(57)【要約】      （修正有）【課題】キャニスター上の定量バルブの圧着および噴射剤の充填のプロセスの前に、ＡＰＩが錠剤の形態でキャニスターに添加される、ｐＭＤＩ製剤およびｐＭＤＩを製造するプロセスを提供する。【解決手段】加圧定量吸入器（ｐＭＤＩ）の製造方法及び前記方法で使用するための成分、特に、少なくとも１種の医薬品有効成分（ＡＰＩ）、および任意選択で１種または複数種の賦形剤を含むｐＭＤＩ適合錠剤(ｔａｂｌｅｔ)（すなわち、ｐＭＤＩ製剤に使用される、例えば噴射剤などの液相中で分散または崩壊することができる錠剤）に関する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｉ）選択された量の少なくとも１種の医薬品有効成分（ＡＰＩ）、
ｉｉ）液相に可溶である崩壊剤、および
ｉｉｉ）任意選択で、少なくとも１種の賦形剤
を含む、加圧式定量吸入器（ｐＭＤＩ）の製造において使用するための錠剤。
【請求項２】
前記ＡＰＩが微細ＡＰＩである、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
前記ＡＰＩが呼吸器治療薬である、請求項１または２に記載の錠剤。
【請求項４】
前記ＡＰＩが、１種または複数種の以下の疾患または状態：喘息、気管支炎、ＣＯＰＤ、胸部感染症、急性疼痛緩和、片頭痛、ホルモンの不均衡による障害および心血管疾患を治療するためのものである、請求項３に記載の錠剤。
【請求項５】
前記液相が噴射剤である、請求項１から４のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項６】
前記噴射剤が、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）、ＨＦＡ１３４ａ（テトラフルオロエタン）、ＨＦＡ２２７ｅａ（ヘプタフルオロプロパン）、ヒドロフルオロオレフィンおよびそれらの混合物を含む群から選択される炭化水素である、請求項５に記載の錠剤。
【請求項７】
前記崩壊剤が、メントール、プロピレングリコール（ＰＧ）、ポリビニルポリピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリセロール、炭酸水素ナトリウム、クエン酸および非毒性の精油を含む群から選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項８】
前記賦形剤が微粒子状の担体物質である、請求項１から７のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項９】
前記賦形剤が、範囲１５μｍ〜２００μｍの間のサイズ範囲を有する微粒子状の担体物質である、請求項８に記載の錠剤。
【請求項１０】
前記賦形剤が、モノ、ジ、トリ、オリゴ、ポリサッカライド、およびそれらの生理的に許容される任意の誘導体、塩、溶媒和物、ならびにそれらの任意の混合物を含む群から選択される炭水化物；またはジ、トリ、オリゴ、ポリペプチド、タンパク質、およびそれらの生理的に許容される任意の誘導体、塩、溶媒和物、ならびにそれらの混合物を含む群から選択されるアミノ酸である、請求項１から９のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１１】
前記賦形剤が前記崩壊剤でコーティングされている、請求項１から１０のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１２】
前記賦形剤がラクトースまたはロイシンである、請求項１０または１１に記載の錠剤。
【請求項１３】
前記賦形剤が、メントール、プロピレングリコール（ＰＧ）、ポリビニルポリピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリセロール、炭酸水素ナトリウム、クエン酸および非毒性の精油を含む群から選択される崩壊剤でコーティングされている、請求項１から６のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１４】
前記賦形剤がラクトースまたはロイシンであり、メントールまたはＰＧでコーティングされている、請求項１３に記載の錠剤。
【請求項１５】
ラクトースがメントールでコーティングされている、請求項１４に記載の錠剤。
【請求項１６】
前記ＡＰＩが液相に可溶である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１７】
前記ＡＰＩが液相に不溶である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１８】
前記錠剤が複数種のＡＰＩを含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１９】
前記錠剤が、液相に可溶である少なくとも１種のまたは複数種のＡＰＩ、および液相に不溶である少なくとも１種のまたは複数種のＡＰＩを含む、請求項１から１８のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項２０】
前記崩壊剤は、１種または複数種のＡＰＩをコーティングする、請求項１から１９に記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、加圧定量吸入器（ｐＭＤＩ）を製造する方法、および前記方法において使用するための成分、特に、少なくとも１種の医薬品有効成分（ＡＰＩ）、および任意選択で１種または複数種の賦形剤を含むｐＭＤＩ適合錠剤(tablet)（すなわち、ｐＭＤＩ製剤に使用される、例えば噴射剤などの液相中で分散または崩壊することができる錠剤）に関する。
【背景技術】
【０００２】
ｐＭＤＩの重要な構成要素は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）が溶液でまたは微細粒子（直径がマイクロメートルまたはナノメートルのいずれか）の形態で懸濁されているかのいずれかで存在する、噴射剤などの液相（低揮発性共溶媒を含んでいてよい）を含むキャニスターである。一般的に使用される噴射剤はヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）、例えばＨＦＡ１３４ａ（テトラフルオロエタン）およびＨＦＡ２２７ｅａ（ヘプタフルオロプロパン）などである。例えばエタノールなどの比較的低揮発性の溶媒、および／または例えばグリセロールなどの製剤改質剤が、溶液製剤をもたらすための噴射剤に対するＡＰＩの溶解性を増強するために、または製剤のエアロゾル特性を改質するために、しばしば製剤中に含まれている（１、２）。しかし、多くのＡＰＩまたは薬物が、ＨＦＡ／溶媒ブレンドに対する十分な溶解性を有しないか溶液中で化学的に安定でなく、その結果、懸濁系を製剤化しなければならない。微細ＡＰＩ粒子の懸濁液を安定化させるように機能する界面活性剤の溶解性を増進させるため、低揮発性溶媒も懸濁系に使用される。ｐＭＤＩは、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）およびその他の呼吸器疾患を治療するため、ならびに口腔に対して投与するため、最も一般的に使用される送達系である。
【０００３】
ｐＭＤＩ容器（通常、陽極酸化処理もしくはコーティングされていてよいアルミニウムキャニスター、またはステンレス鋼キャニスターの形態である）は、用量、典型的には、患者に１カ月分の薬剤を通常もたらすか、１用量の救急薬剤をもたらしうる、６０〜２００回分の間の用量のためのリザーバーを提供する。ｐＭＤＩ容器に圧着される定量バルブを介して用量が計量投薬される。典型的な１回分の体積は、２５〜７５μＬの範囲である。使用に際して、アクチュエーターマウスピースを介して１回分の体積をエアロゾルとして患者に送達することが可能な、プラスチックアクチュエーター内にキャニスターが格納される。
【０００４】
製造プロセスは、１段階充填または２段階充填の２つのカテゴリーに大きく分けられる。前者のプロセスでは、製剤は、噴射剤（例えばエタノールなどの少量の低揮発性溶媒、および適切な界面活性剤を含んでいてもよい）中に懸濁または溶解させたＡＰＩまたはＡＰＩの組み合わせからなる。製造中、噴射剤は高圧または低温の使用により液体として維持される。懸濁製剤の場合、微細ＡＰＩ（理想的な粒径は約３μｍ）が製造の全ての段階で均質に分散されなければならず、容器、ホモジナイザー、ポンプ、機械、またはｐＭＤＩ容器に製剤を分配するのに必要な充填ラインのいずれかにおいて、微粒子状ＡＰＩが沈澱または凝集しないように注意が払われる。多くの場合で、ＡＰＩを確実に均一に分散させるため、液化した懸濁製剤を継続的にホモジナイズおよび再循環させる必要がある。充填中、ｐＭＤＩ容器にＡＰＩ／噴射剤が確実に正確かつ再現性よく充填されるように注意が払われなければならない。開放キャニスターへ充填が行われた後、定量バルブを圧着してもよく（冷却充填）、定量バルブを介して、密封された缶にＡＰＩ／噴射剤を分注してもよい（加圧充填）。
【０００５】
２段階充填については、「第１段階」は典型的に、例えばエタノールなどの低揮発性溶媒または懸濁媒体（適切な界面活性剤を有していてもいなくてもよい）中にＡＰＩの濃縮懸濁液または溶液を分散させて開放ｐＭＤＩ容器に入れ、その後定量バルブを圧着することを伴う。充填手順により、各容器に確実に、正確かつ再現性のある量のＡＰＩ溶液または懸濁液が送達されるように注意を払わなければならず、多くの場合で、ＡＰＩを確実に均一に分散させるため、製剤を継続的にホモジナイズおよび再循環させる必要がある。「第２段階」は、正確かつ再現性のある量の噴射剤の添加を伴う。
【０００６】
本発明者等の１人は、懸濁液ｐＭＤＩ用の有効な製剤が、液体噴射剤中に、微細ＡＰＩに加えて（第２の）微粒子状物質（賦形剤）を含むことができることを以前に示している（３）。第２の微粒子状物質の粒径分布は、大部分が微細ＡＰＩよりも大きい。微粒子状担体およびＡＰＩは、単純な混合物として、またはより小さなＡＰＩ粒子の一部もしくは全部が第２の微粒子状物質のより大きな粒子と相互作用している状態で、存在することができる。
【０００７】
しかし、以前の研究とは対照的に、本明細書では、（加圧または低温充填と調和する順序で）キャニスター上の定量バルブの圧着および噴射剤の充填のプロセスの前に、ＡＰＩが錠剤の形態でキャニスターに添加される、新規なｐＭＤＩ製剤およびｐＭＤＩを製造するプロセスが開示される。
【０００８】
したがって、ＡＰＩが単独でまたは少なくとも１種の賦形剤とともに存在する、錠剤の形態である少なくとも１種のＡＰＩを使用するｐＭＤＩの製造が本明細書で開示される。
【発明の概要】
【０００９】
本発明の第１の態様によれば、
ｉ）選択された量の：少なくとも１種の微粒子状の医薬品有効成分（ＡＰＩ）を錠剤に圧縮するステップ、
ｉｉ）キャニスター中に前記錠剤を配置するステップ、
ｉｉｉ）前記キャニスターにディスペンサーバルブを固定的に取り付けるステップ、および
ｉｖ）前記キャニスター中に液相を分注するステップ
を含む、ｐＭＤＩを製造する方法が提供される。
【００１０】
上記方法は単一プロセスとして提示されるが、ステップｉ）、ｉｉ）またはｉｉｉ）の後に間隔が存在してもよい。さらに、低温充填に適切であるように、ステップｉｖ）がステップｉｉｉ）の前に行われてもよい。したがって、各種ステップが単一の連続製造プロセスの一部として行われてもよく、各種ステップが連続で、ただし典型的には都合により決定される時間間隔後に行われてもよく、さらに任意選択で、ステップは様々な環境において行われてもよい。実際にこれは、ｐＭＤＩの構成要素部分を製造することが可能な製造プロセスの細分化（不連続化）に役立つ本発明の工夫である。
【００１１】
本明細書で錠剤に言及する際は、圧縮(compress)または固形化(compaction)により製造される、適した賦形剤／希釈剤を有するまたは有しないＡＰＩの固形化された剤形を指す。
【００１２】
当業者により理解されるように、前記錠剤は、本明細書で開示される、求められる技術的効果を実現しつつ、形状、サイズ、重量および密度において変化してよい。
【００１３】
本発明は、背景技術に記載されるｐＭＤＩ製造プロセスより優れる複数の潜在的な利点を提供し、これらの利点は本発明および以下の特許請求の範囲内に記載される。
【００１４】
本発明の好ましい実施形態において、前記ＡＰＩは微細化されている。
【００１５】
本発明のまたさらなる好ましい実施形態において、前記ＡＰＩは液相に可溶である。以下で、液相は、例えばＨＦＡ噴射剤（ＨＦＡ噴射剤のブレンド、ならびに任意選択で適した炭化水素および／または低揮発性共溶媒、および／または製剤改質剤の割合を含みうる）などの噴射剤を含むがこれに限定されない。好ましくは、前記可溶性ＡＰＩは、限定されるものではないが、ジプロピオン酸ベクロメタゾンまたはシクレソニドまたはホルモテロールフマル酸塩二水和物またはイプラトロピウム、またはフルニソリドヘミ水和物を含む。
【００１６】
これに代えてまたはこれに加えて、前記ＡＰＩは液相に不溶である。好ましくは、前記不溶性ＡＰＩは、限定されるものではないが、硫酸サルブタモール、プロピオン酸フルチカゾンまたはキシナホ酸サルメテロールを含む群から選択される。
【００１７】
さらに、溶液または懸濁液の形態で、以下のＡＰＩが本発明により製剤化可能である：気管支拡張薬、例えばインダカテロールマレイン酸塩、オロダテロール、ビランテロール、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、テルブタリン、イソエタリン、ツロブテロール；抗炎症薬、例えばブデソニド、ロフレポニド、フロ酸モメタゾンまたはトリアムシノロンアセトニド；抗コリン薬、例えばチオトロピウム、アクリジニウム臭化物、グリコピロニウム臭化物、ウメクリジニウム、アトロピンまたはオキシトロピウム；キサンチン、例えばテオフィリン。
【００１８】
適切なＡＰＩのさらなる例は、例えば鎮痛剤、例えばコデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニルまたはモルヒネ；抗狭心症製剤、例えばジルチアゼム；抗アレルギー薬、例えばクロモグリク酸、ケトチフェンまたはネドクロミル；抗感染症薬、例えばセファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリンおよびペンタミジン；抗ヒスタミン薬、例えばメタピリレン；鎮咳薬、例えばノスカピン；利尿薬、例えばアミロライド；ホルモン、例えばコルチゾン、ヒドロコルチゾンまたはプレドニゾロン；治療的タンパク質およびペプチド、例えばインスリンまたはグルカゴン、カルシトニン、成長ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、リュープロレリン、オキシトシンからさらに選択されうる。
【００１９】
適切な場合には、ＡＰＩの活性および／または安定性を最大にするため、ＡＰＩが塩の形態で（例えばアルカリ金属もしくはアミン塩として、または酸付加塩として）、またはエステルとして（例えば、低級アルキルエステル）、または溶媒和物として（例えば水和物）使用されうることが当業者には明らかである。
【００２０】
本発明のまたさらなる好ましい実施形態において、崩壊剤（液相中で崩壊または分散するもの）および／または賦形剤が前記錠剤に圧縮される。
【００２１】
本発明のまたさらなる好ましい実施形態において、前記液相は低揮発性溶媒および／または界面活性剤を含む。
【００２２】
本発明の好ましい実施形態において、複数種のＡＰＩが上記方法において使用可能である。理想的には、それぞれが、治療されるべき状態の性質を考慮して選択される。より好ましくは、少なくとも１種のまたは複数種のＡＰＩが液相に可溶であるか、少なくとも１種のまたは複数種のＡＰＩが液相に不溶である。
【００２３】
あるいはまた、液相に可溶な少なくとも１種のＡＰＩおよび液相に不溶な少なくとも１種のＡＰＩが、上記方法において使用される。当業者により理解されるように、有利なことに、これにより、全く異なるＡＰＩ（可溶性および不溶性）の組み合わせを有するｐＭＤＩの製造を、同じキャニスター中に組み込むことが可能となる。これは従来、ＡＰＩの様々な化学的状態のため問題があった。さらに、理論に拘束されることを望むものではないが、我々は、圧縮された可溶性ＡＰＩがより容易に溶解および分散するようになるにつれて、不溶性ＡＰＩの均質な分散がより容易に起こると考えている。
【００２４】
本発明のさらなる好ましい実施形態において、液相に曝露されると崩壊剤が溶解して溶液となり、錠剤の構造が分解し、任意の不溶性ＡＰＩおよび任意の不溶性賦形剤（含まれていれば）が、液相（低揮発性溶媒および／または改質剤、例えば界面活性剤を含みうる）中に均質に分散されるような、液相に対する十分な溶解性を有することに基づいて、前記崩壊剤が選択される。あるいはまた、液相に対し十分に可溶であれば、ＡＰＩは崩壊剤とともに溶解することができ、任意の不溶性賦形剤が液相中に分散する。
【００２５】
したがって、本明細書で崩壊剤への言及は、前記ＡＰＩ、および（存在すれば）賦形剤とともに錠剤の形態に圧縮されることができ、前記液相に可溶である物質を指す。
【００２６】
したがって、当業者はその最も広い教示以上を理解するが、本発明は、錠剤に圧縮され、前記方法を実施するために使用される１種または複数種の微粒子状の医薬品有効成分（ＡＰＩ）の提供に関する。より典型的には、本発明は少なくとも１種のＡＰＩおよび崩壊剤および／または賦形剤を使用して実施される。
【００２７】
最も好ましくは、前記崩壊剤は前記錠剤に含まれ、メントール、プロピレングリコール（ＰＧ）、ポリビニルポリピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリセロール、炭酸水素ナトリウム、クエン酸および非毒性の精油を含む群から選択される。
【００２８】
またさらなる好ましい実施形態において、本発明は少なくとも１種のＡＰＩ、崩壊剤および賦形剤を使用して実施される。
【００２９】
本発明のまたさらなる好ましい実施形態において、部分ｉ）の方法は、例えばステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤／流動促進剤を前記錠剤に圧縮するステップをさらに含む。
【００３０】
最も好ましくは、前記崩壊剤は前記１種または複数種のＡＰＩと混合されるかこれをコーティングし、その後この物質が前記錠剤に圧縮される。これに加えてまたはこれに代えて、前記崩壊剤は前記賦形剤（存在すれば）と混合されるかこれをコーティングし、その後この物質が前記ＡＰＩとともに前記錠剤に圧縮される。前記錠剤はその後前記液相に曝露され、溶解および／または分散し、ＡＰＩまたはＡＰＩ／賦形剤、および可溶化した崩壊剤の溶液または分散液が生じる。
【００３１】
最も好ましくは、前記崩壊剤は非毒性の精油、すなわち植物物質から抽出される油、またはそれに対応する合成による同等物、例えばオールスパイス、コハク、アニス、アルニカ、バジル、ゲッケイジュ、ベルガモット、ローズウッド、カユプテ、カレンデュラ、ショウノウ、キャラウェー、カルダモン、ニンジン、シーダー、セロリ、カモミール、シナモン、シトロネラ、クラリセージ、コリアンダー、クミン、イトスギ、ユーカリ、フェンネル、モミ、フランキンセンス、ニンニク、ゼラニウム、ショウガ、グレープフルーツ、ヒソップ、ジャスミン、ホホバ、ジュニパー、ラベンダー、レモン、レモングラス、ライム、マージョラム、メントール、ヨモギ、モウズイカ、ミルラ、ネロリ、ナツメグ、オレンジ、オレガノ、パチョリ、コショウ、ペパーミント、マツ、バラ、ローズヒップ、ローズマリー、セージ、サンダルウッド、スペアミント、タンジェリン、ティーツリー、タイム、バニラ、ベチバー、マンサクおよびイランイランからの油抽出物である。なお、これらの精油はＨＦＡ噴射剤に対する良好な溶解性を示す（４）。好ましくは、前記精油は液体噴射剤中１％未満〜２０％ｗ／ｗの濃度範囲で使用される。
【００３２】
本発明の好ましい実施形態において、前記賦形剤は微粒子状の担体物質である。好ましい物質は、医薬送達系において一般的に使用される物質、例えば糖、モノ、ジ、トリ、オリゴ、ポリサッカライド、およびそれらの生理的に許容される任意の誘導体、塩、溶媒和物、およびそれらの任意の混合物、例えばラクトース、噴霧乾燥ラクトースなどを含む炭水化物などを含む。その他の適した微粒子状の担体物質は、アミノ酸、ジ、トリ、オリゴ、ポリペプチド、タンパク質、およびそれらの生理的に許容される任意の誘導体、塩、溶媒和物、およびそれらの混合物、例えばロイシンを含む。有利なことに、比較的大きな粒径（すなわち１５μｍ〜２００μｍの範囲）のため、これらの担体粒子は使用中に肺へ浸透しにくい。したがって、好ましい微粒子状の担体物質は１５μｍ〜２００μｍの範囲の粒径を有する。
【００３３】
より好ましくは、前記賦形剤は、メントール、プロピレングリコール（ＰＧ）、ポリビニルポリピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリセロール、炭酸水素ナトリウム、クエン酸および非毒性の精油を含む群から選択される崩壊剤でコーティングされる。
【００３４】
我々は、キャニスターに液相を加えると、錠剤、ならびに任意の崩壊剤および／または賦形剤が、液相がキャニスターを満たす際に付与されるエネルギーにより有効に崩壊しうることを発見した。いくつかの例においては、崩壊または分散を完全に引き起こすため、撹拌または超音波処理がさらに必要となる可能性がある。錠剤の崩壊または分散後、ＡＰＩならびに任意の崩壊剤および／または賦形剤／微粒子状の担体は、液相中に溶解／懸濁されて存在する。したがって、錠剤に添加される崩壊剤の量は、理想的には、液相と接触した際、錠剤の必要な分散を確実にするのに必要な最小量である。
【００３５】
好ましい方法において、噴射剤はヒドロフルオロカーボン、およびそれらの混合物またはブレンドである。好ましくは、前記噴射剤はヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）、例えばＨＦＡ１３４ａ（テトラフルオロエタン）またはＨＦＡ２２７ｅａ（ヘプタフルオロプロパン）、およびそれらのブレンドまたは混合物などである。好ましくは、前記噴射剤はヒドロフルオロオレフィン、およびそれらの混合物またはブレンドである。
【００３６】
本発明のさらなる好ましい実施形態において、前記噴射剤は、例えばエタノールなどの低揮発性溶媒および／または適切な界面活性剤も含み、適切な割合の、選択される炭化水素および／または製剤改質剤も含みうる。
【００３７】
本発明のさらなる好ましい方法において、前記噴射剤は少なくとも８０％ｗ／ｗでかつ最大９９．９９％ｗ／ｗ、より好ましくは少なくとも９０％ｗ／ｗでかつ最大９９．９％ｗ／ｗを占める。
【００３８】
上記の通り、我々は、ＡＰＩが錠剤として提供されることにより、最終製品の製造に柔軟性が与えられることも発見した。これは、適切に保管された場合、錠剤製剤が医薬的な安定性を有し、そのため錠剤の調製後かなりの期間後に、必要に応じて、キャニスターへの錠剤製剤の分配を行うことができるためである。したがって、錠剤をキャニスターに分配し、バルブを典型的には圧着により１つの箇所で固定的に取り付け、その後別の箇所に噴射剤を添加することができた。したがって、最終の製造現場には、加圧された懸濁液を分注するための高コストで複雑な圧力混合容器が必要でない。さらに、ＡＰＩのオープンソースに対する曝露が、１カ所に制限される。
【００３９】
上記製造プロセスから生じるその他の利点は、各容器に分配されたＡＰＩ量を決定するために、リアルタイムでプロセス内でのＡＰＩ分析管理を行わなければならないことが回避されることにより生じる。実際、この測定は十分に確立された方法論を使用して、錠剤製造中に実施可能である。さらに、ＡＰＩの正確な濃度を維持するため、およびキャニスターへＡＰＩを確実に正確かつ再現性よく充填するために、充填プロセス中に圧力容器における噴射剤の蒸発を補う必要がない。別の重要な利点は、懸濁液の製造および充填中、噴射剤中のＡＰＩの液化分散物の均質性を常に監視しなければならないことが回避されることによるものである。
【００４０】
理想的にはコーティングとして使用される、特に好ましい崩壊剤は、メントールおよびプロピレングリコール（ＰＧ）である。
【００４１】
最も明らかに好ましい賦形剤は、範囲１５μｍ〜２００μｍの間のサイズ範囲を有し、メントールまたはＰＧなどの崩壊剤でコーティングされた微粒子状の担体物質である。最も理想的には、前記微粒子状の担体はラクトースまたはロイシンであり、理想的にはメントールまたはＰＧでコーティングされる。
【００４２】
本発明の第２の態様によれば、
ｉ）選択された量の少なくとも１種の微粒子状の医薬品有効成分（ＡＰＩ）、
ｉｉ）液相に可溶である崩壊剤、および
ｉｉｉ）任意選択で、少なくとも１種の賦形剤
を含む、ｐＭＤＩの製造において使用するための錠剤が提供される。
【００４３】
本発明のまたさらなる好ましい実施形態において、前記ＡＰＩは微細ＡＰＩである。
【００４４】
本発明のまたさらなる好ましい実施形態において、前記ＡＰＩは液相に可溶である。
【００４５】
これに代えてまたはこれに加えて、前記ＡＰＩは液相に不溶である。
【００４６】
本発明のまたさらなる好ましい実施形態において、前記錠剤は複数種のＡＰＩを含む。好ましくは、前記錠剤は液相に可溶である複数種のＡＰＩまたは液相に不溶である複数種のＡＰＩを含む。
【００４７】
あるいはまた、前記錠剤は、液相に可溶である少なくとも１種のまたは複数種のＡＰＩ、および液相に不溶である少なくとも１種のまたは複数種のＡＰＩを含む。
【００４８】
より好ましくは、前記ＡＰＩは呼吸器治療薬である。さらにより好ましくは、前記治療薬は、肺において局所的に１種または複数種の以下の疾患または状態を治療するためのものである：喘息、気管支炎、ＣＯＰＤ、胸部感染症。さらにＡＰＩは、その体内における全身作用のため、例えば急性疼痛緩和、片頭痛、ホルモンの不均衡による障害および心血管疾患などに対し選択されうる。本発明のＡＰＩまたはＡＰＩの組み合わせは、疾患の局所治療または体内での全身作用のため、経口的または経鼻的に投与されることもできる。
【００４９】
本発明の好ましい実施形態において、前記賦形剤は微粒子状の担体物質である。好ましい物質は、医薬送達系において一般的に使用される物質、例えば糖、モノ、ジ、トリ、オリゴ、ポリサッカライド、およびそれらの生理的に許容される任意の誘導体、塩、溶媒和物、ならびにそれらの任意の混合物、例えばラクトース、噴霧乾燥ラクトースなどを含む炭水化物などを含む。その他の適した微粒子状の担体物質は、アミノ酸、ジ、トリ、オリゴ、ポリペプチド、タンパク質、およびそれらの生理的に許容される任意の誘導体、塩、溶媒和物、ならびにそれらの混合物、例えばロイシンを含む。有利なことに、比較的大きな粒径（すなわち１５μｍ〜２００μｍの範囲）のため、これらの担体粒子は使用中に肺へ浸透しにくい。したがって、好ましい微粒子状の担体物質は１５μｍ〜２００μｍの範囲の粒径を有する。
【００５０】
したがって、本発明のまたさらなる好ましい実施形態において、前記賦形剤は１５μｍ〜２００μｍの範囲に粒径を有する。
【００５１】
より好ましくは、前記崩壊剤は、メントール、プロピレングリコール（ＰＧ）、ポリビニルポリピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリセロール、炭酸水素ナトリウム、クエン酸および非毒性の精油を含む群から選択される。
【００５２】
より好ましくは、前記賦形剤は、メントール、プロピレングリコール（ＰＧ）、ポリビニルポリピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリセロール、炭酸水素ナトリウム、クエン酸および非毒性の精油を含む群から選択される崩壊剤でコーティングされる。
【００５３】
特に好ましいコーティングは、メントールおよびプロピレングリコール（ＰＧ）である。
【００５４】
最も明らかに好ましい賦形剤は、範囲１５μｍ〜２００μｍの間のサイズ範囲を有し、メントールまたはＰＧでコーティングされた微粒子状の担体物質である。最も理想的には、前記微粒子状の担体はラクトースまたはロイシンであり、理想的にはメントールまたはＰＧでコーティングされる。
【００５５】
より好ましくは、前記錠剤は潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよび／またはステアリン酸マグネシウムなどをさらに含む。
【００５６】
本明細書の記載および特許請求の範囲の全体にわたり、「ｃｏｍｐｒｉｓｅ（含む）」および「ｃｏｎｔａｉｎ（含む）」という語およびこれらの語の変化形、例えば「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」および「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」などは、「〜を含むが限定されない」という意味であり、その他の部分、添加剤、成分、整数またはステップを除外しない。本明細書の記載および特許請求の範囲の全体にわたり、文脈により別に求められない限り、単数形は複数形を包含する。具体的には、不定冠詞が使用される場合、文脈により別に求められない限り、その記述は単数だけでなく複数も考慮するものとして理解されるべきである。
【００５７】
本明細書において引用されるあらゆる特許または特許出願を含む全ての参照が、本明細書に参照により組み込まれる。いかなる参照も従来技術を構成すると認めるものではない。さらに、いずれの従来技術も当技術分野における通常の一般知識の一部を構成すると認めるものではない。
【００５８】
本発明の各態様の好ましい特色は、その他の任意の態様に関連して記載されたものでありうる。
【００５９】
本発明のその他の特色は、以下の実施例より明らかとなろう。概して、本発明は、本明細書（添付の特許請求の範囲および図面を含む）において開示される特長のうちの任意の新規な１つまたは任意の新規の組み合わせに及ぶ。したがって、本発明の特定の態様、実施形態または実施例と併せて記載される特長、整数、特徴、化合物または化学的部分は、適合しない場合を除き、本明細書において記載されるその他の任意の態様、実施形態または実施例に適用可能であることが理解されるべきである。
【００６０】
さらに、別に記述されない限り、本明細書で開示される任意の特色は、同じまたは同様の目的を果たす別の特色により置き換えられることが可能である。
これより、単なる例示として以下の実施例および以下の図を参照し、本発明を説明する。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１】試験、対照および基準製剤における、ＮＧＩから回収された硫酸サルブタモール（ＳＳ）（％）の分布パターンを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００６２】
表１：ＨＦＡ１３４ａに対するグリセロール、Ｔｗｅｅｎ８０およびＰＥＧ４００の溶解性評価を示す表である。
表２：噴射剤２２７（＊）および１３４ａ（＃）に対するメントール、ＰＶＰ、ＰＥＧ６０００、ＰＧ、炭酸水素ナトリウムおよびクエン酸の溶解性評価（低濃度）を示す表である。
表３：噴射剤２２７（＊）および１３４ａ（＃）に対するメントール、ＰＶＰおよびＰＧの溶解性評価（高濃度）を示す表である。
表４：ラクトース試料にコーティングされた添加剤の理論上の濃度（％ｗ／ｗ）を示す表である。
表５：コーティングされたラクトース試料（賦形剤および崩壊剤）およびコーティングされていないラクトース対照と組み合わせた硫酸サルブタモールの理論上の濃度（％ｗ／ｗ）を示す表である。
表６：コーティングされた（賦形剤および崩壊剤）およびコーティングされていない（賦形剤−  対照）ＳＳ：ラクトース試料についての含量均一性データを示す表である。
表７：エアロゾル試験に使用されたｐＭＤＩ製剤を示す表である。試験製剤＝錠剤に圧縮された、１％ｗ／ｗメントールでコーティングされたラクトース（賦形剤および崩壊剤）（＊）。対照製剤＝圧縮されていない、１％ｗ／ｗメントールでコーティングされたラクトース（賦形剤および崩壊剤）（＃）。対照製剤＝圧縮されていない、コーティングされていないラクトース（賦形剤のみ）（§）。
表８：アクチュエーターオリフィス直径０．３５ｍｍを使用したエアロゾル特徴の概要を示す表である。試験製剤＝錠剤に圧縮された、１％ｗ／ｗメントールでコーティングされたラクトース（賦形剤および崩壊剤）（＊）。対照製剤＝圧縮されていない、１％ｗ／ｗメントールでコーティングされたラクトース（賦形剤および崩壊剤）（＃）。対照製剤＝圧縮されていない、コーティングされていないラクトース（賦形剤のみ）（§）。ＦＰＦは微粒子割合、すなわち、５μｍ未満の粒径を有する、回収されたＡＰＩの％を指す。ＦＰＤは微粒子質量、すなわち、５μｍ未満の粒径を有する、回収されたＡＰＩの質量を指す。ＭＭＡＤは空気力学的直径の質量中央値を指し、ＧＳＤは粒径分布の幾何学的標準偏差を指す。
表９：試験製剤（＊；錠剤に圧縮された、１％ｗ／ｗメントールでコーティングされたラクトース−  賦形剤および崩壊剤）、１％メントール対照（＃；圧縮されていない、１％ｗ／ｗメントールでコーティングされたラクトース−  賦形剤および崩壊剤）、ラクトース対照（§；圧縮されていない、コーティングされていないラクトース（賦形剤）すなわち崩壊剤なし）および基準製剤（市販のＶｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）Ｅｖｏｈａｌｅｒ製品）についての、ＮＧＩからのＳＳ回収パーセンテージの概要を示す表である。ＥＣＤは実効カットオフ径（μｍ）を指す。ＭＯＣはマイクロオリフィスコレクターを指す。
表１０：コーティングされたラクトース試料と組み合わせた、キシナホ酸サルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾンの理論上の濃度（％ｗ／ｗ）を示す表である。
表１１：コーティングされたおよびコーティングされていない、１：８．６（ＳＸ）／２．５（ＦＰ）：ラクトース試料についての含量均一性データを示す表である。
表１２：コーティングされたおよびコーティングされていない、１：１７．２（ＳＸ）／５（ＦＰ）：ラクトース試料についての含量均一性データを示す表である。
表１３：エアロゾル試験に使用された、ラクトースを含む、キシナホ酸サルメテロール（ＳＸ）：プロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）組み合わせ製剤を示す表である。ＡＰＩ：ラクトースの比率（重量：重量）は、ＳＸで１：８．６、ＦＰで１：２．５であった（＊対照製剤＝錠剤に圧縮された、コーティングされていないラクトース；＃試験製剤＝錠剤に圧縮された、１％ｗ／ｗメントールでコーティングされたラクトース；￥対照製剤＝圧縮されていない、１％ｗ／ｗメントールでコーティングされたラクトース）。
表１４：エアロゾル試験に使用された、ラクトースを含む、キシナホ酸サルメテロール（ＳＸ）：プロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）組み合わせ製剤を示す表である。ＡＰＩ：ラクトースの比率（重量：重量）は、ＳＸで１：１７．２、ＦＰで１：５であった（＊対照製剤＝錠剤に圧縮された、コーティングされていないラクトース；＃試験製剤＝錠剤に圧縮された、１％ｗ／ｗメントールでコーティングされたラクトース；￥対照製剤＝圧縮されていない、１％ｗ／ｗメントールでコーティングされたラクトース）。
表１５：ラクトースを含む、キシナホ酸サルメテロール（ＳＸ）：プロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）組み合わせ製剤の、キシナホ酸サルメテロールのエアロゾル特徴の概要を示す表である。ＡＰＩ：ラクトースの比率（重量：重量）は、ＳＸで１：８．６、ＦＰで１：２．５であった。アクチュエーターオリフィス直径０．２５ｍｍを使用して試験を行った（平均値ｎ＝３、±ＳＤ）。
表１６：ラクトースを含む、キシナホ酸サルメテロール（ＳＸ）：プロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）組み合わせ製剤の、プロピオン酸フルチカゾンのエアロゾル特徴の概要を示す表である。ＡＰＩ：ラクトースの比率（重量：重量）は、ＳＸで１：８．６、ＦＰで１：２．５であった。アクチュエーターオリフィス直径０．２５ｍｍを使用して試験を行った（平均値ｎ＝３、±ＳＤ）。
表１７：ラクトースを含む、キシナホ酸サルメテロール（ＳＸ）：プロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）組み合わせ製剤の、キシナホ酸サルメテロールのエアロゾル特徴の概要を示す表である。ＡＰＩ：ラクトースの比率（重量：重量）は、ＳＸで１：１７．２、ＦＰで１：５であった。アクチュエーターオリフィス直径０．２５ｍｍを使用して試験を行った（平均値ｎ＝３、±ＳＤ）。
表１８：ラクトースを含む、キシナホ酸サルメテロール（ＳＸ）：プロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）組み合わせ製剤の、プロピオン酸フルチカゾンのエアロゾル特徴の概要を示す表である。ＡＰＩ：ラクトースの比率（重量：重量）は、ＳＸで１：１７．２、ＦＰで１：５であった。アクチュエーターオリフィス直径０．２５ｍｍを使用して試験を行った（平均値ｎ＝３、±ＳＤ）。
表１９：ＢＤＰ：ラクトース粉末ブレンド（ＢＤＰおよびラクトースの１：２および１：５重量対重量ブレンド）からの、含量均一性を示すＢＤＰ回収（％）の概要を示す表である。
表２０：ＢＤＰ溶液製剤（アクチュエーターオリフィス直径０．４ｍｍ）の用量特徴の概要を示す表である。１％ｗ／ｗメントールでコーティングされたラクトースを用いて、１：５  ＢＤＰ：ラクトースブレンド（ｗ／ｗ）から試験錠剤を調製した。対照錠剤はコーティングされていないラクトースとＢＤＰとからなっていた。さらなる対照は、ＨＦＡ１３４ａ：エタノール噴射剤系に直接添加される、圧縮されていない粉末製剤、およびＢＤＰ単独粉末を含んでいた。
表２１：ＢＤＰ溶液製剤（アクチュエーターオリフィス直径０．２５ｍｍ）の用量特徴の概要を示す表である。これらは、表２４および２５に記載されるものと同じ試験キャニスターである。
表２２：ラクトース粉末ブレンドからの、含量均一性を示すＢＤＰおよびＳＳ回収（％）の概要を示す表である。ＡＰＩ：ラクトースの重量：重量（ｗ／ｗ）比は、ＢＤＰで１：１２、硫酸サルブタモールで１：５であった。
表２３：ＢＤＰ：ＳＳ組み合わせ製剤（アクチュエーターオリフィス直径０．２５ｍｍ）の用量特徴の概要−  ＢＤＰの作用を示す表である。ＡＰＩ：ラクトースの重量：重量（ｗ／ｗ）比は、ＢＤＰで１：１２、硫酸サルブタモールで１：５であった。１％ｗ／ｗメントールでコーティングされたラクトースから試験錠剤を調製した。対照錠剤はＡＰＩとコーティングされていないラクトースとのブレンドからなっていた。
表２４：ＢＤＰ：ＳＳ組み合わせ製剤（アクチュエーターオリフィス直径０．２５ｍｍ）の用量特徴の概要−  ＳＳの作用を示す表である。ＡＰＩ：ラクトースの重量：重量（ｗ／ｗ）比は、ＢＤＰで１：１２、硫酸サルブタモールで１：５であった。１％ｗ／ｗメントールでコーティングされたラクトースから試験錠剤を調製した。対照錠剤はＡＰＩとコーティングされていないラクトースとのブレンドからなっていた。
【００６３】
材料および方法
可能性のある崩壊剤の溶解性
試料を秤量し、プラスチックコーティングされたガラスエアロゾルビンまたは透明なポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）エアロゾルバイアルに直接入れ、定量バルブで密封し、実験室規模の加圧充填装置を使用して、既知量の噴射剤（ＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７ｅａ）を直接バイアルに充填することにより、数種の見込みのある崩壊剤の溶解性を評価した。グリセロール、Ｔｗｅｅｎ８０およびＰＥＧ（ポリエチレングリコール）４００試料について、噴射剤ＨＦＡ１３４ａ中で調査した。見込みのある崩壊剤特性を有する、メントール、ＰＶＰ（ポリビニルポリピロリドン）（分子量３６，０００）、ＰＥＧ６０００、ＰＧ（プロピレングリコール）、さらにクエン酸および炭酸水素ナトリウムについて、両噴射剤すなわちＨＦＡ１３４ａおよび２２７中で調査した。
【００６４】
ラクトースバルク試料のコーティング
別々のラクトース試料を、１％もしくは５％ｗ／ｗのグリセロール、ＰＥＧ４００もしくはＴｗｅｅｎ８０、または１％ｗ／ｗのメントール、ＰＶＰ（分子量３６０，０００）、ＰＥＧ６０００もしくはプロピレングリコール（ＰＧ）のいずれかでコーティングした。
【００６５】
崩壊剤１％ｗ／ｗ試料については、崩壊剤約０．２ｇをラクトース１９．８ｇに添加した。崩壊剤５％ｗ／ｗ試料については、崩壊剤約１ｇをラクトース１９ｇに添加した。
【００６６】
崩壊剤を無水エタノールに溶解させ、以下のようにラクトースにコーティングした。崩壊剤をネジ式蓋ガラスビン（５０ｍＬ）に添加し、崩壊剤を溶解させるのに十分な少量のエタノールを添加した。次いで、ラクトースを分割量でゆっくりと導入し、その後ラクトースを添加するごとにビンを激しく振とうした。ラクトースを全てビンに添加するまでこのプロセスを繰り返し、必要であれば（ラクトースを確実に十分に湿潤および分散させるために）さらなるエタノールを添加した。（内容物を有効に振とうさせ、それにより崩壊剤でラクトースをコーティングさせるのに十分な）最小限の量のエタノールを確実に使用するように注意を払った。振とう後、内容物を２ＬのＰｙｒｅｘビーカーに移し、スターラー／ホットプレート上で乾燥させ、コーティングされた粉末ラクトースを回収し、プラスチックのジップロック袋に保管した。
【００６７】
予備的錠剤製剤１−  ＡＰＩなし
１または５％ｗ／ｗのＰＥＧ４００および１％ｗ／ｗのグリセロールまたはＴｗｅｅｎ８０のいずれかでコーティングされたラクトースを使用して、最初の錠剤試験を行った。これらの見込みのある崩壊剤でコーティングされたラクトース試料を、カプレットパンチおよびダイアセンブリーを取り付けた卓上型打錠機を使用して、錠剤に圧縮した。錠剤は、６０ＫＮ以下の圧縮力設定で個別に製造した。ラクトース試料単独を対照として使用した。典型的な錠剤重量は約０．４ｇであった。
【００６８】
試験製剤１−  硫酸サルブタモール（ＳＳ）：コーティングされたラクトース
コーティングされたラクトースとブレンドされるモデルＡＰＩとしてＳＳを使用し、概念実証を証明した。最終製品が約５％ｗ／ｗＳＳを含むように、微細ＳＳを、コーティングされたラクトースとブレンドした。バッチサイズは総粉量約９．４５ｇであった。処理されたラクトース試料を、９０μｍ試験ふるいを通すことによりＳＳとブレンドし、ガラス乳鉢へ移した。その後、残っているコーティングされたラクトースを、乳鉢内容物を確実に幾何学的希釈するために乳鉢に添加し、スパチュラで混合した。粉末ブレンドをネジ蓋式ステンレス鋼ビンに移し、低せん断ミキサー内に固定し、４６ｒｐｍで１０分間転動させた。
【００６９】
１％ｗ／ｗメントール、ＰＶＰおよびＰＧでコーティングされたラクトースを用いて、このようにバッチを調製した。
【００７０】
試験製剤２−  不溶性ＡＰＩキシナホ酸サルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾンの組み合わせ
ラクトース（コーティングされたまたはコーティングされていない）とブレンドされるモデルＡＰＩ組み合わせとして、キシナホ酸サルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾンを選択した。最終製品が、１：８．６（ＳＸ）／１：２．５（ＦＰ）：ラクトース製剤中に、それぞれ７．８％および２６．９％ｗ／ｗのＳＸおよびＦＰを含むように、また、１：１７．２（ＳＸ）／５（ＦＰ）：ラクトース製剤中に、それぞれ４．７％および１６．３％ｗ／ｗのＳＸおよびＦＰを含むように、ラクトースをＡＰＩとブレンドした。目標用量は、作動１回あたりバルブからＳＸ３６．３μｇ（サルメテロール２５μｇ）およびＦＰ１２５μｇ、ならびにアクチュエーターからＳＸ３０．５μｇ（サルメテロール２１μｇ）およびＦＰ１１０μｇであり、定量バルブの体積は５０μＬであった。
【００７１】
バッチサイズは、１：８．６（ＳＸ）／１：２．５（ＦＰ）および１：１７．２（ＳＸ）／１：５（ＦＰ）：ラクトース製剤それぞれについて、総粉量約４．４８および４．９４ｇであった。ＡＰＩが確実に幾何学的希釈されるように、分割量のラクトースをガラス乳鉢に添加し、添加するごとにスパチュラで混合することにより、コーティングされたラクトース試料をＳＸ：ＦＰとブレンドした。粉末ブレンドをネジ蓋式ステンレス鋼ビンに移し、低せん断ミキサー内に固定し、４６ｒｐｍで１０分間転動させた。
【００７２】
パンチ（上側および下側パンチ直径６ｍｍ）およびダイ（６．０ｍｍ）アセンブリーを取り付けた卓上型打錠機を使用して、メントールコーティングされたラクトースを使用して、１：８．６（ＳＸ）／１：２．５（ＦＰ）％ｗ／ｗ：ラクトース錠剤を製造した。コーティングされていないおよび１％コーティングされたラクトースを用いて、錠剤を個別に製造した。
【００７３】
コーティングされていないおよび１％コーティングされたラクトースを用いて、１：１７．２（ＳＸ）／１：５（ＦＰ）％ｗ／ｗ：ラクトース錠剤を個別に製造した。
【００７４】
試験製剤３−  １：５ｗ／ｗ  ＢＤＰ：ラクトース（対照、コーティングされていないラクトース）
コーティングされたまたはコーティングされていないラクトース両方とブレンドされるモデルＡＰＩとして、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（微細化されていない）を選択した。最終製品が約１６．７％ｗ／ｗＢＤＰを含むように、ラクトースをＡＰＩとブレンドした（約１：５  ラクトース：ＢＤＰ）。目標用量は、作動１回あたりＢＤＰ５０μｇであり、定量バルブの体積は５０μＬであった。
【００７５】
バッチサイズは総粉量約４．３５ｇであった。ＡＰＩが確実に幾何学的希釈されるように、分割量のラクトースおよびＢＤＰをガラス乳鉢に添加し、添加するごとにスパチュラで混合することにより、コーティングされていないラクトース試料をＢＤＰとブレンドした。粉末ブレンドをネジ蓋式ステンレス鋼ビンに移し、低せん断ミキサー内に固定し、４６ｒｐｍで１０分間転動させた。
【００７６】
直径０．６ｍｍの円形で、表面が平らではす縁の錠剤を製造するように設計されたパンチおよびダイアセンブリーを取り付けた卓上型打錠機を使用して、コーティングされていないラクトースまたは１％ｗ／ｗメントールコーティングされたラクトースを使用して、１：５ｗ／ｗ  ＢＤＰ：ラクトース圧縮剤形を製造した。錠剤は個別に製造した。
【００７７】
最終製品が約３３．３％ｗ／ｗＢＤＰを含むように、１：２ｗ／ｗのＢＤＰ：ラクトースを、コーティングされていないラクトースとブレンドした。バッチサイズは総粉量約２．１８ｇであった。コーティングされていないラクトース試料を、１：５製剤について記載されたものと同じようにＢＤＰとブレンドした。１％ｗ／ｗメントールでコーティングされた同じバルクラクトースを用いて、コーティングされた製剤を繰り返した。
【００７８】
試験製剤４−  １：１２  ＢＤＰ：ラクトースおよび約１：５  ＳＳ：ラクトース
最終製品が約５％および１２％ｗ／ｗのＢＤＰおよびＳＳをそれぞれ含むように、ＢＤＰおよび微細硫酸サルブタモールを、コーティングされていないラクトースとブレンドした。バッチサイズは総粉量約５．５６ｇであった。コーティングされていないラクトース試料を、９０μｍ試験ふるいを通すことによりＳＳおよびＢＤＰとブレンドし、ガラス乳鉢へ移して完全に混合した。その後、残っているコーティングされていないラクトースを、乳鉢内容物を確実に幾何学的希釈するために乳鉢に添加し、スパチュラで混合した。粉末ブレンドをネジ蓋式ステンレス鋼ビンに移し、低せん断ミキサー内に固定し、４６ｒｐｍで１０分間転動させた。
【００７９】
含量均一性
粉末ブレンドの含量均一性を以下のように決定した：バルクの粉末ブレンドから試料３つをランダムに採取し、正確に秤量して１００ｍＬフラスコに入れ、ＨＰＬＣグレードの水でその体積に希釈した。混合後、試料５０μＬを採取し、１０ｍＬメスフラスコに移してその体積に希釈した。有効な高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法を使用してＳＳを定量した。有効な高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法を使用して、ＳＸ：ＦＰ、ＢＤＰ、ＢＤＰ／ＳＳを定量した。
【００８０】
予備的崩壊試験
錠剤試料を個別に秤量し、ガラスエアロゾルバイアルに分配し、５０μＬ定量バルブを圧着して容器を密封した。適切な量のＨＦＡ１３４ａを、バルブを介して添加し、缶に分注された噴射剤の重量を記録した。場合によっては、製剤を、超音波バスを使用して超音波処理するか、機械式フラスコシェーカー上に配置した。製剤の分散をより容易に促進するため、製造中、ボールベアリングまたはプラスチック製の玉(pea)を缶に分配してもよい。
【００８１】
予備的エアロゾル試験−粒径分布
錠剤試料を、１％メントールでコーティングされたラクトースを使用して調製し、ＳＳとブレンドしてエアロゾル試験に使用した。ガラスエアロゾルバイアルまたはＰＥＴバイアル、および１９ｍＬ重合フルオロカーボンアルミニウムキャニスターに錠剤を分配した。５０μＬ定量バルブを圧着してバイアルを密封し、噴射剤ＨＦＡ１３４ａを充填した。
【００８２】
可溶性ＡＰＩ製剤の場合、錠剤を含むバイアルを、事前に調製したＨＦＡ１３４ａ噴射剤中５％（ｗ／ｗ）エタノールのキャニスターとともに、デュワーフラスコ中のドライアイス／アセトン混合物中に配置した。錠剤を含むバイアルおよび噴射剤ＨＦＡ１３４ａ中５％エタノールを含むキャニスター両方を、少なくとも５分間、ドライアイス／アセトン混合物中で冷却した。エタノールおよび噴射剤のキャニスターをしっかりと固定し、バルブを取り外し、事前に冷却しておいた錠剤を含む缶に内容物を注意深く注ぎ、バルブを缶上に配置し、すぐにバルブを所定の位置にしっかりと圧着した。
【００８３】
錠剤の製剤に加え、粉末ブレンド（圧縮されていない対照）について調査した。例えば、ＳＳ：コーティングされたラクトースのブレンド試料を構成物に圧縮せず、２つ目はＳＳ：ラクトースの比率を同等とし、ラクトースをコーティングも錠剤への圧縮もしなかった。
【００８４】
別に記述されない限り、オリフィス直径０．３５ｍｍを有するアクチュエーターを使用して、製剤および対照製剤を試験した。
【００８５】
放出されたエアロゾルの空気力学的粒径分布を、標準的な流速３０Ｌ／分で作動するＮｅｘｔ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ  （ＮＧＩ）を使用する慣性衝突試験により決定した。回収されたＡＰＩ試料を有効なＨＰＬＣアッセイにより定量した。ＮＧＩ試験により決定される重要なエアロゾル特徴の１つは微粒子割合（ＦＰＦ）、すなわち空気力学的粒径５μｍ未満を有する、回収されたＡＰＩの％であった。空気力学的粒径５μｍ未満を有する粒子は、下気道に侵入すると一般的に考えられている。ＮＧＩ粒径分布データにより評価される、その他の重要なパラメータは微粒子量（ＦＰＤ）、すなわち空気力学的粒径５μｍ未満を有するＡＰＩ量（μｇ）であった。
【００８６】
結果
提案された製剤化手法の実現可能性について調査するために、一連の予備的実験を実施して重要な可変量の一部を評価した。
【００８７】
その方策は、噴射剤ＨＦＡ１３４ａおよび２２７に対する、提案された崩壊剤の溶解性を確立することであった。その後、ラクトース試料を最も適した崩壊剤物質でコーティングし、卓上型打錠機を使用して錠剤に圧縮した。
【００８８】
これらの実験後、候補崩壊剤をラクトースにコーティングし、モデルＡＰＩ、すなわち硫酸サルブタモール（ＳＳ）とブレンドした。粉末ブレンドは含量均一性を特徴としていた、すなわち粉末の各単位用量が、計算された用量のＳＳを含むことが確立されていた。
【００８９】
ＳＳ：コーティングされたラクトースのブレンド試料を錠剤に圧縮し、キャニスターに分配し、噴射剤で充填した。同じ粉末ブレンドからなる対照試料を、錠剤に固形化せずキャニスターに分配し、コーティングされず圧縮もされていないラクトースを用いた同等量のＳＳ：ラクトースのブレンドも同様にした。これらの製剤のエアロゾル特性を評価し、基準製品、すなわちＶｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）（Ｅｖｏｈａｌｅｒ、ＧＳＫ、英国）と比較した。
【００９０】
溶解性結果
表１は、ＨＦＡ１３４ａに対するグリセロール、Ｔｗｅｅｎ８０およびＰＥＧ４００の溶解性についての視覚的評価に関する観察結果を示す。濃度０．０６３％ｗ／ｗのグリセロールはＨＦＡ１３４ａ単独に対し可溶でないことが決定された。調査した低濃度のその他の物質は可溶であった。
【００９１】
表２は、噴射剤１３４ａおよび２２７に対するその他の見込みのある崩壊剤の溶解性に関する観察結果を示す。メントールおよびＰＧは、調査した濃度で両噴射剤に対し可溶であると考えられた。ＰＶＰはＨＦＡ２２７には可溶であるがＨＦＡ１３４ａには可溶でないことが観察された。ＰＥＧ６０００、炭酸水素ナトリウムおよびクエン酸は、調査した濃度で両噴射剤に対し不溶であったが、噴射剤のエタノールブレンドには可溶である可能性がある。
【００９２】
メントール、ＰＶＰおよびＰＧについて、より高濃度での溶解性を決定するためにさらなる溶解性試験を行った。結果を表３に示す。
【００９３】
ラクトースコーティング
コーティングプロセスにおいて使用されるラクトースおよび崩壊剤物質の実際の重量に基づき、ＨＦＡ噴射剤に対しいくらかの溶解性を有することが観察された６つの物質（すなわちグリセロール、ＰＥＧ４００、Ｔｗｅｅｎ８０、メントール、ＰＶＰおよびＰＧ）についての、％ｗ／ｗベースの濃度を表４に示す。
【実施例１】
【００９４】
１．１  予備的錠剤製剤Ｉ−  ＡＰＩなし
表１の溶解性観察結果に基づき、５％ｗ／ｗＰＥＧ４００、１％ｗ／ｗＰＥＧ４００、１％ｗ／ｗＴｗｅｅｎ８０または１％ｗ／ｗグリセロールでコーティングされたラクトースを使用して、予備的錠剤製剤を調製した。コーティングされていないラクトースを対照として使用した。
【００９５】
５％ＰＥＧ４００製剤は、１％ＰＥＧ４００よりもＨＦＡ１３４ａ中で崩壊する傾向が大きく、１％ＰＥＧ４００は１％Ｔｗｅｅｎ８０よりも有効に分散し、１％Ｔｗｅｅｎ８０は１％グリセロールよりも有効に分散した。したがって崩壊の順位は、５％ＰＥＧ４００＞１％ＰＥＧ４００＞１％Ｔｗｅｅｎ＞１％グリセロールとなった。５％ＰＥＧ４００錠剤では手動で激しく振とうすることにより少量の分散が起こるが、完全に分散させるには超音波処理（またはボールベアリング／プラスチックの「玉(peas)」による撹拌）が必要であることが判明した。
【００９６】
ラクトースのみの製剤は、長期すなわち１５分超の超音波処理後、分散の兆候を示さなかった。したがって、崩壊剤はラクトース単独から製剤化された錠剤の分散に必要であると結論づけることができる。
【００９７】
表２は、メントール、ＰＶＰおよびＰＧもＨＦＡ１３４ａおよび／または２２７に対していくらかの溶解性を有することを示した。表３は、メントールにおいて最大レベルの溶解性が観察されたことを示した。次いで、１％ｗ／ｗメントール、ＰＶＰおよびＰＧでコーティングされたラクトースを用いて錠剤製剤を調製した。
【００９８】
ラクトース担体の重量に対する割合としての崩壊剤のパーセントを表４に示す。
【００９９】
１．２  選択された崩壊剤を有する錠剤製剤は容易に分散した
１％メントールでコーティングされたラクトースを含む錠剤試料が、ＨＦＡ１３４ａを添加すると最も容易に再分散されることが観察された。短時間の超音波処理（３分）により視認可能な凝集が除去されることが判明したが、剤形の崩壊を引き起こすには手動での振とうで十分であった。１％ＰＶＰおよびＰＧ製剤は容易に崩壊しなかったが、ＰＧ剤形はＰＶＰ錠剤よりも高度に分散した。製剤を機械式フラスコシェーカー上に１時間配置したが、大きな凝集がＰＧおよびＰＶＰ製剤中に残った。バイアルを３分間超音波処理すると凝集の数およびサイズが減少したが、ＰＧ試料と比較して、ＰＶＰ試料中により多くより大きな凝集が残った。
【実施例２】
【０１００】
２．１  試験製剤１：硫酸サルブタモール（ＳＳ）：コーティングされたラクトース
マウスピースから約１００μｇのサルブタモール塩基が送達されるように、すなわち、基準製品Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）Ｅｖｏｈａｌｅｒ（グラクソ・スミスクライン、英国）、つまりＨＦＡ１３４ａ中に懸濁させた微細硫酸サルブタモールの市販形態と比較が可能になるように、製剤を設計した。Ｖｅｎｔｏｌｉｎは、その標準的なアクチュエーターを使用して試験した。
【０１０１】
コーティングされたラクトースを用いて製造されたブレンド中の硫酸サルブタモール （ＳＳ）の理論上の濃度を表５に示す。対照試料については、ＳＳを、コーティングされていないラクトースとブレンドした。その他の試料は全て、特定の添加剤でのコーティング後、同じラクトースバッチを含む。
【０１０２】
表６は、ＳＳならびにコーティングされたおよびコーティングされていない（対照）ラクトース試料から調製された粉末ブレンドについての含量均一性を示す。ＨＰＬＣにより決定された、ブレンド中の実際に測定されたＳＳ含量を、製造に使用されるＳＳおよびラクトースの既知の質量から決定された理論上の含量と比較した。平均値は全て、理論値の±７％以内であった。
【０１０３】
測定濃度の可変性は全てＲＳＤ３％未満であり、ラクトースを有するＳＳが均質に分布していることを示していた。
【０１０４】
ラクトースおよびＳＳの同じバッチを全てのブレンドの製造に使用した。
【０１０５】
２．２  予備的エアロゾル特徴評価
１％ｗ／ｗメントールでコーティングされたラクトースとブレンドされたＳＳから調製された錠剤試料をエアロゾル容器に分配し、ＨＦＡ１３４ａを添加した。対照とするために、錠剤に圧縮されていないＳＳ：コーティングされたラクトースのバッチ試料、および錠剤に圧縮されていない、コーティングされていないラクトースを用いて調製されたＳＳのバッチ試料からもｐＭＤＩを調製した。全てのバッチが、ラクトースと比較して５％ｗ／ｗというわずかな濃度で、すなわち１：２０重量：重量（ｗ／ｗ）ＳＳ：ラクトースで、ＳＳを含んでいた。
【０１０６】
製造されたｐＭＤＩの構成成分を表７に示す。製造後、１％コーティングメントールを有する錠剤製剤を含むｐＭＤＩバイアルを手動で激しく振とうし、錠剤の最初の顕著な崩壊を引き起こした。しかし、精査するといくつかの小さな凝集がｐＭＤＩバイアル中にまだ視認可能であったため、バイアルに、凝集を有効に崩壊させると考えられる３×３分間の超音波処理を行った。このような凝集は、対照製剤２つについては観察されなかった。
【０１０７】
試料に対する最初の試験は、少数回の作動後、ｐＭＤＩのバルブステム／アクチュエーターが詰まる傾向があることを示した。
【０１０８】
しかし、放出されたエアロゾルの特性は、放出されたＳＳの４２％が呼吸可能な範囲、すなわち空気力学的直径５μｍ未満として回収され、吸入療法に十分に適していた（表８）。ＦＰＦ（４３％）に関して、コーティングされたラクトースから調製された対照製剤の作用が、新規の製剤化手法に非常に類似していた。
【０１０９】
新規の製剤およびコーティングされていないラクトース対照についての、放出された用量の平均は理論値に近かった。コーティングされたラクトース対照からのＳＳの回収は、理論値を上回った。
【０１１０】
試験製剤（圧縮されたＳＳ：メントールコーティングされたラクトース）、対照製剤（圧縮されていないＳＳ：メントールコーティングされたラクトース、およびＳＳ：圧縮されていない、コーティングされていないラクトース）および基準製品（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）Ｅｖｏｈａｌｅｒ）についての、ＮＧＩにおけるＳＳ回収およびＳＳの沈殿パターンを表９および図１に示す。
【０１１１】
新規の製剤および対照試料とともに、Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）Ｅｖｏｈａｌｅｒを試験した。概して、試験および基準製品におけるＦＰＦおよびＦＰＤの間には良好な一致が存在した。新規の製剤についての導入口および段階１からのＡＰＩ回収は、Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）基準製品についての導入口から回収されたＡＰＩに近かった。新規の製剤について、段階４、５および６から回収されたＡＰＩの割合は、基準製品と同様の分布を示した。
【実施例３】
【０１１２】
３．１  試験製剤２−  キシナホ酸サルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾン
噴射剤２種（噴射剤がブレンドとして早期に特定される、またはエタノールもしくはその他の許容される賦形剤を含む場合）、不溶性ＡＰＩ、すなわちプロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）およびキシナホ酸サルメテロール（ＳＸ）の組み合わせを含む、噴射剤崩壊性の圧縮剤形（錠剤）を調製し、加圧定量吸入器を製剤化するのに使用した。このような気管支拡張薬および抗炎症薬の組み合わせは、喘息およびＣＯＰＤ(慢性閉塞性肺疾患）の療法において一般的に使用される。
【０１１３】
製剤を、１回分の用量（１２０回分）あたりＳＸ約３６．３μｇおよびＦＰ１２５μｇが送達されるように、すなわちＨＦＡ１３４ａ中のキシナホ酸サルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾンの市販の懸濁液形態であるＳｅｒｅｔｉｄｅ（登録商標）Ｅｖｏｈａｌｅｒ（登録商標）（基準製品、グラクソ・ウェルカム  ＵＫ  リミテッド、英国）と同程度になるように設計した。Ｓｅｒｅｔｉｄｅは、その標準的なアクチュエーターを使用して試験した。
【０１１４】
コーティングされたラクトースを用いて製造されたブレンド中のＳＸおよびＦＰの理論上の濃度を表１０に示す。対照試料については、ＳＸおよびＦＰを、コーティングされていないラクトースとブレンドした。
【０１１５】
表１１および１２は、ＳＸ：ＦＰならびにコーティングされたおよびコーティングされていないラクトース試料から調製された粉末ブレンドについての含量均一性を示す。ＨＰＬＣにより決定された、実際に測定されたブレンド中のＳＸ：ＦＰ含量を、製造に使用されたＳＸ：ＦＰおよびラクトースの既知の質量から決定された理論上の含量と比較した。平均値は全て理論値の±４％以内であった。
【０１１６】
測定濃度の可変性は全てＲＳＤ３％未満であり、ラクトースを有するＳＸ：ＦＰが均質に分布していることを示していた。
【０１１７】
ラクトース、ＳＳおよびＦＰの同じバッチを全てのブレンドの製造に使用した。
【０１１８】
３．２  予備的錠剤の特徴評価
１：８．６（ＳＸ）／１：２．５（ＦＰ）ブレンドにおいて、典型的な錠剤重量は、コーティングされていないおよび１％コーティングされたラクトース製剤について０．０６３３〜０．０７９３ｇの間であった。ｐＭＤＩキャニスター中の理論上の最終メントール濃度は、１％ｗ／ｗメントールコーティングされたラクトース製剤について０．００７７〜０．００８３％ｗ／ｗであった。これらの製剤のさらなる詳細を表１３に示す。
【０１１９】
１：１７．２（ＳＸ）／１：５（ＦＰ）ブレンドにおいて、典型的な錠剤重量は、コーティングされていないおよび１％コーティングされたラクトース製剤について０．１１２６〜０．１２２７ｇの間であった。ｐＭＤＩキャニスター中の理論上の最終メントール濃度は、１％ｗ／ｗメントールコーティングされたラクトース製剤について０．０１３１〜０．０１３７％ｗ／ｗであった。これらの製剤のさらなる詳細を表１４に示す。
【０１２０】
３．３  予備的エアロゾル特徴評価
表１５および１６は、ＡＰＩおよびラクトースの、以下の重量比、１：８．６  ＳＸ：ラクトース、および１：２．５  ＦＰ：ラクトースのブレンドから調製された製剤についての、サルメテロールおよびフルチカゾンそれぞれの用量特徴を示す。対照製剤２種、すなわちコーティングされていないラクトースを用いて調製された錠剤、および錠剤に圧縮されていない粉末ブレンドも評価した。
【０１２１】
概して、崩壊剤でコーティングされたラクトースを用いた錠剤は、コーティングされていない対照錠剤よりも容易に噴射剤中で分散された。対照錠剤は、手動での振とう／機械による振とうおよび超音波処理後でも粉末の大きな塊を含んでいた。
【０１２２】
表１５および１６は、エアロゾルおよび用量特徴、すなわちＳＸおよびＦＰ両方におけるＦＰＦおよびＦＰＤが、基準製品（Ｓｅｒｅｔｉｄｅ）と良好に一致したことを示す。これらの最適化されない新規の製剤の１回分の用量も、基準製品と一致していた。
【０１２３】
１：８．６  ＳＸ：  １：２．５  ＦＰ：ラクトース製剤について決定された特徴は、１：１７．２  ＳＸ：  １：５  ＦＰ：ラクトース製剤においても観察された。表１７および１８は、基準製品と比べて遜色ない、構成物製剤を介して送達されるエアロゾルおよび用量特徴、微粒子割合および微粒子量をまとめている。
【実施例４】
【０１２４】
４．１  試験製剤−  可溶性ＡＰＩジプロピオン酸ベクロメタゾン
可溶性ＡＰＩ、すなわちジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）を含む、噴射剤崩壊性の圧縮剤形（錠剤）を調製し、加圧定量吸入器を製剤化するのに使用した。
【０１２５】
製剤を、１回分の用量（２００回分）あたりＢＤＰ約５０μｇが送達されるように、すなわちＨＦＡ１３４ａ中のジプロピオン酸ベクロメタゾンの市販の溶液形態であるＱＶＡＲ（登録商標）（基準製品、Ｔｅｖａ  ＵＫ  Ｌｉｍｉｔｅｄ、英国）と同程度になるように設計した。ＱＶＡＲ（登録商標）は、その標準的なアクチュエーターを使用して試験した。
【０１２６】
表１９を詳しく見ると、ＢＤＰ：ラクトース粉末ブレンドの均一性が示される。粉末ブレンドのＲＳＤ値は、全ての製剤において２％未満であった。コーティングされたもので１：２、コーティングされていないもので１：５の粉末ブレンドからのＢＤＰの回収は、それぞれ目標の約１１２および８５％であった。これらの粉末ブレンドからのｐＭＤＩの調製において、キャニスターへ添加される噴射剤の質量を、作動１回あたりＢＤＰ５０μｇがもたらされるように調節した。
【０１２７】
１：５ｗ／ｗ  ＢＤＰ：ラクトースブレンドについての典型的な構成物重量は、０．０６６〜０．０８４ｇの範囲であった。１：２ｗ／ｗ  ＢＤＰ：ラクトースブレンドについては、錠剤は０．０４０１〜０．０５０４ｇの範囲の重量である。
【０１２８】
４．２  予備的エアロゾル特徴評価
ＢＤＰはＨＦＡ１３４ａに対してある程度の溶解性を有し、その程度により、ＡＰＩ溶解能のため懸濁系が維持されにくくなり、その後の結晶成長により不安定な懸濁系が生じる。しかし、少量、すなわち約５％ｗ／ｗのエタノールを添加することが、少なくとも５０μｇ／作動のために、溶液系においてＢＤＰを確実に十分に溶解させるのに適当である。
【０１２９】
オリフィス直径０．４ｍｍを有するアクチュエーターを使用した用量特徴およびエアロゾル特性を表２０に示す。ＢＤＰ単独の対照製剤のＰＥＴバイアルを詳しく見ると透明な溶液が示され、これはＢＤＰが５％ｗ／ｗエタノール：ＨＦＡ媒体中に溶解したことを示す。全ての製剤について、ＮＧＩにおけるＢＤＰの大部分（すなわち導入口に詰まらなかったもの）が、２．３μｍ未満の実効カットオフ径を有する段階で堆積し、顕著な堆積はマイクロオリフィスコレクター（ＭＯＣ  ０．５４μｍ未満）より下方で起こった。このタイプの堆積パターンは、ＡＰＩが噴射剤系に溶解していることを示す。
【０１３０】
表２１に示す用量特徴およびエアロゾルデータは、上記と同じｐＭＤＩユニットを使用して生成された。しかし、これらの試験についてはオリフィス直径０．２５ｍｍのアクチュエーターを使用した。その結果、より微細でより遅く動くエアロゾルプルームが生成、すなわち弾道衝撃を減少させた。新規の製剤の空気力学的粒径分布は右側に移動し、基準製品とより近接して並んだ。重要なエアロゾルパラメータがこのことを示し、特にＦＰＦが増加して基準製品に匹敵するかこれを上回った。
【０１３１】
このこと全体が、ブレンド後、微細化されていない可溶性ＡＰＩおよびラクトース（コーティングされたおよびコーティングされていない）を錠剤の形態に圧縮し、共溶媒、例えばＨＦＡ１３４ａ／エタノールブレンドを組み込んだ噴射剤系中に分散することができ、その後可溶性ＡＰＩが溶解するという概念実証を提供している。製剤の用量特徴およびエアロゾル特性が、市販の基準製品と比べて遜色ないことが示された。
【実施例５】
【０１３２】
５．１  試験製剤−  可溶性および不溶性ＡＰＩの組み合わせ
可溶性ＡＰＩは、懸濁された不溶性ＡＰＩとの組み合わせ系として製剤化することも可能であり、これは、硫酸サルブタモール（ＳＳ）およびジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）の、ＳＳが懸濁液でありＢＤＰが溶液である、溶液／懸濁液組み合わせ製剤により例示される。
【０１３３】
表２２を詳しく見ると、ＢＤＰ／ＳＳ：ラクトース粉末ブレンドの均一性が示される。粉末ブレンドのＲＳＤ値は全ての製剤において２％未満であった。典型的な錠剤重量は、コーティングされていないおよびコーティングされた錠剤それぞれにおいて０．１７７１〜０．１９９９ｇおよび０．０８６２〜０．１０３８ｇの間であった。
【０１３４】
５．２  予備的なエアロゾル特徴評価
用量特性およびエアロゾル特徴を表２３および２４に示す。
【０１３５】
ＢＤＰ、すなわち可溶性ＡＰＩのデータ（表２３）は、ＱＶＡＲ（登録商標）と同様の空気力学的粒径分布を示し、基準製品（５μｍ未満が７２．９６％）と同様の微粒子割合（５μｍ未満が７０．７０〜８１．１２％の範囲）値を生じる。微粒子量（３２．２６〜３５．７４μｇの範囲）も、ＱＶＡＲ（登録商標）（２６．５４μｇ）と同様であった。
【０１３６】
硫酸サルブタモール、すなわち懸濁ＡＰＩのデータを表２４に示す。Ｖｅｎｔｏｌｉｎ  Ｅｖｏｈａｌｅｒ（ＧＳＫ）およびＡｉｒｏｍｉｒ（Ｔｅｖａ）を基準製品として評価した。Ｖｅｎｔｏｌｉｎが、１回分の用量の体積すなわち５０μＬが試験製剤と一致しているが、エタノールまたはその他の賦形剤のいずれも含まない、という点でいずれの基準製剤も試験製剤に対して完全に一致するものではなかった。Ａｉｒｏｍｉｒはエタノールを含まないが、界面活性剤（オレイン酸）を有し、より小さいバルブの定量チャンバー（２５μＬ）を利用する。表２４は、これらの最適化されない製剤における、作動１回あたりの１回分の用量（放出された用量）を示す。
【０１３７】
概して、微粒子割合データ（５μｍ未満が４３．０２〜５４．６２％の範囲）は、基準製品（５μｍ未満が３６．０１〜４８．８０％の範囲）に匹敵するか上回った。目標を上回る１回分の（放出された）用量の結果として、微粒子質量も基準製品を上回った。
【０１３８】
直径０．２５ｍｍアクチュエーターオリフィスを通して作動させた場合、そのように形成されたエアロゾルは、個別に試験された市販製品２種において観察された特徴と同様の特徴を有していた。
【０１３９】
概要
ラクトースを直接圧縮することにより形成された錠剤の、噴射剤ＨＦＡ１３４ａに対する崩壊について調査する実験により、錠剤があまり分散しないことが示された。そのため、見込みのある崩壊剤として特定された広範な化合物、すなわちＨＦＡ噴射剤に対する分散を促進する、錠剤に含まれるべき物質の溶解性を評価した。
【０１４０】
広範な物質、すなわちグリセロール、ＰＥＧ４００、Ｔｗｅｅｎ８０、ＰＶＰおよびＰＧは、ＨＦＡ噴射剤に対しわずかな溶解性（約０．０５〜０．１％ｗ／ｗの範囲）を示した。対照的に、メントールはＨＦＡ１３４ａおよび２２７に対し約３％ｗ／ｗ以下の濃度で可溶であることが判明した。
【０１４１】
ラクトース試料を、１または５％ｗ／ｗのいずれかの濃度で、選択された崩壊剤でコーティングした。
【０１４２】
メントールが噴射剤に対して最も高い溶解性を示したため、これが、圧縮剤形の崩壊を増強する可能性が最も高い物質として特定された。
【０１４３】
そのため、メントールコーティングされたラクトースをモデルＡＰＩ（ＳＳ）とブレンドし、錠剤に圧縮し、エアロゾル缶に分配し、定量バルブを圧着して缶を密封した。噴射剤ＨＦＡ１３４ａをエアロゾルキャニスターに添加すると、まず手動での振とうにより錠剤が分散することが観察されたが、いくつかの小さな凝集を崩壊させるにはボールベアリング／プラスチックの「玉(peas)」または超音波処理が必要であった。
【０１４４】
錠剤の分散後、エアロゾル容器内に生じた懸濁系は、元のＰＣＴ出願（３）に記載される製剤と同様の特性を示すと考えられた。
【０１４５】
この最適化されない試験製剤の重要なエアロゾル特徴は、基準製品（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）Ｅｖｏｈａｌｅｒ）と比べて遜色がなかった。噴射剤に対するメントール濃度は非常に小さかった、すなわち約０．４％ｗ／ｗ（表７）であったため、ラクトースに伴いメントールの量を増加させれば、錠剤の崩壊が改善されうると予測される。溶解性結果は、メントール濃度を数倍に増加させることができることを示している（表３を参照のこと）。
【０１４６】
さらに、可溶性および不溶性両方のＡＰＩがこの方法で調製および送達可能であることが示された。
【０１４７】
さらに、ＡＰＩの組み合わせが、既存の系と同等またはこれを超える用量で、有効に調製および送達可能であることが示された。これにより、単一の制御された用量で複数の治療薬を送達することが可能となるため、特に有利である。
【０１４８】
さらに、異なる物理化学的特性（すなわち微細化された対微細化されていない）および異なる治療目標（すなわち抗炎症薬対気管支拡張薬）を有する２種のＡＰＩが、うまくブレンドされ錠剤に圧縮され、また重要なことには、機械による振とうまたは超音波処理の必要なしに分散可能であることが示された。さらに、崩壊剤なしに調製された製剤も分散することが示され、そのように形成された懸濁／溶液系は、許容されるエアロゾル特性を示した。これにより、可溶性および不溶性ＡＰＩの両方を、以前に問題があることが証明されたｐＭＤＩ製剤の調製において調製可能性を提供する。
【０１４９】
そのため、本明細書で開示される技術は、複雑な単一段階の加圧充填を行う必要性、すなわち、高圧下で、ホモジナイズされた微細ＡＰＩ懸濁液を再利用する必要性をなくすことにより、充填プロセスを大いに単純化できる可能性がある。さらに、（ヘッドスペースへの蒸発を補うために）圧力容器にいつ噴射剤を補充する必要があるかを決定し、再循環している懸濁液を試料採取してＡＰＩレベルを決定するなどのステップは時代遅れとなるだろう。
【０１５０】
参考文献
上記で挙げたこれらの参考文献に基づき完成されるものとする。
１．ＵＳ５，７７６，４３２
２．ＷＯ９８／５６３４９
３．ＷＯ９９／５１２０５
４．ＷＯ２００８／０５３２５０
【０１５１】
【表１】
2019189630.tif 000003
【０１５２】
【表２】
2019189630.tif 000004
【０１５３】
【表３】
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【０１５４】
【表４】
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【０１５５】
【表５】
2019189630.tif 000007
【０１５６】
【表６】
2019189630.tif 000008
【０１５７】
【表７】
2019189630.tif 000009
【０１５８】
【表８】
2019189630.tif 000010
【０１５９】
【表９】
2019189630.tif 000011
【０１６０】
【表１０】
2019189630.tif 000012
【０１６１】
【表１１】
2019189630.tif 000013
【０１６２】
【表１２】
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【０１６３】
【表１３】
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【０１６４】
【表１４】
2019189630.tif 000016
【０１６５】
【表１５】
2019189630.tif 000017
【０１６６】
【表１６】
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【０１６７】
【表１７】
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【０１６８】
【表１８】
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【０１６９】
【表１９】
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【０１７０】
【表２０】
2019189630.tif 000022
【０１７１】
【表２１】
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【０１７２】
【表２２】
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【０１７３】
【表２３】
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【０１７４】
【表２４】
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【０１７５】
本発明は以下の態様を含む。
（Ａ１）ｉ）選択された量の：
少なくとも１種の微粒子状の医薬品有効成分（ＡＰＩ）を錠剤に圧縮するステップ、
ｉｉ）キャニスター中に前記錠剤を配置するステップ、
ｉｉｉ）前記キャニスターにディスペンサーバルブを固定的に取り付けるステップ、および
ｉｖ）前記キャニスター中に液相を分注するステップ
を含む、加圧定量吸入器（ｐＭＤＩ）を製造する方法。
（Ａ２）前記方法が単一のプロセスとして行われる、又は、ステップｉ）および／またはｉｉ）および／またはｉｉｉ）の後に間隔をおいて行われる、Ａ１に記載の方法。
（Ａ３）ステップｉｖ）がステップｉｉｉ）の前に行われてよい、Ａ１又はＡ２に記載の方法。
（Ａ４）前記ＡＰＩが、１種または複数種の以下の疾患または状態：喘息、気管支炎、ＣＯＰＤ、胸部感染症、急性疼痛緩和、片頭痛、ホルモンの不均衡による障害および心血管疾患を治療するためのものである、Ａ１からＡ３のいずれか一項に記載の方法。
（Ａ５）前記ＡＰＩが液相に可溶である、Ａ１からＡ４のいずれか一項に記載の方法。
（Ａ６）前記ＡＰＩが液相に不溶である、Ａ１からＡ４のいずれか一項に記載の方法。
（Ａ７）崩壊剤および／または賦形剤が前記錠剤に圧縮される、Ａ１からＡ６のいずれか一項に記載の方法。
（Ａ８）前記液相が噴射剤および／または低揮発性溶媒および／または界面活性剤を含む、Ａ１からＡ７のいずれか一項に記載の方法。
（Ａ９）選択された量の複数種のＡＰＩが前記錠剤に圧縮される、Ａ１からＡ８のいずれか一項に記載の方法。
（Ａ１０）選択された量の少なくとも１種のまたは複数種の可溶性ＡＰＩが前記錠剤に圧縮される、および／または選択された量の少なくとも１種のまたは複数種の不溶性ＡＰＩが前記錠剤に圧縮される、Ａ１からＡ９のいずれか一項に記載の方法。
（Ａ１１）前記崩壊剤が、メントール、プロピレングリコール（ＰＧ）、ポリビニルポリピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリセロール、炭酸水素ナトリウム、クエン酸および非毒性の精油を含む群から選択される、Ａ７からＡ１０のいずれか一項に記載の方法。
（Ａ１２）前記賦形剤が微粒子状の担体物質である、Ａ７からＡ１１のいずれか一項に記載の方法。
（Ａ１３）前記賦形剤が、範囲１５μｍ〜２００μｍの間のサイズ範囲を有する微粒子状の担体物質である、Ａ１２に記載の方法。
（Ａ１４）前記賦形剤が、モノ、ジ、トリ、オリゴ、ポリサッカライド、およびそれらの生理的に許容される任意の誘導体、塩、溶媒和物、ならびにそれらの任意の混合物を含む群から選択される炭水化物；またはジ、トリ、オリゴ、ポリペプチド、タンパク質、およびそれらの生理的に許容される任意の誘導体、塩、溶媒和物、ならびにそれらの混合物を含む群から選択されるアミノ酸である、Ａ１３に記載の方法。
（Ａ１５）前記賦形剤が前記崩壊剤でコーティングされている、Ａ７からＡ１４のいずれか一項に記載の方法。
（Ａ１６）前記賦形剤が、メントール、プロピレングリコール（ＰＧ）、ポリビニルポリピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリセロール、炭酸水素ナトリウム、クエン酸および非毒性の精油を含む群から選択される崩壊剤でコーティングされている、Ａ７からＡ１５のいずれか一項に記載の方法。
（Ａ１７）前記崩壊剤が、メントールまたはプロピレングリコール（ＰＧ）である、Ａ１６に記載の方法。
（Ａ１８）前記賦形剤がラクトースまたはロイシンであり、それがメントールまたはＰＧでコーティングされている、Ａ１５に従属する場合のＡ１７に記載の方法。
（Ａ１９）前記ラクトースがメントールでコーティングされている、Ａ１８に記載の方法。
（Ａ２０）前記噴射剤がヒドロフルオロカーボンである、Ａ８からＡ１９のいずれか一項に記載の方法。
（Ａ２１）前記噴射剤がヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）である、Ａ２０に記載の方法。
（Ａ２２）前記噴射剤がヒドロフルオロオレフィンである、Ａ２０に記載の方法。
（Ａ２３）前記ＨＦＡがＨＦＡ１３４ａ（テトラフルオロエタン）もしくはＨＦＡ２２７ｅａ（ヘプタフルオロプロパン）またはそれらの混合物である、Ａ２１に記載の方法。
（Ａ２４）前記噴射剤が少なくとも８０％ｗ／ｗでかつ最大で９９．９９％ｗ／ｗを占める、Ａ８からＡ２３のいずれか一項に記載の方法。
（Ａ２５）前記噴射剤が少なくとも９０％ｗ／ｗでかつ最大で９９．９％ｗ／ｗを占める、Ａ２４に記載の方法。
（Ａ２６）ステップｉ）が、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤／流動促進剤を前記錠剤に圧縮するステップをさらに含む、Ａ１からＡ２５のいずれか一項に記載の方法。
（Ａ２７）ｉ）選択された量の少なくとも１種の医薬品有効成分（ＡＰＩ）、
ｉｉ）液相に可溶である崩壊剤、および
ｉｉｉ）任意選択で、少なくとも１種の賦形剤
を含む、加圧式定量吸入器（ｐＭＤＩ）の製造において使用するための錠剤。
（Ａ２８）前記ＡＰＩが微細ＡＰＩである、Ａ２７に記載の錠剤。
（Ａ２９）前記ＡＰＩが呼吸器治療薬である、Ａ２７またはＡ２８に記載の錠剤。
（Ａ３０）前記ＡＰＩが、１種または複数種の以下の疾患または状態：喘息、気管支炎、ＣＯＰＤ、胸部感染症、急性疼痛緩和、片頭痛、ホルモンの不均衡による障害および心血管疾患を治療するためのものである、Ａ２９に記載の錠剤。
（Ａ３１）前記液相が噴射剤である、Ａ２７からＡ３０のいずれか一項に記載の錠剤。
（Ａ３２）前記噴射剤が、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）、ＨＦＡ１３４ａ（テトラフルオロエタン）、ＨＦＡ２２７ｅａ（ヘプタフルオロプロパン）、ヒドロフルオロオレフィンおよびそれらの混合物を含む群から選択される炭化水素である、Ａ３１に記載の錠剤。
（Ａ３３）前記崩壊剤が、メントール、プロピレングリコール（ＰＧ）、ポリビニルポリピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリセロール、炭酸水素ナトリウム、クエン酸および非毒性の精油を含む群から選択される、Ａ２７からＡ３２のいずれか一項に記載の錠剤。
（Ａ３４）前記賦形剤が微粒子状の担体物質である、Ａ２７からＡ３３のいずれか一項に記載の錠剤。
（Ａ３５）前記賦形剤が、範囲１５μｍ〜２００μｍの間のサイズ範囲を有する微粒子状の担体物質である、Ａ３４に記載の錠剤。
（Ａ３６）前記賦形剤が、モノ、ジ、トリ、オリゴ、ポリサッカライド、およびそれらの生理的に許容される任意の誘導体、塩、溶媒和物、ならびにそれらの任意の混合物を含む群から選択される炭水化物；またはジ、トリ、オリゴ、ポリペプチド、タンパク質、およびそれらの生理的に許容される任意の誘導体、塩、溶媒和物、ならびにそれらの混合物を含む群から選択されるアミノ酸である、Ａ２７からＡ３５のいずれか一項に記載の錠剤。
（Ａ３７）前記賦形剤が前記崩壊剤でコーティングされている、Ａ２７からＡ３６のいずれか一項に記載の錠剤。
（Ａ３８）前記賦形剤がラクトースまたはロイシンである、Ａ３６またはＡ３７に記載の錠剤。
（Ａ３９）前記賦形剤が、メントール、プロピレングリコール（ＰＧ）、ポリビニルポリピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリセロール、炭酸水素ナトリウム、クエン酸および非毒性の精油を含む群から選択される崩壊剤でコーティングされている、Ａ２７からＡ３２のいずれか一項に記載の錠剤。
（Ａ４０）前記賦形剤がラクトースまたはロイシンであり、メントールまたはＰＧでコーティングされている、Ａ３９に記載の錠剤。
（Ａ４１）ラクトースがメントールでコーティングされている、Ａ４０に記載の錠剤。
（Ａ４２）前記ＡＰＩが液相に可溶である、Ａ２７からＡ４０のいずれか一項に記載の錠剤。
（Ａ４３）前記ＡＰＩが液相に不溶である、Ａ２７からＡ４０のいずれか一項に記載の錠剤。
（Ａ４４）前記錠剤が複数種のＡＰＩを含む、Ａ２７からＡ４０のいずれか一項に記載の錠剤。
（Ａ４５）前記錠剤が、液相に可溶である少なくとも１種のまたは複数種のＡＰＩ、および液相に不溶である少なくとも１種のまたは複数種のＡＰＩを含む、Ａ２７からＡ４４のいずれか一項に記載の錠剤。
【０１７６】
本発明はまた以下の態様を含む。
（Ｂ１）ｉ）選択された量の：
少なくとも１種の微粒子状の医薬品有効成分（ＡＰＩ）を錠剤に圧縮するステップ、
ｉｉ）キャニスター中に前記錠剤を配置するステップ、
ｉｉｉ）前記キャニスターにディスペンサーバルブを固定的に取り付けるステップ、および
ｉｖ）前記キャニスター中に液相を分注するステップ
を含む、加圧定量吸入器（ｐＭＤＩ）を製造する方法。
（Ｂ２）前記方法が単一のプロセスとして行われる、又は、ステップｉ）および／またはｉｉ）および／またはｉｉｉ）の後に間隔をおいて行われる、Ｂ１に記載の方法。
（Ｂ３）ステップｉｖ）がステップｉｉｉ）の前に行われてよい、Ｂ１又はＢ２に記載の方法。
（Ｂ４）前記ＡＰＩが、１種または複数種の以下の疾患または状態：喘息、気管支炎、ＣＯＰＤ、胸部感染症、急性疼痛緩和、片頭痛、ホルモンの不均衡による障害および心血管疾患を治療するためのものである、Ｂ１からＢ３のいずれか一項に記載の方法。
（Ｂ５）前記ＡＰＩが液相に可溶である、Ｂ１からＢ４のいずれか一項に記載の方法。
（Ｂ６）前記ＡＰＩが液相に不溶である、Ｂ１からＢ４のいずれか一項に記載の方法。
（Ｂ７）選択された量の複数種のＡＰＩが前記錠剤に圧縮される、Ｂ１からＢ６のいずれか一項に記載の方法。
（Ｂ８）選択された量の少なくとも１種のまたは複数種の可溶性ＡＰＩが前記錠剤に圧縮される、および／または選択された量の少なくとも１種のまたは複数種の不溶性ＡＰＩが前記錠剤に圧縮される、Ｂ１からＢ７のいずれか一項に記載の方法。
（Ｂ９）崩壊剤および／または賦形剤が前記錠剤に圧縮される、Ｂ１からＢ８のいずれか一項に記載の方法。
（Ｂ１０）前記崩壊剤が、メントール、プロピレングリコール（ＰＧ）、ポリビニルポリピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリセロール、炭酸水素ナトリウム、クエン酸および非毒性の精油を含む群から選択される、Ｂ９に記載の方法。
（Ｂ１１）前記賦形剤が微粒子状の担体物質である、Ｂ９又はＢ１０に記載の方法。
（Ｂ１２）前記賦形剤が、範囲１５μｍ〜２００μｍの間のサイズ範囲を有する微粒子状の担体物質である、Ｂ１１に記載の方法。
（Ｂ１３）前記賦形剤が、モノ、ジ、トリ、オリゴ、ポリサッカライド、およびそれらの生理的に許容される任意の誘導体、塩、溶媒和物、ならびにそれらの任意の混合物を含む群から選択される炭水化物；またはジ、トリ、オリゴ、ポリペプチド、タンパク質、およびそれらの生理的に許容される任意の誘導体、塩、溶媒和物、ならびにそれらの混合物を含む群から選択されるアミノ酸である、Ｂ１２に記載の方法。
（Ｂ１４）前記賦形剤が前記崩壊剤でコーティングされている、Ｂ９からＢ１３のいずれか一項に記載の方法。
（Ｂ１５）前記賦形剤が、メントール、プロピレングリコール（ＰＧ）、ポリビニルポリピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリセロール、炭酸水素ナトリウム、クエン酸および非毒性の精油を含む群から選択される崩壊剤でコーティングされている、Ｂ１４に記載の方法。
（Ｂ１６）前記崩壊剤が、メントールまたはプロピレングリコール（ＰＧ）である、Ｂ１５に記載の方法。
（Ｂ１７）前記賦形剤がラクトースまたはロイシンであり、それがメントールまたはＰＧでコーティングされている、Ｂ１６に記載の方法。
（Ｂ１８）前記ラクトースがメントールでコーティングされている、Ｂ１７に記載の方法。
（Ｂ１９）前記液相が噴射剤および／または低揮発性溶媒および／または界面活性剤を含む、Ｂ１からＢ１８のいずれか一項に記載の方法。
（Ｂ２０）前記噴射剤がヒドロフルオロカーボンである、Ｂ１９に記載の方法。
（Ｂ２１）前記噴射剤がヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）である、Ｂ２０に記載の方法。
（Ｂ２２）前記噴射剤がヒドロフルオロオレフィンである、Ｂ２０に記載の方法。
（Ｂ２３）前記ＨＦＡがＨＦＡ１３４ａ（テトラフルオロエタン）もしくはＨＦＡ２２７ｅａ（ヘプタフルオロプロパン）またはそれらの混合物である、Ｂ２１に記載の方法。
（Ｂ２４）前記噴射剤が少なくとも８０％ｗ／ｗでかつ最大で９９．９９％ｗ／ｗを占める、Ｂ１９からＢ２３のいずれか一項に記載の方法。
（Ｂ２５）前記噴射剤が少なくとも９０％ｗ／ｗでかつ最大で９９．９％ｗ／ｗを占める、Ｂ２４に記載の方法。
（Ｂ２６）ステップｉ）が、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤／流動促進剤を前記錠剤に圧縮するステップをさらに含む、Ｂ１からＢ２５のいずれか一項に記載の方法。
【図１】
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