(57)【要約】      （修正有）【課題】使いやすく耐久性のある無針デバイスを含んだ、貯蔵安定性の高い経鼻送達用薬物製品の提供。【解決手段】経鼻送達用薬物製品であって、ナロキソンおよびその薬学的に許容可能な塩から選択される治療的に有効な量のオピオイドアンタゴニストを含む医薬組成物がその中に存在する、プレプライムドデバイスを含み、前記治療的に有効な量が、ナロキソン塩酸塩２ｍｇ〜１２ｍｇに相当し、前記医薬組成物が、等張剤、保存剤、安定剤、３．５〜５．５のｐＨを達成するのに十分な量の酸、および、水、をさらに含む、薬物製品。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ナロキソンおよびその薬学的に許容可能な塩から選択される治療的に有効な量のオピオイドアンタゴニストを含む、医薬組成物の患者への経鼻送達に適したデバイスであって、予めプライミングされており、前記治療的に有効な量がナロキソン塩酸塩約２ｍｇ〜約１２ｍｇに相当する、デバイス。
【請求項２】
前記オピオイドアンタゴニストがナロキソン塩酸塩である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記患者がオピオイド過剰摂取患者またはオピオイド過剰摂取の疑いのある患者である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項４】
前記患者が横臥、仰臥、または回復体位である、請求項３に記載のデバイス。
【請求項５】
前記患者が横臥体位である、請求項４に記載のデバイス。
【請求項６】
前記患者が仰臥体位である、請求項４に記載のデバイス。
【請求項７】
前記患者が回復体位である、請求項４に記載のデバイス。
【請求項８】
前記治療的に有効な量のオピオイドアンタゴニストが未訓練の個人によって送達される、請求項４に記載のデバイス。
【請求項９】
前記治療的に有効な量がナロキソン塩酸塩約４ｍｇ〜約１０ｍｇに相当する、請求項２に記載のデバイス。
【請求項１０】
前記治療的に有効な量が、ナロキソン塩酸塩約２ｍｇ、ナロキソン塩酸塩約４ｍｇ、およびナロキソン塩酸塩約８ｍｇから選択される量に相当する、請求項９に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記治療的に有効な量がナロキソン塩酸塩約２ｍｇに相当する、請求項１０に記載のデバイス。
【請求項１２】
前記治療的に有効な量がナロキソン塩酸塩約４ｍｇに相当する、請求項１０に記載のデバイス。
【請求項１３】
前記治療的に有効な量がナロキソン塩酸塩約８ｍｇに相当する、請求項１０に記載のデバイス。
【請求項１４】
前記オピオイドアンタゴニストが前記医薬組成物中の唯一の薬学的に活性な化合物である、請求項１０に記載のデバイス。
【請求項１５】
前記医薬組成物がナロキソン塩酸塩の溶液を含む、請求項１４に記載のデバイス。
【請求項１６】
リザーバー内の前記医薬組成物の容積が約１４０μＬ以下である、請求項１５に記載のデバイス。
【請求項１７】
１回の作動で前記リザーバー内の約１００μＬの前記医薬組成物が前記患者に送達される、請求項１６に記載のデバイス。
【請求項１８】
前記医薬組成物が、水およびＮａＣｌから選択される１つまたは複数の賦形剤をさらに含む、請求項１７に記載のデバイス。
【請求項１９】
前記医薬組成物が抗菌性保存剤を実質的に含まない、請求項１８に記載のデバイス。
【請求項２０】
前記医薬組成物が、水、ＮａＣｌ、塩化ベンザルコニウム、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、および塩酸から選択される１つまたは複数の賦形剤をさらに含む、請求項１８に記載のデバイス。
【請求項２１】
前記医薬組成物が、水、ＮａＣｌ、塩化ベンザルコニウム、エデト酸二ナトリウム、および塩酸をさらに含む、請求項２０に記載のデバイス。
【請求項２２】
前記医薬組成物が、
等張剤と、
保存剤と、
安定剤と、
３．５〜５．５のｐＨを達成するのに十分な量の酸と、
約１００μＬの最終容積を達成するのに十分な量の水と
をさらに含む、請求項１７に記載のデバイス。
【請求項２３】
前記医薬組成物が、
約０．２ｍｇ〜約１．２ｍｇの等張剤と、
約０．００５ｍｇ〜約０．０１５ｍｇの保存剤と、
約０．０１ｍｇ〜約０．０５ｍｇの安定剤と、
３．５〜５．５のｐＨを達成するのに十分な量の酸と、
約１００μＬの最終容積を達成するのに十分な量の水と
を含む、請求項１７に記載のデバイス。
【請求項２４】
前記等張剤がＮａＣｌであり、
前記保存剤が塩化ベンザルコニウムであり、
前記安定剤がエデト酸二ナトリウムであり、かつ
前記酸が塩酸である、
請求項２３に記載のデバイス。
【請求項２５】
前記医薬組成物が、
約０．７４ｍｇのＮａＣｌと、
約０．０１ｍｇの塩化ベンザルコニウムと、
約０．２ｍｇのエデト酸二ナトリウムと、
３．５〜５．５のｐＨを達成するのに十分な量の塩酸と、
約１００μＬの最終容積を達成するのに十分な量の水と
を含む、請求項１７に記載のデバイス。
【請求項２６】
前記医薬組成物が無菌充填を用いて充填される、請求項２５に記載のデバイス。
【請求項２７】
前記医薬組成物が、約２５℃および約６０％相対湿度において約１２か月間にわたり貯蔵安定性である、請求項２５に記載のデバイス。
【請求項２８】
単回用量デバイスであり、前記医薬組成物が１つのリザーバー内に存在し、前記治療的に有効な量の前記オピオイドアンタゴニストが本質的に前記デバイスの１回の作動によって前記患者の一方の鼻孔に送達される、請求項１〜２７のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項２９】
前記医薬組成物の約１００μＬが前記作動によって送達される、請求項２８に記載のデバイス。
【請求項３０】
片手で作動可能である、請求項２９に記載のデバイス。
【請求項３１】
送達時間が約２５秒未満である、請求項２９に記載のデバイス。
【請求項３２】
前記送達時間が約２０秒未満である、請求項３１に記載のデバイス。
【請求項３３】
１回の作動で送達される用量の９０％信頼区間が±約２％である、請求項３１に記載のデバイス。
【請求項３４】
１回の作動で送達される用量の９５％信頼区間が±約２．５％である、請求項３３に記載のデバイス。
【請求項３５】
１回の作動で送達される用量の信頼区間が±約３％である、請求項３４に記載のデバイス。
【請求項３６】
前記医薬組成物の前記患者への経鼻送達の際に、前記医薬組成物の約２０％未満が鼻腔からドレナージにより鼻咽頭内または外部に出ていく、請求項３２に記載のデバイス。
【請求項３７】
前記医薬組成物の前記患者への経鼻送達の際に、前記医薬組成物の約１０％未満が前記鼻腔からドレナージにより前記鼻咽頭内または外部に出ていく、請求項３６に記載のデバイス。
【請求項３８】
前記医薬組成物の前記患者への経鼻送達の際に、前記医薬組成物の約５％未満が前記鼻腔からドレナージにより前記鼻咽頭内または外部に出ていく、請求項３７に記載のデバイス。
【請求項３９】
前記患者における前記オピオイドアンタゴニストの血漿濃度対時間曲線が３０分未満のＴｍａｘを有する、請求項２８に記載のデバイス。
【請求項４０】
前記患者における前記オピオイドアンタゴニストの前記血漿濃度対時間曲線が２５分未満のＴｍａｘを有する、請求項３９に記載のデバイス。
【請求項４１】
前記患者における前記オピオイドアンタゴニストの前記血漿濃度対時間曲線が約２０分のＴｍａｘを有する、請求項４０に記載のデバイス。
【請求項４２】
前記治療的に有効な量の前記患者への送達が、前記患者の呼吸調節中枢内のオピオイド受容体において、約９０％よりも大きい前記オピオイドアンタゴニストのＴｍａｘでの占有率を提供する、請求項２８に記載のデバイス。
【請求項４３】
前記治療的に有効な量の前記患者への送達が、前記患者の前記呼吸調節中枢内の前記オピオイド受容体において、約９５％よりも大きい前記オピオイドアンタゴニストのＴｍａｘでの占有率を提供する、請求項４２に記載のデバイス。
【請求項４４】
前記治療的に有効な量の前記患者への送達が、前記患者の前記呼吸調節中枢内の前記オピオイド受容体において、約９９％よりも大きい前記オピオイドアンタゴニストのＴｍａｘでの占有率を提供する、請求項４３に記載のデバイス。
【請求項４５】
前記治療的に有効な量の前記オピオイドアンタゴニストによる処置の後、少なくとも約１時間にわたり前記患者が呼吸抑制を受けない、請求項２８に記載のデバイス。
【請求項４６】
前記治療的に有効な量の前記オピオイドアンタゴニストによる処置の後、少なくとも約２時間にわたり前記患者が呼吸抑制を受けない、請求項４５に記載のデバイス。
【請求項４７】
前記治療的に有効な量の前記オピオイドアンタゴニストによる処置の後、少なくとも約４時間にわたり前記患者が呼吸抑制を受けない、請求項４６に記載のデバイス。
【請求項４８】
前記治療的に有効な量の前記オピオイドアンタゴニストによる処置の後、少なくとも約６時間にわたり前記患者が呼吸抑制を受けない、請求項４７に記載のデバイス。
【請求項４９】
呼吸抑制、術後オピオイド呼吸抑制、意識水準変化、縮瞳、心血管抑制、低酸素血症、急性肺傷害、誤嚥性肺炎、鎮静、および低血圧から選択されるオピオイド過剰摂取の症状の処置において使用するための、請求項１〜２７のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項５０】
オピオイドにより誘発される呼吸抑制の反転において使用するための、請求項１〜２７のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項５１】
前記呼吸抑制が、オピオイドの違法使用によって、または医学的なオピオイド治療中のオピオイドの偶発的な誤用によって引き起こされる、請求項５０に記載のデバイス。
【請求項５２】
天然および合成麻薬、プロポキシフェン、メサドン、ナルブフィン、ペンタゾシンおよびブトルファノールから選択されるオピオイドにより誘発される呼吸抑制を含む麻薬性の抑制の完全または部分的な反転において使用するための、請求項１〜２７のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項５３】
２回用量デバイスであり、第１の容積の前記医薬組成物が第１のリザーバー内に存在し、かつ第２の容積の前記医薬組成物が第２のリザーバー内に存在し、前記治療的に有効な量が、本質的に、前記デバイスの１回目の作動によって前記患者の第１の鼻孔内に送達され、かつ前記デバイスの２回目の作動によって前記患者の第２の鼻孔内に送達される、請求項１〜２７のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項５４】
前記第１の容積と前記第２の容積とを合わせると約３８０μＬ以下に等しい、請求項５３に記載のデバイス。
【請求項５５】
前記第１の容積の前記医薬組成物の約１００μＬが前記１回目の作動により送達される、請求項５４に記載のデバイス。
【請求項５６】
前記第２の容積の前記医薬組成物の約１００μＬが前記２回目の作動により送達される、請求項５５に記載のデバイス。
【請求項５７】
患者の一方の鼻孔内へのデバイスの１回の作動による、前記患者への医薬組成物の経鼻送達に適した単回使用のプレプライムドデバイスであって、
約４ｍｇのナロキソン塩酸塩またはその水和物と、
約０．２ｍｇ〜約１．２ｍｇの等張剤と、
約０．００５ｍｇ〜約０．０１５ｍｇの保存剤と、
約０．０１ｍｇ〜約０．０５ｍｇの安定剤と、
３．５〜５．５のｐＨを達成するのに十分な量の酸と
を含む約１００μＬの水溶液である医薬組成物を含む単一のリザーバーを有する、デバイス。
【請求項５８】
前記等張剤がＮａＣｌであり、
前記保存剤が塩化ベンザルコニウムであり、
前記安定剤がエデト酸二ナトリウムであり、かつ
前記酸が塩酸である、
請求項５７に記載のデバイス。
【請求項５９】
前記水溶液が、
約４．４ｍｇのナロキソン塩酸塩二水和物と、
約０．７４ｍｇのＮａＣｌと、
約０．０１ｍｇの塩化ベンザルコニウムと、
約０．２ｍｇのエデト酸二ナトリウムと、
３．５〜５．５のｐＨを達成するのに十分な量の塩酸と
を含む、請求項５８に記載のデバイス。
【請求項６０】
片手で作動可能である、請求項５８に記載のデバイス。
【請求項６１】
前記リザーバーの容積が約１４０μＬ以下である、請求項６０に記載のデバイス。
【請求項６２】
１回の作動で前記リザーバー内の約１００μＬの前記水溶液が前記患者に送達される、請求項６１に記載のデバイス。
【請求項６３】
水溶液である前記医薬組成物が約４．４ｍｇのナロキソン塩酸塩二水和物を含む、請求項６２に記載のデバイス。
【請求項６４】
１回の作動で送達される用量の９０％信頼区間が±約２％である、請求項６３に記載のデバイス。
【請求項６５】
１回の作動で送達される用量の９５％信頼区間が±約２．５％である、請求項６３に記載のデバイス。
【請求項６６】
送達時間が約２５秒未満である、請求項６３に記載のデバイス。
【請求項６７】
送達時間が約２０秒未満である、請求項６３に記載のデバイス。
【請求項６８】
前記医薬組成物の前記患者への経鼻送達の際に、前記医薬組成物の約２０％未満が鼻腔からドレナージにより鼻咽頭内または外部に出ていく、請求項６７に記載のデバイス。
【請求項６９】
前記医薬組成物の前記患者への経鼻送達の際に、前記医薬組成物の約１０％未満が前記鼻腔からドレナージにより前記鼻咽頭内または外部に出ていく、請求項６８に記載のデバイス。
【請求項７０】
前記医薬組成物の前記患者への経鼻送達の際に、前記医薬組成物の約５％未満が前記鼻腔からドレナージにより前記鼻咽頭内または外部に出ていく、請求項６９に記載のデバイス。
【請求項７１】
前記患者における前記ナロキソン塩酸塩の血漿濃度対時間曲線が約２０〜約３０分のＴｍａｘを有する、請求項６７に記載のデバイス。
【請求項７２】
前記患者がオピオイド過剰摂取患者またはオピオイド過剰摂取の疑いのある患者である、請求項５７〜７１のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項７３】
前記患者が、呼吸抑制、中枢神経系抑制、心血管抑制、意識水準変化、縮瞳、低酸素血症、急性肺傷害、誤嚥性肺炎、鎮静、低血圧、刺激への無反応、意識不明、呼吸停止、不整脈または脈拍停止、息が詰まるまたはのどを鳴らす音、青または紫色の爪または唇、緩いまたは弱い筋緊張、瞳孔収縮、および嘔吐から選択される１つまたは複数の症状を示す、請求項７２に記載のデバイス。
【請求項７４】
前記患者が呼吸抑制を示す、請求項７３に記載のデバイス。
【請求項７５】
前記呼吸抑制が、オピオイドの違法使用によって、または医学的なオピオイド治療中のオピオイドの偶発的な誤用によって引き起こされる、請求項７４に記載のデバイス。
【請求項７６】
前記治療的に有効な量の前記オピオイドアンタゴニストによる処置の後、少なくとも約１時間にわたり前記患者が呼吸抑制を受けない、請求項７５に記載のデバイス。
【請求項７７】
前記治療的に有効な量の前記オピオイドアンタゴニストによる処置の後、少なくとも約２時間にわたり前記患者が呼吸抑制を受けない、請求項７６に記載のデバイス。
【請求項７８】
前記治療的に有効な量の前記オピオイドアンタゴニストによる処置の後、少なくとも約４時間にわたり前記患者が呼吸抑制を受けない、請求項７７に記載のデバイス。
【請求項７９】
前記治療的に有効な量の前記オピオイドアンタゴニストによる処置の後、少なくとも約６時間にわたり前記患者が呼吸抑制を受けない、請求項７８に記載のデバイス。
【請求項８０】
前記患者が横臥、仰臥、または回復体位である、請求項７２に記載のデバイス。
【請求項８１】
請求項１〜８０のいずれか一項に記載のデバイスと、オピオイドアゴニストとを含むキット。
【請求項８２】
前記デバイスを患者に使用するための説明書をさらに含む、請求項８１に記載のキット。
【請求項８３】
約４ｍｇのナロキソン塩酸塩またはその水和物と、
約０．２ｍｇ〜約１．２ｍｇの等張剤と、
約０．００５ｍｇ〜約０．０１５ｍｇの保存剤と、
約０．０１ｍｇ〜約０．０５ｍｇの安定剤と、
３．５〜５．５のｐＨを達成するために十分な量の酸と
を約１４０μＬ以下の水性担体溶液中に含む、鼻腔内投与のための医薬製剤。
【請求項８４】
前記等張剤がＮａＣｌであり、
前記保存剤が塩化ベンザルコニウムであり、
前記安定剤がエデト酸二ナトリウムであり、かつ
前記酸が塩酸である、
請求項８３に記載の医薬製剤。
【請求項８５】
前記水溶液が、
約４．４ｍｇのナロキソン塩酸塩二水和物と、
約０．７４ｍｇのＮａＣｌと、
約０．０１ｍｇの塩化ベンザルコニウムと、
約０．２ｍｇのエデト酸二ナトリウムと、
３．５〜５．５のｐＨを達成するのに十分な量の塩酸と
を含む、請求項８４に記載の医薬製剤。
【請求項８６】
オピオイド過剰摂取もしくはその症状を治療するための、またはオピオイド過剰摂取もしくはその症状を治療するための薬剤の製造における、約１４０μＬ以下の水性担体溶液を含む経鼻投与に適した医薬製剤中の、ナロキソンおよびその薬学的に許容可能な塩から選択される治療的に有効な量のオピオイドアンタゴニストの使用であって、前記治療的に有効な量がナロキソン塩酸塩またはその水和物約２ｍｇ〜約１２ｍｇに相当する、使用。
【請求項８７】
前記症状が、呼吸抑制および中枢神経系抑制から選択される、請求項８６に記載の使用。
【請求項８８】
刺激への無反応、意識不明、呼吸停止、不整脈または脈拍停止、息が詰まるまたはのどを鳴らす音、青または紫色の爪または唇、緩いまたは弱い筋緊張、瞳孔収縮、および嘔吐のいずれかを示す患者における、請求項８７に記載の使用。
【請求項８９】
前記患者が呼吸をしていない、請求項８８に記載の使用。
【請求項９０】
前記患者が横臥、仰臥、または回復体位である、請求項８８に記載の使用。
【請求項９１】
前記患者が横臥体位である、請求項９０に記載の使用。
【請求項９２】
前記患者が仰臥体位である、請求項９０に記載の使用。
【請求項９３】
前記患者が回復体位である、請求項９０に記載の使用。
【請求項９４】
前記治療的に有効な量がナロキソン塩酸塩約２ｍｇ〜約１０ｍｇに相当する、請求項８７に記載の使用。
【請求項９５】
前記治療的に有効な量が、ナロキソン塩酸塩約２ｍｇ、ナロキソン塩酸塩約４ｍｇ、およびナロキソン塩酸塩約８ｍｇから選択される量に相当する、請求項８６に記載の使用。
【請求項９６】
前記治療的に有効な量がナロキソン塩酸塩約２ｍｇに相当する、請求項９５に記載の使用。
【請求項９７】
前記治療的に有効な量がナロキソン塩酸塩約４ｍｇに相当する、請求項９５に記載の使用。
【請求項９８】
前記治療的に有効な量がナロキソン塩酸塩約８ｍｇに相当する、請求項９５に記載の使用。
【請求項９９】
前記オピオイドアンタゴニストが前記医薬組成物中の唯一の薬学的に活性な化合物である、請求項９５に記載の使用。
【請求項１００】
前記オピオイドアンタゴニストがナロキソン塩酸塩である、請求項９５に記載の使用。
【請求項１０１】
前記経鼻投与が、医薬組成物の経鼻送達に適したプレプライムドデバイスを用いて達成される、請求項８６〜１００のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０２】
前記医薬組成物の前記患者への経鼻送達の際に、前記医薬組成物の約２０％未満が鼻腔からドレナージにより鼻咽頭内または外部に出ていく、請求項８６〜１００のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０３】
前記医薬組成物の前記患者への経鼻送達の際に、前記医薬組成物の約１０％未満が前記鼻腔からドレナージにより前記鼻咽頭内または外部に出ていく、請求項１０２に記載の使用。
【請求項１０４】
前記医薬組成物の前記患者への経鼻送達の際に、前記医薬組成物の約５％未満が前記鼻腔からドレナージにより前記鼻咽頭内または外部に出ていく、請求項１０３に記載の使用。
【請求項１０５】
前記患者における前記オピオイドアンタゴニストの血漿濃度対時間曲線が３０分未満のＴｍａｘを有する、請求項８６〜１００のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０６】
前記患者における前記オピオイドアンタゴニストの前記血漿濃度対時間曲線が２５分未満のＴｍａｘを有する、請求項１０５に記載の使用。
【請求項１０７】
前記患者における前記オピオイドアンタゴニストの前記血漿濃度対時間曲線が約２０分未満のＴｍａｘを有する、請求項１０６に記載の使用。
【請求項１０８】
前記オピオイド過剰摂取の症状が、呼吸抑制、中枢神経系抑制、および心血管抑制から選択される、請求項８６〜１００のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０９】
前記オピオイド過剰摂取の症状がオピオイドにより誘発される呼吸抑制である、請求項１０８に記載の使用。
【請求項１１０】
前記呼吸抑制が、オピオイドの違法使用によって、または医学的なオピオイド治療中のオピオイドの偶発的な誤用によって引き起こされる、請求項１０９に記載の使用。
【請求項１１１】
前記呼吸抑制が、天然および合成麻薬、プロポキシフェン、メサドン、ナルブフィン、ペンタゾシンおよびブトルファノールから選択されるオピオイドによって誘発される、請求項１０９に記載の使用。
【請求項１１２】
前記呼吸抑制が、コデイン、モルヒネ、メサドン、フェンタニル、オキシコドンＨＣｌ、酒石酸水素ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、メペリジン、プロポキシフェン、アヘン、ヘロイン、トラマドール、タペンタドールから選択されるオピオイドによって誘発される、請求項１０９に記載の使用。
【請求項１１３】
前記治療的に有効な量の前記オピオイドアンタゴニストによる処置の後、少なくとも約１時間にわたり前記患者が呼吸抑制を受けない、請求項８６〜１００のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１４】
前記治療的に有効な量の前記オピオイドアンタゴニストによる処置の後、少なくとも約２時間にわたり前記患者が呼吸抑制を受けない、請求項１１３に記載の使用。
【請求項１１５】
前記治療的に有効な量の前記オピオイドアンタゴニストによる処置の後、少なくとも約４時間にわたり前記患者が呼吸抑制を受けない、請求項１１４に記載の使用。
【請求項１１６】
前記治療的に有効な量の前記オピオイドアンタゴニストによる処置の後、少なくとも約６時間にわたり前記患者が呼吸抑制を受けない、請求項１１６に記載の使用。
【請求項１１７】
患者の一方の鼻孔内へのデバイスの１回の作動による、前記患者への医薬組成物の経鼻送達に適した単回使用のプレプライムドデバイスであって、
約４ｍｇのナロキソン塩酸塩またはその水和物と、
約０．２ｍｇ〜約１．２ｍｇの等張剤と、
約０．００５ｍｇ〜約０．０１５ｍｇの保存剤と、
約０．０１ｍｇ〜約０．０５ｍｇの安定剤と、
３．５〜５．５のｐＨを達成するのに十分な量の酸と
を含む約１００μＬの水溶液である医薬組成物を含む単一のリザーバーを有する、デバイス。
【請求項１１８】
前記等張剤がＮａＣｌであり、
前記保存剤が塩化ベンザルコニウムであり、
前記安定剤がエデト酸二ナトリウムであり、かつ
前記酸が塩酸である、
請求項１１７に記載のデバイス。
【請求項１１９】
前記水溶液が、
約４．４ｍｇのナロキソン塩酸塩二水和物と、
約０．７４ｍｇのＮａＣｌと、
約０．０１ｍｇの塩化ベンザルコニウムと、
約０．２ｍｇのエデト酸二ナトリウムと、
３．５〜５．５のｐＨを達成するのに十分な量の塩酸と
を含む、請求項１１８に記載のデバイス。
【請求項１２０】
片手で作動可能である、請求項１１８に記載のデバイス。
【請求項１２１】
前記リザーバーの容積が約１４０μＬ以下である、請求項１２０に記載のデバイス。
【請求項１２２】
１回の作動で前記リザーバー内の約１００μＬの前記水溶液が前記患者に送達される、請求項１２１に記載のデバイス。
【請求項１２３】
水溶液である前記医薬組成物が約４．４ｍｇのナロキソン塩酸塩二水和物を含む、請求項１２２に記載のデバイス。
【請求項１２４】
１回の作動で送達される用量の９０％信頼区間が±約２％である、請求項１２３に記載のデバイス。
【請求項１２５】
１回の作動で送達される用量の９５％信頼区間が±約２．５％である、請求項７に記載のデバイス。
【請求項１２６】
送達時間が約２５秒未満である、請求項１２３に記載のデバイス。
【請求項１２７】
送達時間が約２０秒未満である、請求項１２３に記載のデバイス。
【請求項１２８】
前記医薬組成物の前記患者への経鼻送達の際に、前記医薬組成物の約２０％未満が鼻腔からドレナージにより鼻咽頭内または外部に出ていく、請求項１２７に記載のデバイス。
【請求項１２９】
前記医薬組成物の前記患者への経鼻送達の際に、前記医薬組成物の約１０％未満が前記鼻腔からドレナージにより前記鼻咽頭内または外部に出ていく、請求項１２８に記載のデバイス。
【請求項１３０】
前記医薬組成物の前記患者への経鼻送達の際に、前記医薬組成物の約５％未満が前記鼻腔からドレナージにより前記鼻咽頭内または外部に出ていく、請求項１２９に記載のデバイス。
【請求項１３１】
前記患者における前記ナロキソン塩酸塩の血漿濃度対時間曲線が約２０〜約３０分のＴｍａｘを有する、請求項１２７に記載のデバイス。
【請求項１３２】
前記患者がオピオイド過剰摂取患者またはオピオイド過剰摂取の疑いのある患者である、請求項１１７に記載のデバイス。
【請求項１３３】
前記患者が、呼吸抑制、中枢神経系抑制、心血管抑制、意識水準変化、縮瞳、低酸素血症、急性肺傷害、誤嚥性肺炎、鎮静、低血圧、刺激への無反応、意識不明、呼吸停止、不整脈または脈拍停止、息が詰まるまたはのどを鳴らす音、青または紫色の爪または唇、緩いまたは弱い筋緊張、瞳孔収縮、および嘔吐から選択される１つまたは複数の症状を示す、請求項１３２に記載のデバイス。
【請求項１３４】
前記患者が呼吸抑制を示す、請求項１３３に記載のデバイス。
【請求項１３５】
前記呼吸抑制が、オピオイドの違法使用によって、または医学的なオピオイド治療中のオピオイドの偶発的な誤用によって引き起こされる、請求項３４に記載のデバイス。
【請求項１３６】
前記治療的に有効な量の前記オピオイドアンタゴニストによる処置の後、少なくとも約１時間にわたり前記患者が呼吸抑制を受けない、請求項１３５に記載のデバイス。
【請求項１３７】
前記治療的に有効な量の前記オピオイドアンタゴニストによる処置の後、少なくとも約２時間にわたり前記患者が呼吸抑制を受けない、請求項１３６に記載のデバイス。
【請求項１３８】
前記治療的に有効な量の前記オピオイドアンタゴニストによる処置の後、少なくとも約４時間にわたり前記患者が呼吸抑制を受けない、請求項１３７に記載のデバイス。
【請求項１３９】
前記治療的に有効な量の前記オピオイドアンタゴニストによる処置の後、少なくとも約６時間にわたり前記患者が呼吸抑制を受けない、請求項１３８に記載のデバイス。
【請求項１４０】
前記患者が横臥、仰臥、または回復体位である、請求項１３２に記載のデバイス。
【請求項１４１】
オピオイド過剰摂取またはその症状の処置方法であって、請求項１１７に記載のデバイスを用いてナロキソン塩酸塩の用量を、それを必要としている患者に経鼻投与することを含む、方法。
【請求項１４２】
患者においてオピオイドにより誘発される麻薬性の抑制または呼吸抑制を完全または部分的に反転させる方法であって、請求項１に記載のデバイスを用いてナロキソン塩酸塩の用量を、それを必要としている患者に経鼻投与することを含む、方法。
【請求項１４３】
約４ｍｇのナロキソン塩酸塩またはその水和物と、
約０．２ｍｇ〜約１．２ｍｇの等張剤と、
約０．００５ｍｇ〜約０．０１５ｍｇの保存剤と、
約０．０１ｍｇ〜約０．０５ｍｇの安定剤と、
３．５〜５．５のｐＨを達成するのに十分な量の酸と
を約１４０μＬ以下の水溶液中に含む、鼻腔内投与のための医薬製剤。
【請求項１４４】
前記等張剤がＮａＣｌであり、
前記保存剤が塩化ベンザルコニウムであり、
前記安定剤がエデト酸二ナトリウムであり、かつ
前記酸が塩酸である、
請求項１４３に記載の医薬製剤。
【請求項１４５】
前記水溶液が、
約４．４ｍｇのナロキソン塩酸塩二水和物と、
約０．７４ｍｇのＮａＣｌと、
約０．０１ｍｇの塩化ベンザルコニウムと、
約０．２ｍｇのエデト酸二ナトリウムと、
３．５〜５．５のｐＨを達成するのに十分な量の塩酸と
を含む、請求項１４４に記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１４年３月１４日に出願された米国仮特許出願第６１／９５３，３７９号明細書の利益を主張し、その開示は参照によってその全体が本明細書中に記載されたかのように本明細書に援用される。
【０００２】
プレプライムド（ｐｒｅ−ｐｒｉｍｅｄ）デバイスと、オピオイド受容体アンタゴニストを含む医薬組成物（医薬組成物はオピオイド受容体アンタゴニストを含む）とを含む経鼻送達に適した薬物製品、およびその使用方法が提供される。
【背景技術】
【０００３】
オピオイド受容体は、内在性オピオイドペプチドによっても、臨床的に重要なモルヒネなどのアルカロイド鎮痛薬によっても活性化されるＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である。３つの主要なタイプのオピオイド受容体：δ−オピオイド受容体、κ−オピオイド受容体、およびμ−オピオイド受容体が存在する。オピオイドは呼吸を抑制し、これは主に、化学受容体および他の源からの末梢入力で、延髄呼吸中枢によって調節される。オピオイドは、μ−オピオイド受容体を介して、かつ髄質ではμ−およびδ−オピオイド受容体を介して、化学受容体における阻害を生じる。呼吸の調節を媒介する神経伝達物質はいくつか存在するが、グルタメートおよびγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）はそれぞれ、主要な興奮性神経伝達物質および抑制性神経伝達物質である。これはオピオイドとベンゾジアゼピンおよびアルコールとの相互作用の可能性を説明しており、ベンゾジアゼピンおよびアルコールはいずれもＧＡＢＡＡ受容体におけるＧＡＢＡの抑制効果を促進するが、アルコールはまたＮＭＤＡ受容体におけるグルタメートの興奮効果を低下させる。オキシコドンおよび他のオピオイド鎮痛剤、ならびにヘロインおよびメサドンは全て、致死的な過剰摂取に関係している。ヘロインは、オピオイド活性を有する３つの代謝産物を有する。遺伝要因および他の薬物の使用によるこれらの代謝産物の形成の変動は、過剰摂取に対する感受性差を説明し得る。メサドンの代謝産物は、その作用にほとんど影響しない。しかしながら、遺伝要因および他の使用薬物による代謝率の変動はメサドン濃度を変更することができ、従って過剰摂取のリスクを変更し得る。耐性の度合いもリスクを決定する。呼吸抑制への耐性は完全とは言えず、陶酔および他の効果への耐性よりも遅い可能性がある。この結果の１つは、経験のあるオピオイド使用者の間で、過剰摂取のリスクが比較的高いことであり得る。アゴニストの投与は受容体の機能を変更するが、例えば、ナルトレキソンなどのアンタゴニストの投与期間後のオピオイドへの過感受性など、変化（通常、反対方向）はアンタゴニストの使用にも起因する。
【０００４】
米国では、死亡率はオピオイドの販売数と密接に相関している。２００８年には、約３６，４５０人が薬物の過剰摂取で死亡した。これらの死亡のうちの少なくとも１４，８００人は、処方オピオイド鎮痛薬に関係した。さらに、薬物乱用・精神衛生管理庁（Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  Ａｂｕｓｅ  ａｎｄ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によると、現在鎮痛剤を乱用している１２歳以上の米国人の数／割合は、２００２年〜２００９年で２０パーセント上昇した。ニューヨーク市では１９９０年〜２００６年で処方オピオイドによる致死率は７倍上昇し、１００，０００人当たり０．３９から２．７になった。本研究において処方オピオイドとして分類される薬物には、ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）（徐放性オキシコドンＨＣｌ）およびメサドン（ヘロインなどの他のオピオイドへの依存症の処置において使用され、かつ痛みのためにも処方される）などの両方の典型的な鎮痛薬が含まれるが、１６年間にわたる研究の薬物の過剰摂取の割合の増大は、典型的な鎮痛薬の過剰摂取によって完全に推進された。同じ期間に、メサドンの過剰摂取は安定したままであり、ヘロインからの過剰摂取は減少した。白人は、黒人およびラテンアメリカ人よりもこれらの鎮痛薬を過剰摂取する傾向が強く、死亡は主に貧困率のより低い地域で起こり、鎮痛剤の処方箋を書くことができる医師を利用する機会の差が人種的な格差の背景にある推進力であり得ることが示唆された（Ｃｅｒｄａ  ｅｔ  ａｌ．“Ｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｏｐｉｏｉｄ  ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｃｉｔｙ，１９９０−２００６：Ｅｘａｍｉｎｉｎｇ  ｔｈｅ  ｅｍｅｒｇｅｎｃｅ  ｏｆ  ａｎ  ｅｐｉｄｅｍｉｃ，”Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  Ｖｏｌｕｍｅ  １３２，Ｉｓｓｕｅｓ  １−２，１  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２０１３，５３−６２）。
【０００５】
ナロキソンは、オピオイド過剰摂取の反転のため、および敗血性ショックの処置における補助的な使用のために注射による使用が承認されたオピオイド受容体アンタゴニストである。これは現在、主として救急部門および救急車において訓練された医療従事者により使用されている。持ち帰り用オピオイド処方箋を有する一部の患者および違法薬物を注射する人々にその薬物を提供し、薬物のより容易な投与を潜在的に促進することによってその使用を拡大しようとする努力がなされている。ＵＮ麻薬委員会（ＵＮ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｎａｒｃｏｔｉｃｓ  Ｄｒｕｇｓ）は、「必要に応じて薬物の過剰摂取、特にオピオイド過剰摂取の予防および処置のための有効な要素を国家薬物政策に含めるように、かつナロキソンなどのオピオイド受容体アンタゴニストの使用を含む、薬物の過剰摂取、特にオピオイド過剰摂取の予防および処置に関する最良の実践および情報を共有するように、全ての加盟国に推奨する」。
【０００６】
米国特許第４，４６４，３７８号明細書には、温血動物において鎮痛または麻薬拮抗応答を引き出すための方法が記載されており、この方法は、麻薬拮抗応答を引き出すために麻薬拮抗的に有効な量のナロキソンを前記動物に鼻腔内（ＩＮ）投与することを含む。国際公開第８２／０３７６８号パンフレットには、静脈内（ＩＶ）、筋肉内（ＩＭ）または皮下（ＳＱ）投与に使用される投薬量とほぼ同じ投薬量で、麻薬に誘発される呼吸抑制（過剰摂取）の処置で使用される経鼻投与に適した溶液０．１ｍｌ当たり１ｍｇのナロキソン塩酸塩を含有する組成物が開示される。国際公開第００／６２７５７号パンフレットは、オピオイドの過剰投与に苦しむ患者の処置のために、オピオイド抑制の反転における噴霧による適用のためのナロキソンなどのオピオイドアンタゴニストを含む、ＩＮまたは経口（ＰＯ）投与のための医薬組成物を教示しており、噴霧アプリケータは単回または複数回の用量を送達することができ、適切な投薬単位は０．２〜５ｍｇの範囲である。
【０００７】
経鼻ナロキソンの使用は論議がないわけではない。例えば、Ｌｏｉｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｄｄｉｃｔｉｏｎｓ，２９（６），８１９−８２７，１９９４）は、ナロキソンの経鼻投与がオピエート常用者において静脈内経路と同程度の効果があることを報告したが、Ｄｏｗｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（Ｔｈｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｍｏｎｉｔ，Ｖｏｌ  ３０，Ｎｏ  ４，Ａｕｇｕｓｔ  ２００８）は、鼻腔内に投与されたナロキソンがわずか４％の相対的バイオアベイラビリティを示すことを報告し、ＩＮ吸収は急速であるが、測定可能な濃度を１時間を超えて維持しないと結論した。
【０００８】
都会の病院外環境で実行された、オピオイド過剰摂取の疑いのある１９６人の継続患者の１つの初期研究では、救急医療サービス（ＥＭＳ）の到着から呼吸数が１分間に１０回以上になるまでの平均間隔は、ナロキソン０．８ｍｇのＳＱ投与では９．６±４．５８分であるのに対してナロキソン０．４ｍｇのＩＶ投与では９．３±４．２分であることが示された。著者らは、ＳＱ経路を介した速度のより遅い吸収はＩＶラインの確立における遅延によるオフセットであると結論した（Ｗａｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  ｖｓ  ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｎａｌｏｘｏｎｅ  ｆｏｒ  ｏｕｔ−ｏｆ−ｈｏｓｐｉｔａｌ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｒｅｓｕｍｅｄ  ｏｐｉｏｉｄ  ｏｖｅｒｄｏｓｅ．Ａｃａｄ  Ｅｍｅｒｇ  Ｍｅｄ．１９９８  Ａｐｒ；５（４）：２９３−９）。
【０００９】
デンバーヘルスパラメディックシステム（Ｄｅｎｖｅｒ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐａｒａｍｅｄｉｃ  ｓｙｓｔｅｍ）は、その後、オピエート過剰摂取の疑いの処置のために微粒化された鼻腔内ナロキソンの効力および安全性を調査した（Ｂａｒｔｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｎａｓａｌ  ｎａｌｏｘｏｎｅ  ａｓ  ａ  ｎｅｅｄｌｅｌｅｓｓ  ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｐｉｏｉｄ  ｏｖｅｒｄｏｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｈｏｓｐｉｔａｌ  ｓｅｔｔｉｎｇ．Ｊ  Ｅｍｅｒｇ  Ｍｅｄ，２００５．２９（３）：ｐ．２６５−７１）。入院前環境で遭遇された、オピエート過剰摂取の疑いがあるか、倒れていた（ｆｏｕｎｄ  ｄｏｗｎ）か、または精神状態の変化を有する、ナロキソン投与の基準を満たす全ての成人患者を研究に含めた。患者と接触したら直ちに、ＩＶナロキソン（２ｍｇ）のＩＶ挿入および投与の前に、ＩＮナロキソン（２ｍｇ）を投与した。次に患者をＥＭＳプロトコルにより処置した。主要評価基準は、ＩＮナロキソン投与の時間、ＩＶナロキソン投与の時間、パラメディックにより報告されるような適切な患者応答の時間であった。９５人の患者がＩＮナロキソンを受け、研究に含められた。全部で５２人の患者がＩＮまたはＩＶのいずれかによってナロキソンに応答し、４３人（８３％）がＩＮナロキソン単独に応答した。このグループの７人の患者（１６％）は、さらなる用量のＩＶナロキソンを必要とした。患者のそばに到着してから覚醒までの時間、およびＩＮナロキソンの投与から患者の覚醒までの時間の中央値はそれぞれ、８．０分および３．０分であった。
【００１０】
薬物過剰摂取予防および教育（Ｄｒｕｇ  Ｏｖｅｒｄｏｓｅ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ）（ＤＯＰＥ）プロジェクトは、郡の衛生局（サンフランシスコ公衆衛生局（Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ））と協力して確立された最初のナロキソン処方プログラム（ＮＰＰ）であり、ＵＳＡにおいて最も長期にわたるＮＰＰの１つである。２００３年９月から２００９年１２月までにＤＯＰＥプロジェクトを通して１，９４２人の個人を訓練し、ナロキソンを処方した。そのうちの２４％はナロキソンの補給を受けるために戻り、１１％は過剰摂取イベント中のナロキソンの使用を報告した。ナロキソンが使用された３９９の過剰摂取イベントのうち、８９％が反転したと参加者により報告された。さらに、過剰摂取の反転を報告した参加者の８３％は、反転がそのナロキソンの投与に起因すると考え、重篤な副作用の報告は１％未満であった。ＤＯＰＥプロジェクトからの知見により、過剰摂取イベントを目撃するリスクの高い静注薬物使用者（ＩＤＵ）が過剰摂取の応答戦略の訓練を積極的に受け、死を防止するために過剰摂取イベント中に持ち帰り用のナロキソンを使用することを示唆する研究の増大がさらに高まっている（Ｅｎｔｅｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｖｅｒｄｏｓｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｎａｌｏｘｏｎｅ  ｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｏｐｉｏｉｄ  ｕｓｅｒｓ  ｉｎ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ．Ｊ  Ｕｒｂａｎ  Ｈｅａｌｔｈ．２０１０  Ｄｅｃ；８７（６）：９３１−４１）。
【００１１】
報告された別の研究は、麻薬過剰摂取の疑いのある患者におけるＩＮ対静脈内ＩＶナロキソンについて、患者との接触および薬物投与から臨床反応までの入院前の時間間隔を比較するために、中部カリフォルニアＥＭＳ機関による鼻腔内ナロキソンの投与プロトコルの実行の前後のＥＭＳおよび病院の記録を再調査した。鼻腔内ナロキソンによるオピオイド過剰摂取の処置プロトコルは次の通りであった：「鼻腔内（ＩＮ）−  麻薬中毒および呼吸抑制（呼吸数８以下）が疑われる場合に、粘膜アトマイザーデバイス（ＭＡＤＴＭ）を用いて２ｍｇを鼻腔内投与する（鼻孔当たり１ｍｇ）。呼吸抑制が持続する場合には、この用量が５分以内に繰り返され得る。呼吸は、呼吸数が８を超えるまでバッグバルブマスクにより補助されなければならない。筋肉内（ＩＭ）−  鼻腔内投与ができない場合に１ｍｇを投与する（特別の配慮を参照）。５分内に１回繰り返され得る。静脈内（ＩＶ）−  １０分後に鼻腔内またはＩＭ投与に応答しない場合にはＩＶ  ｐｕｓｈ法で１ｍｇをゆっくり投与する。小児用量  −  １０ｋｇ未満および１歳未満の場合、鼻腔内に０．１ｍｇ／ｋｇ投与する」。２００３年３月〜２００４年７月の１７か月にわたって入院前環境で処置された麻薬過剰摂取の疑いのある患者を含めた。パラメディックは、電子記録を用いて用量、投与経路、および正の応答時間を記録した。臨床反応は、呼吸数の増大（回数／分）または少なくとも６のグラスゴーコーマスケールスコアとして定義した。主要な結果変数には、投薬から臨床反応までの時間および患者接触から臨床反応までの時間が含まれた。第２の変数には、投与した用量の数および別の経路で与えられた救出用量が含まれた。グループ間の比較は、必要に応じてｔ検定およびカイ二乗検定を用いて達成した。ＩＶナロキソンで処置された１０４人およびＩＮナロキソンで処置された５０人を含む１５４人の患者が包含基準を満たした。臨床反応は、ＩＮおよびＩＶグループについてそれぞれ３３人（６６％）および５８人（５６％）で認められた（ｐ＝０．３）。ナロキソン投与と臨床反応との間の平均時間は、ＩＮグループの場合に、より長かった（１２．９対８．１分、ｐ＝０．０２）。しかしながら、患者接触から臨床反応までの平均時間は、ＩＮおよびＩＶグループ間で有意な違いはなかった（２０．３対２０．７分、ｐ＝０．９）。ＩＮグループではより多くの患者が２回のナロキソンの投薬を受け（３４％対１８％、ｐ＝０．０５）、ＩＮグループの３人の患者は、引き続いてＩＶまたはＩＭナロキソンの投薬を受けた（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｒａｎａｓａｌ  ｎａｌｏｘｏｎｅ  ｉｓ  ａ  ｖｉａｂｌｅ  ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｔｏ  ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  ｎａｌｏｘｏｎｅ  ｆｏｒ  ｐｒｅｈｏｓｐｉｔａｌ  ｎａｒｃｏｔｉｃ  ｏｖｅｒｄｏｓｅ．Ｐｒｅｈｏｓｐ  Ｅｍｅｒｇ  Ｃａｒｅ．２００９  Ｏｃｔ−Ｄｅｃ；１３（４）：５１２−５）。
【００１２】
２００６年８月、ボストン公衆衛生委員会（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ）は、潜在的な傍観者に対する鼻腔内ナロキソンの教育および噴霧器の分配を含むオピオイド過剰摂取予防プログラムを許可する公衆衛生規制を可決した。参加者は、訓練を受けたスタッフにより過剰摂取犠牲者の各鼻孔に１ｍＬ（１ｍｇ）を送達するように指示された。１５か月後、プログラムは訓練および鼻腔内ナロキソンを３８５人の参加者に提供し、７４人の過剰摂取の反転の成功が報告された（Ｄｏｅ−Ｓｉｍｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｖｅｒｄｏｓｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｎａｓａｌ  ｎａｌｏｘｏｎｅ  ｉｓ  ａ  ｆｅａｓｉｂｌｅ  ｐｕｂｌｉｃ  ｈｅａｌｔｈ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ  ｔｏ  ａｄｄｒｅｓｓ  ｏｐｉｏｉｄ  ｏｖｅｒｄｏｓｅ．Ａｍ  Ｊ  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ．２００９；９９：７８８−７９１）。
【００１３】
過剰摂取の教育および経鼻ナロキソンの分配（ＯＥＮＤ）プログラムは、過剰摂取の危険のある人々および潜在的な傍観者に、過剰摂取に対して予防、認識および対応するための方法について教育するコミュニティベースの介入である。また、これらの個人にナロキソン救出キットを身につけさせた。マサチューセッツにおける過剰摂取によるオピオイド関連死および救急治療の利用の割合に対するＯＥＮＤプログラムの影響を評価するために、２００２年〜２００９年のオピオイド関連の過剰摂取死および救急治療の利用の割合の分割時系列分析を実施して、ＯＥＮＤ実行の割合が高いおよび低いコミュニティイヤー層（ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ−ｙｅａｒ  ｓｔｒａｔａ）を、全く実行しない場合と比較した。環境は、２００４年〜２００６年に毎年少なくとも５件の致死的なオピオイド過剰摂取のあった１９のマサチューセッツコミュニティ（地理的に異なる市および町）であった。過剰摂取のリスクのあるオピオイド使用者、社会福祉機関のスタッフ、家族、およびオピオイド使用者の友人の間でＯＥＮＤを実行した。ＯＥＮＤプログラムは、過剰摂取の危険のある人および傍観者に経鼻ナロキソン救出キットを身につけさせ、人工呼吸、およびナロキソンの送達を提供する救急医療サービスに従事することにより、過剰摂取に対して予防、認識、および対応するための方法を訓練した。これらのコミュニティの中で、ＯＥＮＤプログラムは、３２７件の救出を報告した２，９１２人の潜在的傍観者を訓練した。人口１００，０００人当たり１〜１００人の登録者を有するコミュニティイヤー層（調整した割合比０．７３、９５％信頼区間０．５７〜０．９１）および人口１００，０００人当たり１００人を超える登録者を有するコミュニティイヤー層（０．５４、０．３９〜０．７６）はいずれも、実行しなかったコミュニティと比べて、調整した割合比を有意に低減した。救急病院の利用の割合の違いはわずかであった。オピオイド過剰摂取死の割合は、ＯＥＮＤが実行されたコミュニティでは低下した。この研究は、オピオイド過剰摂取に対して予防、認識、および対応するように潜在的な傍観者を訓練することによって、ＯＥＮＤが効果的な介入であるという観察証拠を提供する（Ｗａｌｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｐｉｏｉｄ  ｏｖｅｒｄｏｓｅ  ｒａｔｅｓ  ａｎｄ  ｉｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｖｅｒｄｏｓｅ  ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｎａｓａｌ  ｎａｌｏｘｏｎｅ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ：ｉｎｔｅｒｒｕｐｔｅｄ  ｔｉｍｅ  ｓｅｒｉｅｓ  ａｎａｌｙｓｉｓ．ＢＭＪ  ２０１３；３４６：ｆ１７４）。
【００１４】
またナロキソンの処方プログラムは、ロサンゼルスおよびフィラデルフィアにおいてもコミュニティベースの組織によって提供される。両市のプログラムはＩＤＵを標的とする。徹底した定性的な問診に対して両サイトにわたって１５０人のＩＤＵを採用した研究は、ナロキソンの処方を受けたことのあるグループおよびナロキソンの処方をこれまで受けたことがないグループの２つのＩＤＵグループを比較した。ロサンゼルスおよびフィラデルフィアの両市において、ＩＤＵは、最近目撃された過剰摂取を反転させるためのナロキソンの投与の成功を報告した。反転は、収容されたＩＤＵおよびホームレスのＩＤＵの両方により、公共の場所で起こることが多かった。これらの成功にもかかわらず、ＩＤＵは、多くの場合、過剰摂取を目撃したときにナロキソンを携帯していなかった。報告された２つの典型的な理由は、ナロキソンが警察により押収されることと、警察に止められたときにＩＤＵがナロキソンの携帯を心地よく感じないことであった。同様に、一部の未熟なＩＤＵは、自らが処方を得ない理由としてナロキソンを携帯する考えへの不快感を報告した。
【００１５】
粘膜アトマイザーにより鼻腔内に送達された２ｍｇのナロキソンを２ｍｇの筋肉内ナロキソンと比較するランダム化試験は、２００５年にＫｅｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．（Ｍｅｄ  Ｊ  Ａｕｓｔ．２００５  Ｊａｎ  ３；１８２（１）：２４−７）により報告された。研究は、オーストラリア、ビクトリア州のＭｅｔｒｏｐｏｌｉｔａｎ  Ａｍｂｕｌａｎｃｅ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＭＡＳ）およびＲｕｒａｌ  Ａｍｂｕｌａｎｃｅ  Ｖｉｃｔｏｒｉａのパラメディックに付き添われたオピエート過剰摂取の疑いの処置を必要とする１５５人の患者（７１ＩＭおよび８４ＩＮ）を伴った。ＩＭグループはＩＮグループよりも急速な応答を示した。８分以内に１分間に１０回を超える自発呼吸を有する可能性が高かった（８２％ｖ．６３％；Ｐ＝０．０１７３）。ＩＭグループとＩＮグループとの間で救出ナロキソンを必要とする統計的に有意な差はなかった（１３％［ＩＭグループ］ｖ．２６％［ＩＮグループ］；Ｐ＝０．０５５８）。著者らは、ＩＮナロキソンはオピエート誘発性の呼吸抑制の処置において効果的であるが、ＩＭナロキソンほど効果がないと結論した。
【００１６】
Ｋｅｒｒ  ｅｔ  ａｌ．（Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ．２００９  Ｄｅｃ；１０４（１２）：２０６７−７４）は、１ｍＬ中に２ｍｇの調製物としてバイアル内で構成されたナロキソンの鼻腔内投与によるヘロイン過剰摂取の処置を開示した。参加者は、各鼻孔に１ｍｇ（０．５ｍｌ）を受けた。１０分以内の応答率は、２ｍｇのＩＭナロキソンでは６９／８９（７７．５％）であるのに対して、２ｍｇのＩＮナロキソンでは６０／８３（７２．３％）であった。平均応答時間は、ＩＮおよびＩＶナロキソンの場合にそれぞれ８．０分および７．９分であった。ＩＮを受けた患者（１８．１％）よりも少ないＩＭナロキソン（４．５％）を受けた患者に追加ナロキソンを投与した。
【００１７】
国際公開第２０１２１５６３１７号パンフレットには、ナロキソン８ｍｇおよび１６ｍｇを４００μＬのＩＮ（２００μＬ／鼻孔）として投与した研究が記載されている。投与は次のように実施された：キャップを除去し、押し下げることによって鼻内噴霧器のポンプをプライミングした。これを少なくとも６回または微細な噴霧が出てくるまで繰り返す；プライミングは投薬の直前に行われる。被験者は起立または直立位置にあり、鼻孔をきれいにするために優しく鼻をかまなければならない。被験者は頭を少し前方に傾け、鼻孔が閉鎖するように鼻の外側を指で押さえることによって一方の鼻孔を優しく閉じなければならない。デバイスは開いた鼻孔に挿入され、鼻孔内に２回噴霧される。被験者は、鼻孔から息を優しく吸い込まなければならず、デバイスが除去され、他方の鼻孔に対してステップが繰り返される。平均Ｔｍａｘ値は、８および１６ｍｇ用量の場合にそれぞれ０．３４時間（２０．４分）および０．３９時間（２３．４分）であると報告された。
【００１８】
Ｗｅｒｍｅｌｉｎｇ（Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｒｅｓ．２０１３  Ｆｅｂｒｕａｒｙ１；３（１）：６３−７４）は、既知のまたは疑いのある麻薬過剰摂取におけるナロキソンの初回成人用量が０．４〜２ｍｇであり、これは全用量が１０ｍｇになるまで繰り返されてもよいこと、かつ現在のナロキソン製剤が静脈内（ＩＶ）、筋肉内（ＩＭ）および皮下（ＳＣ）投与に対して承認されており、ＩＶが推奨経路であることを教示する。またＷｅｒｍｅｌｉｎｇは、２ｍｇの経鼻溶液用量のナロキソンが３〜５ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘおよび約２０分のｔｍａｘを有する可能性があることも予測する。
【００１９】
オピオイド過剰摂取の場合に使用されるナロキソンの作用の発現は可能な限り速くなければならないため、従ってナロキソンは主として、救急医療従事者によって静脈内または筋肉内に投与される。初回通過代謝が高いために、ナロキソンを含む経口剤形は低いバイオアベイラビリティを示し、従って、このような目的に適していないと思われる。血流内または筋肉内への注射によるナロキソンの投与は、まず第１に訓練された医療従事者（静脈内注射の場合）または訓練された介護者（筋肉内注射の場合）を必要とする。第２に、常用者の体質および静注薬物乱用の期間に応じて、ナロキソンを静脈内に投与するために常用者の身体の静脈へのアクセスを見出すことは特に困難であり得る。大規模な薬物常用者集団が、ＨＩＶ、ＢおよびＣ型肝炎などの血液由来の病原体による疾患を患っており、偶発的な針刺しは安全性に対する重大な懸念であるため、明らかに、医療従事者または訓練された介護者にとって血液由来の病原体にさらされるリスクが存在する。西暦２０００年に米国だけで３８５，０００件の針刺しによる傷害が発生したと推定されている（Ｗｉｌｂｕｒｎ，Ｎｅｅｄｌｅｓｔｉｃｋ  ａｎｄ  ｓｈａｒｐｓ  ｉｎｊｕｒｙ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ，Ｏｎｌｉｎｅ  Ｊ  Ｉｓｓｕｅｓ  Ｎｕｒｓ  ２００４，Ｓｅｐ  ３０；９（３）：５）。
【００２０】
ナロキソンは、長時間作用するいくつかのオピオイド製剤と比べて比較的短い半減期を有し、従って、典型的な治療用量のナロキソンがピオイド過剰摂取患者に投与された後、多くの場合ナロキソンを再投与する必要があり、場合によっては数回必要なこともあり、直ちに医師の診察を受けることが重要である。
【００２１】
さらに、米国において増加するオピオイド過剰摂取の急性発症を考慮して、ナロキソンを店頭で（ＯＴＣ）入手できるようにすべきであることが示唆されており、これは、訓練を受けていない消費者が安全に使用できる鼻内噴霧デバイスなどのデバイスを必要とし得る。またナロキソン製剤が予め充填された鼻内噴霧デバイスは、ＦＤＡ承認のナロキソン注射製品と、Ｍｕｃｏｓａｌ  Ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ  Ｄｅｖｉｃｅと呼ばれる市販の医療デバイスとを組み合わせるといういくつかのＥＭＳプログラムにより開発されたシステムよりも警察に押収される可能性が低いであろう。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
従って、未訓練の個人が治療的に有効な用量の即効性オピオイドアンタゴニストをオピオイド過剰摂取患者に迅速に送達できるようにすることが可能である、貯蔵安定性の製剤を含んだ使いやすい耐久性の無針デバイスが依然として必要とされている。治療的に有効な用量は、未訓練の個人が患者に第２の用量のオピオイドアンタゴニストを投与するか、または代替の医学的介入を施す必要性を除去するため、かつ専門的な診療が得られるようになるまで患者を安定させるために十分でなければならない。本明細書に記載されるデバイスは、この必要性およびその他の必要性を満足させる。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
ナロキソンおよびその薬学的に許容可能な塩から選択される治療的に有効な量のオピオイドアンタゴニストを含む、医薬組成物の患者への経鼻送達に適したデバイスが提供される。本デバイスは予めプライミングされており、治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩約２ｍｇ〜約１２ｍｇに相当する。
【００２４】
また、オピオイド過剰摂取またはその症状の処置方法も提供され、本方法は、ナロキソンおよびその薬学的に許容可能な塩から選択される治療的に有効な量のオピオイドアンタゴニストを、それを必要としている患者に経鼻投与することを含み、治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩約２ｍｇ〜約１２ｍｇに相当する。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】１４人のヒト被験者における０．４ｍｇの筋肉内（ＩＭ）投与、２ｍｇの鼻腔内（ＩＮ）投与、および４ｍｇのＩＮ投与後の平均（±ＳＤ）ナロキソン血漿濃度を示す。
【図２】１４人のヒト被験者における０．４ｍｇの筋肉内（ＩＭ）投与、２ｍｇの鼻腔内（ＩＮ）投与、および４ｍｇのＩＮ投与後の、対数変換した平均（±ＳＤ）ナロキソン血漿濃度を示す。
【図３】健常被験者（Ｎ＝２８）に対するナロキソンの単回鼻腔内投与（図３Ａ）および筋肉内注射（図３Ｂ）後の平均ナロキソン血漿濃度を１２時間にわたって示す。
【図４】健常被験者（Ｎ＝２８）に対するナロキソンの単回鼻腔内投与（図４Ａ）および筋肉内注射（図４Ｂ）後の平均ナロキソン血漿濃度を４時間にわたって示す。
【図５】健常男性（Ｎ＝１６）および健常女性（Ｎ＝１２）被験者に対する０．４ｍｇのナロキソンの筋肉内注射（図５Ａ、上）および２０ｍｇ／ｍＬのナロキソンの１回の噴霧（図５Ｂ、下）後の平均ナロキソン血漿濃度を１２時間にわたって示す。
【図６】健常男性（Ｎ＝１６）および健常女性（Ｎ＝１２）被験者に対する２０ｍｇ／ｍＬの２回の噴霧（図６Ａ、上）および４０ｍｇ／ｍＬの１回の噴霧（図６Ｂ、下）後の平均ナロキソン血漿濃度を１２時間にわたって示す。
【図７】健常男性（Ｎ＝１６）および健常女性（Ｎ＝１２）被験者に対する４０ｍｇ／ｍＬの２回の噴霧後の平均ナロキソン血漿濃度を１２時間にわたって示す。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
明確性および一貫性のために、本明細書全体を通して以下の定義が使用されるであろう。
【００２７】
「活性成分」または「薬学的に活性な化合物」という用語は「医薬組成物」との関連で定義され、通常薬学的な利益を提供しないと認識され得る「不活性成分」とは対照的に、主要な薬理学的効果を提供する医薬組成物の成分を意味することが意図される。
【００２８】
「作動」という用語は、本明細書で使用される場合、医薬組成物がデバイスから送達されるようなデバイスの操作を指す。
【００２９】
本明細書で使用される場合の「アゴニスト」という用語は、本明細書で使用される場合、受容体と相互作用してそれを活性化し、それによりその受容体に特有の生理学的または薬理学的応答を開始させる部分を指す。「アンタゴニスト」という用語は、本明細書で使用される場合、アゴニスト（例えば、内在性リガンド）と同じ部位で受容体に競合的に結合するが、受容体の活性形態によって開始される細胞内応答を活性化せず、それにより、アゴニストまたは部分アゴニストによる細胞内応答を阻害する部分を指す。アンタゴニストはアゴニストまたは部分アゴニストの非存在下でベースライン細胞内応答を低下させない。「インバースアゴニスト」という用語は、受容体の内在形態または受容体の構成的活性形態に結合し、受容体の活性形態によって開始されるベースライン細胞内応答を、アゴニストまたは部分アゴニストの非存在下で観察される活性の通常のベースレベルよりも低く阻害する部分を指す。
【００３０】
「抗菌性保存剤」という用語は、本明細書で使用される場合、微生物学的安定性を保持するために医薬組成物に添加される、抗菌特性を有する薬学的に許容可能な賦形剤を指す。
【００３１】
「ＡＵＣ」という用語は、本明細書で使用される場合、薬物血漿濃度−時間曲線下面積を指す。「ＡＵＣ０−ｔ」という用語は、本明細書で使用される場合、ｔ＝０から最後の測定可能な濃度までの薬物血漿濃度−時間曲線下面積を指す。「ＡＵＣ０−∞」という用語は、本明細書で使用される場合、∞まで外挿された薬物血漿濃度−時間曲線下面積を指す。「ＡＵＣ０−ｔ／Ｄ」という用語は、本明細書で使用される場合、０．４ｍｇＩＭナロキソンに対して基準化されたＡＵＣ０−ｔを指す。「ＡＵＣ０−∞／Ｄ」という用語は、本明細書で使用される場合、０．４ｍｇＩＭナロキソン対して基準化されたＡＵＣ０−∞を指す。
【００３２】
「バイオアベイラビリティ（Ｆ）」という用語は、本明細書で使用される場合、その投与部位から吸収され、変化しない形態で体循環に到達する薬物の用量の割合を指す。「絶対的バイオアベイラビリティ」という用語は、吸収された薬物の割合がそのＩＶバイオアベイラビリティに関連する場合に使用される。これは、以下の式を用いて計算することができる。
【数１】
2019189631.tif 000002
相対的バイオアベイラビリティ（Ｆｒｅｌ）という用語は、２つの異なる血管外の薬物投与経路を比較するために使用され、以下の式を用いて計算することができる。
【数２】
2019189631.tif 000003
【００３３】
「クリアランス（ＣＬ）」という用語は、本明細書で使用される場合、薬物が排出される速度をその血漿濃度で割った値を指し、単位時間当たりに薬物が完全に除去される血漿の容積が与えられる。ＣＬは、排出速度定数（λ）に分布容積（Ｖｄ）をかけた値に等しく、ここで、「Ｖｄ」は、血漿中と同じ濃度で体内に存在する薬物の量を含有するために必要とされ得る流体容積である。「見かけのクリアランス（ＣＬ／Ｆ）」という用語は、本明細書で使用される場合、薬物のバイオアベイラビリティを考慮に入れないクリアランスを指す。これは、ＡＵＣに対する用量の比である。
【００３４】
「Ｃｍａｘ」という用語は、本明細書で使用される場合、観察される最大血漿濃度を指す。「Ｃｍａｘ／Ｄ」という用語は、本明細書で使用される場合、０．４ｍｇＩＭナロキソンに基準化されたＣｍａｘを指す。
【００３５】
「変動係数（ＣＶ）」という用語は、本明細書で使用される場合、サンプル平均に対するサンプル標準偏差の比を指す。これは、パーセンテージで表されることが多い。
【００３６】
「信頼区間」という用語は、本明細書で使用される場合、規定の時間の割合であるパラメータの真の平均値を含み得る値の範囲を指す。
【００３７】
「デバイス」という用語は、本明細書で使用される場合、それを必要としている患者に薬物を送達することができる装置を指す。
【００３８】
「送達時間」という用語は、本明細書で使用される場合、医療の専門家、または未訓練の個人によって行われる、個人がオピオイドアンタゴニストの経鼻送達を必要としていることの決定と、送達の完了との間で経過する時間を指す。
【００３９】
「排出速度定数（λ）」という用語は、本明細書で使用される場合、体内からの薬物除去速度比（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ  ｒａｔｅ  ｏｆ  ｄｒｕｇ  ｒｅｍｏｖａｌ）を指す。この速度は一次速度論において一定であり、体内の薬物濃度に依存する。λは、血漿濃度−時間の直線の傾きである（対数ｙスケールにおける）。「λｚ」という用語は、本明細書で使用される場合、終末相の排出速度定数を指し、ここで、薬物血漿濃度−時間曲線の「終末相」は、半対数グラフにプロットすると直線である。終末相中に薬物濃度を低下させる主要なメカニズムは体内からの薬物排出であるため、終末相は「排出相」と呼ばれることが多い。終末排出相の際立った特徴は、血漿および末梢分布容積中の薬物の相対的比率が一定のままであることである。この「終末相」中に薬物は急速および緩徐な分布容積から血漿に戻り、代謝または腎排泄により血漿から永久に除去される。
【００４０】
「当量」という用語は、本明細書で使用される場合、規定重量のナロキソン塩酸塩と当モルである、ナロキソンおよびその薬学的に許容可能な塩から選択されるオピオイドアンタゴニストの重量を指す。例えば、８ｍｇの無水ナロキソン塩酸塩（分子量、３６３．８４）は、約７．２ｍｇのナロキソン遊離塩基（分子量、３２７．３７）、および約８．８ｍｇのナロキソン塩酸塩二水和物（分子量３９９．８７）に相当する。
【００４１】
「充填」という用語は、本明細書で使用される場合、デバイスと医薬組成物との間の関連を指し、例えば、治療的に有効な量のオピオイドアンタゴニストを含む本明細書に記載される医薬組成物が、本明細書に記載されるデバイスの一部を形成するリザーバー内に存在する場合である。
【００４２】
「水和物」という用語は、本明細書で使用される場合、非共有分子間力によって結合した化学量論量または非化学量論量の水をさらに含む、本明細書に記載されるオピオイドアンタゴニストまたはその塩を指す。
【００４３】
「処置を必要としている」および「それを必要としている」という用語は、処置を指す場合、互換的に使用されて、患者が処置の恩恵を受け得るという介護者（例えば、医師、看護師、上級看護師）による判断を指す。
【００４４】
本明細書で使用される場合、２つの実施形態は、一方が他方とは異なるものであると定義されるときには「相互に排他的である」。例えば、ナロキソン塩酸塩の量が４ｍｇであると規定される実施形態は、ナロキソン塩酸塩の量が２ｍｇであると規定される実施形態と相互に排他的である。しかしながら、ナロキソン塩酸塩の量が４ｍｇであると規定される実施形態は、前記医薬組成物の約１０％未満が鼻腔からドレナージにより鼻咽頭内または外部に出ていく実施形態とは相互に排他的ではない。
【００４５】
「ナロキソン」という用語は、本明細書で使用される場合、以下の構造：
【化１】
2019189631.tif 000004
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物を指す。ナロキソンのＣＡＳ登録番号は４６５−６５−６である。ナロキソンの他の名称には、１７−アリル−４，５ａ−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルフィナン−６−オン；（−）−１７−アリル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルフィナン−６−オン；４，５ａ−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−（２−プロペニル）モルフィナン−６−オン；および（−）−１２−アリル−７，７ａ，８，９−テトラヒドロ−３，７ａ−ジヒドロキシ−４ａＨ−８，９ｃ−イミノエタノフェナントロ［４，５−ｂｃｄ］フラン−５（６Ｈ）−オンが含まれる。ナロキソン塩酸塩は無水であってもよく（ＣＡＳ登録番号３５７−０８−４）、また二水和物も形成する（ＣＡＳ番号５１４８１−６０−８）。ナロキソンは、Ｎａｒｃａｎ（登録商標）、Ｎａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｎａｌｏｓｓｏｎｅ（登録商標）、Ｎａｌｏｘｏｎａ（登録商標）、Ｎａｌｏｘｏｎｕｍ（登録商標）、Ｎａｒｃａｎｔｉ（登録商標）、およびＮａｒｃｏｎ（登録商標）を含む種々の商標名で販売されている。
【００４６】
「ナルトレキソン」という用語は、本明細書で使用される場合、以下の構造：
【化２】
2019189631.tif 000005
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物を指す。ナルトレキソンのＣＡＳ登録番号は１６５９０−４１−３である。ナルトレキソンの他の名称には、１７−（シクロプロピルメチル）−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルフィナン−６−オン；（５α）−１７−（シクロプロピルメチル）−３，１４−ジヒドロキシ−４，５−エポキシモルフィナン−６−オン；および（１Ｓ，５Ｒ，１３Ｒ，１７Ｓ）−４−（シクロプロピルメチル）−１０，１７−ジヒドロキシ−１２−オキサ−４−アザペンタシクロ［９．６．１．０１，１３．０５，１７．０７，１８］オクタデカ−７（１８），８，１０−トリエン−１４−オンが含まれる。ナルトレキソン塩酸塩（ＣＡＳ登録番号１６６７６−２９−２）は、商品名Ａｎｔａｘｏｎｅ（登録商標）、Ｄｅｐａｄｅ（登録商標）、Ｎａｌｏｒｅｘ（登録商標）、Ｒｅｖｉａ（登録商標）、Ｔｒｅｘａｎ（登録商標）、Ｖｉｖｉｔｒｅｘ（登録商標）、およびＶｉｖｉｔｒｏｌ（登録商標）で販売されている。
【００４７】
「メチルナルトレキソン」という用語は、本明細書で使用される場合、以下の構造：
【化３】
2019189631.tif 000006
の化合物であるカチオン（５α）−１７−（シクロプロピルメチル）−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチル−４，５−エポキシモルフィナニウム−１７−イウム−６−オンを含む薬学的に許容可能な塩を指し、式中、Ｘ−は、薬学的に許容可能なアニオンである。臭化メチルナルトレキソン（ＣＡＳ登録番号７５２３２−５２−７）は、商品名Ｒｅｌｉｓｔｏｒ（登録商標）で販売されている。
【００４８】
「ナルメフェン」という用語は、本明細書で使用される場合、以下の構造：
【化４】
2019189631.tif 000007
の化合物である１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−６−メチレンモルフィナン−３，１４−ジオールを指す。ナルメフェン塩酸塩（ＣＡＳ登録番号５８８９５−６４−０）は、商品名Ｎａｌｍｅｔｒｅｎｅ（登録商標）、Ｃｅｒｖｅｎｅ（登録商標）、Ｒｅｖｅｘ（登録商標）、Ａｒｔｈｒｅｎｅ（登録商標）、およびＩｎｃｙｓｔｅｎｅ（登録商標）で販売されている。
【００４９】
「鼻孔（ｎｏｓｔｒｉｌ）」という用語は、本明細書で使用される場合、「鼻孔（ｎａｒｉｓ）」と同義である。
【００５０】
「オピオイドアンタゴニスト」という用語は、ナロキソンおよびその薬学的に許容可能な塩に加えて、ナルトレキソン、メチルナルトレキソン、およびナルメフェン、ならびにその薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストはナロキソン塩酸塩である。いくつかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストはナロキソン塩酸塩二水和物である。いくつかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストはナルトレキソン塩酸塩である。いくつかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストは臭化メチルナルトレキソンである。いくつかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストはナルメフェン塩酸塩である。いくつかの実施形態では、経鼻投与は、本明細書に記載されるデバイスを用いて達成される。
【００５１】
「オピオイド過剰摂取」という用語は、本明細書で使用される場合、１つまたは複数のオピオイドの過剰使用により誘発される急性の病状を指す。オピオイド過剰摂取の症状には、呼吸抑制（術後オピオイド呼吸抑制、急性肺傷害、および誤嚥性肺炎を含む）、中枢神経系抑制（鎮静、意識水準変化、縮瞳（瞳孔収縮）を含み得る）、および心血管抑制（低酸素血症および低血圧を含み得る）が含まれる。オピオイド過剰摂取またはオピオイド過剰摂取の疑いの明らかな兆候には、無応答性および／または意識喪失（叫び、震盪、または胸骨上を指関節で擦るなどの刺激に応答し得ない）；呼吸の緩徐、不安定、または停止；脈拍の緩徐、不安定、または停止；深いいびきまたは息が詰まる／のどを鳴らす音；青または紫色の爪または唇；蒼白および／または冷湿な顔；緩いまたは弱い筋緊張；瞳孔収縮；ならびに嘔吐が含まれる。オピオイド過剰摂取は、特に一般人による診断および／または定量化が難しいことがあるため、本明細書で使用される場合、オピオイド過剰摂取の処置は、オピオイド中毒患者におけるオピオイド過剰摂取の疑いの処置を含むことを意味する。過剰摂取を誘発し得るオピオイドには、コデイン、モルヒネ、メサドン、フェンタニル、オキシコドンＨＣｌ、酒石酸水素ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、メペリジン、プロポキシフェン、アヘン、ヘロイン、トラマドール、タペンタドール、ならびにナルブフィン、ペンタゾシンおよびブトルファノールなどの特定の麻薬拮抗性鎮痛薬が含まれる。いくつかの実施形態では、オピオイドアゴニストは不正使用防止（ｔａｍｐｅｒ−ｐｒｏｏｆ）製剤である。いくつかの実施形態では、オピオイドアゴニストは不正使用耐性（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）製剤である。いくつかの実施形態では、オピオイドアゴニストは、Ａｃｕｒｏｘ（登録商標）Ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ  ＤＥＴＥＲｘ（登録商標）、Ｅｇａｌｅｔヒドロコドン、Ｅｇａｌｅｔモルヒネ、Ｅｇａｌｅｔオキシコドン、Ｅｘａｌｇｏ（登録商標）、Ｏｐａｎａ（登録商標）、およびＲｅｍｏｘｙ（登録商標）から選択される。
【００５２】
「患者」という用語は、本明細書で使用される場合、治療的に有効な量のオピオイドアンタゴニストの処置から恩恵を受ける可能性のある状態を患っている任意の被験者（好ましくはヒト）を指す。
【００５３】
「医薬組成物」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書に記載されるオピオイドアンタゴニストの塩、溶媒和物および水和物を含むがこれらに限定されない少なくとも１つの活性成分を含む組成物を指し、ここで組成物は、哺乳類（限定はされないが、例えばヒト）における特定の有効な結果のための使用に適している。
【００５４】
「プレプライムド（ｐｒｅ−ｐｒｉｍｅｄ）」という用語は、本明細書で使用される場合、噴霧ポンプの１回目の作動で、すなわち投薬の前にポンプをプライミングする（例えば、噴霧が出てくるまでポンプを１回または複数回作動させることなどによる）ことを必要とせずに、医薬組成物を、それを必要としている患者に送達することができる鼻内噴霧器などのデバイスを指す。
【００５５】
「腹臥（ｐｒｏｎｅ）」という用語は、本明細書で使用される場合、うつ伏せに寝ている患者を指す。
【００５６】
「受容体結合または占有」という用語は、全身での放射性薬物と受容体または他の結合部位との間の動態学の特徴、およびこれらの受容体に対する放射性薬物の結合親和性の特徴を指す。
【００５７】
「回復体位」という用語は、本明細書で使用される場合、患者が横向きに寝て、脚または膝を前に出し（例えば、うつ伏せになるのを防止するため）、少なくとも一方の手で頭を支えている（例えば、顔を持ち上げて呼吸を楽にし、嘔吐物の吸入を防止するため）人体の姿勢を意味する。
【００５８】
「溶媒和物」という用語は、本明細書で使用される場合、非共有分子間力によって結合した化学量論量または非化学量論量の溶媒をさらに含む、本明細書に記載されるオピオイドアンタゴニストまたはその塩を指す。好ましい溶媒は揮発性、非毒性であり、および／または微量でのヒトへの投与に容認できる。
【００５９】
「無菌充填」という用語は、本明細書で使用される場合、保存剤の使用が必要とされないような、本明細書に記載されるデバイスおよび医薬組成物の製造方法を指す。無菌薬物製品は、無菌処理または最終滅菌を用いて製造され得る。最終滅菌は通常、高品質環境条件下で製品容器を充填および密封することを含む。無菌プロセスでは、まず薬物製品、容器、および閉鎖具は必要に応じて別々に滅菌方法にさらされ、次に一緒にされる。
【００６０】
「貯蔵安定性」という用語は、本明細書で使用される場合、規定の温度および湿度において規定の時間、例えば２５℃および６０％相対湿度で１２か月、医薬組成物を貯蔵した後、活性成分の少なくとも約９５％〜９９．５％が分解しない状態を維持する医薬組成物を指す。
【００６１】
「仰臥位」という用語は、本明細書で使用される場合、仰向けに寝ている患者を指す。
【００６２】
「ｔ１／２」または「半減期」という用語は、本明細書で使用される場合、薬物の半分が体内から排除されるのに必要とされる時間、または薬物濃度が半分だけ低下するのに必要とされる時間を指す。
【００６３】
「等張化剤」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば、製剤を等張性にするために、製剤の重量オスモル濃度を変更する化合物を指す。等張化剤には、デキストロース、ラクトース、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、ソルビトール、スクロース、マンニトール、トレハロース、ラフィノース、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチルデンプン、グリシンなどが含まれる。
【００６４】
「断層撮影法」という用語は、本明細書で使用される場合、断面により画像形成するプロセスを指す。画像は、個々に、一連の二次元切片としてまたは総合して、コンピュータ処理した三次元表示として見ることができる。
【００６５】
「薬学的に許容可能な」という用語は、本明細書で使用される場合、製剤の他の成分と適合性であり、そのレシピエントにとってあまり有害でない医薬組成物の成分を指す。
【００６６】
「実質的に抗菌性保存剤を含まない」という用語は、当業者により、１％ｗ／ｗ未満の抗菌性保存剤を含み得る医薬組成物を記述すると理解される。
【００６７】
「治療的に有効な量」という用語は、本明細書で使用される場合、研究者、医療提供者または個人により探索されている生物学的または医薬応答を組織、系、または個人において引き出す活性化合物または医薬品の量を指す。
【００６８】
「Ｔｍａｘ」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書に記載される医薬組成物の投与から最大薬物血漿濃度になるまでの時間を指す。
【００６９】
「未訓練の個人」という用語は、本明細書に記載されるデバイスを用いて患者にオピオイドアンタゴニストを投与する個人を指し、ここで、個人は医療の専門家ではなく、過剰摂取の教育および経鼻ナロキソンの分配（ＯＥＮＤ）プログラムなどによるデバイス使用の訓練を受けていない。
【００７０】
オピオイドアンタゴニスト
オピオイド受容体アンタゴニストの経鼻送達に適した薬物製品が提供される。オピオイド受容体アンタゴニストは、十分に認識された種類の化学薬剤である。これらは、科学および特許文献に詳細に記載されている。ナロキソンなどの純粋なオピオイドアンタゴニストは、特にオピオイドアゴニストの効果を反転するが、オピオイドアゴニスト活性を有さない薬剤である。
【００７１】
ナロキソンは塩酸塩として市販されている。麻薬拮抗薬のナロキソン塩酸塩（１７−アリル−４，５ａ−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルフィナン−６−オン塩酸塩）は、オキシモルフォンの合成同類物である。構造において、窒素原子上のメチル基がアリル基で置換されているという点でオキシモルフォンとは異なる。ナロキソン塩酸塩は本質的に純粋な麻薬拮抗薬であり、すなわち他の麻薬拮抗薬に特有の「アゴニスト」またはモルヒネ様特性を有さず；ナロキソンは呼吸抑制、精神異常発現性効果または縮瞳を生じない。他の麻薬拮抗薬の麻薬またはアゴニスト効果の非存在下で、本質的に薬理活性を示さない。ナロキソンは、耐性を生じるか、または身体的もしくは心理学的な依存性を引き起こすことは示されていない。麻薬に対する身体的な依存性の存在下では、ナロキソンは禁断症状を起こすであろう。
【００７２】
ナロキソンの作用メカニズムは完全には理解されていないが、優位な証拠は、ナロキソンが同じ受容体部位を競合することによってオピオイド効果に拮抗することを示唆する。ナロキソン塩酸塩が静脈内に投与される場合、作用の発現は一般的に２分以内に現れ；皮下または筋肉内に投与される場合、作用の発現はわずかに遅いだけである。作用の持続期間は、ナロキソン塩酸塩の用量および投与経路に依存する。筋肉内投与は、静脈内投与よりも長期間効果を生じる。しかしながら、ナロキソンの反復投与の必要性は、拮抗される麻薬の量、タイプおよび投与経路にも依存し得る。非経口投与の後、ナロキソン塩酸塩は急速に体内に分布する。これは、主にグルクロン酸抱合によって肝臓で代謝され、尿中に排泄される。１つの研究では、成人の血清半減期は３０〜８１分の範囲（平均６４±１２分）であった。新生児の研究では、平均血漿半減期は３．１±０．５時間であると観察された。
【００７３】
ナロキソンおよびその薬学的に許容可能な塩から選択される治療的に有効な量のオピオイドアンタゴニストを含む、医薬組成物の患者への経鼻送達に適したデバイスが提供されており、本デバイスは予めプライミングされており、治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩約２ｍｇ〜約１２ｍｇに相当する。また、ナロキソンおよびその薬学的に許容可能な塩から選択される治療的に有効な量のオピオイドアンタゴニストを含む、医薬組成物の患者への経鼻送達に適したデバイスが提供され、本デバイスは予めプライミングされており、治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩約２ｍｇ〜約１２ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩約２ｍｇ〜約２４ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩約２ｍｇ〜約１２ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩約３ｍｇ〜約１８ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩約４ｍｇ〜約１０ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩約５ｍｇ〜約１１ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩約６ｍｇ〜約１０ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩約４ｍｇ〜約８ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩約７ｍｇ〜約９ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩約３．４ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩約４ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩約５ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩約６ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩約７ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩約８ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩約９ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩約１０ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩約１１ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩約１２ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストは医薬組成物中の唯一の薬学的に活性な化合物である。いくつかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストはナロキソン塩酸塩である。いくつかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストは無水ナロキソン塩酸塩である。いくつかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストはナロキソン塩酸塩二水和物である。
【００７４】
本明細書に記載される医薬組成物の実施形態の多くはナロキソンと共に記載および例証されるが、本明細書の教示に基づいて、他のオピオイドアンタゴニストを経鼻送達に適合させることもできる。実際、本明細書に記載されるデバイスおよび医薬組成物が他のオピオイドアンタゴニストのために適切であり得ることは、本明細書中の教示から、当業者には容易に明らかなはずである。本明細書に記載されるオピオイド受容体アンタゴニストには、μ−オピオイドアンタゴニストおよびδ−オピオイド受容体アンタゴニストが含まれる。有用なオピオイド受容体アンタゴニストの例としては、ナロキソン、ナルトレキソン、メチルナルトレキソン、およびナルメフェンが挙げられる。その他の有用なオピオイド受容体アンタゴニストは既知である（例えば、Ｋｒｅｅｋ  ｅｔ  ａｌ．の米国特許第４，９８７，１３６号明細書を参照）。
【００７５】
また、治療的に有効な量のオピオイドアンタゴニストを含む、医薬組成物の患者への経鼻送達に適したデバイスが提供され、本デバイスは予めプライミングされており、治療的に有効な量は約４ｍｇ〜約１２ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩約３．４ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩約４ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストは、ナルトレキソン、メチルナルトレキソン、およびナルメフェン、ならびにその薬学的に許容可能な塩から選択される。いくつかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストはナルトレキソン塩酸塩である。いくつかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストは臭化メチルナルトレキソンある。いくつかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストはナルメフェン塩酸塩ある。いくつかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストは医薬組成物中の唯一の薬学的に活性な化合物である。
【００７６】
経鼻薬物送達デバイスおよびキット
また、本明細書に記載される医薬組成物を含む経鼻薬物送達デバイスも提供される。経鼻送達は、特に急速な吸収および効果が所望される場合に、ニードルフリーの全身性薬物送達のための魅力的な経路であると考えられる。さらに、経鼻送達は、胃腸管における不十分なバイオアベイラビリティ、遅い吸収、薬物分解、および有害事象（ＡＥ）に関連する問題に対処するのに役立つ可能性があり、肝臓内の初回通過代謝を回避する。
【００７７】
液体経鼻製剤は主に水溶液であるが、懸濁液およびエマルションを送達することもできる。従来の噴霧ポンプシステムでは、液体製剤中の微生物学的安定性を保持するために抗菌性保存剤が通常必要とされる。
【００７８】
いくつかのＥＭＳプログラムは、ＦＤＡ承認方式ではないが、現存する承認薬の技術と、ナロキソンを鼻腔内に投与するための現存する医療デバイスとを用いてシステムを開発した。これは、注射用製剤（１ｍｇ／ｍＬ）を用いて、市販の鼻用アトマイザー／ネブライザーデバイスにより１つの鼻孔に１ｍＬを投与することによって達成された。システムは、ＦＤＡ承認のナロキソン注射製品（ルアーフィット（Ｌｕｅｒ  ｆｉｔｔｅｄ）チップを有する、ニードルなし）と、Ｍｕｃｏｓａｌ  Ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ  Ｄｅｖｉｃｅ（ＭＡＤＴＭ  Ｎａｓａｌ，Ｗｏｌｆｅ  Ｔｏｒｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｉｎｃ．）と呼ばれる市販の医療デバイスとを結合する。この構想は、米国針刺し安全予防法（Ｕ．Ｓ．Ｎｅｅｄｌｅｓｔｉｃｋ  Ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  Ａｃｔ）（公法１０６−４３０）と一致する。ＥＭＳプログラムはこのシステムの限界を認識しており、１つの限界は、構築されて直ちに使える状態ではないことである。この投与モードはナルコーシスの反転において効果的であると思われるが、製剤は鼻腔内での滞留のために濃縮されていない。鼻孔１つ当たり１ｍＬの送達容積は、鼻腔内の薬物投与のために通常利用される容積よりも大きい。従って、鼻腔から鼻咽頭内または外部へのドレナージのいずれかによる鼻腔からの薬物の損失がある。本明細書に記載されるデバイスは、特に経鼻送達のために最適化、濃縮、および処方された、改善された直ちに使用できる製品である。
【００７９】
定量噴霧ポンプは、導入されてから、経鼻薬物送達市場を支配している。ポンプは通常１回の噴霧で１００μＬ（２５〜２００μＬ）を送達し、インビトロ試験において、放出される用量およびプルーム（ｐｌｕｍｅ）形状の高い再現性を提供する。粒径およびプルーム形状は、特定の限度内で異なることができ、ポンプ、製剤、アクチュエータのオリフィス、および加えられる力の特性に依存する。従来の噴霧ポンプは放出された液体を空気で置き換え、従って汚染を防止するために保存剤が必要とされる。しかしながら、保存剤の悪影響の可能性を示唆する研究に駆り立てられて、ポンプ製造業者は、保存剤の必要性を回避する異なる噴霧システムを開発している。これらのシステムは、放出された液体の容積を補償するために、折り畳み式バッグ、可動ピストン、または圧縮ガスを使用する（ｗｗｗ．ａｐｔａｒ．ｃｏｍおよびｗｗｗ．ｒｅｘａｍ．−ｃｏｍ）。放出された液体の容積を補償する折り畳み式バッグおよび可動ピストンによる解決策は、逆さまでは放出できないため、浸漬管内に空気を吸い込み、次の噴霧を損なうリスクがないという付加的な利点を提供する。これは、患者が寝たきりの場合、および頭を下げて適用することが推奨される場合の一部の製品のために有用であり得る。保存剤を回避するために使用される別の方法は、放出された液体を置き換える空気が無菌エアフィルタを通してろ過されることである。さらに、いくつかのシステムは、アプリケータ先端の内側の液体の汚染を防止するために、先端にボールバルブを有する（ｗｗｗ．ａｐｔａｒ．ｃｏｍ）。最近になって、サイドアクチュエーションによるポンプが設計され、季節性および通年生のアレルギー性鼻炎の徴候のためにフロ酸フルチカゾンの送達に導入された。ポンプは、感受性の粘膜表面との接触を回避するために先端を短くするように設計された。プライミングおよびプレプライミングの必要性を低減するための新しい設計、および用量の再現性を改善するために圧力点の特徴を組み込んだポンプ、ならびに用量制御および安全性を高めるための用量カウンターおよびロックアウト機構が利用可能である（ｗｗｗ．ｒｅｘａｍ．ｃｏｍおよびｗｗｗ．ａｐｔａｒ．ｃｏｍ）。
【００８０】
定量噴霧ポンプは、標識された用量数に対する用量の一致を保持するために、プライミングおよびある程度の過充填を必要とする。これらは、薬物が長期間にわたって毎日投与されるのに十分に適しているが、プライミング手順および用量の制御の制限のために、狭い治療域を有する薬物にはあまり適していない。単回投与または散発的使用が意図され、かつ用量および製剤の厳格な制御が特に重要である高価な薬物およびワクチンのために、単回用量または２回用量の噴霧デバイスが好ましい（ｗｗｗ．ａｐｔａｒ．ｃｏｍ）。単回用量噴霧デバイス（ＭＡＤＴＭ）の簡単な変異形は、ＬＭＡによって提供される（ＬＭＡ、Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ，ＵＴ，ＵＳＡ；ｗｗｗ．ｌｍａｎａ．ｃｏｍ）。噴霧チップの付いたノーズピースは、標準シリンジに取り付けられる。送達される液体薬物は、まずシリンジ内に吸い込まれ、次に噴霧チップがシリンジに取り付けられる。このデバイスは、例えば慢性鼻副鼻腔炎を有する患者に局所ステロイドを送達するための学問的な研究において、かつワクチン研究において使用されている。同じ原理に基づいて１回または２回用量が予め充填されたデバイス（ＡｃｃｕｓｐｒａｙＴＭ、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，ＮＣ，ＵＳＡ；ｗｗｗ．ｂｄｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ）は、米国市場で成人および小児の両方について承認されたインフルエンザワクチンＦｌｕＭｉｓｔ（ｗｗｗ．ｆｌｕｍｉｓｔ．ｃｏｍ）を送達するために使用される。２回用量のための同様のデバイスは、別のインフルエンザワクチンの送達のために、１０年前にスイスの企業によって市販された。上記の単回および２回用量デバイスは、リザーバー、ピストン、およびスワールチャンバーからなる（例えば、Ａｐｔａｒ（旧Ｐｆｅｉｆｆｅｒ）からのＵＤＳ  ＵｎｉｔＤｏｓｅおよびＢＤＳ  ＢｉＤｏｓｅデバイスを参照）。噴霧は、液体がスワールチャンバーから押し出されるときに形成される。これらのデバイスは、アクチュエータ上で親指と共に中指および薬指の間に保持される。一部のデバイスに組み込まれた圧力点メカニズムは作動力および放出プルーム特徴の再現性を確実にする。現在、Ｉｍｉｔｒｅｘ（ｗｗｗ．ｇｓｋ．ｃｏｍ）およびＺｏｍｉｇ（ｗｗｗ．ａｚ．ｃｏｍ；Ｐｆｅｉｆｆｅｒ／Ａｐｔａｒ単回用量デバイス）のような市販の経鼻片頭痛薬、ならびに市販のインフルエンザワクチンＦｌｕ−Ｍｉｓｔ（ｗｗｗ．ｆｌｕｍｉｓｔ．ｃｏｍ；Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ単回用量噴霧デバイス）はこのタイプのデバイスにより送達される。
【００８１】
無菌充填を用いると、保存剤の使用は必要とされないが、過充填が必要とされ、複数回用量の定量噴霧器と同様に廃棄部分が生じる。１００μＬを放出するために、鼻腔内片頭痛薬Ｉｍｉｔｒｅｘ（スマトリプタン）およびＺｏｍｉｇ（ゾルミトリプタン）のために使用されるデバイス（Ｐｆｅｉｆｆｅｒ／Ａｐｔａｒ単回用量デバイス）に１２５μＬの容積が充填され、その約半分は２用量設計のためである。無菌薬物製品は、無菌処理または最終滅菌を用いて製造され得る。最終滅菌は通常、高品質環境条件下で製品容器を充填および密封することを含む。製造過程の製品の微生物および微粒子含量を最小限にするため、かつ次の滅菌プロセスが成功であることを確実にするのを補助するために、製品はこのタイプの環境で充填および密封される。ほとんどの場合、製品、容器、および閉鎖具は生物汚染度が低いが、無菌ではない。その最終容器内の製品は、次に、加熱または照射などの滅菌プロセスを受ける。無菌プロセスでは、まず薬物製品、容器、および閉鎖具は必要に応じて別々に滅菌方法にさらされ、次に一緒にされる。その最終容器内の製品を滅菌するプロセスは存在しないため、容器は、極度に高品質の環境で充填および密封されることが重要である。無菌処理は、最終滅菌よりも多い変数を含む。最終製品への無菌構築の前に、最終製品の個々の部分は一般に、種々の滅菌プロセスを受ける。例えば、ガラス容器は乾式加熱を受け；ゴム閉鎖具は湿式加熱を受け；かつ液体剤形はろ過を受ける。これらの製造プロセスのそれぞれは検証および制御を必要とする。
【００８２】
従って、本明細書には、ナロキソンおよびその薬学的に許容可能な塩から選択される治療的に有効な量のオピオイドアンタゴニストを含む、医薬組成物の患者への経鼻送達に適したデバイスが提供されており、前記デバイスは予めプライミングされており、前記治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩約２ｍｇ〜約１２ｍｇに相当する。
【００８３】
いくつかの実施形態では、前記オピオイドアンタゴニストはナロキソン塩酸塩である。いくつかの実施形態では、前記オピオイドアンタゴニストはナロキソン塩酸塩二水和物である。
【００８４】
いくつかの実施形態では、前記患者はオピオイド過剰摂取患者またはオピオイド過剰摂取の疑いのある患者である。
【００８５】
いくつかの実施形態では、前記患者は横臥、仰臥、または回復体位である。いくつかの実施形態では、前記患者は横臥体位である。いくつかの実施形態では、前記患者は仰臥体位である。いくつかの実施形態では、前記患者は回復体位である。
【００８６】
いくつかの実施形態では、前記治療的に有効な量のオピオイドアンタゴニストは未訓練の個人によって送達される。
【００８７】
いくつかの実施形態では、前記治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩約４ｍｇ〜約１０ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、前記治療的に有効な量は、ナロキソン塩酸塩約２ｍｇ、ナロキソン塩酸塩約４ｍｇ、およびナロキソン塩酸塩約８ｍｇから選択される量に相当する。いくつかの実施形態では、前記治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩約２ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、前記治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩約４ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、前記治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩約８ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩約３．４ｍｇに相当する。
【００８８】
いくつかの実施形態では、前記治療的に有効な量は、ナロキソン塩酸塩二水和物約２．２ｍｇ〜約１３．２ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記治療的に有効な量は、ナロキソン塩酸塩二水和物約４．４ｍｇ〜約１１ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記治療的に有効な量は、ナロキソン塩酸塩二水和物約２．２ｍｇ、ナロキソン塩酸塩二水和物約４．４ｍｇ、およびナロキソン塩酸塩二水和物約８．８ｍｇから選択される量である。いくつかの実施形態では、前記治療的に有効な量は、ナロキソン塩酸塩二水和物約２．２ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記治療的に有効な量は、ナロキソン塩酸塩二水和物約４．４ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記治療的に有効な量は、ナロキソン塩酸塩二水和物約８．８ｍｇである。
【００８９】
いくつかの実施形態では、前記オピオイドアンタゴニストは、前記医薬組成物中の唯一の薬学的に活性な化合物である。
【００９０】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、ナロキソン塩酸塩またはその水和物の溶液を含む。
【００９１】
いくつかの実施形態では、前記リザーバー内の前記医薬組成物の容積は約１４０μＬ以下である。
【００９２】
いくつかの実施形態では、１回の作動で前記リザーバー内の約１００μＬの前記医薬組成物が前記患者に送達される。
【００９３】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、水およびＮａＣｌから選択される１つまたは複数の賦形剤をさらに含む。
【００９４】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は抗菌性保存剤を実質的に含まない。
【００９５】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、水、ＮａＣｌ、塩化ベンザルコニウム、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、および塩酸から選択される１つまたは複数の賦形剤をさらに含む。
【００９６】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、水、ＮａＣｌ、塩化ベンザルコニウム、エデト酸二ナトリウム、および塩酸をさらに含む。
【００９７】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、
等張剤と、
保存剤と、
安定剤と、
３．５〜５．５のｐＨを達成するのに十分な量の酸と、
約１００μＬの最終容積を達成するのに十分な量の水と
をさらに含む。
【００９８】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、
約０．２ｍｇ〜約１．２ｍｇの等張剤と、
約０．００５ｍｇ〜約０．０１５ｍｇの保存剤と、
約０．０１ｍｇ〜約０．０５ｍｇの安定剤と、
３．５〜５．５のｐＨを達成するのに十分な量の酸と、
約１００μＬの最終容積を達成するのに十分な量の水と
を含む。
【００９９】
いくつかの実施形態では、
等張剤はＮａＣｌであり、
保存剤は塩化ベンザルコニウムであり、
安定剤はエデト酸二ナトリウムであり、かつ
酸は塩酸である。
【０１００】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、
約０．７４ｍｇのＮａＣｌと、
約０．０１ｍｇの塩化ベンザルコニウムと、
約０．２ｍｇのエデト酸二ナトリウムと、
３．５〜５．５のｐＨを達成するのに十分な量の塩酸と、
約１００μＬの最終容積を達成するのに十分な量の水と
を含む。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、前記デバイスは、無菌充填を用いて前記医薬組成物が充填される。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、約２５℃および約６０％相対湿度において約１２か月間にわたり貯蔵安定性である。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、前記デバイスは単回用量デバイスであり、前記医薬組成物は１つのリザーバー内に存在し、前記治療的に有効な量の前記オピオイドアンタゴニストは本質的に前記デバイスの１回の作動によって前記患者の一方の鼻孔に送達される。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物の約１００μＬが前記作動によって送達される。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、前記デバイスは片手で作動可能である。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、送達時間は約２５秒未満である。いくつかの実施形態では、送達時間は約２０秒未満である。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、１回の作動で送達される用量の９０％信頼区間は±約２％である。いくつかの実施形態では、１回の作動で送達される用量の９５％信頼区間は±約２．５％である。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物の前記患者への経鼻送達の際に、前記医薬組成物の約２０％未満が鼻腔からドレナージにより鼻咽頭内または外部に出ていく。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物の前記患者への経鼻送達の際に、前記医薬組成物の約１０％未満が鼻腔からドレナージにより鼻咽頭内または外部に出ていく。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物の前記患者への経鼻送達の際に、前記医薬組成物の約５％未満が鼻腔からドレナージにより鼻咽頭内または外部に出ていく。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、前記患者における前記オピオイドアンタゴニストの血漿濃度対時間曲線は、３０分未満のＴｍａｘを有する。いくつかの実施形態では、前記患者における前記オピオイドアンタゴニストの血漿濃度対時間曲線は、２５分未満のＴｍａｘを有する。いくつかの実施形態では、患者におけるオピオイドアンタゴニストの血漿濃度対時間曲線は、２０分未満のＴｍａｘを有する。いくつかの実施形態では、前記患者における前記オピオイドアンタゴニストの血漿濃度対時間曲線は、約２０分のＴｍａｘを有する。いくつかの実施形態では、患者におけるオピオイドアンタゴニストの血漿濃度対時間曲線は、１９分未満のＴｍａｘを有する。いくつかの実施形態では、患者におけるオピオイドアンタゴニストの血漿濃度対時間曲線は、約１８．５分のＴｍａｘを有する。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、前記治療的に有効な量の前記患者への送達は、前記患者の呼吸調節中枢内のオピオイド受容体において、約９０％よりも大きい前記オピオイドアンタゴニストのＴｍａｘでの占有率を提供する。いくつかの実施形態では、前記治療的に有効な量の前記患者への送達は、前記患者の呼吸調節中枢内のオピオイド受容体において、約９５％よりも大きい前記オピオイドアンタゴニストのＴｍａｘでの占有率を提供する。いくつかの実施形態では、前記治療的に有効な量の前記患者への送達は、前記患者の呼吸調節中枢内のオピオイド受容体において、約９９％よりも大きい前記オピオイドアンタゴニストのＴｍａｘでの占有率を提供する。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、前記患者は、前記治療的に有効な量の前記オピオイドアンタゴニストの送達を含む処置の後、少なくとも約１時間にわたり呼吸抑制を受けない。いくつかの実施形態では、前記患者は、前記治療的に有効な量の前記オピオイドアンタゴニストの送達を含む処置の後、少なくとも約２時間にわたり呼吸抑制を受けない。いくつかの実施形態では、前記患者は、前記治療的に有効な量の前記オピオイドアンタゴニストの送達を含む処置の後、少なくとも約４時間にわたり呼吸抑制を受けない。いくつかの実施形態では、前記患者は、前記治療的に有効な量の前記オピオイドアンタゴニストの送達を含む処置の後、少なくとも約６時間にわたり呼吸抑制を受けない。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、前記デバイスは２回用量デバイスであり、第１の容積の前記医薬組成物は第１のリザーバー内に存在し、かつ第２の容積の前記医薬組成物は第２のリザーバー内に存在し、前記治療的に有効な量は、本質的に、前記デバイスの１回目の作動によって前記患者の第１の鼻孔内に送達され、かつ前記デバイスの２回目の作動によって前記患者の第２の鼻孔内に送達される。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、前記第１の容積と前記第２の容積とを合わせると約３８０μＬ以下に等しい。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、前記第１の容積の前記医薬組成物の約１００μＬが前記１回目の作動により送達される。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、前記第２の容積の前記医薬組成物の約１００μＬが前記２回目の作動により送達される。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、前記デバイスは片手で作動可能である。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、送達時間は約２５秒未満である。いくつかの実施形態では、送達時間は約２０秒未満である。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、１回の作動で送達される用量の９０％信頼区間は±約２％である。いくつかの実施形態では、１回の作動で送達される用量の９５％信頼区間は±約２．５％である。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物の前記患者への経鼻送達の際に、前記医薬組成物の約２０％未満が鼻腔からドレナージにより鼻咽頭内または外部に出ていく。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物の前記患者への経鼻送達の際に、前記医薬組成物の約１０％未満が鼻腔からドレナージにより鼻咽頭内または外部に出ていく。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物の前記患者への経鼻送達の際に、前記医薬組成物の約５％未満が鼻腔からドレナージにより鼻咽頭内または外部に出ていく。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、前記患者における前記オピオイドアンタゴニストの血漿濃度対時間曲線は、３０分未満のＴｍａｘを有する。いくつかの実施形態では、前記患者における前記オピオイドアンタゴニストの血漿濃度対時間曲線は、２５分未満のＴｍａｘを有する。いくつかの実施形態では、前記患者における前記オピオイドアンタゴニストの血漿濃度対時間曲線は、約２０分のＴｍａｘを有する。いくつかの実施形態では、患者におけるオピオイドアンタゴニストの血漿濃度対時間曲線は、約１９分未満のＴｍａｘを有する。いくつかの実施形態では、患者におけるオピオイドアンタゴニストの血漿濃度対時間曲線は、約１８．５分のＴｍａｘを有する。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、前記治療的に有効な量の前記患者への送達は、前記患者の呼吸調節中枢内のオピオイド受容体において、約９０％よりも大きい前記オピオイドアンタゴニストのＴｍａｘでの占有率を提供する。いくつかの実施形態では、前記治療的に有効な量の前記患者への送達は、前記患者の呼吸調節中枢内のオピオイド受容体において、約９５％よりも大きい前記オピオイドアンタゴニストのＴｍａｘでの占有率を提供する。いくつかの実施形態では、前記治療的に有効な量の前記患者への送達は、前記患者の呼吸調節中枢内のオピオイド受容体において、約９９％よりも大きい前記オピオイドアンタゴニストのＴｍａｘでの占有率を提供する。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、前記患者は、前記治療的に有効な量の前記オピオイドアンタゴニストの送達を含む処置の後、少なくとも約１時間にわたり呼吸抑制を受けない。いくつかの実施形態では、前記患者は、前記治療的に有効な量の前記オピオイドアンタゴニストの送達を含む処置の後、少なくとも約２時間にわたり呼吸抑制を受けない。いくつかの実施形態では、前記患者は、前記治療的に有効な量の前記オピオイドアンタゴニストの送達を含む処置の後、少なくとも約４時間にわたり呼吸抑制を受けない。いくつかの実施形態では、前記患者は、前記治療的に有効な量の前記オピオイドアンタゴニストの送達を含む処置の後、少なくとも約６時間にわたり呼吸抑制を受けない。
【０１２３】
また、本明細書において、前記患者の一方の鼻孔内への前記デバイスの１回の作動による、患者への医薬組成物の経鼻送達に適した単回使用のプレプライムドデバイスも提供され、本デバイスは、
約２ｍｇまたは約４ｍｇのナロキソン塩酸塩またはその水和物と、
約０．２ｍｇ〜約１．２ｍｇの等張剤と、
約０．００５ｍｇ〜約０．０１５ｍｇの保存剤と、
約０．０１ｍｇ〜約０．０５ｍｇの安定剤と、
３．５〜５．５のｐＨを達成するのに十分な量の酸と
を含む水溶液である約１００μＬの医薬組成物を含む単一のリザーバーを有する。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、デバイスは、約４ｍｇのナロキソン塩酸塩またはその水和物を含む。いくつかの実施形態では、デバイスは、約２ｍｇのナロキソン塩酸塩またはその水和物を含む。いくつかの実施形態では、デバイスは、約４．４ｍｇのナロキソン塩酸塩二水和物を含む。いくつかの実施形態では、デバイスは、約２．２ｍｇのナロキソン塩酸塩二水和物を含む。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、
等張剤はＮａＣｌであり、
保存剤は塩化ベンザルコニウムであり、
安定剤はエデト酸二ナトリウムであり、かつ
酸は塩酸である。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、デバイスは、
約２．２ｍｇまたは約４．４ｍｇのナロキソン塩酸塩二水和物と、
約０．７４ｍｇのＮａＣｌと、
約０．０１ｍｇの塩化ベンザルコニウムと、
約０．２ｍｇのエデト酸二ナトリウムと、
３．５〜５．５のｐＨを達成するのに十分な量の塩酸と
を含む。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、デバイスは、約４．４ｍｇのナロキソン塩酸塩二水和物を含む。いくつかの実施形態では、デバイスは、約２．２ｍｇのナロキソン塩酸塩二水和物を含む。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物の前記患者への経鼻送達の際に、前記医薬組成物の約１０％未満が鼻腔からドレナージにより鼻咽頭内または外部に出ていく。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、前記患者における前記ナロキソン塩酸塩の血漿濃度対時間曲線は、約２０〜約３０分のＴｍａｘを有する。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、前記デバイスは片手で作動可能である。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、送達時間は約２５秒未満である。いくつかの実施形態では、送達時間は約２０秒未満である。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、１回の作動で送達される用量の９０％信頼区間は±約２％である。いくつかの実施形態では、１回の作動で送達される用量の９５％信頼区間は±約２．５％である。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物の前記患者への経鼻送達の際に、前記医薬組成物の約２０％未満が鼻腔からドレナージにより鼻咽頭内または外部に出ていく。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物の前記患者への経鼻送達の際に、前記医薬組成物の約１０％未満が鼻腔からドレナージにより鼻咽頭内または外部に出ていく。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物の前記患者への経鼻送達の際に、前記医薬組成物の約５％未満が鼻腔からドレナージにより鼻咽頭内または外部に出ていく。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、前記患者における前記オピオイドアンタゴニストの血漿濃度対時間曲線は、３０分未満のＴｍａｘを有する。いくつかの実施形態では、前記患者における前記オピオイドアンタゴニストの血漿濃度対時間曲線は、２５分未満のＴｍａｘを有する。いくつかの実施形態では、前記患者における前記オピオイドアンタゴニストの血漿濃度対時間曲線は、約２０分のＴｍａｘを有する。いくつかの実施形態では、患者におけるオピオイドアンタゴニストの血漿濃度対時間曲線は、１９分未満のＴｍａｘを有する。いくつかの実施形態では、患者におけるオピオイドアンタゴニストの血漿濃度対時間曲線は、約１８．５分のＴｍａｘを有する。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、前記治療的に有効な量の前記患者への送達は、前記患者の呼吸調節中枢内のオピオイド受容体において、約９０％よりも大きい前記オピオイドアンタゴニストのＴｍａｘでの占有率を提供する。いくつかの実施形態では、前記治療的に有効な量の前記患者への送達は、前記患者の呼吸調節中枢内のオピオイド受容体において、約９５％よりも大きい前記オピオイドアンタゴニストのＴｍａｘでの占有率を提供する。いくつかの実施形態では、前記治療的に有効な量の前記患者への送達は、前記患者の呼吸調節中枢内のオピオイド受容体において、約９９％よりも大きい前記オピオイドアンタゴニストのＴｍａｘでの占有率を提供する。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、前記患者は、前記治療的に有効な量の前記オピオイドアンタゴニストの送達を含む処置の後、少なくとも約１時間にわたり呼吸抑制を受けない。いくつかの実施形態では、前記患者は、前記治療的に有効な量の前記オピオイドアンタゴニストの送達を含む処置の後、少なくとも約２時間にわたり呼吸抑制を受けない。いくつかの実施形態では、前記患者は、前記治療的に有効な量の前記オピオイドアンタゴニストの送達を含む処置の後、少なくとも約４時間にわたり呼吸抑制を受けない。いくつかの実施形態では、前記患者は、前記治療的に有効な量の前記オピオイドアンタゴニストの送達を含む処置の後、少なくとも約６時間にわたり呼吸抑制を受けない。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、前記デバイスは、無菌充填を用いて前記医薬組成物が充填される。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、約２５℃および約６０％相対湿度において約１２か月間にわたり貯蔵安定性である。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、前記オピオイドアンタゴニストは、前記医薬組成物中の唯一の薬学的に活性な化合物である。
【０１４０】
また、呼吸抑制、術後オピオイド呼吸抑制、意識水準変化、縮瞳、心血管抑制、低酸素血症、急性肺傷害、誤嚥性肺炎、鎮静、および低血圧から選択されるオピオイド過剰摂取の症状の処置において使用するための、先行する実施形態のいずれかにおいて記載されるデバイスも提供される。
【０１４１】
また、オピオイドにより誘発される呼吸抑制の反転において使用するための、先行する実施形態のいずれかにおいて記載されるデバイスも提供される。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、前記呼吸抑制は、オピオイドの違法使用によって、または医学的なオピオイド治療中のオピオイドの偶発的な誤用によって引き起こされる。
【０１４３】
また、天然および合成麻薬、プロポキシフェン、メサドン、ナルブフィン、ペンタゾシンおよびブトルファノールから選択されるオピオイドにより誘発される呼吸抑制を含む麻薬性の抑制の完全または部分的な反転において使用するための、先行する実施形態のいずれかにおいて記載されるデバイスも提供される。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、前記患者は、オピオイド過剰摂取患者またはオピオイド過剰摂取の疑いのある患者である。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、前記患者は横臥、仰臥、または回復体位である。いくつかの実施形態では、前記患者は横臥体位である。いくつかの実施形態では、前記患者は仰臥体位である。いくつかの実施形態では、前記患者は回復体位である。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、前記治療的に有効な量のオピオイドアンタゴニストは未訓練の個人によって送達される。
【０１４７】
また、本明細書に記載されるデバイスと、デバイスを使用するための説明書とを含むキットも提供される。また、本明細書に記載されるデバイスと、オピオイドアゴニストとを含むキットも提供される。いくつかの実施形態では、キットはさらに、説明書を含む。いくつかの実施形態では、オピオイドアゴニストは、コデイン、モルヒネ、メサドン、フェンタニル、オキシコドンＨＣｌ、酒石酸水素ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、メペリジン、プロポキシフェン、アヘン、ヘロイン、ならびにナルブフィン、ペンタゾシンおよびブトルファノールなどの特定の麻薬拮抗性鎮痛薬から選択される。いくつかの実施形態では、オピオイドアゴニストは、タペンタドールおよびトラマドールから選択される。
【０１４８】
また、上記の段落［０８７］〜［０１５３］における上記の任意の実施形態がこれらの実施形態の任意の１つまたは複数と結合され得る実施形態も提供されるが、ただし結合が相互に排他的でないことを条件とする。
【０１４９】
不正使用防止および不正使用耐性製剤技術は、オピオイドアンタゴニストのより安全な送達のために開発されているが、このような製剤はそれでも乱用され、オピオイドの過剰摂取を生じる。１つのこのような技術（Ａｂｕｓｅ  Ｄｅｔｅｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｅｒｏｓｉｏｎ  Ｍａｔｒｉｘ（ＡＤＰＲＥＭ）；Ｅｇａｌｅｔ）は、表面から一定速度で侵食される水分解可能なポリマーマトリックス技術を利用する。マトリックスは、粉砕または融解することができない１つまたは複数の可塑化ポリマーからなる。もう１つのこのような技術（Ａｂｕｓｅ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（ＡＲＴ）；Ｅｌｉｔｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）は、オピオイドを含有するペレットと区別ができない脆弱なマイクロペレット内にオピオイドアンタゴニスト（ナルトレキソン）を隔離することができる種々のポリマーからなる独自のコーティング技術を利用する。製剤は、抽出のために剤形が粉砕または他の方法で破損されたときに、隔離されたアンタゴニストのみが放出されるように設計される。経口剤形は、粉末、結晶、顆粒、またはペレットを種々のポリマーでコーティングして、異なる特徴を付与することによって調製される。製剤は、即効型および持続放出型の両方で活性薬物を放出することができる。この技術を用いるクロノデリバリー（Ｃｈｒｏｎｏｄｅｌｉｖｅｒｙ）製剤は、薬物吸収を最大５時間だけ効果的に遅くすることができる。Ａｖｅｒｓｉｏｎ（Ａｃｕｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）は、処方薬物の誤用および乱用の最も一般的な方法を防止することが意図された、機能性賦形剤（例えば、ゲル化剤）および活性成分の特定の専売薬の組み合わせを利用する。成分には、鼻刺激剤（例えば、カプサイシン）および忌避剤（例えば、ナイアシン）が含まれ得る。いくつかの実施形態では、オピオイドアゴニストは不正使用防止製剤である。いくつかの実施形態では、オピオイドアゴニストは不正使用耐性製剤である。いくつかの実施形態では、オピオイドアゴニストは、Ａｃｕｒｏｘ（登録商標）Ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ  ＤＥＴＥＲｘ（登録商標）、Ｅｇａｌｅｔヒドロコドン、Ｅｇａｌｅｔモルヒネ、Ｅｇａｌｅｔオキシコドン、Ｅｘａｌｇｏ（登録商標）、Ｏｐａｎａ（登録商標）、およびＲｅｍｏｘｙ（登録商標）から選択される。
【０１５０】
医薬組成物
また、１つまたは複数のオピオイドアンタゴニストを含む医薬組成物も提供される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、オピオイドアンタゴニストと、薬学的に許容可能な担体とを含む。担体は、製剤の他の成分と適合性であり、そのレシピエントにとってあまり有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。本発明のいくつかの実施形態は、少なくとも１つのオピオイドアンタゴニストと、薬学的に許容可能な担体とを混合することを含む、医薬組成物の製造方法を含む。医薬組成物は、本明細書に記載されるデバイスを用いて鼻腔に直接適用される。噴霧の場合、これは、例えば計量微粒化噴霧ポンプによって達成され得る。
【０１５１】
液体調製物には、溶液、懸濁液およびエマルション、例えば、水または水−プロピレングリコール溶液が含まれる。液体調製物中の付加的な成分には、抗菌性保存剤、例えば、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン、安息香酸ナトリウム、安息香酸、フェニルエチルアルコールなど、およびこれらの混合物；界面活性剤、例えば、ポリソルベート８０ＮＦ、モノラウリン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレン（４）ソルビタン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（４）ソルビタン、トリステアリン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（５）ソルビタン、トリオレイン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン、モノイソステアリン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、トリラウリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタンなど、およびこれらの混合物；等張化剤、例えば、デキストロース、ラクトース、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、ソルビトール、スクロース、マンニトール、トレハロース、ラフィノース、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチルデンプン、グリシンなど、およびこれらの混合物；ならびに懸濁剤、例えば、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムＮＦ、ポリアクリル酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、キサンタンガムなど、およびこれらの混合物が含まれ得る。
【０１５２】
本明細書に記載されるオピオイドアンタゴニストは、当業者に周知の技術を用いて、医薬組成物に処方することができる。本明細書中で言及されるもの以外に、適切な薬学的に許容可能な担体は当該技術分野において知られており、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ（２００５）が参照される。
【０１５３】
本明細書に記載されるオピオイドアンタゴニストは、任意選択で、薬学的に許容可能な非毒性酸（無機酸および有機酸を含む）から調製される薬学的に許容可能な酸付加塩を含む薬学的に許容可能な塩として存在してもよい。代表的な酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸など（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９（１９７７）により記載される薬学的に許容可能な塩）が含まれるが、これらに限定されない。酸付加塩は、化合物合成の直接生成物として得られてもよい。代替例では、適切な酸を含有する適切な溶媒中に遊離塩基が溶解され、溶媒の蒸発により塩が単離されるか、または他の方法で塩および溶媒が分離され得る。本明細書に記載されるオピオイドアンタゴニストは、当業者に既知の方法を用いて、標準的な低分子量の溶媒と溶媒和物を形成することができる。
【０１５４】
従って、本明細書には、
約２ｍｇ〜約１２ｍｇのオピオイドアンタゴニストと、
約０．２ｍｇ〜約１．２ｍｇの等張剤と、
約０．００５ｍｇ〜約０．０１５ｍｇの保存剤と、
約０．０１ｍｇ〜約０．０５ｍｇの安定剤と、
３．５〜５．５のｐＨを達成するのに十分な量の酸と
を約１４０μＬ以下の水溶液中に含む鼻腔内投与のための医薬製剤が提供される。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、前記オピオイドアンタゴニストは、前記医薬組成物中の唯一の薬学的に活性な化合物である。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、前記オピオイドアンタゴニストは、ナロキソン塩酸塩またはその水和物である。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、前記オピオイドアンタゴニストはナロキソン塩酸塩二水和物である。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、医薬製剤は、ナロキソン塩酸塩の約４ｍｇ〜約１０ｍｇに相当する量を含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、ナロキソン塩酸塩約２ｍｇ、ナロキソン塩酸塩約４ｍｇ、およびナロキソン塩酸塩約８ｍｇから選択される量に相当する量を含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、ナロキソン塩酸塩約２ｍｇに相当する量を含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、ナロキソン塩酸塩約４ｍｇに相当する量を含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、ナロキソン塩酸塩約８ｍｇに相当する量を含む。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩約３．４ｍｇに相当する。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、医薬製剤は、約２．２ｍｇ〜約１３．２ｍｇのナロキソン塩酸塩二水和物を含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、約４．４ｍｇ〜約１１ｍｇのナロキソン塩酸塩二水和物を含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、ナロキソン塩酸塩二水和物約２．２ｍｇ、ナロキソン塩酸塩二水和物約４．４ｍｇ、およびナロキソン塩酸塩二水和物約８．８ｍｇから選択される量を含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、約２．２ｍｇのナロキソン塩酸塩二水和物を含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、約４．４ｍｇのナロキソン塩酸塩二水和物を含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、約８．８ｍｇのナロキソン塩酸塩二水和物を含む。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、デバイスは、約４．４ｍｇのナロキソン塩酸塩二水和物を含む。いくつかの実施形態では、デバイスは、約２．２ｍｇのナロキソン塩酸塩二水和物を含む。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１００μＬの水溶液である。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物の前記患者への経鼻送達の際に、前記医薬組成物の約１０％未満が鼻腔からドレナージにより鼻咽頭内または外部に出ていく。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、前記患者における前記ナロキソン塩酸塩の血漿濃度対時間曲線は、約２０〜約３０分のＴｍａｘを有する。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、前記デバイスは片手で作動可能である。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、送達時間は約２５秒未満である。いくつかの実施形態では、送達時間は約２０秒未満である。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、１回の作動で送達される用量の９０％信頼区間は±約２％である。いくつかの実施形態では、１回の作動で送達される用量の９５％信頼区間は±約２．５％である。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物の前記患者への経鼻送達の際に、前記医薬組成物の約２０％未満が鼻腔からドレナージにより鼻咽頭内または外部に出ていく。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物の前記患者への経鼻送達の際に、前記医薬組成物の約１０％未満が鼻腔からドレナージにより鼻咽頭内または外部に出ていく。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物の前記患者への経鼻送達の際に、前記医薬組成物の約５％未満が鼻腔からドレナージにより鼻咽頭内または外部に出ていく。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、患者における前記オピオイドアンタゴニストの血漿濃度対時間曲線は、３０分未満のＴｍａｘを有する。いくつかの実施形態では、前記患者における前記オピオイドアンタゴニストの血漿濃度対時間曲線は、２５分未満のＴｍａｘを有する。いくつかの実施形態では、前記患者における前記オピオイドアンタゴニストの血漿濃度対時間曲線は、約２０分のＴｍａｘを有する。いくつかの実施形態では、患者におけるオピオイドアンタゴニストの血漿濃度対時間曲線は、１９分未満のＴｍａｘを有する。いくつかの実施形態では、患者におけるオピオイドアンタゴニストの血漿濃度対時間曲線は、約１８．５分のＴｍａｘを有する。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、前記医薬製剤の患者への送達は、前記患者の呼吸調節中枢内のオピオイド受容体において、約９０％よりも大きい前記オピオイドアンタゴニストのＴｍａｘでの占有率を提供する。いくつかの実施形態では、前記医薬製剤の前記患者への送達は、前記患者の呼吸調節中枢内のオピオイド受容体において、約９５％よりも大きい前記オピオイドアンタゴニストのＴｍａｘでの占有率を提供する。いくつかの実施形態では、前記医薬製剤の前記患者への送達は、前記患者の呼吸調節中枢内のオピオイド受容体において、約９９％よりも大きい前記オピオイドアンタゴニストのＴｍａｘでの占有率を提供する。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、前記患者は、前記治療的に有効な量の前記オピオイドアンタゴニストの送達を含む処置の後、少なくとも約１時間にわたり呼吸抑制を受けない。いくつかの実施形態では、前記患者は、前記治療的に有効な量の前記オピオイドアンタゴニストの送達を含む処置の後、少なくとも約２時間にわたり呼吸抑制を受けない。いくつかの実施形態では、前記患者は、前記治療的に有効な量の前記オピオイドアンタゴニストの送達を含む処置の後、少なくとも約４時間にわたり呼吸抑制を受けない。いくつかの実施形態では、前記患者は、前記治療的に有効な量の前記オピオイドアンタゴニストの送達を含む処置の後、少なくとも約６時間にわたり呼吸抑制を受けない。
【０１７１】
また、本明細書には、
約２ｍｇまたは約４ｍｇのナロキソン塩酸塩またはその水和物と、
約０．２ｍｇ〜約１．２ｍｇの等張剤と、
約０．００５ｍｇ〜約０．０１５ｍｇの保存剤と、
約０．０１ｍｇ〜約０．０５ｍｇの安定剤と、
３．５〜５．５のｐＨを達成するのに十分な量の酸と
を約１４０μＬ以下の水溶液中に含む鼻腔内投与のための医薬製剤も提供される。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、
等張剤はＮａＣｌであり、
保存剤は塩化ベンザルコニウムであり、
安定剤はエデト酸二ナトリウムであり、かつ
酸は塩酸である。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、医薬製剤は、
約２．２ｍｇまたは約４．４ｍｇのナロキソン塩酸塩二水和物と、
約０．７４ｍｇのＮａＣｌと、
約０．０１ｍｇの塩化ベンザルコニウムと、
約０．２ｍｇのエデト酸二ナトリウムと、
３．５〜５．５のｐＨを達成するのに十分な量の塩酸と
を含む。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、医薬製剤は、約４ｍｇのナロキソン塩酸塩またはその水和物を含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、約２ｍｇのナロキソン塩酸塩またはその水和物を含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、約４．４ｍｇのナロキソン塩酸塩二水和物を含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、約２．２ｍｇのナロキソン塩酸塩二水和物を含む。
【０１７５】
また、本明細書には、
約４ｍｇのナロキソン塩酸塩またはその水和物と、
約０．２ｍｇ〜約１．２ｍｇの等張剤と、
約０．００５ｍｇ〜約０．０１５ｍｇの保存剤と、
約０．０１ｍｇ〜約０．０５ｍｇの安定剤と、
３．５〜５．５のｐＨを達成するのに十分な量の酸と
を約１００μＬの水溶液中に含む鼻腔内投与のための医薬製剤が提供される。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、医薬製剤は、
約４．４ｍｇのナロキソン塩酸塩二水和物と、
約０．７４ｍｇのＮａＣｌと、
約０．０１ｍｇの塩化ベンザルコニウムと、
約０．２ｍｇのエデト酸二ナトリウムと、
３．５〜５．５のｐＨを達成するのに十分な量の塩酸と
を含む。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、医薬製剤は、約４．４ｍｇのナロキソン塩酸塩二水和物を含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、約２．２ｍｇのナロキソン塩酸塩二水和物を含む。
【０１７８】
ナロキソンおよびその薬学的に許容可能な塩から選択される治療的に有効な量のオピオイドアンタゴニストを含む、医薬組成物の患者への経鼻送達に適したデバイスが提供され、本デバイスは予めプライミングされており、治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩約２ｍｇ〜約１２ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩約４．４ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩約４．４ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ナロキソン塩酸塩二水和物の溶液を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、水およびＮａＣｌから選択される１つまたは複数の賦形剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、医薬組成は抗菌性保存剤を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、デバイスは、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン、安息香酸ナトリウム、安息香酸、フェニルエチルアルコールを実質的に含まない。いくつかの実施形態では、デバイスは無菌環境で医薬組成物が充填される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２５℃で約１２か月間にわたり貯蔵安定性である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、０．１％ｗ／ｗ未満の抗菌性保存剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、０．０１％ｗ／ｗ以下の抗菌性保存剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、０．０１％ｗ／ｗ〜０．００１％ｗ／ｗの抗菌性保存剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、０．００１％ｗ／ｗ未満の抗菌性保存剤を含む。
【０１７９】
また、本明細書に記載される少なくとも１つのオピオイドアンタゴニストを、少なくとも１つの既知の医薬品および薬学的に許容可能な担体と一緒に含む医薬組成物を含む「併用療法」のためのデバイスも提供される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、短時間作用型オピオイドアンタゴニストおよび長時間作用型オピオイドアンタゴニストを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ナロキソンおよびナルトレキソンを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ナロキソンおよびメチルナルトレキソンを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ナロキソンおよびナルメフェンを含む。
【０１８０】
また、上記の段落［０１５９］〜［０１８５］における上記の任意の実施形態がこれらの実施形態の任意の１つまたは複数と結合され得る実施形態も提供されるが、ただし結合が相互に排他的でないことを条件とする。
【０１８１】
徴候
また、オピオイド過剰摂取およびその症状の処置において使用するためのデバイスと、デバイスの使用方法も提供される。ナロキソンは、呼吸抑制、鎮静および低血圧を含むオピオイドの効果を予防または反転する。また、ペンタゾシンなどのアゴニスト−アンタゴニストの精神異常発現性および不快性効果を反転することができる。ナロキソンは麻薬性の抑制の急激な反転を引き起こし、これは悪心、嘔吐、発汗、頻脈、血圧上昇、震戦、発作および心停止を生じ得るが、ヒトにおけるナロキソン塩酸塩の過剰投与による臨床経験は存在しない。マウスおよびラットでは、静脈内ＬＤ５０はそれぞれ１５０±５ｍｇ／ｋｇおよび１０９±４ｍｇ／ｋｇである。新生ラットの急性皮下毒性研究において、ＬＤ５０（９５％ＣＬ）は２６０（２２８〜２９６）ｍｇ／ｋｇである。１００ｍｇ／ｋｇ／日で３週間のラットの皮下注射により、一過性の唾液分泌および注射後の部分的な下垂のみが起こり：１０ｍｇ／ｋｇ／日で３週間の場合には毒性効果は見られなかった。
【０１８２】
ナロキソン塩酸塩の注射は、天然および合成麻薬、プロポキシフェン、メサドン、ならびに特定の麻薬拮抗性鎮痛薬：ナルブフィン、ペンタゾシンおよびブトルファノールから選択されるオピオイドにより誘発される呼吸抑制を含む麻薬性の抑制の完全または部分的な反転のために示される。ナロキソン塩酸塩は、急性オピオイド過剰投与の疑いの診断のためにも示される。既知のまたは疑いのある成人の麻薬過剰摂取を処置するために、静脈内の初期用量０．４ｍｇ〜２ｍｇのナロキソン塩酸塩が示される。呼吸機能において所望の程度の反作用および改善が得られない場合、投与は２〜３分間隔で繰り返され得る。１０ｍｇのナロキソン塩酸塩が投与された後に応答が観察されなければ、麻薬誘発性または部分的な麻薬誘発性の毒性の診断を疑わなければならない。小児の通常の初期用量は、ＩＶの場合に０．０１ｍｇ／ｋｇ体重である。この用量が所望の程度の臨床改善をもたらさない場合には、続いて０．１ｍｇ／ｋｇ体重の用量が投与され得る。新生児においてナロキソン塩酸塩の注射を用いる場合、０．０２ｍｇ／ｍＬを含有する製品を使用すべきである。
【０１８３】
また、ナロキソン塩酸塩は、麻薬過剰摂取および場合により一部の非麻薬性過剰摂取に関連する心血管および呼吸抑制の反転のために効果的な薬剤であることが報告されている。著者らは、ナロキソンの薬物動態学的プロファイルのために、長期の麻薬拮抗効果が必要とされる場合には、持続注入プロトコルが推奨されると記述した（Ｈａｎｄａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  Ｅｍｅｒｇ  Ｍｅｄ．１９８３  Ｊｕｌ；１２（７）：４３８−４５）。
【０１８４】
従って、本明細書には、ナロキソンおよびその薬学的に許容可能な塩から選択される治療的に有効な量のオピオイドアンタゴニストを、それを必要としている患者に経鼻的に投与することを含む、オピオイド過剰摂取またはその症状の処置方法も提供されており、前記治療的に有効な量は、ナロキソン塩酸塩またはその水和物約２ｍｇ〜約１２ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、ナロキソンおよびその薬学的に許容可能な塩から選択される治療的に有効な量のオピオイドアンタゴニストは、約１４０μＬ以下の水性担体溶液中で送達される。
【０１８５】
特定の実施形態では、ナロキソンおよびその薬学的に許容可能な塩から選択される治療的に有効な量のオピオイドアンタゴニストを、それを必要としている患者に経鼻的に投与することを含む、オピオイド過剰摂取またはその症状の処置方法も提供されており、前記治療的に有効な量は、約１４０μＬ以下の水性担体溶液中のナロキソン塩酸塩またはその水和物約２ｍｇ〜約１２ｍｇに相当する。
【０１８６】
特定の実施形態では、単回用量のナロキソンおよびその薬学的に許容可能な塩から選択される治療的に有効な量のオピオイドアンタゴニストを、それを必要としている患者に経鼻的に投与することを含む、オピオイド過剰摂取またはその症状の処置方法も提供されており、前記治療的に有効な量は、約１４０μＬ以下の水性担体溶液中のナロキソン塩酸塩またはその水和物約２ｍｇ〜約１２ｍｇに相当する。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、前記オピオイドアンタゴニストは、前記医薬組成物中の唯一の薬学的に活性な化合物である。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、前記オピオイドアンタゴニストはナロキソン塩酸塩である。いくつかの実施形態では、前記オピオイドアンタゴニストはナロキソン塩酸塩二水和物である。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、ナロキソン塩酸塩またはその水和物の溶液を含む。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、前記患者は、オピオイド過剰摂取患者またはオピオイド過剰摂取の疑いのある患者である。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、前記患者は、横臥、仰臥、または回復体位である。いくつかの実施形態では、前記患者は横臥体位である。いくつかの実施形態では、前記患者は仰臥体位である。いくつかの実施形態では、前記患者は回復体位である。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、前記治療的に有効な量のオピオイドアンタゴニストは未訓練の個人によって送達される。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、前記治療的に有効な量は、ナロキソン塩酸塩約４ｍｇ〜約１０ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、前記治療的に有効な量は、ナロキソン塩酸塩約２ｍｇ、ナロキソン塩酸塩約４ｍｇ、およびナロキソン塩酸塩約８ｍｇから選択される量に相当する。いくつかの実施形態では、前記治療的に有効な量は、ナロキソン塩酸塩約２ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、前記治療的に有効な量は、ナロキソン塩酸塩約４ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、前記治療的に有効な量は、ナロキソン塩酸塩約８ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量は、ナロキソン塩酸塩約３．４ｍｇに相当する。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、前記治療的に有効な量は、ナロキソン塩酸塩二水和物約２．２ｍｇ〜約１３．２ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記治療的に有効な量は、ナロキソン塩酸塩二水和物約４．４ｍｇ〜約１１ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記治療的に有効な量は、ナロキソン塩酸塩二水和物約２．２ｍｇ、ナロキソン塩酸塩二水和物約４．４ｍｇ、およびナロキソン塩酸塩二水和物約８．８ｍｇから選択される量である。いくつかの実施形態では、前記治療的に有効な量は、ナロキソン塩酸塩二水和物約２．２ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記治療的に有効な量は、ナロキソン塩酸塩二水和物約４．４ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記治療的に有効な量は、ナロキソン塩酸塩二水和物約８．８ｍｇである。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、前記症状は、呼吸抑制および中枢神経系抑制から選択される。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、前記患者は、刺激への無反応、意識不明、呼吸停止、不整脈または脈拍停止、息が詰まるまたはのどを鳴らす音、青または紫色の爪または唇、緩いまたは弱い筋緊張、瞳孔収縮、および嘔吐のいずれかを示す。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、前記患者は呼吸をしていない。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、前記患者は横臥、仰臥、または回復体位である。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、前記患者は横臥体位である。
【０２００】
いくつかの実施形態では、前記患者は仰臥体位である。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、前記患者は回復体位である。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、前記治療的に有効な量は、ナロキソン塩酸塩約２ｍｇ〜約１０ｍｇに相当する。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、前記治療的に有効な量は、ナロキソン塩酸塩約２ｍｇ、ナロキソン塩酸塩約４ｍｇ、およびナロキソン塩酸塩約８ｍｇから選択される量に相当する。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、前記治療的に有効な量は、ナロキソン塩酸塩約２ｍｇに相当する。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、前記治療的に有効な量は、ナロキソン塩酸塩約４ｍｇに相当する。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、前記治療的に有効な量は、ナロキソン塩酸塩約８ｍｇに相当する。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、前記オピオイドアンタゴニストは、前記医薬組成物中の唯一の薬学的に活性な化合物である。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、前記オピオイドアンタゴニストはナロキソン塩酸塩である。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、前記経鼻投与は、医薬組成物の経鼻送達に適したプレプライムドデバイスを用いて達成される。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物の前記患者への経鼻送達の際に、前記医薬組成物の約２０％未満が鼻腔からドレナージにより鼻咽頭内または外部に出ていく。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物の前記患者への経鼻送達の際に、前記医薬組成物の約１０％未満が鼻腔からドレナージにより鼻咽頭内または外部に出ていく。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物の前記患者への経鼻送達の際に、前記医薬組成物の約５％未満が鼻腔からドレナージにより鼻咽頭内または外部に出ていく。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、前記患者における前記オピオイドアンタゴニストの血漿濃度対時間曲線は、３０分未満のＴｍａｘを有する。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、前記患者における前記オピオイドアンタゴニストの血漿濃度対時間曲線は、２５分未満のＴｍａｘを有する。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、前記患者における前記オピオイドアンタゴニストの血漿濃度対時間曲線は、約２０分のＴｍａｘを有する。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、前記オピオイド過剰摂取の症状は、呼吸抑制、中枢神経系抑制、および心血管抑制から選択される。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、前記オピオイド過剰摂取の症状は、オピオイドにより誘発される呼吸抑制である。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、前記呼吸抑制は、オピオイドの違法使用によって、または医学的なオピオイド治療中のオピオイドの偶発的な誤用によって引き起こされる。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、前記呼吸抑は、天然および合成麻薬、プロポキシフェン、メサドン、ナルブフィン、ペンタゾシンおよびブトルファノールから選択されるオピオイドにより誘発される。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、前記呼吸抑制は、コデイン、モルヒネ、メサドン、フェンタニル、オキシコドンＨＣｌ、酒石酸水素ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、メペリジン、プロポキシフェン、アヘン、ヘロイン、トラマドール、タペンタドールから選択されるオピオイドによって誘発される。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、前記患者は、前記治療的に有効な量の前記オピオイドアンタゴニストの送達を含む処置の後、少なくとも約１時間にわたり呼吸抑制を受けない。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、前記患者は、前記治療的に有効な量の前記オピオイドアンタゴニストの送達を含む処置の後、少なくとも約２時間にわたり呼吸抑制を受けない。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、前記患者は、前記治療的に有効な量の前記オピオイドアンタゴニストの送達を含む処置の後、少なくとも約４時間にわたり呼吸抑制を受けない。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、前記患者は、前記治療的に有効な量の前記オピオイドアンタゴニストの送達を含む処置の後、少なくとも約６時間にわたり呼吸抑制を受けない。
【０２２５】
また、上記の段落［０１８８］〜［０２２８］における上記の任意の実施形態がこれらの実施形態の任意の１つまたは複数と結合され得る実施形態も提供されるが、ただし結合が相互に排他的でないことを条件とする。
【０２２６】
また、呼吸抑制、術後オピオイド呼吸抑制、意識水準変化、縮瞳、心血管抑制、低酸素血症、急性肺傷害、誤嚥性肺炎、鎮静、および低血圧から選択されるオピオイド過剰摂取の症状の処置において使用するための、本明細書に記載されるデバイス、医薬組成物、キット、および処置方法も提供される。また、オピオイドにより誘発される呼吸抑制の反転において使用するための、本明細書に記載されるデバイス、医薬組成物、キット、および処置方法も提供される。いくつかの実施形態では、呼吸抑制は、オピオイドの違法使用によって、または医学的なオピオイド治療中のオピオイドの偶発的な誤用によって引き起こされる。また、天然および合成麻薬、プロポキシフェン、メサドン、ナルブフィン、ペンタゾシンおよびブトルファノールから選択されるオピオイドにより誘発される呼吸抑制を含む麻薬性の抑制の完全または部分的な反転において使用するための、本明細書に記載されるデバイス、医薬組成物、キット、および処置方法も提供される。いくつかの実施形態では、呼吸抑制を含む麻薬性の抑制は、コデイン、モルヒネ、メサドン、フェンタニル、オキシコドンＨＣｌ、酒石酸水素ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、メペリジン、プロポキシフェン、アヘン、ヘロイン、トラマドール、およびタペンタドールから選択されるオピオイドアゴニストによって誘発される。
【０２２７】
また、オピオイド過剰摂取またはその症状を処置するためのデバイス、医薬製剤、およびキット、ならびにその方法も提供されており、ナロキソンおよびその薬学的に許容可能な塩から選択される治療的に有効な量のオピオイドアンタゴニストを、それを必要としている患者に経鼻的に投与することが含まれ、ここで、治療的に有効な量は、ナロキソン塩酸塩約２ｍｇ〜約１２ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、患者は呼吸をしていない。またナロキソンおよびその薬学的に許容可能な塩から選択される治療的に有効な量のオピオイドアンタゴニストを含む、医薬組成物の患者への経鼻送達に適したデバイスが提供され、デバイスは予めプライミングされており、治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩約４ｍｇ〜約１２ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩約２ｍｇ〜約２４ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩約３ｍｇ〜約１８ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩約４ｍｇ〜約１０ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩約５ｍｇ〜約１１ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩約６ｍｇ〜約１０ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩約４ｍｇ〜約８ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩約７ｍｇ〜約９ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩約３．４ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩約４ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩約５ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩約６ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩約７ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩約８ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩約９ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩約１０ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩約１１ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩約１２ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストは医薬組成物中の唯一の薬学的に活性な化合物である。いくつかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストはナロキソン塩酸塩である。いくつかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストは無水ナロキソン塩酸塩である。いくつかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストは、前記医薬組成物中の唯一の薬学的に活性な化合物である。いくつかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストはナロキソン塩酸塩である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ナロキソン塩酸塩の溶液を含む。いくつかの実施形態では、経鼻投与は、本明細書に記載されるデバイスを用いて達成される。いくつかの実施形態では、オピオイド過剰摂取の症状は、呼吸抑制、術後オピオイド呼吸抑制、意識水準変化、縮瞳、心血管抑制、低酸素血症、急性肺傷害、誤嚥性肺炎、鎮静、および低血圧から選択される。いくつかの実施形態では、オピオイド過剰摂取の症状は、オピオイドにより誘発される呼吸抑制である。いくつかの実施形態では、呼吸抑制は、オピオイドの違法使用によって、または医学的なオピオイド治療中のオピオイドの偶発的な誤用によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、呼吸抑制は、天然および合成麻薬、プロポキシフェン、メサドン、ナルブフィン、ペンタゾシンおよびブトルファノールから選択されるオピオイドにより誘発される。いくつかの実施形態では、呼吸抑制は、コデイン、モルヒネ、メサドン、フェンタニル、オキシコドンＨＣｌ、酒石酸水素ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、メペリジン、プロポキシフェン、アヘン、ヘロイン、トラマドール、およびタペンタドールから選択されるオピオイドアゴニストによって誘発される。
【０２２８】
また、オピオイド過剰摂取またはその症状を処置するためのデバイス、キット、および医薬製剤、ならびにその方法も提供されており、治療的に有効な量のオピオイドアンタゴニストを少なくとも１つの既知の医薬品と一緒に、それを必要としている患者に経鼻的に投与することが含まれる。いくつかの実施形態では、本方法は、治療的に有効な量の短時間作用型オピオイドアンタゴニストおよび長時間作用型オピオイドアンタゴニストを、それを必要としている患者に経鼻的に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、治療的に有効な量のナロキソンおよびナルトレキソンを、それを必要としている患者に経鼻的に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、治療的に有効な量のナロキソンおよびメチルナルトレキソンを、それを必要としている患者に経鼻的に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、治療的に有効な量のナロキソンおよびナルメフェンを、それを必要としている患者経鼻的に投与することを含む。
【０２２９】
また、ペンタゾシンなどのアゴニスト−アンタゴニストの精神異常発現性および不快性効果を反転するためのデバイス、キット、および医薬製剤、ならびにその方法も提供されており、ナロキソンおよびその薬学的に許容可能な塩から選択される治療的に有効な量のオピオイドアンタゴニストを、それを必要としている患者に経鼻的に投与することが含まれ、ここで、治療的に有効な量は、ナロキソン塩酸塩約２ｍｇ〜約１２ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩約４．４ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩二水和物約４ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、経鼻投与は、本明細書に記載されるデバイスを用いて達成される。
【０２３０】
また、急性オピオイド過剰投与の疑いを診断するためのデバイス、キット、および医薬製剤、ならびにその方法も提供されており、ナロキソンおよびその薬学的に許容可能な塩から選択される治療的に有効な量のオピオイドアンタゴニストを、それを必要としている患者に経鼻的に投与することが含まれ、ここで、治療的に有効な量は、ナロキソン塩酸塩約２ｍｇ〜約１２ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩約４ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩二水和物約４．４ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、経鼻投与は、本明細書に記載されるデバイスを用いて達成される。
【０２３１】
また、オピオイド嗜癖を処置するためのデバイス、キット、および医薬製剤、ならびにその方法も提供されており、ナロキソンおよびその薬学的に許容可能な塩から選択される治療的に有効な量のオピオイドアンタゴニストを、それを必要としている患者に経鼻的に投与することが含まれ、ここで、治療的に有効な量は、ナロキソン塩酸塩約２ｍｇ〜約１２ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩約４ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩二水和物約４．４ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、経鼻投与は、本明細書に記載されるデバイスを用いて達成される。
【０２３２】
また、敗血性ショックを処置するためのデバイス、キット、および医薬製剤、ならびにその方法も提供されており、ナロキソンおよびその薬学的に許容可能な塩から選択される治療的に有効な量のオピオイドアンタゴニストを、それを必要としている患者に経鼻的に投与することが含まれ、ここで、治療的に有効な量は、ナロキソン塩酸塩約２ｍｇ〜約１２ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩約４ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩二水和物約４．４ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、経鼻投与は、本明細書に記載されるデバイスを用いて達成される。
【０２３３】
また、オピオイド過剰摂取またはその症状を処置するため、ペンタゾシンなどのアゴニスト−アンタゴニストの精神異常発現性および不快性効果を反転するため、急性オピオイド過剰投与の疑いを診断するため、オピオイド嗜癖を処置するため、または敗血性ショックを処置するためのデバイス、キット、および医薬製剤、ならびにその方法も提供されており、治療的に有効な量のオピオイドアンタゴニストを、それを必要としている患者に経鼻的に投与することが含まれ、ここで、治療的に有効な量は約２ｍｇ〜約１２ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩二水和物約４．４ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩約４ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、患者はオピオイド過剰摂取患者である。いくつかの実施形態では、患者は呼吸をしていない。いくつかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストは、前記医薬組成物中の唯一の薬学的に活性な化合物である。いくつかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストは、ナルトレキソン、メチルナルトレキソン、およびナルメフェン、ならびにその薬学的に許容可能な塩から選択される。いくつかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストはナルトレキソン塩酸塩である。いくつかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストは臭化メチルナルトレキソンである。いくつかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストはナルメフェン塩酸塩である。いくつかの実施形態では、経鼻投与は、本明細書に記載されるデバイスを用いて達成される。いくつかの実施形態では、オピオイド過剰摂取の症状は、呼吸抑制、術後オピオイド呼吸抑制、意識水準変化、縮瞳、心血管抑制、低酸素血症、急性肺傷害、誤嚥性肺炎、鎮静、および低血圧から選択される。いくつかの実施形態では、オピオイド過剰摂取の症状は、オピオイドにより誘発される呼吸抑制である。いくつかの実施形態では、呼吸抑制は、オピオイドの違法使用によって、または医学的なオピオイド治療中のオピオイドの偶発的な誤用によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、呼吸抑制は、天然および合成麻薬、プロポキシフェン、メサドン、ナルブフィン、ペンタゾシンおよびブトルファノールから選択されるオピオイドにより誘発される。いくつかの実施形態では、呼吸抑制は、コデイン、モルヒネ、メサドン、フェンタニル、オキシコドンＨＣｌ、酒石酸水素ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、メペリジン、プロポキシフェン、アヘン、ヘロイン、トラマドール、およびタペンタドールから選択されるオピオイドアゴニストによって誘発される。
【０２３４】
大食、過食症、および刺激誘発性の過食を含む種々の摂食障害は、その行為が大抵オピオイド性システムによって非常に十分に強化されるため、人はその行為をもはや制御することができないために生じる。従って、摂食障害は、オピエート嗜癖およびアルコール依存症に類似している。従って、大食、過食症、および刺激誘発性の過食から選択される摂食障害を処置するためのデバイス、キット、および医薬製剤、ならびにその方法も提供されており、治療的に有効な量のオピオイドアンタゴニストを、それを必要としている患者に経鼻的に投与することが含まれ、ここで、治療的に有効な量は約２ｍｇ〜約１２ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩約４ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量はナロキソン塩酸塩約４．４ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストは、前記医薬組成物中の唯一の薬学的に活性な化合物である。いくつかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストは、ナルトレキソン、メチルナルトレキソン、およびナルメフェン、ならびにその薬学的に許容可能な塩から選択される。いくつかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストはナルトレキソン塩酸塩である。いくつかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストは臭化メチルナルトレキソンである。いくつかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストはナルメフェン塩酸塩である。いくつかの実施形態では、経鼻投与は、本明細書に記載されるデバイスを用いて達成される。
【０２３５】
また、上記の段落［１８８］〜［０２４０］における上記の任意の実施形態がこれらの実施形態の任意の１つまたは複数と結合され得る実施形態も提供されるが、ただし結合が相互に排他的でないことを条件とする。また、本明細書には、段落［０１８８］〜［０２４０］および［０２４８］に開示される任意の実施形態、または互いに排他的でないこれらの任意の組み合わせに相当する範囲の、本明細書に開示されるような兆候またはその１つもしくは複数の症状の処置における使用と、本明細書に開示されるような兆候またはその１つもしくは複数の症状を処置するための薬剤の製造における使用とが提供される。本方法および使用は、本明細書中、例えば段落［０８７］〜［０１５３］において開示されるデバイスのいずれかまたは互いに排他的でないこれらの任意の組み合わせ、または本明細書中、例えば段落［０１５９］〜［０１８５］において開示される医薬製剤のいずれかまたは互いに排他的でないこれらの任意の組み合わせを使用し得る。
【０２３６】
受容体占有率
また、例えば、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）によって決定され得るように、高レベルの脳オピオイド受容体占有率を提供する、オピオイド過剰摂取およびその症状において使用するためのデバイス、ならびにデバイスの使用方法も提供される。ＰＥＴおよび単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）は、適切な放射性リガンドが利用可能であれば、標的占有率と薬物効力との間の関係についての洞察を与えることができる非侵襲的画像形成技術である。ＳＰＥＣＴは特定の利点（例えば、放射性核種の長い半減期）を有するが、この技術の空間的および時間的分解能ならびに標識化の可能性は限られている。
【０２３７】
ＰＥＴは、陽電子放出核種トレーサーを被験者に投与した後、体内の陽電子放出（消滅）イベントを検出することを含む。放射性核種トレーサーは、通常、１つまたは複数のタイプの陽電子放出核種がその中に取り込まれた標的分子から構成される。陽電子放出核種には、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、５２Ｆｅ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６８Ｇａ、７４Ａｓ、８２Ｒｂ、８９Ｚｒ、１２２Ｉ、および１２４Ｉが含まれる。非金属の放射性核種は、最先端技術から周知の反応によって標的分子に共有結合され得る。放射性核種が金属陽電子放出体である場合、標識化はキレート剤の使用を必要とし得ると理解される。このようなキレート剤は最先端技術から周知である。
【０２３８】
陽電子放出標識化合物は、直接的（例えば、ＩＶ）または間接的（例えば、ＩＮ）に被験者の脈管系に投与され、そこから血液脳関門を通過する。トレーサーが対象の標的と関連するのに十分な時間が経ったら、シンチレーション検出器のリングを含む走査デバイス内に個人を入れる。放出された陽電子は、電子と相互作用するまで、個人の組織内を通って短い（アイソトープ依存）距離を移動する。相互作用は電子および陽電子の両方を消滅させて、ほぼ反対方向に移動する一対の光子を生じる。これらは、走査デバイス内のシンチレーターに到着すると検出される。対になって到着しない光子は無視される。次に、個人の脳の化合物が分布した部分の画像が作成される。
【０２３９】
ＰＥＴ研究は、本明細書に記載されるデバイスおよび用量を用いるナロキソンの経鼻送達を、典型的な経鼻用量のナロキソン（例えば、１〜２ｍｇ）と、他の経鼻デバイス（例えば、ＭＡＤＴＭ）を用いる、かつ他の投与経路（例えば、ＩＭまたはＩＶナロキソンまたは経口ナルトレキソンまたはナルメフェン）によるナロキソンの送達とを比較するために有用である。さらなる比較は、直立状態での経鼻投与と、横たわった状態または仰臥体位での経鼻投与との間で行うことができる。このような研究で決定され得る有用な測定は、作用の発現までの時間、脳の半減期、および延髄内の呼吸中枢における患者のオピオイド受容体、例えばμ−オピオイド受容体のパーセント受容体結合または占有率である。
【０２４０】
［１１Ｃ］カルフェンタニル（ＣＦＮ）は、μ−オピオイド受容体のインビボＰＥＴ研究のために使用されるμ−オピオイドアゴニストである。１つのこのような研究は、ナルトレキソンまたは新規のμ−オピオイド受容体インバースアゴニスト（ＧＳＫ１５２１４９８）のいずれかが登録時に割り当てられた健康な男性志願者を含む（Ｒａｂｉｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｐｉｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｂｙ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｏｆ  ｔａｒｇｅｔ  ｏｃｃｕｐａｎｃｙ  ａｎｄ  ｆｏｏｄ  ｒｅｗａｒｄ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｂｒａｉｎ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２０１１）１６，８２６−８３５）。各参加者は、最大３回の［１１Ｃ］−カルフェンタニルＰＥＴ走査および２回のｆＭＲＩ検査：ベースラインにおける（投薬前）１回の［１１Ｃ］−カルフェンタニルＰＥＴ走査および１回のｆＭＲＩ走査、ならびに単一用量のＧＳＫ１５２１４９８またはナルトレキソンの経口投与の後、２回までのＰＥＴ走査および１回のｆＭＲＩ走査を受けた。ＧＳＫ１５２１４９８またはナルトレキソンの投与用量は、研究において先立つ検査から取得したデータに基づいて各薬物について用量−占有率の関係の推定を最適化するように適応的に選択した。投与用量の範囲は、ＧＳＫ１５２１４９８については０．４〜１００ｍｇであり、ナルトレキソンについては２〜５０ｍｇであった。投与した最大用量は、ファーストインヒューマン研究において決定されるＧＳＫ１５２１４９８の最大許容用量、およびアルコール依存のために使用されるナルトレキソンの標準臨床用量に相当した。２回の投薬後［１１Ｃ］−カルフェンタニルＰＥＴ走査の時間および用量は、各被験者について、血漿濃度と受容体占有率との間の関係の推定を最適化するように適応的に選択した。投薬後［１１Ｃ］−カルフェンタニルＰＥＴは、ＧＳＫ１５２１４９８の投与の３〜３６時間後およびナルトレキソンの投与の３〜８８時間後に取得した。投薬後ｆＭＲＩ走査は、最初の投薬後ＰＥＴ走査の６０分以内に取得した。走査セッション全体を通して一定の間隔で静脈血サンプルを採取した。高速液体クロマトグラフィ／質量分析／質量分析を用いて、ＧＳＫ１５２１４９８、ナルトレキソン、およびナルトレキソンの主要代謝産物、６−β−ナルトレキソール（ｎａｌｔｒｅｘｏｌ）の血漿濃度を推定した。各ＰＥＴ走査の開始時の薬物血漿濃度を使用して、薬物濃度と、μ−オピオイド受容体占有率との間の関係をモデル化した。強力な選択的μ−オピオイド受容体アゴニストのカルフェンタニル（メチル１−（２−フェニルエチル）−４−（フェニル（プロパノイル）アミノ）−４−ピペリジンカルボキシラート３Ｓ，５Ｓ；Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｒａｄｅｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）は、半自動化Ｍｏｄｕｌａｒ  Ｌａｂ  Ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｏｄｕｌｅ（Ｅｃｋｅｒｔ＆Ｚｉｅｇｌｅｒ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて実行される以前に記載され��方法の修正版を用いて、炭素−１１で標識化した。約１０％のエタノール（ｖ／ｖ）を含有する滅菌の０．９％生理食塩水中に最終生成物を処方し、約３０秒にわたって緩徐なボーラスとして静脈内に注射する前に、比活性および純度について品質管理基準を満たした。ＰＥＴ走査は、ナルトレキソン群についてはＳｉｅｍｅｎｓ  Ｂｉｏｇｒａｐｈ  ６  Ｈｉ−Ｒｅｚ  ＰＥＴ−ＣＴ、かつＧＳＫ１５２１４９８群についてはＳｉｅｍｅｎｓ  Ｂｉｏｇｒａｐｈ  ６  ＴｒｕｅＰｏｉｎｔ  ＰＥＴ−ＣＴを用いて三次元モードで行った（Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｅｒｌａｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）。低用量ＣＴ走査は、放射性トレーサーの投与の前に減衰補正のために取得した。［１１Ｃ］−カルフェンタニル注射の後、動的ＰＥＴデータを９０分間にわたって取得し、２６フレーム（持続期間：８×１５秒、３×６０秒、５×２分、５×５分および５×１０分）にビニングし、フーリエリビニング（Ｆｏｕｒｉｅｒ  ｒｅ−ｂｉｎｎｉｎｇ）および二次元フィルタ補正逆投影（ｔｗｏ−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ−ｆｉｌｔｅｒｅｄ  ｂａｃｋ  ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎ）アルゴリズムを用いて再構成し、次に、二次元ガウシアンフィルタ（Ｇａｕｓｓｉａｎ  ｆｉｌｔｅｒ）（半値全幅５ｍｍ）を用いて平滑化した。動的ＰＥＴ画像を各参加者のＴ１強調解剖学的ＭＲＩボリューム（Ｔ１−ｗｅｉｇｈｔｅｄ  ａｎａｔｏｍｉｃａｌ  ＭＲＩ  ｖｏｌｕｍｅ）に記載し、ＳＰＭ５ソフトウェア（Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  Ｔｒｕｓｔ  Ｃｅｎｔｒｅ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ）を用いて、頭の動きを補正した。インハウスアトラス（ｉｎ−ｈｏｕｓｅ  ａｔｌａｓ）を用いて、Ｔ１強調解剖学的ボリュームにおいて、予め選択した対象の領域を両側的に定義し、動的ＰＥＴデータに適用して、局所の時間−活性曲線を作成した。［１１Ｃ］−カルフェンタニル特異的結合は、非置換可能な（ｎｏｎ−ｄｉｓｐｌａｃｅａｂｌｅ）コンパートメントに対する結合能（ＢＰＮＤ）として定量した。
【数３】
2019189631.tif 000008
式中、ｆＮＤは脳内の放射性リガンドの遊離画分であり、ＫＤは［１１Ｃ］−カルフェンタニルの親和性であり、Ｂａｖａｉｌは利用可能なμ−オピオイド受容体の密度である。局所［１１Ｃ］−カルフェンタニルＢＰＮＤは、後頭皮質を基準領域とする基準組織モデルを用いて推定した。μ−オピオイド受容体の薬物関連占有率は、［１１Ｃ］−カルフェンタニの減少として定量した。
【数４】
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μ−オピオイド受容体（有効濃度５０（ＥＣ５０））における各薬物の親和性定数は、ＰＥＴ走査の最初に測定した血漿濃度ＣＰＤｒｕｇを推定占有率に当てはめることによって推定した。
【数５】
2019189631.tif 000010
【０２４１】
感受性の非断層撮影陽電子検出システムを用いて、ヒト脳内のナロキソンの用量反応曲線を測定することも報告されている。［１１Ｃ］ジプレノルフィンを正常な志願者にトレーサー量で投与し、３０分後に、種々のボーラス用量のナロキソンを静脈内に与え（１．５〜１６０μｇ／ｋｇ）、次の３０分間にわたって［１１Ｃ］ジプレノルフィン結合の変化をモニターした。推定５０％受容体占有率を生じるために約１３μｇ／ｋｇのナロキソン（８０ｋｇの男性に約１ｍｇ）が必要とされ、オピエート過剰摂取を反転するために使用されるナロキソンの臨床用量（０．４ｍｇ〜１．２ｍｇ）と一致した。Ｍｅｌｉｃｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｌｏｘｏｎｅ  ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ａｔ  ｏｐｉｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｉｔｅｓ  ｍｅａｓｕｒｅｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３  Ｊａｎ  １７；４５９（２−３）：２１７−９）。
【０２４２】
上記で開示されるデバイス、キット、医薬製剤、および方法のいくつかの実施形態において、治療的に有効な量の患者への送達は、患者の呼吸調節中枢内のオピオイド受容体において、約９０％よりも大きいオピオイドアンタゴニストのＴｍａｘでの占有率を提供する。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量の患者への送達は、患者の呼吸調節中枢内のオピオイド受容体において、約９５％よりも大きいオピオイドアンタゴニストのＴｍａｘでの占有率を提供する。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量の患者への送達は、患者の呼吸調節中枢内のオピオイド受容体において、約９９％よりも大きいオピオイドアンタゴニストのＴｍａｘでの占有率を提供する。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量の患者への送達は、患者の呼吸調節中枢内のオピオイド受容体において、約１００％のオピオイドアンタゴニストのＴｍａｘでの占有率を提供する。
【０２４３】
また、上記の任意の実施形態、特に上記の段落［０２４８］および［０８７］〜［０１５３］、［０１５９］〜［０１８５］、および［０１８８］〜［０２２８］の実施形態がこれらの実施形態の任意の１つまたは複数と結合され得る実施形態も提供されるが、ただし結合が相互に排他的でないことを条件とする。
【実施例】
【０２４４】
実施例１：ヒトにおける鼻腔内ナロキソンの薬物動態および安全性（研究１）
臨床試験を実施し、その主要な目的は、筋肉内（ＩＭ）投与した０．４ｍｇ用量のナロキソンと比較して、２つの鼻腔内（ＩＮ）用量（２ｍｇおよび４ｍｇ）のナロキソンの薬物動態（ＰＫ）を決定することと、承認された非経口用量に相当する全身暴露を達成し得る適切なＩＮ用量を特定することとであった。第２の目的は、特に鼻の炎症（紅斑、浮腫、およびびらん）に関して、ＩＮナロキソンの安全性を決定することであった。
【０２４５】
方法論：これは３時期、３処置、６シーケンスの入院非盲検ランダム化交差研究であり、１４人の健康な志願者を含んだ。被験者に６シーケンスのうちの１つを割り当て、各シーケンスに２人の被験者とした（２シーケンスは３人の被験者を有した）。各被験者は、３回の投与期間に、単一の２ｍｇのＩＮ用量（各鼻孔において０．１ｍＬの１０ｍｇ／ｍＬ溶液の１回の噴霧）、単一の４ｍｇのＩＮ用量（各鼻孔において１回当たり０．１ｍＬの１０ｍｇ／ｍＬ溶液の２回の噴霧）および単一の０．４ｍｇのＩＭ用量の３つのナロキソン用量を受けた（表１）。被験者は研究全体を完了するために１１日間入院施設に滞在し、最後の投与の翌日に退院した。被験者は退院の３〜５日後に、最後の追跡調査のために来診した。インフォームドコンセントを得た後、被験者は、病歴、身体診察、臨床化学、凝固マーカー、血液学、感染症血清学、尿検査、尿中薬物およびアルコール毒物学検査、バイタルサインおよび心電図（ＥＣＧ）を含む研究に参加するための適格性についてスクリーニングされた。入院の翌日、ランダムな順序で被験者に治験薬を投与し、３つの用量が全て投与されるまで各投薬の間に４日間の休薬期間を置いた。投薬の前、ならびに治験薬の投与開始の約２．５、５、１０、１５、２０、３０、４５、６０、１２０、１８０、２４０、３００、３６０、４８０および７２０分後に、ナロキソンＰＫのために血液を採取した。治験薬の投与の日に、投薬の約６０分前、ならびに投薬の約６０および４８０分後に１２誘導ＥＣＧを実施した。バイタルサインは、投薬前ならびに投薬の約３０、６０、１２０、および４８０分後に測定した。投薬の日、評価の順序は、同じ公称時間で予定される場合に、ＥＣＧ、バイタルサイン、およびＰＫ血液採取であった。血液採取の公称時間よりも前の１０分間の間にＥＣＧおよびバイタルサインを収集した。スクリーニング、入院、退院、および追跡調査の際、１日に１回、ＥＣＧおよびバイタルサインを検査した。バイタルサインは、ナロキソン投与の翌日にも１回検査した。退院前の最後のＰＫ採血後に、臨床検査測定を繰り返した。被験者による自発報告、鼻粘膜の診察、身体診察、バイタルサイン、ＥＣＧ、および臨床検査パラメータによってＡＥを評価した。
【０２４６】
包含／除外の主な基準：肥満度指数（ＢＭＩ）が１８〜３０ｋｇ／ｍ２である健康な成人志願者。
【０２４７】
治験製品、用量および投与モード：ＩＮで与えられるナロキソンは、２ｍｇ（１回の噴出は、０．１ｍＬの１０ｍｇ／ｍＬナロキソンを送達した）および４ｍｇ（２つのデバイスを用いて、各鼻孔における２回の噴出は０．２ｍＬ／鼻孔の１０ｍｇ／ｍＬナロキソンを送達した）の用量であった。ＩＮナロキソンは、被験者を完全に仰臥体位にして、Ｐｆｅｉｆｆｅｒ（Ａｐｔａｒ）ＢｉＤｏｓｅ液体デバイスを用いて投与した。
【０２４８】
処置の期間：それぞれのＩＮおよびＩＭ用量をランダムなシーケンスで各被験者に１回投与した。
【０２４９】
基準治療、用量および投与モード：大殿筋における単回注射として２３ｇニードルにより、１．０ｍＬ中０．４ｍｇの用量でナロキソンをＩＭで与えた。
【０２５０】
ＰＫ評価：投薬の前、ならびに治験薬の投与開始の２．５、５、１０、１５、２０、３０、４５、６０、１２０、１８０、２４０、３００、３６０、４８０、および７２０分後に、ナロキソンＰＫのためにヘパリンナトリウム含有管に血液を採取した。Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、無限大までのＡＵＣ（ＡＵＣ０−∞）、最後の測定可能な濃度までのＡＵＣ（ＡＵＣ０−ｔ）、ｔ１／２、λｚ、および見かけのクリアランス（ＣＬ／Ｆ）を含むノンコンパートメントＰＫパラメータを決定した。２時間〜６または８時間の血漿濃度の対数線形減少からｔ１／２の値を決定した。
【０２５１】
安全性評価：ナロキソンの投薬前、ならびに投薬の約３０、６０、１２０、および４８０分後に、心拍数、血圧、および呼吸数を記録した。これらのバイタルサインおよび温度は、スクリーニング、初診（ｃｌｉｎｉｃ  ｉｎｔａｋｅ）の際、各投薬セッションの翌日、および追跡調査時にも測定した。各ナロキソン投薬の前ならびに約６０および４８０分後に、かつスクリーニング、初診、および追跡調査中に１２誘導ＥＣＧを得た。血液採取の公称時間よりも前の１０分間の間にＥＣＧおよびバイタルサインをとった。治験薬の投与開始から退院までＡＥを記録した。各投薬セッションに対してＡＥを記録して、ＡＥと、投与したナロキソン用量のタイプとの間の関係を確立することを試みた。適格性を確立するために１日目に、かつ鼻粘膜への刺激の証拠を評価するために投薬前、ナロキソン投与の５分、３０分、６０分、４時間、および２４時間後に、鼻道の診察を行った。最初の薬物投与の前および退院の日に臨床検査測定を行った。
【０２５２】
ＰＫパラメータの統計分析：２および４ｍｇのＩＮナロキソンの場合のＣｍａｘ、ＴｍａｘおよびＡＵＣを、０．４ｍｇＩＭナロキソンの場合と比較した。ＡＮＯＶＡフレームワーク内で、ＩＮナロキソン処置対ＩＭナロキソン処置について、自然対数（ＬＮ）変換ＰＫパラメータ（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）の比較を行った。ＡＵＣおよびＣｍａｘパラメータの最小二乗平均の比（ＩＮ／ＩＭ）の９０％信頼区間（ＣＩ）を構築した。これらの９０％ＣＩは、ＬＮスケールに基づいて最小二乗平均間の差に対する９０％信頼区間のべき乗法によって得た。さらに、０．４ｍｇ用量に基づいたＡＵＣおよびＣｍａｘの用量調整値を計算した（表４〜７）。鼻腔内の相対的な吸収の程度（相対的バイオアベイラビリティ、Ｆｒｅｌ）（ＩＮ対ＩＭ）は、用量補正ＡＵＣから推定した。
【０２５３】
有害事象の統計分析：国際医薬用語集（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ）（ＭｅｄＤＲＡ）最新版の基本語を用いてＡＥをコード化し、器官別大分類（ｓｙｓｔｅｍ，ｏｒｇａｎ，ｃｌａｓｓ）（ＳＯＣ）の指定によりグループ化した。ＡＥは、開始日、終了日、重症度、関連性、結果、および持続期間を含む一覧表で示される。
【０２５４】
薬物動態の結果：２ｍｇのＩＮナロキソン用量の場合に送達される平均用量は１．７１ｍｇ（１．５０ｍｇ〜１．８０ｍｇの範囲）であり、４ｍｇのＩＮナロキソン用量では３．４０ｍｇ（２．９３ｍｇ〜３．６５ｍｇの範囲）であった。これは目標用量の８４〜８５％であった。４２のデバイス全てから送達される用量に対する全体の変動係数％（％ＣＶ）は６．９％であった（表９）。ＩＮ用量の調製時間は、ＩＭ注射の調製時間の３分の１未満であった（ＩＭ注射では７０秒であり、ＩＮ投与では２０秒である）（表８）。ＩＭ注射の調製時間には、シリンジに充填する時間を含めなかった。この研究の１つの目的は、ＩＮ２ｍｇおよびＩＮ４ｍｇ投与後の最大ナロキソン血漿濃度（Ｃｍａｘ）およびＡＵＣがＩＭ０．４ｍｇ投与の場合に等しいまたはそれを上回るかどうかを決定することであるため、処置間の用量の違いを考慮せずに、ＡＵＣおよびＣｍａｘ値を比較した。２ｍｇＩＮおよび４ｍｇＩＮの両方の用量について、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔ、およびＡＵＣ０−∞は、０．４ｍｇＩＭ用量の場合よりも統計的に有意に大きい（ｐ＜０．００１）。Ｃｍａｘの幾何最小二乗平均は、ＩＮ２ｍｇ、ＩＮ４ｍｇおよびＩＭ０．４ｍｇに対してそれぞれ２．１８ｎｇ／ｍＬ、３．９６ｎｇ／ｍＬ、および０．７５４ｎｇ／ｍＬであった。ＡＵＣ０−∞の幾何最小二乗平均は、ＩＮ２ｍｇ、ＩＮ４ｍｇおよびＩＭ０．４ｍｇに対してそれぞれ３．３２ｎｇ・ｈ／ｍＬ、５．４７ｎｇ・ｈ／ｍＬおよび１．３９ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。ＩＮ２ｍｇ／ＩＭ０．４ｍｇの幾何最小二乗平均比は、Ｃｍａｘについては２９０％であり、ＡＵＣ０−∞については２３９％であった。ＩＮ４ｍｇ／ＩＭ０．４ｍｇの比は、Ｃｍａｘについては５２５％であり、ＡＵＣ０−∞については３９４％であった。Ｔｍａｘに関して経路および用量間で統計的に有意な差はなく、全ての処置について同様の時間でピーク効果が生じ得ることが示唆された。しかしながら、平均Ｔｍａｘ値は、ＩＭに対してＩＮ経路では低く、かつ２ｍｇＩＮに対して４ｍｇＩＮでは低くなる傾向があった（表２を参照）。ＩＮ投薬対ＩＭ投薬の全身吸収の程度の比較において、Ｆｒｅｌ推定値は、ＩＮ２ｍｇおよび４ｍｇについてそれぞれ５５．７％および４６．３％であった。表３を参照されたい。
【０２５５】
安全性の結果：両鼻孔への２および４ｍｇナロキソンの任意のＩＮ投与の前または後に、鼻腔内に紅斑、浮腫、びらん、または他の徴候は観察されなかった。１人の被験者は、２ｍｇＩＮ用量の適用と一致して軽度の一時的な（３分間にわたる）咽頭痛を経験した。この痛みは自然に消散した。バイタルサイン、ＥＣＧ、および臨床検査パラメータでは、ナロキソン投与後の任意の臨床的に顕著な変化は明らかにされなかった。ＱＴｃＦの延長の証拠はなかった。
【０２５６】
【表１】
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【０２５７】
【表２】
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【０２５８】
【表３】
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【０２５９】
【表４】
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【０２６０】
【表５】
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【０２６１】
【表６】
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【０２６２】
【表７】
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【０２６３】
【表８】
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【０２６４】
【表９】
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【０２６５】
実施例２：ヒトにおける鼻腔内ナロキソンの薬物動態および安全性（研究２）
第２の研究は、筋肉内に注射したナロキソンと比較して、鼻腔内に送達したナロキソンの薬物動態（ＰＫ）およびバイオアベイラビリティを決定するために行われた。
【０２６６】
目的。特に、この研究はいくつかの目的を有した。第１の目的は、ＩＭ投与した０．４ｍｇ用量のナロキソンと比較して、４つの鼻腔内用量  −  ２ｍｇ、４ｍｇ（２鼻孔）、４ｍｇ（１鼻孔）、および８ｍｇ（２鼻孔）−  のナロキソンの薬物動態（すなわち、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ０−ｉｎｆおよびＡＵＣ０−ｔ）を決定することと、承認された非経口用量に相当する全身暴露を達成し得る適切なＩＮ用量を特定することとであった。第２の目的は、２つの異なる濃度（２０ｍｇ／ｍＬおよび４０ｍｇ／ｍＬ）のＩＮナロキソンの薬物動態を決定することであった。第３の目的は、特に花の炎症（紅斑、浮腫、およびびらん）に関して、有害事象、バイタルサイン、および臨床検査の変化を含むＩＮナロキソンの安全性を決定することであった。
【０２６７】
設計。この研究は５時期、５処置、５シーケンスの入院非盲検ランダム化交差研究であり、全ての治験薬の投与およびＰＫ評価のための血液採取を完了した少なくとも２４人の被験者を有するようにランダム化された約３０人の健康な志願者を含んだ。被験者に５シーケンスのうちの１つを割り当て、各シーケンスに６人の被験者とした。各被験者は、５回の投与期間に、５つのナロキソン処置を受けた：単一の２ｍｇのＩＮ用量（１つの鼻孔において２０ｍｇ／ｍＬ溶液の１回の０．１ｍＬ噴霧）、４ｍｇのＩＮ用量（各鼻孔において２０ｍｇ／ｍＬ溶液の１回の０．１ｍＬ噴霧）、単一の４ｍｇのＩＮ用量（１つの鼻孔において４０ｍｇ／ｍＬ溶液の１回の０．１ｍＬ噴霧）、単一の８ｍｇのＩＮ用量（各鼻孔において４０ｍｇ／ｍＬ溶液の１回の０．１ｍＬ噴霧）、および単一の０．４ｍｇのＩＭ用量。被験者は研究全体を完了するために１８日間入院施設に滞在し、最後の投与の翌日に退院した。被験者は退院の３〜５日後に、最後の追跡のために来診した。
【０２６８】
インフォームドコンセントを得た後、被験者は、病歴、身体診察、臨床化学、凝固マーカー、血液学、感染症血清学、尿検査、尿中薬物およびアルコール毒物学検査、バイタルサインおよびＥＣＧを含む研究に参加するための適格性についてスクリーニングされた。
【０２６９】
包含の基準：１８〜５５歳（包括的）の男性または女性；書面によるインフォームドコンセント；１８〜３０ｋｇ／ｍ２（包括的）の範囲のＢＭＩ；適切な静脈アクセス；臨床的に有意な病状の併発がないこと；スクリーニングの開始から研究完了の１週間後まで、信頼できる受胎調節の二重障壁法の使用に同意すること（経口避妊薬は禁止される）；かつ投与の７２時間前から研究の最後の採血まで、アルコール、５００ｍｇ／日を超えるキサンチンを含有する飲料、またはグレープフルーツ／グレープフルーツジュースを摂取しないか、または激しい運動に参加しないことへの同意。
【０２７０】
除外の基準は次の通りであった：異常な鼻の解剖学的形態、鼻の症状（すなわち、鼻詰まりおよび／または鼻水、鼻ポリープなど）を含むか、または薬物投与の前に鼻腔内に噴霧された製品を有する任意のＩＮ条件；処方または店頭販売の薬、ダイエットサプリメント、ハーブ製品、ビタミンの服用、または痛みの軽減のためにオピオイド鎮痛薬を最近使用（これらの製品のいずれかの最後の使用の１４日以内）；スクリーニングまたは入院時のアルコール、オピオイド、コカイン、アンフェタミン、メタンフェタミン、ベンゾジアゼピン、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、バルビツレート、またはメサドンについての尿中薬物試験が陽性；病歴に基づいた、以前または現在のオピオイド、アルコール、または他の薬物依存症（ニコチンおよびカフェインを除く）；被験者がスクリーニング前の１ケ月に平均して１日２０本を超えるたばこを消費すること、または少なくともナロキソン投薬前の１時間および投薬後の２時間にわたり、喫煙（または任意のニコチン含有物質の使用）を控えることができないと思われること；標準１２誘導ＥＣＧにおいて、ＱＴｃＦ間隔は男性の場合＞４４０ミリ秒、女性の場合＞４５０ミリ秒；研究者の判断で重要な急性または慢性の内科的疾患；研究中に処置薬の併用が必要である可能性；研究開始前日までの６０日以内に献血した、または輸血を受けた、または血漿または血小板アフェレーシスを受けたこと；妊娠中、授乳中、または研究期間中またはナロキソン投与後１週間以内に妊娠の計画がある女性；スクリーニング時のＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、Ｃ型肝炎ウイルス抗体（ＨＣＶＡｂ）またはヒト免疫不全ウイルス抗体（ＨＩＶＡｂ）の陽性試験；ならびに現在または最近（スクリーニング前の７日以内）の上気道感染。
【０２７１】
Ｈｏｓｐｉｒａにより製造されたＩＭ注射用ナロキソンを認可された販売業者から０．４ｍｇ／ｍＬの濃度で入手し、大殿筋における単回注射として２３ｇニードルにより１．０ｍＬ中０．４ｍｇの用量でＩＭに与えた。ＩＮ投与用のナロキソンは、２０ｍｇ／ｍＬおよび４０ｍｇ／ｍＬの２つの濃度でＬｉｇｈｔｌａｋｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．（英国ロンドン）から入手し、２ｍｇ（１つの鼻孔において２０ｍｇ／ｍＬ製剤の１回の０．１ｍＬ噴霧）、４ｍｇ（２つの鼻孔において２０ｍｇ／ｍＬ製剤の２回の０．１ｍＬ噴霧）、４ｍｇ（１つの鼻孔において４０ｍｇ／ｍＬ製剤の１回の０．１ｍＬ噴霧）および８ｍｇ（２つの鼻孔において４０ｍｇ／ｍＬ製剤の２回の０．１ｍＬ噴霧）の用量で与えた。ＩＮナロキソンは、被験者を完全に仰臥体位にして、Ａｐｔａｒ単回用量デバイスを用いて投与した。ＩＮ用量のナロキソンが投与される際には鼻で呼吸しないように被験者に指示した。
【０２７２】
入院の翌日、ランダムな順序で被験者に治験薬を投与し、５つの処置が全て投与されるまで各投薬の間に４日間の休薬期間を置いた。投薬の前、ならびに治験薬の投与開始の約２．５、５、１０、１５、２０、３０、４５、６０、１２０、１８０、２４０、３００、３６０、４８０および７２０分後に、ナロキソンＰＫのためにヘパリンナトリウム含有管に血液を採取した。治験薬の投与の日に、投薬の約６０分前、ならびに投薬の約６０および４８０分後に１２誘導ＥＣＧを実施した。バイタルサインは、投薬前ならびに投薬の約３０、６０、１２０、および４８０分後に測定した。投薬の日、評価の順序は、同じ公称時間で予定される場合に、ＥＣＧ、バイタルサイン、およびＰＫ血液採取であった。ＰＫ血液採取の目標時間は最も重要であると考えられ、採取の最初の６０分については採取が予定時間から±１分よりも大きく異なるか、またはその後の予定時点については±５分よりも大きく異なると、これはプロトコル逸脱であると考えられた。血液採取の公称時間よりも前の１０分間の間にＥＣＧおよびバイタルサインを収集した。スクリーニング、入院、退院、および追跡調査の際、１日に１回、ＥＣＧおよびバイタルサインを検査した。バイタルサインは、ナロキソン投与の翌日にも１回検査した。退院前の最後のＰＫ採血後に、臨床検査測定を繰り返した。有害事象は、被験者による自発報告によって、鼻粘膜の診察によって、バイタルサイン、ＥＣＧ、および臨床検査パラメータの測定によって評価した。
【０２７３】
結果は以下に、単回鼻腔内投与および筋肉内注射後のナロキソンの血漿濃度の２８人の健常被験者からの平均（および括弧内のＳＤ）が記載される表９において、ならびに図３および４において示される。
【０２７４】
【表１０】
2019189631.tif 000020
【０２７５】
薬物動態学的分析のために、全血から血漿を分離し、アッセイするまで−２０℃以下で冷凍保存した。ナロキソン血漿濃度は、タンデム質量分析と共に液体クロマトグラフィによって決定した。結合型ナロキソン血漿濃度も決定され得る。Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、ＡＵＣ０−ｔ、ｔ１／２、λｚ、および見かけのクリアランス（ＣＬ／Ｆ）を含むノンコンパートメントＰＫパラメータを決定した。ＩＮナロキソンの薬物動態学的なパラメータ（Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、およびＡＵＣ）を、ＩＭナロキソンのパラメータと比較した。Ｔｍａｘは、投与時（鼻腔への噴霧またはＩＭ注射）からの時間であった。次に、ＡＵＣおよびＣｍａｘの用量調整値を計算し、相対的な鼻腔内の吸収の程度（ＩＮ対ＩＭ）を用量補正ＡＵＣから推定した。ＡＮＯＶＡフレームワーク内で、鼻腔内ナロキソン処置対ＩＭナロキソン処置についてｌｎ変換ＰＫパラメータ（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）の比較を行った。ＩＭナロキソンによる各処置の比較のためにＡＵＣおよびＣｍａｘパラメータの幾何最小二乗平均の比（ＩＮ／ＩＭ）の９０％信頼区間を構築した。これらの９０％ＣＩは、ｌｎスケールに基づいて最小二乗平均間の差に対する９０％信頼区間のべき乗法によって得た。
【０２７６】
結果は以下に、単回鼻腔内投与および筋肉内注射後のナロキソンの２８人の健常被験者からの平均血漿ＰＫパラメータ（および括弧内の％ＣＶ）が記載される表１０において、ならびに１２人の女性健常被験者と１６人の男性健常被験者とに分けた同一のＰＫパラメータが記載される表１１において示される。
【０２７７】
【表１１】
2019189631.tif 000021
【０２７８】
【表１２】
2019189631.tif 000022
【０２７９】
上記の表において、記号ａは中央値（範囲）が開示されることを示し、記号ｂは調和平均が開示されることを示す。
【０２８０】
付加的な探索的分析は以下を含み得る：
１）用量直線性の目的で、単回投与および２用量投与（各鼻孔に１回）の両方について、２０ｍｇ／ｍＬ製剤処置と４０ｍｇ／ｍＬ製剤との間の用量補正ＡＵＣおよびＣｍａｘの９０％ＣＩ；
２）２０ｍｇ／ｍＬ製剤からの単回０．１ｍＬ噴霧（１つの鼻孔）対２回０．１ｍＬ噴霧（各鼻孔に１回噴霧）の幾何学的比率の用量を調整した９０％ＣＩ；および
３）４０ｍｇ／ｍＬ製剤からの単回０．１ｍＬ噴霧（１つの鼻孔）対２回０．１ｍＬ噴霧（各鼻孔に１回噴霧）の幾何学的比率の用量を調整した９０％ＣＩ。
【０２８１】
国際医薬用語集（ＭｅｄＤＲＡ）最新版の基本語を用いてＡＥをコード化し、器官別大分類（ＳＯＣ）の指定によりグループ化した。各用量の治験薬の投与の後、治験薬の次の投与または退院の時点まで、５つの研究期間について別々の要約が提供されるであろう。開始日、終了日、重症度、関連性、結果、および持続期間を含む個々のＡＥの一覧表を提供した。結果は以下に表１２および１３で示される。表１２は、経鼻的に処置したグループで観察された鼻の炎症（紅斑、浮腫、その他、および全体）に関連するイベントを示す。鼻の炎症は、与えたナロキソンの用量に明確に関連しないようであった。
【０２８２】
【表１３】
2019189631.tif 000023
【０２８３】
表１ｅは、経鼻的または筋肉内のいずれかの投与に関連する付加的なイベントを示す。全体として、有害事象はほとんど報告されなかった。
【０２８４】
【表１４】
2019189631.tif 000024
【０２８５】
さらに、バイタルサイン、ＥＣＧ、および臨床検査パラメータでは、ナロキソン投与後の任意の臨床的に顕著な変化は明らかにされなかった。ＱＴｃＦの延長の証拠はなかった。
【０２８６】
実施例３：ナロキソン鼻内噴霧剤の処方および安定性
ナロキソンは、活性剤としての１ｍｇ／ｍｌのナロキソン塩酸塩、等張剤としての８．３５ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌ、標的ｐＨまでの適量のＨＣｌ、および２．０ｍｌになるように適量の精製水を含む、使い捨ての予め充填されたルアージェットルアーロックシリンジおよび鼻用アトマイザーのキット製品として処方された。塩化ベンザルコニウムが保存剤として添加されてもよく、これは複数用量製品の安定性を支持する。このようなシリンジは機能的であるが、未熟者が使用するには扱いにくい可能性があり、大量の溶液を送達し得る。
【０２８７】
１０ｍｇ／ｍｌ製剤の例は、以下の表１４に示される。
【０２８８】
【表１５】
2019189631.tif 000025
【０２８９】
文献データでは、ナロキソンは空気、光および特定のバイアルの色などの環境因子に敏感であり、これらは分解のリスクを誘発し得ることが示されている。従って、上記製剤にエデト酸二ナトリウムを添加した。
【０２９０】
ナロキソン塩酸塩（１０ｍｇ／ｍＬ）を含む医薬組成物は、２５℃および６０％相対湿度において、黒色プランジャーで栓をした直立の透明ガラスバイアル（２００μＬ）内で貯蔵した。バイアルは、覆いをしない（バッチ１）か、またはＰｆｅｉｆｆｅｒ  ＢｉＤｏｓｅデバイス内に取り付けた（バッチ２）。ナロキソン塩酸塩に加えて、医薬組成物はさらに、水、塩化ベンザルコニウム、およびエデト酸二ナトリウムを含んだ。０、３、６、９、および１２か月の時点でナロキソン含量についてバイアルをアッセイした。以下の表１５においてラベルクレームのパーセンテージで報告される研究の結果から、これらの医薬組成物が、２５℃および６０％相対湿度で少なくとも９〜１２カ月間にわたり貯蔵安定性であることは明らかである。
【０２９１】
【表１６】
2019189631.tif 000026
【０２９２】
２０ｍｇ／ｍｌおよび４０ｍｇ／ｍｌ製剤の例は、製剤全体の一部として許容されるバリエーションの例と共に以下の表１６に示される。
【０２９３】
【表１７】
2019189631.tif 000027
【０２９４】
上記のナロキソン塩酸塩鼻内噴霧剤は、クロロブチルゴムプランジャーで閉鎖されたＩ型ガラスバイアル中で提供され得る水溶液であり、これは次に、単位用量鼻内噴霧デバイス（例えば、Ａｐｔａｒ  ＵＤＳ液体ＵｎｉｔＤｏｓｅデバイスなど）に取り付けられる。溶液は、透明かつ無色または淡黄色の液体でなければならない。特定の実施形態では、デバイスは、定量の活性成分を含有する噴霧剤を送達する非加圧ディスペンサである。特定の実施形態では、送達される各用量は１００μｌを含有する。
【０２９５】
ナロキソン塩酸塩（２０または４０ｍｇ／ｍＬ）を含む医薬組成物を、室温／明条件、室温／暗条件において、かつ２５℃／６０％ＲＨ（光から保護）において安定性について試験した。初期時点、２カ月および１０か月時点で、ｐＨ、純度、および不純物を試験した。結果は表１７に示される。
【０２９６】
【表１８】
2019189631.tif 000028
【０２９７】
他の実施形態
上記の詳細な説明は、本開示の実施において当業者の補助となるように提供される。しかしながら、これらの実施形態は本開示のいくつかの態様の例証を目的とするため、本明細書中に記載および特許請求される本開示は、本明細書で開示される特定の実施形態によって範囲が限定されてはならない。任意の均等な実施形態は、本開示の範囲内に含まれることが意図される。実際に、本明細書中に図示および記載されたものに加えて、本発明の発見の趣旨または範囲から逸脱しない本開示の種々の変更形態は上記の説明から当業者には明らかになるであろう。このような変更形態も特許請求の範囲内に含まれることが意図される。
【図１】
2019189631.tif 000029
【図２】
2019189631.tif 000030
【図３Ａ−Ｂ】
2019189631.tif 000031
【図４Ａ−Ｂ】
2019189631.tif 000032
【図５Ａ−Ｂ】
2019189631.tif 000033
【図６Ａ−Ｂ】
2019189631.tif 000034
【図７】
2019189631.tif 000035
【手続補正書】
【提出日】令和1年7月8日(2019.7.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
経鼻送達用薬物製品であって、
ナロキソンおよびその薬学的に許容可能な塩から選択される治療的に有効な量のオピオイドアンタゴニストを含む医薬組成物がその中に存在する、プレプライムドデバイスを含み、
前記治療的に有効な量が、ナロキソン塩酸塩２ｍｇ〜１２ｍｇに相当し、
前記医薬組成物が、等張剤、保存剤、安定剤、３．５〜５．５のｐＨを達成するのに十分な量の酸、および、水、をさらに含む、
薬物製品。
【請求項２】
経鼻送達用薬物製品であって、
ナロキソンおよびその薬学的に許容可能な塩から選択される治療的に有効な量のオピオイドアンタゴニストを含む医薬組成物がその中に存在する、プレプライムドデバイスを含み、
前記治療的に有効な量が、ナロキソン塩酸塩２ｍｇ〜１２ｍｇに相当し、
前記医薬組成物が、水、ＮａＣｌ、塩化ベンザルコニウム、エデト酸二ナトリウム、および塩酸、をさらに含む、
薬物製品。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の薬物製品であって、
前記のナロキソンおよびその薬学的に許容可能な塩から選択される治療的に有効な量のオピオイドアンタゴニストが、ナロキソン塩酸塩約２ｍｇに相当する、
薬物製品。
【請求項４】
請求項１又は２に記載の薬物製品であって、
前記のナロキソンおよびその薬学的に許容可能な塩から選択される治療的に有効な量のオピオイドアンタゴニストが、ナロキソン塩酸塩約４ｍｇに相当する、
薬物製品。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の薬物製品であって、
前記水は、約１４０μＬ以下の最終容積を達成するのに十分な量である、
薬物製品。
【請求項６】
請求項５に記載の薬物製品であって、
前記水は、約１００μＬ以下の最終容積を達成するのに十分な量である、
薬物製品。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の薬物製品であって、
１００μＬの前記組成物を放出するため、前記デバイス内に１２５μＬの容積が充填される、
薬物製品。
【請求項８】
請求項１、および、請求項３〜７の請求項１に従属する部分、のいずれか１項に記載の薬物製品であって、
前記等張剤がＮａＣｌであり、
前記保存剤が塩化ベンザルコニウムであり、
前記安定剤がエデト酸二ナトリウムであり、かつ
前記酸が塩酸である、
薬物製品。
【請求項９】
請求項２または８に記載の薬物製品であって、
前記医薬組成物は、約１００μＬあたり、
約０．７４ｍｇのＮａＣｌと、
約０．０１ｍｇの塩化ベンザルコニウムと、
約０．２ｍｇのエデト酸二ナトリウムと、
を含む、
薬物製品。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の薬物製品であって、
前記デバイスがリザーバーを備え、
前記リザーバー内の前記医薬組成物の容積が約１４０μＬ以下であり、
前記デバイスは、１回の作動で約１００μＬの前記医薬組成物が患者に送達されるように配置される、
薬物製品。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の薬物製品であって、
前記デバイスが単回用量デバイスであり、前記医薬組成物が１つのリザーバー内に存在し、前記治療的に有効な量の前記オピオイドアンタゴニストが本質的に前記デバイスの１回の作動によって患者の一方の鼻孔に送達される、
薬物製品。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の薬物製品であって、
前記デバイスが２回用量デバイスであり、第１の容積の前記医薬組成物が第１のリザーバー内に存在し、かつ第２の容積の前記医薬組成物が第２のリザーバー内に存在し、前記治療的に有効な量が、本質的に、前記デバイスの１回目の作動によって患者の第１の鼻孔内に送達され、かつ前記デバイスの２回目の作動によって前記患者の第２の鼻孔内に送達される、
薬物製品。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の薬物製品であって、
必要とする患者に前記組成物を経鼻投与することによる、オピオイド過剰摂取またはその症状を処置する方法において使用するための、
薬物製品。
【請求項１４】
請求項１３に記載の薬物製品であって、
前記のオピオイド過剰摂取またはその症状を処置する方法において、前記の必要とする患者への前記組成物の経鼻投与が、３０分未満のＴｍａｘを有する、前記患者における前記オピオイドアンタゴニストの血漿濃度対時間曲線をもたらす、
薬物製品。
【請求項１５】
経鼻送達用医薬組成物であって、
約１００μＬの水溶液あたり、水、および、２ｍｇ〜１２ｍｇに相当する量の、ナロキソンおよびその薬学的に許容可能な塩から選択されるオピオイドアンタゴニストを含み、
前記組成物は、等張剤、保存剤、安定剤、および、３．５〜５．５のｐＨを達成するのに十分な量の酸、をさらに含む、
医薬組成物。
【請求項１６】
経鼻送達用医薬組成物であって、
約１００μＬの水溶液あたり、水、および、ナロキソン塩酸塩２ｍｇ〜１２ｍｇに相当する量の、ナロキソンおよびその薬学的に許容可能な塩から選択されるオピオイドアンタゴニストを含み、
前記組成物は、水、ＮａＣｌ、塩化ベンザルコニウム、エデト酸二ナトリウム、および塩酸、をさらに含む、
医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１５に記載の医薬組成物であって、
前記等張剤がＮａＣｌであり、
前記保存剤が塩化ベンザルコニウムであり、
前記安定剤がエデト酸二ナトリウムであり、かつ
前記酸が塩酸である、
医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１６または１７に記載の医薬組成物であって、約１００μＬあたり、
約０．７４ｍｇのＮａＣｌと、
約０．０１ｍｇの塩化ベンザルコニウムと、
約０．２ｍｇのエデト酸二ナトリウムと、
を含む、
医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、約１００μＬの水溶液あたり、
ナロキソン塩酸塩約２ｍｇ〜約１２ｍｇに相当する量の、ナロキソンおよびその薬学的に許容可能な塩から選択されるオピオイドアンタゴニスト、
約０．７４ｍｇのＮａＣｌと、
約０．０１ｍｇの塩化ベンザルコニウムと、
約０．２ｍｇのエデト酸二ナトリウムと、
３．５〜５．５のｐＨを達成するのに十分な量の塩酸と、
を含む、
医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１５〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、
前記のナロキソンおよびその薬学的に許容可能な塩から選択されるオピオイドアンタゴニストが、ナロキソン塩酸塩約２ｍｇに相当する、
医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１５〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、
前記のナロキソンおよびその薬学的に許容可能な塩から選択されるオピオイドアンタゴニストが、ナロキソン塩酸塩約４ｍｇに相当する、
医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１５〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、
前記のナロキソンおよびその薬学的に許容可能な塩から選択されるオピオイドアンタゴニストが、約２．２ｍｇのナロキソン塩酸塩二水和物である、
医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１５〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、
前記のナロキソンおよびその薬学的に許容可能な塩から選択されるオピオイドアンタゴニストが、約４．４ｍｇのナロキソン塩酸塩二水和物である、
医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１５〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、
約１４０μＬ以下の水溶液である、
医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１５〜２４のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、
約１００μＬの水溶液である、
医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１５〜２５のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、
必要とする患者に前記組成物を経鼻投与することによる、オピオイド過剰摂取またはその症状を処置する方法において使用するための、
医薬組成物。
【請求項２７】
請求項２６に記載の医薬組成物であって、
前記のオピオイド過剰摂取またはその症状を処置する方法において、前記の必要とする患者への前記組成物の経鼻投与が、３０分未満のＴｍａｘを有する、前記患者における前記オピオイドアンタゴニストの血漿濃度対時間曲線をもたらす、
医薬組成物。
【外国語明細書】
2019189631000001.pdf
2019189631000002.pdf
2019189631000003.pdf
2019189631000004.pdf