(57)【要約】      （修正有）【課題】てんかん及び関連障害、神経因性疼痛、片頭痛又は抵抗性頭痛、双極性障害及び関連障害の治療又は予防に使用される医薬組成物の提供。【解決手段】（ａ）レベチラセタム、ブリバラセタムおよびセレトラセタムからなる群から選択される、シナプス小胞タンパク質２Ａ（ＳＶ２Ａ）リガンドと、（ｂ）下式の代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２のオルトステリックアゴニスト化合物又はその塩もしくは溶媒和物とを含む、組み合わせ物。2019123723.tif 000129【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）シナプス小胞タンパク質２Ａ（「ＳＶ２Ａ」）リガンドと；
（ｂ）代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２（「ｍＧｌｕＲ２」）の正のアロ
ステリック調節因子（「ＰＡＭ」）化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒
和物、あるいは代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２のオルトステリックアゴニ
スト化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と
を含む、組み合わせ。
【請求項２】
（ａ）前記ＳＶ２Ａリガンドが、レベチラセタム、ブリバラセタムおよびセレトラセタ
ムからなる群から選択され；および
（ｂ）代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子が
、
１）式（Ｉ）
【化１】
2019123723.tif 000111
の化合物またはその立体異性体（式中、
Ｒ１は、（Ｃ３〜７シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキル−、モノ−またはポリハロＣ１
〜４アルキル、および（Ｃ１〜４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）からなる群から
選択され；
Ｒ２はハロまたはポリハロＣ１〜４アルキルであり；
Ａは、共有結合または−ＣＨ２−であり；
Ｌは、基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）：
【化２】
2019123723.tif 000112
（式中、
Ｒ３ａは、非置換のフェニル、または１個もしくは２個のハロ置換基で置換されたフェ
ニルから選択され；
Ｒ４ａは、水素、Ｃ１〜３アルキル、およびハロの群から選択されるか；または
Ｒ３ａ−Ｃ−Ｒ４ａは一緒に式（ａ−１）
【化３】
2019123723.tif 000113
（式中、Ｒ５ａは水素またはハロである）
の基を示し；
Ｒ３ｂは、１個または２個のハロ置換基で置換されたフェニル、１個または２個のハロ
置換基で置換されたピリジニル、非置換のピリミジニル、および１個または２個のＣ１〜
３アルキルオキシ置換基で置換されたピリミジニルの群から選択される）
から選択される）
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
２）式（Ｉ−Ａ）
【化４】
2019123723.tif 000114
の化合物またはその立体異性体（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル；またはＣ３〜７シクロアルキルで置換されたＣ１〜３アル
キル、フェニル、またはハロで置換されたフェニル、トリフルオロメチル、またはトリフ
ルオロメトキシであり；
Ｒ２は、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、またはシクロプロピルであり
；
Ｒ３は、水素、フルオロ、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１〜３アルキル、ヒドロキシＣ
１〜３アルキルオキシ、フルオロＣ１〜３アルキル、フルオロＣ１〜３アルキルオキシ、
またはシアノであり；および
Ａｒは、非置換のフェニル；またはｎ個のＲ４基（式中、ｎは１、２または３である）
で置換されたフェニルであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシＣ１〜３アルキル、ポリハロＣ１
〜３アルキル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、Ｃ１〜３アルキルオキシ
Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、ポリハロＣ１〜３アルキルオキシ、Ｃ１〜
３アルキルカルボニル、モノ−およびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、およびモルホリニ
ルからなる群から選択されるか；または
隣接する２個のＲ４基が一緒になって、式
−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−（Ｉ）、
−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−（ｉｉ）、もしくは
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−（ｉｉｉ）
の２価の基を形成するか；または
Ｒ３とオルト位のＲ４基とが一緒になって、式
−ＣＨ２−Ｏ−（ｉｖ）、もしくは
−Ｏ−ＣＨ２−（ｖ）
の２価の基を形成する）
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
３）式（Ｉ−Ｂ）
【化５】
2019123723.tif 000115
の化合物またはその立体異性体（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキル、および（
Ｃ１〜３アルキルオキシ）Ｃ１〜３アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、モノ−またはポリ
ハロＣ１〜３アルキル、およびモノ−またはポリハロＣ１〜３アルキルオキシから独立し
て選択され；
ｎは、１、２、および３から選択される整数である）
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
から選択され、
ｃ）前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２のオルトステリックアゴニスト
化合物が、
１）ＬＹ−４０４０３９
【化６】
2019123723.tif 000116
またはその塩もしくは溶媒和物；および
２）ＬＹ−２１４００２３
【化７】
2019123723.tif 000117
またはその塩もしくは溶媒和物、特に、その一水和物
から選択される、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項３】
前記ＳＶ２Ａリガンドがレベチラセタムまたはブリバラセタムである、請求項１または
２に記載の組み合わせ。
【請求項４】
前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子が、
１）
【化８】
2019123723.tif 000118
またはその塩酸塩；
【化９】
2019123723.tif 000119
またはその塩酸塩；
【化１０】
2019123723.tif 000120
またはその塩酸塩；
【化１１】
2019123723.tif 000121
またはｒａｃ−（２ａα，３α，３ａα）
から選択される式（Ｉ）の化合物、
２）
【化１２】
2019123723.tif 000122
から選択される式（Ｉ−Ａ）の化合物、
３）
【化１３】
2019123723.tif 000123
またはその塩酸塩
から選択される式（Ｉ−Ｂ）の化合物
から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項５】
前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子が、
【化１４】
2019123723.tif 000124
またはその塩酸塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項６】
前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子が、
【化１５】
2019123723.tif 000125
またはその塩酸塩であり；および
前記ＳＶ２Ａリガンドがレベチラセタムである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の
組み合わせ。
【請求項７】
レベチラセタムと、式（Ｉ）の前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正
のアロステリック調節因子化合物とは、個々の成分のＥＤ５０値に基づいて算出された（
ａ）レベチラセタム：（ｂ）式（Ｉ）の化合物の固定用量比が１：３〜３：１である、請
求項６に記載の組み合わせ。
【請求項８】
前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子が、
【化１６】
2019123723.tif 000126
である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項９】
前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子が、
【化１７】
2019123723.tif 000127
である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項１０】
前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子が、
【化１８】
2019123723.tif 000128
またはその塩酸塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項１１】
前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２のオルトステリックアゴニスト化合
物が、ＬＹ−４０４０３９である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項１２】
前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２のオルトステリックアゴニスト化合
物が、ＬＹ−２１４００２３である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組み合わせと薬学的に許容される担体とを含む
医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組み合わせが医薬担体と均質混合される、請求
項１３に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の前記ＳＶ２Ａリガンドと前記式（Ｉ）の化合物
との組み合わせを、てんかんおよび関連障害；神経因性疼痛；片頭痛または抵抗性頭痛；
双極性障害および関連障害の治療または予防に同時に、別々に、または順次使用される併
用製剤として含む、製品。
【請求項１６】
医薬として使用される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組み合わせ、または請
求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
神経保護に使用される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項１８】
てんかん原性の予防に使用される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組み合わせ
、または請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
てんかんおよび関連障害；神経因性疼痛；片頭痛または抵抗性頭痛；ならびに双極性障
害および関連障害を治療または予防する方法であって、治療有効量の請求項１〜１２のい
ずれか一項に記載の組み合わせもしくは併用製品、または請求項１３に記載の医薬組成物
を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項２０】
治療有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組み合わせもしくは併用製品、ま
たは請求項１３に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、神
経保護方法。
【請求項２１】
治療有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組み合わせもしくは併用製品、ま
たは請求項１３に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、て
んかん原性の抑制方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２（「ｍＧｌｕＲ２」）の正の
アロステリック調節因子（「ＰＡＭ」）またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和
物、あるいは代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２のオルトステリックアゴニス
ト化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、シナプス小胞タンパク質
２Ａ（「ＳＶ２Ａ」）リガンドとを含む組み合わせに関する。
【背景技術】
【０００２】
てんかんは、慢性基礎疾患に起因する反復性発作を有する病態を表す。てんかんには多
くの形態および原因があるため、てんかんは単一の疾患単位（ｄｉｓｅａｓｅ  ｅｎｔｉ
ｔｙ）ではなく臨床現象を指す。てんかんの定義を２回以上の非誘発性発作として用いる
と、てんかんの発生率は世界中の様々な母集団で約０．３〜０．５％と推定され、てんか
んの有病率は１０００人当たり５〜１０人と推定される。
【０００３】
発作を有する患者の評価および管理に不可欠のステップは、起こった発作のタイプを判
定することである。異なる種類の発作を区別する主な特徴は、発作活動が部分発作（焦点
性発作と同義）であるか、または全般発作であるかどうかである。
【０００４】
部分発作とは、発作活動が大脳皮質の散在した領域に限定されるものである。発作中に
意識が完全に保たれている場合、臨床症状は比較的単純であると考えられ、この発作は単
純部分発作と称される。意識障害がある場合、その発作は複雑部分発作と称される。その
他の重要なサブグループには、二次性全般化を伴う部分発作として知られる、部分発作と
して始まった後で皮質全体にびまん性に拡がる発作が含まれる。
【０００５】
全般発作は同時に両側対称性に脳のびまん性病変が認められる。欠神発作または小発作
は、姿勢制御を失うことなく、意識を突然、短時間消失することを特徴とする。非定型欠
神発作は典型的には、比較的長い意識消失時間、それほど急ではない起始および終了、な
らびに限局性または側性化の特徴を含み得る比較的明白な運動徴候を含む。全般発作の主
要なタイプである全般強直間代発作または大発作てんかんは、前触れもなく急に起始する
ことを特徴とする。発作の初期段階には、通常、強直性筋収縮、呼吸障害、心拍数、血圧
および瞳孔サイズの増加に繋がる交感神経緊張の著しい亢進がある。１０〜２０秒後、発
作の強直期は典型的には、筋肉弛緩時間が強直性筋収縮に重なることにより生じる間代期
に移行する。弛緩時間は、発作期の終わりまで徐々に次第に増加し、その持続時間は通常
１分以下である。発作後期（ｐｏｓｔｉｃｔａｌ  ｐｈａｓｅ）は、不応性、筋弛緩症、
過剰な唾液分泌を特徴とし、それにより喘鳴呼吸（ｓｔｒｉｄｏｒｏｕｓ  ｂｒｅａｔｈ
ｉｎｇ）および部分気道閉塞が起こり得る。脱力発作は、１〜２秒持続する姿勢筋緊張の
突然の喪失を特徴とする。意識障害が短時間起こるが、通常、発作後錯乱はない。ミオク
ロニー発作は、身体の一部または全身を含み得る突然で短時間の筋収縮を特徴とする。
【０００６】
シナプス小胞タンパク質２Ａ（「ＳＶ２Ａ」）は、部分てんかんおよび全般てんかんの
モデルにおいて幅広い抗痙攣薬の標的となることが確認された。動物モデルおよびヒト組
織で行われた試験から、ＳＶ２Ａの発現の変化がてんかんに関与していることが示唆され
る（概説については、例えば：（ａ）Ｍｅｎｄｏｚａ−Ｔｏｒｒｅｂｌａｎｃａ  ｅｔ  
ａｌ．“Ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｖｅｓｉｃｌｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ２Ａ：ｂａｓｉｃ  ｆａ
ｃｔｓ  ａｎｄ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ”Ｅｕｒｏｐｅ
ａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１３，ｐｐ．１−１１；
（ｂ）Ｋａｍｉｎｓｋｉ  ＲＭ，ｅｔ  ａｌ．“Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ＳＶ２Ａ  ｆｏｒ
Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ”、Ｎｏｅｂｅ
ｌｓ  ＪＬ，Ａｖｏｌｉ  Ｍ，Ｒｏｇａｗｓｋｉ  ＭＡ，ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｉｔｏｒｓ
．Ｊａｓｐｅｒ’ｓ  Ｂａｓｉｃ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｐｉｌｅｐ
ｓｉｅｓ［Ｉｎｔｅｒｎｅｔ］．４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ．Ｂｅｔｈｅｓｄａ（ＭＤ）：
Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｆｏｒｍ
ａｔｉｏｎ（ＵＳ）；２０１２（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇ
ｏｖ／ｂｏｏｋｓ／ＮＢＫ９８１８３／から入手可能）を参照されたい）。
【０００７】
ＳＶ２Ａの正確な役割は依然として不明であるが、ＳＶ２Ａの発現の変化がシナプス機
能に影響を及ぼすことが研究から示唆される（Ｎｏｗａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．“Ｌｅｖｅｔ
ｉｒａｃｅｔａｍ  ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｐｒｏｄ
ｕｃｅｄ  ｂｙ  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＳＶ２Ａ”ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  
２０１１，Ｖｏｌｕｍｅ  ６（１２），ｅ２９５６０）。また、ＳＶ２Ａがエクソサイト
ーシスに重要な役割を果たし、神経伝達に関与することも示唆されており（Ｃｒｏｗｄｅ
ｒ  ｅｔ  ａｌ．“Ａｂｎｏｒｍａｌ  ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｍ
ｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｖｅｓｉｃｌｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ２Ａ（
ＳＶ２Ａ）”Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １９９９，９６，ｐｐ．１
５２６８−１５２７３）、ノックアウトマウスでの研究から、ＳＶ２Ａが欠如すると、グ
ルタミン酸作動性神経伝達とＧＡＢＡ作動性神経伝達との不均衡が生じることが示唆され
る（Ｖｅｎｋａｔｅｓａｎ  ｅｔ  ａｌ．“Ａｌｔｅｒｅｄ  ｂａｌａｎｃｅ  ｂｅｔｗ
ｅｅｎ  ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ  ａｎｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｉｎｐｕｔｓ  ｏｎｔ
ｏ  ＣＡ  ｐｙｒａｍｉｄａｌ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ＳＶ２Ａ−ｄｅｆｉｃｉｅ
ｎｔ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ＳＶ２Ｂ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｉｃｅ”Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃ
ｉ  Ｒｅｓ  ２０１２，９０，ｐｐ．２３１７−２３２７）。ＳＶ２Ａ発現の減少は発作
活動の結果である可能性があり、てんかんの進行（ｖａｎ  Ｖｌｉｅｔ  ｅｔ  ａｌ．“
Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｖｅｓｉｃｌｅ
ｐｒｏｔｅｉｎ  ２Ａ，ｔｈｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｓｉｔｅ  ｆｏｒ  ｌｅｖｅｔｉｒ
ａｃｅｔａｍ，ｄｕｒｉｎｇ  ｅｐｉｌｅｐｔｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉ
ｃ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ”Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  ２００９，５０，ｐｐ．４２２−４３３；
Ｆｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．“Ｄｏｗｎ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  
ｖｅｓｉｃｌｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ２Ａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｎｔｅｒｉｏｒ  ｔｅｍｐｏ
ｒａｌ  ｎｅｏｃｏｒｔｅｘ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｉｎｔｒａｃｔａｂ
ｌｅ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ”Ｊ  Ｍｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００９，３９，ｐｐ．３５
４−３５９；Ｔｏｅｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．“Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｐａｔｔｅｒｎｓ
ｏｆ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｖｅｓｉｃｌｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ２Ａ  ｉｎ  ｆｏｃａｌ
ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｄｙｓｐｌａｓｉａ  ａｎｄ  ＴＳＣ−ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｔｕｂ
ｅｒｓ”Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  ２００９，５０，ｐｐ．１４０９−１４１８）、および脳
腫瘍患者のてんかん原性（ｄｅ  Ｇｒｏｏｔ  ｅｔ  ａｌ．“Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏ
ｆ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｖｅｓｉｃｌｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ２Ａ  ｉｎ  ｅｐｉｌｅｐｓ
ｙ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｂｒａｉｎ  ｔｕｍｏｒｓ  ａｎｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｅｒ
ｉｔｕｍｏｒａｌ  ｃｏｒｔｅｘ”Ｎｅｕｒｏ−Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２０１０，１２，ｐ
ｐ．２６５−２７３）に関与する可能性がある。
【０００８】
ＳＶ２Ａリガンドとしては、レベチラセタム（Ｌｙｎｃｈ  ｅｔ  ａｌ．“Ｔｈｅ  ｓ
ｙｎａｐｔｉｃ  ｖｅｓｉｃｌｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ＳＶ２Ａ  ｉｓ  ｔｈｅ  ｂｉｎｄ
ｉｎｇ  ｓｉｔｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇ  ｌｅｖｅ
ｔｉｒａｃｅｔａｍ”Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２００４，Ｖｏ
ｌ．１０１，ｐｐ．９８６１−９８６６）、ブリバラセタム、およびセレトラセタム（Ｋ
ａｍｉｎｓｋｉ  ＲＭ，ｅｔ  ａｌ．“Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ＳＶ２Ａ  ｆｏｒ  Ｄｉｓ
ｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ”、Ｎｏｅｂｅｌｓ  Ｊ
Ｌ，Ａｖｏｌｉ  Ｍ，Ｒｏｇａｗｓｋｉ  ＭＡ，ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｉｔｏｒｓ．Ｊａｓ
ｐｅｒ’ｓ  Ｂａｓｉｃ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｐｉｌｅｐｓｉｅｓ
［Ｉｎｔｅｒｎｅｔ］．４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ．Ｂｅｔｈｅｓｄａ（ＭＤ）：Ｎａｔｉ
ｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏ
ｎ（ＵＳ）；２０１２（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｂ
ｏｏｋｓ／ＮＢＫ９８１８３／から入手可能）；Ｎｏｗａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．“Ｌｅｖｅ
ｔｉｒａｃｅｔａｍ  ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｐｒｏ
ｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＳＶ２Ａ”ＰＬｏＳｏｎｅ  
Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２０１１，Ｖｏｌ．６（１２），ｅ２９５６０）が挙げられる。
【０００９】
レベチラセタム、即ち、（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンア
セトアミドまたは（Ｓ）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブタンアミド
【化１】
2019123723.tif 000002
は、抗てんかん薬である。従来の急性モデル（最大電撃およびペンチレンテトラゾール発
作試験）では薬理活性を示さなかったが、慢性てんかんモデルおよび全般てんかんの遺伝
モデルでは強力であることが判明した。それは、他の抗てんかん薬と比較して高い安全域
を示した（Ｋｌｉｔｇａａｒｄ“Ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ：ｔｈｅ  ｐｒｅｃｌｉｎ
ｉｃａｌ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ａｎｔｉｅｐｉｌｅ
ｐｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ”Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  ２００１，４２（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  
４），ｐｐ．１３−１８）。それは、Ｋｅｐｐｒａ（登録商標）の商標で、錠剤として、
経口溶液剤として、および注入用溶液剤に調製される濃縮液として市販されている。Ｋｅ
ｐｐｒａ（登録商標）は、欧州では、新たにてんかんと診断された１６才以上の患者の単
独療法として、二次性全般化を伴うまたは伴わない部分起始発作（てんかん発作（ｆｉｔ
ｓ））の治療に、および月齢１ヶ月以上の患者の全般化を伴うまたは伴わない部分起始発
作；若年ミオクロニーてんかんを有する１２才以上の患者のミオクロニー発作；および特
発性全般てんかんを有する１２才以上の患者の原発性全般強直間代発作の治療に他の抗て
んかん薬と共に使用される追加の療法として認可された（ｗｗｗ．ｅｍａ．ｅｕｒｏｐａ
．ｅｕ）。Ｋｅｐｐｒａ（登録商標）はまた、米国で月齢１ヶ月以上の患者の部分起始発
作；若年ミオクロニーてんかんを有する１２才以上の患者のミオクロニー発作；および、
特発性全般てんかんを有する６才以上の患者の原発性全般強直間代発作を治療するための
追加の療法としても認可された。徐放性錠剤として入手可能なＫｅｐｐｒａ  ＸＲ（登録
商標）は、米国で、てんかんを有する１６才以上の患者の部分起始発作の追加の治療用に
認可された（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｓｃｒｉ
ｐｔｓ／ｃｄｅｒ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ／ｉｎｄｅｘ．ｃｆｍ）。
【００１０】
レベチラセタムの４−ｎ−プロピル類似体であるブリバラセタム、即ち、（２Ｓ）−２
−［（４Ｒ）−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル］ブタンアミド
【化２】
2019123723.tif 000003
は、臨床試験中であり、部分起始発作および帯状疱疹後神経痛における単独療法として、
ならびに難治性部分起始発作、青年および成人のウンフェルリヒト・ルントボルグ病、お
よび光過敏性てんかんの追加の療法として研究されている（ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔ
ｒｉａｌｓ．ｇｏｖ）。
【００１１】
セレトラセタム、即ち、（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−（２，２，−ジフルオロビニ
ル）−２−オキソピロリジン−１−イル］ブタンアミド
【化３】
2019123723.tif 000004
は、臨床試験で試験を行った。
【００１２】
この３種の化合物の製造方法は文献で知られている。例えば、レベチラセタムの製造方
法は、例えば、欧州特許第０１６２０３６号明細書および英国特許第２２２５３２２号明
細書に開示されている。ブリバラセタムの製造方法は、例えば、国際公開第０１／６２７
２６号パンフレットに開示されている。セレトラセタムの製造方法は、例えば、国際公開
第２００５／１２１０８２号パンフレットから知られている。この３種の化合物の代替の
製造方法は、欧州特許第１８０６３３９号明細書に開示されている。
【００１３】
抗てんかん薬は、神経因性疼痛、片頭痛、本態性振戦を含む神経障害および精神障害に
、および不安、統合失調症、および双極性障害に有用であることが判明した（Ｌａｎｄｍ
ａｒｃｋ“Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  ｎｏｎ−ｅｐｉｌｅｐｓｙ
ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｒｅｌａｔｉｏｎｓ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  
ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｆｆｉｃａｃｙ”ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ
ｓ  ２００８，Ｖｏｌ．２２（１），ｐｐ．２７−４７；Ｃａｌａｂｒｅｓｉ  ｅｔ  ａ
ｌ．“Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  ｍｉｇｒａｉｎｅ：ｆｒｏｍ  
ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｓｐｅｃｔｓ  ｔｏ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ”
Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２００７，
Ｖｏｌ．２８（４），ｐｐ．１８８−１９５；Ｒｏｇａｗｓｋｉ  ａｎｄ  Ｌｏｅｓｃｈ
ｅｒ“Ｔｈｅ  ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕ
ｇｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｏｎｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｃｏｎ
ｄｉｔｉｏｎｓ”Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ２００４，Ｖｏｌ．１０，ｐｐ．６８５−６９２）。
【００１４】
レベチラセタムは、気分障害（Ｍｕｒａｌｉｄｈａｒａｎ  ａｎｄ  Ｂｈａｇｗａｇａ
ｒ“Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ  ｉｎ  ｍｏｏｄ  ｄｉｓ
ｏｒｄｅｒｓ：ａ  ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  ｒｅｖｉｅｗ”ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ  ２０
０６，Ｖｏｌ．２０，ｐｐ．９６９−９７９；Ｍｕｌａ  ｅｔ  ａｌ．“Ｔｈｅ  ｒｏｌ
ｅ  ｏｆ  ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  ａｎｘｉｅｔｙ  ｄｉｓ
ｏｒｄｅｒｓ：ａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ
”Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｈｙｃｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００７，Ｖｏｌ．２７，ｐｐ．２
６３−２７２）、不安障害（Ｋｉｎｒｙｓ  ｅｔ  ａｌ．“Ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ
ａｓ  ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ａｎ
ｘｉｅｔｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００７，Ｖ
ｏｌ．６８，ｐｐ．１０１０−１０１３；Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．“Ｌｅｖｅｔｉｒａ
ｃｅｔａｍ  ｉｎ  ｓｏｃｉａｌ  ｐｈｏｂｉａ：ａ  ｐｌａｃｅｂｏ  ｃｏｎｔｒｏｌ
ｌｅｄ  ｐｉｌｏｔ  ｓｔｕｄｙ”Ｊ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００５，Ｖ
ｏｌ．１９，ｐｐ．５５１−５５３；Ｋｉｎｒｙｓ  ｅｔ  ａｌ．“Ｌｅｖｅｔｉｒａｃ
ｅｔａｍ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ｐｏｓｔｔｒａｕｍａ
ｔｉｃ  ｓｔｒｅｓｓ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ”Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２０
０６，Ｖｏｌ．６７，ｐｐ．２１１−２１４）、疼痛（Ｅｎｇｇａａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．
“Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ  ｉｎ  ｅｘｐ
ｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｈｕｍａｎ  ｐａｉｎ  ｍｏｄｅｌｓ”Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ  ２
００６，Ｖｏｌ．１０，ｐｐ．１９３−１９８；Ｄｕｎｔｅｍａｎ“Ｌｅｖｅｔｉｒａｃ
ｅｔａｍ  ａｓ  ａｎ  ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅ  ａｎａｌｇｅｓｉｃ  ｉｎ  ｎｅｏｐｌ
ａｓｔｉｃ  ｐｌｅｘｏｐａｔｈｉｅｓ：ｃａｓｅ  ｓｅｒｉｅｓ  ａｎｄ  ｃｏｍｍｅ
ｎｔａｒｙ”Ｊ  Ｐａｉｎ  Ｐａｌｌｉａｔｉｖｅ  Ｃａｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅ
ｒ  ２００５，Ｖｏｌ．１９，ｐｐ．３５−４３；Ｐｒｉｃｅ“Ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔ
ａｍ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ：
ｔｈｒｅｅ  ｃａｓｅ  ｓｔｕｄｉｅｓ”Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ｐａｉｎ  ２００４，Ｖｏｌ．
２０，ｐｐ．３３−３６）、運動障害（Ｂｕｓｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．“Ｔｈｅ  ｅｆｆ
ｅｃｔ  ｏｆ  ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ  ｏｎ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｔｒｅｍｏｒ
”Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２００５，Ｖｏｌ．６４，ｐｐ．１０７８−１０８０；ＭｃＧａ
ｖｉｎ  ｅｔ  ａｌ“Ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ  ａｓ  ａ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｆ
ｏｒ  ｔａｒｄｉｖｅ  ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ：ａ  ｃａｓｅ  ｒｅｐｏｒｔ”Ｎｅｕｒ
ｏｌｏｇｙ  ２００３，Ｖｏｌ．６１，ｐｐ．４１９；Ｗｏｏｄｓ  ｅｔ  ａｌ．“Ｅｆ
ｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ  ｏｎ  ｔａｒｄｉｖｅ  ｄｙｓｋｉｎ
ｅｓｉａ：ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃ
ｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｓｔｕｄｙ”Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００８，Ｖ
ｏｌ．６９，ｐｐ．５４６−５５４；Ｚｉｖｋｏｖｉｃ  ｅｔ  ａｌ．“Ｔｒｅａｔｍｅ
ｎｔ  ｏｆ  ｔａｒｄｉｖｅ  ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ  ｗｉｔｈ  ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅ
ｔａｍ  ｉｎ  ａ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ｐａｔｉｅｎｔ”Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｌ  
Ｓｃａｎｄ  ２００８，Ｖｏｌ．１１７，ｐｐ．３５１−３５３；Ｓｔｒｉａｎｏ  ｅｔ
ａｌ．“Ｄｒａｍａｔｉｃ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ  
ｉｎ  ｐｏｓｔ−ｉｓｃｈａｅｍｉｃ  Ｈｏｌｍｅｓ’ｔｒｅｍｏｒ”Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ
Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００７，Ｖｏｌ．７８，ｐｐ．４３８
−４３９）を含む幅広い神経精神障害に有効であるまたは有効な可能性があることが判明
したが、認知機能（Ｐｉａｚｚｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．“Ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ：Ａ
ｎ  ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｔｔｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｏｆ  ｏｒａｌ  ｆ
ｌｕｅｎｃｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐａｒｔｉａｌ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ
”Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００６，Ｖｏｌ．６８，ｐｐ．１８１−１８
８；ｄｅ  Ｇｒｏｏｔ  ｅｔ  ａｌ．“Ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ
ｖｅｒｂａｌ  ｍｅｍｏｒｙ  ｉｎ  ｈｉｇｈ−ｇｒａｄｅ  ｇｌｉｏｍａ  ｐａｔｉ
ｅｎｔｓ”Ｎｅｕｒｏ−ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２０１３，Ｖｏｌ．１５（２），ｐｐ．２１
６−２２３；Ｂａｋｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．“Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｉｐｐｏｃａ
ｍｐａｌ  ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｉｎ
ａｍｎｅｓｔｉｃ  ｍｉｌｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ”Ｎｅｕｒ
ｏｎ  ２０１２，Ｖｏｌ．７４，ｐｐ．４６７−４７４（査読用）：Ｅｄｄｙ  ｅｔ  ａ
ｌ．“Ｔｈｅ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ
ｄｒｕｇｓ”Ｔｈｅｒ  Ａｄｖ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｄｉｓｏｒｄ  ２０１１，Ｖｏｌ．４
（６），ｐｐ．３８５−４０７およびその中で引用されている参考文献；Ｗｈｅｌｅｓｓ
“Ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｉｌｄ
ｈｏｏｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ”Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａ
ｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ２００７，Ｖｏｌ．３（４），ｐｐ．４０９−４２１）、お
よび認知症における行動症状（Ｄｏｌｄｅｒ  ａｎｄ  Ｎｅａｌｙ“Ｔｈｅ  ｅｆｆｉｃ
ａｃｙ  ａｎｄ  ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  ｎｅｗｅｒ  ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  
ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｄｅｍｅｎｔｉａ”Ｄｒｕｇｓ  Ａｇｉｎｇ  ２０
１２，Ｖｏｌ．２９（８），ｐｐ．６２７−６３７）に有益な可能性がある作用を示すこ
とも示唆されている。動物データおよび幾つかの予備臨床試験から、レベチラセタムは外
傷後てんかん、例えば、てんかん重積状態、外傷性脳損傷および虚血性発作により引き起
こされるてんかんを抑える能力を有し得ることが示唆され、それは神経保護作用を有する
ように見受けられる。レベチラセタムがマウスおよびラットのキンドリングモデルで抗て
んかん原性作用を示したため、てんかん原性または認知機能障害の緩和におけるレベチラ
セタムの能力は、これから最終的な動物試験および臨床試験で確認されなければならない
（概説については：Ｌｏｅｓｃｈｅｒ  ａｎｄ  Ｂｒａｎｄｔ“Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  
ｏｒ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｐｉｌｅｐｔｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｆｔｅｒ
ｂｒａｉｎ  ｉｎｓｕｌｔｓ：ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ａ
ｎｄ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ”Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ  
２０１０，Ｖｏｌ．６２，６６８−７００；Ｓｈｅｔｔｙ“Ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ  ｏｆ  
ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ  ａｓ  ａ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｄｒｕｇ  
ａｇａｉｎｓｔ  ｓｔａｔｕｓ  ｅｐｉｌｅｐｔｉｃｕｓ，ｔｒａｕｍａｔｉｃ  ｂｒａ
ｉｎ  ｉｎｊｕｒｙ  ａｎｄ  ｓｔｒｏｋｅ”Ｆｒｏｎｔ．Ｎｅｕｒ．２０１３，４：１
７２．Ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｎｅｕｒ．２０１３．００１７２）。また、レベチラ
セタムはグルタミン酸の放出を抑制することも示唆された（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．“Ｌｅ
ｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｔｒａｎｓｍｉｓｓ
ｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｐｒｅｓｙｎａｐｔｉｃ  Ｐ／Ｑ−ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ
ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｇｒａｎｕｌｅ  ｃｅｌｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｄｅ
ｎｔａｔｅ  ｇｙｒｕｓ”Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｙ  ２００９，Ｖｏｌ．１５８，ｐｐ．１７５３−１７６２）。
【００１５】
セレトラセタムおよびブリバラセタムは、ｄｔｓｚ変異ハムスターモデルでジストニア
の重症度を低減することが判明しており、ジスキネジーおよびジストニア運動障害に罹患
している一部の患者に有用な可能性がある（Ｈａｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．“Ｂｒｉｖａｒ
ａｃｅｔａｍ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｔｒａｃｅｔａｍ，ｔｗｏ  ｎｅｗ  ＳＶ２Ａ  ｌｉｇ
ａｎｄｓ，ｉｍｐｒｏｖｅ  ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ  ｄｙｓｔｏｎｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  
ｄｔｓｚ  ｍｕｔａｎｔ  ｈａｍｓｔｅｒ”Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００８，Ｖｏｌ．６０１，ｐｐ．９９−１０２）。
【００１６】
ｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子は、てんかんを含む幾つかのＣＮＳ障害を
治療するための有望な新規治療法として最近浮上してきており、幾つかのｍＧｌｕＲ２  
ＰＡＭについて、現在、統合失調症および不安うつ病の治療に関する臨床試験を行ってい
る（ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ、例えば：Ａｄｄｅｘ  Ｔｈｅｒａ
ｐｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．
によるＪＮＪ−４０４１１８１３／ＡＤＸ７１１４９を参照されたい）。グルタミン酸作
動性伝達を抑制する薬物はてんかんの治療に有効な可能性があるという初期の提言は、混
合ｍＧｌｕ２／３受容体アゴニストでの急性非臨床試験に基づいた（Ｍｏｌｄｒｉｃｈ  
ｅｔ  ａｌ．“Ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  
ａｓ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ”
Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３，Ｖｏｌ．４７６，ｐｐ．３−１６）。ＬＹ
３７９２６８およびＬＹ３８９７９５といった２種類のｍＧｌｕ２／３受容体アゴニスト
は、運動障害を生じさせる用量以下ではＭＥＳ発作を抑える効果がないことが判明したが
、６Ｈｚモデルでは用量依存的に効果を示すことが判明した（Ｂａｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ
．“Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ  
ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ６Ｈｚ  ａｎｄ  ｍａｘｉｍ
ａｌ  ｅｌｅｃｔｒｏｓｈｏｃｋ  ｓｅｉｚｕｒｅ  ｍｏｄｅｌｓ”Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  
Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００３，Ｖｏｌ．５６，ｐｐ．１７−２６）。長期毒性試験では、
ｍＧｌｕ２／３アゴニストの連続投与により、本来の目的とは逆に発作活動が誘発された
（Ｄｕｎａｙｅｖｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．“Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｔｏｌｅｒａｂｉ
ｌｉｔｙ  ｏｆ  ａｎ  ｍＧｌｕ２／３  ａｇｏｎｉｓｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍ
ｅｎｔ  ｏｆ  ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ  ａｎｘｉｅｔｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ”Ｎｅｕｒ
ｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２００８，Ｖｏｌ．３３（７），ｐｐ．１６
０３−１０）。この奇異反応は、アゴニストにより誘発される受容体系の感受性の変化（
タキフィラキシー）に関連する可能性があるが、前臨床てんかんモデルでは報告されなか
った。対照的に、正のアロステリック調節因子は進行中の神経伝達を調節するが直接刺激
するものではなく、それによりタキフィラキシーのリスクが低減する。
【００１７】
発作活動の前にヒト海馬では細胞外グルタミン酸の増加が測定され、その増加はてんか
ん活動（ｅｐｉｌｅｐｔｏｇｅｎｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）中、持続する（Ｄｕｒｉｎｇ
ａｎｄ  Ｓｐｅｎｃｅｒ“Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ  ｇ
ｌｕｔａｍａｔｅ  ａｎｄ  ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ  ｓｅｉｚｕｒｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  
ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ”Ｌａｎｃｅｔ  １９９３，Ｖｏｌ．３４
１（８８６１），ｐｐ．１６０７−１０）ため、グルタミン酸濃度の低下がてんかんの治
療に有益な可能性があるという考えを裏付ける。事実、発作活動中、グルタミン酸濃度は
神経毒性の可能性がある濃度まで上昇する。発作活動の結果、ヒトの脳に進行性の構造的
損傷が生じ、それによりグルタミン酸代謝にさらなる異常が誘発される（Ｐｅｔｒｏｆｆ
ｅｔ  ａｌ．“Ｇｌｕｔａｍａｔｅ−ｇｌｕｔａｍｉｎｅ  ｃｙｃｌｉｎｇ  ｉｎ  ｔ
ｈｅ  ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｈｕｍａｎ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ”Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ
２００２，Ｖｏｌ．４３（７），ｐｐ．７０３−１０）。従って、ｍＧｌｕＲ２の正の
アロステリック調節因子またはｍＧｌｕＲ２のオルトステリックアゴニストは、発作誘発
神経損傷を防止すると考えることができる。
【００１８】
国際公開第２００９／０３３７０４号パンフレットおよび国際公開第２０１０／１３０
４２４号パンフレットは、ｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子、その使用、およ
びその化合物の合成方法を開示している。国際公開第１９９７／１８１９９パンフレット
および国際公開第２００３／１０４２１７パンフレットは、ｍＧｌｕ２／３オルトステリ
ックアゴニスト活性を有することが後に判明した（例えば、Ｒｏｒｉｃｋ−Ｋｅｈｎ  ｅ
ｔ  ａｌ．（２００７）Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａ
ｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｖｏｌ．３２１，Ｎｏ．
１，ｐｐ．３０８−３１７を参照されたい）興奮性アミノ酸受容体調節因子化合物を開示
しており、他の科学文献および特許文献は、ｍＧｌｕ２／３オルトステリックアゴニスト
活性を有する化合物のその他の例を開示しており、国際公開第２００８／１５０２３３号
パンフレットは、ｍＧｌｕＲ２アロステリック活性化因子活性を有する化合物を開示して
いる。
【００１９】
現在入手可能な抗てんかん薬はグルタミン酸作動性伝達に影響を及ぼすだけではない。
それらの作用機構は一般に、興奮性（グルタミン酸媒介）伝達と抑制性（ＧＡＢＡ媒介）
伝達との均衡を変化させるものと考えられている（Ｊｏｈａｎｎｅｓｓｅｎ  Ｌａｎｄｍ
ａｒｋ“Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  ｎｏｎ−ｅｐｉｌｅｐｓｙ  
ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ｒｅｌａｔｉｏｎｓ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏ
ｆ  ａｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｆｆｉｃａｃｙ”ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ
２００８，Ｖｏｌ．２２（１），ｐｐ．２７−４７）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
ＳＶ２Ａリガンドの使用における大きな制限要因は、忍容性および副作用プロファイル
である。例えば、部分起始発作に対するレベチラセタムの有効量は、１０００ｍｇ、２０
００ｍｇ、および３０００ｍｇで１日２回の投与で投与される。レベチラセタムに関して
報告された副作用としては、攻撃行動または怒り行動、不安、人格の変化、悪寒、咳また
は嗄声、叫び（ｃｒｙｉｎｇ）、離人症、下痢、口内乾燥、多幸症、発熱、全身不快感ま
たは病感、頭痛、過換気、不整脈、易刺激性（ｉｒｒｉｔａｂｉｌｉｔｙ）、関節痛、食
欲不振、腰痛または側腹部痛、精神的うつ病（ｍｅｎｔａｌ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、
筋痛および筋肉痛、吐気、排尿痛または排尿障害、パラノイア、性急な感情的反応または
過剰反応、急速な気分変化、不穏、震え、悪寒戦慄、息切れ、眠気または異常な嗜眠、咽
喉痛、鼻詰まりまたは鼻水、発汗、睡眠障害、異常な疲労または虚弱、および嘔吐が挙げ
られる。従って、成人だけでなく、小児母集団でも、レベチラセタムの有効量がより低く
、てんかんおよび関連障害の治療に関する副作用プロファイルがより好ましい、有効な治
療を提供する必要が依然としてある。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明は、
（ａ）シナプス小胞タンパク質２Ａ（「ＳＶ２Ａ」）リガンドと；
（ｂ）代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２（「ｍＧｌｕＲ２」）の正のアロ
ステリック調節因子（「ＰＡＭ」）化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒
和物、あるいは代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２のオルトステリックアゴニ
スト化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と
を含む、組み合わせに関する。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】Ｃｏ．Ｎｏ．２およびＬＥＶの単独投与および併用投与について６Ｈｚ  ４４ｍＡでＥＤ５０を求めるための用量反応。
【図２】６Ｈｚ（４４ｍＡ）アッセイにおけるＣｏ．Ｎｏ．１とレベチラセタム（ＬＥＶ）との併用に関するアイソボログラム解析。Ｃｏ．Ｎｏ．１とＬＥＶの両方について初期ＥＤ５０値（下記に示す）を求めた（ｘ軸とｙ軸上のデータ点；塗りつぶしたダイヤモンド）。加法性の理論直線で、２種の化合物のＥＤ５０計算値（黒色の実線）を関連付ける。３つの固定用量比での組み合わせ（ＬＥＶ：Ｃｏ．Ｎｏ．１）に関する理論ＥＤ５０（＋ＳＥＭ）をプロットしている：１：３  −  塗りつぶした正方形／黒色の実線、１：１  −  塗りつぶした上向きの三角形／黒色の実線、および３：１  −  塗りつぶした下向きの三角形／黒色の実線。実験治療用量は最初、理論値から導出し、認められた効果に応じて調節した。各固定用量比での組み合わせについて実験的に求めたＥＤ５０（＋ＳＥＭ）値も示す：１：３’−  白抜きの正方形／点線、１：１’−  白抜きの上向きの三角形／点線、および３：１’−  白抜きの下向きの三角形／点線。理論ＥＤ５０値と実験的に求めたＥＤ５０値との比較は、ｔ検定（＊＊＊Ｐ＜０．００１）を用いて比較した。１群当たりＮ＝８。図２では、ＬＥＶとＣｏ．Ｎｏ．１との比は次のように示される。
【表１】
2019123723.tif 000005
【図３】６Ｈｚアッセイ（４４ｍＡ）におけるＣｏ．Ｎｏ．２５−ａとレベチラセタム（ＬＥＶ）との併用試験。１０ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．の用量で、Ｃｏ．Ｎｏ．２５−ａはＬＥＶの効力を向上させ、そのＥＤ５０がおよそ７０倍シフトする。これは正の薬力学的関係を示唆する。
【図４】６Ｈｚアッセイ（４４ｍＡ）におけるＣｏ．Ｎｏ．２−ａとレベチラセタム（ＬＥＶ）との併用試験。１０ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．の用量で、Ｃｏ．Ｎｏ．２−ａはＬＥＶの効力を向上させ、そのＥＤ５０がおよそ３５倍シフトする。これは正の薬力学的関係を示唆する。
【図５】６Ｈｚアッセイ（４４ｍＡ）におけるＣｏ．Ｎｏ．６−ｂとレベチラセタム（ＬＥＶ）との併用試験。１０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．の用量で、Ｃｏ．Ｎｏ．６−ｂはＬＥＶの効力を向上させ、そのＥＤ５０がおよそ１００倍シフトする。これは正の薬力学的関係を示唆する。
【図６】６Ｈｚアッセイ（４４ｍＡ）におけるＬＹ−４０４０３９とレベチラセタム（ＬＥＶ）との併用試験。５ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．の用量で、ＬＹ−４０４０３９はＬＥＶの効力を向上させ、そのＥＤ５０がおよそ２７倍シフトする。これは正の薬力学的関係を示唆する。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
特定の実施形態では、本明細書に記載の本発明は、医薬の組み合わせ（ｐｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）、特に、
（ａ）シナプス小胞タンパク質２Ａ（「ＳＶ２Ａ」）リガンドと；
（ｂ）代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２（「ｍＧｌｕＲ２」）の正のアロ
ステリック調節因子（「ＰＡＭ」）化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒
和物、あるいは代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２のオルトステリックアゴニ
スト化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と；
（ｃ）少なくとも１種の薬学的に許容される担体と
を含む併用医薬品（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｐｒｏｄ
ｕｃｔ）に関する。
【００２４】
別の実施形態では、本発明は、医薬として使用される本明細書に記載の組み合わせに関
する。
【００２５】
本発明の別の実施形態は、てんかんおよび関連障害；神経因性疼痛；片頭痛または抵抗
性頭痛、ならびに双極性障害および関連障害を治療または予防する医薬または医薬品を製
造するための本明細書に記載の組み合わせの使用に関する。
【００２６】
本発明の別の実施形態は、神経保護用の医薬または医薬品を製造するための本明細書に
記載の組み合わせの使用に関する。
【００２７】
本発明の別の実施形態は、てんかん原性を予防する医薬または医薬品を製造するための
本明細書に記載の組み合わせの使用に関する。
【００２８】
別の実施形態は、対象のてんかんおよび関連障害；神経因性疼痛；片頭痛または抵抗性
頭痛；ならびに双極性障害および関連障害の治療または予防方法であって、それを必要と
する対象に、シナプス小胞タンパク質２Ａ（「ＳＶ２Ａ」）リガンドと；代謝型グルタミ
ン酸作動性受容体サブタイプ２（「ｍＧｌｕＲ２」）の正のアロステリック調節因子（「
ＰＡＭ」）化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは代謝型グ
ルタミン酸作動性受容体サブタイプ２のオルトステリックアゴニスト化合物またはその薬
学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、ＳＶ２ＡリガンドとｍＧｌｕＲ２化合物とを一
緒に投与したときに治療に有効となる量で、併用投与または順次投与することを含む方法
に関する。
【００２９】
別の実施形態は、神経保護のための本明細書に記載の組み合わせ；または神経保護に使
用される本明細書に記載の組み合わせに関する。
【００３０】
別の実施形態は、てんかん原性を予防するための本明細書に記載の組み合わせ；または
てんかん原性の予防に使用される本明細書に記載の組み合わせに関する。
【００３１】
別の実施形態では、本発明は、患者のてんかんおよび関連障害；神経因性疼痛；片頭痛
または抵抗性頭痛；双極性障害および関連障害を治療または予防する方法であって、
（ａ）シナプス小胞タンパク質２Ａ（「ＳＶ２Ａ」）リガンドと；
（ｂ）代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２（「ｍＧｌｕＲ２」）の正のアロ
ステリック調節因子（「ＰＡＭ」）化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒
和物、あるいは代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２のオルトステリックアゴニ
スト化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と
の固定用量組み合わせを、ＳＶ２ＡリガンドとｍＧｌｕＲ２化合物とを一緒に投与したと
きに治療に有効となる量で投与することを含む方法に関する。
【００３２】
別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の組み合わせを用いた神経保護方法に関
する。
【００３３】
別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の組み合わせを用いたてんかん原性抑制
方法に関する。
【００３４】
別の実施形態は、てんかんおよび関連障害；神経因性疼痛；片頭痛または抵抗性頭痛；
双極性障害および関連障害を治療または予防する方法であって、
（ａ）シナプス小胞タンパク質２Ａ（「ＳＶ２Ａ」）リガンドと；
（ｂ）代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２（「ｍＧｌｕＲ２」）の正のアロ
ステリック調節因子（「ＰＡＭ」）化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒
和物、あるいは代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２のオルトステリックアゴニ
スト化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と
を含む組み合わせまたは併用製品（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｐｒｏｄｕｃｔ）を治療有
効量で、それを必要とする対象、例えば、温血動物、特に、ヒトに投与することを含む、
方法に関する。
【００３５】
別の実施形態は、神経保護方法であって、
（ａ）シナプス小胞タンパク質２Ａ（「ＳＶ２Ａ」）リガンドと；
（ｂ）代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２（「ｍＧｌｕＲ２」）の正のアロ
ステリック調節因子（「ＰＡＭ」）化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒
和物、あるいは代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２のオルトステリックアゴニ
スト化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と
を含む組み合わせまたは併用製品を治療有効量で、それを必要とする対象、例えば、温血
動物、特に、ヒトに投与することを含む、方法に関する。
【００３６】
別の実施形態は、てんかん原性抑制方法であって、
（ａ）シナプス小胞タンパク質２Ａ（「ＳＶ２Ａ」）リガンドと；
（ｂ）代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２（「ｍＧｌｕＲ２」）の正のアロ
ステリック調節因子（「ＰＡＭ」）化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒
和物、あるいは代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２のオルトステリックアゴニ
スト化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と
を含む組み合わせまたは併用製品を治療有効量で、それを必要とする対象、例えば、温血
動物、特に、ヒトに投与することを含む、方法に関する。
【００３７】
他の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の本発明の組み合わせを、特に、てんか
んおよび関連障害；神経因性疼痛；片頭痛または抵抗性頭痛双極性障害；および関連障害
の治療または予防においてそれを同時に、別々に、または順次使用するための使用説明書
と共に含む医薬品または市販のパッケージに関する。
【００３８】
他の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の本発明の組み合わせを、特に、神経保
護においてそれを同時に、別々に、または順次使用するための使用説明書と共に含む医薬
品または市販のパッケージに関する。
【００３９】
他の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の本発明の組み合わせを、特に、てんか
ん原性の抑制においてそれを同時に、別々に、または順次使用するための使用説明書と共
に含む医薬品または市販のパッケージに関する。
【００４０】
別の実施形態では、本発明は、てんかんおよび関連障害；神経因性疼痛；片頭痛または
抵抗性頭痛；双極性障害および関連障害に対して併用すると治療効果がある量の；
（ａ）シナプス小胞タンパク質２Ａ（「ＳＶ２Ａ」）リガンドと；
（ｂ）代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２（「ｍＧｌｕＲ２」）の正のアロ
ステリック調節因子（「ＰＡＭ」）化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒
和物、あるいは代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２のオルトステリックアゴニ
スト化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、
少なくとも１種の薬学的に許容される担体と
を含む、組み合わせに関する。
【００４１】
別の実施形態では、本発明は、神経保護剤として併用すると治療効果がある量の、
（ａ）シナプス小胞タンパク質２Ａ（「ＳＶ２Ａ」）リガンドと；
（ｂ）代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２（「ｍＧｌｕＲ２」）の正のアロ
ステリック調節因子（「ＰＡＭ」）化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒
和物、あるいは代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２のオルトステリックアゴニ
スト化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、
少なくとも１種の薬学的に許容される担体と
を含む、組み合わせに関する。
【００４２】
別の実施形態では、本発明は、てんかん原性の予防に併用すると治療効果がある量の、
（ａ）シナプス小胞タンパク質２Ａ（「ＳＶ２Ａ」）リガンドと；
（ｂ）代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２（「ｍＧｌｕＲ２」）の正のアロ
ステリック調節因子（「ＰＡＭ」）化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒
和物、あるいは代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２のオルトステリックアゴニ
スト化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、
少なくとも１種の薬学的に許容される担体と
を含む、組み合わせに関する。
【００４３】
別の実施形態では、本発明は、本発明の併用製品を製造するための、
（ａ）シナプス小胞タンパク質２Ａ（「ＳＶ２Ａ」）リガンドと；
（ｂ）代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２（「ｍＧｌｕＲ２」）の正のアロ
ステリック調節因子（「ＰＡＭ」）化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒
和物、あるいは代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２のオルトステリックアゴニ
スト化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と
の使用に関する。
【００４４】
本発明の組み合わせの（ｂ）成分は、一般に、本明細書では「ｍＧｌｕＲ２化合物」ま
たは「ｍＧｌｕＲ２  ＰＡＭ／アゴニスト化合物」、または「ｍＧｌｕＲ２の正のアロス
テリック調節因子／ｍＧｌｕＲ２のオルトステリックアゴニスト化合物」と称され、化合
物が主に代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２で活性を有し、特に、代謝型グル
タミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子（ＰＡＭ）、および代
謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２のオルトステリックアゴニストから選択され
ることを意味する。ｍＧｌｕＲ３オルトステリックアゴニストとしての活性も示すｍＧｌ
ｕＲ２のオルトステリックアゴニストもあるため、ｍＧｌｕＲ２とｍＧｌｕＲ３の相同性
が大きいことが、当業者にはよく分かるであろう。そのことは、例えば、（−）−（１Ｒ
，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−アミノ−２−スルホニルビシクロ［３．１．０］−ヘキサン
−４，６−ジカルボン酸（ＬＹ−４０４，０３９［ＣＡＳ  ６３５３１８−１１−５］と
しても知られる）にも当てはまり、Ｋｉ＝１４９ｎＭ（ｍＧｌｕ２受容体）およびＫｉ＝
９２ｎＭ（ｍＧｌｕ３受容体）であり、ｍＧｌｕ４ａ、ｍＧｌｕ６、ｍＧｌｕ７ａ、およ
びｍＧｌｕ８ａと比較してｍＧｌｕ２およびｍＧｌｕ３の選択性は１００倍であり、ｍＧ
ｌｕ１ａおよびｍＧｌｕ５ａでは活性を示さない（Ｒｏｒｉｃｋ−Ｋｅｈｎ  ｅｔ  ａｌ
．（２００７）Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅ
ｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｖｏｌ．３２１，Ｎｏ．１，ｐｐ
．３０８−３１７）。従って、「ｍＧｌｕＲ２化合物」または「ｍＧｌｕＲ２  ＰＡＭ／
アゴニスト化合物」、または「ｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子／ｍＧｌｕＲ
２オルトステリックアゴニスト化合物」という用語は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖ
ｉｖｏで他の何らかの追加の若干の活性を示す化合物を排除するものではない。
【００４５】
本発明の組み合わせのｍＧｌｕＲ２  ＰＡＭ化合物は、特に、国際公開第２０１０／１
３０４２４号パンフレットに開示されているものから選択される。国際公開第２０１０／
１３０４２４号パンフレットに開示されている前記化合物の特定のサブグループは、次式
（Ｉ）
【化４】
2019123723.tif 000006
またはその立体異性体（式中、
Ｒ１は、（Ｃ３〜７シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキル−、モノ−またはポリハロＣ１
〜４アルキル、および（Ｃ１〜４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）からなる群から
選択され；
Ｒ２はハロまたはポリハロＣ１〜４アルキルであり；
Ａは、共有結合または−ＣＨ２−であり；
Ｌは、基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）：
【化５】
2019123723.tif 000007
（式中、
Ｒ３ａは、非置換のフェニル、または１個もしくは２個のハロ置換基で置換されたフェ
ニルから選択され；
Ｒ４ａは、水素、Ｃ１〜３アルキル、およびハロの群から選択されるか；または
Ｒ３ａ−Ｃ−Ｒ４ａは一緒に式（ａ−１）
【化６】
2019123723.tif 000008
（式中、Ｒ５ａは水素またはハロである）
の基を示し；
Ｒ３ｂは、１個または２個のハロ置換基で置換されたフェニル、１個または２個のハロ
置換基で置換されたピリジニル、非置換のピリミジニル、および１個または２個のＣ１〜
３アルキルオキシ置換基で置換されたピリミジニルの群から選択される）
から選択される）
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物で定義することができる。
【００４６】
従って、本発明の特定の実施形態によれば、代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイ
プ２（「ｍＧｌｕＲ２」）の正のアロステリック調節因子（「ＰＡＭ」）化合物は、本明
細書に記載の式（Ｉ）の化合物である。
【００４７】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、前述の化合物（式中、
Ｒ１は、シクロプロピルメチル−、２，２，２−トリフルオロエチル、およびＣＨ３−
Ｏ−ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｒ２は、クロロまたはＣＦ３であり；
Ａは、共有結合または−ＣＨ２−であり；
Ｌは、基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）：
【化７】
2019123723.tif 000009
（式中、
Ｒ３ａは、非置換のフェニル、または１個もしくは２個のフルオロ置換基で置換された
フェニルから選択され；
Ｒ４ａは、水素、メチル、およびフルオロからなる群から選択されるか；または
Ｒ３ａ−Ｃ−Ｒ４ａは、一緒に式（ａ−１）
【化８】
2019123723.tif 000010
（式中、Ｒ５ａは水素またはフルオロである）
の基を示し；
Ｒ３ｂは、１個または２個のフルオロ置換基で置換されたフェニル、１個または２個の
フルオロ置換基で置換されたピリジニル、非置換のピリミジニル、および１個または２個
のメトキシ置換基で置換されたピリミジニルからなる群から選択される）
から選択される）
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００４８】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、前述の化合物（式中、
（ｉ）ＡがＣＨ２であり、Ｒ２がトリフルオロメチルである場合；
Ｒ１はシクロプロピルメチル−であり；
Ｌは、
【化９】
2019123723.tif 000011
から選択され；
（ｉｉ）ＡがＣＨ２であり、Ｒ２がクロロである場合；
Ｒ１はシクロプロピルメチル−であり；
Ｌは
【化１０】
2019123723.tif 000012
であり；
（ｉｉｉ）Ａが共有結合であり、Ｒ２がトリフルオロメチルである場合；
Ｒ１はシクロプロピルメチルであり；
Ｌは、
【化１１】
2019123723.tif 000013
から選択され；
（ｉｖ）Ａが共有結合であり、Ｒ２がＣｌである場合；
（ｉｖ−ａ）Ｒ１はシクロプロピルメチルであり、Ｌは
【化１２】
2019123723.tif 000014
であるか；または
（ｉｖ−ｂ）Ｒ１は２，２，２−トリフルオロエチルであり、Ｌは、
【化１３】
2019123723.tif 000015
から選択され；
（ｖ）ＡがＣＨ２であり、Ｒ１が−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である場合；
Ｒ２は−ＣＦ３であり、Ｌは
【化１４】
2019123723.tif 000016
である）
または、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物は、国際公開第２０１０／１３０４２４号パンフレットに開示されて
おり、それに記載されている方法により製造することができ、この特許文献はその内容全
体が参照により本明細書に援用される。
【００５０】
式（Ｉ）の特定の化合物としては、次のものが挙げられる。
【化１５】
2019123723.tif 000017
【化１６】
2019123723.tif 000018
【００５１】
本発明の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【化１７】
2019123723.tif 000019
Ｃｏ．Ｎｏ．１；またはその薬学的に許容される塩、好ましくはその塩酸塩である。
【００５２】
本発明の他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【化１８】
2019123723.tif 000020
Ｃｏ．Ｎｏ．２；またはその薬学的に許容される塩、好ましくはその塩酸塩（．ＨＣｌ）
である。
【００５３】
本発明の組み合わせのｍＧｌｕＲ２  ＰＡＭ化合物はまた、特に、国際公開第２００９
／０３３７０４号パンフレットに開示されているものから選択される。国際公開第２００
９／０３３７０４号パンフレットに開示されている前記化合物は、次式（Ｉ−Ａ）
【化１９】
2019123723.tif 000021
およびその立体異性体（式中、
Ｒ１はＣ１〜６アルキル；またはＣ３〜７シクロアルキルで置換されたＣ１〜３アルキ
ル、フェニル、またはハロで置換されたフェニル、トリフルオロメチル、またはトリフル
オロメトキシであり；
Ｒ２は、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、またはシクロプロピルであり
；
Ｒ３は、水素、フルオロ、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１〜３アルキル、ヒドロキシＣ
１〜３アルキルオキシ、フルオロＣ１〜３アルキル、フルオロＣ１〜３アルキルオキシ、
またはシアノであり；
Ａｒは、非置換のフェニル；またはｎ個のＲ４基（式中、ｎは１、２または３である）
で置換されたフェニルであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシＣ１〜３アルキル、ポリハロＣ１
〜３アルキル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、Ｃ１〜３アルキルオキシ
Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、ポリハロＣ１〜３アルキルオキシ、Ｃ１〜
３アルキルカルボニル、モノ−およびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、およびモルホリニ
ルからなる群から選択されるか；または
隣接する２個のＲ４基が一緒になって、式
−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−（Ｉ）、
−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−（ｉｉ）、もしくは
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−（ｉｉｉ）
の２価の基を形成するか；または
Ｒ３とオルト位のＲ４基とが一緒になって、式、
−ＣＨ２−Ｏ−（ｉｖ）、もしくは
−Ｏ−ＣＨ２−（ｖ）
の２価の基を形成する）
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物で定義することができる。
【００５４】
特定の実施形態では、式（Ｉ−Ａ）の化合物は、前述の化合物（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル；またはＣ３〜７シクロアルキルで置換されたＣ１〜３アル
キル、フェニル、またはハロで置換されたフェニル、トリフルオロメチル、またはトリフ
ルオロメトキシであり；
Ｒ２は、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、またはシクロプロピルであり
；
Ｒ３は、水素、フルオロ、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１〜３アルキル、ヒドロキシＣ
１〜３アルキルオキシ、フルオロＣ１〜３アルキル、フルオロＣ１〜３アルキルオキシ、
またはシアノであり；
Ａｒは、非置換のフェニル、またはｎ個のＲ４基（式中、ｎは１、２または３である）
で置換されたフェニルであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシＣ１〜３アルキル、ポリハロＣ１
〜３アルキル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、Ｃ１〜３アルキルオキシ
Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、ポリハロＣ１〜３アルキルオキシ；Ｃ１〜
３アルキルカルボニル、モノ−およびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、およびモルホリニ
ルからなる群から選択されるか；または
隣接する２個のＲ４基が一緒になって、式、
−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−（Ｉ）、
−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−（ｉｉ）、または
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−（ｉｉｉ）
の２価の基を形成する）
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
【００５５】
特定の実施形態では、式（Ｉ−Ａ）の化合物は前述の化合物（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル；またはＣ３〜７シクロアルキルで置換されたＣ１〜３アル
キル、フェニル、またはハロで置換されたフェニル、トリフルオロメチル、またはトリフ
ルオロメトキシであり；
Ｒ２は、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、またはシクロプロピルであり
；
Ｒ３は、水素、フルオロ、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１〜３アルキル、ヒドロキシＣ
１〜３アルキルオキシ、フルオロＣ１〜３アルキル、フルオロＣ１〜３アルキルオキシ、
またはシアノであり；
Ａｒは、非置換のフェニルである）
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
【００５６】
他の実施形態では、式（Ｉ−Ａ）の化合物は前述の化合物（式中、
Ｒ１は、１−ブチル、２−メチル−１−プロピル、３−メチル−１−ブチル、（シクロ
プロピル）メチル、または２−（シクロプロピル）−３−エチルであり；
Ｒ３は、水素、フルオロ、またはシアノであり；
Ａｒは、非置換のフェニルである）
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
【００５７】
他の実施形態では、式（Ｉ−Ａ）の化合物は前述の化合物（式中、
Ｒ１は、１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、（シクロプロピル）メチル、または２
−（シクロプロピル）−１−エチルであり；
Ｒ２は、クロロであり；
Ｒ３は、水素またはフルオロであり；
Ａｒは、非置換のフェニルである）
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
【００５８】
別の実施形態では、式（Ｉ−Ａ）の化合物は前述の化合物（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル；またはＣ３〜７シクロアルキルで置換されたＣ１〜３アル
キル、フェニル、またはハロで置換されたフェニル、トリフルオロメチル、またはトリフ
ルオロメトキシであり；
Ｒ２は、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、またはシクロプロピルであり
；
Ｒ３は、水素、フルオロ、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１〜３アルキル、ヒドロキシＣ
１〜３アルキルオキシ、フルオロＣ１〜３アルキル、フルオロＣ１〜３アルキルオキシ、
またはシアノであり；
Ａｒは、ｎ個のＲ４基（式中、ｎは１、２または３である）で置換されたフェニルであ
り；
Ｒ４は、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオ
キシ、ポリハロＣ１〜３アルキルオキシ、Ｃ１〜３アルキルカルボニル、モノ−およびジ
（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、およびモルホリニルからなる群から選択されるか；または
隣接する２個のＲ４基が一緒になって、式、
−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−（Ｉ）、
−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−（ｉｉ）、もしくは
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−（ｉｉｉ）
の２価の基を形成するか；または
Ｒ３とオルト位のＲ４基とが一緒になって、式
−ＣＨ２−Ｏ−（ｉｖ）、
−Ｏ−ＣＨ２−（ｖ）、
の２価の基を形成する）
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
【００５９】
他の実施形態では、式（Ｉ−Ａ）の化合物は前述の化合物（式中、
Ｒ１は、１−ブチル、２−メチル−１−プロピル、３−メチル−１−ブチル、（シクロ
プロピル）メチル、または２−（シクロプロピル）−１−エチルであり；
Ｒ３は、水素、フルオロ、またはシアノであり；
Ａｒは、ハロで置換されたフェニル、トリフルオロメチル、モルホリニル、またはヒド
ロキシＣ１〜３アルキルである）
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
【００６０】
他の実施形態では、式（Ｉ−Ａ）の化合物は前述の化合物（式中、
Ｒ１は、１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、（シクロプロピル）メチル、または２
−（シクロプロピル）−１−エチルであり；
Ｒ２は、クロロであり；
Ｒ３は、水素またはフルオロであり；
Ａｒは、少なくとも１個のハロ基で置換されたフェニルである）
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
【００６１】
他の実施形態では、式（Ｉ−Ａ）の化合物は前述の化合物（式中、
Ｒ１は、１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、（シクロプロピル）メチル、または２
−（シクロプロピル）−１−エチルであり；
Ｒ２は、クロロであり；
Ｒ３は、水素またはフルオロであり；
Ａｒは、少なくとも２個のフルオロ基で置換されたフェニルである）
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
【００６２】
式（Ｉ−Ａ）の化合物は、国際公開第２００９／０３３７０４号パンフレットに開示さ
れており、それに記載されている方法により製造することができ、この特許文献はその内
容全体が参照により本明細書に援用される。
【００６３】
式（Ｉ−Ａ）の特定の化合物としては、
【化２０】
2019123723.tif 000022
【化２１】
2019123723.tif 000023
【化２２】
2019123723.tif 000024
【化２３】
2019123723.tif 000025
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物が挙げられる。
【００６４】
本発明の一実施形態では、式（Ｉ−Ａ）の化合物は、
【化２４】
2019123723.tif 000026
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００６５】
本発明の組み合わせのｍＧｌｕＲ２  ＰＡＭ化合物はまた、特に、ＰＣＴ／欧州特許出
願公開第２０１４／０６８６７６号明細書に開示されているものから選択される。ＰＣＴ
／欧州特許出願公開第２０１４／０６８６７６号明細書に開示されている前記化合物は、
次式（Ｉ−Ｂ）
【化２５】
2019123723.tif 000027
およびその立体異性体（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキル、および（
Ｃ１〜３アルキルオキシ）Ｃ１〜３アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、モノ−またはポリ
ハロＣ１〜３アルキル、およびモノ−またはポリハロＣ１〜３アルキルオキシから独立し
て選択され；
ｎは、１、２、および３から選択される整数である）
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物で定義することができる。
【００６６】
本発明の組み合わせのｍＧｌｕＲ２  ＰＡＭ化合物は、特に、前述の式（Ｉ−Ｂ）の化
合物、およびその立体異性体（式中、Ｒ１は、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２、（シ
クロプロピル）メチル、（シクロブチル）メチル、エチルオキシメチル、およびメチルオ
キシメチルからなる群から選択され；残りの変数は前述の通りである）、ならびにその薬
学的に許容される塩および溶媒和物から選択される。
【００６７】
別の実施形態では、本発明の組み合わせのｍＧｌｕＲ２  ＰＡＭ化合物は、特に、前述
の式（Ｉ−Ｂ）の化合物、およびその立体異性体（式中、Ｒ１は、ＣＨ３ＣＨ２、（シク
ロプロピル）メチル、（シクロブチル）メチル、およびメチルオキシメチルからなる群か
ら選択され；残りの変数は前述の通りである）、ならびにその薬学的に許容される塩およ
び溶媒和物から選択される。
【００６８】
別の実施形態では、本発明の組み合わせのｍＧｌｕＲ２  ＰＡＭ化合物は、特に、前述
の式（Ｉ−Ｂ）の化合物、およびその立体異性体（式中、Ｒ１は、ＣＨ３ＣＨ２、（シク
ロプロピル）メチル、（シクロブチル）メチル、およびエチルオキシメチルからなる群か
ら選択され；残りの変数は前述の通りである）、ならびにその薬学的に許容される塩およ
び溶媒和物から選択される。
【００６９】
従って、本発明の特定の実施形態によれば、代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイ
プ２（「ｍＧｌｕＲ２」）の正のアロステリック調節因子（「ＰＡＭ」）化合物は、本明
細書に記載の式（Ｉ−Ｂ）の化合物である。
【００７０】
他の実施形態では、式（Ｉ−Ｂ）の化合物は、前述の化合物（式中、
各Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ３ＯおよびＣＦ３から独立して選択される）ならび
にその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
【００７１】
別の実施形態では、式（Ｉ−Ｂ）の化合物は、式（Ｉ−Ｂａ）
【化２６】
2019123723.tif 000028
（式中、変数は本明細書の式（Ｉ−Ｂ）に記載の通りである）
を有する前述の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
【００７２】
別の実施形態では、式（Ｉ−Ｂ）の化合物は、式（Ｉ−Ｂｂ）
【化２７】
2019123723.tif 000029
（式中、変数は本明細書の式（Ｉ−Ｂ）に記載の通りである）
を有する前述の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
【００７３】
式（Ｉ−Ｂ）の特定の化合物としては、
３−（シクロプロピルメチル）−７−［１−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−８
−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン；
３−（シクロプロピルメチル）−７−［（１＊Ｒ）−１−（４−フルオロフェノキシ）
エチル］−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジ
ン；
３−（シクロプロピルメチル）−７−［（１＊Ｓ）−１−（４−フルオロフェノキシ）
エチル］−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジ
ン；
３−（シクロプロピルメチル）−７−［（１Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェノキ
シ）エチル］−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピ
リジン；
３−（シクロプロピルメチル）−７−［（１Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェノキ
シ）エチル］−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピ
リジン；
３−（シクロプロピルメチル）−７−［１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル
］−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン；
３−（シクロプロピルメチル）−７−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェノキ
シ）エチル］−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピ
リジン；
３−（シクロプロピルメチル）−７−［（１Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェノキ
シ）エチル］−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピ
リジン；
３−（シクロプロピルメチル）−７−［（１Ｓ）−１−（２，３−ジフルオロフェノキ
シ）エチル］−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピ
リジン；
３−（シクロプロピルメチル）−７−［（１Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロフェノキ
シ）エチル］−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピ
リジン；
３−（シクロプロピルメチル）−７−［（１Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロフェノキ
シ）エチル］−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピ
リジン；
３−（シクロプロピルメチル）−７−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロ−２−メトキシ
フェノキシ）エチル］−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３
−ａ］ピリジン；
３−（シクロブチルメチル）−７−［１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］
−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン；
７−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）エチル］−３−（シクロ
プロピルメチル）−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ
］ピリジン；
３−（シクロプロピルメチル）−７−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロ−２−メチルフ
ェノキシ）エチル］−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−
ａ］ピリジン；
３−（シクロプロピルメチル）−８−（トリフルオロメチル）−７−［（１Ｓ）−１−
（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）エチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−
ａ］ピリジン；
７−［１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−３−（エトキシメチル）−８
−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン；
３−エチル−８−（トリフルオロメチル）−７−［１−（２，４，６−トリフルオロフ
ェノキシ）エチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
７−［１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−３−エチル−８−（トリフル
オロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
３−（シクロブチルメチル）−７−［（１＊Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェノキ
シ）エチル］−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピ
リジン；
３−（シクロブチルメチル）−７−［（１＊Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェノキ
シ）エチル］−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピ
リジン；
３−（エトキシメチル）−８−（トリフルオロメチル）−７−［（１＊Ｒ）−１−（２
，４，６−トリフルオロフェノキシ）エチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］
ピリジン；
３−（エトキシメチル）−８−（トリフルオロメチル）−７−［（１＊Ｓ）−１−（２
，４，６−トリフルオロフェノキシ）エチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］
ピリジン；
７−［（１＊Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−３−（エトキシ
メチル）−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジ
ン；
７−［（１＊Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−３−（エトキシ
メチル）−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジ
ン；
７−［（１＊Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−３−エチル−８
−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン；
７−［（１＊Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−３−エチル−８
−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン；
７−［１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−３−プロピル−８−（トリフ
ルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
３−エチル−８−（トリフルオロメチル）−７−［（１＊Ｒ）−１−（２，４，６−ト
リフルオロフェノキシ）エチル］−［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン
；  
３−エチル−８−（トリフルオロメチル）−７−［（１＊Ｓ）−１−（２，４，６−ト
リフルオロフェノキシ）エチル］−［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン
；
７−［（１＊Ｒ）−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−３−プロピル−８−
（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；および
７−［（１＊Ｓ）−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−３−プロピル−８−
（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
が挙げられる。
【００７４】
立体異性体、その薬学的に許容される塩および溶媒和物は、このリストの範囲に含まれ
る。
【００７５】
他の実施形態では、化合物は、３−（シクロプロピルメチル）−７−［（１Ｓ）−１−
（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４
］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩から選択することができる。
【００７６】
本発明の組み合わせのｍＧｌｕＲ２／ｍＧｌｕＲ２／３のオルトステリックアゴニスト
としては、例えば、ＬＹ−４０４０３９；ＬＹ−２９６９８２２；ＬＹ−２９３４７４７
；ＬＹ−３７９２６８；ＤＣＧ−ＩＶ；ＬＹ−３５４７４０；ＬＹ−３１４５８２；ＬＹ
−５４４３４４；ＬＹ−２１４００２３；ＬＹ−１８１８３７；ＬＹ−３８９７９５；Ｌ
Ｙ−４４６４３３；ＬＹ−４５０４７７；ＬＹ−３９５７５６；ＬＹ−５６６３３２；Ｌ
Ｙ−５４１８５０；ＬＹ−２３００５５９；ＬＹ−４０４０４０；ＬＹ−２８１２２３；
ＬＹ−２９７９１６５；タラグルメタッド；ＭＧＳ００８；ＭＧＳ００２２；ＭＧＳ００
２８；ＭＧＳ００３９；（−）−２−オキサ−４−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサ
ン−４，６−ジカルボキシレート；（＋）−４−アミノ−２−スルホニルビシクロ［３．
１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸；（＋）−２−アミノ−４−フルオロビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ−２−アミノ
−６−フルオロ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；
１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ−２−アミノ−６−フルオロ−４−ヒドロキシビシクロ［
３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ−２−ア
ミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；１Ｓ，２
Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ−２−アミノ−６−フルオロ−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．
０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；（＋）−４−アミノ−２−スルホニルビシクロ［
３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸；（＋）−２−アミノ−４−フルオロビシ
クロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ−２−ア
ミノ−６−フルオロ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン
酸；１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ−２−アミノ−６−フルオロ−４−ヒドロキシビシク
ロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ−２
−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；また
は１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ−２−アミノ−６−フルオロ−３−ヒドロキシビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸が挙げられるが、これらに限定されるも
のではない。
【００７７】
ｍＧｌｕＲ２アゴニストの特定の基としては、ＬＹ−３７９２６８；ＤＣＧ−ＩＶ；Ｌ
Ｙ−３５４７４０；ＬＹ−４０４０３９；ＬＹ−２９６９８２２；ＬＹ−２９３４７４７
；ＬＹ−５４４３４４；およびＬＹ−２１４００２３が挙げられる。
【００７８】
本発明の組み合わせの代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２のオルトステリッ
クアゴニストは特に、さらに、その内容全体が本明細書に援用される国際公開第１９９７
／１８１９９号パンフレットおよび国際公開第２００３／１０４２１７号パンフレットに
開示されているものから選択される。それに開示されている特定の化合物は、（−）−（
１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−アミノ−２−スルホニルビシクロ［３．１．０］ヘキサ
ン−４，６−ジカルボン酸（ＬＹ−４０４０３９としても知られる）
【化２８】
2019123723.tif 000030
またはその塩もしくは溶媒和物、および（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−［［（２Ｓ）
−２−アミノ−４−（メチルチオ）−１−オキソブチル］アミノ］−２−チアビシクロ［
３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸２，２−ジオキサイド（ＬＹ−２１４００
２３［ＣＡＳ  ６３５３１８−５５−７］としても知られる）、
【化２９】
2019123723.tif 000031
またはその塩もしくは溶媒和物、例えば、その一水和物である。
【００７９】
本発明の化合物の名称は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（
Ｃ．Ａ．Ｓ．）により同意された命名法の規則に従い、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，ソフトウェア（ＡＣＤ／Ｎａｍｅ製品バージ
ョン０．０１．０．１４１０５、２００６年１０月）を用いて記載した。互変異性体の場
合、その構造の示された互変異性体の名称を記載する。しかし、示されていない他の互変
異性体も本発明の範囲内に含まれることが明確なはずである。
【００８０】
本明細書で使用する場合、基または基の一部としての「Ｃ１〜３アルキル」、「Ｃ１〜
４アルキル」、または「Ｃ１〜６アルキル」という表記は、炭素数１〜３または１〜４ま
たは１〜６の直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、１−プロピ
ル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチル−１−プロピル、１，
１−ジメチルエチル、３−メチル−１−ブチル、１−ペンチル、および１−ヘキシル等を
定義する。
【００８１】
基または基の一部としての「Ｃ３〜７シクロアルキル」または「Ｃ３〜８シクロアルキ
ル」という表記は、炭素数３〜７または３〜８の環状飽和炭化水素基、例えば、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシク
ロオクチルを定義する。
【００８２】
基または基の一部として本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」という表記
は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指し、フルオロまたはクロロが好ましい
。
【００８３】
「モノ−およびポリハロＣ１〜３アルキル」または「モノ−およびポリハロＣ１〜４ア
ルキル」という表記は、それぞれ、１個、２個、３個の、または、可能な場合、それより
多くの前述のハロ原子で置換された、前述のＣ１〜３アルキルまたはＣ１〜４アルキルを
示すものとする。
【００８４】
「置換された」という用語を本発明で使用する場合は常に、それは、特記しない限り、
または文脈から明らかでない限り、「置換された」を使用する表現に示された原子または
基上の１個以上の水素、好ましくは１〜３個の水素、より好ましくは１〜２個の水素、よ
り好ましくは１個の水素が、示された群から選択されたもので置き換えられていることを
示すものとするが、但し、通常の原子価を越えず、置換の結果、化学的に安定な化合物、
即ち、反応混合物から有用な程度の純度に単離する工程、および治療剤に製剤化する工程
に耐えるほど十分に堅牢な化合物が得られるものとする。
【００８５】
本明細書で使用する場合、特記しない限り、「抗てんかん剤」という用語、および「Ａ
ＥＤ」という略語は、「抗痙攣剤」という用語と互換的に使用され、本明細書で使用する
場合、対象または患者に投与すると発作活動または発作原性（ｉｃｔｏｇｅｎｅｓｉｓ）
を治療、抑制、または予防することができる薬剤を指す。
【００８６】
本明細書で使用する場合、特記しない限り、「シナプス小胞タンパク質２Ａリガンド」
という用語、および「ＳＶ２Ａリガンド」という略語は互換的に使用される。ＳＶ２Ａリ
ガンドの例としては、公報、英国特許第１，０３９，１１３号明細書；英国特許第１，３
０９，６９２号明細書；欧州特許第１２６２０３６号明細書；欧州特許第１８０６３３９
号明細書；国際公開第２００１／０６２７２６号パンフレット；米国特許出願公開第２０
０２／０９４７８７号明細書；国際公開第２００４／０８７６５８号パンフレット；国際
公開第２００５／１２１０８２号パンフレット；国際公開第２００５／０５４１８８号パ
ンフレット；国際公開第２００６／１２８６９２号パンフレット；国際公開第２００６／
１２８６９３号パンフレット；国際公開第２００７／０６５５９５号パンフレット；国際
公開第２００８／１３２１３９号パンフレット、および国際公開第２００８／１３２１４
２号パンフレット；国際公開第２０１１／０４７８６０号パンフレット；国際公開第２０
１２／１４３１１６号パンフレット；および国際公開第２０１２／１４３１１７号パンフ
レットに記載の化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。ＳＶ２Ａリガ
ンドの好適な特定の例としては：レベチラセタム、ブリバラセタムおよびセレトラセタム
が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００８７】
従って、本発明の一実施形態では、ＳＶ２Ａリガンドは、レベチラセタム、ブリバラセ
タムおよびセレトラセタムから選択される。
【００８８】
特定の実施形態では、ＳＶ２Ａリガンドはレベチラセタムである。
【００８９】
特定の実施形態では、ＳＶ２Ａリガンドはブリバラセタムである。
【００９０】
上記ＳＶ２Ａリガンドの製造方法は文献から知られており、例えば、欧州特許第１８０
６３３９号明細書；欧州特許第０１６２０３６号明細書、および英国特許第２２２５３２
２号明細書（レベチラセタム）；国際公開第０１／６２７２６（ブリバラセタム）；なら
びに国際公開第２００５／１２１０８２（セレトラセタム）に記載されており；このよう
な方法は、その内容全体が参照により本明細書に援用される。
【００９１】
他の実施形態では、本発明の組み合わせは、（ａ）レベチラセタムまたはブリバラセタ
ムから選択されるＳＶ２Ａリガンドと；（ｂ）
【化３０】
2019123723.tif 000032
またはその薬学的に許容される塩、好ましくはその塩酸塩、もしくはその溶媒和物とを含
む。
【００９２】
他の実施形態では、本発明の医薬組成物は、（ａ）薬学的有効量のレベチラセタムまた
はブリバラセタムと；（ｂ）薬学的有効量の
【化３１】
2019123723.tif 000033
またはその薬学的に許容される塩、好ましくはその塩酸塩、もしくはその溶媒和物とを含
む。
【００９３】
他の実施形態では、本発明の組み合わせは、（ａ）薬学的有効量のレベチラセタムまた
はブリバラセタムと；（ｂ）薬学的有効量の
【化３２】
2019123723.tif 000034
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む。
【００９４】
他の実施形態では、本発明の医薬組成物は、（ａ）薬学的有効量のレベチラセタムまた
はブリバラセタムと；（ｂ）薬学的有効量の
【化３３】
2019123723.tif 000035
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む。
【００９５】
他の実施形態では、本発明の組み合わせは、（ａ）薬学的有効量のレベチラセタムまた
はブリバラセタムと；（ｂ）薬学的有効量の
【化３４】
2019123723.tif 000036
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む。
【００９６】
他の実施形態では、本発明の医薬組成物は、（ａ）薬学的有効量のレベチラセタムまた
はブリバラセタムと；（ｂ）薬学的有効量の
【化３５】
2019123723.tif 000037
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む。
【００９７】
他の実施形態では、本発明の組み合わせは、（ａ）薬学的有効量のレベチラセタムまた
はブリバラセタムと；（ｂ）薬学的有効量の
【化３６】
2019123723.tif 000038
またはその薬学的に許容される塩、特に、その塩酸塩、もしくはその溶媒和物とを含む。
【００９８】
他の実施形態では、本発明の医薬組成物は、（ａ）薬学的有効量のレベチラセタムまた
はブリバラセタムと；（ｂ）薬学的有効量の
【化３７】
2019123723.tif 000039
またはその薬学的に許容される塩、特に、その塩酸塩、もしくはその溶媒和物とを含む。
【００９９】
他の実施形態では、本発明の組み合わせは、（ａ）薬学的有効量のレベチラセタムまた
はブリバラセタムと；（ｂ）薬学的有効量のＬＹ−４０４０３９またはその薬学的に許容
される塩、特に、その塩酸塩、もしくはその溶媒和物とを含む。
【０１００】
他の実施形態では、本発明の医薬組成物は、（ａ）薬学的有効量のレベチラセタムまた
はブリバラセタムと；（ｂ）薬学的有効量のＬＹ−４０４０３９またはその薬学的に許容
される塩、特に、その塩酸塩、もしくはその溶媒和物とを含む。
【０１０１】
他の実施形態では、本発明の組み合わせは、（ａ）薬学的有効量のレベチラセタムまた
はブリバラセタムと；（ｂ）薬学的有効量のＬＹ−２１４００２３またはその薬学的に許
容される塩もしくは溶媒和物、特に、その一水和物とを含む。
【０１０２】
他の実施形態では、本発明の医薬組成物は、（ａ）薬学的有効量のレベチラセタムまた
はブリバラセタムと；（ｂ）薬学的有効量のＬＹ−２１４００２３またはその薬学的に許
容される塩もしくは溶媒和物、特に、その一水和物とを含む。
【０１０３】
本発明の併用製品、特に、本発明の医薬組成物は、てんかんおよび関連障害の治療にと
りわけ適している。
【０１０４】
ｍＧｌｕＲ２化合物の一部、特に、本発明のｍＧｌｕＲ２  ＰＡＭ／アゴニスト化合物
およびそれらの薬学的に許容される付加塩およびその溶媒和物は、１つ以上のキラル中心
を含有し、立体異性体として存在し得ることが分かるであろう。
【０１０５】
本明細書で使用される「本発明の化合物」という用語は、ｍＧｌｕＲ２  ＰＡＭ化合物
、特に、式（Ｉ）／（Ｉ−Ａ）／（Ｉ−Ｂ）の化合物、および本明細書に開示するｍＧｌ
ｕＲ２アゴニスト化合物、ならびにその塩および溶媒和物を含むものとする。
【０１０６】
本明細書で使用する場合、実線としてのみ示され、途切れていない楔状もしくは切れ目
のある結合として示されていない結合を有する、またはさもなければ１個以上の原子の周
囲が特定の配置になっているものとして示された（例えば、Ｒ、Ｓ）任意の化学式は、そ
れぞれ可能な立体異性体または２種以上の立体異性体の混合物を考える。
【０１０７】
上記および下記で、「ｍＧｌｕＲ２化合物」および「ｍＧｌｕＲ２  ＰＡＭ／アゴニス
ト化合物」という用語は、その立体異性体およびその互変異性体を含むものとする。「立
体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ）」、「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ
ｉｃ  ｆｏｒｍｓ）」または「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ  ｉｓｏ
ｍｅｒｉｃ  ｆｏｒｍｓ）」という用語は、上記および下記で互換的に使用される。本発
明は、本発明の化合物の全ての立体異性体を純粋な立体異性体として、または２種以上の
立体異性体の混合物として含む。鏡像異性体は、重ね合わせることができない互いの鏡像
となっている立体異性体である。１対の鏡像異性体の１：１混合物はラセミ体またはラセ
ミ混合物である。ジアステレオマー（またはジアステレオ異性体）は、鏡像異性体ではな
い立体異性体である、即ち、それらは鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含有する場
合、置換基はＥ配置であってもまたはＺ配置であってもよい。２価の環状（部分）飽和基
上の置換基は、ｃｉｓ−配置を有してもまたはｔｒａｎｓ−配置を有してもよく；例えば
、化合物が二置換シクロアルキル基を含有する場合、置換基はｃｉｓ配置であってもまた
はｔｒａｎｓ配置であってもよい。従って、本発明は、化学的に可能な場合は常に、鏡像
異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、ｃｉｓ異性体、ｔｒａｎｓ
異性体、およびこれらの混合物を含む。これらの全ての用語、即ち、鏡像異性体、ジアス
テレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、ｃｉｓ異性体、ｔｒａｎｓ異性体、および
これらの混合物の意味は、当業者に既知である。絶対配置はカーン−インゴルド−プレロ
グシステムに従って明記される。不斉原子の位置における配置はＲまたはＳで明記される
。絶対配置が未知の分割された立体異性体は、それらが平面偏光を回転させる方向により
、（＋）または（−）で示すことができる。例えば、絶対配置が未知の分割された鏡像異
性体は、それらが平面偏光を回転させる方向により、（＋）または（−）で示すことがで
きる。
【０１０８】
特定の立体異性体が同定されているとき、これは、前記立体異性体が他の異性体を実質
的に含まない、即ち、共存する他の異性体が５０％未満、好ましくは２０％未満、より好
ましくは１０％未満、さらにより好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１
％未満であることを意味する。従って、ｍＧｌｕＲ２化合物が、例えば、（Ｒ）と明記さ
れているとき、これは、化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し；ｍＧｌ
ｕＲ２化合物が、例えば、Ｅと明記されているとき、これは、化合物がＺ異性体を実質的
に含まないことを意味し；ｍＧｌｕＲ２化合物が、例えば、ｃｉｓと明記されているとき
、これは、化合物がｔｒａｎｓ異性体を実質的に含まないことを意味する。
【０１０９】
ｍＧｌｕＲ２化合物の幾つかはそれらの互変異性体として存在してもよい。このような
形態は、上記式には明示されなくても、それらが存在する限り、本発明の範囲内に含まれ
るものとする。
【０１１０】
従って、単一の化合物は立体異性体と互変異性体の両方として存在し得ることになる。
【０１１１】
医薬での使用に関して、本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容される塩」（
対イオンが薬学的に許容される本発明の化合物の塩）を指す。しかし、他の塩は本発明の
化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の製造または精製に有用な可能性があり、薬
学的に許容されない酸および塩基を包含し得る。薬学的に許容されるか否かにかかわらず
、全ての塩が本発明の範囲に含まれる。
【０１１２】
前述または後述の薬学的に許容される酸付加塩および塩基付加塩は、本発明の化合物が
形成することができる治療活性のある非毒性の酸付加塩および塩基付加塩の形態を含むも
のとする。化合物の好適な薬学的に許容される塩には、例えば、化合物の溶液を、薬学的
に許容される酸、例えば、無機酸、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸などのハロゲン化水
素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸等の酸；または有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒ
ドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（即ちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（
即ちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸
、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、およびパモン酸等の酸の溶液と混合することによ
り形成することができる酸付加塩が含まれる。逆に、前記塩の形態を、適切な塩基で処理
することにより遊離塩基の形態に変換することができる。さらに、本発明の化合物が酸性
部分を有する場合、その好適な薬学的に許容される塩は有機塩基および無機塩基を含むこ
とができる。適切な塩基塩の形態には、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩および
アルカリ土類金属塩、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩
、およびカルシウム塩等、有機塩基との塩、例えば、第一級、第二級および第三級脂肪族
および芳香族アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロ
ピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノー
ルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジ
ン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミ
ン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリンとの塩；ベンザチン塩、Ｎ−
メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒドラバミン塩、ならびにアミノ酸、例えば、アルギニン、
およびリシン等との塩が含まれる。逆に、塩の形態を、酸で処理することにより遊離酸の
形態に変換することができる。
【０１１３】
「溶媒和物」という用語は、式（Ｉ）の化合物が生成し得る溶媒付加形態、およびその
塩を含む。このような溶媒付加形態の例としては、例えば、水和物、およびアルコラート
等がある。
【０１１４】
式（Ｉ−Ｂ）の化合物の製造
本発明の式（Ｉ−Ｂ）の化合物は、一般に、それぞれが当業者に既知である一連の工程
により製造することができる。特に、化合物は、以下の合成方法に従って製造することが
できる。
【０１１５】
式（Ｉ−Ｂ）の化合物は、当該技術分野で公知の分割法に従って互いに分離することが
できる鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成することができる。式（Ｉ−Ｂ）のラセミ
化合物は、好適なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩の形態に変換す
ることができる。その後、前記ジアステレオマー塩の形態を、例えば、選択的結晶化また
は分別結晶により分離し、それからアルカリで鏡像異性体を遊離する。式（Ｉ−Ｂ）の化
合物の鏡像異性体を分離する代替の方法には、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフ
ィーまたは超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）が含まれる。反応が立体特異的に起
こる場合、前記純粋な立体異性体は、適切な出発物質の対応する純粋な立体異性体から誘
導することもできる。
【０１１６】
Ａ．式（Ｉ−Ｂ）の最終化合物の製造
式（Ｉ−Ｂ）の最終化合物は、従来の光延反応条件下で行われる反応である反応スキ−
ム（１）に従い、式（ＩＩ）の中間体化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることに
より製造することができる。反応は、好ましくは、ホスフィンおよびアゾジカルボン酸エ
ステルまたはアミドを用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエー
テル、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、またはこれらの混合物中で、−３０〜１５
０℃で、加熱法でまたはマイクロ波照射下で行われる。使用されることが多いホスフィン
は、トリフェニルホスフィンおよびトリブチルホスフィンであり、これらは通常、アゾジ
カルボン酸ジメチル、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、ア
ゾジカルボン酸ジ−（４−クロロベンジル）、アゾジカルボン酸ジベンジル、アゾジカル
ボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、アゾジカルボン酸ビス−（ジメチルイルアミド）、アゾジ
カルボン酸ジピペリジド、またはアゾジカルボン酸ジモルホリドと組み合わせられる。反
応スキーム（１）中、変数は全て式（Ｉ−Ｂ）で定義した通りである。
【化３８】
2019123723.tif 000040
【０１１７】
Ｂ．中間体の製造
実験手順２
式（ＩＩ）の中間体化合物は、式（ＩＶ）の中間体を当業者に公知の条件に曝すことに
より製造することができる。これを反応スキーム（２）（式中、変数は全て前述のように
定義される）に示す。これらの変換を達成する方法は当業者に周知である。式（ＩＶ）の
アルデヒドをメチルリチウムブロマイドまたはメチルマグネシウムブロマイドなどの有機
金属で処理することにより、式（ＩＩ）の化合物が得られる。この反応に好適な溶媒はテ
トラヒドロフランなどのエーテルであり、反応は、通常、−７８℃〜４０℃の温度で行わ
れる。反応スキーム（２）中、変数は全て式（Ｉ−Ｂ）のように定義される。
【化３９】
2019123723.tif 000041
【０１１８】
実験手順３
式（ＩＶ）の中間体化合物は、例えば、ｏｘｏｎｅ、四酸化オスミウムを用いて実施す
ることができる、当業者に公知のジヒドロキシル化および酸化開裂条件下で式（Ｖ）の中
間体を反応させることにより製造することができる。このプロセスは、任意選択的に１，
４−ジオキサン、水などの溶媒中で、一般に約−１００oＣ〜約１００℃の温度で行うこ
とができる。このような方法の概要は、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，（１９８９），
Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ｐｐ．５９５−５９６に記載されている。これを反応スキーム（
３）（式中、変数は全て前述のように定義される）に示す。
【化４０】
2019123723.tif 000042
【０１１９】
実験手順４
式（Ｖ）の中間体化合物は、式（ＶＩ）の中間体と（ＶＩＩ）の化合物とのカップリン
グ反応、例えば、スティル（Ｓｔｉｌｌｅ）カップリング反応または鈴木カップリング反
応を当業者に公知の条件下で行うことにより製造することができる。このプロセスは、任
意選択的に１，４−ジオキサン、水などの溶媒中で、一般に室温付近〜約２００℃の温度
で、塩基の存在下で行うことができる。これを反応スキーム（４）（式中、変数は全て前
述のように定義され、Ｍはトリアルキルスズ、ボロン酸またはボロン酸エステルであり、
およびパラジウム触媒、ハロはクロロ、ブロモ、またはヨードである）に示す。
【化４１】
2019123723.tif 000043
【０１２０】
実験手順５
式（ＶＩ）の中間体化合物は、当該技術分野で公知の手順に従い、式（ＶＩＩＩ）の中
間体化合物を、例えば、オキシ塩化リン（Ｖ）（ＰＯＣｌ３）などのハロゲン化剤の存在
下、例えば、ジクロロエタンなどの好適な溶媒中、マイクロ波照射下で撹拌して、反応が
終了し得る好適な時間、例えば、５分間、１４０〜２００℃の温度で環化することにより
製造することができる。反応スキーム（５）中、Ｒ１は式（Ｉ−Ｂ）のように定義され、
ハロはクロロ、ブロモ、またはヨードである。
【化４２】
2019123723.tif 000044
【０１２１】
実験手順６
式（ＶＩＩＩ）の中間体化合物は、当該技術分野で公知の手順により、式（ＩＸ）のヒ
ドラジン中間体を式（Ｘ）の酸ハロゲン化物と反応させることにより製造することができ
る。反応は、例えば、ＤＣＭなどの不活性溶媒を用いて、例えば、トリエチルアミンなど
の塩基の存在下、例えば、室温で、反応が終了し得る好適な時間、例えば、２０分間行う
ことができる。反応スキーム（６）では、Ｒ１は、式（Ｉ−Ｂ）のように定義される。
【化４３】
2019123723.tif 000045
【０１２２】
実験手順７
式（ＩＸ）の中間体化合物は、式（ＸＩ）の中間体化合物をヒドラジンと反応スキーム
（７）に従って、即ち、例えば、エタノール、ＴＨＦまたは１，４−ジオキサンなどの好
適な反応不活性溶媒中、熱的条件下で、例えば、反応混合物を、例えば、マイクロ波照射
下で１６０℃で３０分間加熱して、または従来の加熱法で７０℃で１６時間加熱して行う
反応に従って反応させることにより製造することができる。反応スキーム（７）中、ハロ
はクロロ、ブロモ、またはヨードである。
【化４４】
2019123723.tif 000046
【０１２３】
実験手順８
式（ＸＩ）の中間体化合物は、式（ＸＩＩ）の中間体化合物をベンジルアルコールと反
応スキーム（８）に従って、即ち、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な
反応不活性溶媒中、例えば、水素化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下、室温で、反応
が終了し得る好適な時間、例えば、１時間行われる反応に従って反応させることによりに
製造することができる。反応スキーム（８）中、ハロはクロロ、ブロモ、またはヨードで
ある。
【化４５】
2019123723.tif 000047
【０１２４】
実験手順９
式（ＸＩＩ）の中間体化合物は、式（ＸＩＩＩ）の中間体を、例えば、フルオロスルホ
ニル（ジフルオロ）酢酸メチルエステルなどの好適なトリフルオロメチル化剤と、反応ス
キーム（９）に従って反応させることにより製造することができる。この反応は、例えば
、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な反応不活性溶媒中で、例えば、ヨウ化銅（
Ｉ）などの好適なカップリング剤の存在下、熱的条件下で、例えば、反応混合物を、例え
ば、マイクロ波照射下で１６０℃で４５分間加熱して行われる。反応スキーム（９）中、
ハロはクロロ、ブロモ、またはヨードである。
【化４６】
2019123723.tif 000048
【０１２５】
式（ＩＩ）、（ＶＩＩ）、（Ｘ）または（ＸＩＩＩ）の出発物質は、市販されているか
、または当業者に公知の通常の反応手順に従って製造することができる化合物である。
【０１２６】
本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、指定された量の指定された成分を
含む製品、ならびに指定された量の指定された成分の組み合わせから直接または間接的に
得られる任意の製品を包含するものとする。
【０１２７】
本明細書で使用する場合、「対象」という用語は、治療、観察または実験の対象物であ
るまたは対象物であった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト成人、小児また
は乳児を指す。
【０１２８】
本明細書で使用する「治療有効量」という用語は、治療される疾患または障害の症状の
１つ以上の軽減；および／または治療される疾患の症状の１つ以上の重症度の低減を含む
、研究者、獣医、医師または他の臨床医が求める、組織系、動物またはヒトにおける生物
学的または医学的反応を誘発する薬理活性化合物または医薬剤の量を意味する。
【０１２９】
化合物（ａ）ＳＶ２Ａリガンドと、（ｂ）代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ
２（「ｍＧｌｕＲ２」）の正のアロステリック調節因子（「ＰＡＭ」）もしくはその薬学
的に許容される塩もしくは溶媒和物、または代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ
２のオルトステリックアゴニストもしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と
の組み合わせは、化合物（ａ）および（ｂ）が同時に投与されるか、別々に投与されるか
、または順次投与されるかにかかわらず、単独投与される化合物（ａ）または（ｂ）の効
果と比較して有益な可能性がある。特に、少なくとも１つの有益な効果、例えば、化合物
（ａ）および（ｂ）の効果の相互向上、相加効果を上回る効果、特に、相乗効果がある可
能性があり；その他の有利な効果としては、例えば、（ａ）と（ｂ）との組み合わせの著
しく低い有効量；化合物（ａ）または（ｂ）のいずれか単独では認められないさらなる治
療効果、より有益な副作用プロファイル、または（ａ）と（ｂ）の一方または両方の非有
効投与量での併用治療効果が挙げられる。
【０１３０】
本明細書で使用する場合、「個々の化合物（ａ）および（ｂ）のＥＤ５０値に基づいて
算出された、固定用量比１：１の（ａ）シナプス小胞タンパク質２Ａリガンドと（ｂ）式
（Ｉ）の化合物」という用語は、個々の化合物（ａ）および（ｂ）の各ＥＤ５０用量の５
０％に対応する用量の化合物（ａ）および（ｂ）、またはこの固定用量比の倍数を含む組
成物を指す。「個々の化合物（ａ）および（ｂ）のＥＤ５０値に基づいて算出された、固
定用量比３：１の（ａ）シナプス小胞タンパク質２Ａリガンド：式（Ｉ）の化合物」とい
う用語は、（ｂ）各ＥＤ５０用量７５％に対応する用量の式（Ｉ）の化合物（ｂ）と、化
合物（ａ）の各ＥＤ５０用量の２５％に対応する用量の化合物（ａ）、またはこの固定用
量比の倍数を含む組成物を指し、他も同様である。
【０１３１】
従って、本発明の別の実施形態では、（ａ）ＳＶ２Ａリガンドと（ｂ）式（Ｉ）の化合
物は、医薬組成物中に（ａ）：（ｂ）の固定用量比約１：１０〜約１０：１、好ましくは
約１：５〜約５：１、より好ましくは約１：３〜約３：１、別の実施形態では約１：１〜
約３：１；代替の実施形態では１：３；さらに別の実施形態では１：１；他の実施形態で
は３：１で存在し；固定用量比は個々の化合物（ａ）および（ｂ）のＥＤ５０値に基づい
て算出される。
【０１３２】
本発明が、（ａ）シナプス小胞タンパク質２Ａ（「ＳＶ２Ａ」）リガンドと；（ｂ）ｍ
ＧｌｕＲ２  ＰＡＭ／アゴニスト化合物、特に、本明細書に記載の式（Ｉ）／（Ｉ−Ａ）
／（Ｉ−Ｂ）の化合物との投与を含む併用療法（ｃｏ−ｔｈｅｒａｐｙ）または併用療法
（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）に関する場合、薬学的有効量または治療有
効量は、併用効果により所望の生物学的または医学的反応が誘発されるように一緒に摂取
される薬剤の組み合わせの量を意味する。例えば、（ａ）本明細書に記載のＳＶ２Ａリガ
ンドと、（ｂ）ｍＧｌｕＲ２  ＰＡＭ／アゴニスト化合物、特に、本明細書に記載の式（
Ｉ）／（Ｉ−Ａ）／（Ｉ−Ｂ）の化合物との投与を含む併用療法の治療有効量は、一緒に
または順次摂取したときに治療に有効な併用効果を有する、（ａ）本明細書に記載のＳＶ
２Ａリガンドの量と（ｂ）ｍＧｌｕＲ２  ＰＡＭ／アゴニスト化合物、特に、式（Ｉ）／
（Ｉ−Ａ）／（Ｉ−Ｂ）の化合物の量となり得る。さらに、当業者には、上記例のように
治療有効量で併用療法を行う場合、ｍＧｌｕＲ２  ＰＡＭ／アゴニスト化合物、特に、式
（Ｉ）／（Ｉ−Ａ）／（Ｉ−Ｂ）の化合物の量、および／または好適なＳＶ２Ａリガンド
の量は個々に治療有効量であっても、または治療有効量でなくてもよいことが分かるであ
ろう。
【０１３３】
本発明は、治療有効量のＳＶ２Ａリガンドと治療有効量のｍＧｌｕＲ２  ＰＡＭ／アゴ
ニスト化合物、特に、本明細書に記載の式（Ｉ）／（Ｉ−Ａ）／（Ｉ−Ｂ）の化合物での
併用療法を、それを必要とする対象に投与することを含む予防または治療方法を提供する
。この目的を達成するために、本発明の化合物または組成物は、前述の適正な治療有効量
または治療有効用量で使用しなければならない。
【０１３４】
当業者は最適な投与量および投与スケジュールを容易に決定することができ、それらは
使用する特定の化合物、投与方法、製剤の強度、投与方法、および疾患状態の進行によっ
て変わる。さらに、患者の年齢、体重、食事、および投与時間を含む、治療を受ける特定
の患者に関連する要因により投与量を調節する必要がある。
【０１３５】
当業者には、本発明の化合物の治療有効投与量は、臨床的に有意な結果が得られる、長
期治療計画での反復用量を含み得ることが分かるであろう。
【０１３６】
毎日投与される本発明の組み合わせ中の、ｍＧｌｕＲ２  ＰＡＭ／アゴニスト化合物の
量、特に、式（Ｉ）／（Ｉ−Ａ）／（Ｉ−Ｂ）の化合物の量は、約０．０１〜約２０００
ｍｇの範囲であってもよい。式（Ｉ）／（Ｉ−Ａ）／（Ｉ−Ｂ）の化合物の１日量の例は
、治療を受ける患者への投与量を症状に応じて調節できるように、０．０１ｍｇ、０．０
５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、２．５ｍｇ、５．０ｍｇ、１０．０ｍｇ
、１５．０ｍｇ、２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、
２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、および１０００ｍｇで
ある。薬物の有効量は、通常、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１５０．０ｍｇ
／ｋｇ体重、またはその中の任意の範囲の投与レベルで供給される。好ましくは、その範
囲は、１日当たり約０．１〜約１００．０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．５ｍｇ
／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは１日当たり約１．０〜約２５．０ｍ
ｇ／ｋｇ体重である。化合物は、１日当たり１回、２回、３回または４回の計画で投与す
ることができる。毎日投与されるＳＶ２Ａリガンドの量は、約０．０１〜約７０００ｍｇ
の範囲であってもよく、好ましくは２５０〜５０００ｍｇであり、より好ましくは５００
〜３０００ｍｇである。ＳＶ２Ａリガンドの１日量の例は、治療を受ける患者への投与量
を症状に応じて調節できるように、２．５ｍｇ、５．０ｍｇ、１０．０ｍｇ、１５．０ｍ
ｇ、２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、
５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１５００ｍｇ、および３０００ｍｇである。薬
物の有効量は、通常、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１５０．０ｍｇ／ｋｇ体
重、またはその中の任意の範囲の投与レベルで供給される。好ましくは、その範囲は、１
日当たり約０．１〜約１００．０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ体
重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは１日当たり約１．０〜約２５．０ｍｇ／ｋｇ
体重である。化合物は、１日当たり１回、２回、３回または４回の計画で投与することが
できる。この段落および以下の段落で記載する量は全て、遊離型（即ち、塩ではない形態
）を指す。上記値は、遊離型の当量、即ち、遊離型を投与した場合の量を表す。塩を投与
する場合、その量は、塩と遊離型との分子量比の関係で算出する必要がある。
【０１３７】
前述の１日量は平均体重約７０ｋｇについて算出されており、小児科用途の場合、また
は体重が大きく異なる患者に使用する場合、計算し直さなければならない。
【０１３８】
投与量は、１日を通して適切な間隔で投与される１、２、３、または４以上の部分用量
として提供されてもよい。使用される投与量は、好ましくはｍＧｌｕＲ２  ＰＡＭ／アゴ
ニスト化合物の１日量、特に、前述の式（Ｉ）／（Ｉ−Ａ）／（Ｉ−Ｂ）の化合物の１日
量、または前述のＳＶ２Ａリガンドの１日量、またはその部分用量、例えば、その１／２
、１／３、１／４に対応する。剤形は、ｍＧｌｕＲ２  ＰＡＭ／アゴニスト化合物、特に
、化合物（Ｉ）／（Ｉ−Ａ）／（Ｉ−Ｂ）、またはＳＶ２Ａリガンド、またはその両方を
一緒に、前の段落で記載した範囲または量と同量含有してもよく、例えば、剤形は、ｍＧ
ｌｕＲ２  ＰＡＭ／アゴニスト化合物、特に、化合物（Ｉ）／（Ｉ−Ａ）／（Ｉ−Ｂ）１
０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、または２００ｍｇ、ＳＶ２Ａリ
ガンド１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇまたは２５０ｍｇを、別々の製剤また
は配合剤中に含有してもよい。一実施形態では、ｍＧｌｕＲ２  ＰＡＭ／アゴニスト化合
物、特に、式（Ｉ）／（Ｉ−Ａ）／（Ｉ−Ｂ）の化合物は１日１回（ｑ．ｄ．）、特に１
日当たり１用量として投与され、ＳＶ２Ａリガンドは、１日１回または２回（ｑ．ｄ．ま
たはｂ．ｉ．ｄ．）、特に１日当たり１用量または２用量として投与される。両方の化合
物を１日１回投与する場合、これは、ｍＧｌｕＲ２  ＰＡＭ／アゴニスト化合物、特に、
式（Ｉ）／（Ｉ−Ａ）／（Ｉ−Ｂ）の化合物を有するものと、ＳＶ２Ａリガンドを有する
ものとの２つの別々の用量を投与することにより、またはｍＧｌｕＲ２  ＰＡＭ／アゴニ
スト化合物、特に、式（Ｉ）／（Ｉ−Ａ）／（Ｉ−Ｂ）の化合物と、ＳＶ２Ａリガンドと
を含有する併用量（ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｄｏｓｅ）を投与することにより達成することが
できる。
【０１３９】
本発明の組み合わせは、１日１回、２回、３回、４回、または必要に応じて、複数回投
与することができる。一実施形態では、その組み合わせは、１日１回投与される。別の実
施形態では、その組み合わせは、１日２回、または１日当たり３回投与される。投与量の
投与は、別々の剤形で、即ち、ｍＧｌｕＲ２  ＰＡＭ／アゴニスト化合物、特に、式（Ｉ
）／（Ｉ−Ａ）／（Ｉ−Ｂ）の化合物のみを含有する剤形、もしくはＳＶ２Ａリガンドの
みを含有する剤形で行っても；または有効成分であるｍＧｌｕＲ２  ＰＡＭ／アゴニスト
化合物、特に、式（Ｉ）／（Ｉ−Ａ）／（Ｉ−Ｂ）の化合物とＳＶ２Ａリガンドとを含有
する配合剤形で行ってもよい。また、配合剤形と別々の剤形との混合も使用することがで
きる。投与することができる剤形については後述し、経口剤形、特に、錠剤またはカプセ
ル剤が好ましい。
【０１４０】
有効成分は、別々にまたは配合剤医薬組成物（ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）として医薬組成物に製剤化されてもよい。後者の
場合、治療有効量のｍＧｌｕＲ２  ＰＡＭ／アゴニスト化合物、特に、治療有効量の式（
Ｉ）／（Ｉ−Ａ）／（Ｉ−Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ＳＶ２Ａ
リガンド（前者については本明細書に記載している）と、薬学的に許容される担体とを含
む医薬組成物が提供される。
【０１４１】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容される担体を治療有効量のｍＧｌｕＲ２  ＰＡ
Ｍ／アゴニスト化合物、特に、治療有効量の式（Ｉ）／（Ｉ−Ａ）／（Ｉ−Ｂ）の化合物
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、治療有効量の少なくとも１種の
ＳＶ２Ａリガンドとを均質混合する工程を含む、本明細書に記載の医薬組成物の製造方法
に関する。
【０１４２】
本明細書で提供する組み合わせは、てんかんおよび関連障害；神経因性疼痛；片頭痛ま
たは抵抗性頭痛；双極性障害および関連障害の予防または治療に；神経保護に；またはて
んかん原性の予防に同時に、別々に、または順次使用される併用製剤として製剤化するこ
ともできる。このような場合、ｍＧｌｕＲ２  ＰＡＭ／アゴニスト化合物、特に、式（Ｉ
）／（Ｉ−Ａ）／（Ｉ−Ｂ）の化合物は、他の薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬
組成物に製剤化され、ＳＶ２Ａリガンドは、他の薬学的に許容される賦形剤を含有する医
薬組成物に別々に製剤化される。好都合には、これらの別々の医薬組成物は、同時に、別
々に、または順次使用されるキットの一部であってもよい。
【０１４３】
本発明の組み合わせの個々の成分は、同時にもしくは別々に治療中の異なる時間に、ま
たは分割された形態もしくは単一の配合剤の形態で併用投与することができる。
【０１４４】
従って、ｍＧｌｕＲ２  ＰＡＭ／アゴニスト化合物、特に、式（Ｉ）／（Ｉ−Ａ）／（
Ｉ−Ｂ）の化合物とＳＶ２Ａリガンドは、個々にまたは組み合わせて、投与の目的に好適
な様々な医薬組成物に製剤化することができる。これらの中で、治療有効量の特定の化合
物、または治療有効量の２種の両方の化合物を薬学的に許容される担体と組み合わせ、担
体は投与に望ましい製剤の形態に応じて非常に様々な形態を取り得る。医薬組成物は、経
口投与、非経口投与（皮下（ｓ．ｃ．）投与、筋肉内（ｉ．ｍ．）投与、および静脈内（
ｉ．ｖ．）投与を含む）、直腸投与、経皮投与、バッカル投与、または経鼻投与される医
薬として製造することができる。医薬組成物は、脳内、心室内（ｉｎｔｒａｖｅｎｔｒｉ
ｃｕｌａｒ）、脳室内（ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）、髄腔内、
槽内、脊髄内および／または脊髄周囲経路を含む経路で頭蓋内または脊椎内針および／ま
たはカテーテルによりポンプ装置を用いてまたは用いずに送達することにより神経系に直
接投与されるように製造することもできるが、これらに限定されるものではない。経口投
与に好適な組成物としては、散剤、顆粒剤、凝集体、錠剤、圧縮または被覆丸剤、糖衣錠
、サシェ剤、硬質またはゼラチンカプセル剤、シロップ剤および懸濁剤が挙げられる。非
経口投与に好適な組成物としては、水性または非水性の溶液剤または乳剤が挙げられるが
、直腸投与では投与に好適な組成物としては、親水性または疎水性基剤を用いた坐剤が挙
げられる。局所投与には好適な経皮送達システムを使用することができ、経鼻送達には好
適なエアゾール送達システムを使用することができる。
【０１４５】
例えば、経口投与用組成物の製造では、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、お
よび溶液剤などの経口液体組成物の場合、例えば、水、グリコール、油、およびアルコー
ル等；または、固体組成物の場合、固体担体、例えば、デンプン、糖類、カオリン、滑沢
剤、結合剤、および崩壊剤等の、通常の医薬媒体のいずれかを使用することができる。非
経口組成物では、担体は、通常、少なくとも大部分、滅菌水を含むことになるが、それに
他の成分、例えば、溶解補助剤、乳化剤、または他の補助剤を添加してもよい。担体が生
理食塩水、グルコース溶液、またはこの両方の混合物を含む注射用溶液剤を製造してもよ
い。注射用懸濁剤を製造してもよく、この場合、適切な液体担体および懸濁化剤等を使用
してもよい。また、使用直前に液状の製剤にすることが意図された固形の製剤、例えば、
溶解／懸濁される粉末も含まれる。経皮投与に好適な組成物では、担体は、任意選択的に
皮膚浸透促進剤および／または湿潤剤を、任意選択的に少量の好適な皮膚適合性添加剤と
組み合わせて含む。ｍＧｌｕＲ２  ＰＡＭ／アゴニスト化合物、特に、式（Ｉ）／（Ｉ−
Ａ）／（Ｉ−Ｂ）の化合物、またはＳＶ２Ａリガンド、またはこれらの組み合わせはまた
経口吸入または注入することにより、このタイプの投与に適した製剤、例えば、溶液剤、
懸濁剤、または乾燥粉末で投与することもできる。エアゾールまたはスプレーの形態で投
与するのに好適な医薬組成物は、例えば、ｍＧｌｕＲ２  ＰＡＭ／アゴニスト化合物、特
に、式（Ｉ）／（Ｉ−Ａ）／（Ｉ−Ｂ）の化合物、またはＳＶ２Ａリガンド、またはこの
両方を薬学的に許容される液体担体、例えば、エタノールまたは水、またはこれらの混合
物に懸濁させた懸濁剤である。必要に応じて、製剤はまたさらに、他の医薬補助剤、例え
ば、界面活性剤、乳化剤、および安定剤ならびに噴射剤も含有することができる。このよ
うな製剤は、通例、薬理活性化合物を約０．１〜５０重量％、特に約０．３〜３重量％の
濃度で含有する。
【０１４６】
医薬組成物は、有効成分であるｍＧｌｕＲ２  ＰＡＭ／アゴニスト化合物、特に、式（
Ｉ）／（Ｉ−Ａ）／（Ｉ−Ｂ）の化合物、またはＳＶ２Ａリガンド、または両方の組み合
わせを、約０．１％〜約５０％、または約１％〜約３０％、または約３％〜約２０％、ま
たは約５％〜約２０％の濃度で含有することができ、パーセンテージは全て重量％であり
、前記医薬組成物中の全ての成分の合計は１００％を超えない。ｍＧｌｕＲ２  ＰＡＭ／
アゴニスト化合物、特に、式（Ｉ）／（Ｉ−Ａ）／（Ｉ−Ｂ）の化合物と、ＳＶ２Ａリガ
ンドとの２種の両方の化合物を含有する組成物では、ｍＧｌｕＲ２  ＰＡＭ／アゴニスト
化合物、特に、式（Ｉ）／（Ｉ−Ａ）／（Ｉ−Ｂ）の化合物は、約０．１％〜約５０％、
または約１％〜約３０％、または約３％〜約２０％、または約５％〜約２０％の濃度で存
在し；ＳＶ２Ａリガンドは、約３％〜約５０％、または約５％〜約５０％、または約１０
％〜約５０％、または約１０％〜約４０％、または約１０％〜約３０％の濃度で存在し、
前記医薬組成物中の全ての成分の合計は１００％を超えない。
【０１４７】
医薬組成物は、好都合には、投与が容易で、投与量が均一になるように、単位剤形で提
供することができる。例としては、錠剤（割線入り錠剤およびコーティング錠を含む）、
カプセル剤、丸剤、坐剤、散剤分包、カシェ剤、および注射用溶液剤または懸濁剤等、お
よびこれらの複数に分割したもの（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ  ｔｈｅ
ｒｅｏｆ）がある。経口投与用の固体剤形、例えば、錠剤またはカプセル剤が対象となる
。
【０１４８】
固体剤形を単位用量の形態で既知の任意の包装に包装することができ、特に、錠剤およ
びカプセル剤にはブリスター包装が好ましい。ｍＧｌｕＲ２  ＰＡＭ／アゴニスト化合物
、特に、式（Ｉ）／（Ｉ−Ａ）／（Ｉ−Ｂ）の化合物とＳＶ２Ａリガンドを別々に製剤化
する場合、それらを別々のブリスターに包装することができるが、一方のブリスターはま
た、単位用量の形態のｍＧｌｕＲ２  ＰＡＭ／アゴニスト化合物、特に、単位用量の形態
の式（Ｉ）／（Ｉ−Ａ）／（Ｉ−Ｂ）の化合物と、単位用量の形態のＳＶ２Ａリガンドを
含むこともでき、例えば、一列は複数単位のｍＧｌｕＲ２  ＰＡＭ／アゴニスト化合物、
特に、複数単位の式（Ｉ）／（Ｉ−Ａ）／（Ｉ−Ｂ）の化合物を有し、別の列はＳＶ２Ａ
リガンドを有する。他の手段も可能となり得る。
【０１４９】
本発明の組み合わせは、てんかんおよび関連障害；神経因性疼痛；片頭痛または抵抗性
頭痛；ならびに双極性障害および関連障害の治療または予防に使用することができるか；
またはそれらは神経保護剤として、もしくはてんかん原性の予防に使用することができる
。
【０１５０】
本明細書で使用する場合、「治療」という用語は、疾患の進行を遅らせる、妨げる、阻
止するもしくは停止させる、または症状を軽減し得る全てのプロセスを指すものとするが
、必ずしも全ての症状を完全になくすことを示すものではない。
【０１５１】
本明細書で使用する場合、特記しない限り、「てんかんおよび関連障害」または「てん
かんまたは関連疾患」という用語は、対象（好ましくはヒト成人、小児または乳児）が１
回以上の痙攣および／または振戦を起こす任意の障害を意味するものとする。好適な例と
しては、てんかん（局在関連性てんかん、全般てんかん、および全般発作と局所発作の両
方を有するてんかん等を含むが、これらに限定されるものではない）、全般化を伴うまた
は伴わない部分発作、ミオクロニー発作、原発性全般強直間代発作、特に特発性全般てん
かん患者の原発性全般強直間代発作、レンノックス−ガストー症候群に関連する痙攣、疾
患または病態の合併症としての痙攣（例えば、脳症、フェニルケトン尿症、若年性ゴーシ
ェ病、ルンドボルク進行性ミオクロニーてんかん、脳卒中、頭部外傷、ストレス、ホルモ
ンの変化、薬物使用または離脱、アルコール使用または離脱、断眠、発熱、および感染症
等に関連する痙攣）、てんかん重積状態（痙攣性または非痙攣性）、本態性振戦、および
四肢静止不能症候群等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、
障害はてんかん（種類、根本的原因または起源の如何を問わない）、本態性振戦または四
肢静止不能症候群から選択される。より好ましくは、障害はてんかん（種類、根本的原因
または起源の如何を問わない）または本態性振戦である。てんかんの特定の例には、治療
または療法抵抗性てんかんとも称される難治性てんかんがある。この用語は、患者が３種
以上の抗てんかん薬（ＡＥＤ）で治療できなかった場合に使用されることが多い。難治性
てんかんとしては、難治性部分てんかんおよび難治性全般てんかん（特発性てんかんまた
は症候性てんかんを含む）も挙げられる。
【０１５２】
本明細書で使用する場合、「神経因性疼痛」という用語には、慢性または消耗性の病態
または障害から生じる疼痛が含まれる。神経因性疼痛を引き起こし得る慢性または衰弱性
の病態または障害としては、有痛性糖尿病性末梢神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経
痛、脳卒中後疼痛、多発性硬化症に伴う疼痛、神経障害に伴う疼痛、例えば、特発性また
は外傷後神経障害および単神経炎における疼痛、ＨＩＶ関連神経因性疼痛、癌関連神経因
性疼痛、手根管関連神経因性疼痛、脊髄損傷に伴う疼痛、複合性局所疼痛症候群、線維筋
痛症に伴う神経因性疼痛、腰痛および頸部痛、反射性交感神経性ジストロフィー、幻肢症
候群および他の慢性および衰弱性の病態に伴う疼痛症候群が挙げられるが、これらに限定
されるものではない。
【０１５３】
本明細書で使用する場合、「片頭痛」という用語は、前兆のない片頭痛と前兆のある片
頭痛とを含む、４〜７２時間持続する中等度〜重度の片側性拍動性頭痛の存在により診断
される、慢性、反復性（ｅｐｉｓｏｄｉｃ）および消耗性の臨床病態を意味するものとす
る。本明細書で使用する場合、「前兆のない片頭痛」は、次の基準：（ａ）頭痛発作が４
〜７２時間持続し、その頭痛が次の特徴：一側性部位、拍動性、日常生活活動に対して直
接影響がある中等度〜重度の強さ、および階段を昇ることなどの所作による悪化の少なく
とも２つを有する：および（ｂ）頭痛時、次：吐気および／または嘔吐、および羞明およ
び音声恐怖の少なくとも１つが起こることを満たす少なくとも５回の発作を意味するもの
とする。本明細書で使用する場合、「前兆のある片頭痛」は、次：（ａ）１つ以上の完全
に可逆的な前兆症状：（ｂ）４分超にわたり徐々に現れる少なくとも１つの前兆症状、ま
たは連続して起こる２つ以上の症状；（ｃ）６０分超持続する前兆症状がないこと；（ｄ
）前兆の前に、前兆と同時に、または前兆の後に頭痛が起こり、前兆と頭痛の間の時間が
約６０分未満であることの４つの特徴のうち少なくとも３つを伴う少なくとも２回の発作
を意味するものとする。
【０１５４】
本明細書で使用する場合、「双極性障害および関連障害」という用語は、特記しない限
り、双極性障害Ｉ型（例えば、単一躁病エピソード、直近のエピソードが軽躁病、直近の
エピソードが躁病、直近のエピソードが混合型、直近のエピソードが抑うつ、および直近
のエピソードが特定不能）、双極性障害ＩＩ型、気分循環性障害および双極性障害を含む
ものとする（これらの用語は、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ
ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，
Ｔｅｘｔ  Ｒｅｖｉｓｉｏｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃ
ｉａｔｉｏｎ，２０００（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）または５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔｅｘ
ｔ  Ｒｅｖｉｓｉｏｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔ
ｉｏｎ，２０１３（ＤＳＭ−５ＴＭ）中の診断基準により定義される。好ましくは、双極
性障害は、うつ病期と躁病期（または軽躁病期）の循環を特徴とする。好ましくは、双極
性障害は、双極性障害Ｉ型または双極性障害ＩＩ型である。本明細書で使用する場合、「
躁病」は、根本原因に関わらず、躁病または躁病期（ｍａｎｉｃ  ｍｏｏｄ  ｐｈａｓｅ
）を含むものとする。本明細書で使用する場合、「双極性躁病」という用語は、双極性障
害に関連する、それに特徴的な、またはその症状を示す躁病を意味するものとする。従っ
て、本発明の双極性躁病の治療方法は、双極性障害の躁病および／または躁病期を治療す
る方法に関する。本明細書で使用する場合、「双極性うつ病」という用語は、双極性障害
に関連する、それに特徴的な、またはその症状を示すうつ病を意味するものとする。従っ
て、本発明の双極性うつ病の治療方法は、双極性障害のうつ病および／または抑うつ期を
治療する方法に関する。本明細書で使用する場合、特記しない限り、「交代」または「双
極性交代（ｂｉｐｏｌａｒ  ｃｙｃｌｉｎｇ）」という用語は、双極性障害に特徴的なう
つ病期と躁病期での気分の変化を指すものとする。従って、本発明は、交代の頻度を低下
させること、および／または躁病期および／またはうつ病期の大きさを小さくすることを
含む前記交代を安定化させる方法を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１５５】
従って、一実施形態では、本発明の医薬組成物は、気分安定化、特に、躁うつ病の気分
安定化に使用することができる。
【０１５６】
本明細書で使用する場合、「てんかん原性」という用語は、てんかんが発症する漸進的
過程を指す。この過程は、脳傷害、または神経変性疾患、外傷性脳損傷、脳卒中、脳腫瘍
、中枢神経系の感染症、およびてんかん重積状態を含む様々な病態の後に起こり得るか；
またはそれは遺伝子突然変異の後に起こり得る。
【０１５７】
本明細書で使用する場合、「不安」という用語は、特に、全般性不安障害を指す。
【０１５８】
本明細書で使用する場合、「約」という用語はその通常の意味を有する。特定の実施形
態では、数値に関する場合、それは数値±１０％、または±５％、または±２％、または
±１％、または±０．５％、または±０．１％を意味するものと解釈することができる。
他の実施形態では、正確な値は、即ち、「約」という用語を削除することにより示される
。
【０１５９】
「および／または」は、列挙する成分または特徴の各一方、または両方、またはその全
てが可能な変形であり、とりわけその２つ以上の二者択一または累加であることを意味す
る。
【０１６０】
本明細書で使用する場合、本発明に関して（とりわけ特許請求の範囲で）使用される「
１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」という用語および類似の用語
は、特記しない限りまたは文脈と明確に矛盾しない限り、単数形と複数形の両方を包含す
るものと解釈すべきである。
【実施例】
【０１６１】
本発明の理解を助けるために以下の実施例を記載するが、それらは、以下の特許請求の
範囲に記載する本発明を決して限定するものではなく、本発明を限定するものと理解すべ
きではない。
【０１６２】
Ａ）式（Ｉ−Ｂ）の化合物−化学的性質およびＩＮ  ＶＩＴＲＯ試験
本発明の式（Ｉ−Ｂ）の化合物を製造する幾つかの方法を以下の実施例で説明する。特
記しない限り、出発物質は全て供給業者から入手し、さらに精製することなく使用した。
【０１６３】
以下、「ａｑ．」は水性を意味し；「ＤＣＥ」は１，２−ジクロロエタンを意味し、「
ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し；「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し；
「ＤＩＰＥＡ」はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを意味し；「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドを意味し；「ＥＳ」はエレクトロスプレーを意味し；「Ｅｔ３Ｎ」
はトリエチルアミンを意味し；「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し；「ＥｔＯＡｃ
」は酢酸エチルを意味し；「ｈ」は時間を意味し；「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラ
フィーを意味し；「ＨＲＭＳ」は高解像度質量スペクトル／質量分析法を意味し；「ｌ」
または「Ｌ」はリットルを意味し；「ＬＲＭＳ」は低解像度質量分析法／質量スペクトル
を意味し；「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し；「ｍｉｎ」は分を意味し；「ｍｐ」は融
点を意味し；「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（０）を意味し；「ＲＰ」は逆相を意味し；「ｒ．ｔ．」は室温を意味し；「ｓ」は秒
を意味し；「ｓａｔ．」は飽和を意味し；「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを
意味し；「ｓｏｌ．」は溶液を意味し；「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味する。
【０１６４】
マイクロ波補助反応は、シングルモード型反応器：ＩｎｉｔｉａｔｏｒＴＭＳｉｘｔｙ
ＥＸＰマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ）内、またはマルチモード型反応器：
ＭｉｃｒｏＳＹＮＴＨ  Ｌａｂｓｔａｔｉｏｎ（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ，Ｉｎｃ．）内で行
った。
【０１６５】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲル６０  Ｆ２５４プレート（Ｍｅｒｃ
ｋ）上で試薬用溶媒を用いて行った。オープンカラムクロマトグラフィーは、粒径６０Å
、メッシュ＝２３０〜４００（Ｍｅｒｃｋ）のシリカゲルで標準的技術を用いて行った。
自動フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ製の直ちに接続できる（ｒｅａ
ｄｙ−ｔｏ−ｃｏｎｎｅｃｔ）カートリッジを用い、破砕状シリカゲル、粒径１５〜４０
μｍ（順相用の使い捨てのフラッシュカラム）で、Ａｒｍｅｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ製
のＳＰＯＴまたはＬＡＦＬＡＳＨシステムで行った。
【０１６６】
一部の化合物の絶対立体化学配置は、振動円二色性（ＶＣＤ）を用いて決定した。それ
らは、ＣＤ２Ｃｌ２を溶媒として用い、ＫＢｒ液体セルに入れて、ＰＭＡ  ３７を備える
Ｂｒｕｋｅｒ  Ｅｑｕｉｎｏｘ  ５５で測定した（ＰＥＭ：１３５０ｃｍ−１、ＬＩＡ：
１ｍＶ、分解能：４ｃｍ−１）。絶対配置を決定するためのＶＣＤの使用に関する説明は
、Ｄｙａｔｋｉｎ  Ａ．Ｂ．ｅｔ．ａｌ，Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ，１４：２１５−２１９（
２００２）に記載されている。
【０１６７】
本明細書で「ＲＳ」という表記が示されている場合は常に、特記しない限り、それは化
合物がラセミ混合物であることを意味する。混合物が分離されたとき、幾つかの化合物の
立体化学配置は「Ｒ」または「Ｓ」と示され；幾つかの化合物では、化合物自体は単一の
立体異性体として単離されており、鏡像異性体的に純粋であるが、絶対立体化学が特定さ
れてない場合、立体化学配置は「＊Ｒ」または「＊Ｓ」と示した。本明細書で報告される
化合物の鏡像異性体過剰率は、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）の後、分離され
た鏡像異性体のＳＦＣ比較を行うことによるラセミ混合物の分析により求めた。
【０１６８】
中間体の製造
説明１  −  中間体１
【化４７】
2019123723.tif 000049
シクロプロピル酢酸（［ＣＡＳ  ５２３９−８２−７］、５０ｇ、５００ｍｍｏｌ）を
ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶解した後、ＳＯＣｌ２（１００ｍＬ）を添加した。反応
混合物を６０℃で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて中間体１（５３ｇ、９０％）を得
、それをさらに精製することなく使用した。
【０１６９】
説明２  −  中間体２
【化４８】
2019123723.tif 000050
２，４−ジクロロ−３−ヨードピリジン（［ＣＡＳ  ３４３７８１−３６−２］、２９
０ｇ、１０５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．７Ｌ）溶液に２，２−ジフルオロ−２−（フル
オロスルホニル）酢酸メチル（［ＣＡＳ  ６８０−１５−９］、４０３ｇ、２０９８ｍｍ
ｏｌ）およびＣｕＩ（４０３ｇ、２．１３ｍｏｌ）を添加した後、反応を１００℃で５時
間加熱した。反応を冷却し、濾過した。濾液をＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出し、ＮＨ
３溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して、中間体２
（１６０ｇ）を得、それをさらに精製することなく使用した。
【０１７０】
説明３  −  中間体３
【化４９】
2019123723.tif 000051
ＮａＨ（６０％油分散液、２４ｇ、６００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２Ｌ）溶液（０℃）に
、ベンジルアルコール（３５ｇ、３２５ｍｍｏｌ）を添加した後、反応を２分間撹拌した
。中間体２（１６０ｍｇ、７４１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、０℃で１時間撹拌した。反
応をＨ２Ｏの添加により希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）
、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エ
ーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させ
て中間体３を得た（１００ｇ、３８％）。
【０１７１】
説明４  −  中間体４
【化５０】
2019123723.tif 000052
中間体３（１００ｇ、２７７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．５Ｌ）溶液に、Ｎ
Ｈ２ＮＨ２水和物（８５％水溶液、３００ｇ、９．１１ｍｏｌ）を添加した後、反応を封
管内で、１６０℃で２時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、ＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ
３で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して、中間体４（９
０ｇ、９０％）を得、それをさらに精製することなく使用した。
【０１７２】
説明５  −  中間体５
【化５１】
2019123723.tif 000053
中間体４（９０ｇ、３１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５Ｌ）溶液に、トリエチル
アミン（６４．３ｇ、６３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却した後、中間体１
（５３ｇ、４４９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を添加した。溶液を室温で１時間撹拌し
た。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾
燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して中間体５（１０４．４ｇ、９０％）を得た
。
【０１７３】
以下の中間体は、説明５（Ｄ５）で報告したものと類似の合成手順に従って合成した。
【０１７４】
【表２】
2019123723.tif 000054
【０１７５】
説明６
（ａ）中間体９
【化５２】
2019123723.tif 000055
中間体５（１０１ｇ、２７７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１．２Ｌ）溶液に、オキシ塩化
リン（Ｖ）（８４．７ｇ、５５３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
（７１．３ｇ、５５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で３８時間撹拌した。
次いで、反応をＤＣＭで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２
ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液
：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４／１）で精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発さ
せて中間体９を得た（３１．３９ｇ、４１％）。
【０１７６】
（ｂ）中間体１０
【化５３】
2019123723.tif 000056
反応を４つのバッチで行った後、それらを合わせてワークアップと精製を行った。中間
体６（７ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（３．９６ｍＬ、２２．６９ｍｍｏｌ）、次いでオキシ塩化リン（２．１２
ｍＬ、２２．６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５０℃のマイクロ波加熱炉内で５
分間加熱した。次いで、ＤＣＭを添加し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥
し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して所望の化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー
（勾配溶出：ＤＣＭ１００％〜ＭｅＯＨ．ＮＨ３２％／ＤＣＭ）で精製し、中間体１０（
２．５ｇ、４９％）を得た。
【０１７７】
以下の中間体は、説明６（ａ）または（ｂ）で報告したものと類似の合成手順に従って
合成した。
【０１７８】
【表３】
2019123723.tif 000057
【０１７９】
説明７  −  中間体１３
【化５４】
2019123723.tif 000058
（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（２．０９６ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を、中間体９（１０ｇ、３６
．２８ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオ
キソボロラン（［ＣＡＳ  ７５９２７−４９−０］、７．７７ｍＬ、４３．５３ｍｍｏｌ
）を脱酸素ジオキサン（３０ｍＬ）と脱酸素飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）とに溶解
した撹拌溶液に窒素下で添加した。混合物を１００℃で１８時間撹拌した。混合物をＥｔ
ＯＡｃ／水で希釈し、珪藻土のパッドで濾過した。濾液を飽和食塩水で処理し、ＥｔＯＡ
ｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させ
た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ
２、０／１００〜５／９５）で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、中間体１３
（６．０８、６３％）を黄色固体として得た。
【０１８０】
以下の中間体は、説明７で報告したものと類似の合成手順に従って合成した。
【０１８１】
【表４】
2019123723.tif 000059
【０１８２】
説明８
（ａ）中間体１７
【化５５】
2019123723.tif 000060
四酸化オスミウム（２．５％ｔ−ＢｕＯＨ溶液、１０．１０３ｍＬ、０．７８１ｍｍｏ
ｌ）、次いで過ヨウ素酸ナトリウム１２．５３ｇ、５８．５８ｍｍｏｌ）の水（４８．５
ｍＬ）溶液を中間体１３（６．０８ｇ、２０．０２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１９２ｍＬ
）懸濁液に添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。
【０１８３】
混合物を水およびＥｔＯＡｃで処理し、それを珪藻土のパッドで濾別した。濾液をＥｔ
ＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発
させた。粗生成物をＥｔ２Ｏで洗浄し、それを濾過し、乾燥して中間体１７（４．２５ｇ
、７９％）を褐色固体として得た。
【０１８４】
（ｂ）中間体１８
【化５６】
2019123723.tif 000061
過ヨウ素酸ナトリウム（５．０４ｇ、２３．５４ｍｍｏｌ）の蒸留水（１９ｍＬ）懸濁
液を、四酸化オスミウム（２．５％ｔ−ＢｕＯＨ溶液、４．０６ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ
）と中間体１４（２．０８ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）とをジオキサン（７５ｍＬ）に溶解し
た撹拌溶液に添加した。混合物を室温で１５０分間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ
３および飽和食塩水で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ
４）、濾過し、減圧濃縮した。生成物をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、減圧濾過し、最後
に５０℃のデシケータに１８時間入れ、中間体１８（１．６ｇ、８０％）を褐色固体とし
て得た。
【０１８５】
以下の中間体は、説明８で報告したものと類似の合成手順に従って合成した。
【０１８６】
【表５】
2019123723.tif 000062
【０１８７】
説明９
（ａ）中間体２１ａ、２１ｂおよび２１ｃ
【化５７】
2019123723.tif 000063
メチルマグネシウムブロマイド（１．４Ｍ  ＴＨＦ溶液、１２．４０ｍＬ、１７．３７
ｍｍｏｌ）を、中間体１７（４．２５ｇ、１５．７９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２８１．０７
ｍＬ）に懸濁した撹拌懸濁液に−２０℃、窒素下で滴下した。混合物を−２０℃で４５分
間撹拌した。粗生成物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を
分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０／１００〜４／９６）で精製した。所望
の画分を回収し、減圧濃縮して、中間体２１ａ（ラセミ混合物）（２．９６ｇ、６６％）
を得た。中間体２１ａ（１．８２ｇ）をキラルＳＦＣ：［固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  
ＡＤ−Ｈ（５μｍ  ２５０×２０ｍｍ）、移動相：ＣＯ２８０％、ＥｔＯＨ２０％］で精
製し、２１ｂ（Ｒ−鏡像異性体）（０．４５３ｇ、１０％）を淡灰色固体として、および
中間体２１ｃ（Ｓ−鏡像異性体）（０．４３９ｇ、１０％）を得た。
【０１８８】
（ｂ）中間体２２
【化５８】
2019123723.tif 000064
メチルマグネシウムブロマイド（１．４Ｍ  ＴＨＦ溶液、３．９７ｍＬ、５．５６ｍｍ
ｏｌ）を、中間体１８（１．２３ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９０ｍＬ）に懸濁し
た撹拌懸濁液に−２０℃、Ｎ２雰囲気下で滴下した。混合物を−２０℃で４５分間撹拌し
た。粗生成物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、
乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０／１００〜４／９６）で精製した。所望の画分を
回収し、減圧濃縮した。このようにして得られた残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、中
間体２２（６２０ｍｇ、３５％）を淡黄色固体として得た。
【０１８９】
以下の中間体は、説明９で報告したものと類似の合成手順に従って合成した。
【０１９０】
【表６】
2019123723.tif 000065
【０１９１】
中間体２４ａを中間体２４ｂと中間体２４ｃとにさらに分離した。
【０１９２】
【表７】
2019123723.tif 000066
【０１９３】
式（Ｉ−Ｂ）の最終化合物の製造
実施例１
（ａ）化合物４−ｂ、６−ｂおよび５−ｂの合成
【化５９】
2019123723.tif 000067
ＤＩＡＤ（２．０７ｍＬ、１０．５２ｍｍｏｌ）を、中間体２１ａ（２ｇ、７．０１ｍ
ｍｏｌ）と、２，４−ジフルオロフェノール（１．００ｍＬ、１０．５２ｍｍｏｌ）と、
トリフェニルホスフィン（２．７６ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（７４．１８ｍ
Ｌ）に溶解した撹拌溶液に０℃、窒素雰囲気下で滴下した。混合物を１００℃で１０分間
、マイクロ波照射下で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で
洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０／１００〜９７／３
）で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。残渣をＤＩＰＥでトリチュレートし
、化合物４−ｂ（１．４６ｇ、５２％）を白色固体として得、それをキラルＳＦＣ［固定
相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（５μｍ  ２５０＊３０ｍｍ、移動相：ＣＯ２８５％、ｉ
ＰｒＯＨ１５％）］で精製し、化合物６−ｂ（０．６５９ｇ、２４％）および化合物５−
ｂ（０．６９３ｇ、２５％）を得た。
【０１９４】
（ｂ）化合物６−ｂの代替の合成
【化６０】
2019123723.tif 000068
ＤＩＡＤ（３１．０６μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を、中間体２１ｂ（３０ｍｇ、０．１
１ｍｍｏｌ）と、２，４−ジフルオロフェノール（１５．０７μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）
と、トリフェニルホスフィン（４１．３８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（１．１
１ｍＬ）に溶解した撹拌溶液に０℃、窒素雰囲気下で滴下した。混合物を１００℃で１０
分間、マイクロ波照射下で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶
液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣
をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０／１００〜９７
／３）で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。残渣をＤＩＰＥでトリチュレー
トし、化合物６−ｂ（４０ｍｇ、９６％）を白色固体として得た。
【０１９５】
（ｃ）化合物６−ｂ塩酸塩（．ＨＣｌ）の合成
ＤＩＡＤ（２０７．０６μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を、中間体２１ｂ（２００ｍｇ、０
．７０ｍｍｏｌ）と、２，４−ジフルオロフェノール（１００．４５μＬ、１．０５ｍｍ
ｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（２７５．８４ｍｇ、１．０５１６ｍｍｏｌ）とをＴ
ＨＦ（４ｍＬ）に溶解した撹拌溶液に０℃、窒素雰囲気下で滴下した。混合物を１００℃
で１５分間マイクロ波照射下で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ
３溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。
残渣をＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、
移動相：０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ水溶液（ｐＨ９）６０％、ＣＨ３ＣＮ４０
％から０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ水溶液（ｐＨ９）４３％、ＣＨ３ＣＮ５７％
への勾配）で精製して白色固体残渣を得、それをＥｔ２Ｏ（８ｍＬ）および１，４−ジオ
キサン（０．５ｍＬ）に溶解した。このようにして得られた溶液に、ＨＣｌ（４Ｍジオキ
サン溶液、２００μＬ）を滴下した。白色固体沈殿を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥し
（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧蒸発させた。このようにして得られた白色残渣をＥｔ２Ｏでトリ
チュレートし、化合物６−ｂ．ＨＣｌ（１１０ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。
【０１９６】
以下の化合物は、中間体２１ｂから出発し、実施例１（ｂ）で報告したものと類似の合
成手順に従って合成した。
【化６１】
2019123723.tif 000069
【０１９７】
実施例２
化合物７−ｂの合成
【化６２】
2019123723.tif 000070
手順（ａ）：ＤＩＡＤ（３１．０６μＬ、０．１５８ｍｍｏｌ）を、中間体２１ｂ（３
０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）と、３，５−ジフルオロフェノール（２０．５２ｍｇ、０
．１５８ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（４１．３８ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ
）とをＴＨＦ（１．１１３ｍＬ）に溶解した撹拌溶液に０℃、窒素雰囲気下で滴下した。
混合物を１００℃で１０分間、マイクロ波照射下で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈
し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過
し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／Ｄ
ＣＭ、０／１００〜９６／４）で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。残渣を
ＤＩＰＥでトリチュレートし、化合物７−ｂ（２１ｍｇ、５０％）を白色固体として得た
。
【０１９８】
手順（ｂ）：あるいは、化合物７も中間体２１ｂから出発し、実施例１（ｂ）で報告し
たものと類似の合成手順に従って合成した。
【０１９９】
実施例３
化合物８−ｂの合成
【化６３】
2019123723.tif 000071
手順（ａ）：ＤＩＡＤ（３１．０６μＬ、０．１５８ｍｍｏｌ）を、中間体２１ｂ（３
０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）と、３，４−ジフルオロフェノール（２０．５２ｍｇ、０
．１５８ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（４１．３８ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ
）とをＴＨＦ（１．１１ｍＬ）に溶解した撹拌溶液に０℃、窒素雰囲気下で滴下した。混
合物を１００℃で１０分間、マイクロ波照射下で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し
、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し
、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣ
Ｍ、０／１００〜９６／４）で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。残渣をＤ
ＩＰＥでトリチュレートし、化合物８−ｂ（１０．６ｍｇ、２５％）を白色固体として得
た。
【０２００】
手順（ｂ）：あるいは、化合物８−ｂも中間体２１ｂから出発し、実施例１（ｂ）で報
告したものと類似の合成手順に従って合成した。
【０２０１】
実施例４
化合物１５−ｂの合成
【化６４】
2019123723.tif 000072
手順（ａ）：ＤＩＡＤ（１５５．３μＬ、０．７８９ｍｍｏｌ）を、中間体２１ｂ（１
５０ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）と、２，４，６−トリフルオロフェノール（１１６．８
ｍｇ、０．７８９ｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（２０６．８８ｍｇ、０．７８９
ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（５．５６ｍＬ）に溶解した撹拌溶液に０℃、窒素雰囲気下で滴下
した。混合物を１００℃で１０分間、マイクロ波照射下で撹拌した。混合物をＤＣＭで希
釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾
過し、減圧濃縮した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＮＨ
３の７Ｎ  ＤＣＭ溶液  ０／１００〜９０／１０）で精製した。所望の画分を回収し、減
圧濃縮した。それをＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍ
ｍ  ５μｍ、移動相：０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ水溶液（ｐＨ９）５４％、Ｃ
Ｈ３ＣＮ４６％から０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ水溶液（ｐＨ９）６４％、ＣＨ
３ＣＮ３６％への勾配）で精製して無色油状物を得、それは静置する（２日間）と結晶化
した。固体をヘプタンでトリチュレートし、化合物１５−ｂ（１２９．８ｍｇ、５９％）
を白色固体として得た。
【０２０２】
手順（ｂ）：あるいは、化合物１５−ｂも、中間体２１ｂから出発し、実施例１（ｂ）
で報告したものと類似の合成手順に従って合成した。
【０２０３】
実施例５
化合物１−ｂ、２−ｂおよび３−ｂの合成
【化６５】
2019123723.tif 000073
化合物１−ｂ、２−ｂおよび３−ｂは実施例１（ａ）に記載の手順に従って合成した。
従って、ＤＩＡＤ（５００．０５μＬ、２．５４ｍｍｏｌ）と、中間体２１ａ（４８３ｍ
ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）と、４−フルオロフェノール（２２７．７７ｍｇ、２．０３ｍｍ
ｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（６６６．１４ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ
（１７．９１ｍＬ）中で実施例１（ａ）に記載のように反応させることにより残渣を得、
それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ  ０／１００
〜９０／１０）で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。得られた残渣をＤＩＰ
Ｅでトリチュレートし、化合物１−ｂ（３２０ｍｇ、５０％）を白色固体として得、それ
をキラルＳＦＣ［固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（５μｍ  ２５０＊３０ｍｍ、移動
相：ＣＯ２７７％、ＭｅＯＨ２３％）］で精製し、化合物２−ｂ（１３１ｍｇ、２０％）
および化合物３−ｂ（１２９ｍｇ、２０％）を白色固体として得た。
【０２０４】
実施例６
化合物２４−ｂ、２６−ｂ、および２７−ｂの合成
【化６６】
2019123723.tif 000074
化合物２４−ｂ、２６−ｂ、および２７−ｂは、実施例１（ａ）に記載の手順に従って
合成した。従って、ＤＩＡＤ（３６４．５７μＬ、１．８５ｍｍｏｌ）と、中間体２２（
３２０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）と、２，４−ジフルオロフェノール（１７６．８６μＬ
、１．８５ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（４８５．６７ｍｇ、１．８５ｍｍｏ
ｌ）とをＴＨＦ（１３．０６ｍＬ）中で実施例１（ａ）に記載のように反応させることに
より残渣を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ
０／１００〜９６／４）で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮して無色油状物を
得、それをＤＩＰＥで結晶化させて、化合物２４を白色固体として得、それをＲＰ  ＨＰ
ＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ；移動相：０．１％
ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ水溶液（ｐＨ９）５４％、ＣＨ３ＣＮ４６％から０．１％Ｎ
Ｈ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ水溶液（ｐＨ９）６４％、ＣＨ３ＣＮ３６％への勾配）で精製
して無色油状物を得、それをヘプタンでトリチュレートすると結晶化し、化合物２４−ｂ
、２４０ｍｇ（５２％）を白色固体として得、次いでそれをキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨ
ＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ；移動相：ＣＯ２８５％、ｉＰＯ
Ｈ（０．３％ｉＰｒＮＨ２）１５％）で精製し、化合物２６−ｂ（１０３ｍｇ、２２％）
および化合物２７−ｂ（１０７ｍｇ、２３％）を得た。
【０２０５】
以下の化合物は、実施例１（ａ）で報告したものと類似の合成手順に従って得た。
【化６７】
2019123723.tif 000075
【０２０６】
以下の化合物は、示した中間体から出発し、実施例１（ｂ）で報告した合成手順に従っ
て合成した。
【化６８】
2019123723.tif 000076
【０２０７】
下記の表Ａは、上記実施例（Ｅｘｐ．ｎｏ．）と類似の方法で製造された式（Ｉ−Ｂ）
の他の合物を記載している。
【０２０８】
【表８】
2019123723.tif 000077
【０２０９】
【表９】
2019123723.tif 000078
【０２１０】
【表１０】
2019123723.tif 000079
【０２１１】
【表１１】
2019123723.tif 000080
【０２１２】
分析部分
旋光度
旋光度は、ナトリウムランプを備えるＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ３４１旋光計で測定
し、次のように報告した：［α］o（λ、ｃｇ／１００ｍｌ、溶媒、Ｔ℃）。
［α］λＴ＝（１００α）／（ｌ×ｃ）：式中、ｌは経路長（単位：ｄｍ）であり、ｃは
温度Ｔ（℃）および波長λ（単位：ｎｍ）における試料の濃度（単位：ｇ／１００ｍｌ）
である。使用する光の波長が５８９ｎｍ（ナトリウムＤ線）である場合、代わりに記号Ｄ
を使用することがある。回転の符号（＋または−）は常に記載するものとする。この式を
使用する場合、回転の後に、括弧内に濃度と溶媒を常に記載する。回転は度を用いて報告
し、濃度の単位は記載しない（それはｇ／１００ｍｌであると仮定される）。
【０２１３】
ＬＣＭＳ
本発明の化合物の（ＬＣ）ＭＳ特性評価を行うために、以下の方法を使用した。
【０２１４】
一般的手順
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、各方法で記載したＬＣポンプ、ダイ
オードアレイ（ＤＡＤ）検出器またはＵＶ検出器、およびカラムを使用して行った。必要
に応じて、その他の検出器も含まれた（下記の方法の表を参照されたい）。
【０２１５】
カラムからの流れを、大気圧イオン源を備えるように構成された質量分析計（ＭＳ）に
導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを
得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ収集時間（ｄｗｅｌｌ  ｔｉｍ
ｅ）など）を設定することは当業者の知識の範囲内である。適切なソフトウェアを用いて
データ取得を行った。化合物は、それらの実測保持時間（Ｒｔ）およびイオンで表される
。データの表に別段記載されていない場合、報告された分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プ
ロトン化分子）および／または［Ｍ−Ｈ］−（脱プロトン化分子）に相当する。化合物が
直接イオン化可能でなかった場合、付加体の種類を記載する（即ち、［Ｍ＋ＮＨ４］＋、
［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−等）。複数の同位体パターンを有する分子（Ｂｒ、Ｃｌ．．）では、
報告する値は最も低い同位体質量について得られた値である。得られた結果には全て、使
用した方法に通常関連する実験の不確かさが伴った。以下、「ＳＱＤ」はシングル四重極
型検出器を意味し、「ＲＴ」は室温を意味し、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリ
カハイブリッドを意味し、「ＨＳＳ」は高強度シリカを意味し、「ＤＡＤ」はダイオード
アレイ検出器を意味する。
【０２１６】
【表１２】
2019123723.tif 000081
【０２１７】
融点
値はピーク値であり、得られる値にはこの分析法に通常関連する実験の不確かさが伴う
。
【０２１８】
Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ  ８１ＨＴ／ＦＰ９０装置
幾つかの化合物では、融点は開放毛細管に入れてＦＰ  ８１ＨＴ／ＦＰ９０装置（Ｍｅ
ｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）で求めた。融点は、１、３、５または１０℃／分の温度勾配
で測定した。最高温度は３００℃であった。融点はデジタル表示装置から読み取った。
【０２１９】
【表１３】
2019123723.tif 000082
【０２２０】
【表１４】
2019123723.tif 000083
【０２２１】
ＳＦＣ−ＭＳ
一般的手順
ＳＦＣ測定は、二酸化炭素（ＣＯ２）と調節剤を供給するためのＦＣＭ−１２００デュ
アルポンプ流体制御モジュール、ＣＴＣ  Ａｎａｌｙｔｉｃｓ自動液体サンプラー、室温
から８０℃まで加熱するカラム用ＴＣＭ−２００００熱制御モジュールを備えるＢｅｒｇ
ｅｒ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ製の分析装置を使用して行った。４００バールまで耐える高
圧フローセルを備えるＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＵＶフォトダイオードアレイ検出器を
使用した。カラムからの流れをＭＳスペクトロメーターにスプリット注入した。ＭＳ検出
器は、大気圧イオン源を備えるように構成された。Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分光光度計の
以下のイオン化パラメータは：コロナ：９μａ、イオン源温度：１４０℃、コーン：３０
Ｖ、プローブ温度４５０℃、抽出器３Ｖ、脱溶媒ガス４００Ｌ／時間、コーンガス７０Ｌ
／時間である。ネブライザーガスとして窒素を使用した。Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａ
ｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いてデータ収集を行った
。
【０２２２】
方法１：一般的手順の他に：ＳＦＣ−ＭＳでの分析キラル分離を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ
ＡＤ  ＤＡＩＣＥＬカラム（１０μｍ、４．６×２５０ｍｍ）で、３５℃、流速３．０
ｍｌ／分で行った。移動相は、ＣＯ２８５％、ｉＰｒＯＨ（＋０．３％ｉＰｒＮＨ２）１
５％であり、定組成モードで７分間保持した。
【０２２３】
方法２：一般的手順の他に：ＳＦＣ−ＭＳでの分析キラル分離を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ
ＡＤ  ＤＡＩＣＥＬカラム（１０μｍ、４．６×２５０ｍｍ）で、３５℃、流速３．０
ｍｌ／分で行った。移動相はＣＯ２、７５％、ｉＰｒＯＨ（＋０．３％ｉＰｒＮＨ２）１
５％であり、定組成モードで７分間保持した。
【０２２４】
方法３：一般的手順の他に：ＳＦＣ−ＭＳでの分析キラル分離を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ
ＡＤ  ＤＡＩＣＥＬカラム（１０μｍ、４．６×２５０ｍｍ）で、３５℃、流速３．０
ｍｌ／分で行った。移動相は、ＣＯ２、８０％、メタノール１０％＋ｉＰｒＯＨ（＋０．
３％ｉＰｒＮＨ２）１０％であり、定組成モードで７分間保持した。
【０２２５】
【表１５】
2019123723.tif 000084
【０２２６】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）
幾つかの化合物では、それぞれ４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅ
ｒ  ＤＰＸ−４００またはＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ−５００分光計のいずれかで標準パルス系
列を用いて、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを記録した。化学シフト（δ）は、内部標準として
使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場側へのシフトを百万分率（ｐｐｍ）で
報告する。
Ｃｏ．Ｎｏ．６−ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．３
０−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．６８（ｍ，２Ｈ），１．１４−１．２２（ｍ
，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），３．０２−３．１４（ｍ，２Ｈ），
５．８４（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６７−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．８０−
６．８９（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７
．４Ｈｚ，１Ｈ）
Ｃｏ．Ｎｏ．７−ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．３
０−０．３９（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．６８（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．２３（ｍ
，１Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），３．０１−３．１４（ｍ，２Ｈ），
５．８３（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３５−６．４５（ｍ，３Ｈ），７．１３（
ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）
Ｃｏ．Ｎｏ．８−ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．３
０−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．６８（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．２２（ｍ
，１Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），３．０１−３．１３（ｍ，２Ｈ），
５．７９（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｔｄ，Ｊ＝９．２，３．１，３．
１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ
），６．９５−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０
７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）
Ｃｏ．Ｎｏ．１５−ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．
３０−０．４１（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．７１（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．２５（
ｍ，１Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．０５−３．１６（ｍ，２Ｈ）
，５．８０（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２−６．７０（ｍ，２Ｈ），７．４５
（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）
Ｃｏ．Ｎｏ．１３−ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．
２７−０．３９（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．６７（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．２１（
ｍ，１Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），３．０６
（ｑｄ，Ｊ＝１５．４，６．６Ｈｚ，２Ｈ），５．９２（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），
６．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ，１
Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）
，８．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）
Ｃｏ．Ｎｏ．１４−ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．
２８−０．３９（ｍ，２Ｈ），０．５７−０．６９（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．２１（
ｍ，１Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．０１
−３．１２（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ
＝９．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｔｄ，Ｊ＝８．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６
．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ
），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）
Ｃｏ．Ｎｏ．２０−ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．
２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．５８
（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．０３−５．１０（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｑ，Ｊ＝
６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６７−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．８８（ｍ，２Ｈ
），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）
Ｃｏ．Ｎｏ．２２−ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．
２３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．５８
（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０５−５．１２（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｑ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２−６．７０（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ
，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）
Ｃｏ．Ｎｏ．３１−ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．
０７（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ）１．７２（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，３Ｈ）１．９２
（ｓｘｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ）２．９８−３．１４（ｍ，２Ｈ）５．８４（ｑ，Ｊ
＝６．４７Ｈｚ，１Ｈ）６．６５−６．７４（ｍ，１Ｈ）６．７８−６．８９（ｍ，２Ｈ
）７．２９（ｄ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２２７】
式（Ｉ−Ｂ）の化合物のＩｎ  ｖｉｔｒｏ試験
本発明で提供される式（Ｉ−Ｂ）の化合物はｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因
子である。これらの化合物は、グルタミン酸結合部位以外のアロステリック部位に結合す
ることにより、グルタミン酸応答を増強するものと思われる。式（Ｉ−Ｂ）の化合物が存
在する場合、グルタミン酸の濃度に対するｍＧｌｕＲ２の応答は上昇する。式（Ｉ）の化
合物は、受容体の機能を強化することができるため、実質的にｍＧｌｕＲ２でそれらの作
用を及ぼすものと予測される。このような化合物、より詳細には式（Ｉ−Ｂ）の化合物の
同定に好適な、後述の［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合測定法を用いて、ｍＧｌｕＲ２で試験さ
れた正のアロステリック調節因子の作用を表Ｅに示す。
【０２２８】
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合測定
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合測定は、非加水分解型のＧＴＰ、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（γ
放出３５Ｓで標識されたグアノシン５’三リン酸）の組み込みを測定する、Ｇタンパク質
共役受容体（ＧＰＣＲ）機能を調べるために使用される機能性膜によるアッセイである。
Ｇタンパク質サブユニットは、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）によるグアノシン５’二リ
ン酸（ＧＤＰ）の交換を触媒し、アゴニストである［３５Ｓ］ＧＴＰγＳによりＧＰＣＲ
が活性化されると、組み込まれるため、切断されて交換サイクルを継続することができな
い（Ｈａｒｐｅｒ（１９９８）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｙ  ２．６．１−１０，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）。放
射性［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの組み込み量は、Ｇタンパク質の活性の直接的尺度であり、従
って、アゴニストの活性を求めることができる。ｍＧｌｕ２受容体はＧαｉタンパク質に
優先的に結合することが分かっており、それはこの方法の優先的な結合であり、従って、
それは組換え型細胞株と組織の両方でｍＧｌｕ２受容体の受容体活性化を調べるのに広く
使用される。ここでは、ヒトｍＧｌｕ２受容体が移入され、本発明の化合物の正のアロス
テリック調節（ＰＡＭ）特性の検出に関してＳｃｈａｆｆｈａｕｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（
Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００３，４：７９８−８１０）から
適応された、細胞由来の膜を用いる［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合測定の使用について記載す
る。
【０２２９】
膜の製造
ＣＨＯ細胞をプレコンフルエントになるまで培養して、５ｍＭブチレートで２４時間刺
激した。次いで、ＰＢＳ中でこすり落とすことにより細胞を回収し、細胞懸濁液を遠心分
離した（ベンチップ遠心分離機で、４０００ＲＰＭで１０分）。上清を廃棄し、渦流およ
びピペット操作を用いて混合することによりペレットを５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐ
Ｈ７．４に静かに再懸濁させた。懸濁液を１６，０００ＲＰＭ（Ｓｏｒｖａｌｌ  ＲＣ−
５Ｃ＋ロータＳＳ−３４）で１０分間遠心分離し、上清を廃棄した。再度、ｕｌｔｒａ  
ｔｕｒｒａｘホモジナイザを用いてペレットを５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４中
でホモジナイズし、遠心分離した（１８，０００ＲＰＭ、２０分、４℃）。最終ペレット
を５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４に再懸濁し、使用する前に、−８０℃で適量
ずつ分注保存した。標準物質としてウシ血清アルブミンを用いてＢｒａｄｆｏｒｄ法（Ｂ
ｉｏ−Ｒａｄ，ＵＳＡ）によりタンパク質濃度を測定した。
【０２３０】
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合測定
試験化合物のｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節活性の測定は次のように行った。
１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ酸、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ塩、ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ
、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１０μＭ  ＧＤＰを含有するアッセイバッファで試験化合物
およびグルタミン酸を希釈した。ヒトｍＧｌｕ２受容体含有膜を氷上で（ｏｎ  ｉｃｅ）
解凍し、１４μｇ／ｍｌのサポニンを補ったアッセイバッファで希釈した。膜を化合物の
みと共に、または化合物と所定（約ＥＣ２０）濃度のグルタミン酸（ＰＡＭアッセイ）と
共に３０℃で３０分間予備インキュベートした。［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（ｆ．ｃ．０．１
ｎＭ）の添加後、アッセイ混合物を短時間振盪して、さらにインキュベートし、活性化す
ると［３５Ｓ］ＧＴＰγＳが取り込まれるようにした（３０分、３０℃）。最終アッセイ
混合物は、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ酸、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ塩、ｐＨ７．４、１００ｍＭ
ＮａＣｌ、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０μＭ  ＧＤＰおよび２μｇ／ｍｌサポニン中に膜
タンパク質７μｇを含有した。全反応体積は２００μｌであった。９６ウェルのｆｉｌｔ
ｅｒｍａｔｅユニバーサルハーベスタを用いてＵｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６  ＧＦ／Ｂプレ
ート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ、米国）で急速濾過する
ことにより反応を終了させた。フィルタを氷冷１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４／１０ｍＭ  Ｎ
ａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４で６回洗浄した。次いで、フィルタを風乾し、液体シンチレー
ションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−Ｏ）４０μｌを各ウェルに添加した。Ｐｅｒｋ
ｉｎ  Ｅｌｍｅｒ製のＭｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｌ
ｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｃｏｕｎｔｅｒで膜結合放射能を計数した。
【０２３１】
データ解析
正のアロステリック調節（ＰＡＭ）を調べるためのＥＣ２０のｍＧｌｕＲ２アゴニスト
グルタミン酸の存在下で得られた本発明の代表的化合物の濃度反応曲線は、Ｌｅｘｉｓソ
フトウェアインターフェース（Ｊ＆Ｊで開発）を用いて作成した。データは、グルタミン
酸だけを添加したときに得られる最大反応と定義される、対照のグルタミン酸反応の％と
して算出された。非線形回帰分析を用いて、これらのパーセンテージ対試験化合物の対数
濃度をプロットするシグモイド濃度反応曲線を解析した。次いで、最大反応の半分の効果
を示す濃度をＥＣ５０として算出する。下記のｐＥＣ５０値は−ｌｏｇＥＣ５０として算
出したが、このときＥＣ５０はＭで表される。Ｅｍａｘは相対最大効果（即ち、対照のグ
ルタミン酸反応に対する最大効果％）と定義される。
【０２３２】
下記の表Ｅは、式（Ｉ−Ｂ）の化合物に関して得られた薬理学的データ、および式（Ｉ
）および（Ｉ−Ａ）の化合物に関して得られた現在の薬理学的データを示す。
【０２３３】
【表１６】
2019123723.tif 000085
【０２３４】
【表１７】
2019123723.tif 000086
【０２３５】
【表１８】
2019123723.tif 000087
【０２３６】
濃度反応曲線がプラトーレベルに達しなかった場合、ｐＥＣ５０値は算出しなかった。
【０２３７】
正のアロステリック調節を調べるために、所定のＥＣ２０濃度のｍＧｌｕＲ２アゴニス
トグルタミン酸の存在下で全ての化合物を試験した。ｐＥＣ５０値は、少なくとも８つの
濃度の濃度反応実験から算出した。
【０２３８】
Ｂ）ｍＧｌｕＲ２化合物（オルトステリックアゴニストおよび式（Ｉ）／（Ｉ−Ａ）／（
Ｉ−Ｂ）の化合物を用いた抗痙攣試験
一般的
試験化合物および溶液の調製
試験化合物は、最適な流体体積対体液比を用いて投与した。試験化合物は、マウスに０
．０１ｍＬ／ｇ体重の体積で投与した（Ｗｈｉｔｅ  Ｈ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ
ｒａｌ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ：Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ｑｕ
ａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉｅｐｉｌｅ
ｐｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ，ｉｎ  Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ，Ｆｏｕｒｔｈ
Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒ．Ｈ．Ｌｅｖｙ，Ｒ．Ｈ．Ｍａｔｔｓｏｎ，ａｎｄ  Ｂ．Ｓ．Ｍｅ
ｌｄｒｕｍ，Ｅｄｉｔｏｒｓ．１９９５，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｔｄ．：Ｎｅｗ  
Ｙｏｒｋ，ｐｐ．９９−１１０）。皮下（ｓ．ｃ．）投与では、動物の背中に沿ってたる
んだ皮膚の中に試験化合物を投与したが、但し、化合物６−ｂは経口（ｐ．ｏ）投与した
。試験化合物について行った各試験（化合物６−ｂで行った試験を除く）では、２０％Ｈ
ｐ−β−ＣＤに溶解した水溶液として最終化合物濃度を投与した。化合物６−ｂでは、４
０％Ｈｐ−β−ＣＤ保存溶液をまず調製し、化合物６−ｂを経口経路で試験するのに望ま
しい濃度で製剤化するために使用し；最終化合物濃度を２０％Ｈｐ−β−ＣＤに懸濁した
懸濁液として投与した。溶媒群には２０％Ｈｐ−β−ＣＤ溶液を使用した。
【０２３９】
ＬＹ−４０４０３９では、最終化合物濃度は生理食塩水溶液としてｓ．ｃ．投与した。
【０２４０】
化合物ＣＡＳ  １０９２４５３−１５−０では、最終化合物濃度は、１０％Ｈｐ−β−
ＣＤ（＋ＮａＣｌ）溶媒に溶解した後、投与した。
【０２４１】
最終レベチラセタム濃度は、腹腔内（ｉ．ｐ．）注射により投与される０．５％メチル
セルロース（ＭＣ）水溶液に溶解して投与した。
【０２４２】
重要試薬
ａ）溶媒溶液
０．５％メチルセルロース（ＭＣ）
４０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（Ｈｐ−β−ＣＤ）保存溶液
ｂ）その他の溶液
テトラカイン（０．５％溶液ｗ／ｖ）をプラスチック製の点眼容器から全ての動物の目
に滴下した後、角膜電極で電気刺激した。
【０２４３】
動物および動物の飼育
成体雄性ＣＦ  Ｎｏ１アルビノマウス（２６〜３５ｇ）は、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅ
ｒ，Ｐｏｒｔａｇｅ，Ｍｉｃｈｉｇａｎから入手した。動物は十分な食餌（Ｐｒｏｌａｂ
ＲＭＨ  ３０００）で飼育し、試験を行うためにそれらをケージから取り出す短い時間
を除き、餌と水を自由摂取させた。実験室で新たに受け取った動物には、試験に使用する
前の移動中に起こる可能性がある餌と水の制限を補正するのに十分な時間を取った。マウ
スは全て、湿度を制御し、換気し、照明を制御した（１２時間点灯  −  １２時間消灯）
、特別に構成された室内でプラスチックケージに収容した。動物の収容、給餌、および取
り扱いは、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，“Ｇｕｉｄｅ
ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ａｎｉｍ
ａｌｓ”の推奨に準拠して行った。
【０２４４】
最小運動障害（ＭＭＩ）
動物の神経機能または筋肉機能の顕性症状に関する動物の直接的観察の組み合わせによ
り、急性ＭＭＩを評価した。マウスでは、ロータロッド手順を使用して最小筋肉障害また
は神経障害を明らかにした。マウスを６ｒｐｍの速度で回転するロッド上に置いたとき、
この動物はその平衡を長時間維持することができる。動物がこの回転ロッドから１分間に
３回落下した場合、それは中毒状態であると見なした。
【０２４５】
平均有効量および中毒量（ＥＤ５０およびＴＤ５０）の測定
各試験化合物のＥＤ５０またはＴＤ５０の測定において、投与する最初の用量は、通常
、ＴＰＥ測定に使用した成功例と同じ用量である。使用した初回量が動物の５０％超で有
効であったまたは毒性があった場合、次の用量は初回量の半分とし；初回量が動物の５０
％未満で有効であったまたは毒性があった場合、次の用量は初回量の２倍とする。３回目
および４回目の用量は等間隔の用量反応線が作成されるように選択した。０〜１００％の
間に含まれるまたはある点が最低４点なければならない。
【０２４６】
ＴＰＥ測定
一般に各４匹の動物群に試験化合物を投与し、５つの時点：処置の０．２５時間後、０
．５時間後、１時間後、２時間後、または４時間後の１つで各群の試験を行った（Ｗｈｉ
ｔｅ  ｅｔ  ａｌ．１９９５）。６Ｈｚ（３２ｍＡ）アッセイを用いてＴＰＥを測定した
。最大の防止が認められた時間（処置の０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時
間後、または４時間後）を最大効果時間（ＴＰＥ）と見なした。
【０２４７】
この試験で測定されたまたは予め測定されたＴＰＥで、化合物の試験を６Ｈｚアッセイ
（３２ｍＡおよび／または４４ｍＡ）で、ほとんどまたは全く防止しない用量から十分防
止する用量を含む幾つかの用量で行った。
【０２４８】
ＥＤ５０および９５％信頼区間（ＣＩ）の算出は、プロビット解析を用いて実験室で提
供されたコンピュータプログラムで行った（Ｆｉｎｎｅｙ“Ｐｒｏｂｉｔ  Ａｎａｌｙｓ
ｉｓ”３４ｄ  Ｅｄ  １９７１，Ｌｏｎｄｏｎ：Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉ
ｔｙ  Ｐｒｅｓｓ）。
【０２４９】
ｐＫ／ｐＤ解析のための血清採取
様々な試験で、試験後に動物を犠牲にし、薬物濃度を定量するために体幹血液（ｔｒｕ
ｎｋ  ｂｌｏｏｄ）および／または脳組織（脳全体）を採取した。試験直後に動物を断頭
し、体幹血液を、Ｋ２ＥＤＴＡを含有するＢＤ  Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ（登録商標）チュ
ーブに採取し、遠心分離するまで氷で冷却した。遠心分離（１３０００〜１８０００ｒｐ
ｍ、５〜７分）後、血漿を取り出し、ラベル付マイクロ遠心管に移して−８０℃で保存し
た。脳組織を採取するために、断頭直後に脳を取り出し、瞬間凍結した。凍結試料をラベ
ル付遠心管に入れ、−８０℃で保存した。
【０２５０】
マウスでの６Ｈｚ精神運動発作
薬物抵抗性辺縁系発作のモデルとして６Ｈｚ発作試験を使用する。６Ｈｚ発作は、フェ
ニトイン、カルバマゼピン、ラモトリギン、およびトピラマートに対する抵抗性を示す（
Ｂａｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉ
ｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ６Ｈｚ  ｐｓｙｃｈｏｍｏｔｏｒ  ｓｅｉｚｕｒｅ  ｍｏ
ｄｅｌ  ｏｆ  ｐａｒｔｉａｌ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ”Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈ  ２００１，Ｖｏｌ．４７，ｐｐ．２１７−２２２）。
【０２５１】
６Ｈｚ精神運動発作試験方法
角膜刺激（６Ｈｚ、０．２ミリ秒方形パルス、持続時間３秒；Ｂａｒｔｏｎ  ｅｔ  ａ
ｌ．２００１）によりマウスに焦点発作を誘発した。マウスの試験は３２ｍＡまたは４４
ｍＡで行った。刺激の前に、０．５％テトラカインの液滴を各目に点眼した。このアッセ
イで角膜刺激により生じる発作は、最小間代期の後、気絶、前肢クローヌス、洞毛（ｖｉ
ｂｒｉｓｓａｅ）の単収縮、および挙尾（Ｓｔｒａｕｂ−ｔａｉｌ）を含む自動症的常同
行動（ｓｔｅｒｅｏｔｙｐｅｄ  ａｕｔｏｍａｔｉｓｔｉｃ  ｂｅｈａｖｉｏｒｓ）が起
こることを特徴とする。これらの行動を示さない動物は防止されたと見なした。
【０２５２】
実施例１  −  化合物１および２での試験
１．１．Ｃｏ．Ｎｏ．１、Ｃｏ．Ｎｏ．２およびレベチラセタムでの併用試験
まず、６Ｈｚ  ４４ｍＡ試験において各化合物のＴＰＥで最小の活性を示した用量で、
各化合物を個々に試験した。ｍＧｌｕＲ２  ＰＡＭ化合物とレベチラセタムを併用投与し
た（個々の試験と同じ用量および時点）場合、６Ｈｚ  ４４ｍＡ試験でほぼ完全な防止が
認められた（表２）。単独または併用でのこれらの化合物の有効性および毒性データの記
録の他に、薬物動態／薬物動態解析用に各群から血漿試料と脳試料の両方を採取した。血
漿試料と脳試料中の化合物濃度に基づき、薬物動態相互作用は認められなかった（データ
示さず）。要約すれば、化合物１および２は、６Ｈｚモデルでレベチラセタムとの正の薬
力学的相互作用を示し、それは薬物動態相互作用に起因するように見受けられず、運動障
害の増加がない（表２、２ａ、２ｂ）。ＬＥＶの用量反応に対する１用量の化合物２の影
響も試験した。表３に示すように、ＬＥＶを単独で試験した場合と比較して、ＬＥＶのＥ
Ｄ５０が約２００倍シフトした。ＬＥＶは、Ｃｏ  Ｎｏ．２の効力を僅かに向上させるよ
うに見えた（表３）。
【０２５３】
１．２．６Ｈｚ発作モデルにおけるＣｏ．Ｎｏ．１とレベチラセタムとの相互作用のアイ
ソボログラム解析
６Ｈｚ（４４ｍＡ）アッセイにおけるＣｏ．Ｎｏ．１とＬＥＶとの併用投与に関してア
イソボログラム試験を行った。試験は、以前記載された方法（Ｍａｄｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ
．２０１１）に従って行った。Ｃｏ．Ｎｏ．１とＬＥＶの両方の初期ＥＤ５０値を求め、
それを使用して、３つの固定用量比の組み合わせ（ＬＥＶ：Ｃｏ．Ｎｏ．１）：１：３、
１：１、および３：１について理論ＥＤ５０（平均値の±標準誤差、ＳＥＭ）値を算出し
た。使用した用量は、ＥＤ５０計算値に比例した。例えば、１：１パラダイムに使用した
用量比は０．５×ＬＥＶのＥＤ５０と０．５×Ｃｏ．Ｎｏ．１のＥＤ５０に基づいた。同
様に、１：３パラダイムは０．２５×ＬＥＶのＥＤ５０と０．７５×Ｃｏ．Ｎｏ．１のＥ
Ｄ５０を使用した。３：１用量比は０．７５×ＥＤ５０ＬＥＶと０．２５×Ｃｏ．Ｎｏ．
１のＥＤ５０を使用した。実験治療用量（表４参照）は理論値に基づき、認められた効果
に応じて調節した。各固定用量比の組み合わせについて実験的に求められたＥＤ５０（＋
ＳＥＭ）値を、統計の目的で理論値（ｔ検定）と比較した。実験的に求められたＥＤ５０
値が理論ＥＤ５０より有意に低かった場合、用量比は相加作用を上回る（相乗作用の）と
判定した。その後、６Ｈｚ発作試験で同じパラダイムについて実験併用量を求めた（下記
の表４）。６Ｈｚモデルでの化合物１とレベチラセタムのアイソボログラム試験は、評価
した全ての用量比で顕著な相乗的薬力学的相互作用を示し、化合物１の血漿中濃度と密接
に相関する。さらに、評価した用量比のいずれでも運動障害は認められず、相乗的な薬力
学的相互作用により運動毒性の増加が生じないことが示唆された。
【０２５４】
１．３．マウス角膜キンドリングモデルおよび化合物１での試験
Ｒａｃｉｎｅ（Ｒａｃｉｎｅ“Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｅｉｚｕｒｅ  ａ
ｃｔｉｖｉｔｙ  ｂｙ  ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ”ＩＩ．ｍｏｔ
ｏｒ  ｓｅｉｚｕｒｅ”Ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈ  Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉ
ｏｌ  １９７２，３２，ｐｐ．２８１−２９４）により定義される５回の連続したステー
ジ５発作の基準まで、角膜電極を用いて３秒の３ｍＡ、６０Ｈｚ刺激で１日２回、マウス
に電気刺激キンドリングを行った。マウスが安定なキンドリング状態に達した後、試験化
合物または溶媒を投与し、予め求めたＴＰＥで各動物に前述の電気刺激を与えた。刺激後
、Ｒａｃｉｎｅのスケール（０〜５）で点数を付ける発作活動の有無に関して動物を観察
し、５は、立ち上がりおよび転倒する最も高いステージである。角膜キンドリング発作に
対して、１用量のＬＥＶと２用量のＣｏ．Ｎｏ．１を個々におよび組み合わせて試験した
。このモデルにおける化合物１とレベチラセタムとの組み合わせは、正の薬力学的相互作
用（下記の表５）を示唆する。
【０２５５】
単独で試験した化合物のデータの要約を表１に示し、実施例１に従って行った試験のそ
の他の結果を下記の表２〜５に記載する。
【０２５６】
【表１９】
2019123723.tif 000088
【０２５７】
【表２０】
2019123723.tif 000089
【０２５８】
【表２１】
2019123723.tif 000090
【０２５９】
【表２２】
2019123723.tif 000091
【０２６０】
【表２３】
2019123723.tif 000092
【０２６１】
【表２４】
2019123723.tif 000093
【０２６２】
【表２５】
2019123723.tif 000094
【０２６３】
【表２６】
2019123723.tif 000095
【０２６４】
アイソボログラム解析（図２）から、Ｃｏ．Ｎｏ．１とレベチラセタムとの併用により
顕著な正の相乗効果が得られることが分かる。
【０２６５】
【表２７】
2019123723.tif 000096
【０２６６】
実施例２  −  化合物２５−ａおよび２−ａでの試験
２．１．Ｃｏ．Ｎｏ．２５−ａとレベチラセタムでの併用試験
両方の化合物について６Ｈｚ  ４４ｍＡ試験で独立用量反応試験を行い、レベチラセタ
ムについてはＴＰＥ１時間ｉ．ｐ．で、Ｃｏ．Ｎｏ．２５−ａについてはＴＰＥ１時間ｓ
．ｃ．でＥＤ５０値を求めた。Ｃｏ．Ｎｏ．２５−ａのＥＤ５０値は２５．９ｍｇ／ｋｇ
であり、レベチラセタムではＥＤ５０値は約３４５ｍｇ／ｋｇと推定された。レベチラセ
タムの用量反応を、１０ｍｇ／ｋｇのＣｏ．Ｎｏ．２５−ａ（６Ｈｚ  ４４ｍＡモデルで
単独では防止しなかったＣｏ．Ｎｏ．２５−ａの用量）と併用投与して繰り返した。１０
ｍｇ／ｋｇのＣｏ．Ｎｏ．２５−ａの併用投与により、レベチラセタム用量反応でのＥＤ
５０は４．９ｍｇ／ｋｇとなり（レベチラセタム単独と比較して約７０倍低く）、重要な
ことには６Ｈｚ  ４４ｍＡ発作モデルで完全な防止が得られた。これらの結果から、６Ｈ
ｚ発作モデルでＣｏ．Ｎｏ．２５−ａとレベチラセタムとの正の薬力学的相互作用が示唆
される。
【０２６７】
【表２８】
2019123723.tif 000097
【０２６８】
【表２９】
2019123723.tif 000098
【０２６９】
【表３０】
2019123723.tif 000099
【０２７０】
２．２．Ｃｏ．Ｎｏ．２−ａおよびレベチラセタムでの併用試験
用量反応試験は、６Ｈｚ  ３２ｍＡおよび４４ｍＡ試験（下記の表９）、およびレベチ
ラセタムとの併用試験（表１０ａ中のＬＥＶの用量反応に対するＣｏ．Ｎｏ．２−ａの影
響と、下記の表１０ｂ中のＣｏ．Ｎｏ．２−ａの用量反応に対するＬＥＶの影響）で、上
記のＣｏ．Ｎｏ．２５−ａおよびレベチラセタムでの試験について記載したのと同様に行
った。
【０２７１】
【表３１】
2019123723.tif 000100
【０２７２】
【表３２】
2019123723.tif 000101
【０２７３】
【表３３】
2019123723.tif 000102
【０２７４】
１０ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．の用量で、Ｃｏ．Ｎｏ．２−ａはＬＥＶの効力を向上させ、
そのＥＤ５０が約３５倍シフトする。これは正の薬力学的関係を示唆する（表１０ａ）。
３５０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．の用量では、ＬＥＶはＣｏ．Ｎｏ．２−ａの効力を向上させ
、そのＥＤ５０が約１４倍シフトする。これは正の薬力学的関係を示唆する（表１０ｂ）
。
【０２７５】
実施例３  −  化合物６−ｂでの試験
３．１．Ｃｏ．Ｎｏ．６−ｂおよびレベチラセタムでの併用試験
両方の化合物について６Ｈｚ  ４４ｍＡ試験で独立用量反応試験を行い、レベチラセタ
ムについてはＴＰＥ１時間ｉ．ｐ．で、およびＣｏ．Ｎｏ．６−ｂについてはＴＰＥ０．
５時間ｐ．ｏ．でＥＤ５０値を求めた。Ｃｏ．Ｎｏ．６−ｂのＥＤ５０値は１６．１ｍｇ
／ｋｇであり、レベチラセタムではＥＤ５０値は約３４５ｍｇ／ｋｇと推定された。１０
ｍｇ／ｋｇのＣｏ．Ｎｏ．６−ｂ（６Ｈｚ  ４４ｍＡモデルで単独では防止しなかったＣ
ｏ．Ｎｏ．６−ｂの用量）を併用投与して、レベチラセタムの用量反応を繰り返した。１
０ｍｇ／ｋｇのＣｏ．Ｎｏ．６−ｂを併用投与することによりレベチラセタム用量反応で
のＥＤ５０が２．４ｍｇ／ｋｇとなり（レベチラセタム単独と比較して約１００倍低く）
、重要なことには６Ｈｚ  ４４ｍＡ発作モデルで完全な防止が得られた。これらの結果か
ら、６Ｈｚ発作モデルで、Ｃｏ．Ｎｏ．６−ｂとレベチラセタムとの正の薬力学的相互作
用が示唆される。
【０２７６】
化合物６−ｂで行った試験の結果を下記の表１１〜１３に記載する。
【０２７７】
【表３４】
2019123723.tif 000103
【０２７８】
【表３５】
2019123723.tif 000104
【０２７９】
【表３６】
2019123723.tif 000105
【０２８０】
実施例４  −  化合物ＬＹ４０４０３９での試験
３．１．ＬＹ４０４０３９およびレベチラセタムでの併用試験
前述の手順に従って、ＬＹ−４０４０３９を単独試験およびレベチラセタムと併用試験
した。ＬＹ−４０４０３９で行った試験の結果を表１４〜１５に記載する。
【０２８１】
【表３７】
2019123723.tif 000106
【０２８２】
【表３８】
2019123723.tif 000107
【０２８３】
５ｍｇ／ｋｇの用量でＬＹ４０４０３９はＬＥＶの効力を向上させ、ＥＤ５０がおよそ
２７倍シフトする。これは正の薬力学的関係を示唆する。
【０２８４】
実施例４  −  化合物ＣＡＳ  １０９２４５３−１５−０での試験
４．１．２，３−ジヒドロ−７−メチル−５−［３−（１−ピペラジニルメチル）−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニ
ル］メチル］−１Ｈ−イソインドール−１−オン［ＣＡＳ  １０９２４５３−１５−０］
（国際公開第２００８１５０２３３号パンフレット、国際公開第２０１１０８４０９８号
パンフレットに記載）およびレベチラセタムでの併用試験
【化６９】
2019123723.tif 000108
前述の手順に従って、ＣＡＳ  １０９２４５３−１５−０を単独試験およびレベチラセ
タムと併用試験した。実施例５の結果を表１６〜１７に記載する。
【０２８５】
【表３９】
2019123723.tif 000109
【０２８６】
試験した用量および時点で低い薬理活性が認められた。試験した用量では０．２５〜１
時間で薬理活性が最大。併用試験は６Ｈｚ（４４ｍＡ）アッセイで２０ｍｇ／ｋｇ  ｓ．
ｃ、ＴＰＥ１時間を用いて行った。
【０２８７】
【表４０】
2019123723.tif 000110
【０２８８】
現在のデータセットは、ｍＧｌｕ２  ＰＡＭまたはアゴニスト分子が６Ｈｚ動物モデル
で抗痙攣作用を有することを示す。≦１５０ｎＭのＥＣ５０効力（［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ
アッセイで求めた場合）、適切なＰＫパラメータ、および脳透過性を有する、被検ｍＧｌ
ｕ２  ＰＡＭは、３２ｍＡと４４ｍＡの両方の６Ｈｚパラダイムで薬理活性を示した。さ
らに、被検分子は全て、ＬＥＶとの相乗効果を示した。対照的に、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで弱
い薬理活性しかなかった（ＥＣ５０５６２ｎＭ）分子ＣＡＳ  １０９２４５３−１５−０
は６Ｈｚ試験のいずれでも薬理活性を示さず、またＬＥＶとの相乗作用も示さなかった。
【０２８９】
重要なことには、データから、同等のＰＫ特性および適切な脳透過性の条件下で、ｉｎ
ｖｉｔｒｏ  ＥＣ５０値に基づいて最も強力なｍＧｌｕ２  ＰＡＭはｉｎ  ｖｉｖｏで
も最も強力であるように見えることが分かり、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ効力とｉｎ  ｖｉｖｏ効
力を関連付けることができることが示唆される。さらに、３２ｍＡモデルで得られたＥＤ
５０と類似しているか、または４４ｍＡパラダイムで求めたＥＤ５０より少なくとも２倍
低いｍＧｌｕ２  ＰＡＭ用量（即ち、分子を単独試験した場合、４４ｍＡ試験で薬理活性
を示さない用量）で、ＬＥＶとの相乗効果が一貫して見られる。
【０２９０】
またｍＧｌｕ２／３アゴニストであるＬＹ４０４０３９についても、両方の６Ｈｚ試験
で薬理活性が認められ、単独試験した場合、薬理活性を示さなかった、４４ｍＡモデルで
求められたＥＤ５０より３倍低い用量で相乗作用が認められた。
【０２９１】
６Ｈｚ  ４４ｍＡモデルで得ることができる前臨床データに基づき、強力なＳＶ２Ａリ
ガンドと強力なｍＧｌｕ２  ＰＡＭを併用すると、ＬＥＶなどのＳＶ２Ａリガンドの平均
有効量またはＥＤ５０が３５〜１００倍低下するように見える。
【０２９２】
従って、理論に拘束されることを望むものではないが、代謝型グルタミン酸作動性受容
体サブタイプ２化合物の正のアロステリック調節因子（ｍＧｌｕＲ２  ＰＡＭ）、特に、
≦１５０ｎＭのＥＣ５０効力（［３５Ｓ］ＧＴＰγＳアッセイで求めた場合）（ＥＣ５０
は、ＥＣ２０のグルタミン酸の存在下で得られる濃度反応曲線の最大半減効果（ｈａｌｆ
−ｍａｘｉｍａｌ  ｅｆｆｅｃｔ）を生じさせる濃度である）、ならびに適切なＰＫパラ
メータおよび脳透過性を有するｍＧｌｕＲ２  ＰＡＭ化合物により、本発明の組み合わせ
の化合物（ａ）と化合物（ｂ）の一方または両方の非有効量でＳＶ２Ａリガンド、特に、
レベチラセタムと相乗的に併用されることが示唆される。
【０２９３】
従って、別の実施形態では、本明細書に記載の本発明の組み合わせの代謝型グルタミン
酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子（ｍＧｌｕＲ２  ＰＡＭ）化
合物は、≦１５０ｎＭのＥＣ５０効力（［３５Ｓ］ＧＴＰγＳアッセイで求めた場合）（
ＥＣ５０は、ＥＣ２０のグルタミン酸の存在下で得られる濃度反応曲線の最大半減効果を
生じさせる濃度である）を有するｍＧｌｕＲ２  ＰＡＭ化合物から選択される。
【０２９４】
予測的実施例
Ａ）ラットＩＮ  ＶＩＶＯアッセイにおける優位−劣位関係（ＤＳＲ）
ＤＳＲアッセイは２つのモデル：躁病の優位行動モデルの低減（ＲＤＢＭ）と、うつ病
の劣位行動モデルの低減（ＲＳＢＭ）に分割した。優位動物を試験化合物で治療するＲＤ
ＢＭは、試験化合物の躁病治療能力を予測する。劣位動物を試験化合物で治療するＲＳＢ
Ｍは、試験化合物のうつ病治療能力を予測する。
【０２９５】
Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｍ
Ａから入手される雄性スプラーグドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ）ラット（１
４０〜１６０ｇ）をこのアッセイに使用する。ラットの出荷品は２週間間隔で受け取る。
各出荷品は５日間の検疫、１週間の馴化期間および１週間の選択プロセスを経た後、選択
されたそれらの対に５週間の薬物治療または溶媒処置を行う。
【０２９６】
ラットは１ケージ当たり４匹となるように収容する。餌へのアクセスは月曜日から木曜
日まで試験後１日当たり１時間に制限される。金曜日の試験後、日曜日に再度絶食させる
まで、ラットが餌に自由にアクセスできるようにする。ラットが常時水を摂取できるよう
にする。ラットの平均体重が試験終了時までに約３００ｇとなるため、使用した絶食期間
は体重増加にほとんど影響を及ぼさない。実験終了時、ラットを断頭により犠牲にし、ｉ
ｎ  ｖｉｔｒｏ実験および薬物濃度測定用に体幹血液および脳を採取する。
【０２９７】
基本的な試験装置は、一度に１匹のラットが通過できるのに十分な大きさしかないトン
ネルで連結された２つのチャンバからなった。トンネルの中間点の床に加糖乳の容器を置
く。この基本的装置を複製し、合計４対のラットを同時にビデオトラッキングを行うこと
ができる。カメラは、異なる色で印を付けたラットを区別することができる。従って、ビ
デオトラッキングを行うために、１つのケージは赤色に、他のケージは黄色にラットの頭
を着色する。動物は一度に１匹しか給餌器に快適にアクセスすることができないが、動物
は両方とも毎日５分間、牛乳を飲むことができる。この毎日５分間、各ラットが給餌器ゾ
ーンで費やす時間をビデオトラッキングソフトウェアで記録し、テキストファイルに保存
する。
【０２９８】
ラットを対に無作為に割り付けて試験を開始する。対の各構成員を試験装置の対向する
チャンバに入れる。各ラットが給餌器ゾーンで費やす時間を記録する。試験の第１週（５
日間）の間に、動物は新しい環境に馴化する。３つの基準を達成した場合、試験の第２週
にスコアが最も高い動物に優位を割り付ける。まず第１に、両方の動物の平均１日飲乳ス
コアに有意差（両側ｔ検定、Ｐ＜０．０５）がなければならない。第２に、優位動物スコ
アは劣位動物のスコアより少なくとも２５％大きくなければならない。最後に、隔離した
場合に、劣位と推定されるラットがその優位パートナーより多く得点した「逆転（ｒｅｖ
ｅｒｓａｌｓ）」が対選択週に起こってはならない。理想的には、馴化週も逆転は最小限
である。これらの基準を達成する動物対だけ試験を継続する。
【０２９９】
優位ラットと劣位ラットが給餌器で費やす時間の有意差は、ＡＮＯＶＡで、Ｇｒａｐｈ
Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．Ｓａ
ｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａ）を用いた後、両側ｔ検定（Ｐ＜０．０５）を用いて判定する。対
にした動物の正規化した優位レベル値を用いて治療群間の比較を行う。優位レベルは、対
にした対象間の社会関係を判断する値である。優位レベル（ＤＬ）＝ＦＴＤ−ＦＴＳ（式
中、ＦＴＤは優位ラットの給餌器時間であり、ＦＴＳは劣位ラットの給餌器時間である。
正規化は、次式に従って行う。
優位レベル（第ｎ週、単位：％）＝
（優位レベル（第ｎ週））／（優位レベル（第２週）
【０３００】
対照群（優位動物と劣位動物を両方とも溶媒で処置するラット対）と治療群（劣位ラッ
トを薬物で処置し、優位ラットを溶媒で処置する）との優位レベルの統計学的有意差を、
ＡＮＯＶＡで、続いてｔ検定で求める。反応の５０％での薬理活性作用発現時間値（ＡＯ
Ｔ−５０）ならびに薬物に対する最小および最大反応は、優位レベル値の低減に基づき、
非線形回帰分析（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，
Ｃａ）を用いて算出する。正規化したＤＬ値をこの計算に使用し、治療週のＤＬ値は上記
式によりその対の第２週（治療前）の値の％として正規化する。薬物に対する反応が正で
ある場合、ＤＬ値は低下するため、これらの状況では、最小の反応（ＤＬ）は有効性に対
応する正の薬物薬理活性を決定する。薬物に対する反応が負である（症状が悪化する）場
合、ＤＬ値は増加する。薬物がこのような薬理活性を有していない場合、最大の反応は１
００％を超えない。対照値（約１００％）より有意に高い最大ＤＬ値は、薬物が負の薬理
活性を有することを示す。
【０３０１】
レベチラセタムおよびｍＧｌｕＲ２  ＰＡＭ／アゴニスト化合物（例えば、化合物２，
２−ａ、２５−ａ、６−ｂまたはＬＹ−４０４０３９）を、下記に詳述する手順に従って
ラットＲＤＢＭで評価する。
【０３０２】
優位ラット群は、レベチラセタム１０ｍｇ／ｋｇと、約０．０５ｍｇ／ｋｇ（ｎ≧３）
からの様々な濃度の、０．５ｍｇ／ｋｇ（ｎ≧３）の、２．５ｍｇ／ｋｇ（ｎ≧３）の、
５．０ｍｇ／ｋｇ（ｎ≧３）の、および５０．０ｍｇ／ｋｇ（ｎ≧３）のｍＧｌｕＲ２  
ＰＡＭ／アゴニスト化合物とでＱＤ  ｐ．ｏ．治療する。優位ラットの溶媒対照群は、０
．５％メチルセルロース（ｎ≧３）で処置し、優位ラットの第２の対照群は、３０ｍｇ／
ｋｇのバルプロ酸ナトリウムでＱＤ  ｉ．ｐ．治療する（各ｎ≧３の２つの試験からｎ≧
６）。
【０３０３】
全ての治療薬は試験の約１時間前に投与する。全ての治療薬は、試験の第２週（選択週
）の後、土曜日に開始する。レベチラセタムとｍＧｌｕＲ２  ＰＡＭ／アゴニスト化合物
は経口（ｐ．ｏ．）投与する。
【０３０４】
優位動物をレベチラセタム１０ｍｇ／ｋｇとｍＧｌｕＲ２  ＰＡＭ／アゴニスト化合物
とで治療すると、優位ラットと劣位ラットとの差は投与量に応じて治療の第１週または第
２週後になくなる。同様に、優位動物をバルプロ酸ナトリウムで治療すると、優位ラット
と劣位ラットとの差は治療の第１週後になくなる。レベチラセタムとｍＧｌｕＲ２  ＰＡ
Ｍ／アゴニスト化合物またはバルプロ酸ナトリウムで治療する優位ラットでは許容性の増
加を認めることができる。従って、優位ラットを治療すると、それらの劣位パートナーの
給餌器での時間の増加が可能となる。
【０３０５】
異なる薬物および用量効果を比較するために、データを初期対照週の値に対して正規化
する。溶媒処置ラットと併用治療ラットとの間に優位レベル（ＤＬ）値の有意差があり、
それが第２の週に始まり、５週間の治療期間中続く場合、レベチラセタムとｍＧｌｕＲ２
ＰＡＭ／アゴニスト化合物との組み合わせの最強の効果が認められる。比較した場合、
バルプロ酸ナトリウムで治療する動物（３０ｍｇ／ｋｇ）は一貫して、治療の第２週後に
優位レベルの低下を示し、次の週に効果が増加する。
【０３０６】
薬理活性作用発現時間（ＡＯＴ）を推定するために、優位動物と劣位動物の対の給餌器
時間の１日平均値をプロットし、２群間の有意差は両側ｔ検定を用いて算出する。
【０３０７】
異なる治療間の薬理活性作用発現時間（ＡＯＴ）を比較するために、薬理活性作用発現
時間を非線形回帰フィットから推定する。非線形回帰モデルは各薬物、組み合わせ、およ
び用量正規化１日ＤＬ値に関してフィットする。
【０３０８】
ＲＤＢＭにおけるレベチラセタムとｍＧｌｕＲ２  ＰＡＭ／アゴニスト化合物の効果は
用量依存的であると考えられる。
【０３０９】
このアッセイでは、レベチラセタムとｍＧｌｕ２  ＰＡＭ／アゴニスト化合物との組み
合わせにより優位行動が低減すると考えられ、この組み合わせは抗躁病薬としての活性を
示すことが分かる。
【０３１０】
Ｂ）経口錠剤
経口組成物の特定の実施形態として、ｍＧｌｕＲ２  ＰＡＭ／アゴニスト化合物１００
ｍｇを、十分微粉砕された乳糖と共に製剤化し、総量５８０〜５９０ｍｇを供して、サイ
ズＯの硬質ゲルカプセルを充填する。
【０３１１】
前述の本明細書は本発明の原理を教示し、実施例は説明の目的で記載しているが、本発
明の実施は、以下の特許請求の範囲およびそれらの均等物の範囲に入る通常の変形形態、
改変形態および／または変更形態を全て包含することが分かるであろう。
【図１】
2019123723.tif 000130
【図２】
2019123723.tif 000131
【図３】
2019123723.tif 000132
【図４】
2019123723.tif 000133
【図５】
2019123723.tif 000134
【図６】
2019123723.tif 000135
【手続補正書】
【提出日】平成31年4月4日(2019.4.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）レベチラセタム、ブリバラセタムおよびセレトラセタムからなる群から選択される、シナプス小胞タンパク質２Ａ（「ＳＶ２Ａ」）リガンドと；
（ｂ）下記：
１）ＬＹ−４０４０３９
【化６】
2019123723.tif 000136
またはその塩もしくは溶媒和物；および
２）ＬＹ−２１４００２３
【化７】
2019123723.tif 000137
またはその塩もしくは溶媒和物
から選択される、代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２のオルトステリックアゴニスト化合物と
を含む、組み合わせ物。
【請求項２】
前記ＳＶ２Ａリガンドがレベチラセタムまたはブリバラセタムである、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項３】
前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２のオルトステリックアゴニスト化合
物が、
【化６】
2019123723.tif 000138
（ＬＹ−４０４０３９）、またはその塩酸塩である、請求項１または２に記載の組み合わせ物。
【請求項４】
前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２のオルトステリックアゴニスト化合
物が、
【化７】
2019123723.tif 000139
（ＬＹ−２１４００２３）、またはその一水和物である、請求項１または２に記載の組み合わせ物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の組み合わせ物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項６】
配合剤医薬組成物として製剤化される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
別々の医薬組成物に製剤化される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の組み合わせ物が医薬担体と均質混合される、請求項５または６に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項９】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の前記ＳＶ２Ａリガンドと前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２のオルトステリックアゴニスト化合物との組み合わせ物を、てんかんおよび関連障害；神経因性疼痛；片頭痛または抵抗性頭痛；双極性障害および関連障害の治療または予防に、同時に、別々に、または順次使用される併用製剤として含む、製品。
【請求項１０】
医薬として使用される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組み合わせ物、または請求項５〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
てんかん原性の予防に使用される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組み合わせ物、または請求項５〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
てんかんおよび関連障害；神経因性疼痛；片頭痛または抵抗性頭痛；ならびに双極性障害および関連障害を治療または予防するのに使用される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１３】
てんかんおよび関連障害の治療または予防において使用するための、請求項１２に記載の組み合わせ物。
【請求項１４】
てんかんの治療または予防において使用するための、請求項１３に記載の組み合わせ物。
【請求項１５】
てんかんが、治療抵抗性てんかんである、請求項１４に記載の組み合わせ物。
【請求項１６】
てんかんが、全般発作を伴うかまたは伴わない、焦点性発作てんかんである、請求項１４に記載の組み合わせ物。
【請求項１７】
てんかんが、全般発作を伴うてんかんである、請求項１４に記載の組み合わせ物。
【請求項１８】
てんかんが、原発性全般強直間代発作を伴うてんかんである、請求項１４に記載の組み合わせ物。
【請求項１９】
神経保護剤としての、請求項１３に記載の組み合わせ物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８４】
実施例５  −  化合物ＣＡＳ  １０９２４５３−１５−０での参照試験
５．１．２，３−ジヒドロ−７−メチル−５−［３−（１−ピペラジニルメチル）−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニ
ル］メチル］−１Ｈ−イソインドール−１−オン［ＣＡＳ  １０９２４５３−１５−０］
（国際公開第２００８１５０２３３号パンフレット、国際公開第２０１１０８４０９８号
パンフレットに記載）およびレベチラセタムでの併用試験
【化６９】
2019123723.tif 000140
前述の手順に従って、ＣＡＳ  １０９２４５３−１５−０を単独試験およびレベチラセ
タムと併用試験した。実施例５の結果を表１６〜１７に記載する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３１０】
Ｂ）経口錠剤
経口組成物の特定の実施例として、ｍＧｌｕＲ２  ＰＡＭ／アゴニスト化合物１００ｍ
ｇを、十分微粉砕された乳糖と共に製剤化し、総量５８０〜５９０ｍｇを供して、サイズ
Ｏの硬質ゲルカプセルを充填する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３１１】
前述の本明細書は本発明の原理を教示し、実施例は説明の目的で記載しているが、本発
明の実施は、以下の特許請求の範囲およびそれらの均等物の範囲に入る通常の変形形態、
改変形態および／または変更形態を全て包含することが分かるであろう。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］  （ａ）シナプス小胞タンパク質２Ａ（「ＳＶ２Ａ」）リガンドと；
（ｂ）代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２（「ｍＧｌｕＲ２」）の正のアロ
ステリック調節因子（「ＰＡＭ」）化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒
和物、あるいは代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２のオルトステリックアゴニ
スト化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と
を含む、組み合わせ物。
［２］  （ａ）前記ＳＶ２Ａリガンドが、レベチラセタム、ブリバラセタムおよびセレト
ラセタムからなる群から選択され；および
（ｂ）代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子が
、
１）式（Ｉ）
【化７０】
2019123723.tif 000141
の化合物またはその立体異性体
（式中、
Ｒ１は、（Ｃ３〜７シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキル−、モノ−またはポリハロＣ１
〜４アルキル、および（Ｃ１〜４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）からなる群から
選択され；
Ｒ２はハロまたはポリハロＣ１〜４アルキルであり；
Ａは、共有結合または−ＣＨ２−であり；
Ｌは、基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）：
【化７１】
2019123723.tif 000142
（式中、
Ｒ３ａは、非置換のフェニル、または１個もしくは２個のハロ置換基で置換されたフェ
ニルから選択され；
Ｒ４ａは、水素、Ｃ１〜３アルキル、およびハロの群から選択されるか；または
Ｒ３ａ−Ｃ−Ｒ４ａは一緒に式（ａ−１）
【化７２】
2019123723.tif 000143
（式中、Ｒ５ａは水素またはハロである）
の基を示し；
Ｒ３ｂは、１個または２個のハロ置換基で置換されたフェニル、１個または２個のハロ
置換基で置換されたピリジニル、非置換のピリミジニル、および１個または２個のＣ１〜
３アルキルオキシ置換基で置換されたピリミジニルの群から選択される）
から選択される）
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
２）式（Ｉ−Ａ）
【化７３】
2019123723.tif 000144
の化合物またはその立体異性体
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル；またはＣ３〜７シクロアルキルで置換されたＣ１〜３アル
キル、フェニル、またはハロで置換されたフェニル、トリフルオロメチル、またはトリフ
ルオロメトキシであり；
Ｒ２は、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、またはシクロプロピルであり
；
Ｒ３は、水素、フルオロ、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１〜３アルキル、ヒドロキシＣ
１〜３アルキルオキシ、フルオロＣ１〜３アルキル、フルオロＣ１〜３アルキルオキシ、
またはシアノであり；および
Ａｒは、非置換のフェニル；またはｎ個のＲ４基（式中、ｎは１、２または３である）
で置換されたフェニルであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシＣ１〜３アルキル、ポリハロＣ１
〜３アルキル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、Ｃ１〜３アルキルオキシ
Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、ポリハロＣ１〜３アルキルオキシ、Ｃ１〜
３アルキルカルボニル、モノ−およびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、およびモルホリニ
ルからなる群から選択されるか；または
隣接する２個のＲ４基が一緒になって、
式−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−（Ｉ）、
−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−（ｉｉ）、もしくは
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−（ｉｉｉ）
の２価の基を形成するか；または
Ｒ３とオルト位のＲ４基とが一緒になって、
式−ＣＨ２−Ｏ−（ｉｖ）、もしくは
−Ｏ−ＣＨ２−（ｖ）
の２価の基を形成する）
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
３）式（Ｉ−Ｂ）
【化７４】
2019123723.tif 000145
の化合物またはその立体異性体
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキル、および（
Ｃ１〜３アルキルオキシ）Ｃ１〜３アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、モノ−またはポリ
ハロＣ１〜３アルキル、およびモノ−またはポリハロＣ１〜３アルキルオキシから独立し
て選択され；
ｎは、１、２、および３から選択される整数である）
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
から選択され、
ｃ）前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２のオルトステリックアゴニスト
化合物が、
１）ＬＹ−４０４０３９
【化７５】
2019123723.tif 000146
またはその塩もしくは溶媒和物；および
２）ＬＹ−２１４００２３
【化７６】
2019123723.tif 000147
またはその塩もしくは溶媒和物、特に、その一水和物
から選択される、［１］に記載の組み合わせ物。
［３］  前記ＳＶ２Ａリガンドがレベチラセタムまたはブリバラセタムである、［１］ま
たは［２］に記載の組み合わせ物。
［４］  前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因
子が、
１）
【化７７】
2019123723.tif 000148
またはその塩酸塩；
【化７８】
2019123723.tif 000149
またはその塩酸塩；
【化７９】
2019123723.tif 000150
またはその塩酸塩；
【化８０】
2019123723.tif 000151
またはｒａｃ−（２ａα，３α，３ａα）
から選択される式（Ｉ）の化合物、
２）
【化８１】
2019123723.tif 000152
から選択される式（Ｉ−Ａ）の化合物、
３）
【化８２】
2019123723.tif 000153
またはその塩酸塩
から選択される式（Ｉ−Ｂ）の化合物
から選択される、［１］〜［３］のいずれかに記載の組み合わせ物。
［５］  前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因
子が、
【化８３】
2019123723.tif 000154
またはその塩酸塩である、［１］〜［４］のいずれかに記載の組み合わせ物。
［６］  前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因
子が、
【化８４】
2019123723.tif 000155
またはその塩酸塩であり；および
前記ＳＶ２Ａリガンドがレベチラセタムである、［１］〜［５］のいずれかに記載の組
み合わせ。
［７］  レベチラセタムと、式（Ｉ）の前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ
２の正のアロステリック調節因子化合物とは、個々の成分のＥＤ５０値に基づいて算出さ
れた（ａ）レベチラセタム：（ｂ）式（Ｉ）の化合物の固定用量比が１：３〜３：１であ
る、［６］に記載の組み合わせ物。
［８］  前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因
子が、
【化８５】
2019123723.tif 000156
である、［１］〜［４］のいずれかに記載の組み合わせ物。
［９］  前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因
子が、
【化８６】
2019123723.tif 000157
である［１］〜［４］のいずれかに記載の組み合わせ物。
［１０］  前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節
因子が、
【化８７】
2019123723.tif 000158
またはその塩酸塩である、［１］〜［４］のいずれかに記載の組み合わせ物。
［１１］  前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２のオルトステリックアゴニ
スト化合物が、ＬＹ−４０４０３９である、［１］〜［３］のいずれかに記載の組み合わ
せ。
［１２］  前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２のオルトステリックアゴニ
スト化合物が、ＬＹ−２１４００２３である、［１］〜［３］のいずれかに記載の組み合
わせ。
［１３］  ［１］〜［１２］のいずれかに記載の組み合わせ物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
［１４］  ［１］〜［１２］のいずれかに記載の組み合わせ物が医薬担体と均質混合される、［１３］に記載の医薬組成物の製造方法。
［１５］  ［１］〜［１２］のいずれかに記載の前記ＳＶ２Ａリガンドと前記式（Ｉ）の化合物との組み合わせ物を、てんかんおよび関連障害；神経因性疼痛；片頭痛または抵抗性頭痛；双極性障害および関連障害の治療または予防に同時に、別々に、または順次使用される併用製剤として含む、製品。
［１６］  医薬として使用される、［１］〜［１２］のいずれかに記載の組み合わせ物、または［１３］に記載の医薬組成物。
［１７］  神経保護に使用される、［１］〜［１２］のいずれかに記載の組み合わせ物。
［１８］  てんかん原性の予防に使用される、［１］〜［１２］のいずれかに記載の組み合わせ物、または［１３］に記載の医薬組成物。
［１９］  てんかんおよび関連障害；神経因性疼痛；片頭痛または抵抗性頭痛；ならびに
双極性障害および関連障害を治療または予防する方法であって、治療有効量の［１］〜［１２］のいずれかに記載の組み合わせ物もしくは併用製品、または［１３］に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
［２０］  治療有効量の［１］〜［１２］のいずれかに記載の組み合わせ物もしくは併用製品、または［１３］に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、神経保護方法。
［２１］  治療有効量の［１］〜［１２］のいずれかに記載の組み合わせ物もしくは併用製品、または［１３］に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、てんかん原性の抑制方法。
【外国語明細書】
2019123723000001.pdf