(57)【要約】【課題】本発明は、アトピー性皮膚炎の治療及び/又は予防に好適である医薬組成物に関する。【解決手段】本発明は、アトピー性皮膚炎の治療及び/又は予防における使用のための、薬学的に許容される担体中にアベルメクチンファミリーの化合物、好ましくはイベルメクチン、又はミルベマイシンファミリーの化合物を含む、医薬組成物に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アトピー性皮膚炎の治療及び/又は予防における使用のための、薬学的に許容される担体中にアベルメクチンファミリー又はミルベマイシンファミリーの化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２】
アベルメクチンファミリーの化合物が、イベルメクチン、アベルメクチン、アバメクチン、ドラメチチン、エプリノメクチン及びセラメクチン、アベルセクチンB、AB又はC、エマメクチンB1a、エマメクチンB1b、並びにそれらの誘導体からなる群から選ばれる、請求項1に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項３】
アベルメクチンファミリーの化合物がイベルメクチンである、請求項2に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項４】
ミルベマイシンファミリーの化合物が、レピメクチン、ミルベメクチン、ミルベマイシンオキシム及びモキシデクチン、6'-エチルレピメクチン、6'-メチルレピメクチン、及びその誘導体、又はネマデクチンα、β、γ若しくはδからなる群から選ばれる、請求項1に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項５】
妊婦、小児、及び幼児におけるアトピー性皮膚炎の治療及び/又は予防における、請求項1から4のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項６】
幼児におけるアトピー性皮膚炎の治療及び/又は予防における、請求項5に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項７】
局所的適用によって投与される、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項８】
エマルション、クリーム、ローション型、ゲル、又は溶液の形態である、請求項1から7のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項９】
組成物の総質量に対して、アベルメクチンファミリー又はミルベマイシンファミリーの化合物の0.001〜5質量%、より好ましくは0.001〜1質量%を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１０】
水中に、組成物の総質量に対して、質量%で、
-  イベルメクチン                                1.0
-  グリセロール                                  4.0
-  アクリレーツ/アクリル酸アルキル(C10〜30)      0.2
-  パラヒドロキシ安息香酸メチル                  0.2
-  EDTA二ナトリウム                            0.05
-  クエン酸一水和物                            0.05
-  パルミチン酸イソプロピル                      4.0
-  セチルアルコール                              3.5
-  ステアリルアルコール                          2.5
-  オレイルアルコール                            2.0
-  セテアレス-20                                  3.0
-  ソルビタンモノステアレート                    2.0
-  ジメチコン200 20 cs                            0.5
-  パラヒドロキシ安息香酸プロピル                0.1
-  プロピレングリコール                          2.0
-  フェノキシエタノール                          1.0
-  10%水酸化ナトリウム                            pH調整
を含む、請求項9に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１１】
組成物の総質量に対して、アベルメクチンファミリー又はミルベマイシンファミリーの化合物の0.001〜0.3質量%を含む、請求項9に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１２】
組成物の総質量に対して、アベルメクチンファミリー又はミルベマイシンファミリーの化合物の0.001〜0.05質量%を含む、請求項10に記載の使用のための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アトピー性皮膚炎の治療及び/又は予防に好適である医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚炎は、ギリシャ語に由来し、「derma」は皮膚を意味し、「itis」は炎症を意味する。したがって、皮膚炎は、その局在化、原因及び症状によって、いくつかの特定かつ明確な種類の皮膚炎に分類される皮膚炎症に相当する。皮膚炎の非限定的な例は、接触性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、先端皮膚炎、剥脱性皮膚炎、口囲皮膚炎、脂漏性皮膚炎、及びアトピー性皮膚炎である。
【０００３】
アトピー性皮膚炎は、幼児、小児及び妊婦を含む、アトピーに遺伝的に罹り易い非常に多数の個体を冒す表皮の症状である。一般的に、アトピー性皮膚炎は、幼児期及び早期小児期、特に約2カ月齢で始まる。アトピー性皮膚炎のおよそ50%は、2歳前に始まる。アトピー性皮膚炎が成人期にその最初の症状を発症するのは非常に稀である。
【０００４】
アトピー性皮膚炎は、遺伝子的罹患性と環境要因との複雑な関係に起因する、増加する共通のそう痒性炎症性皮膚疾患である。アトピー性皮膚炎は、欠陥のある皮膚バリア、環境因子への曝露、及び神経心理学的要因を含む、異常な免疫学的及び炎症性経路に関連する複雑な病因を有する。アトピー性皮膚炎の診断は、典型的には強い痒み及び皮膚過敏症を伴う屈曲部における、皮膚紅斑、皮疹、及び/又は苔蘚化の臨床的症状に基づいて行われる。病理検査は、海綿質状態、急性病変及び顕著な表皮過形成での角化症及び不全角化、アカントーシス、並びに慢性病変でのリンパ球及び肥満細胞(マスト細胞)の血管周囲蓄積を明らかにする。
【０００５】
アトピー性皮膚炎の正確な病因はまだはっきりと理解されていないが、アトピー性皮膚炎は、損傷した皮膚バリア及び調節解除された免疫応答に対応する、少なくとも2つの要素を有すると報告されている。
【０００６】
実際に、外因性アトピー性皮膚炎は、IgE関連免疫メカニズムによって発症されることが報告されており、IgEの増加は、アトピー性皮膚炎患者において細胞媒介性免疫の不全に関連することが確認されている。
【０００７】
皮膚の乾燥は、Seguchiら(Arch. Dermatol. Res., 1996, 288, 442-446)、及びJensenら(J. Invest. Dermatol., 2004, 122, 1423-1431)によって証明されているように、アトピー性皮膚炎に罹患した個体の皮膚において、特にフィラグリンの発現の減少に起因するアトピー性皮膚炎の発生の主な要因のひとつであることも注目されている。Bieberら(N. Eng. J. Med. 2008, 358, 1483-94)は、アトピー性皮膚炎が、患者の70%で関連した皮膚バリアの損傷のみであり、フィラグリン突然変異が患者の30%に関連していたことも証明している。
【０００８】
これまでのアトピー性皮膚炎の公知の原因、メカニズム及び症状を考慮して、アトピー性皮膚炎の治療及び予防のための治療剤が開発されてきた。
【０００９】
数人の著者が、乾燥皮膚、紅斑、皮疹、苔蘚化、強い痒み又は皮膚過敏症等のアトピー性皮膚炎の症状を治療するために、及び上皮バリアの不全をかなり補うために、医薬又は皮膚用組成物を提案してきた。例えば、ピロリジンカルボン酸(Takaoka、JP2004168763)及びチトルリン、又はグリシン、メチオニン及びアラニン等の特定のアミノ酸(Haranoら、WO2005077349)が、アトピー性皮膚炎を治療するための皮膚軟化組成物中の保湿剤として使用されてきた。Tezuka(JP08020525)は、モンモリロナイトナトリウムと、それ自体、尿素、アミノ酸、タンパク質、ピロリジンカルボン酸又は絹タンパク質加水分解物でよい保湿剤との複合体を含有するシャンプーを提案した。
【００１０】
天然又は合成免疫阻害剤、抗ヒスタミン剤、及びステロイドはまた、免疫応答を減少させる目的で、IgE産生を減少させることによってアトピー性皮膚炎を治療するために、医薬組成物において使用されてきた。例えば、シクロスポリンAは、免疫阻害剤又はカルシニューリン阻害剤として注目され、サンディミュン(登録商標)の名称でノバルティス社によって販売されている。しかしながら、ステロイド及び抗ヒスタミン剤を用いるアトピー性皮膚炎の慣用的な治療剤は、一時的に症状を緩和することができるにすぎない。加えて、局所又は経口ステロイドが長期間投与される時には、患者の皮膚は薄くなっており、骨粗鬆症が誘発される。プログラフ(登録商標)、アドバグラフ(登録商標)及びプロトピック(登録商標)の名称で販売されるタクロリムスも、カルシニューリン阻害剤のリーダーとしてアトピー性皮膚炎の治療に挙げられる。しかしながら、この薬物は、癌のリスクをもたらすと疑われ、FDA(米国食品医薬品局)は2005年3月に健康被害警告を発令さえした。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】JP2004168763
【特許文献２】WO2005077349
【特許文献３】JP08020525
【特許文献４】WO2004/093886
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Seguchiら(Arch. Dermatol. Res., 1996, 288, 442-446)
【非特許文献２】Jensenら(J. Invest. Dermatol., 2004, 122, 1423-1431)
【非特許文献３】Bieberら(N. Eng. J. Med. 2008, 358, 1483-94)
【非特許文献４】Campbellら: Science, 1983, 221, 823-828
【非特許文献５】Meinkingら, N. Engl. J. Med., 1995, 333, 26-30
【非特許文献６】J. Invest. Dermatol., 2009, 129, 31-40
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
アトピー性皮膚炎の病因の複雑性及びこの炎症性皮膚疾患の現在の治療の副作用のため、アトピー性皮膚炎を治療及び/又は予防するための新規な医薬組成物及びその使用を開発する必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本文脈では、本発明者らは、驚くべきことに、アベルメクチンファミリー又はミルベマイシンファミリーの化合物、特にイベルメクチンを含む医薬組成物が、低用量でも、副作用がほとんどないか又はまったくなしに、アトピー性皮膚炎の治療及び/又は予防において効果的に使用されうることを証明した。
【００１５】
本発明は、アトピー性皮膚炎の治療及び/又は予防における使用のための、薬学的に許容される担体中にアベルメクチンファミリー又はミルベマイシンファミリーの化合物を含む、医薬組成物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
具体的な実施形態では、アベルメクチンファミリーの化合物は、イベルメクチン、アベルメクチン、アバメクチン、ドラメチチン、エプリノメクチン及びセラメクチン、アベルセクチンB、AB又はC、エマメクチンB1a、エマメクチンB1b、及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる。より好ましくは、アベルメクチンファミリーの化合物はイベルメクチンである。
【００１７】
別の具体的な実施形態では、ミルベマイシンファミリーの化合物は、レピメクチン、ミルベメクチン、ミルベマイシンオキシム及びモキシデクチン、6'-エチルレピメクチン、6'-メチルレピメクチン、及びその誘導体、又はネマデクチンα、β、γ若しくはδからなる群から選ばれる。
【００１８】
有利には、本発明による医薬組成物は、妊婦、小児、及び幼児、より有利には幼児におけるアトピー性皮膚炎の治療及び/又は予防のために使用される。
【００１９】
本発明の文脈での使用のための組成物は、局所適用、好ましくはエマルション、クリーム、ローション型、ゲル、又は溶液の形態で投与される。
【００２０】
本発明によれば、組成物は、組成物の総質量に対して、アベルメクチンファミリー又はミルベマイシンファミリーの化合物、好ましくはイベルメクチンの0.001〜5質量%、好ましくは0.001〜1%、より好ましくは0.001〜0.3%、更により好ましくは0.001〜0.05%を含む。
【００２１】
好ましい実施形態では、組成物は、水中に、組成物の総質量に対して、質量%で、
-  イベルメクチン                                              1.0
-  グリセロール                                                4.0
-  [アクリレーツ/アクリル酸アルキル(C10〜30)]クロスポリマー      0.2
-  パラヒドロキシ安息香酸メチル                                0.2
-  EDTA二ナトリウム                                          0.05
-  クエン酸一水和物                                            0.05
-  パルミチン酸イソプロピル                                    4.0
-  セチルアルコール                                            3.5
-  ステアリルアルコール                                        2.5
-  オレイルアルコール                                          2.0
-  セテアレス-20                                                3.0
-  ソルビタンモノステアレート                                  2.0
-  ジメチコン200 20 cs                                          0.5
-  パラヒドロキシ安息香酸プロピル                              0.1
-  プロピレングリコール                                        2.0
-  フェノキシエタノール                                        1.0
-  10%水酸化ナトリウム                                      pH調整
を含む。
【００２２】
本発明者らは、驚くべきことに、イベルメクチンがアトピー性皮膚炎の治療及び/又は予防について治療的関心をもたらすことを特定した。特に、本発明者らは、アトピー性皮膚炎の公認のマウスモデルで、局所的に適用されたイベルメクチンの治療的有効性を示している。
【００２３】
したがって、本発明は、アトピー性皮膚炎の治療及び/又は予防における使用のための、薬学的に許容される担体中にアベルメクチンファミリー又はミルベマイシンファミリーの化合物を含む、医薬組成物に関する。
【００２４】
本発明はまた、薬学的に許容される担体中にアベルメクチンファミリー又はミルベマイシンファミリーの化合物を含む組成物の有効量をアトピー性皮膚炎に罹患している対象に投与することを含む、アトピー性皮膚炎の治療及び/又は予防方法に関する。
【００２５】
本発明は更に、薬学的に許容される担体中にアベルメクチンファミリー又はミルベマイシンファミリーの化合物を含む組成物をアトピー性皮膚炎に罹患している対象に投与し、それによって、総IgE産生、サイトカイン産生、及び/又は好酸球及び肥満細胞数を減少させることを含む、アトピー性皮膚炎の治療及び/又は予防方法に関する。
【００２６】
本発明はまた、アトピー性皮膚炎の治療及び/又は予防のための薬物の調製のための、薬学的に許容される担体中にアベルメクチンファミリー又はミルベマイシンファミリーの化合物を含む医薬組成物の使用に関する。
【００２７】
具体的な実施形態では、アベルメクチンファミリーの化合物は、イベルメクチン、アベルメクチン、アバメクチン、ドラメクチン、エプリノメクチン及びセラメクチン、アベルセクチンB、AB又はC、エマメクチンB1a、エマメクチンB1b、並びにそれらの誘導体からなる群から選ばれる。
【００２８】
より好ましくは、アベルメクチンファミリーの化合物は、イベルメクチンである。
【００２９】
別の具体的な実施形態では、ミルベマイシンファミリーの化合物は、レピメクチン、ミルベメクチン、ミルベマイシンオキシム及びモキシデクチン、6'-エチルレピメクチン、6'-メチルレピメクチン、並びにその誘導体、又はネマデクチンα、β、γ若しくはδからなる群から選ばれる。
【００３０】
アトピー性皮膚炎の治療及び/又は予防のための方法に関連する好ましい対象は、妊婦、小児、及び幼児、有利には幼児である。
【００３１】
イベルメクチンは、アベルメクチンクラスに属する2つの化合物、すなわち5-O-デメチル-22,23-ジヒドロアベルメクチンA1a及び5-O-デメチル-22,23-ジヒドロアベルメクチンA1bの混合物である。それらは、22,23-ジヒドロアベルメクチンB1a及び22,23-ジヒドロアベルメクチンB1bとしても知られている。イベルメクチンは、少なくとも80%の22,23-ジヒドロアベルメクチンB1a及び20%未満の22,23-ジヒドロアベルメクチンB1bを含有する。この活性物質は、アベルメクチンクラスの一部、すなわち、細菌ストレプトマイセス・アベルミチルス(Streptomyces avermitilis)によって産生された大環状ラクトンの一群である。
【００３２】
1980年代の中期には、イベルメクチンは、獣医学的使用のための広域駆虫薬生成物として提供された(Campbellら: Science, 1983, 221, 823-828)。イベルメクチンは、条虫、ほとんどのダニ及び一部のシラミを除く、最も一般的な腸内寄生虫に対して効果がある。特に、無脊椎動物の神経細胞及び筋肉細胞に存在するグルタミン酸依存性塩素チャネルに対して高い親和性を示す。これらのチャネルへのその結合は、塩素イオンへの膜透過性の増加を促進し、神経又は筋肉細胞の過分極をもたらす。ある種の寄生虫の死をもたらしうる神経筋まひは、それから生じる。イベルメクチンはまた、神経伝達物質GABA(ガンマ-アミノ酪酸)に関連するチャネル等の他のリガンド依存性塩素チャネルと相互作用する。
【００３３】
イベルメクチンは、より具体的には、回旋糸状虫によって起こった河川盲目症、胃腸糞線虫症[ウナギ形線虫病(anguillulosis)][製品ストロメクトール(登録商標)]、及びヒト疥癬の治療(Meinkingら, N. Engl. J. Med., 1995, 333, 26-30)のため、並びにバンクロフト糸状虫に起因するリンパ系フィラリア症に罹患している個体において診断された又は疑われたミクロフィラリアの治療のためにも、ヒトでの虫くだしとして開示されている。
【００３４】
Manetta及びWatkins(WO2004/093886)は、酒さ及び他の皮膚症状の治療のための局所的医薬組成物を製造するためのイベルメクチンの使用を示唆している。
【００３５】
しかしながら、イベルメクチンは、アトピー性皮膚炎の治療のための組成物中に開示されたことも、示唆されたこともなかった。
【００３６】
そのため、本発明は、アトピー性皮膚炎の治療及び/又は予防における使用のための、薬学的に許容される担体中にアベルメクチンファミリー又はミルベマイシンファミリーの化合物を含む医薬組成物に関する。
【００３７】
本発明によれば、当該医薬組成物が薬学的に許容される担体中で製剤化されることは、当該医薬組成物が薬学的に許容される担体と共にイベルメクチンを含むことを意味する。担体は、製剤の他の成分と適合する意味で「許容され」なければならず、そのレシピエントに有害であってはならない。特に、本発明の文脈では、担体はヒト皮膚と適合性である。
【００３８】
医薬組成物は、有利には局所的適用によって投与され、そのため、皮膚への局所的適用に好適な形態である。例えば、医薬組成物は、場合によってゲル化した油状溶液、場合によりローション型の2相分散体、水性相中の脂肪相の分散体によって得られたエマルション(O/W)、若しくはその逆(W/O)、又は3重エマルション(W/O/W又はO/W/O)、或いはイオン及び/又は非イオン型の小胞分散体の形態でよい。この局所的組成物は、無水形態、水性形態、又はエマルションの形態でよい。これらの組成物は、通常の方法に従って調製される。本発明によれば、水性相中の脂肪相の分散体によって得られたエマルション(O/W)の形態での組成物が好ましく使用される。
【００３９】
本組成物は、多少、流体でよく、軟膏、エマルション、クリーム、ミルク、軟膏剤、移植されたパッド、合成洗剤、溶液、ゲル、スプレー又はエアロゾル、フォーム、懸濁液、ローション又はスティックの形態でよい。好ましくは、本発明で使用される組成物は、エマルション、クリーム、ローション型、ゲル、又は溶液の形態であり、より好ましくはエマルションの形態である。
【００４０】
本発明の組成物は、好ましくは、特許出願WO 2004/093886に開示された製剤に従って製剤化される。数例の製剤を実施例1に示す。
【００４１】
本発明の文脈では、アベルメクチンファミリー又はミルベマイシンファミリーの化合物を含む医薬組成物は、好ましくは妊婦、新生児、幼児及び小児、より好ましくは幼児において、アトピー性皮膚炎の治療及び/又は予防において使用される。
【００４２】
実際に、本願の実施例に示すように、イベルメクチンは、非常に低用量でも、副作用がほとんどないか又はまったくなしで、アトピー性皮膚炎に対して有効性を示す。
【００４３】
本明細書で使用される場合、新生児は、0〜28日の赤ん坊であり、幼児は、1カ月〜2年の赤ん坊であり、小児は2年〜14年の年齢、又は2年から思春期までの年齢である。
【００４４】
本発明の組成物は、組成物の総質量に対して、アベルメクチンファミリー又はミルベマイシンファミリーの化合物の0.001〜5質量%を含む。好ましくは、該組成物は、該組成物の総質量に対して、アベルメクチンファミリー又はミルベマイシンファミリーの化合物の0.001〜1質量%を含む。有利には、該組成物は、該組成物の総質量に対して、アベルメクチンファミリー又はミルベマイシンファミリーの化合物の0.001〜0.3質量%、有利には0.001〜0.05質量%を含む。更により有利には、該組成物は、妊婦、新生児、幼児及び小児等の特定の個体におけるその投与に好適なアベルメクチンファミリー又はミルベマイシンファミリーの化合物の総量を含む。アベルメクチンファミリーの化合物は、好ましくはイベルメクチンである。
【００４５】
以下の実施例は、本来限定するものではない本発明の更なる態様及び利点を例証する。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】Der f-誘発皮膚炎症並びに0.003、0.01、0.03及び0.1%のイベルメクチン、及び0.05%トリアムシノロンアセトニドの局所的適用後の平均的なマウス耳肥厚の測定を示す図である。
【図２】Der f-誘発皮膚炎症並びに0.003、0.01、0.03及び0.1%のイベルメクチン、及び0.05%トリアムシノロンアセトニドの局所的適用後のマウス表皮肥厚中央値の測定を示す図である。
【図３】Der f-誘発皮膚炎症並びに0.003、0.01及び0.03%のイベルメクチン、及び0.05%トリアムシノロンアセトニドの局所的適用後の好酸球ペルオキシダーゼ(EPO)定量化を示す図である。
【図４】Der f-誘発皮膚炎症並びに0.003、0.01、0.03及び0.1%のイベルメクチン、及び0.05%トリアムシノロンアセトニドの局所的適用後のIgE定量化を示す図である。
【図５】Der f-誘発皮膚炎症並びに0.1%イベルメクチン、0.05%トリアムシノロンアセトニド、及び0.1%タクロリムスの局所的適用後のインターロイキン定量化(IL-10、IL-13、IL-17、IL-4、IL-5、及びIFNg)を示す図である。
【図６】Der f-誘発皮膚炎症並びに0.003、0.01、0.03及び0.1%のイベルメクチン、及び0.05%トリアムシノロンアセトニドの局所的適用後の肥満細胞数を示す図である。
【実施例】
【００４７】
(実施例1)
本発明の組成物
実施例1a:組成物1
【００４８】
【表１】
2019031572.tif 000002
【００４９】
実施例1b:組成物2
【００５０】
【表２】
2019031572.tif 000003
【００５１】
実施例1c:組成物3
【００５２】
【表３】
2019031572.tif 000004
【００５３】
実施例1d:組成物4
【００５４】
【表４】
2019031572.tif 000005
【００５５】
実施例1e:組成物5
【００５６】
【表５】
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【００５７】
実施例1f:組成物6
【００５８】
【表６】
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【００５９】
(実施例2)
コナヒョウヒダニ誘発アトピー性皮膚炎(AD)-様マウスモデルにおけるイベルメクチンの免疫調整力の局所的経路による評価
1. 材料及び方法
1.1. Der f-誘発ADマウスモデル
コナヒョウヒダニ(Dermatophagoides farinae)(Der f)誘発ADマウスモデルは、アトピー性皮膚炎の病因の研究、及び新しい治療法の評価に好適であることが分かっている(J. Invest. Dermatol., 2009, 129, 31-40)。
Der fはグリア・ラボラトリーズ社から購入し、Der f溶液は70% DMSOのミリQ水で12.5 mg/mlに調製した。
【００６０】
1.2. 化合物
1.2.1. イベルメクチン
イベルメクチンはガルデルマ社から入手し、0.003、0.01、0.03及び0.1%のイベルメクチンのアセトン溶液を調製した。
1.2.2. トリアムシノロンアセトニド及びタクロリムス
トリアムシノロンアセトニド及びタクロリムスは、Der fモデルの陽性対照として選択した。0.05%トリアムシノロンアセトニド及び0.1%タクロリムスのアセトン溶液を調製した。
【００６１】
1.3. マウス
研究のためにBalb/cマウス株を使用した。これらの動物は、管理された血統から入手し、特定病原体不含であった。動物はジャンヴィエSAS社、フランスによって提供を受けた。
【００６２】
1.4. プロトコール
AD-様病変は、1日、8日、22日、29日及び36日に、5週間、右耳上に20μlのDer f溶液の局所的適用によって1週間に1回誘発した。マウスを、局所的経路によって投与される異なった溶液で19日〜36日まで毎日処置した。
耳肥厚の測定は、各アレルゲン適用の前及び24時間後に行った。19日後には、化合物適用前に、耳を毎日測定した。
更なる分析(IgE)のために、イソフルラン麻酔下で、適当なバイアルに血液サンプルを収集した。次いで、直ちにマウスを安楽死させた。
マウスの安楽死の後に、右耳を収集し、70%エタノールで洗浄し、PBSで濯いだ。次いで、肥満細胞を定量化し及び表皮肥厚を測定するために、サイトカインプロファイル、好酸球ペルオキシダーゼ(EPO)定量化及び組織学的スライドについて、3つの皮膚生検を収集した。
【００６３】
2. 結果
- Der f/アセトン群
Der fの週一回の適用は、耳肥厚(図1)、亢進した好酸球浸潤を示すEPO(図3)、総血清IgE(図4)、及びサイトカイン濃度(図5)での顕著な増加を誘発する。それはまた、顕著な肥満細胞浸潤で表皮過形成を誘発した(図6)。これらの観察はTh2応答の代表例である。
【００６４】
- Der f/陽性対照
予想したように、トリアムシノロンアセトニド及びタクロリムスは、炎症性応答を完全に阻害する。実際に、トリアムシノロンアセトニドは、耳介浮腫(図1)、EPO(図3)、IgE分泌(図4)、及びサイトカイン濃度(図5)を総合的に減少させる。それはまた、表皮肥厚(図2)及び肥満細胞数(図6)を強力に減少させる。加えて、タクロリムスは、耳介浮腫(図1)及びサイトカイン濃度、特にインターロイキンIL-17産生(図5)を総合的に減少させる。
【００６５】
- Der f/イベルメクチン
観察されるように、イベルメクチンは驚くべきことに、Der f適用によって誘発された炎症性応答を減少させることができる。実際に、イベルメクチンは、耳介浮腫(図1)、EPO(図3)、IgE分泌(図4)、及びサイトカイン産生(図5)を顕著に減少させる。イベルメクチンはまた、表皮肥厚(図2)及び真皮内の肥満細胞数(図6)を減少させる。0.05%でのトリアムシノロンアセトニド及び0.1%でのタクロリムスと同程度に、0.003%でのイベルメクチンが炎症性応答を減少させることができることに留意するのは重要である。イベルメクチンの濃度(0.01、0.03及び0.1%)が高くなればなるほど、顕著な抗炎症性応答を示すとしても、最も低濃度(0.003%)と比べて依然として効力は低い。
【００６６】
3. 結論
これらのデータは、イベルメクチンによる局所的治療は皮膚炎症を減少させうることを証明し、アトピー性皮膚炎の治療及び/又は予防のためのイベルメクチンの多大な利益を確認するものである。また、本発明者らは、驚くべくことに、炎症活性を有する逆の用量応答性を証明した。したがって、イベルメクチンの使用は、妊婦、小児及び幼児等の特定の個体におけるアトピー性皮膚炎の治療及び/又は予防に非常に好適である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【外国語明細書】
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