(57)【要約】      （修正有）【課題】再調製時間の遅延が抑制され、良好な再調製を示すボルテゾミブ又はその誘導体を含有する凍結乾燥医薬組成物およびその製造方法。【解決手段】凍結乾燥医薬組成物中の水分含量が１．０％以下、好ましくは０．５％以下であるボルテゾミブ又はその誘導体を含有する凍結乾燥医薬組成物。ボリテゾミブ又はその誘導体の含量が１製剤あたり、１〜５ｍｇ、好ましくは２又３ｍｇである、凍結乾燥医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ボルテゾミブ又はその誘導体を含有する凍結乾燥医薬組成物であって、当該組成物中の水分含量が１．０％以下である凍結乾燥医薬組成物。
【請求項２】
水分含量が０．５％以下である請求項１に記載の凍結乾燥医薬組成物。
【請求項３】
ボルテゾミブ又はその誘導体の含量が１製剤あたり１〜５ｍｇである請求項１〜２のいずれか１項に記載の凍結乾燥医薬組成物。
【請求項４】
ボルテゾミブ又はその誘導体の含量が１製剤あたり２ｍｇ又は３ｍｇである請求項３に記載の凍結乾燥医薬組成物。
【請求項５】
更に、単糖類、二糖類、多糖類、糖アルコールおよびアミノ糖から選択される少なくとも１種以上の糖類を含む請求項１〜４のいずれか１項に記載の凍結乾燥医薬組成物。
【請求項６】
糖類が、マンニトールである請求項５に記載の凍結乾燥医薬組成物。
【請求項７】
ボルテゾミブ又はその誘導体の重量を１００重量％に対して糖類を７５重量％以上の量で含む請求項５〜６のいずれか１項に記載の凍結乾燥医薬組成物。
【請求項８】
医薬的に許容される期間貯蔵後において再調製時間の遅延が抑制されている請求項１〜７のいずれか１項に記載の凍結乾燥医薬組成物。
【請求項９】
温度４０℃、相対湿度７５％下で１ヶ月貯蔵した後の再調製時間の遅延率が３００％以下である請求項１〜８のいずれか１項に記載の凍結乾燥医薬組成物。
【請求項１０】
温度４０℃、相対湿度７５％下で１ヶ月貯蔵した後の再調製時間が５０秒以内である請求項１〜９のいずれか１項に記載の凍結乾燥医薬組成物。
【請求項１１】
温度６０℃、７日間貯蔵した後の再調製時間の遅延率が５００％以下である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の凍結乾燥医薬組成物。
【請求項１２】
温度６０℃、７日間貯蔵した後の再調製時間が７０秒以内である請求項１〜１１のいずれか１項に記載の凍結乾燥医薬組成物。
【請求項１３】
再調製時間の遅延を抑制するため、ボルテゾミブ又はその誘導体を含有する凍結乾燥医薬組成物の水分含量を１．０％以下とする当該凍結乾燥医薬組成物を製造する方法。
【請求項１４】
ボルテゾミブ又はその誘導体を含有する凍結乾燥医薬組成物が乾燥処理された容器若しくは蓋材又はその両方に保管されている請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
蓋材がゴム栓である請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ゴム栓が０．２５％以下の水分値まで乾燥処理されている請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、再調製時間の遅延が抑制され、良好な再調製を示すボルテゾミブ又はその誘導体を含有する凍結乾燥医薬組成物およびその製造方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
一般に、凍結乾燥は、医薬品分野のみならず、多種の分野において広く利用される技術である。当該技術は、溶液を凍結後に真空化状態で溶媒を昇華させることにより、乾燥固体または粉末を形成する方法である。そのため、凍結乾燥の技術は医薬品分野において、溶液状態で不安定な薬物などを長期に保管しなければならない場合に多く利用されている。そして、凍結乾燥医薬組成物は注射剤の分野で多く利用されているが、凍結乾燥した注射剤を患者に投与する場合、投与する前に凍結乾燥医薬組成物を生理食塩液などの輸液等で再調製して溶液化する。この際、作業性の観点などから、再調製は短時間且つ容易であることが要求される。
【０００３】
ボルテゾミブは、プロテアソームを選択的かつ可逆的に阻害して抗腫瘍作用を発揮する分子標的薬であり、多発性骨髄腫の治療薬として知られている。現在、ボルテゾミブを含む凍結乾燥製剤は、ベルケイド（登録商標）注射用３ｍｇの商品名で市販されている。そして、ボルテゾミブを含有した凍結乾燥医薬組成物については、酒石酸を含有させることで安定性及び溶出性を改善した医薬組成物（特許文献１参照）、グルコン酸ナトリウムを含有させることで良好な物理特性を有する医薬組成物（特許文献２参照）などが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２０１７−０５７２０２号公報
【特許文献２】特表２０１６−５３４１１１号公報
【０００５】
しかしながら、これら知見は、あくまでもボルテゾミブを含有した凍結乾燥医薬組成物に関する安定性等について開示されているにとどまり、ボルテゾミブを含有した凍結乾燥医薬組成物の再調製時間の遅延に関しては言及していない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
今般、本発明者らは、ボルテゾミブ又はその誘導体を含有する凍結乾燥医薬組成物において、一定期間貯蔵することにより、再調製に要する時間が貯蔵前と比べて遅延してしまうことを確認した。本発明の課題は、当該貯蔵後における再調製時間の遅延を抑制したボルテゾミブ又はその誘導体を含有する凍結乾燥医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、驚くべきことに、ボルテゾミブ又はその誘導体を含有する凍結乾燥医薬組成物において、当該組成物中の水分含量を１．０％以下とすることにより本発明の課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、貯蔵後における再調製時間の遅延が抑制されることにより良好な再調製が可能であるボルテゾミブ又はその誘導体を含有する凍結乾燥医薬組成物を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
ボルテゾミブとは、[(1R)‐3‐メチル‐1‐[[(2S)‐1‐オキソ‐3‐フェニル‐2‐[(2‐ピラジニルカルボニル)アミノ]プロピル]アミノ]ブチル]ボロン酸である。そして、ボルテゾミブはプロテアソームを選択的かつ可逆的に阻害して抗腫瘍作用を発揮する分子標的薬であり、多発性骨髄腫の治療薬である。本発明において、ボルテゾミブ又はその誘導体は医薬的に許容される程度の純度を有するものであれば、特に制限なく使用することができる。また凍結乾燥医薬組成物中のボルテゾミブ又はその誘導体の量は、特に限定されるものではないが、例えば、１製剤あたり１〜５ｍｇの量で使用することができ、更に好ましくは１〜３ｍｇであり、更に好ましくは２ｍｇ又は３ｍｇである。
【００１０】
本発明の凍結乾燥医薬組成物には、有効成分であるボルテゾミブ又はその誘導体以外に、本発明の効果を損なわない限りにおいて、賦形剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、等張化剤などを適宜使用することができる。
【００１１】
本発明において、賦形剤としては、特に限定されるものではないが、例えばジヒドロキシ化合物などを使用することができる。ジヒドロキシ化合物としては、特に限定されるものではないが、単糖類、二糖類、多糖類、糖アルコールおよびアミノ糖から選択される少なくとも１種以上の糖類であることが好ましい。糖類としては、好ましくはグルコース、スクロース、フルクトース、トレハロース、キシリトール、マンニトール及びソルビトールなどであり、更に好ましくはマンニトールである。また、マンニトールをはじめとするポリオールを使用するとボルテゾミブとのエステル体を形成することもある。
【００１２】
本発明において、賦形剤の使用量は、特に限定されるものではないが、例えば、ボルテゾミブ又はその誘導体の重量を１００重量％とした場合に対して、７５重量％以上であることが好ましく、更に好ましくは８３重量％以上であり、更に好ましくは８８重量％以上である。
【００１３】
本発明において、ｐＨ調整剤としては、特に限定されるものではないが、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、リン酸水素ナトリウム、塩酸、クエン酸、酢酸などを使用することができる。本発明の凍結乾燥医薬組成物では、特に限定されないが、再調製後のｐＨが２．０〜７．０であることが好ましく、更に好ましくはｐＨが４．０〜７．０である。
【００１４】
本発明において、緩衝剤としては、特に限定されるものではないが、例えばリン酸塩、炭酸塩などを使用することができる。
【００１５】
本発明において、等張化剤としては、特に限定されるものではないが、例えば塩化ナトリウム、グリセロールなどを使用することができる。
【００１６】
本発明の凍結乾燥医薬組成物では、当該組成物中の水分含量が好ましくは１．０％以下である。更に好ましくは０．９％以下であり、更には０．８％以下であり、更には０．７％以下であり、更には０．６％以下であり、更には０．５％以下であり、更には０．４５％以下であり、更には０．４％以下であり、更には０．３５％以下である。組成物中の水分含量の測定方法は、特に限定されないが、例えば、カールフィッシャー水分計（例えば、微量水分測定装置 AQ-2200（平沼産業株式会社製））を用いて測定することができる。
【００１７】
本発明において「再調製」とは、凍結乾燥医薬組成物を生理食塩液などの溶解液で溶液化することを意味する。本発明において「再調製時間」とは、凍結乾燥医薬組成物に対して溶解液を加えたときから、該組成物が完全に溶解して無色澄明の液になるまでの再調製に要した時間を意味する。本発明の凍結乾燥医薬組成物は、医薬的に許容される期間貯蔵後も再調製時間の遅延が抑制されている。例えば、温度４０℃、相対湿度７５％、１ヶ月間貯蔵した後、又は温度６０℃、７日間貯蔵した後であっても、試験開始時と比べて、再調製時間の大幅な遅延は見られない。
【００１８】
本発明において、貯蔵後の再調製時間は、特に限定されるものではない。例えば、温度４０℃、相対湿度７５％、１ヶ月間貯蔵した後の場合、好ましくは５０秒以内であり、更に好ましくは４０秒以内であり、更に好ましくは３０秒以内であり、更に好ましくは２０秒以内である。また温度６０℃、７日間貯蔵した後の場合、特に限定されるものではないが、好ましくは７０秒以内であり、更に好ましくは６０秒以内であり、更に好ましくは５０秒以内である。
【００１９】
本発明では、再調製時間の遅延の程度を「遅延率」によって表すこともできる。本発明において、「遅延率」とは安定性試験における試験開始時の凍結乾燥医薬組成物の再調製時間を１００％とした場合に対するある一定期間貯蔵した後の再調製時間との比率を意味する。なお、当該試験開始時の凍結乾燥医薬組成物は、医薬品として適切に保管された製造から６ヶ月以内の製品が好ましく、更には３ヶ月以内の製品が好ましく、更には１ヶ月以内の製品が好ましい。凍結乾燥医薬組成物である。本発明における「遅延率」については特に限定されるものではない。例えば、温度４０℃、相対湿度７５％、１ヶ月間貯蔵した後の場合、好ましい遅延率は３００％以下であり、更に好ましくは２５０％以下であり、更に好ましくは２００％以下であり、更に好ましくは１５０％以下であり、更に好ましくは１００％以下である。また温度６０℃、７日間貯蔵した後の場合、特に限定されるものではないが、好ましい遅延率は５００％以下であり、更に好ましくは４００％以下であり、更に好ましくは３００％以下であり、更に好ましくは２５０％以下である。
【００２０】
本発明の凍結乾燥医薬組成物の投与経路は、特に限定されないが、例えば、静脈内投与又は皮下投与などによって投与することができる。
【００２１】
本発明の凍結乾燥医薬組成物の製造方法は、本発明の効果を損なわない限り特に制限されないが、例えば、ボルテゾミブをマンニトールなどの賦形剤と共に注射用水などの溶媒に溶解し、得られた水溶液を凍結乾燥することにより得ることができる。なお、凍結乾燥の条件は、本発明の効果を損なわない限り特に制限されず、医薬分野における通常の知識を有するものによって適宜設定することが可能である。また、本発明の凍結乾燥医薬組成物を調製する際に用いる溶媒としては、本発明の効果を損なわない限りにおいて特に限定されるものでないが、水（例えば、注射用水など）や有機溶媒（例えばエタノール又はｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類など）を単独又は組み合わせて適宜使用することができる。
【００２２】
本発明に用いることができる容器としては、特に限定されないが、アンプル、バイアル、プレフィルドシリンジ等を選択することができる。最善な容器はバイアルである。本発明に用いることができる容器の材質としては、本発明の効果を損なわない限り特に限定されるものでないが、例えば、ガラス、シクロオレフィンポリマー（ＣＯＰ）などからなる容器を使用することができる。また、本発明に用いることができる蓋材としては、特に限定されないが、例えば、ゴム栓などである。当該蓋材の材質としては、本発明の効果を損なわない限り特に限定されるものでないが、例えば、ブチル、塩化ブチルなどからなる蓋材を使用することができる。
【００２３】
本発明の凍結乾燥医薬組成物中の水分含量を制御する方法は、本発明の効果を損なわない限りにおいて特に限定されるものでない。一例としては、凍結乾燥時の乾燥条件を適宜設定することにより水分含量を制御することも可能であるし、他には、予め乾燥処理された容器等を用いて本発明の凍結乾燥医薬組成物を保管することなどによっても水分含量を低く制御することが可能である。なお、当該容器等への乾燥処理は、容器又は蓋材のいずれに対して行ってもよく、またその両方を乾燥処理することも可能であるが、特には、蓋材に対して乾燥処理を行うことが好ましい。
【００２４】
本発明の凍結乾燥医薬組成物中の水分含量を制御するために、容器若しくは蓋材又はその両方を乾燥処理する場合、これら容器等における水分値は、本発明の効果を損なわない限りにおいて特に限定されるものでない。例えば、蓋材であるゴム栓を乾燥処理する場合、ゴム栓の水分値が０．２５％以下になるまで乾燥処理されていることが好ましく、更に好ましくは０．２０％以下であり、更に好ましくは０．１７％以下であり、更に好ましくは０．１３％以下であり、更に好ましくは０．１０％以下である。水分値の測定方法は、特に限定されないが、例えば、カールフィッシャー水分計（例えば、微量水分測定装置 AQ-2200（平沼産業株式会社製））を用いて測定することができる。
【００２５】
本発明において、容器若しくは蓋材又はその両方を乾燥処理する方法としては、本発明の効果を損なわない限り、その手段は特には制限されないが、例えば、高圧蒸気滅菌機などを用いて乾燥処理することができる。
【実施例】
【００２６】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００２７】
下記表１の処方に従い、実施例１〜６及び比較例１のボルテゾミブ凍結乾燥医薬組成物を得た。
【００２８】
【表１】
2019085338.tif 000002
【００２９】
実施例１〜６及び比較例１は、いずれも以下の製造方法により組成物を調製した。
注射用水を予め入れたステンレス容器内にＤ−マンニトールを加え、これを撹拌、溶解してＤ−マンニトール溶解液を調製した。次に、注射用水を予め入れたステンレス容器中にボルテゾミブを加え、これを撹拌してボルテゾミブ懸濁液を調製した。先に調整したＤ−マンニトール溶解液中にボルテゾミブ懸濁液を加えて、更に注射用水を加えて、これを撹拌した。得られた溶解液を無菌濾過した後、バイアルに充填し、高圧蒸気滅菌器（YRD-E18SLJPCWZ（サクラ精機株式会社製））を用いて滅菌及び乾燥処理を施したゴム栓を半打栓して、凍結乾燥を行った。なお、上記高圧蒸気滅菌器を用いた乾燥処理は、実施例１〜６では真空乾燥タイマー９０分、パルス乾燥カウンター３０回、比較例１では真空乾燥タイマー９０分、パルス乾燥カウンター３回の条件に設定して行った。その後、ゴム栓を全打栓し、キャップの巻締めを行ってボルテゾミブ凍結乾燥組成物を得た。
【００３０】
実施例１〜６及び比較例１の乾燥処理後のゴム栓水分値及び凍結乾燥医薬組成物中の水分値を表２に示す。
【００３１】
【表２】
2019085338.tif 000003
【００３２】
＜試験例１＞
実施例１〜６及び比較例１について、貯蔵後の再調製時間の遅延を確認するための試験を実施した。試験例１では、試験開始時と温度４０℃、相対湿度７５％の条件下で１ヶ月の期間貯蔵した時の再調製時間をそれぞれ測定した。再調製は、上記で調製した各実施例の凍結乾燥医薬組成物に対して、ボルテゾミブの濃度が１ｍｇ／ｍｌになるように、実施例１、実施例２、実施例３及び比較例１では生理食塩液３ｍＬを、実施例４、実施例５及び実施例６では生理食塩液２ｍＬを加え、これを軽く２、３回振盪させた。再調製時間は、生理食塩液を加えてから、凍結乾燥医薬組成物が完全に溶解するまでの時間を測定した。
試験例１の結果について、表３に示す。
【００３３】
【表３】
2019085338.tif 000004
【００３４】
表３の結果より、比較例１では、試験開始時に比べて、貯蔵後の再調製時間が大幅に遅延した。一方、実施例１〜６では、比較例１で見られた再調製時間の遅延が顕著に抑制されていた。
【００３５】
＜試験例２＞
実施例１及び比較例１について、貯蔵条件を温度６０℃、７日間に変更したこと以外は試験例１と同様の方法で安定性試験を実施した。そして、試験前後の凍結乾燥医薬組成物の再調製時間については、試験例１と同様に測定した。その結果を表４に示す。
【００３６】
【表４】
2019085338.tif 000005
【００３７】
表４の結果より、比較例１では、試験開始時に比べて、貯蔵後の再調製時間が大幅に遅延した。一方、実施例１では、比較例１で見られた再調製時間の遅延が顕著に抑制された。
【産業上の利用可能性】
【００３８】
本発明は貯蔵後における再調製時間の遅延が抑制されており、良好な再調製が可能であるボルテゾミブ又はその誘導体を含有する凍結乾燥医薬組成物を提供するものであり、医薬品等の分野において産業上の利用可能性を有する。