としてアミン／アミドの混合物又はＮ−Ｐ（Ｏ２）Ｓと共にそれぞれ、ポリアミドアミン及びリン含有化合物を使用することに概ね集中しているが、低位世代のポリプロピレンイミンデンドリマーの遺伝子送達としての使用は報告されていない。ポリプロピレンイミンデンドリマーはまた、薬剤送達用のｐＨ感受性制御放出システムとして、及び抹消アミノ酸基によって化学的に修飾されたゲスト分子の封入用のｐＨ感受性制御放出システムとして研究されている。細胞毒性及びＤＮＡとポリプロピレンイミンデンドリマーとの相互作用、並びにＤＡＢ６４のトランスフェクション効力も研究されている。
【０７６８】
米国特許出願公開第２００５００１９９２３号明細書は、以前の報告に反して、カチオン性デンドリマー、例えば、ポリプロピレンイミンデンドリマーは、生物活性分子、例えば、遺伝物質の標的への送達に使用されると、適切な特性、例えば、特定の標的化及び低い毒性を示すという知見に基づいている。加えて、カチオン性デンドリマーの誘導体も、生物活性分子の標的への送達にとって適切な特性を示す。また、カチオン性ポリアミンポリマー及びデンドリマーポリマーを含む様々なポリマーを開示する米国特許出願公開第２００８０２６７９０３号明細書の生物活性ポリマーを参照されたい。この生物活性ポリマーは、抗増殖活性を有することが示され、従って、不所望の細胞増殖によって特徴付けられる障害、例えば、新生物及び腫瘍、炎症障害（自己免疫障害を含む）、乾癬、及びアテローム性動脈硬化の処置に有用であり得る。これらのポリマーは、活性剤として単独で、又は他の治療薬、例えば、遺伝子療法用の薬物分子又は核酸の送達ビヒクルとして使用することができる。このような場合、ポリマー自体の固有の抗腫瘍活性は、送達されるべき作用物質の活性を補完し得る。これらの特許公報の開示は、本明細書の教示と共に、ＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓ系又はその構成成分、又はこれらをコードする核酸分子の送達に利用することができる。
【０７６９】
超荷電タンパク質（ｓｕｐｅｒｃｈａｒｇｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ）
超荷電タンパク質は、異常に高い正又は負の正味理論電荷を有するエンジニアリングされた又は天然のタンパク質のクラスであり、ＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓ系又はその構成成分、又はこれらをコードする核酸分子の送達に利用することができる。正又は負に過剰に荷電されたタンパク質はいずれも、熱的又は化学的に誘導された凝集に耐える優れた能力を示す。正に過剰に荷電されたタンパク質はまた、哺乳動物細胞に進入することができる。これらのタンパク質に結合するカーゴ、例えば、プラスミド、ＤＮＡ、ＲＮＡ、又は他のタンパク質は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏの両方でのこれらの巨大分子の哺乳動物細胞への機能的な送達を可能にし得る。Ｄａｖｉｄ  Ｌｉｕの研究室が、超荷電タンパク質の作製及び特徴付けを２００７年に報告した（Ｌａｗｒｅｎｃｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  １２９，１０１１０−１０１１２）。
【０７７０】
ＲＮＡ及びプラスミドＤＮＡの哺乳動物細胞への非ウイルス送達は、研究への応用及び治療への応用の双方に価値がある（Ａｋｉｎｃ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２６，５６１−５６９）。精製＋３６ＧＦＰタンパク質（又は他の正に過剰に荷電されたタンパク質）を適切な無血清培地でＲＮＡと混合し、細胞の添加の前に複合体が形成されるようにする。この段階で血清を含むと、超荷電タンパク質−ＲＮＡ複合体の形成が阻害され、処置の有効性が低下する。以下のプロトコルは、様々な細胞株に有効であることが分かった（ＭｃＮａｕｇｈｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０６，６１１１−６１１６）。しかしながら、タンパク質及びＲＮＡの用量を変更するパイロット実験を行って特定の細胞株の手順を最適化するべきである。
（１）処置の前日に、４８ウェルプレートの各ウェルに１×１０５の細胞をプレーティングする。
（２）処置の当日に、精製＋３６ＧＦＰタンパク質を無血清培地で希釈して、２００ｎＭの最終濃度にする。ＲＮＡを５０ｎＭの最終濃度まで添加する。ボルテックスして混合し、室温で１０分間インキュベートする。
（３）インキュベーション中に、細胞から培地を吸引し、ＰＢＳで１回洗浄する。
（４）＋３６ＧＦＰ及びＲＮＡのインキュベーション後、タンパク質−ＲＮＡ複合体を細胞に添加する。
（５）細胞を複合体と共に３７℃で４時間インキュベートする。
（６）インキュベーション後、培地を吸引し、２０Ｕ／ｍＬ  ヘパリンＰＢＳで３回洗浄する。細胞を血清含有培地でさらに４８時間、活性のアッセイによってはそれ以上の時間インキュベートする。
（７）免疫ブロット法、ｑＰＣＲ、表現型アッセイ、又は他の適切な方法によって細胞を分析する。
【０７７１】
Ｄａｖｉｄ  Ｌｉｕの研究室は、＋３６ＧＦＰが、様々な細胞における有効なプラスミド送達試薬であることをさらに見出した。プラスミドＤＮＡは、ｓｉＲＮＡよりも大きいカーゴであるため、効果的にプラスミドを複合体化するためには比例して多い＋３６ＧＦＰタンパク質が必要である。効果的なプラスミド送達のために、本出願人らは、インフルエンザウイルス赤血球凝集素タンパク質に由来の既知のエンドソーム破壊ペプチドであるＣ末端ＨＡ２ペプチドタグを有する＋３６ＧＦＰタンパク質の変異体を開発した。以下のプロトコルは、様々な細胞に有効であるが、上記のようにプラスミドＤＮＡ及び超荷電タンパク質の用量を、特定の細胞株及び送達の適用例に最適化することが推奨される。
（１）処置の前日に、４８ウェルプレートの各ウェルに１×１０５の細胞をプレーティングする。
（２）処置の当日に、精製ｐ３６ＧＦＰタンパク質を無血清培地で希釈して、２ｍＭの最終濃度にする。１ｍｇのプラスミドＤＮＡを添加する。ボルテックスして混合し、室温で１０分間インキュベートする。
（３）インキュベーション中に、細胞から培地を吸引し、ＰＢＳで１回洗浄する。
（４）ｐ３６ＧＦＰタンパク質及びプラスミドＤＮＡのインキュベーション後、タンパク質−ＤＮＡ複合体を細胞に静かに添加する。
（５）細胞を複合体と共に３７℃で４時間インキュベートする。
（６）インキュベーション後、培地を吸引し、ＰＢＳで洗浄する。細胞を血清含有培地でインキュベートし、さらに２４〜４８時間インキュベートする。
（７）適宜、プラスミド送達を（例えば、プラスミド駆動遺伝子発現によって）分析する。また、例えば、ＭｃＮａｕｇｈｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０６，６１１１−６１１６（２００９）；Ｃｒｏｎｉｃａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＣＳ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ５，７４７−７５２（２０１０）；Ｃｒｏｎｉｃａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １８，８３３−８３８（２０１１）；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  ５０３，２９３−３１９（２０１２）；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｄ．Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９（７），８３１−８４３（２０１２）を参照されたい。超荷電タンパク質の方法は、本発明のＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓ系の送達に使用することができ、かつ／又は適合させることができる。Ｄｒ．Ｌｕｉのこれらの系及び本明細書の文献は、本明細書の教示と共に、ＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓ系又はその構成成分、又はこれらをコードする核酸分子の送達に利用することができる。
【０７７２】
細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ）
さらに別の実施形態では、ＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓ系の送達に細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ）が企図される。ＣＰＰは、様々な分子カーゴ（ナノサイズ粒子から化学的小分子及び大型ＤＮＡ断片まで）の細胞取込みを促進する短鎖ペプチドである。用語「カーゴ」は、本明細書で使用されるとき、限定はされないが、治療剤、診断プローブ、ペプチド、核酸、アンチセンスオリゴヌクレオチド、プラスミド、タンパク質、粒子、リポソーム、発色団、小分子及び放射性物質からなる群を含む。本発明の態様では、カーゴにはまた、ＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓ系の任意の構成成分又は機能性のＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓ系全体も含まれ得る。本発明の態様は、所望のカーゴを対象に送達する方法をさらに提供し、この方法は、（ａ）本発明の細胞透過性ペプチドと所望のカーゴとを含む複合体を調製するステップと、（ｂ）その複合体を対象に経口的に、関節内に、腹腔内に、髄腔内に、動脈内に（ｉｎｔｒａｒｔｅｒｉａｌｌｙ）、鼻腔内に、実質内に、皮下に、筋肉内に、静脈内に、経皮的に、直腸内に、又は局所的に投与するステップとを含む。カーゴは、共有結合による化学的連結を介するか、或いは非共有結合性の相互作用を介してペプチドと会合する。
【０７７３】
ＣＰＰの機能はカーゴを細胞に送達することであり、一般に、哺乳類生細胞のエンドソームに送達されるカーゴでエンドサイトーシスを通じて起こるプロセスである。細胞透過性ペプチドはサイズ、アミノ酸配列、及び電荷が様々であるが、しかしＣＰＰは全てが、細胞膜を移行して細胞質又は細胞小器官への様々な分子カーゴの送達を促進する能力という１つの明確な特徴を有する。ＣＰＰ移行は３つの主要な侵入機構に分類され得る：膜における直接の侵入、エンドサイトーシス媒介性の侵入、及び一過性の構造を形成することによる移行。ＣＰＰは、医薬において癌及びウイルス阻害薬を含めた種々の疾患の治療における薬物デリバリー剤として、並びに細胞標識用の造影剤として、数多くの適用が見出されている。造影剤の例には、ＧＦＰの担体、ＭＲＩ造影剤、又は量子ドットとして働くことが含まれる。ＣＰＰは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏ送達ベクターとして研究及び医薬での使用に多大な可能性を秘めている。ＣＰＰは、典型的には、高い相対存在量の正電荷アミノ酸、例えばリジン又はアルギニンを含有するか、或いは極性／荷電アミノ酸と非極性、疎水性アミノ酸との交互のパターンを含む配列を有するアミノ酸組成を有する。これらの２つのタイプの構造は、それぞれポリカチオン性又は両親媒性と称される。第３のＣＰＰクラスは疎水性ペプチドであり、低い正味電荷で非極性残基のみを含有するか、又は細胞取込みに決定的に重要な疎水性アミノ酸基を有する。発見当初のＣＰＰの１つはヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）由来のトランス活性化転写活性化因子（Ｔａｔ）であり、これは培養下で数多くの細胞型によって周囲の培地から効率的に取り込まれることが見出された。以降、既知のＣＰＰの数は大幅に増加しており、より有効なタンパク質形質導入特性を有する小分子合成類似体が作成されている。ＣＰＰには、限定はされないが、ペネトラチン、Ｔａｔ（４８−６０）、トランスポータン、及び（Ｒ−ＡｈＸ−Ｒ４）（Ａｈｘ＝アミノヘキサノイル）が含まれる。
【０７７４】
米国特許第８，３７２，９５１号明細書は、高度な細胞透過効率及び低毒性を呈する好酸球カチオン性タンパク質（ＥＣＰ）に由来するＣＰＰを提供する。ＣＰＰをそのカーゴを伴い脊椎動物対象に送達する態様もまた提供される。ＣＰＰ及びその送達のさらなる態様については、米国特許第８，５７５，３０５号明細書；同第８，６１４，１９４号明細書及び同第８，０４４，０１９号明細書にある。ＣＰＰは、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系又はその構成成分の送達に使用することができる。ＣＰＰを用いてＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系又はその構成成分を送達し得ることはまた、全体として参照により組み入れられるＳｕｒｅｓｈ  Ｒａｍａｋｒｉｓｈｎａ，Ａｂｕ−Ｂｏｎｓｒａｈ  Ｋｗａｋｕ  Ｄａｄ，Ｊａｇａｄｉｓｈ  Ｂｅｌｏｏｒ，ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．２０１４  Ａｐｒ  ２．［Ｅｐｕｂ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔ］による論稿「Ｃａｓ９タンパク質及びガイドＲＮＡの細胞透過性ペプチド媒介性送達による遺伝子破壊（Ｇｅｎｅ  ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ  ｂｙ  ｃｅｌｌ−ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇ  ｐｅｐｔｉｄｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｃａｓ９  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｎｄ  ｇｕｉｄｅ  ＲＮＡ）」に提供され、ここではＣＰＰコンジュゲート組換えＣａｓ９タンパク質及びＣＰＰ複合体化ガイドＲＮＡによる治療がヒト細胞株において内因性遺伝子破壊を引き起こすことが実証されている。この論文では、Ｃａｓ９タンパク質はチオエーテル結合を介してＣＰＰにコンジュゲートされた一方、ガイドＲＮＡはＣＰＰと複合体化されて凝縮正電荷粒子を形成した。胚性幹細胞、皮膚線維芽細胞、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞、ＨｅＬａ細胞、及び胚性癌腫細胞を含めたヒト細胞を改変Ｃａｓ９及びガイドＲＮＡで同時に及び逐次的に処理することにより、遺伝子が効率的に破壊され、プラスミドトランスフェクションと比べてオフターゲット突然変異が減少したことが示された。
【０７７５】
植え込み型装置
別の実施形態では、ＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓ系又はその構成成分、又はこれらをコードする核酸分子の送達用の植え込み型装置も企図される。例えば、米国特許出願公開第２０１１０１９５１２３号明細書に、薬物を局所的に長期間に亘って溶出する植え込み型医療装置が開示され、この開示には、いくつかのタイプのこのような装置、実施の処置モード、及び植え込みの方法が含まれる。この装置は、その本体として使用される、例えば、マトリックスなどのポリマー物質、及び薬物、場合によっては追加の足場材料、例えば、金属又は追加のポリマー、及び視認性及びイメージングを促進する材料から構成される。植え込み型送達装置は、局所的に長期間に亘って放出させるのに有利であり得、薬物が、罹患部、例えば、腫瘍、炎症、変性の細胞外基質（ＥＣＭ）に、又は症状の緩和のために、又は障害した平滑筋細胞に、又は予防のために直接放出される。１種類の薬物は、上で開示されたＲＮＡであり、この系は、本発明のＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓ系に使用することができ、かつ／又は適合させることができる。一部の実施形態における植え込みのモードは、最近開発されて使用されている、近接照射療法及び針生検を含む他の処置用の既存の植え込み手順である。このような場合、本発明で説明される新たなインプラントの寸法は、元のインプラントと同様である。典型的には、数個の装置が、同じ処置手順中に植え込まれる。
【０７７６】
米国特許出願公開第２０１１０１９５１２３号明細書において、空洞部、例えば、腹腔に適用可能なシステムを含む薬物送達植え込み型又は挿入型のシステム、及び／又は、例えば、任意にマトリックスであり得る生体安定性かつ／又は分解性かつ／又は生体吸収性ポリマー基質を含む、薬物送達系が固定又は付着されないその他のタイプの投与が提供される。「挿入」という語は、植え込みも含むことに留意されたい。薬物送達系は、好ましくは、米国特許出願公開第２０１１０１９５１２３号明細書で説明されている「Ｌｏｄｅｒ」として実施される。
【０７７７】
１つのポリマー又は複数のポリマーは、生体適合性であり、１つの作用物質及び／又は複数の作用物質を含み、制御された速度での作用物質の放出を可能にし、一部の実施形態では、例えば、マトリックスなどのポリマー基質の総量は、任意に、かつ好ましくは、作用物質の治療レベルに達するのを可能にする最大量以下である。非限定的な一例として、このような量は、好ましくは、導入される作用物質の量に応じて０．１ｍ３〜１０００ｍｍ３の範囲内である。Ｌｏｄｅｒは、例えば、機能性、例えば、限定されるものではないが膝関節及び子宮内又は子宮頸リングなどによってサイズが決まる装置に組み込まれる場合は、任意に大きめにすることができる。
【０７７８】
（組成物送達用の）薬物送達系は、一部の実施形態では、好ましくは分解性ポリマーを利用するように設計され、主な放出機構はバルク浸食である；又は一部の実施形態では、非分解性又は徐々に分解されるポリマーが使用され、主な放出機構は、バルク浸食ではなく拡散であり、このため外部が膜として機能し、その内部は、長期間（例えば、約１週間〜約数か月）に亘って周囲による影響を実際に受けない薬物貯蔵部として機能する。異なる放出機構の異なるポリマーの組み合わせも、任意に使用することができる。表面における濃度勾配は、好ましくは、全薬物放出期間のかなりの期間の間、事実上一定に維持され、従って、拡散速度は事実上一定である（「０モード」拡散と呼ばれる）。「一定」という語は、好ましくは、治療効果の下側閾値よりも上に維持される拡散速度を意味するが、なお任意に初期バーストの特徴を有し得、かつ／又は、例えば、一定程度の増減で変動し得る。拡散速度は、好ましくは、長期間に亘ってこのように維持され、治療有効期間、例えば、有効サイレンシング期間を最適化するためにあるレベルまで一定であると見なすことができる。
【０７７９】
薬物送達系は、任意に、かつ好ましくは、化学的性質又は対象の体内の酵素及び他の因子からの攻撃によるものであっても、ヌクレオチドベースの治療薬を分解から保護するように設計される。
【０７８０】
米国特許出願公開第２０１１０１９５１２３号明細書の薬物送達系は、任意に検出器具及び／又は活性化器具に関連し、このような器具は、例えば、任意に、限定されるものではないが、熱による加熱及び冷却、レーザービーム、並びに集束超音波及び／又はＲＦ（無線周波数）法又は装置を含む超音波を含め、活性化及び／又は加速／減速の非侵襲的及び／又は低侵襲性の方法によって、装置の植え込み時及び／又は植え込み後に作動される。
【０７８１】
米国特許出願公開第２０１１０１９５１２３号明細書の一部の実施形態によると、局所送達の部位は、腫瘍を含む細胞の異常に高い増殖及びアポトーシスの抑制、自己免疫疾患状態を含む活動性及び／又は慢性炎症及び感染症、筋肉組織及び神経組織を含む組織の変性、慢性痛、変性部位、及び組織の再生が促進される骨折部位及び他の創傷部位、及び傷害した心筋、平滑筋、及び横紋筋によって特徴付けられる標的部位を任意に含み得る。
【０７８２】
組成物の植え込み部位、又は標的部位は、好ましくは、標的局所送達にとって十分に小さい半径、面積、及び／又は体積を有することを特徴とする。例えば、標的部位は、任意に、約０．１ｍｍ〜約５ｃｍの範囲の直径を有する。
【０７８３】
標的部位の位置は、好ましくは、最大治療効果が得られるように選択される。例えば、薬物送達系の組成物は（任意に、上記の植え込み用の装置と共に）、任意に、かつ好ましくは、腫瘍環境又はこの腫瘍環境に関連した血液供給部の内部又はその近傍に植え込まれる。
【０７８４】
例えば、組成物は（任意に、装置と共に）、任意に、血管系などの中でニップルを介して膵臓、前立腺、乳房、肝臓の中又はその近傍に植え込まれる。
【０７８５】
標的位置は：１．大脳基底核、白質、及び灰白質におけるパーキンソン病又はアルツハイマー病のような変性部位の脳；２．筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の場合の脊椎；３．ＨＰＶ感染を防ぐための子宮頸部；４．活動性及び慢性炎症関節；５．乾癬の場合の真皮；６．鎮痛効果用の交感神経及び感覚神経部位；７．骨移植内；８．急性及び慢性感染部位；９．膣内；１０．内耳−聴覚系、内耳迷路、前庭系；１１．気管内；１２．心臓内；冠状動脈、心外膜；１３．膀胱；１４．胆管系；１５．限定されるものではないが腎臓、肝臓、脾臓を含む実質組織；１６．リンパ節；１７．唾液腺；１８．歯肉；１９．関節内（関節の中）；２０．眼内；２１．脳組織；２２．脳室；２３．腹腔を含む空洞部（例えば、限定されるものではないが、卵巣癌の場合）；２４．食道内、及び２５．直腸内（単に非限定的な例として、任意に、体内のあらゆる部位がＬｏｄｅｒの植え込みに適し得る）からなる群から任意に選択される。
【０７８６】
任意に、システム（例えば、組成物を含む装置）の挿入は、標的部のＥＣＭ及びその部位の近傍に材料を注入して、標的部位及びこのような部位の近傍の局所ｐＨ及び／又は温度及び／又はＥＣＭ中での薬物の拡散及び／又は薬物動態に作用する他の生物学的因子に影響を与えることに関連する。
【０７８７】
任意に、一部の実施形態によると、前記作用物質の放出は、検出器具及び／又は活性化器具に関連し得、このような器具は、レーザービーム、照射、熱による加熱及び冷却、並びに集束超音波及び／又はＲＦ（無線周波数）法又は装置を含む超音波、及び化学活性剤を含む、活性化及び／又は加速／減速の非侵襲的及び／又は低侵襲性及び／又は他の方法によって、挿入前及び／又は挿入時及び／又は挿入後に作動される。
【０７８８】
米国特許出願公開第２０１１０１９５１２３号明細書の他の実施形態によると、薬物は、好ましくは、例えば、後述するように、乳房、膵臓、脳、腎臓、膀胱、肺、及び前立腺における限局性癌の場合にはＲＮＡを含む。ＲＮＡｉで例示されるが、多くの薬物が、Ｌｏｄｅｒへの封入に適用可能であり、かつこのような薬物がＬｏｄｅｒ基質、例えば、マトリックスなどで封入できるのであれば、本発明に関連して使用することができ、この系を、本発明のＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓ系の送達に使用することができ、かつ／又は適合させることができる。
【０７８９】
特定の適用例の別の例として、神経及び筋肉の変性疾患が、異常な遺伝子発現によって発症する。ＲＮＡの局所送達は、このような異常な遺伝子発現を妨げる治療特性を有し得る。小さい薬物及び巨大分子を含む抗アポトーシス薬、抗炎症薬、及び抗変性薬の局所送達もまた、任意に、治療用とすることができる。このような場合、Ｌｏｄｅｒは、一定速度での、かつ／又は別個に植え込まれる専用装置による長期間の放出に適用される。この全てを、本発明のＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓ系に使用することができ、かつ／又は適合させることができる。
【０７９０】
特定の適用例のなお別の例として、精神疾患及び認知障害が、遺伝子改変剤（ｇｅｎｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）で処置される。遺伝子ノックダウンが、処置の選択肢である。作用物質を中枢神経部位に局所的に送達するＬｏｄｅｒは、限定されるものではないが、精神病、双極性疾患、神経症性障害、及び行動疾患を含む精神疾患及び認知障害の治療の選択肢である。Ｌｏｄｅｒはまた、特定の脳の部位に植え込まれると、小さい薬物及び巨大分子を含む薬物を局所的に送達することができる。この全てを、本発明のＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓ系に使用することができ、かつ／又は適合させることができる。
【０７９１】
特定の適用例の別の例として、局所部位における先天性及び／又は適応免疫メディエーターのサイレンシングにより、臓器移植拒絶反応を防止することができる。移植された臓器及び／又は植え込まれた部位に植え込まれたＬｏｄｅｒでのＲＮＡ及び免疫調節剤の局所送達により、移植された臓器に対して活性化される免疫細胞、例えば、ＣＤ８の撃退による局所免疫抑制が可能となる。この全てを、本発明のＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓ系に使用することができ、かつ／又は適合させることができる。
【０７９２】
特定の適用例の別の例として、ＶＥＧＦ及びアンジオジェニンを含む血管成長因子などが、新血管形成に必須である。因子、ペプチド、ペプチド模倣薬の局所送達、又はこれらのリプレッサーの抑制は、重要な治療様式であり；リプレッサーのサイレンシング、及びＬｏｄｅｒでの血管形成を刺激する因子、ペプチド、巨大分子、及び小さい薬物の局所送達は、末梢血管疾患、全身血管疾患、及び心血管疾患に治療効果がある。
【０７９３】
挿入、例えば、植え込みの方法は、このような方法において任意の変更なしで、又は別法として任意の僅かな変更のみで、任意に、他のタイプの組織の植え込み及び／又は挿入及び／又は組織のサンプリングに既に使用しても良い。このような方法は、任意に、限定されるものではないが、小線源療法、生検、超音波を用いる及び／又は用いない内視鏡検査、例えば、ＥＲＣＰ、脳組織に入れる定位法、腹腔鏡を関節、腹部臓器、膀胱壁、及び体腔に入れる植え込みを含む腹腔鏡検査を含む。
【０７９４】
本明細書で考察される植込み型装置技術は、本明細書の教示を用いて、従ってこの開示及び当該技術分野における知識によって用いることができ、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系又はその構成成分又は構成成分をコードし若しくは提供するその核酸分子は、植込み型装置によって送達されてもよい。
【０７９５】
エアロゾル送達
肺疾患の治療を受ける対象は、例えば、自発呼吸下で気管支内送達される薬学的有効量のエアロゾル化ＡＡＶベクター系の経肺投与を受けてもよい。このように、エアロゾル化送達は、一般にＡＡＶ送達に好ましい。送達にはアデノウイルス又はＡＡＶ粒子が用いられ得る。各々が１つ以上の調節配列に作動可能に連結している好適な遺伝子構築物を送達ベクターにクローニングし得る。この場合、例として以下の構築物が提供される：Ｃａｓ（Ｃａｓ９）用のＣｂｈ又はＥＦ１ａプロモーター、ガイドＲＮＡ用のＵ６又はＨ１プロモーター）：好ましい構成は、ＣＦＴＲΔ５０８ターゲティングガイド、ΔＦ５０８突然変異の修復鋳型及びコドン最適化されたＣａｓ９酵素を、任意選択で１つ以上の核局在化シグナル又は配列（ＮＬＳ）、例えば２つのＮＬＳと共に使用することである。ＮＬＳを含まない構築物もまた想定される。
【０７９６】
ＣＲＩＳＰＲ酵素ｍＲＮＡ及びガイドＲＮＡ
ＣＲＩＳＰＲ酵素ｍＲＮＡ及びガイドＲＮＡはまた、別々に送達されてもよい。ＣＲＩＳＰＲ酵素に発現する時間を与えるため、ＣＲＩＳＰＲ酵素ｍＲＮＡをガイドＲＮＡより先に送達してもよい。ＣＲＩＳＰＲ酵素ｍＲＮＡはガイドＲＮＡ投与の１〜１２時間前（好ましくは約２〜６時間前）に投与されてもよい。
【０７９７】
或いは、ＣＲＩＳＰＲ酵素ｍＲＮＡ及びガイドＲＮＡは一緒に投与されてもよい。有利には、ＣＲＩＳＰＲ酵素ｍＲＮＡ＋ガイドＲＮＡの初回投与から１〜１２時間後（好ましくは約２〜６時間後）にガイドＲＮＡの第２のブースター用量が投与されてもよい。
【０７９８】
ＣＲＩＳＰＲ酵素ｍＲＮＡ及び／又はガイドＲＮＡの追加の投与は、最も効率的なゲノム改変レベルを達成するのに有用であり得る。一部の実施形態において、特に治療方法の中で遺伝性疾患が標的化されるとき、好ましくは表現型の変化がゲノム改変の結果であり、好ましくはここで表現型を修正し又は変化させるため修復鋳型が提供される。
【０７９９】
一部の実施形態において、標的となり得る疾患としては、疾患を引き起こすスプライス欠損に関係しているものが挙げられる。
【０８００】
一部の実施形態において、細胞標的としては、造血幹／前駆細胞（ＣＤ３４＋）；ヒトＴ細胞；及び眼（網膜細胞）−例えば光受容前駆細胞が挙げられる。
【０８０１】
一部の実施形態において、遺伝子標的としては、ヒトβグロビン−ＨＢＢ（鎌状赤血球貧血の治療用、遺伝子変換の（内因性鋳型として近縁のＨＢＤ遺伝子を使用した）刺激によることを含む）；ＣＤ３（Ｔ細胞）；及びＣＥＰ９２０−網膜（眼）が挙げられる。
【０８０２】
標的が突然変異又は疾患状態に関連することに関する本明細書の考察において、かかる突然変異又は疾患状態は、例えば、血友病Ｂ、ＳＣＩＤ、ＳＣＩＤ−Ｘ１、ＡＤＡ−ＳＣＩＤ、遺伝性チロシン血症、鎌状赤血球貧血、β−サラセミア、Ｘ連鎖ＣＧＤ、ヴィスコット・オールドリッチ症候群、ファンコニー貧血、副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、異染性白質ジストロフィー（ＭＬＤ）、アッシャー症候群、網膜色素変性症、レーベル先天黒内障（Ｌｅｂｅｒ’ｓ  Ｃｏｎｇｅｎｔｉａｌ  Ａｍａｕｒｏｓｉｓ）、嚢胞性線維症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２；又はより一般的には、免疫不全障害、血液学的病態、又は遺伝的リソソーム蓄積症であり得る。標的は免疫療法、例えば癌免疫療法などに関連し得る。
【０８０３】
一部の実施形態において、送達方法には、酵素−ガイド複合体（リボ核タンパク質）のカチオン性脂質媒介性「直接」送達及びプラスミドＤＮＡの電気穿孔が含まれる。
【０８０４】
本発明の方法は、ｄｓＯＤＮ又はｓｓＯＤＮ（以下参照）であってもよい修復鋳型などの鋳型の送達を更に含むことができる。鋳型の送達は、ＣＲＩＳＰＲ酵素、ガイド、ｔｒａｃｒメイト又はｔｒａｃｒＲＮＡの一部又は全部の送達と同時であっても又は別個であってもよく、且つ同じ又は異なる送達機構によってもよい。一部の実施形態において、鋳型はガイド、ｔｒａｃｒメイト及び／又はｔｒａｃｒＲＮＡと共に、好ましくはＣＲＩＳＰＲ酵素もまた共に送達されることが好ましい。一例はＡＡＶベクターであってもよく、ここでＣＲＩＳＰＲ酵素はＳａＣａｓ９（Ｎ５８０突然変異を含む）である。
【０８０５】
本発明の方法は、（ａ）前記二本鎖切断によって生じたオーバーハングに相補的なオーバーハングを含む二本鎖オリゴデオキシヌクレオチド（ｄｓＯＤＮ）を細胞に送達するステップであって、前記ｄｓＯＤＮが目的の遺伝子座に組み込まれるステップ；又は−（ｂ）一本鎖オリゴデオキシヌクレオチド（ｓｓＯＤＮ）を細胞に送達するステップであって、前記ｓｓＯＤＮが前記二本鎖切断の相同依存性修復の鋳型として働くステップを更に含むことができる。本発明の方法は個体の疾患の予防又は治療方法であってもよく、任意選択で前記疾患は前記目的の遺伝子座の欠陥によって引き起こされる。本発明の方法は個体においてインビボで行うか又は個体から採取した細胞上でエキソビボで行うことができ、任意選択で前記細胞は個体に戻される。
【０８０６】
本発明に係る酵素は、機能スクリーニングに有益な最適化された機能性ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系において適用することができる；ＳＡＭスクリーニング
ある態様において、本発明は、Ｖ型、より詳細には、細胞の目的のゲノム遺伝子座にある標的配列にハイブリダイズ可能なガイド配列を含むＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲガイドＲＮＡを含む天然に存在しない又はエンジニアリングされた組成物を提供し、ここでガイドＲＮＡは、２つ以上のアダプタータンパク質（例えばアプタマー）に結合する１つ又は複数の個別のＲＮＡ配列の挿入によって改変され、及び各アダプタータンパク質は１つ以上の機能ドメインと会合している；又は、ここでガイドＲＮＡは少なくとも１つの非コード機能性ループを有するように改変される。詳細な実施形態では、ガイドＲＮＡは、ダイレクトリピートの５’側、ダイレクトリピート内、又はガイド配列の３’側への１つ又は複数の個別のＲＮＡ配列の挿入によって改変される。２つ以上の機能ドメインがあるとき、それらの機能ドメインは同じであっても又は異なってもよく、例えば、同じ２つの又は２つの異なるアクチベーター又はリプレッサーであり得る。ある態様において、本発明は、本明細書において考察するとおりのガイドＲＮＡと、Ｃａｓ９酵素であるＣＲＩＳＰＲ酵素［任意選択でＣａｓ９酵素は少なくとも１つの突然変異を含み、そのためＣａｓ９酵素は、少なくとも１つの突然変異を有しないＣａｓ９酵素の５％以下のヌクレアーゼ活性を有し、及び任意選択で、少なくとも１つ以上の核局在化配列を含む１つ以上を含む］とを含む天然に存在しない又はエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体組成物を提供する。ある態様において、本発明は、２つ以上のアダプタータンパク質を含む天然に存在しない又はエンジニアリングされた組成物を含めた、本明細書において考察されるＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲガイドＲＮＡ又はＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体を提供し、ここで各タンパク質は１つ以上の機能ドメインと会合し、及びアダプタータンパク質は、ガイドＲＮＡに挿入された１つ又は複数の個別のＲＮＡ配列に結合する。詳細な実施形態では、ガイドＲＮＡは、それに加えて又は代えて、Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ複合体の結合をなおも確保するが、しかしＣａｓ９酵素による切断は防ぐように（本明細書の他の部分で詳説するとおり）、改変される。
【０８０７】
ある態様において、本発明は、細胞の目的のゲノム遺伝子座にある標的配列にハイブリダイズ可能なガイド配列を含むガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）、少なくとも１つ以上の核局在化配列を含むＣａｓ９酵素、を含む天然に存在しない又はエンジニアリングされた組成物を提供し、ここでＣａｓ９酵素は少なくとも１つの突然変異を含み、そのためＣａｓ９酵素は少なくとも１つの突然変異を有しないＣａｓ９酵素の５％以下のヌクレアーゼ活性を有し、ガイドＲＮＡは、１つ以上のアダプタータンパク質に結合する１つ又は複数の個別のＲＮＡ配列の挿入によって改変され、及びアダプタータンパク質は１つ以上の機能ドメインと会合しているか；又はｇＲＮＡは少なくとも１つの非コード機能性ループを有するように改変され、及びこの組成物は２つ以上のアダプタータンパク質を含み、各タンパク質が１つ以上の機能ドメインと会合している。ある態様において、本発明は、本明細書において考察される組成物を提供し、ここでＣａｓ９酵素は、少なくとも１つの突然変異を有しないＣａｓ９酵素と比較したとき少なくとも９７％、又は１００％のヌクレアーゼ活性の低下を有する。ある態様において、本発明は、本明細書において考察される組成物を提供し、ここでＣａｓ９酵素は２つ以上の突然変異を含む。ある態様において、本発明は、本明細書において考察される組成物を提供し、ここでＣａｓ９酵素は１つ以上の機能ドメインと会合される。ある態様において、本発明は、本明細書において考察される組成物を提供し、ここでアダプタータンパク質と会合した２つ以上の機能ドメインは、各々が異種機能ドメインである。ある態様において、本発明は、本明細書において考察される組成物を提供し、ここでＣａｓ９酵素と会合した１つ以上の機能ドメインは、各々が異種機能ドメインである。ある態様において、本発明は、本明細書において考察される組成物を提供し、ここでアダプタータンパク質は、機能ドメインを含む融合タンパク質であり、この融合タンパク質は任意選択でアダプタータンパク質と機能ドメインとの間にリンカーを含み、リンカーは任意選択でＧｌｙＳｅｒリンカーを含む。ある態様において、本発明は、本明細書において考察される組成物を提供し、ここでｇＲＮＡは、２つ以上のアダプタータンパク質に結合する１つ又は複数の個別のＲＮＡ配列の挿入によって改変されていない。ある態様において、本発明は、本明細書において考察される組成物を提供し、ここでアダプタータンパク質と会合した１つ以上の機能ドメインは転写活性化ドメインである。ある態様において、本発明は、本明細書において考察される組成物を提供し、ここでＣａｓ９酵素と会合した１つ以上の機能ドメインは転写活性化ドメインである。ある態様において、本発明は、本明細書において考察される組成物を提供し、ここでアダプタータンパク質と会合した１つ以上の機能ドメインは、ＶＰ６４、ｐ６５、ＭｙｏＤ１、ＨＳＦ１、ＲＴＡ又はＳＥＴ７／９を含む転写活性化ドメインである。ある態様において、本発明は、本明細書において考察される組成物を提供し、ここでＣａｓ９酵素と会合した１つ以上の機能ドメインは転写活性化ドメインであり、ＶＰ６４、ｐ６５、ＭｙｏＤ１、ＨＳＦ１、ＲＴＡ又はＳＥＴ７／９を含む。ある態様において、本発明は、本明細書において考察される組成物を提供し、ここでアダプタータンパク質と会合した１つ以上の機能ドメインは転写リプレッサードメインである。ある態様において、本発明は、本明細書において考察される組成物を提供し、ここでＣａｓ９酵素と会合した１つ以上の機能ドメインは転写リプレッサードメインである。ある態様において、本発明は、本明細書において考察される組成物を提供し、ここで転写リプレッサードメインはＫＲＡＢドメインである。ある態様において、本発明は、本明細書において考察される組成物を提供し、ここで転写リプレッサードメインは、ＮｕＥドメイン、ＮｃｏＲドメイン、ＳＩＤドメイン又はＳＩＤ４Ｘドメインである。ある態様において、本発明は、本明細書において考察される組成物を提供し、ここでアダプタータンパク質と会合した１つ以上の機能ドメインの少なくとも１つは、メチラーゼ活性、デメチラーゼ活性、転写活性化活性、転写抑制活性、転写解除因子活性、ヒストン修飾活性、ＤＮＡ組込み活性、ＲＮＡ切断活性、ＤＮＡ切断活性又は核酸結合活性を含む１つ以上の活性を有する。ある態様において、本発明は、本明細書において考察される組成物を提供し、ここでＣａｓ９酵素と会合した１つ以上の機能ドメインは、メチラーゼ活性、デメチラーゼ活性、転写活性化活性、転写抑制活性、転写解除因子活性、ヒストン修飾活性、ＤＮＡ組込み活性、ＲＮＡ切断活性、ＤＮＡ切断活性、核酸結合活性、又は分子スイッチ活性又は化学的誘導能若しくは光誘導能を含む１つ以上の活性を有する。ある態様において、本発明は、本明細書において考察される組成物を提供し、ここでＤＮＡ切断活性はＦｏｋ１ヌクレアーゼに起因する。ある態様において、本発明は、本明細書において考察される組成物を提供し、ここで１つ以上の機能ドメインは、ｇＲＮＡ及び標的に結合すると、機能ドメインがその帰属機能で機能することが可能な空間的配置に機能ドメインが置かれるようにＣａｓ９酵素に付加され；又は、任意選択で、１つ以上の機能ドメインはリンカー、任意選択でＧｌｙＳｅｒリンカーを介してＣａｓ９酵素に付加される。ある態様において、本発明は、本明細書において考察される組成物を提供し、ここでｇＲＮＡは、ｇＲＮＡがアダプタータンパク質と結合し、更にＣａｓ９酵素及び標的に結合した後、機能ドメインがその帰属機能で機能することが可能な空間的配置に機能ドメインが置かれるように改変される。ある態様において、本発明は、本明細書において考察される組成物を提供し、ここでＣａｓ９酵素と会合した１つ以上の機能ドメインは、Ｃａｓ９のＲｕｖＣドメインに付加される。ある態様において、本発明は、本明細書において考察される組成物を提供し、ここでガイドＲＮＡのダイレクトリピートは１つ又は複数の個別のＲＮＡ配列の挿入によって改変される。ある態様において、本発明は、本明細書において考察される組成物を提供し、ここで１つ以上のアダプタータンパク質に結合する１つ又は複数の個別のＲＮＡ配列の挿入は、アプタマー配列である。ある態様において、本発明は、本明細書において考察される組成物を提供し、ここでアプタマー配列は、同じアダプタータンパク質に特異的な２つ以上のアプタマー配列である。ある態様において、本発明は、本明細書において考察される組成物を提供し、ここでアプタマー配列は、異なるアダプタータンパク質に特異的な２つ以上のアプタマー配列である。ある態様において、本発明は、本明細書において考察される組成物を提供し、ここでアダプタータンパク質は、ＭＳ２、ＰＰ７、Ｑβ、Ｆ２、ＧＡ、ｆｒ、ＪＰ５０１、Ｍ１２、Ｒ１７、ＢＺ１３、ＪＰ３４、ＪＰ５００、ＫＵ１、Ｍ１１、ＭＸ１、ＴＷ１８、ＶＫ、ＳＰ、ＦＩ、ＩＤ２、ＮＬ９５、ＴＷ１９、ＡＰ２０５、φＣｂ５、φＣｂ８ｒ、φＣｂ１２ｒ、φＣｂ２３ｒ、７ｓ、ＰＲＲ１を含む。従って、詳細な実施形態では、アプタマーは、上記に列挙するアダプタータンパク質のいずれか一つを特異的に結合する結合タンパク質から選択される。ある態様において、本発明は、本明細書において考察される組成物を提供し、ここで細胞は真核細胞である。ある態様において、本発明は、本明細書において考察される組成物を提供し、ここで真核細胞は哺乳類細胞、植物細胞又は酵母細胞であり、それによって哺乳類細胞は任意選択でマウス細胞である。ある態様において、本発明は、本明細書において考察される組成物を提供し、ここで哺乳類細胞はヒト細胞である。ある態様において、本発明は、本明細書において考察される組成物を提供し、ここで第１のアダプタータンパク質がｐ６５ドメインと会合し、第２のアダプタータンパク質がＨＳＦ１ドメインと会合する。ある態様において、本発明は、本明細書において考察される組成物を提供し、ここで本組成物は、少なくとも３つの機能ドメインであって、そのうちの少なくとも１つがＣａｓ９酵素と会合し、且つそのうちの少なくとも２つがｇＲＮＡと会合している機能ドメインを有するＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体を含む。
【０８０８】
ある態様において、本発明は、本明細書において上記で考察した組成物を提供し、ここで２つ以上のｇＲＮＡがあり、及びこれらのｇＲＮＡは異なる配列を標的化し、それによって本組成物が用いられるとき、多重化がある。ある態様において、本発明は、１つ以上のアダプタータンパク質に結合する１つ又は複数の個別のＲＮＡ配列の挿入によって改変された２つ以上のｇＲＮＡがある組成物を提供する。
【０８０９】
ある態様において、本発明は、本明細書において考察される組成物を提供し、ここで１つ以上の機能ドメインと会合した１つ以上のアダプタータンパク質が存在し、及びこれらはガイドＲＮＡに挿入された１つ又は複数の個別のＲＮＡ配列に結合する。
【０８１０】
ある態様において、本発明は、本明細書において考察される組成物を提供し、ここで１つ又は複数の標的配列は非コード配列又は調節配列である。調節配列は、１つ又は複数のプロモーター、エンハンサー又はサイレンサー配列であり得る。
【０８１１】
ある態様において、本発明は、本明細書において考察される組成物を提供し、ここでガイドＲＮＡは少なくとも１つの非コード機能性ループを有するように改変され；例えば、少なくとも１つの非コード機能性ループは抑制性であり；例えば、少なくとも１つの非コード機能性ループはＡｌｕを含む。
【０８１２】
ある態様において、本発明は、ゲノム遺伝子座イベントを導入する方法を提供し、この方法は、本明細書において考察するとおりの組成物のうちの１つ以上を宿主に投与し又はそれを宿主においてインビボで発現させることを含む。ある態様において、本発明は、本明細書において考察される方法を提供し、ここでゲノム遺伝子座イベントは、遺伝子座における遺伝子活性化、遺伝子阻害、又は切断に影響を及ぼすことを含む。
【０８１３】
ある態様において、本発明は、本明細書において考察される方法を提供し、ここで宿主は真核細胞である。ある態様において、本発明は、本明細書において考察される方法を提供し、ここで宿主は哺乳類細胞、任意選択でマウス細胞又は植物細胞又は酵母細胞である。ある態様において、本発明は、本明細書において考察される方法を提供し、ここで宿主は非ヒト真核生物である。ある態様において、本発明は、本明細書において考察される方法を提供し、ここで非ヒト真核生物は非ヒト哺乳類である。ある態様において、本発明は、本明細書において考察される方法を提供し、ここで非ヒト哺乳動物はマウスである。
【０８１４】
ある態様において、本発明は、本明細書において考察するとおりの組成物を細胞に導入し又は発現させることにより、目的のゲノム遺伝子座を改変して細胞における遺伝子発現を変化させる方法を提供する。ある態様において、本発明は、組成物又はそれをコードする１つ又は複数の核酸分子の送達を含む、本明細書において考察される方法を提供し、ここで前記１つ又は複数の核酸分子は１つ又は複数の調節配列に作動可能に連結され、且つインビボで発現する。ある態様において、本発明は、本明細書において考察される方法を提供し、ここでインビボでの発現はレンチウイルス、アデノウイルス、又はＡＡＶを介する。
【０８１５】
ある態様において、本発明は、本明細書において考察するとおりの細胞の哺乳類細胞株を提供し、ここで細胞株は、任意選択で、ヒト細胞株又はマウス細胞株である。ある態様において、本発明は、トランスジェニック哺乳類モデル、任意選択でマウスを提供し、ここでこのモデルは、本明細書において考察される組成物で形質転換されているか、又は前記形質転換体の子孫である。
【０８１６】
ある態様において、本発明は、本明細書において考察するとおりのガイドＲＮＡ又はＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体又は組成物をコードする１つ又は複数の核酸分子を提供する。ある態様において、本発明は、細胞の目的のゲノム遺伝子座にある標的配列にハイブリダイズ可能なガイド配列を含むガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）をコードする核酸分子を含むベクターを提供し、ここでｇＲＮＡのダイレクトリピートは、２つ以上のアダプタータンパク質に結合する１つ又は複数の個別のＲＮＡ配列の挿入によって改変され、及び各アダプタータンパク質は１つ以上の機能ドメインと会合しているか；又はｇＲＮＡは、少なくとも１つの非コード機能性ループを有するように改変される。ある態様において、本発明は、本明細書において考察されるｇＲＮＡと、Ｃａｓ９酵素［任意選択でＣａｓ９酵素は少なくとも１つの突然変異を含み、そのためＣａｓ９酵素は少なくとも１つの突然変異を有しないＣａｓ９酵素の５％以下のヌクレアーゼ活性を有し、及び任意選択で、少なくとも１つ以上の核局在化配列を含む１つ以上を含む］とを含む天然に存在しない又はエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体組成物をコードする１つ又は複数の核酸分子を含む１つ又は複数のベクターを提供する。ある態様において、ベクターは、ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）をコードする核酸分子、及び／又はＣａｓ９酵素及び／又は任意選択の１つ又は複数の核局在化配列をコードする核酸分子に作動可能に連結された、真核細胞において作動可能な１つ又は複数の調節エレメントを更に含み得る。
【０８１７】
一態様において、本発明は、上記に記載した構成成分の１つ以上を含むキットを提供する。一部の実施形態において、本キットは、上記に記載したとおりのベクター系とキットの使用説明書とを含む。
【０８１８】
ある態様において、本発明は、機能獲得（ＧＯＦ）又は機能喪失（ＬＯＦ）に関してスクリーニングする方法又は非コードＲＮＡ又は潜在的な調節領域（例えばエンハンサー、リプレッサー）のスクリーニング方法を提供し、この方法は、Ｃａｓ９を含有し又はそれを発現する本明細書において考察するとおりの細胞株又は本明細書において考察されるモデルの細胞、及び本明細書において考察するとおりの組成物を細胞株又はモデルの細胞に導入し、それによってｇＲＮＡがアクチベーター又はリプレッサーのいずれかを含み、及びそれらの細胞に関して導入されたｇＲＮＡがアクチベーターを含むのはどれかに関して、又はそれらの細胞に関して導入されたｇＲＮＡがリプレッサーを含むのはどれかに関して、それぞれＧＯＦ又はＬＯＦをモニタすることを含む。本発明のスクリーニングはＳＡＭスクリーニングと称される。
【０８１９】
ある態様において、本発明は、Ｃａｓ９酵素及びガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）を含むＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓ複合体を提供し、ここでＣａｓ９酵素は、少なくとも１つの突然変異［そのためＣａｓ９酵素は少なくとも１つの突然変異を有しないＣａｓ９酵素の５％以下のヌクレアーゼ活性を有する］、及び任意選択で、少なくとも１つ以上の核局在化配列を含み；ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）は、細胞の目的のゲノム遺伝子座にある標的配列にハイブリダイズ可能なガイド配列を含み；及びｇＲＮＡは、１つ以上のアダプタータンパク質に結合する１つ又は複数の個別のＲＮＡ配列の挿入によって改変され、及びアダプタータンパク質は２つ以上の機能ドメインと会合しているか、又はｇＲＮＡは、少なくとも１つの非コード機能性ループを有するように改変され；又はＣａｓ９酵素は１つ以上の機能ドメインと会合され、及びｇＲＮＡは、１つ以上のアダプタータンパク質に結合する１つ又は複数の個別のＲＮＡ配列の挿入によって改変され、及びアダプタータンパク質は２つ以上の機能ドメインと会合しているか、又はｇＲＮＡは、少なくとも１つの非コード機能性ループを有するように改変される。
【０８２０】
ある態様において、本発明は、細胞の目的のゲノム遺伝子座にある標的配列に各々がハイブリダイズ可能なガイド配列を含む複数のＣａｓ９ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）を含むゲノムワイドライブラリを提供し、及びそれによってライブラリは、真核細胞集団中の複数のゲノム遺伝子座における複数の標的配列を標的化可能であり、ここで各ｇＲＮＡは、１つ以上又は２つ以上のアダプタータンパク質に結合する１つ又は複数の個別のＲＮＡ配列の挿入によって改変され、及びアダプタータンパク質は１つ以上の機能ドメインと会合しているか；又はｇＲＮＡは、少なくとも１つの非コード機能性ループを有するように改変される。及び２つ以上の機能ドメインがあるとき、機能ドメインは同じであっても又は異なってもよく、例えば、同じ２つの又は２つの異なるアクチベーター又はリプレッサーであり得る。ある態様において、本発明は、本発明のｇＲＮＡと、Ｃａｓ９酵素［任意選択でＣａｓ９酵素は少なくとも１つの突然変異を含み、そのためＣａｓ９酵素は少なくとも１つの突然変異を有しないＣａｓ９酵素の５％以下のヌクレアーゼ活性を有し、及び任意選択で、少なくとも１つ以上の核局在化配列を含む１つ以上を含む］とを含む天然に存在しない又はエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体組成物のライブラリを提供する。ある態様において、本発明は、１つ又は２つ以上のアダプタータンパク質を含む天然に存在しない又はエンジニアリングされた組成物を含む本発明の１つ又は複数のｇＲＮＡ又は１つ又は複数のＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体を提供し、ここで各タンパク質は１つ以上の機能ドメインと会合し、及びアダプタータンパク質は、ｇＲＮＡの少なくとも１つのループに挿入された１つ又は複数の個別のＲＮＡ配列に結合する。
【０８２１】
ある態様において、本発明は、細胞の目的のゲノム遺伝子座にある標的配列にハイブリダイズ可能なガイド配列を含むＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）、少なくとも１つ以上の核局在化配列を含むＣａｓ９酵素を各々が含む天然に存在しない又はエンジニアリングされた組成物のライブラリを提供し、ここでＣａｓ９酵素は少なくとも１つの突然変異を含み、そのためＣａｓ９酵素は少なくとも１つの突然変異を有しないＣａｓ９酵素の５％以下のヌクレアーゼ活性を有し、ｇＲＮＡの少なくとも１つのループは、１つ以上のアダプタータンパク質に結合する１つ又は複数の個別のＲＮＡ配列の挿入によって改変され、及びアダプタータンパク質は１つ以上の機能ドメインと会合し、この組成物は１つ以上又は２つ以上のアダプタータンパク質を含み、各タンパク質は１つ以上の機能ドメインと会合し、及びｇＲＮＡは、複数のＣａｓ９ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）を含むゲノムワイドライブラリを含む。ある態様において、本発明は、本明細書において考察するとおりのライブラリを提供し、ここでＣａｓ９酵素は、少なくとも１つの突然変異を有しないＣａｓ９酵素と比較したとき少なくとも９７％、又は１００％のヌクレアーゼ活性の低下を有する。ある態様において、本発明は、本明細書において考察するとおりのライブラリを提供し、ここでＣａｓ９酵素は２つ以上の突然変異を含む。ある態様において、本発明は、本明細書において考察するとおりのライブラリを提供し、ここでＣａｓ９酵素は２つ以上の突然変異を含む。ある態様において、本発明は、本明細書において考察するとおりのライブラリを提供し、ここでＣａｓ９酵素は１つ以上の機能ドメインと会合される。ある態様において、本発明は、本明細書において考察するとおりのライブラリを提供し、ここでアダプタータンパク質と会合した１つ又は２つ以上の機能ドメインは、異種機能ドメインである。ある態様において、本発明は、本明細書において考察するとおりのライブラリを提供し、ここでＣａｓ９酵素と会合した１つ以上の機能ドメインは、異種機能ドメインである。ある態様において、本発明は、本明細書において考察するとおりのライブラリを提供し、ここでアダプタータンパク質は、機能ドメインを含む融合タンパク質である。ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりのライブラリを提供し、ここでｇＲＮＡは、１つ又は２つ以上のアダプタータンパク質に結合する１つ又は複数の個別のＲＮＡ配列の挿入によって改変されていない。ある態様において、本発明は、本明細書において考察するとおりのライブラリを提供し、ここでアダプタータンパク質と会合した１つ又は２つ以上の機能ドメインは転写活性化ドメインである。ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりのライブラリを提供し、ここでＣａｓ９酵素と会合した１つ又は２つ以上の機能ドメインは転写活性化ドメインである。ある態様において、本発明は、本明細書において考察するとおりのライブラリを提供し、ここでアダプタータンパク質と会合した１つ又は２つ以上の機能ドメインは、ＶＰ６４、ｐ６５、ＭｙｏＤ１又はＨＳＦ１を含む転写活性化ドメインである。ある態様において、本発明は、本明細書に考察さ���るとおりのライブラリを提供し、ここでＣａｓ９酵素と会合した１つ以上の機能ドメインは転写活性化ドメインであり、ＶＰ６４、ｐ６５、ＭｙｏＤ１又はＨＳＦ１を含む。ある態様において、本発明は、本明細書において考察するとおりのライブラリを提供し、ここでアダプタータンパク質と会合した１つ又は２つ以上の機能ドメインは転写リプレッサードメインである。ある態様において、本発明は、本明細書において考察するとおりのライブラリを提供し、ここでＣａｓ９酵素と会合した１つ以上の機能ドメインは転写リプレッサードメインである。ある態様において、本発明は、本明細書において考察するとおりのライブラリを提供し、ここで転写リプレッサードメインはＫＲＡＢドメインである。ある態様において、本発明は、本明細書において考察するとおりのライブラリを提供し、ここで転写リプレッサードメインはＳＩＤドメイン又はＳＩＤ４Ｘドメインである。ある態様において、本発明は、本明細書において考察するとおりのライブラリを提供し、ここでアダプタータンパク質と会合した１つ又は２つ以上の機能ドメインのうちの少なくとも１つは、メチラーゼ活性、デメチラーゼ活性、転写活性化活性、転写抑制活性、転写解除因子活性、ヒストン修飾活性、ＲＮＡ切断活性、ＤＮＡ切断活性又は核酸結合活性を含む１つ以上の活性を有する。ある態様において、本発明は、本明細書において考察するとおりのライブラリを提供し、ここでＣａｓ９酵素と会合した１つ以上の機能ドメインは、メチラーゼ活性、デメチラーゼ活性、転写活性化活性、転写抑制活性、転写解除因子活性、ヒストン修飾活性、ＲＮＡ切断活性、ＤＮＡ切断活性、核酸結合活性、又は分子スイッチ活性又は化学的誘導能若しくは光誘導能を含む１つ以上の活性を有する。ある態様において、本発明は、本明細書において考察するとおりのライブラリを提供し、ここでＤＮＡ切断活性はＦｏｋ１ヌクレアーゼである。ある態様において、本発明は、本明細書において考察するとおりのライブラリを提供し、ここで１つ以上の機能ドメインは、ｇＲＮＡ及び標的に結合すると、機能ドメインがその帰属機能で機能することが可能な空間的配置に機能ドメインが置かれるようにＣａｓ９酵素に付加される。ある態様において、本発明は、本明細書において考察するとおりのライブラリを提供し、ここでｇＲＮＡは、ｇＲＮＡがアダプタータンパク質と結合し、更にＣａｓ９酵素及び標的に結合した後、機能ドメインがその帰属機能で機能することが可能な空間的配置に機能ドメインが置かれるように改変される。ある態様において、本発明は、本明細書において考察するとおりのライブラリを提供し、ここでＣａｓ９酵素と会合した１つ以上の機能ドメインはＣａｓ９酵素のＮ末端に付加される。ある態様において、本発明は、本明細書において考察するとおりのライブラリを提供し、ここでＣａｓ９酵素と会合した１つ以上の機能ドメインは、ＦｎＣａｓ９タンパク質のＲｕｖＣ又はこれらのドメインに対応する任意のオルソログに付加される。ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりのライブラリを提供し、ここでｇＲＮＡのダイレクトリピートは、１つ又は複数の個別のＲＮＡ配列の挿入によって改変される。あ���態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりのライブラリを提供し、ここで１つ以上のアダプタータンパク質に結合する１つ又は複数の個別のＲＮＡ配列の挿入は、アプタマー配列である。ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりのライブラリを提供し、ここでアプタマー配列は、同じアダプタータンパク質に特異的な２つ以上のアプタマー配列である。ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりのライブラリを提供し、ここでアプタマー配列は、異なるアダプタータンパク質に特異的な２つ以上のアプタマー配列である。ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりのライブラリを提供し、ここでアダプタータンパク質は、ＭＳ２、ＰＰ７、Ｑβ、Ｆ２、ＧＡ、ｆｒ、ＪＰ５０１、Ｍ１２、Ｒ１７、ＢＺ１３、ＪＰ３４、ＪＰ５００、ＫＵ１、Ｍ１１、ＭＸ１、ＴＷ１８、ＶＫ、ＳＰ、ＦＩ、ＩＤ２、ＮＬ９５、ＴＷ１９、ＡＰ２０５、φＣｂ５、φＣｂ８ｒ、φＣｂ１２ｒ、φＣｂ２３ｒ、７ｓ、ＰＲＲ１を含む。ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりのライブラリを提供し、ここで細胞の細胞集団は真核細胞集団である。ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりのライブラリを提供し、ここで真核細胞は哺乳類細胞、植物細胞又は酵母細胞である。ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりのライブラリを提供し、ここで哺乳類細胞はヒト細胞である。ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりのライブラリを提供し、ここで細胞集団は、胚性幹（ＥＳ）細胞の集団である。ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりのライブラリを提供し、ここでゲノム遺伝子座にある標的配列は非コード配列である。ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりのライブラリを提供し、ここで前記ターゲティングにより１つ以上の遺伝子産物の遺伝子機能が変化するか；又は遺伝子機能に関して機能獲得があるか；又は遺伝子機能に関して機能変化があるか；又は遺伝子機能に関して機能低下があるか；又はスクリーニングは非コードＲＮＡ又は潜在的な調節領域（例えばエンハンサー、リプレッサー）に関するものである。ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりのライブラリを提供し、ここで前記ターゲティングにより遺伝子機能のノックアウトが生じる。ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりのライブラリを提供し、ここで標的化するのは約１００配列以上である。ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりのライブラリを提供し、ここで標的化するのは約１０００配列以上である。ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりのライブラリを提供し、ここで標的化するのは約２０，０００配列以上である。ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりのライブラリを提供し、ここで標的化するのはゲノム全体である。ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりのライブラリを提供し、ここで標的化するのは、関連性のある又は望ましい経路を焦点とした標的配列のパネルである。ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりのライブラリを提供し、ここで経路は免疫経路である。ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりのライブラリを提供し、ここで経路は細胞分裂経路である。ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりのライブラリを提供し、ここで遺伝子機能の変化には、Ｉ．Ｃａｓ９タンパク質、及びＩＩ．１種以上のＣａｓ９ガイドＲＮＡ［構成成分Ｉ及びＩＩは系の同じ又は異なるベクター上にあってもよい］を含むエンジニアリングされた天然に存在しないＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系を含む１つ以上のベクターのベクター系を細胞集団における各細胞に導入するステップ、構成成分Ｉ及びＩＩを各細胞に組み込むステップ［ガイド配列は各細胞内のユニークな遺伝子を標的化し、Ｃａｓ９タンパク質は調節エレメントに作動可能に連結されており、ガイド配列を含むガイドＲＮＡは、転写されると、ユニークな遺伝子のゲノム遺伝子座にある標的配列へのＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系の配列特異的結合を導く］、Ｃａｓ９タンパク質によってゲノム遺伝子座の切断を誘導するステップ、及び細胞集団の各細胞内の複数のユニークな遺伝子における異なる突然変異を確認するステップを含み、それにより変異細胞ライブラリが生成される。ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりのライブラリを提供し、ここで１つ以上のベクターはプラスミドベクターである。ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりのライブラリを提供し、ここで調節エレメントは誘導性プロモーターである。ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりのライブラリを提供し、ここで誘導性プロモーターはドキシサイクリン誘導性プロモーターである。ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりのライブラリを提供し、ここで異なる突然変異を確認するステップは、全エクソームシーケンシングによる。ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりのライブラリを提供し、ここで突然変異は１００個以上のユニークな遺伝子に実現する。ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりのライブラリを提供し、ここで突然変異は１０００個以上のユニークな遺伝子に実現する。ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりのライブラリを提供し、ここで突然変異は２０，０００個以上のユニークな遺伝子に実現する。ある態様において、本発明は、本明細書
に考察されるとおりのライブラリを提供し、ここで突然変異はゲノム全体に実現する。ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりのライブラリを提供し、ここで遺伝子機能の変化は、特定の生理学的経路又は条件において機能する複数のユニークな遺伝子に実現する。ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりのライブラリを提供し、ここで経路又は条件は免疫経路又は条件である。ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりのライブラリを提供し、ここで経路又は条件は細胞分裂経路又は条件である。ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりのライブラリを提供し、ここで第１のアダプタータンパク質がｐ６５ドメインと会合し、第２のアダプタータンパク質がＨＳＦ１ドメインと会合する。ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりのライブラリを提供し、ここで各Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体は、少なくとも３つの機能ドメインであって、そのうちの少なくとも１つがＣａｓ９酵素と会合し、且つそのうちの少なくとも２つがｇＲＮＡと会合している機能ドメインを有する。ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりのライブラリを提供し、ここで遺伝子機能の変化はノックアウト突然変異である。
【０８２２】
ある態様において、本発明は、複数のＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）を含むライブラリの投与又は発現を含む、細胞プール内のゲノムの遺伝子をエキソビボ又はインビボで機能スクリーニングする方法を提供し、ここでスクリーニングはＣａｓ９酵素の使用を更に含み、ＣＲＩＳＰＲ複合体は異種機能ドメインを含むように改変される。ある態様において、本発明は、ライブラリの宿主への投与又は宿主におけるインビボでの発現を含む、ゲノムのスクリーニング方法を提供する。ある態様において、本発明は、宿主に投与される又は宿主で発現するアクチベーターを更に含む、本明細書に考察されるとおりの方法を提供する。ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりの方法を提供し、ここでアクチベーターはＣａｓ９酵素に付加される。ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりの方法を提供し、ここでアクチベーターはＣａｓ９酵素のＮ末端又はＣ末端に付加される。ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりの方法を提供し、ここでアクチベーターはＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ  ｇＲＮＡダイレクトリピートに付加される。ある態様において、本発明は、宿主に投与される又は宿主で発現するリプレッサーを更に含む、本明細書に考察されるとおりの方法を提供する。ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりの方法を提供し、ここでスクリーニングは、遺伝子座における遺伝子活性化、遺伝子阻害、又は切断に影響を及ぼし、及びそれを検出することを含む。ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりの方法を提供し、ここで宿主は真核細胞である。ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりの方法を提供し、ここで宿主は、哺乳類細胞、酵母細胞又は植物細胞である。ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりの方法を提供し、ここで宿主は非ヒト真核生物である。ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりの方法を提供し、ここで非ヒト真核生物は非ヒト哺乳類である。ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりの方法を提供し、ここで非ヒト哺乳類はマウスである。ある態様において、本発明は、Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体又はその１つ又は複数の構成成分又はそれをコードする１つ又は複数の核酸分子の送達を含む、本明細書に考察されるとおりの方法を提供し、ここで前記１つ又は複数の核酸分子は１つ又は複数の調節配列に作動可能に連結され、且つインビボで発現する。ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりの方法を提供し、ここでインビボ発現は、レンチウイルス、アデノウイルス、又はＡＡＶを介する。ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりの方法を提供し、ここで送達は、粒子、ナノ粒子、脂質又は細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ）を介する。
【０８２３】
ある態様において、本発明は、細胞の目的のゲノム遺伝子座にある標的配列にハイブリダイズ可能なガイド配列を含むＣａｓ９  ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）を各々が含む一対のＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体を提供し、ここで前記ｇＲＮＡは、１つ以上のアダプタータンパク質に結合する１つ又は複数の個別のＲＮＡ配列の挿入によって改変され、及びアダプタータンパク質は１つ以上の機能ドメインと会合し、Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓの各ｇＲＮＡは、ＤＮＡ切断活性を有する機能ドメインを含む。ある態様において、本発明は、本明細書において考察するとおりの一対のＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体を提供し、ここでＤＮＡ切断活性はＦｏｋ１ヌクレアーゼに起因する。
【０８２４】
本明細書における方法及び組成物の詳細な実施形態においては、真核細胞での発現にコドン最適化されたＣａｓ９タンパク質をコードするヌクレオチド配列が利用される。好ましい実施形態において、真核細胞は哺乳類細胞であり、より好ましい実施形態において、哺乳類細胞は、ヒト細胞、酵母細胞又は植物細胞である。或いは、真核細胞（Ｅｋａｒｙｏｔｉｃ  ｃｅｌｌ）は植物細胞である。本発明の更なる実施形態において、遺伝子産物の発現は減少する。
【０８２５】
本明細書に提供される方法及び組成物の一部の実施形態において、Ｃａｓ９酵素は、アシダミノコッカス属種（Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．）ＢＶ３Ｌ６、ラクノスピラ科細菌（Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ）ＭＡ２０２０又は野兎病菌１ノビシダ（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ  １  Ｎｏｖｉｃｉｄａ）Ｃａｓ９であり、これらの生物に由来する突然変異Ｃａｓ９を含み得る。酵素はＣａｓ９ホモログ又はオルソログであってもよい。
【０８２６】
一態様において、本発明は、発現が改変された遺伝子を含むモデル真核細胞を作成する方法を提供する。一部の実施形態において、疾患遺伝子は、疾患の罹患又は発症リスクの増加に関連する任意の遺伝子である。一部の実施形態において、本方法は、（ａ）本明細書において上記に記載される１つ以上のベクターを真核細胞に導入するステップ、及び（ｂ）ＣＲＩＳＰＲ複合体を標的ポリヌクレオチドに結合させて遺伝子座を改変するステップを含み、それにより改変された遺伝子座を含むモデル真核細胞を作成する。
【０８２７】
一態様において、本発明は、疾患遺伝子に関連する細胞シグナル伝達イベントを調節する生物学的に活性な薬剤の開発方法を提供する。一部の実施形態において、疾患遺伝子は、疾患の罹患又は発症リスクの増加に関連する任意の遺伝子である。一部の実施形態において、本方法は、（ａ）上述の実施形態のいずれか一つのモデル細胞に試験化合物を接触させるステップ；及び（ｂ）前記疾患遺伝子の前記突然変異に関連する細胞シグナル伝達イベントの低下又は増大の指標となる読取りの変化を検出するステップを含み、それにより前記疾患遺伝子に関連する前記細胞シグナル伝達イベントを調節する前記生物学的に活性な薬剤を開発する。
【０８２８】
本発明は、特に本改変ガイドと組み合わせた、最適化された機能性ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ  Ｃａｓ９酵素系を包含し、及びここでまた、Ｃａｓ９酵素は機能ドメインとも会合している。詳細にはＣａｓ９酵素は、目的の機能を呈する機能ドメインがリクルートされ又は付加され又は挿入され又は結合し得るＤＮＡ結合タンパク質へとそれを変換させる１つ以上の突然変異を含む。特定の実施形態において、Ｃａｓ９酵素は１つ以上の突然変異を含み、及び／又は１つ以上の突然変異はＣａｓ９酵素のＲｕｖＣ１ドメインにあるか、又は他に本明細書で考察するとおりの突然変異である。一部の実施形態において、Ｃａｓ９酵素は触媒ドメインに１つ以上の突然変異を有し、ここでガイド配列は、転写されると、標的配列へのＣＲＩＳＰＲ複合体の配列特異的結合を導き、及び酵素は機能ドメインを更に含む。一部の実施形態において、ＦｎＣａｓ９タンパク質に係るＥ１００６における突然変異が好ましい。
【０８２９】
本明細書に提供される構造情報により、標的ＤＮＡ及びＣａｓ９酵素とのガイドＲＮＡ相互作用を調べることが可能であり、Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系全体の機能性が最適化されるようにガイドＲＮＡ構造をエンジニアリングし又は変化させることが可能になる。例えば、ＲＮＡに結合することのできるアダプタータンパク質の挿入により、Ｃａｓ９タンパク質と衝突することなくガイドＲＮＡのループを延長させることができる。これらのアダプタータンパク質は、更に、１つ以上の機能ドメインを含むエフェクタータンパク質又は融合物をリクルートすることができる。
【０８３０】
一部の好ましい実施形態において、機能ドメインは転写活性化ドメイン、好ましくはＶＰ６４である。一部の実施形態において、機能ドメインは転写抑制ドメイン、好ましくはＫＲＡＢである。一部の実施形態において、転写抑制ドメインはＳＩＤ、又はＳＩＤのコンカテマー（例えばＳＩＤ４Ｘ）である。一部の実施形態において、機能ドメインは後成的に改変するドメインであり、後成的に改変する酵素が提供されることになる。一部の実施形態において、機能ドメインは活性化ドメインであり、これはＰ６５活性化ドメインであってもよい。
【０８３１】
本発明のある態様は、上記のエレメントが単一の組成物に含まれるか、又は個々の組成物に含まれるというものである。これらの組成物は、有利には、ゲノムレベルで機能的効果を誘発するため宿主に適用され得る。
【０８３２】
一般に、ガイドＲＮＡは、１つ以上の機能ドメインを含むアダプタータンパク質が（例えば融合タンパク質を介して）結合する特異的結合部位（例えばアプタマー）を提供する形で改変される。改変ガイドＲＮＡは、ガイドＲＮＡがＣＲＩＳＰＲ複合体（即ちガイドＲＮＡ及び標的に結合するＣａｓ９酵素）を形成するとアダプタータンパク質が結合し、帰属機能が有効となるのに有利な空間的配置にアダプタータンパク質上の機能ドメインが位置決めされるように改変される。例えば、機能ドメインが転写アクチベーター（例えばＶＰ６４又はｐ６５）である場合、転写アクチベーターは、それが標的の転写に影響を及ぼすことが可能な空間的配置に置かれる。同様に、転写リプレッサーが有利には標的の転写に影響を及ぼすように位置決めされることになり、及びヌクレアーゼ（例えばＦｏｋ１）が有利には標的を切断又は部分的に切断するように位置決めされることになる。
【０８３３】
当業者は、アダプター＋機能ドメインの結合を可能にするが、アダプター＋機能ドメインを適切に位置させることは（例えばＣＲＩＳＰＲ複合体の三次元構造内の立体障害に起因して）できないガイドＲＮＡに対する改変は、意図されない改変であることを理解するであろう。１つ以上の改変ガイドＲＮＡは、ダイレクトリピートの５’側、ダイレクトリピート内、又はガイド配列の３’側への１つ又は複数の個別のＲＮＡ配列の導入によって改変されてもよい。
【０８３４】
本明細書に説明されるとおり、機能ドメインは、例えば、メチラーゼ活性、デメチラーゼ活性、転写活性化活性、転写抑制活性、転写解除因子活性、ヒストン修飾活性、ＲＮＡ切断活性、ＤＮＡ切断活性、核酸結合活性、及び分子スイッチ（例えば光誘導性）からなる群からの１つ以上のドメインであってもよい。場合によっては更に少なくとも１つのＮＬＳが提供されることが有利である。場合によっては、ＮＬＳをＮ末端に位置させることが有利である。２つ以上の機能ドメインが含まれる場合、それらの機能ドメインは同じであっても、又は異なってもよい。
【０８３５】
ガイドＲＮＡは、同じ又は異なるアダプタータンパク質に特異的な複数の結合認識部位（例えばアプタマー）を含むように設計され得る。Ｃａｓ９酵素のガイドＲＮＡは、それが典型的には３７〜４３ヌクレオチドであること、及びそれが１つのステムループのみを含有することを特徴とする。ガイドＲＮＡは、転写開始部位（即ちＴＳＳ）の−１０００〜＋１核酸、好ましくは−２００核酸上流のプロモーター領域に結合するように設計され得る。このように位置させると、遺伝子活性化（例えば転写アクチベーター）又は遺伝子阻害（例えば転写リプレッサー）に影響を及ぼす機能ドメインが改善される。改変ガイドＲＮＡは、組成物に含まれる１つ以上の標的遺伝子座（例えば少なくとも１個のガイドＲＮＡ、少なくとも２個のガイドＲＮＡ、少なくとも５個のガイドＲＮＡ、少なくとも１０個のガイドＲＮＡ、少なくとも２０個のガイドＲＮＡ、少なくとも３０個のガイドＲＮＡ、少なくとも５０個のガイドＲＮＡ）を標的とする１つ以上の改変ガイドＲＮＡであってもよい。
【０８３６】
更に、ヌクレアーゼ活性が低下したＣａｓ９酵素は、ヌクレアーゼ活性が不活性化されたとき（例えば、野生型酵素と比較したとき少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、又は１００％のヌクレアーゼ不活性化；又は別の言い方をすれば、有利には非突然変異型又は野生型Ｃａｓ９酵素のヌクレアーゼ活性の約０％、又は非突然変異型又は野生型Ｃａｓ９酵素のヌクレアーゼ活性の約３％又は約５％又は約１０％以下であるＣａｓ９酵素）、最も有効である。これは、ＦｎＣａｓ９又はそのオルソログのＲｕｖＣヌクレアーゼドメインに突然変異を導入することによって可能である。例えば、ＦｎＣａｓ９にあるとおりのＤ９１７Ａ、Ｅ１００６Ａ、Ｅ１０２８Ａ、Ｄ１２２７Ａ、Ｄ１２５５Ａ又はＮ１２５７からなる群から選択される残基の突然変異を利用し、より好ましくは、ＦｎＣａｓ９の位置Ｄ９１７Ａ、Ｅ１００６Ａ、Ｅ１０２８Ａ、Ｄ１２２７Ａ、Ｄ１２５５Ａ、Ｎ１２５７Ａ、Ｄ９１７Ａ、Ｅ１００６Ａ、Ｅ１０２８Ａ、Ｄ１２２７Ａ、Ｄ１２５５Ａ及びＮ１２５７又は対応するオルソログからなる群から選択される突然変異のうちの１つ以上を導入する。詳細な実施形態では、突然変異は、ＦｎＣａｓ９におけるＥ１００６Ａを伴うＤ９１７Ａである。
【０８３７】
不活性化Ｃａｓ９酵素は、例えば、メチラーゼ活性、デメチラーゼ活性、転写活性化活性、転写抑制活性、転写解除因子活性、ヒストン修飾活性、ＲＮＡ切断活性、ＤＮＡ切断活性、核酸結合活性、及び分子スイッチ（例えば光誘導性）からなる群からの１つ以上のドメインを含め、例えば改変ガイドＲＮＡアダプタータンパク質に関して本明細書に記載されるように、１つ以上の機能ドメインが（例えば融合タンパク質を介して）会合していてもよい。好ましいドメインは、Ｆｏｋ１、ＶＰ６４、Ｐ６５、ＨＳＦ１、ＭｙｏＤ１である。Ｆｏｋ１が提供される場合、機能性二量体を実現するため複数のＦｏｋ１機能ドメインが提供されること、及びガイドＲＮＡが、Ｔｓａｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３２，Ｎｕｍｂｅｒ  ６，Ｊｕｎｅ  ２０１４）に具体的に記載されるとおり機能的使用（Ｆｏｋ１）に適切な間隔を提供するように設計されることが有利である。アダプタータンパク質は、既知のリンカーを利用してかかる機能ドメインを付加し得る。場合によっては、更に少なくとも１つのＮＬＳが提供されることが有利である。場合によっては、ＮＬＳをＮ末端に位置させることが有利である。２つ以上の機能ドメインが含まれる場合、それらの機能ドメインは同じであっても、又は異なってもよい。
【０８３８】
一般に、不活性化Ｃａｓ９酵素上の１つ以上の機能ドメインの位置は、機能ドメインが帰属の機能的効果で標的に影響を及ぼすのに正しい空間的配置を可能にするものである。例えば、機能ドメインが転写アクチベーター（例えば、ＶＰ６４又はｐ６５）である場合、転写アクチベーターは、それが標的の転写に影響を及ぼすことが可能な空間的配置に置かれる。同様に、転写リプレッサーが、有利には標的の転写に影響を及ぼすような位置をとり、及びヌクレアーゼ（例えばＦｏｋ１）が、有利には標的を切断又は部分的に切断するような位置をとる。これには、Ｃａｓ９酵素のＮ末端／Ｃ末端以外の位置が含まれ得る。
【０８３９】
アダプタータンパク質は、改変されたガイドＲＮＡに導入されたアプタマー又は認識部位に結合するいかなるタンパク質であってもよく、これは、ガイドＲＮＡがＣＲＩＳＰＲ複合体に取り込まれたとき帰属機能で標的に影響を及ぼすように１つ以上の機能ドメインを適切に位置させることが可能である。本願に詳細に説明されるとおり、これはコートタンパク質、好ましくはバクテリオファージコートタンパク質であり得る。かかるアダプタータンパク質と会合する機能ドメイン（例えば、融合タンパク質の形態）には、例えば、メチラーゼ活性、デメチラーゼ活性、転写活性化活性、転写抑制活性、転写解除因子活性、ヒストン修飾活性、ＲＮＡ切断活性、ＤＮＡ切断活性、核酸結合活性、及び分子スイッチ（例えば、光誘導性）からなる群からの１つ以上のドメインが含まれ得る。好ましいドメインは、Ｆｏｋ１、ＶＰ６４、Ｐ６５、ＨＳＦ１、ＭｙｏＤ１である。機能ドメインが転写アクチベーター又は転写リプレッサーである場合、更に少なくともＮＬＳが、好ましくはＮ末端に提供されることが有利である。２つ以上の機能ドメインが含まれる場合、それらの機能ドメインは同じであっても、又は異なってもよい。アダプタータンパク質は、公知のリンカーを利用してかかる機能ドメインを結合し得る。かかるリンカーを使用してＤＤをＣＲＩＳＰＲ酵素と会合させ、又はＣＲＩＳＰＲ酵素にＤＤを含めることができる。
【０８４０】
従って、改変ガイドＲＮＡ、不活性化Ｃａｓ９酵素（機能ドメインを有する又は有しない）、及び１つ以上の機能ドメインを有する結合タンパク質は、各々が個別に組成物中に含まれ、宿主に個別に又はまとめて投与され得る。或いは、これらの構成成分は、宿主への投与用の単一の組成物中に提供されてもよい。宿主への投与は、宿主への送達に関して当業者に公知の又は本明細書に記載されるウイルスベクター（例えば、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、ＡＡＶベクター）を用いて実施し得る。本明細書に説明されるとおり、異なる選択マーカー（例えばレンチウイルスｇＲＮＡ選択用のもの）及びｇＲＮＡの濃度（例えば複数のｇＲＮＡが用いられるかどうかに依存する）を使用することが、効果の向上を生じさせるのに有利であり得る。
【０８４１】
この概念に基づけば、ＤＮＡ切断、遺伝子活性化、又は遺伝子失活を含めたゲノム遺伝子座イベントを誘発するのに幾つかのバリエーションが適切である。当業者は、提供される組成物を用いて、同じ又は異なる機能ドメインで単一又は複数の遺伝子座を有利に且つ特異的に標的化して、１つ以上のゲノム遺伝子座イベントを誘発することができる。本組成物は、細胞のライブラリにおけるスクリーニング及びインビボでの機能モデリング（例えばｌｉｎｃＲＮＡの遺伝子活性化及び機能の同定；機能獲得モデリング；機能喪失モデリング；最適化及びスクリーニング目的の細胞株及びトランスジェニック動物を樹立するための本発明の組成物の使用）のための多種多様な方法に適用され得る。
【０８４２】
本発明は、条件的又は誘導性ＣＲＩＳＰＲトランスジェニック細胞／動物を樹立し及び利用するための本発明の組成物の使用を包含する（例えば、Ｐｌａｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ（２０１４），ｈｔｔｐ：／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｌ．２０１４．０９．０１４、又は国際公開第２０１４／０９３６２２号パンフレット（ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０７４６６７号明細書）などの本明細書に引用されるＰＣＴ特許公報（これらは本発明又は本願に先行するとは考えられない）を参照）。例えば、標的細胞がＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ酵素を条件的に又は誘導性に（例えばＣｒｅ依存性構築物の形態で）含み、及び／又はアダプタータンパク質を条件的に又は誘導性に含み、及び標的細胞に導入されたベクターの発現時、ベクターは、標的細胞におけるＣａｓ９酵素発現及び／又はアダプター発現を誘導し、又はその条件を生じるように発現する。ＣＲＩＳＰＲ複合体を作成する公知の方法と共に本発明の教示及び組成物を適用することにより、機能ドメインによって影響を受ける誘導性ゲノムイベントもまた、本発明の態様である。これの単に一例が、ＣＲＩＳＰＲノックイン／条件的トランスジェニック動物（例えば、Ｌｏｘ−終止−ポリＡ−Ｌｏｘ（ＬＳＬ）カセットを例えば含むマウス）の作出、及び続く、本明細書に記載されるとおりの（例えば遺伝子活性化のための目的の標的遺伝子の−２００ヌクレオチドからＴＳＳまでの）１つ以上の改変ガイドＲＮＡ（例えば、コートタンパク質、例えばＭＳ２によって認識される１つ以上のアプタマーを有する改変ガイドＲＮＡ）、本明細書に記載されるとおりの１つ以上のアダプタータンパク質（１つ以上のＶＰ６４に連結したＭＳ２結合タンパク質）及び条件的動物を誘導する手段（例えばＣａｓ９発現を誘導性にするためのＣｒｅリコンビナーゼ）を提供する１つ以上の組成物の送達である。或いは、アダプタータンパク質が、条件的又は誘導性Ｃａｓ９酵素と共に条件的又は誘導性エレメントとして提供されることにより、スクリーニング目的に有効なモデルが提供されてもよく、これは有利には、多種多様な適用に対して、特異的ｇＲＮＡの最小限の設計及び投与しか必要としないものである。
【０８４３】
非活性化／不活性化Ｃａｓタンパク質
Ｃａｓ９タンパク質がヌクレアーゼ活性を有する場合、Ｃａｓ９タンパク質はヌクレアーゼ活性の低下、例えば、野生型酵素と比較したとき少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、又は１００％のヌクレアーゼ不活性化を有するように改変されてもよく；又は別の言い方をすれば、Ｃａｓ９酵素は、有利には、非突然変異型又は野生型Ｃａｓ９酵素又はＣＲＩＳＰＲ酵素のヌクレアーゼ活性の約０％、又は非突然変異型又は野生型Ｃａｓ９酵素、例えば非突然変異型又は野生型化膿連鎖球菌（Ｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）Ｃａｓ９酵素又はＣＲＩＳＰＲ酵素のヌクレアーゼ活性の約３％又は約５％又は約１０％以下を有する。これは、Ｃａｓ９及びそのオルソログのヌクレアーゼドメインに突然変異を導入することによって可能である。
【０８４４】
不活性化Ｃａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ酵素は、例えば、メチラーゼ活性、デメチラーゼ活性、転写活性化活性、転写抑制活性、転写解除因子活性、ヒストン修飾活性、ＲＮＡ切断活性、ＤＮＡ切断活性、核酸結合活性、及び分子スイッチ（例えば、光誘導性）を含むか、それらから本質的になるか、又はそれらからなる群からの１つ以上のドメインを含め、１つ以上の機能ドメインが（例えば融合タンパク質を介して）会合していてもよい。好ましいドメインは、Ｆｏｋ１、ＶＰ６４、Ｐ６５、ＨＳＦ１、ＭｙｏＤ１である。Ｆｏｋ１が提供される場合、機能性二量体を実現するため複数のＦｏｋ１機能ドメインが提供されること、及びｓｇＲＮＡが、Ｔｓａｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３２，Ｎｕｍｂｅｒ  ６，Ｊｕｎｅ  ２０１４）に具体的に記載されるとおり機能的使用（Ｆｏｋ１）に適切な間隔を提供するように設計されることが有利である。アダプタータンパク質は、既知のリンカーを利用してかかる機能ドメインを付加し得る。場合によっては、更に少なくとも１つのＮＬＳが提供されることが有利である。場合によっては、ＮＬＳをＮ末端に位置させることが有利である。２つ以上の機能ドメインが含まれる場合、それらの機能ドメインは同じであっても、又は異なってもよい。
【０８４５】
一般に、不活性化Ｃａｓ９酵素上の１つ以上の機能ドメインの位置は、機能ドメインが帰属の機能的効果で標的に影響を及ぼすのに正しい空間的配置を可能にするものである。例えば、機能ドメインが転写アクチベーター（例えば、ＶＰ６４又はｐ６５）である場合、転写アクチベーターは、それが標的の転写に影響を及ぼすことが可能な空間的配置に置かれる。同様に、転写リプレッサーが、有利には標的の転写に影響を及ぼすような位置をとり、及びヌクレアーゼ（例えばＦｏｋ１）が、有利には標的を切断又は部分的に切断するような位置をとる。これには、ＣＲＩＳＰＲ酵素のＮ末端／Ｃ末端以外の位置が含まれ得る。
【０８４６】
ある実施形態において、Ｃａｓ９は１つ以上の突然変異を含み得る（ひいてはそれをコードする１つ又は複数の核酸分子が１つ又は複数の突然変異を有し得る。突然変異は人工的に導入された突然変異であってもよく、限定はされないが、触媒ドメインにおける１つ以上の突然変異が含まれ得る。Ｃａｓ９酵素に関連する触媒ドメインの例としては、限定はされないが、ＲｕｖＣ  Ｉ、ＲｕｖＣ  ＩＩ、ＲｕｖＣ  ＩＩＩ及びＨＮＨドメインを挙げることができる。
【０８４７】
ある実施形態において、Ｃａｓ９は１つ以上の突然変異を含み得る。突然変異は人工的に導入された突然変異であってもよく、限定はされないが、触媒ドメインにおける１つ以上の突然変異を含んで、例えばニッカーゼを提供し得る。Ｃａｓ酵素に関連する触媒ドメインの例としては、限定はされないが、ＲｕｖＣ  Ｉ、ＲｕｖＣ  ＩＩ、ＲｕｖＣ  ＩＩＩ、及びＨＮＨドメインを挙げることができる。
【０８４８】
ある実施形態において、Ｃａｓ９は、機能ドメインと融合した又はそれに作動可能に連結された汎用核酸結合タンパク質として用いられ得る。例示的機能ドメインとしては、限定はされないが、翻訳開始因子、翻訳活性化因子、翻訳抑制因子、ヌクレアーゼ、詳細にはリボヌクレアーゼ、スプライソソーム、ビーズ、光誘導性／制御性ドメイン又は化学物質誘導性／制御性ドメインを挙げることができる。
【０８４９】
一部の実施形態において、非改変核酸ターゲティングエフェクタータンパク質は切断活性を有し得る。一部の実施形態において、ＲＮＡターゲティングエフェクタータンパク質は、標的配列内及び／又は標的配列の相補体内又は標的配列と会合した配列においてなど、標的配列の位置又はその近傍における一方又は両方の核酸（ＤＮＡ又はＲＮＡ）鎖の切断を導き得る。一部の実施形態において、核酸ターゲティングＣａｓ９タンパク質は、標的配列の最初又は最後のヌクレオチドから約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、５０、１００、２００、５００、又はそれを超える塩基対以内にある一方又は両方のＤＮＡ鎖又はＲＮＡ鎖の切断を導き得る。一部の実施形態において、切断は平滑型であり、即ち平滑末端を生じ得る。一部の実施形態において、切断は付着型であり、即ち付着末端を生じ得る。一部の実施形態において、切断は、５’オーバーハング、例えば１〜５ヌクレオチドの５’オーバーハングを伴う付着型切断であってもよい。一部の実施形態において、切断は、３’オーバーハング、例えば１〜５ヌクレオチドの３’オーバーハングを伴う付着型切断であってもよい。一部の実施形態において、ベクターは、対応する野生型酵素と比べて突然変異していてもよい核酸ターゲティングＣａｓタンパク質をコードし、そのため突然変異型核酸ターゲティングＣａｓタンパク質は、標的配列を含有する標的ポリヌクレオチドの一方又は両方のＤＮＡ鎖又はＲＮＡ鎖を切断する能力を欠くことになる。更なる例として、Ｃａｓの２つ以上の触媒ドメイン（ＲｕｖＣ  Ｉ、ＲｕｖＣ  ＩＩ、及びＲｕｖＣ  ＩＩＩ又はＨＮＨドメイン）を突然変異させることにより、実質的に全てのＲＮＡ切断活性を欠く突然変異型Ｃａｓが作製されてもよい。本明細書に記載されるとおり、Ｃａｓ９エフェクタータンパク質の対応する触媒ドメインもまた、突然変異させることにより、全てのＤＮＡ切断活性を欠いているか又はＤＮＡ切断活性が実質的に低下した突然変異Ｃａｓ９を作製し得る。一部の実施形態において、核酸ターゲティングエフェクタータンパク質は、突然変異酵素のＲＮＡ切断活性が非突然変異型の酵素の核酸切断活性の約２５％、１０％、５％、１％、０．１％、０．０１％以下、又はそれ未満であるとき、実質的に全てのＲＮＡ切断活性を欠いていると見なされ得る；一例は、突然変異型の核酸切断活性が非突然変異型と比較したときゼロ又は無視できる程度のときであり得る。エフェクタータンパク質は、ＩＩ型ＣＲＩＳＰＲ系からの複数のヌクレアーゼドメインを有する最も大型のヌクレアーゼと相同性を共有する一般的な酵素クラスを参照して同定し得る。最も好ましくは、エフェクタータンパク質はＣａｓ９などのＩＩ型タンパク質である。由来するとは、本出願人らは、由来酵素が野生型酵素と高度な配列相同性を有するという意味で概して野生型酵素をベースとするが、しかしそれは当該技術分野において公知のとおりの又は本明細書に記載されるとおりの何らかの方法で突然変異している（改変されている）ことを意味する。
【０８５０】
この場合もまた、用語のＣａｓ及びＣＲＩＳＰＲ酵素及びＣＲＩＳＰＲタンパク質及びＣａｓタンパク質は、概して同義的に用いられ、Ｃａｓ９を具体的に指すことによるなど、特に明らかでない限り、本明細書におけるあらゆる基準点で、類推から、本願に更に記載される新規ＣＲＩＳＰＲエフェクタータンパク質を指すことが理解されるであろう。上述のとおり、本明細書において用いられる残基付番の多くは、ＩＩ型ＣＲＩＳＰＲ遺伝子座からのエフェクタータンパク質を参照する。しかしながら、本発明には、他の微生物種由来の更に多くのエフェクタータンパク質が含まれることが理解されるであろう。
【０８５１】
Ｃａｓタンパク質の可能な由来源としての生物の一覧
Ｃａｓタンパク質には、ストレプトコッカス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、カンピロバクター属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）、ニトラチフラクター属（Ｎｉｔｒａｔｉｆｒａｃｔｏｒ）、スタフィロコッカス属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、パルビバクラム属（Ｐａｒｖｉｂａｃｕｌｕｍ）、ロゼブリア属（Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ）、ナイセリア属（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）、グルコンアセトバクター属（Ｇｌｕｃｏｎａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、アゾスピリラム属（Ａｚｏｓｐｉｒｉｌｌｕｍ）、スフェロヘータ属（Ｓｐｈａｅｒｏｃｈａｅｔａ）、ラクトバチルス属（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）、ユーバクテリウム属（Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ）又はコリネバクター属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒ）を含む属の生物由来のＣａｓタンパク質が含まれ得る。
【０８５２】
Ｃａｓ９タンパク質には、ストレプトコッカス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、カンピロバクター属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）、ニトラチフラクター属（Ｎｉｔｒａｔｉｆｒａｃｔｏｒ）、スタフィロコッカス属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、パルビバクラム属（Ｐａｒｖｉｂａｃｕｌｕｍ）、ロゼブリア属（Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ）、ナイセリア属（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）、グルコンアセトバクター属（Ｇｌｕｃｏｎａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、アゾスピリラム属（Ａｚｏｓｐｉｒｉｌｌｕｍ）、スフェロヘータ属（Ｓｐｈａｅｒｏｃｈａｅｔａ）、ラクトバチルス属（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）、ユーバクテリウム属（Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ）又はコリネバクター属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒ）を含む属の生物由来のＣａｓ９タンパク質が含まれ得る。
【０８５３】
好ましい例としては、化膿連鎖球菌（Ｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、黄色ブドウ球菌（Ｓ  ａｕｒｅｕｓ）が挙げられる。
【０８５４】
ある実施形態において、Ｃａｓ９タンパク質は、限定はされないが、コリネバクター属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒ）、ステレラ属（Ｓｕｔｔｅｒｅｌｌａ）、レジオネラ属（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）、トレポネーマ属（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ）、フィリファクター属（Ｆｉｌｉｆａｃｔｏｒ）、ユーバクテリウム属（Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ストレプトコッカス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、ラクトバチルス属（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）、マイコプラズマ属（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）、バクテロイデス属（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）、フラビイボラ属（Ｆｌａｖｉｉｖｏｌａ）、フラボバクテリウム属（Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、スフェロヘータ属（Ｓｐｈａｅｒｏｃｈａｅｔａ）、アゾスピリラム属（Ａｚｏｓｐｉｒｉｌｌｕｍ）、グルコンアセトバクター属（Ｇｌｕｃｏｎａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、ナイセリア属（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）、ロゼブリア属（Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ）、パルビバクラム属（Ｐａｒｖｉｂａｃｕｌｕｍ）、スタフィロコッカス属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、ニトラチフラクター属（Ｎｉｔｒａｔｉｆｒａｃｔｏｒ）、マイコプラズマ属（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）及びカンピロバクター属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）を含む属の生物のオルソログであってもよい。かかる属の生物の種は、他に本明細書で考察するとおりであり得る。
【０８５５】
ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系酵素のオルソログを同定する一部の方法は、目的のゲノムにおけるｔｒａｃｒ配列を同定するステップを含み得る。ｔｒａｃｒ配列の同定は、以下のステップに関し得る：データベースでダイレクトリピート又はｔｒａｃｒメイト配列を検索して、ＣＲＩＳＰＲ酵素を含むＣＲＩＳＰＲ領域を同定するステップ。センス方向及びアンチセンス方向の両方にＣＲＩＳＰＲ酵素に隣接するＣＲＩＳＰＲ領域中の相同配列を検索するステップ。転写ターミネーター及び二次構造を調べるステップ。ダイレクトリピート又はｔｒａｃｒメイト配列ではないが、ダイレクトリピート又はｔｒａｃｒメイト配列と５０％より高い同一性を有する任意の配列を潜在的ｔｒａｃｒ配列として同定するステップ。潜在的ｔｒａｃｒ配列を取り出し、それと会合している転写終結配列に関して分析するステップ。
【０８５６】
本明細書に記載される機能性のいずれも、複数のオルソログからの断片を含むキメラ酵素を含め、他のオルソログからＣＲＩＳＰＲ酵素となるようにエンジニアリングし得ることが理解されるであろう。かかるオルソログの例は本明細書の他の部分に記載される。従って、キメラ酵素は、限定はされないが、コリネバクター属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒ）、ステレラ属（Ｓｕｔｔｅｒｅｌｌａ）、レジオネラ属（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）、トレポネーマ属（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ）、フィリファクター属（Ｆｉｌｉｆａｃｔｏｒ）、ユーバクテリウム属（Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ストレプトコッカス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、ラクトバチルス属（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）、マイコプラズマ属（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）、バクテロイデス属（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）、フラビイボラ属（Ｆｌａｖｉｉｖｏｌａ）、フラボバクテリウム属（Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、スフェロヘータ属（Ｓｐｈａｅｒｏｃｈａｅｔａ）、アゾスピリラム属（Ａｚｏｓｐｉｒｉｌｌｕｍ）、グルコンアセトバクター属（Ｇｌｕｃｏｎａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、ナイセリア属（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）、ロゼブリア属（Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ）、パルビバクラム属（Ｐａｒｖｉｂａｃｕｌｕｍ）、スタフィロコッカス属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、ニトラチフラクター属（Ｎｉｔｒａｔｉｆｒａｃｔｏｒ）、マイコプラズマ属（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）及びカンピロバクター属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）を含む生物のＣＲＩＳＰＲ酵素オルソログの断片を含み得る。キメラ酵素は第１の断片と第２の断片とを含むことができ、これらの断片は、本明細書に挙げられる属又は本明細書に挙げられる種の生物のＣＲＩＳＰＲ酵素オルソログの断片であり得る；有利には断片は、異なる種のＣＲＩＳＰＲ酵素オルソログ由来である。
【０８５７】
毒性及びオフターゲット効果を最小限に抑えるため、送達されるＣＲＩＳＰＲ酵素ｍＲＮＡ及びガイドＲＮＡの濃度を制御することが重要となり得る。ＣＲＩＳＰＲ酵素ｍＲＮＡ及びガイドＲＮＡの最適濃度は、細胞モデル又は動物モデルにおける種々の濃度の試験、及びディープシーケンシングを用いた潜在的なオフターゲットゲノム遺伝子座における改変程度の分析によって決定することができる。例えば、ヒトゲノムのＥＭＸ１遺伝子の５’−ＧＡＧＴＣＣＧＡＧＣＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡ−３’を標的化するガイド配列について、ディープシーケンシングを用いて以下の２つのオフターゲット遺伝子座、１：５’−ＧＡＧＴＣＣＴＡＧＣＡＧＧＡＧＡＡＧＡＡ−３’及び２：５’−ＧＡＧＴＣＴＡＡＧＣＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡ−３’における改変レベルを評価することができる。最も高いレベルのオンターゲット改変をもたらす一方でオフターゲット改変レベルが最小限となる濃度が、インビボ送達に選択されるべきである。
【０８５８】
送達：ＤＮＡ／ＲＮＡ又はＤＮＡ／ＤＮＡ又はＲＮＡ／ＲＮＡ又はタンパク質／ＲＮＡの選択肢
一部の実施形態において、ＣＲＩＳＰＲ系の構成成分は、ＤＮＡ／ＲＮＡ又はＲＮＡ／ＲＮＡの組み合わせ又はタンパク質ＲＮＡなど、様々な形態で送達し得る。例えば、Ｃａｓ９は、ＤＮＡコードポリヌクレオチド又はＲＮＡコードポリヌクレオチドとして、又はタンパク質として送達してもよい。ガイドはＤＮＡコードポリヌクレオチド又はＲＮＡとして送達してもよい。混合型の送達を含め、可能なあらゆる組み合わせが想定される。
【０８５９】
一部の実施形態において、かかる組み合わせの全て（ＤＮＡ／ＲＮＡ又はＤＮＡ／ＤＮＡ又はＲＮＡ／ＲＮＡ又はタンパク質／ＲＮＡ）。
【０８６０】
一部の実施形態において、Ｃａｓ９がタンパク質形態で送達される場合、それを１つ以上のガイドと予めアセンブルすることが可能である。
【０８６１】
送達：ナノクリュー（ｎａｎｏｃｌｅｗ）
更に、ＣＲＩＳＰＲ系は、例えば、Ｓｕｎ  Ｗ  ｅｔ  ａｌ，「抗癌薬送達用の繭様自己分解性ＤＮＡナノクリュー（Ｃｏｃｏｏｎ−ｌｉｋｅ  ｓｅｌｆ−ｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  ＤＮＡ  ｎａｎｏｃｌｅｗ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ）」．，Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．２０１４  Ｏｃｔ  ２２；１３６（４２）：１４７２２−５．ｄｏｉ：１０．１０２１／ｊａ５０８８０２４．Ｅｐｕｂ  ２０１４  Ｏｃｔ  １３．；又はＳｕｎ  Ｗ  ｅｔ  ａｌ，「ゲノム編集用ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９を効率的に送達するための自己組織化ＤＮＡナノクリュー（Ｓｅｌｆ−Ａｓｓｅｍｂｌｅｄ  ＤＮＡ  Ｎａｎｏｃｌｅｗｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９  ｆｏｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｅｄｉｔｉｎｇ）」．，Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔ  Ｅｄ  Ｅｎｇｌ．２０１５  Ｏｃｔ  ５；５４（４１）：１２０２９−３３．ｄｏｉ：１０．１００２／ａｎｉｅ．２０１５０６０３０．Ｅｐｕｂ  ２０１５  Ａｕｇ  ２７に記載されるとおりのナノクリューを用いて送達し得る。
【０８６２】
送達−ＧａｌＮＡｃ
ＣＲＩＳＰＲ複合体構成成分は、輸送部分とコンジュゲートし又は会合させることにより送達し得る（例えば、米国特許第８，１０６，０２２号明細書；同第８，３１３，７７２号明細書（参照により本明細書に援用される）に記載される手法を応用する）。例えば核酸送達戦略が、ガイドＲＮＡ、又はＣＲＩＳＰＲタンパク質を含めたＣＲＩＳＰＲ複合体構成成分をコードするメッセンジャーＲＮＡ又はコードＤＮＡの送達の向上に用いられ得る。例えば、ＲＮＡに改変ＲＮＡヌクレオチドを取り込むことにより、安定性が向上し、免疫刺激が低下し、及び／又は特異性が向上し得る（Ｄｅｌｅａｖｅｙ，Ｇｌｅｎ  Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  １９，Ｉｓｓｕｅ  ８，９３７−９５４；Ｚａｌｉｐｓｋｙ，１９９５，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １６：１５７−１８２；Ｃａｌｉｃｅｔｉ  ａｎｄ  Ｖｅｒｏｎｅｓｅ，２００３，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ５５：１２６１−１２７７を参照）。疎水性を高め且つ非アニオン性にして、それにより細胞への侵入を改善するためｇＲＮＡの改変に適合させ得る可逆的電荷中和リン酸トリエステル骨格修飾など、より効率的な送達に向けたｇＲＮＡなどの核酸の改変に使用し得る様々な構築物が記載されている（Ｍｅａｄｅ  ＢＲ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ３２，１２５６−１２６１）。更なる代替的実施形態において、選択されるＲＮＡモチーフは、細胞トランスフェクションの媒介に有用なものであってよい（Ｍａｇａｌｈａｅｓ  Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ（２０１２）；２０  ３，６１６−６２４）。同様に、例えばｇＲＮＡにアプタマーを付加することにより、ＣＲＩＳＰＲ複合体構成成分の送達にアプタマーを適合させ得る（Ｔａｎ  Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，２０１１，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２０１１，Ｖｏｌ．２９，Ｎｏ．１２）。
【０８６３】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド構成成分へのトリアンテナリーＮ−アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）のコンジュゲーションが、送達、例えば、選択の細胞型、例えば肝細胞への送達の向上に用いられ得る（国際公開第２０１４１１８２７２号パンフレット（参照により本明細書に援用される）；Ｎａｉｒ，ＪＫ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  １３６（４９），１６９５８−１６９６１を参照）。これは糖ベースの粒子と見なすことができ、他の粒子送達系及び／又は製剤に関する更なる詳細は、本明細書において対応する見出しの下に提供される。従ってＧａｌＮＡｃは、本明細書に記載される他の粒子の意味における粒子と見なすことができ、一般的な使用及び他の考察、例えば前記粒子の送達が、ＧａｌＮＡｃ粒子にも同様に適用される。例えば溶相コンジュゲーション戦略を用いて、ＰＦＰ（ペンタフルオロフェニル）エステルとして活性化したトリアンテナリーＧａｌＮＡｃクラスター（分子量約２０００）を５’−ヘキシルアミノ修飾オリゴヌクレオチド（５’−ＨＡ  ＡＳＯ、分子量約８０００Ｄａ；Φｓｔｅｒｇａａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．，２０１５，２６（８），ｐｐ  １４５１−１４５５）に付加し得る。同様に、インビボ核酸送達にポリ（アクリレート）ポリマーが記載されている（国際公開第２０１３１５８１４１号パンフレット（参照により本明細書に援用される）を参照）。更なる代替的実施形態において、ＣＲＩＳＰＲナノ粒子（又はタンパク質複合体）を天然に存在する血清タンパク質と予め混合したものが、送達の向上に用いられ得る（Ａｋｉｎｃ  Ａ  ｅｔ  ａｌ，２０１０，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｖｏｌ．１８  ｎｏ．７，１３５７−１３６４）。
【０８６４】
送達エンハンサーを例えば化学的ライブラリをスクリーニングすることによって同定するスクリーニング技法が利用可能である（Ｇｉｌｌｅｒｏｎ  Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，２０１５，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．４３（１６）：７９８４−８００１）。脂質ナノ粒子などの送達ビヒクルの効率を評価するための手法もまた記載されており、これはＣＲＩＳＰＲ構成成分に有効な送達ビヒクルの同定に用いられ得る（Ｓａｈａｙ  Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ３１，６５３−６５８を参照）。
【０８６５】
一部の実施形態において、例えばインビボでの機能性を向上させるため、タンパク質の疎水性を変えるペプチドなど、機能性ペプチドをタンパク質に加えることにより、タンパク質ＣＲＩＳＰＲ構成成分の送達を促進し得る。ＣＲＩＳＰＲ複合体構成成分タンパク質も同様に、続く化学反応を促進するため改変し得る。例えば、クリック化学を起こす基を有するアミノ酸がタンパク質に加えられてもよい（Ｎｉｋｉｃ  Ｉ．ｅｔ  ａｌ．，２０１５，Ｎａｔｕｒｅ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  １０，７８０−７９１）。この種の実施形態において、次にはクリック化学基を用いて、安定性のためのポリ（エチレングリコール）、細胞透過性ペプチド、ＲＮＡアプタマー、脂質、又は炭水化物、例えばＧａｌＮＡｃなどの多種多様な代替的構造を加え得る。更なる代替例において、ＣＲＩＳＰＲ複合体構成成分タンパク質は、細胞への侵入にタンパク質を適合させるため（Ｓｖｅｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．４を参照）、例えばタンパク質に細胞透過性ペプチドを加えることにより改変し得る（Ｋａｕｆｆｍａｎ，Ｗ．Ｂｅｒｋｅｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  ４０，Ｉｓｓｕｅ  １２，７４９−７６４；Ｋｏｒｅｎ  ａｎｄ  Ｔｏｒｃｈｉｌｉｎ，２０１２，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌ．１８，Ｎｏ．７を参照）。更なる代替的実施形態において、患者又は対象は、ＣＲＩＳＰＲ複合体構成成分の後の送達を促進する化合物又は製剤で予め処理されてもよい。
【０８６６】
誘導性系
一部の実施形態では、ＣＲＩＳＰＲ酵素は誘導性系の一成分を形成し得る。この系の誘導可能な性質により、エネルギーの形態を用いた遺伝子編集又は遺伝子発現の時空間的制御が可能となり得る。エネルギーの形態としては、限定はされないが、電磁放射線、音響エネルギー、化学エネルギー及び熱エネルギーを挙げることができる。誘導性系の例には、テトラサイクリン誘導性プロモーター（Ｔｅｔ−Ｏｎ又はＴｅｔ−Ｏｆｆ）、小分子２ハイブリッド転写活性化システム（ＦＫＢＰ、ＡＢＡ等）、又は光誘導性系（フィトクロム、ＬＯＶドメイン、又はクリプトクロム）が含まれる。一実施形態において、ＣＲＩＳＰＲ酵素は、配列特異的に転写活性の変化を導く光誘導性転写エフェクター（ＬＩＴＥ）の一部であり得る。光の成分には、ＣＲＩＳＰＲ酵素、光応答性シトクロムヘテロ二量体（例えばシロイヌナズナ（Ａｒａｂｉｄｏｐｓｉｓ  ｔｈａｌｉａｎａ）由来）、及び転写活性化／抑制ドメインが含まれ得る。誘導性ＤＮＡ結合タンパク質及びその使用方法の更なる例は、米国仮特許出願第６１／７３６，４６５号明細書、米国仮特許出願第６１／７２１，２８３号明細書及び国際公開第２０１４／０１８４２３号パンフレット（本明細書によって全体として参照により援用される）に提供される。
【０８６７】
自己不活性化システム
細胞内のゲノムにおける遺伝子の全てのコピーが編集された後は、それ以上当該細胞においてＣＲＩＳＲＰ／Ｃａｓ９発現が続行する必要はない。実際、発現が持続すれば、意図しないゲノム部位でオフターゲット効果が起こる場合等、望ましくないこともある。従って時限的発現が有用となり得る。誘導性発現は一つの手法を提供するが、更に本出願人らは、ＣＲＩＳＰＲベクターそれ自体の中の非コードガイド標的配列の使用に頼る自己不活性化ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系をエンジニアリングした。従って、発現開始後、ＣＲＩＳＰＲ系はそれ自体の破壊をもたらし得るが、しかし破壊が完了する前に、標的遺伝子のゲノムコピーを編集する時間は有し得る（二倍体細胞における通常の点突然変異では、これに必要となるのは高々２つの編集である）。単純に、自己不活性化ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系は、ＣＲＩＳＰＲ酵素それ自体のコード配列を標的化するか、又は以下の１つ以上に存在するユニーク配列に相補的な１つ以上の非コードガイド標的配列を標的化する追加的なＲＮＡ（即ち、ガイドＲＮＡ）を含む：
（ａ）非コードＲＮＡエレメントの発現をドライブするプロモーター内、
（ｂ）Ｃａｓ９遺伝子の発現をドライブするプロモーター内、
（ｃ）Ｃａｓ９コード配列におけるＡＴＧ翻訳開始コドンから１００ｂｐ以内、
（ｄ）例えばＡＡＶゲノムにおける、ウイルス送達ベクターの逆方向末端反復配列（ｉＴＲ）内。
【０８６８】
更に、当該のＲＮＡは、ＣＲＩＳＰＲ複合体をコードするベクター、例えば別個のベクター又は同じベクターで送達することができる。別個のベクターにより提供される場合、Ｃａｓ発現を標的とするＣＲＩＳＰＲ  ＲＮＡは、逐次的に又は同時に投与することができる。逐次的に投与される場合、Ｃａｓ発現を標的化するＣＲＩＳＰＲ  ＲＮＡは、例えば遺伝子編集又は遺伝子エンジニアリングが意図されるＣＲＩＳＰＲ  ＲＮＡの後に送達されるべきである。この期間は数分の期間であってもよい（例えば、５分、１０分、２０分、３０分、４５分、６０分）。この期間は数時間の期間であってもよい（例えば、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、２４時間）。この期間は数日の期間であってもよい（例えば、２日、３日、４日、７日）。この期間は数週の期間であってもよい（例えば、２週間、３週間、４週間）。この期間は数ヵ月の期間であってもよい（例えば、２ヵ月、４ヵ月、８ヵ月、１２ヵ月）。この期間は数年の期間であってもよい（２年、３年、４年）。このようにして、Ｃａｓ酵素は、１つ又は複数の目的のゲノム遺伝子座などの第１の標的にハイブリダイズ可能な第１のｇＲＮＡ／ｃｈｉＲＮＡと会合し、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系の所望の１つ又は複数の機能（例えば遺伝子エンジニアリング）を受け持ち；及び続いてＣａｓ酵素は、次にＣａｓ又はＣＲＩＳＰＲカセットの少なくとも一部を含む配列にハイブリダイズ可能な第２のｇＲＮＡ／ｃｈｉＲＮＡと会合し得る。Ｃａｓタンパク質の発現をコードする配列がｇＲＮＡ／ｃｈｉＲＮＡの標的である場合、酵素は妨げられ、系が自己不活性化する。同じように、本明細書に説明されるとおり、例えばリポソーム、リポフェクション、粒子、微小胞を介して適用されるＣａｓ発現を標的とするＣＲＩＳＰＲ  ＲＮＡが、逐次的に又は同時に投与されてもよい。同様に、１つ以上の標的を標的化するために用いられる１つ以上のガイドＲＮＡの不活性化に自己不活性化が用いられ得る。
【０８６９】
一部の態様において、ＣＲＩＳＰＲ酵素開始コドンの下流の配列にハイブリダイゼーション可能なシングルｇＲＮＡが提供され、それによって幾らかの時間の後、ＣＲＩＳＰＲ酵素発現が失われる。一部の態様において、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系をコードするポリヌクレオチドの１つ以上のコード又は非コード領域にハイブリダイゼーション可能な１つ以上のｇＲＮＡが提供され、それによって幾らかの時間の後、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系の１つ以上、又は場合によっては全てが不活性化する。この系の一部の態様において、及び理論によって制限されることなく、細胞は複数のＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体を含むことができ、ここでＣＲＩＳＰＲ複合体の第１のサブセットが、編集しようとする１つ又は複数のゲノム遺伝子座を標的化可能な第１のｃｈｉＲＮＡを含み、及びＣＲＩＳＰＲ複合体の第２のサブセットが、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系をコードするポリヌクレオチドを標的化可能な少なくとも１つの第２のｃｈｉＲＮＡを含み、ここでＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体の第１のサブセットが１つ又は複数の標的ゲノム遺伝子座の編集を媒介し、及びＣＲＩＳＰＲ複合体の第２のサブセットが最終的にＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系を不活性化し、それにより細胞における更なるＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ発現が不活性化される。
【０８７０】
従って本発明は、真核細胞に送達するための１つ以上のベクターを含むＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系を提供し、ここで１つ又は複数のベクターは、（ｉ）ＣＲＩＳＰＲ酵素；（ｉｉ）細胞内の標的配列にハイブリダイズ可能な第１のガイドＲＮＡ；（ｉｉｉ）ＣＲＩＳＰＲ酵素をコードするベクター内の１つ以上の標的配列にハイブリダイズ可能な第２のガイドＲＮＡ；（ｉｖ）少なくとも１つのｔｒａｃｒメイト配列；及び（ｖ）少なくとも１つのｔｒａｃｒ配列をコードし、第１及び第２の複合体は同じｔｒａｃｒ及びｔｒａｃｒメイトを使用することができ、従ってガイド配列だけが異なり、ここで、細胞内で発現すると：第１のガイドＲＮＡが細胞内の標的配列への第１のＣＲＩＳＰＲ複合体の配列特異的結合を導き；第２のガイドＲＮＡが、ＣＲＩＳＰＲ酵素をコードするベクター内の標的配列への第２のＣＲＩＳＰＲ複合体の配列特異的結合を導き；ＣＲＩＳＰＲ複合体は、（ａ）ｔｒａｃｒ配列にハイブリダイズしたｔｒａｃｒメイト配列及び（ｂ）ガイドＲＮＡに結合したＣＲＩＳＰＲ酵素を含み、従ってガイドＲＮＡがその標的配列にハイブリダイズすることができ；及び第２のＣＲＩＳＰＲ複合体がＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系を不活性化して、細胞によるＣＲＩＳＰＲ酵素の発現の継続を妨げる。
【０８７１】
１つ又は複数のベクター、コードされる酵素、ガイド配列等の更なる特徴については、本明細書の他の部分に開示される。例えば、ガイド配列の一方又は両方が、単一のＲＮＡ内にガイド、ｔｒａｃｒメイト及びｔｒａｃｒ配列を提供するｃｈｉＲＮＡ配列の一部であってもよく、そのためこの系は、（ｉ）ＣＲＩＳＰＲ酵素；（ｉｉ）細胞内の第１の標的配列にハイブリダイズ可能な配列、第１のｔｒａｃｒメイト配列、及び第１のｔｒａｃｒ配列を含む第１のｃｈｉＲＮＡ；（ｉｉｉ）ＣＲＩＳＰＲ酵素、第２のｔｒａｃｒメイト配列、及び第２のｔｒａｃｒ配列をコードするベクターにハイブリダイズ可能な第２のガイドＲＮＡをコードすることができる。同様に、酵素は１つ以上のＮＬＳ等を含むことができる。
【０８７２】
様々なコード配列（ＣＲＩＳＰＲ酵素、ガイドＲＮＡ、ｔｒａｃｒ及びｔｒａｃｒメイト）が単一のベクターに含まれてもよく、又は複数のベクターに含まれてもよい。例えば、あるベクター上の酵素及び別のベクター上の様々なＲＮＡ配列をコードすること、又はあるベクター上の酵素及び１つのｃｈｉＲＮＡ、及び別のベクター上の残りのｃｈｉＲＮＡをコードすること、又は任意の他の並べ換えが可能である。一般に、合計１つ又は２つの異なるベクターを使用する系が好ましい。
【０８７３】
複数のベクターを使用する場合、それらを不均衡な数で、及び理想的には、第２のガイドＲＮＡと比べて第１のガイドＲＮＡをコードするベクターを過剰として送達することが可能であり、それによりゲノム編集が起こる機会が与えられた時点ＺまでＣＲＩＳＰＲ系の最終的な不活性化を遅らせる助けとなる。
【０８７４】
第１のガイドＲＮＡは、本明細書の他の部分に記載されるとおり、ゲノム内の任意の目的の標的配列を標的化することができる。第２のガイドＲＮＡは、ＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓ９酵素をコードするベクター内の配列を標的化し、それにより当該のベクターからの酵素の発現を不活性化する。従ってベクター内の標的配列は発現を不活性化可能でなければならない。好適な標的配列は、例えば、Ｃａｓ９コード配列の翻訳開始コドンの近傍又はその範囲内、非コード配列内、非コードＲＮＡエレメントの発現をドライブするプロモーター内、Ｃａｓ９遺伝子の発現をドライブするプロモーターの範囲内、Ｃａｓ９コード配列におけるＡＴＧ翻訳開始コドンから１００ｂｐ以内、及び／又は例えばＡＡＶゲノムにおける、ウイルス送達ベクターの逆方向末端反復配列（ｉＴＲ）の範囲内にあり得る。この領域近傍での二本鎖切断はＣａｓ９コード配列のフレームシフトを引き起こし得るため、タンパク質発現の喪失が生じ得る。「自己不活性化」ガイドＲＮＡの代替的な標的配列は、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系の発現又はベクターの安定性に必要な調節領域／配列を編集し／不活性化することを目的としたものであり得る。例えば、Ｃａｓ９コード配列のプロモーターが破壊された場合、転写が阻害又は防止され得る。同様に、ベクターが複製、維持又は安定性用の配列を含む場合、それらを標的化することが可能である。例えば、ＡＡＶベクターにおいて有用な標的配列はｉＴＲ内にある。標的化に有用な他の配列は、プロモーター配列、ポリアデニル化部位（ｐｏｌｙａｄｅｎｌｙａｔｉｏｎ  ｓｉｔｅ）等であり得る。
【０８７５】
更に、ガイドＲＮＡがアレイフォーマットで発現する場合、両方のプロモーターを同時に標的化する「自己不活性化」ガイドＲＮＡにより、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ発現構築物内から介在するヌクレオチドが切り出されることになり、事実上その完全な不活性化につながる。同様に、ガイドＲＮＡが両方のＩＴＲを標的化する場合に、又は２つ以上の他のＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ構成成分を同時に標的化する場合に、介在ヌクレオチドが切り出され得る。本明細書に説明されるとおりの自己不活性化は、一般に、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９の調節を提供するためにＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系と共に適用可能である。例えば、本明細書に説明されるとおりの自己不活性化を、本明細書に説明されるとおりの突然変異、例えば拡大障害のＣＲＩＳＰＲ修復に適用してもよい。この自己不活性化の結果として、ＣＲＩＳＰＲ修復はあくまでも一過性の活性である。
【０８７６】
ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９が停止する前に標的ゲノム遺伝子座が編集されることを確実にする手段として、「自己不活性化」ガイドＲＮＡの５’末端（例えば１〜１０ヌクレオチド、好ましくは１〜５ヌクレオチド）への非ターゲティングヌクレオチドの付加を用いてそのプロセシングを遅らせ、及び／又はその効率を改変することができる。
【０８７７】
自己不活性化ＡＡＶ−ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系の一態様において、１つ以上の目的のｓｇＲＮＡターゲティングゲノム配列（例えば１〜２、１〜５、１〜１０、１〜１５、１〜２０、１〜３０個）を共発現するプラスミドが、エンジニアリングされたＡＴＧ開始部位又はその近傍（例えば５ヌクレオチド以内、１５ヌクレオチド以内、３０ヌクレオチド以内、５０ヌクレオチド以内、１００ヌクレオチド以内）のＳｐＣａｓ９配列を標的化する「自己不活性化」ｓｇＲＮＡを用いて作製され得る。Ｕ６プロモーター領域における調節配列もまた、ｓｇＲＮＡで標的化することができる。Ｕ６ドライブ型ｓｇＲＮＡは、複数のｓｇＲＮＡ配列を同時にリリースすることができるようなアレイフォーマットで設計し得る。初めに標的組織／細胞へと送達されると、（細胞を離れた）ｓｇＲＮＡが蓄積し始める一方、核内のＣａｓ９レベルが上昇する。Ｃａｓ９は全てのｓｇＲＮＡと複合体を形成してＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９プラスミドのゲノム編集及び自己不活性化を媒介する。
【０８７８】
自己不活性化ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系の一態様は、単独での、又は１〜最大４個又はそれより多い異なるガイド配列；例えば最大約２０又は約３０個のガイド配列のタンデム（ｔａｎｄａｍ）アレイフォーマットでの発現である。個別の自己不活性化ガイド配列毎に異なる標的を標的化し得る。これは、例えば１つのキメラｐｏｌ３転写物からプロセシングされ得る。Ｕ６又はＨ１プロモーターなどのＰｏｌ３プロモーターが用いられ得る。本明細書において全体を通して言及されるものなどのＰｏｌ２プロモーター。逆方向末端反復（ｉＴＲ）配列が、Ｐｏｌ３プロモーター−１つ又は複数のｓｇＲＮＡ−Ｐｏｌ２プロモーター−Ｃａｓ９に隣接し得る。
【０８７９】
キメラのタンデムアレイ転写物の一態様は、１つ以上のガイドが１つ以上の標的を編集する一方で１つ以上の自己不活性化ガイドがＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９系を不活性化するというものである。従って、例えば、拡大障害を修復するための記載されるＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系を本明細書に記載される自己不活性化ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９系と直接組み合わせてもよい。かかる系は、例えば、修復のための標的領域に向けられた２つのガイド並びにＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９の自己不活性化に向けられた少なくとも第３のガイドを有し得る。国際公開第２０１５／０８９３５１号パンフレットとして２０１４年１２月１２日に公開された「ヌクレオチドリピート障害におけるＣｒｉｓｐｒ−Ｃａｓ系の組成物及び使用方法（Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  Ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｏｆ  Ｕｓｅ  Ｏｆ  Ｃｒｉｓｐｒ−Ｃａｓ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｒｅｐｅａｔ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）」と題される出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０６９８９７号明細書が参照される。
【０８８０】
キット
一態様において、本発明は、上記の方法及び組成物に開示されるエレメントの任意の１つ以上を含むキットを提供する。エレメントは個々に又は組み合わせで提供されてもよく、及び任意の好適な容器、例えば、バイアル、ボトル、又はチューブに提供されてもよい。一部の実施形態において、本キットは１つ以上の言語、例えば２つ以上の言語による説明書を含む。
【０８８１】
一部の実施形態において、キットは、本明細書に記載されるエレメントの１つ以上を利用する方法に用いられる１つ以上の試薬を含む。試薬は任意の好適な容器に入れて提供され得る。例えば、キットは１つ以上の反応緩衝液又は保存緩衝液を提供し得る。試薬は、特定のアッセイにおいて利用可能な形態で提供されても、又は使用前に１つ以上の他の構成成分の添加を必要とする形態（例えば、濃縮形態又は凍結乾燥形態）で提供されてもよい。緩衝液は、限定はされないが、炭酸ナトリウム緩衝液、重炭酸ナトリウム緩衝液、ホウ酸塩緩衝液、トリス緩衝液、ＭＯＰＳ緩衝液、ＨＥＰＥＳ緩衝液、及びこれらの組み合わせを含めた任意の緩衝液であってよい。一部の実施形態において、緩衝液はアルカリ性である。一部の実施形態において、緩衝液は約７〜約１０のｐＨを有する。一部の実施形態において、本キットは、ガイド配列及び調節エレメントを作動可能に連結するためベクターに挿入されるガイド配列に対応する１つ以上のオリゴヌクレオチドを含む。一部の実施形態において、本キットは相同組換え鋳型ポリヌクレオチドを含む。一部の実施形態において、本キットは、本明細書に記載されるベクターの１つ以上及び／又はポリヌクレオチドの１つ以上を含む。本キットは、有利には本発明のシステムの全てのエレメントを提供することが可能である。
【０８８２】
核酸ターゲティング系及び方法
用語「核酸ターゲティング系」（核酸はＤＮＡ又はＲＮＡであり、及び一部の態様においてＤＮＡ−ＲＮＡハイブリッド又はその誘導体もまた指し得る）は、まとめて、ＤＮＡ又はＲＮＡターゲティングＣＲＩＳＰＲ関連（「Ｃａｓ」）遺伝子の発現又はその活性の誘導に関与する転写物及び他のエレメントを指し、これは、ＤＮＡ又はＲＮＡターゲティングＣａｓタンパク質をコードする配列及びＣＲＩＳＰＲ  ＲＮＡ（ｃｒＲＮＡ）配列と（全てではないが、一部の系において）トランス活性化ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ系ＲＮＡ（ｔｒａｃｒＲＮＡ）配列とを含むＤＮＡ又はＲＮＡターゲティングガイドＲＮＡ、又はＤＮＡ又はＲＮＡターゲティングＣＲＩＳＰＲ遺伝子座からの他の配列及び転写物を含み得る。一般に、ＲＮＡターゲティング系は、標的ＤＮＡ又はＲＮＡ配列の部位におけるＤＮＡ又はＲＮＡターゲティング複合体の形成を促進するエレメントによって特徴付けられる。ＤＮＡ又はＲＮＡターゲティング複合体の形成との関連において、「標的配列」は、ＤＮＡ又はＲＮＡターゲティングガイドＲＮＡがそれと相補性を有するように設計されるＤＮＡ又はＲＮＡ配列を指し、ここで標的配列とＲＮＡターゲティングガイドＲＮＡとの間のハイブリダイゼーションが、ＲＮＡターゲティング複合体の形成を促進する。一部の実施形態において、標的配列は細胞の核又は細胞質に位置する。
【０８８３】
本発明のある態様において、本願のＤＮＡターゲティングＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ又はＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ  ＤＮＡターゲティング系とも称される新規ＤＮＡターゲティング系は、特異的ＤＮＡ配列を標的化するのにカスタマイズしたタンパク質を作成する必要はなく、むしろ単一のエフェクタータンパク質又は酵素がＲＮＡ分子によって特異的ＤＮＡ標的を認識するようにプログラムすることができ、換言すれば前記ＲＮＡ分子を用いて酵素を特異的ＤＮＡ標的にリクルートすることができる同定されたＣａｓ９タンパク質に基づく。本発明の態様は特に、ＤＮＡターゲティングＲＮＡガイド下ＳｐＣａｓ９  ＣＲＩＳＰＲ系に関する。
【０８８４】
一態様において、本発明は、核酸ターゲティング系の１つ以上のエレメントの使用方法を提供する。本発明の核酸ターゲティング複合体は、標的ＤＮＡ又はＲＮＡ（一本鎖又は二本鎖、線状又はスーパーコイル状）を改変する有効な手段を提供する。本発明の核酸ターゲティング複合体は、非常に多数の細胞型における標的ＤＮＡ又はＲＮＡの改変（例えば、欠失、挿入、転位、不活性化、活性化）を含め、多岐にわたる有用性を有する。このように本発明の核酸ターゲティング複合体は、例えば、遺伝子療法、薬物スクリーニング、疾患診断、及び予後判定において、広範な適用性を有する。例示的核酸ターゲティング複合体は、目的の標的遺伝子座内の標的配列にハイブリダイズするガイドＲＮＡと複合体を形成したＤＮＡ又はＲＮＡターゲティングエフェクタータンパク質を含む。
【０８８５】
本明細書に記載される核酸ターゲティング系、ベクター系、ベクター及び組成物は、様々な核酸ターゲティング適用、タンパク質などの遺伝子産物の合成の変化又は改変、核酸切断、核酸編集、核酸スプライシング；標的核酸の輸送、標的核酸の追跡、標的核酸の単離、標的核酸の可視化等において用いられ得る。
【０８８６】
本発明の態様はまた、例えば１つ以上の遺伝子又は１つ以上の遺伝子産物の発現を変化させる又は操作するための、原核細胞又は真核細胞におけるインビトロ、インビボ又はエキソビボでのゲノムエンジニアリングにおける本明細書に記載される組成物及び系の方法及び使用も包含する。
【０８８７】
一実施形態において、本発明は、標的ＤＮＡを切断する方法を提供する。本方法は、標的ＤＮＡに結合して前記標的ＤＮＡの切断を生じさせる核酸ターゲティング複合体を用いて標的ＤＮＡを改変するステップを含み得る。ある実施形態において、本発明の核酸ターゲティング複合体は、細胞に導入されると、ＲＮＡ配列に切断（例えば一本鎖又は二本鎖切断）を作り出し得る。例えば、本方法を用いて細胞内の疾患ＲＮＡを切断することができる。例えば、組み込もうとする配列に上流配列及び下流配列が隣接した外因性ＲＮＡ鋳型が細胞に導入されてもよい。これらの上流及び下流配列は、ＲＮＡにおける組込み部位の両側と配列類似性を共有している。必要に応じて、ドナーＲＮＡはｍＲＮＡであってもよい。外因性ＲＮＡ鋳型は、組み込もうとする配列（例えば、突然変異型ＲＮＡ）を含む。組込み配列は、細胞にとって内因性又は外因性の配列であってもよい。組み込もうとする配列の例としては、タンパク質をコードするＲＮＡ又は非コードＲＮＡ（例えば、マイクロＲＮＡ）が挙げられる。従って、組込み配列は、１つ又は複数の適切な制御配列に作動可能に連結され得る。或いは、組み込もうとする配列が調節機能を提供し得る。外因性ＲＮＡ鋳型中の上流及び下流配列は、目的のＲＮＡ配列とドナーＲＮＡとの間の組換えを促進するように選択される。上流配列は、標的組込み部位の上流のＲＮＡ配列と配列類似性を共有するＲＮＡ配列である。同様に、下流配列は、標的組込み部位の下流のＲＮＡ配列と配列類似性を共有するＲＮＡ配列である。外因性ＲＮＡ鋳型中の上流及び下流配列は、標的ＲＮＡ配列と７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％の配列同一性を有し得る。好ましくは、外因性ＲＮＡ鋳型中の上流及び下流配列は、標的ＲＮＡ配列と約９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の配列同一性を有する。一部の方法において、外因性ＲＮＡ鋳型中の上流及び下流配列は、標的ＲＮＡ配列と約９９％又は１００％の配列同一性を有する。上流又は下流配列は、約２０ｂｐ〜約２５００ｂｐ、例えば、約５０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、又は２５００ｂｐを含み得る。一部の方法において、例示的上流又は下流配列は、約２００ｂｐ〜約２０００ｂｐ、約６００ｂｐ〜約１０００ｂｐ、又はより詳細には約７００ｂｐ〜約１０００ｂｐを有する。一部の方法において、外因性ＲＮＡ鋳型はマーカーを更に含み得る。かかるマーカーは標的組込みのスクリーニングを容易にし得る。好適なマーカーの例としては、制限部位、蛍光タンパク質、又は選択可能マーカーが挙げられる。本発明の外因性ＲＮＡ鋳型は組換え技術を用いて構築することができる（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，２００１及びＡｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６を参照）。外因性ＤＮＡ鋳型を組み込むことによる標的ＤＮＡの改変方法では、核酸ターゲティング複合体によってＤＮＡ配列に切断（例えば二本鎖又は一本鎖切断）が導入され、外因性ＤＮＡ鋳型と���相同組換えによってこの切断が修復されると、鋳型がＤＮＡ標的に組み込まれる。二本鎖切断の存在が鋳型の組込みを促進する。他の実施形態において、本発明は、真核細胞におけるＲＮＡの発現を改変する方法を提供する。本方法は、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ又はプレｍＲＮＡ）をコードするＤＮＡに結合する核酸ターゲティング複合体を用いて標的ポリヌクレオチドの発現を増加又は減少させるステップを含む。一部の方法において、標的ＤＮＡを不活性化させることにより細胞に発現の改変を生じさせ得る。例えば、ＤＮＡターゲティング複合体が細胞内の標的配列に結合すると、標的ＤＮＡが不活性化され、そのためその配列が転写されないか、コードされたタンパク質が産生されないか、又は配列が野生型配列のようには機能しなくなる。例えば、タンパク質又はマイクロＲＮＡをコードする配列を不活性化して、タンパク質又はマイクロＲＮＡ又はプレマイクロＲＮＡ転写物が産生されないようにし得る。ＤＮＡターゲティング複合体の標的ＤＮＡは、真核細胞にとって内因性又は外因性の任意のＤＮＡであり得る。例えば、標的ＤＮＡは、真核細胞の核に存在するＤＮＡであってもよい。標的ＤＮＡは、遺伝子産物（例えばタンパク質）をコードする遺伝子産物（例えばｍＲＮＡ又はプレｍＲＮＡ）をコードする配列又は非コード配列（例えば、ｎｃＲＮＡ、ｌｎｃＲＮＡ、ｔＲＮＡ、又はｒＲＮＡ）であってもよい。標的ＤＮＡの例としては、生化学的シグナル伝達経路に関連する配列、例えば、生化学的シグナル伝達経路関連ＤＮＡが挙げられる。標的ＤＮＡの例としては、疾患関連ＤＮＡが挙げられる。「疾患関連」ＤＮＡとは、非疾患対照の組織又は細胞と比較して罹患組織に由来する細胞において異常なレベルで又は異常な形態で転写産物を産生している任意のＤＮＡを指す。それは異常に高いレベルで発現するようになる遺伝子から転写されるＤＮＡであってもよく；異常に低いレベルで発現するようになる遺伝子から転写されるＤＮＡであってもよく、ここで発現の変化は疾患の発生及び／又は進行と相関する。疾患関連ＤＮＡはまた、疾患の病因に直接関与するか、又はそれに関与する１つ又は複数の遺伝子との連鎖不平衡がある１つ又は複数の突然変異又は遺伝的変異を有する遺伝子から転写されるＤＮＡも指す。翻訳産物は既知であっても又は未知であってもよく、及び正常レベルであっても又は異常レベルであってもよい。ＤＮＡターゲティング複合体の標的ＤＮＡは、真核細胞にとって内因性又は外因性の任意のＤＮＡであり得る。例えば、標的ＤＮＡは、真核細胞の核に存在するＤＮＡであってもよい。標的ＤＮＡは、遺伝子産物（例えば、ｍＲＮＡ、プレｍＲＮＡ、タンパク質）をコードする配列又は非コード配列（例えば、ｎｃＲＮＡ、ｌｎｃＲＮＡ、ｔＲＮＡ、又はｒＲＮＡ）であってもよい。
【０８８８】
一部の実施形態において、本方法は、核酸ターゲティング複合体を標的ＤＮＡに結合させて前記標的ＤＮＡの切断を生じさせ、それにより標的ＤＮＡを改変するステップを含むことができ、ここで核酸ターゲティング複合体は、前記標的ＤＮＡ内の標的配列にハイブリダイズするガイドＲＮＡと複合体を形成した核酸ターゲティングエフェクタータンパク質を含む。一態様において、本発明は、真核細胞のＤＮＡ又はＲＮＡの発現を改変する方法を提供する。一部の実施形態において、本方法は、核酸ターゲティング複合体をＤＮＡに結合させて、前記結合により前記ＤＮＡの発現の増加又は減少を生じさせるステップを含み；ここで核酸ターゲティング複合体は、ガイドＲＮＡと複合体を形成した核酸ターゲティングエフェクタータンパク質を含む。同様の考察及び条件が、標的ＤＮＡを改変する方法にも上記のとおり適用される。実際上、これらの試料採取、培養及び再導入の選択肢は本発明の全態様に適用される。一態様において、本発明は、真核細胞内の標的ＤＮＡを改変する方法を提供し、これはインビボ、エキソビボ又はインビトロであってもよい。一部の実施形態において、本方法は、ヒト又は非ヒト動物から細胞又は細胞集団を試料採取するステップ、及び１つ又は複数の細胞を改変するステップを含む。培養は任意の段階でエキソビボで行われ得る。この１つ又は複数の細胞が、更には非ヒト動物又は植物に再導入されてもよい。再導入される細胞について、細胞は幹細胞であることが特に好ましい。
【０８８９】
実際、本発明の任意の態様において、核酸ターゲティング複合体は、標的配列にハイブリダイズするガイドＲＮＡと複合体を形成した核酸ターゲティングエフェクタータンパク質を含み得る。
【０８９０】
本発明は、核酸ターゲティング系及びその構成成分に関係した、ＤＮＡ配列ターゲティングが関わる遺伝子発現の制御に用いられる系、方法及び組成物のエンジニアリング及び最適化に関する。本方法の利点は、ＣＲＩＳＰＲ系がオフターゲット結合及びその結果として生じる副作用を最小限に抑え、又はそれを回避することである。これは、標的ＤＮＡに対して高度な配列特異性を有するように構成された系を用いて達成される。
【０８９１】
核酸ターゲティング複合体又は系に関して、好ましくは、ｔｒａｃｒ配列は１つ以上のヘアピンを有し、３０ヌクレオチド長以上、４０ヌクレオチド長以上、又は５０ヌクレオチド長以上であり；ｃｒＲＮＡ配列は１０〜３０ヌクレオチド長であり、核酸ターゲティングエフェクタータンパク質はＩＩ型Ｃａｓ９エフェクタータンパク質である。
【０８９２】
編集及び改変
一態様において、本発明は、ＣＲＩＳＰＲ系の１つ以上のエレメントの使用方法を提供する。本発明のＣＲＩＳＰＲ複合体は、標的ポリヌクレオチドを改変する有効な手段を提供する。本発明のＣＲＩＳＰＲ複合体は、多種多様な細胞型の標的ポリヌクレオチドを改変（例えば、欠失、挿入、転位、不活性化、活性化）することを含め、幅広い有用性を有する。そのため本発明のＣＲＩＳＰＲ複合体は、例えば、遺伝子療法、薬物スクリーニング、疾患診断、及び予後判定において、広範な適用性を有する。例示的ＣＲＩＳＰＲ複合体は、標的ポリヌクレオチド内の標的配列にハイブリダイズするガイド配列と複合体を形成したＣＲＩＳＰＲ酵素を含む。特定の実施形態において、ガイド配列にダイレクトリピート配列が連結されている。
【０８９３】
ＤＮＡ切断及び修復
本方法は、標的ポリヌクレオチドに結合して前記標的ポリヌクレオチドの切断を生じさせるＣＲＩＳＰＲ複合体を使用して標的ポリヌクレオチドを改変することを含む。典型的には、本発明のＣＲＩＳＰＲ複合体は、細胞に導入されると、ゲノム配列に切断（例えば、一本鎖又は二本鎖切断）を作り出す。例えば、本方法を用いて細胞中の疾患遺伝子を切断することができる。ＣＲＩＳＰＲ複合体によって作り出された切断は、エラープローン非相同末端結合（ＮＨＥＪ）経路又は高フィデリティ相同性組換え修復（ＨＤＲ）などの修復プロセスによって修復され得る。これらの修復過程でゲノム配列に外因性ポリヌクレオチド鋳型を導入することができる。一部の方法において、ＨＤＲプロセスを用いてゲノム配列が改変される。例えば、上流配列及び下流配列が隣接する組み込もうとする配列を含む外因性ポリヌクレオチド鋳型が細胞に導入される。上流及び下流配列は、染色体における組込み部位の両側と配列類似性を共有する。望ましい場合、ドナーポリヌクレオチドは、ＤＮＡ、例えばＤＮＡプラスミド、細菌人工染色体（ＢＡＣ）、酵母人工染色体（ＹＡＣ）、ウイルスベクター、線状ＤＮＡ片、ＰＣＲ断片、ネイキッド核酸、又はリポソーム又はポロキサマーなどの送達ビヒクルと複合体化した核酸であってもよい。外因性ポリヌクレオチド鋳型は、組み込もうとする配列（例えば変異遺伝子）を含む。組込み配列は、細胞にとって内因性又は外因性の配列であってもよい。組み込もうとする配列の例としては、タンパク質をコードするポリヌクレオチド又は非コードＲＮＡ（例えばマイクロＲＮＡ）が挙げられる。従って、組込み配列は、１つ又は複数の適切な制御配列に作動可能に連結され得る。或いは、組み込もうとする配列が調節機能を提供し得る。外因性ポリヌクレオチド鋳型中の上流及び下流配列は、目的の染色体配列とドナーポリヌクレオチドとの間の組換えを促進するように選択される。上流配列は、標的組込み部位の上流のゲノム配列と配列類似性を共有する核酸配列である。同様に、下流配列は、標的組込み部位の下流の染色体配列と配列類似性を共有する核酸配列である。外因性ポリヌクレオチド鋳型中の上流及び下流配列は、標的ゲノム配列と７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％の配列同一性を有し得る。好ましくは、外因性ポリヌクレオチド鋳型中の上流及び下流配列は、標的ゲノム配列と約９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の配列同一性を有する。一部の方法において、外因性ポリヌクレオチド鋳型中の上流及び下流配列は、標的ゲノム配列と約９９％又は１００％の配列同一性を有する。上流又は下流配列は、約２０ｂｐ〜約２５００ｂｐ、例えば、約５０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、又は２５００ｂｐを含み得る。一部の方法において、例示的上流又は下流配列は、約２００ｂｐ〜約２０００ｂｐ、約６００ｂｐ〜約１０００ｂｐ、又はより詳細には約７００ｂｐ〜約１０００ｂｐを有する。一部の方法において、外因性ポリヌクレオチド鋳型はマーカーを更に含み得る。かかるマーカーは標的組込みのスクリーニングを容易にし得る。好適なマーカーの例としては、制限部位、蛍光タンパク質、又は選択可能マーカーが挙げられる。本発明の外因性ポリヌクレオチド鋳型は組換え技術を用いて構築することができる（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，２００１及びＡｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６を参照）。外因性ポリヌクレオチド鋳型を組み込むことによる標的ポリヌクレオチドの改変方法では、ＣＲＩＳＰＲ複合体によってゲノム配列に二本鎖切断が導入され、外因性ポリヌクレオチド鋳型との相同組換えによってこの切断が修復されると、鋳型がゲノムに組み込まれる。二本鎖切断の存在が鋳型の組込みを促進する。他の実施形態では、この発明は、真核細胞におけるポリヌクレオチドの発現を改変する方法を提供する。本方法は、ポリヌクレオチドに結合するＣＲＩＳＰＲ複合体を使用して標的ポリヌクレオチドの発現を増加又は低下させることを含む。一部の方法において、標的ポリヌクレオチドを不活性化させることにより細胞に発現の改変を生じさせ得る。例えば、ＣＲＩＳＰＲ複合体が細胞内の標的配列に結合すると、標的ポリヌクレオチドが不活性化され、そのためその配列が転写されないか、コードされたタンパク質が産生されないか、又は配列が野生型配列のようには機能しなくなる。例えば、タンパク質又はマイクロＲＮＡをコードする配列を不活性化して、タンパク質又はマイクロＲＮＡ又はプレマイクロＲＮＡ転写物が産生されないようにし得る。一部の方法において、制御配列を不活性化して、それがもはや制御配列として機能しないようにし得る。本明細書で使用されるとき、「制御配列」は、核酸配列の転写、翻訳、又は接触可能性を実現する任意の核酸配列を指す。制御配列の例としては、プロモーター、転写ターミネーターが挙げられ、及びエンハンサーが制御配列である。ＣＲＩＳＰＲ複合体の標的ポリヌクレオチドは、真核細胞にとって内因性又は外因性の任意のポリヌクレオチドであってもよい。例えば、標的ポリヌクレオチドは、真核細胞の核内に存在するポリヌクレオチドであってもよい。標的ポリヌクレオチドは、遺伝子産物（例えばタンパク質）をコードする配列、又は非コード配列（例えば調節ポリヌクレオチド又はジャンクＤＮＡ）であってもよい。標的ポリヌクレオチドの例としては、生化学的シグナル伝達経路に関連する配列、例えば、生化学的シグナル伝達経路関連遺伝子又はポリヌクレオチドが挙げられる。標的ポリヌクレオチドの例としては、疾患関連遺伝子又はポリヌクレオチドが挙げられる。「疾患関連」遺伝子又はポリヌクレオチドとは、非疾患対照の組織又は細胞と比較して罹患組織に由来する細胞において異常なレベルで又は異常な形態で転写又は翻訳産物を産生している任意の遺伝子又はポリヌクレオチドを指す。それは異常に高いレベルで発現するようになる遺伝子であってもよく；異常に低いレベルで発現するようになる遺伝子であってもよく、ここで発現の変化は疾患の発生及び／又は進行と相関する。疾患関連遺伝子はまた、疾患の原因に直接関与するか又はそれに関与する１つ又は複数の遺伝子との連鎖不平衡がある１つ又は複数の���然変異又は遺伝的変異を有する遺伝子も指す。転写又は翻訳された産物は既知であっても又は未知であってもよく、及び正常レベルであっても又は異常レベルであってもよい。ＣＲＩＳＰＲ複合体の標的ポリヌクレオチドは、真核細胞にとって内因性又は外因性の任意のポリヌクレオチドであってもよい。例えば、標的ポリヌクレオチドは、真核細胞の核内に存在するポリヌクレオチドであってもよい。標的ポリヌクレオチドは、遺伝子産物（例えばタンパク質）をコードする配列、又は非コード配列（例えば調節ポリヌクレオチド又はジャンクＤＮＡ）であってもよい。
【０８９４】
Ｃａｓ９による標的遺伝子座の遺伝子編集又は変化；ＨＤＲ及び鋳型
二本鎖切断点又は鎖のうちの一方における一本鎖切断点は、有利には、修正が起こるように標的位置に十分に近くなければならない。ある実施形態において、その距離は５０、１００、２００、３００、３５０又は４００ヌクレオチド以下である。理論によって拘束されることを望むものではないが、切断点が標的位置に十分に近く、末端リセクションの間にエキソヌクレアーゼの媒介による除去を受ける領域内に切断点がなければならないと考えられる。鋳型核酸配列は末端リセクション領域内の配列の修正にのみ用いられ得るため、標的位置と切断点との間の距離が大き過ぎる場合、末端リセクションに突然変異が含まれないことになり得るとともに、ひいては修正されないことになり得る。
【０８９５】
ガイドＲＮＡ及びＩＩ型分子、詳細にはＣａｓ９又はそのオルソログ若しくはホモログ、好ましくはＣａｓ９ヌクレアーゼが、ＨＤＲ媒介修正を誘導するため二本鎖切断を誘導する実施形態において、切断部位は、０〜２００ｂｐ（例えば、０〜１７５、０〜１５０、０〜１２５、０〜１００、０〜７５、０〜５０、０〜２５、２５〜２００、２５〜１７５、２５〜１５０、２５〜１２５、２５〜１００、２５〜７５、２５〜５０、５０〜２００、５０〜１７５、５０〜１５０、５０〜１２５、５０〜１００、５０〜７５、７５〜２００、７５〜１７５、７５〜１５０、７５〜１２５、７５〜１００ｂｐ）だけ標的位置から離れている。ある実施形態において、切断部位は、０〜１００ｂｐ（例えば、０〜７５、０〜５０、０〜２５、２５〜１００、２５〜７５、２５〜５０、５０〜１００、５０〜７５又は７５〜１００ｂｐ）だけ標的位置から離れている。更なる実施形態では、ＨＤＲ媒介修正を誘導するため、Ｃａｓ９又はそのオルソログ若しくはホモログと複合体を形成した２つ以上のガイドＲＮＡを使用して多重化切断を誘導し得る。
【０８９６】
相同性アームは、例えば、リセクトされた一本鎖オーバーハングがドナー鋳型内の相補領域を見付けることが可能になるように、少なくとも末端リセクションが起こり得る領域の範囲までは延在していなければならない。全長は、プラスミドサイズ又はウイルスパッケージング制限などのパラメータによって制限されることになり得る。ある実施形態において、相同性アームは反復エレメント内までは延在しなくてもよい。例示的相同性アーム長さとしては、少なくとも５０、１００、２５０、５００、７５０又は１０００ヌクレオチドが挙げられる。
【０８９７】
標的位置は、本明細書で使用されるとき、ＩＩ型、詳細にはＣａｓ９又はそのオルソログ若しくはホモログ、好ましくはＣａｓ９分子依存性過程によって改変される標的核酸又は標的遺伝子（例えば染色体）上の部位を指す。例えば、標的位置は、標的核酸の改変Ｃａｓ９分子切断及び鋳型核酸の誘導による標的位置の改変、例えば修正であり得る。ある実施形態において、標的位置は、１つ以上のヌクレオチドが加えられる標的核酸上の２つのヌクレオチド間、例えば隣接するヌクレオチド間の部位であり得る。標的位置は、鋳型核酸によって変化する、例えば修正される１つ以上のヌクレオチドを含み得る。ある実施形態において、標的位置は標的配列（例えば、ガイドＲＮＡが結合する配列）の範囲内にある。ある実施形態において、標的位置は標的配列（例えば、ガイドＲＮＡが結合する配列）の上流又は下流にある。
【０８９８】
鋳型核酸は、この用語が本明細書で使用されるとき、標的位置の構造を変化させるためにＩＩ型分子、詳細にはＣａｓ９又はそのオルソログ若しくはホモログ、好ましくはＣａｓ９分子及びガイドＲＮＡ分子と併せて用いられ得る核酸配列を指す。ある実施形態において、標的核酸は、典型的には１つ又は複数の切断部位又はその近傍に鋳型核酸の配列の一部又は全てを有するように改変される。ある実施形態において、鋳型核酸は一本鎖である。代替的実施形態において、鋳型核酸は二本鎖である。ある実施形態において、鋳型核酸はＤＮＡ、例えば二本鎖ＤＮＡである。代替的実施形態において、鋳型核酸は一本鎖ＤＮＡである。
【０８９９】
ある実施形態において、鋳型核酸は、相同組換えに関与することによって標的位置の構造を変化させる。ある実施形態において、鋳型核酸は標的位置の配列を変化させる。ある実施形態において、鋳型核酸は、標的核酸への改変された又は天然に存在しない塩基の取込みをもたらす。
【０９００】
鋳型配列は、切断の媒介又は触媒による標的配列との組換えを起こし得る。ある実施形態において、鋳型核酸は、Ｃａｓ９媒介性切断イベントによって切断される標的配列上の部位に対応する配列を含み得る。ある実施形態において、鋳型核酸は、第１のＣａｓ９媒介性イベントで切断される標的配列上の第１の部位、及び第２のＣａｓ９媒介性イベントで切断される標的配列上の第２の部位の両方に対応する配列を含み得る。
【０９０１】
特定の実施形態において、鋳型核酸は、翻訳される配列のコード配列に変化をもたらす配列、例えば、タンパク質産物中のあるアミノ酸の別のアミノ酸との置換、例えば、野生型対立遺伝子への突然変異対立遺伝子の形質転換、突然変異対立遺伝子への野生型対立遺伝子の形質転換、及び／又は終止コドンの導入、アミノ酸残基の挿入、アミノ酸残基の欠失、又はナンセンス突然変異をもたらすものを含むことができる。特定の実施形態において、鋳型核酸は、非コード配列の変化、例えば、エクソン又は５’若しくは３’非翻訳若しくは非転写領域の変化をもたらす配列を含むことができる。かかる変化には、制御エレメント、例えば、プロモーター、エンハンサーの変化、及びシス作用性又はトランス作用性制御エレメントの変化が含まれる。
【０９０２】
標的遺伝子の標的位置と相同性を有する鋳型核酸を使用して標的配列の構造を変化させてもよい。鋳型配列は、望ましくない構造、例えば望ましくない又は突然変異のヌクレオチドを変化させるために用いられ得る。鋳型核酸は、組み込まれると、陽性対照エレメントの活性の減少；陽性対照エレメントの活性の増加；陰性対照エレメントの活性の減少；陰性対照エレメントの活性の増加；遺伝子の発現の減少；遺伝子の発現の増加；障害又は疾患に対する抵抗性の増加；ウイルス侵入に対する抵抗性の増加；突然変異の修正又は望ましくないアミノ酸残基の変化、遺伝子産物の生物学的特性の付与、増加、消失若しくは減少、例えば酵素の酵素活性の増加、又は遺伝子産物が別の分子との相互作用する能力の増加をもたらす配列を含み得る。
【０９０３】
鋳型核酸は、標的配列の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２ヌクレオチド又はそれ以上の配列の変更をもたらす配列を含み得る。ある実施形態において、鋳型核酸は、２０±１０、３０±１０、４０±１０、５０±１０、６０±１０、７０±１０、８０±１０、９０±１０、１００±１０、１１０±１０、１２０±１０、１３０±１０、１４０±１０、１５０±１０、１６０±１０、１７０±１０、１８０±１０、１９０±１０、２００±１０、２１０±１０、又は２２０±１０ヌクレオチド長であってもよい。ある実施形態において、鋳型核酸は、３０±２０、４０±２０、５０±２０、６０±２０、７０±２０、８０±２０、９０±２０、１００±２０、１１０±２０、１２０±２０、１３０±２０、１４０±２０、１５０±２０、１６０±２０、１７０±２０、１８０±２０、１９０±２０、２００±２０、２１０±２０、又は２２０±２０ヌクレオチド長であってもよい。ある実施形態において、鋳型核酸は、１０〜１，０００、２０〜９００、３０〜８００、４０〜７００、５０〜６００、５０〜５００、５０〜４００、５０〜３００、５０〜２００、又は５０〜１００ヌクレオチド長である。
【０９０４】
鋳型核酸は以下の構成成分を含む：［５’相同性アーム］−［置換配列］−［３’相同性アーム］。相同性アームが染色体への組換え、従って望ましくないエレメント、例えば突然変異又はシグネチャの置換配列による置換をもたらす。ある実施形態において、相同性アームは最も遠位の切断部位に隣接する。ある実施形態において、５’相同性アームの３’末端は置換配列の５’末端の隣の位置である。ある実施形態において、５’相同性アームは、置換配列の５’末端から５’側に少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１５００、又は２０００ヌクレオチド延在し得る。ある実施形態において、３’相同性アームの５’末端は置換配列の３’末端の隣の位置である。ある実施形態において、３’相同性アームは、置換配列の３’末端から３’側に少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１５００、又は２０００ヌクレオチド延在し得る。
【０９０５】
特定の実施形態において、ある種の配列リピートエレメントが含まれること回避するため、一方又は両方の相同性アームが短くされ得る。例えば、配列リピートエレメントを回避するため５’相同性アームが短くされてもよい。他の実施形態において、配列リピートエレメントを回避するため３’相同性アームが短くされてもよい。一部の実施形態において、ある種の配列リピートエレメントが含まれることを回避するため、５’及び３’相同性アームの両方が短くされてもよい。
【０９０６】
特定の実施形態において、突然変異を修正するための鋳型核酸は、一本鎖オリゴヌクレオチドとして用いられるように設計され得る。一本鎖オリゴヌクレオチドを用いるとき、５’及び３’相同性アームは約２００塩基対（ｂｐ）長、例えば、少なくとも２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、又は２００ｂｐ長にまで及ぶ範囲であり得る。
【０９０７】
ＤＮＡ修復及びＮＨＥＪ
特定の実施形態では、ヌクレアーゼ誘導性非相同末端結合（ＮＨＥＪ）を用いて遺伝子特異的ノックアウトを標的化することができる。ヌクレアーゼ誘導性ＮＨＥＪはまた、目的の遺伝子内の配列の除去（例えば欠失）にも用いることができる。概して、ＮＨＥＪは、ＤＮＡ内の二本鎖切断をその両端を一体につなぎ合わせることによって修復する；しかしながら、概して、元の配列が復元されるのは、それらが二本鎖切断によって形成された当初と厳密に同じとおりの２つの適合末端が完全にライゲートされた場合に限られる。二本鎖切断点のＤＮＡ末端は多くの場合に酵素的プロセシングを受けるため、それらの末端がつなぎ直される前に、一方又は両方の鎖にヌクレオチドの付加又は除去が生じる。これにより、ＮＨＥＪ修復部位のＤＮＡ配列に挿入及び／又は欠失（インデル）突然変異が存在することになる。これらの突然変異の３分の２が、典型的にはリーディングフレームを変化させ、ひいては非機能性タンパク質を作り出す。加えて、リーディングフレームを維持しているものの、多くの配列を挿入し又は欠失させる突然変異は、タンパク質の機能性を破壊し得る。重要な機能ドメインにおける突然変異は、タンパク質の重要でない領域における突然変異よりも許容性が低い見込まれるため、これは遺伝子座依存的である。ＮＨＥＪによって生成されるインデル突然変異は本質的に予測不可能である；しかしながら、恐らくは小さいマイクロホモロジー領域に起因して、所与の切断部位で特定のインデル配列が選好され、集団内で大きな比率を占める。欠失の長さは大きく異なり得る；最も一般的には１〜５０ｂｐの範囲内であるが、優に５０ｂｐを超えることもあり、例えば、優に約１００〜２００ｂｐを超えるまでに至ることもある。挿入はより短い傾向があり、切断部位を直接取り囲む配列の短い重複を含むことが多い。しかしながら、大きい挿入を得ることが可能であり、その場合、挿入された配列は、ゲノムの他の領域又は細胞内に存在するプラスミドＤＮＡにまで到達していることが多い。
【０９０８】
ＮＨＥＪは変異原性過程であるため、特定の最終的な配列の生成が必要でない限り、小さい配列モチーフの欠失にもまた用い得る。二本鎖切断が短い標的配列の近傍を標的とする場合、ＮＨＥＪ修復によって生じる欠失突然変異は多くの場合に望ましくないヌクレオチドにかかり、従ってそれを除去する。より大型のＤＮＡセグメントの欠失には、その配列の各側に１つずつ、２つの二本鎖切断を導入すると、それらの末端間でＮＨＥＪが起こり、介在配列全体が除去され得る。これらの手法は両方ともに、特定のＤＮＡ配列の欠失に用いることができる；しかしながら、ＮＨＥＪのエラープローンの性質はなおも、修復部位にインデル突然変異を作り出し得る。
【０９０９】
二本鎖を切断するＩＩ型分子、詳細にはＣａｓ９又はそのオルソログ若しくはホモログ、好ましくはＣａｓ９分子及び一本鎖、又はニッカーゼのＩＩ型分子、詳細にはＣａｓ９又はそのオルソログ若しくはホモログ、好ましくはＣａｓ９分子の両方が、本明細書に記載される方法及び組成物においてＮＨＥＪ媒介性インデルの生成に用いられ得る。遺伝子、例えば目的の遺伝子のコード領域、例えば初期コード領域を標的とするＮＨＥＪ媒介性インデルは、目的の遺伝子をノックアウトする（即ち、その発現を消失させる）ために用いることができる。例えば、目的の遺伝子の初期コード領域は、転写開始部位の直後の配列、コード配列の第１のエクソン内の配列、又は転写開始部位から５００ｂｐ以内（例えば、５００、４５０、４００、３５０、３００、２５０、２００、１５０、１００又は５０ｂｐ未満）の配列を含む。
【０９１０】
ガイドＲＮＡ及びＩＩ型分子、詳細にはＣａｓ９又はそのオルソログ若しくはホモログ、好ましくはＣａｓ９ヌクレアーゼが、ＮＨＥＪ媒介性インデルを誘導するため二本鎖切断を生成するある実施形態において、ガイドＲＮＡは、標的位置のヌクレオチドにごく近接して１つの二本鎖切断を位置させるように構成され得る。ある実施形態において、切断部位は、標的位置から０〜５００ｂｐ（例えば、標的位置から５００、４００、３００、２００、１００、５０、４０、３０、２５、２０、１５、１０、９、８、７、６、５、４、３、２又は１ｂｐ未満）だけ離れていてもよい。
【０９１１】
ＩＩ型分子、詳細にはＣａｓ９又はそのオルソログ若しくはホモログ、好ましくはＣａｓ９ニッカーゼと複合体を形成する２つのガイドＲＮＡが、ＮＨＥＪ媒介性インデルを誘導するため２つの一本鎖切断を誘導するある実施形態において、２つのガイドＲＮＡは、標的位置のヌクレオチドのＮＨＥＪ修復がもたらされるように２つの一本鎖切断を位置させるように構成され得る。
【０９１２】
機能性エフェクターの送達
遺伝子をＤＮＡレベルで突然変異させることにより発現を永久的に消失させるＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ媒介性遺伝子ノックアウトと異なり、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓノックダウンは人工転写因子を用いて遺伝子発現を一時的に低下させることが可能である。Ｃａｓ９タンパク質の両方のＤＮＡ切断ドメインにある鍵となる残基を突然変異させると、触媒的に不活性なＣａｓ９が生成される。触媒的に不活性なＣａｓ９はガイドＲＮＡと複合体を形成し、当該のガイドＲＮＡのターゲティングドメインによって特定されるＤＮＡ配列に局在化するが、しかしながらこれは標的ＤＮＡを切断しない。不活性Ｃａｓ９タンパク質をエフェクタードメイン、例えば転写抑制ドメインと融合させると、ガイドＲＮＡによって特定される任意のＤＮＡ部位へとそのエフェクターをリクルートすることが可能になる。特定の実施形態において、Ｃａｓ９を転写抑制ドメインに融合させて遺伝子のプロモーター領域にリクルートしてもよい。特に遺伝子抑制について、本明細書では、内因性転写因子の結合部位を遮断すれば、遺伝子発現を下方制御する助けとなり得ることが企図される。別の実施形態において、不活性Ｃａｓ９をクロマチン修飾タンパク質と融合させてもよい。クロマチン状態が変化すると、標的遺伝子の発現の低下が起こり得る。
【０９１３】
ある実施形態において、ガイドＲＮＡ分子は、既知の転写応答エレメント（例えば、プロモーター、エンハンサー等）、既知の上流活性化配列、及び／又は標的ＤＮＡの発現を制御可能であると疑われる未知又は既知の機能の配列を標的とすることができる。
【０９１４】
一部の方法において、標的ポリヌクレオチドを不活性化させることにより細胞に発現の改変を生じさせ得る。例えば、ＣＲＩＳＰＲ複合体が細胞内の標的配列に結合すると、標的ポリヌクレオチドが不活性化され、そのためその配列が転写されないか、コードされたタンパク質が産生されないか、又は配列が野生型配列のようには機能しなくなる。例えば、タンパク質又はマイクロＲＮＡコード配列を不活性化してタンパク質が産生されないようにし得る。
【０９１５】
特定の実施形態において、ＣＲＩＳＰＲ酵素は、Ｄ９１７Ａ、Ｅ１００６Ａ及びＤ１２２５Ａからなる群から選択される１つ以上の突然変異を含み、及び／又は１つ以上の突然変異はＣＲＩＳＰＲ酵素のＲｕｖＣドメインにあるか、又は他に本明細書で考察するとおりの突然変異である。一部の実施形態において、ＣＲＩＳＰＲ酵素は触媒ドメインに１つ以上の突然変異を有し、ここで転写されると、ダイレクトリピート配列が単一のステムループを形成し、及びガイド配列が標的配列へのＣＲＩＳＰＲ複合体の配列特異的結合を導き、及びここで酵素は機能ドメインを更に含む。一部の実施形態において、機能ドメインは転写活性化ドメイン、好ましくはＶＰ６４である。一部の実施形態において、機能ドメインは転写抑制ドメイン、好ましくはＫＲＡＢである。一部の実施形態において、転写抑制ドメインはＳＩＤ、又はＳＩＤのコンカテマー（例えばＳＩＤ４Ｘ）である。一部の実施形態において、機能ドメインは後成的に改変されるドメインであり、後成的に改変される酵素が提供される。一部の実施形態において、機能ドメインは活性化ドメインであり、これはＰ６５活性化ドメインであってもよい。
【０９１６】
機能性エフェクター（ドメイン）
本発明のＣａｓ９で遺伝子編集が行われてもよい。Ｃａｓ９は不活性化されて１つ以上の機能ドメイン（エフェクター）に融合されてもよい。
【０９１７】
一部の実施形態において、機能ドメインは、トランスポザーゼドメイン、インテグラーゼドメイン、リコンビナーゼドメイン、リゾルバーゼドメイン、インベルターゼドメイン、プロテアーゼドメイン、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼドメイン、ＤＮＡヒドロキシルメチラーゼドメイン、ＤＮＡデメチラーゼドメイン、ヒストンアセチラーゼドメイン、ヒストンデアセチラーゼドメイン、ヌクレアーゼドメイン、リプレッサードメイン、アクチベータードメイン、転写調節タンパク質（又は転写複合体リクルート）ドメイン、細胞取込み活性関連ドメイン、核酸結合ドメイン、抗体提示ドメイン、ヒストン修飾酵素、ヒストン修飾酵素のリクルーター；ヒストン修飾酵素の阻害因子、ヒストンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンデメチラーゼ、ヒストンキナーゼ、ヒストンホスファターゼ、ヒストンリボシラーゼ、ヒストンデリボシラーゼ、ヒストンユビキチナーゼ、ヒストンデユビキチナーゼ、ヒストンビオチナーゼ及びヒストンテールプロテアーゼからなる群から選択され得る。
【０９１８】
一部の好ましい実施形態では、機能ドメインは転写活性化ドメイン、好ましくはＶＰ６４である。一部の実施形態において、機能ドメインは転写抑制ドメイン、好ましくはＫＲＡＢである。一部の実施形態において、転写抑制ドメインはＳＩＤ、又はＳＩＤのコンカテマー（例えばＳＩＤ４Ｘ）である。一部の実施形態において、機能ドメインは後成的に改変されるドメインであり、後成的に改変される酵素が提供される。一部の実施形態において、機能ドメインは活性化ドメインであり、これはＰ６５活性化ドメインであってもよい。
【０９１９】
非分裂細胞（ニューロン及び筋肉）における遺伝子ターゲティング
例えば相同組換え（ＨＲ）は概して細胞周期Ｇ１期中に抑制されるため、非分裂（特に非分裂の、完全に分化した）細胞型は、筋細胞及び特にニューロンを含め、遺伝子ターゲティング又はゲノムエンジニアリングで問題となる。しかしながら、細胞が正常なＤＮＡ修復システムを制御する機構を研究する間に、Ｏｒｔｈｗｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．が、非分裂細胞でＨＲを「オフ」に保つこれまで知られていなかったスイッチに関して報告しており、彼らはこのスイッチを切り替えてオンに戻す戦略を考案した。Ｏｒｔｈｗｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｄａｎｉｅｌ  Ｄｕｒｏｃｈｅｒ’ｓ  ｌａｂ  ａｔ  ｔｈｅ  Ｍｏｕｎｔ  Ｓｉｎａｉ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  ｉｎ  Ｏｔｔａｗａ，Ｃａｎａｄａ，ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ  ｉｎ  Ｎａｔｕｒｅ  １６１４２，オンライン発行  ９  Ｄｅｃ  ２０１５）は、ＨＲの抑制を解除することができ、腎臓（２９３Ｔ）及び骨肉腫（Ｕ２ＯＳ）の両方の細胞で遺伝子ターゲティングが成功裏に終わったことを示している。腫瘍抑制因子ＢＲＣＡ１、ＰＡＬＢ２及びＢＲＡＣ２が、ＨＲによるＤＮＡ  ＤＳＢ修復を促進することが知られている。彼らは、ＢＲＣＡ１とＰＡＬＢ２−ＢＲＡＣ２の複合体の形成が、ＰＡＬＢ２上のユビキチン部位によって左右される（その部位へのＥ３ユビキチンリガーゼによる作用など）ことを見出した。このＥ３ユビキチンリガーゼは、カリン−３（ＣＵＬ３）−ＲＢＸ１と複合体になったＫＥＡＰ１（ＰＡＬＢ２相互作用タンパク質）で構成される。ＰＡＬＢ２のユビキチン化はＢＲＣＡ１とのその相互作用を抑制し、及びそれ自体が細胞周期制御下にある脱ユビキチン化酵素ＵＳＰ１１がそれに対抗する。Ｇ１中の相同組換えを誘導するには、ＵＳＰ１１又はＫＥＡＰ１に向けられるＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９ベースの遺伝子ターゲティングアッセイ（ｐＸ４５９ベクターから発現する）を含め、幾つもの方法によって計測されるとおり、ＤＮＡ末端リセクションの活性化と併せてＢＲＣＡ１−ＰＡＬＢ２相互作用が回復すれば十分である。しかしながら、ＫＥＡＰ１枯渇又はＰＡＬＢ２−ＫＲ突然変異体の発現のいずれかを用いてリセクションコンピテントなＧ１細胞でＢＲＣＡ１−ＰＡＬＢ２相互作用を回復させたとき、遺伝子ターゲティングイベントのロバストな増加が認められた。
【０９２０】
従って、細胞、特に、筋細胞及び特にニューロンを含めた、非分裂型の完全に分化した細胞型におけるＨＲの再活性化が、一部の実施形態において好ましい。一部の実施形態において、ＢＲＣＡ１−ＰＡＬＢ２相互作用の促進が、一部の実施形態において好ましい。一部の実施形態において、標的細胞は非分裂細胞である。一部の実施形態において、標的細胞はニューロン又は筋細胞である。一部の実施形態において、標的細胞はインビボで標的化される。一部の実施形態において、細胞はＧ１期にあり、ＨＲが抑制されている。
【０９２１】
一部の実施形態において、ＫＥＡＰ１枯渇、例えばＫＥＡＰ１活性の発現の阻害を用いることが好ましい。ＫＥＡＰ１枯渇は、例えばＯｒｔｈｗｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．に示されるとおり、ｓｉＲＮＡによって実現し得る。或いは、ＰＡＬＢ２−ＫＲ突然変異体（ＢＲＣＡ１相互作用ドメインの８つ全てのＬｙｓ残基を欠いている）の発現が、ＫＥＡＰ１枯渇との組み合わせでも、又は単独でも、好ましい。
【０９２２】
ＰＡＬＢ２−ＫＲは細胞周期位置に関わらずＢＲＣＡ１と相互作用する。従って、特にＧ１細胞では、ＢＲＣＡ１−ＰＡＬＢ２相互作用の促進又は回復が、一部の実施形態において、特に標的細胞が非分裂性であるか、又は除去及び回復（エキソビボ遺伝子ターゲティング）に問題があり、例えばニューロン又は筋細胞である場合に好ましい。ＫＥＡＰ１  ｓｉＲＮＡが好ましく、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｃｈｅｒから入手可能である。
【０９２３】
一部の実施形態において、ＢＲＣＡ１−ＰＡＬＢ２複合体が、タンパク質複合体、融合タンパク質、ＢＲＣＡ１及びＰＡＬＢ２をコードするポリヌクレオチド、又はＢＲＣＡ１−ＰＡＬＢ２融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドのいずれかとしてＧ１細胞に送達されてもよい。かかるポリヌクレオチドは例えば好適なプロモーターの制御下にあってもよく、本明細書に記載されるとおり、同時に、及び任意選択でＣＲＩＳＰＲタンパク質と同じベクター又はベクター系で送達されてもよく、或いは別個に送達されてもよい。筋細胞及び特にニューロンを含めた、非分裂性の完全に分化した細胞型でＨＲを促進する他の可能性としては、ＰＡＬＢ２の直接送達（ＰＡＬＢ２に対する親和性分子に融合したＣａｓ９を用いる）；及び／又はＢＲＣＡ２の直接送達（ＢＲＣＡ２に対する親和性分子に融合したＣａｓ９を用いる）を挙げることができる。
【０９２４】
一部の実施形態において、例えば脱ユビキチン化酵素ＵＳＰ１１の発現又は活性を増加させることにより、ＰＡＬＢ２の脱ユビキチン化を促進してもよい。そのため、一部の実施形態において、脱ユビキチン化酵素ＵＳＰ１１の発現又は活性を促進し又は上方制御する構築物を提供し得ることが想定される。
【０９２５】
ＫＥＡＰ１を不活性にし又はその活性を低下させるのに、ＣＲＬ４のノックダウンもまた用いることができる。例えば、ＣＲＬ４  ｓｉＲＮＡを使用してもよい。或いは、ＭＬＮ４９２４（汎ＣＲＬ阻害因子）もまたＫＥＡＰ１の不活性化に使用し得る。
【０９２６】
５３ＢＰのノックアウトもまた提供されることが特に好ましく、なぜならこれがＨＤＲの活性化に必要であることが示唆されたためである（Ｏｒｔｈｗｅｉｎ  ｅｔ  ａｌにおいて示された）。５３ＢＰのノックアウトもまたｓｉＲＮＡによって実現し得る。
【０９２７】
ＤＮＡのリセクション（ＤＮＡ二本鎖切断の各側に３’オーバーハングを作り出す）を活性化することもまた、Ｇ１中のＨＲの活性化に不可欠であった。これは、活性化リン酸化を模倣する突然変異（Ｔ８４７Ｅ）を有する遺伝子ＣｔＩＰ（又はＳＡＥ２）のＯＲＦを送達することにより行われた。本出願人らはここで、Ｃａｓ９ダブルニッカーゼを使用して３’オーバーハングを導入することによりこの要件を回避し得ると仮定する（Ｈｓｕ  ｅｔ  ａｌ）。従って、Ｃａｓ９ダブルニッカーゼをこのように用いて３’オーバーハングを導入することが、筋細胞及び特にニューロンを含めた、非分裂性の完全に分化した細胞型のターゲティングには好ましい。
【０９２８】
一実施形態において、本発明は、標的ポリヌクレオチドを切断する方法を提供する。この方法は、標的ポリヌクレオチドに結合するＣＲＩＳＰＲ複合体を用いて前記標的ポリヌクレオチドの切断を生じさせることを含む。典型的には、本発明のＣＲＩＳＰＲ複合体は、細胞に導入されると、ゲノム配列に切断（例えば、一本鎖又は二本鎖切断）を作り出す。例えば、本方法を用いて細胞内の疾患遺伝子を切断することができる。
【０９２９】
ＣＲＩＳＰＲ複合体によって作り出された切断は、エラープローン非相同末端結合（ＮＨＥＪ）経路又は高フィデリティ相同性組換え修復（ＨＤＲ）などの修復プロセスによって修復され得る。これらの修復過程でゲノム配列に外因性ポリヌクレオチド鋳型を導入することができる。一部の方法において、ＨＤＲプロセスを用いてゲノム配列が改変される。例えば、上流配列及び下流配列が隣接する組み込もうとする配列を含む外因性ポリヌクレオチド鋳型が細胞に導入される。上流及び下流配列は、染色体における組込み部位の両側と配列類似性を共有する。
【０９３０】
望ましい場合、ドナーポリヌクレオチドは、ＤＮＡ、例えばＤＮＡプラスミド、細菌人工染色体（ＢＡＣ）、酵母人工染色体（ＹＡＣ）、ウイルスベクター、線状ＤＮＡ片、ＰＣＲ断片、ネイキッド核酸、又はリポソーム又はポロキサマーなどの送達ビヒクルと複合体化した核酸であってもよい。
【０９３１】
外因性ポリヌクレオチド鋳型は、組み込まれる組み込もうとする配列（例えば変異遺伝子）を含む。組込み配列は、細胞にとって内因性又は外因性の配列であってもよい。組み込もうとする組込み配列の例としては、タンパク質をコードするポリヌクレオチド又は非コードＲＮＡ（例えばマイクロＲＮＡ）が挙げられる。従って、組込み配列は、１つ又は複数の適切な制御配列に作動可能に結合連結され得る。或いは、組み込もうとする組込み配列が調節機能を提供し得る。
【０９３２】
外因性ポリヌクレオチド鋳型中の上流及び下流配列は、目的の染色体配列とドナーポリヌクレオチドとの間の組換えを促進するように選択される。上流配列は、標的組込み部位の上流のゲノム配列と配列類似性を共有する核酸配列である。同様に、下流配列は、標的組込み部位の下流の染色体配列と配列類似性を共有する核酸配列である。外因性ポリヌクレオチド鋳型中の上流及び下流配列は、標的ゲノム配列と７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％の配列同一性を有し得る。好ましくは、外因性ポリヌクレオチド鋳型中の上流及び下流配列は、標的ゲノム配列と約９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の配列同一性を有する。一部の方法において、外因性ポリヌクレオチド鋳型中の上流及び下流配列は、標的ゲノム配列と約９９％又は１００％の配列同一性を有する。
【０９３３】
上流又は下流配列は、約２０ｂｐ〜約２５００ｂｐ、例えば、約５０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、又は２５００ｂｐを含み得る。一部の方法において、例示的上流又は下流配列は、約２００ｂｐ〜約２０００ｂｐ、約６００ｂｐ〜約１０００ｂｐ、又はより詳細には約７００ｂｐ〜約１０００ｂｐを有する。
【０９３４】
一部の方法において、外因性ポリヌクレオチド鋳型はマーカーを更に含み得る。かかるマーカーは標的組込みのスクリーニングを容易にし得る。好適なマーカーの例としては、制限部位、蛍光タンパク質、又は選択可能マーカーが挙げられる。本発明の外因性ポリヌクレオチド鋳型は組換え技術を用いて構築することができる（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，２００１及びＡｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６を参照）。
【０９３５】
外因性ポリヌクレオチド鋳型を組み込むことによる標的ポリヌクレオチドを改変する例示的方法では、ＣＲＩＳＰＲ複合体によってゲノム配列に二本鎖切断が導入され、外因性ポリヌクレオチド鋳型との相同組換えによってこの切断が修復されると、鋳型がゲノムに組み込まれる。二本鎖切断の存在が鋳型の組込みを促進する。
【０９３６】
他の実施形態では、この発明は、真核細胞におけるポリヌクレオチドの発現を改変する方法を提供する。本方法は、ポリヌクレオチドに結合するＣＲＩＳＰＲ複合体を使用して標的ポリヌクレオチドの発現を増加又は低下させることを含む。
【０９３７】
一部の方法において、標的ポリヌクレオチドを不活性化させることにより細胞に発現の改変を生じさせ得る。例えば、ＣＲＩＳＰＲ複合体が細胞内の標的配列に結合すると、標的ポリヌクレオチドが不活性化され、そのためその配列が転写されないか、コードされたタンパク質が産生されないか、又は配列が野生型配列のようには機能しなくなる。例えば、タンパク質又はマイクロＲＮＡをコードする配列を不活性化してタンパク質が産生されないようにし得る。
【０９３８】
一部の方法において、制御配列を不活性化して、それがもはや制御配列として機能しないようにし得る。本明細書で使用されるとき、「制御配列」は、核酸配列の転写、翻訳、又は接触可能性を実現する任意の核酸配列を指す。制御配列の例としては、プロモーター、転写ターミネーターが挙げられ、及びエンハンサーが制御配列である。不活性化された標的配列は、欠失突然変異（即ち、１つ以上のヌクレオチドの欠失）、挿入突然変異（即ち、１つ以上のヌクレオチドの挿入）、又はナンセンス突然変異（即ち、終止コドンが導入されるような単一のヌクレオチドの別のヌクレオチドとの置換）を含み得る。一部の方法において、標的配列を不活性化すると、標的配列の「ノックアウト」がもたらされる。
【０９３９】
ＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓ系の例示的使用方法
本発明は、標的細胞をインビボ、エキソビボ又はインビトロで改変するのに用いられる、天然に存在しない又はエンジニアリングされた組成物、又は前記組成物の構成成分をコードする１つ以上のポリヌクレオチド、又は前記組成物の構成成分をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含むベクター又は送達系を提供し、及び、改変後はＣＲＩＳＰＲにより改変された細胞の子孫又は細胞株が変化した表現型を保持するように細胞を変化させる方法で行われ得る。改変された細胞及び子孫は、ＣＲＩＳＰＲ系が所望の細胞型にエキソビボ又はインビボ適用された植物又は動物などの多細胞生物の一部であり得る。本ＣＲＩＳＰＲ発明は、療法的治療方法であり得る。療法的治療方法には、遺伝子又はゲノム編集、又は遺伝子療法が含まれ得る。
【０９４０】
ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系又は複合体による標的の改変
一態様において、本発明は、真核細胞内の標的ポリヌクレオチドを改変する方法を提供し、これはインビボ、エキソビボ又はインビトロであってもよい。一部の実施形態において、本方法は、ヒト又は非ヒト動物から細胞又は細胞集団を試料採取するステップ、及び１つ又は複数の細胞を改変するステップを含む。培養は任意の段階でエキソビボで行われ得る。この１つ又は複数の細胞が、更には非ヒト動物又は植物に再導入されてもよい。再導入される細胞について、細胞は幹細胞であることが特に好ましい。
【０９４１】
一部の実施形態において、本方法は、ＣＲＩＳＰＲ複合体を標的ポリヌクレオチドに結合させて前記標的ポリヌクレオチドの切断を生じさせ、それにより標的ポリヌクレオチドを改変するステップを含み、ここでＣＲＩＳＰＲ複合体は、前記標的ポリヌクレオチド内の標的配列にハイブリダイズする又はそれにハイブリダイズ可能なガイド配列と複合体を形成したＣＲＩＳＰＲ酵素を含み、前記ガイド配列はｔｒａｃｒメイト配列に連結され、次にはｔｒａｃｒメイト配列がｔｒａｃｒ配列にハイブリダイズする。
【０９４２】
一態様において、本発明は、真核細胞内のポリヌクレオチドの発現を改変する方法を提供する。一部の実施形態において、本方法は、ＣＲＩＳＰＲ複合体をポリヌクレオチドに結合させて、前記結合により前記ポリヌクレオチドの発現の増加又は減少を生じさせるステップを含み；ここでＣＲＩＳＰＲ複合体は、前記ポリヌクレオチド内の標的配列にハイブリダイズする又はそれにハイブリダイズ可能なガイド配列と複合体を形成したＣＲＩＳＰＲ酵素を含み、前記ガイド配列はｔｒａｃｒメイト配列に連結され、次にはｔｒａｃｒメイト配列がｔｒａｃｒ配列にハイブリダイズする。同様の考察及び条件が、標的ポリヌクレオチドを改変する方法にも上記のとおり適用される。実際上、これらの試料採取、培養及び再導入の選択肢は本発明の全態様に適用される。
【０９４３】
実際、本発明の任意の態様において、ＣＲＩＳＰＲ複合体は、標的配列にハイブリダイズする又はそれにハイブリダイズ可能なガイド配列と複合体を形成したＣＲＩＳＰＲ酵素を含むことができ、前記ガイド配列はｔｒａｃｒメイト配列に連結されてもよく、次にはｔｒａｃｒメイト配列がｔｒａｃｒ配列にハイブリダイズし得る。同様の考察及び条件が、標的ポリヌクレオチドを改変する方法にも上記のとおり適用される。
【０９４４】
従って本明細書に記載される天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ酵素の任意のものにおいて少なくとも１つの改変を含み、それによって酵素は、ある種の向上した能力を有する。詳細には、これらの酵素のいずれも、ガイドＲＮＡとＣＲＩＳＰＲ複合体を形成可能である。かかる複合体の形成時、ガイドＲＮＡは標的ポリヌクレオチド配列に結合可能であり、酵素は標的遺伝子座を改変可能である。加えて、ＣＲＩＳＰＲ複合体中の酵素は、非改変酵素と比較したとき１つ以上のオフターゲット遺伝子座を改変する能力が低下している。
【０９４５】
加えて、本明細書に記載される改変ＣＲＩＳＰＲ酵素（ｅｍｚｙｍｅ）には、ＣＲＩＳＰＲ複合体において非改変酵素と比較したとき１つ以上の標的遺伝子座を改変する能力が増加した酵素が包含される。かかる機能は、１つ以上のオフターゲット遺伝子座を改変する能力の低下の上述の機能と別個に提供されてもよく、又はそれと組み合わせて提供されてもよい。任意のかかる酵素が、１つ以上の会合した異種機能ドメインによって提供される任意の活性との組み合わせ、ヌクレアーゼ活性を低下させる任意の更なる突然変異など、本明細書に記載されるとおりのＣＲＩＳＰＲ酵素に対する更なる改変のいずれかと共に提供されてもよい。
【０９４６】
本発明の有利な実施形態において、非改変酵素と比較したとき１つ以上のオフターゲット遺伝子座を改変する能力の低下及び非改変酵素と比較したとき１つ以上の標的遺伝子座を改変する能力の増加を伴う改変ＣＲＩＳＰＲ酵素（ｅｍｚｙｍｅ）が提供される。酵素に対する更なる改変との組み合わせで、特異性の大幅な増強が実現し得る。例えば、かかる有利な実施形態と１つ以上の追加の突然変異の組み合わせが提供され、ここで１つ以上の追加の突然変異は１つ以上の触媒活性ドメインにある。かかる更なる触媒的突然変異は、本明細書の他の部分で詳細に記載されるとおりのニッカーゼ機能を付与し得る。かかる酵素では、酵素活性の点で特異性が改善されるため、特異性の増強が実現し得る。
【０９４７】
上記に記載したとおりのオフターゲット効果を低下させ、及び／又はオンターゲット効果を増強する改変は、ＲｕｖＣ−ＩＩＩドメインとＨＮＨドメインとの間にある正電荷領域／溝に位置するアミノ酸残基に行われ得る。上記に記載される機能的効果のいずれも、前述の溝内のアミノ酸の改変によって実現し得るが、当該の溝に隣接するか又は溝外にあるアミノ酸の改変によってもまた実現し得ることは理解されるであろう。
【０９４８】
本明細書に記載されるとおりの改変ＣＲＩＳＰＲ酵素となるようにエンジニアリングし得る更なる機能としては、以下が挙げられる。１．タンパク質三次又は二次構造に影響を及ぼすことなくＤＮＡ：タンパク質相互作用を破壊する改変ＣＲＩＳＰＲ酵素。これには、ＲＮＡ：ＤＮＡ二重鎖の任意の部分と接触する残基が含まれる。２．Ｃａｓ９がＤＮＡ結合（オン又はオフターゲット）に応答したヌクレアーゼ切断に必須のコンホメーションをとるよう担持するタンパク質間相互作用を弱める改変ＣＲＩＳＰＲ酵素。例えば：ＨＮＨドメイン（切れ易いリン酸に位置する）のヌクレアーゼコンホメーションを少し阻害するものの、なおも許容する改変。３．Ｃａｓ９がＤＮＡ結合（オン又はオフターゲット）に応答したヌクレアーゼ活性を阻害するコンホメーションをとるよう保持するタンパク質間相互作用を強める改変ＣＲＩＳＰＲ酵素。例えば：ＨＮＨドメインを切れ易いリン酸から遠ざけるコンホメーションで安定化させる改変。任意のかかる追加的な機能増強が、本明細書の他の部分で詳細に記載されるとおりのＣＲＩＳＰＲ酵素に対する任意の他の改変と組み合わせて提供されてもよい。
【０９４９】
本明細書に記載される向上した機能のいずれも、Ｃａｓ９酵素など、任意のＣＲＩＳＰＲ酵素に加えることができる。本明細書に記載されるＣａｓ９酵素は化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）及び黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）のＣａｓ９酵素に由来する。しかしながら、本明細書に記載される機能のいずれも、複数のオルソログからの断片を含むキメラ酵素を含め、他のオルソログからのＣａｓ９酵素にエンジニアリングし得ることが理解されるであろう。かかるオルソログの例については、例えば本明細書に記載されるとおりの図８及び図９を参照し得る。
【０９５０】
本発明は核酸を使用して標的ＤＮＡ配列を結合する。核酸はタンパク質と比べて作製するのがはるかに容易で安価であり、且つ相同性が求められるストレッチの長さに応じて特異性を変化させることができるため、これは有利である。例えば、複数のフィンガーを複雑に三次元配置させる必要はない。用語「ポリヌクレオチド」、「ヌクレオチド」、「ヌクレオチド配列」、「核酸」、及び「オリゴヌクレオチド」は同義的に使用される。これらの用語は、デオキシリボヌクレオチドであれ又はリボヌクレオチドであれ、任意の長さのポリマー形態のヌクレオチド、又はその類似体を指す。ポリヌクレオチドは任意の三次元構造を有することができ、既知又は未知の任意の機能を果たし得る。以下は、ポリヌクレオチドの非限定的な例である：遺伝子又は遺伝子断片のコード領域又は非コード領域、連鎖解析によって定義される複数の遺伝子座（１つの遺伝子座）、エクソン、イントロン、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、トランスファーＲＮＡ、リボソームＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、低分子ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、リボザイム、ｃＤＮＡ、組換えポリヌクレオチド、分枝状ポリヌクレオチド、プラスミド、ベクター、任意の配列の単離ＤＮＡ、任意の配列の単離ＲＮＡ、核酸プローブ、及びプライマー。この用語はまた、合成骨格を有する核酸様構造も包含し、例えば、Ｅｃｋｓｔｅｉｎ，１９９１；Ｂａｓｅｒｇａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２；Ｍｉｌｌｉｇａｎ，１９９３；国際公開第９７／０３２１１号パンフレット；国際公開第９６／３９１５４号パンフレット；Ｍａｔａ，１９９７；Ｓｔｒａｕｓｓ−Ｓｏｕｋｕｐ，１９９７；及びＳａｍｓｔａｇ，１９９６を参照のこと。ポリヌクレオチドは、１つ以上の改変ヌクレオチド、例えばメチル化ヌクレオチド及びヌクレオチド類似体を含み得る。存在する場合、ヌクレオチド構造の改変はポリマーをアセンブルする前又はその後に付与することができる。ヌクレオチドの配列は非ヌクレオチド構成成分で中断されていてもよい。ポリヌクレオチドは、重合後に、標識構成成分とのコンジュゲーションによるなどして更に改変されてもよい。本明細書で使用されるとき、用語「野生型」は、当業者によって理解される当該技術分野の用語であり、突然変異体又は変異体形態とは区別されるものとして天然に存在するとおりの、典型的な形態の生物、菌株、遺伝子、又は特徴を意味する。「野生型」はベースラインであり得る。本明細書で使用されるとき、用語「変異体」は、天然に存在するものから逸脱したパターンを有する質の呈示を意味するものと解釈されなければならない。用語「天然に存在しない」又は「エンジニアリングされた」は同義的に使用され、人間の手が加えられていることを示す。この用語は、核酸分子又はポリペプチドに言及するとき、核酸分子又はポリペプチドが、自然中ではそれと天然に結び付いている、且つ自然中に見られるとおりの少なくとも１つの他の構成成分を少なくとも実質的に含まないことを意味する「相補性」は、従来のワトソン・クリック塩基対合又は他の非従来型の対合のいずれかによって核酸が別の核酸配列と１つ又は複数の水素結合を形成する能力を指す。「��補性」は、従来のワトソン・クリック塩基対合又は他の非従来型のいずれかによって核酸が別の核酸配列と１つ又は複数の水素結合を形成する能力を指す。パーセント相補性は、核酸分子中で第２の核酸配列と水素結合を形成（例えばワトソン・クリック塩基対合）することのできる残基のパーセンテージを示す（例えば、１０個のうち５、６、７、８、９、１０個は、それぞれ、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％の相補性である）。「完全に相補的」とは、核酸配列の全ての連続する残基が第２の核酸配列中の同じ数の連続する残基と水素結合することを意味する。「実質的に相補的」は、本明細書で使用されるとき、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、５０ヌクレオチド、又はそれ以上の領域にわたって少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、又は１００％である相補性の程度を指し、又はストリンジェントな条件下でハイブリダイズする２つの核酸を指す。本明細書で使用されるとき、ハイブリダイゼーションの「ストリンジェントな条件」とは、標的配列と相補性を有する核酸が標的配列に優先的にハイブリダイズし、且つ非標的配列とは実質的にハイブリダイズしない条件を指す。ストリンジェントな条件は概して配列依存性であり、幾つもの要因に応じて異なる。一般に、配列が長いほど、配列がその標的配列に特異的にハイブリダイズする温度が高くなる。ストリンジェントな条件の非限定的な例が、Ｔｉｊｓｓｅｎ（１９９３），Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  Ｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ−Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ  Ｗｉｔｈ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｐａｒｔ  Ｉ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｃｈａｐｔｅｒ  “Ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ｏｆ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ  ｐｒｏｂｅ  ａｓｓａｙ”，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎ．Ｙ．に詳述されている。ポリヌクレオチド配列に言及する場合、相補配列又は部分的相補配列も想定される。これらは、好ましくは、高度にストリンジェントな条件下で参照配列とハイブリダイズ可能なものである。概して、ハイブリダイゼーション速度を最大にするには、比較的低いストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件（熱融点（Ｔｍ）より約２０〜２５℃低い）が選択される。Ｔｍは、特定の標的配列の５０％が規定のイオン強度及びｐＨの溶液中で完全に相補的なプローブにハイブリダイズする温度である。概して、ハイブリダイズした配列の少なくとも約８５％のヌクレオチド相補性を要求する場合、Ｔｍより約５〜１５℃低くなるよう高度にストリンジェントな洗浄条件が選択される。ハイブリダイズした配列の少なくとも約７０％のヌクレオチド相補性を要求する場合、Ｔｍより約１５〜３０℃低くなるよう中程度にストリンジェントな洗浄条件が選択される。高度に許容的な（極めて低いストリンジェンシーの）洗浄条件はＴｍより５０℃も低いものであってよく、ハイブリダイズした配列間���高レベルのミスマッチが許容される。当業者は、ハイブリダイゼーション段階及び洗浄段階における他の物理的及び化学的パラメーターもまた、標的配列とプローブ配列との間の特定の相同性レベルからの検出可能なハイブリダイゼーションシグナルの結果に影響を与えるよう変更し得ることを認識するであろう。好ましい高度にストリンジェントな条件は、５０％ホルムアミド、５×ＳＳＣ、及び１％  ＳＤＳ中４２℃でのインキュベーション、又は５×ＳＳＣ及び１％  ＳＤＳ中６５℃でのインキュベーションと、０．２×ＳＳＣ及び０．１％  ＳＤＳ中６５℃での洗浄を含む。「ハイブリダイゼーション」とは、１つ以上のポリヌクレオチドが反応することによりヌクレオチド残基の塩基間の水素結合によって安定した複合体を形成する反応を指す。水素結合は、ワトソン・クリック塩基対合、フーグステイン（Ｈｏｏｇｓｔｅｉｎ）結合によるか、又は任意の他の配列特異的様式で起こり得る。複合体には、二重鎖構造を形成する２本の鎖、多重鎖複合体を形成する３本以上の鎖、単一の自己ハイブリダイズ鎖、又はこれらの任意の組み合わせが含まれ得る。ハイブリダイゼーション反応は、ＰＣＲの開始、又は酵素によるポリヌクレオチドの切断など、より大規模なプロセスで一ステップを構成し得る。所与の配列とハイブリダイズ可能な配列は、その所与の配列の「相補体」と称される。本明細書で使用されるとき、用語「ゲノム遺伝子座（ｇｅｎｏｍｉｃ  ｌｏｃｕｓ）」又は「遺伝子座（ｌｏｃｕｓ）」（複数形ｌｏｃｉ）は、染色体上の遺伝子又はＤＮＡ配列の特定の位置である。「遺伝子」は、ポリペプチドをコードする一続きのＤＮＡ若しくはＲＮＡ、又は生物において機能的役割を果たし、従って生体における分子的遺伝単位であるＲＮＡ鎖を指す。本発明の目的上、遺伝子は、遺伝子産物の産生を調節する領域を含むと（かかる調節配列がコード配列及び／又は転写配列に隣接しているか否かに関わらず）見なし得る。従って、遺伝子には、必ずしも限定されないが、プロモーター配列、ターミネーター、リボソーム結合部位及び配列内リボソーム進入部位などの翻訳調節配列、エンハンサー、サイレンサー、インスレーター、境界エレメント、複製起点、マトリックス付着部位及び遺伝子座制御領域が含まれる。本明細書で使用されるとき、「ゲノム遺伝子座の発現」又は「遺伝子発現」は、機能的遺伝子産物の合成に遺伝子からの情報が用いられる過程である。遺伝子発現の産物は、多くの場合にタンパク質であるが、ｒＲＮＡ遺伝子又はｔＲＮＡ遺伝子などの非タンパク質コード遺伝子では、産物は機能性ＲＮＡである。遺伝子発現の過程は、あらゆる既知の生命−真核生物（多細胞生物を含む）、原核生物（細菌及び古細菌）、及びウイルスによって生存のための機能性産物の産生に用いられている。本明細書で使用されるとき、遺伝子又は核酸の「発現」には、細胞遺伝子発現のみならず、クローニング系及び任意の他のコンテクストにおける１つ又は複数の核酸の転写及び翻訳もまた包含される。本明細書で使用されるとき、「発現」はまた、ポリヌクレオチドがＤＮＡ鋳型から（ｍＲＮＡ又は他のＲＮＡ転写物などに）転写される過程及び／又は転写されたｍＲＮＡが続いてペプチド、ポリペ��チド、又はタンパク質に翻訳される過程も指す。転写物及びコードされたポリペプチドは、まとめて「遺伝子産物」と称される。ポリヌクレオチドがゲノムＤＮＡに由来する場合、発現には真核細胞におけるｍＲＮＡのスプライシングが含まれ得る。用語「ポリペプチド」、「ペプチド」及び「タンパク質」は、本明細書では、任意の長さのアミノ酸のポリマーを指して同義的に使用される。ポリマーは線状又は分枝状であってよく、それは修飾アミノ酸を含んでもよく、及びそれは非アミノ酸が割り込んでいてもよい。これらの用語はまた、改変されているアミノ酸ポリマー（例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化、又はその他任意の、標識成分とのコンジュゲーションなどの操作）も包含する。本明細書で使用されるとき、用語「アミノ酸」には、グリシン及びＤ又はＬの両方の光学異性体、及びアミノ酸類似体及びペプチド模倣体を含め、天然及び／又は非天然又は合成のアミノ酸が含まれる。本明細書で使用されるとき、用語「ドメイン」又は「タンパク質ドメイン」は、タンパク質配列のうち残りのタンパク質鎖と独立に存在し及び機能し得る一部分を指す。本発明の態様に記載されるとおり、配列同一性は配列相同性と関係する。相同性比較は目測で行われてもよく、又はより通例では、容易に利用可能な配列比較プログラムの助けを借りて行われてもよい。これらの市販のコンピュータプログラムは、２つ以上の配列間のパーセント（％）相同性を計算することができ、また２つ以上のアミノ酸配列又は核酸配列が共有する配列同一性も計算することができる。一部の好ましい実施形態では、本明細書に記載されるｄＴＡＬＥのキャッピング領域は、本明細書に提供されるキャッピング領域アミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるか、又は同一性を共有する配列を有する。配列相同性は、当該技術分野において公知の幾つものコンピュータプログラムのいずれか、例えばＢＬＡＳＴ又はＦＡＳＴＡなどによって求めることができる。かかるアラインメントの実施に好適なコンピュータプログラムは、ＧＣＧ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｂｅｓｔｆｉｔパッケージ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，Ｕ．Ｓ．Ａ；Ｄｅｖｅｒｅｕｘ  ｅｔ  ａｌ．，１９８４，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １２
：３８７）である。配列の比較を行うことができる他のソフトウェアの例としては、限定はされないが、ＢＬＡＳＴパッケージ（Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９  前掲−Ｃｈａｐｔｅｒ  １８を参照）、ＦＡＳＴＡ（Ａｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，４０３−４１０）、及び比較ツールのＧＥＮＥＷＯＲＫＳスイートが挙げられる。ＢＬＡＳＴ及びＦＡＳＴＡは、いずれもオフライン及びオンライン検索が利用可能である（Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９  前掲，７−５８〜７−６０頁を参照）。しかしながら、ＧＣＧ  Ｂｅｓｔｆｉｔプログラムを使用することが好ましい。パーセンテージ（％）配列相同性は連続配列に関して計算されてもよく、即ち、一方の配列を他方の配列とアラインメントして、一方の配列の各アミノ酸又はヌクレオチドが他方の配列の対応するアミノ酸又はヌクレオチドと１残基ずつ直接比較される。これは「ギャップなし」アラインメントと呼ばれる。かかるギャップなしアラインメントは比較的少数の残基にのみ行われる。これは極めて単純で一貫した方法であるが、例えば、本来は同一の配列ペアにおいて、一つの挿入又は欠失があるために以降のアミノ酸残基がアラインメントから外れる点を考慮に入れることができず、従って大域的アラインメントを行うと潜在的に％相同性が大きく低下し得る。結果的に、ほとんどの配列比較法は、全体的な相同性又は同一性スコアに過度のペナルティーを与えることなく、可能性のある挿入又は欠失を考慮に入れる最適アラインメントを生成するように設計される。これは、局所的な相同性又は同一性を最大化しようと配列アラインメントに「ギャップ」を挿入することによって達成される。しかしながら、これらの複雑性の高い方法は、アラインメント内に出現する各ギャップに「ギャップペナルティー」を割り当てるため、同数の同一アミノ酸について、ギャップが可能な限り少ない配列アラインメント（２つの比較される配列間の高い関連性を反映する）の方が、ギャップの多い配列よりも高いスコアを達成し得る。典型的には、あるギャップの存在に比較的高いコストを課し、且つそのギャップにおけるそれぞれの後続残基のペナルティーを小さくする「アフィニティギャップコスト（Ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｇａｐ  ｃｏｓｔｓ）」が用いられる。これが、最も一般的に用いられているギャップスコアリングシステムである。高いギャップペナルティーは、当然ながらギャップがより少ない最適化されたアラインメントを生成し得る。多くのアラインメントプログラムで、ギャップペナルティーを変更することが可能である。しかしながら、配列比較にかかるソフトウェアを使用する場合、デフォルト値を使用することが好ましい。例えば、ＧＣＧ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｂｅｓｔｆｉｔパッケージを使用する場合、アミノ酸配列のデフォルトのギャップペナルティーは、ギャップが−１２で各伸長が−４である。従って、最大％相同性の計算には、初めにギャップペナルティーを考慮して最適アラインメントを生成する必要がある。かかるアラインメントの実行に好適なコンピュータプログラムは、ＧＣＧ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｂｅｓｔｆｉｔパッケージ（Ｄｅｖｅｒｅｕｘ  ｅｔ  ａｌ．，１９８４  Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １２  ｐ３８７）である。配列の比較を行うことができる他のソフトウェアの例としては、限定はされないが、ＢＬＡＳＴパッケージ（Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９  Ｓｈｏｒｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，４ｔｈ  Ｅｄ．−Ｃｈａｐｔｅｒ  １８を参照）、ＦＡＳＴＡ（Ａｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０  Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４０３−４１０）、及び比較ツールのＧＥＮＥＷＯＲＫＳスイートが挙げられる。ＢＬＡＳＴ及びＦＡＳＴＡは、いずれもオフライン及びオンライン検索が利用可能である（Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｓｈｏｒｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，７−５８〜７−６０頁を参照）。しかしながら、一部の適用には、ＧＣＧ  Ｂｅｓｔｆｉｔプログラムを使用することが好ましい。ＢＬＡＳＴ  ２  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓと呼ばれる新規ツールもまた、タンパク質及びヌクレオチド配列の比較に利用可能である（ＦＥＭＳ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｌｅｔｔ．１９９９  １７４（２）：２４７−５０；ＦＥＭＳ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｌｅｔｔ．１９９９  １７７（１）：１８７−８及び米国国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｆｏｒ  Ｈｅａｌｔｈ）のウェブサイトにある国立バイオテクノロジー情報センター（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）のウェブサイトを参照）。最終的な％相同性は同一性の点で計測され得るが、アラインメント過程それ自体は、典型的にはオール・オア・ナッシングのペア比較に基づくわけではない。代わりに、化学的類似性又は進化距離に基づき各ペアワイズ比較にスコアを割り当てるスケーリング型類似性スコア行列が概して用いられる。一般的に用いられるかかる行列の例は、ＢＬＯＳＵＭ６２行列−ＢＬＡＳＴプログラムスイートのデフォルト行列−である。ＧＣＧ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎプログラムは、概して公式のデフォルト値か、又は供給がある場合にはカスタムの記号比較テーブルかのいずれかを使用する（更なる詳細についてはユーザマニュアルを参照）。適用によっては、ＧＣＧパッケージについて公式のデフォルト値を使用し、又は他のソフトウェアの場合、ＢＬＯＳＵＭ６２などのデフォルト行列を使用することが好ましい。或いは、パーセンテージ相同性は、ＣＬＵＳＴＡＬ（Ｈｉｇｇｉｎｓ  ＤＧ  ＆  Ｓｈａｒｐ  ＰＭ（１９８８），Ｇｅｎｅ  ７３（１），２３７−２４４）と同様のアルゴリズムに基づくＤＮＡＳＩＳ（商標）（Ｈｉｔａｃｈｉ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）の多重アラインメント機能を用いて計算してもよい。ソフトウェアが最適アラインメントを生成すると、％相同性、好ましくは％配列同一性を計算することが可能になる。ソフトウェアは、典型的には配列比較の一部としてこれを行い、数値的な結果を出す。配列はまた、サイレントな変化を生じて機能的に等価な物質をもたらすようなアミノ酸残基の欠失、挿入又は置換も有し得る。アミノ酸特性（残基の極性、電荷、溶解度、疎水性、親水性、及び／又は両親媒性の性質など）の類似性に基づき計画的なアミノ酸置換が作製されてもよく、従ってアミノ酸を機能的なグループにまとめることが有用である。アミノ酸は、その側鎖の特性のみに基づきまとめてもよい。しかしながら、突然変異データも同様に含めることが更に有用である。このように得られた一組のアミノ酸は、構造上の理由から保存されているものと思われる。これらの組はベン図の形式で記述することができる（Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ  Ｃ．Ｄ．ａｎｄ  Ｂａｒｔｏｎ  Ｇ．Ｊ．（１９９３）「タンパク質配列アラインメント：残基保存の階層分析戦略（Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ａｌｉｇｎｍｅｎｔｓ：ａ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｈｉｅｒａｒｃｈｉｃａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｒｅｓｉｄｕｅ  ｃｏｎｓｅｒｖａｔｉｏｎ）」Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．９：７４５−７５６）（Ｔａｙｌｏｒ  Ｗ．Ｒ．（１９８６）「アミノ酸保存の分類（Ｔｈｅ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｃｏｎｓｅｒｖａｔｉｏｎ）」Ｊ．Ｔｈｅｏｒ．Ｂｉｏｌ．１１９；２０５−２１８）。保存的置換は、例えば、一般に認められているベン図によるアミノ酸分類を記載する下記の表に従い作製し得る。
【０９５１】
【表５】
2019022512.tif 000007
【０９５２】
本発明の実施形態は、起こり得る相同置換（置換（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）及び置換（ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ）は両方ともに、本明細書では既存のアミノ酸残基又はヌクレオチドと代替の残基又はヌクレオチドとの相互交換を意味して用いられる）、即ち、アミノ酸の場合に塩基性同士、酸性同士、極性同士等、同種のもの同士の置換を含み得る配列（ポリヌクレオチド又はポリペプチドの両方）を含む。非相同置換、即ち、あるクラスから別のクラスの残基への置換、或いは、オルニチン（以下、Ｚと称する）、ジアミノ酪酸オルニチン（以下、Ｂと称する）、ノルロイシンオルニチン（以下、Ｏと称する）、ピリイルアラニン、チエニルアラニン、ナフチルアラニン及びフェニルグリシンなどの非天然アミノ酸の取り込みが関わる置換もまた起こり得る。変異体アミノ酸配列は、グリシン又はβ−アラニン残基などのアミノ酸スペーサーに加え、メチル基、エチル基又はプロピル基などのアルキル基を含む配列の任意の２つのアミノ酸残基の間に挿入され得る好適なスペーサー基を含み得る。更に別の形態（これにはペプトイド形態の１つ以上のアミノ酸残基の存在が関わる）については、当業者は十分に理解し得る。誤解を避けるため、「ペプトイド形態」は、α−炭素置換基がα−炭素上ではなく、むしろ残基の窒素原子上にある変異体アミノ酸残基を指して使用される。ペプトイド形態のペプチドの調製方法は当該技術分野において公知である（例えばＳｉｍｏｎ  ＲＪ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ（１９９２）８９（２０），９３６７−９３７１及びＨｏｒｗｅｌｌ  ＤＣ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．（１９９５）１３（４），１３２−１３４）。
【０９５３】
相同性モデリング：他のＣａｓ９オルソログにおける対応する残基は、Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２（Ｎａｔｕｒｅ；４９０（７４２１）：５５６−６０）及びＣｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５（ＰＬｏＳ  Ｃｏｍｐｕｔ  Ｂｉｏｌ；１１（５）：ｅ１００４２４８）の方法−ドメイン−モチーフ界面によって媒介される相互作用を予測する計算的タンパク質間相互作用（ＰＰＩ）方法によって同定することができる。構造に基づくＰＰＩ予測方法であるＰｒｅＰＰＩ（予測ＰＰＩ）は、ベイズ統計学の枠組みを用いて構造的エビデンスを非構造的エビデンスと組み合わせる。この方法は、クエリタンパク質のペアをとり、構造アラインメントを用いることにより、それらの実験的に決定された構造又は相同性モデルのいずれかに対応する構造表現を同定することを含む。構造アラインメントは、更に、大域的及び局所的幾何学関係を考慮することによって近く及び遠くの両方の隣接構造を同定するのに用いられる。構造表現の２つの隣接構造がタンパク質データバンクに報告されている複合体を形成する場合は常に、これが、これらの２つのクエリタンパク質間の相互作用をモデル化するための鋳型を定義付ける。複合体のモデルは、鋳型内の対応する隣接構造上の代表的な構造を重ね合わせることにより作成される。この手法は、Ｄｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３（Ｐｒｏｔ  Ｓｃｉ；２２：３５９−６６）にある。
【０９５４】
本発明の目的上、増幅は、妥当なフィデリティで標的配列を複製する能力を有するプライマー及びポリメラーゼを用いる任意の方法を意味する。増幅は、天然又は組換えＤＮＡポリメラーゼ、例えば、ＴａｑＧｏｌｄ（商標）、Ｔ７  ＤＮＡポリメラーゼ、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＤＮＡポリメラーゼのクレノウ断片、及び逆転写酵素によって行われ得る。好ましい増幅方法はＰＣＲである。
【０９５５】
特定の態様において、本発明はベクターに関する。本明細書で使用されるとき、「ベクター」は、ある実体を一つの環境から別の環境に移すことを可能にする又は促進するツールである。これは、別のＤＮＡセグメントが挿入されて挿入セグメントの複製をもたらし得るレプリコン、例えば、プラスミド、ファージ、又はコスミドである。概して、ベクターは適切な制御エレメントと会合しているとき複製能を有する。一般に、用語「ベクター」は、それに連結されている別の核酸を輸送することが可能な核酸分子を指す。ベクターとしては、限定はされないが、一本鎖、二本鎖、又は部分的二本鎖の核酸分子；１つ以上の遊離末端を含む、遊離末端のない（例えば環状の）核酸分子；ＤＮＡ、ＲＮＡ、又は両方を含む核酸分子；及び当該技術分野において公知の他の種類のポリヌクレオチドが挙げられる。ある種のベクターは「プラスミド」であり、これは、標準的な分子クローニング技術によるなどして追加のＤＮＡセグメントを挿入することのできる環状二本鎖ＤＮＡループを指す。別の種類のベクターはウイルスベクターであり、ここでベクターには、ウイルス（例えば、レトロウイルス、複製欠損レトロウイルス、アデノウイルス、複製欠損アデノウイルス、及びアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ））へのパッケージングのためのウイルス由来ＤＮＡ又はＲＮＡ配列が存在する。ウイルスベクターはまた、宿主細胞へのトランスフェクションのためのウイルスによって担持されるポリヌクレオチドも含む。特定のベクターは、それが導入される宿主細胞での自己複製能を有する（例えば、細菌性複製起点を有する細菌ベクター及びエピソーム哺乳類ベクター）。他のベクター（例えば非エピソーム哺乳類ベクター）は宿主細胞への導入時に宿主細胞のゲノムに組み込まれ、それにより宿主ゲノムと共に複製される。更に、特定のベクターは、それが作動可能に連結された遺伝子の発現を導くことが可能である。かかるベクターは、本明細書では「発現ベクター」と称される。組換えＤＮＡ技法において有用な一般的な発現ベクターは、プラスミドの形態であることが多い。
【０９５６】
組換え発現ベクターは、宿主細胞における核酸の発現に好適な形態の本発明の核酸を含むことができ、これはつまり、組換え発現ベクターが、発現させる核酸配列に作動可能に連結された１つ以上の調節エレメント（これは、発現に用いられる宿主細胞に基づき選択されてもよい）を含むことを意味する。組換え発現ベクターの範囲内において、「作動可能に連結された」は、ヌクレオチド配列の（例えば、インビトロ転写／翻訳系における、又はベクターが宿主細胞に導入される場合に宿主細胞における）発現が可能となる形で目的のヌクレオチド配列が１つ又は複数の調節エレメントに連結されていることを意味するように意図される。組換え及びクローニング方法に関しては、２００４年９月２日に米国特許出願公開第２００４−０１７１１５６  Ａ１号明細書として公開された米国特許出願第１０／８１５，７３０号明細書（この内容は、本明細書において全体として参照により援用される）が挙げられる。
【０９５７】
本発明の態様は、キメラＲＮＡ及び改変若しくは突然変異ＣＲＩＳＰＲ酵素（例えばＣａｓ９）用のバイシストロニックベクターに関する。キメラＲＮＡ及び改変若しくは突然変異ＣＲＩＳＰＲ酵素用のバイシストロニック発現ベクターが好ましい。概して、及び特に、この実施形態において改変又は突然変異ＣＲＩＳＰＲ酵素は好ましくはＣＢｈプロモーターによってドライブされる。キメラＲＮＡは、好ましくはＵ６プロモーターなどのＰｏｌ  ＩＩＩプロモーターによってドライブされ得る。理想的にはこの２つが組み合わされる。キメラガイドＲＮＡは、典型的には２０ｂｐのガイド配列（Ｎ）からなり、これがｔｒａｃｒ配列（下部鎖の１つ目の「Ｕ」から転写物の末端まで延在する）につなぎ合わされ得る。ｔｒａｃｒ配列は、指示されるとおりの種々の位置でトランケートされ得る。ガイド配列とｔｒａｃｒ配列とはｔｒａｃｒメイト配列に隔てられ、ｔｒａｃｒメイト配列はＧＵＵＵＵＡＧＡＧＣＵＡであってもよい。この後に、示されるとおりのループ配列ＧＡＡＡが続き得る。これらは両方とも好ましい例である。本出願人らは、ＳＵＲＶＥＹＯＲアッセイによりヒトＥＭＸ１及びＰＶＡＬＢ遺伝子座におけるＣａｓ９媒介性インデルを実証している。ｃｈｉＲＮＡは、その「＋ｎ」記号で示され、ｃｒＲＮＡは、ガイド配列及びｔｒａｃｒ配列が別個の転写物として発現するハイブリッドＲＮＡを指す。本出願全体を通じて、キメラＲＮＡはシングルガイド、又は合成ガイドＲＮＡ（ｓｇＲＮＡ）とも称され得る。ループは好ましくはＧＡＡＡであるが、この配列に限定されるものではなく、又は実際には、４ｂｐ長であることのみに限定されるものではない。実際には、ヘアピン構造における使用に好ましいループ形成配列は４ヌクレオチド長であり、最も好ましくは配列ＧＡＡＡを有する。しかしながら、代替的な配列であってよいとおり、より長い又は短いループ配列が使用され得る。配列は好ましくはヌクレオチドトリプレット（例えばＡＡＡ）、及び更なるヌクレオチド（例えばＣ又はＧ）を含む。ループ形成配列の例にはＣＡＡＡ及びＡＡＡＧが含まれる。本明細書に開示される任意の方法の実施においては、限定なしに、マイクロインジェクション、電気穿孔、ソノポレーション、微粒子銃、リン酸カルシウム媒介性トランスフェクション、カチオン性トランスフェクション、リポソームトランスフェクション、デンドリマートランスフェクション、熱ショックトランスフェクション、ヌクレオフェクショントランスフェクション、マグネトフェクション、リポフェクション、インペイルフェクション（ｉｍｐａｌｅｆｅｃｔｉｏｎ）、光学的トランスフェクション、専売薬剤により増強される核酸取り込み、及びリポソーム、免疫リポソーム、ビロソーム、又は人工ビリオンを介した送達を含めた当該技術分野で公知の１つ以上の方法によって細胞又は胚に好適なベクターを導入することができる。一部の方法において、ベクターはマイクロインジェクションによって胚に導入される。１つ又は複数のベクターが胚の核又は細胞質に微量注入され得る。一部の方法において、１つ又は複数のベクターはヌクレオフェクションによって細胞に導入され得る。
【０９５８】
用語「調節エレメント」には、プロモーター、エンハンサー、内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）、及び他の発現制御エレメント（例えば、ポリアデニル化シグナル及びポリＵ配列などの転写終結シグナル）が含まれることが意図される。かかる調節エレメントについては、例えば、Ｇｏｅｄｄｅｌ，ＧＥＮＥ  ＥＸＰＲＥＳＳＩＯＮ  ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ：ＭＥＴＨＯＤＳ  ＩＮ  ＥＮＺＹＭＯＬＯＧＹ  １８５，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．（１９９０）にある。調節エレメントには、多くの種類の宿主細胞においてヌクレオチド配列の構成的発現を導くもの及び特定の宿主細胞においてのみヌクレオチド配列の発現を導くもの（例えば、組織特異的調節配列）が含まれる。組織特異的プロモーターは、主として、所望の目的組織、例えば、筋肉、ニューロン、骨、皮膚、血液、特定の臓器（例えば、肝臓、膵臓）、又は特定の細胞型（例えば、リンパ球）において発現を導き得る。調節エレメントはまた、細胞周期依存的又は発生段階依存的様式など、時間依存的様式で発現を導いてもよく、この発現もまた組織又は細胞型特異的であることも又はそうでないこともある。一部の実施形態において、ベクターは、１つ以上のｐｏｌ  ＩＩＩプロモーター（例えば、１、２、３、４、５個、又はそれより多いｐｏｌ  ＩＩＩプロモーター）、１つ以上のｐｏｌ  ＩＩプロモーター（例えば、１、２、３、４、５個、又はそれより多いｐｏｌ  ＩＩプロモーター）、１つ以上のｐｏｌ  Ｉプロモーター（例えば、１、２、３、４、５個、又はそれより多いｐｏｌ  Ｉプロモーター）、又はこれらの組み合わせを含む。ｐｏｌ  ＩＩＩプロモーターの例としては、限定はされないが、Ｕ６及びＨ１プロモーターが挙げられる。ｐｏｌ  ＩＩプロモーターの例としては、限定はされないが、レトロウイルスラウス肉腫ウイルス（ＲＳＶ）ＬＴＲプロモーター（任意選択でＲＳＶエンハンサーと共に）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモーター（任意選択でＣＭＶエンハンサーと共に）［例えば、Ｂｏｓｈａｒｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｅｌｌ，４１：５２１−５３０（１９８５）を参照］、ＳＶ４０プロモーター、ジヒドロ葉酸レダクターゼプロモーター、β−アクチンプロモーター、ホスホグリセロールキナーゼ（ＰＧＫ）プロモーター、及びＥＦ１αプロモーターが挙げられる。また、用語「調節エレメント」には、ＷＰＲＥなどのエンハンサーエレメント；ＣＭＶエンハンサー；ＨＴＬＶ−ＩのＬＴＲにおけるＲ−Ｕ５’セグメント（Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，Ｖｏｌ．８（１），ｐ．４６６−４７２，１９８８）；ＳＶ４０エンハンサー；及びウサギβ−グロビンのエクソン２と３との間のイントロン配列（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．，Ｖｏｌ．７８（３），ｐ．１５２７−３１，１９８１）も包含される。当業者によれば、発現ベクターの設計が、形質転換する宿主細胞の選択、所望の発現レベルなどの要因に依存し得ることが理解されるであろう。ベクターは宿主細胞に導入することができ、それにより、本明細書に記載されるとおりの核酸によってコードされる転写物、タンパク質、又はペプチドが、融合タンパク質又はペプチド（例えば、クラスター化した��則的な間隔の短いパリンドローム反復（ＣＲＩＳＰＲ）転写物、タンパク質、酵素、それらの突然変異型、それらの融合タンパク質等）を含め、産生され得る。調節配列に関しては、米国特許出願第１０／４９１，０２６号明細書（その内容は全体として参照により本明細書に援用される）が挙げられる。プロモーターに関しては、国際公開第２０１１／０２８９２９号パンフレット及び米国特許出願第１２／５１１，９４０号明細書（その内容は全体として参照により本明細書に援用される）が挙げられる。
【０９５９】
ベクターは、原核細胞又は真核細胞でのＣＲＩＳＰＲ転写物（例えば、核酸転写物、タンパク質、又は酵素）の発現用に設計することができる。例えば、ＣＲＩＳＰＲ転写物は、細菌細胞、例えば、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、昆虫細胞（バキュロウイルス発現ベクターを使用）、酵母細胞、又は哺乳類細胞で発現させることができる。好適な宿主細胞については、Ｇｏｅｄｄｅｌ，ＧＥＮＥ  ＥＸＰＲＥＳＳＩＯＮ  ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ：ＭＥＴＨＯＤＳ  ＩＮ  ＥＮＺＹＭＯＬＯＧＹ  １８５，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．（１９９０）に詳しく考察されている。或いは、組換え発現ベクターは、例えば、Ｔ７プロモーター調節配列及びＴ７ポリメラーゼを用いてインビトロで転写及び翻訳されてもよい。
【０９６０】
ベクターは、原核生物又は原核細胞に導入して増殖させてもよい。一部の実施形態において、真核細胞に導入するベクターのコピーを増幅させるため、又は真核細胞に導入するベクターの産生における中間ベクターとして（例えば、ウイルスベクターパッケージング系の一部としてプラスミドを増幅する）、原核生物が使用される。一部の実施形態において、原核生物を用いてベクターのコピーを増幅し、１つ以上の核酸を発現させて、それにより例えば宿主細胞又は宿主生物に送達するための１つ以上のタンパク質の供給源を提供する。原核生物でのタンパク質の発現は、多くの場合に、融合タンパク質又は非融合タンパク質のいずれかの発現を導く構成的プロモーター又は誘導プロモーターを含むベクターを用いて大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）で行われる。融合ベクターが、そこでコードされるタンパク質、例えば組換えタンパク質のアミノ末端に幾つものアミノ酸を付加する。かかる融合ベクターは、（ｉ）組換えタンパク質の発現の増加；（ｉｉ）組換えタンパク質の溶解度の増加；及び（ｉｉｉ）アフィニティー精製でリガンドとして作用することによる組換えタンパク質の精製の促進など、１つ以上の目的を果たし得る。多くの場合に、融合発現ベクターでは、融合タンパク質の精製後に組換えタンパク質を融合部分と分離することができるように、融合部分と組換えタンパク質との接合部にタンパク質分解切断部位が導入される。かかる酵素及びそのコグネイト認識配列には、第Ｘａ因子、トロンビン、及びエンテロキナーゼが含まれる。融合発現ベクターの例としては、ｐＧＥＸ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｉｎｃ；Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎ，１９８８．Ｇｅｎｅ  ６７：３１−４０）、ｐＭＡＬ（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂｓ，Ｂｅｖｅｒｌｙ，Ｍａｓｓ．）、及びｐＲＩＴ５（Ｐｈａｒｍａｃｉａ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，Ｎ．Ｊ．）が挙げられ、これらはそれぞれ、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、マルトースＥ結合タンパク質、又はプロテインＡを標的組換えタンパク質に融合させる。好適な誘導性非融合大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）発現ベクターの例としては、ｐＴｒｃ（Ａｍｒａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，（１９８８）Ｇｅｎｅ  ６９：３０１−３１５）及びｐＥＴ  １１ｄ（Ｓｔｕｄｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＧＥＮＥ  ＥＸＰＲＥＳＳＩＯＮ  ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ：ＭＥＴＨＯＤＳ  ＩＮ  ＥＮＺＹＭＯＬＯＧＹ  １８５，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．（１９９０）６０−８９）が挙げられる。一部の実施形態において、ベクターは酵母発現ベクターである。酵母サッカロミセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｉｖｉｓａｅ）における発現用のベクターの例としては、ｐＹｅｐＳｅｃ１（Ｂａｌｄａｒｉ，ｅｔ  ａｌ．，１９８７．ＥＭＢＯ  Ｊ．６：２２９−２３４）、ｐＭＦａ（Ｋｕｉｊａｎ  ａｎｄ  Ｈｅｒｓｋｏｗｉｔｚ，１９８２．Ｃｅｌｌ  ３０：９３３−９４３）、ｐＪＲＹ８８（Ｓｃｈｕｌｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，１９８７．Ｇｅｎｅ  ５４：１１３−１２３）、ｐＹＥＳ２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．）、及びｐｉ��Ｚ（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．）が挙げられる。一部の実施形態において、ベクターは、バキュロウイルス発現ベクターを用いて昆虫細胞でのタンパク質発現をドライブする。培養昆虫細胞（例えば、ＳＦ９細胞）でのタンパク質の発現に利用可能なバキュロウイルスベクターとしては、ｐＡｃシリーズ（Ｓｍｉｔｈ，ｅｔ  ａｌ．，１９８３．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．３：２１５６−２１６５）及びｐＶＬシリーズ（Ｌｕｃｋｌｏｗ  ａｎｄ  Ｓｕｍｍｅｒｓ，１９８９．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  １７０：３１−３９）が挙げられる。
【０９６１】
一部の実施形態において、ベクターは、哺乳類発現ベクターを用いて哺乳類細胞での１つ以上の配列の発現をドライブする能力を有する。哺乳類発現ベクターの例としては、ｐＣＤＭ８（Ｓｅｅｄ，１９８７．Ｎａｔｕｒｅ  ３２９：８４０）及びｐＭＴ２ＰＣ（Ｋａｕｆｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．，１９８７．ＥＭＢＯ  Ｊ．６：１８７−１９５）が挙げられる。哺乳類細胞で使用される場合、発現ベクターの制御機能は、典型的には１つ以上の調節エレメントによって提供される。例えば、一般的に用いられるプロモーターは、ポリオーマ、アデノウイルス２、サイトメガロウイルス、シミアンウイルス４０、及び本明細書に開示される及び当該技術分野において公知の他のウイルスに由来する。原核細胞及び真核細胞の両方に好適な他の発現系については、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ｅｔ  ａｌ．，ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＣＬＯＮＩＮＧ：Ａ  ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ  ＭＡＮＵＡＬ．２ｎｄ  ｅｄ．，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８９のＣｈａｐｔｅｒｓ  １６及び１７を参照のこと。
【０９６２】
一部の実施形態において、組換え哺乳類発現ベクターは、特定の細胞型で優先的に核酸の発現を導くことが可能である（例えば、組織特異的調節エレメントが核酸の発現に使用される）。組織特異的調節エレメントは当該技術分野において公知である。好適な組織特異的プロモーターの非限定的な例としては、アルブミンプロモーター（肝臓特異的；Ｐｉｎｋｅｒｔ，ｅｔ  ａｌ．，１９８７．Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１：２６８−２７７）、リンパ系特異的プロモーター（Ｃａｌａｍｅ  ａｎｄ  Ｅａｔｏｎ，１９８８．Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４３：２３５−２７５）、詳細にはＴ細胞受容体（Ｗｉｎｏｔｏ  ａｎｄ  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，１９８９．ＥＭＢＯ  Ｊ．８：７２９−７３３）及び免疫グロブリン（Ｂａｎｅｉｊｉ，ｅｔ  ａｌ．，１９８３．Ｃｅｌｌ  ３３：７２９−７４０；Ｑｕｅｅｎ  ａｎｄ  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，１９８３．Ｃｅｌｌ  ３３：７４１−７４８）のプロモーター、ニューロン特異的プロモーター（例えば、ニューロフィラメントプロモーター；Ｂｙｒｎｅ  ａｎｄ  Ｒｕｄｄｌｅ，１９８９．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６：５４７３−５４７７）、膵臓特異的プロモーター（Ｅｄｌｕｎｄ，ｅｔ  ａｌ．，１９８５．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３０：９１２−９１６）、及び乳腺特異的プロモーター（例えば、乳清プロモーター；米国特許第４，８７３，３１６号明細書、及び欧州特許出願公開第２６４，１６６号明細書）が挙げられる。発生的に調節されるプロモーター、例えば、マウスｈｏｘプロモーター（Ｋｅｓｓｅｌ  ａｎｄ  Ｇｒｕｓｓ，１９９０．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：３７４−３７９）及びαフェトプロテインプロモーター（Ｃａｍｐｅｓ  ａｎｄ  Ｔｉｌｇｈｍａｎ，１９８９．Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．３：５３７−５４６）もまた包含される。これらの原核生物及び真核生物ベクターに関しては、米国特許第６，７５０，０５９号明細書（その内容は全体として参照により本明細書に援用される）が挙げられる。本発明の他の実施形態はウイルスベクターの使用に関してもよく、それについては米国特許出願第１３／０９２，０８５号明細書（その内容は全体として参照により本明細書に援用される）が挙げられる。組織特異的調節エレメントは当該技術分野において公知であり、この点で、米国特許第７，７７６，３２１号明細書（その内容は全体として参照により本明細書に援用される）が挙げられる。一部の実施形態において、ＣＲＩＳＰＲ系の１つ以上のエレメントの発現をドライブするため、ＣＲＩＳＰＲ系の１つ以上のエレメントに調節エレメントが作動可能に連結される。一般に、ＳＰＩＤＲ（ＳＰａｃｅｒ  Ｉｎｔｅｒｓｐｅｒｓｅｄ  Ｄｉｒｅｃｔ  Ｒｅｐｅａｔ、スペーサー散在型ダイレクトリピート）としても知られるＣＲＩＳＰＲ（クラスター化した規則的な間隔の短いパリンドローム反復）は、通常特定の細菌種に特異的なＤＮＡ遺伝子座のファミリーを構成する。ＣＲＩＳＰＲ遺伝子座は、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）（Ｉｓｈｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．，１６９：５４２９−５４３３［１９８７］；及びＮａｋａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．，１７１：３５５３−３５５６  ［１９８９］）に認めら��た特徴的なクラスの散在型短鎖配列リピート（ＳＳＲ）、及び関連遺伝子を含む。同様の散在型ＳＳＲが、ハロフェラックス・メディテラネイ（Ｈａｌｏｆｅｒａｘ  ｍｅｄｉｔｅｒｒａｎｅｉ）、化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、アナベナ属（Ａｎａｂａｅｎａ）、及び結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）において同定されている（Ｇｒｏｅｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．，１０：１０５７−１０６５［１９９３］；Ｈｏｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｍｅｒｇ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．，５：２５４−２６３［１９９９］；Ｍａｓｅｐｏｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １３０７：２６−３０［１９９６］；及びＭｏｊｉｃａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．，１７：８５−９３［１９９５］を参照）。ＣＲＩＳＰＲ遺伝子座は、典型的にはリピートの構造が他のＳＳＲと異なり、短い規則的な間隔のリピート（ＳＲＳＲ）と呼ばれている（Ｊａｎｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＯＭＩＣＳ  Ｊ．Ｉｎｔｅｇ．Ｂｉｏｌ．，６：２３−３３［２００２］；及びＭｏｊｉｃａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．，３６：２４４−２４６［２０００］）。一般に、このリピートは、実質的に一定長さのユニークな介在配列によって規則的な間隔が置かれたクラスター内に存在する短いエレメントである（Ｍｏｊｉｃａ  ｅｔ  ａｌ．，［２０００］、前掲）。リピート配列は株間で高度に保存されているが、散在するリピートの数及びスペーサー領域の配列は、典型的には株毎に異なる（ｖａｎ  Ｅｍｂｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．，１８２：２３９３−２４０１［２０００］）。ＣＲＩＳＰＲ遺伝子座は、限定はされないが、アエロピルム属（Ａｅｒｏｐｙｒｕｍ）、ピロバキュラム属（Ｐｙｒｏｂａｃｕｌｕｍ）、スルホロブス属（Ｓｕｌｆｏｌｏｂｕｓ）、アーケオグロブス属（Ａｒｃｈａｅｏｇｌｏｂｕｓ）、ハロアーキュラ属（Ｈａｌｏｃａｒｃｕｌａ）、メタノバクテリウム属（Ｍｅｔｈａｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、メタノコッカス属（Ｍｅｔｈａｎｏｃｏｃｃｕｓ）、メタノサルシナ属（Ｍｅｔｈａｎｏｓａｒｃｉｎａ）、メタノピュルス属（Ｍｅｔｈａｎｏナシ属（Ｐｙｒｕｓ））、パイロコッカス属（Ｐｙｒｏｃｏｃｃｕｓ）、ピクロフィルス属（Ｐｉｃｒｏｐｈｉｌｕｓ）、サーモプラズマ属（Ｔｈｅｒｍｏｐｌａｓｍａ）、コリネバクテリウム属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、マイコバクテリウム属（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ストレプトミセス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）、アクウィフェクス属（Ａｑｕｉｆｅｘ）、ポルフィロモナス属（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ）、クロロビウム属（Ｃｈｌｏｒｏｂｉｕｍ）、サーマス属（Ｔｈｅｒｍｕｓ）、バチルス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）、リステリア属（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）、スタフィロコッカス属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、クロストリジウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）、サーモアナエロバクター属（Ｔｈｅｒｍｏａｎａｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、マイコプラズマ属（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）、フゾバクテリウム属（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、アゾアルカス属（Ａｚａｒｃｕｓ）、クロモバクテリウム属（Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ナイセリア属（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）、ニトロソモナス属（Ｎｉｔｒｏｓｏｍｏｎａｓ）、デスルホビブリオ属（Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ）、ジオバクター属（Ｇｅｏｂａｃｔｅｒ）、ミキソコッカス属（Ｍｙｘｏｃｏｃｃｕｓ）、カンピロバクター属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）、ウォリネラ属（Ｗｏｌｉｎｅｌｌａ）、アシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、エルウィニア属（Ｅｒｗｉｎｉａ）、大腸菌属（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、レジオネラ属（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）、メチロコッカス属（Ｍｅｔｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、パスツレラ属（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ）、フォトバクテリウム属（Ｐｈｏｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、ザントモナス属（Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｓ）、エルシニア属（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）、トレポネーマ属（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ）、及びサーモトガ属（Ｔｈｅｒｍｏｔｏｇａ）を含め、４０を超える原核生物において同定されている（例えば、Ｊａｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．，４３：１５６５−１５７５  ［２００２］；及びＭｏｊｉｃａ  ｅｔ  ａｌ．，［２００５］を参照）。
【０９６３】
一部の実施形態において、ＣＲＩＳＰＲ酵素は、１つ以上の異種タンパク質ドメイン（例えばＣＲＩＳＰＲ酵素に加えて約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個以上、又はそれより多いドメイン）を含む融合タンパク質の一部である。ＣＲＩＳＰＲ酵素融合タンパク質は、任意の追加的なタンパク質配列、及び任意選択で任意の２つのドメイン間のリンカー配列を含み得る。ＣＲＩＳＰＲ酵素に融合させ得るタンパク質ドメインの例としては、限定なしに、エピトープタグ、レポーター遺伝子配列、及び以下の活性：メチラーゼ活性、デメチラーゼ活性、転写活性化活性、転写抑制活性、転写解除因子活性、ヒストン修飾活性、ＲＮＡ切断活性及び核酸結合活性のうちの１つ以上を有するタンパク質ドメインが挙げられる。エピトープタグの非限定的な例としては、ヒスチジン（Ｈｉｓ）タグ、Ｖ５タグ、ＦＬＡＧタグ、インフルエンザヘマグルチニン（ＨＡ）タグ、Ｍｙｃタグ、ＶＳＶ−Ｇタグ、及びチオレドキシン（Ｔｒｘ）タグが挙げられる。レポーター遺伝子の例としては、限定はされないが、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（ＣＡＴ）  β−ガラクトシダーゼ、β−グルクロニダーゼ、ルシフェラーゼ、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、ＨｃＲｅｄ、ＤｓＲｅｄ、シアン蛍光タンパク質（ＣＦＰ）、黄色蛍光タンパク質（ＹＦＰ）、及び青色蛍光タンパク質（ＢＦＰ）を含む自己蛍光タンパク質が挙げられる。ＣＲＩＳＰＲ酵素は、ＤＮＡ分子に結合するか、又は限定はされないが、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）、Ｓタグ、Ｌｅｘ  Ａ  ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）融合物、ＧＡＬ４  ＤＮＡ結合ドメイン融合物、及び単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）ＢＰ１６タンパク質融合物を含めた他の細胞分子に結合するタンパク質又はタンパク質の断片をコードする遺伝子配列に融合させてもよい。ＣＲＩＳＰＲ酵素を含む融合タンパク質の一部を形成し得る追加的なドメインは、米国特許出願公開第２０１１００５９５０２号明細書（参照により本明細書に援用される）にある。一部の実施形態では、タグ付加ＣＲＩＳＰＲ酵素を用いて標的配列の位置が同定される。
【０９６４】
本発明の実施では、特に指示されない限り、当該分野の技術の範囲内にある免疫学、生化学、化学、分子生物学、微生物学、細胞生物学、ゲノミクス及び組換えＤＮＡの従来技術を利用する。Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｆｒｉｔｓｃｈ  ａｎｄ  Ｍａｎｉａｔｉｓ，ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＣＬＯＮＩＮＧ：Ａ  ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ  ＭＡＮＵＡＬ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８９）；ＣＵＲＲＥＮＴ  ＰＲＯＴＯＣＯＬＳ  ＩＮ  ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＢＩＯＬＯＧＹ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ  ａｌ．ｅｄｓ．，（１９８７））；ｔｈｅ  ｓｅｒｉｅｓ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＩＮ  ＥＮＺＹＭＯＬＯＧＹ（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）：ＰＣＲ  ２：Ａ  ＰＲＡＣＴＩＣＡＬ  ＡＰＰＲＯＡＣＨ（Ｍ．Ｊ．ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ  ａｎｄ  Ｇ．Ｒ．Ｔａｙｌｏｒ  ｅｄｓ．（１９９５））、Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ，ｅｄｓ．（１９８８）ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ，Ａ  ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ  ＭＡＮＵＡＬ，ａｎｄ  ＡＮＩＭＡＬ  ＣＥＬＬ  ＣＵＬＴＵＲＥ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，ｅｄ．（１９８７））を参照のこと。
【０９６５】
遺伝的及び後成的状態のモデル
本発明の方法を用いて、疾患モデルとして使用し得る植物、動物又は細胞を作り出すことができる。本明細書で使用されるとき、「疾患」は、対象における疾患、障害、又は徴候を指す。例えば、本発明の方法を用いて、疾患に関連する１つ以上の核酸配列に改変を含む動物若しくは細胞、又は疾患に関連する１つ以上の核酸配列の発現が変化している植物、動物若しくは細胞を作り出すことができる。かかる核酸配列は疾患関連タンパク質配列をコードしてもよく、又は疾患関連制御配列であってもよい。従って、本発明の実施形態において植物、対象、患者、生物又は細胞は、非ヒトの対象、患者、生物又は細胞であり得ることが理解される。従って、本発明は、本方法により作製された植物、動物若しくは細胞、又はその子孫を提供する。子孫は、作製された植物又は動物のクローンであってもよく、又は更に望ましい形質をその子孫に遺伝子移入させるため同じ種の他の個体と交配させることによる有性生殖から生じてもよい。細胞は、多細胞生物、特に動物又は植物の場合にインビボ又はエキソビボであってよい。細胞が培養下にある例では、適切な培養条件が満たされる場合、且つ好ましくは細胞がこの目的に好適に適合する場合（例えば幹細胞）、細胞系が樹立され得る。本発明によって作製される細菌細胞系もまた想定される。ひいては細胞系もまた想定される。
【０９６６】
一部の方法において、疾患モデルを使用することにより、疾患の研究で一般的に用いられる手段を用いて突然変異が動物又は細胞及び疾患の発症及び／又は進行に及ぼす効果を研究することができる。或いは、かかる疾患モデルは、薬学的に活性な化合物が疾患に及ぼす効果の研究に有用である。
【０９６７】
一部の方法において、疾患モデルを使用して、見込みのある遺伝子治療戦略の有効性を評価することができる。即ち、疾患の発症及び／又は進行が阻害又は軽減されるように疾患関連遺伝子又はポリヌクレオチドを改変することができる。詳細には、本方法は、変化したタンパク質が産生され、結果として動物又は細胞が変化した反応を有するように疾患関連遺伝子又はポリヌクレオチドを改変することを含む。従って、一部の方法において、遺伝子治療イベントの効果を評価し得るように、遺伝子改変を受けた動物が、疾患を発症する素因のある動物と比較され得る。
【０９６８】
別の実施形態において、本発明は、疾患遺伝子に関連する細胞シグナル伝達イベントを調節する生物学的に活性な薬剤を開発する方法を提供する。本方法は、ＣＲＩＳＰＲ酵素、ｔｒａｃｒメイト配列に結合したガイド配列、及びｔｒａｃｒ配列の１つ以上の発現をドライブする１つ以上のベクターを含む細胞に試験化合物を接触させるステップ；及び例えば細胞に含まれる疾患遺伝子の突然変異に関連する細胞シグナル伝達イベントの減少又は増加を示す読み取り値の変化を検出するステップを含む。
【０９６９】
細胞機能の変化をスクリーニングするため本発明の方法と組み合わせて細胞モデル又は動物モデルを構築することができる。かかるモデルを使用して、本発明のＣＲＩＳＰＲ複合体により改変されたゲノム配列が目的の細胞機能に及ぼす効果を研究し得る。例えば、細胞機能モデルを使用して、改変ゲノム配列が細胞内シグナル伝達又は細胞外シグナル伝達に及ぼす効果を研究することができる。或いは、細胞機能モデルを使用して、改変ゲノム配列が感覚認知に及ぼす効果を研究することができる。一部のかかるモデルにおいては、モデルにおける生化学的シグナル伝達経路に関連する１つ以上のゲノム配列が改変される。
【０９７０】
いくつかの疾患モデルが特に研究されている。それらには、デノボ自閉症リスク遺伝子ＣＨＤ８、ＫＡＴＮＡＬ２、及びＳＣＮ２Ａ；並びに症候性自閉症（アンジェルマン症候群）遺伝子ＵＢＥ３Ａが含まれる。これらの遺伝子及び得られる自閉症モデルは当然ながら好ましいが、遺伝子及び対応するモデル全体にわたる本発明の広範な適用性を明らかにすることに役立つ。
【０９７１】
生化学的シグナル伝達経路に関連する１つ以上のゲノム配列の発現の変化は、候補薬剤に接触させたときの試験モデル細胞と対照細胞との間における対応する遺伝子のｍＲＮＡレベルの差をアッセイすることにより決定され得る。或いは、生化学的シグナル伝達経路に関連する配列の発現の差は、コードされたポリペプチド又は遺伝子産物のレベルの差を検出することにより決定される。
【０９７２】
ｍＲＮＡ転写物又は対応するポリヌクレオチドのレベルの薬剤により引き起こされた変化をアッセイするため、初めに試料中に含まれる核酸が当該技術分野の標準方法に従い抽出される。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．（１９８９）に示される手順に従い種々の溶菌酵素又は化学溶液を使用してｍＲＮＡを単離することができ、又は製造者により提供される付属の説明書に従い核酸結合樹脂で抽出することができる。抽出した核酸試料に含まれるｍＲＮＡは、次に当該技術分野において広く知られている方法に従うか又は本明細書に例示する方法に基づき、増幅手順又は従来のハイブリダイゼーションアッセイ（例えばノーザンブロット解析）により検出される。
【０９７３】
本発明の目的上、増幅は、妥当なフィデリティで標的配列を複製する能力を有するプライマー及びポリメラーゼを用いる任意の方法を意味する。増幅は、天然又は組換えＤＮＡポリメラーゼ、例えば、ＴａｑＧｏｌｄ（商標）、Ｔ７  ＤＮＡポリメラーゼ、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＤＮＡポリメラーゼのクレノウ断片、及び逆転写酵素によって行われ得る。好ましい増幅方法はＰＣＲである。詳細には、単離されたＲＮＡが、生化学的シグナル伝達経路に関連する配列の発現レベルを定量化するため定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）と組み合わされた逆転写アッセイに供され得る。
【０９７４】
遺伝子発現レベルの検出は、増幅アッセイ中にリアルタイムで行うことができる。一態様では、増幅産物が、蛍光ＤＮＡ結合剤、例えば限定はされないがＤＮＡインターカレート剤及びＤＮＡ溝結合剤で直接可視化され得る。二本鎖ＤＮＡ分子に組み込まれるインターカレート剤の量は、典型的には増幅されたＤＮＡ産物の量に比例するため、好都合には、当該技術分野における従来の光学的システムを使用してインターカレート色素の蛍光を定量化することにより、増幅産物の量を決定することができる。この適用に好適なＤＮＡ結合色素としては、ＳＹＢＲグリーン、ＳＹＢＲブルー、ＤＡＰＩ、プロピジウムヨウ素、Ｈｏｅｓｔｅ、ＳＹＢＲゴールド、臭化エチジウム、アクリジン、プロフラビン、アクリジンオレンジ、アクリフラビン、蛍光クマリン（ｆｌｕｏｒｃｏｕｍａｎｉｎ）、エリプチシン、ダウノマイシン、クロロキン、ジスタマイシンＤ、クロモマイシン、ホミジウム、ミトラマイシン、ルテニウムポリピリジル、アントラマイシンなどが挙げられる。
【０９７５】
別の態様では、配列特異的プローブなどの他の蛍光標識を増幅反応に用いて増幅産物の検出及び定量化を促進し得る。プローブベースの定量的増幅は、所望の増幅産物の配列特異的検出に頼る。この増幅は、特異性及び感度の増加をもたらす蛍光性の標的特異的プローブ（例えば、ＴａｑＭａｎ（登録商標）プローブ）を利用する。プローブベースの定量的増幅を実施する方法は当該技術分野で十分に確立されており、米国特許第５，２１０，０１５号明細書に教示される。
【０９７６】
更に別の態様では、生化学的シグナル伝達経路に関連する配列と配列相同性を共有するハイブリダイゼーションプローブを使用して従来のハイブリダイゼーションアッセイを実施し得る。典型的には、プローブは、被験対象から得られた生体試料内に含まれる生化学的シグナル伝達経路に関連する配列と安定した複合体をハイブリダイゼーション反応で形成することが可能である。アンチセンスがプローブ核酸として使用される場合、試料中に提供される標的ポリヌクレオチドがアンチセンス核酸の配列と相補的であるように選択されることは、当業者に理解されるであろう。逆に、ヌクレオチドプローブがセンス核酸である場合、標的ポリヌクレオチドはセンス核酸の配列と相補的であるように選択される。
【０９７７】
ハイブリダイゼーションは、種々のストリンジェンシーの条件下で実施することができる。本発明の実施に好適なハイブリダイゼーション条件は、プローブと生化学的シグナル伝達経路に関連する配列との間の認識相互作用が十分に特異的であるとともに十分に安定しているものである。ハイブリダイゼーション反応のストリンジェンシーが増加する条件は当該技術分野で広く知られており、発表されている。例えば、（Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ｅｔ  ａｌ．，（１９８９）；Ｎｏｎｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ  Ｉｎ  Ｓｉｔｕ  Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｍａｎｕａｌ，Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ，ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）を参照のこと。ハイブリダイゼーションアッセイは、限定はされないが、ニトロセルロース、ガラス、ケイ素、及び種々の遺伝子アレイを含めた任意の固体支持体上に固定化されたプローブを使用して形成され得る。好ましいハイブリダイゼーションアッセイは、米国特許第５，４４５，９３４号明細書にあるとおりの高密度遺伝子チップで実施される。
【０９７８】
ハイブリダイゼーションアッセイ中に形成されるプローブ−標的複合体を好都合に検出するため、ヌクレオチドプローブが検出可能標識にコンジュゲートされる。本発明における使用に好適な検出可能標識には、光化学的、生化学的、分光学的、免疫化学的、電気的、光学的又は化学的手段で検出可能な任意の組成物が含まれる。幅広い種類の適切な検出可能標識が当該技術分野において公知であり、それには、蛍光又は化学発光標識、放射性同位元素標識、酵素又は他のリガンドが含まれる。好ましい実施形態では、ジゴキシゲニン、β−ガラクトシダーゼ、ウレアーゼ、アルカリホスファターゼ又はペルオキシダーゼ、アビジン／ビオチン複合体など、蛍光標識又は酵素タグを用いることが所望されるものと思われる。
【０９７９】
ハイブリダイゼーション強度の検出又は定量化に用いられる検出方法は、典型的には上記で選択される標識に依存することになる。例えば、放射標識は、写真フィルム又はホスフォイメージャー（ｐｈｏｓｐｈｏｉｍａｇｅｒ）を使用して検出し得る。蛍光マーカーは、放出される光を検出するため光検出器を使用して検出及び定量化し得る。酵素標識は、典型的には酵素に基質を提供し、基質に対する酵素の作用によって産生された反応産物を計測することにより検出される；及び最後に、比色標識は、単純に、着色した標識を可視化することにより検出される。
【０９８０】
薬剤により引き起こされる、生化学的シグナル伝達経路に関連する配列の発現の変化はまた、対応する遺伝子産物を調べることによっても決定し得る。タンパク質レベルの決定には、典型的には、ａ）生体試料中に含まれるタンパク質を、生化学的シグナル伝達経路に関連するタンパク質に特異的に結合する薬剤と接触させるステップ；及び（ｂ）そのようにして形成された任意の薬剤：タンパク質複合体を同定するステップが関わる。この実施形態の一態様において、生化学的シグナル伝達経路に関連するタンパク質に特異的に結合する薬剤は、抗体、好ましくはモノクローナル抗体である。
【０９８１】
反応は、薬剤と生化学的シグナル伝達経路に関連するタンパク質との間で複合体が形成されることを可能にする条件下で、被験試料から得られた生化学的シグナル伝達経路に関連するタンパク質の試料に薬剤を接触させることにより実施される。複合体の形成は、当該技術分野の標準的手順に従い直接的又は間接的に検出することができる。直接的な検出方法では、薬剤に検出可能標識が提供され、複合体から未反応薬剤が除去され得る；従って残る標識の量が、形成された複合体の量を示す。かかる方法には、ストリンジェントな洗浄条件の中にあっても薬剤に結合したまま留まる標識を選択することが好ましい。標識は結合反応を妨げないことが好ましい。代替として、間接的な検出手順では、化学的に、或いは酵素的に導入された標識を含む薬剤を使用し得る。望ましい標識は、概して得られる薬剤：ポリペプチド複合体の結合又は安定性を妨げない。しかしながら、標識は典型的には、有効な結合、ひいては検出可能なシグナルの生成のため抗体に接触可能であるように設計される。
【０９８２】
タンパク質レベルの検出に好適な幅広い種類の標識が当該技術分野において公知である。非限定的な例としては、放射性同位元素、酵素、コロイド金属、蛍光化合物、生物発光化合物、及び化学発光化合物が挙げられる。
【０９８３】
結合反応中に形成された薬剤：ポリペプチド複合体の量は、標準的な定量アッセイにより定量化することができる。上記に説明したとおり、薬剤：ポリペプチド複合体の形成は、結合部位に残る標識の量によって直接計測することができる。代替例では、生化学的シグナル伝達経路に関連するタンパク質が、特定の薬剤上の結合部位に関して標識類似体と競合するその能力に関して試験される。この競合アッセイでは、捕捉される標識の量は、被験試料中に存在する生化学的シグナル伝達経路に関連するタンパク質配列の量に反比例する。
【０９８４】
上記に概説した一般的原理に基づく多くのタンパク質分析技術は、当該技術分野において利用可能である。これには、限定はされないが、ラジオイムノアッセイ、ＥＬＩＳＡ（酵素結合イムノラジオメトリックアッセイ）、「サンドイッチ」イムノアッセイ、イムノラジオメトリックアッセイ、インサイチュイムノアッセイ（例えば、コロイド金、酵素又は放射性同位元素標識を使用する）、ウエスタンブロット分析、免疫沈降アッセイ、免疫蛍光アッセイ、及びＳＤＳ−ＰＡＧＥが含まれる。
【０９８５】
前述のタンパク質分析の実施には、生化学的シグナル伝達経路に関連するタンパク質を特異的に認識し又は結合する抗体が好ましい。望ましい場合、特定のタイプの翻訳後改変（例えば、生化学的シグナル伝達経路誘導性改変）を認識する抗体を使用することができる。翻訳後改変としては、限定はされないが、グリコシル化、脂質化、アセチル化、及びリン酸化が挙げられる。これらの抗体は、商業的な供給業者から購入してもよい。例えば、チロシンリン酸化タンパク質を特異的に認識する抗ホスホチロシン抗体が、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ及びＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒを含む多くの供給業者から入手可能である。抗ホスホチロシン抗体は、ＥＲストレスに応答してそのチロシン残基で別様にリン酸化されるタンパク質の検出において特に有用である。かかるタンパク質としては、限定はされないが、真核生物翻訳開始因子２α（ｅＩＦ−２α）が挙げられる。或いは、これらの抗体は、従来のポリクローナル又はモノクローナル抗体技術を用いて、所望の翻訳後改変を呈する標的タンパク質で宿主動物又は抗体産生細胞を免疫することにより作成し得る。
【０９８６】
主題の方法を実施するにおいて、異なる体組織、異なる細胞型、及び／又は異なる細胞内構造における生化学的シグナル伝達経路に関連するタンパク質の発現パターンを識別することが望ましいこともある。こうした試験は、特定の組織、細胞型、又は細胞内構造で優先的に発現するタンパク質マーカーと結合する能力を有する組織特異的、細胞特異的又は細胞内構造特異抗体を使用して実施することができる。
【０９８７】
生化学的シグナル伝達経路に関連する遺伝子の発現の変化はまた、対照細胞と比べた遺伝子産物の活性の変化を調べることにより決定し得る。薬剤により引き起こされる、生化学的シグナル伝達経路に関連するタンパク質の活性の変化に関するアッセイは、調べている生物学的活性及び／又はシグナル伝達経路に依存し得る。例えば、タンパク質がキナーゼである場合、下流の１つ又は複数の基質をリン酸化するその能力の変化を当該技術分野において公知の種々のアッセイにより決定することができる。代表的なアッセイとしては、限定はされないが、リン酸化タンパク質を認識する抗ホスホチロシン抗体などの抗体による免疫ブロット及び免疫沈降が挙げられる。加えて、キナーゼ活性は、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒから入手可能）及びｅＴａｇ（商標）アッセイ（Ｃｈａｎ−Ｈｕｉ，ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １１１：１６２−１７４）などのハイスループット化学発光アッセイにより検出することができる。
【０９８８】
生化学的シグナル伝達経路に関連するタンパク質が細胞内ｐＨ条件の変動をもたらすシグナル伝達カスケードの一部である場合、蛍光ｐＨ色素などのｐＨ感受性分子をレポーター分子として使用することができる。生化学的シグナル伝達経路に関連するタンパク質がイオンチャネルである別の例では、膜電位及び／又は細胞内イオン濃度の変動をモニタすることができる。多くの市販キット及びハイスループット装置が、イオンチャネルの調節因子に関する迅速且つロバストなスクリーニングに特に適している。代表的な機器としては、ＦＬＩＰＲ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．）及びＶＩＰＲ（Ａｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）が挙げられる。これらの機器は、マイクロプレートの１０００個を超えるサンプルウェルで同時に反応を検出し、且つ１秒又は更には１ミリ秒（ｍｉｎｉｓｅｃｏｎｄ）以内にリアルタイムの計測値及び機能データを提供する能力を有する。
【０９８９】
本明細書に開示される任意の方法の実施においては、限定なしに、マイクロインジェクション、エレクトロポレーション、ソノポレーション、微粒子銃、リン酸カルシウム媒介性形質移入、カチオン性形質移入、リポソーム形質移入、デンドリマー形質移入、熱ショック形質移入、ヌクレオフェクション形質移入、マグネトフェクション、リポフェクション、インペイルフェクション（ｉｍｐａｌｅｆｅｃｔｉｏｎ）、光学的トランスフェクション、専売薬剤により増強される核酸取り込み、及びリポソーム、免疫リポソーム、ビロソーム、又は人工ビリオンを介した送達を含めた当該技術分野で公知の１つ以上の方法によって細胞又は胚に好適なベクターを導入することができる。一部の方法において、ベクターはマイクロインジェクションにより胚に導入される。１つ又は複数のベクターが胚の核又は細胞質に微量注入され得る。一部の方法において、１つ又は複数のベクターはヌクレオフェクションにより細胞に導入され得る。
【０９９０】
標的遺伝子座、標的ポリヌクレオチド；ＰＡＭ配列
ＣＲＩＳＰＲ複合体の標的ポリヌクレオチドは、真核細胞にとって内因性又は外因性の任意のポリヌクレオチドであってもよい。例えば、標的ポリヌクレオチドは、真核細胞の核内に存在するポリヌクレオチドであってもよい。標的ポリヌクレオチドは、遺伝子産物（例えばタンパク質）をコードする配列、又は非コード配列（例えば調節ポリヌクレオチド又はジャンクＤＮＡ）であってもよい。標的は、制御エレメント又は調節エレメント又はプロモーター又はエンハンサー又はサイレンサーであってもよい。プロモーターは、一部の実施形態において、ＴＴＳから＋２００ｂｐ又は更には＋１０００ｂｐの領域にあり得る。一部の実施形態において、調節領域はエンハンサーであってもよい。エンハンサーは、典型的にはＴＴＳから＋１０００ｂｐ超にある。より詳細には、真核生物タンパク質コード遺伝子の発現は、概して、複数のシス作用性転写制御領域を通じて調節される。一部の制御エレメントは開始部位の近くに位置し（プロモーター近位エレメント）、一方、他のものは離れている（エンハンサー及びサイレンサー）。プロモーターは転写開始部位を決定し、ＲＮＡポリメラーゼＩＩの結合を導く。真核生物のＤＮＡにおいては、３種類のプロモーター配列が同定されている。最も一般的なＴＡＴＡボックスは、高速で転写される遺伝子において広く用いられている。一部の遺伝子では開始プロモーターがまれに見られ、ＣｐＧ島が、転写された遺伝子の特徴である。プロモーター近位エレメントは開始部位から約２００塩基対以内に存在する。最大約２０塩基対を含有する幾つかのかかるエレメントは、特定の遺伝子の調節を助け得る。通常約１００〜２００塩基対長であるエンハンサーは、複数の８ｂｐ〜２０ｂｐの制御エレメントを含有する。これらはプロモーターから２００塩基対〜数十キロベース上流又は下流、イントロンの範囲内、又は遺伝子の最終エクソンより下流に位置し得る。プロモーター近位エレメント及びエンハンサーは細胞型特異的であってもよく、特定の分化細胞型においてのみ機能し得る。しかしながら、これらの領域のいずれもが標的配列となることができ、標的が制御エレメント又は調節エレメント又はプロモーター又はエンハンサー又はサイレンサーであってもよいという概念に包含される。
【０９９１】
典型的には、内因性核酸ターゲティング系のコンテクストでは、核酸ターゲティング複合体（標的配列にハイブリダイズし、且つ１つ以上の核酸ターゲティングエフェクタータンパク質と複合体を形成したガイドＲＮＡを含む）が形成されると、標的配列にあるか又はその近傍（例えば、標的配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、５０塩基対、又はそれ以上の範囲内）にある一方又は両方のＤＮＡ鎖又はＲＮＡ鎖の切断が生じる。本明細書で使用されるとき、用語「目的の標的遺伝子座と会合した１つ又は複数の配列」は、標的配列付近の近傍（例えば標的配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、５０塩基対、又はそれ以上の範囲内、ここで標的配列は目的の標的遺伝子座内に含まれる）にある配列を指す。
【０９９２】
理論によって拘束されることを望むものではないが、標的配列はＰＡＭ（プロトスペーサー隣接モチーフ）、即ちＣＲＩＳＰＲ複合体によって認識される短い配列を伴わなければならないと考えられる。ＰＡＭの正確な配列及び長さ要件は、用いられるＣＲＩＳＰＲ酵素に応じて異なるが、ＰＡＭは、典型的にはプロトスペーサー（即ち標的配列）に隣接する２〜５塩基対の配列である。ＰＡＭ配列の例は以下の実施例の節に示され、当業者は、所与のＣＲＩＳＰＲ酵素と共に使用される更なるＰＡＭ配列を同定することができるであろう。更に、ＰＡＭ相互作用（ＰＩ）ドメインをエンジニアリングすることにより、ＰＡＭ特異性をプログラムし、標的部位認識の忠実度を向上させ、且つＣａｓ、例えばＣａｓ９ゲノムエンジニアリングプラットフォームの多用途性を増加させることが可能となり得る。Ｃａｓ９タンパク質などのＣａｓタンパク質は、例えば、Ｋｌｅｉｎｓｔｉｖｅｒ  ＢＰ  ｅｔ  ａｌ．「ＰＡＭ特異性が変化したエンジニアリングされたＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９ヌクレアーゼ（Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９  ｎｕｃｌｅａｓｅｓ  ｗｉｔｈ  ａｌｔｅｒｅｄ  ＰＡＭ  ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｉｅｓ）」．Ｎａｔｕｒｅ．２０１５  Ｊｕｌ  ２３；５２３（７５６１）：４８１−５．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ１４５９２に記載されるとおり、そのＰＡＭ特異性が変化するようにエンジニアリングし得る。一部の実施形態において、本方法は、ＣＲＩＳＰＲ複合体を標的ポリヌクレオチドに結合させて前記標的ポリヌクレオチドの切断を生じさせ、それにより標的ポリヌクレオチドを改変するステップを含み、ここでＣＲＩＳＰＲ複合体は、前記標的ポリヌクレオチド内の標的配列にハイブリダイズするガイド配列と複合体を形成したＣＲＩＳＰＲ酵素を含み、前記ガイド配列はｔｒａｃｒメイト配列に連結され、次にはｔｒａｃｒメイト配列がｔｒａｃｒ配列にハイブリダイズする。一態様において、本発明は、真核細胞内のポリヌクレオチドの発現を改変する方法を提供する。一部の実施形態において、本方法は、ＣＲＩＳＰＲ複合体をポリヌクレオチドに結合させて、前記結合により前記ポリヌクレオチドの発現の増加又は減少を生じさせるステップを含み；ここでＣＲＩＳＰＲ複合体は、前記ポリヌクレオチド内の標的配列とハイブリダイズするガイド配列と複合体を形成したＣＲＩＳＰＲ酵素を含み、前記ガイド配列はｔｒａｃｒメイト配列に連結され、次にはｔｒａｃｒメイト配列がｔｒａｃｒ配列にハイブリダイズする。同様の考察及び条件が、標的ポリヌクレオチドを改変する方法にも上記のとおり適用される。実際上、これらの試料採取、培養及び再導入の選択肢は本発明の全態様に適用される。一態様において、本発明は、真核細胞内の標的ポリヌクレオチドを改変する方法を提供し、これはインビボ、エキソビボ又はインビトロであってもよい。一部の実施形態において、本方法は、ヒト又は非ヒト動物から細胞又は細胞集団を試料採取するステップ、及び１つ又は複数の細胞を改変するステップを含む。培養は任意の段階でエキソビボで行われ得る。この１つ又は複数の細胞が、更には非ヒト動物又は植物に再導入されてもよい。再導入される細胞について、��胞は幹細胞であることが特に好ましい。
【０９９３】
実際、本発明の任意の態様において、ＣＲＩＳＰＲ複合体は、標的配列とハイブリダイズするガイド配列と複合体を形成したＣＲＩＳＰＲ酵素を含むことができ、前記ガイド配列はｔｒａｃｒメイト配列に連結されてもよく、次にはｔｒａｃｒメイト配列がｔｒａｃｒ配列にハイブリダイズし得る。
【０９９４】
本発明は、ゲノム摂動又は遺伝子編集など、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系及びその構成成分に関する配列ターゲティングが関わる遺伝子発現の制御に用いられる系、方法及び組成物のエンジニアリング及び最適化に関する。Ｃａｓ酵素はＣａｓ９である。本方法の利点は、ＣＲＩＳＰＲ系がオフターゲット結合及びその結果として生じる副作用を最小限に抑え、又はそれを回避することである。これは、標的ＤＮＡに対して高度な配列特異性を有するように構成された系を用いて達成される。
【０９９５】
ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ複合体又は系に関して、好ましくは、ｔｒａｃｒ配列は１つ以上のヘアピンを有し、且つ３０ヌクレオチド長以上、４０ヌクレオチド長以上、又は５０ヌクレオチド長以上である；ガイド配列は１０〜３０ヌクレオチド長であり、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ酵素はＩＩ型Ｃａｓ９酵素である。
【０９９６】
ＣＲＩＳＰＲ複合体の標的ポリヌクレオチドとしては、両方ともに「配列操作のためのシステム方法及び組成物（ＳＹＳＴＥＭＳ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＡＮＤ  ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ  ＦＯＲ  ＳＥＱＵＥＮＣＥ  ＭＡＮＩＰＵＬＡＴＩＯＮ）」と題される、それぞれ２０１２年１２月１２日及び２０１３年１月２日に出願された、それぞれＢｒｏａｄ参照番号ＢＩ−２０１１／００８／ＷＳＧＲ  整理番号４４０６３−７０１．１０１及びＢＩ−２０１１／００８／ＷＳＧＲ  整理番号４４０６３−７０１．１０２を有する米国仮特許出願第６１／７３６，５２７号明細書及び同第６１／７４８，４２７号明細書（これらの内容は全て、本明細書において全体として参照により援用される）に挙げられるとおりの、幾つもの疾患関連遺伝子及びポリヌクレオチド並びに生化学的シグナル伝達経路関連遺伝子及びポリヌクレオチドを挙げることができる。
【０９９７】
標的ポリヌクレオチドの例としては、生化学的シグナル伝達経路に関連する配列、例えば、生化学的シグナル伝達経路関連遺伝子又はポリヌクレオチドが挙げられる。標的ポリヌクレオチドの例としては、疾患関連遺伝子又はポリヌクレオチドが挙げられる。「疾患関連」遺伝子又はポリヌクレオチドとは、非疾患対照の組織又は細胞と比較して罹患組織に由来する細胞において異常なレベルで又は異常な形態で転写又は翻訳産物を産生している任意の遺伝子又はポリヌクレオチドを指す。それは異常に高いレベルで発現するようになる遺伝子であってもよく；異常に低いレベルで発現するようになる遺伝子であってもよく、ここで発現の変化は疾患の発生及び／又は進行と相関する。疾患関連遺伝子はまた、疾患の原因に直接関与するか又はそれに関与する１つ又は複数の遺伝子との連鎖不平衡がある１つ又は複数の突然変異又は遺伝的変異を有する遺伝子も指す。転写又は翻訳された産物は既知であっても又は未知であってもよく、及び正常レベルであっても又は異常レベルであってもよい。
【０９９８】
ゲノムワイドノックアウトスクリーニング
本明細書に記載されるＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓタンパク質及び系は、効率的で対費用効果の高い機能性ゲノムスクリーニングの実施に用いることができる。かかるスクリーニングは、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓゲノムワイドライブラリを用いることができる。かかるスクリーニング及びライブラリにより、遺伝子の機能、遺伝子が関与する細胞経路、及び遺伝子発現の任意の変化が如何に特定の生物学的過程をもたらし得るかを決定することが可能となり得る。本発明の利点は、ＣＲＩＳＰＲ系がオフターゲット結合及びその結果として生じる副作用を回避することである。これは、標的ＤＮＡに対して高度な配列特異性を有するように構成された系を用いて達成される。
【０９９９】
ゲノムワイドライブラリは、本明細書に記載されるとおりの、真核細胞集団内の複数のゲノム遺伝子座における複数の標的配列を標的化可能なガイド配列を含む複数のＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系ガイドＲＮＡを含み得る。細胞集団は胚性幹（ＥＳ）細胞集団であってもよい。ゲノム遺伝子座にある標的配列は非コード配列であってもよい。非コード配列は、イントロン、調節配列、スプライス部位、３’ＵＴＲ、５’ＵＴＲ、又はポリアデニル化シグナルであり得る。前記標的化により、１つ以上の遺伝子産物の遺伝子機能が変化し得る。標的化は遺伝子機能のノックアウトをもたらし得る。遺伝子産物の標的化は２つ以上のガイドＲＮＡを含み得る。遺伝子産物は、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個のガイドＲＮＡ、好ましくは遺伝子当たり３〜４個によって標的化され得る。オフターゲット改変は最小限に抑えられ得る（例えば、参照により本明細書に援用される「ＲＮＡガイド下Ｃａｓ９ヌクレアーゼのＤＮＡターゲティング特異性（Ｏｆｆ−ｔａｒｇｅｔ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ  ｍａｙ  ｂｅ  ｍｉｎｉｍｉｚｅｄ（Ｓｅｅ，ｅ．ｇ．，ＤＮＡ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ＲＮＡ−ｇｕｉｄｅｄ  Ｃａｓ９  ｎｕｃｌｅａｓｅｓ）」．Ｈｓｕ，Ｐ．，Ｓｃｏｔｔ，Ｄ．，Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ，Ｊ．，Ｒａｎ，ＦＡ．，Ｋｏｎｅｒｍａｎｎ，Ｓ．，Ａｇａｒｗａｌａ，Ｖ．，Ｌｉ，Ｙ．，Ｆｉｎｅ，Ｅ．，Ｗｕ，Ｘ．，Ｓｈａｌｅｍ，Ｏ．，Ｃｒａｄｉｃｋ，ＴＪ．，Ｍａｒｒａｆｆｉｎｉ，ＬＡ．，Ｂａｏ，Ｇ．，＆  Ｚｈａｎｇ，Ｆ．Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｂｔ．２６４７（２０１３）を参照）。約１００個以上の配列の標的化であってもよい。約１０００個以上の配列の標的化であってもよい。約２０，０００個以上の配列の標的化であってもよい。ゲノム全体の標的化であってもよい。関連性のある又は望ましい経路に焦点を置いた標的配列のパネルの標的化であってもよい。経路は免疫経路であってもよい。経路は細胞分裂経路であってもよい。
【１０００】
本発明の一態様は、複数のゲノム遺伝子座の複数の標的配列を標的化可能なガイド配列を含み得る複数のＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系ガイドＲＮＡを含み得るゲノムワイドライブラリを包含し、ここで前記標的化により遺伝子機能のノックアウトが生じる。このライブラリは、生物のゲノム内の一つ一つの遺伝子を標的化するガイドＲＮＡを潜在的に含み得る。
【１００１】
本発明の一部の実施形態において、生物又は対象は真核生物（ヒトを含めた哺乳動物を含む）又は非ヒト真核生物又は非ヒト動物又は非ヒト哺乳動物である。一部の実施形態において、生物又は対象は非ヒト動物であり、節足動物、例えば昆虫であってもよく、又は線虫であってもよい。本発明の一部の方法において、生物又は対象は植物である。本発明の一部の方法において、生物又は対象は哺乳動物又は非ヒト哺乳動物である。非ヒト哺乳動物は、例えばげっ歯類（好ましくはマウス又はラット）、有蹄類、又は霊長類であってもよい。本発明の一部の方法において、生物又は対象は微細藻類を含む藻類であり、又は真菌類である。
【１００２】
遺伝子機能のノックアウトには、Ｉ．Ｃａｓタンパク質、及びＩＩ．１つ以上のガイドＲＮＡを含むエンジニアリングされた天然に存在しないＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系を含む１つ以上のベクターのベクター系を細胞集団における各細胞に導入するステップ［構成成分Ｉ及びＩＩは系の同じ又は異なるベクター上にあってもよい］、構成成分Ｉ及びＩＩを各細胞に組み込むステップ［ガイド配列は各細胞内のユニークな遺伝子を標的化し、Ｃａｓタンパク質は調節エレメントに作動可能に連結されており、ガイド配列を含むガイドＲＮＡは、転写されると、ユニークな遺伝子のゲノム遺伝子座にある標的配列へのＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系の配列特異的結合を導く］、Ｃａｓタンパク質によるゲノム遺伝子座の切断を誘導するステップ、及び細胞集団の各細胞内の複数のユニークな遺伝子における異なるノックアウト突然変異を確認するステップが含まれてもよく、それにより遺伝子ノックアウト細胞ライブラリが生成される。本発明は、細胞集団が真核細胞集団であり、及び好ましい実施形態において、細胞集団が胚性幹（ＥＳ）細胞の集団であることを包含する。
【１００３】
１つ以上のベクターはプラスミドベクターであってもよい。ベクターは、Ｃａｓ９、ｓｇＲＮＡ、及び任意選択で選択マーカーを含む標的細胞への単一のベクターであってもよい。理論によって拘束されないが、単一のベクターでＣａｓ９及びｓｇＲＮＡを同時に送達可能であることにより、Ｃａｓ９を発現する細胞株を初めに作成する必要なしに、いかなる目的の細胞型にも適用することができる。調節エレメントは誘導性プロモーターであってもよい。誘導性プロモーターはドキシサイクリン誘導性プロモーターであってもよい。本発明の一部の方法において、ガイド配列の発現はＴ７プロモーターの制御下にあり、Ｔ７ポリメラーゼの発現によってドライブされる。種々のノックアウト突然変異の確認は全エクソームシーケンシングによることができる。ノックアウト突然変異は１００個以上のユニークな遺伝子において実現し得る。ノックアウト突然変異は１０００個以上のユニークな遺伝子において実現し得る。ノックアウト突然変異は２０，０００個以上のユニークな遺伝子において実現し得る。ノックアウト突然変異はゲノム全体で実現し得る。遺伝子機能のノックアウトは、特定の生理学的経路又は条件において機能する複数のユニークな遺伝子に実現してもよい。経路又は条件は免疫経路又は条件であってもよい。経路又は条件は細胞分裂経路又は条件であってもよい。
【１００４】
本発明はまた、本明細書に記載するゲノムワイドライブラリを含むキットも提供する。本キットは、本発明のライブラリを含むベクター又はプラスミドを含む単一の容器を含み得る。本キットはまた、本発明のライブラリからのガイド配列を含むユニークなＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系ガイドＲＮＡの選択された一部を含むパネルも含むことができ、ここで選択された一部は、特定の生理的条件を示すものである。本発明は、標的化が約１００配列以上、約１０００配列以上又は約２０，０００配列以上又はゲノム全体であることを包含する。更に、標的配列のパネルは、免疫経路又は細胞分裂など、関連性のある又は望ましい経路に焦点が置かれ得る。
【１００５】
本発明の更なる態様において、Ｃａｓ９酵素は１つ以上の突然変異を含んでもよく、機能ドメインへの融合を伴う又は伴わない一般的なＤＮＡ結合タンパク質として用いられ得る。突然変異は人工的に導入された突然変異か又は機能獲得型若しくは機能喪失型突然変異であってもよい。突然変異には、限定はされないが、それぞれＲｕｖＣ及びＨＮＨ触媒ドメインにおける触媒ドメインのうちの一つ（Ｄ１０及びＨ８４０）の突然変異が含まれ得る。更なる突然変異が特徴付けられている。本発明の一態様において、機能ドメインは転写活性化ドメインであってもよく、これはＶＰ６４であり得る。本発明の他の態様において、機能ドメインは転写リプレッサードメインであってもよく、これはＫＲＡＢ又はＳＩＤ４Ｘであり得る。本発明の他の態様は、限定はされないが、転写アクチベーター、リプレッサー、リコンビナーゼ、トランスポザーゼ、ヒストンリモデラー、デメチラーゼ、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ、クリプトクロム、光誘導性／制御性ドメイン又は化学物質誘導性／制御性ドメインを含むドメインに融合した変異Ｃａｓ９酵素に関する。本発明の一部の方法は、標的遺伝子の発現を誘導するステップを含み得る。一実施形態において、真核細胞集団内の複数のゲノム遺伝子座における複数の標的配列を標的化することによる発現の誘導は、機能ドメインの使用による。
【１００６】
本発明の実施において有用な、以下が参照される：
・「ヒト細胞におけるゲノム規模のＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９ノックアウトスクリーニング（Ｇｅｎｏｍｅ−Ｓｃａｌｅ  ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９  Ｋｎｏｃｋｏｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｃｅｌｌｓ）」．Ｓｈａｌｅｍ，Ｏ．，Ｓａｎｊａｎａ，ＮＥ．，Ｈａｒｔｅｎｉａｎ，Ｅ．，Ｓｈｉ，Ｘ．，Ｓｃｏｔｔ，ＤＡ．，Ｍｉｋｋｅｌｓｏｎ，Ｔ．，Ｈｅｃｋｌ，Ｄ．，Ｅｂｅｒｔ，ＢＬ．，Ｒｏｏｔ，ＤＥ．，Ｄｏｅｎｃｈ，ＪＧ．，Ｚｈａｎｇ，Ｆ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｄｅｃ  １２．（２０１３）．［Ｅｐｕｂ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔ］；最終的な改訂版が以下として発表された：Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０１４  Ｊａｎ  ３；３４３（６１６６）：８４−８７。
・Ｓｈａｌｅｍ  ｅｔ  ａｌ．は、ゲノムワイド規模で遺伝子機能を探索する新規方法に関する。彼らの研究は、６４，７５１個のユニークなガイド配列で１８，０８０個の遺伝子を標的化するゲノム規模のＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９ノックアウト（ＧｅＣＫＯ）ライブラリを送達することにより、ヒト細胞におけるネガティブ選択及びポジティブ選択の両方のスクリーニングが可能になったことを示した。第一に、この著者らは、ＧｅＣＫＯライブラリを用いて癌及び多能性幹細胞における細胞生存能力に必須の遺伝子を同定することを示した。次に、この著者らはメラノーマモデルにおいて、その欠損がベムラフェニブ（突然変異プロテインキナーゼＢＲＡＦを阻害する治療薬）に対する耐性に関わる遺伝子をスクリーニングした。彼らの研究は、最も上位に位置付けられる候補には、既に検証されている遺伝子ＮＦ１及びＭＥＤ１２並びに新規ヒットＮＦ２、ＣＵＬ３、ＴＡＤＡ２Ｂ、及びＴＡＤＡ１が含まれたことを明らかにした。この著者らは、同じ遺伝子を標的化する独立したガイドＲＮＡ間における高度な一貫性及び高いヒット確認率を観察し、従ってＣａｓ９によるゲノム規模のスクリーニングの有望さを実証した。
【１００７】
また、米国特許出願公開第２０１４０３５７５３０号明細書；及び国際公開第２０１４０９３７０１号パンフレット（本明細書によって参照により本明細書に援用される）も参照される。
【１００８】
機能的変化及びスクリーニング
一部の実施形態において、１つ以上の機能ドメインがＣＲＩＳＰＲ酵素、例えばＩＩ型Ｃａｓ９酵素に会合する。
【１００９】
一部の実施形態において、１つ以上の機能ドメインが、例えばＫｏｎｎｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｎａｔｕｒｅ  ５１７，５８３−５８８，２９  Ｊａｎｕａｒｙ  ２０１５）の改変ガイドと共に使用されるとおり、アダプタータンパク質に会合する。
【１０１０】
一部の実施形態において、１つ以上の機能ドメインがデッドｓｇＲＮＡ（ｄＲＮＡ）に会合する。一部の実施形態において、例えばＤａｈｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，「触媒活性Ｃａｓ９ヌクレアーゼによる直交性遺伝子制御（Ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ  ｇｅｎｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｗｉｔｈ  ａ  ｃａｔａｌｙｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  Ｃａｓ９  ｎｕｃｌｅａｓｅ）」（印刷中）にあるとおり、活性ｃａｓ９を含むｄＲＮＡ複合体が、ある遺伝子座上で機能ドメインによる遺伝子調節を導く一方、ｓｇＲＮＡが別の遺伝子座で活性ｃａｓ９によるＤＮＡ切断を導く。一部の実施形態において、ｄＲＮＡは、オフターゲット調節と比較して目的の遺伝子座に関する調節の選択性が最大となるように選択される。一部の実施形態において、ｄＲＮＡは、標的遺伝子調節が最大となり、且つ標的切断が最小限に抑えられるように選択される。
【１０１１】
以下の考察の目的上、機能ドメインへの言及は、ＣＲＩＳＰＲ酵素と会合した機能ドメイン又はアダプタータンパク質と会合した機能ドメインのことであり得る。
【１０１２】
本発明の実施では、個別的な１つ又は複数のＲＮＡループ又は個別的な１つ又は複数の配列に結合することのできるアダプタータンパク質をリクルートし得る個別的な１つ又は複数のＲＮＡループ又は個別的な（ｄｉｓｃｔｉｎｃｔ）１つ又は複数の配列の挿入により、Ｃａｓ９タンパク質と衝突することなく、ｓｇＲＮＡのループを伸長させてもよい。アダプタータンパク質には、限定はされないが、バクテリオファージコートタンパク質の多様性の範囲内にある直交性のＲＮＡ結合タンパク質／アプタマーの組み合わせが含まれ得る。かかるコートタンパク質のリストには、限定はされないが、以下が含まれる：Ｑβ、Ｆ２、ＧＡ、ｆｒ、ＪＰ５０１、Ｍ１２、Ｒ１７、ＢＺ１３、ＪＰ３４、ＪＰ５００、ＫＵ１、Ｍ１１、ＭＸ１、ＴＷ１８、ＶＫ、ＳＰ、ＦＩ、ＩＤ２、ＮＬ９５、ＴＷ１９、ＡＰ２０５、φＣｂ５、φＣｂ８ｒ、φＣｂ１２ｒ、φＣｂ２３ｒ、７ｓ及びＰＲＲ１。これらのアダプタータンパク質又は直交性ＲＮＡ結合タンパク質は、１つ以上の機能ドメインを含むエフェクタータンパク質又は融合物を更にリクルートし得る。一部の実施形態において、機能ドメインは、トランスポザーゼドメイン、インテグラーゼドメイン、リコンビナーゼドメイン、リゾルバーゼドメイン、インベルターゼドメイン、プロテアーゼドメイン、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼドメイン、ＤＮＡヒドロキシルメチラーゼドメイン、ＤＮＡデメチラーゼドメイン、ヒストンアセチラーゼドメイン、ヒストンデアセチラーゼドメイン、ヌクレアーゼドメイン、リプレッサードメイン、アクチベータードメイン、転写調節タンパク質（又は転写複合体リクルート）ドメイン、細胞取込み活性関連ドメイン、核酸結合ドメイン、抗体提示ドメイン、ヒストン修飾酵素、ヒストン修飾酵素のリクルーター；ヒストン修飾酵素の阻害因子、ヒストンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンデメチラーゼ、ヒストンキナーゼ、ヒストンホスファターゼ、ヒストンリボシラーゼ、ヒストンデリボシラーゼ、ヒストンユビキチナーゼ、ヒストンデユビキチナーゼ、ヒストンビオチナーゼ及びヒストンテールプロテアーゼからなる群から選択され得る。一部の好ましい実施形態では、機能ドメインは転写活性化ドメイン、例えば、限定なしに、ＶＰ６４、ｐ６５、ＭｙｏＤ１、ＨＳＦ１、ＲＴＡ、ＳＥＴ７／９又はヒストンアセチルトランスフェラーゼである。一部の実施形態において、機能ドメインは転写抑制ドメイン、好ましくはＫＲＡＢである。一部の実施形態において、転写抑制ドメインはＳＩＤ、又はＳＩＤのコンカテマー（例えばＳＩＤ４Ｘ）である。一部の実施形態において、機能ドメインは後成的に改変されるドメインであり、後成的に改変される酵素が提供される。一部の実施形態において、機能ドメインは活性化ドメインであり、これはＰ６５活性化ドメインであってもよい。
【１０１３】
一部の実施形態において、１つ以上の機能ドメインはＮＬＳ（核局在化配列）又はＮＥＳ（核外移行シグナル）である。一部の実施形態において、１つ以上の機能ドメインは転写活性化ドメインであり、ＶＰ６４、ｐ６５、ＭｙｏＤ１、ＨＳＦ１、ＲＴＡ、ＳＥＴ７／９及びヒストンアセチルトランスフェラーゼを含む。ＣＲＩＳＰＲ酵素と会合したものに関する活性化（又はアクチベーター）ドメインへの本明細書中の他の言及には、任意の公知の転写活性化ドメイン及び具体的には、ＶＰ６４、ｐ６５、ＭｙｏＤ１、ＨＳＦ１、ＲＴＡ、ＳＥＴ７／９又はヒストンアセチルトランスフェラーゼが含まれる。
【１０１４】
一部の実施形態において、１つ以上の機能ドメインは転写リプレッサードメインである。一部の実施形態において、転写リプレッサードメインはＫＲＡＢドメインである。一部の実施形態において、転写リプレッサードメインは、ＮｕＥドメイン、ＮｃｏＲドメイン、ＳＩＤドメイン又はＳＩＤ４Ｘドメインである。
【１０１５】
一部の実施形態において、１つ以上の機能ドメインは、メチラーゼ活性、デメチラーゼ活性、転写活性化活性、転写抑制活性、転写解除因子活性、ヒストン修飾活性、ＲＮＡ切断活性、ＤＮＡ切断活性、ＤＮＡ組込み活性又は核酸結合活性を含む１つ以上の活性を有する。
【１０１６】
ヒストン修飾ドメインもまた、一部の実施形態において好ましい。例示的ヒストン修飾ドメインは以下で考察する。トランスポザーゼドメイン、ＨＲ（相同組換え）機構ドメイン、リコンビナーゼドメイン、及び／又はインテグラーゼドメインもまた、本機能ドメインとして好ましい。一部の実施形態において、ＤＮＡ組込み活性は、ＨＲ機構ドメイン、インテグラーゼドメイン、リコンビナーゼドメイン及び／又はトランスポザーゼドメインを含む。ヒストンアセチルトランスフェラーゼが一部の実施形態において好ましい。
【１０１７】
一部の実施形態において、ＤＮＡ切断活性はヌクレアーゼに起因する。一部の実施形態において、ヌクレアーゼはＦｏｋ１ヌクレアーゼを含む。「高度に特異的なゲノム編集のための二量体ＣＲＩＳＰＲ  ＲＮＡガイド下ＦｏｋＩヌクレアーゼ（Ｄｉｍｅｒｉｃ  ＣＲＩＳＰＲ  ＲＮＡ−ｇｕｉｄｅｄ  ＦｏｋＩ  ｎｕｃｌｅａｓｅｓ  ｆｏｒ  ｈｉｇｈｌｙ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｇｅｎｏｍｅ  ｅｄｉｔｉｎｇ）」，Ｓｈｅｎｇｄａｒ  Ｑ．Ｔｓａｉ，Ｎｉｃｏｌａｓ  Ｗｙｖｅｋｅｎｓ，Ｃｙｄ  Ｋｈａｙｔｅｒ，Ｊｅｎｎｉｆｅｒ  Ａ．Ｆｏｄｅｎ，Ｖｉｓｈａｌ  Ｔｈａｐａｒ，Ｄｅｅｐａｋ  Ｒｅｙｏｎ，Ｍａｔｈｅｗ  Ｊ．Ｇｏｏｄｗｉｎ，Ｍａｒｔｉｎ  Ｊ．Ａｒｙｅｅ，Ｊ．Ｋｅｉｔｈ  Ｊｏｕｎｇ  Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ３２（６）：５６９−７７（２０１４）を参照されたく、これは、伸長配列を認識し、且つヒト細胞において内因性遺伝子を高効率で編集することのできる二量体ＲＮＡガイド下ＦｏｋＩヌクレアーゼに関する。
【１０１８】
一部の実施形態において、１つ以上の機能ドメインは、ｓｇＲＮＡ及び標的への結合時に機能ドメインがその帰属機能で機能することが可能な空間的配置に機能ドメインが置かれるようにＣＲＩＳＰＲ酵素に付加される。
【１０１９】
一部の実施形態において、１つ以上の機能ドメインは、ＣＲＩＳＰＲ酵素がｓｇＲＮＡ及び標的に結合すると、機能ドメインがその帰属機能で機能することが可能な空間的配置に機能ドメインが置かれるようにアダプタータンパク質に付加される。
【１０２０】
ある態様において、本発明は、本明細書に考察されるとおりの組成物を提供し、ここで１つ以上の機能ドメインは、本明細書で考察するとおりのリンカー、任意選択でＧｌｙＳｅｒリンカーを介してＣＲＩＳＰＲ酵素又はアダプタータンパク質に付加される。
【１０２１】
内因性転写抑制は、多くの場合に、ヒストンメチルトランスフェラーゼ（ＨＭＴ）及びデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）などのクロマチン修飾酵素によって媒介される。抑制性ヒストンエフェクタードメインについては公知であり、以下に例示的一覧を提供する。この例示的な表中では、効率的なウイルスパッケージング（例えばＡＡＶによる）を促進するため、小さいサイズのタンパク質及び機能的トランケーションを優先した。しかしながら、一般に、これらのドメインには、ＨＤＡＣ、ヒストンメチルトランスフェラーゼ（ＨＭＴ）、及びヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）阻害因子、並びにＨＤＡＣ及びＨＭＴリクルートタンパク質が含まれ得る。機能ドメインは、一部の実施形態において、ＨＤＡＣエフェクタードメイン、ＨＤＡＣリクルーターエフェクタードメイン、ヒストンメチルトランスフェラーゼ（ＨＭＴ）エフェクタードメイン、ヒストンメチルトランスフェラーゼ（ＨＭＴ）リクルーターエフェクタードメイン、又はヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害因子エフェクタードメインであってもよく、又はそれを含み得る。
【１０２２】
【表６】
2019022512.tif 000008
【１０２３】
従って、本発明のリプレッサードメインは、ヒストンメチルトランスフェラーゼ（ＨＭＴ）、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）阻害因子、並びにＨＤＡＣ及びＨＭＴリクルートタンパク質から選択され得る。
【１０２４】
ＨＤＡＣドメインは、上記の表中にあるもの、即ち：ＨＤＡＣ８、ＲＰＤ３、ＭｅｓｏＬｏ４、ＨＤＡＣ１１、ＨＤＴ１、ＳＩＲＴ３、ＨＳＴ２、ＣｏｂＢ、ＨＳＴ２、ＳＩＲＴ５、Ｓｉｒ２Ａ、又はＳＩＲＴ６のうちのいずれかであってもよい。
【１０２５】
一部の実施形態では、機能ドメインはＨＤＡＣリクルーターエフェクタードメインであってもよい。好ましい例としては、以下の表中にあるもの、即ち、ＭｅＣＰ２、ＭＢＤ２ｂ、Ｓｉｎ３ａ、ＮｃｏＲ、ＳＡＬＬ１、ＲＣＯＲ１が挙げられる。本実施例ではＮｃｏＲが例示され、好ましいものの、このクラス内の他のものもまた有用となり得ることが想定される。
【１０２６】
【表７】
2019022512.tif 000009
【１０２７】
一部の実施形態では、機能ドメインはメチルトランスフェラーゼ（ＨＭＴ）エフェクタードメインであってもよい。好ましい例としては、以下の表中にあるもの、即ち、ＮＵＥ、ｖＳＥＴ、ＥＨＭＴ２／Ｇ９Ａ、ＳＵＶ３９Ｈ１、ｄｉｍ−５、ＫＹＰ、ＳＵＶＲ４、ＳＥＴ４、ＳＥＴ１、ＳＥＴＤ８、及びＴｇＳＥＴ８が挙げられる。本実施例ではＮＵＥが例示され、好ましいものの、このクラス内の他のものもまた有用となり得ることが想定される。
【１０２８】
【表８】
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【１０２９】
一部の実施形態では、機能ドメインはヒストンメチルトランスフェラーゼ（ＨＭＴ）リクルーターエフェクタードメインであってもよい。好ましい例としては、以下の表中にあるもの、即ち、Ｈｐ１ａ、ＰＨＦ１９、及びＮＩＰＰ１が挙げられる。
【１０３０】
【表９】
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【１０３１】
一部の実施形態では、機能ドメインはヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害因子エフェクタードメインであってもよい。好ましい例としては、以下の表中に掲載されるＳＥＴ／ＴＡＦ−１βが挙げられる。
【１０３２】
【表１０】
2019022512.tif 000012
【１０３３】
また、プロモーター又はプロモーター近位エレメントに加え、内因性（調節）制御エレメント（エンハンサー及びサイレンサーなど）を標的化することも好ましい。従って、本発明はまた、プロモーターの標的化に加え、内在性対照エレメント（エンハンサー及びサイレンサーを含む）の標的化にも用いることができる。これらの制御エレメントは、転写開始部位（ＴＳＳ）の上流及び下流に、ＴＳＳから２００ｂｐを始端として１００ｋｂ離れたところまで位置し得る。公知の制御エレメントの標的化を用いて目的の遺伝子を活性化又は抑制し得る。場合によっては、単一の制御エレメントが複数の標的遺伝子の転写に影響を及ぼし得る。従って、単一の制御エレメントの標的化を用いて、複数の遺伝子の転写を同時に制御することができる。
【１０３４】
他方で推定制御エレメントの（例えば推定制御エレメントの領域並びにエレメントの周囲２００ｂｐ〜１００ｋＢをタイリングすることによる）標的化は、かかるエレメントの確認手段（目的の遺伝子の転写を計測することによる）又は新規制御エレメントの検出手段（例えば目的の遺伝子のＴＳＳの１００ｋｂ上流及び下流をタイリングすることによる）として用いることができる。加えて、推定制御エレメントの標的化は、疾患の遺伝的原因を解明する文脈において有用であり得る。疾患表現型に関連する多くの突然変異及び共通ＳＮＰ変異体が、コード領域外に位置する。本明細書に記載される活性化系又は抑制系のいずれかによるかかる領域の標的化は、その後に、ａ）一組の推定標的（例えば制御エレメントにごく近接して位置する一組の遺伝子）又はｂ）例えばＲＮＡｓｅｑ又はマイクロアレイによる全トランスクリプトーム読取りのいずれかの転写の読取りが続き得る。これにより、疾患表現型に関わると見込まれる候補遺伝子の同定が可能となり得る。かかる候補遺伝子は、新規薬物標的として有用であり得る。
【１０３５】
ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）阻害因子が本明細書において言及される。しかしながら、一部の実施形態における代替例は、１つ以上の機能ドメインがアセチルトランスフェラーゼ、好ましくはヒストンアセチルトランスフェラーゼを含むものである。これらはエピゲノミクスの分野において、例えばエピゲノムの探索方法で有用である。エピゲノムの探索方法には、例えばエピゲノム配列の標的化が含まれ得る。エピゲノム配列の標的化には、ガイドがエピゲノム標的配列に向けられることが含まれ得る。エピゲノム標的配列には、一部の実施形態において、プロモーター、サイレンサー又はエンハンサー配列が含まれ得る。
【１０３６】
本明細書に記載されるとおりのＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ酵素、好ましくはデッドＣａｓ、より好ましくはデッドＣａｓ９に連結した機能ドメインを用いることによるエピゲノム配列の標的化は、プロモーター、サイレンサー又はエンハンサーを活性化し又は抑制するために用いることができる。
【１０３７】
アセチルトランスフェラーゼの例は公知であり、しかし一部の実施形態ではヒストンアセチルトランスフェラーゼを含み得る。一部の実施形態において、ヒストンアセチルトランスフェラーゼはヒトアセチルトランスフェラーゼｐ３００の触媒コアを含み得る（Ｇｅｒｂａｓｃｈ  ＆  Ｒｅｄｄｙ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ６ｔｈ  Ａｐｒｉｌ  ２０１５）。
【１０３８】
一部の好ましい実施形態では、機能ドメインがデッドＣａｓ９酵素に連結され、プロモーター又はエンハンサーなどのエピゲノム配列を標的化及び活性化する。かかるプロモーター又はエンハンサーに向けられる１つ以上のガイドもまた提供されて、かかるプロモーター又はエンハンサーへのＣＲＩＳＰＲ酵素の結合を導き得る。
【１０３９】
用語「〜と会合している」は、ここでは機能ドメインとＣＲＩＳＰＲ酵素又はアダプタータンパク質の会合に関して用いられる。これは、例えばアダプタータンパク質と機能ドメインとの間、又はＣＲＩＳＰＲ酵素と機能ドメインとの間で、一つの分子がどのように別の分子と「会合」しているかに関して用いられる。かかるタンパク質間相互作用の場合、この会合は、抗体がエピトープを認識する方法における認識の観点で考えられてもよい。或いは、一つのタンパク質が別のタンパク質と、それら２つの融合物を介して会合していてもよく、例えば一つのサブユニットが別のサブユニットに融合していてもよい。融合は典型的には、例えば、各タンパク質又はサブユニットをコードするヌクレオチド配列を뷤鮁臣릂菣ꦃ苣랂菣낂臣讂臣ꢁ臣袂苣膀룤릖臣ꊂ菣躃藩超裥銂믤릖臣ꊂ菣躃藩超裥ꮁ諥袁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣략臣讂胣隈臣꾁胣鎁苣꾁胣겜돨蒚臣膀黨袐苣뎃菣꾂돨ꪁ臣膀볯ꒁ臣蚈귥鎖臣邵郥袏臣뒛軦蒚臣ꎀ뗧ꢁ胨袁苣貂臣节苣蒁胣蒁臣貂臣鞁苣膀黨袐苣뎃菣꾂돨꾁볯ꒁ臣꺛髧꺁苣隃菣讃菣袃雩袼跥ꆁ藩ꂴ臣龩菨覃菣ꒂ菣ꢁ臣鎖迥꾁苣肃菣뾂菣뾂菣醃苣ꪳ臣龩菨覃菣ꒂ菣ꢁ臣鎖볯ꮁ菣뎃苣벃苣ꮐ苣ꞁ苣袂臣芀뻥ꎁ臣膀룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯늼볯뎼볯늼藩ꂴ迥꾁苣肃菣뾂菣뾂菣醃苣ꪳ臣龩菨覃菣ꒂ菣뢁臣邵郥ꮁ苣ꎁ臣鶁苣ꢁ볤袐臣ꚁ臣讂胣隻臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯늼볯뎼볯늼藩ꂴ迥꾁苣肃菣뾂菣뾂菣醃苣ꪳ臣龩菨覃菣ꒂ菣ꢁ胣鶁苣覂臣銼臣貁믤辄臩麊臣궸雩ꪃ菣ꮂ菣銂믤鞁臣肸뷤ꮁ黨袐臣貂臣蒁苣龁苣膀볤袐臣ꚁ臣讂胣ꪃ菣ꮂ菣꺁뻤ꢁ臣ꚁ臣膀鳦躘듧뢛臣莀꿥閁苣讂볯貽뷯뎼뷯銽菣뎃苣벃臣馌臣覂苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†ꧦ붃菣ꆃ苣뎃迥꾁黨袐苣뎃菣꾂돨꺁뗧袐臣膀菣뎃苣벃胣设臣낁迥開胦낂菣랂菣銈苣ꪃ菣袼볯貽뷯Ꞽ뷯馽볯貽뷯뎼뷯銽볯ꖋ臣辁臣袼볯Ꞽ볯뎼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵讁胣袏臣袼볯貽뷯袼볯貽뷯ꆼ뷯膽볯貽뷯ꆼ뷯膽볯馽뷯覼볯貽뷯覼臣ꦁ臣랼鯥ꪁ뇎裢颃菣莃苣릂菣뎃苣벃苣讻臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣겜飦내鯦ꞁ臣膀苣뎃菣꾂돨袏臣骃菣膃菣覃菣ꒂ菣銂裥ꊛ臣讂臣膂胣袼볯Ꞽ볯Ꞽ볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣ꦁ臣ꪃ菣ꮂ菣貁ꗥ뺁臣辁臣뾽铧閁苣讂胣袼볯Ꞽ볯Ꞽ볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣膀꿦莼髧랕臣ꪃ菣ꮂ菣袼볯閼苣龃菣뢅볯ꞁ臣讂臣膂ꗥ뺁臣蒁胣낂菣랂菣议鿥꾁鳦节迥開胦貁ꯩ辁胣誏臣뮂菣뎃껦몟臣ꪃ菣ꮂ菣貁苣뎃菣꾂돨꺁ꓥ뒁臣芁苣꾏菨Ꞁ苣颫苣讂胣袼볯Ꞽ볯Ꞽ볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢†볯Ꞽ볯Ꞽ볯뎼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲙猯扵袏臣袼볯Ꞽ볯Ꞽ볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯扵貁胣붥臣鞁臣꾁믤뾛臣鞁臣ꢔ臣覂苣鞾苣芀믤꺁ꗥ뺁臣蒁믤뾛뻤꾁胣袼볯Ꞽ볯Ꞽ볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢胣袼볯Ꞽ볯Ꞽ볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣袼볯Ꞽ볯Ꞽ볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢胣袼볯Ꞽ볯Ꞽ볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢胣袼볯Ꞽ볯Ꞽ볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢胣袼볯Ꞽ볯Ꞽ볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹢胣袼볯Ꞽ볯Ꞽ볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵膀迥꾁볯Ꞽ볯Ꞽ볯뎼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢臣芁苣芀믤뾛髧ꪁ菣뎃苣벃臣ꦈ铧꾏菨ꞁ臣誂胣鞁臣鞁볯膽뷯馼臣銼臣꺁菣벃菣貁룤銷臣ꪁ苣膀臣蒁臣꾁볯膽뷯馼듦Ꞁ臣莅臣뮈苣龩볤銂鳦Ꞥ駩ꮁ臣讂臣꾁胣颫뫥ꮁ迥開胦꺁菣뎃苣벃臣肜苣꾉ꗥꮁ菥辁臣莀臣覂苣讂胣肸臣꺁믤뾛뻤꾁胣貃苣것苣鞃菣릂菣뎃臣꺼볯뎼苣ꪃ菣ꮂ菣ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣鞾苣鎁臣ꞁ臣讂胣设臣낁胣ꎼ뷯鎽볯ꢁ믤辄臣龩菨覃菣ꒂ菣ꢁ臣鎖臣节菣뎃苣벃苣뾽铧馁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣꺁ꃥ袐苣뺁臣膀臣鎁臣袼볯Ꞽ볯Ꞽ볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢菣뎃苣벃볯袏臣鶁臣隼胣馼胣袏臣醼볯ꪃ菣벃菣邃菣뢂菣뎃볯銂뷤ꢔ臣ꚁ苣袂臣膀迥꾁볯膽뷯馼臣龩菨覃菣ꒂ菣ꢁ臣鎖臣貃苣것苣鞃菣릂菣뎃臣꺼볯뎼苣ꪃ菣ꮂ菣ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾꏩ貒ꫧ뚄ꓥ낕ꫨ몙戼㹲 芦臣ꚁ볯늼볯뎼볯늼裢ꎼ뷯鎽돧꺁뷤ꢔ臣ꊖ臣ꚁ臣膀鳦讖ꓧꢅ뷤銂胩颁臣閼铧閁苣讂觧놨蟥颡胣릉꣨膀迥뎁觧놨藥讖苣ꮐ苣龁雦꺌臣膀鳦몙飦꺁껥붖뷥讅苣鶁苣覂臣螖賧薆臣芁苣袂臣ꮁ铧蒁뻥讂臣ꢁ臣뒼臣馌臣覂苣讂胣醼臣袏臣螤闦꺁볯늼볯뎼볯늼裢ꎼ뷯鎽돧꾁胣设臣낁胣몁볤邭駧뺏胣겖觥邀胦膀迥뎁雧ꎂ臣붥믨ꮁ뿥膦臣龩菨Ꞁ苣것菣뎃菣꺁蟩膦臣肜냥邙臣릉뻥誏臣讀裥蒚臣蚄볥Ꞁ苣몱껥馁苣龁苣꺁胣내菨ꢡ迧讞臣떽臣龁苣躃菣몁볤邭뫥ꮁ臣醁苣붣鋥袏臣螃苣벃菣릂苣ꎃ菣뎃苣膪蓧覤闧颪駧꺁껥붖臣ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣붣鋥袏臣螃苣벃菣릂苣ꎃ菣뎃苣膪蓧覤闧颪駧ꢁ臣膀苣躃菣몁볤邭뫥薆臣芁苣蚂苣袏臣겜돨蒚臣芁苣蚂苣꒼볯ꆼꇥ몟臣螈雦閁苣讂臣ꢁ苣辄釥馁苣芀볯늼볯뎼볯늼裢ꎼ뷯鎽苣ꒂ菣늼볯ꆼ臣ꦃ苣隃菣ꪃ臣내菨蚛鯥ꮁ냥ꖅ臣貂苣芀臣꺁菣ꒂ菣ꦃ菣꾁胣蒐듧麃臣랂菣낂菣겂苣覃볯꺼볯袼뷯螽볯꺼볯覼苣鞏臣随苣袂臣ꮁ냥ꖅ臣貂뻥讂胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂苣ꢁ臣誂胣ꦃ苣隃菣ꪃ臣Ꚃ苣ꮃ苣馃苣뾂菣꺁뷥ꪳ냥ꖅ臣袂臣ꚁ냥ꖅ臣貂苣뒠郥膀뷤蒁蓦鎟ꓥ趇뫥袼볯꾼볯覼臣ꢔ臣覂苣讂胣ꦃ苣隃菣ꪃ臣膀苣躃菣몁볤邭뫥ꮁ臣蒁臣袼菣궃菣릂菣벃苣벃髩ꖎ菣膃菣閃볯袼볯ꆼ볯覼藩鞈臣誸뗦ꮁ臣讂藥ꚁ臣超裥銂꣦蒚賥馁苣鎽뷯늼볯ꆼ苣ꮐ臣鞾苣芀菣ꒂ菣ꦃ菣꾁胣늂菣ꂃ臩鶼귥Ꞻ蛥꺁볯邼볯邼ꇥ몟꿥躯臣낼볯궼藩鞈臣誸뗦ꮁ냥ꪁ臣ꢁ苣醼볯邼胥꺁鷩趇ꓨ늂菣ꂃ藩鞈苣ꮐ臣鞾苣芀菣ꒂ菣ꦃ菣꾁胣醰臣辁臣节볯ꒁ臣낕臣讂볯ꆼ볯超裥꺁룤膵臣超裥銂꣦蒚賥馁苣鎽뷯늼볯ꆼ苣ꮐ臣鞾苣芀볯ꒁ迥꾁ꓨ낕臣ꎼ볯ꦼ볯낼볯銈볯膽뷯뮳臣銼臣ꖻ룤꺁볯膽뷯뾂菣醃苣ꪳ苣ꮐ臣鞾苣芀闧ꪁ苣낼볯궼藩鞈苣趪귨馁苣ꪂ菣붂菣낂迥꾁苣뎃苣讃苣ꪃ菣낂臣貂臣ꎼ뷯鎽苣뎃菣꾂돨銂郥膂胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂苣ꢁ臣誂臣뮻蓦꺁볯膽뷯뾂菣醃苣ꪳ苣ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣鎽뷯늼볯ꆼ臣ꊖ臣讂苣閃苣벃苣莃菣ꢃ뷤꺁ꃩꚺ臣閼볯邼鳦肺臣芁苣鞾苣芀苣閃苣벃苣莃菣릂苣ꊂ苣鲽裦鞁臣膀鳦节뷤蒁苣閃苣벃苣莃菣ꢃ뷤꺁뷯螽볯꺼볯銂臩麊臣鞾苣芀跥肸臣龮꣩ꞁ郥颁菩趽苣馨髧隌臣讂뷯螽볯꺼볯銂铧蒁苣鎁臣ꮁ苣誂胣鎽뷯늼볯ꆼ꣦蒚菩趽臣誁臣讂裥궖臣ꊖ胩馁苣ꢁ뇦骮臣貂臣뮻蓦꺁ꇨ뺏黥銂ꋧ趪臣鞾苣芀꣦蒚菩趽臣鲤꣨꾁臣龁胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂苣ꢁ臣誂臣讃菣ꮂ菣벂볯膽뷯馼胣誏臣꺛髧꺁苣躃菣ꢃ뷤銂꣦蒚賥馁苣銼臣꺁뷯螽볯꺼볯銂铧蒁苣鎁臣ꮁ苣誂ꇨꎁ臣节苣蒁胣蚐ꯨꮁ苣ꎁ臣颋鷦閁苣ꪁ臣貁胣馨髧ꢃ뷤꾁胣鲤꣨龮꣩ꞁꇨ뺏黥꺁ꓥ隌臣뎦꿥閁苣龁ꃥ袐臣龜臣銃菣袃臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 늂菣ꂃ臩鶼귥Ꞻ臣醰臣辁臣节볯ꒁ臣ꎀ뛧늂菣ꂃꃩ龟苣ꮐ臣鞾苣芀냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁胩骶苣躃菣颠鿥ꢁ臣膀苣躃菣ꢅ뷤ꮁ蟨讂臣ꞁ苣ꮐ臣鞾苣芀냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁胩骶苣躃菣颠鿥꾁胣늂菣ꂃ臣龩菨Ꞁ苣것菣뎃菣銂郥뾁뻥讂胣龩菨Ꞁ苣것菣뎃菣꾁胣麝苣벃菣颠鿥膀苣벃菣몁볤邭胣ꒂ菣袃菣뎃ꃩ龟胣鞃菣ꊃ菣뾂菣膀迥꾁苣뎃菣뎃苣벃臣蒯鯥薆臣芁臣ꚁ苣袂臣芀냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁胩骶苣躃菣颠鿥꾁胣醰臣辁臣节볯讽뷯膀ꗥ뺁臣辁臣醰臣辁臣节볯邼뷯芽臣늂菣ꂃ볯꺼볯銂郥뾁뻥讂胣醰臣辁臣节볯ꒁ臣ꎀ뛧늂菣ꂃꃩ龟臣ꊻ蛥ꂛ귥邵郥ꢃ뷤銂郥뾁뻥讂胣醰臣辁臣节볯ꒁ臣ꎀ뛧늂菣ꂃꃩ龟臣꒼볯ꊂ菣벂볯颫蓦鞏胦颠鿥銂郥뾁뻥讂胣醰臣辁臣节볯ꒁ臣ꎀ뛧늂菣ꂃꃩ龟臣ꊻ蛥ꢂ菣较菣떂菣袏臣ꪃ菣것菣떂菣ꢂ菣ꆃ菣袃苣ꮐ臣鞾苣芀냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁胩骶苣躃菣颠鿥꾁胣ꢂ菣뢂苣趃菣ꎂ菣꾂苣낂菣膃菣貁苣뎃菣莃菣閁苣龁菩趽苣ꮐ臣鞾苣芀냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁胩骶苣躃菣꒼볯ꆼꃩ龟臣ꢂ菣뢂苣趃菣ꎂ菣꾂苣뎃苣것菣뾂菣銂郥뾁뻥讂胣醰臣辁臣节볯ꒁ臣ꎀ뛧늂菣ꂃꃩ龟臣膀觧蚐髧ꮁ鯧銺뷤ꢔ臣讂볯ꒁ믤誸臣ꎀ뛧늂菣ꂃꃩ龟苣ꮐ臣鞾苣芀鯧銺뷤ꢔ臣讂苣躃菣颠鿥꾁胣钼볯肊ꇨ趀臣袂臣ꚁ뇦骮臣鞾苣芀볯ꎼ諦鎡臣袂苣낁胣몼뷯膽뷯₏薽뷯ₔ膽뷯躼볯袼볯邼볯隼볯꺼뷯钽†볯薽뷯薽뷯ₔ鎼볯貼볯鎼볯醼裢鞼볯誏臣뎱鯥릉꣨견볯貼볯钼볯貼볯馼볯랏飦내鯦袼룤릖臣节臣ꢅ뷤ꢁ臣ꚁ迥ꞅ臣袂苣겜飦내鯦ꮁ迦ꢔ臣貂苣覼臣芁苣ꢁ臣誂胣뢁諦꺁볯꺼볯궖觧ꢁ觧蚐髧ꮁ鯧銺뷤ꢔ臣讂볯꺼볯뮂苣ꆃ菣袃臣ꊖ臣ꚁ臥誂臣ꪁ臣릖돦ꞁ苣躃菣ꢅ뷤銂苣꾂菣벃菣뎃苣馁苣鎁臣貁迥붃臣芁苣芀苣钃苣Ꞃ菣蚃苣莃苣랂苣趃菣ꎃ臣膀菣릂菣뎃苣뮂菣ꮃ賥膀菣릂菣뎃菣膃菣隌胣銃苣袃菣ꚃ菣궂菣뎃賥膀菣릂菣뎃菣뎃藩隌胣꒼볯ꆼ菣膃菣隌胣袏臣鶁苣覂臣ꂬꛥꞁ臣誂뻥讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†ꏩ貒迥꾁菣ꎂ菣鞃苣궂菣讃菣낂ꫧ뚄ꓥ낕ꫨ몙臣龁苣ꮁ볯ꒁ迥꾁ꓨ낕臣ꎼ볯ꦼ볯낼볯銈볯膽뷯뮳苣내菨蚛鯥ꞁ뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣醼臣袏臣螤闦꺁볯늼볯뎼볯늼裢ꎼ뷯鎽돧꾁胣邙껥꾁臣貂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볯궼볯貼볯袽뷯躽뷯₇ꆼ볯躼볯몼뷯膽뷯螽†볯躼볯ꪼ뷯薽뷯覽뷯莽뷯₈늼볯ꎼ뷯貽뷯₌궼뷯馽†볯鮼볯閼볯袼볯覼볯馼볯邼裢颼볯銼볯醼볯覼볯㲛牢ਾ菣貀鏥뎹ꇩ薆鯥Ꞁ믨馆迥뎁뻥邈諧讅臣覅귥뚈뻥袼볯邽뷯覽뷯膽뷯₌莽뷯躽뷯銽뷯貽†뷯蚽†뷯膽뷯趽뷯貽뷯膽뷯₎薽뷯蒽뷯螽뷯躽뷯閽뷯ₓ钽뷯膽뷯鎽뷯銽뷯邽뷯覽뷯躽†뷯躽뷯₄薽뷯覽뷯薽뷯薽뷯覽뷯₃鎽뷯膽뷯薽뷯覼胣躼볯辽뷯薽뷯趽뷯躽뷯₎뎼볯ꊼ뷯覽뷯袽뷯趽†볯꒼볯뒼뷯薽뷯覽뷯辽†볯ꖼ볯ꢼ뷯閽†볯꒼볯ꢼ뷯覽뷯薽뷯銽뷯覽뷯袽†볯貼볯辽뷯螽†볯貼볯貽뷯钽뷯ₔ늼볯貼볯莽뷯钽뷯ₔ꒼볯貼볯袽뷯銽뷯袽†볯궼볯몼뷯膽뷯螽†볯躼볯膽뷯閽뷯薽볯ꆼ뷯螽†볯銼볯閼볯邼볯鞼볯隼볯覼볯钼볯銼裢隼볯蒽뷯覽볯醼볯躼볯邼볯颼볯꺼뷯钽뷯銽뷯醼볯钼볯隼볯ꖼ뷯閽뷯₂銼볯醼볯ₓꆼ뷯螽†볯鎼볯銼볯醼볯覼볯㲛牢ਾ菣貀苣躃菣ꢷ鯩릉闧Ꞁ苣鞢볥馁苣龁苣꺁볯꺼볯겂苣覃룤ꎼ볯ꦼ볯낼볯₲ꎼ뷯鎽볯ꮁ苣讂뫤趇菣莃苣뎃苣袼볯辽뷯芽뷯薽†볯覽뷯讽뷯躽뷯₇芽뷯ₙ늼볯ꆼ裢Ꞽ뷯覽뷯薽뷯₄ꎼ볯ꦼ볯낼볯₲ꎼ뷯鎽볯ₙ蚽뷯銽†볯躽뷯膽뷯莽뷯蒽†볯薽뷯辽뷯薽†볯蒽뷯钽뷯躽뷯₇뎼뷯薽뷯覽뷯覽뷯覽뷯馽볯趀볯늼뷯躽볯ꚼ볯躼볯ꢼ뷯閽볯낼볯躼볯겼뷯躽볯ꎼ볯躼볯Ꞽ뷯辽뷯薽뷯芽뷯銽뷯貼볯뎼볯貼볯辽뷯薽뷯趽뷯躽뷯貼볯躼볯뒼뷯薽뷯覽뷯辽볯ꆼ볯躼볯뎼뷯辽뷯钽볯꒼볯躼볯ꦼ뷯辽뷯薽볯ꆼ볯貼볯膽뷯辽뷯膽볯뎼볯貼볯袽뷯躽뷯貼볯躼볯蚼†볯袽뷯躽뷯貼볯躼볯薽뷯貽†볯閽뷯₇銼볯躼뷯覽뷯骼볯邼볯馼볯銈볯隼볯钼볯醼볯覼볯醼볯醼볯銈볯袼볯邼볯鎼裢ꆼ볯鮼戼㹲뮃胣늼볯ꆼ苣ꒂ菣许볯膽뷯馼菣꾂菣ꊂ菣벂臣꒼볯ꆼ苣벃苣蚃苣뎃苣릉闧Ꞁ볯꒼볯ꆼ†뷯膽뷯螽뷯钽뷯躽뷯₇鎽뷯薽뷯覽뷯覽뷯覽뷯馽†뷯蚽†볯꺼볯銈뷯閽뷯蒽뷯蒽†볯膽뷯馼†뷯閽뷯貽뷯膽뷯薽뷯覼胣躼볯鎽뷯貼볯躼볯뎼뷯辽뷯钽볯꒼볯貼볯薽뷯躽뷯钽뷯覽뷯貼볯躼볯늼뷯躽볯ꚼ볯躼볯ꮼ뷯躽뷯銽뷯膽뷯躽볯뎼볯貼볯螽뷯銽뷯膽뷯膽볯뚼볯貼볯覽볯림볯貼볯覽뷯薽볯ꖼ볯貼볯閽볯뢼볯貼볯袽뷯貽뷯趽볯꾼볯貼볯銽뷯蒽뷯莽뷯貼볯ꪼ볯貼볯膽뷯銽뷯蚽뷯覽뷯覽볯겼볯躼볯ꊼ뷯辽볯Ꞽ볯貼볯₆몼뷯膽뷯螽볯ꚼ볯꺼뷯钽†볯覽뷯钽뷯莽뷯躽뷯貽†뷯辽뷯骼볯邼볯醼볯鎼볯込뷯芽뷯躼볯隼볯鞼볯銼볯醼볯覼볯㲛牢ਾ菣貀볯늼볯뎼볯늼裢ꎼ뷯鎽볯뮳苣ꢔ臣龁苣躃菣ꢂ菣뢂菣ꊂ菣뎃苣袼볯薽뷯辽뷯薽†뷯躽뷯覽뷯薽뷯銽뷯躽뷯₇閽뷯覽뷯螽†뷯袽뷯₅ꎼ볯ꦼ볯낼볯銈볯膽뷯馼†뷯馽뷯钽뷯趽볯趀볯늼뷯躽볯ꚼ볯躼볯ꢼ뷯閽볯낼볯躼볯랼뷯覽뷯袽뷯貼볯躼볯ꆼ뷯膽뷯鞽뷯貽뷯貼볯躼볯뎼뷯辽뷯钽볯꒼볯躼볯몼뷯膽뷯螽볯ꚼ볯꺼뷯钽뷯銽뷯₅낼뷯辽뷯辽뷯辽뷯鎽†볯辽뷯鮼볯袼볯醼볯骼볯銼볯醼裢鎼볯颼볯銼볯醼볯銈볯覼볯㲛牢ਾ菣貀菣袃듧麃臣誁臣讂苣躃菣辦꣦꺁볯늼볯뎼볯늼裢ꎼ뷯鎽볯躃菣꾂苣Ꚃ菣릂苣ꪃ菣讃菣낂볯Ꞽ뷯躽뷯趽뷯銈볯莽뷯貽뷯₅ꎼ볯ꦼ볯낼볯銈볯膽뷯馼†볯躽뷯莽뷯辽뷯钽†볯莽뷯薽뷯躽뷯躽뷯₇覽뷯₎ꢼ뷯趽뷯躽†볯薽뷯貽뷯覼胣躼볯袽뷯貽뷯趽볯꾼볯貼볯膽뷯誽뷯躽뷯貼볯ꖼ볯貼볯膽뷯钽뷯躽뷯膽뷯貼볯躼볯뎼뷯覽볯뢼볯貼볯莽뷯钽뷯貼볯ꆼ볯貼볯覽뷯讽뷯貽뷯辽뷯貼볯躼볯ꢼ뷯莽뷯貽볯꒼볯貼볯芽뷯銽뷯貼볯겼볯貼볯辽뷯钽볯꒼볯躼볯꒼뷯薽뷯莽뷯貼볯Ꞽ볯貼볯袽뷯躽뷯貼볯躼볯莽뷯薽뷯莽뷯₅꒼뷯莽†볯銼볯袼볯邼볯鎼볯躼볯ꖼ뷯閽뷯₂膽뷯薽뷯蒽†뷯蚽†뷯銽뷯躽뷯붼볯㲛牢ਾ菣貀苣ꒂ菣늼볯ꆼ臣馨髧꒼볯ꆼ臣銂鳦馁苣螤郥鎽臣誁臣讂뷯膽뷯馼臣邵駦讧胩袼볯銽뷯鎽뷯膽뷯₌鎽뷯銽뷯莽뷯閽뷯薽†뷯蚽†뷯膽뷯馼†뷯躽†뷯辽뷯邽뷯薽뷯ₘ鞽뷯钽뷯₈螽뷯覽뷯薽†볯꺼볯₡膽뷯蒽†뷯膽뷯螽뷯钽†볯꺼볯覼胣躼볯覽뷯袽뷯趽뷯鎽뷯貼볯躼볯늼뷯躽볯ꚼ볯躼볯ꢼ뷯閽볯낼볯躼볯ꮼ뷯躽뷯銽뷯膽뷯躽볯뎼볯貼볯袽뷯袽뷯钽뷯貼볯ꦼ볯貼볯辽뷯趽뷯薽볯꺼볯貼볯鎽뷯覽뷯膽뷯覽볯늼볯貼볯袽뷯躽뷯貼볯躼볯꺼뷯銽뷯讽뷯貼볯躼볯薽뷯貽†볯薽뷯₂銼볯貼볯閼볯袼볯覼볯馼볯閼裢钼볯袼볯邼볯钼볯鮼戼㹲뮃胣몓매麡듧麃臣誁臣讂볯늼볯뎼볯늼苣뎃菣貃苣것苣벃苣ꎼ뷯鎽볯꺁苣躃菣꾃苣覃臣邵郥袼볯薽뷯辽뷯薽裢鞽뷯蒽뷯₅芽뷯躽뷯覽뷯螽†뷯蚽†뷯袽뷯₅ꎼ볯ꦼ볯낼볯₲薽뷯蒽뷯躽뷯莽뷯薽뷯鎽뷯₅ꎼ뷯鎽볯ₙ覽뷯₎趽뷯趽뷯膽뷯覽뷯躽†뷯薽뷯貽뷯覼胣躼볯閽†볯躼볯뎼뷯辽뷯钽†볯ꆼ볯貼볯銽뷯骽†볯ꪼ볯貼볯袽뷯閽†볯ꎼ볯貼볯鎽뷯ₕ낼볯躼볯꒼뷯蒽뷯躽†볯ꊼ볯貼볯袽뷯躽뷯₇ꆼ볯躼볯뒼뷯薽뷯覽뷯辽†볯ꖼ볯貼볯辽뷯薽뷯趽뷯躽뷯₎뎼볯貼볯袽뷯躽†볯躼볯ꪼ뷯薽뷯覽뷯莽뷯₈늼볯貼볯袽뷯躽뷯₇ꚼ볯貼볯袽뷯銽뷯ₐ낼볯躼볯膽뷯ₔꊼ뷯辽뷯薽뷯袽뷯辽뷯躼볯邽뷯ₒ銼볯躼뷯辽뷯骼볯邼볯醼볯鎼볯込뷯芽뷯躼볯颼볯馼볯銼볯醼볯覼볯㲛牢ਾ菣貀苣躃菣ꢷ鯩誏臣貙菣螃菣뎃苣꺁臣膂臣ꎼ볯ꦼ볯낼볯銈볯膽뷯馼菣莃苣ꒂ菣麃苣릂볯ꎼ볯ꦼ볯낼볯銈볯膽뷯馼†볯躽뷯莽뷯覽뷯₎궼뷯莽뷯₅蚽뷯銽†볯薽뷯辽뷯薽†볯蒽뷯钽뷯躽뷯₇膽뷯蒽†볯膽뷯莽뷯銽†볯辽뷯薽뷯覽뷯螽볯趀볯낼뷯膽뷯钽†볯ꪼ볯ꎼ뷯薽뷯₎뎼볯몼뷯辽뷯ₕ림볯림뷯趽†볯ꪼ볯뎼뷯覽뷯莽뷯₈겼볯ꮼ뷯趽뷯钽뷯躽†볯늼볯꒼뷯袽뷯趽뷯躽†볯ꖼ볯낼뷯銽뷯膽뷯ₓ꾼볯ꖼ뷯鎽뷯躽뷯膽뷯銽뷯₅뒼볯貼볯辽뷯膽뷯辽뷯覽뷯₃궼볯Ꞽ뷯膽뷯膽뷯₍꒼볯貼볯袽뷯躽뷯袽뷯躽뷯膽뷯膽†볯貼볯薽뷯蒽뷯躽뷯薽뷯莽뷯₈궼볯뢼뷯隽뷯薽뷯ₒ늼볯貼볯膽뷯螽뷯銽†볯貼볯躽뷯薽뷯鎽뷯躽†볯Ꞽ볯ꢼ뷯莽뷯袽뷯躽†볯貼볯薽뷯薽뷯ₖꆼ볯ꚼ뷯躽뷯₇Ꞽ볯뎼뷯膽뷯邽†볯ꆼ볯몼뷯膽뷯螽†볯躼볯薽뷯貽†볯閼볯袼볯覼볯钼볯邼裢钼볯閼†볯꾼볯骼볯邼볯醼볯醼볯込뷯躼뷯薽뷯貽볯銼볯醼볯躼볯馼볯邼볯钼볯銼볯醼볯覼볯㲛牢ਾ菣貀苣躃菣ꢂ菣뢂菣ꊂ菣뎃苣ꮁ郥醁臣ꎼ볯ꦼ볯낼볯銈볯膽뷯馼臣讖駧誏臣ꦁ铧袼볯薽뷯薽뷯辽뷯趽뷯躽뷯ₔ膽뷯蒽†볯邽뷯貽뷯莽뷯钽뷯辽뷯鎽†뷯蚽†볯늼볯뎼볯늼裢ꎼ뷯鎽볯ₙ蚽뷯銽†볯薽뷯辽뷯薽†볯躽뷯覽뷯薽뷯銽뷯躽뷯覼胣貼볯鎽뷯ₕ낼볯貼볯膽뷯蒽뷯銽†볯뎼볯몼뷯膽뷯螽†볯躼볯ꎼ뷯貽뷯躼볯閽뷯₎閼볯醼볯鞼볯隼볯骼볯銼볯銼裢鞼볯袼볯邼볯钼볯㲉牢ਾ菣貀볯늼볯뎼볯늼볯ꎼ뷯鎽볯뮳苣ꢔ臣龁菣袃듧麃臣誁臣讂臩鶼귥릂苣ꪃ菣讃菣낂볯Ꞽ뷯躽뷯钽뷯莽†뷯莽뷯薽뷯躽뷯ₓ覽뷯₎袽뷯趽뷯躽†뷯薽뷯貽뷯ₓ閽뷯覽뷯螽†뷯袽뷯₅ꎼ볯ꦼ볯낼볯込볯膽뷯馼†뷯馽뷯钽뷯趽볯趀볯랼뷯躽뷯₇뒼볯랼뷯覽†볯ꪼ볯뎼뷯芽뷯钽뷯躽뷯₉꒼볯貼볯膽뷯蒽뷯銽†볯뎼볯貼볯莽뷯薽뷯莽뷯躼볯膽뷯閽뷯銽뷯ₙ鎼볯鎼볯鎼볯隼볯隼볯覼볯颼볯銈볯钼볯蒽뷯覽볯醼볯躼볯醼볯隼볯鎽뷯覽뷯躽뷯薽볯醼볯钼볯馼볯醼볯銼볯醼볯覼볯㲛牢ਾ菣貀볯늼볯뎼볯늼裢ꎼ뷯鎽볯銪믤Ꞁ臩鶼귥趸듦Ꞁ賥꺁臣膂臣颫듦Ꞁ뷯螽볯꺼볯꺁郥蚐髧궨꣨袼볯膽뷯覽뷯躽뷯貽†뷯薽뷯覽뷯躽†뷯蚽†뷯覽뷯袽뷯馽†뷯莽뷯覽뷯薽†뷯螽볯꺼볯鎽†뷯辽뷯ₒꎼ볯ꦼ볯낼볯銈볯膽뷯馼裢趽뷯蒽뷯膽뷯薽뷯₄螽뷯躽뷯₅覽뷯膽뷯钽뷯隽뷯钽뷯辽뷯覼胣貼볯辽뷯躽뷯袽†볯Ꞽ볯ꢼ뷯銽뷯薽뷯覽뷯躽†볯貼볯銽뷯袽뷯趽†볯ꊼ볯뒼뷯钽뷯辽뷯膽†볯貼볯薽뷯蒽뷯₅궼볯뎼뷯覽뷯袽†볯貼볯閽뷯貽뷯躽뷯薽뷯ₒ궼볯ꖼ뷯薽뷯钽†볯겼볯뢼뷯隽뷯薽뷯ₒ늼볯貼볯辽뷯钽†볯ꖼ볯貼볯ꪂ菣ꦃ苣뎃駧財†볯ₓ뎼뷯邽뷯薽뷯芽뷯銽†볯邼볯钼볯꺼뷯钽†볯覽뷯钽뷯莽뷯躽뷯貽볯꒼뷯莽볯鎼볯袼볯銼볯骼볯銼볯銼裢鞼볯銼볯醼볯覼볯㲛牢ਾ菣貀볯늼볯뎼볯늼裢ꎼ뷯鎽볯銂铧蒁臣몓매麡蓨ꮁ臣醁苣몁볤邭ꧦ붃臣ꒂ菣鎃菣ꊎ듧袼볯躽†뷯覽뷯辽†뷯躽뷯薽뷯銽뷯螽뷯钽뷯辽뷯₎辽뷯₆螽뷯躽뷯₅蚽뷯躽뷯钽뷯辽뷯₎覽뷯₎钽뷯薽†뷯膽뷯趽뷯貽뷯膽뷯₎芽뷯膽뷯躽†뷯鎽뷯躽뷯₇ꎼ볯ꦼ볯낼볯銈볯膽뷯馼볯趀볯뎼뷯覽뷯莽뷯₈겼볯ꢼ뷯覽뷯薽뷯銽뷯覽뷯袽†볯貼볯膽뷯薽뷯誽뷯薽†볯貼볯膽뷯覽뷯₂꺼볯겼뷯₉림볯뒼뷯辽뷯芽뷯钽뷯膽†볯貼볯閽뷯ₒ궼볯몼뷯膽뷯螽†볯躼볯袼苣뎃菣ꒂ菣몙ꇨ₌醼볯ₙ꾼뷯钽뷯芽뷯銽†볯邼볯钼볯꺼뷯钽†볯覽뷯钽뷯莽뷯躽뷯貽볯ꪼ뷯躽볯鎼볯袼볯覼볯醼볯銼裢隼볯銼볯醼볯覼볯㲛牢ਾ菣貀苣뎃苣讃苣ꪃ菣낂臣貂臣ꎼ볯ꦼ볯낼볯銈볯膽뷯馼ꓨ袐뷤ꮁ苣讂苣躃菣辦꣦꺁믨馆듦Ꞁ賥袼볯薽뷯辽뷯薽裢鎽뷯膽뷯薽†뷯銽뷯躽뷯莽뷯覽뷯钽뷯辽뷯膽뷯₌膽뷯钽뷯隽뷯钽뷯辽뷯₎芽뷯ₙ膽뷯₎薽뷯螽뷯躽뷯薽뷯薽뷯₄ꎼ볯ꦼ볯낼볯銈볯膽뷯馼†뷯辽뷯邽뷯薽뷯覼胣貼볯辽뷯薽뷯趽뷯躽뷯₎뎼볯ꊼ뷯覽뷯袽뷯趽†볯꒼볯뒼뷯薽뷯覽뷯辽†볯ꖼ볯ꪼ뷯閽뷯螽†볯貼볯芽뷯蒽뷯馽뷯薽뷯₈꾼볯貼볯膽뷯莽뷯躽뷯₁ꎼ볯ꢼ뷯閽†볯꒼볯ꢼ뷯芽뷯芽†볯貼볯辽뷯钽뷯躽뷯薽뷯螽†볯뎼볯꺼뷯鎽뷯覽뷯膽뷯閽†볯貼볯閽뷯薽뷯覽†볯貼볯袽뷯躽뷯₇ꚼ볯貼볯膽뷯閽뷯薽볯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내鯦膀郥견볯貼볯邼볯貼볯醼볯랏飦내鯦膀郥견볯貼볯鎼볯貼볯醼볯랏飦내鯦膀郥견볯貼볯钼볯貼볯鎼볯랏飦내鯦膀郥견볯貼볯馼볯貼볯鎼볯랏飦내鯦誏臣貐곧颼볯馼볯馼볯隼볯醼迥躘듧뢛볯뎱鯥릉꣨몇ꇩ겅雩견볯邼볯钼裢邼볯醼볯颼볯邼迥躘듧뢛볯뎱鯥릉꣨몇ꇩ견볯钼볯醼볯閼볯邼볯醼迥躘듧뢛볯膀뇧붛觧놨蟥颡藥讖곧銼볯醼볯銈볯銼볯鞼볯鎼볯ₘꆼ볯랏飦내鯦袼뇧붛觧놨蟥颡곧醼볯込볯醼볯貼볯馼볯랏飦내鯦覼胣뎱鯥릉꣨몇ꇩ겅雩견볯邼볯钼裢邼볯鞼볯銼볯钼†볯醼迥躘듧뢛볯뎱鯥릉꣨몇ꇩ견볯钼볯銼볯鎼볯隼볯钼迥躘듧뢛볯膀뇧붛觧놨蟥颡藥讖곧銼볯醼볯銈볯銼볯鎼볯鎼볯ₒꆼ볯랏飦내鯦袼뇧붛觧놨蟥颡곧醼볯込볯馼볯貼볯鞼볯랏飦내鯦覼胣뎱鯥릉꣨몇ꇩ겅雩견볯邼볯钼裢邼볯鞼볯銼볯醼迥躘듧뢛볯뎱鯥릉꣨몇ꇩ견볯钼볯銼볯馼볯钼볯邼迥躘듧뢛볯膀뇧붛觧놨蟥颡藥讖곧銼볯醼볯銈볯銼볯隼볯钼볯ₖꆼ볯랏飦내鯦袼뇧붛觧놨蟥颡곧醼볯込볯銼볯貼볯鞼볯랏飦내鯦覼胣뎱鯥릉꣨몇ꇩ겅雩견볯邼볯钼裢邼볯钼볯鞼볯銼†볯醼迥躘듧뢛볯뎱鯥릉꣨몇ꇩ견볯钼볯銼볯颼볯钼볯颼迥躘듧뢛볯膀뇧붛觧놨蟥颡藥讖곧銼볯醼볯銈볯銼볯銼볯邼볯ₐꆼ볯랏飦내鯦袼뇧붛觧놨蟥颡곧醼볯込볯銼볯貼볯鎼볯랏飦내鯦覼胣뎱鯥릉꣨몇ꇩ겅雩견볯邼볯钼裢邼볯钼볯隼볯馼†볯醼迥躘듧뢛볯뎱鯥릉꣨몇ꇩ견볯钼볯醼볯鎼볯閼볯銼迥躘듧뢛볯膀뇧붛觧놨蟥颡藥讖곧銼볯醼볯銈볯銼볯銼볯隼볯ₔꆼ볯랏飦내鯦袼뇧붛觧놨蟥颡곧醼볯込볯邼볯貼볯馼볯랏飦내鯦覼胣뎱鯥릉꣨몇ꇩ겅雩견볯邼볯钼裢邼볯鎼볯馼볯銼†볯醼迥躘듧뢛볯뎱鯥릉꣨몇ꇩ견볯钼볯醼볯鎼볯钼볯醼迥躘듧뢛볯膀뇧붛觧놨蟥颡藥讖곧銼볯醼볯銈볯銼볯鞼볯颼볯ₗꆼ볯랏飦내鯦袼뇧붛觧놨蟥颡곧醼볯込볯閼볯貼볯醼볯랏飦내鯦覼胣뎱鯥릉꣨몇ꇩ겅雩견볯邼볯钼裢邼볯颼볯颼볯隼†볯醼迥躘듧뢛볯뎱鯥릉꣨몇ꇩ견볯钼볯醼볯閼볯邼볯閼迥躘듧뢛볯膀뇧붛觧놨蟥颡藥讖곧銼볯醼볯銈볯醼볯隼볯閼볯랏飦내鯦袼뇧붛觧놨蟥颡곧醼볯込볯邼볯貼볯醼볯랏飦내鯦覼胣뎱鯥릉꣨몇ꇩ겅雩견볯邼볯钼裢邼볯颼볯馼볯馼†볯醼迥躘듧뢛볯뎱鯥릉꣨몇ꇩ견볯钼볯醼볯钼볯馼볯鞼迥躘듧뢛볯膀뇧붛觧놨蟥颡藥讖곧銼볯醼볯銈볯醼볯隼볯钼볯ₓꆼ볯랏飦내鯦袼뇧붛觧놨蟥颡곧醼볯込볯邼볯貼볯邼볯랏飦내鯦覼胣뎱鯥릉꣨몇ꇩ겅雩견볯邼볯钼裢邼볯鞼볯鞼볯邼†볯醼迥躘듧뢛볯뎱鯥릉꣨몇ꇩ견볯钼볯醼볯钼볯颼볯鞼迥躘듧뢛볯誏臣뎱鯥릉꣨몇ꇩ겅雩견볯邼볯钼裢邼볯鞼볯邼볯隼†볯醼迥躘듧뢛볯뎱鯥릉꣨몇ꇩ견볯钼볯醼볯鎼볯钼볯隼迥躘듧뢛볯膀뇧붛觧놨蟥颡藥讖곧銼볯醼볯銈볯醼볯邼볯閼볯랏飦내鯦袼뇧붛觧놨蟥颡곧醼볯込볯颼볯貼볯銼볯랏飦내鯦覼볯뎱鯥릉꣨몇ꇩ겅雩견볯邼볯閼裢邼볯颼볯醼볯馼迥躘듧뢛볯뎱鯥릉꣨몇ꇩ견볯钼볯鎼볯钼볯馼볯邼迥躘듧뢛볯鮼뇧붛觧놨蟥颡곧醼볯込볯閼볯貼볯醼볯랏飦내鯦₸Ɡ럥릉꣨몇ꇩꖼ볯銼†볯鞼볯ₑ钼볯颼迥躘듧뢛볯ꖼ볯醼볯颼볯颼볯鞼볯躼볯랏飦내鯦覼胣ꖼ볯銼†볯隼볯ₔ醼볯鎼迥躘듧뢛볯ꖼ볯醼볯颼볯钼볯鎼볯躼볯랏飦내鯦覼胣誏臣ꖼ볯銼†볯颼볯ₔ醼볯銼迥躘듧뢛볯ꖼ볯醼볯醼볯邼볯颼볯躼볯랏飦내鯦覼볯誏臣붛髩겅雩견볯邼볯钼볯邼볯鎼볯隼볯랏菣뎃菣것菣袃볯낼볯뒼볯떼볯銼볯醼볯込볯鞼볯鞼볯鎼迥躘듧뢛볯膀鯥鮚藥讖곧銼볯醼볯込볯馼볯隼볯钼迥醃菣閃菣莃菣袼볯ꎼ볯込볯뎼볯邼볯鎼볯邼볯钼볯馼볯랏飦내鯦覼胣붛髩겅雩견볯邼볯钼볯邼볯鎼볯馼볯랏菣뎃菣것菣袃볯낼볯뒼볯떼볯銼볯醼볯込볯鞼볯隼볯醼迥躘듧뢛볯膀鯥鮚藥讖곧銼볯醼볯込볯馼볯鞼볯颼迥醃菣閃菣莃菣袼볯ꎼ볯込볯뎼볯邼볯鎼볯邼볯钼볯銼볯랏飦내鯦覼胣붛髩겅雩견볯邼볯钼볯邼볯鎼볯邼볯랏菣뎃菣것菣袃볯낼볯뒼볯떼볯銼볯醼볯込볯鞼볯颼볯銼迥躘듧뢛볯膀鯥鮚藥讖곧銼볯醼볯込볯馼볯隼볯銼迥醃菣閃菣莃菣袼볯ꎼ볯込볯뎼볯邼볯鎼볯邼볯钼볯隼볯랏飦내鯦覼胣붛髩겅雩견볯邼볯钼볯邼볯鎼볯鎼볯랏菣뎃菣것菣袃볯낼볯뒼볯떼볯銼볯醼볯込볯鞼볯隼볯醼迥躘듧뢛볯膀鯥鮚藥讖곧銼볯醼볯込볯馼볯隼볯閼迥醃菣閃菣莃菣袼볯ꎼ볯込볯뎼볯邼볯鎼볯邼볯钼볯鎼볯랏飦내鯦覼胣붛髩겅雩견볯邼볯钼볯邼볯鎼볯醼볯랏菣뎃菣것菣袃볯낼볯뒼볯떼볯銼볯醼볯込볯鞼볯颼볯馼迥躘듧뢛볯膀鯥鮚藥讖곧銼볯醼볯込볯馼볯鞼볯醼迥醃菣閃菣莃菣袼볯ꎼ볯込볯뎼볯邼볯鎼볯邼볯钼볯邼볯랏飦내鯦覼胣붛髩겅雩견볯邼볯钼볯邼볯颼볯銼볯랏菣뎃菣것菣袃볯낼볯뒼볯떼볯銼볯醼볯込볯閼볯钼볯颼迥躘듧뢛볯膀鯥鮚藥讖곧銼볯醼볯込볯邼볯鞼볯鎼迥醃菣閃菣莃菣袼볯ꎼ볯込볯뎼볯邼볯钼볯邼볯醼볯馼볯랏飦내鯦覼胣붛髩겅雩견볯邼볯钼볯銼볯钼볯銼볯랏菣뎃菣것菣袃볯낼볯뒼볯떼볯銼볯醼볯込볯钼볯颼볯邼迥躘듧뢛볯膀鯥鮚藥讖곧銼볯醼볯込볯邼볯鞼볯閼迥醃菣閃菣莃菣袼볯ꎼ볯込볯뎼볯邼볯钼볯邼볯醼볯邼볯랏飦내鯦覼胣붛髩겅雩견볯邼볯钼볯銼볯钼볯銼볯랏菣뎃菣것菣袃볯낼볯뒼볯떼볯銼볯醼볯込볯钼볯颼볯钼迥躘듧뢛볯膀鯥鮚藥讖곧銼볯醼볯込볯邼볯鞼볯鞼迥醃菣閃菣莃菣袼볯ꎼ볯込볯뎼볯邼볯钼볯邼볯醼볯邼볯랏飦내鯦覼胣붛髩겅雩견볯邼볯钼볯銼볯钼볯銼볯랏菣뎃菣것菣袃볯낼볯뒼볯떼볯銼볯醼볯込볯钼볯颼볯颼迥躘듧뢛볯膀鯥鮚藥讖곧銼볯醼볯込볯邼볯鞼볯馼迥醃菣閃菣莃菣袼볯ꎼ볯込볯뎼볯邼볯钼볯邼볯醼볯邼볯랏飦내鯦覼胣붛髩겅雩견볯邼볯閼볯邼볯馼볯閼볯랏菣뎃菣것菣袃볯낼볯뒼볯떼볯銼볯醼볯込볯隼볯颼볯鞼迥躘듧뢛볯膀鯥鮚藥讖곧銼볯醼볯込볯颼볯鎼볯钼迥醃菣閃菣莃菣袼볯ꎼ볯込볯뎼볯邼볯钼볯邼볯馼볯邼볯랏飦내鯦覼胣붛髩겅雩견볯邼볯閼볯邼볯馼볯隼볯랏菣뎃菣것菣袃볯낼볯뒼볯떼볯銼볯醼볯込볯隼볯馼볯閼迥躘듧뢛볯膀鯥鮚藥讖곧銼볯醼볯込볯颼볯钼볯鞼迥醃菣閃菣莃菣袼볯ꎼ볯込볯뎼볯邼볯钼볯邼볯邼볯隼볯랏飦내鯦覼胣붛髩겅雩견볯邼볯閼볯邼볯馼볯隼볯랏菣뎃菣것菣袃볯낼볯뒼볯떼볯銼볯醼볯込볯鞼볯醼볯鞼迥躘듧뢛볯膀鯥鮚藥讖곧銼볯醼볯込볯颼볯钼볯馼迥醃菣閃菣莃菣袼볯ꎼ볯込볯뎼볯邼볯钼볯邼볯邼볯閼볯랏飦내鯦覼胣붛髩겅雩견볯邼볯閼볯邼볯馼볯隼볯랏菣뎃菣것菣袃볯낼볯뒼볯떼볯銼볯醼볯込볯鞼볯醼볯閼迥躘듧뢛볯膀鯥鮚藥讖곧銼볯醼볯込볯颼볯钼볯隼迥醃菣閃菣莃菣袼볯ꎼ볯込볯뎼볯邼볯钼볯邼볯邼볯鞼볯랏飦내鯦覼胣낼볯뒼볯떼볯銼볯醼볯込볯閼볯隼볯醼迥躘듧뢛胣낼볯뒼볯떼볯銼볯醼볯込볯閼볯颼볯邼迥躘듧뢛臣芏藧閁苣讂胣뺁臣膀臣貂臣貂볯邼볯鎼맥醼鳦鎼볯ꖗ볯銼볯醼볯뒹볯袜볯閼韦鮼볯邼볯鎼맥鎼鳦銼볯ꖗ볯銼볯醼볯뒹볯袜볯邼韦鮼볯邼볯鎼맥閼鳦隼韦誏臣銼볯醼볯뒹볯袜볯颼韦ꮁ蟥颡臣貂臣뎱鯥꺻觧놨蟥颡곧隼볯込볯閼볯貼볯隼볯랏飦내鯦鮼郥견볯醼볯颼볯銼볯醼볯钼迥躘듧뢛볯貐곧隼볯込볯邼볯貼볯鞼볯랏飦내鯦鮼郥견볯醼볯颼볯钼볯銼볯鎼迥躘듧뢛볯貐곧隼볯込볯醼볯貼볯邼볯랏飦내鯦誏臣貐곧隼볯込볯銼볯貼볯鎼볯랏飦내鯦节迥ꞅ臣貂苣芀臣龁胣銼볯醼볯뒹볯袜볯鞼韦ꮁ蟥颡臣貂臣뎱鯥꺻觧놨蟥颡곧隼볯込볯鎼볯貼볯銼볯랏飦내鯦节迥ꞅ臣貂苣芀鯦ꮁ胣蒐胣銼볯醼볯뒹볯袜볯鞼韦ꮁ蟥颡臣貂臣뎱鯥꺻觧놨蟥颡곧隼볯込볯鎼볯貼볯鎼볯랏飦내鯦膀郥견볯醼볯颼볯閼볯馼볯隼迥躘듧뢛胣貐곧隼볯込볯鎼볯貼볯鞼볯랏飦내鯦膀郥견볯醼볯颼볯隼볯邼볯邼迥躘듧뢛胣貐곧隼볯込볯鎼볯貼볯邼볯랏飦내鯦膀迥뎁郥견볯醼볯颼볯隼볯醼볯鞼迥躘듧뢛臣芏藧閁苣讂胣뒛臣꾁胣銼볯醼볯뒹볯袜볯ꖗ臣몇ꇩ閁苣龁뇧붛믤릉꣨몇ꇩ견볯醼볯颼볯銼볯钼볯颼迥躘듧뢛迥뎁郥견볯醼볯颼볯銼볯鎼볯閼迥躘듧뢛볯銼볯醼볯뒹볯袜볯颼韦ꮁ蟥颡臣貂臣貐곧隼볯込볯鞼볯貼볯邼볯랏飦내鯦鮼볯邼볯鎼맥馼鳦銼볯ꖗ臣몇ꇩ閁苣龁郥견볯醼볯馼볯邼볯鞼볯鞼迥躘듧뢛迥뎁볯邼볯鎼맥醼볯袜볯颼韦ꮁ蟥颡臣貂臣貐곧隼볯込볯隼볯貼볯颼볯랏飦내鯦貁迥ꞅ臣貂苣芀臣誁苣뒛臣꾁胣銼볯醼볯뒹볯邼鳦銼볯ꖗ臣몇ꇩ閁苣龁볯ꎼ볯込볯뎼볯邼볯钼볯隼볯閼볯颼迥躘듧뢛胣誏臣蒐胣銼볯醼볯뒹볯銼鳦醼볯ꖗ臣몇ꇩ閁苣龁뇧붛믤릉꣨몇ꇩ견볯醼볯馼볯閼볯醼볯颼迥躘듧뢛胣貐곧隼볯込볯醼볯貼볯閼볯랏飦내鯦膀郥견볯醼볯馼볯閼볯醼볯鎼迥躘듧뢛胣貐곧隼볯込볯醼볯貼볯邼볯랏飦내鯦膀郥견볯醼볯馼볯閼볯銼볯醼迥躘듧뢛胣貐곧隼볯込볯醼볯貼볯邼볯랏飦내鯦膀郥견볯醼볯馼볯閼볯銼볯鞼迥躘듧뢛胣貐곧隼볯込볯醼볯貼볯隼볯랏飦내鯦膀迥뎁郥견볯醼볯馼볯閼볯鎼볯鞼迥躘듧뢛볯銼볯醼볯뒹볯袜볯馼韦誏臣銼볯醼볯뒹볯袜볯閼韦ꮁ蟥颡臣貂臣貐곧隼볯込볯閼볯貼볯鞼볯랏飦내鯦誏臣貐곧隼볯込볯隼볯貼볯閼볯랏飦내鯦鮼룤릖臣节臣銼볯醼볯뒹볯袜볯醼韦ꮁ蟥颡臣貂臣貐곧隼볯込볯醼볯貼볯颼볯랏飦내鯦誏臣貐곧隼볯込볯醼볯貼볯鞼볯랏飦내鯦鮼郥薀볯邼볯钼맥隼鳦醼볯ꖗ臣몇ꇩ閁苣龁郥견볯銼볯邼볯邼볯鎼볯馼迥躘듧뢛胣貐곧隼볯込볯醼볯貼볯鎼볯랏飦내鯦誏臣貐곧隼볯込볯醼볯貼볯钼볯랏飦내鯦鮼郥薀볯邼볯钼맥銼鳦醼볯ꖗ臣몇ꇩ閁苣龁郥견볯醼볯馼볯馼볯銼볯颼迥躘듧뢛迥뎁郥견볯醼볯馼볯馼볯銼볯銼迥躘듧뢛볯銼볯醼볯뒹볯袜볯閼韦ꮁ蟥颡臣貂臣貐곧隼볯込볯颼볯貼볯醼볯랏飦내鯦鮼볯邼볯钼맥颼鳦醼볯ꖗ臣몇ꇩ閁苣龁郥견볯銼볯邼볯颼볯鎼볯颼迥躘듧뢛볯蒐胣銼볯醼볯뒹볯袜볯閼韦ꮁ蟥颡臣貂臣貐곧隼볯込볯閼볯貼볯颼볯랏飦내鯦膀郥견볯銼볯邼볯閼볯钼볯邼迥躘듧뢛迥뎁郥견볯銼볯邼볯閼볯钼볯鞼迥躘듧뢛볯誏臣銼볯醼볯뒹볯邼鳦銼볯ꖗ臣몇ꇩ閁苣龁郥견볯銼볯邼볯馼볯銼볯鎼迥躘듧뢛臣芏藧閁苣讂胣銼볯醼볯뒹볯袜볯邼韦ꮁ蟥颡臣貂臣膀觧ꮁ뇧붛苣螌껥馁苣낼볯뒼蟥颡곧낼볯뒼볯떼볯醼볯込볯醼볯邼볯랏飦내鯦貁迥ꞅ臣貂苣芀볯邼볯钼맥醼鳦銼볯ꖗ臣몇ꇩ閁苣龁뇧붛믤릉꣨몇ꇩ견볯醼볯馼볯邼볯銼볯钼迥躘듧뢛臣芏藧閁苣讂胣銼볯醼볯뒹볯袜볯邼韦ꮁ蟥颡臣貂臣膀觧ꮁ뇧붛苣螌껥馁苣낼볯뒼蟥颡곧낼볯뒼볯떼볯醼볯込볯醼볯邼볯랏飦내鯦貁迥ꞅ臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 뺁臣膀뇧붛믤릉꣨몇ꇩ견볯銼볯醼볯邼볯鞼볯馼迥躘듧뢛胣醼볯뒹볯袜볯鞼韦膀胣鶿귨讞苣ꒂ菣늼볯ꆼ볯낼볯늼볯ꆼ볯袼볯늼볯뒼볯ꎼ볯ꖼ볯₤Ꞽ볯ꦼ볯ꖼ†볯꺼볯뎼볯낼볯늼볯ꆼ볯覼볯趀볯醼볯뒹볯銼鳦醼볯ꖗ臣몇ꇩ閁苣龁뇧붛믤릉꣨몇ꇩ견볯銼볯邼볯醼볯钼볯閼迥躘듧뢛胣貀뿤랭黥겂苣覃볯꺼볯袼볯Ꞽ볯꺼볯覼볯낼볯꾼볯ꖼ볯뒼볯꒼†볯떼볯꒼볯₥늼볯ꆼ볯袼볯Ꞽ볯꺼볯뎼볯覼胣鮼뇧붛믤릉꣨몇ꇩ견볯銼볯邼볯隼볯鞼볯颼迥躘듧뢛胣醼볯뒹볯銼鳦銼볯ꖗ胣貀뿤랭黥겂苣覃볯꺼볯袼볯Ꞽ볯꺼볯覼볯낼볯꾼볯ꖼ볯뒼볯꒼†볯떼볯꒼볯₥늼볯ꆼ볯袼볯Ꞽ볯꺼볯뎼볯覼胣鮼뇧붛믤릉꣨몇ꇩ견볯銼볯邼볯醼볯钼볯銼迥躘듧뢛胣醼볯뒹볯銼鳦醼볯ꖗ胣貐곧隼볯込볯馼볯貼볯銼볯랏飦내鯦膀볯钼맥醼볯袜볯鎼韦膀郥견볯銼볯醼볯邼볯隼볯醼迥躘듧뢛胣銼볯醼볯뒹볯袜볯鞼韦膀迥뎁郥견볯銼볯銼볯鞼볯钼볯隼迥躘듧뢛胣銼볯醼볯뒹볯邼鳦閼韦膀胣ꎼ볯ꦼ볯낼볯ꊻ蛥ꂛ귥ꢔ臣螃菣覃苣ꒂ菣袼볯ꖼ볯꒼†볯떼볯꒼볯뎼†볯꾼볯₲ꎼ볯ꦼ볯낼볯₲뒼볯ꆼ볯뎼볯늼볯낼볯ꦼ볯꺼†볯ꆼ볯뒼볯늼볯覼胣鮼뇧붛믤릉꣨몇ꇩ견볯銼볯邼볯醼볯钼볯隼迥躘듧뢛胣醼볯뒹볯銼鳦醼볯ꖗ迥뎁郥견볯銼볯醼볯邼볯隼볯銼迥躘듧뢛胣銼볯醼볯뒹볯袜볯鞼韦膀胣ꎼ볯ꦼ볯낼볯銈볯ꆼ볯뮳臣ꢂ苣뎂菣袃믤趁臣钸臣龩菨隌臣貂臣겂苣覃볯ꖼ볯ꎼ볯늼볯ꖼ볯₤ꆼ볯꒼†볯떼볯ꎼ볯ꦼ볯꺼볯겼볯몼볯꒼†볯떼볯꒼볯뎼†볯꾼볯₲ꎼ볯ꦼ볯낼볯銈볯ꆼ볯₳뎼볯뎼볯ꖼ볯뎼볯趀볯뎱鯥꺻觧놨蟥颡곧隼볯込볯馼볯貼볯隼볯랏飦내鯦膀볯钼맥醼볯袜볯銼韦膀胣ꂀꇨ릹듧麃볯ꢼ볯궼볯뒼볯낼볯ꖼ볯ꦼ볯₣뎼볯ꖼ볯₭ꎼ볯겼볯覼볯ꢼ볯ꎼ볯ꮁ雩馁苣늂菣ꂃ럧蚛臣龁苣꺁볯늼볯뎼볯늼裢ꎼ볯뎼돧誏臣蒵裦ꦉ臣膀臩膀뷤ꢔ迥뎁닦芙臩ꢔ胣鮼뇧붛믤릉꣨몇ꇩ견볯銼볯邼볯钼볯馼볯鎼迥躘듧뢛胣醼볯뒹볯銼鳦醼볯ꖗ胣貀苣躃菣꾃苣몂臣ꒂ菣떂菣袃苣ꎃ菣膃菣랂菣놂菣랂菣낂臣袂苣貺鳦階裥궖迥뎁苣躃菣趆럧邈臣辁苣꺁臣蒁郥骮볯떼볯ꊼ볯ꆼ볯ꖼ볯₤ꦼ볯ꖼ볯뒼볯ꚼ볯ꎼ볯뒼볯꾼볯₮꾼볯₦꒼볯떼볯겼볯銈볯뒼볯ꆼ볯꒼†볯늼볯ꆼ볯뎼†볯꺼볯₤Ꞽ볯꺼볯궼볯ꎼ†볯ꖼ볯늼볯ꆼ볯Ꞽ볯궼볯꺼볯₴ꊼ볯₹Ꞽ볯꺼볯궼볯銈볯ꦼ볯ꖼ†볯꺼볯ꖼ볯뒼†볯ꆼ볯뒼볯늼볯₥뎼볯놼볯ꖼ볯ꎼ볯꺼볯覼胣鮼뇧붛믤릉꣨몇ꇩ견볯銼볯邼볯隼볯鞼볯醼迥躘듧뢛胣醼볯뒹볯銼鳦銼볯ꖗ胣貀돧膀雦閳룤뎁臣肜臩隌臣貂臣떅듧誏臣겂苣覃苣궂菣閃苣벃菣覃臣ꢂ菣뢂菣ꊂ菣뎃苣ꮁ苣讂藩鞈鏦鲽볯ꖼ볯Ꞽ볯꺼볯ꖼ볯ꦼ볯Ꞽ†볯ꚼ†볯림볯뒼볯궼볯貼볯ꖼ볯ꢼ볯꒼볯₳ꆼ볯꒼†볯낼볯ꦼ볯ꦼ볯ꖼ볯₤ꖼ볯몼볯궼볯₥ꆼ볯꒼†볯떼볯꒼볯₥뎼볯ꆼ볯ꚼ볯겼볯뎼†볯꾼볯₲뎼볯놼볯ꖼ볯ꎼ볯₥궼볯꺼볯낼볯겼볯뒼볯꾼볯覼胣鮼뇧붛믤릉꣨몇ꇩ견볯銼볯邼볯颼볯邼볯馼迥躘듧뢛胣醼볯뒹볯銼鳦鎼볯ꖗ胣貐곧隼볯込볯颼볯貼볯钼볯랏飦내鯦膀볯邼볯閼맥隼鳦醼볯ꖗ胣誏臣貐곧隼볯込볯颼볯貼볯隼볯랏飦내鯦膀볯邼볯閼맥隼鳦醼볯ꖗ胣貀볯꺼볯뾂菣늂菣ꎂ菣낂돧袼볯꺼볯銈볯ꆼ볯Ꞽ볯뒼볯꺼볯₧뎼볯뎼볯ꖼ볯覼胣鮼뇧붛믤릉꣨몇ꇩ견볯銼볯邼볯隼볯隼볯隼迥躘듧뢛胣醼볯뒹볯銼鳦銼볯ꖗ迥뎁郥견볯銼볯醼볯醼볯醼볯醼迥躘듧뢛胣銼볯醼볯뒹볯袜볯鞼韦膀胣趸껥骮賥覃菣ꒂ菣銂鳦馁苣袏臣鶁苣ꢁ볤袐臣ꚁ臣讂볯늼볯뎼볯늼볯ꎼ볯ꦼ볯낼볯₲ꢼ볯뚼볯꺼볯₧꾼볯₲ꆼ볯뎼볯ꎼ볯ꆼ볯ꖼ볯₤랼볯뒼볯₨꒼볯뎼볯ꆼ볯ꦼ볯ꦼ볯ꆼ볯ꦼ볯꺼†볯꾼볯ꆼ볯꺼볯覼胣鮼뇧붛믤릉꣨몇ꇩ견볯銼볯邼볯隼볯隼볯鞼迥躘듧뢛胣醼볯뒹볯銼鳦銼볯ꖗ胣貀볯ꆼ볯銂鳦馁苣袏臣鶁苣ꢁ볤袐臣ꚁ臣讂볯늼볯뎼볯늼볯ꎼ볯ꦼ볯낼볯₲ꢼ볯뚼볯꺼볯₧꾼볯₲ꆼ볯뎼볯ꎼ볯ꆼ볯ꖼ볯₤랼볯뒼볯₨ꆼ볯뚼볯趀볯뎱鯥꺻觧놨蟥颡곧隼볯込볯馼볯貼볯閼볯랏飦내鯦膀볯钼맥醼볯袜볯邼韦膀胣ꢂ菣뢂菣ꊂ菣뎃苣閁苣龁볯늼볯뎼볯늼ꓨ袐뷤꺁賦ꖅ臣袂苣뾂菣늂菣ꎂ菣낂돧袼볯꺼볯ꦼ볯ꖼ볯늼볯꒼†볯늼볯뎼볯늼†볯꾼볯낼볯ꖼ볯₸ꦼ볯뎼볯늼볯ꦼ볯꺼볯겼†볯ꆼ볯Ꞽ볯뒼볯꺼볯₧뎼볯뎼볯ꖼ볯뎼볯趀볯뎱鯥꺻觧놨蟥颡곧隼볯込볯閼볯貼볯閼볯랏飦내鯦膀볯閼맥钼鳦銼볯ꖗ胣貀듧麃ꓥꢂ苣붂苣벃菣것菣벃菣꺁臣膂臣내菨Ꞁ苣벃苣蚃苣뎃苣袼볯ꖼ볯겼볯겼볯늼†볯ꆼ볯Ꞽ볯뒼볯꺼볯₧ꚼ볯늼†볯뢼볯늼볯ꎼ볯겼볯떼볯ꆼ볯₲ꖼ볯꾼볯꾼볯ꆼ볯€늼볯낼볯늼볯ꦼ볯Ꞽ볯趀볯뎱鯥꺻觧놨蟥颡곧隼볯込볯閼볯貼볯馼볯랏飦내鯦膀볯钼맥馼鳦銼볯ꖗ胣貀닧邭胩钁裦蚈苣ꢔ臣龁髩뎮迥뎁雧ꎂ苣馨髧隌臣讂臣膂臣ꎼ볯ꦼ볯낼볯銈볯ꆼ볯뮳迥뎁뗧邈觧꺁胩钁胣뾽铧誏臣뮲駧ꦁ铧袼볯ꖼ볯ꦼ볯ꖼ볯림볯떼볯ꖼ†볯꺼볯₤뒼볯ꖼ볯ꆼ볯ꖼ볯뒼볯ꎼ†볯낼볯겼볯ꎼ볯뒼볯꾼볯뎼†볯ꚼ†볯ꢼ볯₥ꎼ볯ꦼ볯낼볯銈볯ꆼ볯₳뎼볯뎼볯ꖼ볯뎼†볯꺼볯₤ꎼ볯궼볯꾼볯ꦼ볯ꦼ볯꺼볯₳ꚼ볯늼†볯ꆼ볯Ꞽ볯뒼볯꺼볯₧꒼볯뎼볯늼볯ꖼ볯뎼†볯꺼볯₤꒼볯뎼볯ꆼ볯ꖼ볯₳떼볯ꦼ볯Ꞽ†볯ꆼ볯뒼볯ꎼ볯ꖼ†볯ꖼ볯ꦼ볯ꖼ볯림†볯꾼볯낼볯꺼볯꺼볯뎼볯趀볯뎱鯥꺻觧놨蟥颡곧隼볯込볯鎼볯貼볯閼볯랏飦내鯦膀볯钼맥銼鳦醼볯ꖗ胣貀鳦ꦁ賥閁苣龁ꧦ붃胦ꎼ볯ꦼ볯낼볯銈볯ꆼ볯뮳臣袂苣超裥趓뷤꺁臣膂臣뮳胣릖돦誏臣蒵裦ꦉ볯뎼볯뎼볯ꖼ볯뎼볯궼볯뒼볯꾼볯뎼†볯꺼볯₤ꎼ볯궼볯꾼볯ꦼ볯ꦼ볯꺼볯₳ꚼ볯늼†볯ꖼ볯떼볯꺼볯ꖼ†볯ꆼ볯ꦼ볯떼볯ꆼ볯ꦼ볯꺼†볯ꦼ볯ꢼ†볯낼볯ꦼ볯ꦼ볯ꖼ볯₤ꚼ볯꺼볯뒼볯꾼볯ꆼ볯€ꎼ볯ꦼ볯낼볯銈볯ꆼ볯₳뎼볯뎼볯ꖼ볯뎼볯趀볯뎱鯥꺻觧놨蟥颡곧隼볯込볯閼볯貼볯颼볯랏飦내鯦膀볯钼맥馼鳦銼볯ꖗ胣貀鳦ꦁ賥閁苣龁ꧦ붃胦ꎼ볯ꦼ볯낼볯銈볯ꆼ볯뮳臣袂苣超裥趓뷤꺁臣膂臣뮳胣릖돦誏臣蒵裦ꦉ볯뎼볯뎼볯ꖼ볯뎼볯궼볯뒼볯꾼볯뎼†볯꺼볯₤ꎼ볯궼볯꾼볯ꦼ볯ꦼ볯꺼볯₳ꚼ볯늼†볯ꖼ볯떼볯꺼볯ꖼ†볯ꆼ볯ꦼ볯떼볯ꆼ볯ꦼ볯꺼†볯ꦼ볯ꢼ†볯낼볯ꦼ볯ꦼ볯ꖼ볯₤ꚼ볯꺼볯뒼볯꾼볯ꆼ볯€ꎼ볯ꦼ볯낼볯銈볯ꆼ볯₳뎼볯뎼볯ꖼ볯뎼볯趀볯뎱鯥꺻觧놨蟥颡곧隼볯込볯颼볯貼볯鎼볯랏飦내鯦膀볯钼맥醼볯袜볯ꖗ胣貀鳦ꦁ賥閁苣龁ꧦ붃胦ꎼ볯ꦼ볯낼볯銈볯ꆼ볯뮳臣袂苣超裥趓뷤꺁臣膂臣뮳胣릖돦誏臣蒵裦ꦉ볯뎼볯뎼볯ꖼ볯뎼볯궼볯뒼볯꾼볯뎼†볯꺼볯₤ꎼ볯궼볯꾼볯ꦼ볯ꦼ볯꺼볯₳ꚼ볯늼†볯ꖼ볯떼볯꺼볯ꖼ†볯ꆼ볯ꦼ볯떼볯ꆼ볯ꦼ볯꺼†볯ꦼ볯ꢼ†볯낼볯ꦼ볯ꦼ볯ꖼ볯₤ꚼ볯꺼볯뒼볯꾼볯ꆼ볯€ꎼ볯ꦼ볯낼볯銈볯ꆼ볯₳뎼볯뎼볯ꖼ볯뎼볯趀볯뎱鯥꺻觧놨蟥颡곧隼볯込볯閼볯貼볯閼볯랏飦내鯦膀볯钼맥馼鳦銼볯ꖗ胣貀苣뎃菣鲃臣꺁ꓨ낕臣貙ꫧ뚄ꓥ낕臣뚫郥銂菣螃菣隌臣讂臣膂臣ꎼ볯ꦼ볯낼볯銈볯ꆼ볯뮳迥뎁뗧邈觧꺁胩钁胣뾽铧誏臣뮲駧ꦁ铧袼볯ꖼ볯ꦼ볯ꖼ볯림볯떼볯ꖼ†볯꺼볯₤뒼볯ꖼ볯ꆼ볯ꖼ볯뒼볯ꎼ†볯낼볯겼볯ꎼ볯뒼볯꾼볯뎼†볯ꚼ†볯ꢼ볯₥ꎼ볯ꦼ볯낼볯銈볯ꆼ볯₳뎼볯뎼볯ꖼ볯뎼†볯꺼볯₤ꎼ볯궼볯꾼볯ꦼ볯ꦼ볯꺼볯₳ꚼ볯늼†볯꾼볯ꖼ볯ꦼ볯Ꞽ†볯꾼볯낼볯뒼볯뒼볯꾼볯₮꾼볯₦궼볯겼볯ꦼ볯겼볯₥ꎼ볯꺼볯ꖼ볯₲궼볯뒼볯뒼볯꾼볯뎼†볯꺼†볯ꦼ볯꾼볯趀볯뎱鯥꺻觧놨蟥颡곧隼볯込볯隼볯貼볯颼볯랏飦내鯦膀볯钼맥醼볯袜볯鎼韦膀胣ꒂ菣鎃菣ꞁ臣螤闦꺁駧膪蓧覤闧꺁ꯧ袐苣ꊃ菣ꮃ賥馁苣龁苣꺁볯늼볯뎼볯늼裢ꎼ볯뎼돧誏臣蒵裦ꦉ臣膀臩膀뷤ꢔ迥뎁닦芙臩ꢔ볯꒼볯겼볯뚼볯늼볯貼볯뎼볯₥ꆼ볯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