(57)【要約】【課題】バルーンの表面の長尺な薬剤結晶を、生体に作用させるために適切な形状で維持できる薬剤コート層の形成方法を提供する。【解決手段】長軸を有する水不溶性薬剤の結晶である複数の長尺体４２がバルーン３０の表面に設けられる薬剤コート層４０の形成方法であって、水不溶性薬剤および溶媒を含むコーティング溶液をバルーン３０の表面に供給し、溶媒を蒸発させてバルーン３０の表面に複数の長尺体４２を形成するステップと、膨張、発泡または硬化可能な保護剤４３を、膨張、発泡または硬化する前の状態でバルーン３０の表面に供給するステップと、保護剤４３を膨張、発泡または硬化させて複数の長尺体４２の隙間の少なくとも一部を満たして保護する保護層５０を形成するステップと、バルーン３０を折り畳むステップと、を有する。【選択図】図８
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
長軸を有する水不溶性薬剤の結晶である複数の長尺体がバルーンの表面に設けられる薬剤コート層の形成方法であって、
水不溶性薬剤および溶媒を含むコーティング溶液を前記バルーンの表面に供給し、前記溶媒を蒸発させて前記バルーンの表面に複数の前記長尺体を形成するステップと、
膨張、発泡または硬化可能な保護剤を、膨張、発泡または硬化する前の状態で前記バルーンの表面に供給するステップと、
前記保護剤を膨張、発泡または硬化させて複数の前記長尺体の間の隙間の少なくとも一部を満たして保護する保護層を形成するステップと、
前記バルーンを折り畳むステップと、を有する薬剤コート層の形成方法。
【請求項２】
前記バルーンを折り畳むステップの後、前記保護層を収縮、消泡または軟化させる請求項１に記載の前記薬剤コート層の形成方法。
【請求項３】
前記保護剤は、加水、加熱または酸の供給により発泡する発泡剤を含み、
前記保護層を形成するステップにおいて、前記保護剤に加水、加熱または酸を供給して当該保護剤を発泡させる請求項１または２に記載の薬剤コート層の形成方法。
【請求項４】
前記保護剤は、加水により膨潤可能な膨潤性材料を含み、
前記保護層を形成するステップにおいて、前記保護剤に加水して当該保護剤を膨潤させる請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬剤コート層の形成方法。
【請求項５】
前記保護剤は、冷却により固化する液体を含み、
前記保護層を形成するステップにおいて、前記保護剤を冷却して固化させる請求項１〜４のいずれか１項に記載の薬剤コート層の形成方法。
【請求項６】
前記バルーンを折り畳むステップの後に、前記保護層に含まれる液体を蒸発させるステップをさらに有する請求項１〜５のいずれか１項に記載の薬剤コート層の形成方法。
【請求項７】
前記保護剤は水溶性である請求項１〜６のいずれか１項に記載の薬剤コート層の形成方法。
【請求項８】
前記水不溶性薬剤は、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、およびエベロリムスからなる群から選択される少なくとも１つを含有する請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬剤コート層の形成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バルーンの表面に設けられる薬剤コート層の形成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、生体管腔内に生じた病変部（狭窄部）の改善のために、バルーンカテーテルが用いられている。バルーンカテーテルは、通常、長尺なシャフト部と、シャフト部の遠位側に設けられて径方向に拡張可能なバルーンとを備えている。収縮されているバルーンを、細い生体管腔を経由して体内の目的場所まで到達させた後に拡張させることで、病変部を押し広げることができる。
【０００３】
しかしながら、病変部を強制的に押し広げると、平滑筋細胞が過剰に増殖して病変部に新たな狭窄（再狭窄）が発症する場合がある。このため、最近では、バルーンの表面に狭窄を抑制するための薬剤をコーティングした薬剤溶出バルーン（Ｄｒｕｇ  Ｅｌｕｔｉｎｇ  Ｂａｌｌｏｏｎ：ＤＥＢ）が用いられている。薬剤溶出バルーンは、拡張することで表面にコーティングされている薬剤を病変部へ瞬時に放出し、これにより、再狭窄を抑制することができる。
【０００４】
近年では、バルーンの表面にコーティングされる薬剤の形態型（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｆｏｒｍ）が、病変部におけるバルーン表面からの薬剤の放出性や組織移行性に影響を及ぼすことが明らかになりつつある。例えば特許文献１には、バルーンの表面に、長軸を有する長尺な薬剤結晶を有するバルーンカテーテルが記載されている。
【０００５】
特許文献２には、バルーンの基材の表面に、薬剤結晶と、薬剤結晶の間に配置される柔軟なハイドロゲルとが設けられた構造が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１４／０２７１７７５号明細書
【特許文献２】欧州特許第２２７１３７９号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
バルーンの表面に形成された長尺な薬剤結晶は、細長いために折れる可能性がある。特に、バルーンを折り畳む際には、バルーンの表面に力が作用するため、長尺な薬剤結晶が折れやすい。薬剤結晶が折れると、バルーンを血管内で搬送する際に、折れた薬剤結晶がバルーンから脱落し、生体へ望ましくない影響を与える可能性がある。
【０００８】
本発明は、上述した課題を解決するためになされたものであり、バルーンの表面の長尺な薬剤結晶を、生体に作用させるために適切な形状に維持できる薬剤コート層の形成方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記目的を達成する本発明に係る薬剤コート層の形成方法は、長軸を有する水不溶性薬剤の結晶である複数の長尺体がバルーンの表面に設けられる薬剤コート層の形成方法であって、水不溶性薬剤および溶媒を含むコーティング溶液を前記バルーンの表面に供給し、前記溶媒を蒸発させて前記バルーンの表面に複数の前記長尺体を形成するステップと、膨張、発泡または硬化可能な保護剤を、膨張、発泡または硬化する前の状態で前記バルーンの表面に供給するステップと、前記保護剤を膨張、発泡または硬化させて複数の前記長尺体の間の隙間の少なくとも一部を満たす保護層を形成するステップと、前記バルーンを折り畳むステップと、を有する。
【発明の効果】
【００１０】
上記のように構成した薬剤コート層の形成方法は、保護層により長尺体を保護できるため、バルーンを折り畳む際に、バルーンの表面の長尺体の破損や変形を抑制できる。このため、バルーンの表面の長尺体を、生体に作用させるために適切な形状で維持できる。
【００１１】
前記バルーンを折り畳むステップの後、前記保護層を収縮、消泡または軟化させてもよい。これにより、長尺体が、保護層に阻害されることなく、効果的に生体に作用できる。
【００１２】
前記保護剤は、加水、加熱または酸の供給により発泡する発泡剤であり、前記保護層を形成するステップにおいて、前記保護剤に加水、加熱または酸を供給して当該保護剤を発泡させてもよい。これにより、気泡によって膨張した保護層を形成し、長尺体を良好に保護できる。
【００１３】
前記保護剤は、加水により膨潤可能な膨潤性材料であり、前記保護層を形成するステップにおいて、前記保護剤に加水して膨潤させてもよい。これにより、膨張した保護層により、長尺体を良好に保護できる。膨潤した膨潤性材料は、ある程度の強度を有するため、長尺体を良好に保護できる。
【００１４】
前記保護剤は、冷却により固化する液体であり、前記保護層を形成するステップにおいて、前記保護剤を冷却して固化させてもよい。これにより、固化した保護層により、長尺体を良好に保護できる。
【００１５】
前記バルーンを折り畳むステップの後に、前記保護層に含まれる液体を蒸発させるステップをさらに有してもよい。これにより、バルーンの表面の長尺体が、保護層から露出し、生体に作用させるために適切な形態となる。
【００１６】
前記保護剤は、水溶性であってもよい。これにより、保護剤に加水する際に、水不溶性の長尺体が溶けることを抑制できる。また、保護剤が血管内で速やかに溶解し、薬剤である長尺体の血管移行性を妨げない。また、バルーンを折り畳んだ後、水不溶性の長尺体を残して保護層を水で洗い流すこともできる。
【００１７】
前記水不溶性薬剤は、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、およびエベロリムスからなる群から選択される少なくとも１つを含有してもよい。これにより、薬剤の結晶である長尺体により、血管内の狭窄部の再狭窄を良好に抑制できる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】薬剤コート層を有するバルーンカテーテルを示す正面図である。
【図２】バルーンカテーテルの遠位部の断面図である。
【図３】バルーンの表面の薬剤コート層を示す断面図である。
【図４】バルーンコーティング装置を示す正面図である。
【図５】バルーンに接触したディスペンシングチューブを示す断面図である。
【図６】バルーンの表面に形成された長尺体および添加剤を示す断面図である。
【図７】バルーンの表面に保護層を形成している状態を示す正面図である。
【図８】バルーンの表面に保護剤を供給した状態を示す断面図である。
【図９】バルーンの表面に保護層が形成された状態を示す断面図である。
【図１０】バルーンの表面に気泡を有する保護層が形成された状態を示す断面図である。
【図１１】プリーティング部のブレードを示す正面図である。
【図１２】プリーティング部のブレードを回動させてバルーンに羽根部を形成した状態を示す正面図である。
【図１３】フォールディング部のブレードを示す正面図である。
【図１４】フォールディング部のブレードを回動させてバルーンの羽根部を畳んだ状態を示す正面図である。
【図１５】バルーンを示す断面図であり、（Ａ）はバルーンの折り畳み前の状態、（Ｂ）はプリーティング部により羽根部が形成された状態、（Ｃ）はフォールディング部により羽根部が折り畳まれた状態を示す。
【図１６】添加剤を有さない薬剤コート層を形成する際を示す断面図であり、（Ａ）はバルーンの表面に保護剤を供給した状態、（Ｂ）は保護層を形成した状態、（Ｃ）は薬剤コート層が形成された状態を示す。
【図１７】薬剤コート層の形成方法の変形例を説明するための正面図である。
【図１８】氷からなる保護層が形成されたバルーンの表面を示す断面図である。
【図１９】薬剤コート層が形成されたバルーンの表面を示す断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下、図面を参照して、本発明の実施の形態を説明する。なお、図面の寸法比率は、説明の都合上、誇張されて実際の比率とは異なる場合がある。
【００２０】
本発明の実施形態に係る薬剤コート層の形成方法は、図１〜３に示すように、薬剤溶出型のバルーンカテーテル１０のバルーン３０の表面に、薬剤コート層４０を形成する。なお、本明細書では、バルーンカテーテル１０の生体管腔に挿入する側を「遠位側」、操作する手元側を「近位側」と称することとする。
【００２１】
まず、バルーンカテーテル１０の構造を説明する。バルーンカテーテル１０は、長尺なカテーテル本体２０と、カテーテル本体２０の遠位部に設けられるバルーン３０と、バルーン３０の表面に設けられる薬剤コート層４０と、カテーテル本体２０の近位端に固着されたハブ２６とを有している。
【００２２】
カテーテル本体２０は、遠位端および近位端が開口した管体である外管２１と、外管２１の内部に配置される管体である内管２２とを備えている。内管２２は、外管２１の中空内部に納められており、カテーテル本体２０は、遠位部において二重管構造となっている。内管２２の中空内部は、ガイドワイヤを挿通させるガイドワイヤルーメン２４である。また、外管２１の中空内部であって、内管２２の外側には、バルーン３０の拡張用流体を流通させる拡張ルーメン２３が形成される。内管２２は、バルーン３０の近位側で外管２１の側方へ開口する開口部２５を有している。内管２２は、外管２１の遠位端よりもさらに遠位側まで突出している。内管２２の遠位部に、別部材である先端チップが設けられてもよい。
【００２３】
バルーン３０は、近位側端部のバルーン融着部３４が外管２１の遠位部に融着され、遠位側端部のバルーン融着部３５が内管２２の遠位部に融着されている。なお、バルーン３０を、外管２１および内管２２に固定する方法は、融着に限定されず、例えば接着されてもよい。これにより、バルーン３０の内部が拡張ルーメン２３と連通している。拡張ルーメン２３を介してバルーン３０に拡張用流体を注入することで、バルーン３０を拡張させることができる。拡張用流体は気体でも液体でもよく、例えばヘリウムガス、ＣＯ２ガス、Ｏ２ガス、Ｎ２ガス、Ａｒガス、空気、混合ガス等の気体や、生理食塩水、造影剤等の液体を用いることができる。
【００２４】
バルーン３０の軸心方向における中央部には、拡張させた際に外径が等しい円筒状のストレート部３１が形成され、ストレート部３１の軸心方向の両側に、外径が徐々に変化するテーパ部３３が形成される。そして、ストレート部３１の表面の全体に、薬剤を含む薬剤コート層４０が形成される。なお、バルーン３０において薬剤コート層４０を形成する範囲は、ストレート部３１のみに限定されず、ストレート部３１に加えてテーパ部３３の少なくとも一部が含まれてもよく、または、ストレート部３１の一部のみであってもよい。
【００２５】
ハブ２６は、外管２１の拡張ルーメン２３と連通して拡張用流体を流入出させるポートとして機能する近位開口部２７が形成されている。
【００２６】
バルーン３０の軸心方向の長さは特に限定されないが、好ましくは５〜５００ｍｍ、より好ましくは１０〜３００ｍｍ、さらに好ましくは２０〜２００ｍｍである。バルーン３０の拡張時の外径は、特に限定されないが、好ましくは１〜１０ｍｍ、より好ましくは２〜８ｍｍである。
【００２７】
バルーン３０の薬剤コート層４０が形成される前の表面は、平滑であり、非多孔質である。バルーン３０の薬剤コート層４０が形成される前の表面は、膜を貫通しない微小な孔があってもよい。または、バルーン３０の薬剤コート層４０が形成される前の表面は、平滑であって非多孔質である範囲と、膜を貫通しない微小な孔がある範囲の両方を備えてもよい。微小な孔の大きさは、例えば、直径が０．１〜５μｍ、深さが０．１〜１０μｍであり、１つの結晶に対して、１つまたは複数の孔を有してもよい。また、微小な孔の大きさは、例えば、直径が５〜５００μｍ、深さが０．１〜５０μｍであり、１つの孔に対して、１つまたは複数の結晶を有してもよい。
【００２８】
バルーン３０は、ある程度の柔軟性を有するとともに、血管や組織等に到達した際に拡張されて、その表面に有する薬剤コート層４０から薬剤を放出できるようにある程度の硬度を有するものが好ましい。具体的には、金属や、樹脂で構成されるが、薬剤コート層４０が設けられるバルーン３０の少なくとも表面は、樹脂で構成されていることが好ましい。バルーン３０の少なくとも表面の構成材料は、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン、エチレン−プロピレン共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合体、アイオノマー、あるいはこれら二種以上の混合物等のポリオレフィンや、軟質ポリ塩化ビニル樹脂、ポリアミド、ポリアミドエラストマー、ナイロンエラストマー、ポリエステル、ポリエステルエラストマー、ポリウレタン、フッ素樹脂等の熱可塑性樹脂、シリコーンゴム、ラテックスゴム等が使用できる。そのなかでも、好適にはポリアミド類が挙げられる。すなわち、薬剤をコートするバルーン３０の表面の少なくとも一部がポリアミド類である。ポリアミド類としては、アミド結合を有する重合体であれば特に制限されないが、例えば、ポリテトラメチレンアジパミド（ナイロン４６）、ポリカプロラクタム（ナイロン６）、ポリヘキサメチレンアジパミド（ナイロン６６）、ポリヘキサメチレンセバカミド（ナイロン６１０）、ポリヘキサメチレンドデカミド（ナイロン６１２）、ポリウンデカノラクタム（ナイロン１１）、ポリドデカノラクタム（ナイロン１２）などの単独重合体、カプロラクタム／ラウリルラクタム共重合体（ナイロン６／１２）、カプロラクタム／アミノウンデカン酸共重合体（ナイロン６／１１）、カプロラクタム／ω−アミノノナン酸共重合体（ナイロン６／９）、カプロラクタム／ヘキサメチレンジアンモニウムアジペート共重合体（ナイロン６／６６）などの共重合体、アジピン酸とメタキシレンジアミンとの共重合体、またはヘキサメチレンジアミンとｍ，ｐ−フタル酸との共重合体などの芳香族ポリアミドなどが挙げられる。さらに、ナイロン６、ナイロン６６、ナイロン１１、ナイロン１２などをハードセグメントとし、ポリアルキレングリコール、ポリエーテル、または脂肪族ポリエステルなどをソフトセグメントとするブロック共重合体であるポリアミドエラストマーも、バルーン３０の材料として用いられる。上記ポリアミド類は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。特に、バルーン３０はポリアミドの滑らかな表面を有することが好ましい。
【００２９】
バルーン３０は、その表面上に、後述する方法によって、直接またはプライマー層等の前処理層を介して薬剤コート層４０が形成される。薬剤コート層４０は、図３に示すように、バルーン３０の表面に層状に配置される水溶性低分子化合物を含む添加剤層４１（賦形剤層）と、独立した長軸を有する水不溶性薬剤の結晶である複数の長尺体４２と、膨張または発泡した後に収縮または消泡した保護剤４３とを有している。長尺体４２の基端４５は、バルーン３０の表面と直接接触する。なお、基端４５がバルーン３０の表面と接触しない長尺体４２が存在してもよい。長尺体４２の先端４６は、添加剤層４１から突出している。なお、添加剤層４１は、設けられなくてもよい。
【００３０】
複数の長尺体４２は、バルーン３０の表面に規則的に配置されてもよい。または、複数の長尺体４２は、バルーン３０の表面に不規則に配置されてもよい。
【００３１】
長尺体４２の長軸の、バルーン３０の表面に対する傾斜角度は、特に限定されないが、４５度〜１３５度であり、好ましくは６０度〜１２０度であり、より好ましくは７５度〜１０５度であり、さらに好ましくは略９０度である。
【００３２】
薬剤コート層４０に含まれる薬剤量は、特に限定されないが、０．１μｇ／ｍｍ２〜１０μｇ／ｍｍ２、好ましくは０．５μｇ／ｍｍ２〜５μｇ／ｍｍ２の密度で、より好ましくは０．５μｇ／ｍｍ２〜３．５μｇ／ｍｍ２、さらに好ましくは１．０μｇ／ｍｍ２〜３μｇ／ｍｍ２の密度で含まれる。薬剤コート層４０の結晶の量は、特に限定されないが、好ましくは５〜５００、０００［ｃｒｙｓｔａｌ／（１０μｍ２）］（１０μｍ２当たりの結晶の数）、より好ましくは５０〜５０、０００［ｃｒｙｓｔａｌ／（１０μｍ２）］、さらに好ましくは５００〜５、０００［ｃｒｙｓｔａｌ／（１０μｍ２）］である。
【００３３】
各々独立した長軸を有する複数の長尺体４２は、これらが組み合された状態で存在していてもよい。隣接する複数の長尺体４２同士が異なる角度を形成した状態で接触して存在してもよい。複数の長尺体４２はバルーン表面上で空間（結晶を含まない空間）をおいて位置していてもよい。バルーン３０の表面に、組み合された状態の複数の長尺体４２と、互いに離れて独立した複数の長尺体４２の両方が存在してもよい。複数の長尺体４２は、異なる長軸方向を有して円周状にブラシ状として配置されてもよい。各々の長尺体４２は独立して存在しており、ある長さを有し、その長さ部分の一端（基端４５）が、添加剤層４１またはバルーン３０に固定されている。長尺体４２は隣接する長尺体４２と複合的な構造を形成せず、連結していない。長尺体４２の長軸は、ほぼ直線状である。
【００３４】
長尺体４２は、互いに接触せずに独立して立っていることが好ましい。長尺体４２の基端４５は、バルーン３０上で他の基端４５と接触していてもよい。または、長尺体４２の基端４５は、バルーン３０上で他の基端４５と接触せずに独立していてもよい。
【００３５】
長尺体４２は、中空である場合と、中実である場合がある。バルーン３０の表面に、中空の長尺体４２と、中実の長尺体４２の両方が存在してもよい。長尺体４２は、中空である場合、少なくともその先端付近が中空である。長尺体４２の長軸に直角な（垂直な）面における長尺体４２の断面は中空を有する。当該中空を有する長尺体４２は長軸に直角な（垂直な）面における長尺体４２の断面が多角形である。当該多角形は、例えば３角形、４角形、５角形、６角形などである。したがって、長尺体４２は先端４６（または先端面４７）と基端４５（または基端面）とを有し、先端４６（または先端面４７）と基端４５（または基端面）との間の側面が複数のほぼ平面で構成された長尺多面体として形成される。また、長尺体４２は、針状であってもよい。この結晶形態型（中空長尺体結晶形態型）は基端４５が接する表面において、ある平面の全体または少なくとも一部を構成する。
【００３６】
長軸を有する長尺体４２の長軸方向の長さは５μｍ〜２０μｍが好ましく、９μｍ〜１１μｍがより好ましく、１０μｍ前後であることがさらに好ましい。長軸を有する長尺体４２の径は、０．０１μｍ〜５μｍであるのが好ましく、０．０５μｍ〜４μｍであるのがより好ましく、０．１μｍ〜３μｍであるのがさらに好ましい。
【００３７】
上述した長軸を有する長尺体４２は、バルーン３０の表面の薬剤結晶全体に対して５０体積％以上、より好ましくは７０体積％以上である。
【００３８】
添加剤層４１は、林立する複数の長尺体４２の間の空間に分配されて存在する。添加剤層４１は、長尺体４２がある領域に存在し、長尺体４２がない領域にはなくてもよい。添加剤層４１を構成する添加剤は、マトリックスを形成しない。添加剤層４１を構成する添加剤は、マトリックスを形成してもよい。マトリックスとは、比較的高分子の物質（ポリマーなど）が連続して構成された層であり、網目状の三次元構造を形成し、その中に微細な空間が存在する。したがって、結晶を構成する水不溶性薬剤はマトリックス物質中に付着していない。結晶を構成する水不溶性薬剤は、マトリックス物質中に埋め込まれてもいない。
【００３９】
添加剤層４１は、バルーン３０の表面で水溶液の状態でコートされた後、乾燥して層として形成される。添加剤層４１はアモルファス（非結晶質）である。添加剤層４１は、結晶粒子であってもよい。または、添加剤層４１は、水不溶性薬剤を含まない独立した層として形成されてもよい。添加剤層４１の厚みは、特に限定されないが、例えば０．５〜２０μｍである。長尺体４２の、添加剤層４１の表面から外側へ突出している部分の長さは、特に限定されないが、例えば０．１〜１９．９μｍである。
【００４０】
保護剤４３は、薬剤コート層４０を形成する過程で設けられる保護層５０（図９、１０を参照）が、収縮または消泡して最終的に残る材料である。保護剤４３は、例えば、膨潤して膨張する膨潤性材料、または発泡する発泡剤を含んでいる。
【００４１】
膨潤性材料は、例えば、加水により膨潤して水膨潤性ゲルとなる高吸収性高分子である。高吸収性高分子は、例えば、ポリアクリル酸ナトリウム系、ポリアスパラギン酸系、（デンプン−アクリル）グラフト共重合体、（アクリル酸−ビニルアルコール）共重合体、イソブチン−無水マレイン酸）共重合体、ケン化物、ポリプロピレン等である。
【００４２】
発泡剤は、分解によりガスを生じる物質、またはそれ自体ガスとなる物質を含んでいる。発泡剤は、例えば、加水により発泡する炭酸水素ナトリウム、ポリウレタン（グリコール−ジイソシアネート）等、加熱により発泡するペンタン、ネオペンタン、二塩化メチレン等、酸を供給することにより発泡するＡＤＣＡ（アゾジカルボンアミド）、ＤＰＴ（ジニトロソペンタメチレンテトラミン）、ＯＢＳＨ（オキシビスベンゼンスルホニルヒドラジド等である。なお、発泡剤の種類は、これらに限定されない。
【００４３】
長軸を有する長尺体４２を含む薬剤コート層４０は、体内に送達する際に、毒性が低く、狭窄抑制効果が高い。長尺体４２が中空の結晶構造である場合、薬剤が組織に移行した時に結晶の一つの単位が小さくなるために組織への浸透性が良く、かつ、良好な溶解性を有するため、有効に作用して狭窄を抑制できる。また、薬剤が大きな塊として組織に残留することが少ないために毒性が低くなると考えられる。
【００４４】
また、薬剤コート層４０は、複数の、長軸を有するほぼ均一な長尺体４２を有し、かつ基端４５が接する表面にほぼ均一に並び立っている形態型である。したがって、組織に移行する結晶の大きさ（長軸方向の長さ）が約１０μｍと小さい。そのために病変患部に均一に作用し、組織浸透性が高まる。さらに、移行する結晶の寸法が小さいために、過剰量の薬剤が、過剰時間、患部に留まることがなくなる。このため、毒性を発現することなく、高い狭窄抑制効果を示すことが可能であると考えられる。
【００４５】
バルーン３０の表面にコーティングされる薬剤は、非結晶質（アモルファス）型を含んでもよい。結晶や非結晶質は、薬剤コート層４０において規則性を有するように配置されてもよい。または、結晶や非結晶質は、不規則に配置されてもよい。
【００４６】
次に、上述したバルーン３０上の薬剤コート層４０を形成するためのバルーンコーティングシステムを説明する。本システムは、バルーン３０に薬剤をコーティングするためのバルーンコーティング装置６０（図４を参照）と、バルーン３０に保護層５０を形成する装置１００（図７を参照）と、薬剤コート層４０が形成されたバルーン３０を折り畳むためのバルーン折り畳み装置（図１１、１３を参照）とを備えている。
【００４７】
まず、バルーンコーティング装置６０について説明する。バルーンコーティング装置６０は、図４、５に示すように、バルーンカテーテル１０を回転させる回転機構部６１と、バルーンカテーテル１０を支持する支持台７０とを有する。バルーンコーティング装置６０は、さらに、バルーン３０の表面にコーティング溶液を塗布するディスペンシングチューブ９４が設けられる塗布機構部９０と、ディスペンシングチューブ９４をバルーン３０に対して移動させるための移動機構部８０と、バルーンコーティング装置６０を制御する制御部９９とを有する。
【００４８】
回転機構部６１は、バルーンカテーテル１０のハブ２６を保持し、内蔵されるモータ等の駆動源によってバルーンカテーテル１０を、バルーン３０の軸心を中心に回転させる。バルーンカテーテル１０は、ガイドワイヤルーメン２４内に芯材６２が挿通されて保持されるとともに、芯材６２によってコーティング溶液のガイドワイヤルーメン２４内への流入が防止されている。また、バルーンカテーテル１０は、拡張ルーメン２３への流体の流通を操作するために、ハブ２６の近位開口部２７に、流路の開閉を操作可能な三方活栓が接続される。
【００４９】
支持台７０は、カテーテル本体２０を内部に収容して回転可能に支持する管状の近位側支持部７１と、芯材６２を回転可能に支持する遠位側支持部７２とを備えている。なお、遠位側支持部７２は、可能であれば、芯材６２ではなしにカテーテル本体２０の遠位部を回転可能に支持してもよい。
【００５０】
移動機構部８０は、バルーン３０の軸心と平行な方向へ直線的に移動可能な移動台８１と、ディスペンシングチューブ９４が固定されるチューブ固定部８３とを備えている。移動台８１は、内蔵されるモータ等の駆動源によって、直線的に移動可能である。チューブ固定部８３は、ディスペンシングチューブ９４の上端を移動台８１に対して固定している。したがって、移動台８１が移動することで、ディスペンシングチューブ９４がバルーン３０の軸心と平行な方向へ直線的に移動する。また、移動台８１は、塗布機構部９０が載置されており、塗布機構部９０を軸心に沿う両方向へ直線的に移動させる。
【００５１】
塗布機構部９０は、バルーン３０の表面にコーティング溶液を塗布する部位である。塗布機構部９０は、コーティング溶液を収容する容器９２と、任意の送液量でコーティング溶液を送液する送液ポンプ９３と、コーティング溶液をバルーン３０に塗布するディスペンシングチューブ９４とを備えている。
【００５２】
送液ポンプ９３は、例えばシリンジポンプであり、制御部９９によって制御されて、容器９２から吸引チューブ９１を介してコーティング溶液を吸引し、供給チューブ９６を介してディスペンシングチューブ９４へコーティング溶液を任意の送液量で供給することができる。送液ポンプ９３は、移動台８１に設置され、移動台８１の移動により直線的に移動可能である。なお、送液ポンプ９３は、コーティング溶液を送液可能であればシリンジポンプに限定されず、例えばチューブポンプであってもよい。
【００５３】
ディスペンシングチューブ９４は、供給チューブ９６と連通しており、送液ポンプ９３から供給チューブ９６を介して供給されるコーティング溶液を、バルーン３０の表面へ吐出する部材である。ディスペンシングチューブ９４は、可撓性を備えた円管状の部材である。ディスペンシングチューブ９４は、チューブ固定部８３に上端が固定されており、チューブ固定部８３から鉛直方向下方へ延在し、下端である吐出端９７に開口部９５が形成されている。ディスペンシングチューブ９４は、移動台８１を移動させることで、移動台８１に設置される送液ポンプ９３とともに、バルーンカテーテル１０の軸心方向に沿う両方向へ直線的に移動可能である。ディスペンシングチューブ９４はバルーン３０に押し付けられて撓んだ状態で、コーティング溶液をバルーン３０の表面に供給可能である。
【００５４】
なお、ディスペンシングチューブ９４は、コーティング溶液を供給可能であれば、円管状でなくてもよい。また、ディスペンシングチューブ９４は、開口部９５からコーティング溶液を吐出可能であれば、鉛直方向に延在していなくてもよい。
【００５５】
ディスペンシングチューブ９４は、バルーン３０への接触負担を低減し、かつバルーン３０の回転に伴う接触位置の変化を撓みにより吸収できるように、柔軟な材料であることが好ましい。ディスペンシングチューブ９４の構成材料は、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン、環状ポリオレフィン、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタン、ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）、ＥＴＦＥ（テトラフルオロエチレン・エチレン共重合体）、ＰＦＡ（テトラフルオロエチレン・パーフルオロアルキルビニルエーテル共重合体）、ＦＥＰ（四フッ化エチレン・六フッ化プロピレン共重合体）等のフッ素系樹脂等を適用できるが、可撓性を有して変形可能であれば、特に限定されない。
【００５６】
ディスペンシングチューブ９４の外径は、特に限定されないが、例えば０．１ｍｍ〜５．０ｍｍである。ディスペンシングチューブ９４の内径は、特に限定されないが、例えば０．０５ｍｍ〜３．０ｍｍである。ディスペンシングチューブ９４の長さは、特に限定されないが、バルーン直径の５倍以内の長さであることがよく、例えば１．０ｍｍ〜５０ｍｍである。
【００５７】
制御部９９は、例えばコンピュータにより構成され、回転機構部６１、移動機構部８０および塗布機構部９０を統括的に制御する。したがって、制御部９９は、バルーン３０の回転速度、ディスペンシングチューブ９４のバルーン３０に対する軸心方向への移動速度、ディスペンシングチューブ９４からの薬剤吐出速度等を、統括的に制御できる。
【００５８】
ディスペンシングチューブ９４によりバルーン３０に供給されるコーティング溶液は、薬剤コート層４０の構成材料を含む溶液または懸濁液であり、水不溶性薬剤、添加剤（賦形剤）、有機溶媒および水を含んでいる。コーティング溶液がバルーン３０の表面に供給された後、有機溶媒および水が揮発することで、バルーン３０の表面に、独立した長軸を有する水不溶性薬剤の結晶である複数の長尺体４２を有する薬剤コート層４０が形成される。
【００５９】
コーティング溶液の粘度は、０．５〜１５００ｃＰ、好ましくは１．０〜５００ｃＰ、より好ましくは１．５〜１００ｃＰである。
【００６０】
水不溶性薬剤とは、水に不溶または難溶性である薬剤を意味し、具体的には、水に対する溶解度が、ｐＨ５〜８で５ｍｇ／ｍＬ未満である。その溶解度は、１ｍｇ／ｍＬ未満、さらに、０．１ｍｇ／ｍＬ未満でもよい。水不溶性薬剤は脂溶性薬剤を含む。
【００６１】
いくつかの好ましい水不溶性薬剤の例は、免疫抑制剤、例えば、シクロスポリンを含むシクロスポリン類、ラパマイシン等の免疫活性剤、パクリタキセル等の抗がん剤、抗ウイルス剤または抗菌剤、抗新生組織剤、鎮痛剤および抗炎症剤、抗生物質、抗てんかん剤、不安緩解剤、抗麻痺剤、拮抗剤、ニューロンブロック剤、抗コリン作動剤およびコリン作動剤、抗ムスカリン剤およびムスカリン剤、抗アドレナリン作用剤、抗不整脈剤、抗高血圧剤、ホルモン剤ならびに栄養剤を含む。
【００６２】
水不溶性薬剤は、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、エベロリムスからなる群から選択される少なくとも１つが好ましい。本明細書においてラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、エベロリムスとは、同様の薬効を有する限りそれらの類似体および／またはそれらの誘導体を含む。例えば、パクリタキセルとドセタキセルは類似体の関係にある。ラパマイシンとエベロリムスは誘導体の関係にある。これらのうちでは、パクリタキセルがさらに好ましい。
【００６３】
添加剤は、バルーン３０上で添加剤層４１を構成する。添加剤は、水溶性の低分子化合物を含む。水溶性の低分子化合物の分子量は、５０〜２０００であり、好ましくは５０〜１０００であり、より好ましくは５０〜５００であり、さらに好ましくは５０〜２００である。水溶性の低分子化合物は、水不溶性薬剤１００質量部に対して、好ましくは１０〜５０００質量部、より好ましくは５０〜３０００質量部、さらに好ましくは１００〜１０００質量部である。水溶性の低分子化合物の構成材料は、セリンエチルエステル、グルコースなどの糖類、ソルビトールなどの糖アルコール、クエン酸エステル、ポリソルベート、ポリエチレングリコール、水溶性ポリマー、造影剤、アミノ酸エステル、短鎖モノカルボン酸のグリセロールエステル、医薬として許容される塩および界面活性剤等、あるいはこれら二種以上の混合物等が使用できる。水溶性の低分子化合物は、親水基と疎水基を有し、水に溶解することを特徴とする。水溶性の低分子化合物は、非膨潤性または難膨潤性であることが好ましい。水溶性の低分子化合物を含む添加剤は、バルーン３０の表面上で水不溶性薬剤を均一に分散させる効果を有する。添加剤層４１となる添加剤は、ハイドロゲルでないことが好ましい。添加剤層４１は低分子化合物を含有することで、水溶液に接すると膨潤することなく速やかに溶解する。さらに、血管内でのバルーン３０の拡張時に添加剤層４１が溶解しやすくなることで、バルーン３０の表面上の水不溶性薬剤の結晶粒子を放出しやすくなり、血管への薬剤の結晶粒子の付着量を増加させる効果を有する。添加剤層４１がウルトラビスト（Ｕｌｔｒａｖｉｓｔ）（登録商標）のような造影剤からなるマトリクスである場合、結晶粒子がマトリクスに埋め込まれ、バルーン３０上からマトリクスの外側に向かって結晶が生成しない。これに対し、本実施形態の長尺体４２は、バルーン３０の表面から添加剤層４１の表面へ向かって延在する。
【００６４】
有機溶媒は、特に限定されず、テトラヒドロフラン、アセトン、グリセリン、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、ヘキサン、エチルアセテートである。中でも、テトラヒドロフラン、エタノール、アセトンのうち、これらのいくつかの混合溶媒が好ましい。
【００６５】
有機溶媒と水の混合例として、例えば、テトラヒドロフランと水、テトラヒドロフランとエタノールと水、テトラヒドロフランとアセトンと水、アセトンとエタノールと水、テトラヒドロフランとアセトンとエタノールと水が挙げられる。
【００６６】
次に、上述したバルーンコーティング装置６０を用いてバルーン３０の表面に水不溶性薬剤の結晶を形成する方法を説明する。
【００６７】
初めに、バルーンカテーテル１０の近位開口部２７に接続した三方活栓を介して拡張用の流体をバルーン３０内に供給する。次に、バルーン３０を拡張させた状態で三方活栓を操作して拡張ルーメン２３を密封し、バルーン３０を拡張させた状態を維持する。バルーン３０は、血管内での使用時の圧力（例えば８気圧）よりも低い圧力（例えば４気圧）で拡張される。なお、バルーン３０を拡張させずに、バルーン３０の表面に薬剤の結晶を形成することもでき、その場合には、拡張用の流体をバルーン３０内に供給する必要はない。
【００６８】
次に、ディスペンシングチューブ９４がバルーン３０の表面と接触しない状態で、バルーンカテーテル１０を支持台７０に回転可能に設置し、ハブ２６を回転機構部６１に連結する。
【００６９】
次に、移動台８１の位置を調節して、ディスペンシングチューブ９４を、バルーン３０に対して位置決めする。このとき、バルーン３０において薬剤コート層４０を形成する最も遠位側の位置に、ディスペンシングチューブ９４を位置決めする。一例として、ディスペンシングチューブ９４の延在方向（吐出方向）は、バルーン３０の回転方向と逆方向である。したがって、バルーン３０は、ディスペンシングチューブ９４を接触させた位置において、ディスペンシングチューブ９４からのコーティング溶液の吐出方向と逆方向だけに回転させることができる。これにより、コーティング溶液に物理的な刺激を与え、薬剤結晶の結晶核の形成を促すことができる。そして、ディスペンシングチューブ９４の開口部９５へ向かう延在方向（吐出方向）が、バルーン３０の回転方向と逆方向であることで、バルーン３０の表面に形成される水不溶性薬剤の結晶は、独立した長軸を有する複数の長尺体４２を含む形態型（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｆｏｒｍ）を含んで形成されやすい。なお、ディスペンシングチューブ９４の延在方向は、バルーン３０の回転方向と逆方向でなくてもよく、したがって同方向とすることができ、またはバルーン３０の表面と垂直とすることもできる。
【００７０】
次に、送液ポンプ９３により送液量を調節しつつコーティング溶液をディスペンシングチューブ９４へ供給し、回転機構部６１によりバルーンカテーテル１０を回転させる。さらに、移動台８１を移動させて、ディスペンシングチューブ９４をバルーン３０の軸心方向に沿って徐々に近位方向へ移動させる。ディスペンシングチューブ９４の開口部９５から吐出されるコーティング溶液は、ディスペンシングチューブ９４がバルーン３０に対して相対的に移動することで、バルーン３０の外周面に螺旋を描きつつ塗布される。
【００７１】
ディスペンシングチューブ９４の移動速度は、特に限定されないが、例えば０．０１〜２ｍｍ／ｓｅｃ、好ましくは０．０３〜１．５ｍｍ／ｓｅｃ、より好ましくは０．０５〜１．０ｍｍ／ｓｅｃである。コーティング溶液のディスペンシングチューブ９４からの吐出速度は、特に限定されないが、例えば０．０１〜１．５μＬ／ｓｅｃ、好ましくは０．０１〜１．０μＬ／ｓｅｃ、より好ましくは０．０３〜０．８μＬ／ｓｅｃである。バルーン３０の回転速度は、特に限定されないが、例えば１０〜３００ｒｐｍ、好ましくは３０〜２５０ｒｐｍ、より好ましくは５０〜２００ｒｐｍである。コーティング溶液を塗布する際のバルーン３０の直径は、特に限定されないが、例えば１〜１０ｍｍ、好ましくは２〜７ｍｍである。
【００７２】
この後、バルーン３０の表面に塗布されたコーティング溶液に含まれる有機溶媒が水よりも先に揮発する。したがって、バルーン３０の表面に、水不溶性薬剤、水溶性低分子化合物および水が残された状態で、有機溶媒が揮発する。このように、水が残された状態で有機溶媒が揮発すると、水不溶性の薬剤が、水を含む水溶性低分子化合物の内部で析出し、結晶核から結晶が徐々に成長して、図６に示すように、バルーン３０の表面に、結晶が各々独立した長軸を有する複数の長尺体４２を含む形態型の薬剤結晶が形成される。有機溶媒が揮発して薬剤結晶が複数の長尺体４２として析出した後、水が有機溶媒よりもゆっくり蒸発し、水溶性低分子化合物を含む添加剤層４１が形成される。水が蒸発する時間は、薬剤の種類、水溶性低分子化合物の種類、有機溶媒の種類、材料の比率、コーティング溶液の塗布量等に応じて適宜設定されるが、例えば、１〜６００秒程度である。
【００７３】
そして、バルーン３０を回転させつつディスペンシングチューブ９４を徐々にバルーン３０の軸心方向へ移動させることで、バルーン３０の表面に、軸心方向へ向かって長尺体４２および添加剤層４１を徐々に形成する。バルーン３０のコーティングする範囲の全体に、長尺体４２および添加剤層４１が形成された後、回転機構部６１、移動機構部８０および塗布機構部９０を停止させる。
【００７４】
次に、バルーン３０に保護層５０を形成する装置１００について説明する。装置１００は、図７に示すように、保護剤供給部１０１と、加水部１０２と、加熱部１０３とを有する。保護剤供給部１０１は、粉末状の保護剤４３を収容し、バルーン３０の表面に供給する。加水部１０２は、バルーン３０の表面に水を供給する。加水部１０２は、例えば、ピペットやシリンジ等である。加熱部１０３は、例えば電流が流れることにより発熱する。
【００７５】
次に、上述した装置１００を用いて、長尺体４２および添加剤層４１が設けられたバルーン３０（図６を参照）の表面に保護層５０を形成する方法を説明する。
【００７６】
まず、図７、８に示すように、バルーン３０の表面に、保護剤供給部１０１から、粉末状の保護剤４３を供給する。保護剤４３は、バルーン３０の表面の長尺体４２の隙間に入り込み、保持される。保護剤４３の粉末の大きさは、例えば、０．０１〜１５μｍ、好ましくは０．０５〜１０μｍ、より好ましくは０．１〜５μｍである。
【００７７】
保護剤４３が膨潤性材料である場合、バルーン３０の表面に保護剤４３を供給した後、図７に示すように、加水部１０２から水を供給する。これにより、図９に示すように、保護剤４３が給水して膨潤し、体積が増加してゲル状の保護層５０を形成する。保護層５０は、体積が増加することで、複数の長尺体４２の隙間の少なくとも一部を満たす。さらに、保護層５０は、長尺体４２の少なくとも一部、好ましくは全体を覆う。保護層５０は、膨潤性ゲルであるため、ある程度の強度を備え、長尺体４２を良好に保護できる。なお、長尺体４２は、水不溶性であるため、加水しても溶けることはない。
【００７８】
保護剤４３が水または酸により発泡する発泡剤である場合、バルーン３０の表面に保護剤４３を供給した後、加水部１０２から水、または酸性の水溶液を供給する。これにより、図１０に示すように、保護剤４３が発泡して気泡５１を形成し、体積が増加して保護層５０を形成する。保護層５０は、体積が増加することで、複数の長尺体４２の隙間の少なくとも一部を満たす。さらに、保護層５０は、長尺体４２の少なくとも一部、好ましくは全体を覆う。このため、保護層５０は、長尺体４２を良好に保護できる。保護剤４３は、膨潤性材料および発泡剤の両方を含んでもよい。この場合、保護層５０は、気泡５１を有するゲル状の層となり、ある程度の強度を備え、長尺体４２を良好に保護できる。
【００７９】
保護剤４３が加熱により発泡する発泡剤である場合、図７に示すように、加水部１０２から水を供給する。この後、加熱部１０３により、保護剤４３を含んだ溶液を加熱する。これにより、図１０に示すように、保護剤４３が発泡して気泡５１を形成し、体積が増加して保護層５０を形成する。保護層５０は、体積が増加することで、複数の長尺体４２の隙間の少なくとも一部を満たす。さらに、保護層５０は、長尺体４２の少なくとも一部、好ましくは全体を覆う。このため、保護層５０は、長尺体４２を良好に保護できる。保護剤４３は、膨潤性材料および発泡剤の両方を含んでもよい。この場合、保護層５０は、気泡５１を有するゲル状の層となり、ある程度の強度を備え、長尺体４２を良好に保護できる。
【００８０】
保護層５０は、長尺体４２の全体を覆うことが好ましいが、これに限定されない。保護層５０の厚さは、例えば０．１〜５０μｍ、好ましくは０．５〜２５μｍ、より好ましくは１．０〜２０μｍである。
【００８１】
バルーン３０の表面に水溶性の添加剤４３が設けられる場合、保護剤４３に水を供給することで、添加剤４３の少なくとも一部が溶けることがあり得る。
【００８２】
なお、保護剤４３は、粉末状ではなく、例えば水等の溶媒を含む溶液であってもよい。保護剤４３が溶液である場合、保護剤供給部１０１は、ピペットやシリンジ等である。
【００８３】
バルーン３０の表面への保護剤４３の供給および保護層５０の形成は、バルーンカテーテル１０がバルーンコーティング装置６０に設置された状態で行われてもよいが、バルーンコーティング装置６０から取り外して行われてもよい。
【００８４】
次に、バルーン折り畳み装置について説明する。バルーン折り畳み装置は、バルーン３０を内管２２に対し巻き付けるように折り畳むことのできる装置である。
【００８５】
バルーン折り畳み装置は、図１１に示すプリーティング部１２０と、図１３に示すフォールディング部１３０とを備えている。プリーティング部１２０は、図１２に示すように、バルーン３０に径方向に突出する羽根部３２を形成できる。フォールディング部１３０は、図１４に示すように、バルーン３０に形成された羽根部３２を周方向に寝かせて畳むことができる。バルーン３０に形成される羽根部３２は、バルーン３０の略軸心方向に延びる折り目によって形成され、バルーン３０の軸心に対して垂直な断面で見たとき、折り目がバルーン３０の長軸から周方向に突出するように形成される。羽根部３２の長軸方向の長さは、バルーン３０の長さを超えない。羽根部３２がカテーテル本体２０から周方向に突出する方向の長さは、約１〜８ｍｍである。羽根部３２の数は特に限定されず、例えば２〜７枚であるが、本実施形態では３枚である。
【００８６】
まず、プリーティング部１２０について説明する。プリーティング部１２０は、図１１、１２に示すように、内部に３つのブレード１２２を有している。各ブレード１２２は、挿入されるバルーンカテーテル１０の軸心方向に沿う各位置における断面形状が、同形状で形成される板状の部材である。ブレード１２２は、バルーン３０が挿通される中心位置を基準として、それぞれが１２０度の角度をなすように配置されている。すなわち、各ブレード１２２は、周方向において等角度毎に配置されている。ブレード１２２は、外周端部付近に回動中心部１２２ａを有し、この回動中心部１２２ａを中心として回動することができる。また、ブレード１２２は、回動中心部１２２ａより内周側に、軸心方向に延びる移動ピン１２２ｄを有している。移動ピン１２２ｄは、回動中心部１２２ａを中心として移動可能である。移動ピン１２２ｄが移動すると、各々のブレード１２２が回動中心部１２２ａを中心として回動する。３つのブレード１２２が回動することにより、ブレード１２２に囲まれた中心部の空間領域を狭めることができる。なお、ブレード１２２の数は、２つ以上であれば、特に限定されない。
【００８７】
ブレード１２２は、回動中心部１２２ａと反対側の内周端部に、略弧状の第１形状形成部１２２ｂと第２形状形成部１２２ｃとを有している。第１形状形成部１２２ｂは、ブレード１２２が回動するのに伴い、プリーティング部１２０内に挿通されるバルーン３０の表面に当接して、バルーン３０に径方向に突出する羽根部３２を形成することができる。第２形状形成部１２２ｃは、ブレード１２２が回動するのに伴い、バルーン３０に形成される羽根部分に当接し、羽根部３２を所定方向に湾曲させることができる。また、プリーティング部１２０は、ブレード１２２を加熱するためのヒーター（図示しない）を有している。
【００８８】
ブレード１２２には、一方向側へ流れるように供給される樹脂製の第１フィルム１２３および第２フィルム１２４が供給される。第１フィルム１２３は、上部に配置されているブレード１２２の表面に係っている。第２フィルム１２４は、下部に配置されている２つのブレード１２２に係っている。これらにより、バルーン３０が挿通されるプリーティング部１２０の中心位置は、第１フィルム１２３と第２フィルム１２４に囲まれた状態となっている。
【００８９】
第１フィルム１２３と第２フィルム１２４は、バルーン３０がプリーティング部１２０に挿入され、ブレード１２２が回動してバルーン３０に羽根部３２を形成する際に、バルーン３０がブレード１２２の表面に直接接触しないように保護する。バルーン３０の羽根部３２を形成した後、第１フィルム１２３と第２フィルム１２４は所定長さ移動する。すなわち、第１フィルム１２３および第２フィルム１２４のバルーン３０に一度接触した部分は、再度バルーン３０に接触せず、バルーン３０が挿入される度に新しい部分がプリーティング部１２０の中心位置に供給される。
【００９０】
次に、フォールディング部１３０について説明する。フォールディング部１３０は、図１３、１４に示すように、内部に１０個のブレード１３２を有している。各ブレード１３２は、挿入されるバルーンカテーテル１０の軸心方向に沿う各位置における断面形状が、同形状で形成される板状の部材である。ブレード１３２は、バルーンが挿通される中心位置を基準として、それぞれが３６度の角度をなすように配置されている。すなわち、各ブレード１３２は、周方向において等角度毎に配置されている。ブレード１３２は、略中央付近に回動中心部１３２ａを有し、この回動中心部１３２ａを中心として回動することができる。また、各ブレード１３２は、略外周端部付近に、軸方向に延びる移動ピン１３２ｃを有している。移動ピン１３２ｃは、回動中心部１３２ａを中心に移動可能である。移動ピン１３２ｃが移動すると、各々のブレード１３２が回動中心部１３２ａを中心として回動する。１０個のブレード１３２が回動することにより、ブレード１３２に囲まれた中心部の空間領域を狭めることができる。なお、ブレード１３２の数は、１０個に限定されない。
【００９１】
ブレード１３２は、先端側が屈曲すると共に、先端部１３２ｂは尖った形状を有している。先端部１３２ｂは、ブレード１３２が回動するのに伴い、フォールディング部１３０内に挿通されるバルーン３０の表面に当接して、バルーン３０に形成された羽根部３２を周方向に寝かせるように畳むことができる。また、フォールディング部１３０は、ブレード１３２を加熱するためのヒーター（図示しない）を有している。
【００９２】
ブレード１３２には、一方向側へ流れるように供給される樹脂製の第３フィルム１３３および第４フィルム１３４が供給される。第３フィルム１３３と第４フィルム１３４は、ブレード１３２によって囲まれた中央の空間領域を挟むように対向配置される。これら第３フィルム１３３と第４フィルム１３４は、バルーン３０がフォールディング部１３０に挿入された際に、バルーン３０がブレード１３２の表面に直接接触しないように保護する。
【００９３】
次に、バルーン折り畳み装置を用いて、バルーンコーティング装置６０によりバルーン３０を折り畳む方法を説明する。バルーン３０の表面の長尺体４２は、保護層５０で保護されている。
【００９４】
まず、バルーン３０に羽根部３２を形成するために、バルーンカテーテル１０のバルーン３０を、図１１に示すプリーティング部１２０に挿入する。プリーティング部１２０のブレード１２２は、加熱されている。次に、図１２に示すように、ブレード１２２を回動させる。これにより、各ブレード１２２の第１形状形成部１２２ｂが互いに近づき、ブレード１２２間の中心領域が狭まる。これに伴い、ブレード１２２間の中心領域に挿入されたバルーン３０は、第１形状形成部１２２ｂによって内管２２に対し押し付けられる。バルーン３０のうち第１形状形成部１２２ｂによって押圧されない部分は、ブレード１２２の先端部と、当該ブレード１２２に隣接するブレード１２２の第２形状形成部１２２ｃとの間の隙間に押し出され、一方に湾曲した羽根部３２が形成される。ブレード１２２によりバルーン３０は約５０〜６０度に加熱されるので、形成された羽根部３２はそのままの形を維持することができる。このようにして、バルーン３０に周方向３枚の羽根部３２が形成される。
【００９５】
このとき、各ブレード１２２のバルーン３０と接触する表面は、第１フィルム１２３および第２フィルム１２４によって覆われており、バルーン３０はブレード１２２の表面に直接接触することはない。バルーン３０に羽根部３２を形成した後、ブレード１２２を元の位置に戻すように回動させ、バルーン３０はプリーティング部１２０から引き抜かれる。なお、プリーティングの過程において、バルーン３０の内部の体積が減少するため、それに合わせて、三方活栓を調節して拡張用流体を外部に排出してバルーン３０を収縮（ｄｅｆｌａｔｅ）させることが好ましい。これにより、バルーン３０に過剰な力が作用することを抑制できる。
【００９６】
バルーン３０は、図１５（Ａ）に示すように、内部に拡張用流体が注入された状態で断面略円形状を有する。この状態から、バルーン３０は、突出する羽根部３２が形成されることで、図１５（Ｂ）に示すように、第２形状形成部１２２ｃに押圧されて羽根部３２の外側面を構成する羽根外側部３４ａと、ブレード１２２の先端部に押圧されて羽根部３２の内側面を構成する羽根内側部３４ｂと、第１形状形成部１２２ｂに押圧されて羽根外側部３４ａと羽根内側部３４ｂの間に位置する中間部３４ｃとが形成される。そして、バルーン３０の表面は、ブレード１２２により押圧される第１フィルム１２３と第２フィルム１２４から押圧力を受けて、加熱される。しかしながら、バルーン３０の表面の複数の長尺体４２は、隙間の少なくとも一部が保護層５０により満たされるとともに、少なくとも一部が覆われている。このため、バルーン３０の表面の長尺体４２は、保護層５０により保護されて、押圧力および加熱によって折れや倒れなどの破損や変形が抑制される。なお、長尺体４２の一部が、破損したり変形することはあり得る。
【００９７】
次に、バルーンカテーテル１０をプリーティング部１２０から引き抜く。次に、バルーンカテーテル１０のバルーン３０を、図１３に示すフォールディング部１３０内に挿入する。フォールディング部１３０のブレード１３２は既に５０〜６０度程度に加熱されている。
【００９８】
羽根部３２が形成されたバルーン３０をフォールディング部１３０に挿入した後、図１４に示すように、ブレード１３２を回動させる。これにより、各ブレード１３２の先端部１３２ｂが互いに近づき、ブレード１３２間の中心領域が狭まる。これに伴い、ブレード１３２間の中心領域に挿入されたバルーン３０は、各ブレード１３２の先端部１３２ｂによって羽根部３２が周方向に寝かされた状態となる。ブレード１３２は、バルーン３０の挿入前に予め加熱されており、ブレード１３２によってバルーン３０が加熱されるので、ブレード１３２により周方向に寝かされた羽根部３２は、そのままの形を維持できる。このとき、各ブレード１３２のバルーン３０と接触する表面は、第３フィルム１３３および第４フィルム１３４によって覆われており、バルーン３０はブレード１３２の表面に直接接触することはない。
【００９９】
バルーン３０の羽根部３２が折り畳まれると、図１５（Ｃ）に示すように、羽根内側部３４ｂと中間部３４ｃが重なって接触し、バルーンの表面同士が対向して重なる重複部３５が形成される。そして、中間部３４ｃの一部および羽根外側部３４ａは、羽根内側部３４ｂに覆われず、外側に露出する。また、バルーン３０が折り畳まれた状態では、羽根部３２の根元部と中間部３４ｃとの間に、根元側空間部３６が形成される。根元側空間部３６の領域では、羽根部３２と中間部３４ｃとの間に、微小な隙間が形成される。一方、羽根部３２の根元側空間部３６よりも先端側の領域は、中間部３４ｃに対して密接した状態となっている。バルーン３０の羽根外側部３４ａは、ブレード１３２に押圧される第１フィルム１８１と第２フィルム１８２から周方向に擦れるような押圧力を受け、加熱される。しかしながら、バルーン３０の表面の複数の長尺体４２は、隙間の少なくとも一部が保護層５０により満たされるとともに、少なくとも一部が覆われている。このため、バルーン３０の表面の長尺体４２は、保護層５０により保護されて、押圧力および加熱によって折れや倒れなどの破損や変形が抑制される。なお、長尺体４２の一部が、破損したり変形することはあり得る。
【０１００】
バルーン３０の羽根部３２を畳んだ後、ブレード１３２を元の位置に戻すように回動させる。次に、バルーン３０をフォールディング部１３０から引き抜く。これにより、バルーン３０の折り畳みが完了する。
【０１０１】
この後、バルーン３０の表面の保護層５０に含まれる水を蒸発させる。これにより、図３に示すように、保護層５０が保護剤４３となって体積を減少する。このため、折り畳まれたバルーン３０の表面に、長尺体４２、添加剤４３および保護剤４３を有する薬剤コート層４０が形成される。長尺体４２の少なくとも一部は、保護剤４３から露出する。保護層５０に含まれる水の蒸発は、自然乾燥でもよいが、加熱や送風により蒸発が促進されてもよい。保護層５０が気泡５１を有する場合、気泡５１を除去するための消泡剤を保護層５０に供給してもよい。消泡剤は、例えば、ジメチルポリシロキサン、有機変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等である。保護剤４３は、水を供給する前の状態と、水を供給した後に乾燥させた状態で、異なる形状や組成となり得る。保護剤４３が発泡剤である場合、発泡する際に少なくとも一部が分解されてガスとなり、水を蒸発させた後に、薬剤コート層４０に残存しない、または異なる組成で一部が残存し得る。
【０１０２】
また、バルーン３０を折り畳んだ後、保護層５０に含まれる水を蒸発させるのではなく、ピペットやシリンジ等の水供給部から水をバルーン３０の表面へ供給し、保護層５０を洗い流した後、乾燥させてもよい。このとき、長尺体４２は、水不溶性であるため、バルーン３０の表面に残存する。なお、バルーン３０の表面に水溶性の添加剤４３が設けられる場合、保護層５０を水により洗い流すことにより、添加剤４３の少なくとも一部が一緒に流される可能性がある。
【０１０３】
次に、薬剤コート層４０の作用を説明する。
【０１０４】
バルーン３０を狭窄部に配置した後、図１、２に示すように、ハブ２６の近位開口部２７より、インデフレーターまたはシリンジ等を用いて拡張用流体を所定量注入し、拡張ルーメン２３を通じてバルーン３０の内部に拡張用流体を送り込む。これにより、折り畳まれたバルーン３０が拡張する。これにより、バルーン３０の表面に設けられる薬剤コート層４０が、狭窄部に接触する。薬剤コート層４０を生体組織に押し付けると、薬剤コート層４０に含まれる水溶性の保護剤４３および水溶性の低分子化合物である添加剤層４１が溶けつつ、薬剤が生体へ送達される。また、バルーン３０が拡張することで添加剤層４１に亀裂が入って溶けやすくなり、添加剤層４１から薬剤結晶である長尺体４２が放出されやすくなる。
【０１０５】
バルーン３０の表面の薬剤コート層４０の長尺体４２は、バルーン３０に羽根部３２を形成して折り畳む過程で、保護層５０によって折れたり変形することが抑制されている。このため、折り畳んだバルーン３０を血管内に挿入する際に、長尺体４２から脱落した薬剤結晶が、バルーン３０の送達時に血液中に流出することを抑制できる。したがって、脱落した薬剤結晶が生体へ望ましくない影響を与えることを抑制できる。
【０１０６】
バルーン３０の内部から、拡張用流体をハブ２６の近位開口部２７より吸引して排出すると、バルーン３０が収縮して折り畳まれた状態となる。これにより、バルーンカテーテル１０を、血管より抜去できる。
【０１０７】
以上のように、実施形態に係る薬剤コート層４０の形成方法は、長軸を有する水不溶性薬剤の結晶である複数の長尺体４２がバルーン３０に設けられる薬剤コート層４０の形成方法であって、水不溶性薬剤および溶媒を含むコーティング溶液をバルーン３０の表面に供給し、溶媒を蒸発させてバルーン３０の表面に複数の長尺体４２を形成するステップと、膨張、発泡または硬化可能な保護剤４３を、膨張、発泡または硬化する前の状態でバルーン３０の表面に供給するステップと、保護剤４３を膨張、発泡または硬化させて複数の長尺体４２の隙間の少なくとも一部を満たす保護層５０を形成するステップと、バルーン３０を折り畳むステップと、を有する。
【０１０８】
上記のように構成した薬剤コート層４０の形成方法は、保護層５０により長尺体４２を保護できるため、バルーン３０を折り畳む際に、バルーン３０の表面の長尺体４２の破損や変形を抑制できる。このため、バルーン３０の表面の長尺体４２を、生体に作用させるために適切な状態で維持できる。
【０１０９】
また、バルーン３０を折り畳むステップの後、保護層５０を収縮、消泡または軟化させてもよい。これにより、長尺体４２が、保護層５０に阻害されることなく、効果的に生体に作用することができる。
【０１１０】
保護剤４３は、加水、加熱または酸の供給により発泡する発泡剤であり、保護層５０を形成するステップにおいて、保護剤４３に加水、加熱または酸を供給して当該保護剤４３を発泡させてもよい。これにより、気泡によって膨張した保護層５０を形成し、長尺体４２を良好に保護できる。
【０１１１】
保護剤４３は、加水により膨潤可能な膨潤性材料であり、保護層５０を形成するステップにおいて、保護剤４３に加水して膨潤させてもよい。これにより、保護剤４３を膨張させた保護層５０により、長尺体４２を良好に保護できる。膨潤した膨潤性ゲルは、水よりも高いある程度の強度を有するため、長尺体４２を良好に保護できる。
【０１１２】
保護剤４３は、水溶性である。これにより、保護剤４３に加水する際に、水不溶性の長尺体４２が溶けることを抑制できる。また、保護剤４３が血管内で速やかに溶解し、薬剤である長尺体４２の血管移行性を妨げない。また、バルーン３０を折り畳んだ後、水不溶性の長尺体４２を残して保護剤４３を水で洗い流すこともできる。
【０１１３】
水不溶性薬剤は、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、およびエベロリムスからなる群から選択される少なくとも１つを含有する。これにより、薬剤の結晶である長尺体４２により、血管内の狭窄部の再狭窄を良好に抑制できる。
【０１１４】
なお、本発明は、上述した実施形態のみに限定されるものではなく、本発明の技術的思想内において当業者により種々変更が可能である。例えば、上述の実施形態に係るバルーンカテーテル１０は、ラピッドエクスチェンジ型（Ｒａｐｉｄ  ｅｘｃｈａｎｇｅ  ｔｙｐｅ）であるが、オーバーザワイヤ型（Ｏｖｅｒ−ｔｈｅ−ｗｉｒｅ  ｔｙｐｅ）であってもよい。
【０１１５】
また、本実施形態の変形例として、添加剤層４１は、バルーン３０の表面に設けられなくてもよい。この場合、図１６（Ａ）に示すように、バルーン３０の表面に長尺体４２を形成した後、長尺体４２の隙間に、保護剤４３を供給する。次に、図１６（Ｂ）に示すように、保護剤４３に加水、加熱または酸を供給して、保護層５０を形成する。次に、保護層５０により長尺体４２を保護しつつ、バルーン３０を折り畳む。この後、保護層５０に含まれる水を蒸発させる。これにより、図１６（Ｃ）に示すように、折り畳まれたバルーン３０の表面に、長尺体４２および乾燥した添加剤４３を有する薬剤コート層４０が形成される。
【０１１６】
また、本実施形態の他の変形例として、保護剤４３は、冷却により固化する液体であってもよい。冷却して固化する液体は、例えば水である。なお、冷却して固化する液体は、水以外の材料を含んでもよい。
【０１１７】
保護剤４３が水である場合、図１７に示すように、長尺体４２が形成されたバルーン３０（図８、１６（Ａ）を参照）の表面に、シリンジやピペット等である水供給部１０４から、水である保護剤４３を供給する。保護剤４３は、複数の長尺体４２の隙間の少なくとも一部を満たし、長尺体４２の少なくとも一部、好ましくは全体を覆う。次に、冷却部１０５から、例えば０℃未満の冷風を供給し、保護剤４３を固化させる。なお、保護剤４３の冷却方法は、特に限定されない。例えば、冷却部１０５は、液体窒素をバルーン３０上に供給してもよい。また、バルーン３０が、０℃未満の冷凍室に入れられてもよい。固化した保護剤４３は、水から氷となることで硬化し、図１８に示すように、保護層５０となる。なお、保護層５０には、気泡が含まれてもよい。この後、保護層５０が固化した状態を維持しつつ、バルーン３０を折り畳む。バルーン３０の表面の長尺体４２は、保護層５０により保護されて、押圧力によって折れや倒れなどの破損や変形が抑制される。なお、バルーン３０を折り畳む過程で、固化した保護層５０が溶けて軟化することもあり得る。次に、バルーン３０の表面の保護層５０を溶かして水とした後、蒸発させる。保護層５０が、水のような蒸発可能な液体のみからなる場合、保護層５０が溶けて蒸発することで、図１９に示すように、保護剤４３がバルーン３０の表面に残存しない。したがって、保護剤４３が残存しない薬剤コート層４０を容易に形成できる。なお、薬剤コート層４０は、添加剤層４１を有しても有さなくてもよい。
【０１１８】
また、保護剤４３は、膨潤性材料および発泡剤の少なくとも一方、および水であってもよい。すなわち、膨潤または発泡して形成された保護層５０（図９または図１０）を、冷却して固化させた状態で、バルーン３０を折り畳んでもよい。
【符号の説明】
【０１１９】
１０    バルーンカテーテル
３０    バルーン
４０    薬剤コート層
４１    添加剤層
４２    長尺体
４３    保護剤
５０    保護層
６０    バルーンコーティング装置
９４    ディスペンシングチューブ
１２０    プリーティング部
１３０    フォールディング部
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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