(57)【要約】【課題】ホリナートカルシウムを含有する錠剤であって、水中における錠剤からのホリナートカルシウムの溶出速度が速く、かつ、無包装の状態でも保存安定性のすぐれた錠剤を提供すること。【解決手段】錠剤の全重量に対し、ホリナートカルシウムを１５〜２５重量パーセント含み、塩基性崩壊剤を含まず、塩基性崩壊剤でない崩壊剤を５〜２０重量パーセント含み、さらに賦形剤、滑沢剤を含有する錠剤を提供する。具体的には、塩基性崩壊剤でない崩壊剤が部分アルファー化デンプンであり、賦形剤が乳糖水和物及び結晶セルロースであり、滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである場合が特に好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
錠剤の全重量に対し、ホリナートカルシウムを１５〜２５重量パーセント含み、塩基性崩壊剤を含まず、塩基性崩壊剤でない崩壊剤を５〜２０重量パーセント含み、さらに賦形剤及び滑沢剤を含有する錠剤。
【請求項２】
塩基性崩壊剤でない崩壊剤が部分アルファー化デンプンである請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
賦形剤が乳糖水和物及び結晶セルロースであり、滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである請求項１又は請求項２に記載の錠剤。
【請求項４】
錠剤の全重量に対し、賦形剤の含有量が５３〜７９．５重量パーセントであり、ステアリン酸マグネシウムの含有量が０．５〜２重量パーセントである請求項３に記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はホリナートカルシウムを含んでなる錠剤で、水中における錠剤からのホリナートの溶出速度が速く、かつ、湿度に対して安定な錠剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ホリナートカルシウム（日本医薬品一般名称）は、Ｎ−{４−[（２−アミノ−５−ホルミル−４−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロプテリジン−６−イル）メチルアミノ］ベンゾイル｝−Ｌ−グルタミン酸モノカルシウム塩であり、胃ガン、結腸・直腸ガンに対するフルオロウラシルの抗腫瘍効果の増強剤として用いられている。
【０００３】
一方、ホリナートカルシウムを含有する製剤は湿度に対して不安定であることから、水中における錠剤からの原薬の溶出が速やかで、湿度に対して安定な錠剤の設計が困難であるという問題を有している。湿度に対して不安定な錠剤は、高防湿のフィルム素材でＰＴＰ包装した後に、そのＰＴＰシートをアルミニウム製の袋に封入して湿度の影響を受けない形態とするのが一般的であるが、薬局で包装が開封されて錠剤が患者に手渡されることを考慮すれば、無包装の状態でも原薬の保存安定性にすぐれていることが望ましい。
従来技術として、ホリナートカルシウム等のバイオアベイラビリティを向上させた組成物の発明について開示はあるが（特許文献１）、ホリナートカルシウムを含有する錠剤について、湿度環境下での安定性を改善する技術に関する発明や報告は見当たらない。
【０００４】
【特許文献１】特許第４５０９５５２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、ホリナートカルシウムを含有する錠剤で、水中における錠剤からのホリナートカルシウムの溶出速度が速く、かつ、無包装の状態で高湿度環境下に保存されても安定な錠剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は鋭意検討した結果、意外にも、崩壊剤としてデンプングリコール酸ナトリウム等の塩基性崩壊剤でないものを使用すると、水中における錠剤からのホリナートカルシウムの溶出速度が速やかで、かつ、湿度環境下で保存しても安定な錠剤が得られることを見出し、さらに検討を加え、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は
（１）錠剤の全重量に対し、ホリナートカルシウムを１５〜２５重量パーセント含み、塩基性崩壊剤を含まず、塩基性崩壊剤でない崩壊剤を５〜２０重量パーセント含み、さらに賦形剤及び滑沢剤を含有する錠剤、
（２）塩基性崩壊剤でない崩壊剤が部分アルファー化デンプンである前記（１）に記載の錠剤、
（３）賦形剤が乳糖水和物及び結晶セルロースであり、滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである前記（１）又は（２）に記載の錠剤、
（４）錠剤の全重量に対し、賦形剤の含有量が５３〜７９．５重量パーセントであり、ステアリン酸マグネシウムの含有量が０．５〜２重量パーセントである前記（３）に記載の錠剤、を提供するものである。
なお、本発明における、崩壊剤、賦形剤、滑沢剤とは「医薬品添加物辞典（日本医薬品添加剤協会編集、薬事日報社、２００７年発行）」の「用途別索引」で当該名に分類されたものを指し、本発明における塩基性崩壊剤とは前記崩壊剤の中で強塩基の塩であるものを指す。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の錠剤は、水中における錠剤からのホリナートの溶出速度が速やかである。例えば、本発明の錠剤を、第１５改正日本薬局方溶出試験法に基づいて、精製水９００ｍＬ、パドル回転数５０ｒｐｍの試験条件にて溶出試験した際、溶出試験開始から１５分後のホリナートの溶出率は８５％以上である。
【０００８】
また、本発明の錠剤は湿度に対して安定である。例えば、本発明の錠剤を無包装の状態で温度５０℃相対湿度７５％の環境下で１週間保存した際、ホリナートカルシウムの類縁物質総量の増加量は０．２％未満である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の錠剤は、１５〜２５重量パーセントのホリナートカルシウムを含み、塩基性崩壊剤を含まず、５〜２０重量パーセントの塩基性崩壊剤でない崩壊剤を含み、賦形剤、滑沢剤を含有する。
【００１０】
含有を避けるべき塩基性崩壊剤とは、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウムである。
使用が可能な塩基性崩壊剤でない崩壊剤としては、例えば、部分アルファー化デンプン、クロスポビドン、コーンスターチ、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース等を挙げることができ、なかでも部分アルファー化デンプンが好ましい。
【００１１】
本発明で用いられる賦形剤としては、例えば乳糖水和物、結晶セルロース、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン等であり、好ましくは乳糖水和物及び結晶セルロースからなる群から少なくとも１種が選ばれる。乳糖水和物の好ましい含有量は５３〜７９．５重量パーセントである。
【００１２】
本発明で用いられる滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等であり、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。ステアリン酸マグネシウムの好ましい含有量は０．５〜２重量パーセントである。
【００１３】
本発明の錠剤には、必要に応じて、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム等の流動化剤や、黄色三二酸化鉄、アルミニウムレーキ色素等の着色剤を含有せしめることができる。
【００１４】
本発明の錠剤は、ホリナートカルシウムに、賦形剤、塩基性崩壊剤でない崩壊剤、滑沢剤を混合し、これをロータリー打錠機で圧縮成形する直接打錠法で製することができる。
本発明の錠剤は、素錠の表面にフィルムをコーティングしてフィルム錠とすることができる。コーティングするフィルム液には、例えばヒドロキシプロピルセルロースやポリビニルアルコール系ポリマーの水溶性ポリマーを水に溶解した液に、例えばタルクや酸化チタンを懸濁した液が用いられる。コーティングにはフィルムコーティング装置が用いられる。
【実施例】
【００１５】
以下に実施例等により本発明を詳細に説明する。
[実施例１]
ホリナートカルシウムを２７ｍｇ（ホリナートとして２５ｍｇ）含有し、塩基性崩壊剤でない崩壊剤として部分アルファー化デンプンを含有する錠剤を直接打錠法で製した例を説明する。錠剤の組成を表１に示す。
【表１】
2019085425.tif 000002
製造法は次の通りである。水分量１５．７％のホリナートカルシウム６４．０６ｇ、乳糖水和物１８１．９４ｇ、結晶セルロース５４ｇ及び部分アルファー化デンプン３６ｇをポリエチレン製の袋に投入し、混合した。次いで、この混合物にステアリン酸マグネシウム４ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所：ＶＥＬＡ５−Ｍ型）を用いて直径８ｍｍに圧縮成形し、錠剤を得た。
［比較例１］
【００１６】
ホリナートカルシウムを２７ｍｇ（ホリナートとして２５ｍｇ）含有し、塩基性崩壊剤であるデンプングリコール酸ナトリウムを１８ｍｇ含有する錠剤を直接打錠法で製した例を説明する。錠剤の組成を表２に示す。
【表２】
2019085425.tif 000003
製造法は次の通りである。水分量１３．３％のホリナートカルシウム６．２３ｇ、乳糖水和物１８．１７ｇ、結晶セルロース５．４ｇ、部分アルファー化デンプン１．２ｇ及びデンプングリコール酸ナトリウム３．６ｇをポリエチレン製の袋に投入し、混合した。次いで、この混合物にステアリン酸マグネシウム０．２ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所：ＶＥＬＡ５−Ｍ型）を用いて直径８ｍｍに圧縮成形し、錠剤を得た。
［比較例２］
【００１７】
ホリナートカルシウムを２７ｍｇ（ホリナートとして２５ｍｇ）含有し、塩基性崩壊剤であるデンプングリコール酸ナトリウムを９ｍｇ含有する錠剤を直接打錠法で製した例を説明する。錠剤の組成を表３に示す。
【表３】
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製造法は次の通りである。水分量１３．３％のホリナートカルシウム４６．７１ｇ、乳糖水和物１３７．７９ｇ、結晶セルロース４０．５ｇ、部分アルファー化デンプン１３．５ｇ及びデンプングリコール酸ナトリウム１３．５ｇをポリエチレン製の袋に投入し、混合した。次いで、この混合物にステアリン酸マグネシウム３ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所：ＶＥＬＡ５−Ｍ型）を用いて直径８ｍｍに圧縮成形し、下記組成の素錠を得た
［試験例１］
【００１８】
実施例１及び比較例１、２の錠剤について、第１５改正日本薬局方溶出試験法に基づき、錠剤からのホリナートの溶出速度を測定した。試験液には精製水９００ｍＬを用い、パドル回転数は５０ｒｐｍとした。試験液中に溶出したホリナートの量を紫外可視分光光度計にて測定した。
溶出率の測定結果を表４に示した。実施例及び比較例１、２のいずれの錠剤も溶出試験開始から１５分後の溶出率は８５％以上で、優れた溶出性を示した。
［試験例２］
【００１９】
実施例１及び比較例１、２の錠剤を無包装の状態で温度５０℃相対湿度７５％の環境下で１週間保存し、原薬の類縁物資総量の増加量を測定した。
原薬の類縁物資量はＨＰＬＣ法により測定し、個々の類縁物質量を面積百分率法によって求め、この和を類縁物質総量とした。保存前後の検体の類縁物質総量の差を類縁物質総量の増加量とした。
類縁物質総量を測定した結果を表４に示した。比較例１、２の塩基性崩壊剤であるデンプングリコール酸ナトリウムを含有する錠剤は温度６０℃相対湿度７５％の環境下で１週間保存すると類縁物質総量が０．４〜０．６％増加するが、本発明の実施例１の錠剤は類縁物質総量の増加量は０．２％未満であり、湿度に対して安定であることを確認することができた。
【表４】
2019085425.tif 000005
【産業上の利用可能性】
【００２０】
本発明によれば、ホリナートカルシウムを含有する錠剤で、水中における錠剤からのホリナートの溶出速度が速く、かつ、無包装の状態で高湿度環境下に保存されても類縁物質総量が有意に増加しない安定な錠剤を提供することができる。