(57)【要約】【課題】２−デオキシ−２−フルオロ−グルコースを効率よく、工業的規模で製造する方法を提供する。【解決手段】１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アシル−２−Ｏ−（トリフルオロメチルスルホニル）−β−Ｄ−マンノピラノースに、特定の有機塩基の存在下、フッ化水素を反応させることにより、１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アシル−２−デオキシ−２−フルオロ−グルコースを製造できる。更に、脱保護化反応を行うことで、２−デオキシ−２−フルオロ−グルコースに容易に誘導できる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［１］：
【化１】
2019085363.tif 000007
［式中、Ｒ１はそれぞれ独立に炭素数が１〜８の直鎖状もしくは炭素数３〜８の分枝状のアルキル基、または炭素数３〜８の環状のアルキル基を表す。］
で表される１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アシル−２−Ｏ−（トリフルオロメチルスルホニル）−β−Ｄ−マンノピラノースに、一般式［２］：
【化２】
2019085363.tif 000008
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に、炭素数１〜１８の直鎖状もしくは炭素数３〜１８の分枝状のアルキル基、または炭素数３〜１８の環状のアルキル基を表す。］
で表される第３級アミン及び複素環式化合物から選ばれる少なくとも１種の有機塩基の存在下、フッ化水素を反応させることにより、一般式［３］：
【化３】
2019085363.tif 000009
［式中、Ｒ１は一般式［１］のＲ１と同じ。］
で表される１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アシル−２−デオキシ−２−フルオロ−グルコースを製造する方法。
【請求項２】
一般式［１］のＲ１がメチル基である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
第３級アミンがトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、トリｎ−ブチルアミン、トリｎ−ヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロヘキシルアミンまたはＮ，Ｎ−ジメチルベンジルアミンである、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
複素環式化合物がピリジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，５−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，３，４−コリジン、２，４，５−コリジン、２，５，６−コリジン、２，４，６−コリジン、３，４，５−コリジン、３，５，６−コリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、１，４−ジメチルピペラジンまたは１，２−ジメチルイミダゾールである、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項５】
有機塩基とフッ化水素のモル比が、それぞれ１：３〜１００：１である、請求項１乃至４の何れかに記載の製造方法。
【請求項６】
一般式［３］で表される１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アシル−２−デオキシ−２−フルオロ−グルコースを含む反応混合物に対し、有機溶媒を加えて反応混合液とした後、該混合液を無機塩基の水溶液で洗浄を行う工程を含む、請求項１乃至５の何れかに記載の製造方法。
【請求項７】
無機塩基の水溶液で洗浄した後に、酸性水溶液を加えて反応混合液内を中和する工程を更に含む、請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アシル−２−デオキシ−２−フルオロ−グルコースを含む反応混合液を濃縮し、精製する工程を更に含む、請求項６または７に記載の製造方法。
【請求項９】
請求項１乃至８の何れかの方法で１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アシル−２−デオキシ−２−フルオロ−グルコースを製造した後、続いて、該１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アシル−２−デオキシ−２−フルオロ−グルコースに脱保護化剤を反応させることにより、下記式［４］：
【化４】
2019085363.tif 000010
で表される２−デオキシ−２−フルオロ−グルコースを製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−デオキシ−２−フルオロ−グルコースの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−デオキシ−２−フルオロ−グルコースは、医薬品の原薬または中間体として利用可能な有用な化合物である。例えば、放射性フッ素を含有する［１８Ｆ］−２−フルオロ−２−デオキシグルコース（［１８Ｆ］−ＦＤＧ）は陽電子放出断層撮影における分子プローブとして使用されている。２−デオキシ−２−フルオロ−グルコースの代表的な製造方法として、１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−（トリフルオロメチルスルホニル）−β−Ｄ−マンノピラノースとテトラブチルアンモニウムフルオリドを反応させる方法（非特許文献１）が、１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−（トリフルオロメチルスルホニル）−β−Ｄ−マンノピラノースとフッ化カリウムを反応させる方法（非特許文献２、特許文献１）が、１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−マンノピラノースとジエチルアミノスルファートリフルオリドを反応させる方法（非特許文献３）と、３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルカールとアセチルハイポフルオライトを反応させる方法（非特許文献４）が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２０１０／０７９５７９号
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｒ．Ｗ．Ｂｉｎｋｌｅｙ． ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６，１９８７，２０３−２１９．
【非特許文献２】Ｈ．Ｋ．Ｈａｍａｃｈｅｒ．ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ．，２７，１９８６，２３５−２３８．
【非特許文献３】Ｐ．Ｋｏｖａｃ，  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１５３，１９８６，１６８−１７０．
【非特許文献４】Ｍ．Ｊ．Ａｄａｍ，  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８２，７３０−７３１．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
特許文献１に記載の方法は、高温高圧条件の製造装置により連続的に製造することができるものの、目的物の収率が低く、その他の副生成物を分離するのが困難なことから工業的に好ましくない。
【０００６】
非特許文献１に記載の方法は収率が低く（２３％）、目的物とその他の副生成物を分離するのが困難なことから、工業的な製造方法として難があった。
【０００７】
非特許文献２に記載の方法は、クリプトフィックスＫ２２２のような高価な相間移動触媒を化学量論量使用していること、またそれに伴い後処理・精製工程に多くの作業が必要となる。
【０００８】
非特許文献３に記載の方法は高価であり、爆発の危険性があるジエチルアミノスルファートリフルオリドを使用していることから、少量スケールでの合成に限られ、工業的な製造方法として採用し難いものであった。
【０００９】
非特許文献４に記載の方法は、一見好ましい方法として挙げられるものの、反応温度として−７８℃と極めて低温であること、またアセチルハイポフルオライトは高濃度では爆発の危険があることからも、工業的にも好ましくない方法である。
【００１０】
本発明では、工業的に実施可能な条件で、２−デオキシ−２−フルオロ−グルコースを効率的に製造する方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記課題を鑑み、鋭意検討したところ、１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アシル−２−Ｏ−（トリフルオロメチルスルホニル）−β−Ｄ−マンノピラノースに、有機塩基の存在下、フッ化水素を反応させることにより１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アシル−２−デオキシ−２−フルオロ−グルコースに誘導し、続いて、当該グルコースを脱保護化させることで、２−デオキシ−２−フルオロ−グルコースを効率的に製造できることを新たに見出し、本発明を完成した。
【００１２】
すなわち、本発明は、以下の［発明１］−［発明９］に記載する発明を提供する。
［発明１］
一般式［１］：
【００１３】
【化１】
2019085363.tif 000002
【００１４】
［式中、Ｒ１はそれぞれ独立に炭素数が１〜８の直鎖状もしくは炭素数３〜８の分枝状のアルキル基、または炭素数３〜８の環状のアルキル基を表す。］
で表される１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アシル−２−Ｏ−（トリフルオロメチルスルホニル）−β−Ｄ−マンノピラノースに、一般式［２］：
【００１５】
【化２】
2019085363.tif 000003
【００１６】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に、炭素数１〜１８の直鎖状もしくは炭素数３〜１８の分枝状のアルキル基、または炭素数３〜１８の環状のアルキル基を表す。］
で表される第３級アミン及び複素環式化合物から選ばれる少なくとも１種の有機塩基の存在下、フッ化水素を反応させることにより、一般式［３］：
【００１７】
【化３】
2019085363.tif 000004
【００１８】
［式中、Ｒ１は一般式［１］のＲ１と同じ。］
で表される１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アシル−２−デオキシ−２−フルオロ−グルコースを製造する方法。
［発明２］
一般式［１］のＲ１がメチル基である、発明１に記載の製造方法。
［発明３］
第３級アミンがトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、トリｎ−ブチルアミン、トリｎ−ヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロヘキシルアミンまたはＮ，Ｎ−ジメチルベンジルアミンである、発明１または２に記載の製造方法。
［発明４］
複素環式化合物がピリジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，５−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，３，４−コリジン、２，４，５−コリジン、２，５，６−コリジン、２，４，６−コリジン、３，４，５−コリジン、３，５，６−コリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、１，４−ジメチルピペラジンまたは１，２−ジメチルイミダゾールである、発明１または２に記載の製造方法。
［発明５］
有機塩基とフッ化水素のモル比が、それぞれ１：３〜１００：１である、発明１乃至４の何れかに記載の製造方法。
［発明６］
一般式［３］で表される１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アシル−２−デオキシ−２−フルオロ−グルコースを含む反応混合物に対し、有機溶媒を加えて反応混合液とした後、該混合液を無機塩基の水溶液で洗浄を行う工程を含む、発明１乃至５の何れかに記載の製造方法。
［発明７］
無機塩基の水溶液で洗浄した後に、酸性水溶液を加えて反応混合液内を中和する工程を更に含む、発明６に記載の製造方法。
［発明８］
１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アシル−２−デオキシ−２−フルオロ−グルコースを含む反応混合液を濃縮し、精製する工程を更に含む、発明６または７に記載の製造方法。
［発明９］
発明１乃至８の何れかの方法で１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アシル−２−デオキシ−２−フルオロ−グルコースを製造した後、続いて、該１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アシル−２−デオキシ−２−フルオロ−グルコースに脱保護化剤を反応させることにより、下記式［４］：
【００１９】
【化４】
2019085363.tif 000005
【００２０】
で表される２−デオキシ−２−フルオロ−グルコースを製造する方法。
【発明の効果】
【００２１】
本発明は、工業的に実施可能な条件で２−デオキシ−２−フルオロ−グルコースを効率的に製造できるという効果を奏する。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
以下、本発明を詳細に説明する。以下、本発明の実施態様について説明するが、本発明は以下の実施の態様に限定されるものではなく、本発明の趣旨を損なわない範囲で、当業者の通常の知識に基づいて、適宜実施することができる。
【００２３】
一般式［１］で表される１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アシル−２−Ｏ−（トリフルオロメチルスルホニル）−β−Ｄ−マンノピラノースのＲ１は、それぞれ独立に炭素数が１〜８の直鎖状もしくは炭素数３〜８の分枝状のアルキル基、または炭素数３〜８の環状のアルキル基を表す。Ｒ１の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。その中でもメチル基およびｔｅｒｔ−ブチル基が好ましく、メチル基が特に好ましい。４つのＲ１はそれぞれ独立に前述のアルキル基を採ることができるが、その中でも、全て同一のアルキル基を採ることが好ましい。Ｒ１がメチル基の場合は、Ｒ１ＣＯはアセチル基（Ａｃ）を表し、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチル基の場合は、Ｒ１ＣＯはピバロイル基（Ｐｉｖ）を表す。
【００２４】
一般式［１］で表される１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アシル−２−Ｏ−（トリフルオロメチルスルホニル）−β−Ｄ−マンノピラノースは、例えば、Ｈ．Ｋ．Ｈａｍａｃｈｅｒ，  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１２８，１９８４，２９１−２９５．に記載の方法を参考に調製することが可能である。
【００２５】
本発明で用いる有機塩基は、一般式［２］で表される第３級アミンまたは複素環式化合物を用いる。
【００２６】
一般式［２］で表される第３級アミンにおけるＲ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に、炭素数１〜１８の直鎖状もしくは炭素数３〜１８の分枝状のアルキル基、または炭素数３〜１８の環状のアルキル基を表す。第３級アミンの具体例としてはトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、トリｎ−ブチルアミン、トリｎ−ヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン等が挙げられる。
【００２７】
一方、複素環式化合物の具体例としては、ピリジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，５−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，３，４−コリジン、２，４，５−コリジン、２，５，６−コリジン、２，４，６−コリジン、３，４，５−コリジン、３，５，６−コリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、１，４−ジメチルピペラジン、１，２−ジメチルイミダゾール等が挙げられる。その中でもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ピリジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，４，６−コリジン、３，５，６−コリジンが好ましい。これらの塩基は単独または組み合わせて使用することができる。
【００２８】
有機塩基の使用量としては、特に制限はないが、一般式［１］で表される１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アシル−２−Ｏ−（トリフルオロメチルスルホニル）−β−Ｄ−マンノピラノース１モルに対して１モル以上を使用すればよく、通常は１〜２０モルが好ましく、特に１〜１０モルがより好ましい。
【００２９】
フッ化水素の使用量としては特に制限は無いが、一般式［１］で表される１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アシル−２−Ｏ−（トリフルオロメチルスルホニル）−β−Ｄ−マンノピラノース１モルに対し、フッ化物イオン（Ｆ−）として０．５モル以上使用すれば良く、通常は０．７〜５０モルが好ましく、特に１〜３０モルがより好ましい。
【００３０】
なお、本発明では、一般式［１］で表される１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アシル−２−Ｏ−（トリフルオロメチルスルホニル）−β−Ｄ−マンノピラノースに、有機塩基の存在下、フッ化水素を反応させることにより行うが、反応試剤として「有機塩基とフッ化水素からなる塩」を、トリフルオロメチルスルホニル基をフッ素原子に置換するフッ素源として好適に利用できる。すなわち、当該塩の利用は、一般式［１］に対し、有機塩基の存在下、フッ化水素を反応させることと実質的に同じ態様である。従って、「有機塩基とフッ化水素からなる塩」を用いてフッ素化反応を行う実施態様も本発明に含まれるものとして扱う。なお、「有機塩基とフッ化水素からなる塩」は、前記で述べた有機塩基と併用して反応に用いると良い。
「有機塩基とフッ化水素からなる塩」における有機塩基は、前述した有機塩基と同様のものでも、異なったものでも用いることができる。
【００３１】
有機塩基とフッ化水素のモル比としては１：３〜１００：１の範囲であり、通常は１：３〜２０：１の範囲が好ましく、特に１：３〜３：１の範囲がより好ましい。例えば、シグマアルドリッチ社から市販されている、「トリエチルアミン１モルとフッ化水素３モルからなる錯体」、または「ピリジン〜３０％（〜１０モル％）とフッ化水素〜７０％（〜９０モル％）からなる錯体」を使用することができる。
【００３２】
反応溶媒としては、エーテル系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エステル系溶媒、アミド系溶媒、ニトリル系溶媒、スルホキシド系溶媒等が挙げられる。
【００３３】
これらの反応溶媒の具体例としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、シクロペンチルメチルエーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−ペンタン、ｎ−ノナン、ｎ−デカン、トルエン、キシレン、メシチレン、エチルベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
【００３４】
これらの中でも、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、アセトニトリル、プロピオニトリルおよびジメチルスルホキシドが好ましく、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルが特に好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて使用することができる。
【００３５】
反応溶媒の使用量としては、特に制限は無いが、一般式［１］で表される１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アシル−２−Ｏ−（トリフルオロメチルスルホニル）−β−Ｄ−マンノピラノース１モルに対して０．０５Ｌ（リットル）以上使用すれば良く、通常は０．１〜２０Ｌが好ましく、特に０．１〜１０Ｌがより好ましい。
【００３６】
反応温度としては、特に制限は無いが、−１００〜＋１５０℃の範囲で行えば良く、通常は−５０〜＋１００℃が好ましく、特に−２０〜＋１００℃がより好ましい。
【００３７】
圧力条件としては、特に制限はないが、大気圧（０．１ＭＰａ）〜２ＭＰａ（絶対圧。以下、本明細書で同じ）の範囲で行えばよく、通常は０．１ＭＰａ〜１．５ＭＰａが好ましく、０．１ＭＰａ〜１ＭＰａが特に好ましい。従って、ステンレス鋼（ＳＵＳ）またはガラス（グラスライニング）の様な材質でできた耐圧反応容器を用いて反応を行うのが好ましい。
【００３８】
反応時間としては、特に制限は無いが、０．１〜７２時間の範囲で行えば良く、原料および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、ＮＭＲ等の分析手段により、反応の進行状況を追跡して原料が殆ど消失した時点で終点とすることが好ましい。
【００３９】
以上の方法を採用することにより、一般式［３］で表される１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アシル−２−デオキシ−２−フルオロ−グルコースを粗生成物として得ることができる。後処理操作としては、有機合成における一般的な操作を行えば良い。すなわち、反応終了液を有機溶媒（例えば、トルエン、キシレン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルまたは酢酸エチル等）で希釈し、水またはアルカリ金属の無機塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウム等）の水溶液で洗浄し（主として「トリフルオロ硫酸と有機塩基との塩」の除去）、１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アシル−２−デオキシ−２−フルオロ−グルコースを含む反応混合液（有機相）を濃縮することにより行えば良い。
【００４０】
なお、無機塩基の水溶液で洗浄する過程において、フッ素化反応で使用した有機塩基の大部分が粗生成物中に含有し、そのまま後工程を続けると分解物が増加して収率が低下する場合がある。このような場合は、有機酸または無機酸等の酸性水溶液で前記反応混合液を中和してから精製工程を実施することにより目的生成物を収率良く得ることができる。ここでいう有機酸の具体例としては、ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、安息香酸、メタンスルホン酸およびパラトルエンスルホン酸等が、無機酸の具体例としては、塩化水素、臭化水素、硝酸、硫酸等が挙げられる。
【００４１】
濃縮した有機相に含まれる、一般式［２］で表される１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アシル−２−デオキシ−２−フルオロ−グルコースの粗生成物は、必要に応じて活性炭処理、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の方法で精製することにより、高純度の１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アシル−２−デオキシ−２−フルオロ−グルコースを得ることができる。
【００４２】
本発明で得られた一般式［３］で表される１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アシル−２−デオキシ−２−フルオロ−グルコースは、例えば、Ｈ．Ｋ．Ｈａｍａｃｈｅｒ．ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ．，２７，１９８６，２３５−２３８．（非特許文献２、酸性条件）、Ｐ．Ｋｏｖａｃ，  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１５３，１９８６，１６８−１７０．（非特許文献３、塩基条件）に記載の方法を参考に、脱保護化剤と反応させ（脱保護化反応）、式［４］で表される２−デオキシ−２−フルオロ−グルコースを容易に得ることができる。
【００４３】
脱保護化反応に用いる脱保護化剤としては、酸触媒または塩基触媒を用いることが好ましい。酸触媒としては、有機酸、イオン交換樹脂及び無機酸からなる群より選ばれる少なくとも１種が選ばれる。
【００４４】
有機酸の具体例な例として、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ＰＰＴＳ（ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート）、１０−カンファースルホン酸等が挙げられる。
【００４５】
一方、イオン交換樹脂としては、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ Ｈ−１５、Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ−Ｘ８等が、無機酸としては、塩酸（塩化水素）、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸が挙げられる。これらの酸触媒の中でも塩酸（塩化水素）、硫酸が好ましく、特に塩酸（塩化水素）が特に好ましい。
【００４６】
酸触媒の使用量としては、１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アシル−２−デオキシ−２−フルオロ−グルコースの高純度品１モルに対して触媒量以上使用すればよく、通常は０．０１〜１００モルが好ましく、特に０．０３〜５０モルがより好ましい。
【００４７】
次に、脱保護化反応に用いる塩基触媒としては、アルカリ金属の炭酸水素塩、アルカリ金属の炭酸塩、アルカリ金属の水酸化物、及びアルカリ金属のアルコキシドからなる群より選ばれる少なくとも１種が選ばれる。アルカリ金属の炭酸水素塩としては、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム炭酸水素カリウム等が挙げられる。アルカリ金属の炭酸塩としては、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。アルカリ金属の水酸化物としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。アルカリ金属のアルコキシドとしてはリチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、リチウムイソプロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等が挙げられる。
【００４８】
これらの塩基触媒の中でもアルカリ金属の水酸化物、アルカリ金属のアルコキシドが好ましく、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが特に好ましい。
【００４９】
塩基触媒の使用量としては、１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アシル−２−デオキシ−２−フルオロ−グルコースの高純度品１モルに対して、触媒量以上使用すればよく、通常は０．０１〜１００モルが好ましく、特に０．０３〜５０モルがより好ましい。
【００５０】
反応溶媒としては、アルコール系の反応溶媒を使用することが好ましく、かかる反応溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等が挙げられる。その中でもメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールおよびｎ−ブタノールが好ましく、特にメタノール、エタノールおよびｎ−プロパノールがより好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて使用することができる。
【００５１】
反応溶媒の使用量としては、１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アシル−２−デオキシ−２−フルオロ−グルコースの高純度品１モルに対して、通常０．１Ｌ以上使用すればよく、０．１〜２０Ｌが好ましく、特に０．１〜１０Ｌがより好ましい。
【００５２】
温度条件としては、通常−２０〜＋１００℃であり、−１０〜＋８０℃が好ましく、特に０〜＋６０℃がより好ましい。
【００５３】
反応時間としては、通常０．１〜１２０時間であるが、反応条件により異なるため、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、ＮＭＲ等の分析手段により反応の進行状況を追跡して原料が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。後処理としては、特に制限はないが、通常は反応終了液中の過剰に使用した酸触媒および塩基触媒と反応溶媒を濃縮し、高純度な白色結晶性粉末を収率良く回収することができる。必要に応じて高純度な白色結晶性粉末を活性炭処理または再結晶等の精製操作に付すことにより、目的の２−デオキシ−２−フルオロ−グルコースをさらに高い化学純度で得ることができる。
【実施例】
【００５４】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。ここで、分析値の「％」とは、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）または液体クロマトグラフィーによって測定して得られた組成の「面積％」を表す。
【００５５】
［調製例；一般式［１］の製造］
アセトニトリル１５０ｍＬと１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−マンノピラノース１７．６ｇ（５０．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とピリジン６．０ｇ（７５．８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、冷却下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物１５．７ｇ（５５．６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を徐々に加えて２５℃で２時間攪拌した。反応の変換率を液体クロマトグラフィーにより測定したところ９８％であった。反応終了液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル１５０ｍＬで希釈し水１２０ｍＬで洗浄し有機層を回収した。水層はさらにｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル９０ｍＬで洗浄した。得られた有機層を合計して水９０ｍＬで１回洗浄した。回収有機層を減圧濃縮し、粗結晶４８．８ｇを得た。粗結晶にエタノール６０ｍＬを加え、加熱溶解し、０℃まで降温し、析出した結晶を濾過し、真空乾燥することで１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−（トリフルオロメチルスルホニル）−β−Ｄ−マンノピラノースを２１．３ｇ得た。トータル収率は８８％であった。
【００５６】
［実施例１〜１２］及び［比較例１〜４］
実施例１〜１２及び比較例１〜４の一般的な製造方法を以下に示し、これらの結果を表１に纏めた。
［一般的な製造方法］
アセトニトリル２ｍＬと１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−（トリフルオロメチルスルホニル）−β−Ｄ−マンノピラノース０．９６ｇ（２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とトリエチルアミン・三フッ化水素錯体０．６４ｇ（４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）と有機塩基の所定の量を加えて所定の温度で所定の反応時間攪拌した。反応の変換率を１９Ｆ−ＮＭＲにより算出した。反応終了液を酢酸エチル１５ｍＬで希釈し炭酸カリウム水溶液１０．８３ｇ［炭酸カリウム０．８３ｇ（６．０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）と水１０ｍＬから調製］で洗浄し有機層を回収した。水層はさらに酢酸エチル１５ｍＬで抽出した。得られた有機層を合計して１９Ｆ−ＮＭＲにより内部標準法（内部標準物質ヘキサフルオロベンゼン）で分析して、１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−フルオロ−グルコースの定量収率を算出した。
【００５７】
【表１】
2019085363.tif 000006
【００５８】
［実施例１３〜１５］
次に、実施例１３〜１５についての製造方法を以下に示し、これらについても前記の表１に纏めた。
【００５９】
［実施例１３］
アセトニトリル８ｍＬと１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−（トリフルオロメチルスルホニル）−β−Ｄ−マンノピラノース３．８４ｇ（８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とピリジン・九フッ化水素錯体１．４ｇ（５．４ｍｍｏｌ、０．６７ｅｑ）と２，６−ルチジン４．５４ｇ（４２ｍｍｏｌ、５．３ｅｑ）を加えて７５℃で１２時間攪拌した。反応の変換率を１９Ｆ−ＮＭＲにより測定したところ９７％であった。反応終了液を酢酸エチル２０ｍＬで希釈し炭酸カリウム水溶液４３.３２ｇ［炭酸カリウム３．３２ｇ（２４．０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）と水４０ｍＬから調製］で洗浄し有機層を回収した。水層はさらに酢酸エチル２０ｍＬで抽出した。得られた有機層を１９Ｆ−ＮＭＲにより内部標準法（内部標準物質ヘキサフルオロベンゼン）で分析したところ、１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−フルオロ−グルコースの定量収率は７１％であった。
【００６０】
［実施例１４］
アセトニトリル１００ｍＬと１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−（トリフルオロメチルスルホニル）−β−Ｄ−マンノピラノース４８．０ｇ（１００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とトリエチルアミン・三フッ化水素錯体３２．２ｇ（２００ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）と２，６−ルチジン４２．９ｇ（４００ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を加えて７５℃で１２時間攪拌した。反応の変換率を１９Ｆ−ＮＭＲにより測定したところ９９％であった。反応終了液をトルエン２００ｍＬで希釈し炭酸カリウム水溶液３７３．３ｇ［炭酸カリウム３７．３ｇ（２７０ｍｍｏｌ、２．７ｅｑ）と水３３６ｍＬから調製］で洗浄し有機層を回収した。水層はさらにトルエン１００ｍＬで抽出した。得られた有機層を合計して１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液１００ｍＬで３回洗浄し、水１００ｍＬで１回洗浄した。得られた有機層を１９Ｆ−ＮＭＲにより内部標準法（内部標準物質ヘキサフルオロベンゼン）で分析したところ、１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−フルオロ−グルコースの定量収率は７７％であった。回収有機層を減圧濃縮し、粗結晶４５．０ｇを得た。粗結晶全量にエタノール３００ｍＬを加え加熱溶解し、０℃まで降温し析出した結晶を濾過し真空乾燥することにより再結晶品を２１．０ｇ得た。反応から再結晶までのトータル収率は６０％であった。
【００６１】
［実施例１５］
アセトニトリル４６ｍＬと１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−（トリフルオロメチルスルホニル）−β−Ｄ−マンノピラノース２２．２ｇ（４６．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とトリエチルアミン・三フッ化水素錯体１４．９ｇ（９２．４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）とジイソプロピルエチルアミン２３．９ｇ（１８４．８ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を加えて５０℃で４時間攪拌した。反応の変換率を１９Ｆ−ＮＭＲにより測定したところ９９％であった。反応終了液をトルエン１５０ｍＬで希釈し炭酸カリウム水溶液１９０．３ｇ［炭酸カリウム１７．３ｇ（１２５ｍｍｏｌ、２．７ｅｑ）と水１７３ｍＬから調製］で洗浄し有機層を回収した。水層はさらにトルエン１００ｍＬで抽出した。得られた有機層を合計して水１００ｍＬで１回洗浄した。得られた有機層を１９Ｆ−ＮＭＲにより内部標準法（内部標準物質ヘキサフルオロベンゼン）で分析したところ、１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−フルオロ−グルコースの定量収率は６６％であった。回収有機層を減圧濃縮し、粗結晶１５．８ｇを得た。粗結晶全量にエタノール１００ｍＬを加え加熱溶解し、０℃まで降温し析出した結晶を濾過し真空乾燥することにより再結晶品を６．１ｇ得た。反応から再結晶までのトータル収率は３８％であった。
【００６２】
［実施例１６；一般式［３］と脱保護化剤との反応］
メタノール３０ｍＬと１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−フルオロ−グルコース３．０ｇ（８．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とナトリウムメトキシド０．０９ｇ（１．７ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を加えて２５℃で３０分攪拌した。その後、イオン交換樹脂（アンバーライト（ＩＲ−１２０））を加えて１時間攪拌後、濾過した。回収した有機層を濃縮し粗結晶１．８３ｇを得た。メタノール１８ｍＬを加え加熱溶解し、酢酸エチル３０ｍＬ、ｎ−ヘプタン３０ｍＬを加え、０℃まで降温し、析出した結晶を濾過し、真空乾燥することで２−デオキシ−２−フルオロ−グルコースを０．７０ｇ得た。得られた２−デオキシ−２−フルオロ−グルコースを１９Ｆ−ＮＭＲにより内部標準法（内部標準物質ヘキサフルオロベンゼン）で分析したところ、２−デオキシ−２−フルオロ−グルコースの定量収率は９９％であった。
【００６３】
［参考例１；１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−マンノピラノースとDeoxo-FluorTMとの反応］
ジクロロメタン５ｍＬと１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−マンノピラノース１．７４ｇ（５．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた。反応容器を０℃まで冷却後、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（Deoxo-FluorTM）２．２１ｇ（１０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えて室温で１５時間攪拌した。反応終了液を酢酸エチル３０ｍＬで希釈し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬで洗浄し有機層を回収した。水層はさらに酢酸エチル３０ｍＬで抽出した。得られた有機層を１９Ｆ−ＮＭＲにより内部標準法（内部標準物質ヘキサフルオロベンゼン）で分析したところ、１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−フルオロ−グルコースの定量収率は１１％であった。
【００６４】
［参考例２；無機塩基存在下、一般式［１］と金属フッ化物との反応］
アセトニトリル８ｍＬと１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−（トリフルオロメチルスルホニル）−β−Ｄ−マンノピラノース０．９６ｇ（２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とフッ化カリウム０．１０ｇ（１．８ｍｍｏｌ、０．９ｅｑ）と炭酸カリウム０．０６ｇ（０．４ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）と１８−クラウン−６０．２６ｇ（２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えて８０℃で２時間攪拌した。反応終了液を酢酸エチル２０ｍＬで希釈し水１０ｍＬで洗浄し有機層を回収した。水層はさらに酢酸エチル２０ｍＬで抽出した。得られた有機層を１９Ｆ−ＮＭＲにより内部標準法（内部標準物質ヘキサフルオロベンゼン）で分析したところ、１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−フルオロ−グルコースの定量収率は７％であった。
【産業上の利用可能性】
【００６５】
本発明で対象とする２−デオキシ−２−フルオロ−グルコースは、医薬品の原薬または中間体として利用できる。