(57)【要約】【課題】HPV陰性中咽頭扁平上皮癌等の頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性を予測する方法を提供する。【解決手段】miR-130bやmiR-365b等の特定の遺伝子の発現レベルを指標として頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性を予測する。【選択図】図１
2019149987.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性を予測する方法であって、
被検者から分離された頭頸部扁平上皮癌試料におけるマーカーの発現レベルを指標として該被検者における頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性を予測する工程を含み、
前記マーカーが、下記（Ａ）〜（Ｃ）から選択される少なくとも１種の遺伝子である、方法：
（Ａ）miR-130bおよびmiR-365b；
（Ｂ）C20orf141、JSRP1、TNNT1、RET、DKFZp779M0652、LDHC、CLVS1、FAM66D、MT1L、C11orf20、KRT86、SFTPD、LGALS7、TNFSF12-TNFSF13、BIRC7、LOC100271831、CITED4、USP2、METRN、MT1E、LOC400931、RPPH1、RPL9、BIN1、LOC100144603、CFD、C2CD4B、C17orf55、COMTD1、HLA-J、NNMT、TIAF1、HHLA3、RPL13AP3、POLR2L、C9orf170、ANGPTL4、OAZ3、C1orf170、MSRB2、NOSIP、PTPRCAP、SPAG4、LINGO3、BFSP2、ATP5D、RPL31P11、TOMM7、RPL39、C7orf50、RPL13AP20、C5orf39、C11orf83、ANKRD19、NDUFS7、CCDC85B、SHBG、LY6K、LOC401052、CCDC107、STARD10、RPS15、ENDOG、CEMP1、MVD、NCRNA00152、ALKBH7、RPL36、RABAC1、FAM20C、RPL32、RPLP2、ZNF593、RPL13、HES4、MRPL54、AURKAIP1、RPL29
、LOC606724、TIMM13、FXYD5、DPM3、JOSD2、NDUFB11、PPIAL4G、C11orf67、NDUFA11、UQCR11、EEF1D、CTSF、ROMO1、HINT2、SSR4、MRPL42P5、GADD45GIP1、AMDHD2、PINK1、RPL28、SELM、TMEM91、LOC440957、DAPK3、SNTA1、RPSA、S100A13、C19orf24、TRAPPC2L、CCM2、PUSL1、RRAS、PGLS、TMEM141、AP2S1、ZNF524、PTP4A3、H2AFJ、EDF1、PACSIN3、F12
、SFTPC、FAM173A、TSTA3、TMSB10、CST3、RPL18A、CCS、ATP5I、C19orf70、ATAD3B、RPS2、THAP3、HDAC11、LOC150381、TFPT、LSM7、RPSAP58、PMVK、NME3、TMSL3、SNHG8、SEPW1、LOC729156、RPL27A、C21orf70、C1orf182、RPS6KB2、MPND、PRR24、RASSF1、PTDSS2、SSSCA1、ADAT3、CCDC96、GMFG、RTN2、PQLC1、SAT2、LOC541471、NUDT1、VMO1、CARHSP1
、RPL13A、RPL11、ZP3、NDUFB10、MBLAC1、RPL14、AGTRAP、ZFAND2B、PSMG3、RPL18、FBXL8、FKBP2、RPS9、OCEL1、RPS21、HYI、NDUFA3、STK19、DECR2、CCDC72、C16orf42、TMEM160、COTL1、PEX11G、MYL6、CLTB、TRAPPC5、RPL34、LOC550643、TMEM219、NDUFA13、PPP1R14B、CDC34、RPS24、C1orf86、PPP1R3F、GUK1、RPL10、MFSD10、TXNL4A、BCL7C、UQCRQ、DDRGK1、C9orf142、NAA10、RPS19、CCDC61、CCDC124、C17orf61、RPL35、HOMER3、ACY1、LENG9、WDR13、FLJ44635、PPP2R3B、GLTSCR2、C9orf23、RPS11、RBKS、UBA52、PPDPF、APRT、STUB1、SAC3D1、TUBA4A、CETN4P、NCRNA00160、LSMD1、HSBP1L1、TMEM149、MAP2K2、SERTAD1、RPSAP9、TRAF3IP3、MRPL28、FBXL15、RPS3、BSG、ALDOA、MFSD3、EBP、FAM186A、BCAS4、STX8、SCAND1、POC1A、C6orf108、ROBLD3、C2orf7、RPS10、RPL8、C20orf199、PPIAL4D、ZFAND2A、PLEKHJ1、RPL17、LOC100288778、MIIP、IMPDH2、SH2D3A、C19orf10、ETHE1、ZNF581、RPS16、RPL37A、MYEOV2、ARL6IP4、ATOX1、POLE4、SIL1、MAPK11、SLC25A26、EPN1、RPL26、PPIAL4C、UXT、NDUFB7、PRDX5、VPS28、RPS3A、PRELID1、SLC9A3R2、LSM3、NANS、TXNDC17、NMRAL1、FAM180B、RPS5、EEF1G、ATP5EP2、FUNDC2P2、C12orf39、RAB24、MAD1L1、TMEM54、NENF、METTL11A、RPL37、COX4I1、MXD3、MEIG1、CHCHD2、RPS13、EIF3B、SERF2、GBAP1、LOC388955、ARL2、GLTPD1、FAU、DGKZ、GET4、RPL41、NDUFB2、MPST、MRPL20、CCDC12、KCNK6、NUDT2、C19orf28、PPIA、ALKBH3、FAM127A、FAM108A1
、RPS29、POLD4、FLJ37307、PLSCR3、YIF1B、LYL1、ATPIF1、PRDX4、NDUFS8、ZNF784、STYXL1、EIF3K、RPS8、RPS14、VKORC1、HSD17B10、FIS1、FAM3A、GADD45B、SRM、RPS12、CUTA、GPX4、YIF1A、RPS6、TMEM147、ATP5O、PRX、TCEB2、VEGFB、MRPL52、C1orf122、PTRH1、C20orf27、RRP1、SHARPIN、MRPS6、ATP5E、2-Mar、BACE2、ARFRP1、RPS20、SPSB3、HDGFRP2、NHP2、MRPS24、C16orf13、COMMD6、MVP、NDUFV3、ARSA、UQCRC1、C11orf48、NDUFV1、APEH、ACOT6、CST11、ZNF205、DUS2L、CCDC22、SEPX1、POLR2I、NUDT22、ZNHIT1、ICAM2、DOHH、RPS26P11、C11orf74、MRPL23、TIMM17B、SSU72、PFDN5、KLF16、FAM110A、CHCHD1、CISD1、TSPO、GABARAP、ZMYND17、MRPL14、MAP7D1、PDXK、CARS2、RFXANK、HAUS7
、RNASEK、SIRT6、STK11、CYB561D2、RPL31、RP9P、ZDHHC24、RPL23A、EIF3G、BAD、PCBP
4、FKBPL、S100A10、MBD3、TRPT1、RPL22、MPG、MRPS12、IER2、PQBP1、TOM1、TOMM6、CPSF3L、TMEM134、PLIN3、INTS1、COMMD1、EFCAB5、QPCTL、GSTK1、C1orf151、QDPR、PGM1
、PSMC3、NCLN、FHL3、KRTCAP2、ARFGAP2、C4orf3、ZNF688、THOP1、RPS15A、GLYCTK、R3HCC1、ZNF580、EIF3F、SLC25A39、OAZ1、C1orf91、C19orf43、ATP6V0D1、GRN、POLD2、C11orf2、CLPP、PEX16、C19orf25、PLP2、RPLP0、CD151、NDUFS3、DRAP1、FKBP8、S100A16
、MAD2L2、DVL1、ACAA1、TBL3、NDUFS5、AKR7A2、TSSC4、KIAA0415、CENPB、UBOX5、DULLARD、SCARNA7、C6orf129、FHOD1、MRPS25、HSPBP1、FLYWCH2、NDUFA7、GPX1、C8orf58、PIN4、TIMM8B、EIF6、TMEM102、MRPS34、PDF、DBNL、MRPL27、LONP1、MRPL53、RPUSD3、PNPLA6、PPP4C、TWF2、C9orf86、ACOT8、ABHD14B、NUDC、DEXI、TMEM208、LYPLA2、ABHD14A、ZFPL1、FBXW9、CD81、SLC2A8、DCTN3、TPRG1L、ATRIP、BCAP31、FASTK、HCFC1R1、CD59、RPL30、HIGD2A、COX8A、RPLP1、ASL、PIH1D1、GPKOW、POLR2E、PNPLA2、HEMK1、YKT6、ARPC4、AKR1A1、FUNDC2、RPS4X、FAM187B、MAPKAPK3、C1orf50、FBXW5、PGP、ATAD3A、DHRS7B、LRPAP1、RPL7A、ZNF408、C17orf79、AVEN、ATP5J、RPL27、MECR、UBXN6、FAM89B、DYNLRB1、ENO1、MCOLN1、DHRS7、PTOV1、ATG7、SPATA1、IRF3、C17orf59、SH3BGRL3、TRMT112、RPL10A、ECH1、TMEM222、SLC39A3、UBXN1、PLCB3、C19orf62、GNB2L1、PARK7、CDC37、NAPA、TMEM111、UQCR10、RP9、TRADD、CHST12、SLC27A1、NDUFC1、FKBP1A、ZYX、DNAJC4、RER1、LOC407835、B4GALT7、AARSD1、SIRT3、COPE、MED16、EIF5A、ZDHHC4、HM13、ARFGAP1、RPL15、C16orf91、ERCC1、C3orf10、TRIP10、AES、NDUFA4、SNRNP35、DGAT1、IFRD2、C19orf56、DALRD3、DDX56、MANF、NPC2、MOB2、FAM125A、CCDC9、MAP4、C17orf101、C7orf30、CCDC94、RPL4、ITPA、PPP1CA、SEC13、RAC1、RNF181、CXXC1、C1orf159、ADAM15、HMGCL、CHMP1A、IL17RC、TPT1、STX4、PSMD13、TRAPPC1、TEX264、LMAN2、SNRPB、C18orf22、ABCB8、GMPPA、EIF2B3、BCKDK、ALG14、DNAJC1、C3orf75、ACOT9、DMAP1、EIF3I、C19orf53、NUBP2、CRLS1、OVCA2、IDH3G、DAGLB、COMMD9、GNPTG、DTD1、BLVRA、TADA3、RPL6、STX10、C21orf84、NOC2L、RUVBL2、SGTA、PPP2R1A、PRPF31、PSMD8、ARAF、RPL19、TBRG4、NSFL1C、MRPL37、CFL1、TAZ、RPL36AL、RBCK1、RNF126、C17orf49、TMEM53、MLST8、MCTS1、WIPI2、LMNA、SNAPC2、VPS4A、SNX21、SLC25A6、C11orf10、UROD、C1orf123、HAGH、NME6、ZNF787、QARS、C6orf153、DHPS、CINP、AKT1S1、INO80E、ZG16、TRNAU1AP、RPL19P12、MRPS15、RHOG、C11orf68、RNH1、HMOX2、GPATCH3、APBA3、CLN3、XAB2、RDBP、NUDCD3、SGSM3、TAF10、LOC401010、CETN2、DYNLL1、PPIE、TUSC2、ACTB、ERGIC3、ESRRA、OTUB1、C19orf22、TCEB1、PPP2R4、AGAP3、NSDHL、NTAN1、SNRNP70、IDH3B、MTMR14、PMF1、PELI3、RPL3、C1orf212、MBOAT7、PSMB6、MAF1、NUTF2、OCM、SNRPB2、TMEM126A、ORMDL2、EMD、PLEKHM2、NDUFAF3、TMEM115、C9orf11、EIF5AL1、UBE2J2、OTUD5、TMEM101、PSMA2、WIBG、SIRT2、PSMD4、CHMP4B、NDUFAF1、TRAPPC3、WDR45、DAZAP1、PFN1、PFKL、GPS2、DDX41、TCF25、IGBP1、ADK、THOC7、PET112L、POLR2G、SCAMP4、DFFA、CNO
、ANO10、ZNF653、EIF3CL、JMJD8、MAP1LC3B、TSR2、DAD1、CD2BP2、ATP6V0E1、C3orf31
、TMEM129、YIPF1、KRTAP4-9、ACTR1A、SPNS1、C20orf29、CSNK2B、KIAA2013、ADPRHL2、SARS、FAHD1、PEX14、CAPNS1、NACAP1、TMPRSS12、PGRMC2、CXorf40A、ILK、CCT7、MON1A、YIPF2、DEF8、MED11、CTDP1、RALY、ATP6V0C、TELO2、SPCS1、SCAMP3、DCTN2、ADRM1、PTP4A2、LOC284688、TMEM120B、ATG9A、RARS、ZBTB17、CDK16、NPRL3、CALM3、SNORA31、ASNA1、LAS1L、RNF151、MTCH2、SCYL1、C3orf19、RALA、FZR1、P4HB、COPZ1、LRRC47、GNG5、POLL、NKAP、KDELR1、PANK2、STK25、SAR1A、HMGB3L1、DNAJC8、PDZD11、DSTN、HSBP1、RPL29P2、RHOA、KARS、SCAF1、TNMD、HADHA、RBM10、PSMF1、LCN8、PSG8、KRTAP5-5、PRTN3、HBZ、RPS4Y2、RNASE13、PRSS1、RBMXL2、MCART3P、OR7E37P、LOC100128542、CCL16、PAPOLB、APOBEC1、およびHBM；
（Ｃ）UPK1B、UGT1A6、LRRC4、SOX2、SOX2OT、EDIL3、ABCA13、PEG10、ZNF192、TMPRSS11A、SCN9A、GPX2、GLI2、ABO、JAKMIP3、DMRT2、ANKRD36BP1、PCDHGB1、PCDHGB7、CACNA2D1、FER1L6、ADD2、KLHL23、PTPLB、PCDHGB5、CCNT1、LOC650623、FAM157A、AKAP2、IL6ST、LOC730101、BARD1、PRR11、L3MBTL4、TRPV3、RASSF9、FOXE1、GOLIM4、BCMO1、NRCAM、PCDHGA9、RAPGEF6、DGKG、DHX33、LOC641298、REST、MED12L、PCDHGB6、PRKG2、NCOA2、STOX2、DDI2、GALNT5、ZDHHC20、ZNF594、ZC3HAV1L、PCDHGA4、PPTC7、SHPRH、SERTAD4、Z
DHHC11、ASXL2、GPLD1、FSTL4、SERINC5、UHMK1、HIPK3、GTF2A1、MGAT5、ZNF281、MYO5C、FRRS1、ZNF354C、PCDHB8、NBPF16、GAS2L3、RGS17、PCDHGB2、SBNO1、KLHL11、ZDHHC2
、GPR75、ANKRD56、ETV3、TMEM20、GPRC5D、OTX1、DSG2、PTPRZ1、SGK196、WNT9A、ALOX12P2、SPATA13、ZNF551、ZNF430、TMEM189-UBE2V1、CASC5、LOC100170939、DOC2B、C9orf129、LATS1、ARMCX6、USP51、LCOR、RNF168、RASSF3、DUOX2、HIP1、ZNF124、KBTBD7、CGN、TAF1L、CDKL5、FGFR2、MYLK、VANGL2、NCRNA00120、TMEM35、GPR176、TMEM151B、EME2
、N4BP2、DPY19L3、PVRL3、ZNF689、ILDR1、ADAM17、GPR19、REL、ZNF167、ITGA2、ULBP1、DPH3B、SMAD9、IPMK、PCDHGA2、TGFBRAP1、TAOK1、OCLN、ZFP3、IGF2BP2、PCDHGA6、NBPF9、PCDHGA1、NUDT16P1、LRRC37A4、EPS8、BRCA2、KRBA2、ZNF284、PLEKHA7、ROCK2、GMCL1、GTF2I、LIN52、ABCC5、MDN1、MFHAS1、NBPF10、RASA2、ERN1、TSTD2、LEPROT、TXLNG、C1orf58、EFCAB10、CYB5A、TRIM2、BRIP1、ZSCAN12、TTC30B、TRIM56、LOC646471、NBEAL1、LY75、ZNF718、E2F7、ZBTB26、CASP8AP2、TSPYL3、EXOC6B、SLC26A1、LOC402377、STRN、LOC284441、SIX1、ADD3、LOC283314、TXNRD1、C9orf41、C20orf177、SGPP2、ATF2
、ULBP3、LOC641367、EPC1、EVC2、SNHG4、C20orf118、C14orf174、CCDC74B、LOC619207
、LMTK2、CDC14A、ZNF619、PRMT6、GCLC、ZNF641、PLEKHG1、ZNF300、RIF1、C5orf25、CCDC39、CLSPN、TRPV4、ZFP14、MANSC1、DENND2C、LRIG3、PDPR、DZIP1L、USP12、LOC202181、ITGB8、PLAGL1、TTF2、MCF2L、TNFAIP2、ZNF827、NR2C2、FAM161B、NBPF3、ZNF280C、ZNF519、CEP97、PHLDB2、SLC7A8、ZNF572、ELK3、UBXN7、PSIMCT-1、LASS6、CCDC87、SPRY2、ZNF518A、EP300、BAG4、LOC100190986、B4GALNT3、STAG1、GCLM、ARHGAP11B、ATAD5
、STEAP2、MAML2、ZDHHC23、MCM9、PTPN13、ARL13B、GMCL1L、ATE1、FAM135A、CRYBG3、SPRED2、GPR173、MLL5、NR6A1、RNF138P1、ZDHHC21、REV3L、SLC30A4、RUNDC2C、RBL1、DDX21、WDR31、TAS2R5、ZCCHC11、ZFP92、TSSK4、BRWD3、LIMS1、UGCG、PLSCR4、ZNF816A、EML6、MYO9A、DPP8、RPL32P3、MPHOSPH9、TNFRSF11A、TOP2A、PGAP1、RSPRY1、RNF169、LRP8、ATP8B2、LOC100133991、ZNF468、SKIL、HLTF、8-Mar、ZNF28、NFE2L2、GLUD2、COL4A5、MARS2、CHML、ZNF649、PIKFYVE、ACAP2、IVD、LOC283922、NBPF15、RBM43、RAB15、PM20D2、ICK、FGD6、TP63、GALNT3、B3GAT2、ARMCX3、C10orf118、LOC100271836、CEP170
、RBBP5、SLC30A6、RSRC1、CPT1A、KIDINS220、TET3、AKAP10、ELK4、ZNF678、POLQ、SSFA2、C3orf58、HDGFRP3、CHD6、RGPD3、MYSM1、UST、QTRTD1、ADNP、DCLRE1A、PRKX、KIAA1324L、SLC25A40、USP49、PDP2、ZBTB39、B3GNT5、KIAA2018、KCTD20、NF1、KIF14、TOPBP1、DLEU7、C9orf102、RBM12B、HHAT、MANEA、SCD5、TRIM78P、ZNF217、LRRC58、CCDC75
、C4orf36、ANKRD36B、C14orf106、ZKSCAN1、FAM45B、FAM161A、HELB、CLCN2、ARL15、RAD54L2、C2orf86、RPL13P5、PLEKHA1、NNT、LRP6、CTAGE1、SP3、ATR、SOX13、TANC1、DGKE、FRK、ADAM10、ZNF160、LOC647288、PPP4R2、KLF7、PLEKHM3、LRRC8B、SP4、DOCK1、PAFAH1B2、CELSR1、ASH1L、ZNF100、ZNF546、C6orf167、RSBN1L、TAF2、ZMAT3、LPP、ZNF774、ZBTB38、NCK1、CEP152、PAQR3、MCM3APAS、COBLL1、PLEKHA5、CDK8、RIMBP3C、NPHP3
、SERINC4、BBX、MDM1、BIRC6、RB1、CDK5R1、ATP1B1、LOC284100、ECT2、IRF2、XRCC2、DENND4A、CCDC88C、DZIP1、KIAA1524、ELF1、WIPF2、PIP5K1P1、DCUN1D1、PHC3、CEP192
、KIF21A、CMTM1、WHSC1L1、MAP4K3、CHD9、LRRC8D、TAF1、ZNF292、NRSN2、TMEM38B、ZNF432、RAD51AP1、ANKIB1、ZNF776、ETV3L、KBTBD4、IFT80、SMCHD1、DVL3、HELZ、KIF27
、PAPOLG、OSBPL11、INTS2、PIK3R4、TMEM194A、OPHN1、DCK、TCF12、RBL2、CORO2A、ABCC1、ZNF354B、KIAA1804、SQLE、ANKRD17、CTDSPL2、TRIO、MAP3K2、MFSD6、TRRAP、FAM73A、LOC729020、ARL11、C1orf55、EIF2AK2、PIK3CA、RGPD4、ZBTB11、C20orf112、GUSBL1
、KLF5、BTAF1、LIN9、DHX36、PKD2、ZNF828、ZNF791、MSI2、ZFP112、IGSF3、FANCM、KILLIN、DIP2B、PELI1、BAZ2B、C1orf109、URB2、PDZD8、PTAR1、TBCCD1、MCC、NEO1、TRPM7、ZNF148、CCNT2、C5orf42、TMEM14A、MTBP、C11orf30、ARID2、DOCK9、HEATR5B、MAN1A2、CCNJ、ACRBP、ZMYND8、GTF2H3、BPTF、MLL2、ROCK1、DHFRL1、LOC728323、IL28RA、NBPF1、DNMBP、TOR1AIP2、IQCB1、CLDND1、KRIT1、ATP11B、FAM179B、NUP153、ATP8B1、LOC646214、ATP13A3、MAML1、GTF3C4、BCL6、TRUB1、TRAM2、MTSS1、PPP1R2P3、KLHL8、HMGXB4、TTC30A、STXBP4、NCAPD2、FAM117B、MBTD1、XRN1、CEP135、LOC642852、DNAJC13、TOM1L1、EIF2AK3、ZNF529、C1orf124、MYST3、RABL2B、EPC2、SR140、MED13L、SPTBN1、WDR
35、ATAD2B、MTERF、STIL、MTMR1、SGK1、SCPEP1、HIC2、ZNF322A、ZNF800、MGA、NCAPH
、ACTL6A、SGK3、FNDC3A、FUBP1、MTR、SGOL2、GEN1、RBBP4、GALNT4、RMI1、APC、ZFX、MAPK6、ZNF260、PPAT、FBXO5、KLHL28、NCKAP1、KIAA1267、SHROOM2、TMEM39A、EXTL2、PLAGL2、CENPF、ZNF107、KLHL20、ASPM、ZNF141、SMC3、MAP3K5、SOCS4、ANKAR、ABHD2、C10orf18、JRKL、UHRF1BP1、MEGF9、IFT81、ARFGEF2、ZNF70、SMAD3、MOBKL1B、HEATR1、QSER1、USP46、B4GALT4、FZD6、CCDC14、PPP1R2P1、ZNF550、GCC2、KLHDC5、ALMS1、IMPACT、SMARCAD1、11-Sep、PKN2、SYNJ2、TNPO3、MDM2、SMC2、CSNK2A1P、ZNF304、TRIM68、SCYL2、FAM13B、ELOVL5、PHF8、KIAA1009、LANCL1、FAM123B、DIS3L、RBBP8、TMTC3、TNRC6B、CP110、TBC1D8、ARID4A、ZSCAN29、ARL6IP6、AHCTF1、PLXNA1、YEATS2、TAF1A、CASC4、LRRC8A、TET2、ANAPC1、HEATR5A、PHF6、RAI1、GORAB、ZMIZ1、ZNF680、KCTD18、RQCD1、DHX35、AEBP2、ERBB2IP、ZNF765、ZNF782、WDFY3、DHX40、WDHD1、ATXN1L、KCTD3、TOPORS、ARHGEF35、KLHDC10、ASAP1、DICER1、SLC33A1、ANKRD12、DBR1、CEP76、FRS2、SYNGAP1、ZC3H13、LOC100129726、EHBP1、EDEM3、ZNF484、PEX1、SLCO3A1、PRKCI、GPD2、DBF4B、LOC200030、KIAA0247、GPATCH8、EHHADH、AKAP9、BAZ1A、LBR、ZNF397OS、PGBD4、CASD1、KTELC1、C2orf44、ASB3、ARHGAP11A、LMNB1、KIAA0528、ING3、GTSE1、SENP7、FBXO30、SPEN、CDC42BPA、SENP1、ARHGAP5、PAK6、CLINT1、HACE1、GNA13、ADAT1、BBS10、STT3B、FBXO34、ABI2、KIAA1731、VPS13B、TMTC4、SLC25A36、PNPT1、ARHGEF11、ZNF189、ZBTB41、FAM76B、UBXN4、ZNF417、MSL2、POLK、UTP20、ZNRF3、DCAF7、RBM16、ZSWIM6、MED23、ATP2C1、ZNF367、NHSL1、ATXN7L1、PHF3、PIK3C2A、INO80D、NIPA1、BUB1B、MCM8
、PACSIN2、DCAF17、SMC4、LDOC1L、SLC44A1、CTTNBP2NL、RNF111、IDH1、RFX7、EFR3A、ANP32E、ATAD2、NPAT、LRRC16A、WDR11、FUBP3、RNF219、ZNF644、SPIN1、C12orf66、ITSN2、NUP160、ZNF397、GSK3B、ASAP2、PNN、ZNF512、DTL、ZRANB3、FAM98B、EIF2C4、SNX4、FBXO21、G2E3、C14orf135、MOSPD2、ARID1B、RCBTB1、TTC17、KNTC1、TADA2A、SPAST、KIAA0776、ATF1、LOC728640、PPARA、ACVR1B、ZNF498、RNF160、SMC6、RNF44、TTC5、MEX3C、CLASP1、NAPEPLD、TMEM30B、MSH2、USP34、KIAA1430、RBM27、MED13、DLG1、FYTTD1
、ZNF655、AQR、DTWD2、CENPC1、PUS7、SMEK2、WDR44、RPRD2、HIPK1、KIF18B、DMTF1、ZFR、EML4、ARID4B、RYK、GTF3C3、XPOT、UBXN2B、ZNF749、PPM1D、DEK、SPTLC2、C4orf21、ZMYM2、PRKD3、ZNF845、MCCC2、ERCC4、MKL2、RNF13、BRD3、FOXO3、RBMXL1、SLC35A5
、C5orf24、ARHGAP12、RIT1、PATL1、BAT2L2、ARMC8、CCDC52、CD46、NAB1、SUZ12、ZNF275、SMAD5、C1orf131、TMPO、LRIG2、CAMSAP1L1、BRPF3、MTMR4、SDCCAG1、C12orf48、TTC26、TCF7L2、C5orf51、WDSUB1、ARNTL、KDM3B、KIAA0240、ATRX、APPBP2、GTF2E1、RPS6KC1、ARAP3、PHF2、CBLL1、MAP4K5、HPS3、WDR5B、MYST2、GFM1、CTNND1、DDR1、MIER3、C2orf69、PON2、MINPP1、PPP2R5E、RNF43、TAF4、RB1CC1、SMG1、SLC35A3、ZNF37A、E2F3、TUBGCP3、METTL14、PAN2、ZNF548、SSH1、RNF138、CNST、ZZZ3、CBX1、BRCA1、RGPD6、PCNXL2、EPT1、TUBGCP4、SRPK2、PEX26、GPATCH2、PCGF5、NIPBL、XPR1、NCOR1、POLR1B
、DPY19L4、C13orf23、PHIP、B4GALT5、KIF23、USP37、SENP6、HIAT1、RAPH1、NUP155、MED1、ZNF507、RGNEF、TAF5L、ZNF436、SEC23IP、WDR47、ZCCHC8、SASS6、ATP6V1A、SFRS2IP、PPP1R12A、PRDM2、SLC11A2、IREB2、DNMT3A、TMEM185B、USP8、NSUN3、MCM2、TGS1、KIAA0947、JARID2、NCAPG2、WDR3、NFXL1、TCF20、CRKL、ZMYND11、UTP23、ABHD15、ATF7、MAPK1、CASP8、ZNF639、INTS6、TSPYL4、MOBKL1A、POGK、DNAJB14、DIDO1、HEATR6、MFN1、NEDD1、ZBTB1、ZNF664、SOCS5、MUDENG、THAP6、PNPLA8、ASTE1、KIF3A、RNFT1、ZNF621、KIAA1598、SOS1、FAM200A、CRAMP1L、PUM2、ZNF169、MLLT4、ZFP161、NCAPD3、TTC21B、VHL、ZFC3H1、METAP1、ZNF587、TBK1、TANK、DDX18、RAD21、NLN、NECAP1、CHD1、GON4L、COIL、TP53BP1、PIAS3、C17orf80、NCOA6、TPR、C10orf137、ZCCHC2、SETD5、ZBTB6、CEP350、SF3B1、FKTN、C3orf17、PALB2、TP53BP2、GK5、ZNF146、ANKRD40、BMI1、ORC2L、ALS2、PIAS1、PPM1B、ZBTB33、VPS54、ZBTB34、ESF1、PLEKHA3、ZNF326、ZNF627、LCMT2、PPIL4、MARVELD2、CNNM4、FOXO3B、TCERG1、PPP1R15B、TNRC6A、AFTPH、ADSS、BCL2L11、LSG1、UBN2、ALKBH8、TTLL5、C17orf71、MYNN、VEZF1、OSBPL9、BMPR1A、PHF12、PHLPP1、SP1、PRPF38B、C22orf30、SIN3A、PRKAA1、COMMD2、IKZF5、ZNF496、KRAS、TRIM37
、CSNK1G1、FEM1B、ZDHHC17、ZNF12、CCAR1、IPP、HIATL1、CDK12、ZWILCH、RFFL、GMFB
、MRPL3、ZNF623、SENP2、RBM25、CWC22、DCAF12、G3BP2、CCDC117、PDCD10、TNPO1、YLPM1、POM121、UPF2、ANKRA2、MICAL3、NARG2、TMX1、KPNA1、POGZ、DNAJC14、BAZ2A、OXR1、RECQL、RHOT1、APPL2、NUFIP2、XPO1、BRD4、INPP5F、CDC73、MSH6、MAP3K4、KIAA0494、GAPVD1、E2F6、SFRS12、UBE2H、USP33、PTPN11、C2orf60、C9orf6、C9orf80、TMEM30A
、ZNF434、ACTR2、POLR2B、ATXN7L3B、ZNF510、TUBD1、RLF、BRD2、PPIP5K2、ZBED4、BAZ1B、SFRS11、MAP3K7、TUG1、ANKRD11、UBAP2L、FOXJ3、ARFGEF1、PURA、EXOC8、INO80、LGALS8、CDC23、RNF6、THOC2、ZNF740、RIC8B、ZC3H7B、ISG20L2、GTF3C2、EIF4G3、REV1
、NSL1、OPA1、FBXL4、KIAA0317、PIP5K1A、ZXDC、NUPL1、RPE、PIK3CB、CASP3、ADCY3、EP400、FAR1、ZFP64、PPPDE1、RC3H1、R3HDM1、FBXO11、ZNF24、PCNP、NIN、SETX、CSNK1G3、KDM4A、SLC25A13、YY1、TDG、TIMELESS、IKBKAP、GABPB1、ASB7、PNO1、DEPDC5、ATN1、CDC42BPB、PKP4、ZNF562、BRD1、KIAA0753、RBM26、CREB1、TRA2B、NUDT21、MTX3、ATXN2、PRPF4B、SP2、UBE3A、RPRD1B、THAP5、MIS12、LOC728024、MBD4、ANGEL2、C12orf41、ZNF333、WDR45L、CDK17、C6orf120、TMEM181、RCHY1、PAK2、CDC40、HNRNPUL1、RAB3GAP1、DHX9、C1orf107、BCLAF1、POM121C、COPB2、MOBKL2C、RBM41、RABGAP1、LOC144438、TCHP、NAA25、HP1BP3、IPO9、FBXL20、SRGAP2、RALGAPB、PPIG、TRMT61B、ZBTB2、PHF20L1、SLC30A5、KPNB1、WDR43、ZNF143、SENP5、PAPOLA、DARS、7-Mar、PSMD5、MSL1、SMEK1、LARP4、CORO1C、EIF2A、ACLY、ZNF384、CHUK、CEBPZ、PRPF40A、CCDC93、ZNF687、C2orf47、NMD3、SYNCRIP、NAA50、CLTC、NUP54、MPHOSPH10、CTCF、CSRNP2、AGK、ZMYM4、HNRPLL、CDC42SE1、FBXO28、EHMT1、SUDS3、DHX57、ANKRD27、SMCR7L、SYNRG、SFRS13A、RBM33、CBFB、TBP、DDX5、CPSF2、ACTR3、2-Sep、BAG5、PARS2、USP39、SMG7、SRRM1、FAM35A、SART3、FMR1、ARIH1、LUC7L2、SNIP1、CPSF7、CNOT4、TRAF3、CWC25、CPSF6、RAB7A、GGNBP2、DDX42、SFRS1、HNRNPH1、USP3、VTA1、CAPN7、USP10、DHX8、NLK、ZNF638、YTHDC1、RUNDC1、ZKSCAN5、
TFCP2、FAM53C、MKLN1、MATR3、ENOX2、HNRNPK、STAU1、およびRAB5C。
【請求項２】
さらに、前記工程の前に、前記発現レベルを測定する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
少なくとも、miR-130bおよび／またはmiR-365bの発現レベルが指標とされる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記（Ａ）および（Ｂ）から選択される少なくとも１種の遺伝子の発現レベルが低い場合に、放射線療法が有効であると予測される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記（Ｃ）から選択される少なくとも１種の遺伝子の発現レベルが高い場合に、放射線療法が有効であると予測される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記（Ａ）および（Ｂ）から選択される少なくとも１種の遺伝子の発現レベルが高い場合に、放射線療法が有効でないと予測される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記（Ｃ）から選択される少なくとも１種の遺伝子の発現レベルが低い場合に、放射線療法が有効でないと予測される、請求項１〜３、および６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記頭頸部扁平上皮癌が、HPV陰性である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法
。
【請求項９】
前記頭頸部扁平上皮癌が、HPV陰性中咽頭扁平上皮癌である、請求項１〜８のいずれか
一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、HPV陰性中咽頭扁平上皮癌等の頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効
性を予測する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
HPV陰性中咽頭扁平上皮癌等の頭頸部扁平上皮癌の一次治療としては、手術と放射線療
法が挙げられる。手術を選択した場合は、嚥下困難となり経口で食事をすることが難しくなる症例が多く認められる。その為、大きな切除が必要となるケースでは放射線療法が好ましい選択肢となるが、放射線療法を施行した場合、放射線に対し耐性を示し、予後が極めて不良である症例が認められる。そこで、頭頸部扁平上皮癌に対して放射線の効果が得られやすいかどうかを予測するためのバイオマーカーがあれば、治療効果の向上および治療後のQOL向上に寄与すると考えられる。
【０００３】
例えば、遺伝子の発現レベルを指標として頭頸部癌等の癌に対する各種治療法の有効性を予測する方法が報告されている（特許文献１〜１１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特表2015-521480
【特許文献２】特表2012-503024
【特許文献３】特開2015-142597
【特許文献４】特開2010-094122
【特許文献５】特表2014-522993
【特許文献６】特開2011-214987
【特許文献７】特開2010-046057
【特許文献８】特開2009-075092
【特許文献９】特表2011-523049
【特許文献１０】再表2016-047688
【特許文献１１】特表2007-506068
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性を予測する方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、miR-130bやmiR-365b等の特定の遺伝子の発現レベルがHPV陰性中咽頭扁平上皮癌等の頭頸部扁平上皮癌に対する放射
線療法の有効性と相関していることを見出し、本発明を完成させた。
【０００７】
すなわち、本発明は以下の通り例示できる。
［１］
頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性を予測する方法であって、
被検者から分離された頭頸部扁平上皮癌試料におけるマーカーの発現レベルを指標として該被検者における頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性を予測する工程を含み、
前記マーカーが、後述する（Ａ）〜（Ｃ）から選択される少なくとも１種の遺伝子であ
る、方法。
［２］
さらに、前記工程の前に、前記発現レベルを測定する工程を含む、前記方法。
［３］
少なくとも、miR-130bおよび／またはmiR-365bの発現レベルが指標とされる、前記方法。
［４］
前記（Ａ）および（Ｂ）から選択される少なくとも１種の遺伝子の発現レベルが低い場合に、放射線療法が有効であると予測される、前記方法。
［５］
前記（Ｃ）から選択される少なくとも１種の遺伝子の発現レベルが高い場合に、放射線療法が有効であると予測される、前記方法。
［６］
前記（Ａ）および（Ｂ）から選択される少なくとも１種の遺伝子の発現レベルが高い場合に、放射線療法が有効でないと予測される、前記方法。
［７］
前記（Ｃ）から選択される少なくとも１種の遺伝子の発現レベルが低い場合に、放射線療法が有効でないと予測される、前記方法。
［８］
前記頭頸部扁平上皮癌が、HPV陰性である、前記方法。
［９］
前記頭頸部扁平上皮癌が、HPV陰性中咽頭扁平上皮癌である、前記方法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、HPV陰性中咽頭扁平上皮癌等の頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法
の有効性を予測することができる。すなわち、本発明は、例えば、頭頸部扁平上皮癌の患者に放射線療法を実施すべきか否かを決定するために有用である。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】放射線療法が実施されたHPV陰性中咽頭扁平上皮癌患者32例について、miR-130bおよびmiR-365bの発現レベルと放射線療法の予後との関係を示す図。
【図２】放射線療法が実施されたHPV陰性頭頸部扁平上皮癌患者60例について、計2237遺伝子の発現レベルの主成分分析（ＰＣＡ）の結果を示す図。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１１】
＜１＞バイオマーカー
本発明は、頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性を予測するために用いることができるバイオマーカー（以下、単に「マーカー」ともいう）を提供する。
【００１２】
マーカーとしては、下記（Ａ）〜（Ｃ）に示す遺伝子が挙げられる：
（Ａ）miR-130bおよびmiR-365b；
（Ｂ）C20orf141、JSRP1、TNNT1、RET、DKFZp779M0652、LDHC、CLVS1、FAM66D、MT1L、C11orf20、KRT86、SFTPD、LGALS7、TNFSF12-TNFSF13、BIRC7、LOC100271831、CITED4、USP2、METRN、MT1E、LOC400931、RPPH1、RPL9、BIN1、LOC100144603、CFD、C2CD4B、C17orf55、COMTD1、HLA-J、NNMT、TIAF1、HHLA3、RPL13AP3、POLR2L、C9orf170、ANGPTL4、OAZ3、C1orf170、MSRB2、NOSIP、PTPRCAP、SPAG4、LINGO3、BFSP2、ATP5D、RPL31P11、TOMM7、RPL39、C7orf50、RPL13AP20、C5orf39、C11orf83、ANKRD19、NDUFS7、CCDC85B、SHBG、LY6K、LOC401052、CCDC107、STARD10、RPS15、ENDOG、CEMP1、MVD、NCRNA00152、ALKBH7、RP
L36、RABAC1、FAM20C、RPL32、RPLP2、ZNF593、RPL13、HES4、MRPL54、AURKAIP1、RPL29
、LOC606724、TIMM13、FXYD5、DPM3、JOSD2、NDUFB11、PPIAL4G、C11orf67、NDUFA11、UQCR11、EEF1D、CTSF、ROMO1、HINT2、SSR4、MRPL42P5、GADD45GIP1、AMDHD2、PINK1、RPL28、SELM、TMEM91、LOC440957、DAPK3、SNTA1、RPSA、S100A13、C19orf24、TRAPPC2L、CCM2、PUSL1、RRAS、PGLS、TMEM141、AP2S1、ZNF524、PTP4A3、H2AFJ、EDF1、PACSIN3、F12
、SFTPC、FAM173A、TSTA3、TMSB10、CST3、RPL18A、CCS、ATP5I、C19orf70、ATAD3B、RPS2、THAP3、HDAC11、LOC150381、TFPT、LSM7、RPSAP58、PMVK、NME3、TMSL3、SNHG8、SEPW1、LOC729156、RPL27A、C21orf70、C1orf182、RPS6KB2、MPND、PRR24、RASSF1、PTDSS2、SSSCA1、ADAT3、CCDC96、GMFG、RTN2、PQLC1、SAT2、LOC541471、NUDT1、VMO1、CARHSP1
、RPL13A、RPL11、ZP3、NDUFB10、MBLAC1、RPL14、AGTRAP、ZFAND2B、PSMG3、RPL18、FBXL8、FKBP2、RPS9、OCEL1、RPS21、HYI、NDUFA3、STK19、DECR2、CCDC72、C16orf42、TMEM160、COTL1、PEX11G、MYL6、CLTB、TRAPPC5、RPL34、LOC550643、TMEM219、NDUFA13、PPP1R14B、CDC34、RPS24、C1orf86、PPP1R3F、GUK1、RPL10、MFSD10、TXNL4A、BCL7C、UQCRQ、DDRGK1、C9orf142、NAA10、RPS19、CCDC61、CCDC124、C17orf61、RPL35、HOMER3、ACY1、LENG9、WDR13、FLJ44635、PPP2R3B、GLTSCR2、C9orf23、RPS11、RBKS、UBA52、PPDPF、APRT、STUB1、SAC3D1、TUBA4A、CETN4P、NCRNA00160、LSMD1、HSBP1L1、TMEM149、MAP2K2、SERTAD1、RPSAP9、TRAF3IP3、MRPL28、FBXL15、RPS3、BSG、ALDOA、MFSD3、EBP、FAM186A、BCAS4、STX8、SCAND1、POC1A、C6orf108、ROBLD3、C2orf7、RPS10、RPL8、C20orf199、PPIAL4D、ZFAND2A、PLEKHJ1、RPL17、LOC100288778、MIIP、IMPDH2、SH2D3A、C19orf10、ETHE1、ZNF581、RPS16、RPL37A、MYEOV2、ARL6IP4、ATOX1、POLE4、SIL1、MAPK11、SLC25A26、EPN1、RPL26、PPIAL4C、UXT、NDUFB7、PRDX5、VPS28、RPS3A、PRELID1、SLC9A3R2、LSM3、NANS、TXNDC17、NMRAL1、FAM180B、RPS5、EEF1G、ATP5EP2、FUNDC2P2、C12orf39、RAB24、MAD1L1、TMEM54、NENF、METTL11A、RPL37、COX4I1、MXD3、MEIG1、CHCHD2、RPS13、EIF3B、SERF2、GBAP1、LOC388955、ARL2、GLTPD1、FAU、DGKZ、GET4、RPL41、NDUFB2、MPST、MRPL20、CCDC12、KCNK6、NUDT2、C19orf28、PPIA、ALKBH3、FAM127A、FAM108A1
、RPS29、POLD4、FLJ37307、PLSCR3、YIF1B、LYL1、ATPIF1、PRDX4、NDUFS8、ZNF784、STYXL1、EIF3K、RPS8、RPS14、VKORC1、HSD17B10、FIS1、FAM3A、GADD45B、SRM、RPS12、CUTA、GPX4、YIF1A、RPS6、TMEM147、ATP5O、PRX、TCEB2、VEGFB、MRPL52、C1orf122、PTRH1、C20orf27、RRP1、SHARPIN、MRPS6、ATP5E、2-Mar、BACE2、ARFRP1、RPS20、SPSB3、HDGFRP2、NHP2、MRPS24、C16orf13、COMMD6、MVP、NDUFV3、ARSA、UQCRC1、C11orf48、NDUFV1、APEH、ACOT6、CST11、ZNF205、DUS2L、CCDC22、SEPX1、POLR2I、NUDT22、ZNHIT1、ICAM2、DOHH、RPS26P11、C11orf74、MRPL23、TIMM17B、SSU72、PFDN5、KLF16、FAM110A、CHCHD1、CISD1、TSPO、GABARAP、ZMYND17、MRPL14、MAP7D1、PDXK、CARS2、RFXANK、HAUS7
、RNASEK、SIRT6、STK11、CYB561D2、RPL31、RP9P、ZDHHC24、RPL23A、EIF3G、BAD、PCBP4、FKBPL、S100A10、MBD3、TRPT1、RPL22、MPG、MRPS12、IER2、PQBP1、TOM1、TOMM6、CPSF3L、TMEM134、PLIN3、INTS1、COMMD1、EFCAB5、QPCTL、GSTK1、C1orf151、QDPR、PGM1
、PSMC3、NCLN、FHL3、KRTCAP2、ARFGAP2、C4orf3、ZNF688、THOP1、RPS15A、GLYCTK、R3HCC1、ZNF580、EIF3F、SLC25A39、OAZ1、C1orf91、C19orf43、ATP6V0D1、GRN、POLD2、C11orf2、CLPP、PEX16、C19orf25、PLP2、RPLP0、CD151、NDUFS3、DRAP1、FKBP8、S100A16
、MAD2L2、DVL1、ACAA1、TBL3、NDUFS5、AKR7A2、TSSC4、KIAA0415、CENPB、UBOX5、DULLARD、SCARNA7、C6orf129、FHOD1、MRPS25、HSPBP1、FLYWCH2、NDUFA7、GPX1、C8orf58、PIN4、TIMM8B、EIF6、TMEM102、MRPS34、PDF、DBNL、MRPL27、LONP1、MRPL53、RPUSD3、PNPLA6、PPP4C、TWF2、C9orf86、ACOT8、ABHD14B、NUDC、DEXI、TMEM208、LYPLA2、ABHD14A、ZFPL1、FBXW9、CD81、SLC2A8、DCTN3、TPRG1L、ATRIP、BCAP31、FASTK、HCFC1R1、CD59、RPL30、HIGD2A、COX8A、RPLP1、ASL、PIH1D1、GPKOW、POLR2E、PNPLA2、HEMK1、YKT6、ARPC4、AKR1A1、FUNDC2、RPS4X、FAM187B、MAPKAPK3、C1orf50、FBXW5、PGP、ATAD3A、DHRS7B、LRPAP1、RPL7A、ZNF408、C17orf79、AVEN、ATP5J、RPL27、MECR、UBXN6、FAM89B、DYNLRB1、ENO1、MCOLN1、DHRS7、PTOV1、ATG7、SPATA1、IRF3、C17orf59、SH3BGRL3、TRMT112、RPL10A、ECH1、TMEM222、SLC39A3、UBXN1、PLCB3、C19orf62、GNB2L1、PARK7、CDC37、NAPA、TMEM111、UQCR10、RP9、TRADD、CHST12、SLC27A1、NDUFC1、FKBP1A、ZYX、DNA
JC4、RER1、LOC407835、B4GALT7、AARSD1、SIRT3、COPE、MED16、EIF5A、ZDHHC4、HM13、ARFGAP1、RPL15、C16orf91、ERCC1、C3orf10、TRIP10、AES、NDUFA4、SNRNP35、DGAT1、IFRD2、C19orf56、DALRD3、DDX56、MANF、NPC2、MOB2、FAM125A、CCDC9、MAP4、C17orf101、C7orf30、CCDC94、RPL4、ITPA、PPP1CA、SEC13、RAC1、RNF181、CXXC1、C1orf159、ADAM15、HMGCL、CHMP1A、IL17RC、TPT1、STX4、PSMD13、TRAPPC1、TEX264、LMAN2、SNRPB、C18orf22、ABCB8、GMPPA、EIF2B3、BCKDK、ALG14、DNAJC1、C3orf75、ACOT9、DMAP1、EIF3I、C19orf53、NUBP2、CRLS1、OVCA2、IDH3G、DAGLB、COMMD9、GNPTG、DTD1、BLVRA、TADA3、RPL6、STX10、C21orf84、NOC2L、RUVBL2、SGTA、PPP2R1A、PRPF31、PSMD8、ARAF、RPL19、TBRG4、NSFL1C、MRPL37、CFL1、TAZ、RPL36AL、RBCK1、RNF126、C17orf49、TMEM53、MLST8、MCTS1、WIPI2、LMNA、SNAPC2、VPS4A、SNX21、SLC25A6、C11orf10、UROD、C1orf123、HAGH、NME6、ZNF787、QARS、C6orf153、DHPS、CINP、AKT1S1、INO80E、ZG16、TRNAU1AP、RPL19P12、MRPS15、RHOG、C11orf68、RNH1、HMOX2、GPATCH3、APBA3、CLN3、XAB2、RDBP、NUDCD3、SGSM3、TAF10、LOC401010、CETN2、DYNLL1、PPIE、TUSC2、ACTB、ERGIC3、ESRRA、OTUB1、C19orf22、TCEB1、PPP2R4、AGAP3、NSDHL、NTAN1、SNRNP70、IDH3B、MTMR14、PMF1、PELI3、RPL3、C1orf212、MBOAT7、PSMB6、MAF1、NUTF2、OCM、SNRPB2、TMEM126A、ORMDL2、EMD、PLEKHM2、NDUFAF3、TMEM115、C9orf11、EIF5AL1、UBE2J2、OTUD5、TMEM101、PSMA2、WIBG、SIRT2、PSMD4、CHMP4B、NDUFAF1、TRAPPC3、WDR45、DAZAP1、PFN1、PFKL、GPS2、DDX41、TCF25、IGBP1、ADK、THOC7、PET112L、POLR2G、SCAMP4、DFFA、CNO
、ANO10、ZNF653、EIF3CL、JMJD8、MAP1LC3B、TSR2、DAD1、CD2BP2、ATP6V0E1、C3orf31
、TMEM129、YIPF1、KRTAP4-9、ACTR1A、SPNS1、C20orf29、CSNK2B、KIAA2013、ADPRHL2、SARS、FAHD1、PEX14、CAPNS1、NACAP1、TMPRSS12、PGRMC2、CXorf40A、ILK、CCT7、MON1A、YIPF2、DEF8、MED11、CTDP1、RALY、ATP6V0C、TELO2、SPCS1、SCAMP3、DCTN2、ADRM1、PTP4A2、LOC284688、TMEM120B、ATG9A、RARS、ZBTB17、CDK16、NPRL3、CALM3、SNORA31、ASNA1、LAS1L、RNF151、MTCH2、SCYL1、C3orf19、RALA、FZR1、P4HB、COPZ1、LRRC47、GNG5、POLL、NKAP、KDELR1、PANK2、STK25、SAR1A、HMGB3L1、DNAJC8、PDZD11、DSTN、HSBP1、RPL29P2、RHOA、KARS、SCAF1、TNMD、HADHA、RBM10、PSMF1、LCN8、PSG8、KRTAP5-5、PRTN3、HBZ、RPS4Y2、RNASE13、PRSS1、RBMXL2、MCART3P、OR7E37P、LOC100128542、CCL16、PAPOLB、APOBEC1、およびHBM；
（Ｃ）UPK1B、UGT1A6、LRRC4、SOX2、SOX2OT、EDIL3、ABCA13、PEG10、ZNF192、TMPRSS11A、SCN9A、GPX2、GLI2、ABO、JAKMIP3、DMRT2、ANKRD36BP1、PCDHGB1、PCDHGB7、CACNA2D1、FER1L6、ADD2、KLHL23、PTPLB、PCDHGB5、CCNT1、LOC650623、FAM157A、AKAP2、IL6ST、LOC730101、BARD1、PRR11、L3MBTL4、TRPV3、RASSF9、FOXE1、GOLIM4、BCMO1、NRCAM、PCDHGA9、RAPGEF6、DGKG、DHX33、LOC641298、REST、MED12L、PCDHGB6、PRKG2、NCOA2、STOX2、DDI2、GALNT5、ZDHHC20、ZNF594、ZC3HAV1L、PCDHGA4、PPTC7、SHPRH、SERTAD4、ZDHHC11、ASXL2、GPLD1、FSTL4、SERINC5、UHMK1、HIPK3、GTF2A1、MGAT5、ZNF281、MYO5C、FRRS1、ZNF354C、PCDHB8、NBPF16、GAS2L3、RGS17、PCDHGB2、SBNO1、KLHL11、ZDHHC2
、GPR75、ANKRD56、ETV3、TMEM20、GPRC5D、OTX1、DSG2、PTPRZ1、SGK196、WNT9A、ALOX12P2、SPATA13、ZNF551、ZNF430、TMEM189-UBE2V1、CASC5、LOC100170939、DOC2B、C9orf129、LATS1、ARMCX6、USP51、LCOR、RNF168、RASSF3、DUOX2、HIP1、ZNF124、KBTBD7、CGN、TAF1L、CDKL5、FGFR2、MYLK、VANGL2、NCRNA00120、TMEM35、GPR176、TMEM151B、EME2
、N4BP2、DPY19L3、PVRL3、ZNF689、ILDR1、ADAM17、GPR19、REL、ZNF167、ITGA2、ULBP1、DPH3B、SMAD9、IPMK、PCDHGA2、TGFBRAP1、TAOK1、OCLN、ZFP3、IGF2BP2、PCDHGA6、NBPF9、PCDHGA1、NUDT16P1、LRRC37A4、EPS8、BRCA2、KRBA2、ZNF284、PLEKHA7、ROCK2、GMCL1、GTF2I、LIN52、ABCC5、MDN1、MFHAS1、NBPF10、RASA2、ERN1、TSTD2、LEPROT、TXLNG、C1orf58、EFCAB10、CYB5A、TRIM2、BRIP1、ZSCAN12、TTC30B、TRIM56、LOC646471、NBEAL1、LY75、ZNF718、E2F7、ZBTB26、CASP8AP2、TSPYL3、EXOC6B、SLC26A1、LOC402377、STRN、LOC284441、SIX1、ADD3、LOC283314、TXNRD1、C9orf41、C20orf177、SGPP2、ATF2
、ULBP3、LOC641367、EPC1、EVC2、SNHG4、C20orf118、C14orf174、CCDC74B、LOC619207
、LMTK2、CDC14A、ZNF619、PRMT6、GCLC、ZNF641、PLEKHG1、ZNF300、RIF1、C5orf25、CCDC39、CLSPN、TRPV4、ZFP14、MANSC1、DENND2C、LRIG3、PDPR、DZIP1L、USP12、LOC20218
1、ITGB8、PLAGL1、TTF2、MCF2L、TNFAIP2、ZNF827、NR2C2、FAM161B、NBPF3、ZNF280C、ZNF519、CEP97、PHLDB2、SLC7A8、ZNF572、ELK3、UBXN7、PSIMCT-1、LASS6、CCDC87、SPRY2、ZNF518A、EP300、BAG4、LOC100190986、B4GALNT3、STAG1、GCLM、ARHGAP11B、ATAD5
、STEAP2、MAML2、ZDHHC23、MCM9、PTPN13、ARL13B、GMCL1L、ATE1、FAM135A、CRYBG3、SPRED2、GPR173、MLL5、NR6A1、RNF138P1、ZDHHC21、REV3L、SLC30A4、RUNDC2C、RBL1、DDX21、WDR31、TAS2R5、ZCCHC11、ZFP92、TSSK4、BRWD3、LIMS1、UGCG、PLSCR4、ZNF816A、EML6、MYO9A、DPP8、RPL32P3、MPHOSPH9、TNFRSF11A、TOP2A、PGAP1、RSPRY1、RNF169、LRP8、ATP8B2、LOC100133991、ZNF468、SKIL、HLTF、8-Mar、ZNF28、NFE2L2、GLUD2、COL4A5、MARS2、CHML、ZNF649、PIKFYVE、ACAP2、IVD、LOC283922、NBPF15、RBM43、RAB15、PM20D2、ICK、FGD6、TP63、GALNT3、B3GAT2、ARMCX3、C10orf118、LOC100271836、CEP170
、RBBP5、SLC30A6、RSRC1、CPT1A、KIDINS220、TET3、AKAP10、ELK4、ZNF678、POLQ、SSFA2、C3orf58、HDGFRP3、CHD6、RGPD3、MYSM1、UST、QTRTD1、ADNP、DCLRE1A、PRKX、KIAA1324L、SLC25A40、USP49、PDP2、ZBTB39、B3GNT5、KIAA2018、KCTD20、NF1、KIF14、TOPBP1、DLEU7、C9orf102、RBM12B、HHAT、MANEA、SCD5、TRIM78P、ZNF217、LRRC58、CCDC75
、C4orf36、ANKRD36B、C14orf106、ZKSCAN1、FAM45B、FAM161A、HELB、CLCN2、ARL15、RAD54L2、C2orf86、RPL13P5、PLEKHA1、NNT、LRP6、CTAGE1、SP3、ATR、SOX13、TANC1、DGKE、FRK、ADAM10、ZNF160、LOC647288、PPP4R2、KLF7、PLEKHM3、LRRC8B、SP4、DOCK1、PAFAH1B2、CELSR1、ASH1L、ZNF100、ZNF546、C6orf167、RSBN1L、TAF2、ZMAT3、LPP、ZNF774、ZBTB38、NCK1、CEP152、PAQR3、MCM3APAS、COBLL1、PLEKHA5、CDK8、RIMBP3C、NPHP3
、SERINC4、BBX、MDM1、BIRC6、RB1、CDK5R1、ATP1B1、LOC284100、ECT2、IRF2、XRCC2、DENND4A、CCDC88C、DZIP1、KIAA1524、ELF1、WIPF2、PIP5K1P1、DCUN1D1、PHC3、CEP192
、KIF21A、CMTM1、WHSC1L1、MAP4K3、CHD9、LRRC8D、TAF1、ZNF292、NRSN2、TMEM38B、ZNF432、RAD51AP1、ANKIB1、ZNF776、ETV3L、KBTBD4、IFT80、SMCHD1、DVL3、HELZ、KIF27
、PAPOLG、OSBPL11、INTS2、PIK3R4、TMEM194A、OPHN1、DCK、TCF12、RBL2、CORO2A、ABCC1、ZNF354B、KIAA1804、SQLE、ANKRD17、CTDSPL2、TRIO、MAP3K2、MFSD6、TRRAP、FAM73A、LOC729020、ARL11、C1orf55、EIF2AK2、PIK3CA、RGPD4、ZBTB11、C20orf112、GUSBL1
、KLF5、BTAF1、LIN9、DHX36、PKD2、ZNF828、ZNF791、MSI2、ZFP112、IGSF3、FANCM、KILLIN、DIP2B、PELI1、BAZ2B、C1orf109、URB2、PDZD8、PTAR1、TBCCD1、MCC、NEO1、TRPM7、ZNF148、CCNT2、C5orf42、TMEM14A、MTBP、C11orf30、ARID2、DOCK9、HEATR5B、MAN1A2、CCNJ、ACRBP、ZMYND8、GTF2H3、BPTF、MLL2、ROCK1、DHFRL1、LOC728323、IL28RA、NBPF1、DNMBP、TOR1AIP2、IQCB1、CLDND1、KRIT1、ATP11B、FAM179B、NUP153、ATP8B1、LOC646214、ATP13A3、MAML1、GTF3C4、BCL6、TRUB1、TRAM2、MTSS1、PPP1R2P3、KLHL8、HMGXB4、TTC30A、STXBP4、NCAPD2、FAM117B、MBTD1、XRN1、CEP135、LOC642852、DNAJC13、TOM1L1、EIF2AK3、ZNF529、C1orf124、MYST3、RABL2B、EPC2、SR140、MED13L、SPTBN1、WDR35、ATAD2B、MTERF、STIL、MTMR1、SGK1、SCPEP1、HIC2、ZNF322A、ZNF800、MGA、NCAPH
、ACTL6A、SGK3、FNDC3A、FUBP1、MTR、SGOL2、GEN1、RBBP4、GALNT4、RMI1、APC、ZFX、MAPK6、ZNF260、PPAT、FBXO5、KLHL28、NCKAP1、KIAA1267、SHROOM2、TMEM39A、EXTL2、PLAGL2、CENPF、ZNF107、KLHL20、ASPM、ZNF141、SMC3、MAP3K5、SOCS4、ANKAR、ABHD2、C10orf18、JRKL、UHRF1BP1、MEGF9、IFT81、ARFGEF2、ZNF70、SMAD3、MOBKL1B、HEATR1、QSER1、USP46、B4GALT4、FZD6、CCDC14、PPP1R2P1、ZNF550、GCC2、KLHDC5、ALMS1、IMPACT、SMARCAD1、11-Sep、PKN2、SYNJ2、TNPO3、MDM2、SMC2、CSNK2A1P、ZNF304、TRIM68、SCYL2、FAM13B、ELOVL5、PHF8、KIAA1009、LANCL1、FAM123B、DIS3L、RBBP8、TMTC3、TNRC6B、CP110、TBC1D8、ARID4A、ZSCAN29、ARL6IP6、AHCTF1、PLXNA1、YEATS2、TAF1A、CASC4、LRRC8A、TET2、ANAPC1、HEATR5A、PHF6、RAI1、GORAB、ZMIZ1、ZNF680、KCTD18、RQCD1、DHX35、AEBP2、ERBB2IP、ZNF765、ZNF782、WDFY3、DHX40、WDHD1、ATXN1L、KCTD3、TOPORS、ARHGEF35、KLHDC10、ASAP1、DICER1、SLC33A1、ANKRD12、DBR1、CEP76、FRS2、SYNGAP1、ZC3H13、LOC100129726、EHBP1、EDEM3、ZNF484、PEX1、SLCO3A1、PRKCI、GPD2、DBF4B、LOC200030、KIAA0247、GPATCH8、EHHADH、AKAP9、BAZ1A、LBR、ZNF397OS、PGBD4、CASD1、KTELC1、C2orf44、ASB3、ARHGAP11A、LMNB1、KIAA0528、ING3、GTSE1、SENP7、FBXO30、SPEN、CDC42BPA、SENP1、ARHGAP5、PAK6、CLINT1、HACE1、GNA13、ADAT1、BBS10、S
TT3B、FBXO34、ABI2、KIAA1731、VPS13B、TMTC4、SLC25A36、PNPT1、ARHGEF11、ZNF189、ZBTB41、FAM76B、UBXN4、ZNF417、MSL2、POLK、UTP20、ZNRF3、DCAF7、RBM16、ZSWIM6、MED23、ATP2C1、ZNF367、NHSL1、ATXN7L1、PHF3、PIK3C2A、INO80D、NIPA1、BUB1B、MCM8
、PACSIN2、DCAF17、SMC4、LDOC1L、SLC44A1、CTTNBP2NL、RNF111、IDH1、RFX7、EFR3A、ANP32E、ATAD2、NPAT、LRRC16A、WDR11、FUBP3、RNF219、ZNF644、SPIN1、C12orf66、ITSN2、NUP160、ZNF397、GSK3B、ASAP2、PNN、ZNF512、DTL、ZRANB3、FAM98B、EIF2C4、SNX4、FBXO21、G2E3、C14orf135、MOSPD2、ARID1B、RCBTB1、TTC17、KNTC1、TADA2A、SPAST、KIAA0776、ATF1、LOC728640、PPARA、ACVR1B、ZNF498、RNF160、SMC6、RNF44、TTC5、MEX3C、CLASP1、NAPEPLD、TMEM30B、MSH2、USP34、KIAA1430、RBM27、MED13、DLG1、FYTTD1
、ZNF655、AQR、DTWD2、CENPC1、PUS7、SMEK2、WDR44、RPRD2、HIPK1、KIF18B、DMTF1、ZFR、EML4、ARID4B、RYK、GTF3C3、XPOT、UBXN2B、ZNF749、PPM1D、DEK、SPTLC2、C4orf21、ZMYM2、PRKD3、ZNF845、MCCC2、ERCC4、MKL2、RNF13、BRD3、FOXO3、RBMXL1、SLC35A5
、C5orf24、ARHGAP12、RIT1、PATL1、BAT2L2、ARMC8、CCDC52、CD46、NAB1、SUZ12、ZNF275、SMAD5、C1orf131、TMPO、LRIG2、CAMSAP1L1、BRPF3、MTMR4、SDCCAG1、C12orf48、TTC26、TCF7L2、C5orf51、WDSUB1、ARNTL、KDM3B、KIAA0240、ATRX、APPBP2、GTF2E1、RPS6KC1、ARAP3、PHF2、CBLL1、MAP4K5、HPS3、WDR5B、MYST2、GFM1、CTNND1、DDR1、MIER3、C2orf69、PON2、MINPP1、PPP2R5E、RNF43、TAF4、RB1CC1、SMG1、SLC35A3、ZNF37A、E2F3、TUBGCP3、METTL14、PAN2、ZNF548、SSH1、RNF138、CNST、ZZZ3、CBX1、BRCA1、RGPD6、PCNXL2、EPT1、TUBGCP4、SRPK2、PEX26、GPATCH2、PCGF5、NIPBL、XPR1、NCOR1、POLR1B
、DPY19L4、C13orf23、PHIP、B4GALT5、KIF23、USP37、SENP6、HIAT1、RAPH1、NUP155、MED1、ZNF507、RGNEF、TAF5L、ZNF436、SEC23IP、WDR47、ZCCHC8、SASS6、ATP6V1A、SFRS2IP、PPP1R12A、PRDM2、SLC11A2、IREB2、DNMT3A、TMEM185B、USP8、NSUN3、MCM2、TGS1、KIAA0947、JARID2、NCAPG2、WDR3、NFXL1、TCF20、CRKL、ZMYND11、UTP23、ABHD15、ATF7、MAPK1、CASP8、ZNF639、INTS6、TSPYL4、MOBKL1A、POGK、DNAJB14、DIDO1、HEATR6、MFN1、NEDD1、ZBTB1、ZNF664、SOCS5、MUDENG、THAP6、PNPLA8、ASTE1、KIF3A、RNFT1、ZNF621、KIAA1598、SOS1、FAM200A、CRAMP1L、PUM2、ZNF169、MLLT4、ZFP161、NCAPD3、TTC21B、VHL、ZFC3H1、METAP1、ZNF587、TBK1、TANK、DDX18、RAD21、NLN、NECAP1、CHD1、GON4L、COIL、TP53BP1、PIAS3、C17orf80、NCOA6、TPR、C10orf137、ZCCHC2、SETD5、ZBTB6、CEP350、SF3B1、FKTN、C3orf17、PALB2、TP53BP2、GK5、ZNF146、ANKRD40、BMI1、ORC2L、ALS2、PIAS1、PPM1B、ZBTB33、VPS54、ZBTB34、ESF1、PLEKHA3、ZNF326、ZNF627、LCMT2、PPIL4、MARVELD2、CNNM4、FOXO3B、TCERG1、PPP1R15B、TNRC6A、AFTPH、ADSS、BCL2L11、LSG1、UBN2、ALKBH8、TTLL5、C17orf71、MYNN、VEZF1、OSBPL9、BMPR1A、PHF12、PHLPP1、SP1、PRPF38B、C22orf30、SIN3A、PRKAA1、COMMD2、IKZF5、ZNF496、KRAS、TRIM37
、CSNK1G1、FEM1B、ZDHHC17、ZNF12、CCAR1、IPP、HIATL1、CDK12、ZWILCH、RFFL、GMFB
、MRPL3、ZNF623、SENP2、RBM25、CWC22、DCAF12、G3BP2、CCDC117、PDCD10、TNPO1、YLPM1、POM121、UPF2、ANKRA2、MICAL3、NARG2、TMX1、KPNA1、POGZ、DNAJC14、BAZ2A、OXR1、RECQL、RHOT1、APPL2、NUFIP2、XPO1、BRD4、INPP5F、CDC73、MSH6、MAP3K4、KIAA0494、GAPVD1、E2F6、SFRS12、UBE2H、USP33、PTPN11、C2orf60、C9orf6、C9orf80、TMEM30A
、ZNF434、ACTR2、POLR2B、ATXN7L3B、ZNF510、TUBD1、RLF、BRD2、PPIP5K2、ZBED4、BAZ1B、SFRS11、MAP3K7、TUG1、ANKRD11、UBAP2L、FOXJ3、ARFGEF1、PURA、EXOC8、INO80、LGALS8、CDC23、RNF6、THOC2、ZNF740、RIC8B、ZC3H7B、ISG20L2、GTF3C2、EIF4G3、REV1
、NSL1、OPA1、FBXL4、KIAA0317、PIP5K1A、ZXDC、NUPL1、RPE、PIK3CB、CASP3、ADCY3、EP400、FAR1、ZFP64、PPPDE1、RC3H1、R3HDM1、FBXO11、ZNF24、PCNP、NIN、SETX、CSNK1G3、KDM4A、SLC25A13、YY1、TDG、TIMELESS、IKBKAP、GABPB1、ASB7、PNO1、DEPDC5、ATN1、CDC42BPB、PKP4、ZNF562、BRD1、KIAA0753、RBM26、CREB1、TRA2B、NUDT21、MTX3、ATXN2、PRPF4B、SP2、UBE3A、RPRD1B、THAP5、MIS12、LOC728024、MBD4、ANGEL2、C12orf41、ZNF333、WDR45L、CDK17、C6orf120、TMEM181、RCHY1、PAK2、CDC40、HNRNPUL1、RAB3GAP1、DHX9、C1orf107、BCLAF1、POM121C、COPB2、MOBKL2C、RBM41、RABGAP1、LOC144438、TCHP、NAA25、HP1BP3、IPO9、FBXL20、SRGAP2、RALGAPB、PPIG、TRMT61B、ZBTB2、PHF20L1、SLC30A5、KPNB1、WDR43、ZNF143、SENP5、PAPOLA、DARS、7-Mar、PSMD5、MSL1、SMEK1
、LARP4、CORO1C、EIF2A、ACLY、ZNF384、CHUK、CEBPZ、PRPF40A、CCDC93、ZNF687、C2orf47、NMD3、SYNCRIP、NAA50、CLTC、NUP54、MPHOSPH10、CTCF、CSRNP2、AGK、ZMYM4、HNRPLL、CDC42SE1、FBXO28、EHMT1、SUDS3、DHX57、ANKRD27、SMCR7L、SYNRG、SFRS13A、RBM33、CBFB、TBP、DDX5、CPSF2、ACTR3、2-Sep、BAG5、PARS2、USP39、SMG7、SRRM1、FAM35A、SART3、FMR1、ARIH1、LUC7L2、SNIP1、CPSF7、CNOT4、TRAF3、CWC25、CPSF6、RAB7A、GGNBP2、DDX42、SFRS1、HNRNPH1、USP3、VTA1、CAPN7、USP10、DHX8、NLK、ZNF638、YTHDC1、RUNDC1、ZKSCAN5、
TFCP2、FAM53C、MKLN1、MATR3、ENOX2、HNRNPK、STAU1、およびRAB5C。
【００１３】
上記（Ａ）、（Ｂ）、および（Ｃ）に示す遺伝子を、それぞれ、「マーカー（Ａ）」、「マーカー（Ｂ）」、および「マーカー（Ｃ）」ともいう。後述する（Ｂ１）、（Ｃ１）、（Ｘ）、（Ｙ）、（Ｘ１）、（Ｙ１）等に示す遺伝子についても同様である。
【００１４】
マーカー（Ａ）は、マイクロＲＮＡ（miRNA）をコードする遺伝子である。マーカー（
Ｂ）および（Ｃ）は、タンパク質をコードする遺伝子である。これらの遺伝子の詳細な情報は、例えば、NCBI（National Center for Biotechnology Information）等のデータベ
ースから取得できる。miR-130b遺伝子は、NCBIにEntrez Gene ID: 406920として登録されている。miR-365b遺伝子は、NCBIにEntrez Gene ID: 100126356として登録されている。
【００１５】
マーカー（Ｂ）としては、特に、下記（Ｂ１）に示す遺伝子が挙げられる：
（Ｂ１）C20orf141、JSRP1、TNNT1、RET、DKFZp779M0652、LDHC、CLVS1、FAM66D、MT1L、C11orf20、KRT86、SFTPD、LGALS7、TNFSF12-TNFSF13、BIRC7、LOC100271831、CITED4、USP2、METRN、MT1E、LOC400931、RPPH1、RPL9、BIN1、LOC100144603、CFD、C2CD4B、C17orf55、COMTD1、HLA-J、NNMT、TIAF1、HHLA3、RPL13AP3、POLR2L、C9orf170、ANGPTL4、OAZ3、C1orf170、MSRB2、NOSIP、PTPRCAP、SPAG4、LINGO3、BFSP2、ATP5D、RPL31P11、TOMM7
、RPL39、C7orf50、RPL13AP20、C5orf39、C11orf83、ANKRD19、NDUFS7、CCDC85B、SHBG、LY6K、LOC401052、CCDC107、STARD10、RPS15、ENDOG、CEMP1、MVD、NCRNA00152、ALKBH7
、RPL36、RABAC1、FAM20C、RPL32、RPLP2、ZNF593、RPL13、HES4、MRPL54、AURKAIP1、RPL29、LOC606724、TIMM13、FXYD5、DPM3、JOSD2、NDUFB11、PPIAL4G、C11orf67、NDUFA11
、UQCR11、EEF1D、CTSF、ROMO1、HINT2、SSR4、MRPL42P5、GADD45GIP1、AMDHD2、PINK1、RPL28、SELM、TMEM91、LOC440957、DAPK3、SNTA1、RPSA、S100A13、C19orf24、TRAPPC2L
、CCM2、PUSL1、RRAS、PGLS、TMEM141、AP2S1、ZNF524、PTP4A3、H2AFJ、EDF1、PACSIN3
、F12、SFTPC、FAM173A、TSTA3、TMSB10、CST3、RPL18A、CCS、ATP5I、C19orf70、ATAD3B、RPS2、THAP3、HDAC11、LOC150381、TFPT、LSM7、RPSAP58、PMVK、NME3、TMSL3、SNHG8
、SEPW1、LOC729156、RPL27A、C21orf70、C1orf182、RPS6KB2、MPND、PRR24、RASSF1、PTDSS2、SSSCA1、ADAT3、CCDC96、GMFG、RTN2、PQLC1、SAT2、LOC541471、NUDT1、VMO1、CARHSP1、RPL13A、RPL11、ZP3、NDUFB10、MBLAC1、RPL14、AGTRAP、ZFAND2B、PSMG3、RPL18、FBXL8、FKBP2、RPS9、OCEL1、RPS21、HYI、NDUFA3、STK19、DECR2、CCDC72、C16orf42
、TMEM160、COTL1、PEX11G、MYL6、CLTB、TRAPPC5、RPL34、LOC550643、TMEM219、NDUFA13、PPP1R14B、CDC34、RPS24、C1orf86、PPP1R3F、GUK1、RPL10、およびMFSD10。
【００１６】
マーカー（Ｃ）としては、特に、下記（Ｃ１）に示す遺伝子が挙げられる：
（Ｃ１）UPK1B、UGT1A6、LRRC4、SOX2、SOX2OT、EDIL3、ABCA13、PEG10、ZNF192、TMPRSS11A、SCN9A、GPX2、GLI2、ABO、JAKMIP3、DMRT2、ANKRD36BP1、PCDHGB1、PCDHGB7、CACNA2D1、FER1L6、ADD2、KLHL23、PTPLB、PCDHGB5、CCNT1、LOC650623、FAM157A、AKAP2、IL6ST、LOC730101、BARD1、PRR11、L3MBTL4、TRPV3、RASSF9、FOXE1、GOLIM4、BCMO1、NRCAM、PCDHGA9、RAPGEF6、DGKG、DHX33、LOC641298、REST、MED12L、PCDHGB6、PRKG2、NCOA2
、STOX2、DDI2、GALNT5、ZDHHC20、ZNF594、ZC3HAV1L、PCDHGA4、PPTC7、SHPRH、SERTAD4、ZDHHC11、ASXL2、GPLD1、FSTL4、SERINC5、UHMK1、HIPK3、GTF2A1、MGAT5、ZNF281、MYO5C、FRRS1、ZNF354C、PCDHB8、NBPF16、GAS2L3、RGS17、PCDHGB2、SBNO1、KLHL11、ZDHH
C2、GPR75、ANKRD56、ETV3、TMEM20、GPRC5D、OTX1、DSG2、PTPRZ1、SGK196、WNT9A、ALOX12P2、SPATA13、ZNF551、ZNF430、TMEM189-UBE2V1、CASC5、LOC100170939、DOC2B、C9orf129、LATS1、ARMCX6、USP51、LCOR、RNF168、RASSF3、DUOX2、HIP1、ZNF124、KBTBD7、CGN、TAF1L、CDKL5、FGFR2、MYLK、VANGL2、NCRNA00120、TMEM35、GPR176、TMEM151B、EME2、N4BP2、DPY19L3、PVRL3、ZNF689、ILDR1、ADAM17、GPR19、REL、ZNF167、ITGA2、ULBP1、DPH3B、SMAD9、IPMK、PCDHGA2、TGFBRAP1、TAOK1、OCLN、ZFP3、IGF2BP2、PCDHGA6、NBPF9、PCDHGA1、NUDT16P1、LRRC37A4、EPS8、BRCA2、KRBA2、ZNF284、PLEKHA7、ROCK2、GMCL1、GTF2I、LIN52、ABCC5、MDN1、MFHAS1、NBPF10、RASA2、ERN1、TSTD2、LEPROT、TXLNG、C1orf58、EFCAB10、CYB5A、TRIM2、BRIP1、ZSCAN12、TTC30B、TRIM56、LOC646471、NBEAL1、LY75、ZNF718、E2F7、ZBTB26、CASP8AP2、TSPYL3、EXOC6B、SLC26A1、LOC402377
、STRN、LOC284441、SIX1、ADD3、LOC283314、TXNRD1、C9orf41、C20orf177、SGPP2、ATF2、ULBP3、LOC641367、EPC1、EVC2、SNHG4、C20orf118、C14orf174、CCDC74B、LOC619207、LMTK2、CDC14A、ZNF619、PRMT6、GCLC、ZNF641、PLEKHG1、ZNF300、RIF1、C5orf25、CCDC39、CLSPN、TRPV4、ZFP14、MANSC1、DENND2C、LRIG3、PDPR、DZIP1L、USP12、LOC202181、ITGB8、PLAGL1、TTF2、MCF2L、TNFAIP2、ZNF827、NR2C2、FAM161B、NBPF3、ZNF280C、ZNF519、CEP97、PHLDB2、SLC7A8、ZNF572、ELK3、UBXN7、PSIMCT-1、LASS6、CCDC87、SPRY2、ZNF518A、EP300、BAG4、LOC100190986、B4GALNT3、STAG1、GCLM、ARHGAP11B、ATAD5
、STEAP2、MAML2、ZDHHC23、MCM9、PTPN13、ARL13B、GMCL1L、ATE1、FAM135A、CRYBG3、SPRED2、GPR173、MLL5、NR6A1、RNF138P1、ZDHHC21、REV3L、SLC30A4、RUNDC2C、RBL1、DDX21、WDR31、TAS2R5、ZCCHC11、ZFP92、TSSK4、BRWD3、LIMS1、UGCG、PLSCR4、ZNF816A、EML6、MYO9A、DPP8、RPL32P3、MPHOSPH9、TNFRSF11A、TOP2A、PGAP1、RSPRY1、RNF169、LRP8、ATP8B2、LOC100133991、ZNF468、SKIL、HLTF、8-Mar、ZNF28、NFE2L2、GLUD2、COL4A5、MARS2、CHML、ZNF649、PIKFYVE、ACAP2、IVD、LOC283922、NBPF15、RBM43、RAB15、PM20D2、ICK、FGD6、TP63、GALNT3、B3GAT2、ARMCX3、C10orf118、LOC100271836、CEP170
、RBBP5、SLC30A6、RSRC1、CPT1A、KIDINS220、TET3、AKAP10、ELK4、ZNF678、POLQ、SSFA2、C3orf58、HDGFRP3、CHD6、RGPD3、MYSM1、UST、QTRTD1、ADNP、DCLRE1A、PRKX、KIAA1324L、SLC25A40、USP49、PDP2、ZBTB39、B3GNT5、KIAA2018、KCTD20、NF1、KIF14、TOPBP1、DLEU7、C9orf102、RBM12B、HHAT、MANEA、SCD5、TRIM78P、ZNF217、LRRC58、CCDC75
、C4orf36、ANKRD36B、C14orf106、ZKSCAN1、FAM45B、FAM161A、HELB、CLCN2、ARL15、RAD54L2、C2orf86、RPL13P5、PLEKHA1、NNT、LRP6、CTAGE1、SP3、ATR、SOX13、TANC1、DGKE、FRK、ADAM10、ZNF160、LOC647288、PPP4R2、KLF7、PLEKHM3、LRRC8B、SP4、DOCK1、PAFAH1B2、CELSR1、ASH1L、ZNF100、ZNF546、C6orf167、RSBN1L、TAF2、ZMAT3、LPP、ZNF774、ZBTB38、NCK1、CEP152、PAQR3、MCM3APAS、COBLL1、PLEKHA5、CDK8、RIMBP3C、NPHP3
、SERINC4、BBX、MDM1、BIRC6、RB1、CDK5R1、ATP1B1、LOC284100、ECT2、IRF2、XRCC2、DENND4A、CCDC88C、DZIP1、KIAA1524、ELF1、WIPF2、PIP5K1P1、DCUN1D1、PHC3、CEP192
、KIF21A、CMTM1、WHSC1L1、MAP4K3、CHD9、LRRC8D、TAF1、ZNF292、NRSN2、TMEM38B、ZNF432、RAD51AP1、ANKIB1、ZNF776、ETV3L、KBTBD4、IFT80、SMCHD1、DVL3、HELZ、KIF27
、PAPOLG、OSBPL11、INTS2、PIK3R4、TMEM194A、OPHN1、DCK、TCF12、RBL2、CORO2A、ABCC1、ZNF354B、KIAA1804、SQLE、ANKRD17、CTDSPL2、TRIO、MAP3K2、MFSD6、TRRAP、FAM73A、LOC729020、ARL11、C1orf55、EIF2AK2、PIK3CA、RGPD4、ZBTB11、C20orf112、GUSBL1
、KLF5、BTAF1、LIN9、DHX36、PKD2、ZNF828、ZNF791、MSI2、ZFP112、IGSF3、FANCM、KILLIN、DIP2B、PELI1、BAZ2B、C1orf109、URB2、PDZD8、PTAR1、TBCCD1、MCC、NEO1、TRPM7、ZNF148、CCNT2、C5orf42、およびTMEM14A。
【００１７】
マーカー（Ｂ）および（Ｃ）としては、特に、下記（Ｘ）に示す遺伝子も挙げられる：（Ｘ）ALKBH7、RASSF1、C9orf142、RPS3、STK11、IRF3、MCTS1、OTUB1、USP10、FMR1、TIMELESS、YY1、SETX、BAZ1B、BRD4、ALKBH8、NCOA6、TP53BP1、TANK、ZBTB1、MAPK1、NIPBL、BRCA1、SMC6、ZRANB3、DTL、MCM8、TOPORS、APC、SGK1、STXBP4、BCL6、TAF1、ZBTB38、ZMAT3、ATR、HELB、TOPBP1、POLQ、RBBP5、TP63、RNF169、TOP2A、MCM9、ATAD5、ATF2
、TAOK1、RNF168、SHPRH、およびBARD1。
【００１８】
マーカー（Ｂ）および（Ｃ）としては、特に、下記（Ｙ）に示す遺伝子も挙げられる：（Ｙ）TFPT、NUDT1、STUB1、RPS3、ALKBH3、ERCC1、DMAP1、RUVBL2、CINP、INO80E、OTUB1、FZR1、POLL、USP3、MBD4、TDG、REV1、INO80、MSH6、RECQL、NCOA6、ASTE1、ZBTB1、BRCA1、SMG1、ATRX、ERCC4、MSH2、TTC5、ZRANB3、INO80D、POLK、RBBP8、SMC3、GEN1、ACTL6A、EPC2、GTF2H3、TRRAP、RAD51AP1、XRCC2、ATR、HELB、TOPBP1、POLQ、CLSPN、TAOK1、EME2、およびSHPRH。
【００１９】
マーカー（Ｘ）は、マーカー（Ｂ）および（Ｃ）の内、cellular response to DNA damage stimulusに関与する遺伝子である。マーカー（Ｙ）は、マーカー（Ｂ）および（Ｃ）の内、DNA repairに関与する遺伝子である。
【００２０】
マーカー（Ｘ）としては、特に、下記（Ｘ１）に示す遺伝子が挙げられる：
（Ｘ１）ALKBH7、RASSF1、TAF1、ZBTB38、ZMAT3、ATR、HELB、TOPBP1、POLQ、RBBP5、TP63、RNF169、TOP2A、MCM9、ATAD5、ATF2、TAOK1、RNF168、SHPRH、およびBARD1。
【００２１】
マーカー（Ｙ）としては、特に、下記（Ｙ１）に示す遺伝子が挙げられる：
（Ｙ１）TFPT、NUDT1、TRRAP、RAD51AP1、XRCC2、ATR、HELB、TOPBP1、POLQ、CLSPN、TAOK1、EME2、およびSHPRH。
【００２２】
マーカーとしては、１種のマーカーを用いてもよく、２種またはそれ以上のマーカーを用いてもよい。マーカーとしては、例えば、１種以上、２種以上、５種以上、１０種以上、２０種以上、５０種以上、１００種以上、２００種以上、５００種以上、１０００種以上、１５００種以上、または２０００種以上のマーカーを用いてもよい。例えば、マーカー（Ａ）から選択される１種またはそれ以上、例えば全て、の遺伝子をマーカーとして用いてもよい。また、例えば、マーカー（Ｂ）または（Ｂ１）から選択される１種またはそれ以上、例えば全て、の遺伝子をマーカーとして用いてもよい。また、例えば、マーカー（Ｃ）または（Ｃ１）から選択される１種またはそれ以上、例えば全て、の遺伝子をマーカーとして用いてもよい。また、例えば、マーカー（Ｘ）または（Ｘ１）から選択される１種またはそれ以上、例えば全て、の遺伝子をマーカーとして用いてもよい。また、例えば、マーカー（Ｙ）または（Ｙ１）から選択される１種またはそれ以上、例えば全て、の遺伝子をマーカーとして用いてもよい。また、例えば、それらの組み合わせを用いてもよい。具体的には、例えば、マーカー（Ａ）から選択される１種またはそれ以上の遺伝子と、マーカー（Ｂ）および（Ｃ）から選択される１種またはそれ以上の遺伝子とを組み合わせてマーカーとして用いてもよい。より具体的には、例えば、マーカー（Ａ）〜（Ｃ）の全ての遺伝子を組み合わせてマーカーとして用いてもよい。
【００２３】
「マーカーを用いる」とは、少なくとも当該マーカーを用いることをいう。すなわち、「マーカーを用いる」とは、当該マーカーのみを用いる場合に限られず、当該マーカーと他のマーカーとを組み合わせて用いる場合も包含する。具体的には、例えば、「miR-130bをマーカーとして用いる」とは、miR-130bのみをマーカーとして用いる場合に限られず、miR-130bと他のマーカーとを組み合わせてマーカーとして用いる場合も包含する。「マーカーの発現レベルを測定する」や「マーカーの発現レベルを指標とする」等のマーカーに関する他の表現についても同様である。すなわち、「マーカーの発現レベルを測定する」とは、少なくとも当該マーカーの発現レベルが測定されることをいう。また、「マーカーの発現レベルを指標とする」とは、少なくとも当該マーカーの発現レベルを指標とすることをいう。
【００２４】
また、マーカー（Ａ）〜（Ｃ）から選択される１種またはそれ以上のマーカーを、マーカー（Ａ）〜（Ｃ）以外の１種またはそれ以上のマーカーと組み合わせて用いてもよい。
マーカー（Ａ）〜（Ｃ）以外のマーカーとしては、マーカー（Ａ）〜（Ｃ）以外の頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性の予測に有用なマーカーが挙げられる。
【００２５】
また、本発明は、後述するような用途でのマーカーの使用を提供する。すなわち、本発明は、例えば、頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性を予測するためのマーカーの使用を提供する。
【００２６】
＜２＞本発明の方法
上記マーカーは、頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性を予測するために利用することができる。具体的には、上記マーカーの発現レベルを指標として、頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性を予測することができる。より具体的には、被検者から分離された頭頸部扁平上皮癌試料における上記マーカーの発現レベルを指標として、該被検者における頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性を予測することができる。
【００２７】
すなわち、本発明は、頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性を予測する方法であって、被検者から分離された頭頸部扁平上皮癌試料における上記マーカーの発現レベルを指標として該被検者における頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性を予測する工程を含む方法を提供する。同工程を「予測工程」ともいう。同方法は、予測工程の前に、さらに、前記発現レベルを測定する工程を含んでいてもよい。同工程を「測定工程」ともいう。すなわち、同方法は、頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性を予測する方法であって、被検者から分離された頭頸部扁平上皮癌試料における上記マーカーの発現レベルを測定する工程、および前記発現レベルを指標として前記被検者における頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性を予測する工程を含む方法であってもよい。
【００２８】
また、本発明は、頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性を予測するための指標として用いられるデータを取得する方法であって、被検者から分離された頭頸部扁平上皮癌試料における上記マーカーの発現レベルを測定する工程を含む方法を提供する。同工程については、測定工程についての記載を準用できる。同方法においては、測定された上記マーカーの発現レベルを、前記データ（頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性を予測するための指標として用いられるデータ）とみなしてよい。言い換えると、測定工程を実施することにより、前記データを取得することができる。
【００２９】
これらの方法を総称して、「本発明の方法」ともいう。
【００３０】
「頭頸部扁平上皮癌」とは、頭頸部領域に生じる扁平上皮癌をいう。頭頸部領域としては、咽頭、喉頭、口腔、鼻副鼻腔、側頭骨（中耳・外耳）が挙げられる。すなわち、頭頸部扁平上皮癌としては、咽頭扁平上皮癌、喉頭扁平上皮癌、口腔扁平上皮癌、鼻副鼻腔扁平上皮癌、中耳扁平上皮癌、外耳扁平上皮癌が挙げられる。咽頭としては、上咽頭、中咽頭、下咽頭が挙げられる。すなわち、咽頭扁平上皮癌としては、上咽頭扁平上皮癌、中咽頭扁平上皮癌、下咽頭扁平上皮癌が挙げられる。頭頸部扁平上皮癌は、HPV（Human papillomavirus）陰性であってもよく、HPV陽性であってもよい。頭頸部扁平上皮癌は、特に、HPV陰性であってよい。頭頸部扁平上皮癌としては、特に、HPV陰性中咽頭扁平上皮癌が挙げられる。頭頸部扁平上皮癌としては、１種の頭頸部扁平上皮癌を対象としてもよく、２種またはそれ以上の頭頸部扁平上皮癌を対象としてもよい。
【００３１】
「頭頸部扁平上皮癌試料」とは、頭頸部扁平上皮癌細胞を含む試料をいう。頭頸部扁平上皮癌試料は、頭頸部扁平上皮癌細胞からなるものであってもよく、そうでなくてもよい。頭頸部扁平上皮癌試料としては、頭頸部扁平上皮癌細胞やそれを含む組織が挙げられる。頭頸部扁平上皮癌試料として、具体的には、頭頸部扁平上皮癌部位の生検サンプルが挙げられる。頭頸部扁平上皮癌試料が被検者より分離される時期は、被検者が頭頸部扁平上
皮癌に罹患している時期であれば特に制限されない。頭頸部扁平上皮癌試料は、例えば、ステージ０、ステージI、ステージII、ステージIII、またはステージIVの頭頸部扁平上皮癌の患者から分離されたものであってよい。
【００３２】
「被検者」とは、頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性の予測の対象とするヒト個体をいう。被検者は、それに由来する頭頸部扁平上皮癌試料を利用できるものであれば、すなわち、頭頸部扁平上皮癌試料を取得できるか、既に取得したものであれば、特に制限されない。すなわち、被検者としては、現在頭頸部扁平上皮癌に罹患している患者や、過去に頭頸部扁平上皮癌に罹患していた患者が挙げられる。例えば、現在頭頸部扁平上皮癌に罹患している患者について、頭頸部扁平上皮癌試料を採取し、それを用いて放射線療法の有効性を予測することができる。また、例えば、頭頸部扁平上皮癌が完治または寛解した患者について、頭頸部扁平上皮癌に罹患していた際に採取された頭頸部扁平上皮癌試料を用いて、将来的に頭頸部扁平上皮癌が再発した場合の放射線療法の有効性を予測することもできる。被検者は、放射線療法の実施前の患者であってもよく、放射線療法の実施中の患者であってもよく、放射線療法の実施後の患者であってもよい。
【００３３】
「放射線療法」とは、放射線の照射による治療法をいう。放射線としては、Ｘ線、ガンマ線、電子線、陽子線、重粒子線が挙げられる。放射線としては、１種の放射線を用いてもよく、２種またはそれ以上の放射線を用いてもよい。放射線療法は、単独で実施されてもよく、そうでなくてもよい。放射線療法は、化学療法や手術等の、他の治療法と組み合わせて実施されてもよい。すなわち、「放射線療法の有効性」には、放射線療法を単独で実施する場合の放射線療法の有効性に限られず、放射線療法を他の治療法と組み合わせて実施する場合の放射線療法の有効性も包含される。
【００３４】
「頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性」とは、頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の治療効果の有無または程度をいう。頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が治療効果を示すことを、「頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が有効である」または「頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法に感受性である」ともいう。また、頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の治療効果の程度が大きいことを、「頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性が高い」ともいう。頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が治療効果を示さないことを、「頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が有効でない」または「頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法に耐性である」ともいう。また、頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の治療効果の程度が小さいことを、「頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性が低い」ともいう。「頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が有効である」とは、例えば、頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の実施により、頭頸部扁平上皮癌が完治または寛解すること、頭頸部扁平上皮癌が縮小すること、頭頸部扁平上皮癌の拡大が低減または防止されることであってよい。また、「頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が有効である」とは、例えば、放射線療法の予後が良好であることであってもよい。「頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が有効である」とは、特に、放射線療法が有効でない被検者において頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法を実施した場合と比較して放射線療法の予後が良好であることであってもよい。「予後が良好である」とは、例えば、生存率が向上することであってよい。生存率の向上としては、Overall Survival（全生存期間）の延長、Progression-Free Survival（無増悪生存期間）の延長、Relapse-Free Survival（無再発生存期間）の延長、Median Survival（生存期間中央値）の延長が挙げられる。
【００３５】
本発明の方法による予測結果は、被検者の頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法を実施するかを決定するための指標として用いることができる。言い換えると、本発明の方法を実施することにより、被検者の頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法を実施するかを決定するための指標が得られる。すなわち、例えば、本発明の方法により放射線療法が有効であると予測された場合に、被検者の頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法を実施すると決
定してよい。また、例えば、本発明の方法により放射線療法が有効でないと予測された場合に、被検者の頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法を実施しないと決定してよい。
【００３６】
本発明の方法は、放射線療法の実施前に実施してもよく、放射線療法の実施中に実施してもよく、放射線療法の実施後に実施してもよい。本発明の方法は、特に、放射線療法の実施前に実施してよい。本発明の方法を放射線療法の実施前に実施することにより、例えば、放射線療法を開始するかを決定するための指標が得られる。また、本発明の方法を放射線療法の実施中に実施することにより、例えば、放射線療法を継続するかを決定するための指標が得られる。また、本発明の方法を放射線療法の実施後に実施することにより、例えば、放射線療法を再度実施するかを決定するための指標が得られる。すなわち、例えば、本発明の方法により放射線療法が有効であると予測された場合に、放射線療法を開始、継続、または再度実施すると決定してよい。また、例えば、本発明の方法により放射線療法が有効でないと予測された場合に、放射線療法を開始、継続、または再度実施しないと決定してよい。
【００３７】
本発明の方法は、頭頸部扁平上皮癌の完治または寛解の前に実施してもよく、頭頸部扁平上皮癌の完治または寛解の後に実施してもよい。本発明の方法を頭頸部扁平上皮癌の完治または寛解の前に実施することにより、例えば、現在発生している頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法を実施するかを決定するための指標が得られる。また、本発明の方法を頭頸部扁平上皮癌の完治または寛解の後に実施することにより、例えば、将来的に頭頸部扁平上皮癌が再発した場合に放射線療法を実施するかを予め決定するための指標が得られる。
【００３８】
＜測定工程＞
測定工程は、被検者から分離した頭頸部扁平上皮癌試料における上記マーカーの発現レベルを測定する工程である。
【００３９】
マーカーの発現レベルは、例えば、マーカーから発現する産物の量として測定することができる。すなわち、マーカーの発現レベルとしては、マーカーの発現産物の量が挙げられる。発現産物としては、転写産物や翻訳産物が挙げられる。転写産物としては、ｍｉＲＮＡ前駆体、ｍｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ等のＲＮＡが挙げられる。翻訳産物としては、タンパク質が挙げられる。マーカーの発現レベルとして、具体的には、マーカー（Ａ）の場合、ｍｉＲＮＡ前駆体の量やｍｉＲＮＡの量が挙げられる。マーカーの発現レベルとして、具体的には、マーカー（Ｂ）および（Ｃ）の場合、ｍＲＮＡの量やタンパク質の量が挙げられる。
【００４０】
マーカーの発現レベルは、具体的には、当該マーカーの発現レベルを反映する適当なデータの形態で取得することができる。マーカーの発現レベルを反映するデータを、「マーカーの発現データ」ともいう。すなわち、「マーカーの発現レベルを測定する」とは、具体的には、マーカーの発現レベルを、それを反映するデータ（すなわち当該マーカーの発現データ）の形態で取得することであってよい。言い換えると、測定工程において測定される「マーカーの発現レベル」とは、具体的には、マーカーの発現データであってよい。すなわち、例えば、ｍｉＲＮＡ前駆体、ｍｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ等の「ＲＮＡの量を測定する」とは、具体的には、当該ＲＮＡの量を反映するデータを取得することであってよい。また、例えば、「タンパク質の量を測定する」とは、具体的には、当該タンパク質の量を反映するデータを取得することであってよい。マーカーの発現データは、頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性を予測するために利用できるものであれば、特に制限されない。マーカーの発現データは、マーカーの発現レベルの具体的な値（例えば、細胞当たりのＲＮＡやタンパク質の分子数）であってもよく、そうでなくてもよい。すなわち、マーカーの発現レベルの具体的な値は、取得されてもよく、されなくともよい。例えば、測
定したデータからマーカーの発現レベルの具体的な値を算出してもよく、しなくてもよい。マーカーの発現データとしては、後述するようなマーカーの発現レベルを測定する方法により得られる生データやそれを加工したデータが挙げられる。例えば、マーカーの発現レベルを蛍光等のシグナルの強度に基づいて測定する場合、そのような生データとしては、当該シグナルの強度の測定値が挙げられる。マーカーの発現データは、例えば、内部標準等の基準に基づいて補正されていてもよい。マーカーの発現データは、具体的には、例えば、内部標準等の基準に対するマーカーの発現レベルの相対値として取得されてもよい。内部標準としては、ハウスキーピング遺伝子の発現レベルが挙げられる。ハウスキーピング遺伝子としては、U6やRNU48が挙げられる。
【００４１】
マーカーの発現レベルを測定する手段は、特に制限されない。マーカーの発現レベルは、測定対象の種類に応じた適切な手法により測定することができる。マーカーの発現レベルは、例えば、ＲＮＡまたはタンパク質を定量する公知の手法により測定することができる。ＲＮＡの定量法としては、RNA-seq解析、定量PCR、マイクロアレイ、ノーザンブロッティング、FISH（fluorescence in situ hybridization）が挙げられる。タンパク質の定量法としては、ウェスタンブロッティングやELISAが挙げられる。これらの手法は、常法
により実施することができる。複数のマーカーの発現レベルを測定する場合、それらの発現レベルは、例えば、それぞれ別個に測定してもよく、まとめて同時に測定してもよい。
【００４２】
＜予測工程＞
予測工程は、被検者から分離した頭頸部扁平上皮癌試料における上記マーカーの発現レベルを指標として該被検者における頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性を予測する工程である。
【００４３】
マーカーの発現レベルは、具体的には、当該マーカーの発現レベルを反映する適当なデータの形態で予測工程に用いることができる。すなわち、「マーカーの発現レベルを指標とする」とは、具体的には、マーカーの発現レベルを、それを反映するデータの形態（すなわち当該マーカーの発現データ）の形態で指標として用いることであってよい。言い換えると、予測工程において指標とされる「マーカーの発現レベル」とは、具体的には、マーカーの発現データであってよい。
【００４４】
予測工程は、例えば、マーカーの発現レベルの高低（すなわち、マーカーの発現レベルが高いか低いか）を指標として実施できる。マーカーの発現レベルの高低は、例えば、マーカーの発現レベルを所定の閾値と比較することにより決定できる。言い換えると、予測工程は、例えば、マーカーの発現レベルを閾値と比較することにより実施できる。すなわち、「マーカーの発現レベルが高い」とは、例えば、マーカーの発現レベルが閾値と比較して高いことであってよい。「マーカーの発現レベルが閾値と比較して高い」とは、例えば、マーカーの発現レベルが閾値以上であること、マーカーの発現レベルが閾値超であること、またはマーカーの発現レベルが閾値よりも統計学的に有意に高いことであってよい。また、「マーカーの発現レベルが低い」とは、例えば、マーカーの発現レベルが閾値と比較して低いことであってよい。「マーカーの発現レベルが閾値と比較して低い」とは、例えば、マーカーの発現レベルが閾値以下であること、マーカーの発現レベルが閾値未満であること、またはマーカーの発現レベルが閾値よりも統計学的に有意に低いことであってよい。
【００４５】
具体的には、マーカーの発現レベルは、閾値を基準に、有効範囲と非有効範囲とに区分することができる。「有効範囲」とは、あるマーカーの発現レベルについて、頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が有効である可能性が高い範囲をいう。「非有効範囲」とは、あるマーカーの発現レベルについて、頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が有効でない可能性が高い範囲をいう。すなわち、マーカーの発現レベルが有効範囲にあれば、頭頸部
扁平上皮癌に対して放射線療法が有効である可能性が高いと予測できる。一方、マーカーの発現レベルが非有効範囲にあれば、頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が有効でない可能性が高いと予測できる。
【００４６】
なお、本発明において、あるマーカーの発現レベルが有効範囲に含まれることを、当該マーカーの判定結果が「陽性」であるともいう。また、本発明において、あるマーカーの発現レベルが非有効範囲に含まれることを、当該マーカーの判定結果が「陰性」であるともいう。
【００４７】
例えば、マーカーがマーカー（Ａ）および（Ｂ）から選択される場合は、マーカーの発現レベルが閾値と比較して低い場合に頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が有効であると予測してよい。また、マーカーの発現レベルが低いほど、頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が有効である可能性が高いと予測してもよい。また、マーカーの発現レベルが低いほど、頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性が高いと予測してもよい。この場合、閾値と比較して低いとみなされる範囲が有効範囲であり、残部が非有効範囲である。
【００４８】
例えば、マーカーがマーカー（Ｃ）から選択される場合は、マーカーの発現レベルが閾値と比較して高い場合に頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が有効であると予測してよい。また、マーカーの発現レベルが高いほど、頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が有効である可能性が高いと予測してもよい。また、マーカーの発現レベルが高いほど、頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性が高いと予測してもよい。この場合、閾値と比較して高いとみなされる範囲が有効範囲であり、残部が非有効範囲である。
【００４９】
閾値は、頭頸部扁平上皮癌の種類、マーカーの種類、マーカーの発現データの種類、所望の予測精度等の諸条件に応じて、当業者が適宜設定することができる。閾値を決定する手段は、特に制限されない。閾値は、例えば、集団を２群に区分するためのデータ解析に利用される公知の手法に従って決定することができる。
【００５０】
閾値は、例えば、頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性が明らかである被検者（「対照被検者」ともいう）について測定されたマーカーの発現レベルに基づいて決定することができる。対照被検者は、それに由来する頭頸部扁平上皮癌試料を利用できるものであって、且つ、頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性が明らかであるものであれば、特に制限されない。すなわち、対照被検者としては、頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が実施された患者であって、以てその有効性が明らかとなっているものが挙げられる。対照被検者としては、頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が有効である被検者（「感受性被検者」ともいう）や頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が有効でない被検者（「耐性被検者」ともいう）が挙げられる。閾値は、感受性被検者について測定されたマーカーの発現レベルのみに基づいて決定してもよく、耐性被検者について測定されたマーカーの発現レベルのみに基づいて決定してもよく、感受性被検者と耐性被検者の両方について測定されたマーカーの発現レベルに基づいて決定してもよい。閾値は、通常、感受性被検者と耐性被検者の両方について測定されたマーカーの発現レベルに基づいて決定してよい。感受性被検者と耐性被検者は、それら被検者における頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性に応じて適宜区分できる。例えば、放射線療法により頭頸部扁平上皮癌が完治または寛解した場合に被検者を感受性被検者としてよい。また、例えば、放射線療法の実施後に頭頸部扁平上皮癌の再発なく１年間、３年間、５年間、または１０年間経過した場合に被検者を感受性被検者としてもよい。感受性被検者と耐性被検者の人数は、頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性の予測が所望の精度で可能となる閾値が得られる限り、特に制限されない。感受性被検者と耐性被検者の人数は、それぞれ、１人であってもよく、２人またはそれ以上であってもよい。感受性被検者と耐性被検者の人数は、それぞれ、通常、複数名であってよい。感受性被検者と耐性被検者の人数は、それぞれ、
例えば、５人以上、１０人以上、２０人以上、または５０人以上であってもよい。
【００５１】
感受性被検者について測定されたマーカーの発現レベルのみに基づいて閾値を決定する場合には、例えば、感受性被検者の複数個体で測定されたマーカーの発現レベルの上限から下限までの範囲から選択される値、例えば平均値、を閾値として設定してもよい。また、例えば、感受性被検者の複数個体で測定されたマーカーの発現レベルの分布において、感受性被検者の所定の割合が有効範囲に含まれるように閾値を決定してもよい。所定の割合とは、例えば、７０％以上、８０％以上、９０％以上、９５％以上、９７％以上、または１００％であってよい。
【００５２】
耐性被検者について測定されたマーカーの発現レベルのみに基づいて閾値を決定する場合には、例えば、耐性被検者の複数個体で測定されたマーカーの発現レベルの上限から下限までの範囲から選択される値、例えば平均値、を閾値として設定してもよい。また、例えば、耐性被検者の複数個体で測定されたマーカーの発現レベルの分布において、耐性被検者の所定の割合が非有効範囲に含まれるように閾値を決定してもよい。所定の割合とは、例えば、７０％以上、８０％以上、９０％以上、９５％以上、９７％以上、または１００％であってよい。
【００５３】
感受性被検者と耐性被検者でマーカーの発現レベルを測定した結果の両方に基づいて閾値を決定する場合には、例えば、感受性被検者の所定の割合が有効範囲に含まれ、且つ、耐性被検者の所定の割合が非有効範囲に含まれるように閾値を決定してもよい。感受性被検者の内の有効範囲に含まれるものの割合、および、耐性被検者の内の非有効範囲に含まれるものの割合は、いずれも高い方が好ましい。これらの割合は、それぞれ、例えば、７０％以上、８０％以上、９０％以上、９５％以上、９７％以上、または１００％であってよい。これらの割合の両方を高くすることが難しい場合は、例えば、本発明の方法による予測結果の利用目的等の諸条件に応じて、いずれかの割合が優先的に高くなるように閾値を設定してもよい。例えば、頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が有効である患者にできる限り漏れなく放射線療法を実施することを目的とする場合は、偽陰性率（頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が有効である被検者について、放射線療法が有効でないと予測される比率）を下げるために、感受性被検者の内の有効範囲に含まれるものの割合が優先的に高くなるように閾値を設定してよい。また、例えば、頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が有効でない患者を放射線療法の対象からできる限り除外することを目的とする場合は、偽陽性率（頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が有効でない被検者について、放射線療法が有効であると予測される比率）を下げるために、耐性被検者の内の非有効範囲に含まれるものの割合が優先的に高くなるように閾値を設定してよい。
【００５４】
閾値の決定は、例えば、ソフトウェアを用いて実施してもよい。例えば、統計解析ソフトウェアを用い、耐性被検者と感受性被検者とを統計学的に最も適切に判別できるような閾値を決定してもよい。そのようなソフトウェアとしては、「Ｒ」等の統計解析ソフトウェアが挙げられる。
【００５５】
具体的には、例えば、miR-130bの場合、U6とRNU48の発現レベルの相加平均に対して、
発現量が5.372Δct以上である（すなわち、発現量が、U6とRNU48の相加平均を1とした場
合の相対値として2-5.372以下である）場合に頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が有
効であると予測してもよい。また、具体的には、例えば、miR-365bの場合、U6とRNU48の
発現レベルの相加平均に対して、発現量が5．501Δct以上である（すなわち、発現量が、U6とRNU48の相加平均を1とした場合の相対値として2-5.501以下である）場合に頭頸部扁
平上皮癌に対して放射線療法が有効であると予測してもよい。なお、上記発現レベルの記載における「U6とRNU48の発現レベルの相加平均に対して」とは、マーカーの発現レベル
を特定するための便宜上の記載であり、実際にU6とRNU48の発現レベルの相加平均を基準
として用いることを要しない。すなわち、例えば、U6とRNU48の発現レベルの相加平均に
代えて、他のハウスキーピング遺伝子の発現レベルを基準として用いてもよい。その場合、上記発現レベルの記載における数値（Δct値や相対値）は、他のハウスキーピング遺伝子の発現レベルに応じて適宜読み替えればよい。すなわち、例えば、発現レベルがU6とRNU48の発現レベルの相加平均の半分であるハウスキーピング遺伝子を基準とする場合、上
記発現レベルの記載における相対値は、いずれも２倍に読み替えればよい。
【００５６】
複数のマーカーを組み合わせて利用する場合、少なくとも１種のマーカーが陽性であれば頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が有効であると予測してもよく、全てのマーカーが陽性である場合のみ頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が有効であると予測してもよい。例えば、１種以上、２種以上、５種以上、１０種以上、２０種以上、５０種以上、１００種以上のマーカーが陽性であれば頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が有効であると予測してもよい。また、例えば、利用したマーカーの１０％以上、３０％以上、５０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、９５％以上、９７％以上、または１００％のマーカーが陽性であれば頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が有効であると予測してもよい。また、陽性と判定されるマーカーの数が多いほど、頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効である可能性が高いと予測してもよい。また、陽性と判定されるマーカーの数が多いほど、頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性が高いと予測してもよい。
【００５７】
複数のマーカーを組み合わせて利用する場合、少なくとも１種のマーカーが陰性であれば頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が有効でないと予測してもよく、全てのマーカーが陰性である場合のみ頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が有効でないと予測してもよい。例えば、１種以上、２種以上、５種以上、１０種以上、２０種以上、５０種以上、１００種以上のマーカーが陰性であれば頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が有効でないと予測してもよい。また、例えば、利用したマーカーの１０％以上、３０％以上、５０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、９５％以上、９７％以上、または１００％のマーカーが陰性であれば頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が有効でないと予測してもよい。また、陰性と判定されるマーカーの数が多いほど、頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効でない可能性が高いと予測してもよい。また、陰性と判定されるマーカーの数が多いほど、頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性が低いと予測してもよい。
【００５８】
複数のマーカーを組み合わせて利用する場合、複数回の予測を実施してもよい。例えば、少なくとも１種のマーカーの発現レベルを指標として一旦予測を行い、さらに他の少なくとも１種のマーカーの発現レベルを指標として追加で予測を行うことにより、予測の精度を高めてもよい。
【００５９】
また、複数のマーカーを用いる場合、予測工程は、各マーカーの発現レベルの個別の高低を直接指標とせずに、すなわち各マーカーの発現レベルに個別の閾値を設定せずに、多変量解析により総合的に実施することもできる。すなわち、例えば、感受性被検者と耐性被検者について複数のマーカーの発現レベルを多変量解析することにより、頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が有効であると予測される区分および／または頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が有効でないと予測される区分を設定することができる。区分は、頭頸部扁平上皮癌の種類、マーカーの種類、マーカーの発現データの種類、所望の予測精度等の諸条件に応じて、当業者が適宜設定することができる。上述した閾値の設定についての記載は、多変量解析による区分の設定にも準用できる。被検者がそれらのいずれかの区分に分類されるかを確認することにより、該被検者における頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性を予測することができる。多変量解析としては、主成分分析、因子分析、自己組織化地図、クラスター分析、判別分析、重回帰分析、正準相関分析が挙げられる
。多変量解析は、例えば、上述したようなソフトウェアを用いて実施してもよい。
【００６０】
＜３＞本発明のキット
本発明は、本発明の方法を実施するために用いることのできるキットを提供する。同キットを、「本発明のキット」ともいう。
【００６１】
本発明のキットとしては、頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性を予測するためのキットや、頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性を予測するための指標として用いられるデータを取得するためのキットが挙げられる。本発明のキットは、例えば、被検者から分離された頭頸部扁平上皮癌試料における上記マーカーの発現レベルを測定することができるように構成されていてよい。すなわち、本発明のキットは、具体的には、例えば、被検者から分離された頭頸部扁平上皮癌試料における上記マーカーの発現レベルを測定するための構成要素を含むキットであってよい。そのような構成要素としては、試薬や器具が挙げられる。そのような構成要素は、マーカーの発現レベルを測定する手段等の諸条件に応じて適宜設定できる。
【００６２】
試薬としては、プライマーやプローブが挙げられる。プライマーとしては、マーカーの転写産物からｃＤＮＡを合成するために用いることができるプライマーや、該ｃＤＮＡからｃＲＮＡを合成するために用いることができるプライマーが挙げられる。プローブとしては、マーカーの転写産物、ｃＤＮＡ、ｃＲＮＡ等の核酸を検出するためのプローブや、マーカーの翻訳産物を検出するためのプローブが挙げられる。プローブとして、具体的には、ＤＮＡプローブ等の核酸プローブ、抗体、アプタマーが挙げられる。器具としては、マイクロアレイが挙げられる。マイクロアレイには、例えば、プローブ等の試薬が配置されていてよい。
【００６３】
＜４＞本発明のプログラム
本発明は、本発明の方法に含まれる工程をコンピュータに実行させるプログラムを提供する。同プログラムを、「本発明のプログラム」ともいう。
【００６４】
すなわち、本発明においては、本発明の方法に含まれる工程をコンピュータが実行してもよい。コンピュータは、本発明の方法に含まれる工程の一部または全部を実施してよい。コンピュータは、例えば、測定工程および／または予測工程を実施してよい。
【００６５】
具体的には、例えば、医療関係者は、被験体から頭頸部扁平上皮癌試料を分離し、必要により前処理を行い、マーカー測定装置にセットすることができる。コンピュータは、マーカー測定装置に頭頸部扁平上皮癌試料中のマーカーの発現レベルを測定させ、測定結果を取得することができる。コンピュータは、さらに、測定結果に基づいて被検者における頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性を予測することができる。コンピュータは、さらに、そのようにして得られた予測結果を出力することができ、以て医療関係者は予測結果を取得することができる。
【００６６】
本発明のプログラムは、コンピュータが読み取り可能な記録媒体に記録され、提供されてよい。「コンピュータが読み取り可能な記録媒体」とは、データやプログラム等の情報が電気的、磁気的、光学的、機械的、または化学的作用等により蓄積され、さらに蓄積された情報をコンピュータから読み取ることのできる記録媒体をいう。そのような記録媒体としては、フロッピー（登録商標）ディスク、光磁気ディスク、CD-ROM、CD-R/W、DVD-ROM、DVD-R/W、DVD-RAM、DAT、8mmテープ、メモリカード、ハードディスク、ROM（リードオンリーメモリ）、SSDが挙げられる。また、本発明のプログラムは、コンピュータにより
実行される各ステップが別個のプログラムとして記録されていてもよい。
【実施例】
【００６７】
以下、非限定的な実施例により本発明をさらに具体的に説明する。
【００６８】
＜１＞miR-130bおよびmiR-365bとHPV陰性中咽頭扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性
との相関の評価
放射線療法が実施されたHPV陰性中咽頭扁平上皮癌患者32例について、放射線療法の実
施前に分離された8μm厚のFFPE切片（病理診断科で保管されているブロックから切り出したもの）3〜5枚から、HE染色標本を見ながらメスを用いて癌部を切り出し、サンプルとした。Maxwell RSC RNA FFPE kit（Promega, AS1440）を用いてサンプルを前処理した後、Maxwell RSC miRNA Tissue kit（Promega, AS1460）を用いてサンプルからmicro RNAを抽
出した。次に、Taqman Micro RNA Reverse Transcription（Applied Biosystems）を用いてmiR-130bまたはmiR-365b特異的に逆転写してcDNAを合成し、Light cycler 480 probes master（Roche）でqPCRを実施した。miR-130bおよびmiR-365bの発現レベルを、内部標準
に対する相対量として算出した。内部標準としては、U6とRNU48の相加平均を用いた。miR-130bについては、5.372Δct以上（すなわち、発現量が、U6とRNU48の相加平均を1とした場合の相対値として2-5.372以下）のものを低発現群、5.372Δct未満（すなわち、発現量が、U6とRNU48の相加平均を1とした場合の相対値として2-5.372超）のものを高発現群と
した。miR-365bについては、5.501Δct以上（すなわち、発現量が、U6とRNU48の相加平均を1とした場合の相対値として2-5.501以下）のものを低発現群、5.501Δct未満（すなわ
ち、発現量が、U6とRNU48の相加平均を1とした場合の相対値として2-5.501超）のものを
高発現群とした。各RNAの逆転写の条件は以下の通りである。
【００６９】
＜miR-130b＞
TaqMan(R) MicroRNA Assays INV, S
Assay ID: 000456
&#29983;&#29289;&#31278;: Human
Assay Name: hsa-miR-130b
Scale :S (50 RT 150 PCR rxns)
Part Number: 4427975
【００７０】
＜miR-365b＞
TaqMan(R) MicroRNA Assays INV, S
Assay ID: 001020
&#29983;&#29289;&#31278;: Human
Assay Name: hsa-miR-365
Scale :S (50 RT 150 PCR rxns)
Part Number: 4427975
【００７１】
＜RNU48＞
TaqMan(R) MicroRNA Assays MTO, M
Assay ID: 001006
&#29983;&#29289;&#31278;: Mature miRNA Control
Assay Name: RNU48
Scale :M (750 RT 750 PCR rxns)
Part Number: 4440887
【００７２】
＜U6＞
TaqMan(R) MicroRNA Assays MTO, M
Assay ID: 001973
&#29983;&#29289;&#31278;: Mature miRNA Control
Assay Name: U6 snRNA
Scale :M (750 RT 750 PCR rxns)
Part Number: 4440887
【００７３】
miR-130bおよびmiR-365bの発現レベルと放射線療法の予後との関係を図１に示す。miR-130bおよびmiR-365bのいずれについても、低発現群では、高発現群と比較して、Overall Survival（全生存期間）が延長する傾向が認められ、また、Progression-Free Survival
（無増悪生存期間）が有意に延長していた。すなわち、これらのmicro RNAの発現レベル
がHPV陰性中咽頭扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性と相関していることが明らかと
なった。よって、これらのmicro RNAは、HPV陰性中咽頭扁平上皮癌等の頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性を予測するためのバイオマーカーとして有用であると考えられる。
【００７４】
＜２＞RNA-seqを利用したマーカーのスクリーニング
NIH（National Institutes of Health）のTCGA（The Cancer Genome Atlas）から、放
射線療法が実施されたHPV陰性頭頸部扁平上皮癌患者60例について、放射線療法の実施前
に分離された癌細胞における遺伝子の発現データ（RNA-seqデータ）を取得した。60例の
内、放射線療法の実施後、本実験の実施時点までHPV陰性頭頸部扁平上皮癌の再発なく経
過した50例を放射線療法感受性群、それ以外の10例を放射線療法耐性群に区分した。RNA-seqデータに基づき、各遺伝子の発現レベルについて、感受性群と耐性群で２群間比較を
実施した。２群間比較は、統計解析ソフトウェア「Ｒ」を用い、Limmaにて実施した。
【００７５】
その結果、マーカー（Ｂ）および（Ｃ）として記載した計2237遺伝子の発現レベルが、感受性群と耐性群で有意に相違していた（p < 0.05且つq < 0.05）。具体的には、マーカー（Ｂ）の発現レベルは耐性群で有意に高く、特にマーカー（Ｂ１）の発現レベルは耐性群で感受性群の２倍以上であった。また、マーカー（Ｃ）の発現レベルは感受性群で有意に高く、特にマーカー（Ｃ１）の発現レベルは感受性群で耐性群の２倍以上であった。
【００７６】
＜３＞ＰＣＡによるHPV陰性頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性の予測（１）
上記＜２＞で用いたHPV陰性頭頸部扁平上皮癌症例60例について、マーカー（Ｂ）およ
び（Ｃ）として記載した計2237遺伝子の発現レベルの主成分分析（ＰＣＡ）を実施した。
【００７７】
結果を図２に示す。これら2237遺伝子の発現レベルを指標とすることにより、耐性群と感受性群とを高精度に分離できた。例えば、楕円で囲んだ部分には耐性群が選択的に区分されており、感受性群は矢印で示した２例しか含まれていない。よって、これらの遺伝子は、HPV陰性頭頸部扁平上皮癌等の頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性を予測
するためのバイオマーカーとして有用であると考えられる。
【００７８】
＜４＞ＰＣＡによるHPV陰性頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性の予測（２）
上記＜２＞で用いたHPV陰性頭頸部扁平上皮癌症例60例について、上記2237遺伝子からcellular response to DNA damage stimulusに関与するグループ（マーカー（Ｘ）として
記載した50遺伝子）およびDNA repairに関与するグループ（マーカー（Ｙ）として記載した49遺伝子）を選択し、それぞれ、発現レベルの主成分分析（ＰＣＡ）を実施した。
【００７９】
その結果、いずれのグループを対象とした場合にも、上記2237遺伝子全てを対象とした場合と同等の分離能が得られた。よって、これらのグループの遺伝子は、HPV陰性頭頸部
扁平上皮癌等の頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性を予測するためのバイオマーカーとして有用であると考えられる。
【図１】
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【図２】
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