(57)【要約】      （修正有）【課題】静脈内乱用または経鼻乱用を阻止するのに有効で、オピオイド誘発の有害作用を阻止するのに有効な、固体の放出制御型製剤の提供。【解決手段】オピオイド拮抗薬のコア部分を含むコアと、該コアを包み込み、かつ、該オピオイド拮抗薬のシェル部分を含むシェルとを含む固体の放出制御型製剤。該コア中のオピオイド拮抗薬は、経口投与後に結腸において少なくとも部分的に放出される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
オピオイド拮抗薬のコア部分を含むコアと、前記コアを包み込み、かつ、前記オピオイ
ド拮抗薬のシェル部分を含むシェルと、を含む固体の放出制御型剤形であって、前記オピ
オイド拮抗薬のコア部分の放出特性が、前記オピオイド拮抗薬のシェルの放出特性と異な
る、前記固体の放出制御型剤形。
【請求項２】
前記放出特性が、前記剤形から放出される前記オピオイド拮抗薬の量によって定義され
る、請求項１に記載の固体の放出制御型剤形。
【請求項３】
前記放出特性が、前記剤形から放出される前記オピオイド拮抗薬の放出速度によって定
義される、請求項１に記載の固体の放出制御型剤形。
【請求項４】
前記放出特性が、前記剤形から放出される前記オピオイド拮抗薬の放出の持続時間とし
て定義される、請求項１に記載の固体の放出制御型剤形。
【請求項５】
前記コア中の拮抗薬の量が、前記シェル中の拮抗薬の量より多い、請求項２に記載の固
体の放出制御型剤形。
【請求項６】
前記コア中の拮抗薬の量が、前記シェル中の拮抗薬の量より少ない、請求項２に記載の
固体の放出制御型剤形。
【請求項７】
前記コアからの拮抗薬の放出速度が、前記シェルからの拮抗薬の放出速度より大きい、
請求項３に記載の固体の放出制御型剤形。
【請求項８】
前記コアからの拮抗薬の放出速度が、前記シェルからの拮抗薬の放出速度より小さい、
請求項３に記載の固体の放出制御型剤形。
【請求項９】
前記コアからの拮抗薬の放出の持続時間が、前記シェルからの拮抗薬の放出の持続時間
より長い、請求項４に記載の固体の放出制御型剤形。
【請求項１０】
前記コアからの拮抗薬の放出の持続時間が、前記シェルからの拮抗薬の放出の持続時間
より短い、請求項４に記載の固体の放出制御型剤形。
【請求項１１】
前記コア中の前記拮抗薬及び前記シェル中の前記拮抗薬が、独立して、ナルトレキソン
、ナロキソン、ナルメフェン、シクラゾシン、レバロルファン、これらの製剤的に許容可
能な塩及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に
記載の固体の放出制御型剤形。
【請求項１２】
前記コア中の前記オピオイド拮抗薬が、前記シェル中の前記オピオイド拮抗薬と同じで
ある、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の固体の放出制御型剤形。
【請求項１３】
前記コア中の前記オピオイド拮抗薬が、前記シェル中の前記オピオイド拮抗薬と異なる
、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の固体の放出制御型剤形。
【請求項１４】
前記コア及び前記シェル中の前記オピオイド拮抗薬が、ともにナロキソンまたはその製
剤的に許容可能な塩である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の固体の放出制御型剤
形。
【請求項１５】
前記シェル中の拮抗薬の量が、剤形の乱用を阻止するのに有効な量である、請求項１〜
１４のいずれか一項に記載の固体の放出制御型剤形。
【請求項１６】
前記シェル中の拮抗薬の量が、前記剤形の静脈内乱用を阻止するのに有効な量である、
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の固体の放出制御型剤形。
【請求項１７】
前記シェル中の拮抗薬の量が、前記剤形の経鼻乱用を阻止するのに有効な量である、請
求項１〜１４のいずれか一項に記載の固体の放出制御型剤形。
【請求項１８】
さらにオピオイド鎮痛剤を含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の固体の放出制
御型剤形。
【請求項１９】
前記コア中の前記オピオイド拮抗薬が、オピオイド誘発の有害作用を阻止するのに有効
な量である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の固体の放出制御型剤形。
【請求項２０】
前記コア中の前記オピオイド拮抗薬がオピオイド誘発の便秘を阻止するのに有効な量で
ある、請求項１９に記載の固体の放出制御型剤形。
【請求項２１】
前記コア中のオピオイド拮抗薬が、結腸において少なくとも部分的に放出される、請求
項１〜２０のいずれか一項に記載の固体の放出制御型剤形。
【請求項２２】
前記コアが、第１のマトリックス材料中に分散したオピオイド拮抗薬の前記コア部分を
含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の固体の放出制御型剤形。
【請求項２３】
前記シェルが、第２のマトリックス材料中に分散したオピオイド拮抗薬の前記シェル部
分を含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の固体の放出制御型剤形。
【請求項２４】
前記コアが、第１のマトリックス材料中に分散したオピオイド拮抗薬の前記コア部分を
含み、前記シェルが、第２のマトリックス材料中に分散したオピオイド拮抗薬の前記シェ
ル部分を含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の固体の放出制御型剤形。
【請求項２５】
前記コアが圧縮錠剤である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の固体の放出制御型
剤形。
【請求項２６】
前記シェルが圧縮コーティングである、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の固体の
放出制御型剤形。
【請求項２７】
前記第１のマトリックス材料が、ポリエチレンオキシドを含む、請求項２２に記載の固
体の放出制御型剤形。
【請求項２８】
前記第２のマトリックス材料が、ポリエチレンオキシドを含む、請求項２３に記載の固
体の放出制御型剤形。
【請求項２９】
前記第１のマトリックス材料及び前記第２のマトリックス材料が、ともにポリエチレン
オキシドを含む、請求項２４に記載の固体の放出制御型剤形。
【請求項３０】
前記第２のマトリックス材料中の前記ポリエチレンオキシドは、第１のマトリックス材
料中の前記ポリエチレンオキシドより高い平均分子量を有する、請求項２９に記載の固体
の放出制御型剤形。
【請求項３１】
前記第１のマトリックス材料が、平均分子量が約３００，０００ダルトン〜約１０，０
００，０００ダルトンであるポリエチレンオキシドを含む、請求項２７及び２９〜３０の
いずれか一項に記載の固体の放出制御型剤形。
【請求項３２】
前記第１のマトリックス材料が、平均分子量が約５００，０００ダルトン〜約１，００
０，０００ダルトンであるポリエチレンオキシドを含む、請求項２７及び２９〜３０のい
ずれか一項に記載の固体の放出制御型剤形。
【請求項３３】
前記第２のマトリックス材料が、平均分子量が約１，０００，０００ダルトン〜約１０
，０００，０００ダルトンであるポリエチレンオキシドを含む、請求項２８及び２９〜３
０のいずれか一項に記載の固体の放出制御型剤形。
【請求項３４】
前記第２のマトリックス材料が、平均分子量が約６，０００，０００ダルトン〜約８，
０００，０００ダルトンであるポリエチレンオキシドを含む、請求項２８及び２９〜３０
のいずれか一項に記載の固体の放出制御型剤形。
【請求項３５】
前記第２のマトリックス材料中の前記ポリエチレンオキシドが約４，０００，０００ダ
ルトン〜約１０，０００，０００ダルトンの平均分子量を有し、第１のマトリックス材料
中の前記ポリエチレンオキシドが約３００，０００ダルトン〜約３，０００，０００ダル
トン平均分子量を有する、請求項２９または３０に記載の固体の放出制御型剤形。
【請求項３６】
前記第２のマトリックス材料中の前記ポリエチレンオキシドが約６，０００，０００ダ
ルトン〜約８，０００，０００ダルトンの平均分子量を有し、第１のマトリックス材料中
の前記ポリエチレンオキシドが約５００，０００ダルトン〜約１，０００，０００ダルト
ンの平均分子量を有する、請求項２９または３０に記載の固体の放出制御型剤形。
【請求項３７】
前記コアの前記シェルに対する重量比が約１０：１〜約１：１０である、請求項１〜３
６のいずれか一項に記載の固体の放出制御型剤形。
【請求項３８】
前記コアの前記シェルに対する重量比が約５：１〜約１：５である、請求項３７に記載
の固体の放出制御型剤形。
【請求項３９】
前記コアの前記シェルに対する重量比が約２：１〜約１：５である、請求項３７に記載
の固体の放出制御型剤形。
【請求項４０】
前記コアの前記シェルに対する重量比が約１：０．６〜約１：１．５である、請求項３
７に記載の固体の放出制御型剤形。
【請求項４１】
前記コアの前記シェルに対する重量比が約１：０．８〜約１：１．２である、請求項３
７に記載の固体の放出制御型剤形。
【請求項４２】
さらにオピオイド鎮痛剤を含む、請求項１９〜４１のいずれか一項に記載の固体の放出
制御型剤形。
【請求項４３】
オピオイド鎮痛剤の前記コア部分の前記第１のマトリックス材料中のポリエチレンオキ
シドに対する重量比が約２：１〜約１：１００である、請求項４２に記載の固体の放出制
御型剤形。
【請求項４４】
オピオイド鎮痛剤の前記コア部分の前記第１のマトリックス材料中のポリエチレンオキ
シドに対する重量比が約１：１〜約１：１０である、請求項４２に記載の固体の放出制御
型剤形。
【請求項４５】
オピオイド鎮痛剤の前記コア部分の前記第１のマトリックス材料中のポリエチレンオキ
シドに対する重量比が約１：１．５〜約１：４である、請求項４２に記載の固体の放出制
御型剤形。
【請求項４６】
オピオイド鎮痛剤の前記シェル部分の前記第２のマトリックス材料中のポリエチレンオ
キシドに対する重量比が約１：２〜約１：２００である、請求項４２に記載の固体の放出
制御型剤形。
【請求項４７】
オピオイド鎮痛剤の前記シェル部分の前記第２のマトリックス材料中のポリエチレンオ
キシドに対する重量比が約１：５〜約１：５０である、請求項４２に記載の固体の放出制
御型剤形。
【請求項４８】
オピオイド鎮痛剤の前記シェル部分の前記第２のマトリックス材料中のポリエチレンオ
キシドに対する重量比が約１：１２〜約１：２５である、請求項４２に記載の固体の放出
制御型剤形。
【請求項４９】
前記コア中の前記オピオイド鎮痛剤が前記シェル中の前記オピオイド鎮痛剤と同じであ
る、請求項１８または４２に記載の固体の放出制御型剤形。
【請求項５０】
前記コア中の前記オピオイド鎮痛剤が前記シェル中の前記オピオイド鎮痛剤と異なる、
請求項１８または４２に記載の固体の放出制御型剤形。
【請求項５１】
前記コア中のオピオイド鎮痛剤の前記シェル中のオピオイド鎮痛剤に対する重量比が約
１：１〜約１０：１である、請求項１８または４２に記載の固体の放出制御型剤形。
【請求項５２】
前記コア中のオピオイド鎮痛剤の前記シェル中のオピオイド鎮痛剤に対する重量比が約
２：１〜約８：１である、請求項１８または４２に記載の固体の放出制御型剤形。
【請求項５３】
前記コア中のオピオイド鎮痛剤の前記シェル中のオピオイド鎮痛剤に対する重量比が約
２：１〜約５：１である、請求項１８または４２に記載の固体の放出制御型剤形。
【請求項５４】
前記オピオイド鎮痛剤が、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、ア
ニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール
、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプ
ロマイド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール
、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノ
ン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルフィン、エ
トニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニル及び誘導体、ヒドロコ
ドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルフ
ァノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、
メタゾシン、メタドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルフィ
ン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルフィ
ン、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタ
ゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジ
ン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン
、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、これらの製剤的に許容可能な塩、及びこれ
らの混合物からなる群から選択される請求項１８または４２に記載の固体の放出制御型剤
形。
【請求項５５】
前記オピオイド鎮痛剤が、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、モルフィン、
オキシコドン、オキシモルフォン、トラマドール、これらの製剤的に許容可能な塩、及び
これらの混合物からなる群から選択される、請求項１８または４２に記載の固体の放出制
御型剤形。
【請求項５６】
前記オピオイド鎮痛剤が、ヒドロコドン、これらの製剤的に許容可能な塩、これらの誘
導体及び混合物からなる群から選択される、請求項１８または４２に記載の固体の放出制
御型剤形。
【請求項５７】
前記オピオイド鎮痛剤が酒石酸水素ヒドロコドンである、請求項５６に記載の固体の放
出制御型剤形。
【請求項５８】
前記剤形中の酒石酸水素ヒドロコドンの総量が、約０．５ｍｇ〜約１２５０ｍｇである
、請求項５７に記載の固体の放出制御型剤形。
【請求項５９】
前記剤形中の酒石酸水素ヒドロコドンの総量が、約２ｍｇ〜約２００ｍｇである、請求
項５７に記載の固体の放出制御型剤形。
【請求項６０】
前記剤形中の酒石酸水素ヒドロコドンの総量が、約１６ｍｇ〜約１２０ｍｇである、請
求項５７に記載の固体の放出制御型剤形。
【請求項６１】
前記オピオイド鎮痛剤が、オキシコドン塩基、これらの製剤的に許容可能な塩、これら
の誘導体及び混合物からなる群から選択される、請求項１８または４２に記載の固体の放
出制御型剤形。
【請求項６２】
前記オピオイド鎮痛剤が塩酸オキシコドンである、請求項６１に記載の固体の放出制御
型剤形。
【請求項６３】
前記剤形中の塩酸オキシコドンの総量が、約２．５ｍｇ〜約３２０ｍｇである、請求項
６２に記載の固体の放出制御型剤形。
【請求項６４】
前記剤形中の塩酸オキシコドンの総量が、約５ｍｇ〜約２４０ｍｇである、請求項６２
に記載の固体の放出制御型剤形。
【請求項６５】
前記剤形中の塩酸オキシコドンの総量が、約５ｍｇ〜約８０ｍｇである、請求項６２に
記載の固体の放出制御型剤形。
【請求項６６】
前記拮抗薬の前記シェル部分が即時放出形態である、請求項１〜６５に記載の固体の放
出制御型剤形。
【請求項６７】
前記拮抗薬の前記コア部分が放出制御形態である、請求項１〜６６に記載の固体の放出
制御型剤形。
【請求項６８】
前記拮抗薬の前記コア部分が遅延放出形態である、請求項１〜６６に記載の固体の放出
制御型剤形。
【請求項６９】
前記拮抗薬の前記コア部分が即時放出形態であり、投与後、遅延時間まで放出を開始し
ない、請求項１〜６６に記載の固体の放出制御型剤形。
【請求項７０】
前記拮抗薬の前記コア部分が徐放性形態であり、投与後、遅延時間まで放出を開始しな
い、請求項１〜６６に記載の固体の放出制御型剤形。
【請求項７１】
前記オピオイド鎮痛剤が、約８時間〜約２４時間、治療作用をもたらす、請求項１８ま
たは４２に記載の固体の放出制御型剤形。
【請求項７２】
ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ１（バスケット）のｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶出により、３７℃
で、酵素（ＳＧＦ）を含まない擬似胃液９００ｍｌ中で、１００ｒｐｍで測定して、２時
間で前記剤形から放出されるオピオイド鎮痛剤の重量が、約２５％未満であり、４時間で
前記剤形から放出されるオピオイド鎮痛剤の量が、約１０％〜約３０％であり、８時間で
前記剤形から放出されるオピオイド鎮痛剤の量が、約２０％〜約６０％であり、１２時間
で前記剤形から放出されるオピオイド鎮痛剤の量が、約４０％〜約９０％であり、及び１
８時間で前記剤形から放出されるオピオイド鎮痛剤の量が、約７０％超である、請求項７
１に記載の固体の放出制御型剤形。
【請求項７３】
請求項１８〜７２のいずれか一項に記載の固体の放出制御型剤形を対象に投与すること
を含む、治療が必要な対象の疼痛を治療する方法。
【請求項７４】
オピオイド拮抗薬のコア部分を含むコアを調製すること、及び前記オピオイド拮抗薬の
シェル部分を含むシェルで前記コアを包み込むことを含む固体の放出制御型剤形を調製す
る方法であって、オピオイド拮抗薬の前記コア部分の放出特性が、オピオイド拮抗薬の前
記シェル部分放出特性と異なる前記方法。
【請求項７５】
第１のマトリックス材料中に分散したオピオイド拮抗薬のコア部分を含むコアを調製す
ること、及び第２のマトリックス材料中に分散したオピオイド拮抗薬のシェル部分を含む
シェルで前記コアを包み込むことを含む固体の放出制御型剤形を調製する方法であって、
オピオイド拮抗薬の前記コア部分の放出特性が、オピオイド拮抗薬の前記シェル部分の放
出特性と異なる前記方法。
【請求項７６】
請求項１〜７２のいずれか一項に記載の医薬品の調製におけるオピオイド拮抗薬の使用
。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オピオイド拮抗薬を含む医薬製剤に関する。ある特定の実施形態では、本製
剤は、オピオイドアゴニスト誘発の有害作用の乱用阻止及び／または治療を提供する。
【背景技術】
【０００２】
モルフィン、オキシコドン、及びヒドロコドンなどのオピオイドアゴニストは、一般に
オピオイドレセプターでのその作用が効果的な疼痛消失をもたらすことができるため、急
性及び慢性疼痛をともに治療するために処方される。しかし、オピオイドアゴニストがあ
る特定のレセプターに有する刺激作用は、例えば、胃運動の低下、胃排出の遅れ、便秘、
膨満及び痙攣によって現れ得る、腸機能障害を含む有害薬力学的反応を惹き起こす可能性
もある。オピオイド治療と関係がある他の有害薬力学的反応としては、吐き気、嘔吐、嗜
眠、めまい、呼吸抑制、頭痛、口内乾燥、鎮静、発汗、無力症、低血圧、不快、譫妄、瞳
孔縮小、そう痒症、蕁麻疹、尿停滞、痛覚過敏、異疼痛、身体依存及び耐性が挙げられる
。
【０００３】
疼痛管理のためにオピオイド治療を受けている患者におけるオピオイド誘発の有害薬力
学的反応は、これらの患者が既に重度の疼痛を管理しようとしているため、特に厄介であ
る可能性がある。有害作用の不快感が加わり、苦痛が増す可能性がある。いくつかの場合
では、有害作用が非常に極度であるため患者がオピオイドの使用を継続してこのような有
害作用に苦しむより、むしろ使用を中止する可能性がある。
【０００４】
また、オピオイドアゴニスト医薬剤形が、乱用の対象となることがある。例えば、特定
の用量のオピオイドアゴニストは、同用量を経口で投与するのと比較して、非経口で投与
された場合の方が強力である可能性がある。いくつかの製剤は、不正使用のために、手を
加えられて、その中にオピオイドアゴニストが含有されている製剤が提供される可能性が
ある。放出制御型オピオイドアゴニスト製剤は、薬剤乱用者によって粉砕される、または
溶媒（例えば、エタノール）で抽出され、経口または非経口投与されると即時に放出され
るようにその中にオピオイドが含有されている製剤が提供されることがある。
【０００５】
オピオイド誘発の有害薬力学的反応を防止するまたは治療するための組成物及び方法が
、依然として当技術分野に必要である。オピオイド鎮痛剤の乱用を阻止するための組成物
及び方法も、当技術分野に必要である。
【０００６】
本明細書に記載した参考文献は、全目的のため全体が参考として組み入れられる。
【発明の概要】
【０００７】
乱用することのできないオピオイド拮抗薬を含む固体の放出制御型剤形を提供すること
が、本発明のある特定の実施形態の目的である。
【０００８】
改変防止オピオイド拮抗薬を含む固体の放出制御型剤形を提供することが、本発明のあ
る特定の実施形態の目的である。
【０００９】
粉砕することのできないオピオイド鎮痛剤及びオピオイド拮抗薬を含む固体の放出制御
型剤形を提供することが、本発明のある特定の実施形態の目的である。
【００１０】
他の剤形よりオピオイド誘発の有害薬力学的反応を受けにくいオピオイド鎮痛剤及びオ
ピオイド拮抗薬を含む固体の放出制御型剤形を提供することが、本発明のある特定の実施
形態の目的である。
【００１１】
ヒト対象の結腸ので拮抗薬の少なくとも一部の放出を対象にするオピオイド拮抗薬を含
む固体の放出制御型剤形を提供することが、本発明のある特定の実施形態の目的である。
【００１２】
他の剤形より非経口乱用されにくいオピオイド拮抗薬及びオピオイド鎮痛剤を含む固体
の放出制御型剤形を提供することが、本発明のある特定の実施形態の目的である。
【００１３】
他の剤形より鼻腔内乱用されにくいオピオイド拮抗薬及びオピオイド鎮痛剤を含む固体
の放出制御型剤形を提供することが、本発明のある特定の実施形態の目的である。
【００１４】
他の剤形より経口乱用されにくいオピオイド拮抗薬及びオピオイド鎮痛剤を含む固体の
放出制御型剤形を提供することが、本発明のある特定の実施形態の目的である。
【００１５】
さらに、他の剤形より流用されにくいオピオイド鎮痛剤及びオピオイド拮抗薬を含む固
体の放出制御型剤形を提供することが、本発明のある特定の実施形態の目的である。
【００１６】
さらに、剤形の乱用可能性を減らしながら、オピオイド鎮痛剤及びオピオイド拮抗薬を
含む固体の放出制御型剤形で、ヒト患者の疼痛を治療する方法を提供することが、本発明
のある特定の実施形態の目的である。
【００１７】
さらに、治療が必要な患者に本明細書に開示したとおりの固体の放出制御型剤形を投与
することによって、疾患または病態（例えば、疼痛）を治療することが、本発明のある特
定の実施形態の目的である。
【００１８】
さらに、本明細書に開示したとおりの活性剤（例えば、オピオイド鎮痛剤）の経口剤形
を製造する方法を提供することが、本発明のある特定の実施形態の目的である。
【００１９】
さらに、疾患状態（例えば、疼痛）の治療のための剤形の製造に、医薬品（例えば、オ
ピオイド鎮痛剤）の使用を提供することが、本発明のある特定の実施形態の目的である。
【００２０】
本明細書に開示した医薬品のいずれかの調製に、医薬品（例えば、オピオイド拮抗薬）
の使用を提供することが、もうひとつの本発明のある特定の実施形態の目的である。
【００２１】
これらの目的及びその他は、本発明によって達成され、ある特定の実施形態では、オピ
オイド拮抗薬の第１の部分を含むコアと、前記コアを包み込み、かつ、前記オピオイド拮
抗薬の第２の部分を含むシェルと、を含む固体の放出制御型剤形を対象とし、オピオイド
拮抗薬の第１の部分の放出特性が、第２のオピオイド拮抗薬の放出特性と異なる。本発明
の特定の態様では、本明細書に開示した剤形は、さらにオピオイドアゴニストを含む。
【００２２】
ある特定の実施形態では、本発明は、オピオイド拮抗薬の第１の部分を含むコア及び前
記コアを包み込む拮抗薬を含まないシェルを含む固体の放出制御型剤形を対象とする。本
発明の特定の態様では、オピオイドアゴニストが、ひとつ以上の（ｏｎｅ  ｏｆ  ｍｏｒ
ｅ  ｏｆ）コアまたはシェルに含まれる。
【００２３】
ある特定の実施形態では、本発明は、対象に本明細書に開示したとおりの固体の放出制
御型剤形を投与することを含む、治療が必要な対象の疼痛を治療する方法を対象とする。
【００２４】
ある特定の実施形態では、本発明は、オピオイド拮抗薬の第１の部分を含むコアを調製
すること、及び前記オピオイド拮抗薬の第２の部分を含むシェルでコアを包み込むことを
含む、固体の放出制御型剤形を調製する方法を対象とし、オピオイド拮抗薬の第１の部分
の放出特性は、第２のオピオイド拮抗薬の放出特性と異なる。
【００２５】
ある特定の実施形態では、本発明は、第１のマトリックス材料に分散したオピオイド拮
抗薬の第１の部分を含むコアを調製すること、及び第２のマトリックス材料に分散した前
記オピオイド拮抗薬の第２の部分を含むシェルで前記コアを包み込むことを含む、固体の
放出制御型剤形を調製する方法を対象とし、オピオイド拮抗薬の第１の部分の放出特性は
、第２のオピオイド拮抗薬の放出特性と異なる。
【００２６】
「ゼロ次放出速度」という用語は、剤形中の残りの活性剤濃度に関係なく、一定時間に
わたって比較的一定である、剤形から放出された活性剤の速度を指す。ゼロ次放出速度を
示す剤形は、時間に対する放出された活性剤の割合のグラフ表示では比較的直線を示すで
あろう。本発明のある特定の実施形態では、「実質ゼロ次放出」は、約８〜約２４時間ま
たは約４〜約１２時間の経過時間に２０％以内で比例する放出活性剤の量を有する剤形と
定義される。このような活性剤放出は、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ１（バスケット）の
ｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶出により、３７℃で、酵素（ＳＧＦ）を含まない擬似胃液９００ｍｌ
中で、１００ｒｐｍで測定される。例えば、ｉｎ−ｖｉｔｒｏで８時間で剤形から２０％
放出された量、及び２４時間で剤形から６０％（±１２）放出された量が、「約８〜約２
４時間の経過時間に２０％以内で比例する」という定義に文字どおりに合う。これは、後
者の経過時間（２４時間）及び後者の放出（６０％）が、前者の時間（８時間）の同倍数
（３）及び前者の放出（２０％）であることによって説明される。「約８〜約２４時間の
経過時間に２０％以内で比例する」（または任意の他の時間）の定義に合うには、当該定
義は終点内の他の時点が、比例する可能性があることも排除しないが、数値の終点を考慮
する必要があるにすぎない。
【００２７】
本発明の他の実施形態では、「実質ゼロ次放出」は、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ１（
バスケット）のｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶出により、３７℃で、酵素（ＳＧＦ）を含まない擬似
胃液９００ｍｌ中で、１００ｒｐｍで測定して、２時間で放出された活性剤の量が約２５
％未満であり、４時間で剤形から放出された活性剤の量が約１０％〜約３０％であり、８
時間で剤形から放出された活性剤の量が約２０％〜約６０％であり１２時間で剤形から放
出された活性剤の量が約４０％〜約９０％であり、及び１８時間で剤形から放出された活
性剤の量が約７０％超である剤形と定義される。
【００２８】
「ポリエチレンオキシド」という用語は、本発明の目的のために、流動学測定に基づい
て当技術分野で従来とおりに測定して、分子量が少なくとも２５，０００ダルトンであり
、好ましくは分子量が少なくとも１００，０００ダルトンであるポリエチレンオキシド（
ＰＥＯ）の組成物と定義される。低分子量の組成物が通常、ポリエチレングリコール（Ｐ
ＥＧ）と称される。
【００２９】
本発明の目的のために、「高分子量のポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）」という用語は
、流動学測定に基づいておよその分子量が少なくとも１，０００，０００ダルトンである
ポリエチレンオキシドと定義される。
【００３０】
本発明の目的のために、「低分子量のポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）」は、流動学測
定に基づいておよその分子量が１，０００，０００ダルトン未満であるポリエチレンオキ
シドと定義される。
【００３１】
本発明の目的のために、「直接打錠法」という用語は、剤形が、成分をブレンドするス
テップ及びブレンドを圧縮して剤形を形成するステップを含むプロセスによって、例えば
、拡散ブレンド及び／または対流混合プロセスを用いることによって、生成されるプロセ
スを指すものとして定義される（例えば、Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ
，ＳＵＰＡＣ−ＩＲ／ＭＲ：Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｍｏｄｉｆ
ｉｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｓｏｌｉｄ  Ｏｒａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｎｕ
ｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ  Ａｄｄｅｎｄｕｍ）。
【００３２】
「平坦化」及び関連用語は、本発明に従って剤形を平坦化する文脈で用いられる場合に
、剤形の形状が球形以外である場合は、剤形の最小直径（すなわち、厚さ）に実質的に合
わせた方向から、剤形の形状が球形である場合は、任意の方向から加えられる力を受ける
ことを意味する。
【００３３】
本発明のある特定の実施形態の目的のために、「粉砕することのできない」という用語
は、破壊することなく、本明細書に記載したとおり、ベンチプレスで少なくとも平坦化す
ることができる剤形を指すものと定義される。
【００３４】
本発明の目的のために、「オピオイド鎮痛剤」という用語は、オピオイドアゴニスト塩
基、オピオイドアゴニスト−アンタゴニスト混合物、部分的オピオイドアゴニスト、製剤
的に許容可能な塩、錯体、立体異性体、エーテル、エステル、水和物及びこれらの溶媒和
物及びこれらの混合物から選択される１つ以上の化合物を意味する。
【００３５】
本明細書に用いられる「擬似胃液」または「ＳＧＦ」という用語は、胃の状態を模倣す
るために溶出試験に利用される水溶液、例えば、０．１ＮのＨＣｌ溶液を指す。
【００３６】
「パーセンテージポイント」は、例えば、「０．５時間で平坦化剤形から放出された活
性剤の量が非−平坦化剤形から約２０％ポイントを超えてはずれることはない」という文
脈では、平坦化前の放出％と平坦化後の放出％の差が２０％を超えない（すなわち２０％
以下）であることを意味する。例えば、平坦化剤形から６０％放出は、非−平坦化剤形の
４０％放出から約２０％ポイントを超えない。
【００３７】
「パーセンテージ（または％）ポイント」に関してではない、「パーセンテージ」とい
う用語または「％」の使用は、通常のパーセントの意味である。４０％が文字通り６０％
放出の２０％以内ではなく、例えば、４８％放出は、６０％放出の２０％に等しく、範囲
内である。
【００３８】
「患者」という用語は、治療の必要性を示唆する特定の症状（単数及び複数）の臨床症
状を示す対象（好ましくはヒト）、病態のために予防的にまたは予防措置として治療され
る対象、または治療すべき病態と診断されている対象を意味する。
【００３９】
「対象」という用語は、「患者」という用語の定義を含んでおり、あらゆる点でまたは
特定の病態の点で完全に正常である「健康な対象」という用語（すなわち、個体（例えば
、ヒト））を含んでいる。
【００４０】
本明細書に用いられる場合、「立体異性体」という用語は、空間中で原子の配向だけが
異なる個々の分子の全異性体の一般用語である。これには光学異性体及び１つより多いキ
ラル中心が互いの鏡像ではない化合物の異性体（ジアステレオマー）を含む。
【００４１】
「キラル中心」という用語は、４つの異なる基が結合している炭素原子を指す。
【００４２】
「光学異性体」または「光学異性の」という用語は、その鏡像に重ね合わせられないた
め、光学活性がある分子を指し、光学異性体は一方向に偏光の平面を回転させ、その鏡像
は反対方向に偏光の平面を回転させる。
【００４３】
「ラセミの」という用語は、光学異性体の混合物を指す。
【００４４】
「分割」という用語は、分子の２つの光学異性形態のうちのひとつの分離、集中または
除去を指す。
【００４５】
本発明の目的ために、「ヒドロコドン」は、ヒドロコドン遊離塩基、ならびに製剤的に
許容可能な塩、錯体、立体異性体、エーテル、エステル、水和物及びこれらの溶媒和物及
びこれらの混合物を含むものと定義される。
【００４６】
本発明の目的ために、「オキシコドン」は、オキシコドン遊離塩基、ならびに製剤的に
許容可能な塩、錯体、立体異性体、エーテル、エステル、水和物及びこれらの溶媒和物及
びこれらの混合物を含むものと定義される。
【００４７】
本発明の目的ために、「ナロキソン」は、ナロキソン遊離塩基、ならびに製剤的に許容
可能な塩、錯体、立体異性体、エーテル、エステル、水和物及びこれらの溶媒和物及びこ
れらの混合物を含むものと定義される。
【００４８】
「ＵＳＰ  ＰａｄｄｌｅまたはＢａｓｋｅｔ方法」という用語は、Ｐａｄｄｌｅ及びＢ
ａｓｋｅｔ方法であり、例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  ＸＩＩ（１９９
０）に記載されている。
【００４９】
本発明の目的のために、「ｐＨ−依存」という用語は、環境ｐＨに応じて変わる特性（
例えば、溶解）があることと定義される。
【００５０】
本発明の目的のために、「ｐＨ−非依存」という用語は、実質的にｐＨによって影響を
受けない特性（例えば、溶解）があることと定義される。
【００５１】
本発明の目的のために、「生物学的利用性」という用語は、薬剤（例えば、ヒドロコド
ン）が単位剤形から吸収される適切な程度と定義される。生物学的利用性は、ＡＵＣ（す
なわち、血漿濃度／時間曲線下面積）とも称される。
【００５２】
本発明の目的のために、「放出制御型」、「放出拡張型」または「放出持続型」という
用語は、交換可能であり、血液（例えば、血漿）濃度が、少なくとも約１２時間以上、ま
たは少なくとも２４時間以上の時間にわたって、治療範囲内であるが毒性濃度以下に維持
されるような速度で、薬剤（例えば、ヒドロコドン）が放出されることと定義される。好
ましくは、放出制御型剤形は、１日に１回または１日に２回の投与を提供することができ
る。
【００５３】
「Ｃｍａｘ」という用語は、投与間隔中に得られる最大血漿濃度を意味する。
【００５４】
「Ｃ２４」という用語は、本明細書に用いられる場合、投与後２４時間の薬剤の血漿濃
度である。
【００５５】
「Ｔｍａｘ」という用語は、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）までの時間を意味する。
【００５６】
本発明の目的のために、「Ｃ２４／Ｃｍａｘ比」という用語は、投与後２４時間の薬剤
の血漿濃度の投与間隔内で得られる最大血漿濃度に対する比と定義される。
【００５７】
「Ｔｌａｇ」という用語は、最初の測定可能な血漿濃度直前の時点を意味する。
【００５８】
「Ｔ１／２」は、血漿終末半減期を意味する。これは、終末相の任意の濃度が半減する
までにかかる時間である。ヒドロコドンなどのオピオイドの濃度に関する「最小有効鎮痛
剤濃度」または「ＭＥＡＣ」という用語は、計量することがきわめて困難である。しかし
、一般に、疼痛消失がもたらされない血漿ヒドロコドンの最小有効鎮痛剤濃度がある。例
えば、血漿ヒドロコドン濃度と疼痛消失の間に間接的な関係があるが、血漿濃度が高く、
持続するほど一般に疼痛軽減が増すという関係がある。最大血漿ヒドロコドン濃度の時間
及び最大薬剤効果の時間の間に遅れ（またはヒステリシス）がある。これは、一般に、オ
ピオイド鎮痛剤による疼痛の治療に当てはまる。
【００５９】
本発明の目的のために、さらに明記しない限り、「患者」または「対象」という用語は
、考察（またはクレーム）が個々の患者または対象の薬物動態学的パラメーターを対象と
することを意味する。
【００６０】
「患者の母集団」または「対象の母集団」または「健康な対象の母集団」という用語は
、考察（またはクレーム）が少なくとも患者、対象、または健康な対象２例、少なくとも
患者、対象または健康な対象６例、または少なくとも患者、対象または健康な対象１２例
の平均薬物動態学的パラメーターを対象とすることを意味する。
【００６１】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示した放出制御型製剤は、用量に比例する。用
量比例製剤では、薬物動態学的パラメーター（例えば、ＡＵＣ及びＣｍａｘ）及び／また
はｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出は用量力価に応じて直線的に増加する。したがって、特定の用量
の薬物動態学的及びｉｎ−ｖｉｔｒｏパラメーターは、同製剤の異なる用量のパラメータ
ーから推測することができる。
【００６２】
「第１の投与」という用語は、個体対象、患者、または健康な対象または対象母集団、
患者母集団、または健康な対象母集団に対する治療開始時の本発明の単一用量を意味する
。
【００６３】
「定常状態」という用語は、系に達している薬剤の量が系を離れている薬剤の量とほぼ
同じであることを意味する。このため、「定常状態」では、薬剤が血流への吸収を通じて
患者の系に使用できるようになるのとほぼ同じ速度で患者の身体が薬剤が除去される。
【発明を実施するための形態】
【００６４】
本発明は、ある特定の実施形態では、剤形の内部にオピオイド拮抗薬及び剤形の外部に
オピオイド拮抗薬を含む放出制御型医薬製剤を対象とする。ある特定の実施形態では、当
該内部及び外部は、内部コア（例えば、圧縮錠剤）及び前記コアを包み込むシェル（例え
ば、圧縮コーティング）として構成される。代替の実施形態では、シェルには拮抗薬を含
まず、コアにだけ拮抗薬を含有する。好ましい実施形態では、オピオイド誘発の有害薬力
学反応（例えば、便秘）を治療するために、オピオイド拮抗薬の少なくとも一部が結腸に
放出される。
【００６５】
ある特定の実施形態では、固体の放出制御型剤形は、オピオイド拮抗薬の第１の部分を
含むコアと、前記コアを包み込み、かつ、前記オピオイド拮抗薬の第２の部分を含むシェ
ルとを含み、オピオイド拮抗薬の第１の部分の放出特性は、第２のオピオイド拮抗薬の放
出特性と異なる。
【００６６】
ひとつの実施形態では、放出特性は、コア及びシェルから放出されるオピオイド拮抗薬
の量と定義される。例えば、コアから放出された拮抗薬の量がシェルから放出された拮抗
薬の量より多い可能性がある。あるいは、コアから放出された拮抗薬の量が、シェルから
放出された拮抗薬の量より少ない可能性がある。
【００６７】
もうひとつの実施形態では、放出特性は、オピオイド拮抗薬の放出速度と定義される。
例えば、コア中の拮抗薬の放出速度が、シェル中の拮抗薬の放出速度より大きい可能性が
ある。あるいは、コア中の拮抗薬の放出速度が、シェル中の拮抗薬の放出速度より小さい
可能性がある。
【００６８】
さらにある実施形態では、放出特性は、オピオイド拮抗薬の放出の持続時間と定義され
る。例えば、コアから拮抗薬の放出の持続時間がシェルからの拮抗薬の放出の持続時間よ
り長い可能性がある。あるいは、コアから拮抗薬の放出の持続時間がシェルからの拮抗薬
の放出の持続時間より短い可能性がある。ある特定の実施形態では、シェルが拮抗薬の即
時放出を提供し、コアが拮抗薬の制御放出を提供する。ひとつの実施形態では、剤形が下
部消化管（例えば、結腸）に入るまで、コア中の拮抗薬の少なくとも一部が放出されない
。
【００６９】
オピオイド拮抗薬の第１の部分及び第２の部分は、独立して、例えば、アルビモパン、
アミフェナゾール、シクラゾシン、レバロルファン、Ｎ−アリルレバロルファン、ナルト
レソン、メチルナルトレキソン、Ｎ−メチルナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン
、Ｎ−メチルナルメフェン、ナダイド、ナロルフィン、オキシロルファン、これらの製剤
的に許容可能な塩及びこれらの混合物からなる群から選択することができる。ある特定の
実施形態では、拮抗薬は塩酸ナロキソンである。もうひとつの実施形態では、拮抗薬は塩
酸ナルトレキソンである。
【００７０】
ひとつの実施形態では、オピオイド拮抗薬の第１の部分が、オピオイド拮抗薬の第２の
部分と同じ薬剤を含む。他の実施形態では、オピオイド拮抗薬の第１の部分がオピオイド
拮抗薬の第２の部分と異なる薬剤を含む。特定の実施形態では、オピオイド拮抗薬の第１
の部分及びオピオイド拮抗薬の第２の部分がともにナロキソンまたはその製剤的に許容可
能な塩を含む。
【００７１】
ひとつの実施形態では、オピオイド拮抗薬の第１の部分が剤形の乱用を阻止する量であ
る。阻止される乱用は、例えば、静脈内乱用または経鼻乱用であり得る。
【００７２】
本明細書に開示したとおりの剤形は、さらにオピオイド鎮痛剤を含む、またはオピオイ
ド鎮痛剤とともに投与され得る。このような実施形態では、オピオイド拮抗薬の第２の部
分は、オピオイド誘発の有害作用（例えば、便秘）を阻止する量とすることができる。あ
る特定の実施形態では、コア部分中の拮抗薬が結腸に少なくとも部分的に放出される。
【００７３】
オピオイド鎮痛剤を含有するある特定の実施形態では、本発明の剤形が、破砕または粉
砕することを困難にすることによって（例えば、本明細書に開示した平坦化基準に従って
）改変を防止する。この特性により、一定の時間にわたって各用量単位から放出されるよ
うに大用量のオピオイド鎮痛剤を有する放出制御型オピオイド鎮痛剤製品に特に好適にな
る。薬剤乱用者は、典型的には、放出制御型製品を入手し、製品を破砕、せん断、粉砕、
噛み砕き、溶解、加熱、抽出する、または他の方法で破損し、その結果、オピオイド鎮痛
剤の大部分、または全内容物が、注入、吸入、及び／または経口消費によって即時吸収に
使えるようになる。
【００７４】
ある特定の実施形態では、本発明の剤形のシェルが、コアから物理的に分離することが
困難である。乱用者は、前記コア中のより大きな薬剤ペイロードに到達することが困難に
なるため、これはシェルと比較してコア中のオピオイド鎮痛剤の量が増加している実施形
態で特に有用である。
【００７５】
ある特定の実施形態では、本発明は、第１のマトリックス材料中に分散したオピオイド
拮抗薬の第１の部分を含むコアと、前記コアを包み込み、かつ、第２のマトリックス材料
中に分散した前記オピオイド拮抗薬のシェル部分を含むシェルと、を含む固体の放出制御
型剤形を対象とする。
【００７６】
剤形のコアは、例えば、直接打錠法、押出成形またはモールディングによって形成する
ことができる。好ましくは、コアは放出制御型賦形剤を含み、圧縮錠剤の形態である。
【００７７】
剤形のシェルは、例えば、コア上に１つ以上の層を圧縮コーティング、モールディング
、スプレーすること、コア上に１つ以上の層を浸漬すること、またはこれらの組み合わせ
によって形成することができる。好ましくは、シェルは、放出制御型賦形剤を含み、圧縮
コーティングである。
【００７８】
好ましい実施形態では、コアの本明細書に記載した剤形のシェルに対する重量比が、約
１０：１〜約１：１０；約５：１〜約１：５；約２：１〜約１：５；約２：１〜約１：２
；約１：０．６〜約１：１．５；または約１：０．８〜約１：１．２である。
【００７９】
好ましい実施形態では、コア及びシェルが互いに（例えば、色で）視覚的に区別ができ
ず、２つの成分間に明確な境界がない。これは、コアを分離する労力を妨害することによ
って、剤形の改変防止に役立ち、ある特定の実施形態では、大量の活性剤を含有する。シ
ェル及びコアの色を評価するために利用することができるひとつの測定値は、ＣＩＥＬ＊
Ａ＊Ｂ＊値である。好ましくは、コア及びシェルのＣＩＥＬ＊Ａ＊Ｂ＊値は、互いに１０
％以内である。色を評価するもうひとつの測定値は、ＲＹＢまたはＲＧＢ色相環の使用で
あり、好ましくはコア及びシェルが、同色相または隣接した色相に一致する。
【００８０】
ある特定の実施形態では、シェル中の第１のマトリックス材料がポリエチレンオキシド
（ＰＥＯ）を含む。他の実施形態では、コア中の第２のマトリックス材料がＰＥＯを含む
。さらに他の実施形態では、シェル中の第１のマトリックス材料及び前記コア中の第２の
マトリックス材料がともにＰＥＯを含む。好ましくは、ＰＥＯが両成分に含有される。そ
のような実施形態では、第１のマトリックス材料中のＰＥＯの平均分子量が第２のマトリ
ックス材料中のＰＥＯの平均分子量と同じ、または異なる。ある特定の実施形態では、コ
ア及びシェル中に含有されるＰＥＯの平均分子量が、互いに２０％以内、１０％以内また
は５％以内である。
【００８１】
本発明の好ましい実施形態では、ＰＥＯが、第１及び第２のマトリックスの両方に存在
する場合、コア中の第１のマトリックスに用いられるＰＥＯの平均分子量は、シェル中の
第２のマトリックス材料に用いられるＰＥＯの平均分子量より小さい。例えば、第１のマ
トリックス材料中のＰＥＯは、平均分子量が約３００，０００ダルトン〜約１０，０００
，０００ダルトンであり得、第２のマトリックス材料中のＰＥＯは、平均分子量が約１，
０００，０００ダルトン〜約１０，０００，０００ダルトンであり得る。他の実施形態で
は、第１のマトリックス材料中のＰＥＯは、平均分子量が約３００，０００ダルトン〜約
３，０００，０００ダルトンであり得、第２のマトリックス材料中のＰＥＯは、平均分子
量が約４，０００，０００ダルトン〜約１０，０００，０００ダルトンであり得る。他の
実施形態では、第１のマトリックス材料中のＰＥＯは、平均分子量が約５００，０００ダ
ルトン〜約１，０００，０００ダルトンであり得、第２のマトリックス材料中のＰＥＯは
、平均分子量が約６，０００，０００ダルトン〜約８，０００，０００ダルトンであり得
る。
【００８２】
ある特定の実施形態では、コア部分中のオピオイド拮抗薬が、シェル部分中のオピオイ
ド拮抗薬と同じである。他の実施形態では、コア部分中のオピオイド拮抗薬が、シェル部
分中のオピオイド拮抗薬と異なる。
【００８３】
オピオイド鎮痛剤を含有する、ある特定の実施形態では、コア中のオピオイド鎮痛剤の
シェル中のオピオイド鎮痛剤の比に対する重量比が約１：１〜約１０：１；約２：１〜約
８：１；約２：１〜約５：１または約４：１である。
【００８４】
ある特定の実施形態では、コア中のオピオイド鎮痛剤の第１の部分の第１のマトリック
ス材料中のＰＥＯに対する重量比が、約４：１〜約１：３０；約２：１〜約１：１００；
約２：１〜約１：２０；約１：１〜約１：１０；約１：１５〜約１：２０；約１：１５〜
約１：４；または約１：２である。
【００８５】
別の実施形態では、シェル中のオピオイド鎮痛剤の第２の部分の第２のマトリックス材
料中のＰＥＯに対する重量比が、約１：１〜約１：２００；約１：１〜約１：１２５；約
１：２〜約１：１００；約１：５〜約１：５０；約１：１２〜約１：２５、約１：９８ま
たは約１：１５である。
【００８６】
オピオイド鎮痛剤を含有する、ある特定の実施形態では、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ
１（バスケット）のｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶出により、３７℃で、酵素（ＳＧＦ）を含まない
擬似胃液９００ｍｌ中で、１００ｒｐｍで測定して、剤形から放出されたオピオイド鎮痛
剤の量が経過時間８〜２４時間に２０％以内、または１０％以内、または５％以内比例す
る。
【００８７】
オピオイド鎮痛剤を含有する、ある特定の実施形態では、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ
１（バスケット）のｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶出により、３７℃で、酵素（ＳＧＦ）を含まない
擬似胃液９００ｍｌ中で、１００ｒｐｍで測定して、剤形から放出されたオピオイド鎮痛
剤の量が経過時間８〜１８時間に２０％以内、または１０％以内、または５％以内比例す
る。
【００８８】
オピオイド鎮痛剤を含有する、ある特定の実施形態では、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ
１（バスケット）のｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶出により、３７℃で、酵素（ＳＧＦ）を含まない
擬似胃液９００ｍｌ中で、１００ｒｐｍで測定して、剤形から放出されたオピオイド鎮痛
剤の量が経過時間８〜１２時間に２０％以内、または１０％以内、または５％以内比例す
る、オピオイド鎮痛剤を含有する。
【００８９】
オピオイド鎮痛剤を含有する、ある特定の実施形態では、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ
１（バスケット）のｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶出により、３７℃で、酵素（ＳＧＦ）を含まない
擬似胃液９００ｍｌ中で、１００ｒｐｍで測定して、剤形から放出されたオピオイド鎮痛
剤の量が経過時間１２〜２４時間に２０％以内、または１０％以内、または５％以内比例
する。
【００９０】
オピオイド鎮痛剤を含有する、ある特定の実施形態では、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ
１（バスケット）のｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶出により、３７℃で、酵素（ＳＧＦ）を含まない
擬似胃液９００ｍｌ中で、１００ｒｐｍで測定して、剤形から放出されたオピオイド鎮痛
剤の量が経過時間１２〜１８時間に２０％以内、または１０％以内、または５％以内比例
する。
【００９１】
オピオイド鎮痛剤を含有する、ある特定の実施形態では、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ
１（バスケット）のｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶出により、３７℃で、酵素（ＳＧＦ）を含まない
擬似胃液９００ｍｌ中で、１００ｒｐｍで測定して、剤形から放出されたオピオイド鎮痛
剤の量が経過時間４〜２０時間に２０％以内、または１０％以内、または５％以内比例す
る。
【００９２】
オピオイド鎮痛剤を含有する、ある特定の実施形態では、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ
１（バスケット）のｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶出により、３７℃で、酵素（ＳＧＦ）を含まない
擬似胃液９００ｍｌ中で、１００ｒｐｍで測定して、剤形から放出されたオピオイド鎮痛
剤の量が経過時間４〜１５時間に２０％以内、または１０％以内、または５％以内比例す
る。
【００９３】
オピオイド鎮痛剤を含有する、ある特定の実施形態では、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ
１（バスケット）のｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶出により、３７℃で、酵素（ＳＧＦ）を含まない
擬似胃液９００ｍｌ中で、１００ｒｐｍで測定して、剤形から放出されたオピオイド鎮痛
剤の量が経過時間４〜１０時間に２０％以内、または１０％以内、または５％以内比例す
る。
【００９４】
オピオイド鎮痛剤を含有する、ある特定の実施形態では、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ
１（バスケット）のｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶出により、３７℃で、酵素（ＳＧＦ）を含まない
擬似胃液９００ｍｌ中で、１００ｒｐｍで測定して、剤形から放出されたオピオイド鎮痛
剤の量が経過時間８〜２０時間に２０％以内、または１０％以内、または５％以内比例す
る。
【００９５】
オピオイド鎮痛剤を含有する、ある特定の実施形態では、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ
１（バスケット）のｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶出により、３７℃で、酵素（ＳＧＦ）を含まない
擬似胃液９００ｍｌ中で、１００ｒｐｍで測定して、剤形から放出されたオピオイド鎮痛
剤の量が経過時間１０〜１５時間に２０％以内、または１０％以内、または５％以内比例
する。
【００９６】
オピオイド鎮痛剤を含有する、ある特定の実施形態では、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ
１（バスケット）のｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶出により、３７℃で、酵素（ＳＧＦ）を含まない
擬似胃液９００ｍｌ中で、１００ｒｐｍで測定して、２時間で放出されたオピオイド鎮痛
剤の量（重量による）が約２５％であり；４時間で剤形から放出されたオピオイドの量が
約１０％〜約３０％であり；８時間で剤形から放出されたオピオイドの量約２０％〜約６
０％であり；１２時間で剤形から放出されたオピオイドの量が約４０％〜約９０％であり
；及び１８時間で剤形から放出されたオピオイドの量が約７０％超である。
【００９７】
オピオイド鎮痛剤を含有する、ある特定の実施形態では、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ
１（バスケット）のｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶出により、３７℃で、酵素（ＳＧＦ）を含まない
擬似胃液９００ｍｌ中で、１００ｒｐｍで測定して、２時間で放出されたオピオイド鎮痛
剤の量（重量による）が約１５％であり；４時間で剤形から放出されたオピオイドの量が
約１０％〜約２０％であり；８時間で剤形から放出されたオピオイドの量約３０％〜約４
５％であり；１２時間で剤形から放出されたオピオイドの量が約５０％〜約７０％であり
；及び１８時間で剤形から放出されたオピオイドの量が約９０％超である。
【００９８】
オピオイド鎮痛剤を含有する、ある特定の実施形態では、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ
１（バスケット）のｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶出により、３７℃で、酵素（ＳＧＦ）を含まない
擬似胃液９００ｍｌ中で、１００ｒｐｍで測定して、２時間で放出されたオピオイド鎮痛
剤の量（重量による）が約１０％であり；４時間で剤形から放出されたオピオイドの量が
約２０％〜約３０％であり；８時間で剤形から放出されたオピオイドの量約４５％〜約６
０％であり；１２時間で剤形から放出されたオピオイドの量が約７０％〜約９０％であり
；及び１８時間で剤形から放出されたオピオイドの量が約９５％超である。
【００９９】
オピオイド鎮痛剤を含有する、ある特定の実施形態では、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ
１（バスケット）のｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶出により、３７℃で、酵素（ＳＧＦ）を含まない
擬似胃液９００ｍｌ中で、１００ｒｐｍで測定して、剤形から放出されたオピオイド鎮痛
剤の量（重量による）が経過時間８〜２４時間に２０％以内比例し、以下のうちの少なく
とも１つが表れる：（ｉ）２時間で放出されたオピオイド鎮痛剤の量約２０％未満である
、（ｉｉ）４時間で放出されたオピオイド鎮痛剤の量が約１０％〜約３０％である、（ｉ
ｉｉ）８時間で放出されたオピオイド鎮痛剤の量が約３０％〜約６０％である、（ｉｖ）
１２時間で放出されたオピオイド鎮痛剤の量が約５０％〜約９０％である、または（ｖ）
１８時間で放出されたオピオイド鎮痛剤の量が約８０％超である。
【０１００】
オピオイド鎮痛剤を含有する、ある特定の実施形態では、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ
１（バスケット）のｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶出により、３７℃で、酵素（ＳＧＦ）を含まない
擬似胃液９００ｍｌ中で、１００ｒｐｍで測定して、剤形から放出されたオピオイド鎮痛
剤の量（重量による）が経過時間８〜２４時間に２０％以内比例し、以下のうちの少なく
とも１つが表れる：（ｉ）２時間で放出されたオピオイド鎮痛剤の量約１５％未満である
、（ｉｉ）４時間で放出されたオピオイド鎮痛剤の量が約１０％〜約２０％である、（ｉ
ｉｉ）８時間で放出されたオピオイド鎮痛剤の量が約３０％〜約４５％である、（ｉｖ）
１２時間で放出されたオピオイド鎮痛剤の量が約５０％〜約７０％である、または（ｖ）
１８時間で放出されたオピオイド鎮痛剤の量が約９０％超である。
【０１０１】
オピオイド鎮痛剤を含有する、ある特定の実施形態では、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ
１（バスケット）のｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶出により、３７℃で、酵素（ＳＧＦ）を含まない
擬似胃液９００ｍｌ中で、１００ｒｐｍで測定して、剤形から放出されたオピオイド鎮痛
剤の量（重量による）が経過時間８〜２４時間に２０％以内比例し、以下のうちの少なく
とも１つが表れる：（ｉ）２時間で放出されたオピオイド鎮痛剤の量約１０％未満である
、（ｉｉ）４時間で放出されたオピオイド鎮痛剤の量が約２０％〜約３０％である、（ｉ
ｉｉ）８時間で放出されたオピオイド鎮痛剤の量が約４５％〜約６０％である、（ｉｖ）
１２時間で放出されたオピオイド鎮痛剤の量が約７０％〜約９０％である、または（ｖ）
１８時間で放出されたオピオイド鎮痛剤の量が約９５％超である。
【０１０２】
オピオイド鎮痛剤を含有する、ある特定の実施形態では、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ
１（バスケット）のｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶出により、３７℃で、酵素（ＳＧＦ）を含まない
擬似胃液９００ｍｌ中で、１００ｒｐｍで測定して、剤形から放出されたオピオイド鎮痛
剤の量（重量による）が経過時間８〜２４時間に２０％以内比例し、以下のうちの少なく
とも１つが表れる：（ｉ）２時間で放出されたオピオイド鎮痛剤の量約１５％未満であり
、（ｉｉ）４時間で放出されたオピオイド鎮痛剤の量が約８％〜約２０％であり、（ｉｉ
ｉ）８時間で放出されたオピオイド鎮痛剤の量が約２０％〜約５０％であり、（ｉｖ）１
２時間で放出されたオピオイド鎮痛剤の量が約４０％〜約７０％であり、（ｖ）１８時間
で放出されたオピオイド鎮痛剤の量が約７０％以上である、または（ｖｉ）２４時間で放
出されたオピオイド鎮痛剤の量が約９０％超である。
【０１０３】
剤形
ある特定の実施形態では、コアは、放出制御型マトリックス材料、オピオイド拮抗薬、
任意のオピオイドアゴニスト及び任意のさまざまな賦形剤を乾式混合し、続いて、好適な
造粒が得られるまで混合物を造粒することよって調製することができる。当該プロセスは
、乾式または湿式造粒法によって実施することができる。典型的には湿式造粒では、流動
層乾燥機で湿った小粒を乾燥させ、ふるいにかけ、好適な大きさに粉砕する。典型的には
、滑沢剤が造粒と混合され、最終コア製剤が得られる。
【０１０４】
本発明の医薬組成物としては、これらに限定されないが、錠剤、カプセル、ジェルキャ
ップ、及びキャプレットなどの経口投与に好適な単一単位剤形が挙げられ、制御または即
時放出に適合することができる。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、放出制御型成分としてはゲル、透析膜、浸透系、多層コーテ
ィング、ミクロパーティクル、マルチパーティクル、リポゾーム、ミクロスフェア、また
はこれらの組み合わせが挙げられ得、割合を変えて所望の放出特性を提供することができ
る。
【０１０６】
本発明に従った製剤に含むために選択することができる好適な放出制御型マトリックス
材料の非限定のリストとしては、持続性放出ポリマー、ゴム、アクリル樹脂、タンパク質
由来の材料、ワックス、セラック、及び硬化ヒマシ油及び硬化植物油などの油などの親水
性及び疎水性材料が挙げられる。さらに具体的には、放出制御性材料は、例えば、ポリエ
チレンオキシド（ＰＥＯ）などのポリアルキレンオキシド、エチルセルロースなどのアル
キルセルロース、アクリル及びメタクリル酸ポリマー及びコポリマー、ならびにヒドロキ
シアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＨＰＭＣ）及び
カルボキシアルキルセルロースなどのセルロースエーテルとすることができる。ワックス
としては、例えば、天然及び合成ワックス、脂肪酸、脂肪アルコール、及び同混合物（例
えば、ビーズワックス、カルナウバワックス、ステアリン酸及びステアリルアルコール）
が挙げられる。ある特定の実施形態では、コアのマトリックス中で２つ以上の放出制御性
材料の混合物が用いられる。しかし、本発明に従って、活性剤の放出制御性を与えること
ができる任意の製剤的に許容可能な疎水性または親水性放出制御性材料を用いることがで
きる。
【０１０７】
他の実施形態では、放出制御型ポリマーとしては、メチルメタクリレート、メチルメタ
クリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、エチルアクリレート、トリメチ
ルアンモニオエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタ
クリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アル
キルアミンコポリマー、メタクリル酸及びエチルアクリレートコポリマー、ビニルアセテ
ート及びビニルピロリドンコポリマー、ビニルアセテート及びクロトン酸コポリマー、ポ
リメチルビニルエーテル及びマロン酸無水コポリマー、ポリメチルビニルエーテル及びマ
ロン酸またはエチル−、イソプロピル−、ｎ−ブチルエステルコポリマー、ポリ（メチル
メタクリレート）、ポリ（メタクリル酸）（無水物）、ポリメタクリレート、ポリアクリ
ルアミド、ポリ（メタクリル酸無水物）、アセチルスクシネート、ポリビニルアセテート
、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ポリサッ
カリド、加工デンプン、架橋高アミロースデンプン、ヒドロキシプロピルデンプン、デン
プン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、微結晶セルロース、カルボキシ
メチルエチルセルロース、セルロースアセテート、メチルセルロース、エチルセルロース
、ヒドロキシプロピルセルロース、セルロースフタレート、セルロースアセテート、セル
ロースアセテートフタレート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテ
ートスクシネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートトリメリテ
ート、ポロキサマー、ポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレングリ
コールアルジネート、キサンタンガム、ポリメタクリレート、ゼイン、及びグリシジルメ
タクリレートコポリマーを挙げることができる。特定の好ましい実施形態では、本発明の
マトリックス中で任意の放出持続性材料の混合物が用いられる。
【０１０８】
コアは、さらに好適な量の賦形剤、例えば、滑沢剤、結合剤、造粒助剤、希釈剤、着色
剤、着香料（例えば、刺激剤または苦味剤）及び滑剤も含有することができ、これらはい
ずれも当該技術分野で一般的なものである。
【０１０９】
コアを配合するのに用いることができる製剤的に許容可能な希釈剤及び賦形剤の具体例
がＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、Ａ
ｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９８６）
に記載されており、この開示に関して本明細書に参照により組み入れられる。
【０１１０】
好ましい実施形態では、本発明の剤形のマトリックスは、ＰＥＯ（例えば、高及び／ま
たは低分子量のＰＥＯ）を組み入れる。
【０１１１】
ＰＥＯの２％（重量による）水溶液が、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計Ｍｏｄｅｌ  ＲＶ
Ｆ、スピンドルＮｏ．１を用いて、１０ｒｐｍで、２５℃で、４００〜８００ｍＰａ−ｓ
（ｃＰ）の粘度範囲を示す場合、ＰＥＯは平均分子量１，０００，０００ダルトンを有す
るとみなされる。
【０１１２】
ＰＥＯの２％（重量による）水溶液が、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計Ｍｏｄｅｌ  ＲＶ
Ｆ、スピンドルＮｏ．３を用いて、１０ｒｐｍで、２５℃で、２０００〜４０００ｍＰａ
−ｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示す場合、ＰＥＯは平均分子量２，０００，０００ダルトンを
有するとみなされる。
【０１１３】
ＰＥＯの１％（重量による）水溶液が、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計Ｍｏｄｅｌ  ＲＶ
Ｆ、スピンドルＮｏ．２を用いて、２ｒｐｍで、２５℃で、１６５０〜５５００ｍ未満Ｐ
ａ−ｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示す場合、ＰＥＯは平均分子量４，０００，０００ダルトン
を有するとみなされる。
【０１１４】
ＰＥＯの１％（重量による）水溶液が、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計Ｍｏｄｅｌ  ＲＶ
Ｆ、スピンドルＮｏ．２を用いて、２ｒｐｍで、２５℃で、５５００〜７５００ｍ未満Ｐ
ａ−ｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示す場合、ＰＥＯは平均分子量５，０００，０００ダルトン
を有するとみなされる。
【０１１５】
ＰＥＯの１％（重量による）水溶液が、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計Ｍｏｄｅｌ  ＲＶ
Ｆ、スピンドルＮｏ．２を用いて、２ｒｐｍで、２５℃で、７５００〜１０，０００ｍ未
満Ｐａ−ｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示す場合、ＰＥＯは平均分子量７，０００，０００ダル
トンを有するとみなされる。
【０１１６】
ＰＥＯの１％（重量による）水溶液が、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計Ｍｏｄｅｌ  ＲＶ
Ｆ、スピンドルＮｏ．２を用いて、２ｒｐｍで、２５℃で、１０，０００〜１５，０００
ｍＰａ−ｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示す場合、ＰＥＯは平均分子量８，０００，０００ダル
トンを有するとみなされる。
【０１１７】
低分子量のＰＥＯに関しては、ポリエチレンオキシドの５％（重量による）水溶液が、
Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計ＭｏｄｅｌＲＶＴ、スピンドルＮｏ．１を用いて、５０ｒｐ
ｍで、２５℃で、３０〜５０ｍＰａ−ｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示す場合、ＰＥＯは平均分
子量１００，０００ダルトンを有するとみなされる。
【０１１８】
ＰＥＯの５％（重量による）水溶液が、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計Ｍｏｄｅｌ  ＲＶ
Ｆ、スピンドルＮｏ．２を用いて、２ｒｐｍで、２５℃で、８８００〜１７，６００ｍＰ
ａ−ｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示す場合、ポリエチレンオキシドは平均分子量９００，００
０ダルトンを有するとみなされる。
【０１１９】
圧縮コーティング剤形
シェルを作製するために圧縮コーティングを用いる実施形態では、コーティング中の製
剤的に許容可能な賦形剤（単数及び複数）の全部または一部が、十分な圧縮性を与え、製
剤的に許容可能な製品を提供することが好ましい。事前に形成したコア上にシェルを圧縮
コーティングすることは、例えば、ポリマーの溶解性、流動性、ガラス転移温度等の点で
、選択した賦形剤及び活性剤の個々の特性に部分的に依存している。
【０１２０】
非限定の実施形態では、圧縮コーティング剤形は、例えば、コーティング前に事前に作
製したコアを用いること、またはコアを（例えば、圧縮により）調製することによって調
製することができる。内部コアは、製剤的に許容可能な賦形剤ともにオピオイド拮抗薬（
オピオイドアゴニストを含むまたは含まない）を湿式または乾式造粒し、続いて、必要に
応じて乾燥させ、粉砕して、粒質物を得、好適に混合しながら、任意で極粒状賦形剤及び
／またはオピオイド拮抗薬または任意でオピオイドアゴニストを添加し、必要に応じて、
滑沢剤を添加し、タブレット成形機で粒質物を圧縮することによって、調製することがで
きる。得られた圧縮コアは、圧縮コーティング前に、任意で機能コーティングまたはフィ
ルムコーティングでコーティングすることができる。
【０１２１】
シェルの圧縮コーティングのための配合物は、前記に開示した任意の放出制御性材料を
用いるコアの配合物とほぼ同じプロセスによって調製することができる。好ましくは、圧
縮コーティングは、ＰＥＯを含む。配合物は、圧縮によりコア上にコーティングすること
ができる。コア及び／またはコーティングの圧縮は、例えば、約１〜約２０キロ−ニュー
トンの圧縮力で、ＫｉｌｌｉｏｎまたはＦｅｔｔｅ回転式プレスを用いることができる。
【０１２２】
ある特定の実施形態では、Ｍａｎｅｓｔｙ  Ｄｒｙ−Ｃｏｔａプレス（例えば、Ｍｏｄ
ｅｌ９００）を用いることができる。この装置は、並列に接続した２つのタブレット成形
機からなり、コアは、ひとつのプレス上で作製され、その後、圧縮コーティングのために
機械的に次のプレスに移される。コア配合物がひとつの機械上に入れられ、コーティング
配合物が他の機械上に入れられるように、各プレスが独立した粉末供給機構を有する。機
械的移動アームが機械間で回転して、コアプレスからコアを取り出し、コーティングプレ
スに移動する。本発明の剤形を調製するために用いることができる他のプレスとしては、
Ｅｌｉｚａｂｅｔｈ  ＨａｔａＨＴ−ＡＰ４４−ＭＳＵ−Ｃ、Ｋｉｌｌｉａｎ  ＲＬＵＤ
、及びＦｅｔｔｅ  ＰＴ４０９０が挙げられ、それぞれがコーティング配合物及び事前作
製コアのために複式供給システムを有する。これらのプレスを用いると、すでに圧縮コー
ティングした錠剤を再利用することによって、多数の圧縮コーティング層を実現すること
ができる。これらの全プレスが、コーティング配合物の中に、垂直及び放射状の中心に錠
剤を置く機構を有する。
【０１２３】
ある特定の実施形態では、シェルは、コアの周囲の全ポイントが同じ厚さで塗布される
ことはなく、その代わりに内部コアの周囲では異なる厚さで塗布される。コーティングの
薄い部分が、他の部分より早くコアから薬剤を放出する剤形の部分を作製する。これは、
例えば、シェルが塗布されているコアが、コーティング時にプレスの中心にないようにす
ることによって、容易に実現することができる。
【０１２４】
ある特定の実施形態では、シェルは、さらに疎水性または腸溶コーティング材料で上塗
りすることができる。他の実施形態では、シェルは、疎水性または腸溶コーティングに加
えて、またはその代わりに、親水性コーティングでコーティングすることができる。
【０１２５】
さらに実施形態では、コア及びシェル間の中間層として、任意でコート（例えば、疎水
性、親水性または腸溶）を代わりに、またはさらに塗布することができる。
【０１２６】
活性剤
オピオイド拮抗薬に加えて、ある特定の実施形態は、コア中、シェル中、または両構成
要素中にオピオイド鎮痛剤を含む。本発明に有用なオピオイド鎮痛剤としては、アルフェ
ンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベ
ジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモル
フィン、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロマイド、ジアモルフォン、ジヒドロ
コデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチア
ムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、
エチルメチルチアムブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロ
エトルフィン、フェンタニル及び誘導体、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシ
ペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン
、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モ
ルフィン、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタ
ドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルフィン、ノルピパノン、オピウム、オキシ
コドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモル
ファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン
、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマ
ドール、製剤的に許容可能な塩、錯体（例えば、シクロデキストリンとの）、立体異性体
、エーテル、エステル、水和物、溶媒和物、これらの誘導体及び混合物が挙げられるが、
これらに限定されない。
【０１２７】
好ましくは、オピオイド鎮痛剤は、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、モル
フィン、オキシコドン、オキシモルフォン、トラマドール、製剤的に許容可能な塩、錯体
、立体異性体、エーテル、エステル、水和物、溶媒和物、これらの誘導体及び混合物から
なる群から選択される。
【０１２８】
ある特定の実施形態では、オピオイド鎮痛剤は、ヒドロコドン、製剤的に許容可能な塩
、これらの誘導体及び混合物からなる群から選択される。ひとつの実施形態では、オピオ
イド鎮痛剤は酒石酸水素ヒドロコドンである。
【０１２９】
他の実施形態では、オピオイド鎮痛剤は、オキシコドン、製剤的に許容可能な塩、これ
らの誘導体及び混合物からなる群から選択される。ひとつの実施形態では、オピオイド鎮
痛剤は塩酸オキシコドンである。
【０１３０】
本発明に従って用いられるオピオイドアンタゴニストまたはアゴニストは、１つ以上の
不斉中心を含有し得、光学異性体、ジアステレオマー、または他の立体異性形態を生じ得
る。本発明は、そのような可能性のある全形態ならびにこれらのラセミ及び分解形態及び
これらの組成物の使用を包含することが意図される。本明細書に記載した化合物が、オレ
フィン二重結合または他の幾何学的不斉の中心を含有する場合、Ｅ及びＺ幾何学的異性体
をともに含むことを意図する。本発明に全互変異性体も包含されることを意図する。
【０１３１】
製剤的に許容可能な塩としては、塩酸塩、水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩
、蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロアセテート、マレイン酸塩、酒石酸塩などの有機酸塩、
メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、などのスルホ
ン酸塩；アルギネート、アスパラギネート、グルタメートなどのアミノ酸塩、ナトリウム
塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカ
リ土類金属；及びトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、
トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、またはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチ
レンジアミン塩などの有機アミン塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３２】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示する製剤は、オピオイド拮抗薬以外の活性剤
を患者の結腸に送達するために利用することができる。薬剤は、胃及び／または小腸中で
分解する傾向があるペプチドとすることができる。薬剤は、糖尿病、骨粗鬆症、神経変性
疾患、子宮内膜様増殖、末端巨大症、尿崩症、大腸癌、潰瘍性大腸炎、免疫異常疾患、炎
症性腸疾患、クローン病、過敏性腸症候群の治療のための治療薬剤とすることができる。
薬剤の具体的なクラスとしては、抗腫瘍薬剤、抗生物質、ポリペプチド、抗炎症薬剤、化
学治療薬剤、免疫抑制剤、ステロイド薬剤、ビタミン、緩下剤、ポリヌクレオチドまたは
ラクトバシラス医薬製剤が挙げられる。
【０１３３】
具体的な薬剤の例としては、ヒトインスリン、ヒトインスリン様作用があるペプチド、
甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ＰＴＨ様作用があるペプチド、ヒトカルシトニン、ヒトカル
シトニン様作用があるペプチド、甲状腺放出ホルモン（ＴＲＨ）、タルチレリン水和物、
黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）、ゴセレリン酢酸塩、ブセレリン酢酸塩、ナ
ファレリン酢酸塩、オキシトシン、ヒト下垂体性ゴナドトロピン、オクトレオチド酢酸塩
、ソマトロピン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、デスモプレシン酢酸塩、５−フルオロウラ
シル、ブレオマイシン、ドキシフルリジン、テガフール、テガフール５−アミノサリチル
酸、サラゾスルファピリジン、インフリキシマブ、ブデソニド、フルチカゾンプロピオン
酸塩、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル、デキサメタゾン、デキサメタゾン酢酸塩、
デキサメタゾンパルミチン酸塩、デキサメタゾンナトリウムメタスルホ安息香酸塩、デキ
サメタゾンナトリウムリン酸塩、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ヒド
ロコルチゾン、ヒドロコルチゾン琥珀酸エステルナトリウム、フルドロコルチゾン酢酸塩
、プレドニゾロン、プレドニゾロン琥珀酸エステルナトリウム、プレドニゾロンナトリウ
ムリン酸塩、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル、ベタメタゾン、ベタメタゾンｄ−ク
ロルフェニラミンマレイン酸、ベタメタゾン酢酸塩、ベタメタゾンナトリウムリン酸エス
テル、ベタメタゾンナトリウムリン酸エステル、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニ
ゾロンナトリウム琥珀酸塩またはメチルプレドニゾロン酢酸塩が挙げられる。
【０１３４】
さらに実施形態では、用量がさらに非オピオイド薬剤を含むことができる。そのような
非オピオイド薬剤としては、アスピリン、アセトアミノフェン；非ステロイド系抗炎症薬
剤（「ＮＳＡＩＤＳ」）、例えば、イブプロフェン、ケトプロフェン等；Ｎ−メチル−Ｄ
−アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニスト、例えば、デキストロメトル
ファンまたはデキストロルファン、またはケタミン；シクロオキシゲナーゼ−ＩＩ抑制剤
（「ＣＯＸ−ＩＩ抑制剤」）などのモルフィナン；及び／またはグリシンレセプターアン
タゴニストが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３５】
オピオイド鎮痛剤を含む本発明のある特定の実施形態では、本発明は、さらに非オピオ
イド鎮痛剤を含むことによって、低用量のオピオイド鎮痛剤の使用を可能にする。少ない
量のオピオイド鎮痛剤を用いることによって、ヒトのオピオイドと関係がある有害作用も
減少する。
【０１３６】
好適な非ステロイド系抗炎症剤としては、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキ
セン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケ
トプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、
プラノプロフェン（ｐｒａｍｏｐｒｏｆｅｎ）、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン
、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシ酸
、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラック、チオピナック、ジドルネタ
チン（ｚｉｄｏｒｎｅｔａｃｉｎ）、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキ
シピナク（ｏｘｐｉｎａｃ）、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフ
ルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム
またはイソキシカム、等が挙げられ、これらのすべての製剤的に許容可能な塩を含む。こ
れらの薬剤の有用な用量は、当業者によく知られている。
【０１３７】
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニストは、当技術
分野でよく知られおり、例えば、デキストロメトルファンまたはデキストロルファン、ケ
タミンなどのモルフィナン、またはこれらの製剤的に許容可能な塩を包含する。本発明の
目的のために、「ＮＭＤＡ拮抗薬」という用語は、ＮＭＤＡ−レセプター作用の主要な細
胞内結果を阻害する薬剤、例えば、ＧＭ１またはＧＴ１ｂなどのガングリオシド、フェノ
チアジンなどのトリフルオペラジンまたはＮ−（６−アミノヘキシル）−５−クロロ−１
−ナフタレンスルホンアミドなどのナフタレンスルホンアミドを包含するものとする。
【０１３８】
ＣＯＸ−ＩＩ抑制剤は、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシ
ブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、フロスリド、メロキシカム、ナ
ブメトン、ニメスリド及びこれらの製剤的に許容可能な塩からなる群から選択することが
できる。さらに実施形態では、疼痛消失以外の所望の作用を提供する非オピオイド薬剤、
例えば、鎮咳薬、去痰薬、鼻づまり薬、抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤等を含むことができ
る。
【０１３９】
拮抗薬製剤
本発明のある特定の実施形態では、（例えば、ナロキソンもしくはその製剤的に許容可
能な塩またはナルトレキソンもしくはその製剤的に許容可能な塩）の総量は、例えば、約
０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約２５ｍｇ、
約０．５ｍｇ〜約１５ｍｇまたは約１ｍｇ〜約１２ｍｇとすることができる。
【０１４０】
シェル中に含まれる拮抗薬の量（例えば、ナロキソンもしくはその製剤的に許容可能な
塩またはナルトレキソンもしくその製剤的に許容可能な塩）は、好ましくは、剤形がオピ
オイド鎮痛剤も含有する場合、静脈内または経鼻乱用を阻止する量である。そのような実
施形態では、ナロキソンまたはその製剤的に許容可能な塩は、例えば、約０．１ｍｇ〜約
５ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約１ｍｇ、約０．５ｍｇ、または約０．８５ｍｇの量で存在する
ことができる。
【０１４１】
コア中に含まれる拮抗薬の量は、好ましくは、便秘などのオピオイド誘発の有害な薬力
学作用を治療する量である。このような実施形態では、ナロキソンまたはその製剤的に許
容可能な塩が、例えば、約０．１ｍｇ〜約５ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約１ｍｇ、約０．５ｍ
ｇ〜は約０．８５ｍｇの量で存在することができる。
【０１４２】
オキシコドン／拮抗薬の実施形態
オピオイド拮抗薬に加えて、本発明の放出制御型経口剤形は、例えば、約２．５ｍｇ〜
約３２０ｍｇのオキシコドンまたは当量のその製剤的に許容可能な塩を含むことができる
。他の実施形態では、剤形が、約５ｍｇ〜約２４０ｍｇのオキシコドンもしくは当量のそ
の製剤的に許容可能な塩、または約５ｍｇ〜約１２０ｍｇのオキシコドンもしくは当量の
その製剤的に許容可能な塩を含有する。ある特定の実施形態では、オピオイドアゴニスト
は、例えば、約２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５
ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１２０ｍｇ、１６０ｍｇまたは３２０
ｍｇの量のオキシコドンまたはその製剤的に許容可能な塩（例えば、塩酸オキシコドン）
である。
【０１４３】
本発明のある特定の実施形態では、活性剤が塩酸オキシコドンである場合、塩酸オキシコ
ドンは、約２５ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満、約
２ｐｐｍ未満、約１ｐｐｍ未満、約０．５ｐｐｍ未満または約０．２５ｐｐｍ未満である
１４−ヒドロキシコデイノン濃度を有する。
ＷＯ２００５／０９７８０１Ａ１、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．７，１２９，２４８Ｂ２及び
ＵＳ２００６／０１７３０２９Ａ１。これらはいずれも本明細書に参照により組み入れら
れ、１４−ヒドロキシコデイノンの濃度が低下している塩酸オキシコドンを調製するプロ
セスを記載している。
【０１４４】
ヒドロコドン／拮抗薬の実施形態
オピオイド拮抗薬に加えて、本発明の放出制御型経口剤形は、例えば、約０．５ｍｇ〜
約１２５０ｍｇのヒドロコドンまたは当量のその製剤的に許容可能な塩を含むことができ
る。他の実施形態では、剤形が、約２ｍｇ〜約２００ｍｇのヒドロコドンもしくは当量の
その製剤的に許容可能な塩、または約１６ｍｇ〜約１２０ｍｇのヒドロコドンもしくは当
量のその製剤的に許容可能な塩を含有する。特定の好ましい実施形態では、剤形が約２０
ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇまたは約１２０
ｍｇの酒石酸水素ヒドロコドンを含有する。
【０１４５】
ヒドロコドンの好適な製剤的に許容可能な塩としては、酒石酸水素ヒドロコドン、酒石
酸水素ヒドロコドン水和物、ヒドロコドン塩酸塩、ヒドロコドンｐ−トルエンスルホネー
ト、ヒドロコドンリン酸塩、ヒドロコドンチオセミカルバゾン、ヒドロコドン硫酸塩、ヒ
ドロコドントリフルオロアセテート、ヒドロコドン２５水和物、ヒドロコドンペンタフル
オロプロピオネート、ヒドロコドンｐ−ニトロフェニルヒドラゾン、ヒドロコドンｏ−メ
チルオキシム、ヒドロコドンセミカルバゾン、ヒドロコドン水素酸塩、ヒドロコドンムチ
ン酸塩、ヒドロコドンオレイン酸塩、第２リン酸ヒドロコドン、第１リン酸ヒドロコドン
、ヒドロコドン無機塩、ヒドロコドン有機塩、ヒドロコドン酢酸塩３水和物、ヒドロコド
ンビス（ヘプタフルオロブチレート）、ヒドロコドンビス（メチルカルバメート）、ヒド
ロコドンビス（ペンタフルオロプロピオン酸塩）、ヒドロコドンビス（ピリジンカルボキ
シレート）、ヒドロコドンビス（トリフルオロアセテート）、ヒドロコドン塩酸塩、及び
ヒドロコドン硫酸塩５水和物が挙げられる。好ましくは、ヒドロコドンは、酒石酸塩とし
て存在する。
【０１４６】
好ましい実施形態では、本発明のヒドロコドン製剤は、１日１回投与に好適であり、比
較的平坦な血漿特性をもたらし、これはヒドロコドンの血漿濃度が投与後、Ｃ２４／Ｃｍ
ａｘ比約０．５５〜約１．０をもたらすことを意味する。ある特定の実施形態では、Ｃ２
４／Ｃｍａｘ比が、剤形の単一用量投与後または定常状態で約０．５５〜約０．８５、約
０．５５〜約０．７５または約０．６０〜約０．７０である。他の実施形態は、１日２回
投与に好適である。
【０１４７】
好ましい実施形態では、本発明のヒドロコドン製剤が、投与後、ヒドロコドンのＴｍａ
ｘ（時間）約４〜約２０時間をもたらす。ある特定の実施形態では、剤形の投与後、Ｔｍ
ａｘは約６〜約１２時間、約８〜約１０時間、約４〜約１０時間、約８〜約１４時間、ま
たは約１４〜約２０時間である。
【０１４８】
さらに他の実施形態では、本発明の固体の放出制御型剤形が、投与後、剤形に含まれる
ヒドロコドンまたはその製剤的に許容可能な塩２０ｍｇ当たり、約２００〜４５０または
約２５０〜４００のＡＵＣ（ｎｇ＊ｈ／ｍＬ）をもたらす。
【０１４９】
ある特定の実施形態では、２０ｍｇのヒドロコドンまたはその製剤的に許容可能な塩を
含有する固体の放出制御型剤形が、投与後、約２００〜約４５０、約２５０〜約４００、
約２７５〜約３５０、約３００〜３３０または約２８０〜約３２０のＡＵＣ（ｎｇ＊ｈ／
ｍＬ）をもたらす。
【０１５０】
ある特定の実施形態では、１２０ｍｇのヒドロコドンまたはその製剤的に許容可能な塩
を含有する固体の放出制御型剤形が、投与後、約１０００〜約３０００、約１５００〜約
２４００、約１７００〜約２２００、約１８００〜約２１００または約１９００〜約２１
００のＡＵＣ（ｎｇ＊ｈ／ｍＬ）をもたらす。
【０１５１】
他の実施形態では、本発明の固体の放出制御型剤形が、投与後、剤形に含まれるヒドロ
コドン２０ｍｇ当たり、約５〜約４０、約１０〜約３０のＣｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）をもた
らす。
【０１５２】
ある特定の実施形態では、２０ｍｇのヒドロコドンまたはその製剤的に許容可能な塩を
含有する固体の放出制御型剤形が、投与後、約５〜約４０、約１０〜約３０、約１２〜約
２５、約１４〜約１８または約１２〜約１７のＣｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）をもたらす。
【０１５３】
ある特定の実施形態では、１２０ｍｇのヒドロコドンまたはその製剤的に許容可能な塩
を含有する固体の放出制御型剤形が、投与後、約３０〜約１２０、約６０〜約１８０、約
１００〜約１６０、約１１０〜約１５０または約１００〜約１４０のＣｍａｘ（ｎｇ／ｍ
Ｌ）をもたらす。
【０１５４】
ある特定の実施形態では、本発明の固体の放出制御型剤形が、投与後、約７〜約２２、
約１０〜約２０、約１２〜約１８、約１３〜約１７または約１４〜約１６のヒドロコドン
のＴｍａｘ（時間）をもたらす。
【０１５５】
他の実施形態では、本発明の固体の放出制御型剤形が、投与後、約５〜約１０；約６〜
約９または約７〜約８のヒドロコドンのＴ１／２（時間）をもたらす。
【０１５６】
他の実施形態では、本発明の固体の放出制御型剤形が、投与後、約０．０１〜約０．２
；約０．１〜約０．１８；約０．３〜約０．１７；または約０．０６〜約０．１５のヒド
ロコドンのＴｌａｇ（時間）をもたらす。
【０１５７】
他の実施形態では、本発明の固体の放出制御型剤形が、約０．２〜約０．８；約０．３
〜約０．７；または約０．４〜約０．６のヒドロコドンのＣ２４／Ｃｍａｘ比をもたらす
。
【０１５８】
ある特定の実施形態では、上記ｉｎ  ｖｉｖｏパラメーターは平均値である。他の実施
形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏパラメーターは、投与後、絶食状態で、達成される。
【０１５９】
ある特定の実施形態では、投与後、採食状態のヒドロコドンの平均ＡＵＣ（ｎｇ＊ｈ／
ｍＬ）は、投与後、絶食状態の同用量ヒドロコドンのＡＵＣ（ｎｇ＊ｈ／ｍＬ）より２０
％未満高い、１６％未満高いまたは１２％未満高い。
【０１６０】
ある特定の実施形態では、投与後、採食状態のヒドロコドンの平均Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍ
Ｌ）が、同用量ヒドロコドンの投与後、絶食状態のヒドロコドンのＣｍａｘより、８０％
未満高い、７０％未満高いまたは６０％未満高い。
【０１６１】
ある特定の実施形態では、投与後、採食状態のヒドロコドンの平均Ｔｍａｘ（時間）は
、同用量ヒドロコドンの投与後、絶食状態のヒドロコドンのＴｍａｘの２５％以内２０％
以内または１５％以内である。
【０１６２】
ある特定の実施形態では、投与後、採食状態のヒドロコドンの平均Ｔ１／２（時間）は
、同用量ヒドロコドンの投与後、絶食状態のヒドロコドンのＴ１／２の８％以内５％以内
または２％以内である。
【０１６３】
ある特定の実施形態では、投与後、採食状態のヒドロコドンの平均Ｔｌａｇは、同用量
ヒドロコドンの投与後、絶食状態のヒドロコドンのＴ１／２より、１５０％未満高い、１
２５％未満高いまたは１００％未満高い。
【０１６４】
ある特定の実施形態では、上記ｉｎ  ｖｉｖｏパラメーターの任意のひとつまたは全部
が、ヒト対象、患者または健康な対象（個別データ）、またはヒト対象、患者または健康
な対象の母集団（平均データ）に剤形の第１の投与後、達成される。
【０１６５】
特定の別の実施形態では、上記ｉｎ  ｖｉｖｏパラメーターの任意のひとつまたは全部
が、ヒト対象、患者または健康な対象、またはヒト対象、患者または健康な対象の母集団
に剤形の定常状態で投与後、達成される。
【０１６６】
硬化製剤
ある特定の実施形態では、本発明のプロセスは、さらに最終剤形を硬化するステップを
含む。
【０１６７】
放出制御型製剤中にポリエチレンオキシドを含む実施形態では、硬化ステップは少なく
とも部分的に製剤中のポリエチレンオキシドを溶融することを含むことができる。ある特
定の実施形態では、製剤中のポリエチレンオキシドの少なくとも約２０％または少なくと
も約３０％が溶融する。好ましくは、硬化ステップ中に、製剤中のポリエチレンオキシド
の少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％、または少なくとも約６０％、または
少なくとも約７５％、または少なくとも約９０％が溶融する。好ましい実施形態では、ポ
リエチレンオキシドの約１００％が溶融する。
【０１６８】
他の実施形態では、硬化ステップは、特定の時間、製剤を高温度に供することを含む。
そのような実施形態では、硬化温度はポリエチレンオキシドの軟化温度と少なくとも同じ
高さである。ある特定の実施形態に従うと、硬化温度は、少なくとも約６０℃、少なくと
も約６２℃、約６２℃〜約９０℃、約６２℃〜約８５℃、約６２℃〜約８０℃、約６５℃
〜約９０℃、約６５℃〜約８５℃または約６５℃〜約８０℃の範囲である。硬化温度が、
好ましくは、約６８℃〜約９０℃、約６８℃〜約８５℃、約６８℃〜約８０℃、約７０℃
〜約９０℃、約７０℃〜約８５℃、約７０℃〜約８０℃、約７２℃〜約９０℃、約７２℃
〜約８５℃または約７２℃〜約８０℃の範囲である。硬化温度は、少なくとも約６０℃、
少なくとも約６２℃、約９０℃未満または約８０℃未満とすることができる。好ましくは
、硬化温度は、約６２℃〜約７２℃または約６８℃〜約７２℃の範囲である。好ましくは
、硬化温度は、ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限と少なくとも同じ高さであり
、または少なくとも約６２℃、または少なくとも約６８℃である。さらに好ましくは、硬
化温度が、ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲内であり、または少なくとも約７０℃で
ある。さらに実施形態では、硬化温度が、ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の上限と
少なくとも同じ高さであり、または少なくとも約７２℃である。さらに実施形態では、硬
化温度が、ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の上限より高い、または少なくとも約７
５℃、または少なくとも約８０℃である。
【０１６９】
硬化ステップが特定の時間、製剤を高い温度に供することを含む、これらの実施形態で
は、この時間を、以下、硬化時間という。硬化時間の測定では、硬化ステップの起点及び
終点が定義される。本発明の目的では、硬化ステップの起点は、硬化温度に到達した時点
と定義される。
【０１７０】
ある特定の実施形態では、硬化ステップ中の温度特性は、硬化の起点及び終点間で平坦
様型を示す。そのような実施形態では、硬化ステップの終点は、例えば、加熱を終了させ
ること、または減少させること、及び／または次の冷却ステップを開始することによって
、加熱を停止する、または少なくとも減少させ、続いて温度が、約１０℃を超えて、硬化
温度より低く、及び／またはポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限より低く、例え
ば、約６２℃未満に下がる時点と定義される。硬化温度に到達し、この結果、硬化ステッ
プが開始されると、硬化ステップ中に硬化温度からの逸脱が起こる可能性がある。そのよ
うな逸脱は、約±１０℃、好ましくは約±６℃、及び好ましくは約±３℃の値を超えない
限り、許容される。例えば、少なくとも約７５℃の硬化温度に維持しなければならない場
合、測定温度は、一時的に約８５℃、約８１℃、または約７８℃の値まで上昇させること
ができ、測定温度は、一時的に約６５℃、約６９℃または約７２℃の値まで低下させるこ
ともできる。温度が大きく低下する場合及び／または温度がポリエチレンオキシドの軟化
温度範囲の下限未満、例えば約６２℃未満に低下する場合、硬化ステップを停止する、す
なわち終点に到達する。硬化は、再び硬化温度に到達すれば、再開することができる。
【０１７１】
他の実施形態では、硬化ステップ中の温度特性が硬化の起点及び終点間で放物線または
三角型を示す。これは、起点すなわち、硬化温度に到達した時点後、温度がさらに上昇し
、最大に到達し、その後、低下することを意味する。このような実施形態では、硬化ステ
ップの終点は、温度が硬化温度以下に低下した時点と定義される。
【０１７２】
硬化に用いられる装置（すなわち、硬化器具）に依存して、硬化器具内のさまざまな温
度を測定し、硬化温度を特徴づけることができる。
【０１７３】
ある特定の実施形態では、硬化ステップはオーブン中で行うことができる。そのような
実施形態では、オーブン内部の温度が測定される。これに基づくと、硬化ステップがオー
ブン中で行われる場合、硬化温度は、オーブンの目標内部温度と定義され、硬化ステップ
の起点は、オーブンの内部温度が硬化温度に到達した時点と定義される。硬化ステップの
終点は、（１）加熱を停止する、または少なくとも減少させ、続いて、オーブン内部の温
度が、平坦様温度特性で、約１０℃超だけ及び／または高分子量ポリエチレンオキシドの
軟化温度範囲の下限未満、例えば、約６２℃未満、硬化温度未満に低下した時点、または
（２）オーブン内部の温度が、放物線または三角温度特性で、硬化温度未満に低下した時
点と定義される。好ましくは、オーブン内部の温度が、少なくとも約６２℃、少なくとも
約６８℃、少なくとも約７０℃、少なくとも約７２℃または少なくとも約７５℃の硬化温
度に到達したときに、硬化ステップを開始する。好ましい実施形態では、硬化ステップ中
の温度特性が、平坦様型を示し、硬化温度、すなわち、オーブンの内部温度が、少なくと
も約６８℃、約７０℃、約７２℃、約７３℃である、または約７０℃〜約７５℃の範囲以
内にあり、硬化時間が、好ましくは約３０分〜約２０時間、約３０分〜約１５時間、約３
０分〜約４時間または約３０分〜約２時間の範囲である。ある特定の実施形態では、硬化
時間が約３０分〜約９０分の範囲である。
【０１７４】
特定の他の実施形態では、硬化ステップは、気流によって加熱され、加熱した空気供給
（流入口）及び排出口、例えば、コーティングパンまたは流動層を含む硬化器具中で行わ
れる。このような硬化器具を以下、対流硬化器具と呼ぶ。そのような硬化器具では、流入
口空気の温度、すなわち、対流硬化器具に入る加熱空気の温度及び／または排出口空気の
温度、すなわち、対流硬化器具から出る空気の温度を測定することができる。例えば、赤
外線温度測定器具（ＩＲガンなど）を用いることによって、または製剤近くで硬化器具の
内部に入れた温度プローブを用いて温度を測定することによって、硬化ステップ中の対流
硬化器具内部の製剤の温度を測定する、または少なくとも推定することもできる。これに
基づくと、硬化ステップが対流硬化器具中で行われる場合、硬化温度を定義することがで
き、硬化時間は、以下のとおり測定することができる。
【０１７５】
ひとつの実施形態（方法１）では、硬化温度は、流入口空気の目標温度と定義され、硬
化ステップの起点は、流入口空気の温度が硬化温度に到達する時点と定義される。硬化ス
テップの終点は、（１）加熱を停止する、または少なくとも減少させ、続いて、流入口空
気の温度が、平坦様温度特性で、約１０℃超だけ及び／または高分子量ポリエチレンオキ
シドの軟化温度範囲の下限未満、例えば、約６２℃未満、硬化温度未満に低下した時点、
または（２）流入口空気の温度が、放物線または三角温度特性で、硬化温度未満に低下し
た時点と定義される。好ましくは、流入口空気の温度が少なくとも約６２℃、少なくとも
約６８℃、少なくとも約７０℃、少なくとも約７２℃または少なくとも約７５℃の硬化温
度に到達したときに、方法１に従って、硬化ステップを開始する。好ましい実施形態では
、硬化ステップ中の温度特性は平坦様型を示し、硬化温度、すなわち、流入口空気の目標
温度が、好ましくは少なくとも約７２℃である。例えば、温度が約７５℃である場合、方
法１に従って測定される硬化時間は、好ましくは約１５分〜約２時間または約３０分また
は約１時間の範囲である。
【０１７６】
もうひとつの実施形態（方法２）では、硬化温度は、排出口空気の目標温度と定義され
、硬化ステップの起点は、排出口空気の温度が硬化温度に到達する時点と定義される。硬
化ステップの終点は、（１）加熱を停止する、または少なくとも減少させ、続いて、排出
口空気の温度が、約１０℃丁だけ及び／または高分子量ポリエチレンオキシドの軟化温度
範囲の下限未満、（平坦様温度特性で、例えば、約６２℃未満）、硬化温度未満に低下し
た時点、または（２）排出口空気の温度が、放物線または三角温度特性で、硬化温度未満
に低下した時点と定義される。好ましくは、排出口空気の温度が少なくとも約６２℃、少
なくとも約６８℃、少なくとも約７０℃、少なくとも約７２℃または少なくとも約７５℃
の硬化温度に到達したときに、方法２に従って、硬化ステップを開始する。好ましい実施
形態では、硬化ステップ中の温度特性が平坦様型を示し、硬化温度、すなわち、排出口空
気の目標温度が、少なくとも約６８℃、少なくとも約７０℃または少なくとも約７２℃で
ある。例えば、排出口空気の目標温度が約６８℃、約７０℃、約７２℃、約７５℃または
約７８℃である場合、方法２に従って測定される硬化時間は好ましくは約１分〜約２時間
または約５分〜約９０分の範囲である。例えば、硬化時間は、約５分、約１０分、約１５
分、約３０分、約６０分、約７０分、約７５分または約９０分である。さらに好ましい実
施形態では、方法２に従って測定される硬化時間は約１５分〜約１時間の範囲である。
【０１７７】
さらにある実施形態（方法３）では、硬化温度は、製剤の目標温度と定義され、硬化ス
テップの起点は、例えば、ＩＲガンによって測定することができる、製剤の温度が硬化温
度に到達する時点と定義される。硬化ステップの終点は、（１）加熱を停止する、または
少なくとも減少させ、続いて、製剤の温度が、平坦様温度特性で、約１０℃超だけ及び／
または高分子量ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限未満、（例えば、約６２℃未
満）、硬化温度未満に低下した時点、または（２）製剤の温度が、放物線または三角温度
特性で、硬化温度未満に低下した時点と定義される。好ましくは、製剤の温度が少なくと
も約６２℃、少なくとも約６８℃、少なくとも約７０℃、少なくとも約７２℃または少な
くとも約７５℃の硬化温度に到達したときに、方法３に従って、硬化ステップを開始する
。
【０１７８】
さらにもうひとつの実施形態（方法４）では、硬化温度は、製剤近くで硬化器具内部に
入れられるワイヤサーモカップルなどの温度プローブを用いて測定される目標温度と定義
され、硬化ステップの起点は、温度プローブを用いて測定される温度が、硬化温度に到達
した時点と定義される。硬化ステップの終点は、（１）加熱を停止する、または少なくと
も減少させ、続いて、温度プローブを用いて測定される温度が、平坦様温度特性で、約１
０℃超だけ及び／またはポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限未満、（例えば、約
６２℃未満）、硬化温度未満に低下した時点、または（２）温度プローブを用いて測定さ
れる温度が、放物線または三角温度特性で、硬化温度未満に低下した時点と定義される。
好ましくは、温度プローブを用いて測定される温度が、硬化器具中で少なくとも約６２℃
、少なくとも約６８℃、少なくとも約７０℃、少なくとも約７２℃または少なくとも約７
５℃の温度を示したときに、硬化ステップを開始する。好ましい実施形態では、硬化ステ
ップ中の温度特性が平坦様型を示し、硬化温度は、少なくとも約６８℃である。例えば、
温度が約７０℃である場合、方法４に従って測定される硬化時間は、好ましくは約１５分
〜約２時間または約６０分〜約９０分の範囲である。
【０１７９】
硬化が対流硬化器具で行われる場合、硬化時間は上に記載した任意の方法によって測定
することができる。
【０１８０】
ある特定の実施形態では、硬化温度が目標温度の範囲と定義される。例えば、硬化温度
は、流入口空気の目標温度の範囲または排出口空気の目標温度の範囲と定義される。その
ような実施形態では、硬化ステップの起点は、目標温度の範囲の下限に到達した時点と定
義され、硬化ステップの終点は、加熱を停止する、または少なくとも減少させ、続いて温
度が約１０℃超だけ及び／またはポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限以未満（例
えば、約６２℃以下）、目標温度の範囲の下限未満に低下した時点と定義される。
【０１８１】
硬化時間、すなわち、製剤が硬化温度に供される時間は、例えば、上に記載した方法に
従って測定することができ、少なくとも約１分または少なくとも約５分である。硬化時間
は、具体的な製剤及び硬化温度に応じて、約１分〜約２４時間、約５分〜約２０時間、約
１０分〜約１５時間、約１５分〜約１０時間または約３０分〜約５時間の間で、変わる可
能性がある。ある特定の実施形態に従うと、硬化時間が約１５分〜約３０分の間で変わる
。さらに実施形態に従うと、硬化温度が、少なくとも約６０℃、少なくとも約６２℃、少
なくとも約６８℃、少なくとも約７０℃、少なくとも約７２℃または少なくとも約７５℃
である、あるいは約６２℃〜約８５℃または約６５℃〜約８５℃の間で変わる場合、硬化
時間は、好ましくは少なくとも約１５分、少なくとも約３０分、少なくとも約６０分、少
なくとも約７５分、少なくとも約９０分または少なくとも約１２０分である。好ましい実
施形態では、硬化温度が、例えば、少なくとも約６２℃、少なくとも約６８℃、少なくと
も約７０℃、少なくとも約７２℃または少なくとも約７５℃である、あるいは約６２℃〜
約８０℃、約６５℃〜約８０℃、約６８℃〜約８０℃、約７０℃〜約８０℃または約７２
℃〜約８０℃の範囲である場合、硬化時間は、好ましくは少なくとも約１分、少なくとも
約５分、少なくとも約１０分、少なくとも約１５分または少なくとも約３０分である。あ
る特定のそのような実施形態では、硬化時間は、所望の結果（例えば、改変防止の増加）
が得られる限り、可能な限り短くなるように選択することができる。例えば、硬化時間は
、好ましくは約５時間を超えない、約３時間を超えない、または約２時間を超えない。好
ましくは、硬化時間は、約１分〜約５時間、約５分〜約３時間、約１５分〜約２時間、ま
たは約１５分〜約１時間の範囲である。本明細書に開示したとおりの硬化温度及び硬化回
数の任意の組み合わせが、本発明の範囲内にある。
【０１８２】
ある特定の実施形態では、組成物は、製剤中に存在するポリエチレンオキシドが、その
軟化温度に到達する、及び／または少なくとも部分的に溶融するまでのみ、硬化温度に供
される。ある特定のそのような実施形態では、硬化時間は約５分未満とすることができ、
例えば、硬化時間は、０分〜約３時間、約１分〜約２時間または約２分〜約１時間の間で
変えることができる。少なくともその軟化温度まで製剤中のポリエチレンオキシドを瞬間
加熱することができる硬化器具を選択することによって瞬間硬化が可能になり、その結果
、高分子量ポリエチレンオキシドが少なくとも部分的に溶融する。このような硬化器具は
、例えば、電子オーブン、超音波装置、ＵＶ照射装置などの光照射装置、極超短波（ＵＨ
Ｆ）場または当業者に知られる任意の他の装置である。
【０１８３】
製剤の大きさは、所望の改変防止を実現するために必要な硬化時間及び硬化温度を決定
することができる。
【０１８４】
ある特定の実施形態では、硬化ステップが製剤の密度を減少させ、この結果、硬化製剤
の密度は硬化ステップ前の製剤の密度より小さくなる。好ましくは、硬化製剤の密度が、
未硬化製剤の密度と比較して少なくとも約０．５％減少する。さらに好ましくは、硬化製
剤の密度が、未硬化製剤の密度と比較して少なくとも約０．７％、少なくとも約０．８％
、少なくとも約１．０％、少なくとも約２．０％または少なくとも約２．５％減少する。
【０１８５】
ある特定の実施形態では、固体の放出制御型剤形が、少なくともポリエチレンオキシド
の軟化点の温度で、少なくとも１分、少なくとも５分または少なくとも１５分間硬化され
る。
【０１８６】
他の実施形態では、固体の放出制御型剤形が、少なくともポリエチレンオキシドの軟化
点の温度で、約１分〜約４８時間、約５分〜約２４時間、約１５分〜約１時間または約３
０分硬化される。
【０１８７】
固体の放出制御型剤形は、例えば、少なくとも約６０℃、少なくとも約６５℃、少なく
とも約７０℃、少なくとも約７５℃の温度で、または約７２℃の温度で硬化することがで
きる。
【０１８８】
代替の実施形態では、固体の放出制御型剤形は、約６０℃〜約９０℃、約６２℃〜約７
２℃、約６５℃〜約８５℃、約７０℃〜約８０℃、約７５℃〜約８０℃または約７０℃〜
約７５℃の温度で硬化することができる。
【０１８９】
平坦化手順
ある特定の実施形態では、本発明の剤形は、オピオイド拮抗薬及びアゴニストの放出ま
たは剤形の完全性を実質的に損なうことなく、平坦化することができる。平坦度は、非平
坦化形状の最小直径の厚さと比較した平坦化形状の最小直径の厚さによって記述される。
この比較は、（ｉ）最初の形状が非球形である場合、非平坦化形状の最小直径の厚さ、ま
たは（ｉｉ）最初形状が球形である場合、直径の厚さのいずれかに基づいて、厚さ％で表
される。厚さは、厚さ計（例えば、デジタル厚さ計またはデジタルキャリパー）を用いて
測定することができる。任意の可能な方法によって平坦化力を加えることができる。本発
明の剤形を試験する目的では、目標の平坦度または厚さの減少を実現するために、（特に
指示がない限り）ｃａｒｖｅｒ型ベンチプレスを用いることができる。本発明のある特定
の実施形態に従うと、平坦化によって剤形が破断して分離することはないが、しかし、端
の分裂及びひび割れが起きる可能性がある。
【０１９０】
本発明のある特定の実施形態では、剤形を平坦化するためにハンマーを用いることがで
きる。このようなプロセスでは、ハンマーの打撃は、剤形の実質的に垂直方向から最も厚
い面へ手で加えることができる。平坦度は、次に前記に開示したのと同じ方法で記述され
る。
【０１９１】
他の実施形態では、平坦化は、破断強度または硬度試験に関して、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ
’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ、
１９９０、Ｃｈａｐｔｅｒ８９”ＯｒａｌＳｏｌｉｄＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ”、ｐａｇ
ｅｓ１６３３−１６６５に記載されたとおり、Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ  Ａｐｐａｒａｔ
ｕｓを用いて、測定することができる。そのような実施形態では、剤形は、平行に並べた
一組の平板の間でプレスされ、この結果、力が剤形の実質的に垂直に最も厚い面へ加えら
れ、これによって剤形が平坦化される。剤形の平坦化は、破断強度試験を実施する前の平
坦化される面の厚さに基づいて、平坦化％によって記述することができる。破断強度（ま
たは硬度）は、試験される剤形が破断する力と定義される。破断しないが、加えられる力
により変形する剤形は、その特定の力で耐破断性があると考えられる。
【０１９２】
さらに剤形の強度を定量化するための試験が、ＴＡ−ＸＴ２  Ｔｅｘｔｕｒｅ  Ａｎａ
ｌｙｚｅｒ（Ｔｅｘｔｕｒｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏｒｐ．、１８Ｆａｉｒｖ
ｉｅｗ  Ｒｏａｄ、Ｓｃａｒｓｄａｌｅ、Ｎ．Ｙ．１０５８３）などのＴｅｘｔｕｒｅ  
Ａｎａｌｙｚｅｒを用いた押込試験である。この方法では、剤形が、表面がわずかにくぼ
んだステンレススチールスタンドの上に置かれ、ＴＡ−８Ａ  １／８インチ直径ステンレ
ススチールボールプローブなどのＴｅｘｔｕｒｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒの降下プローブによ
って貫通される。測定を開始する前に、剤形がプローブの下に直接整列され、この結果、
降下プローブ中心で、すなわち、剤形の中心で錠剤を貫通する、また、この結果、直径に
対して実質的に垂直に、かつ実質的に剤形の厚さに合わせて降下プローブの力が加えられ
る。まず、Ｔｅｘｔｕｒｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒのプローブが、試験前速度で剤形試料に向
かって動き始める。プローブが剤形表面に接触し、トリガー力セットに到達すると、プロ
ーブが試験速度で動き続け、剤形を貫通する。プローブの各貫通深さまたは距離について
、対応する力が測定される。プローブが所望の最大貫通深さに到達すると、さらに測定が
行われる間に、方向を変え、試験後速度で戻る。ひび割れ力は、対応する力／距離ダイア
グラムで到達する最初の局所最大の力と定義され、例えば、Ｔｅｘｔｕｒｅ  Ａｎａｌｙ
ｚｅｒソフトウエア”ＴｅｘｔｕｒｅＥｘｐｅｒｔＥｘｃｅｅｄ、Ｖｅｒｓｉｏｎ２．６
４Ｅｎｇｌｉｓｈ”を用いて計算される。
【０１９３】
本発明のある特定の実施形態の目的のために、「耐ひび割れ性」という用語は、ベンチ
プレスで、上に記載したとおり、約６０％以下の厚さ、約５０％以下の厚さ、約４０％以
下の厚さ、約３０％以下の厚さ、約２０％以下の厚さ、約１０％以下の厚さまたは約５％
以下の厚さまで破断しないで、少なくとも平坦化することができる剤形と定義される。
【０１９４】
オピオイドアゴニストによる実施形態では、０．５時間で平坦化剤形から放出されたオ
ピオイドアゴニストの量は、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ１（バスケット）のｉｎ−ｖｉ
ｔｒｏ溶出により、３７℃で、酵素（ＳＧＦ）を含まない擬似胃液９００ｍｌ中で、１０
０ｒｐｍで測定して、０．５時間で非平坦化剤形から放出された量から、約１０％ポイン
ト、１５％ポイントまたは２０％ポイントを超えずにはずれる。
【０１９５】
の実施形態では、固体の放出制御型剤形は、破断しないで平坦化することができ、平坦化
後の剤形の厚さは、平坦化前の剤形の厚さの約６０％以下、平坦化前の剤形の厚さの約５
０％以下、平坦化前の剤形の厚さの約４０％以下、平坦化前の剤形の厚さの約３０％以下
、または平坦化前の剤形の厚さの約２０％以下に一致する。
【０１９６】
以下の実施例は、本発明の理解を助けるために記載され、本明細書に記載し、クレーム
した本発明を特定的に制限するものとして解釈するべきではない。現在知られる、または
後に開発される全均等物の置換を含む本発明のこのような変更は、当業者の範囲内でああ
り、また、製剤の変更または実験の設計の軽微な変更は、本明細書に組み込まれた本発明
の範囲内に入るとみなされる。
【実施例】
【０１９７】
添付の実施例を参照して、さらに完全に本発明を記載する。しかし、以下の記載は、例
示説明のみのものであり、如何様にも本発明の限定げんていであると理解すべきではない
。
【０１９８】
実施例１（予言的）
２０ｍｇの酒石酸水素ヒドロコドン及び６．５ｍｇの塩酸ナロキソンを含む４００ｍｇ
錠剤（錠剤Ａ）を、高分子量ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ３０３、分子量７，０００，
０００）を用いて、以下の表１に記載するように調製する。
【表１】
2019189624.tif 000002
【０１９９】
コアを調製するために、シングルステーションＭａｎｅｓｔｙ  Ｔｙｐｅ  Ｆ３タブレ
ット成形機は、７．９４ｍｍの円形、標準凹み面工具を備えている。前記の表１に記載の
コア配合物の粉末分取を、目標重量２００ｍｇに計量し、ダイに投入し、圧縮し、錠剤Ａ
のコアを形成する。
【０２００】
シェルを調製するために、シングルステーションＭａｎｅｓｔｙ  Ｔｙｐｅ  Ｆ３タブ
レット成形機は、１０．３２ｍｍの円形、標準凹み面工具を備えている。表１に記載の１
００ｍｇのシェル配合物をダイに入れた。上記のとおり調製した錠剤コアを手でダイ（粉
末床の上）の中央に入れ、さらに１００ｍｇのシェル配合物をダイ中の錠剤の上に入れる
。次に、圧縮ホイールを回転させることによって材料を手で圧縮し、圧縮コーティング錠
剤Ａを形成する。
【０２０１】
上記のとおり調製したいくつかの圧縮コーティング錠剤Ａの錠剤をトレーの上に置き、
Ｈｏｔｐａｃｋモデル４３５３０４オーブンに入れ、目標温度７２℃で、３０分間、硬化
させる。
【０２０２】
実施例２（予言的）
４０ｍｇの塩酸オキシコドン及び４．５ｍｇの塩酸ナロキソンを含む５００ｍｇ錠剤（
錠剤Ｂ）を、高分子量ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ３０３、分子量７，０００，０００
）を用いて、以下の表２に記載するように調製する。
【表２】
2019189624.tif 000003
【０２０３】
コアを調製するために、シングルステーションＭａｎｅｓｔｙ  Ｔｙｐｅ  Ｆ３タブレ
ット成形機は、８．７３ｍｍの円形、標準凹み面工具を備えている。前記の表２に記載の
コア配合物の粉末分取を、目標重量３００ｍｇに計量し、ダイに投入し、圧縮し、錠剤Ｂ
のコアを形成する。
【０２０４】
シェルを調製するために、シングルステーションＭａｎｅｓｔｙ  Ｔｙｐｅ  Ｆ３タブ
レット成形機は、１１．１１ｍｍの円形、標準凹み面工具を備えている。表２に記載の２
００ｍｇのシェル配合物の第１の部分をダイに入れる。上記のとおり調製した錠剤コアを
手でダイ（粉末床の上）の中央に入れ、さらに２００ｍｇのシェル配合物の残りの部分を
ダイ中の錠剤の上に入れる。次に、圧縮ホイールを回転させることによって材料を手で圧
縮し、圧縮コーティング錠剤Ｂを形成する。
【０２０５】
上記のとおり調製したいくつかの圧縮コーティング錠剤Ｂの錠剤をトレーの上に置き、
Ｈｏｔｐａｃｋモデル４３５３０４オーブンに入れ、目標温度７２℃で、３０分間、硬化
させる。
【０２０６】
本発明は、本発明のいくつかの態様の例示説明として意図されている実施例に開示した
具体的な実施形態によって、範囲が限定されるものではなく、機能的に均等である任意の
実施形態は、本発明の範囲内である。実際、本明細書に示し、記載したものに加えて本発
明のさまざまな修正が当業者に明らかとなり、添付のクレームの範囲内に入ることを意図
している。
【手続補正書】
【提出日】令和1年7月1日(2019.7.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
オピオイド拮抗薬のコア部分を含むコアと、前記コアを包み込み、かつ、前記オピオイド拮抗薬のシェル部分を含むシェルと、を含む固体の放出制御型製剤であって、
前記オピオイド拮抗薬のコア部分の放出特性が、前記オピオイド拮抗薬のシェル部分の放出特性と異なり、
前記コア中のオピオイド拮抗薬の量が、前記シェル中のオピオイド拮抗薬の量より多く、前記シェル中のオピオイド拮抗薬が、静脈内乱用または経鼻乱用を阻止するのに有効な量であり、
前記コア中のオピオイド拮抗薬が、オピオイド誘発の有害作用を阻止するのに有効な量であり、前記コア中のオピオイド拮抗薬が、経口投与後に結腸において少なくとも部分的に放出される、前記固体の放出制御型製剤。
【請求項２】
前記放出特性が、前記製剤から放出される前記オピオイド拮抗薬の量によって定義される、または、前記製剤から放出される前記オピオイド拮抗薬の放出速度によって定義される、または、前記製剤から放出される前記オピオイド拮抗薬の放出の持続時間として定義される、請求項１に記載の固体の放出制御型製剤。
【請求項３】
前記オピオイド拮抗薬のコア部分が即時放出形態であり、投与後、遅延時間まで放出を開始しない、請求項２に記載の固体の放出制御型製剤。
【請求項４】
前記オピオイド拮抗薬のコア部分が徐放性形態であり、投与後、遅延時間まで放出を開始しない、請求項２に記載の固体の放出制御型製剤。
【請求項５】
前記オピオイド拮抗薬のシェル部分が即時放出形態である、請求項２に記載の固体の放出制御型製剤。
【請求項６】
前記コア中の前記オピオイド拮抗薬及び前記シェル中の前記オピオイド拮抗薬が、独立して、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、シクラゾシン、レバロルファン、これらの製剤的に許容可能な塩及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の固体の放出制御型製剤。
【請求項７】
前記コア中の前記オピオイド拮抗薬が、前記シェル中の前記オピオイド拮抗薬と同じである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の固体の放出制御型製剤。
【請求項８】
前記コア及び前記シェル中の前記オピオイド拮抗薬が、ともにナロキソンまたはその製剤的に許容可能な塩である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の固体の放出制御型製剤。
【請求項９】
さらにオピオイド鎮痛剤を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の固体の放出制御型製剤。
【請求項１０】
前記コア中の前記オピオイド拮抗薬が、オピオイド誘発の便秘を阻止するのに有効な量である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の固体の放出制御型製剤。
【請求項１１】
前記コアが、第１のマトリックス材料中に分散したオピオイド拮抗薬の前記コア部分を含む、または、前記シェルが、第２のマトリックス材料中に分散したオピオイド拮抗薬の前記シェル部分を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の固体の放出制御型製剤。
【請求項１２】
前記コアが圧縮錠剤である、または、前記シェルが圧縮コーティングである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の固体の放出制御型製剤。
【請求項１３】
前記第１のマトリックス材料が、ポリエチレンオキシドを含む、または、前記第２のマトリックス材料が、ポリエチレンオキシドを含む、請求項１１に記載の固体の放出制御型製剤。
【請求項１４】
前記第１のマトリックス材料及び前記第２のマトリックス材料が、ともにポリエチレンオキシドを含む、請求項１１に記載の固体の放出制御型製剤。
【請求項１５】
前記第２のマトリックス材料中の前記ポリエチレンオキシドは、第１のマトリックス材料中の前記ポリエチレンオキシドより高い平均分子量を有する、請求項１４に記載の固体の放出制御型製剤。
【請求項１６】
前記第１のマトリックス材料が、平均分子量が３００，０００ダルトン〜１０，０００，０００ダルトンであるポリエチレンオキシドを含む、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の固体の放出制御型製剤。
【請求項１７】
前記第２のマトリックス材料が、平均分子量が１，０００，０００ダルトン〜１０，０００，０００ダルトンであるポリエチレンオキシドを含む、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の固体の放出制御型製剤。
【請求項１８】
前記第２のマトリックス材料中の前記ポリエチレンオキシドが４，０００，０００ダルトン〜１０，０００，０００ダルトンの平均分子量を有し、第１のマトリックス材料中の前記ポリエチレンオキシドが３００，０００ダルトン〜３，０００，０００ダルトン平均分子量を有する、請求項１４または１５に記載の固体の放出制御型製剤。
【請求項１９】
前記コアと、前記シェルとの重量比が１０：１〜１：１０である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の固体の放出制御型製剤。
【請求項２０】
さらにオピオイド鎮痛剤を含む、請求項１０〜１９のいずれか一項に記載の固体の放出制御型製剤。
【請求項２１】
前記コア中のオピオイド鎮痛剤と、前記第１のマトリックス材料中のポリエチレンオキシドとの重量比が２：１〜１：１００である、請求項２０に記載の固体の放出制御型製剤。
【請求項２２】
前記シェル中のオピオイド鎮痛剤と、前記第２のマトリックス材料中のポリエチレンオキシドとの重量比が１：２〜１：２００である、請求項２０に記載の固体の放出制御型製剤。
【請求項２３】
前記コア中の前記オピオイド鎮痛剤が前記シェル中の前記オピオイド鎮痛剤と同じである、または、前記シェル中の前記オピオイド鎮痛剤と異なる、請求項９または２０に記載の固体の放出制御型製剤。
【請求項２４】
前記コア中のオピオイド鎮痛剤と、前記シェル中のオピオイド鎮痛剤との重量比が１：１〜１０：１である、請求項９または２０に記載の固体の放出制御型製剤。
【請求項２５】
前記オピオイド鎮痛剤が、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロマイド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニル及び誘導体、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルフィン、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、これらの製剤的に許容可能な塩、及びこれらの混合物からなる群から選択される請求項９または２０に記載の固体の放出制御型製剤。
【請求項２６】
前記オピオイド拮抗薬の前記シェル部分が即時放出形態であり、前記オピオイド拮抗薬の前記コア部分が、投与後、遅延時間まで放出を開始しない、請求項１〜２５に記載の固体の放出制御型製剤。
【請求項２７】
前記オピオイド鎮痛剤が、８時間〜２４時間、治療作用をもたらす、請求項９または２０に記載の固体の放出制御型製剤。
【請求項２８】
ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ１（バスケット）のｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶出により、３７℃で、酵素（ＳＧＦ）を含まない擬似胃液９００ｍｌ中で、１００ｒｐｍで測定して、２時間で前記製剤から放出されるオピオイド鎮痛剤の重量が、２５％未満であり、４時間で前記製剤から放出されるオピオイド鎮痛剤の量が、１０％〜３０％であり、８時間で前記製剤から放出されるオピオイド鎮痛剤の量が、２０％〜６０％であり、１２時間で前記製剤から放出されるオピオイド鎮痛剤の量が、４０％〜９０％であり、及び１８時間で前記製剤から放出されるオピオイド鎮痛剤の量が、７０％超である、請求項２７に記載の固体の放出制御型製剤。
【外国語明細書】
2019189624000001.pdf