(57)【要約】【課題】製造時及び保存時における非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の結晶化を抑制し、かつ優れた安定性及び流動性を有する非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩を含む組成物、及び前記組成物を簡便に製造することができる組成物の製造方法、前記組成物を含む医薬組成物、非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の結晶化抑制剤及び抑制方法、非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の安定化剤及び安定化方法、並びに非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩を含む組成物の流動性向上剤及び流動性向上方法を提供する。【解決手段】非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と、合成ヒドロタルサイトと、糖アルコール及び酸性物質の少なくともいずれかとを含む組成物である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と、
合成ヒドロタルサイトと、
糖アルコール及び酸性物質の少なくともいずれかとを含むことを特徴とする組成物。
【請求項２】
非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の割合が、結晶体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩との合計の８０質量％以上である請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の含有量が、１質量％〜３０質量％である請求項１から２のいずれかに記載の組成物。
【請求項４】
ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩１質量部に対する合成ヒドロタルサイトの量が、１質量部〜５０質量部である請求項１から３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
固形製剤用である請求項１から４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
更にカラギーナンを含む請求項１から５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と、合成ヒドロタルサイトと、糖アルコール及び酸性物質の少なくともいずれかとを含む組成物の製造方法であって、
非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と、糖アルコール及び酸性物質の少なくともいずれかとを溶媒に溶解又は懸濁させ、溶解又は懸濁液を調製する調製工程と、
前記溶解又は懸濁液と、合成ヒドロタルサイトとを接触させる接触工程と、
前記接触工程で得られた物を乾燥する乾燥工程とを含むことを特徴とする製造方法。
【請求項８】
請求項１から６のいずれかに記載の組成物を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項９】
固形製剤である請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩を含む組成物に用いられ、
合成ヒドロタルサイトと、糖アルコール及び酸性物質の少なくともいずれかとを含むことを特徴とする非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の結晶化抑制剤。
【請求項１１】
非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の結晶化抑制方法であって、
非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と、糖アルコール及び酸性物質の少なくともいずれかとを溶媒に溶解又は懸濁させ、溶解又は懸濁液を調製する調製工程と、
前記溶解又は懸濁液と、合成ヒドロタルサイトとを接触させる接触工程と、
前記接触工程で得られた物を乾燥する乾燥工程とを含むことを特徴とする方法。
【請求項１２】
非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩を含む組成物に用いられ、
合成ヒドロタルサイトと、糖アルコール及び酸性物質の少なくともいずれかとを含むことを特徴とする非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の安定化剤。
【請求項１３】
非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の安定化方法であって、
非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と、糖アルコール及び酸性物質の少なくともいずれかとを溶媒に溶解又は懸濁させ、溶解又は懸濁液を調製する調製工程と、
前記溶解又は懸濁液と、合成ヒドロタルサイトとを接触させる接触工程と、
前記接触工程で得られた物を乾燥する乾燥工程とを含むことを特徴とする方法。
【請求項１４】
非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩を含む組成物に用いられ、
合成ヒドロタルサイトと、糖アルコール及び酸性物質の少なくともいずれかとを含むことを特徴とする非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩を含む組成物の流動性向上剤。
【請求項１５】
非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩を含む組成物の流動性向上方法であって、
非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と、糖アルコール及び酸性物質の少なくともいずれかとを溶媒に溶解又は懸濁させ、溶解又は懸濁液を調製する調製工程と、
前記溶解又は懸濁液と、合成ヒドロタルサイトとを接触させる接触工程と、
前記接触工程で得られた物を乾燥する乾燥工程とを含むことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩を含む組成物及びその製造方法、前記組成物を含む医薬組成物、非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の結晶化抑制剤及び抑制方法、非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の安定化剤及び安定化方法、並びに非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩を含む組成物の流動性向上剤及び流動性向上方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ソリフェナシンは、化学名が１−Ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［２．２．２］ｏｃｔ−３−ｙｌ（１Ｒ）−１−ｐｈｅｎｙｌ−３，４−ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−２（１Ｈ）−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅと記される化合物である（下記構造式（１）参照）。ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩を含む一連のキヌクリジン誘導体は、ムスカリンＭ３受容体に対する優れた選択的拮抗作用をもって、神経性頻尿、神経因膀胱、夜尿症、不安定膀胱、膀胱痙縮や慢性膀胱炎などの泌尿器疾患や慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、鼻炎などの呼吸器疾患の予防又は治療剤として有用であると報告されている。
【化１】
2019031479.tif 000002
【０００３】
一般に、結晶状態と比較して非晶質状態の原薬は、分解しやすく安定性が悪くなる特性を持っていることが知られている。そこで、非晶質体の割合を一定量以下とすることで、経時的な分解を抑制する技術が提案されている（例えば、特許文献１参照）。
しかしながら、結晶状態とした場合には、非晶質状態と比べて、溶解度が低く、胃や腸での吸収の速さが劣るという欠点を有する。
【０００４】
一方、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と、安定化剤としてラクトースとを含む無定形粉末も提案されている（例えば、特許文献２参照）。
前記提案によれば、保存時におけるソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の結晶化は促進されず、非晶質状態を維持することができるものの、安定性の点で十分とは言えず、更なる安定性の向上が求められている。
【０００５】
また、製剤化の観点からは、粉末状の組成物では、含量均一性などの品質面や製造時の作業性の点で、優れた流動性も求められる。
【０００６】
したがって、製造時及び保存時における非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の結晶化を抑制し、かつ優れた安定性及び流動性を有する非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩を含む組成物は未だ提供されておらず、その速やかな提供が強く求められているのが現状である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００５／０９２８８９号
【特許文献２】特開２０１７−２０４４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、製造時及び保存時における非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の結晶化を抑制し、かつ優れた安定性及び流動性を有する非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩を含む組成物、及び前記組成物を簡便に製造することができる組成物の製造方法、前記組成物を含む医薬組成物、非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の結晶化抑制剤及び抑制方法、非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の安定化剤及び安定化方法、並びに非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩を含む組成物の流動性向上剤及び流動性向上方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞  非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と、
合成ヒドロタルサイトと、
糖アルコール及び酸性物質の少なくともいずれかとを含むことを特徴とする組成物である。
＜２＞  非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の割合が、結晶体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩との合計の８０質量％以上である前記＜１＞に記載の組成物である。
＜３＞  ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の含有量が、１質量％〜３０質量％である前記＜１＞から＜２＞のいずれかに記載の組成物である。
＜４＞  ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩１質量部に対する合成ヒドロタルサイトの量が、１質量部〜５０質量部である前記＜１＞から＜３＞のいずれかに記載の組成物である。
＜５＞  固形製剤用である前記＜１＞から＜４＞のいずれかに記載の組成物である。
＜６＞  更にカラギーナンを含む前記＜１＞から＜５＞のいずれかに記載の組成物である。
＜７＞  非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と、合成ヒドロタルサイトと、糖アルコール及び酸性物質の少なくともいずれかとを含む組成物の製造方法であって、
非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と、糖アルコール及び酸性物質の少なくともいずれかとを溶媒に溶解又は懸濁させ、溶解又は懸濁液を調製する調製工程と、
前記溶解又は懸濁液と、合成ヒドロタルサイトとを接触させる接触工程と、
前記接触工程で得られた物を乾燥する乾燥工程とを含むことを特徴とする製造方法である。
＜８＞  前記＜１＞から＜６＞のいずれかに記載の組成物を含むことを特徴とする医薬組成物である。
＜９＞  固形製剤である前記＜８＞に記載の医薬組成物である。
＜１０＞  非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩を含む組成物に用いられ、
合成ヒドロタルサイトと、糖アルコール及び酸性物質の少なくともいずれかとを含むことを特徴とする非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の結晶化抑制剤である。
＜１１＞  非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の結晶化抑制方法であって、
非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と、糖アルコール及び酸性物質の少なくともいずれかとを溶媒に溶解又は懸濁させ、溶解又は懸濁液を調製する調製工程と、
前記溶解又は懸濁液と、合成ヒドロタルサイトとを接触させる接触工程と、
前記接触工程で得られた物を乾燥する乾燥工程とを含むことを特徴とする方法である。
＜１２＞  非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩を含む組成物に用いられ、
合成ヒドロタルサイトと、糖アルコール及び酸性物質の少なくともいずれかとを含むことを特徴とする非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の安定化剤である。
＜１３＞  非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の安定化方法であって、
非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と、糖アルコール及び酸性物質の少なくともいずれかとを溶媒に溶解又は懸濁させ、溶解又は懸濁液を調製する調製工程と、
前記溶解又は懸濁液と、合成ヒドロタルサイトとを接触させる接触工程と、
前記接触工程で得られた物を乾燥する乾燥工程とを含むことを特徴とする方法である。
＜１４＞  非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩を含む組成物に用いられ、
合成ヒドロタルサイトと、糖アルコール及び酸性物質の少なくともいずれかとを含むことを特徴とする非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩を含む組成物の流動性向上剤である。
＜１５＞  非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩を含む組成物の流動性向上方法であって、
非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と、糖アルコール及び酸性物質の少なくともいずれかとを溶媒に溶解又は懸濁させ、溶解又は懸濁液を調製する調製工程と、
前記溶解又は懸濁液と、合成ヒドロタルサイトとを接触させる接触工程と、
前記接触工程で得られた物を乾燥する乾燥工程とを含むことを特徴とする方法である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、製造時及び保存時における非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の結晶化を抑制し、かつ優れた安定性及び流動性を有する非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩を含む組成物、及び前記組成物を簡便に製造することができる組成物の製造方法、前記組成物を含む医薬組成物、非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の結晶化抑制剤及び抑制方法、非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の安定化剤及び安定化方法、並びに非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩を含む組成物の流動性向上剤及び流動性向上方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、ソリフェナシンコハク酸塩の結晶性原薬について、粉末Ｘ線回折を行った結果を示す図である。
【図２】図２は、合成ヒドロタルサイトについて、粉末Ｘ線回折を行った結果を示す図である。
【図３】図３は、ソリフェナシンコハク酸塩の結晶性原薬０．７５ｇと、合成ヒドロタルサイト９．２５ｇとを乳鉢で混合したものについて、粉末Ｘ線回折を行った結果を示す図である。
【図４Ａ】図４Ａは、実施例５で得られた粉末を（１）４０℃、相対湿度７５％、開放条件で２週間保存した試料について、粉末Ｘ線回折を行った結果を示す図である。
【図４Ｂ】図４Ｂは、実施例５で得られた粉末を（２）６０℃、開放条件で２週間保存した試料について、粉末Ｘ線回折を行った結果を示す図である。
【図５Ａ】図５Ａは、実施例６で得られた粉末を（１）４０℃、相対湿度７５％、開放条件で２週間保存した試料について、粉末Ｘ線回折を行った結果を示す図である。
【図５Ｂ】図５Ｂは、実施例６で得られた粉末を（２）６０℃、開放条件で２週間保存した試料について、粉末Ｘ線回折を行った結果を示す図である。
【図６Ａ】図６Ａは、実施例７で得られた粉末を（１）４０℃、相対湿度７５％、開放条件で２週間保存した試料について、粉末Ｘ線回折を行った結果を示す図である。
【図６Ｂ】図６Ｂは、実施例７で得られた粉末を（２）６０℃、開放条件で２週間保存した試料について、粉末Ｘ線回折を行った結果を示す図である。
【図７Ａ】図７Ａは、実施例８で得られた粉末を（１）４０℃、相対湿度７５％、開放条件で２週間保存した試料について、粉末Ｘ線回折を行った結果を示す図である。
【図７Ｂ】図７Ｂは、実施例８で得られた粉末を（２）６０℃、開放条件で２週間保存した試料について、粉末Ｘ線回折を行った結果を示す図である。
【図８Ａ】図８Ａは、実施例９で得られた粉末を（１）４０℃、相対湿度７５％、開放条件で２週間保存した試料について、粉末Ｘ線回折を行った結果を示す図である。
【図８Ｂ】図８Ｂは、実施例９で得られた粉末を（２）６０℃、開放条件で２週間保存した試料について、粉末Ｘ線回折を行った結果を示す図である。
【図９Ａ】図９Ａは、実施例１０で得られた粉末を（１）４０℃、相対湿度７５％、開放条件で２週間保存した試料について、粉末Ｘ線回折を行った結果を示す図である。
【図９Ｂ】図９Ｂは、実施例１０で得られた粉末を（２）６０℃、開放条件で２週間保存した試料について、粉末Ｘ線回折を行った結果を示す図である。
【図１０Ａ】図１０Ａは、実施例１１で得られた粉末を（１）４０℃、相対湿度７５％、開放条件で２週間保存した試料について、粉末Ｘ線回折を行った結果を示す図である。
【図１０Ｂ】図１０Ｂは、実施例１１で得られた粉末を（２）６０℃、開放条件で２週間保存した試料について、粉末Ｘ線回折を行った結果を示す図である。
【図１１Ａ】図１１Ａは、実施例１２で得られた粉末を（１）４０℃、相対湿度７５％、開放条件で２週間保存した試料について、粉末Ｘ線回折を行った結果を示す図である。
【図１１Ｂ】図１１Ｂは、実施例１２で得られた粉末を（２）６０℃、開放条件で２週間保存した試料について、粉末Ｘ線回折を行った結果を示す図である。
【図１２Ａ】図１２Ａは、比較例１で得られた粉末を（１）４０℃、相対湿度７５％、開放条件で２週間保存した試料について、粉末Ｘ線回折を行った結果を示す図である。
【図１２Ｂ】図１２Ｂは、比較例１で得られた粉末を（２）６０℃、開放条件で２週間保存した試料について、粉末Ｘ線回折を行った結果を示す図である。
【図１３Ａ】図１３Ａは、実施例１で得られた粉末を（１）４０℃、相対湿度７５％、開放条件で２週間保存した試料について、粉末Ｘ線回折を行った結果を示す図である。
【図１３Ｂ】図１３Ｂは、実施例１で得られた粉末を（２）６０℃、開放条件で２週間保存した試料について、粉末Ｘ線回折を行った結果を示す図である。
【図１３Ｃ】図１３Ｃは、実施例１の組成からソリフェナシンコハク酸塩を除いた試料について、粉末Ｘ線回折を行った結果を示す図である。
【図１４Ａ】図１４Ａは、実施例３で得られた粉末を（１）４０℃、相対湿度７５％、開放条件で２週間保存した試料について、粉末Ｘ線回折を行った結果を示す図である。
【図１４Ｂ】図１４Ｂは、実施例３で得られた粉末を（２）６０℃、開放条件で２週間保存した試料について、粉末Ｘ線回折を行った結果を示す図である。
【図１４Ｃ】図１４Ｃは、実施例３の組成からソリフェナシンコハク酸塩を除いた試料について、粉末Ｘ線回折を行った結果を示す図である。
【図１５Ａ】図１５Ａは、比較例２で得られた粉末を（１）４０℃、相対湿度７５％、開放条件で２週間保存した試料について、粉末Ｘ線回折を行った結果を示す図である。
【図１５Ｂ】図１５Ｂは、比較例２で得られた粉末を（２）６０℃、開放条件で２週間保存した試料について、粉末Ｘ線回折を行った結果を示す図である。
【図１５Ｃ】図１５Ｃは、比較例２の組成からソリフェナシンコハク酸塩を除いた試料について、粉末Ｘ線回折を行った結果を示す図である。
【図１６Ａ】図１６Ａは、比較例４で得られた粉末を常温で１週間保存した試料について、粉末Ｘ線回折を行った結果を示す図である。
【図１６Ｂ】図１６Ｂは、比較例４の組成からソリフェナシンコハク酸塩を除いた試料について、粉末Ｘ線回折を行った結果を示す図である。
【図１７Ａ】図１７Ａは、比較例５で得られた粉末を常温で１週間保存した試料について、粉末Ｘ線回折を行った結果を示す図である。
【図１７Ｂ】図１７Ｂは、比較例５の組成からソリフェナシンコハク酸塩を除いた試料について、粉末Ｘ線回折を行った結果を示す図である。
【図１８Ａ】図１８Ａは、比較例６で得られた粉末を常温で１週間保存した試料について、粉末Ｘ線回折を行った結果を示す図である。
【図１８Ｂ】図１８Ｂは、比較例６の組成からソリフェナシンコハク酸塩を除いた試料について、粉末Ｘ線回折を行った結果を示す図である。
【図１９Ａ】図１９Ａは、実施例１８における参考例１の粉末について、粉末Ｘ線回折を行った結果を示す図である。
【図１９Ｂ】図１９Ｂは、実施例１８における参考例２の粉末について、粉末Ｘ線回折を行った結果を示す図である。
【図１９Ｃ】図１９Ｃは、実施例１８で得られた錠剤を（１）４０℃、相対湿度７５％、開放条件で２週間保存した試料について、粉末Ｘ線回折を行った結果を示す図である。
【図１９Ｄ】図１９Ｄは、実施例１８で得られた錠剤を（２）６０℃、開放条件で２週間保存した試料について、粉末Ｘ線回折を行った結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
（組成物及び組成物の製造方法）
本発明の組成物は、非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と、合成ヒドロタルサイトと、糖アルコール及び酸性物質の少なくともいずれかとを少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
前記組成物の製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、本発明の組成物の製造方法により好適に製造することができる。
以下、本発明の組成物の製造方法の説明と併せて、本発明の組成物についても説明する。
【００１３】
＜組成物の製造方法＞
本発明の組成物の製造方法は、調製工程と、接触工程と、乾燥工程とを少なくとも含み、必要に応じて更にその他の工程を含む。
【００１４】
＜＜調製工程＞＞
前記調製工程は、非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と、糖アルコール及び酸性物質の少なくともいずれかとを溶媒に溶解又は懸濁させ、溶解又は懸濁液を調製する工程である。
【００１５】
−溶解液又は懸濁液−
前記溶解液又は懸濁液は、非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と、糖アルコール及び酸性物質の少なくともいずれかとを少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
【００１６】
−−ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩−−
ソリフェナシンは、化学名が１−Ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［２．２．２］ｏｃｔ−３−ｙｌ（１Ｒ）−１−ｐｈｅｎｙｌ−３，４−ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−２（１Ｈ）−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅと記される化合物である（下記構造式（１）参照）。
【化２】
2019031479.tif 000003
【００１７】
前記ソリフェナシンの薬学的に許容される塩としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、無機酸又は有機酸との酸付加塩、第四級アンモニウム塩などが挙げられる。
前記無機酸としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。
前記有機酸としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸などが挙げられる。
これらの中でも、コハク酸塩が、医薬品として提供するうえで好ましい。
【００１８】
前記ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
【００１９】
前記溶解液又は懸濁液におけるソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、溶媒１質量部に対して、０．１質量部〜１質量部などが挙げられる。
【００２０】
−−糖アルコール及び酸性物質の少なくともいずれか−−
前記糖アルコール及び前記酸性物質は、いずれか一方を単独で使用してもよいし、両方を併用してもよい。
【００２１】
前記糖アルコールとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、イソマルト、ラクチトールなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。これらの中でも、エリスリトール、キシリトールが、保存時における安定性がより優れる点で、好ましい。
【００２２】
前記糖アルコールの使用量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩１質量部に対して、０．１質量部〜２０質量部が好ましく、０．５質量部〜３質量部が特に好ましい。前記好ましい範囲内であると、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の安定性をより向上させることができる点で有利である。
【００２３】
前記酸性物質としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、酢酸、乳酸などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。これらの中でも、保存時における安定性がより優れる点で、クエン酸、リンゴ酸が好ましく、リンゴ酸がより好ましい。
なお、前記クエン酸は、無水物であってもよいし、水和物であってもよい。
【００２４】
前記酸性物質の使用量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩１質量部に対して、０．０１質量部〜１質量部が好ましく、０．１質量部〜０．２質量部が特に好ましい。前記好ましい範囲内であると、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の安定性をより向上させることができる点で有利である。
【００２５】
前記糖アルコール及び酸性物質は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
【００２６】
前記糖アルコール及び酸性物質の少なくともいずれかの合計使用量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩１質量部に対して、０．１質量部〜２０質量部が好ましく、０．５質量部〜３質量部が特に好ましい。前記好ましい範囲内であると、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の安定性をより向上させることができる点で有利である。
【００２７】
−−その他の成分−−
前記溶解液又は懸濁液におけるその他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、後述する（医薬組成物）の＜その他の成分＞の項目に記載したものなどが挙げられる。
【００２８】
前記溶解液又は懸濁液におけるその他の成分の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００２９】
−−溶解又は懸濁−−
前記溶解又は懸濁液を調製する方法としては、特に制限はなく、公知の方法を目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と、前記糖アルコール及び酸性物質の少なくともいずれかとを共に溶媒に溶解又は懸濁させてもよいし、両者を別々に溶媒に溶解又は懸濁させてもよい。前記別々に溶媒に溶解又は懸濁させる場合の順序としても、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、前記非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩を先に溶媒に溶解又は懸濁させてもよいし、後に溶媒に溶解又は懸濁させてもよい。
また、前記溶解又は懸濁における条件としても、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００３０】
前記溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水又は水と有機溶媒との混合溶媒などが挙げられる。
前記有機溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどの製薬上許容される水溶性有機溶媒などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記混合溶媒における有機溶媒の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００３１】
＜＜接触工程＞＞
前記接触工程は、前記溶解又は懸濁液と、合成ヒドロタルサイトとを接触させる工程である。本工程により、前記非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と、前記糖アルコール及び酸性物質の少なくともいずれかと、必要に応じて前記その他の成分とを合成ヒドロタルサイトに吸着させる。
【００３２】
−合成ヒドロタルサイト−
前記合成ヒドロタルサイトは、粘土鉱物の一種であり、Ｍｇ６Ａｌ２（ＯＨ）１６ＣＯ２・４Ｈ２Ｏで表される複水酸化物である。
前記合成ヒドロタルサイトは、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。前記市販品としては、例えば、アルカマック（協和化学工業株式会社製）、合成ヒドロタルサイト（富田製薬株式会社製）などが挙げられる。
【００３３】
前記合成ヒドロタルサイトの量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩１質量部に対して、１質量部〜５０質量部が好ましく、２質量部〜３０質量部がより好ましく、３質量部〜１５質量部が特に好ましい。前記好ましい範囲内であると、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の結晶化をより抑制することができ、また、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の安定性をより向上させることができる点で有利である。
【００３４】
−接触−
前記接触の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記溶解又は懸濁液と前記合成ヒドロタルサイトとを混合する方法、前記溶解又は懸濁液を前記合成ヒドロタルサイトに噴霧又は塗布する方法、前記溶解又は懸濁液に前記合成ヒドロタルサイトを浸漬する方法などが挙げられる。
前記混合、噴霧、塗布、又は浸漬の方法としては、特に制限はなく、公知の方法を目的に応じて適宜選択することができる。
また、前記混合、噴霧、塗布、又は浸漬における条件としても、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００３５】
＜＜乾燥工程＞＞
前記乾燥工程は、前記接触工程で得られた物を乾燥する工程である。
【００３６】
−乾燥−
前記乾燥の方法としては、特に制限はなく、公知の方法を目的に応じて適宜選択することができ、例えば、送風乾燥機を用いる方法などが挙げられる。
また、前記乾燥における条件としても、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、５０℃で１２時間乾燥するなどが挙げられる。
【００３７】
＜＜その他の工程＞＞
前記その他の工程としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩を含有する溶液を調製する工程などが挙げられる。
【００３８】
−非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩を含有する溶液を調製する工程−
前記非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩を含有する溶液は、非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩を少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
前記非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩を含有する溶液を調製する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、結晶体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩を、溶媒に溶解させる方法などが挙げられる。
【００３９】
本発明の組成物の製造方法によれば、製造時及び保存時におけるソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の結晶化を抑制し、かつ優れた安定性及び流動性を有する非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を簡便に製造することができる。
【００４０】
＜組成物＞
前記組成物における非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の割合としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、結晶体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩との合計の８０質量％以上が好ましく、９０質量％以上がより好ましく、９９質量％以上が特に好ましい。前記好ましい範囲内であると、前記組成物の溶解度がより高く、生体利用率がより良好な点で、有利である。
【００４１】
前記組成物における非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の割合を算出する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、粉末Ｘ線回折法、ＤＳＣ測定法、固体ＮＭＲ測定法、近赤外分光法などが挙げられる。
【００４２】
例えば、粉末Ｘ線回折法により前記組成物における非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の割合を算出する場合は、例えば、後述する実施例の欄の（評価−２）の項目に記載されているように、試料と、標準（ソリフェナシン又はその塩の結晶体）とについて、ＭｉｎｉＦｌｅｘ６００（株式会社リガク）を用い、以下の条件で、粉末Ｘ線回折を行い、ソリフェナシン又はその塩と添加物に由来するピークが重ならない特定ピークの高さを求めることにより、算出することができる。
［条件］
Ｘ線              ：  ４０ｋＶ−１．５ｍＡ
スリット条件      ：  可変＋固定スリットシステム
スキャン軸        ：  ２θ／θ
開始角度          ：  ２°
終了角度          ：  ４０°
ステップ          ：  ０．０２°
スキャンスピード  ：  １０°／分
【００４３】
前記組成物におけるソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１質量％〜３０質量％が好ましい。前記好ましい範囲内であると、錠剤とした場合に、大き過ぎず、また小さ過ぎず錠剤の服用や取り扱いの点で有利である。
なお、前記ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の含有量におけるソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩とは、非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と、結晶体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩との合計量をいう。
【００４４】
前記組成物の態様としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、粉末などが挙げられる。また、例えば、後述する医薬組成物のその他の成分の項目に記載されているようなその他の添加物を加えて成形し錠剤とすることや、カプセルに入れることも可能である。
【００４５】
−用途−
前記組成物の用途としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、固形製剤用が好ましい。
前記固形製剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、素錠、口腔内崩壊錠、チュアブル錠、フィルムコーティング錠等の錠剤や細粒、顆粒、ドライシロップなどが挙げられる。
【００４６】
前記組成物は、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の安定性への影響を及ぼさずに、優れた苦味のマスキング効果が得られる点で、カラギーナンを含むことが好ましい。前記カラギーナンの種類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ι−カラギーナン、κ−カラギーナン、λ−カラギーナンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記カラギーナンの使用量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩１質量部に対して、０．２質量部〜２０質量部が好ましく、１質量部〜１０質量部がより好ましい。
前記カラギーナンの使用態様としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記＜＜調製工程＞＞の溶解液又は懸濁液に含有させる態様、前記＜＜接触工程＞＞において添加する態様などが挙げられる。これらの中でも、前記＜＜接触工程＞＞において添加する態様が好ましい。
【００４７】
（医薬組成物）
本発明の医薬組成物は、本発明の組成物を少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
【００４８】
＜組成物＞
前記組成物は、上記した（組成物及び組成物の製造方法）の項目に記載したものである。
【００４９】
前記医薬組成物における組成物の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。前記医薬組成物は、前記組成物のみからなるものであってもよい。
【００５０】
＜その他の成分＞
前記医薬組成物におけるその他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、製剤分野において通常使用される添加剤を目的に応じて適宜選択することができ、例えば、崩壊剤、賦形剤、基剤、甘味剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、矯味剤、香料、流動化剤、着色剤、安定化剤、ｐＨ調整剤、コーティング剤などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００５１】
前記医薬組成物におけるその他の成分は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
【００５２】
前記医薬組成物におけるその他の成分の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００５３】
−崩壊剤−
前記崩壊剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、トウモロコシデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、メチルセルロース、カルメロース、部分α化デンプンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記医薬組成物における崩壊剤の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００５４】
−賦形剤−
前記賦形剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、マンニトール（以下、「Ｄ−マンニトール」と称することがある）、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、結晶セルロース、乳糖（無水物であってもよいし、水和物であってもよい）、白糖、タルク、精製ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記医薬組成物における賦形剤の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００５５】
−基剤−
前記基剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ι−カラギーナン、κ−カラギーナン、λ−カラギーナン等のカラギーナン、カンテン、ゼラチン、マクロゴール４００、グリセリンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記医薬組成物における基剤の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００５６】
−甘味剤−
前記甘味剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アセスルファムカリウム、サッカリンナトリウム、ステビア、スクラロース、ソーマチンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記医薬組成物における甘味剤の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００５７】
−滑沢剤−
前記滑沢剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、硬化油、サラシミツロウ、カルナウバロウ、ポリエチレングリコール６０００、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記医薬組成物における滑沢剤の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００５８】
−結合剤−
前記結合剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール−アクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロースなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記医薬組成物における結合剤の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００５９】
−界面活性剤−
前記界面活性剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン、マクロゴール、ラウロマクロゴール、ポリソルベート、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチルなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記医薬組成物における界面活性剤の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００６０】
−矯味剤−
前記矯味剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記医薬組成物における矯味剤の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００６１】
−香料−
前記香料としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ｌ−メントール、バニリン、オレンジ油などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記医薬組成物における香料の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００６２】
−流動化剤−
前記流動化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、軟質無水ケイ酸、タルク、含水二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記医薬組成物における流動化剤の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００６３】
−着色剤−
前記着色剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、黄色三二酸化鉄、褐色三二酸化鉄、三二酸化鉄、酸化チタン、食用黄色４号、食用黄色５号などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記医薬組成物における着色剤の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００６４】
−安定化剤−
前記安定化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、亜硫酸塩、トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記医薬組成物における安定化剤の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００６５】
−ｐＨ調整剤−
前記ｐＨ調整剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、無機酸、無機塩基、酸性アミノ酸、塩基性アミノ酸、アミノ糖などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記医薬組成物におけるｐＨ調整剤の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００６６】
−コーティング剤−
前記コーティング剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酸化チタン、ポリエチレングリコール、セラック、エチルセルロース、魚鱗箔などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記医薬組成物におけるコーティング剤の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００６７】
前記医薬組成物の態様としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、固形製剤が好ましい。
前記固形製剤としては、上記した（組成物及び組成物の製造方法）の＜組成物＞の−用途−の項目に記載したものと同様のものが挙げられる。前記固形製剤の形状、構造、大きさ、重さ、硬度などは、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００６８】
前記医薬組成物の製造方法としては、特に制限はなく、公知の方法を目的に応じて適宜選択することができる。
【００６９】
（非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の結晶化抑制剤）
本発明の非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の結晶化抑制剤（以下、「結晶化抑制剤」と称することがある。）は、合成ヒドロタルサイトと、糖アルコール及び酸性物質の少なくともいずれかとを少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
前記結晶化抑制剤は、非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩を含む組成物に用いられる。
【００７０】
＜合成ヒドロタルサイト＞
前記合成ヒドロタルサイトは、上記した（組成物及び組成物の製造方法）の＜＜接触工程＞＞の−合成ヒドロタルサイト−の項目に記載したものと同様である。
【００７１】
前記結晶化抑制剤における合成ヒドロタルサイトの含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００７２】
＜糖アルコール及び酸性物質の少なくともいずれか＞
前記糖アルコール及び酸性物質の少なくともいずれかは、上記した（組成物及び組成物の製造方法）の＜＜調製工程＞＞の−−糖アルコール及び酸性物質の少なくともいずれか−−の項目に記載したものと同様である。
【００７３】
前記結晶化抑制剤における糖アルコール及び酸性物質の少なくともいずれかの合計量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００７４】
＜その他の成分＞
前記その他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上記した（医薬組成物）の＜その他の成分＞の項目に記載したものなどが挙げられる。
【００７５】
前記結晶化抑制剤におけるその他の成分の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００７６】
前記合成ヒドロタルサイトと、前記糖アルコール及び酸性物質の少なくともいずれかと、前記その他の成分とは、同一の容器に入れられていてもよいし、個別の容器に入れられていてもよい。
【００７７】
前記結晶化抑制剤は、後述する本発明の非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の結晶化抑制方法に好適に用いることができる。
【００７８】
（非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の結晶化抑制方法）
本発明の非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の結晶化抑制方法（以下、「結晶化抑制方法」と称することがある。）は、調製工程と、接触工程と、乾燥工程とを少なくとも含み、必要に応じて更にその他の工程を含む。
【００７９】
＜調製工程＞
前記調製工程は、非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と、糖アルコール及び酸性物質の少なくともいずれかとを溶媒に溶解又は懸濁させ、溶解又は懸濁液を調製する工程であり、上記した（組成物及び組成物の製造方法）の＜＜調製工程＞＞の項目に記載したものと同様である。
【００８０】
＜接触工程＞
前記接触工程は、前記溶解又は懸濁液と、合成ヒドロタルサイトとを接触させる工程であり、上記した（組成物及び組成物の製造方法）の＜＜接触工程＞＞の項目に記載したものと同様である。
【００８１】
＜乾燥工程＞
前記乾燥工程は、前記接触工程で得られた物を乾燥する工程であり、上記した（組成物及び組成物の製造方法）の＜＜乾燥工程＞＞の項目に記載したものと同様である。
【００８２】
＜その他の工程＞
前記その他の工程としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上記した（組成物及び組成物の製造方法）の＜＜その他の工程＞＞の項目に記載したものと同様のものなどが挙げられる。
【００８３】
本発明の結晶化抑制方法によれば、製造時及び保存時における非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の結晶化を抑制することができる。
【００８４】
（非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の安定化剤）
本発明の非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の安定化剤（以下、「安定化剤」と称することがある。）は、合成ヒドロタルサイトと、糖アルコール及び酸性物質の少なくともいずれかとを少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
前記安定化剤は、非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩を含む組成物に用いられる。
【００８５】
＜合成ヒドロタルサイト＞
前記合成ヒドロタルサイトは、上記した（組成物及び組成物の製造方法）の＜＜接触工程＞＞の−合成ヒドロタルサイト−の項目に記載したものと同様である。
【００８６】
前記安定化剤における合成ヒドロタルサイトの含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００８７】
＜糖アルコール及び酸性物質の少なくともいずれか＞
前記糖アルコール及び酸性物質の少なくともいずれかは、上記した（組成物及び組成物の製造方法）の＜＜調製工程＞＞の−−糖アルコール及び酸性物質の少なくともいずれか−−の項目に記載したものと同様である。
【００８８】
前記安定化剤における糖アルコール及び酸性物質の少なくともいずれかの合計量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００８９】
＜その他の成分＞
前記その他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上記した（医薬組成物）の＜その他の成分＞の項目に記載したものなどが挙げられる。
【００９０】
前記安定化剤におけるその他の成分の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００９１】
前記合成ヒドロタルサイトと、前記糖アルコール及び酸性物質の少なくともいずれかと、前記その他の成分とは、同一の容器に入れられていてもよいし、個別の容器に入れられていてもよい。
【００９２】
前記安定化剤は、後述する本発明の非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の安定化方法に好適に用いることができる。
【００９３】
（非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の安定化方法）
本発明の非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の安定化方法（以下、「安定化方法」と称することがある。）は、調製工程と、接触工程と、乾燥工程とを少なくとも含み、必要に応じて更にその他の工程を含む。
【００９４】
＜調製工程＞
前記調製工程は、非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と、糖アルコール及び酸性物質の少なくともいずれかとを溶媒に溶解又は懸濁させ、溶解又は懸濁液を調製する工程であり、上記した（組成物及び組成物の製造方法）の＜＜調製工程＞＞の項目に記載したものと同様である。
【００９５】
＜接触工程＞
前記接触工程は、前記溶解又は懸濁液と、合成ヒドロタルサイトとを接触させる工程であり、上記した（組成物及び組成物の製造方法）の＜＜接触工程＞＞の項目に記載したものと同様である。
【００９６】
＜乾燥工程＞
前記乾燥工程は、前記接触工程で得られた物を乾燥する工程であり、上記した（組成物及び組成物の製造方法）の＜＜乾燥工程＞＞の項目に記載したものと同様である。
【００９７】
＜その他の工程＞
前記その他の工程としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上記した（組成物及び組成物の製造方法）の＜＜その他の工程＞＞の項目に記載したものと同様のものなどが挙げられる。
【００９８】
本発明の安定化方法によれば、保存時、特に高温下における非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の類縁物質の量の増加を抑制し、優れた安定性をもたらすことができる。
【００９９】
（非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩を含む組成物の流動性向上剤）
本発明の非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩を含む組成物の流動性向上剤（以下、「流動性向上剤」と称することがある。）は、合成ヒドロタルサイトと、糖アルコール及び酸性物質の少なくともいずれかとを少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
前記流動性向上剤は、非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩を含む組成物に用いられる。
【０１００】
＜合成ヒドロタルサイト＞
前記合成ヒドロタルサイトは、上記した（組成物及び組成物の製造方法）の＜＜接触工程＞＞の−合成ヒドロタルサイト−の項目に記載したものと同様である。
【０１０１】
前記流動性向上における合成ヒドロタルサイトの含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【０１０２】
＜糖アルコール及び酸性物質の少なくともいずれか＞
前記糖アルコール及び酸性物質の少なくともいずれかは、上記した（組成物及び組成物の製造方法）の＜＜調製工程＞＞の−−糖アルコール及び酸性物質の少なくともいずれか−−の項目に記載したものと同様である。
【０１０３】
前記流動性向上剤における糖アルコール及び酸性物質の少なくともいずれかの合計量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【０１０４】
＜その他の成分＞
前記その他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上記した（医薬組成物）の＜その他の成分＞の項目に記載したものなどが挙げられる。
【０１０５】
前記流動性向上剤におけるその他の成分の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【０１０６】
前記合成ヒドロタルサイトと、前記糖アルコール及び酸性物質の少なくともいずれかと、前記その他の成分とは、同一の容器に入れられていてもよいし、個別の容器に入れられていてもよい。
【０１０７】
前記流動性向上剤は、後述する本発明の非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩を含む組成物の流動性向上方法に好適に用いることができる。
【０１０８】
（非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩を含む組成物の流動性向上方法）
本発明の非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩を含む組成物の流動性向上方法（以下、「流動性向上方法」と称することがある。）は、調製工程と、接触工程と、乾燥工程とを少なくとも含み、必要に応じて更にその他の工程を含む。
【０１０９】
＜調製工程＞
前記調製工程は、非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と、糖アルコール及び酸性物質の少なくともいずれかとを溶媒に溶解又は懸濁させ、溶解又は懸濁液を調製する工程であり、上記した（組成物及び組成物の製造方法）の＜＜調製工程＞＞の項目に記載したものと同様である。
【０１１０】
＜接触工程＞
前記接触工程は、前記溶解又は懸濁液と、合成ヒドロタルサイトとを接触させる工程であり、上記した（組成物及び組成物の製造方法）の＜＜接触工程＞＞の項目に記載したものと同様である。
【０１１１】
＜乾燥工程＞
前記乾燥工程は、前記接触工程で得られた物を乾燥する工程であり、上記した（組成物及び組成物の製造方法）の＜＜乾燥工程＞＞の項目に記載したものと同様である。
【０１１２】
＜その他の工程＞
前記その他の工程としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上記した（組成物及び組成物の製造方法）の＜＜その他の工程＞＞の項目に記載したものと同様のものなどが挙げられる。
【０１１３】
本発明の流動性向上方法によれば、非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩を含む組成物に優れた流動性をもたらすことができる。
【０１１４】
本発明によれば、製造時及び保存時における非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の結晶化の抑制と、安定性の向上と、非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩を含む組成物の流動性の向上とを達成することができる。したがって、本発明は、非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩を含む組成物に用いられ、非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の結晶化を抑制し、安定性を向上させ、かつ、前記組成物の流動性を向上する剤であって、合成ヒドロタルサイトと、糖アルコール及び酸性物質の少なくともいずれかとを含む剤、並びに、非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の結晶化を抑制し、安定性を向上させ、かつ、前記組成物の流動性を向上する方法であって、非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と、糖アルコール及び酸性物質の少なくともいずれかとを溶媒に溶解又は懸濁させ、溶解又は懸濁液を調製する工程と、前記溶解又は懸濁液と、合成ヒドロタルサイトとを接触させる接触工程と、前記接触工程で得られた物を乾燥する乾燥工程とを含む方法にも関する。
【実施例】
【０１１５】
以下、実施例及び比較例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【０１１６】
（実施例１〜１２）
下記表１−１〜１−２に示す組成のソリフェナシンコハク酸塩を含む粉末を以下に示す方法により製造した。
ソリフェナシンコハク酸塩（結晶体（１００質量％））２．０ｇを精製水３．０ｍＬに溶解させ、ソリフェナシンコハク酸塩含有液を得た。
下記表１−１〜１−２に示す組成となるように、前記ソリフェナシンコハク酸塩含有液に、下記表１−１〜１−２に示す糖アルコール又は酸性物質を溶解又は懸濁し、溶解又は懸濁液を得た。
その後、乳鉢にて、下記表１−１〜１−２に示す組成となるように、合成ヒドロタルサイト（アルカマックＳＨ、協和化学工業株式会社）に前記溶解又は懸濁液を添加して混合し、混合物を得た。
前記混合物をプラスチックトレーに移し、送風式乾燥機を用い、５０℃で１２時間乾燥し、実施例１〜１２のソリフェナシンコハク酸塩を含む粉末を得た。
【０１１７】
なお、使用した糖アルコール又は酸性物質は、以下のとおりである。
−糖アルコール−
・  Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社）
・  エリスリトール（エリスリトール、三菱ケミカルフーズ株式会社）
・  キシリトール（キシリトール、三菱ケミカルフーズ株式会社）
−酸性物質−
・  クエン酸（無水）（クエン酸、和光純薬工業株式会社）
・  リンゴ酸（ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業株式会社）
・  酒石酸（Ｌ（＋）−酒石酸、和光純薬工業株式会社）
【０１１８】
【表１−１】
2019031479.tif 000004
【０１１９】
【表１−２】
2019031479.tif 000005
【０１２０】
（比較例１〜３）
下記表２−１に示す組成のソリフェナシンコハク酸塩を含む粉末を以下に示す方法により製造した。
【０１２１】
＜比較例１＞
ソリフェナシンコハク酸塩（結晶体（１００質量％））２．０ｇを精製水３．０ｍＬに溶解させ、ソリフェナシンコハク酸塩含有液を得た。
その後、乳鉢にて、合成ヒドロタルサイト（アルカマックＳＨ、協和化学工業株式会社）８．０ｇに、前記ソリフェナシンコハク酸塩含有液を添加して混合し、混合物を得た。
前記混合物をプラスチックトレーに移し、送風式乾燥機を用い、５０℃で１２時間乾燥し、比較例１のソリフェナシンコハク酸塩を含む粉末を得た。
【０１２２】
＜比較例２＞
ソリフェナシンコハク酸塩（結晶体（１００質量％））２．０ｇを精製水３．０ｍＬに溶解させ、乳糖（乳糖２００Ｍ、ＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ）１．０ｇを添加して混合し、ソリフェナシンコハク酸塩及び乳糖含有液を得た。
その後、乳鉢にて、合成ヒドロタルサイト（アルカマックＳＨ、協和化学工業株式会社）７．０ｇに、前記ソリフェナシンコハク酸塩及び乳糖含有液を添加して混合し、混合物を得た。
前記混合物をプラスチックトレーに移し、送風式乾燥機を用い、５０℃で１２時間乾燥し、比較例２のソリフェナシンコハク酸塩を含む粉末を得た。
【０１２３】
＜比較例３＞
ソリフェナシンコハク酸塩（結晶体（１００質量％））２．０ｇを精製水３．０ｍＬに溶解させ、乳糖（乳糖２００Ｍ、ＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ）２．０ｇを添加して混合し、ソリフェナシンコハク酸塩及び乳糖含有液を得た。
その後、乳鉢にて、合成ヒドロタルサイト（アルカマックＳＨ、協和化学工業株式会社）６．０ｇに、前記ソリフェナシンコハク酸塩及び乳糖含有液を添加して混合し、混合物を得た。
前記混合物をプラスチックトレーに移し、送風式乾燥機を用い、５０℃で１２時間乾燥し、比較例３のソリフェナシンコハク酸塩を含む粉末を得た。
【０１２４】
【表２−１】
2019031479.tif 000006
【０１２５】
（比較例４〜９）
下記表２−２に示す組成のソリフェナシンコハク酸塩を含む粉末を以下に示す方法により製造した。
ソリフェナシンコハク酸塩（結晶体（１００質量％））２．０ｇを精製水３．０ｍＬに溶解させ、ソリフェナシンコハク酸塩含有液を得た。
下記表２−２に示す組成となるように、前記ソリフェナシンコハク酸塩含有液に、下記表２−２に示す糖アルコール又は酸性物質を溶解又は懸濁し、溶解又は懸濁液を得た。
前記溶解又は懸濁液をプラスチックトレーに移し、送風式乾燥機を用い、５０℃で１２時間乾燥し、比較例４〜９のソリフェナシンコハク酸塩を含む粉末を得た。
【０１２６】
なお、使用した糖アルコール又は酸性物質は、以下のとおりである。
−糖アルコール−
・  Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社）
・  エリスリトール（エリスリトール、三菱ケミカルフーズ株式会社）
・  キシリトール（キシリトール、三菱ケミカルフーズ株式会社）
−酸性物質−
・  クエン酸（無水）（クエン酸、和光純薬工業株式会社）
・  リンゴ酸（ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業株式会社）
・  酒石酸（Ｌ（＋）−酒石酸、和光純薬工業株式会社）
【０１２７】
【表２−２】
2019031479.tif 000007
【０１２８】
（評価）
＜評価−１：粉末の流動性＞
実施例１〜１２及び比較例１〜９で得られた各ソリフェナシンコハク酸塩を含む粉末をバイアルびんに入れ、バイアルびんを傾けて粉末の流動性を評価した。流動性の評価は、次の３段階で評価した。結果を下記表３に示す。
Ａ（流動性良い）：傾き角度４５度までに流動を開始する。
Ｂ（流動性悪い）：傾き角度４５度以上で７５度までに流動を開始する。
Ｃ（流動しない）：傾き角度９０度でも流動しない。
【０１２９】
【表３】
2019031479.tif 000008
【０１３０】
表３に示すように、合成ヒドロタルサイトを含まない比較例４〜９では流動性が悪く、特に比較例７〜９では流動せず、製造工程での取り扱いが困難であると考えられた。
【０１３１】
＜評価−２：非晶質体の割合＞
実施例１〜１２及び比較例１〜９で得られた各ソリフェナシンコハク酸塩を含む粉末を常温（２４℃〜２６℃）で１週間保存したものについて、ＭｉｎｉＦｌｅｘ６００（株式会社リガク）を用い、以下の条件で、粉末Ｘ線回折を行い、ソリフェナシンコハク酸塩と各添加物の各々に由来するピークが重ならない２θが約３．７度のピーク高さを求めた。
また、ソリフェナシンコハク酸塩の結晶体を、実施例１〜１２及び比較例１〜９で得られた各ソリフェナシンコハク酸塩を含む粉末における濃度と同様の濃度となるように各添加物と乳鉢で混合し、これを標準として、同様に２θが約３．７度のピーク高さを求めた。
［条件］
Ｘ線              ：  ４０ｋＶ−１．５ｍＡ
スリット条件      ：  可変＋固定スリットシステム
スキャン軸        ：  ２θ／θ
開始角度          ：  ２°
終了角度          ：  ４０°
ステップ          ：  ０．０２°
スキャンスピード  ：  １０°／分
【０１３２】
前記標準を結晶体１００％として、実施例１〜１２及び比較例１〜９の各試料で測定された各ピーク高さから、それぞれの試料における結晶体の割合を求めた。結晶体以外を非晶質体として算出した。
なお、ソリフェナシンコハク酸塩の結晶体を、実施例１〜１２及び比較例１〜９で得られた各ソリフェナシンコハク酸塩を含む粉末における濃度の２０質量％濃度となるように各添加物と乳鉢で混合した場合にも、２θ約３．７度にピークを検出できることを確認した。
したがって、２θにピークを検出しない、またはピークを検出しても結晶体２０％よりもピーク高さが低い場合は、非晶質体の割合を８０質量％以上とした。
結果を下記表４に示す。
【０１３３】
【表４】
2019031479.tif 000009
【０１３４】
表４に示すように、ソリフェナシンコハク酸塩と糖アルコールのみである比較例４〜６は、非晶質体の割合は８０％未満であり、結晶化していた。
【０１３５】
＜評価−３−１＞
評価−１及び２で問題がなかった実施例１〜１２及び比較例１〜３で得られた各ソリフェナシンコハク酸塩を含む粉末をバイアルびんに入れ、以下の条件下で２週間保存した。
（１）４０℃、相対湿度７５％、開放条件（以下、保存後の粉末を「４０℃７５％ＲＨ」と称することがある。）。
（２）６０℃、開放条件（以下、保存後の粉末を「６０℃」と称することがある。）。
（３）４℃、密封条件（以下、保存後の粉末を「冷所」と称することがある。）。
【０１３６】
−安定性：純度試験−
上記各粉末の安定性を以下の純度試験により確認した。
純度試験は、下記表５−１〜５−２に記載の条件の液体クロマトグラフィーで行った。
試料溶液は、ソリフェナシンコハク酸塩２５ｍｇを含むように各粉末を取り、これに移動相Ａを約１５ｍＬ加えて超音波処理を５分間行い、室温に戻した後に移動相Ａで２５ｍＬにメスアップし、０．２μｍのメンブレンフィルターでろ過をして試料溶液とした。
【０１３７】
【表５−１】
2019031479.tif 000010
【０１３８】
【表５−２】
2019031479.tif 000011
【０１３９】
純度試験の結果を下記表６に示す。
結果は、上記（１）４０℃、相対湿度７５％、開放条件、又は（２）６０℃、開放条件で２週間保存した保存品（以下、「２週間保存品」と称することがある。）におけるソリフェナシンの総類縁物質量を、（３）４℃の密封条件で２週間保存した保存品（以下、「冷所保存品」と称することがある。）におけるソリフェナシンの総類縁物質量からの増減（％）として示した。
【０１４０】
【表６】
2019031479.tif 000012
【０１４１】
表６に示すように、糖アルコール及び酸性物質の少なくともいずれかを含まない比較例１〜３では、（１）４０℃、相対湿度７５％、開放条件の保存条件と、（２）６０℃、開放条件の保存条件の一方又は両方で、１．５％を超える総類縁物質量の増加が認められた。それに対し、実施例１〜１２では、前記（１）及び（２）のいずれの保存条件においても、総類縁物質量の増加は、１．２３％以内に抑えられていた。
また、糖アルコールを用いた実施例１〜６の結果から、糖アルコールの中でも、エリスリトール、キシリトールが好ましいことが確認された。また、酸性物質を用いた実施例７〜１２の結果から、酸性物質の中でも、リンゴ酸、クエン酸（無水）が好ましく、リンゴ酸がより好ましいことが確認された。
【０１４２】
−粉末Ｘ線回折−
ＭｉｎｉＦｌｅｘ６００（株式会社リガク）を用い、以下の条件で、粉末Ｘ線回折を行った。
［条件］
Ｘ線              ：  ４０ｋＶ−１．５ｍＡ
スリット条件      ：  可変＋固定スリットシステム
スキャン軸        ：  ２θ／θ
開始角度          ：  ２°
終了角度          ：  ４０°
ステップ          ：  ０．０２°
スキャンスピード  ：  １０°／分
【０１４３】
ソリフェナシンコハク酸塩の結晶性原薬について、粉末Ｘ線回折を行った結果を図１に、合成ヒドロタルサイトについて、粉末Ｘ線回折を行った結果を図２にそれぞれ示した。
また、ソリフェナシンコハク酸塩の結晶性原薬  ０．７５ｇと、合成ヒドロタルサイト  ９．２５ｇとを乳鉢で混合したものについて、粉末Ｘ線回折を行った結果を図３に示した。
【０１４４】
実施例５〜１２及び比較例１で得られた粉末を上記（１）４０℃、相対湿度７５％、開放条件、又は（２）６０℃、開放条件で２週間保存した試料について、粉末Ｘ線回折を行った結果を図４Ａ〜１２Ｂに示した。
図４Ａ（実施例５）、５Ａ（実施例６）、６Ａ（実施例７）、７Ａ（実施例８）、８Ａ（実施例９）、９Ａ（実施例１０）、１０Ａ（実施例１１）、１１Ａ（実施例１２）、及び１２Ａ（比較例１）は、（１）４０℃、相対湿度７５％、開放条件で２週間保存した試料の測定結果を示し、図４Ｂ（実施例５）、５Ｂ（実施例６）、６Ｂ（実施例７）、７Ｂ（実施例８）、８Ｂ（実施例９）、９Ｂ（実施例１０）、１０Ｂ（実施例１１）、１１Ｂ（実施例１２）、及び１２Ｂ（比較例１）は、（２）６０℃、開放条件で２週間保存した試料の測定結果を示す。
【０１４５】
図１〜１２Ｂの結果から、実施例５〜１２及び比較例１で得られた粉末を上記（１）４０℃、相対湿度７５％、開放条件、又は（２）６０℃、開放条件で２週間保存した試料では、合成ヒドロタルサイトに由来するピークのみが認められ、ソリフェナシンコハク酸塩の結晶性原薬に由来するピークは認められなかった。したがって、これらの試料におけるソリフェナシンコハク酸塩は、非晶質体であることが確認された。
【０１４６】
実施例１、３、及び比較例２で得られた粉末を上記（１）４０℃、相対湿度７５％、開放条件、又は（２）６０℃、開放条件で２週間保存した試料について、粉末Ｘ線回折を行った結果を図１３Ａ〜１５Ｂに示した。
図１３Ａ（実施例１）、１４Ａ（実施例３）、及び１５Ａ（比較例２）は、（１）４０℃、相対湿度７５％、開放条件で２週間保存した試料の測定結果を示し、図１３Ｂ（実施例１）、１４Ｂ（実施例３）、及び１５Ｂ（比較例２）は、（２）６０℃、開放条件で２週間保存した試料の測定結果を示す。
【０１４７】
図１３Ａ〜１５Ｂでは、合成ヒドロタルサイトに由来するピーク以外のピークが認められた。そこで、実施例１、３、及び比較例２の組成からソリフェナシンコハク酸塩を除いた試料を調製し、その試料の粉末Ｘ線回折測定した結果を図１３Ｃ（実施例１の組成からソリフェナシンコハク酸塩を除いた試料）、１４Ｃ（実施例３の組成からソリフェナシンコハク酸塩を除いた試料）、１５Ｃ（比較例２の組成からソリフェナシンコハク酸塩を除いた試料）に示す。
【０１４８】
図１３Ｃ、１４Ｃ、及び１５Ｃの結果から、図１３Ａ〜１５Ｂで認められた合成ヒドロタルサイトに由来するピーク以外のピークは、各添加物に由来するピークであり、ソリフェナシンコハク酸塩の結晶性原薬に由来するピークは認められなかった。したがって、これらの試料におけるソリフェナシンコハク酸塩は、非晶質体であることが確認された。
【０１４９】
評価−３−１の結果から、非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と、合成ヒドロタルサイトと、糖アルコール及び酸性物質の少なくともいずれかとを組み合わせることにより、驚くべきことに、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩を経時的にも非晶質体として維持することができ、更には、結晶体に比べて安定性が劣る非晶質体のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の安定性を劇的に向上させることもできることも示された。
【０１５０】
＜評価−３−２＞
前記評価−２において、比較例４〜６で得られた各ソリフェナシンコハク酸塩を含む粉末を常温（２４℃〜２６℃）で１週間保存したものについて行った粉末Ｘ線回折の結果を図１６Ａ（比較例４）、１７Ａ（比較例５）、１８Ａ（比較例６）に示した。また、比較例４〜６の組成からソリフェナシンコハク酸塩を除いた試料を調製し、その試料の粉末Ｘ線回折測定した結果を図１６Ｂ（比較例４）、１７Ｂ（比較例５）、１８Ｂ（比較例６）に示した。
図１６Ａ〜１８Ｂの結果から、比較例４〜６で得られた各ソリフェナシンコハク酸塩を含む粉末を常温で１週間保存したものでは、各添加物に由来するピークとソリフェナシンコハク酸塩の結晶性原薬に由来するピークとが認められた。
【０１５１】
（実施例１３〜１７）
ソリフェナシンコハク酸塩（結晶体（１００質量％））２．０ｇ及びエリスリトール（エリスリトール、三菱ケミカルフーズ株式会社）１．０ｇを精製水３．０ｍＬに溶解させ、ソリフェナシンコハク酸塩及びエリスリトールの水溶液を得た。
その後、乳鉢にて、下記表７に示す量の合成ヒドロタルサイト（アルカマックＳＨ、協和化学工業株式会社）に前記ソリフェナシンコハク酸塩及びエリスリトールの水溶液を添加して混合し、混合物を得た。
前記混合物をプラスチックトレーに移し、送風式乾燥機を用い、５０℃１２時間乾燥し、実施例１３〜１７のソリフェナシンコハク酸塩を含む粉末を得た。
【０１５２】
【表７】
2019031479.tif 000013
【０１５３】
＜評価＞
実施例１３〜１７で得られた各ソリフェナシンコハク酸塩を含む粉末の流動性を上記＜評価−１：粉末の流動性＞と同様にして評価したところ、いずれもＡ評価であった。また、実施例１３〜１７で得られた各ソリフェナシンコハク酸塩を含む粉末におけるソリフェナシンコハク酸塩の非晶質体の割合を上記＜評価−２：非晶質体の割合＞と同様にして調べたところ、いずれの粉末においても非晶質体の割合は、８０質量％以上であった。
【０１５４】
実施例１３〜１７で得られた各ソリフェナシンコハク酸塩を含む粉末について、上記＜評価−３−１＞の−安定性：純度試験−と同様にして、安定性を確認した。結果を下記表８に示す。
【０１５５】
【表８】
2019031479.tif 000014
【０１５６】
表８に示すように、合成ヒドロタルサイトの添加水準を変えた実施例１３〜１７では、総類縁物質の増加量は、０．５８％以内に抑えられており、良好な安定性を有することが確認された。
【０１５７】
（実施例１８）
ステンレスビーカーに精製水６０ｍＬを入れ、攪拌しながらソリフェナシンコハク酸塩（結晶体（１００質量％））２０ｇ及びエリスリトール（エリスリトール、三菱ケミカルフーズ株式会社）１０ｇを徐々に投入して溶解させ、ソリフェナシンコハク酸塩及びエリスリトールの水溶液を得た。
攪拌混合造粒装置（ＶＧ−０１、パウレック）に合成ヒドロタルサイト（アルカマックＳＨ、協和化学工業株式会社）９９．９２ｇとイオタカラギーナン（三晶株式会社）２０ｇ、エリスリトール８ｇ、トウモロコシデンプン１６ｇ及び黄色三二酸化鉄０．０８ｇを投入して、主軸回転数３００ｒｐｍ、造粒軸回転数２，０００ｒｐｍで５分間混合した。さらに同条件の回転数で混合しながら、先に溶解したソリフェナシンコハク酸塩及びエリスリトールの水溶液を徐々に投入し、空いたステンレスビーカーに精製水６０ｍＬを入れて共洗いした後に、攪拌混合造粒装置内の混合粉体に徐々に混合した。混合時間は合計で２分間とした。
その後にプラスチックトレーに移し、送風式乾燥機で５０℃１２時間乾燥し、ソリフェナシンコハク酸塩を含む粉末を得た。
乾燥後に室温まで冷却し、整粒機（コーミルＱＣ−１９７Ｓ、パウレック）で整粒した。整粒機のスクリーンは目開き１．０ｍｍとし、インペラ回転数は７５０ｒｐｍとした。
整粒後の主薬顆粒８７ｇと、ペアリトールフラッシュ（ロケットジャパン）１７３．５ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ  ＮＢＤ０２１、信越化学工業株式会社）３０ｇ、黄色三二酸化鉄０．０８ｇ及びトウモロコシデンプン７．９２ｇを予め乳鉢で混合した粉体８ｇと、ステアリン酸マグネシウム１．５ｇとを１ｋｇポリ袋に入れて混合し、打錠用粉体を得た。
ロータリー式打錠機（ＶＩＲＧ  杵１２本立て、菊水製作所）に直径７．５ｍｍの杵及び臼を取り付け、打錠圧約６，０００Ｎで前記打錠用粉体を打錠して錠剤とした。
【０１５８】
＜評価＞
実施例１８の製造過程で得られたソリフェナシンコハク酸塩を含む粉末の流動性を上記＜評価−１：粉末の流動性＞と同様にして評価したところ、Ａ評価であった。
【０１５９】
実施例１８で得られた錠剤について、上記＜評価−３−１＞の−安定性：純度試験−と同様にして、安定性を確認した。結果を下記表９に示す。
【０１６０】
【表９】
2019031479.tif 000015
【０１６１】
表９に示すように、錠剤化した実施例１８でも、良好な安定性を有することが確認された。
【０１６２】
−粉末Ｘ線回折−
実施例１８の成分からソリフェナシンコハク酸塩を除いた成分を乳鉢で混合し、これを参考例１の粉末とした。
また、参考例１の粉末２．９ｇにソリフェナシンコハク酸塩（結晶体（１００質量％））０．１ｇを加えた後に乳鉢で混合し、これを参考例２の粉末とした。
参考例１及び２の粉末について、上記＜評価−３−１＞の−粉末Ｘ線回折−と同様の条件で粉末Ｘ線回折を行った結果を図１９Ａ（参考例１）及び図１９Ｂ（参考例２）に示した。
【０１６３】
また、実施例１８で得られた錠剤を上記（１）４０℃、相対湿度７５％、開放条件、又は（２）６０℃、開放条件で２週間保存した試料について、上記＜評価−３−１＞の−粉末Ｘ線回折−と同様の条件で粉末Ｘ線回折を行った結果を図１９Ｃ（（１）４０℃、相対湿度７５％、開放条件で２週間保存）及び図１９Ｄ（（２）６０℃、開放条件で２週間保存）に示した。
【０１６４】
図１９Ａ〜１９Ｄの結果から、実施例１８で得られた錠剤を上記（１）４０℃、相対湿度７５％、開放条件、又は（２）６０℃、開放条件で２週間保存した試料では、参考例１に由来するピークのみが認められ、ソリフェナシンコハク酸塩の結晶性原薬に由来するピークは認められなかった。したがって、実施例１８で得られた錠剤におけるソリフェナシンコハク酸塩は、非晶質体であることが確認された。
【０１６５】
（試験例１−１：苦味マスキングの評価）
ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩は強い苦味を有するため、例えば、口腔内で崩壊させる錠剤とする場合には、苦味のマスキングが求められる。そこで、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の安定性に影響せずに、添加するのみで苦味マスキング効果が得られる添加物の検討を以下のようにしておこなった。
【０１６６】
＜ソリフェナシンコハク酸塩を含む粉末の製造＞
＜＜試験例１−１−Ａ＞＞
ソリフェナシンコハク酸塩（結晶体（１００質量％））０．５ｇを精製水１．５ｍＬに溶解させ、ソリフェナシンコハク酸塩の水溶液を得た。
その後、乳鉢にてイオタカラギーナン（三晶株式会社）５．０ｇと合成ヒドロタルサイト（アルカマックＳＨ、協和化学工業株式会社）２．５ｇに、前記水溶液を添加して混合し、混合物を得た。
前記混合物をプラスチックトレーに移し、送風式乾燥機で５０℃１２時間乾燥した。乾燥後の粉末を目開き０．５ｍｍの篩にて篩過し、ソリフェナシンコハク酸塩を含む粉末を得た。
前記ソリフェナシンコハク酸塩を含む粉末２．０ｇとペアリトールフラッシュ（ロケットジャパン）１．７５ｇとを混合して試験例１−１−Ａの粉末を得た。
【０１６７】
＜＜試験例１−１−Ｂ〜Ｅ＞＞
前記試験例１−１−ＡにおけるイオタカラギーナンをＤ−マンニトール（三菱商事フードテック株式会社）に置き換えたものを試験例１−１−Ｂ、アルギン酸（ＩＳＰ  Ａｌｇｉｎａｔｅｓ  Ｉｎｃ）に置き換えたものを試験例１−１−Ｃ、乳酸カルシウム水和物（昭和化工株式会社）に置き換えたものを試験例１−１−Ｄ、グリチルリチン酸ジカリウム（日本製紙ケミカル株式会社）に置き換えたものを試験例１−１−Ｅとして、試験例１−１−Ｂ〜Ｅの各粉末を得た。
【０１６８】
＜評価＞
試験例１−１−Ａ〜Ｅの各粉末０．５ｇを口に含んだ後すぐに吐出し、口中を水ですすいだ後に口中に残る苦味を３名の評価者により、以下の評価基準で評価した。結果を下記表１０に示す。
−評価基準−
１点  ：  耐え難い苦味がある。
２点  ：  苦味があるが許容できる。
３点  ：  苦味をわずかに感じる。
４点  ：  苦味をほとんど感じない。
【０１６９】
【表１０】
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【０１７０】
表１０に示すように、イオタカラギーナン又はアルギン酸の添加によって、ソリフェナシンコハク酸塩の苦味をマスキングできることが確認された。
【０１７１】
＜試験例１−２：安定性の評価＞
苦味マスキング効果が確認されたイオタカラギーナン及びアルギン酸について、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩との接触安定性を以下のようにして評価した。
【０１７２】
イオタカラギーナン又はアルギン酸２．７ｇと、ソリフェナシンコハク酸塩０．３ｇとを乳鉢で混合し、各混合粉末を得た。
各混合粉末をガラスバイアル瓶に各々３本に分け入れた（１瓶あたり０．５ｇ）。
各混合粉末をガラスバイアル瓶に各々３本に分け入れた（各０．５ｇ）。各粉末の入ったガラスバイアル瓶を、（ｉ）４０℃、相対湿度７５％、開放条件（以下、保存後の粉末を「４０℃７５％ＲＨ」と称することがある。）、（ｉｉ）６０℃、密封条件（以下、保存後の粉末を「６０℃」と称することがある。）、（ｉｉｉ）４℃、密封条件（以下、保存後の粉末を「冷所保存品」と称することがある。）の各条件で１カ月間保存した。
１カ月間保存した試料について、上記＜評価−３−１＞の−安定性：純度試験−と同様にして試験を行い、ソリフェナシンコハク酸塩の安定性を確認した。
下記表１１に示す。
【０１７３】
【表１１】
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【０１７４】
表１１に示すように、苦味マスキング効果を有し、かつソリフェナシンコハク酸塩の安定性に影響を及ぼさない添加剤は、カラギーナンであることが確認された。
【０１７５】
本発明の組成物は溶解度が高く、生体利用率（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）が良好なので、医薬組成物の有効成分として好適に用いることができる。また、前記医薬組成物は、泌尿器疾患、呼吸器疾患又は消化器疾患などの予防又は治療剤として有用に用いることができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１５Ｃ】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図１９Ｃ】
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【図１９Ｄ】
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