(57)【要約】      （修正有）【課題】２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドの医薬組成物の提供。【解決手段】２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドと薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物で、経口または直腸投与では前記組成物は１用量当たり前記化合物またはその薬学的に許容される塩５０〜４００ｍｇを含み、頬側、舌下、経鼻／鼻腔内、経皮、皮下、注射、静脈内または筋肉内投与では前記組成物は１用量当たり化合物またはその薬学的に許容される塩２００ｍｇまでを含み、１日１、２または３回投与される組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ある量の２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤または担体とを含む医薬組成物であって、経口または直腸投与では、１用量当たり２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩５０〜４００ｍｇを含み、頬側、舌下、経鼻／鼻腔内、経皮、皮下、注射、静脈内または筋肉内投与では、１用量当たり２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩２００ｍｇまでを含み、さらに、１日１、２または３回投与される医薬組成物。
【請求項２】
経口または直腸投与のためのものであり、２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩の前記量が、１用量当たり５０ｍｇから４００ｍｇである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドの前記量が、１用量当たり５０ｍｇである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドの前記量が、１用量当たり１００ｍｇである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドの前記量が、１用量当たり２００ｍｇである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドの前記量が、１用量当たり４００ｍｇである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項７】
頬側、舌下、経鼻／鼻腔内、経皮、皮下、注射、静脈内または筋肉内投与のためのものであり、２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩の前記量が、１用量当たり２００ｍｇまでである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩の前記量が、１用量当たり２０ｍｇから２００ｍｇである、請求項１または７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩の前記量が、１用量当たり２０から６０ｍｇである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩の前記量が、１用量当たり２０から３０ｍｇである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記投与が静脈内である、請求項１または７に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記投与が約２０分間にわたる、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドのヘミコハク酸塩を含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩の前記用量が１日１回投与される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩の前記用量が１日２回投与される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩の前記用量が１日３回投与される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
片頭痛を治療または予防することを必要とする哺乳動物において片頭痛を治療または予防する方法であって、前記哺乳動物に、有効量の医薬組成物を投与することを含み、前記組成物は、ある量の２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤または担体とを含み、さらに、経口または直腸投与では、前記組成物は、１用量当たり２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩５０〜４００ｍｇを含み、頬側、舌下、経鼻／鼻腔内、経皮、皮下、注射、静脈内または筋肉内投与では、前記組成物は、１用量当たり２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩２００ｍｇまでを含み、前記組成物を１日１、２または３回投与する方法。
【請求項１８】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
２０ｍｇの量の２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドヘミコハク酸塩を静脈内投与によって１日１回２０分にわたって投与することを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記量を片頭痛を予防するために投与する、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００９年４月２日に出願された米国特許出願第６１／１６６，０９７号に対する優先権を主張し、この内容は本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
片頭痛は、一般的で、かつ非常に日常生活に支障を来す日常生活支障性脳障害であり、全世界で成人のうちの１０％以上が罹患している（非特許文献１）。この疾患は典型的には、悪心、嘔吐、羞明および音恐怖症（前兆のない片頭痛）を随伴する、ならびに１／３の患者では神経前兆症状（前兆のある片頭痛）を随伴する１〜３日間の重症の頭痛の発作を特徴とする（非特許文献２）。片頭痛の病因は、完全には理解されていない。従来は血管拡張が、片頭痛において頭痛を引き起こす枢要であると考えられていた（非特許文献３）。５−ＨＴ１Ｂ受容体媒介頭蓋血管収縮が抗片頭痛有効性には必須であるという仮定（非特許文献４）に基づき、確立された抗片頭痛有効性を有する選択的５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストであるトリプタン（非特許文献５）が開発された。結果として、トリプタンは、冠状血管収縮を引き起こすリスクも有し（非特許文献６）、かつ心臓血管疾患および脳血管疾患の患者には禁忌とされている。加えて、トリプタンを使用している多くの患者は、胸部症状を報告し、これは、狭心症に似ていることもあるので、不安および診断上の混乱を引き起こす（非特許文献７；非特許文献８）。したがって、血管収縮薬活性を欠いている新規な抗片頭痛治療が正当とされている。
【０００３】
最近数十年で、頭蓋血管拡張は、もしそれが片頭痛発作の間にずっと生じているならば（非特許文献９）、三叉神経血管系の活性化が原因の二次的現象であるにすぎないこともあることが明らかになってきた（非特許文献１０）。したがって、血管収縮は、片頭痛性頭痛を治療するためには必要ないこともある。むしろ、三叉神経経路の神経阻害が、魅力的な別の非血管性の抗片頭痛機序をもたらすであろう。実際に、臨床的に妥当な濃度で血管収縮薬活性を有さない神経活性選択的５−ＨＴ１Ｆ受容体アゴニストであるＬＹ３３４３７０は、早期臨床概念証明型研究における片頭痛の急性治療において有効であることが判明している（非特許文献１１）。残念なことに、ＬＹ３３４３７０の臨床開発は、動物での長期曝露における化合物に特異的な安全性の懸念によって、中止しなければならなかった。
【０００４】
２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド（化合物Ｉ）は、新たな選択的かつ高度に強力な５−ＨＴ１Ｆ受容体アゴニストであり、これは、ヒト５−ＨＴ１Ｆ受容体で２．２１ｎＭのＫｉおよび他の５−ＨＴ１受容体サブタイプに関してよりも５−ＨＴ１Ｆ受容体に関して４５０倍を超える高い親和性を有する（非特許文献１２）。特許文献１および特許文献２は、化合物Ｉおよび他の選択的ピリジノイルピペリジン５−ＨＴ１Ｆアゴニストを記載しており、これらは、片頭痛の神経媒介される前臨床モデルにおいて活性であり、血管収縮を引き起こさない（即ち、中性（ｎｅｕｔｒａｌｌｙ）活性抗片頭痛薬（ＮＡＡＮＡ））。上記で参照された刊行物における実験が、三叉神経核尾部におけるｃ−Ｆｏｓ誘導の強力な阻害および三叉神経節の電気刺激に続く硬膜血漿タンパク質管外遊出の阻害を証明している。０．１ｍＭまでの濃度で、化合物Ｉは、ヒト冠状血管収縮薬の可能性に関する代理アッセイであるウサギ伏在静脈を収縮させなかった（非特許文献１２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第７，４２３，０５０号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００８０３００４０７号明細書
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｓｔｏｖｎｅｒ  ＬＩら、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ  ２００７年；２７巻：１９３〜２１０頁
【非特許文献２】Ｇｏａｄｓｂｙ  ＰＪら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００２年；３４６巻：２５７〜２７０頁
【非特許文献３】Ｗｏｌｆｆ’ｓ  Ｈｅａｄａｃｈｅ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｈｅａｄ  Ｐａｉｎ．  Ｅｄ  Ｓｉｌｂｅｒｓｔｅｉｎら、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、２００１年
【非特許文献４】Ｈｕｍｐｈｒｅｙ  ＰＰＡら、Ａｎｎ  ＮＹ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  １９９０年；６００巻：５８７〜５９８頁
【非特許文献５】Ｆｅｒｒａｒｉ  ＭＤら、Ｌａｎｃｅｔ  ２００１年：３５８巻；１６６８〜１６７５頁
【非特許文献６】ＭａａｓｓｅｎＶａｎＤｅｎＢｒｉｎｋ  Ａら，  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １９９８年；９８巻：２５〜３０頁
【非特許文献７】Ｗｅｌｃｈ  ＫＭＡら、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ  ２０００年；２０巻：６８７〜９５頁
【非特許文献８】Ｖｉｓｓｅｒ  ＷＨら、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ  １９９６年；１６巻：５５４〜５５９頁
【非特許文献９】Ｓｃｈｏｏｎｍａｎ  ＧＧら、Ｂｒａｉｎ  ２００８年；１３１巻：１９２〜２００頁
【非特許文献１０】Ｇｏａｄｓｂｙ  ＰＪら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００２年；３４６巻：２５７〜２７０頁
【非特許文献１１】Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ  ＤＪら、Ｌａｎｃｅｔ  ２００１年；３５８巻：１２３０〜４頁
【非特許文献１２】Ｎｅｌｓｏｎ  ＤＬら、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ  ２００９年：２９巻；１２２頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の要旨
本発明は、片頭痛の治療で使用するための２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド（化合物Ｉ）：
【０００８】
【化１】
2019189617.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩の医薬組成物に関する。
【０００９】
本発明は、ある量の化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤または担体とを含む医薬組成物に関し、ここで、経口または直腸投与では前記組成物は１用量当たり化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩５０〜４００ｍｇを含み、頬側、舌下、経鼻／鼻腔内、経皮、皮下、注射、静脈内または筋肉内投与では前記組成物は１用量当たり化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩２００ｍｇまでを含み、ここで、さらに前記組成物は、１日１、２または３回投与される。
【００１０】
本発明は、経口または直腸投与のためのもの、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩の量が、１用量当たり５０ｍｇから４００ｍｇである医薬組成物に関する。
【００１１】
本発明は、化合物Ｉの量が１用量当たり５０ｍｇである医薬組成物に関する。本発明は、化合物Ｉの量が１用量当たり１００ｍｇである医薬組成物に関する。本発明は、化合物Ｉの量が１用量当たり２００ｍｇである医薬組成物に関する。本発明は、化合物Ｉの量が１用量当たり４００ｍｇである医薬組成物に関する。
【００１２】
本発明は、頬側、舌下、経鼻／鼻腔内、経皮、皮下、注射、静脈内のためのものであるか、または筋肉内投与のためのものであって、投与される化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩の量が１用量当たり２００ｍｇまでである医薬組成物に関する。
【００１３】
本発明は、投与される化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩の量が１用量当たり２０ｍｇから２００ｍｇである医薬組成物に関する。本発明は、投与される化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩の量が１用量当たり２０から６０ｍｇである医薬組成物に関する。本発明は、投与される化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩の量が１用量当たり２０から３０ｍｇである医薬組成物に関する。
【００１４】
本発明は、その投与が静脈内であり、投与される化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩の量が１用量当たり２００ｍｇまでである医薬組成物に関する。
【００１５】
本発明は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩の投与が静脈内で約２０分間にわたる医薬組成物に関する。
【００１６】
本発明は、化合物Ｉのヘミコハク酸塩を含む医薬組成物に関する。
【００１７】
本発明は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩の用量が１日１回投与される医薬組成物に関する。本発明は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩の用量が１日２回投与される医薬組成物に関する。本発明は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩の用量が１日３回投与される医薬組成物に関する。
【００１８】
本発明は、それを必要とする哺乳動物において片頭痛を治療または予防する方法に関し、この方法は、その哺乳動物に有効量の医薬組成物を投与することを含み、その際、前記組成物は、ある量の化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤または担体とを含み、さらに、経口または直腸投与では、前記組成物は、１用量当たり化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩５０〜４００ｍｇを含み、頬側、舌下、経鼻／鼻腔内、経皮、皮下、注射、静脈内または筋肉内投与では、前記組成物は１用量当たり化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩２００ｍｇまでを含み、前記組成物は１日１、２または３回投与される。本発明は、２０ｍｇの量の２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドヘミコハク酸塩を静脈内投与により２０分にわたって１日１回投与することを含む方法に関する。本発明は、前記量の２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドヘミコハク酸塩を片頭痛を予防するために投与する方法に関する。本発明は、哺乳動物がヒトである方法に関する。  
【００１９】
本発明の前記および他の目的、特徴および利点は、添付の図面に示されている通り、下記の本発明の好ましい実施形態のより詳細な記載から明らかになるであろう。図面は、必ずしも一定の比率になっておらず、代わりに、本発明の原理を説明する際には強調されている。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、化合物Ｉの投与を伴う研究のための治療群に患者を割り振るシーケンスを示すグラフである。
【図２】図２は、化合物Ｉの用量漸増シーケンスを示すグラフである。
【図３】図３は、化合物Ｉの投与後２時間目に頭痛応答を有する患者の割合を示す棒グラフである。
【図４】図４Ａおよび４Ｂは、化合物Ｉのｉｖ投与の後２時間後の片頭痛の軽減を示す２つの棒グラフである。２時間目での頭痛の軽減に加えて、２０分にわたる３０ｍｇのｉｖは、プラセボよりも多数の患者で、頭痛を完全に消した（「疼痛なし」）。
【図５】図５は、ｉｖにより投与された化合物Ｉでの応答の時間経過を示すグラフである。２０ｍｇおよび３０ｍｇのｉｖは、頭痛軽減の迅速な開始を示した。
【図６】図６Ａおよび６Ｂは、ｉｖによって投与された化合物Ｉでの持続疼痛応答およびレスキュー薬の結果を示す２つの棒グラフである。３０ｍｇのｉｖは２４時間以内の頭痛再発を低減し、レスキュー薬の使用を低減した。
【図７】図７は、ｉｖ投与に続いて化合物Ｉの投与（２０分の注入）後の中程度から重症の日常生活支障性を報告した患者のパーセントを示すグラフである。
【図８】図８は、化合物Ｉの静脈内投与の２時間後に、患者がどのように感じているかの全体的な印象を示す棒グラフである。３０ｍｇ用量は、かなり良い、または非常に良いと感じた患者の数の増加を示した。
【図９】図９は、１０、２０、および３０ｍｇで化合物Ｉをｉｖ投与した後の副次エンドポイントを示す一連のグラフである。３０ｍｇ用量は、羞明、音恐怖症および悪心の随伴症状を低減させた。
【図１０】図１０は、化合物Ｉの５０〜４００ｍｇ経口液剤用量および３０ｍｇ  ｉｖ注入での血漿中濃度時間プロファイルを示すグラフである。
【図１１】図１１Ａおよび１１Ｂは、化合物Ｉの用量直線性を示す２つのグラフである。図１１Ａは、液剤の用量直線性、ＡＵＣ∞（男性）を示している。図１１Ｂは、錠剤の用量直線性、ＡＵＣ∞（男性および女性）を示している。
【図１２】図１２は、経口液剤として、および錠剤として投与された化合物Ｉの２００ｍｇ用量での血漿中濃度時間プロファイルを示すグラフである。
【図１３】図１３は、５０ｍｇおよび４００ｍｇ錠剤を男性および女性に経口投与した後の平均化合物Ｉ血漿中濃度プロファイルを示すグラフである。
【図１４】図１４は、ＰＫ−ＰＤモデルの図解表示である。ＰＫ部は、Ｃｅｎｔｒａｌ（Ｖｃ）およびＰｅｒｉｐｈ．（Ｖｐ）（垂直線を伴う長方形）；ヒステリシス（遅延）は、Ｅｆｆ．Ｃｏｍｐ．（水平線を伴う長方形）であり；ＰＤ部は、比例オッズモデルによって示される効果（頭痛スコア）（楕円形）である。
【図１５】図１５は、化合物Ｉの投与後の時間に対して一定の頭痛スコアを有する累積確立を示す一連のグラフである。点は、観察された頭痛応答を表しており；線は、ＰＫ−ＰＤモデルによる予測を表しており；陰影部分は、パラメーター推定値の不確実性から得られた予測不確実性を示している。用量は静脈内投与された。
【図１６】図１６は、化合物Ｉの種々の経口用量投与後の濃度時間プロファイルの例を示す一連のグラフである。点は血漿中濃度を表しており；線はＰＫモデルによる個々の予測を表しており；破線はＰＫモデルによる集団予測（集団内の典型的な対象での予測）を表している。用量は経口投与された。
【図１７】図１７は、有効な経口用量を選択するための、時間に対する化合物Ｉの投与後３０分目の疼痛軽減パーセントを示すグラフである。線はＰＫ−ＰＤモデルによる疼痛軽減パーセントの中央予測を表しており；陰影部分は、パラメーター推定値の不確実性から得られた予測不確実性を示している。スマトリプタン：プラセボ補正疼痛軽減と比較した場合の標的レベルは、少なくとも１２％であるべきである。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
発明の詳細な説明
本発明は、２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド（化合物Ｉ）：
【００２２】
【化２】
2019189617.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤または担体とを含む医薬組成物に関する。本発明はまた、それを必要とする哺乳動物において片頭痛を治療または予防する方法に関し、この方法は、そのような治療または予防を必要とする哺乳動物に、有効量の本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む。本発明はまた、哺乳動物における片頭痛を治療するための医薬品を調製するための、ある量の化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００２３】
特に、本発明は、ある量の化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤または担体とを含む医薬組成物に関し、ここで、経口または直腸投与では、前記組成物は１用量当たり化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩５０から４００ｍｇを含み、頬側、舌下、経鼻／鼻腔内、経皮、皮下、注射、静脈内または筋肉内投与では、前記組成物は１用量当たり化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩２００ｍｇまでを含み、さらに前記組成物は、１日１、２または３回投与される。
【００２４】
本発明は、１日１、２または３回投与される１用量当たり１０００ｍｇまでの範囲の量の化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤または担体とを含む経口または直腸投与のための医薬組成物に関する。
【００２５】
一態様では、本発明は、１用量当たり５０ｍｇから５００ｍｇである量の化合物Ｉまたは薬学的に許容される塩を含む経口または直腸投与のための医薬組成物に関する。一態様では、本発明は、１用量当たり５０ｍｇから４００ｍｇである量の化合物Ｉまたは薬学的に許容される塩を含む経口または直腸投与のための医薬組成物に関する。一態様では、本発明は、１用量当たり５０ｍｇである量の化合物Ｉまたは薬学的に許容される塩を含む経口または直腸投与のための医薬組成物に関する。一態様では、本発明は、１用量当たり１００ｍｇである量の化合物Ｉまたは薬学的に許容される塩を含む経口または直腸投与のための医薬組成物に関する。一態様では、本発明は、１用量当たり２００ｍｇである量の化合物Ｉまたは薬学的に許容される塩を含む経口または直腸投与のための医薬組成物に関する。一態様では、本発明は、１用量当たり４００ｍｇである量の化合物Ｉまたは薬学的に許容される塩を含む経口または直腸投与のための医薬組成物に関する。
【００２６】
一態様では、本発明は、投与が経口である、ある量の化合物Ｉまたは薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。一態様では、本発明は、投与が錠剤の経口投与である、ある量の化合物Ｉまたは薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。一態様では、錠剤（ｔａｂｌｅ）は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩５０から４００ｍｇを含む。一態様では、本発明は、投与が液剤の経口投与である、ある量の化合物Ｉまたは薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。一態様では、液剤は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩２５から４００ｍｇを含む。一態様では、本発明は、投与が直腸による、ある量の化合物Ｉまたは薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【００２７】
本発明は、１日１、２または３回投与される１用量当たり２００ｍｇまでの範囲である量の化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤または担体とを含む頬側、舌下、経鼻／鼻腔内、経皮、皮下、注射、静脈内または筋肉内投与のための医薬組成物に関する。
【００２８】
一態様では、本発明は、１用量当たり２０から２００ｍｇである量の化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を含む頬側、舌下、経鼻／鼻腔内、経皮、皮下、注射、静脈内または筋肉内投与のための医薬組成物に関する。
【００２９】
一態様では、本発明は、１用量当たり２０から１００ｍｇである量の化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を含む頬側、舌下、経鼻／鼻腔内、経皮、皮下、注射、静脈内または筋肉内投与のための医薬組成物に関する。
【００３０】
一態様では、本発明は、１用量当たり２０ｍｇを超える量の化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を含む頬側、舌下、経鼻／鼻腔内、経皮、皮下、注射、静脈内または筋肉内投与のための医薬組成物に関する。
【００３１】
一態様では、本発明は、１用量当たり２０から６０ｍｇである量の化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を含む頬側、舌下、経鼻／鼻腔内、経皮、皮下、注射、静脈内または筋肉内投与のための医薬組成物に関する。
【００３２】
一態様では、本発明は、１用量当たり２０から４５ｍｇである量の化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を含む頬側、舌下、経鼻／鼻腔内、経皮、皮下、注射、静脈内または筋肉内投与のための医薬組成物に関する。
【００３３】
一態様では、本発明は、１用量当たり２０から３０ｍｇである量の化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を含む頬側、舌下、経鼻／鼻腔内、経皮、皮下、注射、静脈内または筋肉内投与のための医薬組成物に関する。
【００３４】
一態様では、本発明は、１用量当たり約１０、１５、２０、２５、３０、４５  ５０、６０、７５、９０または１００ｍｇである量の化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【００３５】
一態様では、本発明は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩の投与が静脈内である医薬組成物に関する。一態様では、本発明は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩の投与がある時間にわたる静脈内である医薬組成物に関する。一態様では、本発明は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩の投与が約２０分間にわたる静脈内である医薬組成物に関する。一態様では、本発明は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩の投与が２０分間にわたる静脈内である医薬組成物に関する。
【００３６】
一態様では、本発明は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩の投与が頬側による医薬組成物に関する。
【００３７】
一態様では、本発明は、投与が舌下である医薬組成物に関する。
【００３８】
一態様では、本発明は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩の投与が経鼻または鼻腔内である医薬組成物に関する。
【００３９】
一態様では、本発明は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩の投与が経皮である医薬組成物に関する。
【００４０】
一態様では、本発明は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩の投与が皮下である医薬組成物に関する。
【００４１】
一態様では、本発明は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩の投与が注射による医薬組成物に関する。
【００４２】
一態様では、本発明は、投与が筋肉内である医薬組成物に関する。
【００４３】
本発明は、化合物Ｉの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。一態様では、本発明は、化合物Ｉのヘミコハク酸塩を含む医薬組成物に関する。一態様では、本発明は、化合物Ｉの一塩酸塩を含む医薬組成物に関する。
【００４４】
一態様では、本発明は、化合物Ｉの用量が１日１回投与される医薬組成物に関する。一態様では、本発明は、化合物Ｉの用量が１日２回投与される医薬組成物に関する。一態様では、本発明は、化合物Ｉの用量が１日３回投与される医薬組成物に関する。
【００４５】
本発明は、それを必要とする哺乳動物において片頭痛を治療または予防する方法に関し、この方法は、そのような治療または予防を必要とする哺乳動物に、有効量の本明細書に記載の組成物を投与することを含む。一態様では、本発明は、哺乳動物がヒトである方法に関する。
【００４６】
本発明は、哺乳動物において片頭痛を治療または予防するための医薬品を調製するための本明細書に記載の組成物の使用に関する。
【００４７】
本発明の一実施形態は、哺乳動物におけるセロトニンの低下した神経伝達に関連している様々な障害を治療するために５−ＨＴ１Ｆ受容体の活性化を増大させつつ、血管収縮活性を回避するために本発明の組成物を使用する方法である。これらの障害に包含されるのは、片頭痛、全身疼痛、三叉神経痛、歯痛、側頭下顎の（ｔｅｍｐｅｒｏｍａｎｄｉｂｕｌａｒ）関節機能不全疼痛、不安、全身不安障害、パニック障害、鬱病、睡眠障害、疲労症候群、月経前症候群または晩期月経前症候群、外傷後症候群、記憶喪失、加齢による認知症を包含する認知症、社会恐怖症、自閉症、注意欠陥多動性障害、破壊的行動障害、衝動制御障害、境界型人格障害、強迫性障害、早漏、勃起機能不全、大食症、神経性食欲不振、アルコール中毒症、タバコ乱用、無言症および抜毛症である。一実施形態では、障害は慢性である。本発明の組成物はまた、片頭痛の予防的治療としても有用である。
【００４８】
セロトニンアゴニストによって治療することができる障害が、確立され認められている分類によって公知である場合、その分類を様々な源に見出すことができる。例えば、現在では、第４版のＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  （ＤＳＭ−ＩＶ（登録商標））  （１９９４年、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．Ｃ．）が、本明細書に記載されている多くの障害を識別するための診断ツールを提供している。また、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，  Ｔｅｎｔｈ  Ｒｅｖｉｓｉｏｎ  （ＩＣＤ−１０）が、本明細書に記載されている多くの障害に関する分類を提供している。当業者であれば、ＤＳＭ−ＩＶおよびＩＣＤ−１０に記載されているものを包含する本明細書に記載の障害に関する別の命名法、疾病分類学および分類システムが存在すること、ならびに専門用語および分類システムは、医学科学的進歩に伴って進展することを認めるであろう。
【００４９】
５−ＨＴ１Ｆ受容体を活性化するための、一般の、もしくは具体的には三叉神経節の刺激が原因の神経ペプチド管外遊出を阻害するための、かつ／または上記障害のいずれかを治療するための本発明の組成物の使用は、全て本発明の実施形態である。
【００５０】
同様に、５−ＨＴ１Ｆ受容体を活性化するための、一般の、もしくは具体的には三叉神経節の刺激が原因の神経ペプチド管外遊出を阻害するための、かつ／または上記障害のいずれかを治療するための医薬品を製造する際の本発明の組成物の使用もまた、全て本発明の実施形態である。
【００５１】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という語句は、妥当な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー性応答もしくは他の問題または合併症を伴うことなく、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するために適していて、合理的なベネフィット／リスク比に見合った活性な化合物、物質、組成物、担体および／または剤形を指している。
【００５２】
「化合物Ｉ」または「Ｃｍｐｄ  Ｉ」という用語は、本明細書で使用される場合、２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドを意味する：
【００５３】
【化３】
2019189617.tif 000004
「医薬製剤」とはさらに、担体、溶媒、添加剤および塩が、製剤の有効成分（例えば化合物Ｉ）と相容性であるべきことを意味している。「医薬製剤」および「医薬組成物」という用語は一般に互換的であり、したがってこれらは、本出願の目的のために使用されることは当業者であれば理解する。
【００５４】
「酸付加塩」という用語は、化合物Ｉを鉱酸または有機酸と反応させることにより調製される化合物Ｉの塩を指す。薬学的に許容される酸付加塩の例示については、例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ、Ｂｉｇｈｌｅｙ，Ｌ．Ｄ．およびＭｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｄ．Ｃ．、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．、６６巻：１号、１９７７年を参照されたい。化合物Ｉはアミンであるので、これは元々塩基性であり、したがって、多くの無機および有機酸のうちのいずれかと反応して、酸付加塩、例えば、薬学的に許容される酸付加塩を形成する。
【００５５】
本発明の薬学的に許容される酸付加塩は典型的には、化合物Ｉを等モルまたは過剰量の酸と反応させることにより形成される。別法では、化合物Ｉを所望の酸と、化合物と酸との比２：１で反応させることにより、半塩を形成させることができる。反応物を一般には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ベンゼン、トルエンなどの相互溶媒中で混合する。塩は通常、約１時間から約１０日以内に溶液から沈殿し、濾過または他の従来の方法によって単離することができる。
【００５６】
そのような塩を形成するために通常使用される無機酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などが包含される。そのような塩を形成するために通常使用される有機酸には、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などが包含される。したがって、そのような薬学的に許容される塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ヘミコハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などである。好ましい薬学的に許容される塩は、塩酸またはコハク酸で形成されるものである。
【００５７】
「有効量」という用語は、５−ＨＴ１Ｆ受容体を活性化および／または神経細胞タンパク質管外遊出を阻害し得る量の化合物Ｉを意味する。
【００５８】
「適切な溶媒」という用語は、進行中の反応に対して不活性であり、反応物を十分に可溶化させて、所望の反応がその中で果たされる媒体を提供する任意の溶媒または溶媒の混合物を指す。
【００５９】
「予防治療」という用語は、障害または状態に罹患し得るか、罹患しやすいが、まだ症状を体験または顕現していない対象において障害の臨床症状を発生させないこと、即ち、障害または状態の発症を阻害することを意味する。一態様では、「予防治療」という用語は、片頭痛の予防的治療、即ち、片頭痛性頭痛の予防を指す。
【００６０】
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療」または「治療すること」という用語は、１種または複数の片頭痛の症状または特徴の部分的または完全な緩和、回復、軽減、阻害、その重症度の低減および／またその発生率の低減を指す。
【００６１】
本発明の組成物の投与によって治療される哺乳動物はヒトであることが好ましい。
【００６２】
製剤
化合物Ｉを投与するために使用される製剤の種類は、投与経路および患者の状態から望まれる薬物動態プロファイルの種類によって規定され得る。
【００６３】
経口、舌下、経鼻または注射投与に適した製剤は、医薬分野で周知の方法で調製され、少なくとも１種の活性化合物を含む。例えばＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ（第１６版、１９８０年）を参照されたい。
【００６４】
一般に、本発明の製剤は、有効成分（化合物Ｉ）を包含し、通常は、添加剤と混合されているか、添加剤によって希釈されているか、またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態であってよいそのような担体の中に封入されている。添加剤が賦形剤として役立っている場合、これは、有効成分のためのビヒクル、担体または媒体として作用する固体、半固体または液体材料であってよい。したがって、製剤は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体として、または液体媒体中で）、活性化合物を例えば１０重量％まで含有する軟膏剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、ゲル剤、坐剤、無菌注射液および無菌包装された散剤の形態であってよい。
【００６５】
製剤を調製する際に、他の成分と混合する前に、活性化合物を粉砕して、適切な粒径を得ることが必要であることがある。活性化合物が実質的に不溶性である場合、これを通常は、２００メッシュ未満の粒径にまで粉砕する。活性化合物が実質的に水溶性である場合、製剤中で実質的に均一な分布を得るために、粒径を通常は粉砕によって調節して、例えば約４０メッシュを得る。本発明の一実施形態では、粒径範囲は、約０．１μｍから約１００μｍの間である。
【００６６】
適切な添加剤のいくつかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ剤およびメチルセルロースが包含される。製剤には加えて：タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油などの滑沢剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；ヒドロキシ安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピルなどの保存剤；甘味剤；ならびに香味剤が包含され得る。
【００６７】
次の製剤例は、単なる例示であり、本発明の範囲を制限することを意図したものではない。「有効成分」という用語は、化合物Ｉを指している。
【００６８】
製剤例１
【００６９】
【化４】
2019189617.tif 000005
上記の成分を混合し、３４０ｍｇの量で硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【００７０】
製剤例２
【００７１】
【化５】
2019189617.tif 000006
成分をブレンドし、圧縮してそれぞれ重さ２４０ｍｇの錠剤を形成する。
【００７２】
製剤例３
【００７３】
【化６】
2019189617.tif 000007
有効成分をラクトースと混合し、混合物を乾燥散剤吸入器具に加える。
【００７４】
製剤例４
【００７５】
【化７】
2019189617.tif 000008
有効成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、十分に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を生じた粉末と混合し、次いでこれを、１６メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。こうして製造された顆粒を５０℃〜６０℃で乾燥させ、１６メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。次いで、予めＮｏ．３０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通しておいたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加え、これを混合した後に、打錠機で圧縮してそれぞれ重さ１２０ｍｇの錠剤を得る。
【００７６】
製剤例５
【００７７】
【化８】
2019189617.tif 000009
有効成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、１５０ｍｇの量で硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【００７８】
製剤例６
【００７９】
【化９】
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有効成分、スクロースおよびザンサンガムをブレンドし、Ｎｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、次いで、予め作っておいた微結晶性セルロースおよびカルボキシルメチルセルロースナトリウムの水中の溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香味剤および着色剤を多少の水で希釈し、撹拌しながら加える。次いで、十分な水を加えて、必要な体積にする。
【００８０】
製剤例７
【００８１】
【化１０】
2019189617.tif 000011
有効成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、４２５ｍｇの量で硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【００８２】
製剤例８
【００８３】
【化１１】
2019189617.tif 000012
製剤例９
【００８４】
【化１２】
2019189617.tif 000013
連続撹拌し、約９０℃の温度に維持することによって、グリセロール、水、クエン酸ナトリウム、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンを一緒に混合する。ポリマーが溶液になったら、溶液を約５０〜５５℃に冷却し、有効成分を徐々に混合する。均一な混合物を不活性な材料から製造された型に注ぎ、約２〜４ｍｍの厚さを有する薬物含有拡散マトリックスを製造する。次いで、この拡散マトリックスを切断して、適切なサイズを有する個別の錠剤を形成する。
【００８５】
製剤例９
【００８６】
【化１３】
2019189617.tif 000014
化合物Ｉを、マンニトール２０％およびゼラチン２％を含有する水に溶かして、５０ｍｇ／ｍＬ（遊離塩基当量）の濃度のストック溶液を得た。溶液を、それぞれ溶液１００μＬを保持する型に分けた。次いで、製剤を−２０℃で３時間凍結させ、凍結乾燥させた。
【００８７】
製剤例８
【００８８】
【化１４】
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化合物およびマンニトールを水に溶かし、次いで、水を加えて所望の最終体積を得る。次いで、溶液を無菌濾過し、適切なバイアルへ無菌充填する。
【００８９】
本発明の方法では、化合物Ｉを何ら製剤化せずにそのまま投与することが可能であるが、化合物Ｉは通常、薬学的に許容される添加剤および少なくとも１種の有効成分を含む医薬製剤の形態で投与される。これらの製剤は、経口、頬側、直腸内、鼻腔内、経皮、皮下、静脈内、筋肉内および鼻腔内を包含する様々な経路によって投与することができる。化合物Ｉは、注射用組成物および経口組成物の両方として有効である。
【００９０】
経皮投与するためには、経皮送達デバイス（「パッチ」）が必要である。そのような経皮パッチを使用すると、制御された量で化合物Ｉを連続的または不連続的に注入することができる。薬剤を送達するための経皮パッチの構成および使用は、当分野では周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号を参照されたい。そのようなパッチは、薬剤の連続的、拍動性、または即時応答送達のために構成されていてよい。
【００９１】
往々にして、医薬組成物を脳に、直接的または間接的に導入することが望ましいか、または必要であることがある。直接的な技術は通常、薬物送達カテーテルを受容者の脳室系に設置して、血液脳関門をバイパスすることを必要とする。生物学的因子を身体の特定の解剖学的部位に輸送するために使用されるそのような植込型送達系の１つは、米国特許第５，０１１，４７２号に記載されており、これは参照により本明細書に援用される。親水性薬物の送達は、血液脳関門を一時的に開放し得る高張液の動脈内注入によって増大させることができる。
【００９２】
本発明の一態様では、少なくとも上記の通りの化合物Ｉを頬側および／または舌下投与に、または経鼻投与に適した製剤中に含む医薬製剤を提供する。この実施形態は、胃系による、かつ／または肝臓を介しての初回通過代謝など、胃における問題を回避するような、化合物Ｉの投与を提供する。この投与経路はまた、吸着時間を短縮することができ、治療効果のより迅速な開始をもたらす。化合物Ｉは、舌下／頬側製剤を促進する特に好ましい溶解性プロファイルをもたらし得る。十分な量の有効成分を限られた表面積の舌下／頬側粘膜に、製剤がその表面積に接触している比較的短い時間で送達して、有効成分の吸収を可能にするためには、そのような製剤は典型的には、比較的高い濃度の有効成分を必要とする。したがって、化合物Ｉの非常に高い活性はその高い溶解性と組み合わさって、舌下／頬側製剤へのその適格性を促進する。
【００９３】
化合物Ｉを好ましくは、単位剤形で製剤化する。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の哺乳動物への単位投薬として適していて、それぞれの単位が、所望の治療効果が生じるように算出された予め決定された量の有効物質を上記の通りの適切な医薬品添加剤と共に含有する物理的に別個の単位を指している。
【００９４】
有効であるのに必要な化合物Ｉの量は、選択された投与経路に左右される。
【実施例】
【００９５】
下記の実施例は例示であり、本発明の範囲を制限するとは決して解釈されるべきではない。
【００９６】
（実施例１）
化合物Ｉ活性
化合物Ｉは、５−ＨＴｌＦ受容体の活性化を増大させるために有用である。５−ＨＴｌＦの活性化の増大は、哺乳動物におけるセロトニンの神経伝達低下に関連している様々な障害、例えば、片頭痛性頭痛を治療するのに有用である。５−ＨＴｌＦ受容体の活性化と片頭痛との関係を証明している米国特許第５，７０８，００８号を参照されたい。化合物Ｉは、当分野で公知の方法を使用して調製することができる。化合物Ｉの調製は、米国特許第７，４２３，０５０号および米国特許出願公開第２００８０３００４０７号に記載されている。片頭痛の治療における化合物Ｉの使用を証明するために、化合物Ｉが５−ＨＴｌＦ受容体サブタイプに結合する能力を決定した。化合物Ｉが５−ＨＴｌＦ受容体サブタイプに結合する能力を、本質的にはＮ．  Ａｄｈａｍら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  １５  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（ＵＳＡ）、９０巻：４０８〜４１２頁、１９９３年に記載されている通りに測定した。
【００９７】
膜調製物：
集密度１００％まで成長させたトランスフェクトＬｔｋ細胞（ヒト５−ＨＴｌＦ受容体配列をトランスフェクションされている）から、膜を調製した。細胞をリン酸緩衝食塩水で２回洗浄し、培養皿から氷冷リン酸緩衝食塩水５ｍＬに削り落とし、２００×ｇ、４℃で５分間遠心した。ペレットを氷冷トリス緩衝液２．５ｍＬ（２０ｍＭのトリスＨＣｌ、２３℃でｐＨ７．４、５ｍＭのＥＤＴＡ）に再懸濁させ、Ｗｈｅａｔｏｎ組織粉砕機で均質化した。続いて、溶解産物を２００×ｇ、４℃で５分間遠心して、大きな断片をペレット化して、これを廃棄した。上澄みを集め、４０，０００×ｇ、４℃で２０分間遠心した。生じたペレットを氷冷トリス洗浄緩衝液で１回洗浄し、５０ｍＭのトリスＨＣｌおよび０．５ｍＭのＥＤＴＡ、２３℃でｐＨ７．４を含有する最終緩衝液に再懸濁させた。膜調製物を氷上に保持し、２時間以内に放射リガンド結合アッセイのために利用した。タンパク質濃度をＢｒａｄｆｏｒｄ  Ａｎａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．、７２巻：２４８〜２５４頁、１９７６年の方法によって決定した。
【００９８】
放射性リガンド結合：
Ｈｅｒｒｉｃｋ−ＤａｖｉｓおよびＴｉｔｅｌｅｒ（Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、５０巻：１６２４〜１６３１頁、１９８８年）により報告された５−ＨＴｌＤアッセイ条件の多少の変更形態を使用して、但し、マスキングリガンドを省略して、［３Ｈ］５−ＨＴ結合を行った。放射性リガンド結合研究を３７℃で、全体積２５０μＬの緩衝液（５０ｍＭのトリス、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、１０μＭのパルギリン、０．１％のアスコルビン酸塩、３７℃でｐＨ７．４）中、９６ウェルのマイクロタイタープレート内で達成した。０．５ｎＭから１００ｎＭの範囲の１２種の異なる濃度の［３Ｈ］５−ＨＴを使用して、飽和研究を行った。４．５〜５．５ｎＭの［３Ｈ］５−ＨＴを使用して、置換研究を行った。６〜１２の濃度の化合物を使用して、競合実験における薬物の結合プロファイルを完成した。平衡結合条件を決定した当初調査に基づき、インキュベーション時間は、飽和研究および置換研究の両方で３０分であった。１０μＭの５−ＨＴの存在下で、非特異的結合を定義した。膜ホモジネート５０μＬ（１０〜２０μｇ）を加えることにより、結合を開始させた。４８Ｒ  Ｂｒａｎｄｅｌ  Ｃｅｌｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）を使用して、予め浸漬させておいた（０．５％ポリエチレンイミン）フィルターで急速に濾過することにより、反応を終了させた。続いて、フィルターを氷冷緩衝液（５０ｍＭのトリスＨＣｌ、４℃でｐＨ＝７．４）で５秒間洗浄し、乾燥させ、Ｒｅａｄｉ−Ｓａｆｅ２．５ｍＬ（Ｂｅｃｋｍａｎ、Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ、ＣＡ）を含有するバイアルに入れ、Ｂｅｃｋｍａｎ  ＬＳ  ５０００ＴＡ液体シンチレーションカウンターを使用して放射能を測定した。［３Ｈ］５−ＨＴのカウントの効率は、平均で４５〜５０％であった。計算機援用非線形回帰分析（Ａｃｃｕｆｉｔ  ａｎｄ  Ａｃｃｕｃｏｍｐ、Ｌｕｎｄｅｎ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｃｈａｇｒｉｎ  Ｆａｌｌｓ、ＯＨ）によって、結合データを解析した。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２２巻：３０９９〜３１０８頁（１９７３年））を使用して、ＩＣ５０値をＫｉ値に変換した。
【００９９】
５−ＨＴ１Ｆ受容体に対する選択性
化合物Ｉは、詳細には他の５−ＨＴ受容体サブタイプ、特に５−ＨＴ１サブクラスの他の受容体、例えば、限定ではないが、５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂ、５−ＨＴ１Ｄおよび５−ＨＴ１Ｅ受容体サブタイプと比較して、５−ＨＴ１Ｆ受容体に対して比較的選択的である。上記の放射リガンド受容体結合アッセイを少し変更して、５−ＨＴ１Ｆ受容体サブタイプをトランスフェクションされた細胞の代わりに、所望の受容体サブタイプをトランスフェクションされた細胞を使用することによって、これらの他の受容体サブタイプに対する親和性を容易に決定することができる。そのようなアッセイによって、化合物Ｉの結合親和性を決定すると、５−ＨＴ１Ｆ受容体に対して選択的であること、即ち、５−ＨＴ１Ｆ受容体に対する化合物Ｉの親和性は総じて、他の受容体サブタイプに対するよりも、特に５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体サブタイプに対するよりも高いことが判明した。
【０１００】
ｃＡＭＰ形成の測定
Ｒ．Ｌ．  Ｗｅｉｎｓｈａｎｋら、Ｗ０９３／１４２０１によって報告された通り、５−ＨＴＩＦ受容体をトランスフェクションされたＮＩＨ３Ｔ３細胞においてフォルスコリン刺激ｃＡＭＰ産生を阻害するセロトニンおよびセロトニン作動性薬物の能力によって測定されるように、５−ＨＴｌＦ受容体は、Ｇ−タンパク質に機能的に結合する。標準的な技術を使用して、アデニル酸シクラーゼ活性を決定した。最大効果はセロトニンによって達成された。試験化合物の阻害を最大効果で割り、阻害パーセントを決定することによって、Ｅｍａｘを決定する。Ｎ．Ａｄｈａｍら、前出；Ｒ．Ｌ．  Ｗｅｉｎｓｈａｎｋ，ら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ    ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（ＵＳＡ）、８９巻：３６３０〜３６３４頁、１９９２年；およびそれらに挙げられている参照文献。
【０１０１】
ヒト５−ＨＴｌＦ受容体をトランスフェクションされたＮＩＨ３Ｔ３細胞（１ポイント競合研究からの推定Ｂｍａｘ＝４８８ｆｍｏｌ／ｍｇタンパク質）をＤＭＥＭ、５ｍＭのテオフィリン、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（４−［２−ヒドロキシエチル］−１−ピペラジンエタンスルホン酸）および１０μＭのパルギリン中、３７℃、５％ＣＯ２で２０分間インキュベーションした。次いで、６種の異なる最終濃度の薬物を加え、続いて直ちに、フォルスコリン（１０μＭ）を加えることによって、薬物用量効果曲線を導いた。続いて、細胞を３７℃、５％ＣＯ２でさらに１０分間インキュベーションした。培地を吸引し、１００ｍＭのＨＣｌを加えることによって、反応を止めた。競合拮抗作用を証明するために、固定用量のメチオテピン（０．３２μＭ）を使用して、５−ＨＴでの用量応答曲線を平行して測定した。プレートを４℃で１５分間貯蔵し、次いで、５００×ｇで５分間遠心して、細胞破片をペレット化し、上澄みをアリコットして、ラジオイムノアッセイ（ｃＡＭＰラジオイムノアッセイキット  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍａｇｎｅｔｉｃｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）によってｃＡＭＰ形成を評定するまで、−２０℃で貯蔵した。データ処理ソフトウェアを備えたＰａｃｋａｒｄ  ＣＯＢＲＡ  Ａｕｔｏ  Ｇａｍｍａカウンターを使用して、放射能を定量化した。化合物Ｉを試験すると、これは、上記のｃＡＭＰアッセイにおいて５−ＨＴｌＦ受容体のアゴニストであることが判明した。
【０１０２】
タンパク質管外遊出アッセイ
下記の試験を行って、タンパク質管外遊出を阻害する化合物Ｉの能力を決定したが、この試験はまた、片頭痛の神経機序に関する機能性アッセイでもある。
【０１０３】
Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２２５〜３２５ｇ）またはＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓからのモルモット（２２５〜３２５ｇ）にペントパルビタールナトリウムで腹腔内で（それぞれ６５ｍｇ／ｋｇまたは４５ｍｇ／ｋｇ）に麻酔をかけ、ラットでは−３．５ｍｍまたはモルモットでは−４．０ｍｍに切歯バーセットを備えた定位枠（Ｄａｖｉｄ  Ｋｏｐｆ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に置いた。正中矢状頭蓋切開の後に、ドリルで頭蓋の両側に２対の穴を開けた（ラットでは６ｍｍ後方、２．０および４．０ｍｍ側方；モルモットでは４ｍｍ後方および３．２および５．２ｍｍ側方、全ての座標はブレグマを基準にした）。末端を除いて絶縁された対のステンレス鋼製刺激電極（Ｒｈｏｄｅｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）を穴から、両方の脳半球の中に下ろし、硬膜から９ｍｍ（ラット）または１０．５ｍｍ（モルモット）の深さに置いた。
【０１０４】
大腿静脈を露出させ、１用量の化合物Ｉを静脈内注射した（１ｍＬ／ｋｇ）。約７分後に、５０ｍｇ／ｋｇ用量のエバンスブルー蛍光染料も静脈内注射した。血液中でエバンスブルーはタンパク質と複合して、タンパク質管外遊出のためのマーカーとして機能した。化合物Ｉを注射して正確に１０分後に、Ｍｏｄｅｌ  ２７３ポテンシオスタット／ガルバ
ノスタット（ＥＧ＆Ｇ  Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）を用いて、左三叉神経節を１．０ｍＡの電流強さ（５Ｈｚ、４ｍ秒持続）で３分間刺激した。
【０１０５】
刺激して１５分後に、動物を屠殺し、食塩水２０ｍＬで瀉血した。頭蓋の頂部を除去して、硬膜の採取を容易にした。膜試料を両方の脳半球から切除し、水ですすぎ、顕微鏡スライド上で平坦に広げた。乾燥させたら、組織を７０％グリセロール／水溶液と共にカバーガラスで封入した。
【０１０６】
格子モノクロメーター（ｍｏｎｃｈｒｏｍａｔｏｒ）および分光光度計を備え付けた蛍光顕微鏡（Ｚｅｉｓｓ）を使用して、各試料中のエバンスブルー染料の量を定量した。約５３５ｎｍの励起波長を利用し、６００ｎｍでの発光強度を決定した。その顕微鏡には電動式ステージを取り付け、また、パーソナルコンピューターに接続させた。このことにより、各硬膜試料上の２５カ所（５００μｍ間隔）での蛍光測定に伴うステージのコンピューター制御移動を容易にした。測定の平均および標準偏差をコンピューターによって決定した。
【０１０７】
三叉神経節の電気刺激によって誘発される管外遊出は、同側性効果であった（即ち、三叉神経節が刺激された側の硬膜のみで生じた）。このことによって、硬膜の他方の（刺激されていない）半分を対照として使用することができる。刺激されていない側の硬膜と比較しての刺激された側の硬膜における管外遊出量の比を算出した。食塩水対照によって、ラットで約２．０およびモルモットで約１．８の比が得られた。これに対して、刺激された側の硬膜において管外遊出を効果的に阻止する化合物は、約１．０の比を有するであろう。用量応答曲線を作り、管外遊出を５０％阻害する用量（ＩＤ５０）を概算した。化合物Ｉを上記の手順によってアッセイすると、これは、神経タンパク質管外遊出を著しく阻害することが判明した。
【０１０８】
ウサギ伏在静脈収縮
化合物Ｉをウサギ伏在静脈収縮アッセイで試験して、血管収縮を媒介するその能力について測定した。
【０１０９】
致死量のペントバルビタールナトリウム（３２５ｍｇ）を耳静脈に注射することによって、雄のＮｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄ  Ｗｈｉｔｅウサギ（３〜６ポンド）（Ｈａｚｌｅｔｏｎ、Ｋａｌａｍａｚｏｏ、ＭＩ）を屠殺した。組織を結合組織から切除し、ポリエチレン管（ＰＥ５０、外径＝０．９７ｍｍ）をその場でカニューレ挿入し、変性クレブス液（上記）を含有するペトリ皿に置いた。２個のＬ字型に曲げられた３０ゲージステンレス鋼製皮下針の先端をポリエチレン管に滑り込ませた。血管を、カニューレから針の上へと静かに押した。次いで、針を分離して、下方にあるものは糸で固定ガラス棒に付着されていて、上方にあるものは糸でトランスデューサーに結ばれているようにした。
【０１１０】
組織を、１１８．２ｍＭｏｌのＮａＣｌ、４．６ｍＭｏｌのＫＣｌ、１．６ｍＭｏｌのＣａＣｌ２・Ｈ２Ｏ、１．２ｍＭｏｌのＫＨ２ＰＯ４、１．２ｍＭｏｌのＭｇＳＯ４、１０．０ｍＭｏｌのデキストロースおよび２４．８ｍＭｏｌのＮａＨＣＯ３の組成の変性クレブス液１０ｍＬを含有する臓器浴に入れた。組織浴溶液を３７℃に維持し、９５％Ｏ２および５％ＣＯ２で通気した。１ｇｍの当初最適静止力を伏在静脈に施与した。Ｓｔａｔｈａｍ  ＵＣ−３トランスデューサーおよびマイクロスケールアクセサリーアタッチメントを備えたＢｅｃｋｍａｎ  Ｄｙｎｏｇｒａｐｈで、等尺性収縮を力のグラム変化として記録した。薬物に曝露する１から２時間前に、組織を平衡させることができた。蓄積アゴニスト濃度応答曲線は組織で作成し、２つより多いアゴニスト濃度応答曲線を作成するためには、組織を使用しなかった。結果を平均ＥＣ５０として表し、最大応答を各組織に初めに投与された６７ｍＭのＫＣｌに対する最大組織収縮応答のパーセンテージとして表した。
【０１１１】
この血管収縮アッセイによって、伏在静脈収縮（ＥＣ５０）および％最大ＫＣｌ応答（％ｍａｘＫＣｌ）としての最大収縮の２つの重要なパラメーターを測定する。伏在静脈収縮（ＥＣ５０）は、特定の化合物が媒介し得る最大応答の５０％まで組織を収縮させるのに必要な用量の尺度である。伏在静脈が示し得る最大応答は、高濃度（６７ｍＭ）のＫＣｌを投与した後に測定する。％最大ＫＣｌ収縮は、特定の化合物が媒介し得る最大応答を、ＫＣｌで刺激されると組織が生じ得る最大応答で割った比である。本出願の目的では、１００μＭまでの化合物濃度で、６７ｍＭのＫＣｌ陽性対照がもたらす収縮に対して５％以下の最大収縮をその化合物がもたらした場合に、その化合物は、重大な血管収縮活性を有さないと見なし得る。
【０１１２】
化合物Ｉを上記伏在静脈アッセイで試験すると、これは、著しい血管収縮性を有さないことが判明した。このことは、片頭痛治療のために神経血管収縮モデルを標的としている片頭痛を治療するための先行技術化合物であって、その化合物が強い血管収縮活性に基づき選択されている化合物、例えば、このアッセイにおいて０．６６ｍＭのＥＣ５０および６４．２０の％ｍａｘＫＣｌを有するスマトリプタン（公知の片頭痛治療）などとはかなり対照的である。
【０１１３】
特異性指数
血管収縮活性に対する５−ＨＴ１Ｆ媒介神経タンパク質管外遊出における化合物Ｉ特異性は、特異性指数で表すことができ、これは、神経タンパク質管外遊出を阻害する有効性に対する血管収縮の比である：
【０１１４】
【化１５】
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補正血管収縮は、それぞれ個々の化合物でのＫＣｌに対する最大収縮を考慮しており、％ｍａｘＫＣｌで割った血管収縮ＥＣ５０値と定義される。
【０１１５】
例えば、スマトリプタンは、１．０３×１０−８Ｍの補正血管収縮ＥＣ５０（０．６６ｍＭのＥＣ５０÷６４．２０％ｍａｘＫＣｌ）および２．６×１０〜８ｍＭｏｌ／Ｋｇの管外遊出阻害ＩＤ５０を有し、０．４０の特異性指数を示す。
【０１１６】
したがって、任意の所定の化合物の特異性指数を決定する手順は次の通りである：
１．上記の放射リガンド結合方法を使用して、５−ＨＴ１Ｆ受容体に対する化合物の親和性を測定し；
２．５−ＨＴ１Ｆ受容体に対する親和性が確立されたら、上記ｃＡＭＰアッセイにおけるその応答によって、その化合物が５−ＨＴ１Ｆ受容体のアゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニストであるかどうかを決定し；
３．その化合物が少なくとも約５０％のＥｍａｘを示すアゴニストまたは部分アゴニストであることが判明した場合には、上記のアッセイを使用して、タンパク質管外遊出の阻害および伏在静脈収縮における化合物の有効性を測定し；
４．上記の通りに、特異性指数を算出する。
【０１１７】
１よりも高い特異性指数を示す化合物は、本発明の方法および使用に有用であり、特異性指数に関してより高い値が好ましい。より高い特性指数ほど、血管収縮よりも神経タンパク質管外遊出を阻害する有効性に関して、より大きな特異性を示す。
【０１１８】
（実施例２）
片頭痛の急性治療における経口化合物Ｉの二重盲検無作為化プラセボ対照群用量範囲探索研究
化合物Ｉのある範囲の経口用量の有効性（２時間目の頭痛応答）を評価するための研究を行う。副次目的は、頭痛応答、無痛患者の割合、頭痛再発、悪心、羞明、音恐怖症、嘔吐、日常生活支障性、レスキュー薬の使用および患者の全体的な印象を包含する片頭痛の特徴に対する化合物Ｉのある範囲の用量レベルの時間経過および効果を調査することである。研究によって、有害事象、身体診察、バイタルサイン、検査評価およびＥＣＧに関して化合物Ｉのある範囲の用量の安全性および忍容性を調査する。研究プロトコルは下記に概説する：
これは、片頭痛を有する対象における前向き、無作為化、二重盲検、プラセボ対照用量範囲探索研究である。患者に、家庭において単一の片頭痛発作を研究薬で治療することを依頼する。各対象の研究参加は、適格性を確認するための５日以内の電話接触を含むスクリーニング来院と、経口化合物Ｉの４種の用量レベルのうちの１つまたはプラセボの単一用量で１回の片頭痛発作を治療することを対象に依頼してある８週間までの治療期間と、発作の治療から１４日以内のフォローアップ来院とからなる。
【０１１９】
スクリーニングの後に、新たな片頭痛発作の第１の治療として使用する経口化合物Ｉ（５０、１００、２００または４００ｍｇ）または対応するプラセボを服用するように、対象を無作為に割り付ける。対象に、全てのスクリーニング評価が完了して、電話によってその適格性が確認されるまでは、発作を治療しないように指導する。適格性が確認されたら、対象の次の片頭痛発作をその発症から４時間以内に治療することを対象に依頼するが、但し、頭痛の重症度はその時点で少なくとも中程度で、改善しないことを条件とする。対象は、日誌式カードを使用して、続く４８時間にわたってその応答を記録する。対象に、研究薬を摂取した後少なくとも２時間までは、レスキュー薬を使用しないことを依頼する。発作が治療されたら、対象はクリニックに、治療から１４日以内で可能な限り早いフォローアップ来院をスケジュールするために連絡する。患者を、事前定義された無作為化リストに従って、化合物Ｉの４種の用量レベルまたは対応するプラセボのいずれかに１：１：１：１：１の比で患者を割り振る。少なくとも３４０人の患者が１回の発作を研究薬で治療する。
【０１２０】
組入／除外の基準：
組入：次の基準を全て満たしている場合にのみ、対象は研究に組み入れられる：
ＩＨＳ診断基準１．１および１．２．１（２００４年）を満たす前兆ありまたは前兆無しの片頭痛患者；少なくとも１年の片頭痛歴；５０歳前の片頭痛発症；１カ月当たり１〜８回の片頭痛発作履歴；１８歳から６５歳の男性または女性患者；妊娠分娩の可能性のある女性患者は、高度に有効な形態の避妊法（例えば、経口避妊薬、ＩＵＤ、禁欲、精管切除パートナーの組合せ）を使用していなければならない；書面によるインフォームドコンセントを示すことができ、その意思があること；研究薬で治療された発作の詳細を記録するための片頭痛日誌式カードを完成させることができ、その意思があること。
【０１２１】
除外：次の基準のいずれかを満たす場合には、対象を研究から除外する：いずれかのトリプタンに対して命にかかわるか、または忍容できない有害反応の履歴；スクリーニング来院の前３０日以内および研究に参加している間の処方箋片頭痛予防薬の使用；妊娠中または授乳中の女性；高度に有効な避妊法を使用していない妊娠分娩の可能性のある女性；冠状動脈疾患、虚血性もしくは出血性卒中、てんかんまたは患者を高い発作リスクの状態に置く何らかの他の状態の履歴または証拠；高血圧症の履歴（管理下または非管理下）；起立性低血圧症の履歴；スクリーニング時に２回繰り返される測定において着席時ＢＰ＞１６０ｍｍＨｇ収縮期または＞９０ｍｍＨｇ拡張期；血行力学的に活性な心臓血管薬を現在使用中；何らかの薬物、処方薬もしくは違法薬またはアルコールの乱用の先行する３年以内の履歴または現在の証拠；重大な腎臓または肝臓障害；この臨床試験に既に参加；先行する３０日以内の実験薬またはデバイスの何らかの臨床試験への参加；調査者の判断において、患者を研究に適していないとする何らかの医学的状態または検査試験；既知のＢ型もしくはＣ型肝炎またはＨＩＶ感染；スポンサーの従業員である対象；調査者の親族または調査者に直接報告するスタッフ；化合物Ｉ、他の５−ＨＴ１Ｆ受容体アゴニストまたは化合物医薬品の添加剤のいずれかに対して過敏症を有することが分かっている患者；先行するＣｏｌｕｃｉｄ研究において研究薬で治療を受けた患者（そのプロトコルにおいてスクリーニングはされたが、治療は受けていない患者は除外しない）。
【０１２２】
評価基準に包含されるのは：
有効性／薬力学：頭痛重症度（４ポイントスケール：なし、軽症、中程度、重症）；４８時間以内の頭痛再発；悪心の有無；音恐怖症、羞明、嘔吐；日常生活支障性（４ポイントスケール：なし、軽症、中程度、重症）；２から４８時間以内のレスキュー薬の必要（ありまたはなし）；患者の全体的な印象（７ポイントスケール）；頭痛の軽減までの時間および無痛になるまでの時間。
【０１２３】
安全性：身体診察；有害事象（自発的な報告）；バイタルサイン；１２リード心電図；臨床検査パラメーター；統計解析
有効性：
この多施設、無作為化、二重盲検、並行群、プラセボ対照の臨床研究を、片頭痛の急性治療における経口化合物Ｉの有効性および安全性を評価するようにデザインする。投与後２時間で頭痛軽減を示した対象の割合が、主要有効性パラメーターである。主要有効性解析では、トレンドに関してＣｏｃｈｒａｎ−Ａｒｍｉｔａｇｅ試験を使用する応答率における陽性線形トレンドの別の仮説に対して、投与後２時間で頭痛軽減を示した対象の割合は、５つの研究アームにおいて同じであるという帰無仮説を試験する。有意水準５％で片側検定を使用して、研究薬で発作を治療する全ての対象と定義された変形ＩＴＴ（ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ）集団において主要解析を行う。２時間目に頭痛重症度を記録しなかったか、その時点前にレスキュー薬を使用した患者は、解析セットから除外する。
【０１２４】
５つの治療群全てからのデータを包含するロジスティック回帰モデルを使用して、追加的な有効性解析では、各実薬用量群をプラセボ群と比較する。追加的な解析はまた、対象のペル（ｐｅｒ）プロトコルセットに基づく。中間解析は計画されていない。
【０１２５】
サンプルサイズは、プラセボアームでの応答率４０％および最高実薬用量アームで応答率６５％を想定して推定された。治療群は等間隔であり、応答オッズ比は、対の隣接用量群の間では等しいと想定して、Ｎａｍ（１９８７年）のアプローチを使用して必要なサンプルサイズを推定した。１：１：１：１：１無作為化に基づき、有意水準５％の片側検定に基づくと、患者３３０人の全サンプルサイズ（１群当たり６６人）が、検出力９０％のためには必要である。
【０１２６】
安全性：
有害事象をまとめ、事象率を治療群によって表す。検査データを治療群によって、ベースライン状態からの変化の見地からまとめる。
【０１２７】
（実施例３）
静脈内投与による化合物Ｉでの片頭痛の急性治療
化合物Ｉは、血管収縮薬活性を欠いた新規で高度に選択的かつ強力な５−ＨＴ１Ｆ受容体のアゴニストである。前臨床および初期臨床的実験によって、非血管性で、主に神経性の機序に媒介される化合物Ｉの急性抗片頭痛有効性が予測されている。多施設、プラセボ対照、二重盲検、群逐次的、適応型治療割り付けの概念証明および用量設定型の研究において、１３０人の患者を、片頭痛発作の間に院内治療した。患者を、静脈内用量レベルの化合物Ｉまたはプラセボに小さなコホートで割り振った。出発用量は２．５ｍｇであった。先行するコホートで観察された安全性および有効性に従って、次の用量を増量して、または減量して調節した。主要アウトカム項目は、投与後２時間目でのベースラインの中程度または重症の頭痛から、軽症から無痛の頭痛への改善と定義される頭痛応答であった。全体的な用量応答関係を調査するように研究をデザインしたが、これは、個々の用量とプラセボとを区別するようにも、また、他の片頭痛症状に関する効果差を検出するようにも強化されなかった。
【０１２８】
４２人の患者がプラセボを服用し、８８人が２．５から４５ｍｇの用量の化合物Ｉを服用した。患者は、治療後に４時間院内で観察されて、日誌式カードを使用して、症状および有害事象を２４時間まで記録した。２０ｍｇ用量が事前定義された有効性停止規定を満たしたら、研究を終了した。プラセボ群での４５％と比較して１０、２０、３０および４５ｍｇの化合物Ｉ用量群で治療された患者の５４〜７５％が、２時間頭痛応答を示した（応答率と用量レベルとの線形連関ではｐ＝０．０１２６）。２時間目の患者の全体的な印象およびレスキュー薬の必要の欠如もまた、統計的に有意な用量との線形相関を示した。
【０１２９】
化合物Ｉは、一般によく忍容された。有害事象は、化合物Ｉでの患者の６５％によって、プラセボでの４３％によって報告され、一般に軽症であった。浮動性めまい、錯感覚および重感（通常は四肢）が、化合物Ｉではより一般的であった。２０ｍｇ以上の静脈内用量では、化合物Ｉは、片頭痛の急性治療において有効であると判明した。理論に拘束されることは望んでいないが、化合物Ｉの非血管性の神経性作用機序は、特に血管収縮薬活性を有する薬剤に対して禁忌を有する患者において片頭痛を治療する別の手段を提供し得る。
【０１３０】
方法
本研究は、ドイツの１１カ所、フィンランドの４カ所、オランダの３カ所で行われた多国籍の多施設臨床試験であった。ヘルシンキ宣言および国際的に認められているグッドクリニカルプラクティスの基準に従って、研究を行った。開始前に、関連規制当局および独立倫理委員会による承認を受けた。対象全員が、書面によるインフォームドコンセントを提出した。臨床試験政府識別子はＮＣＴ００３８４７７４である。
【０１３１】
研究デザイン
研究は、群逐次的適応型治療割り付けを伴う、前向き、無作為化、二重盲検、プラセボ対照デザインを使用した（Ｏｌｅｓｅｎ  Ｊら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００４年：３５０号：１１０４〜１０頁；  Ｈａｌｌ  ＤＢら、Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  ２００５年；２６巻：３４９〜６３頁）。患者を、化合物Ｉの用量レベルに小さなコホートで割り振ったが、第１の２０のコホートは、患者６人（４人は化合物Ｉを服用し、２人はプラセボを服用する）からなり、次のコホートは５人の患者（４人は化合物Ｉを服用し、１人はプラセボを服用する）からなった。第１のコホートを、２．５ｍｇ用量レベルに割り振った。次のコホートで使用された用量は、先行するコホートの頭痛応答（中程度または重症の頭痛が２時間目に軽症または無痛に軽減）に応じた：４人の実薬治療された患者のうちの２人以下が応答した場合には、用量を増やし、４人の実薬治療された患者のうちの３人以上が応答した場合には、用量を減らした。用量調節規則は、経口トリプタンと類似か、またはより良好な有効性を有する化合物Ｉの用量を特定するように選択された。任意のコホートにおいて有効治療された患者のうちの２人以上が重症だが重篤ではない有害事象を経験した場合には、この用量の漸増または低減シーケンスは変更されて、その場合には、用量は、応答率に関係なく次のコホートでは低減されるであろう。薬物関連の重症な有害事象の発生は、安全性が再検討されるまで、無作為化の自動的な中断をもたらすであろう。最も低い許容用量の化合物Ｉは、１ｍｇで、最も高い用量は６０ｍｇであった。２０分にわたって静脈内投与される化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩の６０ｍｇを超える用量は、十分には忍容されなかった。
【０１３２】
少なくとも５ブロックの患者がこの用量で治療され、少なくとも４ブロックで、判断規則が用量低減を要求したという基準を満たした場合に、有効用量の選択について、用量増減調節プロセスを終了した。別法では、５つの連続するブロックの患者がトップ用量で治療され、その際に、漸増規則が各回で用量増大を要求した場合に、有効用量の選択を伴わずに、用量選択プロセスを終了させることができた。
【０１３３】
患者のスクリーニングおよび選別
患者を始めに、片頭痛発作時以外の外来患者来院で適格性についてスクリーニングし、新たな中程度または重症の片頭痛発作を研究薬で治療するために、発症の４時間以内に帰院するように求めた。帰院時点で、研究に対する適格性を再確認し、患者を無作為化した。患者が１８歳から６５歳であり、５０歳前の片頭痛発症でＩＨＳ診断基準１．１および１．２．１（２００４年）を満たす前兆ありまたは前兆無しの片頭痛の少なくとも１年の履歴を有する場合に、患者は研究に適格性があった（Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｕｂｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ．  Ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（第２版）．  Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ  ２００４年：２４巻；補足１：１〜１６０頁）。患者は、１カ月に１から８回の片頭痛発作を経験していなければならず、片頭痛予防薬を使用していてはいけなかった。患者は良好な全身健康状態であり、血管疾患または高血圧症の証拠を有さなかった。以前にトリプタン不耐性を示した患者は除外された。妊娠中または授乳中の女性は除外され、同様に、高度に信頼可能な形態の避妊法を使用していない妊娠分娩の可能性のある女性も除外された。
【０１３４】
研究手順
患者が帰院した時点で、研究薬物の希釈についての指示をオンライン上の無作為化系から、研究者とは別の薬剤師または他の職員が得て、注入用の研究薬物を調製した。研究者および薬剤師の両方ともが、実薬またはプラセボについて知っていることはなく、薬剤師のみが希釈について知っていた。全ての患者が６０ｍｌ静脈内注入を２０分にわたって受けた。研究薬物の投与前後の有効性および安全性データを直ちに、電子的データ収集システムに入力し、頭痛応答を、後続のコホートのための用量割り振りを行うために使用することができるようにした。
【０１３５】
ベースライン評定を完了した後に、化合物Ｉまたはプラセボを２０分にわたって静脈内注入し、患者を安全性および有効性について少なくとも４時間監視した。データを同時に、オンライン上の電子的データ収集システムに入力した。患者は４時間後に退院して、日誌式カードを使用して、２４時間まで片頭痛症状および有害事象を記録し続けた。
【０１３６】
症状評価
いくつかの異なる症状を評価した。頭痛の重症度を、０＝なし、１＝軽症、２＝中程度、＝重症の４ポイントスケールで測定した。随伴症状（悪心、嘔吐、羞明、音恐怖症）を、ありまたはなしで記録した。日常生活支障性を、０＝日常生活支障性なし、１＝軽症の日常生活支障性、２＝中程度の日常生活支障性、３＝重症の日常生活支障性の４ポイントスケールで記録した。患者の全体的な印象についてのデータを、１＝非常に良い、２＝かなり良い、３＝少し良い、４＝変化なし、５＝少し悪い、６＝かなり悪い、７＝非常に悪いの７ポイントスケールで収集した。
【０１３７】
主要有効性評価項目は、ベースラインでの中程度または重症の頭痛から研究薬物の注入の開始後２時間目での軽症の頭痛または頭痛なしへの頭痛重症度の低減と定義された頭痛応答であった（ＨＩＳ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  Ｓｕｂｃｏｍｍｉｔｔｅｅ．  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔｒｉａｌｓ  ｉｎ  Ｍｉｇｒａｉｎｅ：  ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ  ２０００年：２０巻：７６５〜７８６頁）。副次有効性評価項目は：研究薬物注入の開始後１０分、２０分、４０分、６０分、９０分、１８０分および２４０分目での頭痛応答率；研究薬物の開始後１０分、２０分、４０分、６０分、９０分、１２０分、１８０分および２４０分目での頭痛消失率（ベースラインでの中程度または重症の頭痛から頭痛なしへの軽減）；ベースラインでの中程度または重症の頭痛が研究薬物の開始後２時間目に軽症の頭痛または頭痛なしになり、研究薬物の開始から２４時間以内に再発しなかった（中程度から重症にならなかった）と定義される持続応答率；ベースラインでの中程度または重症の頭痛が研究薬物の開始後２時間目に頭痛なしになり、研究薬物の開始から２４時間以内に再発しなかった（軽症、中程度から重症にならなかった）と定義される持続無痛率；研究の全過程を通しての悪心、嘔吐、羞明および音恐怖症の存在および臨床的日常生活支障性の程度；研究薬物の開始後２および２４時間の間にレスキュー薬を使用した患者の割合および研究薬物の開始後２時間での患者の全体的な印象であった。
【０１３８】
統計的方法
有効な用量レベルで治療された患者少なくとも２０人およびプラセボで治療された患者少なくとも１０人を伴う、最大で１６０人の患者からなる標的サンプルサイズを、さらなる評価のための用量範囲を選択するのに適した先行データを得るために選択した。群逐次的適応型治療割り付けデザインを使用して用量を割り振る場合、１種または複数の用量レベルをプラセボと比べるための仮説検定の統計的特性は、公知ではなかった。したがって、研究が「ポジティブ」または「ネガティブ」であると言明するために公式統計的検定を使用せず、研究を統計的有意性に関して強化しなかった。さらに、サンプルサイズを統計的検討について強化しなかった。
【０１３９】
研究の終了時に、頭痛応答率を用量レベルによってまとめた。Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定を使用して、用量応答関係を検定した。研究が有効用量の選択によって終了したので、Ｆｉｓｈｅｒ正確検定を使用して、選択された用量での頭痛応答率とプラセボとを比較した。全ての解析において、各用量レベル（プラセボを包含）での結果を、その用量が使用された全てのブロック全体で合わせた。
【０１４０】
何らかの研究薬を受けた患者全てを解析集団に組み入れた。患者を、実際に受けた治療および用量レベルに従って解析したが、これらはいずれの場合にも、患者を無作為化したものであった。欠測値を置き換えなかった。
【０１４１】
患者集団
全体で３７２人の患者が、フィンランド、ドイツおよびオランダの１８カ所のセンターでスクリーニングされ、１３０人が治療のためにクリニックに戻った。これら１３０人の患者が、解析集団を構成した。治療群は、解析集団についての人口統計学的およびベースライン特徴に一般によく適合していた（表１）
【０１４２】
【表１】
2019189617.tif 000017
両方の治療群において、患者の大部分は女性であった：女性：男性比は化合物Ｉで６：１およびプラセボで１０：１。両方の治療群において、患者の大部分は白人であった（化合物Ｉで９４．３％、プラセボで１００．０％）。患者は１９歳から６３歳であり、平均年齢は化合物Ｉで３８．４歳およびプラセボ群で４０．３歳であった。治療群への患者割り振りのシーケンスを図１に示す。  
【０１４３】
有効性
主要エンドポイントでの結果に基づき事前定義された停止規則が２０ｍｇを有効用量として同定した場合には、用量漸増を１３０人の患者の後に終了した（図２および３）。プラセボ（４５．２％）と比較してより高い割合の患者が、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇおよび４５ｍｇの化合物Ｉ用量群において２時間頭痛応答を示した（５４．２％から７５％）（図３）。応答率および用量レベルの線形連関は、統計的に有意であった（ｐ＝０．０１２６；トレンドに関するＭａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定）。個別の用量レベルを比較するためには不十分な検出力が原因で、２時間時点では、個別の化合物Ｉ用量は、プラセボと統計的に有意には異ならない（Ｆｉｓｈｅｒ正確検定）。有効性上昇と用量上昇とで同様のトレンドが、投与後２時間目での頭痛消失で観察された（統計的に検定されていないが）。これらの知見に従って、レスキュー薬を使用する患者の割合は、用量とは逆のトレンドを示した。
【０１４４】
表２は、１０分から４時間の時点で頭痛応答に達した各群における患者の割合を示している。２０ｍｇ以上の用量は、注入の開始後２０分で早くもプラセボと分かれ始める。
【０１４５】
【表２】
2019189617.tif 000018
表３は、主な副次有効性パラメーターをまとめている。２時間目での患者の全体的印象および２４時間までのレスキュー薬の使用は、用量との重大な相関を示した（それぞれｐ＝０．０００１およびｐ＝０．００６）。
【０１４６】
【表３】
2019189617.tif 000019
忍容性および安全性
化合物Ｉは、重篤な有害事象または重篤ではない有害事象による中止を伴うことなく、一般によく忍容された。最も顕著な有害事象は錯感覚であり、これは通常、軽症か一過性であり、静脈内注入の中止後に迅速に消散した（表４）。重感および疲労もまた、用量と関連しているようであった。化合物Ｉの注入に関連して、トリプタン様の胸部症状を報告した患者はいなかった。臨床的に重要な変化は、バイタルサインもしくはＥＣＧパラメーターまたは血液もしくは臨床的化学パラメーターにおいて見られなかった。
【０１４７】
【表４】
2019189617.tif 000020
化合物Ｉの急性抗片頭痛有効性を試験した。その効果は大部分、主に神経性で非血管性の機序に媒介されるようである。比較的新規な用量増減適応型研究デザインを使用して、迅速かつ信頼性のある幅広い用量範囲にわたる有効性および忍容性に関するスクリーニングでありながら、研究薬物またはプラセボへの患者の曝露を最小化する。化合物Ｉの明確な用量関連有効性が、片頭痛発作の急性治療において見出された。頭痛軽減の開始は、２０分の静脈内注入の開始後２０から４０分目に明らかであった。化合物Ｉは、臨床的に妥当な用量で血管収縮薬活性を欠いているので、この研究の結果によって以前に示唆されていた通り（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ  ＤＪら、Ｌａｎｃｅｔ  ２００１年；３５８巻：１２３０〜４頁；Ｈｏ  ＴＷら、Ｌａｎｃｅｔ  ２００８年；３７２巻：２１１５〜２１２３頁）、血管収縮は抗片頭痛有効性のための前提条件でなくてもよいことが確認された。本発明の一態様には、特に、トリプタンを忍容できないか、またはその禁忌を有する患者からなる特定の部分集団における片頭痛の治療および予防が包含される。
【０１４８】
化合物Ｉはよく忍容された。化合物Ｉの投与後に、いずれの安全性パラメーター、即ち、心拍数、血圧、１２リードＥＣＧ、血液検査、生化学検査および尿検査においても、臨床的に重大な異常はなかった。副作用が原因で治療を中断した患者はいなかった。また、胸部症状または胸部不快感を報告した患者もいなかった。
【０１４９】
２０ｍｇ以上の用量の化合物Ｉは、さらなる評価の目的とする用量と同定した。この研究からの薬物動態データを使用するＰＫ／ＰＤモデリングは、非−非経口投与経路によって示された場合の評価について、実薬用量範囲の選択を容易にするはずである。
【０１５０】
この研究は、高いプラセボ応答率を有し、これは、試験が行われた条件が最も大きな原因のようである。治療のために来院することは、患者の期待を高めることがあり、急性抗片頭痛治療の非経口投与を伴う試験は歴史的に多くの場合に、経口で与えられた薬物においてよりも高いプラセボ率を証明している（Ｄｉｅｎｅｒ  ＨＣら、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ  ２００８年；２８巻：１００３〜１０１１頁）。
【０１５１】
適応型デザインを使用して、最低有効用量を同定した。これは、並行群デザインと比較して無効な低用量への最小限の患者曝露で達成されるが、この場合、用量群への患者の分配は、事前定義される。さらに、進行中の安全性モニタリングを伴う低い出発用量および徐々の漸増の選択によって、患者へのリスクを最小限にすることが保証された。
【０１５２】
この研究からのさらなるデータを図４〜９に示す。図４Ａおよび４Ｂは、化合物Ｉのｉｖ投与後２時間目の頭痛軽減に加えて、２０分にわたる３０ｍｇのｉｖが、プラセボよりもかなり多い数の患者において頭痛を完全に消失させた（「無痛」）ことを示している。棒中の数字は、各用量で治療されたＮである。
【０１５３】
図５は、２０および３０ｍｇのｉｖが頭痛軽減の速度開始をもたらすことを示す応答の時間経過である。
【０１５４】
図６Ａおよび６Ｂは、化合物Ｉ持続疼痛応答およびレスキュー薬の静脈内投与を示している。図６Ａは、２４時間以内に疼痛が悪化しないか、レスキュー薬を必要としないことを示している。図６Ｂは、２４時間以内にレスキュー薬を使用した患者を示している。３０ｍｇのｉｖ投与は、２４時間以内の頭痛再発を低減させ、レスキュー薬の使用を低減させた。これらの結果は、経口経路による優れた持続応答の可能性を示している。
【０１５５】
図７は、化合物Ｉの静脈内投与後に日常生活支障性が報告されたパーセントを示している。化合物Ｉの３０ｍｇ  ｉｖ投与は、報告された中程度または重症の日常生活支障性のパーセントを低下させた。
【０１５６】
図８は、化合物Ｉのｉｖ投与後の患者の全体的な印象を示している。特に、図８は、投与後２時間で「非常に良い」または「かなり良い」と感じたと報告した患者のパーセントを示している。棒中の数字は、各用量で治療されたＮである。化合物Ｉの３０ｍｇ  ｉｖ投与は、かなりまたは非常に良いと感じた患者の数を増加させた。
【０１５７】
図９は、化合物Ｉの静脈内投与での副次エンドポイント（羞明、音恐怖症および悪心）を示している。３０ｍｇ  ｉｖ投与は、羞明、音恐怖症および悪心の随伴症状を低減した。
【０１５８】
（実施例４）
経口で与えられた化合物Ｉの安全性、忍容性および薬物動態
この研究の目的には、１）固体製剤依存性効果を回避するために液剤を使用して、２５〜４００ｍｇの範囲にわたる経口化合物Ｉの安全性、忍容性および薬物動態を評定すること；２）経口液剤と比較した場合の錠剤製剤の相対的生物学的利用能を評定すること；３）５０〜４００ｍｇの範囲にわたる化合物Ｉの錠剤製剤の薬物動態を評定すること；４）健康な男性および女性における化合物Ｉの錠剤製剤の安全性、忍容性および薬物動態を比較することが包含される。
【０１５９】
ヘルシンキ宣言および国際的に認められているグッドクリニカルプラクティスの標準に従って、研究を行った。開始前に研究は、ドイツ規制当局および独立倫理委員会による承認を受けた。対象全員が、書面によるインフォームドコンセントを提出した。
【０１６０】
研究デザイン
研究１−３０人の健康な男性対象における化合物Ｉ２５〜４００ｍｇの単一経口液剤用量のプラセボ対照、無作為化用量漸増。
【０１６１】
研究２−パート１は、経口液剤として、および錠剤製剤として与えられる化合物Ｉ２００ｍｇの二重盲検、無作為化二重ダミー比較；２８人の健康な男性対象に経口液剤および錠剤を２日の別々の投与日にクロスオーバー式に与えた。パート２は、二重盲検無作為化用量比較である；１４人の男性対象（パート１からの１３人および新たな対象１人）および１４人の健康な女性に化合物Ｉ５０ｍｇおよび４００ｍｇを錠剤として２日の別々の投与日にクロスオーバー式に与えた。経口投与された４００ｍｇを超える化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩の用量は、十分には忍容されない。
【０１６２】
安全性評価
経口で与えられた化合物Ｉの安全性および忍容性を、有害事象、バイタルサイン、１２リードデジタル式ＥＣＧおよび血液検査、臨床化学検査および腎臓マーカーによって両方の研究において評定した。
【０１６３】
薬物動態解析
タンデム質量分析検出（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）方法を用いる認証液体クロマトグラフィーを使用して、血漿試料を化合物Ｉについて分析した。ＡＵＣｔ、ＡＵＣ∞およびＣｍａｘについての錠剤および液体製剤の相対的生物学的利用能を評定した。線形混合効果モデルを対数変換されたＰＫパラメーター（ＡＵＣｔ、ＡＵＣ∞およびＣｍａｘ）にフィットさせた。モデルに包含されたのは、治療、期間ならびに固定因子としてのシーケンスおよび偶然因子としてシーケンス内に収まっている対象である。相対的生物学的利用能分析のために、錠剤製剤が試験であり、液剤製剤が参照であった。９０％信頼区間および試験製剤と参照製剤との相対平均ｉｎ変換ＡＵＣｔ、ＡＵＣ∞およびＣｍａｘの比を算出した。
【０１６４】
結果：薬物動態
液剤および錠剤製剤の両方で５０ｍｇ以上の用量が、静脈内経路による有効性で予め関連づけられていた血漿レベルを達成した。５０〜４００ｍｇの液剤用量を経口投与した後の化合物Ｉの血漿中濃度時間プロファイルが、３０ｍｇ  ｉ．ｖ．注入と比較されて、図１０に示されている。経口投与された化合物Ｉの薬物動態は、男性および女性の両方において２５から４００ｍｇへと用量直線性を示した（図１１Ａおよび１１Ｂ）。液剤に対する錠剤の相対的生物学的利用能は、２００ｍｇ用量で評定した場合に１００％であり、液剤と同じＣｍａｘおよびＡＵＣを達成したが、但し、ｔｍａｘにおいて僅かだが遅延を伴った（図１２）。化合物Ｉの薬物動態パラメーターは、男性および女性において錠剤製剤の経口投与後に類似していた（図１３）。
【０１６５】
まとめると、錠剤および液剤製剤に関して、化合物Ｉ２００ｍｇの生物学的利用能において著しい差違は観察されなかった。５０から４００ｍｇ化合物Ｉ錠剤製剤の投与後の中央値ｔｍａｘは、１．５から２．５時間の範囲であった。ＡＵＣｔ、ＡＵＣ∞およびＣｍａｘでの化合物Ｉの用量比例が、５０、２００および４００ｍｇ化合物Ｉ錠剤製剤の投与後に男性および女性対象において観察された。化合物Ｉへの全身曝露（ＡＵＣｔ、ＡＵＣ∞およびＣｍａｘ）は、５０および４００ｍｇ化合物Ｉ錠剤製剤の投与後に、男性と比較して女性において非常に類似していた。ＡＵＣｔ、ＡＵＣ∞およびＣｍａｘにおいて特記される差違に、臨床的妥当性はなかった。
【０１６６】
結果：安全性
液剤および錠剤製剤のいずれの用量も、バイタルサイン、ＥＣＧまたは安全性検査において臨床的に重要な効果を伴わずによく忍容された。傾眠状態、浮動性めまいおよび錯感覚が両方の製剤で最も一般的な有害事象であったが、大部分の報告が軽症であり、重症者はいなかった。興味深いことに、化合物Ｉの静脈内投与後の最も一般的な薬物関連有害事象であった錯感覚（ｐａｒａｓｔｈｅｓｉａｅ）は、経口投与の後には、実質的にさほど一般的ではなかった。有害事象は、両方の性別で類似していたが、但し、４００ｍｇ投与後では、疲労は、男性よりも（２１％）女性において（５０％）より一般的であった。研究２からの治療で出現した有害事象のリストを、下記の表５に示す：
【０１６７】
【表５】
2019189617.tif 000021
最後に、化合物Ｉは、経口で生物学的に利用可能であり、５０ｍｇ以上の用量で、静脈内投与後の急性片頭痛有効性と予め関連づけられていた血漿レベルを達成する。錠剤製剤は、経口液剤と類似の血漿プロファイルを示したが、錠剤の崩壊および溶解と関連して予期されたｔｍａｘの僅かな遅延を伴った。経口経路によって、化合物Ｉは、男性および女性において類似の薬物動態を伴う用量比例を示す。
【０１６８】
（実施例５）
血漿中濃度と頭痛応答との関係に基づく化合物Ｉの治療的有効用量の予測
目的は、片頭痛の急性治療において少なくともスマトリプタンと同じく有効な化合物Ｉの経口用量範囲を予測することである。
【０１６９】
背景として、中性作用性抗片頭痛薬である化合物Ｉは、５−ＨＴ１Ｆ受容体での選択的アゴニストであり、これは、トリプタンとは異なり、血管収縮薬ではない。適応型用量割り振りデザインを伴うフェーズＩＩ試験において、ｉ．ｖ．注入として与えられた化合物Ｉの有効性は確立された（図６Ａ）。集団薬物動態−薬力学的（ＰＫ−ＰＤ）モデリングを使用して、血漿中濃度と頭痛応答との関係を分析した。続くフェーズＩ試験では、化合物Ｉの経口液体製剤のＰＫを研究した。血漿レベルと頭痛応答との関係を化合物Ｉの経口ＰＫと共に使用して、急性片頭痛軽減をもたらすと期待される経口用量範囲を予測した。  
【０１７０】
方法
フェーズＩＩ試験（２０分にわたる化合物Ｉの静脈内注入）：
用量：プラセボ（ｎ＝４２）、２．５ｍｇ（ｎ＝４）、５ｍｇ（ｎ＝１２）、１０ｍｇ（ｎ＝２４）、２０ｍｇ（ｎ＝２８）、３０ｍｇ（ｎ＝１６）、４５ｍｇ（ｎ＝４）。４時間、ＰＫを測定し、頭痛をスコアリング（４ポイントスケール；頭痛なしから重症の頭痛までで０〜３）。
【０１７１】
フェーズＩ試験（化合物の経口液体製剤）：
用量：２５ｍｇ（ｎ＝６）、５０ｍｇ（ｎ＝６）、１００ｍｇ（ｎ＝１４）、２００ｍｇ（ｎ＝６）、３００ｍｇ（ｎ＝６）および４００ｍｇ（ｎ＝１４）。３０時間、ＰＫを測定。
【０１７２】
背景ＰＫ−ＰＤモデリング
血漿中濃度対時間プロファイルをコンパートメントモデルによって示す（図１６、上部）：薬物は、１つまたは複数の相互に接続された仮説コンパートメントに分布していると仮定されていて、これは、薬物吸収、分布および排泄プロセスを模倣している。図１４は、ＰＫ−ＰＤモデルの図解表示である。ＰＫ部は、垂直線を伴う長方形で示されており、ヒステリシス（遅延）は、水平線を伴う長方形で示されており、ＰＤ部は、楕円で示されている。
【０１７３】
標的部位は多くの場合に、血漿よりもむしろ臓器または末梢組織にある。したがって、標的部位への分布は、遅延（ヒステリシス）をもたらし得る。一般にこれは、「効果コンパートメントモデル」を使用して説明される。
【０１７４】
【化１６】
2019189617.tif 000022
［Ｃｅ：効果部位での濃度；Ｃｐ：血漿中濃度；ＫｅＯ：遅延を記載するための速度定数］
結果として生じた標的部位での濃度の連続的記載を、ＰＤモデルを使用して観察された効果と関連させる。生理学的および機構的仮定に基づく多様な複雑性で、多くのＰＤモデルが開発されている。
【０１７５】
モデリングステップ
１．血漿中濃度と頭痛応答との関係を記載するために集団ＰＫ−ＰＤモデルを開発した。頭痛応答は、カテゴリー応答（スコア０／１／２／３、即ち、なし／軽症／中程度／重症）であり、これを、比例オッズモデルを使用してモデリングした：「プラセボ（発作の自然な時間経過）または薬物（頭痛に対する薬物効果）を投与した後に所定のスコアを有する時間経過確率の推定」。
【０１７６】
例：
【０１７７】
【化１７】
2019189617.tif 000023
血漿中濃度と頭痛応答に対する効果との間のヒステリシス（遅延）は、「効果コンパートメントモデル」を使用して記載される。
【０１７８】
２．経口投与後の血漿中の化合物Ｉの濃度−時間プロファイルを記載するために、集団ＰＫモデルを開発した。
【０１７９】
３．経口化合物ＩでのＰＫモデルを濃度−効果関係と組み合わせて使用して、化合物Ｉの最小有効経口用量を次の通り予測した：
用量は、鼻腔内スマトリプタン（２０ｍｇ）よりも早い頭痛応答開始および／または高い応答率を示すべきである。
【０１８０】
疼痛軽減（スコア３／２から１／０へ；プラセボ補正）は、３０分後に少なくとも１２％であるべきである。
【０１８１】
プラセボ治療された対象での頭痛応答は、試験によって異なるので、プラセボ補正疼痛軽減を使用した。
【０１８２】
ＮＯＮＭＥＭ（登録商標）ｖｅｒｓｉｏｎ  ６．２を使用して、データ解析を行った。
【０１８３】
結果：
結果として生じたＰＫ−ＰＤモデルは、化合物Ｉの静脈内用量全ての後に、頭痛スコアを適切に示した（図１５）。図１５は、時間に対してある頭痛スコアを有する累積確率を示している。点は、観察された頭痛応答を表しており；線は、ＰＫ−ＰＤモデルによる予測を表しており；陰影部分は、パラメーター推定値の不確実性から得られた予測不確実性を示している。用量は静脈内投与された。図１６は、種々の経口用量投与後の濃度時間プロファイルの例を示している。点は測定された血漿中濃度を表しており；線はＰＫモデルによる個々の予測を表しており；破線はＰＫモデルによる集団予測（集団における典型的な対象での予測）を表している。用量は経口投与された。
【０１８４】
図１７は、有効用量を選択するための、時間に対して投与後３０分目の疼痛軽減パーセントを示している。線はＰＫ−ＰＤモデルによる疼痛軽減パーセントの中央予測を表しており；陰影部分は、パラメーター推定値の不確実性から得られた予測不確実性を示している。鼻腔内スマトリプタン；プラセボ補正疼痛軽減と比較した場合の標的レベルは、少なくとも１２％であるべきである。フェーズＩＩでのプラセボ応答は１８％であったので；疼痛軽減は少なくとも３０％である。
【０１８５】
ＰＫモデルは、化合物Ｉの様々な用量の経口投与後の濃度時間プロファイルを適切に示した（図１６）。モデルを使用して、化合物Ｉの経口投与後３０分目の片頭痛軽減を予測した（図１７）。刊行されているスマトリプタンデータから得た標的レベルを図１７に示している。所望の治療標的を達成するために必要な予測経口用量範囲は、１７０ｍｇ以上である。
【０１８６】
したがって、血漿中濃度と応答（頭痛スコア）との関係を適切に示すＰＫ−ＰＤモデルを開発した。この濃度と応答との関係に基づき、経口錠剤製剤を使用する片頭痛における経口用量範囲探索研究では、有効用量範囲５０〜４００ｍｇが確認された。
【０１８７】
参照文献の援用
補正証書、特許出願文献を包含する特許文献、科学論文、政府報告、ウェブサイトおよび本明細書で言及されている他の参照文献それぞれの全開示が、あらゆる目的のために、その全体が、参照によって本明細書に援用される。
【０１８８】
同等物
本発明は、本発明の意図または必須の特徴から逸脱することなく、他の具体的な形態で体現することができる。したがって前記の実施形態は、全ての点において、本明細書に記載されている本発明に対する制限ではなくむしろ例示と見なされるべきである。したがって本発明の範囲は、前記の記載によってではなくむしろ添付の請求項によって示されており、請求項の同等性の意味および範囲内に該当する変化は全て、本発明に包含されることが意図されている。
【図１】
2019189617.tif 000024
【図２】
2019189617.tif 000025
【図３】
2019189617.tif 000026
【図４】
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【図５】
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【図６】
2019189617.tif 000029
【図７】
2019189617.tif 000030
【図８】
2019189617.tif 000031
【図９】
2019189617.tif 000032
【図１０】
2019189617.tif 000033
【図１１】
2019189617.tif 000034
【図１２】
2019189617.tif 000035
【図１３】
2019189617.tif 000036
【図１４】
2019189617.tif 000037
【図１５】
2019189617.tif 000038
【図１６】
2019189617.tif 000039
【図１７】
2019189617.tif 000040
【手続補正書】
【提出日】令和1年7月2日(2019.7.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書または図面に記載された発明。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
最近数十年で、頭蓋血管拡張は、もしそれが片頭痛発作の間にずっと生じているならば（非特許文献９）、三叉神経血管系の活性化が原因の二次的現象であるにすぎないこともあることが明らかになってきた（非特許文献１０）。したがって、血管収縮は、片頭痛性頭痛を治療するためには必要ないこともある。むしろ、三叉神経経路の神経阻害が、魅力的な別の非血管性の抗片頭痛機序をもたらすであろう。実際に、臨床的に妥当な濃度で血管収縮薬活性を有さない神経活性選択的５−ＨＴ１Ｆ受容体アゴニストであるＬＹ３３４３７０は、早期臨床概念証明型研究における片頭痛の急性治療において有効であることが判明している（非特許文献１１）。残念なことに、ＬＹ３３４３７０の臨床開発は、動物での長期曝露における化合物に特異的な安全性の懸念によって、中止しなければならなかった。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド（化合物Ｉ）は、新たな選択的かつ高度に強力な５−ＨＴ１Ｆ受容体アゴニストであり、これは、ヒト５−ＨＴ１Ｆ受容体で２．２１ｎＭのＫｉおよび他の５−ＨＴ１受容体サブタイプに関してよりも５−ＨＴ１Ｆ受容体に関して４５０倍を超える高い親和性を有する（非特許文献１２）。特許文献１および特許文献２は、化合物Ｉおよび他の選択的ピリジノイルピペリジン５−ＨＴ１Ｆアゴニストを記載しており、これらは、片頭痛の神経媒介される前臨床モデルにおいて活性であり、血管収縮を引き起こさない（即ち、神経活性抗片頭痛薬（ＮＡＡＭＡ））。上記で参照された刊行物における実験が、三叉神経核尾部におけるｃ−Ｆｏｓ誘導の強力な阻害および三叉神経節の電気刺激に続く硬膜血漿タンパク質管外遊出の阻害を証明している。０．１ｍＭまでの濃度で、化合物Ｉは、ヒト冠状血管収縮薬の可能性に関する代理アッセイであるウサギ伏在静脈を収縮させなかった（非特許文献１２）。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
５−ＨＴ１Ｆ受容体を活性化するための、一般の、もしくは具体的には三叉神経節の刺激が原因の硬膜血漿タンパク質管外遊出を阻害するための、かつ／または上記障害のいずれかを治療するための本発明の組成物の使用は、全て本発明の実施形態である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】
同様に、５−ＨＴ１Ｆ受容体を活性化するための、一般の、もしくは具体的には三叉神経節の刺激が原因の硬膜血漿タンパク質管外遊出を阻害するための、かつ／または上記障害のいずれかを治療するための医薬品を製造する際の本発明の組成物の使用もまた、全て本発明の実施形態である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
「有効量」という用語は、５−ＨＴ１Ｆ受容体を活性化および／または硬膜血漿タンパク質管外遊出を阻害し得る量の化合物Ｉを意味する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９２】
本発明の一態様では、少なくとも上記の通りの化合物Ｉを頬側および／または舌下投与に、または経鼻投与に適した製剤中に含む医薬製剤を提供する。この実施形態は、胃系による、かつ／または肝臓を介しての初回通過代謝など、胃における問題を回避するような、化合物Ｉの投与を提供する。この投与経路はまた、吸収時間を短縮することができ、治療効果のより迅速な開始をもたらす。化合物Ｉは、舌下／頬側製剤を促進する特に好ましい溶解性プロファイルをもたらし得る。十分な量の有効成分を限られた表面積の舌下／頬側粘膜に、製剤がその表面積に接触している比較的短い時間で送達して、有効成分の吸収を可能にするためには、そのような製剤は典型的には、比較的高い濃度の有効成分を必要とする。したがって、化合物Ｉの非常に高い活性はその高い溶解性と組み合わさって、舌下／頬側製剤へのその適格性を促進する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０２】
硬膜血漿タンパク質管外遊出アッセイ
下記の試験を行って、硬膜血漿タンパク質管外遊出を阻害する化合物Ｉの能力を決定したが、この試験はまた、片頭痛の神経機序に関する機能性アッセイでもある。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０４】
大腿静脈を露出させ、１用量の化合物Ｉを静脈内注射した（１ｍＬ／ｋｇ）。約７分後に、５０ｍｇ／ｋｇ用量のエバンスブルー蛍光染料も静脈内注射した。血液中でエバンスブルーはタンパク質と複合して、硬膜血漿タンパク質管外遊出のためのマーカーとして機能した。化合物Ｉを注射して正確に１０分後に、Ｍｏｄｅｌ  ２７３ポテンシオスタット／ガルバノスタット（ＥＧ＆Ｇ  Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）を用いて、左三叉神経節を１．０ｍＡの電流強さ（５Ｈｚ、４ｍ秒持続）で３分間刺激した。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０７】
三叉神経節の電気刺激によって誘発される管外遊出は、同側性効果であった（即ち、三叉神経節が刺激された側の硬膜のみで生じた）。このことによって、硬膜の他方の（刺激されていない）半分を対照として使用することができる。刺激されていない側の硬膜と比較しての刺激された側の硬膜における管外遊出量の比を算出した。食塩水対照によって、ラットで約２．０およびモルモットで約１．８の比が得られた。これに対して、刺激された側の硬膜において管外遊出を効果的に阻止する化合物は、約１．０の比を有するであろう。用量応答曲線を作り、管外遊出を５０％阻害する用量（ＩＤ５０）を概算した。化合物Ｉを上記の手順によってアッセイすると、これは、硬膜血漿タンパク質管外遊出を著しく阻害することが判明した。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１３】
特異性指数
血管収縮活性に対する５−ＨＴ１Ｆ媒介硬膜血漿タンパク質管外遊出における化合物Ｉ特異性は、特異性指数で表すことができ、これは、硬膜血漿タンパク質管外遊出を阻害する有効性に対する血管収縮の比である：
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１６】
したがって、任意の所定の化合物の特異性指数を決定する手順は次の通りである：
１．上記の放射リガンド結合方法を使用して、５−ＨＴ１Ｆ受容体に対する化合物の親和性を測定し；
２．５−ＨＴ１Ｆ受容体に対する親和性が確立されたら、上記ｃＡＭＰアッセイにおけるその応答によって、その化合物が５−ＨＴ１Ｆ受容体のアゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニストであるかどうかを決定し；
３．その化合物が少なくとも約５０％のＥｍａｘを示すアゴニストまたは部分アゴニストであることが判明した場合には、上記のアッセイを使用して、硬膜血漿タンパク質管外遊出の阻害および伏在静脈収縮における化合物の有効性を測定し；
４．上記の通りに、特異性指数を算出する。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１７】
１よりも高い特異性指数を示す化合物は、本発明の方法および使用に有用であり、特異性指数に関してより高い値が好ましい。より高い特性指数ほど、血管収縮よりも硬膜血漿タンパク質管外遊出を阻害する有効性に関して、より大きな特異性を示す。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６９】
背景として、神経作用性抗片頭痛薬である化合物Ｉは、５−ＨＴ１Ｆ受容体での選択的アゴニストであり、これは、トリプタンとは異なり、血管収縮薬ではない。適応型用量割り振りデザインを伴うフェーズＩＩ試験において、ｉ．ｖ．注入として与えられた化合物Ｉの有効性は確立された（図６Ａ）。集団薬物動態−薬力学的（ＰＫ−ＰＤ）モデリングを使用して、血漿中濃度と頭痛応答との関係を分析した。続くフェーズＩ試験では、化合物Ｉの経口液体製剤のＰＫを研究した。血漿レベルと頭痛応答との関係を化合物Ｉの経口ＰＫと共に使用して、急性片頭痛軽減をもたらすと期待される経口用量範囲を予測した。
【外国語明細書】
2019189617000001.pdf