(57)【要約】【課題】Ｇ１２Ｃ変異体Ｋ−Ｒａｓタンパク質の非可逆的阻害剤を提供すること【解決手段】Ｇ１２Ｃ変異体Ｋ−Ｒａｓタンパク質の非可逆的阻害剤が提供される。Ｇ１２Ｃ変異体Ｋ−Ｒａｓタンパク質の活性を調節する方法、およびＧ１２Ｃ変異体Ｋ−Ｒａｓタンパク質により媒介される障害の処置方法も開示される。本発明は、Ｇ１２Ｃ変異のＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓおよび／またはＮ−Ｒａｓタンパク質を調節することができる化合物を提供する。一部の例において、本化合物は、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−ＲａｓのＧ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる、求電子体として働く。【選択図】図１
2019085414.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造（ＶＩ）を有する化合物
【化２１２】
2019085414.tif 000323
または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグ（式中、
Ａは、ＣＲ３７ｂ、ＮまたはＮＲ３８ａであり、
Ｂは、ＣＲ３７ｃ、Ｎ、ＮＲ３８ｂまたはＳであり、
Ｃは、ＣＲ３７ｄ、Ｎ、ＮＲ３８ｃまたはＳであり、
Ｇ３およびＧ４は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲであり、ここで、Ｒは、Ｈ、シアノ、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｌ１ａは、結合、−ＮＨ−、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり、
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり、
Ｒ３２ａおよびＲ３２ｂは、出現毎に独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであるか、またはＲ３２ａとＲ３２ｂは連結して、炭素環式環もしくは複素環式環を形成するか、またはＲ３２ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであり、Ｒ３２ｂはＲ３３ｂと連結して、炭素環式環または複素環式環を形成し、
Ｒ３３ａおよびＲ３３ｂは、出現毎に独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであるか、またはＲ３３ａとＲ３３ｂは連結して、炭素環式環もしくは複素環式環を形成するか、またはＲ３３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであり、Ｒ３３ｂはＲ３２ｂと連結して、炭素環式環または複素環式環を形成し、
Ｒ３７ａ、Ｒ３７ｂ、Ｒ３７ｃ、Ｒ３７ｄおよびＲ３７ｅは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、アミノカルボニル、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであり、
Ｒ３８ａ、Ｒ３８ｂおよびＲ３８ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールであり、
ｎ３およびｎ４は、それぞれ独立して、１、２または３であり、
ｍは、０または１であり、
【化２１２−１】
2019085414.tif 000324
は、すべての原子価が満足されるような、単結合または二重結合であり、
Ｅは、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−ＲａｓのＧ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる、求電子部位である）。
【請求項２】
以下の構造（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）、（ＶＩｄ）、（ＶＩｅ）、（ＶＩｆ）または（ＶＩｇ）の１つ
【化２１３】
2019085414.tif 000325
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
以下の構造（ＶＩａ‘）、（ＶＩｂ’）、（ＶＩｃ‘）、（ＶＩｄ’）、（ＶＩｅ‘）、（ＶＩｆ’）または（ＶＩｇ‘）の１つ
【化２１４】
2019085414.tif 000326
（式中、
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ３４Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または−ＮＲ３４Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｒ３４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり、
【化２１４−１】
2019085414.tif 000327
は、炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合であり、
【化２１４−２】
2019085414.tif 000328
が二重結合である場合、Ｒ３５およびＲ３６は、それぞれ独立して、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルもしくはヒドロキシルアルキルであるか、またはＲ３５とＲ３６は連結して、炭素環式環もしくは複素環式環を形成するか、または
【化２１４−３】
2019085414.tif 000329
が三重結合である場合、Ｒ３５は存在せず、かつＲ３６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルまたはヒドロキシルアルキルである）
を有する、請求項１から２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｇ３がＮであり、Ｇ４がＣＲである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｇ３がＣＲであり、Ｇ４がＮである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｇ３がＮであり、Ｇ４がＮである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ｎ３が２であり、ｎ４が２である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ｎ３が１であり、ｎ４が１である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ｎ３が２であり、ｎ４が１である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３７ａ、Ｒ３７ｂ、Ｒ３７ｃ、Ｒ３７ｄおよびＲ３７ｅが、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヘテロシクリルまたはアリールである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３７ａ、Ｒ３７ｂ、Ｒ３７ｃ、Ｒ３７ｄおよびＲ３７ｅが、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、メチル、メトキシ、ヘテロアリールまたはアリールである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３７ａまたはＲ３７ｅがアリールである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
アリールがフェニルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記アリールが１つまたは複数のハロ置換基により置換されている、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記ハロ置換基が、フルオロおよびクロロから選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３７ａがヘテロアリールである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
前記ヘテロアリールがチオフェニルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３７ａもしくはＲ３７ｅがハロであるか、または両方がハロである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
ハロが、クロロ、ブロモまたはヨードである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３７ａまたはＲ３７ｅが以下の構造の１つ
【化２１５】
2019085414.tif 000330
を有する、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３８ａ、Ｒ３８ｂおよびＲ３８ｃがそれぞれ独立して、Ｈまたはアリールである、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｑが−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項３から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３５およびＲ３６のそれぞれがＨである、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｅが以下の構造の１つ
【化２１７】
2019085414.tif 000331
を有する、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｌ１ａが結合である、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｌ１ａがアルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンである、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｌ１ａが
【化２１９】
2019085414.tif 000332
【化２２０】
2019085414.tif 000333
である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｌ１ａがアミノアルキレンまたはチオアルキレンである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｌ１ａが以下の構造の１つ
【化２２１】
2019085414.tif 000334
を有する、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｌ１ａが以下の構造
【化２２２】
2019085414.tif 000335
を有する、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｌ１ａが以下の構造
【化２２３】
2019085414.tif 000336
を有する、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｌ２が結合である、請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｌ２が置換もしくは無置換アルキレンである、請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ３２ａ、Ｒ３２ｂ、Ｒ３３ａまたはＲ３３ｂの少なくとも１つがＨである、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ３２ａ、Ｒ３２ｂ、Ｒ３３ａまたはＲ３３ｂの少なくとも１つがヒドロキシルアルキルである、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ３２ａ、Ｒ３２ｂ、Ｒ３３ａまたはＲ３３ｂの少なくとも１つがシアノである、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ３２ａ、Ｒ３２ｂ、Ｒ３３ａまたはＲ３３ｂの少なくとも１つがアミノカルボニルである、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
以下の構造の１つ
【化２３０】
2019085414.tif 000337
【化２３１】
2019085414.tif 000338
【化２３２】
2019085414.tif 000339
【化２３３】
2019085414.tif 000340
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
請求項１から３８のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項４０】
がんを処置するための、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記がんが、Ｋ−ＲａｓのＧ１２Ｃ、Ｈ−ＲａｓのＧ１２Ｃ、またはＮ−ＲａｓのＧ１２Ｃ変異により媒介される、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記がんが、血液のがん、膵臓がん、ＭＹＨ関連性ポリポーシス、結腸直腸がんまたは肺がんである、請求項４０に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
Ｒａｓは、密接に関連する１８９個のアミノ酸の球状タンパク質モノマー（分子質量２１ｋＤａ）のグループであり、この球状タンパク質モノマーは、形質膜に関連しており、かつＧＤＰまたはＧＴＰのどちらかと結合する。Ｒａｓは、分子スイッチとして働く。Ｒａｓが結合ＧＤＰを含有する場合、Ｒａｓは休止状態またはオフの位置にあり、「不活性」である。ある種の増殖推進刺激に細胞が曝露されることに応答して、Ｒａｓが誘発されて、その結合ＧＤＰをＧＴＰに交換する。ＧＴＰの結合に伴い、Ｒａｓは「スイッチオン」になり、他のタンパク質（その「下流標的」）と相互作用し、およびそのタンパク質を活性化することができる。このＲａｓタンパク質自体は、ＧＴＰを加水分解してＧＤＰに戻し、こうしてＲａｓ自体がオフ状態になるという内在的能力は非常に小さい。Ｒａｓをオフへとスイッチするには、Ｒａｓと相互作用する、およびＧＴＰのＧＤＰへの変換をかなり促進するＧＴＰアーゼ活性化タンパク質（ＧＡＰ）と呼ばれる、外因性タンパク質を必要とする。ＧＡＰと相互作用する、またはＧＴＰをＧＤＰに変換して戻すＲａｓの能力に影響を及ぼす、Ｒａｓにおける任意の変異により、タンパク質の活性化が延長され、その結果、細胞に増殖および分裂を続けるように指令する細胞へのシグナルが延長される。これらのシグナルにより細胞が成長および分裂するので、過活性Ｒａｓシグナル伝達は、最終的にがんをもたらす恐れがある。
【０００２】
構造上、Ｒａｓタンパク質は、Ｒａｓ−グアニンヌクレオチドの結合および加水分解（ＧＴＰアーゼ反応）という酵素活性の要因となる、Ｇドメインを含有する。Ｒａｓタンパク質はまた、ＣＡＡＸボックスとして公知のＣ末端伸長も含有しており、このＣＡＡＸボックスは転写後修飾されることができ、このタンパク質に膜を標的にさせる原因である。このＧドメインは、サイズが約２１〜２５ｋＤａであり、ホスフェート結合ループ（Ｐ−ループ）を含有している。このＰ−ループは、ヌクレオチドがタンパク質に結合しているポケットであり、これは、ヌクレオチド結合および加水分解（グリシン１２、トレオニン２６およびリシン１６）に必須となる、保存的アミノ酸残基を有するドメインの剛直部分である。このＧドメインはまた、いわゆるスイッチＩ（残基３０〜４０）およびスイッチＩＩ（残基６０〜７６）という領域も含有しており、これらのどちらも、休止状態と負荷状態との間でスイッチを入れることができる能力があるため、「バネ負荷」メカニズムとして表されることが多い、タンパク質の動的部分である。この鍵となる相互作用は、それぞれスイッチ１およびスイッチ２の領域を活性立体構造で維持する、ＧＴＰのγ−ホスフェートを有する、トレオニン−３５およびグリシン−６０により形成される水素結合である。ＧＴＰが加水分解されて、ホスフェートが放出された後、トレオニン−３５とグリシン−６０の２つは、開放されて不活性なＧＤＰ立体構造となる。
【０００３】
多くのタイプのがんに主として関与している、Ｒａｓサブファミリーの最も着目されるメンバーは、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳおよびＮＲＡＳである。しかし、ＤＩＲＡＳ１、ＤＩＲＡＳ２、ＤＩＲＡＳ３、ＥＲＡＳ、ＧＥＭ、ＭＲＡＳ、ＮＫＩＲＡＳ１、ＮＫＩＲＡＳ２、ＮＲＡＳ、ＲＡＬＡ、ＲＡＬＢ、ＲＡＰ１Ａ、ＲＡＰ１Ｂ、ＲＡＰ２Ａ、ＲＡＰ２Ｂ、ＲＡＰ２Ｃ、ＲＡＳＤ１、ＲＡＳＤ２、ＲＡＳＬ１０Ａ、ＲＡＳＬ１０Ｂ、ＲＡＳＬ１１Ａ、ＲＡＳＬ１１Ｂ、ＲＡＳＬ１２、ＲＥＭ１、ＲＥＭ２、ＲＥＲＧ、ＲＥＲＧＬ、ＲＲＡＤ、ＲＲＡＳ、ＲＲＡＳ２を含めた、他の多くのメンバーが存在する。
【０００４】
ヒトの腫瘍形成における最も一般的なイベントは、Ｒａｓ遺伝子の上記の３種の主要なアイソフォーム（Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、またはＫ−Ｒａｓ）のいずれか１つの変異である。ヒト腫瘍全体の約３０％が、Ｒａｓ遺伝子においてある変異を有することが見いだされている。注目すべきことに、Ｋ−Ｒａｓ変異が、腫瘍の２５〜３０％に検出されてい
る。それに比べて、Ｎ−ＲａｓおよびＨ−Ｒａｓファミリーメンバーにおいて発生する発がん性変異の比率はかなり小さい（それぞれ、８％および３％）。最も一般的なＫ−Ｒａｓ変異は、Ｐ−ループ中の残基Ｇ１２およびＧ１３、ならびに残基Ｑ６１において見いだされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
Ｇ１２Ｃは、しばしば起こるＫ−Ｒａｓ遺伝子の変異（グリシン−１２がシステインへ）である。この変異は、がん発生の約１３％、肺がん発生の約４３％、およびＭＹＨ関連性ポリポーシス（家族性結腸がん症候群）のほとんど１００％で見いだされている。しかし、この遺伝子を低分子により標的とすることは、難題である。したがって、Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓおよび／またはＮ−Ｒａｓ）を標的とするための低分子、およびがんなどの様々な疾患を処置するための、その使用が当分野において必要とされている。本発明は、これらおよび他の関連する利点を実現する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、Ｇ１２Ｃ変異のＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓおよび／またはＮ−Ｒａｓタンパク質を調節することができる化合物を提供する。一部の例において、本化合物は、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−ＲａｓのＧ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる、求電子体として働く。
【０００７】
本発明の一部の態様において、本明細書に記載されている化合物は、医薬組成物中に含まれる。一部の実施形態において、本医薬組成物は、薬学的に許容される担体を含む。本発明の一部の態様において、本医薬組成物は経口投与に適する。一部の実施形態において、本医薬組成物は、注射に適する。
【０００８】
一態様において、ある方法が提供される。この方法は、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−ＲａｓのＧ１２Ｃ変異体タンパク質の活性を制御する方法であって、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−ＲａｓのＧ１２Ｃ変異体タンパク質を本明細書に記載されている化合物のいずれかと反応させるステップを含む、方法を含む。一部の実施形態において、本方法は、細胞集団を本明細書に記載されている化合物のいずれかに接触させることにより、該細胞集団の増殖を阻害する。一部の実施形態において、細胞の増殖を阻害する方法は、該細胞集団の細胞生存率の低下として測定される。
【０００９】
一態様において、対象における障害を処置する方法が提供される。対象における障害を処置する方法は、（ａ）該対象がＫ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−ＲａｓのＧ１２Ｃ変異を有するかどうかを決定するステップ、および（ｂ）該対象がＫ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−ＲａｓのＧ１２Ｃ変異を有すると決定された場合、次に、該対象に、治療有効用量の本明細書に記載されている少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態において、この障害はがんである。一部の実施形態において、このがんは、膵臓がん、結腸がん、ＭＹＨ関連性ポリポーシス、結腸直腸がん、肺がんまたはＮＳＣＬＣである。
【００１０】
一態様において、標識化Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−ＲａｓのＧ１２Ｃ変異体タンパク質を調製する方法が提供される。標識化Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−ＲａｓのＧ１２Ｃ変異体を調製する方法は、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−ＲａｓのＧ１２Ｃ変異体を本明細書に記載されている化合物と反応させて、標識化Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−ＲａｓのＧ１２Ｃタンパク質を生じさせるステップを含む。
【００１１】
一態様において、
【化１】
2019085414.tif 000003
（式中、Ｘは、ＯもしくはＮＨ、Ｓ、またはＣＲ２３、Ｒ２４であり、Ｙは、ＣＨ２、ＣＨＲ２２、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２であり、ｎは、１〜６の値の整数であり、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、無置換であるか、または１つもしくは複数の独立したＲ２置換基により置換されており、Ｒ２は、ハロゲン、−ＯＨ、オキソ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、これらはそれぞれ、無置換であるか、または１つもしくは複数の独立したＲ３置換基により置換されており、Ｒ３は、ハロゲン、ＯＨ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、これらはそれぞれ、無置換であるか、または１つもしくは複数の独立したＲ４置換基により置換されており、Ｒ４は、ハロゲン、ＯＨ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、Ｃ１は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクロアルキレンであり、これらはそれぞれ、Ｒ５置換基により置換されていてもよく、Ｃ２は、結合、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンであり、ここで、Ｃ１およびＣ２は、縮合またはスピロ二環式環を形成していてもよく、Ｄは、結合、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−または−ＣＨ２−であり、Ｒ５は、ＯＨ、アルキル、または−ＣＨ２ＯＨであり、Ｅは、Ｋ−ＲａｓのＧ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子体である）
を有する式Ｉの化合物が提供される。
【００１２】
一部の実施形態において、式１の化合物は、Ｘ位にＯを有する。他の実施形態において、このＸは、ＮＨ基を表す。
【００１３】
一部の実施形態において、式１の化合物は、Ｄ位において結合を有する。他の実施形態において、ＤはＮＨ基である。他の実施形態において、式１の化合物は、カルボニル炭素に結合している−ＮＨ−ＣＨ２−に結合しているＤ位において、−ＮＨ−ＣＨ２−を有する。
【００１４】
一部の実施形態において、式１の化合物は、Ｅ位において
【化２】
2019085414.tif 000004
【化３】
2019085414.tif 000005
からなる群から選択される基を有する。
【００１５】
一部の実施形態において、式１の化合物は、Ｒ１位においてフェニル部位を有しており、このＲ１位におけるフェニル部位は、無置換であるか、または１つもしくは複数の独立したＲ２置換基により置換されている。他の実施形態において、式１の化合物は、Ｒ１位においてベンゾチアジアゾリル部位を有しており、無置換であるか、または１つもしくは複数の独立したＲ２置換基により置換されている。他の実施形態において、式１の化合物は、Ｒ１位においてナフタレニル部位を有しており、無置換であるか、または１つもしくは複数の独立したＲ２置換基により置換されている。他の実施形態において、式１の化合物は、Ｒ１位においてイミダゾピリジニル部位を有しており、無置換であるか、または１つもしくは複数の独立したＲ２置換基により置換されている。
【００１６】
一部の実施形態において、式１の化合物は、Ｒ２位においてハロゲンを有する。他の実施形態において、式１の化合物は、Ｒ２位においてＯＨを有する。他の実施形態において、式１の化合物は、Ｒ２位においてＯＭｅを有する。他の実施形態において、式１の化合物は、Ｒ２位において、無置換であるか、または１つもしくは複数の独立したＲ３置換基により置換されているアリールまたはヘテロアリール部位を有する。他の実施形態において、式１の化合物は、Ｒ２位において、無置換であるか、または１つもしくは複数の独立したＲ３置換基により置換されているフェニル、ピリジニル、またはチオフェニル部位を有する。
【００１７】
一部の実施形態において、式１の化合物は、−Ｃ１−Ｃ２−位において縮合二環式環構造を有する。一部の実施形態において、式１の化合物は、−Ｃ１−Ｃ２位において、
【化４】
2019085414.tif 000006
を有する。他の実施形態において、式１の化合物は、−Ｃ１−Ｃ２位において、
【化５】
2019085414.tif 000007
を有する。他の実施形態において、式１の化合物は、−Ｃ１−Ｃ２位において、
【化６】
2019085414.tif 000008
を有する。
【００１８】
一部の実施形態において、式１の化合物は、Ｃ１において、
【化７】
2019085414.tif 000009
からなる群から選択される基を有する。
【００１９】
一部の実施形態において、式１の化合物は、Ｃ２において
【化８】
2019085414.tif 000010
からなる群から選択される基を有する。
【００２０】
一部の実施形態において、式１の化合物は、表１に示されている化合物から選択される。
【００２１】
別の態様において、
【化９】
2019085414.tif 000011
（式中、Ａは、−ＣＨ２−、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ｒ６は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、無置換であるか、または１つもしくは複数の独立したＲ７置換基により置換されており、Ｒ７は、ハロゲン、−ＯＨ、ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、アルキル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、これらはそれぞれ、無置換であるか、または１つもしくは複数の独立したＲ８置換基により置換されており、Ｒ８は、ハロゲン、ＯＨ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、これらはそれぞれ、無置換であるか、または１つもしくは複数の独立したＲ９置換基により置換されており、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、無置換であるか、または１つもしくは複数の独立したＲ１３置換基により置換されており、Ｒ９およびＲ１３は、独立して、ハロゲン、ＯＨ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、Ｅは、Ｋ−ＲａｓのＧ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子体である）
の構造を有する式ＩＩの化合物を含む、組成物が提供される。
【００２２】
一部の実施形態において、式ＩＩの化合物のＥは、
【化１０】
2019085414.tif 000012
を表す。
【００２３】
一部の実施形態において、式ＩＩの化合物のＲ１は、無置換であるか、または１つもしくは複数の独立したＲ２置換基により置換されているアリールを表す。他の実施形態において、式ＩＩの化合物のＲ１は、無置換であるか、または１つもしくは複数の独立したＲ２置換基により置換されているヘテロアリールである。一部の実施形態において、式ＩＩの化合物のＲ１は、無置換であるか、または１つもしくは複数の独立したＲ２置換基により置換されているフェニル部位を表す。一部の実施形態において、式ＩＩの化合物のＲ１は、無置換であるか、または１つもしくは複数の独立したＲ２置換基により置換されているピリジニル部位を表す。
【００２４】
一部の実施形態において、式ＩＩの化合物のＡはＯである。他の実施形態において、式ＩＩの化合物のＡはＮＨである。
【００２５】
一部の実施形態において、式ＩＩの化合物は、表２に示されている化合物から選択される。
【００２６】
別の態様において、
【化１１】
2019085414.tif 000013
の構造を有する式ＩＩＩの化合物
【００２７】
（式中、Ａは、結合、Ｏ、ＮＨ、または−Ｃ（Ｏ）−であり、ｎは０または２であり、Ｒ１４は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、無置換であるか、または１つまたは複数の独立したＲ１５置換基により置換されており、Ｒ１５は、ハロゲン、ＯＲ１８、ＮＲ１９Ｒ２０、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、これらはそれぞれ、無置換であるか、または１つもしくは複数の独立したＲ１６置換基により置換されており、Ｒ１６は、ハロゲン、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、シアノ  シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、これらはそれぞれ、無置換であるか、または１つもしくは複数の独立したＲ１７置換基により置換されており、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、これらはそれぞれ、無置換であるか、または１つもしくは複数の独立したＲ２１置換基により置換されており、Ｒ１７およびＲ２１は、独立して、ハロゲン、ＯＨ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、Ｃ１は、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、Ｃ２は、結合、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、ここで、Ｃ１およびＣ２は縮合またはスピロ二環式環を形成していてもよく、Ｅは、Ｋ−ＲａｓのＧ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成する
ことができる求電子体である）が提供される。
【００２８】
一部の実施形態において、式ＩＩＩの化合物のＡはＯを表す。他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物のＡは−Ｃ（Ｏ）−を表す。他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物のＡは結合を表す。
【００２９】
一部の実施形態において、式ＩＩＩの化合物のｎは０を表す。他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物のｎは１を表す。他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物のｎは２を表す。
【００３０】
一部の実施形態において、式ＩＩＩの化合物のＣ２は結合を表す。一部の実施形態において、式ＩＩＩの化合物のＣ２はピリジニルを表す。
【００３１】
一部の実施形態において、式ＩＩＩの化合物のＣ１は、
【化１２】
2019085414.tif 000014
からなる群から選択される。
【００３２】
一部の実施形態において、式ＩＩＩの化合物のＲ１は、無置換であるかまたは１つもしくは複数の独立したＲ２置換基により置換されているアリールあるいはヘテロアリール部位である。他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物のＲ１は、無置換であるかまたは１つもしくは複数の独立したＲ２置換基により置換されているフェニル部位である。他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物のＲ１は
【化１３】
2019085414.tif 000015
である。
【００３３】
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物のＲ１は、
【化１４】
2019085414.tif 000016
を表す。
【００３４】
他の実施形態において、Ｒ１は、無置換であるかまたは１つもしくは複数の独立したＲ２置換基により置換されているピリジニル部位を表す。他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物のＲ１は、
【化１５】
2019085414.tif 000017
を表す。
【００３５】
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物のＲ１は、
【化１６】
2019085414.tif 000018
を表す。
【００３６】
一部の実施形態において、式ＩＩＩの化合物のＲ２は、ハロゲンを表す。他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物のＲ２は、アルキルを表す。他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物のＲ２は、−ＣＨ３を表す。
【００３７】
一部の実施形態において、式ＩＩＩの化合物のＥは、
【化１７】
2019085414.tif 000019
を表す。
【００３８】
一部の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、表３に示されている化合物から選択される。
【００３９】
別の態様において、表４に示されている化合物を含む、組成物が提供される。
【００４０】
他の実施形態において、構造（Ｖ）の化合物
【化１８】
2019085414.tif 000020
または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、立体異性体またはプロドラッグが提供され、ここで、Ｒ１、Ｌ１，Ｌ２、Ｅ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、Ｒ３１ａ、Ｒ３１ｂ、Ｒ３２ａ、Ｒ３２ｂ、Ｒ３３ａ、Ｒ３３ｂ、ｎ１、ｎ２、ｎ３およびｎ４は、本明細書で定義されている通りである。
【００４１】
様々な異なる実施形態において、構造（ＶＩ）の化合物
【化１９】
2019085414.tif 000021
または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、立体異性体またはプロドラッグも提供さ
れ、ここで、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｌ１ａ、Ｌ２、Ｅ、Ｇ３、Ｇ４、Ｒ３２ａ、Ｒ３２ｂ、Ｒ３３ａ、Ｒ３３ｂ、Ｒ３７ａ、Ｒ３７ｅ、ｎ３、ｎ４およびｍは、本明細書で定義されている通りである。
【００４２】
これらの態様、および本発明の他の態様は、以下の詳細説明を参照すると、明らかになろう。この目的のため、ある種の背景情報、手順、化合物および／または組成物をより詳細に記載する、様々な参照が本明細書において説明され、それらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【００４３】
本発明の新規な特徴は、添付の特許請求の範囲において、特に説明される。本発明の特徴および利点のよりよい理解は、その中で本発明の原理が利用される例示的な実施形態、および以下の添付の図面を説明する以下の詳細説明を参照することによって得られる。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】図１は、Ｒａｓの酵素活性を示す図である。
【００４５】
【図２】図２は、Ｒａｓのシグナル伝達経路を示す図である。
【００４６】
【図３】図３は、一部の一般的な発がん遺伝子、それらそれぞれの腫瘍タイプ、および変異出現率の累積を示す図である（腫瘍全体）。
【００４７】
【図４】図４は、化合物Ｉ−１８９の分化能アッセイの結果を示す図である。
【００４８】
【図５】図５は、化合物Ｉ−１８９、Ｉ−９２およびＩ−９４の分化能アッセイの比較結果を示す図である。
【００４９】
【図６】図６は、化合物Ｉ−９２およびＩ−９５の分化能アッセイの比較結果を示す図である。
【００５０】
【図７】図７は、化合物Ｉ−６６、Ｉ−４５およびＩ−９１の分化能アッセイの比較結果を示す図である。
【００５１】
【図８】図８は、化合物Ｉ−４７、Ｉ−４２およびＩ−６０の分化能アッセイの比較結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
特に定義されていない限り、本明細書において使用される技術用語および科学用語はすべて、この分野に属する当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において言及されている特許および公報はすべて、参照により組み込まれている。
【００５３】
本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が特に明白に示さない限り、複数の指示物を含む。
【００５４】
「アミノ」は、−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００５５】
「カルボキシ」または「カルボキシル」は、−ＣＯ２Ｈラジカルを指す。
【００５６】
「シアノ」は、−ＣＮラジカルを指す。
【００５７】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨラジカルを指す。
【００５８】
「イミノ」は、＝ＮＨ置換基を指す。
【００５９】
「ニトロ」は、−ＮＯ２ラジカルを指す。
【００６０】
「オキソ」は、＝Ｏ置換基を指す。
【００６１】
「チオオキソ」は、＝Ｓ置換基を指す。
【００６２】
「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、好ましくは１〜８個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、または１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を有する、飽和または不飽和（すなわち、１つまたは複数の二重結合および／または三重結合を含有する）な、炭素原子および水素原子だけからなる線状または分岐状炭化水素鎖ラジカルであって、単結合により分子の残部に結合している、炭化水素鎖ラジカルを指し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、エテニル、プロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。アルキルには、アルケニル（１つまたは複数の炭素−炭素二重結合）およびアルキニル（１つまたは複数の炭素−炭素三重結合）が含まれる。本明細書において特に具体的に明記されない限り、アルキル基は、必要に応じて置換されている。
【００６３】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、１〜１２個の炭素原子を有する、飽和または不飽和（すなわち、１つまたは複数の二重結合および／または三重結合を含有する）な、炭素および水素だけからなる、二価の線状または分岐状炭化水素鎖であって、分子の残部をラジカル基に連結する、炭化水素鎖を指し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレン、プロピニレン、ｎ−ブチニレンなどである。このアルキレン鎖は、単結合または二重結合を介して分子の残部、および単結合または二重結合を介してラジカル基に結合している。分子の残部およびラジカル基へのアルキレン鎖の結合点は、該鎖内の１個の炭素または２個の任意の炭素を介するものとすることができる。本明細書において特に具体的に明記されない限り、アルキレン鎖は、必要に応じて置換されている。
【００６４】
「アルケニレン」は、上で定義されている通り、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を含む、アルキレンである。本明細書において特に具体的に明記されない限り、アルケニレンは、必要に応じて置換されている。
【００６５】
「アルキレンカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ−であるラジカルを指し、ここで、Ｒａは、上で定義されているアルキレン鎖である。本明細書において特に具体的に明記されない限り、アルキレンカルボニルは、必要に応じて置換されている。
【００６６】
「アルケニレンカルボニル」は、上で定義されている通り、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を含む、アルケニレンカルボニルを指す。本明細書において特に具体的に明記されない限り、アルケニレンカルボニルは、必要に応じて置換されている。
【００６７】
「アルコキシ」は、式−ＯＲａであるラジカルを指し、ここで、Ｒａは、１〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されているアルキルラジカルである。本明細書において特に具体的に明記されない限り、アルコキシ基は、必要に応じて置換されている。
【００６８】
「アルキルアミノ」は、式−ＮＨＲａまたは−ＮＲａＲａであるラジカルを指し、ここ
で、Ｒａは独立して、１〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されているアルキルラジカルである。本明細書において特に具体的に明記されない限り、アルキルアミノ基は、必要に応じて置換されている。
【００６９】
「アミノアルキル」は、少なくとも１つのアミノ置換基を含む、アルキル基を指す。このアミノ置換基は、三級、二級または一級炭素上に存在することができる。本明細書において特に具体的に明記されない限り、アミノアルキル基は、必要に応じて置換されている。
【００７０】
「アルキルアミノアルキル」は、少なくとも１つのアルキルアミノ置換基を含む、アルキル基を指す。このアルキルアミノ置換基は、三級、二級または一級炭素上に存在することができる。本明細書において特に具体的に明記されない限り、アルキルアミノアルキル基は、必要に応じて置換されている。
【００７１】
「アミノカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂであるラジカルを指し、ここで、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、Ｈまたはアルキルである。本明細書において特に具体的に明記されない限り、アルコキシ基は、必要に応じて置換されている。
【００７２】
「アリール」は、水素、６〜１８個の炭素原子、および少なくとも１つの芳香族環を含む、炭化水素環系ラジカルを指す。本発明の目的のために、このアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環式環系であり、これらの環系は縮合または架橋環系を含むことができる。アリールラジカルには、以下に限定されないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレンおよびトリフェニレンから誘導される、アリールラジカルが含まれる。本明細書において特に具体的に明記されない限り、用語「アリール」またはその接頭語「アラ（ａｒ）−」（「アラルキル（ａｒａｌｋｙｌ）」におけるものなど）は、必要に応じて置換されているアリールラジカルを含むことが意図される。
【００７３】
「アリーレン」は、分子（例えば、構造Ｉ−ＶＩの化合物）の残部をラジカル基および／または該分子の残部に連結させる、二価のアリール基を指す。特に具体的に明記されない限り、アリーレンは、必要に応じて置換されている。
【００７４】
「アラルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃというラジカルを指し、ここで、Ｒｂは上で定義されているアルキレン鎖であり、Ｒｃは上で定義されている１つまたは複数のアリールラジカルであり、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなどである。本明細書において特に具体的に明記されない限り、アラルキル基は、必要に応じて置換されている。
【００７５】
「カルボキシアルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃというラジカルを指し、ここで、Ｒｂは上で定義されているアルキレン鎖であり、Ｒｃは上で定義されているカルボキシ基である。本明細書において特に具体的に明記されない限り、カルボキシアルキル基は、必要に応じて置換されている。
【００７６】
「シアノアルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃというラジカルを指し、ここで、Ｒｂは上で定義されているアルキレン鎖であり、Ｒｃは上で定義されているシアノ基である。本明細書において特に具体的に明記されない限り、シアノアルキル基は、必要に応じて置換されている。
【００７７】
「シクロアルキル」または「炭素環式環」は、３〜１５個の炭素原子を有する、好まし
くは３〜１０個の炭素原子を有する、縮合環または架橋環系を含んでもよい、炭素原子および水素原子だけからなる、安定な非芳香族性単環式または多環式炭化水素ラジカルであって、飽和または不飽和であり、かつ単結合により分子の残部に結合している、上記の炭化水素ラジカルを指す。単環式ラジカルには、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。多環式ラジカルには、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが含まれる。「シクロアルケニル」は、その環内に１つまたは複数の炭素（ｃａｒｂｏｂ）−炭素二重結合を含む、シクロアルキルである。本明細書において特に具体的に明記されない限り、シクロアルキル（または、シクロアルケニル）基は、必要に応じて置換されている。
【００７８】
用語「ビシクロアルキル」は、無置換であるかまたは置換されている２つのシクロアルキル部位からなる構造であって、２個またはそれより多い原子を共通で有する、構造を指す。シクロアルキル部位が、ちょうど２個の原子を共通して有する場合、それらは、「縮合している」と言われる。例には、以下に限定されないが、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ペルヒドロナフチルなどが含まれる。シクロアルキル部位が、２個超の原子を共通して有する場合、それらは「架橋している」と言われる。例には、以下に限定されないが、ビシクロ［３．２．１］ヘプチル（「ノルボルニル」）、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどが含まれる。
【００７９】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）およびリン（Ｐ）を含むことが意図される。
【００８０】
特に明記されない限り、用語「ヘテロアルキル」はそれ自体、または他の用語と組み合わされて、少なくとも１個の炭素原子ならびにＯ、Ｎ、Ｐ、ＳｉおよびＳを含む群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子からなる、線状もしくは分岐状、または環式炭化水素ラジカル、あるいはそれらの組合せを意味し、この場合、窒素、リンおよび硫黄原子は必要に応じて酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、必要に応じて四級化されていてもよい。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｐ、およびＳ、およびＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の内部の位置、またはアルキル基が分子の残部に結合している位置において、置きかえられていてもよい。この部位のアルキル部分は、無置換であるか、または置換されている。
【００８１】
「ヘテロアルキレン」は、少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳ）を含む、アルキレン基を指す。一部の実施形態において、ヘテロ原子はアルキレン鎖内に存在する（すなわち、このヘテロアルキレンは、少なくとも１つの炭素−ヘテロ原子−炭素結合を含む）。他の実施形態において、ヘテロ原子は、アルキレンの末端に存在しており、したがって、アルキレンを分子の残部に結合させる働きをする（例えば、Ｍ１−Ｈ−Ａ−Ｍ２であり、ここで、Ｍ１およびＭ２は分子の一部であり、Ｈはヘテロ原子であり、Ａはアルキレンである）。本明細書において特に具体的に明記されない限り、ヘテロアルキレンは、必要に応じて置換されている。
【００８２】
「ヘテロアルキレンカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ−であるラジカルを指し、ここで、Ｒａは、上で定義されているヘテロアルキレン鎖を指す。本明細書において特に具体的に明記されない限り、ヘテロアルキレンカルボニルは、必要に応じて置換されている。
【００８３】
用語「ヘテロビシクロアルキル」は、無置換であるか、または置換されているビシクロアルキル構造であって、少なくとも１個の炭素原子が、酸素、窒素、および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子により置きかえられている、構造を指す。
【００８４】
用語「スピロアルキル」は、無置換であるか、または置換されている構造であって、１個の炭素に結合している少なくとも２個のシクロアルキル単位を含む、構造を指す。様々な実施形態において、スピロアルキル環は、１〜１８個の炭素とすることができる。
【００８５】
用語「ヘテロスピロアルキル」は、無置換であるか、または置換されているスピロアルキル構造であって、少なくとも１個の炭素原子が、酸素、窒素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子により置きかえられている、構造を指す。
【００８６】
「シクロアルキルアルキル」は、式−ＲｂＲｄというラジカルを指し、ここで、Ｒｂは上で定義されているアルキレン鎖であり、Ｒｄは、上で定義されているシクロアルキルラジカルである。本明細書において特に具体的に明記されない限り、シクロアルキルアルキル基は、必要に応じて置換されている。
【００８７】
「縮合している」は、本発明の化合物中に存在している環構造に縮合している、本明細書に記載されている任意の環構造を指す。縮合環が、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環である場合、存在する環構造上の、縮合ヘテロシクリル環または縮合ヘテロアリール環の一部となる任意の炭素原子が、窒素原子と置きかえられている。
【００８８】
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを指す。
【００８９】
「ハロアルキル」は、上で定義されている通りの１つまたは複数のハロラジカルにより置換されている、上で定義されている通りのアルキルラジカルを指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１，２−ジブロモエチルなどである。本明細書において特に具体的に明記されない限り、ハロアルキル基は、必要に応じて置換されている。
【００９０】
「ヘテロシクリル」または「複素環式環」は、２〜１２個の炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子からなる、安定な３〜１８員の非芳香族環ラジカルを指す。本明細書において特に具体的に明記されない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環式環系であり、これらの環系は、縮合環または架橋環系を含むことができ、ヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素または硫黄原子は、必要に応じて酸化されており、窒素原子は必要に応じて四級化されており、ヘテロシクリルラジカルは部分にまたは完全に飽和されている。こうしたヘテロシクリルラジカルの例には、以下に限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが含まれる。本明細書において特に具体的に明記されない限り。本明細書において特に具体的に明記されない限り、ヘテロシクリル基は、必要に応じて置換されている。
【００９１】
「ヘテロシクロアルキレン」は、分子（例えば、構造Ｉ−ＶＩの化合物）の残部をラジカル基および／または該分子の残部に連結させる、二価の飽和ヘテロシクリル基を指す。特に具体的に明記されない限り、ヘテロシクロアルキレンは、必要に応じて置換されている。
【００９２】
「ヘテロシクロアルキレンカルボニル」は、式−ＲａＣ（＝Ｏ）−であるラジカルを指し、ここで、Ｒａは、上で定義されているヘテロシクロアルキレンである。特に具体的に明記されない限り、ヘテロシクロアルキレンカルボニルは、必要に応じて置換されている。
【００９３】
「Ｎ−ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の窒素を含有する、上で定義した通りのヘテロシクリルラジカルであって、分子の残部への該ヘテロシクリルラジカルの結合点が、該ヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を介する、ヘテロシクリルラジカルを指す。本明細書において特に具体的に明記されない限り、Ｎ−ヘテロシクリル基は、必要に応じて置換されている。
【００９４】
「ヘテロシクリルアルキル」または「ヘテロシクロアルキル」は、式−ＲｂＲｅであるラジカルを指し、ここで、Ｒｂは上記で定義したアルキレン鎖であり、Ｒｅは上で定義した通りのヘテロシクリルラジカルであり、このヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、このヘテロシクリルは、必要に応じて該窒素原子のアルキルラジカルに結合している。本明細書において特に具体的に明記されない限り、ヘテロシクリルアルキル基は、必要に応じて置換されている。
【００９５】
「ヘテロアリール」は、水素原子、１〜１３個の炭素原子、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子、および少なくとも１つの芳香族環を含む、５〜１４員の環系ラジカルを指す。本発明の目的のために、このヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環式環系とすることができ、これらの環系は、縮合環または架橋環系を含むことができ、ヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素または硫黄原子は、必要に応じて酸化されていてもよく、窒素原子は必要に応じて四級化されていてもよい。例には、以下に限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が含まれる。本明細書において特に具体的に明記されない限り、ヘテロアリール基は、必要に応じて置換されている。
【００９６】
「ヘテロアリーレン」は、分子（例えば、構造Ｉ−ＶＩの化合物）の残部をラジカル基および／または該分子の残部に連結させる、二価の飽和ヘテロアリール基を指す。特に具体的に明記されない限り、ヘテロアリーレンは、必要に応じて置換されている。
【００９７】
「ヘテロアリーレンカルボニル」は、式−ＲａＣ（＝Ｏ）−であるラジカルを指し、ここで、Ｒａは、上で定義されているヘテロアリーレンである。特に具体的に明記されない
限り、ヘテロアリーレンカルボニルは、必要に応じて置換されている。
【００９８】
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１個の窒素を含有する、上で定義した通りのヘテロアリールラジカルであって、該ヘテロアリールラジカルの分子の残部への結合点が、該ヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する、ヘテロアリールラジカルを指す。本明細書において特に具体的に明記されない限り、Ｎ−ヘテロアリール基は、必要に応じて置換されている。
【００９９】
「ヘテロアリールアルキル」は、式−ＲｂＲｆというラジカルを指し、ここで、Ｒｂは上で定義されているアルキレン鎖であり、Ｒｆは上で定義されているヘテロアリールラジカルである。本明細書において特に具体的に明記されない限り、ヘテロアリールアルキル基は、必要に応じて置換されている。
【０１００】
「ヒドロキシルアルキル」は、少なくとも１つのヒドロキシル置換基を含む、アルキル基を指す。−ＯＨ置換基は、一級、二級または三級炭素上に存在することができる。本明細書において特に具体的に明記されない限り、ヒドロキシルアルキル基は、必要に応じて置換されている。
【０１０１】
「チオアルキル」は、式−ＳＲａであるラジカルを指し、ここで、Ｒａは、１〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されているアルキルラジカルである。本明細書において特に具体的に明記されない限り、チオアルキル基は、必要に応じて置換されている。
【０１０２】
本明細書において使用される用語「置換されている」は、上記の基のいずれか（例えば、アルキル、アルキレン、アルケニレン、アルケニレンカルボニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、チオアルキル、アリール、アリーレン、アラルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルキレンカルボニル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、ヘテロスピロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレンカルボニル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロアリーレンカルボニル、Ｎ−ヘテロアリール、ヒドロキシルアルキル、チオアルキルおよび／またはヘテロアリールアルキル）を意味し、ここで、少なくとも１個の水素原子が、以下に限定されないが、ハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩなど）、酸素原子（ヒドロキシル基、アルコキシ基、およびエステル基などの基中）、硫黄原子（チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基およびスルホキシド基などの基中）、窒素原子（アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミドおよびエナミンなどの基中）、ケイ素原子（トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基およびトリアリールシリル基などの基中）、および別のヘテロ原子（様々な基中）などの非水素原子への結合により置きかえられている。「置換されている」はまた、１個または複数の水素原子が、オキソ、カルボニル、カルボキシルおよびエステル基中の酸素、およびイミン、オキシム、ヒドラゾンおよびニトリルなどの基中の窒素などのヘテロ原子への高次結合（例えば、二重または三重結合）により置きかえられている、上記の基のいずれかを意味する。例えば、「置換されている」には、１個または複数の水素原子が、−ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＳＯＲｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＯＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２ＯＲｇ、＝ＮＳＯ２Ｒｇ、および−ＳＯ２ＮＲｇＲｈにより置きかえられている、上記の基のいずれかが含まれる。「置換されている」はまた、１個または複数の水素原子が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｒｇ、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｇＲｈにより置きかえら
れている、上記の基のいずれかを意味する。上記において、ＲｇおよびＲｈは同一または異なっており、独立して水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリールおよび／またはヘテロアリールアルキルである。「置換されている」はさらに、１個または複数の水素原子が、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオオキソ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリールおよび／またはヘテロアリールアルキル基への結合により置きかえられている、上記の基のいずれかを意味する。さらに、上記の置換基はそれぞれ、必要に応じて、１つまたは複数の上の置換基により置換されている。
【０１０３】
「求電子体」または「求電子部位」は、求核体（例えば、孤立電子対、負電荷、部分的な負電荷、および／または過剰の電子を有する部位、例えば−ＳＨ基）と反応することができる、任意の部位である。求電子体は、通常、電子に乏しいか、または電子に乏しい原子を含む。ある特定の実施形態において、求電子体は、正電荷または部分的な正電荷を含有し、正電荷または部分的な正電荷を含有する共鳴構造を有しているか、または電子の非局在化または分極により正電荷または部分的な正電荷を含有する１個または複数の原子となる、部位である。一部の実施形態において、求電子体は、共役二重結合、例えばα，β−不飽和カルボニル化合物またはα，β−不飽和チオカルボニル化合物を含む。
【０１０４】
用語「有効量」または「治療有効量」は、以下に限定されないが、以下に定義されている通りの疾患の処置を含めた、所期の適用を行うのに十分な、本明細書に記載されている化合物の量を指す。治療有効量は、所期の処置適用（ｉｎ  ｖｉｖｏ）、または処置される対象および疾患状態、例えば、対象の体重および年齢、疾患状態の重症度、投与形式などに応じて、様々とすることができ、これは、当業者により容易に決定することができる。この用語はまた、標的細胞のある特定の応答を誘発する、例えば、血小板粘着および／または細胞移動が低下する、用量に該当する。具体的な用量は、選択される特定の化合物、従われる投与レジメン、他の化合物と組み合わせて投与されるか否か、投与タイミング、投与される組織、およびそれが運ばれる物理的送達系に応じて、変動することになろう。
【０１０５】
本明細書で使用する場合、「処置」または「処置する」は、疾患、障害または医療的状態に関して、以下に限定されないが、治療的利益および／または予防的利益を含めた有益なまたは所望の結果を得るための手法を指す。治療的利益とは、処置される根本的な障害の根絶または改善を意味する。同様に、治療的利益とは、対象が依然として根本的な障害を患っているにも関わらず、該対象において改善が観察されるよう、根本的な障害に関連する１つまたは複数の生理的症状を根絶または改善することにより達成される。ある特定の実施形態において、予防的利益の場合、本組成物は、ある特定の疾患を発症するリスクのある対象、または疾患の１つまたは複数の生理的症状を訴えている対象に対して、この疾患の診断がまだなされてないことがある場合でさえも投与される。
【０１０６】
本明細書において使用される用語としての「治療効果」とは、上記の治療的利益および／または予防的利益を包含する。予防効果には、疾患または状態の出現の遅延または排除、疾患または状態の症状の発症の遅延または排除、疾患または状態の進行の減速、保持、または逆転、あるいはそれらの任意の組合せが含まれる。
【０１０７】
用語「共投与」、「組み合わせて投与する」、およびそれらの文法的に等価なものは、本明細書で使用する場合、ヒトを含む動物に、２種またはそれより多い薬剤を投与するこ
とを包含し、その結果、両方の薬剤および／またはそれらの代謝産物が、同時に対象内に存在する。共投与には、個別の組成物の同時投与、個別の組成物の異なる時間での投与、または両方の薬剤がその中に存在している組成物での投与が含まれる。
【０１０８】
「薬学的に許容される塩」には、酸付加塩と塩基付加塩の両方が含まれる。
【０１０９】
「薬学的に許容される酸付加塩」は、生物的有効性および遊離塩基の特性を維持している塩であって、生物的なものではないか、そうでない場合、望ましくないものではない塩を指し、この塩は、以下に限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、および以下に限定されないが、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−二スルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−１，５−二スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などの有機酸と形成される。
【０１１０】
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、生物的有効性および遊離酸の特性を維持している塩であって、生物的なものではないか、そうでない場合、望ましくないものではない塩を指す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基の遊離酸への付加から調製される。無機塩基に由来する塩には、以下に限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などが含まれる。好ましい無機塩基は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムの塩である。有機塩基に由来する塩には、以下に限定されないが、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの天然の置換アミン、環式アミンおよび塩基性イオン交換樹脂を含む、一級、二級および三級アミン、置換アミンの塩が含まれる。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
【０１１１】
用語「アンタゴニスト」および「阻害剤」は、互換的に使用され、それらは、Ｇ１２ＣのＫ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓなどのタンパク質の活性または発現を阻害することによるかに関わらず、標的タンパク質の生物的機能を阻害する能力を有する化合物を指す。したがって、用語「アンタゴニスト」および「阻害剤」は、標的タンパク質の生物的役割の文脈において定義される。本明細書において好ましいアンタゴニストは、標的と特異的に相互作用（例えば、標的に結合する）する一方、その標的タンパク質が構成要素となるシグナル伝達経路の他の構成要素と相互作用することにより、その標的タンパク質の生物活性を阻害する化合物もやはり、この定義の範囲内に具体的に含まれる。アンタ
ゴニストにより阻害される好ましい生物活性は、腫瘍の発生、成長または蔓延と関連する。
【０１１２】
本明細書で使用する用語「アゴニスト」は、標的タンパク質の活性または発現を阻害することによるかに関わらず、標的タンパク質の生物的機能を開始させるかまたは増強する能力を有する化合物を指す。したがって、用語「アゴニスト」は、標的ポリペプチドの生物的役割の文脈において定義される。本明細書において好ましいアゴニストは、標的と特異的に相互作用（例えば、標的に結合する）する一方、その標的ポリペプチドが構成要素となるシグナル伝達経路の他の構成要素と相互作用することにより、その標的ポリペプチドの生物活性を開始させるかまたは増強する化合物もやはり、この定義の範囲内に具体的に含まれる。
【０１１３】
本明細書で使用する場合、「薬剤」または「生物活性剤」は、生物的、薬学的もしくは化学的な化合物、または他の部位を指す。非限定例には、単純もしくは複雑な有機分子または無機分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体の誘導体、抗体フラグメント、ビタミン誘導体、炭水化物、毒素、または化学療法用化合物が含まれる。様々な化合物、例えば、低分子およびオリゴマー（例えば、オリゴペプチドおよびオリゴヌクレオチド）、ならびに様々なコア構造に基づく合成有機化合物を合成することができる。加えて、植物または動物の抽出物などの様々な天然源が、スクリーニング用化合物を供給することができる。
【０１１４】
「シグナル伝達」とは、刺激性または阻害性シグナルが、細胞および細胞内部に伝達されて、細胞内応答を誘発する間の過程である。シグナル伝達経路のモジュレーターは、同一の特異的シグナル伝達経路にマッピングされる１種または複数の細胞タンパク質の活性を調節する化合物を指す。モジュレーターは、シグナル伝達分子の活性を増大（アゴニスト）または抑制（アンタゴニスト）することができる。
【０１１５】
「抗がん剤」、「抗腫瘍剤」、または「化学治療剤」は、新生物形成状態の処置において有用な任意の薬剤を指す。抗がん剤のクラスの１つは、化学治療剤を含む。「化学療法」は、静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、膀胱内、皮下、経皮的、口内もしくは吸入を含む様々な方法により、または座剤の形態で、１種または複数の化学治療用薬物および／または他の薬剤をがん患者に投与することを意味する。
【０１１６】
用語「細胞増殖」とは、それにより分裂の結果として細胞数が変化する現象を指す。この用語はまた、それにより増殖性シグナルに一致して細胞形態が変化（例えば、サイズの向上）する細胞成長も包含する。
【０１１７】
用語「選択的阻害」または「選択的に阻害する」は、生物活性剤が、標的との直接的または間接的相互作用を介して、標的外シグナル伝達活性と比べて、標的シグナル伝達活性を優先的に低下させる薬剤の能力を指す。
【０１１８】
「対象」は、哺乳動物、例えばヒトなどの動物を指す。本明細書に記載されている方法は、ヒトの治療と獣医学的適用の療法に有用となり得る。一部の実施形態において、対象は哺乳動物であり、一部の実施形態において、対象はヒトである。
【０１１９】
「哺乳動物」には、ヒト、および実験室動物などの家畜と家庭用ペット（例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ）の両方、および野生動物などの非家畜が含まれる。
【０１２０】
「放射線療法」は、医師に公知の決まった手順の方法および組成物を使用して、アルフ
ァ粒子放射性核種（例えば、アクチニウムおよびトリウム放射性核種）、低線形エネルギー移動（ＬＥＴ）放射線放出体（すなわち、ベータ放射体）、変換電子放射体（例えば、ストロンチウム−８９およびサマリウム−１５３−ＥＤＴＭＰ）、または限定されないが、Ｘ線、ガンマ線および中性子を含む高エネルギー放射線などの放射体に、患者を曝露することを意味する。
【０１２１】
「抗がん剤」、「抗腫瘍剤」、または「化学治療剤」は、新生物形成状態の処置において有用な任意の薬剤を指す。抗がん剤のクラスの１つは、化学治療剤を含む。「化学療法」は、静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、膀胱内、皮下、経皮的、口内もしくは吸入を含む様々な方法により、または座剤の形態で、１種または複数の化学治療用薬物および／または他の薬剤をがん患者に投与することを意味する。
【０１２２】
「プロドラッグ」とは、生理条件下で、または加溶媒分解によって、本明細書に記載されている生物活性化合物（例えば、構造（Ｉ）の化合物）に変換することができる化合物を示すことが意図される。したがって、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容される生物活性化合物の前駆体を指す。一部の態様において、プロドラッグは、対象に投与した場合には不活性であるが、ｉｎ  ｖｉｖｏで、例えば加水分解によって活性化合物に変換される。プロドラッグ化合物は、哺乳動物の生体における溶解度、組織適合性または遅延放出という利点をもたらすことが多い（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，  Ｈ．、Ｄｅｓｉｇｎ
ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５年）、７〜９頁、２１〜２４頁（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照されたい）。プロドラッグの議論は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．ら、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（編）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年に提示されており、これらの両方は、参照により本明細書に完全に組み込まれている。用語「プロドラッグ」は、そうしたプロドラッグが哺乳動物の対象に投与された場合に活性化合物をｉｎ  ｖｉｖｏで放出する、任意の共有結合した担体を含むことも意図される。活性化合物のプロドラッグは、本明細書で記載されている通り、その修飾が型通りの操作またはｉｎ  ｖｉｖｏのいずれかで親活性化合物に開裂するように、活性化合物中に存在する官能基を修飾することによって、通常、調製される。プロドラッグは、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物の対象に投与された場合に、開裂して、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノまたは遊離メルカプト基を形成するいずれかの基に、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基が結合している化合物を含む。プロドラッグの例には、以下に限定されないが、ヒドロキシ官能基の酢酸エステル、ギ酸エステル、および安息香酸エステル誘導体、または活性化合物中のアミン官能基のアセトアミド、ホルムアミドおよびベンズアミド誘導体などが含まれる。
【０１２３】
用語「ｉｎ  ｖｉｖｏ」は、対象の体内で起こる事象を指す。
【０１２４】
本明細書において開示されている本発明はまた、異なる原子質量または質量数を有する原子により置きかえられた、１個または複数の原子を有することによって、同位体標識されている、構造（Ｉ）の薬学的に許容されるすべての化合物を包含することも意図されている。開示化合物に取り込まれ得る、同位体の例には、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体が含まれる。これらの放射標識されている化合物は、例えば作用部位もしくは様式、または薬理学的に重要な作用部位への結合親和力を特定する（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ）ことによって、該化合物の有効性を決定または測定する一助とするために有用となり得る。構造（Ｉ）のある種の同位体標識化合物、例えば、放
射性同位体を取り込んでいる化合物は、薬物および／または基質組織分布研究に有用である。放射活性同位体であるトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、取込みの容易さおよび検出手段の即時性の観点から、この目的に特に有用である。
【０１２５】
ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどの重同位体による置換は、より高い代謝安定性、例えばｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期の向上または必要投与量の低減に起因するある種の治療的利点をもたらすことがあり、したがって、ある状況において好ましい。
【０１２６】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどのポジトロン放出同位体による置換は、基質受容体占有率を試験するための、ポジトロン断層法（ＰＥＴ）研究において有用となり得る。構造（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知の従来の技法により、またはこれまでに使用されている非標識試薬の代わりに、適切な同位体標識試薬を使用する、以下に説明されている調製および実施例において記載されているものと同様の方法により調製することができる。
【０１２７】
本明細書において開示されている本発明は、開示化合物のｉｎ  ｖｉｖｏでの代謝生成物も包含することが意図される。こうした生成物は、例えば、投与される化合物の、主に酵素的過程による、酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生成することができる。したがって、本発明には、その代謝生成物を与えるのに十分な時間、本発明の化合物を哺乳動物に投与するステップを含む方法により生じる化合物が含まれる。こうした生成物は、通常、放射標識した本発明の化合物を、ラット、マウス、モルモット、サルなどの動物、またはヒトに検出可能な用量で投与し、代謝が起こるのに必要な十分の時間を持たせて、尿、血液または他の生物試料から上記化合物の変換生成物を単離することにより特定される。
【０１２８】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、有用な純度での反応混合物からの単離、および有効な治療剤への製剤化に分解しない（ｓｕｒｖｉｖｅ）程、十分に頑強な化合物を示すことが意図される。
【０１２９】
結晶化により、本発明の化合物の溶媒和物が生成することが多い。本明細書で使用する場合、用語「溶媒和物」は、１つまたは複数の溶媒分子を有する、本発明の化合物の１つまたは複数の分子を含む凝集体を指す。一部の実施形態において、溶媒は、溶媒和物が水和物である場合、水である。あるいは、他の実施形態において、溶媒は、有機溶媒である。したがって、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物など、および対応する溶媒和形態を含めた水和物として存在することができる。一部の態様において、本発明の化合物は真の溶媒和物である一方、別の場合、本発明の化合物は、単に偶発的な水を維持しているだけであるか、または水と偶発的なある溶媒との混合物である。
【０１３０】
「任意選択」または「必要に応じて」は、その後に記載されている状況の事象が、起こり得るかまたは起こり得ないこと、およびその説明が、前記事象または状況が起こる場合、および起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「必要に応じて置換されているアリール」は、このアリールラジカルは置換されていてもよいか、または置換されていなくてもよいこと、およびこの説明は、置換されているアリールラジカルと置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）を有していないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
【０１３１】
「医薬組成物」は、発明の化合物、および哺乳動物、例えばヒトに生物活性化合物を送達するために、当分野において一般に許容される媒体からなる製剤を指す。こうした媒体には、そのための薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤のすべてが含まれる。
【０１３２】
「薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤」には、限定されることなく、ヒトまたは家畜における使用に許容されるものとして、米国食品医薬品局により承認を受けた、任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、色素／着色剤、香味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散化剤、懸濁化剤、安定化剤、等張剤、溶媒、または乳化剤が含まれる。
【０１３３】
本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、１個または複数の不斉中心を含有することがあり、したがって、絶対立体化学に関して、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−として、またはアミノ酸の場合、（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として定義される、鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体が生じることがある。本発明は、こうした可能な異性体、およびそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態のすべてを含むものと意図される。光学活性な（＋）および（−）、ならびに（Ｒ）−および（Ｓ）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルなシントンまたはキラル試薬を使用する調製、または従来の技法、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶化を使用する分割を行うことができる。個々の鏡像異性体の調製／単離に関する従来の技法には、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、または例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。本明細書に記載されている化合物が、オレフィン性二重結合または幾何的に非対称な別の中心を含有する場合、および特に指定されない限り、化合物はＥとＺの幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、すべての互変異性体も含まれることが意図される。
【０１３４】
本発明は、本発明の化合物の回転異性体および立体構造に制限のある状態のすべての様式を含む。
【０１３５】
「立体異性体」は、同じ結合により結合している同一原子から構成されているが、異なる三次元構造を有する化合物であって、互換可能ではない化合物を指す。本発明は、様々な立体異性体およびその混合物を企図し、その分子が、互いに重なり合わせることができない鏡像である、２つの立体異性体を指す、「鏡像異性体」を含む。
【０１３６】
「互変異性体」は、ある分子の１個の原子から同一分子の別の原子へのプロトンのシフトを指す。本発明は、いずれの前記化合物の互変異性体を含む。
【０１３７】
本明細書において使用される、化学命名プロトコルおよび構造ダイアグラムは、ＡＣＤ／命名バージョン９．０７ソフトウェアプログラム、および／またはＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａバージョン１１．０．１ソフトウェア命名プログラム（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ）を使用する、Ｉ．Ｕ．Ｐ．Ａ．Ｃ．命名方式の修正版である。本明細書において使用される、複雑な化学名の場合、置換基は、通常、それが結合している基の前に名前を付ける。例えば、シクロプロピルエチルは、シクロプロピル置換基を有するエチル主鎖を含む。以下の説明を除き、結合はすべて、原子価を完成するのに十分な水素原子に結合していると見なされる一部の炭素原子上のすべての結合を除いて、本明細書における化学構造ダイアグラムにおいて同定される。
【０１３８】
化合物
ある態様において、本発明は、Ｇ１２Ｃ変異のＫ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓタンパク質に選択的に結合および／または調節することができる化合物を提供する。一部の実施形態において、本化合物は、アミノ酸との反応による、Ｇ１２Ｃ変異のＫ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓタンパク質を調節する。一部の実施形態において、本発明の本化合物は、１２位のシステインとの非可逆的共有結合を形成することにより、Ｇ１２Ｃ変異のＫ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓタンパク質と選択的に反応する。本発明の化合物は、システイン（Ｃｙｓｔｉｎｅ）１２に結合することにより、Ｇ１２Ｃ変
異のＫ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−ＲａｓのスイッチＩＩを封じ込めて不活性段階にすることができる。この不活性段階は、ＧＴＰおよびＧＤＰが結合したＫ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓについて観察されるものとは異なり得る。本発明の一部の化合物は、スイッチＩの立体構造を撹乱することもできる。Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓに結合するエフェクターは、スイッチＩおよびＩＩの立体構造に非常に敏感であるので、これらの化合物の非可逆的な結合により、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓの下流のシグナル伝達が撹乱され得る。
【０１３９】
一部の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物
【化２０】
2019085414.tif 000022
を提供する。
【０１４０】
様々な実施形態において、Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ２２−、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２である。一部の実施形態において、Ｙは、−ＣＨ２−である。一部の実施形態において、Ｙは、−ＣＨＲ２２−である。一部の実施形態において、Ｙは、ＣＯである。一部の実施形態において、Ｙは、ＳＯである。一部の実施形態において、Ｙは、ＳＯ２である。
【０１４１】
様々な実施形態において、ｎは、１〜６の値を有する整数である。一部の場合、ｎは１である。一部の場合、ｎは２である。一部の場合、ｎは３である。一部の場合、ｎは４である。一部の場合、ｎは５である。一部の場合、ｎは６である。
【０１４２】
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、無置換であるか、または１つもしくは複数の独立したＲ２置換基により置換されている。一部の実施形態において、Ｒ１は置換アリールである。一部の場合、Ｒ１は無置換アリールである。一部の場合、Ｒ１は置換ヘテロアリールである。一部の場合、Ｒ１は無置換ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ１は、１つまたは複数のＲ３基により置換されているアリール基である。一部の実施形態において、Ｒ１は、１つまたは複数のＲ３基により置換されているヘテロアリール基である。一部の実施形態において、Ｒ１は、置換または無置換フェニル基である。一部の実施形態において、Ｒ１は、無置換ベンジル基である。一部の実施形態において、Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＲ２置換基により置換されているフェニル基である。一部の実施形態において、Ｒ１は、無置換ベンゾチアジアゾリル基である。一部の実施形態において、Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＲ２置換基により置換されているベンゾチアジアゾリル基である。一部の実施形態において、Ｒ１は、無置換ベンゾチアジアゾリル基である。一部の実施形態において、Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＲ２置換基により置換されているベンゾチアジアゾリル基である。一部の実施形態において、Ｒ１は、無置換ナフタレニル基である。一部の実施形態において、Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＲ２置換基により置換されているナフタレニル基である。一部の実施形態において、Ｒ１は、イミダゾピリジニルナフタレニル基である。一部の実施形態において、Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＲ２置換基により置換されているイミダゾピリジニル基である。
【０１４３】
一部の実施形態において、Ｒ１は、無置換フェニル基である。一部の実施形態において、Ｒ１は、置換フェニル基（式Ｉａ）である。一部の実施形態において、Ｒ１は、フェニル環の４位にハロゲン置換基を有するフェニル基である。一部の実施形態において、Ｒ１は、５位で置換または無置換アリールにより置換されているフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、５位で置換または無置換ヘテロアリールにより置換されているフ
ェニルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、５位で置換または無置換シクロアルキルにより置換されているフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、５位で置換または無置換ヘテロシクロアリール（ヘテロアリール）により置換されているフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、フェニル環の２位にアルコキシ置換基を有するフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、フェニル環の２位にメトキシ置換基を有するフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、フェニル環の２位にメトキシ置換基、４位にハロゲン置換基、および５位にアリールまたはヘテロアリール置換基（これらの両方が、置換されているかまたは無置換である）を有する、フェニル基である。
【化２１】
2019085414.tif 000023
【０１４４】
一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−ＲａｓのＧ１２Ｃ変異体タンパク質と可逆的な相互作用をすることができる。一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓに対して高い親和力を有しており、かつＧ１２ＣのＫ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓに高い特異性がある。一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｇ１２ＣのＫ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓと疎水性相互作用をすることができる。一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｇ１２ＣのＫ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓタンパク質の様々な残基と水素結合を形成することができる。一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｇ１２ＣのＫ−Ｒａｓにおける、１つまたは複数のＧ１０、Ｒ６８、Ｙ７１、Ｙ９６またはＱ９９残基と相互作用する（図１）。一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｇ１２ＣのＫ−ＲａｓのＧ１０残基と相互作用する。一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｇ１２ＣのＫ−ＲａｓのＲ６８残基と相互作用する。一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｇ１２ＣのＫ−ＲａｓのＹ７１残基と相互作用する。一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｇ１２ＣのＫ−ＲａｓのＹ９６残基と相互作用する。一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｇ１２ＣのＫ−ＲａｓのＱ９９残基と相互作用する。
【０１４５】
Ｒ２は、出現毎に独立して、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、置換または無置換アルコキシ、置換または無置換アルキル、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換ヘテロアルキル、置換または無置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換または無置換ヘテロアリール、置換または無置換アリーレン、または置換または無置換アリーレンヘテロアリーレンであり、これらはそれぞれ、無置換であるか、または１つもしくは複数の独立したＲ３置換基により置換されている。一部の実施形態において、Ｒ２はハロゲンである。一部の実施形態において、Ｒ２はヒドロキシである。一部の実施形態において、Ｒ２は、１つまたは複数のＲ３置換基により置換されているアルコキシ基である。一部の実施形態において、Ｒ２は、無置換アルコキシ基である。一部の実施形態において、Ｒ３は、１つまたは複数のＲ３基により置換されているアルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ２は、無置換アルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ２は、１つまたは複数のＲ３基により置換されているヘテロアルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ２は、無置換ヘテロアルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ２は、１つまたは複数のＲ３基により置換されているシクロアルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ２は、無置換シクロアルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ２は、１つまたは複数のＲ３基により置換されているヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ２は、無置換ヘテロシクロアルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ２は、１つまたは複数のＲ３基により置換されているアリールである。一部の実施形態において、Ｒ２は、無置換アリール基である。一部の実施形態において、Ｒ２は、１つまたは複数の
Ｒ３基により置換されているヘテロアリール基である。一部の実施形態において、Ｒ２は、無置換ヘテロアリール基である。一部の実施形態において、Ｒ２は、１つまたは複数のＲ３基により置換されているアリーレンである。一部の実施形態において、Ｒ２は、無置換アリーレン基である。一部の実施形態において、Ｒ２は、１つまたは複数のＲ３基により置換されているヘテロアリーレン基である。一部の実施形態において、Ｒ２は、無置換ヘテロアリーレン基である。一部の実施形態において、Ｒ２はハロゲンである。一部の実施形態において、Ｒ２はヒドロキシである。一部の実施形態において、Ｒ２はアルコキシである。一部の実施形態において、Ｒ２はメトキシである。一部の実施形態において、Ｒ２はオキソである。
【０１４６】
Ｒ３は、ハロゲン、ＯＨ、シアノ、置換または無置換アルキル、置換または無置換アルコキシ、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換ヘテロアルキル、置換または無置換シクロヘテロアルキル、置換または無置換アリール、置換または無置換ヘテロアリール、置換または無置換アリーレン、置換または無置換ヘテロアリーレンである。一部の実施形態において、Ｒ３はハロゲンである。一部の実施形態において、Ｒ３はヒドロキシである。一部の実施形態において、Ｒ３はシアノである。一部の実施形態において、Ｒ３は、無置換アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ３は、１つまたは複数のＲ４基により置換されているアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ３は、無置換アルコキシである。一部の実施形態において、Ｒ３は、１つまたは複数のＲ４基により置換されているアルコキシである。一部の実施形態において、Ｒ３は、無置換シクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ３は、１つまたは複数のＲ４基により置換されているシクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ３は、無置換ヘテロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ３は、１つまたは複数のＲ４基により置換されているヘテロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ３は、無置換ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ３は、１つまたは複数のＲ４基により置換されているヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ３は無置換アリールである。一部の実施形態において、Ｒ３は、１つまたは複数のＲ４基により置換されているアリールである。一部の実施形態において、Ｒ３は無置換ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ３は、１つまたは複数のＲ４基により置換されているヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ３は無置換アリーレンである。一部の実施形態において、Ｒ３は、１つまたは複数のＲ４基により置換されているアリーレンである。一部の実施形態において、Ｒ３は無置換ヘテロアリーレンである。一部の実施形態において、Ｒ３は、１つまたは複数のＲ４基により置換されているヘテロアリーレンである。一部の実施形態において、Ｒ３はハロゲンである。一部の実施形態において、Ｒ３はヒドロキシルである。一部の実施形態において、Ｒ３はシアノである。
【０１４７】
様々な実施形態において、Ｒ４は、ハロゲン、ＯＨ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリーレン、またはヘテロアリーレン部位である。一部の実施形態において、Ｒ４はハロゲンである。一部の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。一部の実施形態において、Ｒ４はシアノである。一部の実施形態において、Ｒ４はアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ４はアルコキシである。一部の実施形態において、Ｒ４はシクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ４はヘテロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ４はヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ４はアリールである。一部の実施形態において、Ｒ４はヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ４はアリーレンであり、一部の実施形態において、Ｒ４はヘテロアリーレンである。
【０１４８】
様々な実施形態において、Ｃ１は、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換シクロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは無置換ア
リーレン、または置換もしくは無置換ヘテロアリーレンである。一部の実施形態において、Ｃ１は、１つまたは複数のＲ５基により置換されているシクロアルキレンである。一部の実施形態において、Ｃ１は、無置換シクロアルキレンである。一部の実施形態において、Ｃ１は、１つまたは複数のＲ５基により置換されているヘテロシクロアルキレンである。一部の実施形態において、Ｃ１は、無置換ヘテロシクロアルキレンである。一部の実施形態において、Ｃ１は、１つまたは複数のＲ５基により置換されているアリーレンである。一部の実施形態において、Ｃ１は無置換アリーレンである。一部の実施形態において、Ｃ１は、１つまたは複数のＲ５基により置換されているヘテロアリーレンである。一部の実施形態において、Ｃ１は無置換ヘテロアリーレンである。一部の実施形態において、Ｃ１は、
【化２２】
2019085414.tif 000024
から選択される。
【０１４９】
一部の実施形態において、Ｃ１は、
【化２３】
2019085414.tif 000025
である。
【０１５０】
一部の実施形態において、Ｒ５は−ＯＨである。一部の実施形態において、Ｒ５は−ＣＨ２ＯＨである。一部の実施形態において、Ｒ５はアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ５はメチルである。
【０１５１】
様々な実施形態において、Ｃ２は、結合、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンである。一部の実施形態において、Ｃ２は結合である。一部の実施形態において、Ｃ２は、無置換シクロアルキレンである。一部の実施形態において、Ｃ２は、無置換ヘテロシクロアルキレンである。一部の実施形態において、Ｃ２は無置換アリーレンである。一部の実施形態において、Ｃ２は無置換ヘテロアリーレンである。一部の実施形態において、Ｃ２は、
【化２４】
2019085414.tif 000026
から選択される。
【０１５２】
一部の実施形態において、Ｃ１とＣ２は、縮合またはスピロ二環式環を形成する。一部の実施形態において、−Ｃ１−Ｃ２−は縮合二環式（ｂｉｃｙｌｉｃ）環を形成する。一
部の実施形態において、−Ｃ１−Ｃ２−はスピロ二環式環を形成する。一部の実施形態において、−Ｃ１−Ｃ２−は、
【化２５】
2019085414.tif 000027
である。
【０１５３】
一部の実施形態において、−Ｃ１−Ｃ２−は、
【化２６】
2019085414.tif 000028
である。
【０１５４】
一部の実施形態において、−Ｃ１−Ｃ２−は、
【化２７】
2019085414.tif 000029
である。
【０１５５】
様々な実施形態において、Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＳまたはＣＲ２３Ｒ２４である。一部の実施形態において、ＸはＯである。一部の実施形態において、ＸはＮＨである。様々な実施形態において、ＸはＳである。様々な実施形態において、ＸはＣＲ２３Ｒ２４である。
【０１５６】
様々な実施形態において、Ｄは、結合、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−または−ＣＨ２−である。様々な実施形態において、Ｄは結合である。様々な実施形態において、Ｄは−ＮＨ−ＣＨ２である。様々な実施形態において、Ｄは−ＮＨ−である。様々な実施形態において、Ｄは−ＣＨ２−である。
【０１５７】
Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。
【０１５８】
一部の実施形態において、Ｅは、Ｇ１２Ｃ変異を含むＫ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓタンパク質と結合することができる、求電子体である。一部の実施形態において、求電子体Ｅは、Ｇ１２Ｃ変異のＫ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓタンパク質と非可逆的な共有結合を形成することができる。一部の場合、求電子体Ｅは、Ｇ１２Ｃ変異のＫ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓタンパク質の１２位のシステイン残基と結合する。一部の場合、Ｅは、
【化２８】
2019085414.tif 000030
から選択される。
【０１５９】
一部の実施形態において、Ｅは、
【化２９】
2019085414.tif 000031
である。
【０１６０】
一部の実施形態において、Ｅは、
【化３０】
2019085414.tif 000032
である。
【０１６１】
一部の実施形態において、Ｅは、
【化３１】
2019085414.tif 000033
である。
【０１６２】
一部の実施形態において、Ｅは、
【化３２】
2019085414.tif 000034
である。
【０１６３】
一部の実施形態において、Ｅは、
【化３３】
2019085414.tif 000035
である。
【０１６４】
一部の実施形態において、本発明は、表１に示されている式Ｉの化合物を提供する。
【０１６５】
一部の実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物
【化３４】
2019085414.tif 000036
を提供する。
【０１６６】
様々な実施形態において、Ａは、ＣＨ２、Ｏ−またはＮＨである。一部の実施形態において、ＡはＣＨ２である。一部の実施形態において、ＡはＯである。一部の実施形態において、ＡはＮＨである。
【０１６７】
様々な実施形態において、Ｒ６は、アリールまたはヘテロアリール部位であり、これらはそれぞれ、無置換であるか、または１つもしくは複数のＲ７基により置換されているかのどちらかである。一部の実施形態において、Ｒ６は無置換アリールである。一部の実施形態において、Ｒ６は、１つまたは複数のＲ７基により置換されているアリールである。一部の実施形態において、Ｒ６は無置換ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ６は、１つまたは複数のＲ７基により置換されているヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ６は、置換または無置換フェニル部位である。一部の実施形態において、Ｒ６は、無置換フェニル部位である。一部の実施形態において、Ｒ６は、１つまたは複数のＲ７置換基により置換されているフェニル部位である。一部の実施形態において、Ｒ６は、置換または無置換ピリジニル部位である。一部の実施形態において、Ｒ６は、無置換ピリジニル部位である。一部の実施形態において、Ｒ６は、１つまたは複数のＲ７置換基により置換されているピリジニル部位である。
【０１６８】
Ｒ７は、ハロゲン、−ＯＨ、ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、無置換もしくは置換アルキル、無置換もしくは置換シクロアルキル、無置換もしくは置換ヘテロアルキル、無置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、無置換もしくは置換アリーレン、または無置換もしくは置換ヘテロアリーレンである。一部の実施形態において、Ｒ７はハロゲンである。一部の実施形態において、Ｒ７はＯＨである。一部の実施形態において、Ｒ７はＯＲ１０である。一部の実施形態において、Ｒ７はＮＲ１１Ｒ１２である。一部の実施形態において、Ｒ７は、無置換アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ７は、１つまたは複数のＲ８置換基により置換されているアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ７は、無置換シクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ７は、１つまたは複数のＲ８置換基により置換されているシクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ７は、無置換ヘテロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ７は、１つまたは複数のＲ８置換基により置換されているヘテロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ７は、無置換ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ７は、１つまたは複数のＲ８置換基により置換されているヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ７は無置換アリールである。一部の実施形態において、Ｒ７は、１つまたは複数のＲ８置換基により置換されているアリールである。一部の実施形態において、Ｒ７は無置換ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ７は、１つまたは複数のＲ８置換基により置換され
ているヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ７は無置換アリーレンである。一部の実施形態において、Ｒ７は、１つまたは複数のＲ８置換基により置換されているアリーレンである。一部の実施形態において、Ｒ７は無置換ヘテロアリーレンである。一部の実施形態において、Ｒ７は、１つまたは複数のＲ８置換基により置換されているヘテロアリーレンである。
【０１６９】
様々な実施形態において、Ｒ８は、ハロゲン、ＯＨ、シアノ、無置換もしくは置換アルキル、無置換もしくは置換アルコキシ、無置換もしくは置換シクロアルキル、無置換もしくは置換ヘテロアルキル、無置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、無置換もしくは置換アリーレン、または無置換もしくは置換ヘテロアリーレンである。一部の実施形態において、Ｒ８はハロゲンである。一部の実施形態において、Ｒ８はＯＨである。一部の実施形態において、Ｒ８はシアノである。一部の実施形態において、Ｒ８は、無置換アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ８は、１つまたは複数のＲ９基により置換されているアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ８は無置換アルコキシである。一部の実施形態において、Ｒ８は、１つまたは複数のＲ９基により置換されているアルコキシである。一部の実施形態において、Ｒ８は、無置換シクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ８は、１つまたは複数のＲ９基により置換されているシクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ８は、無置換ヘテロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ８は、１つまたは複数のＲ９基により置換されているヘテロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ８は、無置換ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ８は、１つまたは複数のＲ９基により置換されているヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ８は無置換アリールである。一部の実施形態において、Ｒ８は、１つまたは複数のＲ９基により置換されているアリールである。一部の実施形態において、Ｒ８は無置換ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ８は、１つまたは複数のＲ９基により置換されているヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ８は無置換アリーレンである。一部の実施形態において、Ｒ８は、１つまたは複数のＲ９基により置換されているアリーレンである。一部の実施形態において、Ｒ８は無置換ヘテロアリーレンである。一部の実施形態において、Ｒ８は、１つまたは複数のＲ９基により置換されているヘテロアリーレンである。
【０１７０】
様々な実施形態において、Ｒ１０は、水素、無置換もしくは置換アルキル、無置換もしくは置換シクロアルキル、無置換もしくは置換ヘテロアルキル、無置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、無置換もしくは置換アリール、または無置換もしくは置換ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ１０は水素である。一部の実施形態において、Ｒ１０は、無置換アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１０は、１つまたは複数のＲ１３基により置換されているアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１０は、無置換シクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１０は、１つまたは複数のＲ１３基により置換されているシクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１０は、無置換ヘテロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１０は、１つまたは複数のＲ１３基により置換されているヘテロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１０は、無置換ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１０は、１つまたは複数のＲ１３基により置換されているヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１０は無置換アリールである。一部の実施形態において、Ｒ１０は、１つまたは複数のＲ１３基により置換されているアリールである。一部の実施形態において、Ｒ１０は無置換ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ１０は、１つまたは複数のＲ１３基により置換されているヘテロアリールである。
【０１７１】
様々な実施形態において、Ｒ１１は、水素、無置換もしくは置換アルキル、無置換もしくは置換シクロアルキル、無置換もしくは置換ヘテロアルキル、無置換もしくは置換ヘテ
ロシクロアルキル、無置換もしくは置換アリール、または無置換もしくは置換ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ１１は水素である。一部の実施形態において、Ｒ１１は、無置換アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１１は、１つまたは複数のＲ１３基により置換されているアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１１は、無置換シクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１１は、１つまたは複数のＲ１３基により置換されているシクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１１は、無置換ヘテロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１１は、１つまたは複数のＲ１３基により置換されているヘテロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１１は、無置換ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１１は、１つまたは複数のＲ１３基により置換されているヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１１は無置換アリールである。一部の実施形態において、Ｒ１１は、１つまたは複数のＲ１３基により置換されているアリールである。一部の実施形態において、Ｒ１１は無置換ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ１１は、１つまたは複数のＲ１３基により置換されているヘテロアリールである。
【０１７２】
様々な実施形態において、Ｒ１２は、水素、無置換もしくは置換アルキル、無置換もしくは置換シクロアルキル、無置換もしくは置換ヘテロアルキル、無置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、無置換もしくは置換アリール、または無置換もしくは置換ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ１２は水素である。一部の実施形態において、Ｒ１２は、無置換アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１２は、１つまたは複数のＲ１３基により置換されているアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１２は、無置換シクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１２は、１つまたは複数のＲ１３基により置換されているシクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１２は、無置換ヘテロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１２は、１つまたは複数のＲ１３基により置換されているヘテロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１２は、無置換ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１２は、１つまたは複数のＲ１３基により置換されているヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１２は無置換アリールである。一部の実施形態において、Ｒ１２は、１つまたは複数のＲ１３基により置換されているアリールである。一部の実施形態において、Ｒ１２は無置換ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ１２は、１つまたは複数のＲ１３基により置換されているヘテロアリールである。
【０１７３】
様々な実施形態において、Ｒ９は、ハロゲン、ＯＨ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリーレン、またはヘテロアリーレンである。様々な実施形態において、Ｒ９はハロゲンである。様々な実施形態において、Ｒ９はＯＨである。様々な実施形態において、Ｒ９はシアノである。様々な実施形態において、Ｒ９はアルキルである。様々な実施形態において、Ｒ９はシクロアルキルである。様々な実施形態において、Ｒ９はヘテロアルキルである。様々な実施形態において、Ｒ９はヘテロシクロアルキルである。様々な実施形態において、Ｒ９はアリールである。様々な実施形態において、Ｒ９はヘテロアリールである。様々な実施形態において、Ｒ９はアリーレンである。様々な実施形態において、Ｒ９はヘテロアリーレンである。
【０１７４】
様々な実施形態において、Ｒ１３は、ハロゲン、ＯＨ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリーレン、またはヘテロアリーレンである。様々な実施形態において、Ｒ１３はハロゲンである。様々な実施形態において、Ｒ１３はＯＨである。様々な実施形態において、Ｒ１３はシアノである。様々な実施形態において、Ｒ１３はアルキルである。様々な実施形態において、Ｒ１３はシクロアルキルである。様々な実施形態において、Ｒ１３はヘテロアルキルである。様々な実施形態において、Ｒ１３はヘテロシクロアルキルである。様
々な実施形態において、Ｒ１３はアリールである。様々な実施形態において、Ｒ１３はヘテロアリールである。様々な実施形態において、Ｒ１３はアリーレンである。様々な実施形態において、Ｒ１３はヘテロアリーレンである。
【０１７５】
一部の実施形態において、Ｅは、Ｇ１２Ｃ変異を含むＫ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓタンパク質と結合することができる、求電子体である。一部の実施形態において、求電子体Ｅは、Ｇ１２Ｃ変異のＫ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓタンパク質と非可逆的な共有結合を形成することができる。一部の場合、求電子体Ｅは、Ｇ１２Ｃ変異のＫ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓタンパク質の１２位のシステイン残基と結合する。
【０１７６】
一部の場合、Ｅは、一般構造
【化３５】
2019085414.tif 000037
（式中、
Ｒ２５は、アルキルであり、
Ｒ２６は、シアノもしくはアルキルであるか、またはＲ２６はＲ２７と連結して、シクロアルケンを形成し、
Ｒ２７はアルキルであるか、またはＲ２７はＲ２６と連結して、シクロアルケンを形成する）
を有する。
【０１７７】
一部の場合、Ｅは、
【化３６】
2019085414.tif 000038
から選択される。
【０１７８】
一部の実施形態において、Ｅは、
【化３７】
2019085414.tif 000039
である。
【０１７９】
一部の実施形態において、Ｅは、
【化３８】
2019085414.tif 000040
である。
【０１８０】
一部の実施形態において、Ｅは、
【化３９】
2019085414.tif 000041
である。
【０１８１】
一部の実施形態において、Ｅは、
【化４０】
2019085414.tif 000042
である。
【０１８２】
一部の実施形態において、Ｒ６は、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−ＲａｓのＧ１２Ｃ変異体タンパク質と可逆的な相互作用をすることができる。一部の実施形態において、Ｒ６部位は、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓに対して高い親和力を有しており、かつＧ１２ＣのＫ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓに高い特異性がある。一部の実施形態において、Ｒ６は、Ｇ１２ＣのＫ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓと疎水性相互作用をすることができる。一部の実施形態において、Ｒ６は、Ｇ１２ＣのＫ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓタンパク質の様々な残基と水素結合を形成することができる。一部の実施形態において、Ｒ６は、Ｇ１２ＣのＫ−Ｒａｓにおける、１つまたは複数のＧ１０、Ｒ６８、Ｙ７１、Ｙ９６またはＱ９９残基と相互作用する（図１）。一部の実施形態において、Ｒ６部位は、Ｇ１２ＣのＫ−ＲａｓのＧ１０残基と相互作用する。一部の実施形態において、Ｒ６は、Ｇ１２ＣのＫ−ＲａｓのＲ６８残基と相互作用する。一部の実施形態において、Ｒ６は、Ｇ１２ＣのＫ−ＲａｓのＹ７１残基と相互作用する。一部の実施形態において、Ｒ６は、Ｇ１２ＣのＫ−ＲａｓのＹ９６残基と相互作用する。一部の実施形態において、Ｒ６は、Ｇ１２ＣのＫ−ＲａｓのＱ９９残基と相互作用する。
【０１８３】
一部の実施形態において、式ＩＩ中の単位である
【化４１】
2019085414.tif 000043
は、該化合物に適切な長さおよび形状を提供し、その結果、求電子体Ｅは、Ｇ１２ＣのＫ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓタンパク質中の１２位におけるシステイン残基と相互作用する。一部の実施形態において、
【化４２】
2019085414.tif 000044
もまた、別のタンパク質主鎖の残基と相互作用する。
【０１８４】
一部の実施形態において、本発明は、表２に示されている式ＩＩの化合物を提供する。
【０１８５】
一部の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物
【化４３】
2019085414.tif 000045
を提供する。
【０１８６】
様々な実施形態において、Ａは、結合、Ｏ、ＮＨまたは−（ＣＯ）−である。一部の実施形態において、Ａは結合である。一部の実施形態において、ＡはＯである。一部の実施形態において、ＡはＮＨである。一部の実施形態において、Ａは−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１８７】
様々な実施形態において、ｎは０または１である。一部の場合、ｎは０である。一部の場合、ｎは１である。
【０１８８】
様々な実施形態において、Ｒ１４は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール部位である。一部の実施形態において、Ｒ１４は、無置換シクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１４は、１つまたは複数のＲ１５基により置換されているシクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１４は、無置換ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１４は、１つまたは複数のＲ１５基により置換されているヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１４は無置換アリールである。一部の実施形態において、Ｒ１４は、１つまたは複数のＲ１５基により置換されているアリールである。一部の実施形態において、Ｒ１４は無置換ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ１４は、１つまたは複数のＲ１５基により置換されているヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ１４は、無置換フェニルである。一部の実施形態において、Ｒ１４は、１つまたは複数のＲ１５基により置換されているフェニルである。
【０１８９】
様々な実施形態において、Ｒ１５は、ハロゲン、ＯＲ１８、ＮＲ１９Ｒ２０、オキソ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、これらはそれぞれ、無置換であるか、または１つもしくは複数の独立したＲ３置換基により置換されている。一部の実施形態において、Ｒ１５はハロゲンである。一部の実施形態において、Ｒ１５はシアノである。一部の実施形態において、Ｒ１５はＮＲ１９Ｒ２０である。一部の実施形態において、Ｒ１５はオキソである。一部の実施形態において、Ｒ１５はＯＲ１８である。一部の実施形態において、Ｒ１５は、無置換アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１５は、１つまたは複数のＲ１６基により置換されているアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１５は無置換アルコキシである。一部の実施形態において、Ｒ１６は、１つまたは複数のＲ１６基により置換されているアルコキシである。一部の実施形態において、Ｒ１５は、無置換シクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１５は、１つまたは複数のＲ１６基により置換されているシクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１５は、無置換ヘテロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１５は、１つまたは複数のＲ１６基により置換されているヘテロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１５は、無置換ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１５は、１つまたは複数のＲ１６基により置換されているヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１５は無置換アリールである。一部の実施形態において、Ｒ１５は、１つまたは複数のＲ１６基により置換されているアリールである。一部の実施形態において、Ｒ１５は無置換ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ１５は、１つまたは複数のＲ１６基により置換されているヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ１５は無置換アリーレンである。一部の実施形態において、Ｒ１５は、１つまたは複数のＲ１６基により置換されているアリーレンである。一部の実施形態において、Ｒ１５は無置換ヘテロアリーレンである。一部の実施形態において、Ｒ１５は、１つまたは複数のＲ１６基により置換されているヘテロアリーレンである。
【０１９０】
様々な実施形態において、Ｒ１６は、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、これらはそれぞれ、無置換であるか、または１つもしくは複数の独立したＲ１７置換基により置換されている。一部の実施
形態において、Ｒ１６はハロゲンである。一部の実施形態において、Ｒ１６はＯＨである。一部の実施形態において、Ｒ１６はシアノである。一部の実施形態において、Ｒ１６は、無置換アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１６は、１つまたは複数のＲ１７基により置換されているアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１６は無置換アルコキシである。一部の実施形態において、Ｒ１６は、１つまたは複数のＲ１７基により置換されているアルコキシである。一部の実施形態において、Ｒ１６は、無置換シクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１６は、１つまたは複数のＲ１７基により置換されているシクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１６は、無置換ヘテロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１６は、１つまたは複数のＲ１７基により置換されているヘテロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１６は、無置換ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１６は、１つまたは複数のＲ１７基により置換されているヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１６は無置換アリールである。一部の実施形態において、Ｒ１６は、１つまたは複数のＲ１７基により置換されているアリールである。一部の実施形態において、Ｒ１６は無置換ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ１６は、１つまたは複数のＲ１７基により置換されているヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ１６は無置換アリーレンである。一部の実施形態において、Ｒ１６は、１つまたは複数のＲ１７基により置換されているアリーレンである。一部の実施形態において、Ｒ１６は無置換ヘテロアリーレンである。一部の実施形態において、Ｒ１６は、１つまたは複数のＲ１７基により置換されているヘテロアリーレンである。
【０１９１】
様々な実施形態において、Ｒ１８は、水素、無置換もしくは置換アルキル、無置換もしくは置換シクロアルキル、無置換もしくは置換ヘテロアルキル、無置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、無置換もしくは置換アリール、または無置換もしくは置換ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ１８は水素である。一部の実施形態において、Ｒ１８は、無置換アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１８は、１つまたは複数のＲ２１基により置換されているアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１８は、無置換シクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１８は、１つまたは複数のＲ２１基により置換されているシクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１８は、無置換ヘテロアルキルである。一実施形態において、Ｒ１８は、１つまたは複数のＲ２１基により置換されているヘテロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１８は、無置換ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１８は、１つまたは複数のＲ２１基により置換されているヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１８は無置換アリールである。一部の実施形態において、Ｒ１８は、１つまたは複数のＲ２１基により置換されているアリールである。一部の実施形態において、Ｒ１８は無置換ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ１８は、１つまたは複数のＲ２１基により置換されているヘテロアリールである。
【０１９２】
様々な実施形態において、Ｒ１９は、水素、無置換もしくは置換アルキル、無置換もしくは置換シクロアルキル、無置換もしくは置換ヘテロアルキル、無置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、無置換もしくは置換アリール、または無置換もしくは置換ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ１９は水素である。一部の実施形態において、Ｒ１９は、無置換アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１９は、１つまたは複数のＲ２１基により置換されているアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１９は、無置換シクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１９は、１つまたは複数のＲ２１基により置換されているシクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１９は、無置換ヘテロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１９は、１つまたは複数のＲ２１基により置換されているヘテロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１９は、無置換ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１９は、１つまたは複数のＲ２１基により置換されているヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態に
おいて、Ｒ１９は無置換アリールである。一部の実施形態において、Ｒ１９は、１つまたは複数のＲ２１基により置換されているアリールである。一部の実施形態において、Ｒ１９は無置換ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ１９は、１つまたは複数のＲ２１基により置換されているヘテロアリールである。
【０１９３】
様々な実施形態において、Ｒ２０は、水素、無置換もしくは置換アルキル、無置換もしくは置換シクロアルキル、無置換もしくは置換ヘテロアルキル、無置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、無置換もしくは置換アリール、または無置換もしくは置換ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ２０は水素である。一部の実施形態において、Ｒ２０は、無置換アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ２０は、１つまたは複数のＲ２１基により置換されているアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ２０は、無置換シクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ２０は、１つまたは複数のＲ１３基により置換されているシクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ２０は、無置換ヘテロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ２０は、１つまたは複数のＲ２１基により置換されているヘテロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ２０は、無置換ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ２０は、１つまたは複数のＲ２１基により置換されているヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ２０は無置換アリールである。一部の実施形態において、Ｒ２０は、１つまたは複数のＲ２１基により置換されているアリールである。一部の実施形態において、Ｒ２０は無置換ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ２０は、１つまたは複数のＲ２１基により置換されているヘテロアリールである。
【０１９４】
様々な実施形態において、Ｒ１７は、ハロゲン、ＯＨ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリーレン、またはヘテロアリーレンである。様々な実施形態において、Ｒ１７はハロゲンである。様々な実施形態において、Ｒ１７はＯＨである。様々な実施形態において、Ｒ１７はシアノである。様々な実施形態において、Ｒ１７はアルキルである。様々な実施形態において、Ｒ１７はシクロアルキルである。様々な実施形態において、Ｒ１７はヘテロアルキルである。様々な実施形態において、Ｒ１７はヘテロシクロアルキルである。様々な実施形態において、Ｒ１７はアリールである。様々な実施形態において、Ｒ１７はヘテロアリールである。様々な実施形態において、Ｒ１７はアリーレンである。様々な実施形態において、Ｒ１７はヘテロアリーレンである。
【０１９５】
様々な実施形態において、Ｒ２１は、ハロゲン、ＯＨ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリーレン、またはヘテロアリーレンである。様々な実施形態において、Ｒ２１はハロゲンである。様々な実施形態において、Ｒ２１はＯＨである。様々な実施形態において、Ｒ２１はシアノである。様々な実施形態において、Ｒ２１はアルキルである。様々な実施形態において、Ｒ２１はシクロアルキルである。様々な実施形態において、Ｒ２１はヘテロアルキルである。様々な実施形態において、Ｒ２１はヘテロシクロアルキルである。様々な実施形態において、Ｒ２１はアリールである。様々な実施形態において、Ｒ２１はヘテロアリールである。様々な実施形態において、Ｒ２１はアリーレンである。様々な実施形態において、Ｒ２１はヘテロアリーレンである。
【０１９６】
様々な実施形態において、Ｃ１は、置換もしくは無置換アルキルであり、実施形態Ｃ１は、置換もしくは無置換シクロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは無置換アリーレン、または置換もしくは無置換ヘテロアリーレンである。一部の実施形態において、Ｃ１は、１つまたは複数のＲ５基により置換されているシクロアルキレンである。一部の実施形態において、Ｃ１は、無置換シクロアルキレンである。一部の実施形態において、Ｃ１は、１つまたは複数のＲ５基により置換されているヘテロ
シクロアルキレンである。一部の実施形態において、Ｃ１は、無置換ヘテロシクロアルキレンである。一部の実施形態において、Ｃ１は、１つまたは複数のＲ５基により置換されているアリーレンである。一部の実施形態において、Ｃ１は無置換アリーレンである。一部の実施形態において、Ｃ１は、１つまたは複数のＲ５基により置換されているヘテロアリーレンである。一部の実施形態において、Ｃ１は無置換ヘテロアリーレンである。一部の実施形態において、Ｃ１は、
【化４４】
2019085414.tif 000046
からなる群から選択される。
【０１９７】
一部の実施形態において、Ｃ１は、
【化４５】
2019085414.tif 000047
である。
【０１９８】
一部の実施形態において、Ｒ５は−ＯＨである。一部の実施形態において、Ｒ５は−ＣＨ２ＯＨであり、一部の実施形態において、Ｒ５はアルキルである。
【０１９９】
様々な実施形態において、Ｃ２は、結合、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンである。一部の実施形態において、Ｃ２は結合である。一部の実施形態において、Ｃ２は、無置換シクロアルキレンである。一部の実施形態において、Ｃ２は、無置換ヘテロシクロアルキレンである。一部の実施形態において、Ｃ２は無置換アリーレンである。一部の実施形態において、Ｃ２は無置換ヘテロアリーレンである。一部の実施形態において、Ｃ２は、
【化４６】
2019085414.tif 000048
からなる群から選択される。
【０２００】
一部の実施形態において、Ｃ１とＣ２は、縮合またはスピロ二環式環を形成する。一部の実施形態において、−Ｃ１−Ｃ２−は縮合二環式環を形成する。一部の実施形態において、−Ｃ１−Ｃ２−はスピロ二環式環を形成する。一部の実施形態において、−Ｃ１−Ｃ２−は、
【化４７】
2019085414.tif 000049
である。
【０２０１】
一部の実施形態において、−Ｃ１−Ｃ２−は、
【化４８】
2019085414.tif 000050
である。
【０２０２】
一部の実施形態において、−Ｃ１−Ｃ２−は、
【化４９】
2019085414.tif 000051
である。
【０２０３】
一部の実施形態において、Ｅは、Ｇ１２Ｃ変異を含むＫ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓタンパク質と結合することができる、求電子体である。一部の実施形態において、求電子体Ｅは、Ｇ１２Ｃ変異のＫ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓタンパク質と非可逆的な共有結合を形成することができる。一部の場合、Ｅは、一般構造
【化５０】
2019085414.tif 000052
である。
【０２０４】
Ｒ２５はアルキルである。Ｒ２６は、シアノまたはアルキルである。Ｒ２７はアルキルである。Ｒ２６とＲ２７はシクロアルケンを形成することができる。
【０２０５】
式ＩＩＩの化合物の前記の実施形態の一部において、Ｅは、
【化５１】
2019085414.tif 000053
【化５２】
2019085414.tif 000054
から選択される。
【０２０６】
一部の実施形態において、Ｅは、
【化５３】
2019085414.tif 000055
である。
【０２０７】
一部の実施形態において、Ｅは、
【化５４】
2019085414.tif 000056
である。
【０２０８】
一部の実施形態において、Ｅは、
【化５５】
2019085414.tif 000057
である。
【０２０９】
一部の実施形態において、Ｅは、
【化５６】
2019085414.tif 000058
である。
【０２１０】
一部の実施形態において、Ｒ１４は、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−ＲａｓのＧ１２Ｃ変異体タンパク質と可逆的な相互作用をすることができる。一部の実施形態において、Ｒ１４部位は、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓに対して高い親和力を有しており、かつＧ１２ＣのＫ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓに高い特異性がある。一部の実施形態において、Ｒ１４は、Ｇ１２ＣのＫ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓと疎水性相互作用をすることができる。一部の実施形態において、Ｒ１４は、Ｇ１２ＣのＫ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓタンパク質の様々な残基と水素結合を形成することができる。一部の実施形態において、Ｒ１４は、Ｇ１２ＣのＫ−Ｒａｓにおける、１つまたは複数のＧ１０、Ｒ６８、Ｙ７１、Ｙ９６またはＱ９９残基と相互作用する（図１）。一部の実施形態において、Ｒ１４部位は、Ｇ１２ＣのＫ−ＲａｓのＧ１０残基と相互作用する。一部の実施形態において、Ｒ１４は、Ｇ１２ＣのＫ−ＲａｓのＲ６８残基と相互作用する。一部の実施形態において、Ｒ１４は、Ｇ１２ＣのＫ−ＲａｓのＹ７１残基と相互作用する。一部の実施形態において、Ｒ１４は、Ｇ１２ＣのＫ−ＲａｓのＹ９６残基と相互作用する。一部の実施形態において、Ｒ１４は、Ｇ１２ＣのＫ−ＲａｓのＱ９９残基と相互作用する。
【０２１１】
一部の実施形態において、式ＩＩＩ中の単位である
【化５７】
2019085414.tif 000059
は、該化合物に適切な長さおよび形状を提供し、その結果、求電子体Ｅは、Ｇ１２ＣのＫ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓタンパク質中の１２位におけるシステイン残基と
相互作用することができる。一部の実施形態において、
【化５８】
2019085414.tif 000060
もまた、別のタンパク質主鎖の残基と相互作用する。
【０２１２】
一部の実施形態において、本発明は、表３に示されている式ＩＩＩの化合物を提供する。
【０２１３】
一部の実施形態において、本発明は、表４に示されている化合物を提供する。
【０２１４】
さらに他の実施形態において、本発明は、以下の構造（Ｖ）を有する化合物
【化５９】
2019085414.tif 000061
または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグ（式中、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ３０ａおよびＲ３０ｂは、出現毎に独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであるか、またはＲ３０ａとＲ３０ｂは連結して、炭素環式環もしくは複素環式環を形成するか、またはＲ３０ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであり、Ｒ３０ｂはＲ３１ｂと連結して、炭素環式環または複素環式環を形成し、
Ｒ３１ａおよびＲ３１ｂは、出現毎に独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであるか、またはＲ３１ａとＲ３１ｂは連結して、炭素環式環もしくは複素環式環を形成するか、またはＲ３１ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであり、Ｒ３１ｂはＲ３０ｂと連結して、炭素環式環または複素環式環を形成し、
Ｒ３２ａおよびＲ３２ｂは、出現毎に独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであるか、またはＲ３２ａとＲ３２ｂは連結して、炭素環式環もしくは複素環式環を形成するか、またはＲ３２ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであり、Ｒ３２ｂはＲ３３ｂと連結して、炭素環式環または複素環式環を形成し、
Ｒ３３ａおよびＲ３３ｂは、出現毎に独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであるか、またはＲ３３ａとＲ３３ｂは連結して、炭素環式環もしくは複素環式環を形成するか、またはＲ３３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであり、Ｒ３３ｂはＲ３２ｂと連結して、炭素環式環または複素環式環を形成し、
Ｌ１は、カルボニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリーレン、アルキレンカルボニル、アルケニレンカルボニル、ヘテロアルキレンカルボニル、ヘテロシクロアルキレンカルボニルまたはヘテロアリーレンカルボニルであり、
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり、
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲであり、ここで、Ｒは、Ｈ、シアノ、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｎ１、ｎ２、ｎ３およびｎ４は、それぞれ独立して、１、２または３であり、
Ｅは、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−ＲａｓのＧ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる、求電子部位である）
を提供する。
【０２１５】
構造Ｖの化合物である、一部の実施形態において、Ｌ１は、カルボニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルキレンカルボニルまたはヘテロアルキレンカルボニルである。
【０２１６】
一部の他の実施形態において、本化合物は、以下の構造（Ｖａ）
【化６０】
2019085414.tif 000062
（式中、
Ｌ１ａは、結合、−ＮＨ−、アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロシクロアルキレンまたはヘテロアリーレンである）
を有する。
【０２１７】
化合物（Ｖａ）の他の実施形態において、Ｌ１ａは、結合、−ＮＨ−、アルキレンまたはヘテロアルキレンである。
【０２１８】
一部のさらなる実施形態において、本化合物は、以下の構造（Ｖｂ）
【化６１】
2019085414.tif 000063
（式中、
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ３４Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または−ＮＲ３４Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｒ３４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり、
【化６１−１】
2019085414.tif 000064
は、炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合であり、
【化６１−２】
2019085414.tif 000065
が二重結合である場合、Ｒ３５およびＲ３６は、それぞれ独立して、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルもしくはヒドロキシルアルキルであるか、またはＲ３５とＲ３６は連結して、炭素環式環もしくは複素環式環を形成するか、
または
【化６１−３】
2019085414.tif 000066
が三重結合である場合、Ｒ３５は存在せず、かつＲ３６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルもしくはヒドロキシルアルキルである）
を有する。
【０２１９】
一部の異なる実施形態において、本化合物は、以下の構造（Ｖｃ）、（Ｖｄ）、（Ｖｅ）または（Ｖｆ）の１つ
【化６２】
2019085414.tif 000067
を有する。
【０２２０】
さらに他の実施形態において、本化合物は、以下の構造（Ｖｇ）、（Ｖｈ）、（Ｖｉ）または（Ｖｊ）の１つ
【化６３】
2019085414.tif 000068
【化６４】
2019085414.tif 000069
を有する。
【０２２１】
一部の他の実施形態において、本化合物は、以下の構造（Ｖｋ）、（Ｖｌ）、（Ｖｍ）、（Ｖｎ）、（Ｖｏ）または（Ｖｐ）の１つ
【化６５】
2019085414.tif 000070
【化６６】
2019085414.tif 000071
を有する。
【０２２２】
様々な他の実施形態において、Ｒ１はアリールである。例えば、一部の実施形態において、このアリールは、縮合二環式アリールなどの二環式である。一部のより具体的な実施形態において、このアリールはナフチルである。
【０２２３】
様々な他の実施形態において、このアリールは単環式である。例えば、一部の実施形態において、このアリールはフェニルである。
【０２２４】
上記の実施形態の一部において、このアリールは無置換である。上記の実施形態の他のものにおいて、アリールは、１つまたは複数の置換基により置換されている。例えば、一部の実施形態において、この置換基は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アミノカルボニル、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアル
キル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、脂肪族ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから選択される。
【０２２５】
他の実施形態において、このアリール置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、メチルスルホニル、メトキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル（ｔｒｉｆｌｕｏｒｅｔｈｙｌ）、シクロブチル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され、ここで、シクロプロピルおよびフェニルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびシアノから選択される、１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている。
【０２２６】
一部の異なる実施形態において、この置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、メチル、エチル、メチルスルホニル、メトキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され、ここで、シクロプロピルおよびフェニルは、ハロ、ヒドロキシルおよびシアノから選択される、１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている。
【０２２７】
別の例示的な実施形態において、このアリール置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、メチル、エチル、シクロブチルおよびシクロプロピルから選択され、ここで、シクロプロピルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびシアノから選択される、１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている。
【０２２８】
一部のさらなる実施形態において、この置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、メチル、エチルおよびシクロプロピルから選択され、ここで、シクロプロピルは、ハロ、ヒドロキシルおよびシアノから選択される、１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている。
【０２２９】
さらなる実施形態において、この置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシルおよびシクロプロピルから選択され、ここで、シクロプロピルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびシアノから選択される、１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている。
【０２３０】
一部のさらなる具体的な実施形態において、置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシルおよびシクロプロピルから選択され、ここで、シクロプロピルは、ハロ、ヒドロキシルおよびシアノから選択される、１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている。例えば、一部の実施形態において、このシクロプロピルは、ジェミナルなジフルオロ置換を含む。
【０２３１】
さらに他の実施形態において、Ｒ１は、以下の構造の１つ
【化６７】
2019085414.tif 000072
【化６８】
2019085414.tif 000073
を有する。
【０２３２】
さらに他の実施形態において、Ｒ１は、以下の構造の１つ
【化６９】
2019085414.tif 000074
【化７０】
2019085414.tif 000075
を有する。
【０２３３】
さらに他の実施形態において、Ｒ１はヘテロアリールである。例えば、一部の実施形態において、このヘテロアリールは、縮合二環式ヘテロアリールなどの二環式である。
【０２３４】
一部のさらなる実施形態において、このアリールは単環式である。
【０２３５】
上記の実施形態の一部において、ヘテロアリールは、窒素、硫黄またはそれらの組合せを含む。例えば、一部の実施形態において、このヘテロアリールは、ジヒドロキノキサリニル、インドレイル（ｉｎｄｏｌｅｙｌ）、ベンゾイミダゾリル、ピリジニルまたはチアゾリルである。
【０２３６】
一部の実施形態において、ヘテロアリールは無置換である。一部の他の実施形態において、ヘテロアリールは、１つまたは複数の置換基により置換されている。一部の実施形態において、置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロおよびオキソから選択される。例えば、一部の実施形態において、置換基は、ハロおよびオキソから選択される。他の実施形態において、置換基は、エチルおよびクロロから選択される。一部のより具体的な実施形態において、置換基はクロロである。
【０２３７】
構造（Ｖ）の前記化合物の一部の実施形態において、Ｒ１は、以下の構造の１つ
【化７１】
2019085414.tif 000076
（式中、Ｒ１ａは、出現毎に独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロである）
を有する。
【０２３８】
様々な他の実施形態において、Ｒ１は、以下の構造の１つ
【化７２】
2019085414.tif 000077
（式中、Ｒ１ａは、出現毎に独立して、Ｈまたはハロである）
を有する。
【０２３９】
構造（Ｖ）のさらに他の実施形態において、Ｒ１は、以下の構造の１つ
【化７３】
2019085414.tif 000078
を有する。
【０２４０】
一部の実施形態において、Ｑは−Ｃ（＝Ｏ）−である。一部の他の実施形態において、Ｑは−Ｓ（＝Ｏ）２−である。さらに他の実施形態において、Ｑは−ＮＲ３４Ｃ（＝Ｏ）−である。さらに他の実施形態において、Ｑは−ＮＲ３４Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【０２４１】
一部のさらに具体的な実施形態において、Ｒ３４はＨである。例えば、一部の実施形態において、Ｒ３４は、２−ヒドロキシルアルキルなどのヒドロキシルアルキルである。
【０２４２】
上記の実施形態の他のものにおいて、少なくとも１つのＲ３５またはＲ３６はＨである。例えば、一部の実施形態において、Ｒ３５およびＲ３６の両方（ｓｅａｒｃｈ）が、Ｈである。
【０２４３】
様々な他の実施形態において、Ｒ３６はアルキルアミノアルキルである。例えば、一部の実施形態において、Ｒ３６は、以下の構造
【化７４】
2019085414.tif 000079
を有する。
【０２４４】
一部の異なる実施形態において、Ｒ３６は、ヒドロキシルアルキル、例えば２−ヒドロキシルアルキルである。
【０２４５】
様々な他の実施形態において、Ｒ３５とＲ３６は連結して、環を形成する。これらの実施形態の一部において、この環は、シクロペンテン、シクロヘキセンまたはフェニル環である。
【０２４６】
上記の実施形態の他のものにおいて、Ｅは、以下の構造の１つ
【化７５】
2019085414.tif 000080
を有する。
【０２４７】
一部の実施形態において、Ｅは、
【化７６】
2019085414.tif 000081
である。
【０２４８】
上記の実施形態のさらに一部において、Ｌ１はヘテロアルキレンである。一部のさらなる実施形態において、このヘテロアルキレンは無置換である。一部の異なる実施形態において、このヘテロアルキレンは置換されている。
【０２４９】
様々な他の実施形態において、Ｌ１はアミノアルキレンである。例えば、一部の実施形態において、Ｌ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−である。
【０２５０】
前記の他の実施形態において、Ｌ１は、ヘテロシクロアルキレンまたはヘテロアリーレンである。一部の実施形態において、このヘテロシクロアルキレンまたはヘテロアリーレンは無置換である。他の実施形態において、このヘテロシクロアルキレンまたはヘテロア
リーレンは置換されている。一部のさらなる実施形態において、Ｌ１は、以下の構造の１つ
【化７７】
2019085414.tif 000082
を有する。
【０２５１】
一部の異なる実施形態において、Ｌ１ａは結合である。
【０２５２】
一部の実施形態において、Ｌ１ａは、アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンである。一部の他の実施形態において、Ｌ１ａは、アルキレンまたはヘテロアルキレンである。これらの実施形態の一部において、Ｌ１ａは置換アルキレンである。様々な他の実施形態において、Ｌ１ａは無置換アルキレンである。例えば、一部の実施形態において、Ｌ１ａは、
【化７８】
2019085414.tif 000083
【化７９】
2019085414.tif 000084
である。
【０２５３】
一部の異なる実施形態において、Ｌ１ａは置換ヘテロアルキレンである。一部の他の実施形態において、Ｌ１ａは、無置換ヘテロアルキレンである。上記の実施形態の一部において、Ｌ１ａは、アミノアルキレンまたはチオアルキレン、例えばアミノアルキレンである。例えば、一部の実施形態において、Ｌ１ａは、以下の構造の１つ
【化８０】
2019085414.tif 000085
を有する。
【０２５４】
他の実施形態において、Ｌ１ａは、
【化８１】
2019085414.tif 000086
である。
【０２５５】
他の実施形態において、Ｌ１ａは、置換アルケニレンである。異なる実施形態において、Ｌ１ａは無置換アルケニレンである。一部のさらに具体的な実施形態において、Ｌ１ａは以下の構造
【化８２】
2019085414.tif 000087
を有する。
【０２５６】
さらに他の実施形態において、Ｌ１ａは、置換ヘテロシクロアルキレンである。一部の他の実施形態において、Ｌ１ａは、無置換ヘテロシクロアルキレンである。例えば、一部の実施形態において、Ｌ１ａは、以下の構造
【化８３】
2019085414.tif 000088
を有する。
【０２５７】
上記の実施形態の一部において、Ｌ２は結合である。
【０２５８】
様々な他の実施形態において、Ｌ２は置換アルキレンである。さらに他の実施形態において、Ｌ２は無置換アルキレンである。
【０２５９】
構造（Ｖ）の上記の化合物のいずれかの様々な実施形態において、
Ｒ３０ａおよびＲ３０ｂは、出現毎に独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、
Ｒ３１ａおよびＲ３１ｂは、出現毎に独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、
Ｒ３２ａおよびＲ３２ｂは、出現毎に独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、
Ｒ３３ａおよびＲ３３ｂは、出現毎に独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルである。
【０２６０】
他の実施形態において、Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、Ｒ３１ａ、Ｒ３１ｂ、Ｒ３２ａ、Ｒ３２ｂ、Ｒ３３ａおよびＲ３３ｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシルアルキル、シアノ、シアノアルキルおよびアミノカルボニル、例えば、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシルアルキル、シアノ、およびアミノカルボニルから選択されるか、または他の実施形態において、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびヒドロキシルアルキルから選択される。
【０２６１】
上記の実施形態の一部において、Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、Ｒ３１ａ、Ｒ３１ｂ、Ｒ３２ａ、Ｒ３２ｂ、Ｒ３３ａまたはＲ３３ｂの少なくとも１つはＨである。例えば、一部の実施形態において、Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、Ｒ３１ａ、Ｒ３１ｂ、Ｒ３２ａ、Ｒ３２ｂ、Ｒ３３ａまたはＲ３３ｂはそれぞれ、Ｈである。
【０２６２】
上記の実施形態の他の一部において、Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、Ｒ３１ａ、Ｒ３１ｂ、Ｒ３２ａ、Ｒ３２ｂ、Ｒ３３ａまたはＲ３３ｂの少なくとも１つはヒドロキシルアルキルである。
【０２６３】
上記の実施形態のさらに他のものにおいて、Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、Ｒ３１ａ、Ｒ３１ｂ、Ｒ３２ａ、Ｒ３２ｂ、Ｒ３３ａまたはＲ３３ｂの少なくとも１つはシアノである。
【０２６４】
化合物（Ｖ）の上記の実施形態のさらなるものにおいて、Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、Ｒ３１ａ、Ｒ３１ｂ、Ｒ３２ａ、Ｒ３２ｂ、Ｒ３３ａまたはＲ３３ｂの少なくとも１つはアミノ
カルボニルである。
【０２６５】
他の実施形態において、Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、Ｒ３１ａ、Ｒ３１ｂ、Ｒ３２ａ、Ｒ３２ｂ、Ｒ３３ａまたはＲ３３ｂの少なくとも１つは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０２６６】
一部の実施形態において、Ｒ３０ａとＲ３０ｂは連結して、炭素環式環または複素環式環を形成する。異なる実施形態において、Ｒ３１ａとＲ３１ｂは連結して、炭素環式環または複素環式環を形成する。さらなる実施形態において、Ｒ３２ａとＲ３２ｂは連結して、炭素環式環または複素環式環を形成する。さらに他の実施形態において、Ｒ３３ａとＲ３３ｂは連結して、炭素環式環または複素環式環を形成する。
【０２６７】
さらに他の実施形態において、Ｒ３０ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、かつＲ３０ｂはＲ３１ｂと連結して、炭素環式環または複素環式環を形成する。
【０２６８】
さらなる実施形態において、Ｒ３１ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、かつＲ３１ｂはＲ３０ｂと連結して、炭素環式環または複素環式環を形成する。
【０２６９】
他の実施形態において、Ｒ３２ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、かつＲ３２ｂはＲ３３ｂと連結して、炭素環式環または複素環式環を形成する。
【０２７０】
さらなる実施形態において、Ｒ３３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、かつＲ３３ｂはＲ３２ｂと連結して、炭素環式環または複素環式環を形成する。
【０２７１】
一部の他の実施形態において、本化合物は表５における化合物から選択される。
【０２７２】
構造Ｖの化合物は、当業者により周知の、または推察可能な手順に従い、例えば、実施例８、９、１８および以下に提示されている他の実施例に例示されているものと類似の手順により調製される。表５の化合物はそれぞれ、こうした方法で調製され、質量分析法および／または１Ｈ  ＮＭＲにより分析された。質量スペクトル（［Ｍ＋Ｈ＋］または［Ｍ＋Ｎａ＋］）、および／またはＮＭＲスペクトルは、表Ｖの構造に一致することが分かった。
【０２７３】
一般反応スキームＩは、構造（Ｖ）の化合物を調製するための、例示的な手順を例示している。
【化８４】
2019085414.tif 000089
【０２７４】
一般反応スキームＩを参照すると、（Ｖ’）および（ＶＩ’）は、商業的供給原から入手可能であり、かつ／または当分野で公知の手順に従って容易に調製される。（Ｖ’）および（Ｖ”）上のすべての可変基は、Ｍ１を除き、上で定義した通りである。一部の手順において、Ｍ１はＮＨである。手短に言うと、適切に置換されている酸（Ｖ’）を活性化し、適切なカップリング条件下、適切に置換されている複素環（Ｖ”）と反応させる。Ｌ２−Ｅ部位は、例示されている（Ｖ”）中に存在していてもよく、またはカップリング後に導入してもよい。例えば、Ｌ２−Ｅは、酸塩化物または塩化チオニルなどの試薬を使用する、アシル化（または、チオアシル化）によるカップリング前またはその後に導入することができる。
【０２７５】
上記の手順の変形も可能であり、それらの一部は、実施例において例示されていることに留意すべきである。例えば、一部の手順において、（Ｖ”）は単環式であり、第２の環式部位は、カップリング工程後に導入（ａｄｄｅｄ）される。他の手順において、酸部位は、環式部位（Ｖ”）上に存在しており、かつＲ１が求核性部位により適切に置換されて、カップリングが可能になり（Ｖａ）を形成する。
【０２７６】
様々な他の選択肢は、当業者に利用可能であり、様々な置換基を導入するか、およびまたは上記の工程を改変するかもしくは順番を並べ替えると、構造Ｖの化合物の異なる実施形態に至る。（Ｖ’）および／または（Ｖ”）上の様々な置換基が、カップリング工程の間（保護形態または非保護形態で）に存在することができ、または置換基は（Ｖ’）および（Ｖ”）が結合した後、導入することができることも留意すべきである。これらの置換基を含有させる方法は、当分野において公知である。
【０２７７】
（Ｖａ）を調製するための例示的な手順は上に提示されているが、構造（Ｖ）の他の化合物も類似方法により調製することができることが理解される。例えば、（Ｖａ）のカルボニルを還元して、Ｌ１がカルボニルを含まない、構造（Ｖ）の化合物を形成することができる。Ｌ１がヘテロシクロアルキレンまたはヘテロアリーレンである実施形態は、例えば、Ｂｕｃｈｗａｌｄの化学を使用してヘテロシクロアルキレンまたはヘテロアリーレンの部分を含ませることによる、類似の方法から調製することができる。構造（Ｖ）の様々な化合物を調製する他の方法は、当分野で公知である。
【０２７８】
手短に言うと、適切に置換されている酸を、アミドカップリング条件下、適切に置換されている複素環と反応させる。酸塩化物または塩化チオニルなどの試薬を使用するアシル化（または、チオアシル化）により、構造Ｖの化合物になる。様々な選択肢が、当業者に利用可能であり、様々な置換基を導入する、および／または上記の工程を改変もしくは順
番を並べ替えると、構造Ｖの化合物の様々な実施形態に至る。適切な酸は商業的に購入するか、周知の手順に従って作製される。
【０２７９】
さらに他の実施形態において、本発明は、以下の構造（ＶＩ）を有する化合物
【化８５】
2019085414.tif 000090
または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグ（式中、
Ａは、ＣＲ３７ｂ、ＮまたはＮＲ３８ａであり、
Ｂは、ＣＲ３７ｃ、Ｎ、ＮＲ３８ｂまたはＳであり、
Ｃは、ＣＲ３７ｄ、Ｎ、ＮＲ３８ｃまたはＳであり、
Ｇ３およびＧ４は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲであり、ここで、Ｒは、Ｈ、シアノ、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｌ１ａは、結合、−ＮＨ−、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり、
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり、
Ｒ３２ａおよびＲ３２ｂは、出現毎に独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであるか、またはＲ３２ａとＲ３２ｂは連結して、炭素環式環もしくは複素環式環を形成するか、またはＲ３２ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであり、Ｒ３２ｂはＲ３３ｂと連結して、炭素環式環または複素環式環を形成し、
Ｒ３３ａおよびＲ３３ｂは、出現毎に独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであるか、またはＲ３３ａとＲ３３ｂは連結して、炭素環式環もしくは複素環式環を形成するか、またはＲ３３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであり、Ｒ３３ｂはＲ３２ｂと連結して、炭素環式環または複素環式環を形成し、
Ｒ３７ａ、Ｒ３７ｂ、Ｒ３７ｃ、Ｒ３７ｄおよびＲ３７ｅは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、アミノカルボニル、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであり、
Ｒ３８ａ、Ｒ３８ｂおよびＲ３８ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールであり、
ｎ３およびｎ４は、それぞれ独立して、１、２または３であり、
ｍは、０または１であり、
【化８５−１】
2019085414.tif 000091
は、すべての原子価が満足されるような、単結合または二重結合であり、
Ｅは、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−ＲａｓのＧ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる、求電子部位である）
を提供する。
【０２８０】
様々な他の実施形態において、本化合物は、以下の構造（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）、（ＶＩｄ）、（ＶＩｅ）、（ＶＩｆ）または（ＶＩｇ）の１つ
【化８６】
2019085414.tif 000092
【化８７】
2019085414.tif 000093
を有する。
【０２８１】
一部の異なる実施形態において、本化合物は、以下の構造（ＶＩａ‘）、（ＶＩｂ’）、（ＶＩｃ‘）、（ＶＩｄ’）、（ＶＩｅ‘）、（ＶＩｆ’）または（ＶＩｇ‘）の１つ
【化８８】
2019085414.tif 000094
【化８９】
2019085414.tif 000095
（式中、
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ３４Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または−ＮＲ３４Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｒ３４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり、
【化８９−１】
2019085414.tif 000096
は、炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合であり、
【化８９−２】
2019085414.tif 000097
が二重結合である場合、Ｒ３５およびＲ３６は、それぞれ独立して、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜
Ｃ６アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルもしくはヒドロキシルアルキルであるか、またはＲ３５とＲ３６は連結して、炭素環式環もしくは複素環式環を形成するか、または
【化８９−３】
2019085414.tif 000098
が三重結合である場合、Ｒ３５は存在せず、かつＲ３６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルまたはヒドロキシルアルキルである）
を有する。
【０２８２】
構造（ＶＩ）である前記の化合物、およびその部分構造の一部の特定の実施形態において、Ｒ３７ａは、ハロ、アリールまたはヘテロアリールである。さらなるこうした実施形態において、Ｒ３５およびＲ３６は、それぞれＨである。
【０２８３】
様々な他の実施形態において、Ｇ３はＮであり、Ｇ４はＣＲ、例えばＣＨである。
【０２８４】
一部の異なる実施形態において、Ｇ３はＣＲ、例えばＣＨであり、Ｇ４はＮである。
【０２８５】
さらなる他の実施形態において、Ｇ３はＮであり、Ｇ４はＮである。
【０２８６】
様々な他の実施形態において、ｎ３は２であり、ｎ４は２である。さらなる他の実施形態において、ｎ３は１であり、ｎ４は１である。一部のさらなる実施形態において、ｎ３は２であり、ｎ４は１である。
【０２８７】
上記の実施形態の他のものにおいて、Ｒ３７ａ、Ｒ３７ｂ、Ｒ３７ｃ、Ｒ３７ｄおよびＲ３７ｅは、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヘテロシクリルまたはアリールである。
【０２８８】
さらに他の実施形態において、Ｒ３７ａ、Ｒ３７ｂ、Ｒ３７ｃ、Ｒ３７ｄおよびＲ３７ｅは、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、メチル、メトキシ、ヘテロアリールまたはアリールである。
【０２８９】
一部の実施形態において、Ｒ３７ａまたはＲ３７ｅはアリールである。一部のより具体的な実施形態において、Ｒ３７ａは、フェニルなどのアリールである。
【０２９０】
一部の異なる実施形態において、アリールは無置換である。一部の他の実施形態において、このアリールは置換されている。例えば、一部の実施形態において、このアリールは、１つまたは複数のハロ置換基により置換されている。これらの実施形態の一部において、このハロ置換基は、フルオロおよびクロロから選択される。
【０２９１】
さらに他の実施形態において、Ｒ３７ａはヘテロアリールである。これらの実施形態の一部において、このヘテロアリールは無置換である。様々な他の実施形態において、このヘテロアリールは置換されている。一部のさらなる実施形態において、このヘテロアリールは、窒素、硫黄またはそれらの組合せを含む。
【０２９２】
一部のより具体的な実施形態において、このヘテロアリールはチオフェニルである。
【０２９３】
上記の実施形態の他のものにおいて、Ｒ３７ａはハロである。例えば、一部の実施形態において、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードである。
【０２９４】
一部の実施形態において、Ｒ３７ａまたはＲ３７ｅは、以下の構造の１つ
【化９０】
2019085414.tif 000099
を有する。
【０２９５】
さらに他の実施形態において、Ｒ３７ａは、以下の構造の１つ
【化９１】
2019085414.tif 000100
を有する。
【０２９６】
様々な異なる実施形態において、Ｒ３８ａ、Ｒ３８ｂおよびＲ３８ｃは、それぞれ独立して、Ｈまたはアリールである。さらに他の実施形態において、Ｒ３８ａ、Ｒ３８ｂおよびＲ３８ｃは、それぞれ独立して、Ｈである。
【０２９７】
一部の別の異なる実施形態において、Ｒ３８ｃはアリールである。例えば、一部の実施形態において、このアリールは、１つまたは複数のハロ置換基により置換されている。これらの実施形態の一部において、ハロはクロロである。
【０２９８】
構造（ＶＩ）の化合物の一部の他の実施形態において、Ｑは−Ｃ（＝Ｏ）−である。一部の他の実施形態において、Ｑは−Ｓ（＝Ｏ）２−である。さらに他の実施形態において、Ｑは−ＮＲ３４Ｃ（＝Ｏ）−である。さらに他の実施形態において、Ｑは−ＮＲ３４Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【０２９９】
一部のさらに具体的な実施形態において、Ｒ３４はＨである。例えば、一部の実施形態において、Ｒ３４は、２−ヒドロキシルアルキルなどのヒドロキシルアルキルである。
【０３００】
上記の実施形態の他のものにおいて、少なくとも１つのＲ３５またはＲ３６はＨである。例えば、一部の実施形態において、Ｒ３５およびＲ３６の両方が、Ｈである。
【０３０１】
様々な他の実施形態において、Ｒ３６はアルキルアミノアルキルである。例えば、一部の実施形態において、Ｒ３６は、以下の構造
【化９２】
2019085414.tif 000101
を有する。
【０３０２】
一部の異なる実施形態において、Ｒ３６は、ヒドロキシルアルキル、例えば２−ヒドロキシルアルキルである。
【０３０３】
様々な他の実施形態において、Ｒ３５とＲ３６は連結して、環を形成する。これらの実施形態の一部において、この環は、シクロペンテン、シクロヘキセンまたはフェニル環である。
【０３０４】
上記の実施形態の他のものにおいて、Ｅは、以下の構造の１つ
【化９３】
2019085414.tif 000102
を有する。
【０３０５】
一部の実施形態において、Ｅは、
【化９４】
2019085414.tif 000103
である。
【０３０６】
上記の実施形態のさらに一部において、Ｌ１はヘテロアルキレンである。一部のさらなる実施形態において、このヘテロアルキレンは無置換である。一部の異なる実施形態において、このヘテロアルキレンは置換されている。
【０３０７】
様々な他の実施形態において、Ｌ１はアミノアルキレンである。例えば、一部の実施形態において、Ｌ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−である。
【０３０８】
一部の異なる実施形態において、Ｌ１ａは結合である。
【０３０９】
一部の実施形態において、Ｌ１ａは、アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンである。一部の他の実施形態において、Ｌ１ａは、アルキレンまたはヘテロアルキレンである。これらの実施形態の一部において、Ｌ１ａは置換アルキレンである。様々な他の実施形態において、Ｌ１は無置換アルキレンである。例えば、一部の実施形態において、Ｌ１ａは、
【化９５】
2019085414.tif 000104
【化９６】
2019085414.tif 000105
である。
【０３１０】
一部の異なる実施形態において、Ｌ１ａは置換ヘテロアルキレンである。一部の他の実施形態において、Ｌ１ａは、無置換ヘテロアルキレンである。上記の実施形態の一部において、Ｌ１ａは、アミノアルキレンまたはチオアルキレン、例えばアミノアルキレンである。例えば、一部の実施形態において、Ｌ１ａは、以下の構造の１つ
【化９７】
2019085414.tif 000106
を有する。
【０３１１】
他の実施形態において、Ｌ１ａは、
【化９７−１】
2019085414.tif 000107
である。
【０３１２】
他の実施形態において、Ｌ１ａは、置換アルケニレンである。異なる実施形態において、Ｌ１ａは無置換アルケニレンである。一部のさらに具体的な実施形態において、Ｌ１ａは以下の構造
【化９８】
2019085414.tif 000108
を有する。
【０３１３】
さらに他の実施形態において、Ｌ１ａは、置換ヘテロシクロアルキレンである。一部の他の実施形態において、Ｌ１ａは、無置換ヘテロシクロアルキレンである。例えば、一部の実施形態において、Ｌ１ａは、以下の構造
【化９９】
2019085414.tif 000109
を有する。
【０３１４】
上記の実施形態の一部において、Ｌ２は結合である。
【０３１５】
様々な他の実施形態において、Ｌ２は置換アルキレンである。さらに他の実施形態において、Ｌ２は無置換アルキレンである。
【０３１６】
構造（ＶＩ）の上記の化合物のいずれかの一部の実施形態において、
Ｒ３２ａおよびＲ３２ｂは、出現毎に独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、
Ｒ３３ａおよびＲ３３ｂは、出現毎に独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルである。
【０３１７】
他の実施形態において、Ｒ３２ａ、Ｒ３２ｂ、Ｒ３３ａまたはＲ３３ｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ヒドロキシルアルキル、シアノ、シアノアルキルおよびアミノカルボニル、例えば、Ｈ、ヒドロキシルアルキルおよびシアノから選択される。
【０３１８】
上記の実施形態の他のものにおいて、Ｒ３２ａ、Ｒ３２ｂ、Ｒ３３ａまたはＲ３３ｂの少なくとも１つはＨである。例えば、一部の実施形態において、Ｒ３２ａ、Ｒ３２ｂ、Ｒ３３ａまたはＲ３３ｂはそれぞれ、Ｈである。
【０３１９】
上記の実施形態の他のものにおいて、Ｒ３２ａ、Ｒ３２ｂ、Ｒ３３ａまたはＲ３３ｂの少なくとも１つはヒドロキシルアルキルである。
【０３２０】
さらに他の実施形態において、Ｒ３２ａ、Ｒ３２ｂ、Ｒ３３ａまたはＲ３３ｂの少なくとも１つはシアノである。
【０３２１】
一部の別の異なる実施形態において、Ｒ３２ａ、Ｒ３２ｂ、Ｒ３３ａまたはＲ３３ｂの少なくとも１つはアミノカルボニルである。
【０３２２】
一部の実施形態において、Ｒ３２ａとＲ３２ｂは連結して、炭素環式環または複素環式環を形成する。他の実施形態において、Ｒ３３ａとＲ３３ｂは連結して、炭素環式環または複素環式環を形成する。
【０３２３】
異なる実施形態において、Ｒ３２ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、かつＲ３２ｂはＲ３３ｂと連結して、炭素環式環または複素環式環を形成する。
【０３２４】
さらに他の実施形態において、Ｒ３３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、かつＲ３３ｂはＲ３２ｂと連結して、炭素環式環または複素環式環を形成する。
【０３２５】
一部のさらに具体的な実施形態において、本化合物は表６における化合物から選択される。
【０３２６】
構造ＶＩの化合物は、当業者により周知の、または推察可能な手順に従って、例えば、実施例１３、１７、１９、２０、２２および以下に提示されている他の実施例に例示されているものと類似の手順により調製される。表６の化合物はそれぞれ、こうした方法で調製され、質量分析法および／または１Ｈ  ＮＭＲにより分析された。質量スペクトル（［Ｍ＋Ｈ＋］または［Ｍ＋Ｎａ＋］）、および／またはＮＭＲスペクトルは、表ＶＩの構造に一致することが分かった。
【０３２７】
一般反応スキームＩＩは、構造（ＶＩ）の化合物を調製するための、例示的な手順を例示している。
【化１００】
2019085414.tif 000110
【０３２８】
一般反応スキームＩＩを参照すると、（ＶＩ’）および（ＶＩ”）は、商業的供給原から入手可能であり、かつ／または当分野で公知の手順に従って容易に調製される。（ＶＩ’）および（ＶＩ”）上のすべての可変基は、Ｍ１およびＭ２を除き、上で定義した通りである。一部の手順において、Ｍ１はＮＨであり、Ｍ２は存在しない。他の手順において、Ｍ１は、ＮまたはＣＨであり、Ｍ２はＬ１ａへの前駆体であり、Ｌ１ａは活性化されている酸と反応する。例えば、様々な手順において、Ｍ２は、ＮＨ２、アミノアルキルまたは他のヘテロ置換アルキルである。Ｍ２がカルバニオン（または、Ｍ１がカルバニオンである）を含む実施形態もまた、Ｌ１がアルキレンであるように企図される。手短に言うと、適切に置換されている酸（ＶＩ’）を活性化し、適切なカップリング条件下、適切に置換されている複素環（ＶＩ”）と反応させる。Ｌ２−Ｅ部位は、例示されている（ＶＩ”）中に存在していてもよく、またはカップリング後に導入してもよい。例えば、Ｌ２−Ｅは、酸塩化物または塩化チオニルなどの試薬を使用する、アシル化（または、チオアシル化）によるカップリング前またはその後に導入することができる。
【０３２９】
上記の手順の変形も可能であり、それらの一部は、実施例において例示されていることに留意すべきである。例えば、一部の手順において、酸部位は、環式部位（ＶＩ’）上に存在しており、かつ（ＶＩ’）は、求核性部位により適切に置換されて、カップリングが可能になり（ＶＩ）を形成する。活性化されている酸の反応を必要としない、結合形成の他の方法も、本化合物の調製に利用可能である。（ＶＩ’）および／または（ＶＩ”）上の様々な置換基は、カップリング工程の間に（保護形態または非保護形態で）存在することができ、または置換基は（ＶＩ’）および（ＶＩ”）が結合した後、導入することができることも留意すべきである。これらの置換基を含有させる方法は、当分野において公知である。
【０３３０】
様々な選択肢が、当業者に利用可能であり、様々な置換基を導入する、かつまたは上記の工程を改変もしくは順番を並べ替えて、構造ＶＩの化合物の異なる実施形態に至る。適切な酸は商業的に購入するか、周知の手順に従って作製される。
【０３３１】
本明細書に記載されている方法（例えば、一般反応スキームＩおよびＩＩ、ならびに以下の実施例）において、中間化合物の官能基は、適切な保護基により保護する必要があり得ることが、当業者により理解されよう。こうした官能基には、ヒドロキシ、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸が含まれる。ヒドロキシに適した保護基には、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどが含まれる。アミノ、アミジノおよびグアニジノに適した保護基としては、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが含まれる。メルカプトに適した保護基には、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”（Ｒ”は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルである）、ｐ−メトキシベンジル、トリチルなどが含まれる。カルボン酸に適した保護基としては、アルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルが含まれる。保護基は標準的な技法に従っ
て、付加または除去することができ、これらは、当業者に公知であり、本明細書に記載されている通りである。保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎ，  Ｔ．Ｗ．およびＰ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｚ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９年）、第３版、Ｗｉｌｅｙに詳細に記載されている。当業者であれば認識する通り、保護基はまた、Ｗａｎｇ樹脂、Ｒｉｎｋ樹脂または塩化２−クロロトリチル樹脂などのポリマー樹脂であってもよい。
【０３３２】
本発明の化合物のこうした保護誘導体は、そのままでは薬理学的活性を有さないことがあるが、哺乳動物に投与されて、その後、体内で代謝されて、薬理学的に活性な本発明の化合物が形成されることも、当業者により理解されるであろう。したがって、こうした誘導体は、「プロドラッグ」と記載することができる。本発明の化合物のすべてのプロドラッグが、本発明の範囲内に含まれる。
【０３３３】
当業者は、類似の方法により、または当業者に公知の他の方法を組み合わせることにより、これらの化合物を作製可能となり得ることも理解するであろう。当業者であれば、適切な出発構成成分を使用することにより、および必要な場合、合成パラメータを修正することにより、以下に記載されている通りの類似の方法で、以下に具体的に例示されていない本発明の他の化合物を作製できることもさらに理解される。一般に、出発構成成分は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｉｎｃ．、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩ、およびＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ  ＵＳＡなどの供給元から得ることができるか、または当業者に公知の情報源（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第５版（Ｗｉｌｅｙ、２０００年１２月）に従って合成することができる、または本発明に記載されている通りに調整される。
【表１−１】
2019085414.tif 000111
【表１−２】
2019085414.tif 000112
【表１−３】
2019085414.tif 000113
【表１−４】
2019085414.tif 000114
【表１−５】
2019085414.tif 000115
【表１−６】
2019085414.tif 000116
【表１−７】
2019085414.tif 000117
【表１−８】
2019085414.tif 000118
【表１−９】
2019085414.tif 000119
【表１−１０】
2019085414.tif 000120
【表１−１１】
2019085414.tif 000121
【表１−１２】
2019085414.tif 000122
【表１−１３】
2019085414.tif 000123
【表１−１４】
2019085414.tif 000124
【表１−１５】
2019085414.tif 000125
【表１−１６】
2019085414.tif 000126
【表１−１７】
2019085414.tif 000127
【表１−１８】
2019085414.tif 000128
【表１−１９】
2019085414.tif 000129
【表１−２０】
2019085414.tif 000130
【表１−２１】
2019085414.tif 000131
【表１−２２】
2019085414.tif 000132
【表１−２３】
2019085414.tif 000133
【表１−２４】
2019085414.tif 000134
【表１−２５】
2019085414.tif 000135
【表１−２６】
2019085414.tif 000136
【表１−２７】
2019085414.tif 000137
【表１−２８】
2019085414.tif 000138
【表１−２９】
2019085414.tif 000139
【表１−３０】
2019085414.tif 000140
【表１−３１】
2019085414.tif 000141
【表１−３２】
2019085414.tif 000142
【表１−３３】
2019085414.tif 000143
【表１−３４】
2019085414.tif 000144
【表１−３５】
2019085414.tif 000145
【表１−３６】
2019085414.tif 000146
【表１−３７】
2019085414.tif 000147
【表１−３８】
2019085414.tif 000148
【表１−３９】
2019085414.tif 000149
【表１−４０】
2019085414.tif 000150
【表１−４１】
2019085414.tif 000151
【表１−４２】
2019085414.tif 000152
【表１−４３】
2019085414.tif 000153
【表１−４４】
2019085414.tif 000154
【表１−４５】
2019085414.tif 000155
【表１−４６】
2019085414.tif 000156
【表１−４７】
2019085414.tif 000157
【表１−４８】
2019085414.tif 000158
【表１−４９】
2019085414.tif 000159
【表１−５０】
2019085414.tif 000160
【表１−５１】
2019085414.tif 000161
【表１−５２】
2019085414.tif 000162
【表１−５３】
2019085414.tif 000163
【表１−５４】
2019085414.tif 000164
【表１−５５】
2019085414.tif 000165
【表１−５６】
2019085414.tif 000166
【表１−５７】
2019085414.tif 000167
【表１−５８】
2019085414.tif 000168
【表１−５９】
2019085414.tif 000169
【表１−６０】
2019085414.tif 000170
【表１−６１】
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【表１−６２】
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【表１−６３】
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【表１−６４】
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【表１−６５】
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【表１−６６】
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【表１−６７】
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【表１−６８】
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【表１−６９】
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【表１−７０】
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【表１−７１】
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【表１−７２】
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【表１−７３】
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【表１−７４】
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【表１−７５】
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【表１−７６】
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【表１−７７】
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【表１−７８】
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【０３３４】
【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【０３３５】
【表３−１】
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【表３−２】
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【表３−３】
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【表３−４】
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【表３−５】
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【表３−６】
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【表３−７】
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【０３３６】
【表４−１】
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【表４−２】
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【表４−３】
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【０３３７】
【表５ａ−１】
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【表５ａ−２】
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【表５ａ−３】
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【表５ａ−４】
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【表５ａ−５】
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【表５ａ−６】
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【表５ａ−７】
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【表５ａ−８】
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【表５ａ−９】
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【表５ａ−１０】
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【表５ａ−１１】
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【表５ａ−１２】
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【表５ａ−１３】
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【０３３８】
【表５ｂ】
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【表６−１】
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【表６−２】
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【表６−３】
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【表６−４】
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【表６−５】
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【表６−６】
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【０３３９】
医薬組成物
他の実施形態は、医薬組成物を対象とする。本医薬組成物は、上記の化合物のいずれか１つ（または、複数）および薬学的に許容される担体を含む。一部の実施形態において、本医薬組成物は、経口投与用に製剤化される。他の実施形態において、本医薬組成物は注射用に製剤化される。さらなる実施形態において、本医薬組成物は、本明細書において開示されている化合物および追加の治療剤（例えば、抗がん剤）を含む。こうした治療剤の非限定例は、本明細書の以下に記載されている。
【０３４０】
適切な投与経路には、以下に限定されないが、経口、静脈内、直腸、エアゾール、非経腸、眼内、肺内、経粘膜、経皮、膣内、耳内、鼻内、および局所投与が含まれる。さらに、例に過ぎないものとして、非経腸送達には、筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、および鞘内、心室内に直接、腹腔内、リンパ内、および鼻腔内への注射が含まれる。
【０３４１】
ある特定の実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、全身的よりもむしろ局部に、多くの場合、デポ調製物または徐放性製剤で、例えば本化合物を臓器に直接注射することにより投与される。特定の実施形態において、長時間作用型製剤が、埋込みにより（例えば、皮下または筋肉内）、または筋肉内注射により投与される。さらに、他の実施形態において、薬物は、標的とする薬物送達系で、例えば臓器特異的抗体によりコーティングされているリポソームで送達される。こうした実施形態において、リポソームが標的とされ、臓器により選択的に取り込まれる。さらに他の実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、急速放出製剤の形態、持続性放出製剤の形態、または中間放出製剤（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）の形態で提供される。さらに他の実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、局所
投与される。
【０３４２】
本発明による化合物は、幅広い用量範囲にわたって有効である。例えば、一部の実施形態において、成人ヒトの処置では、１日当たりの投与量０．０１〜１０００ｍｇ、０．５〜１００ｍｇ、１〜５０ｍｇおよび１日当たり５〜４０ｍｇが、使用される投与量の例である。例示的な投与量は、１日当たり１０〜３０ｍｇである。正確な投与量は、投与経路、化合物が投与される形態、処置を受ける対象、処置を受ける対象の体重、ならびに主治医の選好および経験に依存するであろう。
【０３４３】
一部の実施形態において、本発明の化合物は単回用量で投与される。通常、こうした投与は、迅速に薬剤を導入するため、注射により、例えば静脈内注射によるであろう。しかし、他の経路が適宜使用される。一部の実施形態において、本発明の化合物の単回用量は、急性状態の処置に使用される。
【０３４４】
一部の実施形態において、本発明の化合物は、多回用量で投与される。一部の実施形態において、投与は、１日当たり、およそ１回、２回、３回、４回、５回、６回または６回より多い。他の実施形態において、投与は、およそ１か月に１回、２週毎に１回、１週間に１回、または２日に１回である。別の実施形態において、本発明の化合物および別の薬剤が、およそ１日１回からおよそ１日６回、一緒に投与される。別の実施形態において、本発明の化合物および薬剤の投与は、約７日未満、継続される。さらに別の実施形態において、投与は、約６、１０、１４、２８日、２か月、６か月または１年を超えて継続される。一部の場合、連続投与は、必要な限り行われて維持される。
【０３４５】
本発明の化合物の投与は、必要な限り、継続してもよい。一部の実施形態において、本発明の化合物は、１、２、３、４、５、６、７、１４または２８日を超えて投与される。一部の実施形態において、本発明の化合物は、２８、１４、７、６、５、４、３、２または１日未満で投与される。一部の実施形態において、本発明の化合物は、断続的に、例えば慢性的作用の処置のために慢性的に投与される。
【０３４６】
一部の実施形態において、本発明の化合物は、複数投与量で投与される。化合物の薬物動態に対象間のばらつきがあるため、投与レジメンの個別化が最適治療にとって必要であることが当分野で公知である。本発明の化合物用の投与は、本開示に照らし合わせて、型通りの実験により見いだすことができる。
【０３４７】
一部の実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、医薬組成物に製剤化される。特定の実施形態において、医薬組成物は、活性化合物の加工を容易にして、薬学的に使用することができる調製物にする、賦形剤および補助剤を含む、１種または複数の生理的に許容される担体を使用して、従来的な方法で製剤化される。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。本明細書に記載されている医薬組成物を製剤化するのに適したものとして、任意の薬学的に許容される技法、担体および賦形剤が使用される。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版（Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）；Ｈｏｏｖｅｒ、Ｊｏｈｎ  Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５年；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．およびＬａｃｈｍａｎ，  Ｌ．、Ｅｄｓ．、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８０年；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、第７版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９年）。
【０３４８】
構造（Ｉ）の化合物、および薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、または担体を含む、医薬組成物が本明細書において提供される。ある特定の実施形態において、記載されている化合物は、併用療法と同様に、構造（Ｉ）の化合物が他の活性成分と混合された、医薬組成物として投与される。以下の併用療法の項目において、および本開示全体を通じて説明されている活性物のすべての組合せが本明細書において包含される。特定の実施形態において、本医薬組成物は、１つまたは複数の構造（Ｉ）の化合物を含む。
【０３４９】
本明細書において使用される医薬組成物は、構造（Ｉ）の化合物と、担体、安定化剤、希釈剤、分散化剤、懸濁化剤、増粘剤、および／または賦形剤などの他の化学的な構成成分との混合物を指す。ある特定の実施形態において、本医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。本明細書において提供されている処置法または使用方法を実施する、一部の実施形態において、本明細書において提供されている治療有効量の構造（Ｉ）の化合物は、処置される疾患、障害または医療的状態を有する哺乳動物に、医薬組成物中で投与される。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。ある特定の実施形態において、治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康、使用される化合物の効力、および他の要因に応じて様々である。本明細書に記載されている化合物は、単独で、または混合物の構成成分として、１種または複数の治療剤と組み合わせて使用される。
【０３５０】
一実施形態において、１つまたは複数の構造（Ｉ）の化合物は水溶液中で製剤化される。特定の実施形態において、水溶液は、単に例として、ハンクス溶液、リンゲル溶液、または生理食塩緩衝液などの、生理的に適合可能な緩衝液から選択される。他の実施形態において、１つまたは複数の構造（Ｉ）の化合物は、経粘膜投与用に製剤化される。特定の実施形態において、経粘膜用製剤には、浸透すべきバリアに対して適切な浸透剤が含まれる。本明細書に記載されている化合物が他の非経腸の注射用に製剤化される、さらに他の実施形態において、適切な製剤には、水性または非水性液剤が含まれる。特定の実施形態において、こうした液剤には、生理的に適合可能な緩衝液および／または賦形剤が含まれる。
【０３５１】
別の実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、経口投与用に製剤化される。本明細書に記載されている化合物は、活性化合物と、例えば、薬学的に許容される担体または賦形剤とを混合することにより製剤化される。様々な実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、単なる例として、錠剤、散剤、丸剤、糖衣剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー剤、懸濁剤などの経口剤形で製剤化される。
【０３５２】
ある特定の実施形態において、経口用途用医薬調製物は、１つまたは複数の固形賦形剤と、１つまたは複数の本明細書に記載されている化合物とを混合し、必要に応じて得られた混合物を粉砕し、所望の場合、適切な補助剤を添加した後、この顆粒混合物を加工して、錠剤または糖衣錠コアを得ることにより得られる。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含めた糖などの充填剤、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物、またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）またはリン酸カルシウムなどの他のものである。特定の実施形態において、崩壊剤が必要に応じて添加される。崩壊剤には、単なる例として、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩が含まれる。
【０３５３】
一実施形態において、糖衣錠コアおよび錠剤などの剤形は、１種または複数の適切なコ
ーティング剤と共に提供される。特定の実施形態において、濃縮糖溶液が、剤形をコーティングするために使用される。この糖溶液は、必要に応じて、単なる例として、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物などの追加の構成成分を含有する。識別目的で、染料および／または顔料も、必要に応じて、コーティング剤に加えられる。さらに、これらの染料および／または顔料は、必要に応じて、活性化合物の用量の様々な組合せを特徴付けるために利用される。
【０３５４】
ある特定の実施形態において、本明細書に記載されている少なくとも１つの化合物の治療有効量が、他の経口剤形に製剤化される。経口剤形には、ゼラチンで作製されたプッシュフィットカプセル剤（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ  ｃａｐｓｕｌｅ）、ならびにゼラチンおよび可塑剤（グリセロールまたはソルビトールなど）から作製された軟質密封カプセル剤が含まれる。特定の実施形態において、プッシュフィットカプセル剤は、１種または複数の充填剤との混合物中に活性成分を含有する。充填剤は、単に例として、ラクトース、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および必要に応じて安定化剤を含む。他の実施形態において、軟質カプセル剤は、適切な液体に溶解または懸濁した、１種または複数の活性化合物を含有する。適切な液体には、単に例として、１種または複数の脂肪油、液体パラフィン、または液状ポリエチレングリコールが含まれる。さらに、安定化剤が必要に応じて添加される。
【０３５５】
他の実施形態において、本明細書に記載されている少なくとも１つの化合物の治療有効量が、口内または舌下投与用に製剤化される。口内または舌下投与に適した製剤には、単に例として、錠剤、ロゼンジ剤またはゲル剤が含まれる。さらに他の実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、ボーラス注射または連続注入に適した製剤を含む、非経口（ｐａｒｅｎｔａｌ）注射用に製剤化される。特定の実施形態において、注射用製剤は、単位剤形（例えば、アンプル中）または多回用量用容器で提供される。保存剤が、必要に応じて注射用製剤に添加される。さらに他の実施形態において、本医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の、滅菌懸濁剤、液剤またはエマルション剤として、非経腸注射に適した形態で製剤化される。非経腸注射用製剤は、必要に応じて、懸濁化剤、安定化剤および／または分散化剤などの製剤化用薬剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）を含有する。特定の実施形態において、非経腸投与用医薬製剤は、水溶性形態の活性化合物の水溶液剤が含まれる。さらなる実施形態において、活性化合物（例えば、構造（Ｉ）の化合物）の懸濁液が、適切な油性注射用懸濁剤として調製される。本明細書に記載されている医薬組成物において使用するための、適切な脂溶性溶媒またはビヒクルには、単なる例として、ゴマ油などの脂肪油、オレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが含まれる。ある特定の実施形態において、水性注射用懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランなどの、懸濁剤の粘度を向上する物質を含有する。必要に応じて、この懸濁剤は、高度に濃縮された溶液調製を可能とするために、化合物の溶解度を向上させる適切な安定化剤または薬剤を含有する。あるいは、他の実施形態において、本活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば、滅菌発熱物質不含水により構成するための粉末形態にある。
【０３５６】
さらに他の実施形態において、構造（Ｉ）の化合物は、局所投与される。本明細書に記載されている化合物は、液剤、懸濁剤、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、薬用スティック剤、バーム剤（ｂａｌｍ）、クリーム剤または軟膏剤などの、局所投与可能な様々な組成物に製剤化される。こうした医薬組成物は、必要に応じて可溶化剤、安定化剤、等張性強化剤、緩衝化剤および保存剤を含有する。
【０３５７】
さらに他の実施形態において、構造（Ｉ）の化合物は、経皮投与用に製剤化される。特定の実施形態において、経皮用製剤は、経皮送達用装具および経皮送達用パッチ剤を使用
し、脂溶性エマルション剤、あるいはポリマーもしくは粘着剤に溶解および／または分散させた緩衝化水溶剤とすることができる。様々な実施形態において、こうしたパッチ剤は、製薬剤の連続的、拍動的、または必要に応じた送達で構成される。さらなる実施形態において、構造（Ｉ）の化合物の経皮送達は、イオントフォレシス用パッチ剤などにより達成される。ある特定の実施形態において、経皮パッチ剤は、構造（Ｉ）の化合物の制御送達を実現する。特定の実施形態において、吸収速度は、速度制御膜を使用することにより、またはポリマーマトリックスまたはゲル内に本化合物を捕捉することにより、減速される。代替実施形態において、吸収増強剤を使用して、吸収量を増加させる。吸収増強剤または担体は、皮膚への通過を補助する、吸収可能な薬学的に許容される溶媒を含む。例えば、一実施形態において、経皮用装具は、裏打ち部材、必要に応じて担体を含んで本化合物を含有するレザバー、必要に応じて、長期間にわたり制御された所定の速度で宿主の皮膚に本化合物を送達するための速度制御バリア、および皮膚に装具を固定する手段を備えた、包帯の形態にある。
【０３５８】
他の実施形態において、構造（Ｉ）の化合物は、吸入による投与用に製剤化される。吸入による投与に適した様々な形態には、以下に限定されないが、エアゾール剤、ミスト剤、または散剤が含まれる。構造（Ｉ）の化合物のいずれかの医薬組成物は、適切な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適した気体）の使用による、加圧パックまたはネブライザーからのエアゾールスプレー提供物の形態で、便利に送達される。特定の実施形態において、加圧エアゾールの投与量単位は、計測量を送達するためのバルブを備えることにより決定される。ある特定の実施形態において、吸入器または吸送器において使用するための、本化合物の粉末ミックスおよびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤を含有する、単に例として、ゼラチンなどのカプセルおよびカートリッジが製剤化される。
【０３５９】
さらに他の実施形態において、構造（Ｉ）の化合物は、ココアバターまたは他のグリセリド、およびポリビニルピロリドン、ＰＥＧなどの合成ポリマーなどの従来の座剤用基剤を含有する、浣腸、直腸ゲル、直腸フォーム、直腸エアゾール、座剤、ゼリー座剤、または停留浣腸などの直腸用組成物に製剤化される。この組成物の座剤形態において、以下に限定されないが、必要に応じてココアバターと組み合わせた脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスが最初に溶ける。
【０３６０】
ある特定の実施形態において、医薬組成物は、活性化合物の加工を容易にして、薬学的に使用することができる調製物にする、賦形剤および補助剤を含む、１種または複数の生理的に許容される担体を使用して、従来的な方法で製剤化される。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。任意の薬学的に許容される技法、担体、および賦形剤が、適切なものとして、必要に応じて使用される。構造（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、単に例として、従来の混合法、溶解法、顆粒法、糖衣作製法、湿式粉砕法、乳化法、カプセル封入法、捕捉法、または圧縮法によるものなどの、従来的な方法で製造される。
【０３６１】
医薬組成物には、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤、および活性成分として、本明細書に記載されている少なくとも１つの構造（Ｉ）の化合物が含まれる。活性成分は、遊離酸または遊離塩基の形態、または薬学的に許容される塩の形態にある。さらに、本明細書に記載されている方法および医薬組成物には、Ｎ−オキシド、結晶形態（多形としても公知である）、および同じタイプの活性を有する、これらの化合物の活性代謝産物の使用が含まれる。本明細書において記載されている化合物のすべての互変異性体が、本明細書で提示されている化合物の範囲内に含まれる。さらに、本明細書において記載されている化合物は、非溶媒和形態、および水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和物形態を包含する。本明細書において提示されている化合物の溶媒和物形態も、本明細書において開示されていると見なされる。さらに、本医薬組成
物は、必要に応じて、他の医薬剤または製薬剤、担体、保存剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶液促進剤、浸透圧調節用の塩、緩衝化剤、および／または他の治療上価値のある物質などのアジュバントを含む。
【０３６２】
本明細書に記載されている化合物を含む組成物の調製方法には、１種または複数の不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体を含む化合物を製剤化して、固体、半固体または液体を形成するステップが含まれる。固体組成物には、以下に限定されないが、散剤、錠剤、分散性粒剤、カプセル剤、カシェ剤および座剤が含まれる。液体組成物には、化合物が溶解している液剤、化合物を含むエマルション剤、または本明細書において開示されている化合物を含む、リポソーム、ミセルもしくはナノ粒子を含有している液剤が含まれる。半固体組成物には、以下に限定されないが、ゲル剤、懸濁剤、およびクリーム剤が含まれる。本明細書に記載されている医薬組成物の形態には、液状液剤または懸濁剤、使用前に液体中の液剤または懸濁剤とするのに適した固体形態、またはエマルション剤としてのものが含まれる。これらの組成物は、必要に応じて、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝化剤などの非毒性の補助物質も少量含有する。
【０３６３】
一部の実施形態において、構造（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含む本医薬組成物は、例示的には液体形態をとり、この場合、薬剤は、溶液中、懸濁液中、またはそれらの両方に存在する。通常、本組成物が液剤または懸濁剤として投与される場合、この薬剤の最初の部分は液剤で存在しており、この薬剤の２番目の部分は、微粒子形態、懸濁液、液状マトリックスで存在する。一部の実施形態において、液状組成物には、ゲル製剤が含まれる。他の実施形態において、液状組成物は水性である。
【０３６４】
ある特定の実施形態において、有用な水性懸濁剤は、懸濁化剤として１種または複数のポリマーを含有する。有用なポリマーには、セルロースポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性ポリマー、および架橋カルボキシル含有ポリマーなどの水不溶性ポリマーが含まれる。本明細書に記載されているある種の医薬組成物には、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウムおよびデキストランから選択される、粘膜付着性ポリマーが含まれる。
【０３６５】
有用な医薬組成物はまた、必要に応じて、構造（Ｉ）の化合物の溶解性を補助するための溶解補助剤が含まれる。用語「溶解補助剤」には、一般に、薬剤のミセル溶液または真溶液の形成をもたらす薬剤が含まれる。ある種の許容される非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート８０は、眼科上許容される（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）グリコール、ポリグリコール、例えば、ポリエチレングリコール４００、およびグリコールエーテルが有用であり得るのと同様に、溶解補助剤として有用である。
【０３６６】
さらに、有用な医薬組成物には、必要に応じて、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸などの酸、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびトリス−ヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基、クエン酸塩／デキストロース、炭酸水素ナトリウムおよび塩化アンモニウムなどの緩衝化剤を含めた、１種または複数のｐＨ調整剤または緩衝化剤が含まれる。こうした酸、塩基および緩衝化剤は、組成物のｐＨを許容される範囲内に維持するために必要な量で含まれる。
【０３６７】
さらに、有用な組成物は、必要に応じて、組成物の重量モル浸透圧濃度を許容される範囲内にするために必要な量の１種または複数の塩も含む。こうした塩には、ナトリウム陽イオン、カリウム陽イオンまたはアンモニウム陽イオン、および塩化物陰イオン、クエン
酸陰イオン、アスコルビン酸陰イオン、ホウ酸陰イオン、リン酸陰イオン、炭酸水素陰イオン、硫酸陰イオン、チオ硫酸陰イオンまたは重亜硫酸陰イオンを有するものが含まれる。適切な塩には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウムおよび硫酸アンモニウムが含まれる。
【０３６８】
他の有用な医薬組成物には、必要に応じて、微生物活性を阻害するための、１種または複数の保存剤が含まれる。適切な保存剤には、メルフェンおよびチオメルサールなどの水銀含有物質、安定化二酸化塩素、および塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウムおよび塩化セチルピリジニウムなどの四級アンモニウム化合物が含まれる。
【０３６９】
さらに別の有用な組成物には、物理的安定性を増強するため、または他の目的のための１種または複数の界面活性剤が含まれる。適切な非イオン性界面活性剤には、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物性油、例えば、ポリオキシエチレン（６０）水素化ヒマシ油、およびポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル、例えばオクトキシノール１０、オクトキシノール４０が含まれる。
【０３７０】
さらに他の有用な組成物には、必要な場合、化学的安定性を増強するための、１種または複数の抗酸化剤が含まれる。適切な抗酸化剤には、単に例として、アスコルビン酸およびピロ亜硫酸ナトリウムが含まれる。
【０３７１】
ある特定の実施形態において、水性懸濁組成物は、単回用量用の再密封不可能な容器に包装される。あるいは、多回用量用の再密封可能な容器が使用され、この場合、組成物中に保存剤が含まれるのが一般的である。
【０３７２】
代替実施形態において、疎水性医薬化合物のための他の送達系が使用される。リポソームおよびエマルションが、本明細書において有用な、送達用ビヒクルまたは担体の例である。ある特定の実施形態において、Ｎ−メチルピロリドンなどの有機溶媒も使用される。追加的な実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、治療剤を含有する固形の疎水性ポリマーの半透過性マトリックスなどの徐放系を使用して、送達される。様々な徐放性物質が、本明細書において有用である。一部の実施形態において、徐放性カプセル剤は、数週間から最大１００日にわたり、本化合物を放出する。治療用試薬の化学的性質および生物安定性に応じて、タンパク質安定化のための追加の戦略が使用される。
【０３７３】
ある特定の実施形態において、本明細書に記載されている製剤は、抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物、および／または他の一般的な安定剤の１種または複数のものを含む。こうした安定剤の例には、以下に限定されないが、（ａ）約０．５％〜約２％ｗ／ｖのグリセロール、（ｂ）約０．１％〜約１％ｗ／ｖのメチオニン、（ｃ）約０．１％〜約２％ｗ／ｖのモノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭ〜約１０ｍＭのＥＤＴＡ、（ｅ）約０．０１％〜約２％ｗ／ｖのアスコルビン酸、（ｆ）０．００３％〜約０．０２％ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｇ）０．００１％〜約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート２０（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）硫酸デキストラン、（ｋ）シクロデキストリン、（ｌ）ポリ硫酸ペントサンおよび他のヘパリン類似物、（ｍ）マグネシウムおよび亜鉛などの二価の陽イオン、または（ｎ）それらの組合せが含まれる。
【０３７４】
一部の実施形態において、本発明の医薬組成物中で提供される１つまたは複数の化合物の濃度は、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８
％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、または０．０００１％（ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖ）未満である。
【０３７５】
一部の実施形態において、本発明の１つまたは複数の化合物の濃度は、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％、１９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％、１８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％、１７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％、１６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％、１５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％、１４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％、１３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％、１２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％、１１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％、１０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％、９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％、８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％、７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％、６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％、５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、または０．０００１％（ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖ）よりも高い。
【０３７６】
一部の実施形態において、本発明の１つまたは複数の化合物の濃度は、約０．０００１％〜約５０％、約０．００１％〜約４０％、約０．０１％〜約３０％、約０．０２％〜約２９％、約０．０３％〜約２８％、約０．０４％〜約２７％、約０．０５％〜約２６％、約０．０６％〜約２５％、約０．０７％〜約２４％、約０．０８％〜約２３％、約０．０９％〜約２２％、約０．１％〜約２１％、約０．２％〜約２０％、約０．３％〜約１９％、約０．４％〜約１８％、約０．５％〜約１７％、約０．６％〜約１６％、約０．７％〜約１５％、約０．８％〜約１４％、約０．９％〜約１２％、約１％〜約１０％（ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖ）の範囲にある。
【０３７７】
一部の実施形態において、本発明の１つまたは複数の化合物の濃度は、約０．００１％〜約１０％、約０．０１％〜約５％、約０．０２％〜約４．５％、約０．０３％〜約４％、約０．０４％〜約３．５％、約０．０５％〜約３％、約０．０６％〜約２．５％、約０．０７％〜約２％、約０．０８％〜約１．５％、約０．０９％〜約１％、約０．１％〜約０．９％（ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖ）の範囲にある。
【０３７８】
一部の実施形態において、本発明の１つまたは複数の化合物の量は、１０ｇ、９．５ｇ、９．０ｇ、８．５ｇ、８．０ｇ、７．５ｇ、７．０ｇ、６．５ｇ、６．０ｇ、５．５ｇ、５．０ｇ、４．５ｇ、４．０ｇ、３．５ｇ、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１．５ｇ、１．０ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７ｇ、０．６５ｇ、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０．４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ、０．３ｇ、０．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、０．０７ｇ、０．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１ｇ、０．００９ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．００４ｇ、０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ、０．０００７ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ、０．
０００２ｇ、または０．０００１ｇであるか、またはこれら未満である。
【０３７９】
一部の実施形態において、本発明の１つまたは複数の化合物の量は、０．０００１ｇ、０．０００２ｇ、０．０００３ｇ、０．０００４ｇ、０．０００５ｇ、０．０００６ｇ、０．０００７ｇ、０．０００８ｇ、０．０００９ｇ、０．００１ｇ、０．００１５ｇ、０．００２ｇ、０．００２５ｇ、０．００３ｇ、０．００３５ｇ、０．００４ｇ、０．００４５ｇ、０．００５ｇ、０．００５５ｇ、０．００６ｇ、０．００６５ｇ、０．００７ｇ、０．００７５ｇ、０．００８ｇ、０．００８５ｇ、０．００９ｇ、０．００９５ｇ、０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０３５ｇ、０．０４ｇ、０．０４５ｇ、０．０５ｇ、０．０５５ｇ、０．０６ｇ、０．０６５ｇ、０．０７ｇ、０．０７５ｇ、０．０８ｇ、０．０８５ｇ、０．０９ｇ、０．０９５ｇ、０．１ｇ、０．１５ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、０．３ｇ、０．３５ｇ、０．４ｇ、０．４５ｇ、０．５ｇ、０．５５ｇ、０．６ｇ、０．６５ｇ、０．７ｇ、０．７５ｇ、０．８ｇ、０．８５ｇ、０．９ｇ、０．９５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５、３ｇ、３．５、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、６．５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、８ｇ、８．５ｇ、９ｇ、９．５ｇ、または１０ｇより多い。
【０３８０】
一部の実施形態において、本発明の１つまたは複数の化合物の量は、０．０００１〜１０ｇ、０．０００５〜９ｇ、０．００１〜８ｇ、０．００５〜７ｇ、０．０１〜６ｇ、０．０５〜５ｇ、０．１〜４ｇ、０．５〜４ｇ、または１〜３ｇの範囲にある。
【０３８１】
製造のキット／物品
本明細書に記載されている治療的用途に使用するため、製造のキットおよび物品も提供される。一部の実施形態において、こうしたキットは、担体、包装、またはバイアル、管などの１つまたは複数の容器を収容するようにコンパートメント化されている、容器を含み、これらの容器の各々は、本明細書に記載されている方法で使用するための個別の要素の１つを含む。適した容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、および試験管が含まれる。この容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成される。
【０３８２】
本明細書において提供される製造物品は、包装材料を含む。医薬製品を包装する際に使用する包装材料には、例えば、米国特許第５，３２３，９０７号、同第５，０５２，５５８号、および同第５，０３３，２５２号に見いだされるものが含まれる。医薬品用包装材料の例には、以下に限定されないが、ブリスターパック、ボトル、管、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ボトル、ならびに選択された製剤および所期の投与形式および処置に適した任意の包装材料が含まれる。例えば、容器は、必要に応じて組成物中、または本明細書において開示されている別の薬剤と組み合わせて、本明細書に記載されている１つまたは複数の化合物を含む。容器は、必要に応じて、滅菌アクセスポート（例えば、この容器は静脈用溶液バッグであるか、皮下用注射針により穿刺可能な栓を有するバイアルである）を有する。こうしたキットは、必要に応じて、本明細書に記載されている方法におけるその使用に関する、識別用説明書またはラベルまたは指示書と一緒になった化合物を含む。
【０３８３】
例えば、キットは、通常、１つまたは複数の追加の容器を含み、それぞれが、本明細書に記載されている化合物の使用について、商業的および使用者の観点から望ましい、１種または複数の様々な物質（必要に応じて、濃縮形態の試薬、および／または装具など）を含む。こうした物質の非限定例には、限定されないが、緩衝化剤、希釈剤、フィルター、ニードル、シリンジ、担体、包装、容器、内容物および／もしくは使用のための指示書を列挙したバイアルおよび／または管用ラベル、ならびに使用のための指示書を含む添付文書が含まれる。一連の指示書もやはり、一般に含まれることになろう。ラベルは、必要に応じて、容器上または容器に一緒にされる。例えば、容器自体に、ラベルを形成する文字
、数字または他の符号が添付されている、型押しされている、またはエッチングされている場合、ラベルは容器上にあり、やはり容器を保留する保管所または運搬施設内に存在する場合、ラベルは、例えば添付文書として容器に一緒にされている。さらに、内容物が具体的な治療的用途用に使用されることを示すために、ラベルが使用される。さらに、ラベルは、本明細書に記載されている方法におけるものなどの、内容物の使用に関する指示を示す。ある特定の実施形態において、本医薬組成物は、本明細書において提供されている化合物を含有する、１つまたは複数の単位剤形を含有する、パックまたは分注用デバイスで提供される。このパックは、例えば、ブリスターパックなどの、金属製またはプラスチック製ホイルを含有する。または、このパックまたは分注用デバイスは、投与に関する指示書が添付される。または、このパックまたは分注器は、医薬品の製造、使用または販売を管理する政府機関により処方指示された形態にある容器に付随する通知書が添付されており、この通知書は、政府機関による、ヒトまたは獣医学的投与のための薬物の形態の承認を反映したものである。こうした通知書は、例えば、処方箋薬または承認済み製品文書に関して、米国食品医薬品局により承認を受けたラベル表示である。本明細書において提供される化合物であって、一部の実施形態において、適合可能な医薬用担体中に製剤化されている上記化合物を含有する組成物が調製され、適切な容器に入れられ、適応状態の処置のためのラベルが貼付される。
【０３８４】
方法
本発明は、細胞を有効量の本明細書において開示されている１つまたは複数の化合物に接触させるステップを含む、Ｒａｓ媒介性細胞シグナル伝達を阻害する方法を提供する。Ｒａｓ媒介性シグナル伝達の阻害は、当分野で公知の幅広い範囲の方法により評価して実証することができる。非限定例には、（ａ）ＲａｓのＧＴＰアーゼ活性の低下、（ｂ）ＧＴＰ結合親和力の低下またはＧＤＰ結合親和力の向上、（ｃ）ＧＴＰのＫオフの向上またはＧＤＰのＫオフの低下、（ｄ）ｐＭＥＫレベルの低下などの、Ｒａｓ経路における下流のシグナル伝達分子のレベルの低下、および／または（ｅ）Ｒａｆに限定されないが、これを含む、下流のシグナル伝達分子へのＲａｓ複合体の結合の低下を示すことが含まれる。上記の１つまたは複数を決定するために、キットおよび市販のアッセイ品を利用することができる。
【０３８５】
本発明はまた、以下に限定されないが、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−ＲａｓのＧ１２Ｃ変異、Ｈ−ＲａｓのＧ１２Ｃ変異および／またはＮ−ＲａｓのＧ１２Ｃ変異により関連する状態（例えば、がん）を含めた、疾患状態を処置するための、本発明の化合物または医薬組成物を使用する方法も提供される。
【０３８６】
一部の実施形態において、がんを処置するための方法であって、構造（Ｉ）の化合物を含む、上記の医薬組成物のいずれの有効量を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態において、がんは、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−ＲａｓのＧ１２Ｃ変異により媒介される。他の実施形態において、がんは、膵臓がん、結腸がん、ＭＹＨ関連性ポリポーシス、結腸直腸がん、または肺がんである。
【０３８７】
一部の実施形態において、本発明は、障害の処置を必要とする対象において、障害を処置する方法であって、該対象がＫ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−ＲａｓのＧ１２Ｃ変異を有するかどうかを決定するステップ、および該対象がＫ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−ＲａｓのＧ１２Ｃ変異を有していると決定された場合、該対象に、治療有効用量の少なくとも１つの構造（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、プロドラッグ、互変異性体、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０３８８】
本開示化合物は、足場非依存的細胞成長を強力に阻害し、こうして腫瘍の転移を阻害す
る可能性を有する。したがって、別の実施形態において、本開示は、腫瘍転移を阻害する方法であって、本明細書において開示されている化合物のいずれかおよび薬学的に許容される担体を含む有効量の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０３８９】
Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−ＲａｓのＧ１２Ｃ変異はまた、血液悪性腫瘍（例えば、血液、骨髄および／またはリンパ節に影響するがん）においても特定されている。したがって、ある特定の実施形態は、血液悪性腫瘍の処置を必要とする患者に開示化合物（例えば、医薬組成物の形態）を投与することを対象としている。こうした、悪性腫瘍には、以下に限定されないが、白血病およびリンパ腫が含まれる。例えば、本開示化合物は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）および／または他の白血病などの疾患を処置するために使用することができる。他の実施形態において、本化合物は、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫のすべてのサブタイプなどのリンパ腫の処置に有用である。
【０３９０】
腫瘍またはがんが、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−ＲａｓのＧ１２Ｃ変異を含むかどうかの決定は、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓタンパク質をコードするヌクレオチド配列を評価することにより、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓタンパク質のアミノ酸配列を評価することにより、または推定上のＫ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓの変異体タンパク質の特徴を評価することにより行うことができる。野生型ヒトＫ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓの配列は、当分野で公知である（例えば、受託番号ＮＰ２０３５２４）。
【０３９１】
Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓのヌクレオチド配列における変異の検出方法は、当業者により公知である。これらの方法には、以下に限定されないが、ポリメラーゼ連鎖反応−制限酵素断片長多型（ＰＣＲ−ＲＦＬＰ）アッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応−一本鎖高次構造多型（ＰＣＲ−ＳＳＣＰ）アッセイ、リアルタイムＰＣＲアッセイ、ＰＣＲシーケンシング、変異体アレル特異的ＰＣＲ増幅（ＭＡＳＡ）アッセイ、直接シーケンシング、プライマー伸長反応、電気泳動、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ、ハイブリダイゼーションアッセイ、ＴａｑＭａｎアッセイ、ＳＮＰジェノタイピングアッセイ、高解像度融解アッセイ、およびマイクロアレイ解析が含まれる。一部の実施形態において、試料は、リアルタイムＰＣＲにより、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−ＲａｓのＧ１２Ｃ変異について評価する。リアルタイムＰＣＲでは、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−ＲａｓのＧ１２Ｃ変異に特異的な蛍光プローブが使用される。変異が存在する場合、このプローブが結合し、蛍光が検出される。一部の実施形態において、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−ＲａｓのＧ１２Ｃ変異は、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓの遺伝子における、特異的領域（例えば、エクソン２および／またはエクソン３）の直接シーケンシング法を使用すると特定される。この技法により、配列決定された領域における可能性のある変異のすべてが特定されることになろう。
【０３９２】
Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓのタンパク質における変異の検出方法は、当業者により公知である。これらの方法には、以下に限定されないが、変異体タンパク質に特異的な結合剤（例えば、抗体）、タンパク質の電気泳動法およびウエスタンブロッティング法、および直接ペプチドシーケンス法を使用する、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓの変異体の検出が含まれる。
【０３９３】
腫瘍またはがんが、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−ＲａｓのＧ１２Ｃ変異を含むかどうかの決定方法は、様々な試料を使用することができる。一部の実施形態において、試料は、腫瘍またはがんを有する対象から採取される。一部の実施形態において、試料は、
がんまたは腫瘍を有する対象から採取される。一部の実施形態において、試料は採取して間もない腫瘍／がんの試料である。一部の実施形態において、試料は腫瘍／がんの凍結試料である。一部の実施形態において、試料は、ホルマリンで固定したパラフィン包埋試料である。一部の実施形態において、試料は、細胞溶解物へと処理される。一部の実施形態において、試料は、ＤＮＡまたはＲＮＡへと処理される。
【０３９４】
本発明はまた、哺乳動物における過剰増殖性障害を処置する方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を投与するステップを含む、方法にも関する。一部の実施形態において、前記方法は、急性骨髄性白血病、青年期のがん、幼年期の副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連のがん（例えばリンパ腫およびカポジ肉腫）、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形腫様、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳幹グリオーマ、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、非定型奇形腫様、胚芽腫、胚細胞腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頚がん、小児がん、脊索腫、心臓腫瘍、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、肝外非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胚芽腫、ＣＮＳがん、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼がん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、ヘアリー細胞白血病、頭部および頚部がん、心臓がん、肝臓がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、腎臓がん、喉頭がん、口唇がんおよび口腔がん（ｏｒａｌ  ｃａｖｉｔｙ  ｃａｎｃｅｒ）、肝臓がん、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺がん、リンパ腫、原発不明転移性扁平上皮性頚部がん、正中管癌、口腔がん（ｍｏｕｔｈ  ｃａｎｃｅｒ）多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／プラズマ細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／脊髄増殖性新生物、多発性骨髄腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽腔がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、口腔がん（ｏｒａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、口唇がんおよび口腔がん、中咽頭がん、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔および鼻腔がん、甲状腺傍がん、陰茎がん、咽頭がん、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、移行上皮がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、皮膚がん、胃（胃）（ｓｔｏｍａｃｈ  （ｇａｓｔｒｉｃ））がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟組織肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、喉頭がん、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、腎盤および尿管の移行上皮がん、絨毛上皮性腫瘍、幼年期の希少がん、尿道がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、またはウイルス誘発性がんなどのがんの処置に関する。一部の実施形態において、前記方法は、皮膚（例えば、乾癬）、再狭窄、または前立腺（例えば、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ））の良性過形成などの非癌性過剰増殖性障害の処置に関する。
【０３９５】
ある種の特定の実施形態において、本発明は、肺がんを処置する方法であって、上記の化合物（または、それを含む医薬組成物）のいずれかを有効量を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法に関する。ある特定の実施形態において、この肺がんは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、例えば腺癌、扁平細胞肺癌または大細胞肺癌である。他の実施形態において、この肺がんは、小細胞肺癌である。本開示化合物により処置可能な他の肺がんには、以下に限定されないが、腺腫、カルチノイド腫瘍および未分化癌が含まれる。
【０３９６】
本発明の方法により、本発明の化合物または前記化合物の薬学的に許容されるその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、水和物または誘導体により処置することができる対象には、例えば急性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、青年期のがん、幼年
期の副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連のがん（例えばリンパ腫およびカポジ肉腫）、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形腫様、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳幹グリオーマ、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、非定型奇形腫様、胚芽腫、胚細胞腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頚がん、小児がん、脊索腫、心臓腫瘍、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、肝外非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胚芽腫、ＣＮＳがん、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼がん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、ヘアリー細胞白血病、頭部および頚部がん、心臓がん、肝臓がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、腎臓がん、喉頭がん、口唇がんおよび口腔がん（ｏｒａｌ  ｃａｖｉｔｙ  ｃａｎｃｅｒ）、肝臓がん、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺がん、リンパ腫、原発不明転移性扁平上皮性頚部がん、正中管癌、口腔がん（ｍｏｕｔｈ  ｃａｎｃｅｒ）多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／プラズマ細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／脊髄増殖性新生物、多発性骨髄腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽腔がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、口腔がん（ｏｒａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、口唇がんおよび口腔がん、中咽頭がん、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔および鼻腔がん、甲状腺傍がん、陰茎がん、咽頭がん、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、移行上皮がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、皮膚がん、胃（胃）（ｓｔｏｍａｃｈ  （ｇａｓｔｒｉｃ））がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟組織肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、喉頭がん、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、腎盤および尿管の移行上皮がん、絨毛上皮性腫瘍、幼年期の希少がん、尿道がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、またはウイルス誘発性がんを有すると診断された対象が含まれる。一部の実施形態において、本発明の化合物により処置される対象には、皮膚（例えば、乾癬）、再狭窄、または前立腺（例えば、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ））の良性過形成などの非癌性過剰増殖性障害を有すると診断された対象が含まれる。
【０３９７】
本発明はさらに、Ｇ１２Ｃ変異のＫ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓタンパク質を、有効量の本発明の化合物に接触させることによる、該タンパク質の活性を調節する方法を提供する。調節は、タンパク質活性を阻害または活性化することができる。一部の実施形態において、本発明は、Ｇ１２Ｃ変異のＫ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓタンパク質を、溶液中の有効量の本発明の化合物に接触させることによる、タンパク質の活性を阻害する方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、Ｇ１２Ｃ変異のＫ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓタンパク質を発現する細胞、組織、臓器を接触させることによる、対象となるタンパク質の活性を阻害する方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、以下に限定されないが、げっ歯類および哺乳動物（例えば、ヒト）を含む対象において、タンパク質活性を阻害する方法であって、該対象に有効量の本発明の化合物を投与することによる、方法を提供する。一部の実施形態において、この調節率は、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％を超える。一部の実施形態において、この阻害率は、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％を超える。
【０３９８】
一部の実施形態において、本発明は、細胞において、Ｇ１２ＣのＫ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓの活性を阻害する方法であって、前記細胞を、前記細胞におけるＧ１２ＣのＫ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物に接触させることによる、方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、組織において、Ｇ１２ＣのＫ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓの活性を阻害する方法であって、前記組織を、前記組織におけるＧ１２ＣのＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓまたは
Ｎ−Ｒａｓの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物に接触させることによる、方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、生物において、Ｇ１２ＣのＫ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓの活性を阻害する方法であって、前記生物を、前記生物におけるＧ１２ＣのＫ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物に接触させることによる、方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、動物において、Ｇ１２ＣのＫ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓの活性を阻害する方法であって、前記動物を、前記動物におけるＧ１２ＣのＫ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物に接触させることによる、方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、哺乳動物において、Ｇ１２ＣのＫ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓの活性を阻害する方法であって、前記哺乳動物を、前記哺乳動物におけるＧ１２ＣのＫ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物に接触させることによる、方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、ヒトにおいて、Ｇ１２ＣのＫ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓの活性を阻害する方法であって、前記ヒトを、前記ヒトにおけるＧ１２ＣのＫ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物に接触させることによる、方法を提供する。本発明は、こうした処置を必要とする対象において、Ｇ１２ＣのＫ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓの活性により媒介される疾患を処置する方法を提供する。
【０３９９】
本発明はまた、他の経路、または同じ経路の別の構成要素、または標的酵素の重複セット（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ  ｓｅｔ）さえも調節することが知られている薬剤が、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、水和物または誘導体と組み合わせて使用される、併用療法の方法も提供する。一態様において、こうした治療法は、以下に限定されないが、本発明の１つまたは複数の化合物と、化学治療剤、治療用抗体および放射線処置とを組み合わせて、相乗的または追加的な治療効果を実現することを含む。
【０４００】
多くの化学療法剤が現在当分野において公知であり、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。一部の実施形態において、この化学療法剤は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、抗代謝産物、インターカレート抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物応答修飾物質、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤、および抗アンドロゲンからなる群から選択される。
【０４０１】
非限定例は、化学治療剤、細胞毒性剤、ならびにＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（メシル酸イマチニブ）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）、Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、およびアドリアマイシンなどの非ペプチド低分子、ならびに多数の化学治療剤である。化学治療剤の非限定例には、チオテパおよびシクロスホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンなどのスルホン酸アルキル；ベンゾドーパ、カルボクオン、メツレドーパ、およびウレドーパなどのアジリジン；エチレンイミン、およびアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈａｏｒａｍｉｄｅ）およびトリメチロールメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含むメチラメラミン；クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビシン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロソウレア（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）；アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウスラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミ
ノマイシン、カルジノフィリン、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質；メトトレキセートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの抗代謝産物；デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フロリニン酸などの葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグルコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビスアントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルファミチン；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモル；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ．（登録商標）；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン、例えばパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ
Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）およびドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ、Ａｎｔｏｎｙ、フランス）；レチノイン酸；エスペラミシン；カペシタビン；および上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体が含まれる。同様に、適切な化学療法細胞調整剤として、例えば、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェン（ファレストン）を含む抗エストロゲン剤；およびフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、およびゴセレリンなどの抗アンドロゲン；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；キセローダ；イバンドロネート；カンプトテシン−１１（ＣＰＴ−１１）；トポイソメラーゼ阻害剤であるＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）などの腫瘍に対するホルモン作用を制御または阻害するように働く抗ホルモン剤も含まれる。望ましい場合、本発明の化合物または医薬組成物は、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、ＡＢＶＤ、ＡＶＩＣＩＮＥ、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン、アルファラジン、アルボシジブ、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２イムノトキシン、抗新生物剤、抗腫瘍性ハーブ、アパジクオン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ２９９２、ビリコダル、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオミンスルホキシミン、ＣＢＶ（化学療法）、カリクリン、細胞周期非特異的抗新生物剤、ジクロロ酢酸、ディスコデルモ
リド、エルサミトルシン、エノシタビン、エポチロン、エリブリン、エベロリムス、エキサテカン、エキシスリンド、フェルジノール、ホロデシン、ホスフェストロール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ−１０１、イメクソン、イミクイモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニクイダル、ラロタキセル、レナリドミド、ルカントン、ルルトテカン、マホスファミド、ミトゾロミド、ナホキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ−１、ポーポー、ピクサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベカマイシン、レシクイモド、ルビテカン、ＳＮ−３８、サリノスポラミドＡ、サパシタビン、スタンフォードＶ、スワインソニン、タラポルフィン、タリクイダル、テガフル−ウラシル、テモダル、テセタキセル、四硝酸トリプラチン、トリス（２−クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン、ビンフルニン、ＺＤ６１２６またはゾスキダルなどの一般に処方されている、抗がん薬と組み合わせて使用することができる。
【０４０２】
本発明はさらに、哺乳動物における異常な細胞成長を阻害するため、または過剰増殖性障害を処置するため、本明細書において提供されている化合物または医薬組成物を放射線療法と組み合わせて使用する方法に関する。放射線療法を実施するための技法は、当分野において公知であり、これらの技法は、本明細書に記載されている併用療法と組み合わせて使用することができる。この併用療法における本発明の化合物の投与は、本明細書に記載されている通りに決定することができる。
【０４０３】
放射線療法は、非限定的に、体外照射療法、体内照射療法、組織内照射療法、定位放射線照射法、全身放射線療法、放射線療法および恒久的または一時的組織内近接照射療法を含めた、いくつかの方法の１つまたは複数の方法の組合せにより行うことができる。用語「近接照射療法」は、本明細書で使用する場合、腫瘍または他の増殖性組織疾患部位またはその近傍の体内に挿入された、空間的に閉鎖された放射性物質によって送達される放射線療法を指す。この用語は、限定されないが、放射性同位体（例えば、Ａｔ−２１１、Ｉ−１３１、Ｉ−１２５、Ｙ−９０、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｓｍ−１５３、Ｂｉ−２１２、Ｐ−３２およびＬｕの放射性同位体）への曝露を含むものである。本発明の細胞調整剤として使用するのに適した放射線源には、固体および液体の両方が含まれる。非限定例として、放射線源は、固体源としてＩ−１２５、Ｉ−１３１、Ｙｂ−１６９、Ｉｒ−１９２、固体源としてＩ−１２５などの放射性核種、または光子、ベータ粒子、ガンマ放射線もしくは他の治療用放射線を放出する他の放射性核種とすることができる。放射性物質はまた、放射性核種のいずれかの溶液から作製した流体、例えばＩ−１２５もしくはＩ−１３１の溶液とすることもでき、または放射性流体は、Ａｕ−１９８、Ｙ−９０などの固体放射性核種の小粒子を含有する適切な流体のスラリーを使用して生成することができる。さらに、この放射性核種は、ゲルまたは放射性マイクロスフィアに埋め込むことができる。
【０４０４】
いかなる理論によっても限定されるものではないが、本発明の化合物は、異常な細胞を死滅および／またはその成長を阻害するために、こうした細胞を放射線による処置に一層敏感にすることができる。したがって、本発明はさらに、放射線を用いる処置に対して哺乳動物における異常な細胞を感作する方法であって、放射線を用いる処置に対して異常な細胞を感作するのに有効な量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を哺乳動物に投与するステップを含む、方法に関する。この方法における化合物、塩または溶媒和物の量は、本明細書に記載されているこうした化合物の有効量を確認するための手段に従って求めることができる。
【０４０５】
本発明の化合物または医薬組成物は、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、抗増殖剤、解糖阻害剤、またはオートファジー阻害剤から選択される、ある量の１種または複数の物質と組み合わせて使用することができる。
【０４０６】
ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロテイナーゼ９）阻害剤、およびＣＯＸ−１１（シクロオキシゲナーゼ１１）阻害剤などの抗血管新生剤を、本発明の化合物および本明細書に記載されている医薬組成物と組み合わせて使用することができる。抗血管新生剤には、例えば、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ソラフェニブ、スニチニブ、およびベバシズマブが含まれる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例には、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（アレコキシブ）、バルデコキシブおよびロフェコキシブが含まれる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２（１９９６年１０月２４日公開）、ＷＯ９６／２７５８３（１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日出願）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日出願）、ＷＯ９８／０７６９７（１９９８年２月２６日公開）、ＷＯ９８／０３５１６（１９９８年１月２９日公開）、ＷＯ９８／３４９１８（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３４９１５（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３３７６８（１９９８年８月６日公開）、ＷＯ９８／３０５６６（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許公開第６０６，０４６号（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許公開第９３１，７８８号（１９９９年７月２８日公開）、ＷＯ９０／０５７１９（１９９０年５月３１日公開）、ＷＯ９９／５２９１０（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／５２８８９（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／２９６６７（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日出願）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日出願）、米国仮特許出願第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日出願）、米国特許第５，８６３，９４９号（１９９９年１月２６日交付）、米国特許第５，８６１，５１０号（１９９９年１月１９日交付）および欧州特許公開第７８０，３８６号（１９９７年６月２５日公開）に記載されており、これらのすべてが、参照によりその全体が本明細書に取り込まれている。好ましいＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性をほとんどまたは全く持たないものである。より好ましいのは、他のマトリックス−メタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＡＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２およびＭＭＰ−１３）と比較して、ＭＭＰ−２および／またはＡＭＰ−９を選択的に阻害するものである。本発明において有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの具体例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５およびＲＳ１３−０８３０である。
【０４０７】
オートファジー阻害剤には、以下に限定されないが、クロロキン、３−メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（商標））、バフィロマイシンＡ１、５−アミノ−４−イミダゾールカルボキサミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）、オカダ酸、２Ａ型または１型のタンパク質ホスファターゼを阻害するオートファジー抑制藻類毒素、ｃＡＭＰの類似体、およびアデノシン、ＬＹ２０４００２、Ｎ６−メルカプトプリンリボシド、およびビンブラスチンなどのｃＡＭＰレベルを向上する薬物が含まれる。さらに、以下に限定されないが、ＡＴＧ５（オートファジーに関与する）を含めたタンパク質の発現を阻害する、アンチセンスまたはｓｉＲＮＡも使用することができる。
【０４０８】
本発明はまた、ある量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、水和物もしくは誘導体、またはそれらの同位体標識化誘導体、および心血管疾患の処置のためのある量の１種または複数の治療剤の使用を含む、哺乳動物における心血管疾患を処置する方法および医薬組成物にも関する。
【０４０９】
心血管疾患用途において使用するための例示的な薬剤は、抗血栓剤、例えば、プロスタサイクリンおよびサリチレート、血栓溶解剤、例えば、ストレプトキナーゼ、ウロキナー
ゼ、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ＴＰＡ）およびアニソイル化プラスミノゲンストレプトキナーゼアクチベータ複合体（ＡＰＳＡＣ）、抗血小板剤、例えば、アセチルサリチル酸（ＡＳＡ）およびクロピドロゲル、血管拡張剤、例えば、硝酸塩、カルシウムチャネル遮断薬、抗増殖剤、例えば、コルヒチンおよびアルキル化剤、インターカレート剤、インターロイキンなどの増殖制御因子、トランスフォーミング増殖因子ベータおよび血小板由来成長因子の同属種、成長因子を対象にしたモノクローナル抗体、抗炎症剤、ステロイド剤および非ステロイド剤の両方、ならびに血管緊張、機能、動脈硬化および介入後の血管または臓器損傷に対する治癒応答を調節することができる他の薬剤である。抗生物質を組み合わせて、または本発明により含まれるコーティング剤に含ませることができる。さらに、コーティング剤は、血管壁内部で局部に治療的送達するために使用することができる。活性剤を膨潤性ポリマーに取り込ませることによって、該活性剤はポリマーの膨張時に放出されよう。
【０４１０】
一部の実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、滑沢剤としても公知の液体または固体組織バリアと組み合わせて製剤化または投与される。組織バリアの例には、以下に限定されないが、ポリサッカライド、ポリグリカン、セプラフィルム、インターシードおよびヒアルロン酸が含まれる。
【０４１１】
一部の実施形態において、本明細書に記載されている化合物と組み合わせて投与される医薬には、吸入によって有用にも送達される任意の適切な薬物、例えば鎮痛剤、例えばコデイン、ジヒドロモルフィン、エラゴタミン、フェンタニルまたはモルフィン；狭心性調製剤、例えばジルチアゼム；抗アレルギー剤、例えばクロモグリケート、ケトチフェンまたはネドクロミル；抗感染症薬、例えばセファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリンまたはペンタミジン；抗ヒスタミン薬、例えばメタピリレン；抗炎症薬、例えばベクロメタゾン、フルニゾリド、ブデゾニド、チプレダン、トリアムシノロンアセトニドまたはフルチカゾン；鎮咳薬、例えばノスカピン；気管支拡張剤、例えばエフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、ホルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、サルメテロール、テルブタリン、イソエタリン、ツロブテロール、オルシプレナリンまたは（−）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−［［［６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシル］−アミノ］メチル］ベンゼンメタノール；利尿剤、例えばアミロライド；抗コリン作用薬、例えばイプラトロピウム、アトロピンまたはオキシトロピウム；ホルモン、例えばコルチゾン、ヒドロコルチゾンまたはプレドニゾロン；キサンチン、例えばアミノピリン、コリンテオフィリネート、リシンテオフィリネートまたはテオフィリン；ならびに治療用タンパク質およびペプチド、例えばインスリンまたはグルカゴンが含まれる。適宜、これらの医薬は、該医薬の活性および／または安定性を最適化するために、塩の形態で（例えばアルカリ金属もしくはアミン塩として、または酸付加塩として）またはエステルとして（例えば、低級アルキルエステル）または溶媒和物（例えば水和物）として使用されることが、当業者には明らかであろう。
【０４１２】
併用療法に有用な他の例示的治療剤には、以下に限定されないが、上記の薬剤、放射線療法、ホルモンアンタゴニスト、ホルモン剤およびこれらの放出因子、甲状腺および抗甲状腺薬、エストロゲンおよびプロゲスチン、アンドロゲン、副腎皮質刺激ホルモン；副腎皮質ステロイドおよびこれらの合成類似体；副腎皮質ホルモンの合成および作用の阻害剤、インスリン、経口血糖降下剤、ならびに膵臓内分泌腺の薬理、石灰化および骨代謝回転に影響を及ぼす薬剤；カルシウム、ホスフェート、副甲状腺ホルモン、ビタミンＤ、カルシトニン、水溶性ビタミン、ビタミンＢ複合体、アスコルビン酸、脂溶性ビタミン、ビタミンＡ、ＫおよびＥなどのビタミン、成長因子、サイトカイン、ケモカイン、ムスカリン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト；抗コリンエステラーゼ剤；神経筋接合部および
／または自律神経節において作用する薬剤；カテコラミン、交感神経刺激薬およびアドレナリン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト；ならびに５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ、セロトニン）受容体アゴニストおよびアンタゴニストが含まれる。
【０４１３】
治療剤には、ヒスタミンおよびヒスタミンアンタゴニスト、ブラジキニンおよびブラジキニンアンタゴニスト、５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）、膜リン脂質の選択的加水分解の生成物の生体内変換によって産生する脂質物質、エイコサノイド、プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエン、アスピリン、非ステロイド系抗炎症剤、鎮痛解熱剤、プロスタグランジンおよびトロンボキサンの合成を阻害する薬剤、誘発性シクロオキシゲナーゼの選択的阻害剤、誘発性シクロオキシゲナーゼ−２の選択的阻害剤、オータコイド、パラクリンホルモン、ソマトスタチン、ガストリン、体液性および細胞免疫応答に関与する相互作用を媒介するサイトカイン、脂質由来オータコイド、エイコサノイド、β−アドレナリンアゴニスト、イプラトロピウム、グルココルチコイド、メチルキサンチン、ナトリウムチャネル遮断薬、オピオイド受容体アゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、膜安定化剤およびロイコトリエン阻害剤などの疼痛および炎症のための薬剤も含まれ得る。
【０４１４】
本明細書で企図されるさらなる治療剤には、利尿剤、バソプレシン、腎臓の水保持に影響を及ぼす薬剤、レニン、アンジオテンシン、心筋虚血の処置に有用な薬剤、降圧剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、β−アドレナリン受容体アンタゴニスト、高コレステロール血症を処置するための薬剤および脂質代謝異常を処置するための薬剤が含まれる。
【０４１５】
企図される他の治療剤には、胃酸性度の制御に使用される薬物、消化性潰瘍を処置するための薬剤、胃食道逆流性疾患を処置するための薬剤、消化管運動促進剤、制吐薬、過敏性腸症候群に使用される薬剤、下痢に使用される薬剤、便秘に使用される薬剤、炎症性腸疾患に使用される薬剤、胆道疾患に使用される薬剤、膵臓疾患に使用される薬剤が含まれる。原虫感染症を処置するために使用される治療剤、マラリア、アメーバ症、ランブル鞭毛虫症、トリコモナス症、トリパノソーマ症および／もしくはリーシュマニア症を処置するために使用される薬物、ならびに／または蠕虫病の化学療法に使用される薬物。他の治療剤には、抗微生物剤、スルホンアミド、トリメトプリム−スルファメトキサゾール  キノロン、ならびに尿路感染症のための薬剤、ペニシリン、セファロスポリン、および他のもの、β−ラクタム抗生物質、アミノグリコシドを含む薬剤、タンパク質合成阻害剤、結核、マイコバクテリウムアビウムコンプレックス病およびハンセン病の化学療法に使用される薬物、抗真菌剤、非レトロウイルス剤および抗レトロウイルス剤を含む抗ウイルス剤が含まれる。
【０４１６】
本発明の化合物と組み合わせることができる治療用抗体の例には、以下に限定されないが、抗受容体チロシンキナーゼ抗体（セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ）、抗ＣＤ２０抗体（リツキシマブ、トシツモマブ）、ならびにアレムツズマブ、ベバシズマブおよびゲムツズマブなどの他の抗体が含まれる。
【０４１７】
さらに、免疫調節剤、免疫抑制剤、寛容原および免疫賦活剤などの免疫調節に使用される治療剤が、本明細書における方法によって企図される。さらに、血液および造血臓器に作用する治療剤、造血剤、成長因子、ミネラルおよびビタミン、抗凝固剤、血栓溶解剤ならびに抗血小板薬。
【０４１８】
腎臓癌の処置の場合、本発明の化合物とソラフェニブおよび／またはアバスチンとを組み合わせることができる。子宮内膜疾患の処置の場合、本発明の化合物とドキソルビシン、タキソテレ（タキソール）、および／またはシスプラチン（カルボプラチン）とを組み合わせることができる。卵巣がんの処置の場合、本発明の化合物とシスプラチン（カルボ
プラチン）、タキソテレ、ドキソルビシン、トポテカン、および／またはタモキシフェンとを組み合わせることができる。乳がんの処置の場合、本発明の化合物とタキソテレ（タキソール）、ゲムシタビン（カペシタビン）、タモキシフェン、レトロゾール、タルセバ、ラパチニブ、ＰＤ０３２５９０１、アバスチン、ハーセプチン、ＯＳＩ−９０６、および／またはＯＳＩ−９３０とを組み合わせることができる。肺がんの場合、本発明の化合物とタキソテレ（タキソール）、ゲムシタビン、シスプラチン、ペメトレキセド、タルセバ、ＰＤ０３２５９０１、および／またはアバスチンとを組み合わせることができる。
【０４１９】
本発明の化合物と組み合わせることができるさらなる治療剤は、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎの「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、第１０版、Ｈａｒｄｍａｎ，  Ｌｉｍｂｉｒｄ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ（編）またはＰｈｙｓｉｃｉａｎのＤｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅに見いだすことができ、それらの全体は参照により、どちらも本明細書に組み込まれている。
【０４２０】
本明細書に記載されている化合物は、処置される状態に応じて、本明細書において開示されている薬剤または他の適切な薬剤と組み合わせて使用することができる。したがって、一部の実施形態において、本発明の１つまたは複数の化合物は、上記の他の薬剤と共投与されよう。併用療法において使用される場合、本明細書に記載されている化合物は、第２の薬剤と同時にまたは別個に投与される。この併用投与には、同じ剤形で２種の薬剤の同時投与、別個の剤形で同時投与および個別投与が含まれ得る。すなわち、本明細書に記載されている化合物および上記の薬剤のいずれかが、同じ剤形で一緒に製剤化され、同時に投与することができる。代替として、本発明の化合物および上記の薬剤のいずれかが別個の製剤中に存在する場合、これら両方の薬剤は同時に投与することができる。別の代替において、本発明の化合物は、上記の複数の薬剤およびそれらのいずれかの直後に投与することができ、またはその逆も同様である。別個の投与プロトコルである一部の実施形態において、本発明の化合物および上記の薬剤のいずれかは、数分間隔で、または数時間間隔で、または数日間隔で投与される。
【０４２１】
以下に提示される実施例および調製は、本発明の化合物およびこうした化合物の調製方法をさらに例示して、典型を示すものである。本発明の範囲は、以下の実施例および調製の範囲によって決して限定されるものではないことを理解すべきである。以下の実施例において、ならびに本明細書および特許請求の範囲全体にわたり、単一のキラル中心を有する分子は、他に示されない限り、ラセミ混合物として存在する。２個またはそれより多いキラル中心を有するこうした分子は、他に示されない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一の鏡像異性体／ジアステレオマーは、当業者に公知の方法によって得ることができる。
【実施例】
【０４２２】
（実施例１）
【化１０１】
2019085414.tif 000222
【０４２３】
５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシフェニル）メタノール
【０４２４】
５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ安息香酸メチル（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃でスーパー−ハイドライド（１．０Ｍ、１０ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、所望の生成物が得られた。この粗生成物をさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。
５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシベンズアルデヒド
【０４２５】
５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシフェニル）メタノールの乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、デス−マーチン試薬（６０７ｍｇ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＤＣＭと水との間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。この残留物をＩｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ（シリカカートリッジ、０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、所望の生成物（２００ｍｇ、５６％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：  １０．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０４２６】
Ｎ−（５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシベンジル）−１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン
５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシベンズアルデヒド（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシベンジルアミン（１６７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（４：１、１０ｍＬ）溶液を室温で５時間、撹拌した。この混合物にＮａＢＨ４（１００ｍｇ、１３ｍｍｏｌ）を２回で加えた。この混合物を１時間撹拌し、次に、ＤＣＭと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、所望の生成物が得られた。この粗生成物をさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。
【０４２７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシベンジル）（２，４−ジメトキシベンジル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、Ｎ−（５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシベンジル）−１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（１９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１０９ｍｇ、０．４
７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）からなる混合物を室温で４時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、所望の生成物が得られた。粗生成物をさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。
【０４２８】
Ｎ−（５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシベンジル）ピペリジン−４−カルボキサミド
粗製ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシベンジル）（２，４−ジメトキシベンジル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートをＤＣＭ中の５０％ＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を室温で２時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、残留物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、所望の生成物が得られた。
【０４２９】
１−アクリロイル−Ｎ−（５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシベンジル）ピペリジン−４−カルボキサミド
上記の工程から得られたＮ−（５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシベンジル）ピペリジン−４−カルボキサミドのＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、０℃でＥｔ３Ｎ（０．２ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（３６．２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を逐次加え、この混合物を室温で１時間、撹拌した。この混合物をＤＣＭと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。この残留物をＩｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ（シリカカートリッジ、０〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると、所望の生成物（１３ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  ８．２７  （ｔ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．４，  １８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  １６．７Ｈｚ，
１Ｈ），  ５．６６  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  １０．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４０
（ｄ，  Ｊ＝１２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｄ，  Ｊ＝５．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０７  （ｄ，  Ｊ＝１３．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），
３．０７  （ｔ，  Ｊ＝１２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６８  （ｔ，  Ｊ＝１２．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４８−２．５０  （ｍ，  １Ｈ），  １．７５  （ｄ，  Ｊ＝１０．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４７−１．５１  （ｍ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３０】
（実施例２）
【化１０２】
2019085414.tif 000223
【０４３１】
３−（５−ブロモ−４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸
メチル
【０４３２】
５−ブロモ−４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、８０℃でＫ２ＣＯ３（１．５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、アクリル酸メチル（０．９１ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で１時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、次に、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。残留物をさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。
３−（５−ブロモ−４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸
【０４３３】
上記の工程からの粗生成物のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、水性ＫＯＨ（２Ｍ、５ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃ＨＣｌにより酸性にし、次に、酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。
【０４３４】
１−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−５−ブロモ−４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、３−（５−ブロモ−４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸（１１２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、１−（ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）からなる混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。この残留物をＩｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ（シリカカートリッジ、０〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると、所望の生成物（２２．８ｍｇ、１４収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：  ７．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５５  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．５，  １６．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３２  （ｄｄ，  Ｊ＝１．８，  １６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７５  （ｄｄ，  Ｊ＝１．８，  １０．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｔ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４−３．６  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．８６  （ｔ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８２．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３５】
（実施例３）
【化１０３】
2019085414.tif 000224
【０４３６】
ｔｅｒｔ−ブチル５−（ビニルスルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【０４３７】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１．０ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）からなる撹拌した混合物に、０℃でＥｔ３Ｎ（１．４３ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で５分間、撹拌し、次に、塩化２−クロロエタンスルホニル（０．７７ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を滴下して加えた。得られた混合物を室温で０．５時間、撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ×３）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製すると、所望の生成物（０．５ｇ、３５％収率）が固体として得られた。
【０４３８】
２−（ビニルスルホニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ、２．８６Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（ビニルスルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮すると粗生成物（１１０ｍｇ）が固体として得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。
【０４３９】
４，５−ジクロロ−２−ニトロフェノール
３，４−ジクロロフェノール（３０ｇ、１８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液に、−１５℃で硫酸（２４ｇ、２７８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、硝酸（１９ｇ、１９４ｍｍｏｌ）を滴下して加え（２０分間かけて）、温度を−１５℃〜−５℃の間に制御した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。この混合物を氷に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を水により洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインにより洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次に真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１）により精製すると、所望の生成物（１６ｇ、４２％収率）が固体として得られた。
【０４４０】
２−アミノ−４，５−ジクロロフェノール
酢酸（１５０ｍＬ）および水（４５０ｍＬ）中の４，５−ジクロロ−２−ニトロフェノール（１５ｇ、７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、鉄粉（１６ｇ、２８５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ろ過してろ過ケーキを酢酸エチルにより洗浄した。このろ液を酢酸エチルにより抽出した。有機層を水、ＮａＨＣＯ３（水性）およびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して真空で濃縮すると、所望の生成物（１０ｇ、７８％）が得られた。
【０４４１】
２−（（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）アミノ）酢酸エチル
２−アミノ−４，５−ジクロロフェノール（２．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびエチル−２−オキソアセテート（２．２６ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、室温でＡｃＯＨ（１ｍＬ）を加え、得られた混合物を１時間、撹拌した。この混合物にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７．２ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を加え、次に１６時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、この残留物をＤＣＭに懸濁した。この混合物をセライトパッドによりろ過し、ろ液をブラインにより洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）により精製すると、所望の生成物（２．４ｇ、８１％収率）が固体として得られた。
【０４４２】
２−（（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）アミノ）酢酸
テトラヒドロフランと水との４：１混合物（３０ｍＬ）中の、２−（（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）アミノ）酢酸エチル（２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３．２ｇ、７６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３０分間撹拌し、次に、水性ＨＣｌ（１Ｎ）により酸性にして、ｐＨ３〜５に調整した。この混合物を酢酸エチルにより抽出した（４０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインにより洗浄（４０ｍＬ×３）して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、粗生成物（２ｇ）が得られ、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０４４３】
２−（（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）アミノ）−１−（５−（ビニルスルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エタノン
２−（（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）アミノ）酢酸（９０ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、室温で２−（ビニルスルホニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（１１０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、次いでＨＯＢｔ（７８．０５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１１０．７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１１６．７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間、撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間に分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％酢酸エチル／ジクロロエタン）により精製すると、所望の生成物（２０ｍｇ、１０％収率）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  １０．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．０，  １６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１７−６．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２５  （ｔ，  Ｊ＝４．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８５−３．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７１−３．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１−３．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５−３．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２９−３．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０９  −３．００    （ｍ，  ３Ｈ），  ２．９２−２．８９  （ｍ，  １Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４４】
（実施例４）
【化１０４】
2019085414.tif 000225
【０４４５】
５−クロロ−２−ニトロフェノール
【０４４６】
２，４−ジクロロ−１−ニトロベンゼン（１００ｇ、０．５２ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２００ｍＬ）溶液に、水（４２ｍＬ）中のＮａＯＨ（４１．６ｇ、１．０４ｍｏｌ）水溶液を加え、得られた混合物を６０℃で１６時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却して、氷水に注ぎ入れ、次に、水性ＨＣｌ（１Ｍ）により酸性にして、ｐＨ３〜４に調整した。この混合物を酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。残留物を次の工程に直接使用した（８０ｇ、８８％収率）。
【０４４７】
４−クロロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン
５−クロロ−２−ニトロフェノール（４０ｇ、０．２３ｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４７．６ｇ、０．３４５ｍｏｌ）およびヨードメタン（４９ｇ、０．３４５ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間、撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）により精製すると、所望の生成物（３０ｇ、７０％収率）が得られた。
【０４４８】
１−クロロ−２−ヨード−５−メトキシ−４−ニトロベンゼン
Ｈ２ＳＯ４（６００ｍＬ、９０％）の溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１１．３ｇ、０．０４ｍｏｌ）およびＮＩＳ（４９．６８ｇ、０．２２ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間、撹拌した。この混合物に４−クロロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（６９ｇ、０．３６８ｍｏｌ）を素早く加えた。この混合物を１時間、撹拌し、次に、この混合物にＮＩＳ（３３．１２ｇ、０．１４８ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、次に、氷水に注ぎ入れた。沈殿物をろ過により採集し、水、ＮａＳＯ３およびＮａＨＣＯ３の水溶液により洗浄し、次に真空で乾燥すると、所望の生成物（１１３ｇ、９８％収率）が得られた。
【０４４９】
４−クロロ−５−ヨード−２−メトキシベンゼンアミン
酢酸（１Ｌ）および水（５０ｍＬ）中の、１−クロロ−２−ヨード−５−メトキシ−４−ニトロベンゼン（１１３ｇ、０．３６１ｍｏｌ）の溶液に、５０℃でＦｅ（５０．５ｇ、０．９０３ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で２時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、次に、氷水に注ぎ入れた。この沈殿物をろ過により採集し、水により洗浄した。この粗生成物を酢酸エチル（１Ｌ）に溶解し、ろ過した。このろ液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインにより洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、所望の生成物が得られた（８７ｇ、８５％収率）。
【０４５０】
２−（４−クロロ−５−ヨード−２−メトキシフェニルアミノ）酢酸エチル
４−クロロ−５−ヨード−２−メトキシベンゼンアミン（６ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、室温でＡｃＯＨ（３滴）およびグリオキシル酸エチル（５．６ｇ、２７．５ｍｍｏｌ、トルエン中５０％）を加えた。この混合物を室温で２時間、撹拌し、次に、この混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５．３２ｇ、８４．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で１６時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、粗生成物が得られた（８．６ｇ）。
【０４５１】
２−（４−クロロ−５−ヨード−２−メトキシフェニルアミノ）酢酸
ＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中の２−（４−クロロ−５−ヨード−２−メトキシフェニルアミノ）酢酸エチル（８．６ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．９６ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間、撹拌した。この混合物を２０％酢酸エチル／石油エーテルにより洗浄した。水層を水性ＨＣｌ（１Ｍ）により酸性にしてＰＨ３〜４に調整し、酢酸エチルにより抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水してろ過し、真空で濃縮すると、所望の生成物が得られた（５ｇ、６４％収率）。
【０４５２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−クロロ−５−ヨード−２−メトキシフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
２−（４−クロロ−５−ヨード−２−メトキシフェニルアミノ）酢酸（２８０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１８５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、室温でＢＯＰ（５５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３２１ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により精製すると、所望の生成物（３５０ｍｇ、６８．７％収率）が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ
ｍ／ｚ：５１０．３［Ｍ＋１］＋。
【０４５３】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−（５−（２−クロロフェニル（ｐｈｅｎｙ））−４−クロロ−２−メトキシフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−クロロ−５−ヨード−２−メトキシフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および２−クロロフェニルボロン酸（６９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２１２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）により精製すると、所望の生成物（１５０ｍｇ、７６％収率）が得られた。
【０４５４】
２−（５−（２−クロロフェニル）−４−クロロ−２−メトキシフェニルアミノ）−１−（ピペラジン−１−イル）エタノン
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−（５−（２−クロロフェニル）−４−クロロ−２−メトキシフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのＭｅＯＨ（１０ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）溶液を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、次に、真空で濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０４５５】
１−（４−（２−（４−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２−メトキシフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
粗製２−（５−（２−クロロフェニル）−４−クロロ−２−メトキシフェニルアミノ）−１−（ピペラジン−１−イル）エタノン（０．３０４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３ＮのＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、０℃で塩化アクリロイル（２７．５ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、得られた混合物を室温で１時間、撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液によりクエンチし、ＤＣＭにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄してＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られた（８０ｍｇ、５８．７％収率、２工程）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  ７．５５−７．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４５−７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２−７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．４，  １６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１２  （ｄｄ，
Ｊ＝２．０，  １６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７０  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  １０．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３５  （ｂｓ．，  １Ｈ），  ３．９３  （ｄ，  Ｊ＝４．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５５−３．４９  （ｍ，  ８Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５６】
（実施例５）
【化１０５】
2019085414.tif 000226
【０４５７】
１−（４−（２−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−５−（２−クロロフェニル）フェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０４５８】
アルゴン下、１−（４−（２−（４−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２−メトキシフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（７０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、−７８℃でＢＢｒ３（１８７ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間、撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝４０：１）により精製すると、所望の生成物（１５ｍｇ、２４％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  １０．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３−７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４１−７．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０−７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８４−６．７７
（ｍ，  ２Ｈ），  ６．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１２  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，
１６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７０  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  １０．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２４  （ｔ，  Ｊ＝４．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｄ，  Ｊ＝４．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５６−３．４９  （ｍ，  ８Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５９】
（実施例６）
【化１０６】
2019085414.tif 000227
【０４６０】
４，５−ジクロロ−２−ビニルベンゼンアミン
【０４６１】
アルゴン下、トルエン（６０ｍＬ）中の４，５−ジクロロ−２−ヨードベンゼンアミン（６ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スズ（６．６ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）からなる混合物を、６時間、還流して撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ＫＦ水溶液によりクエンチし、次に酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）により精製すると、所望の生成物（３．０ｇ、７６．７％収率）が無色油状物として得られた。
【０４６２】
４，５−ジクロロ−２−エチルベンゼンアミン
【０４６３】
Ｈ２（１ａｔｍ）雰囲気下、４，５−ジクロロ−２−ビニルベンゼンアミン（３．０ｇ、１５．９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（３．３ｇ、１０％）の混合物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、室温で４時間、撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を真空で濃縮すると、所望の生成物（２．４ｇ、８０％収率）が得られた。
【０４６４】
２−（４，５−ジクロロ−２−エチルフェニルアミノ）酢酸エチル
４，５−ジクロロ−２−エチルベンゼンアミン（６００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＭＦ溶液に、０℃でＮａＨ（１５０ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。３０分間、撹拌した後、この混合物に２−ブロモ酢酸エチル（７８９ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ入れて、酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製すると、所望の生成物（３８０ｍｇ、４４．７％収率）が黄色固体として得られた。
【０４６５】
２−（４，５−ジクロロ−２−エチルフェニルアミノ）酢酸
ＴＨＦ（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の、２−（４，５−ジクロロ−２−エチルフェニルアミノ）酢酸エチル（３９０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５９２ｍｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、この残留物をＨ２Ｏに溶解して酢酸エチルにより希釈した。混合物を水性ＨＣｌ（１０％）により酸性にしてｐＨ３〜４に調整し、次に、酢酸エチルにより抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、所望の生成物が黄色固体として得られた（３００ｍｇ、８５．７５％収率）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４６．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０４６６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４，５−ジクロロ−２−エチルフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２−（４，５−ジクロロ−２−エチルフェニルアミノ）酢酸（１００ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１２２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、０℃でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１２３ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（８２ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で３０分間、撹拌し、次に、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌し、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製すると、所望の生成物（１２０ｍｇ、７１．５％収率）がオフホワイト固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１４．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０４６７】
２−（４，５−ジクロロ−２−エチルフェニルアミノ）−１−（ピペラジン−１−イル）エタノン塩酸塩
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２．８６Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４，５−ジクロロ−２−エチルフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮すると粗生成物（８２ｍｇ）が黄色固体として得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。
【０４６８】
１−（４−（２−（４，５−ジクロロ−２−エチルフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の、上記の粗製２−（４，５−ジクロロ−２−エチルフェニルアミノ）−１−（ピペラジン−１−イル）エタノン塩酸塩（８２ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（６９ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で塩化アクリロイル（２３ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を室温で１時間、撹拌し、次に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液によりクエンチした。この混合物を酢酸エチルにより希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインにより洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製すると、所望の生成物（２０ｍｇ、１８．７６％収率、２工程）がオフホワイト固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：  ７．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．４，  １６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３６  （ｄｄ，  Ｊ＝１．６，
１６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７９  （ｄｄ，  Ｊ＝１．６，  １０．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０８  （ｂｓ．，  １Ｈ），  ３．８９−３．５２  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．５２  （ｑ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２９−１．２６  （ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６９】
（実施例７）
【化１０７】
2019085414.tif 000228
【０４７０】
２−（４−クロロピリジン−２−イルオキシ）−４，５−ジクロロベンゼンアミン
【０４７１】
２−アミノ−４，５−ジクロロフェノール（１．５ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（油中に６０％分散、３７３ｍｇ、９．３３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２０分間、撹拌した。この混合物に、４−クロロ−２−フルオロピリジン（１．６７ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、アルゴン下で１５時間還流して撹拌した。混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１〜１０：１）により精製すると、所望の生成物（１．１ｇ、４５％収率）が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８７．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０４７２】
２−（４，５−ジクロロ−２−ヨードフェノキシ）−４−クロロピリジン
濃ＨＣｌ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中の、２−（４−クロロピリジン−２−イルオキシ）−４，５−ジクロロベンゼンアミン（１．０ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の混合物を−１０℃〜０℃に冷却し、ＮａＮＯ２（０．３５９ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をこの温度で５０分間、撹拌した。この混合物を、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）中のＫＩ（１０ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３３０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の混合物に滴下して加え、次に室温で１５時間、撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３０：１）により精製すると、所望の生成物（９００ｍｇ、６５％収率）が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７３】
２−（２−（４，５−ジクロロ−２−ヨードフェノキシ）ピリジン−４−イルオキシ）エタノール
アセトン（６ｍＬ）中の２−（４，５−ジクロロ−２−ヨードフェノキシ）−４−クロロピリジン（０．４５ｇ、１．１２８ｍｍｏｌ）、エタン−１，２−ジオール（４ｍＬ、７１．８９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４５ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）からなる混合物を、１２０℃で５時間、撹拌した。この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１〜４：１）により精製すると、所望の生成物（１６０ｍｇ、３３％収率）が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７４】
２−（２−（２−（４，５−ジクロロ−２−ヨードフェノキシ）ピリジン−４−イルオキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（２−（４，５−ジクロロ−２−ヨードフェノキシ）ピリジン−４−イルオキシ）エタノール（１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、イソインドリン−１，３−ジオン（５４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１６０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＤＩＡＤ（１２３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温まで温め、１５時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１〜５：１）により精製すると、所望の生成物（１２０ｍｇ、７１％収率）が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７５】
２−（２−（４，５−ジクロロ−２−ヨードフェノキシ）ピリジン−４−イルオキシ）エタンアミン
２−（２−（２−（４，５−ジクロロ−２−ヨードフェノキシ）ピリジン−４−イルオキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ２Ｈ４．Ｈ２Ｏ（１０６ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）からなる混合物を１時間、還流して撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次に、真空で濃縮した。この残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中でスラリーにした。この沈殿物をろ過により除去し、このろ液を真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製すると、所望の生成物（３５ｍｇ、３８％収率）が得られた。
【０４７６】
Ｎ−（２−（２−（４，５−ジクロロ−２−ヨードフェノキシ）ピリジン−４−イルオキシ）エチル）エテンスルホンアミド
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−（２−（４，５−ジクロロ−２−ヨードフェノキシ）ピリジン−４−イルオキシ）エタンアミン（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３５．７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化２−クロロエタンスルホニル（１１．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間、撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）にとり、次に、Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｇ）を加え、得られた混合物を室温で１時間、撹拌した。この混合物をＤＣＭと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／酢酸エチル＝５：１）により精製すると、所望の生成物（５６ｍｇ、５６％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：  ７．９８  （ｄ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６１−６．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４７  （ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ，  １Ｈ），
６．３２  （ｄ，  Ｊ＝１６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．００  （ｄ，  Ｊ＝１０．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７７  （ｔ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｔ，
Ｊ＝５．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５１−３．４７  （ｍ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７７】
（実施例８）
【化１０８】
2019085414.tif 000229
【０４７８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０４７９】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニルアミノ）酢酸（５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（５６５ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（４８８ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３４３ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４２８ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）からなる混合物を室温で１５時間、撹拌した。この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインにより洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製すると、所望の生成物（３００ｍｇ、３１％収率）が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５７．４［Ｍ−Ｈ］−。
【０４８０】
２−（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニルアミノ）−１−（４−（アゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン塩酸塩
ＨＣｌ−ＭｅＯＨ（２０ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮すると粗生成物（１３０ｍｇ）が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。
【０４８１】
１−（３−（４−（２−（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＥｔ３Ｎ（０．２ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）の混合物に、２−（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニルアミノ）−１−（４−（アゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン塩酸塩（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＤＭＦ（１滴）を加えた。この混合物を５分間、撹拌し、次に塩化アクリロイル（２７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間、撹拌し、水に注ぎ入れて、次にＭｅＯＨ／ＤＣＭにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３．Ｈ２Ｏ＝５０：１：０．１〜２０：１：０．２）により精製すると、所望の生成物（３０ｍｇ、２４％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  １０．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７８
（ｓ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３０  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．４，  １７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０９  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  １７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６７  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  １０．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３２  （ｔ，  Ｊ＝４．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６−４．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１
１−４．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９３−３．９１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７９−３．７５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５２−３．５１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１９−３．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６−２．３０  （ｍ，  ４Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１１．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０４８２】
（実施例９）
【化１０９】
2019085414.tif 000230
【０４８３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（アクリルアミド）アゼチジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０４８４】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の、Ｎ−（アゼチジン−３−イル）アクリルアミド塩酸塩（５００ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（６８４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３４３ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１００ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．１６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１）により精製すると、所望の生成物（３００ｍｇ、３１％収率）が得られた。
Ｎ−（１−（アゼチジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）アクリルアミド塩酸塩
【０４８５】
ＨＣｌ−ＭｅＯＨ（３０ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（アクリルアミド）アゼチジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮すると粗生成物（２５０ｍｇ）が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。
【０４８６】
Ｎ−（１−（１−（２−（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニルアミノ）アセチル）アゼチジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）アクリルアミド
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、２−（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニルアミノ）酢酸（１２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１４７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１５４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）からなる混合物を室温で５分間、撹拌し、次に、Ｎ−（１−（アゼチジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）アクリルアミド塩酸塩（１５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３．Ｈ２Ｏ＝１００：１０：１．５）により精
製すると、所望の生成物（６ｍｇ、３％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  １０．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２０  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．０，  １６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０９  （ｄｄ，
Ｊ＝２．０，  １６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６２  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ９．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２０  （ｔ，  Ｊ＝４．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４０−４．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１９−４．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９６−３．８８
（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７３−３．６９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５３−３．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．００−２．９６  （ｍ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８７】
（実施例１０）
【化１１０】
2019085414.tif 000231
【０４８８】
２，６−ジアザ−スピロ［３．４］オクタン−６−アクリロイル−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４８９】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２，６−ジアザ−スピロ［３．４］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化アクリロイル（３４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間、撹拌した。この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０：１）により精製すると、所望の生成物（５０ｍｇ、５０％収率）が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８９．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４９０】
１−（２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）中の、２，６−ジアザ−スピロ［３．４］オクタン−６−アクリロイル−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮すると粗生成物（４０ｍｇ）が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。
【０４９１】
１−（２−（（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）グリシル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニルアミノ）酢酸（４７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１−（２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６
−イル）プロパ−２−エン−１−オン（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）からなる混合物を室温で２時間、撹拌した。この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製すると、所望の生成物（１３ｍｇ、１７％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  １０．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６０−６．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１３  （ｄｔ，  Ｊ＝２．４，  １６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６７  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  １０．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１９  （ｄｄ，  Ｊ＝５．２，  １０．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１６−４．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９０−３．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７５−３．７２
（ｍ，  ３Ｈ），  ３．６１−３．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２−３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６−２．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６−２．０３  （ｍ，
１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８２．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０４９２】
（実施例１１）
【化１１１】
2019085414.tif 000232
【０４９３】
３−（４，５−ジクロロ−２−ヨードフェニル）フェノール
【０４９４】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の、１，２−ジクロロ−４，５−ジヨードベンゼン（１．５ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシフェニルボロン酸（０．５２ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．９９ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．３５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）からなる混合物を、アルゴン下で１６時間、還流して撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次に、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１）により精製すると、所望の生成物（３００ｍｇ、２２％収率）が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６２．９［Ｍ−Ｈ］−。
【０４９５】
２−［３−（４，５−ジクロロ−２−ヨード）フェノキシ］エタノール
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−（４，５−ジクロロ−２−ヨードフェニル）フェノール（０．３ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタノール（０．２０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．５７ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）からなる混合物を、窒素下、１００℃で１６時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルとブラインとの間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）により精製すると、所望の生成物（１５０ｍｇ、４５％収率）が得られた。
【０４９６】
Ｎ−（２−（（４’，５’−ジクロロ−２’−ヨード−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）エチル）エテンスルホンアミド
表題化合物は、実施例２８において記載されている手順に従い、２−［３−（４，５−ジクロロ−２−ヨード）フェノキシ］エタノールから３工程で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３７−７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９４−６．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８１−６．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．０，  １６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３０  （ｄ，  Ｊ＝１６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９７  （ｄ，  Ｊ＝１０．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７７  （ｔ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１４  （ｔ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４９−３．４５  （ｍ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９６．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０４９７】
（実施例１２）
【化１１２】
2019085414.tif 000233
【０４９８】
５−ブロモ−４−クロロ−２−ヨードベンゼンアミン
【０４９９】
３−ブロモ−４−クロロベンゼンアミン（１０．０ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＯＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、ＮＩＳ（１０．９ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、得られた混合物を室温で１６時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１）により精製すると、所望の生成物（２．５ｇ、１５．５％収率）が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３２９．９［Ｍ−Ｈ］−。
【０５００】
５−ブロモ−４−クロロ−２−ビニルベンゼンアミン
アルゴン下、トルエン（２５ｍＬ）中の５−ブロモ−４−クロロ−２−ヨードベンゼンアミン（２．５ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スズ（２．４ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８６７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）からなる混合物を、１６時間、還流して撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＫＦ水溶液によりクエンチした。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１）により精製すると、所望の生成物（１．０ｇ、５７．４％収率）が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０１】
２’，６−ジクロロ−４−ビニル−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の、５−ブロモ−４−クロロ−２−ビニルベンゼンアミン（６００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、２−クロロフェニルボロン酸（１．２５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．４ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）からなる混合物を、アルゴン下で１６時間、還流して撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次に、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３０：１）により精製すると、所望の生成物（５００ｍｇ、７３．１％収率）が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０２】
２’，６−ジクロロ−４−エチル−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の、２’，６−ジクロロ−４−ビニル−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（２２５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）からなる混合物に、０℃でＮａＢＨ４（７２２ｍｇ、１９ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、得られた混合物を室温で２０分間、撹拌した。この反応を水によりクエンチし、酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３０：１）により精製すると、所望の生成物（３００ｍｇ、５９．４％収率）が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０３】
１−（４−（２−（（２’，６−ジクロロ−４−エチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０５０４】
表題化合物は、実施例２０に記載されている手順および以下のアミド形成に関する手順に従い、３工程で、２’，６−ジクロロ−４−エチル−［１，１’−ビフェニル］−３−アミンから調製した。
【０５０５】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（（２’，６−ジクロロ−４−エチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）酢酸（１５０ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２３５ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）に、０℃でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１７８ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１２６ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で３０分間、撹拌した。この混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１２３ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）を加え、次に室温で、１６時間、撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製すると、所望の生成物（４５ｍｇ、２１．７％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  ７．５６−７．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４３−７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２−７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８１
（ｄｄ，  Ｊ＝１０．４，  １６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５４  （ｓ，  １Ｈ），
６．１３  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  １６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７１  （ｄｄ，
Ｊ＝２．０，  １０．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２５  （ｂｓ．，  １Ｈ），  ３．９６  （ｄ，  Ｊ＝４．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５６−３．５２  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．５４  （ｑ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２３（ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４４．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０５０６】
（実施例１３）
【化１１３】
2019085414.tif 000234
【０５０７】
２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシ安息香酸
【０５０８】
２−アミノ−３−メトキシ安息香酸（５ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５ｍＬ）溶液に、−５℃でＮＢＳ（５．５９ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で１６時間、撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、粗生成物が得られた（４ｇ、５４％収率）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４４．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０５０９】
３−ブロモ−５−メトキシ安息香酸
２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシ安息香酸（４ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の水溶液（２０ｍＬ）に、０℃で濃ＨＣｌ（７．５ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を加えた。この混合物を３０分間、撹拌し、次にＮａＮＯ２（３．１６ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２時間、撹拌し、次に、この反応に次亜リン酸（５．１ｇ、７６ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中５０％）を加えた。この混合物を室温で１６時間、撹拌した。沈殿物をろ過により採集し、水により洗浄して真空で乾燥すると、所望の生成物（３．２ｇ、８５％収率）が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２２９．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０５１０】
３−（２−クロロフェニル）−５−メトキシ安息香酸
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の３−ブロモ−５−メトキシ安息香酸（１ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）および２−クロロフェニルボロン酸（１．２７ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４６８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２．１５ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で１６時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、水性ＨＣｌ（１．０Ｍ）により酸性にして、ｐＨ３〜４に調整した。この混合物を酢酸エチルにより抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、所望の生成物（８００ｍｇ、７５％収率）がさらに精製することなく得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６１．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０５１１】
１−（４−（２’−クロロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ｔｅｒｔ−ブチル４−アクリロイルピペラジン−１−カルボキシレート（２６０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのＭｅＯＨ（１０ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）溶液を加え、得られた混合物を室温で１時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮した。この残留物を、３−（２−クロロフェニル）−５−メトキシ安息香酸（２８０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２９０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．Ｈ
Ｃｌ（４１０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３２４ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で１６時間、撹拌し、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間に分配した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）により精製すると、所望の生成物（２００ｍｇ、５２％収率）が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１２】
１−（４−（２’−クロロ−５−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＶＩ−２５）
１−（４−（２’−クロロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、−７８℃でＢＢｒ３（６５０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間、撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ入れ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により塩基性にしてｐＨ７〜８に調整し、酢酸エチルにより抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）により精製すると、所望の生成物（２５ｍｇ、２６％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  ９．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８−７．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４２−７．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８９−６．７５  （ｍ，
４Ｈ），  ６．１４  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  １６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７１
（ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  １０．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６８−３．４４  （ｍ，  ８Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１３】
（実施例１４）
【化１１４】
2019085414.tif 000235
【０５１４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アクリルアミドエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０５１５】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、０℃でＥｔ３Ｎ（１．３３ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で５分間、撹拌した。この混合物に、塩化アクリロイル（０．３９ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を滴下して加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ×３）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％酢酸エチル／ジクロロエタン）により精製すると、所望の生成物（０．６ｇ、５０％収率）が固体として得られた。
【０５１６】
Ｎ−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）アクリルアミド
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（６０ｍＬ、２．８６Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アクリルアミドエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮すると粗生成物（５５０ｍｇ）が固体として得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。
【０５１７】
Ｎ−（２−（１−（２−（（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）アミノ）アセチル）ピペリジン−４−イル）エチル）アクリルアミド
２−（（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）アミノ）酢酸（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、室温でＮ−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）アクリルアミド（２２２．８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、次いでＨＯＢｔ（１７２．９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２４４．７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２５７．９ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に、酢酸エチルとブラインとの間に分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１〜３％メタノール／ジクロロエタン）により精製すると、所望の生成物（１２０ｍｇ、２９％収率）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  １０．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｔ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｓ，
１Ｈ），  ６．１８  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．０，  １７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０６  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  １７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５６  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  １０．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３４  （ｔ，  Ｊ＝４．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３６  （ｄ，  Ｊ＝１２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４−３．８７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２０−３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９８−２．９２  （ｍ，  １Ｈ），
２．６３−２．５７  （ｍ，  １Ｈ），  １．７４−１．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７−１．５２  （ｍ，  １Ｈ），  １．４１−１．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１２−０．９５  （ｍ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４００．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１８】
（実施例１５）
【化１１５】
2019085414.tif 000236
【０５１９】
２’，５’，６−トリクロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン
【０５２０】
１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の４−クロロ−５−ヨード−２−メトキシベンゼンアミン（４．１ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、２，５−ジクロロフェニルボロン酸（３．３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４．７ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）からなる混合物を、アルゴン下、８０℃で１６時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、次に、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エー
テル／酢酸エチル＝２０：１）により精製すると、所望の生成物（３．３ｇ、７５．８％収率）がオフホワイト固体として得られた。
【０５２１】
２，２’，５’−トリクロロ−５−ヨード−４−メトキシ−１，１’−ビフェニル
濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の２’，５’，６−トリクロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＮａＮＯ２（３５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、得られた溶液を−５〜０℃で３０分間、撹拌した。この混合物に、ＫＩ（２．２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液およびＣｕＩ（６３０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた溶液を室温で４５分間撹拌し、次に、酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１）により精製すると、所望の生成物（１．１７ｇ、８７％収率）が暗色油状物として得られた。
【０５２２】
２，２’，５’−トリクロロ−４−メトキシ−５−ビニル−１，１’−ビフェニル
アルゴン下、トルエン（３０ｍＬ）中の２，２’，５’−トリクロロ−５−ヨード−４−メトキシ−１，１’−ビフェニル（１．１７ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スズ（１．１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）からなる混合物を、６時間、還流して撹拌した。この反応混合物をＫＦ水溶液によりクエンチし、次に、酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＤＣＭ＝１００：１）により精製すると、所望の生成物（３１０ｍｇ、３５％収率）が白色固体として得られた。
【０５２３】
２−（２’，５’，６−トリクロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）エタノール
窒素下、２，２’，５’−トリクロロ−４−メトキシ−５−ビニル−１，１’−ビフェニル（３１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の撹拌したＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、室温でＢＨ３（２ｍＬ、１Ｎ）を加えた。８時間、撹拌した後、水（３ｍＬ）中のＮａＯＨ（１６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）とＨ２Ｏ２（Ｈ２Ｏ中３０％、０．３ｇ、４ｍｍｏｌ）との混合物を加え、得られた混合物を６時間、撹拌した。この反応をＮａＨＣＯ３水溶液によりクエンチし、酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）により精製すると、所望の生成物（１８０ｍｇ、５４％収率）が無色油状物として得られた。
【０５２４】
２−（２’，５’，６−トリクロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸
２−（２’，５’，６−トリクロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）エタノール（１８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）溶液に、０℃でＨ５ＩＯ５＼ＣｒＯ３（３．７ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ、水中０．４４Ｍ）を加え、得られた混合物を０℃で１時間、撹拌した。この反応をＮａ２ＨＰＯ４によりクエンチし、酢酸エチルにより希釈した。有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮すると、生成物（１１０ｍｇ、５９％収率）が無色油状物として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４３．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０５２５】
１−（４−（２−（２’，５’，６−トリクロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
２−（２’，５’，６Ｔトリクロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−
イル）酢酸（１１０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（９６ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、０℃でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（９２ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（６５ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で３０分間、撹拌した。この混合物に、１−（ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（６７ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次に、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製すると、所望の生成物（３７ｍｇ、２４．９７％収率）がオフホワイト固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  ７．６１  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），  ７．５２  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  ８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．８，  １５．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１３  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  １６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７１  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  １０．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５４−３．４１  （ｍ，  ８Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２６】
（実施例１６）
【化１１６】
2019085414.tif 000237
【０５２７】
２−（４−クロロ−５−ヨード−２−メトキシフェニルアミノ）酢酸メチル
【０５２８】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロ−５−ヨード−２−メトキシフェニルアミノ）酢酸（３．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ２（３ｍＬ）の混合物を、２時間、還流して撹拌した。この混合物を真空で濃縮すると、粗生成物（３．１ｇ）が黄色固体として得られた。
【０５２９】
２−（（２’，５’，６−トリクロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）酢酸
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の２−（４−クロロ−５−ヨード−２−メトキシフェニルアミノ）酢酸メチル（５．０ｇ、１４．０８ｍｍｏｌ）、
２，５−ジクロロフェニルボロン酸（４．０３ｇ、２１．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．６２６ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４．４７７ｇ、４２．２４ｍｍｏｌ）からなる混合物を、アルゴン下、６時間、還流して撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却して水によりクエンチし、ＨＣｌ（水中の１０％）により酸性にしてｐＨ３〜４に調整した。この混合物を酢酸エチルにより抽出し、ブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％石油エーテル／酢酸エチル）により精製すると、所望の生成物（３ｇ、５９％収率）がオフホワイト固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６０．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０５３０】
１，４−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸
ピペラジン−２−カルボン酸（２１．２ｇ、０．１６ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液に、０℃でＮａＯＨ（８０ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）をゆっくり（１５分かけて）と加え、次いで（Ｂｏｃ）２Ｏ（７１ｇ、３３ｍｏｌ）を加えて、得られた混合物を室温で１６時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮した。この残留物を水（１００ｍＬ）に溶解し、濃ＨＣｌにより０℃で酸性にしてｐＨ２〜３に調整し、次に、酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮すると、生成物（４４．２ｇ、８３．７％収率）がオフホワイト固体として得られた。
【０５３１】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−カルバモイルピペラジン−１，４−ジカルボキシレート
ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（２０ｍＬ）に溶解した１，４−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（８．２１ｇ、２４．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でクロロギ酸エチル（２．８ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。−５〜０℃で１時間、撹拌した後、ＮＨ４ＯＨ（２０ｍＬ）を加え、得られた溶液を室温で１時間、撹拌した。この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。有機層を１Ｎ  ＮａＯＨおよびブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮すると生成物（７．５ｇ、９１．７％収率）がオフホワイト固体として得られた。
【０５３２】
ピペラジン−２−カルボキサミド二塩酸塩
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（７５ｍＬ、２．８６Ｎ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−カルバモイルピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（７．５ｇ、２２．７９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮すると、生成物（４．５８ｇ、１００％収率）が黄色固体として得られた。
【０５３３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモイルピペラジン−１−カルボキシレート
ピペラジン−２−カルボキサミド二塩酸塩（２．０２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３．０３ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、０℃で（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．１８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた（１時間かけて）。得られた溶液を室温で１６時間撹拌し、次に、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製すると、所望の生成物（１．１ｇ、４８．０％収率）が得られた。
【０５３４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−アクリロイル−３−カルバモイルピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモイルピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３９６ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、０℃でＤＣＭ（１ｍＬ）中の塩化アクリロイル（１３０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１．５時間、撹拌した。この混合物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインにより
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製すると、所望の生成物（２００ｍｇ、５３．９％収率）がオフホワイト固体として得られた。
【０５３５】
１−アクリロイルピペラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ、２．８６Ｎ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−アクリロイル−３−カルバモイルピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を真空で濃縮すると粗生成物（１６０ｍｇ）が黄色固体として得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。
【０５３６】
１−アクリロイル−４−（２−（（２’，５’，６−トリクロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）アセチル）ピペラジン−２−カルボキサミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（（２’，５’，６−トリクロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）酢酸（２３１ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５９２ｍｇ、２．５６４ｍｍｏｌ）に、０℃でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１８４ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１３４ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で３０分間、撹拌した。この混合物に、上記の１−アクリロイルピペラジン−２−カルボキサミド塩酸塩（１６０ｍｇ）を加え、室温で１６時間、撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製すると、所望の生成物（１０ｍｇ、２．９７％収率）がオフホワイト固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  ７．６０−７．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．７０−６．９９
（ｍ，  １Ｈ），  ６．８６−６．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５４−６．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１６−６．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７６−５．６９  （ｍ，
１Ｈ），  ５．３２−５．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９３−４．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９３−４．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７０−４．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３５−４．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０４−３．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８９−３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９０−２．８６  （ｍ，  １Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３７】
（実施例１７）
【化１１７】
2019085414.tif 000238
【０５３８】
１−（４−（２’，６−ジクロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０５３９】
ＭｅＯＨ中のＨＣｌ（２．８６Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２’，６−ジクロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を１時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮すると、粗生成物が得られた。この残留物をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、この混合物に、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）、塩化アクリロイル（４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間、撹拌し、水に注ぎ入れて、Ｄ
ＣＭにより抽出した。有機層を水およびブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）により精製すると、所望の生成物（１６ｍｇ、１０％収率）が白色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４０】
１−（４−（２’，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＶＩ−３）
１−（４−（２’，６−ジクロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、−６０℃でＢＢｒ３（０．６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた混合物を室温で１時間、撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ入れ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液により塩基性にしてｐＨを８〜９に調整し、ＤＣＭにより抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）により精製すると、所望の生成物（１０ｍｇ、５％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  １０．６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７−７．３３  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１５−６．１１  （ｄｄ，  Ｊ＝２，  １６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７２−５．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６  （ｍ，  ８Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４１】
（実施例１８）
【化１１８】
2019085414.tif 000239
【０５４２】
４，５−ジクロロ−２−メトキシ安息香酸
【０５４３】
アセトニトリル（２００ｍＬ）中の４−クロロ−２−メトキシ安息香酸（１０ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（３５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４８時間、撹拌した。この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水およびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して真空で濃縮すると、粗生成物（２３．３ｇ）が得られた。
【０５４４】
４，５−ジクロロ−２−メトキシ安息香酸メチル
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４，５−ジクロロ−２−メトキシ安息香酸（８．２ｇ、３７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１．８ｇ、１１１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＨ３Ｉ（６．３ｇ、４４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた混合物を室温で１６時間、撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を水およびブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）により精製すると、所望の生成物が得られた。
【０５４５】
（４，５−ジクロロ−２−メトキシフェニル）メタノール
アルゴン下、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（２．４２ｇ、６４ｍｍｏｌ）の混合物に、−４０℃で４，５−ジクロロ−２−メトキシ安息香酸メチル（６ｇ、２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下して加えた。この反応混合物を−５℃〜５℃で１時間撹拌した。この混合物を−２０℃に冷却し、次に水（２ｍＬ）およびＮａＯＨ（１５％）（水性）を加えた。得られた混合物を１５分間撹拌した。固体をろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチルにより洗浄した。合わせたろ液をＮａ２ＳＯ４で脱水して真空で濃縮すると、粗生成物（４．６ｇ）が得られた。
【０５４６】
２−（４，５−ジクロロ−２−メトキシベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４，５−ジクロロ−２−メトキシフェニル）メタノール（４．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）、イソインドリン−１，３−ジオン（９．６ｇ、６５ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１７ｇ、６５ｍｍｏｌ）からなる混合物に、ＤＩＡＤ（１３ｇ、６５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間、撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。この有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）により精製すると、所望の生成物が得られた。
【０５４７】
（４，５−ジクロロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン
２−（４，５−ジクロロ−２−メトキシベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．８ｇ、５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（１．３４ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１時間、還流して撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）により精製すると、所望の生成物（０．８ｇ、７８％収率）が得られた。
【０５４８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４，５−ジクロロ−２−メトキシベンジル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、（４，５−ジクロロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン（０．８ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（０．８８ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（２ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．６ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）からなる混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水およびブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：１）により精製すると、所望の生成物（０．９８７ｇ、６２％収率）が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１５．４［Ｍ−Ｈ］−。
【０５４９】
Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−メトキシベンジル）ピペリジン−４−カルボキサミド
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ、５７．２ｍｍｏｌ）中の４−（（４，５−ジクロロ−２−メトキシベンジル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９８７ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。次に、溶媒を真空で蒸発させて、
この残留物をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。この混合物に、ＮａＨ（８５ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物（８００ｍｇ）が得られた。
【０５５０】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４，５−ジクロロ−２−メトキシベンジルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−メトキシベンジル）ピペリジン−４−カルボキサミド（７５０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（６０７ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）からなる混合物を２時間、還流して撹拌した。この混合物に、ＮａＢＨ３（ＣＮ）（０．７４ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液と酢酸エチルとの間に分配した。有機層を水およびブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）により精製すると、所望の生成物（２２０ｍｇ、１８％収率）が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５１】
１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−メトキシベンジル）ピペリジン−４−カルボキサミド
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、２．８６Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４，５−ジクロロ−２−メトキシベンジルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮すると、粗製残留物が得られた。この残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）および塩化アクリロイル（４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次に、ＤＣＭと水との間に分配した。有機層を水およびブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）により精製すると、所望の生成物（１５０ｍｇ、８２％収率）が得られた。
【０５５２】
Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンジル）−１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−メトキシベンジル）ピペリジン−４−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、−６０℃でＢＢｒ３（０．６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を室温まで温め、１時間、撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ入れ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液により塩基性にしてｐＨを８〜９に調整し、次に、ＤＣＭにより抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水して、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）により精製すると、所望の生成物（３４ｍｇ、２４％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  １０．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２−８．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３３−６．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１２−６．０７  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  １２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６８−５．６５  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  １０．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４−４．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１７−４．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１４−３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９４−３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３−３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ２．８４−２．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  １．７３−１．７１（ｍ，  ２Ｈ），  １．６３−１．５７  （ｍ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５３】
（実施例１９）
【化１１９】
2019085414.tif 000240
【０５５４】
４−クロロ−５−ヨード−２−メトキシ安息香酸メチル
【０５５５】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の４−クロロ−５−ヨード−２−メトキシ安息香酸（２ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）、濃硫酸（１．５ｍＬ）からなる混合物を１６時間、還流して撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、水と酢酸エチルとの間に分配した。有機層を水およびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して真空で濃縮すると、所望の生成物（１．８５ｇ、８５％収率）が黄色油状物として得られた。
【０５５６】
２’，５’，６−トリクロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸メチル
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の、４−クロロ−５−ヨード−２−メトキシ安息香酸メチル（１．８ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）、（２，５−ジクロロフェニル）ボロン酸（２．１ｇ、１１．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４０３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．７５ｇ、１６．５４ｍｍｏｌ）からなる混合物を、アルゴン下、１６時間、還流して撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１）により精製すると、所望の生成物（１．６ｇ、８５％収率）が得られた。
【０５５７】
１−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（２’，５’，６−トリクロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＶＩ−７）
表題化合物は、実施例２０において記載されている手順に従い、２’，５’，６−トリクロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸メチルから３工程で調製した。
【０５５８】
ＭｅＯＨ中のＨＣｌ（２．８５Ｎ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）−４−（２’，５’，６−トリクロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４２０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を撹拌した。溶媒を減圧下で除去すると、粗製残留物（ｒｅｓｉｄｅ）が得られ、これをＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解して、アクリル酸（５７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（４２１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４０９ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間、撹拌した。得られた混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出し、水およびブラインにより洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝６０：１）により精製すると、所望の生成物（９２ｍｇ、２４％収率）が得ら
れた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  ７．６４−７．２０  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８３−６．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１６−６．１１  （ｄ，  １Ｈ），  ５．７４−５．７１（ｄ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０８−  ４．０１（ｍ，  ３Ｈ），  ３．９０−３．８６  （ｄ，  ３Ｈ），  ３．４９−３．２２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９３−２．７４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．８９−２．６７  （ｍ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５１．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０５５９】
（実施例２０）
【化１２０】
2019085414.tif 000241
【０５６０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０５６１】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（８００ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（８２２ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（２．２ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（１．６３ｇ、１２．６３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間、撹拌した。この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水およびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して真空で濃縮すると、粗生成物（９２０ｍｇ、６１％収率）が得られ、これを精製することなく次の工程に直接使用した。
【０５６２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、（２，４−ジクロロフェニル）ボロン酸（２８０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３１２ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）からなる混合物を、アルゴン下、１６時間、還流して撹拌した。混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３０：１）により精製すると、所望の生成物（２７３ｍｇ、５９％収率）が得られた。
【０５６３】
１−（４−（４−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＶＩ−３２）
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ、５７．２ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の混合物を１時間撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、残留物をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。この混合物に、アクリル酸（５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（４３７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２４８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間、撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ
４で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝６０：１）により精製すると、所望の生成物（４０ｍｇ、２７％収率）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  １１．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６６−７．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９１（ｓ，  １Ｈ），  ６．８５−６．７８（ｍ，  １Ｈ），  ６．１８−６．１３  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  １２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７４−５．７１  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  １０．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．６８−３．６３（ｍ，  ４Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７７．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０５６４】
（実施例２１）
【化１２１】
2019085414.tif 000242
【０５６５】
２，２’，５’−トリクロロ−４−メトキシ−５−ビニルビフェニル
２，２’，５’−トリクロロ−５−ヨード−４−メトキシビフェニル（３．４ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の撹拌したトルエン（１００ｍＬ）溶液に、室温でトリブチル（ビニル）スズ（３．１ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を脱気し、窒素により逆充填（数サイクル）し、次に１６時間、還流して撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ＫＦ（１．７２ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液を加え、次に１時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１〜２％酢酸エチル／石油エーテル）により精製すると、所望の生成物（２．４ｇ、９２％収率）が白色固体として得られた。
【０５６６】
２−（２’，５’，６−トリクロロ−４−メトキシビフェニル−３−イル）アセトアルデヒド
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２，２’，５’−トリクロロ−４−メトキシ−５−ビニルビフェニル（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰｄＣｌ２（１．１４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を加え、窒素下、得られた混合物を室温で１６時間、撹拌した。この混合物に、水（０．５ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温でさらに６時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を水により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１〜３％酢酸エチル／石油エーテル）により精製すると、所望の生成物（３００ｍｇ、２９％収率）が白色固体として得られた。
【０５６７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２’，５’，６−トリクロロ−４−メトキシビフェニル−３−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
２−（２’，５’，６−トリクロロ−４−メトキシビフェニル−３−イル）アセトアル
デヒド（３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、室温でｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２０５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、次いでＡｃＯＨを数滴加えた。この反応混合物を室温で１時間、撹拌し、次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．９５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１６時間、還流して撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、水により希釈してＤＣＭにより抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１〜３３％酢酸エチル／石油エーテル）により精製すると、所望の生成物（３５０ｍｇ、７７％収率）が白色固体として得られた。
【０５６８】
１−（４−（２−（２’，５’，６−トリクロロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
表題化合物は、実施例１８において記載されている手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２’，５’，６−トリクロロ−４−メトキシビフェニル−３−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートから３工程で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  １０．９６  （ｂｓ．，  １Ｈ），  ７．５４−７．５９  （ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７−７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３９−７．４０  （ｄ，  Ｊ＝２．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７７−６．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０９  （ｄｄ，  Ｊ＝２．１，  １７．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６５  （ｄｄ，  Ｊ＝２．６，  １０．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７２−２．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５４−２．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４７−２．５０  （ｍ，  ４Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２２）
【化１２３】
2019085414.tif 000243
【０５６９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２’，６−ジクロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０５７０】
２’，６−ジクロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、室温でｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（３４５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（８９２ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５４２ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルにより希釈し、ブラインにより洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）により精製すると、所望の生成物（５５０ｍｇ、７０％収率）が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７１】
（Ｅ）−１−（４−（２’，６−ジクロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１
−オン
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ、５７．２ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２’，６−ジクロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が得られた。この粗製残留物をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸（２１５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（６２７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６１０ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルにより希釈し、ブラインにより洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）により精製すると、所望の生成物（４５０ｍｇ、８０％収率、２工程）が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７２】
（Ｅ）−１−（４−（２’，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（ＶＩ−２４）
（Ｅ）−１−（４−（２’，６−ジクロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（２７０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、−７８℃でＢＢｒ３（１．４３ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ入れ、水性ＮａＨＣＯ３によりｐＨを向上させてｐＨ７に調整し、次に、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）により抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）により精製すると、所望の生成物（１５０ｍｇ、５７％収率）が得られた。１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  １３．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８１（ｍ，  １Ｈ），  ６．１３  （ｄｄ，  Ｊ＝２．８，  １６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７１  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  １０．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５０−３．６０  （ｍ，  ８Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７３】
（実施例２３）
【化１２３】
2019085414.tif 000244
【０５７４】
４，５−ジクロロ−２−ニトロベンズアルデヒド
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１，２−ジクロロ−４−メチル−５−ニトロベンゼン（２ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）とＤＭＦ−ＤＭＡ（３ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）との混合物を、１４０℃で１４時間、撹拌した。この暗色溶液を０℃に冷却し、次に、０℃でＮａＩＯ４（１０．８ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／水（１：４、２５ｍＬ）溶液に加えた。この混合物を室温で８時間撹拌した後、ろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチルにより洗浄した。このろ液を酢酸エチルにより希釈し、ブラインにより洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し
、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１：２０）により精製すると、所望の生成物（４８０ｍｇ、２３％収率、２工程）が得られた。
【０５７５】
２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）酢酸
ギ酸（３ｍＬ）中の４，５−ジクロロ−２−ニトロベンズアルデヒド（１．１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）とマロン酸（６７６ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）との撹拌した混合物に、４０℃でギ酸アンモニウム（７６８ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６５℃で１時間、次に９５℃で４時間、撹拌した。この混合物に、濃ＨＣｌ（２．５ｍＬ）を加え、次に９５℃で１時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、水（５ｍＬ）によりクエンチして、イソブチルケトンにより抽出した。この水層をＫＯＨ（５０％）によりｐＨ４に調整し、ろ過すると、粗製固体（５００ｍｇ）が得られた。この固体をＮａＯＨ水溶液（８ｍＬ、５％）とＮ２Ｈ４．Ｈ２Ｏ（９０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）との混合物に溶解し、８５℃に加熱した。この混合物に、ラネーＮｉを加え、得られた混合物を８５℃で３０分間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ろ過した。水層を水性ＨＣｌ（６Ｍ）により酸性にし、ｐＨ２に調整した。沈殿物をろ過により採集し真空で乾燥すると、所望の生成物（２５０ｍｇ、２２％収率、２工程）が得られた。
【０５７６】
１−（４−（２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
表題化合物は、実施例４０において記載されている手順に従い、２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）酢酸から３工程で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  ７．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３３−７．４５
（ｍ，  ３Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．１０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ６Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７７】
（実施例２４）
【化１２４】
2019085414.tif 000245
【０５７８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０５７９】
アルゴン下、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（５．０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（２５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（３．５ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）からなる混合物を３０℃で７２時間、撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１〜２％メタノール／ジクロロエタン）により精製すると、所望の生成物（２．８ｇ、３６％収率）が固体として得られた。ＥＳ
Ｉ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９３．１［Ｍ＋１］＋。
【０５８０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（４−クロロ−５−ヨード−２−メトキシフェニル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
４−クロロ−５−ヨード−２−メトキシアニリン（９６８ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の撹拌した無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（鉱物油中の６０％、２０５．２ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を窒素下、１時間、還流して撹拌した。この混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１５時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチルとブラインとの間に分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜３０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製すると、所望の生成物（１８０ｍｇ、２１％収率）が固体として得られた。
【０５８１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（２’，５’，６−トリクロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（４−クロロ−５−ヨード−２−メトキシフェニル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、（２，５−ジクロロフェニル）ボロン酸（１３８．９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１１４．５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）からなる混合物を、アルゴン下、９０℃で１６時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、次に、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製すると、所望の生成物（１３５ｍｇ、７３％収率）が固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８２】
１−（４−（２−（（２’，５’，６−トリクロロ−４−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
表題化合物は、実施例１８において記載されている手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（２’，５’，６−トリクロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートから３工程で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  １０．０４  （ｓ，  １Ｈ），
７．５６  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８−７．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ＝２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．４，１６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０９  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  １６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６７（ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  １０．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８８  （ｂｓ．，１Ｈ），  ３．５４−３．５１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１１（ｄ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５５  （ｔ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３９−２．３８  （ｍ，  ４Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８３】
（実施例２５）
【化１２５】
2019085414.tif 000246
【０５８４】
ｔｅｒｔ−ブチル５−（３，４−ジクロロベンゾイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【０５８５】
３，４−ジクロロ安息香酸（０．４５ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．５ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．４ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．５４ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次に、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、粗生成物が得られ、これを次の工程に直接使用した。
【０５８６】
（３，４−ジクロロフェニル）（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
ｔｅｒｔ−ブチル５−（３，４−ジクロロベンゾイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（上記工程からの粗生成物）をＤＣＭ中の５０％ＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を室温で３時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮した。この残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、粗生成物が得られた。粗生成物をさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。
【０５８７】
（３，４−ジクロロフェニル）（５−（ビニルスルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
（３，４−ジクロロフェニル）（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、０℃でＥｔ３Ｎ（１０６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、次いで塩化スルホニル（６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＤＣＭと水との間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。この残留物をＩｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ（シリカゲルカートリッジ、１０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、所望の生成物（１４ｍｇ、１１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：  ７．６０  （ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ８．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５０  （ｄｄ，  Ｊ＝９．９，  １６．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３０  （ｄ，  Ｊ＝１６．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０９  （ｄ，  Ｊ＝９．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９０−４．１０  （ｍ，  １０Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８８】
（実施例２６）
【化１２６】
2019085414.tif 000247
【０５８９】
（実施例２７）
【化１２７】
2019085414.tif 000248
【０５９０】
（実施例２８）
【化１２８】
2019085414.tif 000249
【０５９１】
（実施例２９）
【化１２９】
2019085414.tif 000250
【０５９２】
（実施例３０）
【化１３０】
2019085414.tif 000251
【０５９３】
（実施例３１）
【化１３１】
2019085414.tif 000252
【０５９４】
（実施例３２）
【化１３２】
2019085414.tif 000253
【０５９５】
（実施例３３）
【化１３３】
2019085414.tif 000254
【０５９６】
（実施例３４）
【化１３４】
2019085414.tif 000255
【０５９７】
（実施例３５）
【化１３５】
2019085414.tif 000256
【０５９８】
（実施例３６）
【化１３６】
2019085414.tif 000257
【０５９９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（４−クロロ−５−ヨード−２−メトキシフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０６００】
２−（４−クロロ−５−ヨード−２−メトキシフェニルアミノ）酢酸（２．０ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．８４ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２．２６ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（１．５９ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、０℃でＥｔ３Ｎ（３．２８ｍＬ、２３．５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次に、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル＝１：５の混合物により洗浄すると、所望の生成物（２．２４ｇ、６７％収率）が白色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５６５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０１】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（４−クロロ−５−シクロブチル−２−メトキシフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（４−クロロ−５−ヨード−２−メトキシフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（６９７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、臭化シクロブチル亜鉛（４．４６ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５６ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）およびＳ−Ｐｈｏｓ（１０２ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）からなる混合物を、アルゴン下、６５℃で１６時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチし、次に酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１：３０）により精製すると、所望の生成物（５９６ｍｇ、９８％収率）が茶色油状物として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ
ｍ／ｚ：４９３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０２】
１−（３−（４−（２−（４−クロロ−５−シクロブチル−２−ヒドロキシフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（Ｖ−５３）
表題化合物は、実施例１７において記載されている手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（４−クロロ−５−シクロブチル−２−メトキシフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートから３工程で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  ９．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３１  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．２，  １６．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｄｄ，  Ｊ＝２．１，  １６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６８  （ｄｄ，  Ｊ＝２．１，  １０．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１６  （ｔ，  Ｊ＝４．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７−４．２３  （ｍ，  １Ｈ），
４．０８−４．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９７−３．９３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８０−３．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５−３．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６−３．５４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２０−３．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０−２．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２０−２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０９−２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９７−１．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０−１．７４
（ｍ，  １Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０３】
（実施例３７）
【化１３７】
2019085414.tif 000258
【０６０４】
２−（４−クロロ−５−ヨード−２−メトキシフェニルアミノ）プロパン酸メチル
【０６０５】
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−５−ヨード−２−メトキシベンゼンアミン（２ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）、２−ブロモプロパン酸メチル（１．１７ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．９４ｇ、１４．１４ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．２３５ｇ、１．４１４ｍｍｏｌ）からなる混合物を、１００℃で１６時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液によりクエンチし、次に酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１：２０）により精製すると、所望の生成物（１．１２ｇ、４３％収率）が黄色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０６】
２−（４−クロロ−５−ヨード−２−メトキシフェニルアミノ）プロパン酸
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との混合物中の２−（４−クロロ−５−ヨード−２−メトキシフェニルアミノ）プロパン酸メチル（１．１２ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．５１ｇ、１２．１６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１時間、撹拌した。水相をＴＢＭＥにより洗浄し、次に水性ＨＣｌ（１Ｎ）により酸性にし、ｐＨ５に調整した。この混合物を酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、粗生成物（７６０ｍｇ）が得られ、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（（４−クロロ−５−ヨード−２−メトキシフェニル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
２−（４−クロロ−５−ヨード−２−メトキシフェニルアミノ）プロパン酸（７６０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（６６９ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（８１８ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５７５ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、０℃でＥｔ３Ｎ（８６１ｍｇ、８．５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次に、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１）により精製すると、所望の生成物（６７３ｍｇ、５５％収率）が白色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（（４−クロロ−５−シクロブチル−２−メトキシフェニル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（（４−クロロ−５−ヨード−２−メトキシフェニル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（６７３ｍｇ、１．１６２ｍｍｏｌ）、臭化シクロブチル亜鉛（５．１１ｍＬ、２．５５６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の０．５Ｍ）、Ｐｄ（Ｏａｃ）２（５２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（９５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）からなる混合物を、アルゴン下、６５℃で１６時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチし、次に酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１）により精製すると、所望の生成物（５６５ｍｇ、９６％収率）が薄黄色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ
ｍ／ｚ：５０７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０９】
１−（３−（４−（２−（（４−クロロ−５−シクロブチル−２−ヒドロキシフェニル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（Ｖ−５９）
表題化合物は、実施例１７において記載されている手順に従いｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（（４−クロロ−５−シクロブチル−２−メトキシフェニル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートから３工程で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  ９．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３０  （ｄｄ，
Ｊ＝１０．１，  １６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｄ，  Ｊ＝１８．７Ｈｚ，
１Ｈ），  ５．６８  （ｄ，  Ｊ＝１０．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８６  （ｄ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６９−４．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２７−４．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７−４．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９７−３．６２  
（ｍ，  １Ｈ），  ３．８２−３．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６４−３．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７７−３．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４−２．１５  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．０８−１．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８０−１．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９７−１．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．２４  （ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１０】
（実施例３８）
【化１３８】
2019085414.tif 000259
【０６１１】
メタンスルホン酸１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル
【０６１２】
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オール（２０．０ｇ、８３．６８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１２．６８ｇ、１２５．５２ｍｍｏｌ）からなる混合物に、０℃でＭｓＣｌ（１１．４４７ｍｇ、１００．４１ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、得られた溶液を室温で１時間、撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルにより希釈し、ブラインにより洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、所望の生成物が得られた（２６．５２６ｇ、１００％収率）。
【０６１３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）中のメタンスルホン酸１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル（２６．５３ｇ、８３．６８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１８．６８ｇ、１００．４１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２３．０９ｇ、１６３．３６ｍｍｏｌ）からなる混合物を８０℃で１６時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルにより希釈し、ブラインにより洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）により精製すると、所望の生成物（２５．５ｇ、８０％収率）が得られた。
【０６１４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（アゼチジ−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１０．０ｇ、２４．５７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ＼Ｃ（２．５ｇ）を、Ｈ２雰囲気下、５０℃で４８時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、ろ過した。このろ液を希釈して真空で濃縮すると、所望の粗生成物（６．７ｇ）が無色油状物として得られた。
【０６１５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（アゼチジ−３−イル）ピペラジン−
１−カルボキシレート（６．７ｇ、２７．８０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８．４３ｇ、８３．４０ｍｍｏｌ）からなる混合物に、０℃で塩化アクリロイル（３．７７ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、得られた溶液を室温で１時間、撹拌した。この反応混合物をＤＣＭにより希釈し、ブラインにより洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）により精製すると、所望の生成物（３．６ｇ、４９．６６％収率、２工程）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  ６．３０  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．４，  １６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０９  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  １７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６７  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  １０．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｔ，  Ｊ＝８，  １Ｈ），  ４．０３−４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９４−３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５−３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３２  （ｔ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．１０−３．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２２−２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０６１６】
（実施例３９）
【化１３９】
2019085414.tif 000260
【０６１７】
ピペラジン−２−カルボニトリル
【０６１８】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−シアノピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＦ３ＣＯＯＨ（２ｍＬ）を加え、得られたものを室温で１時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮すると、粗生成物が得られた。
【０６１９】
４−（４’，６−ジクロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）ピペラジン−２−カルボニトリル
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４’，６−ジクロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（３０９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２７２ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１９５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２８８ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）からなる０℃の混合物に、０℃でピペラジン−２−カルボニトリルを加え、得られた混合物を室温で８時間、撹拌した。この混合物をジクロロメタンと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）により精製すると、所望の生成物（２２５ｍｇ、６１％収率）が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２０】
１−アクリロイル−４−（４’，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）ピペラジン−２−カルボニトリル（ＶＩ−３７）
表題化合物は、実施例１７において記載されている手順に従い、４−（４’，６−ジクロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）ピペラジン−２−カルボニトリルから２工程で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：  ９．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４４−７．３３  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５７−６．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９４−５．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６２−４．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５０−４．４６（ｍ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｓ，
１Ｈ），  ３．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３６−３．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１６−３．１０（ｍ，  １Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２１】
（実施例４０）
【化１４０】
2019085414.tif 000261
【０６２２】
５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシベンゼンアミン
【０６２３】
表題化合物は、実施例４において記載されている手順に従い、４−クロロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼンから２工程で調製した。
【０６２４】
１−ブロモ−２−クロロ−５−ヨード−４−メトキシベンゼン
６Ｎ  ＨＣｌ（６０ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ）中の５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシアニリン（３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の混合物に、内部温度を約０℃に維持しながら、０℃でＮａＮＯ２（９６３ｍｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の水溶液（２０ｍＬ）を滴下して加えた。ＫＩ（１０．５ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（４．８ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を水（２０ｍＬ）に溶解し、上記の撹拌した反応混合物に加えた。この反応物を５℃で２時間、維持した。この反応混合物を酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を水、Ｎａ２ＳＯ３（１０％水性）およびブラインでにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１００）により精製すると、所望の生成物（３．２ｇ、７３％収率）が得られた。
【０６２５】
３−（５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシフェニル）プロパナール
アルゴン下、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−クロロ−５−ヨード−４−メトキシベンゼン（３．２ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、プロパ−２−エン−１−オール（１．３ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２０６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＣ（
２．５６ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（２．３ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）からなる混合物を、６０℃で１６時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、次に、酢酸エチルと水との間に分配した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１：２０）により精製すると、所望の生成物（８６０ｍｇ、３４％収率）が得られた。
【０６２６】
３−（５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシフェニル）プロパン酸
Ｊｏｎｅｓ試薬（３ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ、２．８Ｍ）の撹拌したアセトン（２０ｍＬ）溶液に、３−（５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシフェニル）プロパナール（８６０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１２時間撹拌し、イソ−プロピルアルコールによりクエンチし、次に１０分間、撹拌した。得られた混合物を水により希釈し、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を水およびブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１）により精製すると、所望の生成物（３５８ｍｇ、３８％収率）が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９１．１［Ｍ＋Ｈ］−。
【０６２７】
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（３−（５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシフェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
３−（５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシフェニル）プロパン酸（３５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、室温でｔｅｒｔ−ブチル３−（ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３１７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（７３１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４６１ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）により精製すると、所望の生成物（２８５ｍｇ、４６％収率）が得られた。
【０６２８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−（４−クロロ−５−シクロプロピル−２−ヒドロキシフェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
トルエン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−（５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシフェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１８５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏ（４４４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）からなる混合物を、アルゴン下、１６時間、還流して撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝６０：１）により精製すると、所望の生成物（１９４ｍｇ、７５％収率）が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２９】
１−（３−（４−（３−（４−クロロ−５−シクロプロピル−２−ヒドロキシフェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（Ｖ−５８）
表題化合物は、実施例１７において記載されている手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−（４−クロロ−５−シクロプロピル−２−ヒドロキシフェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートから３工程で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  ９．６８  （ｓ，  １Ｈ），
６．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３３−６．２６  （
ｍ，  １Ｈ），  ６．１２−６．０７  （ｄｄ，  Ｊ＝１．９，  １７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６８−５．６５  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  １０．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４−４．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０５−４．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９４−３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７６−３．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５−３．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１３−３．１１（ｍ，  １Ｈ），  ２．６９−２．６５
（ｍ，  ２Ｈ），  ２．５３−２．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２５−２．２３  （ｂｓ，  ４Ｈ），  １．９７−１．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９０−０．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６０−０．５５  （ｍ，  １Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３０】
（実施例４１）
【化１４１】
2019085414.tif 000262
【０６３１】
５−アセトアミド−２−クロロ−４−メトキシ安息香酸メチル
【０６３２】
５−アミノ−２−クロロ−４−メトキシ安息香酸メチル（３．６ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６．７ｇ、６６．８ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）からなる混合物に、室温で塩化アセチル（１．５７ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた混合物を１２時間、撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンと水との間に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１）により精製すると、所望の生成物（２．７ｇ、６３％収率）が得られた。
【０６３３】
Ｎ−（４−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メトキシフェニル）アセトアミド
アルゴン下、５−アセトアミド−２−クロロ−４−メトキシ安息香酸メチル（２．７ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、内部温度を−４０℃に維持しながら、−４０℃で臭化メチルマグネシウム（２１ｍＬ、２１ｍｍｏｌ、エーテル中１Ｍ）を滴下して加えた。次に、この混合物を室温まで温め、２時間、撹拌した。この反応混合物を氷冷したＮＨ４Ｃｌ（１０％）溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を水およびブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水して真空で濃縮すると、所望の生成物が得られた（２．３ｇ、８０％収率）。
【０６３４】
Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）アセトアミド
Ｎ−（４−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メトキシフェニ
ル）アセトアミド（３．２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、−５℃でＳＯＣｌ２（３．７ｇ、３７．２５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を室温まで温め、次に２時間還流して撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝３：１）により精製すると、所望の生成物（１．９ｇ、６４％収率）が得られた。
【０６３５】
Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）アセトアミド
Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）アセトアミド（１．０ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、０℃でＣＨ２Ｉ２（５．６ｇ、２０．８６ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｚｎ（４１．７ｍＬ、４１．７ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．０Ｍ）を加えた。この混合物を３０分間、０℃に維持し、次に室温で１６時間、撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液によりクエンチし、１５分間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮してトルエンを除去し、得られた混合物をジクロロメタンにより抽出した。合わせた有機層を水およびブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濃縮すると、所望の生成物（８２０ｍｇ、７７％収率）が得られた。
【０６３６】
４−クロロ−２−メトキシ−５−（１−メチルシクロプロピル）アニリン
Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）アセトアミド（８２０ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（１．８ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）、エタノール（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）からなる混合物を１２時間、還流して撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を水およびブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過した。このろ液を真空で濃縮し、残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝２０：１）により精製すると、所望の生成物（４６０ｍｇ、６７％収率）が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３７】
２−（（４−クロロ−２−メトキシ−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）アミノ）酢酸エチル
４−クロロ−２−メトキシ−５−（１−メチルシクロプロピル）アニリン（４５０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、室温でＡｃＯＨ（３滴）およびグリオキシル酸エチル（３２６ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ、トルエン中５０％）を加えた。この混合物を室温で２時間、撹拌し、次に、この混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４０３ｍｇ、６．３９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で１６時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、粗生成物が得られた（６３６ｍｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３８】
２−（（４−クロロ−２−メトキシ−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）アミノ）酢酸
ＴＨＦ（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の２−（（４−クロロ−２−メトキシ−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）アミノ）酢酸エチル（６３０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（８８９ｍｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間、撹拌した。この混合物を２０％酢酸エチル／石油エーテルにより洗浄した。水層を水性ＨＣｌ（１Ｎ）により酸性にしてｐＨ３〜４に調整し、酢酸エチルにより抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、所望の生成物が得られた（２００ｍｇ、３３％収率）。
【０６３９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（（４−クロロ−２−メトキシ−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）アミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−
カルボキシレート
２−（（４−クロロ−２−メトキシ−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）アミノ）酢酸（１１０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１１８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、室温でＢＯＰ（２１７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１５９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、所望の生成物が得られた（１９２ｍｇ、９５％収率）。
【０６４０】
１−（３−（４−（２−（（４−クロロ−２−ヒドロキシ−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）アミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（Ｖ−６４）
表題化合物は、実施例１７において記載されている手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（（４−クロロ−２−メトキシ−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）アミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートから３工程で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  ９．７０
（ｓ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３５−６．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１３−６．０８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝１．９，  １７．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６９−５．６６  （ｄｄ，  Ｊ＝２．１，  １０．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１３−５．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２５−４．２３  （ｍ，
１Ｈ），  ４．０８−４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５−３．９１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８０−３．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５３  （ｂｓ，  ４Ｈ），  ３．１８−３．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８−２．３１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２６
（ｓ，  ３Ｈ），  ０．７２−０．６４  （ｍ，  ４Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４１】
（実施例４２）
【化１４２】
2019085414.tif 000263
【０６４２】
５−クロロ−４−ヨード−２−メトキシ安息香酸
【０６４３】
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（５ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）の撹拌した水溶液（１０ｍＬ）に、０℃で濃硫酸（５０ｍＬ）を加えた。次に、内部温度を約０℃に維持しながら、ＮａＮＯ２（１．９ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を滴下して加えた。ＫＩ（４．５ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）およびＩ２（３．５ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）を水に溶解し、上記の撹拌している反応混合物に滴下して加えた。この反応物を５℃で２時間、撹拌し、次に酢酸エチルにより抽出した。有機層を水、Ｎａ２ＳＯ３（
１０％水性）、およびブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水して真空で濃縮すると、所望の生成物（１．５５ｇ、１９％収率）が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロ−４−ヨード−２−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート
５−クロロ−４−ヨード−２−メトキシ安息香酸（１．５５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、室温でｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．０２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（２．６３ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．９２ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルにより抽出し、ブラインにより洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）により精製すると、所望の生成物（１．９６ｇ、７６％収率）が得られた。
【０６４５】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−クロロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロ−４−ヨード−２−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（８２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１８０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）からなる混合物を、アルゴン下、１６時間、還流して撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３０：１）により精製すると、所望の生成物（２１９ｍｇ、８０％収率）が得られた。
【０６４６】
１−（４−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＶＩ−４２）
表題化合物は、実施例１７において記載されている手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−クロロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレートから３工程で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  １０．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０−７．４１  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｍ，
１Ｈ），  ６．１７−６．１３  （ｄ，  １Ｈ），  ５．７３−５．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４７】
（実施例４３）
【化１４３】
2019085414.tif 000264
【０６４８】
４−クロロ−２−メトキシ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゼンアミン
【０６４９】
ＤＭＥ（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の４−クロロ−５−ヨード−２−メトキシベンゼンアミン（１．０ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（８８９ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３６３ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．１２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）からなる混合物を、アルゴン下、６時間、還流して撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％、石油エーテル／酢酸エチル）により精製すると、所望の生成物（１７３ｍｇ、２５％収率）がオフホワイト固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１９８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５０】
４−クロロ−５−イソプロピル−２−メトキシベンゼンアミン
Ｈ２（１ａｔｍ）雰囲気下、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４−クロロ−２−メトキシ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゼンアミン（１６０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ラネーＮｉ（２０ｍｇ）からなる混合物を室温で８時間、撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を真空で濃縮すると、所望の生成物（１５０ｍｇ、９３％収率）が得られた。
【０６５１】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（４−クロロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
表題化合物は、実施例４２において記載されている手順に従い、４−クロロ−５−イソプロピル−２−メトキシベンゼンアミンから３工程で調製した。
【０６５２】
１−（３−（４−（２−（４−クロロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２．８６Ｍ、５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（４−クロロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１０２ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮すると、粗生成物が得られ、この粗製物を室温でＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、アクリル酸（１７ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（１１３ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８２ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間、撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロ
ロメタン／メタノール＝５０：１）により精製すると、所望の生成物（７７ｍｇ、８５％収率、２工程）が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５３】
１−（３−（４−（２−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（Ｖ−５０）
１−（３−（４−（２−（４−クロロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（７７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、−６０℃でＢＢｒ３（４４３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた混合物を室温で１時間、撹拌した。この混合物を−６０℃に冷却し、ＭｅＯＨを滴下して加え、次に、Ｅｔ３Ｎにより塩基性にして、ｐＨ８〜９に調整した。この混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンにより抽出した。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）により精製すると、所望の生成物（２５ｍｇ、３３％収率）が得られた。１Ｈ
ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  ９．５０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ６．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４７０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  １７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６８  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  １０．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５４  （ｍ，  ４Ｈ），
３．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２１  （ｍ，  ６Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５４】
（実施例４４）
【化１４４】
2019085414.tif 000265
【０６５５】
２−アミノ−５−クロロ−４−シクロプロピルフェノール
【０６５６】
アルゴン下、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−アミノ−５−クロロ−４−ヨードフェノール（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で臭化シクロプロピルマグネシウム（１６ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．７Ｍ）を加え、この混合物を１５時間、還流して撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、所望の生成物（２２０ｍｇ、６３％収率）が茶色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）δ：  ９．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５３（ｓ，  ２Ｈ），  １．８９−１．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８３−０．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．４６−０．４９  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０６５７】
２−（４−クロロ−５−シクロプロピル−２−ヒドロキシフェニルアミノ）酢酸エチル
２−アミノ−５−クロロ−４−シクロプロピルフェノール（２００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、室温でＡｃＯＨ（３滴）およびグリオキシル酸エチル（４１６ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、トルエン中５０％）を加えた。この混合物を室温で２時間、撹拌し、次に、この混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１９０ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４０℃で１５時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜２０％メタノール／ジクロロメタン）により精製すると、所望の生成物（２９０ｍｇ、１００％収率）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  ９．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０７  （ｔ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｑ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９１  （ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９２−１．９７  （ｍ，  １Ｈ），  １．２０  （ｔ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．８４−０．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５１−０．５５  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０６５８】
２−（４−クロロ−５−シクロプロピル−２−ヒドロキシフェニルアミノ）酢酸
テトラヒドロフランと水（３０ｍＬ）との４：１混合物中の２−（４−クロロ−５−シクロプロピル−２−ヒドロキシフェニルアミノ）酢酸エチル（２９０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２２６ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で２時間、撹拌した。この混合物を水性ＨＣｌ（１Ｎ）により酸性にしてｐＨ３〜５に調整し、次に、酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、生成物が得られた（１００ｍｇ、４７％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  ９．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９６  （ｓ，  １Ｈ），
３．８１  （ｓ，  ２Ｈ），  １．８９−１．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８４−０．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５４−０．５６  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０６５９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）−３−カルバモイルピペラジン−１−カルボキシレート
ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中のメタンスルホン酸１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル（２．６９ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．７６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモイルピペラジン−１−カルボキシレート（１．９５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）からなる混合物を１６時間、還流して撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を水およびブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）により精製すると、所望の生成物（２．０８ｇ、５４％収率）が得られた。
【０６６０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（アゼチジン−３−イル）−３−カルバモイルピペラジン−１−カルボキシレート
Ｈ２（１ａｔｍ）雰囲気下、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の４−クロロ−２−メトキシ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゼンアミン（１ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）からなる混合物を、５０℃で１２時間、撹拌した。この混合物を冷却し
、ろ過した。このろ液を真空で濃縮すると、所望の生成物（６４０ｍｇ、１００％収率）が得られた。
【０６６１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−３−カルバモイルピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（アゼチジン−３−イル）−３−カルバモイルピペラジン−１−カルボキシレート（６４０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４６３ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化アクリロイル（２４８ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた混合物を室温で１．５時間、撹拌した。この混合物をジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間に分配した。有機層を飽和ブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）により精製すると、所望の生成物（３５０ｍｇ、４７％収率）が得られた。
【０６６２】
１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−４−（２−（４−クロロ−５−シクロプロピル−２−ヒドロキシフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−２−カルボキサミド（Ｖ−５１）
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２．８６Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−３−カルバモイルピペラジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮すると、粗製残留物が得られた。これを０℃でＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、２−（４−クロロ−５−シクロプロピル−２−ヒドロキシフェニルアミノ）酢酸（３１ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（２０６ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１５０ｍｇ、１．１６４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間、撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）により精製すると、所望の生成物（１２６ｍｇ、７５％収率、２工程）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  ９．６３  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２６−６．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３４−６．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６８  （ｄ，  Ｊ＝１０．４，  １Ｈ），  ５．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９３  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４７  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６４  （ｍ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６３】
（実施例４５）
【化１４５】
2019085414.tif 000266
【０６６４】
４−（２−（４，５−ジクロロ−２−メトキシフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン
−２−カルボニトリル
【０６６５】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−（４，５−ジクロロ−２−メトキシフェニルアミノ）酢酸（２６０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２７３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１９４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２８８ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）からなる混合物に、０℃でピペラジン−２−カルボニトリルを加えた。得られた混合物を室温で８時間、撹拌した。この混合物をジクロロメタンと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）により精製すると、所望の生成物（１０８ｍｇ、３０％収率）が得られた。
【０６６６】
１−アクリロイル−４−（２−（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−２−カルボニトリル（ＶＩ−３９）
表題化合物は、実施例１７において記載されている手順に従い、４−（２−（４，５−ジクロロ−２−メトキシフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−２−カルボニトリルから２工程で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  １０．３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８７（ｓ，  １Ｈ），  ６．７３（ｓ，  １Ｈ），  ６．２８  （ｄ，  Ｊ＝１６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８８  （ｄ，  Ｊ＝１０．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９１  （ｍ，  １Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６７】
（実施例４６）
【化１４６】
2019085414.tif 000267
【０６６８】
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１，３−ジカルボキシレート
【０６６９】
ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中のメタンスルホン酸１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル（２．４ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルピペラジン−１，３−ジカルボキシレート（１．８５ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．６ｇ、１１．３４ｍｍｏｌ）からなる混合物を１６時間、還流して撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を水およびブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％石油エーテル／酢酸エチル）により精製すると、所望の生成物（１．８５ｇ、５１％収率）
が得られた。
【０６７０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
アルゴン下、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（５００ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の混合物に、−４０℃で１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１，３−ジカルボキシレート（１．８ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下して加えた。この反応混合物を−５℃〜５℃で１時間、撹拌し、−２０℃に冷却した。次に、水（２ｍＬ）およびＮａＯＨ（１５％）（水性）を加えた。得られた混合物を１５分間撹拌した。この固体をろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチルにより洗浄した。合わせたろ液をＮａ２ＳＯ４で脱水して真空で濃縮すると、生成物（１．６ｇ、９４％収率）が得られた。
【０６７１】
１−（３−（４−（２−（４−クロロ−５−シクロプロピル−２−ヒドロキシフェニルアミノ）アセチル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（Ｖ−５４）
表題化合物は、実施例４４において記載されている手順に従い、４−（２−（４，５−ジクロロ−２−メトキシフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−２−カルボニトリルから４工程で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  ９．６８  （ｂｓ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３５−６．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１２−６．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６７  （ｄｄ，  Ｊ＝１．６，
１０．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８２−４．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７７−３．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７６−２．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６２  （ｍ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７２】
（実施例４７）
【化１４７】
2019085414.tif 000268
【０６７３】
２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸エチル
【０６７４】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＴｆ）２（１９４ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）からなる混合物に、室温で２−ジアゾ酢酸エチル（９１８ｍｇ、８．０５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を室温で１６時間、撹拌し、水によりクエンチして、次にジクロロメタンにより抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰ
ＬＣにより精製すると、所望の生成物（１２０ｍｇ、８．２％収率）が薄黄色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７５】
２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸エチル（１２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（９０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）からなる混合物を室温で１６時間、撹拌した。この溶液を水に注ぎ入れ、１Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ３〜４に調整し、酢酸エチルにより抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮すると、所望の生成物（９０ｍｇ、８４．５％収率）が黄色固体として得られた。
【０６７６】
１−（３−（４−（２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（Ｖ−６１）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（９０ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、１−（３−（ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（８７ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１０７ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７５ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）からなる混合物に、０℃でＥｔ３Ｎ（１１２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間、撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０：１）により精製すると、所望の生成物（１２ｍｇ、７．６６％収率）がオフホワイト固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．１９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．２８  （ｄｄ，  Ｊ＝９．６，  １６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０９  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  １７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６６  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  １０．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２１−４．１８  （ｍ，  １Ｈ），
４．０２−３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９３−３．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７４−３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５３−３．４７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１０−３．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５−２．１９  （ｍ，  ４Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２３．３［Ｍ＋１］＋。
【０６７７】
（実施例４８）
【化１４８】
2019085414.tif 000269
【０６７８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル
アミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０６７９】
表題化合物は、実施例４において記載されている手順に従い、４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシベンゼンアミンから３工程で調製した。
【０６８０】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（５−クロロ−４−エチル−２−メトキシフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５５ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）からなる混合物に、室温でＥｔ２Ｚｎ（０．８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．０Ｍ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１６時間、撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）により精製すると、粗生成物が得られた（１００ｍｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６７．５［Ｍ＋１］＋。
【０６８１】
１−（３−（４−（２−（５−クロロ−４−エチル−２−ヒドロキシフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（Ｖ−５２）
表題化合物は、実施例１７において記載されている手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（５−クロロ−４−エチル−２−メトキシフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートから３工程で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  ９．６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．４，  １７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  １７．２Ｈｚ，  １Ｈ），
５．７  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  １０．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１  （ｔ，  Ｊ＝４．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２  （ｔ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１  （ｄｄ，
Ｊ＝４．８，  ８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｄｄ，  Ｊ＝７．２，  １０．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９  （ｄ，  Ｊ＝４．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８  （ｄｄ，
Ｊ＝４．８，  １０．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６−３．５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２−３．１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１−３．０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５−２．３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１  （ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８２】
（実施例４９）
【化１４９】
2019085414.tif 000270
【０６８３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（（４−クロロ−５−エチル−２−メトキシフェニル）アミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０６８４】
表題化合物は、実施例５０において記載されている手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（４−クロロ−５−ヨード−２−メトキシフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートから１工程で調製した。
【０６８５】
１−（３−（４−（２−（４−クロロ−５−エチル−２−ヒドロキシフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（Ｖ−５５）
表題化合物は、実施例１７において記載されている手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（（４−クロロ−５−エチル−２−メトキシフェニル）アミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートから３工程で調製した。１Ｈ
ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３０  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．５，  １６．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１２  （ｄｄ，  Ｊ＝１．７，  １６．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６９  （ｄｄ，  Ｊ＝１．７，  １６．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１
（ｍ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｄ，  Ｊ＝４．４，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１４  （ｍ，  ３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８６】
（実施例５０）
【化１５０】
2019085414.tif 000271
【０６８７】
（２−クロロ−４−メトキシ−５−ニトロフェニル）メタノール
【０６８８】
２−クロロ−４−メトキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（６．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（４．４５ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、得られた混合物を室温で３０分間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮した。この残留物を酢酸エチルに溶解し、ブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）により精製すると、所望の生成物（５．０ｇ、７８．４％収率）が得られた。
【０６８９】
１−（ブロモメチル）−２−クロロ−４−メトキシ−５−ニトロベンゼン
（２−クロロ−４−メトキシ−５−ニトロフェニル）メタノール（５．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、０℃で三臭化リン（３．０８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、得られた混合物を室温で２時間、撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ入れ、ジクロロメタンにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）により精製すると、所望の生成物（３．５ｇ、５４．２％収率）が得られた。
【０６９０】
１−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼン
アルゴン下、ＮＭＰ（２０ｍＬ）中の（２−クロロ−４−メトキシ−５−ニトロフェニル）メタノール（３．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチル（４．８ｇ、２５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（６１７ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を８０℃で２４時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルに溶解し、ブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１）により精製すると、所望の生成物（１．２ｇ、３６．４％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８９  （ｄｄ，  Ｊ＝１．７，  １１．２Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０６９１】
４−クロロ−２−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリン
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の１−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼン（１．２ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）、無水塩化スズ（ＩＩ）（５．０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）からなる混合物を２時間、還流して撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液に加えてｐＨ７〜８に調整し、次に、酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮すると、所望の生成物（９００ｍｇ、８５％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  ７．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１１
（ｓ，  １Ｈ），  ５．４１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９９（ｄｄ，  Ｊ＝１．７，  １１．２Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０６９２】
１−（３−（４−（２−（（４−クロロ−２−ヒドロキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）アミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（Ｖ−５７）
表題化合物は、実施例４１において記載されている手順に従い、４−クロロ−２−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリンから６工程で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  １０．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３４  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．５，  １６．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１２  （ｄｄ，  Ｊ＝１．７，  １６．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６９  （ｄｄ，  Ｊ＝１．７，  １６．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｄ，  Ｊ＝４．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７  （ｍ，  ４Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９３】
（実施例５１）
【化１５１】
2019085414.tif 000272
【０６９４】
４−クロロ−５−シクロプロピル−２−メトキシベンゼンアミン
【０６９５】
トルエン（６２．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の４−クロロ−５−ヨード−２−メトキシアニリン（５．０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１．８ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３１４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（５００ｍｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏ（１６．４ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）からなる混合物を、アルゴン下、８０℃で１６時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、次に、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）により精製すると、所望の生成物（３．１ｇ、８８．５％収率）が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９６】
１−クロロ−２−シクロプロピル−４−ヨード−５−メトキシベンゼン
４−クロロ−５−シクロプロピル−２−メトキシアニリン（２．２ｇ、１１．０５ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（１２ｍＬ）および水（１２ｍＬ）かなる混合物に、０℃で硝酸ナトリウム（７６２．８ｍｇ、１１．０５ｍｍｏｌ）の水溶液（２．５ｍＬ）を滴下して加えた。０℃で１５分間、撹拌した後、ＫＩ（１．８３ｇ、１１．０５ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）を滴下して加えた。得られた混合物を室温で４時間、撹拌し、水（２０ｍＬ）に注ぎ入れて、次にジクロロメタンにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製すると、所望の生成物（６８０ｍｇ、２０％収率）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  ７．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．００  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６５  （ｍ，  １Ｈ）．
【０６９７】
（Ｅ）−１−（４−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−クロロ−５−シクロプロピル−２−メトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の１−クロロ−２−シクロプロピル−４−ヨード−５−メトキシベンゼン（３００ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４３１ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５４．６ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２３９ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、塩化テトラブチルアンモニウム（５３９ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）からなる混合物を、１００℃で２４時間、撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し
て真空で濃縮し、シリカゲルにより精製（ジクロロメタン／メタノール＝４０：１）すると、所望の生成物が得られた（３５０ｍｇ、８４％収率）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９８】
（Ｅ）−１−（４−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−クロロ−５−シクロプロピル−２−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（Ｖ−６２）
表題化合物は、実施例１７において記載されている手順に従い、（Ｅ）−１−（４−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−クロロ−５−シクロプロピル−２−メトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オンから３工程で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  １０．３  （ｓ，
１Ｈ），  ７．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３４  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．５，  １６．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１２  （ｄｄ，  Ｊ＝１．７，  １６．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６６  （ｄｄ，  Ｊ＝１．７，  １６．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７３  （ｍ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９９】
（実施例５２）
【化１５２】
2019085414.tif 000273
【０７００】
２−（（４−クロロ−５−シクロプロピル−２−メトキシフェニル）チオ）酢酸メチル
【０７０１】
アルゴン下、ＮＭＰ（８ｍＬ）中の１−クロロ−２−シクロプロピル−４−ヨード−５−メトキシベンゼン（３８０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５６ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、２−メルカプト酢酸メチル（１９６ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１３６ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３７２ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）からなる混合物を、８０℃で２４時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１）により精製すると、所望の生成物（３４０ｍｇ、９２％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  ７．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．００  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６４  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０７０２】
１−（３−（４−（２−（４−クロロ−５−シクロプロピル−２−メトキシフェニルチオ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（Ｖ−６５）
表題化合物は、実施例４０において記載されている手順に従い、２−（（４−クロロ−５−シクロプロピル−２−メトキシフェニル）チオ）酢酸メチルから４工程で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  ７．０３  （ｓ，  １Ｈ），
６．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３１  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．５，  １６．９Ｈｚ，
１Ｈ），  ６．１１  （ｄｄ，  Ｊ＝１．７，  １６．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６８
（ｄｄ，  Ｊ＝１．７，  １６．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ２Ｈ）  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），
３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６−２．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９３
（ｍ，  ２Ｈ），  ０．６６  （ｍ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０３】
（実施例５３）
【化１５３】
2019085414.tif 000274
【０７０４】
（Ｓ）−２−（５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシフェニルアミノ）プロパン酸
アルゴン下、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−クロロ−５−ヨード−４−メトキシベンゼン（３ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノプロパン酸（７６９ｍｇ、８．６４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１６４ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシベンズアルデヒドフェニルヒドラゾン（３６６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏ（４．６ｇ、１７．２８ｍｍｏｌ）からなる混合物を８０℃で１６時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、この溶液にＨ２ＯおよびＥｔ２Ｏを加えた。得られた溶液を２相に分配し、水相を分離して、有機層を５％ＮａＯＨにより抽出した。合わせた水相を２０％ＨＣｌにより酸性にしてｐＨ４にし、次に、Ｅｔ２Ｏにより抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、真空で濃縮すると、所望の生成物（１．７ｇ、６４％収率）が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０６．１［Ｍ＋Ｈ］−。
【０７０５】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（（５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
（Ｓ）−２−（５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシフェニルアミノ）プロパン酸（１．６ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．８８ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２
．０ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．４１ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、０℃でＥｔ３Ｎ（１．５８ｇ、１５．６３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間、撹拌し、次に、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロエタン＝１：５０）により精製すると、所望の生成物（２．１ｇ、７６％収率）が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０６】
（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（（４−クロロ−５−シクロプロピル−２−メトキシフェニル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（（５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（７００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１１４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（３７ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏ（９７４ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）からなる混合物を、アルゴン下、８０℃で１６時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、次に、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロエタン＝１：１００）により精製すると、所望の生成物（４００ｍｇ、６２％）が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０７】
（Ｓ）−１−（３−（４−（２−（（４−クロロ−５−シクロプロピル−２−ヒドロキシフェニル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（Ｖ−６７）
表題化合物は、実施例１７において記載されている手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（（４−クロロ−５−シクロプロピル−２−メトキシフェニル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートから３工程で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  ９．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２９  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．５，
１６．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１２  （ｄｄ，  Ｊ＝１．７，  １６．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６８  （ｄｄ，  Ｊ＝１．７，  １６．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２４
（ｍ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３−２．１７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６３  （ｍ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０８】
（実施例５４）
【化１５４】
2019085414.tif 000275
【０７０９】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（（４−クロロ−５−エチル−２−メトキシフェニル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０７１０】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（（５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、室温でＥｔ２Ｚｎ（２．８６ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ、ヘキサン中の１．０Ｍ）を加えた。アルゴン下、得られた混合物を８０℃で４時間撹拌し、次に、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロエタン＝１：８０）により精製すると、所望の生成物（２５０ｍｇ、６９％収率）が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１１】
（Ｓ）−１−（３−（４−（２−（（４−クロロ−５−エチル−２−ヒドロキシフェニル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（Ｖ−６９）
表題化合物は、実施例１７において記載されている手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（（４−クロロ−５−エチル−２−メトキシフェニル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートから３工程で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  ９．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２９  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．５，  １６．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１２  （ｄｄ，  Ｊ＝１．７，
１６．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６８  （ｄｄ，  Ｊ＝１．７，  １６．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｍ，
１Ｈ），  ４．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２−３．５３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４３−２．１７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２１  （ｄｄ，  ３Ｈ），  １．１５  （ｍ，  ３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１２】
（実施例５５）
【化１５５】
2019085414.tif 000276
【０７１３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
【０７１４】
表題化合物は、実施例３８において記載されている手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートから３工程で調製した。
１−（３−（２−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン塩酸塩
【０７１５】
ＭｅＯＨ／ＨＣｌ（２０ｍＬ、２．９Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（６２ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮すると、粗生成物（５９ｍｇ）が得られた。この粗生成物をさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。
【０７１６】
１−（３−（４−（２−（（４−クロロ−５−シクロプロピル−２−ヒドロキシフェニル）アミノ）アセチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（Ｖ−６０）
乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−（（４−クロロ−５−シクロプロピル−２−ヒドロキシフェニル）アミノ）酢酸（３０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（５０ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）からなる混合物に、−１０℃でクロロギ酸エチル（１５ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を−１０℃で４５分間、撹拌した。次に、これを、１−（３−（２−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン塩酸塩（３７ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５０ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）からなる混合物に加えた。得られた混合物を室温で３０分間、撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝４０：１）により精製すると、所望の生成物（１０ｍｇ、１８．６％収率）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：
９．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３４−６．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１０−６．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６８−５．６５  （ｄ，
Ｊ＝１０．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２９−４．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１２−４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８−３．８１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６  （ｍ，  １Ｈ），  １．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ０．９６−０．８７  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．６３  （ｍ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１７】
（実施例５６）
【化１５６】
2019085414.tif 000277
【０７１８】
４−ブロモ−５−クロロ−２−ニトロベンズアミド
【０７１９】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−５−クロロ−２−ニトロ安息香酸（１．３ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．４ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）からなる混合物に、０℃でクロロギ酸エチル（１．５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で１時間、撹拌した。次に、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）を加え、０．５時間、撹拌した。この混合物を酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、粗生成物（９００ｍｇ）が得られた。
２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロベンズアミド
【０７２０】
ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の４−ブロモ−５−クロロ−２−ニトロベンズアミド（９００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、７０℃でＦｅ粉（９００ｍｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ入れた。この沈殿物をろ過により採集し、水により洗浄した。この粗生成物を酢酸エチルにより溶解し、ろ過した。このろ液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインにより洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、所望の生成物（７７０ｍｇ、９７％収率）が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２１】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（（５−ブロモ−２−カルバモイル−４−クロロフェニル）アミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
表題化合物は、実施例４１において記載されている手順に従い、２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロベンズアミドから３工程で調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２２】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（（２−カルバモイル−４−クロロ−５−シクロプロピルフェニル）アミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
トルエン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（（５−ブロモ−２−カルバモイル−４−クロロフェニル）アミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルボロン酸（２２６ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（３７ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（４８７ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で１６時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１〜５％メタノール／ジクロロエタン）により精製す
ると、所望の生成物（１５０ｍｇ、４６％収率）が固体として得られた。
【０７２３】
２−（（２−（４−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−５−クロロ−４−シクロプロピルベンズアミド
表題化合物は、実施例１７において記載されている手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（（２−カルバモイル−４−クロロ−５−シクロプロピルフェニル）アミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートから２工程で調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２４】
２−（（２−（４−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−５−クロロ−４−シクロプロピルベンゾニトリル（Ｖ−７１）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−（（２−（４−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−５−クロロ−４−シクロプロピルベンズアミド（３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４１ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）からなる混合物に、室温でトリフルオロ酢酸無水物（５６ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で０．５時間、撹拌し、水に注ぎ入れて、次に、ジクロロメタンにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１〜４％メタノール／ジクロロエタン）により精製すると、所望の生成物（２０ｍｇ、７２％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  ７．６０
（ｓ，  １Ｈ），  ６．３４−６．３０  （ｍ，１Ｈ），  ６．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１２−６．０７  （ｍ，１Ｈ），  ６．０１−５．９９  （ｔ，  Ｊ＝４Ｈｚ，
１Ｈ），  ５．６９−５．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２６−４．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７−４．０４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９６−３．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０−３．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５３−３．５１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１９−３．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４５−２．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１６−２．０９  （ｍ，  １Ｈ），  １．０８−１．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８７−０．８０  （ｍ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２５】
（実施例５７）
【化１５７】
2019085414.tif 000278
【０７２６】
２−クロロ−４−メトキシ−１−ビニルベンゼン
【０７２７】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のホスホニウム塩（２．０５ｇ、５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｔ−ＢｕＯＫ（０．８４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物が黄色になり、室温で１時間、撹拌を維持した。この混合物に、２−クロロ−４−メトキシベンズアルデヒド（０．８５ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２４時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３により希釈して、次にヘキサンにより抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。この残留物をＩｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ（１００％ヘキサン）により精製すると、所望の生成物（０．４５ｇ、５３％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  δ）：  ７．４９  （ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  １４．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ＝２．０，  １Ｈ），
６．７９  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６２  （ｄ，  Ｊ＝１４．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２６  （ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０７２８】
２−クロロ−１−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メトキシベンゼン
２−クロロ−４−メトキシ−１−ビニルベンゼン（２９０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を脱気し、次に、ＴＭＳ−ＣＦ３およびＮａＩを加えた。この混合物を８０℃で一晩、撹拌した。ＴＬＣ（１００％ヘキサン）は、反応が完結したことを示した。この混合物をヘキサン（２０ｍＬ）により希釈した。無機塩をろ過により、除去した。このろ液を真空で濃縮した。残留物をＩｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ（ヘキサン＝１００％）により精製した。
【０７２９】
１−クロロ−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−５−メトキシ−４−ニトロベンゼン
２−クロロ−１−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メトキシベンゼン（３２８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＡｃ２Ｏ（２ｍＬ）溶液に、０℃でＨＮＯ３（１０滴）を加えた。この混合物を０℃から室温まで、撹拌した。Ａｃ２Ｏを真空で除去した。この残留物をＤＣＭにより希釈し、水により洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を真空で除去した。この残留物をＩｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０〜１５％）により精製すると、所望の生成物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  δ）：  ７．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｓ，
３Ｈ），  ２．７８−２．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−１．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．６０−１．６８  （ｍ，  １Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３０】
４−クロロ−５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−２−メトキシアニリン
上で得られた１−クロロ−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−５−メトキシ−４−ニトロベンゼンをＡｃＯＨ／ｉ−ＰｒＯＨ（１：５）の共溶媒１０ｍＬに溶解した。この混合物にＺｎ末を加えた。この混合物を６０℃で３０分間、撹拌した。溶媒を真空で除去した。残留物をＤＣＭにより希釈し、無機塩をろ過により除去した。このろ液を濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０７３１】
１−（３−（４−（（４−クロロ−５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−２−ヒドロキシフェニル）グリシル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（Ｖ−５６）
表題化合物は、実施例４１において記載されている手順に従い、４−クロロ−５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−２−メトキシアニリンから６工程で調製した。
【０７３２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  δ）：  ９．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３０  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  １３．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｄｄ，  Ｊ＝１．６，  １２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６６  （ｄｄ，  Ｊ＝１．６，  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１８  （ｔ，  Ｊ＝３．２，  ３．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｔ，  Ｊ＝６．０，  ６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０３−４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８６−３．９７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７４−３．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５２  （ｂｒ．  ｓ，  ４Ｈ），  ３．１３−３．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７７−２．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５−２．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８７−１．９７  （ｍ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３３】
（実施例５８）
化合物の生化学アッセイ
試験化合物は、ＤＭＳＯ（Ｆｉｓｈｅｒカタログ番号ＢＰ−２３１−１００）中の１０ｍＭ保存溶液として調製した。ＧＤＰが搭載されているＧ１２ＣのＫＲＡＳ  １−１６９のｈｉｓタグ付きタンパク質を緩衝液（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２）中で、２μｍに希釈した。化合物は以下の通り、活性を試験した。
【０７３４】
化合物は、９６ウェル保存用プレートのＤＭＳＯ中で、５０×の最終試験濃度まで希釈した。化合物の保存溶液は使用前にボルテックスし、なんらかの沈殿の兆候があるかを注意深く観察した。希釈は以下の通りとした。
・  最終化合物濃度１００μＭの場合、化合物を５０００μＭ（５μｌの１０ｍＭ化合物保存液＋５μｌのＤＭＳＯ）に希釈し、ピペット操作により十分に混合した。
・  最終化合物濃度３０μＭの場合、化合物を１５００μＭ（３μｌの１０ｍＭ化合物保
存液＋１７μｌのＤＭＳＯ）に希釈し、ピペット操作により十分に混合した。
・  最終化合物濃度１０μＭの場合、化合物を５００μＭ（２μｌの１０ｍＭ化合物保存液＋３８μｌのＤＭＳＯ）に希釈し、ピペット操作により十分に混合した。
【０７３５】
タンパク質保存溶液４９μｌを９６ウェルＰＣＲ用プレート（Ｆｉｓｈｅｒカタログ番号１４２３０２７）の各ウェルに加えた。希釈済み５０×化合物１μｌを１２チャンネルピペッターを使用し、上記のＰＣＲ用プレートの適切なウェルに加えた。２００μｌのマルチチャンネルピペッターを使用して、上／下にピペット操作を行うことにより、反応物を注意深く、かつ完全に混合した。このプレートをアルミニウム製プレートシールにより、きっちりと密封し、室温で２時間または２４時間、引き出しの中で保管した。次に、ＤＩ  Ｈ２Ｏ中の２％ギ酸（Ｆｉｓｈｅｒカタログ番号Ａ１１７）５μｌを各ウェルに加え、続いてピペットにより混合した。次に、このプレートをアルミニウム製シールを用いて再密封し、以下に記載されている分析を行うまで、ドライアイス上で保管した。
【０７３６】
以下の手順に従い、質量分析法により、上記のアッセイ品を分析した。
【０７３７】
ＭＳ機器は、正極性、分解能２ＧＨｚ、および低質量（１７００）モードに設定し、３０分間、平衡にした。次に、この機器を較正し、収集モードにスイッチを入れ、適切な方法を読み込んだ。
【０７３８】
さらに３０分間の平衡時間の後、ブランク回分（すなわち、緩衝液）を操作し、機器が適性に作動していることを確認する。試料を３７℃で、１０分間解凍し、手短に遠心分離にかけて、ベンチトップ上に移す。ウェルＡ１およびＨ１２を５００ｕＭのペプチド内部標準１ｕＬを用いてスパイクし、このプレートを２０００×ｇで５分間、遠心分離にかける。次に、この方法を操作し、個々のウェルの質量をそれぞれ記録する。
【０７３９】
各ウェルの質量（積算データが望ましい）をプレートマップに貼り付け、分析値からエクスポートする。内部標準の質量を、同様にエクスポートする。５０ｐｐｍにおけるデータを＋１９電荷状態について抽出し、ウェルＡ１の正体（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）を内部標準のスパイクを使用して帰属して積分する。ピークのデータをＴＯＦリストとしてエクスポートし、＋２０、２１、２２、２３、２４および２５の電荷状態について、上記の工程を個別に繰り返す。
【０７４０】
他のｉｎ  ｖｉｔｒｏ分析は以下の通りである。
【０７４１】
細胞成長の阻害：
Ｒａｓ媒介性細胞成長を阻害する対象化合物の能力は、以下の通り評価して実証する。野生型または変異体のＲａｓを発現する細胞を、白色のクリアボトム９６ウェルプレートに、ウェルあたり５，０００個の細胞密度でプレート培養する。プレート培養後約２時間、細胞を付着させた後、本明細書において開示されている化合物を添加する。ある時間（例えば、細胞成長の２４時間、４８時間、または７２時間）の後、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ
Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、製造業者の指示書に従い、ＡＴＰの全含有量を測定することにより、細胞増殖を求める。増殖ＥＣ５０は、１００μＭから３．２分の１の間隔で低下させた８点の化合物用量応答を分析することにより求める。
【０７４２】
Ｒａｓ媒介性シグナル伝達の阻害：
Ｒａｓ媒介性シグナル伝達の阻害における本明細書において開示されている化合物の能力は、以下の通り評価して実証する。野生型または変異体Ｒａｓ（Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、またはＧ１２Ａなど）を発現する細胞を対象化合物により、またはそれをなし（対照細胞）で処理する。１つまたは複数の対象化合物によるＲａｓシグナル伝達の阻害は、対照細
胞と比較した、１つまたは複数の対象化合物により処理した細胞における、リン酸化ＭＥＫおよび／またはＲａｆ結合の定常状態レベルの低下により実証される。
【０７４３】
Ｒａｓ媒介性シグナル伝達の阻害：
Ｒａｓ媒介性シグナル伝達の阻害における本明細書において開示されている化合物の能力は、以下の通り、評価して実証する。野生型または変異体Ｒａｓ（Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２ＶまたはＧ１２Ａなど）を発現する細胞を対象化合物により、またはそれをなし（対照細胞）で処理する。１つまたは複数の対象化合物によるＲａｓシグナル伝達の阻害は、対照細胞と比較した、１つまたは複数の対象化合物により処理した細胞における、Ｇ１２Ｃ変異したＲａｓタンパク質への化合物の結合比率により実証される。
【０７４４】
Ｒａｓ媒介性シグナル伝達の阻害：
Ｒａｓ媒介性シグナル伝達の阻害における本明細書において開示されている化合物の能力は、以下の通り、評価して実証する。野生型または変異体Ｒａｓ（Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２ＶまたはＧ１２Ａなど）を発現する細胞を対象化合物により、またはそれをなし（対照細胞）で処理する。１つまたは複数の対象化合物によるＲａｓシグナル伝達の阻害は、対照細胞と比較した、１つまたは複数の対象化合物により処理した細胞における、下流のシグナル伝達分子（例えば、Ｒａｆ）へのＲａｓ複合体の結合の低下により実証される。
【０７４５】
表１〜６中の化合物は、上の手順に従って試験した。表５および表６の化合物の結果を、以下に示している。表５および６における化合物はそれぞれ、少なくとも約５％の程度でＧ１２ＣのＫＲＡＳに共有結合していることが分かった（すなわち、ウェル中に存在しているタンパク質の少なくとも約５％が、試験化合物に共有結合していることが分かった）。
【表７ａ】
2019085414.tif 000279
【表７ｂ】
2019085414.tif 000280
【表８ａ】
2019085414.tif 000281
【表８ｂ】
2019085414.tif 000282
【０７４６】
（実施例５９）
化合物Ｉ−１８９による細胞増殖の阻害のアッセイ
【０７４７】
２種のがん細胞系である、ＮＣＩ  Ｈ４４１（Ｇ１２Ｖ変異を含むヒト肺腺癌（ａｄｅｎｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）細胞）およびＭＩＡ  ｐａｃａ−２（Ｇ１２Ｃ変異を含むヒト膵臓癌）をこの実験に使用した。濃度が１００μＭ、３０μＭ、１０μＭおよび３μＭのＩ−１８９化合物により両方の細胞系を処理し、分化能を実施例１に記載されている通りに測定した。この実験の結果を図４に示す。
【０７４８】
（実施例６０）
化合物Ｉ−１８９、Ｉ−９２およびＩ−９４による細胞増殖阻害の比較
【０７４９】
これらのＳＡＲ検討の結果を図５に示す。２種のがん細胞系である、ＮＣＩ  Ｈ４４１（Ｇ１２Ｖ変異を含むヒト肺腺癌細胞）およびＭＩＡ  ｐａｃａ−２（Ｇ１２Ｃ変異を含むヒト膵臓癌）をこの実験に使用した。濃度が１００μＭ、３０μＭ、１０μＭおよび３μＭのＩ−１８９化合物により両方の細胞系を処理し、分化能を測定した。化合物Ｉ−１９２およびＩ−９４を用いて、同様の実験を行った。
【０７５０】
（実施例６１）
化合物Ｉ−９２およびＩ−９５による細胞増殖阻害の比較
【０７５１】
これらの検討の結果を図６に示す。２種のがん細胞系である、ＮＣＩ  Ｈ４４１（Ｇ１２Ｖ変異を含むヒト肺腺癌細胞）およびＭＩＡ  ｐａｃａ−２（Ｇ１２Ｃ変異を含むヒト膵臓癌）をこの実験に使用した。濃度が１００μＭ、３０μＭ、１０μＭおよび３μＭのＩ−１９２化合物により両方の細胞系を処理し、分化能を測定した。化合物Ｉ−９５を用いて、同様の実験を行った。
【０７５２】
（実施例６２）
化合物Ｉ−６６、Ｉ−４５およびＩ−９１による細胞増殖阻害の比較
【０７５３】
これらの検討の結果を図７に示す。２種のがん細胞系である、ＮＣＩ  Ｈ４４１（Ｇ１２Ｖ変異を含むヒト肺腺癌細胞）およびＭＩＡ  ｐａｃａ−２（Ｇ１２Ｃ変異を含むヒト膵臓癌）をこの実験に使用した。濃度が１００μＭ、３０μＭ、１０μＭおよび３μＭのＩ−６６化合物により両方の細胞系を処理し、分化能を測定した。化合物Ｉ−４５およびＩ−９１を用いて、同様の実験を行った。
【０７５４】
（実施例６３）
化合物Ｉ−４７、Ｉ−４２およびＩ−６０による細胞増殖阻害の比較
【０７５５】
これらの検討の結果を図８に示す。３種の細胞系である、ＮＣＩ  Ｈ４４１（ヒト肺腺癌細胞）、ＮＣＩ１５６８（肺腺癌細胞）、およびＭＩＡ  ｐａｃａ−２（ヒト膵臓癌）をこの実験に使用した。濃度が１００μＭ、３０μＭ、１０μＭおよび３μＭのＩ−６６化合物により両方の細胞系を処理し、分化能を測定した。化合物Ｉ−４７、Ｉ−４２およびＩ−６０を用いて、同様の実験を行った。
【０７５６】
上記の様々な実施形態を組み合わせて、さらなる実施形態を提供することができる。本明細書および／または添付の出願データシートにおいて言及されている、米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および非特許刊行物のすべてが、本説明とは一致しない程度に、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている。実施形態の態様は、必要な場合、様々な特許、出願および刊行物の概念を使用して改変し、やはりさらなる実施形態を提供することができる。
【０７５７】
２０１３年３月１５日に出願の米国仮特許出願番号第６１／８５２，１２３号および２０１３年１０月１０日に出願の同第６１／８８９，４８０号は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれている。
【０７５８】
前記から、本発明の特定の実施形態が、例示を目的として本明細書に記載されているが、本発明の主旨および範囲から逸脱することなく、様々な修正がなされてよいことが理解されよう。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲によるもの以外により限定されるものではない。
【０７５９】
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
以下の構造（Ｖ）を有する化合物
【化２０１】
2019085414.tif 000283
または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグ（式中、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ３０ａおよびＲ３０ｂは、出現毎に独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであるか、またはＲ３０ａとＲ３０ｂは連結して、炭素環式環もしくは複素環式環を形成するか、またはＲ３０ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであり、Ｒ３０ｂはＲ３１ｂと連結して、炭素環式環または複素環式環を形成し、
Ｒ３１ａおよびＲ３１ｂは、出現毎に独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであるか、またはＲ３１ａとＲ３１ｂは連結して、炭素環式環もしくは複素環式環を形成するか、またはＲ３１ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであり、Ｒ３１ｂはＲ３０ｂと連結して、炭素環式環または複素環式環を形成し、
Ｒ３２ａおよびＲ３２ｂは、出現毎に独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであるか、またはＲ３２ａとＲ３２ｂは連結して、炭素環式環もしくは複素環式環を形成するか、またはＲ３２ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであり、Ｒ３２ｂはＲ３３ｂと連結して、炭素環式環または複素環式環を形成し、
Ｒ３３ａおよびＲ３３ｂは、出現毎に独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであるか、またはＲ３３ａとＲ３３ｂは連結して、炭素環式環もしくは複素環式環を形成するか、またはＲ３３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであり、Ｒ３３ｂはＲ３２ｂと連結して、炭素環式環または複素環式環を形成し、
Ｌ１は、カルボニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリーレン、アルキレンカルボニル、アルケニレンカルボニル、ヘテロアルキレンカルボニル、ヘテロシクロアルキレンカルボニルまたはヘテロアリーレンカルボニルであり、
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり、
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲであり、ここで、Ｒは、Ｈ、シアノ、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｎ１、ｎ２、ｎ３およびｎ４は、それぞれ独立して、１、２または３であり、
Ｅは、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−ＲａｓのＧ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる、求電子部位である）。
（項目２）
以下の構造（Ｖａ）を有する、項目１に記載の化合物
【化２０２】
2019085414.tif 000284
（式中、
Ｌ１ａは、結合、−ＮＨ−、アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロシクロアルキレンまたはヘテロアリーレンである）。
（項目３）
以下の構造（Ｖｂ）を有する、項目２に記載の化合物
【化２０３】
2019085414.tif 000285
（式中、
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ３４Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または−ＮＲ３４Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｒ３４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり、
【化２０３−１】
2019085414.tif 000286
は、炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合であり、
【化２０３−２】
2019085414.tif 000287
が二重結合である場合、Ｒ３５およびＲ３６は、それぞれ独立して、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルもしくはヒドロキシルアルキルであるか、またはＲ３５とＲ３６は連結して、炭素環式環もしくは複素環式環を形成するか、
または
【化２０３−３】
2019085414.tif 000288
が三重結合である場合、Ｒ３５は存在せず、かつＲ３６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルもしくはヒドロキシルアルキルである）。
（項目４）
以下の構造（Ｖｃ）、（Ｖｄ）、（Ｖｅ）または（Ｖｆ）の１つ
【化２０４】
2019085414.tif 000289
を有する、項目３に記載の化合物。
（項目５）
以下の構造（Ｖｇ）、（Ｖｈ）、（Ｖｉ）または（Ｖｊ）の１つ
【化２０５】
2019085414.tif 000290
【化２０６】
2019085414.tif 000291
を有する、項目３に記載の化合物。
（項目６）
以下の構造（Ｖｋ）、（Ｖｌ）、（Ｖｍ）、（Ｖｎ）、（Ｖｏ）または（Ｖｐ）の１つ
【化２０７】
2019085414.tif 000292
【化２０８】
2019085414.tif 000293
を有する、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ１がアリールである、項目１から６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
前記アリールが二環式である、項目７に記載の化合物。
（項目９）
前記アリールが縮合二環式アリールである、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
前記アリールがナフチルである、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
前記アリールが単環式である、項目７に記載の化合物。
（項目１２）
前記アリールがフェニルである、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
前記アリールが無置換である、項目７から１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
前記アリールが１つまたは複数の置換基により置換されている、項目７から１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
前記置換基が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アミノカルボニル、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、脂肪族ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから選択される、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
前記置換基が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、メチルスルホニル、メトキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シクロブチル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され、ここで、前記シクロプロピルおよびフェニルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびシアノから選択される、１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
前記置換基が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、メチル、エチル、シクロブチルおよびシクロプロピルから選択され、ここで、前記シクロプロピルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびシアノから選択される、１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
前記置換基が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシルおよびシクロプロピルから選択され、ここで、前記シクロプロピルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびシアノから選択される、１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ１が以下の構造の１つ
【化２０９】
2019085414.tif 000294
を有する、項目１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ１がヘテロアリールである、項目１から６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２１）
前記ヘテロアリールが二環式である、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
前記ヘテロアリールが縮合二環式ヘテロアリールである、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
前記ヘテロアリールが単環式である、項目２０に記載の化合物。
（項目２４）
前記ヘテロアリールが、窒素、硫黄またはそれらの組合せを含む、項目２０から２３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２５）
前記ヘテロアリールが、ジヒドロキノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ピリジニルまたはチアゾリルである、項目２０から２４のいずれか一項に記載の化合物。（項目２６）
前記ヘテロアリールが無置換である、項目２０から２５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２７）
前記ヘテロアリールが１つまたは複数の置換基により置換されている、項目２０から２５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２８）
前記置換基が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロおよびオキソから選択される、項目２１に記載の化合物。
（項目２９）
前記置換基が、エチルおよびクロロから選択される、項目２２に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ１が以下の構造の１つ
【化２１０】
2019085414.tif 000295
（式中、Ｒ１ａは、出現毎に独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロである）
を有する、項目１６から２３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ１が以下の構造の１つ
【化２１１】
2019085414.tif 000296
を有する、項目３０に記載の化合物。
（項目３２）
以下の構造（ＶＩ）を有する化合物
【化２１２】
2019085414.tif 000297
または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグ（式中、
Ａは、ＣＲ３７ｂ、ＮまたはＮＲ３８ａであり、
Ｂは、ＣＲ３７ｃ、Ｎ、ＮＲ３８ｂまたはＳであり、
Ｃは、ＣＲ３７ｄ、Ｎ、ＮＲ３８ｃまたはＳであり、
Ｇ３およびＧ４は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲであり、ここで、Ｒは、Ｈ、シアノ、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｌ１ａは、結合、−ＮＨ−、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり、
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり、
Ｒ３２ａおよびＲ３２ｂは、出現毎に独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであるか、またはＲ３２ａとＲ３２ｂは連結して、炭素環式環もしくは複素環式環を形成するか、またはＲ３２ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであり、Ｒ３２ｂはＲ３３ｂと連結して、炭素環式環または複素環式環を形成し、
Ｒ３３ａおよびＲ３３ｂは、出現毎に独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであるか、またはＲ３３ａとＲ３３ｂは連結して、炭素環式環もしくは複素環式環を形成するか、またはＲ３３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであり、Ｒ３３ｂはＲ３２ｂと連結して、炭素環式環または複素環式環を形成し、
Ｒ３７ａ、Ｒ３７ｂ、Ｒ３７ｃ、Ｒ３７ｄおよびＲ３７ｅは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、アミノカルボニル、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであり、
Ｒ３８ａ、Ｒ３８ｂおよびＲ３８ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールであり、
ｎ３およびｎ４は、それぞれ独立して、１、２または３であり、
ｍは、０または１であり、
【化２１２−１】
2019085414.tif 000298
は、すべての原子価が満足されるような、単結合または二重結合であり、
Ｅは、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−ＲａｓのＧ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位
のシステイン残基と共有結合を形成することができる、求電子部位である）。
（項目３３）
以下の構造（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）、（ＶＩｄ）、（ＶＩｅ）、（ＶＩｆ）または（ＶＩｇ）の１つ
【化２１３】
2019085414.tif 000299
を有する、項目３２に記載の化合物。
（項目３４）
以下の構造（ＶＩａ‘）、（ＶＩｂ’）、（ＶＩｃ‘）、（ＶＩｄ’）、（ＶＩｅ‘）、（ＶＩｆ’）または（ＶＩｇ‘）の１つ
【化２１４】
2019085414.tif 000300
（式中、
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ３４Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または−ＮＲ３４Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｒ３４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり、
【化２１４−１】
2019085414.tif 000301
は、炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合であり、
【化２１４−２】
2019085414.tif 000302
が二重結合である場合、Ｒ３５およびＲ３６は、それぞれ独立して、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルもしくはヒドロキシルアルキルであるか、またはＲ３５とＲ３６は連結して、炭素環式環もしくは複素環式環を形成するか、または
【化２１４−３】
2019085414.tif 000303
が三重結合である場合、Ｒ３５は存在せず、かつＲ３６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルまたはヒドロキシルアルキルである）
を有する、項目３２から３３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３５）
Ｇ３がＮであり、Ｇ４がＣＲである、項目３２から３４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３６）
Ｇ３がＣＲであり、Ｇ４がＮである、項目３２から３４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３７）
Ｇ３がＮであり、Ｇ４がＮである、項目３２から３４のいずれか一項に記載の化合物。（項目３８）
ｎ３が２であり、ｎ４が２である、項目３２から３７のいずれか一項に記載の化合物。（項目３９）
ｎ３が１であり、ｎ４が１である、項目３２から３７のいずれか一項に記載の化合物。（項目４０）
ｎ３が２であり、ｎ４が１である、項目３２から３７のいずれか一項に記載の化合物。（項目４１）
Ｒ３７ａ、Ｒ３７ｂ、Ｒ３７ｃ、Ｒ３７ｄおよびＲ３７ｅが、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヘテロシクリルまたはアリールである、項目３２から４０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４２）
Ｒ３７ａ、Ｒ３７ｂ、Ｒ３７ｃ、Ｒ３７ｄおよびＲ３７ｅが、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、メチル、メトキシ、ヘテロアリールまたはアリールである、項目４１に記載の化合物。
（項目４３）
Ｒ３７ａまたはＲ３７ｅがアリールである、項目３２から４２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４４）
アリールがフェニルである、項目４３に記載の化合物。
（項目４５）
前記アリールが無置換である、項目４３または４４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４６）
前記アリールが置換されている、項目４３または４４のいずれか一項に記載の化合物。（項目４７）
前記アリールが１つまたは複数のハロ置換基により置換されている、項目４６に記載の化合物。
（項目４８）
前記ハロ置換基が、フルオロおよびクロロから選択される、項目４７に記載の化合物。（項目４９）
Ｒ３７ａがヘテロアリールである、項目３２から４２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５０）
前記ヘテロアリールが無置換である、項目４９に記載の化合物。
（項目５１）
前記ヘテロアリールが置換されている、項目４９に記載の化合物。
（項目５２）
前記ヘテロアリールが、窒素、硫黄またはそれらの組合せを含む、項目４９から５１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５３）
前記ヘテロアリールがチオフェニルである、項目４９から５２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５４）
Ｒ３７ａもしくはＲ３７ｅがハロであるか、または両方がハロである、項目３２から４２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５５）
ハロが、クロロ、ブロモまたはヨードである、項目５４に記載の化合物。
（項目５６）
Ｒ３７ａまたはＲ３７ｅが以下の構造の１つ
【化２１５】
2019085414.tif 000304
を有する、項目３２から５５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５７）
Ｒ３８ａ、Ｒ３８ｂおよびＲ３８ｃがそれぞれ独立して、Ｈまたはアリールである、項目３２から５６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５８）
Ｒ３８ａ、Ｒ３８ｂおよびＲ３８ｃがそれぞれ独立して、Ｈである、項目５７に記載の化合物。
（項目５９）
Ｒ３８ｃがアリールである、項目３２から５７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６０）
前記アリールが１つまたは複数のハロ置換基により置換されている、項目５９に記載の化合物。
（項目６１）
ハロがクロロである、項目６０に記載の化合物。
（項目６２）
Ｑが−Ｃ（＝Ｏ）−である、項目３から３０または３３から６１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６３）
Ｑが−Ｓ（＝Ｏ）２−である、項目３から３０または３２から６０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６４）
Ｑが−ＮＲ３４Ｃ（＝Ｏ）−である、項目３から３０または３３から６１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６５）
Ｑが−ＮＲ３４Ｓ（＝Ｏ）２−である、項目３から３０または３３から６１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６６）
Ｒ３４がＨである、項目６４または６５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６７）
Ｒ３４がヒドロキシルアルキルである、項目６４または６５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６８）
ヒドロキシルアルキルが２−ヒドロキシルアルキルである、項目６７に記載の化合物。（項目６９）
Ｒ３５またはＲ３６の少なくとも１つがＨである、項目３から３０または３３〜６８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７０）
Ｒ３５およびＲ３６のそれぞれがＨである、項目６９に記載の化合物。
（項目７１）
Ｒ３６がアルキルアミノアルキルである、項目３から３０または３３から６９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７２）
Ｒ３６が以下の構造
【化２１６】
2019085414.tif 000305
を有する、項目７１に記載の化合物。
（項目７３）
Ｒ３６がヒドロキシルアルキルである、項目３から３０または３３から６９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７４）
ヒドロキシルアルキルが２−ヒドロキシルアルキルである、項目７３に記載の化合物。（項目７５）
Ｒ３５およびＲ３６が連結して、環を形成する、項目３から３０または３３から６９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７６）
前記環が、シクロペンテン、シクロヘキセンまたはフェニル環である、項目７５に記載の化合物。
（項目７７）
Ｅが以下の構造の１つ
【化２１７】
2019085414.tif 000306
を有する、項目１から７６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７８）
Ｌ１がヘテロアルキレンである、項目１に記載の化合物。
（項目７９）
前記ヘテロアルキレンが無置換である、項目７８に記載の化合物。
（項目８０）
前記ヘテロアルキレンが置換されている、項目７８に記載の化合物。
（項目８１）
Ｌ１がアミノアルキレンである、項目７８から８０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８２）
Ｌ１が−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−である、項目８１に記載の化合物。
（項目８３）
Ｌ１がヘテロシクロアルキレンまたはヘテロアリーレンである、項目１に記載の化合物。
（項目８４）
前記ヘテロシクロアルキレンまたはヘテロアリーレンが無置換である、項目８３に記載の化合物。
（項目８５）
前記ヘテロシクロアルキレンまたはヘテロアリーレンが置換されている、項目８３に記載の化合物。
（項目８６）
Ｌ１が以下の構造の１つ
【化２１８】
2019085414.tif 000307
を有する、項目８３に記載の化合物。
（項目８７）
Ｌ１ａが結合である、項目２から７７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８８）
Ｌ１ａがアルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンである、項目２から８２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８９）
Ｌ１ａが置換アルキレンである、項目８８に記載の化合物。
（項目９０）
Ｌ１ａが無置換アルキレンである、項目８８に記載の化合物。
（項目９１）
Ｌ１ａが
【化２１９】
2019085414.tif 000308
【化２２０】
2019085414.tif 000309
である、項目９０に記載の化合物。
（項目９２）
Ｌ１ａが置換ヘテロアルキレンである、項目８８に記載の化合物。
（項目９３）
Ｌ１ａが無置換ヘテロアルキレンである、項目８８に記載の化合物。
（項目９４）
Ｌ１ａがアミノアルキレンまたはチオアルキレンである、項目９２または９３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９５）
Ｌ１ａが以下の構造の１つ
【化２２１】
2019085414.tif 000310
を有する、項目９４に記載の化合物。
（項目９６）
Ｌ１ａが置換アルケニレンである、項目８８に記載の化合物。
（項目９７）
Ｌ１ａが無置換アルケニレンである、項目８８に記載の化合物。
（項目９８）
Ｌ１ａが以下の構造
【化２２２】
2019085414.tif 000311
を有する、項目９７に記載の化合物。
（項目９９）
Ｌ１ａが置換ヘテロシクロアルキレンである、項目８８に記載の化合物。
（項目１００）
Ｌ１ａが無置換ヘテロシクロアルキレンである、項目８８に記載の化合物。
（項目１０１）
Ｌ１ａが以下の構造
【化２２３】
2019085414.tif 000312
を有する、項目１００に記載の化合物。
（項目１０２）
Ｌ２が結合である、項目１から１０１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０３）
Ｌ２が置換アルキレンである、項目１から１０１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０４）
Ｌ２が無置換アルキレンである、項目１から１０１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０５）
Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、Ｒ３１ａ、Ｒ３１ｂ、Ｒ３２ａ、Ｒ３２ｂ、Ｒ３３ａまたはＲ３３ｂの少なくとも１つがＨである、項目１から３１または６２から１０４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０６）
Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、Ｒ３１ａ、Ｒ３１ｂ、Ｒ３２ａ、Ｒ３２ｂ、Ｒ３３ａまたはＲ３３ｂのそれぞれがＨである、項目１から３１または６２から１０４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０７）
Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、Ｒ３１ａ、Ｒ３１ｂ、Ｒ３２ａ、Ｒ３２ｂ、Ｒ３３ａまたはＲ３３ｂの少なくとも１つがヒドロキシルアルキルである、項目１から３１または６２から１０５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０８）
Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、Ｒ３１ａ、Ｒ３１ｂ、Ｒ３２ａ、Ｒ３２ｂ、Ｒ３３ａまたはＲ３３ｂの少なくとも１つがシアノである、項目１から３１または６１から１０５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０９）
Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、Ｒ３１ａ、Ｒ３１ｂ、Ｒ３２ａ、Ｒ３２ｂ、Ｒ３３ａまたはＲ３３ｂの少なくとも１つがアミノカルボニルである、項目１から３１または６２から１０５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１０）
Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、Ｒ３１ａ、Ｒ３１ｂ、Ｒ３２ａ、Ｒ３２ｂ、Ｒ３３ａまたはＲ３３ｂの少なくとも１つがＣ１〜Ｃ６アルキルである、項目１から３１または６２から１０５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１１）
Ｒ３２ａ、Ｒ３２ｂ、Ｒ３３ａまたはＲ３３ｂの少なくとも１つがＨである、項目３２から１０４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１２）
Ｒ３２ａ、Ｒ３２ｂ、Ｒ３３ａまたはＲ３３ｂのそれぞれがＨである、項目３２から１０４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１３）
Ｒ３２ａ、Ｒ３２ｂ、Ｒ３３ａまたはＲ３３ｂの少なくとも１つがヒドロキシルアルキルである、項目３２から１０４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１４）
Ｒ３２ａ、Ｒ３２ｂ、Ｒ３３ａまたはＲ３３ｂの少なくとも１つがシアノである、項目３２から１０４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１５）
Ｒ３２ａ、Ｒ３２ｂ、Ｒ３３ａまたはＲ３３ｂの少なくとも１つがアミノカルボニルである、項目３１から１０４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１６）
以下の構造の１つ
【化２２４】
2019085414.tif 000313
【化２２５】
2019085414.tif 000314
【化２２６】
2019085414.tif 000315
【化２２７】
2019085414.tif 000316
【化２２８】
2019085414.tif 000317
【化２２９】
2019085414.tif 000318
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目１１７）
以下の構造の１つ
【化２３０】
2019085414.tif 000319
【化２３１】
2019085414.tif 000320
【化２３２】
2019085414.tif 000321
【化２３３】
2019085414.tif 000322
を有する、項目３２に記載の化合物。
（項目１１８）
項目１から１１７のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
（項目１１９）
経口投与用に製剤化されている、項目１１８に記載の医薬組成物。
（項目１２０）
注射用に製剤化されている、項目１１８に記載の医薬組成物。
（項目１２１）
追加の抗がん剤を含む、項目１１８から１２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１２２）
がんを処置する方法であって、有効量の項目１１８から１２１のいずれか一項に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
（項目１２３）
前記がんが、Ｋ−ＲａｓのＧ１２Ｃ、Ｈ−ＲａｓのＧ１２Ｃ、またはＮ−ＲａｓのＧ１２Ｃ変異により媒介される、項目１２２に記載の方法。
（項目１２４）
前記がんが、血液のがん、膵臓がん、ＭＹＨ関連性ポリポーシス、結腸直腸がんまたは肺がんである、項目１２２に記載の方法。
（項目１２５）
Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−ＲａｓのＧ１２Ｃ変異体タンパク質の活性を制御する方法であって、前記Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−ＲａｓのＧ１２Ｃ変異体タンパク質を項目１から１１７のいずれか一項に記載されている化合物と反応させるステップを含む、方法。
（項目１２６）
細胞集団の増殖を阻害する方法であって、前記細胞集団を、項目１から１０５のいずれか一項に記載の化合物または項目１１８から１２１のいずれか一項に記載の医薬組成物に接触させるステップを含む、方法。
（項目１２７）
増殖の阻害が前記細胞集団の細胞生存率の低下として測定される、項目１２６に記載の方法。
（項目１２８）
Ｋ−ＲａｓのＧ１２Ｃ、Ｈ−ＲａｓのＧ１２Ｃ、またはＮ−ＲａｓのＧ１２Ｃ変異により媒介される障害を、その処置を必要とする対象において処置する方法であって、
前記対象がＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、またはＮ−ＲａｓのＧ１２Ｃ変異を有するかどうかを決定するステップ、および
前記対象が前記Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−ＲａｓのＧ１２Ｃ変異を有すると決定された場合、次に、前記対象に、治療有効量の項目１１８から１２１のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップ、
を含む、方法。
（項目１２９）
前記障害ががんである、項目１２８に記載の方法。
（項目１３０）
前記がんが、血液のがん、膵臓がん、ＭＹＨ関連性ポリポーシス、結腸直腸がんまたは肺がんである、項目１２９に記載の方法。
（項目１３１）
標識化Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−ＲａｓのＧ１２Ｃ変異体タンパク質を調製する方法であって、前記Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−ＲａｓのＧ１２Ｃ変異体を項目１から１１７のいずれか一項に記載の化合物と反応させて、標識化Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−ＲａｓまたはＮ−ＲａｓのＧ１２Ｃタンパク質を生じさせるステップ、を含む、方法。
（項目１３２）
腫瘍転移を阻害する方法であって、有効量の項目１１８から１２１のいずれか一項に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
【図１】
2019085414.tif 000341
【図２】
2019085414.tif 000342
【図３】
2019085414.tif 000343
【図４】
2019085414.tif 000344
【図５】
2019085414.tif 000345
【図６】
2019085414.tif 000346
【図７】
2019085414.tif 000347
【図８】
2019085414.tif 000348