【手続補正書】
【提出日】平成14年3月19日(2002.3.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【書類名】明細書
【発明の名称】良性ホルモン依存性婦人科疾患の治療及び予防のためのメソプロゲスチン（プロゲステロン受容体モジュレーター）
【特許請求の範囲】
【請求項１】良性ホルモン依存性婦人科疾患の治療のためへの有効量のメソプロゲスチンの使用。
【請求項２】前記婦人科疾患が、子宮内膜症、子宮類線維腫、手術後腹膜癒着、機能不全性子宮出血（子宮出血、月経過多）及び月経困難症である請求項１記載の使用。
【請求項３】良性ホルモン依存性婦人科疾患の予防のためへの有効量のメソプロゲスチンの使用。
【請求項４】前記婦人科疾患が、子宮内膜症、子宮類線維腫、手術後腹膜癒着、機能不全性子宮出血（子宮出血、月経過多）及び月経困難症である請求項３記載の使用。
【請求項５】メソプロゲスチンの毎日の用量が０．５〜１００ｍｇである請求項１〜４のいずれか１項記載の使用。
【請求項６】メソプロゲスチンの毎日の用量が５．０〜５０ｍｇである請求項５〜４のいずれか１項記載の使用。
【請求項７】前記毎日の用量が１０〜２５ｍｇである請求項６記載の使用。
【請求項８】請求項１〜７のいずれか１項記載のＪ８６７， Ｊ９１２， Ｊ９５６及びＪ１０４２の使用。
【請求項９】ＧｎＲＨ−類似体又はアンタゴニスト、及びメソプロゲスチンを含む医薬組成物。
【請求項１０】子宮内膜症及び子宮類線維腫の処理のための請求項の医薬組成物。
【請求項１１】前記ＧｎＲＨ−類似体又はアンタゴニストが、ロイプロレリン、セトロレリック、アンチド、ブセレリン、ラモレリック、ゾラデックス、２−（４−アセチルアミノフェニル）−４，７−ジヒドロ−７−（２−メトキシベンジル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−４−オキソチエノ［２．３−ｂ］−ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、５−ベンゾイル−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−４，７−ジヒドロ−３−（ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−２−（４−プロピオニルアミノフェニル）−４−オキソチエノ［２．３−ｂ］−ピリジン、及びＡｃ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｐａ−Ｄ−Ｐａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｃｉｔ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（Ｍｏｒ）−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２から成る群から選択され、そして前記メソプロゲスチンがＪ８６７， Ｊ９１２， Ｊ９５６及びＪ１０４２から成る群から選択される請求項９又は１０記載の医薬生成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、良質ホルモン依存性婦人科疾患、例えば増殖状態、例えば子宮内膜症（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ）、子宮類線維腫（ｕｔｅｒｉｎｅ ｆｉｂｒｏｉｄ）及び手術後の腹膜癒着、並びに月経症候群、機能不全性出血（子宮出血（ｍｅｔｒｏｒｎｈａｇｉｕ）、月経過多（ｍｅｔｒｏｍａｇｉａ）及び月経困難症（ｈｙｓｍｅｎｏｒｒｈｅａ）の処理及び予防に関する。
従来、それらの疾病は、中位の又は高い用量のプロゲスチンにより処理されている。しかしながら、効力が時々、変わりやすいこの処理は、所望しない副作用、例えば代謝変化（ＬＤＬの上昇及びＨＤＬ濃度の低下）、気分に対する効果及び突破性出血を付随する。
【０００２】
つい最近、競争プロゲステロン受容体アンタゴニスト（抗プロゲスチン）、例えばアナプリストン、ＲＵ４８６（ミフェプリストン）は、子宮内膜症及び月経困難症（ヨーロッパ特許第０２６６３０３Ｂ１号）、子宮類線維腫 ［Ｙｅｎ ＳＳＣ （１９９３） Ｕｓｅ ｏｆ ａｎｔｉｐｒｏｇｅｓｔｉｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｅｎｄｏｍｅｔｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｌｅｉｏｍｙｏｍａｔａ． Ｉｎ Ｄｏｎａｌｄｓｏｎ， Ｍ， Ｓ． Ｄｏｒｆｌｉｎｇｅｒ （ｅｄｓ．）， Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎ （ＲＵ４８６） ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ａｎｔｉｐｒｏｇｅｓｔｉｎｓ， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， ＤＣ， ｐｐ． １８９−２０９； Ｋｅｔｔｅｌ Ｌ． Ｍ．， Ｍｕｒｐｈｙ Ａ．Ａ．， ｍｏｒａｌｅｓ Ａ． Ｊ． など．， （１９９６） Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏ ｏｆ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ａｎｔｉｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎ ｍｉｆｅｒｉｓｔｏｎｅ （ＲＵ４８６）． Ｆｅｒｔｉｌ Ｓｔｅｒｉｌ ６５： ２３−２８］ 、及び子宮出血障害（ＷＯ９６／２３５０３号）の処理のための新規アプローチとして提案されている。
抗プロゲスチンの実質的な欠点は、妊娠中絶のための悪用が完全には妨げられ得ないことである。
【０００３】
子宮内膜症：
子宮内膜症は、子宮内膜の異所性増殖、すなわち子宮腔の外部への増殖により特徴づけられる慢性疾患である。子宮内膜症の全体的な正確な発生率は、いかに頻繁に発生するか評価し、そして特定の臨床学的情況下での発生率を決定するための努力にもかかわらず、知られていない（６，８，９， １１）。その数値は、５％〜５５％の範囲である。その疾病は、子宮内膜腺及びそれらの生理学的位置の外部の支質の組織学的に良性の増殖及び機能により特徴づけられる。
【０００４】
卵巣は、子宮内膜症の最も共通する部位である（５０〜６０％）。他の共通して影響される領域は、直腸子宮ひだ、盲嚢、子宮膀胱腹膜、直腸腔中隔及び子宮間膜である。子宮内膜症性損傷はまた、Ｓ状結腸、虫垂、直腸、膀胱、等を包含する器官上に見出され得る。
子宮内膜症は、不妊症及び骨盤性痛みの有意な機能不全を伴なって、時おり生じる種々の重症度の疾病として見られるべきである。子宮内膜症の臨床学的徴候は、月経困難症、異常性感、慢性骨盤苦痛、排尿障害、尿道閉塞及び／又は膀胱侵入に伴なう種々の尿生殖器徴候、苦痛性排便、直腸圧力、排便促進及び腸閉塞、出血性異常、例えば月経過多又は子宮出血、不妊症、一次又は二次、再発性自然流産を包含する。
【０００５】
主な臨床学的徴候は、特に排卵期間における一次又は後天性月経困難症、異常性感及び骨盤性苦痛である。
子宮内膜症の医薬治療の基本的な目的は、子宮内膜症性損傷の萎縮を生成することであり、そしてＧｎＲＨ−アゴニスト／−アンタゴニスト又は連続的プロゲスチン処理を用いて非循環性ホルモン環境を誘発することである。一般的に、それらの処理は、疾病の改善を導く低エストロゲン環境を生成する。
【０００６】
子宮内膜症の医学的治療のための最も頻繁に使用されるプロゲスチンは、ダナゾール及びゲストリノンである。ダナゾールは、明白なアンドロゲン性部分活性を有する１７−エチニルテストステロンのイソキサゾール誘導体である。ゲストリノンは、有力なゲスタゲン及びアンドロゲン性質を有する１９−ノルテストステロンの誘導体である。それは、低い頻度での投与、良好な避妊性保護、及び脂質代謝に対する影響の点でダナゾールよりもいくらかの利点を有する。
【０００７】
ダナゾール、すなわち最も広く使用されているプロゲスチンは、循環性ゴナバトロピン分泌を抑制することによって作用すると思われるが、しかしこの化合物が作用の多機構、例えば異所性子宮内膜組織の直接的な阻害を示す証拠が存在する。ダナゾールによる処理は、明白な副作用を伴なう。ダナゾールにより処理された女性の８５％もの多くが、副作用（６７， ６８）、例えばアンドロゲン性及び同化性変化（アクネ及び油性皮膚、音声の低音化、体重の上昇、高められたＬＤＬ及び低められたＨＤＬ濃度）、他の副作用、例えば水腫、ダナゾールのグルココルチコイド及びミネラルコルチコイド部分活性による高血圧、及び月経間出血を有する。
【０００８】
下垂体抑制は、ＧｎＲＨ−アゴニスト及びＧｎＲＨ−アンタゴニストにより達成され得る。異なったＧｎＲＨ−アゴニストが現在、子宮内膜症の処理に使用される。この治療は、ステロイド副作用を付与しないで、明白なエストロゲン性非循環環境を誘発する。ＧｎＲＨ−類似体は、子宮内膜症の処理において効果的である。この処理の主観的及び客観的効果は、ダナゾールのそれらの効果に匹敵でき、又はそれよりもさらにより良好である（７２−７７）。エストロゲン遮断による症状及び徴候（顔面潮紅、精神性交代、頭痛、疲労、等）が、主な副作用である。さらに、ＧｎＲＨ−類似体治療は、オステオポローシスを誘発する（７６，７７）。ＧｎＲＨ−類似体誘発された卵巣抑制の間の促進された骨損失の可能性は、子宮内膜症についての他の効果的な治療の主要関心である。
【０００９】
一方、異なった付加−除去法が、ラロキシフェンのような選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）により、ＧｎＲＨ−処理の間、エストロゲン抑制を置換することに企画されて来た（ＳＡＧ：ＷＯ９７／２７８６３号；Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）。
【００１０】
月経過多：
月経過多は、未知起源の徴候による、月経当たり８０ｍｌ以上の月経出血として定義され、これは婦人科において最も共通する問題の１つである。月経過多と称する女性の６０％は、５年以内に子宮摘出を受けている。現在の医学的処理はまだ、不満足のままである。月経の間の急性処理のための最も通常に処方されるヨーロッパにおける薬剤は、ノルエチステロン（約４０％）、続いて、非ステロイド系抗炎症薬剤（ＮＳＡＩＤ）メフェナム酸（約３０％）及び抗フィブリン溶解性薬剤トラネキサム酸（５％）である（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ １９９４）。
【００１１】
最後の化合物は、出血の間の急性投与の後、排卵性月経過多を有する女性において最も効果的であると思われる（４５％の血液損失の軽減。最近、レボノルゲストレル子宮内システム（Ｍｉｒｅｎａ）が、月経過多の予防のために導入されて来た。最近の研究は、３回の周期の間、１つの周期の５〜２６日目に、毎日３度、５ｍｇの用量で投与されるレボノルゲストレル子宮内システム（Ｍｉｒｅｎａ）及び経口ノルエチステロンの両者が、月経過多の効果的な処理（予防）を、正常な範囲内ヘの低下を伴なって提供することを示している。しかしながら、両処理法は、高レベルの月経間出血を伴う（Ｍｉｒｅｎａにより処理された女性の５０％及びノルエチステロンを受けた女性の３６％）Ｉｒｖｉｎｅなど．， １９９８）。
【００１２】
月経困難症：
月経困難症は、苦痛を伴なった子宮収縮により引き起こされる。月経困難症を有する女性は、正常な対照に比較して、高い子宮内残存及びピーク圧力を有する。月経困難症における苦痛の正確な機構はまた不明確である。月経困難症は、たぶん、高められた子宮収縮及び基本的緊張、並びに月経の間、らせん動脈の血管収縮により引き起こされる（Ｐｉｃｋｅｌｓなど．， １９６５； Ｃｓａｐｏなど．， １９７７）。従って、子宮収縮及び子宮血管の血管収縮の予防は、月経前苦痛の軽減を提供する。
【００１３】
月経困難症は、一次又は二次月経困難症として分離され得る（Ｄａｗｏｏｄ １９８５； １９９０）。一次月経困難症においては、苦痛を伴なった月経痙攣が存在するが、しかしそれらを説明する眼に見える骨盤病理学は存在しない。しかしながら、二次月経困難症においては、苦痛を伴なった月経痙攣を引き起こす眼に見える骨盤病理学（子宮内膜症）が存在する。
【００１４】
一次月経困難症は、最も頻繁な婦人科苦情の１つであり、そして思春期後の女性の５０％ほどに影響をもたらす（Ｄａｗｏｏｄ １９８５； １９９０）。経口避妊薬及びＮＳＡＩＤ（両者とも、一次月経困難症を効果的に軽減する）の利用により、明らかな有病率は実際、時折低下する。一時月経困難症を有する女性の１０％は、それぞれの月、１〜３日間、彼女達を無力にする重度の苦痛、有意な常習的不在を導く情況（Ｓｖｅｎｎｅｒｕｄ， １９５９）及び結果的な経済的損失（Ｄａｗｏｏｄ， １９８５）を有する。従って、月経困難症は有意な医学的及び経済的問題であり、そして良好な（単純な、安全な）処理は、女性及び社会に対する疾病の苦しみを減じることができる。
【００１５】
一次月経困難症は、単一の疾病実在物であると思われ、そして二次月経困難症は、種々の障害、例えば子宮内膜症及び子宮類線維腫により引き起こされ得る。一般的に、一次月経困難症についての処理は、薬物投与であるが、ところが二次月経困難症は通常、基本的な病理学のための手術療法を必要とする（例外：二次月経困難症はＩＵＤ及び子宮内膜症の存在により引き起こされる）。一次月経困難症は、十代又は２０代前半の若い女性間で最も上昇し、３０代で低下する（Ｗｉｄｈｏｌｍ， １９７９）。一次月経困難症は、病歴及び臨床学的特徴、医者による試験及び子宮異常性を排除するための経腔超音波走査に基づいて診断され得る（Ｄａｗｏｏｄ， １９９０）。
【００１６】
組合されたＯＣ及びＮＳＡＩＤは、月経痛の予防又は処理のために広く使用される。両薬物投与は、一次月経困難症を有する女性の約８０〜９０％において効果的である（Ｄａｗｏｏｄ， １９９０）。しかしながら、重度の一次月経困難症を有する１０〜２０％の女性は、いずれの処理に対して耐性である。ドイツにおいては、イブプロフェン（Ｕｒｅｍ（商標）、Ｇｙｎｏｆｕｇ（商標））は、月経困難症において最も評判の良いＮＳＡＩＤである。しかしながら、一次月経困難症を有する全ての女性／少女が、必ずしもＯＣを取ることを所望せず、又はＮＳＡＩＤ処理を耐えることができない。
【００１７】
これは特に、１３〜１６歳の少女に関して事実である。他の医学療法は、早産防止薬、例えばカルシウムチャネル遮断薬（Ｓａｎｄａｈなど．， １９７９）又はベタミメチックス（ｂｅｔａｍｉｍｅｔｉｃｓ）（Ｄａｗｏｏｄ， １９９０） を使用する。これは、子宮収縮を抑制することによって作用するが、しかし患者、産婦人科医及び一般的な医者に大規模では許容できないことが見出された。同じことが、ＩＵＳを開放するプロゲステロンに提供する。経皮性電気神経刺激（ＴＥＮＳ）は、重度の月経困難症を有する女性において、わずか３０％効果的であることが見出された（Ｌｕｎｄｂｅｒｇなど．， １９８５）。
【００１８】
従って、前記状態を処理するための良好なより許容できる方法が高く所望される。
本発明は、良性ホルモン依存性産婦人科疾患の処理及び予防のためへのメソプロゲスチン、すなわち新規種類のプロゲステロン受容体モジュレーター（ＰＲＭ）の使用を開示する。
本発明の１つの観点は、産婦人科疾患、例えば子宮内膜症、子宮類線維腫、手術後腹膜癒着、機能不全性子宮出血（子宮出血、月経過多）及び月経困難症の処理のための医薬の製造のためへのメソプロゲスチンの使用である。
【００１９】
本発明のもう１つの観点は、産婦人科疾患、例えば子宮内膜症、子宮類線維腫、手術後腹膜癒着、機能不全性子宮出血（子宮出血、月経過多）及び月経困難症の予防のための医薬の製造のためへのメソプロゲスチンの使用である。
本発明のもう１つの観点は、１又は複数のそれらの疾患の処理又は予防の必要な女性、特にヒト女性における、有効量のメソプロゲスチンによる処理及び予防を言及する。
【００２０】
さらに本発明のもう１つの観点は、言及された状態の処理への０．５〜１００ｍｇのメソプロゲスチンの毎日の用量の使用である。より好ましくは、５．０〜５０ｍｇのメソプロゲスチンの毎日の用量であり、そして最も好ましくは、１０〜２５ｍｇのメソプロゲスチンの毎日の用量である。
ＤＥ４３ ３２ ２８３号及びＤＥ４３ ３２２ ８４号に開示される化合物が、メソプロゲスチンそして、本発明のために適切である。
【００２１】
化合物Ｊ８６７， Ｊ９２１， Ｊ９００， Ｊ９１４及びＪ８５６ ［Ｊ８６７， ［４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエステル−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド（１Ｅ）−オキシム］及びＪ９１２， ［４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−オキシム］（両者とも、ＤＥ４３ ３２ ２８３号）及びＪ９００、［４−［１７β−メトキシ１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−［Ｏ−（エトキシ）カルボニル］オキシム］、
【００２２】
Ｊ９１４， ［４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−（Ｏ−アセチル）オキシム］及びＪ９５６，［４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−［Ｏ−（エチルアミノ）カルボニル］（すべて、ＤＥ４３ ３２ ２８４号）、及びＪ１０４２， ［４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−［Ｏ−（エチルチオ）カルボニル］オキシム（ドイツ特許出願第１９８０９８４５６号）が、上記状態の処理及び予防のために、メソプロゲスチンとして好ましく、そして上記状態の処理及び予防のためにも使用され得る医薬組成物及び組み合わせにおけるメソプロゲスチン成分としても好ましい。
【００２３】
Ｊ８６７はＤＥ４３ ３２ ２８３号に記載され、そしてＪ９００及び９１４はＤＥ４３ ３２ ２８４号に記載されており、そしてそれらの対応する特許出願において、強い抗プロゲステロン作用（ａｎｔｉｐｒｏｇｅｓｔａｇｅｎｉｃ）を有する化合物として記載され、そして著しく低められた抗グルココチコイド活性を有するＲＵ４８６に比較されている。さらに、それらの化合物は、循環性テンジクネズミにおける減じられた子宮重量により影響される（間接的）抗エストロゲン性質を有することが言及されている。
【００２４】
それらの効果は、エストロゲンが成長を刺激する病理学的に変性された組織（子宮内膜症、筋腫、等）に対して特に好ましい影響の発揮を約束すべきであるが、しかしそれらの記載される化合物は、それらの徴候において適切であるべきであるとは、言及されていない。また、言及された出願は、言及される状態を処理するために使用されるべきいずれかの活性用量について言及していない。
開示される化合物のプロゲステロン作用活性は、それらの出願においてまったく言及されていない。
【００２５】
本発明によれば、メソプロゲスチンは、インビボにおいてプロガステロン受容体（ＰＲ）でアゴニスト及びアンタゴニスト活性の両者を有する化合物として定義される。プロゲスチン及び抗プロゲスチンとして、メソプロゲスチンはＰＲに対して高い結合親和性を示す。しかしながら、メソプロゲスチンは、プロゲスチン又は抗プロゲスチンに対して、異なった薬力学的性質を示す。インビボでの生物学的試験に通常使用される、測定されたメソプロゲスチンにおけるプロゲステロンアゴニスト活性の存在は、この新規種類のＰＲＭのキー性質を表す。しかしながら、この活性は、用量応答曲線の安定期においてプロゲステロンの活性よりも低く存続する。メソプロゲスチンは、マウス及びラットのような卵巣摘出された妊娠囓歯動物においては妊娠を維持できない。
【００２６】
従来のバイオアッセイ、すなわちウサギにおけるプロゲステロン作用及び抗プロゲステロン作用効果を評価するＭｃＰｈａｉｌ試験（Ｓｅｌｙｅ Ｈ．， Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ， １９４７， ｐｐ． ３４５−３４６）においては、プロゲステロンは４の最大のＭｃＰｈａｉｌ評点（定義による）を生成する。しかしながら、プロゲステロンの不在下でのメソプロゲスチンによる処理は、いずれの用量のＲＵ４８６下での評点よりも高いＭｃＰｈａｉｌ評点、すなわち０．５〜１．０以上、好ましくは２．０〜３．０の評点を導くが、しかし本発明の指標についての臨床学的に適切な用量（すなわち、０．０１ｍｇ−３０ｍｇ／ウサギ）での用量応答曲線の安定期で、４よりも明確に低い評点を導く。
【００２７】
プロゲステロン機能をアンタゴナイズするメソプロゲスチンの能力がまた、３〜４の範囲のＭｃＰｈａｉｌ評点を誘発するプロゲステロン用量を用いて、ＭｃＰｈａｉｌ試験において試験される。メソプロゲスチンはプロゲステロンの効果を有意な程度まで阻害するが、しかし最大阻害性は、ＲＵ４８６又は他の純粋な抗プロゲスチン（例えば、オナプリストン）により誘発できる阻害性よりも低い。
従って、メソプロゲスチンは、婦人科療法への新規臨床的適用のための基本的原理を提供する即座の活性レベルでのＰＲの機能を安定化する。その対応する機能的状態は、プロゲスチン又は抗プロゲスチンにより達成され得ない。
【００２８】
本発明の指標におけるメソプロゲスチンの利用性を示す薬理学的結果：
メソプロゲスチンのＰＲアンタゴニスト及びアゴニスト性質が、Ｓｅｌｙｅ（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ， １９４７， ｐｐ． ３４５−３４６）に従って、ＭｃＰｈａｉｌ試験により、エストロゲン−感作されたウサギにおいて評価された。
【００２９】
Ａ）ウサギにおけるメソプロゲスチンのＰＲアゴニスト性質の評価（図１Ａ）
Ｊ８６７， Ｊ９５６， Ｊ１０４２及びＲＵ４８６（用量範囲：０．００３−１．００ｍｇ／ウサギ）のプロゲステロン作用活性が、プロゲステロンの不在下で皮下（ｓ．ｃ．）処理の４日後、エストラジオール−感作された若いウサギにおいて評価された。メソプロゲスチンのプロゲステロン作用効果が、０．０３ｍｇ／ウサギに等しいか又はそれよりも高い用量で観察された。プロゲステロンは、０．１ｍｇに等しいか又はそれよりも高い用量で子宮内膜転換を誘発し、１ｍｇ／ウサギで最大効果に達した（約４のＭｃＰｈａｉｌ評点）。試験されたメソプロゲスチン（Ｊ１０４２， Ｊ８６７， Ｊ９５６）のいずれも、プロゲステロンの最大効果に達しなかった。Ｊ９５６は、０．３−１ｍｇ／ウサギでＭｃＰｈａｉｌ評点１．５の最大効果を伴なって、この試験において二相性応答を示した。
【００３０】
Ｂ）ウサギにおけるメソプロゲスチンのＰＲアンタゴニスト性質の評価（図１Ｂ）
同様に、Ｊ８６７， Ｊ９５６， Ｊ１０４２及びＲＵ４８６（用量範囲：０．００１〜１００ｍｇ／ウサギ）の抗プロゲステロン作用活性が、プロゲステロン（１ｍｇ／ウサギ、ｓ．ｃ．）の存在下で皮下（ｓ．ｃ．）処理の４日後、エストラジオール−感作された若いウサギにおいて評価された。メソプロゲスチン及びＲＵ４８６の最初の抗プロゲストロン作用効果が０．３〜１ｍｇ／ウサギの用量により観察された（ＭｃＰｈａｉｌ指数Ｏ＝転換なし；４＝完全な転換）。より高い臨床学的に適切な容量（すなわち、３〜３０ｍｇ／ウサギ）でのメソプロゲスチンの抗プロゲストロン作用活性は、ＲＵ４８６の活性よりも低かった。
【００３１】
流産活性に関して、ヒトにおける効果の良好な予測を示すテンジュクネズミモデル（Ｅｌｇｅｒ Ｗ， Ｂｅｉｅｒ Ｓ．， Ｃｈｗａｌｉｓｚ Ｋ， Ｆａｈｎｒｉｃｈ Ｍ． Ｈａｓａｎ ＳＨ， Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ Ｄ， Ｎｅｅｆ Ｇ， Ｒｃｈｄｅ Ｒ （１９８６）： Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ． Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ， ２５： ８３５−８４５）において、メソプロゲスチンＪ８６７， Ｊ９１２， Ｊ９５６， Ｊ１０４２は、１００ｍｇ／ｋｇ／日までで、２０％の最大流産率を導く。
【００３２】
プロゲステロン受容体でのアゴニスト活性の存在は、子宮内膜保護、すなわち子宮内膜に対する確かなエストロゲン効果による子宮内膜過形成の防止に関して有益である。ＲＵ４８６による子宮内膜症の長期処理の後での子宮内膜過剰刺激の徴候は、これまで記載されている（Ｍｕｒｐｈｙ ＡＡ， ｋｅｎｅｌ ＬＭ， Ｍｏｒａｌｅｓ ＡＪ， など．， （１９９５） Ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ， ｌｏｗ−ｄｏｓｅ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ＲＵ４８６， Ｆｅｒｔｉｌ． Ｓｔｅｒｉｌ． ６３： ７６１−７６６）。
【００３３】
Ｃ）流産効果の評価
生理学的バックグラウンド：
テンジュクネズミは、ヒト妊娠及び出産の適切なモデルとして見なされる（Ｅｌｇｅｒ Ｗ， Ｆａｈｎｒｉｃｈ Ｍ， Ｂｅｉｅｒ Ｓ， Ｑｕｉｎｇ ＳＳ， Ｃｈｗａｌｉｓｚ Ｋ （１９８７）， Ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ ａｎｄ ｍｙｏｍｅｔｒｉａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｉｎ ｐｒｅｇｎａｎｔ ｇｕｉｎｅａ ｐｉｇｓ． Ａｍ． Ｊ． Ｏｈｓｔｅｔ． Ｇｙｎｅｃｏｌ． １５７： １０６５−１０７４； Ｅｌｇｅｒ Ｗ， Ｎｅｅｆ Ｇ， Ｇｅｉｅｒ Ｓ， Ｆａｈｎｒｉｃｈ Ｍ， Ｇｒｕｎａｅｌ Ｍ， ｈｅｅｍａｎｎ Ｊ， Ｍａｌｍｅｎｄｉｅｒ Ａ， Ｌａｕｒｅｎｔ Ｄ， Ｐｕｒｉ ＣＰ， Ｓｉｎｇｈ ＭＭ， Ｈａｓａｎ ＳＨ， Ｂｅｃｋｅｒ Ｈ （１９９２）， Ｅｒａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ａｎｔｉｇｅｓｔａｇｅｎｓ ｉｎ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌ ｉｎ ： Ｐｕｎ ＣＰ ａｎｄ Ｖａｎ Ｌｏｏｋ ＰＦＡ （ｅｄｓ．）， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃｏｎｃｅｐｔｓ ｉｎ Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ Ｅａｓｔｅｒｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ， Ｎｅｗ Ｄｅｌｈｉ， ｐｐ． ３０３−３２８；
【００３４】
Ｅｌｇｅｒ Ｗ， Ｆａｅｈｎｒｉｃｈ Ｍ， Ｂｅｉｅｒ Ｓ， Ｑｉｎｇ ＳＳ， Ｃｈｗａｌｉｓｚ Ｋ （１９８６）， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｉｎ ｐｒｅｇｎａｎｔ ｇｕｉｎｅａ ｐｉｇｓ． Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ ６： ４７−６２； Ｅｌｇｅｒ Ｗ． Ｃｈｗａｌｉｓｚ ｋ， Ｆａｅｈｎｎｃｈ Ｍ， Ｈｕｓａｎ ＳＨ， Ｌａｕｒｅｎｔ Ｄ， Ｂｅｉｅｒ Ｓ， Ｏｔｔｏｗ Ｅ， Ｎｅｅｆ Ｇ， Ｇａｒｆｉｅｌｄ ＲＥ （１９９０）， Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｌａｂｏｒ−ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ ａｎｄ ｌａｂｏｒ−ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｎｔｉｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅｓ ｉｎ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌ． Ｉｎ． Ｇａｒｆｉｅｌｄ ＲＥ （ｅｄｓ．） Ｎｏｒｗｅｌｌ， ｐｐ． １５３−１７５）。
【００３５】
この種における抗プロゲストリンの流産の機構は、分娩の開始及び最終的に、受胎の産物の娩出である。非常に初期の妊娠の間のラットにおける流産効果は、子宮収縮の開始よりもむしろ着床に対する阻害効果の影響を及ぼす。ラットモデルにおける研究は、ヒトにおける妊娠を終結するために抗プロゲスチンの可能性の“過大評価”を導く。逆に言えば、テンジュクネズミモデルにおいては、抗プロゲスチン用量に関係なく、ヒトにおける情況に類似する前進性妊娠の高い割合が存在した（Ｅｌｇｅｒなど．， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃｏｎｃｅｐｔｓ ｉｎ Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｃｉｔｅｄ ａｂｏｖｅ）。
【００３６】
さらに、ヒト及びテンジュクネズミの両者において、分娩の誘発に関して、抗プロゲスチンとプロスタグランジンとの間に強い相乗性が存在する（上記に引用される文献、及びＥｌｇｅｒ Ｗ， Ｂｅｉｅｒ ５ （１９８３）， Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｅ ｕｎｄ Ａｎｔｉｇｅｓｔａｇｅｎｅ ｆｕｒ ｄｅｎ Ｓｃｈｗａｎｇｅｒｓｃｈａｆｔｓａｂｂｒｕｃｈ （Ｐｒｏｓｔａｇｉａｒａｉｎｓ ａｎｄ ａｎｔｉｇｅｓｔａｇｅｎｓ ｆｏｒ ｐｒｏｇｎａｎｃｙ ｔｅｒｍｉｒａｔｉｏｎ）、ドイツ特許ＤＥ第３３３７４５０１２号；Ｖａｎ Ｌｏｏｋ Ｐ， Ｂｙｇｄｅｍａｎ Ｍ （１９８９）， Ａｎｔｉｐｒｏｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌ ｓｔｅｒｏｉｄｓ： ａ ｎｅｗ ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ， Ｏｘｆｏｒｄ ｒｅｖｉｅｗｓ ｏｆ ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ １１： ２−６０を参照のこと）。
分娩誘発活性の評価：（図２）。
【００３７】
妊娠したテンジュクネズミを、妊娠の４３及び４４日目に処理し、そして妊娠の５０日目まで観察した。種々の処理の効果が、表１及び図２に見られる。娩出が、処理の後、数日遅れて生じることが、このモデルにおいて典型的である。メソプロゲスチンが、ＲＵ４８６に比較して、より低められた流産活性を有することが見出され得る。流産活性の次の順序が見出された：ＲＵ４８６＞Ｊ９５６＞Ｊ８６７， Ｊ９１２＞Ｊ１０４２。流産活性に関する差異は、定性的差異と思われる。高い用量の使用によりメソプロゲスチンの低い流産活性を克服することは不可能である。
【００３８】
【表１】
2003535029.tif 000001
【００３９】
本発明のためのメソプロゲスチンの適用形：
・経口投与量範囲：０．５ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日
・筋肉内：０．１ｍｇ〜５０ｍｇ／日
・子宮内（ＩＵＳ）、膣内（ゲル、スポンジ）
【００４０】
ガレン製薬：
ガレン製薬を、化合物Ｊ８６７， Ｊ９１２， Ｊ９５６についての基本的な特許出願（ＤＥ４３ ３２ ２８３号及びＤＥ４３ ３２ ２８４号）に記載のようにして、従来通りに供給することができる。
また、既知のように、経皮（ゲル、パッチ）又は膣内（ゲル、坐剤）投与により適用され得る。
【００４１】
本発明のメソプロゲスチンと他の薬理学的活性化合物との組み合わせ：
子宮内膜症及び子宮類線維腫：
・連続的なＧｎＲＨ−アゴニスト／−アンタゴニスト及びメソプロゲスチン（治療効果を維持するために、２〜３ヶ月のＧｎＲＨ−アゴニスト／アンタゴニスト、続いて３〜６ヶ月間、メソプロゲスチン）。
・ＧｎＲＨ−誘発された副作用（顔面潮紅、オステオポローシス）を低めるために、３〜６ヶ月間のＧｎＲＨ−アゴニスト／−アンタゴニストとメソプロゲスチン（添加−除去療法）との組合された使用。
【００４２】
・前記目的のためのＧｎＲＨ−アゴニスト／−アンタゴニストは、ロイプロレイン（アメリカ特許第４，００５，０６３号）、セトロレリックス（ヨーロッパ特許０２９９４０２Ｂ１号）、アンチド（ＷＯ−Ａ８９／０１９４４号）、ブセレリン（ＧＢ１５２３６２３号）、ラモレリックス（ヨーロッパ特許０５４１７９１Ａ号）、ゾラデックス（アメリカ特許第４，１００，２７４号）、２−（４−アセチルアミノフェニル）−４，７−ジヒドロ−７−（２−メトキシベンジル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−４−オキソチエノ［２，３−ｂ］−ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（ＷＯ−Ａ９５／２８４０５号）、５−ベンゾイル−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−４，７−ジヒドロ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−２−（４−プロピオニルアミドフェニル）−４−オキソチエノ［２．３−ｂ］−ピリジン及びＡｃ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｐａ−Ｄ−Ｐａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｃｉｔ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（Ｍｏｒ）−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２（ＷＯ−Ａ９２／２０７１１号）から成る群から選択される。
【００４３】
機能不全性出血：
・シクロオキシゲナーゼインヒビター（例えば、メフェナム酸、アスピリン）との組み合わせ。
・抗フィブリン溶解剤（例えば、トランキサム酸）との組み合わせ。
月経困難症：
・シクロオキシケナーゼインヒビター（例えば、メフェナム酸、アスピリン）との組み合わせ。
・Ｎｏドナー（例えば、ニトログリセリン）との組み合わせ。
【００４４】
異なった指標のために使用される適用法：
子宮内膜症及び子宮類線維腫：
・組み合わせについて上記を参照のこと。
機能不全性出血の処理：
・出血の開始から出血の停止まで。
機能不全性子宮出血の予防：
・第３月の最後まで毎日、ｄ１（期間、２８〜６０日）。
月経困難症の処理：
・徴候の停止まで、ｄ１。
月経困難症の予防：
・月経の開始の前、３〜２８日。
【００４５】
実施例
例：
１．メソプロゲスチンによる機能不全性出血の急性処理：
月経過多又は機能不全性出血の他の形を示す女性を、処理の停止まで、５〜１００ｍｇのＪ８６７により１〜１０日間、処理した。
２．メソプロゲスチンによる機能不全性出血の予防：
月経過多又は機能不全出血の他の形を有する女性を、出血の最初の日に開始し、２１〜６０日間、０．５〜２５ｍｇのＪ８６７により処理した。
３．子宮内膜症の処理：
子宮内膜症を有する女性を、５〜５０ｍｇのＪ８６７により３〜６ヶ月間、処理する。処理の間、骨盤性痛みの軽減が観察された。
【００４６】
４．ＬＨＲＨアゴニスト及びＪ８６７により子宮内膜症の連続的処理。
子宮内膜症を有する女性を、ＬＨＲＨアゴニスト、例えばＬｕｐｒｏｎにより２〜３ヶ月間、処理した。ＬＨＲＨ−アゴニスト治療の停止の後、ＬＨＲＨアゴニストによる長期の処理により誘発されるオステオポローシスを回避するために、Ｊ８６７により３〜６ヶ月間、処理する。５〜５０ｍｇのＪ８６７による処理の間、ＬＨＲＨ−アゴニストの治療効果を維持する。Ｊ８６７による処理は、血漿エストラジオールレベルが小胞相のレベルで存在するので、エストロゲン欠損を生成しない。
【００４７】
５．子宮類線維腫の処理。
子宮内膜症を有する女性を、５〜５０ｍｇのＪ８６７により３〜６ヶ月間、処理する。処理の間、骨盤性痛みの軽減が観察された。
上記又は下記に引用されるすべての出願、特許及び出版物、及び１９９９年、８月３１日、アメリカ特許出願第０９／３８６，１４１号として出願された仮の出願及び２０００年、８月２９日の申し立てにより変更された出願のすべての開示は、引用により本明細書に組み込まれる。
【００４８】
前述の例は、一般的又は特異的に記載される本発明の及び／又は操作条件と、前記例に使用されるそれらの条件とを置換することによって、同様にして反復され得る。
前述の記載から、当業者は、本発明の必須特徴を容易に確かめることができ、そして本発明の範囲内で、種々変更及び修飾を行うことができる。
【００４９】
参考文献：
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【００５０】
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【００５１】
６． Ｗｉｌｌｉａｍｓ． Ｔ． Ｐｒａｔｔ． Ｊ Ｈ： Ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ ｉｎ １０００ ｃｏｎｓｅｃｕｔｉｖｅ ｃｅｌｌｏｔｏｍｉｅｓ： ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ． Ａｍ Ｊ Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ １２９：２４５ （１９７７）；
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７２． Ｒｏｓｅ， Ｇ Ｌ． Ｄｏｗｓｅｎｔｔ． Ｍ． Ｍｕｄｇｅ， Ｊ Ｅ， Ｗｈｉｔｅ， Ｊ Ｏ． Ｊｅｆｆｃｏａｔｅ． Ｓ Ｌ： ２６６． Ｔｈｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｄａｎａｚｏｌ． Ｄａｎａｚｏｌ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ， ｇｅｓｔｎｎｏｎｅ ａｎｄ ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ ｏｎ ｔｈｅ ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ， ｉｔｅｍ；
７３． Ｓｃｈｎｏｃｋ， Ｅ， Ｍｏｎｒｏｅ， Ｓ Ｅ， Ｈｅｎｚｌ， Ｍ． Ｊａｆｆｅ， Ｒ Ｂ： Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ ｗｉｔｈ ａ ｐｏｔｅｎｔ ａｇｏｎｉｓｔ ｏｆ ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ （ｎａｆａｒｅｌｉｎ）． Ｆｅｒｔｉｌ ａｎｄ ｓｔｅｒｉｌ ４４：５ （１９８５）；
７４． Ｌｅｍａｙ， Ａ， Ｍａｈｅｕｘ， Ｒ， Ｈｕｏｔ， Ｃ， Ｂｌａｎｃｈｅｔ Ｊ， Ｆａｕｒｅ， Ｎ： Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｉｎｔｒａｎａｓａｌ ｏｒ ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｌｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ ａｇｏｎｉｓｔ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｏｖａｒｉａｎ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ ＡＭ Ｊ Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ １５８：２３３ （１９８８）；
【００５３】
７５． Ｃｏｒｔｅｓ−Ｐｎｔｏ， Ｊ． Ｌｌｅｄｏ， Ａ． Ａｖｉｌａ， Ｃ， Ｃｏｒｔｅｓ−Ｇａｒｃｉａ， Ｌ， Ｄ’ａｃｕｎｔｏ． Ａ， Ｌｕｉｓｉ， Ｍ． Ｃｏｍａｒｕ−Ｓｃｈａｌｌｙ， Ａ Ｍ． Ｓｃｈａｌｌｙ， Ａ Ｖ： Ｌｏｎｇ−ａｃｔｉｎｇ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｏｆ ＬＨ−ＲＨ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｌａｒｇｅ ｏｖａｒｉａｎ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｍａｓ． ｉｎｔ Ｊ Ｆｅｒｔｉｌ ３２， Ｆｅｒｔｉｌ ３２， ４：２９０ （１９８７）；
７６． Ｇｕｄｍｕｎｄｓｓｏｎ， Ｊ Ａ． Ｌｊｕｎｇｈａｌｌ． Ｓ． Ｂｅｒｇｑｕｉｓｔ， ｃ， Ｗｉｄｅ， Ｌ， Ｎｉｌｌｉｕｓ， Ｓ Ｊ： Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｂｏｎｅ ｔｕｒｎｏｖｅｒ ｄｕｒｉｎｇ ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ ｒｅｌｅａ−ｓｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ ｓｕｐｅｒａｇｏｎｉｓｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｏｖｕｌａｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂｏｌ ６５１． １： （１９８７）；
７７． Ｓｔｅｉｎｇｏｌｄ， Ｋ Ａ， Ｃｅｄａｒｓ， Ｍ． Ｌｕ． ＪＫＨ． Ｒａｎａｌｅ， Ｄ． Ｊｕｄｄ， Ｈ Ｌ， Ｍｅｌａｒｕｍ Ｄ Ｒ； Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ ｗｉｔｈ ａ ｌｏｎｇ−ａｃｔｉｎｇ ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ ａｇｏｎｉｓｔ． Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ ６９．３：４９ （１９８７）；


【手続補正２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
2003535029.tif 000002
【手続補正３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図２】
2003535029.tif 000003