(57)【要約】      （修正有）【課題】脳由来神経栄養因子による神経細胞の発生や成長、維持、修復に有用なBDNF-TrkBシグナル伝達系活性化剤及びBDNF-TrkBシグナル伝達系活性化用食品組成物の提供。【解決手段】シリンガレジノール-di-O-β-D-グルコシド又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、BDNF産生の増加によりTrkBシグナル伝達系を活性化するためのBDNF-TrkBシグナル伝達系活性化剤及びBDNF-TrkBシグナル伝達系活性化用食品組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式［Ｉ］で表されるシリンガレジノール-di-O-β-D-グルコシド又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、BDNF産生の増加によりTrkBシグナル伝達系を活性化するためのBDNF-TrkBシグナル伝達系活性化剤。
2019123670.tif 000004
．．．．［Ｉ］
（式［Ｉ］中、Glcはグルコース残基を示す。）
【請求項２】
海馬においてBDNF産生の増加によりTrkBシグナル伝達系を活性化するためのものである請求項１記載のBDNF-TrkBシグナル伝達系活性化剤。
【請求項３】
下記式［Ｉ］で表されるシリンガレジノール-di-O-β-D-グルコシド又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、BDNF産生の増加によりTrkBシグナル伝達系を活性化するためのBDNF-TrkBシグナル伝達系活性化用食品組成物。
2019123670.tif 000005
．．．．［Ｉ］
（式［Ｉ］中、Glcはグルコース残基を示す。）
【請求項４】
海馬においてBDNF産生の増加によりTrkBシグナル伝達系を活性化するためのものである請求項３記載のBDNF-TrkBシグナル伝達系活性化用食品組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脳由来神経栄養因子による神経細胞の発生や成長、維持、修復に有用なBDNF-TrkBシグナル伝達系活性化剤及びBDNF-TrkBシグナル伝達系活性化用食品組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
脳由来神経栄養因子（brain-derived neurotrophic factor; BDNF）は、神経細胞の発生や成長、維持、修復に働き、さらに学習や記憶、情動、摂食、糖代謝などにおいても重要な働きをする分泌タンパク質である。
【０００３】
近年、BDNFが、うつ病やアルツハイマー病患者の脳、主として海馬、大脳皮質で減少していることが確認されている。
【０００４】
BDNFと記憶・学習との関連をみても、空間認知の記憶・学習能力を評価する水迷路課題試験において、ラットでこの水迷路の成績と海馬におけるBDNF mRNA発現量との間に正の相関関係が報告されている。
【０００５】
また、BDNF発現を増加、あるいはBDNF特異的受容体を活性化させる化合物が、アルツハイマー病やうつ病等の精神疾患により低下した脳機能を改善させる可能性を示す結果が報告されている。
【０００６】
このように、BDNFは、脳・神経系の疾患のバイオマーカーや創薬ターゲットとして着目されている。
【０００７】
また、BDNFは、神経障害性疼痛の発症、摂食抑制、肥満時の糖代謝の改善、心拍数や血圧の調節にも関わっている。更には、BDNFについては、身体運動による脳BDNF mRNAの誘導も知られている。
【０００８】
短期投与において海馬における脳由来神経栄養因子（BDNF）を増加させる作用があり、短期投与による抗うつ作用が期待される物質として、特開２０１２−１０２０５９号公報には、トゥルーラベンダー（Lavandula angustifolia）、スパイクラベンダー（Lavandula latifolia）、ラバンジン（Lavandula ×intermedia）及びオレガノ（Origanum vulgare）の抽出物並びに該植物抽出物を分画して得られる分画物が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特開２０１２−１０２０５９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、上記背景技術の下、脳由来神経栄養因子による神経細胞の発生や成長、維持、修復に有用なBDNF-TrkBシグナル伝達系活性化剤及びBDNF-TrkBシグナル伝達系活性化用食品組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明のBDNF-TrkBシグナル伝達系活性化剤及びBDNF-TrkBシグナル伝達系活性化用食品組成物は、次のように表わすことができる。
【００１２】
(1) 下記式［Ｉ］で表されるシリンガレジノール-di-O-β-D-グルコシド（syringaresinol-di-O-β-D-glucoside）又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、BDNF産生の増加によりTrkBシグナル伝達系を活性化するためのBDNF-TrkBシグナル伝達系活性化剤。
【００１３】
2019123670.tif 000002
．．．．［Ｉ］
（式［Ｉ］中、Glcはグルコース残基を示す。）
【００１４】
(2) 海馬においてBDNF産生の増加によりTrkBシグナル伝達系を活性化するためのものである上記(1)記載のBDNF-TrkBシグナル伝達系活性化剤。
【００１５】
(3) 下記式［Ｉ］で表されるシリンガレジノール-di-O-β-D-グルコシド又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、BDNF産生の増加によりTrkBシグナル伝達系を活性化するためのBDNF-TrkBシグナル伝達系活性化用食品組成物。
【００１６】
2019123670.tif 000003
．．．．［Ｉ］
（式［Ｉ］中、Glcはグルコース残基を示す。）
【００１７】
(4) 海馬においてBDNF産生の増加によりTrkBシグナル伝達系を活性化するためのものである上記(1)記載のBDNF-TrkBシグナル伝達系活性化用食品組成物。
【発明の効果】
【００１８】
本発明のBDNF-TrkBシグナル伝達系活性化剤及びBDNF-TrkBシグナル伝達系活性化用食品組成物は、脳におけるBDNF産生の増加によりTrkBシグナル伝達系を活性化する。それにより、神経細胞の発生、成長、維持、修復を高めることができる。
【００１９】
本発明の、海馬においてBDNF産生の増加によりTrkBシグナル伝達系を活性化するためのBDNF-TrkBシグナル伝達系活性化剤及びBDNF-TrkBシグナル伝達系活性化用食品組成物は、海馬においてBDNF産生の増加によりTrkBシグナル伝達系を活性化する。それにより、海馬の神経細胞の発生、成長、維持、修復を高めることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】シリンガレジノール-di-O-β-D-グルコシドのHPLCチャートを示す図である。
【図２】対照群（Cont.）におけるBDNF産生量を１とした場合のシリンガレジノール-di-O-β-D-グルコシド投与群（SYG群）におけるBDNF産生量を示す図である。
【図３】対照群（Cont.）におけるTrkBのリン酸化を１とした場合のシリンガレジノール-di-O-β-D-グルコシド投与群（SYG群）におけるTrkBのリン酸化を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明の実施の形態を説明する。
【００２２】
本発明における上記式［Ｉ］で表されるシリンガレジノール-di-O-β-D-グルコシドは、例えば次のようにして得ることができる。
【００２３】
シリンガレジノール-di-O-β-D-グルコシドは、市販品（例えば、Pioneerbiotech社製、ChromDex社製又はSigma-Aldrich社製）を入手することができる。
【００２４】
シリンガレジノール-di-O-β-D-グルコシドは、HPLCにより、例えば次の条件で確認することができる。
【００２５】
カラム：ODSカラム
移動相：Ａ液  アセトニトリル：水＝1：9、Ｂ液  アセトニトリル：水＝5：5
Ｂ液  0  →  0.75ml／分  40分間のグラジエント
総流量：1.0ml／分
検出波長：220nm
温度：35℃
【００２６】
入手したシリンガレジノール-di-O-β-D-グルコシド（Pioneerbiotech社製）の上記条件によるHPLCチャートを図１に示す。図１中、縦軸は検出強度（mV）を示し、横軸は保持時間（分）を示す。
【００２７】
本発明の上記式［Ｉ］で表されるシリンガレジノール-di-O-β-D-グルコシド又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、BDNF産生の増加によりTrkBシグナル伝達系を活性化するためのBDNF-TrkBシグナル伝達系活性化剤は、例えば、全身的又は局所的に、経口投与又は非経口投与により適用することができる。
【００２８】
本発明のBDNF-TrkBシグナル伝達系活性化剤の経口投与の形態に特に限定はないが、例えば、粉末、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、水に溶解した液剤若しくはその他の液剤とすることができる。
【００２９】
また種々の形態を形成する上で、各種賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、可塑剤等を適宜用いることができる。
【００３０】
賦形剤の例としては、糖類（乳糖，白糖，ブドウ糖，マンニトール），デンプン（バレイショ，コムギ，トウモロコシ），無機物（炭酸カルシウム，硫酸カルシウム，炭酸水素ナトリウム，塩化ナトリウム），結晶セルロース，植物末（カンゾウ末，ゲンチアナ末）等を挙げることができる。
【００３１】
結合剤の例としては、デンプンのり液，アラビアゴム，ゼラチン，アルギン酸ナトリウム，メチ／レセルロース（MC），エチルセルロース（EC），ポリビニルピロリドン（PVP），ポリビニルアルコール（PVA），ヒドロキシプロピルセルロース（HPC），カルポキシメチルセルロース（CMC）等を挙げることができる。
【００３２】
崩壊剤の例としては、デンプン，寒天，ゼラチン末，結晶セルロース，CMC・Na，CMC・Ca，炭酸カルシウム，炭酸水素ナトリウム，アルギン酸ナトリウム等を挙げることができる。
【００３３】
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム，タルク，水素添加植物油，マクロゴール，シリコーン油等を挙げることができる。
【００３４】
コーティング剤の例としては、糖衣（白糖，HPC，セラック），膠衣（ゼラチン，グリセリン，ソルビトール），フイルムコーティング〔ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC），EC，HPC，PVP〕，腸溶性コーティング〔ヒドロキシプロビルメチルセルロースフタレート（HPMCP），セルロースアセテートフタレート（CAP）〕等を挙げることができる。
【００３５】
着色剤の例としては、水溶性食用色素，レーキ色素）等を挙げることができる。矯味剤の例としては、乳糖，白糖，ブドウ糖，マンニトール）等を挙げることができる。矯臭剤の例としては、芳香性精油類），光線遮断剤（酸化チタン）等を挙げることができる。可塑剤の例としては、フタル酸エステル類，植物油，ポリエチレングリコール）等を挙げることができる。
【００３６】
なお、本発明のBDNF-TrkBシグナル伝達系活性化剤のヒトに対する経口投与量は、有効成分であるシリンガレジノール-di-O-β-D-グルコシド又はその薬学的に許容される塩の含有量において例えば１乃至１０ｍｇ／日程度が好ましい。
【００３７】
非経口剤としては、例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤等の注射剤として液剤、或いは、溶液、懸濁液、乳濁液、用時溶剤に溶解、懸濁又は乳化させて用いる固形の注射剤が挙げられるが、これらに限るものではない。
【００３８】
液剤としての注射剤における、又は、固形の注射剤を用いる場合における溶媒又は分散媒の例としては、注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等並びにそれらの組み合わせを挙げることができる。
【００３９】
また、注射剤は、安定剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含むものであってもよい。
【００４０】
なお、本発明のBDNF-TrkBシグナル伝達系活性化剤のヒトに対する注射剤としての投与量は、有効成分であるシリンガレジノール-di-O-β-D-グルコシド又はその薬学的に許容される塩の含有量において例えば０．１乃至１０ｍｇ／日程度が好ましい。
【００４１】
本発明の上記式［Ｉ］で表されるシリンガレジノール-di-O-β-D-グルコシド又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、BDNF産生の増加によりTrkBシグナル伝達系を活性化するためのBDNF-TrkBシグナル伝達系活性化用食品組成物は、例えば栄養食品、栄養補助食品又は飲料用液体等を構成する飲食組成物中に式［Ｉ］で表されるシリンガレジノール-di-O-β-D-グルコシド又はその薬学的に許容される塩を含有した形態とすることができ、本発明の効果を損なわない各種成分を含むものとすることができる。
【実施例】
【００４２】
海馬における、BDNF産生量及びTrkBのリン酸化に対する、上記式［Ｉ］で表されるシリンガレジノール-di-O-β-D-グルコシド（「SYG」とも言う。）の効果について、試験を行った。
【００４３】
１．被験物質
【００４４】
前記の市販のシリンガレジノール-di-O-β-D-グルコシド（Pioneerbiotech社製）を用いた。
【００４５】
２．方法
【００４６】
６週齢のＳＤ系雄性ラットを１週間予備飼育後、対照群とシリンガレジノール-di-O-β-D-グルコシド投与群（「SYG群」とも言う。）に分けた（各群の個体数は３）。
【００４７】
SYG群には、SYGを、１日当たり８ｍｇ／ｋｇ体重の用量で１週間にわたり毎日、経口ゾンデを用いて経口投与した。
【００４８】
一方、対照群（Cont.）のラットには、溶媒（水）を投与した。
【００４９】
最終日の投与から３０分後に、各群の各ラットより海馬を摘出し、ウエスタンブロット法にて、BDNF産生量、及び、BDNFの特異的受容体であるTrkB（high-affinity tyrosine protein kinase receptor）のリン酸化（TrkBの活性化指標）を測定した。BDNFは、その特異的受容体TrkBと高親和性に結合し、細胞内のシグナル伝達系を介して、その生理作用を発揮する。
【００５０】
図２に、対照群（Cont.）におけるBDNF産生量を１とした場合のSYG群におけるBDNF産生量、すなわち、シリンガレジノール-di-O-β-D-グルコシド（SYG）の海馬BDNF産生の影響を示す。
【００５１】
図３に、対照群（Cont.）におけるTrkBのリン酸化を１とした場合のSYG群におけるTrkBのリン酸化、すなわち、シリンガレジノール-di-O-β-D-グルコシド（SYG）のTrkBリン酸化への影響を示す。
【００５２】
３．結果
【００５３】
図２及び図３に示されるように、SYG群においては、対照群（Cont.）と比較して、海馬におけるBDNF産生量及びTrkBのリン酸化が有意に増加した。
【００５４】
すなわち、シリンガレジノール-di-O-β-D-グルコシド（SYG）は、海馬において、BDNF産生増加によるTrkBシグナル伝達系を活性化するものと認められる。
【図１】
2019123670.tif 000006
【図２】
2019123670.tif 000007
【図３】
2019123670.tif 000008