(57)【要約】      （修正有）【課題】イソクエン酸脱水素酵素（ＩＤＨ）のＩＤＨ１／２の変異対立遺伝子の存在を特徴とする癌を治療する方法であって、特定な化合物を投与することを含む方法の提供。【解決手段】癌を治療する必要とする対象に式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体、もしくは水和物を投与するステップを含む。2019031562.tif 000280Ｒ１は、任意に置換されたＣ４〜Ｃ６カルボシクリルであるか、各Ｒ２およびＲ３は、独立して、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールから選択されるか、Ｒ４は、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、または任意に置換されたヘテロアラルキルであるかの化合物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書および図面に記載の物、方法またはシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本出願は、２０１２年１月１９日出願の国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１２／０７０６０１号の優先権を主張し、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
イソクエン酸脱水素酵素（ＩＤＨ）は、イソクエン酸塩の２−オキソグルタル酸塩（すなわち、α−ケトグルタル酸塩）への酸化的脱炭酸を触媒する。これらの酵素は、２つの異なるサブクラスに属し、これらのうちの１つは電子受容体としてＮＡＤ（＋）を利用し、もう１つはＮＡＤＰ（＋）を利用する。５つのイソクエン酸脱水素酵素が報告されており、３つのＮＡＤ（＋）依存性イソクエン酸脱水素酵素は、ミトコンドリア基質に局在し、２つのＮＡＤＰ（＋）依存性イソクエン酸脱水素酵素の１つはミトコンドリア性であり、もう１つは主に細胞質性である。各ＮＡＤＰ（＋）依存性アイソザイムは、ホモ二量体である。
【０００３】
ＩＤＨ１（イソクエン酸脱水素酵素１（ＮＡＤＰ＋）、細胞質性）は、ＩＤＨ、ＩＤＰ、ＩＤＣＤ、ＩＤＰＣ、またはＰＩＣＤとしても知られている。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、細胞質およびペルオキシソーム中で見出されるＮＡＤＰ（＋）依存性イソクエン酸脱水素酵素である。これは、ＰＴＳ−１ペルオキシソーム標的シグナル配列を含む。ペルオキシソーム中のこの酵素の存在は、２，４−ジエノイル−ＣｏＡの３−エノイル−ＣｏＡへの変換等のペルオキシソーム内還元のためのＮＡＤＰＨの再生成、ならびに２−オキソグルタル酸塩を消費するペルオキシソーム反応、つまり、フィタン酸のα−ヒドロキシル化における役割を示唆する。細胞質酵素は、細胞質ＮＡＤＰＨ産生において重要な役割を果たす。
【０００４】
ヒトＩＤＨ１遺伝子は、４１４アミノ酸のタンパク質をコードする。ヒトＩＤＨ１のヌクレオチドおよびアミノ酸配列は、それぞれＧｅｎＢａｎｋエントリーＮＭ＿００５８９６．２およびＮＰ＿００５８８７．２として見出すことができる。ＩＤＨ１のヌクレオチドおよびアミノ酸配列は、例えば、Ｎｅｋｒｕｔｅｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｅｖｏｌ．１５：１６７４−１６８４（１９９８）、Ｇｅｉｓｂｒｅｃｈｔ  ｅｔ
ａｌ．，Ｊ．ＢＩＯＬ．Ｃｈｅｍ．２７４：３０５２７−３０５３３（１９９９）、Ｗｉｅｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．１１：４２２−４３５（２００１）、Ｔｈｅ  ＭＧＣ  Ｐｒｏｊｅｃｔ  Ｔｅａｍ，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．１４：２１２１−２１２７（２００４）、Ｌｕｂｅｃ  ｅｔ  ａｌ．，ＵｎｉＰｒｏｔＫＢに提出（２００８年１２月）、Ｋｕｌｌｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＬ／ＧｅｎＢａｎｋ／ＤＤＢＪデータベースに提出（１９９６年６月）、およびＳｊｏｅｂｌｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３１４：２６８−２７４（２００６）にも記載されている。
【０００５】
非変異体、例えば、野生型ＩＤＨ１は、例えば、次の正反応において、イソクエン酸塩のα−ケトグルタル酸塩への酸化的脱炭酸を触媒し、それによって、ＮＡＤ＋（ＮＡＤＰ＋）をＮＡＤＨ（ＮＡＤＰＨ）に還元する：
イソクエン酸塩＋ＮＡＤ＋（ＮＡＤＰ＋）→α−ＫＧ＋ＣＯ２＋ＮＡＤＨ（ＮＡＤＰＨ）＋Ｈ＋。
【０００６】
ある癌細胞中に存在するＩＤＨ１の変異は、酵素がα−ケトグルタル酸塩のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸塩（２ＨＧ）へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する、新たな能力をもたらすことが発見された。２ＨＧの産生は、癌の形成および進行に寄与すると考えられる（Ｄａｎｇ，Ｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  ２００９，４６２：７３９−４４）。
したがって、変異体ＩＤＨ１およびその新活性の阻害は、癌の潜在的な治療処置である。それ故に、αヒドロキシル新活性を有するＩＤＨ１の阻害剤の継続的な必要性が存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｎｅｋｒｕｔｅｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｅｖｏｌ．１５：１６７４−１６８４（１９９８）
【非特許文献２】Ｇｅｉｓｂｒｅｃｈｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．ＢＩＯＬ．Ｃｈｅｍ．２７４：３０５２７−３０５３３（１９９９）
【非特許文献３】Ｗｉｅｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．１１：４２２−４３５（２００１）
【非特許文献４】Ｔｈｅ  ＭＧＣ  Ｐｒｏｊｅｃｔ  Ｔｅａｍ，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．１４：２１２１−２１２７（２００４）
【非特許文献５】Ｌｕｂｅｃ  ｅｔ  ａｌ．，ＵｎｉＰｒｏｔＫＢに提出（２００８年１２月）
【非特許文献６】Ｋｕｌｌｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＬ／ＧｅｎＢａｎｋ／ＤＤＢＪデータベースに提出（１９９６年６月）
【非特許文献７】Ｓｊｏｅｂｌｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３１４：２６８−２７４（２００６）
【非特許文献８】Ｄａｎｇ，Ｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  ２００９，４６２：７３９−４４
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
ＩＤＨ１またはＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とする癌を治療する方法が本明細書に記載される。これらの方法は、それを必要とする対象に式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体、もしくは水和物を投与するステップを含み、式中、
【化１】
2019031562.tif 000002
Ｒ１は、任意に置換されたＣ４〜Ｃ６カルボシクリルであるか、
各Ｒ２およびＲ３は、独立して、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールから選択されるか、
Ｒ４は、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、または任意に置換されたヘテロアラルキルであるか、
環Ａは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する４〜６員の非芳香族環であって、環Ａは、１または２個のＲ５基で任意に置換されるか、
各Ｒ５は、独立して、ハロ；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＯＲ６；−Ｎ（Ｒ６）２；−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；−ＯＲ６または−Ｎ（Ｒ６）２で任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル；ハロ、−ＯＲ６、または−Ｎ（Ｒ６）２で任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２；−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６；１または２個のＲ６基で任意に置換されたＣ３〜Ｃ５カルボシクリル；１または２個のＲ６基で任意に置換された−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル）；５〜６員のヘテロアリール；−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるか、あるいは
各Ｒ６は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【０００９】
式Ｉの化合物は、変異体ＩＤＨ１／２、具体的には、αヒドロキシル新活性を有する変異体ＩＤＨ１を阻害する。式Ｉの化合物を含む薬学的組成物も本明細書に記載される。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体、もしくは水和物であって、式中、
【化３０１】
2019031562.tif 000003
Ｒ１が、任意に置換されたＣ４〜Ｃ６カルボシクリルであるか、
各Ｒ２およびＲ３が、独立して、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールから選択されるか、
Ｒ４が、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、または任意に置換されたヘテロアラルキルであるか、
環Ａが、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する４〜６員の非芳香族環であり、環Ａが、１または２個のＲ５基で任意に置換されるか、
各Ｒ５が、独立して、ハロ；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＯＲ６；−Ｎ（Ｒ６）２；−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；−ＯＲ６または−Ｎ（Ｒ６）２で任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル；ハロ、−ＯＲ６、または−Ｎ（Ｒ６）２で任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２；−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６；１または２個のＲ６基で任意に置換されたＣ３〜Ｃ５カルボシクリル；１または２個のＲ６基で任意に置換された−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル）；５〜６員のヘテロアリール；−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるか、あるいは
各Ｒ６が、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体、もしくは水和物。
（項目２）
Ｒ１が、１〜３個のＲ７基で任意に置換されたＣ４〜Ｃ６カルボシクリルであるか、
各Ｒ２およびＲ３が、独立して、アリールまたはヘテロアリールから選択され、前記アリールまたはヘテロアリールが、独立して、１〜３個のＲ７基で任意に置換されるか、
Ｒ４が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、前記アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルが、それぞれ独立して、１〜３個のＲ７基で任意に置換されるか、
環Ａが、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する４〜６員の非芳香族環であり、環Ａが、１または２個のＲ５基で任意に置換されるか、
各Ｒ５およびＲ７が、独立して、ハロ；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＯＲ６；−Ｎ（Ｒ６）２；−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；−ＯＲ６または−Ｎ（Ｒ６）２で任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル；ハロ、−ＯＲ６、または−Ｎ（Ｒ６）２で任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２；−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６；１または２個のＲ６基で任意に置換されたＣ３〜Ｃ５カルボシクリル；−Ｏ−（１または２個のＲ６基で任意に置換されたＣ３〜Ｃ６カルボシクリル）；５〜６員のヘテロアリール；−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるか、あるいは
各Ｒ６が、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
各Ｒ２およびＲ３が、独立して、１〜３個のＲ７基で任意に置換されたアリールである、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
式ＩＩ−ａを有し、
【化３０２】
2019031562.tif 000004
式中、Ｒ１０が、ＣＲ１１またはＮであり、Ｒ１１が、−Ｆ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＮ、メトキシ、−ＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、ｔ−ブチル、シクロプロピル、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｏ−シクロプロピル、−１−メチル−シクロプロピル、またはピラゾリルである、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ１が、１つまたは２個のＲ７基で任意に置換されたＣ４またはＣ６シクロアルキルシクロアルキルであり、Ｒ１と関連付けられるＲ７が、ハロである、項目１〜４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ１が、
【化３０３】
2019031562.tif 000005
である、項目５に記載の化合物。
（項目７）
環Ａが、
【化３０４】
2019031562.tif 000006
であり、式中、
【化３０５】
2019031562.tif 000007
が、式のアミド部分への環Ａの結合を示し、
【化３０６】
2019031562.tif 000008
が、Ｒ４への環Ａの結合を示し、環Ａの各構成員が、１つまたは２個のＲ５基で任意に置換される、項目５に記載の化合物。
（項目８）
環Ａが、
【化３０７】
2019031562.tif 000009
である、項目７に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ４が、アリールまたはヘテロアリールであり、各アリールまたはヘテロアリールが、１〜３個のＲ７基で任意に置換される、項目７に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ４が、
【化３０８】
2019031562.tif 000010
であり、式中、Ｒ４の各構成員が、１つまたは２個のＲ７基で任意に置換され、各Ｒ７が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＭｅ、またはＮ（Ｒ６）２である、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ４が、
【化３０９】
2019031562.tif 000011
であり、式中、Ｒ１００が、Ｈ、メチル、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＨ３、またはＮ（Ｒ６）２であり、Ｒ１０１が、Ｈ、Ｆ、またはメチルである、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
表１の化合物のうちのいずれか１つから選択される、化合物。
（項目１３）
項目１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
（項目１４）
癌の治療に有用な第２の治療薬をさらに含む、項目１３に記載の組成物。
（項目１５）
ＩＤＨ１変異の存在を特徴とする癌を治療する方法であって、前記ＩＤＨ１変異が、前記酵素が患者においてα−ケトグルタル酸塩のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸塩へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する、新たな能力をもたらし、治療を必要とする前記患者に項目１３に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
（項目１６）
前記ＩＤＨ１変異が、ＩＤＨ１  Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃ変異である、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記癌が、前記患者における神経膠腫（神経膠芽腫）、急性骨髄性白血病、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、胆管癌、軟骨肉腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、結腸癌から選択される、項目１５に記載の方法。
（項目１８）
治療を必要とする前記患者に、前記癌の治療に有用な第２の治療薬を投与することをさらに含む、項目１７に記載の方法。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下の説明に記載される、または図面において例解される、構成要素の構造および配置の詳細は、制限的であることを意味しない。他の実施形態および本発明を実施する異なる方法は、明示的に含まれる。また、本明細書において使用される語法および用語は、説明を目的としており、制限的であるとして解釈されるべきではない。本明細書における、「含む」、「備える」、「有する」、「含有する」、「関与する」、およびこれらの変化形の使用は、それ以降に列記される項目およびその等価物、ならびに追加的項目を包含することを意味する。
【００１１】
定義
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、任意のフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素のラジカルを指す。
【００１２】
「アルキル」という用語は、示された数の炭素原子を含有する、直鎖であっても分岐鎖であってもよい炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルは、基が、１個から１２個（これらを含む）の炭素原子をそれに有し得ることを示す。「ハロアルキル」という用語は、１個以上の水素原子がハロによって置き換えられているアルキルを指し、全ての水素がハロによって置き換えられているアルキル部分（例えば、ペルフルオロアルキル）を含む。「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は、アルキル水素原子がアリール基によって置き換えられているアルキル部分を指す。アリールアルキルまたはアラルキルは、複数の水素原子がアリール基によって置き換えられた基を含む。「アリールアルキル」または「アラルキル」の例としては、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、９−フルオレニル、ベンズヒドリル、およびトリチル基が挙げられる。「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアラルキル」という用語は、アルキル水素原子がヘテロアリール基によって置き換えられるアルキル部分を指す。ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアラルキルは、複数の水素原子がヘテロアリール基によって置き換えられた基を含む。
【００１３】
「アルキレン」という用語は、二価アルキル、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を指す。
【００１４】
「アルケニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子を含有し、１つ以上の二重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を指す。アルケニル基の例としては、アリル、プロペニル、２−ブテニル、３−ヘキセニル、および３−オクテニル基が挙げられるが、これらに限定されない。二重結合炭素の１つは、任意に、アルケニル置換基の結合点であってもよい。「アルキニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子を含有し、１つ以上の三重結合を有することを特徴とする直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、プロパルギル、および３−ヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されない。三重結合炭素の１つは、任意に、アルキニル置換基の結合点であってもよい。
【００１５】
「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキルラジカルを指す。「ハロアルコキシ」という用語は、１個以上の水素原子が、ハロによって置き換えられるアルコキシを指し、全ての水素がハロによって置き換えられたアルコキシ部分（例えば、ペルフルオロアルコキシ）を含む。
【００１６】
「カルボシクリル」という用語は、完全に芳香族ではない単環式、二環式、または三環式炭化水素環系を指し、置換可能な任意の環原子は、１個以上の置換基によって置換され得る。カルボシクリルは、完全にまたは部分的に飽和であり得る。カルボシクリル中の少なくとも１つの環が非芳香族である限り、二環式または三環式カルボシクリルは、１つ（二環の場合）または最大２つ（三環の場合）の芳香族環を含んでもよい。別段の定めがない限り、カルボシクリル中の置換可能な任意の環原子は、１個以上の置換基によって置換され得る。
【００１７】
「アリール」という用語は、完全に芳香族の単環式、二環式、または三環式炭化水素環系を指す。アリール部分の例は、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルである。別段の定めがない限り、アリール中の任意の環原子は、１個以上の置換基によって置換され得る。
【００１８】
「シクロアルキル」は、本明細書において用いるとき、飽和環式、二環式、三環式、または多環式炭化水素基を指す。別段の定めがない限り、任意の環原子は、１個以上の置換基によって置換され得る。シクロアルキル基は、融合環を含有し得る。融合環は、共通の炭素原子を共有する環である。シクロアルキル部分の例としては、シクロプロピル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、アダマンチル、およびノルボルニルが挙げられるが、これらに限定されない。別段の定めがない限り、任意の環原子は、１個以上の置換基によって置換され得る。
【００１９】
「ヘテロシクリル」という用語は、完全に芳香族ではない単環式、二環式、または三環式環構造を指し、それらの環の１つ以上に、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む。ヘテロシクリルは、完全にまたは部分的に飽和であり得る。ヘテロシクリル中の少なくとも１つの環が非芳香族である限り、二環式または三環式ヘテロシクリルは、１つ（二環の場合）または最大２つ（三環の場合）の芳香族環を含んでもよい。別段の定めがない限り、ヘテロシクリル中で置換可能な任意の環原子は、１個以上の置換基によって置換され得る。ヘテロシクリル基としては、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、アゼチジノンおよびピロリジノン等のラクタム、スルタム、スルトン等が挙げられる。
【００２０】
「ヘテロアリール」という用語は、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子、または三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を有する単環式、二環式、または三環式環系を指し、該ヘテロ原子は、独立して、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、ヘテロアリール中の各環は、完全に芳香族である。別段の定めがない限り、ヘテロアリール中で置換可能な任意の環原子は、１個以上の置換基によって置換され得る。「ヘタラルキル」および「ヘテロアラルキル」という用語は、本明細書において使用される場合、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指す。本明細書において提供される化合物の環ヘテロ原子は、Ｎ−Ｏ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２を含む。
【００２１】
「置換される」という用語は、水素原子を別の部分で置き換えることを指す。典型的な置換基としては、制限されることなく、アルキル（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２直鎖または分岐鎖アルキル）、シクロアルキル、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３等のペルフルオロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アルコキシ、ハロアルコキシ（例えば、ＯＣＦ３等のペルフルオロアルコキシ）、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシレート、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ＳＯ３Ｈ、サルフェート、ホスフェート、メチレンジオキシ（−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−（式中、酸素は隣接原子に結合している）、エチレンジオキシ、オキソ（ヘテロアリール上の置換基ではない）、チオキソ（例えば、Ｃ＝Ｓ）（ヘテロアリール上の置換基ではない）、イミノ（アルキル、アリール、アラルキル）、Ｓ（Ｏ）ｎアルキル（ｎは、０〜２である）、Ｓ（Ｏ）ｎアリール（式中、ｎは、０〜２である）、Ｓ（Ｏ）ｎヘテロアリール（式中、ｎは、０〜２である）、Ｓ（Ｏ）ｎヘテロシクリル（式中、ｎは、０〜２である）、アミン（モノ−、ジ−、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、およびこれらの組合せ）、エステル（アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール）、アミド（モノ−、ジ−、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、およびこれらの組合せ）、スルホンアミド（モノ−、ジ−、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびこれらの組合せ）を含む。一態様では、基上の置換基は、独立して、前述の置換基の任意の単一置換基、または任意のサブセットである。別の態様では、置換基自体が、上記置換基の任意の１つで置換されてもよい。
【００２２】
「互変異性体」という用語は、一緒に平衡状態で存在し、単一結合および隣接した二重結合の切り替えを伴う、水素原子またはプロトンの転位によって容易に交換可能である化合物（例えば、本明細書に記載される化合物）の２つ以上の異性体のそれぞれを指す。
【００２３】
本明細書において使用される場合、「上昇レベルの２ＨＧ」という用語は、１０％、２０％、３０％、５０％、７５％、１００％、２００％、５００％以上の２ＨＧが、変異体ＩＤＨ１またはＩＤＨ２対立遺伝子を担持しない対象において存在することを意味する。「上昇レベルの２ＨＧ」という用語は、細胞内、腫瘍内、腫瘍を含む器官内、または体液内の２ＨＧの量を指し得る。
【００２４】
「体液」という用語は、胎児を取り囲む羊水、房水、血液（例えば、血漿）、血清、脳脊髄液、耳垢、粥状液、カウパー腺液、女性射出液、間質液、リンパ液、母乳、粘液（例えば、鼻漏または痰）、胸膜液、膿、唾液、皮脂、精液、血清、汗、涙、尿、膣分泌液、または嘔吐物のうちの１つ以上を含む。
【００２５】
本明細書において使用される場合、「阻害する」または「防止する」という用語は、完全および部分的阻害および防止の両方を含む。阻害剤は、完全にまたは部分的に阻害し得る。
【００２６】
「治療する」という用語は、癌（例えば、本明細書において描かれる癌）の発達または進行を減少、抑制、軽減、消滅、停止、または安定化させること、癌の重症度を低下させること、または癌と関連付けられる症状を改善することを意味する。
【００２７】
本明細書において使用される場合、障害を処置するのに効果的な化合物の量、または「治療上効果的な量」は、対象への単回または複数回投与後に、細胞の処置において、または、そのような処置なしで予測される状態を超える、障害を有する対象の治療、軽減、緩和もしくは改良において効果的な化合物の量を指す。
【００２８】
本明細書において使用される場合、「対象」という用語は、ヒトおよびヒト以外の動物を含むことを意図する。例示的なヒト対象は、障害、例えば本明細書において説明される障害を有するヒト患者、または正常な対象を含む。本発明の「ヒト以外の動物」という用語は、全ての脊椎動物、例えば、非哺乳動物（例えば、ニワトリ、両生類、爬虫類）、ならびにヒト以外の霊長類等の哺乳動物、飼い慣らされた、および／または農業上有用な動物、例えば、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ等を含む。  
【００２９】
化合物
式Ｉを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体、もしくは水和物が提供され、式中、
【化２】
2019031562.tif 000012
Ｒ１は、任意に置換されたＣ４〜Ｃ６カルボシクリルであるか、
各Ｒ２およびＲ３は、独立して、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールから選択されるか、
Ｒ４は、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、または任意に置換されたヘテロアラルキルであるか、
環Ａは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する４〜６員の非芳香族環であり、環Ａは、１または２個のＲ５基で任意に置換されるか、
各Ｒ５は、独立して、ハロ；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＯＲ６；−Ｎ（Ｒ６）２；−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；−ＯＲ６または−Ｎ（Ｒ６）２で任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル；ハロ、−ＯＲ６、または−Ｎ（Ｒ６）２で任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２；−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６；１または２個のＲ６基で任意に置換されたＣ３〜Ｃ５カルボシクリル；１または２個のＲ６基で任意に置換された−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル）；５〜６員のヘテロアリール；−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるか、あるいは
各Ｒ６は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【００３０】
式Ｉを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは水和物も提供され、式中、
【化３】
2019031562.tif 000013
Ｒ１は、任意に置換されたＣ４〜Ｃ６カルボシクリルであるか、
各Ｒ２およびＲ３は、独立して、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールから選択されるか、
Ｒ４は、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、または任意に置換されたヘテロアラルキルであるか、
環Ａは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する４〜６員の非芳香族環であり、環Ａは、１または２個のＲ５基で任意に置換されるか、
各Ｒ５は、独立して、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３；Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＯＲ６または−Ｎ（Ｒ６）２で任意に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、あるいは
各Ｒ６は、独立してＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【００３１】
式Ｉを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体、もしくは水和物も提供され、式中、
【化４】
2019031562.tif 000014
Ｒ１は、１〜３個のＲ７基で任意に置換されたＣ４〜Ｃ６カルボシクリルであるか、
各Ｒ２およびＲ３は、独立して、アリールまたはヘテロアリールから選択され、該アリールまたはヘテロアリールは、独立して、１〜３個のＲ７基で任意に置換されるか、
Ｒ４は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、該アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルは、それぞれ独立して、１〜３個のＲ７基で任意に置換されるか、
環Ａは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する４〜６員の非芳香族環であり、環Ａは、１または２個のＲ５基で任意に置換されるか、
各Ｒ５およびＲ７は、独立して、ハロ；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＯＲ６；−Ｎ（Ｒ６）２；−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；−ＯＲ６または−Ｎ（Ｒ６）２で任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル；ハロ、−ＯＲ６、または−Ｎ（Ｒ６）２で任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２；−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６；１または２個のＲ６基で任意に置換されたＣ３〜Ｃ５カルボシクリル；１または２個のＲ６基で任意に置換された−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル）；５〜６員のヘテロアリール；−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるか、あるいは
各Ｒ６は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００３２】
式Ｉを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体、もしくは水和物も提供され、式中、
【化５】
2019031562.tif 000015
Ｒ１は、１〜３個のＲ７基で任意に置換されたＣ４〜Ｃ６カルボシクリルであるか、
各Ｒ２およびＲ３は、独立して、アリールまたはヘテロアリールから選択され、該アリールまたはヘテロアリールは、独立して、１〜３個のＲ７基で任意に置換されるか、
Ｒ４は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、該アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルは、それぞれ独立して、１〜３個のＲ７基で任意に置換されるか、
環Ａは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する４〜６員の非芳香族環であり、環Ａは、１または２個のＲ５基で任意に置換されるか、
各Ｒ５およびＲ７は、独立して、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３；Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＯＲ６または−Ｎ（Ｒ６）２で任意に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、あるいは
各Ｒ６は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【００３３】
一実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたＣ４〜Ｃ６シクロアルキルである。この実施形態の一態様では、Ｒ１は、１〜３個のＲ７基で任意に置換されたＣ４〜Ｃ６シクロアルキルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ１は、１〜２個のＲ７基で任意に置換されたＣ４、Ｃ５、またはＣ６シクロアルキルであり、Ｒ７はハロである。この実施形態の別の態様では、Ｒ１は、１〜２個のＲ７基で任意に置換されたＣ４またはＣ６シクロアルキルであり、Ｒ７はハロである。この実施形態のさらに別の態様では、Ｒ１は、
【化６】
2019031562.tif 000016
である。
この実施形態のさらに別の態様では、Ｒ１は、
【化７】
2019031562.tif 000017
である。
【００３４】
別の実施形態では、Ｒ２は、任意に置換されたアリールである。この実施形態の一態様では、Ｒ２は、１〜３個のＲ７基で任意に置換されたアリールである。この実施形態の別の態様では、Ｒ２は、１〜２個のＲ７基で任意に置換されたフェニルであり、Ｒ７は−Ｃｌである。
【００３５】
別の実施形態では、Ｒ３は、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたアリールヘテロアリールである。この実施形態の一態様では、Ｒ３は、任意に置換されたヘテロアリールである。この実施形態の別の態様では、Ｒ３は、１〜３個のＲ７基で任意に置換されたヘテロアリールである。この実施形態のさらに別の態様では、Ｒ３は、ピリジニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、またはＮ−メチルインドリルであり、各Ｒ３は、１個のＲ７で任意に置換され、Ｒ７は−Ｆである。この実施形態の別の態様では、Ｒ３は、任意に置換されたアリールである。この実施形態の別の態様では、Ｒ３は、１〜３個のＲ７基で任意に置換されたアリールである。この実施形態のさらに別の態様では、Ｒ３は、１個のＲ７で任意に置換されたフェニルであり、Ｒ７は−Ｆである。この実施形態のさらに別の態様では、Ｒ３は、１または２個のＲ７で任意に置換されたフェニルであり、各Ｒ７は、独立して、ハロ；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ６）２；−ＯＲ６で任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル；ハロ、または−ＯＲ６で任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２；−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６；１個のＲ６で任意に置換されたＣ３〜Ｃ５カルボシクリル；−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル）；５員のヘテロアリールである。この実施形態のさらに別の態様では、Ｒ３は、１または２個のＲ７で任意に置換されたフェニルであり、各Ｒ７は、独立して、−Ｆ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＮ、メトキシ、−ＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、ｔ−ブチル、シクロプロピル、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｏ−シクロプロピル、−１−メチル−シクロプロピル、またはピラゾリルである。
【００３６】
別の実施形態では、Ｒ４は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、または任意に置換されたヘテロアラルキルである。この実施形態の一態様では、Ｒ４は、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、該アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルは、それぞれ独立して、１〜３個のＲ７基で任意に置換される。この実施形態の別の態様では、Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリールであり、各アリールまたはヘテロアリールは、１〜３個のＲ７基で任意に置換される。この実施形態の別の態様では、Ｒ４は、６員のアリールまたは５〜６員のヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールは、１〜３個のＲ７基で任意に置換される。この実施形態のさらに別の態様では、Ｒ４は、
【化８】
2019031562.tif 000018
であり、式中、Ｒ４の各要素は、１または２個のＲ７基で任意に置換され、各Ｒ７は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＭｅ、またはＮ（Ｒ６）２である。この実施形態のさらに別の態様では、Ｒ４は、
【化９】
2019031562.tif 000019
であり、式中、各Ｒ１００は、独立して、Ｈ、メチル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＨ３、またはＮ（Ｒ６）２である。この実施形態のさらに別の態様では、Ｒ４は、
【化１０】
2019031562.tif 000020
であり、式中、Ｒ１００は、Ｈ、メチル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＨ３、またはＮ（Ｒ６）２である。さらに別の実施形態では、Ｒ４は、
【化１１】
2019031562.tif 000021
であり、式中、Ｒ１００は、Ｈ、メチル、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＨ３、またはＮ（Ｒ６）２であり、Ｒ１０１は、Ｈ、Ｆ、またはメチルである。
別の実施形態では、環Ａは、
【化１２】
2019031562.tif 000022
であり、式中、
【化１３】
2019031562.tif 000023
は、環Ａの式のアミド部分への結合を示し、
【化１４】
2019031562.tif 000024
は、環ＡのＲ４への結合を示し、環Ａの各要素は、１または２個のＲ５基で任意に置換される。別の実施形態では、環Ａは、
【化１５】
2019031562.tif 000025
であり、式中、
【化１６】
2019031562.tif 000026
は、環Ａの式のアミド部分への結合を示し、
【化１７】
2019031562.tif 000027
は、環ＡのＲ４への結合を示し、環Ａの各要素は、１または２個のＲ５基で任意に置換される。この実施形態の一態様では、各Ｒ５は、独立して、ハロ；−ＯＲ６；−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−ＯＲ６で任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル；１または２個のＲ６基で任意に置換された−Ｃ３〜Ｃ５カルボシクリル；−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。この実施形態の一態様では、各Ｒ５は、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、シクロプロピル、メチル、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。この実施形態の一態様では、各Ｒ５は、独立して、メチルまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。
この実施形態の別の態様では、環Ａは、
【化１８】
2019031562.tif 000028
である。
この実施形態の別の態様では、環Ａは、
【化１９】
2019031562.tif 000029
である。
【００３７】
式ＩＩを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物も提供され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、環Ａ、およびＲ４は、式Ｉまたは上記実施形態のうちのいずれか１つに定義されるとおりである。
【化２０】
2019031562.tif 000030
【００３８】
式ＩＩ−ａを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物も提供され、式中、Ｒ１、Ｒ４、環Ａ、およびＲ７は、式Ｉまたは上記実施形態のうちのいずれか１つに定義されるとおりである。
【化２１】
2019031562.tif 000031
【００３９】
式ＩＩ−ａ−１を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物も提供され、式中、Ｒ１、Ｒ４、環Ａ、およびＲ７は、式Ｉまたは上記実施形態のうちのいずれか１つに定義されるとおりであり、Ｒ１０は、ＣＲ１１またはＮであり、Ｒ１１は、−Ｆ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、メトキシ、−ＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、ｔ−ブチル、シクロプロピル、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｏ−シクロプロピル、−１−メチル−シクロプロピル、またはピラゾリルである。
【化２２】
2019031562.tif 000032
【００４０】
式ＩＩ−ｂを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物も提供され、式中、Ｒ１、Ｒ４、および環Ａは、式Ｉまたは上記実施形態のうちのいずれか１つに定義されるとおりであり、Ｒ７’は、ＨまたはＣｌであり、Ｒ１０は、ＣＲ１１またはＮであり、Ｒ１１は、−Ｆ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、メトキシ、−ＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、ｔ−ブチル、シクロプロピル、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｏ−シクロプロピル、−１−メチル−シクロプロピル、またはピラゾリルである。
【化２３】
2019031562.tif 000033
【００４１】
式ＩＩ−ｂ−１を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、式中、Ｒ１、Ｒ４、および環Ａは、式Ｉまたは上記実施形態のうちのいずれか１つに定義されるとおりであり、Ｒ７’は、ＨまたはＣｌである。
【化２４】
2019031562.tif 000034
【００４２】
式ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ａ−１、ＩＩ−ｂ、またはＩＩ−ｂ−１の別の実施形態では、
Ｒ１は、
【化２５】
2019031562.tif 000035
であり、
Ｒ４は、
【化２６】
2019031562.tif 000036
であり、式中、Ｒ１００は、Ｈ、メチル、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＨ３、またはＮ（Ｒ６）２であり、Ｒ１０１は、Ｈ、Ｆ、またはメチルであり、
環Ａは、
【化２７】
2019031562.tif 000037
である。
【００４３】
本明細書に提供されるさらなる実施形態は、上記の特定の実施形態のうちの１つ以上の組み合わせを含む。
【００４４】
別の実施形態では、式Ｉの例示の化合物は、以下の表１に描かれる。
【表１−１】
2019031562.tif 000038
【表１−２】
2019031562.tif 000039
【表１−３】
2019031562.tif 000040
【表１−４】
2019031562.tif 000041
【表１−５】
2019031562.tif 000042
【表１−６】
2019031562.tif 000043
【表１−７】
2019031562.tif 000044
【表１−８】
2019031562.tif 000045
【表１−９】
2019031562.tif 000046
【表１−１０】
2019031562.tif 000047
【表１−１１】
2019031562.tif 000048
【表１−１２】
2019031562.tif 000049
【表１−１３】
2019031562.tif 000050
【表１−１４】
2019031562.tif 000051
【表１−１５】
2019031562.tif 000052
【表１−１６】
2019031562.tif 000053
【表１−１７】
2019031562.tif 000054
【表１−１８】
2019031562.tif 000055
【表１−１９】
2019031562.tif 000056
【表１−２０】
2019031562.tif 000057
【表１−２１】
2019031562.tif 000058
【表１−２２】
2019031562.tif 000059
【表１−２３】
2019031562.tif 000060
【表１−２４】
2019031562.tif 000061
【表１−２５】
2019031562.tif 000062
【表１−２６】
2019031562.tif 000063
【表１−２７】
2019031562.tif 000064
【００４５】
本明細書には、式Ｉの化合物、または本明細書に記載される実施形態のうちのいずれか１つに記載の化合物を作製するための方法も含まれ、Ｒ１ＮＣをＲ２ＣＨＯ、Ｒ３ＮＨ２、および
【化２７】
2019031562.tif 000065
と反応させることを含み、式中、Ｒ４’は、ＨまたはＲ４であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、および環Ａは、式Ｉまたは本明細書に記載される実施形態のうちのいずれかに定義されるとおりである。前述の方法の一態様では、Ｒ４はアルキルである。
【００４６】
本明細書には、式Ｉの化合物、または本明細書に記載される実施形態のうちのいずれか１つに記載の化合物を作製するための方法も含まれ、（１）Ｒ１ＮＣを、Ｒ２ＣＨＯ、Ｒ３ＮＨ２、および
【化２８】
2019031562.tif 000066
と反応させて、
【化２９】
2019031562.tif 000067
を得ることと、（２）
【化３０】
2019031562.tif 000068
をＲ４−ハロゲン化物と反応させて、
【化３１】
2019031562.tif 000069
を得ることと、を含み、
式中、Ｒ４は、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、および環Ａは、式Ｉまたは本明細書に記載される実施形態のうちのいずれかに定義されるとおりである。前述の方法の一態様では、Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれ独立して、１〜３個のＲ７基で置換される。前述の方法の別の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、および環Ａは、本明細書における実施形態のうちのいずれかに定義されるとおりである。
【００４７】
本発明の化合物は、１つ以上の非対称中心を含んでもよく、したがって、ラセミ化合物、ラセミ混合物、スカレミック混合物、およびジアステレオマー混合物、ならびに別の可能な鏡像異性体または立体異性体を実質的に含まない単一鏡像異性体または個別の立体異性体として発生する。本明細書において使用される場合、「他の鏡像異性体を実質的に含まない」という用語は、１つ以上の選択された立体中心に選択された立体化学を有する化合物で、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％強化された調製物を意味する。「強化された」という用語は、少なくとも指定された割合の調製物が、１つ以上の選択された立体中心に選択された立体化学を有する化合物であることを意味する。所与の化合物の個別鏡像異性体または立体異性体を取得または合成する方法は、当該技術分野において公知であり、実用可能として、最終化合物または出発物質もしくは中間物質に適用されてよい。
【００４８】
一実施形態では、化合物は、特定の立体異性体中で少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％強化される。
【００４９】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ａ−１、ＩＩ−ｂ、またはＩＩ−ｂ−１の化合物は、１つ以上の同位体置換を含んでもよい。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄまたはデュートリウム）、３Ｈ（Ｔまたはトリチウム）を含む任意の同位体形態であってよく、Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃを含む任意の同位体形態であってよく、Ｏは、１６Ｏおよび１８Ｏを含む任意の同位体形態であってよい等である。例えば、化合物は、Ｈ、Ｃ、および／またはＯの特定の同位体形態で少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％強化される。
【００５０】
別段の指示がない限り、開示される化合物が、その立体化学を特定することなく構造によって命名されるか、または描かれ、１つ以上のキラル中心を有するとき、その化合物の全ての可能な立体異性体を表すと理解される。
【００５１】
本発明の化合物は、複数の互変異性体形態で表されてもよく、そのような場合、本発明は、単一の互変異性体形態のみが表され得る場合であっても（例えば、環系のアルキル化が、複数部位でのアルキル化をもたらし得る場合、本発明は、全てのそのような反応生成物を明示的に含む）、本明細書に記載の化合物の全ての互変異性体形態を明示的に含む。そのような化合物の全てのそのような異性体形態は、本発明に明示的に含まれる。
【００５２】
本明細書に記載の化合物は、実施例に詳述される手順、および当業者に公知の他の類似方法に従って調製され得る。下記のスキームのうちのいずれかによって生成される化合物をさらに修正して（例えば、環への置換基の負荷等を通して）、さらなる化合物を生成してもよい。本明細書に示される特定の手法および化合物は、限定することを意図しない。別の化合物の合成に使用するための化合物構造中の化学基の適切性は、当業者の知識の範囲内である。適切な化合物を合成する際に有用な合成化学変換および保護基方法（保護および脱保護）は、当該技術分野において公知であり、例えば、Ｌａｒｏｃｋ  Ｒ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）、Ｇｒｅｅｎｅ，ＴＷ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９）、Ｆｉｅｓｅｒ，Ｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）、ならびにＰａｑｕｅｔｔｅ，Ｌ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）およびその後次版に記載されるものが挙げられる。
【００５３】
本発明によって想定される置換および変数の複合は、安定した化合物の形成をもたらすもののみである。
【００５４】
活性化合物の対応する塩、例えば、薬学的に許容される塩を調製、精製、および／または処理することが便宜的または望ましい場合がある。薬学的に許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９７７，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ｓａｌｔｓ．”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｖｏｌ．６６，ｐｐ．１−１９において論じられる。
【００５５】
例えば、化合物がアニオン性であるか、またはアニオン性であり得る官能基を有する場合（例えば、−ＣＯＯＨが−ＣＯＯ-であり得る）、次いで、適切なカチオンにより塩が
形成され得る。適切な無機カチオンの例としては、Ｎａ＋およびＫ＋等のアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋等のアルカリ土類カチオン、およびＡｌ３＋等の他のカチオンが挙げられるが、これらに限定されない。適切な有機カチオンの例としては、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの適切な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミン、ならびにリシンおよびアルギニン等のアミノ酸に由来するものである。一般的な第４級アンモニウムの例は、Ｎ（ＣＨ３）４＋である。
【００５６】
化合物がカチオン性である場合、またはカチオン性であり得る官能基を有する場合（例えば、−ＮＨ２が−ＮＨ３＋であり得る）、次いで、塩は適切なアニオンで形成され得る。適切な無機アニオンの例としては、以下の無機酸：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、およびホスホル酸に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
適切な有機アニオンの例としては、以下の有機酸：２−アセチオキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプタン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、オキサル酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および吉草酸に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない。適切なポリマー有機アニオンの例としては、以下のポリマー酸：タンニン酸、カルボキシメチルセルロースに由来するものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
別段の定めがない限り、特定の化合物に対する参照は、その塩形態も含む。
【００５９】
組成物および投与経路
本明細書に記載の方法において用いられる化合物は、対象に投与される前に、薬学的に許容される担体またはアジュバントと一緒に、薬学的に許容される組成物に製剤され得る。別の実施形態では、そのような薬学的に許容される組成物は、本明細書に記載のものを含む、疾患または疾患症状の調節を達成するために有効な量のさらなる治療薬をさらに含む。
【００６０】
「薬学的に許容される担体またはアジュバント」という用語は、本発明の化合物と一緒に対象に投与され得る担体またはアジュバントを指し、その薬学的活性を破壊せず、治療量の化合物を送達するのに十分な用量で投与されるときに非毒性である。
【００６１】
本発明の薬学的組成物中に使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルは、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）、例えばｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート、薬学的剤形において使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎまたは他の同様のポリマー送達マトリックス、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸一水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を含むが、これらに限定されない。α−、β−、およびγ−シクロデキストリン等のシクロデキストリン、またはヒドロキシアルキルシクロデキストリン等の化学修飾誘導体（２−および３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む）、または他の可溶化誘導体もまた、本明細書において説明される式の化合物の送達を向上させるために有利に使用することができる。
【００６２】
本発明の薬学的組成物は、経口的、非経口的、吸入スプレーにより、局所的、経直腸的、経鼻的、頬内、経膣的、または埋め込んだ容器から投与することができ、好ましくは経口投与または注射による投与で投与される。本発明の薬学的組成物は、任意の従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含有してもよい。一部の例において、製剤化された化合物またはその送達形態の安定性を向上させるために、製剤のｐＨが、薬学的に許容される酸、塩基または緩衝剤で調節され得る。本明細書において使用される場合、非経口という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内および頭蓋内投与または注入技法を含む。
【００６３】
薬学的組成物は、滅菌注射用調製物の形態で、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液としての形態であってもよい。この懸濁液は、当該技術分野で公知の技法により、適切な分散剤または湿潤剤（例えばＴｗｅｅｎ８０など）及び懸濁剤を使用して調製し得る。滅菌注射用調合薬は、例えば１，３−ブタンジオール中溶液等の、非毒性の非経口用として許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であってもよい。使用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒には、マンニトール、水、リンゲル液および等張食塩水がある。さらに、溶媒または懸濁化媒体として、従来から滅菌、不揮発性油が使用される。この目的のために、合成モノ−またはジ−グリセリドを含む任意の低刺激性の不揮発性油を使用することができる。オレイン酸等の脂肪酸およびそのグリセリド誘導体、ならびにオリーブ油またはヒマシ油等の天然の薬学的に許容される油、特にそれらのポリオキシエチル化された形態が、注射製剤の調製において有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、またはエマルジョンおよび／もしくは懸濁液等の薬学的に許容される剤形の製剤化において一般に使用される、カルボキシメチルセルロースもしくは同様の分散剤を含有してもよい。薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造に一般に使用される、ＴｗｅｅｎもしくはＳｐａｎ等の他の一般に使用される界面活性剤、および／または他の同様の乳化剤もしくはバイオアベイラビリティ向上剤もまた、製剤化の目的で使用することができる。  
【００６４】
本発明の薬学的組成物は、カプセル、錠剤、エマルジョンおよび水性懸濁液、分散液および溶液を含むがこれらに限定されない、経口的に許容される任意の剤形で経口投与され得る。経口で使用する錠剤の場合、一般に使用される担体は、ラクトースおよびコーンスターチを含む。ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤もまた、典型的に添加される。カプセル形態での経口投与の場合、有利な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥コーンスターチを含む。水性懸濁液および／またはエマルジョンが経口投与される場合、活性成分は、乳化および／または懸濁剤と合わせた油相中に懸濁または溶解され得る。所望により、ある特定の甘味料および／または香味料および／または着色剤が添加されてもよい。
【００６５】
本発明の薬学的組成物はまた、直腸投与用の坐剤の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、本発明の化合物を、室温では固体であるが、直腸内温度では液体であり、したがって直腸内で融解して活性成分を放出する好適な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。そのような材料は、ココアバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールを含むが、これらに限定されない。  
【００６６】
本発明の薬学的組成物の局所投与は、所望の処置が局所適用により容易に到達できる領域または器官に関連する場合に有用である。皮膚に局所的に適用するためには、薬学的組成物は、担体中に懸濁または溶解した活性成分を含有する好適な軟膏とともに製剤化されるべきである。本発明の化合物の局所投与のための担体は、ミネラルオイル、流動石油、白色油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水を含むが、これらに限定されない。代替として、薬学的組成物は、好適な乳化剤とともに担体中に懸濁または溶解した活性成分を含有する好適なローションまたはクリームとともに製剤化され得る。好適な担体は、ミネラルオイル、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を含むが、これらに限定されない。本発明の薬学的組成物はまた、直腸坐薬製剤または好適な浣腸用製剤により、下部腸管に局所的に適用され得る。本発明において局所的経皮パッチもまた、含まれる。
【００６７】
本発明の薬学的組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入により投与され得る。そのような組成物は、医薬製剤の分野において公知の技術に従い調製され、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／またはその他の当該技術分野において知られた可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
本発明の組成物が、本明細書において説明される式の化合物および１つ以上のさらなる治療薬剤または予防薬剤の組合せを含む場合、化合物およびさらなる薬剤の両方が、単剤治療計画において通常投与される用量の約１％から１００％の間、より好ましくは約５％から９５％の間の用量レベルで存在するべきである。さらなる薬剤は、複数投薬計画の一部として、本発明の化合物とは別個に投与され得る。代替として、それらの薬剤は、単一組成物として本発明の化合物とともに混合された、単回投薬形態の一部であってもよい。
【００６８】
本明細書において説明される化合物は、例えば、注射により、静脈内、動脈内、皮内、腹腔内、筋肉内、もしくは皮下に、または、経口的、頬内、経鼻的、経粘膜的、局所的、眼科用調製物として、もしくは吸入により、約０．５ｍｇ／体重ｋｇから約１００ｍｇ／体重ｋｇの範囲の用量で、代替として１ｍｇから１０００ｍｇ／投薬の間の用量で、４時間から１２０時間毎、または特定の薬物の要件に従い、投与される。本明細書における方法は、所望の、または示された効果を達成するために、有効量の化合物または化合物組成物を投与することを企図する。典型的には、本発明の薬学的組成物は、１日当り約１回から約６回、または代替として持続注入として投与される。そのような投与は、長期治療または救急治療として使用され得る。単回投薬形態を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置されるホストおよび特定の投与形態に依存して変動する。典型的な調製物は、約５％から約９５％の活性化合物（重量比）を含有する。代替として、そのような調製物は、約２０％から約８０％の活性化合物を含有する。  
【００６９】
上に列挙したものより低い、または高い用量が必要となり得る。いかなる特定の対象に対する具体的用量および処置計画も、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食生活、投与時間、排泄速度、混合薬、疾患の重症度および経過、状態または症状、対象の疾患、状態もしくは症状に対する性質、ならびに処置を行う医者の判断を含む、様々な因子に依存する。
【００７０】
対象の状態の改善後、本発明の化合物、組成物または組み合わせの維持用量が、必要に応じて投与されてもよい。その後、用量もしくは投与頻度、またはその両方が、症状の関数として、症状が所望のレベルまで軽減された時に改善された状態が維持されるレベルに低減されてもよい。しかしながら、対象は、疾患症状の再発時には、長期的に断続的処置を必要とし得る。
【００７１】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ａ−１、ＩＩ−ｂ、もしくはＩＩ−ｂ−１の化合物を含む上記の薬学的組成物、または本明細書の実施形態のうちのいずれか１つに記載される化合物は、癌を治療するために有用な別の治療薬をさらに含み得る。
【００７２】
使用方法
変異体ＩＤＨ１またはＩＤＨ２活性を阻害するための方法が提供され、治療を必要とする対象を、構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ａ−１、ＩＩ−ｂ、もしくはＩＩ−ｂ−１の化合物（その互変異性体および／または同位体を含む）、または本明細書の実施形態のうちのいずれか１つに記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。一実施形態では、治療される癌は、ＩＤＨ１またはＩＤＨ２の変異対立遺伝子を特徴とし、このＩＤＨ１またはＩＤＨ２変異は、対象において、酵素がα−ケトグルタル酸塩のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸塩へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する、新たな能力をもたらす。この実施形態の一態様では、変異体ＩＤＨ１は、Ｒ１３２Ｘ変異を有する。この実施形態の一態様では、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２Ｓ、およびＲ１３２Ｇから選択される。別の態様では、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃである。さらに別の態様では、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２Ｈである。
【００７３】
ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在を特徴とする癌を治療する方法も提供され、治療を必要とする対象に、（ａ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ａ−１、ＩＩ−ｂ、もしくはＩＩ−ｂ−１の化合物、または本明細書の実施形態のうちのいずれか１つに記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、あるいは（ｂ）（ａ）および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を投与するステップを含む。
【００７４】
一実施形態では、治療される癌は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子を特徴とし、ＩＤＨ１変異は、患者において、酵素がα−ケトグルタル酸塩のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸塩へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する、新たな能力をもたらす。この実施形態の一態様では、ＩＤＨ１変異は、Ｒ１３２Ｘ変異である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２Ｓ、およびＲ１３２Ｇから選択される。別の態様では、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃである。細胞試料を配列決定することによって癌を分析して、ＩＤＨ１のアミノ酸１３２での変異（例えば、そこに存在する変化したアミノ酸）の存在および特定性質を決定することができる。
【００７５】
理論に拘束されることなく、出願者は、ＩＤＨ１変異が、酵素がα−ケトグルタル酸塩のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸塩へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する、新たな能力をもたらす、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子、およびＩＤＨ１の特定のＲ１３２Ｈ変異が、それらの細胞性質または体内の位置に関係なく、癌の全ての種類のサブセットを特徴付けると考える。したがって、本発明の化合物および方法は、そのような活性を付与するＩＤＨ１の変異対立遺伝子、および特にＩＤＨ１、Ｒ１３２Ｈ、またはＲ１３２Ｃ変異の存在を特徴とする任意の種類の癌を治療するために有用である。
【００７６】
この実施形態の一態様では、癌治療の有用性は、対象において、２ＨＧのレベルを測定することによって監視される。典型的に、２ＨＧのレベルは治療前に測定され、上昇レベルは、癌を治療するための式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ａ−１、ＩＩ−ｂ、もしくはＩＩ−ｂ−１の化合物、または本明細書の実施形態のうちのいずれか１つに記載される化合物の使用について示される。上昇レベルが確立されると、２ＨＧのレベルは、治療の経過中、および／または治療の終了後に決定され、有用性を確立する。ある実施形態では、２ＨＧのレベルは、治療の経過中および／または治療の終了後にのみ決定される。治療の経過中および治療の終了後の２ＨＧレベルの低減は、有用性を示す。同様に、治療の経過中または治療の終了後に上昇しない２ＨＧレベルも有用性を示す。典型的に、これらの２ＨＧ測定値は、腫瘍および／または他の癌関連病巣の数および大きさの低減、対象の一般的な健康の改善、および癌治療の有用性と関連付けられる他のバイオマーカーの変化等の他の周知の癌治療の有用性の決定と一緒に用いられる。
【００７７】
２ＨＧは、試料中ＬＣ／ＭＳによって検出され得る。試料を８０：２０でメタノールと混合し、３，０００ｒｐｍで２０分間、４℃で遠心分離する。得られた上清を回収し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳの前に−８０℃で保存して、２−ヒドロキシグルタル酸塩レベルを評価することができる。多様な異なる液体クロマトグラフィー（ＬＣ）分離法を使用することができる。各方法は、負のエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ、−３．０ｋＶ）によって、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）モードで動作する三重−四重極質量分析計に連結することができ、ＭＳパラメータは、注入された代謝産物標準液上で最適化される。代謝産物は、逆相クロマトグラフィーによって、１０ｍＭ  トリブチル−アミンをイオン対合薬として水性移動相中で使用して、以前に報告された方法の変型に従って分離され得る（Ｌｕｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ  Ａ  １１４７，１５３−６４，２００７）。一方法は、ＴＣＡ代謝産物の溶解を可能にし（ｔ＝０，５０％Ｂ；ｔ＝５，９５％Ｂ；ｔ＝７，９５％Ｂ；ｔ＝８，０％Ｂ）、Ｂは、１００％メタノールの有機移動相を指す。別の方法は、２−ヒドロキシグルタル酸塩に特異的であり、５０％〜９５％Ｂ（上に定義される緩衝液）から５分間かけて速い線形勾配が続く。Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ、１００ｍｍ×２ｍｍ、２．１μｍ粒径（Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ）をカラムとして上記のとおり使用することができる。代謝産物は、既知の濃度での純粋な代謝産物標準とのピーク面積の比較によって定量化され得る。１３Ｃ−グルタミンからの代謝産物還流研究は、例えば、Ｍｕｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  ２６，１１７９−８６，２００８に記載のとおり行われ得る。
【００７８】
一実施形態では、２ＨＧは直接評価される。
【００７９】
別の実施形態では、分析方法を行う過程で形成される２ＨＧの誘導体が評価される。例として、そのような誘導体は、ＭＳ分析において形成される誘導体であり得る。誘導体は、塩付加物、例えば、Ｎａ付加物、水和変異型、または塩付加物、例えばＮａ付加物でもある水和変異型を含み得、例えば、ＭＳ分析において形成される。
【００８０】
別の実施形態では、２ＨＧの代謝誘導体が評価される。実施例としては、２ＨＧの存在の結果として、増大もしくは上昇するか、または減少する種、例えば、２ＨＧ、例えばＲ−２ＨＧに相関するグルタル酸塩またはグルタミン酸塩等が挙げられる。
【００８１】
例示の２ＨＧ誘導体としては、以下に提供される化合物またはその塩付加物等の脱水誘導体が挙げられる。
【化３２】
2019031562.tif 000070
【００８２】
一実施形態では、癌は、腫瘍細胞の少なくとも３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０％が、診断または治療時にＩＤＨ１変異、特にＩＤＨ１  Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃ変異を担持する腫瘍である。
【００８３】
ＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｘ変異は、以下の表２に示されるある種の癌において発生することが知られている。
表２  ある癌と関連付けられるＩＤＨ変異
【表２】
2019031562.tif 000071
【００８４】
ＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｈ変異は、神経膠芽腫，  急性骨髄性白血病、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌、胆管癌、軟骨肉腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、結腸癌、および血管免疫芽球性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）において特定された。したがって、一実施形態では、本明細書に記載される方法を使用して、患者における神経膠腫（神経膠芽腫）、急性骨髄性白血病、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）または胆管癌、軟骨肉腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、結腸癌、または血管免疫芽球性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を治療する。
【００８５】
したがって、一実施形態では、癌は表２に列挙される癌種のうちのいずれか１つから選択される癌であり、ＩＤＨ  Ｒ１３２Ｘ変異は、その特定癌種に対する表２に列挙されるＩＤＨ  Ｒ１３２Ｘ変異のうちのいずれか１つ以上である。
【００８６】
本明細書に記載される治療方法は、追加として、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ａ−１、ＩＩ−ｂ、もしくはＩＩ−ｂ−１の化合物、または本明細書に記載される実施形態のうちのいずれか１つに記載の化合物よる治療前および／または治療後の様々な評価ステップを含むことができる。
【００８７】
一実施形態では、構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ａ−１、ＩＩ−ｂ、もしくはＩＩ−ｂ−１の化合物、または本明細書に記載される実施形態のうちのいずれか１つに記載の化合物による治療前及び／または治療後に、この方法は、癌の成長、寸法、重量、侵襲性、段階、および／または他の表現型を評価するステップをさらに含む。
【００８８】
一実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ａ−１、ＩＩ−ｂ、もしくはＩＩ−ｂ−１の化合物、または本明細書に記載される実施形態のうちのいずれか１つに記載の化合物による治療前及び／または治療後に、この方法は、癌のＩＤＨ１遺伝子型を評価するステップをさらに含む。これは、ＤＮＡ配列決定、免疫分析、および／または存在の評価、２ＨＧの分布またはレベル等の当該技術分野における従来方法によって達成され得る。
【００８９】
一実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ａ−１、ＩＩ−ｂ、もしくはＩＩ−ｂ−１の化合物、または本明細書に記載される実施形態のうちのいずれか１つに記載の化合物による治療前及び／または治療後に、この方法は、対象において２ＨＧのレベルを決定するステップをさらに含む。これは、分光分析、例えば、磁気共鳴に基づく分析（例えば、ＭＲＩおよび／もしくはＭＲＳ測定）、血清もしくは脊髄液分析等の体液の試料分析によって、または外科用材料の分析、例えば質量分光によって達成され得る。
【００９０】
併用療法
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、治療を必要とする対象に、第２の治療、例えば、さらなる癌治療薬またはさらなる癌治療を共投与するさらなるステップを含む。例示のさらなる癌治療としては、例えば、化学療法、標的治療、抗体治療、免疫治療、およびホルモン治療が挙げられる。さらなる癌治療としては、例えば、手術および放射線治療が挙げられる。これらの治療のそれぞれの例は、以下に提供される。
【００９１】
さらなる癌治療薬に関して本明細書で使用される「共投与する」という用語は、さらなる癌治療薬が、本発明の化合物と一緒に、単一投与形態（例えば、本発明の化合物および上記の第２の治療薬を含む本発明の組成物）の一部として、または別個の複数投与形態として投与され得ることを意味する。あるいは、さらなる癌治療薬は、本発明の化合物の投与前、投与に連続して、または投与後に投与され得る。そのような複合療法治療では、本発明の化合物および第２の治療薬（複数可）の両方は、従来方法によって投与される。本発明の化合物および第２の治療薬の両方を含む、本発明の組成物の対象への投与は、その治療薬、任意の他の第２の治療薬、または本発明の任意の化合物を、当該対象に治療の経過中の別の時点で別個に投与することを除外しない。さらなる癌治療に関して本明細書で使用される「共投与する」という用語は、さらなる癌治療が、本発明の化合物の投与前、投与と連続して、または投与後に発生し得ることを意味する。
【００９２】
いくつかの実施形態では、さらなる癌治療薬は、化学療法薬である。癌治療に使用される化学療法薬の例としては、例えば、抗代謝産物（例えば、葉酸、プリン、およびピリミジン誘導体）、アルキル化剤（例えば、窒素マスタード、ニトロソウレア、白金、アルキルスルホン酸塩、ヒドラジン、トリアゼン、アジリジン、紡錘体毒、細胞毒性薬、トポイソメラーゼ阻害剤、および他）、および低メチル化剤（例えば、デシタビン（５−アザ−デオキシシチジン）、ゼブラリン、イソチオシアネート、アザシチジン（５−アザシチジン、５−フルオロ−２’−デオキシシチジン、５，６−ジヒドロ−５−アザシチジン、および他）が挙げられる。例示の薬剤としては、アクラルビシン、アクチノマイシン、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノプテリン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アトラセンタン、ベロテカン、ベキサロテン、ベンダムスチン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルボクオン、カルモフォア、カルムスチン、セレコキシブ、クロラムブシル、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デメコルシン、ドセタキセル、ドキシルビシン、エファプロキシラール、エレスクロモール（Ｅｌｅｓｃｌｏｍｏｌ）、エルサミトルシン（Ｅｌｓａｍｉｔｒｕｃｉｎ）、エノシタビン、エピルビシン、エストラムスチン、エトグルシド、エトポシド、フロキシウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル（５ＦＵ）、フォテムスチン、ゲムシタビン、グリアデルインプラント、ヒドロキシカルバミド、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イフォスファミド、イリノテカン、イロフルベン、イキサベピロン、ラロタキセル、ロイコボリン、リポソーマルドキシルビシン、リポソーマルダウノルビシン、ロニダミン、ロムスチン、ルカントン、マンノスルファン、マソプロコール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メチルアミノレブリン酸塩、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトタン、ミトマイシン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ニムスチン、オブリメルセン、オマセタキシン、オルタタキセル、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペグアスパルガーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピラルビシン、ピキサントロン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ルビテカン、サパシタビン、セムスチン、シチマゲンセラデノベック、ストラタプラチン、ストレプトゾシン、タラポルフィン、テガフル−ウラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テセタキセル、テストラクトン、四硝酸、チオテパ、チアゾフリン、チオグアニン、チピファルニブ、トポテカン、トラベクテジン、トリアジクオン、トリエチレンメラミン、トリプラチン、トレチノイン、トレオスルファン、トロフォスファミド、ウラムスチン、バルルビシン、ヴェルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾルビシン、および本明細書に記載の他の細胞増殖抑制薬または細胞毒性薬が挙げられる。
【００９３】
いくつかの薬物は単独よりも一緒になって良好に機能するため、２つ以上の薬物を同時に付与される場合が多い。多くの場合、２つ以上の化学療法薬が併用化学療法として使用される。
【００９４】
いくつかの実施形態では、さらなる癌治療薬は、分化剤である。そのような分化剤としては、レチノイド（例えば、オール−トランス−レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、９−シスレチノイン酸、１３−シス−レチノイン酸（１３−ｃＲＡ）、および４−ヒドロキシ−フェンレチンアミド（４−ＨＰＲ））；三酸化ヒ素；ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤ＨＤＡＣ（例えば、アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ）および酪酸塩（例えば、フェニル酪酸ナトリウム））；ハイブリッド極性化合物（例えば、ヘキサメチレンビスアセトアミド（ＨＭＢＡ））；ビタミンＤ；およびサイトカイン（例えば、Ｇ−ＣＳＦおよびＧＭ−ＣＳＦを含むコロニー刺激因子、ならびにインターフェロン）が挙げられる。
【００９５】
いくつかの実施形態では、さらなる癌治療薬は、標的治療薬である。標的治療は、癌細胞の無秩序タンパク質に特異的な薬剤の使用からなる。小分子標的治療薬は、一般的に、癌細胞内の変異、過剰発現、または他の重要なタンパク質上の酵素ドメインの阻害剤である。顕著な例は、チロシンキナーゼ阻害剤であり、例えば、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ゲフィニチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、およびバンデタニブ、ならびにアルボシジブおよびセリシクリブ等のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤でもある。モノクローナル抗体治療は、治療薬が、癌細胞の表面上のタンパク質に特異的に結合する抗体である別の戦略である。例としては、典型的に乳癌において使用される抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ抗体トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、および典型的に多様なＢ細胞悪性腫瘍において使用される抗ＣＤ２０抗体リツキシマブおよびトシツモマブが挙げられる。他の例示の抗体としては、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、エドレコロマブ、およびゲムツズマブが挙げられる。例示の融合タンパク質としては、アフリベルセプトおよびデニロイキンディフチトクス（Ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ  ｄｉｆｌｔｉｔｏｘ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、標的治療は、本明細書に記載の化合物、例えば、メトフォルミンまたはフェンホルミン、好ましくはフェンホルミン等のビグアニドと併用され得る。
【００９６】
標的治療は、細胞表面受容体または腫瘍を取り囲む罹患した細胞外マトリクスに結合することができる「自動誘導装置」として小ペプチドも必要とし得る。これらのペプチドに結合する放射性核種（例えば、ＲＧＤ）は、核種が細胞の付近で腐食する場合、癌細胞を徐々に死滅させる。そのような治療の実施例としては、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）が挙げられる。
【００９７】
いくつかの実施形態では、さらなる癌治療薬は、免疫治療薬である。癌免疫治療は、対象自身の免疫系を腫瘍と闘わせるように誘導するように設計された多様な治療戦略の集合を指す。腫瘍に対する免疫応答を生成するための現代の方法は、表在性膀胱癌のための膀胱内ＢＣＧ免疫治療、ならびに腎細胞癌および黒色腫対象において免疫応答を誘導するためのインターフェロンおよび他のサイトカインの使用が挙げられる。
【００９８】
同種造血幹細胞移植は、ドナーの免疫細胞が移植片対腫瘍効果において腫瘍を攻撃する場合が多いため、免疫治療の形態が考慮され得る。いくつかの実施形態では、免疫治療薬は、本明細書に記載の化合物または組成物と併用され得る。
【００９９】
いくつかの実施形態では、さらなる癌治療薬は、ホルモン治療薬である。いくつかの癌の成長は、あるホルモンを提供するか、または遮断することによって阻害され得る。ホルモン感受性腫瘍の一般例としては、ある種の乳癌および前立腺癌が挙げられる。エストロゲンまたはテストステロンを除去または遮断することは、多くの場合、重要なさらなる治療である。ある癌では、プロゲストゲン等のホルモン作動薬の投与は、治療上有益であり得る。いくつかの実施形態では、ホルモン治療薬は、本明細書に記載の化合物または組成物と併用され得る。
【０１００】
他の可能なさらなる治療法としては、イマチニブ、遺伝子治療、ペプチド、および樹状細胞ワクチン、合成クロロトキシン、ならびに放射標識薬および抗体が挙げられる。
【実施例】
【０１０１】
以下に記載の各化合物の化学名は、ＣｈｅｍＢｉｏＯｆｆｉｃｅソフトウェアによって生成された。
ＤＣＭ＝ジクロロメタン                                  ＴＥＡ＝トリエチルアミンＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド                    ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン          ＴＦＡＡ＝トリフルオロ酢酸無水物
【０１０２】
１，１−ジフルオロ−３−イソシアノシクロブタンの調製のための一般手順
方法Ａ：
【化３３】
2019031562.tif 000072
ステップＡ：Ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソシクロブチルカルバミン酸塩。無水ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の３−オキソシクロブタンカルボン酸（１０ｇ、８８ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でＳＯＣｌ２（２０ｍＬ）を滴加した。混合液を１．５時間加熱還流した後、真空で蒸発させた。得られた混合液を２回トルエン（２×８ｍＬ）で共蒸発させ、残渣をアセトン（３０ｍＬ）に溶解し、続いてＨ２Ｏ（３５ｍＬ）中のＮａＮ３（１２ｇ、１８５．０ｍｍｏｌ）溶液を０℃で滴加した。添加後、混合液をさらに１時間攪拌し、次いで氷（１１０ｇ）で反応停止処理をした。得られた混合液をＥｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。複合有機層を塩水で洗浄し、無水Ｍｇ２ＳＯ４上で乾燥させて、約１５ｍＬ溶液に濃縮した。トルエン（２×３０ｍＬ）を残渣に添加し、混合液を２回共蒸発させてＥｔ２Ｏを除去した（爆発を避けるために毎回約３０ｍＬ溶液を残した）。Ｎ２の発生が停止するまで、得られたトルエン溶液を９０℃に加熱した。次に、４０ｍＬのｔ−ＢｕＯＨを反応混合液に添加し、得られた混合液を一晩９０℃で攪拌した。混合液を冷却して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（Ｖ：Ｖ、７：１〜５：１）を溶離液として使用して精製し、所望の生成物を白色固体として得た。ＭＳ：１８６．１（Ｍ＋１）＋。
【０１０３】
ステップＢ：Ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロシクロブチルカルバミン酸塩。無水ＤＣＭ（１９０ｍＬ）、ＤＡＳＴ（ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド）（４１．０ｍＬ、２２２．１４ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソシクロ−ブチルカルバミン酸塩（２．５６ｇ、１１１．０７ｍｍｏｌ）溶液を、Ｎ２雰囲気下０℃で滴加した。次いで、混合液を室温まで加温し、一晩を攪拌した。得られた混合液を事前冷却した飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液に緩徐に添加し、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。複合有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（Ｖ：Ｖ、１５：１）を溶離液として使用して精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．７９（ｓ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，１Ｈ）、２．９８（ｓ，２Ｈ）、２．５８−２．２９（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：２０８．１（Ｍ＋１）＋。
【０１０４】
ステップＣ：Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ホルムアミド。ＭｅＯＨ（１７０ｍＬ）およびＣＨ３ＣＯＣｌ（６５ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−シクロブチルカルバミン酸塩（１２．１ｇ、５８．４２ｍｍｏｌ）を一度に０℃で滴加した。反応混合液を０℃で２０分間攪拌した後、室温まで加温し、さらに１．５時間攪拌した。この反応混合液を濃縮し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）に溶解した。得られた混合液をＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）で抽出し、水性層を固体Ｎａ２ＣＯ３でｐＨを１１に調整し、ＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）によって抽出した。複合有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、冷水浴（２０℃未満）を使用して真空で濃縮した。残渣をＨＣＯＯＥｔ（９０ｍＬ）に溶解し、密封した圧力管に移した。この反応混合液を８０℃に加熱し、一晩攪拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（Ｖ：Ｖ、１：１〜１：３）を溶離液として使用して精製し、所望の生成物を得た。ＭＳ：１３６．１（Ｍ＋１）＋。
【０１０５】
ステップＤ：１，１−ジフルオロ−３−イソシアノシクロブタン。ＤＣＭ（３５ｍＬ）中のＮ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−ホルムアミド（２．０ｇ、１４．８１ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（４．２７ｇ、１６．２９ｍｍｏｌ）溶液に、ＣＣｌ４（１．４３ｍＬ、１４．８１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．０６ｍＬ、１４．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を４５℃で一晩、Ｎ２雰囲気下で攪拌した。得られた混合液を真空０℃で蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）に０℃で３０分間懸濁した後、濾過した。濾液を約５ｍＬに減圧下０℃で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによって、Ｅｔ２Ｏを溶離液として使用して精製し、所望の生成物を得て、これを次のステップに直接使用した。
【０１０６】
方法Ｂ：
【化３４】
2019031562.tif 000073
ステップＡ：ベンジル３−オキソシクロブタンカルボン酸塩。アセトン（５０ｍＬ）中の３−オキソシクロブタンカルボン酸（５ｇ、４４ｍｍｏｌ）、カルボン酸カリウム（１２ｇ、８８ｍｍｏｌ）、および臭化ベンジル（１１．２ｇ、６６ｍｍｏｌ）混合液を、１６時間還流した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水とに分割した。複合有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、１００％ヘキサンから９６％ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶離して、所望の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４５−７．２７（ｍ，５Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、３．５５−３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．３３−３．１１（ｍ，３Ｈ）。
【０１０７】
ステップＢ：ベンジル３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸塩。ＤＣＭ（３５ｍＬ）中のベンジル３−オキソシクロブタンカルボン酸塩（１．２３ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＡＳＴ（０．８ｍＬ、６．０３ｍｍｏｌ）を窒素下で滴加した。混合液を室温で１６時間攪拌した後、ＤＣＭで希釈した。飽和重炭酸ナトリウム、１Ｎ水性塩酸、および塩水で連続洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって、溶離液として９３％ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて精製し、所望の化合物を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４７−７．２７（ｍ，５Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、３．０９−２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．９０−２．６０（ｍ，４Ｈ）。
【０１０８】
ステップＣ：３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸。ベンジル３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸塩（０．８４ｇ、３．７２ｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解し、活性炭上の約０．０２ｇのパラジウムを添加した。混合液を室温で１２時間、Ｈ２雰囲気下で攪拌した後、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、真空で乾燥させて所望の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．１６−２．５５（ｍ，５Ｈ）。
【０１０９】
ステップＤ：Ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロシクロブチルカルバミン酸塩。ベンジル３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸（３．７ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（７．８７ｇ、２７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．８７ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ（２５ｍＬ）に溶解した。混合液を５時間還流した後、酢酸エチル（約２００ｍＬ）で希釈した。有機相をそれぞれ５％クエン酸および飽和炭酸水素ナトリウムで２回洗浄し、無水Ｍｇ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃで精製し、所望の生成物を得た。ＭＳ：２０８．１（Ｍ＋ｌ）＋。
【０１１０】
ステップＥ：３，３−ジフルオロシクロブタンアミン塩酸塩。ＭｅＯＨ（１７０ｍＬ）およびＣＨ３ＣＯＣｌ（６５ｍＬ）の冷溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロシクロブチルカルバミン酸塩（１２．１ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。添加の完了後、混合液を０℃で２０分間攪拌した後、室温まで加温した。反応混合液をさらに１．５時間攪拌した後、濃縮してエーテル中に沈殿した粗生成物を得て、所望の生成物を白色固体として得た。ＭＳ：１０８．１（Ｍ＋１）＋。
【０１１１】
ステップＦ：Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ホルムアミド。ＨＣＯＯＥｔ（９０ｍＬ）中の３，３−ジフルオロシクロブタンアミン塩酸塩（６．５ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３当量）混合液を、８０℃で一晩、密封した圧力管内で攪拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって、５０％石油エーテル／ＥｔＯＡｃから２５％石油エーテル／ＥｔＯＡｃに精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．０１−７．８９（ｍ，１Ｈ）、４．１６−３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．０６−２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．７２−２．３３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：１３６．１（Ｍ＋１）＋。
【０１１２】
ステップＧ：１，１−ジフルオロ−３−イソシアノシクロブタン。化合物は、上記の方法ＡのステップＤに概説されるとおり合成した。
【０１１３】
１−フルオロ−３−イソシアノシクロブタンの調製のための一般手順
【化３５】
2019031562.tif 000074
ステップＡ：Ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシシクロブチルカルバミン酸塩。ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソシクロブチルカルバミン酸塩（２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、２当量）溶液に、ＮａＢＨ４（２０４ｍｇ、１当量）を０℃で添加した。次いで、混合液を室温まで加温し、３０分間攪拌した。混合液を真空で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（Ｖ：Ｖ、２：１  純粋なＥｔＯＡｃに対して）を溶離剤として使用して精製し、所望の生成物を白色固体として得た。ＭＳ：１８８．１（Ｍ＋１）＋。
【０１１４】
ステップＢ：Ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロシクロブチルカルバミン酸塩。無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシシクロブチル−カルバミン酸塩（１ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）溶液に、−７０℃でＤＡＳＴ（１ｇ、０．８５ｍＬ、１．１７当量）をＮ２雰囲気下で滴加した。次いで、この混合液を緩徐に室温まで加温し、一晩攪拌した。得られた混合液を希釈水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を無水Ｍｇ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（Ｖ：Ｖ、２０：１〜２：１）を溶離液として使用して精製し、所望の生成物として白色固体を得た。ＭＳ：１９０．１（Ｍ＋１）＋。
【０１１５】
ステップＣ：３−フルオロシクロブタンアミン。化合物は、上記の方法ＡのステップＥに概説されるとおり合成した。
【０１１６】
ステップＤ：Ｎ−（３−フルオロシクロブチル）ホルムアミド。化合物は、上記の方法ＡのステップＦに概説されるとおり合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１０（ｓ，１Ｈ）、５．９４−５．８９（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．３２−５．２５（ｍ，０．５Ｈ）、５．１８−５．１１（ｍ，０．５Ｈ）、４．６３−４．４２（ｍ，１Ｈ）、２．７６−２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．４４−２．３１（ｍ，２Ｈ）。
【０１１７】
ステップＥ：１−フルオロ−３−イソシアノシクロブタン．化合物は、上記の方法ＡのステップＧのとおり、一般手順を介して合成した。
【０１１８】
１，１−ジフルオロ−４−イソシアノシクロヘキサンの調製のための一般手順  
【化３６】
2019031562.tif 000075
ステップＡ：Ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシシクロヘキシルカルバミン酸塩。ＴＨＦ（２３０ｍＬ）中の４−アミノシクロヘキサノール（２３ｇ、０．２ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６０ｇ、０．６ｍｏｌ）溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（８７ｇ、０．４ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。複合有機層を水（２×２００ｍＬ）および塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル上でＤＣＭ／ＭｅＯＨ（Ｖ：Ｖ、２０：１）を使用して精製し、所望の生成物を白色固体として得た。ＭＳ：２１６．２（Ｍ＋１）＋。
【０１１９】
ステップＢ：Ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソシクロヘキシルカルバミン酸塩。ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシシクロヘキシルカルバミン酸塩（１０．０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（３９．４ｇ、９２．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液で反応停止処理をしてＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。複合有機層を水（２×１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル上で石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（Ｖ：Ｖ、１０：１）を使用して精製して、所望の生成物を白色固体として得た。
【０１２０】
ステップＣ：Ｔｅｒｔ−ブチル４，４−ジフルオロシクロヘキシルカルバミン酸塩。無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソシクロヘキシルカルバミン酸塩（２．１３ｇ、１０ｍｍｏｌ）に、ＤＡＳＴ（２．５８ｇ、１６ｍｍｏｌ）を窒素下−５℃で滴加した。添加後、反応混合液を室温で一晩攪拌した。反応混合液を氷水に緩徐に注ぎ、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。複合有機層を２Ｎ水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（Ｖ：Ｖ、５：１）を溶離液として使用して精製し、表題化合物（約７０％）および副産物ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロシクロヘキシ−３−エニルカルバミン酸塩（約３０％）の混合物を薄黄色の固体として得た。
【０１２１】
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の上記混合物（２．５２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）に、内部温度を５℃以下に保持しながらｍ−ＣＰＢＡ（２．２０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。添加後、反応混合液を室温で一晩攪拌した。この反応混合液に、飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（８．０ｍＬ）を０℃で添加した。得られた混合液を０℃で４０分間攪拌した後、ＤＣＭ（３×５．０ｍＬ）によって抽出した。複合有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ  ４上で乾燥させて真空で蒸発させた。残渣をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０１２２】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の上記残渣に、ＮａＢＨ４（０．２０２ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合液を室温で一晩攪拌した。水（０．３８ｇ）を滴加し、反応液を０℃で反応停止処理をした。得られた混合液を０℃で３０分間攪拌し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭを溶離液として使用して精製し、純粋な化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．４６（ｓ，１Ｈ）、３．５９（ｓ，１Ｈ）、２．２５−１．６９（ｍ，６Ｈ）、１．６１−１．２０（ｍ，１１Ｈ）。ＭＳ：２３６．２（Ｍ＋１）＋。
【０１２３】
ステップＤ：４，４−ジフルオロシクロヘキサンアミン塩酸塩。ｔｅｒｔ−ブチル４，４−ジフルオロシクロ−ヘキシルカルバミン酸塩（６．０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）および６Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）の混合液を室温で２時間攪拌した。反応混合液を濃縮して粗生成物を得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ４．８９（ｓ，２Ｈ）、３．３２−３．２６（ｍ，１Ｈ）、２．１４−２．０１（ｍ，４Ｈ）、２．０２−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７４−１．６５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：１３６．１（Ｍ＋１）＋。
【０１２４】
ステップＥ：Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ホルムアミド。４，４−ジフルオロシクロヘキサンアミン（粗３．４ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３当量）、およびギ酸エチル（３５ｍＬ）の混合液を１１０℃で一晩、密封したタンク内で攪拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（Ｖ：Ｖ、１０：１）を溶離液として使用して精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１４（ｓ，１Ｈ）、５．９８（ｓ，１Ｈ）、３．９３（ｍ，１Ｈ）、２．５４−２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．１５−１．３９（ｍ，７Ｈ）。ＭＳ：１６４．１（Ｍ＋１）＋。
【０１２５】
ステップＦ：１，１−ジフルオロ−４−イソシアノシクロヘキサン。Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−ホルムアミド（２．５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（４．４ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、ＣＣｌ４（２．３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（５０ｍＬ）の混合液を４５℃に加熱し、一晩攪拌した。得られた混合液を真空で蒸発させて、残渣をＥｔ２Ｏ（１２５ｍＬ）０℃で懸濁した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル上で精製して、Ｅｔ２Ｏで溶離し、所望の生成物を黄色油として得て、これを次のステップに直接使用した。
【０１２６】
２−（３−アミノフェノキシ）エタノールの調製のための一般手順
【化３７】
2019031562.tif 000076
ステップＡ：２−（３−ニトロフェノキシ）エタノール。ＭｅＣＮ（１２ｍＬ）中の３−ニトロフェノール（１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタノール（１．２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）懸濁液を、９０℃で一晩攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、生成物の第１のバッチを得た。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物の別のバッチを黄色固体として得た。
【０１２７】
ステップＢ：２−（３−アミノフェノキシ）エタノール。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（３−ニトロフェノキシ）エタノール（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（７２０ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ）溶液に、鉄粉（９００ｍｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、反応液を９０℃で２時間攪拌し、後次に冷却した。混合液を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を黄色固体として得た。ＭＳ：１５４．１（Ｍ＋１）＋。
【０１２８】
３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリンの調製のための一般手順
【化３８】
2019031562.tif 000077
ステップＡ：Ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ｌＨ−ピラゾール−１−カルボン酸塩。
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、および（Ｂｏｃ）２Ｏ（６７２ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＭＡＰ（６３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合液を室温で一晩攪拌した後、ＥｔＯＡｃと飽和水性ＮＨ４Ｃｌとに分割した。有機層を分離し、塩水で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮し、粗生成物を得た。
【０１２９】
ステップＢ：４−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール。ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸塩（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−ニトロベンゼン（１３７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（２１６ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ２下でＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合液を８５℃で一晩攪拌した後、Ｈ２Ｏで反応停止処理をした。得られた混合液をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離して、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。ＭＳ：１９０．２（Ｍ＋１）＋。
【０１３０】
ステップＣ：３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリン。鉄粉（２９６ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ／ＥｔＯＨ（２ｍＬ／３ｍＬ）中の４−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（２００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合液を９０℃で２時間攪拌した後、室温に冷却した。反応混合液を、セライトに通して濾過した。フィルターケーキをＨ２Ｏで洗浄した。濾液を１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨを８に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ  ４上で乾燥させて濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。ＭＳ：１６０．２（Ｍ＋１）＋。
【０１３１】
２−（３−アミノフェニル）プロパン−２−オールの調製のための一般手順
【化３９】
2019031562.tif 000078
ステップＡ：エチル３−（ジベンジルアミノ）安息香酸２。ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中のエチル３−アミノ安息香酸塩（２ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５．２６ｍＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）溶液に、ＢｎＢｒ（４．３２ｍＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合液を１８時間加熱還流した後、室温に冷却した。この混合液を濃縮して真空で乾燥させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１、溶離液として）によって精製し、所望の生成物を白色固体として得た。ＭＳ：３４６．１（Ｍ＋１）＋。
【０１３２】
ステップＢ：２−（３−（ジベンジルアミノ）フェニル）プロパン−２−オール。無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のエチル３−（ジベンジルアミノ）安息香酸塩（１．８５ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で窒素雰囲気下、ＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ中の３Ｍ溶液、５．５８ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴加した。この反応液を室温で一晩攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌの添加によって反応停止処理をした。得られた混合液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。複合有機層をＮａＨＣＯ３、水、および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過した後、濃縮乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１、溶離液として）によって精製し、所望の生成物を無色油として得た。ＭＳ：３３２．１（Ｍ＋１）＋。
【０１３３】
ステップＣ：２−（３−アミノフェニル）プロパン−２−オール。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２−（３−（ジベンジルアミノ）フェニル）プロパン−２−オール（２６８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２７ｍｇ）を一度に添加した。反応混合液を室温で一晩、水素雰囲気下で水素化した。触媒をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２、溶離液として）によって精製し、所望の生成物を黄色固体として得た。ＭＳ：１５２．１（Ｍ＋１）＋。
【０１３４】
２−（３−アミノ−５−フルオロフェニル）プロパン−２−オールの調製のための一般手順
【化４０】
2019031562.tif 000079
ステップＡ．メチル３−フルオロ−５−ニトロ安息香酸塩。塩化チオニル（４８８ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（１０ｍＬ）中の３−フルオロ−５−ニトロ安息香酸（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）溶液に０℃で窒素雰囲気下、滴加した。この反応液を室温まで加温し、６時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して、対応する塩酸メチルエステルをろう状固体として得て、これを次のステップに直接使用した。ＭＳ：２００（Ｍ＋１）＋。
【０１３５】
ステップＢ．メチル３−アミノ−５−フルオロ安息香酸塩。エタノール（１０ｍＬ）中のメチル３−フルオロ−５−ニトロ安息香酸塩（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）溶液に、鉄粉（５６０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（５４０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応混合液を８０℃で１時間攪拌した。反応液を冷却した後、混合液をセライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、所望の生成物を得た。ＭＳ：１７０（Ｍ＋１）＋。
【０１３６】
ステップＣ．メチル３−（ジベンジルアミノ）−５−フルオロ安息香酸塩。無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル３−アミノ−５−フルオロ安息香酸塩（４４０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）溶液に、ＮａＨ（１８７ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、続いて臭化ベンジル（１．１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を４０℃で１６時間攪拌し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。ＭＳ：３５０（Ｍ＋１）＋。
【０１３７】
ステップＤ．２−（３−（ジベンジルアミノ）−５−フルオロフェニル）プロパン−２−オール。臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中の１Ｍ、２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、氷水浴中に置いた。次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル３−（ジベンジルアミノ）−５−フルオロ安息香酸塩（２８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、この反応混合液に緩徐に添加した。１５〜２５℃の範囲の内部温度を維持しながら、この混合液を３時間攪拌した。次いで、混合液を０℃に冷却し、塩化アンモニウム溶液で処理した後、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル上で精製し、所望の生成物を得た。ＭＳ：３５０（Ｍ＋１）＋。
【０１３８】
ステップＥ．２−（３−アミノ−５−フルオロフェニル）プロパン−２−オール。エタノール（５ｍＬ）中の２−（３−（ジベンジルアミノ）−５−フルオロフェニル）プロパン−２−オール（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）を水素雰囲気下で添加した。反応混合液を室温で１６時間攪拌した。次いで、懸濁液をセライトに通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。ＭＳ：１７０（Ｍ＋１）＋。
【０１３９】
エチル１−（３−アミノフェニル）シクロプロパノールの調製のための一般手順
【化４１】
2019031562.tif 000080
ステップＡ．エチル３−（ジベンジルアミノ）安息香酸塩。ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中のエチル３−アミノ安息香酸塩（２ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５．２６ｍＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）溶液に、ＢｎＢｒ（４．３２ｍＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応混合液を１８時間加熱還流し、室温に冷却した。混合液を真空で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を白色固体として得た。ＭＳ：３４６．１（Ｍ＋１）＋。
【０１４０】
ステップＢ．１−（３−（ジベンジルアミノ）フェニル）シクロプロパノール。無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル３−（ジベンジルアミノ）安息香酸塩（１．８５ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）溶液に、室温でＮ２下、チタンテトライソプロポキシド（０．２５ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴加した。攪拌する１時間後に、ＥｔＭｇＢｒ（ＴＨＦ溶液、４．１ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴加した。反応混合液を室温で３時間攪拌した。得られた混合液を飽和水性ＮＨ４Ｃｌの添加によって反応停止処理をし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。複合有機層をＮａＨＣＯ３、水、および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１、溶離液として）によって精製し、所望の生成物を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３３−７．２８（ｍ，５Ｈ）、７．２５−７．１８（ｍ，５Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０−６．７５（ｍ，１Ｈ）、６．６１−６．５６（ｍ，２Ｈ）、４．６５（ｓ，４Ｈ）、１．１７−１．１３（ｍ，２Ｈ）、０．９３−０．９０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：３３０．１（Ｍ＋１）＋。
【０１４１】
ステップＣ．エチル１−（３−アミノフェニル）シクロプロパノール。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−（３−（ジベンジルアミノ）フェニル）シクロプロパノール（１．８ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）溶液に、室温で１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を一度に添加した。反応混合液を室温で水素雰囲気下、一晩攪拌した。懸濁液をセライトに通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１、溶離液として）によって精製し、所望の生成物を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３−６．６０（ｍ，１Ｈ）、６．５６−６．５３（ｍ，１Ｈ）、１．２２−１．１９（ｍ，２Ｈ）、１．０１−０．９８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：１５０．１（Ｍ＋１）＋。
【０１４２】
３−フルオロ−５−（メチルチオ）アニリンの調製のための一般手順
【化４２】
2019031562.tif 000081
ステップＡ．（３−フルオロ−５−ニトロフェニル）（メチル）硫酸塩。３−フルオロ−５−ニトロアニリン（２００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、１，２−ジメチル硫酸塩（１２１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、およびＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）の溶液を３０℃で攪拌した。純イソアミル亜硝酸塩（１５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して５分間かけて緩徐に添加した。反応混合液を１０分間かけて緩徐に加熱還流し、Ｎ２の発生が停止するまで（３０〜６０分）穏やかな還流で維持した。この反応混合液を冷却し、溶媒を真空で除去して暗色油を得た。得られた油をカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物として薄黄色固体として得た。
【０１４３】
ステップＢ：３−フルオロ−５−（メチルチオ）アニリン。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（３−フルオロ−５−ニトロフェニル）（メチル）スルファン（９０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（９ｍｇ）を一度に添加した。得られた混合液をＨ２で３回パージし、室温で１時間攪拌した。懸濁液をセライトに通して濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、所望の生成物を得て、これを次のステップに直接使用した。ＭＳ：１５８．０（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−４−カルボン酸の調製のための一般手順
【化４３】
2019031562.tif 000082
（Ｓ）−２−アミノ−４−ヒドロキシブタン酸（１０ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）および２５０ｍＬの水性ＮａＯＨ（２ｍｏｌ／Ｌ、２０．４ｇ、５１０ｍｍｏｌ）の混合液を０℃で、ジオキサン（１２５ｍＬジオキサン中２５．３ｇ）中のトリホスゲン溶液に１時間かけて滴加した。内部温度は、添加中５℃以下に維持した。次いで、混合液を室温で２日間攪拌した。次いで、反応混合液を真空で濃縮し、続いて２００ｍＬのＣＨ３ＣＮを添加した。次いで、得られた混合液を６０℃に加熱し、０．５時間激しく攪拌した。熱い混合液を速やかに濾過した。次いで、濾液を１００ｍＬに濃縮し、所望の生成物を沈殿させた。粗製生物を濾過によって回収し、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ：１４６．０（Ｍ＋１）＋。
【０１４４】
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸の調製のための一般手順
【化４４】
2019031562.tif 000083
ステップＡ：（Ｓ）−３−アミノ−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸。ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−アミノ−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−オキソブタン酸（３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）混合液に、ＰＩＡＤ（４．３８ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合液を室温で一晩攪拌した。得られた混合液を濾過し、濾液を真空で濃縮して所望の生成物を得た。ＭＳ：２３９．１（Ｍ＋１）＋。
【０１４５】
ステップＢ：（Ｓ）−メチル３−アミノ−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸塩酸塩。攪拌したＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（５ｍＬ）を０℃で滴加した。得られた混合液を０℃で０．５時間攪拌した後、（Ｓ）−３−アミノ−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸（２．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合液を室温で一晩攪拌し、真空で濃縮して所望の生成物を得た。ＭＳ：２５３．１（Ｍ＋１）＋。
【０１４６】
ステップＣ：（Ｓ）−メチル３−（（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロ−パン酸塩。ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−アミノ−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸塩酸塩（２．６ｇ、０．０１ｍｏｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．０ｇ、０．０３ｍｏｌ）を０℃で添加した。混合液を０℃で５分間攪拌し、続いてベンジル２−ブロモ酢酸塩（４．７ｇ、０．０２ｍｏｌ）を添加した。次いで、混合液を室温まで加温し、一晩攪拌した。反応混合液をＨ２Ｏの添加によって反応停止処理をした後、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。ＭＳ：４０１．２（Ｍ＋１）＋。
【０１４７】
ステップＤ：（Ｓ）−メチル３−（（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸塩。ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−（（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸塩（３．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．９ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合液を０℃で５分間攪拌し、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチル重炭酸塩（３．２７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合液を室温まで加温し、一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止処理をした後、得られた混合液をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出して濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。ＭＳ：５０１．２（Ｍ＋１）＋。
【０１４８】
ステップＥ：（Ｓ）−２−（（２−アミノ−３−メトキシ−３−オキソプロピル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸。ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−（（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（（ベンジル−オキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸塩（２．５ｇ、５ｍｍｏｌ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）を添加した。混合液を水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。得られた懸濁液をセライトに通して濾過し、濾液を真空で濃縮して所望の生成物を得た。ＭＳ：２７７．１（Ｍ＋１）＋。
【０１４９】
ステップＥ：（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル５−オキソピペラジン−１，３−ジカルボン酸塩。ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（２−アミノ−３−メトキシ−３−オキソプロピル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（１．２ｇ、４ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＣＣ（１．３４ｇ、６ｍｍｏｌ）を５℃で添加した。この混合液を１０℃で４時間攪拌し、続いてＥｔ３Ｎ（０．８８ｇ、８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を室温で１８時間攪拌した後、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に添加し、沈殿物を濾過した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得た。ＭＳ：２５９．１（Ｍ＋１）＋。
【０１５０】
ステップＦ：（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル５−オキソピペラジン−１，３−ジカルボン酸塩（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）混合物に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ＊Ｈ２Ｏ（１５９ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）溶液を０℃で添加した。混合液を室温で２時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）とＨ２Ｏとに分割した。水性層を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化してｐＨ３〜４にした後、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮し、所望の生成物を得て、これを次の反応で直接使用した。ＭＳ：２４５．１（Ｍ＋１）＋。
【０１５１】
２−ブロモピリミジン−４−カルボニトリルの調製のための一般手順
【化４５】
2019031562.tif 000084
ステップＡ：２−ヒドロキシ−４−カルボキシアルデヒドオキシム。２−ヒドロキシ−４−メチルピリミジン塩酸塩（２５．０ｇ、１７１ｍｍｏｌ）および硝酸ナトリウム（１７．７ｍｇ、２６０ｍｍｏｌ）を２００ｍＬの５０％酢酸に０℃で緩徐に添加した。反応混合液を室温で３時間攪拌した。得られた懸濁液および固体を濾過し、水で洗浄して所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．４２（ｓ，１Ｈ）、１１．８９（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ：１４０．０（Ｍ＋１）＋。
【０１５２】
ステップＢ：２−ブロモピリミジン−４−カルボニトリル。トルエン（３００ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−４−カルボキシアルデヒドオキシム（９ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウム臭化物（１０ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）、および五酸化リン（２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の混合液を、１２０℃で２時間攪拌した。得られた混合液を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ：１８５．０（Ｍ＋１）＋。
【０１５３】
式Ｉの化合物を作製するための一般合成手順：
【化４６】
2019031562.tif 000085
ＵＧＩ反応のための一般手順：
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中のアルデヒド（３．５ｍｍｏｌ）およびアニリン（３．５ｍｍｏｌ）混合液を室温で３０分間攪拌した。次いで、酸（３．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液をさらに３０分間攪拌し、続いてイソシアニド（３．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた混合液を室温で一晩攪拌し、Ｈ２Ｏで反応停止処理をした。得られた混合液をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分割した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、濃縮した。得られた残渣を標準方法によって精製し、所望の生成物を得た。
ブッフバルト反応のための一般手順：
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のアミン（０．３０ｍｍｏｌ）、臭化アリール（０．３０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびキサント−フォス（９．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）混合液を、Ｎ２下、８０℃で一晩攪拌した。濾過後、濾液を真空で濃縮し、残渣を標準方法によって精製して所望の生成物を得た。
【０１５４】
実施例１．（Ｓ）−メチル１−メチル−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸塩の調製。
化合物２を以下のプロトコルを用いて以下のスキームに従い調製した。
【化４７】
2019031562.tif 000086
ステップＡ：（Ｓ）−メチル１−メチル−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸塩。ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−オキソピロ−リジン−２−カルボン酸（５．０ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）混合物に、無水Ｋ２ＣＯ３（１６ｇ、１１６ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１６．４ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合液を４０℃まで加温し、２４時間攪拌して、真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で沈殿させて濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。複合濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル上で精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．１８−４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．５６−２．２９（ｍ，３Ｈ）、２．１６−２．０４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：１５８．１（Ｍ＋１）＋。
【０１５５】
ステップＢ：（Ｓ）−１−メチル−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸。ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル１  −メチル−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸塩（０．６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＨＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）、およびＮａＯＨ（０．４５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合液を室温で１８時間攪拌した後、０℃で２Ｎ  ＨＣｌで酸性化してｐＨを３〜４にした。混合液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、複合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮し、粗生成物を黄色固体（０．８ｇ）として得て、これを次のステップに直接使用した。ＭＳ：１４２．１（Ｍ−１）−。
【０１５６】
ステップＣ：化合物２。２−クロロベンズアルデヒド（１１７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、３−フルオロアニリン（９２．５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、粗（Ｓ）−１−メチル−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（２００ｍｇ、純度約６０％、０．８３ｍｍｏｌ）、および１，１−ジフルオロ−３−イソシアノシクロブタン（１１９ｍｇ、純度９０％、１．０ｍｍｏｌ）をＵＧＩ反応で使用し、所望の生成物（ジアステレオマー混合物）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，０．２Ｈ）、８．１６（ｍ，０．３Ｈ）、７．８７−７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．４２−７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．１１（ｍ，２Ｈ）、７．０８−６．８９（ｍ，３．３Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．７Ｈ）、６．５７（ｍ，２Ｈ）、４．４２−４．２６（ｍ，１．３Ｈ）、４．２０−４．０８（ｍ，０．５Ｈ）、４．００（ｍ，１Ｈ）、３．００（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｍ，３Ｈ）、２．６３−１．８２（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ：４９４．１（Ｍ＋１）＋。
【０１５７】
実施例２．（Ｓ）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミドの調製。
化合物３および４を以下のプロトコルを用いて以下のスキームに従い調製した。
【化４８】
2019031562.tif 000087
化合物４
ステップＡ．（Ｓ）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド。３−フルオロアニリン（８６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、２−クロロベンズアルデヒド（１０９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、および１，１−ジフルオロ−４−イソシアノシクロヘキサン（１３５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、ＵＧＩ反応で使用し、所望の生成物を得た。ＭＳ：５０８．１（Ｍ＋１）＋。
【０１５８】
ステップＢ．（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３  −フルオロフェニル）−５−オキソ−１−（ピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシアミド、および（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−オキソ−１−（ピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシアミド。１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリミジン（４７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびキサント−フォス（９．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合液を、Ｎ２下８０℃で一晩攪拌した。濾過後、濾液を真空で濃縮し、残渣を標準方法によって精製して所望の生成物を得た。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−１−（ピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシアミド。化合物４  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．０９−６．８７（ｍ，５Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、５．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．０１−２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．３０−２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．９３（ｍ，７Ｈ）、１．４７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：５８６．２（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−オキソ−１−（ピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシアミド。化合物３。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：δ８．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，３Ｈ）、７．０８（ｄｔ，Ｊ＝１１．３，６．３Ｈｚ，３Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、６．１３−５．９２（ｍ，１Ｈ）、５．０２（ｍ，１Ｈ）、４．７６（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．６７−２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．４４−２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ：５８６．１（Ｍ＋１）＋。
【０１５９】
以下の類似体は、上記の手順によって、適切なアルデヒド、アミン、カルボン酸、イソシアニド、およびハロ置換された芳香族環または複素環式（複素環式芳香族）環を使用し、上記の試薬および溶媒またはそれらと同様の試薬および溶液を使用して合成し、標準方法によって精製した。
化合物６
【化４９】
2019031562.tif 000088
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．２５−６．８１（ｍ，５Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、５．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｍ，１Ｈ）、３．９８−３．５９（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｍ，４Ｈ）、１．４６−１．１７（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：５５０．２（Ｍ＋１）＋。
化合物７
【化５０】
2019031562.tif 000089
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７３（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．２３−６．７２（ｍ，６Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、５．４９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４−４．４２（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１９−２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．４４−２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．１３−１．７３（ｍ，４Ｈ）、１．６０（ｓ，２Ｈ）、１．２６（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：５５０．２（Ｍ＋１）＋。
化合物４９
【化５１】
2019031562.tif 000090
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：δ８．６９（ｓ，２Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．４９−６．６８（ｍ，７Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、４．９３（ｍ，３Ｈ）、２．２３（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ：５４０．１（Ｍ＋１）＋。
化合物５１
【化５２】
2019031562.tif 000091
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４−７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．４９−７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．１３−６．９２（ｍ，６Ｈ）、６．６０（ｍ，１Ｈ）、６．２５−５．９５（ｍ，１Ｈ）、５．６８（ｍ，１Ｈ）、４．７３（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，３Ｈ）、２．５３（ｍ，４Ｈ）、２．１４−１．９３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：５９２．１（Ｍ＋１）＋。
化合物５
【化５３】
2019031562.tif 000092
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４６−８．３２（ｍ，１．７Ｈ）、７．７８−７．６１（ｍ，１．５Ｈ）、７．３９（ｍ，１．５Ｈ）、７．２３（ｍ，１．６Ｈ）、７．１３−６．８８（ｍ，４Ｈ）、６．４０（ｍ，１Ｈ）、６．１１（ｍ，１Ｈ）、５．０１−４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，０．３Ｈ）、３．１３−２．７５（ｍ，３Ｈ）、２．６１−２．２２（ｍ，３Ｈ）、２．１７−１．９０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：５５７．１（Ｍ＋１）＋。
化合物１０
【化５４】
2019031562.tif 000093
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：δ８．５６（ｍ，２Ｈ）、８．１６（ｓ，１．３Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，２．６Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．１２−６．８２（ｍ，３Ｈ）、６．５２（ｍ，２Ｈ）、６．１９（ｍ，１Ｈ）、４．６５−４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｍ，１．３Ｈ）、３．９０−３．８２（ｍ，０．３Ｈ）、２．８７（ｍ，３Ｈ）、２．６４−１．９８（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ：５５７．１（Ｍ＋１）＋。
化合物４１  
【化５５】
2019031562.tif 000094
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．４４−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｍ，６Ｈ）、６．５１（ｍ，１Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、５．１２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．１０−２．６３（ｍ，３Ｈ）、２．６０−２．００（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ：５８７．１（Ｍ＋１）＋。
化合物２６
【化５６】
2019031562.tif 000095
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３２（ｍ，１Ｈ）、８．０５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．４５−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２５−６．７８（ｍ，６Ｈ）、６．３８（ｍ，２Ｈ）、４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．１１−２．７２（ｍ，３Ｈ）、２．６６−２．２９（ｍ，３Ｈ）、２．２３−１．８６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：５８７．１（Ｍ＋１）＋。
化合物１７
【化５７】
2019031562.tif 000096
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：δ７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．１０−６．８７（ｍ，３Ｈ）、６．４２（ｍ，３Ｈ）、５．０４（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、３．１０−２．６９（ｍ，３Ｈ）、２．６０−２．１５（ｍ，４Ｈ）、２．１２−１．８７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：５８７．２（Ｍ＋１）＋。
化合物２８
2019031562.tif 000097
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１９（ｍ，１Ｈ）、７．７９−７．３３（ｍ，３Ｈ）、７．２８−７．０６（ｍ，４Ｈ）、７．０６−６．８３（ｍ，４Ｈ）、６．４７−６．３２（ｍ，２Ｈ）、５．０９−４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｍ，１Ｈ）、３．０９−２．６０（ｍ，４Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、２．５３−１．９９（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ：５７１．０（Ｍ＋１）＋。
化合物２１
【化５８】
2019031562.tif 000098
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．０４−６．８３（ｍ，３Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、６．０４（ｓ，１Ｈ）、４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｓ，１Ｈ）、２．８９（ｍ，３Ｈ）、２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．４０−２．２７（ｍ，３Ｈ）、２．２６−１．８４（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ：５７１．２（Ｍ＋１）＋。
化合物２７
【化５９】
2019031562.tif 000099
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３０−８．１５（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．２４−６．８５（ｍ，６Ｈ）、６．４６−６．１６（ｍ，２Ｈ）、４．９４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｓ，１Ｈ）、３．１０−２．７４（ｍ，３Ｈ）、２．６０−２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｍ，４Ｈ）、２．２３−１．９１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：５７１．２（Ｍ＋１）＋。
化合物１５
【化６０】
2019031562.tif 000100
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．２５−６．９６（ｍ，５Ｈ）、６．８９（ｍ，２Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、６．２１（ｓ，１Ｈ）、５．１２−４．９６（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｍ，１Ｈ）、３．１４−２．７４（ｍ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．５１−２．２８（ｍ，３Ｈ）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．０５−１．８７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：５７１．２（Ｍ＋１）＋。
化合物２５
【化６１】
2019031562.tif 000101
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７２（ｍ，１Ｈ）、７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．５７−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２３−７．０９（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｓ，２Ｈ）、６．９６−６．８３（ｍ，１Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、６．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．３１−４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，１Ｈ）、３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．６３−２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．４４−２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：６２５．１（Ｍ＋１）＋。
化合物３１
【化６２】
2019031562.tif 000102
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９１−８．３４（ｍ，２Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．７９−７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．２２−６．７５（ｍ，５Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、６．０２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，１Ｈ）、３．１３−２．７６（ｍ，３Ｈ）、２．６８−１．８３（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ：６２５．１（Ｍ＋１）＋。
化合物３９  
【化６３】
2019031562.tif 000103
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６５（ｄ，Ｊ＝２３．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．５９−７．２９（ｍ，３Ｈ）、７．２６−６．７１（ｍ，５Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、４．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，１Ｈ）、３．１０−２．６２（ｍ，３Ｈ）、２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．３６−１．８４（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：６２５．１（Ｍ＋１）＋。
化合物４０
【化６４】
2019031562.tif 000104
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５−６．８０（ｍ，６Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、６．０８（ｓ，１Ｈ）、４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，１Ｈ）、３．１５−２．７６（ｍ，３Ｈ）、２．６６−２．１７（ｍ，４Ｈ）、２．０３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：６２５．１（Ｍ＋１）＋。
化合物１１
【化６５】
2019031562.tif 000105
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．２２−７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｓ，２Ｈ）、６．９３（ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｍ，１Ｈ）、６．０６（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、２．９３（ｍ，３Ｈ）、２．５９−２．３９（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：５７５．１（Ｍ＋１）＋。
化合物２９  
【化６６】
2019031562.tif 000106
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４０（ｍ，１Ｈ）、８．２４（ｍ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．０４−６．８８（ｍ，３Ｈ）、６．６７（ｍ，１Ｈ）、６．４２（ｓ，２Ｈ）、４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｍ，１Ｈ）、３．０７−２．７６（ｍ，３Ｈ）、２．５８−２．２９（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ：５７５．０（Ｍ＋１）＋。
化合物１２
【化６７】
2019031562.tif 000107
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２７（ｍ，１Ｈ）、７．６４−７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．２７−６．６２（ｍ，７Ｈ）、６．４７−６．３０（ｍ，１Ｈ）、６．２８−６．０７（ｍ，１Ｈ）、５．００−４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｍ，１Ｈ）、３．１２−２．６７（ｍ，３Ｈ）、２．６５−２．３６（ｍ，３Ｈ）、２．２２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：５７５．１（Ｍ＋１）＋。
化合物３４
【化６８】
2019031562.tif 000108
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３７（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．４９−６．８４（ｍ，８Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、５．９４（ｍ，１Ｈ）、５．０７−４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝５１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０−２．６７（ｍ，３Ｈ）、２．６３−１．８５（ｍ，５Ｈ）、１．２５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：５９１．１（Ｍ＋１）＋。
化合物３５  
【化６９】
2019031562.tif 000109
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６−７．３４（ｍ，４Ｈ）、７．２５−６．７９（ｍ，６Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、５．９９（ｓ，１Ｈ）、４．９５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，１Ｈ）、３．１２−２．７０（ｍ，３Ｈ）、２．６３−１．８７（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ：５９１．１（Ｍ＋１）＋。
化合物４８
【化７０】
2019031562.tif 000110
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５９−８．１９（ｍ，２Ｈ）、７．８２−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．４５−７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｍ，４Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、５．９４（ｓ，１Ｈ）、４．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．２１−２．６９（ｍ，３Ｈ）、２．６１−１．８８（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ：５９１．１（Ｍ＋１）＋。
化合物３３
【化７１】
2019031562.tif 000111
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６３−８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．２３−６．６５（ｍ，８Ｈ）、６．４５−５．９３（ｍ，２Ｈ）、４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｍ，１Ｈ）、３．０４−２．６５（ｍ，４Ｈ）、２．６５−１．８３（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ：５９１．１（Ｍ＋１）＋。
化合物３６  
【化７２】
2019031562.tif 000112
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７９−８．５１（ｍ，２Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．５１−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、６．５１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、４．７９（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｓ，１Ｈ）、３．０２−２．６６（ｍ，３Ｈ）、２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．３３−１．９９（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：５８２．１（Ｍ＋１）＋。
化合物３７
【化７３】
2019031562.tif 000113
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、７．８５−７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．２４−６．７９（ｍ，５Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、６．１２（ｓ，１Ｈ）、４．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，１Ｈ）、２．９０（ｍ，３Ｈ）、２．６４−２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．４６−２．１１（ｍ，３Ｈ）、１．９７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：５８２．１（Ｍ＋１）＋。
化合物４７
【化７４】
2019031562.tif 000114
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６６−８．３８（ｍ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．２５−６．８０（ｍ，６Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、５．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｓ，１Ｈ）、３．３０−２．７８（ｍ，４Ｈ）、２．４１（ｍ，４Ｈ）、２．０２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：５８２．１（Ｍ＋１）＋。
化合物１６
【化７５】
2019031562.tif 000115
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６−７．５９（ｍ，３Ｈ）、７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｍ，３Ｈ）、６．９７（ｍ，３Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、６．１１（ｓ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，１Ｈ）、４．３０（ｓ，１Ｈ）、３．０９−２．７７（ｍ，３Ｈ）、２．６７−２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．３６−２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．１０−１．９２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：６０７．２（Ｍ＋１）＋。
化合物１
【化７６】
2019031562.tif 000116
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．１３−６．７７（ｍ，６Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、５．００−４．６２（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，１Ｈ）、３．１９−２．７１（ｍ，３Ｈ）、２．６９−１．８３（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ：４５１．２（Ｍ＋１）＋。
化合物２２
【化７７】
2019031562.tif 000117
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１５−８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．６２−７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．３１−６．６９（ｍ，９Ｈ）、６．２４（ｓ，１Ｈ）、５．６５−４．６６（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．０５（ｍ，３Ｈ）、１．７６−０．８３（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：４５１．２（Ｍ＋１）＋。
化合物１８
【化７８】
2019031562.tif 000118
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７０（ｓ，１Ｈ）、８．４８−８．２６（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．４６−７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２８−７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．１３−６．８９（ｍ，３Ｈ）、６．５５−６．１４（ｍ，２Ｈ）、４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｍ，３Ｈ）、２．６４−２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．３４−１．９９（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ：５５８．１（Ｍ＋１）＋。
化合物１３
【化７９】
2019031562.tif 000119
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５−７．２９（ｍ，３Ｈ）、７．２８−６．９５（ｍ，６Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２４（ｓ，１Ｈ）、４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｓ，１Ｈ）、３．１１−２．７９（ｍ，３Ｈ）、２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．３９−２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．２７−２．１１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：５６３．１（Ｍ＋１）＋。
化合物１４
【化８０】
2019031562.tif 000120
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．２６−６．８２（ｍ，８Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、６．０９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，１Ｈ）、３．０８−２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．６３−２．３６（ｍ，４Ｈ）、２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：５６３．１（Ｍ＋１）＋。化合物２３
【化８１】
2019031562.tif 000121
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７８−７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｍ，４Ｈ）、７．２４−６．８２（ｍ，４Ｈ）、６．３８（ｍ，３Ｈ）、５．９４（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｍ，１Ｈ）、３．１０−２．５９（ｍ，３Ｈ）、２．５９−１．９９（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ：５５６．２（Ｍ＋１）＋。
【０１６０】
実施例３．（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−オキソ−１−（チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−カルボキシアミドの調製
化合物４２および４３を以下のプロトコルを用いて以下のスキームに従い調製した。
【化８２】
2019031562.tif 000122
ジオキサン（２ｍＬ）中の（２Ｓ）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（２００ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）、４−ブロモチアゾール（０．０４５ｍＬ、０．６２６ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｋ３ＰＯ４（１２４ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ、１．４当量）、ＣｕＩ（８ｍｇ、０．１当量）、およびトランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（０．２４当量）混合液を、電磁波下、１１０℃で３０分間攪拌した。得られた混合液を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣を標準方法によって精製して所望の生成物を得た。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−オキソ−１−（チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−カルボキシアミド（化合物４２）
【化８３】
2019031562.tif 000123
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，５Ｈ）、７．３０−６．９０（ｍ，４Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、６．２３（ｓ，１Ｈ）、４．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｓ，１Ｈ）、３．１７−２．６３（ｍ，３Ｈ）、２．５８−１．９９（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ：５６３．１（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−オキソ−１−（チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−カルボキシアミド（化合物４３）
【化８４】
2019031562.tif 000124
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．０６−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．２２−６．７９（ｍ，５Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、６．１３（ｓ，１Ｈ）、４．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｍ，１Ｈ）、３．１４−２．７０（ｍ，４Ｈ）、２．６３−２．２１（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：５６３．１（Ｍ＋１）＋。
【０１６１】
実施例４．（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−２−カルボキシアミドの調製
化合物４４を以下のプロトコルを用いて以下のスキームに従い調製した。
【化８５】
2019031562.tif 000125
化合物４４。無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル−アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）溶液に、ＮａＨ（２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を、０℃で０．５時間攪拌し、続いて２−（ブロモメチル）ピリジン（１０６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合液を室温まで加温し、一晩攪拌した。得られた混合液を１００ｍＬの水に緩徐に滴加した後、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を飽和水性ＬｉＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣を標準方法によって精製し、所望の生成物を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５１（ｓ，１Ｈ）、７．８８−７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．１９−５．９５（ｍ，１０Ｈ）、５．１４（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｍ，２Ｈ）、２．８１−１．５７（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ：５７１．２（Ｍ＋１）＋。
【０１６２】
実施例５．（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）プロパンアミドの調製。
化合物９を以下のプロトコルを用いて以下のスキームに従い調製した。
【化８６】
2019031562.tif 000126
ステップＡ：（Ｓ）−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボン酸。水（４ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）溶液に、（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、０℃で３分間かけて少量ずつ添加した。得られた溶液を室温まで加温し、２時間攪拌した。０℃に冷却した後、溶液を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１〜２に調整した。混合液をＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮して、所望の生成物を白色固体として得た。１Η  ΝΜΚ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．９３−１２．３０（ｍ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、４．４９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：１３０．０（Ｍ−ｌ）−。
【０１６３】
ステップＢ：（４Ｓ）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボキシアミド。２−クロロベンズアルデヒド（１６０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、３−フルオロアニリン（１２７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、および１，１−ジフルオロ−３−イソシアノシクロブタン（１８１ｍｇ、純度９０％、１．３７ｍｍｏｌ）をＵＧＩ反応に使用して、所望の生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１５−８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．６２−７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．３１−６．６９（ｍ，９Ｈ）、６．２４（ｓ，１Ｈ）、５．６５−４．６６（ｍ，４Ｈ）、２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．０５（ｍ，３Ｈ）、１．７６−１．５１（ｍ，５Ｈ）、１．２９−０．８３（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ：４８２．１（Ｍ＋１）＋。
【０１６４】
ステップＣ：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−  −フルオロフェニル）−２−オキソ−３−（ピリミジン−２−イル）オキサゾリジン−４−カルボキシアミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロ−フェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−（ピリミジン−２−イル）オキサゾリジン−４−カルボキシアミド。１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の（４Ｓ）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボキシアミド（３５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリミジン（１５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、およびキサント−フォス（４２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）混合液を、Ｎ２下、８０℃で１８時間攪拌した後、セライトパッドを介して濾過した。濾液を真空で濃縮し、残渣を標準方法によって精製して、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−（ピリミジン−２−イル）オキサゾリジン−４−カルボキシアミド（８）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．９５（ｓ，０．８Ｈ）、７．７４（ｓ，０．２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１．６Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７−６．９４（ｍ，４．３Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝７３．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．９３（ｓ，１Ｈ）、４．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，１Ｈ）、２．１８−２．０７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：５６０．１（Ｍ＋１）＋および（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロ−フェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−３−（ピリミジン−２−イル）オキサゾリジン−４−カルボキシアミド（９）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．１３−６．８６（ｍ，５Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、６．３８（ｍ，１Ｈ）、５．００（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，１Ｈ）、２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：５６０．１（Ｍ＋１）＋。
【０１６５】
実施例６．（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）−アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−２−カルボキシアミドの調製化合物１９および２０を以下のプロトコルを用いて以下のスキームに従い調製した。
【化８７】
2019031562.tif 000127
ステップＡ．（Ｓ）−６−オキソピペリジン−２−カルボン酸。２０％ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノヘキサンジオン酸（４７０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）溶液を１１０℃で一晩攪拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。未反応のアミノ酸を沈殿させ、濾過して除去した。濾液を濃縮して所望の粗生成物を得て、これを次のステップに直接使用した。ＭＳ：１４２．１（Ｍ−１）−。
【０１６６】
ステップＢ．（Ｓ）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−６−オキソピペリジン−２−カルボキシアミド。３−フルオロアニリン（２１７ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、２−クロロベン−ズアルデヒド（２７４ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−６−オキソピペリジン−２−カルボン酸（２８０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、および１，１−ジフルオロ−３−イソシアノシクロブタン（２８０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）をＵＧＩ反応に使用して所望の生成物を得た。ＭＳ：４９４．１（Ｍ＋１）＋。
ステップＣ．（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−２−カルボキシアミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−２−カルボキシアミド。１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の（１Ｒ）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリミジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキシアミド（２５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリミジン（１２１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３３１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびキサント−フォス（２９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）からなる混合液を、Ｎ２下、８０℃で一晩攪拌した後、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残渣を標準方法によって精製して所望の生成物を得た。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−２−カルボキシアミド（化合物１９）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７３（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．２６−６．９５（ｍ，６Ｈ）、６．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、６．３３（ｓ，１Ｈ）、４．７７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，１Ｈ）、３．０１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５−２．２８（ｍ，４Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．８１（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ：５７１．１（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−２−カルボキシアミド（化合物２０）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．９９（ｍ，１Ｈ）、７．５６−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．２７−６．８５（ｍ，６Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、６．５１（ｍ，１Ｈ）、４．６７−４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．３４−４．０１（ｍ，１Ｈ）、２．９５−２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．５９−２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．１５−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．９７−１．５９（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：５７１．１（Ｍ＋１）＋。
【０１６７】
実施例７．（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−オキソ−４−（ピリミジン−２−イル）モルホリン−３−カルボキシアミドの調製
化合物３０を以下のプロトコルを用いて以下のスキームに従い調製した。
【化８８】
2019031562.tif 000128
ステップＡ：（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシベンジルアミノ）プロパン酸。（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−プロパン酸（８．４ｇ、８０ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）中のＮａＯＨ（３．２ｇ、８０ｍｍｏｌ）溶液に溶解した。１０℃に冷却した後、４−メトキシベンズアルデヒド（２１．７ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴加した。混合液を室温で３０分間攪拌した後、０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（１．６７ｇ、４４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、得られた混合液を緩徐に室温まで加温し、２時間攪拌した。混合液をＥｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。水性相を２Ｎ  ＨＣｌを用いて０℃でｐＨ４．５に調整した。沈殿物を濾過して、石油エーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させて所望の生成物を白色固体として得た。ＭＳ：２２６．１（Ｍ＋１）＋。
【０１６８】
ステップＢ：（Ｓ）−ベンジル４−（４−メトキシベンジル）−５−オキソモルホリン−３−カルボン酸塩。（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）プロパン酸（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）中のＮａＯＨ（１．１５ｇ、２９ｍｍｏｌ）溶液に溶解した。０℃に冷却した後、２−クロロアセチル塩化物（３．６ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）、続いて水性ＮａＯＨ（３０重量％）を滴加して、ｐＨを１３で維持した。さらに４時間攪拌した後、反応液を０℃に冷却し、２Ｎ  ＨＣｌで酸性化して、ｐＨを２〜３に調整した。得られた混合液をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。残渣をアセトン（１５０ｍＬ）に溶解した後、ＢｎＢｒ（９．７ｇ、５１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１９ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合液を２４時間室温で攪拌し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を白色固体として得た。ＭＳ：３５６．１（Ｍ＋１）＋。
【０１６９】
ステップＣ：（Ｓ）−ベンジル５−オキソモルホリン−３−カルボン酸塩。ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル４−（４−メトキシベンジル）−５−オキソモルホリン−３−カルボン酸塩（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）溶液に、ＣＡＮ（異常な硝酸アンモニウム）（１．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合液を０℃で１時間攪拌した。ＤＩＰＥＡを０℃で添加し、ｐＨを６〜７に調整し、混合液を真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を白色固体として得た。ＭＳ：２３６．１（Ｍ＋１）＋。
【０１７０】
ステップＤ：（Ｓ）−５−オキソモルホリン−３−カルボン酸。ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル５−オキソモルホリン−３−カルボン酸塩（１６０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）混合液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（約５ｍｇ）を添加した。反応液を水素雰囲気下、室温で３０分間攪拌した。反応混合液を、セライトパッドを通して濾過し、真空で濃縮して所望の生成物を白色固体として得た。ＭＳ：１４６．１（Ｍ＋１）＋。
【０１７１】
ステップＥ：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−オキソモルホリン−３−カルボキシアミド。３−クロロベンズアルデヒド（１０４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、３−フルオロアニリン（８３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−５−オキソモルホリン−３−カルボン酸（１０８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、および１，１−ジフルオロ−３−イソシアノシクロブタン（２４８ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をＵＧＩ反応に使用して、所望の生成物を得た。ＭＳ：４９６．１（Ｍ＋１）＋。
【０１７２】
ステップＦ：化合物３０。１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−オキソモルホリン−３−カルボキシアミド（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリミジン（３６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、キサントホス（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）混合液を、１００℃で３．５時間、Ｎ２下で攪拌した。次いで、反応混合液を室温に冷却して濾過した。固体をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣を標準方法によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７７（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．２８−７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．２１−７．１０（ｍ，２Ｈ）、７．０９−６．９０（ｍ，３Ｈ）、６．８７（ｍ，１Ｈ）、６．６８−６．３３（ｍ，２Ｈ）、４．８０（ｍ，１Ｈ）、４．４３−４．２２（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｍ，１Ｈ）、２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．６３−２．２６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：４７４．１（Μ＋１）＋。
【０１７３】
実施例８
以下の類似体は、上記の手順によって、適切なアルデヒド、アミン、カルボン酸、イソシアニド、およびハロ置換された芳香族環または複素環式（複素環式芳香族）環を使用し、上記の試薬および溶媒を使用して合成し、標準方法によって精製した。
（２Ｓ）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロペンチル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−オキソ−１−（ピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシアミド（ラセミ）−化合物７３
【化８９】
2019031562.tif 000129
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．１１−６．８５（ｍ，５Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、５．７０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１（ｓ，１Ｈ）、２．９５−２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．６４−２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．４０−１．６５（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ：５７２．２（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物６４
【化９０】
2019031562.tif 000130
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３−７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．１３−６．８１（ｍ，４Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、６．１２（ｓ，１Ｈ）、４．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７−４．２８（ｍ，１Ｈ）、３．１０−２．８２（ｍ，３Ｈ）、２．５９−２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．４２−２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．３１−２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．０６−１．８８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：５８２．１（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１３８
【化９１】
2019031562.tif 000131
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．３９−７．１５（ｍ，６Ｈ）、７．１４−６．９２（ｍ，４Ｈ）、６．６５（ｍ，１Ｈ）、６．１６（ｓ，１Ｈ）、５．８２（ｓ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｓ，１Ｈ）、３．１５−２．７７（ｍ，３Ｈ）、２．６８−１．９１（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ：５４８．２（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１４９
【化９２】
2019031562.tif 000132
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７４（ｍ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．４５−７．１４（ｍ，４Ｈ）、７．１３−６．６９（ｍ，５Ｈ）、６．２５（ｍ，２Ｈ）、４．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，１Ｈ）、３．２１−２．７２（ｍ，３Ｈ）、２．６５−１．８８（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ：５６６．２（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリミジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物６８
【化９３】
2019031562.tif 000133
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ）、６．９２（ｓ，２Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、５．９２（ｓ，１Ｈ）、４．８１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，１Ｈ）、２．９１（ｍ，３Ｈ）、２．６４−２．２６（ｍ，４Ｈ）、２．０１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：５８３．１（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリミジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物８５
【化９４】
2019031562.tif 000134
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６（ｍ，５Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、５．４７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，１Ｈ）、２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．６２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，１Ｈ）、１．９７（ｍ，７Ｈ）、１．５７−１．３８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：６１１．２（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−オキソ−１−（ピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物７０
【化９５】
2019031562.tif 000135
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６−７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．１３−７．０４（ｍ，２Ｈ）、７．０３−６．９７（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、６．０７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，１Ｈ）、３．１１−２．８３（ｍ，３Ｈ）、２．６４−２．３４（ｍ，３Ｈ）、２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．１０−１．９７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：５７６．１（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物７１
【化９６】
2019031562.tif 000136
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．６０−８．４６（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．１４−７．００（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｍ，１Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、６．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８−４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．３９−４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．１１−２．６７（ｍ，３Ｈ）、２．６４−１．９５（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ：６００．１（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリミジン−２−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物８６
【化９７】
2019031562.tif 000137
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１−６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．７１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、６．００（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，１Ｈ）、３．１５−２．８０（ｍ，３Ｈ）、２．６７−２．２６（ｍ，４Ｈ）、２．０８（ｄｔ，Ｊ＝９．７，８．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ：６０１（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−５−オキソ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物５３
【化９８】
2019031562.tif 000138
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５−６．８０（ｍ，６Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、５．６１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，１Ｈ）、２．９９−２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，９．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．２５（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．０３−１．７４（ｍ，５Ｈ）、１．５６−１．３６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：６１０．２（Ｍ＋１）＋。
（２Ｓ）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物８１
【化９９】
2019031562.tif 000139
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、５．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｍ，１Ｈ）、２．９５−２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．６５−２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．３０−２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．０５−２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｓ，２Ｈ）、１．９４−１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．６８−１．３５（ｍ，３Ｈ）、０．８５−０．９５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：６２８．２（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリミジン−２−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物８７
【化１００】
2019031562.tif 000140
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１  Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１  Ｈ）、７．４６−７．３４（ｍ，２  Ｈ）、７．２２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１  Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１  Ｈ）、７．００−６．８７（ｍ，２  Ｈ）、６．７０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１  Ｈ）、６．４８（ｓ，１  Ｈ）、５．６４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１  Ｈ）、４．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ，１  Ｈ）、３．９８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１  Ｈ）、２．９６−２．８６（ｍ，１  Ｈ）、２．６３−２．５５（ｍ，１  Ｈ）、２．３７−２．２９（ｍ，１
Ｈ）、２．１５−１．９９（ｍ，５  Ｈ）、１．９６−１．７７（ｍ，２  Ｈ）、１．６１−１．３４（ｍ，２  Ｈ）。ＭＳ：６２９．２（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１９６
【化１０１】
2019031562.tif 000141
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、６．７９−６．７２（ｍ，１Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、５．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，１Ｈ）、３．１２−２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．９５−２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．６６−２．３２（ｍ，３Ｈ）、２．２４−２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．１２−１．９９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：６３４．１（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，５−ジクロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物２０１
【化１０２】
2019031562.tif 000142
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄｄ，Ｊ＝５．０，０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｔｔ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）、６．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３−４．２８（ｍ，１Ｈ）、３．０９−３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．９３−２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．６５−２．３２（ｍ，３Ｈ）、２．２７−２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．１４−２．００（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：６３４．１（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物６３
【化１０３】
2019031562.tif 000143
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．１０−７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．５３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４−４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，１Ｈ）、３．０６−２．９２（ｍ，３Ｈ）、２．６５−２．４２（ｍ，４Ｈ）、２．１８−２．０２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：６１６．１（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１９９
【化１０４】
2019031562.tif 000144
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０−７．２２（ｍ，５Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｔｔ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２３−２．９２（ｍ，３Ｈ）、２．６９−２．３９（ｍ，４Ｈ）、２．２３−２．０２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：６３４．２（Ｍ＋１）＋。
（２Ｓ）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジクロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロ−シクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（ラセミ）−化合物１９５
【化１０５】
2019031562.tif 000145
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．３２−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．１７−６．６８（ｍ，４Ｈ）、６．５３−６．４１（ｍ，１Ｈ）、６．３２−６．１２（ｍ，１Ｈ）、４．９０−４．６５（ｍ，１Ｈ）、４．４１−４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．１３−２．０１（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ：６３４．１（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物２０８
【化１０６】
2019031562.tif 000146
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ）、６．６２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、６．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｓ，１Ｈ）、２．９２（ｓ，２Ｈ）、２．８５−２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．５６−２．２２（ｍ，３Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．０４−１．９０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：５８４．２（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物２１０
【化１０７】
2019031562.tif 000147
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．７１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、６．１５（ｓ，１Ｈ）、５．７０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｓ，１Ｈ）、２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．６２−２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．３８−２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：５６６．２（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１９８
【化１０８】
2019031562.tif 000148
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．１９−７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．７６−６．５６（ｍ，２Ｈ）、６．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４−５．０１（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、３．０５−２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．９２−２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．６０−２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．５１−２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．３７−２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．０７−２．０２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：６０１．１（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリ−ジン−２−イル）−５−オキソ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物８４
【化１０９】
2019031562.tif 000149
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５７−８．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３−７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．６１−７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．４８−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５−６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．８２−６．８１（ｍ，１Ｈ）、６．５５−６．４３（ｍ，１Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４（ｓ，１Ｈ）、４．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９（ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，１Ｈ）、２．９８−２．８７（ｍ，３Ｈ）、２．６３−２．２４（ｍ，４Ｈ）、２．０９−２．００（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：６４３．１（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−シアノ−フェニル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１２８
【化１１０】
2019031562.tif 000150
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．２７（ｍ，４Ｈ）、６．９３（ｍ，３Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、５．８５（ｓ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，１Ｈ）、３．１０−２．８２（ｍ，３Ｈ）、２．３７−２．５２（ｍ，３Ｈ）、２．２１−２．２３（ｍ，１Ｈ）、１．８９−１．９９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：５８９．１（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−シアノフェニル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１６６
【化１１１】
2019031562.tif 000151
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２−８．３２（ｍ，１Ｈ）、７．６１−７．２７（ｍ，４Ｈ）、７．１７−７．１９（ｍ，２Ｈ）、６．９０−７．００（ｍ，２Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、５．５０（ｓ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，１Ｈ）、２．９９−２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．５６−２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．２１−２．２４（ｍ，１Ｈ）、１．７０−２．１０（ｍ，６Ｈ）、１．４１−１．４４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：６１７．２（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−シアノフェニル）−１−（４−シアノピリミジン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１６７
【化１１２】
2019031562.tif 000152
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９１−９．００（ｍ，１Ｈ）、８．３３−８．１７（ｍ，１Ｈ）、７．６２−７．３２（ｍ，５Ｈ）、７．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２−７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．９５−６．８３（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、６．０５−５．８８（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，１Ｈ）、２．９１−３．０５（ｍ，３Ｈ）、２．７０−２．２５（ｍ，４Ｈ）、２．１３−１．９２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：５９０．１（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−シアノフェニル）−１−（４−シアノピリミジン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１７８
【化１１３】
2019031562.tif 000153
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９９（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．５４−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、５．６４−５．４４（ｍ，１Ｈ）、４．７４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，１Ｈ）、２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，９．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．４１−２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．１０−１．８２（ｍ，７Ｈ）。ＭＳ：６１８．２（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１７７
【化１１４】
2019031562.tif 000154
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．１３−８．０８（ｍ，１Ｈ）、７．４４−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２−４．２８（ｍ，１Ｈ）、３．１２−２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．９４−２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．６７−２．２９（ｍ，３Ｈ）、２．２３−１．９２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：６０７．１（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１８４
【化１１５】
2019031562.tif 000155
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．２５−８．０３（ｍ，１Ｈ）、７．５２−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．０１（ｄｔ，Ｊ＝１４．１，１０．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．５８（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５−３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．０４−２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．３６−１．７０（ｍ，７Ｈ）、１．５８−１．３１（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ：６３６．２（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１−（４−シアノピリミジン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１８５
【化１１６】
2019031562.tif 000156
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｍ，１Ｈ）、７．５０−７．３２（ｍ，３Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，１Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．７２−２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，１Ｈ）、２．１７−１．６７（ｍ，７Ｈ）、１．４３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：６３７．２（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル−アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物２１１
【化１１７】
2019031562.tif 000157
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７１（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，５Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、５．９７（ｓ，１Ｈ）、４．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｓ，１Ｈ）、２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９−２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．４９−２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．２９−２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．０８−１．９９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：５７３．２（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物２０７
【化１１８】
2019031562.tif 000158
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．０４−７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、４．７２（ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，１Ｈ）、４．００−３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．０９−２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｍ，１Ｈ）、１．９１（ｓ，２Ｈ）、１．８３（ｓ，１Ｈ）、１．２７−１．０５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：５９１．２（Ｍ＋１）＋。
（２Ｓ）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリ−ジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（ラセミ）−化合物９１
【化１１９】
2019031562.tif 000159
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．１０−８．０３（ｍ，４Ｈ）、７．４７−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．２７−６．８４（ｍ，３Ｈ）、６．５１−６．０１（ｍ，２Ｈ）、４．８４−４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．３６−４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．２５−１．８６（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ：５８３．１（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリ−ジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１７６
【化１２０】
2019031562.tif 000160
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９５−８．７０（ｍ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６−８．１１（ｍ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８−６．４１（ｍ，１Ｈ）、６．３０−６．２１（ｍ，１Ｈ）、４．８４−６．７９（ｍ，１Ｈ）、４．３８−４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．１１−２．７４（ｍ，３Ｈ）、２．６５−１．９１（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ：５８３．１（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリ−ジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１９３
【化１２１】
2019031562.tif 000161
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０−８．２７（ｍ，１Ｈ）、８．２１−８．０４（ｍ，１Ｈ）、７．４１−７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｍ，１Ｈ）、６．５２−６．３４（ｍ，１Ｈ）、５．４９（ｓ，１Ｈ）、４．８４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１−３．９４（ｍ，１Ｈ）、２．９９−２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．６２−２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．２２−１．７１（ｍ，７Ｈ）、１．３１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：６１１．２（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１４７
【化１２２】
2019031562.tif 000162
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８６（ｍ，１Ｈ）、８．３９（ｍ，２Ｈ）、８．０３（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，４Ｈ）、６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、５．８５（ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，１Ｈ）、３．２６−２．８２（ｍ，３Ｈ）、２．６９−１．８８（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ：５４９．２（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１４８
【化１２３】
2019031562.tif 000163
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９９−８．６０（ｍ，１Ｈ）、８．５５−７．９７（ｍ，３Ｈ）、７．３５−７．１９（ｍ，３Ｈ）、７．０７−６．８９（ｍ，３Ｈ）、６．３６（ｍ，１Ｈ）、６．１２（ｓ，１Ｈ）、４．８０（ｓ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，１Ｈ）、３．２２−２．７９（ｍ，３Ｈ）、２．６４−１．８５（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ：５６７．２（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）−Ｎ−（５−イソシアノピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物２１２
【化１２４】
2019031562.tif 000164
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．３４（ｓ，１Ｈ）、８．８７−８．５６（ｍ，４Ｈ）、８．４１（ｓ，２Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，７Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、６．３５（ｓ，２Ｈ）、５．７３（ｓ，２Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、２．９９（ｍ，５Ｈ）、２．７３−２．２０（ｍ，７Ｈ）、２．０７（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ：５５６．２（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−１−（３−シアノ−フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１８６
【化１２５】
2019031562.tif 000165
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７２−８．７１（ｍ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．５０−７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．３６−７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．１１−７．０７（ｍ，１Ｈ）、７．００−６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．８３−６．７６（ｍ，２Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、５．０７−５．０７（ｍ，１Ｈ）、４．３８−４．３３（ｍ，１Ｈ）、３．０５−２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．８０−２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．６５−２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．５３−２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．０３−１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．６７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：６０３．２（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１４２
【化１２６】
2019031562.tif 000166
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３．０３（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．５５−８．５４（ｍ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、８．５８−８．５６（ｍ，１Ｈ）、８．５０−８．４８（ｍ，１Ｈ）、７．２７−７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．０３−６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．９１−６．８７（ｍ，１Ｈ）、６．８０−６．７８（ｍ，１Ｈ）、６．７２−６．６８（ｍ，１Ｈ）、６．３３（ｓ，２Ｈ）、５．７０−５．６９（ｍ，１Ｈ）、４．９９−４．９７（ｍ，１Ｈ）、４．０５−４．０３（ｍ，１Ｈ）、２．７８−２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．４７−２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．０８−４．９９（ｍ，６Ｈ）、１．９０−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．６７−１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．５８−１．６２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：６３３．２（Ｍ＋１）＋。
（２Ｓ）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（ラセミ）−化合物１５２
【化１２７】
2019031562.tif 000167
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０５（ｍ，１Ｈ）、８．７０（ｍ，２Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８−６．９７（ｍ，１Ｈ）、６．９２−６．７９（ｍ，１Ｈ）、６．７７−６．７０（ｍ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，１Ｈ）、４．６６（ｍ，１Ｈ）、４．２０−４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．０５−２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．６８−２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．４９−２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．２２−１．５３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：６０４．２（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物２００
【化１２８】
2019031562.tif 000168
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ８．７３−８．５４（ｍ，２Ｈ）、８．１４−７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６−７．２８（ｍ，４Ｈ）、７．２５−６．９２（ｍ，４Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４−６．３９（ｍ，１Ｈ）、５．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１−４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．００−２．７３（ｍ，３Ｈ）、２．６４−２．００（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ：６３０．２（Ｍ＋１）＋。
（２Ｓ）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリ−ミジン−２−イル）−５−オキソ−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド（ラセミ）−化合物１８０
【化１２９】
2019031562.tif 000169
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．４４−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４−６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．５２（ｍ，１Ｈ）、６．１８（ｍ，１Ｈ）、４．８９−４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｍ，１Ｈ）、３．２２−２．７５（ｍ，３Ｈ）、２．７０−１．９２（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ：６４９．１（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１８１
【化１３０】
2019031562.tif 000170
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．２１−６．８３（ｍ，６Ｈ）、６．４４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２８−６．１３（ｍ，１Ｈ）、４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，１Ｈ）、３．１０−２．６６（ｍ，３Ｈ）、２．６５−１．８４（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ：６３０．１（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリミジン−２−イル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１９４
【化１３１】
2019031562.tif 000171
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．０４−８．５９（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．４３−７．２６（ｍ，４Ｈ）、６．９６（ｍ，３Ｈ）、６．３６（ｍ，２Ｈ）、４．８１（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，１Ｈ）、４．０６−３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．１５−２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．６９−１．８６（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ：６３１．１（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２Ｃ）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１２９
【化１３２】
2019031562.tif 000172
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．３８−７．０８（ｍ，３Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、６．８９−６．６６（ｍ，２Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、６．０９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，１Ｈ）、３．７２（ｍ，３Ｈ）、３．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．０Ｈｚ，３Ｈ）、２．６５−２．２３（ｍ，４Ｈ）、２．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ：５９４．２（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル−アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリミジン−２−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１６４
【化１３３】
2019031562.tif 000173
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９２（ｓ，１Ｈ）、７．４８−７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．３３−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．２２−７．０８（ｍ，２Ｈ）、７．０４−６．８２（ｍ，３Ｈ）、６．７３（ｓ，２Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．１８（ｍ，１Ｈ）、４．８８−４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｓ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）、３．０１−２．８１（ｍ，３Ｈ）、２．５８−２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．４２−２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．０９−１．９８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：５９５（Ｍ＋１）＋。
（２Ｓ）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリミ−ジン−２−イル）−Ｎ−（３−シクロプロポキシフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（ラセミ）−化合物１９２
【化１３４】
2019031562.tif 000174
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．０６−８．８８（ｍ，１Ｈ）、７．６１−７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．２７−７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８−６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、６．０４（ｍ，３Ｈ）、５．５７−５．１４（ｍ，２Ｈ）、４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．７７−４．１０（ｍ，３Ｈ）、３．１５−２．７５（ｍ，３Ｈ）、２．６８−２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．４５−２．２１（ｍ，３Ｈ）、２．２０−１．９０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：６２１．１（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリ−ジン−２−イル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１３１
【化１３５】
2019031562.tif 000175
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、７．９４−７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２−７．１０（ｍ，４Ｈ）、７．０２−６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９（ｓ，１Ｈ）、４．４８（ｓ，１Ｈ）、４．４２−４．２６（ｍ，１Ｈ）、３．０７−２．８５（ｍ，３Ｈ）、２．６５−２．１７（ｍ，４Ｈ）、２．０１（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ：５９４．２（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−（１−ヒドロキシシクロプロピル）フェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１４０
【化１３６】
2019031562.tif 000176
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．５２−８．４４（ｍ，１Ｈ）、７．６４−７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．２２−６．９０（ｍ，５Ｈ）、６．４２−６．３８（ｍ，１Ｈ）、６．０３（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．０５−２．８２（ｍ，３Ｈ）、２．６０−１．８８（ｍ，５Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，４Ｈ）。ＭＳ：６２０．２（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２Ｃ）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１７９
【化１３７】
2019031562.tif 000177
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３−７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．４０−７．１９（ｍ，４Ｈ）、７．１１（ｍ，２Ｈ）、７．０１−６．７２（ｍ，２Ｈ）、６．４５（ｍ，２Ｈ）、５．０５−４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，１Ｈ）、３．１３−２．５８（ｍ，３Ｈ）、２．４２（ｍ，４Ｈ）、２．０９−１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ：６２２．２（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエト−イル）−１−（４−シアノピリ−ジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１５０
【化１３８】
2019031562.tif 000178
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３−７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．２６−６．８３（ｍ，７Ｈ）、６．５３−６．４２（ｍ，２Ｈ）、４．９１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｓ，１Ｈ）、３．０２−２．７２（ｍ，３Ｈ）、２．５８−１．８５（ｍ，６Ｈ）、１．６３（ｓ，２Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ）。ＭＳ：６４０．２（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１５５
【化１３９】
2019031562.tif 000179
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，４Ｈ）、７．０６（ｓ，３Ｈ）、６．６４（ｍ，１Ｈ）、６．１５（ｍ，１Ｈ）、５．７３（ｓ，１Ｈ）、４．８６（ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｓ，１Ｈ）、３．０１（ｍ，３Ｈ）、２．６８−２．２７（ｍ，４Ｈ）、２．１２（ｓ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，１Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ：６３９．２（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリ−ジン−２−イル）−Ｎ−（３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１６０
【化１４０】
2019031562.tif 000180
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．３２−７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．２７−７．１１（ｍ，２Ｈ）、７．０９−６．８７（ｍ，４Ｈ）、６．３９−６．４５（ｍ，１Ｈ）、６．０５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，１Ｈ）、３．５９（ｓ，１Ｈ）、３．１２−２．７９（ｍ，４Ｈ）、２．７４−２．１６（ｍ，５Ｈ）、１．９９−２．０７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：６０８．２（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１３０
【化１４１】
2019031562.tif 000181
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．１８−７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．０１−６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．７５−６．７７（ｍ，２Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、５．９９（ｓ，１Ｈ）、４．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｓ，１Ｈ）、３．７９−４．０６（ｍ，４Ｈ）、３．０７−２．８０（ｍ，３Ｈ）、２．５８−２．２１（ｍ，４Ｈ）、１．８７−２．００（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：６２４．２（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−５−（（Ｓ）−メチルスルフィニル）フェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１９０  
【化１４２】
2019031562.tif 000182
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｍ，１Ｈ）、８．０２−７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，３Ｈ）、７．２１（ｍ  １Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．４５（ｍ，１Ｈ）、６．２７（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、３．１６−２．８２（ｍ，３Ｈ）、２．７１（ｓ，１Ｈ）、２．６５−２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．４１（ｍ，３Ｈ）、２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．０９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：６４４．１（Ｍ＋１）＋。
（２Ｓ）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−（メチルスルフォニル）フェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物９６
【化１４３】
2019031562.tif 000183
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８４−８．１１（ｍ，３Ｈ）、７．９３−７．３５（ｍ，４Ｈ）、７．２５−６．７５（ｍ，２Ｈ）、６．６４−５．９４（ｍ，２Ｈ）、４．８９−４．６９（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１３−２．７４（ｍ，６Ｈ）、２．６８−２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．４６−２．１５（ｍ，３Ｈ）、２．０４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：６４２．１（Ｍ＋１）＋。
（２Ｓ）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリミジン−２−イル）−Ｎ−（３−（メチルスルフォニル）フェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（ラセミ）−化合物１０２
【化１４４】
2019031562.tif 000184
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．５０−８．１５（ｍ，１Ｈ）、７．９４−７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．６６−７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０−７．０７（ｍ，１Ｈ）、７．０５−６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．７４（ｍ，１Ｈ）、６．５２（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、２．９０−２．７５（ｍ，３Ｈ）、２．５６−２．１９（ｍ，５Ｈ）、１．９８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：６４３．１（Ｍ＋１）＋。
（２Ｓ）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−（メチルスルフォニル）フェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（ラセミ）−化合物９５
【化１４５】
2019031562.tif 000185
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８７−８．１３（ｍ，３Ｈ）、８．０２−７．３７（ｍ，４Ｈ）、７．２４−６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．５１−６．３９（ｍ，１Ｈ）、５．７７−５．２８（ｍ，１Ｈ）、４．８９−４．６５（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６−２．７３（ｍ，４Ｈ）、２．６８−２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．４４−２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｍ，８Ｈ）、１．４４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：６７０．２（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２Ｃ）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリミジン−２−イル）−Ｎ−（３−（メチルスルフォニル）フェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１０３
【化１４６】
2019031562.tif 000186
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６−８．１５（ｍ，１Ｈ）、７．９７−７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．５６−７．２９（ｍ，３Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６−６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．５１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．１０（ｄｄ，Ｊ＝３．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，１Ｈ）、３．０１（ｓ，１Ｈ）、２．９３−２．７２（ｍ，３Ｈ）、２．５２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．３７−２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．１３−１．７８（ｍ，７Ｈ）、１．６３−１．４０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：６７１（Ｍ＋１）＋。
（２Ｓ）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−５−（メチルスルフォニル）フェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（ラセミ）−化合物１１０
【化１４７】
2019031562.tif 000187
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４５−８．７９（ｍ，２Ｈ）、８．４０−８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．０９−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．６３−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２３−６．８７（ｍ，３Ｈ）、６．５５−６．３０（ｍ，１Ｈ）、６．２２−５．９４（ｍ，１Ｈ）、４．９６−４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｍ，４Ｈ）、３．１６−１．８７（ｍ，７Ｈ）、１．２７（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ：６６０．１（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリミジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−５−（メチルスルフォニル）フェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシ−アミド（単一エナンチオマー）−化合物１０９
【化１４８】
2019031562.tif 000188
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．７５（ｓ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，５Ｈ）、７．１９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ）、７．０１（ｄｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）、６．４０−６．６０（ｍ，３Ｈ）、６．０６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、４．７６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｍ，４Ｈ）、３．１４−１．８７（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ：６６１．１（Ｍ＋１）＋。
（２Ｓ）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−５−（メチルスルフォニル）フェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（ラセミ）−化合物１０５
【化１４９】
2019031562.tif 000189
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３−７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．２３（ｍ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４−６．９４（ｍ，３Ｈ）、６．６８（ｍ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．０７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｑ，Ｊ＝４．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８−３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．２６−２．９２（ｍ，３Ｈ）、２．６７−２．３６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：６８８．１（Ｍ＋１）＋。
（２Ｓ）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリミジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−５−（メチルスルフォニル）フェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１０８
【化１５０】
2019031562.tif 000190
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９７（ｓ，１Ｈ）、８．２０−８．６０（ｍ，１Ｈ）、８．０９−７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．６３−７．３２（ｍ，５Ｈ）、７．２２−６．９３（ｍ，３Ｈ）、６．６４−６．０３（ｍ，２Ｈ）、５．６２（ｓ，１Ｈ）、４．６０−４．８５（ｍ，１Ｈ）、３．２１−１．７０（ｍ，１２Ｈ）、１．５０−１．１４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：６８９．１（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリミジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−５−（メチルスルフォニル）フェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１６８
【化１５１】
2019031562.tif 000191
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．０（ｓ，１Ｈ）、８．０５−８．０２（ｍ，１Ｈ）、７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．５６−７．００（ｍ，７Ｈ）、６．５８（ｍ，１Ｈ）、５．６５（ｍ，１Ｈ）、４．８０（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．００−０．８８（ｍ，１５Ｈ）。ＭＳ：６８９．１（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリ−ジン−２−イル）−Ｎ−（３−（メチルスルフォンアミド）フェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１５９
【化１５２】
2019031562.tif 000192
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７８（ｓ，１Ｈ）、８．８４−８．６１（ｍ，２Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．４９−７．１５（ｍ，３Ｈ）、７．１５−６．７９（ｍ，４Ｈ）、６．２５（ｍ，１Ｈ）、４．８９−４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．１９−４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．０３−２．８３（ｍ，３Ｈ）、２．７２−２．５９（ｍ，３Ｈ）、２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．４４−２．２８（ｍ，１Ｈ）、１．９９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：６５７．１（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリ−ジン−２−イル）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１６１
【化１５３】
2019031562.tif 000193
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．５０−８．４１（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８−７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．９９−６．８６（ｍ，３Ｈ）、６．５６−６．４７（ｍ，２Ｈ）、６．３７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．１１（ｓ，１Ｈ）、５．０１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４−４．２８（ｍ，１Ｈ）、３．０７−２．７０（ｍ，８Ｈ）、２．６１−２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．３５−２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．０１−１．９７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：６０７．２（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１８７
【化１５４】
2019031562.tif 000194
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７４（ｍ，１Ｈ）、８．４８（ｍ，１Ｈ）、７．９６−７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．２８−６．７２（ｍ，７Ｈ）、６．５９−５．７９（ｍ，２Ｈ）、４．８６−４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，１Ｈ）、３．０４−２．９０（ｍ，３Ｈ）、２．６６−２．０１（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ：５８２．１（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１８８
【化１５５】
2019031562.tif 000195
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７３（ｍ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４−７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８−７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０１−６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、６．４２−５．８５（ｍ，１Ｈ）、４．８５−４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．１３−２．７８（ｍ，３Ｈ）、２．６８−２．２８（ｍ，４Ｈ）、２．２５−２．０４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：６００．１（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１９７
【化１５６】
2019031562.tif 000196
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７３（ｍ，１Ｈ）、８．５４−８．４１（ｍ，１Ｈ）、７．８３−７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．４４−７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．２８−７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．１３−６．８８（ｍ，３Ｈ）、６．８１−６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．６１−６．３１（ｍ，１Ｈ）、５．９１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６−４．７９（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１（ｓ，１Ｈ）、３．１２−２．８５（ｍ，３Ｈ）、２．６８−２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．５４−２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．４３−２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．２３−２．０６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：６００．１（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物２０３
【化１５７】
2019031562.tif 000197
１Η  ΝΜΚ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｍ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．１３−７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．４４−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．００（ｍ，４Ｈ）、６．９９−６．７９（ｍ，２Ｈ）、６．４８（ｍ，１Ｈ）、５．７５−５．４８（ｍ，１Ｈ）、５．０６−４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｓ，１Ｈ）、３．１０−２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．６３−２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．３７−２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．１５−１．７７（ｍ，７Ｈ）、１．４２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：６３２．２（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物２０５
【化１５８】
2019031562.tif 000198
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３−７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．５４−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、７．０４−６．８６（ｍ，３Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，１Ｈ）、２．９７（ｍ，３Ｈ）、２．６５−２．２０（ｍ，４Ｈ）、１．９９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：６０４．２（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１３６
【化１５９】
2019031562.tif 000199
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．４１−９．９４（ｍ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８−８．０９（ｍ，１Ｈ）、７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５−６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．５０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６−４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，１Ｈ）、２．９２（ｄｄ，１Ｈ）、２．６３−２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，１Ｈ）、２．０３（ｍ，６Ｈ）、１．４５（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ：６３２．２（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリ−ジン−２−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１７５
【化１６０】
2019031562.tif 000200
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．６４−８．４６（ｍ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．９４−７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．４２−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．２４−７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．９４−６．８５（ｍ，２Ｈ）、６．４９−６．４５（ｍ，１Ｈ）、６．０８−６．０６（ｍ，１Ｈ）、５．００−４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．３５−４．３１（ｓ，１Ｈ）、３．００−２．８５（ｍ，３Ｈ）、２．６４−２．１１（ｍ，４Ｈ）、２．０１−１．９３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：６０４．２（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物２０６
【化１６１】
2019031562.tif 000201
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｍ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．１８−６．８０（ｍ，５Ｈ）、６．４６（ｍ，２Ｈ）、５．８３（ｓ，１Ｈ）、５．８３（ｓ，１Ｈ）、５．０８−４．８１（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，１Ｈ）、２．９２（ｍ，３Ｈ）、２．６４−２．１６（ｍ，４Ｈ）、２．０１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：６０３．２（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリ−ジン−２−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物２０９
【化１６２】
2019031562.tif 000202
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８３−８．３９（ｍ，１Ｈ）、８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．６８−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．２８−６．７２（ｍ，８Ｈ）、６．５５−６．３８（ｍ，１Ｈ）、５．９０（ｍ，１Ｈ）、５．００−４．７３（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，１Ｈ）、３．８０−３．６２（ｍ，３Ｈ）、２．９１（ｍ，３Ｈ）、２．６２−１．７８（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ：６１７．２（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−シクロプロピルフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１７３
【化１６３】
2019031562.tif 000203
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０−７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８−７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．１４−６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．６２−６．７９（ｍ，１Ｈ）、６．２６−６．０７（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６−４．１９（ｍ，１Ｈ）、３．０２−２．７６（ｍ，３Ｈ）、２．５７−２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．１６（ｍ，３Ｈ）、２．０２−２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．２８−１．２９（ｍ，２Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ：６０４．２（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−ｃクロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリ−ミジン−２−イル）−Ｎ−（３−シクロプロピルフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１８２
【化１６４】
2019031562.tif 000204
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７−７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．４３−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．１９−７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．０５−６．７９（ｍ，４Ｈ）、６．５１−６．４６（ｍ，１Ｈ）、６．００−５．９７（ｍ，１Ｈ）、４．８２−４．８０（ｍ，１Ｈ）、４．３２−４．３３（ｍ，１Ｈ）、３．０９−２．８１（ｍ，３Ｈ）、２．６４−２．２４（ｍ，４Ｈ）、２．０５−１．７２（ｍ，２Ｈ）、０．９９−０．７６（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：６０５．２（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリミジン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１６５
【化１６５】
2019031562.tif 000205
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．００−７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．４１−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．２４−７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．１４−７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．９７−６．８１（ｍ，２Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、６．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，１Ｈ）、３．１５−２．８０（ｍ，３Ｈ）、２．６３−２．２７（ｍ，４Ｈ）、２．１３−１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．２９（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：６２１．２（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリ−ジン−２−イル）−Ｎ−（３−シクロプロピル−５−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物２０４
【化１６６】
2019031562.tif 000206
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、７．５０−７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．２４−７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．６８（ｍ，２Ｈ）、６．３９（ｍ，１Ｈ）、６．００（ｓ，１Ｈ）、４．９３（ｓ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，１Ｈ）、３．１５−２．８３（ｍ，３Ｈ）、２．５９−２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．４０−２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，１Ｈ）、１．２７（ｓ，１Ｈ）、１．０５（ｓ，１Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、０．６７（ｓ，１Ｈ）、０．４３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：６２２．２（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−シクロプロピル−５−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物２０２
【化１６７】
2019031562.tif 000207
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｍ，３Ｈ）、６．８４−６．５６（ｍ，２Ｈ）、６．３８（ｍ，１Ｈ）、５．５０（ｓ，１Ｈ）、４．９４（ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，１Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，１Ｈ）、２．０５（ｍ，５Ｈ）、１．９２−１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｍ，２Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、０．６７（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ：６５０．２（Ｍ＋１）＋。
（（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリ−ジン−２−イル）−Ｎ−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１５７
【化１６８】
2019031562.tif 000208
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８９−８．５９（ｍ，３Ｈ）、８．５０−８．０１（ｍ，２Ｈ）、７．６９−７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．０３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．９５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、４．９８（ｓ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、３．０１−２．４５（ｍ，７Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．１０−２．０５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：６５７．１（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリ−ジン−２−イル）−Ｎ−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１５６
【化１６９】
2019031562.tif 000209
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．６３−７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．２０−６．９２（ｍ，４Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．７９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｓ，１Ｈ）、３．０５−２．７５（ｍ，４Ｈ）、２．６０−１．９０（ｍ，１０Ｈ）。ＭＳ：６７１．２（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（３−シアノピリ−ジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物６９
【化１７０】
2019031562.tif 000210
１Ｈ  ΝΜΚ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．１７−７．２８（ｍ，４Ｈ）、６．９１−７．０４（ｍ，４Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、４．８７−４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、２．９７−３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．７９−２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．４５−２．５７（ｍ，３Ｈ）、２．２３−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．１１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：５８２．１（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物８２
【化１７１】
2019031562.tif 000211
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．２５−６．６３（ｍ，５Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、５．９６（ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｓ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，１Ｈ）、３．１２−２．６９（ｍ，３Ｈ）、２．６４−２．０１（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ：６００．０（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物８３
【化１７２】
2019031562.tif 000212
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．２４−６．８９（ｍ，４Ｈ）、６．８７−６．６５（ｄ，１Ｈ）、６．５０−６．２７（ｍ，１Ｈ）、５．５９−５．４０（ｍ，１Ｈ）、４．９２−４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．０５−３．８７（ｍ，１Ｈ）、２．９５−２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．６２−２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．４１−２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．２５−２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．０５−１．７４（ｍ，４Ｈ）、１．５９−１．２４（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ：６２８．０（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物８８
【化１７３】
2019031562.tif 000213
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｍ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．５９−７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．２６−６．６８（ｍ，６Ｈ）、６．５２−６．１２（ｍ，１Ｈ）、５．９６（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．４９（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｓ，１Ｈ）、４．１４−４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．４６−２．６５（ｍ，４Ｈ）、２．５５−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．６９−１．４９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：６１８．１（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−オキソ−１−（ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物５８
【化１７４】
2019031562.tif 000214
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．７４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｍ，４Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、５．４４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｍ，１Ｈ）、２．９８−２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．６１−２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｍ，５Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．４７−１．１９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：５８６．２（Ｍ＋１）＋。
２−（（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）（３−フルオロフェニル）カルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸塩（単一エナンチオマー）−化合物７４
【化１７５】
2019031562.tif 000215
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６０（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．４５−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２５−６．８６（ｍ，５Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、５．５４（ｓ，１Ｈ）、４．９８（ｓ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，１Ｈ）、３．１６−２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，１Ｈ）、２．２６（ｓ，１Ｈ）、１．９８（ｍ，７Ｈ）、１．５５（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ：５９１．１（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−３−（ピリミジン−２−イル）オキサゾリジン−４−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物７６
【化１７６】
2019031562.tif 000216
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３−７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３−６．８６（ｍ，５Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、５．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４−４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，１Ｈ）、２．１４−１．７９（ｍ，６Ｈ）、１．５７−１．４１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：５８８．２（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（４−シアノピリ−ジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物７７
【化１７７】
2019031562.tif 000217
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１０−６．８５（ｍ，５Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．２０−６．０８（ｍ，１Ｈ）、５．０１（ｍ，１Ｈ）、４．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１−４．２０（ｍ，２Ｈ）、３．０９−２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．５８−２．３０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：５８４．１（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−オキソエチル）−３−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物７８
【化１７８】
2019031562.tif 000218
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５−６．８９（ｍ，４Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，１Ｈ）、２．１９−１．７４（ｍ，６Ｈ）、１．４９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：６１２．２（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−３−（３−シアノフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１３４
【化１７９】
2019031562.tif 000219
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５１−８．４７（ｍ，１Ｈ）、８．３９−８．３７（ｄ，０．５Ｈ）、８．０７−７．９９（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，０．５Ｈ）、７．３３−７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．０８−７．０７（ｍ，１Ｈ）、６．９０−６．８７（ｍ，１Ｈ）、６．５３−６．４６（ｍ，２Ｈ）、４．９４−４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．４４−４．４０（ｍ，１Ｈ）。４．３４−４．３２（ｍ，１Ｈ）、４．２８−４．２３（ｍ，１Ｈ）、３．００−２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．５０−２．４３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：６０８．１（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−３−（４−シアノピリ−ジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１３５
【化１８０】
2019031562.tif 000220
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５８−８．２８（ｍ，３Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８−７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．６６−６．２２（ｍ，２Ｈ）、５．０５−４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．５７−４．０９（ｍ，３Ｈ）、３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．６９−２．３０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：５８５．１（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−オキソエチル）−３−（４−シアノピリ−ジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１３２
【化１８１】
2019031562.tif 000221
１Ｈ  ΝΜΚ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９１（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｍ，４Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、６．５２（ｍ，１Ｈ）、６．０５（ｍ，１Ｈ）、４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，１Ｈ）、１．７１（ｍ，１０Ｈ）。ＭＳ：６１３．２（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−（チアゾール−４−イル）オキサゾリジン−４−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物７２
【化１８２】
2019031562.tif 000222
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７０−８．４７（ｍ，１Ｈ）、７．６９−７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２−７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．２５−６．８４（ｍ，５Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、６．２１−６．０２（ｍ，１Ｈ）、５．０３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．３８−  ４．０５（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．６４−２．２９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：５６５．１（Ｍ＋１）＋。
（４Ｓ）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボキシアミド（ラセミ）−化合物１４５
【化１８３】
2019031562.tif 000223
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６３−８．５０（ｍ，１Ｈ）、８．４２（ｍ，１Ｈ）、７．４８−７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５−７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．１４−６．９５（ｍ，３Ｈ）、６．８９（ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４−６．４２（ｍ，１Ｈ）、５．１１−４．９６（ｍ，１Ｈ）、４．５１−４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４−４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．１２−２．７３（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ）。ＭＳ：６４２．２（Ｍ＋１）＋。
（４Ｓ）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−４−カルボキシアミド（ラセミ）−化合物９０
【化１８４】
2019031562.tif 000224
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５−６．９１（ｍ，８Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、５．０８（ｓ，１Ｈ）、４．５１−４．４６（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．５３−２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．２９−２．１３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：５９８．１（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−３−（４−シアノピ−リジン−２−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−４−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１３３
【化１８５】
2019031562.tif 000225
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６−７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．１３−７．０４（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．７２−６．６３（ｍ，１Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１−４．２２（ｍ，３Ｈ）、２．９８−３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．６７−２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．３３−２．０９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：６２７．２（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−オキソエチル）−３−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−４−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１３９
【化１８６】
2019031562.tif 000226
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５−７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．８１−６．７７（ｍ，１Ｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ）、５．５１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５−４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．６２−４．５６（ｍ，１Ｈ）、４．４２−４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，１Ｈ）、２．３５−２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．９７−１．７９（ｍ，５Ｈ）、１．４０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：６４３．２（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−オキソエチル）−３−（４−シアノピリミジン−２−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−４−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１４４
【化１８７】
2019031562.tif 000227
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４−７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１４−６．９５（ｍ，３Ｈ）、６．７０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、５．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，１Ｈ）、２．４９−２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．２９−２．０１（ｍ，５Ｈ）、１．９８−１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ：６４５．２（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−３−（４−シアノピ−リミジン−２−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−４−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１５４
【化１８８】
2019031562.tif 000228
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６−７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．０８−６．９７（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．７，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１−４．３３（ｍ，２Ｈ）、４．２４−４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．０６−２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．６６−２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．３９−２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．２４−２．１２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：６１７．２（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−３−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−４−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１４３
【化１８９】
2019031562.tif 000229
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．０８−７．７９（ｍ，３Ｈ）、７．６２−６．７０（ｍ，５Ｈ）、６．５０（ｍ，２Ｈ）、４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．６２−４．０３（ｍ，３Ｈ）、２．９９（ｓ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，２Ｈ）、２．１８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：５９９．１（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−オキソエチル）−３−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−４−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１３７
【化１９０】
2019031562.tif 000230
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４３−８．９０（ｍ，３Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．４９−８．１３（ｍ，１Ｈ）、７．２９−７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．１７−７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．９４−７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．４５−６．５３（ｍ，１Ｈ）、５．８０−５９３（ｍ，１Ｈ）、４．９６−５．００（ｍ，１Ｈ）、４．４７−４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．３０−４．３３（ｍ，１Ｈ）、３．９６−３．９８（ｍ，１Ｈ）、２．０９−２．２８（ｍ，６Ｈ），１．８３−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．４９−１．６３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：６２７．２（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−４−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１４６
【化１９１】
2019031562.tif 000231
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．７２−７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．２３−７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６−６．８６（ｍ，３Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．１７−５．０１（ｍ，１Ｈ）、４．５０−４．４４（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６２−２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．３６−２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．３２（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：６５６．２（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリ−ジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−６−オキソピペリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物５５
【化１９２】
2019031562.tif 000232
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３−７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．１１−６．９６（ｍ，２Ｈ）、６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、５．００（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７−４．２８（ｍ，１Ｈ）、３．１３−２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．７８−２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．６２−２．３５（ｍ，３Ｈ）、２．１５−２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．０５−１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．８９−１．７０（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ：５９６．２（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−６−オキソピペリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物７５
【化１９３】
2019031562.tif 000233
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．７３−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．００−７．１７（ｍ，５Ｈ）、６．８７−６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、５．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．００−５．０２（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｍ，１Ｈ）、２．６０−２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．５８−２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．０１−２．１４（ｍ，６Ｈ），１．８３−１．９２（ｍ，４Ｈ）、１．４２−１．４６（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ：６２４．２（Ｍ＋１）＋。
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１５１
【化１９４】
2019031562.tif 000234
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｍ，６Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、５．５１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，１Ｈ）、３．９１（ｍ，１Ｈ）、２．６９−２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｍ，６Ｈ）、１．５３−１．３８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：６２８．２（Ｍ＋１）＋。
【０１７４】
実施例９．（２Ｓ）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，５−ジシアノフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（ラセミ）−化合物１９１の調製
【化１９５】
2019031562.tif 000235
ステップＡ：５−ニトロイソフタロイル二塩化物。ＳＯＣｌ２（６ｍＬ）中の５−ニトロイソフタル酸（２．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＭＦを滴加し、混合液を３時間還流攪拌した。得られた反応混合液を濃縮して粗成生物を得て、これを次のステップに直接使用した。
【０１７５】
ステップＢ：５−ニトロイソフタルアミド。５−ニトロイソフタロイル二塩化物（２．７ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を、ＮＨ３Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）冷溶液に０℃で少量ずつ添加した。反応混合液を一晩攪拌すると、白色沈殿物が形成された。次いで、この混合液を濾過し、過剰の水で洗浄し、１１０℃で乾燥させて粗生成物を得て、これを次のステップに直接使用した。
【０１７６】
ステップＣ：５−アミノイソフタルアミド。ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の５−ニトロイソフタルアミド（２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加した。この反応液を一晩、水素雰囲気下で攪拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して所望の生成物を得て、これを次のステップに直接使用した。
【０１７７】
ステップＤ：５−（（２Ｓ）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）１−（４シアノピリジン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド）イソフタルアミド。２−クロロベンズアルデヒド（１．０ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）および５−アミノイソフタルアミド（１．３ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の混合液を、室温で３０分間、Ｎ２下で攪拌し、続いて（Ｓ）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（１．７ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間攪拌した後、１，１−ジフルオロ−３−イソシアノシクロブタン（８５４ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合液を一晩攪拌して濾過し、標準方法によって精製して表題の生成物を得た。
【０１７８】
ステップＥ：（２Ｓ）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，５−ジシアノフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド。ピリジン（０．６２ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−（（２Ｓ）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）１−（４−シアノピリジン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド）イソフタルアミド（８５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）混合液に、ＴＦＡＡ（０．９ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応溶液を室温で一晩攪拌した。得られた混合液を濃縮し、残渣を標準方法によって精製して表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．６２−８．４２（ｍ，２Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、６．１１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，１Ｈ）、３．１４−２．８２（ｍ，３Ｈ）、２．６８−２．３１（ｍ，３Ｈ）、２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．０９−１．９１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：６１４．１（Ｍ＋１）＋。
【０１７９】
以下の類似体は、上記の手順によって、適切なアルデヒド、アミン、カルボン酸、イソシアニド、およびハロ置換芳香族環、または複素環式（複素芳香族）環を使用し、上記の試薬および溶媒を使用して合成し、標準方法によって精製した。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，５−ジシアノフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１５３
【化１９６】
2019031562.tif 000236
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｍ，２Ｈ）、７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．４８−７．１６（ｍ，４Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、６．１７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，１Ｈ）、３．１８−２．７１（ｍ，３Ｈ）、２．６８−１．８３（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ：６１４．１（Ｍ＋１）＋。
【０１８０】
実施例１０．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）（３，５−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸塩（単一エナンチオマー）−化合物９７の調製
化合物９７は、本明細書に記載のＵＧＩ反応手順によって、適切なアルデヒド、アミン、カルボン酸、イソシアニド、およびハロ置換芳香族環、または複素環式（複素芳香族）環を使用して合成し、標準方法によって精製した。
【化１９７】
2019031562.tif 000237
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７５−８．４４（ｍ，２Ｈ）、７．８１−７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．４６−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６−６．９７（ｍ，２Ｈ）、６．８４−６．７５（ｍ，２Ｈ）、６．４３−５．８２（ｍ，１Ｈ）、５．０９−４．９８（ｍ，１Ｈ）、４．７７−４．７３（ｍ，１Ｈ）、４．４８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７−４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．４５−２．７６（ｍ，４Ｈ）、１．５４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：６１３．２（Ｍ＋１）＋。
【０１８１】
実施例１１．（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）（３，５−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−４−（４−シアノピリミジン−２−イル）−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸塩（ラセミ）−化合物９８の調製
【化１９８】
2019031562.tif 000238
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）（３，５−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸塩（２００ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリミジン−４−カルボニトリル（０．４８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０．２ｍｇ、０．０３２３ｍｍｏｌ）、キサントホス（１９．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１４８．７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）混合液を、８０℃で３時間、Ｎ２下で攪拌した。この反応混合液を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を標準方法によって精製して所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５−７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．５１−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３−６．２６（ｍ，６Ｈ）、５．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２−４．０８（ｍ，５Ｈ）、３．３８（ｔ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．０２（ｓ，２Ｈ）、２．８３−２．２２（ｄ，２Ｈ）、１．６１（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：７１６．１（Ｍ＋１）＋。
【０１８２】
以下の類似体は、上記の手順によって、適切なアルデヒド、アミン、カルボン酸、イソシアニド、およびハロ置換芳香族環、または複素環式（複素芳香族）環を使用し、上記の試薬および溶媒を使用して合成し、標準方法によって精製した。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−オキソエチル）（３，５−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−４−（４−シアノピリミジン−２−イル）−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸塩（キラル）−化合物９３
【化１９９】
2019031562.tif 000239
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８−６．６２（ｍ，４Ｈ）、６．６３−６．３７（ｍ，１Ｈ）、５．９３（ｍ，１Ｈ）、４．８５（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３−４．２３（ｍ，２Ｈ）、４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，１Ｈ）、３．４３（ｍ，１Ｈ）、２．２４−１．９１（ｍ，５Ｈ）、１．７９（ｍ，３Ｈ）、１．６０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：７４４．２（Ｍ＋１）＋。
（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）（３−フルオロフェニル）カルバモイル）−４−（４−シアノピリジン−２−イル）−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸塩（単一エナンチオマー）−化合物８９
【化２００】
2019031562.tif 000240
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８０−８．３７（ｍ，１Ｈ）、８．０５−７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．３１（ｍ，３Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、７．１６−６．８９（ｍ，３Ｈ）、６．９０−６．６８（ｍ，１Ｈ）、６．６７−６．３０（ｍ，１Ｈ）、６．２２−５．８４（ｍ，１Ｈ）、５．０９−４．８７（ｍ，１Ｈ）、５．８３−４．５７（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．５０−２．７０（ｍ，４Ｈ）、２．６０−２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｓ，２Ｈ）、１．５４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：６９７．２（Ｍ＋１）＋。
【０１８３】
実施例１２．（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリミジン−２−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソピペラジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物９９の調製
【化２０１】
2019031562.tif 000241
ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）（３，５−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−４−（４−シアノピリジン−２−イル）−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸塩（６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）溶液に０℃で添加した。この混合液を室温まで加温し、１時間攪拌した後、濃縮した。残渣を標準方法によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８−７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．２１（ｍ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２−６．９４（ｍ，３Ｈ）、６．７１−６．５５（ｍ，２Ｈ）、６．０５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３（ｑ，Ｊ＝４．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７−３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．５０−３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．１２−２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．６４−２．３５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：６１６．１（Ｍ＋１）＋。
【０１８４】
以下の化合物は、上記の手順によって、適切なアルデヒド、アミン、カルボン酸、イソシアニド、およびハロ置換芳香族環、または複素環式（複素芳香族）環を使用し、上記の試薬および溶媒を使用して合成し、標準方法によって精製した。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソピペラジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１００
【化２０２】
2019031562.tif 000242
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６８−８．２８（ｍ，１Ｈ）、７．６１−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，ＯＨ）、７．０２−６．９０（ｍ，１Ｈ）、６．６６（ｔｔ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，ＯＨ）、６．０９（ｍ，１Ｈ）、４．９０（ｄｄ，Ｊ＝３．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２−４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．１８−２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．６３−２．１３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：６１５．２（Ｍ＋１）＋。
【０１８５】
実施例１３．（Ｓ）−４−アセチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−６−オキソピペラジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物９２
【化２０３】
2019031562.tif 000243
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）（３−フルオロフェニル）カルバモイル）−４−（４−シアノピリジン−２−イル）−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸塩（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で滴加した。この混合液を室温で２時間攪拌した後、濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（０．０５５ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）、続いてＡｃ２Ｏ（０．０３１ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を、この混合液に０℃で添加した。次いで、混合液を室温で２時間攪拌した。この溶液を濃縮し、残渣を標準方法によって精製して所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５４（ｓ，２Ｈ）、７．７０−７４４（ｍ  ，２Ｈ）、７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４−６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８−６．４２（ｍ，１Ｈ）、５．０９（ｄｔ，Ｊ＝５．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．５４−４．４１（ｍ，１Ｈ）、４．３５−４．３１（ｍ，１Ｈ）、３．１６（ｓ，１Ｈ）、３．１２−２．９６（ｍ，３Ｈ）、２．８６（ｓ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：６３９．２（Ｍ＋１）＋。
【０１８６】
実施例１４．（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−４−シクロプロピル−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソピペラジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１０６の調製
【化２０４】
2019031562.tif 000244
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のＴＦＡ（０．３ｍＬ）を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）（３，５−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−４−（４−シアノピリジン−２−イル）−  ５−オキソピペラジン−１−カルボン酸塩（６０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）溶液に０℃で添加した。この混合液を室温で１時間攪拌した後、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、続いて（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（８８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ３（ＣＮ）（２７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を、８０℃でＮ２下、１．５時間攪拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分割した。有機層を分離し、塩水で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。残渣を標準方法によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，３Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、６．０９（ｍ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，１Ｈ）、３．７６−３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．４６−３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．０８−２．８９（ｍ，４Ｈ）、２．５９−２．３１（ｍ，２Ｈ）、０．９４（ｓ，１Ｈ）、０．６１−０．３７（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：６５５．２（Ｍ＋１）＋。
【０１８７】
実施例１５．（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−オキソピペラジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１０１の調製
【化２０５】
2019031562.tif 000245
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＴＦＡ（０．６ｍＬ）を、（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）（３，５−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−４−（４−シアノピリジン−２−イル）−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸塩（３０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）溶液に０℃で添加した。混合液を室温で１時間攪拌した後、濃縮した。残渣をＭｅＣＮ（４ｍＬ）に溶解し、続いてＫ２ＣＯ３（１０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（２ｍＬ）を添加した。得られた混合液を室温で２時間攪拌した後、濃縮した。残渣を標準方法によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６０（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．７４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８−５．９１（ｍ，３Ｈ）、４．９２（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．６１−３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．１４（ｍ，１Ｈ）、３．０２−２．７７（ｍ，３Ｈ）、２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．４２−２．２６（ｍ，５Ｈ）、２．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ：６２９（Ｍ＋１）＋。
【０１８８】
実施例１６．（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−６−オオキソピペラジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１０７の調製
【化２０６】
2019031562.tif 000246
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）（３，５−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−４−（４−シアノピリジン−２−イル）−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸塩（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で添加した。混合液を室温で１時間攪拌し、真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、続いてＴＢＡＩ（１６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１０ｍｇ、０．１ｍｏｌ）、および２−ブロモエタノール（７ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を８５℃で３時間攪拌した後、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を標準方法によって精製して所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３−７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．２３（ｍ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４−６．９４（ｍ，３Ｈ）、６．６８（ｍ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．０７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｑ，Ｊ＝４．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８−３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．２６−２．９２（ｍ，３Ｈ）、２．６７−２．３６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：６５９．２（Ｍ＋１）＋。
【０１８９】
以下の化合物は、上記の手順によって、適切なアルデヒド、アミン、カルボン酸、イソシアニド、およびハロ置換芳香族環、または複素環式（複素芳香族）環を使用して、上記の試薬および溶媒を使用して合成し、標準方法によって精製した。
化合物１０４
【化２０７】
2019031562.tif 000247
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６０−８．５６（ｍ，２Ｈ）、７．４７−７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．２２−７．０１（ｍ，４Ｈ）、６．７２−６．６７（ｍ，１Ｈ）、６．５４−６．４４（ｍ，２Ｈ）、５．２４（ｍ，１Ｈ）、４．３７−４．１３（ｍ，３Ｈ）、３．６３−２．９７（ｍ，８Ｈ）、２．４４−２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．３４−１．２８（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ：７０１．２（Ｍ＋１）＋。
【０１９０】
実施例１７．（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（５−シアノオキサ−ゾール−２−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１６２の調製
【化２０８】
2019031562.tif 000248
ステップＡ：オキサゾール−５−カルボキシアミド。エチルオキサゾール−５−カルボン酸塩（２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を、ＮＨ３溶液（ＭｅＯＨ中７Ｍ、２５ｍＬ）に溶解した。この溶液を室温で２時間攪拌した後、濾過した。固体を乾燥させて、所望の生成物（１．５ｇ、収率９２％）を白色粉末として得て、これを次のステップに直接使用した。
【０１９１】
ステップＢ：２−ヨードオキサゾール−５−カルボキシアミド。オキサゾール−５−カルボキシアミド（５６０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（７．５ｍＬ）に溶解し、Ｎ２で洗い流した。この溶液を−４２℃に冷却し、新たなＬｉＨＭＤＳ（１５ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ）で処理した。濃黄色になったこの溶液を２０分間攪拌し、続いてＺｎＣｌ２（３０ｍＬ、ＴＨＦ中の０．５Ｍ）溶液を添加した。反応液を０℃に１時間加温した。固体ヨード（１．６５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合液を室温でさらに１時間攪拌し、続いて２５％水性ＮＨ３溶液を含む飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液に注いだ。得られた混合液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。得られた残渣を標準方法によって精製し、所望の生成物を得た。ＭＳ：２３９．０（Ｍ＋１）＋。
【０１９２】
ステップＣ：２−（（Ｓ）−２−（（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）（３，５−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−５−オキソピロリジン−１−イル）オキサゾール−５−カルボキシアミド。生成物は、ブッフバルト反応の一般手順によって調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．６８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、６．３６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８（ｓ，１Ｈ）、４．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，１Ｈ）、４．１６−４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．０３−３．００（ｍ，２Ｈ）、２．９０−２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．６２−２．３５（ｍ，３Ｈ）、２．２９−２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．１９−２．０８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：６０８．１（Ｍ＋１）＋。
【０１９３】
ステップＤ：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（５−シアノオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド。
２−（（Ｓ）−２−（（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）（３，５−ジフルオロ−フェニル）カルバモイル）−５−オキソピロリジン−１−イル）オキサゾール−５−カルボキシアミド（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）および無水ピリジン（０．８ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡＡ（０．１ｍＬ）を添加し、反応溶液を２５分間室温で攪拌した後、真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ２Ｏ、飽和水性ＮａＨＣＯ３、および塩水で洗浄した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。残渣を標準方法によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８−６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．７，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、５．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，１Ｈ）、３．０６−３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．９２−２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．６２−２．２９（ｍ，４Ｈ）、２．１８−２．１２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：５９０．１（Ｍ＋１）＋。
【０１９４】
実施例１８．（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−シアノ−フェニル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（ラセミ）−化合物１７０の調製
【化２０９】
2019031562.tif 000249
ステップＡ：（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸塩。イミダゾール（２．８ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸塩（５．０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、およびＴＢＳＣｌ（４．６ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）溶液に添加した。混合液を室温で一晩攪拌した後、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分割した。有機層を分離し、水性ＬｉＣｌ（１０％）および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を無色の油として得た。ＭＳ：３６０．２（Ｍ＋１）＋。
【０１９５】
ステップＢ：（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸塩。水（８０ｍＬ）中のＮａＩＯ  ４（７．５ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）溶液に、ＲｕＯ２（３７０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。得られた緑黄色溶液を５分間攪拌し、続いてＥｔＯＡｃ（４４ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸塩（５．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合液を室温で一晩攪拌した。次いで、得られた混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。有機層を分離し、ＮａＨＳＯ３飽和水溶液で洗浄したところ、Ｒｕブラックの沈殿物をもたらした。次いで、有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の蒸発は、所望の生成物を無色の油として得た。ＭＳ：３７４．２（Ｍ＋１）＋。
【０１９６】
ステップＣ：（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸。ＴＦＡ（６ｍＬ）を、ＤＣＭ（１８ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸塩（２．５ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）溶液に０℃で添加した。この混合液を室温で１時間攪拌した後、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）に溶解し、続いて水（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（８４２ｍｇ、２０．１ｍｍｏｌ）溶液を添加した。得られた混合液を室温で１時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分割した。水性層を分離した後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨを６に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、濃縮して所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．８７（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、４．２１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．３９−２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．０９（ｍ，１Ｈ）、０．８４（ｓ，９Ｈ）、０．０７（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ：２６０．１（Ｍ＋１）＋。
【０１９７】
ステップＤ：本明細書に記載されるＵＧＩ反応の一般手順と同様。
【０１９８】
ステップＥ：本明細書に記載されるブッフバルト反応の一般手順と同様。
【０１９９】
ステップＦ：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−シアノ−フェニル）−  １−（４−シアノピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド。ＴＨＦ（１Ｎ、０．３ｍＬ）中のＴＢＡＦを、ＴＨＦ中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３  −シアノフェニル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（０．１５ｍｍｏｌ）溶液に０℃で添加し、反応溶液をこの温度で２０分間攪拌した。得られた混合液を濃縮し、残渣を標準方法によって精製して所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８２−８．４３（ｍ，２Ｈ）、８．４０−８．１７（ｍ，１Ｈ）、７．６３−７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．２６−６．６６（ｍ，４Ｈ）、６．６８−６．３４（ｍ，２Ｈ）、６．６５−６．３１（ｍ，２Ｈ）、４．８７−４．５６（ｍ，２Ｈ）、４．２３（ｍ，１Ｈ）、４．０１−３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．１５−１．９６（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ：６０５．１（Ｍ＋１）＋。
【０２００】
以下の類似体は、上記の手順によって、適切なアルデヒド、アミン、カルボン酸、イソシアニド、およびハロ置換芳香族環、または複素環式（複素芳香族）環を使用し、上記の試薬および溶媒を使用して合成し、様々な標準方法によって精製した。
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１１３
【化２１０】
2019031562.tif 000250
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７０（ｍ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９−６．８５（ｍ，４Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、６．２０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９（ｓ，１Ｈ）、４．７４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７−４．３２（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，１Ｈ）、３．１１−２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．７７−２．１４（ｍ，３Ｈ）、２．０３−１．９１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：５９８．１（Ｍ＋１）＋。
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリミジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド−化合物１２０
【化２１１】
2019031562.tif 000251
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０−６．８６（ｍ，４Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、５．７５（ｓ，１Ｈ）、５．３５（ｓ，１Ｈ）、４．９２−４．６３（ｍ，２Ｈ）、４．３４（ｓ，１Ｈ）、２．９１（ｍ，３Ｈ）、２．２１（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：５９９．１（Ｍ＋１）＋。
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１２１
【化２１２】
2019031562.tif 000252
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５  −  ７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２５−６．８３（ｍ，５Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、５．４９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３（ｍ、  ２Ｈ）、４．００（ｓ，１Ｈ）、３．０２（ｓ，１Ｈ）、２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．２５−１．７４（ｍ，７Ｈ）、１．５６−１．３３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：６２６．２（Ｍ＋１）＋。
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリミジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１２２
【化２１３】
2019031562.tif 000253
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．００（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．１８−７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．０８−６．６７（ｍ，２Ｈ）、６．１７（ｍ，１Ｈ）、５．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３−４．６６（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７（ｓ，１Ｈ）、２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｍ，５Ｈ）、１．８８−１．６４（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：６２７．２（Ｍ＋１）＋。
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリミジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド−化合物１２３
【化２１４】
2019031562.tif 000254
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７−７．２９（ｍ，３Ｈ）、７．０８（ｍ，６Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、５．６１（ｓ，１Ｈ）、４．８１（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８（ｓ，１Ｈ）、２．８９−２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．２３−１．８１（ｍ，８Ｈ）、１．５８−１．４８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：６２７．２（Ｍ＋１）＋。
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１１４
【化２１５】
2019031562.tif 000255
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．６４−８．５０（ｍ，１Ｈ）、７．９４−７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．４７−７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６−７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．１６−６．９５（ｍ，２Ｈ）、６．８８−６．６５（ｍ，１Ｈ）、６．４４−６．３５（ｍ，１Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、６．１１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｍ，２Ｈ）、４．４０−４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｓ，１Ｈ）、３．０９−２．５８（ｍ，３Ｈ）、２．５４−２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．１０−１．９５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：６１６（Ｍ＋１）＋。
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１１５
【化２１６】
2019031562.tif 000256
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ８．６５−８．５０（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．２２−７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．９７−６．８７（ｍ，１Ｈ）、６．８４−６．７５（ｍ，２Ｈ）、６．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５−４．４９（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｍ，１Ｈ）、２．９３−２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．５７−２．２６（ｍ，３Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：６１６．１（Ｍ＋１）＋。
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリミジン−２−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１１６
【化２１７】
2019031562.tif 000257
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．５０−７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３３−７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．１９−７．０６（ｍ，２Ｈ）、６．８３−６．６６（ｍ，１Ｈ）、６．４８（ｍ，２Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，１Ｈ）、３．３２（ｓ，１Ｈ）、２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．０２（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ：６１７．１（Ｍ＋１）＋。
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリミジン−２−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド−化合物１１７
【化２１８】
2019031562.tif 000258
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ８．８８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９−７．００（ｍ，１Ｈ）、６．９８−６．８５（ｍ，２Ｈ）、６．８１（ｍ，１Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９−４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．２７−４．０９（ｍ，１Ｈ）、２．９８−２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｍ，３Ｈ）、２．０２−１．７６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：６１７．１（Ｍ＋１）＋。
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１２４
【化２１９】
2019031562.tif 000259
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０−７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４−７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．７９−６．６８（ｍ，２Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、５．８７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０−３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｓ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．１５−１．７２（ｍ，８Ｈ）、１．５７−１．４３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：６４４．２（Ｍ＋１）＋。
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１２５
【化２２０】
2019031562.tif 000260
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８３−８．４７（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、５．６２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６−４．７０（ｍ，２Ｈ）、４．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７（ｓ，１Ｈ）、２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．１４−１．７４（ｍ，８Ｈ）、１５５−１．４１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：６４４．２（Ｍ＋１）＋。
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリミジン−２−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１２６
【化２２１】
2019031562.tif 000261
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０−７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．２８−６．８７（ｍ，３Ｈ）、６．８４−６．３８（ｍ，２Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、５．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９４−４．６５（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７−３．４９（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．１６−１．８６（ｍ，６Ｈ）、１．８１−１．７７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：６４５．２（Ｍ＋１）＋。
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリミジン−２−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１２７
【化２２２】
2019031562.tif 000262
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｔｔ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、５．６４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９４−４．６９（ｍ，２Ｈ）、４．１１−３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｓ，１Ｈ）、２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．１９−１．８５（ｍ，７Ｈ）、１．６１−１．４０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：６４５．２（Ｍ＋１）＋。
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（ラセミ）−化合物１６９
【化２２３】
2019031562.tif 000263
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８７−８．７２（ｍ，１Ｈ）、８．６７−８．４８（ｍ，１Ｈ）、８．２６−８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．５６−７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．２７−７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２−６．２８（ｍ，１Ｈ）、６．２１−５．９５（ｍ，１Ｈ）、４．８８−４．６４（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．２１−２．８１（ｍ，３Ｈ）、２．７４−２．１９（ｍ，３Ｈ）、２．１３−１．９１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：６２３．１（Ｍ＋１）＋。
（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノ−ピリ−ジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１１８
【化２２４】
2019031562.tif 000264
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．９７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１−７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．４１−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．２６−６．９６（ｍ，５Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１−４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．３７−４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．２５−４．１５（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｓ，２Ｈ）、２．６０−２．３７（ｍ，３Ｈ）、２．００−１．８７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：５９８．１（Ｍ＋１）＋。
（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノ−ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１１９
【化２２５】
2019031562.tif 000265
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．９７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１−７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．４１−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．２６−６．９６（ｍ，５Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１−４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．３７−４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．２５−４．１５（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｓ，２Ｈ）、２．６０−２．３７（ｍ，３Ｈ）、２．００−１．８７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：５９９．１（Ｍ＋１）＋。
（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１７２
【化２２６】
2019031562.tif 000266
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８７−８．５７（ｍ，２Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．５０−７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．２６−７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．０９−６．９６（ｍ，２Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、５．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２−４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，１Ｈ）、３．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４−２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．２２−１．７６（ｍ，８Ｈ）、１．５０−１．３２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：６２６．２（Ｍ＋１）＋。
（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シア−ノピリミジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１８９
【化２２７】
2019031562.tif 000267
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．００（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．４７−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２４−６．８８（ｍ，６Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．５４（ｓ，１Ｈ）、４．７４（ｓ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，１Ｈ）、３．７２（ｄ，Ｊ＝３４．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５８−２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｍ，４Ｈ）、１．５６−１．４２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：６２７．２（Ｍ＋１）＋。
（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１７１
【化２２８】
2019031562.tif 000268
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５−７．１７（ｍ，４Ｈ）、７．１５−６．９１（ｍ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４−６．３６（ｍ，２Ｈ）、４．８７−４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｍ，２Ｈ）、３．９９−３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．１５−２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．６２−２．２６（ｍ，３Ｈ）、２．２６−２．０８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：６１６．１（Ｍ＋１）＋。
（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１７４
【化２２９】
2019031562.tif 000269
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．４４−７．１８（ｍ，３Ｈ）、７．０９−６．９６（ｍ，２Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、５．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，１Ｈ）、３．６１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６２−２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．１３（ｍ，６Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：６４４．２（Ｍ＋１）＋。
【０２０１】
実施例１９．（２Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−メチル−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物１８３の調製
【化２３０】
2019031562.tif 000270
ステップＡ．（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−メチル−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸塩。
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、２２．６ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカル−ボン酸塩（６．５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の混合液に、−７８℃、Ｎ２下で添加した。この混合液を−７８℃で１時間攪拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のヨードメタン（２．７ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）溶液を、上記混合液に３０分かけて滴加した。次いで、この溶液を−７８℃でさらに２５分間攪拌した。得られた混合液を室温まで加温し、一晩攪拌した。この混合液をＮＨ４Ｃｌで反応停止処理をし、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）によって抽出した。複合有機層を乾燥させて濃縮した。残基をカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。  ＭＳ：３８８（Ｍ＋１）＋。
【０２０２】
ステップＢ．（２Ｓ，４Ｓ）−メチル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸塩。ＴＦＡ／ＤＣＭ（Ｖ：Ｖ＝１：３）中の（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−メチル−５−オキソピロリ−ジン−１，２−ジカルボン酸塩（９６０ｍｇ、２５ｍｍｏｌ）溶液を室温で１時間攪拌した。次いで、この混合液を濃縮して所望の生成物を得て、これを次のステップに直接使用した。ＭＳ：２８８（Ｍ＋１）＋。
【０２０３】
ステップＣ．（２Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−メチル−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸。ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（Ｖ：Ｖ：Ｖ＝２：２：１）中の（２Ｓ）−メチル４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−メチル−５−オキソピロリジン−２−カルボ−キシレート（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）溶液に、ＬｉＯＨ（５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合液を室温で１時間攪拌した後、濃縮した。残渣を酢酸エチルと水とに分割した。水性相を分離し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液を用いてｐＨを３〜４に調整した。次いで、水性層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して所望の生成物を得た。ＭＳ：２７４（Ｍ＋１）＋。
【０２０４】
ステップＤ．（２Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３−フルオロアニリン（８３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および２−クロロベンズアルデヒド（１０５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）溶液を、３０分間室温で攪拌し、続いて（２Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−メチル−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（２０５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を１０分間攪拌し、続いて１，１−ジフルオロ−３−イソシアノシクロブタン（１０５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合液を室温で一晩攪拌し、濃縮した後、残渣を標準方法によって精製し、所望の生成物を得た。ＭＳ：６２４（Ｍ＋１）＋。
【０２０５】
ステップＥ．（２Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル−アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド。（２Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２−ブロモイソニコチノニトリル（８８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１４６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２９ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、キサント−フォス（１９ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）からなる混合液を、Ｎ２下、８０℃で一晩攪拌した。濾過後、濾液を真空で濃縮し、残渣を標準方法によって精製し、所望の生成物を得た。ＭＳ：７２６（Ｍ＋１）＋。
【０２０６】
ステップＦ．（２Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−メチル−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（２Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３  −フルオロフェニル）−４−メチル−５−オキソピロリジン−２−アルボキサミド（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に、ＴＢＡＦ（３６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この溶液を０℃で３０分間攪拌した後、水とＥｔＯＡｃとに分割した。複合有機層を分離し、乾燥させて、真空で濃縮した。得られた残渣を標準方法によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４−７．１７（ｍ，５Ｈ）、６．９８−６．８４（ｍ，３Ｈ）、６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．０８−６．０１（ｍ，１Ｈ）、４．５５−４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｓ，１Ｈ）、３．２２−２．３５（ｍ，６Ｈ）、１．９３−１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．２７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：６１２．２（Ｍ＋１）＋。
【０２０７】
実施例２０．（２Ｓ）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソ−エチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−５−スルファモイルフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（ラセミ）−化合物１５８の調製
【化２３１】
2019031562.tif 000271
ステップＡ．ベンジル（３−フルオロ−５−ニトロフェニル）スルファン。ＤＭＦ（１６０ｍＬ）中の１，３−ジフルオロ−５−ニトロベンゼン（１５．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１５．８ｇ、１１０ｍｍｏｌ）およびフェニルメタンチオール（１２．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応液を室温で２時間攪拌した後、Ｈ２Ｏで反応停止処理をした。得られた混合液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。複合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて真空で濃縮し、粗生成物を黄色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２０８】
ステップＢ．３−フルオロ−５−ニトロベンゼン−１−スルフォニル塩化物。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のベンジル（３−フルオロ−５−ニトロフェニル）スルファン（３．０ｇ）溶液に、脱イオン化水（３０ｍＬ）を添加した。次いで、出発物質の完全消費が観測されるまで（ＴＬＣによって監視される）、塩素を混合液中に緩徐に発泡させた。有機層を分離して、飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液で洗浄し、乾燥および濃縮して粗生成物を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２０９】
ステップＣ．Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−５−ニトロベンゼンスルフォンアミド。無水ジオキサン（３０ｍＬ）中の３−フルオロ−５−ニトロベンゼン−１−スルフォニル塩化物溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１０ｍＬ）を０℃で緩徐に添加した。反応液を室温まで加温し、２時間攪拌した。次いで、この混合液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．４０−８．３２（ｍ，１Ｈ），８．１０−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ）。
【０２１０】
ステップＤ．３−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フルオロベンゼンスルホンアミド。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、鉄粉（１．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）、およびＮＨ４Ｃ１（１．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（９５％、１０ｍＬ）中で混合した。この混合液を１６時間還流した後、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を標準方法によって精製して所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４５（ｓ，１Ｈ），６．８８−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．６２（ｍ，１Ｈ），６．４８−６．４２（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），１．１１（ｓ，９Ｈ）。
【０２１１】
ステップＥ．本明細書に記載されるＵＧＩ反応の一般手順と同様。
【０２１２】
ステップＦ．本明細書に記載されるブッフバルト反応の一般手順と同様。
【０２１３】
ステップＧ．（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−５−スルファモイルフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（２Ｓ）−Ｎ−（３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。この反応液を室温で１６時間攪拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で中和した。次いで、この混合液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を乾燥させて濃縮した。残渣を標準方法によって精製し、標的化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９０−８．８４（ｍ，１Ｈ），８．６７−８．６２（ｍ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１１−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．３３−６．２６（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５３（ｍ，３Ｈ），２．４２−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ：６６１（Ｍ＋１）＋。
【０２１４】
実施例２１．（２Ｓ）−Ｎ−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド（ラセミ）−化合物１４１の調製
【化２３２】
2019031562.tif 000272
ステップＡ：７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール。ＡｃＯＨ（１２ｍＬ）中の３−ニトロベンゼン−１，２−ジアミン（９００ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）溶液を、１００℃で一晩攪拌した。この混合液を水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ８にして、０℃で中和し、沈殿物を濾過によって回収した。この沈殿物を真空で乾燥させて所望の生成物を得た。
【０２１５】
ステップＢ：７−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール。ＮａＨ（３３１ｍｇ、８．２８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７ｍＬ）中の７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（９００ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）溶液にＮ２下０℃で添加した。０℃で１時間攪拌した後、ＳＥＭＣｌ（１．３８ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合液を室温で２時間攪拌した。この反応混合液をＨ２Ｏで反応停止処理をし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を黄色油として得た。
【０２１６】
ステップＣ：１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−アミン。ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ／２ｍＬ）中の７−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（６００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）を添加した。水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した後、反応混合液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を標準方法によって精製し、所望の生成物を得た。
【０２１７】
ステップＤ：上記のＵＧＩ反応のための一般手順と同様。
【０２１８】
ステップＥ：（２Ｓ）−Ｎ−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド。ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、３ｍＬ）を、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の（２Ｓ）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−２−（（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−５−オキソ−Ｎ−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）ピロリジン−２−カルボキシアミド溶液にＮ２下、０℃で添加した。室温で７時間攪拌した後、反応液を水で０℃に反応停止処理をした。得られた混合液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。得られた残渣を標準方法によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３．０８（ｓ，１Ｈ）、８．９２−８．３９（ｍ，２Ｈ）、８．１９（ｍ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．５１−７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３−６．７０（ｍ，３Ｈ）、６．４１（ｍ，１Ｈ）、６．２０−５．２９（ｍ，１Ｈ）、４．８５（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，１Ｈ）、２．９７−２．３９（ｍ，２Ｈ）、２．３６−１．７０（ｍ，９Ｈ）、１．４０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：６３２．２（Ｍ＋１）＋。
【０２１９】
実施例２２．（４Ｓ）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−３−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボキシアミド（ラセミ）−化合物７９の調製
【化２３３】
2019031562.tif 000273
ステップＡ：（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン−酸。１４０ｍＬの水中の６．６ｇ水酸化ナトリウム溶液に、０℃で８．８ｇの臭素を滴加し、続いて（Ｓ）−４−アミノ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−オキソブタン酸（１３．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）を少量ずつ３分かけて添加した。得られた黄色溶液を５０℃に１時間加熱した後、室温に冷却した。チオ硫酸ナトリウム（２．０ｇ）を添加した後、反応混合液をエーテル（２×３０ｍＬ）で洗浄した。水性層を６Ｎ  ＨＣｌで酸性化してｐＨ１〜２にした。沈殿物が形成された後、懸濁液を濾過した。粘性物質を回収し、ＭｅＯＨ中で再結晶化して、所望の生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．２９（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．２７（ｍ，４Ｈ）、５．２７−５．０４（ｍ，２Ｈ）、４．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２２０】
ステップＢ：（Ｓ）−ジベンジル２−オキソイミダゾリジン−１，５−ジカルボン酸塩。５００ｍＬフラスコに、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸（５．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＢｎＢｒ（２．８ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８．２８ｇ、６０ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（２５０ｍＬ）を添加した。反応溶液を６時間加熱還流して冷却した後、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４１−７．２５（ｍ，１０Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、５．３０−５．０５（ｍ，４Ｈ）、４．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２２１】
ステップＣ：（Ｓ）−ジベンジル３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１，５−ジカルボン酸塩。乾燥した１００ｍＬフラスコに、（Ｓ）−ジベンジル２−オキソイミダゾリジン−１，５−ジカルボン酸塩（１．５ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１７ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）、Ｍｅｌ（５．２ｍＬ、８４．７ｍｍｏｌ）、およびアセトン（５０ｍＬ）を添加した。反応溶液を加熱還流して一晩攪拌した。得られた反応混合液を冷却して濾過した。濾液を真空で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４０−７．２６（ｍ，１０Ｈ）、５．２７−５．０７（ｍ，４Ｈ）、４．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，９．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：３６９（Ｍ＋１）＋。
【０２２２】
ステップＤ：（Ｓ）−１−メチル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸。乾燥した５０ｍＬフラスコに、（Ｓ）−ジベンジル２−オキソイミダゾリジン−１，５−ジカルボン酸塩（０．５ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ）、およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を添加した。懸濁液を水素雰囲気下で一晩、室温で攪拌した。得られた反応混合液を濾過した。濾液を真空で濃縮し、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ４．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：１４５（Ｍ＋１）＋。
【０２２３】
ステップＥ：（４Ｓ）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボキシアミド。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の２−クロロベンズアルデヒド（１６５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）および３−フルオロベンゼンアミン（１３１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の混合液を室温で３０分間攪拌した。次いで、（Ｓ）−１−メチル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸（１７０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合液をさらに１５分間攪拌し、続いて１，１−ジフルオロ−３−イソシアノシクロブタン（１３８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を一晩攪拌し、真空で濃縮した。残渣を標準方法によって精製し、所望の生成物を得た。ＭＳ：４９５（Ｍ＋１）＋。
【０２２４】
ステップＦ：本明細書に記載のブッフバルト反応手順と同様。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６４−８．３４（ｍ，２Ｈ）、７．９４−７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．５０−６．６１（ｍ，８Ｈ）、６．３４−６．０７（ｍ，１Ｈ）、４．９４−４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．３−４．２（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．４６−３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．０２−２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．５−２．２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：５９７（Ｍ＋１）＋。
【０２２５】
実施例２３．（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）−化合物８０の調製
【化２３４】
2019031562.tif 000274
ステップＡ：（Ｓ）−３，４−ジベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソイミダゾリジン−１，３，４−トリカルボン酸塩。２５ｍＬフラスコに、（Ｓ）−ジベンジル２−オキソイミダゾリジン−１，５−ジカルボン酸塩（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（ＢＯＣ）２Ｏ（２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＴＥｔＯＡｃ（０．０６ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（ｃａｔ．）、およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を添加した。混合液を一晩攪拌した。次いで、溶媒を真空で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３９−７．２７（ｍ，１０Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、４．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）。
【０２２６】
ステップＢ：（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸。乾燥した５０ｍＬフラスコに、（Ｓ）−３，４−ジベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソイミダゾリジン−１，３，４−トリカルボン酸塩（１．２４ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２００ｍｇ）、およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を添加した。懸濁液を水素雰囲気下、一晩室温で攪拌した。反応混合液を濾過し、濾液を真空で濃縮して所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．０６（ｓ，２Ｈ）、４．３１（ｓ，１Ｈ）、４．２５−３．９４（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）。
【０２２７】
ステップＣ：（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）（３−フルオロフェニル）カルバモイル）−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボン酸塩。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２−クロロベンズアルデヒド（１２２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）および３−フルオロベンゼンアミン（９７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）混合液を、室温で３０分間攪拌した。次いで、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合液をさらに１５分間攪拌し、続いて１，１−ジフルオロ−３−イソシアノシクロブタン（１０２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液をさらに室温で一晩攪拌した後、真空で濃縮した。残渣を標準方法によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４６−６．５９（ｍ，８Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、４．４１−４．０４（ｍ，２Ｈ）、４．０１−３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．６４−３．３０（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．７１−２．２７（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：５８１（Ｍ＋１）＋。
【０２２８】
ステップＤ：（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）（３−フルオロフェニル）カルバモイル）−３−（４−シアノピリジン−２−イル）−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボン酸塩。１，４−ジオキサン（４．５ｍＬ）を入れた２５ｍＬフラスコに、（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）（３−フルオロ−フェニル）カルバモイル）−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボン酸塩（２５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２−ブロモイソニコチノニトリル（１２２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（２８１ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）、キサント−フォス（２５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（４０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を得た。混合液を脱気し、窒素を補充した後、１００℃に３時間加熱した。得られた混合液を冷却して濾過した。濾液を真空で濃縮し、残渣を標準方法によって精製して両方のエピマーを得た。これらのエピマーをさらに標準方法によって分離し、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７−７．１６（ｍ，４Ｈ）、７．１５−６．７６（ｍ，４Ｈ）、６．５６−６．３１（ｍ，２Ｈ）、４．９５−４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｓ，１Ｈ）、３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｍ，１Ｈ）、２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．６１−２．２７（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：６８３（Ｍ＋１）＋。
【０２２９】
ステップＥ：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボキシアミド。２Ｎ  ＨＣｌ  ＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、０℃で５０ｍｇの（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）（３−フルオロフェニル）カルバモイル）−３−（４−シアノピリジン−２−イル）−  ２−オキソイミダゾリジン−１−カルボン酸塩を添加した。反応混合液を室温まで加温し、５時間攪拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を標準方法によって精製して所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０−６．８１（ｍ，８Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４−４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｍ，１Ｈ）、３．５９−３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．６３−２．３６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：５８３（Ｍ＋１）＋。
【０２３０】
実施例２４．（４Ｓ）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル  −アミノ）−２−オキソエチル）−３−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチ−イル）−２−オキソイミダゾリ−ジン−４−カルボキシアミド（ラセミ）の調製
【化２３５】
2019031562.tif 000275
ステップＡ：（Ｓ）−ジベンジル３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソイミダゾリジン−１，５−ジカルボン酸塩。ＤＭＥ（５ｍＬ）を入れた乾燥した５０ｍＬフラスコに、（Ｓ）−ジベンジル２−オキソイミダゾリジン−１，５−ジカルボン酸塩（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、およびエチル２−ブロモ酢酸塩（０．１３ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を３時間加熱還流した。反応混合液を冷却して濾過した。濾液を真空で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４５−７．２５（ｍ，１０Ｈ）、５．４１−５．０５（ｍ，４Ｈ）、４．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．２９−４．０８（ｍ，３Ｈ）、３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．２８（ｔｄ，Ｊ＝７．１，２．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３１】
ステップＢ：（Ｓ）−１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸。乾燥した５０ｍＬフラスコに、（Ｓ）−ジベンジル３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソイミダゾリジン−１，５−ジカルボン酸塩（１７０ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３５ｍｇ）、およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）を添加した。懸濁液を室温で一晩、水素雰囲気下で攪拌した。反応混合液を濾過し、濾液を真空で濃縮して所望の生成物をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．０５−３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．９１−３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３２】
ステップＣ：エチル２−（（４Ｓ）−４−（（１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２  −オキソエチル）（３−フルオロフェニル）カルバモイル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸塩。ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の２−クロロベンズアルデヒド（５１８ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）および３−フルオロベンゼンアミン（４１１ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）混合液を、室温で３０分間攪拌した。次いで、（Ｓ）−１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸（８００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合液をさらに３０分間攪拌し、続いて１，１−ジフルオロ−３−イソシアノシクロブタン（６００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を一晩攪拌し、真空で濃縮した。残渣を標準方法によって精製して所望の生成物を得た。ＭＳ：５６７：（Ｍ＋１）＋。
【０２３３】
ステップＤ：エチル２−（（４Ｓ）−４−（（１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）（３−フルオロフェニル）カルバモイル）−３−（４−シアノピリジン−２−イル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸塩−化合物９４。２５ｍＬフラスコに、エチル２−（（４Ｓ）−４−（（１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）（３−フルオロ−フェニル）カルバモイル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸塩（５０ｍｇ、０．０８８２ｍｍｏｌ）、２−ブロモイソニコチノニトリル（２１ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（５８ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、キサント−フォス（５．２ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８．２ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を添加した。混合液を脱気し、窒素を補充した後、１００℃に３時間加熱した。得られた混合液を冷却して濾過した後、濾液を真空で濃縮した。残渣を標準方法によって精製して両方のエピマーを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６３−８．５７（Ｓ，１Ｈ）、８．５５−８．３８（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．４６−６．８４（ｍ，８Ｈ）、６．４５−６．３７（ｍ，１Ｈ）、６．２２−５．９４（ｍ，１Ｈ）、５．０６−４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．４３−４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．３２−４．２０（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２−３．４６（ｍ，３Ｈ）、３．１２−２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．６６−２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：６６９（Ｍ＋１）＋。
【０２３４】
ステップＥ：（４Ｓ）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル−アミノ）−２−オキソエチル）−３−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチ−イル）−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボキシア−ミド−化合物１１２。ＤＭＥ（２ｍＬ）中のエチル２−（（４Ｓ）−４−（（１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）（３−フルオロフェニル）カルバモイル）−２−オキソ−３−（ピリミジン−２−イル）イミダゾリジン−１−イル）酢酸塩（１００ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）溶液に、ＬｉＢＨ４（２２ｍｇ）を０℃で２分量で添加した。混合液を０．５時間攪拌した後、室温まで加温した。得られた混合液をさらに２時間攪拌し、０℃でＨ２Ｏ（２ｍＬ）にて反応停止処理をした。得られた混合液をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を複合し、塩水で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣を標準方法によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６２−８．５５（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０−６．８５（ｍ，８Ｈ）、６．４７−６．２（ｍ，２Ｈ）、４．９０−４．６９（ｍ，１Ｈ）、４．３０−４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．８７−３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．７１−３．１９（ｍ，５Ｈ）、３．０８−２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．６３−２．３５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：６０３（Ｍ＋１）＋。
【０２３５】
以下の化合物は、上記の手順によって、適切なアルデヒド、アミン、カルボン酸、イソシアニド、およびハロ置換芳香族環、または複素環式（複素芳香族）環を使用し、上記の試薬および溶媒を使用して合成し、標準方法によって精製した。
エチル２−（（４Ｓ）−４−（（１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）（３−フルオロフェニル）カルバモイル）−３−（４−シアノピリミジン−２−イル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸塩（ラセミ）−化合物１１１
【化２３６】
2019031562.tif 000276
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９０−８．８２（ｍ，１Ｈ）、７．６２−７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．４６−６．８２（ｍ，８Ｈ）、６．５２−６．４８（ｍ，１Ｈ）、６．１５−５．８５（ｍ，２Ｈ）、４．８８−４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．４５−４．３５（ｍ，１Ｈ）、４．３２−４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．８６−３．４６（ｍ，３Ｈ）、３．０５−２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．５６−２．３２（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：６７０（Ｍ＋１）＋。
【０２３６】
実施例Ａ：ＩＤＨ１ｍ（Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃ）阻害剤のインビトロアッセイ
試験化合物をＤＭＳＯ中の１０ｍＭストックとして調製し、５０μＬ反応混合液の場合、ＤＭＳＯ中５０Ｘ最終濃度に希釈する。α−ケトグルタル酸塩を２−ヒドロキシグルタル酸に変換するＩＤＨ酵素活性を、ＮＡＤＰＨ枯渇アッセイを使用して測定する。このアッセイでは、残りの共因子を反応の最後に測定し、触媒的に過剰のジアホラーゼおよびレサズリンを添加して、蛍光シグナルをＮＡＤＰＨの残量に比例して生成する。ＩＤＨ１−Ｒ１３２ホモ二量体酵素を、４０μＬのアッセイ緩衝液（１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、２０ｍＭ  トリス−Ｃｌ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０５％ＢＳＡ、２ｍＭ  ｂ−メルカプトエタノール）中０．１２５μｇ／ｍＬに希釈し、ＤＭＳＯ中１μＬの試験化合物希釈液を添加し、混合液を６０分間室温で培養する。１０μＬの基質ミックス（２０μＬ  ＮＡＤＰＨ、５ｍＭ  α−ケトグルタル酸塩、アッセイ緩衝液中）の添加によって反応を開始し、混合液を９０分間室温で培養する。２５μＬの検出緩衝液（３６μｇ／ｍＬ  ジアホラーゼ、３０ｍＭ  レサズリン、１Ｘアッセイ緩衝液中）の添加によって反応を終了させて、１分間培養した後、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘプレートリーダー上のＥｘ５４４／Ｅｍ５９０を読み取る。
【０２３７】
化合物は、それらのＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｃに対する活性についてアッセイし、続いて上記と同様のアッセイを以下の修正とともに行う：アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  リン酸カリウム（ｐＨ６．５）；４０ｍＭ  カルボン酸ナトリウム、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０％グリセロール、２ｍＭ  ｂ−メルカプトエタノール、および０．０３％ＢＳＡ）。基質緩衝液中のＮＡＤＰＨおよびα−ケトグルタル酸塩の濃度は、それぞれ２０μＭおよび１ｍＭである。
【０２３８】
このアッセイまたは類似のアッセイでは、表１に記載の式Ｉの代表的な化合物を試験し、その結果を以下の表２に記載する。表２において使用される場合、「Ａ」は、ＩＤＨ１
Ｒ１３２ＨまたはＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｃに対する阻害活性を指し、ＩＣ５０≦０．１μＭであり、「Ｂ」は、ＩＤＨ１  Ｒ１３２ＨまたはＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｃに対する阻害活性を指し、ＩＣ５０は０．１μＭ〜０．５μＭであり、「Ｃ」は、ＩＤＨ１  Ｒ１３２ＨまたはＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｃに対する阻害活性を指し、ＩＣ５０は０．５μＭ〜１μＭであり、「Ｄ」は、ＩＤＨ１  Ｒ１３２ＨまたはＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｃに対する阻害活性を指し、ＩＣ５０は１μＭ〜２μＭである。
【０２３９】
表２  式Ｉの代表的な化合物の阻害活性
【表２−１】
2019031562.tif 000277
【表２−２】
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【表２−３】
2019031562.tif 000279
【０２４０】
実施例Ｂ：ＩＤＨ１ｍ（Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃ）阻害剤の細胞アッセイ．
細胞（ＨＴ１０８０またはＵ８７ＭＧ）を、Ｔ１２５フラスコ内の１０％ＦＢＳ、１ｘペニシリン／ストレプトマイシン、および５００μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８（Ｕ８７ＭＧ細胞中のみに存在）を含むＤＭＥＭ中で成長させる。それらをトリプシンによって収穫し、９６ウェル白底プレートに１ウェル当たり５０００細胞の密度で、１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ中１００μＬ／ウェルで播種する。カラム１および１２には細胞を置かない。細胞を３７℃で一晩、５％ＣＯ２中で培養する。翌日の試験化合物は、最終濃度の２倍で形成し、１００μＬを各細胞ウェルに添加する。ＤＭＳＯの最終濃度は０．２％であり、ＤＭＳＯ対照ウェルをＧ列に置く。次いで、プレートを培養器内に４８時間置く。４８時間目に、１００μＬの媒質を各ウェルから除去し、ＬＣ−ＭＳによって２−ＨＧ濃度について分析する。細胞プレートを培養器に戻し、さらに２４時間置く。化合物添加後７２時間目に、１０ｍＬ／プレートのＰｒｏｍｅｇａ  Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ試薬を解凍して混合する。この細胞プレートを培養器から除去し、室温と平衡させる。次いで、１００μＬのＰｒｏｍｅｇａ  Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ試薬を各ウェルの媒質に添加する。次いで、この細胞プレートを軌道振とう器上に１０分間置いた後、室温で２０分間放置する。次いで、５００ｍｓの積分時間でこのプレートを発光について読み取る。
【０２４１】
式Ｉの様々な化合物のこれら２つの細胞株中の２−ＨＧ生成物（対照と比較して２ＨＧ産生を５０％低減する試験化合物の濃度）の阻害についてのＩＣ５０は、上記表２に記載する。表２において使用される場合、「Ａ」は、２−ＨＧ産生≦０．１μＭの阻害の場合のＩＣ５０を指し、「Ｂ」は、２−ＨＧ産生の０．１μＭ〜０．５μＭの阻害の場合のＩＣ５０を指し、「Ｃ」は、２−ＨＧ産生の０．５μＭ〜１μＭの阻害の場合のＩＣ５０を指し、「Ｄ」は、２−ＨＧ産生の１μＭ〜２μＭの阻害の場合のＩＣ５０を指す。
【０２４２】
実施例Ｃ：式Ｉの化合物の代謝安定性
式Ｉの化合物の代謝安定性は、以下のアッセイを用いて試験することができ、種特異的肝臓ミクロソーム（ＬＭ）抽出比（Ｅｈ）は、以下のように計算することができる。
１．緩衝液Ａ：１．０ｍＭ  ＥＤＴＡを含む１．０Ｌの０．１Ｍ  一塩基リン酸カリウム緩衝液；緩衝液Ｂ：１．０ｍＭ  ＥＤＴＡを含む１．０Ｌの０．１Ｍ  二塩基リン酸カリウム緩衝液；緩衝液Ｃ：０．１Ｍ  リン酸カリウム緩衝液、１．０ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４（ｐＨメーターで監視しながら緩衝液Ａで７００ｍＬの緩衝液Ｂを滴定することによって）。
２．基準化合物（ケタンセリン）および試験化合物スパイク溶液：
５００μＭ  スパイク溶液：１０μＬの１０ｍＭ  ＤＭＳＯ貯蔵液を１９０μＬのＣＡＮに添加する；
ミクロソーム中の１．５μＭのスパイク溶液（０．７５ｍｇ／ｍＬ）：１．５μＬの５００μＭのスパイク溶液および１８．７５μＬの２０ｍｇ／ｍＬ肝臓ミクロソームを４７９．７５μＬの緩衝液Ｃに添加する。
３．ＮＡＤＰＨ貯蔵液（６ｍＭ）は、ＮＡＤＰＨを緩衝液Ｃに溶解することによって調製する。
４．３０μＬの１．５Ｘ化合物／肝臓ミクロソーム溶液を９６−ウェルプレートに分注し、１５μＬの緩衝液Ｃを添加する前に、ＩＳを含有する１３５μＬのＡＣＮを速やかに添加して実際の０分試料を調製する。
５．１５μＬのＮＡＤＰＨ貯蔵液（６ｍＭ）を、時間３０として指定したウェルに添加し、計時を開始する。
６．培養の最後に（０分）、内部標準オサルミドを含有する１３５μＬのＡＣＮを、全てのウェルに添加する（３０分、および０分）。次いで、１５μＬのＮＡＤＰＨ貯蔵液（６ｍＭ）を、時間０として指定したウェルに添加する。
７．反応停止処理後、反応混合液を３２２０ｇで１０分間遠心分離する。
８．各ウェルから５０μＬの上清を、ＬＣ／ＭＳ分析のために、５０μＬの超純水（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を含む９６−ウェル試料プレートに移す。
【外国語明細書】
2019031562000001.pdf