(57)【要約】      （修正有）【課題】生分解性合成樹脂から形成された中空構造体において、アスペクト比が１以上の孔を形成可能な中空構造体の提供。【解決手段】生分解性合成樹脂により形成され、厚み方向に貫通した複数の貫通孔２Ｃを有し、前記生分解性合成樹脂の、ガラス転移温度と溶融温度との中間温度での複素粘度｜η＊｜が、２０，０００Ｐａ・ｓ以上であり、前記生分解性合成樹脂について粘弾性測定を行った際の片対数グラフであって、縦軸を損失正接（ｔａｎδ）とし、横軸を温度とし、かつ前記縦軸を対数目盛とした片対数グラフにおいて、前記生分解性合成樹脂の前記ガラス転移温度と前記溶融温度との前記中間温度での傾きが０．１以下である、中空構造体である。【選択図】図５
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
生分解性合成樹脂により形成され、
厚み方向に貫通した複数の貫通孔を有し、
前記生分解性合成樹脂の、ガラス転移温度と溶融温度との中間温度での複素粘度｜η＊｜が、２０，０００Ｐａ・ｓ以上であり、
前記生分解性合成樹脂について粘弾性測定を行った際の片対数グラフであって、縦軸を損失正接（ｔａｎδ）とし、横軸を温度とし、かつ前記縦軸を対数目盛とした片対数グラフにおいて、前記生分解性合成樹脂の前記ガラス転移温度と前記溶融温度との前記中間温度での傾きが０．１以下である、ことを特徴とする中空構造体。
【請求項２】
ハニカム構造である請求項１に記載の中空構造体。
【請求項３】
前記生分解性合成樹脂が、Ｌ−乳酸とε−カプロラクトンとの共重合体、及びポリＬ−乳酸の少なくともいずれかである請求項１から２のいずれかに記載の中空構造体。
【請求項４】
前記中空構造体の厚み方向を一の方向とした際の、前記一の方向の前記貫通孔の長さと、前記一の方向と直交する方向の前記貫通孔の長さとの比（一の方向の貫通孔の長さ／直交する方向の貫通孔の長さ）が、１．０以上である請求項１から３のいずれかに記載の中空構造体。
【請求項５】
細胞を培養するための担体である請求項１から４のいずれかに記載の中空構造体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、中空構造体に関する。
【背景技術】
【０００２】
複数の孔を有する中空構造体を作製する技術として、塑性変形機能を有する材料を複数の凹部を有する基材上に配置し前記凹部に存在する気体の体積膨張によって前記材料を変形させて複数のセルを形成させる技術が知られている（例えば、特許文献１参照）。その技術では、例えば、界面活性剤を添加したゼラチン水溶液を用いること（例えば、特許文献２参照）、エネルギー線硬化樹脂を材料として用いること（例えば、特許文献２参照）などが提案されている。
【０００３】
他方、中空構造体については、細胞培養の担体への適用が提案されている（例えば、特許文献４参照）。この提案の技術では、結露を利用した製造方法が提案されている。また、他の技術として、パターン化された複数の凸形状を有する型を用いて成形された細胞培養担体が提案されている（例えば、特許文献５参照）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、生分解性合成樹脂から形成された中空構造体において、アスペクト比が１以上の孔を形成可能な中空構造体を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の中空構造体は、
生分解性合成樹脂により形成され、
厚み方向に貫通した複数の貫通孔を有し、
前記生分解性合成樹脂の、ガラス転移温度と溶融温度との中間温度での複素粘度｜η＊｜が、２０，０００Ｐａ・ｓ以上であり、
前記生分解性合成樹脂について粘弾性測定を行った際の片対数グラフであって、縦軸を損失正接（ｔａｎδ）とし、横軸を温度とし、かつ前記縦軸を対数目盛とした片対数グラフにおいて、前記生分解性合成樹脂の前記ガラス転移温度と前記溶融温度との前記中間温度での傾きが０．１以下である、ことを特徴とする。
【発明の効果】
【０００６】
本発明によると、生分解性合成樹脂から形成された中空構造体において、アスペクト比が１以上の孔を形成可能な中空構造体を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】図１は、粘弾性の測定方法を説明するための概略図である。
【図２】図２は、本発明の中空構造体の製造方法の一例を説明するための断面模式図である（その１）。
【図３】図３は、本発明の中空構造体の製造方法の一例を説明するための断面模式図である（その２）。
【図４】図４は、本発明の中空構造体の製造方法の一例を説明するための断面模式図である（その３）。
【図５】図５は、本発明の中空構造体の一例の斜視図（模式図）である。
【図６】図６は、中空構造体に細胞を充填した様子を示す概略図である。
【図７】図７は、実施例・比較例で用いた生分解性合成樹脂の複素粘度｜η＊｜を示したグラフである。
【図８】図８は、実施例・比較例で用いた生分解性合成樹脂の粘弾性測定の結果である損失正接ｔａｎδを片対数グラフとしたものである。
【図９】図９は、実施例・比較例における複素粘度｜η＊｜と傾きとの関係を示したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
（中空構造体）
本発明の中空構造体は、生分解性合成樹脂により形成される。
前記中構造体は、厚み方向に貫通した複数の貫通孔を有する。
前記生分解性合成樹脂は、ガラス転移温度と溶融温度との中間温度での複素粘度｜η＊｜が２０，０００Ｐａ・ｓ以上である。
前記生分解性合成樹脂について粘弾性測定を行った際の片対数グラフであって、縦軸を損失正接（ｔａｎδ）とし、横軸を温度とし、かつ前記縦軸を対数目盛とした片対数グラフにおいて、前記生分解性合成樹脂の前記ガラス転移温度と前記溶融温度との前記中間温度での傾きは０．１以下である。
【０００９】
前記中空構造体の用途としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、細胞の培養の担体として好適に用いることができる。
【００１０】
細胞の培養の担体としては、培養後の細胞と一体となって使用されても生体適合性があること、もしくは、培養後の細胞と一体となって使用される中で生分解する材料が好ましい。
生体由来物質は一般に牛や豚などの動物から抽出されるため、これらの動物から感染性物質が混入する危険性があり、生体内外において培養担体として使用する際の問題となっている。さらに、このような生体由来物質は保存安定性や力学的な強度の問題があり、生分解性の合成樹脂を材料とした培養担体が検討されている。
【００１１】
しかし、前述の特開２０１０−２３３６８号公報に開示の技術では、熱可塑性樹脂でもある生分解性の合成樹脂においては、加熱による粘度コントロールが難しく、隔壁が薄いハニカム構造体を作製するのは困難である。
【００１２】
他方、細胞の培養においては、３次元で細胞を培養することは、２次元で細胞を培養することに比べて、より生体内環境に近い状態で実験を行うことができる。そのため、細胞培養に用いる中空構造体の孔は、前記中空構造体の厚み方向を一の方向とした際の、前記一の方向の前記孔の長さと、前記一の方向と直交する方向の前記孔の長さとの比（一の方向の孔の長さ／直交する方向の孔の長さ）であるアスペクト比が１以上であることが好ましい。
【００１３】
しかし、前述の特許第４９４５２８１号公報及び特許第５８１２８１６号公報に開示の技術では、孔のサイズの制御が容易ではなく、前記アスペクト比が１以上の孔を形成することは困難であった。
【００１４】
そのような中、本発明者らは、生分解性合成樹脂から形成される中空構造体において、アスペクト比が１以上の孔を形成するために鋭意検討を行った。
そのところ、特定の粘弾性を有する生分解性合成樹脂において、アスペクト比が１以上の孔を形成できることを見出し、本発明の完成に至った。
【００１５】
前記中空構造体は、例えば、シート状である。
前記中空構造体の平均厚みとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、５０μｍ以上６００μｍ以下であってもよいし、１００μｍ以上３００μｍ以下であってもよい。
前記平均厚みは、例えば、任意の１０箇所の厚みを測定した際の算術平均地であり、前記厚みは、例えば、電子顕微鏡、光学顕微鏡などを用いて測定することができる。
また、前記厚みは、前記貫通孔における前記厚み方向の長さでもある。
【００１６】
前記中空構造体は、例えば、前記複数の貫通孔により構成されるハニカム構造を有する。
前記ハニカム構造とは、蜂の巣状の構造を意味する。ただし、前記ハニカム構造においては、前記貫通孔の開口部の形状が正６角形である必要はない。例えば、開口部の形状は円形でもよい。ハニカム構造における貫通孔の密度、隣り合う貫通孔同士の距離等に応じて、開口部の形状は、例えば丸みを帯びた略６角形や略８角形等になる場合もありうる。
【００１７】
前記貫通孔のアスペクト比は、１．０以上が好ましく、２．０以上がより好ましい。
前記アスペクト比の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記アスペクト比は、１０以下であってもよいし、７．０以下であってもよいし、５．０以下であってもよい。
前記アスペクト比とは、前記中空構造体の厚み方向を一の方向とした際の、前記一の方向の前記貫通孔の長さと、前記一の方向と直交する方向の前記貫通孔の長さとの比（一の方向の貫通孔の長さ／直交する方向の貫通孔の長さ）である。
ここで、例えば、前記貫通孔の開口部が円形の場合には、前記直交する方向の長さは、円の直径であり、前記貫通孔の開口部が正六角形の場合には、対向する２辺間の長さである。
【００１８】
＜生分解性合成樹脂＞
＜＜複素粘度＞＞
前記生分解性合成樹脂は、ガラス転移温度と溶融温度との中間温度での複素粘度｜η＊｜が２０，０００Ｐａ・ｓ以上であり、２０，０００Ｐａ・ｓ以上６０，０００Ｐａ・ｓ以下が好ましく、２０，０００Ｐａ・ｓ以上５０，０００Ｐａ・ｓ以下がより好ましく、２０，０００Ｐａ・ｓ以上４０，０００Ｐａ・ｓ以下が特に好ましい。
前記複素粘度｜η＊｜が、２０，０００Ｐａ・ｓ未満であると、貫通孔のアスペクト比を１．０以上にすることが難しくなる。
ここで、前記中間温度とは、ガラス転移温度と溶融温度との中間値である。
【００１９】
＜＜損失正接（ｔａｎδ）の傾き＞＞
前記生分解性合成樹脂について粘弾性測定を行った際の片対数グラフであって、縦軸を損失正接（ｔａｎδ）とし、横軸を温度とし、かつ前記縦軸を対数目盛とした片対数グラフにおいて、前記生分解性合成樹脂の前記ガラス転移温度と前記溶融温度との前記中間温度での傾きは０．１以下である。前記傾きの下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記傾きは、１．０×１０−５以上であってもよいし、１．０×１０−４以上であってもよい。
前記傾きが０．１を超えると、貫通孔のアスペクト比を１．０以上にすることが難しくなる。
【００２０】
なお、前記傾きを、ガラス転移温度と溶融温度との中間温度において求める理由は以下のとおりである。
生分解性合成樹脂を成形して中空構造体を作製する際の、実際の成型温度は、樹脂の粘弾性に関係していて、樹脂が柔らかくなり始める温度であるガラス転移温度と、溶融温度との中間値〜中間値＋２０℃程度となる。そして、損失正接は、成型温度近傍（ガラス転移温度と溶融温度の中間値当たり）ではある程度一定の傾きを有しているが、融点近傍とガラス転移点近傍では傾きが成型温度近傍とは大きく異なる。
【００２１】
前記複素粘度、及び前記損失正接の傾きは、粘弾性測定により求めることができる。
前記粘弾性測定は、例えば、以下の方法により行うことができる。
複素粘度｜η＊｜、損失正接ｔａｎδの測定にはサーモフィッシャーサイエンティフィック社製ＨＡＡＫＥ  ＭＡＲＳＩＩＩを装置として用いる。測定にはφ２０ｍｍのパラレルプレートを用いて、１０Ｎ荷重条件下において歪み０．０１、周波数を１Ｈｚとしたときの１００μｍのフィルムの複素粘度｜η＊｜、損失正接ｔａｎδを測定する。なお、昇温速度は２℃／ｍｉｎとする。
【００２２】
図１は、粘弾性の測定方法を説明するための概略図である。
ヒータ１０上に２枚のφ２０ｍｍのパラレルプレート１１、１２が配され、パラレルプレート１１、１２により、厚み１００μｍのフィルム１３（試験片）には１０Ｎの荷重が掛かっている。その状態で、フィルム１３は、ヒータ１０により昇温速度２℃／ｍｉｎで昇温される。その間、周波数１Ｈｚでパラレルプレート１２が回転する。
【００２３】
前記傾きは、縦軸を対数目盛とした片対数グラフの傾きである。
縦軸を対数目盛とした片対数グラフにおいては、通常、横軸をｘ，縦軸をｙとすると、二点（ｘ１，ｙ１），（ｘ２，ｙ２）を結ぶ線分の傾きは、次式で求めることができる。
【数１】
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本発明の前記傾きにおいては、生分解性合成樹脂のガラス転移温度と溶融温度との中間温度を挟む微小区間の傾きとして、上記式から求めることができる。
【００２４】
前記生分解性合成樹脂としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、乳酸（例えば、Ｌ−乳酸）、ラクチド、グリコリド、ε−カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、ジオキサノン、及びエチレングリコールの少なくとも一つを含む重合体又は共重合体が挙げられる。
これらの中でも、Ｌ−乳酸とε−カプロラクトンとの共重合体、及びポリＬ−乳酸が好ましい。
【００２５】
生分解性とは、例えば、自然環境下のある温度・湿度条件において、微生物により分解される性質を示す。
【００２６】
＜中空構造体の製造方法＞
前記中空構造体の製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、複数の凹部を有する基材上に前記生分解性合成樹脂のフィルムを配置し、前記凹部に存在する気体の体積膨張によって前記フィルムを変形させて複数のセルを形成し、更に、前記セルを前記フィルムの厚み方向に貫通させる方法などが挙げられる。
具体的な方法は、例えば、特開２００７−９８９３０号公報、特開２００８−２１３２７５号公報、特開２０１０−２３３６８号公報などに記載の方法を参照して行うことができる。
【００２７】
ここで、図を用いて中空構造体の製造方法の一例を説明する。
図２〜図４は、本発明の中空構造体の製造方法の一例を説明するための断面模式図である。
まず、複数の凹部１Ａを有する基材１上に、生分解性合成樹脂のフィルム２を配置する（図２）。その際、フィルム２によって、凹部１Ａが閉じられる。フィルム２は、生分解性合成樹脂を成形して製造される。
続いて、複数の凹部１Ａを有する基材１を加熱する又は基材１が配置された空間を減圧する。そうすると、閉じられた凹部１Ａ内の気体の体積が膨張する。そのことにより、凹部１Ａ上のフィルム２が変形し、凹部１Ａに対応する箇所に、セル２Ａが発生する（図３）。なお、セル２Ａが高密度であると、生分解性合成樹脂は、セル２Ａ同士を隔てる隔壁２Ｂとなる。
続いて、基材１から変形したフィルムを引き剥がすとともに、基材１側と反対側のフィルムの表面を研磨して、セル２Ａを貫通させ、貫通孔２Ｃを得る。
以上により、図５に示すような、複数の貫通孔２Ｃを有する中空構造体を得ることができる。この中空構造体は、開口部が正六角形を有する貫通孔を有するハニカム構造である。
ここで、厚み方向の長さをｈとし、貫通孔の開口部の対向する２辺間の長さをｄとすると、アスペクト比は、ｈ／ｄで求められる。
【００２８】
前記中空構造体は、貫通孔のアスペクト比を１．０以上とできるため、前記貫通孔内に細胞を３次元で配置することができる。そのため、前記中空構造体は、細胞の培養容器として好適に用いることができる。
図６は、中空構造体に細胞を充填した様子を示す概略図である。生分解性合成樹脂の隔壁２Ｂと、貫通孔２Ｃとにより構成されたハニカム構造の中空構造体の貫通孔２Ｃの内部に、培養対象の細胞５が、積み重なって充填されている。
【実施例】
【００２９】
以下、本発明の実施例について説明するが、本発明は下記実施例に何ら限定されるものではない。
【００３０】
（実施例１）
図２〜図５に示す方法で、中空構造体を製造した。具体的には以下の方法で製造した。
Ｌ−乳酸−ε−カプロラクトン共重合体（ＬＡ／ＣＬ＝８７／１３、分子量９８，０００、多木化学社製）からなるフィルム２を、樹脂の融点以下の所定の温度に加熱した複数の凹部１Ａを有する基材１上に配置し、前記凹部１Ａに存在する気体の体積膨張によって変形させて複数のセル２Ａを形成させた後、冷却することにより硬化させ中空構造体を作製した（図３）。この中空構造体を基材１から剥離後に基材１と反対側を研摩して、図４及び図５に示すような、貫通孔２Ｃを有する中空構造体を作製した。
これにより得られた中空構造体について、図５に示すような厚み方向の長さｈと、貫通孔２Ｃの開口部の対向する２辺間の長さｄとから、アスペクト比（ｈ／ｄ）を算出した。
【００３１】
＜測定＞
フィルムの複素粘度｜η＊｜、損失正接ｔａｎδの測定にはサーモフィッシャーサイエンティフィック社製ＨＡＡＫＥ  ＭＡＲＳＩＩＩを装置として用いた。測定にはφ２０ｍｍのパラレルプレートを用いて、１０Ｎ荷重条件下において歪み０．０１、周波数を１Ｈｚとしたときの１００μｍの合成樹脂フィルムの複素粘度｜η＊｜、損失正接ｔａｎδを測定した。なお、昇温速度は２℃／ｍｉｎとした。
測定温度範囲は、プレートに材料が貼り付く温度から融点近傍までとした。測定方法上、プレートに貼り付かなければ測定できないが、そもそも本発明における中空構造体は、基材の凹部に存在する気体の体積膨張によって材料を変形させることで得られるため、材料が基材と密着できることが前提条件となる。
【００３２】
（実施例２）
Ｌ−乳酸−ε−カプロラクトン共重合体を、ポリＬ−乳酸（分子量２６０，０００、ネイチャーワークス社製）に変えた以外は、実施例１と同様にして、中空構造体を作製した。
これにより得られた中空構造体及びフィルムは実施例１と同様に評価した。
【００３３】
（比較例１）
Ｌ−乳酸−ε−カプロラクトン共重合体を、ポリカプロラクトン（分子量３７，０００、Ｐｅｒｓｔｏｒｐ社製）に変えた以外は、実施例１と同様にして、中空構造体を作製した。
これにより得られた中空構造体及びフィルムは実施例１と同様に評価した。
【００３４】
（比較例２）
Ｌ−乳酸−ε−カプロラクトン共重合体を、ポリカプロラクトン（分子量５０，０００、Ｐｅｒｓｔｏｒｐ社製）に変えた以外は、実施例１と同様にして、中空構造体を作製した。
これにより得られた中空構造体及びフィルムは実施例１と同様に評価した。
【００３５】
（比較例３）
Ｌ−乳酸−ε−カプロラクトン共重合体を、ポリカプロラクトン（分子量８０，０００、Ｐｅｒｓｔｏｒｐ社製）に変えた以外は、実施例１と同様にして、中空構造体を作製した。
これにより得られた中空構造体及びフィルムは実施例１と同様に評価した。
【００３６】
（比較例４）
Ｌ−乳酸−ε−カプロラクトン共重合体を、Ｌ−乳酸−ε−カプロラクトン共重合体（ＬＡ／ＣＬ＝８／９２、分子量１２９，０００、多木化学社製）に変えた以外は、実施例１と同様にして、中空構造体を作製した。
これにより得られた中空構造体及びフィルムは実施例１と同様に評価した。
【００３７】
生分解性合成樹脂の複素粘度｜η＊｜、及びｔａｎδの傾き、並びに中空構造体のアスペクト比を表１に示した。
また、生分解性合成樹脂のガラス転移温度（Ｔｇ）、及び融点（Ｔｍ）を表２に示した。測定はＤＳＣ（示差走査熱量測定）法にて行った。なお、このときＬＡは乳酸ユニット、ＣＬはε−カプロラクトンユニットを示す。
【００３８】
【表１】
2019157017.tif 000004
【００３９】
【表２】
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【００４０】
図７は、実施例・比較例で用いた生分解性合成樹脂の複素粘度｜η＊｜を示したグラフである。
図８は、実施例・比較例で用いた生分解性合成樹脂の粘弾性測定の結果である損失正接ｔａｎδを片対数グラフとしたものである。
図９は、実施例・比較例における複素粘度｜η＊｜と傾きとの関係を示したグラフである。
複素粘度｜η＊｜が、２０，０００Ｐａ・ｓ以上であり、かつ傾きが０．１以下のときに、アスペクト比１以上の貫通孔を有する中空構造体を作製することができた。
【００４１】
本発明の態様は、例えば、以下の通りである。
＜１＞  生分解性合成樹脂により形成され、
厚み方向に貫通した複数の貫通孔を有し、
前記生分解性合成樹脂の、ガラス転移温度と溶融温度との中間温度での複素粘度｜η＊｜が、２０，０００Ｐａ・ｓ以上であり、
前記生分解性合成樹脂について粘弾性測定を行った際の片対数グラフであって、縦軸を損失正接（ｔａｎδ）とし、横軸を温度とし、かつ前記縦軸を対数目盛とした片対数グラフにおいて、前記生分解性合成樹脂の前記ガラス転移温度と前記溶融温度との前記中間温度での傾きが０．１以下である、ことを特徴とする中空構造体である。
＜２＞  ハニカム構造である前記＜１＞に記載の中空構造体である。
＜３＞  前記生分解性合成樹脂が、Ｌ−乳酸とε−カプロラクトンとの共重合体、及びポリＬ−乳酸の少なくともいずれかである前記＜１＞から＜２＞のいずれかに記載の中空構造体である。
＜４＞  前記中空構造体の厚み方向を一の方向とした際の、前記一の方向の前記貫通孔の長さと、前記一の方向と直交する方向の前記貫通孔の長さとの比（一の方向の貫通孔の長さ／直交する方向の貫通孔の長さ）が、１．０以上である前記＜１＞から＜３＞のいずれかに記載の中空構造体である。
＜５＞  細胞を培養するための担体である前記＜１＞から＜４＞のいずれかに記載の中空構造体である。
【００４２】
前記＜１＞から＜５＞に記載の中空構造体は、従来における前記諸問題を解決し、前記本発明の目的を達成することができる。
【符号の説明】
【００４３】
１      基材
１Ａ    凹部
２      フィルム
２Ａ    セル
２Ｂ    隔壁
３Ｃ    貫通孔
５      細胞
【先行技術文献】
【特許文献】
【００４４】
【特許文献１】特開２０１０−２３３６８号公報
【特許文献２】特許第４６７８７３１号公報
【特許文献３】特許第４９０６５３９号公報
【特許文献４】特許第４９４５２８１号公報
【特許文献５】特許第５８１２８１６号公報
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2019157017.tif 000012
【図８】
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【図９】
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