(57)【要約】      （修正有）【課題】ＨＥＲ−２増幅性の乳癌を処置するための医薬組成物の提供。【解決手段】イブルチニブ約４２０ｍｇ、又は５６０ｍｇ、又は８４０ｍｇ、又はその薬学的に許容可能な塩と、トラスツズマブとを含む医薬組成物。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者におけるＨＥＲ２増幅性癌の処置に使用するための医薬組成物であって、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンを含むことを特徴とする、医薬組成物。
【化１】
2019031546.tif 000021
【請求項２】
ＨＥＲ２増幅性癌が、乳癌、結腸癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、尿路上皮癌、肺癌（非小細胞肺癌を含む）、卵巣癌、胃癌、胃食道接合部（ＧＥＪ）癌、頭頸部癌、胆道癌、前立腺癌及び膵癌からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
ＨＥＲ２増幅性癌がトラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、ペルツズマブ、ラパチニブあるいはＭＭ−１１１の処置に対して難治性であることを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
補足治療薬を共に投与することをさらに含むことを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
補足治療薬が、抗−ＨＥＲ２治療薬、全ＥｒｂＢ阻害剤あるいは抗ＶＥＧＦ治療薬であることを特徴とする、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
抗−ＨＥＲ２治療薬が、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、ペルツズマブ、ラパチニブおよびＭＭ−１１１（Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）からなる群から選択されることを特徴とする、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
全ＥｒｂＢ阻害剤がアファチニブ、ネラチニブ及びダコミチニブからなる群から選択されることを特徴とする、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
抗ＶＥＧＦ治療薬が、ベバシズマブ、ラニビズマブ、ラパチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ及びパゾパニブからなる群から選択されることを特徴とする、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項９】
補足治療薬が、テムシロリムス； パクリタキセル； ＡＳＬＡＮ００１（ＡＲＲＹ−５４３でもある）； ボリノスタット； ドキソルビシン； シクロホスファミド； シスプラチン； ドセタキセル、 ダサチニブ； トラスツズマブとドセタキセル； ペルツズマブとドセタキセル； ドキソルビシン、シクロホスファミドとパクリタキセル； 及びドキソルビシン、シクロホスファミドと５−ＦＵからなる群から選択されることを特徴とする、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
患者におけるＨＥＲ２増幅性乳癌の処置に使用するための医薬組成物であって、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンを含むことを特徴とする、医薬組成物。 
【化２】
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【請求項１１】
補足治療薬を共に投与することをさらに含むことを特徴とする、請求項１０記載の医薬組成物。 
【請求項１２】
補足治療薬が、抗ＨＥＲ２治療薬、全ＥｒｂＢ阻害剤あるいは抗ＶＥＧＦ治療薬であることを特徴とする、請求項１１記載の医薬組成物。 
【請求項１３】
ＨＥＲ−２増幅性癌の処置のための（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピぺリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の使用。
【請求項１４】
ＨＥＲ２−増幅性癌が、乳癌、結腸癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、尿路上皮癌、肺癌（非小細胞肺癌を含む）、卵巣癌、胃癌、胃食道接合部（ＧＥＪ）癌、頭頸部癌、胆道癌、前立腺癌及び膵癌からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１３記載の使用。
【請求項１５】
補足治療薬を共に投与することをさらに含むことを特徴とする、請求項１３記載の使用。 
【請求項１６】
補足治療薬が、抗ＨＥＲ−２治療薬、全ＥｒｂＢ阻害剤あるいは抗ＶＥＧＦ治療薬であることを特徴とする、請求項１５記載の使用。 
【請求項１７】
抗ＨＥＲ−２治療薬が、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、ペルツズマブ、ラパチニブおよびＭＭ−１１１からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１６に記載の使用。 
【請求項１８】
全ＥｒｂＢ阻害剤がアファチニブ、ネラチニブ及びダコミチニブからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１６に記載の使用。 
【請求項１９】
抗ＶＥＧＦ治療薬が、ベバシズマブ、ラニビズマブ、ラパチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ及びパゾパニブからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１６に記載の使用。
【請求項２０】
補足治療薬が、テムシロリムス； パクリタキセル； ＡＳＬＡＮ００１（ＡＲＲＹ−５４３でもある）； ボリノスタット； ドキソルビシン； シクロホスファミド； シスプラチン； ドセタキセル、 ダサチニブ； トラスツズマブとドセタキセル； ペルツズマブとドセタキセル； ドキソルビシン、シクロホスファミドとパクリタキセル； 及びドキソルビシン、シクロホスファミドと５−ＦＵからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１５に記載の使用。
【請求項２１】
トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、ペルツズマブ、ラパチニブ又はＭＭ−１１１の処置に対して難治性であるＨＥＲ−２増幅性癌を処置するための（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の使用。
【請求項２２】
転移性ＨＥＲ−２増幅性癌の処置に対して難治性であるＨＥＲ−２増幅性癌を処置するための（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の使用。
【請求項２３】
ＨＥＲ−２増幅性乳癌の処置のための（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜関連出願＞
本出願は、２０１３年８月１２日に出願された米国仮特許出願第６１／８６５，０５９号、及び２０１４年３月２１日に出願された第６１／９６９，００３号からの優先権の利益を主張し、本明細書中に引用によってその全体に組み込まれる。
【発明の概要】
【０００２】
ある実施形態では、患者におけるＨＥＲ２増幅性乳癌の処置に使用するための医薬組成物が本明細書に開示され、ここで医薬組成物は、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンを含む。
【０００３】
【化１】
2019031546.tif 000003
【０００４】
いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約１００ｍｇ／日から約２０００ｍｇ／日までを含む。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約１４０ｍｇ／日から約８４０ｍｇ／日までを含む。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約４２０ｍｇ／日から約８４０ｍｇ／日までを含む。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約１４０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約２８０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約４２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約５６０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約７００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約８４０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約９８０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約１１２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約１２６０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約１４００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は補足治療薬を共に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、補足治療薬は抗ＨＥＲ２治療薬である。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２治療薬は：トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、ペルツズマブ、ラパチニブ、およびＭＭ−１１１（Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２治療薬はトラスツズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２治療薬はトラスツズマブエムタンシンである。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２治療薬はラパチニブである。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２治療薬はペルツズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２治療薬はＭＭ−１１１である。いくつかの実施形態では、補足治療薬は全ＥｒｂＢ阻害剤である。いくつかの実施形態では、全ＥｒｂＢ阻害剤は：アファチニブ、ネラチニブ及びダコミチニブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、全ＥｒｂＢ阻害剤はアファチニブである。いくつかの実施形態では、全ＥｒｂＢ阻害剤はネラチニブである。いくつかの実施形態では、全ＥｒｂＢ阻害剤はダコミチニブである。いくつかの実施形態では、補足治療薬は抗ＶＥＧＦ治療薬である。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ治療薬は：ベバシズマブ、ラニビズマブ、ラパチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ及びパゾパニブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ治療薬はベバシズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ治療薬はラニビズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ治療薬はラパチニブである。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ治療薬はスニチニブである。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ治療薬はソラフェニブである。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ治療薬はアキシチニブである。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ治療薬はパゾパニブである。いくつかの実施形態では、補足治療薬は：テムシロリムス、パクリタキセル、ＡＳＬＡＮ００１（���ＲＲＹ−５４３でもある、ＡＳＬＡＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ボリノスタット、ドキソルビシン、シクロホスファミド、シスプラチン、ドセタキセル及びダサチニブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、補足治療薬はドキソルビシンである。いくつかの実施形態では、補足治療薬はドセタキセルである。いくつかの実施形態では、補足治療薬はパクリタキセルである。いくつかの実施形態では、補足治療薬はトラスツズマブとドセタキセルである。いくつかの実施形態では、補足治療薬はペルツズマブとドセタキセルである。いくつかの実施形態では、補足治療薬はドキソルビシン、シクロホスファミド及びパクリタキセルである。いくつかの実施形態では、補足治療薬はドキソルビシン、シクロホスファミド及び５−ＦＵである。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性乳癌は転移性である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性乳癌は脳に転移している。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性乳癌は処置に対して難治性である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性乳癌は：トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、ペルツズマブ、ラパチニブ又はＭＭ−１１１から選択された処置に対して難治性である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性乳癌はトラスツズマブに対して難治性である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性乳癌は再発性である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性乳癌はＨＥＲ２：ＣＥＰ１７比＞４．０を有する。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性乳癌は２．２−４．０のＨＥＲ２：ＣＥＰ１７比を有する。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性乳癌はＩＨＣを使用して、３＋にグレード分けされる。
【０００５】
ある実施形態では、患者におけるＨＥＲ２増幅性乳癌の処置に使用するための医薬組成物が本明細書に開示され、ここで医薬組成物は、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンを含む。
【０００６】
【化２】
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【０００７】
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌は：乳癌、結腸癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、尿路上皮癌、肺癌（非小細胞肺癌を含む）、卵巣癌、胃癌、胃食道接合部（ＧＥＪ）癌、頭頸部癌、胆道癌、前立腺癌、及び膵癌からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌はＨＥＲ２−増幅性乳癌である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌はＨＥＲ２−増幅性結腸癌である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌はＨＥＲ２−増幅性子宮内膜癌である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌はＨＥＲ２−増幅性子宮頚癌である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌はＨＥＲ２−増幅性の尿路上皮癌である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌はＨＥＲ２−増幅性肺癌である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性肺癌はＨＥＲ２−増幅性非小細胞肺癌である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌はＨＥＲ２−増幅性卵巣癌である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌はＨＥＲ２−増幅性胃癌である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌はＨＥＲ２−増幅性胃食道接合部（ＧＥＪ）癌である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌はＨＥＲ２−増幅性頭頚部癌である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌はＨＥＲ２−増幅性胆道癌である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌はＨＥＲ２−増幅性前立腺癌である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌はＨＥＲ２−増幅性膵癌である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌は転移性である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌は脳に転移している。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌はＨＥＲ２：ＣＥＰ１７比＞４．０を有する。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌は２．２−４．０のＨＥＲ２：ＣＥＰ１７比を有する。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌はＩＨＣを使用して、３＋にグレード分けされる。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌は処置に対して難治性である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌が難治性の処置は：トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、ペルツズマブ、ラパチニブ又はＭＭ−１１１から選択される。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌が難治性の処置はトラスツズマブである。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌は再発性である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は補足治療薬を共に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、補足治療薬は抗ＨＥＲ２治療薬である。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２治療薬は：トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、ペルツズマブ、ラパチニブ及びＭＭ−１１１（Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２治療薬はトラスツズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２治療薬はトラスツズマブエムタンシンである。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２治療薬はラパチニブである。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２治療薬はペルツズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２治療薬はＭＭ−１１１である。いくつかの実施���態では、補足治療薬は全ＥｒｂＢ阻害剤である。いくつかの実施形態では、全ＥｒｂＢ阻害剤は：アファチニブ、ネラチニブ及びダコミチニブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、全ＥｒｂＢ阻害剤はアファチニブである。いくつかの実施形態では、全ＥｒｂＢ阻害剤はネラチニブである。いくつかの実施形態では、全ＥｒｂＢ阻害剤はダコミチニブである。いくつかの実施形態では、補足治療薬は抗ＶＥＧＦ治療薬である。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ治療薬は：ベバシズマブ、ラニビズマブ、ラパチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ及びパゾパニブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ治療薬はベバシズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ治療薬はラニビズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ治療薬はラパチニブである。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ治療薬はスニチニブである。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ治療薬はソラフェニブである。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ治療薬はアキシチニブである。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ治療薬はパゾパニブである。いくつかの実施形態では、補足治療薬は：テムシロリムス、パクリタキセル、ＡＳＬＡＮ００１（さらにＡＲＲＹ−５４３（ＡＳＬＡＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ））、ボリノスタット、ドキソルビシン、シクロホスファミド、シスプラチン、ドセタキセル及びダサチニブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、補足治療薬はドキソルビシンである。いくつかの実施形態では、補足治療薬はドセタキセルである。いくつかの実施形態では、補足治療薬はパクリタキセルである。いくつかの実施形態では、補足治療薬はトラスツズマブとドセタキセルである。いくつかの実施形態では、補足治療薬はペルツズマブとドセタキセルである。いくつかの実施形態では、補足治療薬はドキソルビシン、シクロホスファミドおよびパクリタキセルである。いくつかの実施形態では、補足治療薬はドキソルビシン、シクロホスファミドおよび５−ＦＵである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約１００ｍｇ／日から約２０００ｍｇ／日までを含む。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約１４０ｍｇ／日から約８４０ｍｇ／日までを含む。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約４２０ｍｇ／日から約８４０ｍｇ／日までを含む。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約１４０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約２８０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約４２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約５６０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約７００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約８４０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約９８０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約１１２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約１２６０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約１４００ｍｇ／日で��る。
【０００８】
ある実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌の処置のための（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の使用が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌は：乳癌、結腸癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、尿路上皮癌、肺癌（非小細胞肺癌を含む）、卵巣癌、胃癌、胃食道接合部（ＧＥＪ）癌、頭頸部癌、胆道癌、前立腺癌、及び膵癌、からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌の処置のための（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の使用は、補足治療薬を共に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、補足治療薬は、抗ＨＥＲ２治療薬、全ＥｒｂＢ阻害剤あるいは抗ＶＥＧＦ治療薬である。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２治療薬は：トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、ペルツズマブ、ラパチニブ及びＭＭ−１１１からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、全ＥｒｂＢ阻害剤は：アファチニブ、ネラチニブ及びダコミチニブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ治療薬は：ベバシズマブ、ラニビズマブ、ラパチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ及びパゾパニブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、補足治療薬は：テムシロリムス；パクリタキセル；ＡＳＬＡＮ００１（または、ＡＲＲＹ−５４３）；ボリノスタット；ドキソルビシン；シクロホスファミド；シスプラチン；ドセタキセル、ダサチニブ；トラスツズマブおよびドセタキセル；ペルツズマブおよびドセタキセル；ドキソルビシン、シクロホスファミドおよびパクリタキセル；ドキソルビシン、シクロホスファミド並びに５−ＦＵからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約１００ｍｇ／日から約２０００ｍｇ／日までを含む。 いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約１４０ｍｇ／日から約８４０ｍｇ／日までを含む。 いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約４２０ｍｇ／日から約８４０ｍｇ／日までを含む。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約１４０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約２８０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約４２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約５６０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約７００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約８４０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約９８０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約１１２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約１２６０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約１４００ｍｇ／日である。
【０００９】
ある実施形態では、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、ペルツズマブ、ラパチニブ、またはＭＭ−１１１に対して難治性であるＨＥＲ２−増幅性癌の処置のための（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の使用が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、ペルツズマブ、ラパチニブ、またはＭＭ−１１１に対して難治性であるＨＥＲ２−増幅性癌の処置のための（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の使用は、補足治療薬を共に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、補足治療薬は、抗ＨＥＲ２治療薬、全ＥｒｂＢ阻害剤あるいは抗ＶＥＧＦ治療薬である。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２治療薬は：トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、ペルツズマブ、ラパチニブおよびＭＭ−１１１からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、全ＥｒｂＢ阻害剤は：アファチニブ、ネラチニブ及びダコミチニブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ治療薬は：ベバシズマブ、ラニビズマブ、ラパチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ及びパゾパニブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、補足治療薬は：テムシロリムス；パクリタキセル；ＡＳＬＡＮ００１（または、ＡＲＲＹ−５４３）；ボリノスタット；ドキソルビシン；シクロホスファミド；シスプラチン；ドセタキセル、ダサチニブ；トラスツズマブおよびドセタキセル；ペルツズマブおよびドセタキセル；ドキソルビシン、シクロホスファミドおよびパクリタキセル；ドキソルビシン、シクロホスファミド並びに５−ＦＵからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約１００ｍｇ／日から約２０００ｍｇ／日までを含む。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約１４０ｍｇ／日から約８４０ｍｇ／日までを含む。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約４２０ｍｇ／日から約８４０ｍｇ／日までを含む。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約１４０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約２８０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約４２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約５６０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約７００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約８４０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約９８０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約１１２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約１２６０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約１４００ｍｇ／日である。
【００１０】
ある実施形態では、転移性のＨＥＲ２−増幅性癌の処置のための（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の使用が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、転移性のＨＥＲ２−増幅性癌の処置のための（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の使用は、補足治療薬を共に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、補足治療薬は、抗ＨＥＲ２治療薬、全ＥｒｂＢ阻害剤あるいは抗ＶＥＧＦ治療薬である。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２治療薬は：トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、ペルツズマブ、ラパチニブおよびＭＭ−１１１からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、全ＥｒｂＢ阻害剤は：アファチニブ、ネラチニブ及びダコミチニブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ治療薬は：ベバシズマブ、ラニビズマブ、ラパチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ及びパゾパニブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、補足治療薬は：テムシロリムス；パクリタキセル；ＡＳＬＡＮ００１（または、ＡＲＲＹ−５４３）；ボリノスタット；ドキソルビシン；シクロホスファミド；シスプラチン；ドセタキセル、ダサチニブ；トラスツズマブおよびドセタキセル；ペルツズマブおよびドセタキセル；ドキソルビシン、シクロホスファミドおよびパクリタキセル；ドキソルビシン、シクロホスファミド並びに５−ＦＵからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約１００ｍｇ／日から約２０００ｍｇ／日までを含む。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約１４０ｍｇ／日から約８４０ｍｇ／日までを含む。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約４２０ｍｇ／日から約８４０ｍｇ／日までを含む。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約１４０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約２８０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約４２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約５６０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約７００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約８４０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約９８０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約１１２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約１２６０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約１４００ｍｇ／日である。
【００１１】
ある実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性乳癌の処置のための（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の使用が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性乳癌の処置のための（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の使用は、補足治療薬を共に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、補足治療薬は、抗ＨＥＲ２治療薬、全ＥｒｂＢ阻害剤あるいは抗ＶＥＧＦ治療薬である。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２治療薬は：トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、ペルツズマブ、ラパチニブおよびＭＭ−１１１からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、全ＥｒｂＢ阻害剤は：アファチニブ、ネラチニブ及びダコミチニブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ治療薬は：ベバシズマブ、ラニビズマブ、ラパチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ及びパゾパニブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、補足治療薬は：テムシロリムス；パクリタキセル；ＡＳＬＡＮ００１（または、ＡＲＲＹ−５４３）；ボリノスタット；ドキソルビシン；シクロホスファミド；シスプラチン；ドセタキセル、ダサチニブ；トラスツズマブおよびドセタキセル；ペルツズマブおよびドセタキセル；ドキソルビシン、シクロホスファミドおよびパクリタキセル；ドキソルビシン、シクロホスファミド並びに５−ＦＵからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約１００ｍｇ／日から約２０００ｍｇ／日までを含む。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約１４０ｍｇ／日から約８４０ｍｇ／日までを含む。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約４２０ｍｇ／日から約８４０ｍｇ／日までを含む。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約１４０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約２８０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約４２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約５６０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約７００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約８４０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約９８０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約１１２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約１２６０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約１４００ｍｇ／日である。
【００１２】
ある実施形態では、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンを含む組成物を、それを必要としている個体に投与する工程を含む、それを必要としている個体におけるＨＥＲ２増幅性乳癌を処置するための方法が本明細書に開示される。
【００１３】
【化３】
2019031546.tif 000005
【００１４】
いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約１００ｍｇ／日から約２０００ｍｇ／日までを含む。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約１４０ｍｇ／日から約８４０ｍｇ／日までを含む。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約４２０ｍｇ／日から約８４０ｍｇ／日までを含む。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約１４０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約２８０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約４２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約５６０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約７００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約８４０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約９８０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約１１２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約１２６０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約１４００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性乳癌は転移性である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性乳癌は脳に転移している。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性乳癌は処置に対して難治性である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性乳癌は：トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、ペルツズマブ、ラパチニブおよびＭＭ−１１１から選択される処置に対して難治性である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性乳癌はトラスツズマブに対して難治性である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性乳癌は再発性である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性乳癌は、ＨＥＲ２：ＣＥＰ１７比＞４．０を有する。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性乳癌は、２．２−４．０のＨＥＲ２：ＣＥＰ１７比を有する。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性乳癌はＩＨＣを使用して、３＋にグレード分けされる。いくつかの実施形態では、前記方法は、補足治療薬を共に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、補足治療薬は抗ＨＥＲ２治療薬である。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２治療薬はキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２治療薬は：トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、ペルツズマブ、ラパチニブおよびＭＭ−１１１（Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２治療薬はトラスツズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２治療薬はトラスツズマブエムタンシンである。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２治療薬はラパチニブである。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２治療薬はペルツズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２治療薬はＭＭ−１１１である。いくつかの実施形態では、補足治療薬は全ＥｒｂＢ阻害剤である。いくつかの実施形態では、全ＥｒｂＢ阻害剤は：アファチニブ、ネラチニブ及びダコミチニブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、全ＥｒｂＢ阻害剤はアファチニブである。いくつかの実���形態では、全ＥｒｂＢ阻害剤はネラチニブである。いくつかの実施形態では、全ＥｒｂＢ阻害剤はダコミチニブである。いくつかの実施形態では、補足治療薬は抗ＶＥＧＦ治療薬である。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ治療薬は：ベバシズマブ、ラニビズマブ、ラパチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ及びパゾパニブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ治療薬はベバシズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ治療薬はラニビズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ治療薬はラパチニブである。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ治療薬はスニチニブである。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ治療薬はソラフェニブである。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ治療薬はアキシチニブである。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ治療薬はパゾパニブである。いくつかの実施形態では、補足治療薬は：テムシロリムス；パクリタキセル；ＡＳＬＡＮ００１（または、ＡＲＲＹ−５４３、ＡＳＬＡＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ボリノスタット；ドキソルビシン；シクロホスファミド；シスプラチン；ドセタキセルおよびダサチニブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、補足治療薬はドキソルビシンである。いくつかの実施形態では、補足治療薬はドセタキセルである。いくつかの実施形態では、補足治療薬はパクリタキセルである。いくつかの実施形態では、補足治療薬はトラスツズマブおよびドセタキセルである。いくつかの実施形態では、補足治療薬はペルツズマブおよびドセタキセルである。いくつかの実施形態では、補足治療薬はドキソルビシン、シクロホスファミドおよびパクリタキセルである。いくつかの実施形態では、補足治療薬はドキソルビシン、シクロホスファミドおよび５−ＦＵである。
【００１５】
ある実施形態では、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンを含む組成物を、それを必要としている個体に投与する工程を含む、それを必要としている個体におけるＨＥＲ２増幅性癌を処置するための方法が開示される。
【００１６】
【化４】
2019031546.tif 000006
【００１７】
いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約１００ｍｇ／日から約２０００ｍｇ／日までを含む。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約１４０ｍｇ／日から約８４０ｍｇ／日までを含む。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約４２０ｍｇ／日から約８４０ｍｇ／日までを含む。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約１４０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約２８０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約４２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約５６０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約７００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約８４０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約９８０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約１１２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約１２６０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は約１４００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２増幅性癌は、：乳癌、結腸癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、尿路上皮癌、肺癌（非小細胞肺癌を含む）、卵巣癌、胃癌、胃食道接合部（ＧＥＪ）癌、頭頸部癌、胆道癌、前立腺癌、及び膵癌からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌はＨＥＲ２−増幅性乳癌である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌はＨＥＲ２−増幅性結腸癌である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌はＨＥＲ２−増幅性子宮内膜癌である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌はＨＥＲ２−増幅性子宮頚癌である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌はＨＥＲ２−増幅性の尿路上皮の癌である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌はＨＥＲ２−増幅性肺癌である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性肺癌はＨＥＲ２−増幅性非小細胞肺癌である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌はＨＥＲ２−増幅性卵巣癌である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌はＨＥＲ２−増幅性胃癌である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌はＨＥＲ２−増幅性胃食道接合部（ＧＥＪ）癌である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌はＨＥＲ２−増幅性頭頚部癌である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌はＨＥＲ２−増幅性胆道癌である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌はＨＥＲ２−増幅性前立腺癌である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌はＨＥＲ２−増幅性膵癌である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌は転移性である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌は脳に転移している。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌は、ＨＥＲ２：ＣＥＰ１７比＞４．０を有する。 いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌は、２．２−４．０のＨＥＲ２：ＣＥＰ１７比を有する。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性乳癌はＩＨＣを使用して、３＋にグレード分けされる。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌は処置に対して難治性である。いくつか��実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌が難治性である処置は：トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、ペルツズマブ、ラパチニブまたはＭＭ−１１１から選択される。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌が難治性である処置はトラスツズマブである。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌は再発性である。いくつかの実施形態では、方法は補足治療薬を共に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、補足治療薬は抗ＨＥＲ２治療薬である。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２治療薬はキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２治療薬は：トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、ペルツズマブ、ラパチニブおよびＭＭ−１１１（Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２治療薬はトラスツズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２治療薬はトラスツズマブエムタンシンである。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２治療薬はラパチニブである。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２治療薬はペルツズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２治療薬はＭＭ−１１１である。いくつかの実施形態では、補足治療薬は全ＥｒｂＢ阻害剤である。いくつかの実施形態では、全ＥｒｂＢ阻害剤は：アファチニブ、ネラチニブ及びダコミチニブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、全ＥｒｂＢ阻害剤はアファチニブである。いくつかの実施形態では、全ＥｒｂＢ阻害剤はネラチニブである。いくつかの実施形態では、全ＥｒｂＢ阻害剤はダコミチニブである。いくつかの実施形態では、補足治療薬は抗ＶＥＧＦ治療薬である。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ治療薬は：ベバシズマブ、ラニビズマブ、ラパチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ及びパゾパニブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ治療薬はベバシズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ治療薬はラニビズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ治療薬はラパチニブである。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ治療薬はスニチニブである。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ治療薬はソラフェニブである。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ治療薬はアキシチニブである。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ治療薬はパゾパニブである。いくつかの実施形態では、補足治療薬は：テムシロリムス；パクリタキセル；ＡＳＬＡＮ００１（または、ＡＲＲＹ−５４３、ＡＳＬＡＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ボリノスタット；ドキソルビシン；シクロホスファミド；シスプラチン；ドセタキセルおよびダサチニブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、補足治療薬はドキソルビシンである。いくつかの実施形態では、補足治療薬はドセタキセルである。いくつかの実施形態では、補足治療薬はパクリタキセルである。いくつかの実施形態では、補足治療薬はトラスツズマブとドセタキセルである。いくつかの実施形態では、補足治療薬はペルツズマブとドセタキセルである。いくつかの実施形態では、補足治療薬はドキソルビシン、シクロホスファミドおよびパクリタキセルである。いくつ���の実施形態では、補足治療薬はドキソルビシン、シクロホスファミドおよび５−ＦＵである。
【００１８】
本明細書に記載される方法および組成物のその他の目的、特徴並びに利点は、以下の詳細な記載から明らかになる。しかしながら、特定の実施形態を示す一方で、詳細な記載と特定の実施例が、例証としてのみ与えられることは理解されるだろう。本明細書で使用されるセクションの表題は、構造化する目的だけのためであり、開示される発明特定事項を限定すると解釈されるものではない。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、ＥｒｂＢキナーゼとＴＥＣキナーゼファミリーのメンバー間の相同性と、イブルチニブによる各キナーゼの阻害のＩＣ５０値を例証する。
【図２Ａ】図２Ａは、ＢＴ−４７４細胞に対するイブルチニブ、ＡＶＬ−２９２およびＰＣＩ−４５４６８の相対的な細胞増殖におけるイブルチニブの効果を例証する。
【図２Ｂ】図２Ｂは、ＳＫ−ＢＲ３細胞に対するイブルチニブ、ＡＶＬ−２９２およびＰＣＩ−４５４６の相対的な細胞増殖におけるイブルチニブの効果を例証する。
【図２Ｃ】図２Ｃは、ＵＡＣＣ−８９３細胞に対するイブルチニブの相対的な細胞増殖におけるイブルチニブの効果を例証する。
【図２Ｄ】図２Ｄは、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞に対するイブルチニブ、ＡＶＬ−２９２およびＰＣＩ−４５４６の相対的な細胞増殖におけるイブルチニブの効果を例証する。
【図３Ａ】図３Ａは、１時間のイブルチニブの培養（１日目）に続けて洗浄したもの及び６日間の培養物（６日目）のＢＴ−４７４細胞−イブルチニブ（０．１μＭ、０．２５μＭ、０．５μＭ）の相対的な細胞増殖におけるイブルチニブの効果を例証する。
【図３Ｂ】図３Ｂは、１時間のイブルチニブの培養に続けて洗浄したもの及び６日間の培養物（６日目）のＳＫ−ＢＲ３細胞−イブルチニブ（０．１μＭ、０．２５μＭ、０．５μＭ）の相対的な細胞増殖におけるイブルチニブの効果を例証する。
【図４Ａ】図４Ａは、２４時間目で測定されるようなイブルチニブへの１時間の曝露がＧ１期進行停止を起こすＢＴＢ−４７４細胞を例証する。
【図４Ｂ】図４Ｂは、２４時間目で測定されるようなイブルチニブへの１時間の曝露がＧ１期進行停止を起こすＳＫ−ＢＲ３細胞を例証する。
【図５Ａ】図５Ａは、ＢＴ−４７４細胞のアポトーシスにおけるイブルチニブとＰＣＩ−２４７８１の効果を例証する。１時間のイブルチニブ処理（１日目）に続けて洗浄したものおよび６日間の培養したもの（６日目）。アポトーシスはサブＧ０期における細胞の割合として測定された。＊ｐ＜０．０５；＊＊：ｐ＜０．０１。
【図５Ｂ】図５Ｂは、ＢＴ−４７４細胞アポトーシスにおけるイブルチニブとＰＣＩ−２４７８１の効果を例証する。カスパーゼ阻害剤Ｑ−ＶＤ−ＯＰＨを含むあるいは含まない３日間の連続的なイブルチニブおよびＰＣＩ−２４７８１での培養。アポトーシスは、アネキシン−Ｖ陽性細胞の割合として測定された。
【図５Ｃ】図５Ｃは、ＢＴ−４７４細胞アポトーシスにおけるイブルチニブとＰＣＩ−２４７８１の効果を例証する。カスパーゼ阻害剤Ｑ−ＶＤ−ＯＰＨを含むあるいは含まない３日間の連続的なイブルチニブおよびＰＣＩ−２４７８１での培養。アポトーシスは、サブＧ０期における細胞の割合として測定された。
【図６Ａ】図６Ａは、１時間のイブルチニブ処理に続けて、洗浄し、７日間培養後の腫瘍スフィアの増殖におけるイブルチニブの効果を例証する。イブルチニブの増加する濃度（０．１μＭ、０．２５μＭ、０．５μＭ）に対する腫瘍スフィアサイズのグラフである。＊：ｐ，０．０５；＊＊：ｐ＜０．０１。
【図６Ｂ】図６Ｂは、１時間のイブルチニブ処理に続けて、洗浄し、７日間培養後の腫瘍スフィアの増殖におけるイブルチニブの効果を例証する。試験されたイブルチニブの各濃度に対する腫瘍スフィアサイズのグラフである。
【図６Ｃ】図６Ｃは、１時間のイブルチニブ処理に続けて、洗浄し、７日間培養後の腫瘍スフィアの増殖におけるイブルチニブの効果を例証する。試験されたイブルチニブの各濃度に対する選択された腫瘍スフィアの顕微鏡写真である。
【図７】図７は、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３マウス異種移植片の腫瘍体積におけるイブルチニブの効果を例証する。
【図８】図８は、０．１μＭのイブルチニブの添加（１時間の処理）を備えた（＋）、あるいは備えていない（−）複数の癌細胞株中の様々なバイオマーカーの遺伝子発現レベルを例証する。
【図９】図９は、０．１μＭのイブルチニブの添加（１時間の処理）を備えた（＋）、あるいは備えていない（−）複数の癌細胞株中の様々なバイオマーカーの遺伝子発現レベルを例証する。
【図１０】図１０は、０．１μＭまたは０．５μＭのイブルチニブの１５分、３０分または２時間での処理を行った（＋）、あるいは行っていない（−）、並びに洗浄を行った（＋）、あるいは行っていない（−）ＢＴ４７４（左のパネル）とＳＫＢＲ−３（右のパネル）乳癌細胞株中の様々なバイオマーカーの遺伝子発現レベルを例証する。
【図１１】図１１は、Ａｌｄｅｆｌｕｏｒ分析による前駆細胞マーカーのアルデヒドデヒドロゲナ−ゼ（ＡＬＤＨ）の発現におけるイブルチニブの効果を例証する。ＢＴ−４７４乳癌細胞は、０、０．１μＭ、０．２５μＭ、０．５μＭのイブルチニブで１時間処理され、続けて洗浄し、３日間の継続的な培養をされるか、あるいは３日間続けて０．１μＭのイブルチニブで処理された。
【図１２】図１２は、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞においてゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）とイブルチニブの濃度を増加させていく際の例示的な用量反応の比較である。
【図１３Ａ】図１３Ａは、ＳＫ−ＢＲ３細胞の相対的な細胞増殖におけるイブルチニブ、ダコミチニブ、ネラチニブ、ＰＣＩ−４５４６６、ラパチニブおよびゲフィチニブの用量反応効果を例証する。
【図１３Ｂ】図１３Ｂは、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞の相対的な細胞増殖におけるイブルチニブ、ダコミチニブ、ネラチニブ、ＰＣＩ−４５４６６、ラパチニブおよびゲフィチニブの用量反応効果を例証する。
【図１４Ａ】図１４Ａは、ＢＴ−４７４細胞の相対的な細胞増殖におけるイブルチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ダコミチニブ、アファチニブおよびゲフィチニブの用量反応効果を例証する。
【図１４Ｂ】図１４Ｂは、ＳＫ−ＢＲ３細胞の相対的な細胞増殖におけるイブルチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ダコミチニブ、アファチニブおよびゲフィチニブの用量反応効果を例証する。
【図１４Ｃ】図１４Ｃは、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞の相対的な細胞増殖におけるイブルチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ダコミチニブ、アファチニブおよびゲフィチニブの用量反応効果を例証する。
【図１５Ａ】図１５Ａは、ＳＫ−ＢＲ３細胞の相対的な細胞増殖におけるイブルチニブ、ＡＶＬ−２９２およびＰＣＩ−４５４６８の用量反応効果を例証する。
【図１５Ｂ】図１５Ｂは、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞の相対的な細胞増殖におけるイブルチニブ、ＡＶＬ−２９２およびＰＣＩ−４５４６８の用量反応効果を例証する。
【図１５Ｃ】図１５Ｃは、ＢＴ−４７４細胞の相対的な細胞増殖におけるイブルチニブ、ＡＶＬ−２９２およびＰＣＩ−４５４６８の用量反応効果を例証する。
【図１６】図１６は、ＢＴ−４７４細胞のＨＥＲ２とＨＥＲの活性化並びに下流経路に対するイブルチニブ、ＡＶＬ−２９２およびＰＣＩ−４５４６８の効果を例証する。
【図１７】図１７は、ＢＴ−４７４細胞のアポトーシスに対するイブルチニブの効果を例証する。イブルチニブは、カスパーゼ阻害剤のＱ−ＶＤ−ＯＰＨを備えて、あるいは備えずに３日間継続的に培養された。
【図１８Ａ】図１８Ａは、Ａｌｄｅｆｌｕｏｒ分析による前駆細胞マーカーのアルデヒドデヒドロゲナ−ゼ（ＡＬＤＨ）の発現に対するイブルチニブの効果を例証する＊：ｐ＝０．０６。
【図１８Ｂ】図１８Ｂは、プロピジウムヨウ化物（ＰＩ）分析による前駆細胞マーカーのアルデヒドデヒドロゲナ−ゼ（ＡＬＤＨ）の発現に対するイブルチニブの効果を例証する＊：ｐ＝０．０６。
【図１９Ａ】図１９Ａは、イブルチニブとアファチニブ間のシグナル経路の阻害の比較を例証する。
【図１９Ｂ】図１９Ｂは、関連するＩＣ５０値間のシグナル経路の阻害の比較を例証する。
【図２０】図２０は、ネラチニブとダコミチニブのシグナル経路の阻害を例証する。ダコミチニブはシグナル経路の阻害において、より効果が少ない。
【図２１】図２１は、ＥＧＦＲとＨＥＲ２の経路よりもＭＥＫとＡｋｔの経路のより有力な阻害剤として、イブルチニブを例証する。
【図２２Ａ】図２２Ａは、ＢＴ−４７４細胞中のヘレグリンによって誘導された耐性を克服するためのイブルチニブの濃度を例証する。
【図２２Ｂ】図２２Ｂは、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞中のヘレグリンによって誘導された耐性を克服するためのイブルチニブの濃度を例証する。
【図２２Ｃ】図２２Ｃは、ヘレグリンがある状態またはない状態におけるＨＥＲ２と追加の下流のターゲットのリン酸化によって評価されるイブルチニブの阻害を例証する。
【図２３】図２３は、Ｂ細胞中のいくつかのシグナル経路でのイブルチニブの阻害を例証する。イブルチニブは、Ｍｉｎｏ細胞のＢｔｋシグナル経路を選択的に阻害する。
【図２４】図２４は、Ｂｔｋと共有結合するイブルチニブを例証する。
【図２５Ａ】図２５ＡはＢＴＫ透析実験を例証する。イブルチニブは不可逆的にＢｔｋを阻害する。
【図２５Ｂ】図２５ＢはＢＴＫ透析実験を例証する。イブルチニブは不可逆的にＢｔｋを阻害する。
【図２５Ｃ】図２５ＣはＢＴＫ透析実験を例証する。イブルチニブは不可逆的にＢｔｋを阻害する。
【図２６Ａ】図２６ＡはＬＣＫ透析実験を例証する。イブルチニブは可逆的にＬＣＫを阻害する。
【図２６Ｂ】図２６ＢはＬＣＫ透析実験を例証する。イブルチニブは可逆的にＬＣＫを阻害する。
【図２６Ｃ】図２６ＣはＬＣＫ透析実験を例証する。イブルチニブは可逆的にＬＣＫを阻害する。
【図２７Ａ】図２７ＡはＥＧＦＲ透析実験を例証する。イブルチニブは不可逆的にＥＧＦＲを阻害する。
【図２７Ｂ】図２７ＢはＥＧＦＲ透析実験を例証する。イブルチニブは不可逆的にＥＧＦＲを阻害する。
【図２７Ｃ】図２７ＣはＥＧＦＲ透析実験を例証する。イブルチニブは不可逆的にＥＧＦＲを阻害する。
【図２８Ａ】図２８ＡはＨＥＲ４透析実験を例証する。イブルチニブは不可逆的にＨＥＲ４を阻害する。
【図２８Ｂ】図２８ＢはＨＥＲ４透析実験を例証する。イブルチニブは不可逆的にＨＥＲ４を阻害する。
【図２８Ｃ】図２８ＣはＨＥＲ４透析実験を例証する。イブルチニブは不可逆的にＨＥＲ４を阻害する。
【図２９Ａ】図２９Ａは、急速な希釈後のイブルチニブによるＢＴＫの経時的な阻害を例証する。前培養後の反応進行曲線のプロファイルを図示する。
【図２９Ｂ】図２９Ｂは、急速な希釈後のイブルチニブによるＢＴＫの経時的な阻害を例証する。初速度の表を図示する。
【図２９Ｃ】図２９Ｃは、急速な希釈後のイブルチニブによるＢＴＫの経時的な阻害を例証する。プレ培養時間対初速度のグラフ表示を図示する。
【図２９Ｄ】図２９Ｄは、急速な希釈後のイブルチニブによるＢＴＫの経時的な阻害を例証する。経時的な阻害に関連するパラメ−タを図示する。
【図３０Ａ】図３０Ａは、急速な希釈後のイブルチニブによるＨＥＲ２の経時的な阻害を例証する。前培養後の反応進行曲線のプロファイルを図示する。
【図３０Ｂ】図３０Ｂは、急速な希釈後のイブルチニブによるＨＥＲ２の経時的な阻害を例証する。初速度の表を図示する。
【図３０Ｃ】図３０Ｃは、急速な希釈後のイブルチニブによるＨＥＲ２の経時的な阻害を例証する。プレ培養時間対初速度のグラフ表示を図示する。
【図３０Ｄ】図３０Ｄは、急速な希釈後のイブルチニブによるＨＥＲ２の経時的な阻害を例証する。経時的な阻害に関連するパラメ−タを図示する。
【図３１Ａ】図３１Ａは、イブルチニブによるＢＴＫの阻害の動態を例証する。イブルチニブの異なる濃度での反応進行曲線のプロファイルを図示する。
【図３１Ｂ】図３１Ｂは、イブルチニブによるＢＴＫの阻害の動態を例証する。経時的な阻害に関連するパラメ−タを図示する。
【図３１Ｃ】図３１Ｃは、イブルチニブによるＢＴＫの阻害の動態を例証する。濃度対Ｋｏｂｓ（コップス）のグラフ表示を図示する。
【図３１Ｄ】図３１Ｄは、イブルチニブによるＢＴＫの阻害の動態を例証する。イブルチニブの各濃度に対するＫｏｂｓ値を図示する。ＦＩＴは次の方程式を使用して計算された：ＦＩＴ＝Ｖｓ＊ｔ＋（（Ｖｏ−Ｖｓ）／Ｋｏｂｓ）＊（１−ｅｘｐ（−Ｋｏｂｓ＊ｔ））。Ｋｏｂｓは次の方程式を使用して計算された：Ｋｏｂｓ＝Ｋｉｎａｃｔ＊［Ｉ］／［Ｉ］＋Ｋｉ＊（１＋［Ｓ］／Ｋｍ））。
【図３２Ａ】図３２Ａは、イブルチニブによるＨＥＲ２の阻害の動態を例証する。イブルチニブの異なる濃度での反応進行曲線のプロファイルを図示する。
【図３２Ｂ】図３２Ｂは、イブルチニブによるＨＥＲ２の阻害の動態を例証する。経時的な阻害に関連するパラメ−タを図示する。
【図３２Ｃ】図３２Ｃは、イブルチニブによるＨＥＲ２の阻害の動態を例証する。濃度対Ｋｏｂｓのグラフ表示を図示する。
【図３２Ｄ】図３２Ｄは、イブルチニブによるＨＥＲ２の阻害の動態を例証する。イブルチニブの各濃度に対するＫｏｂｓ値を図示する。ＦＩＴは次の方程式を使用して計算された：ＦＩＴ＝Ｖｓ＊ｔ＋（（Ｖｏ−Ｖｓ）／Ｋｏｂｓ）＊（１−ｅｘｐ（−Ｋｏｂｓ＊ｔ））。Ｋｏｂｓは次の方程式を使用して計算された：Ｋｏｂｓ＝Ｋｉｎａｃｔ＊［Ｉ］／［Ｉ］＋Ｋｉ＊（１＋［Ｓ］／Ｋｍ））。
【図３３】図３３は、シグナル経路におけるイブルチニブの１時間の処理に続いて洗浄したものを例証する。イブルチニブはＨＥＲシグナル経路において６日後でも持続的な阻害効果を有する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
ある実施形態では、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンを含む組成物を、それを必要としている個体に投与する工程を含む、それを必要としている個体におけるＨＥＲ２増幅性癌を処置するための方法および医薬組成物が本明細書に開示される。
【００２１】
【化５】
2019031546.tif 000007
【００２２】
ある実施形態では、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンを含む組成物を、それを必要としている個体に投与する工程を含む、それを必要としている個体におけるＨＥＲ２増幅性癌を処置するための方法および医薬組成物が本明細書にさらに開示される。
【００２３】
【化６】
2019031546.tif 000008
【００２４】
＜特定の用語＞
前述の一般的な記載と以下の詳細な記載が典型的で、単に説明するためのものであり、請求されるいずれの発明特定事項にも限定されないことが理解されるべきである。本出願では、単数の使用は、特別に別記しない限り、複数を含む。明細書および添付の請求項内で用いられる通り、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、その文脈が他に明確に指示していない限り、複数の指示対象を含む。本出願において、「または」の使用は特に明記しない限り、「および／または」を意味する。更に、用語「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の使用は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含まれた（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」といった他の形態と同じく制限はない。
【００２５】
本明細書で使用されるように、「ＡＣＫ」と「接触できる（Ａｃｃｅｓｓｉｂｌｅ）システインキナーゼ」は同義語である。それらは、接触できるシステイン残基を備えたキナーゼを意味する。ＡＣＫは、ＢＴＫ、ＩＴＫ、ＢＭＸ／ＥＴＫ、ＴＥＣ、ＥＦＧＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ４、ＬＣＫ、ＢＬＫ、Ｃ−ｓｒｃ、ＦＧＲ、Ｆｙｎ、ＨＣＫ、Ｌｙｎ、ＹＥＳ、ＡＢＬ、Ｂｒｋ、ＣＳＫ、ＦＥＲ、ＪＡＫ３、ＳＹＫを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＡＣＫはＨＥＲ２である。いくつかの実施形態では、ＡＣＫはＨＥＲ４である。
【００２６】
本明細書で使用されるように、「改善」は、化合物または組成物の投与に寄与または関連し得る、持続的か一時的か、永続的か瞬間的かどうかに係わらず、ＨＥＲ２増幅性乳癌の重症度、発病の遅れ、成長の緩和化、転移の緩和化、あるいは、期間の短縮を指す。
【００２７】
本明細書で使用されるように、用語「ブルトン型チロシンキナーゼ」は、例えば米国特許第６，３２６，４６９号（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．ＮＰ＿００００５２）に開示されているようなヒト（ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）からのブルトン型チロシンキナーゼを指す。
【００２８】
本明細書で使用されるように、用語「ブルトン型チロシンキナーゼホモログ」は、例えばマウス（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．ＡＡＢ４７２４６）、犬（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．ＸＰ＿５４９１３９）、ラット（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．ＮＰ＿００１００７７９９）、ニワトリ（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．ＮＰ＿９８９５６４）あるいはゼブラフィッシュ（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．ＸＰ＿６９８１１７）からのオ−ソログ、およびブルトン型チロシンキナーゼの１つ以上の基質に対してキナーゼ活性を示す上述のいずれかの融合タンパク質（例えばアミノ酸配列「ＡＶＬＥＳＥＥＥＬＹＳＳＡＲＱ」を有するペプチド基質）のブルトン型チロシンキナーゼのオーソログを指す。
【００２９】
用語「ＨＥＲ２」は、ＥＲＢＢ２としても知られ、または「Ｖ−ｅｒｂ−ｂ２赤芽球性白血病ウイルスがん遺伝子ホモログ２」としても知られ、（ａ）上皮成長因子受容体サブファミリーのメンバーである受容体チロシンキナーゼをコードする核酸配列、あるいは（ｂ）そのタンパク質のどちらか一方を意味する。ヒトＨＥＲ２遺伝子を含む核酸配列については、ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．ＮＭ＿００４４４８を参照されたい。ヒトＨＥＲ２タンパク質を含むアミノ酸配列については、ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．ＮＰ＿００４４３９を参照されたい。
【００３０】
用語「ＨＥＲ４」は、またはＥＲＢＢ４として知られ、または「Ｖ−ｅｒｂ−ｂ２赤芽球性白血病ウイルスがん遺伝子ホモログ４」として知られ、（ａ）上皮成長因子受容体サブファミリーのメンバーである受容体チロシンキナーゼをコードする核酸配列、あるいは（ｂ）そのタンパク質のどちらか一方を意味する。ヒトＨＥＲ４遺伝子を含む核酸配列については、ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．ＮＭ＿００１０４２５９９を参照されたい。ヒトＨＥＲ４タンパク質を含むアミノ酸配列については、ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．ＮＰ＿００１０３６０６４を参照されたい。
【００３１】
本明細書で使用されるように、用語「相同な（ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ）システイン」は、本明細書で定義されるように、ブルトン型チロシンキナーゼのシステイン４８１のシステイン残基に相同である配列位置内に発見されたシステイン残基を指す。例えば、システイン４８２は、ブルトン型チロシンキナーゼのラットのオーソログの相同なシステインであり；システイン４７９はニワトリのオーソログの相同なシステインであり；および、システイン４８１はゼブラフィッシュのオーソログの相同なシステインである。別の例において、ブルトン型チロシンに関連するＴｅｃキナーゼファミリーであるＴＸＫの相同なシステインはＣｙｓ３５０である。
【００３２】
本明細書で使用されるように、用語「不可逆的Ｂｔｋ阻害剤」は、Ｂｔｋのアミノ酸残基と共有結合を形成することができるＢｔｋの阻害剤を指す。１つの実施形態では、Ｂｔｋの不可逆的阻害剤は、Ｂｔｋのシステイン残基と共有結合を形成することができ；特別の実施形態では、不可逆的阻害剤はＢｔｋのシステイン４８１残基（またはそのホモログ）と、あるいは、図１に示されるような、別のチロシンキナーゼの相同的な対応する位置のシステイン残基と共有結合を形成することができる。
【００３３】
本明細書で使用されるように、用語「ｐＡＫＴ」は市販のリン酸化部位特異的抗体（例えばＳａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ｓｃ−１６６４６）によって検出されるようなＴｈｒ３０８のリン酸化ＡＫＴを指す。
【００３４】
本明細書で使用されるように、用語「ｐＥＲＫ」は、市販のリン酸化部位特異的抗体（例えばＣｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＃４３７７）によって検出されるようなＴｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４でリン酸化されたＥＲＫ１およびＥＲＫ２を指す。
【００３５】
用語「個体」、「患者」および「対象」は交換可能に使用される。それらは、処置、または観察の対象である哺乳動物（例えばヒト）を指す。前記用語は、医療者（例えば医師、医師の助手、看護師、看護助手、ホスピスケア従事者）の監督を必要とするものと解釈されるものではない。
【００３６】
本明細書で使用されるように、用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」あるいは、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、ＨＥＲ２増幅性乳癌の重症度の減少、ＨＥＲ２増幅性乳癌の発病の遅延、ＨＥＲ２増幅性乳癌の成長の緩和化、ＨＥＲ２増幅性乳癌の細胞の転移の緩和化、ＨＥＲ２増幅性乳癌の期間の短縮、ＨＥＲ２増幅性乳癌の発達を妨げること、ＨＥＲ２増幅性乳癌の退縮を引き起こすこと、ＨＥＲ２増幅性乳癌によって引き起こされた状態を緩和すること、あるいはＨＥＲ２増幅性乳癌に起因する症状を止めることを含む。前記用語「処置する」、「処置すること」あるいは「処置」は、予防的なおよび／または治療処置を含むが、これに限定されない。
【００３７】
本明細書で使用されるように、用語「乳癌」は、非浸潤性乳管癌（分泌管内癌）、非浸潤性小葉癌、侵襲性（あるいは浸潤性）腺管癌、侵襲性（あるいは浸潤性）小葉癌、炎症性乳癌、トリプルネガティブ乳癌、乳頭のパジェット病、葉状腫瘍、血管肉腫あるいは侵襲性乳癌を含む。いくつかの実施形態では、侵襲性乳癌は、サブタイプへさらに分類される。いくつかの実施形態では、サブタイプは、腺様嚢胞（あるいは腺様嚢胞性（ａｄｅｎｏｃｙｓｔｉｃ））癌、低悪性度の腺扁平上皮癌、髄様癌、粘液性（あるいはコロイド）癌、乳頭癌、管状癌、異形成（ｍｅｔａｐｌａｓｔｉｃ）癌、微小乳頭（ｍｉｃｒｏｐａｐｉｌｌａｒｙ）癌あるいは混合（ｍｉｘｅｄ）癌を含む。
【００３８】
いくつかの実施形態では、乳癌は、ステージあるいは腫瘍細胞が、乳房組織内および体の他の部分にどれくらい遠くに広がっているかによってさらに分類される。いくつかの実施形態では、０−ＩＶ期の乳癌の５つのステージがある。いくつかの実施形態では、ステージ０の乳癌は、原発部位（ｏｒｉｇｉｎ  ｓｉｔｅ）から脱した癌細胞あるいは異常な非癌細胞の証拠のない非侵襲性乳癌を指す。いくつかの実施形態では、ステージＩの乳癌は、周囲の組織へ癌細胞が侵入した侵襲性乳癌を指す。いくつかの実施形態では、ステージＩは、ステージＩＡとステージＩＢへ下位分類され、ステージＩＡは癌細胞の拡散なしで約２ｃｍまでに測定される腫瘍を意味する。ステージＩＢは、乳房に腫瘍のないものを意味するが、リンパ節内に約０．２ｍｍから約２ｍｍの間の小さな塊の癌細胞を有している。いくつかの実施形態では、ステージＩＩの乳癌は、ステージＩＩＡとステージＩＩＢへさらに細分される。いくつかの実施形態では、ステージＩＩＡは、乳房においてのみ約２ｃｍから約５ｃｍの間である腫瘍、あるいは乳房において腫瘍はないが腋窩リンパ節において約２ｍｍから約２ｃｍの間である腫瘍を意味する。いくつかの実施形態では、ステージＩＩＢは、乳房においてのみ約５ｃｍ以上の腫瘍、あるいは腋窩リンパ節において約０．２ｍｍから約２ｍｍまでの小さな腫瘍の存在を備えた乳房において約２ｃｍから約５ｃｍの間の腫瘍を意味する。いくつかの実施形態では、ステージＩＩＩの乳癌は、ステージＩＩＩＡ、ステージＩＩＩＢおよびステージＩＩＩＣへさらに細分される。いくつかの実施形態では、ステージＩＩＩＡは、約４−９個の腋窩リンパ節中の小さな腫瘍、あるいは腋窩リンパ節中のサイズにおいて約０．２ｍｍから約２ｍｍの小さな腫瘍を備えた乳房において腫瘍のないあるいは約５ｃｍより大きな腫瘍を意味する。いくつかの実施形態では、ステージＩＩＩＢは、約９個までの腋窩リンパ節に腫瘍の存在を備え、胸壁、または乳房の皮膚へ拡散し、腫大あるいは潰瘍を引き起こす腫瘍を意味する。いくつかの実施形態では、炎症性乳癌もステージＩＩＩＢと見なされる。いくつかの実施形態では、ステージＩＩＩＣは、１０個以上の腋窩リンパ節における腫瘍の存在と共に、胸壁、または乳房の皮膚へ拡散している腫瘍のないあるいはあるものを意味する。いくつかの実施形態では、ステージＩＶの乳癌は、リンパ節と体の他の部分へ転移した侵襲性乳癌を指す。
【００３９】
＜ＨＥＲ２増幅性癌＞
治療上有効な量のＡＣＫ阻害化合物（例えばイブルチニブ等の、例えばＢＴＫ阻害剤）を含む組成物を個体に投与する工程を含む、それを必要としている個体におけるＨＥＲ２増幅性乳癌を処置する方法が本明細書に開示される。本明細書で示されるように、イブルチニブは、ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ１）、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）およびＨＥＲ４（ＥｒｂＢ４）等のＥｒｂＢキナーゼの活性を抑制するのに効果的なＡＣＫ阻害化合物である。治療上有効な量のＡＣＫ阻害化合物（例えばイブルチニブ等の、例えばＢＴＫ阻害剤）を含む組成物を個体に投与する工程を含む、それを必要としている個体におけるＨＥＲ２増幅性癌を処置する方法が本明細書にさらに開示される。
【００４０】
Ｎｅｕ、ＥｒｂＢ２、ＣＤ３４０（表面抗原分類３４０）およびｐ１８５としても知られるＨＥＲ２（ヒト上皮成長因子受容体２）は、細胞で発見される上皮成長因子受容体である。ＨＥＲ２遺伝子はヒト第１７染色体上で見られる。ＨＥＲ２タンパク質は４つの細胞膜結合型受容体チロシンキナーゼからなる。ＨＥＲ２タンパク質によって活性化されたシグナル経路は：マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）、ホスホイノシチド３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ）、ホスホリパ−ゼＣγ、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）、およびシグナル伝達性転写活性化因子（ＳＴＡＴ）を含む。
【００４１】
本明細書で使用されるように、「ＨＥＲ２−増幅性癌」は、ＨＥＲ２遺伝子の増幅（あるいは過剰発現）によって特徴づけられる癌（例えば乳癌）を意味する。ＨＥＲ２遺伝子発現の増幅はＨＥＲ２タンパク質の増加した膜発現をもたらす。増加した発現は、ＨＥＲ３とＨＥＲ４を含むＨＥＲ２タンパク質の増加した二量体形成に関連する。増加した二量体形成は、過剰な有糸分裂と細胞複製を結果としてもたらすＨＥＲ２チロシンキナーゼの増加した活性化をもたらす。
【００４２】
ＨＥＲ２の増幅は乳癌、結腸癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、尿路上皮癌、肺癌（非小細胞肺癌を含む）、卵巣癌、胃癌、胃食道接合部（ＧＥＪ）癌、頭頚部癌、胆道癌、前立腺癌、および膵癌の腺癌において確認された。ＨＥＲ２の増幅は、乳癌の約１８％−２５％において存在する。さらに、ＨＥＲ２の増幅は、ＧＥＪ癌の約３０％および胃癌の約２０％において存在する。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２増幅性癌は：乳癌、結腸癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、尿路上皮癌、肺癌、卵巣癌、唾液腺管癌、胃癌、および胃食道接合部（ＧＥＪ）癌から選択される。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２増幅性癌はＨＥＲ２増幅性乳癌である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２増幅性癌はＨＥＲ２増幅性胃癌である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２増幅性癌はＨＥＲ２増幅性胃食道接合部（ＧＥＪ）癌である。
【００４３】
ＨＥＲ２増幅性癌は、高悪性度の表現型（例えば、増加した細胞増殖、増加した細胞生存、増加した細胞運動、および増加した細胞接着）、増加した転移、増加した再発、より短い無病生存期間、およびより乏しい全生存期間によって特徴づけられる。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２増幅性癌は転移性のＨＥＲ２増幅性癌である。ＨＥＲ２増幅性乳癌を有する個体は脳転移にかかる危険性が高い。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２増幅性乳癌は転移性のＨＥＲ２増幅性乳癌である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２増幅性乳癌は、脳に転移している。
【００４４】
ＨＥＲ２増幅の程度は腫瘍間で可変である。いくつかの腫瘍は高レベルの増幅（ＨＥＲ２：ＣＥＰ１７比率＞４．０）を有している一方で、その他のものはより低いレベルの増幅（２．０−４．０のＨＥＲ２：ＣＥＰ１７比率、あるいは２．２−４．０のＨＥＲ２：ＣＥＰ１７比率）を有する。いくつかのテストがＨＥＲ２増幅を診断し分類するために使用される：免疫組織化学（ＩＨＣ）、蛍光インサイチュハイブリダイゼ−ション（ＦＩＳＨ）、Ｓｕｂｔｒａｃｔｉｏｎ  Ｐｒｏｂｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｃインサイチュハイブリダイゼ−ション（ＳＰｏＴ−Ｌｉｇｈｔ  ＨＥＲ２  ＣＩＳＨ）、およびインフォ−ムＨＥＲ２デュアルインサイチュハイブリダイゼ−ション（ＩＳＨ）。ＩＨＣを使用して、癌が３＋とグレード分けされる場合、癌はＨＥＲ２増幅性として分類される。ＦＩＳＨを使用して、癌が２．２−４．０のＨＥＲ２：ＣＥＰ１７比率を有する場合、一般的に癌はＨＥＲ２増幅性として分類される。１．８−２．２のＨＥＲ２：ＣＥＰ１７比率は、不確かなものであると考えられる。
【００４５】
いくつかの例では、ＨＥＲ２増幅性癌は、ヘレグリンの発現の存在に関連し、いくつかの場合においてヘレグリンの発現の増加に関連する。ヘレグリン（ＨＲＧ、またはニュ−レグリンとして知られている）はＥＧＦ様の成長因子と分化因子のメンバーである。ＨＲＧ（ＨＲＧ１−ＨＲＧ４）の４つのアイソフォ−ムがある。ＨＲＧは、ヒト上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）ファミリーの受容体のメンバーであるＥｒｂＢ３とＥｒｂＢ４の受容体に高親和性で結合する。活性化に際して、ＥｒｂＢ３は、細胞分化、遊走、増殖および生存をもたらす、ＥｒｂＢファミリーの他のメンバーとヘテロ二量体化を起こす。
【００４６】
いくつかの場合において、乳癌中のＨＲＧの存在および／または増加したレベルが、組織学的なグレードの不良と関連する。いくつかの場合において、ＨＥＲ２増幅性乳癌中のＨＲＧの存在および／または増加したレベルが、組織学的グレードの不良と関連する。いくつかの場合において、ＨＥＲ２増幅性腫瘍中のＨＲＧの存在および／または増加したレベルが、組織学的なグレードの不良と関連する。
【００４７】
いくつかの場合において、乳癌は、ＨＲＧの増加したレベルを含む。いくつかの場合において、ＨＥＲ２増幅性乳癌は、ＨＲＧの増加したレベルを含む。いくつかの場合において、ＨＥＲ２増幅性腫瘍は、ＨＲＧの増加したレベルを含む。
【００４８】
いくつかの場合において、ＨＲＧが、乳癌中の耐性を誘導する。いくつかの場合において、ＨＲＧが、ＨＥＲ２増幅性乳癌中の耐性を誘導する。いくつかの場合において、ＨＲＧが、ＨＥＲ２増幅性腫瘍中の耐性を誘導する。
【００４９】
いくつかの場合において、ＨＲＧの存在の有無、あるいは発現レベルが、治療に適した患者を選択するために使用される。いくつかの場合において、ＨＲＧの存在の有無、あるいは発現レベルが、患者の処置の進行をモニター−するために使用される。いくつかの場合において、ＨＲＧの存在、欠如、あるいは発現レベルが、治療レジメンを最適化するために使用される。
【００５０】
ＨＥＲ２増幅性癌を治療するために使用される現在の薬剤は、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン（アド・トラスツズマブエムタンシンでもある）、ペルツズマブおよびラパチニブを含む。補助トラスツズマブ療法の場に置かれたとしても、トラスツズマブで処置されたＨＥＲ２増幅性乳癌を有する個体は再発性疾患にかかる。ＨＥＲ２増幅性癌の多くの患者が治療に反応しない、あるいはいくつかの例において、処置の１年以内に難治性疾患が進行する。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２増幅性癌は再発性である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２増幅性癌は、例えばトラスツズマブに対して難治性である。
【００５１】
＜投与＞
治療上有効な量のＡＣＫ阻害化合物（例えばイブルチニブ等の、例えばＢＴＫ阻害剤）を含む組成物を個体に投与する工程を含む、それを必要としている個体におけるＨＥＲ２増幅性乳癌を処置する方法および医薬組成物が本明細書に開示される。治療上有効な量のＡＣＫ阻害化合物（例えばイブルチニブ等の、例えばＢＴＫ阻害剤）を含む組成物を個体に投与する工程を含む、それを必要としている個体におけるＨＥＲ２増幅性癌を処置するための方法および医薬組成物がさらに開示される。いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害化合物は、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（つまりＰＣＩ−３２７６５／イブルチニブ）である。
【００５２】
ＡＣＫ阻害化合物（例えばイブルチニブ等の、例えばＢＴＫ阻害剤）は、ＨＥＲ２増幅性癌の進行の前、最中、あるいは後に投与される。いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害化合物（例えばイブルチニブ等の、例えばＢＴＫ阻害剤）は、予防薬として使用され、ＨＥＲ２増幅性癌が進行する傾向を備えた対象に継続的に投与される。いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害化合物（例えばイブルチニブ等の、例えばＢＴＫ阻害剤）は、ＨＥＲ２増幅性癌の進行の最中、あるいは進行の後できるだけすぐに個体に投与される。いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害化合物（例えばイブルチニブ等の、例えばＢＴＫ阻害剤）の投与は、症状の発症の最初の４８時間以内に、症状の発症の最初の６時間以内に、あるいは症状の発症の３時間以内に開始される。いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害化合物（例えばイブルチニブ等の、例えばＢＴＫ阻害剤）の最初の投与は、例えば静脈内注射、ボ−ラス投与、５分以上から約５時間の点滴、丸剤、カプセル、経皮貼布、口腔送達等、あるいはその組み合わせのような実際的な任意の経路を介する。ＡＣＫ阻害化合物（例えばイブルチニブ等の、例えばＢＴＫ阻害剤）は、病気の発症が検出されたまたは疑われた後、実行可能になって、できるだけすぐに、および例えば約１か月から約３か月等の病気の処置に必要な時間の長さにおいて投与されるべきである。処置の長さは各対象によって変わり得、その長さは既知の基準を使用して決定され得る。いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害化合物（例えばイブルチニブ等の、例えばＢＴＫ阻害剤）は、少なくとも約２週間、約１か月から約５年の間、あるいは約１か月から約３年の間投与される。
【００５３】
治療上有効な量は、疾患の重症度と経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、および医薬品に対する反応、並びに治療する医師の判断に依存する。予防的に有効な量は、患者の健康状態、体重、疾患の重症度と経過、以前の治療、医薬品に対する反応、および治療する医師の判断に依存する。
【００５４】
いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害化合物（例えばイブルチニブ等の、例えばＢＴＫ阻害剤）は、例えば、１日３回、１日２回、１日１回、１日おき、あるいは３日おきに定期的に患者に投与される。他の実施形態では、ＡＣＫ阻害化合物（例えばイブルチニブ等の、例えばＢＴＫ阻害剤）は、例えば、１日２回に続いて１日１回に続いて１日３回；あるいは毎週の最初の２日；あるいは１週間の第１日、第２日および第３日に間欠的に患者に投与される。いくつかの実施形態では、間欠性の投薬は定期的な投薬と同じくらい有効である。更なるまたは他の実施形態では、患者が、例えば疼痛の発症、熱の発症、炎症の発症、あるいは皮膚障害の発症といった特定の症状を示す場合に、ＡＣＫ阻害化合物（例えばイブルチニブ等の、例えばＢＴＫ阻害剤）が投与される。各化合物の投薬スケジュ−ルはその他に依存し得、あるいはその他に依存しないことがあり得る。
【００５５】
患者の状態が改善しない場合に、医者の裁量に際して、化合物の投与は慢性的に投与されることがあり、すなわち、患者の障害を緩和させるために、さもなければ患者の障害の症状を制御または制限するために、患者の生涯を通して、を含む長期間の間投与される。
【００５６】
患者の状態が改善する場合に、医者の裁量に際して、化合物の投与は継続的に与えられ得る；代わりに、投与されている薬の用量は一時的に減少されるか、あるいはある時間の長さのために一時的に休止されることがある（つまり「休薬日」）。休薬日の長さは、例のみとして、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日あるいは３６５日を含む、２日から１年の間で変わり得る。休薬日中の用量の減少は、例のみとして、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％あるいは１００％を含む、１０％−１００％であり得る。
【００５７】
一旦患者の状態の改善が生じたならば、必要な場合、維持治療レジメンで投与される。続いて、ＡＣＫ阻害化合物（例えばイブルチニブ等の、例えばＢＴＫ阻害剤）の投与の用量又は頻度あるいはその両方は、個人の改善された状態が保持されるレベルにまで症状に比例して減少され得る。しかしながら、個人はいずれかの症状の再発に際して、長期間にわたり間欠性の処置を要求できる。
【００５８】
ＡＣＫ阻害化合物（例えばイブルチニブ等の、例えばＢＴＫ阻害剤）の量は、特定の化合物、病気およびその重症度、対象の同一性（例えば体重）あるいは処置を必要とする宿主等の要因に依存して変化し、例えば投与されている特定の薬剤、投与経路および処置されている対象あるいは宿主を含む、その事例を取り巻く特定の状況によって決定される。しかしながら、一般に、成人の処置のために使用される用量は、典型的に１日当たり０．０２−５０００ｍｇ、あるいは１日当たり約１−１５００ｍｇの範囲になるだろう。所望の用量は、単回用量あるいは同時に（あるいは短期間で）、または例えば１日当たり２、３あるいは４回以上のサブ用量で適切な間隔で投与される分割用量のように存在し得る。
【００５９】
いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害剤（例えばイブルチニブ等の、例えばＢＴＫ阻害剤）の治療上の量は、１０ｍｇ／日から２０００ｍｇ／日までを含む。いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害剤（例えばイブルチニブ等の、例えばＢＴＫ阻害剤）の治療上の量は、４０ｍｇ／日から２０００ｍｇ／日までを含む。いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害剤（例えばイブルチニブ等の、例えばＢＴＫ阻害剤）の治療上の量は、１００ｍｇ／日から２０００ｍｇ／日までを含む。いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害剤（例えばイブルチニブ等の、例えばＢＴＫ阻害剤）の量は、１４０ｍｇ／日から８４０ｍｇ／日までを含む。いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害剤（例えばイブルチニブ等の、例えばＢＴＫ阻害剤）の量は、４２０ｍｇ／日から８４０ｍｇ／日までを含む。いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害剤（例えばイブルチニブ等の、例えばＢＴＫ阻害剤）の量は、約１０ｍｇ／日、約１１ｍｇ／日、約１２ｍｇ／日、約１３ｍｇ／日、約１４ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日、約１６ｍｇ／日、約１７ｍｇ／日、約１８ｍｇ／日、約１９ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約２５ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約３５ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約４５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約５５ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約６５ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、約７５ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約８５ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、約９５ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１１０ｍｇ／日、約１２０ｍｇ／日、約１２５ｍｇ／日、約１３０ｍｇ／日、約１３５ｍｇ／日、約１４０ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約１６０ｍｇ／日、約１７０ｍｇ／日、約１８０ｍｇ／日、約１９０ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２８０ｍｇ／日、約３６０ｍｇ／日、約４２０ｍｇ／日、約５６０ｍｇ／日、約７００ｍｇ／日、約８４０ｍｇ／日、約９８０ｍｇ日、約１１２０ｍｇ日、あるいは約１２６０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害剤（例えばイブルチニブ等の、例えばＢＴＫ阻害剤）の量は約１４０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害剤（例えばイブルチニブ等の、例えばＢＴＫ阻害剤）の量は約２８０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害剤（例えばイブルチニブ等の、例えばＢＴＫ阻害剤）の量は約４２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害剤（例えばイブルチニブ等の、例えばＢＴＫ阻害剤）の量は約５６０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害剤（例えばイブルチニブ等の、例えばＢＴＫ阻害剤）の量は約７００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害剤（例えばイブルチニブ等の、例えばＢＴＫ阻害剤）の量は約８４０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害剤（例えばイブルチニブ等の、例えばＢＴＫ阻害剤）の量は約９８０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害剤（例えばイブルチニブ等の、例えばＢＴＫ阻害剤）の量は約１１２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害剤（例えばイブルチニブ等の、例えばＢＴＫ阻害剤）の量は約１２６０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害剤（例えばイブルチニブ等の、例えばＢＴＫ阻害剤）の量は約１４００ｍｇ／日である。
【００６０】
いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害剤（例えばイブルチニブ等の、例えばＢＴＫ阻害剤）の用量は、経時的に増大される。いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害剤（例えばイブルチニブ等の、例えばＢＴＫ阻害剤）の用量は、所定の期間にわたって約１．２５ｍｇ／ｋｇ／日から約１２．５ｍｇ／ｋｇ／日に増大される。いくつかの実施形態では、所定の期間は、１か月以上、２か月以上、３か月以上、４か月以上、５か月以上、６か月以上、７か月以上、８か月以上、９か月以上、１０か月以上、１１か月以上、１２か月以上、１８か月以上、２４か月以上、またはそれを超える期間である。
【００６１】
ＡＣＫ阻害化合物（例えばイブルチニブ等の、例えばＢＴＫ阻害剤）は、正確な用量の単剤投与に適している単位用量の剤形に製剤化され得る。単位用量の剤形では、製剤は、１あるいは両方の化合物の適正量を含んでいる単位用量に分割される。単位用量は、製剤の離散量を含んでいる包装の形であり得る。非限定的な例は、包装された錠剤またはカプセル剤、および、バイアルまたはアンプル中の粉末である。水性懸濁液の組成物は、単回投与の再密閉できない容器で包装され得る。あるいは、複数回投与の再密閉できる容器が使用され得、その場合には、組成物に保存剤を含むことが典型的である。例のみとして、注射剤のための製剤は、限定されないが、アンプルあるいは複数用量の容器を含む単位用量剤形中で追加の保存剤と共に存在し得る。
【００６２】
医療従事者が様々な要因に従って投与レジメンを決定することが理解される。これらの要因は、対象が苦しむ固形腫瘍、対象の体重、性別、食事および病状と同様に転移の程度も含む。
【００６３】
＜化合物＞
治療上有効な量のＡＣＫ阻害化合物（例えばイブルチニブ等の、例えばＢＴＫ阻害剤）を含む組成物を個体に投与する工程を含む、それを必要としている個体におけるＨＥＲ２増幅性乳癌を処置する方法および医薬組成物が本明細書に開示される。治療上有効な量のＡＣＫ阻害化合物（例えばイブルチニブ等の、例えばＢＴＫ阻害剤）を含む組成物を個体に投与する工程を含む、それを必要としている個体におけるＨＥＲ２増幅性癌を処置するための方法および医薬組成物が本明細書にさらに開示される。
【００６４】
標準化学用語の定義は、Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ「ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ＴＨ  ＥＤ」Ｖｏｌｓ．Ａ（２０００）  ａｎｄ  Ｂ（２００１），Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを含む参考資料で見られる。特に示さない限り、本技術分野の技術の範囲内で、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、および薬理学の従来の方法が使用される。特定の定義が与えられない限り、本明細書に記載されている分析化学、有機合成化学、医薬並びに薬化学に関連する命名法と、検査の方法および技術は当業者に既知のものである。標準的な技術は、化学合成、化学分析、医薬品、製剤および送達、並びに患者の処置に随意に使用される。標準的な技術は、組換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、並びに組織培養と形質転換（例えばエレクトロポレ−ション、リポフェクション）に随意に使用される。反応と精製技術は文書化された方法論、あるいは本明細書に記載されたものを使用して実施される。
【００６５】
本明細書に記載される方法と組成物は、本明細書に記載される特定の方法論、手順、細胞株、構築物、および試薬に限定されず、随意に変わることが理解されるべきである。また、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態についてのみ記載する目的のものであり、本明細書に記載される方法および組成物の範囲を限定することは意図されず、添付された請求項によってのみ限定されることが理解される。
【００６６】
特に明記しない限り、複雑な部分（つまり複数鎖の部分）に使用される用語は、左から右へ、あるいは右から左へのいずれか一方と等しく読みとられる。例えば、アルキレンシクロアルキレン基は、アルキレン基に続くシクロアルキレン基、あるいはシクロアルキレン基に続くアルキレン基の両方を指す。
【００６７】
基に追加された接尾辞「エン（ｅｎｅ）」は、そのような基がジラジカルであることを示す。例のみとして、メチレンはメチル基のジラジカル、すなわち、それは−ＣＨ２−基であり；およびエチレンはエチル基のジラジカル、つまり−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００６８】
「アルキル」基は脂肪族炭化水素基を指す。アルキルの部分は「飽和アルキル」基を含み、それはアルケンの部分またはアルキンの部分のいずれも含まないことを意味する。アルキルの部分はさらに「不飽和アルキル」部分を含み、それは少なくとも１つのアルケンあるいはアルキンの部分を含むことを意味する。「アルケン」部分は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する基を指し、「アルキン」部分は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する基を指す。アルキル部分は、飽和または不飽和でも、分枝鎖、直鎖あるいは環状の部分を含む。構造によって、アルキル基はモノラジカルあるいはジラジカル（つまりアルキレン基）を含み、「低級アルキル」は１−６個の炭素原子を有する場合を指す。
【００６９】
本明細書で使用されるように、Ｃ１−ＣｘはＣ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３．．．Ｃ１−Ｃｘを含む。
【００７０】
「アルキル」の部分は１−１０個の炭素原子を随意に有する（本明細書で表される場合は常に、「１−１０」等の数の範囲は、与えられた範囲の各整数を指し、この定義はまた数の範囲が指定されない場合の用語「アルキル」を包含するが、例えば「１−１０個の炭素原子」は、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等、１０個の炭素原子までを有する部分から選択されるアルキル基を意味する）。本明細書に記載される化合物のアルキル基は「Ｃ１−Ｃ４アルキル」としての指定、あるいは同様の指定あり得る。例のみとして、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、アルキル鎖に１個−４個の炭素原子があることを示す、つまり、アルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルの中から選択される。したがって、Ｃ１−Ｃ４アルキルはＣ１−Ｃ２アルキルとＣ１−Ｃ３アルキルを含む。アルキル基は随意に置換されているあるいは置換されていない。典型的なアルキル基は、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含む。
【００７１】
用語「アルケニル」は、アルキル基の最初の２つの原子が芳香族基の一部ではない二重結合を形成するアルキル基のタイプを指す。すなわち、アルケニル基は、原子−Ｃ（Ｒ）＝Ｃ（Ｒ）−Ｒで始まり、ここでＲは同じか異なるアルケニル基の残りの部分を指す。アルケニルの部分は随意に分枝鎖、直鎖、あるいは環状（その場合、それは「シクロアルケニル」基としても知られる）である。構造によって、アルケニル基はモノラジカルあるいはジラジカル（つまりアルケニレン基）を含む。アルケニル基は随意に置換される。アルケニル基の限定しない例は、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３を含む。アルケニレン基は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−、および−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ２−を含むが、これに限定されない。アルケニル基は随意に２−１０個の炭素を有し、「低級アルケニル」は２−６個の炭素原子を有する場合を指す。
【００７２】
用語「アルキニル」は、アルキル基の最初の２つの原子が三重結合を形成するアルキル基のタイプを指す。すなわち、アルキニル基は、原子−Ｃ≡ＣＲで始まり、ここでＲは同じか異なるアルケニル基の残りの部分を指す。アルキニルの部分の「Ｒ」部分は分枝鎖、直鎖あるいは環状であり得る。構造によって、アルキニル基はモノラジカルあるいはジラジカル（つまりアルキニレン基）を含む。アルキニル基は随意に置換される。アルキニル基の限定しない例は、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−、および−Ｃ≡ＣＣＨ２−を含むが、これに限定されない。アルキニル基には随意に２〜１０個の炭素を有し、「低級アルキニル」は２−６個の炭素原子を有する場合を指す。
【００７３】
「アルコキシ」基は（アルキル）Ｏ−基を指し、アルキルは本明細書で定義された通りである。
【００７４】
本明細書で定義されるように、「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換されたアルキルラジカルを指す。ヒドロキシアルキルの限定しない例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、および２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルを含むが、これに限定されない。
【００７５】
本明細書で定義されるように、「アルコキシアルキル」は、本明細書で定義されるようにアルコキシ基で置換されたアルキルラジカルを指す。
【００７６】
用語「アルキルアミン」は、ｘとｙがｘ＝１、ｙ＝１およびｘ＝２、ｙ＝０の中から選択される、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指す。ｘ＝２の場合、アルキル基は、それらに結合しているＮ原子と共に随意に環状の環系を形成する。
【００７７】
本明細書で定義されるように、「アルキルアミノアルキル」は、本明細書で定義されるようにアルキルアミンで置換されたアルキルラジカルを指す。
【００７８】
本明細書で定義されるように、「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、本明細書で定義されるようにアルキルアミンとアルキルヒドロキシで置換されたアルキルラジカルを指す。
【００７９】
本明細書で定義されるように、「アルコキシアルキルアミノアルキル」は、本明細書で定義されるようにアルキルアミンで置換されたおよびアルキルアルコキシで置換されたアルキルラジカルを指す。
【００８０】
「アミド」は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲあるいは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒを備えた化学物質の部分であり、Ｒはアルキル、シクロアルキル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル（環炭素を介して結合した）およびヘテロ脂環式（環炭素を介して結合した）の中から選択される。いくつかの実施形態では、アミド部分は、アミノ酸またはペプチド分子と、本明細書に記載される化合物の間に結合を形成し、それによってプロドラッグが形成される。本明細書に記載される化合物の任意のアミンまたはカルボキシル側鎖はアミノ化され得る。そのようなアミドを作る手順と特定の基は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９９等の情報源に見られ、それは本開示において引用によって組み込まれる。
【００８１】
用語「エステル」は式−ＣＯＯＲを備えた化学物質の部分を指し、Ｒはアルキル、シクロアルキル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル（環炭素を介して結合した）およびヘテロ脂環式（環炭素を介して結合した）の中から選択される。本明細書に記載される化合物の任意のヒドロキシまたはカルボキシル側鎖は、エステル化され得る。そのようなエステルを作る手順と特定の基は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９９等の情報源に見られ、それは本開示において引用によって組み込まれる。
【００８２】
本明細書で使用されるように、用語「環」は、任意の共有結合で閉じた構造を指す。環は例えば、炭素環式化合物（例えばアリ−ルとシクロアルキル）、複素環（例えばヘテロアリ−ルと非芳香族複素環）、芳香族（例えばアリ−ルとヘテロアリ−ル）および非芳香族（例えばシクロアルキルと非芳香族複素環）を含む。環は、随意に置換され得る。環は、単環式または多環式でもよい。
【００８３】
本明細書で使用されるように、用語「環系」は１つ以上の環を指す。
【００８４】
用語「員環」は任意の環状構造を包含できる。用語「員」は、環を構成する骨格原子の数を示すことを意味する。したがって、例えば、シクロヘキシル、ピリジン、ピランおよびチオピランは６員環であり、シクロペンチル、ピロ−ル、フランおよびチオフェンは５員環である。
【００８５】
用語「縮合した」は、２つ以上の環が１つ以上の結合を共有する構造を指す。
【００８６】
用語「炭素環式の」あるいは「炭素環式化合物」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である環を指す。炭素環式化合物はアリ−ルとシクロアルキルを含む。それゆえに、前記用語は、環骨格が炭素とは異なる少なくとも１つの原子（つまりヘテロ原子）を含む複素環（「ヘテロ環式」）から炭素環式化合物を区別する。複素環はヘテロアリ−ルとヘテロシクロアルキルを含む。炭素環式化合物と複素環は随意に置換され得る。
【００８７】
用語「芳香族」は、ｎが整数である場合に、４ｎ＋２πの電子を含んでいる、非局在化されたπ−電子系を有する平面環を指す。芳香環は５、６、７、８、９、あるいは９を超えた子から形成され得る。芳香族は随意に置換され得る。用語「芳香族」は炭素環式アリ−ル（例えばフェニル）とヘテロ環式アリ−ル（あるいは「ヘテロアリ−ル」あるいは「複素芳香環」）基（例えばピリジン）の両方を含む。前記用語は単環式または縮合環の多環式（つまり、隣接する炭素原子対を共有する環）基を含む。
【００８８】
本明細書で使用されるように、用語「アリ−ル」は環を形成する原子の各々が炭素原子である芳香環を指す。アリ−ル環は５、６、７、８、９、あるいは９を超えた炭素原子によって形成され得る。アリ−ル基は随意に置換され得る。アリ−ル基の例は、フェニル、ナフタレニル、フェナントレニル、アントラセニル、フルオレニルおよびインデニルを含むが、これに限定されない。構造によって、アリ−ル基はモノラジカルあるいはジラジカル（つまりアリ−レン基）であり得る。
【００８９】
「アリ−ルオキシ」基は（アリ−ル）Ｏ−基を指し、アリ−ルは本明細書で定義される通りである。
【００９０】
本明細書で使用されるように、用語「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、および−Ｃ（Ｓ）−からなる群から選択される部分を含む基を指し、少なくとも１つのケトン基、および／または少なくとも１つのアルデヒド基、および／または少なくとも１つのエステル基、および／または少なくとも１つのカルボン酸基、および／または少なくとも１つのチオエステル基を包含する基を含むが、これに限定されない。そのようなカルボニル基はケトン、アルデヒド、カルボン酸、エステルおよびチオエステルを含む。いくつかの実施形態では、そのような基は直鎖状、分枝状あるいは環状分子の一部である。
【００９１】
用語「シクロアルキル」は、炭素と水素のみを含む単環式か多環式のラジカルを指し、随意に飽和、部分的に不飽和、あるいは完全に不飽和である。シクロアルキル基は、３−１０個の原子を含む環を有する基を包含する。シクロアルキル基の実例は以下の部分：
【００９２】
【化７】
2019031546.tif 000009
【００９３】
【化８】
2019031546.tif 000010
【００９４】
等を含む。構造によって、シクロアルキル基は、モノラジカルあるいはジラジカル（例えばシクロアルキレン基）のいずれかであり、「低級シクロアルキル」の場合は３−８個の炭素原子を有する。
【００９５】
本明細書で定義されるように、「シクロアルキルアルキル」はシクロアルキル基で置換されたアルキルラジカルを意味する。限定しないシクロアルキルアルキル基は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル等を含む。
【００９６】
用語「複素環」は、Ｏ、ＳおよびＮからそれぞれ選択される１−４個のヘテロ原子を含む複素芳香環およびヘテロ脂環式基を指し、それぞれの複素環基は、前記基の環が２つの隣接したＯあるいはＳ原子を含まないという条件を備え、その環系中に４−１０個の原子を有する。本明細書に、複素環中の炭素原子数が示される（例えばＣ１−Ｃ６複素環）場合は常に、少なくとも１個の他の原子（ヘテロ原子）は必ず環の中に存在する。「Ｃ１−Ｃ６複素環」等の指定は、環の炭素原子数のみを指し、環の原子の総数を指さない。ヘテロ環は環中に追加のヘテロ原子を有し得ることが理解される。「４−６員複素環」等の名称は、環に含まれる原子の総数（つまり、少なくとも１つの原子が炭素原子であり、少なくとも１個の原子がヘテロ原子であり、残りの２−４個の原子が炭素原子またはヘテロ原子のいずれかである、４、５、または６員環）を指す。２個以上のヘテロ原子を有する複素環では、それらの２個以上のヘテロ原子は互いに同じか別であり得る。複素環は随意に置換され得る。複素環への結合はヘテロ原子で、あるいは炭素原子を介し得る。非芳香族複素環基は、それらの環系に４個の原子のみを有する基を含むが、芳香族複素環基はそれらの環系に必ず少なくとも５個の原子を有する。複素環基は、ベンゾ縮合した環系を含む。４員複素環基の例は、アゼチジニル（アゼチジンに由来する）である。５員複素環基の例は、チアゾリルである。６員複素環基の例はピリジルであり、１０員複素環基の例はキノリニルである。非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルフォリノ、チオモルフォリノ、チオオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリルおよびキノリジニルである。芳香族複素環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。上に挙げられた基に由来するような前述の基は、可能であれば随意にＣ−付加あるいはＮ−付加であり得る。例えば、ピロ−ルに由来する基は、ピロ−ル−１−イル（Ｎ−付加）あるいはピロ−ル−３−イル（Ｃ−付加）を含む。さらに、イミダゾ−ルに由来する基は、イミダゾ−ル−１−イルまたはイミダゾ−ル−３−イル（両方共Ｎ−付加）、あるいはイミダゾ−ル−２−イル、イミダゾ−ル−４−イルまたはイミダゾ−ル−５−イル（すべてＣ−付加）を含む。複素環基はベンゾ縮合した環系と、ピロリジン−２−オン等の１つあるいは２つのオキソ（＝Ｏ）部分で置換された環系を含む。構造によって、複素環基はモノラジカルあるいはジラジカル（つまりヘテロシクレン基）であり得る。
【００９７】
用語「ヘテロアリ−ル」あるいは代わりに「ヘテロ芳香族」は、窒素、酸素および硫黄から選択される１個以上の環ヘテロ原子を含む芳香族基を指す。Ｎ−を含む「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリ−ル」の部分は、環の骨格原子の少なくとも１個が窒素原子である芳香族基を指す。ヘテロアリ−ル基の実例は以下の部分：
【００９８】
【化９】
2019031546.tif 000011
【００９９】
等を含む。構造によって、ヘテロアリ−ル基はモノラジカルあるいはジラジカル（つまりヘテロアリ−レン基）であり得る。
【０１００】
本明細書で使用されるように、用語「非芳香族複素環」、「ヘテロシクロアルキル」あるいは「ヘテロ脂環式」は、非芳香環を指し、環を形成する１個以上の原子はヘテロ原子である。「非芳香族複素環」あるいは「ヘテロシクロアルキル」基は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、ラジカルはアリ−ルまたはヘテロアリ−ルと縮合される。ヘテロシクロアルキル環は３、４、５、６、７、８、９個あるいは９個を超える原子によって形成され得る。ヘテロシクロアルキル環は随意に置換される。特定の実施形態では、非芳香族複素環は、例えば、オキソ−とチオ−を含む基等の１つ以上のカルボニルまたはチオカルボニルを含む。ヘテロシクロアルキルの例は、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、環状カルバマ−ト、テトラヒドロチオピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキシン、１，４−ジオキサン、ピペラジン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツ−ル酸、チオバルビツル酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、モルホリン、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、１，３−ジオキソ−ル、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオ−ル、１，３−ジチオラン、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、および１，３−オキサチオランを含むが、これに限定されない。
非芳香族複素環としても示される、ヘテロシクロアルキル基の実例は：
【０１０１】
【化１０】
2019031546.tif 000012
【０１０２】
等を含む。用語ヘテロ脂環式は、単糖類、二糖類およびオリゴ糖類を含むが、これに限定されず、炭水化物のすべての環形状も含む。構造によって、ヘテロシクロアルキル基はモノラジカルあるいはジラジカル（つまりヘテロシクロアルキレン基）であり得る。
【０１０３】
用語「ハロ」あるいは代わりの「ハロゲン」あるいは「ハロゲン化物」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨ−ドを意味する。
【０１０４】
用語「ハロアルキル」は、少なくとも１つの水素がハロゲン原子と置き替えられたアルキル構造を指す。ある実施形態では、２つ以上の水素原子がハロゲン原子と置き替えられ、ハロゲン原子は互いに同じである。他の実施形態では、２つ以上の水素原子がハロゲン原子に置き換えられ、ハロゲン原子は互いにすべて同じではない。
【０１０５】
本明細書で使用されるように、用語「フルオロアルキル」は、少なくとも１つの水素がフッ素原子で置き替えられたアルキル基を指す。フルオロアルキル基の例は、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３等を含むが、これに限定されない。
【０１０６】
本明細書で使用されるように、用語「ヘテロアルキル」は、１つ以上の骨格鎖の原子が例えば酸素、窒素、硫黄、シリコン、リンあるいはその組み合わせのヘテロ原子である、随意に置換されたアルキルラジカルを指す。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部、あるいは分子の残りに付加されるヘテロアルキル基の位置に配置される。例は、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、および−ＣＨ＝ＣＨＮ（ＣＨ３）−ＣＨ３を含むが、これに限定されない。加えて、いくつかの実施形態では、例として、−ＣＨ２ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３等の２個までのヘテロ原子が連続する。
【０１０７】
用語「ヘテロ原子」は炭素または水素以外の原子を指す。ヘテロ原子は、典型的に酸素、硫黄、窒素、シリコンおよびリンの中から独立して選択されるが、これらの原子に限定されない。２個以上のヘテロ原子が存在する実施形態では、２個以上のヘテロ原子は互いに全て同じであるか、２個以上のヘテロ原子のうちのいくつかまたは全てがそれぞれ互いに異なり得る。
【０１０８】
結合によって連結される原子は、より大きな部分構造の一部であると考えられる場合、用語「結合」または「単結合」は、２個の原子間あるいは２つの部分の化学結合を指す。
【０１０９】
用語「部分」は、分子の特定のセグメントまたは官能基を指す。化学物質の部分は、分子に埋め込まれたまたは付加された化学物質としばしば認識される。
【０１１０】
「チオアルコキシ」あるいは「アルキルチオ」基は−Ｓ−アルキル基を指す。
【０１１１】
「ＳＨ」基もチオ−ル基またはスルフヒドリル基としてのどちらかを指す。
【０１１２】
用語「随意に置換された」あるいは「置換された」は、アルキル、シクロアルキル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリ−ルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリルスルホキシド、アルキルスルホン、アリ−ルスルホン、シアノ、ハロ、アシル、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、モノ−およびジ−置換のアミノ基を含むアミノ、およびその保護された誘導体から個々に独立して選択される１つ以上の追加の基で置換され得る参照基（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｄ  ｇｒｏｕｐ）を意味する。例によると任意の置換基はＬｓＲｓであり得、各々のＬは、単結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−（置換されたまたは非置換型のＣ１−Ｃ６アルキル）、あるいは−（置換されたまたは非置換型のＣ２−Ｃ６アルケニル）から独立して選択され；および、各々のＲｓは、Ｈ、（置換されたまたは非置換型のＣ１−Ｃ４アルキル）、（置換されたまたは非置換型のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、ヘテロアリ−ル、あるいはヘテロアルキルから独立して選択される。上記の置換基の保護誘導体を形成する保護基は、上記のＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ等の情報源で見られるものを含む。
【０１１３】
＜ＡＣＫ阻害化合物＞
治療上有効な量のＡＣＫ阻害化合物（例えばイブルチニブ等の、例えばＢＴＫ阻害剤）を含む組成物を個体に投与する工程を含む、それを必要としている個体におけるＨＥＲ２増幅性乳癌を処置する方法および医薬組成物が本明細書に開示される。治療上有効な量のＡＣＫ阻害化合物（例えばイブルチニブ等の、例えばＢＴＫ阻害剤）を含む組成物を個体に投与する工程を含む、それを必要としている個体におけるＨＥＲ２増幅性癌を処置するための方法および医薬組成物が本明細書にさらに開示される。
【０１１４】
本明細書に記載されるＡＣＫ阻害化合物は、阻害化合物のＭｉｃｈａｅｌ受容体部分と共有結合を形成することができる接触可能なシステインを有するキナーゼに選択的である。いくつかの実施形態では、システイン残基は接触可能か、あるいは不可逆的阻害剤の結合部位の部分がキナーゼに結合する場合、接触可能になる。すなわち、不可逆的阻害剤の結合部位の部分はＡＣＫの活性部位に結合し、不可逆的阻害剤のＭｉｃｈａｅｌ受容体部分は接触が増える（１つの実施形態では、結合の工程はＡＣＫの中の立体構造の変化をもたらし、それゆえにシステインが露出する）か、そうでなければ、ＡＣＫのシステイン残基にさらされ；その結果、共有結合は、システイン残基の「Ｓ」と不可逆的阻害剤のＭｉｃｈａｅｌ受容体の間で形成される。従って、不可逆的阻害剤の結合部位の部分は、結合されたまマーカー、あるいはそうでなければＡＣＫの活性部位をブロックする。
【０１１５】
１つの実施形態では、ＡＣＫは、Ｂｔｋ、ＢｔｋのホモログあるいはＢｔｋの中のシステイン４８１のアミノ酸配列位置と相同であるアミノ酸配列位置にシステイン残基を有するチロシンキナーゼである。いくつかの実施形態では、ＡＣＫはＨＥＲ４である。本明細書に記載される阻害化合物は、Ｍｉｃｈａｅｌ受容体部分、結合部位の部分、および結合部位の部分とＭｉｃｈａｅｌ受容体部分を連結するリンカ−を含む（また、いくつかの実施形態では、リンカ−の構造は立体構造を提供するか、あるいはそうでなければ特定のＡＣＫの不可逆的阻害剤の選択性を改善するようにＭｉｃｈａｅｌ受容体部分を配向する）。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害剤は式（Ａ）の化合物およびその薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な塩類あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグであって：
【０１１７】
【化１１】
2019031546.tif 000013
【０１１８】
式中、
Ａは、ＮまたはＣＲ５から独立して選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｌ２−（置換されたまたは非置換型のアルキル）、Ｌ２−（置換されたまたは非置換型のシクロアルキル）、Ｌ２−（置換されたまたは非置換型のアルケニル）、Ｌ２−（置換されたまたは非置換型のシクロアルケニル）、Ｌ２−（置換されたまたは非置換型の複素環）、Ｌ２−（置換されたまたは非置換型のヘテロアリ−ル）、あるいはＬ２−（置換されたまたは非置換型のアリ−ル）であり、ここで、Ｌ２は、単結合、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）、−（置換されたまたは非置換型のＣ１−Ｃ６アルキル）、あるいは−（置換されたまたは非置換型のＣ２−Ｃ６アルケニル）であり；
Ｒ２とＲ３は、Ｈ、低級アルキル、および置換された低級アルキルから独立して選択され；
Ｒ４はＬ３−Ｘ−Ｌ４−Ｇであり、ここで、
Ｌ３は随意であり、単結合がある場合、随意に置換されたまたは非置換型のアルキル、随意に置換されたまたは非置換型のシクロアルキル、随意に置換されたまたは非置換型のアルケニル、随意に置換されたまたは非置換型のアルキニルであり；
Ｘは随意であり、単結合がある場合、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２、−ＮＨ、−ＮＲ９、−ＮＨＣ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ＝ＮＯ−、−ＯＮ＝ＣＨ−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ヘテロアリ−ル、アリ−ル、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）−、−Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＯＣ（＝ＮＲ１１）−、あるいは−Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｏ−であり；
Ｌ４は随意であり、単結合がある場合、置換されたまたは非置換型のアルキル、置換されたまたは非置換型のシクロアルキル、置換されたまたは非置換型のアルケニル、置換されたまたは非置換型のアルキニル、置換されたまたは非置換型のアリ−ル、置換されたまたは非置換型のヘテロアリ−ル、置換されたまたは非置換型の複素環であり；
あるいは、ともに得られたＬ３、ＸおよびＬ４は、複素環を含む窒素を形成し；
Ｇは、
【０１１９】
【化１２】
2019031546.tif 000014
【０１２０】
であり、ここで、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、低級アルキルまたは置換された低級アルキル、低級ヘテロアルキルまたは置換された低級へテロアルキル、置換されたまたは非置換型の低級シクロアルキル、および置換されたまたは非置換型の低級へテロシクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−Ｌ６−（置換されたまたは非置換型のＣ１−Ｃ３アルキル）、−Ｌ６−（置換されたまたは非置換型のＣ２−Ｃ４アルケニル）、−Ｌ６−（置換されたまたは非置換型のヘテロアリ−ル）、あるいは−Ｌ６−（置換されたまたは非置換型のアリ−ル）であり、ここでＬ６は、単結合、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）あるいは−Ｃ（Ｏ）ＮＨであり；
各々のＲ９は、Ｈ、置換されたまたは非置換型の低級アルキルおよび置換されたまたは非置換型の低級シクロアルキルの中から独立して選択され；
各々のＲ１０は、独立して、Ｈ、置換されたまたは非置換型の低級アルキルあるいは置換されたまたは非置換型の低級シクロアルキルである；あるいは
２つのＲ１０基がともに５−、６−、７−あるいは８−員複素環を形成することができる；あるいは、
Ｒ１０とＲ１１はともに５−、６−、７−あるいは８−員複素環を形成することができる；あるいは、
各々のＲ１１は、Ｈまたはアルキルから独立して選択される。
【０１２１】
１つの実施形態では、式（Ａ）の化合物は以下の構造を有し：
【０１２２】
【化１３】
2019031546.tif 000015
【０１２３】
式中：
ＡはＮであり；
Ｒ２とＲ３は各々Ｈであり；
Ｒ１はフェニル−Ｏ−フェニルあるいはフェニル−Ｓ−フェニルであり；および
Ｒ４はＬ３−Ｘ−Ｌ４−Ｇであり、ここで、
Ｌ３は随意であり、単結合がある場合、置換されたまたは非置換型のアルキル、随意に置換されたまたは非置換型のシクロアルキル、随意に置換されたまたは非置換型のアルケニル、随意に置換されたまたは非置換型のアルキニルであり；
Ｘは随意であり、単結合がある場合、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２、−ＮＨ、−ＮＲ９、−ＮＨＣ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ＝ＮＯ−、−ＯＮ＝ＣＨ−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ヘテロアリ−ル、アリ−ル、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）−、−Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＯＣ（＝ＮＲ１１）−、あるいは−Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｏ−であり；
Ｌ４は随意であり、単結合がある場合、置換されたまたは非置換型のアルキル、置換されたまたは非置換型のシクロアルキル、置換されたまたは非置換型のアルケニル、置換されたまたは非置換型のアルキニル、置換されたまたは非置換型のアリ−ル、置換されたまたは非置換型のヘテロアリ−ル、置換されたまたは非置換型の複素環であり；
あるいは、ともに得られたＬ３、ＸおよびＬ４は、複素環を含む窒素を形成し；
Ｇは、
【０１２４】
【化１４】
2019031546.tif 000016
【０１２５】
であり、ここで、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、低級アルキルまたは置換された低級アルキル、低級ヘテロアルキルまたは置換された低級へテロアルキル、置換されたまたは非置換型の低級シクロアルキル、および置換されたまたは非置換型の低級へテロシクロアルキルから独立して選択される。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害剤は（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（つまりＰＣＩ−３２７６５／イブルチニブ）である。
【０１２７】
【化１５】
2019031546.tif 000017
【０１２８】
いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０でもある）、ＯＮＯ−４０５９（小野薬品工業株式会社）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（小野薬品工業株式会社）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（ＨａｎｍｉＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害剤は、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−３−（４−メチル−６−（（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）−５オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル）−ベンズアミド（ＣＧＩ−１７４６）；７−ベンジル−１−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｇ］キノキサリン−６（５Ｈ）−オン（ＣＴＡ−０５６）；（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（４−（１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（ＧＤＣ−０８３４）；６−シクロプロピル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１、６−ジヒドロ−・ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（ＲＮ−４８６）；Ｎ−［５−［５−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）−４−メトキシ−２−メチルフェニル］スルファニル−１，３−チアゾ−ル−２−イル］−４−［（３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル］ベンズアミド（ＢＭＳ−５０９７４４，ＨＹ−１１０９２）；あるいはＮ（５−（（５−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）−４−メトキシ−２−メチルフェニル）チオ）チアゾ−ル−２−イル）−４−（（（３−メチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド（ＨＹ１１０６６）である。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害剤は以下の化式の通りである：
【０１３１】
【化１６】
2019031546.tif 000018
【０１３２】
【化１７】
2019031546.tif 000019
【０１３３】
【化１８】
2019031546.tif 000020
【０１３４】
＜併用療法＞
治療上有効な量のＡＣＫ阻害化合物（例えばイブルチニブ等の、例えばＢＴＫ阻害剤）と補足治療薬を含む組成物を個体に共に投与する工程を含む、それを必要としている個体におけるＨＥＲ２増幅性乳癌を処置する方法が本明細書に開示される。治療上有効な量のＡＣＫ阻害化合物（例えばイブルチニブ等の、例えばＢＴＫ阻害剤）と補足治療薬を含む組成物を個体に共に投与する工程を含む、それを必要としている個体におけるＨＥＲ２増幅性癌を処置する方法が本明細書にさらに開示される。いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害化合物はＢＴＫ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ化合物は、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０でもある）、ＯＮＯ−４０５９（小野薬品工業株式会社）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（小野薬品工業株式会社）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、およびＬＦＭ−Ａ１３の中から選択される。いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害化合物は、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  ��ｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０でもある）、ＯＮＯ−４０５９（小野薬品工業株式会社）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（小野薬品工業株式会社）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、およびＬＦＭ−Ａ１３の中から選択される。いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害化合物は、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（つまりＰＣＩ−３２７６５／イブルチニブ）である。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、補足治療薬は抗癌剤である。いくつかの実施形態では、補足治療薬は化学療法剤である。化学療法剤のクラスは、アルキル化剤、代謝拮抗薬、紡錐体毒植物アルカロイド、細胞毒性／抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、腫瘍親和性感光色素およびキナーゼ阻害剤を含むが、これに限定されない。イブルチニブを備えた投与のための化学療法剤は、「標的治療」および従来の化学療法で使用される化合物を含む。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、治療上有効な量のＡＣＫ阻害化合物と抗癌剤を含む組成物を個体に共に投与する工程を含む、それを必要としている個体におけるＨＥＲ２増幅性乳癌を処置する方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、治療上有効な量のＡＣＫ阻害化合物と抗癌剤を含む組成物を個体に共に投与する工程を含む、それを必要としている個体におけるＨＥＲ２増幅性癌を処置する方法が本明細書にさらに開示される。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、治療上有効な量のＡＣＫ阻害化合物と化学療法剤を含む組成物を個体に共に投与する工程を含む、それを必要としている個体におけるＨＥＲ２増幅性乳癌を処置する方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、治療上有効な量のＡＣＫ阻害化合物と化学療法剤を含む組成物を個体に共に投与する工程を含む、それを必要としている個体におけるＨＥＲ２増幅性癌を処置する方法が本明細書にさらに開示される。いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害化合物は、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０でもある）、ＯＮＯ−４０５９（小野薬品工業株式会社）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（小野薬品工業株式会社）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３の中から選択される。いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害化合物は、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（つまりＰＣＩ−３２７６５／イブルチニブ）である。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、治療上有効な量のＡＣＫ阻害化合物とイブルチニブを含む組成物を個体に共に投与する工程を含む、それを必要としている個体におけるＨＥＲ２増幅性乳癌を処置する方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、治療上有効な量のＡＣＫ阻害化合物とイブルチニブを含む組成物を個体に共に投与する工程を含む、それを必要としている個体におけるＨＥＲ２増幅性癌を処置する方法が本明細書にさらに開示される。
【０１３９】
ＨＥＲ２−増幅性癌の処置のためのイブルチニブを備えた投与のための化学療法剤の例は：エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ）、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、５−ＦＵ（フルオロウラシル、５−フルオロウラシル、ＣＡＳ  Ｎｏ．５１−２１−８）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）、Ｌｉｌｌｙ）、ＰＤ−０３２５９０１（ＣＡＳ  Ｎｏ．３９１２１０−１０−９、Ｐｆｉｚｅｒ）、シスプラチン（シス−ジアミン，ジクロロプラチナム（ＩＩ）、ＣＡＳ  Ｎｏ．１５６６３−２７−１）、カルボプラチン（ＣＡＳ  Ｎｏ．４１５７５−９４−４）、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、テモゾロミド（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，６，８−ペンタザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，７，９−トリエン−９−カルボキサミド，ＣＡＳ  Ｎｏ．８５６２２−９３−１，ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）、ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標），Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）、タモキシフェン（（Ｚ）−２−［４−（１，２−ジフェニルブト−１−エニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン，ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、ＩＳＴＵＢＡＬ（登録商標）、ＶＡＬＯＤＥＸ（登録商標））、およびドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ＠）、Ａｋｔｉ−１／２、ＨＰＰＤ、ラパマイシンおよびそのいずれかの組み合わせを含むが、これに限定されない。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２増幅性癌の処置のためのＡＣＫ阻害剤（例えばイブルチニブ等の、例えばＢＴＫ阻害剤）を備えた投与のための補足治療薬は：オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）、スーテント（ＳＵＮＩＴＩＮＩＢ（登録商標）、ＳＵ１１２４８、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾ−ル（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、イマチニブメシレ−ト（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−５１８（ＭＥＫ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＷＯ  ２００７／０４４５１５）、ＡＲＲＹ−８８６（Ｍｅｋ阻害剤、ＡＺＤ６２４４、Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ、Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）、ＳＦ−１１２６（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＥＺ−２３５（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−１４７（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ロイコボリン（フォリン酸）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ロナファーニブ（ＳＡＲＡＳＡＲ（商標）、ＳＣＨ  ６６３３６、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、ＢＡＹ４３−９００６、Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、イリニテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）、ＣＰＴ−１１、Ｐｆｉｚｅｒ）、チピファルニブ（ＺＡＲＮＥＳＴＲＡ（商標）、Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ−フリー）、アルブミン−操作微粒子製剤パクリタキセル（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉ１）、バンデタニブ（ｒＩＮＮ、ＺＤ６４７４、ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、クロラムブシル、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ  ５２７１；  Ｓｕｇｅｎ）、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、カンホスファミド（ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標）、Ｔｅｌｉｋ）、チオテパおよびシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）、ＮＥＯＳＡＲ（登録商標））；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン等のスルホン酸アルキル；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパおよびウレドーパ等のアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロメラミンを含むエチレンイミンとメチロールメラミン；アセトゲニン（特にブラタシンとブラタシノン）；カンプトテシン（合成アナログトポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシンの合成アナログを含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１とクリプトフィシン８）；ドラスチン；デュオカルマイシン（合成アナログ、ｋＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；クロラムブチル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェンテルミン、プレドニマスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタ−ド等のナイトロジェンマスタ−ド；カルマスティン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチンおよびラニムスチン等のニトロソ尿素；エンジイン抗生物質（例えばカリケアミシン、カリケアミシン  ガンマ１Ｉ、カリケアミシン  オメガＩ１（Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９４）３３：１８３−１８６））等の抗生物質；ダイネミシン、ダイネミシンＡ；クロドロネ−ト等のビスホスホネ−ト；エスペラミシン；ネオカルチノスタチン発色団および関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団と同様に、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、モルフォリノ−ドキソルビシン、シアノモルフォリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンとデオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピュ−ロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン等のマイトマイシン；メトトレキセートと５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）等の抗代謝物質；デノプテリン、メトトレキセ−ト、プテロプテリン、トリメトレキサート等の葉酸アナログ；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリンアナログ；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフ−ル、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン等のピリミジンアナログ；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノ−ル、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎；フロリン酸等の葉酸補液；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン；デメコルチン；ジアジコン；エルフォニチン；エリプチニウム酢酸塩；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；メイタンシンとアンサマイトシン等のマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（Ｔ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニト−ル；ミトラクト−ル；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシッド（Ａｒａ−Ｃ）；シクロホスファミド；チオテパ；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサ−ト；シスプラチンとカルボプラチン等の白金アナログ；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセ−ト；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤  ＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＦＭＯ）；レチン酸等のレチノイド；および上記とそのいずれかの組み合わせのうちのいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸および誘導体。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２増幅性癌の処置のためのＡＣＫ阻害剤（例えばイブルチニブ等の、例えばＢＴＫ阻害剤）を備えた投与のための補足治療薬は、（ｉ）例えば、
タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェン）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストンおよびＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（トレミフィンクエン酸塩）を含む抗エストロゲン薬と選択的エストロゲンレセプタ−修飾因子（ＳＥＲＭ）等の腫瘍のホルモン作用を調節するか阻害するために働く抗ホルモン剤；（ｉｉ）例えば、４（５）−イミダゾ−ル、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロ−ル）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、ホルメスタン、ファドロゾ−ル、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾ−ル；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾ−ル；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）等の、副腎のエストロゲン製造を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマタ−ゼ阻害薬；（ｉｉｉ）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリドおよびゴセレリン等の抗アンドロゲン；トロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）も同様；（ｉｖ）ＭＥＫ阻害剤（ＷＯ  ２００７／０４４５１５）等のプロテインキナーゼ阻害薬；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に例えば、オブリメルセン（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）（Ｇｅｎｔａ  Ｉｎｃ．））等のＰＫＣアルファ、Ｒａｆ、およびＨ−Ｒａｓといった異常な細胞増殖に巻き込まれたシグナル経路の遺伝子の発現を阻害するもの；（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えばＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））とＨＥＲ２発現阻害剤等のリボザイム；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチン剤（例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＶＡＸＩＤ（登録商標）等のワクチン剤；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）等のトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮョ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）等の抗脈管原性の薬剤；並びに上記のもののいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸および誘導体、並びにその任意の組み合わせの中から選択される。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２増幅性癌の処置のためのＡＣＫ阻害剤（例えばイブルチニブ等の、例えばＢＴＫ阻害剤）を備えた投与のための補足治療薬は、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ））、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、および抗体医薬抱合体、ジェムツツマブオゾガミシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ならびにそのいずれかの組み合わせ等の治療抗体の中から選択される。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２増幅性癌の処置のためのＡＣＫ阻害剤（例えばイブルチニブ等の、例えばＢＴＫ阻害剤）を備えた投与のための補足治療薬は： 
アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴル、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ジェムツツマブオゾガミシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペルツズマブ、パキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシービズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブおよびビシリズマブおよびそのいずれかの組み合わせの中から選択されるヒト化モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、補足治療薬は、エルロチニブ、ドセタキセル、５−ＦＵ、ゲムシタビン、ＰＤ−０３２５９０１、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ベバシズマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、テモゾロミド、タモキシフェン、ドキソルビシン、Ａｋｔｉ−１／２、ＨＰＰＤ、ラパマイシン、ラパチニブ、およびそのいずれかの組み合わせの中から選択される。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２増幅性癌の処置のためのＡＫＴ阻害剤（例えばイブルチニブ等の、例えばＢＴＫ阻害剤）を含む投与のための追加の化学療法剤は、抗体、Ｂ細胞受容体経路阻害剤、Ｔ細胞受容体阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＡＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、放射免疫療法（ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）、ＤＮＡ傷害剤、プロテアソ−ム阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＣＡ）阻害剤、プロテインキナーゼ阻害薬、ＩＲＡＫ阻害剤、ヘッジホッグ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、Ｊａｋ１／２阻害剤（例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブ、ＣＹＴ３８７、レスタウルチニブ（ｌｅｓｔａｕｒｉｔｉｎｉｂ）、パクリチニブ、ＴＧ１０１３４８、ＳＡＲ３０２５０３、トファシチニブ（Ｘｅｌｊａｎｚ）、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ）、ＧＬＰＧ０６３４、Ｒ２５６）、プロテア−ゼ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、プロテオソ−ム阻害剤、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、Ｅｒｋ阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、植物アルカロイド、テルペノイド、細胞毒素、トポイソメラーゼ阻害剤あるいはその組み合わせの中から選択される。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞受容体経路阻害剤は、ＣＤ７９Ａ阻害剤、ＣＤ７９Ｂ阻害剤、ＣＤ１９阻害剤、Ｌｙｎ阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｂｌｎｋ阻害剤、ＰＬＣγ阻害剤、ＰＫＣβ阻害剤、ＣＤ２２阻害剤、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＩＲＡＫ  １／４阻害剤、微小管阻害剤、ＴｏｐｏＩＩ阻害剤、抗ＴＷＥＡＫ、抗ＩＬ１７二重特異性抗体、ＣＫ２阻害剤、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）およびｃ−Ｍｅｔ阻害剤であり、Ｔ細胞受容体阻害剤は、ムロモナブ−ＣＤ３、デメチラーゼ、ＨＤＭ、ＬＳＤＩおよびＫＤＭ等のデメチラーゼ酵素阻害剤、スピロ環状ピペリジン誘導体等の脂肪酸合成酵素阻害剤、グルココルチコイドステロイド（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｉｏｄ）受容体アゴニスト、融合抗ＣＤ１９細胞毒性剤抱合体、代謝拮抗薬、ｐ７０Ｓ６Ｋ阻害剤、免疫調節剤、ＡＫＴ／ＰＫＢ阻害剤、プロカスパーゼ−３活性化剤ＰＡＣ−１、ＢＲＡＦ阻害剤、乳酸脱水素酵素Ａ（ＬＤＨ−Ａ）阻害剤、ＣＣＲ２阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ＤＮＡ二重鎖切断修復阻害剤、ＮＯＲ２０２、ＧＡ−１０１、ＴＬＲ２阻害剤、およびその任意の組み合わせである。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２増幅性癌の処置のためのＡＣＫ阻害剤を含む投与のための補足治療薬は、抗ＨＥＲ２治療薬である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２増幅性癌の処置のためのＡＣＫ阻害剤を含む投与のための補足治療薬は、キナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２増幅性癌の処置のためのＡＣＫ阻害剤を含む投与のための補足治療薬は：トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、ペルツズマブ、ラパチニブおよびＭＭ−１１１（Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２増幅性癌の処置のためのＡＣＫ阻害剤を含む投与のための補足治療薬は、トラスツズマブである。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２増幅性癌の処置のためのＡＣＫ阻害剤を含む投与のための補足治療薬は、トラスツズマブエムタンシンである。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２増幅性癌の処置のためのＡＣＫ阻害剤を含む投与のための補足治療薬は、ラパチニブである。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２増幅性癌の処置のためのＡＣＫ阻害剤を含む投与のための補足治療薬は、ペルツズマブである。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２増幅性癌の処置のためのＡＣＫ阻害剤を含む投与のための補足治療薬は、ＭＭ−１１１である。いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害剤はＢＴＫ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害化合物は、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（また、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（小野薬品工業株式会社）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（小野薬品工業株式会社）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３の中から選択される。いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害化合物は、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，���−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（つまり、ＰＣＩ−３２７６５／イブルチニブ）である。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２増幅性癌の処置のためのイブルチニブを含む投与のための補足治療薬は、抗ＨＥＲ２治療薬である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２増幅性癌の処置のためのイブルチニブを含む投与のための補足治療薬は、キナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２増幅性癌の処置のためのイブルチニブを含む投与のための補足治療薬は：トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、ペルツズマブ、ラパチニブおよびＭＭ−１１１（Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２増幅性癌の処置のためのイブルチニブを含む投与のための補足治療薬は、トラスツズマブである。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２増幅性癌の処置のためのイブルチニブを含む投与のための補足治療薬は、トラスツズマブエムタンシンである。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２増幅性癌の処置のためのイブルチニブを含む投与のための補足治療薬は、ラパチニブである。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２増幅性癌の処置のためのイブルチニブを含む投与のための補足治療薬は、ペルツズマブである。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２増幅性癌の処置のためのイブルチニブを含む投与のための補足治療薬は、ＭＭ−１１１である。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌の処置のためのＡＣＫ阻害剤とともに投与するための補足治療薬は、全ＥｒｂＢ（ｐａｎ−ＥｒｂＢ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌の処置のためのＡＣＫ阻害剤とともに投与するための補足治療薬は、アファチニブ、ニラチニブおよびダコミチニブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌の処置のためのＡＣＫ阻害剤とともに投与するための補足治療薬は、アファチニブである。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌の処置のためのＡＣＫ阻害剤とともに投与するための補足治療薬は、ニラチニブである。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌の処置のためのＡＣＫ阻害剤とともに投与するための補足治療薬は、ダコミチニブである。いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害剤はＢＴＫ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害剤化合物は、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ社）、ＨＹ−１１０６６（さらに、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５とＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（小野薬品工業株式会社）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（小野薬品工業株式会社）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  ｌｉｍｉｔｅｄ）及びＬＦＭ−Ａ１３の中から選択される。いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害剤化合物は、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（つまりＰＣＩ−３２７６５／イブルチニブ）である。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌の処置のためのイブルチニブとともに投与するための補足治療薬は、全ＥｒｂＢ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌の処置のためのイブルチニブとともに投与するための補足治療薬は、アファチニブ、ニラチニブおよびダコミチニブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌の処置のためのイブルチニブとともに投与するための補足治療薬は、アファチニブである。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌の処置のためのイブルチニブとともに投与するための補足治療薬は、ニラチニブである。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２に増幅された癌の処置のためのイブルチニブとともに投与するための補足治療薬は、ダコミチニブである。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌の処置のためのＡＣＫ阻害剤とともに投与するための補足治療薬は、抗ＶＥＧＦ治療薬である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌の処置のためのＡＣＫ阻害剤とともに投与するための補足治療薬は、ベバチズマブ、ラニビズマブ、ラパチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ及びパゾパニブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌の処置のためのＡＣＫ阻害剤とともに投与するための補足治療薬は、ベバチズマブである。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌の処置のためのＡＣＫ阻害剤とともに投与するための補足治療薬は、ラニビズマブである。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌の処置のためのＡＣＫ阻害剤とともに投与するための補足治療薬は、ラパチニブである。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌の処置のためのＡＣＫ阻害剤とともに投与するための補足治療薬は、スニチニブである。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌の処置のためのＡＣＫ阻害剤とともに投与するための補足治療薬は、ソラフェニブである。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌の処置のためのＡＣＫ阻害剤とともに投与するための補足治療薬は、アキシチニブである。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌の処置のためのＡＣＫ阻害剤とともに投与するための補足治療薬は、パゾパニブである。いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害剤はＢＴＫ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害剤化合物は、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（さらに、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５とＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（小野薬品工業株式会社）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（小野薬品工業株式会社）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ｌａ  Ｒｏｃｈｅ社）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  ｌｉｍｉｔｅｄ）及びＬＦＭ−Ａ１３の中から選択される。いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害剤化合物は、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピ��ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（つまりＰＣＩ−３２７６５／イブルチニブ）である。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌の処置のためのイブルチニブとともに投与するための補足治療薬は、抗ＶＥＧＦ治療薬である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２に増幅された癌の処置用のイブルチニブとともに投与するための補足治療薬は、ベバチズマブ、ラニビズマブ、ラパチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ及びパゾパニブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌の処置のためのＡＣＫ阻害剤とともに投与するための補足治療薬は、ベバチズマブである。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌の処置のためのＡＣＫ阻害剤とともに投与するための補足治療薬は、ラニビズマブである。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌の処置のためのＡＣＫ阻害剤とともに投与するための補足治療薬は、ラパチニブである。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌の処置のためのＡＣＫ阻害剤とともに投与するための補足治療薬は、スニチニブである。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌の処置のためのＡＣＫ阻害剤とともに投与するための補足治療薬は、ソラフェニブである。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌の処置のためのＡＣＫ阻害剤とともに投与するための補足治療薬は、アキシチニブである。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌の処置のためのＡＣＫ阻害剤とともに投与するための補足治療薬は、パゾパニブである。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌の処置のためのＡＣＫ阻害剤とともに投与するための補足治療薬は、テムシロリムス、パクリタキセル、ＡＳＬＡＮ００１（さらにＡＲＲＹ−５４３、ＡＳＬＡＮファーマシューティカルズ社）、ボリノスタット、ドキソルビシン、シクロホスファミド、シスプラチン、ドセタキセルおよびダサチニブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌の処置のためのＡＣＫ阻害剤とともに投与するための補足治療薬は、ドセタキセルである。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌の処置のためのＡＣＫ阻害剤とともに投与するための補足治療薬はパクリタキサルである。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌の処置のためのＡＣＫ阻害剤とともに投与するための補足治療薬は、ドキソルビシンである。いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害剤はＢＴＫ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害剤化合物は、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（さらに、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５とＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（小野薬品工業株式会社）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（小野薬品工業株式会社）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  ｌｉｍｉｔｅｄ）及びＬＦＭ−Ａ１３の中から選択される。いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害剤化合物は、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（つまりＰＣＩ−３２７６５／イブルチニブ）である。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌の処置のためのイブルチニブとともに投与するための補足治療薬は、テムシロリムス、パクリタキセル、ＡＳＬＡＮ００１（さらにＡＲＲＹ−５４３、ＡＳＬＡＮファーマシューティカルズ社）、ボリノスタット、ドキソルビシン、シクロホスファミド、シスプラチン、ドセタキセルおよびダサチニブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌の処置のためのＡＣＫ阻害剤とともに投与するための補足治療薬は、ドセタキセルである。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌の処置のためのＡＣＫ阻害剤とともに投与するための補足治療薬はパクリタキサルである。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌の処置のためのＡＣＫ阻害剤とともに投与するための補足治療薬は、ドキソルビシンである。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌の処置のためのＡＣＫ阻害剤とともに投与するための補足治療薬は、トラスツズマブとドセタキセルである。いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害剤はＢＴＫ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害剤化合物はイブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（さらに、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５とＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（小野薬品工業株式会社）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（小野薬品工業株式会社）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  ｌｉｍｉｔｅｄ）及びＬＦＭ−Ａ１３の中から選択される。いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害剤化合物は、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（つまりＰＣＩ−３２７６５／イブルチニブ）である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌の処置のためのイブルチニブとともに投与するための補足治療薬は、トラスツズマブとドセタキセルである。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌の処置のためのＡＣＫ阻害剤とともに投与するための補足治療薬は、ペルツズマブとドセタキセルである。いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害剤はＢＴＫ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害剤化合物は、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ社）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（さらに、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５とＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（小野薬品工業株式会社）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（小野薬品工業株式会社）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ｌａ  Ｒｏｃｈｅ社）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  ｌｉｍｉｔｅｄ）及びＬＦＭ−Ａ１３の中から選択される。いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害剤化合物は、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（つまりＰＣＩ−３２７６５／イブルチニブ）である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌の処置のためのイブルチニブとともに投与するための補足治療薬は、ペルツズマブとドセタキセルである。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌の処置のためのＡＣＫ阻害剤とともに投与するための補足治療薬は、ドキソルビシン、シクロホスファミドおよびパクリタキサルである。いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害剤はＢＴＫ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害剤化合物は、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ社／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（さらに、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５とＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（小野薬品工業株式会社）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（小野薬品工業株式会社）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ｌａ  Ｒｏｃｈｅ社）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  ｌｉｍｉｔｅｄ）及びＬＦＭ−Ａ１３の中から選択される。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌の処置用のイブルチニブとともに投与するための補足治療薬は、ドキソルビシン、シクロホスファミドおよびパクリタキサルである。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌の処置のためのＡＣＫ阻害剤とともに投与するための補足治療薬は、ドキソルビシン、シクロホスファミドおよび５−ＦＵである。いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害剤はＢＴＫ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害剤化合物は、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（さらに、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５とＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（小野薬品工業株式会社）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（小野薬品工業株式会社）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  ｌｉｍｉｔｅｄ）及びＬＦＭ−Ａ１３の中から選択される。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌の処置のためのイブルチニブとともに投与するための補足治療薬は、ドキソルビシン、シクロホスファミドおよび５−ＦＵである。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌の処置のためのイブルチニブとともに投与するための補足治療薬は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は３−［（ジメチルアミノ）メチル］―Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（つまりＰＣＩ−２４７８１／アベキシノスタッド）である。
【０１５８】
本明細書中に別記されるように、いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌は以下からなる群から選択される：乳癌、結腸癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、尿路上皮癌、肺癌（非小細胞肺癌を含む）、卵巣癌、胃癌、胃食道接合部（ＧＥＪ）癌、頭頚部癌、胆道癌、前立腺癌、及び膵癌。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌はＨＥＲ２−増幅性乳癌である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌はＨＥＲ２−増幅性結腸癌である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌はＨＥＲ２−増幅性子宮内膜癌である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌はＨＥＲ２−増幅性子宮頚癌である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌はＨＥＲ２−増幅性尿路上皮癌である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌はＨＥＲ２−増幅性肺癌である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性肺癌はＨＥＲ２−増幅性非小細胞肺癌である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌はＨＥＲ２−増幅性卵巣癌である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌はＨＥＲ２−増幅性胃癌である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌はＨＥＲ２−増幅性胃食道接合部（ＧＥＪ）癌である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌はＨＥＲ２−増幅性頭頚部癌である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌はＨＥＲ２−増幅性胆道癌である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌はＨＥＲ２−増幅性前立腺癌である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌はＨＥＲ２−増幅性膵癌である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌は転移性である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌は、脳に転移した。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌は、＞４．０のＨＥＲ２：ＣＥＰ１７比率を有する。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌は２．２−４．０のＨＥＲ２：ＣＥＰ１７比率を有する。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌は、ＩＨＣを使用して、３＋にグレード分けされた。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌は、処置に対して難治性である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌が難治性となる処置は、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、ペルツズマブ、ラパチニブあるいはＭＭ−１１１から選択される。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌が難治性となる処置はトラスツズマブである。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２−増幅性癌は再発性である。
【０１５９】
補足薬剤がＡＣＫ阻害剤と共に投与される場合、補足薬剤とＡＣＫ阻害剤は同じ医薬組成物として投与される必要はなく、異なる物理的・化学的特性による随意に異なる経路によって投与される。最初の投与は、例えば確立しているプロトコルに基づいてなされ、その後、観察された結果に基づいて、用量、投与のモードおよび投与の回数が修正される。
【０１６０】
単に例として、ＡＣＫ阻害剤を受け取ることによって個体が経験した副作用が悪心である場合、ＡＣＫ阻害剤と組み合わせて抗嘔吐性薬剤を投与することが適切である。
【０１６１】
あるいは、単に例として、本明細書中で記載されているＡＣＫ阻害剤の治療有効性は、アジュバントの投与によって向上される（即ち、アジュバントは単独では最小の治療上の利益しかないが、他の治療薬と組み合わせると患者への総合的な治療上の利益は向上する）。あるいは、単に例として、個体への利益は、本明細書中に記載されているＡＣＫ阻害剤を、治療上の利益を有する他の治療薬（治療レジメンも含む）とともに投与することで向上する。どんな場合も、治療される疾患や障害にかかわらず、患者への総合的な利益は、いくつかの実施形態において単にある２つの治療薬の添加剤であり、あるいは他の実施形態においては、患者は相乗的な利益を得る。
【０１６２】
使用される化合物の特定の選択は、主治医の診断書と、彼らによる患者の状態の判断及び適切な処置プロトコルの判断に依存する。化合物は障害の性質、患者の状態および使用する化合物の実際の選択に依存して、同時に（例えば、同時に、本質的に同時に、あるいは同じ処置プロトコル内で）あるいは連続して随意に投与される。投与の順番と、処置プロトコルにおける各治療薬の投与の反復回数の決定は、治療される疾患と患者の状態の評価に基づく。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、医薬品が複数の処置の組み合わせにおいて使用される場合、治療上有効量は変わる。併用処置レジメンで使用される治療上有効な投与量の薬物及び他の薬剤を試験的に決定するための方法が文献に記載されている。例えばメトロノーム投薬（ｍｅｔｒｏｎｏｍｉｃ  ｄｏｓｉｎｇ）の使用、つまり有毒な副作用を最小限に抑えるためにより頻繁でより低い投与量を提供することは、文献において広範囲に述べられている。併用療法は、患者の臨床上の管理を支援するために、様々な時点で始めて止める周期的な処置をさらに含む。
【０１６４】
本明細書中に記載されている併用療法について、共同投与される化合物の用量は、使用する共同薬のタイプ、使用する特定の薬、治療する障害等に依存してもちろん異なる。加えて、補足治療薬と共に投与された場合、本明細書に記載されているＡＣＫ阻害剤は補足治療薬と同時にあるいは連続してのいずれかで投与される。もし連続して投与されるならば、主治医は生物学上活動的な薬剤と組み合わせてタンパク質を投与する適切な順番を決める。
【０１６５】
補足治療薬とＡＣＫ阻害剤が同時に投与される場合、複数の治療薬は単一の、統一された形態、又は複数の形態（単に例として単一の丸剤として又は２つの別々の丸剤として）で随意に提供される。いくつかの実施形態では、治療薬のうちの１つは複数回投与で与えられる、あるいは、治療薬の両方が複数回投与で与えられる。同時でなければ、複数回投与間のタイミングは、約０週以上から約４週未満まである。さらに、併用の方法、組成物及び製剤は、２つの薬剤のみの使用に限定されない：複数の治療の組み合わせの使用も考えられる。
【０１６６】
軽減したい症状を治療する、予防する又は改善するための投与レジメンは、様々な因子に基づいて変更することができる。これらの要因は、被験体の年齢、体重、性別、食事および病状と同様に、対象が苦しむ障害も含む。したがって、実際に使用される投与レジメンは広範囲に変わる場合があり、したがって本明細書中に述べられた投与レジメンから逸脱し得る。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載されている併用療法を構成する医薬製剤は、組み合わせた剤形又は実質的な同時投与を意図した別々の剤形で投与される。いくつかの実施形態では、併用療法を構成する医薬製剤は、２段階投与を要求するレジメンによって投与されている一方の治療用化合物と共に、連続して投与される。いくつかの実施形態では、２段階投与レジメンは、活性薬剤の連続した投与又は別々の活性薬剤の間隔が置かれた投与を要求する。複数の投与工程間の期間は、医薬品の潜在能力、溶解度、バイオアベイラビリティ、血漿半減期および動態学的プロファイルのような各医薬品の特性に依存して、数分から数時間までの範囲に及ぶ。いくつかの実施形態では、標的分子濃度の日周期の変化は、最適な投与間隔を決定する。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害剤化合物と補足治療薬は一体になった剤形の中で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害剤化合物と補足治療薬は別々の剤形の中で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害剤化合物と補足治療薬は同時にあるいは連続して投与される。
【０１６９】
＜医薬組成物／製剤＞
本明細書中の特定の実施形態において開示されているのは、治療上効果的な量のＡＣＫ阻害剤化合物と薬学的に許容可能な賦形剤を含む組成物である。いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害剤化合物（例えばイブルチニブのようなＢＴＫ阻害剤）は、式（Ａ）の化合物である。いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害剤化合物は、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（さらに、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５とＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（小野薬品工業株式会社）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（小野薬品工業株式会社）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  ｌｉｍｉｔｅｄ）及びＬＦＭ−Ａ１３の中から選択される。いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害剤化合物は、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（つまりＰＣＩ−３２７６５／イブルチニブ）である。
【０１７０】
ＡＣＫ阻害剤化合物（例えばイブルチニブのようなＢＴＫ阻害剤）の医薬組成物は、薬学的に使用することができる調製物において、活性化合物のプロセシングを促進する賦形剤と助剤を含む１つ以上の生理学的に許容可能な担体を使用して、従来の方法で処方される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）で見られる。
【０１７１】
本明細書中で使用される医薬組成物は、ＡＣＫ阻害剤化合物（例えばイブルチニブのようなＢＴＫ阻害剤）と、担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、および／または賦形剤のような他の成分の混合物を指す。
【０１７２】
特定の実施形態では、組成物は、さらに、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸と塩酸のような酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびトリス−ヒドロキシメチルアミノメタンのような塩基；及びクエン酸塩／デキストロース、重炭酸ナトリウムおよび塩化アンモニウムのようなバッファー；を含む１つ以上のｐＨ調節剤または緩衝剤を含む。このような酸、塩基、およびバッファーは、組成物のｐＨを許容可能な範囲で維持することに必要とされる量で含まれる。
【０１７３】
他の実施形態では、組成物は、さらに組成物の浸透圧重量モル濃度を許容範囲にするのに必要な量で１つ以上の塩類を含み得る。そのような塩類は、ナトリウム、カリウムあるいはアンモニウムのようなカチオンと、クロリド、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、硫酸塩、チオ硫酸塩あるいは重亜硫酸塩のようなアニオンを含み、適切な塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、および、硫酸アンモニウムを含む。
【０１７４】
本明細書中で使用される用語「製薬の組み合わせ」は、１つを超える活性成分の混合または組み合わせに起因し、活性成分の固定された及び固定されていない組み合わせを含む製品を意味する。
用語「固定された組み合わせ」は、例えば本明細書中に記載されている化合物のような活性成分及び共薬剤が、両方とも患者に同時に単一の実体または用量の形で投与されることを意味する。用語「固定されていない組み合わせ」は、例えば本明細書中に記載されている化合物のような活性成分及び共薬剤が、同時に、共に、又は特定の介在するタイムリミットなしに連続して別々の実体として患者に投与されることを意味し、このような投与は患者の体内での２つの化合物の効果的なレベルを提供する。後者の用語はまた、カクテル療法、例えば、３以上の活性成分の投与にも当てはまる。
【０１７５】
医薬組成物は、例えば単に例として従来の混合、溶解、造粒、ドラジェ生成、すりつぶし、乳化、カプセル化、封入又は圧縮プロセスのような従来の方法で随意に製造される。
【０１７６】
本明細書中に記載されている医薬製剤は、任意の適切な投与経路によって投与され、限定されないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、口腔、局所、直腸又は経皮投与経路を含む。
【０１７７】
本明細書中に記載されている医薬組成物は、任意の適切な剤形に処方され、限定されないが処置される個体による経口摂取のための水性の経口分散剤、液体、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー、懸濁およびその他同種、固体経口剤形、エアゾール剤、制御放出製剤、速溶解製剤、発泡性の製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、散剤、丸剤、ドラジェ、カプセル剤、遅延放出性製剤、拡張放出製剤、拍動性放出製剤、多微粒子製剤、および混合即時放出と制御放出製剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物はカプセル剤に処方される。いくつかの実施形態では、組成物は（例えばＩＶ投与用の）溶液に処方される。
【０１７８】
本明細書中に記載されている薬学的な固体の剤形は、本明細書中に記載されている化合物、及び化合物と混合可能な担体、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香料添加剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、湿潤剤、可塑剤、安定化剤、経皮吸収促進剤、湿潤剤、消泡剤、抗酸化剤、保存剤、あるいはそれらの１つ以上の組み合わせのような薬学的に許容可能な添加剤を随意に含む。
【０１７９】
さらに別の態様では、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）に記載されているような標準的なコーティング手順を使用して、フィルムコーティングが組成物のまわりに提供される。いくつかの実施形態では、組成物は粒子（例えばカプセルによる投与のため）に処方され、粒子の一部又は全部がコーティングされている。いくつかの実施形態では、組成物は粒子（例えばカプセルによる投与のため）に処方され、粒子の一部又は全部がマイクロカプセル化されている。いくつかの実施形態では、組成物は粒子（例えばカプセルによる投与のため）に処方され、粒子の一部又は全部がマイクロカプセル化されておらず、コーティングされていない。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、各単位剤形中のＡＣＫ阻害剤（例えばイブルチニブのようなＢＴＫ阻害剤）の量は、１日当たり約１４０ｍｇであるように、医薬組成物は処方される。
【０１８１】
＜剤形＞
本明細書中に記載されている医薬製剤は、任意の従来の手段を介して対象に投与されるために処方され得、限定されないが、経口、非経口（例えば静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、頬、局所、直腸又は経皮投与経路を含む。いくつかの実施形態では、組成物は別々の剤形での投与のために処方される。いくつかの実施形態では、組成物は組み合わせた剤形での投与のために処方される。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、イブルチニブおよび／または補足治療薬を含む本明細書中に記載されている医薬組成物は、任意の適切な剤形へ処方することができ、限定されないが処置される個体による経口摂取のための水性の経口分散剤、液体、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー、懸濁剤およびその他同種のもの、固体経口剤形、エアゾール剤、制御放出製剤、速溶解製剤、発泡性の製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、散剤、丸剤、ドラジェ、カプセル剤、遅延放出性製剤、拡張放出製剤、拍動性放出製剤、多微粒子製剤、および混合即時放出と制御放出製剤を含む。
【０１８３】
経口使用のための医薬品は、１つ以上の固体の賦形剤を本明細書中に記載されている化合物の１つ以上と混合することにより得ることができ、錠剤あるいはドラジェ・コアを得るために必要であれば、随意に、適切な助剤を加えた後に結果として生じた混合物の粉砕、及び顆粒の混合物のプロセッシングを行う。適切な賦形剤は、例えば、ラクトーゼ、ショ糖、マンニトール、または、ソルビトールを含む砂糖などの充填剤；例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースのようなセルロース製剤；あるいはポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）又はリン酸カルシウムのような他のもの、を含む。もし必要であれば、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸、あるいはアルギン酸ナトリウムのようなそれらの塩、等の崩壊剤を加えても良い。
【０１８４】
ドラジェ・コアは適切なコーティングとともに提供されている。この目的のために、濃縮砂糖水が使用されてもよく、それは随意にアラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶剤混合物を含んでも良い。染料または色素は、活性化合物の用量の異なる組み合わせを識別するためにあるいは特徴づけるために、錠剤またはドラジェのコーティングに加えられても良い。
【０１８５】
経口使用のための医薬品は、ゼラチンからできているプッシュフィットカプセル、並びにゼラチン及びグリセリンまたはソルビトールのような可塑剤からできている柔軟な密閉カプセルを含む。プッシュフィットカプセルは、ラクトースのような充填剤、デンプンのような結合剤、及び／又は滑石又はステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、並びに随意に安定化剤を含む混合剤中の活性成分を含み得る。軟カプセル剤では、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィンあるいは液体のポリエチレングリコールのような適切な液体に溶解又は懸濁され得る。さらに、安定化剤を加えても良い。経口投与のためのすべての製剤はこうした投与に適した量でなければならない。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、本明細書中に開示されている固体の剤形は、錠剤（懸濁錠剤、速溶解錠剤、咬傷崩壊錠剤、速崩壊錠剤、発泡錠あるいはカプレットを含む）、丸剤、パウダー（無菌で包装されたパウダー、使い捨て（ｄｉｓｐｅｎｓａｂｌｅ）パウダーあるいは発泡散剤を含む）、カプセル（両方の柔軟または硬カプセル剤、例えば動物性のゼラチンあるいは植物性ＨＰＭＣから作られたカプセル剤、あるいは、「散布カプセル剤（ｓｐｒｉｎｋｌｅ  ｃａｐｓｕｌｅ）」を含む）、固体の分散剤、固溶体、生物学的に浸食可能な（ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ）剤形、制御放出製剤、拍動性の放出剤形、多微粒子剤形、ペレット剤、顆粒、あるいはエアロゾル、の形態であっても良い。他の実施形態では、医薬製剤は、パウダーの形態をしている。さらに別の実施形態では、医薬製剤は、限定されないが速溶解錠剤を含む錠剤の形態をしている。さらに、本明細書に記載されている医薬製剤は、単一のカプセルとして、あるいは複数のカプセル剤形で投与され得る。いくつかの実施形態では、医薬製剤は２つ、３つ、あるいは４つのカプセル剤又は錠剤で投与される。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、固体の剤形（例えば錠剤、発泡錠、カプセル剤）は、バルク混合組成物を形成するために、１つ以上の薬学的な賦形剤と共に、イブルチニブおよび／または抗癌剤の粒子を調合することにより調製される。これらのバルク混合組成物が均質なものを指す場合、それは組成物が錠剤、丸剤およびカプセル剤のような等しく効果的な単位剤形へ容易に細分されるように、イブルチニブおよび／または補足治療薬の粒子が組成物の全体にわたって均一に分散していることを意味する。個々の単位用量はさらにフィルムコーティングを含んでも良く、それは経口摂取であるいは希釈剤との接触で崩壊する。これらの製剤は従来の薬学的な技術によって製造することができる。
【０１８８】
従来の薬学的な技術は、例えば以下の方法の１つ又はその組み合わせを含む：（１）乾燥混合、（２）直接圧縮、（３）製粉、（４）乾燥又は非水性の造粒、（５）湿式造粒、又は（６）融合。Ｌａｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  （１９８６）を参照されたい。他の方法は、例えば噴霧乾燥、パンコーティング、融解造粒、造粒、流動床噴霧乾燥又はコーティング（例えばワースターコーティング）、接線コーティング（ｔａｎｇｅｎｔｉａｌ  ｃｏａｔｉｎｇ）、トップスプレー（ｔｏｐ  ｓｐｒａｙｉｎｇ）、打錠、押出加工などを含む。
【０１８９】
本明細書中に記載されている薬学的な固体の剤形は、本明細書中に記載されている化合物、及び化合物と混合可能な担体、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香料添加剤、甘味剤、崩れる薬剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、湿潤剤、可塑剤、安定化剤、経皮吸収促進剤、湿潤剤、消泡剤、抗酸化剤、保存剤、あるいはそれらの１つ以上の組み合わせのような薬学的に許容可能な添加剤を随意に含む。さらに別の態様では、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）に記載されているような標準的なコーティング手順を使用して、フィルムコーティングが組成物のまわりに提供される。別の実施形態では、イブルチニブおよび／または抗癌剤の粒子の一部又は全部は、マイクロカプセル化されず、コーティングされていない。
【０１９０】
本明細書中に記載されている固体の剤形で使用される適切な担体は、制限されないが、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、バクガデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼイン酸ナトリウム、ダイズレシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、燐酸二カリウム、ナトリウム・ステアロイルラクチラート塩、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸塩ステアリン酸塩、スクロース、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトールとその他同種のものを含む。
【０１９１】
本明細書中に記載されている固体の剤形で使用される適切な充填剤は、制限されないが、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）、デキストラン、デンプン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸塩ステアリン酸塩（ＨＰＭＣＡＳ）、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール、などを含む。
【０１９２】
特に剤形が結合剤で圧縮される場合、固体の剤形マトリックスからできるだけ効率的にイブルチニブおよび／または補足治療薬の化合物を放出するために、崩壊剤は製剤においてしばしば使用される。崩壊剤は、湿気が剤形へ吸収される場合に、毛管作用により剤形マトリックスを増大させる又は破裂させるのを助ける。本明細書中に記載されている固体の剤形で使用される適切な崩壊剤は、制限されないが、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプンのような天然デンプン、Ｎａｔｉｏｎａｌ１５５１あるいはＡｍｉｊｅｌ（登録商標）のようなα化デンプン、あるいはＰｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）あるいはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）のようなデンプングリコール酸ナトリウム、木製品（ｗｏｏｄ  ｐｒｏｄｕｃｔ）、メチル結晶セルロース（ｍｅｔｈｙｌｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ  Ｔｉａ（登録商標）、およびＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標）などのセルロース、メチルセルロース、クロスカルメロースすなわち架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、または架橋クロスカルメロースなどの架橋セルロース；グリコール酸ナトリウムデンプンなどの架橋デンプン；クロスポビドンなどの架橋ポリマー；架橋ポリビニルピロリドン；アルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩などのアルギン酸塩；Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸マグネシウムアルミニウム）などのクレイ；寒天、グアール、イナゴマメ、カラヤ（Ｋａｒａｙａ）、ペクチン、またはトラガカントなどのゴム；ナトリウムグリコール酸デンプン；ベントナイト；天然の海綿質；界面活性剤；陽イオン交換樹脂などの樹脂；シトラスパルプ；ラウリル硫酸ナトリウム；混合デンプン（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｓｔａｒｃｈ）中のラウリル硫酸ナトリウムなどを含む。
【０１９３】
結合剤は固体の経口剤形製剤に粘着性を付与する：パウダーが充填されたカプセル製剤においては、結合剤は柔らかい又は硬いシェルのカプセル剤に充填できるプラグ形成を援助し、錠剤においては圧縮後も錠剤が完全なままでいることを保証し、圧縮又は充填工程の前に混合均一性を保証するのに役立つ。本明細書中に記載されている固体の剤形の結合剤として使用に適している材料は、制限されないが、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えばＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばＨｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  ＵＳＰ  Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ−６０３）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸ステアリン酸塩（Ａｑｏａｔｅ  ＨＳ−ＬＦ及びＨＳ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばＫｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース（例えばＥｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ならびに微結晶性セルロース（例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標））；微結晶性デキストロース；アミロース；ケイ酸マグネシウムアルミニウム；多糖酸；ベントナイト；ゼラチン；ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体；クロスポビドン；ポビドン；デンプン；アルファ化デンプン（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ  ｓｔａｒｃｈ）；トラガカント、デキストリン、ショ糖（例えばＤｉｐａｃ（登録商標））、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えばＸｙｌｉｔａｂ（登録商標））、およびラクトースなどの糖；天然ゴム、またはアカシア、トラガカント、ガティガム、ｉｓａｐｏｌ  ｈｕｓｋの粘着液、ポリビニルピロリドン（例えばＰｏｌｙｖｉｄｏｎｅ（登録商標）  ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）  ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）  ＸＬ−１０及びＰｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ−１２）などの合成ゴム、カラマツのアラボガラクタン、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）、ポリエチレングリコール、ロウ、アルギン酸ナトリウムなどが含まれる。
【０１９４】
一般に、２０−７０％の結合剤レベルがパウダーで充填されたゼラチンカプセル製剤の中で使用される。錠剤製剤における結合剤の使用レベルは、直接圧縮、湿式造粒、ローラーコンパクションのいずれであるか、又はそれ自身が中程度の結合剤として作用できる充填剤のような他の賦形剤の使用によって変わる。当該技術分野の当業者である考案者は、製剤のための結合剤レベルを決定することができるが、７０％以内の結合剤使用レベルが錠剤では一般的である。
【０１９５】
本明細書中に記載されている固体の剤形で使用される適切な潤滑剤あるいは流動促進剤、制限されないが、ステアリン酸、水酸化カルシウム、滑石、トウモロコシデンプン、ステアリルフマル酸ナトリウム；カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウムのようなアルカリ金属とアルカリ土類金属塩；ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ろう、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコールあるいはＣａｒｂｏｗａｘ（商標）のようなメトキシポリエチレングリコール、ＰＥＧ  ４０００、ＰＥＧ  ５０００、ＰＥＧ  ６０００、プロピレングリコール、オレイン酸ナトリウム、グリセリルベヘネート、パルミチン酸ステアリン酸エステル、グリセリル安息香酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム又はマグネシウムなどを含む。
【０１９６】
本明細書中に記載されている、固体の剤形で使用されるのに適切な希釈剤は、制限されないが、砂糖（ラクトース、スクロースおよびデキストロースを含む）、多糖類（デキストレートとバクガデキストリンを含む）、ポリオール（マンニトール、キシリトールおよびソルビトールを含む）、シクロデキストリン及びその他同種のもの、を含む。
【０１９７】
用語「非水溶性希釈剤」は、医薬製剤中で典型的に使用される化合物を指し、そのような化合物は、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、人工デンプンおよび微結晶性セルロース、並びにミクロセルロース（例えば、約０．４５ｇ／ｃｍ３の密度を有する、例えばＡｖｉｃｅｌ、粉末セルロース）、及び滑石である。
【０１９８】
本明細書中に記載されている、固体の剤形で使用されるのに適切な湿潤剤は、例えばオレイン酸、モノステアリン酸グリセリン、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレアート、Ｔｗｅｅｎ８０、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、第四アンモニウム化合物（例えばＰｏｌｙｑｕａｔ  １０（登録商標））、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ドクセートナトリウム、トリアセチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳおよびその他同種のものを含む。
【０１９９】
本明細書中に記載されている固体の剤形で使用されるのに適切な界面活性剤は、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノオレアート、ツイーン８０、ポリソルベート、ポラクサマー（ｐｏｌａｘｏｍｅｒ）、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリン、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのコポリマー（例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＡＳＦ））などを含む。
【０２００】
本明細書中で記載されている固体の剤形で使用されるのに適切な懸濁化剤は、制限されないが、ポリビニルピロリドン（例えばポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５又はポリビニルピロリドンＫ３０）、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコールは、約３００から約６０００、又は約３３５０から約４０００、又は約７０００から約５４００の分子量を有し得る）、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体（Ｓ６３０）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゴム（例えばトラガカントゴム、アラビアゴム、ガーゴム）、キサンタンガムを含むキサンタン、糖類、セルロース化合物（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース）、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシレート化されたソルビタンモノラウレート、ポリエトキシレート化されたソルビタンモノラウレート、ポビドン及びその他同種のものを含む。
【０２０１】
本明細書中に記載されている固体の剤形で使用されるのに適切な抗酸化剤は、例えばブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム及びトコフェロールを含む。
【０２０２】
相当な重複が本明細書に記載されている固体の剤形の中で使用される添加剤間にあることは認識されるべきである。したがって、上記の列記された添加剤は、本明細書中に記載されている固体の剤形に含み得る添加剤のタイプの単に典型的なものであって、制限しているものではないこととして捉えられるべきである。そのような添加剤の量は、必要な具体的な性質に基づいて、当業者によって容易に決定することができる。
【０２０３】
他の実施形態では、医薬製剤の１つ以上の層が可塑化される。実例として、可塑剤は一般に高沸点固体または液体である。適切な可塑剤は、コーティング組成物に約０．０１重量％から約５０重量％（ｗ／ｗ）で加えることができる。可塑剤は、制限されないが、フタル酸ジエチル、クエン酸塩エステル、ポリエチレングリコール、グリセリン、アセチル化されたグリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステロール、ステアリン酸塩、及びヒマシ油を含む。
【０２０４】
圧縮錠剤は、上記の製剤のバルク混合を圧縮することにより調製された固体の剤形である。
様々な実施形態では、口に溶けるように設計された圧縮錠剤は、１つ以上の香料添加剤を含む。他の実施形態では、圧縮錠剤は、最終の圧縮錠剤を囲むフィルムを含む。いくつかの実施形態では、フィルムコーティングは、製剤からのイブルチニブあるいは第２の薬剤の遅延放出性を提供することができる。他の実施形態では、フィルムコーティングは、患者のコンプライアンスに役立つ（例えばＯｐａｄｒｙ（登録商標）コーティングあるいは糖衣）。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含むフィルムコーティングは、典型的には錠剤重量の約１％から約３％までで変動する。他の実施形態では、圧縮錠剤は１つ以上の賦形剤を含む。
【０２０５】
カプセルは、例えば上記のイブルチニブ又は補足治療薬の製剤のバルク混合をカプセルの内部に配置することで調製されても良い。いくつかの実施形態では、製剤（非水性の懸濁液と溶液）が柔軟なゼラチンカプセルに配置される。他の実施形態では、製剤は、標準ゼラチンカプセル剤中あるいはＨＰＭＣを含むカプセル剤のような非ゼラチンカプセル剤中に配置される。他の実施形態では、製剤は散布カプセル剤に配置され、カプセル剤は、全体を飲んでもあるいは開いて食事の前にその中身を食物にふりかけても良い。いくつかの実施形態では、治療用量は複数（例えば２つ、３つ、あるいは４つ）のカプセル剤に分割される。いくつかの実施形態では、製剤の全投与量はカプセル形態で送達される。
【０２０６】
様々な実施形態において、イブルチニブおよび／または補足治療薬の粒子、及び１つ以上の賦形剤は、乾燥混合され、錠剤のようにある質量に圧縮されて、経口投与後実質的に約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分未満、あるいは約６０分未満以内で崩壊する医薬組成物を提供するのに十分な硬度を有し、その結果胃腸液へその製剤が放出される。
【０２０７】
別の態様では、剤形はマイクロカプセル化された製剤を含んでも良い。いくつかの実施形態では、１つ以上の他の混合可能な材料がマイクロカプセル化材料の中に存在する。典型的な材料は、制限されないが、ｐＨ調整剤、侵食促進剤、消泡剤、抗酸化剤、香料添加剤、結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、滑沢剤、湿潤剤および希釈剤のような担体材料を含む。
【０２０８】
本明細書中に記載されているマイクロカプセル化に役立つ材料は、イブルチニブおよび／または補足治療薬と混合可能な材料を含み、他の混合可能でない賦形剤から十分にイブルチニブあるいは補足治療薬のうちのいずれかの化合物を分離する。イブルチニブあるいは補足治療薬のうちのいずれかの化合物と混合可能な材料は、インビボでイブルチニブあるいは補足治療薬のうちのいずれかの化合物の放出を遅らせるものである。
【０２０９】
本明細書中に記載されている化合物を含む製剤の放出を遅らせるのに役立つ、典型的なマイクロカプセル化材料は、制限されないが以下を含む：Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）またはＮｉｓｓｏ  ＨＰＣのようなヒドロキシプロピルセルロースエーテル（ＨＰＣ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（Ｌ−ＨＰＣ）、Ｓｅｐｐｉｆｉｌｍ−ＬＣ、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ  ＳＲ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）―Ｅ、Ｏｐａｄｒｙ  ＹＳ、ＰｒｉｍａＦｌｏ、Ｂｅｎｅｃｅｌ  ＭＰ８２４、及びＢｅｎｅｃｅｌ  ＭＰ８４３のようなヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（ＨＰＭＣ）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ａのようなメチルセルロース・ポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸塩ステアリン酸塩Ａｑｏａｔ（ＨＦ−ＬＳ、ＨＦ−ＬＧ、ＨＦ−ＭＳ）及びＭｅｔｏｌｏｓｅ（登録商標）、Ｅ４６１、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）、Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＥＣ、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）のようなエチルセルロース（ＥＣ）とその混合物、Ｏｐａｄｒｙ  ＡＭＢのようなポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）のようなヒドロキシエチルセルロース、Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）、−ＣＭＣのようなカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）とカルボキシメチルセルロースの塩類、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ（登録商標）のようなポリビニルアルコールとポリエチレングリコールの共ポリマー、モノグリセリド（Ｍｙｖｅｒｏｌ）、トリグリセリド（ＫＬＸ）、ポリエチレングリコール、改良された食物デンプン、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ  ３０Ｄ  Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＤ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ  ４０Ｄのようなセルロースエーテルを有するアクリルポリマー並びにアクリルポリマーの混合物、酢酸フタル酸セルロース、ＨＰＭＣとステアリン酸の混合物のようなｓｅｐｉｆｉｌｍ、シクロデキストリンおよびこれらの材料の混合物。
【０２１０】
さらに別の実施形態では、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ  ３００、ＰＥＧ  ４００、ＰＥＧ  ６００、ＰＥＧ  １４５０、ＰＥＧ  ３３５０、ＰＥＧ  ８００）、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸及びトリアセチンのような可塑剤は、マイクロカプセル化材料に組み入れられる。他の実施形態では、医薬組成物の放出を遅らせるのに役立つマイクロカプセル化材料は、ＵＳＰあるいは国民医薬品集（ＮＦ）由来のものである。まだ他の実施形態では、マイクロカプセル化材料はＫｌｕｃｅｌである。さらに別の実施形態では、マイクロカプセル化材料はメトセルである。
【０２１１】
イブルチニブあるいは補足治療薬のうちのいずれかのマイクロカプセル化された化合物は、当業者に知られている方法によって処方されても良い。そのような既知の方法は、例えば噴霧乾燥プロセス、回転ディスク溶媒プロセス、ホットメルトプロセス、噴霧低温法（ｓｐｒａｙ  ｃｈｉｌｌｉｎｇ  ｍｅｔｈｏｄ）、流動床、静電塗装（ｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃ  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ）、遠心押出法、回転懸濁分離、液体ガスあるいは固体ガスのインターフェースでの重合、圧力押出法あるいは噴霧溶媒抽出浴（ｓｐｒａｙｉｎｇ  ｓｏｌｖｅｎｔ  ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  ｂａｔｈ）を含む。これらに加えて、例えば複雑なコアセルベーション（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｃｏａｃｅｒｖａｔｉｏｎ）、溶媒蒸散、ポリマー・ポリマー不適合性、液体溶媒での界面重合、インサイチュ重合、液体中での乾燥（ｉｎ−ｌｉｑｕｉｄ  ｄｒｙｉｎｇ）及び液体の溶媒における脱溶媒のようないくつかの化学的な技術も使用して良い。更に、ローラーコンパクション、押し出し／球状化、コアセルベーションあるいはナノ粒子コーティングのような他の方法が使用されてもよい。
【０２１２】
１つの実施形態では、イブルチニブあるいは補足治療薬のうちのいずれかの化合物の粒子は、上記の形態のうちの１つへ処方される前にマイクロカプセル化される。まだ別の実施形態では、粒子のうちのいくつかあるいは大部分は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （２０００）に述べられていたもののような標準的なコーティング手順の使用により、さらに処方される前にコーティングされる。
【０２１３】
他の実施形態の中で、イブルチニブおよび／または補足治療薬のうちのいずれかの化合物の固体の用量製剤は、１つ以上の層で可塑化される（コーティングされる）。実例として、可塑剤は一般に高沸点固体または液体である。適切な可塑剤は、コーティング組成物の約０．０１重量％から約５０重量％（ｗ／ｗ）で加えることができる。可塑剤は制限されないが、フタル酸ジエチル、クエン酸塩エステル、ポリエチレングリコール、グリセリン、アセチル化されたグリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステロール、ステアリン酸塩、及びヒマシ油を含む。
【０２１４】
他の実施形態の中で、本明細書中に記載されているイブルチニブおよび／または抗癌剤のうちのいずれかの化合物を備えた製剤を含むパウダーは、１つ以上の製薬の賦形剤と香料を含んで処方され得る。そのようなパウダーは、例えばバルク混合組成物を形成するために製剤と任意の薬学的な賦形剤を混合することにより、調製され得る。追加の実施形態はさらに懸濁化剤および／または湿潤剤を含む。このバルク混合は、単位用量パッケージングあるいは複数用量パッケージング単位へ一様に細分される。
【０２１５】
さらに別の実施形態では、発泡散剤も本明細書の開示に従って調製される。発泡塩は経口投与のために、水の中で薬を分散させるために使用される。発泡塩は、重炭酸ナトリウム、クエン酸および／または酒石酸から通常できている乾燥した混合物に医薬製剤を含む顆粒または粗いパウダーである。本明細書に記載されている組成物の塩類が水に加えられた場合、酸と塩基は炭酸ガスを解放するために反応し、それによって「泡立ち」を引き起こす。発泡塩の例は、例えば重炭酸ナトリウムあるいは重炭酸ナトリウム及び炭酸ナトリウム、クエン酸および／または酒石酸の混合物を含む。成分が薬学的な使用に適しており、約６以上のｐＨをもたらす限り、二酸化炭素の遊離を結果としてもたらす任意の酸−塩基の組み合わせが、重炭酸ナトリウム及びクエン酸と酒石酸の組み合わせの代わりに使用され得る。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている固体の剤形は、腸溶コーティングを施した遅延放出性経口剤形として（つまり消化管の小腸における放出に影響するために腸溶コーティングを利用する、本明細書に記載されているような医薬組成物の経口剤形として）処方することができる。腸溶コーティングを施した剤形は、それ自体がコーティングされている又はコーティングされていない活性成分及び／又は他の組成物中の成分の顆粒、パウダー、ペレット剤、ビーズ又は粒子を含む圧縮又は成形又は押し出された錠剤／型であり得る。腸溶コーティングを施した経口剤形は、それ自体がコーティングされた又はコーティングされていない固体の担体又は組成物のペレット剤、ビーズ又は顆粒を含むカプセル（コーティングされた又はコーティングされていない）であり得る。
【０２１７】
本願明細書中で使用される用語「遅延放出」は、もし遅延放出のための改変がなかったならば放出されていたであろう部位よりも遠位にある、消化管内の一般的に予測可能な部位での放出が遂行できるような送達を指す。いくつかの実施形態において、放出の遅延のための方法はコーティングである。任意のコーティングが約５未満のｐＨで胃腸液に溶けないように、任意のコーティングは十分な厚みで適用されるが、約５以上のｐＨで溶ける。消化管の下方への送達を達成するために、本明細書に記載されている方法及び組成物による腸溶コーティングとして、ｐＨ依存の溶解度プロファイルを示す任意の陰イオンポリマーを使用できることが期待される。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載されているポリマーはアニオンのカルボン酸ポリマーがある。他の実施形態では、重合体およびその適合する混合物、及びそれらの特性のうちのいくつかは、限定されないが以下を含む：
【０２１８】
（セラック）
精製ラック（ｐｕｒｉｆｉｅｄ  ｌａｃ）とも呼ばれる、昆虫の樹脂質分泌物から得られた精製品である。このコーティングはｐＨ＞７の溶媒に溶解する；
【０２１９】
（アクリルポリマー）
アクリルポリマーの性能（主として体液中での溶解度）は、置換の程度およびタイプによって異なる場合がある。適切なアクリルポリマーの例は、メタクリル酸コポリマーとアンモニウムメタクリル酸塩コポリマーを含む。有機溶媒、水性分散液あるいは乾燥パウダー中で可溶性になるように、ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＥ、Ｌ、Ｓ、ＲＬ、ＲＳおよびＮＥ（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ社）が利用可能である。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＲＬ、ＮＥおよびＲＳは消化管において不溶性であるが、透過性であり、主として結腸をターゲットとする場合に使用される。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＥは胃で溶解する。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＬ、Ｌ−３０ＤおよびＳは胃において不溶性で、腸で溶解する；
【０２２０】
（セルロース誘導体）
適切なセルロース誘導体の例は、エチルセルロース；無水フタル酸を備えたセルロースの部分的な酢酸塩エステルの反応混合物。その性能は、置換の程度および型によって異なり得る。酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）はｐＨ＞６で溶解する。Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（ＦＭＣ）は水性に基づく系で、＜１μｍの粒子を備えた乾燥噴霧したＣＡＰ偽ラテックス（ｐｓｕｅｄｏｌａｔｅｘ）である。Ａｑｕａｔｅｒｉｃ内の他の成分として、ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ、Ｔｗｅｅｎ、アセチル化したモノグリセリドを含みうる。
他の適切なセルロース誘導体は次のものを含む：酢酸セルローストリメリット酸エステル  （ｔｒｉｍｅｌｌｉｔａｔｅ）（Ｅａｓｔｍａｎ）；メチルセルロース（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸塩（ＨＰＭＣＰ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロースコハク酸塩（ＨＰＭＣＳ）；及びヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸塩コハク酸塩（例えばＡＱＯＡＴ（信越化学工業株式会社））。その性能は、置換の程度および型によって異なり得る。例えば、ＨＰ−５０、ＨＰ−５５、ＨＰ−５５Ｓ、ＨＰ−５５ＦグレードのようなＨＰＭＣＰが適切である。その性能は、置換の程度および型によって異なり得る。例えば、適切なグレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸塩コハク酸塩は限定されないが、ＡＳ−ＬＧ（ＬＦ）（ｐＨ５で溶解する）、ＡＳ−ＭＧ（ＭＦ）（ｐＨ  ５．５で溶解する）およびＡＳ−ＨＧ（ＨＦ）（より高いｐＨで溶解する）を含む。これらの重合体は水性の分散液へ顆粒剤、または細粉として提供される；ポリ酢酸ビニルフタル酸塩（ＰＶＡＰ）。ＰＶＡＰはｐＨ＞５で溶解し、水蒸気と胃液に対して浸透性が非常に低い。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、コーティングは可塑剤及び着色剤、滑石及び／又はステアリン酸マグネシウムのような当業者に良く知られている可能な他のコーティング賦形剤を含み得、通常含む。適切な可塑剤はクエン酸トリエチル（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｘ  ２）、トリアセチン（三酢酸グリセリン）、クエン酸アセチルトリエチル（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｃ  Ａ２）、カーボワックス４００（ポリエチレングリコール４００）、フタル酸ジエチル、トリブチルクエン酸塩、アセチル化されたモノグリセリド、グリセロール、脂肪酸エステル、プロピレングリコールおよびフタル酸ジブチルを含む。具体的には、陰イオンのカルボキシル基のアクリルポリマーは、通常可塑剤、特にフタル酸ジブチル、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチルおよびトリアセチンを１０−２５重量％で包含する。スプレーまたはパンコーティングのような従来のコーティング技術が、コーティングを施すために使用される。コーティングの厚みは、消化管への局所的な送達の所望部位に到達するまで、経口剤形が完全なままであることを保証するのに、十分でなければならない。
【０２２２】
コーティング材料を可溶化する又は分散するために、及びコーティングの性能及びコーティングされた製品を改善するために、着色剤、脱粘着剤（ｄｅｔａｃｋｉｆｉｅｒ）、界面活性剤、消泡剤、滑沢剤（例えばカルナウバろうあるいはＰＥＧ）を、可塑剤の他にコーティングに加えても良い。
【０２２３】
他の実施形態では、イブルチニブ及び／又は補足治療薬を含む本明細書に記載されている製剤は、拍動性の剤形を使用して送達される。拍動性の剤形は、制御された遅延時間の後の所定の時点での、あるいは特定の位置での１つ以上の即時放出パルスを提供することができる。他の多くのタイプの制御放出系が当業者に既知であり、本明細書中に記載されている製剤のための使用に適している。そのような送達システムの例は、例えばポリ乳酸とポリグリコール酸、ポリ酸無水物とポリカプロラクトンのようなポリマーに基づく系；多孔性マトリックス、コレステロール、コレステロールエステル及び脂肪酸のようなステロール、又はモノ−、ジ−及びトリグリセリドのような中性脂肪を含む脂質である非ポリマーに基づく系；ヒドロゲル放出系；サイラスティック系；ペプチドに基づく系；ワックスコーティング、生体分解可能な剤形、従来の結合剤を使用する圧縮錠剤およびその他同種のものを含む。例えばＬｉｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  ２  Ｅｄ．，  Ｖｏｌ．  １，  ｐｐ．  ２０９−２１４  （１９９０）；  Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  ｐｐ．  ７５１−７５３  （２００２）；  米国特許第４，３２７，７２５号，  第４，６２４，８４８号，  第４，９６８，５０９号，  第５，４６１，１４０号，  第５，４５６，９２３号，  第５，５１６，５２７号，  第５，６２２，７２１号，  第５，６８６，１０５号，  第５，７００，４１０号，  第５，９７７，１７５号，  第６，４６５，０１４号及び第６，９３２，９８３号を参照されたい。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、医薬製剤は本明細書中に記載されているイブルチニブ及び／又は補足治療薬の粒子及び被験体への経口投与のための少なくとも１つの分散剤又は懸濁化剤を含むように提供される。製剤は懸濁のためのパウダー及び／又は顆粒であり、水と混合した際実質的に均一な懸濁液が得られる。
【０２２５】
経口投与用の液体製剤剤形は、限定されないが、薬学的に許容可能な水性の経口分散剤、エマルジョン、溶液、エリキシル剤、ゲル剤およびシロップ剤を含む群から選択される水性懸濁液であり得る。例えばＳｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  ｐｐ．  ７５４−７５７  （２００２）を参照されたい。加えて、液体の剤形は以下のような添加剤を含み得る：（ａ）崩壊剤；（ｂ）分散剤；（ｃ）湿潤剤；（ｄ）少なくとも１つの保存剤、（ｅ）粘性増強剤、（ｆ）少なくとも１つの甘味剤および（ｇ）少なくとも１つの香料添加剤。いくつかの実施形態では、水性分散液はさらに結晶の阻害剤を含み得る。
【０２２６】
ＵＳＰ  Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ’  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（２００５年版（９０５章））に定義されるように、本明細書に記載されている水性懸濁液及び分散剤は少なくとも４時間均質の状態のままでいることができる。均質性は、全組成物の均質性の決定と首尾一貫して標本抽出法によって決定されるべきである。１つの実施形態では、水性懸濁液は１分未満続く物理的な撹拌によって均質の懸濁液へ再懸濁することができる。別の実施形態では、水性懸濁液は４５秒未満続く物理的な撹拌によって均質の懸濁液へ再懸濁することができる。まだ別の実施形態では、水性懸濁液は３０秒未満続く物理的な撹拌によって均質の懸濁液へ再懸濁することができる。まだ別の実施形態では、撹拌は均質の水性分散液を維持するのには必要ではない。
【０２２７】
水性懸濁液と分散剤で使用される崩壊剤の例は、限定されないが、例えばトウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプンのような自然なデンプン、Ｎａｔｉｏｎａｌ１５５１あるいはＡｍｉｊｅｌ（登録商標）のようなα化デンプン、あるいはＰｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）またはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）のようなナトリウムデンプングリコラート等のデンプン；木製品、メチル結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ  Ｔｉａ（登録商標）及びＳｏｌｋａＦｌｏｃ（登録商標））、メチルセルロース、クロスカルメロース、あるいは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、あるいは架橋クロスカルメロースのような架橋セルロース；ナトリウムデンプングリコラートのような架橋デンプン；クロスポビドンのような架橋重合体；アルギン酸のようなアルギン酸塩あるいはアルギン酸ナトリウムのようなアルギン酸塩；Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）のようなクレイ；寒天、ガール、イナゴマメ、カラヤ、ペクチンあるいはトラガカントのようなゴム；ナトリウムデンプングリコラート；ベントナイト；天然スポンジ；界面活性剤；陽イオン交換樹脂のような樹脂；柑橘類の果肉；ラウリル硫酸ナトリウム；組み合わせたデンプン中のラウリル硫酸ナトリウム及びこれらの同種を含む。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載されている水性懸濁液及び分散液に適している分散剤は、当該技術分野で知られており、例えば、親水性重合体、電解液、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０又は８０、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ；商業的にＰｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）として知られている）、及び例えばヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルのセルロースエーテル（例えばＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬおよびＨＰＣ−Ｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのエーテル（例えばＨＰＭＣ  Ｋ１００、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ  Ｋ１５ＭおよびＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ）のような炭水化物に基づいた分散剤、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸塩、ヒドロキシプロピルメチル酢酸セルロースステアリン酸塩、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体（Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）（例えばＳ−６３０））、エチレンオキシドとホルムアルデヒドを有する４−（１、１、３、３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（チロキサポールとしても知られている）、ポロクサマー（エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーである例えばＰｌｕｒｏｎｉｃｓ  Ｆ６８（登録商標）、Ｆ８８（登録商標）およびＦ１０８（登録商標））；及びポロクサアミン（例えば、エチレンジアミン（ＢＡＳＦ株式会社、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．）へのプロピレンオキシドとエチレンオキシドの連続する付加に由来した四官能性ブロックコポリマーであるＰｏｌｏｘａｍｉｎｅ  ９０８（登録商標）として知られているテトロン酸９０８（登録商標））を含む。他の実施形態では、分散剤は次の薬剤の１つを含まない群から選択される：親水性重合体；電解液；Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０または８０；ＰＥＧ；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルのセルロースエーテル（例えばＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬおよびＨＰＣ−Ｌ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのエーテル（例えばＨＰＭＣ  Ｋ１００、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ  Ｋ１５Ｍ、ＨＰＭＣ  Ｋ１００ＭおよびＰｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）ＵＳＰ  ２９１０（信越化学））；カルボキシメチルセルロースナトリウム；メチルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸塩；ヒドロキシプロピルメチル酢酸セルロースステアリン酸塩；非晶質セルロース；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；トリエタノールアミン；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；エチレンオキシドとホルムアルデヒドを有する４−（１、１、３、３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー；ポロクサマー（例えばエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーであるＰｌｕｒｏｎｉｃｓ  Ｆ６８（登録商標）、Ｆ８８（登録商標）およびＦ１０８（登録商標））；あるいはポロクサミン（例えばＰｏｌｏｘａｍｉｎｅ  ９０８（登録商標）として知られているＴｅｔｒｏｎｉｃ  ９０８（登録商標））。
【０２２９】
本明細書中に記載されている水性懸濁液と分散液に適している湿潤剤は、当該技術分野において知られているものであり、限定されないが、セチルアルコール、グリセロールモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えばＴｗｅｅｎ２０（登録商標）、Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）（ＩＣＩ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）のような市販のＴｗｅｅｎ（登録商標））およびポリエチレングリコール（例えばＣａｒｂｏｗａｘｓ  ３３５０（登録商標）及び１４５０（登録商標）と、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９３４（登録商標）（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ））、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリン、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムドクセート、トリアセチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、タウロコール酸ナトリウム、シメチコン、ホスファチジルコリンおよびその他同種のものを含む。
【０２３０】
本明細書に記載されている水性懸濁液または分散液にふさわしい保存剤は、例えばソルビン酸カリウム、パラベン（例えばメチルパラベンとプロピルパラベン）、安息香酸およびその塩類、ブチルパラベンのようなパラオキシ安息香酸の他のエステル、エチルアルコールまたはベンジルアルコールのようなアルコール、フェノールのようなフェノール化合物、又は塩化ベンザルコニウムのような４級化合物を含む。本明細書中で使用される保存剤は、微生物の生育を阻害するのに十分な濃度で剤形に組み込まれる。
【０２３１】
本明細書中に記載されている水性懸濁液または分散液のための適切な粘性増強剤は、限定されないが、メチルセルロース、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｐｌａｓｄｏｎ（登録商標）Ｓ−６３０、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸塩、アカシア、キトサン及びそれらの組み合わせを含む。粘性増強剤の濃度は、選択された薬剤及び必要な粘性に依存する。
【０２３２】
本明細書中に記載された水性懸濁液または分散液に適している甘味剤の例は、例えば、アカシアシロップ、アセスルファムＫ、アリテーム、アニス、りんご、アスパルテーム、バナナ、バヴァロア、ベリー、クロフサスグリ、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、カンフル、カラメル、チェリー、チェリークリーム、チョコレート、シナモン、風船ガム、シトラス、シトラスポンチ、シトラスクリーム、綿菓子、ココア、コーラ、クールフェリー、クールシトラス、シクラマート、チクロ、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツポンチ、ショウガ、グリチルレチン酸ステアリル  、カンゾウ（リコリス）シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、ハチミツ、イソマルト、レモン、ライム、レモンクリーム、グリチルレチン酸モノアンモニウム（ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標））、マルトール、マンニトール、メープル、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジンＤＣ、ネオテーム、オレンジ、ナシ、桃、ペパーミント、ペパーミントクリーム、Ｐｒｏｓｗｅｅｔ（登録商標）パウダー、ラズベリー、ルートビア、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミントクリーム、イチゴ、イチゴクリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、ナトリウムサッカリン、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、タリン、スクラロース、ソルビトール、スイスクリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティフルッティ、バニラ、クルミ、スイカ、ワイルドチェリー、ウィンターグリーン、キシリトール、又はこれらの風味剤成分の任意の組み合わせ、例えば、アニス−メントール、チェリー−アニス、シナモン−オレンジ、チェリー−シナモン、チョコレート−ミント、ハチミツ−レモン、レモン−ライム、レモン−ミント、メントール−ユーカリ、オレンジ−クリーム、バニラ−ミント、及びそれらの混合物を含む。１つの実施形態では、水性分散液は、水性分散液の体積の約０．００１％から約１．０％までの濃度での甘味剤または香料添加剤を含み得る。別の実施形態では、水性分散液は、水性分散液の体積の約０．００５％から約０．５％までの濃縮での甘味剤または香料添加剤を含み得る。まだ別の実施形態では、水性分散液は、水性分散液の体積の約０．０１％から約１．０％に及ぶ濃縮での甘味剤または香料添加剤を含み得る。
【０２３３】
上記の添加剤に加えて、液体製剤は、水又はその他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤のような当該技術分野において通常使用される不活性な希釈剤さらに含み得る。典型的な乳化剤は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１、３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、コレステロール、コレステロールエステル、タウロコール酸、ホスファチジルコリン、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブオイル、ヒマシ油およびゴマ油のような油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、あるいはこれらの物質の混合物、並びにその同種である。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている医薬製剤は自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）であり得る。エマルジョンは、通常は液滴の形態である、別の相の中の１つの不混和性の相の分散である。一般に、エマルジョンは活発な機械的分散によって作成される。外部からの機械的な分散あるいは撹拌のない過剰量の水が加えられた時、ＳＥＤＤＳは、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンに対立するものとして、自然にエマルジョンを形成する。ＳＥＤＤＳの利点は、溶液の全体にわたって液滴が分布するための温和な混合だけが必要ということである。さらに、不安定な又は疎水性の活性成分の安定性を保証するために、投与の直前に水又は水相を加えても良い。したがって、ＳＥＤＤＳは疎水性の活性成分の経口及び非経口の送達のために効果的な送達システムを提供する。ＳＥＤＤＳは、疎水性の活性成分のバイオアベイラビリティにおける改良を提供し得る。自己乳化剤形を生成する方法は、当該技術分野において知られており、限定されないが例えば米国特許第５，８５８，４０１号、第６，６６７，０４８号および第６，９６０，５６３号を含み、その各々は引用によって具体的に組込まれる）。
【０２３５】
上記の添加剤は技術分野における異なる実務者によって異なった分類がなされているため又はいくつかの異なる機能のために一般的に使用されるため、本明細書中で記載されている水性分散液又は懸濁液において使用される上記の添加剤間で重複があることが理解されるべきである。したがって、上記の添加剤は、本明細書に記載されている製剤に含まれ得る添加剤のタイプは単に例示的なものであり、制限していないこととして捉えるべきである。そのような添加剤の量は、要求される具体的な性質に基づいて当業者によって容易に決定することができる。
【０２３６】
＜鼻腔内製剤＞
鼻腔内製剤は当該技術分野において知られており、例えば米国特許第４，４７６，１１６号、第５，１１６，８１７号および第６，３９１，４５２号に記載されており、その各々は引用によって具体的に組込まれる。これらの及び当該技術分野においてよく知られている他の技術に基づいて調製されたイブルチニブおよび／または補足治療薬を含む製剤は、ベンジルアルコール又は他の適切な保存剤、フルオロカーボン、及び／又は当該技術分野において知られている他の可溶化剤又は分散剤を使用した生理食塩水中の溶液として調製される。例えば、Ａｎｓｅｌ，  Ｈ．  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄ．  （１９９５）を参照されたい。好ましくは、これらの組成物及び製剤は適切な毒性のない薬学的に許容可能な成分とともに調製される。これらの成分は鼻腔用の剤形の調製に熟練している当業者に知られており、そのような剤形は当該技術分野において標準的な文献であるＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：  ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ，  ２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２００５で見られる。適切な担体の選択は、要求される鼻腔用剤形（例えば溶液、懸濁液、軟膏剤、ゲル剤）の正確な性質に大きく依存する。鼻腔用剤形は、一般に活性成分に加えて大量の水を含む。ｐＨ調整剤、乳化剤あるいは分散剤、保存剤、界面活性剤、ゲル化剤あるいはバッファー、ならびに他の安定化剤と可溶化剤のような小さな量の他の成分が、さらに存在し得る。鼻腔用剤形は鼻の分泌物と等張にすべきである。
【０２３７】
本明細書中に記載されている吸入による投与のために、エアロゾル、ミストあるいはパウダーの形態であり得る。本明細書に記載されている医薬組成物は、適切な高圧ガス（例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、他の適切なガス）の使用と共に、加圧されたパックあるいは噴霧器からエアゾールスプレーの形態で使いやすいように送達される。加圧されたエアロゾルの場合、投与単位は、測定された量を送達するための弁を提供することによって決定されてもよい。単に例として、吸入器又は注入器において使用するためのゼラチンのカプセル及びカートリッジは、本明細書中に記載されている化合物及びラクトース又はデンプンのような適切なパウダー基材の混合物を含むように調製され得る。
【０２３８】
＜口腔製剤＞
口腔製剤は、当該技術分野において既知の様々な製剤を使用して投与され得る。例えば、そのような製剤は、制限されないが、米国特許第４，２２９，４４７号、第４，５９６，７９５号、第４，７５５，３８６号および第５，７３９，１３６号に含まれており、その各々は引用によって特に組込まれる。それに加え、本明細書中に記載されている口腔剤形は、頬粘膜に剤形を付着させる役割も果たす生体分解可能な（加水分解性）の重合体担体をさらに含む。口腔剤形は、送達が実質的に所定期間中提供され続けるように、所定期間中徐々に崩れるように製造される。当業者によってそのように評価されるように、口腔薬剤送達は、経口薬剤送達が遭遇する短所（例えば、遅い吸収、消化管に存在する液体による活性成分の分解及び／又は肝臓における初回通過による不活性化）を回避する。生体分解可能な（加水分解可能な）重合体の担体に関して、要求される薬物放出プロファイルが損なわれず、担体がイブルチニブ及び／又は補足治療薬と混合可能である限り、実質的に任意のこのような担体及び口腔用量単位中に存在し得る任意の他の成分が使用され得ることが理解される。一般に、重合体の担体は、頬粘膜の湿った表面に付着する親水性（水溶性及び水膨潤性）ポリマーを含む。本明細書に有用な重合体の担体の例は、アクリル酸ポリマー及びコポリマー（例えば「カルボマー」として知られているもの（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈから得られるＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）がそのようなポリマーの１つである））を含む。本明細書中に記載されている口腔剤形に組み込まれ得る他の成分は、限定されないが、崩壊剤、希釈剤、結合剤、滑沢剤、調味料、着色剤、保存剤などを含む。口腔又は舌下への投与のために、組成物は錠剤、ロゼンジあるいは従来のやり方で処方されたゲル剤の形態をとり得る。
【０２３９】
＜経皮的製剤＞
本明細書に記載されている経皮的製剤は、当該技術分野において記載されている様々なデバイスを使用して投与され得る。例えば、そのようなデバイスは制限されないが、米国特許第３，５９８，１２２号、第３，５９８，１２３号、第３，７１０，７９５号、第３，７３１，６８３号、第３，７４２，９５１号、第３，８１４，０９７号、第３，９２１，６３６号、第３，９７２，９９５号、第３，９９３，０７２号、第３，９９３，０７３号、第３，９９６，９３４号、第４，０３１，８９４号、第４，０６０，０８４号、第４，０６９，３０７号、第４，０７７，４０７号、第４，２０１，２１１号、第４，２３０，１０５号、第４，２９２，２９９号、第４，２９２，３０３号、第５，３３６，１６８号、第５，６６５，３７８号、第５，８３７，２８０号、第５，８６９，０９０号、第６，９２３，９８３号、第６，９２９，８０１号及び第６，９４６，１４４号を含み、その各々全体は引用によって具体的に組込まれる。
【０２４０】
本明細書に記載されている経皮的剤形は、当該技術分野において従来からある薬学的に許容可能な賦形剤を組込み得る。１つの実施形態では、本明細書に記載されている経皮的製剤は、少なくとも３つの成分を含む：（１）イブルチニブと補足治療薬の化合物の製剤；（２）浸透促進剤；および、（３）水性のアジュバント。加えて、経皮的な製剤は、制限されないが、ゲル化剤、クリーム剤と軟膏基剤などの追加の成分を含みうる。いくつかの実施形態では、経皮的製剤は、吸収を増強し且つ皮膚からの経皮的製剤の除去を防ぐために、織物または非織物の裏地材料をさらに含み得る。他の実施形態において、本明細書中に記載されている経皮的製剤は、皮膚中への拡散を促進するために飽和している又は過飽和している状態を維持することができる。
【０２４１】
本明細書中に記載されている化合物の経皮的な投与に適している製剤は、経皮的な送達デバイスと経皮的な送達貼付剤を使用しても良く、脂肪親和性のエマルジョンあるいはポリマー又は接着剤中に溶解した及び／又は分散した、緩衝水溶液である。そのような貼付剤は、薬剤の連続的な、拍動性の、又は要求される送達のために構築され得る。またさらに、本明細書中に記載されている化合物の経皮的な送達は、イオン導入貼付剤等によって達成され得る。さらに、経皮的な貼付剤は、イブルチニブと補足治療薬の抑制された送達を提供することができる。吸収速度は、速度制御膜の使用により、あるいはポリマーマトリクスまたはゲル内で化合物を捕捉することにより遅くすることができる。反対に、経皮的な貼付剤において吸収促進剤は吸収を増加させるために使用され得る。吸収エンハンサーまたは担体は、皮膚を通る経路を支援するために吸収可能な薬学的に許容可能な溶媒を含み得る。例えば、経皮的なデバイスは、裏地、化合物及び随意に担体を含むリザーバー、随意に宿主の皮膚に化合物を制御された及び所定の速度で長期間にわたって送達するための速度制御膜、及び皮膚に装置を安定させるための手段を含む包帯の形態をしている。
【０２４２】
＜注射可能な製剤＞
筋肉内、皮下あるいは静脈内注射に適しているイブルチニブおよび／または補足治療薬の化合物を含む製剤は、生理学的に許容可能な無菌の水性又は非水性の溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、および無菌の注射可能な溶液あるいは分散液の中へ再構成するための無菌のパウダーを含み得る。適切な水性及び非水性の担体、希釈剤、溶媒あるいはビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、クレモフォールなど）、それらの適切な混合物、植物油（例えばオリーブオイル）、およびオレイン酸エチルのような注射可能な有機酸エステルを含む。適切な流動度は、例えばレシチンのようなコーティングの使用、分散液の場合要求された粒度の維持、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。皮下注射に適している製剤は、さらに保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分配剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）のような添加剤を含みうる。微生物の成長の予防は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などのような、様々な抗菌剤及び抗真菌剤によって保証することができる。砂糖、塩化ナトリウムなどのような等張剤を含むことが必要な場合もある。注射可能な剤形の長期間にわたる吸収は、モノステアリン酸アルミニウムとゼラチンのような吸収を遅らせる薬剤の使用によって引き起こされ得る。
【０２４３】
静脈内注射について、本明細書に記載されている化合物は水溶液の中で、好ましくはハンク溶液（Ｈａｎｋ’ｓ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、リンガー溶液あるいは生理食塩水緩衝剤のような生理学的に混合可能な緩衝剤の中で処方され得る。口腔粘膜投与については、浸透する障壁に適切な浸透剤が製剤の中で使用される。そのような浸透剤は、当該技術分野において一般に知られている。他の注射剤については、適切な製剤は水性または非水溶液、好ましくは生理学的に混合可能な緩衝剤あるいは賦形剤を含む水性または非水溶液を含み得る。そのような賦形剤は、当該技術分野において一般に知られている。
【０２４４】
非経口注射剤は大量注射または持続注入を含みうる。注入のための製剤は、例えば保存剤を加えた、アンプル又は複数回用量容器の中で単位剤形として存在し得る。本明細書中で記載されている医薬組成物は、無菌の懸濁液、溶液又は油性又は水性のビヒクル中のエマルジョンのような非経口注射に適した形態であり得、懸濁剤、安定化剤及び／又は分配剤のような調製剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）を含み得る。非経口投与用医薬製剤は、水溶性の形態に活性化合物の水溶液を含んでいる。さらに、活性化合物の懸濁液は適切な油性注入懸濁液として調製されうる。適切な脂肪親和性の強い溶媒あるいはビヒクルは、ゴマ油のような脂肪油、あるいはオレイン酸エチル又はトリグリセリドのような合成脂肪酸エステル、あるいはリポソームを含む。水性注射用懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトールあるいはデキストランのような懸濁液の粘性を増加させる物質を含み得る。随意に、その懸濁液は、高濃度の溶液の調製を可能にするために、適切な安定化剤又は化合物の溶解度を増加させる薬剤を含みうる。あるいは、活性成分は、使用の前は適切なビヒクル（例えば無菌の発熱性物質がない水）を用いて構成するための粉末形態であり得る。
【０２４５】
＜他の製剤＞
ある実施形態では、例えばリポソームとエマルジョンのような医薬化合物用の送達システムが使用されうる。特定の実施形態において、本明細書で提供される組成物は、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、および、デキストランから選択される粘膜付着性ポリマーも含みうる。
【０２４６】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されている化合物は、局所的に投与することができ、溶液、懸濁液、ローション剤、ゲル剤、ペースト、薬用スティック、バーム、クリーム剤または軟膏剤のような様々な局所的に投与可能な組成物に処方することができる。そのような医薬化合物は可溶化剤、安定化剤、張度増強剤、緩衝剤および保存剤を含むことができる。
【０２４７】
本明細書中で記載されている化合物は、ポリビニルピロリドン、ＰＥＧなどのような合成高分子と同様に、カカオバターあるいは他のグリセリドのような従来の坐剤基剤を含んでいる浣腸剤、直腸用ゲル、直腸用泡状物質、直腸用エアゾール剤、坐剤、ゼリー状坐剤又は保持浣腸剤のような直腸用組成物に処方することができる。組成物の坐薬の形態において、脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスは、限定されないが、随意にココアバターと組み合わされて最初に融解する。
【０２４８】
＜診断法＞
本明細書中に記載されているのは、患者の層別化のために、処置の経過をモニターするために、あるいは治療レジメンの最適化のために、バイオマーカーを使用する方法である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、バイオマーカー中の修飾又は変異の存在の有無、又は発現レベルに基づいて評価される。いくつかの実施形態では、バイオマーカーはヘレグリンを含んでいる。いくつかの実施形態では、処置または治療レジメンは、ＡＣＫ阻害剤と補足治療薬の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、補足治療薬は、抗ＨＥＲ２治療薬、全ＥｒｂＢ阻害剤あるいは抗ＶＥＧＦ治療薬である。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２治療薬は、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、ペルツズマブ、ラパチニブあるいはＭＭ−１１１から選択される。いくつかの実施形態では、全ＥｒｂＢ阻害剤はアファチニブ、ネラチニブおよびダコミチニブから選択される。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ治療薬は、ベバチズマブ、ラニビズマブ、ラパチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブおよびパゾパニブから選択される。いくつかの実施形態では、補足治療薬は、テムシロリムス、パクリタキセル、ＡＳＬＡＮ００１（さらにＡＲＲＹ−５４３（ＡＳＬＡＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ））、ボリノスタット、ドキソルビシン、シクロホスファミド、シスプラチン、ドセタキセルおよびダサチニブから選択される。いくつかの実施形態では、補足治療薬はトラスツズマブとドセタキセル；ペルツズマブとドセタキセル；ドキソルビシン、シクロホスファミドおよびパクリタキサル；あるいはドキソルビシン、シクロホスファミドおよび５−ＦＵから選択される。いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害剤はＢＴＫ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害剤は、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（さらに、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５とＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（小野薬品工業株式会社）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（小野薬品工業株式会社）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）及びＬＦＭ−Ａ１３の中から選択される。いくつかの実施形態では、ＡＣＫ阻害剤化合物は、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（つまりＰＣＩ−３２７６５／イブルチニブ）である。いくつかの実施形態では、ＨＲＧは、ＨＥＲ２増幅性腫瘍中で耐性を引き起こす。いくつかの実施形態では、イブルチニブはＨＲＧ−誘発性耐性乳癌細胞を感受性にする。いくつかの実施形態では、イブルチニブの高いレベルはＨＲＧ−誘発性耐性乳癌細胞を感受性にする。いくつかの実施形態では、乳癌細胞はＢＴ−４７４とＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞株由来の細胞を含んでいる。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、ヘレグリンの発現レベルは、ヘレグリンの基準レベルと比較して０．５倍、１倍、１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、４．５倍、５倍、５．５倍、６倍、６．５倍、７倍、７．５倍、８倍、８．５倍、９倍、９．５倍、１０倍、１５倍、２０倍、５０倍、７５倍、１００倍、２００倍、５００倍、１０００倍、又はそれを超えて高いものである。いくつかの実施形態では、ヘレグリンの発現レベルは、ヘレグリンの基準レベルと比較して０．５倍、１倍、１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、４．５倍、５倍、５．５倍、６倍、６．５倍、７倍、７．５倍、８倍、８．５倍、９倍、９．５倍、１０倍、１５倍、２０倍、５０倍、７５倍、１００倍、２００倍、５００倍、１０００倍、又はそれ未満に低いものである。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、基準レベルは、ＨＥＲ２−増幅性腫瘍を持っていない個人におけるヘレグリンの発現レベルである。いくつかの実施形態では、基準レベルは、ＡＣＫ阻害剤と補足治療薬の組み合わせによる処置に先立った、個人におけるヘレグリンの発現レベルである。
【０２５１】
ヘレグリンのようなバイオマーカーの発現レベル又は存在を決定する方法は、例えばＥＬＩＳＡ、放射線免疫検定法（ＲＩＡ）、電気化学ルミネセンス（ＥＣＬ）、ウエスタンブロット法、多重化技術（ｍｕｌｔｉｐｌｅｘｉｎｇ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）あるいは他の同様の方法によるものが、当該技術分野において有名である。バイオマーカーの細胞表面発現は、例えばフローサイトメトリー、免疫組織化学、ウエスタンブロット法、免疫沈殿、磁気ビーズ選択およびこれらの細胞表面マーカーのどれかを発現する細胞の定量化によって測定される。ＲＴ−ＰＣＲ、Ｑｔ−ＰＣＲ、マイクロアレイ、ノーザンブロット法あるいは他の同様の技術によってバイオマーカーＲＮＡ発現レベルを測定することができる。
【０２５２】
本明細書に開示されるように、タンパク質又はヌクレオチドレベルで目的のバイオマーカーの発現又は存在を決定する工程は、当業者に既知の任意の検出方法を使用して遂行される。
「発現を検出する」又は「レベルを検出する」は、生体試料中のバイオマーカータンパク質または遺伝子の発現レベルまたは存在を決定することが意図される。したがって、「発現を検出する」は、バイオマーカーが発現していない、検出可能に発現していない、低いレベルで発現している、通常のレベルで発現している又は過剰発現している例を包含する。
【０２５３】
本明細書中で提供される方法の特定の態様では、腫瘍サンプルは分離される、検出される、又は測定される。ある実施形態では、腫瘍サンプルはイムノフェノタイピング技術を使用して、分離される、検出される、又は測定される。他の実施形態では、腫瘍サンプルは蛍光活性化細胞分類（ＦＡＣＳ）技術を使用して、分離される、検出される、又は測定される。
【０２５４】
ある態様では、生体試料中のこれらの様々なバイオマーカー及び任意の臨床的に有用な予後マーカーの発現または存在は、例えば、免疫組織化学技術、あるいはインサイチューハイブリダイゼーションとＲＴ−ＰＣＲのような核酸に基づいた技術を使用して、タンパク質または核酸レベルで検出される。１つの実施形態では、１つ以上のバイオマーカーの発現または存在は、核酸増幅のための手段、核酸シーケンシングのための手段、核酸マイクロアレイ（ＤＮＡとＲＮＡ）を利用する手段あるいは特異的にラベルが付けられたプローブを使用するインサイチューハイブリダイゼーションのための手段によって行なわれる。
【０２５５】
他の実施形態では、１つ以上のバイオマーカーの発現または存在の決定はゲル電気泳動によって実行される。１つの実施形態では、決定は、特異的プローブを備えたメンブレンとハイブリダイゼーションへの転移を通じて実行される。
【０２５６】
他の実施形態において、１つ以上のバイオマーカーの発現または存在の決定は画像診断技術によって実行された。
【０２５７】
さらに別の実施形態において、１つ以上のバイオマーカーの発現または存在の決定は、検出できる固体の基質によって実行された。１つの実施形態では、検出できる固体の基質は抗体で機能化された常磁性のナノ粒子である。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、生体試料における目的のバイオマーカータンパク質の発現レベルは、特にそのバイオマーカータンパク質と相互に作用することができる結合タンパク質あるいは生物学上活性のあるそれらの変異体を用いて検出される。いくつかの実施形態では、標識抗体、その結合部分、あるいは他の結合パートナーが使用される。本明細書中に使用される場合、単語「ラベル（標識）」は、「ラベル（標識）が付けられた」抗体を生成するように抗体に直接あるいは間接的に結合する、検出可能な化合物または組成物を指す。いくつかの実施形態では、ラベルはそれ自体が検出可能（例えば放射性同位元素ラベルあるいは蛍光性のラベル）、あるいは酵素ラベルの場合には、検出できる基質化合物または組成物の化学変換を触媒する。
【０２５９】
バイオマーカータンパク質の検出のための抗体は、起原においてモノクローナルあるいはポリクローナルである、あるいは、合成的にあるいは組み換えによって生成される。複合型のタンパク質の量は、例えば結合タンパク質に関連したバイオマーカータンパク質（例えばバイオマーカータンパク質に特異的に結合する抗体）の量は、当業者に既知の標準タンパク質検出方法を用いて決定される。免疫学的分析の設計、理論及びプロトコルに関する詳細なレビューは、当該技術分野における多数の文献で見つかる（例えばＡｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，  ｅｄｓ．  （１９９５）  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）  （Ｇｒｅｅｎｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  ａｎｄ  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  ＮＹ））；  Ｃｏｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ｅｄｓ．  （１９９４）  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．）を参照されたい）。
【０２６０】
抗体にラベルを付けるために使用されるマーカーの選択は適用に依存して変わる。しかしながら、マーカーの選択は、当業者が容易に決定できる。任意のバイオマーカーあるいは目的のタンパク質の存在を検出するために、これらの標識抗体は組織学的適用と同様にイムノアッセイの中でも使用される。標識抗体はポリクローナルあるいはモノクローナルである。さらに、目的のタンパク質の検出で使用される抗体は、本明細書に別記されるような放射性原子、酵素、発色団又は蛍光性の部分あるいは比色定量タグでラベル付けされる。タグ付けするラベルの選択も、必要な検出限界に依存する。酵素分析（ＥＬＩＳＡ）は、典型的には酵素基質との、酵素がタグ付けされた複合体の相互作用によって形成された有色の生成物の検出を可能にする。検出できるラベルとして役立つ放射性核種は例えば、Ｉ−１３１、Ｉ−１２３、Ｉ−１２５、Ｙ−９０、Ｒｅ−１８８、ＲＥ−１８６、Ａｔ−２１１、Ｃｕ−６７、Ｂｉ−２１２およびＰｄ−１０９を含んでいる。検出できるラベルとして役立つ酵素の例は、制限されないが、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼおよびグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼを含む。発色団の部分は制限されないが、フルオレセインとローダミンを含む。抗体は当該技術分野において既知の方法によってこれらのラベルに結合する。例えば、酵素と発色団の分子は、ジアルデヒド、カルボジイミド、ジマレイミドなどのようなカップリング剤を用いて抗体に結合する。あるいは、結合はリガンド−受容体ペアによって生じる。適切なリガンド−受容体ペアの例は、ビオチン−アビジンまたはビオチン−ストレプトアビジン、及び抗体−抗原である。
【０２６１】
ある実施形態において、本明細書中に記載されているバイオマーカーの発現又は存在は、放射線免疫検定法あるいは酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）、競合的結合酵素免疫測定法、ドットブロット（例えばＰｒｏｍｅｇａ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｇｕｉｄｅ，  Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  （１９９１）を参照されたい）、ウエスタンブロット法（例えばＳａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．  （１９８９）  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，  Ｖｏｌ．  ３，  Ｃｈａｐｔｅｒ  １８  （Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｐｌａｉｎｖｉｅｗ，  Ｎ．Ｙ．を参照されたい）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）のようなクロマトグラフィーあるいは当該技術分野において既知の他の分析によって決定される。したがって、検出分析は、限定されないが、免疫ブロット法、免疫拡散法、免疫電気泳動法あるいは免疫沈殿のような工程を含む。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているバイオマーカーの発現または存在は核酸レベルでも決定される。発現を評価するための核酸に基づく技術は、当該技術分野において有名であり、例えば生体試料中のバイオマーカーのｍＲＮＡレベルを決定する工程を含む。多くの発現検出方法が分離されたＲＮＡを使用する。分離によるｍＲＮＡの選択が起こらない任意のＲＮＡ分離技術が、ＲＮＡの精製のために利用される（例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，  ｅｄ．  （１９８７−１９９９）  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照されたい）。さらに、多くの組織試料は、例えば米国特許第４，８４３，１５５号で開示されているシングルステップＲＮＡ分離プロセスのように、当該技術分野における当業者に有名な技術を使用して、容易に処理される。
【０２６３】
したがって、いくつかの実施形態では、バイオマーカーあるいは他の目的のタンパク質の検出は、核酸プローブを使用して核酸レベルで分析される。用語「核酸プローブ」は、具体的に意図したターゲット核酸分子（例えばヌクレオチド転写物）と選択的に結合することができるあらゆる分子を指す。プローブは、当業者によって合成される、あるいは適切な生物学的調製物に由来する。プローブは、例えば放射性ラベル、蛍光ラベル、酵素、化学発光タグ、比色定量タグ又は他のラベルあるいは上記のタグあるいは当該技術分野において既知のものを用いて、ラベル付けされるように特異的に設計されている。プローブとして利用される分子の例は、限定されないが、ＲＮＡおよびＤＮＡである。
【０２６４】
例えば、限定されないが、サザン又はノーザン分析、ポリメラーゼ連鎖反応分析及びプローブアレイを含むハイブリダイゼーション又は増幅分析において、分離ｍＲＮＡが使用される。ｍＲＮＡレベルの検出のための方法の１つは、検出された遺伝子によってコード化されるｍＲＮＡにハイブリダイズする核酸分子（プローブ）と分離ｍＲＮＡを接触させる工程を含む。核酸プローブは、例えば少なくとも長さで７、１５、３０、５０、１００、２５０あるいは５００ヌクレオチドであって、バイオマーカーをコード化するｍＲＮＡ又はゲノムＤＮＡにとって厳格な条件下で特異的にハイブリダイズするのに十分なオリゴヌクレオチドのような完全長ｃＤＮＡ又はそのタンパク質を含み、バイオマーカーは本明細書において上記のものである。プローブを備えたｍＲＮＡのハイブリダイゼーションは、バイオマーカーあるいは他の目的の標的タンパク質が発現されていることを示す。
【０２６５】
１つの実施形態では、例えば、アガロースゲルに分離ｍＲＮＡを流し、ｍＲＮＡをゲルからニトロセルロースのようなメンブレンに転移させることにより、ｍＲＮＡは固体表面上で固定され、プローブと接触する。他の実施例では、プローブは固体表面上で固定され、ｍＲＮＡは例えば遺伝子チップアレイにおいてプローブと接触する。当業者は、既知のｍＲＮＡ検出方法を、目的のバイオマーカー又は他のタンパク質をコード化するｍＲＮＡのレベルを検出するために容易に適用できる。
【０２６６】
サンプル中の目的のｍＲＮＡのレベルを決定する別の方法は、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば米国特許第４，６８３，２０２号を参照されたい）、リガーゼ連鎖反応（Ｂａｒａｎｙ  （１９９１）  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ８８：１８９  １９３）、自家持続配列複製法（Ｇｕａｔｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９０）  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ８７：１８７４−１８７８）、転写増幅系（Ｋｗｏｈ  ｅｔ  ａｌ．  （１９８９）  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ８６：１１７３−１１７７）、Ｑ−ベータレプリカーゼ（Ｌｉｚａｒｄｉ  ｅｔ  ａｌ．  （１９８８）  Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ６：１１９７）、ローリングサイクル複製（米国特許第５，８５４，０３３号）又は任意の他の核酸増幅方法による核酸増幅のプロセスを含み、その後当業者によく知られている技術を使用した増幅分子の検出が続く。これらの検出スキームは、核酸分子がとても少ない数で存在する場合の核酸分子の検出において特に有用である。発明の特定の態様では、バイオマーカー発現は定量的な蛍光ＲＴ−ＰＣＲ（つまりＴａｑＭａｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）によって評価される。
【０２６７】
目的のＲＮＡの発現レベルは、メンブレンブロット（例えばノーザン、ドットなどのハイブリダイゼーション分析に使用されるもの）、又はマイクロウェル、サンプルチューブ、ゲル、ビーズ又はファイバー（又は結合した核酸を含む任意の固体の支持体）を使用してモニターされる。米国特許第５，７７０，７２２号、第５，８７４，２１９号、第５，７４４，３０５号、第５，６７７，１９５号および第５，４４５，９３４号を参照されたい。発現の検出はさらに溶液の中で核酸プローブを使用する工程を含む。
【０２６８】
発明の１つの実施形態では、マイクロアレイは１つ以上のバイオマーカーの発現あるいは存在を決定するために使用される。マイクロアレイは、異なる実験間の再現性のために、この目的に特によく適している。ＤＮＡマイクロアレイは、多くの遺伝子の発現レベルの同時測定のための１つの方法を提供する。配列はそれぞれ、保持体に結合した捕捉プローブの再生可能なパターンからなる。ラベルが付けられたＲＮＡあるいはＤＮＡは、アレイ上の相補的なプローブにハイブリダイズし、その後レーザースキャニングによって検出される。
アレイ上の各プローブのためのハイブリダイゼーションの密度が決定され、相対的な遺伝子発現レベルを表す定量的な値に変換される。米国特許第６，０４０，１３８号、第５，８００，９９２号および６，０２０，１３５、６，０３３，８６０および６，３４４，３１６を参照されたい。高密度オリゴヌクレオチドアレイは、サンプル中の多くのＲＮＡによる遺伝子発現プロファイルを決定するのに特に役立つ。
【０２６９】
機械的な合成方法を使用するこれらのアレイの合成のための技術は、例えば米国特許第５，３８４，２６１号に記載されている。いくつかの実施形態では、アレイは、事実上任意の形状の表面又は複数の表面で組み上げられる。いくつかの実施形態では、アレイは平面アレイ表面である。いくつかの実施形態では、アレイは、ビーズ、ゲル剤、重合体の表面、ファイバーオプティクスのような繊維、ガラスあるいは他の適切な基質上のペプチドあるいは核酸を含み、米国特許第５，７７０，３５８号、第５，７８９，１６２号、第５，７０８，１５３号、第６，０４０，１９３号および第５，８００，９９２号を参照されたい。いくつかの実施形態では、アレイは、診断又はその他の全てを含んだデバイスの操作を可能にするために、上記のような様式で包装されている。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、上記方法で使用されるサンプルは固形腫瘍（例えば乳癌細胞株）の細胞から得られる。いくつかの実施形態では、細胞株はＢＴ−４７４、ＳＫ−ＢＲ３、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３およびＵＡＣＣ−８９３を含んでいる。いくつかの実施形態では、細胞株はＭｉｎｏ細胞株とＤｏＨＨ２細胞株を含んでいる。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、サンプルは患者からの任意の組織あるいは流体サンプルである。
サンプルは制限されないが、血液、リンパ液、尿、婦人科系の流体（ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｆｌｕｉｄ）、生検、及び塗抹標本を含んでいる。本明細書中に開示されている方法に有用な体液は、血液、尿、唾液、乳頭吸引液あるいは他の分泌液あるいはそれらの派生物を含んでいる。いくつかの実施形態では、血液は全血、血漿、血清あるいは血液の任意の派生物を含んでいる。いくつかの実施形態では、身体サンプルは乳腺細胞（例えば生検からの乳房組織）あるいは乳腺腫瘍組織サンプルを含む。
【０２７２】
いくつかの実施形態では、身体サンプルは、例えばある領域をこする又は拭取ること、体液を吸引するために針を用いる又は組織サンプルを取り除くこと（すなわち生検）を含む様々な技術により患者から得られる。様々な身体サンプルを集める方法が、当該技術分野において有名である。いくつかの実施形態では、乳房組織試料は、例えば細針吸引生検、コア針生検あるいは切採生検によって得られる。固定剤と染色液は、試験片の保存のためにおよび試験の促進のために細胞または組織に適用されうる。身体サンプル（特に乳房組織試料）は、顕微鏡下で見るためにスライドガラスに移されうる。
【０２７３】
＜キット／製品＞
本明細書中に記載されているのは、個体に治療上有効な量のＡＣＫ阻害剤化合物（例えばイブルチニブのようなＢＴＫ阻害剤）を含む組成物を投与する工程を含む、必要とする個体におけるＨＥＲ２−増幅性乳癌を処置するためのキットである。本明細書中にさらに記載されているのは、個体に治療上有効な量のＡＣＫ阻害剤化合物（例えばイブルチニブのようなＢＴＫ阻害剤）を含む組成物を投与する工程を含む、必要とする個体におけるＨＥＲ２−増幅性癌を処置するためのキットである。
【０２７４】
本明細書に記載されている治療上の適用で使用するために、キットと製品も本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、そのようなキットは、バイアル、チューブ、およびその他同種のもの（各容器は本明細書中に記載されている方法において使用される別々の要素の内１つを含む）のような１つ以上の容器を受けるために仕切られる担体、包装あるいは容器を含んでいる。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、及び試験管を含む。容器は、ガラス又はプラスチックのような様々な材料から形成され得る。
【０２７５】
本明細書に提供される製品は包装材料を含んでいる。医薬用包装材料としては、ブリスターパック、瓶、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、注射器、瓶、及び選択された製剤及び意図された様式による投与や処置に適切な任意の包装材料が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中に提供される化合物及び組成物の製剤の広範囲のアレイは、Ｂｔｋの阻害によって利益を得る、あるいはＢｔｋが症状又は病因の媒介物質又は寄与物質である、任意の障害の様々な処置として考慮される。
【０２７６】
容器には無菌のアクセスポート（例えば、容器は、皮下注射針によって貫通可能な栓がある静脈用注射液バッグあるいはバイアルである）が随意にある。このようなキットは、本明細書中に記載される方法におけるその使用に関する解説書、又はラベル、或いは説明書を有する化合物を任意に含む。
【０２７７】
キットは典型的には、本明細書中に記載されている化合物を使用するために商業的に又は使用者の立場から必要な様々な材料（例えば随意に濃縮した状態の試薬、及び／又はデバイス）の１つ以上を各々が備える１つ以上の追加の容器を含んでいる。こうした材料の非限定的な例としては、限定されないが、緩衝剤、希釈剤、フィルタ、針、シリンジ；担体、包装、容器、内容物および／または使用の説明書を列挙したバイアルおよび／またはチューブラベル、及び使用の説明書を備えた添付文書が挙げられる。１セットの説明書も典型的に含まれる。
【０２７８】
いくつかの実施形態では、ラベルは容器上にある、あるいは結び付けられている。ラベルを形成する文字、数字、または他の字が容器自体に付けられているか、成型されているか、あるいは、エッチングされている場合、ラベルは容器上にあり得る；ラベルは、容器を保持する入れ物または運搬装置内に存在する場合、例えば、添付文書として容器に結び付けられる。ラベルは内容物が具体的な治療適用に使用されることを示すために使用され得る。ラベルはさらに、例えば、本明細書中に記載される方法で、内容物の使用のための指示を示すことができる。
【０２７９】
ある実施形態では、ＡＣＫ阻害剤化合物（例えばイブルチニブのようなＢＴＫ阻害剤）を含む医薬組成物は、１以上の単位剤形を含むことができるパックまたはディスペンサーデバイス中に存在する。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属ホイル又はプラスチックホイルを含み得る。パックまたはディスペンサーデバイスには、投与説明書を添付することが可能である。パックまたはディスペンサに、製薬の製造、使用または販売を規制する政府機関によって規定された形式で包装容器に付随した通知が添えられることもある。その通知は、人間または獣医学の投与のため薬の形式の機関による承認を反映する。こうした通知書は、例えば、処方薬又は承認された生成物の挿入物に関して米国食品医薬品局により承認されたラベルである。化合物と混合可能な薬学的な担体において処方された、本明細書提供の化合物を含んでいる組成物はまた、適切な包装容器において調合、入れることができ、示された疾病の処置のためにラベル化される。
【実施例】
【０２８０】
次の特定の及び制限しない実施例は、単に実例となるものとして解釈され、どのようにも本明細書中の開示を制限しない。
【０２８１】
＜実施例１＞
（分析と試薬）
【０２８２】
細胞と試薬：乳癌細胞株（ＢＴ−４７４、ＳＫ−ＢＲ３、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３およびＵＡＣＣ−８９３）はＡＴＣＣから得られ、提供元が示すように培養した。抗体は、Ｃｅｌｌ  ＳｉｇｎａｌｉｎｇとＳａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから得られた。ウエスタンブロット試薬はＬｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）から得られた。Ｂｔｋの抗体はＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから得られた。
【０２８３】
ＢＴ−４７４とＳＫ−ＢＲ−３細胞（ＡＴＣＣ）を、それぞれ１０％のウシ胎児血清が補完されたＤＭＥＭ及びＭｃＣｏｙ５Ａ培地中で培養した。ＥＧＦＲ、ｐＥＧＦＲ（Ｙ１０８６）、ＨＥＲ２、ｐＨＥＲ２（Ｙ１２４８）、ＨＥＲ３、ｐＨＥＲ３（Ｙ１２８９）、Ａｋｔ、ｐＡｋｔ、ＭＥＫ、ｐＭＥＫおよびｐＢｔｋ（Ｙ２２３）の抗体は、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから得られた。ＨＥＲ４、ｐＨＥＲ４（Ｙ１０５６）、ＥＲＫ、ｐＥＲＫおよびα−ｔｕｂｕｌｉｎの抗体は、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ｉｎｃ．から得られた。ＢＴＫの抗体はＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから得られた。
【０２８４】
キナーゼ活性分析：ＬａｂＣｈｉｐプラットフォームをＮａｎｏｓｙｎ，  Ｉｎｃ．によって行った酵素活性分析に使用した。組み換え酵素を１μＭの基質とともに５ｎＭで使用した。
【０２８５】
アラマーブル―を備えた細胞増殖分析：細胞を１００μＬ中の１０，０００個の細胞／ウェルでプレーティングした。５％のＣＯ２インキュベーター中の３７℃での３日の培養の後に、アラマーブル―（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １：１０）を各々のウェルへ加え、さらに２．５−３時間培養した。プレートは５４５／５９０ｎｍの励起／放射波長で読まれた。
【０２８６】
細胞成長阻害洗浄分析：細胞を、１０ｃｍプレートにおいて、ＢＴ−４７４では３５０，０００個の細胞／プレートで、ＳＫ−ＢＲ−３細胞では３００，０００個の細胞／プレートでプレーティングした。細胞を１時間イブルチニブで処理した。洗浄の後新鮮な培地を加え、６日間培養を継続した。各プレート中の細胞数は、トリプシン処理した後に細胞カウンタによって数えられた。
【０２８７】
細胞周期分析：細胞を、１０ｃｍのプレートにおいてＢＴ−４７４では３５０，０００個の細胞／プレートで、ＳＫ−ＢＲ−３細胞では３００，０００個の細胞／プレートでプレーティングした。細胞を１時間イブルチニブで処置した。培地で２度洗った後に、培養を２４時間継続した。細胞を７０％エタノールの中で固定し、ＰＩ／リボヌクレアーゼで染色した。データを、ＢＤ  ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒで得て、細胞周期分析はＦｌｏｗＪｏソフトウェアを使用して行った。
【０２８８】
免疫ブロット法：細胞は、冷却ＰＢＳで１度洗浄され、１ｘサンプルバッファー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の中で溶解した。細胞溶解物全体を茹で、超音波処理し、その後４−１５％の勾配ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル上にロードした。タンパク質をＰＶＤＦメンブレンに転送した。抗体でプロービングした後に、検出をＯｄｙｓｓｅｙ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ  （Ｌｉ−Ｃｏｒ）を使用して行った。ペアのマウスとラビットの抗体を、総リン酸化タンパク質及び相対的なリン酸化タンパク質をプロービングするために使用した。
【０２８９】
腫瘍スフィア（Ｔｕｍｏｒｓｐｈｅｒｅ）培養：ＢＴ−４７４細胞を、３連の１ｍＬ培地中の１２０，０００個の細胞で１時間イブルチニブで処理した。培養を、メーカー  （Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）が薦めたＭａｍｍｏＣｕｌｔ培地を使用した６ウェルの超低付着プレート（ｕｌｔｒａ−ｌｏｗ  ａｄｈｅｒｅｎｔ  ｐｌａｔｅ）において行った。処理については、細胞をトリプシン処理し、単一細胞懸濁液を３連でイブルチニブで１時間処理した。２度洗浄した後に、細胞を６ｍＬの完全なＭａｍｍｏＣｕｌｔ培地において再懸濁し、７日間培養した。腫瘍スフィア計測については、１．５ｍＬ培地へスフィアを濃縮し、９６−ウェルプレートへ移した。５ｍｍより大きい腫瘍スフィアの数を、接眼レンズの中に組み込まれたルーラーを使用したＮｉｋｏｎ位相差顕微鏡を使用して数えられた。腫瘍スフィアのサイズは４ｘの対物レンズを備えた顕微鏡で得られた写真から測定した。５つの写真を各々のウェルについて撮影し、コンピューターモニター中の腫瘍スフィアのサイズが測定された。
【０２９０】
Ａｌｄｅｆｌｕｏｒ分析：ＢＴ−４７４細胞を１時間イブルチニブで処理し、２度洗浄し、３日間培養を継続し、あるいは３日間０．１μＭイブルチニブが存在する状態で継続的に培養した。分析をメーカー（Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）によって提供される方針に基づいて行った。細胞をフローサイトメトリーに先立って３５分間Ａｌｄｅｆｌｕｏｒ試薬とともに培養した。
【０２９１】
ウエスタンブロット：１ｘサンプル緩衝剤（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中の細胞溶解物全体を４％−１２％のビス−トリスゲル上で電気泳動にかけた。ＰＶＤＦメンブレン上にタンパク質を転移させた後に、ブロットを抗体によってプロービングし、シグナルはＯｄｙｓｓｅｙ  ｉｍａｇｅｒ  （ＬＩ−ＣＯＲ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して検出した。ペアのマウスとラビットの抗体を、総リン酸化タンパク質及び相対的なリン酸化タンパク質のプロービングのために使用した。
【０２９２】
アポトーシス分析：細胞をアネキシン−Ｖ／ＰＩあるいはＰＩ／リボヌクレアーゼで染色し、アポトーシス細胞の量をＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒフローサイトメーター（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を使用して計った。アネキシン−Ｖ陽性細胞またはｓｕｂＧ０細胞の数を計算した。
【０２９３】
＜結果＞
【０２９４】
（イブルチニブによるＥｒｂＢキナーゼの阻害）
【０２９５】
キナーゼのＥｒｂＢファミリーは、保存されたシステイン残基のまわりのＢｔｋと、それらのキナーゼドメインの相同性を高い程度で共有しており、イブルチニブに不可逆的に結合することができる（図１）。図１に例証されたイブルチニブの様々なキナーゼを阻害する能力が分析された。図の中で示されるように、イブルチニブは、ＢＴＫとＴＥＣキナーゼファミリーの他のメンバー（例えばＢＭＸ、ＴＥＣ、ＴＸＫ、ＩＴＫ、ＪＡＫ３およびＢＬＫ）に加えて、ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ１）、ＥｒＢ２およびＥｒｂ４を阻害することができた。別々の実験では、キナーゼ阻害が透析耐性だったことがさらに観察され（データは示されていない）、これは共有結合の阻害を支持する。
【０２９６】
（ＨＥＲ−２陽性乳癌細胞の生育阻害）
【０２９７】
ＨＥＲ２−増幅性乳癌細胞株（ＢＴ−４７４、ＳＫ−ＢＲ３、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３およびＵＡＣＣ−８９３）を、イブルチニブ、ＡＶＬ−２９２およびＰＣＩ−４５４６８が存在する状態で培養した。イブルチニブに３日間連続してさらした後、ＨＥＲ−２陽性乳癌細胞はアラマーブル―分析（例えば図２Ａ−２Ｄ参照）による分析からイブルチニブの生育阻害効果に感受性があることが観察された。イブルチニブと１時間接触した後に洗浄し、６日間培養した後、生育阻害効果は保持され、用量依存的だった（例えば図３Ａ、３Ｂ参照）ことが観察された。さらに、イブルチニブを用いた１時間の処理は、ＨＥＲシグナル経路上に６日目以降でも継続する阻害効果をもたらした（例えば図３３参照）。細胞周期分析は、一時間イブルチニブにさらされた細胞は２４時間Ｇ１期の進行停止があったことを示した（例えば図４Ａ及び４Ｂ参照）。ＢＴ−４７４細胞については、対照群とイブルチニブ処理群の違いは統計学的に有意であった（ｐ＜０．０５）。ＳＫ−ＢＲ−３細胞については、対照群とイブルチニブ処理群の違い及び異なる用量群間の違いは統計学的に有意であった（ｐ＜０．０５又はｐ＜０．０１）
【０２９８】
イブルチニブは、ＢＴ−４７４細胞のアポトーシスを引き起こした（例えば図５Ａ−Ｃ、図１７参照）。１時間の薬物処理は、曝露から６日後の低いレベルのアポトーシスを引き起こした（図５）一方、連続的な処理（３日間）はカスパーゼ−依存性Ｑ−ＶＤ−ＯＰＨである劇的なアポトーシスをもたらした（図５Ｂ及び５Ｃ、及び図１７）。アポトーシスはサブＧ０期の、あるいはアネキシン−Ｖ陽性である細胞の割合として測定された。イブルチニブは、腫瘍スフィア数に影響されずに培地中のＢＴ−４７４細胞の腫瘍スフィアの生育を阻害し（例えば図６Ａ−Ｂ参照）、及びマウスＭＤＡ−ＭＢ−４５３異種移植片における固形腫瘍の生育を阻害した（例えば図７参照）。
【０２９９】
ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ４、ＭＥＫ、ＥＲＫおよびＡＫＴの総発現量及びそのリン酸化された形態の発現量は、処置の１時間の後にイブルチニブがない状態または存在する状態（０．１μＭ）で様々な癌細胞株で検討された。イブルチニブに感受性があった乳癌細胞株もＨＥＲ２／４−増幅された（例えば図８と９参照）。細胞を様々な回数でイブルチニブで処理し、その後さらに２時間培養された洗浄実験において、ＥｒｂＢキナーゼ及び下流シグナル経路の阻害はイブルチニブの洗浄後も維持され、時間及び濃度に依存していた（例えば図１０参照）。
【０３００】
ＢＴ−４７４乳癌細胞における前駆細胞マーカー発現に対するイブルチニブの効果は、Ａｌｄｅｆｌｕｏｒ分析によって分析され、それはアルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＬＤＨ）の発現に基づいて前駆細胞を識別する。ジエチルアミノベンズアルデヒド（ＤＥＡＢ）はアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性を阻害し、分析において対照として使用された。イブルチニブの１時間又は継続的な処理は、乳癌細胞の推定上の「幹様」サブ集団を減少させた（例えば図１１及び図１８参照）。例えば、Ａｌｄｅｆｌｕｏｒ分析によって検出された、減少したアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性は、高濃度のイブルチニブへの短い曝露あるいは低濃度のイブルチニブへの連続曝露の後に見られた。したがって、イブルチニブへの短い曝露は、推定上の「幹様」癌細胞の潜在的な生育力の減少を引き起こす。
【０３０１】
蛍光に基づいた分析を用いて、イブルチニブ又はゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）による乳癌細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−４５３の阻害が決定された。ゲフィチニブは、イブルチニブと比較してＥＧＦＲ阻害活性がより高く、ＨＥＲ２／４阻害活性がより低い、可逆的な阻害剤である。イブルチニブがＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞生育の阻害においてゲフィチニブより有力だったことが観察された（例えば図１２参照）。イブルチニブは、ＳＫ−ＢＲ３細胞とＭＤＡ−ＭＢ−４５３乳癌細胞においても同様の生育阻害活性を示し、ラパチニブ、ネラチニブ及びダコミチニブと比較しても同様の生育阻害活性を示した（例えば図１３Ａ、１３Ｂ参照）。別々の実験によって、ゲフィチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ及びダコミチニブと比較した、ＢＴ−４７４、ＳＫ−ＢＲ３およびＭＤＡ−ＭＢ−４５３乳癌細胞におけるイブルチニブの阻害活性が確認された（例えば、図１４Ａ−Ｃ参照）。イブルチニブは、ＢＴ−４７４、ＳＫ−ＢＲ３およびＭＤＡ−ＭＢ−４５３乳癌細胞において、ＡＶＬ−２９２と比較してより有力な細胞生育阻害剤である（例えば図１５Ａ−Ｃを参照されたい）。加えて、ＡＶＬ−２９２と比較して、ＡＫＴのような下流ターゲットのリン酸化によってイブルチニブだけがＨＥＲ２及びＨＥＲ４活性を阻害した（例えば図１６を参照されたい）。
【０３０２】
＜実施例２−ＨＥＲ２増幅性乳癌＞
研究タイプ：介入
【０３０３】
研究設計：
【０３０４】
分配：無作為化していない
【０３０５】
エンドポイント分類：安全性／有効性研究
【０３０６】
介在モデル：単一群割付（Ｓｉｎｇｌｅ  Ｇｒｏｕｐ  Ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ）
【０３０７】
マスク化：オープンラベル
【０３０８】
主目的：治療
【０３０９】
（評価項目）
【０３１０】
有効性を評価するため［総奏効率（ＯＲＲ）＝完全寛解（ＣＲ）及び部分寛解（ＰＲ）］（ＩＩ相）  
【０３１１】
転移性の組織試料中のＨＥＲ２及びｐ９５−ＨＥＲ２の発現レベルを決定し、これをＨＥＲ２−増幅性腫瘍中のイブルチニブに対する反応と関連させること。
［時間枠：生検の時に一度］［安全性の問題として指定された：いいえ］
【０３１２】
（適格性）
【０３１３】
研究のための資格を有する年齢：１８歳以上
【０３１４】
研究のための資格を有する性別：両方
【０３１５】
健康な志願者を許容する：いいえ
【０３１６】
（包含基準：）
【０３１７】
Ｉ相のＨＥＲ２−増幅性コホート
【０３１８】
免疫組織化学（３＋）あるいはＦＩＳＨ（≧２．０）によって決定されるようなＨＥＲ２過剰発現および／または増幅
【０３１９】
進行の証拠がある術後補助療法（ａｄｊｕｖａｎｔ  ｓｅｔｔｉｎｇ）又は転移性療法（ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｓｅｔｔｉｎｇ）におけるレジメンの一部として以前にトラスツズマブを受けた。１４日間のトラスツズマブのための洗浄期間。
【０３２０】
疾患の進行の証拠がある術後補助療法又は転移性療法におけるレジメンの一部として以前にラパチニブを受けたことがある。１４日間のラパチニブのための洗浄期間。
【０３２１】
ＲＥＣＩＳＴ  １．１基準によって定義されるようなトラスツズマブあるいはラパチニブを備えた処置の間疾患のＸ線写真上の進行。
【０３２２】
進行期疾患のための先の化学療法レジメンに対する制限はない。先のホルモン療法に関する制限はない。内分泌療法の同時使用は許可されない。
【０３２３】
ＩＩ相  ＨＥＲ２−増幅性コホート
【０３２４】
免疫組織化学（３＋）あるいはＦＩＳＨ（≧２．０）によって決定されるようなＨＥＲ２過剰発現および／または増幅
【０３２５】
進行の証拠がある術後補助療法（ａｄｊｕｖａｎｔ  ｓｅｔｔｉｎｇ）又は転移性療法（ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｓｅｔｔｉｎｇ）におけるレジメンの一部として以前にトラスツズマブを受けた。１４日間のトラスツズマブのための洗浄期間。
【０３２６】
疾患の進行の証拠がある術後補助療法又は転移性療法におけるレジメンの一部として以前にラパチニブを受けたことがある。１４日間のラパチニブのための洗浄期間。
【０３２７】
ＲＥＣＩＳＴ  １．１基準によって定義されるようなトラスツズマブを備えた処置の間疾患のＸ線写真上の進行。
【０３２８】
（先の治療の包含：）
【０３２９】
進行期疾患に関しては４つを越えた先の化学療法レジメンは許可されない。先のホルモン療法のための制限はない。内分泌療法の同時使用は許可されない。
【０３３０】
すべての対象のための包含基準
【０３３１】
ＭＳＫＣＣでの組織学的検査または細胞診によって確認された乳房の侵襲性の腺癌の診断を持った患者。
【０３３２】
病理学的に確認されているあるいは確認されたことがある転移性疾患。
【０３３３】
ＲＥＣＩＳＴ  １．１基準に基づいて少なくとも１つの測定可能な転移性病巣。腹水、胸膜滲出および骨転移は、測定可能であると考えない。ヘリカルＣＴによる最小のインジケータ病変サイズ≧１０ｍｍあるいは従来の技術による最小のインジケータ病変サイズ≧２０ｍｍ。
【０３３４】
病理学的な節（ｎｏｄｅｓ）は、測定可能であると考えられる短軸で１５ｍｍ≧でなければいけない。
【０３３５】
年齢は≧１８、＜１８歳の患者におけるネラチニブ又はテムシロリムスを使用した際の投与又はその副作用に関するデータが現在得られないので、子供はこの研究から除外される。
【０３３６】
処置の前に転移性乳癌の生検について同意することができ、自発的である。評価のための腫瘍コアの凍結され固定されたサンプルの保持に同意する。
【０３３７】
原発腫瘍生検標本の評価に同意する。
【０３３８】
患者は、登録に先立って、性ホルモン療法（例えば経口避妊薬、ホルモン置換療法）を自発的に中止しなければならない。処置、およびその後の期間、出産可能な女性は効果的な避妊に同意しなければならない。
【０３３９】
生殖能力の更年期前の女性、および閉経期の１２か月未満の後の女性のための陰性の血清ＨＣＧ妊娠反応。
【０３４０】
患者が３か月間ステロイドと抗痙攣薬の停止の後に臨床的に安定しているままならば、無症候性の中枢神経系転移が許可される。
【０３４１】
≦２の米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータススコア。
【０３４２】
患者は正常な器官と骨髄機能を持っていなければならない：肝転移を持った患者を除いてＡＳＴ／ＡＬＴ≦制度上の正常の上限の２．５倍。肝転移を持った患者に関しては、ＡＳＴ／ＡＬＴ／アルカリホスファターゼ≦制度上の正常の上限の５．０倍。肝転移を持った患者を除いて制度上の範囲内の総ビリルビン。肝転移を持った患者に関しては、総ビリルビン≦制度上の正常の上限の１．５倍。正常の限界あるいは≧６０ｍＬ／ｍｉｎ内のクレアチニンクリアランス、クマジンまたは低分子ヘパリンを有する患者を除いてＰＴ及びＰＴＴ≦制度上の正常の上限の１．５倍、≧３，０００／μｌの白血球、≧１，０００／μｌ好中球絶対数および≧７５，０００／μｌの血小板。
【０３４３】
経口薬物を呑み込み保持することができる。
【０３４４】
（除外基準：）
【０３４５】
潜在的な対象が次の基準のうちのいずれかに合致すれば、この研究への登録から除外される：
【０３４６】
乳癌を治療する意図で任意の同時の抗癌療法あるいは治験薬も受ける患者。
【０３４７】
ネラチニブまたはテムシロリムスと類似の化学的または生物学的組成物の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。
【０３４８】
転移性疾患の生検に同意することができないこと、あるいは、そのために生検が医学的に安全でない。
【０３４９】
妊婦または母乳を与えている女性。
【０３５０】
寿命が＜３か月。
【０３５１】
研究処置開始の＜３週間前の先の化学療法レジメンの完了。先のホルモン療法は処置開始に先立って中止しなければならない。転移性疾患の処置用のベバシズマブを備えた生物学的製剤療法は、プロトコル処置の開始の≧３週間前に中止しなければならない。
【０３５２】
同時の放射線療法はプロトコル処置上の疾患進行に許されないが、以前から存在した非ターゲット病変なら、調査の主要な責任者からの承認があれば許可されることがある。
【０３５３】
進行中又は活性な感染、癌と無関係な著しい出血性疾患の病歴（先天性の出血性疾患、１年以内に罹患した出血性疾患）、ＨＩＶ陽性又は活性な肝炎を含む、毒性のリスクを増加させ得る同時の医学的な症状。
【０３５４】
うっ血性心不全、扁桃炎、心筋梗塞、不整脈および心臓（ＭＵＧＡスキャン）あるいは心臓エコー像（ＥＣＨＯ）の多重ゲート制御された血液プールイメージングによって測定された５０％未満の左心室駆出率を含む、臨床的に著しい又は制御できない心臓病の病歴。
【０３５５】
ＱＴｃ時間＞０．４７秒。
【０３５６】
経口薬物を受けるのが難しくなる結果をもたらす消化管疾患、呼吸不良症候群、ＩＶ栄養補給の必要性、呼吸に影響する以前の外科手術、又は制御できない炎症性消化管疾患を有する患者。
【０３５７】
外科的に処置された第１ステージの子宮内膜癌又は子宮頸がん又は前立腺癌、及び非メラノーマ性の皮膚癌を除いた、３年以内に診断された侵襲性の第２原発性の悪性腫瘍の病歴。
【０３５８】
臨床的に重度であり、経口薬物の摂取に関する告知に基づく同意を妨げるあるいはコンプライアンスを妨げると調査者によって判断された制御できない発作、中枢神経系障害又は精神医学的な障害の病歴。
【０３５９】
書面による告知に基づく同意をするのが不本意である、参加することが不本意である又は研究の間のプロトコルに応じることができない。予定された通院、処置計画、実験室での検査及び他の研究手順に応じる事を快諾する及び応じる能力は、この臨床試験への参加に必要である。
【０３６０】
＜実施例３−ＨＥＲ２−増幅性胃癌＞
研究タイプ：介入
【０３６１】
研究設計：
【０３６２】
分配：無作為化されない
【０３６３】
エンドポイント分類：安全性／有効性研究
【０３６４】
介在モデル：単一基割付
【０３６５】
マスク化：オープンラベル
【０３６６】
主目的：治療
【０３６７】
（評価項目）
【０３６８】
３０日目でのＨＥＲ−２増幅性患者における受容体自己リン酸化の阻害の明確な証拠を示す患者の割合
【０３６９】
目的奏効率
【０３７０】
適格性
【０３７１】
研究に資格を有する年齢：
２１歳以上
【０３７２】
研究に資格を有する性別：
両方
【０３７３】
健康な志願者を受け入れる：
いいえ
【０３７４】
包含基準：
【０３７５】
告知に基づく同意が得られた時に２１歳以上である男女。
【０３７６】
組織学的に確認された、手術不可能な局所的に進行している転移性疾患を備えた胃、胃−食道接合又は遠位の食道の腺癌を有する患者。
【０３７７】
標準的なＦＩＳＨによるＨＥＲ−２の遺伝子増幅を備えた腫瘍を持った患者。
【０３７８】
転移性疾患を備えた胃、胃−食道接合部又は遠位の食道の腺癌の処置のために、以前に１つ以上の化学療法を受けた患者。
【０３７９】
経口薬物を受けることができ、胃の内視鏡にする生検を行うことができ、全ての他の包含／除外基準に合致するならば、事前の部分的な胃切除を有する患者。
【０３８０】
修正されたＲＥＣＩＳＴガイドラインで測定可能な及び測定可能ではない疾患を持った患者。測定可能な又は測定できない疾患を記録するために使用された全てスキャン及びＸ線は、登録前の２８日間の間に行わなければならない。
【０３８１】
０又は１の米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータス（登録前の１４日間内）を有する患者。
【０３８２】
登録前の１４日以内に、以下の室内研究によって証拠づけられるような適切な器官と血液の機能を有する患者：
【０３８３】
以下のように血液の機能：
好中球絶対数（ＡＮＣ）≧１．５×１０９／Ｌ；
血小板数≧７５×１０９／Ｌ；
ヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬ；
【０３８４】
以下のような凝析機能：実験室での正常範囲における、制度上の正常上限≦１．５の部分トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ）あるいは活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）；国際正常化比（ＩＮＲ）≦１．５
【０３８５】
以下のような腎機能：血清クレアチニン≦１．５ｘＵＬＮ；尿素≦１．５ｘＵＬＮ
【０３８６】
以下のような肝機能：総ビリルビン≦１．５ｘＵＬＮ；血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＳＧＯＴ）／アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）及び血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ）／アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）≦２．５ｘＵＬＮ（肝転移が存在する場合≦５ｘＵＬＮ）
【０３８７】
除外基準：
【０３８８】
経口の薬物を呑み込むことができない患者
【０３８９】
持続性の胃流出路閉塞、完全なえん下障害あるいは摂食用空腸瘻造設を有する患者。
【０３９０】
登録の≦１４日前に胃残留物への放射線療法を受けた患者。患者はすべての放射線療法関連の毒性から回復していなければならない。
【０３９１】
胃全摘をした患者。
【０３９２】
外来患者用の薬物で制御できない心筋梗塞、不安定狭心症、グレード２以上末梢血管疾患、脳血管発作、一過性脳乏血発作、うっ血性心不全あるいは不整脈を含む、制御できない、臨床的に重度の症候的な心臓疾患を、登録前の６か月の間に経験した患者。
【０３９３】
妊婦（つまりベータ−ヒト絨毛性ゴナドトロピンテストで陽性）あるいは母乳を与えている女性。
【０３９４】
＜実施例４−ＨＥＲ２−増幅性肺癌＞
研究タイプ：介入
【０３９５】
研究設計：
【０３９６】
分配：無作為化されない
【０３９７】
エンドポイント分類：安全性／有効性研究
【０３９８】
介在モデル：単一基割付
【０３９９】
マスク化：オープンラベル
【０４００】
主目的：治療
【０４０１】
（評価項目）
【０４０２】
無増悪生存率（ＰＦＳ）；４か月目の無増悪生存率割合（ＰＦＳ）［コホートＡ］ＰＦＳは、登録の日から客観的な進行まであるいは任意の原因による死亡までの期間として定義される。
【０４０３】
１つのコホート当たりの反応期間（ＤＲ）
【０４０４】
１つのコホート当たりの総生存率（ＯＳ）
【０４０５】
健康に関連した生活の質の患者報告アウトカム、及び欧州がん研究・治療機構の生活の質のアンケート（ＥＯＲＴＣＱＬＱ−Ｃ３０）及び肺癌モジュール（ＬＣ１３）によって測定されるような疾患／処置に関連した症状。
【０４０６】
適格性
【０４０７】
研究に資格を有する年齢：２１歳以上
【０４０８】
研究に資格を有する性別：両方
【０４０９】
健康な志願者を受け入れる：いいえ
【０４１０】
包含基準：
【０４１１】
進行した肺腺癌、測定可能な疾患
【０４１２】
喫煙状態にかかわらず標準ＦＩＳＨによるＨＥＲ−２の遺伝子増幅を備えた腫瘍を有する患者
【０４１３】
ＥＣＯＧ（米国東海岸がん臨床試験グループ）０−１。
【０４１４】
コホートＡ：先の全身治療はない。
【０４１５】
コホートＢ：
ＨＥＲ２−増幅性ＮＳＣＬＣを有する患者；先の治療をしたものであっても良い。
【０４１６】
除外基準：
【０４１７】
活性のある脳転移
【０４１８】
コホートＡのみにおける進行した疾患用の先の全身治療。コホートＢは一連の先の全身治療を任意の回数したものであっても良い。
【０４１９】
＜実施例５＞
細胞株ＢＴ−４７４、ＭｉｎｏおよびＤｏＨＨ２はＡＴＣＣから得られ、入手先が示すように培養した。
【０４２０】
キナーゼ活性分析：キナーゼ活性分析を、５ｎＭの組み換え型酵素（ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２およびＨＥＲ４）と様々な濃度の阻害剤（例えばイブルチニブ、アフチニブ、ネラチニブ、ダコミチニブ、ラパチニブおよびゲフィチニブ）を用いて、ＮａｎｏｓｙｎのＬａｂＣｈｉｐプラットフォームを使用して行った。
【０４２１】
ＤｏＨＨ２細胞については、次のプロトコルを使用した。ＤｏＨＨ２細胞（１００万個／ｍＬ）は１時間阻害剤で処置し、続いてＰＣＩ−３３３８０（２ｕＭ）の処置を３０分行った。その後、細胞を沈殿させ、プロテアーゼインヒビターを含む２４μＬのＰＢＳに再懸濁した。次に、細胞を４回凍結融解した。細胞溶解物の２４ｕＬの上清を、８μＬの４ｘ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎサンプルバッファーと混合した。細胞溶解物の混合物約１５μＬを、電気泳動ゲルの各ウェルにロードした。
【０４２２】
イブルチニブによるシグナル経路の阻害をアファチニブと比較した（例えば図１９参照）。
イブルチニブとアフォチニブの両方は、ＥＧＦＲに対してよりも、ＨＥＲ２及びＨＥＲ４に対してより強い阻害剤、すなわちより高いＩＣ５０を示した。Ｄａｃｏｍｉｔｉｎｉｂ（全ＥｒｂＢ阻害剤）は、ＥＧＦＲと下流のターゲットを阻害するのにそれほど効果的ではなかった（例えば図２０参照）。イブルチニブは、ＥＧＦＲとＨＥＲ２シグナル経路よりも、ＭＥＫとＡｋｔシグナル経路の有力な阻害剤だった（例えば図２１参照）。更に、イブルチニブのより高い濃度は、ヘレグリンによって誘発された耐性を解消することができた（例えば図２２参照）。本明細書に記載されている追加の阻害剤と比較して、イブルチニブだけが、Ｂ細胞（例えばＭｉｎｏ細胞）におけるＢｔｋシグナル経路への選択的な阻害作用を示した（参照、例えば図２３）。さらに、イブルチニブは、選択的にＢｔｋへ共有結合した一方、残りの阻害剤であるネラチニブ、ラパチニブおよびダコミチニブは共有結合しなかった（例えば図２４参照）。
【０４２３】
＜実施例６＞
（ＥｒｂＢキナーゼへのイブルチニブの共有結合）
細胞株ＢＴ４７４とＳＫ−ＢＲ−３はＡＴＣＣから得て、入手先が示すように培養した。
【０４２４】
ＢＴＫ透析分析：１００ｎＭと１０ｎＭの化合物を、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．１％ＢＳＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％のトリトンＸ−１００を含むバッファーにおいて１時間５ｎＭ  ＢＴＫ酵素で前培養し、同じバッファーに対して＋４℃で合計２４時間透析した（透析バッファーを３回換えた、名目上の累積的な透析比（ｎｏｍｉｎａｌ  ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ  ｄｉａｌｙｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ）：８，０００，０００）。対照サンプルは、同一の方法で透析されたＤＭＳＯ＋５ｎＭ  ＢＴＫを含む。化合物を備えた透析されていないサンプルは回収され、１時間間前培養した。透析に続いて、ＢＴＫ活性は、２５０ｕＭ  ＡＴＰと１ｕＭ基質ペプチドが存在する状態で、リアルタイムフォーマットで測定された。初速度はサンプルの中で決定された。
【０４２５】
ＬＣＫ透析分析：１００ｎＭと１０ｎＭの化合物を、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．１％ＢＳＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％のトリトンＸ−１００を含むバッファーにおいて１時間５ｎＭ  ＬＣＫ酵素で前培養し、同じバッファーに対して＋４℃で合計２４時間透析した（透析バッファーを３回換えた名目上の累積的な透析比（ｎｏｍｉｎａｌ  ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ  ｄｉａｌｙｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ）：８，０００，０００）。  対照サンプルは、同一の方法で透析されたＤＭＳＯ＋５ｎＭ  ＬＣＫを含む。  
化合物を備えた透析されていないサンプルは回収され、１時間間前培養した。透析に続いて、ＬＣＫ活性は、２５０ｕＭ  ＡＴＰと１ｕＭ基質ペプチドが存在する状態で、リアルタイムフォーマットで測定された。初速度はサンプルの中で決定された。
【０４２６】
ＥＧＦＲ透析分析：１００ｎＭと１０ｎＭの化合物を、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．１％ＢＳＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％のトリトンＸ−１００を含むバッファーの中で１時間５ｎＭ  ＥＧＦＲ酵素で前培養し、同じバッファーに対して＋４℃で合計２４時間透析した（透析バッファーを３回換えた、名目上の累積的な透析比（ｎｏｍｉｎａｌ  ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ  ｄｉａｌｙｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ）：８，０００，０００）。対照サンプルは、同一の方法で透析されたＤＭＳＯ＋５ｎＭ  ＥＧＦＲを含む。化合物を備えた透析されていないサンプルは回収され、１時間間前培養した。透析に続いて、ＥＧＦＲ活性は２５０ｕＭ  ＡＴＰと１ｕＭ基質ペプチドが存在する状態でリアルタイムフォーマットで測定された。初速度はサンプルの中で決定された。
【０４２７】
ＨＥＲ４透析分析：１００ｎＭと１０ｎＭの化合物を、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．１％ＢＳＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％のトリトンＸ−１００を含むバッファーの中で１時間５ｎＭ  ＨＥＲ４酵素で前培養し、同じバッファーに対して＋４℃で合計２４時間透析した（透析バッファーを３回換えた、名目上の累積的な透析比（ｎｏｍｉｎａｌ  ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ  ｄｉａｌｙｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ）：８，０００，０００）。対照サンプルは、同一の方法で透析されたＤＭＳＯ＋５ｎＭ  ＨＥＲ４を含む。化合物を備えた透析されていないサンプルは回収され、１時間前培養した。透析に続いて、ＨＥＲ４活性は２５０ｕＭ  ＡＴＰと１ｕＭ基質ペプチドが存在する状態でリアルタイムフォーマットで測定された。初速度はサンプルの中で決定された。
【０４２８】
組み換え型酵素ＢＴＫ、ＥＧＦＲおよびＨＥＲ４は、イブルチニブの１０ｎＭあるいは１００ｎＭの濃度のいずれかに対しても透析された。イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）はＢＴＫの不可逆的阻害を実証した（例えば図２５参照）。ＬＣＫが存在する状態で、イブルチニブは可逆的阻害を実証した（例えば図２６参照）。リンパ球特異的なタンパク質チロシンキナーゼ（ＬＣＫ）は負の対照として使用された。ＬＣＫは、そのキナーゼドメインに保存されたシステイン残基を欠き、その活性はイブルチニブへの１時間の前曝露の後に行った透析で回復した。ＥＧＦＲとＨＥＲ４が存在する状態で、イブルチニブは、両方の組み換え型酵素への両方の不可逆的阻害を示した（例えばＥＧＦＲ阻害を示す図２７とＨＥＲ４阻害を示す図２８参照）。ＤＭＳＯの中の酵素（対照）は同様に透析された。
【０４２９】
＜実施例７＞
（迅速な希釈を介したイブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）による時間依存生阻害）
イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）は２つの組み換え型キナーゼであるＢｔｋおよびＨＥＲ２に対して試験された。イブルチニブは０．１μＭの濃度で試験された。イブルチニブあるいはＤＭＳＯ（対照）を、ＢｔｋあるいはＨＥＲ２のいずれかで、５分、１５分、３０分、６０分および９０分のいずれかの時間前培養した（前培養サンプルは逆順で回収された：  ９０分、６０分、３０分、１５分および５分）。イブルチニブ／キナーゼ複合体は、５００ｕＭ  ＡＴＰと２ｕＭ基質ペプチドを備えた分析緩衝剤で迅速に希釈された（希釈比５００ｘ）リアルタイム酵素活性分析は希釈されたサンプルの中で行なわれた。阻害剤の時間依存の不可逆性は、化合物が存在する状態で、および化合物が存在しない状態で希釈され、処置された酵素間の違いによって決定された。阻害の明白なコップス（Ｋｏｂｓ）を決定するために、反応の初速度は前培養時間に対してプロットされた。図２９は、迅速な希釈の後のイブルチニブによるＢＴＫの時間依存の阻害を例証する。図３０は、迅速な希釈の後のイブルチニブによるＨＥＲ２の時間依存の阻害を例証する。
【０４３０】
（イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）による阻害の動態を決定する）
イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）はＢＴＫ及びＨＥＲ２の中で試験された。
化合物は、連続的にＤＭＳＯで前希釈された。連続希釈物は、４ｍＭ基質ペプチドで補われた３５ｍＬの１ｘ分析緩衝剤へ移した。反応物は、３５μＬの、ＡＴＰで補われた１×分析バッファー中の２ｘ酵素（０．５ｎＭ  ＢＴＫあるいは１．０ｎＭ  ＨＥＲ２）の付加によって開始された。
【０４３１】
最終のＢＴＫ分析組成物は、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．１％ＢＳＡ、０．０１％トリトンＸ−１００、１ｍＭ  ＤＴＴ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０００μＭ  ＡＴＰ、０．２５ｎＭ  ＢＴＫ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）および２μＭペプチドを含む。温度は２５℃であった。ＤＭＳＯ濃度は０．０５％であった。ペプチド配列はＦＡＭ−ＧＥＥＰＬＹＷＳＦＰＡＫＫＫ−ＮＨ２だった。
【０４３２】
最終のＢＴＫ分析組成物は、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．１％ＢＳＡ、０．０１％トリトンＸ−１００、１ｍＭ  ＤＴＴ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０００μＭ  ＡＴＰ、０．２５ｎＭ  ＨＥＲ２（ＢＰＳ）および２μＭペプチドを含む。温度は２５℃であった。
ＤＭＳＯ濃度は０．０５％であった。ペプチド配列はＦＡＭ−ＧＥＥＰＬＹＷＳＦＰＡＫＫＫ−ＮＨ２だった。
【０４３３】
反応進行曲線は気候が制御されるＣａｌｉｐｅｒ  ＬａｂＣｈｉｐ（登録商標）機器を使用して、合計４時間内で得られた。得られた曲線は最適合式（ｂｅｓｔ  ｆｉｔｔｉｎｇ  ｅｑｕａｔｉｏｎ）を用いて、ＸＬｆｉｔ４ソフトウェアを使用して適合させた。例えば、時間依存の阻害のための方程式として以下が使用された：
［Ｐ］＝Ｖｓ＊ｔ＋（（Ｖｏ−Ｖｓ）／Ｋｏｂｓ）＊（１−ｅｘｐ（Ｋｏｂｓ＊ｔ））。
方程式の中で：Ｖｉは反応の初速度であり、Ｖｓは阻害剤が存在する状態での定常状態速度である。
【０４３４】
時間依存の阻害剤のために：得られたコップス値を、いずれかの双曲線適合（ｈｙｐｅｒｂｏｌｉｃ  ｆｉｔ）を使用して、化合物の濃度に対してプロットした。プロットから、Ｋ２（あるいはＫｉｎａｃｔ）、Ｋ−２、ＫｉおよびＫｉｎａｃｔ／Ｋｉ値が決定された。
【０４３５】
図３１は、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）によるＢＴＫ阻害の動態を例証する。図３２は、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）によるＨＥＲ２阻害の動態を例証する。
【０４３６】
本明細書中に記載されている実施例及び実施形態は、例証することのみを目的としたものであり、当業者によって示唆される様々な修飾あるいは変化が、本出願の精神と範囲及び添付の特許請求の範囲に含まれる。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１５Ｃ】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２Ａ】
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【図２２Ｂ】
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【図２２Ｃ】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５Ａ】
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【図２５Ｂ】
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【図２５Ｃ】
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【図２６Ａ】
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【図２６Ｂ】
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【図２６Ｃ】
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【図２７Ａ】
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【図２７Ｂ】
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【図２７Ｃ】
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【図２８Ａ】
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【図２８Ｂ】
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【図２８Ｃ】
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【図２９Ａ】
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【図２９Ｂ】
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【図２９Ｃ】
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【図２９Ｄ】
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【図３０Ａ】
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【図３０Ｂ】
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【図３０Ｃ】
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【図３０Ｄ】
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【図３１Ａ】
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【図３１Ｂ】
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【図３１Ｃ】
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【図３１Ｄ】
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【図３２Ａ】
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【図３２Ｂ】
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【図３２Ｃ】
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【図３２Ｄ】
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【図３３】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年10月31日(2018.10.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イブルチニブ
【化１】
2019031546.tif 000094
、またはその薬学的に許容可能な塩と、必要とする個体におけるＨＥＲ２増幅性癌の処置に使用するためのトラスツズマブとを含む医薬組成物であって、ここで、ＨＥＲ２増幅性癌は乳癌である、
ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
乳癌は転移性である、請求項１に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項３】
乳癌は、２．２−４．０、または＞４．０のＨＥＲ２：ＣＥＰ１７比率を有する、請求項１または２に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項４】
乳癌は、処置に対して難治性である、請求項１から３のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物。
【請求項５】
約４２０ｍｇのイブルチニブを含む、請求項１から４のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物。
【請求項６】
約５６０ｍｇのイブルチニブを含む、請求項１から４のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物。
【請求項７】
約８４０ｍｇのイブルチニブを含む、請求項１から４のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物。
【外国語明細書】
2019031546000001.pdf