(57)【要約】【課題】    加湿条件下保存後の錠剤硬度の低下及び崩壊時間の遅延が抑制されたガランタミン臭化水素酸塩含有口腔内崩壊錠を提供する。【解決手段】本発明によると、ガランタミン臭化水素酸塩、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びカルボキシメチルスターチナトリウムを含む固形医薬組成物とすることにより、無包装で加湿条件下に保存しても、十分な錠剤硬度と速やかな崩壊性を保持した口腔内崩壊錠とすることができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ガランタミン臭化水素酸塩、錠剤の重量に対して１〜９重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び錠剤の重量に対して１〜９重量％のカルボキシメチルスターチナトリウムを含有することを特徴とする口腔内崩壊錠。
【請求項２】
前記低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有量が錠剤の重量に対して３〜５重量％であることを特徴とする、請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項３】
前記カルボキシメチルスターチナトリウムの含有量が錠剤の重量に対して３〜５重量％であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項４】
２５℃、相対湿度７５％の条件下に、無包装の状態で、４週間保存した時の錠剤硬度が３．０Ｋｇ以上であり、且つ、崩壊時間が２０秒以内であることを特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項５】
ガランタミン臭化水素酸塩、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びカルボキシメチルスターチナトリウムを粉末の状態で混合し、得られた混合物を造粒せずに圧縮成型することを特徴とする、請求項１から４のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、少量の水又は水なしで服用しても、口腔内で速やかに崩壊するガランタミン臭化水素酸塩含有口腔内崩壊錠及びその製造方法に関する。特に、無包装で加湿条件下に保存しても、取り扱いに支障の無い十分な錠剤硬度と速やかな崩壊性を保持し得るガランタミン臭化水素酸塩含有口腔内崩壊錠及びその製造方法に関する
【背景技術】
【０００２】  アルツハイマー型認知症では、脳内コリン機能の低下が認められ、それが記憶障害の原因と考えられている。ガランタミン（（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−メチル−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オール）は、アセチルコリンエステラーゼ阻害作用に加え、ニコチン性アセチルコリン受容体へのアロステリック増強作用を併せもつ薬剤であり、これら２つの薬理作用により脳内コリン機能を賦活化させ、軽度及び中等度のアルツハイマー型認知症における認知症症状の進行を抑制する。【０００３】  軽度及び中等度のアルツハイマー型認知症における認知症症状の進行を抑制する治療薬であるガランタミン臭化水素酸塩は、現在、フィルムコーティング錠、口腔内崩壊錠及び内用液が市販されている（非特許文献１）。【０００４】  認知機能の低下した患者に医薬品を投与する場合、医療現場では薬の飲み忘れや飲み違えの危険を防ぐために、一回に服用する数種類の薬を一つの小袋に包装する作業、すなわち一包化調剤が行われる。また、高齢者の場合は嚥下能力が低下しているため、一包化調剤の際には、服用性の良好な口腔内崩壊錠が選択される場合が多い。【０００５】  しかしながら、口腔内崩壊錠は一般的な錠剤よりも錠剤硬度が小さく、一包化調剤の際に自動分包機による機械的衝撃で破損する場合がある。また、一包化調剤では品質が保証された市販包装形態から錠剤を取出し、グラシン等材質の簡易包装に移しかえられるが、口腔内崩壊錠は一般的な錠剤より吸湿し易いため、湿度の高い環境に曝されると吸湿による錠剤破損や崩壊時間の遅延等の問題が生ずる場合もある。【０００６】  そのため、医療現場では、一包化調剤の機械的衝撃に耐えうる錠剤硬度と、湿度の高い環境に暴露しても取り扱いに支障の無い十分な錠剤硬度と速やかな崩壊時間を保持し得る口腔内崩壊錠への要望が高まっている。【０００７】  従来、口腔内崩壊錠に求められる錠剤硬度は３．０ｋｇ（３０Ｎ）以上で、崩壊時間は３０秒以内とされてきた（非特許文献２）。しかしながら、高齢者は嚥下能力に加えて唾液分泌量も低下しているため、できるだけ速やかに崩壊することが望ましい。近年では口腔内崩壊錠の技術が進み、３．０ｋｇ以上の錠剤硬度を有しながら、１０〜２０秒で崩壊する口腔内崩壊錠が開発されるようになっており（非特許文献３）、崩壊時間として２０秒以内を目指すようになってきている。【０００８】  特許文献１で開示されているガランタミン臭化水素酸塩含有口腔内崩壊錠は、薬物の高い溶出率と溶出率のバラツキを改善する技術に関するものであり、３．０ｋｇ以上の錠剤硬度と２０秒以内の崩壊時間を有している（特許文献１）。しかしながら、加湿条件（２５℃、相対湿度７５％）下に無包装で保存した時に、十分な錠剤硬度と速やかな崩壊時間を保持し得るかどうかについては記載されていない。従って、特許文献１及び非特許文献２のいずれも、ガランタミン臭化水素酸塩含有口腔内崩壊錠を無包装で加湿条件下に保存した場合において、十分な錠剤硬度と速やかな崩壊時間を保持し得るという課題及び解決手段を何ら示唆するものではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特許第５６５６２５８号公報
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】医薬品インタビューフォーム  ガランタミンＯＤ錠  ２０１５年１１月改定（第７版）
【非特許文献２】Ｔ．Ｋｏｓｅｋｉ  ｅｔ  ａｌ．：“Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎｏｂｅｌ  Ｆａｓｔ−Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ  Ｔａｂｌｅｔｓ  ｂｙ  Ｄｉｒｅｃｔ  Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｕｓｉｎｇ  Ｓｕｃｒｏｓｅ  Ｓｔｅａｒｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｅｓｔｅｒ  ａｓ  ａ  Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ−Ａｃｃｅｌｅｒａｔｉｎｇ  Ａｇｅｎｔ”．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，５６（１０），ｐ１３８４−１３８８（２００８）
【非特許文献３】並木徳之“次世代口腔内崩壊錠に求められる臨床的機能性とは？”薬学雑誌  １３５（２）２３７−２４３（２０１５）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】  本発明の課題は、無包装で加湿条件下に保存した場合でも取り扱いに支障の無い十分な硬度と速やかな崩壊性を保持し得るガランタミン臭化水素酸塩の口腔内崩壊錠およびその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】  本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、ガランタミン臭化水素酸塩を含む口腔内崩壊錠において、崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとカルボキシメチルスターチナトリウムの２種類併用することで、無包装で加湿条件下に保存しても十分な錠剤硬度と速やかな崩壊性が保持し得ることを見出し、本発明を完成させた。【００１３】  すなわち本発明は、以下の発明を含む。
（１）ガランタミン臭化水素酸塩、錠剤の重量に対して１〜９重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び錠剤の重量に対して１〜９重量％のカルボキシメチルスターチナトリウムを含有することを特徴とする口腔内崩壊錠。
（２）前記低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有量が錠剤の重量に対して３〜５重量％であることを特徴とする、（１）に記載の口腔内崩壊錠。
（３）前記カルボキシメチルスターチナトリウムの含有量が錠剤の重量に対して３〜５重量％であることを特徴とする、（１）又は（２）に記載の口腔内崩壊錠。
（４）２５℃、相対湿度７５％の条件下に、無包装の状態で、４週間保存した時の錠剤硬度が３．０Ｋｇ以上であり、且つ、崩壊時間が２０秒以内であることを特徴とする（１）から（３）のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠。
（５）ガランタミン臭化水素酸塩、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びカルボキシメチルスターチナトリウムを粉末の状態で混合し、得られた混合物を造粒せずに圧縮成型することを特徴とする、（１）から（４）のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
【発明効果】
【００１４】  本発明によると、取り扱いに十分な硬度と速やかな口腔内崩壊性を兼ね備え、かつ加湿条件下に無包装で暴露された後も、十分な硬度と速やかな口腔内崩壊性を保持し得るガランタミン臭化水素酸塩含有口腔内崩壊錠が提供される。また、湿式造粒若しくは乾式造粒のような繁雑な造粒工程を経ることなく、ガランタミン臭化水素酸塩と種々の添加剤を混合した後に直接圧縮成型するのみで製造が可能であり、一般的な製造設備にて簡便に製造可能な製造方法が提供される。これにより、医療現場や流通過程において、加湿条件下に無包装で曝露された場合でも、十分な錠剤硬度と速やかな崩壊性を保持し得るガランタミン臭化水素酸塩含有口腔内崩壊錠を簡便に製造でき、かつ安価に提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】  以下、本発明に係るガランタミン臭化水素酸塩含有口腔内崩壊錠について説明する。ただし、本発明のガランタミン臭化水素酸塩含有口腔内崩壊錠は、以下に示す実施の形態及び実施例の記載内容に限定されるものではない。
【００１６】  本発明において、加湿条件下に無包装で暴露した後における取り扱いに支障の無い「十分な錠剤硬度と速やかな崩壊性」とは、口腔内崩壊錠を無包装の状態で温度２５℃相対湿度７５％に４週間保存した後の口腔内崩壊錠の錠剤硬度が３．０Ｋｇ（３０Ｎ）以上で、かつ崩壊時間が２０秒以内であることをいう。
【００１７】  本発明に係るガランタミン臭化水素酸塩含有口腔内崩壊錠は、医薬上許容される種々の添加剤を含有しても良い。添加剤としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、マスキング剤、被覆剤、着色剤、甘味剤、滑沢剤などが挙げられる。
【００１８】  （賦形剤）
本発明に係るガランタミン臭化水素酸塩含有口腔内崩壊錠において、賦形剤として例えば、マンニトール、エリスリトール、ソルビトールおよびキシリトールなどの糖アルコール、並びに、トレハロース、シクロデキストリン、トウモロコシデンプン、ショ糖、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウムなどを単体又は適宜組み合わせて使用することができる。本発明においては圧縮成型性の良好な結晶セルロースや無水リン酸水素カルシウムが特に好ましい。
【００１９】  （崩壊剤）
本発明に係るガランタミン臭化水素酸塩含有口腔内崩壊錠において、崩壊剤は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとカルボキシメチルスターチナトリウムを組み合わせて用いる。また、例えば、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、各種デンプン類等から選択される他の崩壊剤を更に配合することもできる。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの添加量は好ましくは錠剤全体の重量に対して１〜９重量％であり、更に好ましくは２〜７重量％であり、３〜５重量％が好適である。カルボキシスターチナトリウムの添加量は好ましくは錠剤全体の重量に対して１〜９重量％であり、更に好ましくは２〜７重量％であり、３〜５重量％が好適である。
【００２０】  （結合剤）
本発明に係るガランタミン臭化水素酸塩含有口腔内崩壊錠において、結合剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、マクロゴール及び上記に賦形剤として示した化合物等から選択することができる。これらの結合剤は、単体または適宜組み合わせて使用することができる。
【００２１】  （着色剤）
本発明に係るガランタミン臭化水素酸塩含有口腔内崩壊錠において、着色剤は、例えば、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黒酸化鉄、食用黄色５号、食用黄色５号アルミニウムレーキ、リボフラビン等から選択することができる。これらの着色剤は、単体または適宜組み合わせて使用することができる。本発明においては黄色三二酸化鉄及び三二酸化鉄が好ましい。
【００２２】  （甘味剤）
本発明に係るガランタミン臭化水素酸塩含有口腔内崩壊錠において、甘味剤を用いることも可能であり、例えば、スクラロース、サッカリン、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビオシド、還元麦芽糖水飴などを挙げることができる。本発明においてはアスパルテームが好ましい。
【００２３】  （滑沢剤）
本発明に係るガランタミン臭化水素酸塩含有口腔内崩壊錠において、滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、水素添加植物油、マイクロクリスタリンワックス、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール等から選択することができる。これらの滑沢剤は、単体または適宜組み合わせて使用することができる。本発明においては軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムが好ましい。
【００２４】  本発明に係るガランタミン臭化水素酸塩含有口腔内崩壊錠の製造方法は特に限定されず、製剤分野において公知の方法により行うことができる。例えば以下の方法により製造することができる。
【００２５】  ガランタミン臭化水素酸塩、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びカルボキシメチルスターチナトリウム、並びに、任意の添加剤［例えば、賦形剤（例えば、結晶セルロースや無水リン酸水素カルシウム）、着色剤（例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄）、滑沢剤（例えば、軽質無水ケイ酸）、甘味剤（例えばアスパルテーム）］を混合し、更に滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）を混合して、圧縮成型することで錠剤を得ることができる。
【００２６】  次に、実施例を挙げて、本発明を詳しく説明するが、本発明はこれに限られるものではない。
【実施例】
【００２７】実施例１
（ガランタミン臭化水素酸塩８ｍｇ含有錠）
下記組成で１錠あたり１４０ｍｇの錠剤を得た。【００２８】
【表１】
2019189593.tif 000002
【００２９】    ガランタミン臭化水素酸塩２０．６ｇ、結晶セルロース（旭化成製、セオラスＵＦ７０２）８８．４ｇ、無水リン酸水素カルシウム（協和化学工業製、無水リン酸水素カルシウムＧＳ）１４１．６ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム（ＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ製、プリモジェル）８．４ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業製、Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ２１）８．４ｇ、アスパルテーム（味の素製、アスパルテーム）８．４ｇ及び軽質無水ケイ酸（フロイント産業製、アドソリダー１０１）１．４ｇを３分間混合した。得られた混合物にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製、ステアリン酸マグネシウム）２．８ｇを加えて１分間混合後、ロータリー打錠機にて口腔内崩壊錠（打錠条件：錠剤直径７ｍｍφ、打錠圧４ｋＮ、錠厚２．９ｍｍ、１錠あたりの質量１４０ｍｇ）を作製した。【００３０】実施例２
（ガランタミン臭化水素酸塩８ｍｇ含有錠）
下記組成で１錠あたり１４０ｍｇの錠剤を得た。【００３１】
【表２】
2019189593.tif 000003
【００３２】    ガランタミン臭化水素酸塩２０．６ｇ、結晶セルロース（旭化成製、セオラスＵＦ７０２）８８．４ｇ、無水リン酸水素カルシウム（協和化学工業製、無水リン酸水素カルシウムＧＳ）１２９．０ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム（ＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ製、プリモジェル）１４．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業製、Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ２１）１４．０ｇ、アスパルテーム（味の素製、アスパルテーム）８．４ｇ、及び軽質無水ケイ酸（フロイント産業製、アドソリダー１０１）１．４ｇを３分間混合した。得られた混合物にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製、ステアリン酸マグネシウム）４．２ｇを加えて１分間混合後、ロータリー打錠機にて口腔内崩壊錠（打錠条件：錠剤直径７ｍｍφ、打錠圧４ｋＮ、錠厚２．９ｍｍ、１錠あたりの質量１４０ｍｇ）を作製した。【００３３】比較例１
（ガランタミン臭化水素酸塩８ｍｇ含有錠）
下記組成で１錠あたり１４０ｍｇの錠剤を得た【００３４】
【表３】
2019189593.tif 000004
【００３５】    ガランタミン臭化水素酸塩２０．６ｇ、結晶セルロース（旭化成製、セオラスＵＦ７０２）８８．４ｇ、無水リン酸水素カルシウム（協和化学工業製、無水リン酸水素カルシウムＧＳ）１４８．６ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム（ＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ製、プリモジェル）８．４ｇ、アスパルテーム（味の素製、アスパルテーム）８．４ｇ、及び軽質無水ケイ酸（フロイント産業製、アドソリダー１０１）１．４ｇを３分間混合した。得られた混合物にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製、ステアリン酸マグネシウム）４．２ｇを加えて１分間混合後、ロータリー打錠機にて口腔内崩壊錠（打錠条件：錠剤径７ｍｍφ、打錠圧４ｋＮ、錠厚２．９ｍｍ、１錠あたりの質量１４０ｍｇ）を作製した。【００３６】比較例２
（ガランタミン臭化水素酸塩８ｍｇ含有錠）
下記組成で１錠あたり１４０ｍｇの錠剤を得た【００３７】
【表４】
2019189593.tif 000005
【００３８】    ガランタミン臭化水素酸塩２０．６ｇ、結晶セルロース（旭化成製、セオラスＵＦ７０２）８８．４ｇ、無水リン酸水素カルシウム（協和化学工業製、無水リン酸水素カルシウムＧＳ）１４３．８ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム（ＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ製、プリモジェル）１４．０ｇ、アスパルテーム（味の素製、アスパルテーム）８．４ｇ、及び軽質無水ケイ酸（フロイント産業製、アドソリダー１０１）１．４ｇを３分間混合した。得られた混合物にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製、ステアリン酸マグネシウム）３．４ｇを加えて１分間混合後、ロータリー打錠機にて口腔内崩壊錠（打錠条件：錠剤径７ｍｍφ、打錠圧４ｋＮ、錠厚２．９ｍｍ、１錠あたりの質量１４０ｍｇ）を作製した。【００３９】比較例３
（ガランタミン臭化水素酸塩８ｍｇ含有錠）
下記組成で１錠あたり１４０ｍｇの錠剤を得た【００４０】
【表５】
2019189593.tif 000006
【００４１】    ガランタミン臭化水素酸塩２０．６ｇ、結晶セルロース（旭化成製、セオラスＵＦ７０２）８８．４ｇ、無水リン酸水素カルシウム（協和化学工業製、無水リン酸水素カルシウムＧＳ）１３０．４ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム（ＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ製、プリモジェル）２８．０ｇ、アスパルテーム（味の素製、アスパルテーム）８．４ｇ、及び軽質無水ケイ酸（フロイント産業製、アドソリダー１０１）１．４ｇを３分間混合した。得られた混合物にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製、ステアリン酸マグネシウム）２．８ｇを加えて１分間混合後、ロータリー打錠機にて口腔内崩壊錠（打錠条件：錠剤径７ｍｍφ、打錠圧４ｋＮ、錠厚２．９ｍｍ、１錠あたりの質量１４０ｍｇ）を作製した。【００４２】比較例４
（ガランタミン臭化水素酸塩８ｍｇ含有錠）
下記組成で１錠あたり１４０ｍｇの錠剤を得た【００４３】
【表６】
2019189593.tif 000007
【００４４】    ガランタミン臭化水素酸塩２０．６ｇ、結晶セルロース（旭化成製、セオラスＵＦ７０２）８８．４ｇ、無水リン酸水素カルシウム（協和化学工業製、無水リン酸水素カルシウムＧＳ）１０１．８ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム（ＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ製、プリモジェル）２８．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業製、Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ２１）２８．０ｇ、アスパルテーム（味の素製、アスパルテーム）８．４ｇ及び軽質無水ケイ酸（フロイント産業製、アドソリダー１０１）１．４ｇを３分間混合した。得られた混合物にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製、ステアリン酸マグネシウム）３．４ｇを加えて１分間混合後、ロータリー打錠機にて口腔内崩壊錠（打錠条件：錠剤径７ｍｍφ、打錠圧６ｋＮ、錠厚２．９ｍｍ、１錠あたりの質量１４０ｍｇ）を作製した。【００４５】比較例５
（ガランタミン臭化水素酸塩８ｍｇ含有錠）
下記組成で１錠あたり１４０ｍｇの錠剤を得た【００４６】
【表７】
2019189593.tif 000008
【００４７】    ガランタミン臭化水素酸塩２０．６ｇ、結晶セルロース（旭化成製、セオラスＵＦ７０２）８８．４ｇ、無水リン酸水素カルシウム（協和化学工業製、無水リン酸水素カルシウムＧＳ）１３５．４ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム（ＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ製、プリモジェル）８．４ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品工業製、ＥＣＧ−５０５）１４．０ｇ、アスパルテーム（味の素製、アスパルテーム）８．４ｇ、及び軽質無水ケイ酸（フロイント産業製、アドソリダー１０１）１．４ｇを３分間混合した。得られた混合物にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製、ステアリン酸マグネシウム）３．４ｇを加えて１分間混合後、ロータリー打錠機にて口腔内崩壊錠（打錠条件：錠剤径７ｍｍφ、打錠圧４ｋＮ、錠厚２．９ｍｍ、１錠あたりの質量１４０ｍｇ）を作製した。【００４８】  試験例（加湿条件下で４週間保存後の錠剤硬度と崩壊時間）
（１）試験方法
実施例１、２、比較例１から５のガランタミン臭化水素酸塩含有口腔内崩壊錠を各々１００錠ずつ開放したガラス瓶に入れて、温度２５℃相対湿度７５％の条件下に保存した。保存開始時及び保存開始から４週間経過後の、錠剤硬度を錠剤硬度計で（岡田精工製、ＰＣ−３０型）、崩壊時間を崩壊試験機（富山産業製、ＮＴ−２０Ｈ型）で各々測定した。【００４９】  （２）試験結果
保存開始時及び保存開始から４週間後の、錠剤硬度と崩壊時間を以下に示す。【００５０】
【表８】
2019189593.tif 000009
【００５１】  カルボキシメチルスターチナトリウムを３〜１０％含み低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含まない比較例１、２及び３の錠剤は、カルボキシメチルスターチナトリウムの含有量が増えると打錠時の錠剤硬度が大きくなる反面、加湿条件下で４週間保存するといずれも錠剤硬度は３．０ｋｇ以下に低下し、カルボキシメチルスターチナトリウムの含有量が多いほど錠剤硬度が低下した。カルボキシメチルスターチナトリウムと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有量を各々１０％ずつ含有する比較例４の錠剤は十分な錠剤硬度を有していたが、崩壊時間は２０秒以上であった。また、カルボキシメチルスターチナトリウムとカルメロースカルシウムを各々３％及び５％含有し低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有しない比較例５の錠剤を加湿条件下で４週間保存した結果、速やかな崩壊性は保持していたが、錠剤硬度が３．０ｋｇ以下と十分な硬度を維持できなかった。一方、カルボキシメチルスターチナトリウムと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを各々３〜５％併用した実施例１及び２の錠剤は、加湿条件下に保存しても、十分な錠剤硬度（３．０Ｋｇ、３．４Ｋｇ）と速やかな崩壊性（１０秒、１４秒）を保持していた。
以上の結果から、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとカルボキシメチルスターチナトリウムを含むガランタミン臭化水素酸塩含有口腔内崩壊錠は、２５℃相対湿度７５％の条件下に無包装の状態で、４週間保存した場合でも、十分な錠剤硬度［３．０Ｋｇ（３０Ｎ）以上］と速やかな崩壊時間（２０秒以内）を保持し得ることが示された。
【産業上の利用可能性】
【００５２】  本発明により、アルツハイマー型認知症状の進行を抑制する治療薬である有用な医薬であるガランタミン臭化水素酸塩を含む口腔内崩壊錠を加湿条件で保存しても、取り扱いに支障の無い十分な錠剤硬度と速やかな崩壊時間を保持し得る錠剤を医療現場に提供することができる。また、特殊な生産設備を設けることなく、一般的な製造設備にて製造可能であり、容易に大量生産し得るガランタミン臭化水素酸塩含有錠が提供される。