(57)【要約】      （修正有）【課題】経口剤形のための、ナルメフェン塩酸塩の新規な非吸湿性形態の提供。【解決手段】下記式で表されるナルメフェン塩酸塩二水和物の結晶を含む固体剤形。結晶の粒子が以下の粒度分布：４００μｍ以下のＤ９０、２００μｍ以下のＤ５０、５０μｍ以下のＤ１０、２．５以下のＤ９０／Ｄ５０比であって、前記Ｄ１０、Ｄ５０、およびＤ９０は、それぞれ、表示値より下の直径を有する粒子が、容量で示す１０パーセント、５０パーセント、および９０パーセントである値として定義される粒度分布を有する、固体剤形。2019031524.tif 000007【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2019031524.tif 000006
によって表される化合物。
【請求項２】
ナルメフェンＨＣｌ二水和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
結晶形態である、請求項１または２のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項４】
結晶形態の化合物が、８．９９においてピークを有する、Ｃｕ  Ｋα１線を使用した２
θ値のＸ線粉末回折スペクトルによって特徴付けられる、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
結晶形態の化合物が、１０．６３、１５．２４、１６．５５および／または１７．２０
の１つまたは複数においてピークを有する、Ｃｕ  Ｋα１線を使用した２θ値のＸ線粉末
回折スペクトルによってさらに特徴付けられる、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
非吸湿性であり、したがって２５℃にて９５％ＲＨに曝露されたとき、水分の１％ｗ／
ｗ未満、例えば０．５％ｗ／ｗ未満、例えば０．３％ｗ／ｗ未満が吸収される、請求項１
〜５のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項７】
約１０％〜約９５％の相対湿度中で含水率が約８％〜約９％である、請求項１〜６のい
ずれか一つに記載の化合物。
【請求項８】
以下：
（１）ナルメフェン塩酸塩（１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−α−エポキシ−
６−メチレンモルフィナン−３，１４−ジオール塩酸塩）と、水などの水溶液とを混合す
るステップ、
（２）場合により、混合物を加熱するステップ、
（３）場合により、混合物を蒸留するステップ、
（４）変換が完了するまで混合物を撹拌するステップ、および
（５）形成された固体を単離するステップ、
を含む、請求項１〜７のいずれか一つに記載の化合物を得る方法。
【請求項９】
（４）における混合物が少なくとも１時間撹拌される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ステップ（１）において使用される水などの水溶液の比が、約０．９ｍｌ〜約４ｍｌの
水溶液／ナルメフェン塩酸塩（ｇ）、例えば約１ｍｌ〜約２ｍｌの水溶液／ナルメフェン
塩酸塩（ｇ）、さらに好ましくは、１．５ｍｌの水溶液／ナルメフェン塩酸塩（ｇ）の範
囲である、請求項８または９のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１１】
ステップ（１）において使用するナルメフェン塩酸塩が水和形態、例えば一水和物形態
である、請求項８〜１０のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１２】
ステップ（１）において使用するナルメフェン塩酸塩が、溶媒和形態であるか、または
水和形態および溶媒和形態の混合物である、請求項８〜１０のいずれか一つに記載の方法
。
【請求項１３】
ステップ（２）および／または（３）において撹拌が行われる、請求項８〜１２のいず
れか一つに記載の方法。
【請求項１４】
ステップ（４）における撹拌が、約０℃〜約４５℃の温度、例えば２０℃〜約４０℃で
行われる、請求項８〜１３のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１５】
ステップ（５）において形成された固体が、約０℃〜約２０℃の温度、例えば約０℃〜
約５℃で単離される、請求項８〜１４のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１６】
得られた化合物が少なくとも９８％化学的に純粋であり、例えば少なくとも９９％化学
的に純粋、または少なくとも９９．５％化学的に純粋である、請求項８〜１５のいずれか
一つに記載の方法。
【請求項１７】
医薬組成物において使用するための請求項１〜７のいずれか一つに記載の化合物を得る
ための、請求項８〜１６のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１８】
以下：
（ａ）ナルメフェン塩酸塩（１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−α−エポキシ−
６−メチレンモルフィナン−３，１４−ジオール塩酸塩）と、水などの水溶液とを混合す
るステップ、
（ｂ）混合物を加熱し、実質的に均一な溶液を得るステップ、
（ｃ）場合により、（ｂ）で得た混合物を蒸留するステップ、
（ｄ）ステップ（ｂ）または（ｃ）で得た溶液を冷却し、引き続いてナルメフェン塩酸塩
で種晶添加するステップ、および
（ｅ）形成された固体を単離するステップ、
を含む、請求項１〜７のいずれか一つに記載の化合物を得るための方法。
【請求項１９】
ステップ（ａ）において使用する水などの水溶液の量が、約０．９ｍｌ〜約４ｍｌの水
溶液／ナルメフェン塩酸塩（ｇ）、例えば約１ｍｌ〜約２ｍｌの水溶液／ナルメフェン塩
酸塩（ｇ）、または約１．５ｍｌの水溶液／ナルメフェン塩酸塩（ｇ）の範囲である、請
求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ステップ（ｂ）において加熱が行われ、約５０℃〜約１００℃の温度、例えば約５０℃
〜約９０℃の温度、または約７０℃〜約８５℃の温度に達する、請求項１８〜１９のいず
れか一つに記載の方法。
【請求項２１】
ステップ（ｄ）において溶液が４０〜５０℃の温度に冷却され、種晶添加がその温度で
行われる、請求項１８〜２０のいずれか一つに記載の方法。
【請求項２２】
ステップ（ｄ）において加える種結晶の量が、約１／２０００（ｗ／ｗ）からのナルメ
フェン塩酸塩の種結晶／ステップ（ａ）において加えるナルメフェン塩酸塩、例えば約１
／１０００（ｗ／ｗ）または１／２００からのナルメフェン塩酸塩の種結晶／ステップ（
ａ）において加えるナルメフェン塩酸塩である、請求項１８〜２１のいずれか一つに記載
の方法。
【請求項２３】
種晶添加のために使用されるナルメフェンが、ナルメフェン塩酸塩二水和物である、請
求項１８〜２２のいずれか一つに記載の方法。
【請求項２４】
ステップ（ｄ）において加えられる種結晶が、請求項８〜１６による方法によって得ら
れる、請求項１８〜２３のいずれか一つに記載の方法。
【請求項２５】
ステップ（ｄ）において得られる種結晶（複数可）を含む混合物が、請求項１８のステ
ップ（ｅ）によって形成された固体を単離する前に、
（ｄ’）混合物を約４５分以上の期間に亘り約０〜５℃の温度にさらに冷却するステップ
、および
（ｄ’’）その後、混合物を約０〜５℃の温度に約４５分以上維持するステップ、
にさらに供される、請求項１８〜２４のいずれか一つに記載の方法。
【請求項２６】
形成された固体が、請求項１６のステップ（ｅ）において約０〜５℃の温度で単離され
る、請求項１８〜２５のいずれか一つに記載の方法。
【請求項２７】
得られた化合物が少なくとも９８％化学的に純粋であり、例えば少なくとも９９％化学
的に純粋、または少なくとも９９．５％化学的に純粋である、請求項１８〜２６のいずれ
か一つに記載の方法。
【請求項２８】
得られた化合物が、本明細書において示す条件下で測定すると、以下の粒度分布：
４００μｍ以下のＤ９０、２００μｍ以下のＤ５０、５０μｍ以下のＤ１０、２．５以下
のＤ９０／Ｄ５０比、
を有する、請求項１８〜２７のいずれか一つに記載の方法。
【請求項２９】
医薬組成物において使用するための請求項１〜７のいずれか一つに記載の化合物を得る
ための、請求項１８〜２８のいずれか一つに記載の方法。
【請求項３０】
以下：
（ｉ）場合により、ステップ（ｅ）または（５）において得た混合物を蒸留するステップ
、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）、（ｅ）または（５）において得た混合物を塩基性化するステッ
プ、
（ｉｉｉ）適切な有機溶媒で混合物を抽出するステップ、
（ｉｖ）塩化水素を加えるステップ、および
（ｖ）形成された固体を単離するステップ
を含む、請求項８〜２９のいずれか一つに記載の方法において使用されるナルメフェン塩
酸塩（１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−α−エポキシ−６−メチレンモルフィ
ナン−３，１４−ジオール塩酸塩）を回収するための方法。
【請求項３１】
ステップ（ｉｉ）における塩基性化が、ｐＨが８〜１０の範囲となるまで行われる、請
求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
ステップ（ｉｉ）における塩基性化が、ｐＨが８〜９の範囲となるまで行われる、請求
項３１に記載の方法。
【請求項３３】
ステップ（ｉｉ）における塩基性化が水酸化アンモニウムによって行われる、請求項３
１〜３２のいずれか一つに記載の方法。
【請求項３４】
抽出ステップ（ｉｉｉ）において使用される溶媒が、ハロゲン化炭化水素、エーテル類
、エステル類、ケトン類、さらに好ましくは、ジクロロメタン、２−メチル−テトラヒド
ロフラン、酢酸エチル、２−ブタノン、さらに好ましくは、ジクロロメタンを含む群から
選択される、請求項３１〜３３のいずれか一つに記載の方法。
【請求項３５】
得られた化合物が少なくとも９８％化学的に純粋、例えば少なくとも９９％化学的に純
粋、または少なくとも９９．５％化学的に純粋である、請求項３１〜３４のいずれか一つ
に記載の方法。
【請求項３６】
請求項１〜７のいずれか一つに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３７】
ナルメフェン塩酸塩二水和物が、医薬剤形の少なくとも５％（ｗ／ｗ）、例えば少なく
とも１０％（ｗ／ｗ）、少なくとも３０％、少なくとも５０％（ｗ／ｗ）、少なくとも７
０％（ｗ／ｗ）、少なくとも９０％（ｗ／ｗ）、少なくとも９５％（ｗ／ｗ）、少なくと
も９９％（ｗ／ｗ）、または１００％を構成する、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
１種または複数の薬学的に許容可能な担体をさらに含む、請求項３６または３７のいず
れか一つに記載の医薬組成物。
【請求項３９】
経口投与のための固体剤形、例えば錠剤である、請求項３６〜３８のいずれか一つに記
載の医薬組成物。
【請求項４０】
治療有効量の請求項１〜７のいずれか一つに記載の化合物を含む、請求項３６〜３９の
いずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項４１】
約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、例えば約１０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ
、または約２０ｍｇの量で請求項１〜７のいずれか一つに記載の化合物を含む、請求項３
６〜４０のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項４２】
請求項８〜１７または１８〜３５のいずれか一つに記載の方法を含む、請求項３６〜４
１のいずれか一つに記載の医薬組成物を製造する方法。
【請求項４３】
医薬品において使用するための、請求項１〜７に記載の化合物。
【請求項４４】
アルコール依存症の治療のための医薬の製造のための、請求項１〜７のいずれか一つに
記載の化合物、または請求項３６〜４１のいずれか一つに記載の医薬組成物の使用。
【請求項４５】
アルコール依存症の治療において使用するための、請求項１〜７のいずれか一つに記載
の化合物、または請求項３６〜４１のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項４６】
治療有効量の請求項１〜７のいずれか一つに記載の化合物、または請求項３６〜４１の
いずれか一つに記載の医薬組成物を、それを必要としている患者に投与することを含む、
アルコール依存症を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に、経口剤形のための、ナルメフェン塩酸塩の新規な非吸湿性形態、すな
わち、ナルメフェン塩酸塩二水和物、およびその生成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ナルメフェンは、投与されたオピオイドアゴニスト、およびオピオイド系からの内在的
に生成されるアゴニストの両方の薬理作用を阻害することができる公知のオピオイド受容
体アンタゴニストである。ナルメフェンのアンタゴニストとしての臨床有用性は、中枢神
経系および呼吸器系において観察されることが多い、うつを含めた、これらのオピオイド
アゴニストの作用を迅速（および選択的）に逆転させるその能力に由来する。
【０００３】
ナルメフェンは、アルコール依存の管理における使用のために主に開発されてきたもの
であり、飲酒が差し迫っていると患者が思うときに（飲酒の約１〜２時間前）、摂取した
１０〜４０ｍｇの用量で良好な作用を示した（Karhuvaaraら、Alcohol. Clin. Exp. Res.
、（2007）、第31巻、第7番、1179〜1187頁（非特許文献１））。さらに、ナルメフェン
はまた、病的賭博および買い物中毒（ａｄｄｉｃｔｉｏｎ ｔｏ ｓｈｏｐｐｉｎｇ）など
の他の嗜癖の治療のために研究されてきた。これらの開発プログラムおよび試験において
、ナルメフェンは、例えば、非経口液（Ｒｅｖｅｘ（商標））として使用されてきた。
【０００４】
ナルメフェンは、オピエートアンタゴニストであるナルトレキソンと構造が同様のオピ
エート誘導体である。ナルトレキソンと比べたナルメフェンの利点には、より長い半減期
、より良好な経口バイオアベイラビリティー、および用量依存的な肝臓毒性が観察されな
いことが含まれる。
【０００５】
ナルメフェンは、ナルトレキソンの６位におけるケトン基をメチレン（ＣＨ２）基で置
換することによってナルトレキソンと異なり、これによってμ−オピオイド受容体への結
合親和性が相当に増加する。ナルメフェンはまた、他のオピオイド受容体（κおよびσ受
容体）に対して高親和性を有し、３種の受容体全てを遮断するその能力のために、「ユニ
バーサルアンタゴニスト（ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）」として公知で
ある。
【０００６】
ナルメフェンは、Hanhら、（J. Med. Chem．、18、259〜262頁（1975）（非特許文献２
）、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ（特許文献１）、およびＭｅｌｔｚｎｅｒら（特許文献２
）によって記載された方法によって製造することができる。
【０００７】
上記の方法を使用することによって、ナルメフェンの遊離塩基が得られ、従来の方法を
使用することによって、それを引き続いて塩酸塩に変換することができる。
【０００８】
Brittain（Analytical Profiles of Drug Substances and Excipients（1996）、第24
巻、351〜395頁）（非特許文献３）によれば、ナルメフェン塩酸塩は、水から再結晶する
ことができ、必然的に一水和物の結晶相からなる純粋な原薬を生じさせる。同じ概説にお
いて、ナルメフェン塩酸塩の一水和物相は、外来性水分の１％までのみを吸収することが
できるため、本質的に非吸湿性として記載されている。
【０００９】
本発明の本発明者らは、文献に反して、一水和物としてのナルメフェン塩酸塩が吸湿性
であることを見出した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第４，７５１，３０７号
【特許文献２】米国特許第４，５３５，１５７号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Karhuvaaraら、Alcohol. Clin. Exp. Res.、（2007）、第31巻、第7番、1179〜1187頁
【非特許文献２】Hanhら、（J. Med. Chem．、18、259〜262頁（1975）
【非特許文献３】Brittain（Analytical Profiles of Drug Substances and Excipients（1996）、第24巻、351〜395頁）
【非特許文献４】Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disordersの第４改訂版（DSM-IVTR）（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders、第４版編集、American Psychiatric Publishing、2000）
【非特許文献５】Remington:The Science and Practice of Pharmacy、第21版、Lippincott Williams & Wilkins（2005）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって、ナルメフェンの新規な安定的で非吸湿性の水和物形態およびその製造方法
を提供することが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、好ましくは結晶形態の、式
【００１４】
【化１】
2019031524.tif 000002
によって表されるナルメフェン塩酸塩二水和物に関する。前記ナルメフェン塩酸塩二水和
物は、非吸湿性である。
【００１５】
本発明はさらに、ナルメフェン塩酸塩二水和物を製造する２種の方法に関する。
方法（Ｉ）：純水などの水によって例示される水溶液中の再スラリー化による、ナルメフ
ェン塩酸塩二水和物へのナルメフェン塩酸塩の変換、および
方法（ＩＩ）：純水などの水によって例示される水溶液中のナルメフェン塩酸塩の再結晶
。
【００１６】
再スラリー化方法（方法Ｉ）は、
（１）ナルメフェン塩酸塩（１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−α−エポキシ−
６−メチレンモルフィナン−３，１４−ジオール塩酸塩）と、純水などの水によって例示
される水溶液とを混合するステップ、
（２）場合により、混合物を加熱するステップ、
（３）場合により、混合物を蒸留するステップ、
（４）変換が完了するまで、例えば１時間未満、約１時間、少なくとも１時間、混合物を
撹拌するステップ、および
（５）形成された固体を単離するステップ、
を含む。
【００１７】
再結晶化方法（方法ＩＩ）は、
（ａ）ナルメフェン塩酸塩（１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−α−エポキシ−
６−メチレンモルフィナン−３，１４−ジオール塩酸塩）と、純水などの水によって例示
される水溶液とを混合するステップ、
（ｂ）混合物を加熱し、実質的に均一な溶液を得るステップ、
（ｃ）場合により、（ｂ）で得た混合物を蒸留するステップ、
（ｄ）ステップ（ｂ）または（ｃ）で得た溶液を冷却し、引き続いてナルメフェン塩酸塩
で種晶添加するステップ、および
（ｅ）形成された固体を単離するステップ、
を含む。
【００１８】
本発明のさらなる態様（方法ＩＩＩ）は、
（ｉ）場合により、方法（Ｉ）または（ＩＩ）から得た母液を蒸留するステップ、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）において得た、または方法（Ｉ）もしくは（ＩＩ）からの母液を
塩基性化するステップ、
（ｉｉｉ）適切な有機溶媒で混合物を抽出するステップ、
（ｉｖ）塩化水素を加えるステップ、および
（ｖ）形成された固体を単離するステップ、
を含む、方法ＩおよびＩＩからの未使用のナルメフェンを回収する方法である。
【００１９】
本発明はさらに、ナルメフェン塩酸塩二水和物を含む医薬組成物、医薬品におけるナル
メフェン塩酸塩二水和物の使用、および特に、アルコール依存症の治療のためのナルメフ
ェン塩酸塩二水和物の使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】ナルメフェン塩酸塩二水和物のＴＧＡサーモグラムを示す。ｙ軸は、質量のパーセントを示し、Ｘ軸は温度（℃）を示す。
【図２】４０℃で行ったナルメフェン塩酸塩二水和物のＤＶＳ実験を示す（乾燥プロット）。第１のｙ軸（左）は、無水物に対する質量の変化（％）を示し、他のｙ軸（右）は、目標相対湿度（ＲＨ）（％）を示し、一方、ｘ軸は、時間（分）を示す。細線は、標的ＲＨの変化を示し、太線は、質量に関する変化を示す。
【図３】ナルメフェン塩酸塩二水和物のＸ線粉末ディフラクトグラムを示す。ｙ軸は、強度（カウント）を示し、ｘ軸は、２θ角度（°）を示す。
【図４】ナルメフェン塩酸塩一水和物のＴＧＡサーモグラムを示す。ｙ軸は、質量のパーセントを示し、ｘ軸は、温度（℃）を示す。
【図５】４０℃で行ったナルメフェン塩酸塩一水和物のＤＶＳ実験を示す（乾燥プロット）。第１のｙ軸（左）は、無水物に対する質量の変化（％）を示し、他のｙ軸（右）は、目標相対湿度（ＲＨ）（％）を示し、一方、ｘ軸は、時間（分）を示す。細線は、標的ＲＨの変化を示し、太線は、質量に関する変化を示す。
【図６】ナルメフェン塩酸塩一水和物のＸ線粉末ディフラクトグラムを示す。ｙ軸は、強度（カウント）を示し、ｘ軸は、２θ角度（°）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明は、下記の式によって表されるナルメフェン塩酸塩二水和物に関する。
【００２２】
【化２】
2019031524.tif 000003
【００２３】
ナルメフェン塩酸塩の二水和物形態は、非吸湿性であるという点で特に有利である。こ
の非吸湿性の特徴の結果として、物理学的性質をより容易に制御することができる。固体
単位剤形、例えば、錠剤またはチュアブル錠およびカプセル剤を含めた経口的に投与可能
な形態などの固体剤形を調製するときに、これは非常に重要である。
【００２４】
医薬品産業において周知であるように、吸湿性生成物の処理は、貯蔵および処理自体の
両方のための湿度制御チャンバーの使用を必要とする。さらに、最終の吸湿性生成物は、
湿度による安定性の問題を回避するために、密封したブリスター中にパックしなくてはな
らない。これらの不都合は、ナルメフェン塩酸塩を非吸湿性二水和物として使用すること
によって避けられる。
【００２５】
ナルメフェン塩酸塩二水和物は、その含水率において非吸湿性および安定的であること
によって特徴付けられる。化合物は、１０％〜９５％の相対湿度（ＲＨ）に曝露されたと
きに、水を吸収も失いもしない。
【００２６】
本発明の例１に示されるように、ＤＶＳ（動的水蒸気吸着）実験は、２５℃および４０
℃で行った。結果は、９５％ＲＨでさえも、ナルメフェン塩酸塩二水和物は水を吸収しな
かったことを示した。これと対照的に、例２に示されるように、一水和物としてのナルメ
フェン塩酸塩は、９５％ＲＨおよび４０℃に曝露されたときに、約２．５％の水を吸収し
た。
【００２７】
さらに、例２における結果によって、二水和物と対照的に、一水和物形態は、周囲の湿
度によって含水率が変化し、一水和物形態は、５０％超のＲＨでより高い含水率を伴う新
しい構造に変化したことが示された。
【００２８】
したがって、上記定義のように非吸湿性であることがナルメフェン塩酸塩二水和物の重
要な特徴である。したがって、本発明は、非吸湿性であるナルメフェン塩酸塩二水和物に
関し、２５℃で９５％ＲＨに曝露されたときに、１％未満（０．５％未満など、０．３％
未満など）の水分が吸収されることを意味する。
【００２９】
ナルメフェン塩酸塩二水和物は、ＣｕＫα１線を使用して測定すると、角度８．９９、
１０．６３、１５．２４、１６．５５および１７．２０°２θ（±０．１°２θ）におけ
るＸ線反射、および約８〜約９％（約８．７％など）の含水率を有することによって特徴
付けられる結晶性固体であり、一方、ナルメフェン塩酸塩の一水和物は、角度７．３９、
１１．３３、１１．５２、１７．７０および２４．２７°２θ（±０．１°２θ）におけ
るＸ線反射、および周囲の相対湿度に依存した４〜７％の含水率によって特徴付けられる
結晶性固体である。
【００３０】
本発明はまた、医薬の製造におけるナルメフェン塩酸塩二水和物の使用に関する。
【００３１】
特に、本発明は、医薬の製造におけるナルメフェン塩酸塩二水和物の使用に関し、ナル
メフェン塩酸塩二水和物は、医薬剤形、特に経口剤形、例えば、錠剤などの単一の単位固
体剤形の少なくとも５％（ｗ／ｗ）（少なくとも１０％（ｗ／ｗ）、少なくとも３０％、
少なくとも５０％（ｗ／ｗ）など、少なくとも７０％（ｗ／ｗ）、少なくとも９０％（ｗ
／ｗ）、少なくとも９５％（ｗ／ｗ）、少なくとも９９％（ｗ／ｗ）、または１００％な
ど）を構成する。ナルメフェン塩酸塩二水和物は特に、アルコール依存症の治療のための
医薬の製造における使用に関する。
【００３２】
さらなる実施形態において、本発明は、例えば、医薬組成物（固体剤形、例えば、経口
投与のための錠剤など）中の治療有効量のナルメフェン塩酸塩二水和物を、それを必要と
している患者に投与することを含む、アルコール依存症を治療する方法に関する。
【００３３】
「治療有効量」という用語は、患者に投与されると、有効な反応（すなわち、研究者、
獣医師、医師または他の臨床医によって探究されている、組織、系、動物またはヒトの生
物学的反応または医学的反応）を生じさせるのに十分な、化合物または医薬組成物の量／
用量を意味する。「治療有効量」は、とりわけ、疾患およびその重症度、ならびに治療さ
れる患者の年齢、体重、健康状態および反応性によって変化する。さらに、「治療有効量
」は、本発明の化合物を１種または複数の化合物と合わせる場合（所与の化合物の量がよ
り低い（有効量以下など）の場合）には、変化し得る。
【００３４】
「蒸留」という用語は、沸騰している液体混合物において混合物をそれらの揮発性の差
異に基づいて分離する方法を意味する。部分真空などの真空をかけることは、このような
分離方法の一例である。
【００３５】
「化学的純度」という用語は、当技術分野におけるその通常の意味を有し、したがって
得られた化合物に不純物が混入している程度を意味する。したがって、少なくとも９８％
化学的に純粋な得られた化合物は、最大で２％の不純物を含む。化学的純度は、例えば、
ＨＰＬＣによって測定し得る。
【００３６】
「アッセイ」という用語は、重量／重量パーセント（ｗ／ｗ％）として表す所望の物質
の有効含量を意味する。
【００３７】
「抽出」という用語は、遊離ナルメフェン塩基が水相から有機相に移される液−液抽出
を意味する。
【００３８】
「再スラリー化」という用語は、結晶性材料を溶媒または溶媒混合物に適当な温度で懸
濁し、それによって結晶性材料を再び部分的に溶解、および部分的に結晶化し、このよう
にして所望の形態へのその変換、および／またはその精製が可能となる方法を意味する。
【００３９】
ＫＦとは、「カールフィッシャー滴定」を意味する。
【００４０】
ＴＧＡとは、「熱重量分析」を意味する。
【００４１】
ＤＶＳとは、「動的水蒸気吸着」を意味する。
【００４２】
本発明において、「実質的に均一な溶液」という用語は、目に見える溶解していない材
料を含有しない液体混合物を意味することを意図する。
【００４３】
本発明において、「種晶添加（ｓｅｅｄｉｎｇ）」という用語は、少量の結晶を加え、
生成物の沈殿を開始させることを意味することを意図する。
【００４４】
本発明の状況において、「非吸湿性」という用語は、２５℃で９５％ＲＨに曝露された
ときに、１％未満（０．５％未満など、０．３％ｗ／ｗ未満など）の水分が吸収されるこ
とを意味することを意図する。
【００４５】
本発明の状況において、粒径は、実験の項の導入部において詳細が開示されているよう
に、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  Ｓ機器を使用してレーザー回折によって
決定する。
【００４６】
好ましくは、医薬組成物中のナルメフェン塩酸塩二水和物の量は、約１０ｍｇ〜約１０
０ｍｇ（約１０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ、または約２０ｍｇなど）の
量である。
【００４７】
「アルコール依存症」という用語は、Diagnostic and Statistical Manual of Mental 
Disordersの第４改訂版（DSM-IVTR）（Diagnostic and Statistical Manual of Mental D
isorders、第４版編集、American Psychiatric Publishing、2000）（非特許文献４）に
おいて、同じ１２月の期間におけるアルコールに関連する生活障害の７つの領域の３つ以
上が存在することと定義される、当業者にとって一般に公知の用語である。これらの障害
には、耐性、アルコールを中断したときまたは摂取を減らしたときの離脱症候群のエビデ
ンス、肉体的または心理的問題のエビデンスにも関わらずアルコールの使用および再使用
に非常に多くの時間を費やすことに関連する生活機能の潜在的な支障が含まれる。
【００４８】
ナルメフェン塩酸塩二水和物を含む医薬組成物は、１種または複数の薬学的に許容可能
な担体をさらに含み得る。
【００４９】
固体医薬調製物の調製方法は、当技術分野で周知である。例えば、Remington:The Scie
nce and Practice of Pharmacy、第21版、Lippincott Williams & Wilkins（2005）（非
特許文献５）を参照されたい。錠剤などの固体調製品は、活性成分を通常の担体（佐剤お
よび／または希釈剤など）と混合し、引き続いて混合物を打錠機で圧縮することによって
調製し得る。佐剤および／または希釈剤の非限定的例には、トウモロコシデンプン、ラク
トース、滑石粉、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、ゴムなどが含まれ
る。任意の他の佐剤または添加物（着色剤、着香剤、および保存剤など）をまた使用し得
るが、ただし、任意の他の佐剤または添加物は、活性成分と適合性である。したがって、
本発明の医薬組成物は典型的には、有効量のナルメフェン塩酸塩二水和物および１種また
は複数の薬学的に許容可能な担体を含む。
【００５０】
本発明によれば、ナルメフェン塩酸塩二水和物は、任意の適切な方法、例えば、経口ま
たは非経口で投与してもよく、このような投与のための任意の適切な形態、例えば、錠剤
、カプセル剤、散剤、シロップ剤または溶液剤または分散剤（注射用）の形態で示し得る
ことが想定される。一実施形態において、ナルメフェン塩酸塩二水和物は好ましくは、錠
剤またはカプセル剤として適切に固体医薬体の形態で投与される。
【００５１】
本発明のさらなる態様は、ナルメフェン塩酸塩二水和物を得るための方法に関する。ナ
ルメフェン塩酸塩二水和物は、下記で概説するように、方法（Ｉ）および（ＩＩ）のいず
れかによって得てもよい。
方法（Ｉ）  水溶液（純水などの水など）中の再スラリー化による、ナルメフェン塩酸塩
二水和物へのナルメフェン塩酸塩の変換、および
方法（ＩＩ）  水溶液（純水などの水など）中のナルメフェン塩酸塩の再結晶化
【００５２】
本発明の一態様による、再スラリー化方法（方法（Ｉ））は、
（１）ナルメフェン塩酸塩（１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−α−エポキシ−
６−メチレンモルフィナン−３，１４−ジオール塩酸塩）と、水溶液（純水などの水など
）とを混合するステップ、
（２）場合により、混合物を加熱するステップ、
（３）場合により、混合物を蒸留するステップ、
（４）混合物を撹拌するステップ、および
（５）形成された固体を単離するステップ、
を含む。
【００５３】
方法（Ｉ）の一実施形態において、ナルメフェン塩酸塩を、水溶液中の再スラリー化に
よって、ナルメフェン塩酸塩二水和物に変換する。別の実施形態において、ナルメフェン
塩酸塩を、水中の再スラリー化によって、ナルメフェン塩酸塩二水和物に変換する。また
別の実施形態において、ナルメフェン塩酸塩を、純水中の再スラリー化によって、ナルメ
フェン塩酸塩二水和物に変換する。
【００５４】
ステップ（１）において使用する水溶液（純水などの水など）の比は、約０．５ｍｌ〜
約４ｍｌの水溶液／ナルメフェン塩酸塩（ｇ）（約１ｍｌ〜約２ｍｌの水溶液／ナルメフ
ェン塩酸塩（ｇ）など）、さらに好ましくは、約１．５ｍｌの水溶液／ナルメフェン塩酸
塩（ｇ）の範囲でよい。使用するナルメフェン塩酸塩は、ナルメフェンの任意の水和形態
または溶媒和形態、あるいは水和形態および／または溶媒和形態の混合物（溶媒を伴うま
たは伴わない）から選択することができる。一実施形態において、一水和物としてのナル
メフェン塩酸塩を使用する。方法（Ｉ）の別の実施形態において、ナルメフェン塩酸塩を
、水和形態で使用する。別の実施形態において、ナルメフェン塩酸塩を、溶媒和形態で使
用する。さらに別の実施形態において、ナルメフェン塩酸塩を、水和溶媒和形態の混合物
で使用する。
【００５５】
方法（Ｉ）の一実施形態において、前記水和形態および／または溶媒和形態に含まれる
溶媒は、アセトン、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ジクロロメタンおよび水から
なる群から選択される。一実施形態において、前記溶媒は、アセトンである。別の実施形
態において、前記溶媒は、ｎ−プロパノールである。また別の実施形態において、前記溶
媒は、イソプロパノールである。また別の実施形態において、前記溶媒は、ジクロロメタ
ンである。また別の実施形態において、前記溶媒は、水である。
【００５６】
ステップ（２）における加熱は、ステップ（ｂ）において得た混合物の溶解速度を増加
させるために、ある条件下で有益であり得る任意選択のステップである。加熱温度は、状
況によって異なり得る。ある状況下にて、混合は、室温（２０〜２５℃）で効率的に行わ
れる。一実施形態において、ステップ（２）における加熱は、約５０℃までであることが
想定される。別の実施形態において、ステップ（２）における加熱は、５０℃以下までで
ある。別の実施形態において、ステップ（２）における加熱は、約２０℃〜約４０℃まで
である。また別の実施形態において、ステップ（２）における加熱は、約３０℃までであ
る。
【００５７】
ステップ（２）およびステップ（３）は、撹拌を伴い、または伴わずに行い得る。
【００５８】
ステップ（３）において蒸留を行って、有機溶媒（混合物中に存在する場合）を除去し
得る。蒸留は、真空をかけることによって行い得る。
【００５９】
ステップ（４）における撹拌は、約０℃〜約５０℃の温度（４５℃など、２０℃〜約４
０℃など）で行い得る。一実施形態において、混合物を１時間未満撹拌する。別の実施形
態において、混合物を約１時間撹拌する。また別の実施形態において、混合物を少なくと
も１時間撹拌する。
【００６０】
固体は、水中などでの生成物の溶解性を減少させるため、および収率を増加させるため
に、約０〜２５℃の範囲内の温度（０〜２０℃など）、さらに好ましくは０〜５℃の範囲
で単離することができる。固体を濾過によって単離し、適切な溶媒で洗浄し得る。洗浄の
ための溶媒には、水、および水／有機溶媒の混合物または純粋な有機溶媒が含まれる。好
ましくは、水が使用され、さらなる実施形態においては、事前に冷却された水が好ましい
。有機溶媒を使用するとき、クラス２または３の溶媒（ＩＣＨ  Ｑ３Ｃ（Ｒ４）ガイドラ
イン）が好ましい。一実施形態において、クラス３の溶媒（アセトンおよび酢酸エチルな
ど）を使用する。一実施形態において、アセトンを使用する。別の実施形態において、酢
酸エチルを使用する。
【００６１】
生成物は、４０℃未満、さらに好ましくは、２５〜３５℃の範囲の温度で、真空下で乾
燥することができる。
【００６２】
得られた化合物は、少なくとも９８％化学的に純粋（少なくとも９９％化学的に純粋、
または少なくとも９９．５％化学的に純粋など）であることが想定される。
【００６３】
本発明の一態様による、再結晶化方法（方法（ＩＩ））は、
（ａ）ナルメフェン塩酸塩（１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−α−エポキシ−
６−メチレンモルフィナン−３，１４−ジオール塩酸塩）と、水溶液（純水などの水など
）とを混合するステップ、
（ｂ）混合物を加熱して、実質的に均一な溶液を得るステップ、
（ｃ）任意選択で、ステップ（ｂ）で得た混合物を蒸留するステップ、
（ｄ）ステップ（ｂ）または（ｃ）で得た溶液を冷却し、引き続いてナルメフェン塩酸塩
で種晶添加するステップ、および
（ｅ）形成された固体を単離するステップ、
を含む。
【００６４】
方法（ＩＩ）の一実施形態において、ナルメフェン塩酸塩を、水溶液中の再結晶化によ
って、ナルメフェン塩酸塩二水和物に変換する。別の実施形態において、ナルメフェン塩
酸塩を、水中の再スラリー化によって、ナルメフェン塩酸塩二水和物に変換する。また別
の実施形態において、ナルメフェン塩酸塩を、純水中の再スラリー化によって、ナルメフ
ェン塩酸塩二水和物に変換する。
【００６５】
ステップ（ａ）に使用する水溶液（純水などの水など）の量は、約０．９ｍｌ〜約４ｍ
ｌの水溶液／ナルメフェン塩酸塩（ｇ）（約１ｍｌ〜約２ｍｌの水溶液／ナルメフェン塩
酸塩（ｇ）など）、または約１．５ｍｌの水溶液／ナルメフェン塩酸塩（ｇ）の範囲でよ
い。使用するナルメフェン塩酸塩は、ナルメフェンの任意の水和形態または溶媒和形態、
あるいは水和形態および／または溶媒和形態の混合物（溶媒を伴う、または伴わない）か
ら選択することができる。
【００６６】
方法（ＩＩ）の一実施形態において、ナルメフェン塩酸塩を、水和形態で使用する。別
の実施形態において、ナルメフェン塩酸塩を、溶媒和形態で使用する。さらに別の実施形
態において、ナルメフェン塩酸塩を、水和溶媒和形態の混合物で使用する。
【００６７】
方法（ＩＩ）の一実施形態において、前記水和形態および／または溶媒和形態に含まれ
る溶媒は、アセトン、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ジクロロメタンおよび水か
らなる群から選択される。一実施形態において、前記溶媒は、アセトンである。別の実施
形態において、前記溶媒は、ｎ−プロパノールである。また別の実施形態において、前記
溶媒は、イソプロパノールである。また別の実施形態において、前記溶媒は、ジクロロメ
タンである。また別の実施形態において、前記溶媒は、水である。
【００６８】
懸濁液は、実質的に均一な溶液が得られるまで加熱し得る（すなわち、溶液）。ステッ
プ（ｂ）において加熱を行って、約５０℃〜約１００℃の温度（約５０℃〜約９０℃、ま
たは約７０℃〜約８５℃など）に達し得る。
【００６９】
次いで、ステップ（ｃ）において、部分真空をかけて微量の有機揮発性物質（存在する
場合）を除去し得る。
【００７０】
ステップ（ｂ）またはステップ（ｃ）から得た溶液は、場合により、ステップ（ｄ）に
進む前に（例えば、０．６５μｍカートリッジによって）濾過して、異物を除去し得る。
【００７１】
ステップ（ｄ）において、溶液を４０℃〜約５０℃の温度に冷却し、種晶添加し得る。
本発明の一実施形態において、種晶添加は、４０℃〜５０℃の温度で行われる。種晶添加
は、ナルメフェン塩酸塩二水和物の結晶で行う。ナルメフェンの種晶添加材料は、本発明
の一実施形態において、上記の再スラリー化方法（Ｉ）によって得てもよい。
【００７２】
ステップ（ｄ）において加える種結晶の量は、約１／２０００（ｗ／ｗ）からのナルメ
フェン塩酸塩の種結晶／ステップ（ａ）において加えるナルメフェン塩酸塩（約１／１０
００（ｗ／ｗ）または１／２００からのナルメフェン塩酸塩の種結晶／ステップ（ａ）に
おいて加えるナルメフェン塩酸塩など）でよい。
【００７３】
急速冷却勾配（ｃｏｏｌｉｎｇ ｒａｍｐ）などの適当な冷却勾配、および激しい撹拌
などの適当な撹拌が、既に形成されている結晶がさらに成長することを妨げ、明確（ｗｅ
ｌｌ−ｄｅｆｉｎｅｄ）で細く、比較的小さな粒径を有する生成物が提供されることを助
長する。種晶添加温度から単離温度への冷却は、数時間以内、さらに好ましくは、１時間
以内で行い得る。ステップ（ｄ）において得た種晶添加された混合物はしたがって、以下
のステップ：
（ｄ’）約４５分以上の時間に亘るなどの約０〜５℃の温度に混合物をさらに冷却するス
テップ、および
（ｄ’’）その後、ステップ（ｅ）によって形成された固体を単離する前に、混合物を、
約０〜５℃の温度に、例えば約４５分以上維持してもよいステップ、
を含む、冷却（迅速な冷却など）にさらに供してもよい。
【００７４】
ステップ（ｅ）において形成される固体は、単離し得る。固体は、水中の生成物の溶解
性を低下させ、それによって収率を増加させるために、約０〜２０℃の範囲内の温度、さ
らに好ましくは０〜５℃の範囲内の温度で単離することができる。固体を濾過によって単
離し、適切な溶媒で洗浄し得る。洗浄のための溶媒には、水、および水／有機溶媒の混合
物または純粋な有機溶媒が含まれる。一実施形態において、洗浄のための溶媒は、アセト
ンおよび水からなる群から選択される。一実施形態において、アセトンを使用する。別の
実施形態において、アセトンおよび水の混合物。また別の実施形態において、水を使用す
る。さらなる実施形態において、使用する水は、事前に冷却された水である。洗浄のため
に有機溶媒を使用するとき、クラス２または３の溶媒（ＩＣＨ  Ｑ３Ｃ（Ｒ４）ガイドラ
イン）が好ましく、クラス３の溶媒（アセトンおよび酢酸エチルなど）がさらに好ましい
。一実施形態において、酢酸エチルを使用する。
【００７５】
生成物は、４０℃未満、さらに好ましくは２５〜３５℃の範囲の温度にて真空下で乾燥
することができる。
【００７６】
得られた化合物は、少なくとも９８％化学的に純粋（少なくとも９９％化学的に純粋、
または少なくとも９９．５％化学的に純粋など）であると想定される。
【００７７】
上記の方法（ＩＩ）によって得たナルメフェン塩酸塩二水和物は、下記の粒度分布を有
することがさらに想定される。４００μｍ以下のＤ９０、および２００μｍ以下のＤ５０
、および５０μｍ以下のＤ１０、および２．５以下のＤ９０／Ｄ５０比（式中、Ｄ「ＸＸ
」（ＸＸは、１０、５０または９０として示す）は、粒子の「ＸＸパーセント」（容量で
示す）が表示値より下の直径を有する値と定義される）。したがってＤ１０については、
粒径の１０パーセント（容量で）が、５０μｍと等しいまたはそれ未満の直径を有する。
【００７８】
母液からのナルメフェン塩酸塩の回収（方法ＩＩＩ）：
ナルメフェン塩酸塩は、水溶液（純水などの水など）中で非常に可溶性であり、したが
ってこの材料の一部は、母液中で失われる。未使用のナルメフェン塩酸塩を、上記で概説
した方法ＩまたはＩＩから回収するために、以下：
（ｉ）場合により、方法（Ｉ）または（ＩＩ）から得た母液を蒸留するステップ、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）で得た、または方法（Ｉ）もしくは（ＩＩ）からの母液を塩基性
化するステップ、
（ｉｉｉ）適切な有機溶媒で混合物を抽出するステップ、
（ｉｖ）塩化水素を加えるステップ、および
（ｖ）形成された固体を単離するステップ、
を含む、回収のための方法が開発された。
【００７９】
ステップ（ｉｉ）において塩基性化を行い、有機または無機塩基を使用して８〜１０の
範囲のｐＨ（８〜９など）とする。方法（ＩＩＩ）の一実施形態において、ステップ（ｉ
ｉ）における塩基性化は、水酸化アンモニウムで行う。
【００８０】
抽出ステップ（ｉｉｉ）において、有機溶媒は、ハロゲン化炭化水素、エーテル類、エ
ステル類、ケトン類、および好ましくは、ジクロロメタン、２−メチル−テトラヒドロフ
ラン、酢酸エチル、２−ブタノン、よりさらに好ましくは、ジクロロメタンを含む群から
選択し得る。一実施形態において、有機溶媒は、ハロゲン化炭化水素である。別の実施形
態において、有機溶媒は、エーテルである。別の実施形態において、有機溶媒は、エステ
ル類の群から選択される。別の実施形態において、有機溶媒は、ケトン類の群から選択さ
れる。別の実施形態において、有機溶媒は、ジクロロメタンである。別の実施形態におい
て、有機溶媒は、２−メチル−テトラヒドロフランである。別の実施形態において、有機
溶媒は、酢酸エチルである。別の実施形態において、有機溶媒は、２−ブタノンである。
【００８１】
ステップ（ｉｉｉ）で得た有機溶媒中のナルメフェン塩基の溶液を塩化水素で処理し、
ナルメフェン塩酸塩を沈殿させる。
【００８２】
ステップ（ｉｖ）において加えられる塩化水素の量は、使用する母液中のナルメフェン
の量などの種々の要因によって決まるが、当業者には明らかであろう。ステップ（ｉｖ）
において塩酸を混合物に加えた後、生成物が沈殿する。
【００８３】
沈殿した固体は、方法ＩおよびＩＩについて記載したように単離し得る。
【００８４】
得られた化合物は、少なくとも９８％化学的に純粋（少なくとも９９％化学的に純粋、
または少なくとも９９．５％化学的に純粋など）であることが想定される。
【実施例】
【００８５】
本発明の状況において、化学的純度を、下記の条件を使用してＨＰＬＣによって測定す
る。
【００８６】
クロマトグラフィー条件:
カラム:                YMC Basic B-03-5、5μｍ、250×4.6mmまたは同等物
移動相A:               緩衝液
移動相B:               メタノール
緩衝液:                1.1gのオクタンスルホン酸ナトリウム(FW216.28)を1Lの水
に溶解する。希釈したH3PO4でpHを3.8に調節する。
カラム温度:            35℃
検出器:                230nmでのUV
流量:                  1.5ml/分
注入量:                20μl
分析時間:              50分
【表１】
2019031524.tif 000004
【００８７】
本発明の状況において、粒径は、レーザー送信機（ＬＡＳＥＲ  ＨＥＬＩＵＭ−ＮＥＯ
Ｎ−波長６３２ｎｍ）、光学系（３００Ｆレンズ、範囲０．５〜９００μｍ）、懸濁液の
ための測定セル（ビーム長さ２．４ｍｍ）および光ダイオード検出器で構成されているＭ
ａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  Ｓ機器を使用してレーザー回折によって決定す
る。
【００８８】
鉱油（ＣＡＳ８０４２−４７）を分散剤として使用して、試料を分析する。
【００８９】
実施例１
１．１ａ  二水和物の調製
二水和物は、下記のように調製した。
２０ｇの粗ナルメフェン塩酸塩（化学的純度９９．２６％、アッセイ９２．９％）を、２
４ｍｌの水に懸濁させた。混合物を加熱し、固体は６０〜６５℃で完全に溶解した。溶液
を７０℃まで加熱し、その温度に１５分間維持した。直線勾配を使用して、溶液を３時間
で７０℃から２０℃に冷却した。
【００９０】
ナルメフェン塩酸塩を、５０℃で種晶添加として加えた。種晶は溶解せず、ナルメフェ
ンは結晶化し始めた。冷却勾配が終了したとき、懸濁液を撹拌しながら２０℃で２．５日
維持した。固体を濾過し、アセトン（５０ｍｌ）で洗浄した。湿った生成物を４０℃にて
一晩真空下で乾燥させ、１３．２ｇのナルメフェン塩酸塩二水和物を得た（化学的純度９
９．７４％、カールフィッシャー滴定で測定すると含水率８．５４％ｗ／ｗ）。
【００９１】
１．１ｂ  二水和物の調製
２０ｇの粗ナルメフェン塩酸塩（化学的純度９７．２％、アッセイ８２．６％）を、３
０ｍｌの水に懸濁させた。混合物を加熱し、固体は８０℃で完全に溶解した。有機揮発性
物質を減圧蒸留によって除去した。溶液を５０℃に冷却した。
【００９２】
５０℃で、ナルメフェン塩酸塩二水和物を、種晶添加として加えた。混合物を５０℃で
３時間維持し、次いで２０℃に冷却した。懸濁液を撹拌しながら２０℃で概ね２．５日維
持した。固体を濾過し、アセトン（２０ｍｌ）で洗浄した。湿った生成物を、３０℃にて
一晩真空下で乾燥させ、１１．５ｇのナルメフェン塩酸塩二水和物を得た（化学的純度９
９．７８％、カールフィッシャー滴定で測定すると含水率８．７８％ｗ／ｗ）。
【００９３】
１．２  二水和物の特性
ＴＧＡ（図１）において、約１０ｍｇの試料を、オープンパン中で窒素流下にて１０°
／分で加熱した。サーモグラムは、室温で開始して、１２５〜１５０℃で終了して、約８
．５％の重量減少を示す。
【００９４】
ＤＶＳ実験を、２５℃および４０℃で行った。曲線の形状は、２つの温度で同じであっ
た。４０℃での曲線を図２に示す。二水和物は、１０〜９５％の相対湿度に保つ。高い相
対湿度での表面への吸着は、０．２％未満である。結晶水の脱離は、１０％ＲＨ下でゆっ
くりと起こる。しかし、ＤＶＳ曲線は、０％ＲＨで乾燥させた後完全な再水和を示し、し
たがって結晶格子はこの処理によって保たれる。
【００９５】
Ｃｕ  Ｋα１線を使用して得た、ナルメフェン塩酸塩二水和物についてのＸ線粉末ディ
フラクトグラムを、図３に示す。ディフラクトグラムは、５〜４０°２θの範囲にて反射
モードで測定する。ディフラクトグラムは、８．９９、１０．６３、１５．２４、１６．
５５および１７．２０°２θ（±０．１°２θ）におけるＸＲＰＤ反射によって特徴付け
られる。
【００９６】
実施例２
２．１ａ  一水和物の調製
２５ｇのナルメフェン塩酸塩（化学的純度９９．２４、アッセイ８４．１）を、３２ｍ
ｌの水に懸濁させた。混合物を８０℃に加熱した。真空をかけ、低沸点の有機溶媒を蒸留
した。直線勾配を使用して、溶液を１時間で２０℃に冷却した。懸濁液を撹拌しながら２
時間維持し、次いで４℃に１時間でさらに冷却し、撹拌しながらこの温度にさらに１時間
維持した。固体を濾過し、２５ｍｌのアセトンで洗浄した。湿った固体を、３０℃にて一
晩真空下で乾燥させ、１３．５ｇのナルメフェン塩酸塩一水和物を得た（カールフィッシ
ャー滴定で測定すると含水率４．７４％ｗ／ｗ、収率６１％）。
【００９７】
２．１ｂ  一水和物の調製
ジャケット付き反応器中に、ナルメフェン塩酸塩（７２．３ｇ）および水（１００ｍｌ
）を充填した。懸濁液を８５℃に加熱し、溶液を得た。窒素流をかけた。溶液を６０℃に
概ね５０分で冷却し、次いでこの温度に１０分間保持した。生成物は、６０℃で沈殿を始
めた。懸濁液を５５℃にさらに冷却し、５５℃で１０分間維持した。懸濁液を概ね１時間
で８℃に冷却し、単離の前にその温度で３０分間維持した。固体を濾過し、８３ｍｌのア
セトンで洗浄した。固体を乾燥させ、４８．６ｇのナルメフェン塩酸塩一水和物を得た。
【００９８】
２．２  一水和物の特性
ＴＧＡ（図４）において、約５ｍｇの試料を、オープンパン中で窒素流下にて１０°／
分で加熱した。サーモグラムは、室温で開始して、１００〜１１０℃で終了して、約４％
の重量減少を示した。
【００９９】
ＤＶＳ実験を２５℃および４０℃で行った。曲線の形状は同じであった。４０℃での曲
線のみを示す（図５）。
【０１００】
水和作用の水の大部分（４％）は、１０％ＲＨで吸収された。次いで、重量は、湿度と
共に５０％ＲＨにて４．３％まで段階的に上昇し、しかし、６０％ＲＨで、重量は急に６
．９％に上昇し、次いで９５％ＲＨで７．３％に再び段階的に上昇した。ここでの量は、
乾燥状態に対する重量増加％として示し、したがって一水和物に相当する重量増加は４．
８％であり、１．５水和物は、７．２％の増加に相当する。したがって、曲線によって、
一水和物の含水率が一定ではなく、相対湿度と共に変化することが示された。
【０１０１】
Ｃｕ  Ｋα１線を使用して得た、ナルメフェン塩酸塩一水和物についてのＸ線粉末ディ
フラクトグラム（図６）を、図６に示す。ディフラクトグラムは、５〜４０°２θの範囲
において反射モードで測定する。ディフラクトグラムは、７．３９、１１．３３、１１．
５２、１７．７０および２４．２７°２θ（±０．１°２θ）におけるＸＲＰＤ反射によ
って特徴付けられる。
【０１０２】
実施例３
ナムレフェン塩酸塩二水和物の調製
粗ナルメフェン塩酸塩（７．６７Ｋｇ、アッセイ９３．９％）および水（８．６リット
ル）を、適切な反応器中に充填した。基質が完全に溶解するまで、懸濁液を８０℃に加熱
した。次いで、真空をかけ、有機溶媒を除去した。次いで、このように得られた溶液を０
．６５μｍカートリッジで濾過し、次いで反応器およびパイプラインをすすぐために使用
した水（２．１リットル）で希釈した。溶液を５０℃に冷却し、７ｇのナルメフェン塩酸
塩二水和物の種晶添加材料を加えた。混合物を効率的に撹拌しながら１時間で０〜５℃に
冷却し、次いで撹拌しながらさらに１時間維持した。固体を濾過し、アセトンで洗浄した
。湿った生成物を２５℃にて真空下で乾燥させ、９９．８９％の化学的純度（ＨＰＬＣ）
を有するナルメフェン塩酸塩二水和物（５．４Ｋｇ；収率７３％）を得た。
【０１０３】
このように得られたナルメフェン塩酸塩二水和物の粒径を、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔ
ｅｒｓｉｚｅｒ  Ｓ機器を使用してレーザー回折によって決定した。粒度分布を、下記の
表において報告する。
【０１０４】
【表２】
2019031524.tif 000005
【０１０５】
実施例４
ナルメフェン塩酸塩の回収
例３において得た母液を真空下で濃縮した。水酸化アンモニウムを、ｐＨ８〜９まで加
えた。混合物を、３０〜３５℃の温度にてジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、
２５℃に冷却した。濃塩酸を加え、生成物を沈殿させた。固体を濾過し、ジクロロメタン
で洗浄し、このようにして、９８．９％の化学的純度を有する１．３５Ｋｇのナルメフェ
ンＨＣｌを得るが、ナルメフェンＨＣｌは実施例３において記載された手順を適用して二
水和物に変換することができる。
【０１０６】
実施例５
再スラリー化によるナルメフェンＨＣｌからナルメフェンＨＣｌ二水和物への変換
５０ｇのナルメフェンＨＣｌ（一水和物、アセトン溶媒和物および二水和物の混合物）
を、５０ｍｌの水に室温で懸濁した。アセトンを除去するために、１時間真空をかけた。
懸濁液を室温で２時間さらに撹拌した。固体を濾過し、真空下で３０℃にて乾燥させ、３
９．９ｇの純粋なナルメフェンＨＣｌ二水和物を得た（カールフィッシャー滴定で測定す
ると含水率８．７６％ｗ／ｗ）。
【０１０７】
実施例６
再スラリー化によるナルメフェンＨＣｌ二水和物へのナルメフェンＨＣｌの変換
３．６ｇのナルメフェンＨＣｌ一水和物を、室温で５ｍｌの水に懸濁させた。懸濁液を
室温で撹拌した。二水和物への変換は、１．５時間後に完了した。
【図１】
2019031524.tif 000008
【図２】
2019031524.tif 000009
【図３】
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【図４】
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【図５】
2019031524.tif 000012
【図６】
2019031524.tif 000013
【手続補正書】
【提出日】平成30年10月15日(2018.10.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2019031524.tif 000014
によって表される化合物の結晶を含む固体剤形であり、
前記化合物の結晶の粒子が以下の粒度分布：
４００μｍ以下のＤ９０、２００μｍ以下のＤ５０、５０μｍ以下のＤ１０、２．５以下のＤ９０／Ｄ５０比であって、前記Ｄ１０、Ｄ５０、およびＤ９０は、それぞれ、表示値より下の直径を有する粒子が、容量で示す１０パーセント、５０パーセント、および９０パーセントである値として定義される粒度分布を有する、固体剤形。
【請求項２】
Ｄ９０が２８７μｍであり、Ｄ５０が１２２μｍであり、Ｄ１０が１４μｍである、請求項１に記載の固体剤形。
【請求項３】
前記結晶が、８．９９、１０．６３、１５．２４、１６．５５および１７．２０（±０．１°２θ）のピークを有する、ＣｕＫα１線を使用した２θ値のＸ線粉末回折スペクトルによってさらに特徴付けられる、請求項１または２に記載の固体剤形。
【外国語明細書】
2019031524000001.pdf