(57)【要約】【課題】乾燥粉末技術の改善を提供すること。【解決手段】呼吸に適した乾燥粉末を中に配置した１つ以上のレセプタクルの製造方法であって、前記方法は、    標的充填重量および４秒以下ごとに約１個のレセプタクルの速度で複数の前記レセプタクル内に前記呼吸に適した乾燥粉末を配置して、充填されたレセプタクルを生成する工程、ここで、前記充填されたレセプタクルの少なくとも８０％が、前記標的充填重量の８５％〜１１５％以内の前記呼吸に適した乾燥粉末を含む、を含み、    前記呼吸に適した乾燥粉末が呼吸に適した乾燥粒子からなり、前記呼吸に適した乾燥粒子が、約１０マイクロメートル以下の体積幾何中位径（ＶＭＧＤ）および少なくとも約０．４５ｇ／立方センチメートルのタップ密度を有し、かつナトリウム塩および密封されたレセプタクル内に配置された内容物の全質量の少なくとも約２５％を提供する１つ以上の治療薬を含む、方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
呼吸に適した乾燥粉末を中に配置した１つ以上のレセプタクルの製造方法であって、前記方法は、
標的充填重量および４秒以下ごとに約１個のレセプタクルの速度で複数の前記レセプタクル内に前記呼吸に適した乾燥粉末を配置して、充填されたレセプタクルを生成する工程、ここで、前記充填されたレセプタクルの少なくとも８０％が、前記標的充填重量の８５％〜１１５％以内の前記呼吸に適した乾燥粉末を含む、
を含み、
前記呼吸に適した乾燥粉末が呼吸に適した乾燥粒子からなり、前記呼吸に適した乾燥粒子が、約１０マイクロメートル以下の体積幾何中位径（ＶＭＧＤ）および少なくとも約０．４５ｇ／立方センチメートルのタップ密度を有し、かつナトリウム塩および密封されたレセプタクル内に配置された内容物の全質量の少なくとも約２５％を提供する１つ以上の治療薬を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、吸入に適した乾燥粉末に関する。
【０００２】
関連出願
本出願は、２０１２年９月２８日出願の米国特許出願第６１／７０７，０７１号、２０１２５月年１７日出願の米国特許出願第６１／６４８，５０６号、２０１２年５月１１日出願の米国特許出願第６１／６４５，９２７号、２０１２年３月７日出願の米国特許出願第６１／６０７，９２８号、および２０１２年２月２９日出願の米国特許出願第６１／６０５，０８３号の利益を主張するものであり、全内容はそれぞれ、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
ラクトース担体粒子ブレンド物、多孔質粒子、および能動吸入器（例えば、低分散性粉末を送達するためのもの）を含む、気道に治療薬を送達するためのいくつかの乾燥粉末技術が存在するが、それぞれ限界がある。
【０００４】
ラクトース担体粒子ブレンド物は、微粒子化された治療薬の脱凝集およびエアロゾル化の手段として、例えば、４０マイクロメートル〜２５０マイクロメートルの比較的大きいラクトース粒子を用いる。これは、１）粉末単位体積当たり低量の治療薬を有する乾燥粉末製剤、および２）製剤中の比較的高い割合の治療薬がラクトース担体に付着し、かつ吸入中にラクトース担体が患者の咽喉の奥に衝突して嚥下される前にラクトース担体から分離しない乾燥粉末製剤をもたらす。この後者の点は、気道に到達しない治療薬の高損失につながり、したがって、さもなければ必要とされる投与用量よりも著しく高い名目上の投与用量を必要とする。上咽喉における衝突は、特にコルチコステロイドの場合、嗄声および口腔咽頭カンジダ症につながり得る。さらに、胃腸管における治療薬の消化または治療薬への曝露は、望ましくない副作用の可能性の増大につながる。ラクトースブレンド物の第３の不利点は、ラクトースブレンド物と適合性のある治療薬の種類が限定されていることである。一般に、薬物がラクトースブレンド物と製剤化されるとき、結晶性であるべきであることが広く知られている。ラクトースブレンド技術の第４の不利点は、特に乾燥粉末が２つ以上の治療薬、例えば、二重組み合わせ、特に三重組み合わせを含むときに、気道の異なる領域に均一の投薬を維持することが困難であることが判明したことである。これは、様々な治療薬が単にラクトースとブレンドされるが、これらの治療薬は互いに結合（例えば、同型および異型結合）もするため、異なる治療薬が気道の異なる部位に沈着することをもたらす可能性があるという事実に起因する。
【０００５】
多孔質粒子は、比較的均質の乾燥粉末を生成する傾向がある。しかしながら、粉末が多孔性であるため（例えば、０．４ｇ／ｃｍ３未満、多くの場合、約０．１ｇ／ｃｍ３のタップ密度）、質量密度、ひいては治療薬密度（粉末単位体積当たりの治療薬の量）も低い。これは、一般に、比較的大量の多孔質乾燥粒子が有効な用量の治療薬の送達に必要とされることを意味する。多孔質粒子の第２の欠点は、それらの処理可能性が低いことである。実際、多孔質粒子を処理することが困難であるため、主にカプセルベースの技術が、治療薬物送達のために多孔質粒子基盤を商業化する試みにおいて推進されている。多孔質粒子が直面するいくつかの処理可能性の問題には、例えば、１）保存、分布、および／または投薬のためにレセプタクルに乾燥粉末を充填する能力を制限する粒子の架橋（例えば、レセプタクルの開口部、レセプタクルにわたって）、ならびに２）充填プロセス中にエアロゾル化し、かつ保存、分布、および後の投薬のために所望のレセプタクルに定着しない多孔質粒子の傾向が挙げられる。
【０００６】
能動吸入器は、患者の呼吸以外にエネルギー源を用いて投与中に乾燥粉末を分散する。この手法を用いて、微粒子化治療薬等の低分散性粉末は、肺への投与に好適に分散されるはずである。これらのデバイスの動作の理論に基づいてこれらのデバイスに大きな期待が見込まれたが、実際には、その期待に応えていない。電子回路を含むことが多い高度に専門的な設計のため、能動吸入器は、自然消耗を模倣した試験において低い耐久性を示している。ＮｅｋｔａｒのＥｘｕｂｅｒａデバイス等のいくつかの能動吸入器は、乾燥粉末を分散させるために大量を用いる。しかしながら、比較的大きなそのようなデバイスは患者に望まれず、患者コンプライアンスの低下につながる可能性がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】ＵＳＰ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  ６０１  Ａｅｒｏｓｏｌｓ，Ｍｅｔｅｒｅｄ−Ｄｏｓｅ  Ｉｎｈａｌｅｒｓ  ａｎｄ  Ｄｒｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｉｎｈａｌｅｒｓ，Ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ−Ｄｏｓｅ  Ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ，Ｓａｍｐｌｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ  Ｄｏｓｅ  ｆｒｏｍ  Ｄｒｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｉｎｈａｌｅｒｓ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ，１３ｔｈ  Ｒｅｖｉｓｉｏｎ，２２２−２２５，２００７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
乾燥粉末技術の改善の必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、治療薬を含有する乾燥粉末に関する。この乾燥粉末には、例えば、処理可能であり、かつ／または治療薬の密度が高いといった特徴があり、これは、治療薬を製剤化して患者に送達する際に利点を提供する。
【００１０】
いくつかの態様において、呼吸に適した乾燥粉末は、少なくとも１つの治療薬および少なくとも１つの金属カチオン塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、またはカルシウム塩を含有し、かつ約１０マイクロメートル以下の体積幾何中位径（ＶＭＧＤ）を有する呼吸に適した乾燥粒子を含む。これらの乾燥粒子は、少なくとも約０．４５ｇ／ｃｍ３〜約１．２ｇ／ｃｍ３、少なくとも約０．５５ｇ／ｃｍ３〜約１．１ｇ／ｃｍ３、または少なくとも約０．６５ｇ／ｃｍ３〜約１．０ｇ／ｃｍ３のタップ密度と、少なくとも２５重量％、少なくとも３５重量％、少なくとも５０重量％、少なくとも６５重量％、または少なくとも８０重量％の治療薬または作用物質の全含有量（すなわち、乾燥粉末の全乾燥重量に対する乾燥重量）をさらに特徴とし得る。粉末は、５０度以下、４０度以下、または３０度以下の安息角をさらに特徴とし得る。粒子は、レーザー回折（ＲＯＤＯＳ／ＨＥＬＯＳシステム）によって測定されるときに、約２未満の分散性比率（１バール／４バール）、約１．７未満、約１．４未満、または約１．２未満をさらに特徴とし得る。粒子は、３０％以上、４０％以上、５０％以上、または６０％以上の微粒子画分（例えば、ＦＰＦ＜５．６、＜５．０、＜４．４、または＜３．４）をさらに特徴とし得る。
【００１１】
上述の態様に記載の呼吸に適した乾燥粒子を含む呼吸に適した乾燥粉末は、好ましくは、「処理可能」である。例えば、乾燥粉末は、好ましくは、レセプタクルの体積を実質的に充填するように、約１２立方ミリメートル（ｍｍ３）以下の体積、約９ｍｍ３以下の体積、約６ｍｍ３以下の体積、約３ｍｍ３以下の体積、約１ｍｍ３以下の体積、もしくは約０．５ｍｍ３以下の体積を有する密封可能なレセプタクル内に沈積させるか、または充填され得る。代替として、または加えて、粉末は、レセプタクル内の粉末の約１ｍｇ以下、約０．７５ｍｇ以下、約０．５ｍｇ以下、約０．３ｍｇ以下、約０．１ｍｇ以下、もしくは約０．０５ｍｇ以下の質量を提供するように密封可能なレセプタクル内に沈積させるか、または充填され得る。
【００１２】
呼吸に適した乾燥粒子からなる呼吸に適した乾燥粉末は、約５ｍｇ〜約１５ｍｇ、約５ｍｇ〜１０ｍｇ未満、約５ｍｇ〜約９ｍｇ、約５ｍｇ〜約８ｍｇ、または約５ｍｇ〜約８ｍｇの全乾燥粉末質量を提供するようにレセプタクル内に沈積させ得る。乾燥粉末質量を含有するレセプタクルは、所望の場合、密封され得る。
【００１３】
呼吸に適した乾燥粒子を含む乾燥粉末は、約５ｍｇ以下、約４ｍｇ以下、約３ｍｇ以下、または約２ｍｇ以下の全乾燥粉末質量を提供し、かつ約１ｍｇ以上の全乾燥粉末質量を提供するようにレセプタクル内に沈積させ得、全乾燥粉末質量は、１．５ｍｇ以上、または約２ｍｇ以上の１つ以上の治療薬を含有する。そのような実施形態において、レセプタクルは、１．５ｍｇ〜約５ｍｇ以下、または約２ｍｇ〜約５ｍｇ以下の全乾燥粉末質量を含有する。乾燥粉末質量を含有するレセプタクルは、所望の場合、密封され得る。
【００１４】
好ましくは、呼吸に適した乾燥粉末中の治療薬または作用物質の全含有量は、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３５％、少なくとも５０％、少なくとも６５％、または少なくとも８０重量％（すなわち、乾燥粉末の全乾燥重量に対する乾燥重量）である。１つ以上の金属カチオン塩は、任意の所望の量、例えば、呼吸に適した粒子の約３重量％以上、呼吸に適した粒子の５重量％、呼吸に適した粒子の１０重量％、呼吸に適した粒子の１５重量％、または呼吸に適した粒子の２０重量％で呼吸に適した乾燥粒子中に存在し得る。１つ以上の金属カチオン塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩からなる群から独立して選択され得る。
【００１５】
呼吸に適した乾燥粉末は、標準の充填機器、例えば、真空ドセイター、例えば、回転ドラム真空ドセイター、例えば、Ｏｍｎｉｄｏｓｅ  ＴＴ（Ｈａｒｒｏ  Ｈｏｆｌｉｇｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いてレセプタクル内に充填されるか、または沈積される。呼吸に適した乾燥粉末が充填されるレセプタクルの体積は、４００マイクロリットル以下、３３０マイクロリットル以下、２５０マイクロリットル以下、１５０マイクロリットル以下、７０マイクロリットル以下、４０マイクロリットル以下、または２０マイクロリットル以下であり得る。一態様において、呼吸に適した乾燥粉末は、例えば、３０個以上のブリスター、６０個以上のブリスター、９０個以上のブリスター、または１２０個以上のブリスターを含む相互連結したブリスター片を用いて互いに物理的に付着するか、または整列した２つ以上のレセプタクル内に充填され得る。各レセプタクルまたは一連のレセプタクル（例えば、相互連結したブリスター片）は、約１０秒以下、約８秒以下、約６秒以下、約４秒以下、約２秒以下、または約１秒以下の速度で充填され得る。好ましくは、相対標準偏差（ＲＳＤ）は、約３％以下、約２．５％以下、約２％以下、または約１．５％以下である。レセプタクルを含有する乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）は、任意の好適なＤＰＩ、例えば、多回投与ブリスターＤＰＩ、単回投与カプセルＤＰＩ、または他のＤＰＩであり得る。レセプタクル内に充填される呼吸に適した乾燥粉末の安息角は、５０度以下、４０度以下、または３０度以下であり得る。処理に適した粉末は、１０マイクロメートル超、約２０マイクロメートル以上、３０マイクロメートル以上、または４０マイクロメートル以上のＶＭＧＤを有するラクトース等の呼吸に適さない担体粒子が本質的に不在であり得る。
【００１６】
他の例では、処理に適した粉末は、多回投与リザーバー乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）内で計量され得、計量は、投薬カップ、ディスク、またはリザーバーＤＰＩ自体における投薬のための他の構造によって達成される。１００立方ミリメートル以下、７５立方ミリメートル以下、５０立方ミリメートル以下、３５立方ミリメートル以下、２０立方ミリメートル以下、１０立方ミリメートル以下、５立方ミリメートル以下、または２．５立方ミリメートル以下の単位用量が計量され得る。いくつかの態様において、計量機構は、単位用量を測定するために１つのレセプタクルを有し得、他の態様では、計量機構は、単位用量を測定するために複数のレセプタクルを有し得る。代替として、または加えて、処理に適した粉末は、多回投与リザーバーＤＰＩからの計量された用量の質量が、８５％以上の確率で標的質量の８０％〜１２０％以内、または９０％の確率で標的質量の８５％〜１１５％以内、または９０％の確率で標的質量の９０％〜１１０％以内であるという点において、処理に適したものとして特徴づけることができる。好ましくは、多回投与リザーバーＤＰＩからの計量された用量の質量は、９０％以上の確率で標的質量の８５％〜１１５％以内、または９０％以上の確率で標的質量の９０％〜１１０％以内である。
【００１７】
処理に適した乾燥粉末は、５０度以下、４０度以下、３０度以下の安息角をさらに特徴とし得る。安息角は、呼吸に適した乾燥粉末と粉末の処理可能性の両方を説明することができる特徴である。
【００１８】
前述の処理可能性特徴のうちのいずれかに加えて、またはその代替として、処理に適した粉末は、ＤＰＩで用いるために、約１０秒以下、約８秒以下、約６秒以下、約４秒以下、約２秒以下、約１秒以下、もしくは約０．５秒以下に１個のレセプタクルの速度でレセプタクル内にさらに充填され得、かつ／またはＤＰＩで用いるために、１時間に３００個のレセプタクル、１時間に５００個のレセプタクル、１時間に７５０個のレセプタクル、１時間に１１００個のレセプタクル、１時間に１５００個のレセプタクル、１時間に２０００個のレセプタクル、１時間に２５００個のレセプタクル、もしくは１時間に３０００個のレセプタクルの速度でレセプタクル内に充填され得る。レセプタクル充填速度は、１時間に８００個以上のレセプタクル、１時間に１６００個以上のレセプタクル、または１時間に２４００個以上のレセプタクルでもあり得る。好ましくは、レセプタクルの少なくとも７０％が標的充填重量の８０％〜１２０％以内で充填されるか、レセプタクルの少なくとも８０％が標的充填重量の８５％〜１１５％以内で充填されるか、またはレセプタクルの８５％が標的充填重量の９０％〜１１０％以内で充填される。より好ましくは、レセプタクルの少なくとも８５％が標的充填重量の９０％〜１１０％以内で充填される。
【００１９】
前述の処理可能性特徴のうちのいずれかに加えて、またはその代替として、処理に適した粉末は、ＤＰＩで用いるために、１時間に３００個以上のレセプタクル、１時間に５００個以上のレセプタクル、１時間に７５０個以上のレセプタクル、１時間に１１００個以上のレセプタクル、１時間に１５００個以上のレセプタクル、１時間に２０００個以上のレセプタクル、１時間に２５００個以上のレセプタクル、または１時間に３０００個以上のレセプタクルの速度でレセプタクル内にさらに充填され得る。好ましくは、レセプタクルの少なくとも７０％が標的充填重量の８０％〜１２０％以内で充填されるか、レセプタクルの少なくとも８０％が標的充填重量の８５％〜１１５％以内で充填されるか、またはレセプタクルの少なくとも８５％が標的充填重量の９０％〜１１０％以内で充填される。加えて、または代替として、充填重量の相対標準偏差は、３％以下、２．５％以下、２％以下、または１．５％以下である。使用され得る充填機器には、パイロット規模の機器および商業規模の機器が含まれ得る。
【００２０】
呼吸に適した乾燥粉末は、処理可能であり、好ましくは、分散性である。そのような乾燥粉末は、比例的に大きな質量の１つ以上の治療薬（例えば、５０乾燥重量％（ｗ／ｗ）以上）を含有し得、対象に投与されて有効な量の治療薬を気道に送達し得る。例えば、乾燥粉末を中に配置した小体積のレセプタクル（例えば、カプセルまたはブリスター）として、または小体積を分注するように計量されたリザーバーベースのＤＰＩとして提供される乾燥粉末の単位剤形を用いて、有効な量の治療薬を、それを必要とする対象の気道に送達することができる。一態様において、少なくとも２０ミリグラムの１つ以上の治療薬が、小体積の単位剤形から気道に送達され得る。例えば、少なくとも約２５ミリグラム、少なくとも約３０ミリグラム、少なくとも約４５ミリグラム、少なくとも約６０ミリグラム、少なくとも約８０ミリグラム、少なくとも約１００ミリグラム、少なくとも約１３０ミリグラム、少なくとも約１６０ミリグラム、または少なくとも約２００ミリグラムの１つ以上の治療薬が、乾燥粉末を中に配置した小体積のレセプタクル（例えば、約４００マイクロリットル以下、約３７０マイクロリットル以下、３７０マイクロリットル未満、約３００マイクロリットル以下、約３００マイクロリットル未満、好ましくは、約３７０マイクロリットル、または約３００マイクロリットルの体積）として提供される単位剤形から気道に送達され得る。好ましくは、レセプタクルは、サイズ２またはサイズ３のカプセルである。この種の乾燥粉末として製剤化され、かつこの方法で気道に投与され得る好適な治療薬には、抗生物質（例えば、レボフロキサシン、トブラマイシン）、抗体（例えば、治療抗体）、ホルモン（例えば、インスリン）、ケモカイン、サイトカイン、ワクチン、成長因子、およびそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。最も好ましい治療薬は、抗生物質、例えば、レボフロキサシン、トブラマイシン（Ｔｏｂｉ（登録商標））、アズトレオナム（Ｃａｙｓｔｏｎ（登録商標））、ゲンタマイシン、およびコリスチメタン酸ナトリウム（Ｃｏｌｏｂｒｅａｔｈｅ（登録商標））、シプロフロキサシン、ホスホマイシン、ならびにそれらの組み合わせ、例えば、ゴスホマイシンおよびトブラマイシンである。他の好適な治療薬には、長時間作用型β２作動薬（ＬＡＢＡ）、例えば、フォルモテロール、サルメテロール；短時間作用型β２作動薬、例えば、アルブテロール；コルチコステロイド、例えば、フルチカゾン；長時間作用型ムスカリン性拮抗薬（ＬＡＭＡ）、例えば、チオトロピウム、グリコピロレート、およびムスカリン性拮抗薬−Β２作動薬（ＭＡＢＡ）、例えば、ＧＳＫ９６１０８１、ＡＺＤ２１１５、ＬＡＳ１９０７９２、ＰＦ４３４８２３５、およびＰＦ３４２９２８１が含まれるが、これらに限定されない。好ましい治療薬には、ＬＡＢＡ（例えば、フォルモテロール、サルメテロール）、短時間作用型β作動薬（例えば、アルブテロール）、コルチコステロイド（例えば、フルチカゾン）、ＬＡＭＡ（例えば、チオトロピウム、グリコピロレート）、ＭＡＢＡ（例えば、ＧＳＫ９６１０８１、ＡＺＤ２１１５、およびＬＡＳ１９０７９２、ＰＦ４３４８２３５およびＰＦ���４２９２８１）、抗生物質（例えば、レボフロキサシン、トブラマイシン）、抗体および抗体の抗原結合断片（例えば、治療抗体およびその抗原結合断片、例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）’２、およびｓｃＦｖ断片）、ホルモン（例えば、インスリン）、ケモカイン、サイトカイン、成長因子、ならびにそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。治療薬の好ましい組み合わせには、ｉ）コルチコステロイドおよびＬＡＢＡ、ｉｉ）コルチコステロイドおよびＬＡＭＡ、ｉｉｉ）コルチコステロイド、ＬＡＢＡ、およびＬＡＭＡ、ならびにｉｖ）コルチコステロイドおよびＭＡＢＡが含まれる。
【００２１】
乾燥粉末、レセプタクル、および／または吸入器の特徴は、有効な量の治療薬のそれを必要とする対象の気道への所望の送達を達成するように調整され得る。そのような特徴には、１）乾燥粒子または乾燥粉末中の治療薬装填量、２）乾燥粉末の嵩密度、３）レセプタクルに乾燥粉末を充填する程度、ならびに４）乾燥粉末の処理可能性および分散性が含まれる。乾燥粉末中の治療薬装填量は、概して、乾燥ベースで、少なくとも約２５％、少なくとも約３５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６５％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０重量％である。乾燥粉末の嵩密度は、概して、０．１ｇ／ｃｃ超、約０．２ｇ／ｃｃ、および約０．９ｇ／ｃｃ、好ましくは、少なくとも約０．３ｇ／ｍＬ、少なくとも約０．４ｇ／ｍＬ、または少なくとも０．５ｇ／ｍＬである。見掛け上の密度とも称される嵩密度は、乾燥粉末のタップ密度を決定するときに経験される強烈な圧縮なく、どのくらいの量の乾燥粉末が固定体積内に充填され得るかを示す尺度である。レセプタクルは、概して、乾燥粉末が少なくとも５０％、好ましくは、少なくとも６０％、少なくとも７０％、または少なくとも９０％満たされるように充填される。乾燥粉末の処理可能性および分散性は、所望に応じて、乾燥粉末または乾燥粒子中に適切な量の１つ以上の一価および／または二価金属カチオン塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、またはそれらの組み合わせ、全金属カチオン塩約７５％未満、約６０％、約５０％、約４０％、約３０％、約２０％、約１０％、約５％以下）と、任意に、１つ以上の他の賦形剤（例えば、炭水化物、糖アルコール、および／またはアミノ酸、全賦形剤約７０％、約５５％、約４０％、約３０％、約２０％、約１０％、約５％以下）とを含ませることによって変えることができる。所望の場合、治療薬装填量は、乾燥ベースで、少なくとも約２０重量％であり得る。レセプタクルが少なくとも５０％充填されることが好ましいが、レセプタクルは、任意の所望の程度まで充填され得、例えば、少なくとも１０％充填されるか、少なくとも２０％充填されるか、少なくとも３０％充填されるか、または少なくとも４０％充填され得る。
【００２２】
乾燥粉末が同種であること、すなわち、１種類の乾燥粒子を含有することが好ましい。好ましい一実施形態において、１つ以上の金属カチオン塩は、ナトリウム塩、マグネシウム塩、およびそれらの組み合わせからなる。別の実施形態において、１つ以上の治療薬は、カルシウム塩を含まない。別の好ましい実施形態において、１つ以上の金属カチオン塩は、１つ以上のナトリウム塩からなる。別の好ましい実施形態において、１つ以上の金属カチオン塩は、１つ以上のマグネシウム塩からなる。
【００２３】
有効な量の治療薬のそれを必要とする対象の気道への所望の送達を達成するように調整され得るさらなる特徴には、微粒子用量（ＦＰＤ＜４．４および／または＜４．７）ならびに粉末空気力学的特性が含まれ得る。アンダーセンカスケードインパクター（ＡＣＩ）は、気道内でのエアロゾル沈着を評価するために一般に使用される装置である。標準化試験条件において、インパクターにわたる４ｋＰａの圧力損失を用いて４．４マイクロメートル未満の微粒子用量（ＦＰＤ（＜４．４））を決定し、これは、４．４マイクロメートル未満の空気力学径を有する粉末の質量を示し、肺内に沈着する質量を表す。カスケードインパクター、例えば、ＡＣＩは、インパクターにわたる圧力損失が１ｋＰａのみであるチャレンジ試験条件で稼動される場合もあり、４．７マイクロメートル未満の微粒子用量（ＦＰＤ（＜４．７））を提供し、これは、４．７マイクロメートル未満の空気力学径を有する粉末の質量を示し、肺内に沈着する質量を表す。概して、標準の条件下で、１つ以上の治療薬は、少なくとも約２５ミリグラム、好ましくは、少なくとも約３０ミリグラム、４０ミリグラム、５０ミリグラム、または６０ミリグラムの標準の試験条件下で、ＦＰＤ（＜４．４）を有する。概して、１つ以上の治療薬は、チャレンジ試験条件下で、少なくとも約１５ミリグラム、好ましくは、少なくとも約２０ミリグラム、２５ミリグラム、３０ミリグラム、４０ミリグラム、または５０ミリグラムのＦＰＤ（＜４．７）を有する。
【００２４】
本明細書に記載の呼吸に適した乾燥粒子が、以下の条件下で約０．０３６ｓｑｒｔ（ｋＰａ）／リットル／分の抵抗を有する受動的乾燥粉末吸入器から放出されるときに少なくとも８０％のカプセル放出粉末質量をさらに特徴とすることが好ましい：２５ｍｇの全質量を含有するサイズ３のカプセルを用いて３０ＬＰＭの流速で１．１５ジュールの吸入エネルギー（この全質量は、二価金属カチオン塩を含む呼吸に適した乾燥粒子からなり、吸入器から放出される呼吸に適した乾燥粒子の体積幾何中位径が５ミクロン以下である）。
【００２５】
標準試験条件およびチャレンジ試験条件は両方ともに、ＤＰＩにおける作動後に乾燥粉末がカプセル中でどの程度流体化するか（粉末処理可能性の指標）、ならびに流体化した乾燥粉末がどの程度エアロゾル化するか（粉末分散性の指標）の両方に対する新たな洞察を与える。いくつかの代表的なカプセルベースのＤＰＩ装置には、ＲＳ−０１（Ｐｌａｓｔｉａｐｅ，Ｉｔａｌｙ）、Ｔｕｒｂｏｓｐｉｎ（ＰＨ＆Ｔ，Ｉｔａｌｙ）、Ｂｒｅｅｚｈａｌｅｒ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、Ａｅｒｏｌｉｚｅｒ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、Ｐｏｄｈａｌｅｒ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、およびＨａｎｄｉｈａｌｅｒ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）がある。いくつかの代表的なブリスターベースのＤＰＩ装置には、Ｄｉｓｋｕｓ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ（ＧＳＫ），ＵＫ）、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（ＧＳＫ）、Ｔａｐｅｒ  Ｄｒｙ（３Ｍ，Ｍｉｎｎｉｓｏｔａ）、Ｇｅｍｉｎｉ（ＧＳＫ）、Ｔｗｉｎｃｅｒ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｏｎｉｎｇｅｎ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）、Ａｓｐｉｒａｉｒ（Ｖｅｃｔｕｒａ，ＵＫ）、Ａｃｕ−Ｂｒｅａｔｈｅ（Ｒｅｓｐｉｒｉｃｓ，Ｍｉｎｎｉｓｏｔａ，ＵＳＡ）、Ｅｘｕｂｒａ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、Ｇｙｒｏｈａｌｅｒ（Ｖｅｃｔｕｒａ，ＵＫ）、Ｏｍｎｉｈａｌｅｒ（Ｖｅｃｔｕｒａ，ＵＫ）、Ｍｉｃｒｏｄｏｓｅ（Ｍｉｃｒｏｄｏｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｘ，ＵＳＡ）がある。いくつかの代表的なリザーバーベースのＤＰＩ装置には、Ｃｌｉｃｋｈａｌｅｒ（Ｖｅｃｔｕｒａ）、Ｎｅｘｔ  ＤＰＩ（Ｃｈｉｅｓｉ）、Ｅａｓｙｈａｌｅｒ（Ｏｒｉｏｎ）、Ｎｏｖｏｌｉｚｅｒ（Ｍｅｄａ）、Ｐｕｌｍｏｊｅｔ（ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ）、Ｐｕｌｖｉｎａｌ（Ｃｈｉｅｓｉ）、Ｓｋｙｅｈａｌｅｒ（Ｓｋｙｅｐｈａｒｍａ）、およびＴａｉｆｕｎ（Ａｋｅｌａ）がある。
【００２６】
いくつかの好ましいカプセルベースのＤＰＩ装置には、ＲＳ−０１（Ｐｌａｓｔｉａｐｅ，Ｉｔａｌｙ）、Ｔｕｒｂｏｓｐｉｎ（ＰＨ＆Ｔ，Ｉｔａｌｙ）、Ａｅｒｏｌｉｚｅｒ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、Ｐｏｄｈａｌｅｒ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、およびＨａｎｄｉｈａｌｅｒ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）がある。いくつかの好ましいブリスターベースのＤＰＩ装置には、Ｄｉｓｋｕｓ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）、Ｔａｐｅｒ  Ｄｒｙ（３Ｍ，Ｍｉｎｎｉｓｏｔａ）、Ｇｅｍｉｎｉ（ＧＳＫ）、Ａｓｐｉｒａｉｒ（Ｖｅｃｔｕｒａ，ＵＫ）、Ａｃｕ−Ｂｒｅａｔｈｅ（Ｒｅｓｐｉｒｉｃｓ，Ｍｉｎｎｉｓｏｔａ，ＵＳＡ）、Ｇｙｒｏｈａｌｅｒ（Ｖｅｃｔｕｒａ，ＵＫ）、Ｏｍｎｉｈａｌｅｒ（Ｖｅｃｔｕｒａ，ＵＫ）がある。いくつかの好ましいリザーバーベースのＤＰＩ装置には、Ｃｌｉｃｋｈａｌｅｒ（Ｖｅｃｔｕｒａ）、Ｎｅｘｔ  ＤＰＩ（Ｃｈｉｅｓｉ）、Ｅａｓｙｈａｌｅｒ（Ｏｒｉｏｎ）、Ｎｏｖｏｌｉｚｅｒ（Ｍｅｄａ）、Ｆｌｅｘｈａｌｅｒ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、およびＰｕｌｍｏｊｅｔ（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）がある。
【００２７】
ＦＰＤに加えて、呼吸に適した乾燥粒子からなる呼吸に適した乾燥粉末の空気力学的特性の間接的測定は、幾何学的体積中位径（ＶＭＧＤ）とタップ密度を組み合わせることによって評価され得、これらが一緒になると以下の式を用いた乾燥粒子の空気力学径の指標となる：空気力学径は、タップ密度の平方根を乗じた幾何学径と等しい。乾燥粒子のＶＭＧＤは、１０マイクロメートル以下である。好ましくは、これは、約７マイクロメートル〜０．５マイクロメートル、５マイクロメートル〜０．７５マイクロメートル、より好ましくは、４．０マイクロメートル〜１．０マイクロメートル、３．５マイクロメートル〜１．５マイクロメートル、または２．５マイクロメートル〜１．０マイクロメートルである。乾燥粒子を含む乾燥粉末のタップ密度は、０．４５ｇ／ｃｍ３以上である。好ましくは、これは、約０．４５ｇ／ｃｍ３〜約１．２ｇ／ｃｍ３、約０．５５ｇ／ｃｍ３〜約１．１ｇ／ｃｍ３、より好ましくは、約０．６５ｇ／ｃｍ３〜約１．０ｇ／ｃｍ３である。あるいは、タップ密度は、０．４ｇ／ｃｍ３を超える。
【００２８】
呼吸に適した乾燥粉末の処理可能性の別の評価基準は、安息角である。安息角は、５０度以下、４０度以下、または３０度以下である。
【００２９】
処理可能でもある呼吸に適した乾燥粒子を含む呼吸に適した乾燥粉末は、患者使用の際に利点を提供し、乾燥粉末吸入器設計および開発の新たな有用な分野を可能にする。呼吸に適した乾燥粉末および粒子は、多様な治療薬の乾燥粉末としての製剤化を可能にする強固な基盤であり、したがって、気道送達に利用可能な治療薬の選択を大幅に拡大する。さらに、乾燥粒子が実質的には同種である、すなわち、各粒子が製剤の全ての成分（例えば、治療薬、金属カチオン塩）を含有するため、粉末の用量含有量は、複数の治療薬組み合わせ製剤（例えば、二重および三重組み合わせ）中でさえも、実質的には均一である。
【００３０】
例えば、本明細書に記載の呼吸に適した乾燥粒子は、分散性が極めて高く、高密度であり得る（例えば、全質量で、かつ／または高治療薬含量（例えば、２５重量％以上）を有する）。したがって、所望の治療効果を得るために、他の粉末技術と比較して比較的低い質量および／または体積の粉末が患者に投与されるのに必要となる。これは、低年齢小児および肺機能の低下を有する患者等の大量の乾燥粉末を十分に吸入することができない患者にとって有意な利点である。
【００３１】
本明細書に記載の乾燥粉末は、投与される名目用量が他の乾燥粉末技術を用いたものよりも低いため、望ましくない副作用をもたらすか、またはもたらし得る治療薬を必要とする患者に有意な利点も提供する。本明細書に記載の乾燥粉末は、概して、呼吸に適さない担体粒子を含まず（そのような担体粒子は、所望の場合、ある特定の用途のために組み込まれ得るが）、したがって、治療薬を担体から除去する脱凝集ステップは必要ではない。治療用乾燥粒子の高レベルの処理可能性および分散性は、患者に投与するときに治療薬が気道に到達するレベルを著しく高め、したがって、ラクトースブレンド技術等の他の乾燥粉末技術を用いたものよりも低い名目用量を必要とし、副作用の危険性および／または出現率を低下させる。
【００３２】
これらの利点を提供する例示の乾燥粉末は、例えば、１つ以上の治療薬および少なくとも１つの金属カチオン塩を含有する粒子を含有するもの、分散性のもの、質量密度の高いもの（例えば、０．４５ｇ／ｃｍ３以上、および好ましくは、０．５５ｇ／ｃｍ３または０．６５ｇ／ｃｍ３以上）、ならびに高治療薬含量であり得るものを含む。好ましくは、そのような呼吸に適した乾燥粉末および粒子は、処理可能でもあり、１）粒子架橋を形成する傾向が低いこと、および／または２）それらが保存および／または投薬のために小体積のレセプタクル内に定着することを特徴とする。
【００３３】
好ましくは、乾燥粒子は、分散性が極めて高く、患者自身の呼吸パターンのみに依存する受動的ＤＰＩを用いて患者の気道に送達され得る。さらに、気道への呼吸に適した乾燥粒子の送達は、好ましくは、患者の吸気流速から比較的独立しており、送達される用量が比較的速い流速または遅い流速で患者が吸い込む用量と非常に類似していることを意味する。さらに、ＤＰＩが単純な受動的装置であり得るため、すなわち、エネルギーとして患者の呼吸パターンにのみ依存するため、強固に作製され得、通常使用試験に耐えることができる。
【００３４】
本明細書に記載の呼吸に適した乾燥粉末および呼吸に適した乾燥粒子のこれらおよび他の利点は、ＤＰＩ分野における機会の新たな展望を切り開く。乾燥粉末は、それらの高処理可能性のため、低充填質量および／または低充填体積で充填され得る一方で、それらの質量密度および／または治療薬密度のため、依然として高治療薬含量を含有する。これは、治療的に有効な量の乾燥粉末が保存され、かつ小さいブリスターおよびカプセルから投薬されることを可能にする。その結果として、より小さく、かつ／またはより使い勝手の良いＤＰＩ（例えば、多回投与ブリスターＤＰＩおよび単回投与カプセルＤＰＩ）、例えば、より小さく、かつ／または従来のＤＰＩと同様の形状でより多くの用量を含有するＤＰＩが設計されることとなろう。さらに、処理可能性および単位体積当たりの高量の治療薬が同一の特徴であるため、乾燥粉末は、多回投与リザーバーＤＰＩにおいて使用され得る。リザーバーＤＰＩをうまく利用するための秘訣は、治療用量を一貫して計量することである。呼吸に適した乾燥粉末の高処理可能性が、これをそのような多回投与リザーバーＤＰＩにおける使用に非常に適したものにする。
【００３５】
単位体積当たりの治療薬密度と高処理可能性の組み合わせ特性は、本発明の治療用乾燥粉末および治療用乾燥粒子を、乾燥粉末吸入の分野を発展させることを可能とする技術とする。
【００３６】
ある特定の実施形態において、レボフロキサシン、一価または二価金属カチオン塩、および任意に賦形剤を含む呼吸に適した乾燥粒子を含む呼吸に適した乾燥粉末が本明細書に提供され、乾燥粒子は、乾燥ベースで、約７０％〜約９０％のレボフロキサシン、約３％〜約２５％の金属カチオン塩、および最大約２７％の賦形剤を含み、呼吸に適した乾燥粒子は、約１０マイクロメートル以下の体積幾何中位径（ＶＭＧＤ）および少なくとも約０．４５ｇ／ｃｃのタップ密度を有する。好ましくは、金属カチオン塩はナトリウム塩であり、賦形剤が所望される場合、好ましくは、ナトリウム塩の賦形剤に対する比率は、重量ベースで、約１：２（重量：重量）である。他の実施形態では、ナトリウム塩の賦形剤に対する比率は、約１：１または約２：１（重量：重量）である。さらに他の実施形態では、ナトリウム塩の賦形剤に対する比率は、重量ベースで、約１：１〜約１：２または約１：１〜約２：１（重量：重量）である。好ましい乾燥粉末は、約７５％〜約９０％のレボフロキサシン、約５％〜約１０％のナトリウム塩、および約１０％〜約２０％の賦形剤を含む呼吸に適した乾燥粒子を含む。別の好ましい金属カチオン塩は、マグネシウム塩である。好ましくは、賦形剤が所望される場合、マグネシウム塩の賦形剤に対する比率は、重量ベースで、約５：１（重量：重量）である。他の実施形態では、マグネシウム塩の賦形剤に対する比率は、約４：１、約３：１、約２：１、または約１：１（重量：重量）である。さらに他の実施形態では、マグネシウム塩の賦形剤に対する比率は、約１：１〜約５：１または約１：１〜約１：５（重量：重量）である。好ましい乾燥粉末は、約７０％〜約８０％のレボフロキサシン、約１５％〜約２５％のマグネシウム塩、および約０％〜約１５％の賦形剤を含む呼吸に適した乾燥粒子を含む。好ましい賦形剤は、アミノ酸、好ましくは、ロイシンであるが、それらに限定されない。例えば、賦形剤として好適な他のアミノ酸には、アラニンが含まれる。他の好ましい賦形剤は、マルトデキストリン、マンニトール、およびトレハロースである。呼吸に適した乾燥粒子を含む例示の乾燥粉末は、ａ）７５％のレボフロキサシン、２５％の乳酸マグネシウム、ｂ）７５％のレボフロキサシン、２５％のクエン酸マグネシウム、ｃ）７５％のレボフロキサシン、２５％の硫酸マグネシウム、ｄ）７０％のレボフロキサシン、２５％の乳酸マグネシウム、および５％のロイシン、ｅ）７０％のレボフロキサシン、２５％の乳酸マグネシウム、および５％のマルトデキストリン、ならびにｆ）８２％のレボフロキサシン、６．３％の塩化ナトリウム、および１１．７％のロイシンのいずれかからなる呼吸に適した乾燥粒子を含む乾燥粉末である。本明細書に記載のレボフロキサシン製剤、例えば、ａ）〜ｆ）のレボフロキサシン製剤のうちの１つを含む乾燥粉末吸入器およびレセプタクルも本明細書に提供される。本発明は、治療および本明細書に記載の疾患を治療するための薬剤の調製における、レボフロキサシン乾燥粉末製剤を用いて本明細書に記載の疾患を治療する方法、疾患を治療するためのレボフロキサシン乾燥粉末製剤の使用にも関する。
【００３７】
即ち、本発明の要旨は、
〔１〕呼吸に適した乾燥粉末を中に配置した１つ以上のレセプタクルの製造方法であって、前記方法は、
標的充填重量および４秒以下ごとに約１個のレセプタクルの速度で複数の前記レセプタクル内に前記呼吸に適した乾燥粉末を配置して、充填されたレセプタクルを生成する工程、ここで、前記充填されたレセプタクルの少なくとも８０％が、前記標的充填重量の８５％〜１１５％以内の前記呼吸に適した乾燥粉末を含む、
を含み、
前記呼吸に適した乾燥粉末が呼吸に適した乾燥粒子からなり、前記呼吸に適した乾燥粒子が、約１０マイクロメートル以下の体積幾何中位径（ＶＭＧＤ）および少なくとも約０．４５ｇ／立方センチメートルのタップ密度を有し、かつナトリウム塩および密封されたレセプタクル内に配置された内容物の全質量の少なくとも約２５％を提供する１つ以上の治療薬を含む、方法
に関する。
【発明の効果】
【００３８】
本発明により、乾燥粉末技術の改善が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】製剤Ｉの動的蒸気収着（ＤＶＳ）ランプモード実験のプロットである。実施例１を参照されたい。
【図２】９０リットル／分（ＬＰＭ）の流速でＤｉｓｋｕｓ（登録商標）乾燥粉末吸入器から放出されるときのプロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）分布を具体的に考察した製剤Ｉの８段階アンダーセンカスケードインパクター（ＡＣＩ−８）分布のプロットである。実施例７を参照されたい。
【図３】製剤ＸＩ中の３つの活性薬剤のそれぞれの８段階アンダーセンカスケードインパクター（ＡＣＩ−８）分布のプロットである。活性薬剤は、治療薬とも称され得る。ＲＳ−０１乾燥粉末を用い、６０リットル／分（ＬＰＭ）の流速を用いた。実施例８を参照されたい。
【図４】平均体積中位径（Ｄｖ５０）等の幾何学的粒径分布を測定するために使用されるＳｐｒａｙｔｅｃレーザー回折システムから得た値を含むプロットである。Ｆｌｅｘｈａｌｅｒ多回投与リザーバー乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を用いて、製剤Ｉを作動した。３つの異なる試験条件：ｉ）３０％の相対湿度（ＲＨ）で十分に充填されたリザーバー、ｉｉ）３０％のＲＨでほぼ空のリザーバー（Ｅ）、およびｉｉｉ）６０％のＲＨで十分に充填されたリザーバーで、セットアップを４．０ｋＰａおよび１．０ｋＰａの模擬吸入エネルギーで実行した。実施例９を参照されたい。
【図５】８段階アンダーセンカスケードインパクター（ＡＣＩ−８）分布のプロットである。「Ｉ−Ｒ」は製剤Ｉであり、「Ａ−Ｒ」は製剤ＦＰＳＸであり、これら両方を６０リットル／分（ＬＰＭ）の吸気流速でＲＳ−０１乾燥粉末吸入器上で実行した。「Ａ−Ｄ」は、Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）上で実行した製剤ＦＰＳＸである。分布は、マウスピースアダプタ、誘導ポート（ＩＤ）、およびプレセパレータ（ＰＳ）上の沈着を含む。微粒子用量および微粒子画分の値もこの図で報告されている。実施例１０Ａを参照されたい。
【図６】８段階アンダーセンカスケードインパクター（ＡＣＩ−８）分布のプロットである。「Ｉ−Ｒ」は製剤Ｉであり、「Ａ−Ｒ」は製剤ＦＰＳＸであり、これら両方を６０リットル／分（ＬＰＭ）の吸気流速でＲＳ−０１乾燥粉末吸入器上で実行した。「Ａ−Ｄ」は、Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）上で実行した製剤ＦＰＳＸである。分布は、ＭＡ、ＩＤ、およびＰＳ後に沈着した粉末のみを含む。質量中央空気力学径（ＭＭＡＤ）および幾何学的標準偏差（ＧＳＤ）の値もこの図で報告されている。実施例１０Ｂを参照されたい。
【図７】図７Ａおよび７Ｂは、カプセル放出粉末質量（ＣＥＰＭ）（７Ａ）および乾燥粉末吸入器を通る一連の流速にわたる製剤ＩＸ対純粋なレボフロキサシン噴霧乾燥粉末のＤｖ５０とも称される体積中位径（ＶＭＤ）（７Ｂ）における比較を示すグラフである。
【図８】図８Ａおよび８Ｂは、肺炎レンサ球菌（８Ａ）および肺炎桿菌（８Ｂ）におけるレボフロキサシン含有乾燥粉末製剤の最小阻害濃度（ＭＩＣ）アッセイの結果を示すグラフである。
【図９】肺炎桿菌による感染および複数のレボフロキサシン含有乾燥粉末製剤での治療後のＣＦＵ／肺ホモジネートの結果を示す棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
定義
「乾燥粉末」という用語は、本明細書で使用されるとき、吸入デバイス中に分散され、その後に対象が吸入することができる呼吸に適した乾燥粒子を含有する組成物を指す。そのような乾燥粉末は、最大約２５％、最大約２０％、もしくは最大約１５％の水もしくは他の溶媒を含有し得るか、または水もしくは他の溶媒を実質的に有し得ないか、または無水であり得る。
【００４１】
「乾燥粒子」という用語は、本明細書で使用されるとき、最大約２５％、最大約２０％、もしくは最大約１５％の水もしくは他の溶媒を含有し得るか、または水もしくは他の溶媒を実質的に有し得ないか、または無水であり得る呼吸に適した粒子を指す。
【００４２】
「呼吸に適した」という用語は、本明細書で使用されるとき、吸入による対象における気道への送達（例えば、肺送達）に好適な乾燥粒子または乾燥粉末を指す。呼吸に適した乾燥粉末または乾燥粒子は、約１０ミクロン未満、好ましくは、約５ミクロン以下の質量中央空気力学径（ＭＭＡＤ）を有する。
【００４３】
「小さい」という用語は、呼吸に適した乾燥粒子を説明するために本明細書で使用されるとき、約１０ミクロン以下、好ましくは、約５ミクロン以下の体積幾何中位径（ＶＭＧＤ）を有する粒子を指す。ＶＭＧＤは、体積中位径（ＶＭＤ）、ｘ５０、またはＤｖ５０とも称され得る。
【００４４】
本明細書で使用されるとき、呼吸に適した乾燥粒子の「投与」または「投与すること」という用語は、呼吸に適した乾燥粒子を対象の気道に導入することを指す。
【００４５】
本明細書で使用されるとき、「気道」という用語は、上気道（例えば、鼻道、鼻腔、咽喉、および咽頭）、呼吸気道（例えば、喉頭、気管、気管支、および細気管支）、ならびに肺（例えば、呼吸細気管支、肺胞管、肺胞嚢、および肺胞）を含む。
【００４６】
「分散性」という用語は、吹き飛ばされて呼吸に適したエアロゾルになる乾燥粉末または乾燥粒子の特徴を説明する用語である。乾燥粉末または乾燥粒子の分散性は、本明細書において、４バールの分散（すなわち、レギュレータ）圧で測定されたＶＭＧＤで割った１バールの分散（すなわち、レギュレータ）圧で測定された体積幾何中位径（ＶＭＧＤ）の商、ＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳによって測定された４バールでのＶＭＧＤで割った０．５バールでのＶＭＧＤの商、ＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳによって測定された２バールでのＶＭＧＤで割った０．２バールでのＶＭＧＤの商、またはＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳによって測定された４バールでのＶＭＧＤで割った０．２バールでのＶＭＧＤの商を表す。これらの商は、本明細書において、それぞれ、「１バール／４バール」、「０．５バール／４バール」、「０．２バール／２バール」、および「０．２バール／４バール」と称され、分散性は、低い商と相関する。例えば、１バール／４バールは、ＨＥＬＯＳまたは他のレーザー回折システムによって測定され、４バールで測定された同一の呼吸に適した乾燥粒子または粉末のＶＭＧＤをＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳで割ったときの、ＲＯＤＯＳ乾燥粉末分散器（または同等の技法）のオリフィスから約１バールで放出される呼吸に適した乾燥粒子または粉末のＶＭＧＤを指す。したがって、分散性が極めて高い乾燥粉末または乾燥粒子は、１．０に近い１バール／４バールまたは０．５バール／４バールの比率を有する。分散性が極めて高い粉末は、集塊、凝集、もしくは集合する傾向が低く、かつ／または、集塊、凝集、もしくは集合された場合、それらが吸入器から放出されるときに容易に分散もしくは脱集塊され、かつ対象によって吸い込まれる。分散性を、流速の関数として吸入器から放出される粒径を測定することによって評価することもできる。ＶＭＧＤは、体積中位径（ＶＭＤ）、ｘ５０、またはＤｖ５０とも称され得る。
【００４７】
流速の関数として吸入器から放出される粒径で測定される分散性の例は、レーザー回折によって作動乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）から放出されるときに測定され、６０ＬＰＭで測定されたＤｖ５０で割った、１５ＬＰＭまたは２０ＬＰＭのいずれかでのＶＭＧＤ（Ｄｖ５０）である。この測定の一例は、Ｓｐｒａｙｔｅｃ回折計（Ｍａｌｖｅｒｎ，Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ，ＭＡ）を用いて１５ＬＰＭ／６０ＬＰＭまたは２０ＬＰＭ／６０ＬＰＭでＲＳ−０１  ＨＲ  ＤＰＩ（Ｐｌａｓｔｉａｐｅ，Ｉｔａｌｙ）から放出されるときに測定されたＤｖ５０である。これらの商は、本明細書において、それぞれ、「１５ＬＰＭ／６０ＬＰＭ」、「２０ＬＰＭ／６０ＬＰＭ」と称される。分散性は、低い商と相関する。例えば、１５ＬＰＭ／６０ＬＰＭは、Ｓｐｒａｙｔｅｃまたは他のレーザー回折システムによって測定され、６０ＬＰＭで測定されたＤｖ５０の同一の呼吸に適した乾燥粒子または粉末をＳｐｒａｙｔｅｃで割った、約１５ＬＰＭでＲＳ−０１  ＤＰＩ（または同等のＤＰＩ）から放出される呼吸に適した乾燥粒子または粉末のＤｖ５０を指す。したがって、分散性が極めて高い乾燥粉末または乾燥粒子は、１．０に近い１５ＬＰＭ／６０ＬＰＭの比率を有する。分散性が極めて高い粉末は、集塊、凝集、もしくは集合する傾向が低く、かつ／または、集塊、凝集、または集合された場合、それらが吸入器から放出されるときに容易に分散もしくは脱集塊され、かつ対象によって吸い込まれる。
【００４８】
ＲＳ−０１  ＤＰＩに対する同等のＤＰＩの例は、約０．０３６ｓｑｒｔ（ｋＰａ）／リットル／分の約２０％以内、約１０％以内、または約５％以内の抵抗を有するものである。
【００４９】
「ＦＰＦ（＜５．６）」、「ＦＰＦ（＜５．６ミクロン）」、および「５．６ミクロン未満の微粒子画分」という用語は、本明細書で使用されるとき、５．６ミクロン未満の空気力学径を有する乾燥粒子の試料の画分を指す。例えば、ＦＰＦ（＜５．６）は、第１段階で沈着し、かつ２段階崩壊アンダーセンカスケードインパクター（ＡＣＩ）の収集フィルター上に沈着した呼吸に適した乾燥粒子の質量を、計器への送達用のカプセル内に秤量された呼吸に適した乾燥粒子の質量で割ることによって決定され得る。このパラメータは、「ＦＰＦ＿ＴＤ（＜５．６）」とも識別され得、式中、ＴＤは、全用量を意味する。同様の測定を８段階ＡＣＩを用いて行うことができる。８段階ＡＣＩカットオフは、標準流速６０Ｌ／分で異なるが、ＦＰＦ＿ＴＤ（＜５．６）は、８段階完全データセットから推定され得る。８段階ＡＣＩ結果は、カプセル中に残ったものの代わりにＡＣＩ内で収集された用量を用いてＵＳＰ方法によって計算され、ＰＦを決定することもできる。
【００５０】
「ＦＰＦ（＜５．０）」、「ＦＰＦ＜５μｍ」、「ＦＰＦ（＜５．０ミクロン）」、および「５．０ミクロン未満の微粒子画分」という用語は、本明細書で使用されるとき、５．０マイクロメートル未満の空気力学径を有する呼吸に適した乾燥粒子の質量の画分を指す。例えば、ＦＰＦ（＜５．０）は、標準流速６０Ｌ／分で８段階ＡＣＩを用いて、８段階完全データセットから推定することによって決定され得る。このパラメータは、「ＦＰＦ＿ＴＤ（＜５．０）」とも識別され得、式中、ＴＤは、全用量を意味する。Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｓｐｒａｙｔｅｃ、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ、またはＳｙｍｐａｔｅｃ  ＨＥＬＯＳ粒径測定器によってもたらされる幾何学的粒径分布等の幾何学的粒径分布とともに用いられるとき、「ＦＰＦ（＜５．０）」は、５．０マイクロメートル未満の幾何学径を有する呼吸に適した乾燥粒子の質量の画分を指す。
【００５１】
「ＦＰＤ（＜４．４）」、「ＦＰＤ＜４．４μｍ」、ＦＰＤ（＜４．４ミクロン）」、および「４．４ミクロン未満の微粒子用量」という用語は、本明細書で使用されるとき、４．４マイクロメートル未満の空気力学径を有する呼吸に適した乾燥粉末粒子の質量を指す。例えば、ＦＰＤ＜４．４μｍは、フィルター上に沈着し、かつＡＣＩ内で作動された粉末の単一用量の第６段階、第５段階、第４段階、第３段階、および第２段階で沈着した質量を合計することによって決定され得る。好ましくは、４ｋＰａの圧力損失のカスケードインパクターを用いて、米国薬局方の第＜６０１＞項（第３０版）の方法に従う。例えば、圧力損失４ｋＰａの標準の条件下で８段階ＡＣＩおよびＲＳ−０１  ＨＲ乾燥粉末吸入器を用いることは、吸入器を通る６０Ｌ／分の流速に相当し、ＦＰＤ＜４．４μｍは、フィルター上に沈着し、かつＡＣＩ内で作動された粉末の単一用量の第６段階、第５段階、第４段階、第３段階、および第２段階で沈着した質量を合計することによって定量化される。
【００５２】
「ＦＰＤ（＜４．７）」、「ＦＰＤ＜４．７μｍ」、ＦＰＤ（＜４．７ミクロン）」、および「４．７ミクロン未満の微粒子用量」という用語は、本明細書で使用されるとき、４．７マイクロメートル未満の空気力学径を有する呼吸に適した乾燥粉末粒子の質量を指す。例えば、ＦＰＤ＜４．７μｍは、４ｋＰＡの圧力損失といった標準の条件ではなく１ｋＰａのチャレンジ圧力損失のカスケードインパクターを用いて、米国薬局方の第＜６０１＞項（第３０版）の方法によって決定され得る。例えば、圧力損失１ｋＰａのチャレンジ条件下で８段階ＡＣＩおよびＲＳ−０１  ＨＲ乾燥粉末吸入器を用いることは、吸入器を通る２８．３Ｌ／分の流速に相当し、ＦＰＤ＜４．７μｍは、フィルター上に沈着し、かつＡＣＩ内で作動された粉末の単一用量の第７段階、第６段階、第５段階、第４段階、および第３段階で沈着した質量を合計することによって定量化される。
【００５３】
「ＦＰＦ（＜３．４）」、「ＦＰＦ（＜３．４ミクロン）」、および「３．４ミクロン未満の微粒子画分」という用語は、本明細書で使用されるとき、３．４ミクロン未満の空気力学径を有する呼吸に適した乾燥粒子の質量の画分を指す。例えば、ＦＰＦ（＜３．４）は、２段階崩壊ＡＣＩの収集フィルター上に沈着した呼吸に適した乾燥粒子の質量を、計器への送達用のカプセル内に秤量された呼吸に適した乾燥粒子の全質量で割ることによって決定され得る。このパラメータは、「ＦＰＦ＿ＴＤ（＜３．４）」とも識別され得、式中、ＴＤは、全用量を意味する。同様の測定が８段階ＡＣＩを用いて行われ得る。８段階ＡＣＩ結果は、カプセル中に残ったものの代わりにＡＣＩ内で収集された用量を用いてＵＳＰ方法によって計算され、ＦＰＦを決定することもできる。
【００５４】
本明細書で使用されるとき、「放出された用量」または「ＥＤ」という用語は、発射または分散事象後の好適な吸入器デバイスからの薬物製剤の送達の指標を指す。より具体的には、乾燥粉末製剤の場合、ＥＤは、単位用量パッケージから引き出され、吸入器デバイスのマウスピースを出る粉末の割合の尺度である。ＥＤは、吸入器デバイスによって送達された用量の、名目用量（すなわち、発射前に好適な吸入器デバイス内に設置された単位用量当たりの粉末の質量）に対する比率と定義される。ＥＤは、実験的に測定されたパラメータであり、ＵＳＰ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  ６０１  Ａｅｒｏｓｏｌｓ，Ｍｅｔｅｒｅｄ−Ｄｏｓｅ  Ｉｎｈａｌｅｒｓ  ａｎｄ  Ｄｒｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｉｎｈａｌｅｒｓ，Ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ−Ｄｏｓｅ  Ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ，Ｓａｍｐｌｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ  Ｄｏｓｅ  ｆｒｏｍ  Ｄｒｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｉｎｈａｌｅｒｓ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ，１３ｔｈ  Ｒｅｖｉｓｉｏｎ，２２２−２２５，２００７の方法を用いて決定され得る。この方法は、患者投薬を模倣するように設定された生体外デバイスを利用する。
【００５５】
「カプセル放出粉末質量」または「ＣＥＰＭ」という用語は、本明細書で使用されるとき、吸入手技中にカプセルまたは用量単位容器から放出される乾燥粉末製剤の量を指す。ＣＥＰＭは、重量測定法で測定され、典型的には、吸入手技の前および後にカプセルを秤量することによって測定され、除去された粉末製剤の質量を決定する。ＣＥＰＭは、除去された粉末の質量（ミリグラム単位）、または吸入手技前にカプセル中に充填された初期粉末質量の割合のいずれかを表し得る。
【００５６】
低速の吸入流速１５ＬＰＭと比較した、レーザー回折（例えば、Ｓｐｒａｙｔｅｃ  ｓｙｓｔｅｍ）を用いて乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を通る高速の吸入流速６０リットル／分（ＬＰＭ）で測定されたカプセル放出粉末質量（ＣＥＰＭ）は、処理可能性と分散性の両方に影響され得る。粒子は、好ましくは、１．５未満、１．４未満、好ましくは、１．３未満、１．２未満、または１．１５未満のＣＥＰＭ比（６０ＬＰＭ／１５ＬＰＭ）を特徴とする。処理可能性と分散性を合わせた別のパラメータは、低速の吸入流速１５ＬＰＭと比較して、レーザー回折（例えば、Ｓｐｒａｙｔｅｃ  ｓｙｓｔｅｍ）を用いて測定されたＤＰＩを通る高速の吸入流速６０ＬＰＭで測定された、Ｄｖ（５０）とも称される幾何学的体積中位径（ＶＭＧＤ）である。粒子は、好ましくは、５未満、４未満、好ましくは、３未満、２．５未満、２未満、または１．５未満のＤＰＩ比（１５ＬＰＭ／６０ＬＰＭ）からのＤｖ（５０）を特徴とする。ＣＥＰＭ比のより遅い流速およびＤＰＩ比からのＤｖ（５０）は、２０ＬＰＭでも計算され得る。これらの比率の値は、上述の値と類似している。これらの２つの比率の値、ＣＥＰＭ比およびＤＰＩ比からのＤｖ（５０）は、乾燥粉末の充填層から流動層に処理され、その後、分散して個々の粒子にエアロゾル化する乾燥粉末の能力を反映する。
【００５７】
「有効な量」という用語は、本明細書で使用されるとき、所望の治療効果または予防効果を得るために必要とされる治療薬の量、例えば、病原体（例えば、細菌、ウイルス）の心配を軽減するか、症状（例えば、発熱、咳嗽、くしゃみ、鼻汁、下痢等）を軽減するか、感染発生率を低下させるか、ウイルス複製を減少させるか、または呼吸機能の悪化を改善もしく予防する（例えば、１秒間努力呼気容量ＦＥＶ１および／もしくは努力肺活量ＦＥＶ１／ＦＶＣの割合としての１秒間努力呼気容量ＦＥＶ１を改善する、気管支収縮を軽減する）、治療薬の有効な血清濃度をもたらすか、粘膜毛様体クリアランスを増大させるか、総炎症性細胞数を減少させるか、または炎症性細胞数のプロファイルを調節するのに十分な量を指す。特定の使用に有効な実際の量は、特定の乾燥粉末または乾燥粒子、特定の治療薬（複数を含む）、投与方法、ならびに対象の年齢、重量、全体的な健康状態、ならびに症状の重症度、または治療される状態によって異なり得る。投与される乾燥粉末および乾燥粒子の好適な量、ならびに特定の患者の投与スケジュールは、これらおよび他の考慮すべき事項に基づいて通常の臨床医によって決定され得る。
【００５８】
「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、本明細書で使用されるとき、肺への重大な毒物学的副作用なく賦形剤を肺に取り入れることができることを意味する。そのような賦形剤は、概して、米国食品医薬品局によって安全（ＧＲＡＳ）であると見なされる。
【００５９】
本明細書における塩（例えば、ナトリウム含有塩）への全ての言及は、塩の無水形態および全ての水和形態を含む。全ての重量パーセントは、乾燥ベースである。
【００６０】
乾燥粉末および乾燥粒子
本明細書に記載の呼吸に適した乾燥粉末および乾燥粒子は、一価金属カチオン塩、二価金属カチオン塩、またはそれらの組み合わせであり得る１つ以上の金属カチオン塩を含有する。例えば、呼吸に適した乾燥粉末および乾燥粒子は、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の塩を含有し得る。
【００６１】
本発明の乾燥粉末および乾燥粒子における使用に好適な一価金属カチオン塩には、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、および任意のそれらの組み合わせが含まれる。
【００６２】
乾燥粒子中に存在し得る好適なナトリウム塩には、例えば、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、メタケイ酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム等が含まれる。
【００６３】
好適なカリウム塩には、例えば、塩化カリウム、クエン酸カリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、重炭酸カリウム、亜硝酸カリウム、過硫酸カリウム、亜硫酸カリウム、硫酸カリウム、重亜硫酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸カリウム、クエン酸カリウム、グルタミン酸カリウム、グアニル酸二カリウム、グルコン酸カリウム、リンゴ酸カリウム、アスコルビン酸カリウム、ソルビン酸カリウム、コハク酸カリウム、酒石酸カリウム、および任意のそれらの組み合わせが含まれる。
【００６４】
好適なリチウム塩には、例えば、塩化リチウム、臭化リチウム、炭酸リチウム、硝酸リチウム、硫酸リチウム、酢酸リチウム、乳酸リチウム、クエン酸リチウム、アスパラギン酸リチウム、グルコン酸リチウム、リンゴ酸リチウム、アスコルビン酸リチウム、オロチン酸リチウム、コハク酸リチウム、または任意のそれらの組み合わせが含まれる。
【００６５】
本発明の乾燥粉末および乾燥粒子における使用に好適な二価金属カチオン塩には、例えば、カルシウム塩、カリウム塩、ベリリウム塩、ストロンチウム塩、バリウム塩、ラジウム塩、鉄（第一鉄）塩、およびそれらの組み合わせが含まれる。
【００６６】
本明細書に記載の乾燥粒子中に存在し得る好適なカルシウム塩には、例えば、塩化カルシウム、硫酸カルシウム、乳酸カルシウム、クエン酸カルシウム、炭酸カルシウム、酢酸カルシウム、リン酸カルシウム、アルギン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、ソルビン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム等が含まれる。
【００６７】
本明細書に記載の乾燥粒子中に存在し得る好適なマグネシウム塩には、例えば、フッ化マグネシウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、乳酸マグネシウム、リン酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、亜硫酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、硝酸マグネシウム、ホウ酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、マレイン酸マグネシウム、コハク酸マグネシウム、リンゴ酸マグネシウム、タウリン酸マグネシウム、オロチン酸マグネシウム、グリシン酸マグネシウム、ナフテン酸マグネシウム、アセチルアセトン酸マグネシウム、ギ酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ヘキサフルオロケイ酸マグネシウム、サリチル酸マグネシウム、または任意のそれらの組み合わせが含まれる。
【００６８】
好適なベリリウム塩には、例えば、リン酸ベリリウム、酢酸ベリリウム、タウリン酸ベリリウム、クエン酸ベリリウム、グルコン酸ベリリウム、マレイン酸ベリリウム、コハク酸ベリリウム、リンゴ酸ナトリウムベリリウム、α臭素ショウノウスルホン酸ベリリウム、アセチルアセトン酸ベリリウム、ギ酸ベリリウム、または任意のそれらの組み合わせが含まれる。
【００６９】
好適なストロンチウム塩には、例えば、塩化ストロンチウム、リン酸ストロンチウム、硫酸ストロンチウム、炭酸ストロンチウム、酸化ストロンチウム、硝酸ストロンチウム、酢酸ストロンチウム、タウリン酸ストロンチウム、クエン酸ストロンチウム、グルコン酸ストロンチウム、マレイン酸ストロンチウム、コハク酸ストロンチウム、リンゴ酸ストロンチウム、Ｌ型および／もしくはＤ型アスパラギン酸ストロンチウム、フマル酸ストロンチウム、Ｌ型および／もしくはＤ型グルタミン酸ストロンチウム、グルタル酸ストロンチウム、乳酸ストロンチウム、Ｌ−トレオン酸ストロンチウム、マロン酸ストロンチウム、ラネル酸ストロンチウム（有機金属キレート）、アスコルビン酸ストロンチウム、酪酸ストロンチウム、クロドロン酸ストロンチウム、イバンドロン酸ストロンチウム、サリチル酸ストロンチウム、アセチルサリチル酸ストロンチウム、または任意のそれらの組み合わせが含まれる。
【００７０】
好適なバリウム塩には、例えば、水酸化バリウム、フッ化バリウム、塩化バリウム、臭化バリウム、ヨウ化バリウム、硫酸バリウム、硫化バリウム（Ｓ）、炭酸バリウム、過酸化バリウム、酸化バリウム、硝酸バリウム、酢酸バリウム、タウリン酸バリウム、クエン酸バリウム、グルコン酸バリウム、マレイン酸バリウム、コハク酸バリウム、リンゴ酸バリウム、グルタミン酸バリウム、シュウ酸バリウム、マロン酸バリウム、ナフテン酸バリウム、アセチルアセトン酸バリウム、ギ酸バリウム、安息香酸バリウム、ｐ−ｔ−ブチル安息香酸バリウム、アジピン酸バリウム、ピメリン酸バリウム、スベリン酸バリウム、アゼライン酸バリウム、セバシン酸バリウム、フタル酸バリウム、イソフタル酸バリウム、テレフタル酸バリウム、アントラニル酸バリウム、マンデル酸バリウム、サリチル酸バリウム、チタン酸バリウム、または任意のそれらの組み合わせが含まれる。
【００７１】
好適なラジウム塩には、例えば、フッ化ラジウム、塩化ラジウム、臭化ラジウム、ヨウ化ラジウム、酸化ラジウム、窒化ラジウム、または任意のそれらの組み合わせが含まれる。
【００７２】
好適な鉄（第一鉄）塩には、例えば、硫酸第一鉄、酸化第一鉄、酢酸第一鉄、クエン酸第一鉄、クエン酸第一鉄アンモニウム、グルコン酸第一鉄、シュウ酸第一鉄、フマル酸第一鉄、マレイン酸第一鉄、リンゴ酸第一鉄、乳酸第一鉄、アスコルビン酸第一鉄、エリソルビン酸第一鉄、グリセリン酸第一鉄、ピルビン酸第一鉄、または任意のそれらの組み合わせが含まれる。
【００７３】
所望の場合、製剤、乾燥粉末、または乾燥粒子は、一価または二価金属カチオン塩以外の塩を含み得る。例えば、製剤は、三価または他の多価塩、例えば、アルミニウム、シリコン、スカンジウム、チタニウム、バナジウム、クロム、コバルト、ニッケル、銅、マンガン、亜鉛、スズ、銀等の元素の１つ以上の非毒性塩を含み得る。
【００７４】
好ましくは、乾燥粒子は、少なくとも１つの二価金属カチオン塩、少なくとも１つの一価金属カチオン塩、または少なくとも１つの二価金属カチオン塩および少なくとも１つの一価金属カチオン塩を含有する。好ましくは、一価金属カチオン塩は、ナトリウム塩またはカリウム塩であり、二価金属カチオン塩は、カルシウム塩またはマグネシウム塩である。好ましいナトリウム塩は、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、乳酸ナトリウム、および硫酸ナトリウムである。好ましいカリウム塩は、クエン酸カリウムおよび硫酸カリウムである。好ましいカルシウム塩は、乳酸カルシウム、硫酸カルシウム、クエン酸カルシウム、および炭酸カルシウムである。好ましいマグネシウム塩は、硫酸マグネシウム、乳酸マグネシウム、塩化マグネシウム、クエン酸マグネシウム、および炭酸マグネシウムである。
【００７５】
所望の場合、少なくとも１つの二価金属カチオン塩、少なくとも１つの一価カチオン塩、またはそれらの組み合わせは、対イオンとして、塩化物、乳酸塩、クエン酸塩、または硫酸塩を含有する。一実施形態において、好ましい対イオンは、乳酸塩である。別の実施形態において、好ましい対イオンは、クエン酸塩である。別の実施形態において、好ましい対イオンは、硫酸塩である。
【００７６】
所望の場合、乾燥粒子は、二価カチオン（例えば、Ｃａ２＋またはＭｇ２＋）を提供する二価金属カチオン塩（例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩）、一価カチオン（例えば、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋）を提供する一価塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩）、またはそれらの組み合わせを含有し得る。１つ以上のカチオンは、低量、例えば、２０％未満で、中程度の量、例えば、２０％〜４０％で、または高量、例えば、４０％超で存在し得、全ての値は、乾燥重量ベースで、乾燥粒子中に存在するカチオンの全重量パーセントを表す。例えば、乾燥粒子は、乾燥粒子の１７．５％以下、１５％以下、１２．５％以下、１０％以下、８％以下、６％以下、５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、１％以下の低量、２５％〜最大４０％、３０％〜最大４０％、３５％〜最大４０％、２０％〜最大３５％、２０％〜最大３０％、２０％〜最大２５％、もしくは２２．５％〜３７．５％、２５％〜３５％、２７．５％〜３２．５％の中程度の量、または４５％超、５０％超、５５％超、６０％超の高量の二価カチオン（例えば、Ｃａ２＋もしくはＭｇ２＋）を提供する二価金属カチオン塩（例えば、カルシウム塩もしくはマグネシウム塩）、一価カチオン（例えば、Ｎａ＋、Ｋ＋）を提供する一価塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩）、またはそれらの組み合わせを含み得る（全て重量％単位）。好ましい実施形態において、二価金属カチオン、一価金属カチオン、またはそれらの組み合わせは、低量、例えば、乾燥粒子の２０％未満、１５％以下、１０％以下、または５％以下で、乾燥粒子中に存在する（全て重量％単位）。
【００７７】
別の好ましい実施形態において、二価金属カチオン、一価金属カチオン、またはそれらの組み合わせは、低量、例えば、乾燥粒子の約１％〜約２０％、約２％〜約２０％、約３％〜約２０％、約３％〜約１５％、約３％〜約１０％、３％〜約５％、約５％〜約２０％、約５％〜約１５％、または約５％〜約１０％で、乾燥粒子中に存在する（全て重量％単位）。
【００７８】
所望の場合、乾燥粒子は、二価カチオン（例えば、Ｃａ２＋、Ｂｅ２＋、Ｍｇ２＋、Ｓｒ２＋、Ｂａ２＋、Ｆｅ２＋）を提供する二価金属カチオン塩、一価カチオン（例えば、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋）を提供する一価塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩）、またはそれらの組み合わせを含有し得、この塩は、様々な範囲で乾燥粒子中に存在する。１つ以上の金属カチオン塩は、低量、例えば、３０％未満で、中程度の量、例えば、３０％〜６０％で、または高量、例えば、６０％超で存在し得、全ての値は、乾燥重量ベースで、乾燥粒子中に存在する塩の全重量パーセントを表す。例えば、乾燥粒子は、乾燥粒子の２７．５％以下、２５％以下、２２．５％以下、２０％以下、１７．５％以下、１５％以下、１２．５％以下、１０％以下、７．５％以下、５％以下、２．５％以下の低量、３５％〜最大６０％、４０％〜最大６０％、４５％〜最大６０％、５０％〜最大６０％、３０％〜最大５５％、３０％〜最大５０％、３０％〜最大４５％、３０％〜最大４０％、もしくは３２．５％〜５７．５％、３５％〜５５％、３７．５％〜５２．５％、４０％〜５０％、４２．５％〜４７．５％の中程度の量、または６５％超、７０％超、７５％超、８０％超、９０％超の高量の二価金属カチオン塩（例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩）、一価塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩）、またはそれらの組み合わせを含み得る（全て重量％単位）。好ましい実施形態において、二価金属カチオン塩、一価金属カチオン塩、またはそれらの組み合わせは、低量、例えば、乾燥粒子の３０％未満、２５％以下、２０％以下、１５％以下、１０％以下、５％以下で乾燥粒子中に存在する（全て重量％単位）。
【００７９】
別の好ましい実施形態において、二価金属カチオン塩、一価金属カチオン塩、またはそれらの組み合わせは、低量、例えば、乾燥粒子の約１％〜約３０％、約２％〜約３０％、約３％〜約３０％、約４％〜約３０％、約５％〜約３０％、約５％〜約２５％、約３％〜約２０％、約５％〜約１５％、約５％〜約１０％、約１０％〜約３０％、約１０％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約１５％で乾燥粒子中に存在する（全て重量％単位）。
【００８０】
所望の場合、乾燥粒子は、二価金属カチオン塩および一価カチオン塩を含有し得、二価カチオンの一価カチオンに対する重量比は、約５０：１（すなわち、約５０〜約１）〜約０．０２：１（すなわち、約０．０２〜約１）である。二価金属カチオンの一価カチオンに対する重量比は、それぞれ、乾燥粒子内に含有される二価金属カチオン塩および一価塩内に含有される二価金属カチオンおよび一価カチオンの量に基づく。特定の例において、二価金属カチオンの一価カチオンに対する重量比は、約５０：１〜約４０：１、約４０：１〜約３０：１、約３０：１〜約２０：１、約２０：１〜約１０：１、約１０：１〜約５：１、５：１〜約２：１、約２：１〜約１：１、約１：１〜約１：２、約１：２〜約１：５、約１：５〜約１：１０、約１：１０〜約１：２０、約１：２０〜約１：３０、約１：３０〜約１：４０、約１：４０〜約１：５０である。
【００８１】
特定の例において、二価金属カチオンおよび一価カチオンは、それぞれ、約８．０：１、約７．５：１、約７．０：１、約６．５：１、約６．０：１、約５．５：１、約５．０：１、約４．５：１、約４．０：１、約３．５：１、約３．０：１、約２．５：１、約２．０：１、約１．５：１、約１．０：１、約０．７７：１、約０．６５：１、約０．５５：１、約０．４５：１、約０．３５：１、約０．２５：１、約０．２：１、または約８．０：１〜約１．５：１、約７．０：１〜約１．５：１、約６．０：１〜約１．５：１、約５．０：１〜約１．５：１、約４．０：１〜約１．５：１、約３．５：１〜約１．５：１、約３．０〜約１．５：１、約８．０：１〜約２．０：１、約２．０：１〜約２．０：１、約６．０：１〜約２．０：１、約５．０：１〜約２．０：１、約４．０：１〜約２．０：１、約３．５：１〜約２．０：１、約３．０〜約２．０：１、約４．０：１のモル比で乾燥粒子中に存在する。一実施形態において、二価金属カチオンは、１つ以上の二価金属カチオン塩の成分として、乾燥粒子の少なくとも５重量％の量で存在する。
【００８２】
所望の場合、二価金属カチオン（例えば、Ｃａ２＋、Ｂｅ２＋、Ｍｇ２＋、Ｓｒ２＋、Ｂａ２＋、Ｆｅ２＋）の一価カチオン（例えば、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋）に対するモル比は、約１６．０：１．０〜約１．５：１．０、約１６．０：１．０〜約２．０：１．０、約８．０：１．０〜約１．５：１．０、約８．０：１．０〜約２．０：１．０、約４．０：１．０〜約１．５：１．０、約５：０：１．０〜約２．０：１．０であり得る。より好ましくは、二価金属カチオンおよび一価カチオンは、約８．０：１．０〜約２．０：１．０または約５．０：１．０〜約３．０：１．０のモル比で乾燥粒子中に存在する。最も好ましくは、二価金属カチオンはＣａ２＋であり、一価カチオンはＮａ＋である。
【００８３】
所望の場合、乾燥粒子は、組成物中に高い割合の一価金属カチオン塩（例えば、ナトリウム塩および／またはカリウム塩）を含有し得る。乾燥粒子は、３％以上、５％以上、１０％以上、１５％以上、２０％以上、２５％以上、３０％以上、３５％以上、４０％以上、４５％以上、５０％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、または９５％以上の一価金属カチオン塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）を含有し得る（重量％単位）。
【００８４】
所望の場合、乾燥粒子は、乾燥粒子の少なくとも約１重量％の量で、一価カチオン（例えば、Ｎａ＋またはＫ＋）を提供する一価金属カチオン塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）を含有し得る。例えば、乾燥粒子は、乾燥粒子の少なくとも約３重量％、少なくとも約５重量％、少なくとも約７重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約１１重量％、少なくとも約１２重量％、少なくとも約１３重量％、少なくとも約１４重量％、少なくとも約１５重量％、少なくとも約１７重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約２５重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約３５重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約４５重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約５５重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約６５重量％、または少なくとも約７０重量％の量で、Ｎａ＋またはＫ＋を提供するナトリウム塩またはカリウム塩を含み得る。
【００８５】
所望の場合、乾燥粒子は、乾燥粒子の約１％〜約２０重量％、乾燥粒子の約２０％超〜約６０重量％、または乾燥粒子の約６０％超〜約１００重量％の総量で、１つ以上の一価金属カチオン塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、二価金属カチオン塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、またはそれらの組み合わせを含有し得る。例えば、乾燥粒子は、約１％〜約５％、約５％超〜約１０％、約１０％超〜約１５％、約１５％超〜約２０％、約２０％超〜約３０％、約３０％超〜約４０％、約４０％超〜約５０％、約５０％超〜約６０％、約６０％超〜約７０％、約７０％超〜約８０％、約８０％超〜約９０％、または約９０％超〜９５％、約９５％超〜約９９％、または約９９％超〜約１００％の総量で、一価金属カチオン塩、二価金属カチオン塩、またはそれらの組み合わせのうちの１つ以上を含み得、全ての割合は、乾燥粒子の重量％単位である。
【００８６】
所望の場合、乾燥粒子は、乾燥粒子の約５１重量％未満の総塩含量（例えば、一価および／または二価カチオン塩の総塩含量）を含有し得る。例えば、乾燥粒子は、乾燥粒子の約４５％未満、約４０％未満、約３５％未満、約３０％未満、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約９％未満、約８％未満、約５％未満、または約３％未満（重量％単位）の総量で、前述の塩のうちの１つ以上を含み得る。ある特定の実施形態において、二価金属カチオンは、乾燥粒子の３重量％未満で存在する。
【００８７】
治療薬
本明細書に記載の製剤、乾燥粉末、および乾燥粒子に好適な治療薬には、任意の薬学的製品、獣医学的製品、農薬物質、および／または化粧品物質が含まれる。本発明の特定の態様において、治療薬は、任意の生物学的もしくは薬理学的に活性な物質または抗原を含む物質を含み、この用語は、疾患もしくは障害に侵された動物またはヒトの治療もしくは予防における有用性、または任意の動物もしくはヒトの生理学的状態の調節における有用性を有する薬物物質を含み、有効な量が投与されるときに生細胞または生物に効果を有する任意の生物学的に活性な化合物または組成物も含む。
【００８８】
本発明の態様は、ナトリウム塩および／もしくはカリウム塩等の１つ以上の一価金属カチオン塩、ならびに／またはカルシウム塩および／もしくはマグネシウム塩等の１つ以上の二価金属カチオン塩を含有し、本明細書に記載の治療薬のうちのいずれか等の１つ以上の治療薬をさらに含有する乾燥粒子を含む。
【００８９】
乾燥粒子は、大量の治療薬、例えば、乾燥粒子の５％以上、１０％以上、２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、９５％以上、または９７％以上（重量％単位）の治療薬を含有し得る。賦形剤が乾燥粒子中に含まれるとき、賦形剤は、約５０重量％以下、約４０重量％以下、約３０重量％以下、約２０重量％以下、約１２重量％以下、約１０重量％以下、約８重量％以下、約５重量％以下、約３重量％以下、約２重量％以下、または約１重量％以下を成し得る。例えば、賦形剤は、乾燥粒子の約１％〜約５０％、約２％〜約５０％、約３％〜約５０％、約５％〜約５０％、約１０％〜約５０％、約２０％〜約５０％、約５％〜約４０％、約５％〜約３０％、約５％〜約２０％、または約１％〜約１０％（全て重量％単位）を成し得る。
【００９０】
乾燥粒子は、以下の重量範囲の治療薬を含有し得る：約５％〜約１５％、約１５％〜約２５％、約２５％〜約３５％、約３５％〜約４５％、約４５％〜約５５％、約５５％〜約６５％、約６５％〜約７５％、約７５％〜約８５％、約８５％〜約９５％、または約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、または約９０％（重量％単位）。
【００９１】
治療薬のうちのいずれも、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物、異性体、類似体、断片等の形態で投与され得るが、但し、この塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物、異性体、類似体、または断片が、本文脈において、薬学的に許容され、かつ薬理学的に活性であることを条件とする。治療薬の塩、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝物、類似体、断片、および他の誘導体は、当技術分野、例えば、有機合成化学分野の当業者に既知であり、かつ例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２）に記載の標準の手段を用いて調製され得る。
【００９２】
例えば、酸付加塩は、遊離塩基の酸との反応を含む従来の方法を用いて、遊離塩基の形態で薬物から調製される。酸付加塩の調製に好適な酸には、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸と、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸の両方が含まれる。酸付加塩は、好適な塩基での処理によって遊離塩基に再変換され得る。逆に、治療薬に存在し得る酸部分の塩基性塩の調製は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、トリメチルアミン等の薬学的に許容される塩基を用いた同様の様式で行われ得る。エステルの調製は、カルボニル炭素でのＲＯ−部分の求核攻撃を伴う従来のエステル化反応を介するカルボン酸基の変換を含む。エステル化は、ヒドロキシル基と酸塩化物等のエステル化試薬との反応によっても行われ得る。エステルは、所望の場合、従来の水素化分解法または加水分解法を用いて、遊離酸に再変換され得る。
【００９３】
アミドは、好適なアミン反応物を用いてエステルから調製され得るか、またはアンモニアもしくは低級アルキルアミンとの反応によって無水物もしくは酸塩化物から調製され得る。プロドラッグおよび活性代謝物は、当業者に既知であるか、または関連文献に記載される技法を用いて調製される場合もある。プロドラッグは、典型的には、例えば、個体の代謝系によって修飾されるまで治療的に不活性な化合物をもたらす部分の共有結合によって調製される。
【００９４】
治療薬の他の誘導体および類似体は、有機合成化学の当業者に既知の標準の技法を用いて調製され得るか、または関連文献を参照して推測され得る。加えて、キラル治療薬は、異性体的に純粋な形態であり得るか、または異性体のラセミ混合物として投与され得る。
【００９５】
２０１１年９月２９日出願の国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０５３８２９号、表題「Ｍｏｎｏｖａｌｅｎｔ  Ｍｅｔａｌ  Ｃａｔｉｏｎ  Ｄｒｙ  Ｐｏｗｄｅｒｓ」の好適な治療薬を列記する第９６〜１５３段落が、参照により本明細書に組み込まれる。
【００９６】
呼吸に適した乾燥粉末および呼吸に適した乾燥粒子における使用に好適な治療薬には、粘液活性剤もしくは粘液溶解剤、界面活性剤、抗生物質、抗ウイルス剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳薬、気管支拡張剤、抗炎症剤、ステロイド、ワクチン、アジュバント、去痰薬、巨大分子、または嚢胞性線維症（ＣＦ）の長期管理に役立つ治療薬が含まれる。
【００９７】
好ましい治療薬には、ＬＡＢＡ（例えば、フォルモテロール、サルメテロール）、短時間作用型β作動薬（例えば、アルブテロール）、コルチコステロイド（例えば、フルチカゾン）、ＬＡＭＡ（例えば、チオトロピウム）、ＭＡＢＡ（例えば、ＧＳＫ９６１０８１、ＡＺＤ２１１５、およびＬＡＳ１９０７９２）、抗生物質（例えば、レボフロキサシン、トブラマイシン）、抗体（例えば、治療抗体）、ホルモン（例えば、インスリン）、ケモカイン、サイトカイン、成長因子、ならびにそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。乾燥粉末がＣＦの治療を目的とするとき、好ましいさらなる治療薬は、短時間作用型β作動薬（例えば、アルブテロール）、抗生物質（例えば、レボフロキサシン）、組換えヒトデオキシリボヌクレアーゼＩ（例えば、ＤＮａｓｅとしても既知のドルナーゼアルファ）、ナトリウムチャネル遮断薬（例えば、アミロリド）、およびそれらの組み合わせである。ある特定の実施形態において、治療薬（複数を含む）は、本明細書に記載の呼吸に適した乾燥粒子とブレンドされ得るか、または所望に応じて共製剤化（例えば、噴霧乾燥）され得る。好ましい治療薬には、ＬＡＢＡ（例えば、フォルモテロール、サルメテロール）、短時間作用型β作動薬（例えば、アルブテロール）、コルチコステロイド（例えば、フルチカゾン）、ＬＡＭＡ（例えば、チオトロピウム、グリコピロレート）、ＭＡＢＡ（例えば、ＧＳＫ９６１０８１、ＡＺＤ２１１５、およびＬＡＳ１９０７９２、ＰＦ４３４８２３５、およびＰＦ３４２９２８１）、抗生物質（例えば、レボフロキサシン、トブラマイシン）、抗体（例えば、治療抗体）、ホルモン（例えば、インスリン）、ケモカイン、サイトカイン、成長因子、ならびにそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。２つ以上の治療薬の好ましい組み合わせには、コルチコステロイドおよびＬＡＢＡ、コルチコステロイドおよびＬＡＭＡ、コルチコステロイド、ＬＡＢＡ、およびＬＡＭＡ、ならびにコルチコステロイドおよびＭＡＢＡが含まれるが、これらに限定されない。
【００９８】
いくつかの実施形態において、呼吸に適した乾燥粒子および呼吸に適した乾燥粉末は、生物膜を破壊し、かつ／または分散させる作用物質を含有し得る。生物膜の破壊および／または分散を促進する作用物質の好適な例には、特異的アミノ酸立体異性体、例えば、Ｄ−ロイシン、Ｄ−メチオニン、Ｄ−チロシン、Ｄ−トリプトファン等が挙げられる（Ｋｏｌｏｄｋｉｎ−Ｇａｌ，Ｉ．，Ｄ．Ｒｏｍｅｒｏ，ｅｔ  ａｌ．“Ｄ−ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ  ｔｒｉｇｇｅｒ  ｂｉｏｆｉｌｍ  ｄｉｓａｓｓｅｍｂｌｙ”Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２８（５９７８）：６２７−６２９）。例えば、ロイシンを含有する本明細書に記載の乾燥粉末中のロイシンの全てまたは一部は、Ｄ−ロイシンであり得る。
【００９９】
好適な粘液活性または粘液溶解剤の例には、ＭＵＣ５ＡＣおよびＭＵＣ５Ｂムチン、ＤＮａｓｅ、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）、システイン、ナシステリン、ドルナーゼアルファ、ゲルゾリン、ヘパリン、硫酸ヘパリン、Ｐ２Ｙ２作動薬（例えば、ＵＴＰ、ＩＮＳ３６５）、ネドクロミルナトリウム、高張生理食塩水、およびマンニトールが挙げられる。
【０１００】
好適な界面活性剤には、Ｌ−α−ホスファチジルコリンジパルミトイル（「ＤＰＰＣ」）、ジホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン（ＤＰＰＳ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、１−パルミトイル−２−オレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、脂肪アルコール、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、表面活性脂肪酸、トリオレイン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ  ８５）、グリココール酸塩、サーファクチン、ポロキサマー、ソルビタン脂肪酸エステル、チロキサポール、リン脂質、およびアルキル化糖が含まれる。
【０１０１】
所望の場合、呼吸に適した乾燥粒子および呼吸に適した乾燥粉末は、抗生物質を含有し得る。抗生物質は、任意の所望の細菌感染の治療に好適であり得る。抗生物質を含有する呼吸に適した乾燥粒子および呼吸に適した乾燥粉末は、患者内または患者間のいずれかの感染の広がりを減少するために使用され得る。例えば、細菌性肺炎またはＶＡＴの治療のための呼吸に適した乾燥粒子および呼吸に適した乾燥粉末は、マクロライド（例えば、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、およびエリスロマイシン）、テトラサイクリン（例えば、ドキシサイクリン、チゲサイクリン）、フルオロキノロン（例えば、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、およびモシフロキサシン）、セファロスポリン（例えば、セフトリアキソン、セフォタキシム、セフタジジム、セフェピム）、任意にβ−ラクタマーゼ阻害剤（例えば、スルバクタム、タゾバクタム、およびクラブラン酸）とともにペニシリン（例えば、アモキシシリン、クラブラン酸塩とともにアモキシシリン、アンピシリン、ピペラシリン、およびチカルシリン）、例えば、アンピシリン−スルバクタム、ピペラシリン−タゾバクタム、およびクラブラン酸塩とともにチカルシリン、アミノグリコシド（例えば、アミカシン、アルベカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルミシン、パロモマイシン、ロドストレプトマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、およびアプラマイシン）、ペネムまたはカルバペネム（例えば、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、およびメロペネム）、モノバクタム（例えば、アズトレオナム）、オキサゾリジノン（例えば、リネゾリド）、バンコマイシン、糖ペプチド抗生物質（例えば、テラバンシン）、結核性マイコバクテリウム抗生物質等の抗生物質をさらに含み得る。
【０１０２】
所望の場合、呼吸に適した乾燥粒子および呼吸に適した乾燥粉末は、ヒト型結核菌等のマイコバクテリウムの感染を治療するための作用物質を含有し得る。マイコバクテリウム（例えば、ヒト型結核菌）の感染の治療に好適な作用物質には、アミノグリコシド（例えば、カプレオマイシン、カナマイシン、ストレプトマイシン）、フルオロキノロン（例えば、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン）、イソジアニドおよびイソジアニド類似体（例えば、エチオナミド）、アミノサリチル酸塩、サイクロセリン、ジアリールキノリン、エタンブトール、ピラジンアミド、プロチオンアミド、リファンピン等が含まれる。
【０１０３】
所望の場合、呼吸に適した乾燥粒子および呼吸に適した乾燥粉末は、オセルタミビル、ザナミビル、アマンチジン、リマンタジン、リバビリン、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、ホスカビル、Ｃｙｔｏｇａｍ（登録商標）（サイトメガロウイルス免疫グロブリン）、プレコナリル、ルピントリビル、パリビズマブ、モタビズマブ、シタラビン、ドコサノール、デノチビル、シドフォビル、およびアシクロビル等の好適な抗ウイルス薬を含有し得る。呼吸に適した乾燥粒子および呼吸に適した乾燥粉末は、ザナミビル、オセルタミビル、アマンタジン、またはリマンタジン等の好適な抗インフルエンザ薬を含有し得る。
【０１０４】
好適な抗ヒスタミン剤には、クレマスチン、アザラスチン、ロラタジン、フェキソフェナジン等が含まれる。
【０１０５】
好適な鎮咳薬には、ベンゾナテート、ベンプロペリン、クロブチナール、ジフェンヒドラミン、デキストロメトルファン、ジブナート、フェドリレート、グラウシン、オキサラミン、ピペリジオン、コデイン等のオピオイド等が含まれる。
【０１０６】
好適な気管支拡張剤には、短時間作用型β２作動薬、長時間作用型β２作動薬（ＬＡＢＡ）、長時間作用型ムスカリン性拮抗薬（ＬＡＭＡ）、ＬＡＢＡおよびＬＡＭＡの組み合わせ、メチルキサンチン、短時間作用型抗コリン剤（短時間作用型抗ムスカリン剤とも称され得る）、長時間作用型気管支拡張剤等が含まれる。
【０１０７】
別の気管支拡張剤の部類は、ムスカリン性拮抗薬−Β２作動薬（ＭＡＢＡ）である。これらは、典型的にはリンカーによって結合されるβ−作動薬およびムスカリン性拮抗薬（例えば、Ｍ３ムスカリン性拮抗薬）を含む二官能性分子である。
【０１０８】
好適な短時間作用型β２作動薬には、アルブテロール、エピネフリン、ピルブテロール、レバルブテロール、メタプロテロノール、マキサール（ｍａｘａｉｒ）等が含まれる。短時間作用型β２作動薬および抗コリン作用薬の組み合わせには、アルブテロールおよび臭化イプラトロピウム（Ｃｏｍｂｉｖｅｎｔ（登録商標）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）がある。
【０１０９】
硫酸アルブテロール製剤（サルブタモールとも呼ばれる）の例には、Ｉｎｓｐｉｒｙｌ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｌｃ）、Ｓａｌｂｕｔａｍｏｌ  ＳＡＮＤＯＺ（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａｓｍａｓａｌ  ｃｌｉｋｅｈａｌｅｒ（Ｖｅｃｔｕｒａ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｌｃ．）、Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｐｌｃ）、Ｓａｌｂｕｔａｍｏｌ  ＧＬＡＮＤ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｐｌｃ）、Ａｉｒｏｍｉｒ（登録商標）（Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄ．）、ＰｒｏＡｉｒ  ＨＦＡ（Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄ．）、Ｓａｌａｍｏｌ（Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄ．）、Ｉｐｒａｍｏｌ（Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄ）、硫酸アルブテロールＴＥＶＡ（Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄ）等が挙げられる。エピネフリンの例には、Ｅｐｉｎｅｐｈｉｎｅ  Ｍｉｓｔ  ＫＩＮＧ（Ｋｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．）等が挙げられる。酢酸ピルブテロールとしてのピルブテロールの例には、Ｍａｘａｉｒ（登録商標）（Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄ．）等が挙げられる。レバルブテロールの例には、Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標）（ＳｅｐｒａｃｏｒまたはＤａｉｎｉｐｐｏｎ  Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）等が挙げられる。硫酸メタプロテロノールとしてのメタプロテロノール製剤の例には、Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  ＧｍｂＨ）等が挙げられる。
【０１１０】
好適なＬＡＢＡには、サルメテロール、フォルモテロールおよび異性体（例えば、アルフォルモテロール）、クレンブテロール、ツロブテロール、ビランテロール（ＧＳＫ６４２４４４、Ｒｅｖｏｌａｉｒ（商標）とも称される）、インダカテロール、カルモテロール、イソプロテレノール、プロカテロール、バンブテロール、ミルベテロール、オロダテロール、ＡＺＤ３１９９（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）等が含まれる。
【０１１１】
サルメテロール製剤の例には、キシナホ酸サルメテロールとしてＳｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｐｌｃ）、サルメテロールとしてＩｎａｓｐｉｒ（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ  Ａｌｍｉｒａｌｌ、Ｓ．Ａ．）、Ａｄｖａｉｒ（登録商標）ＨＦＡ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＰＬＣ）、Ａｄｖａｉｒ  Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＰＬＣ、Ｔｈｅｒａｖａｎｃｅ  Ｉｎｃ）、Ｐｌｕｓｖｅｎｔ（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ  Ａｌｍｉｒａｌｌ，Ｓ．Ａ．）、ＶＲ３１５（Ｎｏｖａｒｔｉ，Ｖｅｃｔｕｒａ  Ｇｒｏｕｐ  ＰＬＣ）等が挙げられる。フォルモテロールおよび異性体（例えば、アルフォルモテロール）の例には、Ｆｏｓｔｅｒ（Ｃｈｉｅｓｉ  Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｉ  Ｓ．ｐ．Ａ）、Ａｔｉｍｏｓ（Ｃｈｉｅｓｉ  Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｉ  Ｓ．ｐ．Ａ，Ｎｙｃｏｍｅｄ  Ｉｎｔｅｒｎａｉｏｎａｌ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ）、Ｆｌｕｔｉｆｏｒｍ（登録商標）（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅ，ＳｋｙｅＰｈａｒｍａ  ＰＬＣ）、ＭＦＦ２５８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ）、フォルモテロールｃｌｉｃｋｈａｌｅｒ（Ｖｅｃｔｕｒａ  Ｇｒｏｕｐ  ＰＬＣ）、フォルモテロールＨＦＡ（ＳｋｙｅＰｈａｒｍａ  ＰＬＣ）、Ｏｘｉｓ（登録商標）（Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ  ＰＬＣ）、Ｏｘｉｓ  ｐＭＤＩ（Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）、Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）Ａｅｒｏｌｉｚｅｒ（Ｎｏｖａｒｔｉ，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ，Ｍｅｒｃｋ）、Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）Ｃｅｒｔｉｈａｌｅｒ（Ｎｏｖａｒｔｉ，ＳｋｙｅＰｈａｒｍａ  ＰＬＣ）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＶＲ６３２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ，Ｓａｎｄｏｚ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＧｍｂＨ）、ＭＦＦ２５８（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ  Ｉｎｃ，Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ）、Ａｌｖｅｓｃｏ（登録商標）Ｃｏｍｂｏ（Ｎｙｃｏｍｅｄ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ＧｍｂＨ，Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉ，Ｓｅｐｒａｃｏｒ  Ｉｎｃ）、フロ酸モメタゾン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ）等が挙げられる。クレンブテロールの例には、Ｖｅｎｔｉｐｕｌｍｉｎ（登録商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）等が挙げられる。ツロブテロールの例には、Ｈｏｋｕｎａｌｉｎ  Ｔａｐｅ（Ａｂｂｏｔｔ  Ｊａｐａｎ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、Ｍａｒｕｈｏ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）等が挙げられる。ビランテロールの例には、Ｒｅｖｏｌａｉｒ（商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＰＬＣ）、ＧＳＫ６４２４４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＰＬＣ）等が挙げられる。インダカテロールの例には、ＱＡＢ１４９（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ，ＳｋｙｅＰｈａｒｍａ  ＰＬＣ）、ＱＭＦ１４９（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ  Ｉｎｃ）等が挙げられる。カルモテロールの例には、ＣＨＦ４２２６（Ｃｈｉｅｓｅ  Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｉ  Ｓ．ｐ．Ａ．，Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｔａｎａｂｅ  Ｐｈａｒｍａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＨＦ５１８８（Ｃｈｉｅｓｉ  Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｉ  Ｓ．ｐ．Ａ）等が挙げられる。硫酸イソプロテレノールの例には、Ａｌｕ��ｒｉｎ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  ＧｍｂＨ）等が挙げられる。プロカテロールの例には、Ｍｅｐｔｉｎ  ｃｌｉｃｋｈａｌｅｒ（Ｖｅｃｔｕｒａ  Ｇｒｏｕｐ  ＰＬＣ）等が挙げられる。バンブテロールの例には、Ｂａｍｂｅｃ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ＰＬＣ）等が挙げられる。ミルベテロールの例には、ＧＳＫ１５９７９７Ｃ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＰＬＣ）、ＴＤ３３２７（Ｔｈｅｒａｖａｎｃｅ  Ｉｎｃ）等が挙げられる。オロダテロールの例には、ＢＩ１７４４ＣＬ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  ＧｍｂＨ）等が挙げられる。他のＬＡＢＡには、Ａｌｍｉｒａｌｌ−ＬＡＳ１００９７７（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ  Ａｌｍｉｒａｌｌ，Ｓ．Ａ．）、およびＵＫ−５０３５９０（Ｐｆｉｚｅｒ）が含まれる。
【０１１２】
ＬＡＭＡの例には、チオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ）、塩化トロスピウム、グリコピロレート、アクリジニウム、イプラトロピウム、ダロトロピウム等が挙げられる。
【０１１３】
チオトロピウム製剤の例には、Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｌｅｈｅｉｍ，Ｐｆｉｚｅｒ）等が挙げられる。グリコピロレートの例には、Ｒｏｂｉｎｕｌ（登録商標）（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ）、Ｒｏｂｉｎｕｌ（登録商標）Ｆｏｒｔｅ（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ）、ＮＶＡ２３７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）等が挙げられる。アクリジニウムの例には、Ｅｋｌｉｒａ（登録商標）（Ｆｏｒｅｓｔ  Ｌａｂａｏｒａｔｏｒｉｅ，Ａｌｍｉｒａｌｌ）等が挙げられる。ダロトロピウムの例には、ＧＳＫ２３３７０５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＰＬＣ）が挙げられる。他のＬＡＭＡの例には、ＢＥＡ２１８０ＢＲ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｌｅｈｅｉｍ）、Ｂａ  ６７９  ＢＲ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｌｅｈｅｉｍ）、ＧＳＫ５７３７１９（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＰＬＣ）、ＧＳＫ１１６０７２４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＰＬＣ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｖａｎｃｅ）、ＧＳＫ７０４８３８（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＰＬＣ）、ＱＡＴ３７０（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＱＡＸ０２８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＺＤ８６８３（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、およびＴＤ−４２０８（Ｔｈｅｒａｖａｎｃｅ）が挙げられる。
【０１１４】
ＬＡＢＡおよびＬＡＭＡの組み合わせの例には、インダカテロールとグリコピロレート、フォルモテロールとグリコピロレート、インダカテロールとチオトロピウム、オロダテロールとチオトロピウム、フォルモテロールとチオトロピウム、ビランテロールとＬＡＭＡ等が挙げられる。フォルモテロールとグリコピロレートの組み合わせの例には、ＰＴ００３（Ｐｅａｒｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）等が挙げられる。オロダテロールとチオトロピウムの組み合わせの例には、ＢＩ１７４４とＳｐｉｒｖａ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）等が挙げられる。ビランテロールとＬＡＭＡの組み合わせの例には、ＧＳＫ５７３７１９とＧＳＫ６４２４４４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＰＬＣ）等が挙げられる。ＬＡＢＡとＬＡＭＡの別の例には、ビランテロールとＡｎｏｒｏ  Ｅｌｌｉｐｔａ臭化ウメクリジニウム（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＰＬＣおよびＴｈｅｒａｖａｎｃｅ  Ｉｎｃ．）がある。
【０１１５】
インダカテロールとグリコピロレートの組み合わせの例には、ＱＶＡ１４９Ａ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）等が挙げられる。
【０１１６】
メチルキサンチンの例には、アミノフィリン、エフェドリン、テオフィリン、オクストリフィリン等が挙げられる。
【０１１７】
アミノフィリン製剤の例には、Ａｍｉｎｏｐｈｙｌｌｉｎｅ  ＢＯＥＨＲＩＮＧＥＲ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  ＧｍｂＨ）等が挙げられる。エフェドリンの例には、Ｂｒｏｎｋａｉｄ（登録商標）（Ｂａｙｅｒ  ＡＧ）、Ｂｒｏｎｃｈｏｌａｔｅ（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ｐｒｉｍａｔｅｎｅ（登録商標）（Ｗｙｅｔｈ）、Ｔｅｄｒａｌ  ＳＡ（登録商標）、Ｍａｒａｘ（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ）等が挙げられる。テオフィリンの例には、Ｅｕｐｈｙｌｌｉｎ（Ｎｙｃｏｍｅｄ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ＧｍｂＨ）、Ｔｈｅｏ−ｄｕｒ（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ，Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｔｕｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄ）等が挙げられる。オクストリフィリンの例には、Ｃｈｏｌｅｄｙｌ  ＳＡ（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ）等が挙げられる。
【０１１８】
短時間作用型抗コリン剤の例には、臭化イプラトロピウムおよび臭化オキシトロピウムが挙げられる。
【０１１９】
臭化イプラトロピウム製剤の例には、Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標）／Ａｐｏｖｅｎｔ／Ｉｎｐｒａｔｒｏｐｉｏ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  ＧｍｂＨ）、Ｉｐｒａｍｏｌ（Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄ）等が挙げられる。臭化オキシトロピウムの例には、Ｏｘｉｖｅｎｔ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  ＧｍｂＨ）等が挙げられる。
【０１２０】
好適な抗炎症剤には、ロイコトリエン阻害剤、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤、他の抗炎症剤等が含まれる。
【０１２１】
好適なロイコトリエン阻害剤には、モンテルカスト製剤（シスチニルロイコトリエン阻害剤）、マシルカスト、ザフィルロイカスト（ロイコトリエンＤ４およびＥ４受容体阻害剤）、プランルカスト、ジレウトン（５−リポキシゲナーゼ阻害剤）、ＧＳＫ２５６０６６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＰＬＣ）等が含まれる。
【０１２２】
モンテルカスト（シスチニルロイコトリエン阻害剤）の例には、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ  Ｉｎｃ）、ロラタジン、モンテルカストナトリウムＳＣＨＥＲＩＮＧ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ）、ＭＫ０４７６Ｃ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ  Ｉｎｃ）等が挙げられる。マシルカストの例には、ＭＣＣ８４７（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ＰＬＣ）等が挙げられる。ザフィルルカスト（ロイコトリエンＤ４およびＥ４受容体阻害剤）の例には、Ａｃｃｏｌａｔｅ（登録商標）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ＰＬＣ）等が挙げられる。プランルカストの例には、Ａｚｌａｉｒｅ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ）が挙げられる。ジレウトン（５−ＬＯ）の例には、Ｚｙｆｌｏ（登録商標）（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、Ｚｙｆｌｏ  ＣＲ（登録商標）（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅ，ＳｋｙｅＰｈａｒｍａ  ＰＬＣ）、Ｚｉｌｅｕｔｏｎ  ＡＢＢＯＴＴ  ＬＡＢＳ（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）等が挙げられる。
【０１２３】
好適なＰＤＥ４阻害剤には、シロミラスト、ロフルミラスト、オグレミラスト、トフィミラスト、アロフィリン（Ａｌｍｉｒａｌｌ）等が含まれる。
【０１２４】
シロミラスト製剤の例には、Ａｒｉｆｌｏ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＰＬＣ）等が挙げられる。ロフルミラストの例には、Ｄａｘａｓ（登録商標）（Ｎｙｃｏｍｅｄ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ＧｍｂＨ，Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ）、ＡＰＴＡ２２１７（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｔａｎａｂｅ  Ｐｈａｒｍａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）等が挙げられる。オグレミラストの例には、ＧＲＣ３８８６（Ｆｏｒｅｓｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ）等が挙げられる。トフィミラストの例には、Ｔｏｆｉｍｉｌａｓｔ  ＰＦＩＺＥＲ  ＩＮＣ（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ）等が挙げられる。
【０１２５】
他の抗炎症剤には、オマリズマブ（抗ＩｇＥ免疫グロブリン、Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓａｎｋｙｏ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌｉｍｉｔｅｄ）、Ｚｏｌａｉｒ（抗ＩｇＥ免疫グロブリン、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  Ｉｎｃ，Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ，Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇ  Ｌｔｄ）、Ｓｏｌｆａ（ＬＴＤ４拮抗薬およびホスホジエステラーゼ阻害剤、Ｔａｋｅｄａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、ＩＬ−１３およびＩＬ−１３受容体阻害剤（ＡＭＧ−３１７、ＭＩＬＲ１４４４Ａ、ＣＡＴ−３５４、ＱＡＸ５７６、ＩＭＡ−６３８、アンルキンズマブ、ＩＭＡ−０２６、ＭＫ−６１０５，ＤＯＭ−０９１０等）、ＩＬ−４およびＩＬ−４受容体阻害剤（Ｐｉｔｒａｋｉｎｒａ、ＡＥＲ−００３，ＡＩＲ−６４５、ＡＰＧ−２０１、ＤＯＭ−０９１９等）、カナキヌマブ等のＩＬ−１阻害剤、ＡＺＤ１９８１等のＣＲＴｈ２受容体拮抗薬（ＣＲＴｈ２受容体拮抗薬、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＺＤ９６６８等の好中球エラスターゼ阻害剤（好中球エラスターゼ阻害剤、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ阻害剤、例えば、ＧＷ８５６５５３Ｘ  Ｌｏｓｍａｐｉｍｏｄ、ＧＳＫ６８１３２３、ＧＳＫ８５６５５３、およびＧＳＫ６１０６７７（全てＰ３８キナーゼ阻害剤、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＰＬＣ）、ならびにＰＨ−７９７８０４（ｐ３８キナーゼ阻害剤、Ｐｆｉｚｅｒ）、Ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ  ＬＡＢ  ＡＬＭＩＲＡＬＬ（ＰＤＥ−４阻害剤、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ  Ａｌｍｉｒａｌｌ，Ｓ．Ａ．）、ＡＢＴ７６１（５−ＬＯ阻害剤、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、Ｚｙｆｌｏ（登録商標）（５−ＬＯ阻害剤、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＢＴ０６１（抗ＣＤ４  ｍＡｂ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  ＧｍｂＨ）、ＢＩＢＷ  ２９４８  ＢＳ（マップキナーゼ阻害剤）、Ｃｏｒｕｓ（好酸球を減少させるための吸入リドカイン、Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ）、Ｐｒｏｇｒａｆ（登録商標）（ＩＬ−２媒介性Ｔ細胞活性化阻害剤、Ａｓｔｅｌｌａｓ  Ｐｈａｒｍａ）、Ｂｉｍｏｓｉａｍｏｓｅ  ＰＦＩＺＥＲ  ＩＮＣ（セレクチン阻害剤、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ）、Ｒ４１１（α４β１／α４β７インテグリン拮抗薬、Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｌｔｄ）、Ｔｉｌａｄｅ（登録商標）（炎症性メディエーター阻害剤、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ｏｒｅｎｉｃａ（登録商標）（Ｔ細胞共刺激阻害剤、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標）（抗Ｃ５、Ａｌｅｘｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ）、Ｅｎｔｏｒｋｅｎ（登録商標）（Ｆａｒｍａｃｉｊａ  ｄ．ｏ．ｏ．）、Ｅｘｃｅｌｌａｉｒ（登録商標）（ＳｙｋキナーゼｓｉＲＮＡ、ＺａＢｅＣｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｂａｘｔｅｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｃ）、ＫＢ００３（抗ＧＭＣＳＦ  ｍＡｂ、ＫａｌｏＢｉｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、クロモグリク酸ナトリウム（肥満細胞メディエーターの放出を阻害する）、クロモグリク酸ナトリウムＢＯＥＨＲＩＮＧＥＲ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  ＧｍｂＨ）、クロモグリク酸ナトリウムＴＥＶＡ（Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄ）、Ｉｎｔａｌ（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＢＩ１７４４ＣＬ（オロダテロール（β−２−アドレナリン受容体拮抗薬）およびチオトロピウム、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  ＧｍｂＨ）、ＮＦκ−Ｂ阻害剤、ＣＸＲ２拮抗薬、ＨＬＥ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤等が含まれる。
【０１２６】
抗炎症剤には、サイトカイン（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−９、ＩＬ−１３、ＩＬ−１８、ＩＬ−２５、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β等）、ＣＣケモカインＣＣＬ−１〜ＣＣＬ２８（これらのいくつかは、例えば、ＭＣＰ−１、ＣＣＬ２、ＲＡＮＴＥＳとしても知られている）、ＣＸＣケモカインＣＸＣＬ１〜ＣＸＣＬ１７（これらのいくつかは、例えば、ＩＬ−８、ＭＩＰ−２としても知られている）、ＣＸＣＲ２、成長因子（例えば、ＧＭ−ＣＳＦ、ＮＧＦ、ＳＣＦ、ＴＧＦ−β、ＥＧＦ、ＶＥＧＦ等）、および／またはそれらの各受容体等の炎症分子によって細胞シグナル伝達を阻害する／減少させる化合物も含まれる。
【０１２７】
前述の抗炎症性拮抗薬／阻害剤のいくつかの例には、ＡＢＮ９１２（ＭＣＰ−１／ＣＣＬ２、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ）、ＡＭＧ７６１（ＣＣＲ４、Ａｍｇｅｎ  Ｉｎｃ）、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）（ＴＮＦ，Ａｍｇｅｎ  Ｉｎｃ，Ｗｙｅｔｈ）、ｈｕＭＡｂ  ＯＸ４０Ｌ  ＧＥＮＥＮＴＥＣＨ（ＴＮＦスーパーファミリー、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  Ｉｎｃ，ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ＰＬＣ）、Ｒ４９３０（ＴＮＦスーパーファミリー、Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇ  Ｌｔｄ）、ＳＢ６８３６９９／Ｆｉｒａｔｅｇｒａｓｔ（ＶＬＡ４、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＰＬＣ）、ＣＮＴ０１４８（ＴＮＦａｌｐｈａ、Ｃｅｎｔｏｃｏｒ，Ｉｎｃ、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ）、カナキヌマブ（ＩＬ−１β、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｉｓｒａｐａｆａｎｔ  ＭＩＴＳＵＢＩＳＨＩ（ＰＡＦ／ＩＬ−５、Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｔａｎａｂｅ  Ｐｈａｒｍａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＩＬ−４およびＩＬ−４受容体拮抗薬／阻害剤：ＡＭＧ３１７（Ａｍｇｅｎ  Ｉｎｃ）、ＢＡＹ１６９９９６（Ｂａｙｅｒ  ＡＧ）、ＡＥＲ−００３（Ａｅｒｏｖａｎｃｅ）、ＡＰＧ−２０１（Ａｐｏｇｅｎｉｘ）、ＩＬ−５およびＩＬ−５受容体拮抗薬／阻害剤：ＭＥＤＩ５６３（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ＰＬＣ、ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ，Ｉｎｃ）、Ｂｏｓａｔｒｉａ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＰＬＣ）、Ｃｉｎｑｕｉｌ（登録商標）（Ｃｅｐｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）、ＴＭＣ１２０Ｂ（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｔａｎａｂｅ  Ｐｈａｒｍａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、Ｂｏｓａｔｒｉａ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＰＬＣ）、Ｒｅｓｌｉｚｕｍａｂ  ＳＣＨＥＲＩＮＧ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ）、ＭＥＤＩ５２８（ＩＬ−９、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ，Ｉｎｃ）、ＩＬ−１３およびＩＬ−１３受容体拮抗薬／阻害剤：ＴＮＸ６５０  ＧＥＮＥＮＴＥＣＨ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＣＡＴ−３５４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ＰＬＣ，ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、ＡＭＧ−３１７（Ｔａｋｅｄａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、ＭＫ６１０５（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ  Ｉｎｃ）、ＩＭＡ−０２６（Ｗｙｅｔｈ）、ＩＭＡ−６３８アンルキンズマブ（Ｗｙｅｔｈ）、ＭＩＬＲ１４４４Ａ／レブリキズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＱＡＸ５７６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＮＴＯ−６０７（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ）、ＭＫ−６１０５（Ｍｅｒｃｋ，ＣＳＬ）、Ｄｕａｌ  ＩＬ−４およびＩＬ−１３阻害剤：ＡＩＲ６４５／ＩＳＩＳ３６９６４５（ＩＳＩＳ  Ａｌｔａｉｒ）、ＤＯＭ−０９１０（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，Ｄｏｍａｎｔｉｓ）、Ｐｉｔｒａｋｉｎｒａ／ＡＥＲ００１／Ａｅｒｏｖａｎｔ（商標）（Ａｅｒｏｖａｎｃｅ  Ｉｎｃ）、ＡＭＧ−３１７（Ａｍｇｅｎ）等が挙げられる。ＣＸＣＲ２拮抗薬には、例えば、レパリキシン（Ｄｏｍｐｅ  Ｓ．Ｐ．Ａ．）、ＤＦ２１６２（Ｄｏｍｐｅ  Ｓ．Ｐ．Ａ．）、ＡＺ−１０３９７７６７（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＳＢ６５６９３３（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＰＬＣ）、ＳＢ３３２２３５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌ���ｎｅ  ＰＬＣ）、ＳＢ４６８４７７（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＰＬＣ）、およびＳＣＨ５２７１２３（Ｓｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ）が含まれる。
【０１２８】
好適なステロイドには、コルチコステロイド、コルチコステロイドおよびＬＡＢＡの組み合わせ、コルチコステロイドおよびＬＡＭＡの組み合わせ、コルチコステロイド、ＬＡＢＡ、およびＬＡＭＡの組み合わせ等が含まれる。本発明の好ましい態様において、コルチコステロイドは、ＭＡＢＡと組み合わせられる。
【０１２９】
好適なコルチコステロイドには、ブデソニド、フルチカゾン、フルニソリド、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、モメタゾン、シクレソニド、デキサメタゾン等が含まれる。
【０１３０】
ブデソニド製剤の例には、Ｃａｐｔｉｓｏｌ−Ｅｎａｂｌｅｄ（登録商標）噴霧化用ブデソニド溶液（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ＰＬＣ）、Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ（登録商標）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ＰＬＣ）、Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ（登録商標）Ｆｌｅｘｈａｌｅｒ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｌｃ）、Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ（登録商標）ＨＦＡ−ＭＤＩ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ＰＬＣ）、Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓ（登録商標）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ＰＬＣ）、Ｉｎｆｌａｍｍｉｄｅ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  ＧｍｂＨ）、Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ（登録商標）ＨＦＡ−ＭＤＩ（ＳｋｙｅＰｈａｒｍａ  ＰＬＣ）、単位用量ブデソニドＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ＰＬＣ）、Ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ  Ｍｏｄｕｌｉｔｅ（Ｃｈｉｅｓｉ  Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｉ  Ｓ．ｐ．Ａ）、ＣＨＦ５１８８（Ｃｈｉｅｓｉ  Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｉ  Ｓ．ｐ．Ａ）、Ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ  ＡＢＢＯＴＴ  ＬＡＢＳ（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、Ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ  ｃｌｉｃｋｈａｌｅｒ（Ｖｅｓｔｕｒａ  Ｇｒｏｕｐ  ＰＬＣ）、Ｍｉｆｌｏｎｉｄｅ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ）、Ｘａｖｉｎ（Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄ．）、Ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ  ＴＥＶＡ（Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄ．）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｋ．Ｋ．、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ＰＬＣ）、ＶＲ６３２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ、Ｓａｎｄｏｚ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＧｍｂＨ）等が挙げられる。
【０１３１】
プロピオン酸フルチカゾン製剤の例には、Ｆｌｉｘｏｔｉｄｅ  Ｅｖｏｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＰＬＣ）、Ｆｌｉｘｏｔｉｄｅ  Ｎｅｂｕｌｅｓ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｐｌｃ）、Ｆｌｏｖｅｎｔ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｐｌｃ）、Ｆｌｏｖｅｎｔ（登録商標）Ｄｉｓｋｕｓ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＰＬＣ）、Ｆｌｏｖｅｎｔ（登録商標）ＨＦＡ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＰＬＣ）、Ｆｌｏｖｅｎｔ（登録商標）Ｒｏｔａｄｉｓｋ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＰＬＣ）、Ａｄｖａｉｒ（登録商標）ＨＦＡ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＰＬＣ、Ｔｈｅｒａｖａｎｃｅ  Ｉｎｃ）、Ａｄｖａｉｒ  Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＰＬＣ、Ｔｈｅｒａｖａｎｃｅ  Ｉｎｃ．）、ＶＲ３１５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ、Ｖｅｃｔｕｒａ  Ｇｒｏｕｐ  ＰＬＣ、Ｓａｎｄｏｚ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＧｍｂＨ）等が挙げられる。フルチカゾンの他の製剤には、フルチカゾンのＦｌｕｓｏｎａｌ（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ  Ａｌｍｉｒａｌｌ、Ｓ．Ａ．）、フロ酸フルチカゾンのＧＷ６８５６９８（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＰＬＣ、Ｔｈｅｒｖａｎｃｅ  Ｉｎｃ．）、Ｐｌｕｓｖｅｎｔ（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ  Ａｌｍｉｒａｌｌ、Ｓ．Ａ．）、Ｆｌｕｔｉｆｏｒｍ（登録商標）（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅ、ＳｋｙｅＰｈａｒｍａ  ＰＬＣ）等が挙げられる。
【０１３２】
フルニソリド製剤の例には、Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標）（Ｆｏｒｅｓｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ）、Ａｅｒｏｓｐａｎ（登録商標）（Ｆｏｒｅｓｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ）等が挙げられる。トリアムシノロンの例には、Ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ  ＡＢＢＯＴＴ  ＬＡＢＳ（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標）（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅ、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）等が挙げられる。ジプロピオン酸ベクロメタゾンの例には、Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＰＬＣ）、ＱＶＡＲ（登録商標）（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ、Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｔｕｃｉａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄ）、Ａｓｍａｂｅｃ  ｃｌｉｃｋｈａｌｅｒ（Ｖｅｃｔｕｒａ  Ｇｒｏｕｐ  ＰＬＣ）、ベクロメタゾンＴＥＶＡ（Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄ）、Ｖａｎｃｅｒｉｌ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ）、ＢＤＰ  Ｍｏｄｕｌｉｔｅ（Ｃｈｉｅｓｉ  Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｉ  Ｓ．ｐ．Ａ．）、Ｃｌｅｎｉｌ（Ｃｈｉｅｓｉ  Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｉ  Ｓ．ｐ．Ａ）、ジプロピオン酸ベクロメタゾンＴＥＶＡ（Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄ）等が挙げられる。モメタゾンの例には、ＱＡＢ１４９フロ酸モメタゾン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ）、ＱＭＦ１４９（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ）、フマル酸ホルモテロール、フロ酸モメタゾン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ）、ＭＦＦ２５８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ  Ｉｎｃ）、Ａｓｍａｎｅｘ（登録商標）Ｔｗｉｓｔｈａｌｅｒ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ）等が挙げられる。シルレソニド（ｃｉｒｌｅｓｏｎｉｄｅ）の例には、Ａｌｖｅｓｃｏ（登録商標）（Ｎｙｃｏｍｅｄ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ＧｍｂＨ、Ｓｅｐｒａｃｏｒ、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉ、Ｔｅｊｉｎ  Ｐｈａｒｍａ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、Ａｌｖｅｓｃｏ（登録商標）Ｃｏｍｂｏ（Ｎｙｃｏｍｅｄ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ＧｍｂＨ、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａｌｖｅｓｃｏ（登録商標）ＨＦＡ（Ｎｙｃｏｍｅｄ  Ｉｎｔｅｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ＧｍｂＨ、Ｓｅｐｒａｃｏｒ  Ｉｎｃ）等が挙げられる。デキサメタゾンの例には、ＤｅｘＰａｋ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ）、Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ）、Ａｄｒｅｎｏｃｏｔ、ＣＰＣ−Ｃｏｒｔ−Ｄ、Ｄｅｃａｊｅｃｔ−１０、Ｓｏｌｕｒｅｘ等が挙げられる。他のコルチコステロイドには、ジクロ酢酸エチプレドノールＴＥＶＡ（Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄ）等が含まれる。
【０１３３】
他のコルチコステロイドには、ＴＰＩ  １０２０（Ｔｏｐｉｇｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、フロ酸フルチカゾンとしても既知のＧＳＫ６８５６９８（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＰＬＣ）、およびＧＳＫ８７００８６（グルココルチコイド作動薬、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＰＬＣ）が含まれる。
【０１３４】
コルチコステロイドおよびＬＡＢＡの組み合わせには、サルメテロールとフルチカゾン、フォルモテロールとブデソニド、フォルモテロールとフルチカゾン、フォルモテロールとモメタゾン、インダカテロールとモメタゾン、ビランテロールとフロ酸フルチカゾン、フォルモテロールとシクレソニド等が含まれる。
【０１３５】
サルメテロールとフルチカゾンの例には、Ｐｌｕｓｖｅｎｔ（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ  Ａｌｍｉｒａｌｌ、Ｓ．Ａ．）、Ａｄｖａｉｒ（登録商標）ＨＦＡ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＰＬＣ）、Ａｄｖａｉｒ（登録商標）Ｄｉｓｋｕｓ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＰＬＣ、Ｔｈｅｒａｖａｎｃｅ  Ｉｎｃ）、ＶＲ３１５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ、Ｖｅｃｔｕｒａ  Ｇｒｏｕｐ  ＰＬＣ、Ｓａｎｄｏｚ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＧｍｂＨ）等が挙げられる。フォルモテロールとブデソニドの例には、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ＰＬＣ）、ＶＲ６３２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ、Ｖｅｃｔｕｒａ  Ｇｒｏｕｐ  ＰＬＣ）等が挙げられる。ビランテロールとフルチカゾンの例には、ＧＳＫ６４２４４４とフルチカゾン等が挙げられる。フォルモテロールとフルチカゾンの例には、Ｆｌｕｔｉｆｏｒｍ（登録商標）（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅ、ＳｋｙｅＰｈａｒｍａ  ＰＬＣ）等が挙げられる。フォルモテロールとモメタゾンの例には、Ｄｕｌｅｒａ（登録商標）／ＭＦＦ２５８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ  Ｉｎｃ）等が挙げられる。インダカテロールとモメタゾンの例には、ＱＡＢ１４９フロ酸モメタゾン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ）、ＱＭＦ１４９（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ）等が挙げられる。コルチコステロイドとＬＡＭＡの組み合わせには、フルチカゾンとチオトロピウム、ブデソニドとチオトロピウム、モメタゾンとチオトロピウム、サルメテロールとチオトロピウム、フォルモテロールとチオトロピウム、インダカテロールとチオトロピウム、ビランテロールとチオトロピウム等が含まれる。ビランテロールとフロ酸フルチカゾンの例には、Ｒｅｖｏｌａｉｒ（登録商標）（ＧＳＫ６４２４４４およびＧＳＫ６８５６９８、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＰＬＣ）等が挙げられる。フォルモテロールおよびシクレソニドの例には、フォルモテロールおよびシクレソニド（Ｆｏｒｅｓｔ／Ｎｙｃｏｍｅｄ）等がある。コルチコステロイドとＬＡＭＡおよびＬＡＢＡの組み合わせには、例えば、フルチカゾンとサルメテロールおよびチオトロピウムが挙げられる。
【０１３６】
他の抗喘息分子には、  ＡＲＤ１１１４２１（ＶＩＰ作動薬、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ＰＬＣ）、ＡＶＥ０５４７（抗炎症薬、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＡＶＥ０６７５（ＴＬＲ作動薬、Ｐｆｉｚｅｒ、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＡＶＥ０９５０（Ｓｙｋ阻害剤、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＡＶＥ５８８３（ＮＫ１／ＮＫ２拮抗薬、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＡＶＥ８９２３（トリプターゼβ阻害剤、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＣＧＳ２１６８０（アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ）、ＡＴＬ８４４（Ａ２Ｂ受容体拮抗薬、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ）、ＢＡＹ４４３４２８（トリプターゼ阻害剤、Ｂａｙｅｒ  ＡＧ）、ＣＨＦ５４０７（Ｍ３受容体阻害剤、Ｃｈｉｅｓｉ  Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｉ  Ｓ．ｐ．Ａ．）、ＣＰＬＡ２阻害剤ＷＹＥＴＨ（ＣＰＬＡ２阻害剤、Ｗｙｅｔｈ）、ＩＭＡ−６３８（ＩＬ−１３拮抗薬、Ｗｙｅｔｈ）、ＬＡＳ１００９７７（ＬＡＢＡ、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ  Ａｌｍｉｒａｌｌ、Ｓ．Ａ．）、ＭＡＢＡ（Ｍ３およびβ−２受容体拮抗薬、Ｃｈｉｅｓｉ  Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｉ  Ｓ．ｐ．Ａ）、Ｒ１６７１（ｍＡｂ、Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇ  Ｌｔｄ）、ＣＳ００３（ニューロキニン受容体拮抗薬、Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓａｎｋｙｏ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌｉｍｉｔｅｄ）、ＤＰＣ１６８（ＣＣＲ拮抗薬、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、Ｅ２６（抗ＩｇＥ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  Ｉｎｃ）、ＨＡＥ１（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＩｇＥ阻害剤ＡＭＧＥＮ（Ａｍｇｅｎ  Ｉｎｃ）、ＡＭＧ８５３（ＣＲＴＨ２およびＤ２受容体拮抗薬、Ａｍｇｅｎ）、ＩＰＬ５７６０９２（ＬＳＡＩＤ、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＥＰＩ２０１０（アンチセンスアデノシン１、Ｃｈｉｅｓｉ  Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｉ  Ｓ．ｐ．Ａ．）、ＣＨＦ５４８０（ＰＤＥ−４阻害剤、Ｃｈｉｅｓｉ  Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｉ  Ｓ．ｐ．Ａ．）、ＫＩ０４２０４（コルチコステロイド、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＳＶＴ４７０６０（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ  Ｓａｌｖａｔ、Ｓ．Ａ．）、ＶＭＬ５３０（ロイコトリエン合成阻害剤、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＬＡＳ３５２０１（Ｍ３受容体拮抗薬、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ  Ａｌｍｉｒａｌｌ，Ｓ．Ａ．）、ＭＣＣ８４７（Ｄ４受容体拮抗薬、Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｔａｎａｂｅ  Ｐｈａｒｍａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＭＥＭ１４１４（ＰＤＥ−４阻害剤、Ｒｏｃｈｅ）、ＴＡ２７０（５−ＬＯ阻害剤、Ｃｈｕｇａｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）、ＴＡＫ６６１（好酸球  ｃｈｅｍｏｔａｘｉｓ阻害剤、Ｔａｋｅｄａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、ＴＢＣ４７４６（ＶＬＡ−４拮抗薬、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ）、ＶＲ６９４（Ｖｅｃｔｕｒａ  Ｇｒｏｕｐ  ＰＬＣ）、ＰＬＤ１７７（ステロイド、Ｖｅｃｔｕｒａ  Ｇｒｏｕｐ  ＰＬＣ）、ＫＩ０３２１９（コルチコステロイド＋ＬＡＢＡ、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＡＭＧ００９（Ａｍｇｅｎ  Ｉｎｃ）、ＡＭＧ８５３（Ｄ２受容体拮抗薬、Ａｍｇｅｎ  Ｉｎｃ）、
【０１３７】
ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ＰＬＣ：ＡＺＤ１７４４（ＣＣＲ３／ヒスタミン−１受容体拮抗薬、ＡＺＤ１４１９（ＴＬＲ９作動薬）、肥満細胞阻害剤ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ、ＡＺＤ３７７８（ＣＣＲ拮抗薬）、ＤＳＰ３０２５（ＴＬＲ７作動薬）、ＡＺＤ１９８１（ＣＲＴｈ２受容体拮抗薬）、ＡＺＤ５９８５（ＣＲＴｈ２拮抗薬）、ＡＺＤ８０７５（ＣＲＴｈ２拮抗薬）、ＡＺＤ１６７８、ＡＺＤ２０９８、ＡＺＤ２３９２、ＡＺＤ３８２５、ＡＺＤ８８４８、ＡＺＤ９２１５、ＺＤ２１３８（５−ＬＯ阻害剤）、ＡＺＤ３１９９（ＬＡＢＡ）、ＡＺＤ２４２３（ＣＣＲ２ｂ拮抗薬）、ＡＺＤ５０６９（ＣＸＣＲ２拮抗薬）、ＡＺＤ５４２３（選択性グルココルチコイド受容体作動薬（ＳＥＧＲＡ））、ＡＺＤ７５９４、ＡＺＤ２１１５、
【０１３８】
ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＰＬＣ：ＧＷ３２８２６７（アデノシンＡ２受容体作動薬）、ＧＷ５５９０９０（α４インテグリン拮抗薬）、ＧＳＫ６７９５８６（ｍＡｂ）、ＧＳＫ５９７９０１（アドレナリン作動性β２作動薬）、ＡＭ１０３（５−ＬＯ阻害剤）、ＧＳＫ２５６００６（ＰＤＥ４阻害剤）、ＧＳＫ２５６０６６、ＧＷ８４２４７０（ＰＤＥ−４阻害剤）、ＧＳＫ８７００８６（グルココルチコイド作動薬）、ＧＳＫ１５９８０２（ＬＡＢＡ）、ＧＳＫ２５６０６６（ＰＤＥ−４阻害剤）、ＧＳＫ６４２４４４（ビランテロール、ＬＡＢＡ、アドレナリン作動性β２作動薬）、ＧＳＫ６８５６９８（ＩＣＳ、フロ酸フルチカゾン）、Ｒｅｖｏｌａｉｒ（登録商標）（ＧＳＫ６４２４４／ビランテロールおよびＧＳＫ６８５６９８／フロ酸フルチカゾン）、ＧＳＫ７９９９４３（コルチコステロイド）、ＧＳＫ５７３７１９（ｍＡｃｈＲ拮抗薬）、ＧＳＫ２２４５８４０（ＳＩＲＴ１活性化剤）、Ｍｅｐｏｌｉｚｕｍａｂ（抗ＩＬ−５ｍＡｂ）、ならびにＧＳＫ５７３７１９（ＬＡＭＡ）、およびＧＳＫ５７３７１９（ＬＡＭＡ）およびビランテロール（ＬＡＢＡ）、
【０１３９】
Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ：ＰＦ３５２６２９９、ＰＦ３８９３７８７、ＰＦ４１９１８３４（ＦＬＡＰ拮抗薬）、ＰＦ６１０３５５（アドレナリン作動性β２作動薬）、ＣＰ６６４５１１（α４β１／ＶＣＡＭ−１相互作用阻害剤）、ＣＰ６０９６４３（α４β１／ＶＣＡＭ−１相互作用阻害剤）、ＣＰ６９０５５０（ＪＡＫ３阻害剤）、ＳＡＲ２１６０９（ＴＬＲ９作動薬）、ＡＶＥ７２７９（Ｔｈ１切替（ｓｗｉｔｃｈｉｎｇ））、ＴＢＣ４７４６（ＶＬＡ−４拮抗薬）、Ｒ３４３（ＩｇＥ受容体シグナリング阻害剤）、ＳＥＰ４２９６０（アデノシンＡ３拮抗薬）、
【０１４０】
Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ：ＭＬＮ６０９５（ＣｒＴＨ２阻害剤）、ＳＡＲ１３７２７２（Ａ３拮抗薬）、ＳＡＲ２１６０９（ＴＬＲ９作動薬）、ＳＡＲ３８９６４４（ＤＰ１受容体拮抗薬）、ＳＡＲ３９８１７１（ＣＲＴＨ２拮抗薬）、ＳＳＲ１６１４２１（アデノシンＡ３受容体拮抗薬）、
【０１４１】
Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ  Ｉｎｃ：ＭＫ０６３３、ＭＫ０６３３、ＭＫ０５９１（５−ＬＯ阻害剤）、ＭＫ８８６（ロイコトリエン阻害剤）、ＢＩＯ１２１１（ＶＬＡ−４拮抗薬）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ：ＱＡＥ３９７（長時間作用型コルチコステロイド）、ＱＡＫ４２３、ＱＡＮ７４７、ＱＡＰ６４２（ＣＣＲ３拮抗薬）、ＱＡＸ９３５（ＴＬＲ９作動薬）、ＮＶＡ２３７（ＬＡＭＡ）が含まれる。
【０１４２】
治療薬は、一過性受容体電位（ＴＲＰ）チャネル作動薬からなる群からも選択され得る。ある特定の実施形態において、ＴＲＰ作動薬は、ＴＲＰＣ、ＴＲＰＶ、ＴＲＰＭ、および／またはＴＲＰＡ１サブファミリー作動薬である。いくつかの実施形態において、ＴＲＰチャネル作動薬は、ＴＲＰＶ２、ＴＲＰＶ３、ＴＲＰＶ４、ＴＲＰＣ６、ＴＲＰＭ６、および／またはＴＲＰＡ１作動薬からなる群から選択される。好適なＴＲＰチャネル作動薬は、イソチオシアン酸アリル（ＡＩＴＣ）、イソチオシアン酸ベンジル（ＢＩＴＣ）、イソチオシアン酸フェニル、イソチオシアン酸イソプロピル、イソチオシアン酸メチル、二硫化ジアリル、アクロレイン（２−プロペナール）、ジスルフィラム（Ａｎｔａｂｕｓｅ（登録商標））、ファルネシルチオサリチル酸（ＦＴＳ）、ファルネシルチオ酢酸（ＦＴＡ）、クロダントイン（Ｓｐｏｒｏｓｔａｃｉｎ（登録商標）、局所殺菌性）、（１５−ｄ−ＰＧＪ２）、５，８，１１，１４エイコサテトライン酸（ＥＴＹＡ）、ジベンゾアゼピン、メフェナム酸、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ジクロフェナク、インドメタシン、ＳＣアルキン（ＳＣＡ）、ペンテナール、からし油アルキン（ＭＯＡ）、ヨードアセトアミン、ヨードアセトアミドアルキン、メタンチオスルホン酸（２−アミノエチル）（ＭＴＳＥＡ）、４−ヒドロキシ−２−ノネナール（ＨＮＥ）、４−ヒドロキシヘキセナール（ＨＨＥ）、２−クロロベンザルマロノニトリル、Ｎ−クロロトシルアミド（クロラミン−Ｔ）、ホルムアルデヒド、イソフルレン、イソベレラール、過酸化水素、ＵＲＢ５９７、チオスルフィン酸塩、アリシン（特定のチオスルフィン酸塩）、フルフェナム酸、ニフルム酸、カルバクロール、ユージノール、メントール、ジンジェロール、イシリン、サリチル酸メチル、アラキドン酸、シンナムアルデヒド、スーパーシンナムアルデヒド、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣまたはΔ９−ＴＨＣ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、ＴＨＣ酸（ＴＨＣ−Ａ）、ＣＢＤ酸（ＣＢＤ−Ａ）、化合物１（ＡＭＧ５４４５）、４−メチル−Ｎ−［２，２，２−トリクロロ−１−（４−クロロフェニルスルファニル）エチル］ベンズアミド、Ｎ−［２，２，２−トリクロロ−１−（４−クロロフェニルスルファニル）エチル］アセトアミド、ＡＭＧ９０９０、ＡＭＧ５４４５、１−オレオイル−２−アセチル−ｓｎ−グリセロール（ＯＡＧ）、カルバコール、ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）、１，２−ジデカノイルグリセロール、フルフェナム酸塩／フルフェナム酸、ニフルム酸塩／ニフルム酸、ヒペルフォリン、２−アミノエトキシジフェニルボレート（２−ＡＰＢ）、ジフェニルボリン酸無水物（ＤＰＢＡ）、δ−９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９−ＴＨＣまたはＴＨＣ）、カンナビニオール（ＣＢＮ）、２−ＡＰＢ、Ｏ−１８２１、１１−ヒドロキシ−Δ９−テトラヒドロカンナビニオール、ナビロン、ＣＰ５５９４０、ＨＵ−２１０、ＨＵ−２１１／デキサナビノール、ＨＵ−３３１、ＨＵ−３０８、ＪＷＨ−０１５、ＷＩＮ５５，２１２−２、２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）、Ａｒｖｉｌ、ＰＥＡ、ＡＭ４０���、Ｏ−１９１８、ＪＷＨ−１３３、インセンソール、インセンソールアセテート、メントール、ユージノール、ジヒドロカルベオール、カルベオール、チモール、バニリン、エチルバニリン、シンナムアルデヒド、２アミノエトキシジフェニルボレート（２−ＡＰＢ）、ジフェニルアミン（ＤＰＡ）、ジフェニルボリン酸無水物（ＤＰＢＡ）、ショウノウ、（＋）−ボルネオール、（−）−イソピノカンフェオール、（−）−フェンコン、（−）−トランス−ピノカルベオール、イソボルネオール、（＋）−カンファーキノン、（−）−α−ツジョン、α−ピネン酸化物、１，８−シネオール／ユーカリプトール、６−ブチル−ｍ−クレゾール、カルバクロール、ｐ−タイレノール、クレゾール、プロポフォール、ｐ−シメン、（−）−イソプレゴール、（−）−カルボン、（＋）−ジヒドロカルボン、（−）−メントン、（＋）−リナロール、ゲラニオール、１−イソプロピル−４−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４−オール、４αＰＤＤ、ＧＳＫ１０１６７９０Ａ、５’６’エポキシエイコサトリエン酸（５’６’−ＥＥＴ）、８’９’エポキシエイコサトリエン酸（８’９’−ＥＥＴ）、ＡＰＰ４４−１、ＲＮ１７４７、製剤Ｉｂ（国際公開第ＷＯ２００６０２９０９号）、製剤ＩＩｂ（国際公開第ＷＯ２００６０２９０９号）、製剤ＩＩｃ（国際公開第ＷＯ２００６０２９２９号）、製剤ＩＩｄ（国際公開第ＷＯ２００６０２９２９号）、製剤ＩＩＩｂ（国際公開第ＷＯ２００６０２９２９号）、製剤ＩＩＩｃ（国際公開第ＷＯ２００６０２９２９号）、アラキドン酸（ＡＡ）、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボル−１３−アセテート（ＴＰＡ）／ホルボール１２−ミリステート１３−アセテート（ＰＭＡ）、アンドログラホリド（ＢＡＡ）、インセンソール、インセンソールアセテート、化合物ＩＸ（国際公開第ＷＯ２０１００１５９６５号）、化合物Ｘ（国際公開第ＷＯ２０１００１５９６５号）、化合物ＸＩ（国際公開第ＷＯ２０１００１５９６５号）、化合物ＸＩＩ（国際公開第ＷＯ２０１００１５９６５号、同第ＷＯ２００９００４０７１号、同第ＷＯ２００６０３８０７０号、同第ＷＯ２００８０６５６６６号）、式ＶＩＩ（国際公開第ＷＯ２０１００１５９６５号）、式ＩＶ（国際公開第ＷＯ２０１００１５９６５号）、ジベンゾアゼピン、ジベンゾオキサゼピン、式Ｉ（国際公開第ＷＯ２００９０７１６３１号）、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（４Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−オキソヘキサヒドロ−１ハゼピン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（４Ｒ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−３−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（４Ｒ）−１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−３−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、およびＮ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（４Ｒ）−１−［（２シアノフ���ニル）スルホニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドからなる群から選択され得る。
【０１４３】
好適な去痰薬には、グアイフェネシン、グアヤコールスルホネート、塩化アンモニウム、ヨウ化カリウム、チロキサポール、五硫化アンチモン等が含まれる。
【０１４４】
好適なワクチンには、経鼻吸入型インフルエンザワクチン等が含まれる。
【０１４５】
好適な巨大分子には、タンパク質および大きいペプチド、多糖およびオリゴ糖、ＤＮＡおよびＲＮＡ核酸分子、ならびに治療、予防、または診断活性を有するそれらの類似体が含まれる。タンパク質には、成長因子、ホルモン、サイトカイン（例えば、ケモカイン）、および抗体が含まれ得る。本明細書で使用されるとき、抗体には、全ての種類の免疫グロブリン、例えば、任意の源、例えば、ヒト、齧歯動物、ウサギ、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌ、他の哺乳動物、ニワトリ、他の鳥類、水生動物種等由来のＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＤ等、モノクローナルおよびポリクローナル抗体、一本鎖抗体（ＩｇＮＡＲ（サメ由来の一本鎖抗体）を含む）、キメラ抗体、二官能性／二重特異性抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、および相補性決定領域（ＣＤＲグラフト化抗体（標的タンパク質またはその断片に特異的なもの）が含まれ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、Ｆｖ、キャメルボディ、マイクロ抗体、ナノボディ、および小分子免疫薬剤（ＳＭＩＰ）を含む抗体断片も含まれる。核酸分子には、ＤＮＡ、例えば、コード遺伝子もしくは遺伝子断片、またはｍＲＮＡを含むＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ等のアンチセンス分子、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）、例えば、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、および低分子ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）に関与するＲＮＡ分子、リボザイム、または転写および／もしくは翻訳を阻害することができる他の分子が含まれる。好ましい巨大分子は、少なくとも８００Ｄａ、少なくとも３０００Ｄａ、または少なくとも５０００Ｄａの分子量を有する。
【０１４６】
好ましい実施形態において、呼吸に適した乾燥粉末または呼吸に適した乾燥粒子は、治療用抗体を含む。ある特定の好ましい実施形態において、抗体は、モノクローナル抗体である。ある特定の好ましい実施形態において、抗体は、一本鎖抗体、キメラ抗体、二官能性／二重特異性抗体、ヒト化抗体、またはそれらの組み合わせである。好ましい実施形態において、抗体は、モノクローナル抗体、例えば、アブシキシマブ（ＲｅｏＰｒｏ（登録商標）、キメラ）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）、ヒト）、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標）、ヒト化）、バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標）、キメラ）、ベリムマブ（Ｂｅｎｌｙｓｔａ（登録商標）、ヒト）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、ヒト化）、ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標）、キメラ）、カナキヌマブ（Ｉｌａｒｉｓ（登録商標）、ヒト）、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、キメラ）、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標）、ヒト化）、ダクリズマブ（Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標）、ヒト化）、デノスマブ（Ｐｒｏｌｉａ（登録商標）、Ｘｇｅｖａ（登録商標）、ヒト）、エクリズマブ（Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標）、ヒト化）、エファリズマブ（Ｒａｐｔｉｖａ（登録商標）、ヒト化）、ゲムツズマブ（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標）、ヒト化）、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標）、ヒト）、イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）、マウス）、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、キメラ）、イピリムマブ（ＭＤＸ−１０１）（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）、ヒト）、ムロモナブ−ＣＤ３（Ｏｒｔｈｏｃｌｏｎｅ  ＯＫＴ３、マウス）、ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標）、ヒト化）、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標）、ヒト）、オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）、ヒト化）、パリビズマブ（Ｓｙｎａｇｉｓ（登録商標）、ヒト化）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）、ヒト）、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）、ヒト化）、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｍａｂｔｈｅｒａ（登録商標）、キメラ）、トシリズマブ（またはアトリズマブ）（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標）およびＲｏＡｃｔｅｍｒａ（登録商標）、ヒト化）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標）、マウス）、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、ヒト化）、および二重特異性抗体、例えば、カツマキソマブ（Ｒｅｍｏｖａｂ（登録商標）、ラット−マウスハイブリッドモノクローナル抗体）からなる群から選択される。
【０１４７】
全身適用のために選択される巨大分子治療薬には、Ｖｅｎｔａｖｉｓ（登録商標）（Ｉｌｏｐｒｏｓｔ）、カルシトニン、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、第ＩＸ因子、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、成長ホルモン、インスリン、ＴＧＦ−β、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、毛様体神経栄養因子、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）、インスリン様成長因子、インスリンオトロピン、インターロイキン−１受容体拮抗薬、インターロイキン−３、インターロイキン−４、インターロイキン−６、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、サイモシンα１、ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤、α−１抗トリプシン、抗ＲＳＶ抗体、パリビズマブ、モタビズマブ、およびＡＬＮ−ＲＳＶ、嚢胞性線維症膜貫通レギュレータ（ＣＦＴＲ）遺伝子、デオキシリボヌクレアーゼ（ＤＮａｓｅ）、ヘパリン、殺菌／透過性増加タンパク質（ＢＰＩ）、抗サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）抗体、インターロイキン−１受容体拮抗薬等、α−デフェンシン（例えば、ヒト好中球タンパク質（ＨＮＰ）：ＨＮＰ１、２、３、および４、ヒトデフェンシン５および６（ＨＤ５およびＨＤ６））、β−デフェンシン（ＨＢＤ１、２、３、および４）、またはθ−デフェンシン／レトロサイクリン、ＧＬＰ−１類似体（リラグルチド、エクセナチド等）、ドメイン抗体（ｄＡｂ）、酢酸プラムリンチド（Ｓｙｍｌｉｎ）、レプチン類似体、シナジス（パリビズマブ、ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、ならびにシスプラチンが含まれるが、これらに限定されない。ある特定の好ましい実施形態において、呼吸に適した乾燥粉末または呼吸に適した乾燥粒子は、細胞内または細胞間シグナリングに関与する巨大分子、例えば、成長因子、サイトカイン、ケモカイン、またはホルモンを含む。好ましい実施形態において、呼吸に適した乾燥粉末または呼吸に適した乾燥粒子は、ホルモンを含む。ある特定の好ましい実施形態において、ホルモンは、インスリンである。
【０１４８】
ＣＦの長期管理に役立つ選択される治療薬には、抗生物質／マクロライド抗生物質、気管支拡張剤、吸入型ＬＡＢＡ、および気道分泌物排除を促進するための作用物質が含まれる。抗生物質／マクロライド抗生物質の好適な例には、トブラマイシン、アジスロマイシン、シプロフロキサシン、コリスチン、アズトレオナム等が挙げられる。別の例示の抗生物質／マクロライドは、レボフロキサシンである。気管支拡張剤の好適な例には、吸入型短時間作用型β２作動薬、例えば、アルブテロール等が挙げられる。吸入型ＬＡＢＡの好適な例には、サルメテロール、フォルモテロール等が挙げられる。気道分泌物排除を促進するための作用物質の好適な例には、Ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ（ドルナーゼアルファ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）高張生理食塩水、ＤＮａｓｅ、ヘパリン等が挙げられる。ＣＦの予防および／または治療に役立つ選択される治療薬には、ＶＸ−７７０（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）およびアミロリドが含まれる。
【０１４９】
特発性肺線維症の治療に役立つ選択される治療薬には、Ｍｅｔｅｌｉｍｕｍａｂ（ＣＡＴ−１９２）（ＴＧＦ−β１  ｍＡｂ阻害剤、Ｇｅｎｚｙｍｅ）、Ａｅｒｏｖａｎｔ（商標）（ＡＥＲ００１、ピトラキンラ）（Ｄｕａｌ  ＩＬ−１３、ＩＬ−４タンパク質拮抗薬、Ａｅｒｏｖａｎｃｅ）、Ａｅｒｏｄｅｒｍ（商標）（ＰＥＧ化Ａｅｒｏｖａｎｔ、Ａｅｒｏｖａｎｃｅ）、マイクロＲＮＡ、ＲＮＡｉ等が含まれる。
【０１５０】
所望の場合、呼吸に適した塩粒子および呼吸に適した乾燥粉末は、メロペネム（抗感染性治療薬、例えば、細菌性）、長時間作用型コルチコステロイド（ＬＡＩＣＳ）、ＭＡＢＡ（二官能性ムスカリン性拮抗薬−Β２作動薬）として既知の治療薬の類、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）／フォルモテロール（組み合わせ製剤）、未熟児無呼吸（未熟児の呼吸不足）の短期治療用のクエン酸カフェイン（カフェインのクエン酸塩）、新生児呼吸窮迫症候群（ＲＤＳ）（呼吸困難）の治療用の界面活性剤、カスパーゼ阻害剤として既知の治療薬の類（例えば、新生児脳損傷の治療用）、およびγセクレターゼモジュレーターとして既知の治療薬の類（例えば、アルツハイマー病等の治療用）を含有し得る。
【０１５１】
ＭＡＢＡの例には、ＡＺＤ２１１５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＧＳＫ９６１０８１（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、およびＬＡＳ１９０７９２（Ａｌｍｉｒａｌｌ）がある。他の例には、ＰＦ４３４８２３５（Ｐｆｉｚｅｒ）およびＰＦ３４２９２８１（Ｐｆｉｚｅｒ）がある。
【０１５２】
好ましい実施形態において、呼吸に適した乾燥粉末または呼吸に適した乾燥粒子は、抗生物質、例えば、マクロライド（例えば、アジスロマイシン、クラリスロマイシンおよびエリスロマイシン）、テトラサイクリン（例えば、ドキシサイクリン、チゲサイクリン）、フルオロキノロン（例えば、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、シプロフロキサシンおよびモシフロキサシン）、セファロスポリン（例えば、セフトリアキソン、セフォタキシム、セフタジジム、セフェピム）、任意にβラクタマーゼ阻害剤とともにペニシリン（例えば、アモキシシリン、クラブラン酸塩とともにアモキシシリン、アンピシリン、ピペラシリン、およびチカルシリン）（例えば、スルバクタム、タゾバクタムおよびクラブラン酸）、例えば、アンピシリン−スルバクタム、ピペラシリン−タゾバクタムおよびクラブラン酸塩とともにチカルシリン、アミノグリコシド（例えば、アミカシン、アルベカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルミシン、パロモマイシン、ロドストレプトマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、およびアプラマイシン）、ペネムまたはカルバペネム（例えば、ドリペネム、エルタペネム、イミペネムおよびメロペネム）、モノバクタム（例えば、アズトレオナム）、オキサゾリジノン（例えば、リネゾリド）、バンコマイシン、糖ペプチド抗生物質（例えば、テラバンシン）、結核性マイコバクテリウム抗生物質、トブラマイシン、アジスロマイシン、シプロフロキサシン、コリスチン等を含む。好ましい実施形態において、呼吸に適した乾燥粉末または呼吸に適した乾燥粒子は、レボフロキサシンを含む。別の好ましい実施形態において、呼吸に適した乾燥粉末または呼吸に適した乾燥粒子は、アズトレオナムまたはその薬学的に許容される塩（すなわち、Ｃａｙｓｔｏｎ（登録商標））を含む。さらなる好ましい実施形態において、呼吸に適した乾燥粉末または呼吸に適した乾燥粒子は、トブラマイシンを含まない。別の実施形態において、呼吸に適した乾燥粉末または呼吸に適した乾燥粒子は、レボフロキサシンを含まない。別の実施形態において、呼吸に適した乾燥粉末または呼吸に適した乾燥粒子は、Ｃａｙｓｔｏｎ（登録商標）を含まない。
【０１５３】
好ましい実施形態において、呼吸に適した乾燥粉末または呼吸に適した乾燥粒子は、ＬＡＢＡ、例えば、サルメテロール、フォルモテロール、および異性体（例えば、アルホルモテロール）、クレンブテロール、ツロブテロール、ビランテロール（Ｒｅｖｏｌａｉｒ（商標））、インダカテロール、カルモテロール、イソプロテレノール、プロカテロール、バンブテロール、ミルベテロール等を含む。さらなる好ましい実施形態において、呼吸に適した乾燥粉末または呼吸に適した乾燥粒子は、フォルモテロールを含む。さらなる好ましい実施形態において、呼吸に適した乾燥粉末または呼吸に適した乾燥粒子は、サルメテロールを含む。乾燥粉末がＣＦの治療を目的とするとき、好ましいさらなる治療薬は、短時間作用型β作動薬（例えば、アルブテロール）、抗生物質（例えば、レボフロキサシン）、組換えヒトデオキシリボヌクレアーゼＩ（例えば、ドルナーゼアルファ、ＤＮＡｓｅとしても既知）、ナトリウムチャネル遮断薬（例えば、アミロリド）、およびそれらの組み合わせである。
【０１５４】
好ましい実施形態において、呼吸に適した乾燥粉末または呼吸に適した乾燥粒子は、ＬＡＭＡ、例えば、チオトロピウム、グリコピロレート、アクリジニウム、イプラトロピウム等を含む。さらなる好ましい実施形態において、呼吸に適した乾燥粉末または呼吸に適した乾燥粒子は、チオトロピウムを含む。
【０１５５】
好ましい実施形態において、呼吸に適した乾燥粉末または呼吸に適した乾燥粒子は、コルチコステロイド、例えば、ブデソニド、フルチカゾン、フルニソリド、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、モメタゾン、シクレソニド、デキサメタゾン等を含む。さらなる好ましい実施形態において、呼吸に適した乾燥粉末または呼吸に適した乾燥粒子は、フルチカゾンを含む。
【０１５６】
好ましい実施形態において、呼吸に適した乾燥粉末または呼吸に適した乾燥粒子は、ＬＡＢＡ、ＬＡＭＡ、およびコルチコステロイドのうちの２つ以上の組み合わせを含む。さらなる好ましい実施形態において、呼吸に適した乾燥粉末または呼吸に適した乾燥粒子は、フルチカゾンおよびサルメテロールを含む。さらなる好ましい実施形態において、呼吸に適した乾燥粉末または呼吸に適した乾燥粒子は、フルチカゾン、サルメテロール、およびチオトロピウムを含む。
【０１５７】
本明細書に開示の乾燥粉末または乾燥粒子とともにさらなる治療薬が患者に投与されるとき、作用物質および乾燥粉末または乾燥粒子は、乾燥粉末または乾燥粒子の投与とさらなる治療薬の治療効果の重複を提供するために投与される。例えば、フォルモテロール等のＬＡＢＡ、またはアルブテロール等の短時間作用型β作動薬は、本明細書に記載の乾燥粉末または乾燥粒子が投与される前に患者に投与され得る。
【０１５８】
好ましい実施形態において、呼吸に適した乾燥粉末または呼吸に適した乾燥粒子は、界面活性剤、例えば、Ｌ−α−ホスファチジルコリンジパルミトイル（「ＤＰＰＣ」）、ジホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン（ＤＰＰＳ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、１−パルミトイル−２−オレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、脂肪アルコール、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、表面活性脂肪酸、トリオレイン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ８５）、グリココール酸塩、サーファクチン、ポロキサマー、ソルビタン脂肪酸エステル、チロキサポール、リン脂質、またはアルキル化糖を含まない。
【０１５９】
本明細書で言及される治療薬は、例証目的のためのみに列記されており、構造クラスまたは機能クラスによって識別される任意の所与の治療薬が同一の構造クラスまたは機能クラスの別の治療薬と置き換えられ得ることが強調されるべきである。
【０１６０】
賦形剤
所望の場合、本明細書に記載の呼吸に適した乾燥粒子は、生理学的または薬学的に許容される賦形剤を含み得る。例えば、薬学的に許容される賦形剤は、単独または任意の所望の組み合わせのいずれかで、標準の炭水化物、糖アルコール、および吸入治療に有用な賦形剤であるとして当技術分野で既知のアミノ酸のうちのいずれかを含む。これらの賦形剤は、概して、比較的自由に流動する微粒子であり、水との接触時に濃厚になることも重合することもなく、分散粉末として吸入されたときに毒物学的に無毒であり、所望の生理学的作用に悪影響を及ぼす様式で治療薬と有意に相互作用しない。この点において有用な炭水化物賦形剤は、単糖および多糖を含む。代表的な単糖には、デキストロース（無水で一水和物、グルコースおよびグルコース一水和物とも称される）、ガラクトース、マンニトール、Ｄ−マンノース、ソルボース等の炭水化物賦形剤が含まれる。代表的な二糖には、ラクトース、マルトース、スクロース、トレハロース等が含まれる。代表的な三糖には、ラフィノース等が含まれる。マルトデキストリンおよび２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン等のシクロデキストリンを含む他の炭水化物賦形剤は、所望に応じて使用され得る。
【０１６１】
代表的な糖アルコールには、マンニトール、ソルビトール等が含まれる。
【０１６２】
好適なアミノ酸賦形剤は、標準の医薬品処理技法において粉末を形成する天然に存在するアミノ酸のうちのいずれかを含み、非極性（疎水性）アミノ酸および極性（非荷電、正荷電、および負荷電）アミノ酸を含み、そのようなアミノ酸は、医薬品等級のものであり、概して、米国食品医薬品局によって安全である（ＧＲＡＳ）と見なされる。非極性アミノ酸の代表的な例には、アラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、トリプトファン、およびバリンが挙げられる。極性の非荷電アミノ酸の代表的な例には、システイン、グリシン、グルタミン、セリン、トレオニン、およびチロシンが挙げられる。極性の正に荷電したアミノ酸の代表的な例には、アルギニン、ヒスチジン、およびリシンが挙げられる。負に荷電したアミノ酸の代表的な例には、アスパラギン酸およびグルタミン酸が挙げられる。これらのアミノ酸は、ＤもしくはＬ光学異性体形態であり得るか、またはこれら２つの形態の混合物であり得る。これらのアミノ酸は、概して、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）またはＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉ，Ｍｏ．）等の医薬品等級の製品を提供する商業的供給源から入手可能である。
【０１６３】
乾燥粒子の場合、疎水性アミノ酸ロイシン等の１つ以上のアミノ酸賦形剤、マルトデキストリンおよびトレハロース等の１つ以上の炭水化物賦形剤、ならびにマンニトール等の１つ以上の好ましい糖アルコール、ならびにそれらの混合物が、呼吸に適した乾燥粒子の約９９重量％以下の量で乾燥粒子中に存在し得る。例えば、１つ以上の賦形剤が、乾燥粒子の約１％〜約２０重量％、乾燥粒子の約２０％超〜約６０重量％、または乾燥粒子の約６０％超〜約９９重量％の量で存在し得る。例えば、乾燥粒子は、１つ以上の賦形剤を約１％〜約５％、約５％超〜約１０％、約１０％超〜約１５％、約１５％超〜約２０％、約２０％超〜約３０％、約３０％超〜約４０％、約４０％超〜約５０％、約５０％超〜約６０％、約６０％超〜約７０％、約７０％超〜約８０％、約８０％超〜約９０％、または約９０％超〜９５％、約９５％超〜約９９％、または約９９％超〜約１００％の量で含み得、全ての割合は、乾燥粒子の重量単位である。
【０１６４】
あるいは、賦形剤は、約９０％未満の量、約８０％未満の量、約７０％未満の量、約６０％未満の量、約５０％未満の量、約４０％未満の量、約３５％未満の量、約３０％未満の量、約２５％未満の量、約２０％未満の量、約１７．５％未満の量、約１５％未満の量、約１２．５％未満の量、約１０％未満の量、約８％未満の量、約６％未満の量、約５％未満の量、約４％未満の量、約３％未満の量、約２％未満の量、または約１％未満の量で存在し得、全ての割合は、乾燥粒子の重量単位である。
【０１６５】
いくつかの好ましい態様において、乾燥粒子は、ロイシン、マルトデキストリン、マンニトール、および任意のそれらの組み合わせから選択される賦形剤を含有する。特定の実施形態において、賦形剤は、ロイシン、マルトデキストリン、またはマンニトールである。
【０１６６】
コーティング
いくつかの態様において、呼吸に適した乾燥粒子および乾燥粉末は、カプセル内に含有される。カプセルは、硬質もしくは軟質のゼラチンカプセル、デンプンカプセル、またはセルロースカプセルであり得る。そのような剤形は、例えば、密封コーティング、腸溶コーティング、フィルムコーティング、バリヤコーティング、または圧縮コーティングでさらにコーティングされ得る。結果として、カプセルは、水分侵入、光劣化等からの保護層を提供し得る。
【０１６７】
溶解度および分子量
治療薬および賦形剤の溶解度：製剤は、疎水性または親水性の成分を含有し得る。
【０１６８】
「疎水性」成分とは、１．０を超えるｌｏｇＰ値を有する化合物を意味し、式中、Ｐは、オクタノールと水との間の化合物の分配係数である（例えば、Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ  ａｎｄ  Ａｌｂｅｒｔ  ＬｅｏのＥｘｐｌｏｒｉｎｇ  ＱＳＡＲ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，１９９５，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙを参照されたい）。典型的には、疎水性成分は、５ｍｇ／ｍＬ未満、通常、１ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度を有するか、または電子的に中性の非イオン化形態で、概して、１重量％未満、典型的には、０．１％未満もしくは０．０１重量％未満の水溶解度を有する。
【０１６９】
例示の疎水性薬物には、ある特定のステロイド、例えば、ブデソニド、テストステロン、プロゲステロン、エストロゲン、フルニソリド、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、βメタゾン、デキサメタゾン、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン等、あるペプチド、例えば、シクロスポリン環状ペプチド、レチノイド、例えば、全てシスのレチノイン酸、１３−トランスレチノイン酸、ならびに他のビタミンＡおよびβカロチン誘導体、ビタミンＤ、Ｅ、およびＫ、ならびにその水不溶性の前駆体および誘導体、プロスタグランジンおよびロイコトリエンならびにそれらの活性化剤および阻害剤（プロスタサイクリン（エポプロステノール）を含む）、ならびにプロスタグランジンＥ１、Ｅ２、テトラヒドロカンナビノール、肺界面活性剤、脂質、脂溶性抗酸化物質、疎水性抗生物質、ならびに化学療法薬（アンフォテリシンＢおよびアドリアマイシン等）が挙げられる。
【０１７０】
「親水性」成分とは、１．０未満のｌｏｇＰ値を有する化合物を意味し、式中、Ｐは、オクタノールと水との間の化合物の分配係数である（例えば、Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ  ａｎｄ  Ａｌｂｅｒｔ  ＬｅｏのＥｘｐｌｏｒｉｎｇ  ＱＳＡＲ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，１９９５，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙを参照されたい）。親水性成分の典型的な水溶解度は、５ｍｇ／ｍＬを超え、通常、５０ｍｇ／ｍＬを超え、多くの場合、１００ｍｇ／ｍＬを超え、１００ｍｇ／ｍＬよりもはるかに高い場合が多いか、または少なくとも０．１重量％、典型的には、少なくとも１重量％の見掛け上の水溶性のものである。例示の親水性賦形剤には、炭水化物、およびラクトース、クエン酸ナトリウム、マンニトール、ポビドン、ペクチン、クエン酸、塩化ナトリウム、水溶性ポリマー等からなる群から選択される他の物質が挙げられる。
【０１７１】
言うまでもなく、ある特定の疎水性治療薬は、例えば、薬学的に許容される薬理学的に活性な塩を形成するように非イオン化治療薬をイオン化することによって親水性形態に容易に変換され、その形態で市販され得る。逆に、ある特定の親水性治療薬は、例えば、エステル化等の中和によって疎水性形態に容易に変換され、その形態で市販され得る。
【０１７２】
選択された活性治療薬の溶解度は、例えば、ＰＣＴ公開第ＷＯ／２００４／０６２６４３号「Ｄｒｙ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ」で見出され得る。以下は、水中でわずかに可溶性、難溶性、または不溶性である治療薬の一覧である。構成は、（１）薬物名、（２）薬効クラス、および（３）水中での溶解度である。アルプラゾラム／ＣＮＳ／不溶性、アミオダロン／心臓血管／極めてわずかに可溶性、アムロジピン／心臓血管／わずかに可溶性、アステミゾール／呼吸に適した／不溶性、アテノロール／心臓血管／わずかに可溶性、アザチオプリン／抗癌／不溶性、アゼラスチン／呼吸／不溶性、ベクロメタゾン／呼吸／不溶性、ブデソニド／呼吸／難溶性、ブプレノルフィン／ＣＮＳ／わずかに可溶性、ブタルビタール／ＣＮＳ／不溶性、カルバマゼピン／ＣＮＳ／不溶性、カルビドパ／ＣＮＳ／わずかに可溶性、セフォタキシム／抗感染／難溶性、セファレキシン／抗感染／わずかに可溶性、コレスチラミン／心臓血管／不溶性、シプロフロキサシン／抗感染／不溶性、シサプリド／胃腸／不溶性、シスプラチン／抗癌／わずかに可溶性、クラリスロマイシン／抗感染／不溶性、クロナゼパム／ＣＮＳ／わずかに可溶性、クロザピン／ＣＮＳ／わずかに可溶性、シクロスポリン／免疫抑制／実質的に不溶性、ジアゼパム／ＣＮＳ／わずかに可溶性、ジクロフェナクナトリウム／ＮＳＡＩＤ／難溶性、ジゴキシン／心臓血管／不溶性、ジピリダモール／心臓血管／わずかに可溶性、ジバルプロエクス／ＣＮＳ／わずかに可溶性、ドブタミン／心臓血管／難溶性、ドキサゾシン／心臓血管／わずかに可溶性、エナラプリル／心臓血管／難溶性、エストラジオール／ホルモン／不溶性、エトドラク／ＮＳＡＩＤ／不溶性、エトポシド／抗癌／極めてわずかに可溶性、ファモチジン／胃腸／わずかに可溶性、フェロジピン／心臓血管／不溶性、フェンタニルクエン酸／ＣＮＳ／難溶性、フェキソフェナジン／呼吸／わずかに可溶性、フィナステライド／泌尿生殖器／不溶性、フルコナゾール／抗真菌／わずかに可溶性、フルニソリド／呼吸／不溶性、フルルビプロフェン／ＮＳＡＩＤ／わずかに可溶性、フルボキサミン／ＣＮＳ／難溶性、フロセミド／心臓血管／不溶性、グリピジド／代謝／不溶性、グリブリド／代謝／難溶性、イブプロフェン／ＮＳＡＩＤ／不溶性、二硝酸イソソルビド／心臓血管／難溶性、イソトレチノイン／皮膚科学／不溶性、イスラジピン／心臓血管／不溶性、イトラコナゾール／抗真菌／不溶性、ケトコナゾール／抗真菌／不溶性、ケトプロフェン／ＮＳＡＩＤ／わずかに可溶性、ラモトリジン／ＣＮＳ／わずかに可溶性、ランソプラゾール／胃腸／不溶性、ロペラミド／胃腸／わずかに可溶性、ロラタジン／呼吸／不溶性、ロラゼパム／ＣＮＳ／不溶性、ロバスタチン／心臓血管／不溶性、メドロキシプロゲステロン／ホルモン／不溶性、メフェナム酸／鎮痛剤／わずかに可溶性、メチルプレドニゾロン／ステロイド／不溶性、ミダゾラム／麻酔／不溶性、モメタゾン／ステロイド／不溶性、ナブメトン／ＮＳＡＩＤ／不溶性、ナプロキセン／ＮＳＡＩＤ／不溶性、ニセルゴリン／ＣＮＳ／不溶性、ニフェジピン／心臓血管／実質的に不溶性、ノルフロキサシン／抗感染／わずかに可溶性、オメプラゾール／���腸／わずかに可溶性、パクリタキセル／抗癌／不溶性、フェニトイン／ＣＮＳ／不溶性、ピロキシカム／ＮＳＡＩＤ／難溶性、キナプリル／心臓血管／不溶性、ラミプリル／心臓血管／不溶性、リスペリドン／ＣＮＳ／不溶性、セルトラリン／ＣＮＳ／わずかに可溶性、シンバスタチン／心臓血管／不溶性、テルビナフィン／抗真菌／わずかに可溶性、テルフェナジン／呼吸／わずかに可溶性、トリアムシノロン／ステロイド／不溶性、バルプロ酸／ＣＮＳ／わずかに可溶性、ゾルピデム／ＣＮＳ／難溶性。
【０１７３】
以下は、水中でわずかに可溶性、難溶性、または不溶性の治療薬の一覧であり、低い生物学的利用能を有する。構成は、（１）薬物名、（２）薬効クラス、（３）水中での溶解度、および（４）生物学的利用能である。アステミゾール／アレルギー性鼻炎／不溶性／低〜中程度、シクランデレート／末梢血管疾患／不溶性／低、パーフェナジン精神障害／不溶性／低、テストステロン／アンドロゲン置換／不溶性／低、ファモチジン／ＧＥＲＤ／わずかに可溶性／低、ブデソニド／アレルギー性鼻炎／難溶性／低、メサラミン／過敏性腸症候群／わずかに可溶性／低、クレマスチン／アレルギー性鼻炎／わずかに可溶性／低、ブプレノルフィン／疼痛／わずかに可溶性／低、セルトラリン／不安神経症／わずかに可溶性／低、オーラノフィン／関節炎／わずかに可溶性／低、フェロジピン／高血圧／不溶性／低、イスラジピン／高血圧／不溶性／低、ダナゾール／子宮内膜症／不溶性／低、ロラタジン／アレルギー性鼻炎／不溶性／低、二硝酸イソソルビド／狭心症／難溶性／低、フルフェナジン／精神障害／不溶性／低、スピロノラクトン／高血圧／浮腫／不溶性／低、ビペリデン／パーキンソン病／難溶性／低、シクロスポリン／移植／わずかに可溶性／低、ノルフロキサシン／細菌感染／わずかに可溶性／低、シサプリド／ＧＥＲＤ／不溶性／低、ナブメトン／関節炎／不溶性／低、ドロナビノール／制吐剤／不溶性／低、ロバスタチン／脂質異常症／不溶性／低、シンバスタチン／脂質異常症／不溶性／低。
【０１７４】
塩の溶解度：いくつかの一般的な一価および二価金属カチオン塩の溶解度が表１に示される。好適な一価金属カチオン塩、例えば、ナトリウム、カリウム、およびリチウム塩、ならびに好適な二価金属カチオン塩、例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩は、所望の溶解度特性を有し得る。例えば、乾燥粒子内に含有されるナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩は、蒸留水中、室温（２０〜３０℃）および１バールで、少なくとも約０．４ｇ／Ｌ、少なくとも約０．８５ｇ／Ｌ、少なくとも約０．９０ｇ／Ｌ、少なくとも約０．９５ｇ／Ｌ、少なくとも約１．０ｇ／Ｌ、少なくとも約２．０ｇ／Ｌ、少なくとも約５．０ｇ／Ｌ、少なくとも約６．０ｇ／Ｌ、少なくとも約１０．０ｇ／Ｌ、少なくとも約２０ｇ／Ｌ、少なくとも約５０ｇ／Ｌ、少なくとも約９０ｇ／Ｌ、少なくとも約１２０ｇ／Ｌ、少なくとも約５００ｇ／Ｌ、少なくとも約７００ｇ／Ｌ、または少なくとも約１０００ｇ／Ｌの溶解度を有し得る。ナトリウムおよびカリウム塩は、約０．９０ｇ／Ｌ超、約２．０ｇ／Ｌ超、または約９０ｇ／Ｌ超の溶解度を有し得る。あるいは、乾燥粒子内に含有されるナトリウムおよびカリウム塩は、蒸留水中、室温（２０〜３０℃）および１バールで、少なくとも約０．４ｇ／Ｌ〜約２００ｇ／Ｌ、約１．０ｇ／Ｌ〜約１２０ｇ／Ｌ、５．０ｇ／Ｌ〜約５０ｇ／Ｌの溶解度を有し得る。
【０１７５】
所望の場合、高度に水溶性ではない一価および／または二価金属カチオン塩を含有する乾燥粒子が調製され得る。本明細書に記載されるように、そのような乾燥粒子は、例えば、異なるより可溶性の塩の供給原料を用いて、かつ噴霧乾燥前または噴霧乾燥と同時にアニオン交換を許容して所望の一価および／または二価金属カチオン塩を生成することによって調製され得る。あるいは、乾燥粒子を作製するために懸濁液も噴霧乾燥機に供給され得る。
【表１−１】
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【表１−２】
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【０１７６】
賦形剤の溶解度：水中でのロイシンの溶解度は、２５℃で２４．２６ｇ／Ｌ１であり、水中でのマンニトールの溶解度は、約５．５ｍＬの水中１ｇ１（約１８２ｇ／Ｌ）（「水中で溶けやすい」４）であり、マルトデキストリンは、「水中で溶けやすいか、または容易に分散でき」４、トレハロースの溶解度は、２０Ｃ５で６８．９ｇ／１００ｇ水である５。
【０１７７】
いくつかの一価および二価金属カチオン塩の分子量
【０１７８】
金属カチオン塩（例えば、ナトリウム、マグネシウム、カリウム、またはカルシウム塩）が低分子量を有する塩であることが概して好ましい。金属カチオン塩（例えば、ナトリウム、マグネシウム、カリウム、またはカルシウム塩）が、約５０００ｇ／ｍｏｌ未満、約４０００ｇ／ｍｏｌ未満、約３０００ｇ／ｍｏｌ未満、約２０００ｇ／ｍｏｌ未満、約１５００ｇ／ｍｏｌ未満、約１０００ｇ／ｍｏｌ未満、約９５０ｇ／ｍｏｌ未満、約９００ｇ／ｍｏｌ未満、約８５０ｇ／ｍｏｌ未満、約８００ｇ／ｍｏｌ未満、約７５０ｇ／ｍｏｌ未満、約７００ｇ／ｍｏｌ未満、約６５０ｇ／ｍｏｌ未満、約６００ｇ／ｍｏｌ未満、約５５０ｇ／ｍｏｌ未満、約５１０ｇ／ｍｏｌ未満、約５００ｇ／ｍｏｌ未満、約４５０ｇ／ｍｏｌ未満、約４００ｇ／ｍｏｌ未満、約３５０ｇ／ｍｏｌ未満、約３００ｇ／ｍｏｌ未満、約２５０ｇ／ｍｏｌ未満、約２００ｇ／ｍｏｌ未満、約１５０ｇ／ｍｏｌ未満、約１２５ｇ／ｍｏｌ未満、約１００ｇ／ｍｏｌ、または約２０００ｇ／ｍｏｌ〜約５０００ｇ／ｍｏｌ、もしくは約５００ｇ／ｍｏｌ〜約２０００ｇ／ｍｏｌ、もしくは約１００ｇ／ｍｏｌ〜約５００ｇ／ｍｏｌの分子量を有することが概して好ましい。加えて、または代替として、金属カチオン（例えば、ナトリウム、マグネシウム、カリウム、またはカルシウムイオン）は、好ましくは、全体の塩の約１０％〜約６０％の重量、もしくは約１０％〜約２５％、約２５％〜約４５％、約４５％〜約６０％の重量、または全体の金属カチオン塩（例えば、ナトリウム、マグネシウム、カリウム、またはカルシウム塩）の約１０％〜約１５％、約１５％〜約２０％、約２０％〜約２５％、約２５％〜約３０％、約３０％〜約３５％、約３５％〜約４０％、約４０％〜約４５％、約４５％〜約５０％、もしくは約５０％〜約６０％の重量を成す。
【０１７９】
代替として、または加えて、本発明の呼吸に適した乾燥粒子は、金属カチオン（ナトリウム、マグネシウム、カリウム、またはカルシウムイオン）を提供する好適な金属カチオン塩（例えば、ナトリウム、マグネシウム、カリウム、またはカルシウム塩）を含み得、金属カチオンと前述の塩の全重量の重量比は、約０．１〜約０．６である。例えば、金属カチオンと前述の塩の全重量の重量比は、約０．１５〜約０．５５、約０．１８〜約０．５、約０．２〜約５、約０．２５〜約０．５、約０．２７〜約０．５、約０．３〜約５、約０．３５〜約０．５、約０．３７〜約０．５、約０．４〜約０．５、約０．１〜０．４、約０．１〜約０．２、約０．１５〜０．４、または約０．２〜約０．３である。
【０１８０】
いくつかの一般的な一価および二価金属カチオン塩の分子量が表２に列記される。
【表２】
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【０１８１】
乾燥粉末および乾燥粒子の調製方法
呼吸に適した乾燥粒子および乾燥粉末は、任意の好適な方法を用いて調製され得る。呼吸に適した乾燥粉末および粒子を調製するための多くの好適な方法は、当技術分野において慣習的であり、一重および二重エマルジョン溶媒蒸発、噴霧乾燥、噴霧凍結乾燥、ミリング（例えば、ジェットミリング）、ブレンディング、溶媒抽出、溶媒蒸発、相分離、単純および複合コアセルベーション、界面重合、超臨界二酸化炭素（ＣＯ２）の使用を伴う好適な方法、音響結晶化、ナノ粒子凝集体形成、ならびにそれらの組み合わせを含む他の好適な方法を含む。呼吸に適した乾燥粒子は、当技術分野で既知のミクロスフェアまたはマイクロカプセルを作製するための方法を用いて作製され得る。これらの方法は、所望の空気力学的特性（例えば、空気力学径および幾何学径）を有する呼吸に適した乾燥粒子の形成をもたらす条件下で使用され得る。所望の場合、粒径および密度等の所望の特性を有する呼吸に適した乾燥粒子は、篩い分け等の好適な方法を用いて選択され得る。
【０１８２】
呼吸に適した乾燥粒子は、好ましくは、噴霧乾燥される。好適な噴霧乾燥技法は、例えば、Ｋ．Ｍａｓｔｅｒｓの「Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｉｎｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８４）に記載されている。概して、噴霧乾燥中、加熱空気または加熱窒素等の高温ガスからの熱が、連続液体供給物の微粒化によって形成される液滴から溶媒を蒸発させるために使用される。所望の場合、乾燥粒子を調製するために使用される噴霧乾燥または他の計器、例えば、ジェットミリング器具は、呼吸に適した乾燥粒子が生成されるときにそれらの幾何学径を決定するインライン幾何学的粒径寸法測定器、および／または呼吸に適した乾燥粒子が生成されるときにそれらの空気力学径を決定するインライン空気力学的粒径測定器を含み得る。
【０１８３】
噴霧乾燥の場合、好適な溶媒（例えば、水性溶媒、有機溶媒、水性有機混合物またはエマルジョン）中に生成される乾燥粒子の成分を含有する溶液、エマルジョン、または懸濁液は、微粒化デバイスを解して乾燥容器に分布される。例えば、ノズルまたは回転式アトマイザーを用いて、溶液または懸濁液を乾燥容器に分布することができる。例えば、４羽根車または２４羽根車を有する回転式アトマイザーを用いてもよい。回転式アトマイザーまたはノズルのいずれかが装備され得る好適な噴霧乾燥機の例には、ＧＥＡ  Ｇｒｏｕｐ（Ｎｉｒｏ，Ｄｅｎｍａｒｋ）製のＭｏｂｉｌｅ  Ｍｉｎｏｒ噴霧乾燥機またはモデルＰＳＤ−１が挙げられる。実際の噴霧乾燥条件は、部分的に、噴霧乾燥溶液または懸濁液の組成物および物質の流速によって異なる。当業者であれば、噴霧乾燥される溶液、エマルジョン、または懸濁液の組成物、所望の粒子特性、および他の要素に基づいて、適切な条件を決定することができる。概して、噴霧乾燥機の入口温度は、約９０℃〜約３００℃であり、好ましくは、約２２０℃〜約２８５℃である。噴霧乾燥機の出口温度は、供給物温度および乾燥された物質の特性等の要素によって異なる。概して、出口温度は、約５０℃〜約１５０℃、好ましくは、約９０℃〜約１２０℃、または約９８℃〜約１０８℃である。所望の場合、生成される呼吸に適した乾燥粒子は、例えば篩を用いて体積粒径によって分画され得るか、または例えばサイクロンを用いて空気力学的粒径によって画分され得、かつ／あるいは当業者に既知の技法を用いて密度に従ってさらに分離され得る。
【０１８４】
本発明の呼吸に適した乾燥粒子を調製するために、概して、乾燥粉末（すなわち、供給原料）の所望の成分を含有する溶液、エマルジョン、または懸濁液が調製され、好適な条件下で噴霧乾燥される。好ましくは、供給原料中の溶解または懸濁固体濃度は、少なくとも約１ｇ／Ｌ、少なくとも約２ｇ／Ｌ、少なくとも約５ｇ／Ｌ、少なくとも約１０ｇ／Ｌ、少なくとも約１５ｇ／Ｌ、少なくとも約２０ｇ／Ｌ、少なくとも約３０ｇ／Ｌ、少なくとも約４０ｇ／Ｌ、少なくとも約５０ｇ／Ｌ、少なくとも約６０ｇ／Ｌ、少なくとも約７０ｇ／Ｌ、少なくとも約８０ｇ／Ｌ、少なくとも約９０ｇ／Ｌ、または少なくとも約１００ｇ／Ｌである。供給原料は、好適な溶媒中で好適な成分（例えば、塩、賦形剤、他の活性成分）を溶解または懸濁して単一の溶液または懸濁液を調製することによって提供され得る。溶媒、エマルジョン、または懸濁液は、乾燥および／もしくは液体成分のバルク混合または液体成分の静的混合等の任意の好適な方法を用いて調製され、組み合わせを形成することができる。例えば、親水性成分（例えば、水溶液）および疎水性成分（例えば、有機溶液）は、静的ミキサーを用いて合わせられ、組み合わせを形成することができる。その後、この組み合わせは微粒化されて液滴を生成し得、これを乾燥させて呼吸に適した乾燥粒子を形成する。好ましくは、微粒化ステップは、成分を静的ミキサー内で合わせた直後に行われる。
【０１８５】
供給原料、または供給原料の成分は、有機溶媒、水性溶媒、またはそれらの混合物等の任意の好適な溶媒を用いて調製され得る。使用され得る好適な有機溶媒には、例えば、エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコールが含まれるが、これらに限定されない。他の有機溶媒には、ペルフルオロカーボン、ジクロロメタン、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等が含まれるが、これらに限定されない。使用され得る共溶媒には、上述の有機溶媒等であるが、これらに限定されない水性溶媒および有機溶媒が含まれる。水性溶媒には、水および緩衝液が含まれる。
【０１８６】
供給原料または供給原料の成分は、任意の所望のｐＨ、粘度、または他の特性を有し得る。所望の場合、ｐＨ緩衝液を、溶媒もしくは共溶媒または形成された混合物に添加することができる。概して、混合物のｐＨは、約３〜約８の範囲であり得る。
【０１８７】
呼吸に適した乾燥粒子および乾燥粉末が作製され、その後、例えば、サイクロンを用いた濾過または遠心分離によって分離され、事前に選択された粒径分布を有する粒子試料を提供することができる。例えば、試料中の呼吸に適した乾燥粒子の約３０％超、約４０％超、約５０％超、約６０％超、約７０％超、約８０％超、または約９０％超が、選択された範囲内の粒径を有し得る。ある特定の割合の呼吸に適した乾燥粒子が収まる選択された範囲は、例えば、約０．１〜約３ミクロンのＶＭＧＤ、または０．５〜約５ミクロンのＶＭＧＤ等の本明細書に記載の粒径範囲のうちのいずれかであり得る。
【０１８８】
本発明は、本明細書に記載の方法および本明細書に記載の方法に従って、供給原料溶液、エマルジョン、または懸濁液を調製し、かつ供給原料を噴霧乾燥することによって生成される呼吸に適した乾燥粉末または呼吸に適した乾燥粒子にも関する。供給原料は、例えば、（ａ）（例えば、供給原料の調製に使用される全溶質の）約１％〜１００重量％の量の塩化ナトリウムまたは塩化カリウム等の一価塩、（例えば、供給原料の調製に使用される全溶質の）約０％〜９９重量％の量のロイシン等の賦形剤、任意に、（例えば、供給原料の調製に使用される全溶質の）約０．００１％〜９９重量％の量の薬学的治療薬、ならびに溶質の溶解および供給原料の形成に好適な１つ以上の溶媒を用いて調製され得る。別の例において、供給原料は、二価塩または一価塩および二価塩の組み合わせを用いて調製され得る。
【０１８９】
溶質および溶媒の混合に好適な任意の方法（例えば、静的混合、バルク混合）を用いて、供給原料を調製することができる。所望の場合、混合をもたらすか、または促進するさらなる成分が供給原料中に含まれ得る。例えば、二酸化炭素は、発泡または泡起を発生させ、したがって、溶質および溶媒の物理的混合の促進に役立ち得る。炭酸塩または重炭酸塩の様々な塩は、二酸化炭素が生み出す効果と同一の効果を促進し得、したがって、本発明の供給原料の調製において使用され得る。
【０１９０】
一実施形態において、本発明の呼吸に適した乾燥粉末または呼吸に適した乾燥粒子は、イオン交換反応によって生成され得る。本発明のある特定の実施形態において、２つの飽和溶液または未飽和溶液が、静的混合後に飽和または過飽和溶液を得るために静的ミキサー内に供給される。好ましくは、混合後の溶液は、過飽和である。混合後の溶液は、全ての成分において過飽和であり得るか、またはこれらの成分のうちの１つ、２つ、もしくは３つにおいて過飽和であり得る。
【０１９１】
２つの溶液は、水性または有機性であり得るが、好ましくは、実質的に水性である。治療薬が有機溶媒中に溶解されるとき、一方の供給溶液が有機性である一方で、他方の供給溶液は水性であり得るか、またはいずれの供給溶液も有機性であり得る。静的混合後の溶液は、噴霧乾燥機のアトマイザー装置内に供給される。好ましい実施形態において、静的混合後の溶液は、アトマイザー装置内に直ちに供給される。アトマイザー装置のいくつかの例には、二流体ノズル、回転式アトマイザー、または圧力ノズルが挙げられる。好ましくは、アトマイザー装置は、二流体ノズルである。一実施形態において、二流体ノズルは、内部混合ノズルであり、ガスが最も外側のオリフィスから出る前に液体供給を侵害することを意味する。別の実施形態において、二流体ノズルは、外部混合ノズルであり、ガスが最も外側のオリフィスから出た後に液体供給物に衝突することを意味する。
【０１９２】
乾燥粉末の特性
幾何学的粒径または体積粒径。体積幾何中位径（ＶＭＧＤ）およびＤｖ（５０）とも称され得る体積中位径（ＶＭＤ）（ｘ５０）は、レーザー回折法を用いて決定され得る。例えば、ＨＥＬＯＳ回折計およびＲＯＤＯＳ乾燥粉末分散器（Ｓｙｍｐａｔｅｃ，Ｉｎｃ．，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ）が使用され得る。ＲＯＤＯＳ分散器は、粒子試料に剪断力を印加し、（典型的には、最大オリフィスリング圧とともに１．０バールで設定される）吹き込んでくる圧縮乾燥空気のレギュレータ圧によって制御される。圧力設定を変化させて、粉末を分散させるために使用されるエネルギー量を変化させることができる。例えば、レギュレータ圧は、０．２バールから４．０バールに変化し得る。粉末試料は、マイクロスパーテルからＲＯＤＯＳ漏斗に分注される。分散した粒子は、レーザービームを通って移動し、そこで一連の検出器によって典型的にＲ１レンズを用いて結果として生じた回折光パターンが生成および収集される。その後、集合回折パターンは、より小さい粒子がより大きい角度で光を回折することに基づいて、フラウンホーファー回折モデルを用いて体積に基づく粒径分布に翻訳される。この方法を用いて、平均体積幾何学径の幾何学的標準偏差（ＧＳＤ）も決定され得る。他の動作原理および測定ツールを用いて、ＶＭＧＤを測定することもできる。例えば、ＶＭＧＤは、Ｍｕｌｔｉｓｉｚｅｒ  ＩＩｅ（Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ，Ｌｕｔｏｎ，Ｂｅｄ，Ｅｎｇｌａｎｄ）等の電気ゾーン感知機器を用いて測定され得るか、またはＨＥＬＯＳと同様に、レーザー回折は、Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒシステム（Ｍａｌｖｅｒｎ，Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）において使用され得る。粒子の幾何学粒を測定するための他の計器は、当技術分野で周知である。試料中の乾燥粒子の粒径は、粒子組成物および合成方法等の要素によって変動する。
【０１９３】
ある特定の態様において、乾燥粒子は、ＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳによって測定されるとき、１．０バールで、約１０μｍ以下（例えば、約０．１μｍ〜約１０μｍ）のＶＭＧＤを有する。乾燥粒子は、ＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳによって測定されるとき、１．０バールで、約９μｍ以下（例えば、約０．１μｍ〜約９μｍ）、約８μｍ以下（例えば、約０．１μｍ〜約８μｍ）、約７μｍ以下（例えば、約０．１μｍ〜約７μｍ）、約６μｍ以下（例えば、約０．１μｍ〜約６μｍ）、約５μｍ以下（例えば、５μｍ未満、約０．１μｍ〜約５μｍ）、約４μｍ以下（例えば、０．１μｍ〜約４μｍ）、約３μｍ以下（例えば、０．１μｍ〜約３μｍ）、約２μｍ以下（例えば、０．１μｍ〜約２μｍ）、約１μｍ以下（例えば、０．１μｍ〜約１μｍ）、約１μｍ〜約６μｍ、約１μｍ〜約５μｍ、約１μｍ〜約４μｍ、約１μｍ〜約３μｍ、または約１μｍ〜約２μｍのＶＭＧＤを有し得る。
【０１９４】
呼吸に適した乾燥粉末および乾燥粒子のＤｖ５０は、約２０ジュール未満もしくは約１０ジュール未満、約２ジュール未満もしくは約１ジュール未満、または約０．８ジュール未満、または約０．５ジュール未満、または約０．３ジュール未満の全吸入エネルギーが乾燥粉末吸入器に印加されるとき、あるいは吸入流速が６０ＬＰＭ、３０ＬＰＭ、２０ＬＰＭ、または１５ＬＰＭであるとき、乾燥粉末吸入器から放出される、例えば、約０．５μｍ〜約１０μｍ、約０．５μｍ〜約７μｍ、約０．５μｍ〜約５μｍ、約１μｍ〜約５μｍ、約１μｍ〜約３μｍ、約３μｍ〜約５μｍ、約２μｍ〜約４μｍの呼吸に適した粒径のＤｖ５０として表され得る。乾燥粉末は、単位用量容器を充填し得るか、または単位用量容器は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、もしくは少なくとも９０％満たされ得る。単位用量容器は、カプセル（例えば、それぞれ１．３７ｍＬ、９５０μＬ、７７０μＬ、６８０μＬ、４８０μＬ、３６０μＬ、２７０μＬ、および２００μＬの容積のサイズ０００、００、０Ｅ、０、１、２、３、および４）であり得る。
【０１９５】
異なる流速での粉末の分散、異なる体積での粉末の分散、および異なる抵抗を有する吸入器からの粉末の分散を比較するために、吸入手技を行うのに必要とされるエネルギーが計算され得る。吸入エネルギーは、Ｅ＝Ｒ２Ｑ２Ｖと定義され、式中、Ｅは、吸入エネルギー（ジュール単位）であり、Ｒは、吸入器抵抗（ｋＰａ１／２／ＬＰＭ（ｓｑｒｔ（ｋＰａ）としても表される）／リットル／分単位）であり、Ｑは、定常流速（ＬＰＭ単位）であり、Ｖは、吸入空気体積（Ｌ単位）である。例えば、ＲＳ−０１ＨＲ吸入器を０．０３４ｋＰａ１／２／ＬＰＭの抵抗で用いて、６０ＬＰＭおよび２Ｌ吸入の場合の吸入エネルギーは、８．３ジュールである。
【０１９６】
さらに、カプセル放出粉末質量（ＣＥＰＭ）が、好適な方法を用いて決定され得る。好ましくは、呼吸に適した乾燥粉末は、以下の条件下で約０．０３６ｓｑｒｔ（ｋＰａ）／リットル／分の抵抗を有する受動的乾燥粉末吸入器から放出されるとき、少なくとも８０％のＣＥＰＭを有する：全質量２５ｍｇを含有するサイズ３のカプセルを用いた、３０ＬＰＭの流速での１．１５ジュールの吸入エネルギー。好ましくは、カプセル内に含有される全質量は、二価金属カチオン塩を含む呼吸に適した乾燥粒子からなり、吸入器から放出される呼吸に適した乾燥粒子の体積幾何中位径は、５ミクロン以下である。
【０１９７】
分散性比率。呼吸に適した乾燥粉末および乾燥粒子は、２．０未満、好ましくは、１．０に近い１バール／４バール比または０．５バール／４バール比を特徴とする。本発明の乾燥粒子は、１．９未満、１．８未満、１．７未満、１．６未満、１．５未満、１．４未満、１．３５未満、１．３未満、１．２５未満、１．２未満、１．１５未満、１．１未満の１バール／４バールおよび／または０．５バール／４バールを有する。上に列記される値について、１バール／４バール比または０．５バール／４バール比のより低い範囲は、約１．０であるが、０．９まで低下し得る。あるいは、１バール／４バール比または０．５バール／４バール比のより低い範囲は、約０．９、好ましくは、約０．９５、最も好ましくは、約１．０である。好ましくは、１バール／４バール比または０．５バール／４バール比は、１．７未満、１．３５未満、または１．２未満であり、３つ全ての値は、０．９を超える。好ましくは、１バール／４バールおよび／または０．５バール／４バールは、ＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳシステムを用いてレーザー回折によって測定される。
【０１９８】
あるいは、呼吸に適した乾燥粉末および乾燥粒子は、２．０未満、好ましくは、１．０に近い６０ＬＰＭ／１５ＬＰＭ比または６０ＬＰＭ／２０ＬＰＭ比でのＤｖ５０を特徴とする。本発明の乾燥粒子は、１．９未満、１．８未満、１．７未満、１．６未満、１．５未満、１．４未満、１．３５未満、１．３未満、１．２５未満、１．２未満、１．１５未満、１．１未満の１バール／４バールおよび／または０．５バール／４バールを有する。上に列記される値について、１バール／４バール比または０．５バール／４バール比のより低い範囲は、約１．０であるが、０．９まで低下し得る。
【０１９９】
密度
タップ密度。タップ密度は、粒子を特徴付けるエンベロープ質量密度の尺度である。統計的に等方性の形状の粒子のエンベロープ質量密度は、それが封入され得る最小球体エンベロープ体積で割った粒子の質量と定義される。低タップ密度に寄与し得る特徴には、不規則な表面質感、高粒子密着性、および多孔質構造が含まれる。タップ密度は、デュアルプラットフォームマイクロプロセッサ制御型タップ密度試験装置（Ｖａｎｋｅｌ，ＮＣ）、ＧｅｏＰｙｃＴＭ計器（Ｍｉｃｒｏｍｅｔｒｉｃｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｒｐ．，Ｎｏｒｃｒｏｓ，ＧＡ）、またはＳＯＴＡＸタップ密度試験装置モデルＴＤ２（ＳＯＴＡＸ  Ｃｏｒｐ．，Ｈｏｒｓｈａｍ，ＰＡ）等の当業者に既知の計器を用いて測定され得る。タップ密度は、ＵＳＰ嵩密度およびタップ密度（米国薬局方協約（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）第１０版補遺４９５０〜４９５１、１９９９年）の方法を用いて決定され得る。この明細書において、「タップ密度（ｔａｐ  ｄｅｎｓｉｔｙ）」および「タップ密度（ｔａｐｐｅｄ  ｄｅｎｓｉｔｙ）」という語彙は同義である。
【０２００】
乾燥粒子を含む乾燥粉末は、約０．１ｇ／ｃｍ３〜約１．０ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有し得る。例えば、乾燥粒子は、約０．１ｇ／ｃｍ３〜約０．９ｇ／ｃｍ３、約０．２ｇ／ｃｍ３〜約０．９ｇ／ｃｍ３、約０．２ｇ／ｃｍ３〜約０．９ｇ／ｃｍ３、約０．３ｇ／ｃｍ３〜約０．９ｇ／ｃｍ３、約０．４ｇ／ｃｍ３〜約０．９ｇ／ｃｍ３、約０．５ｇ／ｃｍ３〜約０．９ｇ／ｃｍ３、または約０．５ｇ／ｃｍ３〜約０．８ｇ／ｃｍ３、約０．４ｇ／ｃｃ超、約０．４５ｇ／ｃｃ超、約０．５ｇ／ｃｃ超、約０．５５ｇ／ｃｃ超、約０．６ｇ／ｃｃ超、約０．７ｇ／ｃｃ超、約０．１ｇ／ｃｍ３〜約０．８ｇ／ｃｍ３、約０．１ｇ／ｃｍ３〜約０．７ｇ／ｃｍ３、約０．１ｇ／ｃｍ３〜約０．６ｇ／ｃｍ３、約０．１ｇ／ｃｍ３〜約０．５ｇ／ｃｍ３、約０．１ｇ／ｃｍ３〜約０．４ｇ／ｃｍ３、約０．１ｇ／ｃｍ３〜約０．３ｇ／ｃｍ３、０．３ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度を有し得る。一実施形態において、タップ密度は、好ましくは、約０．４５ｇ／ｃｍ３を超え、より好ましくは、０．５５ｇ／ｃｍ３を超える。あるいは、タップ密度は、約０．４ｇ／ｃｍ３未満である。
【０２０１】
本発明の別の態様において、乾燥粒子を含む乾燥粉末は、０．４ｇ／ｃｍ３超〜約１．４ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有し得る。例えば、乾燥粒子は、約０．４５ｇ／ｃｍ３〜約１．３５ｇ／ｃｍ３、約０．５ｇ／ｃｍ３〜約１．３ｇ／ｃｍ３、約０．５５ｇ／ｃｍ３〜約１．２５ｇ／ｃｍ３、約０．６ｇ／ｃｍ３〜約１．２ｇ／ｃｍ３、約０．６５ｇ／ｃｍ３〜約１．１５ｇ／ｃｍ３、約０．７ｇ／ｃｍ３〜約１．１ｇ／ｃｍ３、約０．７５ｇ／ｃｍ３〜約１．０５ｇ／ｃｍ３、約０．８ｇ／ｃｍ３〜約１．０ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有し得る。
【０２０２】
嵩密度。「見掛け上の密度」とも称される嵩密度は、粉末の重量を、体積測定デバイスを用いて推定される、粉末の体積で割ることによってタップ密度測定の前に推定され得る。
【０２０３】
乾燥粒子を含む乾燥粉末は、約０．１ｇ／ｃｍ３〜約１．０ｇ／ｃｍ３の嵩密度を有し得る。例えば、乾燥粒子は、少なくとも約０．１５ｇ／ｍＬ、少なくとも約０．１８ｇ／ｍＬ、少なくとも約０．２ｇ／ｍＬ、少なくとも約０．３ｇ／ｍＬ、少なくとも約０．４ｇ／ｍＬの嵩密度を有し得る。
【０２０４】
本発明の別の態様において、乾燥粒子を含む乾燥粉末は、０．１ｇ／ｃｍ３超〜約１．０ｇ／ｃｍ３の嵩密度を有し得る。例えば、乾燥粒子は、約０．１５ｇ／ｃｍ３〜約０．９５ｇ／ｃｍ３、約０．２ｇ／ｃｍ３〜約０．９ｇ／ｃｍ３、約０．２５ｇ／ｃｍ３〜約０．８ｇ／ｃｍ３、約０．３ｇ／ｃｍ３〜約０．７ｇ／ｃｍ３、約０．３５ｇ／ｃｍ３〜約０．６５ｇ／ｃｍ３、約０．４ｇ／ｃｍ３〜約０．６ｇ／ｃｍ３、約０．４５ｇ／ｃｍ３〜約０．６ｇ／ｃｍ３の嵩密度を有し得る。本発明の好ましい態様において、嵩密度は、約０．１５ｇ／ｃｍ３〜約０．６ｇ／ｃｍ３、または約０．２ｇ／ｃｍ３〜約０．５５ｇ／ｃｍ３である。
【０２０５】
骨格密度。真密度と称されることもある骨格密度は、ガス置換技法を用いて試験用の試料の体積を決定するＡｃｃｕｐｙｃ  ＩＩ  １３４０（Ｍｉｃｒｏｍｅｔｒｉｃ，Ｎｏｒｃｒｏｓ，ＧＡ）によって決定され得る。密度は、天秤を用いて決定される試料重量を用いて計算される。この計器は、バルク粉末中の間質空隙およびガスがアクセスを有する個々の粒子中の任意の開放気孔を除く試料の体積を測定する。内部（閉鎖）気孔は、依然として体積に含まれる。
【０２０６】
乾燥粒子を含む乾燥粉末は、約０．５ｇ／ｃｍ３〜約２．５ｇ／ｃｍ３の骨格密度を有し得る。例えば、乾燥粒子は、約０．５ｇ／ｃｍ３〜約２．２５ｇ／ｃｍ３、約０．８ｇ／ｃｍ３〜約２．１ｇ／ｃｍ３、約０．９ｇ／ｃｍ３〜約２．０ｇ／ｃｍ３、約１．０ｇ／ｃｍ３〜約１．９ｇ／ｃｍ３、約１．１ｇ／ｃｍ３〜約１．８ｇ／ｃｍ３、約１．２ｇ／ｃｍ３、約１．３ｇ／ｃｍ３、約１．４ｇ／ｃｍ３、約１．５ｇ／ｃｍ３、約１．６ｇ／ｃｍ３、約１．７ｇ／ｃｍ３の骨格密度を有し得る。
【０２０７】
流動性
安息角。粉末の流動特性の実験的に得られる１つの評価は、静的安息角または「安息角」と呼ばれる。安息角はスリップ角度も表し、粒子間の摩擦の相対的尺度、ならびに粒子の密着性の尺度である。これは、いくつかの異なる方法のうちのいずれかによって形成された円錐様の山積みの物質が呈する一定の三次元角度（水平基線に対して）である。この方法のさらなる説明については、ＵＳＰ＜１１７４＞を参照されたい。概して、密着した粉末は、少なくとも４０度、例えば、４０度〜５０度の範囲の安息角を有する。自由に流動する粉末は、３０度以下の安息角を有する傾向があるが、３０度〜４０度の安息角はさほど苦労することなくさらに処理され得る粉末をもたらすはずである。
【０２０８】
乾燥粒子を含む好適な乾燥粉末は、約５０度以下、約４５度以下、約４０度以下、約３５度以下、約３０度以下の安息角を有し得る。
【０２０９】
ハウスナー比。ハウスナー比は、無次元の数であり、タップ密度を嵩密度で割ることによって計算される。これは、粉末または顆粒状物質の流動性と相関する数である。この方法のさらなる説明については、ＵＳＰ２９＜１１７４＞を参照されたい。１．３５を超えるハウスナー比を有する乾燥粉末が流動性の低い粉末であることに留意されたい。流動特性および分散性はともに粒子の集塊または凝集の悪影響を受ける。したがって、１．７を超えるハウスナー比を有する粉末が依然として流動可能であることは予期されない。
【０２１０】
乾燥粒子を含む好適な乾燥粉末は、少なくとも１．５のハウスナー比を有し得、少なくとも１．６、少なくとも１．７、少なくとも１．８、少なくとも１．９、少なくとも２．０、少なくとも２．１、少なくとも２．２、少なくとも２．３、少なくとも２．４、少なくとも２．５、少なくとも２．６、もしくは少なくとも２．７、または１．５〜２．７、１．６〜２．６、１．７〜２．５、１．８〜２．４、１．９〜２．３であり得る。さらなる態様において、ハウスナー比は、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４であるか、または乾燥粒子を含む乾燥粉末は、１．０〜１．５、１．１〜１．４、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４のハウスナー比を有し得る。
【０２１１】
カール指数。カール指数は、粉末の圧縮可能度の指標である。これは、嵩密度とタップ密度との間の差を嵩密度で割って、この商に１００を掛けることによって計算される。カール指数は、粉末の流動性の指標として薬剤学で頻繁に使用されている。２５を超えるカール指数は、不良な流動性の指標と見なされ、１５未満は良好な流動性の指標と見なされる。したがって、４０を超えるカール指数を有する粉末が依然として流動可能であることは予期されない。
【０２１２】
乾燥粒子を含む好適な乾燥粉末は、少なくとも３５、少なくとも４０、少なくとも４５、少なくとも５０のカール指数を有し得る。あるいは、カール指数は、約１５〜５０、２０〜４５、２０〜３５、２２〜３２、２５〜４５、３０〜４０であり得る。
【０２１３】
オリフィスを通る流動。オリフィスを通る流動試験によってさらなる洞察が得られ得る。この方法のさらなる説明については、ＵＳＰ＜１１７４＞を参照されたい。この方法は、安息角またはハウスナー比によって決定されていない可能性のある粉末の流動性に関する洞察をもたらす。この方法は、自由に流動する物質に有用である。オリフィスを通る流動を測定する１つの方法は、それを通る粉末流動が観察され得る最小直径オリフィスを決定することである。流動性指数は、本明細書で定義されるとき、それを通る粉末流動が観察され得る最小直径オリフィスを指す。流動性指数を測定するために利用可能な様々な計器、例えば、Ｆｌｏｄｅｘ粉末流動性試験計器（モデル２１−１０１−０００、Ｈａｎｓｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｒｐ．，Ｃｈａｔｓｗｏｒｔｈ，ＣＡ）がある。
【０２１４】
乾燥粒子を含む好適な乾燥粉末は、約１５ｍｍ〜約３２ｍｍ、約１６ｍｍ〜約３０ｍｍ、約１７ｍｍ〜約２８ｍｍ、約１８ｍｍ〜約２６ｍｍ、または約３０ｍｍ以下、約２８ｍｍ以下、約２６ｍｍ以下、約２４ｍｍ以下、約２２ｍｍ以下、約２０ｍｍ以下、約１８ｍｍ以下、約１６ｍｍ以下の流動性指数を有し得る。
【０２１５】
乾燥粒子の形態。乾燥粒子の形態は、顕微鏡法によって観察され得る。乾燥粒子の表面の外観および乾燥粒子の任意の集塊を評価するための目視検査も使用され得る。この目視検査は、例えば、バルーン効果、すなわち、中核が空気を充填した空洞を含有するかを観察するためにも使用され得る。
【０２１６】
エアロゾル化特性
カプセル放出粉末質量（ＣＥＰＭ）。呼吸に適した乾燥粉末および乾燥粒子は、約２ジュール未満もしくは約１ジュール未満、または約０．８ジュール未満、または約０．５ジュール未満、または約０．３ジュール未満の全吸入エネルギーが乾燥粉末吸入器に印加されるときに、乾燥粉末吸入器からの高放出用量（例えば、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％のＣＥＰＭ）を特徴とする。好ましくは、呼吸に適した乾燥粉末および乾燥粒子は、約９ジュール未満の全吸入エネルギーが印加されるときに乾燥粉末吸入器からの少なくとも９０％のＣＥＰＭを特徴とし、かつ／または約０．３ジュール未満の全吸入エネルギーが印加されるときに乾燥粉末吸入器からの少なくとも８０％のＣＥＰＭを特徴とする。乾燥粉末は単位用量容器を充填し得るか、または単位用量容器は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、もしくは少なくとも９０％満たされ得る。単位用量容器は、カプセル（例えば、それぞれ１．３７ｍＬ、９５０μＬ、７７０μＬ、６８０μＬ、４８０μＬ、３６０μＬ、２７０μＬ、および２００μＬの容積のサイズ０００、００、０Ｅ、０、１、２、３、および４）であり得る。
【０２１７】
健常な成人集団は、乾燥粉末吸入器についてのＦＤＡ指針書と、様々なＤＰＩを用いて成人が平均２．２Ｌの体積を吸入することを見出したＴｉｄｄｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｅｒｏｚｏｌ  Ｍｅｄ，１９（４），ｐ．４５６−４６５，２００６）の研究の両方に基づいて、２Ｌの吸入体積で０．０２および０．０５５ｋＰａ１／２／ＬＰＭの２つの吸入器抵抗からの流速ＱについてＣｌａｒｋｅ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｍｅｄ，６（２），ｐ．９９−１１０，１９９３）によって測定されたピーク吸気流速（ＰＩＦＲ）値を用いて２．９ジュール（快適な吸入）〜２２ジュール（最大吸入）の範囲の吸入エネルギーを達成することができることが予想される。
【０２１８】
軽度、中程度、および重度の成人ＣＯＰＤ患者は、それぞれ、５．１〜２１ジュール、５．２〜１９ジュール、および２．３〜１８ジュールの最大吸入エネルギーを達成することができることが予想される。これは、この場合もやはり、吸入エネルギーの等式において流速Ｑについて測定されたＰＩＦＲ値の使用に基づく。各群の達成可能なＰＩＦＲは、それを通して吸入される吸入器抵抗の関数である。Ｂｒｏｅｄｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ、１８、ｐ．７８０−７８３、２００１）の研究を用いて、それぞれ、０．０２１および０．０３２ｋＰａ１／２／ＬＰＭの抵抗の２つの乾燥粉末吸入器を通る達成可能な最大および最小ＰＩＦＲを予想した。
【０２１９】
同様に、成人喘息患者は、ＣＯＰＤ集団およびＢｒｏｅｄｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．のＰＩＦＲデータと同一の推測に基づいて、７．４〜２１ジュールの最大吸入エネルギーを達成することができることが予想される。
【０２２０】
健常な成人および小児ＣＯＰＤ患者、５歳以上の喘息患者、およびＣＦ患者は、例えば、本発明の乾燥粉末製剤を空にし、かつ分散するのに十分な吸入エネルギーを提供することができる。
【０２２１】
本発明の態様の利点は、広範囲の流速にわたって十分に分散し、かつ比較的流速から独立している粉末の生成である。ある特定の態様において、本発明の乾燥粒子および粉末は、幅広い患者集団に対する単純な受動的ＤＰＩの使用を可能にする。
【０２２２】
質量中央空気力学径（ＭＭＡＤ）。代替として、または加えて、本発明の呼吸に適した乾燥粒子は、約１０ミクロン以下のＭＭＡＤ、例えば、約０．５ミクロン〜約１０ミクロンのＭＭＡＤを有し得る。好ましくは、本発明の乾燥粒子は、約５ミクロン以下（例えば、約０．５ミクロン〜約５ミクロン、好ましくは、約１ミクロン〜約５ミクロン）、約４ミクロン以下（例えば、約１ミクロン〜約４ミクロン）、約３．８ミクロン以下（例えば、約１ミクロン〜約３．８ミクロン）、約３．５ミクロン以下（例えば、約１ミクロン〜約３．５ミクロン）、約３．２ミクロン以下（例えば、約１ミクロン〜約３．２ミクロン）、約３ミクロン以下（例えば、約１ミクロン〜約３．０ミクロン）、約２．８ミクロン以下（例えば、約１ミクロン〜約２．８ミクロン）、約２．２ミクロン以下（例えば、約１ミクロン〜約２．２ミクロン）、約２．０ミクロン以下（例えば、約１ミクロン〜約２．０ミクロン）、または約１．８ミクロン以下（例えば、約１ミクロン〜約１．８ミクロン）のＭＭＡＤを有する。
【０２２３】
微粒子画分（ＦＰＦ）。代替として、または加えて、本発明の呼吸に適した乾燥粉末および乾燥粒子は、約５．６ミクロン未満のＦＰＦ（ＦＰＦ＜５．６μｍ）を少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、好ましくは、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、または少なくとも約７０％有し得る。
【０２２４】
代替として、または加えて、本発明の乾燥粉末および乾燥粒子は、５．０ミクロン未満のＦＰＦ（ＦＰＦ＿ＴＤ＜５．０μｍ）を少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４５％、好ましくは、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％または少なくとも約７０％有する。代替として、または加えて、本発明の乾燥粉末および乾燥粒子は、放出用量の５．０ミクロン未満のＦＰＦ（ＦＰＦ＿ＥＤ＜５．０μｍ）を少なくとも約４５％、好ましくは、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、または少なくとも約８５％有する。代替として、または加えて、本発明の乾燥粉末および乾燥粒子は、約３．４ミクロン未満のＦＰＦ（ＦＰＦ＜３．４μｍ）を少なくとも約２０％、好ましくは、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、または少なくとも約５５％有し得る。
【０２２５】
密度およびエアロゾル化特性試験法
呼吸に適した乾燥粒子の粒径、例えば、それらのＶＭＧＤは、Ｍｕｌｔｉｓｉｚｅｒ  ＩＩｅ（Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ，Ｌｕｔｏｎ，Ｂｅｄ，Ｅｎｇｌａｎｄ）等の電気ゾーン感知計器、またはＨＥＬＯＳシステム（Ｓｙｍｐａｔｅｃ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ）もしくはＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒシステム（Ｍａｌｖｅｒｎ，Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）等のレーザー回折計器を用いて測定され得る。幾何学的粒径を測定するための他の計器は、当技術分野で周知である。試料中の呼吸に適した乾燥粒子の粒径は、粒子組成物および合成方法等の要素によって変動する。試料中の呼吸に適した乾燥粒子の大きさの分布は、呼吸器系内の標的部位内での最適沈着を可能にするように選択され得る。
【０２２６】
実験的に、空気力学径は、飛行時間（ＴＯＦ）測定結果を用いて決定され得る。例えば、エアロゾル粒径測定器（ＡＰＳ）分光計（ＴＳＩ  Ｉｎｃ．，Ｓｈｏｒｅｖｉｅｗ，ＭＮ）等の計器を用いて、空気力学径を測定することができる。ＡＰＳは、個々の呼吸に適した乾燥粒子が２つの固定レーザービーム間を通過するのにかかる時間を測定する。
【０２２７】
空気力学径は、呼吸に適した乾燥粒子の試料がある特定の間隔で定着するのに要する時間が測定される従来の重力沈降法を用いて実験的に直接決定され得る。質量中央空気力学径を測定するための間接的な方法には、アンダーセンカスケードインパクター（ＡＣＩ）および多段階液体衝突（ＭＳＬＩ）法が含まれる。粒子の空気力学径を測定するための方法および計器は、当技術分野で周知である。
【０２２８】
タップ密度は、粒子を特徴付けるエンベロープ質量密度の尺度である。統計的に等方性形状の粒子のエンベロープ質量密度は、それが封入され得る最小球体エンベロープ体積で割った粒子の質量と定義される。低タップ密度に寄与し得る特徴には、不規則な表面質感、高粒子密着性、および多孔質構造が含まれる。タップ密度は、デュアルプラットフォームマイクロプロセッサ制御型タップ密度試験装置（Ｖａｎｋｅｌ，ＮＣ）、ＧｅｏＰｙｃＴＭ計器（Ｍｉｃｒｏｍｅｔｒｉｃｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｒｐ．，Ｎｏｒｃｒｏｓ，ＧＡ）、またはＳＯＴＡＸタップ密度試験装置モデルＴＤ２（ＳＯＴＡＸ  Ｃｏｒｐ．，Ｈｏｒｓｈａｍ，ＰＡ）等の当業者に既知の計器を用いて測定され得る。タップ密度は、ＵＳＰ嵩密度およびタップ密度（米国薬局方条約（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）第１０版補遺４９５０〜４９５１、１９９９年）の方法を用いて決定され得る。
【０２２９】
微粒子画分が、分散粉末のエアロゾル性能を特徴付ける１つの方法として使用され得る。微粒子画分は、空気中に浮遊する呼吸に適した乾燥粒子の粒径分布を説明する。カスケードインパクターを用いた重量分析は、空気中に浮遊する呼吸に適した乾燥粒子の粒径分布または微粒子画分を測定する１つの方法である。ＡＣＩは、空気力学径に基づいてエアロゾルを９個のはっきりと異なる画分に分類することができる８段階インパクターである。各段階の粒径カットオフは、ＡＣＩが動作される流速に依存する。ＡＣＩは、一連のノズル（すなわち、ジェットプレート）および衝突面（すなわち、衝突ディスク）からなる複数の段階から成る。各段階において、エアロゾル流はノズルを通過し、その表面を侵害する。大きい慣性を有するエアロゾル流中の呼吸に適した乾燥粒子は、プレートに衝突する。プレートに衝突するのに十分な慣性を有しないより小さい呼吸に適した乾燥粒子は、エアロゾル流中に留まり、次の段階に運ばれる。ＡＣＩの各連続する段階は、より小さい呼吸に適した乾燥粒子が各連続段階で収集され得るように、ノズル内でより速いエアロゾル速度を有する。
【０２３０】
所望の場合、２段階崩壊ＡＣＩも微粒子画分を測定するために使用され得る。２段階崩壊ＡＣＩは、８段階ＡＣＩの上位２段階０および２のみ、ならびに最終収集フィルターからなり、２つの別個の粉末画分の収集を可能にする。具体的には、２段階崩壊ＡＣＩは、段階２で収集される粉末の画分が３．４ミクロンより大きく５．６ミクロン未満の空気力学径を有する呼吸に適した乾燥粒子から成るように較正される。したがって、段階２を通過して最終収集フィルター上に沈着する粉末の画分は、３．４ミクロン未満の空気力学径を有する呼吸に適した乾燥粒子からなる。そのような較正における気流は、約６０Ｌ／分である。ＦＰＦ（＜５．６）が、患者の肺に到達することができる粉末の画分と相関があることが実証されている一方で、ＦＰＦ（＜３．４）は、患者の肺深部に到達する粉末の画分と相関があることが実証されている。これらの相関関係は、粒子最適化のために使用され得る定量的指標を提供する。
【０２３１】
ＦＰＦ（＜５．６）が、患者の肺に到達することができる粉末の画分と相関があることが実証されている一方で、ＦＰＦ（＜３．４）は、患者の肺深部に到達する粉末の画分と相関があることが実証されている。これらの相関関係は、粒子最適化のために使用され得る定量的指標を提供する。
【０２３２】
ＡＣＩを用いて放出用量を概算することができ、これは、本明細書において、重量測定的回収用量および分析的回収用量と称される。「重量測定的回収用量」は、ＡＣＩの全ての段階のフィルター上の秤量された粉末の名目用量に対する比率と定義される。「分析的回収用量」は、全ての段階、全ての段階フィルター、およびＡＣＩの誘導ポートをすすいで分析することによって回収された粉末の、名目用量に対する比率と定義される。ＦＰＦ＿ＴＤ（＜５．０）は、５．０μｍ未満でＡＣＩ上に沈着する粉末補間量の名目用量に対する比率である。ＦＰＦ＿ＲＤ（＜５．０）は、５．０μｍ未満でＡＣＩ上に沈着する粉末の補間量の、重量測定的回収用量または分析的回収用量のいずれかに対する比率である。
【０２３３】
放出用量を概算する別の方法は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）の作動時にどれくらいの粉末がその容器から退去するか、例えば、捕獲物またはブリスターを決定することである。これは、カプセルから退去する割合（％）を考慮に入れるが、ＤＰＩ上に沈着するいかなる粉末も考慮に入れない。放出粉末質量は、吸入器作動前のその用量を有するカプセルの重量と吸入器作動後のカプセルの重量の差である。この測定は、カプセル放出粉末質量（ＣＥＰＭ）と称され得るか、または「射出重量」と称されることもある。
【０２３４】
多段階液体衝突装置（ＭＳＬＩ）は、微粒子画分を測定するために使用され得る別のデバイスである。ＭＳＬＩは、ＡＣＩと同一の原理で動作するが、ＭＳＬＩは、８段階の代わりに５段階を有する。さらに、各ＭＳＬＩ段階は、固体プレートの代わりにエタノールを湿らせたガラスフリットからなる。湿らせる段階は、ＡＣＩを用いるときに生じ得る粒子の跳ね返りおよび再飛散を防止するために使用される。
【０２３５】
呼吸に適した乾燥粉末の幾何学的粒径分布は、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｓｐｒａｙｔｅｃ等のレーザー回折計器を用いて乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）から放出された後に測定され得る。吸入器アダプタを閉鎖したベンチ構成にすることによって、気密密封がＤＰＩに作成され、出口のエアロゾルを内部流としてレーザービームを垂直に通過させる。このようにして、既知の流量が真空圧によってＤＰＩを通って引き出され、ＤＰＩを空にする。エアロゾルの結果として生じた幾何学的粒径分布は、光検知器によって測定され、試料は、典型的には、吸入期間中１０００Ｈｚで取り出され、吸入期間中、ＤＶ５０、ＧＳＤ、ＦＰＦ＜５．０μｍが測定および平均化され得る。
【０２３６】
本発明は、本明細書に記載の方法のうちのいずれかを用いて生成される呼吸に適した乾燥粉末または呼吸に適した乾燥粒子にも関する。
【０２３７】
本発明の呼吸に適した乾燥粒子は、呼吸に適した乾燥粒子が含む塩または賦形剤の物理化学的安定性も特徴とし得る。構成要素である塩の物理化学的安定性は、保存期限、適切な保存条件、投与に許容される環境、生物学的適合性、および塩の有効性を含む呼吸に適した粒子の重要な特徴に影響を与え得る。化学的安定性は、当技術分野で周知の技法を用いて評価され得る。化学的安定性を評価するために使用され得る技法の一例は、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）である。本発明の呼吸に適した乾燥粒子は、一般に長期間にわたって安定性のある塩を含む。
【０２３８】
所望の場合、本明細書に記載の呼吸に適した乾燥粒子および乾燥粉末は、安定性を増加させるためにさらに処理され得る。薬学的乾燥粉末の重要な特徴は、それらが異なる温度および湿度条件下で安定しているかである。不安定な粉末は、その環境から水分を吸収して集塊し、したがって、粉末の粒径分布を変化させる。
【０２３９】
マルトデキストリン等の賦形剤を用いて、より安定性のある粒子および粉末を作製することができる。例えば、マルトデキストリンは、非晶相安定剤として機能し、成分の非晶質状態から結晶状態への変換を阻害し得る。あるいは、粒子が制御された方法で（例えば、高湿で生成物フィルター上で）結晶化プロセスを経る助けとなる処理後のステップは、結晶化プロセス中に集塊が生じた場合に、例えば、粒子をサイクロンに通して集塊体を分裂させることによって、それらの分散性を取り戻すためにさらに処理される可能性のある結果として生じた粉末とともに使用され得る。別の可能な手段は、より結晶性であるが故により安定性のある粒子の製造につながる製剤またはプロセス条件を最適化することである。別の手段は、異なる賦形剤、または異なるレベルの現在の賦形剤を用いてより安定性のある塩形態を製造しようと試みることである。
【０２４０】
結晶性および非晶質含有量
呼吸に適した乾燥粒子は、粒子の結晶含有量および非晶質含有量を特徴とし得る。呼吸に適した乾燥粒子は、非晶質含有量と結晶含有量の混合物を含み得、一価金属カチオン塩、例えば、ナトリウム塩および／またはカリウム塩は、実質的には結晶相である。本明細書に記載されるように、呼吸に適した乾燥粒子は、賦形剤、例えば、ロイシン、マルトデキストリン、もしくはマンニトール、および／または治療薬をさらに含み得る。賦形剤および薬学的治療薬は、独立して、結晶性もしくは非晶質であり得るか、またはこれらの形態の組み合わせの中に存在する。いくつかの実施形態において、賦形剤は、非晶質であるか、または主に非晶質である。いくつかの実施形態において、呼吸に適した乾燥粒子は、実質的に結晶性である。
【０２４１】
これは、いくつかの利点を提供する。例えば、結晶相（例えば、結晶性塩化ナトリウム）が、乾燥した状態の乾燥粒子の安定性および分散性に寄与し得る一方で、非晶相（例えば、非晶質治療薬および／または賦形剤）は、迅速な吸水および気道内での沈着時の粒子の溶解を促進し得る。これは、乾燥粒子中に存在する比較的高い水溶解度を有する塩（塩化ナトリウム等）が結晶状態であり、乾燥粒子中に存在する比較的低い水溶解度を有する塩（クエン酸カルシウム等）が非晶状態であるときに特に有利である。
【０２４２】
非晶相は、少なくとも１００℃、少なくとも１１０℃、１２０℃、少なくとも１２５℃、少なくとも１３０℃、少なくとも１３５℃、少なくとも１４０℃、１２０℃〜２００℃、１２５℃〜２００℃、１３０℃〜２００℃、１２０℃〜１９０℃、１２５℃〜１９０℃、１３０℃〜１９０℃、１２０℃〜１８０℃、１２５℃〜１８０℃、または１３０℃〜１８０℃のＴｇ等の高いガラス転移温度（Ｔｇ）を特徴とし得る。あるいは、非晶相は、少なくとも８０℃または少なくとも９０℃等の高いＴｇを特徴とし得る。
【０２４３】
いくつかの実施形態において、呼吸に適した乾燥粒子は、賦形剤および／または治療薬が豊富な非晶相および一価塩（ナトリウム塩、カリウム塩）結晶相を含有し、非晶相の結晶相に対する比率（ｗ：ｗ）は、約５：９５〜約９５：５、約５：９５〜約１０：９０、約１０：９０〜約２０：８０、約２０：８０〜約３０：７０、約３０：７０〜約４０：６０、約４０：６０〜約５０：５０、約５０：５０〜約６０：４０、約６０：４０〜約７０：３０、約７０：３０〜約８０：２０、または約９０：１０〜約９５：５である。他の実施形態では、呼吸に適した乾燥粒子は、非晶相および一価塩結晶相を含有し、重量単位の非晶相の粒子に対する比率（ｗ：ｗ）は、約５：９５〜約９５：５、約５：９５〜約１０：９０、約１０：９０〜約２０：８０、約２０：８０〜約３０：７０、約３０：７０〜約４０：６０、約４０：６０〜約５０：５０、約５０：５０〜約６０：４０、約６０：４０〜約７０：３０、約７０：３０〜約８０：２０、または約９０：１０〜約９５：５である。他の実施形態では、呼吸に適した乾燥粒子は、非晶相および一価塩結晶相を含有し、重量単位の結晶相の粒子に対する比率（ｗ：ｗ）は、約５：９５〜約９５：５、約５：９５〜約１０：９０、約１０：９０〜約２０：８０、約２０：８０〜約３０：７０、約３０：７０〜約４０：６０、約４０：６０〜約５０：５０、約５０：５０〜約６０：４０、約６０：４０〜約７０：３０、約７０：３０〜約８０：２０、または約９０：１０〜約９５：５である。
【０２４４】
溶解熱
本明細書に記載の特徴および特性のうちのいずれかに加えて、任意の組み合わせで、呼吸に適した乾燥粒子は、高度に発熱性ではない溶解熱を有し得る。好ましくは、溶解熱は、等温熱量計においてｐＨ７．４および３７℃の肺液を模倣したイオン液体（例えば、Ｍｏｓ，Ｏ．Ｒ．１９７９．Ｓｉｍｕｌａｎｔｓ  ｏｆ  ｌｕｎｇ  ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｆｌｕｉｄ．Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｈｙｓ．３６，４４７−４４８、またはＳｕｎ，Ｇ．２００１．Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｌｕｎｇ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｌｉｎｉｎｇ  ｆｌｕｉｄ  ｗｉｔｈ  ｍｅｔａｌ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｍａｔｔｅｒ．Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２８１，Ｌ８０７−Ｌ８１５に記載のもの）を用いて決定される。例えば、呼吸に適した乾燥粒子は、塩化カルシウム二水和物の溶解熱よりも発熱性の低い溶解熱を有し得、例えば、約−１０ｋｃａｌ／ｍｏｌ超、約−９ｋｃａｌ／ｍｏｌ超、約−８ｋｃａｌ／ｍｏｌ超、約−７ｋｃａｌ／ｍｏｌ超、約−６ｋｃａｌ／ｍｏｌ超、約−５ｋｃａｌ／ｍｏｌ超、約−４ｋｃａｌ／ｍｏｌ超、約−３ｋｃａｌ／ｍｏｌ超、約−２ｋｃａｌ／ｍｏｌ超、約−１ｋｃａｌ／ｍｏｌ超、または約−１０ｋｃａｌ／ｍｏｌ〜約１０ｋｃａｌ／ｍｏｌの溶解熱を有する。
【０２４５】
水または溶媒含有量
代替として、または加えて、本発明の呼吸に適した乾燥粉末および乾燥粒子は、乾燥粒子の約２５％未満、約２０％未満、約１５重量％未満の水または溶媒含有量を有し得る。例えば、乾燥粒子は、約２５％未満、約２０％未満、約１５重量％未満、約１３重量％未満、約１１．５重量％未満、約１０重量％未満、約９重量％未満、約８重量％未満、約７重量％未満、約６重量％未満、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、約１重量％未満の水もしくは溶媒含有量を有し得るか、または無水であり得る。乾燥粒子は、約１％より大きく約６％未満、約１．５％より大きく約５．５％未満、約２％より大きく約５％未満、約２％、約２．５％、約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、または約５％の水もしくは溶媒含有量を有し得る。
【０２４６】
標的送達
本明細書に記載の呼吸に適した乾燥粒子および乾燥粉末は、吸入療法に好適である。肺深部または上気道もしくは中枢気道等の呼吸器系の選択された領域への局所的送達に適切な物質、表面粗度、直径、および密度を有する呼吸に適した乾燥粒子が作製され得る。例えば、より高い密度またはより大きい呼吸に適した乾燥粒子が上気道送達のために使用され得るか、または同一もしくは異なる製剤で提供される試料中の異なる大きさの呼吸に適した乾燥粒子の混合物が１回の投与で肺の異なる領域を標的化するために投与され得る。
【０２４７】
保存
本明細書に記載の呼吸に適した乾燥粉末および呼吸に適した乾燥粒子が塩を含有するため、それらは、吸湿性であり得る。したがって、粉末の水和を防止する条件下で呼吸に適した乾燥粉末および呼吸に適した乾燥粒子を保存または維持することが望ましい。例えば、水和の防止が望ましい場合、保存環境の相対湿度は、７５％未満、６０％未満、５０％未満、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、または５％未満の湿度であるべきである。他の実施形態では、保存環境は、２０％〜４０％、２５％〜３５％、約３０％、１０％〜２０％、または約１５％の湿度であるべきである。呼吸に適した乾燥粉末および呼吸に適した乾燥粒子は、これらの条件下で（例えば、密封カプセル、ブリスター、バイアル内に）パッケージングされ得る。
【０２４８】
好ましい実施形態において、本発明の呼吸に適した乾燥粉末または呼吸に適した乾燥粒子は、推進剤を用いることなく呼吸器系への呼吸に適した乾燥粒子の効果的な送達を可能にするエアロゾル特徴を有する。
【０２４９】
本発明の乾燥粒子を活性成分とブレンドするか、または活性成分と共製剤化して、本発明の乾燥粒子および乾燥粉末の高分散性を維持することができる。
【０２５０】
乾燥粉末および乾燥粒子を気道に送達するためのデバイス
以下の科学学術論文は、以下の乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）の形状の完全な概説のために参照により組み込まれる：１）単回投与カプセルＤＰＩ、２）多回投与ブリスターＤＰＩ、および３）多回投与リザーバーＤＰＩ。Ｎ．Ｉｓｌａｍ，Ｅ．Ｇｌａｄｋｉ，“Ｄｒｙ  ｐｏｗｄｅｒ  ｉｎｈａｌｅｒｓ（ＤＰＩｓ）−Ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｄｅｖｉｃｅ  ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ”，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，３６０（２００８）：１−１１。Ｈ．Ｃｈｙｓｔｙｎ，“Ｄｉｓｋｕｓ  Ｒｅｖｉｅｗ”，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｊｕｎｅ  ２００７，６１，６，１０２２-１０３６。Ｈ．Ｓｔｅｃｋｅｌ，Ｂ．Ｍｕｌｌｅｒ，“Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｒｙ  ｐｏｗｄｅｒ  ｉｎｈａｌｅｒｓ  Ｉ：ｄｒｕｇ  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｍｍｏｎｌｙ  ｕｓｅｄ  ｄｅｖｉｃｅｓ”，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，１５４（１９９７）：１９−２９。
【０２５１】
呼吸に適した乾燥粒子および乾燥粉末は、滴下技法等の任意の好適な方法、および／または乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）もしくは定量吸入器（ＭＤＩ）等の吸入デバイスを用いてそれを必要とする対象の気道に投与される。米国特許第４，９９５，３８５号および同第４，０６９，８１９号に開示の吸入器、Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｆｉｓｏｎ，Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ，Ｕ．Ｋ．）、Ｒｏｔａｈａｌｅｒｓ（登録商標）、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）およびＤｉｓｋｕｓ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｐａｒｋ，Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ）、ＦｌｏｗＣａｐｓ（登録商標）（Ｈｏｖｉｏｎｅ，Ｌｏｕｒｅ，Ｐｏｒｔｕｇａｌ）、Ｉｎｈａｌａｔｏｒｓ（登録商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ａｅｒｏｌｉｚｅｒ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、高抵抗および低抵抗ＲＳ−０１（Ｐｌａｓｔｉａｐｅ，Ｉｔａｌｙ）等のいくつかのＤＰＩが利用可能である。いくつかの代表的なカプセルベースのＤＰＩ装置には、ＲＳ−０１（Ｐｌａｓｔｉａｐｅ，Ｉｔａｌｙ）、Ｔｕｒｂｏｓｐｉｎ（ＰＨ＆Ｔ，Ｉｔａｌｙ）、Ｂｒｅｅｚｈａｌｅｒ（Ｎｏｖａｒｔｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、Ａｅｒｏｌｉｚｅｒ（Ｎｏｖａｒｔｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、Ｐｏｄｈａｌｅｒ（Ｎｏｖａｒｔｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、Ｈａｎｄｉｈａｌｅｒ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＡＩＲ（Ｃｉｖｉｔａ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）、Ｄｏｓｅ  Ｏｎｅ（Ｄｏｓｅ  Ｏｎｅ，Ｍａｉｎｅ）、およびＥｃｌｉｐｓｅ（Ｒｈｏｎｅ  Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ）がある。いくつかの代表的な単位用量ＤＰＩには、Ｃｏｎｉｘ（３Ｍ，Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ）、Ｃｒｉｃｋｅｔ（Ｍａｎｎｋｉｎｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、Ｄｒｅａｍｂｏａｔ（Ｍａｎｎｋｉｎｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、Ｏｃｃｏｒｉｓ（Ｔｅａｍ  Ｃｏｎｓｕｌｔｉｎｇ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ）、Ｓｏｌｉｓ（Ｓａｎｄｏｚ）、Ｔｒｉｖａｉｒ（Ｔｒｉｍｅｌ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ，Ｃａｎａｄａ）、Ｔｗｉｎｃａｐｓ（Ｈｏｖｉｏｎｅ，Ｌｏｕｒｅ，Ｐｏｒｔｕｇａｌ）がある。いくつかの代表的なブリスターベースのＤＰＩ装置には、Ｄｉｓｋｕｓ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ（ＧＳＫ），ＵＫ）、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（ＧＳＫ）、Ｔａｐｅｒ  Ｄｒｙ（３Ｍ，Ｍｉｎｎｉｓｏｔａ）、Ｇｅｍｉｎｉ（ＧＳＫ）、Ｔｗｉｎｃｅｒ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｏｎｉｎｇｅｎ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）、Ａｓｐｉｒａｉｒ（Ｖｅｃｔｕｒａ，ＵＫ）、Ａｃｕ−Ｂｒｅａｔｈｅ（Ｒｅｓｐｉｒｉｃ，Ｍｉｎｎｉｓｏｔａ，ＵＳＡ）、Ｅｘｕｂｒａ（Ｎｏｖａｒｔｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、Ｇｙｒｏｈａｌｅｒ（Ｖｅｃｔｕｒａ，ＵＫ）、Ｏｍｎｉｈａｌｅｒ（Ｖｅｃｔｕｒａ，ＵＫ）、Ｍｉｃｒｏｄｏｓｅ（Ｍｉｃｒｏｄｏｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｘ，ＵＳＡ）、Ｍｕｌｔｉｈａｌｅｒ（Ｃｉｐｌａ，Ｉｎｄｉａ）Ｐｒｏｈａｌｅｒ（Ａｐｔａｒ）、Ｔｅｃｈｎｏｈａｌｅｒ（Ｖｅｃｔｕｒａ，ＵＫ）、およびＸｃｅｌｏｖａｉｒ（Ｍｙｌａｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）がある。いくつかの代表的なリザーバーベースのＤＰＩ装置には、Ｃｌｉｃｋｈａｌｅｒ（Ｖｅｃｔｕｒａ）、Ｎｅｘｔ  ＤＰＩ（Ｃｈｉｅｓｉ）、Ｅａｓｙｈａｌｅｒ（Ｏｒｉｏｎ）、Ｎｏｖｏｌｉｚｅｒ（Ｍｅｄａ）、Ｐｕｌｍｏｊｅｔ（ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ）、Ｐｕｌｖｉｎａｌ（Ｃｈｉｅｓｉ）、Ｓｋｙｅｈａｌｅｒ（Ｓｋｙｅｐｈａｒｍａ）、Ｄｕｏｈａｌｅｒ（Ｖｅｃｔｕｒａ）、Ｔａｉｆｕｎ（Ａｋｅｌａ）、Ｆｌｅｘｈａｌｅｒ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，Ｓｗｅｄｅｎ）、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，Ｓｗｅｄｅｎ）、およびＴｗｉｓｔｈａｌｅｒ（Ｍｅｒｃｋ）、および当業者に既知のものである。
【０２５２】
概して、吸入デバイス（例えば、ＤＰＩ）は、単回吸入で最大量の乾燥粉末もしくは乾燥粒子を送達することができ、これは、ブリスター、カプセル（例えば、それぞれ１．３７ｍＬ、９５０μＬ、７７０μＬ、６８０μＬ、４８０μＬ、３６０μＬ、２７０μＬ、および２００μＬの容積のサイズ０００、００、０Ｅ、０、１、２、３、および４）、または吸入器内に乾燥粒子もしくは乾燥粉末を含有する他の手段の容量と関連している。したがって、所望の用量または有効な量の送達は、２回以上の吸入を必要とし得る。好ましくは、それを必要とする対象に投与される各用量は、有効な量の呼吸に適した乾燥粒子または乾燥粉末を含有し、約４回以下の吸入で投与される。例えば、呼吸に適した乾燥粒子または乾燥粉末の各用量は、単回吸入、または２回、３回、もしくは４回の吸入で投与され得る。呼吸に適した乾燥粒子および乾燥粉末は、好ましくは、呼気作動型ＤＰＩを用いて単回の呼気作動ステップで投与される。この種のデバイスが使用されるとき、対象の吸入エネルギーは、呼吸に適した乾燥粒子を分散するだけでなく、それらを気道内に引き込む。
【０２５３】
薬学的組成物。本明細書に記載のプロセスのうちの１つ、例えば、噴霧乾燥によって得られる乾燥粒子からなる乾燥粉末は、そのようなものとして使用され得るか、またはさらに処理され、いずれの場合においても、治療薬を送達するための経口剤形として使用され得る。経口剤形は、治療薬の迅速な送達、治療薬の持続的送達、または中間速度を提供するように設計され得る。
【０２５４】
一態様において、乾燥粒子からなる乾燥粉末にコーティングが提供され、コーティングされた粒子を得ることができる。あるいは、乾燥粉末を用いて調製された経口剤形（例えば、錠剤）がコーティングされて、例えば、コーティングされた粒子、顆粒、錠剤、またはペレットをもたらし得る。好適なコーティングは、治療薬を即時放出するか、またはその放出を調節するための組成物を得るために使用され得、使用されるコーティングは、通常、フィルムコーティング（即時放出または放出調節用）および腸溶コーティング、または他の種類の放出調節コーティング、保護コーティング、もしくは付着防止コーティングからなる群から選択される。
【０２５５】
本発明の一態様において、本明細書に記載の乾燥粒子からなる乾燥粉末は、錠剤化目的に好適な特性を有し、例えば、錠剤強度を強化し、脆弱性を低下させ、溶解特性を調節し、圧縮性を強化し、かつ被覆性を強化する乾燥粉末である。本発明の別の態様において、さらなる治療薬（例えば、治療的および／もしくは予防的治療薬）ならびに／または賦形剤が、錠剤の製造前に微粒子物質（乾燥粉末）に添加される。
【０２５６】
例えば、ｉ）コーティングされた放出調節粒子もしくは顆粒、または放出調節マトリックスの形態の顆粒内に含有される治療薬と、ｉｉ）自由に到達可能な形態の治療薬の混合物を用いることによって、好適な放出パターンを有する経口投薬製剤が、治療薬の比較的迅速な放出、その後、同一または異なる治療薬の調節された（すなわち、多くの場合、持続）放出を達成するように設計され得る。この例において、乾燥粒子からなる乾燥粉末は、治療薬の放出調節を提供するか、または治療薬の迅速な放出を提供するか、あるいは乾燥粒子の異なる製剤が生成される場合、それら両方を提供する役割を果たし得る。
【０２５７】
本発明に従うプロセスによって得られる乾燥粉末は、任意の種類の吸入デバイスで使用され得る。
【０２５８】
カプセル。カプセルは、薬物が硬質または軟質のいずれかの可溶性容器または「シェル」内に封入される固体剤形である。シェルは、通常、ゼラチンで形成されるが、しかしながら、これらは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）等のデンプン、または他の好適な物質からも作製され得る。
【０２５９】
カプセル充填動作時、カプセルの本体およびキャップは、一時的に分離されて粉末がカプセル内に充填されることを可能にし、その後、これらのカプセルの半分が再び付着される。充填機は、様々な充填技法を用い、例えば、圧縮によって粉末プラグを形成し、その後、プラグを空のカプセル内に放出して粉末をカプセル内に充填する。
【０２６０】
様々な充填機を用いて、カプセルおよび他のレセプタクル、例えば、ポリマーまたはホイルベースのブリスターウェルを充填することができる。１つの技術に、ドセイター技術がある。例として、ＭｏｄＵ  Ｃカプセル充填および閉鎖機（Ｈａｒｒｏ  Ｈｏｆｌｉｇｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）が挙げられ、Ｇ２５０カプセル充填機（ＭＧ２，Ｂｏｌｏｇｎａ，Ｉｔａｌｙ）は、乾燥粉末が機械的に圧縮され、その後、空のカプセル内に放出される「ヘッド」を有する。真空ドラム充填機技術と呼ばれる技術は、粉末ホッパーの底部に回転シリンダーを伴う。例として、Ｏｍｎｉｄｏｓｅ  ＴＴ（Ｈａｒｒｏ  Ｈｏｆｌｉｇｅｒ）が挙げられる。別の技術は、真空ドセイター技術である。これは、真空圧縮を用いて、乾燥粉末をカプセル内に放出する前に投薬管内に粉末を確保する。この例には、真空ドセイターシステムを有するＭｏｄＵ  Ｃ（Ｈａｒｒｏ  Ｈｏｆｌｉｇｅｒ）がある。さらなる例には、タンピング充填技術がある。これは、単位用量が投薬ディスク内に移動するように粉末ベッド内で上下に押すタンピングピンに依存する。その後、投薬ディスクは、カプセル本体内に放出される。別の技術には、「コショウ入れ（Ｐｅｐｐｅｒ−ｓｈａｋｅｒ）」または「コショウ入れ（Ｐｅｐｐｅｒ−ｐｏｔ）」原理の技術がある。このシステムは、逆さになったコショウ入れがタッピングされると、その容器がタッピングされるたびに均一の量の粉末を分注する原理において機能する。この例には、Ｘｃｅｌｏｄｏｓｅがある。好ましい実施形態において、真空ドセイター技術または真空ドラム充填機技術が用いられる。
【０２６１】
本発明の一態様において、乾燥粒子を含有する乾燥粉末は、カプセルとともに使用され得る。乾燥粒子を含有する乾燥粉末は、一態様において、カプセル内に入るペレットを形成するために使用され得る。別の態様において、それは、カプセル内に直接供給され得る。乾燥粒子を含有する乾燥粉末は、記載されるように、粒子もしくはペレットのいずれかとして直接コーティングされ得るか、またはカプセル内にすでに形成され得る。カプセルは、治療薬および／または１つ以上の賦形剤をさらに含有し得る。これらは、乾燥粒子を含む乾燥粉末と一緒に、例えば、ペレット内に存在し得るか、またはカプセルに別々に添加され得る（例えば、別個のペレットとして）。
【０２６２】
経鼻投与。鼻粘膜への適用において、鼻内噴霧は、本発明に従う使用に好適な組成物である。典型的な経鼻製剤において、任意に賦形剤を含む治療薬は、好適な溶媒中に任意に分散した乾燥粉末の形態で存在する。
【０２６３】
経鼻投与は、即効性が所望される場合に使用され得る。さらに、本発明に従う経鼻製剤の投与後、治療薬は、鼻粘膜上に吸着し得る。
【０２６４】
処理可能性パラメータ
処理可能性パラメータの概要には、ｉ）単位用量を保持する比較的小さいレセプタクルに乾燥粉末を充填する能力、ｉｉ）比較的低い充填質量に乾燥粉末を充填する能力、ｉｉｉ）定量投薬デバイスをリザーバーベースのＤＰＩで用いる能力、さらに、ｉｖ）カプセルまたはブリスターに乾燥粉末を迅速に充填する能力が含まれる。これらのパラメータ全てにおいて、処理に適した乾燥粉末がどの程度処理可能であるかの評価は、それが、約８０％〜約１２０％、約８５％〜約１１５％、約９０％〜約１１０％、約９５％〜約１０５％の標的重量内で、約８０％以上の確率、約８５％以上の確率、約９０％以上の確率、約９５％以上の確率で、標的パラメータ、例えば、ある特定の充填重量または定量用量を満たすかである。具体的な処理可能性性能パラメータは、本明細書で上に述べられている。
【０２６５】
例示の製品
いくつかの態様において、本発明は、製品を提供する。いくつかの実施形態において、この製品は、呼吸に適した乾燥粉末を中に配置した、約１２立方ミリメートル（ｍｍ３）以下、約９ｍｍ３以下、約６ｍｍ３以下、約３ｍｍ３以下、約１ｍｍ３以下、約０．５ｍｍ３〜約０．１ｍｍ３の体積を有する密封されたレセプタクルを含み、呼吸に適した乾燥粉末は、呼吸に適した乾燥粒子を含み、この呼吸に適した乾燥粒子は、ａ）１つ以上の金属カチオン塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、またはそれらの組み合わせ、およびｂ）１つ以上の治療薬を含み、１つ以上の治療薬は、密封されたレセプタクル内に含有される全質量の少なくとも約２５％、少なくとも約３５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６５％、少なくとも約８０％、約８５％、および約９９％を成し、呼吸に適した乾燥粒子は、約１０ミクロン以下、約７マイクロメートル以下、約５マイクロメートル〜約０．５マイクロメートル、または約３マイクロメートル〜約１マイクロメートルの体積幾何中位径（ＶＭＧＤ）と、少なくとも約０．４５ｇ／ｃｃ、少なくとも約０．５５ｇ／ｃｃ、少なくとも約０．６５ｇ／ｃｃ、約０．４５ｇ／ｃｃ〜約１．２ｇ／ｃｃ、約０．５５ｇ／ｃｃ〜約１．１ｇ／ｃｃ、約０．６５ｇ／ｃｃ〜約１ｇ／ｃｃのタップ密度を有する。
【０２６６】
いくつかの実施形態において、この製品は、１）密封されたレセプタクルおよび２）密封されたレセプタクル内に配置された内容物を含み、内容物は、呼吸に適した乾燥粉末を含み、内容物は、質量によって特徴付けられ、呼吸に適した乾燥粉末は、呼吸に適した乾燥粒子を含み、この呼吸に適した乾燥粒子は、ａ）１つ以上の金属カチオン塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、またはそれらの組み合わせ、およびｂ）１つ以上の治療薬を含み、１つ以上の治療薬は、密封されたレセプタクル内に含有される全質量の少なくとも約２５％、少なくとも約３５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６５％、少なくとも約８０％、約８５％〜約９９％を成し、呼吸に適した乾燥粒子は、約１０ミクロン以下、約７マイクロメートル以下、約５マイクロメートル〜約０．５マイクロメートル、または約３マイクロメートル〜約１マイクロメートルの体積幾何中位径（ＶＭＧＤ）と、少なくとも約０．４５ｇ／ｃｃ、少なくとも約０．５５ｇ／ｃｃ、少なくとも約０．６５ｇ／ｃｃ、約０．４５ｇ／ｃｃ〜約１．２ｇ／ｃｃ、約０．５５ｇ／ｃｃ〜約１．１ｇ／ｃｃ、約０．６５ｇ／ｃｃ〜約１ｇ／ｃｃのタップ密度を有する。
【０２６７】
別の態様において、本発明は、呼吸に適した乾燥粉末がリザーバー内に配置された、投薬機構に動作可能に連結されるリザーバーを備える乾燥粉末吸入器であり、投薬機構は、単位用量を含有するための１つ以上のレセプタクルを有し、各レセプタクルの体積は、１００立方ミリメートル（ｍｍ３）以下、７５ｍｍ３以下、５０ｍｍ３以下、３５ｍｍ３以下、２０ｍｍ３以下、１０ｍｍ３以下、５ｍｍ３以下、または２．５ｍｍ３以下であり、呼吸に適した乾燥粉末は、呼吸に適した乾燥粒子を含み、この呼吸に適した乾燥粒子は、ａ）１つ以上の金属カチオン塩、およびｂ）１つ以上の治療薬を含み、１つ以上の治療薬は、リザーバー内に含有される全質量の少なくとも約２５％を成し、呼吸に適した乾燥粒子は、約１０マイクロメートル以下の体積幾何中位径（ＶＭＧＤ）と少なくとも約０．４５ｇ／ｃｃのタップ密度を有する。
【０２６８】
治療的使用
いくつかの態様において、本発明は、疾患または状態を治療するための方法を提供し、この方法は、それを必要とする対象に有効な量の本明細書に記載の製剤を投与することを含む。任意の所望の疾患または状態は、適切な治療薬を含有する乾燥粉末を用いて治療され得る。本明細書に記載の乾燥粉末および製品は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、２０１１年９月２９日出願の国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００１／０５３８２９号、表題「Ｍｏｎｏｖａｌｅｎｔ  Ｍｅｔａｌ  Ｃａｔｉｏｎ  Ｄｒｙ  Ｐｏｗｄｅｒｓ」の段落２１１〜２２２に開示の様々な治療的使用において使用され得る。
【０２６９】
気道への投与は、送達された治療薬の局所活性または全身活性を目的とし得る。例えば、呼吸に適した乾燥粉末は、鼻腔または上気道に、例えば、抗炎症性、抗ウイルス、または抗菌活性を提供するために、鼻腔または上気道に投与され得る。呼吸に適した乾燥粉末は、肺に局所活性を提供するか、または体循環への吸収のために、肺深部に投与され得る。肺を介するある特定の治療薬の全身送達は、経口投与後に実質的な初回通過代謝を経る（例えば、肝臓内で）作用物質にとって特に有利である。
【０２７０】
本発明の呼吸に適した乾燥粉末および呼吸に適した乾燥粒子は、口腔にも投与され得る。口腔への投与は、送達された治療薬の局所活性または全身活性を目的とし得る。例えば、呼吸に適した乾燥粉末は、口腔に、例えば、抗炎症性、抗ウイルス、または抗菌活性を提供するために、口腔に投与され得る。
【０２７１】
本発明の乾燥粉末および乾燥粒子は、治療薬を全身送達するために、例えば、感染病または代謝疾患を治療するために、それを必要とする対象に投与され得る。
【０２７２】
本発明の乾燥粉末および乾燥粒子は、呼吸器（例えば、肺）疾患、例えば、呼吸器合胞体ウイルス感染、特発性線維症、α−１抗トリプシン欠乏症、喘息、気道過敏性、季節性アレルギー性アレルギー、気管支拡張症、慢性気管支炎、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症等の治療のために、かつ慢性疾患の急性増悪、例えば、ウイルス感染（例えば、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、アデノウイルス、メタ肺炎ウイルス、コクサッキーウイルス、エコーウイルス、コロナウイルス、ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス等）、細菌感染（例えば、一般に肺炎球菌と称される肺炎連鎖球菌、黄色ブドウ球菌、バークホルデリア種、Ｂ群溶血性レンサ球菌、インフルエンザ菌、パラインフルエンザ菌、肺炎桿菌、大腸菌、緑膿菌、カタラリス菌、肺炎クラミジア、肺炎マイコプラズマ、在郷軍人病菌、霊菌、ヒト型結核菌、百日咳菌等）、真菌感染（例えば、ヒストプラスマ・カプスラーツム、クリプトコックス・ネオフォルマンス、ニューモシスチス・ジロヴェチ、コクシジオイデス・イミティス等）、もしくは寄生虫感染（例えば、トキソプラズマ原虫、糞線虫等）、または環境アレルゲンおよび刺激物（例えば、花粉およびネコのふけを含む空気アレルゲン、空気中に浮遊する微粒子等）によって引き起こされる増悪の治療および／または予防のために、それを必要とする対象に投与され得る。
【０２７３】
本発明の乾燥粉末および乾燥粒子は、肺炎（市中肺炎、院内肺炎（院内感染性肺炎（ＨＡＰ）、医療関連肺炎（ＨＣＡＰ）を含む）、人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ））、人工呼吸器関連気管気管支炎（ＶＡＴ）、気管支炎、クループ（例えば、挿管後クループ、および感染性クループ）、結核症、インフルエンザ、風邪、およびウイルス感染（例えば、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、アデノウイルス、メタ肺炎ウイルス、コクサッキーウイルス、エコーウイルス、コロナウイルス、ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス等）、細菌感染（例えば、一般に肺炎球菌と称される肺炎連鎖球菌、黄色ブドウ球菌、Ｂ群溶血性レンサ球菌、インフルエンザ菌、パラインフルエンザ菌、肺炎桿菌、大腸菌、緑膿菌、カタラリス菌、肺炎クラミジア、肺炎マイコプラズマ、在郷軍人病菌、霊菌、ヒト型結核菌、百日咳菌等）、真菌感染（例えば、ヒストプラスマ・カプスラーツム、クリプトコックス・ネオフォルマンス、ニューモシスチス・ジロヴェチ、コクシジオイデス・イミティス等）、もしくは寄生虫感染（例えば、トキソプラズマ原虫、糞線虫等）、または環境アレルゲンおよび刺激物（例えば、空気アレルゲン、空気中に浮遊する微粒子等）等の気道感染病の治療および／もしくは予防のために、かつ／または気道感染病の伝染を低減させるために、それを必要とする対象に投与され得る。
【０２７４】
いくつかの態様において、本発明は、肺疾患、例えば、喘息、気道過敏性、季節性アレルギー性アレルギー、気管支拡張症、慢性気管支炎、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症等を治療するための方法を提供し、この方法は、それを必要とする対象の気道に、有効な量の本明細書に記載の呼吸に適した乾燥粒子または乾燥粉末を投与することを含む。
【０２７５】
他の態様では、本発明は、慢性肺疾患、例えば、喘息、気道過敏性、季節性アレルギー性アレルギー、気管支拡張症、慢性気管支炎、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症等の急性増悪を治療または予防するための方法を提供し、この方法は、それを必要とする対象の気道に、有効な量の本明細書に記載の呼吸に適した乾燥粒子または乾燥粉末を投与することを含む。
【０２７６】
いくつかの態様において、本発明は、心臓血管疾患、自己免疫障害、移植片拒絶反応、自己免疫障害、アレルギー関連喘息、感染、および癌を治療または予防するための方法を提供する。例えば、本発明は、閉経後骨粗しょう症、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、発作性夜間血色素尿症、乾癬、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、および黄斑変性症を治療または予防するための方法を提供する。例えば、乾燥粉末または本発明の乾燥粒子は、本明細書に記載の治療抗体と共製剤化またはブレンドされる。その後、共製剤化またはブレンドされた乾燥粉末は、治療または予防を必要とする対象に投与され得る。
【０２７７】
ある特定の態様において、本発明は、急性骨髄性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、乳癌（例えば、ＨＥＲ２／ｎｅｕ過剰発現を伴う）、神経膠腫、扁平上皮癌、結腸直腸癌、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、ホジキンリンパ腫、頭頸部癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、黒色腫、および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）等の癌を治療または予防するための方法を提供する。代替として、または加えて、本発明は、抗血管新生癌治療による癌を治療または予防するための方法を提供する。例えば、本発明の乾燥粉末または乾燥粒子は、本明細書に記載の治療抗体と共製剤化またはブレンドされる。治療抗体は、癌特異的抗体、例えば、ヒト化モノクローナル抗体、例えば、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、トラスツズマブ、ニモツズマブ、ベバシズマブ、またはキメラモノクローナル抗体、例えば、リツキシマブおよびセテュキマブであり得る。その後、共製剤化またはブレンドされた乾燥粉末は、治療または予防を必要とする対象に投与され得る。
【０２７８】
ある特定の態様において、本発明は、リウマチ性関節炎等の炎症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎移植急性拒否反応、中程度から重度のアレルギー性喘息を治療または予防するための方法を提供する。例えば、本発明の乾燥粉末または乾燥粒子は、本明細書に記載の治療抗体と共製剤化またはブレンドされる。治療抗体は、炎症特異的抗体、例えば、キメラモノクローナル抗体、例えば、インフリキシマブ、バシリキシマブ、ヒト化モノクローナル抗体、例えば、ダクリズマブ、オマリズマブ、またはヒト抗体、例えば、アダリムマブであり得る。その後、共製剤化またはブレンドされた乾燥粉末は、治療または予防を必要とする対象に投与され得る。
【０２７９】
ある特定の態様において、本発明は、小児におけるＲＳＶ感染を治療または予防するための方法を提供する。例えば、本発明の乾燥粉末または乾燥粒子は、本明細書に記載の治療抗体と共製剤化またはブレンドされる。治療抗体は、ＲＳＶ感染特異的抗体、例えば、ＲＳＶ融合（Ｆ）タンパク質を阻害するヒト化モノクローナル抗体パリビズマブであり得る。その後、共製剤化またはブレンドされた乾燥粉末は、ＲＳＶ感染治療または予防を必要とする対象に投与され得る。
【０２８０】
ある特定の態様において、本発明は、糖尿病を治療または予防するための方法を提供する。例えば、本発明の乾燥粉末または乾燥粒子は、本明細書に記載のインスリンと共製剤化またはブレンドされる。その後、共製剤化またはブレンドされた乾燥粉末は、インスリン治療または予防を必要とする対象に投与され得る。
【０２８１】
呼吸に適した乾燥粒子または乾燥粉末は、所望に応じて、吸入によって気道内の所望の領域に送達され得る。約１ミクロン〜約３ミクロンの空気力学径を有する粒子が肺深部に送達され得ることは周知である。より大きい空気力学径、例えば、約３ミクロン〜約５ミクロンは、中枢気道および上気道に送達され得る。
【０２８２】
乾燥粉末吸入器について、口腔沈着は、慣性衝突によって支配されるため、エアロゾルのストークス数によって特徴付けられる（ＤｅＨａａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，３５（３），３０９−３３１，２００３）。同等の吸入器形状について、呼吸パターンおよび口腔形状、ストークス数、故に口腔沈着は、主に吸入される粉末の空気力学径の影響を受ける。したがって、粉末の口腔沈着に寄与する因子には、個々の粒子の粒径分布および粉末の分散性が含まれる。個々の粒子のＭＭＡＤが大きすぎる場合、例えば、５μｍを超える場合、高い割合の粉末が口腔内に沈着する。同様に、粉末が低い分散性を有する場合、粒子が乾燥粉末吸入器から退去して集塊体として口腔に入ることを暗示する。集塊した粉末は、集塊体と同程度に大きい個々の粒子のように空気力学的に機能し、したがって、個々の粒子が小さくても（例えば、５ミクロン以下のＭＭＡＤ）、吸入された粉末の粒径分布は、５μｍを超えるＭＭＡＤを有し、さらなる口腔沈着につながり得る。
【０２８３】
したがって、粒子が小さく（例えば、５ミクロン以下、例えば、１〜５ミクロンのＭＭＡＤ）、分散性が極めて高い（例えば、２．０、および好ましくは、１．５未満の１バール／４バール、またはあるいは０．５バール／４バール）粉末を有することが望ましい。より好ましくは、呼吸に適した乾燥粉末は、１〜４ミクロンまたは１〜３ミクロンのＭＭＡＤを有し、１．４未満、または１．３未満、より好ましくは１．２未満の１バール／４バールを有する呼吸に適した乾燥粒子からなる。
【０２８４】
粒子のエンベロープ質量密度が、ＭＭＡＤが上に列記される範囲のうちの１つの範囲内であるように十分に大きければ、ＨＥＬＯＳシステムを用いて１バールで測定された粒子の絶対幾何学径は重要ではなく、ＭＭＡＤは、ＶＭＧＤにエンベロープ質量密度の平方根を掛けたものである（ＭＭＡＤ＝ＶＭＧＤ×平方根（エンベロープ質量密度））。固定体積投薬容器を用いて高単位用量の治療薬の送達が所望される場合、より高いエンベロープ密度の粒子が所望される。高いエンベロープ質量密度は、より多くの質量の粉末が固定体積投薬容器内に含有されることを可能にする。好ましいエンベロープ質量密度は、０．１ｇ／ｃｃを超え、０．２５ｇ／ｃｃを超え、０．４ｇ／ｃｃを超え、０．５ｇ／ｃｃを超え、０．６ｇ／ｃｃを超え、０．７ｇ／ｃｃを超え、かつ０．８ｇ／ｃｃを超える。
【０２８５】
本発明の呼吸に適した乾燥粉末および粒子は、呼吸器系を介する薬物送達に好適な組成物中で使用され得る。例えば、そのような組成物は、本発明の呼吸に適した乾燥粒子と、１つ以上の他の乾燥粒子もしくは粉末、例えば、別の治療薬を含有するか、あるいは１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなるか、またはそれから本質的になる乾燥粒子もしくは粉末のブレンド物を含み得る。
【０２８６】
本発明の方法における使用に好適な呼吸に適した乾燥粉末および乾燥粒子は、上気道（すなわち、中咽頭および喉頭）、下気道（気管に続いて気管支および細気管支への分岐を含む）を通り、終末細気管支を通って移動し、次いで、呼吸細気管支に分かれ、その後、最終呼吸ゾーンである肺胞または肺深部に至り得る。本発明の一実施形態において、呼吸に適した乾燥粉末または粒子の質量の大部分は、肺深部に沈着する。本発明の別の実施形態において、送達は、主に中枢気道への送達である。別の実施形態において、送達は、上気道への送達である。
【０２８７】
本発明の呼吸に適した乾燥粒子または乾燥粉末は、吸入によって呼吸周期の様々な部分（例えば、中間呼吸における層流）で送達され得る。本発明の乾燥粉末および乾燥粒子の高分散性の利点は、標的気道内での沈着を標的化する能力である。例えば、霧状になった溶液の呼気制御送達は、液体エアロゾル送達における最近の開発である（Ｄａｌｂｙ  ｅｔ  ａｌ．のＩｎｈａｌａｔｉｏｎ  Ａｅｒｏｓｏｌｓ（Ｈｉｃｋｅｙによって編集）２００７年、４３７ページ）。この場合において、霧状になった液滴は、ある特定の部分の呼吸周期中にのみ放出される。肺深部送達の場合、液滴は、吸入周期の最初に放出され、中枢気道沈着の場合、それらは、吸入後半に放出される。
【０２８８】
本発明の分散性が極めて高い粉末は、呼吸周期における薬物送達のタイミング、ならびにまたヒト肺の位置を標的する際にも利点を提供し得る。本発明の呼吸に適した乾燥粉末がわずかな典型的な吸入手技範囲内等で迅速に分散し得るため、粉末分散のタイミングを制御して、エアロゾルを吸入手技範囲内の特定の時点で送達することができる。
【０２８９】
分散性が極めて高い粉末を用いて、エアロゾルの完全な用量を吸入の最初の部分で分散することができる。患者の吸入流速がピーク吸気流速まで上昇するが、分散性が極めて高い粉末は、上昇開始時にすでに分散し始め、吸入の第１の部分で用量を完全に分散し得る。吸入の初めに吸入される空気が肺の最深部を換気するため、最も多くのエアロゾルを吸入の第１の部分に分散させることが肺深部沈着に好ましい。同様に、中枢沈着の場合、中枢気道を換気する空気中への高濃度のエアロゾルの分散は、吸入の途中から終わり付近での用量の迅速な分散によって達成され得る。これは、いくつかの機械的手段および他の手段、例えば、スイッチ条件が満たされた場合のみ、患者の吸入した空気を分散する粉末に向ける、時間、圧力、または流速によって動作されるスイッチによって達成され得る。
【０２９０】
エアロゾル投与量、製剤、および送達システムは、例えば、Ｇｏｎｄａ，Ｉ．の“Ａｅｒｏｓｏｌｓ  ｆｏｒ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｎｄ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｔｒａｃｔ”，Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ，６：２７３−３１３（１９９０）、およびＭｏｒｅｎの“Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”ｉｎ  Ａｅｒｏｓｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｍｏｒｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．，ｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ（１９８５）に記載される特定の治療用途のために選択され得る。
【０２９１】
所望の治療効果を提供するための好適な投薬は、対象の状態（例えば、感染）の重症度、全般的な健康状態、呼吸に適した乾燥粒子および乾燥粉末に対する対象の耐性、ならびに他の考慮すべき事項に基づいて臨床医によって決定され得る。これらおよび他の考慮すべき事項に基づいて、臨床医は、適切な用量および投与間隔を決定することができる。概して、呼吸に適した乾燥粒子および乾燥粉末は、必要に応じて、１日１回、２回、または３回投与される。
【０２９２】
所望の場合、または必要であれば、本明細書に記載の呼吸に適した乾燥粒子および乾燥粉末は、１つ以上の他の治療薬とともに投与され得る。他の治療薬は、経口、非経口（例えば、静脈内、動脈内、筋肉内、または皮下注入）、局所、吸入（例えば、気管支内、鼻腔内、または経口吸入、鼻腔内滴下）、直腸、膣内等の任意の好適な経路によって投与され得る。呼吸に適した乾燥粒子および乾燥粉末は、他の治療薬の投与前、他の治療薬と実質的に同時に、または他の治療薬の投与後に投与され得る。好ましくは、呼吸に適した乾燥粒子および乾燥粉末ならびに他の治療薬は、薬理学的活性の実質的な重複を提供するように投与される。
【０２９３】
本明細書に記載の呼吸に適した乾燥粉末および呼吸に適した乾燥粒子によって提供される別の利点は、粒子の水分成長による肺内の粒子の吸湿成長の結果として投薬有効性が増大し得ることである。高湿で水を吸収する本発明の部分的に非晶質の高塩組成物の性向も生体内におけるそれらの沈着プロファイルに対して有利であり得る。高湿でのそれらの迅速な吸水のため、これらの粉末製剤は、吸湿成長を経て、肺内を通過するときに気道中の湿った空気から水を吸収し得る。これは、肺への通過中にそれらの有効な空気力学径の増大をもたらし得、それらの気道内沈着をさらに促進する。
【０２９４】
乾燥粉末および固体剤形の安定性
本発明の一態様において、呼吸に適した乾燥粉末は、呼吸に適した治療薬の安定性を亢進するといった利点を提供する。安定性の亢進は、（ｉ）呼吸に適した乾燥粉末の形成中、（ｉｉ）呼吸に適した乾燥粉末の保存中、（ｉｉｉ）剤形の形成中、および／または（ｉｖ）剤形の保存中に得られ得る。
安定性の亢進は、以下のシナリオのうちの少なくとも１つにおいて観察され得る：第一に、呼吸に適した乾燥粉末の生成中および／または剤形の生成中の治療薬の化学的完全性において。第二に、呼吸に適した乾燥粉末の保存中および／または剤形の保存中の治療薬の化学的完全性において。第三に、呼吸に適した乾燥粉末の生成中および／または乾燥粉末の保存中の呼吸に適した乾燥粉末の物理的特性（これらの物理的特性には、例えば、幾何学径、流動性、および密度が含まれる）において。第四に、剤形の生成中および／または保存中の剤形の物理的特性（これらの物理的特性には、例えば、剤形完全性が含まれる）において。
【０２９５】
ある特定の好ましい呼吸に適した乾燥粉末
いくつかの態様において、呼吸に適した乾燥粉末は、一価もしくは二価金属カチオン塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、または任意のそれらの組み合わせ、１つ以上の治療薬、および任意に賦形剤を含む呼吸に適した乾燥粒子を含み、呼吸に適した乾燥粒子は、
ａ）約２０ｗ／ｗ％〜約９０ｗ／ｗ％の一価もしくは二価金属カチオン塩、および約０．０１ｗ／ｗ％〜約２０ｗ／ｗ％の治療薬；
ｂ）約２０ｗ／ｗ％〜約８０ｗ／ｗ％の一価もしくは二価金属カチオン塩、および約２０ｗ／ｗ％〜約６０ｗ／ｗ％の治療薬；または
ｃ）約５ｗ／ｗ％〜約４０ｗ／ｗ％の一価もしくは二価金属カチオン塩、および約６０ｗ／ｗ％〜約９５ｗ／ｗ％の治療薬を含み、呼吸に適した乾燥粒子の全ての成分は、合計１００重量％になり、呼吸に適した乾燥粒子は、１０ミクロン以下の体積幾何中位径（ＶＭＧＤ）、２．０以下の分散性比率（１／４バール）（レーザー回折（ＲＯＤＯＳ／ＨＥＬＯＳシステム）によって測定される）、および約０．４ｇ／ｃｃ〜約１．２ｇ／ｃｃ、もしくは少なくとも０．４５ｇ／ｃｃのタップ密度を有する。さらなる態様において、一価または二価金属カチオンは、少なくとも３ｗ／ｗ％、または少なくとも５ｗ／ｗ％である。
【０２９６】
他の態様では、呼吸に適した乾燥粉末は、少なくとも約３ｗ／ｗ％の一価もしくは二価金属カチオンと、
ａ）約５％〜約４５％の賦形剤、約２０％〜約９０％の一価もしくは二価金属カチオン塩、および約０．０１％〜約２０％の治療薬；
ｂ）約０．０１％〜約３０％の賦形剤、約２０％〜約８０％の一価もしくは二価金属カチオン塩、および約２０％〜約６０％の治療薬；または
ｃ）約０．０１％〜約２０％の賦形剤、約２０％〜約６０％の一価もしくは二価金属カチオン塩、および約６０％〜約９９％の治療薬と、を含む呼吸に適した乾燥粒子を含み、呼吸に適した乾燥粒子は、１０ミクロン以下の体積幾何中位径（ＶＭＧＤ）、２．２以下の分散性比率（０．５／４バール）（レーザー回折（ＲＯＤＯＳ／ＨＥＬＯＳシステム）によって測定される）、および約０．４ｇ／ｃｃ〜約１．２ｇ／ｃｃのタップ密度を有する。あるいは、一価または二価金属カチオンは、少なくとも約５ｗ／ｗ％である。
【０２９７】
レボフロキサシン粉末
吸入された抗生物質は、呼吸に適した感染部位への高濃度の薬物の直接送達を可能にする。トブラマイシン、アズトレオナム、およびコリスチン等のある特定の抗生物質は、呼吸疾患、例えば、嚢胞性線維症における細菌感染を治療するために、現在吸入によって投与されている。非ＣＦ気管支拡張症（ＮＣＦＢＥ）を有する多くの患者は、細菌性病原体で慢性的にコロニー形成するようになり、根底にあるＮＣＦＢＥの増悪の危険性の増加につながる。吸入に適した製剤であるレボフロキサシンは、ＣＦおよびＮＣＦＢＥ等の呼吸疾患における細菌感染の治療および／または予防において使用され得る代替クラスの抗生物質を提供する。液体エアロゾル製剤であるレボフロキサシンが説明されている。レボフロキサシンを含有する乾燥粉末製剤は、対象への薬物送達においてより便利な溶液を提供する。
【０２９８】
本発明は、ある特定の態様において、レボフロキサシンを含む乾燥粉末組成物、そのような粉末を含むレセプタクルおよび乾燥粉末吸入器、ならびに本明細書に記載のレボフロキサシンを含む乾燥粉末組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む、呼吸疾患（例えば、細菌感染または細菌感染によって誘発される増悪）を治療または予防する方法に関する。本発明のさらなる態様は、レボフロキサシンを含む乾燥粉末組成物を含む本明細書に記載の物品を製造する（充填する）プロセスに関する。
【０２９９】
レボフロキサシンを含む乾燥粉末組成物は、本明細書に記載の呼吸に適した乾燥粒子を含み得るか、またはより好ましくは、本明細書に記載の呼吸に適した乾燥粒子からなる。好ましくは、呼吸に適した乾燥粒子は、治療薬としてレボフロキサシン、１つ以上の金属カチオン塩（それぞれ個別に、一価金属カチオン塩、二価金属カチオン塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される）、ならびに任意に、１つ以上の賦形剤（例えば、ロイシンおよびマルトデキストリン）を含む。呼吸に適した乾燥粒子は、約１０ｗ／ｗ％〜約９０ｗ／ｗ％レボフロキサシン、好ましくは、約２０ｗ／ｗ％〜約９０ｗ／ｗ％、より好ましくは、約５０％〜約９０ｗ／ｗ％、最も好ましくは、約７０ｗ／ｗ％〜約９０ｗ／ｗ％レボフロキサシンを含み得る。好ましい実施形態において、呼吸に適した乾燥粒子は、約９０ｗ／ｗ％を超えないレボフロキサシン（９０ｗ／ｗ％以下）を含む。概して、微生物の負担の低減に効果的であるように、レボフロキサシン等の比較的高い用量の抗生物質が気道に送達されなければならない。高装填量のレボフロキサシン（例えば、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、および約９０％（重量ベース））を含む呼吸に適した乾燥粒子を含む乾燥粉末は、気道への抗生物質の投与に特に好ましい。特に好ましい実施形態において、呼吸に適した乾燥粒子は、約７０ｗ／ｗ％〜約９０ｗ／ｗ％のレボフロキサシン、例えば、約７０ｗ／ｗ％のレボフロキサシン、約７５ｗ／ｗ％のレボフロキサシン、約８０ｗ／ｗ％のレボフロキサシン、約８２ｗ／ｗ％のレボフロキサシン、約８５ｗ／ｗ％のレボフロキサシン、または約９０ｗ／ｗ％のレボフロキサシンを含む。好ましい実施形態において、呼吸に適した乾燥粒子は、一価金属カチオン塩、二価金属カチオン塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の金属カチオン塩、および任意に、１つ以上の賦形剤を含み、選択された塩および／または賦形剤は、水溶性または高度に水溶性である。所望の場合、例えば、噴霧乾燥によって本明細書に記載されるレボフロキサシンを含む呼吸に適した乾燥粒子を作製するために、一価カチオン塩、二価カチオン塩、および／または賦形剤が、可溶性または高度に可溶性の塩および／もしくは賦形剤からなる群から選択されることが特に好ましい。特に好ましい中程度に可溶性または高度に可溶性の塩および賦形剤は、塩である塩化ナトリウムおよび乳酸マグネシウム、ならびに賦形剤ロイシンおよび他のアミノ酸、例えば、アラニン、マルトデキストリン、マンニトール、およびトレハロース等を含む。他の中程度に可溶性または高度に可溶性のナトリウム塩およびマグネシウム塩も選択され得、好適な可溶性または高度に可溶性の塩化物、乳酸、クエン酸、および硫酸ナトリウムまたはマグネシウム塩を含み得る。ある特定の実施形態において、レボフロキサシンを含み、かつ低い水溶性（例えば、室温（２０〜３０℃）で１バール０．９ｇ／Ｌを超えない、５ｇ／Ｌを超えない、１０ｇ／Ｌを超えない、または２０ｇ／Ｌを超えないの蒸留水中の溶解度）を呈する塩および／または賦形剤を含む呼吸に適した乾燥粒子を含む乾燥粉末が特に除外される。したがって、本発明の態様は、レボフロキサシンを含み、かつ低い水溶性を呈する塩および／または賦形剤を含まない呼吸に適した乾燥粒子を含む乾燥粉末に関する。好ましい実施形態において、一価金属カチオン塩は、ナトリウム塩、具体的には、塩化ナトリウムである。別の好ましい実施形態において、二価金属カチオン塩は、マグネシウム塩、具体的には、乳酸マグネシウムである。好ましい賦形剤は、所望の場合、ロイシンおよびマルトデキストリンである。ある特定の実施形態において、レボフロキサシン乾燥粒子は、以下の金属カチオン塩：塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、塩化カルシウム、リン酸二カルシウム、サッカリンナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、酢酸ナトリウム、またはクエン酸ナトリウムのうちの１つ以上を含有しない。これらの実施形態のレボフロキサシン乾燥粒子が賦形剤を含む場合、粒子は、マンニトール、ラクトース、デンプン、滑石、セルロース、グルコース、ゼラチン、スクロース、シクロデキストリン誘導体、モノラウリン酸ソルビタン、酢酸トリエタノールアミン、オレイン酸トリエタノールアミン、アカシアガム、ポリビニルピロリジンのうちの１つ以上を含有しない。他の実施形態では、レボフロキサシン乾燥粒子は、マンニトール、ラクトース、デンプン、滑石、セルロース、グルコース、ゼラチン、スクロース、シクロデキストリン誘導体、モノラウリン酸ソルビタン、酢酸トリエタノールアミン、オレイン酸トリエタノールアミン、アカシアガム、ポリビニルピロリジンのうちの１つ以上を含有しない。所望の場合、ある特定の賦形剤を含まない実施形態を含む他の実施形態では、金属カチオン塩は、塩化ナトリウムではない。
【０３００】
呼吸に適した乾燥粒子がレボフロキサシンと金属カチオン塩および賦形剤の両方とを含む場合、呼吸に適した乾燥粒子が約１：２の比率の金属カチオン塩と賦形剤（金属カチオン塩：賦形剤（重量ベース））を含むことが好ましい。他の実施形態では、ナトリウム塩の賦形剤に対する比率は、約１：１または約２：１（重量：重量）である。さらに他の実施形態では、ナトリウム塩の賦形剤に対する比率は、約１：１〜約１：２または約１：１〜約２：１（重量：重量）である。特に好ましい実施形態において、金属カチオン塩は、一価塩である。例えば、一価塩は、塩化ナトリウムである。あるいは、一価塩は、クエン酸ナトリウムまたは硫酸ナトリウムである。
【０３０１】
別の実施形態において、呼吸に適した乾燥粒子がレボフロキサシンと金属カチオン塩および賦形剤の両方とを含む場合、呼吸に適した乾燥粒子が約５：１の比率の金属カチオン塩と賦形剤（金属カチオン塩：賦形剤（重量ベース））を含むことが好ましい。他の実施形態では、マグネシウム塩の賦形剤に対する比率は、約４：１、約３：１、約２：１、または約１：１（重量：重量）である。さらに他の実施形態では、マグネシウム塩の賦形剤に対する比率は、約１：１〜約５：１または約１：１〜約１：５（重量：重量）である。金属カチオン塩が二価塩であることが特に好ましい。例えば、二価塩は、乳酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、または硫酸マグネシウムである。好ましくは、金属カチオン塩は、呼吸に適した粒子の約３ｗ／ｗ％〜約８０ｗ／ｗ％、より好ましくは、約３ｗ／ｗ％〜３０ｗ／ｗ％、最も好ましくは、約５ｗ／ｗ％〜３０ｗ／ｗ％である。
【０３０２】
ある特定の実施形態において、呼吸に適した乾燥粒子は、賦形剤を含有しない（０ｗ／ｗ％）。他の実施形態では、賦形剤は、約１％〜約３０％、好ましくは、約１％〜約２５％、最も好ましくは、約５％〜約１５％である。特定の実施形態において、賦形剤は、約５ｗ／ｗ％である。
【０３０３】
概して、乾燥粉末組成物は、約２０％〜約９０％のレボフロキサシン、約３％〜約８０％の一価または二価金属カチオン塩、および約０％〜約７７％の任意の賦形剤からなる呼吸に適した乾燥粒子を含み得る。任意に、呼吸に適した乾燥粒子は、レボフロキサシンに加えて１つ以上の治療薬をさらに含む。好ましくは、呼吸に適した乾燥粒子は、約１０マイクロメートル以下の体積幾何中位径（ＶＭＧＤ）、および少なくとも約０．４５ｇ／ｃｃのタップ密度を有する。
【０３０４】
レボフロキサシンおよび約１：２の比率の一価塩と賦形剤（金属カチオン塩：賦形剤（重量ベース））を含む呼吸に適した乾燥粒子を含む例示の乾燥粉末組成物は、８２％のレボフロキサシン、６．３％の塩化ナトリウム、および１１．７％のロイシンからなる製剤ＩＸである。
【０３０５】
レボフロキサシンおよび約５：１の比率の二価塩と賦形剤（金属カチオン塩：賦形剤（重量ベース））を含む呼吸に適した乾燥粒子を含む例示の乾燥粉末組成物は、７０％のレボフロキサシン、２５％の乳酸マグネシウム、および５％のロイシンからなる製剤ＸＩＸ、ならびに７０％のレボフロキサシン、２５％の乳酸マグネシウム、および５％のマルトデキストリンからなる製剤ＸＸである。
【０３０６】
レボフロキサシン、二価塩を含み、任意の賦形剤を含まない呼吸に適した乾燥粒子を含む例示の乾燥粉末組成物は、７５％のレボフロキサシンおよび２５％の乳酸マグネシウムからなる製剤ＸＸＩである。
【０３０７】
本発明者は、（呼吸に適した乾燥粒子の）０ｗ／ｗ％〜１００ｗ／ｗ％の範囲のレボフロキサシンを含み、（呼吸に適した乾燥粒子の）３ｗ／ｗ％〜６０ｗ／ｗ％の範囲の一価金属カチオン塩（塩化カリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および硫酸ナトリウムを含む）または二価金属カチオン塩（乳酸マグネシウム、塩化マグネシウム、クエン酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化カルシウム、酢酸カルシウム、および乳酸カルシウムを含む）を含み、かつ任意に（呼吸に適した乾燥粒子の）０ｗ／ｗ％〜６６．５ｗ／ｗ％の範囲の賦形剤（ロイシンならびに他のアミノ酸、例えば、アラニン、マンニトール、およびマルトデキストリン等を含む）と合わせられる多くの乾燥粉末製剤を生成し、それらの物理的粉末特性、エアロゾル特性、および安定特性について分析した。ＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳにより大半の粒子が幾何学的に小さかったが、いくつかのパラメータを用いて様々な乾燥粉末組成物の性能において大きな相違が生じた。例えば、二価金属カチオン塩を含む乾燥粉末が生成および分析された研究において、様々なアッセイにおける粉末の性能は、ＡＣＩ−２試験において５．６ミクロン未満のＦＰＦＴＤの場合、８％〜６７．９％の範囲であり、２０ｓＬＰＭでのＳｐｒａｙｔｅｃ  ＣＥＰＭ試験において３１％〜９９％の範囲であり、６０ｓＬＰＭでのＳｐｒａｙｔｅｃ  ＣＥＰＭ試験において８７％〜１００％の範囲であった。粒子の粒径は、２０ｓＬＰＭでのＳｐｒａｙｔｅｃ  Ｄｖ５０試験において２．６ミクロン〜６２ミクロンの範囲であり、６０ｓＬＰＭでのＳｐｒａｙｔｅｃ  Ｄｖ５０試験において１．８９ミクロン〜４７ミクロンの範囲であった。ガラス転移温度は、ＤＳＣ分析において５９℃〜１０８℃（湿潤時のＴｇ）の範囲であり、ＴＧＡ水損失は、様々な二価金属カチオン乾燥粉末組成物試験において１．４８％〜１１％の範囲であった。最も好ましいレボフロキサシン含有乾燥粉末は、以下の特徴のうちの１つ以上を有する粒子を含む：ａ）ＡＣＩ−２：５０％を超えるＦＰＦＴＤ＜５．６ミクロン；ｂ）Ｓｐｒａｙｔｅｃによって測定された分散性：６０ＬＰＭでのＣＥＰＭが９０％を超え、２０ＬＰＭでのＣＥＰＭが８０％を超える；ｃ）小粒子：全流速にわたる５ミクロン未満のＤｖ５０；ｄ）全圧力にわたる５ミクロン未満のバルクにおけるＲＯＤＯＳ／ＨＥＬＯＳ分散性；ｅ）０．４ｇ／ｃｃを超えるタップ密度；および／またはｆ）７０℃を超えるガラス転移温度。
【０３０８】
驚くべきことに、高装填量のレボフロキサシン（例えば、約７０ｗ／ｗ％〜約９０ｗ／ｗ％のレボフロキサシンを含む乾燥粉末）および金属カチオン塩（例えば、ナトリウム等の一価金属カチオン塩またはマグネシウム等の二価金属カチオン塩）を含むある特定の乾燥粉末製剤がレボフロキサシン（１００％の噴霧乾燥レボフロキサシン）からなる乾燥粉末よりも優れた粉末特性を呈することが見出された。レボフロキサシンおよび金属カチオン塩を含む製剤は、ＣＥＰＭおよびＶＭＤが測定されたときに流速独立性を呈したが、１００％のレボフロキサシン乾燥粉末は、高い流速依存性を示した。レボフロキサシンおよび金属カチオン塩を含む製剤は、４０ｍｇ〜最大１２０ｍｇの高いカプセル充填重量にわたって完全なカプセル放出を呈した。レボフロキサシンおよび一価金属カチオン塩を含む呼吸に適した乾燥粒子を含む例示の乾燥粉末組成物は、８２％のレボフロキサシン、６．３％の塩化ナトリウム、および１１．７％のロイシンからなる製剤ＩＸである。
【０３０９】
さらに、驚くべきことに、高装填量のレボフロキサシン（例えば、約５０ｗ／ｗ％〜約９０ｗ／ｗ％のレボフロキサシンを含む乾燥粉末）ならびに二価金属カチオン塩（例えば、マグネシウムおよびカルシウム）を含むある特定の乾燥粉末製剤が高ガラス転移温度（Ｔｇ）を呈することが見出された。ある特定の製剤、例えば、マグネシウム塩を含む製剤は、約８０℃〜約１４０℃のガラス転移温度を呈した。高装填量のレボフロキサシン（例えば、約７０ｗ／ｗ％〜約９０ｗ／ｗ％のレボフロキサシンを含む乾燥粉末）および一価（ナトリウム）金属カチオン塩を含む乾燥粉末製剤は、概して、約６５℃〜約７０℃のより低いガラス転移温度を呈する。高ガラス転移温度は、概して、組成物の物理的安定性を予測し、組成物の物理的安定性と関連し得る。不安定な乾燥粉末組成物は、例えば、保存条件よりも５０℃未満高いガラス転移温度を呈し、例えば、２０℃または２５℃で保存されたときには、不安定なＴｇは、７０℃未満または７５℃となるであろう。不安定な乾燥粉末組成物は、例えば、経時的な粒子集塊または再結晶化事象を特徴とし得る。高装填量のレボフロキサシンおよびマグネシウム塩を含むある特定の粉末製剤が、好ましくは、高温および／または高湿等の加速した保存条件下で、ある期間にわたって、例えば、２週間、粒子集塊および／または再結晶化事象を呈しないことが見出された。レボフロキサシン、二価塩を含み、任意の賦形剤を含まない呼吸に適した乾燥粒子を含む高ガラス転移温度を呈する例示の乾燥粉末組成物は、７０％のレボフロキサシン、２５％の乳酸マグネシウム、および５％のロイシンからなる製剤ＸＩＸ、７０％のレボフロキサシン、２５％の乳酸マグネシウム、および５％のマルトデキストリンからなる製剤ＸＸ、ならびに７５％のレボフロキサシンおよび２５％の乳酸マグネシウムからなる製剤ＸＸＩである。高ガラス転移温度を呈する他の粉末は、５５％のレボフロキサシン、２５％の乳酸マグネシウム、および２０％のマルトデキストリンからなる製剤ＸＸＩＩ、ならびに５５％のレボフロキサシンおよび１０％の乳酸マグネシウムおよび３５％のマルトデキストリンからなる製剤ＸＸＩＩＩである。
【０３１０】
いかなる特定の理論によって縛られることも望まないが、本発明者は、二価金属カチオン塩によって提供された二価カチオンが、乾燥粉末製剤中のレボフロキサシンの熱的安定性を亢進して、より高いガラス転移温度およびより高い製剤安定性をもたらすキレート化効果を提供するが、キレート化効果は、例えば、細菌の菌株に対して生体外で試験し、かつ細菌に感染したマウスにおいて生体内で試験したときに、レボフロキサシンの抗菌特性に悪影響を及ぼさないと考えている。本明細書に記載の最も好ましいレボフロキサシン含有乾燥粉末は、比較的安定しており（例えば、加速した保存条件下で試験されたとき）、生物学的に活性である（例えば、ある特定の細菌の菌株に対する抗菌活性として試験されたとき）。
【０３１１】
１つの好ましい乾燥粉末組成物は、８２％のレボフロキサシン、６．３％の塩化ナトリウム、および１１．７％のロイシンからなる製剤ＩＸである。これらの粒子は、一次（分散）圧から独立した体積粒径分布を呈し、例えば、Ｘ５０％は、それぞれ、０．５バールの一次圧で１．９０ミクロン、１．０バールで１．７０ミクロン、および４．０バールで１．６２ミクロンである。ＧＳＤは、それぞれ、０．５バールで２．３０、１．０バールで２．２８、および４．０バールで２．３１である。製剤ＩＸは、０．９６の１／４バール比および１．０７の０．５／４バール比を有する。この製剤は、全ての流速にわたって分散性が極めて高く、例えば、この製剤は、１５ｓＬＰＭで９４％を超えるＣＥＰＭ、２．８７ミクロンのＶＭＤ、および２．４６のＧＳＤ、ならびに６０ｓＬＰＭで１．５６ミクロンのＶＭＤおよび３．０１のＧＳＤを呈する。製剤は、高密度であり、それぞれ、０．３３ｇ／ｃｃの嵩密度および０．８２ｇ／ｃｃのタップ密度（ＵＳＰ１）を呈する。製剤は、約２．４％の低含水量を有する。ＭＭＡＤは、約４．７９ミクロンの呼吸に適した範囲内であり、低カプセルおよびＤＰＩ保持率ならびに低ＩＰ沈着率を示す。
【０３１２】
別の好ましい乾燥粉末組成物は、７０％のレボフロキサシン、２５％の乳酸マグネシウム、および５％のロイシンからなる製剤ＸＩＸである。製剤ＸＩＸは、それぞれ、２０ｓＬＭＰで６３％のＣＥＰＭおよび２．８３ミクロンのＤｖ５０、ならびに６０ｓＬＭＰで９７％のＣＥＰＭおよび２．２５ミクロンのＤＶ５０を呈する。製剤ＸＩＸは、１．０２の１／４バール比および１．０８の０．５／４バール比を有する。ＧＳＤは、それぞれ、０．５バールで２．０５、１．０バールで２．１２、および４．０バールで２．１４である。ＭＭＡＤは、約４．４２ミクロンの呼吸に適した範囲内である。
【０３１３】
別の好ましい乾燥粉末組成物は、７０％のレボフロキサシン、２５％の乳酸マグネシウム、および５％のマルトデキストリンからなる製剤ＸＸである。製剤ＸＸは、それぞれ、２０ｓＬＭＰで９３％のＣＥＰＭおよび２．５９ミクロンのＤｖ５０、ならびに６０ｓＬＭＰで１００％のＣＥＰＭおよび２．２１ミクロンのＤＶ５０を呈する。製剤ＸＩＸは、１．０７の１／４バール比および１．２７の０．５／４バール比を有する。ＧＳＤは、それぞれ、０．５バールで２．０１、１．０バールで１．９８、および４．０バールで２．０３である。ＭＭＡＤは、約４．１９ミクロンの呼吸に適した範囲内である。
【０３１４】
別の好ましい乾燥粉末組成物は、６５％のレボフロキサシンおよび２５％の乳酸マグネシウム、および１０％のロイシンからなる製剤ＸＸＩＶである。この製剤は、１バールで１．８９ミクロンのＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳ  ｘ５０、０．７ｇ／ｃｃのタップ密度、５３．５％の５．６ミクロン未満のＡＣＩ−２  ＦＰＦ  ＴＤ、６０ｓＬＰＭで９８％のＣＥＰＭ、２０ｓＬＰＭで９５％のＣＥＰＭ、２０ｓＬＰＭで２．５６ミクロンのＤｖ５０、６０ｓＬＰＭで２．０７ミクロンのＤｖ５０、９５．３℃のＤＳＣ（Ｔｇ）、および１３０℃のＤＳＣ（Ｔｃ）を有する。
【０３１５】
別の好ましい乾燥粉末組成物は、６５％のレボフロキサシンおよび２５％の乳酸マグネシウム、および１０％のマルトデキストリンからなる製剤ＸＸＶである。この製剤は、１バールで２．００ミクロンのＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳ  ｘ５０、０．５８ｇ／ｃｃのタップ密度、５２．５７％の５．６ミクロン未満のＡＣＩ−２  ＦＰＦ  ＴＤ、６０ｓＬＰＭで９３％のＣＥＰＭ、２０ｓＬＰＭで６３％のＣＥＰＭ、２０ｓＬＰＭで２．５２ミクロンのＤｖ５０、６０ｓＬＰＭで２．１２ミクロンのＤｖ５０、９２℃のＤＳＣ（Ｔｇ）、および１２１．５℃のＤＳＣ（Ｔｃ）を有する。
【０３１６】
別の好ましい乾燥粉末組成物は、６５％のレボフロキサシンおよび２５％の乳酸マグネシウム、および１０％のアラニンからなる製剤ＸＸＶＩである。この製剤は、１バールで１．９８ミクロンのＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳ  ｘ５０、０．６４ｇ／ｃｃのタップ密度、４４．５８％の５．６ミクロン未満のＡＣＩ−２  ＦＰＦ  ＴＤ、６０ｓＬＰＭで９５％のＣＥＰＭ、２０ｓＬＰＭで７３％のＣＥＰＭ、２０ｓＬＰＭで２．５６ミクロンのＤｖ５０、６０ｓＬＰＭで２．０７ミクロンのＤｖ５０を有する。
【０３１７】
別の好ましい乾燥粉末組成物は、６５％のレボフロキサシン、および２５％の乳酸マグネシウム、および１０％のマンニトールからなる製剤ＸＸＶＩＩである。この製剤は、１バールで１．７３ミクロンのＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳ  ｘ５０、０．６４ｇ／ｃｃのタップ密度、５０．６７％の５．６ミクロン未満のＡＣＩ−２  ＦＰＦ  ＴＤ、６０ｓＬＰＭで８４％のＣＥＰＭ、２０ｓＬＰＭで６０％のＣＥＰＭ、２０ｓＬＰＭで２．５１ミクロンのＤｖ５０、６０ｓＬＰＭで１．８４ミクロンのＤｖ５０を有する。
【０３１８】
別の好ましい乾燥粉末組成物は、７５％のレボフロキサシンおよび２５％の乳酸マグネシウムからなる製剤ＸＸＩである。この製剤は、１バールで２．０３ミクロンのＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳ  ｘ５０、４３．１％の５．６ミクロン未満のＡＣＩ−２  ＦＰＦ  ＴＤ、２０ｓＬＰＭで２．６３ミクロンのＤｖ５０、６０ｓＬＰＭで２．１８ミクロンのＤｖ５０、２０ｓＬＰＭで７６％のＣＥＰＭ、６０ｓＬＰＭで９０％のＣＥＰＭ、１０７．１℃のＤＳＣ（Ｔｇ）、および１０８．２℃のＤＳＣ（Ｔｃ）を有する。
【０３１９】
別の好ましい乾燥粉末組成物は、７５％のレボフロキサシンおよび２５％の硫酸ナトリウムからなる製剤ＸＸＶＩＩＩである。この製剤は、１バールで１．７５ミクロンのＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳ  ｘ５０、４７．６％の５．６ミクロン未満のＡＣＩ−２  ＦＰＦ  ＴＤ、２０ｓＬＰＭで４．４３ミクロンのＤｖ５０、６０ｓＬＰＭで１．９２ミクロンのＤｖ５０、２０ｓＬＰＭで９０％のＣＥＰＭ、６０ｓＬＰＭで９５％のＣＥＰＭ、６７．５℃のＤＳＣ（Ｔｇ）、および７８．９℃のＤＳＣ（Ｔｃ）を有する。
【０３２０】
別の好ましい乾燥粉末組成物は、７５％のレボフロキサシンおよび２５％のクエン酸ナトリウムからなる製剤ＸＸＩＸである。この製剤は、１バールで１．６２ミクロンのＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳ  ｘ５０、５３．０７％の５．６ミクロン未満のＡＣＩ−２  ＦＰＦ  ＴＤ、２０ｓＬＰＭで２．２７ミクロンのＤｖ５０、６０ｓＬＰＭで１．７２ミクロンのＤｖ５０、２０ｓＬＰＭで８１％のＣＥＰＭ、６０ｓＬＰＭで９２％のＣＥＰＭ、６５．８℃のＤＳＣ（Ｔｇ）、および８１．５℃のＤＳＣ（Ｔｃ）を有する。
【０３２１】
別の好ましい乾燥粉末組成物は、７５％のレボフロキサシンおよび２５％の酢酸カルシウムからなる製剤ＸＸＸである。この製剤は、１バールで２．２３ミクロンのＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳ  ｘ５０、４６．９６％の５．６ミクロン未満のＡＣＩ−２  ＦＰＦ  ＴＤ、２０ｓＬＰＭで２．６３ミクロンのＤｖ５０、６０ｓＬＰＭで２．４２ミクロンのＤｖ５０、２０ｓＬＰＭで７５％のＣＥＰＭ、６０ｓＬＰＭで９５％のＣＥＰＭ、１２９．７℃のＤＳＣ（Ｔｇ）、および不検出のＤＳＣ（Ｔｃ）を有する。
【０３２２】
別の好ましい乾燥粉末組成物は、７５％のレボフロキサシンおよび２５％の塩化カリウムからなる製剤ＸＸＸＩである。この製剤は、１バールで１．６３ミクロンのＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳ  ｘ５０、４４．０８％の５．６ミクロン未満のＡＣＩ−２  ＦＰＦ  ＴＤ、２０ｓＬＰＭで２．７２ミクロンのＤｖ５０、６０ｓＬＰＭで１．８１ミクロンのＤｖ５０、２０ｓＬＰＭで９２％のＣＥＰＭ、６０ｓＬＰＭで９７％のＣＥＰＭ、６６℃のＤＳＣ（Ｔｇ）、および７７．６℃のＤＳＣ（Ｔｃ）を有する。
【０３２３】
別の好ましい乾燥粉末組成物は、７５％のレボフロキサシンおよび２５％の塩化ナトリウムからなる製剤ＸＸＸＩＩである。製剤ＸＸＸＩＩは、３．４ミクロン未満の３６．８５％のＦＰＦ＿ＴＤ、５７．１３％の５．６ミクロン未満のＦＰＦ＿ＴＤ、２０ＬＰＭで２．５６ミクロンのＤｖ５０（Ｓｐｒａｙｔｅｃ）、６０ＬＰＭで１．８４ミクロンのＤｖ５０、２０ＬＰＭで２．７９ミクロンのＧＳＤ（Ｓｐｒａｙｔｅｃ）、６０ＬＰＭで４．９５ミクロンのＧＳＤ、２０ＬＰＭで９５％のＣＥＰＭ、および６０ＬＰＭで９８％のＣＥＰＭを有する。
【０３２４】
別の好ましい乾燥粉末組成物は、７５％のレボフロキサシンおよび２５％の乳酸カルシウムからなる製剤ＸＸＸＩＩＩである。製剤ＸＸＸＩＩＩは、３３．１４％の３．４ミクロン未満のＦＰＦ＿ＴＤ、５３．５７％の５．６ミクロン未満のＦＰＦ＿ＴＤ、２０ＬＰＭで３．１８ミクロンのＤｖ５０（Ｓｐｒａｙｔｅｃ）、６０ＬＰＭで２．２４ミクロンのＤｖ５０、２０ＬＰＭで４．０６ミクロンのＧＳＤ（Ｓｐｒａｙｔｅｃ）、６０ＬＰＭで３．９５ミクロンのＧＳＤ、２０ＬＰＭで７６％のＣＥＰＭ、および６０ＬＰＭで９４％のＣＥＰＭを有する。
【０３２５】
さらなる好ましい乾燥粉末組成物は、７５％のレボフロキサシンおよび２５％のクエン酸マグネシウム、７５％のレボフロキサシンおよび２５％の硫酸マグネシウム、７５％のレボフロキサシンおよび２５％の塩化マグネシウム、ならびに７５％のレボフロキサシンおよび２５％の塩化カルシウムからなる製剤ＸＸＸＩＶである。
【０３２６】
ある特定の実施形態において、レボフロキサシンを含む呼吸に適した乾燥粒子を含む乾燥粉末組成物は、非晶質である。特定の実施形態において、非晶質のレボフロキサシンを含む呼吸に適した乾燥粒子を含む粉末組成物は、経時的な固体状態の変化を経ない。例えば、固体状態の変化は、非晶質から結晶性または部分的に結晶性である。ある特定の実施形態において、固体状態の変化は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、または少なくとも１２週間を超えて生じない。特定の実施形態において、粉末が、加速した保存条件、例えば、高温（例えば、３０〜４０℃）および／または高湿（例えば、４０〜７０％湿度）に曝露される場合、固体状態の変化は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１２週間を超えて生じない。
【０３２７】
他の実施形態では、レボフロキサシンを含む呼吸に適した乾燥粒子を含む乾燥粉末組成物は、結晶性であるか、または部分的に結晶性であり、部分的に非晶質である。特定の実施形態において、結晶性または部分的に結晶性のレボフロキサシンを含む呼吸に適した乾燥粒子を含む粉末組成物は、経時的な固体状態変化を経ない。ある特定の実施形態において、固体状態の変化は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、または少なくとも１２週間を超えて生じない。特定の実施形態において、粉末が、加速した保存条件、例えば、高温（例えば、３０〜４０℃）および／または高湿（例えば、４０〜７０％湿度）に曝露される場合、固体状態の変化は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１２週間を超えて生じない。
【０３２８】
本明細書に記載のレボフロキサシンを含む呼吸に適した乾燥粉末は、生体外で細菌培養物を死滅させ、かつ感染動物（例えば、肺炎桿菌に実験的に感染したマウス）の肺内の細菌負荷量を低減させるのに有効である。二価金属カチオン（例えば、マグネシウム）によるレボフロキサシンのキレート化がその抗生物質活性を阻害しないことが見出された。対象における細菌感染、好ましくは、気道の細菌感染を治療するための方法が本明細書に提供され、この方法は、それを必要とする対象に、有効な量の本明細書に記載のレボフロキサシンを含む乾燥粉末を投与することを含む。
【０３２９】
細菌感染、好ましくは、気道の細菌感染を予防するための方法も本明細書に提供される。好ましい対象は、嚢胞性線維症もしくは非ＣＦ気管支拡張症（ＮＣＦＢＥ）の症状を呈するか、または嚢胞性線維症もしくは非ＣＦ気管支拡張症（ＮＣＦＢＥ）と診断されたヒトであり、このヒトは、現在細菌に感染しており、感染しやすくなるか、または細菌性病原体を慢性的にコロニー形成しやすくなるかのいずれかであり、この方法は、それを必要とする対象に、有効な量の本明細書に記載のレボフロキサシンを含む乾燥粉末を投与することを含む。
【０３３０】
例えば、ＣＦを有する対象における、細菌感染に起因する急性増悪を治療するための方法も本明細書に提供され、この方法は、それを必要とする対象に、有効な量の本明細書に記載のレボフロキサシンを含む乾燥粉末を投与することを含む。
【０３３１】
以下の実施例は、本発明をより完全に説明する役目を果たす。これらの実施例は、決して本発明の真の範囲を限定することにつながらず、むしろ、例証目的のために提示されることが理解される。本明細書で引用される全ての参考文献は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。
【実施例】
【０３３２】
方法：
幾何学径または体積径。レーザー回折法を用いて、体積幾何中位径（ＶＭＧＤ）およびＤｖ（５０）とも称され得る体積中位径（ＶＭＤ）（ｘ５０）を決定した。機器は、ＨＥＬＯＳ回折計およびＲＯＤＯＳ乾燥粉末分散器（Ｓｙｍｐａｔｅｃ，Ｉｎｃ．、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ）からなった。ＲＯＤＯＳ分散器は、吹き込んでくる圧縮乾燥空気のレギュレータ圧（典型的には、最大オリフィスリング圧で１．０バールに設定）によって制御される剪断力を粒子試料に印加する。この圧力設定を変更して、粉末を分散させるために使用されるエネルギーの量を変化させることができる。例えば、レギュレータ圧は、０．２バールから４．０バールまで変化し得る。粉末試料をマイクロスパーテルからＲＯＤＯＳ漏斗内に分注する。分散した粒子は、結果として生じた生成された回折光パターンが一連の検出器によって典型的にＲ１レンズを用いて収集されるレーザービームを通って移動する。その後、より小さい粒子がより大きい角度で光を回折することに基づいて、フラウンホーファー回折モデルを用いて集合回折パターンを体積に基づく粒径分布に翻訳する。この方法を用いて、ＶＭＧＤの幾何学的標準偏差（ＧＳＤ）も決定した。
【０３３３】
微粒子画分。吸入器デバイスから分散した粉末の空気力学的特性をＭｋ−ＩＩ  １  ＡＣＦＭアンダーセンカスケードインパクター（Ｃｏｐｌｅｙ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍ，ＵＫ）で評価した。この計器を、１８〜２５℃および２５〜３５％の相対湿度（ＲＨ）の制御された環境条件下で稼動させた。計器は、慣性衝突に基づいてエアロゾル粒子を分離する８段階からなる。各段階において、エアロゾル流は、一組のノズルを通過し、対応する衝突プレートを当たる。十分に小さい慣性を有する粒子が次の段階までエアロゾル流を継続する一方で、残りの粒子は、プレートに衝突する。各連続段階において、エアロゾルは、より速い速度でノズルを通過し、空気力学的により小さい粒子がプレート上に収集される。エアロゾルが最終段階を通過した後、フィルターは、残存する最小粒子を収集する。その後、重量測定的または分析的分析を行って、粒径分布を決定することができる。
【０３３４】
利用した衝突技法は、８個の別個の粉末画分の収集を可能にした。カプセル（Ｃａｐｓｕｇｅｌ、Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄ、ＳＣ）に約２０、４０、または５０ｍｇの粉末を充填し、手持ちの受動的乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）デバイス、高抵抗ＲＳ−０１  ＤＰＩ（Ｐｌａｓｔｉａｐｅ，Ｏｓｎａｇｏ，Ｉｔａｌｙ）内に設置した。カプセルを穿刺し、粉末を６０．０Ｌ／分の流速で２．０秒間動作したカスケードインパクターを通して引き出した。この流速で、８段階の較正したカットオフ直径は、８．６、６．５、４．４、３．３、２．０、１．１、０．５、および０．３ミクロンであった。装置内にフィルターを設置することによって画分を収集し、重量測定および／または分析的測定によってそれらを侵害した粉末の量を決定した。有効なカットオフ空気力学径以下の粉末（ＦＰＦ＿ＴＤ）の全用量の微粒子画分を、インパクターの所望の段階から回収した粉末質量をカプセル中の全粒子質量で割ることによって計算した。結果を４．４ミクロン未満（ＦＰＦ＿ＴＤ＜４．４ミクロン）の微粒子画分として報告し、質量中央空気力学径（ＭＭＡＤ）およびＧＳＤも全段階にわたるＦＰＦ傾向から計算した。微粒子画分（ＦＰＦ）を決定する別の標準の方法は、インパクターの所望の段階から回収した粉末質量をインパクターから回収しった全粉末質量で割ることによって、回収または放出された粉末の用量に対するＦＰＦを計算することである。
【０３３５】
所望の場合、２段階崩壊ＡＣＩを用いて微粒子画分を測定することもできる。２段階崩壊ＡＣＩは、段階０および２、ならびに収集フィルターのみからなり、それらは全て８段階ＡＣＩからであり、２つの別個の粉末画分の収集を可能にする。具体的には、２段階崩壊ＡＣＩを、段階２で収集される粉末の画分が３．４ミクロンより大きく５．６ミクロン未満の空気力学径を有する呼吸に適した乾燥粒子からなるように較正する。したがって、段階２を通過し、かつ収集フィルター上に沈着する（段階Ｆ）粉末の画分は、３．４ミクロン未満の空気力学径を有する呼吸に適した乾燥粒子からなる。そのような較正での気流は、約６０Ｌ／分である。
【０３３６】
タップ密度。具体的な例に明記される２つの方法のうちの１つでタップ密度を測定した。タップ密度の方法１の場合、ＵＳＰ２９＜６１６＞に従ってＳＯＴＡＸタップ密度試験装置モデルＴＤ１（Ｈｏｒｓｈａｍ，ＰＡ）を用いた。任意の所与の実行において、ステンレス製の漏斗を用いて全試料を風袋計量した１００ｍＬのメスシリンダー内に導入した。粉末質量および初期体積（Ｖ０）を記録し、シリンダーをアンビルに取り付け、ＵＳＰ方法Ｉに従って実行した。以下の表３を参照されたい。
【表３】
2019181244.tif 000005
【０３３７】
第１の通過において、タップカウント１を用いてシリンダーをタッピングし、結果として生じた体積Ｖａを記録した。第２の通過において、タップカウント２を用いて、新たな体積Ｖｂ１を得た。Ｖｂ１がＶａの９８％を超えた場合、試験は完了し、さもなければ、ＶｂｎがＶｂｎ−１の９８％を超えるまでタップカウント３を繰り返し用いた。粉末嵩密度（ｄＢ）、タップ密度（ｄＴ）、ハウスナー比（Ｈ）、およびカール指数（Ｃ）を決定するための計算を行った。
【０３３８】
タップ密度方法２の場合、両端をキャップし、粉末をピペット区分内に保持するために、１．５ｃｃ微小遠心管（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  ＡＧ、Ｈａｍｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）または使い捨て血清学的ポリスチレンマイクロピペット（Ｇｒｅｎｉｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、Ｍｏｎｒｏｅ，ＮＣ）の０．３ｃｃ区分をポリエチレンキャップ（Ｋｉｍｂｌｅ  Ｃｈａｓｅ、Ｖｉｎｅｌａｎｄ，ＮＪ）に置き換えて、より小さい粉末を必要とする修正したＵＳＰ方法をＵＳＰ２９＜６１６＞に従って定量化する。試料を秤量紙（ＶＷＲ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）でできた漏斗を用いてマイクロピペット区分内に導入し、ピペット区分をポリエチレンキャップ（Ｋｉｍｂｌｅ  Ｃｈａｓｅ、Ｖｉｎｅｌａｎｄ，ＮＪ）で塞いで粉末を保持した。この修正した方法は、所望の試験を行うのにより少ない粉末しか利用可能でない場合に必要であった。
【０３３９】
当業者に既知のタップ密度を測定するための計器には、デュアルプラットフォームマイクロプロセッサ制御型タップ密度試験装置（Ｖａｎｋｅｌ、Ｃａｒｙ，ＮＣ）または上述のＳＯＴＡＸタップ密度試験装置モデルＴＤ１もしくはモデルＴＤ２が含まれるが、これらに限定されない。タップ密度は、エンベロープ質量密度の標準の尺度である。等方性粒子のエンベロープ質量密度を、それが封入され得る最小球形エンベロープ体積で割った粒子の質量と定義する。
【０３４０】
嵩密度。粉末の重量を、体積測定デバイスを用いて推定した粉末の体積で割ることによって、タップ密度測定前に嵩密度を推定した。
【０３４１】
放出された後の幾何学径または体積径。Ｓｐｒａｙｔｅｃ回折計（Ｍａｌｖｅｒｎ，Ｉｎｃ．、Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ，ＭＡ）によるレーザー回折法を用いて、粉末が乾燥粉末吸入器から放出された後の粉末の体積中位径（ＶＭＤ）（Ｄｖ５０）（体積幾何中位径（ＶＭＧＤ）およびｘ５０とも称され得る）を決定した。粉末をサイズ３のカプセル（Ｖ−Ｃａｐ、Ｃａｐｓｕｇｅｌ）内に充填し、気密適合によって容器内に密封したカプセルベースの乾燥粉末吸入器（ＲＳ０１モデル７高抵抗、Ｐｌａｓｔｉａｐｅ，Ｉｔａｌｙ）またはＤＰＩ内に設置した。安定した気流は、典型的には設定期間中６０Ｌ／分でＤＰＩを通って退出し、典型的には、その２秒をタイマー制御型ソレノイドによって制御し、その後、外部流としてＳｐｒａｙｔｅｃのレーザービームを通過した。あるいは、閉鎖したベンチ構成で、ＤＰＩを気密連結によってＳｐｒａｙｔｅｃの吸入器アダプタに連結し、安定した空気流量を典型的には設定期間中６０Ｌ／分でＤＰＩを通して引き出し、典型的には、その２秒をタイマー制御型ソレノイド（ＴＰＫ２０００、Ｃｏｐｌｅｙ、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＵＫ）によって制御した。その後、出口のエアロゾルは、内部流としてレーザービームを垂直に通過した。エアロゾルの結果として生じた幾何学的粒径分布を、典型的には吸入期間中１０００Ｈｚで採取された試料を用いて光検知器上で測定された散乱パターンに基づいてソフトウエアで計算した。その後、測定されたＤｖ５０、ＧＳＤ、およびＦＰＦ＜５．０μｍを吸入期間にわたって平均化した。
【０３４２】
微粒子用量。ＡＣＩによって得られた情報を用いて微粒子用量を決定する。フィルター上に沈着し、かつＡＣＩ内で作動された粉末の単一用量の段階６、５、４、３、および２で沈着した蓄積質量は、４．４ミクロン未満（ＦＰＤ＜４．４μｍ）の微粒子用量に等しい。
【０３４３】
カプセル放出粉末質量。ＡＣＩ試験によって得られた情報、またはＳｐｒａｙｔｅｃによる放出後の幾何学径を用いて、粉末の放出特性の尺度を決定した。充填したカプセル重量を実行開始時に記録し、最終カプセル重量を実行完了後に記録した。重量の差は、カプセルから放出された粉末の量（ＣＥＰＭまたはカプセル放出粉末質量）を表した。カプセルから放出された粉末の量をカプセル中の全初期粒子質量で割ることによって、ＣＥＰＭを粉末の質量またはパーセントとして報告した。
【０３４４】
単位。等価のある特定の単位、例えば、マイクロメートルおよびミクロンを、本実施例を通して同義に使用する。
【０３４５】
実施例１．代表的な乾燥粉末の生成および特徴付け
製剤Ｉは、塩化ナトリウム、ロイシン、プロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）、およびキシナホ酸サルメテロール（ＳＸ）からなった。製剤Ｉの組成は、６５．４２ｗ／ｗ％の塩化ナトリウム、３０．０ｗ／ｗ％のロイシン、４．０％のＦＰ、および０．５８％のＳＸであった。製剤Ｉを噴霧乾燥によって生成した。これらの成分の溶液を作製し、その後、噴霧乾燥機にポンピングし、均質の粒子を生成した。
【０３４６】
上述の粉末を作製するために使用した物質およびそれらの供給源は、以下の通りである。塩化ナトリウム、Ｌ−ロイシン、プロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）、およびキシナホ酸サルメテロール（ＳＸ）をＳｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｇａｒｄｅｎａ，ＣＡ）またはＵＳＰ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から得た。超純水は、浄水システム（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐ．、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）からのものであった。エチルアルコール（２００プルーフ、ＡＣＳ／ＵＳＰ等級）は、Ｐｈａｒｍｃｏ−Ａａｐｅｒ（Ｓｈｅｌｂｙｖｉｌｌｅ，ＫＹ）のものであった。
【０３４７】
噴霧乾燥させた均質の粒子は、目的とする成分の溶液中での可溶化または均一かつ安定した懸濁液中での懸濁を必要とする。塩化ナトリウムおよびロイシンは、好適な噴霧乾燥溶液を調製するのに十分に水溶性である。しかしながら、プロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）およびキシナホ酸サルメテロール（ＳＸ）は、実質的に水不溶性である。これらの低溶解度の結果として、製剤供給原料開発作業が噴霧乾燥され得る溶液または懸濁液の調製が必要であった。ＦＰおよびＳＸがエタノール中でわずかに可溶性であるため、水中に溶解した他の成分と混合して６０％エタノール溶液（この液体の残りは水である）中で１０ｇ／Ｌの固体濃度を得る前に、これらを９９％エタノール中で完全に可溶化した。これらの物質が室温で水またはエタノール溶媒系中に完全に溶解するまで、溶液をプロセスを通して撹拌し続けた。
【０３４８】
製剤Ｉは、３０グラム（ｇ）の総固体量を含み、全体積は３リットルであり、総固体濃度は、１０グラム／リットルであった。１リットル中、塩化ナトリウム、ロイシン、ＦＰ、ＳＸ、水、およびエタノールの量は、それぞれ、９．００ｇ、１９．６２ｇ、１．２０ｇ、および０．１８ｇであった。
【０３４９】
Ｂｕｅｃｈｉ  Ｂ−２９０小型噴霧乾燥機（ＢUＣＨＩ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＡＧ、Ｆｌａｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）上で噴霧乾燥させることによって製剤Ｉを調製し、粉末を高性能サイクロンから６０ｍＬのガラス容器内に収集した。このシステムはＢuｃｈｉ  Ｂ−２９６除湿機を使用し、外付けＬＧ除湿機（モデル４９００７９０３、ＬＧ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ、Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ  Ｃｌｉｆｆ，ＮＪ）を絶えず稼動させた。液体供給原料の微粒化は、１．５ｍｍの直径を有するＢuｃｈｉ二流体ノズルを利用した。二流体微粒化ガスを４０ｍｍ（６６７ＬＰＨ）に設定し、吸引器の吸引率を８０％（３２ｍ３／時間）に設定した。室内空気を乾燥ガスとして用いた。プロセスガスの入口温度は１００℃であり、出口温度は３９℃〜４３℃であり、液体供給原料の流速は１０．２ｍＬ／分であった。
【０３５０】
噴霧乾燥プロセス収率を、噴霧乾燥液体供給原料中に入れた開始固体成分の重量で割った、噴霧乾燥プロセスが完了した後に収集された乾燥粉末の重量の比率を計算することによって得た。製剤Ｉの噴霧乾燥プロセス収率は６９．２％であった。生成された粉末を密度およびＶＭＧＤに関してさらに特徴付けた。タップ密度を、タップ密度方法２を用いて決定した。ＳＯＴＡＸタップ密度試験装置モデルＴＤ１を用いた。任意の所与の実行において、秤量紙（ＶＷＲ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）でできた漏斗を用いて、試料をＧｒｅｎｉｅｒ使い捨て血清学的ポリスチレンマイクロピペットの風袋計量した０．３ｃｃの区分に導入し、ピペット区分をポリエチレンキャップ（Ｋｉｍｂｌｅ  Ｃｈａｓｅ、Ｖｉｎｅｌａｎｄ，ＮＪ）で塞いで粉末を保持した。
【０３５１】
粉末質量および初期体積（Ｖ０）を記録し、ピペットをアンビルに取り付け、ＵＳＰ  Ｉ方法に従って実行した。第１の通過において、ピペットをタップカウント１（５００回のタップ）を用いてタッピングし、結果として生じた体積Ｖａを記録した。第２の通過において、タップカウント２（７５０回のタップ）を用いて、新たな体積Ｖｂ１を得た。Ｖｂ１がＶａの９８％を超える場合、試験は完了し、さもなければ、ＶｂｎがＶｂｎ−１の９８％を超えるまでタップカウント３（１２５０回のタップ）を繰り返し用いた。粉末の重量を体積測定デバイスを用いて推定した粉末の体積で割ることによって、タップ密度測定前に嵩密度を推定した。粉末嵩密度（ｄＢ）、タップ密度（ｄＴ）、およびタップ密度を嵩密度で割ったハウスナー比（Ｈ）を決定するための計算を行った。
【０３５２】
ＨＥＬＯＳレーザー回折計およびＲＯＤＯＳ乾燥粉末分散器を用いて体積中位径を決定した。マイクロスパーテル（約５ミリグラム）の物質を、吹き込んでくる圧縮乾燥空気のレギュレータ圧によって制御されるときに剪断力が粒子の試料に印加されるＲＯＤＯＳ漏斗内に導入した。圧力設定を１．０バールの分散エネルギーに設定した。分散した粒子は、一連の検出器によってＲ１またはＲ３レンズを用いて結果として生じた生成された回折光パターンが収集されるレーザービームを通って移動した。その後、より小さい粒子がより大きい角度で光を回折することに基づいて、集合回折パターンをフラウンホーファー回折モデルを用いて体積に基づく粒径分布に翻訳する。
【０３５３】
結果として生じたタップ密度の値は０．４４ｇ／ｃｃであり、嵩密度は０．２２ｇ／ｃｃであり、ハウスナー比は２．０３であり、バルク粉末上でＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳを１バールで用いたＶＭＧＤは１．６９ミクロンであり、幾何学的標準偏差は２．０であった。カール・フィッシャー試験を用いた含水量は約０．３％であり、定量化の制限値未満であった。粉末は、バルク粉末時およびカプセル内に充填された後のいずれにおいても自由に流動するように見えた。治療薬、ＦＰおよびＳＸの化学物質含有量も評価し、表４に報告する。データから分かるように、バルク粉末中および充填カプセル中の両方におけるＦＰおよびＳＸの含有量は、それぞれ、理論上の装填量の４．０％および０．５８％に近いか、またはこれらと一致した。
【表４】
2019181244.tif 000006
【０３５４】
動的蒸気収着（ＤＶＳ）ランプモード実験を行って、２０％〜８０％の相対湿度（ＲＨ）に曝露させた製剤Ｉの吸湿性および吸水潜在性を評価した。この実験において、ＲＨを最初に一定して２０％で０．５時間保持し、２時間にわたって２０％から８０％に連続して増加させ、その後、２時間にわたって８０％から２０％に連続して減少させた。この低湿および高湿ランピングを同一の実験で２回行った。ｄｍ（％）は、１００％が最初の試料質量である試料の質量の変化を指し、参照質量とも呼ばれる。ｄｍ（％）のピーク（図１を参照のこと）は、ＤＶＳが最大ＲＨ（８０％）に到達した直後に生じた。ピーク時の合計値は１０１．８％であり、吸収された値は、水の質量中１．８％であった。この水は、ＲＨが２０％に戻って下降したときに完全に脱着した。製剤Ｉの最終質量は、初期質量よりも０．１４％低かった。データは、以下の表５にも示される。
【表５】
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【０３５５】
実施例２．代表的な乾燥粉末の長期安定性
この例において、製剤Ｉを用いて行った３ヶ月間安定性試験の安定性データが示される。実施例１に示されるデータは、この安定性試験で用いた乾燥粉末のゼロ時点の特徴を表す。用いた３つの試験条件は、（ｉ）長期間、（ｉｉ）加速、および（ｉｉｉ）冷蔵保存であった。長期間条件の場合、粉末を２５℃および６０％のＲＨで保存し、加速条件の場合、粉末を４０℃および７５％のＲＨで保存し、冷蔵保存の場合、粉末を５℃で保存した。監視した特性は、（ｉ）粉末の外観、（ｉｉ）治療薬の安定性、（ｉｉｉ）乾燥粉末のＶＭＧＤの安定性であった。
【０３５６】
３ヶ月の安定性試験にわたって粉末の外観を評価した。試験は、合格または不合格試験であり、粉末を評価して、粉末が白色または灰色がかった白色であるか、かつ粉末中に可視的な微粒子物質が存在しないことを確認した。製剤Ｉは、全ての条件下において、全ての時点、すなわち、０、０．５、１．０、および３．０ヶ月時点で全ての粉末外観試験に合格した。
【０３５７】
ＦＰおよびＳＸ含有量は、ゼロ時点で、理論含有量、４．０％および０．５８％に近かった。この試験の目標は、この含有量がゼロ時点のベースライン値の８０％〜１２０％を維持することであった。この目標を達成した。表６および７を参照されたい。とりわけ、ＦＰ含有量は、１ヶ月時点で減少するように見えるが、しかしながら、３ヶ月時点でゼロ時点の値近くまで回復する。ＳＸの値は、１ヶ月時点にわたって比較的安定しており、３ヶ月時点において約１０％減少したように見える。
【表６】
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【表７】
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【０３５８】
カプセル充填後の製剤Ｉのゼロ時点ベースラインＶＭＧＤは、１．９２ミクロンであった。ＶＭＧＤは、０．５ヶ月時点で約１０％減少したが、その後、表８に示されるように、残りの試験を通して増加した。３ヶ月時点での加速した保存条件で、ＶＭＧＤは、ベースライン値から約１０％上昇するが、依然としてベースラインＶＭＧＤの８０％〜１２０％枠内である。全体的に見て、異なる条件で３ヶ月保存したＶＭＧＤの変動が最小であった。
【表８】
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【０３５９】
カプセル充填後の製剤Ｉゼロ時点ベースラインＭＭＡＡＤは、ＦＰでは３．４９であり、ＳＸでは３．４０であった。ＭＭＡＤは、０．５ヶ月時点で約１０％減少したが、その後、表９および１０に示されるように、残りの試験を通して増加し、５℃条件のベースライン値に戻った。２５℃／６０％ＲＨ条件において、ＦＰのＭＭＡＤおよびＳＸのＭＭＡＤは両方ともに徐々に増加し、合計約５％増加した。加速した保存条件で、ＭＭＡＤは０．５ヶ月時点で最初に増加したが、その後、その値は、３ヶ月時点でベースラインに戻った。標準条件および冷蔵保存された条件でのＦＰＤ値は、０．５ヶ月時点で増加を見せたが、その後、３ヶ月時点までにベースラインに戻った。冷蔵保存された条件でのＦＰＦ値は、最初の０．５ヶ月時点で若干高かったが、３ヶ月時点までにベースライン値近くに戻った。ＦＰＦ値は、標準の安定性条件において一定である。
【表９】
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【表１０】
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【０３６０】
実施例３．乾燥粉末の流動特性
Ａ．製剤ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶの流動特性
粉末流動性を特徴付けるための当技術分野において伝統的な方法を用いて、製剤ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの流動性を評価した。表１１に列記される製剤を参照されたい。製剤ＩＩ〜Ｖを国際公開第ＷＯ２０１０／１１１６８０号で見出すことができ、参照により本明細書に組み込まれる。製剤ＶＩをＰＣＴ／ＵＳ２０１１／４９３３３で見出すことができ、参照により本明細書に組み込まれる。
【表１１】
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【０３６１】
Ｆｌｏｄｅｘ粉末流動性試験計器（Ｈａｎｓｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｒｐ．、モデル２１−１０１−０００、Ｃｈａｄｓｗｏｒｔｈ，ＣＡ）を用いて各粉末の流動性指数を決定した。任意の所与の実行において、ステンレス製の漏斗を用いて全試料をシリンダー内の跳ね上げ戸の穴の中心を狙って装填した。シリンダー内の粉末のカラムを乱さないように注意した。羊斑の形成の可能性を約３０秒間待った後、できるだけ装置に振動を引き起こさずに跳ね上げ戸を解放した。穴が可視的であり、上部からシリンダーを通して見下ろすことができ、シリンダー内の残渣が逆円錐を形成するように、粉末が跳ね上げ戸を通って落下した場合、試験は合格したと見なされ、穴が可視的ではないか、または円錐形の残渣を残すことなく粉末が穴を真直に通り抜けた場合、試験は失敗であった。粉末が通過するであろう最小の大きさの穴を見出すのに十分な流動ディスクを試験し、肯定的な試験結果をもたらした。最小の大きさの流動ディスクをさらに２回試験して、３回の試み中、３つの肯定的な試験結果を得た。流動性指数（ＦＩ）は、この最小の大きさの穴径として報告される。
【０３６２】
ＳＯＴＡＸタップ密度試験装置モデルＴＤ２を用いてバルクおよびタップ密度を決定した。任意の所与の実行において、ステンレス製の漏斗を用いて全試料を風袋計量した１００ｍＬのメスシリンダーに導入した。粉末質量および初期体積（Ｖ０）を記録し、シリンダーをアンビルに取り付け、ＵＳＰ  Ｉ方法に従って実行した。第１の通過の場合、タップカウント１（５００回のタップ）を用いてシリンダーをタッピングし、結果として生じた体積Ｖａを記録した。第２の通過の場合、タップカウント２（７５０回のタップ）を用いて、新たな体積Ｖｂ１を得た。Ｖｂ１がＶａの９８％を超える場合、試験は完了し、さもなければ、ＶｂｎがＶｂｎ−１の９８％を超えるまでタップカウント３（１２５０回のタップ）を繰り返し用いた。粉末の嵩密度（ｄＢ）、タップ密度（ｄＴ）、ハウスナー比（Ｈ）、および圧縮性指数（Ｃ）を決定するための計算を行い、これらの後者２つは、粉末流動性の標準の尺度である。「Ｈ」は、嵩密度で割ったタップ密度であり、「Ｃ」は、１００*（１−（タップ密度で割った嵩密度））である。粉末の体積を決定するためにヘリウムガス置換技法を用いたＡｃｃｕｐｙｃ  ＩＩ  １３４０（Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃ、Ｎａｒｃｒｏｓ，ＮＣ）を用いて粉体工学分析サービスによって骨格密度測定を行った。この計器は、バルク粉末中の間質空隙およびガスがアクセスを有した個々の粒子中の任意の開放気孔率を除く各試料の体積を測定した。内部（閉鎖）気孔率は、依然として体積に含まれた。この測定された体積および天秤を用いて決定された試料重量を用いて密度を計算した。各試料について、体積を１０回測定し、骨格密度（ｄＳ）を、標準偏差を有する１０回の密度計算の平均として報告した。
【０３６３】
これらの密度および流動性試験の結果が表１２および１３に示される。試験した粉末の４つ全て、非常に低い流動特性を有する粉末の特徴として当技術分野で説明されるハウスナー比および圧縮性指数を有する（例えば、ＵＳＰ＜１１７４＞を参照のこと）。したがって、これらの粉末が、例えば、本明細書に記載されるようにカプセルを充填する際に、実際には良好な処理可能性を有することは驚くべきことである。
【表１２】
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【表１３】
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【０３６４】
ＵＳＰ＜１１７４＞は、１．３５を超えるハウスナー比を有する乾燥粉末が流動性の低い粉末であるといった記録について以前言及した。したがって、例えば、本明細書に記載されるようにカプセルを充填する際に、１．７５〜２．３１のハウスナー比を有する粉末が良好な処理可能性を有することは予想外である。
【０３６５】
Ｂ．製剤ＶＩの流動特性
製剤ＶＩをその流動性について試験した。試験した製剤については、表１４を参照されたい。
【表１４】
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【０３６６】
静的安息角または「安息角」と呼ばれる粉末の流動特性について実験的に得られた評価を用いて、製剤ＶＩの流動性を評価した。安息角は、スリップ角度も意味し、粒子間の摩擦の相対的尺度、ならびに粒子の密着性の尺度である。これは、いくつかの異なる方法のうちのいずれかによって形成される円錐様の山積みの物質によって推測される一定の三次元角度（水平基線に対して）である。この方法のさらなる説明については、ＵＳＰ２９＜１１７４＞を参照されたい。
【０３６７】
製剤ＶＩの安息角は、３．５度の標準偏差で３４．７度であった。ＵＳＰ２９＜１１７４＞のように、密着した粉末は、少なくとも４０度、例えば、４０度〜５０度の範囲の安息角を有する。３０度〜４０度の安息角がさほど苦労することなくさらに処理され得る粉末をもたらすはずであるが、自由に流動する粉末は、３０度以下の安息角を有する傾向がある。これらの範囲に基づいて、製剤ＶＩは、さほど苦労することなくさらに処理され得る粉末と特徴付けられ得る。
【０３６８】
実施例４．Ｘｃｅｌｏｄｏｓｅ充填データ
Ｘｃｅｌｏｄｏｓｅ  ６００Ｓ（Ｃａｐｓｕｇｅｌ、Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄ，ＳＣ）自動カプセル充填機を用いて製剤ＶＩをサイズ３のＨＰＭＣカプセル（Ｃａｐｓｕｇｅｌ、Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄ，ＳＣ）内に充填し、これは、（ｉ）カプセルを充填するまでの達成可能な時間および（ｉｉ）カプセルが充填された速度の両方によって測定したとき、良好な粉末流動特徴を示した。カプセルを、別個の実行において１０ｍｇ、２０ｍｇ、および４０ｍｇの標的充填重量になるように室温および制御された湿度（３０％±５％のＲＨ）下で充填した。さらに、１０ｍｇの充填重量を室温および低下した湿度（１５％±５％のＲＨ）下で充填し、全てのカプセル充填重量が±５％を固守することを確実にした。Ｘｃｅｌｏｄｏｓｅは、ソレノイドで制御されたタッパーアームを用いることによってカプセルの充填をするように作動し、ホッパー内のバルク粉末に、逆さにしたコショウ入れによく似たホッパーの底部の分注ベッドの開口を通り抜けさせる。フィードバックシステムとして微量天秤を用いて、各カプセルの充填重量を測定および制御する。所定の２速タッピング手段を用いて、高周波数でカプセルを迅速に充填してその標的充填重量に近づけ、その後、より低い周波数でより正確に充填してその標的充填重量にする。表１５に示される４回の実行について、Ｘｃｅｌｏｄｏｓｅ充填パラメータは、高および低タッピング周波数、低速タッピングを標的とした質量、用いた分注ヘッドに対して提供される。全ての実行は、それらの標的充填重量を達成した。４回の実行の各実行について、カプセル内への製剤ＶＩの流動は、１時間当たり１９０個を超えるカプセルの平均実行充填速度を可能にし、２５３個のカプセルの最大平均実行充填速度が実行Ｂで観察された。加えて、カプセルを充填するまでの平均時間は、１０．０秒（１０ｍｇのカプセルを充填するまでの時間）〜１４．０秒（４０ｍｇのカプセルを充填するまでの時間）の範囲であり、適用したタッピング手段が列記される。
【表１５】
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【０３６９】
実施例５．中規模〜大規模充填実行におけるＸｃｅｌｏｄｏｓｅ充填データ
Ｘｃｅｌｏｄｏｓｅ６００Ｓ（Ｃａｐｓｕｇｅｌ、Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄ，ＳＣ）自動カプセル充填機を用いて製剤ＶＩをサイズ３のＨＰＭＣカプセル（Ｃａｐｓｕｇｅｌ、Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄ，ＳＣ）内に充填し、これは、カプセル充填速度およびバッチの収率の両方によって測定したとき、良好な粉末流動特徴を示した。カプセルを室温および制御された湿度３０±５％で１つの臨床規模のバッチにおいて１０ｍｇになるまで充填した。全てのカプセル充填重量を測定し、９．５〜１０．５ｍｇの範囲または５％の耐性を固守した。Ｘｃｅｌｏｄｏｓｅは、ソレノイドで制御されたタッパーアームを用いることによってカプセルを充填し、ホッパー内のバルク粉末に、逆さにしたコショウ入れによく似たホッパーの底部の分注ベッドの開口を通り抜けさせる。フィードバックシステムとして微量天秤を用いて、各カプセルの充填重量を測定および制御する。所定の２速タッピング手段を用いて、高周波数でカプセルを迅速に充填してその標的充填重量に近づけ、その後、より低い周波数でより正確に充填してその標的充填重量にする。このバッチの生成に用いたＸｃｅｌｏｄｏｓｅ充填パラメータが表１６に示される。このバッチは、その標的である１０ｍｇ充填重量を達成し、製剤ＶＩは、６７９４個の許容できるカプセルのバッチサイズにわたってＸｃｅｌｏｄｏｓｅ  ６００Ｓから１時間当たり４１３個のカプセルの平均バッチ充填速度を達成するのに十分に円滑にホッパーからカプセル内に流動した。加えて、バッチ製造物の充填部分からの許容できるカプセルの収率は、８１．３％であった。
【表１６】
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【０３７０】
金属カチオン塩、任意に無塩賦形剤、および少なくとも１つの治療薬を含有する乾燥
実施例６．高薬物装填量の乾燥粉末金属カチオン塩系製剤
Ａ．粉末調製
粒子からなる乾燥粉末を製造するために供給原料溶液を調製し、後者は、溶液中で他の成分と比較して比較的高い装填量であった。表１７は、乾燥粒子からなる乾燥粉末の調製において用いた供給原料製剤の成分を列記する。重量パーセントは乾燥ベースで示される。
【表１７】
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【０３７１】
この供給原料溶液を表１８のパラメータに従って作製した。
【表１８】
2019181244.tif 000020
【０３７２】
製剤ＶＩＩ〜Ｘの乾燥粉末をＢuｃｈｉ  Ｂ−２９０小型噴霧乾燥機（ＢUＣＨＩ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＡＧ、Ｆｌａｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）上での噴霧乾燥によって生成し、高性能サイクロンからの粉末を６０ｍＬのガラス容器内に収集した。このシステムは、Ｂuｃｈｉ  Ｂ−２９６除湿機を使用し、製剤Ｘの場合のみ、外付けＬＧ除湿機（モデル４９００７９０３、ＬＧ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ、Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ  Ｃｌｉｆｆ，ＮＪ）を絶えず稼動させたが、但し、噴霧乾燥室内の湿度が３０％前後であることを条件とした。液体供給物の微粒化に直径１．５ｍｍのＢuｃｈｉ二流体ノズルを利用した。二流体微粒化ガスを４０ｍｍ（６６７ＬＰＨ）に設定した。吸引器速度を製剤ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸにおいて９０％（３５ｍ３／時間）に、製剤ＩＸにおいては１００％（３８ｍ３／時間）に設定した。乾燥ガスおよび微粒化ガスとして空気を用いた。以下の表１９は、噴霧乾燥条件の詳細を包含する。
【表１９】
2019181244.tif 000021
【０３７３】
Ｂ．粉末特徴付け
粉末の物理的特性およびエアロゾル特性は、以下の表２０〜２４に要約される。±を有する値は、報告した値の標準偏差を示す。ＦＰＦＴＤ＜３．４μｍおよびＦＰＦＴＤ＜５．６μｍについての２段階ＡＣＩ−２の結果が表２１に報告される。
【表２０】
2019181244.tif 000022
【０３７４】
全ての製剤は、０．６ｇ／ｃｃを超えるタップ密度を有した。全ての製剤は、１．５を超えるハウスナー比を有した。
【表２１】
2019181244.tif 000023
【０３７５】
表２２は、全ての製剤が、６０ＬＰＭの流速で乾燥粉末吸入器から放出されたときに３．７ミクロン未満の幾何学径（Ｄｖ５０）を有し、１５ＬＰＭの流速で乾燥粉末吸入器から放出されたときに５．３ミクロン以下の幾何学径（Ｄｖ５０）を有したことを示す。
【表２２】
2019181244.tif 000024
【０３７６】
表２３は、全ての製剤が６０ＬＰＭで９８％を超えるカプセル放出粒子質量（ＣＥＰＭ）を有したことを示す。全ての製剤は、１５ＬＰＭで７０％を超えるＣＥＰＭを有した。
【表２３】
2019181244.tif 000025
【０３７７】
表２４は、１．０バール設定でＲＯＤＯＳを用いたときに、測定された全ての製剤が２．１ミクロン未満のＤｖ５０を有したことを示す。測定された全ての製剤が、１．３未満の０．５バール／４バールＲＯＤＯＳ比を有し、１．１未満の１バール／４バールＲＯＤＯＳ比を有した。
【表２４】
2019181244.tif 000026
【０３７８】
実施例７．多単位用量ＤＰＩ（Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）ブリスターベースのＤＰＩ）から送達された乾燥粉末金属カチオン塩系製剤がＡｄｖａｉｒ（登録商標）と比較してＦＰＦを増加させた。
５００／５０強度のＡｄｖａｉｒと一致した重量パーセントを有するプロピオン酸フルチカゾンおよびキシナホ酸サルメテロールの噴霧乾燥製剤を生成し（製剤Ｉ）、商業的供給源から得たＡｄｖａｉｒ  Ｄｉｓｋｕｓ乾燥粉末吸入器から分散させた。Ｄｉｓｋｕｓ多単位用量乾燥粉末吸入器を分解し、ブリスター片のホイルリッディング（ｆｏｉｌ  ｌｉｄｄｉｎｇ）を除去し、残りのＡｄｖａｉｒ５００／５０製剤を廃棄した。ブリスター片を１：１（ｖ／ｖ）のアセトニトリルおよび脱イオン水の混合物で軽くすすいでいかなる微量の薬物をも除去し、乾燥させた。制御された湿度条件（ＲＨ＝３０±５％）で、単一のブリスターウェルに約２ｍｇの製剤Ｉ乾燥粉末を充填した。ブリスター片をＤｉｓｋｕｓ乾燥粉末吸入器に再挿入し、充填したウェルがマウスピース入口と整列していることを確実にした。Ｄｉｓｋｕｓ乾燥粉末吸入器を再度完全に組み立て、ＡＣＩ誘導ポートと接続するために吸入器マウスピースを特注アダプタ内に挿入した。合計４個のウェルを各ＡＣＩ内で作動させ、Ａｄｖａｉｒ  Ｄｉｓｋｕｓ乾燥粉末吸入器を各作動後に分解して、ブリスターウェルに製剤Ｉを再充填した。同等の強度のＡｄｖａｉｒ粉末（５００／５０のＦＰ／ＳＸ、製剤ＶＩＩ）を商業的供給源から得て、製造業者の指示に従ってＡｄｖａｉｒ  Ｄｉｓｋｕｓ乾燥粉末吸入器（１個のＡＣＩにつき４個のブリスター）から分散させた。ＡＣＩ試験を９０ＬＰＭで行い（ｎ＝３）、全ての試験においてプレセパレータを含んだ。９０ＬＰＭ試験のために用いた段階は、ＩＰ、プレセパレータ、−１、−０、１、２、３、４、５、およびＦであり、対応する下位段階カットポイントは、５．８超、５．８、４．７、３．３、２．１、１．１、０．７０、０．４０、および０．０μｍであった。段階２（下位段階カットポイント９．０μｍ）は試験時に利用不可能であり、製剤ＩおよびＶＩＩの両方においてインパクターセットアップから除外した。７段階のみをＡＣＩセットアップで用いたため、段階Ｆをスペーサーとして用いた後に別のインパクターからのさらなる段階−０を設置した。
【０３７９】
全ての実行においてプレセパレータを用いてＡＣＩ８試験を行った。手短に、用いた方法は、衝突面としてガラスマイクロファイバーフィルターを用いて段階プレートを反転させた。これらのフィルターをそれぞれ、５０％のアセトニトリルおよび５０％の試薬水からなる１０ｍＬの洗浄液ですすいだ。誘導ポートを３０ｍＬの洗浄液ですすぎ、マウスピースアダプタを１０ｍＬの洗浄液ですすいだ。ＡＣＩ８の稼動前にプレセパレータに１０ｍＬの洗浄液を充填して大粒子の跳ね返りおよび再飛散を防止し、稼動後、さらなる１０ｍＬの洗浄液を添加して、合わせた２０ｍＬを用いてプレセパレータをすすいだ。
【０３８０】
４回の作動でＤｉｓｋｕｓ乾燥粉末吸入器から分散されたＦＰの９０ＬＰＭでのＡＣＩ（ｎ＝３）分布が図２に示される。各成分から回収された各薬物の質量を全ての成分において回収された各薬物の全質量で割ることによって、データをインパクターから回収されたＦＰおよびＳＸの総量に対して正規化する。微粒子画分（ＦＰＦ、４．７μｍ未満の放出用量パーセント）、ならびに９０ＬＰＭでＤｉｓｋｕｓ乾燥粉末吸入器から送達されたＦＰおよびＳＸの質量中央空気力学径（ＭＭＡＤ）が表２５に報告される。
【表２５】
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【０３８１】
製剤Ｉは、Ａｄｖａｉｒ  Ｄｉｓｋｕｓ乾燥粉末吸入器から投与される能力を示す。さらに、製剤Ｉは、製剤ＶＩＩ乾燥粉末よりも高い送達効率を有する。９０ＬＰＭでの製剤Ｉの微粒子画分は、プレセパレータおよび誘導ポートの沈着低減のため、製剤ＶＩＩよりも高かった。さらに、両方の流速での全ての段階にわたる製剤ＩのＦＰ分布とＳＸ分布が非常によく一致している。これは、製剤Ｉの噴霧乾燥粉末が測定された全ての粒径にわたって均一のＦＰ：ＳＸ比を有することを示す。
【０３８２】
プレセパレータを通過した粉末質量の粒径分布は、９０ＬＰＭでＡｄｖａｉｒ  Ｄｉｓｋｕｓから分散されたとき、ＭＭＡＤの規模および段階毎の相対分布状態の両方において、製剤Ｉおよび製剤ＶＩＩ乾燥粉末でも同様であった。
【０３８３】
実施例８．乾燥粉末金属カチオン塩系製剤は、単一単位用量ＤＰＩ（ＲＳ−０１）から三重組み合わせ治療薬を一貫してＡＣＩ−８の異なる段階に送達した。
【０３８４】
製剤ＸＩは、ロイシン、クエン酸ナトリウム、プロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）、およびキシナホ酸サルメテロール（ＳＸ）、および臭化チオトロピウム（ＴｉｏＢ）からなった。製剤ＸＩの組成は、５０．０ｗ／ｗ％のロイシン、４５．３ｗ／ｗ％のクエン酸ナトリウム、４．０％のＦＰ、０．５８％のＳＸ、および０．１１３％のＴｉｏＢであった。製剤ＸＩを噴霧乾燥によって生成した。これらの成分の溶液を作製し、その後、噴霧乾燥機にポンプ注入し、均質の粒子を生成した。ＲＳ０１  ＨＲ乾燥粉末吸入器内で分散させるために、製剤ＸＩをサイズ３のＨＰＭＣカプセル内に充填した。全てのカプセルに２０ｍｇの製剤ＸＩ粉末を充填し、６個のカプセルをＡＣＩ８測定毎に作動させた。ＡＣＩ８試験を６０ＬＰＭで行った（ｎ＝５）。６０ＬＰＭ試験に用いた段階は、ＩＰ、入口円錐、−１、−０、１、２、３、４、５、６、およびＦであり、対応する下位段階カットポイントは、８．６超、８．６、６．５、４．４、３．３、２．０、１．１、０．５４、０．２５、および０．０μｍであった。
【０３８５】
手短に、用いたＡＣＩ８方法は、衝突面としてガラスマイクロファイバーフィルターを用いて段階プレートを反転させた。これらのフィルターをそれぞれ、５０％のアセトニトリルおよび５０％の試薬水からなる１０ｍＬの洗浄液ですすいだ。誘導ポートを３０ｍＬの洗浄液ですすぎ、マウスピースアダプタおよび入口円錐をそれぞれ５ｍＬの洗浄液ですすいだ。これらの試験ではプレセパレータは使用しなかった。カプセルを基部およびキャップに分け、ペトリ皿内で１０ｍＬの洗浄液ですすいだ。
【０３８６】
ＦＰ、ＳＸ、およびＴｉｏＢの６０ＬＰＭでのＡＣＩ８（ｎ＝５）分布は、放出用量（インパクター内の全ての試料収集表面から回収された薬物によって測定されたもの）およびカプセル内に残った粉末を含む回収された薬物の総量の割合として図３に示される。洗浄液とＤＰＩとの間の相互作用のため、ＤＰＩに残った粉末をアッセイすることができなかった。ＦＰ、ＳＸ、およびＴｉｏＢのＭＭＡＤ、ＧＳＤ、およびＦＰＦ（４．４μｍ未満の放出用量パーセント）が表２６に要約される。
【表２６】
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【０３８７】
視覚的に、インパクター成分および段階にわたるＦＰ、ＳＸ、およびＴｉｏＢの分布は、６０ＬＰＭで分散させたときにほぼ同一であり、製剤ＸＩ粉末粒子が測定された全ての粒径にわたって３つの活性成分の均質の組成物を有することを示唆する。ＦＰ、ＳＸ、およびＴｉｏＢのＭＭＡＤ、ＧＳＤ、およびＦＰＦの相対不変性は、これらの成分の比率が測定された全ての粒径にわたって維持されることをさらに支持した。さらに、ＲＳ０１吸入器からのこれら３つの活性成分送達効率は高く、平均して、７８％を超える放出用量が、４．４μｍ未満の呼吸に適した粒径の範囲内である。
【０３８８】
実施例９．多単位用量ＤＰＩ（ＦｌｅｘｈａｌｅｒリザーバーベースのＤＰＩ）から送達された乾燥粉末金属カチオン塩系製剤は、複数回の使用において一貫した規模の用量を送達した。
【０３８９】
市販の製品Ａｄｖａｉｒ（登録商標）に見られるプロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）５００ｍｇおよびキシナホ酸サルメテロール（ＳＸ）５０ｍｇの強度の乾燥粉末用量と一致したＦＰおよびＳＸの重量パーセントを有するＦＰおよびＳＸの噴霧乾燥金属カチオン塩系製剤である製剤Ｉを生成し、上の実施例１のように特徴付けた。Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｆｌｅｘｈａｌｅｒ（登録商標）を商業的供給源から得て、薬物製剤を出して空にした。製剤Ｉを制御された湿度条件（３０±５％ＲＨ）で空のＦｌｅｘｈａｌｅｒ多回投与リザーバー乾燥粉末吸入器内に充填した。閉鎖したベンチ吸入セル構成を有するＳｐｒａｙｔｅｃレーザー回折システム［Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ，ＭＡ］上で乾燥粉末を体積粒径について試験した。それぞれ、ＤＰＩを通る３３．３ＬＰＭおよび６６．７ＬＰＭの流速に相当する吸入器にわたる１．０ｋＰａおよび４．０ｋＰａの両圧力損失での測定毎に５回の２．０Ｌ作動を行った。
【０３９０】
３つの異なるデバイスおよび試験条件で試験を行った：（１）Ｆｌｅｘｈａｌｅｒリザーバーに製剤Ｉを約１／３充填したときの３０±５％相対湿度（ＲＨ）の室内条件［３０％ＲＨ］、（２）Ｆｌｅｘｈａｌｅｒリザーバーがほぼ空になるまで作動させたときの３０±５％ＲＨの室内条件［３０％ＲＨ−空（Ｅ）］、および（３）Ｆｌｅｘｈａｌｅｒリザーバーに粉末を約１／３充填したときの６０±５％ＲＨの室内条件。６０±５％ＲＨ条件の場合、試験開始前にＦｌｅｘｈａｌｅｒを室内条件で約２時間平衡化した。
【０３９１】
Ｆｌｅｘｈａｌｅｒ  ＤＰＩから放出された製剤Ｉ乾燥粉末の平均体積中位径（Ｄｖ５０）および幾何学的標準偏差（ＧＳＤ）が、３つの試験条件で図４に描写され、表２７に要約される。
【表２７】
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【０３９２】
Ｆｌｅｘｈａｌｅｒ吸入器から放出された製剤Ｉ乾燥粉末の体積粒径は、それぞれの３つの試験条件においてほぼ同一である。Ｄｖ５０およびＧＳＤにおいてこれらの条件が非常によく一致しており、Ｆｌｅｘｈａｌｅｒリザーバー乾燥粉末吸入器から放出された製剤Ｉ粉末がリザーバーの充填体積にも１．０ｋＰａおよび４．０ｋＰａの吸入器圧力損失での最大６０％ＲＨの試験環境の湿度にも影響されないことを示唆する。さらに、粉末は、３０回の作動毎にＦｌｅｘｈａｌｅｒ吸入器から放出され、製剤Ｉ粉末が重力の影響のみを受けて投薬ディスク内に定期的に流動し、かつＦｌｅｘｈａｌｅｒ等の多用量デバイス計量型リザーバー乾燥粉末吸入器における使用に好適であり得ることを示す。さらに、測定結果における低い標準偏差は、乾燥粉末が投薬ディスク内に繰り返し流動したことを示す。
【０３９３】
Ｆｌｅｘｈａｌｅｒにおいて、製剤Ｉ乾燥粉末はさほど流速に依存していないが、流速の低下に伴ってＤｖ５０の測定可能な一貫した増加が生じる。このＤｖ５０の減少は、粒子衝突強度が低下することによって粒子脱凝集が低下する４．０ｋＰａと比較して１．０ｋＰａでの全吸入エネルギーの減少に起因し得る。
【０３９４】
実施例１０．
実施例１０Ａ．金属カチオン塩系ＦＰ／ＳＸ製剤とラクトースブレンドＦＰ／ＳＸとのＡＣＩ−８分布比較。
【０３９５】
市販の製品Ａｄｖａｉｒ（登録商標）に見られるプロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）５００ｍｇおよびキシナホ酸サルメテロール（ＳＸ）５０ｍｇの強度の乾燥粉末用量と一致したＦＰおよびＳＸの重量パーセントを有するＦＰおよびＳＸの噴霧乾燥金属カチオン塩系製剤である製剤Ｉを生成し、上の実施例１のように特徴付けた。５００／５０のＦＰ／ＳＸを含有する同等の強度の製剤ＸＶＩＩＩ乾燥粉末を商業的供給源から得た。製剤ＸＶＩＩＩは、４％のＦＰ、０．５８％のＳＸ、および９５．４％のラクトース（全て重量／重量ベース）を含有した。ＲＳ−０１高抵抗乾燥粉末吸入器（ＲＳ−０１  ＨＲ  ＤＰＩ）内に分散させるために、製剤をサイズ３のＨＰＭＣカプセル内に充填した。製剤ＸＶＩＩＩをこの製品が販売されるときに入っているブリスターから除去した。この除去を制御された湿度条件（ＲＨ＝３０±５％）で行い、ＲＳ−０１  ＨＲ  ＤＰＩ内に分散させるために、製剤ＩおよびＸＶＩＩＩの両方をこれらの制御された湿度条件（ＲＨ＝３０±５％）でサイズ３のＨＰＭＣカプセル内に手で充填した。１個のカプセル当たり２０ｍｇの乾燥粉末装填量で全てのカプセルを充填した。各ＡＣＩ−８測定のために後に４個のカプセルを作動させた８段階アンダーセンカスケードインパクター（ＡＣＩ−８）特徴付けを実行した。ＡＣＩ−８試験を６０リットル／分（ＬＰＭ）および２８．３ＬＰＭで三重（ｎ＝３）に行い、全ての試験においてプレセパレータを含んだ。６０ＬＰＭ試験で用いた段階は、誘導ポート（ＩＰ）、プレセパレータ（ＰＳ）、および段階−１、−０、１、２、３、４、５、６、フィルター（Ｆ）であり、対応する下位の段階カットポイントは、８．６超、８．６、６．５、４．４、３．３、２．０、１．１、０．５４、０．２５、０．０ミクロンであり、一方で、２８．３ＬＰＭ試験で用いた段階は、ＩＰ、ＰＳ、０、１、２、３、４、５、６、７、Ｆであり、対応する下位段階カットポイントは、９．０超、９．０、５．８、４．７、３．３、２．１、１．１、０．７０、０．４０、０．０ミクロンであった。
【０３９６】
全ての実行においてプレセパレータを追加してＡＣＩ−８試験を行った。用いた方法は、衝突面としてガラスマイクロファイバーフィルターを用いて段階プレートを反転させた。これらのフィルターをそれぞれ、５０％のアセトニトリルおよび５０％の試薬水からなる１０ｍＬの洗浄液ですすいだ。誘導ポートを異なる３０ｍＬの洗浄液ですすぎ、マウスピースアダプタをさらなる１０ｍＬの洗浄液ですすいだ。ＡＣＩ−８稼動前にプレセパレータに１０ｍＬの洗浄液を充填し、その後、稼動後、さらなる１０ｍＬの洗浄液を添加し、合わせた２０ｍＬを用いてプレセパレータをすすいだ。
【０３９７】
６０ＬＰＭでのＦＰの結果に対するＡＣＩ−８（ｎ＝３）分布値が図５に示され、ＦＰおよびＳＸの両方の結果に対するＡＣＩ−８（ｎ＝３）分布値が表２８に示される。２８．３ＬＰＭでのＦＰおよびＳＸの結果に対するＡＣＩ−８（ｎ＝３）の分布値が表２９に示される。各ＡＣＩ−８測定のために、それぞれ２０ｍｇの充填重量の４個のカプセルを用いた。データを８０ｍｇの送達量から１２．５ｍｇの５００／５０用量に正規化する。６０ＬＰＭでのＤａｌｅｙ−Ｙａｔｅｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎ  Ｔｈｅｒ（２００９）のＡｄｖａｉｒ  Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）２５０／５０からのデータを比較のために５００／５０に拡大した（Ａ〜Ｄ）。２５０／５０データのＦＰ含有量に２を乗じることによってＡｄｖａｉｒ２５０／５０データをＡｄｖａｉｒ５００／５０データに拡大した（Ａｄｖａｉｒ５００／５０中にはＡｄｖａｉｒ２５０／５０よりも２倍多いＦＰが存在する。ＳＸ含有量は、これら２つの製剤の間で同一である）。Ｄａｌｅｙ−Ｙａｔｅｓ  ｅｔ  ａｌ．によって報告された段階は、ＩＰ、ＰＳ＋０、１、２、３、４、５、６、７、Ｆであり、対応する下位段階カットポイントは、６．２超、６．２、４．０、３．２、２．３、１．４、０．８、０．４、０．３、０．０ミクロンであった。Ａ〜Ｄについて報告されたＦＰＤおよびＦＰＦは、４．０ミクロン未満の空気力学的粒径に特有である。
【表２８】
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【表２９】
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【０３９８】
実施例１０Ｂ．金属カチオン塩系ＦＰ／ＳＸ製剤とラクトースブレンドＦＰ／ＳＸのＦＰＤおよびＦＰＦの比較
ラクトースブレンド製剤を用いて、利用可能な呼吸に適した治療薬のわずか一部を気道に投与する。この治療薬を気道に送達するために適切な粒径範囲、すなわち、約１〜５ミクロンにするために微粒子化する必要がある。これらの製剤は、それらの比較的高い微粒子間力のため微粒子化された直後の治療薬の製剤の噴流および脱集塊が困難であるといった理由から、微粒子化治療薬のエアロゾル化を支援するために大きい呼吸に適さないラクトース担体粒子を含有する。ラクトースが微粒子化治療薬のエアロゾル化に有用であるが、これらのラクトースブレンド製剤が直面する１つの問題は、ラクトースが典型的な剤形においてかなりの割合の体積および質量を占め、治療薬に比較的小さい体積しか残さないことである。これらのラクトースブレンド製剤が直面する第２の問題は、ラクトース担体からの微粒子化治療薬粒子の分離が困難なことであり、ラクトース担体とともにかなりの量の治療薬が口腔の奥に沈着し、その後、飲み込まれることにつながる。この作用は、患者が標準の４ｋＰａの圧力損失試験条件よりも低い吸気流速エネルギーで吸入するときに悪化する。４ｋＰａの乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）にわたる差圧は、ＲＳ−０１高抵抗（ＨＲ）乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を用いた約６０ＬＰＭの流速、およびＤｉｓｋｕｓ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ（ＧＳＫ））を用いた約９０ＬＰＭの流速を表す。
【０３９９】
ＡＣＩ−８等の生体外カスケードインパクターにおいて、上述の作用は、典型的には、ラクトース担体粒子が典型的に沈着する誘導ポートおよびプレセパレータ成分内の高量の治療薬の観察によって検出される。しかしながら、製剤Ｉ等の本明細書に記載の乾燥粉末金属カチオン塩製剤を用いる場合、乾燥粉末製剤をエアロゾル化するのにラクトース担体粒子等の大きい担体粒子を含む必要はない。したがって、例えば、乾燥粉末金属カチオン塩（製剤Ｉ）を有する治療薬を送達するとき、粒子の脱凝集のみを必要とする一方で、ラクトース担体粒子を有する治療薬を送達するとき、脱凝集および二次脱離ステップの両方を必要とする。この二次脱離ステップの回避は、呼吸に適した粒径で脱集塊する粒子の能力と相まって、乾燥粉末金属カチオン塩系製剤のプレセパレータ薬物沈着を大いに減少させ、したがって、より多くの割合の放出用量がＡＣＩ−８生体外セットアップの下位段階に送達される。ＡＣＩ−８結果によって患者の気道において同様の結果が予想される。実際には、これは、投与装置内への低量の薬物の装填を可能にし、患者への同一の効果的な用量を達成する。二次的利点は、治療薬が望ましくない副作用を引き起こす可能性が高い口腔、消化管、その後、体循環に少量の用量しか残らないことである。
【０４００】
ラクトース担体粒子の効果を対比する１つの方法は、開始用量の微粒子用量（ＦＰＤ）および微粒子画分（ＦＰＦ）を測定することである。ＲＳ−０１  ＤＰＩを用いて投与したときの製剤ＩおよびＦＰＳＸにおいて、６０ＬＰＭで４．４ミクロン未満のＦＰＤおよび２８．３ＬＰＭで４．７ミクロン未満のＦＰＤが表３０に報告されている。さらに、製剤ＦＰＳＸの値は、Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）ＤＰＩを用いて投与したときの文献（Ｄａｌｅｙ−Ｙａｔｅｓ  ｅｔ  ａｌ．）から得られたものである。この論文からのデータは、４．０ミクロン未満のＦＰＤに対するものであった。ＲＳ−０１  ＤＰＩで投与したときの製剤ＩのＦＰＤおよびＦＰＦは、ＲＳ−０１  ＤＰＩおよびＤｉｓｋｕｓ（登録商標）で投与した製剤ＦＰＳＸよりも高いことが見出された。これは、主に、６０ＬＰＭおよび２８．３ＬＰＭの両方において製剤ＦＰＳＸと比較して製剤Ｉのプレセパレータ沈着が低減したためであった。ＦＰＤデータが以下の表３０に示される。誘導ポートおよびプレセパレータにおける低下の比較を先の表２８および２９ならびに図６で観察することができる。
【表３０】
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【０４０１】
この実験から明らかなさらなる観察結果は、乾燥粉末塩系製剤Ｉにおいて観察された吸入エネルギーに対してＦＰＤが比較的独立していること、およびラクトースブレンド製剤ＦＰＳＸにおいて観察された吸入エネルギーに対してＦＰＤが比較的独立していることである。約４．０ｋＰａおよび１．０ｋＰａの吸入エネルギーを表す６０ＬＰＭおよび２８．３ＬＰＭの流速でＲＳ−０１  ＨＲ  ＤＰＩを用いた様々な吸入エネルギーにわたる製剤ＩのＦＰＤは、それぞれ、２５０マイクログラムおよび２４８マイクログラムであった。それと比較して、６０ＬＰＭおよび２８．３ＬＰＭの流速でＲＳ−０１  ＨＲ  ＤＰＩを用いた様々な吸入エネルギーにわたる製剤ＦＰＳＸのＦＰＤは、８５マイクログラムおよび６５マイクログラムであった。２８．３ＬＰＭでの製剤ＦＰＳＸのＦＰＤは、２０マイクログラム減少した（２０％を超える減少）一方で、２８．３ＬＰＭでの製剤ＩのＦＰＤは、２マイクログラム減少した（１％未満の減少）。これは、乾燥粉末金属カチオン塩系製剤が、様々な模擬吸入流速、ひいてはエネルギーにわたって、ラクトースブレンド製剤ＦＰＳＸよりも均一の送達を提供したことを実証した。
【０４０２】
実施例１１．誘導ポートおよびプレセパレータ後の製剤ＩおよびＸＶＩＩＩのＭＭＡＤの比較
プレセパレータを通過した粉末質量の粒径分布を上の実施例５に記載の例と比較した。このデータを表１４および１５に提示した。粒径分布を比較するために、製剤ＩおよびＦＰＳＸのＭＭＡＤを決定し、ＭＭＡＤは、プレセパレータを通過した用量のみを考慮した。データは、製剤ＩおよびＦＰＳＸのＦＰ測定のみが表示された図２において、かつＦＰおよびＳＸ測定が報告された以下の表３１において見ることができる。
【表３１】
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【０４０３】
このデータは、６０ＬＰＭで測定された乾燥粉末塩系製剤ＩのＭＭＡＤが６０ＬＰＭで測定されたラクトースブレンド製剤ＦＰＳＸのＭＭＡＤとほぼ同等であったことを示す。製剤Ｉの６０ＬＰＭでのＦＰおよびＳＸのＭＭＡＤは、それぞれ、３．２ミクロンおよび３．１ミクロンであり、製剤ＦＰＳＸにおいては、それぞれ、３．０ミクロンおよび２．８ミクロンであった。２８．３ＬＰＭで測定された乾燥粉末塩系製剤ＩのＭＭＡＤ値は、ＦＰおよびＳＸの両方ともに３．２ミクロンであり、これは、６０ＬＰＭで測定された値が、ＦＰおよびＳＸにおいて、それぞれ、３．１ミクロンおよび３．２ミクロンであったため、ほぼ一貫性があった。しかしながら、２８．３ＬＰＭで測定されたラクトースブレンド製剤ＦＰＳＸのＭＭＡＤ値は、ＦＰにおいて３．６ミクロンに増加し、ＳＸにおいては３．７ミクロンに増加し、６０ＬＰＭでのＦＰおよびＳＸにおいて、それぞれ、３．０ミクロンおよび２．８ミクロンからの著しい増加であった。このデータは、乾燥粉末金属カチオン塩系製剤Ｉがラクトースブレンド系製剤ＦＰＳＸほど吸気流速に依存しないことを実証した。
【０４０４】
実施例１２．高密度の高治療薬装填量
ＣＯＰＤおよび喘息等の呼吸疾患を治療するために使用される一般的なクラスの治療薬のうちのいくつかの治療薬およびモデル巨大分子を含有する製剤を製造した。代表的なクラスには、フマル酸フォルモテロールで試験した長時間作用型β−アドレナリン受容体作動薬（ＬＡＢＡ）、臭化チオトロピウムおよびグリコピロレートで試験した長時間作用型ムスカリン性拮抗薬（ＬＡＭＡ）、および抗体（免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ））が含まれた。
【０４０５】
Ａ．粉末調製
少なくとも１つの金属カチオン塩および比較的高い量の治療薬からなる乾燥粉末を製造するために供給原料溶液を調製した。以下に記載の製剤はそれぞれ、１つまたは２つの金属カチオン塩、賦形剤、および治療薬を含有した。各製剤の治療薬は、乾燥ベースで、全体の乾燥粉末組成物の５０ｗ／ｗ％〜６０ｗ／ｗ％であった。
【０４０６】
同等の特性を有する高装填量および低装填量の治療薬製剤を生成することができるかを評価するために、治療薬のうちの１つを１０％および３０％の装填量でも製剤化した。選択した治療薬は、臭化チオトロピウムであった。
【表３２】
2019181244.tif 000034
【０４０７】
供給原料溶液を表３３のパラメータに従って作製した。
【表３３】
2019181244.tif 000035
【０４０８】
製剤ＸＩＩ〜ＸＶＩＩ乾燥粉末をＢuｃｈｉ  Ｂ−２９０小型噴霧乾燥機（ＢUＣＨＩ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＡＧ、Ｆｌａｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）上での噴霧乾燥によって生成し、高性能サイクロンからの粉末を６０ｍＬのガラス容器内に収集した。このシステムは、Ｂuｃｈｉ  Ｂ−２９６除湿機を使用した。液体供給原料の微粒化は、１．５ｍｍの直径を有するＢuｃｈｉ二流体ノズルを利用した。二流体微粒化ガスを４０ｍｍ（６６７ＬＰＨ）に設定した。吸引器速度を製剤ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＶ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩにおいて１００％（３８ｍ３／時間）に、製剤ＸＩＶにおいては７０％（２８ｍ３／時間）に設定した。乾燥ガスおよび微粒化ガスとして空気を用いた。以下の表３４は、噴霧乾燥条件の詳細を包含する。
【表３４】
2019181244.tif 000036
【０４０９】
Ｂ．粉末特徴付け
粉末の物理的特性およびエアロゾル特性が以下の表３５〜３９に要約される。±を有する値は、報告した値の標準偏差を示す。全用量が３．４ミクロン未満（ＦＰＦＴＤ＜３．４ミクロン）または５．６ミクロン未満（ＦＰＦＴＤ＜５．６ミクロン）の微粒子画分の２段階ＡＣＩ２結果が表３５に報告される。製剤ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、およびＸＶＩは、５０％を超えるＦＰＦＴＤ＜３．４値を有し、全ての製剤は、５０％を超えるＦＰＦＴＤ＜５．６を有し、製剤ＸＩＩおよびＸＩＩＩにおいては７５％を超えた。
【表３５】
2019181244.tif 000037
【０４１０】
表３６は、それぞれの製剤のタップ密度、バルク密度、およびハウスナー比を報告する。全ての製剤は、０．５０ｇ／ｃｃを超えるタップ密度を有し、製剤ＸＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩは全て０．６５ｇ／ｃｃを超えた。バルク密度は、０．２７ｇ／ｃｃ〜０．４６ｇ／ｃｃの範囲であった。製剤ＸＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、およびＸＶＩは、１．７を超えるハウスナー比を有した。興味深いことに、製剤ＸＩＩＩは、１．２３のハウスナー比を有した。
【表３６】
2019181244.tif 000038
【０４１１】
表３７は、製剤ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩが、６０ＬＰＭの流速で乾燥粉末吸入器から放出されたときに２．２ミクロン未満の幾何学径（Ｄｖ５０）を有し、１５ＬＰＭの流速で乾燥粉末吸入器から放出されたときに３．５ミクロン以下の幾何学径（Ｄｖ５０）を有したことを示す。
【表３７】
2019181244.tif 000039
【０４１２】
表３８は、製剤ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩが６０ＬＰＭで９６％を超えるカプセル放出粒子質量（ＣＥＰＭ）を有したことを示す。製剤ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、およびＸＶＩＩは、１５ＬＰＭで８０％を超えるＣＥＰＭを有した。
【表３８】
2019181244.tif 000040
【０４１３】
表３９は、１．０バール設定でＲＯＤＯＳを用いて分析した全ての製剤が１．８ミクロン以下のＤｖ５０を有したことを示す。測定された全ての製剤は、１．２未満の０．５バール／４バールＲＯＤＯＳ比、１．１未満の１バール／４バールＲＯＤＯＳ比を有した。
【表３９】
2019181244.tif 000041
【０４１４】
製剤ＸＩＩ〜ＸＶは、優れた性能特性を維持しながらどのようにナトリウム系塩およびカルシウム系塩等の金属カチオン塩を利用する乾燥粉末を５０％以上の治療薬で製剤化することができるかを説明する。製剤ＸＩＩ〜ＸＩＶで用いた治療薬は、極めて強力である。したがって、有効な量の治療薬を、それを必要とする対象に送達するのに少量の乾燥粉末のみが単位用量に必要とされる。
【０４１５】
データは、高装填量の治療薬（製剤ＸＩＩＩ、５０％の臭化チオトロピウム）を有する製剤ならびに低装填量の治療薬（製剤ＸＶＩおよびＸＶＩＩ、それぞれ、３０％および１０％の臭化チオトロピウム）を有する製剤が同等の粒子およびエアロゾル特性を呈したことを示す。
【０４１６】
実施例１３．単位用量からの高乾燥粉末質量送達
高装填量の抗生物質製剤ＩＸを４０ｍｇ、１００ｍｇ、および１２０ｍｇの充填重量でサイズ３のカプセル内に充填した。ＲＳ−０１乾燥粉末吸入器を用いて６０ＬＰＭでＣＥＰＭおよびＤＶ（５０）を測定することによって処理可能性および分散性を評価した。
【表４０】
2019181244.tif 000042
【０４１７】
表４１は、高装填量の抗生物質製剤ＩＸを４０ｍｇおよび８０ｍｇの充填重量でサイズ３のカプセル内に充填したことを示す。ＲＳ−０１  ＤＰＩを用いて標準の条件（６０ＬＰＭ）で２秒間稼動させたアンダーセンカスケードインパクター（ＡＣＩ）で空気力学的粒径分布を評価した。これは、８．３２ジュールの吸入エネルギーを表す。様々なプレート上での治療薬（レボフロキサシン）の分布を２つの異なる充填重量において比較して、カプセル内の粉末装填量を２倍にする効果を対比する。各プレートの治療薬の重量の比較は、これら２つの充填重量の空気力学的粒径分布が重複していることを明らかにし、これは、質量中央空気力学径（ＭＭＡＤ）および幾何学的標準偏差（ＧＳＤ）測定によって裏付けられる結果である。４０ｍｇのカプセル充填重量のＭＭＡＤおよびＧＳＤは、それぞれ、４．７９および１．８１であった。８０ｍｇのカプセル充填重量のＭＭＡＤおよびＧＳＤは、それぞれ、４．８４および１．８３であった。４．４ミクロン未満（ＦＰＦ（＜４．４））の微粒子用量は、それぞれ、４０ｍｇおよび８０ｍｇのカプセル充填重量において、１３．２０ｍｇおよび２４．５２ｍｇであった。
【表４１】
2019181244.tif 000043
【０４１８】
この実施例において、ＡＣＩで模擬実験するときに、金属カチオン塩、賦形剤、および高装填量の治療薬を含む製剤がどのように高量の治療薬を気道に送達することができるかを説明する。
【０４１９】
実施例１４．乾燥粒子中の高質量の抗生物質（レボフロキサシン）
この実施例において、金属カチオン塩および任意に他の賦形剤を有する乾燥粉末として治療薬を製剤化する利点を説明する。製剤ＩＸを上の実施例６に記載されるように噴霧乾燥によって処理した。製剤１４−Ａは、製剤ＩＸについて上の実施例６に記載されるプロセスの後に同様に噴霧乾燥によって処理された１００％のレボフロキサシン製剤であった。
【０４２０】
表４２は、２つの噴霧乾燥粉末を比較する。製剤ＩＸは、製剤１４−Ａよりも高い密度（０．６０ｇ／ｃｃに対して０．８２ｇ／ｃｃのタップ密度）、小さい空気力学的分布（３１．６％に対して６１．８％のＦＰＦ＜５．６ミクロン）、および小さい幾何学径（２．８７ミクロンに対して１．６４ミクロンのＶＭＧＤ）を有する。分散性比率（ＲＯＤＯＳ／ＨＥＬＯＳを用いた０．５バール／４．０バール）は、製剤ＩＸでは１．１０であり、製剤１４−Ａでは１．３９であった。
【表４２】
2019181244.tif 000044
【０４２１】
表４３は、様々な流速にわたるＣＥＰＭおよびＤｖ（５０）を比較する。この試験技法は、乾燥粉末の処理可能性（例えば、それがカプセル内でどの程度流体化するか）および分散性（例えば、粉末ベッドが流体化した時点でこれがどの程度脱集塊するか）の両方に対する洞察を提供する。製剤ＩＸのＤｖ（５０）は、６０ＬＰＭで１．５３ミクロンであり、１５ＬＰＭでは２．７１ミクロンにしか上昇しなかった一方で、製剤１４−ＡのＤｖ（５０）は、６０ＬＰＭで４．９６ミクロンであり、６８．６８ミクロンに上昇した。製剤ＩＸのＣＥＰＭは、６０ＬＰＭで９８．７９％であり、１５ＬＰＭで８７．７９％にしか低下しなかった。製剤１４−ＡのＣＥＰＭは、６０ＬＰＭで９０．７６％であり、１５ＬＰＭで３６．７３％に低下した。
【表４３】
2019181244.tif 000045
【０４２２】
表４４は、製剤１４−Ａよりも優れた製剤ＩＸのエアロゾル特性を説明する。１５ＬＰＭ／６０ＬＰＭでのＤＰＩからの製剤ＩＸ対１４−ＡのＤｖ（５０）比は、それぞれ、１．７７および１３．８５であった。６０ＬＰＭ／１５ＬＰＭでの製剤ＩＸ対１４−ＡのＣＥＰＭ比は、それぞれ、１．１３および２．４７であった。
【表４４】
2019181244.tif 000046
【０４２３】
実施例１５．低充填重量での粉末製剤の回転真空ドセイター充填
回転ドラム真空ドセイター（Ｏｍｎｉｄｏｓｅ  ＴＴ、Ｈａｒｒｏ  Ｈｏｆｌｉｇｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）カプセル充填機を用いて、製剤ＶＩ（７５％の乳酸カルシウム、２０％のロイシン、５％の塩化ナトリウム）および製剤ＩＸ（８２．０％のレボフロキサシン、１１．７％のロイシン、および６．３％の塩化ナトリウム）をレセプタクル内に充填し、低い相対標準偏差で低い平均充填重量を充填する能力によって測定されたときに、良好な粉末流動特性を示した。Ｏｍｎｉｄｏｓｅ  ＴＴにおいて、真空圧を回転ドラムに印加したときに、リザーバーからの粉末の用量が回転ドラム内の小さい固定体積の精密製造された投薬穴に引き込まれるように、粉末を回転ドラム上のリザーバー内に設置する。その後、ドラムを約１８０度回転させ、陽空気圧をドラムに印加して、粉末用量をドラム下に保持されたレセプタクル内に放出する。各粉末製剤のために、Ｏｍｎｉｄｏｓｅ  ＴＴは、−６００ミリバールの真空圧を印加した１．４３立方ミリメートルの体積を有する投薬ドラム内の投薬穴で構成される。これら両方の粉末をステンレス製のレセプタクル内に単回作動で投薬し、これらを投薬前および投薬後に重量測定法で秤量して、それぞれの試料充填重量を決定した。製剤ＶＩの場合、１９個の試料を充填し、製剤ＩＸの場合、２０個の試料を充填した。表４５で見ることができるように、製剤ＶＩは、１．４５％の相対標準偏差（ＲＳＤ）で０．８４０ｍｇの平均充填重量を有した一方で、同様に、製剤ＩＸは、１．６４％の相対標準偏差（ＲＳＤ）で０．８３８ｍｇの平均充填重量を有した。これらの結果が、５ｍｇを超える粉末を充填する標準の工業的手法と比較して、１ｍｇ未満の粉末充填重量がラクトース等の大粒子担体を必要とすることなく吸入に適した粉末において達成可能であることを実証するため、これらの結果は有意である。加えて、非常に高い薬学的成分含有量（レボフロキサシンおよび乳酸カルシウムの両方において７０重量％を超える）および比較的高い粉末密度とともに、典型的な業界必要条件（３％）未満のＲＳＤ値によって証明される１ｍｇ未満の粉末を常に充填する能力は、担体粒子ブレンド製剤または多孔質大粒子製剤のいずれかに典型的に必要とされるものよりもはるかに小さい投与装置を乾燥粉末吸入器において可能とする。
【表４５】
2019181244.tif 000047
【０４２４】
実施例１６．好ましいレボフロキサシン製剤およびそれらの粉末特性
表４６は、いくつかの好ましいレボフロキサシン乾燥粉末製剤を列記する。これらの製剤の１つの共通の特徴は、それぞれ、製剤中に乾燥重量ベースで５５％〜７０％の範囲の比較的高い重量割合のレボフロキサシンを含有することである。これは、気道への有効な用量のレボフロキサシン等の抗生物質が何十〜何百ミリグラムも必要とされるため、重要な特徴である。典型的には、この量の活性薬剤の送達は、複数のカプセル等の複数の単位用量の乾燥粉末を必要とし、患者コンプライアンスの低下につながり得る。吸入に必要とされる粉末の全質量および体積を最小限に抑えるための１つの方法は、製剤中のレボフロキサシン装填量を増加させることである。
【表４６】
2019181244.tif 000048
【０４２５】
表４７は、それぞれ様々な割合でのレボフロキサシン、塩化ナトリウム、およびロイシンの製剤を報告する。投与に必要とされる乾燥粉末の単位用量の数を最小限に抑える別の方法は、タップ密度を増加させることである。タップ密度の増加は、結果的により少ない全体の充填粉末体積しか必要とせず、したがって、より少ない単位用量しか必要としない。最大タップ密度は、５０％および６０％のレボフロキサシン粉末で見られ、それぞれ、０．９３ｇ／ｃｃおよび０．９２ｇ／ｃｃである。０．６３〜０．８ｇ／ｃｃの値は、他の粉末で見られ、レボフロキサシン装填量は、２０％〜９０％である。これらの製剤が直面する課題は、レボフロキサシン装填量が増加すると、ＦＰＦ＿ＴＤ＜５．６ミクロンが０％のレボフロキサシン装填量で８５．６％から１つの特定の８０％のレボフロキサシン製剤で３９．３％まで減少することである。ＣＥＰＭは、１５ＬＰＭでも全製剤にわたってほぼ一定のままであり、ＣＥＰＭ値が著しく低下する９０％のレボフロキサシン製剤までカプセルからの良好な用量放出を示す。６０ＬＰＭでのＤｖ５０は、２０％〜７０％のレボフロキサシンで比較的一定のままであり、その後、８０％および９０％のレボフロキサシン製剤でわずかに増加する。
【表４７】
2019181244.tif 000049
【０４２６】
表４８は、製剤の８０％以上をレボフロキサシンで装填し、残りを塩化ナトリウムおよびロイシンで構成する複数の製剤を報告する。６０ＬＰＭでの収率、ＦＰＦ＿ＴＤ＜５．６ミクロン、ＣＥＰＭ、およびＤｖ５０、ならびにバルク密度およびタップ密度は、製剤の変化に影響されないようである。しかしながら、３０ＬＰＭでのＣＥＰＭおよびＤｖ５０は、１００％のレボフロキサシン製剤でＣＥＰＭの著しい減少およびＤｖ５０の増加を示し、偏差は、ＣＥＰＭおよびＤｖ５０の両方ともに１５ＬＰＭ値でさらに顕著になり、より遅い吸入流速での製剤の用量放出低下および脱凝集を示した。複数の製剤は１５ＬＰＭでＣＥＰＭを減少させ、恐らく、この１５ＬＰＭがこれらの粉末の分散性の限界であることを示すが、１００％のレボフロキサシン以外の全ての製剤において、放出した粉末のＤｖ５０は、５マイクロメートル未満のままであり、放出された粉末が十分に脱集塊されたことを示す。
【表４８】
2019181244.tif 000050
【０４２７】
表４９は、７５％のレボフロキサシンおよび２５％の様々な一価および二価金属カチオン塩の複数の製剤の乾燥粉末およびエアロゾル性能特性を報告する。２０ＬＰＭで７５％以上のＣＥＰＭおよび４０％以上のＦＰＦ＿ＴＤ＜５．６を含む全てのパラメータにわたってうまく機能した製剤は、塩化ナトリウム、乳酸カルシウム、乳酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、塩化カリウム、および酢酸カルシウムであった。
【表４９】
2019181244.tif 000051
【０４２８】
表５０は、７５％のレボフロキサシンおよび２５％の様々な一価および二価金属カチオン塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）結果を報告する。ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ示差走査熱量計Ｑ２０００（Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥ）を用いてＤＳＣを行った。試料を密閉したアルミニウムＤＳＣパン内に設置し、重量を正確に記録した。以下の方法を用いた：従来のＭＤＳＣ、０．００℃で平衡化、６０秒毎に±１．００℃調節、５．００分間等温、２．００℃／分で標的温度に上昇。インジウム金属を較正基準として用いた。ガラス転移温度（Ｔｇ）を転移の変曲点または転移の半値（ｈａｌｆ−ｈｅｉｇｈｔ）から報告する。Ｔｇは、硬質で比較的脆性の状態から溶融またはゴム様状態への非晶質物質における可逆転移と定義されるガラス転移温度を示す。結晶化温度（Ｔｃ）を結晶化の開始から報告する。Ｔｃは、非晶質状態から結晶状態への転移と定義される結晶化温度を示す。
【０４２９】
乾燥粉末が非晶相のままであるためには、２５℃の保存条件を約５０℃超えるＴｇが好ましい。乳酸カルシウム、クエン酸マグネシウム、乳酸マグネシウム、および硫酸マグネシウムを有するレボフロキサシン製剤は全て、７５℃を超えるＴｇを有した。粉末のエアロゾル特性が維持される方法で乾燥粉末が結晶相に変換したため、６３℃のＴｃを有する塩化ナトリウムを含有する製剤も許容できる。
【表５０】
2019181244.tif 000052
【０４３０】
図７Ａは、高抵抗ＲＳ−０１乾燥粉末吸入器から放出される６０ＬＰＭ〜１５ＬＰＭの流速範囲にわたる製剤ＩＸおよび１００％のレボフロキサシンのＣＥＰＭのプロットを示し、図７Ｂは、体積中位径（ＶＭＤ、Ｄｖ５０と同一）のプロットを示す。データは、１００％のレボフロキサシン製剤が３０ＬＰＭでさえも約５０％のＣＥＰＭまで低下した一方で、製剤ＩＸのＣＥＰＭが全流速範囲にわたって１００％前後でほぼ一定したままであることを示す。データは、１００％のレボフロキサシンが３０ＬＰＭで約１０ミクロンまで上昇し、その後、２０ＬＰＭおよび１５ＬＰＭでそれぞれ約４０ミクロンおよび約７０ミクロンまで上昇する一方で、製剤ＩＸのＤｖ５０が約５ミクロンをはるかに下回ってほぼ一定したままであることを示す。このデータは、レボフロキサシン製剤ＩＸ中の塩化ナトリウムおよびロイシンの存在が、患者の吸気流速から比較的独立してこれらの製剤の作製において重要な役割を果たし、かつ非常に遅い吸入流速でさえも粒子を放出および脱集塊することができることを示す。
【０４３１】
実施例１７．生体外および生体内におけるいくつかの好ましいレボフロキサシン製剤の例
実施例１７Ａ。レボフロキサシン含有乾燥粉末製剤、製剤ＸＸＸＩＩ、製剤ＸＸＸＩＩＩ、および製剤ＸＸＩは、生体外で抗菌活性を呈する。
【０４３２】
レボフロキサシン含有乾燥粉末製剤、製剤ＸＸＸＩＩ（「レボフロキサシン：塩化ナトリウム」、７５：２５（ｗ／ｗ％））、製剤ＸＸＸＩＩＩ（「レボフロキサシン：乳酸カルシウム」、７５：２５（ｗ／ｗ％））、および製剤ＸＸＩ（「レボフロキサシン：乳酸マグネシウム」、７５：２５（ｗ／ｗ％））の抗菌活性を、ＭＩＣ（最小阻害濃度）アッセイにおいて、２つの細菌の菌株、肺炎桿菌および肺炎連鎖球菌を用いて試験した。製造業者によって提供されたままの１００％のレボフロキサシン粉末（「生レボフロキサシン」）は、陽性対照の役割を果たした。肺炎レンサ球菌および（肺炎桿菌）を一晩増殖させ、収集し、ミューラー・ヒントンブロス（ＭＨＢ）中で１×１０６ＣＦＵ／ｍＬにした。細菌を様々な抗生物質および乾燥粉末製剤濃縮物の両方に曝露し、３７℃、±５％のＣＯ２で一晩インキュベートした。レボフロキサシンおよびそれぞれの乾燥粉末製剤の希釈物をＭＨＢ中で調製し、細菌を５０マイクロリットルの増加した濃度勾配のレボフロキサシンまたはレボフロキサシン／金属カチオン塩に曝露した。抗生物質装填量を、１００％のレボフロキサシン乾燥粉末と、乾燥粉末製剤、製剤ＸＸＸＩＩ、製剤ＸＸＸＩＩＩ、および製剤ＸＸＩとの間で一致させた。増殖（細菌のみ）および滅菌（ＭＨＢのみ）対照も比較のために含んだ。１６〜２０時間のインキュベーション後、ウェルをＯＤ５７０で読み取った。結果が図８に示される（図８Ａ：肺炎桿菌、図８Ｂ：肺炎レンサ球菌）。ＭＩＣ値を評価し、滅菌対照でのＯＤ５７０値または滅菌対照に近いＯＤ５７０値と定義した。これらのデータは、乾燥粉末製剤、製剤ＸＸＸＩＩ、製剤ＸＸＸＩＩＩ、および製剤ＸＸＩが１００％のレボフロキサシンの抗菌活性と同様の抗菌活性を呈することを実証する。
【０４３３】
実施例１７Ｂ。レボフロキサシン含有乾燥粉末製剤、製剤ＸＸＸＩＩ、製剤ＸＸＸＩＩＩ、および製剤ＸＸＩは、生体内で抗菌活性を呈する。
【０４３４】
レボフロキサシン含有乾燥粉末製剤、製剤ＸＸＸＩＩ（「レボフロキサシン：塩化ナトリウム」、７５：２５（ｗ／ｗ％））、製剤ＸＸＸＩＩＩ（「レボフロキサシン：乳酸カルシウム」、７５：２５（ｗ／ｗ％））、および製剤ＸＸＩ（「レボフロキサシン：乳酸マグネシウム」、７５：２５（ｗ／ｗ％））の抗菌活性をマウスモデルで試験した。０日目にマウスを１×１０４ＣＦＵ／マウスの肺炎桿菌ＩＮに感染させた。２日目に、全身を１．５ｍｇ／ｋｇのレボフロキサシンを有する製剤ＸＸＸＩＩ、製剤ＸＸＸＩＩＩ、および製剤ＸＸＩに曝露させて、マウスに乾燥粉末治療薬を１日２回投与した。ロイシンプラシーボ粉末を比較のために含んだ。ＣＦＵでの細菌装填量の分析のために、３日目に肺ホモジネートを収集した。図９のデータは、３つ全てのレボフロキサシン含有乾燥粉末製剤が肺炎桿菌感染後のマウスの肺内の細菌装填量の減少に有効であることを実証する。
【０４３５】
本発明の態様として、以下のものが挙げられる。
［１］呼吸に適した乾燥粉末がレセプタクル内に配置された前記レセプタクルを備える乾燥粉末吸入器であって、前記呼吸に適した乾燥粉末が呼吸に適した乾燥粒子からなり、前記呼吸に適した乾燥粒子が、約１０マイクロメートル以下の体積幾何中位径（ＶＭＧＤ）および少なくとも約０．４５ｇ／立方センチメートルのタップ密度を有し、かつａ）一価金属カチオン塩、二価金属カチオン塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の金属カチオン塩と、ｂ）前記レセプタクル内に含有される全質量の約２５％以上を成す１つ以上の治療薬と、を含み、
前記レセプタクル中の乾燥粉末の前記全質量が約２５ミリグラム以上であり、前記レセプタクルが４００マイクロリットル未満の体積を有し、前記レセプタクルの前記体積が前記乾燥粉末で５０％以上満たされており、
前記乾燥粉末吸入器が約４ｋＰａの圧力損失で動作するアンダーセンカスケードインパクター内で作動するときに、約２５ミリグラム以上の４．４マイクロメートル未満の微粒子用量（ＦＰＤ（＜４．４））が生成される、乾燥粉末吸入器。
［２］呼吸に適した乾燥粉末がレセプタクル内に配置された前記レセプタクルを備える乾燥粉末吸入器であって、
前記呼吸に適した乾燥粉末が呼吸に適した乾燥粒子からなり、前記呼吸に適した乾燥粒子が、約１０マイクロメートル以下の体積幾何中位径（ＶＭＧＤ）および少なくとも約０．４５ｇ／立方センチメートルのタップ密度を有し、前記呼吸に適した乾燥粒子が、ａ）一価金属カチオン塩、二価金属カチオン塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の金属カチオン塩と、ｂ）前記レセプタクル内に含有される全質量の約２５％以上を成す１つ以上の治療薬を含み、
前記レセプタクル中の乾燥粉末の前記全質量が約２０ミリグラム以上であり、前記レセプタクルが４００マイクロリットル未満の体積を有し、
前記乾燥粉末吸入器が約４ｋＰａの圧力損失で動作するアンダーセンカスケードインパクター内で作動するときに、約２０ミリグラム以上の４．４マイクロメートル未満の微粒子用量（ＦＰＤ（＜４．４））が得られる、乾燥粉末吸入器。
［３］前記ＦＰＤ（＜４．４）が少なくとも３０ミリグラムである、［１］および［２］に記載の乾燥粉末吸入器。
［４］前記ＦＰＤ（＜４．４）が少なくとも５０ミリグラムである、［１］〜［３］に記載の乾燥粉末吸入器。
［５］前記レセプタクルがサイズ２のカプセルである、［１］〜［４］に記載の乾燥粉末吸入器。
［６］前記レセプタクルがサイズ３のカプセルである、［１］〜［４］に記載の乾燥粉末吸入器。
［７］前記１つ以上の治療薬が、前記レセプタクル内に含有される前記全質量の３５％以上を成す、［１］〜［６］に記載の乾燥粉末吸入器。
［８］前記１つ以上の治療薬が、前記レセプタクル内に含有される前記全質量の５０％以上を成す、［１］〜［６］に記載の乾燥粉末吸入器。
［９］前記１つ以上の治療薬が、前記レセプタクル内に含有される前記全質量の８０％以上を成す、［１］〜［６］に記載の乾燥粉末吸入器。
［１０］前記乾燥粉末吸入器が約１ｋＰａの圧力損失で動作するアンダーセンカスケードインパクター内で作動するときに、１５ミリグラム以上の４．７マイクロメートル未満の微粒子用量（ＦＰＤ（＜４．７））が生成される、［１］〜［９］に記載の乾燥粉末吸入器。
［１１］前記乾燥粉末吸入器が約１ｋＰａの圧力損失で動作するアンダーセンカスケードインパクター内で作動するときに、２５ミリグラム以上の４．７マイクロメートル未満の微粒子用量（ＦＰＤ（＜４．７））が生成される、［１］〜［９］に記載の乾燥粉末吸入器。
［１２］前記呼吸に適した乾燥粉末の安息角が５０度以下である、［１］〜［１１］に記載の乾燥粉末吸入器。
［１３］前記呼吸に適した乾燥粉末の安息角が４０度以下である、［１］〜［１１］に記載の乾燥粉末吸入器。
［１４］前記呼吸に適した乾燥粉末の安息角が３０度以下である、［１］〜［１１］に記載の乾燥粉末吸入器。
［１５］前記１つ以上の金属カチオン塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、またはそれらの組み合わせである、［１］〜［１４］に記載の乾燥粉末吸入器。
［１６］前記１つ以上の金属カチオン塩が前記呼吸に適した乾燥粒子の少なくとも約３重量％である、［１］〜［１５］に記載の乾燥粉末吸入器。
［１７］前記１つ以上の治療薬が抗生物質である、［１］〜［１６］に記載の乾燥粉末吸入器。
［１８］前記１つ以上の治療薬がフルオロキノロンである、［１］〜［１６］に記載の乾燥粉末吸入器。
［１９］前記１つ以上の治療薬がレボフロキサシンである、［１］〜［１６］に記載の乾燥粉末吸入器。
［２０］中に配置された内容物とともに密封される１つ以上のレセプタクルを備える物品であって、前記内容物が、約１０マイクロメートル以下の体積幾何中位径（ＶＭＧＤ）および少なくとも約０．４５ｇ／立方センチメートルのタップ密度を有し、かつａ）一価金属カチオン塩、二価金属カチオン塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の金属カチオン塩と、ｂ）前記密封されたレセプタクル内に配置された前記内容物の全質量の少なくとも約２５％を成す１つ以上の治療薬と、を含む呼吸に適した乾燥粒子からなる呼吸に適した乾燥粉末からなり、
前記内容物が標的充填重量および約４秒以下に１個の速度で複数の前記レセプタクル内に配置されて、充填されたレセプタクルをもたらし得、前記充填されたレセプタクルの少なくとも８０％が、前記標的充填重量の８５％〜１１５％以内の内容物を含有し、前記レセプタクルが、充填機を用いて充填される、物品。
［２１］前記内容物が標的充填重量および約１秒以下に１個の速度で複数の前記レセプタクル内に配置されて、充填されたレセプタクルをもたらし得る、［２０］に記載の物品。
［２２］前記内容物が標的充填重量および約４秒以下に１個の速度で複数の前記レセプタクル内に配置されて、充填されたレセプタクルをもたらし得る、［２０］または［２１］に記載の物品。
［２３］前記充填機が真空ドセイターである、［２０］〜［２２］のいずれかに記載の物品。
［２４］前記真空ドセイターが回転ドラム真空ドセイターである、［２３］に記載の物品。
［２５］前記１つ以上の金属カチオン塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩からなる群から選択される、［２０］〜［２４］のいずれかに記載の物品。
［２６］前記１つ以上の金属カチオン塩が、前記呼吸に適した乾燥粒子の少なくとも３重量％である、［２０］〜［２５］のいずれかに記載の物品。
［２７］前記１つ以上の金属カチオン塩が、前記呼吸に適した乾燥粒子の少なくとも１０重量％を成す、［２０］〜［２５］のいずれかに記載の物品。
［２８］密封される前記１つ以上のレセプタクルがブリスターである、［２０］〜［２７］のいずれかに記載の物品。
［２９］密封される前記１つ以上のレセプタクルが、複数のブリスターを含む相互連結したブリスター片である、［２０］〜［２７］のいずれかに記載の物品。
［３０］前記相互連結したブリスター片が３０個以上のブリスターを含む、［２９］に記載の物品。
［３１］前記相互連結したブリスター片が６０個以上のブリスターを含む、［２９］に記載の物品。
［３２］前記相互連結したブリスター片が９０個以上のブリスターを含む、［２９］に記載の物品。
［３３］前記相互連結したブリスター片が１２０個以上のブリスターを含む、［２９］に記載の物品。
［３４］乾燥粉末吸入器をさらに備え、前記乾燥粉末吸入器が前記相互連結したブリスター片に動作可能に連結される、［２９］〜［３３］のいずれかに記載の物品。
［３５］前記密封されたレセプタクルがカプセルである、［２０］〜［２７］のいずれかに記載の物品。
［３６］乾燥粉末吸入器をさらに備え、前記乾燥粉末吸入器が前記カプセルに動作可能に連結される、［３５］に記載の物品。
［３７］前記呼吸に適した乾燥粒子が、レーザー回折（ＲＯＤＯＳ／ＨＥＬＯＳシステム）によって測定されるときに、約２未満の分散性比率（１バール／４バール）を有する、［２０］〜［３６］のいずれかに記載の物品。
［３８］前記呼吸に適した乾燥粒子が、レーザー回折（ＲＯＤＯＳ／ＨＥＬＯＳシステム）によって測定されるときに、約１．４未満の分散性比率（１バール／４バール）を有する、［２０］〜［３６］のいずれかに記載の物品。
［３９］乾燥粉末吸入器がアンダーセンカスケードインパクター内で約６０Ｌ／分の流速で作動するときに、前記１つ以上の治療薬のうちの少なくとも１つの全用量の３０％以上の微粒子画分（ＦＰＦ  ＴＤ＜５．６）が生成される、［２０］〜［３８］のいずれかに記載の物品。
［４０］乾燥粉末吸入器がアンダーセンカスケードインパクター内で約６０Ｌ／分の流速で作動するときに、前記１つ以上の治療薬のうちの少なくとも１つの全用量の５０％以上の微粒子画分（ＦＰＦ  ＴＤ＜５．６）が生成される、［２０］〜［３８］のいずれかに記載の物品。
［４１］前記呼吸に適した乾燥粉末が５０度以下の安息角を有する、［２０］〜［４０］のいずれかに記載の物品。
［４２］前記呼吸に適した乾燥粉末が４０度以下の安息角を有する、［２０］〜［４０］のいずれかに記載の物品。
［４３］前記呼吸に適した乾燥粉末が３０度以下の安息角を有する、［２０］〜［４０］のいずれかに記載の物品。
［４４］前記呼吸に適した乾燥粒子が０．５５ｇ／立方センチメートル以上のタップ密度を有する、［２０］〜［４３］のいずれかに記載の物品。
［４５］前記呼吸に適した乾燥粒子が０．６５ｇ／立方センチメートル以上のタップ密度を有する、［２０］〜［４３］のいずれかに記載の物品。
［４６］前記１つ以上の治療薬が、前記密封されたレセプタクル内に配置された前記内容物の前記全質量の少なくとも約３５％を成す、［２０］〜［４５］のいずれかに記載の物品。
［４７］前記１つ以上の治療薬が、前記密封されたレセプタクル内に配置された前記内容物の前記全質量の少なくとも約５０％を成す、［２０］〜［４５］のいずれかに記載の物品。
［４８］前記１つ以上の治療薬が、前記密封されたレセプタクル内に配置された前記内容物の前記全質量の少なくとも約６５％を成す、［２０］〜［４５］のいずれかに記載の物品。
［４９］中に配置された内容物とともに密封される１つ以上のレセプタクルを備える物品であって、前記内容物が約５ミリグラム以下の全質量を有する乾燥粉末からなり、前記乾燥粉末が、約１０マイクロメートル以下の体積幾何中位径（ＶＭＧＤ）および少なくとも約０．４５ｇ／ｃｃのタップ密度を有し、かつａ）一価金属カチオン塩、二価金属カチオン塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の金属カチオン塩と、ｂ）前記密封されたレセプタクル内に配置された前記内容物の前記全質量の少なくとも約２０％を成す１つ以上の治療薬と、を含む呼吸に適した乾燥粒子を含み、前記１つ以上の治療薬が約１ミリグラム以上の質量で存在する、物品。
［５０］前記乾燥粉末が前記呼吸に適した乾燥粒子からなる、［４９］に記載の物品。
［５１］前記１つ以上の治療薬が約１．５ミリグラム以上の質量で存在する、［４９］または［５０］に記載の物品。
［５２］前記１つ以上の治療薬が約２ミリグラム以上の質量で存在する、［４９］または［５０］に記載の物品。
［５３］前記内容物が約４ミリグラム以下の全質量を有する乾燥粉末からなり、前記１つ以上の治療薬が約２ミリグラム以上の質量で存在する、［４９］または［５０］に記載の物品。
［５４］密封される前記１つ以上のレセプタクルがブリスターである、［４９］〜［５３］のいずれかに記載の物品。
［５５］前記ブリスターが２５０マイクロリットル以下の体積を有する、［５４］に記載の物品。
［５６］前記ブリスターが１５０マイクロリットル以下の体積を有する、［５４］に記載の物品。
［５７］前記ブリスターが７５マイクロリットル以下の体積を有する、［５４］に記載の物品。
［５８］密封される前記１つ以上のレセプタクルが３０個以上のブリスターを含む相互連結したブリスター片である、［５４］〜［５７］のいずれかに記載の物品。
［５９］密封される前記１つ以上のレセプタクルが６０個以上のブリスターを含む相互連結したブリスター片である、［５４］〜［５７］のいずれかに記載の物品。
［６０］前記内容物が約４秒以下に１個の速度で複数の前記レセプタクル内に配置されて、充填されたレセプタクルをもたらし得、前記レセプタクル内に配置された前記乾燥粉末質量の相対標準偏差が３％以下であり、前記複数のレセプタクルが真空ドセイターを用いて充填される、［４９］〜［５９］のいずれかに記載の物品。
［６１］前記乾燥粉末が３０度以下の安息角を有する、［４９］〜［６０］のいずれかに記載の物品。
［６２］中に配置された内容物とともに密封される１つ以上のレセプタクルを備える物品であって、前記内容物が、約５ミリグラム〜約１５ミリグラムの全質量を有する呼吸に適した乾燥粉末からなり、前記呼吸に適した乾燥粉末が、約１０マイクロメートル以下の体積幾何中位径（ＶＭＧＤ）および少なくとも約０．４５ｇ／ｃｃのタップ密度を有し、かつａ）一価金属カチオン塩、二価金属カチオン塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の金属カチオン塩と、ｂ）前記密封されたレセプタクル内に配置された前記内容物の前記全質量の少なくとも約２０％を成す１つ以上の治療薬と、を含む呼吸に適した乾燥粒子からなり、
前記内容物が約４秒以下に１個の速度で複数の前記レセプタクル内に配置されて、充填されたレセプタクルをもたらし得、前記レセプタクル内に配置された前記乾燥粉末質量の前記相対標準偏差が３％以下であり、前記複数のレセプタクルが真空ドセイターを用いて充填される、物品。
［６３］前記内容物が、約５ミリグラム〜１０ミリグラム未満の全質量を有する呼吸に適した乾燥粉末からなる、［６２］に記載の物品。
［６４］前記内容物が、約５ミリグラム〜約９ミリグラムの全質量を有する呼吸に適した乾燥粉末からなる、［６２］に記載の物品。
［６５］前記呼吸に適した乾燥粉末が４０度以下の安息角を有する、［６２］〜［６４］のいずれかに記載の物品。
［６６］前記１つ以上の治療薬が、前記密封されたレセプタクル内に配置された前記内容物の前記全質量の少なくとも約３５％を成す、［４９］〜［６５］のいずれかに記載の物品。
［６７］前記１つ以上の治療薬が、前記密封されたレセプタクル内に配置された前記内容物の前記全質量の少なくとも約５０％を成す、［４９］〜［６５］のいずれかに記載の物品。
［６８］前記１つ以上の金属カチオン塩が、前記呼吸に適した乾燥粒子の少なくとも約３重量％である、［４９］〜［６７］のいずれかに記載の物品。
［６９］前記１つ以上の金属カチオン塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩からなる群から選択される、［４９］〜［６８］のいずれかに記載の物品。
［７０］前記内容物が約４秒以下に１個の速度で複数の前記レセプタクル内に配置されて、充填されたレセプタクルをもたらし得、前記レセプタクル内に配置された前記乾燥粉末質量の前記相対標準偏差が２％以下である、［４９］〜［６９］のいずれかに記載の物品。
［７１］前記内容物が約１秒以下に１個の速度で複数の前記レセプタクル内に配置されて、充填されたレセプタクルをもたらし得、前記レセプタクル内に配置された前記乾燥粉末質量の前記相対標準偏差が３％以下である、［４９］〜［６９］のいずれかに記載の物品。
［７２］前記真空ドセイターが回転ドラム真空ドセイターである、［６２］〜［７１］のいずれかに記載の物品。
［７３］前記物品が乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）内に含有される、［４９］〜［７２］のいずれかに記載の物品。
［７４］前記ＤＰＩが多回投与ブリスターＤＰＩである、［７３］に記載の物品。
［７５］前記ＤＰＩが単回投与カプセル乾燥粉末吸入器である、［７３］に記載の物品。
［７６］呼吸に適した乾燥粉末を中に配置した１つ以上のレセプタクルを生成するためのプロセスであって、
標的充填重量および約４秒以下に１個のレセプタクルの速度で複数の前記レセプタクル内に前記呼吸に適した乾燥粉末を配置して、充填されたレセプタクルをもたらすことであって、前記充填されたレセプタクルの少なくとも８０％が、前記標的充填重量の８５％〜１１５％以内の前記呼吸に適した乾燥粉末を含有する、配置することを含み、
前記呼吸に適した乾燥粉末が、約１０マイクロメートル以下の体積幾何中位径（ＶＭＧＤ）および少なくとも約０．４５ｇ／立方センチメートルのタップ密度を有し、かつａ）一価金属カチオン塩、二価金属カチオン塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の金属カチオン塩と、ｂ）前記密封されたレセプタクル内に配置された前記内容物の前記全質量の少なくとも約２５％を成す１つ以上の治療薬と、を含む呼吸に適した乾燥粒子からなる、プロセス。
［７７］前記呼吸に適した乾燥粉末が標的充填重量および約１秒以下に１個のレセプタクルの速度で複数の前記レセプタクル内に充填されて、充填されたレセプタクルをもたらし、前記充填されたレセプタクルの少なくとも８０％が、前記標的充填重量の８５％〜１１５％以内の前記呼吸に適した乾燥粉末を含有する、［７６］に記載のプロセス。
［７８］前記レセプタクルを密封することをさらに含む、［７６］または［７７］に記載のプロセス。
［７９］前記１つ以上の金属カチオン塩が前記呼吸に適した乾燥粒子の少なくとも約３重量％である、［７６］〜［７８］のいずれかに記載のプロセス。
［８０］前記１つ以上の金属カチオン塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩からなる群から選択される、［７６］〜［７９］のいずれかに記載のプロセス。
［８１］前記呼吸に適した乾燥粉末の複数の前記レセプタクル内への前記配置が、真空ドセイター、好ましくは、回転ドラム真空ドセイターを用いて行われる、［７６］〜［８０］のいずれかに記載のプロセス。
［８２］呼吸に適した乾燥粉末を中に配置した１２立方ミリメートル未満の体積を有する密封されたレセプタクルを備える物品であって、
前記呼吸に適した乾燥粉末が、ａ）一価金属カチオン塩、二価金属カチオン塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の金属カチオン塩と、ｂ）前記密封されたレセプタクル内に含有される前記全質量の少なくとも約２５％を成す１つ以上の治療薬と、を含む呼吸に適した乾燥粒子を含み、前記呼吸に適した乾燥粒子が、約１０マイクロメートル以下の体積幾何中位径（ＶＭＧＤ）および少なくとも約０．４５ｇ／ｃｃのタップ密度を有する、物品。
［８３］前記密封されたレセプタクルが、約６立方ミリメートル以下の体積を成す、［８２］に記載の物品。
［８４］中に配置された内容物とともに密封される１つ以上のレセプタクルを備える物品であって、前記内容物が、約１ミリグラム以下の全質量を有する乾燥粉末からなり、前記乾燥粉末が、約１０マイクロメートル以下の体積幾何中位径（ＶＭＧＤ）および少なくとも約０．４５ｇ／ｃｃのタップ密度を有し、かつａ）一価金属カチオン塩、二価金属カチオン塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の金属カチオン塩と、ｂ）前記密封されたレセプタクル内に配置された前記内容物の前記全質量の少なくとも約２５％を成す１つ以上の治療薬と、を含む呼吸に適した乾燥粒子を含む、物品。
［８５］前記密封されたレセプタクル内に配置された前記内容物の前記全質量が約０．７５ｍｇ以下である、［８４］に記載の物品。
［８６］前記密封されたレセプタクル内に配置された前記内容物の前記全質量が約０．５ｍｇ以下である、［８４］に記載の物品。
［８７］前記密封されたレセプタクルがブリスターである、［８２］〜［８６］のいずれかに記載の物品。
［８８］前記密封されたレセプタクルが３０個以上のブリスターを含む相互連結したブリスター片である、［８２］〜［８６］のいずれかに記載の物品。
［８９］前記密封されたレセプタクルが６０個以上のブリスターを含む相互連結したブリスター片である、［８２］〜［８６］のいずれかに記載の物品。
［９０］乾燥粉末吸入器をさらに備え、前記乾燥粉末吸入器が前記相互連結したブリスター片に動作可能に連結される、［８８］または［８９］に記載の物品。
［９１］前記密封されたレセプタクルがカプセルである、［８２］〜［８６］のいずれかに記載の物品。
［９２］乾燥粉末吸入器をさらに備え、前記乾燥粉末吸入器が前記カプセルに動作可能に連結される、［９１］に記載の物品。
［９３］前記１つ以上の金属カチオン塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩からなる群から選択される、［８２］〜［９２］のいずれかに記載の物品。
［９４］前記呼吸に適した乾燥粒子が、レーザー回折（ＲＯＤＯＳ／ＨＥＬＯＳシステム）によって測定されるときに、約１．４未満の分散性比率（１バール／４バール）を有する、［８２］〜［９３］のいずれかに記載の物品。
［９５］乾燥粉末吸入器がアンダーセンカスケードインパクター内で約６０Ｌ／分の流速で作動するときに、前記１つ以上の治療薬のうちの少なくとも１つの全用量の５０％以上の微粒子画分（ＦＰＦ  ＴＤ＜５．６）が生成される、［８２］〜［９４］のいずれかに記載の物品。
［９６］前記呼吸に適した乾燥粒子が０．５５ｇ／ｃｍ３以上のタップ密度を有する、［８１］〜［９５］のいずれかに記載の物品。
［９７］前記１つ以上の治療薬が、前記密封されたレセプタクル内に含有される前記全質量の少なくとも約３５％を成す、［８１］〜［９６］のいずれかに記載の物品。
［９８］前記１つ以上の治療薬が、前記密封されたレセプタクル内に含有される前記全質量の少なくとも約５０％を成す、［８１］〜［９７］のいずれかに記載の物品。
［９９］投薬機構に動作可能に連結されるリザーバーを備える乾燥粉末吸入器であって、内容物が前記リザーバー内に配置された呼吸に適した乾燥粉末を含み、
前記投薬機構が単位用量を含有するための１つ以上のレセプタクルを有し、前記レセプタクルの全体積が１００立方ミリメートル以下であり、
前記呼吸に適した乾燥粉末が、約１０マイクロメートル以下の体積幾何中位径（ＶＭＧＤ）および少なくとも約０．４５ｇ／立方センチメートルのタップ密度を有し、かつａ）一価金属カチオン塩、二価金属カチオン塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の金属カチオン塩と、ｂ）前記リザーバー内に配置された前記内容物の前記全質量の少なくとも約２５％を成す１つ以上の治療薬と、を含む呼吸に適した乾燥粒子を含み、
前記投薬機構によって計量された前記単位用量の８５％以上が標的単位用量質量の８０％〜１２０％以内の質量を有するように、前記呼吸に適した乾燥粉末を含む前記内容物が前記投薬機構によって計量されて単位用量を含有するための前記１つ以上のレセプタクルに入る、乾燥粉末吸入器。
［１００］前記投薬機構によって計量された前記単位用量の９０％以上が標的単位用量質量の９０％〜１１０％以内の質量を有するように、前記呼吸に適した乾燥粉末を含む前記内容物が前記投薬機構によって計量されて単位用量を含有するための前記１つ以上のレセプタクルに入る、［９９］に記載の乾燥粉末吸入器。
［１０１］前記呼吸に適した乾燥粉末が４０度以下の安息角を有する、［９９］または［１００］に記載の乾燥粉末吸入器。
［１０２］各レセプタクルの体積が５０立方ミリメートル以下である、［９９］〜［１０１］のいずれかに記載の乾燥粉末吸入器。
［１０３］各レセプタクルの体積が２０立方ミリメートル以下である、［９９］〜［１０１］のいずれかに記載の乾燥粉末吸入器。
［１０４］前記投薬機構が単位用量を含有するための２つ以上のレセプタクルを有するとき、前記２つ以上のレセプタクルの総体積が２０立方ミリメートル以下である、［９９］〜［１０１］のいずれかに記載の乾燥粉末吸入器。
［１０５］前記１つ以上の金属カチオン塩が前記呼吸に適した乾燥粒子の少なくとも３重量％を成す、［９９］〜［１０４］のいずれかに記載の乾燥粉末吸入器。
［１０６］前記１つ以上の治療薬が、ＬＡＢＡ、短時間作用型β作動薬、コルチコステロイド、ＬＡＭＡ、ＭＡＢＡ、抗生物質、治療用抗体、ホルモン、ケモカイン、サイトカイン、成長因子、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、［１］〜［１０５］のいずれかに記載のもの。
［１０７］前記１つ以上の治療薬が、フォルモテロール、サルメテロール、アルブテロール、フルチカゾン、チオトロピウム、グリコピロレート、ＧＳＫ９６１０８１、ＡＺＤ２１１５、ＬＡＳ１９０７９２、ＰＦ４３４８２３５、ＰＦ３４２９２８１、レボフロキサシン、トブラマイシン、インスリン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、［１］〜［１０５］のいずれかに記載のもの。
［１０８］前記１つ以上の治療薬が、コルチコステロイドおよびＬＡＢＡ、コルチコステロイドおよびＬＡＭＡ、コルチコステロイド、ＬＡＢＡおよびＬＡＭＡ、ならびにコルチコステロイドおよびＭＡＢＡからなる群から選択される２つ以上の治療薬の組み合わせである、［１］〜［１０５］のいずれかに記載のもの。
［１０９］前記ＶＭＧＤが約１マイクロメートル〜約５マイクロメートル未満である、［１］〜［１０８］のいずれかに記載のもの。
［１１０］前記ＶＭＧＤが約１マイクロメートル〜約４マイクロメートルである、［１］〜［１０８］のいずれかに記載のもの。
［１１１］全質量２５ｍｇを含有するサイズ３のカプセルを用いた３０ＬＰＭの流速での１．１５ジュールの吸入エネルギーといった条件下で、約０．０３６ｓｑｒｔ（ｋＰａ）／リットル／分の抵抗を有する受動的乾燥粉末吸入器から放出されるときに、少なくとも８０％のカプセル放出粉末質量をさらに特徴とし、前記全質量が二価金属カチオン塩を含む前記呼吸に適した乾燥粒子からなり、前記吸入器から放出される前記呼吸に適した乾燥粒子の前記体積幾何中位径が５ミクロン以下である、［１］〜［４８］および［７６］〜［８０］のいずれかに記載のもの。
［１１２］レボフロキサシン、一価または二価金属カチオン塩、および任意に賦形剤を含む呼吸に適した乾燥粒子を含む呼吸に適した乾燥粉末であって、前記乾燥粒子が、乾燥ベースで、約７０％〜約９０％のレボフロキサシン、約３％〜約２５％の金属カチオン塩、および最大約２７％の賦形剤を含み、前記呼吸に適した乾燥粒子が、約１０マイクロメートル以下の体積幾何中位径（ＶＭＧＤ）および少なくとも約０．４５ｇ／ｃｃのタップ密度を有する、呼吸に適した乾燥粉末。
［１１３］前記金属カチオン塩がナトリウム塩である、［１１２］に記載の呼吸に適した乾燥粉末。
［１１４］ナトリウム塩：賦形剤のパーセント比が約１：２（重量：重量）である、［１１３］に記載の呼吸に適した乾燥粉末。
［１１５］前記呼吸に適した乾燥粒子が、約７５％〜約９０％のレボフロキサシン、約５％〜約１０％のナトリウム塩、および約１０％〜約２０％の賦形剤を含む、［１１３］または［１１４］に記載の呼吸に適した乾燥粉末。
［１１６］前記賦形剤がロイシンである、［１１３］〜［１１５］のいずれかに記載の呼吸に適した乾燥粉末。
［１１７］前記呼吸に適した乾燥粒子が、８２％のレボフロキサシン、６．３％の塩化ナトリウム、および１１．７％のロイシンからなる、［１１６］に記載の呼吸に適した乾燥粉末。
［１１８］前記金属カチオン塩がマグネシウム塩である、［１１２］に記載の呼吸に適した乾燥粉末。
［１１９］マグネシウム塩：賦形剤のパーセント比が約５：１（重量：重量）である、［１１８］に記載の呼吸に適した乾燥粉末。
［１２０］前記呼吸に適した乾燥粒子が、約７０％〜約８０％のレボフロキサシン、約１５％〜約２５％のマグネシウム塩、および約０％〜約１５％の賦形剤を含む、［１１８］または［１１９］に記載の呼吸に適した乾燥粉末。
［１２１］前記賦形剤がロイシンまたはマルトデキストリンである、［１１８］〜［１２０］のいずれかに記載の呼吸に適した乾燥粉末。
［１２２］前記呼吸に適した乾燥粒子が、
ａ）７５％のレボフロキサシンおよび２５％の乳酸マグネシウム、
ｂ）７５％のレボフロキサシンおよび２５％のクエン酸マグネシウム、または
ｃ）７５％のレボフロキサシンおよび２５％の硫酸マグネシウムからなる、［１２０］に記載の呼吸に適した乾燥粉末。
［１２３］前記呼吸に適した乾燥粒子が、
ａ）７０％のレボフロキサシン、２５％の乳酸マグネシウム、および５％のロイシン、または
ｂ）７０％のレボフロキサシン、２５％の乳酸マグネシウム、および５％のマルトデキストリンからなる、［１２１］に記載の呼吸に適した乾燥粉末。
［１２４］気道の細菌感染を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、［１１２］〜［１２３］のいずれかに記載の呼吸に適した乾燥粉末を前記細菌感染の治療または予防に有効な量で投与することを含む、方法。
［１２５］前記対象が嚢胞性線維症または非ＣＦ気管支拡張症を有する、［１２４］に記載の方法。
［１２６］前記対象が前記細菌感染に伴う急性増悪を有する、［１２４］または［１２５］に記載の方法。
［１２７］［１１２］〜［１２３］のいずれかに記載の呼吸に適した乾燥粉末を含む、乾燥粉末吸入器。
［１２８］［１１２］〜［１２３］のいずれかに記載の呼吸に適した乾燥粉末を含む、レセプタクル。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年8月8日(2019.8.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
呼吸に適した乾燥粉末を中に配置した１つ以上のレセプタクルの製造方法であって、前記方法は、
標的充填重量および４秒以下ごとに約１個のレセプタクルの速度で複数の前記レセプタクル内に前記呼吸に適した乾燥粉末を配置して、充填されたレセプタクルを生成する工程、ここで、前記充填されたレセプタクルの少なくとも８０％が、前記標的充填重量の８５％〜１１５％以内の前記呼吸に適した乾燥粉末を含み、前記呼吸に適した乾燥粉末は、前記レセプタクルに充填する前に噴霧乾燥されており、前記レセプタクルは、４００μＬ以下の体積を有する、
を含み、
前記呼吸に適した乾燥粉末が呼吸に適した乾燥粒子からなり、前記呼吸に適した乾燥粒子が、約１０マイクロメートル以下の体積幾何中位径（ＶＭＧＤ）および少なくとも約０．４５ｇ／立方センチメートルのタップ密度を有し、かつクエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウムおよびその組合せからなる群より選択されるナトリウム塩、任意の賦形剤、ならびに密封されたレセプタクル内に配置された内容物の全質量の少なくとも約２５％を提供する１つ以上の治療薬を含み、前記呼吸に適した乾燥粒子は、二価金属カチオン塩を含まない、方法。
【請求項２】
前記呼吸に適した乾燥粉末が標的充填重量および１秒以下ごとに約１個のレセプタクルの速度で複数の前記レセプタクル内に充填されて、充填されたレセプタクルを生成し、前記充填されたレセプタクルの少なくとも８０％が、前記標的充填重量の８５％〜１１５％以内の前記呼吸に適した乾燥粉末を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記レセプタクルを密封する工程をさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記ナトリウム塩が、前記呼吸に適した乾燥粒子の少なくとも約３重量％である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
複数の前記レセプタクル内への前記呼吸に適した乾燥粉末の前記配置が、真空ドセイター、好ましくは、回転ドラム真空ドセイターを用いて行われる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記標的充填重量が５ｍｇ以下である、請求項１に記載の方法。