(57)【要約】      （修正有）【課題】血中尿毒症物質の濃度を効果的に低減（減少）させる作用を有する血中尿毒症物質の低減剤及び尿毒症の予防又は改善剤の提供。【解決手段】下式で例示される化合物を有効成分として含有し、経口投与する。2019085362.tif 000016【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）；
【化１】
2019085362.tif 000012
［式中、
Ｒ１は、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルコキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２−６アルケニル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２−６アルケニルオキシ基、置換された若しくは置換されていないＣ３−８シクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基、又は置換された若しくは置換されていないアリール（Ｃ１−６アルキル）基であり；
Ｒ２は、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルコキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルコキシ（置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル）基、又は置換された若しくは置換されていないＣ３−８シクロアルキル基であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル基、又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、ＳＯ、又はＳＯ２であり；
Ｘ２は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−８アルキレン基、又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２−８アルケニレン基であり；そして
Ｘ３は、基−Ｘ４−Ｘ５−ＣＯ−Ｘ６である（式中、Ｘ４は、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり；Ｘ５は、直接結合、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−８アルキレン基、又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２−８アルケニレン基であり；Ｘ６は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル基、ヒドロキシル基、又は基−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル基、又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルコキシ基である）である］
で示される化合物、及び、医薬的に許容されるその塩からなる群から選択される１種又は２種以上の化合物を有効成分として含有することを特徴とする血中尿毒症物質の低減剤。
【請求項２】
経口投与することを特徴とする請求項１に記載の低減剤。
【請求項３】
化合物が、以下の式で示される化合物であることを特徴とする請求項１又は２に記載の低減剤。
【化２】
2019085362.tif 000013
【請求項４】
尿毒症物質が、クレアチニン、尿素、１−メチルアデノシン、トリメチルアミン−Ｎ−オキシド、ｐ−クレシル硫酸、インドキシル硫酸、キノリン酸、ウリジン、ｐ−クレゾール、及びインドールから選択される１又は２種以上の物質であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の低減剤。
【請求項５】
以下の式（Ｉ）；
【化３】
2019085362.tif 000014
［式中、
Ｒ１は、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルコキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２−６アルケニル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２−６アルケニルオキシ基、置換された若しくは置換されていないＣ３−８シクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基、又は置換された若しくは置換されていないアリール（Ｃ１−６アルキル）基であり；
Ｒ２は、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルコキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルコキシ（置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル）基、又は置換された若しくは置換されていないＣ３−８シクロアルキル基であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル基、又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、ＳＯ、又はＳＯ２であり；
Ｘ２は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−８アルキレン基、又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２−８アルケニレン基であり；そして
Ｘ３は、基−Ｘ４−Ｘ５−ＣＯ−Ｘ６である（式中、Ｘ４は、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり；Ｘ５は、直接結合、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−８アルキレン基、又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２−８アルケニレン基であり；Ｘ６は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル基、ヒドロキシル基、又は基−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル基、又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルコキシ基である）である］
で示される化合物、及び、医薬的に許容されるその塩からなる群から選択される１種又は２種以上の化合物を有効成分として含有することを特徴とする尿毒症の予防又は改善剤。
【請求項６】
経口投与することを特徴とする請求項５に記載の予防又は改善剤。
【請求項７】
化合物が、以下の式で示される化合物であることを特徴とする請求項５又は６に記載の予防又は改善剤。
【化４】
2019085362.tif 000015
【請求項８】
尿毒症物質が、クレアチニン、尿素、１−メチルアデノシン、トリメチルアミン−Ｎ−オキシド、ｐ−クレシル硫酸、インドキシル硫酸、キノリン酸、ウリジン、ｐ−クレゾール、及びインドールから選択される１又は２種以上の物質であることを特徴とする請求項５〜７のいずれかに記載の予防又は改善剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血中の尿毒症物質の低減剤や、尿毒症の予防又は改善剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
腎臓は、体内の恒常性（バランス）を調節する臓器である。腎機能の１つとして、血液中の老廃物や毒素（尿毒症物質）を取り込み、尿中に送り出して体外に排泄する作用がある。かかる腎機能が低下すると、本来腎臓で排泄されるべき尿毒症物質は、体内に蓄積されやすくなり、吐き気や食欲低下等の症状の他、腎臓における細胞が傷害され腎機能のさらなる低下を引き起こす。また、腎機能が低下した者は、健常者と較べ、脳卒中や心筋梗塞に罹患するリスクが高いことも知られている。したがって、このような尿毒症物質の蓄積により引き起こされる症状や疾患（尿毒症）を予防又は治療することは、吐き気や食欲低下等の症状や、腎障害の悪化を治療するだけでなく、脳卒中や心臓病を予防する観点からも必要となる。
【０００３】
透析は、尿毒症の最も有効な治療法とされている。実際、透析療法で尿毒症物質を体外に排出すれば、仮に腎機能が廃絶したとしても、尿毒症物質による患者の死は避けられる。しかしながら、長期透析により、貧血、腎性骨異栄養症、腎ガン、心外膜炎、アルミニウム骨症、アミロイド症、結晶性関節炎、多発性嚢胞腎などの合併症が新たな問題となっている。さらに、透析施設に頻回に通う患者の社会生活面でのＱＯＬ（quality of life）の低下や高額費用の発生など、医療経済上の問題も生じている。
【０００４】
一方、ナトリウム依存性グルコース共輸送体１（ＳＧＬＴ１；sodium dependent glucose co-transporter 1）の阻害剤の１つであるMizagliflozin、すなわち、3-((3-(4-((5-isopropyl-3-(((2S,3R,4S,5R,6 S)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-1H-pyrazol-4-yl)methyl)-3-methylphenoxy)propyl)amino)-2,2-dimethylpropanamideは、小腸に存在する高発現したＳＧＬＴ１の機能を阻害し、糖の吸収を抑制することから、糖尿病治療薬として有用であることが報告されている（特許文献１）。しかしながら、Mizagliflozinと血中尿毒症物質の低減作用との関連性についてはこれまで知られていなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００４／０１８４９１号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、血中尿毒症物質の濃度を効果的に低減（減少）させる作用を有する、血中尿毒症物質の低減剤や、尿毒症を効果的に改善する作用を有する、尿毒症の予防又は改善剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意研究を続けている。その過程において、以下の式（Ｉ）で示される化合物が、血中尿毒症物質の濃度を効果的に低減させる作用を有することを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は、以下のとおりである。
〔１〕以下の式（Ｉ）；
【０００９】
【化１】
2019085362.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルコキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２−６アルケニル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２−６アルケニルオキシ基、置換された若しくは置換されていないＣ３−８シクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基、又は置換された若しくは置換されていないアリール（Ｃ１−６アルキル）基であり；
Ｒ２は、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルコキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルコキシ（置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル）基、又は置換された若しくは置換されていないＣ３−８シクロアルキル基であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル基、又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、ＳＯ、又はＳＯ２であり；
Ｘ２は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−８アルキレン基、又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２−８アルケニレン基であり；そして
Ｘ３は、基−Ｘ４−Ｘ５−ＣＯ−Ｘ６である（式中、Ｘ４は、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり；Ｘ５は、直接結合、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−８アルキレン基、又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２−８アルケニレン基であり；Ｘ６は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル基、ヒドロキシル基、又は基−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル基、又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルコキシ基である）である］
で示される化合物、及び、医薬的に許容されるその塩からなる群（以下、これらを総称して「本件化合物群」ということがある）から選択される１種又は２種以上の化合物を有効成分として含有することを特徴とする血中尿毒症物質の低減剤。
〔２〕経口投与することを特徴とする上記〔１〕に記載の低減剤。
〔３〕化合物が、以下の式で示される化合物であることを特徴とする上記〔１〕又は〔２〕に記載の低減剤。
【００１０】
【化２】
2019085362.tif 000003
〔４〕尿毒症物質が、クレアチニン、尿素、１−メチルアデノシン、トリメチルアミン−Ｎ−オキシド、ｐ−クレシル硫酸、インドキシル硫酸、キノリン酸、ウリジン、ｐ−クレゾール、及びインドールから選択される１又は２種以上の物質であることを特徴とする上記〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の低減剤。
〔５〕以下の式（Ｉ）；
【００１１】
【化３】
2019085362.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルコキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２−６アルケニル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２−６アルケニルオキシ基、置換された若しくは置換されていないＣ３−８シクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基、又は置換された若しくは置換されていないアリール（Ｃ１−６アルキル）基であり；
Ｒ２は、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルコキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルコキシ（置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル）基、又は置換された若しくは置換されていないＣ３−８シクロアルキル基であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル基、又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、ＳＯ、又はＳＯ２であり；
Ｘ２は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−８アルキレン基、又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２−８アルケニレン基であり；そして
Ｘ３は、基−Ｘ４−Ｘ５−ＣＯ−Ｘ６である（式中、Ｘ４は、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり；Ｘ５は、直接結合、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−８アルキレン基、又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２−８アルケニレン基であり；Ｘ６は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル基、ヒドロキシル基、又は基−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル基、又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルコキシ基である）である］
で示される化合物、及び、医薬的に許容されるその塩からなる群から選択される１種又は２種以上の化合物を有効成分として含有することを特徴とする尿毒症の予防又は改善剤。
〔６〕経口投与することを特徴とする上記〔５〕に記載の予防又は改善剤。
〔７〕化合物が、以下の式で示される化合物であることを特徴とする上記〔５〕又は〔６〕に記載の予防又は改善剤。
【００１２】
【化４】
2019085362.tif 000005
〔８〕尿毒症物質が、クレアチニン、尿素、１−メチルアデノシン、トリメチルアミン−Ｎ−オキシド、ｐ−クレシル硫酸、インドキシル硫酸、キノリン酸、ウリジン、ｐ−クレゾール、及びインドールから選択される１又は２種以上の物質であることを特徴とする上記〔５〕〜〔７〕のいずれかに記載の予防又は改善剤。
【００１３】
また本発明の実施の他の形態として、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物を、血中尿毒症物質の低減を必要とする患者に投与することにより、血中尿毒症物質を低減する方法や、血中尿毒症物質の低減剤として使用するための、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物や、血中尿毒症物質の低減における使用のための、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物や、血中尿毒症物質の低減剤を製造するための、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物の使用を挙げることができる。
【００１４】
また本発明の実施の他の形態として、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物を、血中尿毒症物質の低減を必要とする患者に投与することにより、尿毒症を予防又は改善（治療）する方法や、尿毒症の予防又は改善（治療）剤として使用するための、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物や、尿毒症の予防又は改善（治療）における使用のための、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物や、尿毒症の予防又は改善（治療）剤を製造するための、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物の使用を挙げることができる。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によると、血中の尿毒症物質濃度の増加（上昇）を減少（抑制）又は予防し、血中の尿毒症物質濃度を正常値に調節することができるため、尿毒症の予防又は改善（治療）に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】５種類の群（通常飼育ＣＭＣ群及び通常飼育ＫＷＡ３０群、並びにアデニン食飼育ＣＭＣ群、アデニン食飼育ＫＷＡ１０群、及びアデニン食飼育ＫＷＡ３０群）における血液中の２種類の尿毒症物質（クレアチニン濃度及び尿素窒素［ＢＵＮ］）の濃度を測定した結果を示す図である。
【図２】上記５種類の群における血液中の４種類の尿毒症物質（１−メチルアデノシン、トリメチルアミン−Ｎ−オキシド［ＴＭＡＯ］、ｐ−クレシル硫酸、及びインドキシル硫酸）の濃度を測定した結果を示す図である。図中の「＊」は、Tukey's testにより統計学的に有意差（ｐ＜０．０５）があることを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の血中尿毒症物質の低減剤は、「血中の尿毒症物質を低減するため」という用途が限定された、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物を有効成分として含有する剤（以下、「本件低減剤」ということがある）であり、また、本発明の尿毒症の予防又は改善剤は、「尿毒症を予防又は改善するため」という用途が限定された、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物を有効成分として含有する剤（以下、「本件予防／改善剤」ということがある）である（これら剤を総称して、「本件剤」ということがある）。本件剤は、有効成分である本件化合物群を、単独で飲食品又は医薬品（製剤）として使用してもよいし、さらに添加剤を混合し、組成物の形態（飲食品組成物又は医薬組成物）として使用してもよい。かかる飲食品としては、例えば、健康食品（機能性食品、栄養補助食品、健康補助食品、栄養強化食品、栄養調整食品、サプリメント等）、保健機能食品（特定保健用食品、栄養機能食品、機能性表示食品等）を挙げることができる。
【００１８】
本発明において、「尿毒症物質（「尿毒症性毒素」ともいう）」とは、正常な腎により排泄される物質（老廃物や毒素等）であって、腎機能低下等の何らかの原因により排泄機能が低下したときに、血中に増加（蓄積）して尿毒症の症状又は疾患を引き起こす物質を意味する。「尿毒症物質」は、通常、水溶性低分子型物質（５００ダルトン以下）、中分子型物質（５００ダルトン超）、及び蛋白結合型物質の３つに分類される（文献「Vanholder, R., et al: Kidney Int., 63 (5): 1934-1943, 2003」）。
【００１９】
上記水溶性低分子型物質としては、具体的に、１−メチルアデノシン（1-methyladenosine）、１−メチルグアノシン（1-methylguanosine）、１−メチルイノシン（1-methylinosine）、ＡＤＭＡ（Asymmetric dimethylarginine）、α−ケト−δ−グアニジノ吉草酸（α-keto-δ-guanidinovaleric acid）、α−Ｎ−アセチルアルギニン（α-N-acetylarginine）、アラビトール（Arabitol）、アルギニン酸（Argininic acid）、ベンジルアルコール（Benzylalcohol）、β−グアニジノプロピオン酸（β-guanidinopropionic acid）、β−リポトロピン（β-lipotropin）、クレアチン（Creatine）、クレアチニン（Creatinine）、シチジン（Cytidine）、ジメチルグリシン（Dimethylglycine）、エリスリトール（Erythritol）、γ−グアニジノ酪酸（γ-guanidinobutyric acid）、グアニジン（Guanidine）、グアニジノ酢酸（Guanidinoacetic acid）、グアニジノコハク酸（Guanidonosuccinic acid）、ヒポキサンチン（Hypoxanthine）、マロンジアルデヒド（Malondialdehyde）、マンニトール（Mannitol）、メチルグアニジン（Methylguanidine）、ミオイノシトール（Myoinositol）、Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグアノシン（N2,N2-dimethylguanosine）、Ｎ４−アセチルシチジン（N4-acetylcytidine）、Ｎ６−メチルアデノシン（N6-methyladenosine）、Ｎ６−スレオニルカルバモイルアデノシン（N6-threonylcarbamoyladenosine）、オロト酸（Orotic acid）、オロチジン（Orotidine）、シュウ酸塩（Oxalate）、フェニルアセチルグルタミン（Phenylacetylglutamine）、プソイドウリジン（Pseudouridine）、ＳＤＭＡ（Symmetric dimethylarginine）、ソルビトール（Sorbitol）、タウロシアミン（Taurocyamine）、トレイトール（Threitol）、チミン（Thymine）、ウラシル（Uracil）、尿素（Urea）、尿酸（Uric acid）、ウリジン（Uridine）、キサンチン（Xanthine）、キサントシン（Xanthosine）、トリメチルアミン−Ｎ−オキシド（ＴＭＡＯ；trimethylamine-N-oxide）等を挙げることができる。
【００２０】
上記中分子型物質としては、具体的に、アドレノメジュリン（Adrenomedullin）、心房性ナトリウム利尿ペプチド（Atrial Natriuretic Peptide；ＡＮＰ）、β２−マイクログロブリン（β2-microglobulin）、β−エンドルフィン（β-endorphin）、コレシストキニン（Cholecystokinin）、ＣＣ１６（Clara cell protein）、補体Ｄ因子（Complement factor D）、システチンＣ（Cystatin C）、脱顆粒抑制タンパク質１（Degranulation inhibiting protein 1）、デルタ睡眠誘発ペプチド（Delta-sleep inducing peptide）、エンドセリン（Endothelin）、ヒアルロン酸（Hyaluronic acid）、インターロイキン−１β（Interleukin-1β）、インターロイキン−６（Interleukin-6）、κ−Ｉｇ軽鎖（κ-Ig light chain）、λ−Ｉｇ軽鎖（λ-Ig light chain）、レプチン（Leptin）、メチオニン−エンケファリン（Methionine-enkephalin）、神経ペプチド（Neuropeptide）、副甲状腺ホルモン（Parathyroid hormone）、レチノール結合タンパク質（Retinol-binding protein）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−α（Tumor necrosis factor-α）等を挙げることができる。
【００２１】
上記蛋白結合型物質としては、具体的に、２−メトキシレゾルシノール（2-methoxyresorcinol）、３−デオキシグルコソン（3-deoxyglucosone）、ＣＭＰＦ（3-Carboxy-4-methyl-5-propyl-2-furanpropionate）、フルクトースリジン（Fructoselysine）、グリオキサール（Glyoxal）、馬尿酸（Hippuric acid）、ホモシステイン（Homocysteine）、ヒドロキノン（Hydroquinone）、インドール−３−酢酸（Indole-3-acetic acid）、インドキシル硫酸（Indoxyl sulfate）又はその前駆体（インドール［Indole］）、キヌレニン（Kinurenine）、キヌレン酸（Kynurenic acid）、レプチン（Leptin）、メラトニン（Melatonin）、メチルグリオキサール（Methylglyoxal）、Ｎ−カルボキシメチルリジン（N-(carboxymethyl)lysine）、ｐ−クレシル硫酸（p-Cresyl sulfate）又はその前駆体（ｐ−クレゾール［p-Cresol］）、ペントシジン（Pentosidine）、硫酸フェニル（Phenyl sulfate）又はその前駆体（フェノール［Phenol］）、Ｐ−ＯＨ−馬尿酸（P-OHhippuric axid）、プトレシン（Putrescine）、キノリン酸（Quinolinic acid）、レチノール結合タンパク質（Retinol-binding protein）、スペルミジン（Spermidine）、スペルミン（Spermine）等を挙げることができる。
また、上記尿毒症物質には、本明細書の実施例において、具体的に低減効果が確認された１，５−アンヒドロ‐グルシトール（1,5-Anhydro-glucitol；１，５−ＡＧ）、３‐ヒドロキシグルタル酸（3-Hydroxyglutaric acid）、アコニット酸（Aconitic acid）、コレステロール（Cholesterol）、グルタミン、メサコン酸（Mesaconic acid）、シュウ酸、及びサルコシン（Sarcosine）も含まれる。
【００２２】
本発明における尿毒症物質としては、クレアチニン、尿素、１−メチルアデノシン、ＴＭＡＯ、ｐ−クレシル硫酸、インドキシル硫酸、キノリン酸、ウリジン、及びこれらの前駆体（ｐ−クレゾール及びインドール）から選択される１又は２種以上の物質が好ましい。
【００２３】
本発明において、「血中尿毒症物質の低減」とは、尿毒症物質又はその前駆体の産生（生成）抑制や、尿毒症物質又はその前駆体の体外への排出促進等の作用により、血液中に含まれる尿毒症物質の濃度が低減（減少）することを意味する。
【００２４】
本発明において、本件化合物群から選択される化合物とは、以下の式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬理学的に許容される塩を意味する。
【００２５】
【化５】
2019085362.tif 000006
式中、
Ｒ１は、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルコキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２−６アルケニル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２−６アルケニルオキシ基、置換された若しくは置換されていないＣ３−８シクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基、又は置換された若しくは置換されていないアリール（Ｃ１−６アルキル）基であり；
Ｒ２は、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルコキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルコキシ（置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル）基、又は置換された若しくは置換されていないＣ３−８シクロアルキル基であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル基、又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、ＳＯ、又はＳＯ２であり；
Ｘ２は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−８アルキレン基、又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２−８アルケニレン基であり；そして
Ｘ３は、基−Ｘ４−Ｘ５−ＣＯ−Ｘ６である（式中、Ｘ４は、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり；Ｘ５は、直接結合、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−８アルキレン基、又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２−８アルケニレン基であり；Ｘ６は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル基、ヒドロキシル基、又は基−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル基、又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルコキシ基である）である）。
【００２６】
本明細書中で用いられる「直鎖」という用語は、水素原子以外の原子が枝分かれせずに直線状に連なっている構造を意味する。
【００２７】
本明細書中で用いられる「分枝鎖」という用語は、１若しくは２以上の任意の炭素原子に２以上の別の炭素原子が結合している構造を意味する。
【００２８】
本明細書中で用いられる「Ｃ１−６」、「Ｃ２−６」、「Ｃ１−８」、「Ｃ２−８」、及び「Ｃ３−７」は、それぞれ、炭素原子数の数を表す。「Ｃ１−６」は、「炭素原子数が１から６までのうちのいずれかの数の炭素原子を有する」ことを意味する。「Ｃ２−６」は、「炭素原子数が２から６までのうちのいずれかの数の炭素原子を有する」ことを意味する。「Ｃ１−８」は、「炭素原子数が１から８までのうちのいずれかの数の炭素原子を有する」ことを意味する。「Ｃ２−８」は、「炭素原子数が２から８までのうちのいずれかの数の炭素原子を有する」ことを意味する。「Ｃ３−７」は、「炭素原子数が３から７までのうちのいずれかの数の炭素原子を有する」ことを意味する。
【００２９】
本明細書中で用いられる「Ｃ１−６アルキル基」という用語は、一般式ＣｎＨ２ｎ＋２（ｎは１から６までの正の整数を表す）で表されるアルカン（脂肪族飽和炭化水素）の任意の炭素原子から水素原子１個を除いた残りの炭化水素基を意味する。本発明の一態様において、Ｃ１−６アルキル基は、炭素数１〜６のアルキル基である。本発明の一態様において、Ｃ１−６アルキル基は、炭素数１〜４のアルキル基である。本発明の一態様において、Ｃ１−６アルキル基は、炭素数１〜３のアルキル基である。
「Ｃ１−６アルキル基」の例として、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等を挙げることができる。
【００３０】
本明細書中で用いられる「Ｃ１−６アルコキシ基」という用語は、「−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基」で表される基を意味する。「Ｃ１−６アルキル基」は前記で定義した通りである。本明細書中で用いられる「置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルコキシ基」という用語は、「−Ｏ−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル基」を意味する。本発明の一態様において、Ｃ１−６アルコキシ基におけるアルキル基は、炭素数１〜６のアルキル基である。本発明の一態様において、Ｃ１−６アルコキシ基におけるＣ１−６アルキル基は、炭素数１〜６のアルキル基である。本発明の一態様において、Ｃ１−６アルコキシ基におけるＣ１−６アルキル基は、炭素数１〜４のアルキル基である。本発明の一態様において、Ｃ１−６アルコキシ基におけるＣ１−６アルキル基は、炭素数１〜３のアルキル基である。
「Ｃ１−６アルコキシ基」の例として、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、３−メチルブトキシ基、１−エチルプロポキシ基、１，１−ジメチルプロポキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、２，２−ジメチルプロポキシル基、ｎ−ヘキシルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、４−メチルペンチルオキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１−エチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１−エチル−１−メチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基等を挙げることができる。
【００３１】
本明細書中で用いられる「Ｃ２−６アルケニル基」という用語は、分子内に炭素間二重結合を１個だけ持ち、一般式ＣｎＨ２ｎ（ｎは２から６までの正の整数を表す）で表されるアルケン（オレフィン系炭化水素）の任意の炭素原子から水素原子１個を除いた残りの炭化水素基を意味する。本発明の一態様において、アルケニル基は、炭素数２〜６のアルケニル基である。本発明の一態様において、アルケニル基は、炭素数２〜４のアルケニル基である。本発明の一態様において、アルキル基は、炭素数２〜３のアルケニル基である。
「Ｃ２−６アルケニル基」の例として、エテニル基（ビニル基）、１−プロペニル基、２−プロペニル基（アリル基）、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、イソブテニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基等を挙げることができる。
【００３２】
本明細書中で用いられる「Ｃ２−６アルケニルオキシ基」という用語は、「−Ｏ−Ｃ２−６アルケニル基」で表される基を意味する。「Ｃ２−６アルケニル基」は前記で定義した通りである。本明細書中で用いられる「置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２−６アルケニル基」という用語は、「−Ｏ−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２−６アルケニル基」を意味する。本発明の一態様において、Ｃ２−６アルケニルオキシ基におけるアルケニル基は、炭素数２〜６のアルケニル基である。本発明の一態様において、Ｃ２−６アルケニルオキシ基におけるアルケニル基は、炭素数２〜５のアルケニル基である。本発明の一態様において、Ｃ２−６アルケニルオキシ基におけるアルケニル基は、炭素数２〜４のアルケニル基である。本発明の一態様において、Ｃ２−６アルケニルオキシ基におけるアルケニル基は、炭素数２〜３のアルケニル基である。
「Ｃ２−６アルケニルオキシ基」の例として、エテニルオキシ基（ビニルオキシ基）、１−プロペニルオキシ基、２−プロペニル基オキシ（アリルオキシ基）、１−ブテニルオキシ基、２−ブテニルオキシ基、３−ブテニルオキシ基、イソブテニルオキシ基、１−ペンテニルオキシ基、２−ペンテニルオキシ基、３−ペンテニルオキシ基、４−ペンテニルオキシ基、１−ヘキセニルオキシ基、２−ヘキセニルオキシ基、３−ヘキセニルオキシ基、１−オクテニルオキシ基、２−オクテニルオキシ基、３−オクテニルオキシ基、４−オクテニルオキシ基等を挙げることができる。
【００３３】
本明細書中で用いられる「Ｃ３−８シクロアルキル基」という用語は、一般式ＣｎＨ２ｎ（は３から８までの正の整数を表す）で表されるシクロアルカン（環状飽和炭化水素）の任意の炭素原子から水素原子１個を除いた残りの炭化水素基を意味する。本発明の一態様において、Ｃ３−８シクロアルキル基は、炭素数３〜８のシクロアルキル基である。本発明の一態様において、シクロアルキル基は、炭素数３〜６のシクロアルキル基である。本発明の一態様において、シクロアルキル基は、炭素数３〜５のシクロアルキル基である。本発明の一態様において、シクロアルキル基は、炭素数３〜４のシクロアルキル基である。
「シクロアルキル基」の例として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等を挙げることができる。
【００３４】
本明細書中で用いられる「アリール基」という用語は、芳香族環を有する化合物、即ち、芳香族炭化水素の芳香族環の環原子に結合している水素原子１個を除いた残りの炭化水素基を意味する。なお、「芳香族環」という用語は、炭化水素のみで単一若しくは複数の環を構成し、非局在化π電子軌道を有する環状構造若しくは当該環状構造を有する化合物を意味する。前記芳香族環が複数の環を構成する場合、当該芳香族環は縮合環であっても非縮合環（例えば、ビフェニル）であってもよい。
本発明の一態様において、アリール基は、環の炭素数６〜２２のアリール基である。本発明の一態様において、アリール基は、環の炭素数６〜１８のアリール基である。本発明の一態様において、アリール基は、環の炭素数６〜１４のアリール基である。本発明の一態様において、アリール基は、環の炭素数６〜１０のアリール基である。本発明の一態様において、アリール基は、環の炭素数６のアリール基（フェニル基）である。
「アリール基」の例として、フェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、ナフチル基、ｏ−キシリル基、ｍ−キシリル基、ｐ−キシリル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等を挙げることができる。
【００３５】
本明細書中で用いられる「アリール（Ｃ１−６アルキル）基」という用語は、Ｃ１−６アルキル基の水素原子の１つがアリール基で置換されているアルキル基を意味する。本発明の一態様において、アリール（Ｃ１−６アルキル）基は、炭素数７〜２６（うち、アリール基の炭素数６〜２２）のアリール（Ｃ１−６アルキル）基である。本発明の一態様において、アリール（Ｃ１−６アルキル）基は、炭素数７〜２２（うち、環の炭素数６〜１８）のアリール（Ｃ１−６アルキル）基である。本発明の一態様において、アリール（Ｃ１−６アルキル）基は、炭素数７〜１８（うち、環の炭素数６〜１４）のアリール（Ｃ１−６アルキル）基である。本発明の一態様において、アリール（Ｃ１−６アルキル）基は、炭素数７〜１４（うち、環の炭素数６〜１４）のアリール（Ｃ１−６アルキル）基である。本発明の一態様において、アリール（Ｃ１−６アルキル）基は、環の炭素数７〜８（うち、環の炭素数６）のアリール（Ｃ１−６アルキル）基である。但し、いずれの態様においても、アルキル基の炭素数は１〜６である。
「アリール（Ｃ１−６アルキル）基」の例として、ベンジル基（フェニルメチル基）、フェネチル基（フェニルエチル基）等を挙げることができる。
【００３６】
本明細書中で用いられる「ハロゲン原子」という用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）又はヨード（Ｉ）を意味する。本明細書中で用いられる「ハロゲン化」という用語は、基の１若しくは２以上の炭素原子上の１若しくは２以上の水素原子がハロゲン原子に置き換わった基を意味する。２以上の水素原子がハロゲン原子に置き換わった基において、２以上のハロゲン原子は同一であっても異なっていてもよい。
【００３７】
本明細書中で用いられる「Ｃ１−８アルキレン基」という用語は、一般式ＣｎＨ２ｎ＋２（ｎは１から８までの正の整数を表す）で表される直鎖若しくは分枝鎖のアルカン（脂肪族飽和炭化水素）から水素を２つ取り除いた２価の置換基を意味し、−ＣｎＨ２ｎ−、もしくはＣｎＨ２ｎ＝と表される。
「Ｃ１−８アルキレン基」の例として、メチレン基（−ＣＨ２−）、エチレン基（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、プロピレン基（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）、（２−ジメチル）エチレン基（−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−）等を挙げることができる。
【００３８】
本明細書中で用いられる「Ｃ２−８アルケニレン基」という用語は、一般式ＣｎＨ２ｎ（ｎは１から８までの正の整数を表す）で表される直鎖若しくは分枝鎖のアルケン（２重結合を１個有する脂肪族不飽和炭化水素）から水素を２つ取り除いた２価の置換基を意味し、−ＣｎＨ２ｎ−２−、もしくはＣｎＨ２ｎ−２＝と表される。
「Ｃ２−８アルケニレン基」の例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−等を挙げることができる。
【００３９】
式（Ｉ）化合物のＸ５の定義において、「Ｘ５は、直接結合である」とは、Ｘ５が置換基を有しないで、隣接する２つの基（Ｘ４及びＣＯ）を直接結びつけていることを意味する。即ち、基−Ｘ４−Ｘ５−ＣＯ−Ｘ６においてＸ５が直接結合とは、−Ｘ４−ＣＯ−Ｘ６であることを意味する。
【００４０】
本明細書中で用いられる「置換された若しくは置換されていない」という用語において、「置換された」は、１若しくは２以上の置換基を有することを、「置換されていない」は、置換基を全く有さないことを意味する。
本発明において、前記置換基は特に限定されない。置換基として、例えば、ハロゲン原子、置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル基、置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルコキシ基、置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２−６アルケニル基、置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルキルオキシ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、フェニル基、及びナフチル基からなる群より選択される。
【００４１】
上記式（Ｉ）の化合物として、Ｒ１は、水素原子、又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル基であり；Ｒ２は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル基であり；Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、いずれも水素原子であり；Ｒ６は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル基であり；Ｘ１は、Ｏ、又はＳであり；Ｘ２は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−８アルキレン基であり；そして、Ｘ３は、基−Ｘ４−Ｘ５−ＣＯ−Ｘ６である（式中、Ｘ４は、ＮＨであり；Ｘ５は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−８アルキレン基であり；Ｘ６は、基−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル基である）である）化合物が、一態様として挙げることができる。
【００４２】
上記式（Ｉ）の化合物として、Ｒ１は、水素原子であり；Ｒ２は、置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル基であり；Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、いずれも水素原子であり；Ｒ６は、置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル基であり；Ｘ１は、Ｏであり；Ｘ２は、置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−８アルキレン基であり；そして、Ｘ３は、基−Ｘ４−Ｘ５−ＣＯ−Ｘ６である（式中、Ｘ４は、ＮＨであり；Ｘ５は、置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−８アルキレン基であり；Ｘ６は、基−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は、いずれも水素原子である）である）化合物が、他の一態様として挙げることができる。
【００４３】
上記式（Ｉ）の化合物として、Ｒ１は、水素原子であり；Ｒ２は、置換されていない分枝鎖のＣ３−６アルキル基であり；Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、いずれも水素原子であり；Ｒ６は、置換されていない直鎖のＣ１−６アルキル基であり；Ｘ１は、Ｏであり；Ｘ２は、置換されていない直鎖のＣ１−６アルキレン基であり；そして、Ｘ３は、基−Ｘ４−Ｘ５−ＣＯ−Ｘ６である（式中、Ｘ４は、ＮＨであり；Ｘ５は、置換されていない分枝鎖のＣ１−６アルキレン基であり；Ｘ６は、基−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は、いずれも水素原子である）である）化合物が、他の一態様として挙げることができる。
【００４４】
上記式（Ｉ）の化合物として、Ｒ１は、水素原子であり；Ｒ２は、置換されていない分枝鎖のＣ３−６アルキル基であり；Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、いずれも水素原子であり；Ｒ６は、置換されていない直鎖のＣ１−４アルキル基であり；Ｘ１は、Ｏであり；Ｘ２は、置換されていない直鎖のＣ２−４アルキレン基であり；そして、Ｘ３は、基−Ｘ４−Ｘ５−ＣＯ−Ｘ６である（式中、Ｘ４は、ＮＨであり；Ｘ５は、置換されていない分枝鎖のＣ２−４アルキレン基であり；Ｘ６は、基−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は、いずれも水素原子である）である）化合物が、他の一態様として挙げることができる。
【００４５】
以下に、式（Ｉ）で示される化合物の具体例を挙げるが、式（Ｉ）で示される化合物はこれらの化合物に限定されない。
【００４６】
【化６】
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2019085362.tif 000008
2019085362.tif 000009
【００４７】
本明細書において、「薬学的に許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答または他の問題または合併症を伴うことなく、適度な受益性／危険性比率に相応して適しているそれら化合物、物質、組成物および／または剤形を意味する。
【００４８】
本件化合物群における薬学的に許容される塩は、酸付加塩と塩基塩が存在する。本件化合物群における薬学的に許容される酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンフルスルホン酸塩、コリン、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、ジエチレンジアミン、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メグルミン、２−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート（ｐ−トルエンスルホン酸塩）、トリフルオロ酢酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。
【００４９】
本件化合物群における薬学的に許容される塩基塩の例には、アンモニウム塩；ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩；アルミニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ジシクロヘキシルアミン塩およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機塩基との塩；およびアルギニン、リシン、オルニチン等などのアミノ酸との塩が含まれる。更に、塩基性窒素含有基は、ハロゲン化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどの低級アルキルハロゲン化物；ジメチル、ジエチル、ジブチルなどの硫酸ジアルキル；硫酸ジアミル；ハロゲン化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよびその他などのアリールアルキルハロゲン化物のような物質で第四級化されていてもよい。無毒性の生理学的に許容しうる塩が好適であるが、他の塩は、生成物を単離するまたは精製する場合などに有用である場合がある。
【００５０】
式（Ｉ）で示される本発明の化合物の種々の異性体（例えば、光学異性体、位置異性体、互変異性体等）、水和物等の溶媒和物、結晶多形、及びエステル体等のプロドラッグは、いずれも本発明の範囲に包含される。
【００５１】
また、式（Ｉ）で表される本発明の化合物を構成する１個若しくは２個以上の原子が同位体である化合物、及びその薬学的に許容される塩も本発明に含まれる。本発明の化合物に含まれる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、臭素、及び塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８２Ｂｒ、及び３７Ｃｌを挙げることができる。
【００５２】
式（Ｉ）で示される本発明の化合物は、市販品を購入するか、あるいは、文献（国際公開第２００４／０１８４９１号パンフレット）等に記載の方法を参照して、公知の反応を適宜組み合わせることによって合成することができる。原料は市販購入又は市販購入品に一般的な保護基等を付与して合成することが可能である。カルボニル基の還元やアルコール基のハロゲン化については、一般的な有機化学で使用する還元剤やハロゲン化試薬等により合成可能である。またいずれの工程も有機化学で汎用される保護・脱保護による精製等も適応可能である。
【００５３】
本件剤は、必要に応じて、薬学的に許容される通常の担体、結合剤、安定化剤、賦形剤、希釈剤、ｐＨ緩衝剤、崩壊剤、等張剤、添加剤、被覆剤、可溶化剤、潤滑剤、滑走剤、溶解補助剤、滑沢剤、風味剤、甘味剤、溶剤、ゲル化剤、栄養剤等の配合成分がさらに添加されたものを例示することができる。かかる配合成分としては、具体的に、水、生理食塩水、動物性脂肪及び油、植物油、乳糖、デンプン、ゼラチン、結晶性セルロース、ガム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリアルキレングリコール、ポリビニルアルコール、グリセリンを例示することができる。
【００５４】
本件予防／改善剤の予防又は改善対象の疾患である尿毒症としては、上記尿毒症物質（好ましくは、ｐ−クレシル硫酸、硫酸フェニル、インドキシル硫酸、１−メチルアデノシン、クレアチニン、及びこれらの前駆体［ｐ−クレゾール、フェノール、及びインドール］から選択される１又は２種以上の物質）に起因する症状又は疾患であれば特に制限されず、かかる症状又は疾患としては、例えば、食欲不振、悪心、嘔吐、口臭、口内炎、腸炎等の消化器系異常；無欲、無関心、記銘力低下、うつ状態、傾眠、昏睡、多発神経炎、（発達性）協調運動障害、食思不振等の神経系異常；動脈硬化、貧血、赤血球造血障害、高血圧、虚血性心疾患、心膜炎、心筋炎、（血液）凝固異常、心不全、心血管障害等の循環器系異常；色素沈着、掻痒（感）、皮下出血、皮膚萎縮、感染、アトピー、脱毛等の皮膚異常（疾患）；アルブミン尿、急性腎不全、急性尿細管壊死、腎性貧血、慢性腎不全、尿細管間質障害、急性腎炎、慢性腎炎、ネフローゼ、糖尿病性腎症、動脈硬化性腎症、腎性骨異常症（例えば、腎性骨異栄養症）、溢水等の腎機能障害；脳卒中；心筋梗塞；癌；自閉症；免疫不全；骨異常症；副甲状腺亢進症；インスリン抵抗性；栄養不良；炎症；震戦；などを挙げることができる。また、上記尿毒症には、ＩｇＡ腎症、嚢胞腎、肝機能障害（例えば、劇症肝炎、脂肪肝、ＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤ）、癌（例えば、胆汁発がん）等のＬＰＳ（Lipopolysaccharide）が関与する症状又は疾患；潰瘍性大腸炎、クローン病等の炎症性腸疾患；動脈硬化関連疾患；ループス、強皮症、リウマチ等の自己免疫疾患；肥満；メタボリックシンドローム；糖尿病；自閉症；パーキンソン病；アルツハイマー病；サルコペニアも含まれる。なお、尿毒症には、尿毒症物質に起因せずに、尿毒症物質以外の要因に起因する症状又は疾患（例えば、尿毒症物質に起因せずに、ＳＧＬＴ１の増加に起因する肥満、糖尿病、糖尿病性腎機能障害）は含まれない。
【００５５】
本件剤の投与形態としては、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液などの剤型で投与する経口投与や、溶液、乳剤、懸濁液などの剤型を注射、又はスプレー剤の型で鼻孔内投与する非経口投与を挙げることができ、経口投与が好ましい。
【００５６】
本件剤の投与量は、年齢、体重、性別、症状、薬剤への感受性等に応じて適宜決定される。通常、１μｇ〜２００ｍｇ／ｄａｙの投与量の範囲で、好ましくは２μｇ〜２０００μｇ／ｄａｙの投与量の範囲で、より好ましくは３〜２００μｇ／ｄａｙの投与量の範囲で、さらに好ましくは４〜２０μｇ／ｄａｙの投与量の範囲で、一日あたり単回又は複数回（例えば、２〜４回）に分けて投与されるが、症状の改善の状況に応じて投与量を調節してよい。
【００５７】
本件剤の投与対象としては、特に制限されないが、通常、血中尿毒症物質の低減を必要とする者、具体的には、腎機能低下等が原因で、血中の尿毒症物質の濃度が増加（上昇）した者や、尿毒症物質が体内に蓄積した者である。
【００５８】
本件低減剤としては、本件化合物群以外の、血中尿毒症物質の低減作用成分を含むものであってもよいが、本件化合物群単独でも優れた、血中尿毒症物質の低減効果を発揮するため、本件化合物群以外の、血中尿毒症物質の低減作用成分（例えば、タンパク質、ＤＮＡ、ＲＮＡ、植物由来の抽出物）を含まないものが好ましい。また、本件予防／改善剤としては、本件化合物群以外の、尿毒症の予防又は改善成分を含むものであってもよいが、本件化合物群単独でも優れた、尿毒症の予防又は改善効果を発揮するため、本件化合物群以外の、尿毒症の予防又は改善成分（例えば、タンパク質、ＤＮＡ、ＲＮＡ、植物由来の抽出物）を含まないものが好ましい。
【００５９】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。
【実施例】
【００６０】
本件化合物群が、血中尿毒症物質を低減させる効果を有することを確認するために、アデニンを摂食させることにより慢性腎不全を発症させたモデルマウス（以下、「アデニン食腎不全モデルマウス」という）に、Mizagliflozinを投与し、血中尿毒症物質の濃度を解析した。なお、アデニン食腎不全モデルマウスは、摂食させたアデニンが尿細管で不溶性の2,8-ジヒドロキシアデニンとして結晶化することにより腎障害を生じるマウスである（Cozzolino, M. et al. Kidney Int. 64, 441-450 (2003)、Tamagaki, K. et al. Nephrol. Dial. Transplant 21, 651-659 (2006)）。
【００６１】
［方法］
以下の手順〔１〕〜〔４〕に従って、アデニン食腎不全モデルマウスを用いた解析を行った。
〔１〕オスのC57BL/6マウス（日本CLEA株式会社から購入）を、６週齢まで通常飼料（ＣＥ−２、日本CLEA社製）にて飼育した。
〔２〕７週齢時に、通常飼料にて飼育した通常飼育群（ｎ＝８)と、２％アデニン（Wako社製）を含む通常飼料にて飼育したアデニン食飼育群（ｎ＝２５）とに分けた。
〔３〕アデニン食飼育群は、６週間のアデニン食飼育（１３週齢）後、飼料を通常飼料に戻し、３種類の群（アデニン食飼育ＣＭＣ群［ｎ＝８］、アデニン食飼育ＫＷＡ１０群［ｎ＝８］、及びアデニン食飼育ＫＷＡ３０群［ｎ＝９］）に分け、アデニン食飼育ＣＭＣ群には、溶媒である０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）を１日２回経口投与し、アデニン食飼育ＫＷＡ１０群には、１０（ｍｇ／ｋｇ体重）のMizagliflozin（キッセイ薬品社製）を含む０．５％ＣＭＣを１日２回経口投与し、アデニン食飼育ＫＷＡ３０群には、３０（ｍｇ／ｋｇ体重）のMizagliflozinを含む０．５％ＣＭＣを１日２回経口投与した。
一方、通常飼育群は、６週間の通常飼育（１３週齢）後、２種類の群（通常飼育ＣＭＣ群［ｎ＝４］及び通常飼育ＫＷＡ３０群［ｎ＝４］）に分け、通常飼育ＣＭＣ群には、０．５％ＣＭＣを１日２回経口投与し、通常飼育ＫＷＡ３０群には、３０（ｍｇ／ｋｇ体重）のMizagliflozinを含む０．５％ＣＭＣを１日２回経口投与した。
〔４〕上記〔３〕の経口投与を１０日間行った後、１１日目に血液検体を採取し、定法にしたがって血漿を調製した後、その一部を基に、血液検査用クレアチニンキット（富士ドライケムスライドCRE-PIII）及び尿素窒素キット（富士ドライケムスライドBUN-PIII）（すべて、FUJIFILM社製）を用いて、血液中の２種類の尿毒症物質（クレアチニン濃度及びＢＵＮ）の濃度を測定した（図１参照）。
また、調製した血漿の一部を基に、液体クロマトグラフ-タンデム型質量分析計（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）（島津製作所社製）を用いた質量分析法により、血液中の４種類の尿毒症物質（１−メチルアデノシン、ＴＭＡＯ、ｐ−クレシル硫酸、及びインドキシル硫酸）の濃度を測定した（図２参照）。
さらに、調製した血漿の一部を基に、ガスクロマトグラフ-タンデム型質量分析計（ＧＣ−ＭＳ／ＭＳ）（島津製作所社製）を用いて、血液中の１０種類の尿毒症物質（キノリン酸、ウリジン、１，５−ＡＧ、３‐ヒドロキシグルタル酸［3-Hydroxyglutaric acid］、アコニット酸［Aconitic acid］、コレステロール［Cholesterol］、グルタミン、メサコン酸［Mesaconic acid］、シュウ酸、及びサルコシン［Sarcosine］）の濃度（表１参照）や、糞中の２種類の胆汁酸（コール酸及びケノデオキシコール酸［Chenodeoxycholic acid；ＣＤＣＡ］）の濃度（表２参照）を測定した。
【００６２】
［結果］
まず、アデニン食腎不全モデルマウス（アデニン食飼育ＣＭＣ群）の血液中の８種類の尿毒症物質（クレアチニン及びＢＵＮ［図１参照］；１−メチルアデノシン、ＴＭＡＯ、ｐ−クレシル硫酸、及びインドキシル硫酸［図２参照］；並びにキノリン酸及びウリジン［表１参照］）濃度が、通常飼料にて飼育したコントロールマウス（通常飼育ＣＭＣ群）と比べ、上昇していることを確認した（図１及び２、並びに表１参照）。次に、アデニン食腎不全モデルマウスにMizagliflozinを投与すると、投与量依存的に、上昇した上記８種類の尿毒症物質濃度は低下すること（図１及び２、並びに表１参照）や、投与量依存的に、血液中の８種類の尿毒症物質（１，５−ＡＧ、３‐ヒドロキシグルタル酸、アコニット酸、コレステロール、グルタミン、メサコン酸、シュウ酸、及びサルコシン）濃度が低下すること（表１参照）が示された。また、アデニン食腎不全モデルマウスにMizagliflozinを投与すると、糞中の胆汁酸（コール酸及びＣＤＣＡ）濃度が上昇することが示された（表２参照）。
この結果は、Mizagliflozin等の本件化合物群が、腎機能低下により血中に蓄積した尿毒症物質（クレアチニン、ＢＵＮ、１−メチルアデノシン、ＴＭＡＯ、ｐ−クレシル硫酸、インドキシル硫酸、キノリン酸、ウリジン、１，５−ＡＧ、３‐ヒドロキシグルタル酸、アコニット酸、コレステロール、グルタミン、メサコン酸、シュウ酸、サルコシン等）を低減させ、腎不全等の腎機能障害を改善する効果や、生体内の胆汁酸（コール酸及びＣＤＣＡ）濃度を上昇させ、体調を改善する効果を有することを示すとともに、尿毒症物質に起因する症状や疾患、すなわち、尿毒症の改善に有効であることを示している。なお、ＢＵＮは、尿中に含まれる窒素であるため、本件化合物群の投与により血中ＢＵＮの濃度が減少したということは、血中尿素の濃度が減少したことを意味する。
【００６３】
【表１】
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表中の数値は、各群における血液中の各種尿毒症物質の濃度（平均値±標準偏差［ＳＤ］）を示す。なお、数値は、通常飼育ＣＭＣ群における値を１としたときの相対値として示す。また、表中の「＊」及び「＊＊」は、通常飼育ＣＭＣ群に対してTukey's testにより統計学的に有意差（それぞれｐ＜０．０５及びｐ＜０．０１）があることを示す。また、表中の「＃」及び「＃＃」は、アデニン食飼育ＣＭＣ群に対してTukey's testにより統計学的に有意差（それぞれｐ＜０．０５及びｐ＜０．０１）があることを示す。
【００６４】
【表２】
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表中の数値は、各群における糞中のコール酸及びＣＤＣＡの濃度（平均値）を示す。なお、数値は、通常飼育ＣＭＣ群における値を１としたときの相対値として示す。
【産業上の利用可能性】
【００６５】
本発明は、血中における尿毒症物質の蓄積（増加）に起因する症状若しくは疾患の予防又は改善（治療）に資するものである。
【図１】
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【図２】
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