(57)【要約】      （修正有）【課題】安定な眼科手術用組成物及びこれを含むデバイス又はキット、並びにそれらの使用方法の提供。【解決手段】粘弾性物質及びソルビトールを含む、眼科手術用組成物であって、容器に液密に収容されている前記組成物が開封されてから少なくとも５分以上経過した後、前記組成物の少なくとも一部が対象の眼に投与されるように用いられることを特徴とする、組成物。前記粘弾性物質として、ヒアルロン酸又はその塩、あるいはコンドロイチン硫酸又はその塩を含む。前記容器として、注射器が用いられる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
粘弾性物質及びソルビトールを含む、眼科手術用組成物であって、
容器に液密に収容されている前記組成物が開封されてから少なくとも５分以上経過した後、前記組成物の少なくとも一部が対象の眼に投与されるように用いられることを特徴とする、組成物。
【請求項２】
粘弾性物質及びソルビトールを含む、眼科手術用組成物であって、
容器に液密に収容された状態から、（ａ）：前記組成物の一部が対象の眼に投与され、且つ（ｂ）：前記（ａ）の後、前記組成物の残部の少なくとも一部が前記対象の眼に投与されるように用いられることを特徴とする、組成物。
【請求項３】
注射投与のために製剤化された、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
前記粘弾性物質が、ヒアルロン酸又はその塩を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記粘弾性物質が、コンドロイチン硫酸又はその塩を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記容器が注射器である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記対象が、白内障患者又は網膜症患者である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物が容器に液密に収容されてなる、デバイス。
【請求項９】
前記容器が、栓部材又はキャップを有する、請求項８に記載のデバイス。
【請求項１０】
前記（ｂ）の投与が、前記容器の開封後１５分以降に行われる、請求項９に記載のデバイス。
【請求項１１】
下記式１で表される前記（ｂ）における最大押出力量比Ｒｂが、９６％〜１０４％である、請求項９又は１０に記載のデバイス：
【数４】
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ただし、式１において、Ｆ１は、測定時が前記容器の開封後５分以内である場合の最大押出力量（Ｎ）であり；Ｆｂは、前記（ｂ）における最大押出力量（Ｎ）である。
【請求項１２】
前記容器が、注射針又はカニューレを有していてもよい注射器である、請求項８〜１１のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１３】
請求項８〜１２のいずれか１項に記載のデバイス、及び白内障又は網膜症又は眼内レンズ挿入術の治療のための前記組成物の使用を説明する添付文書又はラベルを含む、キット。
【請求項１４】
対象の眼を手術する方法であって、
（ａ）粘弾性物質及びソルビトールを含む組成物の一部を前記対象の眼に投与する工程、並びに
（ｂ）（ａ）の後、前記組成物の残部の少なくとも一部を前記対象の眼に投与する工程、を有する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼科手術用組成物及びこれを含むデバイス又はキット、並びにそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
白内障手術などの眼科手術において、手術中の眼内空間の維持及び眼組織保護の目的で、粘弾性物質を含有する眼科手術用組成物が用いられている。
このような眼科手術用組成物として、ヒアルロン酸ナトリウムを含有する組成物（オペガン（登録商標））や、コンドロイチン硫酸ナトリウム及びヒアルロン酸ナトリウムを含有する組成物（ビスコート（登録商標））などが、市販されている。
特許文献１には、粘度低下を室温においても抑制できるコンドロイチン硫酸ナトリウム及びヒアルロン酸ナトリウムを含有する眼科手術用水性組成物が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２０１７／１３１１３０号
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】オペガン（登録商標）添付文書
【非特許文献２】ビスコート（登録商標）添付文書
【発明の概要】
【０００５】
本発明の一側面は、粘弾性物質とソルビトールとを含有する、眼科手術用組成物であって、容器に液密に収容されて保存され、開封されてから時間が経過した後に少なくともその一部が対象の眼に投与されるように、特に時間間隔を設けて複数回投与されるように用いられることを特徴とする眼科手術用組成物に関する。
【０００６】
本発明の一実施形態は、前記眼科手術用組成物が容器に液密に収容されてなる眼科手術用デバイスに関する。
【０００７】
本発明の一実施形態は、眼科手術用デバイス、及び白内障又は網膜症の治療のための前記眼科手術用組成物の使用を説明する添付文書又はラベルを含む、キットに関する。
【０００８】
本発明の別の側面は、粘弾性物質及びソルビトールを含む組成物を複数回に分けて対象の眼に投与する、眼を手術する方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、組成物含有注射器１及び組成物含有注射器２から組成物を排出した時の、押出力量（Ｎ）の推移を示した図である。
【図２】図２は、放置時間０分の平均最大押出力量に対する、各放置時間後の平均最大押出力量の比（最大押出力量比（％））を示した図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、白内障や網膜症等の眼科の治療において使用される。本発明は、粘弾性物質を含む眼科手術用組成物にソルビトールを含有させることで、投与工程において生じる押出力量の増加を防止することができるという驚くべき発見に、少なくとも部分的に基づく。
【００１１】
組成物の安定性は、手術時の利便性をもたらしたり、無駄が減ることによるコストパフォーマンスの向上にも繋がったりするため、常に要求される点である。
本発明にかかる眼科手術用組成物は、粘弾性物質に加えて、ソルビトールを含有する。これにより、眼科手術用組成物の押出力量が安定するため、一度の手術において、開封されてから時間間隔（例えば５分以上）をおいてからの使用、特に対象の眼への複数回に分けた投与に適している。また、押出力量が安定化されると、精密な作業に支障を来すことなく、眼科手術用組成物の使用量の削減が期待される。単一容器に収容された組成物を複数回に分けて患者の眼に投与することで、組成物を含む複数のデバイスを使用する場合と比べて術中の使用器具が少なくなり、作業が単純化されて手術の迅速化及び手術の安全性が向上され得る。
本発明の眼科手術用組成物を含むデバイス又はキットは、組成物を投与するにあたり長時間にわたって一定の押出圧を維持できる。このため、驚くべきことに、開封から時間をおいての使用や複数回に分けての使用など、幅広い状況でより安定した操作感を提供することができる。
以下、本発明を発明の実施の形態により詳説する。本発明は、これらの実施形態に限定されるものではない。
【００１２】
（１）組成物
本実施形態の組成物は、粘弾性物質及びソルビトールを含む、眼科手術用の組成物である。組成物は必要に応じて、医薬的に許容される担体等の添加剤を含んでいてもよい。本発明の組成物は、好ましくは、使用されるまで容器に液密に収容された状態で保存される。
【００１３】
粘弾性物質は、組成物に適度な粘弾性を付与することができ、かつ医薬的に許容される物質であれば特に限定されない。粘弾性物質としてより具体的には、多糖、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、グリセリン、ポリビニルアルコール部分けん化物、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン等が例示できるが、多糖であることが好ましい。多糖としては、グリコサミノグリカン、キチン、キトサン、ジェランガム、セルロース及びそれらの誘導体（例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等）を例示することができる。グリコサミノグリカンとしては、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン、デルマタン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラタン硫酸及びこれらの塩を例示することができる。組成物は、これらの粘弾性物質を１種単独で、又は２種以上を含んでいてもよい。粘弾性物質で好ましい例としては、ヒアルロン酸及びコンドロイチン硫酸又はこれらの塩を例示することができ、ヒアルロン酸又はその塩とコンドロイチン硫酸又はその塩との両方を含有することがより好ましい。
【００１４】
上記「塩」は、医薬的に許容される塩である限りにおいて特に限定されない。このような塩としては、例えば、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（マグネシウム塩、カルシウム塩等）、アンモニウム塩等の無機塩基との塩、又はジエタノールアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、アミノ酸塩等の有機塩基との塩のうち、医薬的に許容される塩を用いることができる。これら塩の中では、アルカリ金属塩が好ましく、ナトリウム塩が特に好ましい。
【００１５】
以下、本明細書での「ヒアルロン酸」（「ＨＡ」ともいう。）とは、別に記載がない限り、ヒアルロン酸又はその塩を意味する。
ＨＡは、Ｄ−グルクロン酸残基とＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン残基とがβ１，３結合で結合してなる二糖単位を構成単位とし、当該二糖単位がβ１，４結合により繰り返し結合することにより構成されているグリコサミノグリカンである限りにおいて特に限定されない。また、塩を形成しない状態であっても、医学的に許容されうる塩を形成していてもよい。
【００１６】
ＨＡは、鶏冠、臍帯、軟骨、皮膚など生体の一部から抽出し得られる天然物由来のもの、化学合成されたもの、微生物の培養又は遺伝子工学的手法により生産させたものの何れでも構わない。
ＨＡの重量平均分子量は特に限定されないが、例えば１万〜５００万が挙げられ、好ましくは２０万〜４００万であり、より好ましくは５０万〜３９０万である。ＨＡの重量平均分子量は、第十七改正日本薬局方の「粘度測定法」に従って極限粘度を測定し、Laurentらの式（Biochim. Biophys. Acta,  42,  476(1960)）によって算出できる。
これらＨＡの中でも、ヒアルロン酸塩が好ましく、ヒアルロン酸ナトリウムがより好ましく、第十七改正日本薬局方に適合するヒアルロン酸ナトリウムが特に好ましい。
【００１７】
以下、本明細書での「コンドロイチン硫酸」（「ＣＳ」ともいう。）とは、別に記載がない限り、コンドロイチン硫酸又はその塩を意味する。
ＣＳは、Ｄ−グルクロン酸残基とＮ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミン残基とがβ１，３結合で結合してなる二糖単位を構成単位とし、当該二糖単位がβ１，４結合により繰り返し結合することにより構成されている構造を基本骨格とし、その基本骨格に硫酸基が保持された構造を有する限りにおいて特に限定されない。また、塩を形成しない状態であっても、医学的に許容されうる塩を形成していてもよい。
【００１８】
ＣＳは、天然物由来のもの、化学合成されたもの、微生物の培養又は遺伝子工学的手法により生産させたものの何れでも構わない。例えば天然物からＣＳを取得する場合には、所望のＣＳの種類等に応じて、原料とすべき天然物を適宜選択することができる。また、天然物由来物質を化学合成手法により適宜修飾して、目的とするＣＳを得てもよい。
ＣＳの重量平均分子量は特に限定されないが、例えば１万〜１０万が挙げられ、好ましくは１万〜６万である。なお、ＣＳの重量平均分子量は、光散乱法により測定できる。
これらＣＳの中でも、コンドロイチン硫酸塩が好ましく、コンドロイチン硫酸ナトリウム（コンドロイチン硫酸エステルナトリウムとも言う）がより好ましく、日本薬局方外医薬品規格２００２に適合するコンドロイチン硫酸ナトリウム（コンドロイチン硫酸エステルナトリウムとも言う）が特に好ましい。
【００１９】
組成物における粘弾性物質の濃度は特に限定されないが、粘弾性物質全体の量で５ｍｇ／ｍＬ〜１５０ｍｇ／ｍＬが好ましく、３０ｍｇ／ｍＬ〜１１０ｍｇ／ｍＬがより好ましく、５０ｍｇ／ｍＬ〜９０ｍｇ／ｍＬがより好ましく、６０ｍｇ／ｍＬ〜８０ｍｇ／ｍＬが更に好ましく、７０ｍｇ／ｍＬが特に好ましい。
【００２０】
組成物がＨＡ及びＣＳを含む場合、組成物におけるＣＳ及びＨＡの濃度は特に限定されないが、ＨＡ及びＣＳの濃度としては、それぞれ独立して以下が例示される。すなわち、ＨＡの濃度としては、５ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬが好ましく、１０ｍｇ／ｍＬ〜４０ｍｇ／ｍＬがより好ましく、１５ｍｇ／ｍＬ〜３５ｍｇ／ｍＬがより好ましく、２５ｍｇ／ｍＬ〜３５ｍｇ／ｍＬが更に好ましく、３０ｍｇ／ｍＬが特に好ましい。ＣＳの濃度としては、１０ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬが好ましく、２０ｍｇ／ｍＬ〜６０ｍｇ／ｍＬがより好ましく、３０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬがより好ましく、３５ｍｇ／ｍＬ〜４５ｍｇ／ｍＬが更に好ましく、４０ｍｇ／ｍＬが特に好ましい。
【００２１】
ＨＡとＣＳとの配合比は特に限定されないが、ＣＳ１０質量部に対して、ＨＡとして、１質量部〜２０質量部が好ましく、３質量部〜１０質量部がより好ましく、４質量部〜８質量部が更に好ましく、７質量部〜８質量部が特に好ましく、７．５質量部が最も好ましい。
【００２２】
本明細書における「ソルビトール」は、Ｄ−ソルビトール、Ｌ−ソルビトール又はこれらの組み合わせのいずれであってもよいが、Ｄ−ソルビトールが好ましい。
【００２３】
組成物に含まれるソルビトールの濃度は特に限定されないが、０．１ｍｇ／ｍＬ〜５ｍｇ／ｍＬが好ましく、０．３ｍｇ／ｍＬ〜１ｍｇ／ｍＬがより好ましく、０．５ｍｇ／ｍＬが更に好ましい。
【００２４】
本明細書における「医薬的に許容される担体」としては、例えば、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、リン酸緩衝液、精製水、注射用水等が挙げられる。また、適宜、ｐＨ調整剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤等の通常用いられる添加剤を使用してよい。塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素一カリウム等が例示される。
【００２５】
組成物のｐＨは特に限定されないが、６．０〜８．０が好ましく、６．５〜７．８がより好ましく、６．８〜７．６がより好ましく、７．０〜７．５が更に好ましく、７．２が特に好ましい。
【００２６】
本明細書における「粘度」とは、別に記載のない限り、２５℃、せん断速度２Ｓ−１における粘度を意味する。
組成物の粘度は特に限定されないが、中央値が２０，０００ｍＰａ・ｓ〜１２０，０００ｍＰａ・ｓの範囲内であることが好ましく、３０，０００ｍＰａ・ｓ〜１１０，０００ｍＰａ・ｓの範囲内であることがより好ましく、３５，０００ｍＰａ・ｓ〜８０，０００ｍＰａ・ｓの範囲内であることが更に好ましく、３５，０００ｍＰａ・ｓ〜６０，０００ｍＰａ・ｓの範囲内であることが更により好ましく、約５３，０００Ｐａ・ｓであることが特に好ましい。
【００２７】
組成物の生理食塩液に対する浸透圧比としては、特に限定されないが、０．８〜１．４が好ましく、０．９〜１．３がより好ましく、１．１が特に好ましい。浸透圧比は、第十七改正日本薬局方の浸透圧測定法（オスモル濃度測定法）に記載された方法により求められる。
【００２８】
本明細書における「押出力量」は、カニューレが装填された注射器に０．５ｍＬ液密に収容されてなる眼科手術用組成物を当該注射器から排出するために必要となる力（Ｎ）を意味する。測定機器は、上記条件を設定できる機器であれば特に限定されないが、卓上試験機であることが好ましく、ＥＺ−ｔｅｓｔ（登録商標、株式会社島津製作所製）が例示される。
【００２９】
押出力量のより具体的な測定条件としては、以下が例示される。
測定機器：卓上試験機（ＥＺ−ｔｅｓｔ（登録商標）、株式会社島津製作所製）
試験速度（押出速度）：１８０ｍｍ／分
温度：２５．０±１℃
湿度：４０±１０％ＲＨ
カニューレ：２７Ｇ  カニューレ
注射器：環状ポリオレフィン樹脂製プラスチックシリンジ
注射器内径：４．６ｍｍ
排出量：全量（約０．５ｍＬ）。
なお、押出力量は、例えば、粘弾性物質の濃度を増加させることにより高くすることができ、粘弾性物質の濃度を低下させることにより低くすることができる。
【００３０】
本明細書における最大押出力量（Ｎ）は、組成物排出開始から全量排出完了までの間において連続的に押出力量（Ｎ）を測定した場合において、その測定した押出力量値のうち、最も高い値を意味する。
【００３１】
本明細書において「工程」との語は、独立した工程だけではなく、他の工程と明確に区別できない場合であってもその工程の所期の目的が達成されれば、本用語に含まれる。また「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示す。ここで、本明細書において記載された数値はその数値丁度のみを意味していると解すべきではなく、通常行われる有効数字の処理で当該数値に丸められる範囲を含む。さらに組成物中の各成分の含有量は、組成物中に各成分に該当する物質が複数存在する場合、特に断らない限り、組成物中に存在する当該複数の物質の合計量を意味する。
【００３２】
本発明に係る組成物は、容器に液密に収容されている前記組成物が開封されてから一定の時間、例えば少なくとも５分以上経過した後、前記組成物の少なくとも一部が対象の眼に投与されるように用いられることを特徴とする。特に、容器に液密に収容された状態から、（ａ）：まず、前記組成物の一部が対象の眼に投与され、（ｂ）：前記（ａ）の後、前記組成物の残部の少なくとも一部が前記対象の眼に投与されるように用いられることを特徴とする。前記組成物が開封されてから経過させる一定の時間は、眼科手術内容等に応じて、５分以上でもよく、１５分以上でもよく、３０分以上でもよく、６０分以上でもよい。また、前記一定の時間は、６００分以内が好ましく、３００分以内がより好ましく、１２０分以内が更に好ましい。
従来の眼科手術用組成物は、開封後速やかに１回限り投与され、残液は容器ごと処分することが推奨されている。これに対し本発明に係る組成物は、同一の患者に１回の手術内で投与する限りにおいて、そのような制限を取り払うことが可能となる。このため、取扱いの煩雑さや残液の無駄などを低減することが可能である本発明は、眼疾患医療の分野において非常に有用である。
【００３３】
前記各工程における「一部」とは、対象の眼に投与できる量である限り限定されないが、例えば、容器に収容される組成物全体量の１％（ｗ／ｗ）〜９９％（ｗ／ｗ）であることが挙げられる。また、複数回に分けて投与する場合、投与量の合計が組成物全体量である必要はなく、最終的な投与量が組成物全体量の１００％未満となってもよい。
【００３４】
本明細書における「対象」とは、眼科手術における患者である限り特に限定されないが、白内障患者及び／又は網膜症患者であることが好ましい。対象は、哺乳動物が好ましい。哺乳動物としては、特に限定されないが、ヒト並びにウマ、ウシ、イヌ、ネコ、ウサギ、ハムスター、モルモット及びマウスなどの非ヒト動物が例示されるが、ヒトであることが好ましい。
【００３５】
眼科手術用組成物は、眼科手術において使用されるものである限り、特に限定されないが、眼科手術補助剤として使用することが好ましく、白内障手術の眼科手術補助剤及び／又は網膜硝子体手術の眼科手術補助剤として使用することがより好ましい。眼科手術の側面では、白内障摘出手術及び／又は眼内レンズ挿入術の眼科手術補助剤として使用することが好ましい。
【００３６】
本発明に係る組成物の投与方法は、対象の眼に投与される限り特に限定されないが、投与する量を調節しやすいという観点から点眼投与や注射投与が好ましい。すなわち、本発明の一実施形態では、注射投与のために製剤化された組成物が提供される。注射投与の中でも、眼内投与がより好ましく、前房内投与がさらに好ましい。
組成物の性状は点眼や注射等が容易であるという観点から、溶液又はゲルが好ましく、溶液であることがより好ましい。
【００３７】
（２）製造方法
本発明に係る組成物の製造方法は、粘弾性物質とソルビトールとを混合させる工程を含む限りにおいて特に限定されない。粘弾性物質とソルビトールとをそれぞれ別々に溶媒に溶解した後に混合してもよく、溶媒に粘弾性物質及びソルビトールを順次添加することにより混合してもよい。ＨＡ、ＣＳ及びソルビトールを含有する組成物とする場合の、組成物の製造方法は、特に限定されないが、例えば、国際公開第２０１７／１３１１３０号に記載された方法に準じ、製造することができる。また、本発明の組成物は、好ましくは、容器に液密に収容される。
【００３８】
（３）手術方法
本発明の一側面は、対象の眼を手術する方法であって、（ａ）：粘弾性物質及びソルビトールを含む組成物の一部を前記対象の眼に投与する工程、並びに（ｂ）：前記（ａ）の後、前記組成物の残部の少なくとも一部を前記対象の眼に投与する工程を有する方法に関する。同方法は、「前記（１）組成物」や「下記（５）デバイス」の記述、例示、好ましい範囲などがそのまま適用できる。
【００３９】
（４）押出力量増加防止剤
本発明の一側面は、ソルビトールを有効成分とする、眼科手術における、粘弾性物質の押出力量増加防止剤に関する。同防止剤に関する組成、投与方法などは、「前記（１）組成物」や「下記（５）デバイス」の記述、例示、好ましい範囲などがそのまま適用できる。
【００４０】
（５）デバイス
一実施形態では、上記組成物が容器に液密に収容されてなるデバイスが提供される。前記容器は、栓部材又はキャップを有することが好ましい。
上記組成物が栓部材又はキャップを有する容器に液密に収容されてなるデバイスにおいて、前記（ｂ）での投与は、前記容器の開封後１５分以降に行われることが好ましい。その他、前記（ｂ）での投与は、眼科手術の内容等に応じて、容器の開封後３０分以降に行われてもよく、６０分以降に行われてもよい。また、前記（ｂ）での投与は、前記容器の開封後６００分以内に行われることが好ましく、３００分以内に行われることがより好ましく、１２０分以内に行われることが更に好ましい。前記工程（ａ）と前記工程（ｂ）との間における組成物の状態は、密封されていない状態であってもよい。例えば、容器が注射針又はカニューレが装着された注射器である場合は、前記工程（ａ）における投与後、注射針又はカニューレに封止材（例えば、キャップや栓）をしない状態であることが好ましい。そうすることで、キャップを外したり再装着したりする開封工程を省くことができ、手術の煩雑さが軽減され、手術の迅速化が期待される。本発明に係る組成物はソルビトールを含むため、容器が密封されていなくとも最大押出量比の上昇が抑制され、例えば容器の封止材の紛失等により手術が滞ることも防止できる。
【００４１】
前記（ｂ）での投与は、上記組成物が栓部材又はキャップを有する容器に液密に収容されてなるデバイスにおいて、下記式１で表される前記（ｂ）における最大押出力量比Ｒｂが、９６％〜１０４％で投与されることが好ましく、９８％〜１０２％で投与されることがより好ましく、９９％〜１０１％で投与されることが更に好ましく、９９．５％〜１００．５％で投与されることが更に好ましく、１００％〜１００．５％で投与されることが特に好ましい。
【数１】
2019123683.tif 000003
ただし、式１において、Ｆ１は、測定時が前記容器の開封後５分以内である場合の最大押出力量（Ｎ）であり；Ｆｂは、前記（ｂ）における最大押出力量（Ｎ）である。
前記工程（ｂ）の投与時の最大押出力量を上記範囲内とすることにより、手術における利便性がより一層向上する。
【００４２】
容器に液密に収容される組成物の量は、工程（ａ）と（ｂ）とを含む１回の手術に使用される分量（単位使用量）が充填されていることが好ましい。特に限定されないが、容器に充填される組成物の量は、０．０５ｍＬ〜２ｍＬが好ましく、０．１ｍＬ〜１ｍＬがより好ましく、０．２ｍＬ〜０．８ｍＬが更に好ましく、約０．５ｍＬが特に好ましい。
【００４３】
容器は、組成物を液密に収容できるものであれば特に限定されないが、組成物を密閉することができる容器であることが好ましく、密封することができる容器であることがより好ましい。密封できる容器としては、注射器、バイアル、アンプルなどが例示され、注射器であることが好ましく、プレフィルド型注射器であることがより好ましい。容器の材質はガラス、プラスチックなどが例示され、プラスチックであることが好ましく、環状ポリオレフィン樹脂製プラスチックシリンジであることがより好ましい。容器は注射針又はカニューレを有していてもよい。上記容器はまた、収容された組成物が排出可能な開口部と、開口部に栓部材又はキャップ等の封止材が設けられていてもよい。また上記容器には、投与量を識別可能なように目盛りを設け、例えば目盛りのついた注射器としてもよい。目盛りにより、複数回に分けて投与する場合でも、投与量を予め定めたうえでの投与がより行いやすく、操作性のさらなる向上となる。
容器を注射器にする場合に、注射器に装着させる注射針やカニューレの大きさは特に限定されないが、１６Ｇ〜３３Ｇであることが好ましく、２３Ｇ〜３０Ｇであることがより好ましく、２５Ｇ〜２８Ｇであることが更に好ましく、２７Ｇであることが特に好ましい。
【００４４】
（６）キット
一実施形態では、上記デバイス、及び白内障又は網膜症の治療のための前記組成物の使用を説明する添付文書又はラベルを含むキットが提供される。
本発明のキットは、本発明に係る組成物が容器に充填されてなる、デバイス、及び白内障又は網膜症の治療のための前記組成物の使用を説明する添付文書又はラベルを含んでいればよい。すなわち、更に他の構成成分を含むものであってもよい。
【００４５】
以下に本発明の実施形態を例示するが、これらに限定されない。
＜１＞粘弾性物質及びソルビトールを含む、眼科手術用組成物であって、
容器に液密に収容されている前記組成物が開封されてから少なくとも５分以上経過した後、前記組成物の少なくとも一部が対象の眼に投与されるように用いられることを特徴とする、組成物。
＜２＞粘弾性物質及びソルビトールを含む、眼科手術用組成物であって、
容器に液密に収容された状態から、（ａ）：前記組成物の一部が対象の眼に投与され、且つ（ｂ）：前記（ａ）の後、前記組成物の残部の少なくとも一部が前記対象の眼に投与されるように用いられることを特徴とする、組成物。
＜３＞注射投与のために製剤化された、＜１＞又は＜２＞に記載の組成物。
＜４＞前記粘弾性物質が、ヒアルロン酸又はその塩を含む、＜１＞〜＜３＞のいずれかに記載の組成物。
＜５＞前記粘弾性物質が、コンドロイチン硫酸又はその塩を含む、＜１＞〜＜４＞のいずれかに記載の組成物。
＜６＞前記容器が注射器である、＜１＞〜＜５＞のいずれかに記載の組成物。
＜７＞前記対象が、白内障患者又は網膜症患者である、＜１＞〜＜６＞のいずれかに記載の組成物。
＜８＞＜１＞〜＜７＞のいずれかに記載の組成物が容器に液密に収容されてなる、デバイス。
＜９＞前記容器が、栓部材又はキャップを有する、＜８＞に記載のデバイス。
＜１０＞前記（ｂ）の投与が、前記容器の開封後１５分以降に行われる、＜９＞に記載のデバイス。
＜１１＞  下記式１で表される前記（ｂ）における最大押出力量比Ｒｂが、９６％〜１０４％である、＜９＞又は＜１０＞に記載のデバイス：
【数２】
2019123683.tif 000004
ただし、式１において、Ｆ１は、測定時が前記容器の開封後５分以内である場合の最大押出力量（Ｎ）であり；Ｆｂは、前記（ｂ）における最大押出力量（Ｎ）である。
＜１２＞前記容器が、注射針又はカニューレを有する注射器である、＜８＞〜＜１１＞に記載のデバイス。
＜１３＞＜８＞〜＜１２＞に記載のデバイス、及び白内障又は網膜症の治療のための前記組成物の使用を説明する添付文書又はラベルを含む、キット。
＜１４＞対象の眼を手術する方法であって、
（ａ）粘弾性物質及びソルビトールを含む組成物の一部を前記対象の眼に投与する工程、並びに
（ｂ）（ａ）の後、前記組成物の残部の少なくとも一部を前記対象の眼に投与する工程、を有する、方法。
【００４６】
＜Ａ＞  ソルビトールを有効成分とする、眼科手術における、粘弾性物質の押出力量増加防止剤。
＜Ｂ＞  前記ソルビトールが容器に液密に収容されている、＜Ａ＞に記載の防止剤。
＜Ｃ＞  前記容器が栓部材又はキャップを有する、＜Ｂ＞に記載の防止剤。
＜Ｄ＞  前記眼科手術が、（ａ）前記ソルビトール及び前記粘弾性物質の一部を対象の眼に投与する工程、及び（ｂ）前記ソルビトール及び前記粘弾性物質の残部の少なくとも一部を前記対象の眼に投与する工程を有し、前記工程（ｂ）の投与時の押出力量増加を防止するための剤である、＜Ｂ＞又は＜Ｃ＞に記載の防止剤。
＜Ｅ＞前記（ｂ）の投与が、前記容器の開封後１５分以降に行われる、＜Ｄ＞に記載の防止剤。
＜Ｆ＞  下記式１で表される前記（ｂ）における最大押出力量比Ｒｂが、９６％〜１０４％である、＜Ｄ＞又は＜Ｅ＞に記載の防止剤：
【数３】
2019123683.tif 000005
ただし、式１において、Ｆ１は、測定時が前記容器の開封後５分以内である場合の最大押出力量（Ｎ）であり；Ｆｂは、前記（ｂ）における最大押出力量（Ｎ）である。
＜Ｇ＞  前記粘弾性物質が、ヒアルロン酸又はその塩を含む、＜Ａ＞〜＜Ｆ＞のいずれかに記載の防止剤。
＜Ｈ＞  前記粘弾性物質が、ヒアルロン酸又はその塩及びコンドロイチン硫酸又はその塩を含む、＜Ｇ＞に記載の防止剤。
＜Ｉ＞  前記容器が、注射針又はカニューレを有する注射器である、＜Ｂ＞〜＜Ｈ＞のいずれかに記載の防止剤。
＜Ｊ＞  前記対象が、白内障患者又は網膜症患者である、＜Ｄ＞〜＜Ｉ＞のいずれかに記載の防止剤。
【実施例】
【００４７】
以下、本発明を実施例により具体的に詳説する。しかしながら、これにより本発明の技術的範囲が限定されるべきものではない。
【００４８】
＜調製例＞  ヒアルロン酸ナトリウム及びコンドロイチン硫酸ナトリウムを含有する組成物の調製
ヒアルロン酸ナトリウム及びコンドロイチン硫酸ナトリウムを含有する組成物を、以下の（１）及び（２）に示す組成で、米国特許第６，０５１，５６０号公報に記載された方法に準じ、溶媒に溶解させて調製し、組成物１及び組成物２を得た。いずれの組成物も溶媒としてリン酸緩衝液（ｐＨ約７．２）、等張化剤として塩化ナトリウムを使用した。等張化剤は、生理食塩液に対する浸透圧比が約１．１となるように適宜加えた。
（１）組成物１（１ｍＬ中の含量）：
ヒアルロン酸ナトリウム（第一七改正日本薬局方）：  ３０ｍｇ
コンドロイチン硫酸ナトリウム（日本薬局方外医薬品規格  ２００２）：  ４０ｍｇ
Ｄ−ソルビトール：  ５ｍｇ
等張化剤
粘度：５３０００Ｐａ・ｓ（中央値、２５℃、せん断速度２ｓ−１）
（２）組成物２（１ｍＬ中の含量）：
ヒアルロン酸ナトリウム（第一七改正日本薬局方）：  ３０ｍｇ
コンドロイチン硫酸ナトリウム（日本薬局方外医薬品規格  ２００２）：  ４０ｍｇ
等張化剤
粘度：５３０００Ｐａ・ｓ（中央値、２５℃、せん断速度２ｓ−１）。
【００４９】
上記組成物１及び２を調製後、直ちに環状ポリオレフィン樹脂製プラスチック注射器（内径４．６ｍｍ）にそれぞれ０．５ｍｌずつ充填した。注射器に２７ゲージのカニューレを装着し、カニューレにキャップをして組成物を密閉した。組成物１が充填された注射器を組成物含有注射器１、組成物２が充填された注射器を組成物含有注射器２と称する。
【００５０】
（実施例１）  排出後６０分の押出力量測定
組成物含有注射器１及び２のカニューレからキャップを取り外し、組成物をそれぞれ少量排出させた。排出後、カニューレにキャップをせずに組成物含有注射器１及び２を室温（２５．６℃）、湿度３７％ＲＨにて６０分間放置した。放置後、組成物含有注射器１及び２の押出力量を以下の条件にてそれぞれ測定した。
＜測定条件１＞
測定機器：卓上試験機（ＥＺ−ｔｅｓｔ（登録商標）、株式会社島津製作所製）
試験速度（押出速度）：１０ｍｍ／分
温度：２５．６℃
湿度：３７％ＲＨ
カニューレ：２７Ｇ カニューレ
注射器内径：４．６ｍｍ。
【００５１】
組成物排出時（放置後６０分）の押出力量（Ｎ）の推移を図１に示す。図１の横軸は排出開始からの押出距離（ｍｍ）を示し、縦軸は押出力量（Ｎ）を示す。
組成物含有注射器２では、押出力量の著しい増大が確認された。一方、Ｄ−ソルビトールを含有する組成物含有注射器１は、安定した押出力量の値を示した。
【００５２】
［実施例２］  排出後１５分ごとの最大押出力量測定
組成物含有注射器１及び２のカニューレからキャップを取り外し、組成物をそれぞれ０．５ｍＬ排出させることにより、開封から５分以内の押出力量（Ｎ）（放置時間０分）を以下の測定条件２にて測定した。本測定は６回行った。
さらに、別の組成物含有注射器１及び２のカニューレからキャップを取り外し、組成物をそれぞれ２０μＬ排出させた。その後、キャップをせずに、室温（２５．０℃）、湿度４５％ＲＨにて、１５分（１５分放置群、各６本）、３０分（３０分放置群、各６本）、４５分（４５分放置群、各６本）、又は６０分（６０分放置群、各６本）の間、組成物含有注射器を放置した。各放置群の組成物含有注射器の押出力量（Ｎ）を測定条件２にてそれぞれ６回ずつ測定した。
＜測定条件２＞
測定機器：卓上試験機（ＥＺ−ｔｅｓｔ（登録商標）、株式会社島津製作所製）
試験速度（押出速度）：１８０ｍｍ／分
温度：２５．０℃
湿度：４５％ＲＨ
カニューレ：２７Ｇ カニューレ
注射器内径：４．６ｍｍ
排出量：全量（約０．５ｍＬ）。
押出力量の測定過程における最大の値を最大押出力量とし、その平均最大押出力量（ｎ＝６）を算出した。さらに、放置時間０分（開封後５分以内）の組成物含有注射器の平均最大押出力量に対する、各放置時間（１５分放置群、３０分放置群、４５分放置群、及び６０分放置群）における平均最大押出力量の比（最大押出力量比（％））を算出した。各放置時間における最大押出力量比を、表１及び図２に示す。
【００５３】
【表１】
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【００５４】
測定の結果、組成物含有注射器２は、放置により最大押出力量比が増加した。一方、Ｄ−ソルビトールを含有する組成物含有注射器１での最大押出力量比は、放置時間６０分以内の変動が±０．５％未満であった。したがって、Ｄ−ソルビトールが押出力量比の増加を防止することが示された。
上記結果より、Ｄ−ソルビトールを含有する組成物は、その一部を注射器から排出後、キャップをせずに注射器に充填された状態で放置された場合であっても、その残部を排出する際における押出力量の増加が防止される。従って、Ｄ−ソルビトールを含有する本組成物は、開封してから時間をおいて投与する際、例えば２段階以上に分けて投与する際に、押出力量の増加を防止することができる点で極めて有用であることが示された。特に、（ａ）組成物の一部を対象の眼に投与する工程、及び（ｂ）前記組成物の残部の少なくとも一部を前記対象の眼に投与する工程を有する、眼科手術において、Ｄ−ソルビトールを含有する組成物は有用である。
【００５５】
以上より、本発明によれば、眼科手術用組成物であって、容器に液密に収容されている前記組成物が開封されてから少なくとも５分以上経過した後、前記組成物の少なくとも一部が対象の眼に投与されるように用いられることを特徴とする、眼科手術用組成物、特に、（ａ）まず、前記組成物の一部が対象の眼に投与され、（ｂ）その後、前記組成物の残部の少なくとも一部が前記対象の眼に投与されるように用いられることを特徴とする、眼科手術用組成物を提供することができる。
【図１】
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【図２】
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