(57)【要約】      （修正有）【課題】優れた安定性を有するモリンドンの製剤及びそれを投与する方法の提供。【解決手段】医薬品有効成分としてのモリンドンと、ｐＨ依存性（腸溶性）ポリマー及びｐＨ非依存性ポリマーから選択される少なくとも１つの放出制御性ポリマーと、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含み、該製剤中の総水分量が該製剤の５重量％以下である、モリンドンの調節放出性製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
モリンドンの調節放出性製剤であって、医薬品有効成分としてのモリンドンと、ｐＨ依存性（腸溶性）ポリマー及びｐＨ非依存性ポリマーから選択される少なくとも１つの放出制御性ポリマーと、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含み、該製剤中の総水分量が該製剤の５重量％以下である、モリンドンの調節放出性製剤。
【請求項２】
持続放出性成分及び遅延放出性成分から選択される第１のモリンドン含有成分と、即時放出性成分、持続放出性成分及び遅延放出性成分から選択される第２のモリンドン含有成分とを含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
１日１回投与のための、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
０．１ｍｇ〜２００ｍｇのモリンドンを含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
前記製剤の５重量％〜９５重量％の少なくとも１つの腸溶性ポリマーを含む、請求項２に記載の遅延放出性成分。
【請求項６】
前記製剤の５重量％〜９５重量％のｐＨ非依存性ポリマーを含む、請求項２に記載の持続放出性成分。
【請求項７】
前記第１の成分が複数の遅延放出性モリンドン含有ペレットを含み、前記第２の成分が、即時放出性ペレット、持続放出性ペレット及び遅延放出性ペレットから選択される複数のモリンドン含有ペレットを含む、請求項２に記載の製剤。
【請求項８】
前記遅延放出性ペレットが、ＤＲコーティングでコーティングされた即時放出性コアを含む、請求項７に記載の製剤。
【請求項９】
前記遅延放出性ペレットが、ＤＲコーティングでコーティングされた持続放出性コアを含む、請求項７に記載の製剤。
【請求項１０】
前記持続放出性ペレットが、ｐＨ非依存性ポリマーの層でコーティングされた即時放出性コアを含む、請求項７に記載の製剤。
【請求項１１】
前記持続放出性ペレットが、持続放出性マトリックスコアを含む、請求項７に記載の製剤。
【請求項１２】
前記第２の成分が複数の遅延放出性ペレットを含み、成分１及び成分２が互いに異なる、請求項７に記載の製剤。
【請求項１３】
前記第１の成分が複数の持続放出性モリンドン含有ペレットを含み、前記第２の成分が、即時放出性ペレット及び持続放出性ペレットから選択される複数のモリンドン含有ペレットを含む、請求項２に記載の製剤。
【請求項１４】
成分１及び成分２の両方が複数の持続放出性ペレットを含み、成分１及び成分２が互いに異なる、請求項１３に記載の製剤。
【請求項１５】
前記第１の成分が、ＤＲコーティングでコーティングされたモリンドン含有コアを含み、前記第２の成分が、該ＤＲコーティングの上にコーティングされたＩＲ薬物層又は持続放出性薬物層を含む、請求項２に記載の製剤。
【請求項１６】
前記モリンドン含有コアが即時放出性コアである、請求項１５に記載の製剤。
【請求項１７】
前記モリンドン含有コアが持続放出性コアである、請求項１５に記載の製剤。
【請求項１８】
前記持続放出性コアが、ｐＨ非依存性ポリマーのコーティングでコーティングされた即時放出性コアを含む、請求項１７に記載の製剤。
【請求項１９】
前記持続放出性コアが、少なくとも１つのｐＨ非依存性ポリマーと混和したモリンドンを含む、請求項１７に記載の製剤。
【請求項２０】
前記第２の成分が、前記ＩＲ薬物層の上にｐＨ非依存性ポリマーのコーティングを更に含む、請求項１５に記載の製剤。
【請求項２１】
前記持続放出性薬物層が、少なくとも１つのｐＨ非依存性ポリマーと混和したモリンドンを含む、請求項１５に記載の製剤。
【請求項２２】
成分１及び成分２が同一である、請求項２に記載の製剤。
【請求項２３】
モリンドン及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む浸透圧コアと、該コアを直接取り囲む速度制御半透膜とを含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項２４】
前記半透膜の上にモリンドン含有層を更に含む、請求項２３に記載の製剤。
【請求項２５】
前記モリンドン含有層が即時放出性、持続放出性又は遅延放出性である、請求項２４に記載の製剤。
【請求項２６】
酸性化剤又は疎水化剤から選択される安定化剤を更に含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項２７】
前記酸性化剤を前記製剤に含有させることによって安定化される、請求項２６に記載の製剤。
【請求項２８】
前記酸性化剤がフマル酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸、エデト酸、アスパラギン酸、アジピン酸、アルギン酸、安息香酸、ブタン二酸、エリソルビン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、グルタミン酸、ソルビン酸、コハク酸、（希）塩酸、（希）硝酸、（希）リン酸、（希）硫酸、アラビアゴム、リン酸アルミニウム、硫酸アルミニウム、アンモニウムミョウバン、塩化アンモニウム、カルボマー、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、メタクリル酸コポリマー、ポリ（アクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸）、ポリカルボフィル、ポリデキストロース、カリウムミョウバン、リン酸二水素カリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、酢酸亜鉛、硫酸亜鉛及び医薬品グレードのイオン交換樹脂から選択される、請求項２７に記載の製剤。
【請求項２９】
疎水化剤を前記製剤に組み入れることによって安定化される、請求項２６に記載の製剤。
【請求項３０】
前記疎水化剤がステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、及びステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ワックス及び硬化植物油から選択される、請求項２９に記載の製剤。
【請求項３１】
少なくとも１つの賦形剤が、増量剤、充填剤、滑沢剤、湿潤剤及び溶解度向上剤、並びに分散剤から選択される低水分賦形剤である、請求項２に記載の製剤。
【請求項３２】
前記ｐＨ依存性（腸溶性）ポリマーが、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ  ３０  Ｄ（ポリ（アクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸））、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ（ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル））、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １００−５５（メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  ３０  Ｄ−５５（メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー分散物）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、シェラック並びにゼインからなる群から選択される、請求項１に記載の製剤。
【請求項３３】
前記ｐＨ非依存性ポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、メチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、アラビアゴム、カルボマーホモポリマータイプＡ  ＮＦ；カルボマーホモポリマータイプＢ  ＮＦ、ヒドロキシエチルセルロース、カラギーナン、トラガカントゴム、キサンタンガム、ポビドン、アルギン酸及びその塩、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース；エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ポリ（アクリル酸エチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル）、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー、ポリ（アクリル酸エチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−塩化メタクリル酸トリメチルアンモニオエチル）、ポリ酢酸ビニル並びに酢酸プロピオン酸セルロースからなる群から選択される、請求項１に記載の製剤。
【請求項３４】
モリンドンが（＋）−エナンチオマーと（−）−エナンチオマーとのラセミ混合物である、請求項１に記載の製剤。
【請求項３５】
モリンドンが（＋）−エナンチオマーの形態である、請求項１に記載の製剤。
【請求項３６】
モリンドンが（−）−エナンチオマーの形態である、請求項１に記載の製剤。
【請求項３７】
モリンドンが（＋）−エナンチオマーと（−）−エナンチオマーとの混合物の形態であり、該（＋）−エナンチオマーの量が０％〜２５％である、請求項１に記載の製剤。
【請求項３８】
モリンドンがＲ−エナンチオマーとＳ−エナンチオマーとの混合物の形態であり、該Ｒ−エナンチオマーの量が０％〜５０％である、請求項１に記載の製剤。
【請求項３９】
モリンドンが（＋）−エナンチオマーと（−）−エナンチオマーとの混合物の形態であり、該（＋）−エナンチオマーの量が０％〜７５％である、請求項１に記載の製剤。
【請求項４０】
モリンドンが（＋）−エナンチオマーと（−）−エナンチオマーとの混合物の形態であり、該（＋）−エナンチオマーの量が０％〜９０％である、請求項１に記載の製剤。
【請求項４１】
モリンドンの即時放出性製剤であって、医薬品有効成分としてのモリンドンと、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含み、該製剤中の総水分量が該製剤の５重量％以下である、モリンドンの即時放出性製剤。
【請求項４２】
錠剤、浸透圧錠剤、マトリックス錠剤、ミニ錠剤、カプセル、ビーズ、顆粒、粉末、カプレット、トローチ、サシェ剤、カシェ剤、パウチ、ガム、スプリンクル剤、溶液及び懸濁液から選択される投薬形態である、請求項１又は４１に記載の製剤。
【請求項４３】
衝動的攻撃性、攻撃性又は他の行為障害を治療する方法であって、それを必要とする被験体に有効量の請求項１又は２に記載の製剤を投与することを含む、衝動的攻撃性、攻撃性又は他の行為障害を治療する方法。
【請求項４４】
前記被験体がヒトである、請求項４３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モリンドン、３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−メチル−５−（モルホリノメチル）インドール−４（５Ｈ）−オン（ＣＡＳ番号７４１６−３４−４）の安定化製剤に関する。モリンドンの構造を下記に示す：
【化１】
2019189645.tif 000002
【０００２】
［関連出願の相互参照］
本出願は２０１０年３月３１日付けで出願された米国仮出願第６１／２８２，７８７号に基づく優先権を主張する。
【背景技術】
【０００３】
モリンドンは、中性から弱アルカリ性のｐＨ値よりも酸性から弱酸性の媒体（すなわち、胃腸管の生理的ｐＨ範囲）においてより大きな溶解度を示す（図１）弱塩基である。弱塩基性の薬物として、モリンドンは通常、塩化物、硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、ギ酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、マンデル酸塩等のような塩の形態で製剤中に含まれる。
【０００４】
中程度の効力の抗精神病薬である塩酸モリンドンは、成人の統合失調症の管理のためにＭｏｂａｎ（登録商標）として販売されている。Ｍｏｂａｎは、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ及び１００ｍｇの用量強度で与えられる即時放出性（immediate release
）（ＩＲ）錠剤製剤である。ＩＲ投薬形態としては、Ｍｏｂａｎは１日３回〜４回服用され、典型的な維持用量範囲は１日５０ｍｇ〜１００ｍｇである。文献上で入手可能なモリンドンの薬物動態（pharmacokinetic）（ＰＫ）データは限られている。原薬は、筋肉内
（intramuscular）（ＩＭ）用量に対して６０％〜７０％のバイオアベイラビリティを有
することが報告されている。経口投与後に原薬は迅速に吸収され、ｔｍａｘは１時間〜１．５時間であることが観察されている。原薬は広範かつ急速に代謝され、経口用量での血漿中消失半減期は約２時間である。
【発明の概要】
【０００５】
本発明の１つの実施の形態は、水分が製剤の５重量％以下であるモリンドンの安定なＩＲ製剤及び調節放出性（modified release）（ＭＲ）製剤に関する。さらに、安定化剤を含む調節放出性製剤も開示される。本発明の１つの実施の形態では、ＭＲ製剤は持続放出性（extended release）（ＸＲ）製剤である。別の実施の形態では、ＭＲ製剤は遅延放出性（delayed release）（ＤＲ）製剤である。また更なる実施の形態では、ＭＲ製剤はパ
ルス放出をもたらす製剤である。パルス放出は、ＸＲとＤＲとの組合せ、又はＩＲとＸＲ
との組合せ、又はＩＲとＤＲとの組合せ、又はＩＲとＸＲとＤＲとの組合せを用いて達成することができる。
【０００６】
本発明の別の実施の形態では、水分が製剤の５重量％以下であるモリンドンの安定なＩＲ製剤が提供される。また更なる実施の形態では、本発明は、安定化剤を含むモリンドンの安定化ＩＲ製剤を開示する。
【０００７】
更なる実施の形態は、錠剤、ミニ錠剤、カプセル、ビーズ、顆粒、粉末、カプレット、トローチ、サシェ剤、カシェ剤、パウチ、ガム、スプリンクル剤、溶液、懸濁液、並びにバッカル剤及び胃内滞留剤（gastro-retentive preparations）から選択される、本発明
の製剤を含有する投薬形態を包含する。錠剤は、浸透圧錠剤、マトリックス錠剤、二層錠剤及び多層錠剤、速崩性錠剤、並びに当該技術分野で一般に使用される他のタイプの錠剤であり得る。製剤はカプセル内のペレットの形態で与えることもできるが、この場合、カプセルを丸ごと飲み込んでも、又はカプセルを開いてペレットを軟らかい食物に振りかけるか、若しくは液体中に入れてから飲み込んでもよい。
【０００８】
さらに、本発明は、衝動的攻撃性、攻撃性又は他の行為障害の治療を含むが、これらに限定されないＣＮＳ障害の治療のために０．１ｍｇ〜２００ｍｇのモリンドンを哺乳動物に送達する、モリンドンの１日１回投薬形態を提供する。更なる実施の形態では、本発明は、衝動的攻撃性、攻撃性又は他の行為障害を含むが、これらに限定されないＣＮＳ障害の治療をもたらすことのできる１日１回投薬形態も提供する。更なる実施の形態では、本発明は、４時間〜２４時間、好ましくは６時間〜２４時間、より好ましくは８時間〜２４時間の期間にわたって治療的に有効なモリンドンの血中濃度をもたらす製剤を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】周囲条件での塩酸モリンドンの溶解度プロファイルを示す図である。
【図２】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのモリンドンの平均溶解プロファイルを示す図である。
【図３】モリンドンのＩＲ製剤及び３つのＭＲ製剤の絶食状態血漿プロファイルを示す図である。
【図４】１日３回投与したモリンドンのＩＲ製剤及び１日１回投与した３つのＭＲ製剤についてのモリンドンのシミュレーションした定常状態血漿プロファイルを示す図である。
【図５】１日３回投与したモリンドンのＩＲ製剤及び１日２回投与した錠剤Ｂについてのモリンドンのシミュレーションした定常状態血漿プロファイルを示す図である。
【図６】１日３回投与したモリンドンのＩＲ製剤及び１日２回投与した錠剤Ｃについてのモリンドンのシミュレーションした定常状態血漿プロファイルを示す図である。
【図７】１５人の健常被験体におけるパイロット用量線形性ＰＫ研究の結果を示す図である。
【図８】健常被験体におけるパイロット薬物製品比例性ＰＫ研究の結果を示す図である。
【図９】健常被験体におけるパイロット薬物製品線形性ＰＫ研究の結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
定義
他に規定のない限り、「a」又は「an」は「１つ又は複数」を意味する。
【００１１】
「モリンドン」という用語は、単一の（−）エナンチオマー、又は単一の（＋）エナンチオマーの形態、又はその両方のラセミ混合物の形態、又は様々な量の（−）エナンチオマーと（＋）エナンチオマーとを含むエナンチオマーの非ラセミ混合物の形態を含む、３
−エチル−６，７−ジヒドロ−２−メチル−５−（モルホリノメチル）インドール−４（５Ｈ）−オン、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを意味する。「即時放出性製剤」とは、約１時間以内に約８０重量％以上の医薬を放出する製剤を指す。
【００１２】
「調節放出」という用語は、即時放出とは異なる任意の放出様式を包含する。
【００１３】
本願において、「ｐＨ非依存性ポリマー」という用語は、「ｐＨに依存しない溶解度を有するポリマー」を意味するように使用され、「ｐＨ依存性ポリマー」という用語は、「ｐＨに依存する溶解度を有するポリマー」を意味するように使用される。
【００１４】
本願の目的上、「ｐＨ依存性ポリマー」及び「腸溶性ポリマー」という用語は、交換可能な用語として使用される。
【００１５】
「粒子」という用語は、本明細書中で使用される場合、経口投薬形態に組み入れることのできる任意の粒子、球体、ビーズ、顆粒、ペレット、微粒子又は任意の構造単位を含むが、その性質及びサイズを限定するものではない。
【００１６】
モリンドン塩は固体状態で化学的に安定であるが、モリンドン塩、例えば塩酸モリンドンは多くの一般に使用される医薬品賦形剤と相溶性を有しないようであるため、安定なモリンドンのＩＲ製剤又はＭＲ製剤の作製には重大な課題がある。モリンドンとこれらの賦形剤とを組み合わせて投薬形態を作製することによって、活性物質の重大な分解が生じる。
【００１７】
賦形剤の存在下でのモリンドンの不安定性の問題が、製剤中の総水分量を製剤の５重量％未満、好ましくは製剤の２重量％未満という非常に低いレベルに維持することによって解決され得ることが予期せず発見された。
【００１８】
安定なモリンドンのＩＲ製剤及びＭＲ製剤が、或る特定の賦形剤（以下、「安定化賦形剤」と称する）を用いて調製され得ることが更に発見された。本発明の一実施形態では、安定化賦形剤は、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸、エデト酸、アスパラギン酸、アジピン酸、アルギン酸、安息香酸、ブタン二酸、エリソルビン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、グルタミン酸、ソルビン酸、コハク酸、（希）塩酸、（希）硝酸、（希）リン酸、（希）硫酸、アラビアゴム、リン酸アルミニウム、硫酸アルミニウム、アンモニウムミョウバン、塩化アンモニウム、カルボマー、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、メタクリル酸コポリマー、ポリ（アクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸）、ポリカルボフィル、ポリデキストロース、カリウムミョウバン、リン酸二水素カリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、酢酸亜鉛、硫酸亜鉛、及び医薬品グレードのイオン交換樹脂（例えばアンバーライトＩＲＰ６４、アンバーライトＩＲＰ６９及びアンバーライトＩＲＰ８８）等からなる群から選択される酸性化剤である。
【００１９】
本発明の別の実施形態では、安定化賦形剤は、疎水性誘導剤から選択される。これらの疎水性誘導剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアロイルマクロゴルグリセリド、ラウロイルマクロゴルグリセリド、ワックス及び硬化植物油等に代表され得る。
【００２０】
安定化剤は、本発明の製剤に、個々の安定化剤について安定化剤の重量部と原薬の重量部との比率が０．１：１〜５０：１、好ましくは０．２５：１〜４０：１、最も好ましくは０．４：１〜２５：１となるような量で含有させることができる。安定化賦形剤の組合せは本発明の全ての実施形態で使用することができ、相乗的安定化作用をもたらし得る。
【００２１】
安定化剤はモリンドンの製剤に様々な方法で組み入れることができる。安定化剤は原薬及び／若しくは他の賦形剤と混ぜ合わせてもよく、又はモリンドン含有基質上のコーティングの形態で提供してもよい。加工時に水分を除去又は低減することに注意しさえすれば、水性酸性化剤を本発明の製剤の調製に使用してもよい。代替的には、増量剤等の賦形剤を製剤に組み入れる前に安定化剤によって前処理してもよい。モリンドンの安定化は、薬物積層基質を、酸性溶液中に溶解又は分散させたコーティングポリマーでコーティングすることによっても達成することができる。これらの方法及び安定化剤を用いる更なる方法は、下記実施例に、より詳細に開示される。
【００２２】
本発明による安定なモリンドン薬物製品を製剤化するために単独で又は組み合わせて使用することのできる更なる賦形剤としては、無水ラクトース又はラクトース一水和物（すなわち、Ｓｕｐｅｒｔａｂ  ２１ＡＮ、Ｌｕｄｉｐｒｅｓｓ、Ｌｕｄｉｐｒｅｓｓ  ＬＣＥ、Ｆａｓｔ  Ｆｌｏ  Ｌａｃｔｏｓｅ、Ｓｕｐｅｒｔｏｓｅ、Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ、Ｒｅｓｐｉｔｏｓｅ）、ベヘン酸グリセリル、ヒプロメロース、アスコルビン酸、安息香酸、カルボマー、低水分微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）グレードＰＨ−１０３、ＰＨ−１１２、ＰＨ−１１３、ＰＨ−２００）、コロイド状二酸化ケイ素、（無水）デキストレート（dextrates）、（無水）デキストロース、マルトール、フルクトー
ス、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、グアーガム、（無水）ラクチトール、炭酸マグネシウム、マルチトール、マルトース、マンニトール、ポリエチレンオキサイド、ソルビトール、スクロース、圧縮性糖（compressible sugar）、粉砂糖、キシリトール等の増量剤；タルク、デンプン、及びコロイド状二酸化ケイ素、及びステアリン酸金属塩等の流動促進剤；タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、硬化植物油、パルミトステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、ポロキサマー、ステアリン酸、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ワックス及びステアリン酸金属塩から選択される滑沢剤；ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ＰＥＧグリセリルエステル、レシチン、ポロキサマー、ポリソルベート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリエチレンヒマシ油誘導体、ステアリン酸ポリエチレン及びソルビタンエステル等の湿潤剤及び溶解度向上剤が挙げられる。
【００２３】
上記のような安定化剤及び低水分レベルを用いることで、本発明者らは本発明の一目的である、水分が５％を超えない安定なモリンドンのＩＲ製剤の提供を達成することができた。また更なる実施形態では、本発明は、安定化賦形剤を含む安定なモリンドンのＩＲ製剤を開示する。
【００２４】
本発明の更なる目的は、本明細書中に記載の安定化技法を利用して、モリンドンと、ｐＨ非依存性ポリマーであっても、又はｐＨ依存性の腸溶性ポリマーであってもよい少なくとも１つの放出制御性ポリマーと、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む、安定なモリンドンのＭＲ製剤を提供することである。さらに、本発明は、製剤中の総残留水分量が製剤の５重量％以下であるモリンドンと、少なくとも１つの放出制御性ポリマーと、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含むモリンドンのＭＲ製剤を提供する。
【００２５】
ＸＲプロファイル、又はＸＲプロファイルとＤＲプロファイルとの組合せ、又はこれらとＩＲプロファイルとの任意の組合せを示すモリンドンのＭＲ製剤が本明細書中で開示される。これらの特異的な放出プロファイルは、モリンドンと、少なくとも１つの放出制御性ポリマーと、１つ又は複数の賦形剤とを様々な本発明の製剤に製剤化することによって達成される。
【００２６】
本発明の放出制御性ポリマーは、ＭＲ多粒子薬物製品若しくはＭＲマトリックス錠剤薬
物製品を製剤化するために使用することのできる親水性速度制御化合物、及び限られた水溶性を示すか、若しくは水溶性を示さない疎水性速度制御化合物等のｐＨ非依存性ポリマー、又はｐＨ依存性溶解度を示す腸溶性ポリマーから選択することができる。かかる化合物の非限定的な例を下記に示す：
親水性化合物：ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、メチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、アラビアゴム、アクリル酸誘導体（例えば、カルボマーホモポリマータイプＡ  ＮＦ及びカルボマーホモポリマータイプＢ  ＮＦ）、ヒドロキシエチルセルロース、カラギーナン、トラガカントゴム、キサンタンガム、ポビドン、アルギン酸（及びその塩）、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース及びそれらの組合せ。
疎水性化合物：エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ワックス（例えば、カルナバワックス、マイクロクリスタリンワックス）、硬化植物油、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ  ８８８  ＡＴＯ（ベヘン酸グリセリル）、Ｐｒｅｃｉｒｏｌ  ＡＴＯ  ５（パルミトステアリン酸グリセリル）、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ５０／１等のＰＥＧグリセリルエステル、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ  ３０  Ｄ又はＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＭ  ３０
Ｄ  ポリ（アクリル酸エチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル）、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ  ポリ（アクリル酸エチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−塩化メタクリル酸トリメチルアンモニオエチル）、ポリ酢酸ビニル、酢酸プロピオン酸セルロース、並びにそれらの組合せ。
腸溶性化合物：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ  ３０  Ｄ（ポリ（アクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸））、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ（ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル））、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １００−５５（メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  ３０  Ｄ−５５（メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー分散物）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、シェラック、ゼイン、並びにそれらの組合せ。
【００２７】
放出制御性ポリマー（ｐＨ非依存性ポリマー、ｐＨ依存性ポリマー又はその両方の組合せ）は、製剤の５重量％〜９５重量％の量、好ましくは製剤の２０重量％〜８５重量％の量、最も好ましくは製剤の３０重量％〜７５重量％の量で製剤に含有させることができる。
【００２８】
（マトリックス又は即時放出性の）多粒子又は錠剤のコーティングに使用することのできるｐＨ非依存性ポリマーとしては、セルロースエステル、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、エチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ  ポリ（アクリル酸エチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−塩化メタクリル酸トリメチルアンモニオエチル）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ  ３０  Ｄ又はＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＭ  ３０  Ｄ  ポリ（アクリル酸エチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル）、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー、ポリ酢酸ビニル、並びにそれらの組合せが挙げられる。
【００２９】
加えて、以下の腸溶性化合物をコーティングに使用して、放出プロファイルの遅延をもたらすことができる：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ  ３０  Ｄ（ポリ（アクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸））、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ（ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル））、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １００−５５（メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  ３０  Ｄ−５５（メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー分散物）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、シェラック、ゼイン、並びにそれらの組合せ。
【００３０】
これらのポリマーを使用して、以下の様々なＭＲ系を調製することができる。
【００３１】
Ａ）医薬品有効成分（モリンドン、又はモリンドン及び更なる有効成分）と、少なくとも１つの放出制御性ポリマーと、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを均一に混ぜ合わせてマトリックスを形成したマトリックス系
上記に挙げた親水性ポリマー及び疎水性ポリマーを使用して、これらのモリンドン含有マトリックスを調製することができる。これらのマトリックスは、マトリックス錠剤、マトリックス多粒子の形態、又は基質上にコーティングされた層の形態で与えることができる。マトリックス製剤を作製するために使用され得るプロセスとしては、ローラー圧縮造粒、ミニ錠剤の直接圧縮、ホットメルト造粒、押出及び球形化による湿式造粒、ホットメルト押出、噴霧乾燥並びに凍結乾燥が挙げられる。
【００３２】
マトリックス錠剤製剤は、単一の薬物放出プロファイル又は多重の薬物放出プロファイルをもたらすことが可能である。多重放出プロファイルをもたらすことが可能なマトリックス錠剤技術としては、多層錠剤（例えば、二層又は三層の錠剤）、錠剤技術内の錠剤、カプセル化ミニ錠剤、又は圧縮された放出制御性ペレットの錠剤が挙げられる。
【００３３】
潜在的には、マトリックス製剤は、放出を更に調節するために更にコーティング又は膜を備えていてもよい。本実施形態の一変形形態では、この膜は、不水溶性の薬学的に許容されるポリマーを含む速度制御半透膜であり得る。好適な不水溶性ポリマーとしては例えば、セルロースエステル、セルロースエーテル及びセルロースエステルエーテルが挙げられる。かかるポリマーの例としては、セルロースアシレート、セルロースエチルエーテル、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、モノセルロースアルキル、ジセルロースアルキル及びトリセルロースアルキル、モノセルロースアロイル、ジセルロースアロイル及びトリセルロースアロイル等が挙げられる。１つ又は複数の孔を膜に開けてもよい。かかる製剤の一例を実施例８に示す。
【００３４】
Ｂ）不活性のコアと、このコア上にコーティングされた少なくとも１つの薬物含有層とを含む薬物積層系
薬物含有層（複数も可）は、上記に挙げたものから選択される放出制御性ポリマーの層で更にコーティングしてもよい。薬物積層系の薬物含有層が任意の放出制御性ポリマーを含有せず、即時放出性である場合、本発明のＭＲプロファイルの達成には放出制御性コーティングが必要である。薬物含有層が上記のＸＲマトリックス層である場合、放出制御性コーティングは任意であり、放出プロファイルの更なる調節を可能にする。例えば、放出制御性コーティングを使用して、放出を調整するか（初めは遅く、後に速くする；又は初めは速く、後に遅くする）、又は放出の遅延をもたらすことができる。特に、（マトリックス又は即時放出性の）多粒子又は錠剤のコーティングに使用することのできるｐＨ非依存性ポリマーとしては、セルロースエステル、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、エチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ  ポリ（アクリル酸エチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−塩化メタクリル酸トリメチルアンモニオエチル）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ  ３０  Ｄ又はＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＭ  ３０  Ｄ  ポリ（アクリル酸エチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル）、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー、ポリ酢酸ビニル、並びにそれらの組合せが挙げられる。
【００３５】
加えて、以下の腸溶性化合物をコーティングに使用して、放出プロファイルの遅延をも
たらすことができる：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ  ３０  Ｄ（ポリ（アクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸））、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ（ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル））、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １００−５５（メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  ３０  Ｄ−５５（メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー分散物）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、シェラック、ゼイン、並びにそれらの組合せ。
【００３６】
限定する訳ではないが、本実施形態の製剤は、モリンドンについて種々の変更された薬物動態（ＰＫ）プロファイルをもたらす以下の変形形態によって例示することができる：ＩＲ粒子とＤＲコーティングされたＸＲ粒子とを混合したカプセル、圧縮錠剤又は任意の他の投薬形態中の混合粒子（ＩＲ／ＤＲ−ＸＲ）。ＩＲ粒子が治療剤の初期放出をもたらし、続いてＤＲコーティングされたＸＲ粒子からの遅延放出及び持続放出が起こる（ＩＲ／ＤＲ−ＸＲ混合粒子集団）。
粒子が、ＩＲコアを少なくとも１つのＸＲコートでコーティングし、これをＤＲコートでコーティングし、これに続いて薬物を積層したものを含む、カプセル、圧縮錠剤又は任意の他の投薬形態中の単一の粒子集団。外側の薬物層が治療剤の初期放出をもたらし、続いて粒子の残りの部分からの遅延放出及び持続放出が起こる（ＩＲ／ＤＲ−ＸＲ単一粒子集団）。
急速放出性ＸＲ粒子を１つ又は複数のより徐放性のＸＲ粒子と混合したカプセル、圧縮錠剤又は任意の他の投薬形態中の混合粒子。急速ＸＲ（ＸＲ−ｆ）が治療剤の初期放出をもたらし、続いて徐放性のＸＲ粒子からの放出が起こる（ＸＲ−ｆ／ＸＲ−ｓ混合粒子集団）。
粒子が、ＩＲコアをＤＲコートでコーティングし、これを次いで薬物層でコーティングし、続いてＸＲコートでコーティングし、急速ＸＲ層を作製したものを含む、カプセル、圧縮錠剤又は任意の他の投薬形態中の単一の粒子集団。外側の急速ＸＲ層が治療剤の初期放出をもたらし、続いてＤＲコアからの遅延放出が起こる（ＸＲ−ｆ／ＤＲ単一粒子集団）。
ＩＲ薬物層でコーティングされた、ＤＲコーティングされたＸＲ錠剤。
１つの層がＸＲ形態で薬物を含有し、第２の層がＩＲ形態で薬物を含有する二層錠剤。
１つの層がＸＲ形態で薬物を含有し、第２の層がＤＲ形態で薬物を含有する二層錠剤。
ＤＲ／ＸＲプロファイルをもたらすＤＲコーティングされたマトリックス錠剤。
【００３７】
マトリックス系におけるモリンドンの安定性を最適化するために、製剤化及び加工に好ましい方法は、乾燥粉末ブレンドの直接圧縮、ローラー圧縮造粒物の圧縮、ホットメルト造粒物又はホットメルト押出物の圧縮等の乾式（非水）方法であり得る。圧縮可能な中間物（すなわち、乾式粉末ブレンド、ローラー圧縮造粒物、ホットメルト造粒物等）を本質的に速度制御性である（すなわち、薬物放出速度制御賦形剤（複数も可）を含む）ように製剤化するか、又は錠剤圧縮前に放出速度制御賦形剤（複数も可）と混合することができる。加えて、湿式造粒物を製造し、乾燥させ、マトリックス錠剤へ圧縮されるサイズにすることができる。例えば酸性ｐＨ媒体を用いた原薬の安定化技法が、非水媒体を湿式造粒プロセスに用いない場合、必要とされ得る。加えて、本発明の性質に応じて、低水分含量賦形剤、及びその化学的性質のためにマトリックス内に酸性環境を作り出す賦形剤が好ましくは使用される。これらの賦形剤によって促進される酸性環境は、胃腸管の酸性度の低い領域に薬物を送達するように製剤化された調節放出性マトリックス系において所望され得る原薬の溶解度を促進するようにも働き得る。
【００３８】
薬物積層系の作製に有用なプロセスとしては、不活性基質（例えば糖又は微結晶性セルロースの球体）への溶液又は乾燥粉末薬物の積層が挙げられる。上記で言及したように、
モリンドンの化学的不安定性のために、薬物積層系に好ましい方法は、非水方法（すなわち、乾式粉末薬物の積層、及び非水媒体を用いて加工することのできる方法）であり得る。方法がプロセス（例えば薬物積層）中に水溶液を含む場合、例えば酸性ｐＨ水性媒体を用いる安定化技法が用いられ得る。加えて、低水分含量賦形剤、及びその化学的性質のために酸性環境を作り出す賦形剤を使用することが好ましい。賦形剤におけるこれらの性質の組合せは、相乗的安定化作用をもたらすことができる。これらの賦形剤によって促進される酸性環境は、胃腸管の酸性度の低い領域に薬物を送達するように製剤化された調節放出性薬物積層系において所望され得る原薬の溶解度を促進するようにも働き得る。
【００３９】
（Ｃ）浸透圧放出系
本発明の更なる実施形態では、速度制御半透膜コーティングを通じた錠剤コアへの水の浸透速度によって薬物放出速度が決定される浸透圧錠剤の形態のＸＲモリンドン調製物が提供される。
【００４０】
浸透圧錠剤製剤におけるモリンドンの安定性については、コア錠剤の製剤化及び加工に好ましい方法は、乾燥粉末ブレンドの直接圧縮、ローラー圧縮造粒物の圧縮、ホットメルト造粒物又はホットメルト押出物の圧縮等の乾式方法であり得る。加えて、例えば酸性ｐＨ造粒媒体又は非水造粒媒体を用いた原薬の安定化技法を用いる場合、流動床造粒プロセスを使用することができる。低水分含量賦形剤、及びその化学的性質のために浸透圧投薬形態のコア錠剤内に酸性環境を作り出す賦形剤を使用することが好ましい。これらの賦形剤によって促進される酸性環境は、浸透圧錠剤製剤が胃腸管の酸性度の低い領域に薬物を送達する場合に所望される属性であり得る原薬の溶解度を促進するようにも働き得る。
【００４１】
浸透圧錠剤の調製については、モリンドンを浸透圧剤（複数も可）、希釈剤及び滑沢剤等の錠剤化助剤、並びに他の一般に使用される賦形剤と混合する。混合物を直接圧縮又は造粒後の圧縮のいずれかによって錠剤化する。次いで、錠剤を速度制御半透膜でコーティングする。
【００４２】
薬物含有コアを取り囲む速度制御半透膜は、不水溶性の薬学的に許容されるポリマーを含む。好適な不水溶性のポリマーとしては、例えばセルロースエステル、セルロースエーテル及びセルロースエステルエーテルが挙げられる。かかるポリマーの例としては、セルロースアシレート、セルロースエチルエーテル、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、モノセルロースアルキル、ジセルロースアルキル及びトリセルロースアルキル、モノセルロースアロイル、ジセルロースアロイル及びトリセルロースアロイル、並びにそれらの組合せが挙げられる。
【００４３】
速度制御半透膜は、吹き付け、浸漬、流延、コーティング溶媒蒸発、成形又は圧縮コーティング等の標準的なコーティング技法を用いて錠剤に塗布される。レーザー錠剤孔開けシステム又は他の機械的手段を用いて錠剤コートに孔を開け、コアからの薬物の放出を可能にする。本発明の実施に使用される浸透圧剤は当該技術分野で既知であり、ポリオール；単糖、オリゴ糖、多糖及び糖アルコール等の炭水化物；塩；酸並びに親水性ポリマーによって代表されるが、これらに限定されない非膨潤性化合物が挙げられる。例えば、浸透圧剤は、マンニトール、マルトリン、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、イソマルト、ソルビトール、アラビトール、エリトリトール、リビトール、イノシトール、ラクトース、グルコース、スクロース、ラフィノース、フルクトース、デキストラン、グリシン、尿素、クエン酸、酒石酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、硫酸マグネシウム、コハク酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、マルトデキストリン、シクロデキストリン及び誘導体、ＰＥＯ及びＰＰＯの非膨潤ブロックポリマー
、ポリオール、ポリエチレングリコール、セルロースエーテル、並びにそれらの組合せから選択することができる。本質的に酸性の浸透圧剤は、本発明の製剤において多面的機能を有し、同時に安定化剤として作用し得る。代替的に、浸透圧剤は更なる安定化剤との相乗的作用をもたらし得る。
【００４４】
浸透圧錠剤は単層コア又は多層コアとして製剤化することができる。一実施形態では、浸透圧錠剤は二層コアを含み、ここで、１つの層が持続的に放出される可溶化剤等の薬物放出を調整する薬剤を含み、第２の層が薬物及び潜在的には薬物放出を調整する他の薬剤を含む。上記に挙げた安定化剤が、浸透圧製剤の少なくとも１つの層に含有されていてもよい。
【００４５】
薬物のオーバーコートを浸透圧錠剤に機能性コーティングの後に塗布して、即時放出性成分を投薬形態に与えることができる。代替的には、浸透圧錠剤を、速度制御半透膜の上に腸溶性ポリマーでコーティングし、ＤＲ／ＸＲプロファイルをもたらすことができる。本発明の浸透圧製剤の非限定的な例は実施例１３に示す。
【００４６】
上記に挙げた実施形態は、体内で薬物の治療レベルを４時間〜２４時間維持する製品をもたらす安定なモリンドンのＭＲ製剤の単なる非限定的な例である。
【００４７】
本発明の実施において使用されるモリンドンは、単一の（−）エナンチオマーの形態、又は単一の（＋）エナンチオマーの形態、又はラセミ混合物の形態、又は様々な量の（−）エナンチオマーと（＋）エナンチオマーとを含むエナンチオマーの非ラセミ混合物の形態であってもよい。一実施形態では、混合物における（−）エナンチオマーの量は医薬品有効成分の０重量％〜９０重量％である。別の実施形態では、（−）エナンチオマーの量は医薬品有効成分の０重量％〜７５重量％である。更なる実施形態では、（−）エナンチオマーの量は医薬品有効成分の０重量％〜５０重量％である。また更なる実施形態では、（−）エナンチオマーの量は医薬品有効成分の０重量％〜２５重量％である。
【００４８】
エナンチオマー分離の技法は当業者に既知であり、エナンチオ選択的固定相を用いたクロマトグラフ技法、キャピラリー電気泳動及び液液抽出技法が挙げられる。特定のエナンチオマーを、モリンドンの製造の合成反応から直接作製することもできる。
【００４９】
本発明の一実施形態では、モリンドンの（−）エナンチオマーが、衝動的攻撃性、攻撃性又は他の行為障害を含むが、これらに限定されないＣＮＳ障害の治療に使用される。
【００５０】
本発明の他の実施形態では、モリンドンの（＋）エナンチオマーが、衝動的攻撃性、攻撃性又は他の行為障害を含むが、これらに限定されないＣＮＳ障害の治療に使用される。
【００５１】
本発明の更なる実施形態では、衝動的攻撃性、攻撃性又は他の行為障害を含むが、これらに限定されないＣＮＳ障害の治療における様々な比率での（−）エナンチオマーと（＋）エナンチオマーとの混合物の使用が提供される。
【００５２】
本発明の製剤は０．１ｍｇ〜２００ｍｇのモリンドンを含有する。一実施形態では、製剤は３ｍｇ〜１５０ｍｇの有効成分を含有する。
【００５３】
更なる一実施形態では、上記で開示されるモリンドンの製剤は、マジンドール、ビロキサジン、アンフェタミン、メチルフェニデート、及びＡＤＨＤの治療について当該技術分野で既知の他の薬物から選択される更なる医薬品有効成分を含み得る。本実施形態の一変形形態では、更なる有効成分はビロキサジンであり、製剤中に０．１ｍｇ〜８００ｍｇの量で組み入れることができる。本実施形態の別の変形形態では、更なる有効成分はマジン
ドールであり、製剤中に０．１ｍｇ〜２０ｍｇの量で組み入れることができる。
【００５４】
本発明を、決して限定されるものではないが、以下の実施例によって更に説明する。
【実施例】
【００５５】
実施例１．  塩酸モリンドンのｐＨ依存性の安定性
モリンドンはｐＨ依存性の溶液状態安定性を示す。原薬は酸性ｐＨ条件でより安定である。ｐＨ６．０、ｐＨ６．８及びｐＨ７．５（すなわち、薬物放出試験の典型的な媒体ｐＨ条件）のリン酸緩衝液系における３７℃での安定性評価によって、２４時間の曝露期間後にｐＨ６．０では３％の喪失、ｐＨ６．８では６．４％の喪失、ｐＨ７．５では７．５％の喪失が見られることが実証された。
【００５６】
下記の実施例２〜実施例５ではモリンドンのＩＲ製剤に言及する。
【００５７】
実施例２．  即時放出性モリンドンカプセル
塩酸モリンドンカプセル（１．６７ｍｇ、３．３３ｍｇ、５．０ｍｇ及び６．６７ｍｇ）の成分及び組成を表１に示す。
【００５８】
【表１】
2019189645.tif 000003
【００５９】
これらの製剤中の最終含水量は１．６％（ｗ／ｗ）であると算出された。
【００６０】
以下の安定性概要では、２ａ及び２ｄの製剤に言及する。４０℃／７５％ＲＨで２ヶ月間の加速安定性貯蔵条件での顕著なＮＰＰ（非親ピーク）形成の欠如及び安定したモリンドン含量は、安定な製剤であることを示す。
【００６１】
【表２】
2019189645.tif 000004
【００６２】
【表３】
2019189645.tif 000005
【００６３】
実施例３．  低い安定性を示す即時放出性カプセル製剤（より高い含水量、安定化剤なし）
比較目的のために、高い含水量のために低い安定性を示すＩＲカプセル製剤を下記表４に例示する。
【００６４】
【表４】
2019189645.tif 000006
【００６５】
この製剤中の最終含水量は７％（ｗ／ｗ）であると算出された。
【００６６】
【表５】
2019189645.tif 000007
【００６７】
【表６】
2019189645.tif 000008
【００６８】
実施例４．  安定化賦形剤の調製
本実施例は、活性原薬に対してより安定なｐＨ環境を作り出すために、カプセル製剤又は錠剤製剤中の増量剤／希釈剤を酸性化する概念を実証する。
【００６９】
以下の成分を使用した：
無水ラクトース                                                        １９４０ｇＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００                                                ６０ｇイソプロピルアルコール                                                  ４６２ｇ脱イオン水                                                                ２８ｇ
【００７０】
製造プロセスを以下に簡潔に説明するが、任意の配合及びプロセスの変更は本発明の範囲内である。
イソプロピルアルコールと脱イオン水とを混合する。
６０ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を添加し、それが溶液に完全に溶解するまで撹拌する。
一連の適切な加工条件を用いて、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００溶液を流動床（ＧＣＰＧ−１、Glatt Air Technique）で無水ラクトースに噴霧する。
【００７１】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００で前処理したラクトースを、塩酸モリンドン製剤の賦形剤として使用することができる。
【００７２】
実施例５．  即時放出性モリンドンＨＣｌカプセル（３ｍｇ）のバッチ処方
モリンドンＨＣｌカプセル（３ｍｇ）の代表的なバッチのバッチ処方を下記表７に示す。
【００７３】
【表７】
2019189645.tif 000009
【００７４】
この製剤中の最終含水量は１．３％（ｗ／ｗ）であると算出された。
【００７５】
実施例６〜実施例１５ではモリンドンの徐放性製剤に言及する。
【００７６】
実施例６．  錠剤Ｂ−モリンドンＨＣｌ持続放出性錠剤（９ｍｇ）
錠剤Ｂ−モリンドンＨＣｌ持続放出性錠剤（９ｍｇ）の代表的なバッチのバッチ処方を下記表８に示す。
【００７７】
【表８】
2019189645.tif 000010
【００７８】
この製剤中の最終含水量は０．８％（ｗ／ｗ）であると算出された。
【００７９】
実施例７．  錠剤Ｃ−モリンドンＨＣｌ持続放出性錠剤（９ｍｇ）
錠剤Ｃ−モリンドンＨＣｌ持続放出性錠剤（９ｍｇ）の代表的なバッチのバッチ処方を下記表９に示す。
【００８０】
【表９】
2019189645.tif 000011
【００８１】
この製剤中の最終含水量は１．３％（ｗ／ｗ）であると算出された。
【００８２】
実施例８．  錠剤Ｄ−モリンドンＨＣｌ持続放出性錠剤（９ｍｇ）
錠剤Ｄの製造プロセスは、コア錠剤（錠剤Ａ）の製造に続く速度制御半透膜による錠剤Ａのコーティングを含み、その後レーザードリルによって１つの孔を開け、錠剤Ｄを製造した。
【００８３】
コア錠剤Ａ−モリンドンＨＣｌ持続放出性錠剤（９ｍｇ）の代表的なバッチのバッチ処方を下記表１０に示す。
【００８４】
【表１０】
2019189645.tif 000012
【００８５】
錠剤Ｄ−モリンドンＨＣｌ持続放出性錠剤（９ｍｇ）の代表的なバッチのバッチ処方を下記表１１に示す。
【００８６】
【表１１】
2019189645.tif 000013
【００８７】
この製剤中の最終含水量は０．８％（ｗ／ｗ）であると算出された。
【００８８】
実施例６、実施例７、実施例８の安定性データ概要
【００８９】
【表１２】
2019189645.tif 000014
【００９０】
【表１３】
2019189645.tif 000015
【００９１】
【表１４】
2019189645.tif 000016
【００９２】
【表１５】
2019189645.tif 000017
【００９３】
【表１６】
2019189645.tif 000018
【００９４】
実施例９．  実施例６〜実施例８の持続放出性製剤の単回投与の薬物動態プロファイル
実施例６〜実施例８の３つのモリンドンＸＲ製剤の単回投与の薬物動態プロファイルを、３分割用量で経口投与した実施例５のモリンドンＩＲ製剤の薬物動態プロファイルと比較して評価した。研究は健常成人ヒトボランティアにおいて行った。研究の結果を図３に示す。
【００９５】
実施例１０．  ２つの安定化剤を含むマトリックス錠剤
２つの安定化剤（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００及びＣａｒｂｏｐｏｌ  ７１Ｇ）を含むマトリックス錠剤を調製した（表１５）。この錠剤の安定性データを表１６に示す。
【００９６】
【表１７】
2019189645.tif 000019
【００９７】
【表１８】
2019189645.tif 000020
【００９８】
この製剤中の最終含水量は１．８％（ｗ／ｗ）であると算出された。
【００９９】
実施例１１．  二層錠剤：ＩＲ／ＸＲ
１．８ｍｇの用量の塩酸モリンドンに相当する実施例５のＩＲ製剤粉末ブレンド（１０８ｍｇ）と、７．２ｍｇの用量に相当する実施例６又は実施例７のＸＲ製剤（１６０ｍｇ）とを、従来の二層錠剤プレス（Ｋｉｌｉａｎ  Ｓ２５０−ＳＺ錠剤プレス）を用いて二層錠剤に圧縮し、ＩＲ成分とＸＲ成分とを有するＭＲ錠剤を作製する。
【０１００】
実施例１２．  多粒子：持続放出性ミニ錠剤
実施例８のコア錠剤Ａの製剤を、目標錠剤重量１０ｍｇで２ｍｍのＤツーリングを用いてＰｉｃｃｏｌａ  Ｒｉｖａ錠剤プレスでミニ錠剤に圧縮する。圧縮された１０ｍｇミニ錠剤を、従来のパンコーティング技法を用いて、３％〜５％の重量増加まで防水コーティング系（例えば、Ａｑｕａｒｉｕｓ（登録商標）ＭＧ、Ashland Aqualon Functional Ingredients）でコーティングする。
【０１０１】
次いで、防水コーティングされたミニ錠剤を、従来のパンコーティング技法を用いて、所望のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを達成する目標重量増加まで、アセトン中の酢酸セルロース及びＰＥＧ  ３３５０を含有する持続放出性ポリマー溶液でコーティングする。酢酸セルロースでコーティングされたミニ錠剤を、塩酸モリンドンの目標用量に必要とされる充填量まで、（手作業で又は従来のペレット充填装置を用いて）適切なサイズの硬植物性カプセルにカプセル化する。
【０１０２】
実施例１３．  モリンドンの浸透圧錠剤
【０１０３】
【表１９】
2019189645.tif 000021
【０１０４】
粉末ブレンドの製造
１．  無水ラクトース（ＮＦ）、マンニトール（ＵＳＰ）及びコロイド状二酸化ケイ素（ＮＦ）を同時に４０メッシュの篩に通し、同じ容器に入れる。
２．  工程１の篩にかけた成分のおよそ半分を、８ｑｔ容のＶ−ブレンダーシェルに投入する。
３．  塩酸モリンドン成分及びＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １００成分を、同時に５０メッシュの篩にかけて同じ容器に入れた後、工程２の篩にかけた成分を含有する８ｑｔ容のＶ−ブレンダーシェルに投入する。
４．  工程１の篩にかけた成分の残りの部分を、工程２及び工程３において投入した成分を含有する８ｑｔ容のＶ−ブレンダーシェルに投入する。
５．  合わせた成分を２５ＲＰＭで４５分間ブレンドする。
６．  ステアリン酸マグネシウム（ＮＦ）を４０メッシュの篩に通し、工程５の成分混合物を含有する８ｑｔ容のＶ−ブレンダーシェルに投入する。
７．  合わせた成分を２５ＲＰＭで９分間ブレンドする。
８．  最終粉末ブレンドを８ｑｔ容のＶ−ブレンダーシェルから取り出し、原薬アッセイ及び非親ピーク試験のためにサンプリングする。
【０１０５】
錠剤圧縮
１．  最終粉末ブレンドを、目標錠剤重量２００ｍｇで５／１６’’の円形Ｄツーリングを用いてＰｉｃｃｏｌａ  Ｒｉｖａ錠剤プレスで圧縮する。
２．  錠剤圧縮実行時に錠剤をサンプリングし、錠剤の摩損度、個々の錠剤の重量、平均錠剤重量及び個々の錠剤の硬度の値について試験する。
３．  圧縮した錠剤を手作業で粉塵除去した後、金属探知器に通す。
４．  金属探知の後、バルク錠剤をサンプリングし、薬物放出試験、含量均一性、原薬アッセイ及び非親ピーク分析（情報のみ）について評価する。
【０１０６】
錠剤のコーティング及び穴開け
１．  アセトン（ＮＦ）中の酢酸セルロース（ＮＦ）及びクエン酸トリエチル（ＮＦ）の溶液を、適切なサイズのステンレス鋼製の容器内でオーバーヘッドプロペラミキサーを用いて調製する。
２．  工程１において調製した溶液を、単一のノズルアセンブリを有するパンコーターを用いて、５．２％（ｗ／ｗ）〜５．６％（ｗ／ｗ）の範囲のコーティング重量増加が達成されるまでコア錠剤に塗布する。
３．  コーティングした錠剤に、６０μｍの開口を有するマスクを用いて、レーザードリルによって１つの穴を開ける。
４．  穴を開けたバルク錠剤をサンプリングし、薬物放出試験及び原薬アッセイ及び非親ピーク分析について評価する。
【０１０７】
実施例１４．  １５人の健常被験体におけるパイロット用量線形性ＰＫ研究
錠剤Ｃ（９ｍｇ）（実施例７）を、無作為化クロスオーバーパイロット用量線形性ＰＫ研究において１５人の健常ヒト被験体に投与した。評価した用量は９ｍｇ（１×９ｍｇ錠剤）、１８ｍｇ（２×９ｍｇ錠剤）、２７ｍｇ（３×９ｍｇ錠剤）及び３６ｍｇ（４×９ｍｇ錠剤）であった。４回の処理の平均ＰＫプロファイルから、錠剤Ｃ製剤が９ｍｇ〜３６ｍｇの用量範囲にわたって用量線形性を示すことが実証される（図７）。
【０１０８】
実施例１５．  健常被験体におけるパイロット薬物製品比例性ＰＫ研究及びパイロット薬物製品線形性ＰＫ研究
パイロットＰＫ研究を健常被験体において行い、図２に表したモリンドンＨＣｌ  ＸＲ錠剤製剤のうちの４つの用量強度：３ｍｇ、９ｍｇ、１８ｍｇ及び３６ｍｇの比例性及び線形性を評価した。用量線形性研究の結果（実施例７）に基づいて、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルが一致した様々なＸＲ錠剤の用量強度が、用量比例性及び用量線形性を有するｉｎ  ｖｉｖｏ  ＰＫプロファイルを示すと推定された。
【０１０９】
薬物製品比例性研究を、３６ｍｇの総単回用量（すなわち、１２×３ｍｇ錠剤、４×９ｍｇ錠剤、２×１８ｍｇ錠剤及び１×３６ｍｇ錠剤）で行った。４回の処理の平均ＰＫプロファイルから、４つの錠剤製剤が用量比例性を示すことが実証される（図８）。
【０１１０】
薬物製品線形性研究を、３ｍｇ〜３６ｍｇの投与量強度範囲（すなわち、１×３ｍｇ錠剤、１×９ｍｇ錠剤、１×１８ｍｇ錠剤及び１×３６ｍｇ錠剤）で行った。４回の処理の平均ＰＫプロファイルから、４つの錠剤製剤が用量線形性を示すことが実証される（図９）。
【０１１１】
上述の内容は特に好ましい実施形態を表しているが、本発明はそれに限定されないことが理解されるだろう。開示された実施形態に対して様々な修正を行うことができること、及びかかる修正が本発明の範囲内のものであることが意図されることに当業者は気付くであろう。
【０１１２】
本明細書中で引用された刊行物、特許出願及び特許の全てについて、その全体が参照により本明細書に援用される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年8月5日(2019.8.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬品有効成分としてモリンドンのみを含むモリンドンの調節放出性製剤であって、ｐＨ依存性ポリマー、及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、
賦形剤はフマル酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸、エデト酸、アスパラギン酸、アジピン酸、アルギン酸、安息香酸、ブタン二酸、エリソルビン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、グルタミン酸、ソルビン酸、コハク酸、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、アラビアゴム、リン酸アルミニウム、硫酸アルミニウム、アンモニウムミョウバン、塩化アンモニウム、カルボマー、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、メタクリル酸コポリマー、ポリ（アクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸）、ポリカルボフィル、ポリデキストロース、カリウムミョウバン、リン酸二水素カリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、酢酸亜鉛、硫酸亜鉛、及び医薬品グレードのイオン交換樹脂から選択される少なくとも一種を含む酸性化剤を含み、
該製剤中の総水分量が該製剤の５重量％以下であり、
ｐＨ依存性ポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＦＳ  ３０  Ｄ（ポリ（アクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸））、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ（ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル））、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ  １００−５５（メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ  ３０  Ｄ−５５（メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー分散物）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、シェラック、ゼイン、並びにこれらの組合せからなる群から選択され、
モリンドンが（＋）−エナンチオマーの形態である、
モリンドンの調節放出性製剤。
【請求項２】
医薬品有効成分としてモリンドンのみを含むモリンドンの調節放出性製剤であって、ｐＨ依存性ポリマー、及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、
賦形剤はフマル酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸、エデト酸、アスパラギン酸、アジピン酸、アルギン酸、安息香酸、ブタン二酸、エリソルビン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、グルタミン酸、ソルビン酸、コハク酸、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、アラビアゴム、リン酸アルミニウム、硫酸アルミニウム、アンモニウムミョウバン、塩化アンモニウム、カルボマー、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、メタクリル酸コポリマー、ポリ（アクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸）、ポリカルボフィル、ポリデキストロース、カリウムミョウバン、リン酸二水素カリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、酢酸亜鉛、硫酸亜鉛、及び医薬品グレードのイオン交換樹脂から選択される少なくとも一種を含む酸性化剤を含み、
該製剤中の総水分量が該製剤の５重量％以下であり、
ｐＨ依存性ポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＦＳ  ３０  Ｄ（ポリ（アクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸））、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ（ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル））、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ  １００−５５（メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ  ３０  Ｄ−５５（メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー分散物）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、シェラック、ゼイン、並びにこれらの組合せからなる群から選択され、
モリンドンが（−）−エナンチオマーの形態である、
モリンドンの調節放出性製剤。
【請求項３】
医薬品有効成分としてモリンドンのみを含むモリンドンの調節放出性製剤であって、ｐＨ依存性ポリマー、及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、
賦形剤はフマル酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸、エデト酸、アスパラギン酸、アジピン酸、アルギン酸、安息香酸、ブタン二酸、エリソルビン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、グルタミン酸、ソルビン酸、コハク酸、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、アラビアゴム、リン酸アルミニウム、硫酸アルミニウム、アンモニウムミョウバン、塩化アンモニウム、カルボマー、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、メタクリル酸コポリマー、ポリ（アクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸）、ポリカルボフィル、ポリデキストロース、カリウムミョウバン、リン酸二水素カリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、酢酸亜鉛、硫酸亜鉛、及び医薬品グレードのイオン交換樹脂から選択される少なくとも一種を含む酸性化剤を含み、
該製剤中の総水分量が該製剤の５重量％以下であり、
ｐＨ依存性ポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＦＳ  ３０  Ｄ（ポリ（アクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸））、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ（ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル））、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ  １００−５５（メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ  ３０  Ｄ−５５（メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー分散物）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、シェラック、ゼイン、並びにこれらの組合せからなる群から選択され、
モリンドンが（＋）−エナンチオマーと（−）−エナンチオマーとの混合物の形態であり、該（＋）−エナンチオマーの量が０％〜２５％である、
モリンドンの調節放出性製剤。
【請求項４】
医薬品有効成分としてモリンドンのみを含むモリンドンの調節放出性製剤であって、ｐＨ依存性ポリマー、及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、
賦形剤はフマル酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸、エデト酸、アスパラギン酸、アジピン酸、アルギン酸、安息香酸、ブタン二酸、エリソルビン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、グルタミン酸、ソルビン酸、コハク酸、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、アラビアゴム、リン酸アルミニウム、硫酸アルミニウム、アンモニウムミョウバン、塩化アンモニウム、カルボマー、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、メタクリル酸コポリマー、ポリ（アクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸）、ポリカルボフィル、ポリデキストロース、カリウムミョウバン、リン酸二水素カリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、酢酸亜鉛、硫酸亜鉛、及び医薬品グレードのイオン交換樹脂から選択される少なくとも一種を含む酸性化剤を含み、
該製剤中の総水分量が該製剤の５重量％以下であり、
ｐＨ依存性ポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＦＳ  ３０  Ｄ（ポリ（アクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸））、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ（ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル））、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ  １００−５５（メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ  ３０  Ｄ−５５（メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー分散物）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、シェラック、ゼイン、並びにこれらの組合せからなる群から選択され、
モリンドンがＲ−エナンチオマーとＳ−エナンチオマーとの混合物の形態であり、該Ｒ−エナンチオマーの量が０％〜５０％である、
モリンドンの調節放出性製剤。
【請求項５】
医薬品有効成分としてモリンドンのみを含むモリンドンの調節放出性製剤であって、ｐＨ依存性ポリマー、及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、
賦形剤はフマル酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸、エデト酸、アスパラギン酸、アジピン酸、アルギン酸、安息香酸、ブタン二酸、エリソルビン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、グルタミン酸、ソルビン酸、コハク酸、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、アラビアゴム、リン酸アルミニウム、硫酸アルミニウム、アンモニウムミョウバン、塩化アンモニウム、カルボマー、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、メタクリル酸コポリマー、ポリ（アクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸）、ポリカルボフィル、ポリデキストロース、カリウムミョウバン、リン酸二水素カリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、酢酸亜鉛、硫酸亜鉛、及び医薬品グレードのイオン交換樹脂から選択される少なくとも一種を含む酸性化剤を含み、
該製剤中の総水分量が該製剤の５重量％以下であり、
ｐＨ依存性ポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＦＳ  ３０  Ｄ（ポリ（アクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸））、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ（ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル））、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ  １００−５５（メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ  ３０  Ｄ−５５（メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー分散物）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、シェラック、ゼイン、並びにこれらの組合せからなる群から選択され、
モリンドンが（＋）−エナンチオマーと（−）−エナンチオマーとの混合物の形態であり、該（＋）−エナンチオマーの量が０％〜７５％である、
モリンドンの調節放出性製剤。
【請求項６】
医薬品有効成分としてモリンドンのみを含むモリンドンの調節放出性製剤であって、ｐＨ依存性ポリマー、及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、
賦形剤はフマル酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸、エデト酸、アスパラギン酸、アジピン酸、アルギン酸、安息香酸、ブタン二酸、エリソルビン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、グルタミン酸、ソルビン酸、コハク酸、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、アラビアゴム、リン酸アルミニウム、硫酸アルミニウム、アンモニウムミョウバン、塩化アンモニウム、カルボマー、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、メタクリル酸コポリマー、ポリ（アクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸）、ポリカルボフィル、ポリデキストロース、カリウムミョウバン、リン酸二水素カリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、酢酸亜鉛、硫酸亜鉛、及び医薬品グレードのイオン交換樹脂から選択される少なくとも一種を含む酸性化剤を含み、
該製剤中の総水分量が該製剤の５重量％以下であり、
ｐＨ依存性ポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＦＳ  ３０  Ｄ（ポリ（アクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸））、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ（ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル））、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ  １００−５５（メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ  ３０  Ｄ−５５（メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー分散物）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、シェラック、ゼイン、並びにこれらの組合せからなる群から選択され、
モリンドンが（＋）−エナンチオマーと（−）−エナンチオマーとの混合物の形態であり、該（＋）−エナンチオマーの量が０％〜９０％である、
モリンドンの調節放出性製剤。
【請求項７】
医薬品有効成分としてモリンドンのみを含むモリンドンの調節放出性製剤であって、ｐＨ依存性ポリマー、及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、
賦形剤はフマル酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸、エデト酸、アスパラギン酸、アジピン酸、アルギン酸、安息香酸、ブタン二酸、エリソルビン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、グルタミン酸、ソルビン酸、コハク酸、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、アラビアゴム、リン酸アルミニウム、硫酸アルミニウム、アンモニウムミョウバン、塩化アンモニウム、カルボマー、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、メタクリル酸コポリマー、ポリ（アクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸）、ポリカルボフィル、ポリデキストロース、カリウムミョウバン、リン酸二水素カリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、酢酸亜鉛、硫酸亜鉛、及び医薬品グレードのイオン交換樹脂から選択される少なくとも一種を含む酸性化剤を含み、
該製剤中の総水分量が該製剤の５重量％以下であり、
ｐＨ依存性ポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＦＳ  ３０  Ｄ（ポリ（アクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸））、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ（ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル））、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ  １００−５５（メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ  ３０  Ｄ−５５（メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー分散物）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、シェラック、ゼイン、並びにこれらの組合せからなる群から選択され、
錠剤、浸透圧錠剤、マトリックス錠剤、ミニ錠剤、カプセル、ビーズ、顆粒、粉末、カプレット、トローチ、サシェ剤、カシェ剤、パウチ、ガム、及びスプリンクル剤から選択される投薬形態である、
モリンドンの調節放出性製剤。
【請求項８】
医薬品有効成分としてモリンドンのみを含むモリンドンの調節放出性製剤であって、ｐＨ依存性ポリマー、及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、
賦形剤はフマル酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸、エデト酸、アスパラギン酸、アジピン酸、アルギン酸、安息香酸、ブタン二酸、エリソルビン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、グルタミン酸、ソルビン酸、コハク酸、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、アラビアゴム、リン酸アルミニウム、硫酸アルミニウム、アンモニウムミョウバン、塩化アンモニウム、カルボマー、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、メタクリル酸コポリマー、ポリ（アクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸）、ポリカルボフィル、ポリデキストロース、カリウムミョウバン、リン酸二水素カリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、酢酸亜鉛、硫酸亜鉛、及び医薬品グレードのイオン交換樹脂から選択される少なくとも一種を含む酸性化剤を含み、
該製剤中の総水分量が該製剤の５重量％以下であり、
ｐＨ依存性ポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＦＳ  ３０  Ｄ（ポリ（アクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸））、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ（ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル））、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ  １００−５５（メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ  ３０  Ｄ−５５（メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー分散物）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、シェラック、ゼイン、並びにこれらの組合せからなる群から選択され、
衝動的攻撃性及び攻撃性を含む少なくとも１種の疾患の治療用である、
モリンドンの調節放出性製剤。
【請求項９】
前記疾患がヒトの疾患である、請求項８に記載の製剤。
【外国語明細書】
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