(57)【要約】      （修正有）【課題】白血病の症状を治療又は軽減するための方法の提供。【解決手段】ＤＯＴ１Ｌ阻害剤が、ＭＬＬ遺伝子の縦列部分重複を特徴とする白血病を効果的に治療する。ＤＯＴ１Ｌ阻害剤を含む医薬組成物と、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤および医薬組成物を、ＤＯＴ１介在性のタンパク質メチル化が役割を果たす癌などの障害の治療を必要とする被検体に投与することにより、ＤＯＴ１介在性のタンパク質メチル化が役割を果たす癌などの障害を治療する方法。【選択図】図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
白血病の症状を治療または軽減するための方法であって、それを必要とする被検体に表１〜４のいずれかに列挙した治療有効量の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２】
前記白血病は染色体再構成を特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記染色体再構成は混合系統白血病遺伝子（ＭＬＬ）のキメラ融合またはＭＬＬの縦列部分重複（ＭＬＬ−ＰＴＤ）である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記被検体は増加したレベルのＨＯＸＡ９、Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）、ＭＥＩＳ１および／またはＤＯＴ１Ｌを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
白血病の症状を治療または軽減するための方法であって、それを必要とする被検体に表１〜４のいずれかに列挙した治療有効量の化合物を投与することを含み、前記被検体は増加したレベルのＨＯＸＡ９、ＦＬＴ３、ＭＥＩＳ１および／またはＤＯＴ１Ｌを有する方法。
【請求項６】
被検体の白血病の症状を治療または軽減するための方法であって、
１）前記被検体からサンプルを採取すること；
２）ＨＯＸＡ９、ＦＬＴ３、ＭＥＩＳ１および／またはＤＯＴ１Ｌのレベルを検出することであって、増加したレベルのＨＯＸＡ９、ＦＬＴ３、ＭＥＩＳ１および／またはＤＯＴ１Ｌは前記被検体が表１〜４のいずれかに列挙した化合物に感受性があることを示すこと；および
３）前記被検体が前記化合物に感受性があるとき、前記被検体に治療有効量の前記化合物を投与すること
を含む方法。
【請求項７】
被検体の白血病の症状を治療または軽減するための方法であって、
１）前記被検体からサンプルを採取すること；
２）前記サンプルにおいてＭＬＬの遺伝的異常の存在を検出すること；および
３）前記遺伝的異常が前記サンプルに存在するとき、前記被検体に表１〜４のいずれかに列挙した治療有効量の化合物を投与すること
を含む方法。
【請求項８】
前記サンプルは、骨髄、末梢血細胞、血液、血漿、血清、尿、唾液、細胞または腫瘍組織から選択される、請求項５または請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記遺伝的異常はＭＬＬのキメラ融合またはＭＬＬ−ＰＴＤである、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
１１番染色体ｑ２３上の遺伝子の転座、欠失および／または重複により誘発される障害を治療するための方法であって、それを必要とする被検体に、表１〜４のいずれかに列挙した治療有効量の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１１】
前記化合物は化合物Ａ２である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物は化合物Ｄ１６である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物は化合物Ａ２である、請求項６に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物は化合物Ｄ１６である、請求項６に記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物は化合物Ａ２である、請求項７に記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物は化合物Ｄ１６である、請求項７に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物は化合物Ａ２である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１８】
前記化合物は化合物Ｄ１６である、請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、その内容全体を本明細書に援用する、２０１２年１２月２１日に出願された米国仮特許出願第６１／７４５，２９４号明細書の優先権および利益を主張する。
本発明は一般的に、癌の治療、特に、ＨＯＸＡ９、Ｆｌｔ３、ＭＥＩＳ１および／またはＤＯＴ１Ｌに関連する白血病の治療の分野に関する。より詳細には、本発明は、ＨＯＸＡ９、Ｆｌｔ３、ＭＥＩＳ１および／またはＤＯＴ１Ｌに関連する白血病の症状を治療する、軽減する、予防する、減弱させる、それとも軽減する方法および組成物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
真核細胞のＤＮＡは、ヒストンと共に詰め込まれてクロマチンを形成している。約１５０塩基対のＤＮＡが、ヒストン８量体（ヒストン２Ａ、２Ｂ、３および４が２ずつ）の周囲に２回巻きついて、クロマチンの基本単位ヌクレオソームを形成している。クロマチンの規則正しい構造が変化すると、関連する遺伝子の転写に変化が起こることがある。遺伝子発現パターンの変化は基本的な細胞プロセス、例えば分化、増殖およびアポトーシスに深刻な影響を与える可能性があるため、このプロセスは高度に制御されている。クロマチン構造の（したがって転写の）変化の制御は、ヒストン、とりわけそのＮ末端部の共有結合修飾により誘発される。こうした修飾は、遺伝子発現の遺伝的変化を引き起こし得るが、ＤＮＡの配列自体に影響を与えないため、エピジェネティックと呼ばれることが多い。アミノ酸の側鎖の共有結合修飾（例えば、メチル化、アセチル化、リン酸化およびユビキチン化）は酵素により媒介される。
【０００３】
ヒストンの特定のアミノ酸部位へのメチル基の選択的付加は、ヒストンメチルトランスフェラーゼ（ＨＭＴ）と呼ばれる独特の酵素ファミリーの作用により制御される。個々の遺伝子の発現レベルは、関連するヒストン部位におけるメチル基の有無により影響を受ける。特定のヒストン部位におけるメチル基の特異的作用は、メチル基がヒストンデメチラーゼにより除去されるまで、あるいは修飾ヒストンがヌクレオソームの代謝回転により置換されるまで持続する。同様の方法で、他の酵素クラスもＤＮＡおよびヒストンを他の化学種で修飾することができ、さらに他の酵素がこれらの種を除去して遺伝子発現を時間的に制御することができる。
【０００４】
転写制御の背後にある生化学システムの組織化された集合体は、細胞増殖および分化が最適に進行するため、厳密に制御されなければならない。ＤＮＡおよびヒストンの修飾を担う酵素の異常な発現および／または活性により、これらの制御が破壊されると疾患状態が生じる。ヒト癌では、例えば、エピジェネティックな酵素活性の調節不全が、癌に関連する制御不能な細胞の増殖のほか、他の癌関連表現型、例えば細胞の遊走および浸潤の増加を助長することを示唆する証拠が増えている。癌のほかにも、他の多くのヒト疾患、例えば代謝疾患（糖尿病など）、炎症性疾患（クローン病など）、神経変性疾患（アルツハイマー病など）および循環器疾患においてエピジェネティックな酵素が果たす役割に関する証拠が増加している。したがって、異常なエピジェネティックな酵素の作用を選択的に調節することは、一定範囲の疾患の治療に非常に有望である。
【０００５】
異常なエピジェネティックな酵素の作用を調節する新しい薬が現在も求められている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、白血病の症状を治療または軽減するための方法であって、それを必要とする
被検体に表１〜４のいずれかに列挙した治療有効量の化合物を投与することを含む方法を提供する。一態様では、白血病は染色体再構成を特徴とする。一態様では、染色体再構成は混合系統白血病遺伝子（ＭＬＬ）のキメラ融合またはＭＬＬ遺伝子の縦列部分重複（ＭＬＬ−ＰＴＤ）である。別の態様では、被検体は、増加したレベルのＨＯＸＡ９、Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）、ＭＥＩＳ１および／またはＤＯＴ１Ｌを有する。
【０００７】
本発明は、白血病の症状を治療または軽減するための方法であって、それを必要とする被検体に表１〜４のいずれかに列挙した治療有効量の化合物を投与することを含み、被検体は増加したレベルのＨＯＸＡ９、ＦＬＴ３、ＭＥＩＳ１および／またはＤＯＴ１Ｌを有する方法を提供する。
本発明は、被検体の白血病の症状を治療または軽減するための方法であって、被検体からサンプルを採取すること；ＨＯＸＡ９、ＦＬＴ３、ＭＥＩＳ１および／またはＤＯＴ１Ｌのレベルを検出することであって、増加したレベルのＨＯＸＡ９、ＦＬＴ３、ＭＥＩＳ１および／またはＤＯＴ１Ｌは被検体が表１〜４のいずれかに列挙した化合物に感受性があることを示すこと；および前記被検体が前記化合物に感受性があるとき、被検体に治療有効量の前記化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０００８】
本発明は、被検体の白血病の症状を治療または軽減するための方法であって、被検体からサンプルを採取すること；サンプルにおいてＭＬＬの遺伝的異常の存在を検出すること；および前記遺伝的異常がサンプルに存在するとき、被検体に表１〜４のいずれかに列挙した治療有効量の化合物を投与することを含む方法を提供する。一態様では、遺伝的異常はＭＬＬのキメラ融合またはＭＬＬ−ＰＴＤである。
【０００９】
前述の方法のいずれかでは、サンプルは、骨髄、末梢血細胞、血液、血漿、血清、尿、唾液、細胞または腫瘍組織から選択される。
本発明は、１１番染色体ｑ２３上の遺伝子の転座、欠失および／または重複により誘発される障害を治療するための方法であって、それを必要とする被検体に、表１〜４のいずれかに列挙した治療有効量の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００１０】
別の態様では、本発明は、白血病を有する被検体の療法を選択する方法を特徴とする。本方法は、被検体由来のサンプルにおいてＭＬＬ遺伝子の縦列部分重複（ＭＬＬ−ＰＴＤ）の存在を検出するステップ；およびＭＬＬ−ＰＴＤの存在に基づき、白血病を治療するための療法を選択するステップを含む。一実施形態では、この療法は、被検体に表１〜４のいずれかに列挙した治療有効量の化合物を投与することを含む。一実施形態では、この方法は、表１〜４のいずれかに列挙した治療有効量の化合物を被検体に投与することをさらに含む。一実施形態では、白血病はＭＬＬ遺伝子の縦列部分重複を特徴とする。
【００１１】
別の態様では、治療を必要とする被検体のための治療方法であって、被検体由来のサンプルにおいてＭＬＬ遺伝子の縦列部分重複（ＭＬＬ−ＰＴＤ）の存在を検出するステップ；およびＭＬＬ−ＰＴＤの存在に基づき、表１〜４のいずれかに列挙した治療有効量の化合物を被検体に投与することを含む療法を用いて被検体を治療するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、それを必要とする被検体は、ＭＬＬ遺伝子の縦列部分重複を特徴とする白血病を有する。
【００１２】
別の態様では、本発明は、白血病を有する被検体の療法を選択する方法を特徴とする。本方法は、被検体由来のサンプルにおいてＨＯＸＡ９、ＦＬＴ３、ＭＥＩＳ１および／またはＤＯＴ１Ｌのレベルを検出するステップ；および増加したレベルのＨＯＸＡ９、ＦＬＴ３、ＭＥＩＳ１および／またはＤＯＴ１Ｌの存在に基づき、白血病を治療するための療法を選択するステップを含む。一実施形態では、この療法は、被検体に表１〜４のいずれかに列挙した治療有効量の化合物を投与することを含む。一実施形態では、この方法は、
表１〜４のいずれかに列挙した治療有効量の化合物を被検体に投与することをさらに含む。一実施形態では、白血病はＭＬＬ遺伝子の縦列部分重複を特徴とする。別の実施形態では、白血病は、ＨＯＸＡ９、ＦＬＴ３、ＭＥＩＳ１および／またはＤＯＴ１Ｌの過剰発現を特徴とする。
【００１３】
なお別の態様では、治療を必要とする被検体に、被検体由来のサンプルにおいてＨＯＸＡ９、ＦＬＴ３、ＭＥＩＳ１および／またはＤＯＴ１Ｌのレベルを検出するステップ；および増加したレベルのＨＯＸＡ９、ＦＬＴ３、ＭＥＩＳ１および／またはＤＯＴ１Ｌの存在に基づき、表１〜４のいずれかに列挙した治療有効量の化合物を被検体に投与することを含む療法により被検体を治療するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、それを必要とする被検体は、ＭＬＬ遺伝子の縦列部分重複を特徴とする白血病を有する。別の実施形態では、それを必要とする被検体は、ＨＯＸＡ９、ＦＬＴ３、ＭＥＩＳ１および／またはＤＯＴ１Ｌの過剰発現を特徴とする白血病を有する。
【００１４】
前述の方法のいずれかでは、化合物は化合物Ａ２である。
前述の方法のいずれかでは、化合物Ｔ（表４では化合物Ｄ１６とも呼ばれる）である。
他に定義しない限り、本明細書で使用する技術用語および科学用語はすべて、本発明が属する技術分野の当業者が一般に理解しているのと同じ意味を持つ。本明細書では、単数形は、文脈上明らかに他の意味に解すべき場合を除き、複数形をさらに含む。本発明の実施または試験において、本明細書に記載されたものと類似または同等の方法および材料を使用してもよいが、好適な方法および材料を下記に記載する。本明細書に記載した刊行物、特許出願、特許および他の参考文献はすべて援用する。本明細書に引用する参考文献は、特許請求の範囲に記載されている発明に対する従来技術と認めるものではない。矛盾がある場合、定義を含む本明細書が優先する。さらに、材料、方法および例は単に例示のためのものであり、限定的であることを意図するものではない。
【００１５】
本発明の他の特徴と利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１Ａおよび図１Ｂはそれぞれプロットおよびウエスタンブロット画像であり、化合物Ａ２による治療後の細胞増殖の阻害（Ａ）、およびＭＬＬ  ＰＴＤ細胞株ＥＯＬ−１におけるＨ３Ｋ７９ｍｅ２状態（Ｂ）を示す。
【図２】図２Ａおよび図２Ｂはそれぞれ、試験した化合物の効力がＥＯＬ−１細胞増殖の阻害と相関することを示すプロットおよび表である。
【図３】図３は、一連のＭＬＬ融合、ＭＬＬ  ＰＴＤおよび非ＭＬＬ再構成ヒト白血病細胞株におけるＨＯＸＡ９発現を示すグラフである。
【図４】図４は、化合物Ａ２による治療後のＨＯＸＡ９およびＦＬＴ３発現について、用量依存的な低下を示すプロットである。
【図５】図５は、化合物Ｔによる治療後のＨＯＸＡ９、ＦＬＴ３、ＭＥＩＳ１およびＤＯＴ１Ｌについて、用量依存的な低下を示すプロットである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の一態様は、１つにはＤＯＴ１Ｌ阻害剤が、ＭＬＬ遺伝子の縦列部分重複を特徴とする白血病を効果的に治療することができるという驚くべき発見に基づく。本発明の別の態様は、１つにはＤＯＴ１Ｌ阻害剤が、ＨＯＸＡ９、ＦＬＴ３、ＭＥＩＳ１および／またはＤＯＴ１Ｌの過剰発現を特徴とする白血病を効果的に治療することができるという驚くべき発見に基づく。具体的には、ＨＯＸＡ９、ＦＬＴ３、ＭＥＩＳ１およびＤＯＴ１Ｌからなる群から選択される少なくとも１つのタンパク質の増加したｍＲＮＡまたはタンパク質レベルを有する腫瘍または腫瘍細胞は、本発明のＤＯＴ１Ｌ阻害剤に対して感受性が
ある。したがって、本発明は、表１〜４のいずれかの治療有効量のＤＯＴ１Ｌ阻害剤を被検体に投与することにより、被検体の白血病、特にＨＯＸＡ９、ＦＬＴ３、ＭＥＩＳ１およびＤＯＴ１Ｌからなる群から選択される少なくとも１つのタンパク質の過剰発現と関連する白血病症状を治療または軽減する方法を提供する。
【００１８】
本発明の化合物は、ＤＯＴ１Ｌまたはそのミュータントのヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害する。ＤＯＴ１Ｌによるメチル化制御が腫瘍形成、特にＨＯＸＡ９、ＦＬＴ３、ＭＥＩＳ１およびＤＯＴ１Ｌからなる群から選択される少なくとも１つのタンパク質の増加したｍＲＮＡレベル、タンパク質レベルおよび／または活性（機能）レベルを有する腫瘍に関与しているという驚くべき発見に基づき、本明細書に記載の化合物は、癌を治療する、すなわち、メチル化を減少させる、あるいはメチル化を、対応する正常な細胞におけるレベルにほぼ回復させるのに好適な候補である。
【００１９】
本発明は、癌の症状を治療または軽減するための方法を特徴とする。本方法は、それを必要とする被検体に、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形、溶媒和物もしくは立体異性体を投与することを含む。
本発明は、ＤＯＴ１（例えば、ＤＯＴ１Ｌ）介在性のタンパク質メチル化により誘発される癌の治療を必要とする被検体の癌を治療するための方法であって、そうした治療を必要とする被検体に、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物を投与することにより癌を治療するための方法を提供する。本発明はさらに、ＤＯＴ１Ｌ介在性のタンパク質メチル化により誘発される癌の治療に有用な薬物の調製のための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００２０】
本発明は、治療の過程がヒストンまたは他のタンパク質のメチル化状態の調節による影響を受ける癌の治療のための方法であって、前記メチル化状態はＤＯＴ１Ｌの活性により少なくともある程度誘発される方法を提供する。ヒストンのメチル化状態の調節の結果、メチル化により活性化される標的遺伝子および／またはメチル化により抑制される標的遺伝子の発現レベルが影響され得る。本方法は、そうした治療を必要とする被検体に、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形、溶媒和物もしくは立体異性体を投与することを含む。
【００２１】
本発明はまた、癌の防止または予防を必要とする被検体においてＤＯＴ１Ｌ介在性のタンパク質メチル化が役割を果たす癌を、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物を、そうした治療を必要とする被検体に投与することにより防止または予防する方法を提供する。本発明はまた、細胞増殖性障害の予防に有用な薬物の調製のための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形、溶媒和物もしくは立体異性体の使用を提供する。
【００２２】
一態様では、癌は脳およびＣＮＳ癌、腎臓癌、卵巣癌、膵癌、肺癌、乳癌、結腸癌、前立腺癌または血液癌からなる群から選択される癌である。例えば、血液癌は白血病またはリンパ腫である。好ましくは癌は白血病である。
本発明はさらに、白血病の治療における、あるいは、そうした白血病の治療に有用な薬物の調製のための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物の使用を提供する。白血病は急性または慢性白血病であってもよい。好ましくは、白血病は急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病または混合系統白血病である。治療してもよい例示的な白血病として、混合系統白血病（ＭＬＬ）である。好ましくは、本発明の化合物により治療することができるＭＬＬは、ＭＬＬのキメラ融合、ＭＬＬ遺伝子の縦列部分重複（ＭＬＬ−ＰＴＤ）または非再構成ＭＬＬで
ある。
【００２３】
混合系統白血病（ＭＬＬ）は、乳児白血病の７０％超および成人急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の約１０％を占める遺伝的に特有の急性白血病型である（Ｈｅｓｓ，Ｊ．Ｌ．（２００４），Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ  １０，５００−５０７；Ｋｒｉｖｔｓｏｖ，Ａ．Ｖ．，ａｎｄ  Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ，Ｓ．Ａ．（２００７），Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  ７，８２３−８３３）。ＭＬＬは特に悪性の白血病型であり、本疾患の患者は一般に予後が不良であり、こうした患者は、多くの場合、現在の化学療法による治療後早期に再発に悩まされる。このため、ＭＬＬに罹患している患者の新たな治療方法が現在強く求められている。
【００２４】
ＭＬＬ疾患は、染色体転座が１１番染色体ｑ２３上のＭＬＬ遺伝子に影響を与えるものである（Ｈｅｓｓ，２００４；Ｋｒｉｖｔｓｏｖ  ａｎｄ  Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ，２００７）。通常、ＭＬＬ遺伝子は、特定の遺伝子座でヒストンＨ３のリジン４（Ｈ３Ｋ４）のメチル化を触媒するＳＥＴドメインヒストンメチルトランスフェラーゼである（Ｍｉｌｎｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  １０，１１０７−１１１７；Ｎａｋａｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．（２００２），Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  １０，１１１９−１１２８）。ＳＥＴドメインの外側のＭＬＬ内の認識エレメントとの特異的相互作用により、遺伝子の局在が起こる（Ａｙｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２４，１０４７０−１０４７８；Ｓｌａｎｙ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９８）Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １８，１２２−１２９；Ｚｅｌｅｚｎｉｋ−Ｌｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  ９１，１０６１０−１０６１４）。疾患関連の転座では、触媒のＳＥＴドメインが失われ、残存するＭＬＬタンパク質が種々のパートナー、例えばＡＦ４、ＡＦ９、ＡＦ１０およびＥＮＬなどのタンパク質のＡＦおよびＥＮＬファミリーのメンバーと融合する（Ｈｅｓｓ，２００４；Ｋｒｉｖｔｓｏｖ  ａｎｄ  Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ，２００７；Ｓｌａｎｙ（２００９）Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ  ９４，９８４−９９３）。これらの融合パートナーは、別のヒストンメチルトランスフェラーゼ、ＤＯＴ１Ｌと直接、または間接的に相互作用することができる（Ｂｉｔｏｕｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ  １６，９２−１０６；Ｍｏｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．２４，５７４−５８９；Ｍｕｅｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｂｌｏｏｄ  １１０，４４４５−４４５４；Ｍｕｅｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）ＰＬｏＳ  Ｂｉｏｌ  ７，ｅ１０００２４９；Ｏｋａｄａ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｃｅｌｌ  １２１，１６７−１７８；Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｊ  ２９，２１３−２２３；Ｙｏｋｏｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １７，１９８−２１２；Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８１，１８０５９−１８０６８）。その結果、転座産物は、ＭＬＬタンパク質の残部内に遺伝子特異的認識エレメントを保持するだけでなく、その部位にＤＯＴ１Ｌをリクルートする能力も獲得する（Ｍｏｎｒｏｅ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｅｘｐ  Ｈｅｍａｔｏｌ．２０１０  Ｓｅｐ１８．［Ｅｐｕｂ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔ］  Ｐｕｂｍｅｄ  ＰＭＩＤ：２０８５４８７６；Ｍｕｅｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００７；Ｍｕｅｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００９；Ｏｋａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）。ＤＯＴ１Ｌは、遺伝子の活発な転写に関連するクロマチン修飾、Ｈ３Ｋ７９のメチル化を触媒する（Ｆｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｃｕｒｒ  Ｂｉｏｌ  １２，１０５２−１０５８；Ｓｔｅｇｅｒ  ｅｔ
ａｌ．（２００８）Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２８，２８２５−２８３９）。ＭＬＬ融合タンパク質によるＤＯＴ１Ｌのリクルートメントに起因する異所性Ｈ３Ｋ７９メチル化が起こると、白血病誘発遺伝子、例えばＨＯＸＡ９およびＭＥＩＳ１の発現が増加する（Ｇｕｅｎｔｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｇｅｎｅｓ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２２，３４０３−３４０８；Ｋｒｉｖｔｓｏｖ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｎａｔ
Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  ７，８２３−８３３；Ｍｉｌｎｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）
Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６５，１１３６７−１１３７４；Ｍｏｎｒｏｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０；Ｍｕｅｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００９；Ｏｋａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，２００５；Ｔｈｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １７，１４８−１５９）。このため、疾患自体ではＤＯＴ１Ｌの遺伝子組換えは起こらないが、ＭＬＬ患者に起こる染色体転座の直接の結果として、その酵素活性の位置が間違ったものになる。したがって、ＤＯＴ１Ｌは、本疾患の白血病誘発の触媒要因であると提唱されている（Ｋｒｉｖｔｓｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，２００８；Ｍｏｎｒｏｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０；Ｏｋａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，２００５；Ｙｏｋｏｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １７，１９８−２１２）。さらにＭＬＬ融合タンパク質の形質転換活性の伝播においてＤＯＴ１Ｌの必要性を立証するモデル系を用いた研究からも、ＭＬＬにおけるＤＯＴ１Ｌの病理学的役割が支持されている（Ｍｕｅｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００７；Ｏｋａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）。
【００２５】
証拠から、ＤＯＴ１Ｌの酵素活性がＭＬＬの病因に重要であり、ＤＯＴ１Ｌの阻害が本疾患の治療介入の薬理学的根拠となり得ることが示される。化合物により処理すると、非ＭＬＬ形質転換細胞に作用することなく、ＭＬＬ転座を有する白血病細胞が選択的、濃度依存的に死滅する。阻害剤処理細胞の遺伝子発現解析からは、ＭＬＬ再構成白血病に異常に過剰発現した遺伝子のダウンレギュレーション、およびＭＬＬ−ＡＦ９白血病のマウスモデルにおいてＤＯＴ１Ｌ遺伝子の遺伝子ノックアウトにより引き起こされる遺伝子発現の変化との類似性が示される。
【００２６】
ＭＬＬは、ＭＬＬ遺伝子の遺伝的異常により特徴付けることができる。そうした遺伝的異常として、染色体再構成、例えばＭＬＬ遺伝子の転座、欠失および／または重複が挙げられる。ＭＬＬは、ＭＬＬのキメラ融合、ＭＬＬ遺伝子の縦列部分重複（ＭＬＬ−ＰＴＤ）または非再構成ＭＬＬを有するものと分類または特徴付けられてきた。染色体再構成または転座は、当該技術分野において公知の方法により同定することができる。例えば、キメラ融合を起こす染色体再構成は、プローブを用いたアッセイ、例えばＦＩＳＨ（蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション）またはＰＣＲによる配列増幅により検出することができる。縦列部分重複を起こす染色体再構成は、多くの場合、プローブを用いたアッセイにより検出することが難しく、したがって、当該技術分野において公知の他のＤＮＡシーケンシング法、例えばＳａｎｇｅｒシーケンシング法、ｄｅ  ｎｏｖｏシーケンシング法、ショットガンシーケンシング法または次世代シーケンシング法を使用してもよい。ＭＬＬ−ＰＴＤは、ＤＮＡシーケンシングにより同定することができる。ＭＬＬキメラ融合はＦＩＳＨにより同定することができる。ＭＬＬの診断は、本明細書に詳細に記載するように、ＭＬＬ遺伝子の再構成、またはＨＯＸＡ９、ＦＬＴ３、ＭＥＩＳ１およびＤＯＴ１Ｌからなる群から選択される少なくとも１つのタンパク質の増加したｍＲＮＡレベル、タンパク質レベルおよび／または活性レベルの検出により行うことができる。
【００２７】
本発明の化合物は、ＨＯＸＡ９、ＦＬＴ３、ＭＥＩＳ１およびＤＯＴ１Ｌからなる群から選択される少なくとも１つのタンパク質の増加したｍＲＮＡレベル、タンパク質レベルおよび／または活性（機能）レベルを特徴とする腫瘍または腫瘍細胞の増殖を選択的に阻害することができる（図１〜５に示すように）。
したがって、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物により、ＨＯＸＡ９、ＦＬＴ３、ＭＥＩＳ１およびＤＯＴ１Ｌからなる群から選択される少なくとも１つのタンパク質の増加したｍＲＮＡレベル、タンパク質レベルおよび／または活性（機能）レベルを特徴とする白血病の症状を治療または軽減するための方法を提供する。治療してもよい例示的な白血病として、混合系統白血病（ＭＬＬ）がある。好ましくは、本発明の化合物により治療することができるＭＬＬはＭＬＬのキメラ融合、ＭＬＬの縦列部分重複（ＭＬＬ−ＰＴＤ）または非再構成ＭＬＬである。
【００２８】
本発明はまた、ＭＬＬの遺伝的異常の存在を特徴とする白血病の症状を治療または軽減するための方法を提供する。例えば、この方法は、被検体からサンプルを採取すること；サンプルにおいてＭＬＬの遺伝的異常の存在を検出すること；および遺伝的異常がサンプル中に存在する場合、被検体に治療有効量のＤＯＴ１Ｌ阻害剤（すなわち、表１〜４のいずれか１つに列挙された化合物）を投与することを含む。遺伝的異常はＭＬＬのキメラ融合またはＭＬＬ−ＰＴＤである。
【００２９】
本発明はまた、１１番染色体ｑ２３上の遺伝子の転座、欠失および／または重複により投薬治療を受けた障害を治療するための方法であって、それを必要とする被検体に、治療有効量の表１〜４のいずれか１つに列挙された化合物を投与することを含む方法を提供する。
他の態様では、本発明は、被検体のＨＯＸＡ９、ＦＬＴ３、ＭＥＩＳ１およびＤＯＴ１Ｌからなる群から選択される少なくとも１つのタンパク質の増加した遺伝子発現（ｍＲＮＡまたはタンパク質）レベルおよび／または増加した機能または活性レベルの遺伝子スクリーニングにより、被検体の個別化した医療、治療および／または癌の管理を提供する。例えば、本発明は、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤に対する被検体の反応性を判定して、被検体がＤＯＴ１Ｌ阻害剤に感受性がある場合、被検体に治療有効量のＤＯＴ１Ｌ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形、溶媒和物もしくは立体異性体を投与することにより、癌の症状または前癌性状態を治療する、予防するまたは軽減するための方法を提供する。反応性は、被検体からサンプルを採取し、ＨＯＸＡ９、ＦＬＴ３、ＭＥＩＳ１およびＤＯＴ１Ｌからなる群から選択される少なくとも１つのタンパク質の増加したｍＲＮＡもしくはタンパク質レベルおよび／または増加した活性レベルを検出することにより判定され、そうした発現および／または機能の増加の存在から、被検体はＤＯＴ１Ｌ阻害剤に感受性があることが示される。被検体の反応性が判定されたならば、治療有効量のＤＯＴ１Ｌ阻害剤、例えば、表１〜４の任意の化合物を投与することができる。治療有効量のＤＯＴ１Ｌ阻害剤は、当業者が判定することができる。
【００３０】
本明細書で使用する場合、「反応性」という用語は、「反応性のある」、「感受性のある」および「感受性」と同義であり、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤を投与されたときに被検体が治療反応を示す、例えば、被検体の腫瘍細胞または腫瘍組織がアポトーシスおよび／もしくは壊死を起こし、ならびに／または成長、分裂もしくは増殖の低下を示すことを意味する。この用語はまた、被検体が、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤を投与されたときに一般集団と比較して、治療反応を示す、例えば、被検体の腫瘍細胞または腫瘍組織がアポトーシスおよび／もしくは壊死を起こし、ならびに／または成長、分裂もしくは増殖の低下を示す確率が高いことも意味する。
【００３１】
本明細書で使用する場合、「被検体」は「それを必要とする被検体」と同義であり、どちらも、ＤＯＴ１Ｌ介在性のタンパク質メチル化が役割を果たす障害を有する被検体、または一般集団と比較してそうした障害を発症するリスクが高い被検体をいう。それを必要とする被検体は、ＤＯＴ１Ｌに関連する障害を有する被検体であってもよい。それを必要とする被検体は、前癌性状態を有していてもよい。好ましくは、それを必要とする被検体は癌を有する。それを必要とする被検体はＤＯＴ１Ｌに関連する癌を有してもよい。それを必要とする被検体は、ＨＯＸＡ９、ＦＬＴ３、ＭＥＩＳ１およびＤＯＴ１Ｌからなる群から選択される少なくとも１つのタンパク質の増加した発現（ｍＲＮＡまたはタンパク質）レベルおよび／または活性レベルに関連する癌を有してもよい。好ましい態様では、それを必要とする被検体は、脳および中枢神経系（ＣＮＳ）癌、頭頸部癌、腎臓癌、卵巣癌、膵癌、白血病、肺癌、リンパ腫、骨髄腫、肉腫、乳癌、前立腺癌および血液癌からなる群から選択される１つまたは複数の癌を有する。好ましくは、それを必要とする被検体は、白血病またはリンパ腫である血液癌を有する。例示的な白血病としてＭＬＬがある。本
発明の他の血液癌として、多発性骨髄腫、リンパ腫（ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、小児リンパ腫、ならびにリンパ球および皮膚由来のリンパ腫を含む）、白血病（小児白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病およびマスト細胞白血病を含む）、骨髄系新生物およびマスト細胞新生物を挙げることができる。
【００３２】
本明細書で使用する場合、「被検体」は哺乳動物を含む。哺乳動物は、例えば、ヒトまたは適切な非ヒト哺乳動物、例えば霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、雌ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジまたはブタであってもよい。被検体はまたトリまたは家禽であってもよい。一実施形態では、哺乳動物はヒトである。被検体は男性／雄でも、あるいは女性／雌でもよい。
【００３３】
それを必要とする被検体は、以前に癌または前癌性状態を有すると診断または確認された被検体であってもよい。それを必要とする被検体はまた、癌または前癌性状態を有する（罹患している）被検体であってもよい。あるいは、それを必要とする被検体は、一般集団と比較してそうした障害を発症するリスクが高い被検体（すなわち、一般集団と比較してそうした障害を発症しやすい被検体）であってもよい。
【００３４】
任意選択的にそれを必要とする被検体は、癌または前癌性状態に対して少なくとも１つの治療介入を既に受けたことがある、受けているあるいは受ける予定である。
それを必要とする被検体は、最も新しい療法を受けている難治性癌を有していてもよい。「難治性癌」は、治療に反応しない癌を意味する。癌は治療の初期に抵抗性を示してもよいし、あるいは癌は治療中に抵抗性を示すようになってもよい。難治性癌は抵抗性癌とも呼ばれる。いくつかの実施形態では、それを必要とする被検体は、直近の療法による寛解後に癌が再発している。いくつかの実施形態では、それを必要とする被検体は、癌治療に有効な既知の療法をすべて受けて無効であった。いくつかの実施形態では、それを必要とする被検体は少なくとも１つの従来療法を受けた。
【００３５】
いくつかの実施形態では、それを必要とする被検体は、以前の療法の結果として二次癌を有してもよい。「二次癌」は、以前の発癌療法、例えば化学療法によりあるいはその結果として発生する癌を意味する。いくつかの実施形態では、二次癌は血液癌、例えば白血病である。
本発明の任意の方法では、それを必要とする被検体は、ＨＯＸＡ９、ＦＬＴ３、ＭＥＩＳ１およびＤＯＴ１Ｌからなる群から選択される少なくとも１つのタンパク質の下流の少なくとも１つのシグナル伝達要素の少なくとも１つの増加したｍＲＮＡレベル、タンパク質レベルおよび／または活性レベルを有していてもよい。こうした下流要素は、当該技術分野において容易に知られ、他の転写因子またはシグナル伝達タンパク質を含めてもよい。
【００３６】
本明細書で使用する場合、「活性の増加」という用語は、野生型と比較して遺伝子産物／タンパク質の増加またはその機能の増加をいう。本発明の一態様では、活性の増加は、増加したｍＲＮＡレベルおよび／または増加したタンパク質レベルが原因となり得る。ｍＲＮＡレベルの増加は、例えば遺伝子増幅および転写の増加が原因となり得る。タンパク質レベルの増加は、安定性の増加、分解経路の阻害または転写の増加が原因となり得る。あるいは、活性レベルの増加は、点突然変異（例えば、置換、ミスセンス変異またはナンセンス変異）、挿入および／もしくは欠失に起因する機能獲得変異、またはＨＯＸＡ９、ＦＬＴ３、ＭＥＩＳ１およびＤＯＴ１Ｌからなる群から選択されるポリペプチド、もしくはＨＯＸＡ９、ＦＬＴ３、ＭＥＩＳ１およびＤＯＴ１Ｌからなる群から選択されるポリペプチドをコードする核酸配列の再構成が原因となり得る。本明細書にいう突然変異は体細胞突然変異である。「体細胞突然変異」という用語は、身体のあらゆる細胞で見られるわ
けではないが、単離された細胞でのみ見られる少なくとも１つの遺伝子の対立遺伝子の有害な変化をいう。本明細書で使用される体細胞突然変異の特徴は、体細胞突然変異が特定の組織あるいはさらには組織の一部または組織内の細胞に限局していて、組織または細胞を有する生物全体に存在しないことである。「野生型」という用語は、ある遺伝子または遺伝子産物が、天然に存在する供給源から単離されたとき、その遺伝子または遺伝子産物の特徴を有することをいう。野生型遺伝子は、集団において最も多く観察され、したがって任意に遺伝子の「通常」形態または「野生型」形態と呼ばれる遺伝子である。
【００３７】
これを踏まえて、ｍＲＮＡもしくはタンパク質の発現レベルおよび／または活性レベルは、当該技術分野において利用可能な任意の好適な方法を用いて検出することができる。例えば、活性の増加レベルは、遺伝子産物の生物学的機能、例えばＤＯＴ１Ｌのヒストンメチルトランスフェラーゼ活性（すなわち、イムノブロットによるヒストン基質、例えばＨ３Ｋ７９のメチル化）；ＨＯＸＡ９またはＭＥＩＳ１の転写活性（すなわち、ＲＴ−ＰＣＲによるＨＯＸＡ９標的遺伝子またはＭＥＩＳ１標的遺伝子の発現レベル）；またはＦＬＴ３のリン酸化活性（すなわち、イムノブロットまたはラジオイムノアッセイによるＦＬＴ３標的のリン酸化状態）を測定することにより検出することができる。あるいは、機能獲得変異は、ＨＯＸＡ９、ＦＬＴ３、ＭＥＩＳ１およびＤＯＴ１Ｌからなる群から選択されるタンパク質をコードする核酸配列の任意の変化を検出することにより判定することができる。例えば、機能獲得変異を有するＨＯＸＡ９、ＦＬＴ３、ＭＥＩＳ１およびＤＯＴ１Ｌをコードする核酸配列は、当該技術分野において周知の方法に従い、適切に選択されたＤＮＡおよびポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）プライマーの供給源を用いて全ゲノムリシーケンシングまたはターゲット領域リシーケンシング（後者はターゲットリシーケンシングとも呼ばれる）により検出することができる。この方法は典型的かつ一般的に、ゲノムＤＮＡ精製、目的の領域を増幅するためのＰＣＲ増幅、サイクルシーケンシング、シーケンシング反応クリーンアップ、キャピラリー電気泳動および／またはデータ解析の各ステップを必要とする。あるいはまたはさらに、この方法は、マイクロアレイを用いたターゲット領域ゲノムＤＮＡキャプチャーおよび／またはシーケンシングの使用を含んでもよい。適切なＰＣＲプライマーを選択し、リシーケンシングを行うためのキット、試薬および方法は、例えば、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、ＡｇｉｌｅｎｔおよびＮｉｍｂｌｅＧｅｎ（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ＧｍｂＨ）から市販されている。ｍＲＮＡ発現の検出は、当該技術分野において公知の方法、例えばノーザンブロット、核酸ＰＣＲ、および定量ＲＴ−ＰＣＲにより検出することができる。ポリペプチド発現（すなわち、野生型またはミュータント）の検出は、当該技術分野において任意の好適なイムノアッセイ、例えばウエスタンブロット解析を用いて行うことができる。
【００３８】
「サンプル」は、被検体から得られた任意の生物学的サンプルを意味し、以下に限定されるものではないが、細胞、組織サンプル、体液（粘液、血液、血漿、血清、尿、唾液および精液があるが、これに限定されるものではない）、腫瘍細胞および腫瘍組織がある。好ましくは、サンプルは、骨髄、末梢血細胞、血液、血漿および血清から選択される。サンプルは、治療または検査中の被検体から得てもよい。あるいはサンプルは、当該技術分野における通常の業務に従い医師が採取してもよい。
【００３９】
本発明はまた、被検体からサンプルを採取すること、およびＨＯＸＡ９、ＦＬＴ３、ＭＥＩＳ１およびＤＯＴ１Ｌからなる群から選択される少なくとも１つのタンパク質の増加したｍＲＮＡレベル、タンパク質レベルおよび／または活性レベルを検出することにより被検体の白血病を診断するための方法を提供し、そうした増加したｍＲＮＡレベル、タンパク質レベルおよび／または活性レベルの存在から、被検体が、そうしたｍＲＮＡレベル、タンパク質レベルおよび／または活性レベルの増加がない被検体または白血病を有さない被検体と比較して、白血病を有するあるいは白血病を発症するリスクがあることが示される。
【００４０】
本発明はまた、被検体からサンプルを採取すること、およびＨＯＸＡ９、ＦＬＴ３、ＭＥＩＳ１およびＤＯＴ１Ｌからなる群から選択される少なくとも１つのタンパク質の増加したｍＲＮＡレベル、タンパク質レベルおよび／または活性レベルを検出することにより白血病に対する被検体の素因を判定する方法を提供し、そうした増加したｍＲＮＡレベル、タンパク質レベルおよび／または活性レベルの存在から、被検体が、そうした増加したｍＲＮＡレベル、タンパク質レベルおよび／または活性レベルを有さない被検体と比較して白血病を発症しやすい（すなわち、発症のリスクが高くなる）ことが示される。
【００４１】
癌または前癌性状態に関して「しやすい」という用語は、本明細書で使用する場合、被検体間で白血病を有する他の危険因子（例えば、化学物質／環境、食品および喫煙歴等）が同じ状況下、ＨＯＸＡ９、ＦＬＴ３、ＭＥＩＳ１およびＤＯＴ１Ｌからなる群から選択される少なくとも１つのタンパク質の増加したｍＲＮＡレベル、タンパク質レベルおよび／または活性レベルを有するある被検体が、ＨＯＸＡ９、ＦＬＴ３、ＭＥＩＳ１およびＤＯＴ１Ｌからなる群から選択される少なくとも１つのタンパク質の増加したｍＲＮＡレベル、タンパク質レベルおよび／または活性レベルを有さない別の被検体が白血病に罹患する確率と比較して、白血病に罹患する確率が高いこと（例えば、確率が少なくとも１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２００％またはそれより高いこと）を意味すると理解されたい。
【００４２】
「リスク」は、本発明の文脈では、あるイベントが特定の期間において起こる確率に関するものであり、被検体の「絶対」リスクまたは「相対」リスクを意味し得る。絶対リスクの測定は、関連期間のコホートに関する実際の観察の事後測定を基準にしても、あるいは、関連期間に追跡調査された統計学的に妥当な歴史的コホートから開発された指標値を基準にしてもよい。相対リスクとは、低リスクコホートの絶対リスクあるいは平均集団リスクと比較した、被検体の絶対リスクの比率をいい、臨床的危険因子をどのように評価するかにより変化し得る。対象となる試験結果における陰性イベントに対する陽性イベントの比率であるオッズ比も一般に無変換に使用される（オッズは式ｐ／（１−ｐ）で表され、式中、ｐはイベントが起こる確率であり、（１−ｐ）はイベントが起こらない確率である）。
【００４３】
他の例では、本発明は、癌または前癌性状態に対する被検体の素因を定期的に判定することにより被検体の癌管理の方法を提供する。この方法は、被検体からサンプルを採取するステップ、およびＨＯＸＡ９、ＦＬＴ３、ＭＥＩＳ１およびＤＯＴ１Ｌからなる群から選択される少なくとも１つのタンパク質の増加したｍＲＮＡもしくはタンパク質および／または増加した活性レベルを検出するステップを含み、そうした発現および／または機能の増加の存在から、被検体が、ＨＯＸＡ９、ＦＬＴ３、ＭＥＩＳ１およびＤＯＴ１Ｌからなる群から選択される少なくとも１つのタンパク質のｍＲＮＡもしくはタンパク質の発現および／または機能のそうした増加のない被検体と比較して癌または前癌性状態を発症しやすいことが示される。
【００４４】
上述の方法には、本発明の任意の化合物（例えば、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤）を使用することができる。一実施形態では、前述の任意の方法に使用されるＤＯＴ１Ｌ阻害剤は下記式を有する化合物Ａ２である。
【００４５】
【化１】
2019031525.tif 000003
あるいは、前述の任意の方法に使用されるＤＯＴ１Ｌ阻害剤は下記式を有する化合物Ｔ（すなわち、化合物Ｄ１６）である。
【００４６】
【化２】
2019031525.tif 000004
【００４７】
本明細書で使用する場合、「細胞増殖性障害」という用語は、細胞の制御不能もしくは異常な増殖、または制御不能かつ異常な増殖により、癌性であることもあればそうでない場合もある望ましくない状態または疾患が発症し得る状態をいう。本発明の例示的な細胞増殖性障害は、細胞分裂が無秩序である種々の状態を包含する。例示的な細胞増殖性障害として、新生物、良性腫瘍、悪性腫瘍、前癌性状態、ｉｎ  ｓｉｔｕ腫瘍、被包性腫瘍、転移性腫瘍、液性腫瘍、充実性腫瘍、免疫学的腫瘍、血液系腫瘍、癌、癌腫、白血病、リンパ腫、肉腫および急速に分裂する細胞があるが、これに限定されるものではない。「急速に分裂する細胞」という用語は、本明細書で使用する場合、同じ組織内の隣接するまたは並列する細胞において予想または観察される速度を上回るまたはそれより大きな速度で分裂する任意の細胞と定義される。
【００４８】
細胞増殖性障害は前癌または前癌性状態を含む。細胞増殖性障害は癌を含む。好ましくは、本明細書に規定される方法は癌の症状を治療または軽減するために使用される。「癌」という用語は、充実性腫瘍のほか、血液腫瘍および／または悪性腫瘍を含む。「前癌細胞」または「前癌性細胞」は、前癌または前癌性状態である細胞増殖性障害を発現している細胞である。「癌細胞」または「癌性細胞」は、癌である細胞増殖性障害を発現している細胞である。任意の再現可能な測定手段を用いて、癌細胞または前癌性細胞を同定することができる。癌細胞または前癌性細胞は、組織サンプル（例えば、生検標本）の組織学的分類またはグレード分類により同定してもよい。癌細胞または前癌性細胞は、適切な分子マーカーの使用により同定してもよい。
【００４９】
例示的な非癌性状態または障害として、関節リウマチ；炎症；自己免疫疾患；リンパ球増殖状態；先端巨大症；リウマチ性脊椎炎；変形性関節症；痛風、他の関節炎状態；敗血症；敗血症性ショック；内毒素性ショック；グラム陰性敗血症；毒素性ショック症候群；喘息；成人呼吸窮迫症候群；慢性閉塞性肺疾患；慢性肺炎症；炎症性腸疾患；クローン病；乾癬；湿疹；潰瘍性大腸炎；膵臓線維症；肝線維症；急性および慢性腎臓病；過敏性腸症候群；発熱（ｐｙｒｅｓｉｓ）；再狭窄；脳マラリア；脳卒中および虚血傷害；神経外傷；アルツハイマー病；ハンチントン病；パーキンソン病；急性および慢性疼痛；アレルギー性鼻炎；アレルギー性結膜炎；慢性心不全；急性冠症候群；悪液質；マラリア；癩；リーシュマニア症；ライム病；ライター症候群；急性滑膜炎；筋変性、滑液包炎；腱炎；
腱鞘炎；ヘルニア様、断裂性もしくは脱出性椎間板症候群；大理石骨病；血栓症；再狭窄；珪肺症；肺肉腫；骨吸収疾患、例えば骨粗鬆症；移植片対宿主反応；多発性硬化症；ループス；線維筋痛症；ＡＩＤＳおよび他のウイルス性疾患、例えば帯状疱疹、単純ヘルペスＩもしくはＩＩ、インフルエンザウイルスおよびサイトメガロウイルス；ならびに糖尿病があるが、これに限定されるものではない。
【００５０】
例示的な癌として、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門癌、肛門直腸癌、肛門管癌、虫垂癌、小児小脳星状細胞腫、小児大脳星状細胞腫、基底細胞癌、皮膚癌（非メラノーマ性）、胆道癌、肝外胆管癌、肝内胆管癌、膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ
ｃａｎｃｅｒ、ｕｒｉｎａｒｙ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、骨および関節癌、骨肉腫および悪性線維性組織球腫、脳癌、脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小脳星状細胞腫、大脳星細胞腫／悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、視覚路および視床下部神経膠腫、乳癌、気管支腺腫／カルチノイド、カルチノイド腫瘍、胃腸、神経系癌、神経系リンパ腫、中枢神経系癌、中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、小児癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、リンパ系腫瘍、菌状息肉腫、Ｓｅｚｉａｒｙ症候群、子宮内膜癌、食道癌、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、胆嚢癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ、ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍神経膠腫、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、眼癌、島細胞腫瘍（膵内分泌部）、カポジ肉腫、腎臓癌、腎癌、腎臓癌、喉頭癌、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、口唇および口腔癌、肝癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、Ｗａｌｄｅｎｓｔｒａｍマクログロブリン血症、髄芽腫、メラノーマ、眼内（眼）メラノーマ、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、中皮腫、転移性頸部扁平上皮癌、口癌、舌癌、多発性内分泌腫瘍症候群、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、上咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔癌（ｏｒａｌ  ｃａｎｃｅｒ、ｏｒａｌ  ｃａｖｉｔｙ  ｃａｎｃｅｒ）、中咽頭癌、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣低悪性度腫瘍、膵癌、島細胞  膵癌、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、松果体芽腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、前立腺癌、直腸癌、腎盂および尿管移行上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、カポジ肉腫、軟部組織肉腫、子宮癌、子宮肉腫、皮膚癌（非メラノーマ性）、皮膚癌（メラノーマ）、メルケル皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、胃癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂および尿管ならびに他の泌尿器の移行上皮癌、妊娠性絨毛性腫瘍、尿道癌、子宮内膜子宮癌、子宮肉腫、子宮体部癌、腟癌、外陰癌、ならびにウィルムス腫瘍があるが、これに限定されるものではない。
【００５１】
「血液系の細胞増殖性障害」は、血液系の細胞に関係する細胞増殖性障害である。血液系の細胞増殖性障害として、リンパ腫、白血病、骨髄系新生物、マスト細胞新生物、骨髄形成異常、良性単クローン性免疫グロブリン血症、リンパ腫様肉芽腫症、リンパ腫様丘疹症、真性赤血球増加症、慢性骨髄球性白血病、原発性骨髄線維症および本態性血小板血症を挙げることができる。血液系の細胞増殖性障害として、血液系の細胞の過形成、異形成および化成を挙げることができる。好ましくは、本発明の組成物は、本発明の血液癌または本発明の血液細胞増殖性障害からなる群から選択される癌を治療するのに使用してもよい。本発明の血液癌として、多発性骨髄腫、リンパ腫（ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、小児期リンパ腫、ならびにリンパ球および皮膚由来のリンパ腫）、白血病（小児白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病、慢性リンパ球性白
血病、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病およびマスト細胞白血病を含む）、骨髄系新生物およびマスト細胞新生物を挙げることができる。
【００５２】
「肺の細胞増殖性障害」は、肺の細胞に関係する細胞増殖性障害である。肺の細胞増殖性障害として、肺細胞を侵す細胞増殖性障害のすべての型を挙げることができる。肺の細胞増殖性障害として、肺癌、肺の前癌または前癌性状態、肺の良性増殖または病変、および肺の悪性増殖または病変、および肺以外の体内の組織および臓器の転移病変を挙げることができる。好ましくは、本発明の組成物は、肺の肺癌または細胞増殖性障害を治療するのに使用してもよい。肺癌として、肺の癌のすべての型を挙げることができる。肺癌として、悪性肺新生物、上皮内癌、定型的カルチノイド腫瘍、および非定型的カルチノイド腫瘍を挙げることができる。肺癌として、小細胞肺癌（「ＳＣＬＣ」）、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、扁平上皮癌、腺癌、小細胞癌、大細胞癌、腺扁平上皮細胞癌および中皮腫を挙げることができる。肺癌として、「瘢痕癌」、気管支肺胞上皮癌、巨細胞癌、紡錘細胞癌および大細胞神経内分泌癌を挙げることができる。肺癌として、組織化学的および超徴形態学的多様性（例えば、混合細胞型）を有する肺新生物を挙げることができる。
【００５３】
肺の細胞増殖性障害として、肺細胞を侵す細胞増殖性障害のすべての型を挙げることができる。肺の細胞増殖性障害として、肺癌、肺の前癌性状態を挙げることができる。肺の細胞増殖性障害として、肺の過形成、化成および異形成を挙げることができる。肺の細胞増殖性障害として、アスベストによる過形成、扁平上皮化生および良性反応性中皮化成を挙げることができる。肺の細胞増殖性障害として、円柱上皮が重層扁平上皮に置換された状態、および粘膜異形成を挙げることができる。有害な環境化学物質、例えばタバコの煙およびアスベストを吸入した個体は、肺の細胞増殖性障害を発症するリスクが高い場合がある。個体に肺の細胞増殖性障害の発症を引き起こしやすい可能性がある既往の肺疾患として、慢性間質性肺疾患、壊死性肺疾患、強皮症、リウマチ様疾患、サルコイドーシス、間質性肺臓炎、結核、繰り返す肺炎、特発性肺線維症、肉芽腫、石綿肺、線維化肺胞炎およびホジキン病を挙げることができる。
【００５４】
「結腸の細胞増殖性障害」は、結腸の細胞に関係する細胞増殖性障害である。好ましくは、結腸の細胞増殖性障害は結腸癌である。好ましくは、本発明の組成物は、結腸癌または結腸の細胞増殖性障害を治療するのに使用してもよい。結腸癌として、結腸の癌のすべての型を挙げることができる。結腸癌として、散発性および遺伝性結腸癌を挙げることができる。結腸癌として、悪性結腸新生物、上皮内癌、定型的カルチノイド腫瘍、および非定型的カルチノイド腫瘍を挙げることができる。結腸癌として、腺癌、扁平上皮癌および腺扁平上皮細胞癌を挙げることができる。結腸癌は、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌、家族性大腸腺腫症、ガードナー症候群、ポイツ・ジェガース症候群、ターコット症候群および若年性ポリポーシスからなる群から選択される遺伝性症候群と関連していてもよい。結腸癌は、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌、家族性大腸腺腫症、ガードナー症候群、ポイツ・ジェガース症候群、ターコット症候群および若年性ポリポーシスからなる群から選択される遺伝性症候群により引き起こされることがある。
【００５５】
結腸の細胞増殖性障害として、結腸細胞を侵す細胞増殖性障害のすべての型を挙げることができる。結腸の細胞増殖性障害として、結腸癌、結腸の前癌性状態、結腸の腺腫性ポリープおよび結腸の異時性病変を挙げることができる。結腸の細胞増殖性障害として腺腫を挙げることができる。結腸の細胞増殖性障害は、結腸の過形成、化成および異形成を特徴としてもよい。個体に結腸の細胞増殖性障害の発症を引き起こしやすい可能性がある既往の結腸疾患として、既往の結腸癌を挙げることができる。個体に結腸の細胞増殖性障害の発症を引き起こしやすい可能性がある現在の疾患として、クローン病および潰瘍性大腸炎を挙げることができる。結腸の細胞増殖性障害は、ｐ５３、ｒａｓ、ＦＡＰおよびＤＣＣからなる群から選択される遺伝子の突然変異と関連していてもよい。個体は、ｐ５３、
ｒａｓ、ＦＡＰおよびＤＣＣからなる群から選択される遺伝子の突然変異の存在のため、結腸の細胞増殖性障害を発症するリスクが高い可能性がある。
【００５６】
「膵臓の細胞増殖性障害」は、膵臓の細胞に関係する細胞増殖性障害である。膵臓の細胞増殖性障害として、膵臓細胞を侵す細胞増殖性障害のすべての型を挙げることができる。膵臓の細胞増殖性障害として、膵臓癌、膵臓の前癌または前癌性状態、膵臓の過形成、および膵臓の異形成、膵臓の良性増殖または病変、および膵臓の悪性増殖または病変、ならびに膵臓以外の体内の組織および臓器の転移病変を挙げることができる。膵癌は、膵臓の癌のすべての型を含む。膵癌として、導管腺癌、腺扁平上皮癌、多形巨細胞癌、粘液性腺癌、破骨細胞様巨細胞癌、粘液性嚢胞性癌、細葉細胞癌、分類不能大細胞癌、小細胞癌、膵芽腫、乳頭状新生物、粘液性嚢胞腺腫、乳頭状嚢胞性新生物、および漿液性嚢胞腺腫を挙げることができる。膵癌はまた、組織化学的および超徴形態学的多様性（例えば、混合細胞型）を有する膵臓の新生物を含んでもよい。
【００５７】
「前立腺の細胞増殖性障害」は、前立腺細胞に関係する細胞増殖性障害である。前立腺の細胞増殖性障害として、前立腺細胞を侵す細胞増殖性障害のすべての型を挙げることができる。前立腺の細胞増殖性障害として、前立腺癌、前立腺の前癌または前癌性状態、前立腺の良性増殖または病変、および前立腺の悪性増殖または病変、ならびに前立腺以外の体内の組織および臓器の転移病変を挙げることができる。前立腺の細胞増殖性障害として、前立腺の過形成、化成および異形成を挙げることができる。
【００５８】
「皮膚の細胞増殖性障害」は、皮膚の細胞に関係する細胞増殖性障害である。皮膚の細胞増殖性障害として、皮膚細胞を侵す細胞増殖性障害のすべての型を挙げることができる。皮膚の細胞増殖性障害として、皮膚の前癌または前癌性状態、皮膚の良性増殖または病変、メラノーマ、悪性メラノーマおよび皮膚の他の悪性増殖または病変、ならびに皮膚以外の体内の組織および臓器の転移病変を挙げることができる。皮膚の細胞増殖性障害として、皮膚の過形成、化成および異形成を挙げることができる。
【００５９】
「卵巣の細胞増殖性障害」は、卵巣の細胞に関係する細胞増殖性障害である。卵巣の細胞増殖性障害として、卵巣の細胞を侵す細胞増殖性障害のすべての型を挙げることができる。卵巣の細胞増殖性障害として、卵巣の前癌または前癌性状態、卵巣の良性増殖または病変、卵巣癌、卵巣の悪性増殖または病変、および卵巣以外の体内の組織および臓器の転移病変を挙げることができる。皮膚の細胞増殖性障害として、卵巣の細胞の過形成、化成および異形成を挙げることができる。
【００６０】
「乳房の細胞増殖性障害」は、乳房の細胞に関係する細胞増殖性障害である。乳房の細胞増殖性障害として、乳房細胞を侵す細胞増殖性障害のすべての型を挙げることができる。乳房の細胞増殖性障害として、乳癌、乳房の前癌または前癌性状態、乳房の良性増殖または病変、および乳房の悪性増殖または病変、ならびに乳房以外の体内の組織および臓器の転移病変を挙げることができる。乳房の細胞増殖性障害として、乳房の過形成、化成および異形成を挙げることができる。
【００６１】
乳房の細胞増殖性障害は、乳房の前癌性状態であってもよい。本発明の組成物は、乳房の前癌性状態を治療するのに使用してもよい。乳房の前癌性状態として、乳房の非定型的過形成、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、乳管内癌、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）、小葉性新生物、およびステージ０もしくはグレード０の乳房の増殖または病変（例えば、ステージ０もしくはグレード０の乳癌または上皮内癌）を挙げることができる。乳房の前癌性状態は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ（ＡＪＣＣ）により承認されたＴＮＭ分類スキームに従いステージ判定することができ、原発腫瘍（Ｔ）にはステージＴ０またはＴｉｓが割り当てられ；所属リンパ節（Ｎ）にはステー
ジＮ０が割り当てられ；遠隔転移（Ｍ）にはステージＭ０が割り当てられている。
【００６２】
乳房の細胞増殖性障害は乳癌であってもよい。好ましくは、本発明の組成物は、乳癌を治療するのに使用してもよい。乳癌は、乳房の癌のすべての型を含む。乳癌として、原発性上皮乳癌を挙げることができる。乳癌として、乳房が他の腫瘍、例えばリンパ腫、肉腫またはメラノーマに罹患している癌を挙げることができる。乳癌として、乳房の癌腫、乳房の腺管癌、乳房の小葉癌、乳房の未分化癌、乳房の葉状嚢肉腫、乳房の血管肉腫および乳房の原発性リンパ腫を挙げることができる。乳癌として、ステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣおよびＩＶの乳癌を挙げることができる。乳房の腺管癌として、浸潤癌、管内成分優位の浸潤性上皮内癌、炎症性乳癌、ならびに面皰型、粘液（膠様）型、髄様、リンパ球浸潤を伴う髄様型、乳頭型、硬性型および管状型からなる群から選択される組織学的型を有する乳房の腺管癌を挙げることができる。乳房の小葉癌として、ｉｎ  ｓｉｔｕ成分優位の浸潤性小葉癌、浸潤性（ｉｎｖａｓｉｖｅ）小葉癌、および浸潤性（ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ）小葉癌を挙げることができる。乳癌として、パジェット病、乳管内癌を伴うパジェット病、および浸潤性腺管癌を伴うパジェット病を挙げることができる。乳癌として、組織化学的および超徴形態学的多様性（例えば、混合細胞型）を有する乳房新生物を挙げることができる。
【００６３】
好ましくは、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物は、乳癌を治療するのに使用してもよい。治療できる乳癌として、家族性乳癌を挙げることができる。治療できる乳癌として、散発性乳癌を挙げることができる。治療できる乳癌は、男性／雄被検体に発生してもよい。治療できる乳癌は、女性／被検体に発生してもよい。治療できる乳癌は、閉経前の女性／雌被検体に発生しても、あるいは閉経後の女性／雌被検体に発生してもよい。治療できる乳癌は、３０歳以上の被検体に発生しても、あるいは３０歳未満の被検体に発生してもよい。治療できる乳癌は、５０歳以上の被検体または５０歳未満の被検体に発生している。治療できる乳癌は、７０歳以上の被検体に発生しても、あるいは７０歳未満の被検体に発生してもよい。
【００６４】
治療できる乳癌は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２またはｐ５３の家族性突然変異または自然突然変異を同定するため型別にしてもよい。治療できる乳癌は、ＨＥＲ２／ｎｅｕ遺伝子の増幅を有するもの、ＨＥＲ２／ｎｅｕを過剰発現するもの、あるいは低レベル、中間レベルまたは高レベルのＨＥＲ２／ｎｅｕ発現を有するものとして型別にしてもよい。治療できる乳癌は、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、ヒト上皮増殖因子受容体−２、Ｋｉ−６７、ＣＡ１５−３、ＣＡ  ２７−２９およびｃ−Ｍｅｔからなる群から選択されるマーカーについて型別にしてもよい。治療できる乳癌は、ＥＲ不明、高ＥＲまたは低ＥＲとして型別にしてもよい。治療できる乳癌は、ＥＲ陰性またはＥＲ陽性として型別にしてもよい。乳癌のＥＲ分類は、任意の再現可能な手段により行ってもよい。乳癌のＥＲ分類は、Ｏｎｋｏｌｏｇｉｅ  ２７：１７５−１７９（２００４）に記載されているように行ってもよい。治療できる乳癌は、ＰＲ不明、高ＰＲまたは低ＰＲとして型別にしてもよい。治療できる乳癌は、ＰＲ陰性またはＰＲ陽性として型別にしてもよい。治療できる乳癌は、受容体陽性または受容体陰性として型別にしてもよい。治療できる乳癌は、ＣＡ  １５−３もしくはＣＡ２７−２９またはその両方の血中レベルの上昇と関連するものとして型別にしてもよい。
【００６５】
治療できる乳癌として、乳房の局所腫瘍を挙げることができる。治療できる乳癌として、センチネルリンパ節（ＳＬＮ）生検陰性と関連する乳房の腫瘍を挙げることができる。治療できる乳癌として、センチネルリンパ節（ＳＬＮ）生検陽性と関連する乳房の腫瘍を挙げることができる。治療できる乳癌として、任意の適用可能な方法により腋窩リンパ節がステージ判定された、１つまたは複数の腋窩リンパ節陽性と関連する乳房の腫瘍を挙げることができる。治療できる乳癌として、リンパ節転移の陰性状態（例えば、リンパ節転
移陰性）またはリンパ節転移の陽性状態（例えば、リンパ節転移陽性）を有するものとして型別にされた乳房の腫瘍を挙げることができる。治療できる乳癌として、体内の他の部位に転移した乳房の腫瘍を挙げることができる。治療できる乳癌は、骨、肺、肝臓または脳からなる群から選択される部位に転移したものとして分類してもよい。治療できる乳癌は、転移性、限局性、局部性、局所局部性、局所進行性、遠隔性、多中心性、両側性、同側性、対側性、新規診断性、再発性および手術不能性からなる群から選択される特徴に従い分類してもよい。
【００６６】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物は、乳房の細胞増殖性障害を治療または予防するのに使用しても、あるいは一般集団と比較して乳癌を発症する高いリスクを有する被検体の乳癌を治療または予防するのに使用してもよい。一般集団と比較して乳癌を発症するリスクが高い被検体は、乳癌の家族歴または個人歴がある女性／雌被検体である。一般集団と比較して乳癌を発症するリスクが高い被検体は、ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２またはその両方に生殖系列または自然突然変異を有する女性／雌被検体である。一般集団と比較して乳癌を発症するリスクが高い被検体は、乳癌の家族歴、およびＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２またはその両方に生殖系列または自然突然変異がある女性／雌被検体である。一般集団と比較して乳癌を発症するリスクが高い被検体は、３０歳より高齢、４０歳より高齢、５０歳より高齢、６０歳より高齢、７０歳より高齢、８０歳より高齢、または９０歳より高齢の女性／雌である。一般集団と比較して乳癌を発症するリスクが高い被検体は、乳房の非定型的過形成、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、乳管内癌、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）、小葉性新生物、またはステージ０の乳房の増殖または病変（例えば、ステージ０もしくはグレード０の乳癌または上皮内癌）を有する被検体である。
【００６７】
治療できる乳癌は、Ｓｃａｒｆｆ−Ｂｌｏｏｍ−Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ方式に従い組織学的にグレード分けしてもよく、この場合、乳腺腫瘍には１、２または３の有糸分裂数スコア；１、２または３の核異型度スコア；１、２または３の脈管形成スコア；および３〜９のＳｃａｒｆｆ−Ｂｌｏｏｍ−Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ総スコアが割り当てられる。治療できる乳癌には、グレード１、グレード１〜２、グレード２、グレード２〜３またはグレード３からなる群から選択される、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒによる腫瘍グレードが割り当てられていてもよい。
【００６８】
治療できる癌は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ（ＡＪＣＣ）のＴＮＭ分類方式に従いステージ判定することができ、この場合、腫瘍（Ｔ）にはＴＸ、Ｔ１、Ｔ１ｍｉｃ、Ｔ１ａ、Ｔ１ｂ、Ｔ１ｃ、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ４ａ、Ｔ４ｂ、Ｔ４ｃまたはＴ４ｄのステージが割り当てられており；所属リンパ節（Ｎ）にはＮＸ、Ｎ０、Ｎ１、Ｎ２、Ｎ２ａ、Ｎ２ｂ、Ｎ３、Ｎ３ａ、Ｎ３ｂまたはＮ３ｃのステージが割り当てられており；遠隔転移（Ｍ）にはＭＸ、Ｍ０またはＭ１のステージが割り当てられ得る。治療できる癌は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ（ＡＪＣＣ）分類に従い、ステージＩ、ステージＩＩＡ、ステージＩＩＢ、ステージＩＩＩＡ、ステージＩＩＩＢ、ステージＩＩＩＣまたはステージＩＶとステージ判定することができる。治療できる癌は、ＡＪＣＣ分類に従い、グレードＧＸ（例えば、評価できないグレード）、グレード１、グレード２、グレード３またはグレード４のグレードを割り当ててもよい。治療できる癌は、ＡＪＣＣの病理分類（ｐＮ）に従い、ｐＮＸ、ｐＮ０、ＰＮ０（Ｉ−）、ＰＮ０（Ｉ＋）、ＰＮ０（ｍｏｌ−）、ＰＮ０（ｍｏｌ＋）、ＰＮ１、ＰＮ１（ｍｉ）、ＰＮ１ａ、ＰＮ１ｂ、ＰＮ１ｃ、ｐＮ２、ｐＮ２ａ、ｐＮ２ｂ、ｐＮ３、ｐＮ３ａ、ｐＮ３ｂまたはｐＮ３ｃのステージに判定することができる。
【００６９】
治療できる癌として、直径が約２センチメートル以下であると判定された腫瘍を挙げることができる。治療できる癌として、直径が約２〜約５センチメートルであると判定された腫瘍を挙げることができる。治療できる癌として、直径が約３センチメートル以上であると判定された腫瘍を挙げることができる。治療できる癌として、直径が５センチメートル超であると判定された腫瘍を挙げることができる。治療できる癌は、顕微鏡所見によって高分化、中分化、低分化または未分化として分類してもよい。治療できる癌は、顕微鏡所見により有糸分裂数（例えば、細胞分裂の量）または核異型度（例えば、細胞の変化）に関して分類してもよい。治療できる癌は、顕微鏡所見により壊死領域（例えば、死につつあるまたは変性しつつある細胞領域）を伴うものとして分類してもよい。治療できる癌は、異常核型を有するもの、異常な数の染色体を有するもの、あるいは外見が異常な１つまたは複数の染色体を有するものと分類してもよい。治療できる癌は、異数体、三倍体、四倍体または倍数性が変化したものとして分類してもよい。治療できる癌は、染色体転座、または全染色体の欠失もしくは重複、または一部の染色体の欠失、重複もしくは増幅の領域を有するものとして分類してもよい。
【００７０】
治療できる癌は、ＤＮＡサイトメトリー、フローサイトメトリーまたはイメージサイトメトリーにより評価してもよい。治療できる癌は、細胞の１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％が細胞分裂の合成期（例えば、細胞分裂のＳ期）にあるものとして型別にしてもよい。治療できる癌は、Ｓ期分画が低いまたはＳ期分画が高いものとして型別にしてもよい。
【００７１】
本明細書で使用する場合、「正常な細胞」は、「細胞増殖性障害」の一部として分類できない細胞である。正常な細胞には、望ましくない状態または疾患の発症に至る可能性がある制御不能もしくは異常な増殖、または制御不能かつ異常な増殖が見られない。好ましくは、正常な細胞は、正常に機能する細胞周期チェックポイント制御機構を有する。
本明細書で使用する場合、「細胞を接触させること」とは、化合物または他の組成物が細胞と直接接触している、あるいは細胞に所望の生物学的作用を起こすのに十分に接近している状態をいう。
【００７２】
本明細書で使用する場合、「候補化合物」とは、その化合物が細胞、組織、系、動物またはヒトにおいて研究者または臨床医が求めている所望の生物学的または医学的反応を惹起する可能性が高いかどうかを判定するため、１つまたは複数のインビトロまたはインビボでの生物学的アッセイで試験したことがあるあるいは試験する予定の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物をいう。候補化合物は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物である。生物学的または医学的反応は、癌の治療であってもよい。生物学的または医学的反応は、細胞増殖性障害の治療または予防であってもよい。インビトロまたはインビボでの生物学的アッセイとして、以下に限定されるものではないが、酵素活性アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、レポーター遺伝子アッセイ、インビトロ細胞生存率アッセイおよび本明細書に記載のアッセイを挙げることができる。
【００７３】
例えば、使用することができるインビトロ生物学的アッセイは、（１）ヒストン基質（例えば、目的のヒストンもしくは修飾ヒストンの単離されたヒストンサンプル、または単離されたオリゴヌクレオソーム基質）を組換えＤＯＴ１Ｌ酵素（例えば、アミノ酸１〜４１６を含む組換えタンパク質）と混合するステップ；（２）この混合物に本発明の候補化合物を加えるステップ；（３）非放射性および３Ｈ−標識Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）を加えて反応を開始させるステップ；（４）過剰量の非放射性ＳＡＭを加えて反応を停止させるステップ；（４）取り込まれなかった遊離の３Ｈ−ＳＡＭを洗い流すステップ；および（５）当該技術分野において公知の任意の方法により（例えば、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＴｏｐＣｏｕｎｔプレートリーダーにより）３Ｈ−標識ヒストン基質の量を
検出するステップを含む。
【００７４】
例えば、使用することができるインビトロ細胞生存率アッセイは、（１）濃度を増加させた候補化合物（例えば、化合物Ａ２、化合物Ｄ１６）の存在下で細胞（例えば、ＥＯＬ−１細胞）を培養するステップ；（２）当該技術分野において公知の方法により（例えば、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｇｕａｖａ  Ｖｉａｃｏｕｎｔアッセイを用いて）生細胞数を３〜４日毎に判定するステップ；（３）濃度依存増殖曲線をプロットするステップ；および任意選択的に（４）濃度依存増殖曲線から当該技術分野において公知の方法により（例えば、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア）を用いてＩＣ５０値を算出するステップを含む。
【００７５】
例えば、使用することができるヒストンメチル化アッセイは、（１）候補化合物（例えば、化合物Ａ２または化合物Ｄ１６）の存在下で細胞（例えば、ＥＯＬ−１細胞）を培養するステップ；（２）細胞を回収するステップ；（３）当該技術分野において公知の方法（例えば、硫酸沈殿）を用いてヒストンタンパク質を抽出するステップ；（４）ＳＤＳ−ＰＡＧＥ電気泳動によりヒストン抽出物を分画し、フィルターに転写するステップ；（５）目的のタンパク質またはメチル化タンパク質に特異的な抗体（例えば、Ｈ３Ｋ７９ｍｅ２特異抗体および総ヒストンＨ３特異抗体）でフィルターをプローブするステップ；および（６）当該技術分野において公知の方法（例えば、Ｌｉ−ｃｏｒ  Ｏｄｙｓｓｅｙ赤外撮像装置）を用いて抗体のシグナルを検出するステップを含む。
【００７６】
例えば、使用することができる遺伝子発現アッセイは、（１）候補化合物（例えば、化合物Ａ２または化合物Ｄ１６）の存在下または非存在下で細胞（例えば、ＥＯＬ−１細胞、Ｍｏｌｍ１３細胞、ＭＶ４１１細胞、ＬＯＵＣＹ細胞、ＳｅｍＫ２細胞、Ｒｅｈ細胞、ＨＬ６０細胞、ＢＶ１７３細胞またはＪｕｒｋａｔ細胞）を培養するステップ；（２）細胞を回収するステップ；（３）当該技術分野において公知の方法（例えば、Ｑｉａｇｅｎ
ＲＮｅａｓｙキット）を用いてＲＮＡを抽出するステップ；（４）抽出したＲＮＡからｃＤＮＡを合成するステップ（例えば、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ逆転写酵素キット）；（５）例えば、プライマーおよびプローブ（例えば、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製の、ＨＯＸＡ９、ＭＥＩＳ１、ＦＬＴ３、ＤＯＴ１Ｌ、およびβ２−ミクログロブリンに関する予め設計された標識プライマーおよびプローブセット）、合成されたサンプルｃＤＮＡ、およびｑＰＣＲマスターミックス試薬（例えば、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＴａｑｍａｎユニバーサルＰＣＲマスターミックス）を用いてｑＰＣＲ反応を準備するステップ；（６）サンプルをＰＣＲ装置（例えば、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）にかけるステップ；（７）データの解析および相対遺伝子発現の計算を行うステップを含む。
【００７７】
本明細書で使用する場合、「単独療法」とは、それを必要とする被検体に単一の活性または治療用化合物を投与することをいう。好ましくは、単独療法は、治療有効量の単一の活性化合物の投与を含む。例えば、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、アナログもしくは誘導体の１つを用いた、癌の治療を必要とする被検体への癌単独療法である。一態様では、単一の活性化合物は本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物である。
【００７８】
本明細書で使用する場合、「治療すること」または「治療する」は、疾患、状態または障害の対処を目的とした患者の管理およびケアをいい、疾患、状態もしくは障害の症状または合併症を軽減するため、あるいは疾患、状態もしくは障害を除去するため本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物を投与することを含む。
【００７９】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物はまた、疾患、状態または障害を予防するために使用してもよい。本明細書で使用する場合、「予防すること」または「予防する」は、疾患、状態もしくは障害の症状または合併症の発症を減少または除去することをいう。
本明細書で使用する場合、「軽減する」という用語は、障害の徴候または症状の重症度を低下させるプロセスを説明することを意図している。重要な点として、徴候または症状は、除去することなく軽減することができる。好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物を投与すると徴候または症状が除去されるが、しかしながら、除去は必須ではない。効果的な投薬量は徴候または症状の重症度を低下させると予想される。例えば、複数の部位で起こり得る癌などの障害の徴候または症状は、複数の部位の少なくとも１つで癌の重症度が低下する場合、軽減される。
【００８０】
本明細書で使用する場合、「重症度」という用語は、癌が前癌性または良性状態から悪性状態に変化する可能性を説明することを意図している。あるいは、またはさらに、重症度は、例えば、ＴＮＭ方式（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  Ａｇａｉｎｓｔ
Ｃａｎｃｅｒ（ＵＩＣＣ）およびＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ
ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ（ＡＪＣＣ）により認められた）により、あるいは他の当該技術分野において承認されている方法により癌の病期を説明することを意図している。癌の病期とは、原発腫瘍の位置、腫瘍の大きさ、腫瘍数およびリンパ節転移（癌のリンパ節への広がり）などの因子に基づく癌の程度または重症度をいう。あるいは、またはさらに、重症度は、当該技術分野において承認されている方法により腫瘍グレードを説明することを意図している（米国国立癌研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖを参照されたい）。腫瘍グレードは、癌細胞が顕微鏡下でどのように異常に見えるか、そして腫瘍がいかに急速に増殖し広がる傾向があるかという観点から癌細胞を分類するのに使用するシステムである。腫瘍グレードを判定する際は、細胞の構造および増殖パターンなど多くの因子が考慮される。腫瘍グレードの判定に使用される具体的な因子は、各癌型によって異なる。重症度はまた、腫瘍細胞が同じ組織型の正常な細胞にどの程度類似しているかを示す、分化とも呼ばれる組織学的グレードもいう（米国国立癌研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖを参照されたい）。さらに、重症度は、腫瘍細胞の核の大きさおよび形状と、分裂している腫瘍細胞の割合とを示す核グレードについてもいう（米国国立癌研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖを参照されたい）。
【００８１】
本発明の別の態様では、重症度は、腫瘍が増殖因子をどの程度分泌したか、細胞外マトリックスをどの程度分解したか、どの程度血管新生化したか、隣接した組織への接着をどの程度失ったか、あるいはどの程度転移したかをいう。さらに重症度は、原発腫瘍が転移した部位の数も示す。最後に、重症度は、様々な型および部位の腫瘍の治療のしにくさを含む。例えば、手術不能な腫瘍、複数の器官に到達しやすい癌（血液系および免疫系の腫瘍）、および伝統的な治療に最も抵抗性があるものが、最も重度と見なされる。これらの状況において、被検体の平均余命の延長および／または疼痛の低下、癌性細胞の比率の低下または細胞が１つの系に限定されること、および癌の病期／腫瘍グレード／組織学的グレード／核グレードの改善は、癌の徴候または症状の軽減と見なされる。
【００８２】
本明細書で使用する場合、「症状」という用語は、体内における疾患、疾病、障害または適切でないものの兆しと定義される。症状は、症状を経験している個体が感じあるいは気付くものであるが、他人は容易に気付くことができない。他人は、非医療専門家と定義される。
本明細書で使用する場合、「徴候」という用語も、体内における適切でないものの兆しと定義される。ただし、徴候は、医師、看護師または他の医療専門家により確認すること
ができるものと定義される。
【００８３】
癌は、ほとんどすべての徴候または症状を引き起こし得る疾患群である。徴候および症状は、癌がどこにあるか、癌の大きさ、および癌が近くの器官または構造にどの程度影響を与えるかによって異なる。癌が広がる（転移する）場合、症状は体の様々な部分で現ることがある。
癌が増殖すると、癌は近くの器官、血管および神経を押し始める。この圧力により癌の徴候および症状の一部が出る。癌が重要な領域、例えば脳の特定の部分にある場合、最も小さな腫瘍でも初期症状が出ることがある。
【００８４】
一方、癌は往々にして、癌が非常に大きく増殖するまで任意の症状を引き起こさない場所で始まる。膵臓癌は、例えば、通常身体の外側から触知できるほど大きく増殖しない。膵癌の中には症状が出るのは、膵癌が近くの神経周辺に増殖し始めてから（これにより背部痛が起こる）である場合もある。膵癌によっては胆管周囲に増殖し、胆汁の流れが遮断され、黄疸と呼ばれる皮膚の黄変が生じるものもある。膵癌はこれらの徴候または症状が出るまでに、通常進行期になっている。
【００８５】
癌はまた、発熱、疲労または体重減少などの症状を引き起こすこともある。これは、癌細胞が身体のエネルギー供給の多くを使い尽くす、あるいは身体の代謝を変化させる物質を放出するためではないか考えられる。あるいは癌は、こうした症状を起こすように免疫系を反応させることもある。
場合によっては、癌細胞は、通常癌に起因すると考えられない症状を引き起こす物質を血流に放出する。例えば、一部の膵臓癌は、下肢静脈に血栓を生じさせる物質を放出することができる。一部の肺癌は、血中カルシウムレベルに影響を及ぼすホルモン様物質を作り、神経および筋肉を侵して脱力および眩暈を引き起こす。
【００８６】
癌は、種々の癌細胞のサブタイプが存在すると現れる、いくつかの一般的な徴候または症状を示す。癌の人の大部分は、その疾患によりいずれ体重が減少する。１０ポンド以上の不明な（意図しない）体重減少は、癌、特に膵臓、胃、食道または肺の癌の最初の徴候である場合がある。
発熱は癌に非常に多いが、進行疾患でより頻繁に見られる。ほぼすべての癌患者は、特に癌またはその治療が免疫系に影響を与え、身体が感染と戦うことが困難になる場合、いずれかの時点で発熱を有する。頻度は低いが、発熱は、白血病またはリンパ腫などのように癌の初期徴候であることもある。
【００８７】
癌が進行すると、疲労が重要な症状である場合がある。ただし、白血病のような癌においては、あるいは一部の結腸癌または胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）のように癌により出血が進行している場合は、疲労が早期に起こることもある。
一部の癌、例えば骨癌または精巣癌では、疼痛が初期症状であることがある。ただしほとんどの場合、疼痛は進行疾患の症状である。
【００８８】
皮膚の癌（次のセクションを参照）と共に、一部の内臓癌は見て分かる皮膚徴候が出ることがある。こうした変化として、暗色になる皮膚（色素沈着過剰）、黄色に見える皮膚（黄疸）または赤色に見える皮膚（紅斑）；そう痒；または多毛症が挙げられる。
あるいは、またはさらに、癌のサブタイプは特定の徴候または症状を示す。排便習慣または膀胱機能の変化は癌を示すことがある。長期の便秘、下痢または便の大きさの変化は、結腸癌の徴候である場合がある。排尿に伴う疼痛、血尿、または膀胱機能の変化（例えば排尿頻度の増加または減少）は、膀胱または前立腺癌に関係している可能性がある。
【００８９】
皮膚状態の変化または新たな皮膚状態の出現は、癌を示すことがある。皮膚癌は出血し
、治癒していないただれのように見えることがある。持続性の口内のただれは、特に喫煙する、タバコを噛む、または頻繁に飲酒する患者において口腔癌である可能性がある。陰茎または膣のただれは、感染症あるいは初期癌の徴候である場合がある。
異常な出血または分泌は、癌を示すことがある。異常な出血は、初期癌あるいは進行癌で起こり得る。血液の混じった痰（ｓｐｕｔｕｍまたはｐｈｌｅｇｍ）は、肺癌の徴候である場合がある。血液の混じった便（または暗色もしくは黒色便）は、結腸または直腸癌の徴候である可能性がある。頸部または子宮内膜（子宮の内膜）の癌は、膣出血を引き起こすことがある。血尿は、膀胱または腎臓癌の徴候である場合がある。乳頭からの血性分泌物は、乳癌の徴候である可能性がある。
【００９０】
乳房または身体の他の部分の肥厚またはしこりは、癌の存在を示すがある。多くの癌は、主に乳房、睾丸、リンパ節（腺）および身体の軟部組織の皮膚上から触知することができる。しこりまたは肥厚は、癌の初期または後期徴候である場合がある。任意のしこりまたは肥厚は、特にその形成が新しいか、あるいは大きさが大きくなっている場合、癌を示唆することがある。
【００９１】
消化障害または嚥下困難は、癌を示すことがある。消化障害または嚥下困難には一般に他に原因があるものの、これらの症状は、食道、胃または咽頭（ｐｈａｒｙｎｘまたはｔｈｒｏａｔ）の癌の徴候である可能性がある。
疣贅または黒子に変化が見られるようになると、癌が示唆される場合がある。色、大きさまたは形状が変化した、あるいはその明確な境界が失われた任意の疣贅、黒子または雀斑は、癌発症の可能性を示す。例えば、皮膚病変はメラノーマであり得る。
【００９２】
持続性の咳または嗄声は、癌を示唆することがある。治らない咳は、肺癌の徴候である可能性がある。嗄声は、喉頭（ｌａｒｙｎｘまたはｖｏｉｃｅ  ｂｏｘ）または甲状腺の癌の徴候であることがある。
頻度がより低く、本明細書に列挙していない他の症状も多くあるものの、上記に列挙した徴候および症状は、癌に高頻度に見られるものである。ただし、当該技術分野において承認されている癌の徴候および症状はすべて、本発明に包含されることを意図している。
【００９３】
癌を治療すると、腫瘍の大きさが小さくなることがある。腫瘍の大きさが小さくなることは、「腫瘍退縮」という場合もある。好ましくは、治療後、腫瘍の大きさは、治療前のその大きさと比較して５％またはそれより多く小さくなり；一層好ましくは、腫瘍の大きさは１０％またはそれより多く小さくなり；一層好ましくは２０％またはそれより多く小さくなり；一層好ましくは３０％またはそれより多く小さくなり；一層好ましくは４０％またはそれより多く小さくなり；なお一層好ましくは、５０％またはそれより多く小さくなり；最も好ましくは、７５％超またはそれより多く小さくなる。腫瘍の大きさは、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。腫瘍の大きさは、腫瘍の直径として測定してもよい。
【００９４】
癌を治療すると、腫瘍容積が縮小することがある。好ましくは、治療後、腫瘍容積は、治療前のその大きさと比較して５％またはそれより多く縮小し；一層好ましくは、腫瘍容積は１０％またはそれより多く縮小し；一層好ましくは２０％またはそれより多く縮小し；一層好ましくは３０％またはそれより多く縮小し；一層好ましくは４０％またはそれより多く縮小し；なお一層好ましくは５０％またはそれより多く縮小し；最も好ましくは７５％超またはそれより多く縮小する。腫瘍容積は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。
【００９５】
癌を治療すると、腫瘍の数が減少する。好ましくは、治療後、腫瘍数は、治療前の数と比較して５％またはそれより多く減少し；一層好ましくは、腫瘍数は１０％またはそれよ
り多く減少し；一層好ましくは２０％またはそれより多く減少し；一層好ましくは３０％またはそれより多く減少し；一層好ましくは４０％またはそれより多く減少し；なお一層好ましくは５０％またはそれより多く減少し；最も好ましくは７５％より多く減少する。腫瘍の数は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。腫瘍の数は、肉眼または特定の倍率で観察できる腫瘍をカウントすることにより測定することができる。好ましくは、特定の倍率は２×、３×、４×、５×、１０×または５０×である。
【００９６】
癌を治療すると、原発腫瘍部位から離れた他の組織または器官における転移病変の数が減少することがある。好ましくは、治療後、転移病変の数は、治療前の数と比較して５％またはそれより多く減少し；一層好ましくは、転移病変の数は１０％またはそれより多く減少し；一層好ましくは２０％またはそれより多く減少し；一層好ましくは３０％またはそれより多く減少し；一層好ましくは４０％またはそれより多く減少し；なお一層好ましくは５０％またはそれより多く減少し；最も好ましくは７５％より多く減少する。転移病変の数は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。転移病変の数は、肉眼または特定の倍率で観察できる転移病変をカウントすることにより測定することができる。好ましくは、特定の倍率２×、３×、４×、５×、１０×または５０×である。
【００９７】
癌を治療すると、治療した被検体の集団の平均生存期間が、キャリアを単独投与した集団と比較して延長されることがある。好ましくは、平均生存期間は３０日を超えて；一層好ましくは６０日を超えて；一層好ましくは９０日を超えて；最も好ましくは１２０日を超えて延長される。集団の平均生存期間の延長は、任意の再現可能な手段により測定すればよい。集団の平均生存期間の延長は、例えば、集団について活性化合物による治療の開始後に生存期間の長さの平均を計算することにより測定してもよい。集団の平均生存期間の延長はまた、例えば、集団について活性化合物による初回治療の終了後に生存期間の長さの平均を計算することにより測定してもよい。
【００９８】
癌を治療すると、治療した被検体の集団の平均生存期間が、未治療被検体の集団と比較して延長されることがある。好ましくは、平均生存期間は３０日を超えて；一層好ましくは６０日を超えて；一層好ましくは９０日を超えて；最も好ましくは１２０日を超えて延長される。集団の平均生存期間の延長は、任意の再現可能な手段により測定すればよい。集団の平均生存期間の延長は、例えば、集団について活性化合物による治療の開始後に生存期間の長さの平均を計算することにより測定してもよい。集団の平均生存期間の延長はまた、例えば、集団について活性化合物による初回治療の終了後に生存期間の長さの平均を計算することにより測定してもよい。
【００９９】
癌を治療すると、治療した被検体の集団の平均生存期間が、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、アナログもしくは誘導体ではない薬剤による単独療法を受けた集団と比較して延長されることがある。好ましくは、平均生存期間は３０日を超えて；一層好ましくは６０日を超えて；一層好ましくは９０日を超えて；最も好ましくは１２０日を超えて延長される。集団の平均生存期間の延長は、任意の再現可能な手段により測定すればよい。集団の平均生存期間の延長は、例えば、集団について活性化合物による治療の開始後に生存期間の長さの平均を計算することにより測定してもよい。集団の平均生存期間の延長はまた、例えば、集団について活性化合物による初回治療の終了後に生存期間の長さの平均を計算することにより測定してもよい。
【０１００】
癌を治療すると、治療した被検体の集団の死亡率がキャリアを単独投与した集団と比較して低下することがある。癌を治療すると、治療した被検体の集団の死亡率が未治療集団と比較して低下することがある。癌を治療すると、治療した被検体の集団の死亡率が、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、アナログもしくは誘導体ではない薬剤による単独療法を受けた集団と比較して低下することがある。好
ましくは、死亡率は２％超；一層好ましくは５％超；一層好ましくは１０％超；最も好ましくは２５％超低下する。治療した被検体の集団の死亡率の低下は、任意の再現可能な手段により測定すればよい。集団の死亡率の低下は、例えば、集団について活性化合物による治療の開始後に単位時間当たりの疾患関連死亡の平均数を計算することにより測定してもよい。集団の死亡率の低下はまた、例えば、集団について活性化合物による初回治療の終了後に単位時間当たりの疾患関連死亡の平均数を計算することにより測定してもよい。
【０１０１】
癌を治療すると、腫瘍の成長率が低下することがある。好ましくは、治療後、腫瘍の成長率は治療前の数と比較して少なくとも５％低下し；一層好ましくは、腫瘍の成長率は少なくとも１０％低下し；一層好ましくは少なくとも２０％低下し；一層好ましくは少なくとも３０％低下し；一層好ましくは少なくとも４０％低下し；一層好ましくは少なくとも５０％低下し；なお一層好ましくは少なくとも５０％低下し；最も好ましくは少なくとも７５％低下する。腫瘍の成長率は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。腫瘍の成長率は、単位時間当たり腫瘍直径の変化により測定してもよい。
【０１０２】
癌を治療すると、腫瘍の再増殖が抑制されることがある。好ましくは、治療後、腫瘍の再増殖は５％未満であり；一層好ましくは、腫瘍の再増殖は１０％未満であり；一層好ましくは２０％未満であり；一層好ましくは３０％未満であり；一層好ましくは４０％未満であり；一層好ましくは５０％未満であり；なお一層好ましくは５０％未満であり；最も好ましくは７５％未満である。腫瘍の再増殖は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。腫瘍の再増殖は、例えば、以前の腫瘍縮小後に、治療後生じた腫瘍の直径の増加を測定することにより測定してもよい。腫瘍の再増殖の抑制は、治療を中止した後に腫瘍が再発しないことにより示される。
【０１０３】
細胞増殖性障害を治療または予防すると、細胞増殖率が低下することがある。好ましくは、治療後、細胞増殖率は少なくとも５％低下し；一層好ましくは少なくとも１０％低下し；一層好ましくは少なくとも２０％低下し；一層好ましくは少なくとも３０％低下し；一層好ましくは少なくとも４０％低下し；一層好ましくは少なくとも５０％低下し；なお一層好ましくは少なくとも５０％低下し；最も好ましくは少なくとも７５％低下する。細胞増殖率は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。細胞増殖率は、例えば、組織サンプルにおいて単位時間当たりに分裂している細胞数を測定することにより測定してもよい。
【０１０４】
細胞増殖性障害を治療または予防すると、増殖している細胞の比率が低下することがある。好ましくは、治療後、増殖している細胞の比率は少なくとも５％；一層好ましくは少なくとも１０％；一層好ましくは少なくとも２０％；一層好ましくは少なくとも３０％；一層好ましくは少なくとも４０％；一層好ましくは少なくとも５０％；なお一層好ましくは少なくとも５０％；最も好ましくは少なくとも７５％低下する。増殖している細胞の比率は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。好ましくは、増殖している細胞の比率は、例えば組織サンプルにおいて分裂している細胞数を非分裂細胞の数と比較して定量することにより測定される。増殖している細胞の比率は、分裂指数と等価であり得る。
【０１０５】
細胞増殖性障害を治療または予防すると、細胞の増殖部位または領域の大きさが小さくなることがある。好ましくは、治療後、細胞の増殖部位または領域の大きさは、治療前のその大きさと比較して少なくとも５％縮小し；一層好ましくは少なくとも１０％縮小し；一層好ましくは少なくとも２０％縮小し；一層好ましくは少なくとも３０％縮小し；一層好ましくは少なくとも４０％縮小し；一層好ましくは少なくとも５０％縮小し；なお一層好ましくは少なくとも５０％縮小し；最も好ましくは少なくとも７５％縮小する。細胞の増殖部位または領域の大きさは、任意の再現可能な測定手段により測定することができる
。細胞の増殖部位または領域の大きさは、細胞の増殖部位または領域の直径または幅として測定してもよい。
【０１０６】
細胞増殖性障害を治療または予防すると、異常な外観もしくは形態を有する細胞の数または比率が低下することがある。好ましくは、治療後、異常な形態を有する細胞数は、治療前のその大きさと比較して少なくとも５％減少し；一層好ましくは少なくとも１０％減少し；一層好ましくは少なくとも２０％減少し；一層好ましくは少なくとも３０％減少し；一層好ましくは少なくとも４０％減少し；一層好ましくは少なくとも５０％減少し；なお一層好ましくは少なくとも５０％減少し；最も好ましくは少なくとも７５％減少する。異常な細胞外観または形態は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。異常な細胞形態は、例えば倒立型培養顕微鏡を用いて顕微鏡観察により測定してもよい。異常な細胞形態は、核異型の形をとることがある。
【０１０７】
本明細書で使用する場合、「選択的に」という用語は、ある集団において別の集団より高頻度で起こる傾向があることを意味する。比較される集団は細胞集団であってもよい。好ましくは、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物は、癌または前癌性細胞に選択的に作用するが、正常な細胞に作用しない。好ましくは、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物は、ある分子標的（例えば、標的タンパク質メチルトランスフェラーゼ）を調節するが、別の分子標的（例えば、非標的タンパク質メチルトランスフェラーゼ）をあまり調節しないように選択的に作用する。本発明はまた、酵素、例えばタンパク質メチルトランスフェラーゼの活性を選択的に阻害するための方法を提供する。好ましくは、あるイベントが集団Ｂと比較して集団Ａで２倍を超える高い頻度で起こる場合、そのイベントは、集団Ｂに対して集団Ａにおいて選択的に起こる。あるイベントが集団Ａで５倍を超える高い頻度で起こる場合、そのイベントは選択的に起こる。あるイベントが集団Ｂと比較して集団Ａで１０倍を超える高い頻度で；一層好ましくは５０倍を超える；なお一層好ましくは１００倍を超える；最も好ましくは集団Ａで１０００倍を超える高い頻度で起こる場合、そのイベントは選択的に起こる。例えば、細胞死は、正常な細胞と比較して癌細胞で２倍を超える頻度で起こる場合、癌細胞で選択的に起こるといえると考えられる。
【０１０８】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物は、分子標的（例えば、標的タンパク質メチルトランスフェラーゼ）の活性を調節することができる。調節とは、分子標的の活性を刺激または阻害することをいう。好ましくは、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物が、前記化合物が存在しないこと以外は同じ条件下の分子標的の活性と比較して分子標的の活性を少なくとも２倍刺激または阻害する場合、その化合物は分子標的の活性を調節する。一層好ましくは、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物が、前記化合物が存在しないこと以外は同じ条件下の分子標的の活性と比較して分子標的の活性を少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍刺激または阻害する場合、その化合物は分子標的の活性を調節する。分子標的の活性は、任意の再現可能な手段により測定すればよい。分子標的の活性はインビトロで測定しても、あるいはインビボで測定してもよい。例えば、分子標的の活性は酵素活性アッセイまたはＤＮＡ結合アッセイによりインビトロで測定してもよいし、あるいは、分子標的の活性はレポーター遺伝子の発現をアッセイすることによりインビボで測定してもよい。
【０１０９】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物は、化合物の添加により分子標的の活性が、前記化合物が存在しないこと以外は同じ条件下の分子標的の活性と比較して１０％超刺激または阻害されない場合、分子
標的の活性をあまり調節しない。
本明細書で使用する場合、「アイソザイム選択的」という用語は、第２の酵素のアイソフォームと比較して第１の酵素のアイソフォームの優先的な阻害または刺激（例えば、タンパク質メチルトランスフェラーゼアイソザイムβと比較してタンパク質メチルトランスフェラーゼアイソザイムαの優先的な阻害または刺激）を意味する。好ましくは、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物は、生物学的作用を得るのに必要な投薬量で最低４倍の差、好ましくは１０倍の差、一層好ましくは５０倍の差を示す。好ましくは、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物は、阻害の範囲にわたりこの差を示し、この差の例としてＩＣ５０、すなわち、目的の分子標的の５０％阻害が挙げられる。
【０１１０】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物を細胞またはそれを必要とする被検体に投与すると、目的のタンパク質メチルトランスフェラーゼの活性が調節（すなわち、刺激または阻害）され得る。
本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物の生物活性を評価するための方法、またはＤＯＴ１Ｌのモジュレーター（例えば、阻害剤）としての被検化合物を同定する方法を提供する。ＤＯＴ１Ｌポリペプチドおよび核酸を使用すると、ＤＯＴ１Ｌに結合し、および／またはその１つもしくは複数の生物活性、以下に限定されるものではないが、Ｈ３Ｋ７９  ＨＭＴａｓｅ活性、ＳＡＭ結合活性、ヒストンおよび／もしくはヌクレオソーム結合活性、ＡＦ１０結合活性、ＡＦ１０−ＭＬＬもしくは他のＭＬＬ融合タンパク質結合活性ならびに／または他の任意の目的の生物活性を調節する（例えば、増加または低下させる）化合物をスクリーニングすることができる。ＤＯＴ１Ｌポリペプチドは、全長ＤＯＴ１Ｌポリペプチドまたはその機能的等価物の機能的フラグメントであってもよく、目的の任意のＤＯＴ１ドメイン、以下に限定されるものではないが、触媒ドメイン、ＳＡＭ結合ドメインおよび／もしくは正電荷を帯びたドメイン、ＡＦ１０相互作用ドメインならびに／または核外移行シグナルを含んでもよい。
【０１１１】
ヒストン、ヌクレオソーム、核酸またはポリペプチドへのＤＯＴ１Ｌの結合を評価する方法は、当業者に明らかになる（例示的な方法の例証を参照）標準的な技術を用いて行うことができる。こうした方法として、酵母および哺乳動物の２ハイブリッドアッセイおよび免疫共沈降法が挙げられる。
例えば、ＤＯＴ１Ｌ  Ｈ３Ｋ７９  ＨＭＴａｓｅ活性を調節する化合物は、被検化合物の存在下でＤＯＴ１Ｌポリペプチドを、Ｈ３を含むヒストンまたはペプチド基質と接触させること；Ｈ３Ｋ７９メチル化を行うのに十分な条件下、ヒストンまたはペプチド基質のＨ３Ｋ７９メチル化のレベルを検出することにより検証することができ、被検化合物の非存在下でのヒストンＨ３Ｋ７９メチル化のレベルと比較して、被検化合物の存在下でのＨ３Ｋ７９メチル化の上昇または減少から、被検化合物がＤＯＴ１Ｌ  Ｈ３Ｋ７９  ＨＭＴａｓｅ活性を調節することが示される。
【０１１２】
本発明のスクリーニング方法は、細胞を用いた系でも、あるいは無細胞系でも行うことができる。さらに別の代替法として、本アッセイは、全動物（トランスジェニック非ヒト動物を含む）を用いて行ってもよい。さらに、細胞を用いた系では、ＤＯＴ１Ｌポリペプチド（またはアッセイに使用する他の任意のポリペプチド）を細胞に直接加えてもよいし、あるいは細胞内の核酸から産生させてもよい。核酸は細胞内在性でも、あるいは外来性（例えば、遺伝子改変細胞）でもよい。
【０１１３】
一部のアッセイでは、免疫学的試薬、例えば、抗体および抗原を利用する。一部のアッセイでは、酵素活性の測定に蛍光を利用してもよい。本明細書で使用する場合、「蛍光」
とは、ある分子が、より高エネルギーの入射光子を同分子により吸収した結果、光子を放出するプロセスをいう。開示化合物の生物活性を評価するための具体的な方法は、各例に記載する。
【０１１４】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物を、細胞またはそれを必要とする被検体に投与すると、細胞内標的（例えば、基質）の活性が調節（すなわち、刺激または阻害）される。本発明の化合物を用いて、以下に限定されるものではないが、タンパク質メチルトラスフェラーゼなどいくつかの細胞内標的を調節することができる。
【０１１５】
活性化とは、組成物（例えば、タンパク質または核酸）を所望の生物学的機能を発揮するのに好適な状態に置くことをいう。活性化することができる組成物はまた、不活性状態も有する。活性化組成物は、阻害性の生物学的機能または刺激性の生物学的機能を有しても、あるいはその両方を有してもよい。
上昇とは、組成物（例えば、タンパク質または核酸）の所望の生物活性の増加をいう。上昇は、組成物の濃度の増加により起きてもよい。
【０１１６】
本明細書で使用する場合、「細胞周期チェックポイント経路」とは、細胞周期チェックポイントの調節に関わる生化学的経路をいう。細胞周期チェックポイント経路は、細胞周期チェックポイントを含む１つまたは複数の機能に対して刺激作用もしくは阻害作用を有しても、あるいはその両方を有してもよい。細胞周期チェックポイント経路は、少なくとも２つの組成物、好ましくはタンパク質からなり、そのどちらも細胞周期チェックポイントの調節に寄与する。細胞周期チェックポイント経路は、細胞周期チェックポイント経路の１つまたは複数のメンバーの活性化により活性化され得る。好ましくは、細胞周期チェックポイント経路は生化学的シグナル伝達経路である。
【０１１７】
本明細書で使用する場合、「細胞周期チェックポイント制御因子」とは、細胞周期チェックポイントの調節において少なくともある程度機能し得る組成物をいう。細胞周期チェックポイント制御因子は、細胞周期チェックポイントを含む１つまたは複数の機能に対して刺激作用もしくは阻害作用を有しても、あるいはその両方を有してもよい。細胞周期チェックポイント制御因子はタンパク質でも、あるいはタンパク質でなくてもよい。
【０１１８】
癌または細胞増殖性障害を治療すると、細胞死が起こることがあり、好ましくは細胞死により、ある集団で細胞の数が少なくとも１０％減少する。一層好ましくは、細胞死は、少なくとも２０％の減少；一層好ましくは少なくとも３０％の減少；一層好ましくは少なくとも４０％の減少；一層好ましくは少なくとも５０％の減少；最も好ましくは少なくとも７５％の減少を意味する。集団における細胞数は、任意の再現可能な手段により測定すればよい。集団における細胞数は、蛍光活性化セルソーター（ＦＡＣＳ）、免疫蛍光顕微鏡および光学顕微鏡により測定してもよい。細胞死を測定する方法は、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．１００（５）：２６７４−８，２００３に示される通りである。一態様では、細胞死はアポトーシスにより起こる。
【０１１９】
好ましくは、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物の有効量は、正常な細胞に対してあまり細胞毒性を示さない。治療有効量の化合物の投与により細胞死が正常な細胞の１０％より多く誘導されない場合、治療有効量の化合物は正常な細胞に対してあまり細胞毒性を示さない。治療有効量の化合物の投与により細胞死が正常な細胞の１０％より多く誘導されない場合、治療有効量の化合物は正常な細胞の生存率にあまり影響を与えない。一態様では、細胞死はアポトーシスにより起こる。
【０１２０】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物と細胞を接触させると、癌細胞の細胞死を選択的に誘導または活性化することがある。それを必要とする被検体に本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物を投与すると、癌細胞の細胞死を選択的に誘導または活性化することがある。本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物と細胞を接触させると、細胞増殖性障害に冒された１つまたは複数の細胞の細胞死を選択的に誘導することがある。好ましくは、それを必要とする被検体に本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物を投与すると、細胞増殖性障害に冒された１つまたは複数の細胞の細胞死が選択的に誘導される。
【０１２１】
本発明は、それを必要とする被検体に本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物を投与することにより癌を治療または予防する方法であって、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物を投与すると、以下の１つまたは複数：細胞周期のＧ１および／またはＳ期の細胞の蓄積、正常な細胞において相当量の細胞死を起こすることのない、癌細胞の細胞死を介した細胞毒性、動物における治療係数が少なくとも２の抗腫瘍活性、および細胞周期チェックポイントの活性化が起こる方法に関する。本明細書で使用する場合、「治療係数」は最大耐量を有効用量で除した値である。
【０１２２】
当業者は、本明細書で考察した公知の技術または等価な技術の詳細な説明に関する一般的な参考図書を参照してもよい。そうした図書として、Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（２００５）；Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２０００）；Ｃｏｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．；Ｅｎｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．；Ｆｉｎｇｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９７５），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９０）が挙げられる。さらにこれらの図書は、本発明の態様の製造または使用の際に参照してもよいことは、言うまでもない。
【０１２３】
本発明の化合物はまた、神経疾患または障害を治療または予防するために利用してもよい。本発明の化合物を用いて治療してもよい神経疾患または障害として、癲癇、統合失調症、双極性障害または他の心理および／または精神障害、ニューロパチー、骨格筋萎縮、ならびに神経変性疾患、例えば、神経変性疾患が挙げられる。例示的な神経変性疾患として、アルツハイマー型、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）およびパーキンソン病が挙げられる。神経変性疾患の別のクラスとして、少なくとも一部がポリ−グルタミンの凝集により引き起こされる疾患が挙げられる。このクラスの疾患として、ハンチントン病、球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡまたはケネディ病）歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、脊髄小脳失調症１（ＳＣＡ１）、脊髄小脳失調症２（ＳＣＡ２）、Ｍａｃｈａｄｏ−Ｊｏｓｅｐｈ病（ＭＪＤ；ＳＣＡ３）、脊髄小脳失調症６（ＳＣＡ６）、脊髄小脳失調症７（ＳＣＡ７）および脊髄小脳失調症１２（ＳＣＡ１２）が挙げられる。
【０１２４】
ＤＯＴ１により誘発されるエピジェネティックなメチル化が役割を果たす他の任意の疾
患も、本明細書に記載の化合物および方法を用いて治療可能または予防可能である。
一態様では、本発明の方法に好適な化合物、例えば、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤は、下記式（Ｉ）の化合物：
【０１２５】
【化３】
2019031525.tif 000005
【０１２６】
（式中、
Ｔは６〜１０個の炭素原子のリンカー基であり、１個または複数個の炭素原子はヘテロ原子で任意選択的に置き換えられており、Ｔは任意選択的に置換されており；
Ｒ９は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、または非置換もしくは置換ｔ−ブチル、ＣＦ３、シクロヘキシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換された５〜１０員ヘテロアリールを含み；
ＡはＯまたはＣＨ２であり；
ＧおよびＪは各々独立にＨ、ハロ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＯＲａであり、ＲａはＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはシリルであり、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルはハロ、シアノヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノおよびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｘは各々独立にＮまたはＣＲｘであり、ＲｘはＨ、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノまたはＲＳ１であり、ＲＳ１はアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、かつＲＳ１はハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキルおよび５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており；
【０１２７】
Ｒ１およびＲ２は各々独立にＨ、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノまたはＲＳ２であり、ＲＳ２はアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、かつＲＳ２は各々、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキルおよび５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ８はＨ、ハロまたはＲＳ３であり、ＲＳ３はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、かつＲＳ３はハロ、ヒドロキシル、カルボキシ
ル、シアノアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノおよびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており；かつ
ＱはＨ、ＮＨ２、ＮＨＲｂ、ＮＲｂＲｃ、Ｒｂ、＝Ｏ、ＯＨまたはＯＲｂであり、ＲｂおよびＲｃは各々独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたは−Ｍ１−Ｔ１であり、Ｍ１は結合、またはハロ、シアノ、ヒドロキシルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルで任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルリンカーであり、Ｔ１はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキルまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、あるいは、ＲｂおよびＲｃはそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキルまたは５〜６員ヘテロアリールで任意選択的に置換された、Ｎ原子に加えて０または１個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒｂ、ＲｃおよびＴ１は各々Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキルおよび５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されている）
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである。
【０１２８】
例えば、式（Ｉ）において、Ｒ９は
【化４】
2019031525.tif 000006
からなる群から選択される。
例えば、式（Ｉ）においてＴは−ＣＨ２−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−であり、Ｌ３はＲ９に連結しており、式中、
Ｌ１はＮ（Ｙ）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｌ２はＬ１がＮ（Ｙ）であるときＣＯであるかまたは存在しない、あるいはＬ２はＬ１がＳ、ＳＯまたはＳＯ２であるとき存在せず、ＹはＬ２が存在しないときＨ、Ｒｄ、ＳＯ２ＲｄまたはＣＯＲｄであり、あるいはＹはＬ２がＣＯであるときＨまたはＲｄであり、ＲｄはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、かつＲｄはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、カルボキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜８員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、ＯＲｄ’、ＯＣＯＲｄ’およびＮ（Ｒｄ’）２からなる群から選択される１つまたは複数の置換基と、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキ
ルまたは５〜６員ヘテロアリールでさらに任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキルまたは５〜６員ヘテロアリールとで任意選択的に置換されており；Ｒｄ’は各々独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｌ３は−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−もしくは−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−非置換または置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−であり、（ＣＲ６Ｒ７）ｍはＲ９に連結しており；
【０１２９】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は各々独立にＨ、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノまたはＲＳ２であり、ＲＳ２はアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、かつＲＳ２は各々、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキルおよび５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており；あるいは２つのジェミナルＲ４およびＲ５または２つのジェミナルＲ６およびＲ７は一緒になってエチレン、プロピレンまたはブチレンであり；
ｍは０、１または２であり；かつ
ｎは０、１または２である。
【０１３０】
例えば、式（Ｉ）においてＲ９は
【化５】
2019031525.tif 000007
であり、式中：
Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈは各々独立に−Ｍ２−Ｔ２であり、Ｍ２は結合、ＳＯ２、ＳＯ、Ｓ、ＣＯ、ＣＯ２、Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカー、Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカー、ＮＨまたはＮ（Ｒｔ）であり、ＲｔはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｔ２はＨ、ハロまたはＲＳ４であり、ＲＳ４はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜８員ヘテロシクロアルキルまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカー、Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカー、ＲｔおよびＲＳ４は各々ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキルおよび５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており、ＲｉはＨ、またはハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキルおよび５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
【０１３１】
ＤはＯ、ＮＲｊまたはＣＲｊＲｋであり、ＲｊおよびＲｋは各々独立にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいはＲｊおよびＲｋはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル環を形成し、かつ
Ｅは−Ｍ３−Ｔ３であり、Ｍ３は結合、またはハロもしくはシアノで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルリンカーであり、Ｔ３はＣ３〜Ｃ１４炭素環または４〜１４員複素環であり、かつＴ３は、ハロ、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、オキソ、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２アルキルシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシル、Ｃ７〜Ｃ１４アルキルアリール、Ｃ６〜Ｃ１０アミノアリールオキシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールチオ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルで任意選択的に置換された４〜６員ヘテロシクロアルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで任意選択的に置換された５〜６員ヘテロアリール、およびヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ハロ、ヒドロキシルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルで任意選択的にさらに置換された４〜６員ヘテロシクロアルキルまたは５〜６員ヘテロアリールで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されている。
【０１３２】
例えば、式（Ｉ）の化合物は下記式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物であり：
【化６】
2019031525.tif 000008
式中、Ｒ３はＨ、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノまたはＲＳ２であり、ｑは０、１、２、３または４である。
例えば、化合物は式（ＩＩａ）の化合物であり、Ｒ９は下記である。
【０１３３】
【化７】
2019031525.tif 000009
例えば、化合物は式（ＩＩｂ）の化合物であり、Ｒ９は下記である。
【０１３４】
【化８】
2019031525.tif 000010
式（Ｉ）の化合物は、下記式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物
【０１３５】
【化９】
2019031525.tif 000011
【０１３６】
（式中、
ＡはＯまたはＣＨ２であり；
ＧおよびＪは各々独立にＨ、ハロ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＯＲａであり、ＲａはＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルはハロ、シアノヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノおよびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており；
【０１３７】
ＱはＨ、ＮＨ２、ＮＨＲｂ、ＮＲｂＲｃ、Ｒｂ、＝Ｏ、ＯＨまたはＯＲｂであり、ＲｂおよびＲｃは各々独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたは−Ｍ１−Ｔ１であり、Ｍ１は結合、またはハロ、シアノ、ヒドロキシルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルで任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルリンカーであり、Ｔ１はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキルまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、あるいは、ＲｂおよびＲｃはそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキルまたは５〜６員ヘテロアリールで任意選択的に置換された、Ｎ原子に加えて０ま
たは１個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒｂ、ＲｃおよびＴ１は各々Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキルおよび５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており；
ＸはＮまたはＣＲｘであり、ＲｘはＨ、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノまたはＲＳ１であり、ＲＳ１はアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、かつＲＳ１はハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキルおよび５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており；
【０１３８】
Ｌ１はＮ（Ｙ）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｌ２はＬ１がＮ（Ｙ）であるときＣＯであるかまたは存在しない、あるいはＬ２はＬ１がＳ、ＳＯまたはＳＯ２であるとき存在せず、ＹはＬ２が存在しないときＨ、Ｒｄ、ＳＯ２ＲｄまたはＣＯＲｄであり、あるいはＹはＬ２がＣＯであるときＨまたはＲｄであり、ＲｄはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、かつＲｄはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキルおよび５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基と、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキルもしくは５〜６員ヘテロアリールでさらに任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキルまたは５〜６員ヘテロアリールとで任意選択的に置換されており；
【０１３９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は各々独立にＨ、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ＲＳ２であり、ＲＳ２はアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、かつＲＳ２は各々、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキルおよび５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ８はＨ、ハロまたはＲＳ３であり、ＲＳ３はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、かつＲＳ３はハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノおよびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ９は
【０１４０】
【化１０】
2019031525.tif 000012
であり、式中、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈは各々独立に−Ｍ２−Ｔ２であり、Ｍ２は結合、ＳＯ２、ＳＯ、Ｓ、ＣＯ、ＣＯ２、Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカー、Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカー、ＮＨまたはＮ（Ｒｔ）であり、ＲｔはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｔ２はＨ、ハロまたはＲＳ４であり、ＲＳ４はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜８員ヘテロシクロアルキルまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカー、Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカー、ＲｔおよびＲＳ４は各々ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキルおよび５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており、ＲｉはＨ、またはハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキルおよび５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ＤはＯ、ＮＲｊまたはＣＲｊＲｋであり、ＲｊおよびＲｋは各々独立にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいはＲｊおよびＲｋはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル環を形成し、Ｅは−Ｍ３−Ｔ３であり、Ｍ３は結合、またはハロもしくはシアノで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルリンカーであり、Ｔ３はＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールまたは４〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、かつＴ３はハロ、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、オキソ、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２アルキルシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシル、Ｃ７〜Ｃ１４アルキルアリール、Ｃ６〜Ｃ１０アミノアリールオキシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールチオ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルで任意選択的に置換された４〜６員ヘテロシクロアルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで任意選択的に置換された５〜６員ヘテロアリール、およびヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ハロ、ヒドロキシルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルで任意選択的にさらに置換された４〜６員ヘテロシクロアルキルまたは５〜６員ヘテロアリールで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており；
ｑは０、１、２、３または４であり；
ｍは０、１または２であり；かつ
ｎは０、１または２である）
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルをさらに含む。
【０１４１】
例えば、ｍおよびｎの合計は少なくとも１である。
例えば、ｍは１または２であり、ｎは０である。
例えば、ｍは２であり、ｎは０である
例えば、ＡはＣＨ２である。
例えば、ＡはＯである。
例えば、Ｌ１はＮ（Ｙ）である。
例えば、Ｌ１はＳＯまたはＳＯ２である。
例えば、ＹはＲｄである。
例えば、ＲｄはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
例えば、Ｌ２は存在しない。
例えば、ＧおよびＪは各々独立にＯＲａである。
例えば、ＲａはＨである。
例えば、Ｒ９は
【０１４２】
【化１１】
2019031525.tif 000013
である。例えば、Ｒ９は
【化１２】
2019031525.tif 000014
である。
例えば、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈの少なくとも１つはハロ（例えばＦ、ＣｌおよびＢｒ）、１つまたは複数のハロで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシル（例えばＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ−ｉＰｒおよびＯＣＦ３）、１つまたは複数のハロで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル（例えばＳＯ２ＣＦ３）、または１つもしくは複数のハロで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル（例えばＣＨ３、ｉ−プロピル、ｎ−ブチルおよびＣＦ３）である。
【０１４３】
例えば、ＲｉはＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル）である。
例えば、
【化１３】
2019031525.tif 000015
は非置換ベンゾイミダゾリルまたは以下の群の１つである。
【０１４４】
【化１４】
2019031525.tif 000016
例えば、Ｒ９は下記である。
【０１４５】
【化１５】
2019031525.tif 000017
例えば、ＤはＯである。
例えば、ＤはＮＲｊである。
例えば、ＲｊはＨである。
例えば、ＤはＣＲｊＲｋである。
例えば、ＲｊおよびＲｋは各々Ｈである。
【０１４６】
例えば、Ｅは−Ｍ３−Ｔ３であり、Ｍ３は結合またはＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ３はフェニル、ナフチル、チエニル、シクロプロピルまたはシクロヘキシルであり
、かつＴ３はハロ、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、オキソ、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２アルキルシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシル、Ｃ７〜Ｃ１４アルキルアリール、Ｃ６〜Ｃ１０アミノアリールオキシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで任意選択的に置換された４〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで任意選択的に置換された５〜６員ヘテロアリール、およびヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキルまたは５〜６員ヘテロアリールで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されている。
【０１４７】
例えば、Ｔ３はハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール（例えば、フェニルまたはナフチル）、およびＣ６〜Ｃ１０アリールオキシル、およびＣ７〜Ｃ１４アルキルアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたフェニルである。
【０１４８】
例えば、Ｅは下記である。
【化１６】
2019031525.tif 000018
【０１４９】
【化１７】
2019031525.tif 000019
【０１５０】
例えば、ＸはＮである。
例えば、ＸはＣＲｘである。
例えば、ＸはＣＨである。
例えば、ＱはＮＨ２またはＮＨＲｂであり、Ｒｂは−Ｍ１−Ｔ１であり、Ｍ１は結合またはＣ１〜Ｃ６アルキルリンカーであり、Ｔ１はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。
【０１５１】
例えば、ＱはＨである。
例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は各々Ｈである。
例えば、Ｒ８がハロであり、Ｊと同一の炭素原子に結合している場合、Ｊはヒドロキシルではない。
例えば、Ｒ８がハロであり、Ｇと同一の炭素原子に結合している場合、Ｇはヒドロキシルではない。
例えば、Ｔ２は、Ｍ２がＳＯ２、ＳＯ、Ｓ、ＣＯまたはＯである場合、ハロではない。
例えば、Ｔ２は、ヘテロ原子を介してＭ２に結合している４〜８員ヘテロシクロアルキルである。
例えば、Ｔ２は、Ｎ原子を介してＭ２に結合している４〜８員ヘテロシクロアルキルである。
例えば、Ｔ２は、Ｃ原子を介してＭ２に結合している４〜８員ヘテロシクロアルキルである。
本発明は、下記式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｄ）または（ＩＶｅ）の化合物：
【０１５２】
【化１８】
2019031525.tif 000020
【０１５３】
（式中、
ＡはＯまたはＣＨ２であり；
ＧおよびＪは各々独立にＨ、ハロ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＯＲａであり、ＲａはＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルはハロ、シアノヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノおよびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており；
ＱはＨ、ＮＨ２、ＮＨＲｂ、ＮＲｂＲｃ、Ｒｂ、＝Ｏ、ＯＨまたはＯＲｂであり、ＲｂおよびＲｃは各々独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたは−Ｍ１−Ｔ１であり、Ｍ１は結合、またはハロ、シアノ、ヒドロキシルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルで任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルリンカーであり、Ｔ１はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキルまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、あるいは、ＲｂおよびＲｃはそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アル
キルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキルまたは５〜６員ヘテロアリールで任意選択的に置換された、Ｎ原子に加えて０または１個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒｂ、ＲｃおよびＴ１は各々Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキルおよび５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており；
ＸはＮまたはＣＲｘであり、ＲｘはＨ、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノまたはＲＳ１であり、ＲＳ１はアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、かつＲＳ１はハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキルおよび５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており；
【０１５４】
Ｌ１はＮ（Ｙ）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｌ２はＬ１がＮ（Ｙ）であるときＣＯであるかまたは存在しない、あるいはＬ２はＬ１がＳ、ＳＯまたはＳＯ２であるとき存在せず、ＹはＬ２が存在しないときＨ、Ｒｄ、ＳＯ２ＲｄまたはＣＯＲｄであり、あるいはＹはＬ２がＣＯであるときＨまたはＲｄであり、ＲｄはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、かつＲｄはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキルおよび５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基と、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキルもしくは５〜６員ヘテロアリールでさらに任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキルまたは５〜６員ヘテロアリールとで任意選択的に置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は各々独立にＨ、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ＲＳ２であり、ＲＳ２はアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、かつＲＳ２は各々、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキルおよび５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており；
【０１５５】
Ｒ８はＨ、ハロまたはＲＳ３であり、ＲＳ３はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、かつＲＳ３はハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノおよびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈは各々独立に−Ｍ２−Ｔ２であり、Ｍ２は結合、ＳＯ２、
ＳＯ、Ｓ、ＣＯ、ＣＯ２、Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカー、Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカー、ＮＨまたはＮ（Ｒｔ）であり、ＲｔはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｔ２はＨ、ハロまたはＲＳ４であり、ＲＳ４はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜８員ヘテロシクロアルキルまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカー、Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカー、ＲｔおよびＲＳ４は各々ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキルおよび５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており、
ＲｉはＨ、またはハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキルおよび５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｑは０、１、２、３または４であり；
ｍは０、１または２であり；かつ
ｎは０、１または２である）
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供する。
【０１５６】
例えば、ｍおよびｎの合計は少なくとも１である。
例えば、ｍは１または２であり、ｎは０である。
例えば、ｍは２であり、ｎは０である
例えば、ＡはＣＨ２である。
例えば、ＡはＯである。
例えば、Ｌ１はＮ（Ｙ）である。
例えば、Ｌ１はＳＯまたはＳＯ２である。
例えば、ＹはＲｄである。
例えば、ＲｄはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
例えば、Ｌ２は存在しない。
例えば、ＧおよびＪは各々独立にＯＲａである。
例えば、ＲａはＨである。
例えば、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈの少なくとも１つは、ハロ（例えばＦ、ＣｌおよびＢｒ）、１つまたは複数のハロで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシル（例えばＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ−ｉＰｒおよびＯＣＦ３）、１つまたは複数のハロで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル（例えばＳＯ２ＣＦ３）、または１つもしくは複数のハロで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル（例えばＣＨ３、ｉ−プロピル、ｎ−ブチルおよびＣＦ３）である。
【０１５７】
例えば、ＲｉはＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル）である。
例えば、
【化１９】
2019031525.tif 000021
は非置換ベンゾイミダゾリルまたは以下の群の１つである。
【０１５８】
【化２０】
2019031525.tif 000022
【０１５９】
例えば、ＸはＮである。
例えば、ＸはＣＲｘである。
例えば、ＸはＣＨである。
例えば、ＱはＮＨ２またはＮＨＲｂであり、Ｒｂは−Ｍ１−Ｔ１であり、Ｍ１は結合ま
たはＣ１〜Ｃ６アルキルリンカーであり、Ｔ１はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。
例えば、ＱはＨである。
例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は各々Ｈである。
例えば、Ｒ８がハロであり、Ｊと同一の炭素原子に結合している場合、Ｊはヒドロキシルではない。
例えば、Ｒ８がハロであり、Ｇと同一の炭素原子に結合している場合、Ｇはヒドロキシルではない。
例えば、Ｔ２は、Ｍ２がＳＯ２、ＳＯ、Ｓ、ＣＯまたはＯである場合、ハロではない。
例えば、Ｔ２は、ヘテロ原子を介してＭ２に結合している４〜８員ヘテロシクロアルキルである。
例えば、Ｔ２は、Ｎ原子を介してＭ２に結合している４〜８員ヘテロシクロアルキルである。
例えば、Ｔ２は、Ｃ原子を介してＭ２に結合している４〜８員ヘテロシクロアルキルである。
本発明は、下記式（ＩＶｃ）または（ＩＶｆ）の化合物：
【０１６０】
【化２１】
2019031525.tif 000023
（式中、
ＡはＯまたはＣＨ２であり；
ＧおよびＪは各々独立にＨ、ハロ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＯＲａであり、ＲａはＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルはハロ、シアノヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノおよびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており；
ＱはＨ、ＮＨ２、ＮＨＲｂ、ＮＲｂＲｃ、Ｒｂ、＝Ｏ、ＯＨまたはＯＲｂであり、ＲｂおよびＲｃは各々独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたは−Ｍ１−Ｔ１であり、Ｍ１は結合、またはハロ、シアノ、ヒドロキシルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルで任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルリンカーであり、Ｔ１はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキルまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、あるいは、ＲｂおよびＲｃはそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ
、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキルまたは５〜６員ヘテロアリールで任意選択的に置換された、Ｎ原子に加えて０または１個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒｂ、ＲｃおよびＴ１は各々Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキルおよび５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており；
ＸはＮまたはＣＲｘであり、ＲｘはＨ、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノまたはＲＳ１であり、ＲＳ１はアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、かつＲＳ１はハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキルおよび５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており；
【０１６１】
Ｌ１はＮ（Ｙ）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｌ２はＬ１がＮ（Ｙ）であるときＣＯであるかまたは存在しない、あるいはＬ２はＬ１がＳ、ＳＯまたはＳＯ２であるとき存在せず、ＹはＬ２が存在しないときＨ、Ｒｄ、ＳＯ２ＲｄまたはＣＯＲｄであり、あるいはＹはＬ２がＣＯであるときＨまたはＲｄであり、ＲｄはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、かつＲｄはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキルおよび５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基と、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキルもしくは５〜６員ヘテロアリールでさらに任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキルまたは５〜６員ヘテロアリールとで任意選択的に置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は各々独立にＨ、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ＲＳ２であり、ＲＳ２はアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、かつＲＳ２は各々、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキルおよび５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ８はＨ、ハロまたはＲＳ３であり、ＲＳ３はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、かつＲＳ３はハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノおよびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており；
【０１６２】
ＤはＯ、ＮＲｊまたはＣＲｊＲｋであり、ＲｊおよびＲｋは各々独立にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいはＲｊおよびＲｋはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル環を形成し；
Ｅは−Ｍ３−Ｔ３であり、Ｍ３は結合、またはハロもしくはシアノで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルリンカーであり、Ｔ３はＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールまたは４〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、かつＴ３はハロ、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、オキソ、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２アルキルシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシル、Ｃ７〜Ｃ１４アルキルアリール、Ｃ６〜Ｃ１０アミノアリールオキシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールチオ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルで任意選択的に置換された４〜６員ヘテロシクロアルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで任意選択的に置換された５〜６員ヘテロアリール、およびヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ハロ、ヒドロキシルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルで任意選択的にさらに置換された４〜６員ヘテロシクロアルキルまたは５〜６員ヘテロアリールで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており；
ｑは０、１、２、３または４であり；
ｍは０、１または２であり；かつ
ｎは０、１または２である）
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供する。
【０１６３】
例えば、ｍおよびｎの合計は少なくとも１である。
例えば、ｍは１または２であり、ｎは０である。
例えば、ｍは２であり、ｎは０である
例えば、ＡはＣＨ２である。
例えば、ＡはＯである。
例えば、Ｌ１はＮ（Ｙ）である。
例えば、Ｌ１はＳＯまたはＳＯ２である。
例えば、ＹはＲｄである。
例えば、ＲｄはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
例えば、Ｌ２は存在しない。
例えば、ＧおよびＪは各々独立にＯＲａである。
例えば、ＲａはＨである。
例えば、ＤはＯである。
例えば、ＤはＮＲｊである。
例えば、ＲｊはＨである。
例えば、ＤはＣＲｊＲｋである。
例えば、ＲｊおよびＲｋは各々Ｈである。
例えば、Ｅは−Ｍ３−Ｔ３であり、Ｍ３は結合またはＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ３はフェニル、ナフチル、チエニル、シクロプロピルまたはシクロヘキシルであり、かつＴ３はハロ、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、オキソ、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ
、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２アルキルシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシル、Ｃ７〜Ｃ１４アルキルアリール、Ｃ６〜Ｃ１０アミノアリールオキシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで任意選択的に置換された４〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで任意選択的に置換された５〜６員ヘテロアリール、およびヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキルまたは５〜６員ヘテロアリールで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されている。
【０１６４】
例えば、Ｔ３はハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール（例えば、フェニルまたはナフチル）、およびＣ６〜Ｃ１０アリールオキシル、およびＣ７〜Ｃ１４アルキルアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたフェニルである。
【０１６５】
例えば、Ｅは下記である。
【化２２】
2019031525.tif 000024
【０１６６】
【化２３】
2019031525.tif 000025
【０１６７】
例えば、ＸはＮである。
例えば、ＸはＣＲｘである。
例えば、ＸはＣＨである。
例えば、ＱはＮＨ２またはＮＨＲｂであり、Ｒｂは−Ｍ１−Ｔ１であり、Ｍ１は結合またはＣ１〜Ｃ６アルキルリンカーであり、Ｔ１はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。
例えば、ＱはＨである。
例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は各々Ｈである。
例えば、Ｒ８がハロであり、Ｊと同一の炭素原子に結合している場合、Ｊはヒドロキシルではない。
例えば、Ｒ８がハロであり、Ｇと同一の炭素原子に結合している場合、Ｇはヒドロキシルではない。
例えば、Ｔ２は、Ｍ２がＳＯ２、ＳＯ、Ｓ、ＣＯまたはＯである場合、ハロではない。
例えば、Ｔ２は、ヘテロ原子を介してＭ２に結合している４〜８員ヘテロシクロアルキルである。
例えば、Ｔ２は、Ｎ原子を介してＭ２に結合している４〜８員ヘテロシクロアルキルである。
例えば、Ｔ２は、Ｃ原子を介してＭ２に結合している４〜８員ヘテロシクロアルキルである。
【０１６８】
本発明はさらに、下記式（ＩＶ）の化合物：
【化２４】
2019031525.tif 000026
（式中、ＡはＯまたはＣＨ２であり；
ＱはＨ、ＮＨ２、ＮＨＲｂ、ＮＲｂＲｃ、Ｒｂ、＝Ｏ、ＯＨまたはＯＲｂであり、ＲｂおよびＲｃは各々独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたは−Ｍ１−Ｔ１であり、Ｍ１は結合、またはハロ、シアノ、ヒドロキシルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルで任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルリンカーであり、Ｔ１はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキルまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、あるいは、ＲｂおよびＲｃはそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキルまたは５〜６員ヘテロアリールで任意選択的に置換された、Ｎ原子に加えて０または１個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒｂ、ＲｃおよびＴ１は各々、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキルおよび５〜６員ヘテロアリールから選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており；
【０１６９】
ＸはＮまたはＣＲｘであり、ＲｘはＨ、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノまたはＲＳ１であり、ＲＳ１はアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２
〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、かつＲＳ１はハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキルおよび５〜６員ヘテロアリールから選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており；
ＹはＨ、Ｒｄ、ＳＯ２ＲｄまたはＣＯＲｄであり、ＲｄはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、かつＲｄはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキルおよび５〜６員ヘテロアリールから選択される１つまたは複数の置換基と、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキルもしくは５〜６員ヘテロアリールでさらに任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキルまたは５〜６員ヘテロアリールとで任意選択的に置換されており；
Ｒ１およびＲ２は各々独立にＨ、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ＲＳ２であり、ＲＳ２はアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、かつＲＳ２は各々ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキルおよび５〜６員ヘテロアリールから選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており；
【０１７０】
Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈは各々独立に−Ｍ２−Ｔ２であり、Ｍ２は結合、ＳＯ２、ＳＯ、Ｓ、ＣＯ、ＣＯ２、Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカー、Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカー、ＮＨまたはＮ（Ｒｔ）であり、ＲｔはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｔ２はＨ、ハロまたはＲＳ４であり、ＲＳ４はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜８員ヘテロシクロアルキルまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカー、Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカー、ＲｔおよびＲＳ４は各々ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキルおよび５〜６員ヘテロアリールから選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており、かつ
ｍは０、１または２である）
またはそのＮ−オキシドもしくはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１７１】
例えば、ＡはＯである。式（ＩＶ）の特定の化合物では、ＡはＯであり、ｍは２である。
式（ＩＶ）の特定の化合物では、ＸはＮである。
例えば、特定の化合物では、ＱはＮＨ２またはＮＨＲｂであり、Ｒｂは−Ｍ１−Ｔ１であり、Ｍ１は結合またはＣ１〜Ｃ６アルキルリンカーであり、Ｔ１はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。
【０１７２】
例えば、式（ＩＶ）の特定の化合物では、Ｒ１およびＲ２は各々Ｈである。
式（ＩＶ）の特定の化合物では、ＹはＲｄである。例えば、ＲｄはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはハロで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。例えば、ＲｄはＣ１〜Ｃ６アルキルまたはハロで任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。
【０１７３】
本発明はまた、式（ＩＶ）の化合物に関し、式中、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈの少なくとも１つがハロ、１つまたは複数のハロで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシル；１つまたは複数のハロで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル；ＣＮ、ハロ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシルから選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；１つまたは複数のＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣＮで任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；またはＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシルから選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換された４〜８員ヘテロシクロアルキルである。例えば、式（ＩＶ）の化合物は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＦ３；ＯＣＦ３；ＳＯ２ＣＦ３；ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシルから選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたオキセタニル；Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；ならびにハロ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシルから選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるＲｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈの少なくとも１つを有する。
【０１７４】
例えば、本発明は、式（ＩＶ）の化合物に関し、式中、ＲｆおよびＲｇの少なくとも１つが、ヒドロキシルで任意選択的に置換されたアルキルである。例えば、本発明は、ＲｆおよびＲｇの少なくとも１つが、ヒドロキシルで置換されたｔ−ブチルである化合物に関する。
本発明は、表１〜４から選択される化合物に関する。本発明はさらに、表１〜４から選択される化合物の塩に関する。本発明はさらに、表１〜４から選択される化合物のＮ−オキシドに関する。本発明はさらに、表１〜４から選択される化合物のＮ−オキシドの塩に関する。例えば、本発明は、化合物Ａ１〜Ａ７、Ａ９−Ａ１０９およびＡ１１１〜Ａ１４０から選択される化合物に関する。
【０１７５】
本発明の方法に好適な他の化合物は、その内容全体を本明細書に援用する国際公開第２０１２／０７５３８１号パンフレット、国際公開第２０１２／０７５４９２号パンフレット、国際公開第２０１２／０８２４３６号パンフレット、および国際公開第２０１２／７５５００号パンフレットに記載されている。
本発明はさらに、本明細書に開示された式のいずれかの治療有効量の化合物および薬学的に許容されるキャリアの医薬組成物に関する。
【０１７６】
本発明はさらに、本明細書に開示された式のいずれかの化合物の治療有効量の塩および薬学的に許容されるキャリアの医薬組成物に関する。
本発明はさらに、本明細書に開示された式のいずれかの化合物の治療有効量の水和物および薬学的に許容されるキャリアの医薬組成物に関する。
本発明はさらに、治療有効量の表１〜４から選択される化合物および薬学的に許容されるキャリアの医薬組成物に関する。本発明はさらに、治療有効量の表１〜４から選択される化合物の塩および薬学的に許容されるキャリアの医薬組成物に関する。本発明はさらに、治療有効量の表１〜４から選択される化合物のＮ−オキシドおよび薬学的に許容されるキャリアの医薬組成物に関する。本発明はさらに、治療有効量の表１〜４から選択される
化合物の塩のＮ−オキシドおよび薬学的に許容されるキャリアの医薬組成物に関する。本発明はさらに、治療有効量の表１〜４から選択される化合物の水和物および薬学的に許容されるキャリアの医薬組成物に関する。
【０１７７】
本発明は、癌を治療または予防する方法を提供する。本発明は癌を治療する方法を提供する。本発明はまた、癌を予防する方法を提供する。本方法は、それを必要とする被検体に、本明細書に開示された式のいずれかの治療有効量の化合物を投与することを含む。癌は血液癌であってもよい。好ましくは、癌は白血病である。一層好ましくは、癌は、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病または混合系統白血病である。
【０１７８】
本発明は、１１番染色体ｑ２３上の遺伝子の転座により誘発される疾患または障害を治療または予防する方法を提供する。本発明は、１１番染色体ｑ２３上の遺伝子の転座により誘発される疾患または障害を治療する方法を提供する。本発明はまた、１１番染色体ｑ２３上の遺伝子の転座により誘発される疾患または障害を予防する方法を提供する。本方法は、それを必要とする被検体に、本明細書に開示された式のいずれかの治療有効量の化合物を投与することを含む。
【０１７９】
本発明は、ＤＯＴ１Ｌ介在性のタンパク質メチル化が役割を果たす疾患もしくは障害、またはＤＯＴ１Ｌ介在性のタンパク質メチル化により誘発される疾患もしくは障害を治療または予防する方法を提供する。本発明は、ＤＯＴ１Ｌ介在性のタンパク質メチル化が役割を果たす疾患もしくは障害、またはＤＯＴ１Ｌ介在性のタンパク質メチル化により誘発される疾患もしくは障害を治療する方法を提供する。本発明はまた、ＤＯＴ１Ｌ介在性のタンパク質メチル化が役割を果たす疾患もしくは障害、またはＤＯＴ１Ｌ介在性のタンパク質メチル化により誘発される疾患もしくは障害を予防する方法を提供する。本方法は、それを必要とする被検体に、本明細書に開示された式のいずれかの治療有効量の化合物を投与することを含む。
【０１８０】
本発明は、細胞内のＤＯＴ１Ｌ活性を阻害する方法を提供する。本方法は、本明細書に開示された式のいずれかの１種または複数種の有効量の化合物と細胞を接触させることを含む。
本発明のなお別の態様は、細胞内のヒストンＨ３リジン残基７９（Ｈ３−Ｋ７９）のメチル化のレベルを低下させる方法に関する。本方法は、細胞を本発明の化合物と接触させることを含む。こうした方法は、Ｈ３−Ｋ７９メチル化を介したＤＯＴ１Ｌの活性により引き起こされるまたは増強される任意の状態を軽減するために使用することができる。
【０１８１】
本発明は、癌を治療または予防するための薬物の調製における、本明細書に開示された化合物の使用に関する。本使用は、それを必要とする被検体に治療有効量で投与するための、本明細書に開示された式のいずれかの化合物を含む。癌は血液癌であってもよい。好ましくは、癌は白血病である。一層好ましくは、癌は急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病または混合系統白血病である。
【０１８２】
本発明は、１１番染色体ｑ２３上の遺伝子の転座により誘発される疾患もしくは障害を治療または予防するための薬物の調製における、本明細書に開示された化合物の使用を提供する。本使用は、それを必要とする被検体に治療有効量で投与するための、本明細書に開示された式のいずれかの化合物を含む。
本発明は、ＤＯＴ１Ｌ介在性のタンパク質メチル化が役割を果たす疾患もしくは障害、またはＤＯＴ１Ｌ介在性のタンパク質メチル化により誘発される疾患もしくは障害を治療または予防するための薬物の調製における、本明細書に開示された化合物の使用を提供する。本使用は、それを必要とする被検体に治療有効量で投与するための、本明細書に開示された式のいずれかの化合物を含む。
【０１８３】
本発明は、細胞内のＤＯＴ１Ｌ活性を阻害するための、本明細書に開示された化合物の使用を提供する。本使用は、本明細書に開示された式のいずれかの１種または複数種の有効量の化合物に細胞を接触させることを含む。
本発明のなお別の態様は、細胞内のヒストンＨ３リジン残基７９（Ｈ３−Ｋ７９）のメチル化のレベルを低下させるための、本明細書に開示された化合物の使用に関する。本使用は、細胞を本発明の化合物と接触させることを含む。こうした使用は、Ｈ３−Ｋ７９メチル化を介したＤＯＴ１Ｌの活性により引き起こされるまたは増強される任意の状態を軽減することができる。
【０１８４】
本明細書に示した式では、可変基は、後で詳細な説明において定義される化学部分のそれぞれの基から選択することができる。
さらに、本発明は、前述の化合物を合成する方法を提供する。合成後、治療有効量の１種または複数種の化合物は、エピジェネティックな酵素の調節に使えるように哺乳動物、特にヒトに投与するため、薬学的に許容されるキャリアと共に製剤化してもよい。ある種の実施形態では、本発明の化合物は、癌の治療、予防もしくは癌のリスクの低減に、または癌を治療する、予防するもしくは癌のリスクの低減するための薬物の製造に有用である。したがって、本化合物または製剤は、有効量の化合物を哺乳動物に与えるため、例えば、経口経路、非経口経路、点耳経路、点眼経路、経鼻経路または局所経路により投与してもよい。
【０１８５】
代表的な本発明の化合物は、表１〜４に列挙した化合物を含む。
【表１】
2019031525.tif 000027
【０１８６】
2019031525.tif 000028
【０１８７】
2019031525.tif 000029
【０１８８】
2019031525.tif 000030
【０１８９】
2019031525.tif 000031
【０１９０】
2019031525.tif 000032
【０１９１】
2019031525.tif 000033
【０１９２】
2019031525.tif 000034
【０１９３】
2019031525.tif 000035
【０１９４】
2019031525.tif 000036
【０１９５】
2019031525.tif 000037
【０１９６】
2019031525.tif 000038
【０１９７】
2019031525.tif 000039
【０１９８】
2019031525.tif 000040
【０１９９】
2019031525.tif 000041
【０２００】
2019031525.tif 000042
【０２０１】
2019031525.tif 000043
【０２０２】
2019031525.tif 000044
【０２０３】
2019031525.tif 000045
【０２０４】
2019031525.tif 000046
【０２０５】
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【０２０６】
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【０２０７】
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【０２０８】
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【０２０９】
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【０２１０】
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【０２１１】
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【０２１２】
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【０２１３】
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【０２１４】
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【０２１５】
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【０２１６】
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【０２１７】
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【０２１８】
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【０２１９】
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【０２２０】
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【０２２１】
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【０２２２】
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【０２２３】
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【０２２４】
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【０２２５】
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【０２２６】
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【０２２７】
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【０２２８】
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【０２２９】
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【０２３０】
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【０２３１】
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【０２３２】
【表２】
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【０２３３】
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【０２３４】
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【０２３５】
【表３】
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【０２３６】
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【０２３７】
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【０２３８】
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【０２３９】
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【０２４０】
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【０２４１】
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【０２４２】
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【０２４３】
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【０２４４】
【表４】
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【０２４５】
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【０２４６】
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【０２４７】
本明細書で使用する場合、「アルキル」、「Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5またはＣ6アルキル」または「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」は、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5またはＣ6直鎖（線状）飽和脂肪族炭化水素基、およびＣ3、Ｃ4、Ｃ5またはＣ6分岐飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図している。例えば、Ｃ1〜Ｃ6アルキルは、Ｃ1アルキル基、Ｃ2アルキル基、Ｃ3
アルキル基、Ｃ4アルキル基、Ｃ5アルキル基およびＣ6アルキル基を含むことを意図して
いる。アルキルの例として、以下に限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルなど１〜６個の炭素原子を有する部分が挙げられる。
【０２４８】
ある種の実施形態では、直鎖または分岐アルキルは６個以下の炭素原子（例えば、直鎖のＣ1〜Ｃ6、分岐鎖のＣ3〜Ｃ6）を有し、別の実施形態では、直鎖または分岐アルキルは４個以下の炭素原子を有する。
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、３〜３０個の炭素原子（例えば、Ｃ3〜Ｃ10）を有する単環または多環系の飽和もしくは不飽和非芳香族炭化水素
をいう。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびアダマンチルがあるが、これに限定されるものではない。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１つまたは複数のヘテロ原子（例えばＯ、Ｎ、ＳまたはＳｅ）を有する５〜８員の単環式飽和もしくは不飽和非芳香族環系、８〜１２員の二環式飽和もしくは不飽和非芳香族環系、または１１〜１４員の三環式飽和もしくは不飽和非芳香族環系をいう。ヘテロシクロアルキル基の例として、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニルおよびテトラヒドロフラニルがあるが、これに限定されるものではない。
【０２４９】
「任意選択的に置換されたアルキル」という用語は、非置換アルキル、または炭化水素骨格の１つまたは複数の炭素上の１つまたは複数の水素原子に置き換わる所定の置換基を有するアルキルをいう。こうした置換基として、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバ
モイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分もしくは芳香族複素環部分を挙げることができる。
【０２５０】
「アリールアルキル」または「アラルキル」部分とは、アリールで置換されたアルキル（例えば、フェニルメチル（ベンジル））である。「アルキルアリール」部分は、アルキルで置換されたアリール（例えば、メチルフェニル）である。
本明細書で使用する場合、「アルキルリンカー」は、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5または
Ｃ6直鎖（線状）飽和二価脂肪族炭化水素基、およびＣ3、Ｃ4、Ｃ5またはＣ6分岐飽和脂
肪族炭化水素基を含むことを意図している。例えば、Ｃ1〜Ｃ6アルキルリンカーは、Ｃ1
アルキルリンカー基、Ｃ2アルキルリンカー基、Ｃ3アルキルリンカー基、Ｃ4アルキルリ
ンカー基、Ｃ5アルキルリンカー基およびＣ6アルキルリンカー基を含むことを意図している。アルキルリンカーの例として、以下に限定されるものではないが、メチル（−ＣＨ2
−）、エチル（−ＣＨ2ＣＨ2−）、ｎ−プロピル（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）、ｉ−プロピ
ル（−ＣＨＣＨ3ＣＨ2−）、ｎ−ブチル（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）、ｓ−ブチル（−ＣＨＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2−）、ｉ−ブチル（−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2−）、ｎ−ペンチル（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）、ｓ−ペンチル（−ＣＨＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）または
ｎ−ヘキシル（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）など１〜６個の炭素原子を有する部分が挙げられる。
【０２５１】
「アルケニル」は、上述のアルキルと長さが類似し、上述のアルキルへの置換が可能であるが、少なくとも１つの二重結合を含む不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルケニル」という用語は、直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル）、および分岐アルケニル基を含む。ある種の実施形態では、直鎖または分岐アルケニル基はその骨格に６個以下の炭素原子（例えば、直鎖に対してＣ2〜Ｃ6、分岐鎖に対してＣ3〜Ｃ6）を有する。「Ｃ2〜Ｃ6」という用語は、２〜６個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。「Ｃ3〜Ｃ6」という用語は、３〜６個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。
【０２５２】
「任意選択的に置換されたアルケニル」という用語は、非置換アルケニル、または１つまたは複数の炭化水素骨格の炭素原子上の１つまたは複数の水素原子に置き換わる所定の置換基を有するアルケニルをいう。こうした置換基として、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族部分もしくは芳香族複素環部分を挙げることができる。
【０２５３】
「アルキニル」は、上述のアルキルと長さが類似し、上述のアルキルへの置換が可能であるが、少なくとも１つの三重結合を含む不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルキニル」は、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキ
シニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル）、および分岐アルキニル基を含む。ある種の実施形態では、直鎖または分岐アルキニル基はその骨格に６個以下の炭素原子（例えば、直鎖に対してＣ2〜Ｃ6、分岐鎖に対してＣ3〜Ｃ6）を有する。「Ｃ2〜Ｃ6」という用語は、２〜６個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。「Ｃ3〜Ｃ6」という用語は、３〜６個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。
【０２５４】
「任意選択的に置換されたアルキニル」という用語は、非置換アルキニル、または１つまたは複数の炭化水素骨格の炭素原子上の１つまたは複数の水素原子に置き換わる所定の置換基を有するアルキニルをいう。こうした置換基として、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族部分もしくは芳香族複素環部分を挙げることができる。
【０２５５】
他の任意選択的に置換された部分（例えば任意選択的に置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール）は、非置換部分、および１つまたは複数の所定の置換基を有する部分の両方を含む。
「アリール」は、少なくとも１つの芳香環を有するが、環構造に任意のヘテロ原子を有さない「結合された」環系、または多環系を含む、芳香族性を有する基を含む。例として、フェニル、ベンジル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル等が挙げられる。
【０２５６】
「ヘテロアリール」基は、環構造に１〜４個のヘテロ原子を有すること以外は上記で定義したようなアリール基であり、「複素環アリール」または「複素芳香族化合物」ということもある。本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立に選択される１つまたは複数のヘテロ原子、例えば１個もしくは１〜２個もしくは１〜３個もしくは１〜４個もしくは１〜５個もしくは１〜６個のヘテロ原子、または、例えば１個、２個、３個、４個、５個もしくは６個のヘテロ原子とからなる安定な５員もしくは６員単環式または７員、８員、９員、１０員、１１員もしくは１２員二環式芳香族複素環式環を含むことを意図している。窒素原子は置換されていても、あるいは置換されていなくてもよい（すなわち、Ｎ、あるいは、ＲがＨまたは定義された他の置換基であるＮＲ）。窒素ヘテロ原子および硫黄ヘテロ原子は、任意選択的に酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）p、式中、ｐ＝１また
は２）。芳香族複素環のＳ原子およびＯ原子の総数は、１以下である点に留意されたい。
【０２５７】
ヘテロアリール基の例として、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよび同種のものが挙げられる。
さらに、「アリール」および「ヘテロアリール」という用語は、多環式、例えば、三環式、二環式アリール基およびヘテロアリール基、例えば、ナフタレン、ベンゾキサゾール、ベンゾジキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフトリジン、インドール、ベンゾ
フラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、インドリジンを含む。
【０２５８】
多環式芳香環の場合、すべての環が芳香族（例えば、キノリン）であってもよいが、環の１つのみが芳香族（例えば、２，３−ジヒドロインドール）であってもよい。また第２の環は縮合していても、あるいは架橋していてもよい。
アリールまたはヘテロアリール芳香環は、１つまたは複数の環位置において上記のような置換基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族部分もしくは芳香族複素環部分で置換されていてもよい。アリール基はさらに、多環式系（例えば、テトラリン、メチレンジオキシフェニル）を形成するように、芳香族でない脂環式環または複素環式環と縮合していても、あるいは架橋していてもよい。
【０２５９】
本明細書で使用する場合、「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」または「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）」は、そのいずれもが飽和でも、不飽和でも、あるいは芳香族でもよい、特定の数の炭素を有する任意の安定な単環式、二環式または三環式環を含むことを意図している。例えば、Ｃ3〜Ｃ14炭素環は、３個、４個、５個、６個、７個
、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個または１４個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式環を含むことを意図している。炭素環の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチルおよびテトラヒドロナフチルがあるが、これに限定されるものではない。炭素環の定義には、架橋環も含まれ、例えば、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカンおよび［２．２．２］ビシクロオクタンがある。架橋環は、１個または複数個の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子を連結すると生じる。一実施形態では、架橋環は、１個または２個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に変換する点に注意されたい。環が架橋されると、当該環について記載された置換基も架橋上に存在してもよい。さらに縮合環（例えば、ナフチル、テトラヒドロナフチル）およびスピロ環も含まれる。
【０２６０】
本明細書で使用する場合、「複素環」は、少なくとも１つの環ヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳ）を含む任意の環構造（飽和または部分不飽和）を含む。複素環の例として、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンおよびテトラヒドロフランがあるが、これに限定されるものではない。
複素環式基の例として、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニ
ル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾール５（４Ｈ）−オン、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルがあるが、これに限定されるものではない。
【０２６１】
「置換された」という用語は、本明細書で使用する場合、指定された原子上の任意の１つまたは複数の水素原子が、表記された基から選択された基で置き換えられていることを意味する。ただし、指定された原子の通常の原子価を超えず、かつ置換の結果、安定な化合物が得られるものとする。置換基がオキソまたはケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、原子上の２個の水素原子が置き換えられる。ケト置換基は芳香族部分には存在しない。環二重結合は、本明細書で使用する場合、隣接する２つの環原子間に形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）である。「安定な化合物」および「安定な構造」とは、ある化合物が、反応混合物から有用な程度の純度に単離されること、および有効な治療薬として製剤化することに耐えるのに十分に強いことを示すことを意図する。
【０２６２】
置換基との結合が、環内の２つの原子を連結する結合を横切るように示される場合、そうした置換基は、環内のどの原子に結合してもよい。ある置換基について、そうした置換基が所定の式の化合物の残部に結合している原子を示さずに記載される場合、そうした置換基は当該式のどの原子を介して結合してもよい。置換基および／または可変基の組み合わせも許容されるが、そうした組み合わせの結果、安定な化合物が得られる場合に限られる。
【０２６３】
任意の可変基（例えば、Ｒ3）が、ある化合物の任意の構成要素または式に２回以上存
在する場合、その各存在時の定義は、その他のすべての存在時の定義と無関係である。したがって、例えば、ある基が０〜２のＲ3部分で置換されているように示される場合、そ
の基は、最大２つのＲ3部分で任意選択的に置換されていてもよく、各存在時のＲ3は、Ｒ3の定義から独立に選択される。さらに、置換基および／または可変基の組み合わせも許
容されるが、そうした組み合わせの結果、安定な化合物が得られる場合に限られる。
【０２６４】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨまたは−Ｏ-を有する基
を含む。
本明細書で使用する場合、「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいう。「過ハロゲン化」という用語は一般に、ある部分においてすべての水素原子がハロゲン原子で置き換えられていることをいう。「ハロアルキル」または「ハロアルコキシル」という用語は、１つまたは複数のハロゲン原子で置換されたアルキルまたはアルコキシルをいう。
【０２６５】
「カルボニル」という用語は、酸素原子に二重結合で連結された炭素を含む化合物および部分を含む。カルボニルを含む部分の例として、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物等があるが、これに限定されるものではない。
「カルボキシル」という用語は、−ＣＯＯＨまたはそのＣ1〜Ｃ6アルキルエステルをいう。
【０２６６】
「アシル」は、アシルラジカル（Ｒ−Ｃ（Ｏ）−）またはカルボニル基を含む部分を含む。「置換アシル」は、１つまたは複数の水素原子が、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族部分もしくは芳香族複素環部分で置き換えられているアシル基を含む。
【０２６７】
「アロイル」は、カルボニル基に結合したアリールまたは芳香族複素環部分を有する部分を含む。アロイル基の例として、フェニルカルボキシ、ナフチルカルボキシ等が挙げられる。
「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」および「チオアルコキシアルキル」は、１つまたは複数の炭化水素骨格の炭素原子が酸素原子、窒素原子または硫黄原子で置き換えられている上記のようなアルキル基を含む。
【０２６８】
「アルコキシ」または「アルコキシル」という用語は、酸素原子に共有結合した置換および非置換アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を含む。アルコキシ基またはアルコキシルラジカルの例として、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基およびペントキシ基があるが、これに限定されるものではない。置換アルコキシ基の例として、ハロゲン化アルコキシ基が挙げられる。アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分または芳香族複素
環部分などの基で置換されていてもよい。ハロゲン置換アルコキシ基の例として、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシおよびトリクロロメトキシがあるが、これに限定されるものではない。
【０２６９】
「エーテル」または「アルコキシ」という用語は、２個の炭素原子またはヘテロ原子に結合した酸素を含む化合物または部分を含む。例えば、この用語は、アルキル基に共有結合している酸素原子に共有結合したアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基をいう「アルコキシアルキル」を含む。
「エステル」という用語は、カルボニル基の炭素に結合している酸素原子に結合した炭素またはヘテロ原子を含む化合物または部分を含む。「エステル」という用語は、アルコキシカルボキシ基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル等を含む。
【０２７０】
「チオアルキル」という用語は、硫黄原子と連結したアルキル基を含む化合物または部分を含む。チオアルキル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、カルボキシ酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分もしくは芳香族複素環部分などの基で置換されていてもよい。
【０２７１】
「チオカルボニル」または「チオカルボキシ」という用語は、硫黄原子に二重結合で連結された炭素を含む化合物および部分を含む。
「チオエーテル」という用語は、２個の炭素原子またはヘテロ原子に結合した硫黄原子を含む部分を含む。チオエーテルの例として、アルクチオアルキル、アルクチオアルケニルおよびアルクチオアルキニルがあるが、これに限定されるものではない。「アルクチオアルキル」という用語は、アルキル基に結合している硫黄原子に結合したアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を有する部分を含む。同様に、「アルクチオアルケニル」という用語は、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基が、アルケニル基に共有結合している硫黄原子に結合している部分をいう。アルクチオアルキニル」は、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基が、アルキニル基に共有結合している硫黄原子に結合している部分をいう。
【０２７２】
本明細書で使用する場合、「アミン」または「アミノ」は、非置換または置換ＮＨ2を
いう。「アルキルアミノ」は、−ＮＨ2の窒素が少なくとも１つのアルキル基に結合して
いる化合物の基を含む。アルキルアミノ基の例として、ベンジルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、フェネチルアミノ等が挙げられる。「ジアルキルアミノ」は、−ＮＨ2の
窒素が少なくとも２つの別のアルキル基に結合している基を含む。ジアルキルアミノ基の例として、ジメチルアミノおよびジエチルアミノがあるが、これに限定されるものではない。「アリールアミノ」および「ジアリールアミノ」はそれぞれ、窒素が少なくとも１つまたは２つのアリール基に結合している基を含む。「アミノアリール」および「アミノアリールオキシ」は、アミノで置換されたアリールおよびアリールオキシをいう。「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」または「アリールアミノアルキル」は、少なくとも１つのアルキル基および少なくとも１つのアリール基に結合しているアミノ
基をいう。「アルカミノアルキル」は、アルキル基にも結合している窒素原子に結合したアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基をいう。「アシルアミノ」は、窒素がアシル基に結合している基を含む。アシルアミノの例として、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、カルバモイル基およびウレイド基があるが、これに限定されるものではない。
【０２７３】
「アミド」または「アミノカルボキシ」という用語は、カルボニル基またはチオカルボニル基の炭素に結合している窒素原子を含む化合物または部分を含む。この用語は、カルボニル基またはチオカルボニル基の炭素に結合しているアミノ基に結合したアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を含む「アルカミノカルボキシ」基を含む。この用語はさらに、カルボニル基またはチオカルボニル基の炭素に結合しているアミノ基に結合したアリール部分またはヘテロアリール部分を含む「アリールアミノカルボキシ」基を含む。「アルキルアミノカルボキシ」、「アルケニルアミノカルボキシ」、「アルキニルアミノカルボキシ」および「アリールアミノカルボキシ」という用語はそれぞれ、アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分およびアリール部分が窒素原子に結合し、その窒素原子がカルボニル基の炭素に結合している部分を含む。アミドは、直鎖アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環などの置換基で置換されていてもよい。アミド基上の置換基はさらに置換されていてもよい。
【０２７４】
窒素を含む本発明の化合物は、他の本発明の化合物を得るため、酸化剤（例えば、３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）および／または過酸化水素）を用いた処理によりＮ−オキシドに変換してもよい。したがって、図示し特許請求の範囲に記載されているすべての窒素含有化合物は、原子価および構造が許容される場合、図示した化合物およびそのＮ−オキシド誘導体（Ｎ→ＯまたはＮ+−Ｏ-と表記することがある）の両方を含むものと見なされる。さらに、他の例では、本発明の化合物中の窒素は、Ｎ−ヒドロキシ化合物またはＮ−アルコキシ化合物に変換してもよい。例えば、Ｎ−ヒドロキシ化合物は、酸化剤、例えばｍ−ＣＰＢＡによる親アミンの酸化により調製することができる。図示し特許請求の範囲に記載されているすべての窒素含有化合物はさらに、原子価および構造が許容される場合、図示した化合物とそのＮ−ヒドロキシ（すなわち、Ｎ−ＯＨ）誘導体およびＮ−アルコキシ（すなわち、Ｎ−ＯＲ（式中、Ｒは置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、３〜１４員炭素環または３〜１４員複素環である））誘導体との両方を包含する。
【０２７５】
本明細書では、化合物の構造式は、場合によっては便宜上、特定の異性体を表しているが、本発明は、すべての異性体、例えば幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体および同種のものを含む。さらに、式で表される化合物の結晶多形が存在してもよい。任意の結晶形、結晶形混合物またはその無水物もしくは水和物が本発明の範囲に含まれる点に注意されたい。さらに、本化合物のインビボでの分解により生成される、いわゆる代謝物も本発明の範囲に含まれる。
【０２７６】
「異性」は、化合物が同一の分子式を有するものの、その原子の結合順序またはその原子の空間配置が異なることを意味する。原子の空間配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれ、光学異性体と呼ばれることもある。逆のキラリティーの各エナンチオマー型を等量含む混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【０２７７】
同一でない４つの置換基に結合した炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。
「キラル異性体」は、少なくとも１つのキラル中心を有する化合物を意味する。２つ以上のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして存在しても、あるいは
「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物として存在してもよい。１つのキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置（ＲまたはＳ）により特徴付けてもよい。絶対配置とは、キラル中心に結合した置換基の空間配置をいう。検討対象のキラル中心に結合した置換基は、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｒｕｌｅ  ｏｆ
Ｃａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ  ａｎｄ  Ｐｒｅｌｏｇに従いランク付けされる。（Ｃａｈｎ
ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒ．Ｅｄｉｔ．１９６６，５，３８５；ｅｒｒａｔａ  ５１１；Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９６６，７８，４１３；Ｃａｈｎ  ａｎｄ  Ｉｎｇｏｌｄ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１（Ｌｏｎｄｏｎ），６１２；Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ  １９５６，１２，８１；Ｃａｈｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．１９６４，４１，１１６）。
【０２７８】
「幾何異性体」は、存在する原因が二重結合またはシクロアルキルリンカー（例えば、１，３−シルコブチル）の周りの回転障壁であるジアステレオマーを意味する。これら配置は、接頭辞シスおよびトランス、またはカーン−インゴルド−プレローグ順位則に従い各基が分子の二重結合に関して同じ側または反対側にあることを示すＺおよびＥにより、その名称により区別される。
【０２７９】
本発明の化合物は、異なるキラル異性体または幾何異性体として図示し得ることが理解されよう。さらに、化合物がキラル異性体型または幾何異性体型を有する場合、すべての異性体型が本発明の範囲に含まれることを意図しており、化合物の名称は任意の異性体型を除外するものではないことも理解されるべきである。
例えば、式（Ｉ）の化合物は、以下のキラル異性体および幾何異性体の化合物を含む。
【０２８０】
【化２５】
2019031525.tif 000089
【０２８１】
さらに、こうした構造および本発明で考察された他の化合物は、そのすべてのアトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体を含む。「アトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体」は、２つの異性体の原子が空間で異なって配置されている立体異性体の１種である。アトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体が存在する原因は、中心結合の周りの大きな基の回転障壁により引き起こされる回転の束縛である。こうしたアトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体は典型的には混合物として存在するが、クロマトグラフィー技術の最近の進歩の結果、特定の場合、２つのアトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体の混合物を分離することが可能になっている。
【０２８２】
「互変異性体」は、２つ以上の構造異性体が平衡状態で存在し、ある異性体型から別の異性体型に容易に変換される、それらの構造異性体の１つである。この変換の結果、水素原子が、隣接する共役二重結合の変化を伴って形式的に移動する。互変異性体は、溶液中で互変異性体のセットの混合物として存在する。互変異性が可能である溶液においては、互変異性体の化学平衡に達する。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒およびｐＨを含むいくつかの要因によって異なる。互変異性化により相互変換可能な互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。
【０２８３】
考えられる様々なタイプの互変異性のうち、２つが一般に観察される。ケト−エノール互変異性では、電子および水素原子の同時移動が起こる。環鎖互変異性は、糖鎖分子のアルデヒド基（−ＣＨＯ）が同じ分子のヒドロキシ基（−ＯＨ）の１つと反応して、分子にグルコースに見られるような環式（環状）形態が生じた結果として起こる。
一般的な互変異性のペアとして、ケトン−エノール、アミド−ニトリル、ラクタム−ラクチム、複素環式環における（例えば、核酸塩基、例えばグアニン、チミンおよびシトシンにおける）アミド−イミド酸互変異性、アミン−エナミンおよびエナミン−エナミンがある。ベンゾイミダゾールも互変異性を示し、ベンゾイミダゾールが４位、５位、６位または７位に１つまたは複数の置換基を有する場合、様々な異性体の可能性が生じる。例えば、２，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールは、互変異性化によりその異性体２，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールと平衡状態で存在し得る。
【０２８４】
【化２６】
2019031525.tif 000090
【０２８５】
互変異性の別の例を下記に示す。
【化２７】
2019031525.tif 000091
【０２８６】
本発明の化合物は、様々な互変異性体として図示し得ることが理解されよう。さらに、化合物が互変異性形を有する場合、すべての互異性形が本発明の範囲に含まれることを意図しており、化合物の名称は任意の互変異性体形を除外するものではないことも理解されるべきである。
「結晶多形」、「多形」または「結晶形」という用語は、化合物（またはその塩または溶媒和物）が様々な結晶のパッキング構造で結晶化することができ、そのすべてが同じ元素組成を有する結晶構造を意味する。異なる結晶形は通常、Ｘ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度  硬度、結晶形状、光学的特性および電気的特性、安定性ならびに溶解性が異なる。再結晶溶媒、結晶化の速度、保存温度および他の要因により、１つの結晶形が多くを占めるようにすることができる。化合物の結晶多形は、様々な条件下、結晶化により調製することができる。
【０２８７】
本発明の化合物は、結晶、半結晶、非晶質、アモルファス、メソモルファス等であってもよい。
本明細書に開示された式のいずれかの化合物は、化合物自体のほか、妥当な場合、そのＮ−オキシド、塩、その溶媒和物およびそのプロドラッグを含む。塩は、例えば、アニオンと本化合物または阻害剤（例えば、置換ヌクレオシド化合物、例えば置換プリンまたは７−デアザプリン化合物）の正電荷を帯びた基（例えば、アミノ）との間で形成することができる。好適なアニオンとして、クロリド、ブロミド、ヨージド、スルフェート、ビスルフェート、スルファメート、ニトレート、ホスフェート、シトレート、メタンスルホネート、トリフルオロアセテート、グルタメート、グルクロネート、グルタレート、マレート、マレエート、スクシネート、フマレート、タルトレート、トシレート、サリチレート
、ラクテート、ナフタレンスルホネート、およびアセテートが挙げられる。同様に、塩は、カチオンと本化合物または阻害剤（例えば、置換ヌクレオシド化合物、例えば置換プリンまたは７−デアザプリン化合物）の負電荷を帯びた基（例えば、カルボキシレート）との間でも形成することができる。好適なカチオンとして、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオンおよびアンモニウムカチオン、例えばテトラメチルアンモニウムイオンが挙げられる。本化合物または阻害剤（例えば、置換ヌクレオシド化合物、例えば置換プリンまたは７−デアザプリン化合物）は、第四級窒素原子を含む塩をさらに含む。プロドラッグの例として、被検体への投与時に、活性置換ヌクレオシド化合物、例えば置換プリンまたは７−デアザプリンを与えることができるエステルおよび他の薬学的に許容される誘導体が挙げられる。
【０２８８】
加えて、本発明の化合物、例えば、化合物の塩は、水和もしくは非水和（無水）形態で存在しても、あるいは他の溶媒分子との溶媒和物として存在してもよい。水和物の非限定的な例として、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物等が挙げられる。溶媒和物の非限定的な例として、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物等が挙げられる。
「溶媒和物」は、化学量論量あるいは非化学量論量の溶媒を含む溶媒付加形態を意味する。一部の化合物は、結晶性固体状態で一定のモル比の溶媒分子を捕捉する傾向があり、したがって溶媒和物を形成する。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールの場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は１つの物質分子と１つまたは複数の水分子の組み合わせにより形成され、水はその分子状態をＨ2
Ｏとして維持する。半水和物は、２つ以上の物質分子と１つの水分子の組み合わせにより形成され、水はその分子状態をＨ2Ｏとして維持する。
【０２８９】
本明細書で使用する場合、「アナログ」という用語は、別の化学化合物と構造的に類似しているが、組成がやや異なる（異なる元素の原子による１つの原子の置き換え、または特定の官能基の存在、または別の官能基による１つの官能基の置き換えのように）化学化合物をいう。したがって、アナログは、参照化合物と機能および外観が類似または同様であるが、構造または起源が類似または同様でない化合物である。
【０２９０】
本明細書で定義した、「誘導体」という用語は、共通のコア構造を有するが、本明細書に記載するような様々な基で置換されている化合物をいう。例えば、式（Ｉ）で表される化合物はすべて、置換プリン化合物または置換７−デアザプリン化合物であり、共通のコアとして式（Ｉ）を有する。
「生物学的等価体」という用語は、ある原子または原子団と、別の概ね類似した原子または原子団との交換により生じる化合物をいう。生物学的等価性置換の目的は、親化合物に類似した生物学的特性を有する新しい化合物を作ることにある。生物学的等価性置換は、物理化学をベースにしても、あるいは位相幾何学をベースにしてもよい。カルボン酸の生物学的等価体の例として、アシルスルホンイミド、テトラゾール、スルホネートおよびホスホネートがあるが、これに限定されるものではない。例えば、Ｐａｔａｎｉ  ａｎｄ
ＬａＶｏｉｅ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９６，３１４７−３１７６，１９９６を参照されたい。
【０２９１】
本発明は、本化合物に生じる原子の同位体をすべて含むことを意図している。同位体は、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例として、限定するものではないが、水素の同位体としてトリチウムおよびジュウテリウムがあり、炭素の同位体としてＣ−１３およびＣ−１４がある。
本発明はまた、本明細書に開示された式のいずれかの化合物の合成方法を提供する。本発明はまた、その内容全体を本明細書に援用する国際公開第２０１２／０７５３８１号パンフレット、国際公開第２０１２／０７５４９２号パンフレット、国際公開第２０１２／０８２４３６号パンフレット、国際公開第２０１２／７５５００号パンフレット、および
米国仮特許出願第６１／６８２，０９０号明細書に記載されたスキームおよび実施例に従い、開示された様々な本発明の化合物を合成するための詳細な方法も提供する。
【０２９２】
組成物が特定の成分を有する、それを含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）またはそれを含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）ものとして記載される説明において、組成物はさらに、記載された成分から本質的になる、またはそれからなることも意図している。同様に、方法またはプロセスが特定のプロセスステップを有する、それを含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）またはそれを含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）ものとして記載される場合、当該プロセスはさらに、記載されたプロセスステップから本質的になる、またはそれからなる。さらに、ステップの順序またはある行為を行う順序は、本発明が実施可能な状態である限り、重要でないことを理解すべきである。さらに、２つ以上のステップまたは行為を同時に行ってもよい。
【０２９３】
本発明の合成プロセスは、多種多様な官能基に対応することができ、したがって様々な置換出発材料を使用することができる。本プロセスは一般に、プロセス全体の終了時または終了時近くで所望の最終化合物を与えるが、場合によっては化合物をさらにその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに変換することが望ましい場合がある。
本発明の化合物は、当業者に公知のまたは本明細書の教示内容によって当業者に明らかになる標準的な合成方法および手順を利用して、市販されている出発材料、文献で公知の化合物を用いてまたは容易に調製される中間体から、種々の方法で調製することができる。有機分子の調製と、官能基の変換および操作とのための標準的な合成方法および手順は、当該分野に関連した科学文献または標準的な指導書から得ることができる。任意の１つまたは複数の資料に限定するものではないが、古典的な指導書、例えば、本明細書に援用するＳｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．，Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５th  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１；Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３rd
ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９；Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；ａｎｄ  Ｌ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）は、当業者に公知の、有機合成に関する有用かつ認められた標準指導書である。合成方法に関する以下の記載は、本発明の化合物の調製の一般的な手順の説明を目的とするものであり、限定を目的とするものではない。
【０２９４】
当業者であれば、本明細書に記載の反応順序および合成スキームにおいて、保護基の導入および除去など特定のステップの順序が変わってもよいことに気付くであろう。
当業者であれば、特定の基が、保護基の使用により反応条件からの保護を必要とし得ること認識するであろう。保護基はさらに、分子内の類似の官能基を区別するために使用してもよい。保護基のリストと、そうした基をどのように導入および除去するかとについては、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３rd  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９で確認することができる。
【０２９５】
好ましい保護基として、下記があるが、これに限定されるものではない。
ヒドロキシル部分には：ＴＢＳ、ベンジル、ＴＨＰ、Ａｃ
カルボン酸には：ベンジルエステル、メチルエステル、エチルエステル、アリルエステル
アミンには：Ｃｂｚ、ＢＯＣ、ＤＭＢ
ジオールには：Ａｃ（×２）ＴＢＳ（×２）、あるいは同時に行う場合はアセトニド
チオールには：Ａｃ
ベンゾイミダゾールには：ＳＥＭ、ベンジル、ＰＭＢ、ＤＭＢ
アルデヒドには：ジ−アルキルアセタール、例えばジメトキシアセタールまたはジエチルアセチル。
【０２９６】
本明細書に記載の反応スキームでは、複数の立体異性体を得られることがある。特定の立体異性体が記載されていない場合、反応から生成され得るあらゆる可能な立体異性体を意味することが理解されよう。当業者であれば、ある異性体を優先的に得るため反応を最適化できること、または単一の異性体を得るため新しいスキームを考案できることを認識するであろう。混合物が生成される場合、分取薄層クロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ、分取キラルＨＰＬＣ、または分取ＳＦＣなどの技術を用いて異性体を分離することができる。
【０２９７】
本明細書を通じて以下の略語を使用し、下記に定義する。
ＡＡ      酢酸アンモニウム
Ａｃ      アセチル
ＡＣＮ    アセトニトリル
ＡｃＯＨ  酢酸
ａｔｍ    気圧
Ｂｎ      ベンジル
ＢＯＣ    ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＰ    （ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｃｂｚ    ベンジルオキシカルボニル
ＣＯＭＵ  （１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート
ｄ        日
ＤＢＵ    １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＣＥ    １，２ジクロロエタン
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＥＡ    ジエチルアミン
ＤＥＡＤ    ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＡＤ    ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤｉＢＡＬ−Ｈ  水素化ジイソブチルアルミニニウム
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）
ＤＡＭＰ    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン
ＤＭＢ      ２，４ジメトキシベンジル
ＤＭＦ      ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ    ジフェニルホスホリルアジド
ＥＡまたはＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥＤＣまたはＥＤＣＩ  Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＥＬＳ      蒸発光散乱
ＥＳＩ−    エレクトロスプレーネガティブモード
ＥＳＩ＋    エレクトロスプレーポジティブモード
Ｅｔ2Ｏ    ジエチルエーテル
Ｅｔ3ＮまたはＴＥＡ  トリエチルアミン
ＥｔＯＨ    エタノール
ＦＡ        ギ酸
ＦＣ        フラッシュクロマトグラフィー
ｈ          時間
Ｈ2Ｏ      水
ＨＡＴＵ    Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ      塩酸
ＨＯＡＴ    １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ    １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＳｕ    Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィー
Ｉｎｊ．Ｖｏｌ．注射量
Ｉ．Ｖ．またはＩＶ  静脈内
ＫＨＭＤｓ  カリウムヘキサメチルジシラジド
ＬＣ／ＭＳまたはＬＣ−ＭＳ  液体クロマトグラフィー質量スペクトル
ＬＤＡ      リチウムジイソプロピルアミド
ＬＧ        脱離基
ＬｉＨＭｓ  リチウムヘキサメチルジシラジド
Ｍ          モル
ｍ／ｚ      質量／電荷数比
ｍ−ＣＰＢＡ  メタ−クロロ過安息香酸
ＭｅＣＮ    アセトニトリル
ＭｅＯＤ    ｄ4−メタノール
ＭｅＯＨ    メタノール
ＭｇＳＯ4  硫酸マグネシウム
ｍｉｎ      分
ＭＳ        質量分析法または質量スペクトル
Ｍｓ        メシル
ＭｓＣｌ    メタンスルホニルクロリド
ＭｓＯ      メシレート
ＭＷＩ      マイクロ波照射
Ｎａ2ＣＯ3  炭酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ3  炭酸水素ナトリウム
ＮａＨＭＤｓ  ナトリウムヘキサメチルジシラジド
ＮａＯＨ    水酸化ナトリウム
ＮＩＳ      Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＮＭＲ      核磁気共鳴
ｏ／ｎまたはＯ／Ｎ  一晩
ＰＥ        石油エーテル
ＰＧ        保護基
ＰＫＭＴ    タンパク質リジンメチルトランスフェラーゼ
ＰＭＢ      パラ−メトキシベンジル
ＰＭＴ      タンパク質メチルトランスフェラーゼ
ＰＰＡＡ    １−プロパンホスホン酸環状無水物
ｐｐｍ      百万分率
ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ  分取高速液体クロマトグラフィー
ｐｒｅｐ  ＴＬＣ  分取薄層クロマトグラフィー
ｐ−ＴｓＯＨ  パラ−トルエンスルホン酸
ｒｔまたはＲＴ  室温
ＳＡＨ      Ｓ−アデノシルホモシステイン
ＳＡＭ      Ｓ−アデノシルメチオニン
ＳＡＲ      構造活性相関
ＳＥＭ      ２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＳＥＭＣｌ  （トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド
ＳＦＣ      超臨界クロマトグラフィー
ＳＧＣ      シリカゲルクロマトグラフィー
ＳＰＲ      表面プラズモン共鳴
ＳＴＡＢ    ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
ＴＢＡＦ    テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＴｆＯ      トリフラート
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＴＨＰ      テトラヒドロピラン
ＴＬＣ      薄層クロマトグラフィー
Ｔｓ        トシル
ＴｓＯＨ    トス酸
ＵＶ        紫外線
組成物が特定の成分を有する、それを含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）またはそれを含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）ものとして記載される、またはプロセスが特定のプロセスステップを有する、それを含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）またはそれを含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）ものとして記載される説明において、本発明の組成物はさらに、記載された成分から本質的になる、またはそれからなること、および本発明のプロセスはさらに、記載されたプロセシスステップから本質的になる、またはそれからなることを意図している。さらに、ステップの順序またはある行為を行う順序は、本発明が実施可能な状態である限り、重要でないことを理解すべきである。さらに、２つ以上のステップまたは行為を同時に行ってもよい。
【０２９８】
本発明の方法に好適な化合物は、生成されたならば、化合物が生物活性を有するかどうかを判定するため、当業者に公知の種々のアッセイを用いて特性評価を行ってもよい。例えば、分子について、以下に限定されるものではないが、下記に記載のアッセイなど従来のアッセイにより特性評価を行い、分子が予想された活性、結合活性および／または結合特異性を有するかどうかを判定することができる。
【０２９９】
さらに、こうしたアッセイを使用した解析を迅速化するため、ハイスループットスクリーニングを使用してもよい。その結果、本明細書に記載の分子について、当該技術分野において公知の技術を用いて活性を迅速にスクリーニングできる可能性がある。ハイスループットスクリーニングを行うための一般的な方法は、例えば、Ｄｅｖｌｉｎ（１９９８）Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ；および米国特許第５，７６３，２６３号明細書に記載されている。ハイスループットアッセイは、１つまたは複数の異なるアッセイ技術、例えば以下に限定されるものではないが、本明細書に記載されたものなどを使用してもよい。
【０３００】
化合物の薬剤同様の特性をさらに評価するため、組換えヒト酵素系あるいはヒト肝臓ミクロソームのようなより複雑な系を用いて、チトクロームＰ４５０酵素および第２相代謝酵素活性の阻害に関する測定値をさらに測定してもよい。さらに、化合物をこうした代謝酵素活性の基質として同様に評価してもよい。こうした活性は、化合物が薬物相互作用を引き起こす、あるいは有用な抗菌活性を保持するまたは有さない代謝物を生成する可能性
を判定するのに有用である。
【０３０１】
化合物の経口吸収性の可能性を推定するため、溶解性アッセイおよびＣａｃｏ−２アッセイをさらに行ってもよい。後者はヒト上皮由来の細胞株であり、多くの場合、１ミクロン膜を備えた２４ウェルマイクロタイタープレートのウェル内で増殖するＣａｃｏ−２細胞単層により薬剤の取り込みおよび通過の測定を可能にする。遊離薬剤濃度を単層の基底膜側で測定して、腸単層を通過できる薬剤の量を評価することができる。単層の完全性およびギャップ結合の密度を確保するには、適切な制御が必要とされる。この同じ系を用いて、Ｐ−糖タンパク質を介した排出を推定することもできる。Ｐ−糖タンパク質は、細胞の頂端膜に局在し、極性化した単層を形成するポンプである。このポンプは、Ｃａｃｏ−２細胞膜を通過する能動的または受動的取り込みを抑制し、その結果、腸上皮層を通る薬剤を減少させることができる。これらの結果は、溶解性の測定結果と共に利用されることが多く、これらの因子はどちらも、哺乳動物の経口バイオアベイラビリティーに寄与することが知られている。伝統的な薬物動態実験による動物、最終的にはヒトの経口バイオアベイラビリティーの測定結果から、絶対経口バイオアベイラビリティーが判定される。
【０３０２】
実験結果はさらに、薬剤と同様の特性に寄与する物理化学的パラメーターの予測に資するモデルを構築するのに使用することもできる。こうしたモデルが検証されると、実験方法が削減され、モデルの予測性に対する信頼性が高まる可能性がある。
本発明はまた、本明細書に開示された式のいずれかの化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤またはキャリアと組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
【０３０３】
「医薬組成物」は、被検体への投与に好適な形態で本発明の化合物を含む製剤である。一実施形態では、医薬組成物はバルクまたは単位剤形である。単位剤形は、例えば、カプセル、ＩＶバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器の単一ポンプまたはバイアルなど種々の形態のいずれかである。単位用量の組成物における活性成分（例えば、開示された化合物またはその塩、水和物、溶媒和物または異性体の製剤）の量は有効量であり、関連する個々の治療に応じて変化する。当業者であれば、患者の年齢および状態によって投薬量を日常的に変える必要があることもあることを理解するであろう。投薬量はまた投与経路によって異なる。経口、経肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、口腔内、舌下、胸膜内、髄腔内、鼻腔内および同種のものなど種々の経路を意図している。本発明の化合物の局所投与または経皮投与用の剤形として、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、パッチ剤および吸入薬が挙げられる。一実施形態では、活性化合物は、滅菌条件下で薬学的に許容されるキャリアと、必要とされる任意の防腐剤、バッファーまたは噴霧剤と混合される。
【０３０４】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」という語句とは、化合物、材料、組成物、キャリアおよび／または剤形が、適切な医学的判断の範囲内において、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を回避しつつ、合理的なベネフィット／リスク比に見合ってヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに好適であることをいう。
【０３０５】
「薬学的に許容される賦形剤」は、医薬組成物の調製に有用であり、かつ一般に安全で無毒性であり、生物学的にもあるいは他の点でも望ましい賦形剤を意味し、動物用途のほか、ヒトの医薬用途に許容可能な賦形剤を含む。本明細書および特許請求の範囲に使用される「薬学的に許容される賦形剤」は、そうした賦形剤の１種および２種以上の両方を含む。
【０３０６】
本発明の医薬組成物は、その目的の投与経路に適合するように製剤化される。投与経路の例として、非経口投与、例えば、静脈内投与、皮内投与、皮下投与、経口投与（例えば
、吸入）、経皮投与（局所）、および経粘膜投与が挙げられる。非経口用途、皮内用途または皮下用途に使用される溶液または懸濁液として、以下の成分：無菌希釈液、例えば食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；抗菌薬、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン；酸化防止剤、例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム；キレート化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；バッファー、例えばアセテート、シトレートまたはホスフェート、および張度調整剤、例えば塩化ナトリウムまたはブドウ糖を挙げることができる。ｐＨは、酸または塩基、例えば塩酸または水酸化ナトリウムで調整することができる。非経口調製物は、ガラスもしくはプラスチック製のアンプル、ディスポーザブルシリンジまたはマルチドーズバイアルに封入してもよい。
【０３０７】
本発明の化合物または医薬組成物は、化学療法治療に現在使用されるよく知られた方法の多くで被検体に投与することができる。例えば、癌の治療では、本発明の化合物を腫瘍に直接注射しても、血流中もしくは体腔に注射しても、あるいは経口投与しても、あるいはパッチを用いて経皮適用してもよい。選択される用量は効果的な治療となるのに十分であるが、許容できない副作用を引き起こすほど高くないようにすべきである。病状の状況（例えば、癌、前癌および同種のもの）および患者の健康については好ましくは、治療中および治療後相当期間、詳細にモニターすべきである。
【０３０８】
「治療有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、特定された疾患または状態を治療、軽減または予防する、あるいは検出可能な治療効果または阻害効果を示す医薬剤の量をいう。効果は、当該技術分野において公知の任意のアッセイ方法により検出することができる。被検体の正確な有効量は、被検体の体重、大きさおよび健康；その状態の性質および程度；ならびに投与のために選択した治療法によって異なる。ある状況に対する治療有効量は、臨床医の技能および判断の範囲内にある通常の実験により決定することができる。好ましい態様では、治療対象の疾患または状態は癌である。別の態様では、治療対象の疾患または状態は細胞増殖性障害である。
【０３０９】
いずれの化合物でも、治療有効量は、例えば、腫瘍性細胞の細胞培養アッセイ、または動物モデル、通常ラット、マウス、ウサギ、イヌもしくはブタを用いて最初に推定することができる。動物モデルはさらに、適切な濃度範囲および投与経路を判定するのに使用してもよい。次いでこうした情報を使用して、ヒトの投与に有用な用量および経路を判定することができる。治療／予防有効性および毒性は、細胞培養または実験動物を対象とした標準的な薬学的手順、例えば、ＥＤ50（集団の５０％で治療効果のある用量）およびＬＤ50（集団の５０％致死用量）により判定することができる。毒性効果と治療効果との間の用量比は治療係数であり、ＬＤ50／ＥＤ50比で表すことができる。好ましいのは、大きな治療係数を示す医薬組成物である。投薬量は、利用する剤形、患者の感受性および投与経路によってこの範囲内で変わってもよい。
【０３１０】
投薬量および投与は、十分なレベルの活性剤（単数または複数）を与えるか、または所望の効果を維持するように調整される。考慮に入れてもよい因子として、病状の重症度、被検体の一般的な健康状態、被検体の年齢、体重および性別、食事、投与の時間および頻度、薬剤相互作用（単数または複数）、反応感受性、ならびに治療に対する忍容性／反応が挙げられる。長時間作用性医薬組成物は、特定の製剤の半減期およびクリアランス速度によって３〜４日毎、毎週あるいは２週に１回投与してもよい。
【０３１１】
本発明の活性化合物を含む医薬組成物は、一般に知られた方法で、例えば、従来の混合プロセス、溶解プロセス、造粒プロセス、糖衣錠製造プロセス、研和プロセス、乳化プロセス、カプセル化プロセス、封入プロセスまたは凍結乾燥プロセスによって製造することができる。医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用することができる調製物に加工しや
すくする賦形剤および／または助剤を含む、１種もしくは複数種の薬学的に許容されるキャリアを用いて従来の方法で製剤化してもよい。言うまでもなく、適切な製剤は選択された投与経路によって異なる。
【０３１２】
注射用途に好適な医薬組成物は、無菌水溶液（水溶性の場合）または分散液、および必要に応じて調製される無菌注射用溶液または分散液用の無菌粉末を含む。静脈内投与では、好適なキャリアとして、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）またはリン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。すべての場合において、組成物は無菌でなければならず、シリンジ操作が容易である程度の流動性があるべきである。組成物は、製造および保存条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの混入微生物の作用を防止しなければならない。キャリアは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールならびに同種のもの）およびこれらの好適な混合物を含む溶媒または分散媒であってもよい。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散液の場合には、必要とされる粒度の維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールおよび同種のものの使用により達成することができる。多くの場合、組成物中に等張剤、例えば、糖、多価アルコール、例えばマニトールおよびソルビトール、ならびに塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の吸収の持続化は、組成物に吸収を遅らせる薬、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含ませることにより行うことができる。
【０３１３】
無菌注射溶液は、必要量の活性化合物を、必要に応じて上記に列挙した１つの成分または成分の組み合わせと共に適切な溶媒に加え、続いて濾過滅菌を行うことにより調製することができる。一般に、分散液は、基本的な分散媒および上記に列挙したものから必要とされる他の成分を含む無菌ビヒクルに活性化合物を加えることにより調製される。無菌注射溶液の調製用の無菌粉末の場合、調製方法は真空乾燥およびフリーズドライであり、これにより活性成分と任意の所望の追加成分との、前もって滅菌濾過した溶液から、活性成分と任意の所望の追加成分との粉末が得られる。
【０３１４】
経口組成物は一般に、不活性希釈剤または食用の薬学的に許容されるキャリアを含む。経口組成物はゼラチンカプセルに封入しても、あるいは錠剤に圧縮してもよい。経口治療投与の目的上、活性化合物を賦形剤と混合し、錠剤、トローチ剤またはカプセル剤の形態で使用してもよい。経口組成物はさらに、洗口剤として使用される液体キャリアを用いて調製してもよく、液体キャリア中の化合物は経口適用し、すすいで吐き出すかまたは飲み込む。薬学的に適合する結合剤および／または補助剤を組成物の一部として含めてもよい。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤および同種のものは、性質の類似した以下の成分または化合物：バインダー、例えば微結晶性セルロース、トラガントゴムまたはゼラチン；賦形剤、例えばデンプンまたはラクトース、崩壊剤、例えばアルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはコーンスターチ；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｓ；流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリン；または着香剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香味料のいずれかを含んでもよい。
【０３１５】
吸入による投与では、化合物は、好適な噴射剤、例えば、二酸化炭素などのガスを含む加圧容器もしくはディスペンサー、またはネブライザーからエアロゾルスプレーの形態で送達される。
全身投与はまた、経粘膜または経皮手段によるものでもよい。経粘膜または経皮投与では、透過対象のバリアに適した浸透剤を製剤に使用する。こうした浸透剤は一般に当該技
術分野において公知であり、例えば、経粘膜投与の場合、界面活性剤、胆汁酸塩およびフシジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜投与は、鼻スプレーまたは坐剤の使用により達成することができる。経皮投与では、活性化合物を一般に当該技術分野において公知の軟膏、膏薬、ゲルまたはクリームに製剤する。
【０３１６】
活性化合物は、化合物の身体からの急速な排除を防ぐ薬学的に許容されるキャリア、例えばインプラントおよびマイクロカプセル化送達系などの放出制御製剤と共に調製してもよい。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸などの生分解性生体適合性ポリマーを使用してもよい。こうした製剤を調製するための方法は、当業者に明らかであろう。こうした材料はさらに、Ａｌｚａ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から市販品として入手することができる。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いて感染細胞を標的としたリポソームを含む）も、薬学的に許容されるキャリアとして使用することができる。これらは、例えば米国特許第４，５２２，８１１号明細書に記載されているような当業者に公知の方法に従い調製することができる。
【０３１７】
投与のしやすさおよび投薬量の均一性のため、経口または非経口組成物を投薬単位剤形で製剤化すると特に有利である。投薬単位剤形とは、本明細書で使用する場合、単位投薬量として治療対象の被検体に適した物理的に分離した単位をいい、各単位は、必要とされる薬学的キャリアと共に、所望の治療効果を発揮するように計算された所定量の活性化合物を含む。本発明の投薬単位剤形の規格は、活性化合物の特有の特徴および達成されるべき個々の治療効果により決定され、それらに直接左右される。
【０３１８】
治療用途では、本発明に従い使用される医薬組成物の投薬量は、選択した投薬量に影響を与える数ある要因の中でも、薬、レシピエント患者の年齢、体重および臨床状態、ならびに治療を行う臨床医または開業医の経験および判断によって異なる。一般に、用量は、腫瘍の増殖を遅延させる、そして好ましくは退縮させる、さらに好ましくは癌を完全に退縮させるのに十分であるべきである。投薬量は、単回投与、分割投与または連続投与で約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよい。好ましい態様では、投薬量は約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよい。一態様では、用量は約０．１ｍｇ／日〜約５０ｇ／日；約０．１ｍｇ／日〜約２５ｇ／日；約０．１ｍｇ／日〜約１０ｇ／日；約０．１ｍｇ〜約３ｇ／日；または約０．１ｍｇ〜約１ｇ／日の範囲であってもよい（投与はｋｇ単位の患者の体重、ｍ2単位の体表面積
および年齢に応じて調整してもよい）。医薬剤の有効量は、臨床医または他の適格な観察者により認められる改善が客観的に特定できる量である。例えば、患者の腫瘍の退縮は、腫瘍の直径を基準に測定してもよい。腫瘍の直径の減少は退縮を示す。退縮はさらに、治療を中止した後に再発する腫瘍がないことによっても示される。本明細書で使用する場合、「投薬量効果的方法」という用語は、活性化合物の量が被検体または細胞で所望の生物学的作用を発揮することをいう。
【０３１９】
医薬組成物は、投与説明書と共に容器、パックまたはディスペンサーに含めてもよい。
本発明の化合物はさらに塩を形成することができる。こうした形態もすべて、特許請求の範囲に記載されている発明の範囲内にあることを意図している。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸性塩または塩基性塩を作ることにより修飾された本発明の化合物の誘導体をいう。薬学的に許容される塩の例として、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩、および同種のものがあるが、これに限定されるものではない。薬学的に許容される塩は、例えば、無毒性無機酸または有機酸から形成された親化合物の従来の無毒性塩または第四級アンモニウム塩を含む。例えば、そうした従来の無毒性塩として、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アス
コルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、１，２−エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバム酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、サブ酢酸（ｓｕｂａｃｅｔｉｃ）、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸および一般に存在するアミン酸、例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニン等から選択される無機酸および有機酸から得られるものがあるが、これに限定されるものではない。
【０３２０】
薬学的に許容される塩の他の例として、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ムコン酸および同種のものが挙げられる。本発明はさらに、親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンに置き換えられている場合、あるいは有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンおよび同種のものと配位している場合に形成される塩を包含する。
【０３２１】
薬学的に許容される塩への言及にはすべて、本明細書で定義した同じ塩の溶媒付加体（溶媒和物）または結晶形（多形）が含まれることを理解すべきである。
本発明の化合物はさらに、エステル、例えば、薬学的に許容されるエステルとして調製してもよい。例えば、化合物のカルボン酸官能基をその対応するエステル、例えば、メチル、エチルまたは他のエステルに変換してもよい。さらに、化合物のアルコール基をその対応するエステル、例えば、アセテート、プロピオネートまたは他のエステルに変換してもよい。
【０３２２】
本発明の化合物はさらに、プロドラッグ、例えば、薬学的に許容されるプロドラッグとして調製してもよい。「プロドラッグ（ｐｒｏ−ｄｒｕｇ）」および「プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）」という用語は、本明細書において同義で使われ、活性親薬剤をインビボで放出する任意の化合物をいう。プロドラッグは医薬品の多くの望ましい性質（例えば、溶解性、バイオアベイラビリティー、製造等）を高めるので、本発明の化合物は、プロドラッグ形態で送達してもよい。したがって、本発明は、本特許請求の範囲に記載された化合物のプロドラッグ、それを送達する方法、およびそれを含む組成物を包含することを意図している。「プロドラッグ」は、そうしたプロドラッグが被検体に投与されたときに、本発明の活性親薬剤をインビボで放出する任意の共有結合したキャリアを含むことを意図している。本発明のプロドラッグは、修飾が通常の操作またはインビボで親化合物に切断されるように、化合物に存在する官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグは、ヒドロキシ基、アミノ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基またはカルボニル基がインビボで切断されて、それぞれ遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、遊離スルフヒドリル、遊離カルボキシまたは遊離カルボニル基を形成し得る任意の基に結合した本発明の化合物を含む。
【０３２３】
プロドラッグの例として、本発明の化合物のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、アセテート、ジアルキルアミノアセテート、ホルメート、ホスフェート、スルフェートおよびベンゾエート誘導体）およびカルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニ
ル）、カルボキシル官能基のエステル（例えば、エチルエステル、モルホリノエタノールエステル）、アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル）Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基およびエナミノン、ケトン官能基およびアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタールおよびエノールエステル、ならびに同種のものがあるが、これに限定されるものではない。Ｂｕｎｄｅｇａａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐ１−９２，Ｅｌｅｓｅｖｉｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ−Ｏｘｆｏｒｄ（１９８５）を参照されたい。
【０３２４】
化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグは、経口投与、経鼻投与、経皮投与、経肺投与、吸入投与、口腔内投与、舌下投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、直腸内投与、胸膜内投与、髄腔内投与および非経口投与される。一実施形態では、化合物は経口投与される。当業者であれば、特定の投与経路の利点を認識するであろう。
【０３２５】
化合物を利用する投与レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的状態；治療対象の状態の重症度；投与経路；患者の腎機能および肝機能；ならびに利用される個々の化合物またはその塩など種々の因子に従い選択される。通常の知識を有する医師または獣医師であれば、当該状態の進行を予防、防止または停止するのに必要な薬剤の有効量を容易に判定し、処方することができる。
【０３２６】
開示した本発明の化合物の製剤および投与のための技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９th  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９５）で確認することができる。一実施形態では、本明細書に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容されるキャリアまたは希釈薬と組み合わせて医薬調製物に使用される。好適な薬学的に許容されるキャリアとして、不活性な固体充填剤または希釈薬、および無菌水溶液または有機溶液が挙げられる。本化合物は、本明細書に記載の範囲の所望の投薬量を与えるのに十分な量でそうした医薬組成物中に存在する。
【０３２７】
本明細書に使用されるパーセンテージおよび比率はすべて、他に記載がない限り、重量による。本発明の他の特徴と利点は様々な例から明らかである。提示した例は、本発明を実施する際に有用な様々な要素および方法を説明するものである。こうした例は、特許請求の範囲に記載されている発明を限定するものではない。本開示に基づき、当業者であれば、本発明を実施するのに有用な他の要素および方法を特定し、利用することができる。
【０３２８】
本明細書に記載の合成スキームでは、簡潔にするため１つの特定の構造で化合物を描いていることがある。こうした特定の構造は、本発明を異性体、互変異性体、位置異性体または立体異性体のいずれかに限定するものと解釈してはならず、異性体、互変異性体、位置異性体または立体異性体は、異性体、互変異性体、位置異性体または立体異性体の混合物を排除するものでもない。
【０３２９】
本明細書に記載の化合物は、下記の例に記載された活性の調節、例えば、ヒストンメチル化、細胞増殖および／またはＩＣ50の調節についてアッセイされる。選択したＤＯＴ１Ｌ阻害剤に関するＤＯＴ１Ｌ阻害のＩＣ50値を実施例１に記載されているように決定し、下記に記載する。
【０３３０】
【表５】
2019031525.tif 000092
【０３３１】
本明細書に引用する刊行物および特許文書はすべて、そうした刊行物または文書を本明細書に援用するために具体的に個々に示しているかのように本明細書に援用する。刊行物および特許文書の引用は、いずれかが適当な従来技術であること認めることを意図するものではなく、その内容または日付について何ら承認することにならない。これまで本発明を書面による記載により説明してきたが、当業者であれば、本発明を種々の実施形態で実施することができること、および前述の記載および下記の例は説明を目的としたものであり、以下の特許請求の範囲の限定を目的としたものでないことを認識するであろう。
【実施例】
【０３３２】
実施例１：一般的な方法
細胞培養：
ヒト白血病細胞株ＥＯＬ−１（Ｃａｔａｌｏｇ  ＃  ＡＣＣ−３８６）をＤＳＭＺから購入し、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含むＲｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ培地（ＲＰＭＩ）で増殖させた。細胞は、業者により提供された技術データシートに概説された通り対数増殖を維持した。
細胞増殖および生存率アッセイ
指数関数的に増殖しているＥＯＬ−１細胞を３×１０4生細胞／ウェルの密度で９６ウ
ェルプレートに蒔いた。各処理物は１５０μＬの最終ウェル容量になるように３ウェルずつ蒔いた。細胞を、５０μＭまで濃度を増加させたＤＯＴ１Ｌ阻害剤とインキュベートした。生細胞数を、Ｇｕａｖａ  Ｖｉａｃｏｕｎｔアッセイ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ＃  ４０００−００４０）を用いて３〜４日毎に１１日間判定し、製造者のプロトコルに従いＧｕａｖａ  ＥａｓｙＣｙｔｅ  Ｐｌｕｓ装置で解析した。細胞計数の当日に、増殖培地および阻害剤を補充し、５×１０4生細胞／ウェルの密度で再播種することにより細胞を対数
期培養で維持した。総細胞数は、１ウェル当たりの分裂回数調整済み生細胞で表した。各細胞阻害剤についてＩＣ50値を１１日目の濃度依存曲線から判定した。計算はすべて、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）対応ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ，ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．００，ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ
ＵＳＡ（ｗｗｗ．ｇｒａｐｈｐａｄ．ｃｏｍ）を用いて行った。
細胞ペレットのヒストン抽出：
凍結ペレットを氷上で短時間解凍し、次いで２５０μｌの核抽出バッファー（１０ｍＭ
のトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．６、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、２５ｍＭのＫＣｌ、１％トリト
ンＸ−１００、８．６％スクロース＋Ｒｏｃｈｅプロテアーゼインヒビタータブレット１８３６１５３００１）と氷上で５分間のインキュベーションにより溶解させた。核を６００ｇ、４℃で５分間遠心分離により集めて、トリス／ＥＤＴＡバッファー（ｐＨ７．４）で１回洗浄した。上清を除去し、ヒストンを６０μｌの０．４Ｎ冷硫酸で１時間抽出した。抽出物を１０，０００ｇ、４℃で１０分間遠心分離により清澄化し、６００μｌの氷冷アセトンを含む新しい微小遠心管に移した。ヒストンを−２０℃で２時間沈殿させ、１０，０００ｇで１０分間遠心分離によりペレット状にし、６０μｌの蒸留水（ＤＩ水）に再懸濁した。この酸抽出物の総タンパク質は、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）標準液（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を用いてビシンコニン酸（ＢＣＡ）タンパク質定量アッセイにより評価した。
Ｈ３Ｋ７９ｍｅ２のイムノブロット：
【０３３３】
ＤＯＴ１Ｌ阻害剤によるＨ３Ｋ７９ｍｅ２阻害のイムノブロット解析では、指数関数的に増殖するＥＯＬ−１細胞を２×１０5細胞／ｍＬで播種し、濃度を増加させたＤＯＴ１
Ｌ阻害剤の存在下で４日間インキュベートした。インキュベーション後、細胞（２〜３×１０6）を回収し、記載したようにヒストンを抽出した。変性条件下、トリスグリシンＳ
ＤＳランニングバッファー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて１０〜２０％トリスＨＣｌゲル（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）でヒストン（４００ｎｇ）を分画し、ニトロセルロースフィルターに転写した。フィルターをＲＴにてブロッキングバッファー（Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキングバッファー，Ｌｉ−ｃｏｒ，９２７−４００００）中で１時間インキュベートし、次いでＨ３Ｋ７９ｍｅ２に特異的な抗体（１：５０００希釈、ａｂｃａｍ  ａｂ３５９４）を含むブロッキングバッファー中で４℃にて一晩インキュベートした。フィルターを洗浄用バッファー（ＰＢＳＴ）で５分間３回洗浄し、赤外タグ付加二次抗体（Ａｌｅｘａ  Ｆｌｏｕｒ  ６８０ヤギ抗ウサギＩｇＧ（１：２０，０００），Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ａ−２１０７６）とＲＴで１時間インキュベートした。フィルターをＰＢＳＴで洗浄し、適切な総ヒストン抗体対照（マウス抗ヒストンＨ３（１：２０，０００）、ＣＳＴ  ３６３８またはマウス抗ヒストンＨ４（１：１０，０００）、ＣＳＴ  ２９３５）でＲＴにて１時間リプローブした。フィルターを再びＰＢＳＴで洗浄し、赤外タグ付加二次抗体（ＩＲＤｙｅ  ８００Ｃｗロバ抗マウスＩｇＧ（１：２０，０００），Ｌｉ−  Ｃｏｒ  ９２６−３２２１２）とＲＴで１時間インキュベートした。ＰＢＳＴで最後の洗浄後、Ｏｄｙｓｓｅｙ赤外撮像装置（Ｌｉ−ｃｏｒ）を用いてフィルターを走査した。各メチル特異抗体に特異的なシグナル強度を、Ｏｄｙｓｓｅｙソフトウェアを用いて定量し、メチル特異抗体シグナル強度を総ヒストン対照シグナル強度で除して、同じフィルター上の適切な総ヒストン対照シグナルのそれに対して規格化した。
リアルタイム定量ＰＣＲ：
【０３３４】
指数関数的に増殖するＥＯＬ−１細胞を２×１０5細胞／ｍＬで１２ウェルプレートに
蒔いた。細胞を、１０μＭまで濃度を増加させた化合物Ａ２の存在下でインキュベートした。４日目に、５×１０5細胞／ｍＬで再播種することにより細胞を対数期培養で維持し
、化合物を補充した。６日目に細胞をＰＢＳで２回洗浄し、２００×ｇで遠心分離によりペレット状にした。細胞ペレットを３００μＬのＲＬＴバッファー（Ｑｉａｇｅｎ）で溶解し、ＲＮｅａｓｙ全ＲＮＡ単離キット（Ｑｉａｇｅｎ  ７４１０６）を用いて全ＲＮＡを単離した。大容量ｃＤＮＡ逆転写キット（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ４３６８８１３）を用いて全ＲＮＡ（１μｇ）を逆転写した。ＲＮＡ単離およびｃＤＮＡ合成は、製造者のプロトコルに従い行った。ＨＯＸＡ９（Ｈｓ００３６５９５６）、ＭＥＩＳ１（Ｈｓ００１８００２０）およびＦＬＴ３（Ｈｓ００９７５６５９）に対して予め設計された標識プライマーおよびプローブのセットをＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓから購入した。リアルタイム定量ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）反応物は、５０ｎｇのｃＤＮＡ、１×標識プライマーおよびプローブセット、および１×ＴａｑｍａｎユニバーサルＰＣＲ
マスターミックス（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ４３０４４３７）を含んでいた。サンプルは、５０℃で２分、９５℃で１０分、その後９５℃で１５秒および６０℃で１分の４０サイクルをサイクル条件として７９００  ＨＴ  Ｆａｓｔ  Ｒｅａｌ  Ｔｉｍｅ  ＰＣＲ装置（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ４３５１４０５）で処理した。標的遺伝子のサイクル数をハウスキーピング遺伝子β２−ミクログロブリン（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ４３３３７６６）に対して規格化してΔＣＴ値を得た。ＤＭＳＯ対照のパーセントは、式（２-ΔΔCT）＊１００で計算した。式中、ΔΔＣＴ
は、規格化した標的遺伝子とＤＭＳＯ対照との差である（ΔＣＴサンプル−ΔＣＴ対照＝ΔΔＣＴ）。
【０３３５】
ＩＣ50の判定。被検化合物を１０点についてＤＭＳＯで３倍に段階希釈し、１μｌを３８４ウェルマイクロタイタープレートに蒔いた。陽性対照（１００％阻害標準）は２．５ｕＭの最終濃度のＳ−アデノシル−Ｌ−ホモシステインとし、陰性対照（０％阻害標準）は１μｌのＤＭＳＯを含んでいた。次いで化合物を、１ウェル当たり４０μｌのＤＯＴ１Ｌ（１−４１６）（アッセイバッファー：２０ｍＭのトリス、ｐＨ８．０、１０ｍＭのＮａＣｌ、０．００２％Ｔｗｅｅｎ２０、０．００５％ウシ皮膚ゼラチン、１００ｍＭのＫＣｌおよび０．５ｍＭのＤＴＴ中、０．２５ｎＭの最終濃度）と３０分間インキュベートした。１ウェル当たり１０μｌの基質ミックス（２００ｎＭのＳ−［メチル−３Ｈ］−アデノシル−Ｌメチオニン、６００ｎＭの非標識Ｓ−［メチル−３Ｈ］−アデノシル−Ｌメチオニンおよび２０ｎＭのオリゴヌクレオソームを含む同じアッセイバッファー）を加えて反応を開始させた。反応を室温で１２０分間インキュベートし、１００μＭのＳ−メチル−アデノシル−Ｌメチオニン１ウェル当たり１０μｌでクエンチした。検出では、５０μｌの反応液から基質を３８４ウェルストレプトアビジンコートＦｌａｓｈｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）（さらに０．２％ポリエチレンイミンでコート）上に固定化し、Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔシンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で読み取った。
【０３３６】
他の関連する一般的な手順および具体的な調製手順については、国際公開第２０１２／０７５３８１号パンフレットおよび米国仮特許出願第６１／６８２，０９０号明細書でも確認することができ、その内容全体を各々本明細書に援用する。
実施例２：細胞増殖および生存率に対するＤＯＴ１Ｌ阻害の作用
白血病細胞の増殖および生存率に対するＤＯＴ１Ｌ阻害剤の作用を調べた。ＭＬＬ  ＰＴＤを特徴とする白血病細胞株ＥＯＬ−１細胞を３×１０4生細胞／ウェルの密度で９６
ウェルプレートに蒔いた。細胞を、０．００３μＭ〜５０μＭに濃度を増加させたＤＯＴ１Ｌ阻害剤とインキュベートした。生細胞の数を３〜４日毎に１１日間判定した。細胞計数日（０日目、４日目、７日目および１１日目）の各々に増殖培地および表記の濃度のＤＯＴ１Ｌ阻害剤を再播種および補充することにより、細胞を対数期で維持した。総細胞数は、１ウェル当たりの分裂回数調整済み生細胞で表した。ＤＭＳＯ処理細胞を対照として使用した。
【０３３７】
図１Ａは、化合物Ａ２による１１日間の処理後の細胞増殖および生存率アッセイの結果を図示する。ＤＭＳＯ処理細胞は指数関数的に増殖し続けた。しかしながら、化合物Ａ２による処理では、細胞増殖は著しく阻害された。予想通り、細胞の増殖は投薬量依存的に阻害され、最も高濃度（５０μＭ）が細胞の増殖および生存率に対して最も顕著な阻害作用を有した。化合物Ａ２の最も低い濃度（例えば、０．００３および０．０１２μＭ）で処理した細胞でも、１１日後に細胞の増殖および／または罹患細胞の生存率がある程度阻害された。
【０３３８】
他の化合物、例えば化合物Ｔおよび対照化合物も、記載された増殖アッセイにおいて細胞の増殖および生存率に対する作用を評価し、対照化合物または化合物Ａ２と比較するこ
とができる。
実施例３：ＤＯＴ１Ｌのメチルトランスフェラーゼ活性の阻害
Ｈ３Ｋ７９のメチル化の阻害を、指数関数的に増殖するＥＯＬ−１細胞を用いてＤＯＴ１Ｌ化合物の処理から４日後に評価した。
【０３３９】
最初に化合物Ａ２処理後のＨ３Ｋ７９メチル化状態をイムノブロットにより調べた。処理後、細胞を回収し、ヒストンを抽出した。Ｈ３Ｋ７９ｍｅ２および総ヒストン３（対照として）に対して特異的な抗体を用いてウエスタンブロット解析を行った。Ｈ３Ｋ７９ｍｅ２に特異的なシグナル強度を定量し、総ヒストン３シグナルの強度に対して規格化した。ウエスタンブロット解析の結果から、ＤＯＴ１Ｌのメチルトランスフェラーゼ活性の用量依存的阻害が立証される（図１Ｂ）。０．００９〜１０μＭの範囲内で化合物Ａ２により処理すると、ジメチル化Ｈ３Ｋ７９ｍｅ２のシグナルの低下により証明されるように、ＤＯＴ１Ｌのメチルトランスフェラーゼ活性に対してある程度阻害作用が得られた。ＩＣ５０は０．０２７μＭと判定された。したがって、Ｈ３Ｋ７９のメチル化を半分阻害するには０．０２７μＭが必要とされる。
実施例４：ＤＯＴ１Ｌの阻害効力
本明細書に記載のＤＯＴ１Ｌ阻害剤のＩＣ５０および阻害定数は、実施例２に記載されているように濃度依存増殖曲線から判定することができる。化合物Ａ２、化合物Ｔおよび対照合物に関する１１日目の濃度依存曲線を単一の対数グラフにプロットし、比較した（図２Ａ）。各ＤＯＴ１Ｌ阻害剤のＩＣ５０値、または最大阻害濃度は、曲線から判定することができる。具体的には、化合物Ａ２、化合物Ｔ、およびＤＯＴ１Ｌ阻害をまったくあるいはほとんど有さない対照合物の各ＩＣ５０値を図２Ｂに示す。化合物Ａ２は、最も低いＩＣ５０値を有し、したがって非常に低濃度の化合物Ａ２（具体的には、０．００２μＭ）が生物活性（すなわち、細胞増殖）を半分に減らすことができる。一方、ＤＯＴ１Ｌ阻害活性をほとんどあるいはまったく有さない対照合物は、生物活性（すなわち、細胞増殖）を半分に減らすのに高濃度（５０μＭ）を必要とする。
【０３４０】
本明細書に記載のＤＯＴ１Ｌ阻害剤の阻害定数（Ｋｉ）も判定することができる。例えば、化合物Ａ２、化合物Ｔおよび対照合物のＫｉ値を図２Ｂに示す。最も低いＫｉを有する化合物Ａ２は、低基質濃度の存在下、反応の最大速度を非阻害値の半分に低下させるのに必要な化合物Ａ２の濃度が非常に低い（０．０８ｎＭ）ことが示される。予想通り、対照合物は非常に高いＫｉ（５０，０００ｎＭ超）を有し、対照合物が非常に少ない阻害活性を必要とすることを示す。
実施例５：白血病における遺伝子過剰発現
一連の白血病細胞株を用いてＨＯＸＡ９発現レベルを評価したところ、ＨＯＸＡ９は、多くの場合、様々な血液癌に過剰発現していることが立証された。評価した白血病細胞は、ＭｏｌＭ１３（急性単球性白血病細胞株）、ＭＶ４１１（急性骨髄球性白血病）、ＬＯＵＣＹ（Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病）、ＥＯＬ−１（好酸球性白血病）ＳｅｍＫ２（Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病）、Ｒｅｈ（急性リンパ芽球性白血病）、ＨＬ６０（前骨髄球性白血病）およびＢＶ１７３（プレＢ細胞白血病）を含む。Ｍｏｌｍ１３細胞株、ＭＶ４１１細胞株およびＳｅｍＫ２細胞株は、ＭＬＬ融合を有することを特徴とする。ＬＯＵＣＹ細胞株およびＲｅｈ細胞株は、非ＭＬＬ染色体再構成を有することを特徴とする。ＥＯＬ−１細胞は、ＭＬＬ−ＰＴＤを有することを特徴とする。
【０３４１】
実施例１に記載されているように細胞を回収し、ＲＮＡを抽出し、ｃＤＮＡを調製した。ＨＯＸＡ９の発現レベルは、リアルタイム定量ＰＣＲにより判定した（図３）。ＨＯＸＡ９発現レベルは、最も低いＨＯＸＡ９発現株に対して規格化した。不死化Ｔ−リンパ球細胞株Ｊｕｒｋａｔ細胞を対照として使用した。ＨＬ６０細胞株、ＢＶ１７３細胞株およびＲｅｈ細胞株は、ＨＯＸＡ９の過剰発現が非常に低かった。ＳｅｍＫ２、ＥＯＬ−１、ＬＯＵＣＹ、ＭＶ４１１およびＭｏｌｍ１３は、ＨＯＸＡ９の過剰発現が極めて高く、最
も低い発現株に対して少なくとも２０００倍増加した。他の癌関連遺伝子、例えばＦＬＴ３、ＭＥＩＳ１またはＤＯＴ１Ｌの過剰発現も、本明細書に記載したものと同様の方法を用いて判定することができる。
実施例６：ＤＯＴ１Ｌ阻害後の遺伝子発現
白血病細胞株はＤＯＴ１Ｌ阻害剤で処理することができ、選択した遺伝子の発現を調べて癌関連遺伝子の過剰発現に対するＤＯＴ１Ｌ阻害の作用を評価することができる。白血病細胞株を１０μＭまで濃度を増加させたＤＯＴ１Ｌ阻害剤（化合物Ａ２および化合物Ｔ）で６日間処理した。ビヒクル対照では、細胞をＤＭＳＯで処理した。次いで実施例１に記載されているように細胞を回収し、ＲＮＡを抽出し、ｃＤＮＡを調製した。
【０３４２】
ＨＯＸＡ９、ＦＬＴ３、ＭＥＩＳ１およびＤＯＴ１Ｌを含む選択した遺伝子の発現レベルをリアルタイム定量ＰＣＲにより判定した。図４は、様々な濃度の化合物Ａ２による処理後のＨＯＸＡ９およびＦＬＴ３の発現を示す。ＨＯＸＡ９およびＦＬＴ３の両方の発現が用量依存的に低下した。図５は、様々な濃度の化合物Ｔによる処理後のＨＯＸＡ９、ＦＬＴ３、ＭＥＩＳ１およびＤＯＴ１Ｌの発現を示す。予想通り、ＤＯＴ１Ｌ遺伝子発現はＤＯＴ１Ｌ阻害剤による処理後に低下しなかったことから、対照として有用であると見なすことができる。ＨＯＸＡ９、ＦＬＴ３およびＭＥＩＳ１の発現は、化合物Ｔによる処理後も投薬量依存的に低下した。
【０３４３】
本明細書に言及した特許文書および科学論文の各々の開示内容全体は、あらゆる目的において援用する。
本発明は、その精神または本質的な特徴を逸脱することなく他の特定の形態で実施することができる。したがって前述の実施形態は、あらゆる点で本明細書に記載の本発明に関する限定ではなく、例示と見なすべきである。このため本発明の範囲は、明細書本文ではなく添付の特許請求の範囲により示され、特許請求の範囲の均等範囲に属するすべての変更をすべてその範囲内に包含することを意図している。
【図１】
2019031525.tif 000093
【図２】
2019031525.tif 000094
【図３】
2019031525.tif 000095
【図４】
2019031525.tif 000096
【図５】
2019031525.tif 000097
【手続補正書】
【提出日】平成30年11月9日(2018.11.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
白血病の症状を治療または軽減するための方法であって、それを必要とする被検体に表１〜４のいずれかに列挙した治療有効量の化合物を投与することを含む方法。