(57)【要約】      （修正有）【課題】哺乳動物の脳活動を調節するための装置および方法を提供する。【解決手段】脳活動を調節するのに十分な時間にわたって、可変パルス間隔で、哺乳動物に反復経頭蓋磁気刺激（ｒＴＭＳ）を施すことによって達成される。生理学的状態または臨床状態における改善が達成される。治療されるべき状態は、ＰＴＳＤ、自閉症スペクトラム障害、およびアルツハイマー病を含むが、これらに限定されない。適用される可変パルス間隔を決定するために、ウェーブレット変換分析が使用される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物の脳活動を調節するためのｒＴＭＳ装置の操作方法であって、
ａ．前記哺乳動物からＥＥＧデータセットを収集し、ウェーブレット変換を用いて前記ＥＥＧデータセットを分析して、ＥＥＧ信号パターンを得ることと、
ｂ．可変パルス間隔を有するｒＴＭＳパルスを伝達するように前記ｒＴＭＳ装置をプログラムするために、前記ＥＥＧ信号パターンを使用することと、を備える、
操作方法。
【請求項２】
調節される前記脳活動は、３から７Ｈｚの間、８から１３Ｈｚの間、１５から２０Ｈｚの間、および３５から４５Ｈｚの間の１つまたは複数の脳波周波数帯域幅を備えることを特徴とする、請求項１に記載の操作方法。
【請求項３】
調節される前記脳活動は、８から１３Ｈｚの間の脳波周波数帯域幅であることを特徴とする、請求項２に記載の操作方法。
【請求項４】
前記可変パルス間隔は、ウェーブレット変換によって抽出されたＥＥＧ信号から導出されることを特徴とする、請求項１に記載の操作方法。
【請求項５】
調節される前記脳活動は、３から７Ｈｚの間、８から１３Ｈｚの間、１５から２０Ｈｚの間、および３５から４５Ｈｚの間の１つまたは複数の脳波周波数帯域幅を備えることを特徴とする、請求項４に記載の操作方法。
【請求項６】
前記ｒＴＭＳパルスの最大強度は、前記哺乳動物の運動しきい値を下回ることを特徴とする、請求項１に記載の操作方法。
【請求項７】
伝達される前記ｒＴＭＳパルスは、前記哺乳動物の前記運動しきい値の４０〜９０パーセントであることを特徴とする、請求項６に記載の操作方法。
【請求項８】
可変パルス間隔でｒＴＭＳパルスを伝達するための磁気コイルを備える、
プログラムされたｒＴＭＳ装置。
【請求項９】
前記可変パルス間隔は、ウェーブレット変換から導出されることを特徴とする、請求項８に記載のプログラムされたｒＴＭＳ装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、反復経頭蓋磁気刺激（ｒＴＭＳ）を用いて脳活動を調節する装置および方法に関し、ｒＴＭＳは、該脳活動を調節するのに十分な時間にわたって可変パルス間隔で施され、生理学的状態または臨床状態における改善が達成される。可変パルス間隔設定は、ウェーブレット変換を用いた分析から抽出された患者のＥＥＧ信号から導出される。
【背景技術】
【０００２】
経頭蓋磁気刺激およびｒＴＭＳは、大鬱病性障害、パーキンソン病、ＰＴＳＤ、アルツハイマー病、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、統合失調症、疼痛管理、およびその他のような多くの心理的障害および医学的障害を治療するために使用されてきた。最近、ＪｉｎおよびＰｈｉｌｌｉｐｓは、米国特許公開第２００９／００８２６９０号において、患者の固有のＥＥＧ周波数を変更するために、磁場の出力が患者のＥＥＧ固有周波数に基づいて調整されるｒＴＭＳを使用した治療プロトコルを開示した。米国特許第９，３０８，３８５号は、ｒＴＭＳを施すにあたり、生物学的測定基準、または生物学的測定基準の高調波に基づく周波数を使用する、異なるアプローチを使用する。
【０００３】
ｒＴＭＳは、パルス磁場を提供する磁気コイルから構成される装置によって伝達される。必要に応じて周波数および強度が変更され得る。本発明以前には、ｒＴＭＳ治療は、設定された強度で、単一の周波数を伝達することからなってきた。本発明は、多数の周波数および可変出力強度を有する可変パルス間隔でｒＴＭＳを伝達する新規なｒＴＭＳ伝達システムを提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許公開第２００９／００８２６９０号
【特許文献２】米国特許第９，３０８，３８５号
【発明の概要】
【０００５】
簡潔に言えば、本発明によれば、哺乳動物の脳活動は、哺乳動物に、該脳活動を調節するのに十分な時間、個々のＥＥＧ特性によって決定される可変パルス間隔を有する反復経頭蓋磁気刺激（ｒＴＭＳ）を施すことによって調節され、生理学的状態または臨床状態における改善が達成される。
１つの実施形態では、可変パルス間隔は、哺乳動物にＥＥＧを施してＥＥＧデータセットを作成し、そのＥＥＧデータセットをウェーブレット変換アルゴリズムで分析することによって決定される。ウェーブレット変換アルゴリズムは、哺乳動物／患者のための固有のＥＥＧ信号パターンを識別する。その後、ＴＴＬ（トランジスタ−トランジスタロジック）のシーケンスまたは他のトリガパルスを生成し、可変パルス間隔および可変強度を提供するようにｒＴＭＳ装置をプログラムするために、ＥＥＧ信号パターンが使用される。調節されるべき脳活動は、任意の１つまたは複数の所望の周波数帯域幅であり得、３〜７Ｈｚの脳波周波数帯域幅、８〜１３Ｈｚの脳波周波数帯域幅、１５〜２０Ｈｚの脳波周波数帯域幅、および３５〜４５Ｈｚの脳波周波数帯域幅と、これらの範囲内の任意のサブ帯域幅グループを含む。患者を治療するため８〜１３Ｈｚの間の周波数帯域幅がターゲットとされる場合、その患者の治療に使用される実際の帯域幅は、患者のＥＥＧ振動間隔の変動に応じて、該帯域幅範囲内で狭められ得、たとえば１０５ｍｓ〜１１０ｍｓ、すなわち９．１〜９．５Ｈｚの間の周波数帯域幅であり得る。調整における成功が達成されるのは、治療されている臨床状態および生理学的状態に関連付けられた症状の改善に加えて、ターゲット周波数帯域幅が、振幅または相対電力密度の増加を有するときである。
【０００６】
本発明にしたがって脳活動を調節することによって改善され得る生理学的状態および医学的状態は、異常な脳活動が特定の状態に寄与する任意の状態である。所望のまたはターゲットとされる脳波帯域の振幅が、振幅または相対電力密度の増加を得るとき、改善が見られる。治療される状態は、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、記憶障害、鬱病、疼痛、中毒、強迫性障害（ＯＣＤ）、不安、パーキンソン病、高血圧症、性欲障害、運動機能異常、幼児の低身長、ストレス、肥満、睡眠障害、摂食障害、集中／焦点異常、言語異常、知能障害、認知異常、注意欠陥・多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、昏睡、双極性障害、耳鳴り、線維筋痛症、慢性ライム病、慢性関節リウマチおよび他の自己免疫疾患、痛風、糖尿病、関節炎、外傷リハビリ、運動能力、認知機能改善、および卒中を含むがこれらに限定されない。
【０００７】
本発明の実施において特に興味深いことには、患者は、患者の脳活動を調節するのに十分な時間にわたって、可変パルス間隔を有する反復経頭蓋磁気刺激（ｒＴＭＳ）を受け、それによって生理学的状態または臨床状態における改善が達成される。患者は、ＥＥＧデータセットを作成するためにＥＥＧを施される。ＥＥＧデータセットは、ウェーブレット変換を用いて分析される。ウェーブレット変換分析によって抽出された信号は、その後、可変パルス間隔（周波数および振幅）をｒＴＭＳ装置にプログラムするために使用される。ウェーブレット変換アルゴリズムは、治療されている生理学的状態または医学的状態において所望の改善をもたらす、固有のＥＥＧ信号および可変パルス間隔プロファイルを抽出する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】ＥＥＧ生データとウェーブレット分析によって抽出された信号を示す図である。
【図２】治療前後の患者のＥＥＧパワースペクトルの結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本明細書で使用される「哺乳動物」という用語は、任意の哺乳動物、特にヒトを含む。ヒト以外の哺乳動物は、ヒト以外の霊長類、動物園の動物、コンパニオン動物（犬、猫）、ならびに競走馬および繁殖動物などのパフォーマンス動物を含む。本明細書に記載されている「ヒト」への言及はいずれも、同じ生理学的状態または医学的状態を示す他の哺乳動物にも適用可能であろう。本明細書でなされる「患者」へのいかなる言及も、患者として言及される、特定の状態を経験し得る任意の哺乳動物（好ましくはヒト）へ適用可能である。
【００１０】
本発明を実施する際に、ＥＥＧは、治療を必要とする生理学的状態および／または医学的状態を経験している患者に対して行われる。生のＥＥＧデータは、ウェーブレット変換アルゴリズムを用いて分析され、その結果、固有の患者ＥＥＧウェーブレット信号が得られる。
ＥＥＧウェーブレット信号のパターンは、ｒＴＭＳ装置によって生成されたＴＴＬパルス、または他のトリガを、可変パルス間隔にプログラムするために使用される。ｒＴＭＳは、脳活動を調節するのに十分な時間にわたって可変パルス間隔で患者に施され、これは、治療される生理学的状態または臨床状態の改善をもたらす。好ましい実施形態では、生理学的状態または臨床状態における改善をもたらす脳活動を調節するのに十分な時間にわたって使用されるｒＴＭＳプロトコルにおいて、可変パルス間隔が適用される。好ましくは、治療は、１か月の間、毎日または週に５日、施され、その後、患者の経過が再評価される。
可変パルス間隔設定は、可変パルス間隔を有する磁気刺激を提供するために、ウェーブレット分析によって抽出された患者のＥＥＧ信号を用いてｒＴＭＳ装置をプログラムすることによって達成される。調節される特定の脳活動、または脳波周波数帯域幅は、患者のＥＥＧによって決定される。好ましい脳波周波数帯域幅は８〜１３Ｈｚである。磁気パルスの最大強度設定は、一般に、患者の運動しきい値以下に制限される。ｒＴＭＳのピークパルス電力／強度を、患者の運動しきい値の約８０％に設定することが好ましい。
【００１１】
本発明にしたがうｒＴＭＳ治療は、磁気コイルを適用する周知のプロトコルにしたがって施される。設定された期間にわたる実際の磁気刺激の時間は、各臨床症状に基づいて異なる。ｒＴＭＳセッションの１分あたり６秒間にわたって磁気刺激を施すことが好ましい。セッションは、１５から６０分、好ましくは約３０分、持続し得る。
磁気コイルは、患者の頭部に近接または対向して、好ましくは、患者の脳において所望の脳波周波数波長が優勢である頭部の領域に隣接して、配置される。たとえば、８〜１３Ｈｚの範囲の周波数帯域幅で患者を治療する場合、磁気ｒＴＭＳコイルは一般に、患者の前頭葉領域（額）に対して配置され、この領域は可変パルス間隔周波数が施される領域である。２つ以上の周波数帯域幅範囲における可変パルス間隔周波数で患者を治療するためには、磁気コイルは、患者のＥＥＧにおいて、貧弱なコヒーレンス、低エネルギー、および／または、非同期である領域を有するとして識別された脳領域に隣接して配置される。
【００１２】
患者／哺乳動物は、本明細書に記載された脳波周波数範囲のうちの任意の１つまたは複数について治療され得る。２つ以上の脳波周波数帯域幅範囲がターゲットとされるとき、ｒＴＭＳ可変パルス間隔は、１回の治療セッションにおいて同時にまたは逐次的に施され得る。多数の脳波周波数帯域幅範囲を治療するとき、ｒＴＭＳは、可変パルス間隔周波数を患者の頭部の２つ以上の領域に伝達可能であるｒＴＭＳデバイスによって伝達され得る。あるいは、所望の可変パルス間隔周波数を所望の領域に伝達するために、多数のｒＴＭＳデバイスが使用され得る。
【００１３】
治療を必要としている患者はＥＥＧを受け、その結果、ＥＥＧデータセットが得られる。その後、ＥＥＧデータは、ウェーブレット変換アルゴリズムを用いて分析され、その結果、患者のＥＥＧ信号パターン１０２（図１）が得られる。ウェーブレット分析によって抽出された患者のＥＥＧ信号は、その後、患者のｒＴＭＳ治療において使用される可変パルス間隔を決定するために使用される。
【００１４】
図１を参照する。ＥＥＧ生データプロファイル１０１は、ウェーブレット変換アルゴリズムを用いて分析され、その結果、患者の個々のウェーブレットパターン１０２が得られる。その後、ＥＥＧ信号パターンを分析して、周期変動Ａ０、Ａ１、Ａ２．．．．．．Ａｎを有する時間シーケンス、および強度変動Ｃ１−Ｄ１、Ｃ２−Ｄ２、Ｃ３−Ｄ３．．．．Ｃｎ−Ｄｎを有する振幅設定を決定する。電力設定は、ピーク（Ｃ）と先行する谷部分（Ｄ）との間で測定された各ＥＥＧ波の大きさによって決定される。
ｒＴＭＳトリガパルスは、ウェーブレット分析によって決定された各波のピークで発生する。それは、図１においては、「ｎ」個のパルス、すなわちＡ１、Ａ２、．．．．．Ａｎにおける１つのパルスを含むであろう。ｎ＞１であり、ＥＥＧおよびウェーブレットデータに応じて、パルス列ごとに３つより多いまたは少ないパルスがあり得ると理解されるべきである。パルスのタイミングは、ウェーブレット変換分析によって示されるＥＥＧ波間の期間によって決定されるＴ値Ｔ１、Ｔ２、およびＴｎによって示される。８〜１３Ｈｚの範囲における脳波をターゲットとする場合、パルスのタイミングは変化するであろうが、７５〜１２５ミリ秒（ｍｓ）の間であろう。
【００１５】
図２は、患者のＥＥＧのパワースペクトルのグラフであり、周波数２０２に対して電力２０１をプロットして、治療前３０４および治療後３０３のプロファイルを示している。
【００１６】
患者のＥＥＧ信号は、ウェーブレット変換分析によって識別されると、その患者のｒＴＭＳ治療に使用される可変パルス間隔設定を伝達するようにｒＴＭＳ装置をプログラムするために使用される。
【００１７】
さらに、本発明は、改善されたｒＴＭＳ装置に関し、この改善は、可変パルス間隔としてｒＴＭＳパルスを伝達するための手段を備える。１つの実施形態では、ｒＴＭＳ装置は、可変パルス間隔を伝達するようにプログラムされている。好ましくは、患者に伝達されるピーク電力または強度は、患者の運動しきい値未満となり、好ましくは患者の運動しきい値の４０〜９０％であり、残りのパルス強度は、対応するＥＥＧ信号波振幅に比例して変化する。
【００１８】
本発明は、その主旨または本質的な特徴から逸脱することなく他の特定の形式で具体化され得る。記載された実施形態は、あらゆる点で例示的なものにすぎず、限定的なものではないと見なされるべきである。したがって、本発明の範囲は、前述の記載ではなく添付の特許請求の範囲によって示される。特許請求の範囲の均等物の意味および範囲内にあるすべての変更は、それらの範囲内に包含されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【外国語明細書】
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