(57)【要約】【課題】プレガバリンを含有する固形医薬組成物において，貯蔵期間中におけるラクタム体の生成を抑制でき，しかも胃内でのプレガバリンを迅速に溶出させることのできる固形医薬組成物の提供。【解決手段】高級アルコールとプレガバリンとを含む固形医薬組成物であり，好ましくは，高級アルコールがステアリルアルコール，セタノール，又はこれら混合物であり，好ましくは高級アルコールの含量がプレガバリンの含量の１０〜４０質量％である，固形医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
高級アルコールとプレガバリンとを含む固形医薬組成物。
【請求項２】
該高級アルコールを，プレガバリンを含有する造粒物中に含む，請求項１の固形医薬組成物。
【請求項３】
該高級アルコールがステアリルアルコール，セタノール，又はこれらの混合物である，上記１又は２の固形医薬組成物。
【請求項４】
該高級アルコールの含量がプレガバリンの含量の１０〜４０質量％である，請求項１〜３の何れかの固形医薬組成物。
【請求項５】
１単位剤形中にプレガバリンを１５０ｍｇ以下の量で含むものである，請求項１〜４の何れかの固形医薬組成物。
【請求項６】
錠剤，顆粒剤，又はカプセル剤の形態である，請求項１〜５の何れかの固形医薬組成物。
【請求項７】
該造粒物において該高級アルコールが造粒用の基剤又はコーティング剤として配合されているものである，請求項２〜６の何れかの固形医薬組成物。
【請求項８】
プレガバリンを含有する固形医薬組成物の製造方法であって，
プレガバリン及び高級アルコールを用いて造粒物を製造するステップを含んでなる，製造方法。
【請求項９】
請求項８の製造方法であって，該固形医薬組成物が錠剤の形態であり，
該造粒物を滑沢剤及び賦形剤を含む添加物と混合して打錠するステップ，
を更に含んでなる，製造方法。
【請求項１０】
該高級アルコールがステアリルアルコール，セタノール，又はこれらの混合物である，請求項８又は９の製造方法。
【請求項１１】
該高級アルコールの量がプレガバリンの量の１０〜４０質量％である，請求項８〜１０の何れかの製造方法。
【請求項１２】
固形医薬組成物が１単位剤形中にプレガバリンを１５０ｍｇ以下の量で含むものである，請求項８〜１１の何れかの製造方法。
【請求項１３】
該高級アルコールが造粒用の基剤又はコーティング剤として用いられるものである，請求項８〜１２の何れかの製造方法。
【請求項１４】
該造粒物において該高級アルコールがコーティング剤として配合されており，且つその層の外側にプレガバリンの味のマスキング層として更なるコーティング層を含むものである，請求項７の固形医薬組成物。
【請求項１５】
該高級アルコールのコーティング層と該マスキング層との間に中間層が含まれるものである，請求項１４の固形医薬組成物。
【請求項１６】
該高級アルコールがコーティング剤として用いられるものである，請求項１３の製造方法。
【請求項１７】
コーティング剤として用いられた該高級アルコールの層の外側に，プレガバリンの味のマスキング層として更なるコーティング層を形成することを含む，請求項１６の製造方法。
【請求項１８】
該高級アルコールの層上に中間層を形成し，該中間層上にマスキング層を形成することを含む，請求項１７の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は固形医薬組成物に関し，より詳しくはプレガバリンを含有する固形医薬組成物，特に，錠剤，カプセル剤，顆粒剤等の固形医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（Ｓ）−（＋）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘキサン酸（プレガバリン）は，哺乳動物の中枢神経系の神経伝達物質として多くの経路に関与するγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）類似体であり，癲癇，神経障害性疼痛，線維筋痛症，全般性不安障害等に錠剤やカプセル剤等の固形医薬組成物形態で内服剤として用いられている。
【０００３】
プレガバリン（次式Ｉ）は，製剤化における圧縮成形性及び流動性に乏しい化合物であり，圧縮成形や顆粒化を行う製剤学上の助剤の配合を必要とする。しかしながらプレガバリンは，助剤の多くによって，アミノ基とカルボキシル基との間での分子内脱水縮合による分子内環化が誘発されて，ラクタム体（次式Ａ：以下，「類縁物質Ａ」という。）を生じることが知られている（特許文献１〜３）。
【０００４】
【化１】
2019085411.tif 000002
【０００５】
また，プレガバリンにおける類縁物質Ａの生成は，錠剤やカプセル剤等の固形医薬組成物中や周囲環境中の僅かな水の存在によっても促進されることも知られている（特許文献１〜３）。このため，プレガバリンを含有する固形医薬組成物は，貯蔵期間中に類縁物質Ａが形成するのを実質的に防止できるものである必要がある。このためには，組成物中のプレガバリンが雰囲気中に含まれる水分から，十分に遮蔽されていることが求められる。
【０００６】
また，薬効の迅速な発現のためには，服用後に固形医薬組成物からのプレガバリンの溶出が速やかであることが極めて望ましい。それには，プレガバリンが胃内で迅速に溶出することを可能にする組成物であることが要請される。
【０００７】
しかしながら，固形医薬組成物の貯蔵期間中にプレガバリンが水分から効果的に遮蔽されて安定性が維持できるように組成物を構成しておくことと，組成物中のプレガバリンが胃内の環境で迅速に溶出するように構成しておくこととは，一般に両立させるのが困難な要請である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２０００−０３４２２６号公報
【特許文献２】特開２０００−０３４２２７号公報
【特許文献３】特表２０１７−５１０５９９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
上記の背景において，本発明の一目的は，プレガバリンを含有する固形医薬組成物であって，貯蔵期間中における類縁物質Ａの生成を抑制できる組成物の提供にある。また，本発明の追加の一目的は，そのような組成物であって，胃内でのプレガバリンを迅速に溶出させることのできる組成物の提供にある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記課題の解決に向けた研究の結果，本発明者らは，プレガバリンに特定の高級アルコールを配合して固形医薬組成物を製造した場合に，貯蔵中における類縁物質Ａの生成が抑制されること，及び当該固形医薬組成物は，水に接したときプレガバリンが速やかに溶出できるものであることを見出した。本発明はこの発見に基づいて完成させたものである。即ち，本発明は以下を提供する。
【００１１】
１．高級アルコールとプレガバリンとを含む固形医薬組成物。
２．該高級アルコールを，プレガバリンを含有する造粒物中に含む，上記１の固形医薬組成物。
３．該高級アルコールがステアリルアルコール，セタノール，又はこれらの混合物である，上記１又は２の固形医薬組成物。
４．該高級アルコールの含量がプレガバリンの含量の１０〜４０質量％である，上記１〜３の何れかの固形医薬組成物。
５．１単位剤形中にプレガバリンを１５０ｍｇ以下の量で含むものである，上記１〜４の何れかの固形医薬組成物。
６．錠剤，顆粒剤，又はカプセル剤の形態である，上記１〜５の何れかの固形医薬組成物。
７．該造粒物において該高級アルコールが造粒用の基剤又はコーティング剤として配合されているものである，上記２〜６の何れかの固形医薬組成物。
８．プレガバリンを含有する固形医薬組成物の製造方法であって，
プレガバリン及び高級アルコールを用いて造粒物を製造するステップを含んでなる，製造方法。
９．上記８の製造方法であって，該固形医薬組成物が錠剤の形態であり，
該造粒物を滑沢剤及び賦形剤を含む添加物と混合して打錠するステップ，
を更に含んでなる，製造方法。
１０．該高級アルコールがステアリルアルコール，セタノール，又はこれらの混合物である，上記８又は９の製造方法。
１１．該高級アルコールの量がプレガバリンの量の１０〜４０質量％である，上記８〜１０の何れかの製造方法。
１２．固形医薬組成物が１単位剤形中にプレガバリンを１５０ｍｇ以下の量で含むものである，上記８〜１１の何れかの製造方法。
１３．該高級アルコールが造粒用の基剤又はコーティング剤として用いられるものである，上記８〜１２の何れかの製造方法。
１４．該造粒物において該高級アルコールがコーティング剤として配合されており，且つその層の外側にプレガバリンの味のマスキング層として更なるコーティング層を含むものである，上記７の固形医薬組成物。
１５．該高級アルコールのコーティング層と該マスキング層との間に中間層が含まれるものである，上記１４の固形医薬組成物。
１６．該高級アルコールがコーティング剤として用いられるものである，上記１３の製造方法。
１７．コーティング剤として用いられた該高級アルコールの層の外側に，プレガバリンの味のマスキング層として更なるコーティング層を形成することを含む，上記１６の製造方法。
１８．該高級アルコールの層上に中間層を形成し，該中間層上にマスキング層を形成することを含む，上記１７の製造方法。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば，貯蔵期間中におけるプレガバリンの類縁物質であるラクタム体の生成の抑制されたプレガバリン含有固形医薬組成物を提供することができる。また，そのような固形医薬組成物であって，胃内での迅速な溶出性を備えたものも提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は，実施例５及び６についての官能試験（口に含んだ際の味）の結果を示すグラフである。
【図２】図２は，実施例５及び６についての官能試験（吐き出した後の味）の結果を示すグラフである。
【図３】図３は，実施例５及び６についての官能試験（服用感）の結果を示すグラフである。
【図４】図４は，実施例５及び６についての官能試験（総合評価）の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明において，「固形医薬組成物」の語は，薬効成分及び賦形剤等の添加剤の固形の成分から構成された医薬組成物をいい，錠剤，顆粒剤，又はカプセル剤の形態のものを包含する。また本発明において，「顆粒剤」の語は，顆粒のみから構成される薬剤に限定されず，薬効成分を含む顆粒と添加剤（滑沢剤，賦形剤等）との混合物も包含し，「カプセル剤」は，顆粒剤がカプセルに封入されたものをいう。
【００１５】
また，「１単位剤形」の語は，患者への投与のため予め準備され，各々がある一定量の有効成分を含んでなる，製剤形態の最少単位をいい，例えば，固形医薬組成物が錠剤又はカプセル剤の形態である場合は錠剤又はカプセル剤１個を，また，顆粒剤の形態の場合は顆粒剤の一包をいう。
【００１６】
本発明において，「高級アルコール」は，プレガバリンを含む固形医薬組成物中に配合されていればよい。その配合形態については，特に限定されないが，プレガバリン含有の造粒物中に配合されていることが好ましい。この場合，「高級アルコール」は，プレガバリン含有の造粒物を製造する工程において，造粒を行うための基剤又はプレガバリンを含む造粒物におけるコーティング剤等として用いられる。従って，それ自体プレガバリンに対し不活性であり，且つ安定なものが好ましい。そのような好ましい高級アルコールとしては，例えば炭素数１６〜２０のものが挙げられ，特にステアリルアルコール及びセタノール又はこれらの混合物が挙げられる。これらのうち更に好ましいのはステアリルアルコールである。
【００１７】
本発明における造粒物とは，当該分野で公知の方法によって造粒したものであり，その製造方法としては，乾式造粒，湿式造粒の何れでもよい。例えば，乾式造粒の場合には，溶融造粒をはじめとして，乾式造粒機，スラッグ打錠機等，種々の装置を用いて造粒することができる。湿式造粒の場合には，流動層造粒乾燥機，攪拌造粒機，転動流動層造粒コーティング機等，種々の装置を用いて造粒することができる。
【００１８】
本発明の固形医薬組成物の製造に用いるプレガバリンの粒度に厳格な制限はないが，粒度分布（重量基準）における５０％粒子径（Ｄ５０）が１０〜１００μｍであることが好ましく，２０〜６０μｍであることがより好ましい。
【００１９】
上記の造粒物において，プレガバリンの量（１００％とする）に対する高級アルコールの配合量は，質量比で，１０〜４０％とするのが好ましく，１０〜３０％とするのがより好ましく，１０〜２５％とするのが更に好ましく，１０〜２０％とするのが特に好ましい。
【００２０】
本発明において，造粒工程を経て得られたプレガバリン含有の造粒物に，例えば，必要に応じ慣用の滑沢剤，賦形剤等の添加剤を適宜選択し配合して顆粒剤とし，これを所定量毎に分包することができ，若しくはカプセルに封入してカプセル剤とすることができる。この場合，高級アルコールは，プレガバリン含有の造粒物中に含まれていてもよいし，或いは，プレガバリン含有の造粒物と混合される添加剤として，顆粒剤若しくはカプセル剤中に配合されていてもよい。又は，プレガバリンと高級アルコールに錠剤製造における賦形剤，滑沢剤その他慣用の添加剤を適宜選択し配合して打錠末とし，これを打錠することにより，錠剤の形態とすることができる。この場合，打錠末中の高級アルコールは，プレガバリン自体若しくはプレガバリンを含む造粒物とともに混合されていてもよいし，プレガバリンを含む造粒物中に，造粒用基剤若しくはコーティング剤として配合されていてもよい。また，こうして得られる素錠は，慣用の方法によりフィルムコーティング等のコーティングを施してもよい。
【００２１】
なお，本発明の目的に反しない限り，プレガバリンを含む上記造粒物は，他のコーティング剤による１又は２以上のコーティング層を更に含むものであってもよい。そのような更なるコーティング層は，周知のコーティング剤から所望のものを選択し常法に従って適宜設ければよい。また例えば，上記造粒物が，賦形剤等の添加剤とプレガバリンとの混合物からなる核をコーティング剤として高級アルコールがコーティングしているものである場合，更なるコーティング層は，当該高級アルコールによるコーティング層の外側に形成されることができる。そのような追加のコーティング層は，例えば，プレガバリンの味（苦み）のマスキングを目的とするものであることができ，そのための材料は，アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥやアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ等のアミノアルキルメタクリレートコポリマーのようなマスキングに適した周知のコーティング剤からを適宜選択すればよい。マスキング層は高級アルコールによるコーティング層上に直接設けてもよいが，適宜の材料を用いた他の追加の層（中間層）を間に挟む形で設けるのが通常好ましい。中間層を設ける場合その材料は，例えば，ヒドロキシプロピルメチルセルロースやヒドロキシプロピルセルロース等のような，高級アルコールとマスキング層に用いる材料との双方に親和性を有するコーティング剤から適宜選択すればよい。
【００２２】
本発明の固形医薬組成物において１単位剤形中のプレガバリンの量は，例えば１５０ｍｇ，７５ｍｇ，又は２５ｍｇとすることができる。
【００２３】
本発明において，賦形剤，滑沢剤等の添加剤の種類及び配合量に特に制限はなく，顆粒剤を得るのに適し，又は打錠して錠剤を得るのに適した範囲で，適宜選択し配合量も適宜設定することができる。
【００２４】
賦形剤としては，例えば，ブドウ糖，粉糖，乳糖のような単糖類，二糖類等，Ｄ−マンニトール等の糖アルコール，トウモロコシデンプンなどのようなデンプン類，結晶セルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース誘導体，デキストラン，デキストリン，軽質無水ケイ酸等が挙げられるが，本発明が奏する効果に特段影響を及ぼさないから，これらに限定されず，公知のものから適宜選択してよい。
【００２５】
滑沢剤としては，例えば，ステアリン酸マグネシウム，ステアリン酸カルシウム，タルク，コロイドシリカ，フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられるが，これらに限定されない。タルクやステアリン酸マグネシウムは，好ましい滑沢剤の例であるが，本発明が奏する効果に特段影響しないから，これら以外にも適宜，公知のものから選択することができる。
【実施例】
【００２６】
１．油状物質の検討
プレガバリン含有の固形医薬組成物を作製するに当たり，油性物質がプレガバリンの安定性に及ぼす影響について検討した。
【００２７】
」
その様な油性物質の候補として，硬化油（硬化ナタネ油），高級アルコール（ステアリルアルコール及びセタノール），グリセリンの脂肪酸エステル（グリセリンベヘニン酸エステル），ショ糖の脂肪酸エステル（ショ糖ベヘニン酸エスエル），ポリエチレングリコール（マクロゴール６０００）を選んだ。プレガバリンとこれらの何れかの油性物質とを質量比１：０．２で混合し，用いた各油性物質の融点以上に加温した水浴上で，ステンレスビーカー中にて撹拌し，造粒物を得た。
【００２８】
得られた造粒物を容器に入れて密栓し，４０℃又は５０℃の条件（セタノールでは融点を超えるため４０℃のみ。ポリエチレングリコールも４０℃のみ）で加速試験を行い，各造粒物中の類縁物質Ａの生成率を後述のＨＰＬＣにより測定した。結果を表１に示す。
【００２９】
【表１】
2019085411.tif 000003
【００３０】
表１に見られるように，高級アルコール又はグリセリン脂肪酸エステルを用いて作製した造粒物では，加速試験後も類縁物質Ａは検出されなかった。これに対し，硬化油，高級脂肪酸，ショ糖脂肪酸エステル，又はポリエチレングリコールを用いて製造した造粒物では，何れも類縁物質Ａの生成が確認され，ポリエチレングリコール，及びショ糖脂肪酸エステルにおいて顕著であり，特にポリエチレングリコールでは製造直後から類縁物質Ａの生成が認められた。また，硬化油では類縁物質Ａは精製するものの，生成率は僅かであった。
【００３１】
これらの結果は，高級アルコール及びグリセリン脂肪酸エステルは，プレガバリンの分子内脱水縮合を誘発せず，また外部の水分からの遮蔽効果も十分であることを示している。これに対し，高級脂肪酸，ショ糖脂肪酸エステル及びポリエチレングリコールは，プレガバリンの分子内脱水縮合を誘発するか又は外部の水分からの遮蔽効果が不十分であると考えられる一方，それらに比べれば，硬化油は，類縁物質Ａの生成を抑制していると思われる。
【００３２】
２．錠剤形態におけるプレガバリンの安定性の評価
上記で類縁物質Ａの生成が検出されなかった油性物質のうち高級アルコール，及び硬化油を選び，次に記載するようにそれぞれの錠剤を製造して，プレガバリンの安定性を，苛酷試験（５０℃密栓）における類縁物質Ａの有無及び生成量の比較により評価した。高級アルコールとしては，ステアリルアルコールを用い，硬化油としてはヒマシ油及びナタネ油を用いた。更に，それらの打錠末について，プレガバリンの溶出性の試験を行った。
（１）造粒末の製造
【００３３】
（１）プレガバリン含有錠の製造
表２に示した各錠剤処方に従って，高剪断力造粒機（ハイスピードミキサーLFS-GS-2J，アーステクニカ(株)）にプレガバリン及び油性物質を投入し，造粒機のジャケットに温水を循環させながら溶融造粒した後，冷却し，造粒物を分級したものにタルクを混合して造粒末を得た。なお，溶融造粒中の温水温度は，硬化ヒマシ油：８５℃以上，硬化ナタネ油：７０℃以上，及びステアリルアルコール：６０℃以上とした。
【００３４】
【表２】
2019085411.tif 000004
【００３５】
上記で得られた各造粒末とＤ−マンニトールをポリエチレン袋中で混合した後，ステアリン酸マグネシウムを投入して更に混合することにより，打錠末を得た。打錠末を打錠機で打錠（打錠圧５〜６ｋＮ）して，各錠剤を得た。
【００３６】
（２）安定性試験
こうして得られた各種の錠剤につき，苛酷試験として５０℃，７５％ＲＨの雰囲気下に容器に入れ密栓して貯蔵し，次の方法で錠剤中の類縁物質Ａの生成率を測定することにより，安定性を評価した。
＜類縁物質Ａの生成率の測定方法＞
各処方につき錠剤を各一定量の抽出溶媒（移動相Ａ／メタノール＝９／１）にて抽出してメンブランフィルターで濾過し，試料溶液とした。試料溶液を下記条件でＨＰＬＣに付し，試料溶液中のプレガバリン及び類縁物質Ａの各ピーク面積から類縁物質の生成率（％）を算出した。
【００３７】
ＨＰＬＣ条件：
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）
カラム：オクタデシルシリル化シリカゲルカラム（YMC-Pac Pro C18（５μｍ），４．５ｍｍ×２５０ｍｍ）
カラム温度：４０℃付近の一定温度
サンプルクーラー：４℃
試料注入量：５０μＬ
流速：０．９ ｍＬ／分
保持時間：プレガバリン：約８分，類縁物質Ａ：約２８分
移動相Ａ：０．３５％リン酸水素二ナトリウム水溶液（ｐＨ７．０，リン酸により調製）
移動相Ｂ：アセトニトリル
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を変えて濃度勾配制御した。
【００３８】
ＨＰＬＣで得られたプレガバリン及び個々の類縁物質に対応する各ピーク（但し，ブランク由来のピークは除く）の面積に基づき，次の式により類縁物質Ａの含量を算出した。
【００３９】
【数１】
2019085411.tif 000005
【００４０】
（３）安定性試験の結果
結果を表４に示す。表に見られるように，高級アルコールを用いた造粒を経て製造した錠剤（実施例１〜４）は，硬化油を用いた造粒を経て得られた錠剤（比較例１〜２）に比して類縁物質の生成が格段に少ないこと，実施例１〜３において更に優れていること，及び実施例１〜２で特に顕著に優れていることが判明した。
【００４１】
【表３】
2019085411.tif 000006
【００４２】
（４）溶出性試験
実施例２，実施例４，比較例１，及び比較例２の各打錠末につき，日本薬局方に準じて溶出試験を行った（試験液：水，液量：９００ｍＬ，パドル法，５０ｒｐｍ）。結果を表４に示す。
【００４３】
表４に見られるように，実施例２（ステアリルアルコール），実施例４，比較例１（硬化ヒマシ油），及び比較例２（硬化ナタネ油）の打錠末について，水における溶出率は何れも１５分で８５％以上を示しており，十分な溶出性を有する。
【００４４】
【表４】
2019085411.tif 000007
【００４５】
（５）総合評価
ステアリルアルコールを用いた実施例１〜４の錠剤において，苛酷試験での類縁物質Ａの生成率が格段に低いことは，ステアリルアルコールを用いた造粒物とすることでプレガバリンを十分安定に維持できるものであることを示している。また，溶出性評価の結果は，実施例２及び実施例４の打錠末が１５分で８５％以上の迅速な溶出性を備えていることは，ステアリルアルコールを用いた造粒物からの良好な溶出性を示している。また，実施例１について溶出試験は未実施であるが，造粒物中のプレガバリン量に対するステアリルアルコールの配合量が実施例２の半分であることから，水に対する親和性は実施例２と同等以上であり，このため実施例１も，実施例２と同等以上の溶出性を示す筈であることが理論上合理的に予測される。従って，上記の結果から，実施例１〜４の打錠末を用いれば，貯蔵期間中におけるプレガバリンの安定性の維持と胃内におけるプレガバリンの迅速な溶出，という２つの要請を同時に満たす錠剤を提供できることが明らかである。
【００４６】
また，セタノールは，ステアリルアルコールに比べて脂肪鎖のメチレン基が２個少ないだけであり，物性が極めて近く，造粒物の形態での安定性試験においてセタノールを用いた造粒物で類縁物質の生成が認められていないことから，錠剤の形態でもステアリルアルコールと同等のプレガバリンの安定化を示すものと考えられ，且つステアリルアルコールに比して脂肪鎖中のメチレン基が２個少ないためその疎水性はステアリルアルコールを超えないから，セタノールを用いた錠剤は，ステアリルアルコールを用いた錠剤と少なくとも同等程度のプレガバリンの溶出性を有すると合理的に予測される。
【００４７】
３．実施例５及び６の錠剤の製造並びにそれらの官能試験
（１）実施例５
表５に示す成分の質量割合に従って，プレガバリン，部分アルファー化デンプン，及びヒドロキシプロピルセルロースを湿式高剪断力造粒機に投入，混合し精製水を噴霧して造粒後，湿式整粒，乾燥，整粒して素顆粒を得た。次いで，流動層造粒乾燥機中で素顆粒を予熱し，これにステアリルアルコールの加温無水エタノール溶液（コーティングＩ液）を噴霧してコーティングし（高級アルコール層），乾燥，整粒後，流動層造粒乾燥器機に投入して予熱し，これにＤ−マンニトールの水溶液（コーティングＩＩ液）を噴霧してコーティングし，乾燥，整粒して，薬効成分含有顆粒を得た。
【００４８】
【表５】
2019085411.tif 000008
【００４９】
別に，Ｄ−マンニトール，エチルセルロース，及び軽質無水ケイ酸を流動層造粒乾燥機に投入，混合し，これにトウモロコシデンプン及びクロスポビドンの水懸濁液を噴霧して造粒，乾燥，整粒して薬効成分不含の素顆粒（崩壊性顆粒）を得た。
【００５０】
上記の薬効成分含有顆粒，崩壊性顆粒，及び添加剤粉末（クロスポビドン，スクラロース，香料，及びステアリン酸マグネシウムの混合物）をポリエチレン袋中２２４．４：２１６：３９．６の質量比で混合して打錠末とし，これを打錠機で打錠して，錠剤（口腔内崩壊錠）（４８０ｍｇ／錠）を得た。
【００５１】
（２）実施例６
表６に示す成分の質量割合に従って，プレガバリン，部分アルファー化デンプン，及びヒドロキシプロピルセルロースを湿式高剪断力造粒機に投入，混合し，精製水を噴霧して造粒後，湿式整粒，乾燥，整粒して素顆粒を得た。次いで流動層造粒乾燥機中で素顆粒を予熱し，ステアリルアルコールの加温無水エタノール溶液（コーティングＩ液）を噴霧してコーティングし（高級アルコール層），乾燥，整粒した。これを流動層造粒乾燥機に投入して予熱し，タルクを分散させたヒプロメロースの５０％エタノール溶液（コーティングＩＩ液）を噴霧してコーティングし（中間層），乾燥，整粒した。これを流動層造粒乾燥機に投入して予熱し，アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを溶解させタルク分散させた７０％エタノール溶液（コーティングＩＩＩ液）を噴霧してコーティングし（マスキング層），乾燥，整粒した。これを流動層造粒乾燥機に投入して予熱し，Ｄ−マンニトール水溶液（コーティングＩＶ液）を噴霧してコーティングし，整粒，乾燥して薬効成分含有顆粒を得た。
【００５２】
【表６】
2019085411.tif 000009
【００５３】
別に，Ｄ−マンニトール，エチルセルロース，軽質無水ケイ酸を流動層造粒乾燥機に投入，混合し，これにトウモロコシデンプン及びクロスポビドンの水懸濁液を噴霧して造粒，乾燥，整粒して薬効成分不含の素顆粒（崩壊性顆粒）を得た。
【００５４】
上記の薬効成分含有顆粒，崩壊性顆粒，及び添加剤粉末（クロスポビドン，スクラロース，香料，及びステアリン酸マグネシウムの混合物）を，をポリエチレン袋中２７３．９：２５７．５５：３８．５５の質量比で混合して打錠末とし，これを打錠機で打錠して，錠剤（口腔内崩壊錠）（５７０ｍｇ／錠）を得た。
【００５５】
（３）味覚官能試験
実施例５及び６の各錠剤につき，官能試験を行った。即ち，１７名の被験者に，各検体を口に含んだ際の味，吐き出した後の味，ざらつきその他の服用感，及び総合的な印象を，何れも次の評価基準に基づき採点して，平均値及び標準偏差を算出した。
【００５６】
＜評価基準＞
１：好ましくない
２：あまり好ましくない
３：普通
４：やや好ましい
５：好ましい
【００５７】
結果を表７及び図１〜４に示す。
【００５８】
【表７】
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【００５９】
表７及び図１〜４に見られるように。実施例５及び６の錠剤は共に，官能試験の何れの尺度においても中等度以上の良好性を示す。また，実施例６の錠剤は，錠剤を口に含んだ際及び吐き出した後の味及び総合評価において更に良好である。
【産業上の利用可能性】
【００６０】
本発明は，貯蔵期間中におけるプレガバリンの安定性を維持できる固形医薬組成物（錠剤，顆粒剤，カプセル剤等）を提供するものとして有用であり，更に胃内において優れた溶出性をも示す固形医薬組成物（錠剤，顆粒剤，カプセル剤等）を提供できるものとして有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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