(57)【要約】【課題】骨髄抑制の処置を提供すること。【解決手段】ＰＦ４相互作用ヘパリノイドを投与することにより、処置レジメンの骨髄抑制性副作用を減弱し、血小板新生および好中球産生を促進し、処置レジメンの有効性を増大させるための方法が提示されている。第１の態様において、患者処置レジメンの骨髄抑制性副作用を減弱するための方法が提供される。方法は、患者に治療有効量の血小板第４因子相互作用ヘパリノイド（以後、「ＰＦ４相互作用ヘパリノイド」）を補助的に投与するステップを含む。本明細書に提示されている通り、骨髄抑制性副作用は、血小板減少症および／または好中球減少症の発生であり、骨髄抑制性副作用を有する患者処置レジメンは、副作用として、血小板減少症および好中球減少症のうち一方または両方を誘導する処置レジメンである。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト対象における抗悪性腫瘍骨髄抑制性処置レジメンの血小板減少症および／または好中球減少症副作用の減弱において使用するための、２−Ｏ位および／もしくは３−Ｏ位で実質的に脱硫酸化されているヘパリノイドを含む組成物であって、ある量の前記ヘパリノイドが前記抗悪性腫瘍骨髄抑制性処置レジメンに補助的に投与され、前記ヒト対象は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）に罹患しており、前記抗悪性腫瘍骨髄抑制性処置レジメンによって誘発される血小板減少症および／または好中球減少症を有するか、またはそのリスクを有することを特徴とする、組成物。
【請求項２】
前記対象由来の血液試料における最初の好中球数または血小板数が決定されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ヘパリノイドの前記量が、グレード３の血小板減少症または好中球減少症を示すレベルを上回る血小板レベルまたは好中球レベルを維持するのに十分である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記抗悪性腫瘍骨髄抑制性処置レジメンが、化学療法および／または放射線療法である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記抗悪性腫瘍骨髄抑制性処置レジメンが、化学療法剤を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記抗悪性腫瘍骨髄抑制性処置レジメンが、放射線療法を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記ヒト対象が、成人または小児である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
（ａ）前記ヘパリノイドが、２−Ｏ位および／もしくは３−Ｏ位で少なくとも８５％、少なくとも９０％もしくは少なくとも９５％脱硫酸化されているか、ならびに／または
（ｂ）前記ヘパリノイドが、約８ｋＤａ〜約１５ｋＤａ、約１１ｋＤａ〜約１４ｋＤａもしくは約１１ｋＤａ〜約１３ｋＤａの平均分子量を有するか、ならびに／または
（ｃ）前記ヘパリノイドが、ＯＤＳＨである、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記ヘパリノイドが、前記処置レジメンと逐次的に、別々におよび／もしくは同時に投与されるか、ならびに／または前記ヘパリノイドが、前記処置レジメンの前および／もしくはその後に逐次的に、別々におよび／もしくは前記処置レジメンと同時に投与されることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ヘパリノイドが、非経口的に、任意選択で静脈内に投与されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ヘパリノイドが、１回または複数のボーラス注射として投与され、任意選択で前記１回または複数のボーラス注射が、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、または約２ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇの用量で投与されることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ヘパリノイドが、持続注入として静脈内に投与される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
前記持続注入が、約０．２ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ〜約２ｍｇ／ｋｇ／ｈｒの用量で投与されることを特徴とする、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ヘパリノイドが、静脈内ボーラスと、それに続くまたはそれに先行する持続注入として投与されることを特徴とする、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ヘパリノイドが、皮下投与されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記抗悪性腫瘍骨髄抑制性処置レジメンが、好ましくはシタラビンおよび／またはイダルビシンを含む化学療法剤である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ヘパリノイドは、未分画ヘパリンよりも低い抗凝固活性を有する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記ヘパリノイドが、未分画ヘパリンと比べて低減された抗トロンビンＩＩＩに対する親和性を有する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記ヘパリノイドが、未分画ヘパリンと比べて低減された抗Ｘａ活性を有する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記ヘパリノイドが、実質的に非抗凝固性である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．関連出願への相互参照
この出願は、米国特許法１１９（ｅ）の下、  ｏｆ  Ｕ．Ｓ．  Ｐｒｏｖｉｓｉｏｎａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｎｏｓ．  ２０１２年１１月９日に出願された米国仮出願第６１／７２４，８３６号；２０１２年９月１７日に出願された同第６１／７０２，２０７号；２０１２年７月３１日に出願された同第６１／６７８，０５３号；２０１２年７月６日に出願された同第６１／６６８，７０９号；２０１２年６月２６日に出願された同第６１／６６４，６１１号；２０１２年５月３０日に出願された同第６１／６５３，３６２号；２０１２年５月１６日に出願された同第６１／６４８，０４３号；２０１２年５月９日に出願された同第６１／６４４，６２３号；および２０１２年５月９日に出願された同第６１／６４４，５５６号（これらの各々は、それらの全体が参考として本明細書に援用される）の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
２．背景
血小板は、血液凝固機序において決定的な役割を果たす。ある一定のレベルを下回るまで血小板を枯渇させると、血小板減少症が発生し、この状態は、多くの臨床状態および障害によって誘発され、軽度から生命に関わる重症度に及び得る。
【０００３】
血小板減少症（Ｔｈｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ）は、血流に進入する前の血小板前駆体が生じる骨髄に影響を与える疾患および状態によって、血小板の産生を刺激するホルモンであるトロンボポエチンを産生する肝臓に影響を与える疾患および状態によって、血小板の隔離（ｓｅｑｕｅｓｔｒａｔｉｏｎ）によって、血小板破壊の増加によって、ならびに様々な他の原因によって誘発され得る。特に、血小板減少症は、抗悪性腫瘍剤（ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）を含むがん処置レジメン等、ある特定の処置レジメンの一般的な副作用である。化学療法誘発性または放射線照射誘発性の血小板減少症は、処置の遅延をもたらし得る、および／または処置用量の低下を強いる可能性があり、続いてこれにより、処置の有効性の低下をもたらし得る。
【０００４】
重度の血小板減少症は、患者を止血不能の出血リスクにさらすため、血小板減少症のための安全かつ有効な処置の開発が非常に望ましい。しかし、係る処置の明確な必要性にもかかわらず、係る処置は殆ど存在しない。組換え型のヒトトロンボポエチンを開発する試みは失敗に終わった。組換えヒトトロンボポエチンは、初期には見込みを示したが、患者において試験したところ、自己抗体の発生を誘導する傾向を示した。現在、免疫介在性血小板減少症等、血小板減少症の標準的な治療法は、副腎皮質ステロイド、リツキシマブおよび／またはトロンボポエチン受容体アゴニストによる処置、脾摘出術ならびに血小板輸血を含むことができる。しかし、これらのそれぞれが、不完全応答、処置に対する副作用の発生およびいずれかの形態の外科手術に付随するリスク等の問題点を有する。化学療法誘発性血小板減少症に関して、唯一の治療剤であるインターロイキン−１１は、十分に有効であり規制当局の承認に値することが証明されたが、その副作用の重症度のため、医師はまれにしか処方しない。放射線照射誘発性血小板減少症に関して、血小板減少症を軽減させる承認された治療剤は存在しない。よって、依然として、免疫介在性血小板減少症、薬物誘発性血小板減少症、特に、化学療法誘発性血小板減少症および放射線照射誘発性血小板減少症等、さまざまな病因の血小板減少症を軽減させる薬剤の必要が相当にある。
【０００５】
多形核白血球とも呼ばれる好中球は、顆粒球として公知の血液細胞の中で最も数が多い。他の血液細胞と同様に、好中球は、骨髄によって産生される。好中球は、自然免疫の重要な構成成分である。好中球レベルが正常を下回ると、好中球減少症と呼ばれる状態が発生し、感染症のリスクを増加させる。好中球減少症は、先天性欠損症からウイルス感染に及ぶ多くの異なる原因から生じ得るが、好中球減少症が頻繁に発生する文脈は、処置レジメンの副作用である。好中球減少症は、抗悪性腫瘍剤によりがんを処置されている患者における一般的な副作用であり、患者を重篤、さらには生命に関わる感染症のリスクにさらし、処置を遅延させ、および／または処置用量の低下を強いて、有効性の低下をもたらす。
【０００６】
好中球減少症に対抗する様々な薬剤および治療法が試験され、さまざまな程度の成功を収めている。より多くの好中球を産生するよう骨髄を刺激するための、グルココルチコイド、アンドロゲン性ステロイドおよびビタミンの投与は、成功しなかった。現在のところ、２種の薬剤、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）および顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）のみが、殆どの場合は集中的がん化学療法および／または骨髄移植後の、重度の好中球減少症患者の処置に広く使用されている。これらの薬剤は、骨痛、肝臓機能不全ならびに胸水および心膜液貯留（ｐｌｅｕｒａｌ  ａｎｄ  ｐｅｒｉｃａｒｄｉａｌ  ｅｆｆｕｓｉｏｎ）の異常等、有害作用を提示する。よって、好中球減少症を処置し、好中球産生を促進するための安全かつ有効な化合物の必要がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
３．概要
第１の態様において、患者処置レジメンの骨髄抑制性副作用を減弱するための方法が提供される。方法は、患者に治療有効量の血小板第４因子相互作用ヘパリノイド（以後、「ＰＦ４相互作用ヘパリノイド」）を補助的に投与するステップを含む。本明細書に提示されている通り、骨髄抑制性副作用は、血小板減少症および／または好中球減少症の発生であり、骨髄抑制性副作用を有する患者処置レジメンは、副作用として、血小板減少症および好中球減少症のうち一方または両方を誘導する処置レジメンである。様々な実施形態において、本態様は、患者処置レジメンの骨髄抑制性副作用の軽減におけるＰＦ４相互作用ヘパリノイド、例えば、ＯＤＳＨの使用を提供する。
【０００８】
がんおよび／または自己免疫疾患の処置ならびに骨髄または幹細胞移植等の移植手順に使用される処置レジメンを含む、化学療法および放射線療法、抗体療法等、抗腫瘍処置レジメンを含む多数の患者処置レジメンは、骨髄抑制性副作用を有する。ある特定の実施形態において、患者処置レジメンは、化学療法および／または放射線療法および／または抗体療法を含む。例示的な実施形態において、患者処置レジメンは、ゲムシタビンおよびｎａｂ−パクリタキセルを含む化学療法レジメンである。例示的な実施形態において、患者処置レジメンは、イホスファミド、カルボプラチンおよびエトポシドを含み、任意選択でリツキシマブを含む、化学療法レジメンである。ある特定の実施形態において、患者処置レジメンは、急性骨髄性または骨髄球性白血病（「ＡＭＬ」）と診断された対象の処置に適した１種または複数のレジメンを含む。例示的な実施形態において、ＡＭＬと診断された対象の処置に適したレジメンは、ＡＭＬの寛解の誘導に適した化学療法レジメン（本技術分野において、導入補助化学療法として公知）、ＡＭＬの寛解を防止するための化学療法レジメン（本技術分野において、地固め療法として公知）または導入および地固め療法の両方を含む。任意選択で、ＡＭＬと診断された対象の処置に適したレジメンは、ＡＭＬの寛解を防止するための１種または複数の非化学療法に基づくレジメンを含むこともでき、このレジメンは、地固め療法の代わりにまたはこれと組み合わせて使用することができる。このような非化学療法に基づくレジメンは、同種異系幹細胞移植等の幹細胞移植および免疫療法を含む。さらに別の患者処置レジメンは、セクション５．１．１に記載されている。
【０００９】
様々な実施形態において、方法は、がん、例えば、膵臓がん、骨肉腫を含む固形腫瘍、ニューロブラストーマまたはＡＭＬと診断された対象の処置に有用である。処置されている対象は、成人であっても小児患者であってもよい。一部の実施形態において、対象は、血小板または血液のいずれかにおいてＰＦ４レベルが上昇したがん（以後、「ＰＦ４陽性がん」と称する）と診断される。ＰＦ４陽性がんの例として、膵臓がんおよび結腸直腸がんが挙げられる。さらに別の適した対象は、セクション５．１．２に記載されている。
【００１０】
一部の実施形態において、方法は、血小板新生促進性（ｐｒｏ−ｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｃ）、抗血小板減少性（ａｎｔｉ−ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉｃ）、抗好中球減少性（ａｎｔｉ−ｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉｃ）、顆粒球生成促進性（ｐｒｏ−ｇｒａｎｕｌｏｐｏｉｅｔｉｃ）および／または抗凝固性である１種または複数の追加的な薬剤または治療法の補助的投与をさらに含むことができる。さらに別の補助的投与に適した薬剤および治療法は、本明細書のセクション５．１．３に記載されている。一部の実施形態において、２種以上の薬剤および／または治療法が投与される。２種以上の薬剤は、同じ活性（例えば、抗血小板減少性）、異なる活性（例えば、第１の薬剤は血小板新生促進性であり、第２の薬剤は抗好中球減少性である）または重複する活性（例えば、第１の薬剤は顆粒球生成促進性かつ抗凝固性であり、第２の薬剤は抗凝固性である）を有し得る。
【００１１】
ＰＦ４相互作用ヘパリノイドおよびいずれかの補助的に投与される追加的な薬剤（複数可）または治療法は、患者処置レジメンの投与と同時に、逐次的にまたは別々に投与することができる。適した投与の経路および様式は、後述するセクション５．８に提示されている。
【００１２】
第２の態様において、対象における血小板新生を促進するための方法が提供される。方法は、有効量のＰＦ４相互作用ヘパリノイドを対象に投与するステップを含む。対象は、後述するセクション５．２に記載されている通り、血小板減少性であっても非血小板減少性であってもよい。様々な実施形態において、方法は、対象における血小板数を低下させる疾患または状態に起因する骨髄抑制を処置するステップを含む。例示的な実施形態において、対象は、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、セプシスまたは敗血症と診断される。任意選択で、対象は、上昇した血清または血漿中レベルのＰＦ４を有する。一部の実施形態において、方法は、血小板新生促進性、抗血小板減少性、抗好中球減少性、顆粒球生成促進性および／または抗凝固性である１種または複数の追加的な薬剤または治療法の補助的投与をさらに含む。さらに別の補助的投与に適した薬剤および治療法は、本明細書のセクション５．２．１に記載されている。
【００１３】
第３の態様において、対象における好中球産生を促進するための方法が提供される。方法は、有効量のＰＦ４相互作用ヘパリノイドを対象に投与するステップを含む。対象は、後述のセクション５．３に記載されている通り、好中球減少性であっても非好中球減少性であってもよい。様々な実施形態において、方法は、対象における好中球数を低下させる疾患または状態に起因する骨髄抑制を処置するステップを含む。任意選択で、対象は、上昇した血清または血漿中レベルのＰＦ４を有する。一部の実施形態において、方法は、血小板新生促進性、抗血小板減少性、抗好中球減少性、顆粒球生成促進性および／または抗凝固性である１種または複数の追加的な薬剤または治療法の補助的投与をさらに含む。さらに別の補助的投与に適した薬剤および治療法は、本明細書のセクション５．３．１に記載されている。
【００１４】
第４の態様において、骨髄抑制性副作用を有する患者処置レジメンの有効性を増大させるための方法が提供される。方法は、骨髄抑制性副作用を有する患者処置レジメンの補助として、参照処置投与または処置サイクルに従って患者処置レジメンの用量および／または投薬頻度を低下させることなく、治療有効量のＰＦ４相互作用ヘパリノイドを対象患者に投与するステップを含む。
【００１５】
一部の実施形態において、方法は、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドの補助的投与の非存在下で係る投与またはサイクルに典型的に使用される用量よりも多い用量を投与するステップをさらに含む。
【００１６】
ある特定の実施形態において、方法は、患者由来の血液試料における最初の血小板数を決定するステップと、それを下回ると骨髄抑制性副作用を有する患者処置レジメンによる治療法が禁忌となる閾値レベルを上回るよう患者の血小板数を上昇させるのに有効な量のＰＦ４相互作用ヘパリノイドを投与するステップとをさらに含む。様々な実施形態において、グレード３（重度）またはグレード４（生命に関わる）血小板減少症を示すレベルを上回る血小板レベルを維持するのに十分な量のＰＦ４相互作用ヘパリノイドが投与される。任意選択で、方法は、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドに補助的に、抗血小板減少性、抗好中球減少性、抗凝固性であるまたはその他の治療活性を有する１種または複数の薬剤または治療法を投与するステップをさらに含むことができる。一部の実施形態において、方法は、その血小板数が係る治療法を禁忌とする閾値レベルを上回る患者に、骨髄抑制性副作用を有する患者処置レジメンを投与するさらに別のステップを含む。任意選択で、患者処置レジメンの服用量および／または頻度を増加させることができる。
【００１７】
ある特定の実施形態において、方法は、患者由来の血液試料における最初の好中球数を決定するステップと、それを下回ると骨髄抑制性副作用を有する患者処置レジメンによる治療法が禁忌となる閾値レベルを上回るよう患者の好中球数を上昇させるのに有効な量のＰＦ４相互作用ヘパリノイドを投与するステップとを含む。様々な実施形態において、グレード３またはグレード４の好中球減少症を示すレベルを上回る、すなわち、それぞれ好中球約１０００個／μｌ血液を上回るおよび好中球約５００個／μｌ血液を上回る好中球レベルを維持するのに十分な量のＰＦ４相互作用ヘパリノイドが投与される。任意選択で、方法は、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドに補助的に、抗好中球減少性、抗血小板減少性、抗凝固性であるまたはその他の治療活性を有する１種または複数の薬剤または治療法を投与するステップをさらに含むことができる。一部の実施形態において、方法は、その好中球数が係る治療法を禁忌とするレベルを上回る患者に、骨髄抑制性副作用を有する患者処置レジメンを投与するさらに別のステップを含む。任意選択で、患者処置レジメンの服用量および／または頻度を増加させることができる。
【００１８】
本開示のＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、ＰＦ４と相互作用し、血小板および好中球の産生を抑制するＰＦ４の能力を相殺することのできるヘパリノイドである。ＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、ＰＦ４に結合する、および／または骨髄球性細胞系列における前駆細胞、例えば、巨核球への結合に関してＰＦ４と競合する。好ましくは、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、約８ｋＤａ〜約１５ｋＤａの間、より好ましくは、約１１ｋＤａ〜１３ｋＤａの間の平均分子量等、約８ｋＤａを上回る平均分子量を有する。ＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、好ましくは、部分的に脱硫酸化（ｄｅｓｕｌｆａｔｅ）されている。一部の実施形態において、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、６−Ｏおよび／またはＮ位が実質的に硫酸化されている。本明細書に記載されている方法における使用に適した例示的なＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、実質的に２−Ｏ，３−Ｏ脱硫酸化されており、本明細書において、ＯＤＳＨと称される。セクション５．６も参照されたい。
【００１９】
本開示は、単独の、あるいは患者処置レジメンおよび／または１種もしくは複数の追加的な薬剤もしくは治療法に補助的な、本明細書に記載されている方法における使用に適した、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドを含む医薬組成物および単位剤形をさらに提供する。医薬組成物は、静脈内または皮下投与等、非経口的な投与のために調製することができる。静脈内投与のために、医薬組成物は、ボーラスまたは持続注入としての投与用に製剤化することができる。
【００２０】
本明細書に開示されている方法における使用のための医薬組成物は、有効用量が投与されるのに十分な、後述のセクション５．９に記載されているＰＦ４相互作用ヘパリノイドの量を含む。
【００２１】
一部の実施形態において、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドの医薬組成物は、注入に関しては約０．１ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ、ボーラス用量に関しては約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇに及ぶ用量の静脈内投与に適する。一部の実施形態において、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドの医薬組成物は、皮下投与に適し、注射部位当たり２．０ｍｌ以下の容量における約２５ｍｇ〜約４００ｍｇに及ぶ用量の投与のために製剤化される。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する：
（項目１）
治療有効量のＰＦ４相互作用ヘパリノイドを患者に補助的に投与するステップを含む、患者処置レジメンの骨髄抑制性副作用を減弱する方法。
（項目２）
上記骨髄抑制性副作用が、血小板減少症である、項目１に記載の方法。
（項目３）
上記患者が、グレード１、２、３または４の血小板減少症と診断される、項目２に記載の方法。
（項目４）
上記骨髄抑制性副作用が、好中球減少症である、項目１に記載の方法。
（項目５）
上記患者が、グレード１、２、３または４の好中球減少症と診断される、項目４に記載の方法。
（項目６）
上記骨髄抑制性副作用が、血小板減少症および好中球減少症である、項目１に記載の方法。
（項目７）
上記患者が、グレード１、２、３または４の血小板減少症およびグレード１、２、３または４の好中球減少症と診断される、項目６に記載の方法。
（項目８）
上記患者処置レジメンが、抗腫瘍処置レジメンを含む、項目１に記載の方法。
（項目９）
上記抗腫瘍処置レジメンが、１種または複数の化学療法剤を含む、項目８に記載の方法。
（項目１０）
上記１種または複数の化学療法剤が、葉酸塩アンタゴニスト、メトトレキセートおよびペメトレキセド；プリンアンタゴニスト、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、６−メルカプトプリン、ネララビン、ペントスタチン；ピリミジンアンタゴニスト、カペシタビン、シタラビン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア；生物学的応答修飾因子、インターフェロン−アルファ；ブレオマイシン；ＤＮＡアルキル化剤、ニトロソウレア、カルムスチン、ロムスチン；ＤＮＡ架橋薬、ＤＮＡアルキル化剤、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ダカルバジン、テモゾロミド、プロカルバジン；アスパラギナーゼ；抗生物質、マイトマイシン；白金錯体、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン；プロテアソーム阻害剤、ボルテゾミブ；紡錘体毒、タキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル、ビンカ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン；トポイソメラーゼ阻害剤、アントラサイクリン、ダウノルビシン、ダウノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、ポドフィロトキシン、エトポシド、テニポシド、ミトキサントロン；チロシンキナーゼ阻害剤、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ；ならびにイホスファミドから選択される、項目９に記載の方法。
（項目１１）
上記１種または複数の化学療法剤のうち１種が、ゲムシタビンである、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
上記１種または複数の化学療法剤のうち１種が、タキサンである、項目１０または１１に記載の方法。
（項目１３）
上記タキサンが、タキソールである、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
上記タキサンが、パクリタキセルである、項目１２に記載の方法。
（項目１５）
上記パクリタキセルが、ｎａｂ−パクリタキセルである、項目１３または１４に記載の方法。
（項目１６）
１種または複数の追加的な化学療法剤が、上記患者に投与される、項目１２〜１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
１種または複数の治療用抗体が、上記患者に投与される、項目１２〜１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
上記対象が、乳がん、任意選択で、転移性乳がんを有する、項目１２〜１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
上記対象が、再発性乳がんを有する、項目１２〜１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
上記対象が、膵臓がん、任意選択で、転移性膵臓がんを有する、項目１２〜１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
１種または複数の化学療法剤を含む抗腫瘍処置レジメンが、乳がん再発の６カ月以内に上記患者に投与された、項目１９に記載の方法。
（項目２２）
乳がん再発の６カ月以内に上記患者に投与された上記抗腫瘍処置レジメンが、アントラサイクリンを含んだ、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
２種以上の化学療法剤が、上記患者に投与され、上記２種以上の薬剤が、シスプラチンおよびエトポシド；カルボプラチンおよびエトポシド；シスプラチンおよびイリノテカン；カルボプラチンおよびイリノテカン；シクロホスファミド、ドキソルビシン（アドリアマイシン）およびビンクリスチン；シクロホスファミド／ドキソルビシン／ビンクリスチン；ゲムシタビンとビノレルビンまたはパクリタキセルまたはｎａｂ−パクリタキセル（アブラキサン（登録商標））；ゲムシタビンまたはカペシタビンとオキサリプラチン；シスプラチンまたはカルボプラチン、および別の化学療法剤；５−フルオロウラシルとロイコボリン（ｌｅｕｖｏｃｏｒｉｎ）、オキサリプラチン、イリノテカンのうち１種または複数から選択される、項目９または項目１０に記載の方法。
（項目２４）
上記２種以上の化学療法剤が、５ＦＵ  Ｍａｙｏ、５ＦＵ  Ｒｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ、ＬＶＦＵ２、ＦＯＬＦＯＸ４、ＦＯＬＦＯＸ６、ｂＦＯＬ、ＦＵＦＯＸ、ＩＦＬ、ＸＥＬＯＸ、ＸＥＬＩＲＩ、ＣＡＰＩＲＩおよびＩＣＥから選択される特異的レジメンに従って投与される、項目９または項目１０に記載の方法。
（項目２５）
上記抗腫瘍処置レジメンが、放射線療法を含む、項目８に記載の方法。
（項目２６）
上記放射線療法が、Ｘ線照射、ガンマ線照射、中性子照射、プロトン照射、外部ビーム照射療法および近接照射療法から選択される、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
上記抗腫瘍処置レジメンが、１種または複数の化学療法剤をさらに含む、項目２５または２６に記載の方法。
（項目２８）
上記放射線療法が、Ｘ線照射、ガンマ線照射、中性子照射、プロトン照射、外部ビーム照射療法および近接照射療法から選択され、上記１種または複数の化学療法剤が、葉酸塩アンタゴニスト、メトトレキセートおよびペメトレキセド；プリンアンタゴニスト、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、６−メルカプトプリン、ネララビン、ペントスタチン；ピリミジンアンタゴニスト、カペシタビン、シタラビン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア；生物学的応答修飾因子、インターフェロン−アルファ；ブレオマイシン；ＤＮＡアルキル化剤、ニトロソウレア、カルムスチン、ロムスチン；ＤＮＡ架橋薬、ＤＮＡアルキル化剤、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ダカルバジン、テモゾロミド、プロカルバジン；アスパラギナーゼ；抗生物質、マイトマイシン；白金錯体、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン；プロテアソーム阻害剤、ボルテゾミブ；紡錘体毒、タキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル、ビンカ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン；トポイソメラーゼ阻害剤、アントラサイクリン、ダウノルビシン、ダウノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、ポドフィロトキシン、エトポシド、テニポシド、ミトキサントロン；チロシンキナーゼ阻害剤、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、ならびにスニチニブから選択される、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
上記患者処置レジメンが、骨髄移植をさらに含む、項目２５または２６に記載の方法。（項目３０）
上記骨髄移植が、自家または同種異系である、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
上記患者処置レジメンが、幹細胞移植をさらに含む、項目２５または２６に記載の方法。
（項目３２）
上記幹細胞移植が、自家または同種異系である、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
上記患者処置レジメンが、抗体療法を含む、項目１に記載の方法。
（項目３４）
アブシキシマブおよびリツキシマブから選択される１種または複数の抗体が、上記患者に投与される、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
上記患者処置レジメンが、化学療法をさらに含む、項目３３または３４に記載の方法。（項目３６）
上記患者に投与される１種または複数の化学療法剤が、葉酸塩アンタゴニスト、メトトレキセートおよびペメトレキセド；プリンアンタゴニスト、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、６−メルカプトプリン、ネララビン、ペントスタチン；ピリミジンアンタゴニスト、カペシタビン、シタラビン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア；生物学的応答修飾因子、インターフェロン−アルファ；ブレオマイシン；ＤＮＡアルキル化剤、ニトロソウレア、カルムスチン、ロムスチン；ＤＮＡ架橋薬、ＤＮＡアルキル化剤、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ダカルバジン、テモゾロミド、プロカルバジン；アスパラギナーゼ；抗生物質、マイトマイシン；白金錯体、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン；プロテアソーム阻害剤、ボルテゾミブ；紡錘体毒、タキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル、ビンカ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン；トポイソメラーゼ阻害剤、アントラサイクリン、ダウノルビシン、ダウノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、ポドフィロトキシン、エトポシド、テニポシド、ミトキサントロン；チロシンキナーゼ阻害剤、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、ならびにスニチニブから選択される、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
上記患者処置レジメンが、放射線療法をさらに含む、項目３３または３４に記載の方法。
（項目３８）
上記放射線療法が、Ｘ線照射、ガンマ線照射、中性子照射、プロトン照射、外部ビーム照射療法または近接照射療法である、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
上記患者処置レジメンが、移植を含む、項目１に記載の方法。
（項目４０）
上記移植が、肝臓移植、骨髄移植または幹細胞移植である、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
上記移植が、自家または同種異系骨髄移植である、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
上記移植が、自家または同種異系幹細胞移植である、項目４０に記載の方法。
（項目４３）
上記患者処置レジメンが、バルプロ酸、プロトンポンプ阻害剤、インターフェロン、インターフェロン−アルファ、イソトレチノイン、パノビノスタット、チアジド系利尿薬（ｔｈｉａｚｉｄｅ  ｄｉｕｒｅｃｔｉｃ）、モンテルカストナトリウム（シングレア）、キニジン、キニーネ、金、スルホンアミド、セファロチン、フェニルブタゾン、ジフェニルヒダントイン、ジギトキシンおよびフェノチアジントランキライザー、ヘパリンならびにこれらの組合せから選択される１種または複数の薬剤（複数可）を含む、項目１に記載の方法。
（項目４４）
上記患者処置レジメンが、シクロホスファミド、向精神薬、抗痙攣薬、クロザピン、オランザピン、チオナミド、チクロピジン、カルビマゾール、ダプソン、ジピロン、メチマゾール、ペニシリンＧ、プロカインアミド、プロピルチオウラシル、トリメトプリム、クロラムフェニコール、ペニシリン、セファロスポリン、アミノグリコシド、テトラサイクリン、ニトロイミダゾール、ニトロフラントイン、フルシトシン、リファンピン、イソニアジド、エタンブトール、ダプソン、スルホンアミド抗生物質、クロミプラミン、チオアセタゾン、ジピロン、スルファサラジン、メサラジン、シプロフロキサシン、クロロキン、メベンダゾール、テルベンダフィン、ピリメタミン、レバミソール、リストセチン、グリセオフルビン、フェノチアジン、ベンゾジアゼピン、アモキサピン、メプロバメート、バルビツレート、リスペリドン、イミプラミン、デシプラミン、チオチキセン、ハロペリドール、バルプロ酸、ヒダントイン、スクシンイミド、トリメタジオン、カルバマゼピン、プロカインアミド、キニジン、プロパフェノン、カプトプリル、プロプラノロール、ヒドララジン、メチルドパ、イブプロフェン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、アスピリン、アミノピリン、フェニルブタゾン、ジフルニサル、ベノキサプロフェン、アロプリノール、コルヒチン、プロピルチオウラシル、チオウラシル、メチマゾール、カルビマゾール、チオシアネート、過塩素酸カリウム、シメチジン、ラニチジン、トリペレナミン、メタフェニレン、テナリジン、ミアンセリン、ブロムフェニラミン、キニーネ、ヒドロキシクロロキン、キナクリン、ジアゾキシド、ジヒドロピリジン、ベスナリノン、アプリンジン、イミペネム／シラスタチン、ジドブジン、フルダラビン、アシクロビル、テルビナフィン、アミノグルテチミド、ファモチジン、ベザフィブレート、フルタミド、タモキシフェン、ペニシラミン、レチノイン酸、メトクロプラミド、フェニンジオン、ジニトロフェノール、エタクリン酸、ラウオルフィア、エタノール、クロルプロパミド、トルブタミド、チアジド、スピロノラクトン、メタゾラミド、アセタゾラミド、レボドパおよびこれらの組合せから選択される１種または複数の薬剤（複数可）を含む、項目１に記載の方法。
（項目４５）
１種または複数の追加的な薬剤または治療法を補助的に投与するステップをさらに含む、先行する項目のうちいずれか一項に記載の方法。
（項目４６）
上記１種または複数の追加的な薬剤または治療法のうち少なくとも１種が、抗血小板減少性、抗好中球減少性、血小板新生促進性、好中球減少促進性（ｐｒｏ−ｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉｃ）または抗凝固性である、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
１種または複数の追加的な薬剤または治療法が、抗血小板減少性、血小板新生促進性またはその両方である、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
１種または複数の追加的な薬剤または治療法が、血小板輸血、脾摘出術、副腎皮質ステロイド、プレドニゾン、デキサメタゾン、血小板クリアランス阻害剤、ダナゾール、トロンボポエチン（ｔｈｒｏｍｂｏｐｏｅｉｔｉｎ）、トロンボポエチンミメティック、エルトロンボパグ、トロンボポエチン受容体アゴニスト、ロミプロスチム、インターロイキン、組換えヒトインターロイキン−１、組換えヒトインターロイキン−３、組換えヒトインターロイキン−６、組換えヒトインターロイキン−１１、炭酸リチウムおよび葉酸塩からなる群から選択される、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
１種または複数の追加的な薬剤または治療法が、抗好中球減少性、顆粒球生成促進性またはその両方である、項目４６に記載の方法。
（項目５０）
１種または複数の追加的な薬剤または治療法が、組換えヒト顆粒球コロニー刺激因子、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、組換えヒト顆粒球マクロファージコロニー刺激因子およびサルグラモスチムからなる群から選択される、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
１種または複数の追加的な薬剤が、抗凝固剤である、項目４６に記載の方法。
（項目５２）
上記抗凝固剤が、未分画ヘパリンまたは低分子量ヘパリンである、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
上記低分子量ヘパリンが、ダルテパリン、エノキサパリン、フォンダパリヌクス、レビパリンおよびチンザパリン（ｔｉｎｚａｐｅｒｉｎ）からなる群から選択される、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
上記ＰＦ４相互作用ヘパリノイドが、非経口的に投与される、先行する項目のうちいずれか一項に記載の方法。
（項目５５）
上記ＰＦ４相互作用ヘパリノイドが、静脈内投与される、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
上記ＰＦ４相互作用ヘパリノイドが、１回または複数のボーラス注射として投与される、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
上記１回または複数のボーラス注射が、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
上記ＰＦ４相互作用ヘパリノイドが、持続注入として投与される、項目５５に記載の方法。
（項目５９）
上記持続注入が、約０．１ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ、約０．２ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ〜約２ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ、約０．３ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ〜約１．５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒまたは約０．３ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒの用量で投与される、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
上記ＰＦ４相互作用ヘパリノイドが、ボーラスと、それに続くまたはそれに先行する持続注入として投与される、項目５５に記載の方法。
（項目６１）
上記ボーラス注射が、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、上記持続注入が、約０．１ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ、約０．２ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ〜約２ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ、約０．３ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ〜約１．５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒまたは約０．３ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒの用量で投与される、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
上記持続注入が、約０．５時間、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１２時間、約１６時間、約２０時間、約２４時間、約３６時間、約４８時間、約１日間、約２日間または約３日間の期間行われる、項目５８または６０に記載の方法。
（項目６３）
上記ＰＦ４相互作用ヘパリノイドが、皮下投与される、項目５４に記載の方法。
（項目６４）
上記ＰＦ４相互作用ヘパリノイドが、上記患者処置レジメンと同時に投与される、先行する項目のうちいずれか一項に記載の方法。
（項目６５）
上記ＰＦ４相互作用ヘパリノイドが、上記患者処置レジメンと逐次的にまたは別々に投与される、項目１〜６３のいずれか一項に記載の方法。
（項目６６）
上記ＰＦ４相互作用ヘパリノイドが、上記患者処置レジメンの前、その後またはその前および後の両方に逐次的に投与される、項目６５に記載の方法。
（項目６７）
上記ＰＦ４相互作用ヘパリノイドが、上記患者処置レジメンの前、その後またはその前および後の両方に別々に投与される、項目６５に記載の方法。
（項目６８）
上記患者処置レジメンと同時に上記ＰＦ４相互作用ヘパリノイドを投与するステップをさらに含む、項目６５〜６７のいずれか一項に記載の方法。
（項目６９）
有効量のＰＦ４相互作用ヘパリノイドをヒト対象に投与するステップを含む、上記ヒト対象における血小板新生を促進する方法。
（項目７０）
上記対象が、血小板減少性である、項目６９に記載の方法。
（項目７１）
上記対象が、免疫介在性血小板減少症、薬物誘発性血小板減少症または放射線照射誘発性血小板減少症から選択される血小板減少症と診断される、項目７０に記載の方法。
（項目７２）
上記対象が、免疫性血小板減少性紫斑病と診断される、項目７１に記載の方法。
（項目７３）
上記対象が、放射線照射誘発性血小板減少症と診断される、項目７１に記載の方法。
（項目７４）
上記放射線照射誘発性血小板減少症が、電離放射線への曝露、任意選択で、電離放射線への非治療的曝露に起因する、項目７３に記載の方法。
（項目７５）
上記対象が、非血小板減少性である、項目６９に記載の方法。
（項目７６）
有効量のＰＦ４相互作用ヘパリノイドをヒト対象に投与するステップを含む、上記ヒト対象における好中球産生を促進する方法。
（項目７７）
上記対象が、好中球減少性である、項目７６に記載の方法。
（項目７８）
上記対象が、免疫介在性好中球減少症、薬物誘発性好中球減少症または放射線照射誘発性好中球減少症から選択される好中球減少症と診断される、項目７７に記載の方法。
（項目７９）
上記対象が、放射線照射誘発性好中球減少症と診断される、項目７８に記載の方法。
（項目８０）
上記放射線照射誘発性好中球減少症が、電離放射線への曝露、任意選択で、電離放射線への非治療的曝露に起因する、項目７９に記載の方法。
（項目８１）
上記対象が、非好中球減少性である、項目７６に記載の方法。
（項目８２）
骨髄抑制性効果を有する患者処置レジメンの有効性を増大させる方法であって、上記方法は、骨髄抑制性副作用を有する上記患者処置レジメンの補助として、参照処置と比較して上記患者処置レジメンの用量および／または投薬頻度を低下させることなく、治療有効量のＰＦ４相互作用ヘパリノイドを患者に投与するステップを含む、方法。
（項目８３）
ＰＦ４相互作用ヘパリノイドの補助的投与の非存在下で上記患者処置レジメンが投与される場合に投与される用量よりも多い、上記患者処置レジメンの用量を投与するステップをさらに含む、項目８２に記載の方法。
（項目８４）
グレード３またはグレード４の血小板減少症を示すレベルを上回る血小板レベルの維持に十分な量のＰＦ４相互作用ヘパリノイドを投与するステップをさらに含む、項目８２または８３に記載の方法。
（項目８５）
ヒト患者由来の血液試料における最初の血小板数を決定するステップと、閾値レベルを上回るよう上記患者の血小板数を上昇させるのに有効な量のＰＦ４相互作用ヘパリノイドを投与するステップであって、ここで上記閾値レベル未満では、骨髄抑制性副作用を有する患者処置レジメンによる治療法が禁忌となる、ステップとをさらに含む、項目８２または８３に記載の方法。
（項目８６）
グレード３またはグレード４の好中球減少症を示すレベルを上回る好中球レベルの維持に十分な量のＰＦ４相互作用ヘパリノイドを投与するステップをさらに含む、項目８２または８３に記載の方法。
（項目８７）
ヒト患者由来の血液試料における最初の好中球数を決定するステップと、閾値レベルを上回るよう上記患者の好中球数を上昇させるのに有効な量のＰＦ４相互作用ヘパリノイドを投与するステップであって、ここで上記閾値レベル未満では、骨髄抑制性副作用を有する患者処置レジメンによる治療法が禁忌となる、ステップとをさらに含む、項目８２または８３に記載の方法。
（項目８８）
上記ＰＦ４相互作用ヘパリノイドに補助的に１種または複数の薬剤または治療法を投与するステップをさらに含み、上記薬剤または治療法が、抗好中球減少性、抗血小板減少性または抗凝固性である、項目８２〜８７のいずれか一項に記載の方法。
（項目８９）
上記ＰＦ４相互作用ヘパリノイドが、ＰＦ４に結合することができる、先行する項目のうちいずれか一項に記載の方法。
（項目９０）
上記ＰＦ４相互作用ヘパリノイドが、約８ｋＤａ〜約１５ｋＤａ、約１１ｋＤａ〜約１４ｋＤａまたは約１１ｋＤａ〜約１３ｋＤａの平均分子量を有する、先行する項目のうちいずれか一項に記載の方法。
（項目９１）
上記ＰＦ４相互作用ヘパリノイドが、実質的に非抗凝固性である、先行する項目のうちいずれか一項に記載の方法。
（項目９２）
上記ＰＦ４相互作用ヘパリノイドの２−Ｏ位または３−Ｏ位が、実質的に脱硫酸化されている、先行する項目のうちいずれか一項に記載の方法。
（項目９３）
上記ＰＦ４相互作用ヘパリノイドが、実質的に２−Ｏ，３−Ｏ脱硫酸化されている、先行する項目のうちいずれか一項に記載の方法。
（項目９４）
上記患者が、哺乳動物である、先行する項目のうちいずれか一項に記載の方法。
（項目９５）
上記哺乳動物が、ヒトである、項目９４に記載の方法。
（項目９６）
上記ヒトが、成人または子供である、項目９５に記載の方法。
（項目９７）
上記患者が、がんと診断される、項目９４〜９６のいずれか一項に記載の方法。
（項目９８）
上記がんが、膵臓がん、卵巣がん、乳がん、結腸直腸がん、食道がん、リンパ腫、肝臓がん、骨肉腫または白血病である、項目９７に記載の方法。
（項目９９）
上記患者が、上昇したレベルの血小板第４因子（ＰＦ４）を有する、項目９７に記載の方法。
（項目１００）
血清における上記ＰＦ４レベルが、上昇している、項目９９に記載の方法。
（項目１０１）
血小板における上記ＰＦ４レベルが、上昇している、項目９９に記載の方法。
（項目１０２）
上記がんが、膵臓がん、結腸直腸がん、骨肉腫または白血病である、項目９９に記載の方法。
（項目１０３）
上記患者が、自己免疫性疾患と診断される、項目９４〜９６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０４）
上記自己免疫性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデスおよび多発性硬化症から選択される、項目１０３に記載の方法。
（項目１０５）
上記患者が、肝機能障害の原因となる状態または疾患を有する、項目９４〜９６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０６）
上記患者が、肝臓がん、ウイルス性肝炎または肝硬変と診断される、項目１０５に記載の方法。
（項目１０７）
上記患者が、上昇したレベルのＰＦ４を有する、項目９４〜９６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０８）
血清における上記ＰＦ４レベルが、上昇している、項目１０７に記載の方法。
（項目１０９）
血小板における上記ＰＦ４レベルが、上昇している、項目１０７に記載の方法。
（項目１１０）
上記患者が、ヘパリン−ＰＦ４複合体に対する抗体を有する、項目９４〜９６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１１）
がんを有する患者を処置する方法であって、骨髄抑制性化学療法処置レジメンに補助的なＯＤＳＨを上記患者に投与するステップを含む、方法。
（項目１１２）
上記骨髄抑制性化学療法処置レジメンが、タキサンを含む、項目１１１に記載の方法。（項目１１３）
上記タキサンが、タキソールである、項目１１２に記載の方法。
（項目１１４）
上記タキソールが、パクリタキセルである、項目１１３に記載の方法。
（項目１１５）
上記パクリタキセルが、ｎａｂ−パクリタキセルである、項目１１４に記載の方法。
（項目１１６）
上記患者が、膵臓がん、卵巣がん、子宮がん、乳がん、転移性乳がん、再発性乳がん、頭頸部がん、膀胱がん、尿路上皮がん、肺がん、結腸直腸がん、胃がん、食道がん、リンパ腫、肝臓がん、メラノーマ、前立腺がん、骨肉腫、白血病、急性骨髄性白血病または小児急性リンパ芽球性白血病を有する、項目１１１〜１１５のいずれか一項に記載の方法。（項目１１７）
骨髄抑制性副作用を有する１種または複数の化学療法剤を投与することによりがんを処置する方法において、改善が、有効量のＰＦ４相互作用ヘパリノイドを、それを必要とする患者に補助的に投与するステップを含む、方法。
（項目１１８）
上記１種または複数の化学療法剤が、タキサンを含む、項目１１７に記載の方法。
（項目１１９）
上記タキサンが、タキソールである、項目１１８に記載の方法。
（項目１２０）
上記タキソールが、パクリタキセルである、項目１１９に記載の方法。
（項目１２１）
上記パクリタキセルが、ｎａｂ−パクリタキセルである、項目１２０に記載の方法。
（項目１２２）
上記患者が、膵臓がん、卵巣がん、子宮がん、乳がん、転移性乳がん、再発性乳がん、頭頸部がん、膀胱がん、尿路上皮がん、肺がん、結腸直腸がん、胃がん、食道がん、リンパ腫、肝臓がん、メラノーマ、前立腺がん、骨肉腫、白血病、急性骨髄性白血病または小児急性リンパ芽球性白血病を有する、項目１１７〜１２１のいずれか一項に記載の方法。（項目１２３）
上記ＰＦ４相互作用ヘパリノイドが、ＯＤＳＨである、項目１１７〜１２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２４）
上記骨髄抑制性処置レジメンが、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置に適したレジメンである、項目１１１に記載の方法。
（項目１２５）
ＡＭＬの処置に適した上記レジメンが、導入補助化学療法を含む、項目１２４に記載の方法。
（項目１２６）
ＡＭＬの処置に適した上記レジメンが、地固め療法を含む、項目１２４または１２５に記載の方法。
（項目１２７）
上記骨髄抑制性処置レジメンが、シタラビンと、任意選択で、アントラサイクリンとを含む、項目１２４、１２５および１２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２８）
上記患者が、ＡＭＬを有する、項目１１１および１２４〜１２７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２９）
骨髄抑制性効果を有する上記１種または複数の化学療法剤が、ＡＭＬを処置するためのレジメンの一部である、項目１１７に記載の方法。
（項目１３０）
ＡＭＬを処置するための上記レジメンが、導入補助化学療法を含む、項目１２９に記載の方法。
（項目１３１）
ＡＭＬを処置するための上記レジメンが、地固め療法を含む、項目１２９または１３０に記載の方法。
（項目１３２）
ＡＭＬを処置するための上記レジメンが、シタラビンを含む、項目１２９〜１３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３３）
ＡＭＬを処置するための上記レジメンが、アントラサイクリンを含む、項目１２９または１３０に記載の方法。
（項目１３４）
上記ＰＦ４相互作用ヘパリノイドが、ＯＤＳＨである、項目１２８〜１３３のいずれか一項に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、実施例１および表１にさらに記載されている通り、ヒト膵臓がんのｉｎ  ｖｉｖｏマウス異種移植モデルにおける、腫瘍重量における８種の異なる処置レジメンの効果を図解するグラフを提示する図である：ビヒクル対照（群１、黒丸）；ＯＤＳＨ単独（群２、白丸）；オキサリプラチン／ゲムシタビン／ｎａｂ−パクリタキセル（群３、黒四角）；ゲムシタビン単独（群４、白四角）；オキサリプラチン／ゲムシタビン／ｎａｂ−パクリタキセルとＯＤＳＨ（群５、黒三角）；ゲムシタビンとＯＤＳＨ（群６、白三角）；オキサリプラチン／ゲムシタビン（群７、×）；およびオキサリプラチン／ゲムシタビンとＯＤＳＨ（群８、星）。
【図２】図２は、実施例１において使用し図１に示す処置レジメンのサブセットの、腫瘍重量における効果を図解するグラフを提示する図である：ビヒクル対照（群１、黒丸）；ＯＤＳＨ単独（群２、白丸）；ゲムシタビン単独（群４、白四角）；およびゲムシタビンとＯＤＳＨ（群６、白三角）。
【図３】図３は、実施例１において使用した８種の異なるレジメンの、体重に対する効果を図解するグラフを提示する図である：ビヒクル対照（群１、黒丸）；ＯＤＳＨ単独（群２、白丸）；オキサリプラチン／ゲムシタビン／ｎａｂ−パクリタキセル（群３、黒四角）；ゲムシタビン単独（群４、白四角）；オキサリプラチン／ゲムシタビン／ｎａｂ−パクリタキセルとＯＤＳＨ（群５、黒三角）；ゲムシタビンとＯＤＳＨ（群６、白三角）；オキサリプラチン／ゲムシタビン（群７、×）；およびオキサリプラチン／ゲムシタビンとＯＤＳＨ（群８、星）。
【図４】図４は、実施例２にさらに記載されている通り、ヒト卵巣がんのｉｎ  ｖｉｖｏマウス異種移植モデルにおける４種の異なる処置レジメンの、腫瘍重量における効果を図解するグラフを提示する図である：ビヒクル対照（群１、黒丸）；ＯＤＳＨ単独（群２、菱形）；カルボプラチン（群３、黒四角）；およびカルボプラチンとＯＤＳＨ（群４、黒三角）。
【図５】図５は、試験１〜２１日目における、図４に示す処置レジメンの、腫瘍重量における効果を図解するグラフを提示する図である。
【図６】図６は、実施例２にさらに記載されている通り、実施例２において使用した４種の異なるレジメンの、マウス体重における効果を図解するグラフを提示する図である：ビヒクル対照（群１、黒丸）；ＯＤＳＨ単独（群２、菱形）；カルボプラチン（群３、黒四角）；およびカルボプラチンとＯＤＳＨ（群４、黒三角）。
【図７】図７は、１〜２１日目における、図６に示す処置レジメンの、マウス体重における効果を図解するグラフを提示する図である。
【図８】図８は、示されている各化学療法サイクルの１日目、８日目および１５日目に採取された試料において測定された、実施例３に記載されている臨床試験に参加した転移性膵臓がん患者の血小板数（×１０３個／μＬ単位）のチャートを提示する図である（Ｃ１Ｄ１＝サイクル１、１日目；Ｃ２Ｄ８＝サイクル２、８日目等）。横線は、正常血小板数の下限（ＬＬＮ）および血小板減少症の示されているグレードの下限（ＬＬ）を記す。
【図９】図９は、示されている各化学療法サイクルの１日目、８日目および１５日目に、図８に記載されている個体と同じ個体から採取された試料において測定された、好中球数（×１０３個／μＬ単位）のチャートを提示する図である（Ｃ１Ｄ１＝サイクル１、１日目；Ｃ２Ｄ８＝サイクル２、８日目等）。横線は、正常好中球数の下限（ＬＬＮ）および好中球減少症の示されているグレードの下限（ＬＬ）を記す。
【図１０Ａ】図１０Ａ〜図１０Ｂは、示されているサイクルそれぞれにおける示されている日数における全試料の、平均値および中央値血小板数（図１０Ａ）ならびに平均値および中央値好中球絶対数（図１０Ｂ）を提示する図である。
【図１０Ｂ】図１０Ａ〜図１０Ｂは、示されているサイクルそれぞれにおける示されている日数における全試料の、平均値および中央値血小板数（図１０Ａ）ならびに平均値および中央値好中球絶対数（図１０Ｂ）を提示する図である。
【図１１Ａ】図１１Ａ〜図１１Ｆは、安定病態を有し、ＯＤＳＨおよび化学療法剤の補助的投与を与えられている、実施例３に記載されている臨床試験に登録された特定の患者における膵臓および転移性病変のサイズのチャートを提示する図である。図１１Ａは、ベースラインおよびサイクル４の終わりにおける、患者２００１における２種の肺性転移のサイズを示す。図１１Ｂ〜図１１Ｃは、患者６００２の処置開始時（ベースライン）と比べた、処置サイクル２の終わりにおける肝臓およびリンパ節における転移性病変（図１１Ｂ）ならびにサイクル５の終わりにおける膵臓、肝臓およびリンパ節における病変（図１１Ｃ）の腫瘍サイズを示す。図１１Ｄは、ベースラインおよびサイクル６の終わりにおける、患者６００３における２種の肺性転移のサイズを示す。図１１Ｅは、ベースラインおよびサイクル４の終わりにおける、患者６００６における膵臓腫瘍および転移性肝臓腫瘍のサイズを示す。図１１Ｆは、ベースラインおよびサイクル２の終わりにおける、患者８００１における膵臓腫瘍のサイズを示す。
【図１１Ｂ】図１１Ａ〜図１１Ｆは、安定病態を有し、ＯＤＳＨおよび化学療法剤の補助的投与を与えられている、実施例３に記載されている臨床試験に登録された特定の患者における膵臓および転移性病変のサイズのチャートを提示する図である。図１１Ａは、ベースラインおよびサイクル４の終わりにおける、患者２００１における２種の肺性転移のサイズを示す。図１１Ｂ〜図１１Ｃは、患者６００２の処置開始時（ベースライン）と比べた、処置サイクル２の終わりにおける肝臓およびリンパ節における転移性病変（図１１Ｂ）ならびにサイクル５の終わりにおける膵臓、肝臓およびリンパ節における病変（図１１Ｃ）の腫瘍サイズを示す。図１１Ｄは、ベースラインおよびサイクル６の終わりにおける、患者６００３における２種の肺性転移のサイズを示す。図１１Ｅは、ベースラインおよびサイクル４の終わりにおける、患者６００６における膵臓腫瘍および転移性肝臓腫瘍のサイズを示す。図１１Ｆは、ベースラインおよびサイクル２の終わりにおける、患者８００１における膵臓腫瘍のサイズを示す。
【図１１Ｃ】図１１Ａ〜図１１Ｆは、安定病態を有し、ＯＤＳＨおよび化学療法剤の補助的投与を与えられている、実施例３に記載されている臨床試験に登録された特定の患者における膵臓および転移性病変のサイズのチャートを提示する図である。図１１Ａは、ベースラインおよびサイクル４の終わりにおける、患者２００１における２種の肺性転移のサイズを示す。図１１Ｂ〜図１１Ｃは、患者６００２の処置開始時（ベースライン）と比べた、処置サイクル２の終わりにおける肝臓およびリンパ節における転移性病変（図１１Ｂ）ならびにサイクル５の終わりにおける膵臓、肝臓およびリンパ節における病変（図１１Ｃ）の腫瘍サイズを示す。図１１Ｄは、ベースラインおよびサイクル６の終わりにおける、患者６００３における２種の肺性転移のサイズを示す。図１１Ｅは、ベースラインおよびサイクル４の終わりにおける、患者６００６における膵臓腫瘍および転移性肝臓腫瘍のサイズを示す。図１１Ｆは、ベースラインおよびサイクル２の終わりにおける、患者８００１における膵臓腫瘍のサイズを示す。
【図１１Ｄ】図１１Ａ〜図１１Ｆは、安定病態を有し、ＯＤＳＨおよび化学療法剤の補助的投与を与えられている、実施例３に記載されている臨床試験に登録された特定の患者における膵臓および転移性病変のサイズのチャートを提示する図である。図１１Ａは、ベースラインおよびサイクル４の終わりにおける、患者２００１における２種の肺性転移のサイズを示す。図１１Ｂ〜図１１Ｃは、患者６００２の処置開始時（ベースライン）と比べた、処置サイクル２の終わりにおける肝臓およびリンパ節における転移性病変（図１１Ｂ）ならびにサイクル５の終わりにおける膵臓、肝臓およびリンパ節における病変（図１１Ｃ）の腫瘍サイズを示す。図１１Ｄは、ベースラインおよびサイクル６の終わりにおける、患者６００３における２種の肺性転移のサイズを示す。図１１Ｅは、ベースラインおよびサイクル４の終わりにおける、患者６００６における膵臓腫瘍および転移性肝臓腫瘍のサイズを示す。図１１Ｆは、ベースラインおよびサイクル２の終わりにおける、患者８００１における膵臓腫瘍のサイズを示す。
【図１１Ｅ】図１１Ａ〜図１１Ｆは、安定病態を有し、ＯＤＳＨおよび化学療法剤の補助的投与を与えられている、実施例３に記載されている臨床試験に登録された特定の患者における膵臓および転移性病変のサイズのチャートを提示する図である。図１１Ａは、ベースラインおよびサイクル４の終わりにおける、患者２００１における２種の肺性転移のサイズを示す。図１１Ｂ〜図１１Ｃは、患者６００２の処置開始時（ベースライン）と比べた、処置サイクル２の終わりにおける肝臓およびリンパ節における転移性病変（図１１Ｂ）ならびにサイクル５の終わりにおける膵臓、肝臓およびリンパ節における病変（図１１Ｃ）の腫瘍サイズを示す。図１１Ｄは、ベースラインおよびサイクル６の終わりにおける、患者６００３における２種の肺性転移のサイズを示す。図１１Ｅは、ベースラインおよびサイクル４の終わりにおける、患者６００６における膵臓腫瘍および転移性肝臓腫瘍のサイズを示す。図１１Ｆは、ベースラインおよびサイクル２の終わりにおける、患者８００１における膵臓腫瘍のサイズを示す。
【図１１Ｆ】図１１Ａ〜図１１Ｆは、安定病態を有し、ＯＤＳＨおよび化学療法剤の補助的投与を与えられている、実施例３に記載されている臨床試験に登録された特定の患者における膵臓および転移性病変のサイズのチャートを提示する図である。図１１Ａは、ベースラインおよびサイクル４の終わりにおける、患者２００１における２種の肺性転移のサイズを示す。図１１Ｂ〜図１１Ｃは、患者６００２の処置開始時（ベースライン）と比べた、処置サイクル２の終わりにおける肝臓およびリンパ節における転移性病変（図１１Ｂ）ならびにサイクル５の終わりにおける膵臓、肝臓およびリンパ節における病変（図１１Ｃ）の腫瘍サイズを示す。図１１Ｄは、ベースラインおよびサイクル６の終わりにおける、患者６００３における２種の肺性転移のサイズを示す。図１１Ｅは、ベースラインおよびサイクル４の終わりにおける、患者６００６における膵臓腫瘍および転移性肝臓腫瘍のサイズを示す。図１１Ｆは、ベースラインおよびサイクル２の終わりにおける、患者８００１における膵臓腫瘍のサイズを示す。
【図１２Ａ】図１２Ａ〜図１２Ｆは、ＯＤＳＨおよび化学療法の補助的投与を与えた患者の腫瘍応答を示すチャートを提示する図である。図１２Ａは、示されている患者それぞれに関する、化学療法開始前の転移性疾患の部位、ベースラインにおけるおよび数回の化学療法サイクルの後のＣＡ１９−９のレベルならびに腫瘍応答をまとめたチャートを提示する。図１２Ｂ〜図１２Ｆは、ベースラインと比べた処置サイクル４または５の終わりの部分応答を示す、患者６００４、６００７、７００１、７００２および９００１の腫瘍のサイズのチャートを提示する。
【図１２Ｂ】図１２Ａ〜図１２Ｆは、ＯＤＳＨおよび化学療法の補助的投与を与えた患者の腫瘍応答を示すチャートを提示する図である。図１２Ａは、示されている患者それぞれに関する、化学療法開始前の転移性疾患の部位、ベースラインにおけるおよび数回の化学療法サイクルの後のＣＡ１９−９のレベルならびに腫瘍応答をまとめたチャートを提示する。図１２Ｂ〜図１２Ｆは、ベースラインと比べた処置サイクル４または５の終わりの部分応答を示す、患者６００４、６００７、７００１、７００２および９００１の腫瘍のサイズのチャートを提示する。
【図１２Ｃ】図１２Ａ〜図１２Ｆは、ＯＤＳＨおよび化学療法の補助的投与を与えた患者の腫瘍応答を示すチャートを提示する図である。図１２Ａは、示されている患者それぞれに関する、化学療法開始前の転移性疾患の部位、ベースラインにおけるおよび数回の化学療法サイクルの後のＣＡ１９−９のレベルならびに腫瘍応答をまとめたチャートを提示する。図１２Ｂ〜図１２Ｆは、ベースラインと比べた処置サイクル４または５の終わりの部分応答を示す、患者６００４、６００７、７００１、７００２および９００１の腫瘍のサイズのチャートを提示する。
【図１２Ｄ】図１２Ａ〜図１２Ｆは、ＯＤＳＨおよび化学療法の補助的投与を与えた患者の腫瘍応答を示すチャートを提示する図である。図１２Ａは、示されている患者それぞれに関する、化学療法開始前の転移性疾患の部位、ベースラインにおけるおよび数回の化学療法サイクルの後のＣＡ１９−９のレベルならびに腫瘍応答をまとめたチャートを提示する。図１２Ｂ〜図１２Ｆは、ベースラインと比べた処置サイクル４または５の終わりの部分応答を示す、患者６００４、６００７、７００１、７００２および９００１の腫瘍のサイズのチャートを提示する。
【図１２Ｅ】図１２Ａ〜図１２Ｆは、ＯＤＳＨおよび化学療法の補助的投与を与えた患者の腫瘍応答を示すチャートを提示する図である。図１２Ａは、示されている患者それぞれに関する、化学療法開始前の転移性疾患の部位、ベースラインにおけるおよび数回の化学療法サイクルの後のＣＡ１９−９のレベルならびに腫瘍応答をまとめたチャートを提示する。図１２Ｂ〜図１２Ｆは、ベースラインと比べた処置サイクル４または５の終わりの部分応答を示す、患者６００４、６００７、７００１、７００２および９００１の腫瘍のサイズのチャートを提示する。
【図１２Ｆ】図１２Ａ〜図１２Ｆは、ＯＤＳＨおよび化学療法の補助的投与を与えた患者の腫瘍応答を示すチャートを提示する図である。図１２Ａは、示されている患者それぞれに関する、化学療法開始前の転移性疾患の部位、ベースラインにおけるおよび数回の化学療法サイクルの後のＣＡ１９−９のレベルならびに腫瘍応答をまとめたチャートを提示する。図１２Ｂ〜図１２Ｆは、ベースラインと比べた処置サイクル４または５の終わりの部分応答を示す、患者６００４、６００７、７００１、７００２および９００１の腫瘍のサイズのチャートを提示する。
【図１３Ａ】図１３Ａ〜図１３Ｂは、ゲムシタビン、ｎａｂ−パクリタキセルおよびＯＤＳＨで処置した患者（「ＯＤＳＨアーム（ａｒｍ）患者」）ならびにゲムシタビンおよびｎａｂ−パクリタキセルで処置した患者（「対照アーム患者」）の、示されているサイクルの１および１５日目の血小板数を示すチャートを提示する図である。図１３Ａは、５名のＯＤＳＨアーム患者および５名の対照アーム患者における、サイクル１の１日目（化学療法の前）およびサイクル１の１５日目（２用量の化学療法の後）の血小板数を示すチャートを提示する。１および１５日目における対照アームおよびＯＤＳＨアームの、中央値および平均値血小板数も示されている。図１３Ｂは、対照アーム患者およびＯＤＳＨアーム患者の、サイクル１〜６の１および１５日目における中央値血小板数を示すチャートを提示する。
【図１３Ｂ】図１３Ａ〜図１３Ｂは、ゲムシタビン、ｎａｂ−パクリタキセルおよびＯＤＳＨで処置した患者（「ＯＤＳＨアーム（ａｒｍ）患者」）ならびにゲムシタビンおよびｎａｂ−パクリタキセルで処置した患者（「対照アーム患者」）の、示されているサイクルの１および１５日目の血小板数を示すチャートを提示する図である。図１３Ａは、５名のＯＤＳＨアーム患者および５名の対照アーム患者における、サイクル１の１日目（化学療法の前）およびサイクル１の１５日目（２用量の化学療法の後）の血小板数を示すチャートを提示する。１および１５日目における対照アームおよびＯＤＳＨアームの、中央値および平均値血小板数も示されている。図１３Ｂは、対照アーム患者およびＯＤＳＨアーム患者の、サイクル１〜６の１および１５日目における中央値血小板数を示すチャートを提示する。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
５．詳細な説明
血小板第４因子と相互作用することのできるヘパリノイド（以後、「ＰＦ４相互作用ヘパリノイド」）が、様々な病因の血小板減少症および好中球減少症を軽減することができることが発見された。ＰＦ４相互作用ヘパリノイドが、血小板新生および顆粒球生成を誘導または阻害解除（ｄｉｓｉｎｈｉｂｉｔ）することがさらに見出された。理論に制約されることを企図しないが、これらの効果は、巨核球生成および顆粒球生成におけるＰＦ４レベルを低下させる、および／またはＰＦ４の抑制効果を相殺する係るヘパリノイドの能力によって媒介されると考えられる。
【００２４】
５．１．処置レジメンの骨髄抑制性副作用を減弱する方法
後述する実施例３に記載されている通り、本明細書においてＯＤＳＨ（２−Ｏおよび３−Ｏ位が実質的に脱硫酸化されたヘパリノイド、セクション５．６にさらに記載されている）と称される例示的なＰＦ４相互作用ヘパリノイドで補助的に処置された、転移性膵臓がんと診断された患者は、実質的な骨髄抑制性副作用を有することが公知の化学療法レジメンの最初の４週間サイクルの終わりに、増加した血小板数を有した。このような効果は、処置の連続的サイクルにおいて継続し、この結果は、補助的に投与されたＯＤＳＨが、骨髄抑制性副作用を有する化学療法処置レジメンを与えている患者における血小板減少症および好中球減少症を軽減することを実証した。
【００２５】
よって、第１の態様において、患者処置レジメンの骨髄抑制性副作用を減弱するための方法が提供される。方法は、骨髄抑制性副作用を有する患者処置レジメンの補助として、治療有効量のＰＦ４相互作用ヘパリノイドを対象患者に投与するステップを含む。よって、本明細書にさらに記述する通り、患者処置レジメンの骨髄抑制性副作用の軽減におけるＰＦ４相互作用ヘパリノイド、任意選択でＯＤＳＨの使用が提供される。語句「補助的投与」、「補助的に投与する」または「に補助的に投与する」は、骨髄抑制性副作用を有する処置レジメンと治療的に有効となるよう時間的に近接したＰＦ４相互作用ヘパリノイドの投与を意味するよう、本明細書において互換的に使用されている。骨髄抑制性副作用を有する処置レジメンを与えている患者に、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドを単独で、あるいは他の補助的薬剤（複数可）または治療法と組み合わせて補助的に投与することにより、本出願人は、係る処置レジメンの骨髄抑制性副作用（複数可）を軽減することが可能であることを発見した。
【００２６】
方法における使用に適したＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、後述するセクション５．６に記載されている。例示的な実施形態において、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、ＯＤＳＨである。適した投与様式および投薬レジメンは、後述するセクション５．８にさらに記載されている。ＰＦ４相互作用ヘパリノイドの有効投薬量および治療有効量は、後述するセクション５．９にさらに記載されている。
【００２７】
５．１．１．骨髄抑制性副作用を有する処置レジメン
本明細書において、骨髄抑制性副作用は、血小板減少症および／または好中球減少症の発生となる。よって、様々な実施形態において、処置レジメンは、副作用として、患者が血小板減少症（少ない血小板数）、好中球減少症（少ない好中球数）または血小板減少症および好中球減少症の組合せを発症する原因となる。係る患者処置レジメンは、本明細書において、骨髄抑制性処置レジメンとも称される。
【００２８】
ある特定の実施形態において、処置レジメンは、血小板減少症を引き起こす。様々な実施形態において、処置レジメンは、血液における血小板数を、血液１μｌ当たり血小板約１５０，０００個未満にする。特定の実施形態において、処置レジメンは、患者が、軽度またはグレード１の血小板減少症に相当する、血液１μｌ当たり血小板約１５０，０００個〜約７５，０００個に及ぶ血小板数；中等度またはグレード２の血小板減少症に相当する、血液１μｌ当たり血小板約７５，０００個未満〜約５０，０００個に及ぶ血小板数；重度またはグレード３の血小板減少症に相当する、血液１μｌ当たり血小板約５０，０００個未満〜約２５，０００個に及ぶ血小板数；および生命に関わるまたはグレード４の血小板減少症に相当する、血液１μｌ当たり血小板約２５，０００個未満の血小板数を有する原因となる。よって、様々な実施形態において、患者処置レジメンは、副作用として、軽度、中等度、重度または生命に関わる血小板減少症を誘導する。
【００２９】
ある特定の実施形態において、処置レジメンは、好中球減少症を引き起こす。様々な実施形態において、処置レジメンは、患者が、血液１μｌ当たり好中球約２０００個未満の血液中の好中球絶対数を有する原因となる。特定の実施形態において、処置レジメンは、患者が、軽度またはグレード１の好中球減少症に相当する、血液１μｌ当たり好中球約２０００個〜約１５００個に及ぶ好中球数；中等度またはグレード２の好中球減少症に相当する、血液１μｌ当たり好中球約１５００個未満〜約１０００個に及ぶ好中球絶対数；重度またはグレード３の好中球減少症に相当する、血液１μｌ当たり好中球約１０００個未満〜約５００個に及ぶ好中球絶対数；および生命に関わるまたはグレード４の好中球減少症に相当する、血液１μｌ当たり好中球約５００個未満の好中球絶対数を有する原因となる。よって、様々な実施形態において、患者処置レジメンは、副作用として、軽度、中等度、重度または生命に関わる好中球減少症を誘導する。
【００３０】
様々な実施形態において、患者処置レジメンは、抗腫瘍処置レジメンである。ある特定の実施形態において、抗腫瘍処置レジメンは、化学療法である。ある特定の実施形態において、抗腫瘍処置レジメンは、放射線療法である。
【００３１】
化学療法の実施形態において、患者処置レジメンは、１種または複数の化学療法剤（複数可）の投与を含む。
【００３２】
例示的な実施形態において、１種または複数の化学療法剤のうち少なくとも１種は、メトトレキセートおよびペメトレキセドを含む葉酸塩（ｆｏｌａｔｅ）アンタゴニスト；クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、６−メルカプトプリン、ネララビン、ペントスタチンを含むプリンアンタゴニスト；カペシタビン、シタラビン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレアを含むピリミジンアンタゴニスト；インターフェロン−アルファを含む生物学的応答修飾因子；ブレオマイシン；ニトロソウレア（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）、カルムスチン、ロムスチンを含むＤＮＡアルキル化剤；ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、メルファラン、ダカルバジン、テモゾロミド、プロカルバジンを含むＤＮＡ架橋薬およびアルキル化剤；アスパラギナーゼ；マイトマイシンを含む抗生物質；カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチンを含む白金錯体；ボルテゾミブを含むプロテアソーム（ｐｒｏｔｅｏｓｏｍｅ）阻害剤；タキサン（ドセタキセル、パクリタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル（アブラキサン（登録商標））を含む）およびビンカ（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビンを含む）等、紡錘体毒；アントラサイクリン（ダウノルビシン、ダウノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシンを含む）、カンプトテシン（イリノテカン、トポテカンを含む）、ポドフィロトキシン（エトポシド、テニポシドおよびミトキサントロンを含む）等、トポイソメラーゼ阻害剤；チロシンキナーゼ阻害剤（エルロチニブ（タルセバ）、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、スニチニブを含む）；ならびにイホスファミドからなる群から選択される。
【００３３】
様々な実施形態において、１種または複数の他の化学療法剤が使用される。
【００３４】
ある特定の例示的な実施形態において、骨髄抑制性（ｍｙｅｌｏｓｕｐｐｒｅｓｉｖｅ）化学療法処置レジメンは、上述の薬剤のいずれか等が挙げられるがこれらに限定されない１種または複数の追加的な化学療法剤（複数可）と組み合わせた、ドセタキセル等のタキサンまたはパクリタキセル（例えば、ｎａｂ−パクリタキセル、アブラキサン（登録商標））等のタキソールの投与を含む。一部の実施形態において、患者処置レジメンは、葉酸塩、プリンもしくはピリミジンアンタゴニスト、ＤＮＡアルキル化剤、白金錯体、ビンカ、アントラサイクリン、カンプトテシン、ポドフィロトキシンおよび／またはチロシンキナーゼ（ｋｉｎｓｅ）阻害剤のうち１種または複数と組み合わせた、ドセタキセル等のタキサンまたはパクリタキセル（例えば、ｎａｂ−パクリタキセル、アブラキサン（登録商標））等のタキソールの投与を含む。特異的な実施形態において、患者処置レジメンは、ゲムシタビン、ビノレルビン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミドおよびミフェプリストンから選択される１種または複数の薬剤と組み合わせた、ドセタキセル等のタキサン、パクリタキセル（例えば、ｎａｂ−パクリタキセル、アブラキサン（登録商標））の投与を含む。例示的な実施形態において、２種以上の化学療法剤が投与され、２種以上の化学療法剤は、シスプラチンおよびエトポシド；カルボプラチンおよびエトポシド；シスプラチンおよびイリノテカン；カルボプラチンおよびイリノテカン；シクロホスファミド、ドキソルビシン（アドリアマイシン）およびビンクリスチン；シクロホスファミド／ドキソルビシン／ビンクリスチン（ＣＡＶレジメンとして公知）；ゲムシタビンとビノレルビンまたはパクリタキセルまたはｎａｂ−パクリタキセル（アブラキサン（登録商標））；ゲムシタビンまたはカペシタビンとオキサリプラチン；シスプラチンまたはカルボプラチン、および別の化学療法剤；５−フルオロウラシルと、ロイコボリン（ｌｅｕｖｏｃｏｒｉｎ）、オキサリプラチン、イリノテカンのうち１種または複数、から選択される。
【００３５】
骨髄抑制性患者処置レジメンは、様々な実施形態において、特異的に命名されたレジメンに従った化学療法剤の投与を含む。例示的な実施形態において、患者化学療法処置レジメンは、次の特異的レジメン：５ＦＵ  Ｍａｙｏ、５ＦＵ  Ｒｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ、ＬＶＦＵ２、ＦＯＬＦＯＸ４、ＦＯＬＦＯＸ６、ｂＦＯＬ、ＦＵＦＯＸ、ＩＦＬ、ＸＥＬＯＸ、ＸＥＬＩＲＩおよびＣＡＰＩＲＩのうち１種または複数を含み、これらは、両者共にここに本明細書の一部を構成するものとしてその内容を援用するＣｈａｕら、２００９年、Ｂｒ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ  １００巻：１７０４〜１９頁；およびＦｉｅｌｄら、２００７年、Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１３巻：３８０６〜１５頁にさらに詳細に記載されている。別の特異的に命名されたレジメンは、ＣＨＯＰであり、これは、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン（またはドキソルビシンもしくはアドリアマイシン）、ビンクリスチン（またはオンコビン）およびプレドニゾンまたはプレドニゾロンを組み合わせ、非ホジキンリンパ腫患者の処置に一般に使用されている。一部の実施形態において、例えば、処置されている患者が、心血管疾患の病歴を有する場合、このレジメンからドキソルビシンが省略され、これをＣＯＰまたはＣＶＰと称する。任意選択で、ＣＨＯＰレジメンは、リツキシマブ（リツキサン）とさらに組み合わせることができ、これをＲ−ＣＨＯＰまたはＣＨＯＰ−Ｒと称する。他の組合せも可能である。別の特異的に命名されたレジメンは、ＩＣＥであり、これは、化学療法剤イホスファミド、カルボプラチンおよびエトポシドを組み合わせる。ここに本明細書の一部を構成するものとしてその内容を援用するＨａｂｅｒｍａｎｎ、２０１２年、Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ１７巻補号１：Ｓ９３〜７頁を参照されたい。
【００３６】
放射線療法を含む抗悪性腫瘍患者処置レジメンもまた、放射線照射誘発性血小板減少症および放射線照射誘発性好中球減少症と称されることもある、骨髄抑制性副作用を有することを示してきた。様々な放射線照射の実施形態において、患者処置レジメンは、Ｘ線、ガンマ線、中性子、プロトンおよび他の線源による放射線療法、外部ビーム照射療法（ｅｘｔｅｒｎａｌ  ｂｅａｍ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）ならびに近接照射療法等の内照射療法から選択される放射線療法を含む。
【００３７】
本明細書において抗体療法と称される、細胞傷害性効果を有する１種または複数の抗体が投与される患者処置レジメンもまた、本明細書に記載されている方法に従ったＰＦ４相互作用ヘパリノイドの補助的投与によって有用に処置される骨髄抑制性副作用を有し得る。よって、ある特定の実施形態において、骨髄抑制性副作用を有する処置レジメンは、抗体療法を含む。一部の実施形態において、抗体療法は、毒素にコンジュゲートされた１種または複数の抗体を含み、抗体が、標的腫瘍細胞に結合および／または細胞によって内部移行され、毒素が細胞を殺傷する。例示的な実施形態において、患者処置レジメンは、アブシキシマブ（レオプロ（ＲｅｏＰｒｏ））、リツキシマブ（リツキサン）、メルタンシン（ｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ）にコンジュゲートされたトラスツズマブ（ハーセプチン）（Ｔ−ＤＭ１）およびインフリキシマブ（レミケード）等、骨髄抑制性副作用を有する１種または複数の抗体の投与を含む。一部の実施形態において、患者処置レジメンは、次のうち１種または複数の投与を含む：トラスツズマブ（ハーセプチン）、セツキシマブ、ベバシズマブ（アバスチン）、ティガツズマブ。
【００３８】
様々な実施形態において、骨髄抑制性副作用を有し、本明細書に記載されている方法に従ったＰＦ４相互作用ヘパリノイドの補助的投与によって有用に処置される患者処置レジメンは、化学療法、放射線療法および／または抗体療法の組合せを含む。一部の実施形態において、患者処置レジメンは、例えば本明細書に記載されている薬剤のうち１種もしくは複数による化学療法および放射線療法；または例えば本明細書に記載されている薬剤のうち１種もしくは複数による化学療法および例えば本明細書に記載されている抗体のうち１種もしくは複数による抗体療法；放射線療法および例えば本明細書に記載されている抗体のうち１種もしくは複数による抗体療法；または本明細書に記載されているいずれか２、３、４、５種以上の薬剤もしくは治療法を含む。患者が非ホジキンリンパ腫を有する場合等、例示的な実施形態において、患者処置レジメンは、リツキサンによる抗体療法およびＣＨＯＰ（Ｒ−ＣＨＯＰとも称される）、ＣＯＰ、ＣＶＰまたはＩＣＥ（Ｒ−ＩＣＥとも称される）レジメンによる化学療法を含む。Ｈａｂｅｒｍａｎｎ、２０１２年、Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ１７巻補号１：Ｓ９３〜９７頁を参照されたい。
【００３９】
骨髄移植または幹細胞移植等、移植に関与する患者処置レジメンもまた、骨髄抑制性副作用を有し得る。よって、一部の実施形態において、患者処置レジメンは、自家または同種異系骨髄または幹細胞移植を含む。
【００４０】
様々な実施形態において、患者処置レジメンは、血小板減少性副作用を有する１種または複数の薬剤が投与されるレジメンを含む。例示的な実施形態において、血小板減少性副作用を有する１種または複数の薬剤は、バルプロ酸、プロトンポンプ阻害剤、インターフェロン（例えば、インターフェロン−アルファ）、イソトレチノイン、パノビノスタット、チアジド系利尿薬（ｔｈｉａｚｉｄｅ  ｄｉｕｒｅｃｔｉｃ）、モンテルカストナトリウム（シングレア）、キニジン、キニーネ、金、スルホンアミド、セファロチン、フェニルブタゾン、ジフェニルヒダントイン、ジギトキシンおよびフェノチアジントランキライザーならびにヘパリンから選択される。
【００４１】
様々な実施形態において、患者処置レジメンは、好中球減少性副作用を有する１種または複数の薬剤が投与されるレジメンを含む。例示的な実施形態において、好中球減少性副作用を有する１種または複数の薬剤は、クロザピンおよびオランザピン、チオナミド（ｔｈｉｏｎａｍｉｄｅ）、チクロピジン、カルビマゾール、ダプソン、ジピロン、メチマゾール、ペニシリンＧ、プロカインアミド、プロピルチオウラシル、トリメトプリム、クロラムフェニコール、ペニシリン、セファロスポリン、アミノグリコシド、テトラサイクリン、ニトロイミダゾール、ニトロフラントイン、フルシトシン、リファンピン、イソニアジド、エタンブトール、ダプソン、スルホンアミド抗生物質、クロミプラミン（ｃｌｏｍｉｐｒｉｍｉｎｅ）、チオアセタゾン、ジピロン、スルファサラジン、メサラジン、シプロフロキサシン、クロロキン、メベンダゾール、テルベンダフィン（ｔｅｒｂｅｎｄａｆｉｎｅ）、ピリメタミン、レバミソール、リストセチン、グリセオフルビン、フェノチアジン、ベンゾジアゼピン、アモキサピン、メプロバメート、バルビツレート、リスペリドン、イミプラミン、デシプラミン、チオチキセン、ハロペリドール、バルプロ酸、ヒダントイン、スクシンイミド、トリメタジオン、カルバマゼピン、プロカインアミド、キニジン、プロパフェノン、カプトプリル、プロプラノロール、ヒドララジン、メチルドパ、イブプロフェン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、アスピリン、アミノピリン（ａｍｉｎｏｐｙｉｎｅ）、フェニルブタゾン、ジフルニサル、ベノキサプロフェン、アロプリノール、コルヒチン、プロピルチオウラシル、チオウラシル、メチマゾール、カルビマゾール、チオシアネート、過塩素酸カリウム、シメチジン、ラニチジン（ｒａｎａｔａｄｉｎｅ）、トリペレナミン、メタフェニレン、テナリジン、ミアンセリン、ブロムフェニラミン（ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｅｒａｍｉｎｅ）、キニーネ、ヒドロキシクロロキン、キナクリン、ジアゾキシド、ジヒドロピリジン、ベスナリノン、アプリンジン、イミペネム／シラスタチン、ジドブジン、フルダラビン、アシクロビル、テルビナフィン（ｔｕｒｂｉｎａｆｉｎｅ）、アミノグルテチミド、ファモチジン、ベザフィブレート、フルタミド、タモキシフェン（ｔａｍｏｘａｆｅｎ）、ペニシラミン、レチノイン酸、メトクロプラミド、フェニンジオン（ｐｈｅｎｉｎｄｏｎｅ）、ジニトロフェノール、エタクリン酸、ラウオルフィア、エタノール、クロルプロパミド、トルブタミド、チアジド、スピロノラクトン、メタゾラミド、アセタゾラミド、レボドパおよびこれらの組合せ等、シクロホスファミド、向精神薬および抗痙攣薬から選択される。ここに本明細書の一部を構成するものとしてその開示内容を援用する、Ｏｙｅｓａｎｍｅら、１９９９年、Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍａｔｉｃｓ、４０巻：５号、４１４  ４２１頁を参照されたい。
【００４２】
ある特定の実施形態において、骨髄抑制性患者処置レジメンは、急性骨髄性または骨髄球性白血病（「ＡＭＬ」）と診断された対象の処置に適した１種または複数のレジメンを含む。ＡＭＬのための処置レジメンは、典型的に、２相からなり、寛解の誘導に企図された最初の相は、誘導相と称され、再発または再燃の防止に企図された第２の相は、強化相と称される。誘導相において投与された処置は、誘導処置レジメンと称され、強化相において投与された処置は、強化処置レジメンと称される。標準誘導処置レジメンは、導入補助化学療法と称される化学療法を含み、本技術分野において公知のものである。導入補助化学療法の例示的な実施形態において、化学療法レジメンは、７日連続で静脈内投与されるシタラビン（ａｒａＣ）および３日連続で投与されるアントラサイクリン薬剤（例えば、ダウノルビシンまたはイダルビシン）による処置からなる。Ｔａｌｌｍａｎ、２００５年、Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  ２００５巻：１４３〜１５０頁；Ｒｏｂａｋら、２００９年、Ｃｌｉｎ．  Ｔｈｅｒａｐ．３１巻：２３４９〜７０頁を参照されたい。強化処置レジメンは、化学療法、免疫療法、骨髄移植またはこれらの組合せを含むことができる。一部の実施形態において、地固め療法は、誘導相において使用された同じ化学療法レジメンの１または複数のサイクルからなる。他の実施形態において、地固め療法は、高用量化学療法の１または複数のサイクルからなる。地固め療法の例示的な実施形態は、上述のシタラビンおよびアントラサイクリンレジメンによる処置の２、３、４、５以上のサイクルを含む。一部の実施形態において、地固め療法レジメンは、誘導相において投与された化学療法剤（単数または複数）のより高用量を含む。強化相は、ヒスタミン二塩酸塩およびインターロイキン−２等が挙げられるがこれらに限定されない、１種または複数の薬剤による免疫療法を含むこともできる。ある特定の実施形態において、強化処置レジメンは、同種異系幹細胞移植を含む。様々な実施形態において、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、誘導および／または強化処置レジメンに補助的に投与される。例示的な実施形態において、ＯＤＳＨは、誘導および／または強化処置レジメンに補助的に投与される。
【００４３】
５．１．２．処置対象
処置するべき対象（本明細書において、「患者」と互換的に使用される）は、いずれかの動物、例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒトとなり得る。ある特定の実施形態において、対象は、成人である。ある特定の実施形態において、対象は、子供、例えば、小児がんと診断された子供である。
【００４４】
一部の実施形態において、適した対象は、がんと診断され、抗悪性腫瘍または細胞傷害性処置レジメンを必要とする患者である。がんは、膵臓がん、卵巣がん、子宮がん、転移性乳がんおよび化学療法抵抗性乳がん（例えば、アントラサイクリンによるまたはこれによらないアジュバント化学療法の６カ月以内の再燃として再発する乳がん）を含む乳がん、頭頸部がん、膀胱がん、尿路上皮がん、肺がん（非小細胞肺がんを含む）、結腸直腸がん、胃がん、食道がん、ニューロブラストーマ、肝臓がん、メラノーマ、前立腺がん、骨肉腫を含む、いずれかの臓器または組織における固形腫瘍がんとなることができ、リンパ腫（再発性、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含む）および白血病（急性骨髄性白血病またはＡＭＬおよび小児急性リンパ芽球性白血病を含む）等、血液学的ながんとなることができる。
【００４５】
本明細書に記載されている方法は、血小板または血液のいずれかにおいてＰＦ４レベルが上昇したがんに特に有用である。よって、一部の実施形態において、対象は、血小板または血液のいずれかにおいてＰＦ４レベルが上昇したがんと診断されている。ある特定の実施形態において、がんは、膵臓がん、結腸直腸がん、骨肉腫または白血病（急性骨髄性白血病および小児急性リンパ芽球性白血病を含む）である。
【００４６】
処置に適した対象は、上述のセクション５．１．１に記載されている処置レジメンのいずれかを含む、その推奨される処置レジメンが骨髄抑制性副作用を有する疾患または状態を患う対象も含む。
【００４７】
様々な実施形態において、適した対象は、血液または血小板におけるＰＦ４のレベルが上昇した様々な上述のがんおよび非がん性状態を含む、血液または血小板において上昇したレベルのＰＦ４を有する対象、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患等、骨髄抑制性副作用を有する１種または複数の薬剤を含む処置レジメンにより処置することのできる自己免疫性疾患の対象、あるいは肝臓がん、ウイルス性肝炎、硬変または肝機能障害の患者等、減少したトロンボポエチンレベルを有する対象である。
【００４８】
様々な実施形態において、適した対象は、免疫介在性血小板減少症、自己免疫性状態による血小板減少症、血小板破壊の増加に起因する血小板減少症またはヘパリン誘発性血小板減少症ではない対象である。
【００４９】
２−Ｏ、３−Ｏ脱硫酸化ヘパリン等、ＰＦ４相互作用ヘパリンが部分的に脱硫酸化されている実施形態において、抗凝固剤としてのヘパリン（未分画ヘパリンまたは低分子量ヘパリン）と組み合わせて投与した場合であっても、ヘパリン誘発性血小板減少症のリスクの低下が存在する。米国特許第７，４６８，３５８号明細書を参照されたい。結果的に、一部の実施形態において、患者は、ヘパリン−ＰＦ４複合体に対する抗体を有する対象となることができ、ヘパリン誘発性血小板減少症のリスクがある。
【００５０】
５．１．３．他の補助的薬剤および治療法
ＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、骨髄抑制性副作用を有する患者処置レジメンの補助的な唯一の薬剤として、あるいは１種または複数の追加的な薬剤または治療法と組み合わせて投与することができる。
【００５１】
よって、様々な実施形態において、方法は、血小板減少症を軽減および／または血小板新生を促進、好中球減少症を軽減および／または顆粒球生成を促進することもできる１種または複数の追加的な薬剤または治療法の補助的投与をさらに含む。ある特定の実施形態において、方法は、抗凝固ヘパリノイドの補助的投与をさらに含む。一部の実施形態において、２種以上の係る薬剤および／または治療法が投与される。２種以上の係る薬剤は、同じ活性（例えば、抗血小板減少性）、異なる活性（例えば、第１の薬剤は血小板新生促進性であり、第２の薬剤は抗好中球減少性である）または重複する活性（例えば、第１の薬剤は顆粒球生成促進性かつ抗凝固性であり、第２の薬剤は抗凝固性である）を有し得る。
【００５２】
血小板減少症を軽減および／または血小板新生を促進するための適した追加的な治療法または薬剤は、血小板数を増加させるよう作用する薬剤または治療法を含む。よって、一部の実施形態において、１種または複数の追加的な薬剤または治療法は、血小板輸血、脾摘出術、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾンおよびデキサメタゾン）、血小板クリアランス阻害剤（例えば、ダナゾール）、トロンボポエチン（ｔｈｒｏｍｂｏｐｏｅｉｔｉｎ）、トロンボポエチンミメティック（例えば、Ｎｐｌａｔｅ（登録商標）、エルトロンボパグ（プロマクタ（登録商標）））、トロンボポエチン受容体アゴニスト（例えば、ロミプロスチムおよびエルトロンボパグ）、インターロイキン、例えば、組換えヒトインターロイキン（インターロイキン−１、インターロイキン−３、インターロイキン−６、インターロイキン−１１（例えば、Ｎｕｍｅｇａ（登録商標））を含む）、炭酸リチウムおよび葉酸塩から選択される。
【００５３】
好中球減少症を軽減および／または顆粒球生成を促進するための適した追加的な治療法または薬剤は、好中球数を増加させるよう作用する薬剤を含む。よって、一部の実施形態において、１種または複数の追加的な薬剤または治療法は、組換えヒト顆粒球コロニー刺激因子（「Ｇ−ＣＳＦ」）（フィルグラスチム（ニューポジェン）、ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ））および組換えヒト顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（「ＧＭ−ＣＳＦ」）（サルグラモスチム（Ｌｅｕｋｉｎｅ））から選択される。
【００５４】
一部の臨床像において、患者は、抗凝固療法から恩恵を受けることができる。よって、一部の実施形態において、方法は、好ましくは、ヘパリン誘発性血小板減少症を誘導または誘発するリスクがなく抗凝固をもたらすような量または比で、１種または複数の抗凝固性ヘパリノイド等、１種または複数の抗凝固剤と組み合わせて、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドを投与するステップを含む。例示的な実施形態において、抗凝固剤は、未分画ヘパリンならびにダルテパリン、エノキサパリン、フォンダパリヌクス、レビパリンおよびチンザパリン（ｔｉｎｚａｐｅｒｉｎ）等の低分子量ヘパリン等、ヘパリンから選択される。一般に、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドおよび抗凝固薬は、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドのモルまたは重量が、抗凝固薬のモルまたは重量を超える比で投与される。一部の実施形態において、ＰＦ４相互作用ヘパリノイド対抗凝固性ヘパリンのモル比は、約１：２〜約１０：１に及ぶ。同等の重量比も考慮される。一部の実施形態において、ＰＦ４相互作用ヘパリノイド対抗凝固性ヘパリンの重量比は、約１：１〜約４：１に及ぶ。
【００５５】
様々な実施形態において、１種または複数の追加的な補助的薬剤または治療法は、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドと同時に、逐次的にまたは別々に投与される。一部の実施形態において、１種または複数の追加的な薬剤または治療法は、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドと同時および逐次的の両方で投与される。
【００５６】
５．２．血小板新生を促進する方法
次に、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドが、ヒト患者における血小板数を増加させることができることが発見された。後述する実施例３に記載されている通り、ＯＤＳＨで処置した患者は、実質的な骨髄抑制性副作用を有する膵臓がんのための化学療法レジメンの第１の４週間サイクルの終わりに増加した血小板数を有した。この効果は、２、３またはさらには４サイクルのＯＤＳＨの補助的投与および化学療法処置レジメン後に、連続的サイクルを通して継続し、患者は、スクリーニング時（すなわち、ＯＤＳＨ処置の前）に観察されたレベルを上回る血小板数を示した。よって、別の態様において、対象における血小板新生を促進するための方法が提供される。方法は、有効量のＰＦ４相互作用ヘパリノイドを対象に投与するステップを含む。方法における使用のためのＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、後述するセクション５．６に記載されている。例示的な実施形態において、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、ＯＤＳＨである。適した投与様式および投薬レジメンは、後述するセクション５．８にさらに記載されている。ＰＦ４相互作用ヘパリノイドの有効投薬量および治療有効量は、後述するセクション５．９にさらに記載されている。
【００５７】
方法は、血小板減少性対象または非血小板減少性対象において行うことができる。
【００５８】
対象が血小板減少性である実施形態において、血小板減少症は、変動する病因のものとなり得る。よって、様々な実施形態において、血小板減少症は、（１）上のセクション５．１．１に記載されている通り、骨髄抑制性副作用を有する処置レジメンに起因する血小板減少症であり、対象は、上のセクション５．１．２に記載されている対象を含むことができる、（２）骨髄による血小板産生不全に起因する血小板減少症、（３）脾臓（脾腫）における血小板隔離に起因する血小板減少症または（４）任意選択で、自己免疫性状態による、末梢循環における血小板破壊の増加に起因する血小板減少症である。
【００５９】
様々な実施形態において、対象の血小板数は、疾患または状態（および任意選択でこれに起因する血小板減少症）の結果低下する。したがって、ある特定の実施形態において、対象は、感染症を患う。一部の実施形態において。感染症は、播種性血管内凝固を伴うまたは伴わないセプシスをもたらす。一部の実施形態において、対象は、上昇した血漿中レベル、例えば、約５ｎｇ／ｍｌを超える、約６ｎｇ／ｍｌを超える、約７ｎｇ／ｍｌを超える、約８ｎｇ／ｍｌを超える、約９ｎｇ／ｍｌを超える、約１０ｎｇ／ｍｌを超える、約１１ｎｇ／ｍｌを超える、約１２ｎｇ／ｍｌを超える、約１５ｎｇ／ｍｌを超える、約１７ｎｇ／ｍｌを超える、約２０ｎｇ／ｍｌを超える、約２２ｎｇ／ｍｌを超える、約２５ｎｇ／ｍｌを超える、約２７ｎｇ／ｍｌを超える、約３０ｎｇ／ｍｌを超える、約４０ｎｇ／ｍｌを超える、最大約４５ｎｇ／ｍｌ、最大約５０ｎｇ／ｍｌ以上のＰＦ４を有する。Ｌｏｒｅｎｚら、１９８８年、Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  １６巻（５号）：２７３〜６頁およびこれに記載されているＰＦ４アッセイを参照されたい。一部の実施形態において、対象は、ヘパリン誘発性血小板減少症ではない血小板減少症を有する。
【００６０】
例示的な実施形態において、血小板減少症は、放射線照射誘発性血小板減少症；薬物誘発性血小板減少症；消費性血小板減少症；免疫性血小板減少性紫斑病（またはＩＴＰ）を含む、同種免疫血小板減少症および自己免疫性血小板減少症を含む免疫介在性血小板減少症；感染性周期性血小板減少症；骨髄の悪性腫瘍侵襲に起因する骨髄癆性血小板減少症；表面誘発性血小板減少症；ワクチン誘発性血小板減少症；肝臓、骨髄または幹細胞移植誘発性血小板減少症；ならびに自己免疫性疾患（例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス）またはリンパ増殖性障害（例えば、慢性リンパ球性白血病）に付随する血小板減少症から選択される。一部の実施形態において、血小板減少症は、免疫介在性血小板減少症、自己免疫性状態による血小板減少症または血小板破壊の増加に起因する血小板減少症ではない、あるいはこれら以外のものである。一部の実施形態において、血小板減少症は、ヘパリン誘発性血小板減少症以外のものである。
【００６１】
様々な実施形態において、血小板新生を促進する方法は、放射線療法に起因するまたは電離放射線への非治療的曝露による放射線照射誘発性血小板減少症である対象、例えば、放射線または核による事故または攻撃の結果放射線中毒または放射線病となった対象の処置に有用である。
【００６２】
様々な実施形態において、適した対象は、外科手術、輸血、骨髄抑制性副作用を有する処置レジメンによる治療法または血小板数を低減もしくは凝血の必要性を増加させ得る他の手順もしくは処置に先立つ患者等、血小板数の増加から恩恵を受ける得る患者を含む。例示的な実施形態において、対象は、がんと診断される、および／または外科手術、輸血もしくは骨髄抑制性副作用を有する処置レジメンによる治療法を必要とする。一部の実施形態において、対象は、放射線療法による、または例えば放射線もしくは核による事故もしくは攻撃の結果としての電離放射線への非治療的曝露による放射線照射誘発性血小板減少症のリスクがある。
【００６３】
５．２．１．追加的な薬剤および治療法
血小板新生を促進する方法において、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、唯一の薬剤として、あるいは１種または複数の追加的な薬剤または治療法と補助的に組み合わせて投与することができる。一部の実施形態において、１種または複数の追加的な薬剤または治療法は、血小板新生を促進することができる。様々な実施形態において、１種または複数の追加的な薬剤または治療法は、抗凝固性である。
【００６４】
血小板新生を促進するために適した追加的な治療法または薬剤は、血小板数を増加させるよう作用する薬剤または治療法を含む。例示的な実施形態において、１種または複数の追加的な薬剤または治療法は、血小板輸血、脾摘出術、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾンおよびデキサメタゾン）、血小板クリアランス阻害剤（例えば、ダナゾール）、トロンボポエチン（ｔｈｒｏｍｂｏｐｏｅｉｔｉｎ）、トロンボポエチン模倣物、トロンボポエチン受容体アゴニスト（例えば、ロミプロスチムおよびエルトロンボパグ）、インターロイキン、例えば、組換えヒトインターロイキン（インターロイキン−１、インターロイキン−３、インターロイキン−６、インターロイキン−１１を含む）、炭酸リチウムおよび葉酸塩から選択される。他の追加的な薬剤および治療法は、セクション５．１．３に記載されている。
【００６５】
一部の臨床像において、患者は、血小板新生を要求しながら、抗凝固治療法を必要とし得る。よって、一部の実施形態において、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、好ましくは、ヘパリン誘発性血小板減少症を誘導または誘発するリスクなしで、１種または複数の抗凝固剤に補助的に投与される。抗凝固剤は、未分画ヘパリン、およびダルテパリン、エノキサパリン、フォンダパリヌクス、レビパリン、チンザパリン（ｔｉｎｚａｐｅｒｉｎ）等の低分子量ヘパリン等、ヘパリン含む。一般に、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドおよび抗凝固薬は、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドの量が抗凝固薬の量を超える比で投与することができる。ＰＦ４相互作用ヘパリノイド対抗凝固性ヘパリンのモル比は、約１：２〜約１０：１に及ぶ。同等の重量比も考慮される。
【００６６】
５．３．好中球産生を促進する方法
次に、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドが、ヒト患者における好中球数を増加させることができることが発見された。後述する実施例３にさらに記載されている通り、ＯＤＳＨで処置された患者は、骨髄抑制性副作用を有する化学療法レジメンによる同時処置を与えているにもかかわらず、化学療法の第１の４週間サイクルの終わりに増加した好中球数を有し、サイクル中期の好中球数と比べて、連続的４週間サイクルの終わりに好中球数の増加を一貫して示した。場合によっては、患者は、２、３またはさらには４サイクルのＯＤＳＨの補助的投与および化学療法処置レジメン後に、スクリーニング時（すなわち、ＯＤＳＨによる処置の前）に観察されるレベルを超える好中球数を示した。よって、別の態様において、対象における好中球産生を促進するための方法が提示されている。方法は、後述するセクション５．６にさらに記載されている通り、有効量のＰＦ４相互作用ヘパリノイドを対象に投与するステップを含む。例示的な実施形態において、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、ＯＤＳＨである。適した投与様式および投薬レジメンは、後述するセクション５．８にさらに記載されている。ＰＦ４相互作用ヘパリノイドの有効投薬量および治療有効量は、後述するセクション５．９にさらに記載されている。
【００６７】
方法は、好中球減少性対象または非好中球減少性対象において行うことができる。対象は、成人であっても子供であってもよい。様々な実施形態において、対象は、上のセクション５．１．２に記載されている対象を含む。
【００６８】
処置するべき対象が好中球減少性である実施形態において、好中球減少症は、慢性であっても急性であってもよい。様々な実施形態において、好中球減少症は、先天性（例えば、コストマン症候群に起因する）、周期性または特発性である。一部の実施形態において、好中球減少症は、がん、ウイルス感染（例えば、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ））等、別の状態に続発する。一部の実施形態において、好中球減少症は自己免疫性である。一部の実施形態において、好中球減少症は、白血病、骨髄腫、リンパ腫または例えば、乳がんもしくは前立腺がん等の転移性固形腫瘍による骨髄の浸潤および破壊に起因する。一部の実施形態において、好中球減少症は、例えば、放射線または核による事故または攻撃の結果としての電離放射線への意図的または非治療的曝露により生じる放射線照射誘発性好中球減少症である。
【００６９】
好中球減少症は、薬剤または手順の副作用となり得る。よって、一部の実施形態において、好中球減少症は、上のセクション５．１．１に記載されている通り、骨髄抑制性副作用を有する処置レジメン、例えば、がんのための化学療法、放射線療法、がん治療法に関連する骨髄移植に起因する。
【００７０】
一部の実施形態において、好中球減少症は、自己免疫または同種免疫（例えば、抗体生成を刺激し、過敏性反応を引き起こす非自己抗原に起因する）を含む免疫介在性である。
【００７１】
様々な実施形態において、好中球産生を促進する方法は、放射線療法に起因する、または例えば、放射線もしくは核による事故もしくは攻撃の結果としての電離放射線への非治療的曝露による放射線照射誘発性好中球減少症と診断された対象の処置に有用である。
【００７２】
好中球産生を促進する方法は、非好中球減少性対象の処置にも有用である。適した対象は、上のセクション５．１．２に記載されている対象を含む。係る方法は、対象が好中球数の増加から恩恵を受け得る場合に特に有用である。例示的な実施形態において、対象は、がんと診断されている、および／または外科手術もしくは骨髄抑制性副作用を有する処置レジメンによる治療法の必要がある。一部の実施形態において、対象は、放射線療法による、または例えば放射線もしくは核による事故もしくは攻撃の結果としての電離放射線への非治療的曝露による放射線照射誘発性好中球減少症のリスクがある。一部の実施形態において、対象は、感染症に罹患するリスクが増加している。
【００７３】
５．３．１．追加的な薬剤および治療法
好中球産生を促進する方法において、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、唯一の薬剤として、あるいは１種または複数の追加的な薬剤または治療法と補助的に組み合わせて投与することができる。一部の実施形態において、１種または複数の追加的な薬剤または治療法は、好中球産生を促進することができる。様々な実施形態において、１種または複数の追加的な薬剤または治療法は、抗凝固性である。
【００７４】
好中球産生の促進に適した治療法または薬剤は、好中球絶対数を増加させるよう作用する薬剤を含む。例示的な実施形態において、１種または複数の追加的な薬剤は、組換えヒト顆粒球コロニー刺激因子（「Ｇ−ＣＳＦ」）（フィルグラスチム（ニューポジェン）、ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ））および組換えヒト顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（「ＧＭ−ＣＳＦ」）（サルグラモスチム（Ｌｅｕｋｉｎｅ））から選択される。
【００７５】
一部の臨床局面において、患者は、抗凝固療法を必要とし得る。よって、一部の実施形態において、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、好ましくは、ヘパリン誘発性血小板減少症を誘導または誘発することなく、１種または複数の抗凝固剤に補助的に投与される。係る実施形態における使用のための抗凝固剤は、例えば、未分画ヘパリン、およびダルテパリン、エノキサパリン、フォンダパリヌクス、レビパリン、チンザパリン（ｔｉｎｚａｐｅｒｉｎ）等の低分子量ヘパリン等、ヘパリンを含む。様々な実施形態において、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドおよび抗凝固薬は、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドの量が抗凝固薬の量を超える比で投与される。ＰＦ４相互作用ヘパリノイド対抗凝固性ヘパリンのモル比は、約１：２〜約１０：１に及ぶ。同等の重量比も考慮される。
【００７６】
他の適した追加的な薬剤および治療法は、上述のセクション５．１．３に記載されている。
【００７７】
５．４．骨髄抑制性副作用を有する処置レジメンの有効性を増大させる方法
患者処置レジメンに起因する血小板減少症および好中球減少症等の骨髄抑制性副作用は、服用量、投与頻度またはその両方のいずれかを限定する用量規制となり、これにより、患者処置レジメンの有効性を減少させ得る。係る骨髄抑制性副作用の軽減は、処置の服用量および／または頻度を維持または増加させることができ、続いてこれにより、より優れた患者処置レジメン有効性をもたらす筈である。後述する実施例３に示す通り、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドであるＯＤＳＨは、膵臓がんのための抗腫瘍処置レジメンに起因する骨髄抑制性副作用を減弱し、特に、化学療法処置に補助的なＯＤＳＨの投与は、処置前の数を上回るよう血小板および好中球数の両方を増加させた。よって、係る処置レジメンに補助的なＰＦ４相互作用ヘパリノイドの投与は、処置の服用量および／または頻度を維持または増加させ、これにより、患者処置レジメンの有効性を増大させる。
【００７８】
結果的に、別の態様において、骨髄抑制性効果を有する処置レジメンの有効性を増大させるための方法が提供される。方法は、参照処置投与または処置サイクルに従って、骨髄抑制性患者処置の用量および／または投薬量頻度を低下させることなく、ＩＣＥレジメン等、骨髄抑制性副作用を有する患者処置レジメンの補助として、治療有効量のＰＦ４相互作用ヘパリノイドを対象患者に投与するステップを含む。一部の実施形態において、参照処置投与またはサイクルは、第１の処置投与または処置サイクルである。様々な実施形態において、患者処置レジメンの参照処置投与または処置サイクルは、第１の処置投与または処置サイクルの後に起こる。
【００７９】
一部の実施形態において、方法は、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドの補助的投与の非存在下で係る投与またはサイクルに典型的に使用される用量よりも高い用量を投与するステップをさらに含む。
【００８０】
一部の実施形態において、方法は、患者由来の血液の試料における最初の血小板および／または好中球数を決定するステップをさらに含む。
【００８１】
様々な実施形態において、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、先に決定された閾値レベルを上回るよう患者の血小板および／または好中球数を上げるために有効な量で投与される。ある特定の実施形態において、先に決定された閾値レベルは、それを下回ると骨髄抑制性副作用を有する患者処置レジメンの投与が禁忌となるレベルである。適した投与様式および投薬レジメンは、後述するセクション５．８にさらに記載されている。ＰＦ４相互作用ヘパリノイドの有効投薬量および治療有効量は、後述するセクション５．９にさらに記載されている。
【００８２】
ある特定の実施形態において、方法は、患者由来の試料における最初の血小板数を決定するステップと、続いて、それを下回ると骨髄抑制性副作用を有する患者処置レジメンによる治療法が禁忌となる閾値レベルを上回るよう患者の血小板数を上げるために有効な量のＰＦ４相互作用ヘパリノイドを投与するステップとを含む。様々な実施形態において、グレード４またはグレード３血小板減少症を示すレベルを上回る血小板レベルを維持するために十分な量のＰＦ４相互作用ヘパリノイドが投与される。様々な実施形態において、グレード２またはグレード１血小板減少症を示すレベルを上回る血小板レベルを維持するために十分な量のＰＦ４相互作用ヘパリノイドが投与される。任意選択で、方法は、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドに補助的に、抗血小板減少性、抗好中球減少性、抗凝固性であるまたはその他の治療活性を有する、１種または複数の薬剤または治療法を投与するステップをさらに含むことができる。一部の実施形態において、方法は、骨髄抑制性副作用を有する患者処置レジメンを、その血小板数が係る治療法を禁忌とするレベルを上回る患者に投与するさらに別のステップを含む。任意選択で、患者処置レジメンの服用量および／または頻度は、増加させることができる。
【００８３】
ある特定の実施形態において、方法は、患者由来の血液試料における最初の好中球数を決定するステップと、それを下回ると骨髄抑制性副作用を有する患者処置レジメンによる治療法が禁忌となる閾値レベルを上回るよう患者の好中球数を上げるために有効な量のＰＦ４相互作用ヘパリノイドを投与するステップとを含む。様々な実施形態において、グレード４またはグレード３好中球減少症を示すレベルを上回る、すなわち、好中球約１０００個／μｌ血液および好中球約５００個／μｌ血液を上回る好中球レベルを維持するために十分な量のＰＦ４相互作用ヘパリノイドが投与される。様々な実施形態において、グレード２またはグレード１好中球減少症を示すレベルを上回る好中球レベルを維持するために十分な量のＰＦ４相互作用ヘパリノイドが投与される。任意選択で、方法は、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドに補助的に、抗好中球減少性、抗血小板減少性、抗凝固性であるまたはその他の治療活性を有する、１種または複数の薬剤または治療法を投与するステップをさらに含むことができる。一部の実施形態において、方法は、骨髄抑制性副作用を有する患者処置レジメンを、その好中球数が係る治療法を禁忌とするレベルを上回る患者に投与するさらに別のステップを含む。任意選択で、患者処置レジメンの服用量および／または頻度は、増加させることができる。
【００８４】
５．５．抗悪性腫瘍患者処置レジメンの有効性を増強する方法
ＰＦ４相互作用ヘパリノイドであるＯＤＳＨの補助的投与が、腫瘍成長を阻害する抗腫瘍処置レジメンの能力を増強することが発見された。後述する実施例１および２に示す通り、ＯＤＳＨの補助的投与は、膵臓および卵巣がんのマウス異種移植モデルにおける腫瘍成長において、ＯＤＳＨまたは化学療法処置レジメンいずれか単独の投与よりも優れた阻害をもたらす。よって、別の態様において、本明細書において、抗腫瘍処置レジメンの有効性を増強するための方法が提供される。方法は、抗腫瘍処置レジメンの補助として、治療有効量のＰＦ４相互作用ヘパリノイドを対象患者に投与するステップを含む。
【００８５】
抗腫瘍処置レジメンは、がんの処置において有用な患者処置レジメンである。適した抗腫瘍処置レジメンは、上述のセクション５．１．１にさらに記載されている通り、化学療法処置レジメン（導入補助化学療法および地固め療法を含む）、抗体処置レジメンおよびこれらの組合せを含む。
【００８６】
処置するべき対象は、いずれかの動物、例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒトとなり得る。ある特定の実施形態において、対象は、成人である。ある特定の実施形態において、対象は、子供である。処置するべき対象は、抗腫瘍処置を必要とする患者、特に、がんを患うまたはがんであると診断された患者である。がんは、膵臓がん、卵巣がん、子宮がん、転移性乳がんおよび化学療法抵抗性乳がん（例えば、アントラサイクリンによるまたはこれによらないアジュバント化学療法の６カ月以内の再燃として再発する乳がん）を含む乳がん、頭頸部がん、膀胱がん、尿路上皮がん、肺がん（非小細胞肺がんを含む）、結腸直腸がん、胃がん、食道がん、リンパ腫（再発性、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含む）、肝臓がん、メラノーマ、前立腺がん、骨肉腫ならびに白血病（急性骨髄性白血病および小児急性リンパ芽球性白血病を含む）を含む、いかなる臓器または組織に存在してもよい。
【００８７】
本明細書に記載されている方法は、血小板または血液のいずれかにおけるＰＦ４レベルが上昇するがんに特に有用である。よって、一部の実施形態において、対象は、血小板または血液のいずれかにおいてＰＦ４レベルが上昇するがんと診断されている。ある特定の実施形態において、がんは、膵臓がん、結腸直腸がん、骨肉腫または白血病（急性骨髄性白血病および小児急性リンパ芽球性白血病を含む）である。
【００８８】
方法における使用に適したＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、後述するセクション５．６に記載されている。例示的な実施形態において、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、ＯＤＳＨである。適した投与様式および投薬レジメンは、後述するセクション５．８にさらに記載されている。ＰＦ４相互作用ヘパリノイドの有効投薬量および治療有効量は、後述するセクション５．９にさらに記載されている。
【００８９】
５．６．ＰＦ４相互作用ヘパリノイド
本明細書に記載されている方法における使用のためのヘパリノイドは、ＰＦ４と相互作用し、血小板および好中球の産生を抑制するＰＦ４の能力を相殺することのできるヘパリノイドである。本明細書において、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、ＰＦ４に結合するヘパリノイドおよび骨髄球性細胞系列における前駆細胞、例えば巨核球との結合に関してＰＦ４と競合するヘパリノイドを含む。ＰＦ４へのヘパリノイドの結合に特異的なアッセイは、ここに本明細書の一部を構成するものとしてその開示内容を援用する、Ｊｏｇｌｅｋａｒら、２０１２年、Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ  １０７巻（４号）：７１７〜７２５頁に提示されている。一部の実施形態において、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、競合アッセイによって決定される通り、ＰＦ４への結合に関して未分画ヘパリンと競合するヘパリノイドである。例えば、ここに本明細書の一部を構成するものとしてその開示内容を援用する、Ｓｔｒｉｎｇｅｒら、１９９７年、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．２７２巻（３３号）２０５０８〜２０５１４頁を参照されたい。
【００９０】
ＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、Ｏ−硫酸塩、Ｎ−硫酸塩およびＮ−アセチル置換を有する交互のまたは反復するイズロン酸およびグルコサミン単位で構成された直鎖状グリコサミノグリカンポリマーである。好ましくは、本明細書に記載されている方法における使用のためのＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、少なくとも約８ｋＤａの平均分子量を有する、例えば、約８ｋＤａ〜約１５ｋＤａに及ぶ平均分子量を有するポリマーである。ある特定の実施形態において、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、約８ｋＤａを超える平均分子量を有する。より好ましくは、本明細書に記載されている方法における使用のためのＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、約１１ｋＤａ〜約１３ｋＤａに及ぶサイズの平均分子量を有する。ヘパリノイドの分子量は、本技術分野において公知の通り、高速分子ふるいクロマトグラフィーにより決定することができる。例えば、Ｌａｐｉｅｒｒｅら、１９９６年、Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ  ６巻（３号）：３５５〜３６６頁の３６３頁；Ｆｒｙｅｒら、１９９７年、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．２８２巻：２０８〜２１９頁の２０９頁を参照されたい。
【００９１】
任意選択で、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、血小板活性化およびヘパリン誘発性血小板減少症（ＨＩＴ）を引き起こさず、したがって、ＰＦ４／ヘパリン複合体に対する抗体を有する対象を含む、ヘパリン誘発性血小板減少症のリスクがある対象の処置に有用である。よって、様々な実施形態において、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、ヘパリン誘発性血小板減少症をもたらす血小板活性化を誘発しない。血小板活性化は、米国特許第７，４６８，３５８号明細書およびＳｈｅｒｉｄａｎら、１９８６年、Ｂｌｏｏｄ  ６７巻：２７〜３０頁に記載されているセロトニン放出アッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態において、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、ＰＦ４に結合するが、ＰＦ４と複合体形成した場合であっても抗ヘパリン−ＰＦ４複合体抗体によって認識されない。
【００９２】
様々な好ましい実施形態において、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、実質的に非抗凝固性である。抗凝固活性は、本技術分野において公知のアッセイ、例えば、活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）、プロトロンビン時間、抗Ｘａ凝血およびアミド分解アッセイを使用して決定することができる。例えば、米国特許第５，６６８，１１８号明細書、実施例ＩＶ；Ｆｒｙｅｒら、１９９７年、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．２８２巻：２０８〜２１９頁の２０９頁；Ｒａｏら、２０１０年、Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２９９巻：Ｃ９７〜Ｃ１１０頁のＣ９８頁；米国薬局方協会（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ）１９９５年（ＵＳＰ抗凝固アッセイおよびアミド分解アッセイに関する）を参照されたい。
【００９３】
典型的な実施形態において、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、部分的に脱硫酸化されている。好ましくは、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、α−Ｌ−イズロン酸の２−Ｏ位（本明細書において、「２−Ｏ位」と称される）が実質的に脱硫酸化されている、および／またはＤ−グルコサミン−Ｎ−硫酸塩（６−硫酸塩）の３−Ｏ位（本明細書において、「３−Ｏ位」と称される）が脱硫酸化されている。一部の実施形態において、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、２−Ｏ位が少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９９％脱硫酸化されている。一部の好ましい実施形態において、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、２−Ｏ位が少なくとも９９％脱硫酸化されている。一部の実施形態において、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、３−Ｏ位が少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９９％脱硫酸化されている。一部の好ましい実施形態において、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、３−Ｏ位が少なくとも９９％脱硫酸化されている。一部の実施形態において、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、２−Ｏ位および３−Ｏ位が少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％脱硫酸化されている。一部の好ましい実施形態において、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、２−Ｏ位および３−Ｏ位が少なくとも９９％脱硫酸化されている。
【００９４】
典型的な実施形態において、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、実質的にＮ−硫酸化および６−Ｏ硫酸化されたＤ−グルコサミンを含む。一部の実施形態において、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドのα−Ｌ−イズロン酸糖におけるカルボキシレートは、実質的にインタクトである。
【００９５】
例示的なＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、本明細書においてＯＤＳＨと称される、実質的に２−Ｏ、３−Ｏ脱硫酸化されたヘパリンである。上述の方法における使用のためのＯＤＳＨは、ウシまたはブタヘパリンから調製することができる。ブタヘパリンからＯＤＳＨを調製する例示的な方法において、ＯＤＳＨは、ＵＳＰブタ腸管ヘパリンの冷アルカリ加水分解により合成され、この方法は、２−Ｏおよび３−Ｏ硫酸塩を除去し、Ｄ−グルコサミン糖におけるＮ−および６−Ｏ硫酸塩ならびにα−Ｌ−イズロン酸糖におけるカルボキシレートを実質的にインタクトなままにする。Ｆｒｙｅｒ，  Ａ．ら、１９９７年、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．２８２巻：２０８〜２１９頁。この方法を使用して、約１１．７±０．３ｋＤａの平均分子量を有するＯＤＳＨを産生することができる。
【００９６】
未分画ヘパリンとは対照的に、ＯＤＳＨは、実質的に非抗凝固性である：完全に抗凝固性用量の未分画ヘパリンと同等の用量で対象に投与されると、ａＰＴＴアッセイにおいて測定された凝血時間は、４５秒間以下であり、典型的に正常の上限範囲内である（正常凝血時間は約２７〜３５秒間に及ぶ）。比較すると、完全抗凝固用量で対象に投与された未分画ヘパリンは、ａＰＴＴアッセイにおける凝血にかかる時間が約６０〜約８５秒間である。ＯＤＳＨの抗凝固活性の別の尺度は、その抗Ｘａ活性であり、これは、ラッセルクサリヘビ（Ｒｕｓｓｅｌｌ  ｖｉｐｅｒ）毒液で処置した血漿を使用して行われるアッセイにおいて決定することができる。特異的な例において、ＯＤＳＨは、ＵＳＰ抗凝固アッセイにおいて９Ｕ未満の抗凝固活性／ｍｇ（例えば、７±０．３Ｕ）、５Ｕ未満の抗Ｘａ活性／ｍｇ（例えば、１．９±０．１Ｕ／ｍｇ）および２Ｕ未満の抗ＩＩａ活性／ｍｇ（例えば、１．２±０．１Ｕ／ｍｇ）を提示した（３種のアッセイ全てにおいて、１６５〜１９０Ｕ／ｍｇの活性を有する未分画ヘパリンと比較）。Ｒａｏら、２０１０年、Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２９９巻：Ｃ９７〜Ｃ１１０頁のＣ１０１頁を参照されたい。ヘパリノイドが、実質的に非抗凝固性であるか否かは、上述のアッセイのいずれかを使用して決定することができる。さらに、ＯＤＳＨは、抗トロンビンＩＩＩ（未分画ヘパリンに対しＫｄほぼ３３９μＭまたは４ｍｇ／ｍｌ対１．５６μＭまたは２２μｇ／ｍｌ）に対し低親和性を有し、Ｒａｏら、上記参照のＣ９８頁に記載されている通りに測定される通り、観察された低レベルの抗凝固活性と一貫する。
【００９７】
２−Ｏ、３−Ｏ脱硫酸化ヘパリンの調製のための方法は、例えば、ここに本明細書の一部を構成するものとしてその内容全体を援用する米国特許第５，６６８，１１８号、第５，９１２，２３７号および第６，４８９，３１１号明細書ならびに国際公開第２００９／０１５１８３号パンフレットに、また、米国特許第５，２９６，４７１号、第５，９６９，１００号および第５，８０８，０２１号明細書に見出すこともできる。
【００９８】
５．７．医薬組成物および単位剤形
典型的な実施形態において、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、医薬品製剤または組成物の形態で投与されるであろう。対象への投与に適した医薬組成物は、任意選択で、本技術分野において公知の追加的な活性および／または治療剤を含むことができる。ここに本明細書の一部を構成するものとしてその内容を援用するＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版（２００５年）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓを参照されたい。製剤は、典型的には、１種または複数の薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含むであろう。使用される特異的な担体、賦形剤および／または希釈剤は、所望の投与様式に依存するであろう。
【００９９】
様々な実施形態において、医薬組成物は、無菌、非発熱性、液体組成物の形態である。
【０１００】
医薬組成物は、鼻腔内、吸入、筋肉内、腹腔内、および静脈内または皮下を含む非経口を含む様々な経路により、対象への投与のために製剤化することができる。医薬組成物は、ボーラス投与、持続注入または皮下投与に適した容量および濃度で製剤化することができる。
【０１０１】
医薬組成物は、所定の量のＰＦ４相互作用ヘパリノイドを含有する単位剤形で簡便に提示することができる。様々な実施形態において、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドの単位剤形は、１ｍｇ〜１ｇまたは５ｍｇ〜５００ｍｇのＰＦ４相互作用ヘパリノイドを含有する。
【０１０２】
５．８．投与様式
ＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、上に記されている通り、様々な経路により本明細書に記載されている方法において投与することができる。現在好ましい実施形態において、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、１回もしくは複数のボーラス、持続注入または１回もしくは複数のボーラスと続く持続注入のいずれかとして、静脈内投与される。
【０１０３】
様々な実施形態において、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、１日間〜無期限の期間、１週間〜６カ月の期間、３カ月間〜５年間の期間、６カ月間〜１もしくは２年間の期間またはその他の期間投与される。任意選択で、ＰＦ４相互作用ヘパリノイド投与は、反復される；例えば、ある特定の実施形態において、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、１日に１回、１日に２回、１日に３回、１日に４回、１日に５回、２日毎、３日毎、５日毎、週１回、２週間に１回、１カ月に１回、１カ月おきに、半年に１回または１年に１回投与される。ある特定の実施形態において、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、数週間の期間にわたり規則的な間隔で投与され、続く残りの期間において、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドは投与されない。例えば、ある特定の実施形態において、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、１、２、３週間以上投与され、続く１、２、３週間以上、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドは投与されない。反復投与は、同じ用量で行っても、異なる用量で行ってもよい。ＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、１回もしくは複数のボーラス注射、１回もしくは複数の注入または１回もしくは複数のボーラス注射とそれに続くまたはそれに先行する注入において投与することができる。
【０１０４】
骨髄抑制性レジメンを有する患者処置レジメンに補助的に、および／または抗血小板減少性、血小板新生促進性、抗好中球減少性および／または顆粒球生成促進性活性を有する１種または複数の追加的な薬剤（複数可）または治療法（複数可）の投与に補助的に、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドが投与される実施形態において、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、骨髄抑制性副作用を有する処置レジメンおよび／または追加的な薬剤もしくは治療法と治療的に有効となるよう時間的に近接して投与される。ＰＦ４相互作用ヘパリノイドの投与は、骨髄抑制性副作用を有する患者処置レジメンまたは他の薬剤もしくは治療法の投与と同時（同じ時間に）、逐次的（同日中の、例えば、同じ患者来診日の異なる時間に）、別々（異なる日に）となり得る。様々な実施形態において、補助的に投与されるＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、投与されている骨髄抑制性副作用を有する患者処置レジメンまたは他の薬剤もしくは治療法と同時に、逐次的におよび／または別々に投与される。逐次的にまたは別々に投与される場合、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、他の処置の前に、その後に、またはその前および後の両方に投与することができる。
【０１０５】
ＰＦ４相互作用ヘパリノイドが補助的に投与される実施形態において、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、時間的に近接して投与される他の処置と同じまたは異なる経路を介して投与することができる。様々な実施形態において、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、同じ経路により同時にまたは逐次的に投与される。例えば、ある特定の実施形態において、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドおよび他の処置は、同時に、あるいは逐次的に静脈内投与される。任意選択で、処置レジメンの一部として、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、異なる経路、例えば、皮下により他の処置とは別々に（異なる日に）さらに投与することができる。特異的な実施形態において、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、他の処置と同じ時間（同時に）、異なる時間（逐次的に）または同時および逐次的の両方のいずれかで同日中に静脈内投与され、また、患者に他の処置を与えていない場合、１または複数日に皮下投与される。様々な実施形態において、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、異なる経路により同時にまたは逐次的に投与される。任意選択で、処置レジメンの一部として、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、他の処置が投与される経路と同じまたは異なる経路により他の処置とは別々に（異なる日に）さらに投与することができる。
【０１０６】
一実施形態において、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、初回ボーラスと続く４８時間持続注入として、２８日間化学療法サイクルの１、８および１５日目に投与される。処置の過程は、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドの前または後に逐次的に、１種または複数の化学療法剤の投与をさらに含むことができる。任意選択で、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、２１および／または１、数日目に、あるいは２、３、４、５、６、７、９、１０、１１、１２、１３、１４、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６および２７日目の全てに皮下投与される。
【０１０７】
５．９．有効投薬量
ＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、治療上の利益をもたらすのに十分または有効な量、すなわち、治療有効量で対象に投与される。治療有効量は、探究されている治療上の利益、例えば、血小板減少症および好中球減少症等、骨髄抑制性副作用の軽減、および／または血小板新生の促進、および／または顆粒球生成の促進、および／または抗悪性腫瘍効果の増強に依存する。
【０１０８】
患者処置レジメンの骨髄抑制性副作用を減弱するためにＰＦ４相互作用ヘパリノイドが投与される方法において、骨髄保護（ｍｙｅｌｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ）量のＰＦ４相互作用ヘパリノイドが投与され、すなわちこの量は、典型的な実施形態において、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドの補助的投与なしの同一患者処置レジメンにおける病歴データと比較して、次のうち１種または複数を達成するのに十分な量である：
（ａ）血小板減少症が、少なくとも１グレード改善される（例えば、グレード４からグレード３、２、１もしくは０に；グレード３からグレード２、１もしくは０に；グレード２からグレード１もしくは０に；またはグレード１からグレード０に）；
（ｂ）血小板数が、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも１００％、少なくとも２００％増加される；
（ｃ）血小板数が、血液１μｌ当たり少なくとも５，０００、少なくとも１０，０００、少なくとも１５，０００、少なくとも２０，０００、少なくとも２５，０００、少なくとも３０，０００血小板増加される；
（ｄ）好中球減少症が、少なくとも１グレード改善される（例えば、グレード４からグレード３、２、１もしくは０に；グレード３からグレード２、１もしくは０に；グレード２からグレード１もしくは０に；またはグレード１からグレード０に）；
（ｆ）好中球絶対数が、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも１００％、少なくとも２００％増加される；
（ｄ）好中球絶対数が、血液１μｌ当たり少なくとも５００、少なくとも１０００、少なくとも１５００、少なくとも２０００、少なくとも２５００、少なくとも３０００好中球増加された。
【０１０９】
特定の実施形態において、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドの量は、前処置レベルと比較して上述の効果のうち１種または複数を達成するために十分に投与される。
【０１１０】
血小板新生を促進するためにＰＦ４相互作用ヘパリノイドが投与される方法において、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドの血小板新生的有効量は、典型的な実施形態において、前処置レベルと比較して、対象の血小板数の測定可能な上昇を引き起こすために有効な量である。
【０１１１】
好中球産生を促進するためにＰＦ４相互作用ヘパリノイドが投与される方法において、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドの顆粒球生成的有効量は、典型的な実施形態において、前処置レベルと比較して、対象の好中球絶対数の測定可能な上昇を引き起こすために有効な量である。
【０１１２】
抗腫瘍処置レジメンの有効性を増強するためにＰＦ４相互作用ヘパリノイドが投与される方法において、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドの治療有効量は、治療上の利益をもたらすために有効または十分な量である。抗腫瘍処置レジメンの有効性増強の文脈において、様々な実施形態において、治療上の利益は、次のうち１種または複数の達成である：腫瘍成長の停止または緩徐化、患者内の腫瘍のサイズおよび／または数の低下、平均余命の増加、抗腫瘍処置の全身的（ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ）副作用（例えば、減量、食欲不振、悪心、嘔吐、疲労）の低下、有効性を低下させることのない抗腫瘍処置レジメンの投薬の量または頻度の低下の許可、および／または患者クオリティ・オブ・ライフの改善。完治が望ましいが、その存在は治療上の利益に要求されない。ある文脈において、治療上の利益は、当業者の知識に従って、１個または複数のサロゲートエンドポイントと相関させることができる。限定するものではなく例として、抗腫瘍処置レジメンの有効性の増強は、ｉｎ  ｖｉｖｏで測定することができる。腫瘍成長阻害を測定するための例示的なｉｎ  ｖｉｖｏアッセイは、２種の異なるがんおよび２種の異なる抗腫瘍処置レジメンに関して、下の実施例１および２において後述されている。
【０１１３】
投与されるＰＦ４相互作用ヘパリノイドの量は、とりわけ、対象が血小板減少性および／または好中球減少性であるか、係る血小板減少症および／または好中球減少症の重症度、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドが患者処置レジメンに補助的に投与されているかならびに処置されている対象の年齢および状態を含む、様々な因子に依存するであろう。適切な投薬量は、当業者により容易に決定することができる。実際のところ、医師は、使用すべき適切な投薬量を決定するであろう。この投薬量は、適切な頻度で反復することができる。投薬の量および／または頻度は、対象の応答に応じ、標準臨床業務に従って変更、増加または低下させることができる。妥当な投薬量および処置レジメンは、当業者に公知の従来技法を使用して治療法の進行をモニターすることにより確立することができる。
【０１１４】
一部の実施形態において、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、静脈内ボーラス用量に関しては約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、静脈内注入に関しては約０．１ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒに及ぶ患者体重１キログラム当たりの用量または量で投与される。特異的な実施形態において、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、約４ｍｇ／ｋｇの用量の静脈内ボーラスと、任意選択で、続く約０．３７５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒの用量の４８時間のＰＦ４相互作用ヘパリノイドの静脈内注入として投与される。典型的な実施形態において、ボーラス用量は、１分間未満、約１分間、約２分間、約３分間、約４分間または約５分間かけて投与される。皮下投与のため、ＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、約２５ｍｇ〜約４００ｍｇに及ぶ用量で、注射部位当たり２．０ｍＬ以下の容量において投与することができる。
【０１１５】
ＰＦ４相互作用ヘパリノイドの医薬組成物は、ある用量におけるボーラス静脈内投与および／または継続的静脈内注入を許可する量で製剤化することができる。一実施形態において、医薬組成物は、無菌バイアルにおける５０ｍｇ／ｍＬの濃度のＰＦ４相互作用ヘパリノイドを含む。皮下投与のために製剤化する場合、医薬組成物は、注射部位当たり２．０ｍＬ以下の容量における、約２５〜約４００ｍｇに及ぶ用量における投与に適した、５０ｍｇ／ｍｌ〜３５０ｍｇ／ｍｌに及ぶ濃度のＰＦ４相互作用ヘパリノイドを含有することができる。
【実施例】
【０１１６】
６．１．実施例１：ＰＦ４相互作用ヘパリノイドであるＯＤＳＨは、ヒト膵臓がんのｉｎ  ｖｉｖｏマウス異種移植モデルにおいてゲムシタビンの有効性を増強し、単独で投与された場合に抗悪性腫瘍効果を実証する
本実験は、ＯＤＳＨの補助的投与が、胸腺欠損ヌードマウスにおける異種移植として成長するヒト膵臓腫瘍に対するゲムシタビンの有効性を増強することを実証し、ＯＤＳＨが、単独で投与された場合に腫瘍成長を阻害することを実証する。
【０１１７】
材料＆方法。本実験において試験した化合物を次に示す。ＯＤＳＨは、Ｐｙｒａｍｉｄ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．（カリフォルニア州コスタメサ）によって作製された。ＯＤＳＨは、５０ｍｇ／ｍｌのストック濃度で用意し、使用するまで室温で貯蔵した。静脈内投与する場合、ＯＤＳＨを０．９％ＮａＣｌ溶液（Ｂ．Ｂｒａｕｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｃ．、カリフォルニア州アーバイン）において希釈して２．４ｍｇ／ｍｌの濃度とし、１０ｍｌ／ｋｇ投薬容量において２４ｍｇ／ｋｇを送達した。皮下投与する場合、４．８ｍｇ／ｍｌの濃度を製剤化して、５ｍｌ／ｋｇ投薬容量で２４ｍｇ／ｋｇ用量を送達した。ＯＤＳＨは、各投薬に先立ち新鮮に製剤化した。
【０１１８】
化学療法剤オキサリプラチン、ゲムシタビンおよびｎａｂ−パクリタキセルも試験した。オキサリプラチンは、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ（ニュージャージー州ブリッジウォーター）によって製造され、これを０．９％ＮａＣｌ溶液において希釈して１ｍｇ／ｍｌの濃度とし、１０ｍｌ／ｋｇ投薬容量において１０ｍｇ／ｋｇを送達した。ゲムシタビンは、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏ．（インディアナ州インディアナポリス）によって製造され、これを０．９％ＮａＣｌ溶液において希釈して８ｍｇ／ｍｌの濃度とし、１０ｍｌ／ｋｇ投薬容量において８０ｍｇ／ｋｇを送達した。Ｎａｂ−パクリタキセルは、Ａｂｒａｘｉｓ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  ＬＬＣ（ニュージャージー州ブリッジウォーター）によって製造され、これを０．９％ＮａＣｌ溶液において希釈して１．５ｍｇ／ｍｌの濃度とし、１０ｍｌ／ｋｇ投薬容量において１５ｍｇ／ｋｇを送達した。あらゆる標準薬剤調製物は、その投与に先立ち新鮮に作製した。
【０１１９】
次の通りにＢｘＰＣ−３細胞を入手および調製した。ＢｘＰＣ−３膵臓腫瘍細胞株は、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）（ＡＴＣＣ、バージニア州マナサス）から得た。５％ウシ胎仔血清を補充したＲＰＭＩ１６４０培地（Ｈｙｃｌｏｎｅ、ユタ州ローガン）において培養物を維持した。５％ＣＯ２雰囲気下に細胞を収容した。十分な量の細胞が収集されるまで、１：３分割比で組織培養フラスコにおいて培養物を増やした。
【０１２０】
Ｈａｒｌａｎ（インディアナ州インディアナポリス）によって供給された雌胸腺欠損ヌードマウス（Ｈｓｄ：Ａｔｈｙｍｉｃ  Ｎｕｄｅ−Ｆｏｘｎ１ｎｕ）において、全実験を行った。４週齢、体重１２〜１５グラムのマウスを得て、取り扱う前にこれを７日間気候順化させた。マウスをマイクロアイソレーター（ｍｉｃｒｏｉｓｏｌａｔｏｒ）ケージ（Ｌａｂ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、デラウェア州シーフォード）内に収容し、特異的無病原体条件下で維持した。動物管理のための適切な施設ガイドラインに従って全手順を行った。
【０１２１】
ＢｘＰＣ−３ヒト膵臓腫瘍異種移植モデル：処置条件毎の雌胸腺欠損ヌードマウスの右側腹部に、ＢｘＰＣ−３腫瘍細胞（およそ５×１０６細胞／マウス）の懸濁液を含有する５０％ＲＰＭＩ１６４０／５０％マトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ）（商標）（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、マサチューセッツ州ベッドフォード）混合物０．１ｍｌを皮下接種した。
【０１２２】
接種後７日間、ノギスを使用して腫瘍を測定し、動物試験管理ソフトウェア、Ｓｔｕｄｙ  Ｄｉｒｅｃｔｏｒ  Ｖ．１．７．５４ｋ（Ｓｔｕｄｙ  Ｌｏｇ）を使用して腫瘍重量を計算した。Ｂｒｉｔｔｅｎ  ＣＤら、「Ｅｎｈａｎｃｅｄ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ６−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌａｃｙｌｆｕｌｖｅｎｅ  ｉｎ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ  ａｎｄ  ５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＨＴ２９  ｈｕｍａｎ  ｃｏｌｏｎ  ｔｕｍｏｒ  ｘｅｎｏｇｒａｆｔ  ｍｏｄｅｌ」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ５９巻：１０４９〜１０５３頁、１９９９年を参照されたい。無作為平衡化により、９３〜１７２ｍｇの腫瘍サイズを有する８０匹のマウスを１群１０匹のマウスの８群に置いた（１日目）。マウスを無作為化した際に体重を記録し、その後、１、４、８、１１、１５、１８、２２、２６、３０、３３および３６日目に、腫瘍測定と併せて週に２回行った。
【０１２３】
表１に記載されている投薬レジメンに従って、ＯＤＳＨ、ビヒクル対照（生理食塩水と称される０．９％ＮａＣｌ溶液）、オキサリプラチン、ゲムシタビンおよびｎａｂ−パクリタキセルを投与した。３６日目にビヒクル対照が１５００ｍｇのエンドポイントに達したら、試験を終結した。下表１は、８種の処置群に関するさらなる詳細を提示する。
【０１２４】
【表１】
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群７および８の処置は、処置に起因する有害作用により、８日目に終わった。尾部肥大および挫傷の結果、１２日目に静脈内から皮下へとＯＤＳＨ投薬経路を改変した。２６日目に、群３および５の投薬レジメンにゲムシタビンおよびｎａｂ−パクリタキセルを導入した。
【０１２５】
次の通りにデータおよび統計解析を行った。次式Ａを利用して、平均腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）を計算した（死亡はＴＧＩ計算に含めなかった）。２６日目の腫瘍重量を１日目と比較し（ゲムシタビンおよびｎａｂ−パクリタキセルを数群に加える前のデータ捕捉する）、また、３６日目（試験最終日）を１日目と比較して、ＴＧＩ計算を行った。
式Ａ：
【０１２６】
【化１】
2019026647.tif 000003
異種移植試験における全統計解析は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）ｖ４ソフトウェアを用いて行った。２６および３６日目の腫瘍重量における差は、チューキーの多重比較検定による分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用して確認した。
【０１２７】
結果。単一の薬剤として、またはオキサリプラチン、ゲムシタビンおよびｎａｂ−パクリタキセルのうち１種もしくは複数と様々に組み合わせて投与したＯＤＳＨの抗腫瘍効果を評価した。
【０１２８】
実験処置群１から８に関して記録された腫瘍重量を下表２から９に提示する。図１も参照されたい。
【０１２９】
【表２】
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【０１３０】
【表３】
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【０１３１】
【表４】
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【０１３２】
【表５】
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【０１３３】
【表６】
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【０１３４】
【表７】
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【０１３５】
【表８】
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【０１３６】
【表９】
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下表１０〜１３は、実験の過程にわたって処置群１〜８に関して記録された体重を示す。図３も参照されたい。
【０１３７】
【表１０】
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【０１３８】
【表１１】
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【０１３９】
【表１２】
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【０１４０】
【表１３】
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１日目に対する２６および３６日目における腫瘍重量の比較により、有効性を評価した。２６日目は、群３および５にゲムシタビンおよびｎａｂ−パクリタキセルを加える前のデータを評価するために選んだ。３６日目は、試験の最後の日として評価した。
【０１４１】
下表１４および１５は、２６日目および３６日目における、群１（ビヒクル対照群）と比べた全処置群の腫瘍重量およびパーセント腫瘍成長阻害（％ＴＧＩ）を示す。図１および図２も参照されたい。
【０１４２】
【表１４】
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【０１４３】
【表１５】
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ビヒクル対照群（群１）における平均腫瘍重量は、２６日目までに６７９．８ｍｇに、３６日目までに１５２４．２ｍｇに達した。１０個の腫瘍のうち６個は、ある程度のレベルの壊死を実証した。しかし、この結果は、この腫瘍異種移植モデルの正常進行によるものである。腫瘍壊死は、３０日目に最初に観察された。３．６％の最大減量は、１５日目に観察された。マウスは、２６日目までにその重量を回復した。１０匹のマウスのうち２匹は、１１日目に最初に観察される僅かに挫傷した尾部を実証した。
【０１４４】
２４ｍｇ／ｋｇのＯＤＳＨを与えた群（群２）における平均腫瘍重量は、２６日目までに６１６．２ｍｇに、３６日目までに１２７０．１ｍｇに達した。この処置は、１日目と比べて２６日目に１１．５％および３６日目に１８．２％のＴＧＩをもたらした。ビヒクル対照と比較して２６日目の腫瘍重量に有意差は観察されなかったが、３６日目までに、ビヒクル対照群と比べて、群２において腫瘍重量における有意差が見られた。１０個の腫瘍のうち３個は、ある程度のレベルの壊死を実証した。しかし、この結果は、この腫瘍異種移植モデルの正常進行によるものである。腫瘍壊死は、３０日目に最初に観察された。２．７％の最大減量は、１１日目に達した。マウスは、２２日目にその重量を回復した。この群における全１０匹のマウスは、尾部または腹部の注射部位における挫傷を実証した。これは、尾部に関しては８日目に、腹部に関しては１５日目に最初に観察された。１０匹のマウスのうち１匹は、１１日目に最初に観察される尾部の肥大も実証した。
【０１４５】
オキサリプラチン１０ｍｇ／ｋｇまたはゲムシタビン８０ｍｇ／ｋｇおよびｎａｂ−パクリタキセル１５ｍｇ／ｋｇ（群３）：オキサリプラチン単独の初回レジメンは、投薬レジメンにゲムシタビンおよびｎａｂ−パクリタキセルを加える前の２６日目までに、６３５．０ｍｇの平均腫瘍重量に達した。この群は、ビヒクル対照と比較して、２６日目に８．０％のＴＧＩを生じた。ビヒクル対照と比較して２６日目の腫瘍重量に有意差は観察されなかった。１匹のマウスは、１１日目に最初に観察される挫傷した尾部を提示した。１０個の腫瘍のうち３個は、ある程度のレベルの壊死を実証した。しかし、この結果は、この腫瘍異種移植モデルの正常進行によるものである。腫瘍壊死は、２６日目に最初に観察された。
【０１４６】
２６日目におけるデータ収集後に、ゲムシタビンおよびｎａｂ−パクリタキセルの組合せ処置レジメンを開始した。このレジメンは、初回オキサリプラチン単独処置後に毒性があることが判明した。この三剤併用の有効性データは、報告することができなかった。
【０１４７】
ゲムシタビン８０ｍｇ／ｋｇ（群４）は、２６日目までに５９４．７ｍｇの平均腫瘍重量に、３６日目までに１２８８．８ｍｇに達した。この処置は、ビヒクル対照と比較して、２６日目に１５．３％および３６日目に１６．８％のＴＧＩをもたらした。腫瘍重量における有意差は、ビヒクル対照と比較して２６日目または３６日目に観察されなかった。１０個の腫瘍のうち４個は、ある程度のレベルの壊死を実証した。しかし、この結果は、この腫瘍異種移植モデルの正常進行によるものである。腫瘍壊死は、２６日目に最初に観察された。８．７％の最大減量は、１１日目に達した。マウスは、１８日目までにその重量を回復した。
【０１４８】
ＯＤＳＨ２４ｍｇ／ｋｇおよびオキサリプラチン１０ｍｇ／ｋｇまたはＯＤＳＨ２４ｍｇ／ｋｇ、ゲムシタビン８０ｍｇ／ｋｇおよびｎａｂ−パクリタキセル１５ｍｇ／ｋｇ（群５）：ＯＤＳＨおよびオキサリプラチンの初回処置組合せは、２６日目までに５８６．６ｍｇの平均腫瘍重量に達した。この処置は、ビヒクル対照と比較して、２６日目に１６．７％のＴＧＩをもたらした。ビヒクル対照、ＯＤＳＨ（群２）またはオキサリプラチン（群３）と比較して、腫瘍重量における有意差は、２６日目に観察されなかった。この群における全１０匹のマウスは、尾部または腹部の注射部位における挫傷増加を実証した。これは、尾部に関しては４日目に、腹部に関しては１５日目に最初に観察された。１０匹のマウスのうち２匹は、４日目に最初に観察される尾部の肥大も実証した。１０匹のマウスのうち３匹は、１１日目に最初に観察されるある程度の皮膚変色を実証した。
【０１４９】
２６日目に開始したＯＤＳＨ、ゲムシタビンおよびｎａｂ−パクリタキセルの三剤併用は、ＯＤＳＨおよびオキサリプラチンの初回処置レジメン後に毒性増加をもたらした。３６日目までにこの群には、８２７．５ｍｇの腫瘍サイズを有する（ＴＧＩ＝５１．４％）１匹のマウスしか残らなかったため、３６日目に統計解析を行うことができなかった。
【０１５０】
ＯＤＳＨ２４ｍｇ／ｋｇおよびゲムシタビン８０ｍｇ／ｋｇ（群６）は、２６日目までに５０８．９ｍｇの平均腫瘍重量に、３６日目までに９９３．９ｍｇに達した。この処置は、ビヒクル対照と比較して、２６日目に３０．７％および３６日目に３７．９％のＴＧＩをもたらした。ビヒクル対照、ＯＤＳＨ（群２）またはゲムシタビン（群４）と比較して、腫瘍重量における有意差は、２６日目に観察されなかった。腫瘍重量における有意な減少は、ビヒクル対照と比較して、３６日目（Ｐ＜０．０５）に見られた。しかし、ＯＤＳＨ（群２）またはゲムシタビン（群４）と比較して、腫瘍重量における有意差は生じなかった。１０個の腫瘍のうち１個は、ある程度のレベルの壊死を実証した。しかし、この結果は、この腫瘍異種移植モデルの正常進行によるものである。腫瘍壊死は、３０日目に最初に観察された。１３．４％の最大減量は、１１日目に達した。マウスは、２２日目までにその重量を回復した。この群における全１０匹のマウスは、尾部または腹部の注射部位における挫傷を実証した。これは、尾部に関しては４日目に、腹部に関しては１５日目に最初に観察された。１０匹のマウスのうち２匹は、４日目に最初に観察される尾部の肥大も実証した。１０匹のマウスのうち１匹は、９日目に最初に観察される皮膚の変色を実証した。１０匹のマウスのうち２匹は、９日目に最初に観察される皮膚乾燥を実証した。
【０１５１】
オキサリプラチン１０ｍｇ／ｋｇおよびゲムシタビン８０ｍｇ／ｋｇ（群７）は、２６日目までに６１２．４ｍｇの平均腫瘍重量に、３６日目までに１２２７．７ｍｇに達した。この群は、ビヒクル対照と比較して、２６日目に１５．５％（ｎ＝３）および３６日目に２２．５％（ｎ＝３）のＴＧＩを生じた。ビヒクル対照、オキサリプラチン（群３）またはゲムシタビン（群４）と比較して、腫瘍重量における有意差は、２６日目に観察されなかった。ビヒクル対照またはゲムシタビン（群４）と比較して、腫瘍重量における有意差は、３６日目に観察されなかった。１０個の腫瘍のうち１個は、ある程度のレベルの壊死を実証した。これは、異種移植モデルの自然進行によるものである。腫瘍壊死は、３０日目に最初に観察された。１６．６％の最大減量は、８日目に達した。マウスは、ゲムシタビン処置の休止後に、１５日目までにその重量を回復した。この処置レジメンは、毒性を有することが判明した。マウスは、１０、１１および１４日目に死んでいることが分かり、１１および１２日目に瀕死のマウスを屠殺した。この群における１０匹のマウスのうち２匹は、尾部における挫傷を実証した。これは、４日目に最初に観察された。
【０１５２】
ＯＤＳＨ２４ｍｇ／ｋｇ、オキサリプラチン１０ｍｇ／ｋｇおよびゲムシタビン８０ｍｇ／ｋｇ（群８）は、オキサリプラチンおよびゲムシタビン用量によって推進されるレジメンの毒性のために、有効性に関して評価することができなかった。
【０１５３】
注射部位にある程度の挫傷および肥大が発生したが、ＯＤＳＨ単独による処置は、優れた耐容性を示した。したがって、１２日目に皮下注射へと投薬経路を変化させた。ＯＤＳＨおよびゲムシタビンならびにＯＤＳＨおよびオキサリプラチンの組合せ処置は、耐容性を示した。逆に、ゲムシタビンとオキサリプラチンまたはゲムシタビンおよびｎａｂ−パクリタキセルを含んだ処置組合せレジメンは、毒性をもたらした。
【０１５４】
ＯＤＳＨおよびゲムシタビンの組合せは、２６日目および３６日目に最良の有効性をもたらした。両方の比較日において、ＯＤＳＨおよびゲムシタビンの組合せは、ゲムシタビン単独よりも著しく低い腫瘍重量をもたらした。ＯＤＳＨおよびゲムシタビンで処置したマウスの腫瘍重量は、３６日目における対照（生理食塩水単独）群における腫瘍重量よりも統計的に有意に低かった。図２を参照されたい。
【０１５５】
試験２６日目における、群３および５におけるオキサリプラチンレジメンへのゲムシタビンおよびｎａｂ−パクリタキセルの追加は、多くの動物を死亡させる重度の毒性を実証した。このような毒性が、オキサリプラチン、ゲムシタビンおよびｎａｂ−パクリタキセルによる組み合わせ処置によるものであるか、あるいはオキサリプラチンの投与に関する残留毒性によるものであるかは不明瞭である。
６．２．実施例２：ＰＦ４相互作用ヘパリノイドであるＯＤＳＨは、ヒト卵巣がんのｉｎ
ｖｉｖｏマウス異種移植モデルにおけるカルボプラチンの有効性を増強する
本実施例は、ＯＤＳＨの補助的投与が、胸腺欠損ヌードマウスにおける異種移植として成長するヒト卵巣腫瘍に対するカルボプラチンの有効性を増強することを実証する。
【０１５６】
材料＆方法。ＯＤＳＨ（５０ｍｇ／ｍＬストック濃度）は、Ｐｙｒａｍｉｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．によって作製され、使用するまで室温で貯蔵した。さらに後述する通り、４８ｍｇ／ｋｇの用量および１０ｍＬ／ｋｇの容量で静脈内に（ＩＶ）、あるいは２４ｍｇ／ｋｇの用量および５ｍＬ／ｋｇの容量で皮下に（ＳＣ）ＯＤＳＨを投与した。臨床サプライヤーから入手したカルボプラチンを、使用するまで４℃で貯蔵した。８０ｍｇ／ｋｇの用量および１０ｍＬ／ｋｇの容量における腹腔内注射（ＩＰ）により、カルボプラチンを投与した。生理食塩水溶液（０．９％ＮａＣｌ）は、ＯＤＳＨのビヒクル対照として使用し、ＯＤＳＨと同じ経路により同じ容量で投与した。
【０１５７】
次の通り、マウス異種移植実験においてヒト卵巣がん細胞株Ａ２７８０を使用した。マウス１匹につきおよそ５×１０６個のＡ２７８０細胞を使用し、０．１ｍＬの５０％マトリゲル／５０％培地において右側腹部へと皮下注射した。腫瘍が９０〜１３０ｍｇのサイズに達したら、試験を開始した。処置レジメン当たり１０匹の、４０匹のマウスを使用した。マウスは、６〜７週齢の正常胸腺欠損雌マウスであり、マイクロアイソレーターケージ内に収容し、無病原体条件下で維持した。腫瘍および体重は、１週間に３回測定した。
【０１５８】
下表に記載されている投薬スケジュールに従って、ＯＤＳＨ、オキサリプラチンおよびビヒクル対照（０．９％ＮａＣｌ）を投与した。４種の処置群を試験した。
【０１５９】
【表１５Ａ】
2019026647.tif 000018
結果。図４に示す通り、ＯＤＳＨは、カルボプラチンの抗悪性腫瘍効果を低下または相殺しない。その反対に、カルボプラチンとＯＤＳＨの補助的投与（図４、三角形）は、カルボプラチンのみを与えたマウスにおいて見られる腫瘍重量の低下（図４、四角形）と比較して、ヒト卵巣がん細胞の腫瘍の重量の有意な低下を引き起こした。さらに、カルボプラチンに補助的にＯＤＳＨで処置したマウスは、カルボプラチンのみを与えたマウスと比較して体重が増加した。図６の三角形対四角形を参照されたい。よって、ＯＤＳＨは、カルボプラチンの有効性を増大させただけではなく、化学療法処置レジメンには頻繁に見られる全身的副作用（例えば、食欲不振、減量）における好効果を示す体重改善にも寄与した。
【０１６０】
実験処置群１から４におけるマウスの記録された腫瘍重量（ｍｇ）は、下表に提示されている。示されている通り、１、４、６、８、１１、１４、１８、２１、２５および２８日目に腫瘍重量を測定した。
【０１６１】
【表１５Ｂ】
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実験処置群１から４におけるマウスの記録された個々の体重（グラム）は、下表に提示されている。示されている通り、１、４、６、８、１１、１４、１８、２１、２５および２８日目に体重を測定した。
【０１６２】
【表１５Ｃ】
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【０１６３】
【表１５Ｄ】
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【０１６４】
【表１５Ｅ】
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６．３．実施例３：ＰＦ４相互作用ヘパリノイドであるＯＤＳＨは、骨髄抑制性副作用を有する化学療法処置レジメンを与えている患者における血小板減少症および好中球減少症を軽減し、血小板新生および好中球産生を誘導し、全身症状を低下させる
非盲検臨床試験において、転移性膵臓がんと診断された患者を、ゲムシタビンおよびｎａｂ−パクリタキセル（アブラキサン（登録商標）、アルブミン結合パクリタキセル）による処置の補助としてのＯＤＳＨで処置した。
【０１６５】
組み入れ基準。膵臓に組織学的に確認された転移性腺癌を有する年齢１８〜７５歳の、男性および妊娠中でなく授乳中でない女性患者を、試験に登録した。さらに別の組み入れ基準：少なくとも１個の転移性腫瘍（従来技法またはＣＴスキャンにより測定可能）の存在、正常の上限の２倍を超える血清ＣＡ１９−９測定値、試験登録の６カ月以内に局所的に進行した疾患の放射線療法または化学療法なし、少なくとも１．５×１０９／Ｌの好中球絶対数、少なくとも１００，０００／ｍｍ３（または１００×１０９／Ｌ）の血小板数、少なくとも９ｇ／ｄＬのヘモグロビンレベル、スクリーニング時における正常限界（＋／−１５％）内のプロトロンビンおよび部分トロンボプラスチン時間、１以上の米国東海岸がん臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ
Ｇｒｏｕｐ）活動指標。加えて、正常限界内の血清クレアチニンレベル、２．５または正常の上限を超える血清トランスアミナーゼレベルおよび正常の上限の１．５倍以上のビリルビンレベルを含む、血液化学レベルに関して患者をスクリーニングした。
【０１６６】
投薬レジメン。処置は、一連の２８日間サイクルからなり、１サイクルの最後の日（例えば、２８日目、サイクル１）の直後に、次のサイクルの第１日目（例えば、１日目、サイクル２）が続く。各２８日間処置サイクルにおいて、次の通り、１、８および１５日目に患者に投薬した（３週間の薬物療法と、続く１週間の休息）。先ず、３０分間かけて静脈内注入として１２５ｍｇ／ｍ２のｎａｂ−パクリタキセルを投与した。次に、３０分間かけて静脈内注入として１０００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンを投与した。アブラキサン（登録商標）およびジェムザール（登録商標）の処方情報に記載されている通りに、Ｎａｂ−パクリタキセルおよびゲムシタビン治療法を与えた。Ｖｏｎ  Ｈｏｆｆら、２０１１年、Ｊ．  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２９巻：１〜７頁も参照されたい。
【０１６７】
次の通り、ゲムシタビン投与の直後にＯＤＳＨを投与した。５分間かけて４ｍｇ／ｋｇのボーラスとして初回負荷用量を投与し、続いて、０．３７５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒの用量を４８時間かけて継続的静脈内注入した。これらの用量は、臨床設定において完全抗凝固を付与するためにルーチンに使用される未分画ヘパリンのボーラスおよび維持用量（ボーラス注射は０．４４ｍｇ／ｋｇ、維持は０．１ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ）よりもそれぞれ９倍および３．７５倍多い。実質的に非抗凝固性のヘパリノイドとして、ＯＤＳＨは、下の結果に示す通り、抗凝固効果を懸念することなく、未分画ヘパリンの完全抗凝固用量を超える用量で投与することができる。
【０１６８】
上に記載されているゲムシタビン、ｎａｂ−パクリタキセルおよびＯＤＳＨレジメンで１０名の患者を処置する、初回導入（ｒｕｎ−ｉｎ）期間を実行した。全１０名の患者が、少なくとも１回の２８日間サイクルを完了した後、データを見直し、２種のアーム（ＯＤＳＨアームおよび対照アーム）によるオープンラベル無作為化試験を開始した。ＯＤＳＨアームにおいて、投薬レジメンは、導入期間と同じであった（ゲムシタビン、ｎａｂ−パクリタキセルおよびＯＤＳＨ）。対照アームにおいて、ＯＤＳＨが含まれないこと以外は導入期間と同じゲムシタビンおよびｎａｂ−パクリタキセルレジメンを患者に与えた。
【０１６９】
検査。各２８日間サイクルの１、８および１５日目に、処置投与前に血液を採取した。血小板数、総白血球細胞数および好中球絶対数を計数した。次の標準に従って、血小板減少症および／または好中球減少症のグレード分けを行った。
【０１７０】
【表１５Ｆ】
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血液試料はまた、各処置サイクルの１日目に、膵臓がんの処置における化学療法剤の有効性の評価に使用されるマーカーであるＣＡ１９−９（糖鎖抗原１９−９）の血清中レベルに関して検査した。例えば、Ｍａｅｄａ、２０１１年、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．１６巻（５号）：５３９〜４５頁を参照されたい。ＣＡ１９−９の血清中レベルの低下は、膵臓がんに対する化学療法の有効性を示す。固形腫瘍の治療効果判定のためのガイドライン（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ
Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ）（ＲＥＣＩＳＴ）ガイドラインバージョン１．１．、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ、２００９年、４５巻：２２８〜２４７頁に従って、腫瘍応答および疾患状況を測定した。標的病変（スクリーニング時に存在する測定可能な病変、関与する臓器につき最大２個の病変）の直径の合計の少なくとも３０％の低下を、部分応答としてスコア化した。標的病変直径の最小合計が、部分応答または進行性疾患としての認定に十分な程減少も増加もしない場合、患者を、安定病態を有するものとしてスコア化した。
【０１７１】
ＯＤＳＨによる抗凝固の欠如は、処置サイクル１の１、３、１０および１７日目に、ＯＤＳＨ注入の間に部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）をモニターすることにより確認された。ａＰＴＴの正常範囲は、約２７〜３５秒間＋／−１５％である。
【０１７２】
疲労、感覚性ニューロパチー、悪心および嘔吐を含む化学療法の他の副作用に関しても患者を評価し、これら副作用のそれぞれを重症度に応じてグレード分けした。グレード：０（正常）、１（軽度）、２（中等度）、３（重度）および４（生命に関わる）。
【０１７３】
結果。下表１６に血小板数を示す。「スクリーニング」段に示す数値は、臨床試験プロトコール参加前の数値である。
【０１７４】
化学療法の第１のサイクルを完了し、第２のサイクルの始めに採血した１０名の患者のうち１０名は、第２のサイクルの始めに、化学療法が投与される前の第１のサイクルの始めの自身の血小板数を超える血小板数を有していた。化学療法の第２のサイクルを完了し、第３のサイクルの始めに採血した９名の患者のうち８名は、第３のサイクルの始めに、化学療法が投与される前の第１のサイクルの始めの自身の血小板数を超える血小板数を有していた。この傾向は頑強であり、化学療法のその後のサイクルへと継続する。例えば、化学療法の第３のサイクルを完了し、第４のサイクルの始めに採血した１０名の患者のうち９名は、第４のサイクルの始めに、化学療法が投与される前の第１のサイクルの始めの自身の血小板数を超える血小板数を有していた。
【０１７５】
【表１６】
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図８は、示されているサイクル（Ｃ１＝サイクル１；Ｃ２＝サイクル２等）の示されている日（Ｄ１＝１日目、Ｄ８＝８日目およびＤ１５＝１５日目）において処置前に採取された試料において測定された、個々の患者の血小板数のプロットを示す。処置の各連続的サイクルの開始時において、以前のサイクルにおける処置２週間後の血小板数と比べただけではなく、処置の初回サイクルの開始時、すなわち、いかなる処置も投与される前の血小板数とも比べて増加する血小板数の傾向が明らかにある。第２のサイクルの開始時に血小板減少症を提示した患者はおらず、８名の患者のうち１名のみが、第３のサイクルの開始時に血小板減少症を提示した。
【０１７６】
表１７は、ゲムシタビンおよびｎａｂ−パクリタキセルに補助的なＯＤＳＨによる処置の２用量（１５日目、第１のサイクル）の後の、または５以上の用量（１５日目、第２のサイクルまたは１日目、第３のサイクル）の後の、血小板減少症の患者のパーセンテージを示す。表１７の列３には、ＯＤＳＨの補助的投与を含まない以外は本明細書に記載されているものと同じ量で同じ投薬スケジュールにてゲムシタビンおよびｎａｂ−パクリタキセルで処置した、変動する血小板減少症グレードの患者のパーセンテージを示す病歴データも示す。列３に提示されているデータは、Ｖｏｎ  Ｈｏｆｆら、２０１１年、Ｊ．  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２９巻：１〜７頁の表３から複製されており、試験を通して選択された有害事象を提示する患者の全体的な数およびパーセントを提示する。各カテゴリーにおける患者の総数を括弧内に示す。
【０１７７】
【表１７】
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上述の通り、処置の２用量の後に、ＯＤＳＨで補助的に処置した患者の４０％は、血小板減少症を示さず、患者の９０％は、軽度以下の血小板減少症であった。処置の５用量（サイクル２の１５日目）の後、１０名の患者のうち７名は、血小板減少症ではなかった。
【０１７８】
表１８は、連続的処置サイクル（例えば、処置サイクル１、２、３等）の１日目における患者毎の血小板数を示す。サイクル２および３の始めの血小板数から分かる通り、１または２回の完全サイクル（３または６用量に相当）のゲムシタビンおよびｎａｂ−パクリタキセルを与えた後であっても、患者のうち１名のみが、軽度（グレード１）血小板減少症を提示する血小板減少性であった。他の患者は全て、正常の下限をはるかに上回る血小板数を示した。患者２００１、６００２、６００３、６００４、６００６、６００７、７００１、８００１および９００１に関して、この傾向はサイクル４へと継続した。概して、１０／１０名の患者における血小板数は、サイクル２の始めにおいてサイクル１の始めよりも多く、６／９名の患者における血小板数は、サイクル３の始めにおいてサイクル２の始めよりも多かった。
【０１７９】
【表１８】
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図１０Ａにさらに示す通り、全試料にわたる平均値および中央値血小板数は、第１の処置サイクルの１５日目に数が１５０，０００を下回った場合であっても、処置サイクル２および３の第１日目に１５０，０００を一貫して上回った。実際には、処置サイクル２および３において、１５日目の平均値および中央値血小板数（血小板数がその最少であると予想される場合）は、正常範囲内のままであった。さらに、第３のサイクルの開始時の平均値および中央値血小板数は、第２のサイクルの開始時よりも多く、第２のサイクルの開始時においては、スクリーニング測定値および第１のサイクルの開始時（いかなる化学療法も投与される前）よりも多かった。
【０１８０】
試験の無作為化ステージにおいて、下表１９に示す通り、試験のＯＤＳＨアームおよび対照アームの間に、血小板数における統計的有意差が検出され、ＯＤＳＨが、骨髄抑制性処置レジメンに伴う血小板減少症を軽減することを実証する。
【０１８１】
【表１９】
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下表２０は、ＯＤＳＨで補助的に処置した患者の好中球絶対数を提示する。処置の第１のサイクルを完了した１０名の患者のうち８名は、第２の処置サイクルの第１日目に正常好中球数を示した。第１のサイクルを完了した１０名の患者のうち５名は、また、第１のサイクルの第１日目（化学療法前）と比較して、第２の処置サイクルの第１日目に増加したまたは変化しない好中球数を有していた。さらに、９名の患者のうち８名は、処置の第３のサイクルの開始時に正常好中球数を示し、１０名の患者のうち１０名は、処置の第４のサイクルの開始時に正常好中球数を示した。
【０１８２】
【表２０】
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図９は、示されているサイクル（Ｃ１＝サイクル１；Ｃ２＝サイクル２等）の示されている日（Ｄ１＝１日目、Ｄ８＝８日目およびＤ１５＝１５日目）において処置前に採取した試料において測定した、個々の患者の好中球数のプロットを示す。処置の初回サイクルの開始時、すなわち、いかなる処置も投与される前の好中球数と比べて、処置の第２のサイクルの開始時において増加する好中球数の傾向が明らかにある。
【０１８３】
表２１は、ゲムシタビンおよびｎａｂ−パクリタキセルに補助的なＯＤＳＨによる処置の２用量（１５日目、第１のサイクル）の後、または５以上の用量（１５日目、第２のサイクルまたは１５日目、第３のサイクル）の後の好中球減少症の患者のパーセンテージを示す。表２１の列３において、ＯＤＳＨを含まない以外は本明細書に記載されているものと同じ量で同じ投薬スケジュールにてゲムシタビンおよびｎａｂ−パクリタキセルで処置された、変動する好中球減少症グレードの患者のパーセンテージを示す病歴データも示されている。列３に提示されているデータは、Ｖｏｎ  Ｈｏｆｆら、２０１１年、Ｊ．  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２９巻：１〜７頁の表３から複製され、試験を通して選択された有害事象を提示する患者の全体的な数およびパーセントを提示する。各カテゴリーにおける患者の総数を括弧内に示す。
【０１８４】
【表２１】
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上述の通り、処置の２用量の後に、ＯＤＳＨで補助的に処置した患者の４４％は、軽度以下の好中球減少症を示した。処置の５用量（サイクル２の１５日目）または処置の８用量（サイクル３の１５日目）の後に、１０名の患者のうち７名は、軽度以下の好中球減少症であった。図１０Ｂにさらに示す通り、全試料にわたる平均値および中央値好中球絶対数は、以前のサイクルの１５日目に数が２，０００を下回った場合であっても、処置サイクル２および３の第１日目に２，０００を一貫して上回った。連続的サイクルを用いて、用量を低下させず、第１のサイクルの最下点（ｎａｄｉｒ）のグレード３好中球減少症の患者は、サイクル２または３においてグレード１または２以下の好中球減少症であった（患者６００４、６００４および７００１を参照）。１０名のうち１名の患者（７００１）のみをＧ−ＣＳＦで処置し、サイクル１において単一用量を与えた。
【０１８５】
試験の無作為化ステージにおいて、下表２２に示す通り、試験のＯＤＳＨアームおよび対照アームの間に、好中球数における統計的有意差が検出され、ＯＤＳＨが、骨髄抑制性処置レジメンに伴う好中球減少症を軽減することを実証する。
【０１８６】
【表２２】
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下表２３に示す通り、総白血球細胞数は、好中球数と一貫した。
【０１８７】
【表２３】
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その全てが化学療法の一般的な副作用であり、Ｖｏｎ  Ｈｏｆｆらに記載されているゲムシタビン−アブラキサンレジメンにおいて著しい、疲労、感覚性ニューロパチー、悪心および嘔吐の評価は、ＯＤＳＨで補助的に処置されている患者が、軽度から中等度の症状を経験し、患者の５０％超が、グレード１以下の副作用を経験することを明らかにした。下表２４は、Ｖｏｎ  Ｈｏｆｆら、２０１１年、Ｊ．  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２９巻：１〜７頁において報告されたパーセンテージと比較した、異なるグレードの各副作用を経験する患者のパーセンテージを提示する。
【０１８８】
【表２４】
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腫瘍の程度と相関し、したがって、化学療法処置の有効性と相関するマーカーである血清中ＣＡ１９−９レベルは、１０名の患者のうち８名において減少し、血小板減少症および好中球減少症を軽減し、血小板新生および好中球産生を誘導するＯＤＳＨの能力が、化学療法の有効性に干渉しない（ＣＡ１９−９血清中レベルの減少によって示される）ことを示し、実施例１に記載されている膵臓異種移植動物モデルにおいて得られた結果と一貫した。下表２５を参照されたい。
【０１８９】
【表２５】
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全１０名の患者は、臨床試験の開始時に広範な転移性疾患であったにもかかわらず、処置に対する応答を示した。ＲＥＣＩＳＴ判断基準を使用して測定される通り、５名の患者は部分応答を示し、５名の患者は安定病態を示した。図１２Ａを参照されたい。処置の３または４回の完全サイクルの後、患者は、進行性疾患のいかなる臨床またはＸ線検査による証拠も示さなかった。患者２００１および６００２は、処置の第４のサイクルまでに、肝臓および肺または結節性転移のサイズの低下も提示した。図１１Ａに示す通り、ＣＡ１９−９レベルの上昇にもかかわらず、患者２００１における肝臓転移は消失し、肺性病変はサイズが減少し、転移性疾患の最小臨床症状を有した。患者６００２は、安定病態ならびに肝臓およびリンパ節における転移性病変のサイズの低下を示した。図１１Ｂ〜図１１Ｃを参照されたい。図１１Ｄに示す通り、肺転移を提示した患者６００３も安定病態を示した。患者６００６は、安定病態ならびに膵臓および肝臓における転移性病変のある程度のサイズ低下を示した。図１１Ｅを参照されたい。患者８００１は、サイクル２の終わりに安定病態と膵臓腫瘍のサイズの低下を示した。図１１Ｆを参照されたい。図１２Ｂ〜図１２Ｆは、患者６００４、６００７、７００１、７００２および９００１が、部分応答を有したことを示す。７名の評価可能な患者における米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）活動指標は、試験８週間（処置サイクル３の１日目）後に安定的または改善であった。
【０１９０】
大部分の患者が、最小の体重減少あるいはある程度の体重増加を経験したため、処置レジメンはまた、体重に対して最小有害作用を有すると思われる。下表２６を参照されたい。
【０１９１】
【表２６】
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下表２７に示す通り、ＯＤＳＨ注入は、患者における部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）により決定される通り、抗凝固をもたらさなかった。
【０１９２】
【表２７】
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図１３Ａおよび図１３Ｂに示す通り、導入期間後に開始されたオープンラベル無作為化試験において、ＯＤＳＨアームおよび対照アーム（ＯＤＳＨなし）の間に、血小板数で有意差が観察された。化学療法の第１のサイクルの１５日目（化学療法の３用量の後）の中央値および平均値血小板数は、ゲムシタビンおよびｎａｂ−パクリタキセルに加えてＯＤＳＨを与えている患者において、ＯＤＳＨを与えていない患者よりも有意に多かった（ｐ＝０．０１３、独立ｔ検定を使用、各処置アームに５名の患者）。図１３Ａを参照されたい。この効果は、その後のサイクル２から６において合致した（ｐ＝０．０００３、６サイクル後、独立ｔ検定）。図１３Ｂおよび下表２８を参照されたい。さらに、ＯＤＳＨの補助的投与は、その後のサイクルの１日目までに血小板回復を増強した。図１３Ｂおよび下表２８（対照アーム患者対ＯＤＳＨアーム患者におけるサイクルの１日目を比較、ｐ＝０．０００４、６サイクル後、独立ｔ検定）。
【０１９３】
【表２８】
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結論として、ＯＤＳＨは、ゲムシタビン／アブラキサンレジメンの骨髄抑制性副作用を減弱し（Ｖｏｎ  Ｈｏｆｆら、２０１１年、Ｊ．  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２９巻：１〜７頁において報告された患者と比較して、また、本試験の無作為化部分においてゲムシタビン／アブラキサン単独を与えるよう無作為化された患者と比較して）、化学療法レジメンの有効性を保存しつつ、処置前に見られたレベルを上回るよう患者における血小板および好中球数を増加させた。さらに、疲労、悪心および嘔吐等、全身症状として顕在化する副作用の低下も観察された。ＯＤＳＨおよび他のＰＦ４相互作用ヘパリノイドは、化学療法に伴う全身症状を軽減する。
【０１９４】
概して、観察された効果は、抗悪性腫瘍有効性の改善により、化学療法レジメンの増感を許可することができる。
６．４．実施例４：ＯＤＳＨは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置に伴う血小板減少症を軽減する
臨床試験を行って、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置における導入および強化療法ならびにその後の同種異系または自家骨髄移植に補助的に投与される、ＯＤＳＨの治療上の利点を確認する。試験に含まれた対象は、導入および強化療法が行われている、ＡＭＬと診断された対象である。対象を、対照群（導入および強化療法のみを与える）または処置群（ＯＤＳＨの補助的投与を与える）のいずれかに無作為に割り当てる。ＯＤＳＨは、持続注入（０．３７５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ）として投与される。血小板数および血小板輸血の必要に関して、試験の各アームにおける対象を評価する。評価されるさらに別の測定基準は、ＰＦ４の循環レベルの測定値および顆粒球回復の速度を含む。
【０１９５】
標準導入および強化療法へのＯＤＳＨの追加が、血小板減少症を軽減することを実証する結果が得られる。
【０１９６】
第２の臨床試験を行って、ＡＭＬの処置における導入および地固め療法に補助的に投与されるＯＤＳＨの利点を確認する。試験は、ＡＭＬと新たに診断され、ＡＭＬを以前に処置されたことがない１０名の患者のオープンラベルパイロット試験である。患者処置レジメンは次の通りである。誘導相において、１００ｍｇ／ｍ２／日間のシタラビンが、７日間（１日目〜７日目）静脈内注入により継続的に投与され、１２ｍｇ／ｍ２／日間のイダルビシンが、１日目、２日目および３日目のそれぞれに静脈内注射により投与される。４ｍｇ／ｋｇ  ＯＤＳＨが、イダルビシンの直後の１日目にボーラスとして静脈内投与され、続いて、１日目〜７日目に静脈内注入により継続的に０．２５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒの用量で投与される。６０歳未満の患者に関して、導入相に続いて、最大４サイクルの地固め療法が行われ、各サイクルは、１、３および５日目に１２時間毎にまたは５日間サイクルで、３時間の期間をかけて投与される３ｇ／ｍ２シタラビンからなる。強化相において、４ｍｇ／ｋｇ  ＯＤＳＨが、シタラビンの直後の１日目にボーラスとして静脈内投与され、続いて、１日目〜５日目に０．２５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒの用量で静脈内注入により継続的に投与される。地固め療法は、導入補助化学療法開始から２８日以降に開始される。血小板数および輸血の必要に基づき、血小板減少症の程度および持続時間に関して対象を評価する。
【０１９７】
標準導入および強化療法へのＯＤＳＨの追加が、血小板減少症を軽減することを実証する結果が得られる。
【０１９８】
本願に引用されているあらゆる刊行物、特許、特許出願および他の文書は、あたかも個々の刊行物、特許、特許出願または他の文書が、ここに本明細書の一部を構成するものとしてその内容を援用すると個々に示されているのと同じ程度まで、これによりそれらの内容全体を援用する。
【０１９９】
様々な特異的な実施形態を図解および説明してきたが、本発明（複数可）の精神および範囲から逸脱することなく、様々な変更を行ってよいことを認められよう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１１Ｄ】
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【図１１Ｅ】
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【図１１Ｆ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１２Ｄ】
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【図１２Ｅ】
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【図１２Ｆ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【外国語明細書】
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