(57)【要約】      （修正有）【課題】最初にある特性を有し、経時的に異なる特性を有するように変化する表面コーティングを有する医療デバイスの提供。【解決手段】式Ｐｈｏｔｏ１−ＬＧ−Ｐｈｏｔｏ２の分解性連結剤であって、式中、Ｐｈｏｔｏ１およびＰｈｏｔｏ２は、独立して、少なくとも１個の光反応性基を表わし、ＬＧは、１個以上のケイ素原子または１個以上のリン原子を含む連結基を表わす、分解性連結剤であって、少なくとも１個の光反応性基と連結基との間に共有結合を含み、少なくとも１個の光反応性基と連結基との間のその共有結合は、少なくとも１個のヘテロ原子により中断されている。支持体表面を分解性連結剤でコーティングするための方法、コーティングされた支持体表面、および医療デバイス。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体表面のコーティング方法であって、
（ａ）支持体表面を供給する工程
（ｂ）支持体表面に以下の（Ｉ）〜（III）から選択される連結剤を塗布する工程
（Ｉ）
【化１】
2019022885.tif 000031
（式中、Ｒ１およびＲ９は、Ｈ、アルキル、ハライド基、ヒドロキシルまたはアミノ基であり；Ｒ２およびＲ８は、Ｈ、アルキル、ハライド基またはアミノ基であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、アルキルまたはアリールであり；Ｒ５は、Ｏまたは直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ１０リンカーであり；各Ｘは、独立して、Ｏ、Ｓｅ、ＳまたはＮＨである）；
（II）
【化２】
2019022885.tif 000032
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、アミノ基またはヒドロキシルであり；Ｒ３はＯまたは直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ１０リンカーであり；Ｒ６およびＲ７は、独立して、ヒドロキシルもしくはその塩であるか、環状、直鎖、分岐、飽和、不飽和、芳香族もしくはヘテロ芳香族の炭化水素であり；各Ｘは、独立して、Ｏ、Ｓｅ、ＳまたはＮＨである）；
（III）
【化３】
2019022885.tif 000033
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、Ｈであり；Ｒ３は、アルキル（エチル基を除く）、またはアリールであり；各Ｘは、独立して、Ｏ、Ｓｅ、Ｓまたはアルキレンである）
（ｃ）第１の光反応性基を活性化させるために支持体表面上の連結剤を紫外光および可視光で照射する工程
とを含む、方法。
【請求項２】
表面に連結剤を備える医療デバイスと、医療デバイスの表面の連結剤の上に配置されたポリマーコーティングとを含むコーティングされた医療デバイスであって、連結剤が
（Ｉ）
【化４】
2019022885.tif 000034
（式中、Ｒ１およびＲ９は、Ｈ、アルキル、ハライド基、ヒドロキシルまたはアミノ基であり；Ｒ２およびＲ８は、Ｈ、アルキル、ハライド基またはアミノ基であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、アルキルまたはアリールであり；Ｒ５は、Ｏまたは直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ１０リンカーであり；各Ｘは、独立して、Ｏ、Ｓｅ、ＳまたはＮＨである）；
（II）
【化５】
2019022885.tif 000035
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、アミノ基またはヒドロキシルであり；Ｒ３はＯまたは直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ１０リンカーであり；Ｒ６およびＲ７は、独立して、ヒドロキシルもしくはその塩であるか、環状、直鎖、分岐、飽和、不飽和、芳香族もしくはヘテロ芳香族の炭化水素であり；各Ｘは、独立して、Ｏ、Ｓｅ、ＳまたはＮＨである）；および
（III）
【化６】
2019022885.tif 000036
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、Ｈであり；Ｒ３は、アルキル（エチル基を除く）、またはアリールであり；各Ｘは、独立して、Ｏ、Ｓｅ、Ｓまたはアルキレンである）
のいずれかから選択される、コーティングされた医療デバイス。
【請求項３】
連結剤が式（Ｉ）を含み、式（Ｉ）においてＲ１、Ｒ２、Ｒ８およびＲ９がＨであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７がアルキルであり；Ｒ５が直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ１０リンカーであり；各Ｘが、独立して、Ｏ、Ｓｅ、ＳまたはＮＨである、請求項２に記載のコーティングされた医療デバイス。
【請求項４】
連結剤が式（Ｉ）を含み、式（Ｉ）においてＲ１、Ｒ２、Ｒ８およびＲ９がＨであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７がアルキルであり；Ｒ５が直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ１０リンカーであり；各ＸがＯである、請求項２に記載のコーティングされた医療デバイス。
【請求項５】
連結剤が式（II）を含み、式（II）においてＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５がＨであり；Ｒ６およびＲ７がアルキルであり；Ｒ３が直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ１０リンカーであり；各Ｘが、独立して、Ｏ、Ｓｅ、ＳまたはＮＨである、請求項２に記載のコーティングされた医療デバイス。
【請求項６】
連結剤が式（II）を含み、式（II）においてＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５がＨであり；Ｒ６およびＲ７がアルキルであり；Ｒ３が直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ１０リンカーであり；各ＸがＯである、請求項２に記載のコーティングされた医療デバイス。
【請求項７】
連結剤が式（III）を含み、式（III）においてＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５がＨであり；Ｒ３がアルキル（エチル基を除く）、またはアリールであり；各ＸがＯである、請求項２に記載のコーティングされた医療デバイス。
【請求項８】
前記連結剤が、
（ａ）
テトラキス（４−ベンゾイルフェニル）メチレンビス（ホスホネート）
【化７】
2019022885.tif 000037
（ｂ）
【化８】
2019022885.tif 000038
（式中、Ｍは、リチウム、ナトリウム、カリウムまたはそれらの組み合わせを含む対イオンであり、Ｘは無し、Ｎ、Ｏ、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ１０、ＣＨ２、ＯＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯまたはＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ（式中、ｎは、１〜３０の間の整数である）であるリンカーである）
（ｃ）
【化９】
2019022885.tif 000039
（ｄ）
【化１０】
2019022885.tif 000040
；および
（ｅ）
【化１１】
2019022885.tif 000041
からなる群から選択される、請求項２に記載のコーティングされた医療デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国以外の全ての国の指定についての出願人である米国国内企業のＳｕｒＭｏｄｉｃｓ，Ｉｎｃ．、ならびに米国のみの指定についての出願人である米国民のＡｌｅｋｓｅｙ  Ｖ．Ｋｕｒｄｙｕｍｏｖおよび米国民のＤａｌｅ  Ｇ．Ｓｗａｎの名義で２０１１年３月２９日にＰＣＴ国際特許出願として出願されるものであり、２０１０年３月３０日出願の米国特許出願第６１／３１９，１２７号に対する優先権を主張するものである；この仮特許出願の内容は、参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、１個以上の光活性化可能基を有する連結剤に関する。特に、本発明は、分解性連結剤を提供するものである。
【背景技術】
【０００３】
光化学的に反応性の官能基（「光反応性基」）は、適切なエネルギー源に曝露されると、不活性状態（すなわち、基底状態）から、適切な材料と共有結合を形成することが可能な反応性中間体に変化する、官能基である。例えば標的分子を（例えば熱化学的に）誘導体化して、次いでその誘導体化された標的分子を光化学的に表面に結合させるために、光反応性基は使用され得る。光反応性基はまた、重合反応のための光開始剤としても使用され得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本明細書には、式Ｐｈｏｔｏ１−ＬＧ−Ｐｈｏｔｏ２を有する分解性連結剤であって、式中、Ｐｈｏｔｏ１およびＰｈｏｔｏ２は、独立して、少なくとも１個の光反応性基を表わし、ＬＧは、連結基を表わす、分解性連結剤が開示される。１つの実施形態において、１個以上の光反応性基は、アリールケトンを含む。より特定の実施形態において、１個以上の光反応性基は、ベンゾフェノンを含む。
【０００５】
１つの実施形態において、連結基は、１個以上のケイ素原子または１個以上のリン原子を含み、各光反応性基は、独立して、少なくとも１個のヘテロ原子を含む共有結合によりその連結基に結合されている。１つの実施形態において、少なくとも１個のヘテロ原子は、酸素、窒素、セレン、硫黄、またはそれらの組み合わせから選択される。１つの実施形態において、少なくとも１個の光反応性基、ヘテロ原子および連結基は、エーテルまたはアミンを形成する。
【０００６】
より特定の実施形態において、連結基は、少なくとも２個の光反応性基に共有結合されている１個のケイ素原子を含む。別の実施形態において、連結基は、少なくとも２個のケイ素原子を含む。別の実施形態において、連結基は、式Ｓｉ−Ｙ−Ｓｉを有しており、式中、Ｙは、無し、アミン、エーテル、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ１０アルキル、またはそれらの組み合わせであり得るリンカーを表わす。１つの実施形態において、Ｙは、Ｏ、ＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯおよびＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ（式中、ｎは、１〜５の間、１〜１０の間、１〜１５の間、１〜２０の間、１〜２５の間、または１〜３０の間の整数である）から選択される。
【０００７】
別の実施形態において、連結基は、１個以上のリン酸エステル結合および／または１個以上のリン酸アミド結合を含み、１個以上のリン酸エステル結合および／または１個以上のリン酸アミド結合は、連結基が少なくとも２個の光反応性基を含むこととなるように、少なくとも１個の光反応性基と共有結合を形成する。１つの実施形態において、連結基は、３個の光反応性基に共有結合されており、各光反応性基は、リン酸エステル結合またはリン酸アミド結合によりその連結基に共有結合されている。別の実施形態において、連結基は、リン−酸素二重結合（Ｐ＝Ｏ）を有する少なくとも１個のリン原子を含み、少なくとも１個のリン原子に、少なくとも１個の光反応性基が結合されている。さらに別の実施形態において、連結基は、リン−酸素二重結合（Ｐ＝Ｏ）を有する１個のリン原子を含み、そのリン原子に、少なくとも２個または３個の光反応性基が共有結合されている。別の実施形態において、連結基は、少なくとも２個のリン原子を含み、少なくとも１個のリン原子は、リン−酸素二重結合（Ｐ＝Ｏ）を含み、各リン原子に、少なくとも１個または少なくとも２個の光反応性基が共有結合されている。
【０００８】
１つの実施形態によれば、分解性連結剤は、１個以上の光反応性基の活性化により、表面、標的分子、またはそれらの組み合わせへの共有結合が可能である。さらに、支持体表面をその表面に潜伏性反応性基を付与するために連結剤でコーティングする方法も、提供される。１つの実施形態において、当該方法は、支持体表面を供給する工程と、支持体表面に分解性連結剤を塗布する工程と、第１の光反応性基を活性化して連結剤をその表面に結合させるのに適した条件下で支持体表面上の連結剤を照射する工程であって第２の光反応性種は支持体表面に結合していない状態のままでありかつ潜伏性反応性の状態に戻ることができる工程とを包含する。また、コーティングを有する支持体表面であって、コーティングは、分解性連結剤により当該表面に結合されているポリマー層を含み、連結剤の第１の光反応性基は、支持体表面の存在下で活性化されると連結剤を支持体表面に結合させることができるものであり、連結剤の第２の光反応性基は、コーティング剤の存在下で活性化されるとコーティングを当該表面に結合させることができるものである、支持体表面も提供される。本明細書には、医療デバイスおよびポリマーコーティングを含む組み合せであって、そのコーティングは、分解性連結剤により医療デバイスに結合されている、組み合せもまた記載される。
【０００９】
本概要は、本出願の教示の一部の概説であり、本主題を排他的または網羅的に扱うことが意図されるものではない。さらなる詳細は、発明を実施するための形態および添付の特許請求の範囲に見出される。他の態様は、いずれも限定的な意味に解釈されるべきものではなく、下記の発明を実施するための形態を読んで理解し、その一部を構成する図面を考慮すれば、当業者には明白であろう。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲およびその法的均等物によって規定される。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、本明細書に記載される分解性連結剤の生成の反応経路を示すものである。
【図２】図２は、本明細書に記載される分解性連結剤の生成の反応経路を示すものである。
【図３】図３は、本明細書に記載される分解性連結剤の生成の反応経路を示すものである。
【図４】図４は、本明細書に記載される分解性連結剤の生成の反応経路を示すものである。
【図５】図５は、本明細書に記載される分解性連結剤の生成の反応経路を示すものである。
【図６】図６は、本明細書に記載される分解性連結剤の生成の反応経路を示すものである。
【図７】図７は、本明細書に記載される分解性連結剤の生成の反応経路を示すものである。
【図８】図８は、本明細書に記載される分解性連結剤の生成の反応経路を示すものである。
【００１１】
本発明は種々の改変および代替形態が可能であるが、その特定のものが、実施例および図面により示され、詳細に後述される。しかしながら、本発明は、記載された特定の実施形態に限定されないことが理解されるべきである。逆に、本発明の精神および範囲内に入るあらゆる改変物、均等物、および代替物を対象として含むことが意図される。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本明細書には、分解性連結剤が記載される。当該分解性連結剤は、１個以上の光反応性基と連結基とを含み、各光反応性基は、独立して、分解可能な結合によりその連結基に結合されている。他の実施形態において、分解性連結剤は、２個以上の光反応性基を含む。さらに他の実施形態において、分解性連結剤は、３個以上の光反応性基を含む。１つの実施形態において、連結剤は、１個以上の光反応性基の活性化により、表面、標的分子、またはそれらの組み合わせへの共有結合が可能である。特に、当該連結剤のいずれの光反応性基も、活性化されて表面または標的分子と共有結合を形成することが可能であり得る。
【００１３】
本明細書に記載される連結剤は、経時的に分解し得る連結剤があることが望ましい用途に特に有用である。例えば、場合によっては、移植されるデバイス上に最初にある特性を有し経時的に異なる特性を有するような表面コーティングがあることが望ましいことがあり得る。そのような場合において、分解性連結剤は、移植されるデバイス上に、経時的に分解して１つ以上の異なる特性を有する表面または下塗を露出させるコーティングを塗布するために使用され得る。１つの実施形態において、連結剤は、疎水性コーティングを表面に結合させるために使用される。別の実施形態において、連結剤は、親水性コーティングを表面に結合させるために使用される。さらに別の実施形態において、分解性連結剤は、移植可能な医療デバイス上に、経時的に分解して疎水性の表面もしくは下塗を露出させる親水性コーティングまたは経時的に分解して親水性の表面もしくは下塗を露出させる疎水性コーティングを塗布するために使用される。
【００１４】
場合によっては、表面コーティング中に１種以上の生物活性剤を含むことが望ましいことがあり得る。１つの実施形態において、連結剤は、１種以上の生物活性剤の送達のために使用され得る。例えば、連結剤は、薬物送達コーティングと組み合わせた使用に、特に紫外線への曝露に耐える（例えば、依然として有効である）ことができる生物活性剤に関する使用に、好適であり得る。
【００１５】
１つの実施形態において、連結剤の１個以上の光反応性基は、光重合のための開始剤として使用され得る。１つの実施形態において、連結剤は、インサイチュー重合が可能な組成物に関して使用される。１つの実施形態において、連結剤は、生体適合性の生分解性ポリマーフォームに関して使用され得る。１つの実施形態において、連結剤は、創傷（例えば、深部または空洞創傷）の処置のために使用される生分解性フォームに関して使用される。例えば、連結剤は、生体適合性モノマーまたはマクロマーを重合開始剤およびガス発生成分と組み合わせて使用して形成される生体適合性フォームに関して使用され得る。
【００１６】
別の実施形態において、連結剤は、組織工学のための分解性移植片の生成において使用され得る。例えば、連結剤は、細胞接着および移動のための、ポリマー足場または細胞外マトリックスと呼ばれることもある、分解性三次元構造物を生成するために使用され得る。ポリマー足場は、組織および／または器官（例えば、骨、軟骨、血管、嚢など）の一部または全体の修復および／または置換のための組織工学技術に関して使用され得る。細胞播種ならびに細胞および栄養素の両方の拡散を容易にするための所望の気孔率および気孔径を有する足場を提供することに加えて、当該連結剤は、生分解性である。生分解性は、移植片が周囲の組織によって吸収され得、外科的除去の必要性が回避され得るような組織足場の開発において、多くの場合、重要な要素である。
【００１７】
分解性連結剤
上述したように、分解性連結剤は、連結基に結合されている１個以上の光反応性基を含む。分解性連結剤は、式Ｐｈｏｔｏ１−ＬＧ−Ｐｈｏｔｏ２により表わされ得、式中、Ｐｈｏｔｏ１およびＰｈｏｔｏ２は、独立して、少なくとも１個の光反応性基を表わし、ＬＧは、連結基を表わす。本明細書で使用される場合、用語「連結基」は、２個以上の分子を互いに連結させるように構成されている分子の部分または基であって、当該連結基は１つ以上の条件下で分解することが可能であるものをいう。１つの実施形態において、連結基は、少なくとも１個のケイ素原子を含む。別の実施形態において、連結基は、少なくとも１個のリン原子を含む。
【００１８】
本明細書で使用される場合、用語「分解性連結基」は、ある分子を別の分子に連結させるように構成されている部分であって、当該連結基は１つ以上の条件下での開裂が可能であるものをいう。本明細書で使用される場合、用語「生分解性」は、生体システムにおける分解をいい、例えば、酵素的分解または加水分解を包含する。本明細書で使用される場合、用語「分解性」は、酵素的および非酵素的（または化学的）分解の両方を包含することに留意されるべきである。また、加水分解は、酸もしくは塩基の存在下または酸もしくは塩基なしで起こり得ることが理解される。１つの実施形態において、連結剤は、水溶性である。別の実施形態において、連結剤は、水溶性ではない。
【００１９】
分解可能な結合を提供することに加えて、連結基は、スペーサーとして、例えば連結剤の光反応性基間の距離を増加させるために、機能し得る。例えば、場合によっては、光反応性基が支持体表面と共有結合を形成する能力を妨げ得るまたは重合のための光開始剤として機能することを妨げ得るであろう、光反応性基間に生じ得る立体障害を減少させるために、スペーサーを備えることが望ましいことがあり得る。本明細書に記載されるように、光反応性基間の距離を、例えば１個以上の光反応性基間の間隔を拡大または縮小させることによって、変化させることが可能である。
【００２０】
本明細書に記載されるように、１個以上の光反応性基が、分解可能な結合により連結基に結合され得る。１つの実施形態において、光反応性基と連結基との間の分解可能な結合は、少なくとも１個のヘテロ原子（酸素、窒素、セレン、硫黄またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない）を含む。１つの実施形態において、光反応性基、連結基およびヘテロ原子は、エーテル（Ｒ１−Ｏ−Ｒ２）（式中、Ｒ１は光反応性基であり、Ｒ２は連結基である）を形成する。別の実施形態において、光反応性基、連結基およびヘテロ原子は、アミン
【化１】
2019022885.tif 000002
（式中、Ｒ１は光反応性基であり、Ｒ２は連結基であり、Ｒ３は水素、アリールもしくはアルキル、光反応性基、またはヒドロキシルもしくはその塩である）を形成する。１つの実施形態において、Ｒ３は、環状、直鎖もしくは分岐であるか、飽和もしくは不飽和であるか、芳香族もしくはヘテロ芳香族であるか、またはそれらの組み合わせである。エーテルおよび／またはアミン結合の安定性は、置換基の大きさ（例えば、鎖長、分岐、嵩など）によって影響され得る。例えば、より嵩高い置換基は、一般に、より安定な結合（すなわち、水および／または酸の存在下で分解するのがより遅い連結剤）をもたらす。
【００２１】
１つの実施形態において、連結基は、１個以上のケイ素原子を含む。特定の実施形態において、連結基は、少なくとも２個の光反応性基に共有結合されている１個のケイ素原子を含む（これはモノシランと呼ばれ得る）。別の実施形態において、連結基は、少なくとも２個のケイ素原子を含む（これはジシランと呼ばれ得る）。１つの実施形態において、連結基は、式Ｓｉ−Ｙ−Ｓｉにより表わされ得、式中、Ｙは、無し（例えば、連結基は直接のＳｉ−Ｓｉ結合を含む）、アミン、エーテル、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ１０アルキル、またはそれらの組み合わせであり得るリンカーを表わす。１つの実施形態において、Ｙは、Ｏ、ＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯおよびＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ（式中、ｎは、１〜５の間、１〜１０の間、１〜１５の間、１〜２０の間、１〜２５の間、または１〜３０の間の整数である）から選択される。ジシラン連結剤の１つの実施形態を以下に示す。
【化２】
2019022885.tif 000003
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８およびＲ９は、任意の置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）（Ｈ、アルキル、ハライド、ヒドロキシル、アミノ基、またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない）であり得；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、アルキル、アリールまたはそれらの組み合わせであり得；Ｒ５は、任意の置換基（Ｏ、アルキルまたはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない）であり得；各Ｘは、独立して、Ｏ、Ｎ、Ｓｅ、Ｓ、もしくはアルキル、またはそれらの組み合わせであり得る。１つの具体的な実施形態を以下に示す。
【化３】
2019022885.tif 000004
【００２２】
１つの実施形態において、分解性連結剤は、式
【化４】
2019022885.tif 000005
により表わされ得、式中、Ｐｈｏｔｏ１およびＰｈｏｔｏ２は、独立して、１個以上の光反応性基を表わし、ｎは、１〜１０の間の整数であり、当該分解性連結剤は、少なくとも１個の光反応性基と連結基との間に共有結合を含み、少なくとも１個の光反応性基と連結基との間のその共有結合は、少なくとも１個のヘテロ原子により中断されている。一般に、２個のケイ素原子の間のより長い炭化水素鎖は、連結剤の柔軟性を高める傾向があり、かつ、互いからより遠く離れて位置するポリマーと光反応性基が反応し得るので、より短い炭素鎖を有する連結剤よりも多くの数のポリマーの間の架橋を促進し得る。上に示した式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、独立して、アルキルまたはアリール（環状、直鎖もしくは分岐であるか、飽和もしくは不飽和であるか、芳香族もしくはヘテロ芳香族であるか、またはそれらの組み合わせであるものが挙げられるが、これらに限定されない）である。より特定の実施形態において、Ｒ１〜Ｒ４は、独立して、フェニル、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはそれらの組み合わせである。別の実施形態において、Ｒ１〜Ｒ４はまた、独立して、光反応性基であり得る。さらに別の実施形態において、Ｒ１〜Ｒ４はまた、独立して、ヒドロキシルまたはその塩であり得る。１つの実施形態において、ヒドロキシル塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、またはそれらの組み合わせである対イオンを含む。
【００２３】
別の実施形態において、連結剤は、式
【化５】
2019022885.tif 000006
により表わされ得、式中、Ｐｈｏｔｏ１およびＰｈｏｔｏ２は、独立して、１個以上の光反応性基を表わし、当該分解性連結剤は、少なくとも１個の光反応性基と連結基との間に共有結合を含み、少なくとも１個の光反応性基と連結基との間のその共有結合は、少なくとも１個のヘテロ原子により中断されており；Ｒ１およびＲ２は、独立して、アルキルまたはアリール（環状、直鎖もしくは分岐であるか、飽和もしくは不飽和であるか、芳香族もしくはヘテロ芳香族であるか、またはそれらの組み合わせであるものが挙げられるが、これらに限定されない）である。より特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、フェニル、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはそれらの組み合わせである。Ｒ１およびＲ２はまた、独立して、光反応性基であり得、当該分解性連結剤は、少なくとも１個の光反応性基と連結基との間に共有結合を含み、少なくとも１個の光反応性基と連結基との間のその共有結合は、少なくとも１個のヘテロ原子により中断されている；またはＲ１およびＲ２は、独立して、ヒドロキシルもしくはその塩であり得る。１つの実施形態において、ヒドロキシル塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、またはそれらの組み合わせである対イオンを含む。モノシラン連結剤の１つの実施形態を以下に示す。
【化６】
2019022885.tif 000007
式中、Ｒ１およびＲ５は、任意の置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）（Ｈ、ハロゲン、アミン、ヒドロキシル、アルキル、またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない）であり得；Ｒ２およびＲ４は、ＯＨ以外の任意の置換基（Ｈ、アルキルまたはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない）であり得；Ｒ３は、アルキル、アリールまたはそれらの組み合わせ（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびブチル、またはそれらの組み合わせが挙げられる）であり得；Ｘは、独立して、Ｏ、Ｎ、Ｓｅ、Ｓ、アルキルまたはそれらの組み合わせであり得る。
【００２４】
別の実施形態において、連結基は、１個以上のリン原子を含む。１つの実施形態において、連結基は、１個のリン原子を含む（これはモノ−リン連結基とも呼ばれ得る）。別の実施形態において、連結剤は、２個のリン原子を含む（これはビス−リン連結基とも呼ばれ得る）。１つの実施形態において、連結基は、リン−酸素二重結合（Ｐ＝Ｏ）を有する少なくとも１個のリン原子を含み、そのリン原子に、少なくとも１個または２個の光反応性基が結合されている。別の実施形態において、連結基は、リン−酸素二重結合（Ｐ＝Ｏ）を有する１個のリン原子を含み、そのリン原子に、２個または３個の光反応性基が共有結合されている。別の実施形態において、連結基は、少なくとも２個のリン原子を含み、少なくとも１個のリン原子は、リン−酸素二重結合（Ｐ＝Ｏ）を含み、各リン原子に、少なくとも１個または２個の光反応性基が共有結合されている。
【００２５】
より特定の実施形態において、連結剤は、式：
【化７】
2019022885.tif 000008
により表わされ得、式中、Ｐｈｏｔｏ１およびＰｈｏｔｏ２は、独立して、１個以上の光反応性基を表わし、当該分解性連結剤は、少なくとも１個の光反応性基と連結基との間に共有結合を含み、少なくとも１個の光反応性基と連結基との間のその共有結合は、少なくとも１個のヘテロ原子により中断されており、Ｒは、アルキルもしくはアリール、光反応性基、ヒドロキシルもしくはその塩、またはそれらの組み合わせである。１つの実施形態において、ヒドロキシル塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、またはそれらの組み合わせである対イオンを含む。より特定の実施形態において、Ｒは、環状、直鎖もしくは分岐であるか、飽和もしくは不飽和であるか、芳香族もしくはヘテロ芳香族であるか、またはそれらの組み合わせである。より特定の実施形態において、Ｒは、フェニル、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはそれらの組み合わせである。
【００２６】
別の実施形態において、分解性連結剤は、式：
【化８】
2019022885.tif 000009
により表わされ得、式中、Ｐｈｏｔｏ１およびＰｈｏｔｏ２は、独立して、１個以上の光反応性基を表わし、当該分解性連結剤は、少なくとも１個の光反応性基と連結基との間に共有結合を含み、少なくとも１個の光反応性基と連結基との間のその共有結合は、少なくとも１個のヘテロ原子により中断されており、Ｒは、アルキルもしくはアリール、光反応性基（ここで、この光反応性基と連結基との間の共有結合は、少なくとも１個のヘテロ原子により中断され得る）、ヒドロキシルもしくはその塩、またはそれらの組み合わせである。１つの実施形態において、ヒドロキシル塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、またはそれらの組み合わせである対イオンを含む。より特定の実施形態において、Ｒは、環状、直鎖もしくは分岐であるか、飽和もしくは不飽和であるか、芳香族もしくはヘテロ芳香族であるか、またはそれらの組み合わせである。１つの実施形態において、Ｒは、フェニル、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはそれらの組み合わせである。
【００２７】
別の実施形態において、分解性連結剤は、式：
【化９】
2019022885.tif 000010
により表わされ得、式中、Ｐｈｏｔｏ１およびＰｈｏｔｏ２は、独立して、１個以上の光反応性基を表わし、当該分解性連結剤は、少なくとも１個の光反応性基と連結基との間に共有結合を含み、少なくとも１個の光反応性基と連結基との間その共有結合は、少なくとも１個のヘテロ原子により中断されており；Ｙは、無し（すなわち、存在しておらず、その結果、連結基は直接のＰ−Ｐ結合を含む）、ＮもしくはＯ、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ１０アルキル、またはそれらの組み合わせであり得るリンカーを表わし；Ｒ１およびＲ２は、独立して、アルキル、アリール、光反応性基（ここで、この光反応性基と連結基との間の共有結合は、少なくとも１個のヘテロ原子により中断され得る）、ヒドロキシルもしくはその塩、またはそれらの組み合わせである。１つの実施形態において、Ｙは、Ｏ、ＣＨ２、ＯＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯおよびＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ（式中、ｎは、１〜５の間、１〜１０の間、１〜１５の間、１〜２０の間、１〜２５の間、または１〜３０の間の整数である）から選択される。１つの実施形態において、ヒドロキシル塩対イオンは、リチウム、ナトリウム、カリウム、またはそれらの組み合わせである。より特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、環状、直鎖もしくは分岐の炭化水素であるか、飽和もしくは不飽和の炭化水素であるか、芳香族もしくはヘテロ芳香族の炭化水素であるか、またはそれらの組み合わせである。１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、フェニル、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはそれらの組み合わせである。一般に、これらの２個のリン原子の間のより長い炭化水素鎖は、連結剤の柔軟性を高める傾向があり、かつ、互いからより遠く離れて位置するポリマーと反応性の光反応性基が反応し得るので、より短い炭素鎖を有する連結剤よりも多くの数のポリマーの間の架橋を促進し得る。１つの実施形態において、Ｙは、Ｏ、ＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯおよびＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ（式中、ｎは、１〜５の間、１〜１０の間、１〜１５の間、１〜２０の間、１〜２５の間、または１〜３０の間の整数である）であり得る。１つの実施形態を以下に示す。
【化１０】
2019022885.tif 000011
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、任意の置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）（Ｈ、アルキル、ハロゲン、アミン、ヒドロキシル、またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない）であり得；Ｒ３は、任意の置換基（Ｏ、アルキル、またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない）であり得；各Ｘは、独立して、Ｏ、Ｎ、Ｓｅ、Ｓ、アルキル、またはそれらの組み合わせであり得る。１つの実施形態において、連結剤は、１個以上のリン酸エステル結合および１個以上のリン酸アミド結合を含み、式：
【化１１】
2019022885.tif 000012
により表わされ得、式中、ＸおよびＸ２は、独立して、Ｏ、Ｎ、Ｓｅ、Ｓまたはアルキレンであり；Ｒ１およびＲ２は、独立して、１個以上の光反応性基であり、Ｘ３は、Ｏ、Ｎ、Ｓｅ、Ｓ、アルキレンまたはアリールであり；Ｒ３は、アルキルまたはアリール（環状、直鎖もしくは分岐であるか、飽和もしくは不飽和であるか、芳香族もしくはヘテロ芳香族であるか、またはそれらの組み合わせであるものが挙げられるが、これらに限定されない）である。より特定の実施形態において、Ｒ３は、フェニル、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはそれらの組み合わせである。Ｒ３はまた、光反応性基またはヒドロキシルもしくはその塩であり得る。１つの実施形態において、ヒドロキシル塩対イオンは、リチウム、ナトリウム、カリウム、またはそれらの組み合わせである。
【００２８】
１つの実施形態において、連結剤は、式
【化１２】
2019022885.tif 000013
により表わされ得るリン酸トリエステル（ｔｒｉｐｈｏｓｐｈｏｒｅｓｔｅｒ）を含み、式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、１個以上の光反応性基であり、Ｒ３は、アルキルまたはアリール（環状、直鎖もしくは分岐であるか、飽和もしくは不飽和であるか、芳香族もしくはヘテロ芳香族であるか、またはそれらの組み合わせであるものが挙げられるが、これらに限定されない）である。より特定の実施形態において、Ｒ３は、フェニル、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはそれらの組み合わせである。Ｒ３はまた、光反応性基もしくは水素、またはヒドロキシル塩であり得る。１つの実施形態において、ヒドロキシル塩対イオンは、リチウム、ナトリウム、カリウム、またはそれらの組み合わせである。
【００２９】
一部の具体的な実施形態としては、以下の連結剤が挙げられる。
（ａ）ビス（４−ベンゾイルフェニル）水素ホスフェート：
【化１３】
2019022885.tif 000014
（ｂ）ナトリウムビス（４−ベンゾイルフェニルホスフェート）：
【化１４】
2019022885.tif 000015
（ｃ）トリス（４−ベンゾイルフェニル（ｂｅｎｚｙｏｌｐｈｅｎｙｌ））ホスフェート）：
【化１５】
2019022885.tif 000016
（ｄ）テトラキス（４−ベンゾイルフェニル）メチレンビス（ホスホネート）
【化１６】
2019022885.tif 000017
【００３０】
別の実施形態において、連結剤は、式
【化１７】
2019022885.tif 000018
により表わされ得るリン酸トリアミド（ｔｒｉｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）を含み、式中、Ｒ１〜Ｒ６は、独立して、光反応性基、ヒドロキシルもしくはその塩、アルキルもしくはアリール、またはそれらの組み合わせであり、Ｒ１〜Ｒ６のうちの少なくとも２つは、独立して、光反応性基である。１つの実施形態において、ヒドロキシル塩対イオンは、リチウム、ナトリウム、カリウム、またはそれらの組み合わせである。より特定の実施形態において、Ｒ１〜Ｒ６は、独立して、環状、直鎖もしくは分岐であるか、飽和もしくは不飽和であるか、芳香族もしくはヘテロ芳香族であるか、またはそれらの組み合わせである。より特定の実施形態において、Ｒ１〜Ｒ６は、独立して、フェニル、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはそれらの組み合わせである。
【００３１】
連結分子（ｌｉｎｋｉｎｇ  ｅｌｅｍｅｎｔ）
分解性連結剤は、任意の適切な反応経路を使用して形成され得る。１つの実施形態において、分解性連結剤は、官能基化された連結分子を、１個以上の、典型的には２個以上の、光反応性基と反応させることによって形成される。本明細書で使用される場合、用語「連結分子」は、分解性連結剤の連結基成分であって、１個以上の光反応性基に結合される前のものをいう。用語「官能基化された連結分子」は、連結分子が１個以上の反応性官能基を含んでいることを示すために使用される。１つの実施形態において、連結分子は、１個以上のハロゲン官能基を含む。用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素官能基をいう。別の実施形態において、連結分子は、１個以上のトリフルオロメタンスルフォネート（ＣＦ３ＳＯ３−）官能基を含む。
【００３２】
１つの実施形態において、連結分子は、１個以上のケイ素原子を含む。１つの実施形態において、連結分子は、１個以上のハロゲン置換基（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、およびそれらの組み合わせ）を含む。別の実施形態において、連結分子は、少なくとも２個のハロゲン置換基を含む。別の実施形態において、連結分子は、１個以上のトリフルオロメタンスルフォネート（トリフレート）置換基を含む。別の実施形態において、連結分子は、少なくとも２個のトリフレート置換基を含む。より特定の実施形態において、連結分子は、少なくとも２個のハロゲンまたはトリフレート置換基を有する１個のケイ素原子を含む。別の実施形態において、連結分子は、少なくとも２個のケイ素原子を含む。より特定の実施形態において、連結分子は、２個のケイ素原子を含み、各ケイ素原子は、少なくとも１個のハロゲンまたはトリフレート置換基を含む。１つの実施形態において、連結分子は、式Ｓｉ−Ｙ−Ｓｉにより表わされ得、式中、Ｙは、無し、アミン、エーテル、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ１０アルキル、またはそれらの組み合わせであり得るリンカーを表わし、各ケイ素原子は、少なくとも１個のハロゲンまたはトリフレート置換基を含む。１つの実施形態において、Ｙは、Ｏ、ＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯおよびＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ（式中、ｎは、１〜５の間、１〜１０の間、１〜１５の間、１〜２０の間、１〜２５の間、または１〜３０の間の整数である）から選択される。
【００３３】
１つの実施形態において、連結分子は、式
【化１８】
2019022885.tif 000019
により表わされ得、式中、Ｘ１およびＸ２は、独立して、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；トリフルオロメタンスルフォネート；またはそれらの組み合わせであり、ｎは、１〜１０の間の整数である。Ｒ１〜Ｒ４は、独立して、アルキルまたはアリール（環状、直鎖もしくは分岐であるか、飽和もしくは不飽和であるか、芳香族もしくはヘテロ芳香族であるか、またはそれらの組み合わせであるものが挙げられるが、これらに限定されない）である。より特定の実施形態において、Ｒ１〜Ｒ４は、独立して、フェニル、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはそれらの組み合わせである。別の実施形態において、Ｒ１〜Ｒ４はまた、独立して、ハロゲンであり得る。さらに別の実施形態において、Ｒ１〜Ｒ４はまた、独立して、ヒドロキシルまたはその塩であり得る。１つの実施形態において、ヒドロキシル塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、またはそれらの組み合わせである対イオンを含む。
【００３４】
別の実施形態において、連結分子は、式
【化１９】
2019022885.tif 000020
により表わされ得、式中、Ｘ１およびＸ２は、独立して、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素）；またはトリフルオロメタンスルフォネートであり；Ｒ１およびＲ２は、独立して、アルキルまたはアリール（環状、直鎖もしくは分岐であるか、飽和もしくは不飽和であるか、芳香族もしくはヘテロ芳香族であるか、またはそれらの組み合わせであるものが挙げられるが、これらに限定されない）である。より特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、フェニル、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはそれらの組み合わせである。Ｒ１およびＲ２はまた、独立して、ハロゲン、ヒドロキシルまたはヒドロキシル塩であり得る。１つの実施形態において、ヒドロキシル塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、またはそれらの組み合わせを対イオンとして含む。
【００３５】
別の実施形態において、連結分子は、１個以上のリン原子を含む。１つの実施形態において、連結分子は、リン−酸素二重結合（Ｐ＝Ｏ）を有する少なくとも１個のリン原子を含み、少なくとも１個のリン原子に、少なくとも１個のハロゲンまたはトリフルオロメタンスルフォネート置換基が結合されている。別の実施形態において、連結分子は、リン−酸素二重結合（Ｐ＝Ｏ）を有する１個のリン原子を含み、そのリン原子に、２個または３個のハロゲンまたはトリフルオロメタンスルフォネート置換基が、独立して共有結合されている。別の実施形態において、連結分子は、少なくとも２個のリン原子を含み、少なくとも１個のリン原子が、リン−酸素二重結合（Ｐ＝Ｏ）を含み、各リン原子に、少なくとも１個または２個のハロゲンまたはトリフルオロメタンスルフォネート置換基が共有結合されている。より特定の実施形態において、連結分子は、２個のリン原子を含む。
【００３６】
より特定の実施形態において、連結分子は、式
【００３７】
【化２０】
2019022885.tif 000021
により表わされ得、式中、Ｘ１およびＸ２は、独立して、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素）；またはトリフルオロメタンスルフォネートであり；Ｒは、アルキルもしくはアリール、ハロゲン、ヒドロキシルもしくはヒドロキシル塩、またはそれらの組み合わせである。１つの実施形態において、ヒドロキシル塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、またはそれらの組み合わせである対イオンを含む。より特定の実施形態において、Ｒは、環状、直鎖もしくは分岐であるか、飽和もしくは不飽和であるか、芳香族もしくはヘテロ芳香族であるか、またはそれらの組み合わせである。より特定の実施形態において、Ｒは、フェニル、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはそれらの組み合わせである。
【００３８】
別の実施形態において、分解性連結分子は、式：
【化２１】
2019022885.tif 000022
により表わされ得、式中、Ｘ１およびＸ２は、独立して、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素）；またはトリフルオロメタンスルフォネートであり、Ｒは、アルキルもしくはアリール、ハロゲン、トリフルオロメタンスルフォネート、ヒドロキシルもしくはその塩、またはそれらの組み合わせである。１つの実施形態において、ヒドロキシル塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、またはそれらの組み合わせである対イオンを含む。より特定の実施形態において、Ｒは、環状、直鎖もしくは分岐であるか、飽和もしくは不飽和であるか、芳香族もしくはヘテロ芳香族であるか、またはそれらの組み合わせである。１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、フェニル、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはそれらの組み合わせである。
【００３９】
別の実施形態において、分解性連結分子は、式：
【化２２】
2019022885.tif 000023
により表わされ得、式中、Ｘ１およびＸ２は、独立して、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素）；またはトリフルオロメタンスルフォネートであり、Ｙは、無し、アミン、エーテル、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ１０アルキル、またはそれらの組み合わせであり得るリンカーを表わし、Ｒ１およびＲ２は、独立して、アルキル、アリール、ハロゲン、ヒドロキシルもしくはその塩、またはそれらの組み合わせである。１つの実施形態において、Ｙは、Ｏ、ＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯおよびＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ（式中、ｎは、１〜５の間、１〜１０の間、１〜１５の間、１〜２０の間、１〜２５の間、または１〜３０の間の整数である）から選択される。１つの実施形態において、ヒドロキシル塩対イオンは、リチウム、ナトリウム、カリウム、またはそれらの組み合わせである。より特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、環状、直鎖もしくは分岐の炭化水素であるか、飽和もしくは不飽和であるか、芳香族もしくはヘテロ芳香族であるか、またはそれらの組み合わせである。１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、フェニル、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはそれらの組み合わせである。
【００４０】
製造方法
分解性連結剤は、任意の適切な反応経路を使用して形成され得る。１つの実施形態において、分解性連結剤は、ハロゲン化またはトリフレート化された連結分子を、１個以上の、典型的には２個以上の、光反応性基と、例えば求核置換反応により、反応させることによって形成される。本明細書で使用される場合、用語「連結分子」は、分解性連結剤の連結基成分であって、光反応性基に結合される前のものをいう。本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン化（された）」は、適切な条件下で求核置換反応において脱離基として機能し得る１個以上のハロゲン置換基（フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を含む）の存在をいう。本明細書で使用される場合、用語トリフレート化（された）は、適切な条件下で求核置換反応において脱離基として機能し得る１個以上のトリフルオロメタンスルフォネート（ＣＦ３ＳＯ３−）官能基の存在をいう。
【００４１】
求核置換反応の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、分解性連結剤は、図１に示されるように４−ヒドロキシベンゾフェノンの２個の分子とハロゲン化ジシラン連結分子とを求核置換反応により連結して分解性連結剤を形成することによって、形成される。別の実施形態において、分解性連結剤は、図２に示されるように４−ヒドロキシベンゾフェノンの２個の分子とハロゲン化ジ−シリル連結分子とを求核置換反応により連結して分解性連結剤を形成することによって、形成される。さらに別の実施形態において、分解性連結剤は、図３に示されるように４−ヒドロキシベンゾフェノンの２個の分子とジクロロシラン連結分子とを求核置換反応により連結して分解性連結剤を形成することによって、形成される。別の実施形態において、分解性連結剤は、図４に示されるように三塩化リンと４−ヒドロキシベンゾフェノンとを塩基（例えば、ピリジンまたはジイソプロピルエチルアミン）の存在下で反応させることによって形成される。別の実施形態において、分解性連結剤は、図５に示されるように塩化ホスホリルと４−ヒドロキシベンゾフェノンとを塩基（例えば、ピリジンまたはジイソプロピルエチルアミン）の存在下で反応させることによって形成される。別の実施形態において、分解性連結剤は、図６に示されるように二リンハライド（ｄｉｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ  ｈａｌｉｄｅ）と４−ヒドロキシベンゾフェノンとを反応させることによって形成される。別の実施形態において、分解性連結剤は、４−ヒドロキシベンゾフェノンとＰＣｌ３とを反応させることによってこのヒドロキシベンゾフェノンをそのホスファイト誘導体に変換することによって、形成される。結果として得られるホスファイトが、図７に示されるようにミカエリス−アルブーゾフ（Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ−Ａｒｂｕｓｏｖ）条件を使用してハライド（例えば、塩素）と反応されて、分解性連結剤が生成される。代替経路において、分解性連結剤は、ホスファイトを出発物質として使用して、図８に示されるように形成される。
【００４２】
光反応性基
本明細書で使用される場合、用語「光反応性基」は、特定の加えられた外部刺激に応答して活性種生成を行い、同じまたは異なる分子により提供され得る隣接する化学構造と、共有結合を形成することが可能な１個以上の官能基を有する分子をいう。光反応性基は、貯蔵条件下ではその共有結合をもとのまま維持するが、外部エネルギー源による活性化により他の分子と１個以上の共有結合を形成する、ある分子中の原子の基である。１つの実施形態において、光反応性基は、電磁エネルギーの吸収により活性種（例えば、フリーラジカル）を生成し得る。光反応性基は、電磁スペクトルの様々な部分（例えば、スペクトルの紫外部分および可視部分を含む）に応答性であるように選択され得る。光反応性基は、例えば米国特許第５，００２，５８２号明細書に記載されており、その開示内容は参照により本明細書に援用される。
【００４３】
１つの実施形態において、光反応性基は、ハロゲン化またはトリフレート化された連結分子と反応することが可能な置換基を含む。より特定の実施形態において、光反応性基は、ヒドロキシル（−ＯＨ）またはアミン（−ＮＲ２）置換基を含有し、このアミン置換基は、第一級アミンまたは第二級アミンであり得る。
【００４４】
１つの実施形態において、官能基化された光反応性基は、式Ｐｈｏｔｏ−Ｙ−ＯＨにより表わされ得、式中、Ｙは、無し、アミン、エーテル、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ１０アルキル、またはそれらの組み合わせであり得るリンカーを表わす。１つの実施形態において、Ｙは、Ｏ、ＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯおよびＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ（式中、ｎは、１〜５の間、１〜１０の間、１〜１５の間、１〜２０の間、１〜２５の間、または１〜３０の間の整数である）から選択される。別の実施形態において、官能基化された光反応性基は、式
【化２３】
2019022885.tif 000024
により表わされ得、式中、Ｙは、無し、アミン、エーテル、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ１０アルキル、またはそれらの組み合わせであり得るリンカーを表わし、Ｒ１およびＲ２は、独立して、アルキルまたはアリール（環状、直鎖もしくは分岐であるか、飽和もしくは不飽和であるか、芳香族もしくはヘテロ芳香族であるか、またはそれらの組み合わせであるものが挙げられるが、これらに限定されない）である。より特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、フェニル、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはそれらの組み合わせである。１つの実施形態において、Ｙは、Ｏ、ＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯおよびＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ（式中、ｎは、１〜５の間、１〜１０の間、１〜１５の間、１〜２０の間、１〜２５の間、または１〜３０の間の整数である）から選択される。
【００４５】
１つの実施形態において、ハロゲン化連結分子は、光反応性基上のアミンまたはヒドロキシル置換基と反応して、分解性連結剤をもたらす。反応性アミン置換基を有する光反応性基の１つの利点は、そのアミン置換基が他の連結分子上のさらなるハロゲン置換基と反応することができるため、第１の光反応性基のアミン置換基が１個より多くの連結分子に結合することになり得ることである。例えば、第１の光反応性基は、第１のアミンにより第１の連結基に結合され得、次いで、第２の光反応性基は、同じ（第１の）アミンにより第１の連結剤および第１の光反応性基に結合され得る。所望される場合、分解性連結剤はまた、第２のアミンにより第１の連結基に結合されている第３の光反応性基をも含み得、かつ、所望される場合、第４の光反応性基もまた、第２のアミンにより第１の連結剤および第３の光反応性基に結合され得る。一例を以下に示す（式中、Ｒは、独立して、アルキルまたはアリール（環状、直鎖もしくは分岐であるか、飽和もしくは不飽和であるか、芳香族もしくはヘテロ芳香族であるか、またはそれらの組み合わせであるものが挙げられるが、これらに限定されない）であり得る）。より特定の実施形態において、Ｒは、独立して、光反応性基（ここで、この光反応性基と連結基との間の共有結合は、少なくとも１個のヘテロ原子により中断されている）；フェニル、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはそれらの組み合わせであり得る。
【化２４】
2019022885.tif 000025
【００４６】
１つの実施形態において、光反応性基は、光反応性アリールケトン（例えば、アセトフェノン、ベンゾフェノン、アントラキノン、アントロン、およびアントロン様複素環（すなわち、アントロンの複素環類似体、例えば、１０位にＮ、Ｏ、またはＳを有するもの）、またはそれらの置換（例えば、環置換）誘導体）を含む。アリールケトンの例としては、アントロンの複素環誘導体（アクリドン、キサントン、およびチオキサントンを含む）、およびそれらの環置換誘導体が挙げられる。一例としては、励起エネルギーが約３６０ｎｍより大きい、チオキサントンおよびその誘導体が挙げられる。１つの実施形態において、光反応性基は、３位または４位にアミンまたはヒドロキシル置換基を有する官能基化されたベンゾフェノン（すなわち、３−もしくは４−アミノベンゾフェノンまたは３−もしくは４−ヒドロキシベンゾフェノン）である。上述したように、官能基化されたベンゾフェノンは、ベンゾフェノン光反応性基とアミンまたはヒドロキシル置換基との間にリンカーを含み得る。リンカーの例としては、アミン、エーテル、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ１０アルキル、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００４７】
そうしたケトンの官能基は、本明細書に記載される活性化／不活性化／再活性化のサイクルを容易に受けることができる。ベンゾフェノンは、三重項状態への項間交差を受ける励起一重項状態の初期形成を伴う光化学励起が可能な光反応性部分の一例である。励起三重項状態は、（例えば支持体表面からの）水素原子の引抜きにより炭素−水素結合に入り込み、そうしてラジカル対を生成し得る。それに続くこのラジカル対の崩壊により、新たな炭素−炭素結合の形成に至る。反応性結合（例えば、炭素−水素）が結合形成のために利用可能でない場合は、ベンゾフェノン基の紫外光誘導励起は可逆的であり、エネルギー源の除去によりこの分子は基底状態のエネルギーレベルに戻る。光活性化可能なアリールケトン（例えば、ベンゾフェノンおよびアセトフェノン）は、水中で多重再活性化を受けるので、コーティング効率を高め得る。
【００４８】
アジドは、光反応性基の１クラスを構成し、アリールアジド（Ｃ６Ｒ５Ｎ３）（例えば、フェニルアジドおよび特に４−フルオロ−３−ニトロフェニルアジド）、アシルアジド（−ＣＯ−Ｎ３）（例えば、ベンゾイルアジドおよびｐ−メチルベンゾイルアジド）、アジドホルメート（−Ｏ−ＣＯ−Ｎ３）（例えば、エチルアジドホルメート、フェニルアジドホルメート）、スルホニルアジド（−ＳＯ２−Ｎ３）（例えば、ベンゼンスルホニルアジド）、およびホスホリルアジド（ＲＯ）２ＰＯＮ３（例えば、ジフェニルホスホリルアジドおよびジエチルホスホリルアジド）に基づく誘導体を包含する。ジアゾ化合物は、光反応性基の別のクラスを構成し、ジアゾアルカン（−ＣＨＮ２）（例えば、ジアゾメタンおよびジフェニルジアゾメタン）、ジアゾケトン（−ＣＯ−ＣＨＮ２）（例えば、ジアゾアセトフェノンおよび１−トリフルオロメチル−１−ジアゾ−２−ペンタノン）、ジアゾアセテート（−Ｏ−ＣＯ−ＣＨＮ２）（例えば、ｔ−ブチルジアゾアセテートおよびフェニルジアゾアセテート）およびβ−ケト−α−ジアゾアセテート（−ＣＯ−ＣＮ２−ＣＯ−Ｏ−）（例えば、ｔ−ブチルαジアゾアセトアセテート）の誘導体を包含する。他の光反応性基としては、ジアジリン（−ＣＨＮ２）（例えば、３−トリフルオロメチル−３−フェニルジアジリン）、およびケテン（−ＣＨ＝Ｃ＝Ｏ）（例えば、ケテンおよびジフェニルケテン）が挙げられる。
【００４９】
光反応性基の活性化により、連結剤は、互いに、または他の分子に、または表面に、光反応性基の残基を介して共有結合により共有結合される。例示的な光反応性基および活性化時のそれらの残基を、以下に示す。
【００５０】
【表１】
2019022885.tif 000026
【００５１】
フリーラジカルの光開始は、光化学的分子内光開裂、水素引抜き、およびレドックス反応を始めとする様々な機構により起こり得る。１つの実施形態において、光開始は、重合性基からの水素引抜きによって起こる。
【００５２】
分子内光開裂は、カルボニル基と隣接する炭素原子との間のホモリテックα開裂反応を含む。この種の反応は、一般に、ノリッシュ（Ｎｏｒｒｉｓｈ）Ｉ型反応と呼ばれる。ノリッシュＩ型反応性を示しかつポリマー開始系において有用な分子の例としては、ベンゾインエーテルおよびアセトフェノンの誘導体が挙げられる。例えば、隣接するカルボニル基を有するキノン（例えば、カンファーキノン）の形態で連結剤が与えられる１つの実施形態において、光開始は、分子内結合開裂により起こる。
【００５３】
第２の機構の水素引抜きは、本質的に分子内または分子間のいずれかであり得る。この機構を利用する系は、さらなるエネルギー移動受容体分子なしで、非特異的な水素引抜きにより用いられ得る。しかしながら、この系は、より一般的には、エネルギー移動受容体、典型的には第三級アミンと共に使用され、その結果、アミノアルキルラジカルおよびケチルラジカルの両方が形成されることになる。水素引抜き反応性を示しかつポリマー開始系において有用な分子の例としては、ベンゾフェノンおよびカンファーキノンの類似体が挙げられる。
【００５４】
第３の機構は、光還元可能なまたは光酸化可能な染料を利用した光増感反応を含む。多くの場合において、光還元可能な染料は、還元剤、典型的には第三級アミンと一緒に使用される。還元剤は、励起三重項を阻んで、染料のラジカルアニオンおよび還元剤のラジカルカチオンを生成する。
【００５５】
１つの実施形態において、光開始は、電磁エネルギーの吸収により、活性種（例えば、フリーラジカル（ニトレン、カルベン、および励起状態のケトンを含む））を発生させる。そして次に、この励起された光開始剤は、下塗りされた表面に塗布された、光開始剤に近接した利用可能な供給源（例えば、重合性種）から水素原子を引抜く。このようにして、この水素引抜きが、重合性種内にフリーラジカル部位を発生させ、当該部位から重合が進行し得る。
【００５６】
典型的なフリーラジカル重合は、開始、伝搬、および停止の４つの段階を含む。開始においては、開始剤から誘導されたフリーラジカルがモノマー分子に付加して活性中心を形成する。他の開始反応としては、分子の頭部への付加または水素引抜きが挙げられ、反応機構は、ラジカルおよびモノマーの構造によって決まる。伝搬または成長反応は、ラジカル種へのモノマー分子の迅速な付加を含む。伝搬の最も一般的な機構は、頭−尾型で起こる。しかしながら、伝播はまた、頭−頭、尾−頭、および尾−尾様式でも起こり得る。停止においては、伝播ラジカルの破壊により、ポリマー鎖は成長を止める。通常、ラジカルを破壊する種の不在下では、連鎖停止反応は、ラジカルの二分子相互作用（例えば、ラジカルの結合または不均化）によって起こる。
【００５７】
１つの実施形態において、連結剤は、負荷電基を含む１個以上の置換基を直接的または間接的に結合させた共役環状ジケトンであって、当該ジケトンのいずれのケトン基も、フリーラジカルを与えるために活性化されることが可能な光反応性部分として機能するように適応されている、共役環状ジケトンを含む。１つの実施形態において、共役環状ジケトンは、置換および非置換のベンゾキノン、カンファーキノン、ナフトキノン、およびアントラキノンから選択されるキノンである。
【００５８】
荷電基
１つの実施形態において、連結剤は、水溶性、血液適合性および／または抗血栓形成性などの特性を改善するために、１個以上の荷電基を含む。本明細書で使用される場合、「荷電」基は、一般に、溶液中でイオン形態にて存在する、すなわち、使用の条件（例えばｐＨ）下において電荷を有する基をいう。連結剤中の荷電基の種類および数は可変である。１つの実施形態において、連結剤は、連結剤に（室温および最適ｐＨで）少なくとも約０．１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．５ｍｇ／ｍＬ、および少なくとも約１ｍｇ／ｍＬの水への溶解度を付与するのに十分な数および種類の荷電基を含む。１つの実施形態において、連結剤は、表面コーティング処理における使用に向けて構成されており、少なくとも約０．１ｍｇ／ｍＬの溶解度レベルを有する。
【００５９】
１つの実施形態において、連結剤上にヒドロキシル塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、またはそれらの組み合わせ）を含むことによって、１個以上の荷電基が、連結剤に導入される。
【００６０】
表面改質
１つの実施形態において、分解性連結剤は、支持体表面上にコーティングを形成するために使用される。１つの実施形態において、コーティングは疎水性である。別の実施形態において、コーティングは親水性である。コーティングは、任意の好適なやり方で、例えば支持体表面への連結剤および化合物（例えば、重合性基を有する分子）の同時のまたは逐次的な結合により、形成され得る。１つの実施形態において、その方法は、連結剤が最初に表面に結合され、その後に、その結合した連結剤の光開始剤を使用して化合物がその上で重合されるという逐次的な工程を含む二段法を含む。逐次的なアプローチの１つの利点は、この種の光重合が、支持体表面上の薄いポリマー層の生成を可能にすることである。結果として生じるポリマー層は、典型的に、接着性が高く、厚さが均一であり、かつ耐久性が高い。さらに、ポリマー層を形成するために使用される溶液は、あらゆる表面形態の任意の適切な支持体表面に（例えば、溶液としての塗布、浸し塗り、吹付塗り、ナイフ塗布、およびローラー塗りによって）塗布され得る。結果として生じるポリマー層は、ひいては滑らかな比較的均一な表面のみならず、不規則な表面を覆うようにも適応されていることができる。重合性種はまた、連結剤と同時に支持体表面に、そのような同時の連結剤の結合および重合性種の重合を可能にするのに適した反応条件を与えることによって、結合され得る。
【００６１】
光開始剤基（すなわち、第２の光反応性基、または潜伏性反応性基）は、連結剤を支持体表面に結合させるのに使用された第１の光反応性基と、同一または異なり得る。１つの実施形態において、第１および第２の光反応性基は、異なる波長の光（例えば、紫外光と可視光）により独立して活性化されるように適応されている。
【００６２】
支持体表面の存在下での光反応性基の活性化時には、第２の光反応性基は、支持体表面に結合していない状態のままであり、光開始剤基として機能するために、その不活性状態（例えば、潜伏性）に戻る。理論に拘束されることを意図するものではないが、光反応性基が結合していない状態のままでいる（したがって、光開始剤として機能する）能力は、少なくともある程度は、種々の反応条件（例えば、照射波長の時間および強度、試薬濃度など）ならびに／または連結剤そのものの大きさおよび／もしくは構造によって課される制限の因子であるように思われる。こうして、光開始剤は、次いで適切なエネルギー源により活性化されそれにより光重合を開始するために、利用可能な状態のままにある。
【００６３】
１つの実施形態において、本明細書に記載される連結剤は、炭素−水素結合を有する表面に塗布され、光反応性基がこの表面と反応して、連結剤を固定し得る。１つの実施形態において、支持体表面は、活性化された基との共有結合に適した引抜き可能な水素原子を提供する。別の実施形態において、当該表面は、その表面に引抜き可能な水素原子をもたらすように（例えば、適切な試薬での前処理によって）改質され得る。
【００６４】
本明細書に記載される方法は、ヒドロゲルポリマー、シリコーン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリ（塩化ビニル）、ポリカーボネート、ポリ（メタクリル酸メチル）、パリレン、およびガラスまたは他の無機表面を前処理するために使用される数多くのオルガノシランのうちの任意のものを含む、様々な支持体表面に関する使用に適している。光反応性連結剤は、任意の好適なやり方で（例えば、溶液としてまたは分散により）表面に塗布され、次いで均一照射により光活性化されて、表面に固定され得る。好適なヒドロゲルポリマーの例は、シリコーンヒドロゲル、ヒドロキシエチルメタクリレートポリマー、およびグリセリルメタクリレートポリマーから選択される。
【００６５】
他の好適な表面材料としては、ポリオレフィン、ポリスチレン、ポリ（メチル）メタクリレート、ポリアクリロニトリル、ポリ（ビニルアセテート）、ポリ（ビニルアルコール）、塩素含有ポリマー（例えば、ポリ（ビニル）クロリド）、ポリオキシメチレン、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリイミド、ポリウレタン、フェノール樹脂、アミノ−エポキシ樹脂、ポリエステル、シリコーン、セルロースベースのプラスチック、およびゴム状プラスチックが挙げられる。一般的には、Ｃｏｎｃｉｓｅ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｋｒｏｓｃｈｗｉｔｚ，ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９０中の“Ｐｌａｓｔｉｃｓ，”ｐｐ．４６２−４６４を参照されたい。この文献の開示内容は、参照により本明細書に援用される。さらに、熱分解炭素から形成された支持体等の支持体、およびガラス、セラミックまたは金属のシリル化表面が、表面改質に好適である。
【００６６】
こうした材料は、加工（ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ）の前、間および／または後にポリマー層が与えられることが可能な多くのデバイスを製造するために使用され得る。インプラントデバイスは、好適なデバイスの１つの一般的なクラスであり、例えば、脈管デバイス（例えば、移植片、ステント、カテーテル、弁、人工心臓、および心臓補助デバイス）；整形外科デバイス（例えば、関節インプラント、骨折修復デバイス、および人工腱）；歯科デバイス（例えば、歯科インプラントおよび破折修復デバイス）；眼科デバイス（例えば、レンズおよび緑内障ドレーンシャント）；ならびに他のカテーテル、人工補綴物および人工臓器が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な生物医学的デバイスとしては、透析チューブおよび膜、血液酸素化装置用チューブおよび膜、血液バッグ、縫合糸、膜、細胞培養デバイス、クロマトグラフィー保持体、バイオセンサーなどが挙げられる。
【００６７】
表面改質は、光重合を使用して（例えば、フリーラジカル重合により）達成され得る。本方法によれば、選択された表面は、上記のように、連結剤と接触される。連結剤の塗布の間および／または後に、この表面は、適切な波長のＵＶ光で照射され、それによって光反応性基を活性化する。連結剤は、それに伴い第１の光反応性基により（第２の光反応性基は不活性形態に戻る中）表面に固定され、次いで、必要に応じて過剰の連結剤が洗い流されて連結剤の基層で下塗りされた表面が残され得る。
【００６８】
連結剤は、任意の好適なやり方で、関心のある表面に塗布され得る。例えば、連結剤は、浸し塗りによって、または連結剤を表面上に（例えば、吹付塗りにより）分散させることによって塗布され得る。塗布の好適な方法としては、溶液としての塗布、浸し塗り、吹付塗り、ナイフ塗布、およびローラー塗りが挙げられる。１つの実施形態において、連結剤は、吹付塗りにより表面に塗布され、なぜなら、この塗布方法は、支持体表面上の連結剤の密度増加をもたらし、それにより移植片の耐久性を改善するからである。
【００６９】
本明細書に記載される逐次的アプローチにおいて、重合性化合物を含有する溶液が、下塗りされた表面に塗布され得る。この溶液は、インサイチューで照射されて、光開始剤として機能する第２の光反応性基を活性化し得、それに伴い水素引抜きによりフリーラジカル重合を開始し得る。１つの実施形態において、酸素はフリーラジカル重合を妨げるので、光重合は不活性雰囲気中で行われる。脱酸素は、窒素などの不活性ガスを使用して行われ得る。
【００７０】
系が脱酸素されると、表面は、再度、適切な波長のＵＶ光で照射され得る。そうして第２の照射は、フリーラジカル重合の光開始剤として機能する第２の光反応性基を活性化する。１つの実施形態において、照射は、光反応性基の励起状態を発生させ、励起された分子が利用可能な供給源（例えば、重合性基を有する分子）から水素を引抜くことを可能にする。このような水素引抜きは、フリーラジカル部位を発生させ、当該部位から重合が進行し得る。
【００７１】
当該方法は、支持体表面を供給する工程およびその支持体表面に連結剤を塗布する工程を含む。１つの実施形態において、当該方法は、連結剤を照射して支持体表面に連結剤を光化学的に結合させる工程をさらに含む。１つの実施形態において、当該方法は、フリーラジカル重合性基を有する複数の分子を供給する工程、ならびに重合性基を有する分子および連結剤を照射して支持体表面上の重合性基を有する分子の重合を開始する工程をさらに含む。
【００７２】
１つの実施形態において、連結剤は、各分子が１個以上の重合性基を有している複数の分子に関して使用される。この実施形態によれば、光反応性基は、重合性基の重合を開始するための開始剤として機能する。本明細書で使用される場合、「重合性基」は、フリーラジカル生成による、それも可視線または長波長の紫外線により活性化される光開始剤による、開始によって、重合されるように適応されている基をいう。
【００７３】
本明細書に記載される連結剤と同様に、種々の重合性化合物が使用に適している。１つの実施形態において、重合物（例えば、フリーラジカル重合の結果として生じるポリマー層）は、親水性であるか、または適切な反応条件（例えば、ｐＨ）において親水性特性をもたらすように改質されることが可能である。さらに、そのような化合物の重合性基は、フリーラジカル重合に関与するように適応されているものを含み得る。１つの実施形態において、化合物は、少なくとも１個のフリーラジカル重合性成分（例えば、ビニル基）および少なくとも１個の水に対して高い親和性を有する官能基を含む。そのような水に対して高い親和性を有する官能基は、負に荷電しているか、正に荷電しているか、または電気的に中性であり得る。
【００７４】
好適な重合性化合物は、モノマー重合性分子（例えば、有機モノマー）、およびマクロマー重合性分子（例えば、有機マクロマー）から選択される。本明細書で使用される場合、「マクロマー」は、約２５０〜約２５，０００、および約１，０００〜約５，０００の分子量を有する高分子モノマーをいうものとする。
【００７５】
好適な重合性化合物は、電気的に中性の親水性官能単位（例えば、アクリルアミドおよびメタクリルアミド誘導体）を含有し得る。電気的に中性の親水性構造単位を含有する好適なモノマーの例としては、アクリルアミド、メタクリルアミド、Ｎ−アルキルアクリルアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミドまたはメタクリルアミド、Ｎ−ビニルピロリジノン、Ｎ−ビニルアセトアミド、Ｎ−ビニルホルムアミド、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレートまたはメタクリレート、グリセロールモノメタクリレート、およびグリセロールモノアクリレート）が挙げられる。
【００７６】
あるいは、電気的に中性の親水性官能単位を含有する好適な光重合性化合物は、一旦形成されたそのポリマーが容易に改質されて（例えば、エチレンオキシドの付加により加水分解されて）水に対する高められた親和性を有する生成物をもたらし得るような、分子を含む。この種類の好適なモノマーの例としては、そのポリマーが、容易に加水分解されて水に対して高い親和性を有するグリコール構造をもたらし得るエポキシ基を有するような、グリシジルアクリレートまたはメタクリレートが挙げられる。
【００７７】
適切なｐＨレベルで負に荷電している好適なモノマー重合性分子の例としては、アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、フマル酸、イタコン酸、ＡＭＰＳ（アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸）、ビニルホスホン酸、ビニル安息香酸などが挙げられる。
【００７８】
あるいは、適切なｐＨレベルで負に荷電している好適なモノマー重合性分子は、一旦形成されたそのポリマーが（例えば、エチレンオキシドの付加を介した加水分解により）容易に改質されて水に対する高められた親和性を有する生成物をもたらし得るような、分子を含む。この種類の好適なモノマーの例としては、そのポリマーが、容易に加水分解されてカルボン酸基をもたらし得るまたは容易にアミンと反応されて水に対して高い親和性を有するアミド／酸構造をもたらし得る無水物基と、重合されたビニルエステルとを有するような、無水マレイン酸が挙げられる。
【００７９】
適切なｐＨレベルで正に荷電している好適なモノマー分子の例としては、３−アミノプロピルメタクリルアミド（ＡＰＭＡ）、メタクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウムクロリド（ＭＡＰＴＡＣ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアクリレートなどが挙げられる。
【００８０】
あるいは、好適な正荷電のモノマー重合性分子は、（例えば、エチレンオキシドの付加を介した加水分解により）容易に改質されて正電荷ばかりでなく水に対する高められた親和性をも有する生成物をもたらし得るような分子（例えば、その重合物がアミン（例えば、エチルアミン）と反応されてヒドロキシアミノ化合物をもたらし得るグリシジルメタクリレート）を含む。一部の例において、これらの材料は、例えば完全に四級化されたアンモニウム構造のように、固有の正電荷を有する構造単位を含有する。他の例において、正に荷電した構造単位は、特定のｐＨ値、特に酸性ｐＨ値において存在する。
【００８１】
代替的な実施形態において、重合性化合物は、マクロマー重合性分子を含む。好適なマクロマーは、上で例示したものなどのモノマーから合成され得る。１つの実施形態によれば、マクロマーの重合性官能成分（例えば、ビニル基）は、ポリマー鎖のいずれかの末端に、またはランダムもしくは非ランダムな構成様式でポリマー鎖に沿って１箇所以上に、位置し得る。
【００８２】
１分子当たりのフリーラジカル重合性基の数は、用途に応じて可変である。例えば、フリーラジカル重合性単位を１個だけ有するマクロマーが使用され得る。しかしながら、他の場合においては、１マクロマー当たり１個より多くの（例えば、２個以上の）重合性単位を有するマクロマーが使用され得る。さらに、マクロマーは、小さい分子構造（例えば、親水性ポリ（エチレングリコール）材料）においては典型的に利用できない様式で、水に対する改善された親和性をもたらす構造的特徴を有し得る。
【００８３】
好適なマクロマー重合性化合物の例としては、メタクリレート誘導体、モノアクリレート誘導体、およびアクリルアミド誘導体が挙げられる。マクロマー重合性化合物には、ポリ（エチレングリコール）モノメチアクリレート（ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）ｍｏｎｏｍｅｔｈｙａｃｒｙｌａｔｅ）、メトキシポリ（エチレングリコール）モノメタクリレート、ポリ（エチレングリコール）モノアクリレート、モノメチアクリルアミドポリ（アクリルアミド）（ｍｏｎｏｍｅｔｈｙａｃｒｙｌａｍｉｄｏｐｏｌｙ（ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ））、ポリ（アクリルアミド−コ−３−メタクリルアミドプロピルアクリルアミド）、ポリ（ビニルアルコール）モノメタクリレート、ポリ（ビニルアルコール）モノアクリレート、ポリ（ビニルアルコール）ジメタクリレートなどが含まれる。
【００８４】
こうしたマクロマーは、例えば、まず所望の分子量の親水性ポリマーを合成し、続いて所望のレベルの重合性（例えば、ビニル）官能単位を導入するポリマー改質工程を行うことによって、調製され得る。例えば、アクリルアミドが、特定の量の３−アミノプロピルメタクリルアミドコモノマーと共重合され得、次いで、結果として生じるコポリマーが、メタクリルアミド官能単位を導入するためにメタクリル酸無水物との反応によって改質され得、その結果、有用なマクロマーを生成し得る。
【００８５】
所望の分子量のポリ（エチレングリコール）が合成されるかまたは商業的供給源から購入され、そして末端メタクリレートエステル単位を導入するために（例えば、メタクリリルクロリドまたはメタクリル酸無水物との反応によって）改質されて、好適なマクロマーを生成し得る。ポリマー鎖の末端または末端付近に位置する重合性単位を有するマクロマーを使って利益を得ることができる用途がある一方で、親水性ポリマー鎖の主鎖に沿って位置する１個または複数の重合性単位を有することによって利益を得ることができる用途もある。
【００８６】
こうしたモノマー重合性分子およびマクロマー重合性分子は、単独でまたは互いに組み合せて（例えば、あるマクロマーと他のマクロマーとの組み合わせ、あるモノマーと他のモノマーとの組み合わせ、または水に対する所望の親和性を有する重合物をもたらすことが可能な１種以上の低分子モノマーと組み合わされたマクロマーを含む）、使用され得る。さらに、上記の重合性化合物は、両性化合物（例えば、双生イオン）の形態で供給され得、それにより正電荷および負電荷の両方をもたらし得る。
【００８７】
生分解性ポリマーフォーム
別の実施形態において、連結剤は、インサイチュー重合が可能な組成物に関して使用され得る。１つの実施形態において、連結剤は、生体適合性の生分解性ポリマーフォームに関して使用され得る。創傷の処置に使用される生分解性フォームは、例えば米国特許出願公開第２００９／００９３５５０号明細書に記載されており、その開示内容は、これによりその全体が参照により本明細書に援用される。
【００８８】
１つの実施形態において、生分解性フォームは、重合性成分、重合開始剤、および発泡成分を含む「塗布組成物」を使用して形成される。好適な重合開始剤としては、本明細書に記載される連結剤の光反応性基をはじめとする、光開始剤が挙げられる。塗布組成物は、インサイチューで生体適合性フォームを形成するために、または予め形成されたフォームとして、使用され得る。
【００８９】
生体適合性ポリマーフォームは、「重合性基」を含むマクロマーから形成され得るものであり、「重合性基」とは、一般に、フリーラジカルの存在下で重合可能な化学基をいう。重合性基は、一般に、炭素−炭素二重結合を含んでおり、当該結合は、エチレン性不飽和基またはビニル基であり得る。塗布組成物における重合反応の開始後すぐに、重合性基は、この組成物におけるフリーラジカル伝播によって活性化され、他の重合性基と共有結合される。共有結合の結果として、架橋ポリマーマトリックスが形成される。マクロマーの重合（これはポリマーマトリックスの形成をもたらす）が起こっている間、発泡剤により塗布組成物中に気泡が生成される。その結果、架橋ポリマーマトリックスの壁に部分的または完全に囲まれたエアポケット（本明細書において「セル」とも呼ばれる）を有するフォームが形成される。
【００９０】
重合性基の例としては、アクリレート基、メタクリレート基、エタクリレート基、２−フェニルアクリレート基、アクリルアミド基、メタクリルアミド基、イタコネート基、およびスチレン基が挙げられるが、これらに限定されない。一部の態様において、本発明のマクロマーは、１個以上のメタクリレート基を含む。
【００９１】
重合性基は、ポリマー主鎖に沿った２つ以上の位置でマクロマーから「懸垂（ｐｅｎｄｅｎｔ）」しているものであり得る。一部の例において、重合性基は、ポリマー主鎖の長さに沿ってランダムに位置している。そのようにランダムに間隔を開けた状態は、典型的に、マクロマーが、ポリマーの長さに沿って複数の反応性基を有するポリマーから調製され、そのポリマーが、重合性基を有する限られたモル量の化合物と反応される場合に起こる。例えば、本明細書に記載される多糖は、多糖の長さに沿って複数のヒドロキシル基を有しており、これらのヒドロキシル基の一部が、ヒドロキシル反応性基と重合性基とを有する化合物と反応される。
【００９２】
他の例において、１個以上の重合性基が、ポリマー主鎖に沿った１つ以上の規定の位置でマクロマーから懸垂している。例えば、マクロマーの合成に使用されるポリマーは、ポリマーの１つの末端に１つの反応性基を有することも、ポリマーの複数の末端に複数の反応性基を有することもあり得る。反応性酸素含有基（例えば、オキシド）を有するモノマーから調製される多くのポリマーは、ヒドロキシル含有末端を有しており、当該末端が、ヒドロキシル反応性基と重合性基とを有する化合物と反応されて、重合性基を末端に有するマクロマーをもたらし得る。
【００９３】
マクロマーは、生体適合性ポリマーに基づく。用語「生体適合性」（これは「組織適合性」とも言われ得る）は、一般に、成分、組成物、または物品が、生体内において、測定可能なほど有害な生物学的応答を促進し得ないことをいう。生体適合性の成分、組成物、または物品は、以下の特性のうちの１つ以上を有し得る：非毒性、非突然変異原性、非アレルゲン性、非発癌性、および／または非刺激性。生体適合性の成分、組成物、または物品は、少なくとも、無害でありかつ生体に許容され得るものである。生体適合性成分はまた、単独で、生体内の１つ以上の機能を改善するものであり得る。
【実施例】
【００９４】
実施例１：ジシラン分解性連結剤の調製
【化２５】
2019022885.tif 000027
上に示される式を有する分解性連結剤は、次のように調製され得る。
【００９５】
４−ヒドロキシベンゾフェノン（０．９９２ｇ）を、オーブン乾燥させた５０ｍＬの丸底フラスコに、不活性雰囲気下で入れる。無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）およびピリジン（０．５ｍＬ）を、その反応混合物に添加する。反応混合物を、室温で５分間攪拌させておく。１，８−ビス（クロロジメチルシリル）オクタン（０．７８６ｇ）をシリンジで一度に添加し、反応混合物をさらに１６時間室温で攪拌させておく。生成物は、カラムクロマトグラフィーにより、シリカゲルを用いて精製する。
【００９６】
実施例２：モノシラン分解性連結剤の調製
【化２６】
2019022885.tif 000028
上に示される式を有する分解性連結剤を、次のように調製した。
【００９７】
４−ヒドロキシベンゾフェノン（２ｇ）を、オーブン乾燥させた１００ｍＬの丸底フラスコに、不活性雰囲気下で入れた。無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）およびピリジン（１．２２ｍＬ）を、その反応混合物に添加した。反応混合物を、室温で５分間攪拌させておく。ジイソプロピルジクロロシラン（１ｇ）をシリンジで一度に添加し、反応混合物をさらに１６時間室温で攪拌させておいた。反応混合物を濾過し、ＤＩ水（２×２５ｍＬ）、０．５Ｎ  ＨＣＬ（２５ｍＬ）、ＤＩ水（２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水（２５ｍＬ）そしてＤＩ水（２５ｍＬ）で洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。生成物を、カラムクロマトグラフィーにより、シリカゲルを用いてさらに精製した。
【００９８】
実施例３：ジシラン分解性連結剤の調製
【化２７】
2019022885.tif 000029
上に示される式を有する分解性連結剤は、次のように調製され得る。
【００９９】
４−アミノベンゾフェノン（２当量）を、オーブン乾燥させた丸底フラスコに、不活性雰囲気下で入れる。無水ＤＣＭおよびピリジン（２．５当量）を、その反応混合物に添加する。反応混合物を、室温で５分間攪拌させておく。１，２−ビス（クロロジメチルシリル）メタン（１当量）をシリンジで一度に添加し、反応混合物をさらに１６時間室温で攪拌させておく。多官能構造は、１当量より多くの１，２−ビス（クロロジメチルシリル）メタンを４−アミノベンゾフェノンと反応させて多数の光反応性基を有する分解性連結剤を形成することによって、作製される。
【０１００】
実施例４：ビス−リン分解性連結剤の調製
【化２８】
2019022885.tif 000030
分解性連結剤を、メチレンビス（ホスホン酸ジクロリド）（１当量）と４−ヒドロキシベンゾフェノン（２当量）とを、無水ＤＣＭ中でピリジン（２．５当量）を塩基として使用して反応させることによって、形成する。結果として生じる生成物は、その塩に変換して水溶性を高め得る。
【０１０１】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、内容が明らかに別のことを指示しない限り、複数の指示対象を含むことに留意されるべきである。また、用語「または（ｏｒ）」は、一般に、内容が明らかに別のことを指示しない限り、「および／または（ａｎｄ／ｏｒ）」を含む意味で使用されることにも留意されるべきである。
【０１０２】
上述のものは、本発明の実施形態を開示している。明細書および特許請求の範囲において、用語「約（ａｂｏｕｔ）」は、本開示の種々の実施形態を説明するのに、例えば、組成物中の成分の量、濃度、体積、プロセス値、および同様の値、ならびにそれらの範囲を修飾するために使用される。用語「約」は、例えば、化合物、組成物、濃縮物または使用する配合物を作製するために使用される典型的な測定および取扱の手順によって；これらの手順における偶然誤差によって；当該方法を実施するために使用される出発原料または成分の製造過程、供給源、または純度の違い、ならびに同様の類似の考慮すべき事柄によって起こり得る、数量の変動に関する。用語「約」はまた、特定の初期濃度または混合比を有する配合物の老化に起因して異なる量、および特定の初期濃度または混合比を有する配合物を混合または処理することに起因して異なる量も包含する。用語「約」で修飾される場合、本明細書に添付される特許請求の範囲は、こうした量に相当する量を包含する。
【０１０３】
また、本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、語句「構成される（ｃｏｎｆｉｇｕｒｅｄ）」は、特定の仕事を遂行するまたは特定の構成を採用するように構築または構成された、システム、装置、または他の構成物を記述していることに留意されるべきである。語句「構成される」は、他の同様の語句（例えば、「配置される（ａｒｒａｎｇｅｄ）」、「配置され、構成される」、「構築され（ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｅｄ）、配置される」、「構築される」、「製造され（ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｄ）、配置される」など）と交換可能に使用され得る。
【０１０４】
本明細書中の文献および特許出願は全て、本発明が関わる当業者のレベルを示すものである。全ての文献および特許出願が、各個々の文献または特許出願が具体的かつ個別的に参照により示された場合と同じ程度に参照により本明細書に援用される。
【０１０５】
本願は、本主題の改造物または変形物を対象として含むことが意図されている。上記の記載は、限定することではなく例示することが意図されるものであることが理解されるべきである。本明細書に記載される設計的特徴のうちの任意の１つ以上のものが、あらゆる特定の構成との任意の組み合わせで使用され得ることが容易に分かるはずである。金属射出成型法の使用により、大した追加の製造コストなしに、そのような設計的特徴を組み込み得る。組み合わせの数は非常に多いので記載しきれるものではなく、本発明は、本明細書に記載される任意の特定の例示的な組み合わせによりまたはそのような組み合せに限定されるものではない。本主題の範囲は、添付の特許請求の範囲を、当該特許請求の範囲が権利を有する均等物の全範囲とともに参照して決定されるべきである。
【図１】
2019022885.tif 000042
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
2019022885.tif 000047
【図７】
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【図８】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年8月21日(2018.8.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
表面に連結剤を備える医療デバイスと、医療デバイスの表面の連結剤の上に配置されたポリマーコーティングとを含むコーティングされた医療デバイスであって、連結剤が
（ａ）ビス（４−ベンゾイルフェニル）水素ホスフェート：
2019022885.tif 000050
（ｂ）ナトリウムビス（４−ベンゾイルフェニルホスフェート）：
2019022885.tif 000051
（ｃ）カリウムビス（４−ベンゾイルフェニルホスフェート）：および
（ｄ）リチウムビス（４−ベンゾイルフェニルホスフェート）
から成る群から選択される、コーティングされた医療デバイス。
【請求項２】
前記連結剤が、ナトリウムビス（４−ベンゾイルフェニルホスフェート）：
2019022885.tif 000052
を含む、請求項１に記載のコーティングされた医療デバイス。
【請求項３】
前記連結剤の１個以上のベンゾフェノン基が、医療デバイスの表面と共有結合されている、請求項１に記載のコーティングされた医療デバイス。
【請求項４】
前記連結剤の１個以上のベンゾフェノン基が、前記ポリマーコーティングと共有結合されている、請求項１に記載のコーティングされた医療デバイス。
【請求項５】
疎水性ポリマーコーティングを含む、請求項１に記載のコーティングされた医療デバイス。
【請求項６】
親水性ポリマーコーティングを含む、請求項１に記載のコーティングされた医療デバイス。
【請求項７】
医療デバイスが、脈管デバイス、整形外科デバイス、歯科デバイス、または眼科デバイスを含む、請求項１に記載のコーティングされた医療デバイス。
【請求項８】
医療デバイスがカテーテルを含む、請求項１に記載のコーティングされた医療デバイス。
【請求項９】
医療デバイスが移植片を含む、請求項１に記載のコーティングされた医療デバイス。