(57)【要約】      （修正有）【課題】リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）生成の阻害剤として、腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、呼吸器系の症状、血管及び心血管症状、線維性疾患、ガン、眼症状、代謝症状、胆汁うっ滞性及び他の形式の慢性掻痒症、ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶の治療又は予防に有用である化合物及び前記化合物を含有する治療薬の提供。【解決手段】例えば、下記の化合物。2019189640.tif 000071【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化３９】
2019189640.tif 000066
［式中、
Ｒ１は、置換されているフェニル又は置換されているピリジニルであり、ここで、置換されているフェニル及び置換されているピリジニルは、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５で置換されており、
Ａは、−Ｎ−又は−ＣＨ−であり、
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０−、又は−ＣＲ６Ｒ７−であり、
Ｒ２は、環系Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｚ、ＡＡ、ＡＢ、ＡＣ、ＡＤ、ＡＥ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ、ＡＪ、ＡＫ、ＡＬ、ＡＭ、ＡＮ、ＡＯ、ＡＰ、ＡＱ、ＡＲ、ＡＳ、ＡＴ、ＡＵ、及びＡＶ：
【化４０】
2019189640.tif 000067
2019189640.tif 000068
2019189640.tif 000069
から選択され、
Ｒ３は、置換されているヘテロシクロアルコキシ、置換されているヘテロシクロアルキルアルコキシ、置換されているヘテロシクロアルキルアミノ、又は置換されているヘテロシクロアルキルアルキルアミノであり、ここで、置換されているヘテロシクロアルコキシ、置換されているヘテロシクロアルキルアルコキシ、置換されているヘテロシクロアルキルアミノ、及び置換されているヘテロシクロアルキルアルキルアミノは、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３で置換されており、
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、及びシアノから独立して選択され、
ｍ、ｎ、ｐ、及びｑは、１又は２から独立して選択され、
Ｒ６及びＲ７は、Ｈ又はアルキルから独立して選択され、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、又はシクロアルキルであり、
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、及びアルコキシであり、
Ｒ１０は、Ｈ又はアルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、及びシアノから独立して選択される］
で表示される化合物又は薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５で置換されているピリジニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、置換されているヘテロシクロアルコキシ、置換されているヘテロシクロアルキルアルコキシ、又は置換されているヘテロシクロアルキルアミノであり、ここで、置換されているヘテロシクロアルコキシ、置換されているヘテロシクロアルキルアルコキシ、及び置換されているヘテロシクロアルキルアミノが、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３で置換されている、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、置換されているヘテロシクロアルコキシ又は置換されているヘテロシクロアルキルアルコキシであり、ここで、置換されているヘテロシクロアルコキシ及び置換されているヘテロシクロアルキルアルコキシが、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３で置換されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３で置換されているヘテロシクロアルキルアルコキシである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、シクロアルキル、又はハロゲンである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、シクロアルキルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、Ｈである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３が、Ｈである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが、−Ｎ−である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０−、又は−ＣＲ６Ｒ７−である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、環系Ｂ、Ｈ、Ｍ、Ｏ、Ｚ、ＡＩ、ＡＪ、ＡＫ、ＡＬ、ＡＭ、ＡＮ、ＡＯ、ＡＱ、及びＡＴから選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、環系ＡＪである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
ｍ及びｎが、１であり、ｐ及びｑが、２である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５で置換されているピリジニルであり、
Ａが、−Ｎ−であり、
Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ２が、環系ＡＪであり、
Ｒ３が、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３で置換されているヘテロシクロアルキルアルコキシであり、
Ｒ４が、シクロアルキルであり、
Ｒ５が、Ｈであり、
ｍ及びｎが、１であり、
ｐ及びｑが、２であり、
Ｒ９が、Ｈであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３が、Ｈである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容し得る塩。
【請求項１７】
以下：
５−（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ピリジン−２−スルホンアミド；
６−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ピリジン−３−スルホンアミド；
４−（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（３−シクロプロピル−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンゾイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノン；
（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（３−シクロプロピル−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（６−（オキセタン−３−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノン；
４−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−４−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）メタノン；
４−（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）デカヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ニコチノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノン；
１−（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）プロパン−１−オン；
（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−イル）（３−シクロプロピル−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）メタノン；
１−（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（３−シクロプロピル−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゾイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（３−シクロプロピル−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゾイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノン；
４−（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（３−シクロプロピル−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゾイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（３−シクロプロピル−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゾイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
５−（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）デカヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
６−（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）デカヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（３−（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル）−３−オキソプロピル）オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（３−（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル）−３−オキソプロピル）チアゾール−２（３Ｈ）−オン；
１−（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル）−３−（３−ヒドロキシイソキサゾール−５−イル）プロパン−１−オン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ニコチノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）ニコチノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノン；
６−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）ニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ピリジン−３−スルホンアミド；
６−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ピリジン−３−スルホンアミド；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メトキシ）イソニコチノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノン；
６−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ピリジン−３−スルホンアミド；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）メタノン；
（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル）（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノン；
（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル）（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（２−（ジメチルアミノ）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）メタノン；
６−（（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（２−（ジメチルアミノ）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノン；
（（３ａＲ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）メタノン；
４−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド；
（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（３−シクロプロピル−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゾイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル）（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（３−シクロプロピル−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）メタノン；
６−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（３−シクロプロピル−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゾイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ピリジン−３−スルホンアミド；
６−（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
６−（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
６−（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）デカヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２−カルボニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
６−（（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）メタノン；
（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（６，７−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メタノン；
１−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ピペリジン−４−スルホンアミド；
（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル）（６，７−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メタノン；
（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル）（３−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロイソキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）メタノン；
（３ａＲ，８ａＳ）−Ｎ−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−カルボキシアミド；
（３ａＲ，８ａＳ）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシイソキサゾール−５−イル）メチル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−カルボキシアミド；
１Ｈ−トリアゾール−４−イルメチル  （３ａＳ，８ａＲ）−６−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−１，３，３ａ，４，５，７，８，８ａ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２−カルボキシラート；
５−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ピリジン−２−スルホンアミド；
（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（２−クロロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）メタノン；
（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル）（（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノン；
から選択される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項１８】
以下：
５−（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ピリジン−２−スルホンアミド；
６−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ピリジン−３−スルホンアミド；
４−（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（３−シクロプロピル−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンゾイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノン；
（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（３−シクロプロピル−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（６−（オキセタン−３−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノン；
から選択される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項１９】
以下：
５−（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ピリジン−２−スルホンアミド；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノン；
２−クロロ−４−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）メタノン；
５−（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）デカヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
６−（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）デカヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
６−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ピリジン−３−スルホンアミド；
（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル）（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノン；
（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル）（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）メタノン；
６−（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）デカヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２−カルボニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル）（６，７−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メタノン；
（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル）（３−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロイソキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）メタノン；
から選択される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項２０】
以下：
５−（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ピリジン−２−スルホンアミド；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノン；
から選択される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項２１】
式（ＩＩＩ）で表示される化合物の存在下における式（ＩＩ）で表示される化合物の反応を含む、
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物を調製する方法。
【化４１】
2019189640.tif 000070
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｐ、及びｑは、上記で定義した通りであり、Ａは、−Ｎ−であり、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−である］
【請求項２２】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物と、治療上不活性な担体とを含む医薬組成物。
【請求項２４】
腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、線維性疾患、ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶の治療又は予防のための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、線維性疾患、ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶の治療又は予防のための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、線維性疾患、ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶の治療又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、線維性疾患、ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶からなる群より選択される腎臓症状の治療又は予防のための方法であって、
有効量の請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、
方法。
【請求項２８】
請求項２１記載の方法に従って製造された、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
本明細書で上記された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類での治療又は予防に有用な有機化合物、及び特に、リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）生成の阻害剤であるため、ＬＰＡレベル及び関連するシグナル伝達のモデュレーターであり、腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、呼吸器系の症状、血管及び心血管症状、線維性疾患、ガン、眼症状、代謝症状、胆汁うっ滞性及び他の形式の慢性掻痒症、ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶の治療又は予防のためのオートタキシン（ＡＴＸ）阻害剤に関する。
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2019189640.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、置換されているフェニル又は置換されているピリジニルであり、ここで、置換されているフェニル及び置換されているピリジニルは、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５で置換されており、
Ａは、−Ｎ−又は−ＣＨ−であり、
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０−、又は−ＣＲ６Ｒ７−であり、
Ｒ２は、環系Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｚ、ＡＡ、ＡＢ、ＡＣ、ＡＤ、ＡＥ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ、ＡＪ、ＡＫ、ＡＬ、ＡＭ、ＡＮ、ＡＯ、ＡＰ、ＡＱ、ＡＲ、ＡＳ、ＡＴ、ＡＵ、及びＡＶ：
【化２】
2019189640.tif 000003
2019189640.tif 000004
2019189640.tif 000005
から選択され、
Ｒ３は、置換されているヘテロシクロアルコキシ、置換されているヘテロシクロアルキルアルコキシ、置換されているヘテロシクロアルキルアミノ、又は置換されているヘテロシクロアルキルアルキルアミノであり、ここで、置換されているヘテロシクロアルコキシ、置換されているヘテロシクロアルキルアルコキシ、置換されているヘテロシクロアルキルアミノ、及び置換されているヘテロシクロアルキルアルキルアミノは、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３で置換されており、
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、及びシアノから独立して選択され、
ｍ、ｎ、ｐ、及びｑは、１又は２から独立して選択され、
Ｒ６及びＲ７は、Ｈ又はアルキルから独立して選択され、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、又はシクロアルキルであり、
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、及びアルコキシであり、
Ｒ１０は、Ｈ又はアルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、及びシアノから独立して選択される］
で表示される新規な化合物又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０００３】
オートタキシン（ＡＴＸ）は、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ２又はリゾホスホリパーゼＤとも呼ばれる分泌酵素である。同酵素は、リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）を生体活性のシグナル伝達分子であるリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）に変換するのに重要である。血漿ＬＰＡレベルは、ＡＴＸ活性とよく相関することが示されている。このため、ＡＴＸは、細胞外ＬＰＡの重要な供給源であると考えられる。プロトタイプのＡＴＸ阻害剤による初期の研究から、このような化合物は、マウス血漿中でのＬＰＡ合成活性を阻害可能であることが示されている。１９７０年代及び１９８０年代初頭に行われた研究では、ＬＰＡは、平滑筋細胞収縮、血小板活性化、細胞増殖、化学遊走等を含む広い範囲の細胞応答を誘引することができると証明されている。ＬＰＡは、幾つかのＧタンパク質共役レセプター（ＧＰＣＲ）へのシグナル伝達を介して、その作用を媒介する。最初のメンバーは元々、Ｅｄｇ（内皮細胞分化遺伝子）レセプター又は脳室帯遺伝子−１（ｖｚｇ−１）を示していたが、現在では、ＬＰＡレセプターと呼ばれている。現在、プロトタイプ群は、ＬＰＡ１／Ｅｄｇ−２／ＶＺＧ−１、ＬＰＡ２／Ｅｄｇ−４、及びＬＰＡ３／Ｅｄｇ−７からなる。近年、３つの更なるＬＰＡレセプターであるＬＰＡ４／ｐ２ｙ９／ＧＰＲ２３、ＬＰＡ５／ＧＰＲ９２、及びＬＰＡ６／ｐ２Ｙ５について、プロトタイプのＬＰＡ１−３レセプターより、ヌクレオチド−選択的プリンレセプターに密接に関連することが説明されている。ＡＴＸ−ＬＰＡシグナル伝達系は、例えば、神経系機能、血管発生、心血管生理学、再生、免疫系機能、慢性炎症、腫瘍転移及び進行、臓器線維化、ならびに肥満及び／又は他の代謝疾患、例えば、糖尿病を含む大きな範囲の生理学的及び病態生理学的機能に関係している。したがって、ＡＴＸの向上した活性及び／又は向上したレベルのＬＰＡ、変化したＬＰＡレセプター発現及びＬＰＡに対する変化した応答は、ＡＴＸ／ＬＰＡ系に関する、数多くの異なる病態生理学的症状の開始、進行、及び／又はアウトカムに寄与することができる。
【０００４】
本発明に従って、式（Ｉ）で表示される化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩及びエステルは、オートタキシンの活性及び／又はリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）の生体活性に関連する疾患、障害、又は症状の治療又は予防に使用することができる。
【０００５】
本明細書における式（Ｉ）で表示される化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩及びエステルは、オートタキシン活性を阻害するため、ＬＰＡ生成を阻害し、ＬＰＡレベル及び関連するシグナル伝達をモデュレーションする。本明細書に記載されたオートタキシン阻害剤は、ＡＴＸ活性及び／又はＬＰＡシグナル伝達が関与し、疾患の病因又は病理に関係し、あるいは、疾患の少なくとも１つの兆候に別の方法で関連している、疾患又は症状の治療又は予防のための作用剤として有効である。ＡＴＸ−ＬＰＡ系は、例えば、血管新生、慢性炎症、自己免疫疾患、繊維性疾患、ガン及び腫瘍の転移及び進行、眼症状、代謝症状、例えば、肥満及び／又は糖尿病、胆汁うっ滞性及び他の形式の慢性掻痒症等の症状、ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶に関係するとされている。
【０００６】
本発明の目的は、式（Ｉ）で表示される化合物ならびにそれらの前述の塩及びエステル、ならびに、治療活性物質としてのそれらの使用、該化合物の製造方法、中間体、医薬組成物、該化合物、それらの薬学的に許容し得る塩又はエステルを含有する医薬、ＡＴＸ活性及び／又はリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）の生体活性に関連する障害又は症状の治療又は予防、特に、腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、呼吸器系の症状、血管及び心血管症状、線維疾患、ガン、眼症状、代謝症状、胆汁うっ滞性及び他の形式の慢性掻痒症、ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶の治療又は予防での該化合物、塩、又はエステルの使用、ならびに、腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、呼吸器系の症状、血管及び心血管症状、線維疾患、ガン、眼症状、代謝症状、胆汁うっ滞性及び他の形式の慢性掻痒症、ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶の治療又は予防用の医薬の製造のための該化合物、塩、又はエステルの使用である。
【０００７】
「アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アルキル基である）の基を意味する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、及びtert−ブトキシを含む。
【０００８】
「アルキル」という用語は、１から１２個の炭素原子の、一価の直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味する。特定の実施態様では、アルキルは、１から７個の炭素原子を有し、より特定の実施態様では、１から４個の炭素原子を有する。アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、及びペンチルを含む。特定のアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、及びイソプロピルを含む。
【０００９】
「アルキルアミノ」という用語は、式―ＮＨ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アルキル基である）の基を意味する。アルキルアミノ基の例は、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、及びtert−ブチルアミノを含む。
【００１０】
「アミノ」という用語は、−ＮＨ２基を意味する。
【００１１】
「シアノ」という用語は、−Ｃ≡Ｎ基を意味する。
【００１２】
「シクロアルコキシ」という用語は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、シクロアルキル基である）の基を意味する。シクロアルコキシ基の例は、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、及びシクロオクチルオキシを含む。特定のシクロアルコキシ基は、シクロプロポキシである。
【００１３】
「シクロアルキル」という用語は、３から１０個の環炭素原子の、一価の飽和の単環式又は二環式の炭化水素基を意味する。特定の実施態様では、シクロアルキルは、３から８個の環炭素原子の、一価の飽和の単環式炭化水素基を意味する。二環式は、共通する２個の炭素原子を有する、２個の飽和炭素環からなる環系を意味する。単環式シクロアルキルについての例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルについての例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル又はビシクロ［２．２．２］オクタニルである。特定の単環式シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルである。より特定の単環式シクロアルキル基は、シクロプロピルである。
【００１４】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも１つの水素原子がシクロアルキル基により置き換えられているアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキルの例は、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルブチル、シクロブチルプロピル、２−シクロプロピルブチル、シクロペンチルブチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニルメチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニルエチル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルメチル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルエチル、アダマンタニルメチル、及びアダマンタニルエチルを含む。シクロアルキルアルキルの特定例は、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニルメチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニルエチル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルメチル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルエチル、アダマンタニルメチル、及びアダマンタニルエチルである。シクロアルキルアルキルの更なる特定例は、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニルメチル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルメチル、アダマンタニルメチル、及びアダマンタニルエチルである。
【００１５】
「ジアルキルアミノ」という用語は、式−Ｎ−Ｒ’Ｒ’’（式中、Ｒ’及びＲ’’は、独立して、アルキル基から選択される）の基を意味する。特定のジアルキルアミノ基は、ジメチルアミノである。
【００１６】
「ハロアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも１つの水素原子が同じか又は異なるハロゲン原子により置き換えられているアルキル基を意味する。「ペルハロアルキル」という用語は、アルキル基の全ての水素原子が同じか又は異なるハロゲン原子により置き換えられているアルキル基を意味する。ハロアルキルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチルエチル、及びペンタフルオロエチルを含む。特定のハロアルキル基は、トリフルオロメチルである。
【００１７】
「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、本明細書において互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。特定のハロゲンは、フルオロである。
【００１８】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１、２、又は３個のＮ、Ｏ、及びＳから選択される環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４から９個の環原子の、一価の飽和又は部分不飽和の単環又は二環系を意味する。二環式は、共通の２つの環原子を有する２つの環からなることを意味する。すなわち、２つの環を分離するブリッジは、単結合又は１もしくは２つの環原子の鎖のいずれかである。単環式の飽和ヘテロシクロアルキルについての例は、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジン−３−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルである。二環式の飽和ヘテロシクロアルキルについての例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクレジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分不飽和ヘテロシクロアルキルについての例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル、又はジヒドロピラニルである。ヘテロシクロアルキル基の特定例は、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、及びオキセタニルである。
【００１９】
「ヘテロシクロアルコキシ」という用語は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、ヘテロシクロアルキル基である）の基を意味する。ヘテロシクロアルコキシ基の例は、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、及びオキセタニルオキシを含む。特定のヘテロシクロアルコキシ基は、テトラヒドロピラニルオキシである。
【００２０】
「ヘテロシクロアルキルアルコキシ」という用語は、アルコキシ基の少なくとも１つの水素原子がヘテロシクロアルキル基により置き換えられているアルコキシ基を意味する。ヘテロシクロアルキルアルコキシの例は、テトラヒドロピラニルメトキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ、オキセタニルメトキシ、テトラヒドロピラニルエトキシ、テトラヒドロフラニルエトキシ、及びオキセタニルエトキシを含む。特定のヘテロシクロアルキルアルコキシは、テトラヒドロピラニルメトキシである。
【００２１】
「ヘテロシクロアルキルアルキルアミノ」という用語は、アルキルアミノ基の少なくとも１つの水素原子がヘテロシクロアルキル基により置き換えられているアルキルアミノ基を意味する。ヘテロシクロアルキルアルキルアミノの例は、テトラヒドロピラニルメチルアミノ、テトラヒドロフラニルメチルアミノ、オキセタニルメチルアミノ、テトラヒドロピラニルエチルアミノ、テトラヒドロフラニルエチルアミノ、及びオキセタニルエチルアミノを含む。
【００２２】
「ヘテロシクロアルキルアミノ」という用語は、式−ＮＨ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、ヘテロシクロアルキル基である）の基を意味する。ヘテロシクロアルキルアミノ基の例は、テトラヒドロピラニルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、及びオキセタニルアミノを含む。特定のヘテロシクロアルキルアミノ基は、テトラヒドロピラニルアミノである。
【００２３】
「薬学的に許容し得る塩」という用語は、生物学的又は他の方法で望ましくなくはない、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持している、それらの塩を意味する。該塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、特に、塩酸及び有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等と形成される。加えて、これらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に付加することにより調製することができる。無機塩基から誘導される塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩等を含むがこれらに限定されない。有機塩基から誘導される塩は、一級、二級、及び三級アミン、天然の置換されているアミンを含む置換されているアミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂等の塩を含むがこれらに限定されない。式（Ｉ）で表示される化合物の特定の薬学的に許容し得る塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、及びクエン酸塩である。
【００２４】
「薬学的に許容し得るエステル」は、一般式（Ｉ）で表示される化合物がインビボで親化合物に変換して戻ることができる誘導体を提供するように、官能基で誘導体化されていてもよいことを意味する。このような化合物の例は、生理学的に許容することができ、代謝的に不安定なエステル誘導体、例えば、メトキシメチルエステル、メトキシチオメチルエステル、及びピバロイルオキシメチルエステルを含む。更に、インビボにおいて一般式（Ｉ）で表示される親化合物を生成することができる代謝的に不安定なエステルと同様に、一般式（Ｉ）で表示される化合物の任意の生理学的に許容し得る均等物は、本発明の範囲内にある。
【００２５】
「保護基」（ＰＧ）という用語は、合成化学においてそれに従来から関連する意味において、化学反応を別の非保護反応性部位において選択的に行うことができるように、多官能化合物中の反応性部位を選択的にブロックする基を意味する。保護基は、適切な時点で除去することができる。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基、又はヒドロキシ保護基である。特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、及びベンジル（Ｂｎ）基である。更なる特定の保護基は、tert-ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基である。より特定の保護基は、tert-ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である。
【００２６】
略語uMは、マイクロモル濃度を意味し、記号μMに相当する。
【００２７】
略語uLは、マイクロリットルを意味し、記号μLに相当する。
【００２８】
略語ugは、マイクログラムを意味し、記号μgに相当する。
【００２９】
式（Ｉ）で表示される化合物は、幾つかの不斉中心を含有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、例えば、ラセミ体等、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【００３０】
カーン−インゴルド−プレローグ順位則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置のものであることができる。
【００３１】
また、本発明の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）で表示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩又はエステル、特に、本明細書に記載された式（Ｉ）で表示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩、とりわけ、本明細書に記載された式（Ｉ）で表示される化合物である。
【００３２】
本発明の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、置換されているフェニル又は置換されているピリジニルであり、ここで、置換されているフェニル及び置換されているピリジニルは、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５で置換されており、
Ａは、−Ｎ−又は−ＣＨ−であり、
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０−、又は−ＣＲ６Ｒ７−であり、
Ｒ２は、環系Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｚ、ＡＡ、ＡＢ、ＡＣ、ＡＤ、ＡＥ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ、ＡＪ、ＡＫ（Ｒ９は、Ｈである）、ＡＬ、及びＡＭから選択され、
Ｒ３は、置換されているヘテロシクロアルコキシ、置換されているヘテロシクロアルキルアルコキシ、置換されているヘテロシクロアルキルアミノ、又は置換されているヘテロシクロアルキルアルキルアミノであり、ここで、置換されているヘテロシクロアルコキシ、置換されているヘテロシクロアルキルアルコキシ、置換されているヘテロシクロアルキルアミノ、及び置換されているヘテロシクロアルキルアルキルアミノは、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３で置換されており、
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、及びシアノから独立して選択され、
ｍ、ｎ、ｐ、及びｑは、１又は２から独立して選択され、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、又はシクロアルキルであり、
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、及びアルコキシであり、
Ｒ１０は、Ｈ又はアルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、及びシアノから独立して選択される］
で表示される化合物又は薬学的に許容し得る塩である。
【００３３】
本発明の別の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５で置換されているピリジニルである）で表示される化合物である。
【００３４】
また、本発明の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、置換されているヘテロシクロアルコキシ、置換されているヘテロシクロアルキルアルコキシ、又は置換されているヘテロシクロアルキルアミノであり、ここで、置換されているヘテロシクロアルコキシ、置換されているヘテロシクロアルキルアルコキシ、及び置換されているヘテロシクロアルキルアミノは、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３で置換されている）で表示される化合物である。
【００３５】
本発明の特定の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、オキセタニルオキシ、テトラヒドロピラニルメトキシ、又はテトラヒドロピラニルアミノである）で表示される化合物である。
【００３６】
本発明の更なる特定の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、置換されているヘテロシクロアルコキシ又は置換されているヘテロシクロアルキルアルコキシであり、ここで、置換されているヘテロシクロアルコキシ及び置換されているヘテロシクロアルキルアルコキシは、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３で置換されている）で表示される化合物である。
【００３７】
本発明のより特定の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、オキセタニルオキシ、又はテトラヒドロピラニルメトキシである）で表示される化合物である。
【００３８】
本発明の更により特定の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３で置換されているヘテロシクロアルキルアルコキシである）で表示される化合物である。
【００３９】
本発明の更により特定の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、テトラヒドロピラニルメトキシである）で表示される化合物である。
【００４０】
また、本発明は、本明細書に記載された式（Ｉ）（式中、Ｒ４は、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、シクロアルキル、又はハロゲンである）で表示される化合物に関する。
【００４１】
本発明の更なる特定の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（式中、Ｒ４は、ハロアルキル又はシクロアルキルである）で表示される化合物に関する。
【００４２】
本発明のより特定の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（式中、Ｒ４は、シクロアルキルである）で表示される化合物である。
【００４３】
本発明の別の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（式中、Ｒ５は、Ｈである）で表示される化合物である。
【００４４】
また、本発明の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（式中、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、Ｈである）で表示される化合物である。
【００４５】
また、本発明の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（式中、Ａは、−Ｎ−である）で表示される化合物である。
【００４６】
本発明の別の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（式中、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０−、又は−ＣＲ６Ｒ７−である）で表示される化合物である。
【００４７】
本発明の特定の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（式中、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−である）で表示される化合物である。
【００４８】
本発明の別の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、環系Ｂ、Ｈ、Ｍ、Ｏ、Ｚ、ＡＩ、ＡＪ、ＡＫ、ＡＬ、ＡＭ、ＡＮ、ＡＯ、ＡＱ、及びＡＴから選択される）で表示される化合物である。
【００４９】
本発明の特定の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、環系Ｂ、Ｍ、Ｏ、ＡＪ、ＡＫ、ＡＬ、ＡＭ、ＡＮ、及びＡＯから選択される）で表示される化合物である。
【００５０】
本発明の更なる特定の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、環系Ｍ、ＡＪ、ＡＫ、ＡＬ、及びＡＭから選択される）で表示される化合物である。
【００５１】
本発明のより特定の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、環系Ｍ、ＡＪ、及びＡＬから選択される）で表示される化合物である。
【００５２】
本発明の更なる特定の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、環系ＡＪである）で表示される化合物である。
【００５３】
本発明の特定の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（式中、ｍ及びｎは、１であり、ｐ及びｑは、２である）で表示される化合物である。
【００５４】
本発明のより特定の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５で置換されているピリジニルであり、
Ａは、−Ｎ−であり、
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ２は、環系ＡＪであり、
Ｒ３は、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３で置換されているヘテロシクロアルキルアルコキシであり、
Ｒ４は、シクロアルキルであり、
Ｒ５は、Ｈであり、
ｍ及びｎは、１であり、
ｐ及びｑは、２であり、
Ｒ９は、Ｈであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、Ｈである）
で表示される化合物又は薬学的に許容し得る塩である。本明細書に記載された式（Ｉ）で表示される化合物の特定例は、以下：
５−（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ピリジン−２−スルホンアミド；
６−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ピリジン−３−スルホンアミド；
４−（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（３−シクロプロピル−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンゾイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノン；
（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（３−シクロプロピル−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（６−（オキセタン−３−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノン；
４−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−４−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）メタノン；
４−（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）デカヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ニコチノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノン；
１−（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）プロパン−１−オン；
（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−イル）（３−シクロプロピル−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）メタノン；
１−（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（３−シクロプロピル−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゾイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（３−シクロプロピル−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゾイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノン；
４−（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（３−シクロプロピル−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゾイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（３−シクロプロピル−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゾイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
５−（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）デカヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
６−（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）デカヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（３−（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル）−３−オキソプロピル）オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（３−（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル）−３−オキソプロピル）チアゾール−２（３Ｈ）−オン；
１−（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル）−３−（３−ヒドロキシイソキサゾール−５−イル）プロパン−１−オン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ニコチノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）ニコチノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノン；
６−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）ニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ピリジン−３−スルホンアミド；
６−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ピリジン−３−スルホンアミド；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メトキシ）イソニコチノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノン；
６−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ピリジン−３−スルホンアミド；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）メタノン；
（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル）（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノン；
（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル）（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（２−（ジメチルアミノ）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）メタノン；
６−（（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（２−（ジメチルアミノ）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノン；
（（３ａＲ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）メタノン；
４−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド；
（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（３−シクロプロピル−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゾイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル）（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（３−シクロプロピル−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）メタノン；
６−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（３−シクロプロピル−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゾイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ピリジン−３−スルホンアミド；
６−（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
６−（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
６−（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）デカヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２−カルボニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
６−（（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）メタノン；
（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（６，７−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メタノン；
１−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ピペリジン−４−スルホンアミド；
（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル）（６，７−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メタノン；
（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル）（３−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロイソキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）メタノン；
（３ａＲ，８ａＳ）−Ｎ−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−カルボキシアミド；
（３ａＲ，８ａＳ）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシイソキサゾール−５−イル）メチル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−カルボキシアミド；
１Ｈ−トリアゾール−４−イルメチル  （３ａＳ，８ａＲ）−６−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−１，３，３ａ，４，５，７，８，８ａ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２−カルボキシラート；
５−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ピリジン−２−スルホンアミド；
（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（２−クロロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）メタノン；
（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル）（（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノン；
及びそれらの薬学的に許容し得る塩から選択される。
【００５５】
また、本明細書に記載された式（Ｉ）で表示される化合物の特定例は、以下：
５−（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ピリジン−２−スルホンアミド；
６−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ピリジン−３−スルホンアミド；
４−（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（３−シクロプロピル−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンゾイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノン；
（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（３−シクロプロピル−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（６−（オキセタン−３−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノン
及びそれらの薬学的に許容し得る塩から選択される。
【００５６】
本明細書に記載された式（Ｉ）で表示される化合物の更なる特定例は、以下：
５−（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ピリジン−２−スルホンアミド；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノン；
２−クロロ−４−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）メタノン；
５−（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）デカヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
６−（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）デカヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
６−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ピリジン−３−スルホンアミド；
（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル）（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノン；
（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル）（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）メタノン；
６−（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）デカヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２−カルボニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル）（６，７−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メタノン；
（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル）（３−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロイソキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）メタノン；
及びそれらの薬学的に許容し得る塩から選択される。
【００５７】
また、本明細書に記載された式（Ｉ）で表示される化合物の更なる特定例は、以下：
５−（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ピリジン−２−スルホンアミド；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノン；
及びそれらの薬学的に許容し得る塩から選択される。
【００５８】
本明細書に記載された式（Ｉ）で表示される化合物を製造するための方法は、本発明の目的である。
【００５９】
本発明の式（Ｉ）で表示される化合物の調製は、連続的又は収束的な合成経路において行うことができる。本発明の合成を、下記の一般スキームに示す。反応及び得られた生成物の精製を行うのに必要とされる技術は、当業者に公知である。エナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物が反応中に生成される場合、これらのエナンチオマー又はジアステレオ異性体は、本明細書に記載された方法又は当業者に公知の方法、例えば、（キラル）クロマトグラフィー又は結晶化により分離することができる。下記説明の方法に使用される置換基及び指数は、本明細書において定められた意味を有する。
【００６０】
本発明は、式（Ｉ）
【化３】
2019189640.tif 000006
で表示される新規な化合物を提供する。
【００６１】
一般式（Ｉ）で表示される化合物は、アミン前駆体１
【化４】
2019189640.tif 000007
及び適切な試薬から、当技術分野において周知の方法を使用して合成することができる。
【００６２】
例えば、アミン１を、式Ｒ１−ＣＯＯＨ（２）で表示される適切なカルボン酸と反応させて、式（Ｉ）で表示される化合物をもたらす。この反応を、カップリング剤、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファートの存在下において、非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、及びそれらの混合物中で、−４０℃〜８０℃の温度で、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在又は非存在下において行う。
【００６３】
また、アミン１を、式Ｒ１−ＣＯＣｌ（３）で表示される塩化アシル等の適切なアシル化剤と反応させて、式（Ｉ）で表示される化合物をもたらすことができる。この反応を、溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、塩基、例えば、トリエチルアミン又は４−メチルモルホリンの存在下において、０℃〜８０℃の温度で行う。
【００６４】
カルボン酸（２）及びハロゲン化アシル（３）は市販されており、又は、本明細書もしくは文献に記載されているように調製することができる。
【００６５】
一般式１のアミンを、適切に保護された前駆体４
【化５】
2019189640.tif 000008
から合成される。
【００６６】
適切な保護基（ＰＧ）は、tert−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルである。中間体４の脱保護を、当技術分野において公知の方法及び試薬を使用して行うことができる。
【００６７】
例えば、ＰＧがベンジルオキシカルボニルである場合には、脱保護を、適切な触媒、例えば、活性炭上のパラジウムの存在下において、２０℃〜１５０℃の温度で、溶媒、例えば、メタノール又はエタノール中において、１bar〜１００barの圧力での水素化により行うことができる。
【００６８】
あるいは、ＰＧがtert−ブトキシカルボニルである場合には、脱保護を、適切な酸、例えば、塩酸又はトリフルオロ酢酸の存在下において、溶媒、例えば、水、２−プロパノール、ジクロロメタン、又は１，４−ジオキサン中で、０℃〜３０℃の温度において行うことができる。
【００６９】
ＡがＮである中間体４は、一般構造式４Ａ
【化６】
2019189640.tif 000009
により表される。
【００７０】
ＰＧは、適切な保護基、例えば、tert−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルである。
【００７１】
中間体４Ａは、一般式５
【化７】
2019189640.tif 000010
で表示されるアミン前駆体から、適切な試薬との反応により、当技術分野において公知の方法を使用して製造することができる。
【００７２】
例えば、５を、一般式Ｘ−ＣＲ６Ｒ７−Ｒ２（６）（式中、Ｘは、脱離基、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＯＳＯ２ＣＨ３である）で表示されるアルキル化剤と反応させて、４Ａ（式中、Ｗは、−ＣＲ６Ｒ７−である）をもたらす。この反応を、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、塩基、例えば、トリエチルアミン又は炭酸カリウムの存在下において、０℃〜１００℃の温度で行う。
【００７３】
あるいは、式４Ａ（式中、Ｗは、−ＣＲ６Ｒ７−であり、Ｒ６は、水素、アルキル、又はシクロアルキルであり、Ｒ７は、Ｈである）で表示される化合物について、アミン５を、還元的アミノ化反応において、一般式Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２（７）で表示されるアルデヒド又はケトンと反応させて、４Ａをもたらす。この反応を、適切な還元剤、例えば、ナトリウムボロハイドライド又はナトリウムトリアセトキシボロハイドライドの存在下において、溶媒、例えば、メタノール、酢酸、テトラヒドロフラン、１，２−ジクロロエタン、又はそれらの混合物中で、０℃〜５０℃の温度において行う。
【００７４】
あるいは、アミン５を、式Ｒ２−ＣＯＯＨ（８）で表示される適切なカルボン酸と反応させて、式４Ａ（式中、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−である）で表示される化合物をもたらす。この反応を、カップリング剤、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファートの存在下において、非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、及びそれらの混合物中で、−４０℃〜８０℃の温度で、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在又は非存在下において行う。
【００７５】
あるいは、アミン５を、式Ｒ２−ＳＯ２Ｃｌ（９）で表示される適切な塩化スルホニルと反応させて、式４Ａ（式中、Ｗは、−Ｓ（Ｏ２）−である）で表示される化合物をもたらす。この反応を、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、水、又はそれらの混合物中で、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムの存在下において、０℃〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の温度で行う。
【００７６】
あるいは、アミン５を、式Ｒ２−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ（１０Ａ）で表示される適切なＮ−（クロロカルボニル）アミンと反応させて、式４Ａ（式中、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０である）で表示される化合物をもたらし、又は、式Ｒ２−ＮＣＯ（１１）で表示されるイソシアナートと反応させて、式４Ａ（式中、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０であり、Ｒ１０は、Ｈである）で表示される化合物をもたらす。
【００７７】
あるいは、アミン５を、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン）の存在下において、溶媒、例えば、ジクロロメタン又はテトラヒドロフラン中で、ホスゲン又はホスゲン同等物（例えば、ジホスゲン、トリホスゲン）と反応させて、式１２
【化８】
2019189640.tif 000011
で表示される対応するＮ−（クロロカルボニル）アミンを提供し、ついで、このアミンを、塩基、例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下において、溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、式ＨＮ（Ｒ１０）Ｒ２（１３）で表示されるアミンと反応させて、式４Ａ（式中、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０である）で表示される化合物をもたらす。
【００７８】
あるいは、アミン５を、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン）の存在下において、溶媒、例えば、ジクロロメタン又はテトラヒドロフラン中で、ホスゲン又はホスゲン同等物（ジホスゲン、トリホスゲン）と反応させて、式１２で表示される対応するＮ−（クロロカルボニル）アミンにし、ついで、このアミンを、塩基、例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下において、溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、式Ｈ−Ｏ、Ｈ−Ｐ、Ｈ−Ｑ、Ｈ−Ｒ、Ｈ−Ｔ、Ｈ−Ｕ、Ｈ−Ｖ、Ｈ−Ｘ、Ｈ−ＡＡ、Ｈ−ＡＩ、又はＨ−ＡＯで表示されるアミンと反応させて、式４Ａ（式中、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ２は、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、ＡＡ、ＡＩ、又はＡＯである）で表示される化合物をもたらす。
【００７９】
あるいは、アミン５を、式Ｒ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ（１０Ｂ）で表示される適切なクロロホルマート又はイミダゾール−１−カルボキシラートエステル（１０Ｃ）
【化９】
2019189640.tif 000012
と反応させて、式４Ａ（式中、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である）で表示される化合物をもたらす。この反応を、適切な溶媒、例えば、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中において、場合により、塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンの存在下で、０℃〜１００℃の温度で行う。
【００８０】
クロロホルマート１０Ｂは市販されており、又は、本明細書又は文献に記載されているように、式Ｒ２−ＯＨで表示される対応するアルコールから、ホスゲン又はホスゲン同等物（例えば、ジホスゲン、トリホスゲン）との反応により調製することができる。
【００８１】
ミダゾール−１−カルボキシラートエステル１０Ｃを、本明細書又は文献に記載されているように、式Ｒ２−ＯＨで表示される対応するアルコールから、１，１’−カルボニルジイミダゾールとの反応により調製することができる。
【００８２】
Ｎ−（クロロカルボニル）アミン１２を、文献に記載されているように、対応するアミン１３から、ホスゲン又はホスゲン同等物（ジホスゲン、トリホスゲン）との反応により合成する。
【００８３】
イソシアナート１１は市販されており、又は、文献に記載されているように、式Ｒ２−ＮＨ２で表示される対応するアミンから、ホスゲン又はホスゲン同等物（例えば、ジホスゲン、トリホスゲン、１，１’−カルボニルジイミダゾール）との反応により調製することができる。
【００８４】
Ｎ−（クロロカルボニル）アミン１０Ａは市販されており、又は、本明細書もしくは文献に記載されているように、式ＨＮ（Ｒ１０）Ｒ２（１３）で表示される対応するアミンから、ホスゲン又はホスゲン同等物（例えば、ジホスゲン、トリホスゲン、１，１’−カルボニルジイミダゾール）との反応により調製することができる。
【００８５】
アミン５、アルキル化剤６、アルデヒド／ケトン７、カルボン酸８、塩化スルホニル９、イソシアナート１１、及びアミン１３は市販されており、又は、本明細書もしくは文献に記載されているように合成することができる。
【００８６】
カルバマート４（式中、Ａは、ＣＨであり、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）である）は、一般式４Ｂ（式中、Ｒ１４は、Ｎ（Ｒ１０）Ｒ２である）により表される。また、カルバマート４（式中、Ａは、ＣＨであり、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ２は、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、ＡＡ、ＡＩ、又はＡＯである）は、一般式４Ｂ（式中、Ｒ１４は、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、ＡＡ、ＡＩ、又はＡＯである）により表される。
【化１０】
2019189640.tif 000013
【００８７】
アミド４Ｂを、カルボン酸１４
【化１１】
2019189640.tif 000014
から、式ＨＮ（Ｒ１０）Ｒ２（１３）、Ｈ−Ｏ、Ｈ−Ｐ、Ｈ−Ｑ、Ｈ−Ｒ、Ｈ−Ｔ、Ｈ−Ｕ、Ｈ−Ｖ、Ｈ−Ｘ、Ｈ−ＡＡ、Ｈ−ＡＩ、又はＨ−ＡＯで表示されるアミンとのカップリング反応により製造する。
【００８８】
この反応を、カップリング剤、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファートの存在下において、非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、及びそれらの混合物中で、−４０℃〜８０℃の温度で、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在又は非存在下において行う。
【００８９】
カルボン酸１４は市販されており、又は、文献に記載されているように製造することができる。
【００９０】
式（Ｉ）（式中、Ａは、Ｎである）で表示される化合物を、一般式１５
【化１２】
2019189640.tif 000015
で表示されるアミン前駆体から、適切な試薬との反応により、当技術分野において公知の方法を使用して製造することができる。
【００９１】
例えば、式１５で表示されるアミンを、一般式Ｘ−ＣＲ６Ｒ７−Ｒ２（６）（式中、Ｘは、脱離基、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＯＳＯ２ＣＨ３である）で表示されるアルキル化剤と反応させて、式（Ｉ）（式中、Ａは、Ｎであり、Ｗは、−ＣＲ６Ｒ７−である）で表示される化合物をもたらす。この反応を、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、塩基、例えば、トリエチルアミン又は炭酸カリウムの存在下において、０℃〜１００℃の温度で行う。
【００９２】
あるいは、式１５のアミンを、還元的アミノ化反応において、一般式Ｒ６−Ｃ（Ｏ）Ｒ２（１６）で表示されるアルデヒド又はケトンと反応させて、式（Ｉ）（式中、Ａは、Ｎであり、Ｗは、−ＣＲ６Ｒ７−であり、Ｒ６は、水素、アルキル、又はシクロアルキルであり、Ｒ７は、Ｈである）で表示される化合物をもたらす。この反応を、適切な還元剤、例えば、ナトリウムボロハイドライド又はナトリウムトリアセトキシボロハイドライドの存在下において、溶媒、メタノール、酢酸、テトラヒドロフラン、１，２−ジクロロエタン、又はそれらの混合物中で、０℃〜５０℃の温度において行う。
【００９３】
あるいは、アミン１５を、式Ｒ２−ＣＯＯＨ（８）で表示される適切なカルボン酸と反応させて、式（Ｉ）（式中、Ａは、Ｎであり、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−である）で表示される化合物をもたらす。この反応を、カップリング剤、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファートの存在下において、非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、及びそれらの混合物中で、−４０℃〜８０℃の温度で、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在又は非存在下において行う。
【００９４】
あるいは、アミン１５を、式Ｒ２−ＳＯ２Ｃｌ（９）で表示される適切な塩化スルホニルと反応させて、（Ｉ）（式中、Ａは、Ｎであり、Ｗは、−Ｓ（Ｏ２）−である）をもたらす。この反応を、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、水、又はそれらの混合物中で、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムの存在下において、０℃〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の温度で行う。
【００９５】
あるいは、アミン１５を、式Ｒ２−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ（１０Ａ）で表示される適切なＮ−（クロロカルボニル）アミンと反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０である）で表示される化合物をもたらし、又は、式Ｒ２−ＮＣＯ（１１）で表示されるイソシアナートと反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０であり、Ｒ１０は、Ｈである）で表示される化合物をもたらす。この反応を、適切な溶媒、例えば、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、場合により、塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンの存在下において、０℃〜１００℃の温度で行う。
【００９６】
あるいは、アミン１５を、式Ｒ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ（１０Ｂ）で表示される適切なクロロホルマート又はイミダゾール−１−カルボキシラートエステル（１０Ｃ）と反応させて、式（Ｉ）（Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である）で表示される化合物をもたらす。この反応を、適切な溶媒、例えば、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、場合により、塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンの存在下において、０℃〜１００℃の温度で行う。
【００９７】
あるいは、アミン１５を、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン）の存在下において、溶媒、例えば、ジクロロメタン又はテトラヒドロフラン中で、ホスゲン又はホスゲン同等物（ジホスゲン、トリホスゲン）と反応させて、式１６
【化１３】
2019189640.tif 000016
で表示される対応するＮ−（クロロカルボニル）アミンを提供し、ついで、このアミンを、塩基、例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下において、溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、式ＨＮ（Ｒ１０）Ｒ２（１３）で表示されるアミンと反応させて、式（Ｉ）（Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０−である）で表示される化合物をもたらす。
【００９８】
あるいは、アミン１５を、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン）の存在下において、溶媒、例えば、ジクロロメタン又はテトラヒドロフラン中で、ホスゲン又はホスゲン同等物（ジホスゲン、トリホスゲン）と反応させて、式１６で表示される対応するＮ−（クロロカルボニル）アミンにし、ついで、このアミンを、塩基、例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下において、溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、式Ｈ−Ｏ、Ｈ−Ｐ、Ｈ−Ｑ、Ｈ−Ｒ、Ｈ−Ｔ、Ｈ−Ｕ、Ｈ−Ｖ、Ｈ−Ｘ、Ｈ−ＡＡ、Ｈ−ＡＩ、又はＨ−ＡＯで表示されるアミンと反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ２は、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、ＡＡ、ＡＩ、又はＡＯである）で表示される化合物をもたらす。
【００９９】
アミン１５を、式１７
【化１４】
2019189640.tif 000017
で表示されるそのtert−ブチルカルバマート誘導体から、カルバマート脱保護により合成することができる。この脱保護を、適切な酸、例えば、塩酸又はトリフルオロ酢酸の存在下において、溶媒、例えば、水、２−プロパノール、ジクロロメタン、又は１，４−ジオキサン中で、０℃〜３０℃の温度において行うことができる。
【０１００】
tert−ブチルカルバマート１７を、式１８
【化１５】
2019189640.tif 000018
で表示されるアミン前駆体及び適切な試薬から、当技術分野において周知の方法を使用して合成することができる。
【０１０１】
例えば、アミン１８を、式Ｒ１−ＣＯＯＨ（２）で表示される適切なカルボン酸と反応させて、式１７で表示される化合物をもたらす。この反応を、カップリング剤、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファートの存在下において、非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、及びそれらの混合物中で、−４０℃〜８０℃の温度で、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在又は非存在下において行う。
【０１０２】
また、アミン１８を、式Ｒ１−ＣＯＣｌ（３）で表示される塩化アシル等の適切なアシル化剤と反応させて、式１７で表示される化合物を提供することができる。この反応を、溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、塩基、例えば、トリエチルアミン又は４−メチルモルホリンの存在下において、０℃〜８０℃の温度で行う。
【０１０３】
式１８のアミンは市販されており、又は、本明細書もしくは文献に記載されているように製造することができる。
【０１０４】
式（Ｉ）（式中、Ａは、ＣＨであり、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）である）で表示される化合物を、一般式１９
【化１６】
2019189640.tif 000019
で表示されるカルボン酸前駆体から、一般式ＨＮ（Ｒ１０）Ｒ２で表示される適切なアミン試薬との反応により製造することができる。同様に、式（Ｉ）（式中、Ａは、ＣＨであり、Ｗは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｒ２は、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、ＡＡ、ＡＩ、又はＡＯである）で表示される化合物を、一般式１９で表示されるカルボン酸前駆体から、一般式Ｈ−Ｏ、Ｈ−Ｐ、Ｈ−Ｑ、Ｈ−Ｒ、Ｈ−Ｔ、Ｈ−Ｕ、Ｈ−Ｖ、Ｈ−Ｘ、Ｈ−ＡＡ、Ｈ−ＡＩ、又はＨ−ＡＯで表示される適切なアミン試薬との反応により、当技術分野において公知の方法を使用して製造することができる。
【０１０５】
例えば、この反応を、カップリング剤、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファートの存在下において、非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、及びそれらの混合物中で、−４０℃〜８０℃の温度で、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在又は非存在下において行う。
【０１０６】
式（Ｉ）（式中、Ａは、ＣＨであり、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である）で表示される化合物を、一般式１９で表示されるカルボン酸前駆体から、一般式Ｒ２−ＯＨで表示される適切なアルコールとの反応により、当技術分野において公知の方法を使用して製造することができる。
【０１０７】
例えば、この反応を、カップリング剤、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファートの存在下において、非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、及びそれらの混合物中で、−４０℃〜８０℃の温度で、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在又は非存在下において行う。
【０１０８】
あるいは、この反応を、以下の２工程で行う。まず、カルボン酸１９を、当技術分野において公知の方法及び試薬、例えば、塩化チオニル又は塩化オキザリルを使用して、酸クロリド１９Ａ
【化１７】
2019189640.tif 000020
に変換する。ついで、酸クロリド１９Ａを、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン又はアセトニトリル中で、場合により、触媒、例えば、ピリジン又は４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下において、−４０℃〜＋１００℃の温度で、アルコールＲ２−ＯＨと反応させる。
【０１０９】
カルボン酸１９を、対応するエステル前駆体２０
【化１８】
2019189640.tif 000021
［式中、Ｒａは、低級アルキル、例えば、メチル又はエチルである］
から、当技術分野において公知の方法及び試薬を使用して製造することができる。例えば、この反応を、塩基、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化リチウムの存在下において、溶媒、例えば、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、又はそれらの混合物中で、２０℃〜１００℃の温度で行う。
【０１１０】
式２０で表示される化合物を、式２１
【化１９】
2019189640.tif 000022
で表示されるアミン前駆体及び適切な試薬から、当技術分野において周知の方法を使用して合成することができる。
【０１１１】
例えば、アミン２１を、式Ｒ１−ＣＯＯＨ（２）で表示される適切なカルボン酸と反応させて、式２０で表示される化合物をもたらす。この反応を、カップリング剤、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファートの存在下において、非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、及びそれらの混合物中で、−４０℃〜８０℃の温度で、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在又は非存在下において行う。
【０１１２】
また、アミン２１を、式Ｒ１−ＣＯＣｌ（３）で表示される塩化アシル等の適切なアシル化剤と反応させて、式２０で表示される化合物をもたらすことができる。この反応を、溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、塩基、例えば、トリエチルアミン又は４−メチルモルホリンの存在下において、０℃〜８０℃の温度で行う。
【０１１３】
一般式２１のアミンを、適切に保護された前駆体２２
【化２０】
2019189640.tif 000023
から合成する。
【０１１４】
適切な保護基（ＰＧ）は、tert−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルである。中間体２２の脱保護を、当技術分野において公知の方法及び試薬を使用して行うことができる。
【０１１５】
例えば、ＰＧがベンジルオキシカルボニルである場合には、脱保護を、適切な触媒、例えば、活性炭上のパラジウムの存在下において、２０℃〜１５０℃の温度で、溶媒、例えば、メタノール又はエタノール中において、１bar〜１００barの圧力での水素化により行うことができる。
【０１１６】
あるいは、ＰＧがtert−ブトキシカルボニルである場合には、脱保護を、適切な酸、例えば、塩酸又はトリフルオロ酢酸の存在下において、溶媒、例えば、水、２−プロパノール、ジクロロメタン、又は１，４−ジオキサン中で、０℃〜３０℃の温度において行うことができる。
【０１１７】
エステル２２（式中、Ｒａは、メチル又はエチルである）を、カルボン酸１４から、当技術分野において公知の方法及び試薬を使用して製造することができる。例えば、１４を、塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下において、溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、−２０℃〜＋３０℃で、ヨウ化メチル又は臭化エチルでアルキル化して、それぞれ、メチル又はエチルエステル２２をもたらす。
【０１１８】
tert−ブチルカルバマート１７（式中、Ｒ１は、置換されているＲ３−Ｃ（３）−フェニル又は置換されているＲ３−Ｃ（２）−ピリジン−４−イルであり、Ｒ３は、Ｏ−Ｒ１５である）を、一般式１７Ａ
【化２１】
2019189640.tif 000024
により表される。
【０１１９】
Ｒ１５は、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクリルであり、Ｘは、ＣＨ又はＮであり、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ、ｐ、ｑは、上記の通りである。
【０１２０】
また、式１７Ａで表示される化合物を、フェノール又はピリジノール２３
【化２２】
2019189640.tif 000025
から、当技術分野において周知の方法及び試薬を使用して製造することができる。
【０１２１】
例えば、化合物２３を、式Ｒ１５−Ｘ（式中、Ｘは、脱離基、例えば、Ｂｒ又はＩである）で表示される適切なアルキル化剤でアルキル化して、化合物１７Ａをもたらす。この反応を、塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下において、溶媒、例えば、アセトン、アセトニトリル、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、２０℃〜溶媒の沸点の温度で行う。
【０１２２】
アルキル化剤Ｒ１５−Ｘは市販されており、又は、本明細書もしくは文献に記載されているように調製することができる。
【０１２３】
式２３で表示される化合物を、アミン１８及びカルボン酸２４
【化２３】
2019189640.tif 000026
から、当技術分野において周知の方法及び試薬を使用して製造することができる。
【０１２４】
例えば、アミン１８を、カルボン酸２４と反応させて、式２３で表示される化合物をもたらす。この反応を、カップリング剤、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファートの存在下において、非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、及びそれらの混合物中で、−４０℃〜８０℃の温度で、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在又は非存在下において行う。
【０１２５】
カルボン酸２４は市販されており、又は、本明細書もしくは文献に記載されているように調製することができる。
【０１２６】
tert−ブチルカルバマート１７（式中、Ｒ１は、置換されているＲ３−Ｃ（６）−ピリジン−３−イルであり、Ｒ３は、Ｏ−Ｒ１５である）は、一般構造式１７Ｂ
【化２４】
2019189640.tif 000027
により表される。
【０１２７】
Ｒ１５は、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクリルであり、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ、ｐ、ｑは、上記の通りである。
【０１２８】
また、式１７Ｂで表示される化合物は、ハロピリジン２５
【化２５】
2019189640.tif 000028
から、当技術分野において周知の方法及び試薬を使用して製造することができる。
【０１２９】
Ｙは、ハロゲン、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ、ｐ、ｑは、上記の通りである。
【０１３０】
例えば、化合物２５を、式Ｒ１５−ＯＨで表示される適切なアルコールと反応させて、化合物１７Ｂをもたらす。この反応を、塩基、例えば、水酸化カリウム又は炭酸カリウムの存在下において、溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド中で、−７０℃〜＋１５０℃の温度で行う。
【０１３１】
アルコールＲ１５−ＯＨは市販されており、又は、本明細書もしくは文献に記載されているように調製することができる。
【０１３２】
式２５で表示される化合物を、アミン１８及びカルボン酸２６
【化２６】
2019189640.tif 000029
から、当技術分野において周知の方法及び試薬を使用して製造することができる。
【０１３３】
例えば、アミン１８を、カルボン酸２６と反応させて、式２５で表示される化合物をもたらす。この反応を、カップリング剤、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファートの存在下において、非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、及びそれらの混合物中で、−４０℃〜８０℃の温度で、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在又は非存在下において行う。
【０１３４】
カルボン酸２６は市販されており、又は、本明細書もしくは文献に記載されているように調製することができる。
【０１３５】
エステル２０（式中、Ｒ１は、置換されているＲ３−Ｃ（３）−フェニル又は置換されているＲ３−Ｃ（２）−ピリジン−４−イルであり、Ｒ３は、Ｏ−Ｒ１５である）は、一般構造式２０Ａ
【化２７】
2019189640.tif 000030
により表される。
【０１３６】
Ｒ１５は、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクリルであり、Ｘは、ＣＨ又はＮであり、Ｒａは、低級アルキル、例えば、メチル又はエチルであり、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ、ｐ、ｑは、上記の通りである。
【０１３７】
また、式２０Ａで表示される化合物は、フェノール又はピリジノール２７
【化２８】
2019189640.tif 000031
から、当技術分野において周知の方法及び試薬を使用して製造することができる。
【０１３８】
例えば、化合物２７を、式Ｒ１５−Ｘ（式中、Ｘは、脱離基、例えば、Ｂｒ又はＩである）で表示される適切なアルキル化剤でアルキル化して、化合物２０Ａをもたらす。この反応を、塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下において、溶媒、例えば、アセトン、アセトニトリル、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、２０℃〜溶媒の沸点の温度で行う。
【０１３９】
式２７で表示される化合物を、アミン１８から、当技術分野において周知の方法及び試薬を使用して製造することができる。例えば、アミン１８を、カルボン酸２４と反応させて、式２７で表示される化合物をもたらす。この反応を、カップリング剤、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファートの存在下において、非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、及びそれらの混合物中で、−４０℃〜８０℃の温度で、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在又は非存在下において行う。
【０１４０】
エステル２０（式中、Ｒ１は、Ｒ３−Ｃ（６）置換ピリジン−３−イルであり、Ｒ３は、Ｏ−Ｒ１５である）は、一般構造式２０Ｂ
【化２９】
2019189640.tif 000032
により表される。
【０１４１】
Ｒ１５は、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクリルであり、Ｒａは、低級アルキル、例えば、メチル又はエチルであり、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ、ｐ、ｑは、上記の通りである。
【０１４２】
また、式２０Ｂで表示される化合物は、ハロピリジン２８
【化３０】
2019189640.tif 000033
から、当技術分野において周知の方法及び試薬を使用して製造することができる。
【０１４３】
Ｙは、ハロゲン、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒａは、低級アルキル、例えば、メチル又はエチルであり、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ、ｐ、ｑは、上記の通りである。
【０１４４】
例えば、化合物２８を、式Ｒ１５−ＯＨで表示される適切なアルコールと反応させて、化合物２０Ｂをもたらす。この反応を、塩基、例えば、水酸化カリウム又は炭酸カリウムの存在下において、溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド中で、−７０℃〜＋１５０℃の温度で行う。
【０１４５】
式２８で表示される化合物を、アミン１８から、当技術分野において周知の方法及び試薬を使用して製造することができる。例えば、アミン１８を、カルボン酸２６と反応させて、式２８で表示される化合物をもたらす。この反応を、カップリング剤、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファートの存在下において、非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、及びそれらの混合物中で、−４０℃〜８０℃の温度で、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在又は非存在下において行う。
【０１４６】
また、本発明の実施態様は、式（ＩＩＩ）で表示される化合物の存在下において、式（ＩＩ）で表示される化合物の反応を含む、上記で定義した式（Ｉ）で表示される化合物を調製する方法である。
【化３１】
2019189640.tif 000034
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｐ、及びｑは、上記で定義した通りであり、Ａは、−Ｎ−であり、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−である］
【０１４７】
特に、カップリング剤、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、とりわけ、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファートの存在下において、非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、及びそれらの混合物、とりわけ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在又は非存在下において、とりわけ、４−メチルモルホリンの存在下において、−７８℃〜還流、とりわけ、−１０℃〜室温を含む温度で行う。
【０１４８】
また、本発明の目的は、治療活性物質として使用するための、本明細書に記載された式（Ｉ）で表示される化合物である。
【０１４９】
同様に、本発明の目的は、本明細書に記載された式（Ｉ）で表示される化合物と、治療上不活性な担体とを含む医薬組成物である。
【０１５０】
本発明の目的は、腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、呼吸器系の症状、血管及び心血管症状、線維性疾患、ガン、眼症状、代謝症状、胆汁うっ滞性及び他の形式の慢性掻痒症、ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶、とりわけ、緑内障又は特発性肺線維症（idiopathic pulmonary formulation）の治療又は予防のための、本明細書に記載された式（Ｉ）で表示される化合物の使用である。
【０１５１】
腎臓症状は、末期腎疾患（ＥＳＲＤ）を含む、タンパク尿症を伴う又は伴わない、急性腎臓損傷及び慢性腎疾患を含むがこれらに限定されない。より詳細には、これは、低下したクレアチニンクリアランス及び低下した糸球体ろ過速度、微量アルブミン尿症、アルブミン尿症及びタンパク尿症、著しい細胞過形成を伴う又は伴わない網状メサンギウム基質の膨張を伴う糸球体硬化症（特に、糖尿病性腎症及びアミロイド症）、糸球体毛細血管の局所性血栓症（特に、血栓性微少血管症）、全節フィブリノイド壊死（global fibrinoid necrosis）、虚血性病変、悪性腎硬化症（例えば、虚血性退縮、減少した腎血流及び腎臓動脈症）、糸球体腎炎の実体におけるような毛細血管内（内皮及び糸球体間質）及び／又は毛細血管外細胞（半月体）の膨潤及び増殖、局所分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、血管炎／全身性疾患、ならびに急性及び慢性の腎臓移植拒絶を含む。
【０１５２】
肝臓症状は、肝硬変、肝臓うっ血、掻痒症を含む胆汁うっ滞性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、ならびに急性及び慢性の肝臓移植拒絶を含むがこれらに限定されない。
【０１５３】
炎症症状は、関節炎、骨関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、異常な排出障害等、ならびに特発性肺線維症（ＩＰＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、又は慢性気管支喘息などの炎症性気道疾患を含むがこれらに限定されない。
【０１５４】
呼吸器系の更なる症状は、医原性薬物誘発線維症、職業及び／又は環境誘発線維症、全身性疾患及び血管炎、肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、過敏性肺炎）、膠原病性血管疾患、肺胞蛋白症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ管平滑筋腫症、遺伝性疾患（ヘルマンスキー−パドラック症候群、結節性硬化症、神経線維腫症、代謝性蓄積障害、家族性間質性肺疾患）、放射線誘発線維症、珪肺症、アスベスト誘発肺線維症、又は急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む、種々の病因の他のびまん性実質性肺疾患を含むがこれらに限定されない。
【０１５５】
神経系の症状は、神経障害性疼痛、統合失調症、神経炎症（例えば、アストログリア増殖症）、末梢性及び／又は自律神経（糖尿病性）神経症等を含むがこれらに限定されない。
【０１５６】
血管症状は、アテローム性動脈硬化、血栓性血管疾患ならびに血栓性微小血管症、増殖性動脈症（例えば、粘液性細胞外マトリックスにより囲まれた血管内膜平滑筋細胞（myointimal cell）の膨潤及び結節性肥厚）、アテローム性動脈硬化、減少した血管コンプライアンス（例えば、硬化度、減少した心室コンプライアンス、及び減少した血管コンプライアンス）、内皮機能不全等を含むがこれらに限定されない。
【０１５７】
心血管症状は、急性冠動脈症候群、冠動脈心疾患、心筋梗塞、動脈及び肺高血圧、心不整脈、例えば、心房細動、卒中、及び他の血管損傷を含むがこれらに限定されない。
【０１５８】
線維性疾患は、心筋及び脈管線維症、腎線維症、肝線維症、肺線維症、皮膚線維症、強皮症、及び被包性腹膜炎を含むがこれらに限定されない。
【０１５９】
特定の実施態様では、式（Ｉ）で表示される化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩及びエステルは、臓器又は皮膚の線維症の治療又は予防に使用することができる。
【０１６０】
別の実施態様では、線維性疾患は、腎臓尿細管間質性線維症又は糸球体硬化症である。
【０１６１】
別の実施態様では、線維性疾患は、非アルコール性脂肪肝、肝線維症、又は肝硬変である。
【０１６２】
別の実施態様では、線維性疾患は、特発性肺線維症（idiopathic pulmonary fibrosis）である。
【０１６３】
ガン及びガン転移は、乳ガン、卵巣ガン、肺ガン、前立腺ガン、中皮腫、神経膠腫、肝ガン、胃腸ガン、ならびにそれらの進行及び転移攻撃性を含むがこれらに限定されない。
【０１６４】
眼症状は、増殖性及び非増殖性（糖尿病性）網膜症、萎縮型及び滲出型の加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、黄斑浮腫、中心動脈／静脈閉塞、外傷性損傷、緑内障等を含むがこれらに限定されない。
【０１６５】
代謝症状は、肥満及び糖尿病を含むがこれらに限定されない。
【０１６６】
別の実施態様では、式（Ｉ）で表示される化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩及びエステルは、胆汁うっ滞性又は非胆汁うっ滞性の慢性掻痒症の治療又は予防に使用することができる。
【０１６７】
また、本発明は、腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、線維性疾患、ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶の治療又は予防のための、本明細書に記載された式（Ｉ）で表示される化合物の使用に関する。
【０１６８】
また、本発明は、腎臓症状、肝臓症状、及び線維性疾患の治療又は予防のための、本明細書に記載された式（Ｉ）で表示される化合物の使用に関する。
【０１６９】
本発明の特定の実施態様は、腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、線維性疾患、ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶の治療又は予防のための、本明細書に記載された式（Ｉ）で表示される化合物である。
【０１７０】
本発明の特定の実施態様は、腎臓症状、肝臓症状、及び線維性疾患の治療又は予防のための、本明細書に記載された式（Ｉ）で表示される化合物である。
【０１７１】
また、本発明は、腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、線維性疾患、ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶の治療又は予防用の医薬の製造のための、本明細書に記載された式（Ｉ）で表示される化合物の使用に関する。
【０１７２】
また、本発明は、腎臓症状、肝臓症状、及び線維性疾患の治療又は予防用の医薬の製造のための、本明細書に記載された式（Ｉ）で表示される化合物の使用に関する。
【０１７３】
また、本発明の目的は、腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、線維性疾患、ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載された式（Ｉ）で表示される化合物を投与することを含む、方法である。
【０１７４】
また、本発明の目的は、腎臓症状、肝臓症状、及び線維性疾患の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載された式（Ｉ）で表示される化合物を投与することを含む、方法である。
【０１７５】
特定の実施態様では、腎臓症状は、急性腎臓損傷、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、急性腎臓移植拒絶、及び慢性同種移植腎症からなる群より選択される。
【０１７６】
別の特定の実施態様では、腎臓症状は、急性腎臓損傷である。
【０１７７】
別の特定の実施態様では、腎臓症状は、慢性腎疾患である。
【０１７８】
更なる特定の実施態様では、腎臓症状は、糖尿病性腎症である。
【０１７９】
別の特定の実施態様では、腎臓症状は、急性腎臓移植拒絶である。
【０１８０】
別の特定の実施態様では、腎臓症状は、慢性同種移植腎症である。
【０１８１】
特定の実施態様では、肝臓症状は、急性及び慢性の肝臓移植拒絶である。
【０１８２】
特定の実施態様では、炎症症状は、関節炎である。
【０１８３】
特定の実施態様では、神経系の症状は、神経障害性疼痛である。
【０１８４】
別の実施態様では、線維性疾患は、被包性腹膜炎である。
【０１８５】
別の実施態様では、線維性疾患は、特発性肺線維症である。
【０１８６】
別の実施態様では、線維性疾患は、非アルコール性脂肪肝、肝線維症、又は肝硬変である。
【０１８７】
また、本発明の実施態様は、記載された方法の何れか１つに従って製造された、本明細書に記載された式（Ｉ）で表示される化合物である。
【０１８８】
アッセイ手法
ＨＩＳタグを含む及び含まないヒトの全長ＡＴＸの生成
オートタキシン（ＡＴＸ−ＥＮＰＰ２）のクローニング：市販のヒト造血細胞のトータルＲＮＡから、ｃＤＮＡを調製し、オーバーラップＰＣＲにおけるテンプレートとして使用して、３’−６×Ｈｉｓタグを含む又は含まない、全長ヒトＥＮＰＰ２  ＯＲＦを生成した。これらの全長インサートを、pcDNA3.1V5-His TOPO（Invitrogen）ベクター内にクローン化した。複数の単一クローンのＤＮＡ配列を検証した。正しい全長クローンからのＤＮＡを使用して、タンパク質発現の検証のためにHek293細胞をトランスフェクトした。付加的なＣ−末端の６×Ｈｉｓタグを含む又は含まない、コードされたＥＮＰＰ２の配列を、スイスプロットエントリQ13822に合わせる。
【０１８９】
ＡＴＸ発酵：組換えタンパク質を、２０Ｌの制御攪拌タンクバイオリアクタ（Sartorius）中での大規模一過性トランスフェクションにより生成した。細胞増殖及びトランスフェクション中に、温度、攪拌速度、ｐＨ、及び溶存酸素濃度を、３７℃、１２０rpm、７．１、及び３０％  ＤＯにそれぞれ維持した。Freestyle 293-F細胞（Invitrogen）を、Freestyle 293培地（Invitrogen）中、懸濁状態で培養し、錯化剤としてX-tremeGENE Ro-1539（市販品、Roche Diagnostics）を使用して、およそ１〜１．５×１０Ｅ６個細胞／mLで、上記プラスミドＤＮＡによりトランスフェクトした。細胞に、濃縮栄養液（J Immunol Methods 194(1996), 19, 1-199 (page 193）)を供給し、トランスフェクションの７２時間後、酪酸ナトリウム（２mM）により誘導し、トランスフェクションの９６時間後に収集した。発現を、ウェスタンブロット、酵素アッセイ、及び／又は分析的ＩＭＡＣクロマトグラフィーにより分析した。フロースルー熱交換器中で細胞懸濁液を４℃に冷却した後、細胞分離及び上清の無菌ろ過を、Zeta Plus 60M02 E16（Cuno）及びSartopore 2 XLG（Sartorius）フィルタユニットによるろ過により行った。上清を、精製前に４℃で保存した。
【０１９０】
ＡＴＸ精製：２０リットルの培養上清を、０．０２％の最終濃度にBrij 35を加えること、及び、１M ＨＣｌを使用してｐＨを７．０に調整することにより、限外ろ過用に馴化させた。ついでまず、該上清を、０．２μmのUltran-Pilot Open Channel PESフィルタ（Whatman）によりマイクロろ過し、その後、３０kDa  MWCOを取り付けたUltran-Pilot Screen Channel PESフィルタ（Whatman）により、１リットルに濃縮した。ＩＭＡＣクロマトグラフィーの前に、ＮｉＳＯ４を、１mMの最終濃度に加えた。ついで、清澄になった上清を、５０mM Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ  ７．０、０．５M ＮａＣｌ、１０％ グリセロール、０．３％ ＣＨＡＰＳ、０．０２％ ＮａＮ３に予め平衡化したHisTrapカラム（GE Healthcare）にアプライした。該カラムを、２０mM、４０mM、及び５０mM イミダゾールをそれぞれ含有する同じバッファーで段階的に洗浄した。続けて、カラムの１５倍容量において、０．５M イミダゾールへの直線勾配を使用して、タンパク質を溶出した。ＡＴＸ含有画分をプールし、３０kDa PESフィルタメンブランを備えたAmiconセルを使用して濃縮した。２０mM ＢＩＣＩＮＥ  ｐＨ  ８．５、０．１５M ＮａＣｌ、１０％ グリセロール、０．３％ ＣＨＡＰＳ、０．０２％ ＮａＮ３中でのSuperdex S-200 分取グレード（XK 26/100）（GE Healthcare）におけるサイズ排除クロマトグラフィーにより、タンパク質を更に精製した。精製後のタンパク質の最終収率は、培養上清１リットル当たりＡＴＸ ５〜１０mgであった。タンパク質を、−８０℃で保存した。
【０１９１】
ヒトＡＴＸ酵素阻害アッセイ
特異的に標識された基質類似体（ＭＲ１２１基質）を使用する蛍光消光アッセイにより、ＡＴＸ阻害を測定した。このＭＲ１２１基質を得るために、ＢＯＣ及びＴＢＳ保護６−アミノ−ヘキサン酸  （Ｒ）−３−（｛２−［３−（２−｛２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−プロピオニルアミノ］−エトキシ｝−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルエステル（Ferguson et al., Org Lett 2006, 8(10), 2023）を、ＭＲ１２１蛍光体（CAS 185308-24-1、１−（３−カルボキシプロピル）−１１−エチル−１，２，３，４，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−ジピロリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｉ］フェノキサジン−１３−イウム）で、エタノールアミン側の遊離アミン上に標識し、ついで、脱保護後、続けて、アミノヘキサン酸の側にトリプトファンで標識した。
【０１９２】
アッセイ使用液を、下記の通り調製した。
アッセイバッファー（５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１４０mM ＮａＣｌ、５mM ＫＣｌ、１mM ＣａＣｌ２、１mM ＭｇＣｌ２、０．０１％ Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００、ｐＨ  ８．０、
ＡＴＸ溶液：ＡＴＸ（ヒト  Ｈｉｓ−タグ付き）保存溶液（２０mM ｂｉｃｉｎｅ、ｐＨ  ８．５、０．１５M ＮａＣｌ、１０％ グリセロール、０．３％ ＣＨＡＰＳ、０．０２％ ＮａＮ３中、１．０８mg/mL）を、アッセイバッファーにおける最終濃度の１．４〜２．５倍に希釈、
ＭＲ１２１基質溶液：ＭＲ１２１基質保存溶液（ＤＭＳＯ中８００μM ＭＲ１２１基質）を、アッセイバッファーにおける最終濃度の２〜５倍に希釈。
【０１９３】
試験化合物（ＤＭＳＯ中１０mM ストック、８μL）を、３８４ウェルのサンプルプレート（Corning Costar #3655）に入れて、ＤＭＳＯ ８μLで希釈した。ｃｐｄ溶液 ８μLを、次の列から列Ｏまで移すことにより、列方向系列希釈を行った。化合物及び対照の溶液を、５回混合し、２μLを、３８４ウェルアッセイプレート（Corning Costar #3702）に移した。ついで、４１．７nM ＡＴＸ溶液 １５μLを加え（３０nM 最終濃度）、５回混合し、ついで、３０℃で１５分間インキュベートした。ＭＲ１２１基質溶液 １０μLを加え（１μM 最終濃度）、３０回混合し、ついで、３０℃で１５分間インキュベートした。ついで、蛍光を、２分毎に１時間測定した（Perkin Elmerプレート：vision multimode reader；光強度：２．５％；露光時間：１．４秒、フィルタ：Fluo_630/690nm）。ＩＣ５０値を、これらの読取りから算出した。
【０１９４】
【表１】
2019189640.tif 000035
【０１９５】
本明細書に記載された式（Ｉ）で表示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩又はそのエステルは、０．００００１μM〜１０００μMのＩＣ５０値を有する。特定の化合物は、０．０００５μM〜５００μMのＩＣ５０値を有する。更なる特定の化合物は、０．０００５μM〜５０μMのＩＣ５０値を有する。より特定の化合物は、０．０００５μM〜５μMのＩＣ５０値を有する。これらの結果を、先に記載した酵素アッセイを使用することにより得た。
【０１９６】
式（Ｉ）で表示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、（例えば、医薬製剤の形態で）医薬として使用することができる。該医薬製剤は、内服で、例えば、経口的に（例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、又は懸濁剤の形態で）、経鼻的に（例えば、点鼻スプレーの形態で）、直腸的に（例えば、坐剤の形態で）、又は、局所的に眼に（例えば、液剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水溶性ポリマーインサートの形態で）投与することができる。ただし、投与は、非経口的に、例えば、筋肉内、静脈内、又は眼に（例えば、無菌の注射液剤の形態で）も達成することもできる。
【０１９７】
式（Ｉ）で表示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、及び硬ゼラチンカプセル剤、注射液剤、又は局所調製物の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機補助剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等は、例えば、錠剤、糖衣剤、及び硬ゼラチンカプセル剤用のこのような補助剤として使用することができる。
【０１９８】
軟ゼラチンカプセル剤に適した補助剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体物質、及び液状ポリオール等である。
【０１９９】
液剤及びシロップ剤の製造に適した補助剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。
【０２００】
注射液剤に適した補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
【０２０１】
坐剤に適した補助剤は、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオール等である。
【０２０２】
局所眼調製物に適した補助剤は、例えば、水、シクロデキストリン、マンニトール、又は、当技術分野において公知の多くの他の担体及び賦形剤である。
【０２０３】
更に、該医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香味料、浸透圧を変えるための塩、バッファー、マスキング剤、又は抗酸化剤を含有することができる。また、それらは、他の治療的に価値のある物質を更に含有することができる。
【０２０４】
用量は、広い範囲で変えることができ、当然、各特定の症例における個々の要求に適合させられるであろう。一般的には、経口投与の場合には、体重１kg当たり約０．１mg〜２０mg、好ましくは、体重１kg当たり約０．５mg〜４mg（例えば、ヒト一人当たりに約３００mg）の一日用量を、好ましくは１〜３回の個々の用量に分割し、それは例えば、適切であるならば、同じ量からなることができる。局所投与の場合には、製剤は、医薬の０．００１重量％〜１５重量％及び必要とされる用量を含有することができる。この必要とされる用量は、０．００１〜２５mgであることができ、１日又は１週間当たりに１回の投与、又は、１日当たりに複数回の投与（２〜４回）、又は、１週間当たりに複数回の投与のいずれかにより投与することができる。ただし、本明細書に与えられた上限又は下限は、必要が示されれば、超えることができるのは明らかであろう。
【０２０５】
本発明は、実施例により以降証明されるが、これらは、限定的な性質を有していない。
【０２０６】
調製例がエナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーを、本明細書に記載された方法により、又は、当業者に公知の方法、例えば、キラルクロマトグラフィーもしくは結晶化等により得ることができる。
【０２０７】
実施例
すべての実施例及び中間体は、特に指示しない限り、窒素雰囲気下で調製した。
【０２０８】
略語：  ａｑ．＝水溶液；  ＣＡＳ−ＲＮ＝Chemical Abstracts Service番号；  ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；  ＭＳ＝質量スペクトル；  ｓａｔ．＝飽和
【０２０９】
実施例１
５−（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ピリジン−２−スルホンアミド
【化３２】
2019189640.tif 000036
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）（（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン塩酸塩（中間体１；４０mg、９５．５μmol）の溶液に、４−メチルモルホリン（４８．３mg、４７７μmol）、６−スルファモイルニコチン酸（２０．３mg、９５．５μmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロ−ホスファート（３９．９mg、１０５μmol）を室温で加え、次に１６時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）が、標記化合物を生成した（４７mg、９１％）。白色の固体、ＭＳ：５４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）（（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン塩酸塩を適切なアミンにより、及び６−スルファモイルニコチン酸を適切なカルボン酸により置き換えて、以下の実施例を実施例１に従って調製した。
【０２１１】
【表２】
2019189640.tif 000037
2019189640.tif 000038
2019189640.tif 000039
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【０２１２】
実施例２
４−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド
【化３３】
2019189640.tif 000044
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の４−（（３ａＲ，６ａＳ）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（中間体２；３０mg、９０．４μmol）の溶液に、４−メチルモルホリン（４５．７mg、４５２μmol）、５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチン酸（中間体６．１；２８．７mg、９０．４μmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロ−ホスファート（３７．８mg、９９．５μmol）を室温で加え、次に１６時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）が、標記化合物を生成した（３９mg、７６％）。白色の固体、ＭＳ：５４１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
４−（（３ａＲ，６ａＳ）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩を適切なアミンにより、及び５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチン酸を適切なカルボン酸により置き換えて、以下の実施例を実施例２に従って調製した。
【０２１４】
【表３】
2019189640.tif 000045
2019189640.tif 000046
2019189640.tif 000047
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2019189640.tif 000053
【０２１５】
実施例３
６−（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化３４】
2019189640.tif 000054
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）（（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン塩酸塩（中間体１；５０mg、１１９μmol）の溶液に、４−メチルモルホリン（６０．３mg、５９７μmol）、４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸（CAS 2374-03-0；１８．３mg、１１９μmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロ−ホスファート（４５．４mg、１１９μmol）を０℃で加えた。添加後、反応混合物を周囲温度まで温め、一晩、１８時間撹拌し、次に１，１’−カルボニルジイミダゾール（４２．６mg、２６２μmol）を加え、次に７２時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）が、標記化合物を生成した（２２mg、３６％）。明褐色の固体、ＭＳ：５１９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）（（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン塩酸塩を、適切なアミンにより置き換えて、以下の実施例を実施例３に従って調製した。
【０２１７】
【表４】
2019189640.tif 000055
【０２１８】
実施例４
６−（（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化３５】
2019189640.tif 000056
ジクロロメタン（１mL）中の（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）（（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン塩酸塩（中間体１；３０mg、７６μmol）の溶液に、４−メチルモルホリン（７．７mg、８．４μmol）、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボアルデヒド（CAS-RN 54903-15-0；１４．９mg、９１μmol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１．６mg、９９μmol）及び酢酸（９．１mg、０．１５mmol）を加えた。白色の懸濁液を室温で１６時間撹拌し、次に、反応混合物を氷／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）が、標記化合物を生成した（２０mg、５２％）。白色の固体、ＭＳ：５０５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボアルデヒドを適切なアルデヒドにより置き換えて、以下の実施例を実施例４に従って調製した。
【０２２０】
【表５】
2019189640.tif 000057
【０２２１】
実施例５
（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（６，７−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メタノン
【化３６】
2019189640.tif 000058
ジクロロメタン（２mL）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（CAS-RN 7087-68-5；２７．８mg、２１５μmol）中の４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（CAS-RN 706757-05-3；１３．４mg、１０８μmol）の撹拌懸濁液に、ジクロロメタン（２mL）中の（３ａＲ，６ａＲ）−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボニルクロリド（中間体１３；５５mg、１０８μmol）の溶液を加えた。微細懸濁液を周囲温度で１時間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、次に氷／飽和塩化アンモニウム溶液／ジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）が、標記化合物を生成した（４１mg、７３％）。白色の固体、ＭＳ：５２２．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボニルクロリドを適切な塩化カルバモイルにより、及び４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジンを適切なアミンにより置き換えて、以下の実施例を実施例５に従って調製した。
【０２２３】
【表６】
2019189640.tif 000059
2019189640.tif 000060
【０２２４】
実施例６
（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル）（（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノン
【化３７】
2019189640.tif 000061
ラセミの（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノン（実施例１．１０；６５５mg、１．１９mmol）を、固定相としてChiralpak ADカラム及び移動相としてヘプタン／２−プロパノール  ３：２を用いて、分取ＨＰＬＣにより分離した。これが、より速く溶離する（＋）−（Ｒ）−エナンチオマー（実施例２．２１；６９mg、４１％）、続いてより遅く溶離する（−）−（Ｓ）−エナンチオマー（実施例６；２９１mg、４４％）を生成した。白色の泡状物、ＭＳ：５４９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
実施例７
１Ｈ−トリアゾール−４−イルメチル （３ａＳ，８ａＲ）−６−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−１，３，３ａ，４，５，７，８，８ａ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２−カルボキシラート
【化３８】
2019189640.tif 000062
アセトニトリル（３mL）中の（１−トリチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノール（CAS-RN 88529-86-6；５０mg、１４６μmol）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２３．７mg、１４６μmol）を加えた。反応物を５０℃で１．５時間撹拌し、次にトリエチルアミン（７４．１mg、７３２μmol）及び（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）（（３ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−イル）メタノン（中間体１．２；６５．７mg、１４６μmol）を加え、反応混合物を加熱還流し、そして４８時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷やし、トリフルオロ酢酸（３３４mg、２．９３mmol）を加えた。反応物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を直接蒸発させ、残留物を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液及び酢酸エチルと合わせ、飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、次に抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）が、標記化合物を生成した（３５mg、４６％）。白色の固体、ＭＳ：５２５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
中間体
中間体１
（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）（（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン塩酸塩
工程１：  （３ａＲ，６ａＲ）−tert−ブチル ５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
４−（（３ａＲ，６ａＳ）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩を、（３ａＲ，６ａＲ）−tert−ブチル ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（中間体３．１）により置き換えて、標記化合物を実施例２と同様にして生成した。白色の泡状物、ＭＳ：４５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
工程２：  （５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）（（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン塩酸塩
塩化水素溶液（２−プロパノール中５〜６Ｍ、３．２mL）中の（３ａＲ，６ａＲ）−tert−ブチル ５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（３３２mg、７２６μmol）の無色の溶液を、室温で４時間撹拌し、次に反応混合物を真空下で濃縮して、標記化合物を生成した（３０３mg、当量）。白色の泡状物、ＭＳ：３５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
（３ａＲ，６ａＲ）−tert−ブチル ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを適切なアミンにより、及び５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチンを適切なカルボン酸により置き換えて、以下の中間体を中間体１に従って調製した。
【０２２９】
【表７】
2019189640.tif 000063
【０２３０】
中間体２
４−（（３ａＲ，６ａＳ）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
工程１：  （３ａＲ，６ａＳ）−tert−ブチル ５−（４−スルファモイルベンゾイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５mL）中の（３ａＲ，６ａＳ）−tert−ブチル ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（CAS-RN 250275-15-1；１．００ｇ、４．４８mmol）、４−メチルモルホリン（１．３６ｇ、１３．４mmol）及び４−スルファモイル安息香酸（９００mg、４．４８mmol）の無色の溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロ−ホスファート（１．７０ｇ、４．４８mmol）を室温で加え、次に１６時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチル／２−メチルテトラヒドロフランに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を酢酸エチル／ヘプタン  １：１でトリチュレートして、標記化合物を生成した（１．４６ｇ、８２％）。白色の固体、ＭＳ：３９４．５（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３１】
工程２：  ４−（（３ａＲ，６ａＳ）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
２−プロパノール（１０mL）中の（３ａＲ，６ａＳ）−tert−ブチル ５−（４−スルファモイルベンゾイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（１．４４ｇ、３．６４mmol）の白色の懸濁液に、塩化水素溶液（２−プロパノール中５〜６Ｍ、２０mL）を加えた。懸濁液を室温で３時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチルでトリチュレートして、標記化合物を生成した（１．２４ｇ、９８％）。白色の固体、ＭＳ：２９６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
（３ａＲ，６ａＳ）−tert−ブチル ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを適切なアミンにより、及び４−スルファモイル安息香酸を適切なカルボン酸により置き換えて、以下の中間体を中間体２に従って調製した。
【０２３３】
【表８】
2019189640.tif 000064
【０２３４】
中間体３
（３ａＳ，６ａＳ）−tert−ブチル ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
工程１：  （３Ｒ，４Ｒ）−tert−ブチル ３，４−ビス（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート
ジクロロメタン（７０mL）中の（３Ｒ，４Ｒ）−tert−ブチル ３，４−ビス（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（CAS-RN 895245-32-6；２．９７ｇ、１２．８mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．９６ｇ、７７．０mmol）の溶液に、ジクロロメタン（５mL）中のメタンスルホニルクロリド（４．４１ｇ、３８．５mmol）の溶液を０℃で滴下し、次に１時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン〜酢酸エチルの勾配）が、標記化合物を生成した（４．２２ｇ、８５％）。明黄色の油状物、ＭＳ：３３２．４（Ｍ−イソブテン＋Ｈ）＋。
【０２３５】
工程２：  （３ａＳ，６ａＳ）−tert−ブチル ５−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
アセトニトリル（１００mL）中の（３Ｒ，４Ｒ）−tert−ブチル ３，４−ビス（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（４．２２ｇ、１０．９mmol）の溶液に、炭酸カリウム（１５．１ｇ、１０９mmol）及びフェニルメタンアミン（３．５ｇ、３２．７mmol）を加えた。反応混合物を９５℃で４５時間加熱し、次に室温に冷やし、そして酢酸エチルと水に分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル〜メタノールの勾配）が、標記化合物を生成した（２．２３ｇ、６８％）。明黄色の固体、ＭＳ：３０３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
工程３：  （３ａＳ，６ａＳ）−tert−ブチル ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
メタノール（２０mL）中の（３ａＳ，６ａＳ）−tert−ブチル ５−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（２．２２ｇ、７．３４mmol）の溶液に、パラジウム（１０％担持炭、２２０mg、７．３４mmol）を加え、反応混合物を水素雰囲気（１bar）、室温で２４時間撹拌し、次に不溶性物質を珪藻土を通して濾過により除去した。濾液を濃縮して、標記化合物を生成した（１．６０ｇ、１００％）。白色のロウ状固体、ＭＳ：２１３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
中間体３．１
（３ａＲ，６ａＲ）−tert−ブチル ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
（３Ｒ，４Ｒ）−tert−ブチル ３，４−ビス（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラートを、（３Ｓ，４Ｓ）−tert−ブチル ３，４−ビス（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（CAS-RN 895245-30-4）により置き換えて、標記化合物を中間体３と同様にして生成した。白色のロウ状固体、ＭＳ：２１３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
中間体４
（＋）−（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボン酸
ラセミの４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボン酸（CAS-RN 33062-47-4；１．１０ｇ、６．５８mmol）を、固定相としてのChiralpak ADカラム及び移動相としてのヘプタン／エタノール  ３：２を用いた分取ＨＰＬＣにより分離した。これが、より速く溶離する（＋）−（Ｒ）−エナンチオマー（４５２mg、４１％）、続いてより遅く溶離する（−）−（Ｓ）−エナンチオマー（３８１mg、３５％）を生成した。白色の固体、ＭＳ：１６６．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３９】
中間体５
２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチン酸
工程１：  メチル ６−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキシラート
メタノール（４mL）及び硫酸（１２μＬ）中の６−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸（CAS-RN 150190-28-6；４００mg、２．２３mmol）の懸濁液を加え、７０℃で４８時間加熱し、次に真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１０mL）に懸濁し、次に不溶性物質を濾過により除去し、濾液を蒸発させて、標記化合物を生成した（４２７mg、９９％）。明褐色の半固体、ＭＳ：１９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
工程２：  メチル ２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチナート
アセトニトリル（５mL）中のメチル ６−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキシラート（２１２mg、１．１mmol）の撹拌懸濁液に、炭酸カリウム（４５５mg、３．２９mmol）及び４−（ヨードメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（CAS-RN 101691-94-5；７４４mg、３．２９mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、次に真空下で蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン〜酢酸エチルの勾配）により精製して、標記化合物を生成した（１８８mg、５９％）。無色の油状物、ＭＳ：２９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
工程３：  ２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチン酸
テトラヒドロフラン（２mL）及び水（２mL）中のメチル ２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチナート（１８４mg、６３２μmol）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（５３．０mg、１．２６mmol）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。テトラヒドロフランを除去するために混合物を部分的に蒸発させた。水相を１Ｍ塩酸水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物を与えた（２１８mg、定量）。無色の油状物、ＭＳ：２７６．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２４２】
中間体５．１
２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メトキシ）イソニコチン酸
４−（ヨードメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを、３−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（CAS-RN 116131-44-3）により置き換えて、標記化合物を中間体５と同様にして生成した。白色の固体、ＭＳ：２７６．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２４３】
中間体６
５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ニコチン酸
工程１：  ５−ブロモ−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ニコチン酸
５−ブロモ−６−クロロニコチン酸（２００mg、８０４μmol）を、ジメチルスルホキシド（４mL）、粉末水酸化カリウム（１３５mg、２．４１mmol）及びテトラヒドロフラン−３−オール（１０９mg、１．２１mmol）と合わせた。反応混合物を５０℃で３時間そして室温で４８時間撹拌し、次に１Ｍ塩酸水溶液とジクロロメタンに分配した。有機層を１Ｍ塩酸水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物を与え（２５７mg）、これを次の工程においてそのまま用いた。無色の油状物、ＭＳ：２８６．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２４４】
工程２：  ５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ニコチン酸
トルエン（５mL）及び水（１mL）中の５−ブロモ−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ニコチン酸（２２３mg、６９７μmol）、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート（potassium sychlopropyltrifluoroborate）（１１３mg、７６６μmol）、パラジウム（ＩＩ）アセタート（３．１mg、１３μmol）及びブチル−ジ−１−アダマンチルホスフィン（１５mg、４２μmol）及び炭酸セシウム（６８１mg、２．０９mmol）の溶液を、アルゴンで３回パージし、次に還流下で６時間加熱した。冷却後、反応混合物を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液とジクロロメタンに  分配した。水層を１Ｍ塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）が、標記化合物を生成した（１０４mg、６０％）。白色の固体、ＭＳ：２５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
テトラヒドロフラン−３−オールを、適切なアルコールにより置き換えて、以下の中間体を中間体６と同様にして生成した：
【０２４６】
【表９】
2019189640.tif 000065
【０２４７】
中間体７
５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ニコチン酸
工程１：  ５−ブロモ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ニコチン酸
１−メチルピロリジン−２−オン（２mL）中の５−ブロモ−６−クロロニコチン酸（２００mg、８０４μmol）及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（４１５mg、４．０２mmol）の溶液を、マイクロ波照射下、密閉管中で２２０℃で１５分間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）により精製して、標記化合物を生成した（１３３mg、５０％）。オフホワイトの固体、ＭＳ：２９９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
工程２：  ５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ニコチン酸
標記化合物を、中間体６、工程２と同様にして、５−ブロモ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ニコチン酸及びカリウムシクロプロピルトリフルオロボラートから、生成した。白色の固体、ＭＳ：２６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
中間体８
６−（オキセタン−３−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
標記化合物を、中間体６、工程１と同様にして、６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ニコチン酸及びオキセタン−３−オールから、生成した。明黄色の固体、ＭＳ：２６２．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２５０】
中間体９
３−シクロプロピル−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）安息香酸
工程１：  メチル ３−ブロモ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンゾアート
アセトニトリル（２mL）中のメチル ３−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾアート（２００mg、８４８μmol）の懸濁液に、炭酸カリウム（２３４mg、１．７mmol）及び３−ヨードテトラヒドロフラン（３５４mg、１．７０mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、次に氷水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物を生成し（２９８mg、橙色の油状物）、これを次の工程においてそのまま用いた。
【０２５１】
工程２：  ３−ブロモ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）安息香酸
テトラヒドロフラン（２mL）及び水（２mL）中のメチル ３−ブロモ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンゾアート（２９４mg、８４０μmol）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（７０mg、１．７mmol）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次にテトラヒドロフランを除去するために部分的に蒸発させた。残留水溶液を１Ｍ塩酸溶液で酸性化した。沈殿物を濾過により集め、乾燥させて、標記化合物を与えた（２１０mg、８７％）。白色の固体、ＭＳ：２８５．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０２５２】
工程３：  ３−シクロプロピル−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）安息香酸
標記化合物を、中間体６、工程２と同様にして、３−ブロモ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）安息香酸及びカリウムシクロプロピルトリフルオロボラートから、生成した。オフホワイトの固体、ＭＳ：２４７．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２５３】
中間体９．１
３−シクロプロピル−５−（オキサン−４−イルメトキシ）安息香酸
メチル ３−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾアートをメチル ３−ブロモ−５−ヒドロキシベンゾアートにより、及び３−ヨードテトラヒドロフランを４−（ヨードメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランにより置き換えて、標記化合物を中間体９と同様にして生成した。明褐色の固体、ＭＳ：２７５．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２５４】
中間体１０
５−（（（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール塩酸塩
工程１：  （３ａＳ，６ａＳ）−tert−ブチル ５−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
ジクロロメタン（１０mL）及びＮ−メチルモルホリン（１４５mg、１．４３mmol）中の（３ａＳ，６ａＳ）−tert−ブチル ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート塩酸塩（中間体３；３５６mg、１．４３mmol）の清澄な溶液に、tert−ブチル ５−ホルミル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−カルボキシラート（CAS-RN 354587-73-8；４２５mg、１．７２mmol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３９４mg、１．８６mmol）及び酢酸（１７２mg、２．８６mmol）を加えた。白色の懸濁液を室温で一晩１６時間撹拌した。混合物を氷／酢酸エチル／飽和塩化アンモニウム水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）により、標記化合物を生成した（２４７mg、５０％）。白色の泡状物、ＭＳ：３４４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
工程２：  ５−（（（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール塩酸塩
塩化水素溶液（２−プロパノール中５〜６Ｍ、５mL）中の（３ａＳ，６ａＳ）−tert−ブチル ５−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（２４３mg、７０８μmol）の無色の溶液を、室温で４時間撹拌し、次に反応混合物を蒸発させた。残留物を酢酸エチルに懸濁し、沈殿物濾過により集めて、標記化合物を与えた（２０８mg、当量）。白色の固体、ＭＳ：２４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５６】
中間体１１
２−（ジメチルアミノ）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチン酸
工程１：  メチル ６−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキシラート
１−メチルピロリジン−２−オン（１mL）中のメチル ６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキシラート（CAS-RN 6937-04-8；１００mg、５３３μmol）及びジメチルアミン溶液（メタノール中２Ｍ、５３３μl、１．０７mmol）の溶液を、マイクロ波照射下、密閉管中で１９０℃で１０分間加熱した。反応混合物を氷／酢酸エチル／飽和塩化アンモニウム水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル〜メタノールの勾配）により、標記化合物を生成した（２３mg、２２％）。黄色の固体、ＭＳ：１９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
工程２：  メチル ２−（ジメチルアミノ）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチナート
アセトニトリル（２．５mL）中のメチル ６−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキシラート（５４mg、２６１μmol）の撹拌懸濁液に、炭酸カリウム（１０８mg、７８４μmol）及び４−（ヨードメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１８３mg、７８４μmol）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、次に直接蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン〜酢酸エチルの勾配）により、標記化合物を生成した（５４mg、７０％）。明黄色の油状物、ＭＳ：２９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５８】
工程３：  ２−（ジメチルアミノ）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチン酸
テトラヒドロフラン（１mL）及び水（１mL）中のメチル ２−（ジメチルアミノ）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチナート（５４mg、１８３μmol）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１５．４mg、３６７μmol）を加え、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。テトラヒドロフランを除去するために、混合物を部分的に蒸発させた。残留水溶液を、１Ｍ塩酸水溶液で酸性化した。沈殿物を濾過により集め、乾燥させて、標記化合物を与えた（２４mg）。母液を固体の塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物の別の生成物（crop）を与えた（２０mg）。総収率：４４mg（８６％）。白色の固体、ＭＳ：２７９．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２５９】
中間体１２
６−（（（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩
標記化合物を、tert−ブチル ５−ホルミル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−カルボキシラートを２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボアルデヒド（CAS-RN 54903-15-0）により置き換えて、中間体１０と同様にして生成した。白色の固体、ＭＳ：２６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
中間体１３
（３ａＲ，６ａＲ）−２−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボニルクロリド
ジクロロメタン（２mL）中の（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）（（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン塩酸塩（中間体１．１；１００mg、２２３μmol）及びＮ−メチルモルホリン（６７．７mg、６６９μmol）の無色の溶液に、ジクロロメタン（２mL）中のトリホスゲン（３３．１mg、１１２μmol）の溶液を０℃で滴下した。黄色の溶液を０℃で３０分間、次に室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液及びジクロロメタンに分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物を生成し（１１４mg、白色の泡状物）、これを次の工程においてそのまま用いた。
【０２６１】
中間体１３．１
（３ａＲ，８ａＳ）−６−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−１，３，３ａ，４，５，７，８，８ａ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２−カルボニルクロリド
（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）（（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン塩酸塩（中間体１．１）を、（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）（（３ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）メタノン塩酸塩（中間体１．２）により置き換えて、標記化合物を中間体１３と同様にして生成した。明褐色の泡状物、ＭＳ：４６２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
中間体１４
（５−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）（（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン塩酸塩
工程１：  （３ａＲ，６ａＲ）−tert−ブチル ５−（６−クロロ−５−シクロプロピルニコチノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２mL）中の（３ａＲ，６ａＲ）−tert−ブチル ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート塩酸塩（中間体３．１；６００mg、２．４１mmol）、４−メチルモルホリン（１．２２ｇ、１２．１mmol）及び６−クロロ−５−シクロプロピルニコチン酸（CAS-RN 1211588-13-4；５０２mg、２．４１mmol）の無色の溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロ−ホスファート（１．０１ｇ、２．６５mmol）を室温で加え、次に１８時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）により、標記化合物を生成した（１．０２ｇ、定量）。明黄色の固体、ＭＳ：３９２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
工程２：  （３ａＲ，６ａＲ）−tert−ブチル ５−（５−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ニコチノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
（３ａＲ，６ａＲ）−tert−ブチル ５−（６−クロロ−５−シクロプロピルニコチノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（３００mg、７１２μmol）を、ジメチルスルホキシド（６mL）、粉末の水酸化カリウム（１３９mg、２．１４mmol）及び（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（CAS-RN 14774-37-9；１３１mg、１．０７mmol）と合わせた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に氷水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）により、標記化合物を生成した（３４０mg、定量）。白色の泡状物、ＭＳ：４７２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
工程３：  （５−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）（（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン塩酸塩
塩化水素溶液（２−プロパノール中５〜６Ｍ）（４mL）中の（３ａＲ，６ａＲ）−tert−ブチル ５−（５−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ニコチノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（３３６mg、７０５μmol）の無色の溶液を、室温で２時間撹拌し、次に反応混合物を蒸発させて、標記化合物を与えた（２９９mg、定量）。白色の泡状物、ＭＳ：３７２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６５】
中間体１５
（（３ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル）（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノン
工程１：  （３ａＲ，８ａＳ）−６−ベンジル ２−tert−ブチル ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２，６（１Ｈ，７Ｈ）−ジカルボキシラート
アセトン（５mL）及び水（５mL）中の（３ａＲ，８ａＳ）−tert−ブチル オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−カルボキシラート塩酸塩（CAS-RN 1251013-07-6；５０５mg、１．８２mmol）の溶液に、炭酸ナトリウム（３８７mg、３．６５mmol）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ベンジルカルボノクロリダート（benzyl carbonochloridate）（３２８mg、１．８２mmol）を加えた。３０分後、氷浴を取り外し、次に２３時間後、反応混合物を氷と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン〜酸エチルの勾配）により、標記化合物を生成した（６２５mg、９１％）。明黄色の油状物、ＭＳ：３１９．２（Ｍ−イソブテン＋Ｈ）＋。
【０２６６】
工程２：  （３ａＲ，８ａＳ）−ベンジル オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−カルボキシラート塩酸塩
塩化水素溶液（２−プロパノール中５〜６Ｍ、５mL）中の（３ａＲ，８ａＳ）−６−ベンジル ２−tert−ブチル ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２，６（１Ｈ，７Ｈ）−ジカルボキシラート（６０５mg、１．６２mmol）の無色の溶液を、室温で２０時間撹拌し、次に反応混合物を蒸発させた。残留物をtert−ブチルメチルエーテル及び酢酸エチルに懸濁し、沈殿物を濾過により集めて、標記化合物を与えた（４５５mg、９１％）。白色の固体、ＭＳ：２７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６７】
工程３：  （３ａＲ，８ａＳ）−ベンジル ２−（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８mL）中の（３ａＲ，８ａＳ）−ベンジル オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−カルボキシラート塩酸塩（４４６mg、１．４３mmol）、４−メチルモルホリン（７２６mg、７．１７mmol）及び（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボン酸（中間体４；２４０mg、１．４３mmol）の明褐色の溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロ−ホスファート（５４６mg、１．４３mmol）を室温で加え、次に１８時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）により、標記化合物を生成した（５９１mg、９７％）。白色の泡状物、ＭＳ：４２４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】
工程４：  （（３ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル）（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノン
メタノール（３mL）及び１Ｍ塩酸塩（hydrochloride acid）水溶液（３mL）中の（３ａＲ，８ａＳ）−ベンジル ２−（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−カルボキシラート（５６７mg、１．３４mmol）の溶液を、周囲温度で１８時間、３barで水素化した。溶媒を蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５に１時間懸濁し、次に不溶性物質を濾過により除去した。濾液を蒸発させて、標記化合物を与えた（３６７mg  ９５％）。白色の泡状物、ＭＳ：２９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６９】
中間体１６
［（３ａＳ，８ａＲ）−２，３，３ａ，４，５，７，８，８ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル］−［３−シクロプロピル−５−（オキサン−４−イルメトキシ）フェニル］メタノン
工程１：  （３ａＲ，８ａＳ）−tert−ブチル ６−（３−シクロプロピル−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゾイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
４−（（３ａＲ，６ａＳ）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩をtert−ブチル（３ａＳ，８ａＲ）−３，３ａ，４，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２−カルボキシラート（CAS-RN 1251013-07-6）により、及び５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチン酸を３−シクロプロピル−５−（オキサン−４−イルメトキシ）安息香酸（中間体９．１）により置き換えて、標記化合物を実施例２と同様にして生成した。白色の泡状物、ＭＳ：５２１．３（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０２７０】
工程２：  ［（３ａＳ，８ａＲ）−２，３，３ａ，４，５，７，８，８ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル］−［３−シクロプロピル−５−（オキサン−４−イルメトキシ）フェニル］メタノン
ジクロロメタン（１０mL）中の（３ａＲ，８ａＳ）−tert−ブチル ６−（３−シクロプロピル−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゾイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（７０７mg、１．４mmol）の無色の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．６ｇ、１４mmol）を加えた。反応混合物を室温で１４時間撹拌し、次に濃縮し、そして残留物を酢酸エチルと２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液に分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物を生成した（５６４mg、定量）。明黄色の泡状物、ＭＳ：３９９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７１】
中間体１６．１
［（３ａＳ，６ａＳ）−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］−［３−シクロプロピル−５−（オキサン−４−イルメトキシ）フェニル］メタノン
tert−ブチル（３ａＳ，８ａＲ）−３，３ａ，４，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２−カルボキシラートを、（３ａＲ，６ａＲ）−tert−ブチル ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（中間体３．１）により置き換えて、標記化合物を中間体１６と同様にして生成した。明黄色の泡状物、ＭＳ：３７１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【手続補正書】
【提出日】令和1年7月4日(2019.7.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化３９】
2019189640.tif 000072
［式中、
Ｒ１は、置換されているフェニル又は置換されているピリジニルであり、ここで、置換されているフェニル及び置換されているピリジニルは、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５で置換されており、
Ａは、−Ｎ−又は−ＣＨ−であり、
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０−、又は−ＣＲ６Ｒ７−であり、
Ｒ２は、環系Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｚ、ＡＡ、ＡＢ、ＡＣ、ＡＤ、ＡＥ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ、ＡＪ、ＡＫ、ＡＬ、ＡＭ、ＡＮ、ＡＯ、ＡＰ、ＡＱ、ＡＲ、ＡＳ、ＡＴ、ＡＵ、及びＡＶ：
【化４０】
2019189640.tif 000073
2019189640.tif 000074
2019189640.tif 000075
から選択され、
Ｒ３は、置換されているヘテロシクロアルコキシ、置換されているヘテロシクロアルキルアルコキシ、置換されているヘテロシクロアルキルアミノ、又は置換されているヘテロシクロアルキルアルキルアミノであり、ここで、置換されているヘテロシクロアルコキシ、置換されているヘテロシクロアルキルアルコキシ、置換されているヘテロシクロアルキルアミノ、及び置換されているヘテロシクロアルキルアルキルアミノは、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３で置換されており、
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、及びシアノから独立して選択され、
ｍ、ｎ、ｐ、及びｑは、１又は２から独立して選択され、
Ｒ６及びＲ７は、Ｈ又はアルキルから独立して選択され、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、又はシクロアルキルであり、
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、及びアルコキシであり、
Ｒ１０は、Ｈ又はアルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、及びシアノから独立して選択される］
で表示される化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５で置換されているピリジニルである、請求項１記載の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ｒ３が、置換されているヘテロシクロアルコキシ、置換されているヘテロシクロアルキルアルコキシ、又は置換されているヘテロシクロアルキルアミノであり、ここで、置換されているヘテロシクロアルコキシ、置換されているヘテロシクロアルキルアルコキシ、及び置換されているヘテロシクロアルキルアミノが、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３で置換されている、請求項１又は２記載の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項４】
Ｒ３が、置換されているヘテロシクロアルコキシ又は置換されているヘテロシクロアルキルアルコキシであり、ここで、置換されているヘテロシクロアルコキシ及び置換されているヘテロシクロアルキルアルコキシが、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３で置換されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項５】
Ｒ３が、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３で置換されているヘテロシクロアルキルアルコキシである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項６】
Ｒ４が、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、シクロアルキル、又はハロゲンである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項７】
Ｒ４が、シクロアルキルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項８】
Ｒ５が、Ｈである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項９】
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３が、Ｈである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項１０】
Ａが、−Ｎ−である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項１１】
Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０−、又は−ＣＲ６Ｒ７−である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項１２】
Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項１３】
Ｒ２が、環系Ｂ、Ｈ、Ｍ、Ｏ、Ｚ、ＡＩ、ＡＪ、ＡＫ、ＡＬ、ＡＭ、ＡＮ、ＡＯ、ＡＱ、及びＡＴから選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項１４】
Ｒ２が、環系ＡＫである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項１５】
ｍ及びｎが、１であり、ｐ及びｑが、１である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項１６】
Ｒ１が、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５で置換されているピリジニルであり、
Ａが、−Ｎ−であり、
Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ２が、環系ＡＫであり、
Ｒ３が、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３で置換されているヘテロシクロアルキルアルコキシであり、
Ｒ４が、シクロアルキルであり、
Ｒ５が、Ｈであり、
ｍ及びｎが、１であり、
ｐ及びｑが、１であり、
Ｒ９が、ハロゲンであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３が、Ｈである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項１７】
以下：
５−（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ピリジン−２−スルホンアミド；
６−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ピリジン−３−スルホンアミド；
４−（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（３−シクロプロピル−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンゾイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノン；
（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（３−シクロプロピル−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（６−（オキセタン−３−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノン；
４−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−４−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）メタノン；
４−（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）デカヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ニコチノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノン；
１−（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）プロパン−１−オン；
（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−イル）（３−シクロプロピル−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）メタノン；
１−（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（３−シクロプロピル−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゾイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（３−シクロプロピル−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゾイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノン；
４−（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（３−シクロプロピル−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゾイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（３−シクロプロピル−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゾイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
５−（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）デカヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
６−（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）デカヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（３−（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル）−３−オキソプロピル）オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（３−（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル）−３−オキソプロピル）チアゾール−２（３Ｈ）−オン；
１−（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル）−３−（３−ヒドロキシイソキサゾール−５−イル）プロパン−１−オン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ニコチノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）ニコチノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノン；
６−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）ニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ピリジン−３−スルホンアミド；
６−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ピリジン−３−スルホンアミド；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メトキシ）イソニコチノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノン；
６−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ピリジン−３−スルホンアミド；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）メタノン；
（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル）（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノン；
（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル）（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（２−（ジメチルアミノ）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）メタノン；
６−（（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（２−（ジメチルアミノ）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノン；
（（３ａＲ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）メタノン；
４−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド；
（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（３−シクロプロピル−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゾイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル）（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（３−シクロプロピル−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）メタノン；
６−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（３−シクロプロピル−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゾイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ピリジン−３−スルホンアミド；
６−（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
６−（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
６−（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）デカヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２−カルボニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
６−（（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）メタノン；
（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（６，７−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メタノン；
１−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ピペリジン−４−スルホンアミド；
（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル）（６，７−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メタノン；
（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル）（３−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロイソキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）メタノン；
（３ａＲ，８ａＳ）−Ｎ−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−カルボキシアミド；
（３ａＲ，８ａＳ）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシイソキサゾール−５−イル）メチル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−カルボキシアミド；
１Ｈ−トリアゾール−４−イルメチル  （３ａＳ，８ａＲ）−６−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−１，３，３ａ，４，５，７，８，８ａ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２−カルボキシラート；
５−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ピリジン−２−スルホンアミド；
（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（２−クロロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）メタノン；
（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル）（（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノン；
から選択される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項１８】
以下：
５−（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ピリジン−２−スルホンアミド；
６−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ピリジン−３−スルホンアミド；
４−（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（３−シクロプロピル−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンゾイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノン；
（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（３−シクロプロピル−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（６−（オキセタン−３−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノン；
から選択される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項１９】
以下：
５−（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ピリジン−２−スルホンアミド；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノン；
２−クロロ−４−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）メタノン；
５−（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）デカヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
６−（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）デカヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
６−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ピリジン−３−スルホンアミド；
（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル）（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノン；
（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル）（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）メタノン；
６−（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）デカヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２−カルボニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル）（６，７−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メタノン；
（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル）（３−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロイソキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）メタノン；
から選択される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項２０】
以下：
４−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）メタノン；
から選択される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項２１】
式（ＩＩＩ）で表示される化合物の存在下における式（ＩＩ）で表示される化合物の反応を含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩を調製する方法。
【化４１】
2019189640.tif 000076
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｐ、及びｑは、上記で定義した通りであり、Ａは、−Ｎ−であり、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−である］
【請求項２２】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項２３】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩と、治療上不活性な担体とを含む医薬組成物。
【請求項２４】
腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、線維性疾患、ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶の治療又は予防のための、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、線維性疾患、ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶の治療又は予防のための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項２６】
腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、線維性疾患、ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶の治療又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩の使用。
【外国語明細書】
2019189640000001.pdf