(57)【要約】【課題】ファムシクロビル又はその塩を有効成分として含有する、より小さく且つ適切な溶出性を備える錠剤を提供すること。【解決手段】錠剤100質量％に対して、（A）ファムシクロビル又はその塩を、ファムシクロビル量換算で75〜81質量％、（B）乳糖水和物を2〜6質量％、（C）クロスカルメロース又はその塩を8〜15質量％、及び（D）滑沢剤を2〜4質量％を含有する、錠剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
錠剤100質量％に対して、
（A）ファムシクロビル又はその塩を、ファムシクロビル量換算で75〜81質量％、
（B）乳糖水和物を2〜6質量％、
（C）クロスカルメロース又はその塩を8〜15質量％、及び
（D）滑沢剤を2〜4質量％
含有する、錠剤。
【請求項２】
錠剤100質量％に対して、（E）流動化剤を0.2〜5質量％含有する、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
錠剤100質量％に対して、（F）結合剤を0.2〜5質量％含有する、請求項１又は２に記載の錠剤。
【請求項４】
顆粒圧縮法により得られ、且つ顆粒が撹拌造粒法により得られる顆粒である、請求項１〜３のいずれかに記載の錠剤。
【請求項５】
造粒後に（C）成分の一部が粉末の状態で添加される方法で得られる、請求項４に記載の錠剤。
【請求項６】
造粒後に添加される（C）成分の量が、錠剤が含有する（C）成分の総量100質量％に対して、50〜67質量％の量である、請求項５に記載の錠剤。
【請求項７】
コーティング錠である、請求項１〜６のいずれかに記載の錠剤。
【請求項８】
錠剤1錠中の（A）成分の含有量が245〜255 mgである、請求項１〜７のいずれかに記載の錠剤。
【請求項９】
錠剤1錠中の（A）成分の含有量が490〜510 mgである、請求項１〜７のいずれかに記載の錠剤。
【請求項１０】
錠剤1錠中の（A）成分の含有率が77〜79重量％である、請求項１〜９のいずれかに記載の錠剤。
【請求項１１】
顆粒圧縮法を用いて製造する工程を有する、請求項１〜１０のいずれかに記載の錠剤の製造方法。
【請求項１２】
顆粒圧縮法において用いられる造粒方法が撹拌造粒法である、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
造粒後に（C）成分の一部を粉末の状態で添加する、請求項１１又は１２に記載の製造方法。
【請求項１４】
造粒後に添加される（C）成分の量が、錠剤が含有する（C）成分の総量100質量％に対して、50〜67質量％の量である、請求項１３に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は錠剤及びその製造方法等に関し、特にファムシクロビル又はその塩を含有する錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
錠剤は、大きいほど服用し難く、特に子供や老人、嚥下困難者等にとっては大きい錠剤は服用するのに困難を伴う。従って、錠剤は小さいものの方が服用困難性が低減され、服用者の服用感は向上する。しかし、錠剤が小さくなれば、配合できる成分量も少なくなることから、治療有効量を配合できないおそれもある。このため、成分配合量を保ちつつ大きさを小さくすることが求められる。しかし、単に打錠圧を上げ、より圧縮して大きさを小さくするだけでは、硬度が必要以上に高くなり（すなわち硬すぎる錠剤となり）、溶出性等にも影響がでてしまうおそれがある。また、有効成分の種類及び量や、崩壊剤、賦形剤といった添加剤の種類及び量によっても、溶出性等に悪影響を与えるおそれがあり、単純に錠剤含有成分を減少させればよいというわけでもない。
【０００３】
ファムシクロビルは、単純疱疹、帯状疱疹等の治療薬の有効成分として知られている。帯状疱疹は、単純疱疹に比べてその患者数が多く、ファムシクロビルの主な適用対象疾患である。帯状疱疹の患者の年齢構成は、比較的高く、60歳以上が半数近くを占めるといわれている。
【０００４】
ファムシクロビルの用法用量は、成人の場合、１回に250mg（単純疱疹）又は500mg（帯状疱疹）を１日３回服用することとされており、１回に服用すべき有効成分の量が比較的多量である。そのため、これまでに開発されている錠剤は比較的サイズが大きいという問題があった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】ファムビル（登録商標）錠250mg（日本標準商品分類番号：87625）医薬品インタビューフォーム  2016年11月（改訂第10版）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、ファムシクロビル又はその塩を有効成分として含有する、より小さい（本願では、より有効成分の含有率が高いことを意味する）、且つ適切な溶出性を備える錠剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、課題に鑑みて研究を進める中で、有効成分以外の成分（添加剤）の含有量をより減らすこと、即ち有効成分の含有割合をより高めることにより、1錠の質量をより減らし、より小さい錠剤を得るという手法に焦点を当てた。しかし、この手法を模索する中で、本発明者らは、単に添加剤を減らすという手法を採っただけでは、打錠時に、原料の臼・杵への固着が起こり、これに起因して、得られる錠剤に傷が生じてしまう問題（バインディング）や、溶出性が悪化するという問題が生じることを見出した。
【０００８】
本発明者らは、これらの問題を踏まえてさらに鋭意研究を進めた結果、錠剤100質量％に対して、（A）ファムシクロビル又はその塩を、ファムシクロビル量換算で75〜81質量％、（B）乳糖水和物を2〜6質量％、（C）クロスカルメロース又はその塩を8〜15質量％、及び（D）滑沢剤を2〜4質量％を配合することにより、より小さく、適切な溶出性を備え、且つバインディング等の打錠障害がより低減された錠剤を得ることができることを見出した。この知見に基づいて研究をさらに進めた結果、本発明が完成した。
【０００９】
即ち、本発明は、下記の態様を包含する。
【００１０】
項１．  
錠剤100質量％に対して、
（A）ファムシクロビル又はその塩を、ファムシクロビル量換算で75〜81質量％、
（B）乳糖水和物を2〜6質量％、
（C）クロスカルメロース又はその塩を8〜15質量％、及び
（D）滑沢剤を2〜4質量％
含有する、錠剤。
【００１１】
項２．  
錠剤100質量％に対して、（E）流動化剤を0.2〜5質量％含有する、項１に記載の錠剤。
【００１２】
項３．  
錠剤100質量％に対して、（F）結合剤を0.2〜5質量％含有する、項１又は２に記載の錠剤。
【００１３】
項４．  
顆粒圧縮法により得られ、且つ顆粒が撹拌造粒法により得られる顆粒である、項１〜３のいずれかに記載の錠剤。
【００１４】
項５．  
造粒後に（C）成分の一部が粉末の状態で添加される方法で得られる、項４に記載の錠剤。
【００１５】
項６．  
造粒後に添加される（C）成分の量が、錠剤が含有する（C）成分の総量100質量％に対して、50〜67質量％の量である、項５に記載の錠剤。
【００１６】
項７．  
コーティング錠である、項１〜６のいずれかに記載の錠剤。
【００１７】
項８．  
錠剤1錠中の（A）成分の含有量が245〜255 mgである、項１〜７のいずれかに記載の錠剤。
【００１８】
項９．  
錠剤1錠中の（A）成分の含有量が490〜510 mgである、項１〜７のいずれかに記載の錠剤。
【００１９】
項１０．  
錠剤1錠中の（A）成分の含有率が77〜79重量％である、項１〜９のいずれかに記載の錠剤。
【００２０】
項１１．  
顆粒圧縮法を用いて製造する工程を有する、項１〜１０のいずれかに記載の錠剤の製造方法。
【００２１】
項１２．  
顆粒圧縮法において用いられる造粒方法が撹拌造粒法である、項１１に記載の製造方法。
【００２２】
項１３．  
造粒後に（C）成分の一部を粉末の状態で添加する、項１１又は１２に記載の製造方法。
【００２３】
項１４．  
造粒後に添加される（C）成分の量が、錠剤が含有する（C）成分の総量100質量％に対して、50〜67質量％の量である、項１３に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００２４】
本発明によれば、ファムシクロビル又はその塩を有効成分として含有する、より小さく、適切な溶出性を備え、且つバインディング等の打錠障害がより低減された錠剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本明細書中において、「含有」及び「含む」なる表現については、「含有」、「含む」、「実質的にからなる」及び「のみからなる」という概念を含む。
【００２６】
1．錠剤
本発明は、その一態様において、錠剤100質量％に対して、（A）ファムシクロビル又はその塩を、ファムシクロビル量換算で75〜81質量％、（B）乳糖水和物を2〜6質量％、（C）クロスカルメロース又はその塩を8〜15質量％、及び（D）滑沢剤を2〜4質量％含有する、錠剤（本明細書において、「本発明の錠剤」と示すこともある。）に関する。以下に、これについて説明する。
【００２７】
なお、本発明において「錠剤」とは、特に言及しない限り、経口投与に供される一定形状の固形製剤を意味し、これらには普通錠のほか、口腔内崩壊錠、チュアブル錠、トローチ錠、舌下錠、発砲錠、分散錠、溶解錠、及び徐放錠が含まれ、好ましくは普通錠である。また本発明が対象とする錠剤には、単層構造を有する単層錠、及び二層以上の複数の層構造を有する多層錠が含まれ、好ましくは単層錠である。さらに本発明の錠剤には、未コーティングの素錠（裸錠）のほか、糖衣錠、ゼラチン被包錠及びフィルムコーティング錠（腸溶錠及び胃溶錠が含まれ、「フィルムコート錠」とも称する）（素錠に対して、これらを「コーティング錠」とも総称する）が含まれ、好ましくはフィルムコーティング錠である。
【００２８】
（A）ファムシクロビル又はその塩（A成分）
ファムシクロビルは、単純疱疹や帯状疱疹の治療に有効であることが知られる公知の化合物である。以下に、ファムシクロビルの構造式を示す。
【００２９】
【化１】
2019031472.tif 000002
【００３０】
ファムシクロビルの塩は、薬学的に許容される塩である限り特に制限されず、例えば、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酢酸塩、乳酸塩、及びクエン酸塩から成る群より選ばれる少なくとも一種であり得る。これらの酸付加塩は常法に従って製造することができる。
【００３１】
A成分は、1種単独であってもよいし、2種以上の組み合わせであってもよい。
【００３２】
A成分の含有率は、本発明の錠剤100質量％に対して、ファムシクロビル量換算で75〜81質量％である。該含有量は、好ましくは76〜80質量％、より好ましくは77〜79質量％、さらに好ましくは77.5〜78.5質量％である。
【００３３】
本発明の錠剤1錠中のA成分の含有量は、特に制限されず、ファムシクロビル量換算で、例えば245〜255 mg、490〜510 mgである。
【００３４】
（B）乳糖水和物（B成分）
乳糖水和物としては、特に制限されず、例えば市販品を購入して用いることができる。市販品としては、例えば、PharmatoseR・200M（DFE社製）等が挙げられる。
【００３５】
B成分は、1種単独であってもよいし、2種以上の組み合わせであってもよい。
【００３６】
B成分の含有率は、本発明の錠剤100質量％に対して、2〜6質量％である。該含有量は、好ましくは2.5〜5質量％、より好ましくは3〜4.5質量％、さらに好ましくは3.4〜4.2質量％、よりさらに好ましくは3.7〜3.9質量％である。
【００３７】
（C）クロスカルメロース又はその塩（C成分）
クロスカルメロース又はその塩としては、特に制限されず、例えば市販品を購入して用いることができる。市販品としては、例えば、Ac-Di-Sol（FMC International社製）等が挙げられる。
【００３８】
クロスカルメロースの塩は、薬学的に許容される塩である限り特に制限されず、例えばアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等）及びアルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩等）等の金属塩；アンモニウム塩；有機塩基塩（例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エチレンジアミン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩、エタノールアミン塩等）等を例示することができる。これらの中でも、好ましくはアルカリ金属塩、より好ましくはナトリウム塩が挙げられる。
【００３９】
C成分は、1種単独であってもよいし、2種以上の組み合わせであってもよい。
【００４０】
C成分の含有率は、本発明の錠剤100質量％に対して、8〜15質量％である。該含有量は、好ましくは8.5〜13質量％、より好ましくは9〜11質量％、さらに好ましくは9.5〜10.5質量％、よりさらに好ましくは9.8〜10.2質量％である。
【００４１】
（D）滑沢剤（D成分）
滑沢剤としては、特に制限されず、例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、硬化油、ポリエチレングリコール、ジメチルポリシロキサン、カルナウバロウ、ラウリル硫酸ナトリウム、ミツロウ、サラシミツロウ等が挙げられる。これらの滑沢剤のうち、好ましくはステアリン酸マグネシウムが挙げられる。
【００４２】
D成分は、1種単独であってもよいし、2種以上の組み合わせであってもよい。
【００４３】
D成分の含有率は、本発明の錠剤100質量％に対して、2〜4質量％である。該含有量は、好ましくは2.5〜3.5質量％、より好ましくは2.8〜3.2質量％、さらに好ましくは2.9〜3.1質量％である。
【００４４】
（E）流動化剤（E成分）
本発明の錠剤は、好ましくは流動化剤を含有する。流動化剤としては、特に制限されず、例えば軽質無水ケイ酸、タルク、含水二酸化ケイ素等が挙げられる。これらの流動化剤のうち、好ましくは軽質無水ケイ酸が挙げられる。
【００４５】
E成分は、1種単独であってもよいし、2種以上の組み合わせであってもよい。
【００４６】
E成分の含有率は、特に制限されない。該含有量は、本発明の錠剤100質量％に対して、好ましくは0.2〜5質量％である。該含有量は、好ましくは1〜3.5質量％、より好ましくは1.5〜2.5質量％、さらに好ましくは1.8〜2.2質量％、よりさらに好ましくは1.9〜2.1質量％である。
【００４７】
（F）結合剤（F成分）
本発明の錠剤は、好ましくは結合剤を含有する。結合剤としては、特に制限されず、例えばメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体；結晶セルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ビニルピロリドン共重合体（コポリビドン）、アクリル酸系高分子、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カンテン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、α化デンプン、デキストリン、マクロゴール及び白糖等が挙げられる。これらの結合剤のうち、好ましくはヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
【００４８】
F成分は、1種単独であってもよいし、2種以上の組み合わせであってもよい。
【００４９】
F成分の含有率は、特に制限されない。該含有量は、本発明の錠剤100質量％に対して、好ましくは0.2〜5質量％である。該含有量は、好ましくは0.7〜3質量％、より好ましくは1〜2質量％、さらに好ましくは1.3〜1.8質量％、よりさらに好ましくは1.4〜1.6質量％である。
【００５０】
（G）その他の成分（G成分）
本発明の錠剤は、上記成分以外にも、本発明の効果を損なわない限り、慣用の担体成分、添加剤等の他の成分を含んでいてもよい。該他の成分としては、B成分以外の賦形剤、C成分以外の崩壊剤、抗酸化剤、保存剤、溶解補助剤、界面活性剤、可塑剤、pH調整剤、着色剤、矯味剤、甘味剤、着香剤、吸着剤、防腐剤、湿潤剤などが例示できる。
【００５１】
G成分は、1種単独であってもよいし、2種以上の組み合わせであってもよい。
【００５２】
賦形剤としては、例えば、糖アルコール（D−ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、粉末還元麦芽糖水飴など）、糖類（乳糖、ブドウ糖、果糖、白糖など）、結晶セルロース、粉末セルロース、デンプン類（バレイショデンプン、トウモロコシデンプン、コムギデンプンなど）、デキストリン、β−シクロデキストリン、カルメロースナトリウム、含水二酸化ケイ素、二酸化ケイ素、沈降性炭酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、酸化マグネシウム、酸化チタン、乳酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、タルク、カオリンなどが例示できる。これらの賦形剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。これらの賦形剤を用いる場合、これらの賦形剤とB成分との合計含有率は、本発明の錠剤100質量％に対して、例えば2〜6質量％、好ましくは2.5〜5質量％、より好ましくは3〜4.5質量％、さらに好ましくは3.4〜4.2質量％、よりさらに好ましくは3.7〜3.9質量％である。
【００５３】
崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロース類（例えば、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、結晶セルロース・カルメロースナトリウムなど）、カルボキシメチルスターチ類（例えば、カルボキシメチルスターチナトリウムなど）、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシメチルスターチナトリウム、デンプン類（トウモロコシでん粉など）、アルギン酸、及びベントナイトなどを例示することができる。これらの崩壊剤は、一種単独で使用してもよいし、また二種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。これらの崩壊剤を用いる場合、これらの賦形剤とC成分との合計含有率は、本発明の錠剤100質量％に対して、例えば8〜15質量％、好ましくは8.5〜13質量％、より好ましくは9〜11質量％、さらに好ましくは9.5〜10.5質量％、よりさらに好ましくは9.8〜10.2質量％である。
【００５４】
溶解補助剤としては、例えば、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、クエン酸ナトリウム、塩化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等を例示することができる。
【００５５】
界面活性剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、モノステアリン酸グリセリン、ソルビタン脂肪酸エステル（モノステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタンなど）、ポリソルベート類、ラウリル硫酸ナトリウム、マクロゴール類、ショ糖脂肪酸エステルなど、アルキル硫酸ナトリウム等の非イオン性界面活性剤及びアニオン性界面活性剤を例示することができる。
【００５６】
pH調整剤としては、グリシン、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素ナトリウム、酢酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸又はクエン酸等の有機酸またはその塩を例示することができる。
【００５７】
着色剤としては、ウコン抽出液、リボフラビン、カロチン液、タール色素、及びカラメル等の水溶性着色剤、並びに酸化チタン、酸化鉄（黄酸化鉄、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、ベンガラ等）、及びタール系色素（レーキ色素などのアルミニウム塩）等の非水溶性着色剤を挙げることができる。
【００５８】
矯味剤としてはアスパルテームやステビアなどの甘味料、アスコルビン酸、メントール、カンゾウ粗エキス、単シロップなどを；甘味剤としてはショ糖、D−ソルビトール、キシリトール、アスパルテームなどの天然又は合成甘味剤を；着香剤としてはメントールやミントなどを制限されることなく例示することができる。
【００５９】
（H）コーティング層
前述するように本発明の錠剤は、素錠であっても、またその表面にコーティング層（被覆層）を有するコーティング錠（糖衣錠、ゼラチン被包錠、フィルムコーティング錠）であってもよい。本発明の錠剤は、好ましくはコーティング錠であり、より好ましくはフィルムコーティング錠である。
【００６０】
本発明の錠剤がコーティング錠である場合、コーティング層の形成に使用されるコーティング剤は、目的に応じて、当業界の技術常識に基づいて適宜選択使用することができる。例えば糖衣錠の調製には白糖、D-マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、トレハロースなどの糖類が使用される。またフィルムコーティング錠の調製には、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、プルランなどの水溶性コーティング剤；ヒプロメロースフタル酸エステル（HPMCP）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（HPMCAS）、カルボキシメチルエチルセルロース（CMEC）、メタクリル酸コポリマー、セラセフェート（酢酸フタル酸セルロース）及びセラック等の腸溶性コーティング剤；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、ポリビニルアセタートジエチルアミノアセテートなどの胃溶性コーティング剤；エチルセルロース及びアミノアルキルメタクリレートコポリマー等の徐放性コーティング剤などの高分子化合物が使用される。
【００６１】
なお、これらのコーティング剤には、必要に応じて、着色剤、矯味剤、甘味剤、着香剤、遮光剤、可塑剤などを配合することもできる。コーティング層中のこれら着色剤等の配合率は、制限はされないものの、コーティング層を形成する成分の総量100質量％中、0.0001〜20質量％の範囲になるように適宜調製される。
【００６２】
コーティング錠において、コーティング層（被覆層、皮膜）の割合は、制限されないものの、本発明の錠剤100質量％に対して、通常0.5〜10質量％の範囲から適宜選択することができる。好ましくは0.5〜5質量％であり、より好ましくは1〜2質量％であり、さらに好ましくは1.3〜1.7質量％である。
【００６３】
2．錠剤の製造方法
本発明の錠剤は、好ましくは顆粒圧縮法（特に、湿式顆粒圧縮法）により製造することができる。具体的には、本発明の錠剤は、好ましくは、
（工程I）A成分、B成分、及びC成分、並びに必要に応じてさらにその他の成分を粉体混合し、これに溶液状に調製した結合剤（F成分）を加えて造粒（湿式造粒）する工程、
（工程II）工程Iで得られた造粒物を乾燥し、整粒する工程、
（工程III）工程IIで得られた整粒物とD成分及び必要に応じてさらにその他の成分（例えば、E成分、C成分等）とを混合する工程、並びに
（工程IV）工程IIIで得られた混合物を、圧縮成形（打錠）する工程
を含む製造方法によって、得ることができる。
【００６４】
工程I（混合・造粒工程）
各成分の混合は、これらの成分の粉体物が均一に混合できる方法であればよく、混合方法に特に制限はされない。制限されないが、回転型混合機（例えば、V型混合機、二重円錐型混合機）、固定型混合機（リボン型混合機、スクリュー型混合機）等の混合機を用いて混合する方法を例示することできる。
【００６５】
工程Iにおいて、C成分は、好ましくはその一部のみを添加することが好ましい。残りは、後述に説明するように工程IIIにおいて添加されることが好ましい。工程Iにおいて添加されるC成分の量は、錠剤が含有するC成分の総量100質量％に対して、好ましくは33〜50質量％、より好ましくは35〜45質量％、さらに好ましくは38〜42質量％の量である。
【００６６】
造粒方法は、当業界で一般的に使用される湿式造粒法であればよく、例えば原料粉末混合物に溶液状の結合剤を加えて練合し、練合物をスクリーンから押出して成形造粒する方法である押出し造粒法；上記の方法で練合して調製した練合塊を造粒機の回転刃で切断し、遠心力により外周のスクリューの目からはじき出す方法である解砕造粒法；原料粉末混合物に溶液状の結合剤を加えて加湿した粉体に回転運動または振動を与えて凝集させ、球状に近い粒子を得る方法である転動造粒法；原料粉末混合物を下方から熱気流により流動させ、これに溶液状の結合剤を噴霧して造粒する方法である流動層造粒法；原料粉体を容器に投入して回転するブレードで撹拌しながら水または造粒液体を添加して、原料粉粒体を球形に凝集させる撹拌造粒法などを制限なく例示することができる。これらの中でも、好ましくは、撹拌造粒法（特に、高速撹拌造粒法）が挙げられる。
【００６７】
工程II（乾燥・整粒工程）
工程Iで調製された造粒物の乾燥には、当業界で一般的に使用される乾燥方法が採用され、例えば並行流箱型乾燥機、通気流箱型乾燥機、流動層乾燥機、真空式乾燥機などの各種の乾燥装置を用いて行うことができる。
【００６８】
整粒も特に制限されず、当業界で一般的に使用される整粒方法を採用することができ、特にされない。
【００６９】
工程III（混合工程）
混合は工程Iと同様に、工程IIで調製された整粒物とD成分及び必要に応じてさらにその他の成分（例えば、E成分、C成分等）とが均一に混合できる方法であればよく、例えば回転型混合機や固定型混合機等の混合機を用いて混合することで実施することができる。混合時間は、好ましくは4〜6分間程度、より好ましくは3.5〜4.5分間程度である。工程IにおいてC成分の一部のみを添加する場合、残り（C成分の一部）は、工程IIIにおいて添加されることが好ましい。工程IIIにおいて添加されるC成分の量は、錠剤が含有するC成分の総量100質量％に対して、好ましくは50〜67質量％、より好ましくは55〜65質量％、さらに好ましくは58〜62質量％の量である。
【００７０】
工程IV（圧縮成型（打錠）工程）
打錠には、当業界で一般的に使用される打錠方法が採用される。具体的には、単発打錠機及びロータリー打錠機などの慣用の打錠機を用いて行うことができる。
【００７１】
ここで打錠圧並びにその他の打錠条件は、本発明の効果を有する錠剤を製造することができる限りにおいて、制限されないものの、下記の条件を挙げることができる。
【００７２】
打錠圧としては、錠剤の大きさ（含有される有効成分の量）によって相当異なるが、有効成分（ファムシクロビル）の含有量が250mgの錠剤（以下「250mg錠」という）の場合は、通常430〜710 kgf/cm2、好ましくは500〜650 kgf/cm2、より好ましくは540〜590 kgf/cm2である。一方、有効成分の含有量が500mg錠（以下「500mg錠」という）の場合は、通常800〜1500 kgf/cm2、好ましくは900〜1300 kgf/cm2、より好ましくは1100〜1150 kgf/cm2である。
【００７３】
工程V（コーティング工程）
コーティング錠を製造する場合は、さらにコーティング工程が行われる。
【００７４】
コーティングには、当業界で一般的に使用されるコーティング方法が採用される。具体的には、パンコーティング方法、流動層コーティング法、及び通気式乾燥パンコーティング法等を挙げることができ、これらの方法に応じたコーティング装置を用いてコーティングすることができる。
【００７５】
コーティングは、前述するコーティング剤に、必要に応じて着色剤、矯味剤、甘味剤、着香剤等を配合したコーティング液を、工程I〜IVで製造した素錠の表面に被覆することで行うことができる。
【００７６】
3．錠剤の特性
本発明の錠剤の形状は特に制限はされないが、公知の錠剤の形状が好ましく、例えば円形錠、楕円形錠等が例示できる。
【００７７】
本発明の錠剤1錠中のA成分の含有量は、ファムシクロビル量換算で、例えば245〜255 mg（好ましくは248〜252 mg）である。この場合、錠剤の質量は好ましくは300〜330 mg、より好ましくは310〜325 mg、さらに好ましくは315〜325 mg、よりさらに好ましくは318 mg〜322 mgであり、錠剤の長径（錠剤が円形錠の場合は直径）は好ましくは8.5〜9.5 mm、より好ましくは8.8〜9.3 mm、さらに好ましくは9.0〜9.2 mgであり、錠剤の厚みは好ましくは4.7〜5.7 mm、より好ましくは5.0〜5.4 mmであり、さらに好ましくは5.1〜5.3 mmである。
【００７８】
本発明の錠剤1錠中のA成分の含有量は、ファムシクロビル量換算で、例えば490〜510 mg（好ましくは495〜505 mg、より好ましくは498〜502 mg）である。この場合、錠剤の質量は好ましくは600〜660 mg、より好ましくは620〜650 mg、さらに好ましくは630〜650 mg、よりさらに好ましくは635 mg〜645 mgであり、錠剤の形状は好ましくは楕円形錠であり、錠剤の長径は好ましくは15〜17 mm、より好ましくは16〜16.8 mm、さらに好ましくは16.2〜16.6 mgであり、錠剤の短径は好ましくは7.3〜8.3 mm、より好ましくは7.6〜8.0 mm、さらに好ましくは7.7〜7.9 mgであり、錠剤の厚みは好ましくは5.7〜6.7 mm、より好ましくは6.0〜6.4 mmであり、さらに好ましくは6.1〜6.3 mmである。
【００７９】
本発明の錠剤は、打錠障害をより抑制しつつ得ることができる。この観点から、本発明の錠剤は、目視による観察では、錠剤外観に傷及びひび、割れ等の亀裂は認められないことが好ましい。
【００８０】
本発明の錠剤は、適切な溶出性、好ましくはファムシクロビル錠の上市品と同程度の溶出性を備える。具体的には、本発明の錠剤を後述の試験例1に記載の溶出性試験に供した場合、30分後の溶出率が、例えば80％以上、好ましくは85％以上、より好ましくは85〜95％である。
【実施例】
【００８１】
以下に、実施例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００８２】
実施例1．錠剤の製造
下記の工程を経て、表１に組成を示す250 mg錠及び500 mg錠を製造した。なお、表１に、既に上市されているファムシクロビル錠（ファムビル（登録商標）錠250mg、旭化成ファーマ株式会社製）の配合成分も併せて示す（表１中、○で示す成分が、配合されている成分を示す。）。
【００８３】
【表１】
2019031472.tif 000003
【００８４】
（1）核顆粒の調製（造粒、乾燥、及び整粒）
ファムシクロビル17500 g、乳糖水和物（DFE社製、商品名：PharmatoseR・200M）854 g、クロスカルメロースナトリウム（FMC International社製、商品名：Ac-Di-Sol）896 g及びヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製、商品名：HPC-SL）336 gを、高速攪拌造粒機（パウレック社製、FM-VG-100P：ブレード110 rpm、クロススクリュー3585r pm）に入れ、精製水12000 gを添加して造粒し、次いで流動層乾燥装置（フロイント産業社製、NFOD-120：給気温度70 ℃）にて顆粒水分が1.0 ％以下になるまで乾燥した。次いで乾燥した顆粒をスクリーン式整粒機（不二パウダル社製、商品名：フラッシュミル：スクリーンサイズφ1.5mm、回転数約2000 Hz）にて整粒し核顆粒を調製した。
【００８５】
（2）素錠の調製（顆粒外添加物との混合、打錠）
上記（1）で調製した核顆粒39172 g、クロスカルメロースナトリウム2688 g、軽質無水ケイ酸（ワイ・ケイ・エフ社製、商品名：アドソリダー101）896 g、及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製、植物性・一般品）1344 gを、V型混合機（徳寿工作所社製、VM-200）にて5分間混合し、打錠用顆粒とした。次いでこれを打錠機（菊水製作所社製、LIB20845SS1JY：回転数25 rpm）を用いて、打錠荷重540 kgfで打錠成型し、素錠を得た。
【００８６】
（3）コーティング錠の調製（コーティング）
上記（2）で調製した素錠に、錠剤コーティング装置（フロイント産業社製、HCFS-100、給気温度68〜73 ℃、風量13 m3/min）を用いて、4.15 質量%ヒプロメロース（信越化学社製、商品名：TC-5R）水溶液22934 g、酸化チタン（石原産業社製、商品名：タイペーク＿A-100）224 g及びポリエチレングリコール（三洋化成社製、マクロゴール6000）224 gからなるコーティング液を噴霧してコーティングし、カルナウバロウ（フロイント産業社製、商品名：ポリシングワックス-105）4.5 gで艶出しした。
【００８７】
（4）錠剤の外観及び形状
外観を目視にて観察したところ、錠剤外観に傷及びひび、割れ等の亀裂は認められなかった。また、錠剤の外観形状を表２に示す。
【００８８】
【表２】
2019031472.tif 000004
【００８９】
表３に、既に上市されているファムシクロビル錠（250mg錠）の外観形状を示す。
【００９０】
【表３】
2019031472.tif 000005
【００９１】
表２及び３より明らかなように、実施例1で得られた250 mg錠は、同じく有効成分を250 mg含有する上市品よりも小さいものであった。
【００９２】
試験例1．溶出性試験
溶出試験器を用いて、実施例で得られた250 mg錠及び既に上市されているファムシクロビル錠について、水900mLを用い、第十七改正日本薬局方に従ったパドル法により、毎分50回転で溶出試験を行った。規定された時間に溶出液5mLを正確にとり、毎分1000回転で10分間遠心分離し、得られた上澄液を試料溶液とした。試料溶液について、液体クロマトグラフィーによりファムシクロビルの溶出濃度を測定した。なお、試験は計6回行った。
【００９３】
結果を表４に示す。当該結果から、得られた錠剤は上市品と類似した溶出挙動を示すことが分かった。
【００９４】
【表４】
2019031472.tif 000006