(57)【要約】      （修正有）【課題】医薬として有用なミチグリニドカルシウム水和物、及びボグリボースを含む組成物及びその製造方法の提供。【解決手段】ミチグリニドカルシウム水和物、ボグリボース及び結晶セルロースを含む医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ミチグリニドカルシウム水和物、ボグリボース、及び結晶セルロースを含む、医薬組成物。
【請求項２】
さらに賦形剤及び／又は結合剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
賦形剤及び／又は結合剤がＤ−マンニトール及び／又はヒドロキシプロピルセルロースである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
結晶セルロースを７〜３０重量%含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
結晶セルロースを１０重量%以上含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
さらに崩壊剤としてクロスポピドンを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
結晶セルロース：ミチグリニドカルシウム水和物の重量比が１：１〜４：１である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
さらに流動化剤、甘味剤及び滑沢剤からなる群から選択される薬剤のうち少なくとも１つの薬剤を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
医薬組成物が口腔内崩壊錠である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
糖尿病治療用である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
（ｉ）ミチグリニドカルシウム水和物、ボグリボース、及び結晶セルロースを含む混合物を湿式造粒して造粒物を得る工程；
（ｉｉ）（ｉ）で得られた造粒物、崩壊剤及び滑沢剤を混合する工程；及び
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で得られた混合物を打錠する工程
を含む、ミチグリニドカルシウム水和物、ボグリボース、及び結晶セルロースを含む、医薬組成物の製造方法。
【請求項１２】
（ｉ）で得られた造粒物が１０〜４０重量%の結晶セルロースを含む、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
結晶セルロース：ミチグリニドカルシウム水和物の重量比が、１：１〜４：１である、請求項１１又は請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１４】
（ｉ）で得られた造粒物が、さらにヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１５】
（ｉ）で得られた造粒物が、さらにヒドロキシプロピルセルロースを含み、結晶セルロースとヒドロキシプロピルセルロースの重量比が３：１〜２０：１である、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ミチグリニドカルシウム水和物、及びボグリボースを含む医薬組成物、その製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ミチグリニドカルシウム水和物は、膵臓β細胞に存在するスルホニルウレア受容体に結合し、膵臓β細胞からインスリンを放出させる。ミチグリニドカルシウム水和物は速攻型インスリン分泌促進薬に分類され、２型糖尿病における食後の過血糖を改善する。
【０００３】
ボグリボースは、腸で二糖類を単糖に分解するα-グリコシダーゼを阻害することで、グルコースの生成、吸収を遅らせ、２型糖尿病における食後の過血糖を改善する。
【０００４】
ミチグリニドカルシウム水和物及びボグリボースを含む錠剤としては、特許第4230524（特許文献１）にミチグリニドカルシウム水和物、ボグリボース、乳糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムを含む錠剤が開示されている。
ミチグリニドカルシウム水和物を含有する口腔内崩壊錠としては、特開2013-127009（特許文献２）に苦みをマスキングした口腔内崩壊錠が開示され、そして、特開2014-1233（特許文献３）には適度な硬度と速やかな崩壊性を有し、一般的な製造設備で工業的生産が可能である口腔内崩壊錠が開示されている。
ボグリボースを含有する口腔内崩壊錠としては、特開2004-2326（特許文献４）に、適度な硬度と速やかな崩壊性を有し、且つ、製剤工程におけるボグリボースの損失の小さい口腔内崩壊錠が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第４２３０５２４公報
【特許文献２】特開２０１３−１２７００９号公報
【特許文献３】特開２０１４−１２３３号公報
【特許文献４】特開２００４−２３２６号公報
【発明の概要】
【０００６】
本発明者らは、錠剤として有用なミチグリニドカルシウム水和物、ボグリボースを含む、医薬として有用な組成物を検討し、本発明を完成させた。
【０００７】
本発明は、一つの側面において、ミチグリニドカルシウム水和物、ボグリボース、及び結晶セルロースを含む、医薬組成物を提供する。
【０００８】
本発明は、一つの側面において、ミチグリニドカルシウム水和物、ボグリボース、及び結晶セルロースを含む、医薬組成物の製造方法を提供する。
【０００９】
本発明は、一つの側面において、ミチグリニドカルシウム水和物、ボグリボース、及び結晶セルロースを含む、造粒物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】ミチグリニドカルシウム水和物の錠剤からの溶出（pH1.2）に対する錠剤中の結晶セルロース含量の影響を示す。結晶セルロース含量が６％である錠剤に比較し、１６％である錠剤の方が、錠剤からのミチグリニドカルシウム水和物の溶出が速いことが理解できる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、一つの側面において、ミチグリニドカルシウム水和物、ボグリボース、及び結晶セルロースを含む、医薬組成物を提供する。
本発明が提供する医薬組成物は、ミチグリニドカルシウム水和物を含む。本発明が提供する医薬組成物におけるミチグリニドカルシウム水和物の含有量は、医薬組成物に対し１〜２０重量％、好ましくは５〜１０重量％であってもよい。本発明が提供する医薬組成物が錠剤（例えば、口腔内崩壊錠）の場合、１錠あたり、１０ｍｇのミチグリニドカルシウム水和物を含んでもよい。
本発明が提供する医薬組成物は、ボグリボースを含む。本発明が提供する医薬組成物におけるボグリボースの含有量は、医薬組成物に対し０．０１〜１重量％、好ましくは０．０３〜０．３重量％であってもよい。本発明が提供する医薬組成物が錠剤（例えば、口腔内崩壊錠）の場合、１錠あたり、０．２ｍｇのボグリボースを含んでもよい。
本発明が提供する医薬組成物に用いられる結晶セルロースの例には、セオラスＳＴ−１００、セオラスＳＴ−０２、セオラスＦＤ−１０１、セオラスＦＤ−３０１、セオラスＦＤ−Ｆ２０、セオラスＵＦ−Ｆ７１１及びセオラスＵＦ−Ｆ７０２（いずれも旭化成工業（株）製）が挙げられる。結晶セルロースには、微結晶セルロースと呼ばれているものも含まれる。本発明が提供する医薬組成物における結晶セルロースの含量は、医薬組成物に対し７〜３０重量％、好ましくは１０重量％以上であってもよく、より好ましくは１５〜３０重量％であってもよい。
【００１２】
本発明が提供する医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の添加剤を含んでもよい。このような添加剤の例としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、甘味剤、滑沢剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤及び香料が挙げられる。
【００１３】
本発明が提供する医薬組成物に使用される賦形剤の例には、乳糖（例えば、乳糖水和物、無水乳糖）、グルコース、ショ糖、果糖、マルトース等の糖類、エリスリトール、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、Ｄ−マンニトール等の糖アルコール類、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン）、結晶セルロース、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、乳酸カルシウム及びエチルセルロースが挙げられる。
本発明が提供する医薬組成物における賦形剤の含量は、医薬組成物に対し２０〜９５重量％、好ましくは３０〜９０重量％以上であってもよく、より好ましくは３０〜８５重量％であってもよい。
【００１４】
本発明が提供する医薬組成物に使用される結合剤の例には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デキストリン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリエチレングリコール、α化デンプン、寒天及びゼラチンが挙げられる。
本発明が提供する医薬組成物における結合剤の含量は、医薬組成物に対し０．１〜３０重量％、好ましくは０．３〜１０重量％以上であってもよく、より好ましくは１〜３重量％であってもよい。
【００１５】
本発明が提供する医薬組成物に使用される崩壊剤の例には、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポピドン及びカルメロースが挙げられる。
本発明が提供する医薬組成物における崩壊剤の含量は、医薬組成物に対し０．３〜２０重量％、好ましくは１〜１０重量％以上であってもよく、より好ましくは３〜１０重量％であってもよい。
【００１６】
本発明が提供する医薬組成物に使用される流動化剤の例には、軽質無水ケイ酸及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。
本発明が提供する医薬組成物における流動化剤の含量は、医薬組成物に対し０．０３〜３重量％、好ましくは０．１〜３重量％以上であってもよく、より好ましくは０．３〜３重量％であってもよい。
【００１７】
本発明が提供する医薬組成物に使用される甘味剤の例には、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム（登録商標）、ステビア、ソーマチン及びスクラロースが挙げられる。
本発明が提供する医薬組成物における甘味剤の含量は、医薬組成物に対し０．０３〜３重量％、好ましくは０．１〜３重量％以上であってもよく、より好ましくは０．３〜３重量％であってもよい。
【００１８】
本発明が提供する医薬組成物に使用される滑沢剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、軽質無水ケイ酸、ショ糖脂肪酸エステル及びフマル酸ステアリルナトリウムが挙げられる。
本発明が提供する医薬組成物における滑沢剤の含量は、医薬組成物に対し０．１〜３０重量％、好ましくは０．３〜１０重量％以上であってもよく、より好ましくは１〜５重量％であってもよい。
【００１９】
本発明が提供する医薬組成物に使用されるｐＨ調整剤の例には、クエン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩及びアミノ酸塩が挙げられる。
本発明が提供する医薬組成物におけるｐＨ調整剤の含量は、医薬組成物に対し０．１〜３０重量％、好ましくは０．３〜１０重量％以上であってもよく、より好ましくは１〜５重量％であってもよい。
【００２０】
本発明が提供する医薬組成物に使用される界面活性剤の例には、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシル及びポロクサマーが挙げられる。
本発明が提供する医薬組成物における界面活性剤の含量は、医薬組成物に対し０．０１〜３重量％、好ましくは０．０３〜１重量％以上であってもよく、より好ましくは０．０３〜０．５重量％であってもよい。
【００２１】
本発明が提供する医薬組成物に使用される香料の例には、レモン、オレンジ、グレープフルーツ等の柑橘系香料、ペパーミント、スペアミント及びメントールが挙げられる
【００２２】
一つの実施態様として、本発明が提供する医薬組成物は、有効成分としてミチグリニドカルシウム水和物、ボグリボース、賦形剤として結晶セルロース、マンニトール及び結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを含み、さらに崩壊剤としてクロスポピドンを含む。この実施態様において、結晶セルロース：ミチグリニドカルシウム水和物の重量比は１：１〜４：１であってもよく、結晶セルロースとヒドロキシプロピルセルロースの重量比は３：１〜２０：１であってもよい。
本発明が提供する医薬組成物は、トウモロコシデンプンを含まなくてもよい。
一つの実施態様として、本発明が提供する医薬組成物は、有効成分としてミチグリニドカルシウム水和物、ボグリボース、賦形剤として結晶セルロース、マンニトール及び結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを含み、さらに崩壊剤としてクロスポピドンを含むが、トウモロコシデンプンを含まない。
【００２３】
一つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は錠剤である。好ましい一つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は口腔内崩壊錠である。本発明が提供する医薬組成物が口腔内崩壊錠である場合、口腔内で６０秒以内、好ましくは４５秒以内、より好ましくは３０秒以内に崩壊され得る。
一つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は口腔内崩壊錠であり、崩壊試験法（日局一般試験法）に従い、精製水を用いて試験を行う（補助盤なし）場合、６０秒以内、好ましくは４５秒以内、より好ましくは３０秒以内に崩壊され得る。
一つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は口腔内崩壊錠であり、適度な硬度と速やかな崩壊性を示す。
一つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は錠剤であり、有効成分であるミチグリニド及びボグリボースの良好な溶出性を示す。
一つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は錠剤であり、その硬度は、１０〜２００Ｎ、好ましくは３０〜１５０Ｎであり得る。より詳細には、錠剤形成後の硬度（初期硬度）、及び４０℃、相対湿度７５％で所定期間保存した吸湿後の錠剤の硬度（吸湿硬度）が存在し、硬度計ＰＣ−３０型（岡田精工）で測定したときに、本発明の錠剤の硬度は、初期硬度が５０〜１００Ｎ、吸湿硬度が３０Ｎ以上（例えば、３０〜４０Ｎ）であり得る。
一つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は錠剤であり、その錠厚は、取り扱いやすさや嚥下性を考慮して任意に設定可能であるが、４０℃、相対湿度７５％で保存した後の錠厚の変化が、１２％以内、好ましくは９％以内、より好ましくは６％であり得る。
一つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は錠剤であり、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）に従い、回転数５０ｒｐｍ、試験液として第１液（ｐＨ１．２）を用いて溶出試験を行ったときに１５分後の溶出率が８５％以上であり得る。
一つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物である錠剤をＰＴＰシートに充填し、さらにアルミニウム袋に充填することにより、４０℃／相対湿度７５％の環境下、少なくとも６ヶ月間、錠厚、硬度、崩壊時間のいずれか又は全てが試験開始時から変化しない。
本発明が提供する医薬組成物は、糖尿病（例えば、２型糖尿病）の治療に用いられ得る。
【００２４】
一つの側面において、本発明は、上記本発明が提供する医薬組成物の製造方法を提供する。
例えば、本発明が提供する医薬組成物は、以下の工程：
（ｉ）ミチグリニドカルシウム水和物、ボグリボース、及び結晶セルロースを含む混合物を湿式造粒して造粒物を得る工程；
（ｉｉ）（ｉ）で得られた造粒物、崩壊剤及び滑沢剤を混合する工程；及び
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で得られた混合物を打錠する工程
で製造できる。
上記（ｉ）の工程において、ミチグリニドカルシウム水和物、ボグリボース及び結晶セルロースを含む混合物は、更にヒドロキシプロピルセルロースを含んでもよい。
上記（ｉｉ）の工程において、崩壊剤はクロスポピドンであってもよく、滑沢剤はタルク及びステアリン酸カルシウムであってもよく、更にＤ−マンニトール、軽質無水ケイ酸及びスクラロースを混合してもよい。
上記（ｉｉｉ）の工程において、打錠する際の圧力は、１〜６０ｋＮ／ｃｍ２であってもよい。
【００２５】
一つの側面において、本発明は、上記工程（ｉ）で得られる造粒物を提供する。  
上記（ｉ）の工程で得られた造粒物は、１０〜４０重量％の結晶セルロースを含んでもよく、結晶セルロースとミチグリニドの重量比が１：１〜４：１であってもよく、結晶セルロースとヒドロキシプロピルセルロースの重量比が３：１〜２０：１であってもよい。
【００２６】
以下、実施例により本発明をさらに説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００２７】
（実施例１、比較例１：錠剤の製造）
表１に仕込量を示す。
造粒乾燥工程
高速撹拌造粒機を用いて、ミチグリニドカルシウム水和物、D-マンニトール、結晶セルロース及びヒドロキシプロピルセルロースを混合した。次に、ボグリボースを水に溶解させた液を加え、造粒した。整粒機を用いて、粗大な造粒物を解砕した後、送風恒温器を用いて、５０℃で乾燥した。
整粒〜混合顆粒工程
整粒機を用いて、前記造粒物を整粒し、D-マンニトール、クロスポビドン、軽質無水ケイ酸及びスクラロースを加え、混合機を用いて混合した。次に、タルク及びステアリン酸カルシウムを加え混合機を用いて混合し、打錠用顆粒とした。
打錠工程
打錠機を用いて、前記打錠用顆粒を１錠中のミチグリニドカルシウム水和物の量が１０ｍｇ及びボグリボースの量が０．２ｍｇとなるように打錠し、錠剤を得た。
得られた錠剤の初期硬度の平均は６４Ｎ、錠厚は２．６ｍｍ、崩壊試験法（日局一般試験法）に従い、精製水を用いて試験を行った（補助盤なし）場合、崩壊時間は２２秒であった。
【表１】
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溶出試験
（試験例１：ミチグリニドカルシウム水和物の溶出試験）
前記実施例１及び比較例１で得られた錠剤につき、試験液として、日本薬局方の溶出試験液第１液（ｐＨ１．２）を用い、日本薬局方一般試験法溶出試験第２法（パドル法）５０ｒｐｍにより、溶出試験を行った。結果を図１に示す。
図１の結果から、結晶セルロースを１６％添加した実施例１の方が、６％添加した比較例１よりも、優れた溶出挙動を示した。
【産業上の利用可能性】
【００２８】
本発明が提供する医薬組成物は、糖尿病治療薬として有用である。
【図１】
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