(57)【要約】      （修正有）【課題】新規のモルフィナン類似体、１種または複数種のこれらの化合物を含む医薬組成物、及びそれらの使用方法の提供。【解決手段】式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物［式中、Ｒ１はヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルキル、またはアルコキシであり、Ｒ２は水素、アルキル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、若しくはハロか；またはアルコキシ、アルキルアミノ、若しくはジアルキルアミノであり、Ｒ４は水素またはアルキルであり、Ｚは、水素である］。2019031519.tif 000053【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2019031519.tif 000041
またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物：
［式中、
Ｒ１は、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルキル、またはア
ルコキシであり、前記カルボキシ、アミノカルボニル、アルキル、及びアルコキシのそれ
ぞれは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ
、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
シクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立に選択され
る１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、前記アリール、ヘテロアリール
、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは、１、２、または３個の独立
に選択されるＲ８基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、アルキル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、前記ア
ルコキシカルボニルは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロア
リール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群からそれぞれ
独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、前記アリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは、１、２、ま
たは３個の独立に選択されるＲ８基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、若しくはハロか；またはアルコキシ、アルキルアミノ、若
しくはジアルキルアミノであり、それらのいずれも、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、
アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカル
ボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケ
ニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されて
いてもよく、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシク
ロアルケニルは、１、２、または３個の独立に選択されるＲ８基で置換されていてもよく
；
Ｒ４は、水素またはアルキルであり；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５または水素であり、
Ｒ５は、
（ａ）ＯＨ；
（ｂ）置換されていてもよいアルコキシ；及び
（ｃ）−ＮＲ６Ｒ７
からなる群から選択され；
Ｒ６は、水素またはアルキルであり；
Ｒ７は、水素、アルキル、シクロアルキル、及びアリールアルキルであり、前記シクロ
アルキル環の２個の隣接する炭素原子は、フェニル環に縮合していてもよく；前記シクロ
アルキル、アルキル、及びアリールアルキルのそれぞれは、１、２、または３個の独立に
選択されるＲ８基で置換されていてもよいか；またはＲ６及びＲ７は、それらが結合して
いる窒素と一緒に、置換されていてもよい複素環式環を形成しており；
各Ｒ８は、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、及びアルコキシカルボニル
からなる群から独立に選択され；
ただし、前記化合物は、
【化２】
2019031519.tif 000042
のいずれでもないことを条件とする］。
【請求項２】
式ＩＩを有する、請求項１に記載の化合物：
【化３】
2019031519.tif 000043
またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及
びＺは、請求項１に記載のとおりである］。
【請求項３】
式ＩＩＩを有する、請求項１に記載の化合物：
【化４】
2019031519.tif 000044
またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及
びＺは、請求項１に記載のとおりである］。
【請求項４】
式ＩＶを有する、請求項１に記載の化合物：
【化５】
2019031519.tif 000045
またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及
びＺは、請求項１に記載のとおりである］。
【請求項５】
式Ｖを有する、請求項１に記載の化合物：
【化６】
2019031519.tif 000046
またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及び
Ｚは、請求項１に記載のとおりである］。
【請求項６】
Ｒ１が、ヒドロキシルまたはアルコキシであり、前記アルコキシが、ヒドロキシ、ハロ
、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ
、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、
及びシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置
換基で置換されていてもよく、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロア
ルキル、及びシクロアルケニルが、１、２、または３個の独立に選択されるＲ８基で置換
されていてもよい、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に
許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ１が、ヒドロキシルまたは非置換Ｃ１〜６アルコキシである、請求項６に記載の化合
物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ２が水素である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的
に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ２が、アルキルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその
薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ２が、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア
ミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘ
テロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立に選択
される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいアルコキシカルボニルであり
、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニ
ルが、１、２、または３個の独立に選択されるＲ８基で置換されていてもよい、請求項１
から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和
物。
【請求項１１】
Ｒ２が、非置換Ｃ１〜６アルコキシカルボニルである、請求項１０に記載の化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ３が、水素である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬
学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ３が、ヒドロキシである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、または
その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項１４】
Ｒ４が、水素である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬
学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項１５】
Ｚが、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項１６】
Ｒ５が、ＯＨである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬
学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項１７】
Ｒ５が、置換されていてもよいアルコキシである、請求項１から１５のいずれか一項に
記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項１８】
Ｒ５が、非置換Ｃ１〜６アルコキシである、請求項１７に記載の化合物、またはその薬
学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項１９】
Ｒ５が、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、及びアルコキシカルボニルからなる群
からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されているＣ１〜６ア
ルコキシである、請求項１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは
溶媒和物。
【請求項２０】
Ｒ５が、−ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ６が、水素またはアルキルであり；
Ｒ７が、水素、アルキル、シクロアルキル、及びアリールアルキルからなる群から選択
され、前記シクロアルキル環の２個の隣接する炭素原子が、フェニル環に縮合していても
よく；前記シクロアルキル、アルキル、及びアリールアルキルのそれぞれが、１、２、ま
たは３個の独立に選択されるＲ８基で置換されていてもよい、請求項１から１５のいずれ
か一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２１】
Ｒ７が、Ｃ３〜７シクロアルキル及びＣ６〜１４アリール（Ｃ１〜６）アルキルからな
る群から選択され、前記Ｃ３〜７シクロアルキル環の２個の隣接する炭素原子が、フェニ
ル環に縮合していてもよく；前記Ｃ３〜７シクロアルキル及びＣ６〜１４アリール（Ｃ１
〜６）アルキルが、１、２、または３個の場合によって選択されるＲ８基で置換されてい
てもよい、請求項２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和
物。
【請求項２２】
Ｚが、
【化７】
2019031519.tif 000047
からなる群から選択される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、またはそ
の薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２３】
Ｒ５が、−ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７が、それらが結合している窒素と一緒に、
置換されていてもよい複素環式環を形成している、請求項１から１５のいずれか一項に記
載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２４】
Ｚが、
【化８】
2019031519.tif 000048
からなる群から選択される、請求項１から１５及び２３のいずれか一項に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２５】
Ｒ１が、ＯＨまたは非置換Ｃ１〜６アルコキシであり；
Ｒ２が、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜６アルコキシカルボニルであり、前記Ｃ１〜６
アルコキシカルボニルが、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１
〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ
、及びＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、
または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３が、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ４が、水素またはＣ１〜４アルキルである、請求項１から２４のいずれか一項に記載
の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２６】
Ｚが、水素である、請求項１から１４及び２５のいずれか一項に記載の化合物、または
その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２７】
Ｒ１が、ＯＨまたは非置換Ｃ１〜６アルコキシであり；Ｒ２が、Ｃ１〜４アルキルであ
り；Ｒ３が、水素またはヒドロキシであり；Ｒ４が、Ｃ１〜４アルキルである、請求項２
６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２８】
前記化合物は、式ＶＩの化合物である、請求項１に記載の化合物：
【化９】
2019031519.tif 000049
またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物
［式中、
Ｒ１０は、Ｈか、またはヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１
〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ
、及びＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群から独立に選択される１または２個の置
換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３は、水素またはＯＨであり；
Ｚ１は、
【化１０】
2019031519.tif 000050
からなる群から選択される］。
【請求項２９】
【化１１】
2019031519.tif 000051
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩
若しくは溶媒和物。
【請求項３０】
【化１２】
2019031519.tif 000052
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩
若しくは溶媒和物。
【請求項３１】
治療有効量の請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許
容される塩若しくは溶媒和物と、１種または複数種の薬学的に許容される担体とを含む医
薬組成物。
【請求項３２】
患者において１種または複数種のオピオイド受容体のモジュレーションに応答する障害
を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に、有
効量の請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される
塩若しくは溶媒和物を投与することを含む前記方法。
【請求項３３】
前記障害が、μ−オピオイド受容体またはκ−オピオイド受容体のモジュレーション、
またはμ−オピオイド受容体及びκ−オピオイド受容体の両方のモジュレーションに応答
する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記障害が、前記κ−オピオイド受容体のモジュレーションに応答する、請求項３３に
記載の方法。
【請求項３５】
前記障害が疼痛である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
患者において、疼痛、便秘、下痢、掻痒症、耽溺障害、アルコール中毒からの禁断症状
、または薬物中毒からの禁断症状を治療または予防する方法であって、有効量の請求項１
から３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒
和物を、そのような治療または予防を必要とする患者に投与することを含む前記方法。
【請求項３７】
疼痛を治療するための方法である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記疼痛が、急性疼痛、慢性疼痛、または手術疼痛である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記疼痛が慢性疼痛である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記慢性疼痛が、神経障害性疼痛、手術後疼痛、または炎症性疼痛である、請求項３９
に記載の方法。
【請求項４１】
患者において、１種または複数種のオピオイド受容体をモジュレートする方法であって
、前記患者に、有効量の請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬
学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む前記方法。
【請求項４２】
μ−またはκ−オピオイド受容体をモジュレートするか、またはμ−及びκ−オピオイ
ド受容体を両方ともモジュレートする、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
患者において１種または複数種のオピオイド受容体のモジュレーションに応答する障害
の治療または予防において使用するための、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化
合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項４４】
前記障害が、μ−オピオイド受容体またはκ−オピオイド受容体のモジュレーション、
またはμ−オピオイド及びκ−オピオイド受容体の両方のモジュレーションに応答する、
請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
前記障害が、前記κ−オピオイド受容体のモジュレーションに応答する、請求項４３ま
たは４４に記載の使用のための化合物。
【請求項４６】
前記障害が疼痛である、請求項４３から４５のいずれか一項に記載の使用のための化合
物。
【請求項４７】
患者において、疼痛、便秘、下痢、掻痒症、耽溺障害、アルコール中毒から禁断症状、
または薬物中毒からの禁断症状の治療または予防において使用するための、請求項１から
３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物
。
【請求項４８】
前記使用が、疼痛の治療または予防のための使用である、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
前記疼痛が、急性疼痛、慢性疼痛、または手術疼痛である、請求項４８に記載の化合物
。
【請求項５０】
前記慢性疼痛が、神経障害性疼痛、手術後疼痛、または炎症性疼痛である、請求項４９
に記載の化合物。
【請求項５１】
患者において１種または複数種のオピオイド受容体をモジュレートする際に使用するた
めの、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される
塩若しくは溶媒和物。
【請求項５２】
μ−またはκ−オピオイド受容体がモジュレートされるか、またはμ−及びκ−オピオ
イド受容体が両方ともモジュレートされる、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
１種または複数種のオピオイド受容体のモジュレーションに応答する障害を治療または
予防するための医薬品の製造における、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物
、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用。
【請求項５４】
前記障害が、μ−オピオイド受容体またはκ−オピオイド受容体のモジュレーション、
またはμ−オピオイド及びκ−オピオイド受容体の両方のモジュレーションに応答する、
請求項５３に記載の使用。
【請求項５５】
前記障害が、前記κ−オピオイド受容体のモジュレーションに応答する、請求項５４に
記載の使用。
【請求項５６】
前記障害が疼痛である、請求項５３から５５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５７】
疼痛、便秘、下痢、掻痒症、耽溺障害、アルコール中毒から禁断症状、または薬物中毒
からの禁断症状を治療または予防するための医薬品の製造における、請求項１から３０の
いずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用
。
【請求項５８】
疼痛の治療または予防のための使用である、請求項５７に記載の使用。
【請求項５９】
前記疼痛が、急性疼痛、慢性疼痛、または手術疼痛である、請求項５８に記載の使用。
【請求項６０】
前記慢性疼痛が、神経障害性疼痛、手術後疼痛、または炎症性疼痛である、請求項５９
に記載の使用。
【請求項６１】
１種または複数種のオピオイド受容体をモジュレートするための医薬品の製造における
、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若
しくは溶媒和物の使用。
【請求項６２】
μ−またはκ−オピオイド受容体をモジュレートするか、またはμ−及びκ−オピオイ
ド受容体を両方ともモジュレートする、請求項６１に記載の使用。
【請求項６３】
医薬品として使用するための、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物、また
はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項６４】
３Ｈ、１１Ｃ、または１４Ｃ放射標識されている、請求項１から３０のいずれか一項に
記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項６５】
請求項６４に記載の放射標識された化合物を使用して、オピオイド受容体に結合する能
力について候補化合物をスクリーニングする方法であって、ａ）固定濃度の前記放射標識
された化合物を受容体に導入して複合体を形成することと；ｂ）前記複合体を候補化合物
で滴定することと；ｃ）前記受容体への前記候補化合物の結合を決定することとを含む前
記方法。
【請求項６６】
医薬組成物を調製する方法であって、治療有効量の請求項１から３０のいずれか一項に
記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、薬学的に許容され
る担体と混合することを含む前記方法。
【請求項６７】
有効量の請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩、プロドラッグ、若しくは溶媒和物を含有する滅菌容器、及び治療用途のための指
示書を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、医薬品化学の分野の出願である。本出願は、新規のモルフィナン類似体、１
種または複数種のこれらの化合物を含む医薬組成物、及びそれらの使用に関する。
【０００２】
関連技術の記載
疼痛は、患者が医学的助言及び治療を求める最も一般的な症候である。急性疼痛が通常
、自己限定性であるのに対して、慢性疼痛は、３カ月以上持続し得て、患者の人格、生活
様式、機能的能力、及び生活の質全体に重大な変化をもたらし得る（Ｋ．Ｍ．Ｆｏｌｅｙ
、Ｐａｉｎ、ｉｎ  Ｃｅｃｉｌ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １００〜
１０７，  Ｊ．Ｃ．Ｂｅｎｎｅｔｔ及びＦ．Ｐｌｕｍ編、第２０版、１９９６）。
【０００３】
疼痛は従来、非オピオイド鎮痛薬（アセチルサリチル酸、コリンマグネシウムトリサリ
チル酸、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルニサル、また
はナプロキセンなど）、またはオピオイド鎮痛薬（モルヒネ、ヒドロモルホン、メタドン
、レボルファノール、フェンタニール、オキシコドン、オキシモルホン、またはブプレノ
ルフィンなど）のいずれかを投与することによって管理されている。
【０００４】
最近まで、中枢神経系（ＣＮＳ）には、それぞれの群がサブタイプ受容体を有する３つ
の主要な群のオピオイド受容体の証拠が存在した。これらの受容体群は、μ、δ、及びκ
として公知である。オピエートは、これらの受容体に対して高い親和性を有するが、身体
に内在しないので、これらの受容体に対する内因性リガンドを同定及び単離するための研
究が続いた。これらのリガンドは、それぞれエンドルフィン、エンケファリン、及びダイ
ノルフィンとして同定された。追加の実験が、オピオイド受容体様（ＯＲＬ−１）受容体
の同定につながっていて、この受容体は、公知のオピオイド受容体群に対して高い相同性
程度を有する。最近発見されたこの受容体は、その受容体が薬理学的相同性を示さなかっ
たので、構造上の根拠のみに基づきオピオイド受容体として分類された。μ、δ、及びκ
受容体について高い親和性を有する非選択的リガンドは、ＯＲＬ−１受容体については低
い親和性を有することが初めに実証された。内因性リガンドがまだ発見されていなかった
という事実と共に、この特徴によって、ＯＲＬ−１受容体は、「オーファン受容体」と称
されることになった。
【０００５】
カッパ（κ）オピオイド受容体アゴニストは、疼痛を治療するための既存の鎮痛薬に対
する代替物として評価されている。中枢透過性κアゴニストは、基底、炎症性、及び神経
障害性疼痛の従来の前臨床アッセイにおいて抗侵害受容性効果をもたらす（Ｖａｎｄｅｒ
ａｈら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３１０：３２６〜３３３（２００
４）；Ｎｅｇｕｓら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）２１０：１４
９〜１５９（２０１０））。しかしながら、中枢透過性κアゴニストは、望ましくない副
作用、例えば、鎮静作用及び精神異常発現性作用ももたらし得る（Ｐａｎｄｅら、Ｃｌｉ
ｎ．  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９：９２〜９７（１９９６）；Ｐａｎｄｅら
、Ｃｌｉｎ．  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９：４５１〜４５６（１９９６）；
及びＷａｄｅｎｂｅｒｇ、ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖ．  ９：１８７〜１９８（２００３
））。
【０００６】
血液脳関門を容易には超えないオピオイド受容体アゴニストは、全身投与後に末梢に限
定され、中枢神経系には不十分にしか分布しない。そのような化合物は、末梢κ−オピオ
イド受容体などの末梢オピオイド受容体に作用することによって、無痛をもたらす能力は
保持するであろうが、中枢媒介性副作用をもたらすそれらの効力は低減されるであろう。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
オピオイド受容体への作用によって作動する有効な鎮痛薬が必要とされている。末梢オ
ピオイド受容体への作用によって作動する鎮痛薬も必要とされている。中枢オピオイド受
容体への作用によって作動する鎮痛薬も必要とされている。κ−オピオイド受容体への作
用によって作動する鎮痛薬も必要とされている。末梢κ−オピオイド受容体への作用によ
って作動する鎮痛薬も必要とされている。
【０００８】
本発明の概要
一態様では、本開示は、下記の式Ｉ〜ＶＩＩによって表される化合物ならびにその薬学
的に許容される塩及び溶媒和物を提供し、それらは、本明細書において「本発明の化合物
」とまとめて称される（それぞれを個々に、「本発明の化合物」と下記で称する）。
【０００９】
別の態様では、本開示は、合成中間体として本発明の化合物の使用を提供する。
【００１０】
別の態様では、本開示は、１種または複数種のオピオイド受容体のモジュレーターとし
ての本発明の化合物の使用を提供する。具体的には、本開示は、μ、δ、κ、及び／また
はＯＲＬ−１オピオイド受容体のモジュレーター、ならびに特に、μ及び／またはκオピ
オイド受容体のモジュレーターとしての本発明の化合物の使用を提供する。
【００１１】
別の態様では、本開示は、患者において、１種または複数種のオピオイド受容体のモジ
ュレーションに応答する障害を治療または予防する方法であって、患者に、有効量の本発
明の化合物を投与することを含む方法を提供する。別の態様では、本開示は、疼痛を治療
若しくは予防するための鎮痛薬としての；またはアルコール若しくは薬物耽溺からの禁断
症状を治療若しくは予防するための作用物質としての；耽溺障害を治療若しくは予防する
ための作用物質としての；または掻痒状態を治療するための作用物質としての；または便
秘を治療または予防するための作用物質としての；または下痢を治療または予防するため
の作用物質としての本発明の化合物の使用を提供する（疼痛、アルコール禁断症状、薬物
禁断症状、耽溺障害、掻痒症、便秘、及び下痢のそれぞれが、「状態」である）。
【００１２】
本発明はさらに、それを必要とする患者に、治療有効量の本発明の化合物を投与するこ
とを含む、状態を治療または予防する方法を提供する。ある種の実施形態では、状態は、
疼痛（急性疼痛、慢性疼痛（これらだけに限定されないが、神経障害性疼痛、手術後疼痛
、及び炎症性疼痛を含む）、及び手術疼痛を含む）である。本発明の化合物は、慢性疼痛
を治療または予防するために特に有用である。
【００１３】
別の態様では、本開示は、治療有効量の本発明の化合物と、１種または複数種の薬学的
に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。そのような組成物は、患者において状
態を治療または予防するために有用である。
【００１４】
別の態様では、本開示は、１種または複数種のオピオイド受容体のモジュレーションに
応答する障害を治療または予防する際に使用するための本発明の化合物を提供する。好ま
しくは、障害は、μ−オピオイド受容体またはκ−オピオイド受容体のモジュレーション
に、またはμ−オピオイド受容体及びκ−オピオイド受容体の両方のモジュレーションに
応答する。別の態様では、本開示は、上記モジュレーションを必要とする患者において１
種または複数種のオピオイド受容体をモジュレートする方法であって、患者に、オピオイ
ド受容体モジュレート量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００１５】
別の態様では、本開示は、上記治療または予防を必要とする患者において１種または複
数種の状態を治療または予防する際に使用するための本発明の化合物を提供する。
【００１６】
別の態様では、本開示は、患者において疼痛、例えば、急性疼痛、慢性疼痛（これらだ
けに限定されないが、神経障害性疼痛、手術後疼痛、及び炎症性疼痛を含む）、または手
術疼痛を治療または予防する際に使用するための本発明の化合物を提供する。
【００１７】
別の態様では、本開示は、患者において１種または複数種のオピオイド受容体をモジュ
レートする際に使用するための本発明の化合物を提供する。
【００１８】
別の態様では、本開示は、１種または複数種のオピオイド受容体のモジュレーションに
応答する障害を治療または予防するための医薬品の製造における本発明の化合物の使用を
提供する。
【００１９】
別の態様では、本開示は、患者において１種または複数種のオピオイド受容体をモジュ
レートするための医薬品の製造における本発明の化合物の使用を提供する。好ましくは、
μ−またはκ−オピオイド受容体がモジュレートされるか、またはμ−及びκ−オピオイ
ド受容体の両方がモジュレートされる。
【００２０】
別の態様では、本開示は、医薬品として使用するための本発明の化合物を提供する。
【００２１】
別の態様では、本開示は、患者において状態を治療または予防するための医薬品の製造
において本発明の化合物の使用を提供する。別の態様では、本開示は、患者において疼痛
、例えば、急性疼痛、慢性疼痛、または手術疼痛を治療または予防するための医薬品の製
造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００２２】
別の態様では、本開示は、１種または複数種のオピオイド受容体のモジュレーションに
応答する障害を治療または予防するための、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する
。
【００２３】
本発明はさらに、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を混合して医薬組成物を
形成することを含む、医薬組成物を調製するための方法を提供する。
【００２４】
別の態様では、本発明は、放射標識された本発明の化合物、特に１Ｈ、１１Ｃ、及び１
４Ｃ放射標識された本発明の化合物、ならびにスクリーニングアッセイにおいてオピオイ
ド受容体への結合を検出するための放射リガンドとしての、そのような化合物の使用を提
供する。
【００２５】
別の態様では、本発明は、オピオイド受容体に結合する能力について候補化合物をスク
リーニングするための方法であって、ａ）受容体への放射標識化合物の結合を許容する条
件下で、固定濃度の放射標識された本発明の化合物を受容体に導入して複合体を形成する
ことと；ｂ）その複合体を候補化合物で滴定することと；ｃ）上記受容体への候補化合物
の結合を決定することとを含む方法を提供する。
【００２６】
さらなる一態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物を含有する滅菌容器と、治療
用途についての指示書とを含むキットに関する。
【００２７】
さらなる一態様では、本発明は、本発明の化合物を製造する方法を提供する。
【００２８】
本開示の追加の実施形態及び利点は、一部は下記において述べられるか、記載から生じ
るか、または本開示の実施によって習得され得る。本開示の実施形態及び利点は、添付の
特許請求の範囲において詳細に指摘されている要素及び組合せによって実現及び達成され
るはずである。
【００２９】
上述の概要及び下記の詳細な説明は両方とも例示及び説明であるに過ぎず、特許請求の
範囲に記載の本発明を限定するものではないことを理解されたい。
【００３０】
本発明の詳細な説明
ある種の本発明の化合物は、中枢若しくは末梢のいずれかで、またはその両方で１種ま
たは複数種のオピオイド受容体（μ、δ、κ、ＯＲＬ−１）からの薬力学的応答をモジュ
レートするために有用である。薬力学的応答は、１種または複数種の受容体を刺激する（
アゴナイズする）または阻害する（アンタゴナイズする）化合物に帰せられ得る。ある種
の本発明の化合物は、１種または複数種の他の受容体をアゴナイズしながら、１種のオピ
オイド受容体をアンタゴナイズし得る。アゴニスト活性を有する本発明の化合物は、完全
または部分アゴニストのいずれかであってよい。
【００３１】
本発明の一態様は、合成中間体としての、ある種の本発明の化合物の使用に基づく。
【００３２】
一実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉによって表される化合物：
【化１】
2019031519.tif 000002
ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物である：
［式中、
Ｒ１は、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルキル、またはア
ルコキシであり、上記カルボキシ、アミノカルボニル、アルキル、及びアルコキシのそれ
ぞれは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ
、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
シクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立に選択され
る１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、上記アリール、ヘテロアリール
、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは、１、２、または３個の独立
に選択されるＲ８基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、アルキル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、上記ア
ルコキシカルボニルは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキル
アミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール
、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群か
らそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、上記
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは、
１、２、または３個の独立に選択されるＲ８基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、若しくはハロか；またはアルコキシ、アルキルアミノ、若
しくはジアルキルアミノであり、それらのいずれも、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、
アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカル
ボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケ
ニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されて
いてもよく、上記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシク
ロアルケニルは、１、２、または３個の独立に選択されるＲ８基で置換されていてもよく
；
Ｒ４は、水素またはアルキルであり；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５または水素であり、
Ｒ５は、
（ａ）ＯＨ；
（ｂ）置換されていてもよいアルコキシ；及び
（ｃ）−ＮＲ６Ｒ７
からなる群から選択され；
Ｒ６は、水素またはアルキルであり；
Ｒ７は、水素、アルキル、シクロアルキル、及びアリールアルキルからなる群から選択
され、上記シクロアルキル環の２個の隣接する炭素原子は、フェニル環に縮合していても
よく；上記アルキル、シクロアルキル、及びアリールアルキルのそれぞれは、１、２、ま
たは３個の独立に選択されるＲ８基で置換されていてもよいか；または
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している窒素と一緒に、置換されていてもよい複素環式
環を形成しており；
各Ｒ８は、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、及びアルコキシカルボニル
からなる群から独立に選択され；
ただし、上記化合物は、
【化２】
2019031519.tif 000003
のいずれでもないことを条件とする］。
【００３３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩによって表される化合物：
【化３】
2019031519.tif 000004
ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物である［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４
、及びＺは、式Ｉについて定義したとおりである］。
【００３４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩＩによって表される化合物：
【化４】
2019031519.tif 000005
ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物である［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４
、及びＺは、式Ｉについて定義したとおりである］。
【００３５】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＶによって表される化合物：
【化５】
2019031519.tif 000006
ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物である［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４
、及びＺは、式Ｉについて定義したとおりである］。
【００３６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｖによって表される化合物：
【化６】
2019031519.tif 000007
ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物である［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４
、及びＺは、式Ｉについて定義したとおりである］。
【００３７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１がヒドロキシルである式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ
、ＩＶ、及びＶ（まとめて「式Ｉ〜Ｖ」と称される）のいずれか１つによって表される化
合物である。
【００３８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１が、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ア
ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボ
ニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニ
ルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されてい
てもよいアルコキシであり、上記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアル
キル、及びシクロアルケニルが、１、２、または３個の独立に選択されるＲ８基で置換さ
れていてもよい式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物である。
【００３９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１が、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜６）
アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、カルボキ
シ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ６〜１０アリール、５−ま
たは６員ヘテロアリール、５−または６員ヘテロシクロ、Ｃ３〜７シクロアルキル、及び
Ｃ３〜７シクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個
の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシであり、上記アリール、ヘテロアリ
ール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルが、１、２、または３個の
独立に選択されるＲ８基で置換されていてもよい式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物である
。有用なＲ８基には、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル
、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、
カルボキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６アルコキシカルボニル、好ましくはヒド
ロキシ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ
、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アル
コキシ、及びＣ１〜４アルコキシカルボニルが含まれる。
【００４０】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１が、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）
アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキ
シ、Ｃ１〜４アルコキシ、及びＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独
立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシ
である式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物である。
【００４１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１が非置換Ｃ１〜６アルコキシである式Ｉ〜
Ｖのいずれか１つの化合物である。
【００４２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１が、非置換メトキシ、エトキシ、ｎ−プロ
ポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、また
はｓｅｃ−ブトキシであり、好ましくは、Ｒ１が、非置換メトキシである式Ｉ〜Ｖのいず
れか１つの化合物である。
【００４３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ２が、水素である式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの
化合物である。
【００４４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ２が、アルキル、好ましくはＣ１〜６アルキ
ルである式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物である。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜４
アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、及びｓｅｃ−ブチルである。別の実施形態では、Ｒ２は、
メチルである。
【００４５】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ２が、アルコキシカルボニルであり、上記ア
ルコキシカルボニルが、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロア
リール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群からそれぞれ
独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、上記アリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルが、１、２、ま
たは３個の独立に選択されるＲ８基で置換されていてもよい式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化
合物である。
【００４６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ２が、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルであり
、上記Ｃ１〜６アルコキシカルボニルが、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル
、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１
〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ６〜１０アリール、５−または６員
ヘテロアリール、５−または６員ヘテロシクロ、Ｃ３〜７シクロアルキル、及びＣ３〜７
シクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基
で置換されていてもよく、上記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキ
ル、及びシクロアルケニルが、１、２、または３個の独立に選択されるＲ８基で置換され
ていてもよい式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物である。有用なＲ８基は、Ｒ１に関連して
上記したものである。一実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１〜６アルコキシカルボニルで
ある。
【００４７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ２が、Ｃ１〜４アルコキシカルボニルであり
、上記Ｃ１〜４アルコキシカルボニルが、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル
、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１
〜４アルコキシ、及びＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立に選択
される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、好ましくは、ヒドロキシ、
ハロ、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジ
エチルアミノ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、メトキシカルボニル、及びエトキシカ
ルボニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基で置換されてい
てもよい式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物である。
【００４８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ３が水素である式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化
合物である。
【００４９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ３がヒドロキシである式Ｉ〜Ｖのいずれか１
つの化合物である。
【００５０】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４が水素である式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化
合物である。
【００５１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４が、アルキル、好ましくは、Ｃ１〜６アル
キル、より好ましくは、Ｃ１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合
物である。
【００５２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５である式Ｉ〜Ｖのいずれ
か１つの化合物である。
【００５３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ５がＯＨである式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化
合物である。
【００５４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ５が、置換されていてもよいアルコキシであ
る式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物である。本発明のこの態様では、本発明の化合物は、
Ｒ５が、非置換Ｃ１〜６アルコキシである式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物である。別の
実施形態では、Ｒ５は、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、及びアルコキシカルボニル
からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されている
Ｃ１〜６アルコキシである。別の実施形態では、Ｒ５は、非置換Ｃ１〜４アルコキシ、例
えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、若しく
はｔｅｒｔ−ブトキシ、またはヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、シアノ、
ニトロ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ
、Ｃ１〜４アルコキシ、及びＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立
に選択される１、２、または３個の置換基で置換されているＣ１〜４アルコキシである。
一実施形態では、Ｒ５は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ
−ブトキシ、またはｔｅｒｔ−ブトキシである。
【００５５】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ５が、−ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６が、水素ま
たはアルキルであり；かつＲ７が、水素、アルキル、シクロアルキル、及びアリールアル
キルからなる群から選択され、上記シクロアルキル環の２個の隣接する炭素原子が、フェ
ニル環に縮合していてもよく；上記アルキル、シクロアルキル、及びアリールアルキルの
それぞれが、１、２、または３個の独立に選択されるＲ８基で置換されていてもよい式Ｉ
〜Ｖのいずれか１つの化合物である。
【００５６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ５が、−ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６が、水素で
あり、Ｒ７が、式Ｉに関連して定義したとおりである式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物で
ある。
【００５７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ５が、−ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６が、アルキ
ル、好ましくは、Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、また
は３−メチルブチルなど）であり、Ｒ７が、式Ｉに関連して定義したとおりである式Ｉ〜
Ｖのいずれか１つの化合物である。
【００５８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ５が、−ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６が、水素ま
たはアルキル、好ましくは、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ７が、水素である式Ｉ〜Ｖのい
ずれか１つの化合物である。
【００５９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ５が、−ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７が
両方とも、水素である式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物である。
【００６０】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ５が、−ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６が、水素ま
たはアルキルであり、Ｒ７が、シクロアルキル及びアリールアルキルからなる群から選択
され、上記シクロアルキルの２個の隣接する炭素原子が、フェニル環に縮合していてもよ
く；上記シクロアルキル及びアリールアルキルのそれぞれが、１、２、または３個の独立
に選択されるＲ８基で置換されていてもよい式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物である。一
実施形態では、Ｒ７は、Ｃ３〜７シクロアルキル及びＣ６〜１４アリール（Ｃ１〜６）ア
ルキルからなる群から選択され、上記Ｃ３〜７シクロアルキル環の２個の隣接する炭素原
子は、フェニル環に縮合していてもよく；上記Ｃ３〜７シクロアルキル及びＣ６〜１４ア
リール（Ｃ１〜６）アルキルのそれぞれは、１、２、または３個の独立に選択されるＲ８
基で置換されていてもよい。別の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ３〜６シクロアルキル及びＣ
６〜１０アリール（Ｃ１〜４）アルキルからなる群から選択され、上記Ｃ３〜６シクロア
ルキル環の２個の隣接する炭素原子は、フェニル環に縮合していてもよく；上記Ｃ３〜６
シクロアルキル及びＣ６〜１０アリール（Ｃ１〜４）アルキルのそれぞれは、１、２、ま
たは３個の独立に選択されるＲ８基で置換されていてもよい。別の実施形態では、Ｒ７は
、フェニル環に縮合しているＣ３〜６シクロアルキル、例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−インデン−１−イルである。適切なＲ８基は、Ｒ１に関連して記載したものである。
【００６１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ５が、−ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６が、水素ま
たはアルキルであり、Ｒ７が、そのそれぞれが１、２、または３個の独立に選択されるＲ
８基で置換されていてもよいシクロヘキシル、ベンジル、フェネチル、及び２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−インデン−１−イルからなる群から選択される式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化
合物である。
【００６２】
別の実施形態では、Ｚは、下式：
【化７】
2019031519.tif 000008
からなる群から選択される［式中、Ｒ８は、式Ｉに関連して上記で定義したとおりである
］。
【００６３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｚが、下式：
【化８】
2019031519.tif 000009
からなる群から選択される式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物である。
【００６４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ５が、−ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７が
、それらが結合している窒素と一緒に、置換されていてもよい複素環式環を形成している
式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物である。別の実施形態では、置換されていてもよい複素
環式環は、置換されていてもよい５または６員複素環式環である。本発明のこの態様では
、有用な複素環式環には、１〜２個の窒素原子及び場合によって、１または２個の他のヘ
テロ原子を含有する非置換または置換５または６員複素環式環が含まれる。一実施形態で
は、複素環式環は、１個の窒素原子を含有する置換または非置換５員複素環式環、例えば
、置換または非置換ピロリジン−１−イルである。別の実施形態では、複素環式環は、１
個の窒素原子、及び酸素または硫黄からなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有す
る置換または非置換６員複素環式環、例えば、置換または非置換モルホリニル、チオモル
ホリニル、及びジオキシドチオモルホリニルなどである。別の実施形態では、置換されて
いてもよい複素環式環は、置換されていてもよい二環式環系である。この態様では、適切
な複素環式環には、１〜２個の窒素原子、及び場合によって、１または２個の他のヘテロ
原子を含有する非置換または置換７〜１０員二環式環系、例えば、イソインドリン−２−
イル及びアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルなどが含まれる。適切な場合に
よる置換基には、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、シ
アノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、（Ｃ１〜４アルキルアミノ）カルボニル、Ｃ
１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキ
シ、及びＣ１〜４アルコキシカルボニルが含まれる。
【００６５】
別の実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している窒素と一緒に、下式：
【化９】
2019031519.tif 000010
を形成する［式中、Ｒ９は、水素、Ｃ１〜４アルキル、アミノカルボニル、または（Ｃ１
〜４アルキルアミノ）カルボニルである］。一実施形態では、Ｒ９は、水素である。
【００６６】
別の実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している窒素と一緒に、下式：
【化１０】
2019031519.tif 000011
を形成する［式中、Ｒ８は、式Ｉに関連して上記で定義したとおりである］。
【００６７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｚが、下式：
【化１１】
2019031519.tif 000012
からなる群から選択される式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物である。
【００６８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、
Ｒ１が、ヒドロキシまたは非置換Ｃ１〜６アルコキシであり；
Ｒ２が、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜６アルコキシカルボニルであり、上記Ｃ１〜６
アルコキシカルボニルが、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１
〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ
、及びＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、
または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３が、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ４が、水素またはＣ１〜４アルキルである式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物である。
【００６９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩによって表される、Ｒ２がメチルであり
、Ｒ４が水素である式Ｉの化合物：
【化１２】
2019031519.tif 000013
ならびに薬学的に許容される塩及び溶媒和物である［式中、Ｒ１０は、Ｈ、またはヒドロ
キシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜
４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、及びＣ１〜４アルコキシカルボ
ニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基で置換されていても
よいＣ１〜６アルキルであり、Ｒ３は、水素またはＯＨであり、Ｚ１は、下式：
【化１３】
2019031519.tif 000014
からなる群から選択され、
Ｒ８は、式Ｉについて定義したとおりである］。
【００７０】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｚが水素である式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合
物である。本発明のこの態様の一実施形態では、Ｒ１は、ＯＨまたは非置換Ｃ１〜６アル
コキシであり；Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキルであり；Ｒ３は、水素またはヒドロキシであり
；Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、ＯＨ、メトキシ、また
はエトキシであり；Ｒ２は、メチルであり；Ｒ３は、ヒドロキシであり；Ｒ４は、メチル
またはエチルである。
【００７１】
別の実施形態では、本発明の化合物には：
【化１４】
2019031519.tif 000015
ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物が含まれる。
【００７２】
別の実施形態では、本発明の化合物には、
【化１５】
2019031519.tif 000016
ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物が含まれる。
【００７３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１が、−Ｏ−ＰＧであり、ＰＧが、ヒドロキ
シル保護基である式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物である。
【００７４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩＩ：
【化１６】
2019031519.tif 000017
によって表される式Ｉの化合物である［式中、Ｒ２、Ｒ３、及びＺについての適切で好ま
しい定義は、式Ｉ〜Ｖのいずれかについて上記したものである］。
【００７５】
ＰＧに適したヒドロキシル保護基は周知であり、それらには、例えば、その全体が参照
によって本明細書に組み込まれるＷｕｔｓ，  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  ＆  Ｇｒｅｅｎｅ，  
Ｔ．  Ｗ．、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａ
ｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、ｐｐ．  １６〜４３０（Ｊ．  Ｗｉｌｅｙ  ＆  
Ｓｏｎｓ、２００７）において開示されている任意の適切なヒドロキシル保護基が含まれ
る。
【００７６】
「ヒドロキシル保護基」という用語は、本明細書において使用する場合、分子の他の官
能基または部分で反応を実施している間に、ヒドロキシ官能基を遮断（すなわち、保護）
する基を指す。当業者は、保護基の選択、結合、切断を熟知し、多くの種々の保護基が当
技術分野で公知であり、保護基ごとの適性が、企図されている特定の合成スキームに依存
することを認めるであろう。対象化合物の他の部分に干渉しない穏やかな反応条件を使用
して、適切なヒドロキシ保護基を一般に選択的に導入及び除去することができる。これら
の保護基は、当技術分野で公知の方法を使用して簡便な段階で導入及び除去することがで
きる。そのような基の化学的特性、それらを導入及び除去するための方法は当技術分野で
公知であり、例えば、上記のＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．及びＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．におい
て見出すことができる。追加のヒドロキシル保護基は、例えば、それらの全体が本明細書
に組み込まれる米国特許第５，９５２，４９５号、米国特許出願公開第２００８／０３１
２４１１号、ＷＯ２００６／０３５１９５、及びＷＯ９８／０２０３３において見出すこ
とができる。適切なヒドロキシル保護基には、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、
ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェ
ニルシリル、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、ベンジル（Ｂｎ）、及びｐ−メトキシ
ベンジル基が含まれる。
【００７７】
この開示を考慮すれば、−Ｏ−ＰＧの定義に含まれるある種の基が、Ｒ１、例えば、メ
トキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどの他の定義と重複し、したがって、ヒドロキシル保護基
として作用する基を含むＲ１基を有するある種の本発明の化合物が、本明細書に記載のと
おり薬学的に活性であり得ることは、当業者には明らかであろう。
【００７８】
一実施形態では、ヒドロキシル保護基ＰＧは、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシ
クロ、（ヘテロシクロ）アルキル、アシル、シリル、及びカルボナートからなる群から選
択され、それらのいずれも、置換されていてもよい。
【００７９】
別の実施形態では、ヒドロキシル保護基ＰＧは、アルキル基、典型的には、置換されて
いてもよいＣ１〜６アルキル基、及び適切な非置換メチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである
。別の実施形態では、ヒドロキシル保護基ＰＧは、アリールアルキル基である。適切なア
リールアルキル基には、例えば、非置換ベンジル基、置換ベンジル基、例えば、ｐ−メト
キシベンジル及びナフチルメチルが含まれる。
【００８０】
別の実施形態では、ヒドロキシル保護基ＰＧは、ヘテロシクロ基、例えば、非置換テト
ラヒドロピラニルまたは置換されていてもよいテトラヒドロピラニルである。
【００８１】
別の実施形態では、ヒドロキシル保護基ＰＧは、（ヘテロシクロ）アルキル基である。
適切な（ヘテロシクロ）アルキル基には、例えば、４−モルホリニル（Ｃ１〜４）アルキ
ル基、例えば、２−（４−モルホリニル）エチルが含まれる。
【００８２】
別の実施形態では、ヒドロキシル保護基ＰＧは、シリル基である。「シリル」という用
語は、本明細書において使用する場合、次の構造：
【化１７】
2019031519.tif 000018
を有する基を指す［式中、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、アルキル、シクロアルキル、
アリール、（シクロアルキル）アルキル、またはアリールアルキルからなる群からそれぞ
れ独立に選択され、そのいずれも置換されていてもよい］。一実施形態では、シリル基は
、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシ
リル、またはトリ−イソプロピルシリルである。
【００８３】
別の実施形態では、ヒドロキシル保護基ＰＧは、アシル基である。「アシル」という用
語は、本明細書において使用する場合、次の構造：
【化１８】
2019031519.tif 000019
を指す［式中、Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、アリール、（シクロアルキル）ア
ルキル、またはアリールアルキルであり、そのいずれも置換されていてもよい］。アシル
基は、例えば、Ｃ１〜４アルキルカルボニル（例えば、アセチルなど）、アリールカルボ
ニル（例えば、ベンゾイルなど）、レブリノイル、またはピバロイルであり得る。
【００８４】
別の実施形態では、アシル基は、ベンゾイルである。
【００８５】
別の実施形態では、ヒドロキシル保護基は、カルボナート基である。「カルボナート」
という用語は、本明細書において使用する場合、次の構造：
【化１９】
2019031519.tif 000020
を指す［式中、Ｒ１５は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、（シクロ
アルキル）アルキル、またはアリールアルキルであり、そのいずれも置換されていてもよ
い］。典型的には、Ｒ１５は、Ｃ１〜１０アルキル（例えば、２，４−ジメチルペンタ−
３−イル）、Ｃ２〜６アルケニル（例えば、エテニルまたはプロパ−２−エニル、すなわ
ち、アリル）、Ｃ３〜１２シクロアルキル（例えば、アダマンチル）、フェニル、または
ベンジルである。一実施形態では、カルボナートは、（ベンジルオキシ）カルボニルであ
る。
【００８６】
それぞれアリール、フェニル及び、ヘテロアリール環に結合している場合による置換基
は、そうでなければそのアリール、フェニル、またはヘテロアリール環上の任意の位置に
存在するであろう水素原子に取って代わる。
【００８７】
有用なハロまたはハロゲン基には、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素が含まれる。
【００８８】
有用なアルキル基は、直鎖及び分枝鎖Ｃ１〜１０アルキル基から選択される。典型的な
Ｃ１〜１０アルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル
、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、及びｎ−デシル、イソプロ
ピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、イソ−ペンチル、ネオペンチ
ル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピ
ル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチル
ペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチ
ル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，
２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−メチルヘ
キシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘ
キシル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルヘキ
シル、１，３−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルヘキシル、１，２−ジメチルヘプチ
ル、１，３−ジメチルヘプチル、及び３，３−ジメチルヘプチルが特に含まれる。一実施
形態では、有用なアルキル基は、直鎖Ｃ１〜６アルキル基及び分枝鎖Ｃ３〜６アルキル基
から選択される。典型的なＣ１〜６アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、ペンチル、３−ペ
ンチル、ヘキシルが特に含まれる。一実施形態では、有用なアルキル基は、直鎖Ｃ２〜６
アルキル基及び分枝鎖Ｃ３〜６アルキル基から選択される。典型的なＣ２〜６アルキル基
には、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
イソ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシルが特に含まれる。一実施形態では、有
用なアルキル基は、直鎖Ｃ１〜４アルキル基及び分枝鎖Ｃ３〜４アルキル基から選択され
る。典型的なＣ１〜４アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びイソ−ブチルが含まれる。
【００８９】
有用なアルケニル基は、直鎖及び分枝鎖Ｃ２〜６アルケニル基、好ましくは、Ｃ２〜４
アルケニルから選択される。典型的なＣ２〜６アルケニル基には、エテニル、プロペニル
、イソプロペニル、ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、ペンテニル、及びヘキセニルが含まれ
る。典型的なＣ２〜４アルケニル基には、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテ
ニル、及びｓｅｃ−ブテニルが含まれる。
【００９０】
有用なアルキニル基は、直鎖及び分枝鎖Ｃ２〜６アルキニル基、好ましくはＣ２〜４ア
ルキニルから選択される。典型的なＣ２〜６アルキニル基には、エチニル、プロピニル、
ブチニル、２−ブチニル、ペンチニル、及びヘキシニル基が含まれる。典型的なＣ２〜４
アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、及び２−ブチニル基が含まれる。
【００９１】
有用なハロアルキル基には、１個または複数個のフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原
子によって置換されている上述のＣ１〜１０アルキル基、好ましくは、Ｃ１〜６アルキル
基のいずれか、好ましくは、上述のＣ１〜４アルキル基のいずれかが含まれる（例えば、
フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，
１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、
３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、及びトリクロロ
メチル基）。
【００９２】
有用なヒドロキシアルキル基には、１個または複数個のヒドロキシ基によって置換され
ている上述のＣ１〜１０アルキル基のいずれか、好ましくは、上述のＣ１〜６アルキル基
のいずれか、より好ましくは、上述のＣ１〜４アルキル基のいずれか、例えば、モノヒド
ロキシアルキル及びジヒドロキシアルキル基（例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエ
チル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、及びヒドロキシヘ
キシル基、及び特に、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル
、１，２−ジヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロパ−２−
イル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシブチル
、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、及び１，３−ジヒドロ
キシプロパ−２−イル）が含まれる。一実施形態では、モノヒドロキシアルキルは、モノ
ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキルである。一実施形態では、ジヒドロキシアルキルは、ジ
ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキルである。
【００９３】
有用なシクロアルキル基は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個
の炭素原子（すなわち、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）または指定の炭素数を有する１、
２、または３個の環を含有する飽和環式炭化水素基から選択される。一実施形態では、シ
クロアルキルは、１個または２個の環を有する。別の実施形態では、シクロアルキルは、
Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３〜７シク
ロアルキルである。別の実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３〜６シクロアルキルであ
る。例示的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、及びアダ
マンチルが含まれる。
【００９４】
有用なシクロアルケニル基は、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の
炭素原子（すなわち、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル）または指定の炭素数を有する１、
２、または３個の環を含有する部分不飽和（すなわち、１個または２個の二重結合を含有
）環式炭化水素基から選択される。一実施形態では、シクロアルケニルは、１個または２
個の環を有する。別の実施形態では、シクロアルケニルは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル
である。別の実施形態では、シクロアルケニルは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニルである。
別の実施形態では、シクロアルケニルは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニルである。一実施形
態では、シクロアルケニル基は、１個の二重結合を含有する。１個の二重結合を含有する
例示的なシクロアルケニル基には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニ
ル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、及びシクロデセニルが含ま
れる。別の実施形態では、シクロアルケニル基は、２個の二重結合を含有する。好ましく
は、２個の二重結合を含有するシクロアルケニル基は、５、６、７、８、９、１０、１１
、または１２個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ５〜Ｃ１２シクロアルカジエニル）。
２個の二重結合を有する例示的なシクロアルケニル基には、シクロペンタジエニル、シク
ロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクタジエニル、シクロノナジエニル
、及びシクロデカジエニルが含まれる。
【００９５】
有用なアルコキシ基は、上述のＣ１〜１０アルキル基（例えば、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソ−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅ
ｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノ
ニルオキシ、及びデシルオキシ）の１個によって、好ましくは、Ｃ１〜６アルキル基の１
個によって、より好ましくは、Ｃ１〜４アルキル基の１個によって置換されている酸素を
含む。有用なアルコキシアルキル基は、上述のアルコキシ基のいずれかで置換されている
上述のＣ１〜１０アルキル基のいずれか、好ましくは、上述のＣ１〜６アルキル基のいず
れかを含む（例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブ
チル、エトキシメチル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、４−エトキシブチ
ル、プロポキシメチル、イソ−プロポキシメチル、２−プロポキシエチル、３−プロポキ
シプロピル、ブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｓｅｃ
−ブトキシメチル、及びペンチルオキシメチル）。
【００９６】
有用なハロアルコキシ基は、上述のＣ１〜１０ハロアルキル基の１個、好ましくは、Ｃ
１〜６ハロアルキル基の１個によって置換されている酸素を含む（例えば、フルオロメト
キシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及び２，２，２−トリフルオロエト
キシ）。
【００９７】
有用な（シクロアルキル）アルキル基は、上述のシクロアルキル基のいずれかで置換さ
れている上述のＣ１〜１０アルキル基のいずれか、好ましくは、上述のＣ１〜６アルキル
基のいずれかを含む（例えば、（シクロプロピル）メチル、２−（シクロプロピル）エチ
ル、（シクロプロピル）プロピル、（シクロブチル）メチル、（シクロペンチル）メチル
、及び（シクロヘキシル）メチル）。
【００９８】
有用なアリール基は、Ｃ６〜１４アリール、特にＣ６〜１０アリールである。典型的な
Ｃ６〜１４アリール基には、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、イン
デニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニルエニル、及びフルオレニル基、より好まし
くは、フェニル、ナフチル、及びビフェニル基が含まれる。
【００９９】
有用なアリールオキシ基は、上述のアリール基の１個によって置換されている酸素を含
む（例えば、フェノキシ）。
【０１００】
有用なアリールアルキルまたはアラルキル基は、上述のアリール基のいずれかによって
置換されている上述のＣ１〜１０アルキル基のいずれか、好ましくは、上述のＣ１〜６ア
ルキル基のいずれかを含む（例えば、ベンジル及びフェネチル）。
【０１０１】
有用なアリールアルケニル基は、上述のアリール基のいずれかによって置換されている
上述のＣ２〜６アルケニル基のいずれかを含む（例えば、フェニルエテニル）。
【０１０２】
有用なアリールアルキニル基は、上述のアリール基のいずれかによって置換されている
上述のＣ２〜６アルキニル基のいずれかを含む（例えば、フェニルエチニル）。
【０１０３】
有用なアラルキルオキシまたはアリールアルコキシ基は、上述のアリールアルキル基、
例えば、アラ（Ｃ１〜６）アルキル基の１個によって置換されている酸素を含む（例えば
、ベンジルオキシ）。
【０１０４】
「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、本明細書において使用する
場合、環配列中で共有される６、１０、または１４π電子を有する５〜１４個の環原子を
有し、炭素原子と、１、２、若しくは３個の酸素、窒素、若しくは硫黄ヘテロ原子、また
は４個の窒素原子を含有する基を指す。一実施形態では、ヘテロアリール基は、５〜１０
員ヘテロアリール基である。ヘテロアリール基の例には、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニ
ル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル
、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニル、クロメニル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリ
ル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリ
ダジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、
イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シノリニル、キナゾリニル、
プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリ
ジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、チアゾリル
、イソチアゾリル、フェノチアゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、及びフェノオキ
サジニルが含まれる。典型的なヘテロアリール基には、チエニル（例えば、チエン−２−
イル及びチエン−３−イル）、フリル（例えば、２−フリル及び３−フリル）、ピロリル
（例えば、ピロール−１−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル及び１Ｈ−ピロール−３−イ
ル）、イミダゾリル（例えば、イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル
及び１Ｈ−イミダゾール−４−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−１−イル
及びテトラゾール−５−イル）、ピラゾリル（例えば、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１
Ｈ−ピラゾール−４−イル、及び１Ｈ−ピラゾール−５−イル）、ピリジル（例えば、ピ
リジン−２−イル、ピリジン−３−イル、及びピリジン−４−イル）、ピリミジニル（例
えば、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、及びピリ
ミジン−５−イル）、チアゾリル（例えば、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イ
ル、及びチアゾール−５−イル）、イソチアゾリル（例えば、イソチアゾール−３−イル
、イソチアゾール−４−イル、及びイソチアゾール−５−イル）、オキサゾリル（例えば
、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、及びオキサゾール−５−イル）及
びイソオキサゾリル（例えば、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イ
ル、及びイソオキサゾール−５−イル）が含まれる。５員ヘテロアリールは、最高４個の
ヘテロ原子を含有し得る。６員ヘテロアリールは、最高３個のヘテロ原子を含有し得る。
各ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される。
【０１０５】
「複素環式」及び「ヘテロシクロ」という用語は、本明細書において、炭素原子と、Ｏ
、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子とからなり、その窒
素及び硫黄ヘテロ原子が酸化されていてもよく、その窒素が四級化されていてもよい、飽
和または部分不飽和３〜７員単環式、または７〜１０員二環式環系を意味するために使用
され、これには、上記で定義した複素環式環のいずれかがベンゼン環に縮合している任意
の二環式基が含まれ、また、得られる化合物が安定であるならば、複素環式環は、炭素原
子または窒素原子上で置換されていてもよい。一実施形態では、３〜７員単環式複素環式
環は、飽和または不飽和のいずれかの非芳香環である。３員ヘテロシクロは、最高１個の
ヘテロ原子を含有し得、４員ヘテロシクロは、最高２個のヘテロ原子を含有し得、５員ヘ
テロシクロは、最高４個のヘテロ原子を含有し得、６員ヘテロシクロは、最高４個のヘテ
ロ原子を含有し得、７員ヘテロシクロは、最高５個のヘテロ原子を含有し得る。各ヘテロ
原子は、四級化され得る窒素；酸素；ならびにスルホキシド及びスルホンを含む硫黄から
独立に選択される。３〜７員ヘテロシクロは、窒素または炭素原子を介して結合し得る。
７〜１０員二環式ヘテロシクロは、第四級化され得る窒素；酸素；ならびにスルホキシド
及びスルホンを含む硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する。７〜１
０員二環式ヘテロシクロは、窒素または炭素原子を介して結合し得る。複素環式環の例に
は、これらだけに限定されないが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホ
リニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリジニル、
２−オキソオキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ヘキサヒドロ
ピリミジニル、及びベンゾジアゼピンが含まれる。
【０１０６】
有用な（ヘテロシクロ）アルキル基は、上述の複素環基のいずれかによって置換されて
いる上述のＣ１〜１０アルキル基のいずれか、好ましくは、上述のＣ１〜６アルキル基の
いずれかを含む（例えば、（ピロリジン−２−イル）メチル、（ピロリジン−１−イル）
メチル、（ピペリジン−１−イル）メチル、（モルホリン−４−イル）メチル、（２−オ
キソオキサゾリジン−４−イル）メチル、２−（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）
エチル、（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）メチル、（２−オキソ−イミダゾリ
ジン−１−イル）エチル、及び（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）プロピル）。
【０１０７】
本明細書において使用する場合、「アミノ」または「アミノ基」という用語は、−ＮＨ
２を指す。
【０１０８】
有用なアミノアルキル基は、１個または複数個のアミノで置換されている上述のＣ１〜
１０アルキル基のいずれか、好ましくは、上述のＣ１〜６アルキル基のいずれかを含む。
【０１０９】
有用なアルキルアミノ及びジアルキルアミノ基は、それぞれ−ＮＨＲ１６及び−ＮＲ１
６Ｒ１７であり、Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ独立に、Ｃ１〜１０アルキル基から選択さ
れる。
【０１１０】
本明細書において使用する場合、「アミノカルボニル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
Ｈ２を指す。
【０１１１】
有用なアルキルカルボニル基は、上述のＣ１〜１０アルキル基のいずれかによって置換
されているカルボニル基、すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）−を含む。
【０１１２】
有用なアルコキシカルボニル基は、上述のアルコキシ基のいずれかによって置換されて
いるカルボニル基を含む（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキ
シカルボニル、イソ−プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、及びペンチルオ
キシカルボニル）。
【０１１３】
有用なアルキルカルボニルオキシまたはアシルオキシ基は、上述のアルキルカルボニル
基の１個によって置換されている酸素を含む。
【０１１４】
有用なアルキルカルボニルアミノまたはアシルアミノ基は、アミノ窒素に結合している
上述のアルキルカルボニル基のいずれか、例えば、メチルカルボニルアミノなどを含む。
【０１１５】
本明細書において使用する場合、「カルボキサミド」という用語は、式：−Ｃ（＝Ｏ）
ＮＲ１８Ｒ１９のラジカルを指す［式中、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立に、水素、
置換されていてもよいＣ１〜１０アルキル、または置換されていてもよいアリールである
］。例示的なカルボキサミド基には、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＯＮ（
ＣＨ３）２、及び−ＣＯＮ（Ｈ）Ｐｈが含まれる。
【０１１６】
本明細書において使用する場合、「スルホンアミド」という用語は、式：−ＳＯ２ＮＲ
２０Ｒ２１のラジカルを指す［式中、Ｒ２０及びＲ２１はそれぞれ独立に、水素、置換さ
れていてもよいＣ１〜１０アルキル、または置換されていてもよいアリールである］。例
示的なスルホンアミド基には、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、及び−ＳＯ２
Ｎ（Ｈ）Ｐｈが含まれる。
【０１１７】
本明細書において使用する場合、「チオール」という用語は、−ＳＨを指す。
【０１１８】
有用なメルカプトアルキル基は、−ＳＨ基によって置換されている上述のＣ１〜１０ア
ルキル基のいずれか、好ましくは、上述のＣ１〜６アルキル基のいずれかを含む。
【０１１９】
本明細書において使用する場合、「カルボキシ」という用語は、−ＣＯＯＨを指す。
【０１２０】
有用なカルボキシアルキル基は、−ＣＯＯＨによって置換されている上述のＣ１〜１０
アルキル基のいずれか、好ましくは、上述のＣ１〜６アルキル基のいずれかを含む。
【０１２１】
本明細書において使用する場合、「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」という用語は
、−ＯＨを指す。
【０１２２】
本明細書において使用する場合、「シアノ」という用語は、−ＣＮを指す。
【０１２３】
本明細書において使用する場合、「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２を指す。
【０１２４】
本明細書において使用する場合、「ウレイド」という用語は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ
Ｈ２を指す。
【０１２５】
本明細書において使用する場合、「アジド」という用語は、−Ｎ３を指す。
【０１２６】
「周囲温度」という用語は、本明細書において使用する場合、周囲の温度を意味する。
室内周囲温度は、約２０℃〜約２５℃である室温と同じである。
【０１２７】
「約」という用語は、測定量に関して本明細書において使用する場合、測定を行い、か
つ測定の目的及び測定装置の精度に対応するレベルの注意を払う当業者が予測するとおり
の測定量の通常の変動を指す。典型的には、「約」という用語は、挙げられている数の±
１０％を含む。したがって「約１０」は、９〜１１を意味する。
【０１２８】
本明細書において使用する場合、「置換されていてもよい」という用語は、非置換であ
っても、置換されていてもよい基を指す。
【０１２９】
本明細書において使用する場合、「フェニル環に縮合していてもよい」という用語は、
縮合フェニル環を有しても、または縮合フェニル環を有さなくてもよい基を指す。
【０１３０】
本明細書において使用する場合、「上記シクロアルキルまたはシクロアルケニル環の２
個の隣接する炭素原子は（が）、フェニル環に縮合している」という語句は、上述のシク
ロアルキル及びシクロアルケニル基のいずれかが縮合フェニル環を有する基を指す。その
ような基には、例えば、
【化２０】
2019031519.tif 000021
が含まれる。
【０１３１】
置換されていてもよい基の上の場合による置換基には、別段に示されていない場合、上
述のハロ、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、Ｃ１
〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール（Ｃ１〜６）アルキ
ル、アリール（Ｃ２〜６）アルケニル、アリール（Ｃ２〜６）アルキニル、シクロアルキ
ル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）
アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アルコキシ
（Ｃ１〜６）アルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、アルキルカルボニルアミノ
、ヒドロキシ、チオール、アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシ、アル（Ｃ１〜６
）アルキルオキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、アジド、Ｃ１〜６アルコキシ、ハ
ロ（Ｃ１〜６）アルコキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、（＝Ｏ）、及びメルカプト
（Ｃ１〜６）アルキル基からなる群から独立に選択される１個または複数個の基、典型的
には、１、２、または３個の基が含まれる。好ましい場合による置換基には、ハロ、ハロ
（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル
、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜６）アル
コキシ、及びアミノが含まれる。
【０１３２】
本発明の化合物は、開示した式Ｉ〜ＶＩＩの化合物の塩のすべてを包含する。本発明は
好ましくは、開示した化合物のその非毒性で薬学的に許容される塩のすべてを包含する。
薬学的に許容される付加塩の例には、無機酸及び有機酸の付加塩及び塩基性塩が含まれる
。薬学的に許容される塩には、これらだけに限定されないが、ナトリウム塩、カリウム塩
、セシウム塩などの金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属；ト
リエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミ
ン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機
アミン塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩などの無機酸塩；クエン酸塩、乳酸
塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、ト
リフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩などの有機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；及びアルギニン酸塩、ア
スパラギン酸塩（ａｓｐａｒｇｉｎａｔｅ）、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩が含まれ
る。
【０１３３】
酸付加塩は、本発明の特定の化合物の溶液を、薬学的に許容される非毒性の酸、例えば
、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シ
ュウ酸、ジクロロ酢酸などの溶液と混合することによって形成することができる。塩基性
塩は、本発明の化合物の溶液を、薬学的に許容される非毒性の塩基、例えば、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなどの溶液と混合することによ
って形成することができる。
【０１３４】
本発明の化合物はまた、開示した式Ｉ〜ＶＩＩの化合物のいずれの溶媒和物も包含する
。溶媒和物は典型的には、化合物の生理学的活性または毒性を著しく変更せず、そのまま
で、薬理学的等価物として機能し得る。
【０１３５】
「溶媒和物」という用語は、本明細書において使用する場合、溶媒分子との本発明の化
合物の組合せ、物理的会合、及び／または溶媒和であり、例えば、溶媒分子と本発明の化
合物との比がそれぞれ約２：１、約１：１、または約１：２である二溶媒和物、一溶媒和
物、または半溶媒和物などである。この物理的会合は、水素結合を含めて、様々な程度の
イオン結合及び共有結合を伴う。ある種の事例では、１個または複数個の溶媒分子が、結
晶質固体の結晶格子に組み込まれている場合などは、溶媒和物を単離することができる。
したがって、「溶媒和物」は、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。本発明
の化合物は、薬学的に許容される溶媒、例えば、水、メタノール、エタノールなどとの溶
媒和形態として存在し得、本発明は、式Ｉ〜ＶＩＩのいずれかの溶媒和形態及び非溶媒和
形態の両方を包含することが意図されている。溶媒和物の１つのタイプは、水和物である
。
【０１３６】
「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物の特定のサブグループに関する。溶媒和物
は典型的には、薬理学的等価物として機能し得る。
【０１３７】
溶媒和物の調製は、当技術分野で公知である。例えば、酢酸エチル及び水とのフルコナ
ゾールの溶媒和物の調製を記載しているＭ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．
Ｓｃｉ．，９３（３）：６０１〜６１１（２００４）を参照されたい。溶媒和物、半溶
媒和物、水和物などの同様の調製が、Ｅ．Ｃ．  ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  Ｐ
ｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  Ｔｅｃｈ．，５（１）：Ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）、及
びＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．：６０３〜６０４（２００１
）において記載されている。溶媒和物を調製する典型的な非限定的プロセスは、約２０℃
超〜約２５℃の温度で式Ｉ〜ＶＩＩのいずれかの化合物を所望の溶媒（有機物、水、また
はそれらの混合物）に溶かし、次いで、結晶を形成するために十分な速度でその溶液を冷
却し、既知の方法、例えば、濾過によって結晶を単離することを伴うであろう。赤外分光
法などの分析技術を使用して、溶媒和物の結晶内に溶媒が存在することを確認することが
できる。
【０１３８】
本発明の化合物は、同位体標識（すなわち、放射標識）することができる。開示の化合
物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及
び塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８
Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌ、好ましくは、３Ｈ、１１
Ｃ、及び１４Ｃが含まれる。同位体標識された本発明の化合物は、この開示を考慮すれば
、当技術分野で公知の方法によって調製することができる。例えば、トリチウム標識され
た本発明の化合物は、トリチウムでの接触脱ハロゲン化によって、特定の化合物にトリチ
ウムを導入することによって調製することができる。この方法は、Ｐｄ／Ｃなどの適切な
触媒の存在下、塩基の存在下で、本発明の化合物の適切なハロゲン置換前駆体をトリチウ
ムガスと反応させることを含み得る。トリチウム標識化合物を調製するための他の適切な
方法は、Ｆｉｌｅｒ，Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂ
ｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎ
ｄｓ（Ｐａｒｔ  Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ  ６（１９８７）において見出すことができる。
１４Ｃ−標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する出発物質を使用することによって調製するこ
とができる。
【０１３９】
同位体標識された本発明の化合物、さらには、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物
を、オピオイド受容体への化合物の結合について試験するための放射リガンドとして使用
することができる。例えば、放射標識された本発明の化合物は、受容体への試験または候
補化合物の特異的結合を特徴づけるために使用することができる。そのような放射標識化
合物を利用する結合アッセイは、化学的構造活性相関を評価するための動物実験に対する
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ代替法を提供し得る。例えば、受容体アッセイは、競合アッセイで、放
射標識された本発明の化合物の固定濃度、及び試験化合物の漸増濃度で行うことができる
。
【０１４０】
非限定的実施形態では、本発明は、オピオイド受容体に結合する能力について候補化合
物をスクリーニングするための方法であって、ａ）受容体への放射標識化合物の結合を許
容する条件下で、固定濃度の放射標識された本発明の化合物を受容体に導入して複合体を
形成することと；ｂ）その複合体を候補化合物で滴定することと；ｃ）上記受容体への候
補化合物の結合を決定することとを含む方法を提供する。
【０１４１】
本明細書において開示する化合物の一部は、１個または複数個の不斉中心を含有するこ
とがあり、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び他の立体異性体型、例えば
、エピマーを起こし得る。本発明は、そのような考えられる形態のすべて、さらにそれら
のラセミ形態及び分割形態、ならびにそれらの混合物の使用を包含することを意図してい
る。個々の鏡像異性体は、本開示を考慮すれば、当業者に公知の方法によって分離するこ
とができる。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合または他の幾何不斉中心を含
有する場合で、かつ別段に指定がない限り、それらは、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を包含
することが意図されている。互変異性体もすべて、本発明に包含されることが意図されて
いる。
【０１４２】
本明細書において使用する場合、「立体異性体」という用語は、空間におけるそれらの
原子の配置のみが異なる個別の分子の異性体すべてについての一般名である。これには、
相互の鏡像ではない２つ以上のキラル中心を有する化合物の鏡像異性体及び異性体（ジア
ステレオマー）が含まれる。
【０１４３】
「キラル中心」という用語は、４個の異なる基が結合している炭素原子を指す。
【０１４４】
「エピマー」という用語は、個々の分子実体に存在する２個以上の四面体不斉中心の１
個のみで、逆の配置を有するジアステレオマーを指す。
【０１４５】
「不斉中心」という用語は、任意の２個の基の交換が立体異性体をもたらすような基を
持つ原子である。
【０１４６】
「鏡像異性体」及び「鏡像異性」という用語は、その鏡像に重ねることができず、した
がって、鏡像異性体が偏光面を一方向に回転させ、その鏡像化合物が偏光面を逆方向に回
転させるように、光学的に活性である分子を指す。
【０１４７】
「ラセミ」という用語は、鏡像異性体の等部の混合物であり、光学的に不活性である混
合物を指す。
【０１４８】
「分割」という用語は、分子の２種の鏡像異性形態の一方の分離または濃縮または除去
を指す。
【０１４９】
「ａ」及び「ａｎ」という用語は、１つ（個、種）または複数（個、種）を指す。
【０１５０】
「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔ）」という用語は、統計
的に有意な程度まで、または当業者が検出可能な程度まで、障害に関連する状態、症候、
またはパラメータを改善するか、または障害の進行を予防するために有効な量、手法、ま
たは様式で治療薬を投与することを指す。有効な量、手法、または様式は、対象に応じて
変化し得、患者に適合させてよい。
【０１５１】
「包含する（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「包含すること（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有
する（ｃｏｎｔａｉｎ）」、「含有すること（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などのオープン
な用語は、「含む」を意味する。
【０１５２】
本明細書において使用する場合、受容体に結合し、内因性リガンドの調節作用を模倣す
る化合物は、「アゴニスト（ａｇｏｎｉｓｔｓ）」と定義される。受容体に結合し、部分
的にのみアゴニストとして有効である化合物は、「部分アゴニスト（ｐａｒｔｉａｌ  ａ
ｇｏｎｉｓｔｓ）」と定義される。受容体に結合するが、調節作用をもたらさず、むしろ
受容体へのリガンドの結合を遮断する化合物は、「アンタゴニスト（ａｎｔａｇｏｎｉｓ
ｔｓ）」と定義される（Ｒｏｓｓ  ａｎｄ  Ｋｅｎａｋｉｎ，「Ｃｈ．２：Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ  ａｎｄ
ｔｈｅ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  Ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｄｒｕｇ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａ
ｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｅｆｆｅｃｔ」，ｐｐ．  ３１〜３２、Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌ
ｍａｎ’ｓ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａ
ｐｅｕｔｉｃｓ，第１０版（Ｊ．Ｇ．Ｈａｒｄｍａｎ，Ｌ．Ｅ．Ｌｉｍｂｉｒｄ  ａｎｄ
Ａ．Ｇｏｏｄｍａｎ−Ｇｉｌｍａｎ編、２００１））。
【０１５３】
ある種の実施形態では、本発明の化合物は、μ、δ、及び／またはκオピオイド受容体
の１種または複数種におけるアゴニストである。ある種の非限定的実施形態では、本発明
の化合物は、同等レベルの無痛及び／または抗痛覚過敏をもたらす用量で投与したときに
、現在利用可能な鎮痛薬オピオイド化合物よりも僅かな副作用及び／または少ない重篤な
副作用をもたらす。ある種の実施形態では、本発明の化合物は、ＯＲＬ−１オピオイド受
容体におけるアゴニストである。
【０１５４】
ある種の実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも１種の他の治療薬と組み合わせ
て使用することができる。他の治療薬は、これらだけに限定されないが、μ−オピオイド
アゴニスト、非オピオイド鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症薬、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害薬、制吐
薬、β−アドレナリン遮断薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、Ｃａ２＋−チャネル遮断薬、抗癌薬
、またはその混合物であり得る。
【０１５５】
本発明の化合物は、μ及び／またはκ及び／またはδ及び／またはＯＲＬ−１オピオイ
ド受容体に強力に結合する。本発明の化合物は、μ及び／またはκ及び／またはδ及び／
またはＯＲＬ−１オピオイド受容体におけるモジュレーターであり得、したがって、本発
明の化合物は、疼痛を治療、寛解、または予防するために使用／投与することができる。
【０１５６】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、１種または複数種のオピオイド受容体のアン
タゴニストである。別の実施形態では、本発明の化合物は、μ及び／またはκオピオイド
受容体のアンタゴニストである。
【０１５７】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、１種または複数種のオピオイド受容体の部分
アゴニストである。別の実施形態では、本発明の化合物は、μ及び／またはκオピオイド
受容体の部分アゴニストである。
【０１５８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、１種または複数種のオピオイド受容体のアゴニ
ストである。別の実施形態では、本発明の化合物は、μ及び／またはκオピオイド受容体
のアゴニストである。
【０１５９】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、（ｉ）ＯＲＬ−１受容体におけるアンタゴニ
スト活性；及び（ｉｉ）μ、δ、及び／またはκ受容体の１種または複数種におけるアゴ
ニスト活性の両方を有する。他の実施形態では、本発明の化合物は、（ｉ）ＯＲＬ−１受
容体におけるアンタゴニスト活性；及び（ｉｉ）μ受容体のアゴニスト活性の両方を有す
る。別の実施形態では、本発明の化合物は、（ｉ）μ受容体におけるアンタゴニスト活性
；及び（ｉｉ）κ受容体におけるアゴニスト活性の両方を有する。別の実施形態では、本
発明の化合物は、（ｉ）ＯＲＬ−１受容体におけるアンタゴニスト活性；（ｉｉ）μ受容
体におけるアンタゴニスト活性；及び（ｉｉｉ）κ受容体におけるアゴニスト活性を有す
る。別の実施形態では、本発明の化合物は、（ｉ）μ受容体におけるアンタゴニスト活性
；（ｉｉ）κ受容体におけるアゴニスト活性；及び（ｉｉｉ）δ受容体におけるアンタゴ
ニスト活性を有する。
【０１６０】
μ−オピオイド受容体のアンタゴニスト若しくはκ−オピオイド受容体のアゴニスト、
またはその両方である本発明の化合物は、便秘を治療または寛解するために使用／投与す
ることができる。μ−オピオイド受容体のアゴニストである本発明の化合物は、下痢を治
療または寛解するために使用／投与することができる。
【０１６１】
本発明の化合物は、急性、慢性疼痛（これらだけに限定されないが、神経障害性疼痛、
手術後疼痛、及び炎症性疼痛が含まれる）、または手術疼痛を治療または予防するために
使用することができる。本発明の化合物を使用して治療または予防することができる疼痛
の例には、これらだけに限定されないが、癌性疼痛、神経障害性疼痛、分娩陣痛、心筋梗
塞疼痛、膵臓疼痛、疝痛、術後疼痛、頭痛、筋肉痛、関節炎疼痛、及び歯肉炎及び歯周炎
を含む歯周病に関連する疼痛が含まれる。
【０１６２】
急性疼痛には、これらだけに限定されないが、手術中疼痛、手術後疼痛、外傷後疼痛、
急性疾患関連疼痛、ならびに診断手順、整形外科的操作、及び心筋梗塞に関連する疼痛が
含まれる。周術期の状況における急性疼痛には、先在の疾患、例えば、ドレーン、胸腔管
、若しくは経鼻胃管に関連する外科手技、または合併症、または疾患関連及び手順関連源
の組合せが原因の疼痛が含まれる。
【０１６３】
慢性疼痛には、これらだけに限定されないが、炎症性疼痛、手術後疼痛、癌性疼痛、転
移癌に関連する変形性関節症疼痛、三叉神経痛、急性ヘルペス性及びヘルペス後神経痛、
糖尿病性神経障害、灼熱痛、上腕大動脈剥離、後頭神経痛、反射性交感神経性ジストロフ
ィー、線維筋痛症、通風、幻想肢痛、熱傷疼痛、ならびに神経痛、神経障害性、及び特発
性疼痛症候群の他の形態が含まれる。
【０１６４】
本発明の化合物は、患者において炎症または炎症性疾患に関連する疼痛を治療または予
防するために使用することができる。そのような疼痛は、局所炎症応答または全身炎症で
あり得る体組織の炎症が存在する場合に起こり得る。例えば、本発明の化合物は、これら
だけに限定されないが、臓器移植拒絶を含む炎症性疾患；これらだけに限定されないが、
心臓、肺、肝臓、または腎臓の移植を含む臓器移植から生じる再酸素化損傷（Ｇｒｕｐｐ
ら、Ｊ．Ｍｏｌ，Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．３１：２９７〜３０３（１９９９）を参照
されたい）；関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、及び骨吸収の増大に関連する骨疾患
を含む関節の慢性炎症性疾患；回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、及びクローン病
などの炎症性腸疾患；例えば、喘息、成人呼吸窮迫症候群、及び慢性閉塞性気道疾などの
炎症性肺疾患；角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性
眼炎、及び眼内炎を含む眼の炎症性疾患；歯肉炎及び歯周炎を含む歯肉の慢性炎症性疾患
；結核；ハンセン病；尿毒症性合併症、糸球体腎炎、及びネフローゼを含む腎臓の炎症性
疾患；硬化性皮膚炎、乾癬、及び湿疹を含む皮膚の炎症性疾患；神経系の慢性脱髄疾患、
多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連神経変性、及びアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎
、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、及びウイルス性または自己免
疫脳炎を含む中枢神経系の炎症性疾患；Ｉ型及びＩＩ型糖尿病を含む自己免疫疾患；これ
らだけに限定されないが、糖尿病性白内障、緑内障、網膜障害、腎障害（微量アルブミン
尿症及び進行性糖尿病性腎障害など）、脚の壊疽、アテローム硬化性冠動脈疾患、末梢動
脈疾患、非ケトン性高血糖−高浸透圧性昏睡、足部潰瘍、関節問題、及び皮膚または粘膜
合併症（感染、脛斑点（ｓｈｉｎ  ｓｐｏｔ）、カンジダ感染症、または糖尿病性リポイ
ド類壊死症など）を含む糖尿病合併症、免疫複合体性脈管炎、及び全身性エリテマトーデ
ス（ＳＬＥ）；心臓の炎症性疾患、例えば、心筋症、虚血性心疾患高コレステロール血症
、及びアテローム性硬化症；さらには、子癇前症、慢性肝不全、脳及び脊髄外傷、ならび
に癌を含む相当な炎症性構成要素を有し得る様々な他の疾患に関連する疼痛を治療または
予防するために使用することができる。
【０１６５】
本発明の化合物は、例えば、グラム陽性菌性若しくはグラム陰性菌性ショック、出血性
若しくはアナフィラキシーショック、または癌化学療法によって炎症促進性サイトカイン
に応答して誘発されるショック、例えば、炎症促進性サイトカインに関連するショックに
よって例示される、身体の全身性炎症であり得る炎症性疾患に関連する疼痛を治療または
予防するために使用することができる。そのようなショックは、例えば、癌の治療として
投与される化学療法薬によって誘発され得る。
【０１６６】
本発明の化合物は、神経損傷（すなわち、神経障害性疼痛）に関連する疼痛を治療また
は予防するために使用することができる。慢性神経障害性疼痛は、病因が不明確な不均一
な病態である。慢性疼痛では、疼痛は、複数の機構により媒介され得る。この型の疼痛は
一般に末梢または中枢神経組織への損傷から生じる。症候群には、脊髄損傷に関連する疼
痛、多発性硬化症、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、幻肢痛、灼熱痛、及び反射性交感神
経性ジストロフィー、及び腰痛が含まれる。慢性神経障害性疼痛患者が自発痛、持続性の
焼けつくような表面痛、及び／または深部疼痛と表現され得る異常な疼痛感覚に苦しむと
いうことにおいて、慢性疼痛は急性疼痛とは異なる。疼痛は、熱、冷、及び機械的痛覚過
敏症によって、または熱、冷、若しくは機械的異痛症によって誘起され得る。慢性神経障
害性疼痛は、末梢知覚神経の損傷または感染に起因し得る。それには、これらだけに限定
されないが、末梢神経外傷、ヘルペスウイルス感染症、糖尿病、灼熱痛、大動脈剥離、神
経腫、四肢切断、及び脈管炎由来の疼痛が含まれる。
【０１６７】
神経障害性疼痛はまた、慢性アルコール中毒、ヒト免疫不全ウイルス感染症、甲状腺機
能低下症、尿毒症、またはビタミン欠乏症からの神経損傷に起因し得る。卒中（脊髄また
は脳）及び脊髄損傷もまた、神経障害性疼痛を誘発し得る。癌関連神経障害性疼痛は、腫
瘍成長による隣接する神経、脳、または脊髄の圧迫から生じる。加えて、化学療法及び放
射線療法を含めた癌治療が、神経損傷の原因となり得る。神経障害性疼痛には、これらだ
けに限定されないが、例えば、糖尿病患者が苦しむ疼痛など、神経損傷に起因する疼痛が
含まれる。
【０１６８】
本発明の化合物は、これらだけに限定されないが、前兆を伴わない片頭痛（「普通型片
頭痛」）、前兆を伴う片頭痛（「古典的片頭痛」）、頭痛を伴わない片頭痛、脳底動脈型
片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、片頭痛性梗塞、及び長時間の前兆を伴う片頭痛を含む片
頭痛に関連する疼痛を治療または予防するために使用することができる。
【０１６９】
本発明の化合物はまた、アルコール中毒または薬物中毒からの禁断症状を治療するため
の薬剤として；耽溺障害を治療または予防するための薬剤として；掻痒状態を治療するた
めの薬剤として；便秘及び下痢の治療または寛解において使用することができる。
【０１７０】
本発明はまた、１種または複数種のオピオイド受容体のモジュレーションに応答する障
害（例えば、上記で列挙した障害のいずれか）を、上記障害に罹患している患者において
治療するための医薬品の製造において、定義した式Ｉ〜ＶＩのいずれかによって表される
化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用を対象とする。
【０１７１】
さらに、本発明は、それを必要とする患者において１種または複数種のオピオイド受容
体をモジュレートする、特に活性化する方法であって、患者に、定義した式Ｉ〜ＶＩのい
ずれかによって表される少なくとも１種の化合物、またはその薬学的に許容される塩若し
くは溶媒和物を投与することを含む方法を対象とする。
【０１７２】
本発明はまた、医薬品、特に、それを必要とする患者において１種または複数種のオピ
オイド受容体をモジュレートする、特に活性化する医薬品の製造における、定義した式Ｉ
〜ＶＩのいずれかによって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶
媒和物の使用を対象とする。
【０１７３】
化合物の合成
本発明の化合物は、この開示を考慮し、当業者に公知の方法を使用して、または下記の
スキームにおいて示す例示的方法によって調製することができる。追加の合成方法を、下
記に示す実際の例において記載及び図示する。
スキーム１
【化２１】
2019031519.tif 000022
【０１７４】
スキーム１において、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ６、及びＲ７は、式Ｉについて定義したとおりで
ある。Ｒは、置換されていてもよいアルキル基である。Ｒ１が−Ｏ−ＰＧであるとき、当
技術分野で公知の方法を使用して、例えば、ＰＧがメチル基であるときにはＢＢｒ３と反
応させることによって、脱保護を行うことができる。
【０１７５】
出発化合物Ａは、例えば、Ｈｕｐｐ  Ｃ．Ｄ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ
ｅｒｓ  ５１：２３５９〜２３６１（２０１０）及びＩｄａ  Ｙ．ら、Ｂｉｏｏｒｇａｎ
ｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０：９４９〜９６１（２０１２）に
おいて記載されているとおりに調製することができる。
【０１７６】
化合物Ａを最初に、ナトリウムエトキシドなどの適切な塩基の存在下、ジエチルエーテ
ルなどの適切な溶媒中で、ギ酸メチルで処理する。その後、ＭｅＯＨなどの適切な溶媒中
においてシアノ酢酸メチルで処理して、化合物Ｂを得る。Ｒ２がアルコキシカルボニル、
例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであるとき、当業者に公知の文献方法（例えば、
Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．  「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉ
ｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊ．  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ，１９８１）を使用
して、化合物Ｂを脱保護して化合物Ｃを得る。代替法では、化合物Ｂを、ＭｅＯＨ中にお
いてアンモニアで処理して化合物Ｄを得る。同じく代替法では、化合物Ｂを、水酸化リチ
ウムなどの適切な塩基の存在下、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で加水分解して化合物Ｆを得
る。２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラ
メチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）などの適切なペプチドカップ
リング剤を用いるペプチドカップリング条件下、ＤＩＥＡなどの適切な塩基の存在下、ジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの適切な溶媒中で、化合物Ｆを第一級及び第二級アミ
ンなどの適切な試薬で官能化すると、化合物Ｇを得ることができる。
【０１７７】
例えば、Ｐｏｌａｚｚｉ  Ｊ．Ｏ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２３：１７４〜１７９
（１９８０）において記載されているとおりに調製することができる、Ｒ３に関して上記
の化合物Ａの逆の異性体から出発して、同様に、式ＩＶの化合物を調製することができる
。
【０１７８】
Ｒ４がアルキルである本発明の化合物は、例えば、スキーム２において示されていると
おりに調製することができる。
スキーム２
【化２２】
2019031519.tif 000023
【０１７９】
スキーム２において、Ｒ１〜Ｒ３及びＺは、式Ｉについて記載したとおりであり、Ｒ’
は、アルキルである。Ｘは、塩素または臭素などのハロゲンであり、塩基は、例えば、炭
酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）であり得る。
【０１８０】
スキーム１及び２において記載した化合物の逆の異性体は、ケトンＡ’から出発して調
製することができる：
【化２３】
2019031519.tif 000024
【０１８１】
ケトンＡ’は、例えば、米国特許出願公開第２００９／０１５６８１８号、米国特許出
願公開第２００９／０１５６８２０号、及びＨｕｐｐ  Ｃ．Ｄ．ら（前出）など、当技術
分野において記載されている方法によって調製することができる。したがって、例えば、
Ｒ１がＯＭｅであるケトンＡ’は、ＣＡＳ＃６０８０−３３−７から出発して、スキーム
３において記載されているとおりに調製することができる：
スキーム３
【化２４】
2019031519.tif 000025
【０１８２】
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイプロトコル
μ−オピオイド受容体結合アッセイの手順：
μ−オピオイド受容体での放射リガンド投与置換結合アッセイでは、０．３ｎＭ［３Ｈ
］−ジプレノルフィン（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を、最終体
積５００μｌの結合緩衝液（１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５％ＤＭＳＯ、
５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中の膜タンパク質５ｍｇ／ウェルと共に、使用する
ことができる。反応を、未標識ナロキソンの不在下または漸増濃度の未標識ナロキソンの
存在下で実施する。すべての反応を９６深型ウェルポリプロピレンプレート内、室温で２
時間にわたって行う。９６ウェル組織収集機（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏ
ｎ、ＣＴ）を使用して０．５％ポリエチレンイミン中に事前浸漬しておいた９６ウェルＵ
ｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃフィルタープレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌ
ｔｏｎ、ＣＴ）での急速濾過によって、結合反応を停止させ、続いて、氷冷結合緩衝液５
００μｌで３回の濾過洗浄を行う。引き続いて、フィルタープレートを５０℃で２〜３時
間にわたって乾燥させる。ＢｅｔａＳｃｉｎｔシンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ
Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を添加し（５０μｌ／ウェル）、Ｐａｃｋａｒｄ
Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔを使用して１分／ウェルでプレートをカウントする。ＧｒａｐｈＰ
ａｄ  ＰＲＩＳＭ（商標）ｖ．３．０以上（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ．）におけ
るワンサイト競合曲線フィッティング機能、またはワンサイト競合曲線フィッティングの
ための社内機能を使用して、データを分析することができる。
【０１８３】
μ−オピオイド受容体結合データ：
一般に、Ｋｉ値が低いほど、疼痛または別の状態の治療または予防において、本発明の
化合物はより有効となる。典型的には、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結
合について、約１０００以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。一実施形態では、本発明の化合物は
、μ−オピオイド受容体への結合について、約３００以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。別の実
施形態では、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合について、約１００以下
のＫｉ（ｎＭ）を示す。別の実施形態では、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体へ
の結合について、約１０以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。さらに別の実施形態では、本発明の
化合物は、μ−オピオイド受容体への結合について、約１以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。さ
らに別の実施形態では、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合について、約
０．１以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。
【０１８４】
μ−オピオイド受容体機能性アッセイの手順：
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ機能性アッセイを、ＨＥＫ−２９３、ＣＨＯ、若しくはＵ−２  
ＯＳ細胞バックグラウンドにおいて組換えμオピオイド受容体を発現する細胞系から社内
調製したか、または市販品供給元（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ；
またはＤｉｓｃｏｖＲｘ、Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ）から購入した解凍したばかりのμ−受
容体膜を使用して行った。次の試薬を、氷上で結合緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０
ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（指示最終濃度）に順次添加す
ることによって、アッセイ反応物を調製した：膜タンパク質（０．０２６ｍｇ／ｍＬ）、
サポニン（１０ｍｇ／ｍＬ）、ＧＤＰ（３ｍＭ）、及び［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（０．２０
ｎＭ；  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）。調製した膜溶液（１９０
μｌ／ウェル）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製したアゴニスト［Ｄ−Ａ
ｌａ２、Ｎ−メチル−Ｐｈｅ４  Ｇｌｙ−オール５］−エンケファリン（ＤＡＭＧＯ）の
２０倍濃縮ストック溶液１０μｌを含有する９６浅型ウェルポリプロピレンプレートに移
した。プレートを、振盪しながら約２５℃で３０分間にわたってインキュベートした。９
６ウェル組織収集機（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を使用して９
６ウェルＵｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ
、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）での急速濾過によって、反応を停止させ、続いて、氷冷洗浄緩
衝液２００μｌ（１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）
で２回濾過洗浄した。引き続いて、フィルタープレートを５０℃で２〜３時間にわたって
乾燥させた。ＢｅｔａＳｃｉｎｔシンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ
、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を添加し（５０μｌ／ウェル）、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃ
ｏｕｎｔを使用して１分／ウェルで、プレートをカウントした。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲ
ＩＳＭ  ｖ．３．０におけるシグモイド用量反応曲線フィッティング機能、または非線形
シグモイド用量反応曲線フィッティングのための社内機能を使用して、データを分析した
。
【０１８５】
μ−オピオイド受容体機能性データ：
μＧＴＰ  ＥＣ５０は、μ−オピオイド受容体において、その化合物での最大応答の５
０％をもたらす化合物の濃度である。ある種の本発明の化合物は、約２０，０００以下；
または約１０，０００以下のμＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を示し得る。ある種の実施形態
では、本発明の化合物は、約５０００以下のμＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を示す。ある種
の実施形態では、本発明の化合物は、約２０００以下；または約１０００以下；または約
１００以下；または約１０以下；または約１以下；または約０．１以下のμＧＴＰ  ＥＣ
５０（ｎＭ）を示す。
【０１８６】
μＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）は、標準的なμアゴニストであるＤＡＭＧＯによって誘発さ
れる作用と比較しての、化合物によって誘発される最大作用である。一般に、μＧＴＰ  
Ｅｍａｘ（％）値は、疼痛または他の状態を治療または予防する化合物の有効性を測定す
る。典型的には、本発明の化合物は、約１０％超；または約２０％超のμＧＴＰ  Ｅｍａ
ｘ（％）を示す。ある種の実施形態では、本発明の化合物は、約５０％超；または約６５
％超；または約７５％超；または約８５％超；または約１００％超のμＧＴＰ  Ｅｍａｘ
（％）を示す。
【０１８７】
κ−オピオイド受容体結合アッセイの手順：
組換えヒトカッパオピオイド受容体（κ）を発現するＨＥＫ−２９３細胞、ＣＨＯ、ま
たはＵ−２  ＯＳ細胞からの膜を、氷冷低張性緩衝液（２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍ
Ｍ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（１０ｍＬ／１０ｃｍ皿）中で細胞を溶解することによっ
て調製し、続いて、組織グラインダー／Ｔｅｆｌｏｎ乳棒で均質化した。４℃で１５分間
にわたる３０，０００×ｇでの遠心によって、膜を収集し、ペレットを、１〜３ｍｇ／ｍ
Ｌの最終濃度まで低張性緩衝液中に再懸濁させた。標準としてウシ血清アルブミンを含む
ＢｉｏＲａｄタンパク質アッセイ試薬を使用して、タンパク質濃度を決定した。κ受容体
膜のアリコットを−８０℃で貯蔵した。
【０１８８】
放射リガンド投与置換アッセイでは、０．４ｎＭ［３Ｈ］−Ｕ６９，５９３（ＧＥ  Ｈ
ｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ；４０Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を、最終体
積２００μｌの結合緩衝液（５％ＤＭＳＯ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｚｍａ塩基、ｐＨ７．４）
中の膜タンパク質１５μｇ（ＨＥＫ２９３細胞において発現された組換えκオピオイド受
容体；社内調製）と共に使用した。非特異的結合を、１０μＭ未標識ナロキソンまたはＵ
６９，５９３の存在下で決定した。すべての反応を、９６ウェルポリプロピレンプレート
内、約２５℃の温度で１時間にわたって行った。０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍ
ａ）中に事前浸漬しておいた９６ウェルＵｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃフィルタープレー
ト（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）での急速濾過によって、結合反
応を停止させた。９６ウェル組織収集機（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、
ＣＴ）を使用して収集を行い、続いて、氷冷結合緩衝液２００μｌで５回濾過洗浄した。
続いて、フィルタープレートを、５０℃で１〜２時間にわたって乾燥させた。シンチレー
ションカクテル５０μｌ／ウェル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）
を添加し、プレートを、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔにおいて１分／ウェルでカ
ウントした。
【０１８９】
κ−オピオイド受容体結合データ：
ある種の実施形態では、本発明の化合物は、κ受容体について、約１０，０００以上の
Ｋｉ（ｎＭ）を示す（これは、本発明の目的では、κ受容体への結合はないと解釈される
）。ある種の本発明の化合物は、κ受容体について約２０，０００以下のＫｉ（ｎＭ）を
示す。ある種の実施形態では、本発明の化合物は、κ受容体について約１０，０００以下
；または約５０００以下；または約１０００以下；または約５００以下；または約４５０
以下；または約３５０以下；または約２００以下；または約１００以下；または約５０以
下；または約１０以下；または約１以下；または約０．１以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。
【０１９０】
κ−オピオイド受容体機能性アッセイの手順：
機能性［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイを次のとおり行った。最終濃度０．０２６μ
ｇ／μｌのκ膜タンパク質（社内）、１０μｇ／ｍＬサポニン、３μＭ  ＧＤＰ、及び０
．２０ｎＭ  ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを、氷上で結合緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０
ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に順次添加することによって、
κオピオイド受容体膜溶液を調製した。調製した膜溶液（１９０μｌ／ウェル）を、ＤＭ
ＳＯ中で調製したアゴニストの２０倍濃縮ストック溶液１０μｌを含有する９６浅型ウェ
ルポリプロピレンプレートに移した。プレートを、振盪しながら約２５℃の温度で３０分
間にわたってインキュベートした。９６ウェル組織収集機（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して
９６ウェルＵｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅ
ｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）での急速濾過によって、反応を停止させ、続いて、氷冷結合
緩衝液２００μｌ（１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ  ７．
４）で３回濾過洗浄した。引き続いて、フィルタープレートを５０℃で、２〜３時間にわ
たって乾燥させた。シンチレーションカクテル５０μｌ／ウェル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍ
ｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を添加し、プレートを、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕ
ｎｔにおいて１分／ウェルでカウントした。
【０１９１】
κ−オピオイド受容体機能性データ：
κ  ＧＴＰ  ＥＣ５０は、κ受容体において、化合物での最大応答の５０％をもたらす
化合物の濃度である。ある種の本発明の化合物は、κオピオイド受容体機能を刺激するた
めに約２０，０００以下のκ  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を示す。ある種の実施形態では
、本発明の化合物は、約１０，０００以下；または約５０００以下；または約２０００以
下；または約１５００以下；または約１０００以下；または約６００以下；または約１０
０以下；または約５０以下；または約２５以下；または約１０以下；または約１以下；ま
たは約０．１以下のκ  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を示す。
【０１９２】
κ  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）は、Ｕ６９，５９３によって誘発される効果と比較しての
、化合物によって誘発される最大効果である。ある種の本発明の化合物は、約１％超；ま
たは約５％超；または約１０％超；または約２０％超のκ  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を示
す。ある種の実施形態では、本発明の化合物は、約５０％超；または約７５％超；または
約９０％超；または約１００％超のκ  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を示す。
【０１９３】
δ−オピオイド受容体結合アッセイの手順：
δ−オピオイド受容体結合アッセイの手順は、次のとおりに行うことができる。放射リ
ガンド投与置換アッセイでは、０．３ｎＭ［３Ｈ］−Ｎａｌｔｒｉｎｄｏｌｅ（Ｐｅｒｋ
ｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ；３３．０Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を、最終体積５
００μｌの結合緩衝液（５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５％  ＤＭＳＯ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｚｍａ
塩基、ｐＨ７．４）中の膜タンパク質５μｇ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏ
ｎ、ＣＴ）と共に使用した。非特異的結合を、２５μＭ未標識ナロキソンの存在下で決定
する。すべての反応を、９６深型ウェルポリプロピレンプレート内、約２５℃の温度で１
時間にわたって行う。０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）中に事前浸漬しておい
た９６ウェルＵｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃフィルタープレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍ
ｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）での急速濾過によって、結合反応を停止させる。９６ウェ
ル組織収集機（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を使用して、収集を
行い、続いて、氷冷結合緩衝液５００μｌで５回濾過洗浄した。続いて、フィルタープレ
ートを５０℃で１〜２時間にわたって乾燥させる。シンチレーションカクテル５０μｌ／
ウェル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を添加し、プレートを、Ｐ
ａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔにおいて１分／ウェルでカウントした。
【０１９４】
δ−オピオイド受容体結合データ：
ある種の実施形態では、本発明の化合物は、δ受容体について、約１０，０００以上の
Ｋｉ（ｎＭ）を示す（これは、本発明の目的では、κ受容体への結合はないと解釈される
）。ある種の本発明の化合物は、δ受容体について約２０，０００以下のＫｉ（ｎＭ）を
示す。一実施形態では、本発明の化合物は、δ受容体について約１０，０００以下；また
は約９０００以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。別の実施形態では、本発明の化合物は、δ受容
体について約７５００以下；または約６５００以下；または約５０００以下；または約３
０００以下；または約２５００以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。別の実施形態では、本発明の
化合物は、δ受容体について約１０００以下；または約５００以下；または約３５０以下
；または約２５０以下；または約１００以下；または約１０以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。
【０１９５】
δ−オピオイド受容体機能性アッセイの手順：
機能性［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイは、次のとおりに行うことができる。最終濃
度０．０２６μｇ／μｌのδ膜タンパク質（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ
、ＣＴ）、１０μｇ／ｍＬサポニン、３μＭ  ＧＤＰ、及び０．２０ｎＭ  ［３５Ｓ］Ｇ
ＴＰγＳを、氷上で結合緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍ
Ｍ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に順次添加することによって、δ−オピオイド受容体膜溶
液を調製する。調製した膜溶液（１９０μｌ／ウェル）を、ＤＭＳＯ中で調製したアゴニ
ストの２０倍濃縮ストック溶液１０μｌを含有する９６浅型ウェルポリプロピレンプレー
トに移す。プレートを、振盪しながら約２５℃で３０分間にわたってインキュベートする
。９６ウェル組織収集機（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して９６ウェルＵｎｉｆｉｌｔｅｒ  
ＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）での
急速濾過によって、反応を停止させ、続いて、氷冷結合緩衝液２００μｌ（１０ｍＭ  Ｎ
ａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）で３回濾過洗浄する。引き続い
て、フィルタープレートを５０℃で１〜２時間にわたって乾燥させる。シンチレーション
カクテル５０μｌ／ウェル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を添加
し、プレートを、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−ｃｏｕｎｔにおいて１分／ウェルでカウント
する。
【０１９６】
δ−オピオイド受容体機能性データ：
δ  ＧＴＰ  ＥＣ５０は、δ受容体において、その化合物での最大応答の５０％をもた
らす化合物の濃度である。ある種の本発明の化合物は、約２０，０００以下；または約１
０，０００以下のδ  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を示す。ある種の実施形態では、本発明
の化合物は、約３５００以下；約１０００以下；約５００以下；約１００以下；約９０以
下；約５０以下；約２５以下；約１０以下のδ  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を示す。
【０１９７】
δ  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）は、ｍｅｔ−エンケファリンによって誘発される効果と比
較しての、化合物によって誘発される最大効果である。ある種の本発明の化合物は、約１
％超；または約５％超；または約１０％超のδ  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を示す。一実施
形態では、本発明の化合物は、約３０％超のδ  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を示す。別の実
施形態では、本発明の化合物は、約５０％超；または約７５％超；または約９０％超のδ
ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を示す。別の実施形態では、本発明の化合物は、約１００％超
のδ  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を示す。
【０１９８】
ＯＲＬ−１受容体結合アッセイの手順：
ヒトオピオイド受容体様受容体（ＯＲＬ−１）を発現する組換えＨＥＫ−２９３細胞か
らの膜（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を、氷冷低張性緩衝液（２
．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（１０ｍｌ／１０ｃｍ皿）
中で細胞を溶解することによって調製し、続いて、組織グラインダー／Ｔｅｆｌｏｎ乳棒
で均質化する。
【０１９９】
４℃で１５分間にわたって３０，０００×ｇで遠心することによって、膜を収集し、ペ
レットを、１〜３ｍｇ／ｍｌの最終濃度まで低張性緩衝液中に再懸濁させる。標準として
ウシ血清アルブミンを含むＢｉｏＲａｄタンパク質アッセイ試薬を使用して、タンパク質
濃度を決定する。ＯＲＬ−１受容体膜のアリコットを−８０℃で貯蔵する。放射リガンド
結合アッセイ（スクリーニング及び投与置換）では、０．１ｎＭ  ［３Ｈ］−ノシセプチ
ン（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ；８７．７Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を
、最終体積５００μｌの結合緩衝液（１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５％  
ＤＭＳＯ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．４）中の膜タンパク質１２μｇと共に使用
することができる。非特異的結合を、１０ｎＭ未標識ノシセプチン（Ａｍｅｒｉｃａｎ  
Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ）の存在下で決定する。
【０２００】
すべての反応を９６深型ウェルポリプロピレンプレート内、室温で１時間にわたって行
う。０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）中に事前浸漬しておいた９６ウェルＵｎ
ｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃフィルタープレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔ
ｏｎ、ＣＴ）での急速濾過によって、結合反応を停止させる。９６ウェル組織収集機（Ｐ
ｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を使用して、収集を行い、続いて、氷
冷結合緩衝液５００μｌで３回濾過洗浄する。フィルタープレートを、５０℃で２〜３時
間にわたって乾燥させる。シンチレーションカクテル５０μｌ／ウェル（Ｐｅｒｋｉｎ  
Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を添加し、プレートを、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−
Ｃｏｕｎｔにおいて１分／ウェルでカウントする。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ及び
ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ（商標）ｖ．３．０以上（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉ
ｆ．）におけるそれぞれの曲線フィッティング機能、またはワンサイト競合曲線フィッテ
ィングのための社内機能を使用して、スクリーニング及び投与置換実験からのデータを分
析する。
【０２０１】
ＯＲＬ−１受容体結合データ：
ある種の本発明の化合物は、約５０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有する。一実施形態では
、ある種の本発明の化合物は、約１０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有する。一実施形態では
、ある種の本発明の化合物は、約５００以下のＫｉ（ｎＭ）を有する。他の実施形態では
、本発明の化合物は、約３００以下；または約１００以下；または約５０以下；または約
２０以下のＫｉ（ｎＭ）を有する。また他の実施形態では、本発明の化合物は、約１０以
下；または約１以下；または約０．１以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。
【０２０２】
ＯＲＬ−１受容体機能性アッセイの手順：
ヒトオピオイド受容体様（ＯＲＬ−１）を発現する組換えＨＥＫ−２９３細胞（Ｐｅｒ
ｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）からの膜を、氷冷低張性緩衝液（２．５ｍ
Ｍ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（１０ｍｌ／１０ｃｍ皿）中で細
胞を溶解し、続いて、組織グラインダー／テフロン乳棒で均質化することによって調製す
ることができる。４℃で１５分間にわたって３０，０００×ｇで遠心することによって、
膜を収集し、ペレットを、１〜３ｍｇ／ｍｌの最終濃度まで低張性緩衝液中に再懸濁させ
る。標準としてウシ血清アルブミンを含むＢｉｏＲａｄタンパク質アッセイ試薬を使用し
て、タンパク質濃度を決定する。ＯＲＬ−１受容体膜のアリコットを−８０℃で貯蔵する
。
【０２０３】
機能性［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイを、次のとおりに行う。最終濃度０．０２６
μｇ／μｌのＯＲＬ−１膜タンパク質（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、Ｃ
Ｔ）、１０μｇ／ｍＬサポニン、３μＭ  ＧＤＰ、及び０．２０ｎＭ  ［３５Ｓ］ＧＴＰ
γＳを、氷上で結合緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  
ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に順次添加することによって、ＯＲＬ−１膜溶液を調製する。
調製した膜溶液（１９０μｌ／ウェル）を、ＤＭＳＯ中で調製したアゴニスト／ノシセプ
チンの２０倍濃縮ストック溶液１０μｌを含有する９６浅型ウェルポリプロピレンプレー
トに移す。プレートを、振盪しながら室温で３０分間にわたってインキュベートする。９
６ウェル組織収集機（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して９６ウェルＵｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ
／Ｂフィルタープレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）での急速
濾過によって、反応を停止させ、続いて、氷冷結合緩衝液２００μｌ（１０ｍＭ  ＮａＨ
２ＰＯ４、１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）で３回濾過洗浄する。引き続いて、
フィルタープレートを５０℃で２〜３時間にわたって乾燥させる。シンチレーションカク
テル５０μｌ／ウェル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を添加し、
プレートを、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−ｃｏｕｎｔにおいて１分／ウェルでカウントする
。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ  ｖ．３．０以上のシグモイド用量反応曲線フィッティ
ング機能、または非直線シグモイド用量反応曲線−フィッテ
ィングのための社内機能を使用して、データを分析する。
【０２０４】
ＯＲＬ−１受容体機能性データ：
ＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０は、ＯＲＬ−１受容体において、その化合物での最大応
答の５０％をもたらす化合物の濃度である。ある種の実施形態では、高い結合親和性（す
なわち、低いＫｉ値）を有する本発明の化合物は、約１０，０００超のＯＲＬ−１  ＧＴ
Ｐ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有し得る（すなわち、治療濃度で刺激しない）。ある種の実施形
態では、本発明の化合物は、約２０，０００以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ
）を有し得る。一実施形態では、本発明の化合物は、約１０，０００以下；または約５０
００以下；または約１０００以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有し得る。
なお他の実施形態では、本発明の化合物は、約１００以下；または約１０以下；または約
１以下；または約０．１以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有し得る。
【０２０５】
ＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ％は、標準的なＯＲＬ−１アゴニストであるノシセプチ
ンによって誘発される効果と比較しての、化合物によって誘発される最大効果である。あ
る種の実施形態では、本発明の化合物は、１０％未満のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘを
有し得る（これは、本発明の目的では、ＯＲＬ−１受容体においてアンタゴニスト活性を
有すると解釈される）。ある種の本発明の化合物は、１％超；または５％超；または１０
％超のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有し得る。他の実施形態では、本発明の化
合物は、２０％超；または５０％超；または７５％超；または８８％超；または１００％
超のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘを有し得る。
【０２０６】
疼痛についてのｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ
試験動物：
各実験で、実験開始時に体重２００〜２６０ｇのラットを使用する。ラットを、グルー
プ飼育し、投与前の約１６時間にわたって食物を撤去する本発明の化合物の経口投与前を
除いて、食物及び水を常に自由に摂らせる。対照群は、本発明の化合物で治療されるラッ
トに対する比較としての役割を果たす。対照群には、本発明の化合物のための担体を投与
する。対照群に投与する担体の体積は、試験群に投与される担体及び本発明の化合物の体
積と同じである。
【０２０７】
急性疼痛：
急性疼痛を治療または予防するための本発明の化合物の作用を評価するために、ラット
テールフリックを使用することができる。ラットを手で穏やかに拘束し、テールフリック
ユニット（Ｍｏｄｅｌ  ７３６０、イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅから市販）を使用し
て、尾を、先端から５ｃｍの箇所で輻射熱の集束ビームに曝露する。テールフリック潜伏
時間は、熱刺激の開始から尾をフリックするまでの間隔と定義される。２０秒以内に応答
しなかった動物は、テールフリックユニットから取り出し、引き込み潜伏時間２０秒に割
り当てる。テールフリック潜在時間を、本発明の化合物の投与の直前（治療前）、ならび
に１、３、及び５時間後に測定する。データを、テールフリック潜在時間（秒）として表
し、最大可能効果（％ＭＰＥ）、すなわち、２０秒のパーセンテージを次のとおり計算す
る：
％ＭＰＥ＝［（投与後潜伏時間）−（投与前潜伏時間）］／（２０秒−投与前潜伏時間）
×１００
【０２０８】
ラットテールフリック試験は、Ｆ．Ｅ．Ｄ’Ａｍｏｕｒら、「Ａ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏ
ｒ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  Ｌｏｓｓ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  Ｓｅｎｓａｔｉｏｎ」、Ｊ．
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．７２：７４〜７９（１９４１）において記載さ
れている。
【０２０９】
急性疼痛を治療または予防するための本発明の化合物の作用を評価するために、ラット
のホットプレート試験も使用し得る。４８〜５２℃の温度で維持される加熱金属床を有す
る透明なプレキシグラスシリンダーからなるホットプレート装置（モデル７２８０、イタ
リアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅから市販）を使用して、ラットを試験する。ラットをホット
プレート装置上のシリンダーに置き、最大３０秒間にわたって、またはラットが侵害防御
行動を示した時点で（挙動エンドポイント）、ホットプレートから取り出し、応答潜伏時
間を記録する。ホットプレート潜伏時間は、本発明の化合物の投与の直前（事前治療）、
ならびにその１、３、及び５時間後に測定する。
【０２１０】
侵害防御行動エンドポイントは、以下のうちのいずれかとして定義される：１）足を引
っ込める、持続して持ち上げるか、または身震いしながら、若しくはなめながら、２）足
を交互に持ち上げる、３）試験デバイスから脱出する、または脱出しようと試みる、また
は４）声を出す。データを、応答潜伏時間（秒）として表し、テールフリック試験につい
て上記したとおり、最大可能な効果のパーセンテージを計算する。このホットプレート試
験は、Ｇ．  Ｗｏｏｌｆｅ及びＡ．Ｄ．  ＭａｃＤｏｎａｌｄ、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．８０：３００〜３０７（１９４４）において記載されている。
【０２１１】
炎症性疼痛：
炎症性疼痛を治療または予防するための本発明の化合物の作用を評価するために、炎症
性疼痛のフロイント完全アジュバント（「ＦＣＡ）」モデルを使用することができる。ラ
ット後足のＦＣＡ誘発性炎症は、持続的な炎症性の機械的痛覚過敏の発生に随伴するもの
で、これによって、臨床的に有用な鎮痛薬の抗痛覚過敏作用の信頼できる予測が得られる
（Ｌ．Ｂａｒｔｈｏら、「Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｐｓａｉｃｉｎ−ｓｅｎ
ｓｉｔｉｖｅ  Ｎｅｕｒｏｎｅｓ  ｉｎ  Ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ  ａｎｄ  Ｅｎｈａ
ｎｃｅｄ  Ｏｐｉｏｉｄ  Ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔ
ｉｏｎ」、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．３４２：６６６〜６７０（１９９０））。各動物の左後足に、５０μ
Ｌの５０％ＦＣＡの足底内注射液を投与する。
【０２１２】
ＦＣＡの注入前（基線）及び注射から２４時間後に、以下に記載のとおりＰＷＴを決定
することによって、有害な機械的刺激に対する応答について動物を評価する。次いで、ラ
ットに、１、３、若しくは１０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物；セレブレックス、インドメ
タシン、若しくはナプロキセンから選択される３０ｍｇ／ｋｇの対照薬物；または担体の
単回注射を投与する。有害な機械的刺激に対する応答を投与から１、３、５、及び２４時
間後に決定する。各動物での痛覚過敏の逆転パーセントは、以下のとおりに定義される。
％逆転＝［（投与後ＰＷＴ）−（投与前ＰＷＴ）］／［（基線ＰＷＴ）−（投与前ＰＷＴ
）］×１００
【０２１３】
神経障害性疼痛：
神経障害性疼痛を治療または予防するための本発明の化合物の作用を評価するために、
ＳｅｌｔｚｅｒモデルまたはＣｈｕｎｇモデルのいずれかを使用することができる。
【０２１４】
Ｓｅｌｔｚｅｒモデルでは、神経障害性疼痛の部分的な坐骨神経結紮モデルを使用して
、ラットにおいて神経障害性痛覚過敏を発生させる（Ｚ．Ｓｅｌｔｚｅｒら、「Ａ  Ｎｏ
ｖｅｌ  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  Ｐａｉｎ
Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  Ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｉｎ  Ｒａｔｓ  ｂｙ  Ｐａｒｔｉａｌ  Ｓ
ｃｉａｔｉｃ  Ｎｅｒｖｅ  Ｉｎｊｕｒｙ」、Ｐａｉｎ  ４３：２０５〜２１８（１９９
０年））。左坐骨神経の部分的結紮をイソフルラン／Ｏ２吸入麻酔下で行う。麻酔の誘導
後に、ラットの左大腿部を剃毛し、小さな切り込みを介して大腿部の上部に坐骨神経を露
出させ、後部二頭筋半腱様筋神経が、共通の坐骨神経から分岐する点からちょうど遠位の
転子付近の部位を取り囲む結合組織を慎重に除去する。７−０絹縫合糸を、湾曲した、逆
カッティングの３／８ミニニードルで神経に挿入し、背側から神経厚さの１／３から１／
２が結紮内に保持されるように強く結紮する。一重の筋肉縫合糸（４−０ナイロン（Ｖｉ
ｃｒｙｌ））及びヴェトボンド（ｖｅｔｂｏｎｄ）組織接着剤を用いて、創傷を閉じる。
手術後に、創傷部位に抗生物質の散剤を散布する。偽治療のラットには、坐骨神経を操作
しないこと以外は、同一の外科手術を施す。手術後に、動物を秤量し、麻酔から回復する
まで加温パッド上に置く。次いで、動物を挙動試験が開始するまでホームケージに戻す。
下記のとおり、手術前（基線）、次いで、薬物投与の直前、ならびに薬物投与の１、３、
及び５時間後のＰＷＴを決定することによって、動物を、有害な機械的刺激に対する応答
について評価する。神経障害性痛覚過敏の逆転パーセンテージは、以下のとおり定義され
る：
％逆転＝［（投与後ＰＷＴ）−（投与前ＰＷＴ）］／［（基線ＰＷＴ）−（投与前ＰＷＴ
）］×１００
【０２１５】
Ｃｈｕｎｇモデルでは、神経障害性疼痛の脊髄神経結紮モデルを使用して、ラットにお
ける機械的痛覚過敏、熱的痛覚過敏、及び触覚異痛症を発生させる。イソフルラン／Ｏ２
吸入麻酔下で手術を行う。麻酔誘導後に、３ｃｍ切開し、Ｌ４−Ｓ２のレベルで、棘突起
から左のパラ棘筋を分離する。１対の小さな骨鉗子を用いてＬ６横突起を慎重に取り除い
て、Ｌ４−Ｌ６脊髄神経を視覚的に確認する。左のＬ５（またはＬ５及びＬ６）脊髄神経
（複数可）を単離し、絹針できつく結紮する。完全に止血したことを確認し、非吸収性の
縫合糸、例えば、ナイロン縫合糸など、またはステンレススチールステープルを用いて創
傷を縫合する。偽治療のラットには、脊髄神経（複数可）を操作しないこと以外は、同一
の外科手術を施す。手術後に、動物を秤量し、生理食塩水または乳酸加リンゲル液の皮下
（ｓ．ｃ．）注射を投与し、創傷部位に抗生物質の散剤を散布し、麻酔から回復するまで
加温パッド上に保持する。次いで、動物を挙動試験が開始するまでホームケージに戻す。
下記のとおり、手術前（基線）、次いで、本発明の化合物の投与直前、ならびに本発明の
化合物の投与から１、３、及び５時間後のＰＷＴを決定することによって、動物を、有害
な機械的刺激に対する応答について評価する。
【０２１６】
下記のとおり、動物を、有害な熱的刺激または触覚異痛症に対する応答について評価す
ることもできる。神経障害性疼痛のためのＣｈｕｎｇモデルは、Ｓ．Ｈ．Ｋｉｍ、「Ａｎ
Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｎｅｕｒｏ
ｐａｔｈｙ  Ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  Ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  Ｓｐｉｎａｌ  Ｎｅｒｖｅ
Ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｒａｔ」、Ｐａｉｎ  ５０（３）：３５５〜３６３
（１９９２年）において記載されている。
【０２１７】
機械的痛覚過敏の評価としての機械的刺激に対する応答：
足圧力アッセイを使用して、機械的痛覚過敏を評価することができる。このアッセイで
は、Ｃ．Ｓｔｅｉｎ、「Ｕｎｉｌａｔｅｒａｌ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈ
ｅ  Ｈｉｎｄｐａｗ  ｉｎ  Ｒａｔｓ  ａｓ  ａ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｐｒｏｌｏｎｇｅ
ｄ  Ｎｏｘｉｏｕｓ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ：Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｂｅｈ
ａｖｉｏｒ  ａｎｄ  Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄｓ」、Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ３１：４５１〜４５５（１９８８
年）において記載されているとおり、無痛覚計（モデル７２００、イタリアのＵｇｏ  Ｂ
ａｓｉｌｅから市販）を使用して、有害な機械的刺激に対する後足引き込み閾値（ＰＷＴ
）を決定する。ラットを穏やかに拘束し、その後足を小さな円形プラットホーム上に置き
、後足の背面に、漸増する点状圧力を加える。後足に加える最大重量を２５０ｇに設定し
、エンドポイントを、足の完全な引き込みとした。ＰＷＴを、各時間点で、各ラットにつ
いて一回決定し、罹患した（同側、つまり損傷と同じ側）後足のみを試験するか、または
同側及び反対側（非損傷の、つまり傷の反対側）の両方の後足を試験する。
【０２１８】
熱的痛覚過敏の評価としての熱的刺激に対する応答：
足底試験を使用して、熱的痛覚過敏を評価することができる。この試験では、Ｋ．Ｈａ
ｒｇｒｅａｖｅｓら、「Ａ  Ｎｅｗ  ａｎｄ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏ
ｒ  Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ  Ｔｈｅｒｍａｌ  Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｕｔａｎ
ｅｏｕｓ  Ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ」、Ｐａｉｎ  ３２（１）：７７〜８８（１９８８
年）において記載の技術に従って、足底試験装置（イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅから
市販）を用いて、後脚の足底表面に加えられる有害な熱的刺激に対する後足引き込み潜伏
時間を決定する。最大曝露時間を３２秒に設定して、組織の損傷を回避し、あらゆる意図
された、熱源からの足の引き込みをエンドポイントとする。各時点で、潜伏時間を３回決
定し、平均する。罹患した（同側の）足のみを試験するか、または同側及び反対側（非損
傷の）の両方の足を試験する。
【０２１９】
触覚異痛症の評価：
触覚異痛症を評価するために、ワイヤーメッシュフロアを備えた透明なプレキシグラス
隔室にラットを配置し、少なくとも１５分間にわたって慣らした。慣らした後に、各ラッ
トの罹患した（同側の）足の足底表面に向けて、一連のｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメン
トを差し入れる。一連のｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントは、直径が漸増する６本のモ
ノフィラメントからなり、一番小さい直径の繊維を最初に差し入れる。各フィラメントで
５回の試験を行うが、各試験は、約２分間離す。各差し入れを、４〜８秒間にわたって、
または侵害受容による引き込み挙動が観察されるまで続ける。尻込みする、足を引っ込め
る、または足をなめることは、侵害受容による挙動応答と判断する。
【０２２０】
呼吸抑制の評価：
呼吸抑制を評価するために、大腿動脈カニューレを移植することによってラットを準備
することができ、そのカニューレを介して血液試料を採取する。薬物投与前、次いで治療
から１、３、５、及び２４時間後に、血液試料を採取する。動脈血液ガス分析装置（例え
ば、Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ／Ｂｌｏｏｄ  Ｇａｓ試験カートリッジ付きのＩＤＥＸＸ  
ＶｅｔＳｔａｔ）を使用して、血液試料を処理する。同等のデバイスは、血液ガス分析の
標準的装置（例えば、Ｄ．Ｔｏｒｂａｔｉら、２０００  Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｒｅ
Ｍｅｄ．（２６）５８５〜５９１）である。
【０２２１】
胃の運動性の評価：
動物を、１０ｍＬ／ｋｇの体積のビヒクル、対照化合物、または試験物で、強制経口投
与によって治療する。投与から１時間後に、すべての動物を、１０ｍＬ／ｋｇの体積の炭
粉末の溶液（水中の１％カルボキシメチルセルロース溶液中の５％非活性炭粉末）で治療
する。投与から２時間後（炭粉末の摂取から１時間後）に、二酸化炭素吸入または過量の
イソフルランによって動物を屠殺し、炭粉末の通過を確認した。胃及び小腸を慎重に取り
除き、それぞれを、生理食塩水を浸漬させた吸収剤表面上に置く。幽門と炭粉末が最も遠
くに進行した位置との間の距離を測定し、幽門と回盲接合点との間の距離と比較する。炭
粉末の通過を、移動した小腸の長さのパーセンテージとして表す。
【０２２２】
医薬組成物
その活性によって、本発明の化合物は、ヒト用医薬品及び獣医薬品において好都合に有
用である。上記のとおり、本発明の化合物は、それを必要とする患者において、ある状態
を治療または予防するために有用である。本発明の化合物は、オピオイド受容体のモジュ
レーションを必要とする任意の患者に投与することができる。「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）
」という用語は、本明細書において使用する場合、本発明の化合物の有益効果を経験し得
る任意の動物を指す。主要なそのような動物は、哺乳動物、例えば、ヒト及びコンパニオ
ン動物であるが、本発明は、そのように限定されることを意図していない。
【０２２３】
患者に投与する場合、本発明の化合物は、薬学的に許容される担体または添加剤を含む
組成物の構成要素として投与することができる。本発明の化合物は、医師によって決定さ
れるとおりに、任意の適切な経路によって投与することができる。投与の方法には、皮内
、筋肉内、腹腔内、非経口、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、頬側、脳内、
膣内、経皮、経粘膜、直腸、吸入による投与、または局所（特に、耳、鼻、眼、または皮
膚）投与が含まれ得る。送達は、局所または全身のいずれかであってよい。ある種の実施
形態では、投与によって、本発明の化合物は血流へと放出されることになる。
【０２２４】
本発明の医薬組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、ペレット剤、散剤、多重顆
粒剤、カプセル剤、液体を含有するカプセル剤、粉末を含有するカプセル剤、多重顆粒剤
を含有するカプセル剤、ロゼンジ剤、徐放性製剤、坐剤、経皮貼付剤、経粘膜フィルム剤
、舌下錠剤若しくはタブ、エアロゾル剤、噴霧剤の形態、または使用に適した任意の他の
形態を取ることができる。一実施形態では、組成物は、錠剤の形態である。別の実施形態
では、組成物は、カプセル剤の形態である（例えば、米国特許第５，６９８，１５５号を
参照されたい）。適切な医薬品添加剤の他の例は、参照によって本明細書に組み込まれる
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１４４７
〜１６７６（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、第１９版、１９９５）において記
載されている。
【０２２５】
本発明の医薬組成物は好ましくは、患者に適切に投与するための形態を提供するように
、適切な量の薬学的に許容される添加剤を含む。そのような医薬品添加剤は、希釈剤、懸
濁化剤、溶解補助剤、結合剤、崩壊剤、防腐剤、着色剤、滑沢剤などであってよい。医薬
品添加剤は、水または油などの液体であってよく、これには、石油、動物、植物、若しく
は合成由来のもの、例えば、ラッカセイ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などが含まれる。医
薬品添加剤は、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラ
チン、コロイドシリカ、ウレアなどであってよい。加えて、補助剤、安定化剤、増粘剤、
滑沢剤、及び着色剤を使用することができる。一実施形態では、患者に投与する場合、薬
学的に許容される添加剤は、無菌である。本発明の化合物が静脈内に投与される場合、水
は、特に有用な添加剤である。生理食塩水溶液ならびにデキストロース及びグリセロール
水溶液も、液体の添加剤として、特に注射用液剤に使用することができる。
【０２２６】
適切な医薬品添加剤にはまた、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラ
チン、麦芽、コメ、コムギ、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステ
アリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレ
ングリコール、水、エタノールなども含まれる。本発明の組成物は、所望の場合には、微
量な量の湿潤剤または乳化剤、またはｐＨ緩衝剤も含有することができる。経口剤形を製
剤化するために使用することができる薬学的に許容される担体及び添加剤の具体的な例は
、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、Ａ
ｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９８６年
）において記載されている。
【０２２７】
ある種の実施形態では、本発明の化合物を、経口投与のために製剤化する。経口送達さ
れる本発明の化合物は、例えば、錠剤、カプセル剤、ジェルキャップ剤、カプレット剤、
ロゼンジ剤、水性若しくは油性液剤、懸濁剤、顆粒剤、散剤、乳剤、シロップ剤、または
エリキシル剤の形態であってよい。本発明の化合物を経口の錠剤に取り込む場合、そのよ
うな錠剤を、圧縮、錠剤摩砕、腸溶性コーティング、糖コーティング、薄膜コーティング
、多重圧縮、または多層化することができる。
【０２２８】
経口投与される本発明の化合物は、安定していて医薬として味のよい剤形を提供するよ
うに、１種または複数種の追加の薬剤、例えば、甘味剤、例えばフルクトース、アスパル
テーム、またはサッカリンなど；香味剤、例えば、ペパーミント、冬緑油、またはサクラ
ンボ；着色剤及び保存料、ならびに安定剤などを含有してよい。固体経口剤形を作製する
ための技術及び組成物は、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．から出版されているＰ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｌｉｅｂｅ
ｒｍａｎ、Ｌａｃｈｍａｎ及びＳｃｈｗａｒｔｚ編、第２版）において記載されている。
錠剤（圧縮及び成型されたもの）、カプセル剤（硬質ゼラチン及び軟質ゼラチン）、及び
丸剤を作製するための技術及び組成物はまた、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １５５３〜１５９３（Ａｒｔｈｕｒ  Ｏｓｏｌ編、
第１６版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ  １９８０年）におい
ても記載されている。液体経口剤形には、水性及び非水性の液剤、乳剤、懸濁剤、及び液
剤、ならびに／または非発泡性顆粒剤から再構成される懸濁剤が含まれ、これらは場合に
よって１種または複数種の適切な溶媒、防腐剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味剤、着色
剤、香味剤などを含有する。液体経口剤形を作製するための技術及び組成物は、Ｍａｒｃ
ｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．から出版されているＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏ
ｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、Ｒ
ｉｅｇｅｒ及びＢａｎｋｅｒ編）において記載されている。
【０２２９】
本発明の化合物が、注射（例えば、連続注入または大量注射）による非経口投与用に製
剤化される場合、その製剤は、油性または水性の媒体中の懸濁剤、液剤、または乳剤の形
態であってよく、そのような製剤は、薬学的に必要な添加剤、例えば１種または複数種の
安定化剤、懸濁化剤、分散剤などをさらに含むことができる。本発明の化合物が、非経口
注射される場合、これは、例えば、等張性滅菌液剤の形態であってよい。
【０２３０】
本発明の化合物はまた、注射用製剤として再構成するための散剤の形態であってもよい
。
【０２３１】
ある種の実施形態では、本発明の化合物は、静脈内投与のための医薬組成物に製剤化さ
れる。典型的には、そのような組成物は、滅菌等張性水性緩衝液を含む。必要な場合、こ
の組成物は、可溶化剤も含むことができる。静脈内投与用の本発明の化合物は、注射部位
の疼痛を和らげるために、ベンゾカインまたはプリロカインなどの局所麻酔薬を場合によ
って含み得る。一般的に、それらの成分は、例えば、活性薬剤の量を示したアンプルまた
はサシェなどの気密密閉した容器内の凍結乾燥させた乾燥粉末または水を含まない濃縮物
として、単位剤形内に別々または一緒に混合して供給される。本発明の化合物を注入で投
与する場合、これは、例えば、無菌の医薬品グレードの水または生理食塩水を含有する注
入ボトルを用いて投薬することができる。本発明の化合物を注射によって投与する場合、
投与前に成分を混合することができるように、注射用滅菌水または生理食塩水のアンプル
を提供することができる。
【０２３２】
本発明の化合物が吸入によって投与される場合、これは、無水エアロゾル剤、または水
性若しくは部分的に水性の液剤に製剤化することができる。
【０２３３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、ベシクル、特にリポソーム内で送達することが
できる（Ｌａｎｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４９：１５２７〜１５３３（１９９０年）、
及びＴｒｅａｔら、Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｉｎｆ
ｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ、３１７〜３２７及び３５３〜
３６５（１９８９年）を参照されたい）。
【０２３４】
ある種の実施形態では、本発明の化合物を局所投与する。これは、例えば、手術中の局
所注入によって、局所への塗布によって（例えば、手術後の創傷包帯と関連させて）、注
射によって、カテーテルを用いて、坐剤または浣腸を用いて、またはインプラントを用い
て達成することができ、上記インプラントは、膜、例えばシアラスティック膜、または繊
維を含む、多孔性、非多孔性、またはゼラチン状物質からなるものである。
【０２３５】
ある種の実施形態では、本発明の化合物は、即放性の形態で送達することができる。他
の実施形態では、本発明の化合物は、制御放出性のシステムまたは持続放出性のシステム
で送達することができる。制御放出性または持続放出性の医薬組成物は、これらの非制御
または非持続放出性の対応物によって達成される結果を上回る薬物治療の改善という共通
の目的を有することができる。一実施形態では、制御放出性または持続放出性の組成物は
、最短の時間で、状態（またはその症状）を治療または予防するための本発明の化合物の
最小量を含む。制御放出性または持続放出性の組成物の利点には、薬物活性の延長、投薬
頻度の低減、及び服薬遵守の向上が含まれる。加えて、制御放出性または持続放出性の組
成物は、作用の開始時間または他の特徴、例えば、本発明の化合物の血中濃度に有利な影
響を及ぼすことができ、したがって、有害な副作用の発生を低下させることができる。
【０２３６】
制御放出性または持続放出性の組成物は、所望の治療効果または予防効果を即座に生じ
る本発明の化合物の量を最初に直ちに放出し、治療効果または予防効果のレベルを長時間
にわたって維持する本発明の化合物の他の量を徐々に、かつ継続的に放出することができ
る。体内で本発明の化合物の一定の濃度を維持するように、本発明の化合物を、代謝され
、体から排泄される本発明の化合物の量に取って代わるような速度で、剤形から放出する
ことができる。有効成分の制御または持続放出は、これらだけに限定されないが、ｐＨ変
化、温度変化、酵素の濃度若しくは利用可能性、水の濃度若しくは利用可能性、または他
の生理的状態若しくは化合物などを含めた様々な状態によって刺激され得る。
【０２３７】
本発明による使用のための制御放出または持続放出手段は、当技術分野で公知のものか
ら選択してよい。例には、これらだけに限定されないが、それぞれ参照によって本明細書
に組み込まれる米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号；同第３，
５３６，８０９号；同第３，５９８，１２３号；同第４，００８，７１９号；同第５，６
７４，５３３号；同第５，０５９，５９５号；同第５，５９１，７６７号；同第５，１２
０，５４８号；同第５，０７３，５４３号；同第５，６３９，４７６号；同第５，３５４
，５５６号；及び同第５，７３３，５６６号において記載されているものが含まれる。所
望の放出プロファイルを得るために、様々な割合で、例えば、ヒドロプロピルメチルセル
ロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、浸透性膜、浸透圧系、多層コーティング、微
小粒子、多重顆粒剤、リポソーム、マイクロスフェア、またはこれらの組合せを使用する
と、そのような剤形を使用して、１種または複数種の有効成分の制御放出または持続放出
を得ることができる。当技術分野で公知の適切な制御放出性または持続放出性の製剤は、
本明細書に記載のものを含めて、本開示を考慮すれば、本発明の活性成分と共に使用する
ために容易に選択することができる。Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ
Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、Ｖｏｌ．２、Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ａ
ｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ、Ｒ．Ｓ．Ｌａｎｇｅｒ及びＤ．Ｌ．Ｗｉｓｅ編、ＣＲＣ  
Ｐｒｅｓｓ（１９８４年）のＧｏｏｄｓｏｎ、「Ｄｅｎｔａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ
ｓ」（ｐｐ．１１５〜１３８）も参照されたい。Ｌａｎｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９
：１５２７〜１５３３（１９９０年）による概説で考察されている他の制御放出性または
持続放出性のシステムを、本発明による使用のために選択することができる。
【０２３８】
一実施形態では、ポンプを使用することができる（Ｌａｎｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２
４９：１５２７〜１５３３（１９９０年）、Ｓｅｆｔｏｎ、ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．
Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１（１９８７年）、Ｂｕｃｈｗａｌｄら、Ｓｕｒｇｅ
ｒｙ  ８８：５０７（１９８０年）、及びＳａｕｄｅｋら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．
３２１：５７４（１９８９年））。別の実施形態では、ポリマー物質を使用することがで
きる（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅ
ｌｅａｓｅ（Ｌａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｗｉｓｅ編、１９７４年）、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ
Ｄｒｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ、Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇ
ｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ（Ｓｍｏｌｅｎ及びＢａｌｌ編、１９８４年）、Ｒ
ａｎｇｅｒ及びＰｅｐｐａｓ、Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏ
ｌ．Ｃｈｅｍ．２３：６１（１９８３年）、Ｌｅｖｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２８：１９
０（１９８５年）、Ｄｕｒｉｎｇら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５：３５１（１９８９年
）、及びＨｏｗａｒｄら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５（１９８９年）を参照
されたい）。また別の実施形態では、制御放出性または持続放出性のシステムは、本発明
の化合物のターゲット、例えば、脊柱、脳、または消化管の近くに配置することもでき、
したがって全身投与量のほんの一部しか必要としない。
【０２３９】
錠剤または丸剤の形態の場合、本発明の医薬組成物を、胃腸管での分解及び吸収を遅ら
せるようにコーティングすることによって、長期間にわたる持続作用を提供することがで
きる。浸透圧活性駆動化合物（ｏｓｍｏｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ｄｒｉｖｉｎｇ
ｃｏｍｐｏｕｎｄ）を取り囲む選択的透過膜もまた、経口投与される組成物に適してい
る。これらの最近のプラットフォームでは、カプセル剤を取り囲む環境からの流体が、こ
の駆動化合物によって吸収され、その化合物が膨潤して、開口部から薬剤または薬剤組成
物を押し出す。これらの送達プラットフォームは、即放性製剤のスパイク型プロファイル
に対して、基本的に０次の送達プロファイルを提供することができる。時間遅延物質、例
えば、モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなども使用するこ
とができる。経口用の組成物は、標準的添加剤、例えば、マンニトール、ラクトース、デ
ンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、及び炭酸マグ
ネシウムなどを含むことができる。一実施形態では、それらの添加剤は、医薬グレードで
ある。
【０２４０】
本発明の医薬組成物には、経口投与に適した単一単位剤形、例えば、これらだけに限定
されないが、制御放出または持続放出に適合させた錠剤、カプセル剤、ジェルキャップ剤
、及びカプレット剤などが含まれる。
【０２４１】
状態の治療または予防に有効な本発明の化合物の量は、標準的な臨床技術によって決定
することができる。加えて、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及び／またはｉｎ  ｖｉｖｏのアッセイを
場合によって使用すると、最適な投与量範囲の特定に役立てることができる。使用する正
確な投与量はまた、例えば、投与経路及び治療する状態の程度に左右され、医師の判断及
び／または各患者の状況に従って決定することができる。典型的な因子、例えば、中でも
、治療を受ける患者の体重、年齢、性別、及び健康状態（例えば、肝臓及び腎機能）、治
療すべき疾患、症状の重症度、投薬間隔の頻度、任意の有害な副作用の存在、ならびに使
用している特定の化合物に応じて、投与は変わり得る。
【０２４２】
適切な有効投薬量は、１日当たり約０．０１ｍｇ／患者体重〜約３０００ｍｇ／患者体
重の範囲であり得るが、これらは典型的には、１日当たり約０．０１ｍｇ／患者体重ｋｇ
〜約２５００ｍｇ／患者体重、または１日当たり約０．０１ｍｇ／患者体重ｋｇ〜約１０
００ｍｇ／患者体重である。一実施形態では、有効投薬量は、１日当たり約１００ｍｇ／
患者体重ｋｇ以下である。別の実施形態では、有効な投薬量は、１日当たり本発明の化合
物約０．０１ｍｇ／患者体重ｋｇ〜約１００ｍｇ／患者体重ｋｇ、別の実施形態では、１
日当たり約０．０２ｍｇ／患者体重ｋｇ〜約５０ｍｇ／患者体重ｋｇ、別の実施形態では
、１日当たり約０．０２５ｍｇ／患者体重ｋｇ〜約２０ｍｇ／患者体重ｋｇの範囲である
。投与は、単回用量または分割用量としてであってよい。一実施形態では、状態が寛解す
るまで、約２４時間おきに有効投薬量を投与する。別の実施形態では、状態が寛解まで、
約１２時間おきに有効投薬量を投与する。別の実施形態では、状態が寛解するまで、約８
時間おきに有効投薬量を投与する。別の実施形態では、状態が寛解するまで、約６時間お
きに有効投薬量を投与する。別の実施形態では、状態が寛解するまで、約４時間おきに有
効投薬量を投与する。本明細書中に記載されている有効投薬量は、投与される総量を指し
、すなわち、２種以上の本発明の化合物を投与する場合、有効投薬量は、投与される総量
に相当する。
【０２４３】
μ−オピオイド受容体を発現し得る細胞を、本発明の化合物とｉｎ  ｖｉｔｒｏで接触
させる場合、細胞内のμ−オピオイド受容体機能を阻害または活性化するために有効な量
は典型的には、薬学的に許容される担体または添加剤中の本発明の化合物の液剤または懸
濁剤約１０−１２モル／Ｌ〜約１０−４モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌ〜約１０
−５モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌ〜約１０−６モル／Ｌ、または約１０−１２
モル／Ｌ〜約１０−９モル／Ｌの範囲であり得る。一実施形態では、本発明の化合物を含
む液剤または懸濁剤の体積は、約０．０１μＬ〜約１ｍＬであり得る。別の実施形態では
、液剤または懸濁剤の体積は、約２００μＬであり得る。
【０２４４】
δ−オピオイド受容体を発現し得る細胞を、本発明の化合物とｉｎ  ｖｉｔｒｏで接触
させる場合、細胞内のδ−オピオイド受容体機能を阻害または活性化するために有効な量
は典型的には、薬学的に許容される担体または添加剤中の本発明の化合物の液剤または懸
濁剤約１０−１２モル／Ｌ〜約１０−４モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌ〜約１０
−５モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌ〜約１０−６モル／Ｌ、または約１０−１２
モル／Ｌ〜約１０−９モル／Ｌの範囲であり得る。一実施形態では、本発明の化合物を含
む液剤または懸濁剤の体積は、約０．０１μＬ〜約１ｍＬであり得る。別の実施形態では
、液剤または懸濁剤の体積は、約２００μＬであり得る。
【０２４５】
κ−オピオイド受容体を発現し得る細胞を、本発明の化合物とｉｎ  ｖｉｔｒｏで接触
させる場合、細胞内のκ−オピオイド受容体機能を阻害または活性化するために有効な量
は典型的には、薬学的に許容される担体または添加剤中の本発明の化合物の液剤または懸
濁剤約１０−１２モル／Ｌ〜約１０−４モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌ〜約１０
−５モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌ〜約１０−６モル／Ｌ、または約１０−１２
モル／Ｌ〜約１０−９モル／Ｌの範囲であり得る。一実施形態では、本発明の化合物を含
む液剤または懸濁剤の体積は、約０．０ｌμＬ〜約１ｍＬであり得る。別の実施形態では
、液剤または懸濁剤の体積は、約２００μＬであり得る。
【０２４６】
ＯＲＬ−１受容体を発現し得る細胞を、本発明の化合物とｉｎ  ｖｉｔｒｏで接触させ
る場合、細胞内のＯＲＬ−１受容体機能を阻害または活性化するために有効な量は典型的
には、薬学的に許容される担体または添加剤中の本発明の化合物の液剤または懸濁剤約１
０−１２モル／Ｌ〜約１０−４モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌ〜約１０−５モル
／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌ〜約１０−６モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌ
〜約１０−９モル／Ｌの範囲であり得る。一実施形態では、本発明の化合物を含む液剤ま
たは懸濁剤の体積は、約０．０１μＬ〜約１ｍＬであり得る。別の実施形態では、液剤ま
たは懸濁剤の体積は、約２００μＬであり得る。
【０２４７】
本発明の化合物は、ヒトで使用する前に、所望の治療活性または予防活性について、ｉ
ｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏでアッセイすることができる。動物モデル系を使用
して、安全性及び有効性を実証することができる。ある種の本発明の化合物は、炎症性疼
痛の治療について約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの範囲のＥＤ５０を有すると予
測される。ある種の本発明の化合物は、呼吸抑制を誘発しない用量で、相当な無痛及び／
または抗痛覚過敏を生じると予測される。対照的に、モルヒネなどの従来のオピオイドの
有効量を与えたラットからの血液試料では、酸素張力、酸素飽和、及びｐＨが著しく低下
する一方で、二酸化炭素が著しく増加する。
【０２４８】
本発明によれば、それを必要とする患者において状態を治療または予防するための方法
は、本発明の化合物（すなわち、第１の治療薬）に加えて、第２の治療薬の有効量を患者
に同時投与することをさらに含む。第２の治療薬の有効量は、既知であるか、または本開
示及び公開されている臨床研究を考慮して開業医によって決定され得る。本発明の一実施
形態では、状態（例えば、疼痛）の治療のために第２の治療薬が患者に投与される場合、
本発明の化合物（すなわち、第１治療薬）の最小有効量は、第２の治療薬が投与されない
状況での最小有効量よりも少ないことになる。この実施形態では、本発明の化合物及び第
２の治療薬は、相加的または相乗的に作用して、状態を治療または予防することができる
。
【０２４９】
別法では、第２の治療薬を使用して、第１の治療薬がそのために投与されている状態と
は異なる障害を治療または予防することができ、その障害は、本明細書において上記で定
義した状態であってもなくてもよい。一実施形態では、本発明の化合物を、本発明の化合
物の有効量と、第２の治療薬の有効量とを含む単一組成物として、第２の治療薬と共に同
時に投与する。
【０２５０】
別法では、本発明の化合物の有効量を含む組成物及び第２の治療薬の有効量を含む第２
の組成物を同時に投与する。別の実施形態では、本発明の化合物の有効量を、第２の治療
薬の有効量の投与の前または後に投与する。この実施形態では、第２の治療薬がその治療
効果を発揮している間に、本発明の化合物を投与するか、または本発明の化合物が、状態
を治療または予防するためにその治療効果を発揮している間に、第２の治療薬を投与する
。
【０２５１】
第２の治療薬は、これらだけに限定されないが、オピオイドアゴニスト、非オピオイド
鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗片頭痛薬、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害薬、５−リポキシゲナ
ーゼ阻害薬、抗催吐薬、β−アドレナリン遮断薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、Ｃａ２＋チャネ
ル遮断薬、抗癌薬、ＵＩを治療若しくは予防するための薬剤、不安を治療若しくは予防す
るための薬剤、記憶障害を治療若しくは予防するための薬剤、肥満を治療若しくは予防す
るための薬剤、便秘を治療若しくは予防するための薬剤、咳を治療若しくは予防するため
の薬剤、下痢を治療若しくは予防するための薬剤、高血圧を治療若しくは予防するための
薬剤、てんかんを治療若しくは予防するための薬剤、食欲不振症／悪液質を治療若しくは
予防するための薬剤、薬物乱用を治療若しくは予防するための薬剤、潰瘍を治療若しくは
予防するための薬剤、ＩＢＤを治療若しくは予防するための薬剤、ＩＢＳを治療若しくは
予防するための薬剤、耽溺障害を治療若しくは予防するための薬剤、パーキンソン病及び
パーキンソン症候群を治療若しくは予防するための薬剤、卒中を治療若しくは予防するた
めの薬剤、発作を治療若しくは予防するための薬剤、掻痒状態を治療若しくは予防するた
めの薬剤、精神病を治療若しくは予防するための薬剤、ハンチントン舞踏病を治療若しく
は予防するための薬剤、ＡＬＳを治療若しくは予防するための薬剤、認知障害を治療若し
くは予防するための薬剤、片頭痛を治療若しくは予防するための薬剤、嘔吐を治療、予防
若しくは阻害するための薬剤、運動障害を治療若しくは予防するための薬剤、うつ病を治
療若しくは予防するための薬剤、またはこれらの任意の混合物であってよい。
【０２５２】
本発明の化合物を薬学的に許容される担体または添加剤と混合することを含む方法によ
って、本発明の組成物を調製する。化合物（または誘導体）及び薬学的に許容される担体
または添加剤を混合するために公知の方法を使用して、混合を達成することができる。一
実施形態では、本発明の化合物は、組成物中に有効量で存在する。
【０２５３】
本発明はまた、有効量の本発明の化合物及び治療用途のための指示書を備えた滅菌容器
を含むキットに関する。
【０２５４】
以下の例は、例示であり、本発明の化合物、組成物、及び方法を制限するものではない
。臨床治療において通常遭遇し、本開示を考慮すれば当業者には明白である様々な条件及
びパラメータの適切な修正及び適応は、本発明の意図及び範囲内である。
【実施例】
【０２５５】
実施例１
メチル（６Ｒ，６ａＳ，１２ａＲ）−６ａ−ヒドロキシ−２−メトキシ−１５−メチル
−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−
（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボキシラート（２）
【化２５】
2019031519.tif 000026
出発化合物１は、例えば、Ｈｕｐｐ  Ｃ．Ｄ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ
ｅｒｓ  ５１：２３５９〜２３６１（２０１０）において記載されているとおりに調製す
ることができる。
【０２５６】
Ｅｔ２Ｏ（１４０ｍＬ）中の化合物１（１０．０１ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に
、ギ酸メチル（４．８ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）及びＮａＯＥｔ（７．９３ｇ、１１７ｍｍｏ
ｌ）を添加した。反応混合物を終夜撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液２５ｍＬで希釈
した。得られた固体を単離し、ブライン５０ｍＬ及び水５０ｍＬで希釈し、次いで、３：
１のＣＨＣｌ３／ＥｔＯＨ１００ｍＬで抽出した（６×）。次いで、水性部分を固体Ｎａ
Ｃｌで飽和させ、３：１のＣＨＣｌ３／ＥｔＯＨ１００ｍＬで抽出した（３×）。合わせ
た有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、粗製のエノール
ケトン中間体化合物１ａを得た。
【０２５７】
粗製の化合物１ａに、ＭｅＣＮ（１７０ｍＬ）、シアノ酢酸メチル（４．４ｍＬ、５０
ｍｍｏｌ）、及びピペリジン（３．３ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、
密封容器中、８０℃で終夜加熱した。反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ２、ＤＣＭ中の０〜１８％（ＭｅＯＨ中の１０％ＮＨ４ＯＨ））によって精製した。生
成物画分を合わせ、真空中で蒸発させて、固体を得た。この固体をＭｅＯＨ２５ｍＬで摩
砕し、濾過し、ＭｅＯＨ１０ｍＬで１回すすいだ。得られた物質を減圧下で乾燥させて、
化合物２を黄色の粉末（４．１４１ｇ）として得た。収率３０％。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝
４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４１０）。
【０２５８】
実施例２
１５−（ｔｅｒｔ−ブチル）９−メチル（６Ｒ，６ａＳ，１２ａＲ）−６ａ−ヒドロキ
シ−２−メトキシ−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５
Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９，１５−ジカル
ボキシラート（３）
【化２６】
2019031519.tif 000027
実施例１において記載した手順に従って、ただし（４ｂＲ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−メ
チル−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９
，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン（化合物１）ではなく、
ｔｅｒｔ−ブチル（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ）−３−メトキシ−６−オキソ−６，７，８，
８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−
１１−カルボキシラートから、化合物３を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ
），  ６．９９  （ｄ，  Ｊ＝８．４２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  Ｊ＝２
．３７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｄｄ，  Ｊ＝２．５３，  ８．４２  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ４．５７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．７５−３．９６  （ｍ，  ４Ｈ
），  ３．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３２−３．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１４
−３．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９６  （ｄ，  Ｊ＝１８．６０  Ｈｚ，  １Ｈ），
２．６７−２．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５１−２．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２
．１７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １．５０  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２４−１．４
１  （ｍ，  １Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４９８［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４９７）。
【０２５９】
実施例３
メチル（６Ｒ，６ａＳ，１２ａＲ）−６ａ−ヒドロキシ−２−メトキシ−１０−オキソ
−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタ
ノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボキシラート（４）
【化２７】
2019031519.tif 000028
ＤＣＭ（０．２４ｍｌ）に溶かした化合物３（０．０３０ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を
含有する密封管内に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（０．０５ｍｌ、０．２０ｍｍｏｌ）
を添加した。混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。混合を停止し、反応物を層に
分離した。淡黄色の不溶性残渣を残して、透明なＤＣＭ層を取り出した。この物質を冷Ｄ
ＣＭで摩砕し、減圧下で乾燥させて、化合物４のＨＣｌ塩を薄黄色の固体（１６．５ｍｇ
）として得た。収率６７％。
１Ｈ  ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ）
，  ７．１９  （ｄ，  Ｊ＝８．２５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０−６．９０  （ｍ，
２Ｈ），  ３．７８−３．８６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３
．６０  （ｄｄ，  Ｊ＝７．１２，  １９．５０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３５−３．４
０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２２  （ｄ，  Ｊ＝１９．４８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１
０−３．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８７  （ｄｔ，  Ｊ＝３．６３，  １３．４２  
Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７０−２．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５９−２．６８  （ｍ
，  １Ｈ），  ２．５０  （ｄｔ，  Ｊ＝５．０６，  １３．７３  Ｈｚ，  １Ｈ），  
１．５５  （ｄｄ，  Ｊ＝２．５０，  １３．７３  Ｈｚ，  １Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３９７［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３９６）。
【０２６０】
実施例４
（６Ｒ，６ａＳ，１２ａＲ）−６ａ−ヒドロキシ−２−メトキシ−１０−オキソ−６，
６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナ
フト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボキサミド（５）
（６Ｒ，６ａＳ，１２ａＲ）−６ａ−ヒドロキシ−２−メトキシ−１０−オキソ−６，６
ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフ
ト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボキサミド（６）
【化２８】
2019031519.tif 000029
（ａ）ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３（１．１７ｍｌ、８．１６ｍｍｏｌ）に溶かした化合
物３（０．１００ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を密封管内で２日間にわたって撹拌した。反
応混合物を濃縮乾固して、粗製の化合物５の定量的収率を得た。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４
８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４８１．５）。
【０２６１】
（ｂ）０℃で、ＤＣＭ（０．４ｍｌ）中の粗製の化合物５（０．１００ｇ、０．２０８
ｍｍｏｌ）の溶液を含有する圧力管に、ＤＣＭ中の１Ｍ三臭化ホウ素溶液（１．２５ｍｌ
、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を外し、混合物を室温で３５分間にわたって撹拌
した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。水層を取り出し、真空中で蒸発させ
、１：１のＭｅＯＨ：ＤＣＭ３０ｍｌに再び溶かし、シリカゲルに吸着させた。吸着した
物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０〜３５％（ＭｅＯＨ中の
１５％  Ａｑ  ＮＨ４ＯＨ））によって精製して、標題化合物６を淡黄色の固体（０．０
２０ｇ）として得た。収率５４％。
１Ｈ  ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ９．１０  （ｂｒ．
ｓ．，  １Ｈ），  ９．０５  （ｄ，  Ｊ＝４．６２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０−
７．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ＝４．５１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６
．８４−６．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４６−６．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８
４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．０９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．２２−
３．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ２．９９−３．１０  （ｍ
，  １Ｈ），  ２．７８−２．９９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５２−２．６０  （ｍ，  
１Ｈ），  ２．２５−２．４８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９８  （ｄｔ，  Ｊ＝５．０３
，  １２．５６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．９８  （ｄ，  Ｊ＝１１．５５  Ｈｚ，  １Ｈ
）。
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３６８［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３６７）。
【０２６２】
実施例５
メチル（６Ｒ，６ａＳ，１２ａＲ）−１１−エチル−６ａ−ヒドロキシ−２−メトキシ
−１５−メチル−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ
−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボキシラー
ト（７）
【化２９】
2019031519.tif 000030
ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中の化合物２（１．００ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ
２ＣＯ３（０．６９ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）及びヨウ化エチル（０．２２ｍＬ、２．７４
ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で終夜、次いで、８０℃で４日間にわたって加熱
した。冷却後に、反応混合物を濾過して、不溶性の物質を除去し、濾液を真空中で蒸発さ
せた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０〜１５％（ＭｅＯ
Ｈ中の１０％ＮＨ４ＯＨ））によって精製して、化合物７を黄褐色の粉末（０．２１ｇ）
として得た。収率１９％。
１Ｈ  ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ７．５７  （ｓ，  
１Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  Ｊ＝
２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ
），  ４．６３  （ｄ，  Ｊ＝１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３５−４．２４  （ｍ，
１Ｈ），  ４．１８−４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３
．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８−３．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１９−３．０
８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．００−２．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８８−２．７８  
（ｍ，  ２Ｈ），  ２．５７  （ｄ，  Ｊ＝１７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４１−２
．２９  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．１７−２．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０３−１．９
４  （ｍ，  １Ｈ），  １．３５−１．２２  （ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４３８．５）。
【０２６３】
実施例６
（６Ｒ，６ａＲ，１２ａＳ）−２−メトキシ−１５−メチル−１０−オキソ−６，６ａ，
７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［
２，１−ｇ］キノリン−９−カルボン酸（８）
（６Ｒ，６ａＳ，１２ａＲ）−１１−エチル−６ａ−ヒドロキシ−２−メトキシ−１５−
メチル−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１
２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボン酸（９）
【化３０】
2019031519.tif 000031
ＴＨＦ（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の化合物２（４．１４ｇ、１０．５０ｍｍｏ
ｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．６７ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応
物を、５０℃で３日間加熱し、次いで、真空中で蒸発させた。残渣を水２５ｍＬで希釈し
、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１６．０ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）で処理した。固体を濾過によ
って単離し、水１０ｍＬで１回すすぎ、乾燥させて、化合物８を明黄褐色の粉末（３．２
９ｇ）として得た。収率８２％。
１Ｈ  ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １５．４０  （ｂｒ
．  ｓ，  １Ｈ），  １２．７３  （ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ
），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７４−６．６６  （ｍ，
２Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４６  （ｄ，  Ｊ＝１７．９  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ３．１２−３．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０１  （ｄ，  Ｊ＝１８．８  
Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８５−２．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６２  （ｄｄ，  Ｊ＝
１５．８，  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５０−２．４２  （ｍ，  １Ｈ，ＤＭＳＯ
と重複），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３１−２．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２
．１３−２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．８４  （ｔｄ，  Ｊ＝１２．６，  ４．６  
Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４７  （ｄ，  Ｊ＝１２．６  Ｈｚ，  １Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３８０．４）。
【０２６４】
同様の手法で、化合物７から出発して化合物９を調製した：
【化３１】
2019031519.tif 000032
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４２４．５）。
【０２６５】
実施例７
（６Ｒ，６ａＲ，１２ａＳ）−Ｎ−ベンジル−２−メトキシ−１５−メチル−１０−オ
キソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノ
エタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボキサミド（１０）
（６Ｒ，６ａＲ，１２ａＳ）−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−１５−メチル−１０−オ
キソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノ
エタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボキサミド（１１）
【化３２】
2019031519.tif 000033
（ａ）ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物８（０．２０ｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）の混合物に
、ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．２６ｇ、０．６４
ｍｍｏｌ）を添加した。約２０〜２５分後に、ベンジルアミン（０．０７ｍＬ、０．６３
ｍｍｏｌ）を添加した。３日後に、反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣をフラッシュク
ロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０〜２５％（ＭｅＯＨ中の１０％ＮＨ４ＯＨ）
）によって精製して、化合物１０を黄褐色の固体（０．１８ｇ）として得た。収率７３％
。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４６９．６）。
【０２６６】
（ｂ）ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物１０（０．１８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物
に、ＤＣＭ中の１Ｍ  ＢＢｒ３（１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後に
、反応物をＭｅＯＨ中の５Ｍ濃ＮＨ４ＯＨ１．５ｍＬでクエンチした。混合物を真空中で
蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０〜２５％（Ｍ
ｅＯＨ中の１０％ＮＨ４ＯＨ））によって精製した。生成物画分を合わせ、真空中で蒸発
させ、残渣をＤＣＭ５ｍＬと１Ｎ  ＮａＯＨ  １ｍＬとに分配した。残渣を逆相クロマト
グラフィー（Ｃ１８、０〜６０％のＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡ／水中の０．１％ＴＦＡ）
によって精製した。生成物画分を凍結乾燥させて、化合物１１のＴＦＡ塩をクリーム色に
着色した粉末（０．０４１ｇ）として得た。収率１９％。
１Ｈ  ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）：  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ），  
７．３５−７．１８  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  １Ｈ
），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｄｄ，  Ｊ＝８
．３，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５６−４．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８８
（ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．５２  （ｄ，  Ｊ＝１８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  
３．４３−３．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２８−３．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．
０６−２．７９  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．７３−２．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２
−２．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３３−２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１４−１
．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６−１．８３  （ｍ，  １Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４５５．６）。
【０２６７】
実施例８
（６Ｒ，６ａＲ，１２ａＳ）−２−ヒドロキシ−１５−メチル−９−（ピロリジン−１
−カルボニル）−６，６ａ，７，１２−テトラヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエ
タノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−１０（１１Ｈ）−オン（１２）
（６Ｒ，６ａＲ，１２ａＳ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキ
シ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１５−メチル−１０−オキソ−６
，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）
ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボキサミド（１３）
（６Ｒ，６ａＲ，１２ａＳ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキ
シ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−イル）−１５−メチル−１０−オキソ−６，６
ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフ
ト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボキサミド（１４）
（６Ｒ，６ａＲ，１２ａＳ）−Ｎ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−Ｎ，１５−ジメ
チル−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２
ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボキサミド（１５）
（６Ｒ，６ａＲ，１２ａＳ）−２−ヒドロキシ−９−（イソインドリン−２−カルボニ
ル）−１５−メチル−６，６ａ，７，１２−テトラヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミ
ノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−１０（１１Ｈ）−オン（１６）
（６Ｒ，６ａＲ，１２ａＳ）−２−ヒドロキシ−９−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒ
ドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−１５−メチル
−６，６ａ，７，１２−テトラヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［
２，１−ｇ］キノリン−１０（１１Ｈ）−オン（１７）
（６Ｒ，６ａＲ，１２ａＳ）−９−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボ
ニル）−２−ヒドロキシ−１５−メチル−６，６ａ，７，１２−テトラヒドロ−５Ｈ−６
，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−１０（１１Ｈ）−オン（
１８）
（６Ｒ，６ａＳ，１２ａＲ）−１１−エチル−２，６ａ−ジヒドロキシ−９−（イソイ
ンドリン−２−カルボニル）−１５−メチル−６，６ａ，７，１２−テトラヒドロ−５Ｈ
−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−１０（１１Ｈ）−オ
ン（１９）
【化３３】
2019031519.tif 000034
標題化合物を、実施例７において記載した手法と同様の手法で調製した：
（ａ）化合物１２：１Ｈ  ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）：塩ジアステ
レオマーの混合物７．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２０−７．１２  （ｍ，  １Ｈ），
６．８５  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２−６．７５  （ｍ，  １
Ｈ），  ３．９９−３．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６４−３．０１  （ｍ，  ８Ｈ）
，  ２．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９５−２．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３６−
２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３−２．００  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００−１．
８７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８７−１．７５  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝
４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４１９．５）。
（ｂ）化合物１３：１Ｈ  ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）：  ８．０５
（ｓ，  １Ｈ），  ７．３０−７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２１−７．１１  （
ｍ，  ４Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｄｄ
，  Ｊ＝８．４，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４０  （ｄ，  Ｊ＝４．７  Ｈｚ，
１Ｈ），  ４．６７  （ｔ，  Ｊ＝４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９３−３．８６  
（ｍ，  １Ｈ），  ３．５５  （ｄ，  Ｊ＝１８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４７−３
．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２９−３．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０４−２．８
１  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．８１−２．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６６−２．５３  
（ｍ，  １Ｈ），  ２．４０−２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５−１．９９  （ｍ
，  １Ｈ），  １．９５−１．８４  （ｍ，  １Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４９８．１
［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４９７．６）。
（ｃ）化合物１４：１Ｈ  ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）：  ７．９６
（ｓ，  １Ｈ），  ７．３５−７．２０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２０−７．１５  （
ｍ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，
Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｄｄ，  Ｊ＝８．３，  ２．４  Ｈｚ，
１Ｈ），  ５．３８  （ｄ，  Ｊ＝４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６４  （ｔ，  Ｊ
＝４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８６−３．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５１  （ｄ
，  Ｊ＝１８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４２−３．１１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０
４−２．７８  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．６９−２．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５８−
２．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２７−２．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３−１．
９７  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６−１．８１  （ｍ，  １Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝
４９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４９７．６）。
（ｄ）化合物１５：１Ｈ  ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）：回転異性体
の混合物７．３３−７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０−７．０９  （ｍ，  １Ｈ）
，  ６．８９−６．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２６−４．１６  （ｍ，  ０．２５Ｈ
），  ４．０２−３．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６０−３．１９  （ｍ，  ４．７５
Ｈ），  ３．１８−２．５０  （ｍ，  １１Ｈ），  ２．３９−２．１９  （ｍ，  １Ｈ
），  ２．１７−１．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８６−１．２０  （ｍ，  ７．７５
Ｈ），  １．１９−０．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．５７−０．４１  （ｍ，  ０．２
５Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４６１．６）。
（ｅ）化合物１６：１Ｈ  ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）：  ７．４１
（ｓ，  １Ｈ），  ７．３９−７．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１９−７．１０  （
ｍ，  ２Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｄｄ
，  Ｊ＝８．４，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６８
−４．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５３−４．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９６−３
．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６  （ｄ，  Ｊ＝１７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．
４４−２．８３  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．７６−２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６４
−２．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７−２．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１７−２
．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０２−１．９１  （ｍ，  １Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ
＝４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４６７．６）。
（ｆ）化合物１７：１Ｈ  ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）：  ７．３６
（ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ６．８９−６．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  
２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６０−４．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６−４．０
３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０１−３．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８７−３．７４  
（ｍ，  １Ｈ），  ３．５１  （ｄ，  Ｊ＝１８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４６−３
．１９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１９−３．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０４−２．８
３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８０−２．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６３−２．４９  
（ｍ，  １Ｈ），  ２．３８−２．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２３−２．０２  （ｍ
，  ４Ｈ），  ２．０２−１．７７  （ｍ，  ５Ｈ），  １．７６−１．５９  （ｍ，  
１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４７５．６）。
（ｇ）化合物１８：１Ｈ  ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）：  ７．４３
（ｓ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  （
ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｄｄ，  Ｊ＝８．３，  ２．４  Ｈ
ｚ，  １Ｈ），  ４．２３−４．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９７−３．８９  （ｍ，
１Ｈ），  ３．８７−３．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５３  （ｄ，  Ｊ＝１７．９
Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４７−３．３１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３１−３．１４  （
ｍ，  ４Ｈ），  ３．０５−２．８１  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．７８−２．６７  （ｍ，
１Ｈ），  ２．６６−２．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７−２．２５  （ｍ，  １
Ｈ），  ２．１７−２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８−１．８６  （ｍ，  １Ｈ）
。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４８３．６）。
（ｈ）化合物１９：１Ｈ  ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  ７．
３７−７．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２２−７．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１０
（ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ６．７２  （ｄｄ，  Ｊ＝８．３，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９１−４
．８４  （ｍ，  ２Ｈ，  水と重複），  ４．８１−４．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．
５１−４．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３９−４．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５
−３．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４９−３．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２１−３
．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９４−２．８０  （ｍ，
２Ｈ），  ２．６２  （ｄ，  Ｊ＝１７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５４  （ｔｄ，
Ｊ＝１３．８，  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７１−１．６３  （ｍ，  １Ｈ），
１．４９  （ｔ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝５１２．３［
Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５１１．６）。
【０２６８】
実施例９
（６Ｒ，６ａＳ，１２ａＲ）−１５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６ａ−ヒド
ロキシ−２−メトキシ−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ
−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボン
酸（２０）
【化３４】
2019031519.tif 000035
ＴＨＦ（０．１６ｍｌ）中の化合物３（０．０４０ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液を
含有するフラスコに、水（０．５０ｍｌ）中のＮａＯＨ（０．０１９ｇ、０．４８３ｍｍ
ｏｌ）の溶液を添加した。混合物を３３℃の油浴上で３．５時間にわたって撹拌した。Ｔ
ＨＦ及びＭｅＯＨを減圧下で除去し、残りの水溶液のｐＨを、１Ｎ  ＨＣｌ０．４８ｍｌ
で７．０に調節した。得られた濁った混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を水
で２回洗浄し、濃縮乾固して、化合物２０を淡黄色の固体（０．０１６ｇ；収率４１％）
として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  １３．７８  （ｂｒ．  ｓ
．，  １Ｈ），  １２．４２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．２０  （ｓ，  １Ｈ）
，  ７．０６  （ｄ，  Ｊ＝８．３６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６４−６．８１  （ｍ，
２Ｈ），  ４．６０  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．８８  （ｂｒ．  ｓ．，  １
Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４２  （ｄｄ，  Ｊ＝６．９３，  １８．６
５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１７−３．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９９  （ｄ，  Ｊ
＝１８．７１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６０−２．８３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１８  
（ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １．５０  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３４  （ｂｒ．  ｓ．
，  １Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４８３［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４８２）。
【０２６９】
実施例１０
（６Ｒ，６ａＳ，１２ａＲ）−１１−エチル−６ａ−ヒドロキシ−２−メトキシ−１５
−メチル−６，６ａ，７，１２−テトラヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）
ナフト［２，１−ｇ］キノリン−１０（１１Ｈ）−オン（２１）
（６Ｒ，６ａＳ，１２ａＲ）−１１−エチル−２，６ａ−ジヒドロキシ−１５−メチル
−６，６ａ，７，１２−テトラヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［
２，１−ｇ］キノリン−１０（１１Ｈ）−オン（２２）
【化３５】
2019031519.tif 000036
（ａ）Ｅｔ２Ｏ（１２５ｍＬ）中の化合物１（９．６８ｇ、３２．１ｍｍｏｌ、１当量
）の懸濁液に、ギ酸メチル（４．４０ｍＬ、７１．４ｍｍｏｌ、２．２当量）及びＮａＯ
Ｅｔ（７．２２ｇ、１０６ｍｍｏｌ、３．３当量）を添加した。反応混合物を周囲温度で
終夜撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液１００ｍＬでクエンチした。得られた固体を濾
過によって単離し、最小量の水で２回、次いで、Ｅｔ２Ｏで１回洗浄した。固体を真空下
で６０℃で乾燥させて、化合物１ａを明黄褐色の粉末として得、これをさらに精製せずに
使用した（７．８１４ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、収率７４％）。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３３
０．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３２９）。
【０２７０】
（ｂ）アセトニトリル（２００ｍＬ）中の化合物１ａ（１９．５８ｇ、５９．４ｍｍｏ
ｌ、１当量）の懸濁液に、シアノ酢酸メチル（７．９ｍＬ、９０ｍｍｏｌ、１．５当量）
及びピペリジン（５．９ｍＬ、５９．７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を８
０℃で終夜加熱した。周囲温度に冷却した後に、固体を濾過によって単離し、アセトニト
リル２５ｍＬで洗浄して、化合物２を黄褐色の粉末（１６．６５８ｇ、４０．６ｍｍｏｌ
、収率６８％）として得た。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４
１０）。
【０２７１】
（ｃ）アルゴン脱酸素処理したＤＭＦ（１６０ｍＬ）中の化合物２（１０．０７ｇ、２
４．５３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１３．５６ｇ、９８ｍｍｏｌ、４
当量）を添加した。アルゴンを反応混合物に約１０分間にわたって吹き込み、続いて、ヨ
ウ化エチル（４．４ｍＬ、５４．７ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加した。容器を密封し、
３日間にわたって撹拌した。固体を濾別し、アセトニトリルですすぎ、濾液を真空中で蒸
発させた。残渣を、シリカゲル上で、ＤＣＭ中の０〜１５％（ＭｅＯＨ中の１０％ＮＨ４
ＯＨ）を用いてクロマトグラフィー処理した。生成物画分を真空中で蒸発させ、残渣をＭ
ｅＯＨ１０ｍＬで摩砕した。固体を濾過によって単離し、ＭｅＯＨ３ｍＬで２回洗浄し、
乾燥させて、生成物化合物７を黄色−黄褐色粉末（３．６７１ｇ、８．３７ｍｍｏｌ、３
４％）として得た。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４３８）。
【０２７２】
（ｄ）５：１のＴＨＦ／水（１００ｍＬ）中の化合物７（３．６７１ｇ、８．３７ｍｍ
ｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．４２０ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．２当量
）を添加した。終夜撹拌した後に、反応物を真空中で濃縮して、湿った固体にした。その
固体を水５０ｍＬで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ１０ｍＬを添加した。固体ＮａＣｌを添加し、
混合物をＤＣＭ５０ｍＬで３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真
空中で蒸発させて、化合物９を淡黄褐色の泡（２．９１ｇ、６．８６ｍｍｏｌ、収率８２
％）として得た。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４２４）。
【０２７３】
（ｅ）ＮＭＰ（１５ｍＬ）中の化合物９（２．９１ｇ、６．８６ｍｍｏｌ、１当量）の
溶液に、Ａｇ２ＣＯ３（０．４７５ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、０．２５当量）を添加した。
アルゴンを反応混合物に２〜３分間にわたって吹き込み、次いで、反応物を窒素下に保持
し、１４０℃で６日間にわたって加熱した。反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣を、シ
リカゲル上で、ＤＣＭ中の０〜１５％（ＭｅＯＨ中の１０％ＮＨ４ＯＨ）を用いてクロマ
トグラフィー処理した。生成物画分を真空中で蒸発させ、残渣を最小量のＭｅＯＨで摩砕
し、濾過し、最小量のＭｅＯＨで１回すすぎ、真空下で乾燥させて、化合物２１を黄褐色
の粉末（０．６０２ｇ、１．５８ｍｍｏｌ、収率２３％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ７．０６  （ｄ，  
Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６
．８１  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  
２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１４  （ｄ，  Ｊ＝９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５
７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．３０−４．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１２−
４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４５  （ｄ，  Ｊ＝１
７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１９−３．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９２−２．７
７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５６−２．４９  （ｍ，  １Ｈ，ＤＭＳＯと重複），  ２．
４２−２．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２６  （ｄ，  
Ｊ＝１６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１７−２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０４−
１．９２  （ｍ，  １Ｈ），  １．３２−１．２１  （ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３８０）。
【０２７４】
（ｆ）ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物２１（０．５００ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１当量
）の溶液に、ＤＣＭ中の１Ｍ  ＢＢｒ３（４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、３当量）を添加
した。２時間後に、追加量のＤＣＭ中の１Ｍ  ＢＢｒ３（０．６０ｍＬ、０．６０ｍｍｏ
ｌ、０．５当量）を添加した。終夜撹拌した後に、反応物を、ＭｅＯＨ中の５Ｍ  ＮＨ４
ＯＨ３．７ｍＬでクエンチした。得られた液体部分を固体からデカンテーションし、シリ
カゲル上で、ＤＣＭ中の０〜１６％（ＭｅＯＨ中の１０％ＮＨ４ＯＨ）を用いてクロマト
グラフィー処理した。生成物画分を真空中で蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ３ｍＬで摩砕し、
濾過し、ＭｅＯＨ１ｍＬで１回すすぎ、乾燥させて、化合物２２を淡黄褐色の粉末（０．
３８２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、収率７９％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ９．１０  （ｓ，  
１Ｈ），  ６．９８−６．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６３  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈ
ｚ，  １Ｈ），  ６．５２  （ｄｄ，  Ｊ＝８．２，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．
１４  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２４
−４．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１３−４．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３３−３
．２５  （ｍ，  １Ｈ，水と重複），  ３．１４−３．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９
１−２．７３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５７−２．５０  （ｍ，  １Ｈ，ＤＭＳＯと重複
），  ２．４０−２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２４
（ｄ，  Ｊ＝１６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１６−１．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  
１．２８  （ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２４−１．１６  （ｍ，  １Ｈ
）。  ＬＣ／ＭＳ、  ｍ／ｚ＝３６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３６６）。
【０２７５】
実施例１１
次の表において、μ−及びκ−オピオイド受容体における例示した本発明の化合物の結
合及び活性応答の有効性の結果を示す。
【０２７６】
表１では、κ−オピオイド受容体に対する特定の本発明の化合物の結合親和性を上記の
とおり決定した。
【０２７７】
表２では、μ−及びκ−オピオイド受容体に対する特定の本発明の化合物の活性応答を
上記のとおり、ＨＥＫ−２９３細胞を使用する機能性アッセイについて決定した。
表１
特定の本発明の化合物の結合親和性
【表１】
2019031519.tif 000037
表２
特定の本発明の化合物の活性応答
【表２】
2019031519.tif 000038
2019031519.tif 000039
2019031519.tif 000040
【０２７８】
表１及び２のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験結果は、特定の代表的な本発明の化合物が一般に、
κ−オピオイド受容体について良好な結合親和性を有することを示している。これらの化
合物は、部分アゴニストから完全アゴニストとしてμ−及びκ−オピオイド受容体を活性
化させると考えられる。したがって、本発明の化合物は、１種または複数種のオピオイド
受容体の活性化に応答する状態、特に疼痛を治療するために有用であると予測される。
【０２７９】
本開示を考慮すれば、本発明またはその任意の実施形態の範囲に影響を及ぼすことなく
、条件、配合、及び他のパラメータの幅広く同等の範囲内で、同じことを行うことができ
ることは、当業者に理解されるであろう。
【０２８０】
本発明の他の実施形態は、本明細書において開示した本発明の明細及び実行の考察から
、当業者には明らかであろう。本明細書及び実施例は、例示に過ぎないとみなされ、本発
明の実際の範囲及び意図は、以下の特許請求の範囲によって示されるものとする。
【０２８１】
本明細書中で引用したすべての特許、特許出願、及び刊行物は、その全体が参照によっ
て本明細書に完全に組み込まれる。
【手続補正書】
【提出日】平成30年10月23日(2018.10.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2019031519.tif 000054
またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物：
［式中、
Ｒ１は、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルキル、またはアルコキシであり、前記カルボキシ、アミノカルボニル、アルキル、及びアルコキシのそれぞれは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは、１、２、または３個の独立に選択されるＲ８基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、アルキル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、前記アルコキシカルボニルは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは、１、２、または３個の独立に選択されるＲ８基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、若しくはハロか；またはアルコキシ、アルキルアミノ、若しくはジアルキルアミノであり、それらのいずれも、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは、１、２、または３個の独立に選択されるＲ８基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素またはアルキルであり；
Ｚは、水素であり、
各Ｒ８は、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、及びアルコキシカルボニルからなる群から独立に選択される］。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化３】
2019031519.tif 000055
またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＺは、請求項１に記載のとおりである］；または
式ＩＩＩ：
【化４】
2019031519.tif 000056
またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＺは、請求項１に記載のとおりである］または
式ＩＶ：
【化５】
2019031519.tif 000057
またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＺは、請求項１に記載のとおりである］または
式Ｖ：
【化６】
2019031519.tif 000058
またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＺは、請求項１に記載のとおりである］を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ヒドロキシルまたはアルコキシであり、前記アルコキシが、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルが、１、２、または３個の独立に選択されるＲ８基で置換されていてもよく、及び／または
Ｒ２が、水素、アルキル、またはヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいアルコキシカルボニルであり、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルが、１、２、または３個の独立に選択されるＲ８基で置換されていてもよく、及び／または
Ｒ３が、水素またはヒドロキシであり、及び／または
Ｒ４が、水素である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１が、ＯＨまたは非置換Ｃ１〜６アルコキシであり；
Ｒ２が、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜６アルコキシカルボニルであり、前記Ｃ１〜６アルコキシカルボニルが、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、及びＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３が、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ４が、水素またはＣ１〜４アルキルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１が、ＯＨまたは非置換Ｃ１〜６アルコキシであり；Ｒ２が、Ｃ１〜４アルキルであり；Ｒ３が、水素またはヒドロキシであり；Ｒ４が、Ｃ１〜４アルキルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項６】
前記化合物が、
【化１１】
2019031519.tif 000059
またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
治療有効量の請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、１種または複数種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項８】
患者において１種または複数種のオピオイド受容体をモジュレートするｉｎ  ｖｉｔｒｏ法であって、前記患者に、有効量の請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含み、好ましい実施形態では、μ−またはκ−オピオイド受容体をモジュレートするか、またはμ−及びκ−オピオイド受容体の両方をモジュレートする前記方法。
【請求項９】
請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用であって、
（ａ）下記（ａ１）、又は（ａ２）を治療または予防するための医薬品
（ａ１）１種または複数種のオピオイド受容体のモジュレーションに応答する障害、
（ａ２）疼痛、便秘、下痢、掻痒症、耽溺障害、アルコール中毒からの禁断症状、または薬物中毒からの禁断症状、または
（ｂ）１種または複数種のオピオイド受容体をモジュレートするための医薬品
の製造における前記使用。
【請求項１０】
３Ｈ、１１Ｃ、または１４Ｃ放射標識されている、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の放射標識された化合物を使用して、オピオイド受容体に結合する能力について候補化合物をスクリーニングする方法であって、ａ）固定濃度の前記放射標識された化合物を受容体に導入して複合体を形成することと；ｂ）前記複合体を候補化合物で滴定することと；ｃ）前記受容体への前記候補化合物の結合を決定することとを含む前記方法。
【請求項１２】
医薬組成物を調製する方法であって、治療有効量の請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体と混合することを含む前記方法。
【外国語明細書】
2019031519000001.pdf