(57)【要約】【課題】単回もしくは数回の反復投与で、または短時間で非経口投与することができ、それによってフェルバメートに随伴する有害な副作用が最小限に抑えられ、またニューロン損傷と治療濃度に到達するまでの間の遅延時間が最小になって、さらなるニューロン損傷が予防される、神経保護剤の製剤を提供する。【解決手段】本発明は、非経口投与に適する非水性の薬学的に許容される担体中の、フェルバメートまたはフルオロフェルバメートの２〜２０重量％過飽和溶液を含む、医薬組成物を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、２０１１年８月１２日に出願された米国仮出願第６１／５２２，８１１号に対する優先権を主張する。米国仮出願第６１／５２２，８１１号の開示は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、神経性の障害、損傷、および／または傷害を処置するための、抗痙攣および／または抗てんかん剤などの神経保護剤の製剤、詳細には、カルバマゼピン、フェルバメート、およびフルオロフェルバメートの濃縮した溶液および懸濁液の分野にある。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
脳における急性細胞死後の神経性損傷は、認可された薬理学的介入が何もなく、非常に大きい健康上の負担である。卒中は、米国において、長期の重篤な能力障害の主要な原因である。加えて、疾病管理予防センター（Centers  for  Disease  Control  and  Prevention）によれば、米国の１４０万人近くが外傷性脳傷害を被っている。また、米国国立がん研究所によれば、米国だけで、毎年およそ２万件の新たな脳がん症例が存在している。卒中および外傷性脳傷害は、直接にニューロン細胞死を引き起こす。限定はしないが、外科的切除および放射線療法を始めとする、脳がんの急性処置も、ニューロン細胞死をもたらす。
【０００４】
ニューロンが破壊されるとき、ニューロンは、多量の興奮性神経伝達物質グリシンをはじめとするその中身を、高濃度で細胞外液中に放出する。細胞外グリシンレベルの上昇は、ストリキニーネ非感受性グリシン受容体と相互作用して、その結合されたカルシウムイオンチャネルを開く。カルシウムイオンは、濃度勾配と調和して、開いたイオンチャネルを横切り、多量のカルシウムをニューロン細胞中に入れる。内側に入ってしまうと、高い細胞内濃度においてカルシウムがカルパインのタンパク質分解活性を誘発して、不都合な程度まで分解がなされ、これが細胞傷害または細胞死につながることがある。
【０００５】
発作は、ニューロンが異常な活動電位を示すときに生じる。フェルバメートは、さもなければニューロンを脱分極させ、活動電位を誘発するその傾向を増大させる、カルシウム流入を低減することによるてんかん発作の処置に使用される。フェルバメートは、発作を止めるかまたはその重症度を低減することができる。
【０００６】
しかし、（特に長期間にわたって）フェルバメートの投与を繰り返すと、結果として、再生不良性貧血（aplastic  anemic）および／または肝損傷などの、致死的となりかねない重篤な副作用が生じることがある。報告では、フェルバメートを１日１回少なくとも２５日間経口投与することによる、再生不良性貧血発症のリスクは、１：３，６００および１：５，０００であり、その症例の３０％が致死的であると推定されている。肝臓において、フェルバメートは、観察される有害作用の原因であると考えられている、短命の毒性代謝産物に変換され得る。フルオロフェルバメートは、フェルバメートの不都合な肝臓代謝経路を回避するために開発された。上述の神経保護剤適応症の多くでは、患者は意識不明であり、そのため経口投与が不可能ではないとしても困難になる。したがって、こうした治療用途には非経口製剤が好ましい。その上、非経口製剤では、初回通過代謝が回避され、これにより、フェルバメートの望ましくない肝臓代謝産物が毒性濃度に到達する可能性が低くなる。しかし、血管系の外側で投与された非経口製剤は、血中レベルが治療濃度まで上昇する前に、吸収時間の遅れを示し、その結果さらなるニューロン損傷が生じかねない。
【０００７】
単回投与で、または短時間で静脈内投与することができ、それによってフェルバメートに随伴する有害な副作用の潜在的可能性が最小限に抑えられ、また二次的なニューロン損傷を減少させ、最小限に抑え、または予防するために、薬剤を迅速に循環へと送達する、抗痙攣剤であるフェルバメートおよびフルオロフェルバメートなどの神経保護剤の製剤が必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、本発明の目的は、単回もしくは数回の反復投与で、または短時間で非経口投与することができ、それによってこうした化合物に随伴する有害な副作用が最小限に抑えられ、またニューロン損傷と治療濃度に到達するまでの間の遅延時間が最小になって、さらなるニューロン損傷が予防される、神経保護剤の製剤を提供することである。
【０００９】
本発明のさらなる目的は、てんかん発作を処置または予防するための方法および製剤を提供することである。
【００１０】
本発明のさらなる目的は、神経性障害を処置するための改良された方法および製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の概要
神経保護剤（たとえば、カルバマゼピン、フェルバメートおよびフルオロフェルバメートなどの抗痙攣および／または抗てんかん剤）の非経口投与用製剤について本明細書で記載する。一実施形態では、上記製剤は、（１または複数の）上記薬剤の微小粒子を非経口投与に適する薬学的に許容される担体に懸濁させた形態である。微小粒子は、（１または複数の）薬剤を、加熱しながらまたは無加熱で溶媒に溶解させ、次いで、薬剤の溶液を、冷却しながらまたは無冷却で非溶媒に加えることにより調製できる。一部の実施形態では、溶媒は、有機溶媒である。他の実施形態では、溶媒は、水または水性溶媒、特に加熱した水または加熱した水性溶媒である。一実施形態では、溶媒は、有機溶媒であり、非溶媒は、水または水性溶媒である。別の実施形態では、溶媒は、加熱した水または水性溶媒であり、非溶媒は、水または水性溶媒である。
【００１２】
非溶媒は一般に、表面改質剤を含有する。特定の実施形態では、表面改質剤は、界面活性剤である。好ましい実施形態では、界面活性剤は、親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）が、少なくとも約１５であり、好ましくは１５より大きい。一部の実施形態では、界面活性剤は、ＨＬＢが少なくとも約１５であり、好ましくは１５より大きく、非イオン性界面活性剤である。
【００１３】
微小粒子形成後、微小粒子は、単離し、乾燥させ、そして使用するまで保存することができる。こうした実施形態において、非溶媒が、界面活性剤などの表面改質剤を含有する場合、表面改質剤は、微小粒子中に組み込まれ、微小粒子上に組み込まれ、かつ／または微小粒子全体に分散している。表面改質剤が周囲条件で固体であるか、または表面改質剤が、最終的な製剤化の前に除去される場合、微小粒子は、通常は乾燥粉末の形態である。表面改質剤が周囲条件で液体である場合、微小粒子は、通常はスラリーの形態である。微小粒子は、投与する前に、相応しい担体で再構成することができる。担体は、（１または複数の）界面活性剤を始めとする、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤を含有するものでよい。担体は、溶解した神経保護剤（たとえば、カルバマゼピン、フェルバメートおよびフルオロフェルバメート）を含有してもよい。
【００１４】
他の実施形態では、微小粒子は、形成の直後または形成後に投与することができる。たとえば、溶媒が、滅菌された加熱した水または水性溶媒であり、非溶媒が、（滅菌された）水または水溶液、特に冷えた水または水溶液である場合、混合すると、溶媒と非溶媒との温度差により粒子が形成する。粒子は、非経口投与に適する水または水溶液に懸濁される。懸濁媒は、溶解した神経保護剤を場合により含有してもよい。
【００１５】
微小粒子は、有効粒径が約１００ｎｍ〜約５ミクロン、好ましくは約５０ｎｍ〜約３ミクロン、より好ましくは約１０ｎｍ〜約２ミクロンである。特定の実施形態では、粒径分布は、体積で粒子の少なくとも８０％が上記粒径範囲を有するものである。
【００１６】
さらに他の実施形態では、製剤は、抗痙攣および／または抗てんかん剤の過飽和溶液の形態である。一部の実施形態では、薬物を、非経口投与に適する溶媒に、少なくとも、約１重量％、５重量％、１０重量％、１５重量％、または２０重量％という高い濃度で溶解させる。特定の実施形態では、薬剤を、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００などのポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、エチレングリコール、またはポリソルベート２０などの界面活性剤に溶解させる。得られる過飽和溶液は、少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、２４時間、３０時間、３６時間、または４８時間安定している（たとえば、沈殿がない）。好ましい実施形態では、得られる過飽和溶液は、少なくとも１週間、１か月、または１年間安定している。濃縮溶液は、投与の前に、非経口投与に適する１種または複数の溶媒、たとえば、水、抗菌剤、エタノール、プロピレングリコール、およびこれらの組合せに希釈することができる。
【００１７】
本明細書に記載の製剤は、様々な神経性疾患／障害および／または神経性傷害もしくは外傷の処置に使用することができる。典型的な疾患または障害として、限定はしないが、発作（seizure）、卒中、外傷性脳傷害、脳腫瘍切除、脳腫瘍照射、双極性障害、三叉神経痛、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、幻肢症候群、複合性局所疼痛症候群、発作性激痛障害（paroxysmal  extreme  pain  disorder）、神経性筋強直、間欠性爆発性障害、および外傷後ストレス障害の予防／軽減が挙げられる。
【００１８】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の製剤は、ニューロン傷害から生じるさらなる損傷を予防するために活性薬剤の迅速な送達が求められる、発作、および／または他の神経性損傷、たとえば、卒中、外傷性脳傷害、および／または脳腫瘍切除／照射の処置／予防に使用する。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の製剤は、局所または広域のニューロン細胞傷害またはニューロン細胞死に付随する二次的なニューロン損傷の予防に使用する。たとえば、本明細書に記載の製剤を使用して、発作を予防し、かつ／または発作の長さおよび／もしくは重症度を低減することができる。
【００１９】
製剤は、有効量の活性薬剤が提供されるように投与する。たとえば、１００〜２０００ｍｇ、好ましくは２００〜１０００ｍｇ、より好ましくは４００〜６００ｍｇの範囲の用量の活性薬剤を提供するのに適する量の懸濁液および／または溶液を投与する。しかし、適正な投与量は、患者の年齢および体重ならびに処置する疾患または障害を含めた様々な要素に基づき、担当医が決定できる。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
非経口投与に適する薬学的に許容される担体中の神経保護剤の過飽和溶液または該神経保護剤の微小粒子の濃縮懸濁液を含み、
該神経保護剤が抗痙攣剤および／または抗てんかん剤である、医薬組成物。
（項目２）
前記神経保護剤が、カルバマゼピン、フェルバメート、またはフルオロフェルバメートから選択される、項目１に記載の組成物。
（項目３）
前記神経保護剤がフェルバメートである、項目２に記載の組成物。
（項目４）
前記神経保護剤がフルオロフェルバメートである、項目２に記載の組成物。
（項目５）
前記神経保護剤がカルバマゼピンである、項目２に記載の組成物。
（項目６）
非経口投与に適する薬学的に許容される担体中の神経保護剤の過飽和溶液である、項目１に記載の組成物。
（項目７）
前記神経保護剤の濃度が少なくとも約１重量／体積％、少なくとも５重量／体積％、より好ましくは少なくとも１０重量／体積％、最も好ましくは少なくとも約１２．５重量／体積％である、項目６に記載の組成物。
（項目８）
前記神経保護剤がフェルバメートまたはフルオロフェルバメートであり、前記神経保護剤の濃度が３５重量／体積％未満、２０重量／体積％未満、または１５重量／体積％未満である、項目７に記載の組成物。
（項目９）
前記過飽和溶液の室温安定性が１か月より長く、好ましくは６か月より長く、より好ましくは１年より長い、項目６から８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１０）
前記溶液の溶媒がポリエチレングリコールである、項目６から９のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１１）
前記ポリエチレングリコールが、ＰＥＧ３００、４００、または６００である、項目１０に記載の組成物。
（項目１２）
前記溶液の溶媒がエチレングリコールまたはプロピレングリコールである、項目６から９のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１３）
前記溶液の前記溶媒がプロピレングリコールである、項目１２に記載の組成物。
（項目１４）
前記溶液の溶媒が、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、およびグリセリンから選択される少なくとも２種の溶媒のいずれかの組合せの混合物である、項目６から９のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１５）
非経口投与に適する薬学的に許容される担体中の前記神経保護剤の微小粒子の濃縮懸濁液であり、
該微小粒子が、その表面に吸着した表面改質剤を有し、
該表面改質剤が、該表面改質剤と該神経保護剤との合計重量の０．０００１〜９０重量％の量で存在し、
該微小粒子は、有効粒径が約１００ミクロン未満である、項目１に記載の組成物。
（項目１６）
前記懸濁液中の前記粒子の濃度が、少なくとも５重量／体積％、好ましくは少なくとも１０重量／体積％、より好ましくは少なくとも１５重量／体積％、より好ましくは少なくとも２０重量／体積％である、項目１５に記載の組成物。
（項目１７）
前記懸濁液の前記担体が水を含む、項目１５または１６に記載の組成物。
（項目１８）
前記懸濁液の前記担体が、第二の表面改質剤の水溶液である、項目１７に記載の組成物。
（項目１９）
第一および／または前記第二の表面改質剤が界面活性剤である、項目１５から１８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２０）
前記担体が、１種または複数の抗菌剤をさらに含有する、項目１から１９のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２１）
薬学的に許容される１種または複数の賦形剤をさらに含有する、項目１から２０のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２２）
前記神経保護剤の用量が、１００〜２０００ｍｇ、好ましくは１００〜１０００ｍｇ、より好ましくは４００〜６００ｍｇである、項目１から２１のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２３）
神経保護剤の微小粒子であって、該微小粒子が、その表面に吸着した表面改質剤を有し、該表面改質剤が、該表面改質剤と該神経保護剤との合計重量の０．０００１〜９０重量％の量で存在し、前記微小粒子は、有効粒径が約１００ミクロン未満であり、該神経保護剤が、抗痙攣剤および／または抗てんかん剤である、微小粒子。
（項目２４）
前記神経保護剤が、カルバマゼピン、フェルバメート、またはフルオロフェルバメートから選択される抗痙攣および／または抗てんかん剤である、項目２３に記載の微小粒子。
（項目２５）
前記神経保護剤がカルバマゼピンである、項目２３に記載の微小粒子。
（項目２６）
前記神経保護剤がフェルバメートである、項目２３に記載の微小粒子。
（項目２７）
前記神経保護剤がフルオロフェルバメートである、項目２３に記載の微小粒子。
（項目２８）
前記有効粒径が１００ナノメートル〜約５ミクロン、好ましくは約５０ナノメートル〜約３ミクロン、より好ましくは約１０ナノメートル〜約２ミクロンである、項目２３から２７のいずれか一項に記載の微小粒子。
（項目２９）
丸形、楕円形、または球形である、項目２３から２８のいずれか一項に記載の微小粒子。
（項目３０）
ストックの微粉化されていない抗痙攣および／または抗てんかん剤に比べて結晶化度が低減されている、項目２３から２９のいずれか一項に記載の微小粒子。
（項目３１）
前記表面改質剤が界面活性剤である、項目２３から３０のいずれか一項に記載の微小粒子。
（項目３２）
前記界面活性剤が周囲温度で固体であり、前記粒子が乾燥粉末の形態である、項目３１に記載の微小粒子。
（項目３３）
前記界面活性剤が周囲温度で液体であり、前記粒子がスラリーの形態である、項目３１に記載の微小粒子。
（項目３４）
前記界面活性剤が、少なくとも約１５のＨＬＢ値を有する、項目３１から３３のいずれか一項に記載の微小粒子。
（項目３５）
前記界面活性剤が非イオン性である、項目３４に記載の微小粒子。
（項目３６）
前記界面活性剤がポリソルベート２０である、項目３１に記載の微小粒子。
（項目３７）
項目２３から３６のいずれか一項に記載の微小粒子の製造方法であって、溶媒中の前記抗痙攣および／または抗てんかん剤の溶液を、カルバメート神経保護剤用の非溶媒である前記表面改質剤の溶液に混ぜて、有効粒径が１００ミクロン未満である微小粒子の懸濁液を形成することを含む方法。
（項目３８）
前記非溶媒対前記溶媒の比が少なくとも２０：１、好ましくは少なくとも５０：１、より好ましくは少なくとも１００：１である、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記表面改質剤が界面活性剤であり、該界面活性剤の濃度が少なくとも０．１重量／体積、好ましくは少なくとも０．４重量／体積、より好ましくは少なくとも１．０重量／体積である、項目３７または３８に記載の方法。
（項目４０）
前記界面活性剤が、平均粒径を、前記微小粒子形成時の初期平均粒径の３０％以内、好ましくは２０％以内、より好ましくは１０％以内に保つことにより、前記微小粒子の懸濁液を安定化するものである、項目３７から３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
前記溶媒が有機溶媒である、項目３７から４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）
前記有機溶媒がジメチルスルホキシドである、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記有機溶媒が、少なくとも約９０℃、好ましくは少なくとも１２０℃、より好ましくは少なくとも１５０℃の温度に加熱したグリセリンである、項目４１に記載の方法。
（項目４４）
前記溶媒が、少なくとも約５０℃、好ましくは少なくとも６０℃、より好ましくは少なくとも７０℃の温度に加熱した水である、項目３７から４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４５）
前記非溶媒が水である、項目３７から４３のいずれか一項に記載の方法。
（項目４６）
前記非溶媒が、前記表面改質剤の水溶液である、項目３７から４３のいずれか一項に記載の方法。
（項目４７）
前記水溶液が、界面活性剤の水溶液である、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記抗痙攣および／または抗てんかん剤の溶液と前記表面改質剤の水溶液の加熱した混合物を冷却して、前記微小粒子を形成させる、項目３７から４７のいずれか一項に記載の方法。
（項目４９）
前記非溶媒が、溶解または分散した神経保護剤を含有する、項目３７から４８のいずれか一項に記載の方法。
（項目５０）
項目１から２０のいずれか一項に記載の組成物を有効量投与することを含む、神経性の疾患、傷害、または外傷の処置方法。
（項目５１）
前記疾患がてんかんである、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
前記傷害または外傷が、発作の結果として生じたものである、項目５０に記載の方法。
（項目５３）
前記傷害または外傷が、外傷性脳傷害の結果として生じたものである、項目５０に記載の方法。
（項目５４）
前記傷害または外傷が、低酸素症または虚血の結果として生じたものである、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
前記傷害または外傷が、卒中の結果として生じたものである、項目５３に記載の方法。
（項目５６）
項目１から２０のいずれか一項に記載の組成物を有効量投与することを含む、神経性の疾患、障害、または外傷の結果として生じるさらなる二次的神経損傷の予防方法。
（項目５７）
前記傷害または外傷が、外傷性脳傷害の結果として生じたものである、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
前記傷害または外傷が、低酸素症または虚血の結果として生じたものである、項目５６に記載の方法。
（項目５９）
前記傷害または外傷が、卒中の結果として生じたものである、項目５６に記載の方法。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
発明の詳細な説明
Ｉ．定義
「微小粒子」とは、本明細書で使用するとき、少なくとも１つの寸法が１０ナノメートル〜１，０００ミクロンの範囲にある任意の付形粒子を指す。
【００２１】
「神経保護剤」とは、本明細書で使用するとき、原発性ニューロン細胞死の後の脳細胞損傷を低減する任意の薬剤を指す。
【００２２】
「抗痙攣剤」とは、本明細書で使用するとき、発作の重症度を低減する任意の薬剤を指す。
【００２３】
「静脈内注射可能物」とは、本明細書で使用するとき、哺乳動物の循環系に注射することができる任意の製剤を指す。
【００２４】
「希釈剤」とは、本明細書で使用するとき、投入すると、別の薬剤の濃度を低下させる薬剤を指す。
【００２５】
「スラリー」とは、本明細書で使用するとき、任意の粘稠懸濁液を指す。
【００２６】
「ニューロン（の）」とは、本明細書で使用するとき、脳に関係することを指す。
【００２７】
「一次的ニューロン傷害」とは、病態生理の直接の結果として生じる細胞傷害または死のことを指す。
【００２８】
「二次的ニューロン細胞死」とは、一次的神経傷害の後に続いて死ぬ細胞のことを指す。
【００２９】
「非溶媒」とは、非溶媒１ミリリットル中に１ミリグラムより多い薬剤を溶解することのできない、その薬剤用の任意の貧溶媒を指す。
【００３０】
「有効粒径」とは、粒子の輪郭の面積と同等の面積を有する円の直径のことを指す。
【００３１】
「過飽和」とは、所与の温度で、加熱などの追加の処理工程なしで含有する量より多量の溶質を含有する溶液のことを指す。
【００３２】
本明細書で一般に使用するとき、「薬学的に許容される」とは、賢明な医学的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比に見合わない過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織、臓器、および／または体液と接触しての使用に適する化合物、材料、組成物、および／または剤形のことを指す。
【００３３】
ＩＩ．製剤
Ａ．神経保護剤
【００３４】
本明細書に記載の組成物は、抗痙攣剤および／または抗てんかん剤などの１種または複数の神経保護剤を含有する。適切な薬剤として、限定はしないが、カルバマゼピン、フェルバメート、フルオロフェルバメートなどが挙げられる。
【００３５】
カルバマゼピン（ＣＢＺ）は、てんかんおよび双極性障害ならびに三叉神経痛の処置において主に使用される抗痙攣および気分安定性薬である。カルバマゼピンは、また、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、幻肢症候群、複合性局所疼痛症候群、発作性激痛障害、神経性筋強直、間欠性爆発性障害、および外傷後ストレス障害を含めた様々な適応症にも、適応外で使用される。
【００３６】
フェルバメート（Ｍｅｄａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．によりブランド名Ｆｅｌｂａｔｏｌで市販されている）は、てんかんの処置において使用される抗痙攣薬である。フェルバメートは、成人における（全身化を伴うおよび伴わない）部分発作、ならびに子供におけるレノックス−ガストー症候群に随伴する部分発作および全般発作の処置に使用される。しかし、長期間にわたって投与が繰り返されることにより、致死的となる潜在的可能性のある再生不良性貧血および／または肝不全のリスクが増大するため、その使用は、重篤な難治性てんかんに限定されている。フェルバメートは、一般に使用されるいくつかの医薬の代謝に関与するシトクロムＰ４５０系のアイソザイムであるＣＹＰ２Ｃ１９の阻害剤である。フェルバメートは、フェニトイン、バルプロエート、およびカルバマゼピンを含めた他のいくつかの抗てんかん薬（ＡＥＤ）と相互作用し、有害作用を回避するために投与量の調節が必要となる場合もある。フェルバメートとカルバマゼピンを共同して投与すると、両方の薬物の血中レベルが低下する一方、カルバマゼピンの活性代謝産物であるカルバマゼピン−１０，１１エポキシドのレベルが増大する。
【００３７】
フルオロフェルバメートは、フェルバメートの、命を脅かす毒性を克服するために開発された、フェルバメートの誘導体である。フルオロフェルバメートは、フェルバメートの毒性における特徴である反応性中間体（グルタチオニン−アルデヒド付加物）を伴わない。特定の実施形態では、フルオロフェルバメートを非経口製剤にして提供する。
【００３８】
薬剤は、遊離酸もしくは遊離塩基として、または薬学的に許容される塩として使用することができる。「薬学的に許容される塩」とは、本明細書で使用するとき、親化合物が、その酸または塩基の塩の生成によって改変されている、式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩにより規定される化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、限定はしないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、およびカルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩が含まれる。薬学的に許容される塩として、たとえば非毒性の無機酸または有機酸から形成される、親化合物の従来の非毒性塩または第四級アンモニウム塩が挙げられる。そのような従来の非毒性塩として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などの無機酸から導かれる塩、ならびに有機酸から調製される塩、たとえば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸の塩が挙げられる。
【００３９】
化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性の部分を含有している親化合物から、従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、そのような塩は、こうした化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態を、水もしくは有機溶媒中またはこれら二者の混合物中で、化学量論量の適正な塩基または酸と反応させることにより調製でき、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒質が好ましい。適切な塩の一覧は、Remington’s  Pharmaceutical  Sciences、第２０版、Lippincott  Williams  &  Wilkins、Baltimore、MD、２０００年、７０４頁、ならびに「Handbook  of  Pharmaceutical  Salts:  Properties,  Selection,  and  Use」、P.  Heinrich  StahlおよびCamille  G.  Wermuth編、Wiley-VCH、Weinheim、２００２年で見られる。
【００４０】
本明細書に記載の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を有することもあり、したがって、１種または複数の立体異性体として存在することもある。そのような立体異性体は、単一の鏡像異性体、ジアステレオ異性体の混合物、またはラセミ混合物として存在できる。
【００４１】
本明細書で使用するとき、用語「立体異性体」とは、結合次数が同じであるが、原子の三次元配置が異なっている、交換可能でない、同じ原子で構成された化合物を指す。三次元構造は、立体配置と呼ばれる。本明細書で使用するとき、用語「鏡像異性体」とは、互いに重ね合わせられない鏡像である、２種の立体異性体を指す。本明細書で使用するとき、用語「光学異性体」は、用語「鏡像異性体」に等しい。本明細書で使用するとき、用語「ジアステレオ異性体」とは、鏡像でなく、重ね合わせることもできない、２種の立体異性体を指す。用語「ラセミ体」、「ラセミ混合物」、または「ラセミ変更形態」とは、等しい部数の鏡像異性体の混合物を指す。用語「キラル中心」とは、異なる４つの基が結合している炭素原子を指す。鏡像異性体の対を分離するのに必要な、相応しいキラルカラム、溶離液、および条件の選択は、標準的な技術を使用する当業者に周知である（たとえば、Jacques,  J.ら、「Enantiomers,  Racemates,  and  Resolutions」、John  Wiley  and  Sons,  Inc.、１９８１年を参照されたい）。
【００４２】
活性薬剤の適切な投与量は、１００〜２０００ｍｇ、好ましくは２００〜１０００ｍｇ、より好ましくは４００〜６００ｍｇである。しかし、適正な投与量は、患者の年齢および体重ならびに処置する疾患または障害を含めた様々な要素に基づき、担当医が決定してよい。
【００４３】
製剤は、神経保護剤と共に投与するのに相応しい、１種または複数の追加の活性薬剤を含有してよい。
【００４４】
Ｂ．濃縮懸濁液
【００４５】
一実施形態では、製剤は、濃縮した懸濁液またはスラリーの形態である。懸濁液は、使用直前に調製することができる。たとえば、以下で論述するとおり、神経保護剤（たとえば、カルバマゼピン、フェルバメートおよびフルオロフェルバメートなどの抗痙攣剤）の加熱した水溶液を、より低温の滅菌された過剰の水または水溶液、たとえば界面活性剤水溶液に加えることにより、微小粒子を調製することができる。得られる微小粒子を水性媒質に懸濁させ、これを患者に直ちに投与することができる。
【００４６】
他の実施形態では、微小粒子は、調製し、単離し、乾燥させ、そして適正な条件下で保存する。微小粒子は、投与する前に、薬学的に許容される相応しい担体で再構成することができる。
【００４７】
懸濁媒は、溶解した神経保護剤（たとえば、カルバマゼピン、フェルバメートおよびフルオロフェルバメートなどの抗痙攣剤）を場合により含有する。
【００４８】
ａ．微小粒子
【００４９】
本明細書に記載の方法によって形成された微小粒子は、ストックの微粉化されていない抗痙攣および／または抗てんかん剤に比べて結晶化度が低減されている。微小粒子は、有効粒径が約１００ミクロン未満である。好ましくは、微小粒子は、有効粒径が約１００ｎｍ〜約５ミクロン、好ましくは約５０ｎｍ〜約３ミクロン、より好ましくは約１０ｎｍ〜約２ミクロンである。特定の実施形態では、粒径分布は、体積で粒子の少なくとも８０％が、上で挙げた好ましい粒径範囲を有するものである。微小粒子は、丸形、楕円形、および／または球形である。
【００５０】
一部の実施形態では、単離された微小粒子は、薬物粒子中に組み込まれ、薬物粒子上に組み込まれ、かつ／または薬物粒子全体に分散した１種または複数の表面改質剤、好ましくは界面活性剤を含有する。好ましくは、微小粒子は、その表面に吸着した１種または複数の表面改質剤を含有する。表面改質剤は、表面改質剤と神経保護剤の合計重量の０．０００１〜９０重量％の範囲の量で存在してよい。一部の実施形態では、表面改質剤、好ましくは界面活性剤は、周囲温度で固体であるので、微小粒子は、粉末の形態になる。他の実施形態では、表面改質剤、好ましくは界面活性剤は、周囲温度で液体であるので、微小粒子は、溶媒から単離された後、スラリーを形成する。
【００５１】
ｉ．界面活性剤
【００５２】
微小粒子および／またはその懸濁液の調製には、様々な界面活性剤を使用することができる。界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、両性、および非イオン性の界面活性剤として分類することができ、リン脂質を包含する。
【００５３】
適切なアニオン性界面活性剤の例としては、限定はしないが、長鎖アルキルスルホエートおよびアルキルアリールスルホエートのナトリウム塩、カリウム塩、およびアンモニウム塩、たとえば、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム；ジアルキルナトリウムスルホスクシネート、たとえば、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム；ジアルキルナトリウムスルホスクシネート、たとえば、ビス−（２−エチルチオキシル）−スルホコハク酸ナトリウム；およびアルキルスルフェート、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにデオキシコール酸ナトリウムが挙げられる。
【００５４】
適切なカチオン性界面活性剤の例としては、限定はしないが、第四級アンモニウム化合物、たとえば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セトリモニウム、塩化ステアリルジメチルベンジルアンモニウム、ポリオキシエチレン、およびココナッツアミンが挙げられる。
【００５５】
適切な非イオン性界面活性剤の例としては、限定はしないが、エチレングリコールモノステアレート、プロピレングリコールミリステート、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、ポリグリセリル−４−オレエート、ソルビタンアクリレート、スクロースアクリレート、ＰＥＧ−１５０ラウレート、ＰＥＧ−４００モノラウレート、ポリオキシエチレンモノラウレート、ポリソルベート（ＴＷＥＥＮＳ（登録商標））、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ＰＥＧ−１０００セチルエーテル、ポリオキシエチレントリデシルエーテル、ポリプロピレングリコールブチルエーテル、ＰＯＬＯＸＡＭＥＲ（登録商標）４０１、ステアロイルモノイソプロパノールアミド、およびポリオキシエチレン水素添加獣脂アミドが挙げられる。
【００５６】
両性界面活性剤の例としては、限定はしないが、ナトリウムＮ−ドデシル−β−アラニン、Ｎ−ラウリル−β−イミノジプロピオン酸ナトリウム、ミリストアンホアセテート、ラウリルベタイン、およびラウリルスルホベタインが挙げられる。
【００５７】
適切なリン脂質としては、限定はしないが、ホスファチジン酸、飽和および不飽和の両方の脂質を含むホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、リゾホスファチジル誘導体、カルジオリピン、ならびにβ−アシル−ｙ−アルキルリン脂質が挙げられる。ホスファチジルコリンの例としては、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジペンタデカノイルホスファチジルコリン  ジラウロイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジアラキドイルホスファチジルコリン（ＤＡＰＣ）、ジベヘノイルホスファチジルコリン（ＤＢＰＣ）、ジトリコサノイル−ホスファチジルコリン（ＤＴＰＣ）、ジリグノセロイルファチジルコリン（ＤＬＰＣ）などが挙げられ、ホスファチジルエタノールアミンとしては、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミンまたは１−ヘキサデシル−２−パルミトイルグリセロホスホ−エタノールなどが挙げられる。非対称のアシル鎖を有する（たとえば、６個の炭素からなる１本のアシル鎖と１２個の炭素からなる別のアシル鎖を有する）合成リン脂質を使用してもよい。
【００５８】
ホスファチジルエタノール−アミンの例としては、限定はしないが、ジカプリルホスファチジルエタノールアミン、ジオクタノイルホスファチジル−エタノールアミン、ジラウロイルホスファチジルエタノールアミン、ジミリストイルホスファチジル−エタノールアミン（ＤＭＰＥ）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジパルミトレオイルホスファチジルエタノールアミン、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、およびジリネオイルホスファチジルエタノール−アミンが挙げられる。
【００５９】
ホスファチジルグリセロールの例としては、限定はしないが、ジカプリルホスファチジルグリセロール、ジオクタノイルホスファチジルグリセロール、ジラウロイルホスファチジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、ジパルミトレオイルホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、ジオレオイルホスファチジルグリセロール、およびジリネオイルホスファチジルグリセロールが挙げられる。
【００６０】
好ましい実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベートである。一実施形態では、界面活性剤は、ＨＬＢが少なくとも１５であり、好ましくは１５より大きい。他の実施形態では、界面活性剤は、ＨＬＢが少なくとも１５であり、好ましくは１５より大きく、非イオン性界面活性剤である。一実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベートである。好ましい実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート２０である。
【００６１】
懸濁液は、限定はしないが、ｐＨ改変剤、分散剤、張度改変剤、可塑剤、結晶化防止剤、湿潤剤、増量剤（bulk  filling  agent）、生物学的利用能増強剤、およびこれらの組合せを始めとする、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤を含有してよい。
【００６２】
Ｃ．濃縮過飽和溶液
【００６３】
他の実施形態では、製剤は、濃縮溶液の形態である。一部の実施形態では、薬物を、非経口投与に適する溶媒に、少なくとも約１重量％、５重量％、１０重量％、１５重量％、または２０重量％という高い濃度で溶解させる。特定の実施形態では、神経保護剤（たとえば、カルバマゼピン、フェルバメートおよびフルオロフェルバメートなどの抗痙攣剤）を、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００などのポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、エチレングリコール、またはポリソルベート２０などの界面活性剤の１つまたは組合せに溶解させる。得られる過飽和溶液は、少なくとも、１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、２４時間、３０時間、３６時間、または４８時間安定している（たとえば、沈殿がない）。濃縮溶液は、投与の前に、非経口投与に適する１種または複数の溶媒、たとえば、水、抗菌剤、エタノール、プロピレングリコール、およびこれらの組合せに希釈することができる。
【００６４】
溶液は、限定はしないが、ｐＨ改変剤、張度改変剤、可塑剤、結晶化防止剤、湿潤剤、増量剤、生物学的利用能増強剤、およびこれらの組合せを始めとする、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤を含有してよい。希釈用溶媒は、上述のものなどの１種または複数の界面活性剤を含有してもよい。
【００６５】
ＩＩＩ．製造方法
Ａ．濃縮微小粒子懸濁液
【００６６】
一部の実施形態では、神経保護剤（たとえば、カルバマゼピン、フェルバメートおよびフルオロフェルバメートなどの抗痙攣剤）を、適切な溶媒または溶媒混合物に溶解させる。一部の実施形態では、溶媒または溶媒混合物は、水または水性溶媒である。他の実施形態では、溶媒または溶媒混合物は、有機溶媒である。適切な有機溶媒および水性溶媒として、限定はしないが、ジメチルスルホキシド、加熱した水、グリセリン、およびこれらの混合物が挙げられる。
【００６７】
次いで、神経保護剤（たとえば、カルバマゼピン、フェルバメートおよびフルオロフェルバメートなどの抗痙攣剤）溶液を、溶媒と混和性である、神経保護剤用の過剰の非溶媒に投入する。適切な非溶媒として、限定はしないが、水、界面活性剤（上述の界面活性剤を参照されたい）の水溶液、および溶解した神経保護剤を含有する界面活性剤（上述の界面活性剤を参照されたい）水溶液が挙げられる。一部の実施形態では、受け側の水溶液を撹拌する。溶媒が非溶媒と混ざるとき、混合物は、神経保護剤（たとえば、カルバマゼピン、フェルバメートおよびフルオロフェルバメートなどの抗痙攣剤）にとって不都合な溶解性条件を呈して、神経保護剤を溶液から分離させ、微粒子懸濁液を生じさせる。
【００６８】
特定の実施形態では、結果としての粒径分布は、有効粒径で１００ナノメートル〜５ミクロンの間、より好ましくは、有効粒径で５０ナノメートル〜３ミクロンの間、最も好ましくは、有効粒径で１０ナノメートル〜２ミクロンの間が少なくとも８０体積パーセントである。
【００６９】
有機溶媒を用いる実施形態において、粒子懸濁液は、十分な量の有機溶媒が蒸発して粒子形成が果たされるまで、加熱および／または減圧の存在下または非存在下で撹拌することができる。
【００７０】
特定の実施形態では、非溶媒は、界面活性剤などの表面改質剤を含有する。一部の実施形態では、界面活性剤は、親水性親油性バランス（ＨＬＢ）が、少なくとも約１５である。より格別な実施形態では、界面活性剤は、ＨＬＢが１５より大きい。適切な界面活性剤として、限定はしないが、ポリソルベート２０が挙げられる。粒子形成の際の界面活性剤の濃度は、一般に、０．０５重量／体積パーセントより高く、より好ましくは０．１重量／体積パーセントより高く、最も好ましくは０．４重量／体積パーセントより高い。しかし、濃度は、使用される溶媒、非溶媒、および界面活性剤に応じて、これらの値より低い場合もあれば、高い場合もある。
【００７１】
一部の実施形態では、ストックのフェルバメート、フルオロフェルバメート、または他のカルバマゼピン粉末を界面活性剤水溶液に懸濁させる。次いで、水性のフェルバメート懸濁液を、フェルバメートが溶解するまで、少なくとも約５０℃、好ましくは少なくとも約６０℃、より好ましくは少なくとも約７０℃に加熱する。次いで、加熱したフェルバメート溶液を、外付けの冷却素子の存在下または非存在下、および撹拌の存在下または非存在下で冷ます。温度が低下するにつれて、フェルバメートが溶液から沈殿して、微小粒子を形成する。好ましい実施形態では、結果としてのフェルバメート粒径分布は、有効粒径で１００ナノメートル〜５ミクロンの間、より好ましくは有効粒径で５０ナノメートル〜３ミクロンの間、最も好ましくは有効粒径で１０ナノメートル〜２ミクロンの間が少なくとも８０体積パーセントである。特定の実施形態では、粒径分布は、体積で粒子の少なくとも８０％が上記粒径範囲を有するものである。
【００７２】
粒径が不安定である実施形態では、得られたフェルバメート懸濁液を、限定はしないが、電子冷凍、ドライアイス上への投入、および液体窒素中への投入を始めとする方法のいずれか１つまたは組合せによって急速に凍結させることができる。凍結した懸濁液を凍結乾燥すると、界面活性剤が周囲条件で液体であるという前提で、残存する界面活性剤中にフェルバメート微小粒子スラリーを生成することができる。一部の実施形態では、界面活性剤は、周囲条件で固体であり、その結果、凍結乾燥後に乾燥粉末が生じる。
【００７３】
好ましい実施形態では、乾燥前の溶液中の界面活性剤の濃度が低下しているため、得られた懸濁液を凍結乾燥すると、乾燥粉末が生成される。得られたスラリーまたは乾燥粉末は、再懸濁して、非経口投与用の濃縮フェルバメート微小粒子懸濁液を作製することもでき、または再懸濁後に非経口投与するための、二液系懸濁液として保存することもできる。
【００７４】
１．一液系懸濁液（one  part  suspension）
【００７５】
神経保護剤（たとえば、カルバマゼピン、フェルバメートおよびフルオロフェルバメートなどの抗痙攣剤）の希釈懸濁液を生成する実施形態では、懸濁液の濃縮は、限定はしないが、遠心分離し、デカントし、より少ない体積で再懸濁するもの、凍結乾燥、噴霧乾燥、風乾、または他の手段によって乾燥させた後、より少ない体積で再懸濁するもの、およびスピンカラムを使用して懸濁媒の体積を減らすものを始めとする方法のいずれかまたは組合せによって実現することができる。好ましい実施形態では、結果としての懸濁液濃度は、５重量パーセント程度またはそれより高く、より好ましくは１０重量／体積パーセント程度またはそれより高く、最も好ましくは２０重量／体積パーセント程度またはそれより高い。一部の好ましい実施形態では、懸濁媒は、限定はしないが、注射用水、滅菌リン酸緩衝食塩水、滅菌界面活性剤水溶液、および滅菌抗菌剤水溶液を始めとする懸濁媒の１つまたは組合せである。
【００７６】
２．二液系懸濁液（two  part  suspension）
【００７７】
微小粒子スラリーまたは乾燥粉末を生成する実施形態では、得られたスラリーまたは乾燥粉末製剤を、投与するまで、その懸濁媒と分けて保存することができる。一部の実施形態では、スラリーまたは乾燥粉末を、別個の容器に再懸濁媒質と分けて保存することができる。好ましい実施形態では、スラリーまたは乾燥粉末は、２区画シリンジの一方の区画内に乾燥した状態で保存する。再懸濁媒質は、シリンジ内の別個の区画に保存する。投与前に、スラリーまたは粉末を投与用再懸濁媒質に再懸濁して、単一懸濁液として投与する。
【００７８】
Ｂ．濃縮溶液
【００７９】
一部の実施形態では、神経保護剤（たとえば、カルバマゼピン、フェルバメートおよびフルオロフェルバメートなどの抗痙攣剤）を、非経口投与（たとえば、注射）に適する、より好ましくは静脈内注射に適する溶媒に、高い濃度、たとえば、約１重量パーセントより多く、好ましくは約５重量パーセントより多く、より好ましくは約１０重量パーセントより多く溶解させる。
【００８０】
特定の実施形態では、薬剤を、１種または複数の溶媒に、その溶解限度より多く加える。薬剤は、通常は１種または複数の溶媒に加える。適切な溶媒として、限定はしないが、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、およびポリエチレングリコール６００が挙げられる。薬剤の溶液は、フェルバメート、フルオロフェルバメート、またはカルバマゼピンが溶解するまで、たとえば、少なくとも約５０℃、好ましくは少なくとも６０℃、より好ましくは少なくとも約７０℃の温度に加熱し、次いで、溶液のままとしながら、たとえば室温に冷却して、安定した過飽和溶液を形成する。この実施形態において、得られた過飽和溶液は、過飽和溶液中の薬剤の濃度が少なくとも５％、好ましくは少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも１５％、最も好ましくは２０％（重量／体積）である場合、室温で少なくとも１時間にわたって溶液のままである。過飽和溶液中の薬剤の濃度の上限は、好ましくは３５重量／体積％未満、２０重量／体積％未満、または１５重量／体積％未満である。好ましい実施形態では、過飽和溶液中の薬剤は、フェルバメートまたはフルオロフェルバメートである。
【００８１】
ある特定の実施形態では、過飽和溶液は、少なくとも、１週間、１か月、または１年間にわたって安定したままである。
【００８２】
別の実施形態では、薬剤を、約１００℃より高く加熱したグリセリンに溶解させ、次いで周囲保存温度に冷却して、過飽和溶液を形成する。フェルバメートおよびフルオロフェルバメートは、水への溶解度が１ミリリットルあたり１ミリグラム未満であるので、静脈内適用に許容される溶媒にフェルバメートが溶解した安定した過飽和溶液を生み出せることは、予想外である。
【００８３】
一部の実施形態では、フェルバメートは、加熱したポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、プロピレングリコール、ソルビトール、エチレングリコール、またはポリソルベート２０に、２５℃で溶解する濃度より高い濃度で溶解させる。
【００８４】
一部の実施形態では、薬剤の溶液は、注射の前に、限定はしないが、水、１種または複数の抗菌剤、エタノール、およびプロピレングリコール、ならびにこれらの組合せを始めとする別の注射可能溶媒で希釈することができる。
【００８５】
ＩＶ．使用方法
【００８６】
本明細書に記載の製剤は、様々な神経性疾患／障害の処置、および／または神経性低酸素症、傷害、もしくは外傷の後の二次的なニューロン傷害の予防に使用することができる。典型的な疾患または障害として、限定はしないが、発作、卒中、外傷性脳傷害、脳腫瘍切除、脳腫瘍照射、双極性障害、三叉神経痛、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、幻肢症候群、複合性局所疼痛症候群、発作性激痛障害、神経性筋強直、間欠性爆発性障害、および外傷後ストレス障害の予防／軽減が挙げられる。
【００８７】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の製剤は、ニューロン傷害から生じるさらなる損傷を予防するために活性薬剤の迅速な送達が求められる、発作、てんかん重積状態、および／または他の神経性損傷、たとえば、卒中、外傷性脳傷害、および／または脳腫瘍切除／照射の処置／予防に使用する。たとえば、本明細書に記載の製剤を使用して、発作を予防し、かつ／または発作の長さおよび／もしくは重症度を低減することができる。
【００８８】
フェルバメートは、神経性疾患および／または傷害の処置または予防に使用されている。しかし、長期間フェルバメートを投与すると、時に致死的となる副作用である再生不良性貧血を招きかねない。長期にわたる経口フェルバメート服用に随伴する再生不良性貧血のリスクは、１：３，６００〜１：５，０００の間であり、症例の３０％が致死的であると報告されている。
【００８９】
対照的に、本明細書に記載の懸濁液および溶液は、単回投与または継続時間が４８時間未満、好ましくは８時間未満、より好ましくは６時間未満である、短期の処置として非経口投与される。再生不良性貧血は、フェルバメートの単回投与後に発症することは示されていない。本明細書に記載の製剤では、活性薬剤が迅速に送達されて、神経性傷害または損傷から生じるさらなる損傷が予防される。
【００９０】
製剤は、有効量の活性薬剤が提供されるように投与する。たとえば、１００〜２０００ｍｇ、好ましくは２００〜１０００ｍｇ、より好ましくは４００〜６００ｍｇの範囲の用量の活性薬剤を提供するのに適する量の懸濁液および／または溶液を投与する。しかし、適正な投与量は、患者の年齢および体重ならびに処置する疾患または障害を含めた様々な要素に基づき、担当医が決定し得る。
【実施例】
【００９１】
（実施例１）
有機溶媒法を使用しての微小粒子の調製
【００９２】
フェルバメートをジメチルスルホキシドに溶解させて、５重量／体積パーセントの溶液を作製した。１００倍の体積の１重量／体積パーセント  ポリソルベート２０水溶液を、インペラブレードを備え付けたオーバーヘッドミキサーを使用して１分間に１，５００回転で撹拌したものに、フェルバメート溶液を投入した。得られたフェルバメート微小粒子を、ＳＥＭを使用して画像化した。粒子は、形状が丸く、注射に適するように思われた。同じ実験条件下で、ポリソルベート２０の代わりにＳｐａｎ８０を用いた。フェルバメートは、注射には適さない、結晶を形成した。
【００９３】
フェルバメートを、１２０℃より高く加熱したグリセリンに溶解させて、５重量／体積％溶液を作製した。１００倍の体積の１重量／体積パーセント  ポリソルベート２０水溶液を、インペラブレードを備え付けたオーバーヘッドミキサーを使用して１分間に１，５００回転で撹拌したものに、フェルバメート溶液を投入した。得られたフェルバメート微小粒子を、ＳＥＭを使用して画像化した。粒子は、形態が丸いように思われ、天然のフェルバメート粉末が数百ミクロンであるのに比べて、数ミクロン程度のかなり小さいものであった。
【００９４】
（実施例２）
微小粒子の洗浄および再懸濁
【００９５】
フェルバメート微小粒子を、１分間に８，０００回転でスピンする冷却遠心機で２０分間遠心分離した。上清を実質的に除去して、フェルバメート微小粒子を所望のいずれかの媒質に再懸濁できるようにした。
【００９６】
（実施例３）
水性溶媒法を使用してのフェルバメート微小粒子の調製
【００９７】
フェルバメートを、９０℃に加熱した水に溶解させて、５重量／体積パーセント溶液を作製した。１００倍の体積の１重量／体積パーセント  ポリソルベート２０水溶液を、インペラブレードを備え付けたオーバーヘッドミキサーを使用して１分間に１，５００回転で撹拌したものに、フェルバメート溶液を投入した。
【００９８】
（実施例４）
表面改質剤存在下でのフェルバメート微小粒子の調製
【００９９】
フェルバメートを、濃度が１重量パーセントであり、９０℃に加熱したポリソルベート２０水溶液に溶解させた。次いで溶液を冷却して、フェルバメートを沈殿させ、それによって微小粒子を形成させた。
【０１００】
（実施例５）
フェルバメート懸濁液を乾燥させる
【０１０１】
水性またはほとんど水性のフェルバメート懸濁液を含有する容器を、液体窒素を含有するＤｅｗａｒに投入して、懸濁液を急速に凍結させた。次いで、凍結した懸濁液を凍結乾燥して、フェルバメートのスラリーまたは乾燥粉末のいずれかを生成した。
【０１０２】
（実施例６）
フェルバメート過飽和溶液
【０１０３】
ポリエチレングリコール３００およびポリエチレングリコール４００に、２０重量／体積パーセントまでの濃度でフェルバメートを加えた。溶液を７０℃より高く加熱し、その後フェルバメートが溶解した。サンプルを周囲条件で、約２５℃であった室温まで冷却すると、約１２．５重量／体積パーセントまでのサンプルが、少なくとも８か月間溶液のままとなった。サンプルは、４０℃、４℃、および−２０℃に３０分間加熱または冷却し、次いで２５℃に戻したときも、溶液のままとなった。
【０１０４】
（実施例７）
フェルバメート過飽和溶液混合物
【０１０５】
６５体積／体積パーセントのポリエチレングリコール３００、２０体積／体積パーセントのポリエチレングリコール４００、および１５体積／体積パーセントのプロピレングリコールに、１０重量／体積パーセントまでの濃度でフェルバメートを加えた。別の実験において、６５体積／体積パーセントのポリエチレングリコール３００、２０体積／体積パーセントのポリエチレングリコール４００、１０体積／体積パーセントのプロピレングリコール、および５体積／体積パーセントのポリエチレングリコール６００に、１０重量／体積パーセントまでの濃度でフェルバメートを加えた。
【０１０６】
溶液を７０℃より高く加熱し、その後フェルバメートが溶解した。サンプルを周囲条件で室温、たとえば約２５℃に冷却すると、サンプルは、少なくとも１日間溶液のままとなった。
【０１０７】
（実施例８）
フェルバメート溶液注入
【０１０８】
ＰＥＧ３００中の過飽和の１０重量／体積パーセントフェルバメート溶液を、３７℃のリン酸緩衝食塩水に注入した。固体粒子は認められなかった。同じ濃度の追加のフェルバメート過飽和溶液を、１度に１０マイクロリットル加えたが、少なくとも５０マイクロリットルまで固体粒子が形成しなかった。このことは、フェルバメートが、１回あたり４００〜６００ｍｇの標準治療用量を上回っても、血漿中で申し分なく懸濁液のままとなることを示唆している。
【０１０９】
（実施例９）
フルオロフェルバメート過飽和溶液
【０１１０】
ポリエチレングリコール３００に、１０重量／体積パーセントの濃度でフルオロフェルバメートを加えた。溶液を約８０℃より高く加熱し、その後フルオロフェルバメートが溶解した。サンプルを周囲条件で、約２５℃であった室温に冷却すると、サンプルは、少なくとも１か月間溶液のままとなった。
【外国語明細書】
2019085416000001.pdf