(57)【要約】      （修正有）【課題】２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸又はその誘導体の吸収性が改善された組成物の提供。【解決手段】全組成物の５重量％から６０重量％の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩；全組成物の１５重量％から６０重量％の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）油；および全組成物の１０重量％から６０重量％の非イオン性界面活性剤を含む組成物。【選択図】図１１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
全組成物の５重量％から６０重量％の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩；全組成物の１５重量％から６０重量％の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）油；および全組成物の１０重量％から６０重量％の非イオン性界面活性剤を含む組成物。
【請求項２】
水性媒体と接触してナノまたはマイクロエマルションを形成する事前濃縮物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
共溶媒をさらに含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩が、その（Ｒ）−エナンチオマーとして存在している、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩が、その（Ｓ）−エナンチオマーとして存在している、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩が、その（Ｒ）−および（Ｓ）−エナンチオマーの混合物として存在している、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸
【化１】
2019163325.tif 000035
を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸が、その（Ｒ）−エナンチオマー
【化２】
2019163325.tif 000036
として存在している、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸が、その（Ｓ）−エナンチオマー
【化３】
2019163325.tif 000037
として存在している、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸が、その（Ｒ）−および（Ｓ）−エナンチオマーの混合物として存在している、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
塩が、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタノエートおよびＬｉ+、Ｎａ+、Ｋ+、ＮＨ4+、Ｍｇ2+
、Ｃａ2+から選択されるイオン、ならびにメグルミンの四級化イオン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、ジエチルアミン、アルギニン、エチレンジアミン、ピペラジン、およびプロトン化キトサンの塩から形成される、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
塩が、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタノエートならびにＮａ+、Ｍｇ2+およびＣａ2+から選
択されるイオンから形成される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
塩が、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸ナトリウム
【化４】
2019163325.tif 000038
である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
塩が、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸カルシウム
【化５】
2019163325.tif 000039
である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１５】
塩が、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸マグネシウム
【化６】
2019163325.tif 000040
である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１６】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸が、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはフェニルエステルから選択されるエステル誘導体として存在している、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
エステル誘導体が、メチル、エチル、プロピルまたはｎ−ブチルエステルから選択される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
エステル誘導体が、エチルエステル、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸エチル
【化７】
2019163325.tif 000041
である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
中鎖トリグリセリド油が、Ｃ8〜Ｃ10トリグリセリドを含む、請求項１から１８のいず
れか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
中鎖トリグリセリドが、カプリン酸およびカプリル酸に由来する、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
中鎖トリグリセリド油が、５０から８０％の間のカプリル酸および２０から５０％の間のカプリン酸を含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
中鎖トリグリセリド油が、約５０から６０％のカプリル酸および約４０から５０％のカプリン酸を含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２３】
ＭＣＴ油がＭｉｇｌｙｏｌ８１２Ｎである、請求項１９から２２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２４】
界面活性剤が、ポリソルベート、ソルビタンエステル、（（ポリ（エチレンオキシド））−（ポリ（プロピレンオキシド））（ＰＥＯ−ＰＰＯ）−ブロックコポリマー、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）ヒマシ油、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）ヒマシ硬化油、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）−６０−ヒマシ硬化油、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）−ステアリン酸、リン脂質、およびこれらの混合物から選択される、請求項１から２３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
界面活性剤が、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）−２０−ソルビタンモノオレエート、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｃｒｉｌｌｅｔ４、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）−２０−ソルビタンモノラウレート、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｃｒｉｌｌｅｔ１、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ／Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ６８、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）アルキルエーテル、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）−１０−オレイルエーテルおよびＢｒｉｊ９６Ｖから選択される、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
界面活性剤が、Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ−ＥＬ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ  ＲＨ４０、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｓｐａｎ８０、Ｂｒｉｊ９７、およびこれらの混合物から選択される、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
界面活性剤が、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５、およびこれらの混合物から選択される、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
共溶媒が、Ｃ1からＣ6のアルコール、エタノール、ベンジルアルコール、アルカンジオールおよびトリオール、グリコールエーテル、プロピレングリコール（ＰＧ）、グリセロール、テトラグリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧ４００、ピロリドン誘導体、２−ピロリドン、トリアセチン、ならびにこれらの混合物から選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項２９】
共溶媒が、ＰＥＧ４００およびベンジルアルコールから選択される、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
共溶媒がＰＥＧ４００である、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３１】
全組成物の０重量％から２０重量％の共溶媒を含む、請求項３から３０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３２】
全組成物の０重量％から１０重量％の共溶媒を含む、請求項３から３１のいずれか一項
に記載の組成物。
【請求項３３】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩、ＭＣＴ油、およびポリソルベートから選択される界面活性剤、ならびに共溶媒ＰＥＧ４００を含む、請求項１から３２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３４】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩、ＭＣＴ油、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５、およびＰＥＧ４００を含む、請求項１から３２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３５】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩、ＭＣＴ油、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０、およびＳｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５を含む、請求項１から３２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３６】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩、ＭＣＴ油、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５、およびＰＥＧ４００を含む、請求項１から３２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３７】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩、ＭＣＴ油、およびＴｗｅｅｎ８０を含む、請求項１から３２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３８】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩、ＭＣＴ油、およびＴｗｅｅｎ２０を含む、請求項１から３２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３９】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩、Ｔｗｅｅｎ２０、およびＭｉｇｌｙｏｌ８１２Ｎを含む、請求項１から３２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４０】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸を含む、請求項３３から３９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４１】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸エチルを含む、請求項３３から３９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４２】
全組成物の５重量％から４６重量％の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸；全組成物の２０重量％から４９重量％の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）油；および全組成物の３０重量％から６０重量％の非イオン性界面活性剤を含む、請求項１から４１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４３】
全組成物の１５重量％から４８重量％の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸；全組成物の２０重量％から４０重量％の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）油；および全組成物の３０重量％から５０重量％の非イオン性界面活性剤を含む、請求項１から４２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４４】
全組成物の４０重量％から４８重量％の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸；全組成物の２０重量％から３０重量％の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）油；および全組成物の３０重量％から４０重量％の非イオン性界面活性剤を含む、請求項１から４３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４５】
全組成物の１０重量％から２５重量％の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸；全組成物の３５重量％から４９重量％の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）油；および全組成物の３５重量％から５０重量％の非イオン性界面活性剤を含む、請求項１から４４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４６】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、Ｔｗｅｅｎ２０、およびＭｉｇｌｙｏｌ８１２Ｎを、約２．５〜３．５：３．５〜４．５：２．５〜３．５の重量比で含む、請求項１から４５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４７】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、Ｔｗｅｅｎ２０、およびＭｉｇｌｙｏｌ８１２Ｎを、約３：４：３の重量比で含む、請求項１から４６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４８】
組成物１ｇ当たり約２５０ｍｇから約３５０ｍｇの２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸；約３５０ｍｇから約４５０ｍｇのＴｗｅｅｎ２０および約２５０ｍｇから約３５０ｍｇのＭｉｇｌｙｏｌ８１２Ｎを含む、請求項１から４７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４９】
組成物１ｇ当たり約２２５ｍｇから約３２５ｍｇの２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸；約３２５ｍｇから約４２５ｍｇのＴｗｅｅｎ２０および約２２５ｍｇから約３２５ｍｇのＭｉｇｌｙｏｌ８１２Ｎを含む、請求項１から４８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５０】
組成物１ｇ当たり約３００ｍｇの２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸；約４００ｍｇのＴｗｅｅｎ２０および約３００ｍｇのＭｉｇｌｙｏｌ８１２Ｎを含む、請求項１から４９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５１】
抗酸化剤をさらに含む、請求項１から５０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５２】
抗酸化剤が、α−トコフェロール（ビタミンＥ）、ＥＤＴＡカルシウム二ナトリウム、アルファトコフェロール酢酸エステル、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）およびブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）から選択される、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５３】
抗酸化剤が、α−トコフェロールおよびブチル化ヒドロキシアニソールから選択される
、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５４】
抗酸化剤がブチル化ヒドロキシアニソールである、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５５】
約１００ｍｇの２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、約１３３ｍｇのＴｗｅｅｎ２０、約１００ｍｇのＭｉｇｌｙｏｌ８１２Ｎ、および約１５０〜３００ｐｐｍのブチル化ヒドロキシアニソールを含む、請求項１から５４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５６】
約５０ｍｇの２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、約１６２ｍｇのポリソルベート２０、約１２１ｍｇのＭｉｇｌｙｏｌ８１２Ｎ、および約１５０〜３００ｐｐｍのブチル化ヒドロキシアニソールを含む、請求項１から５５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５７】
約４６ｗｔ％の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、約２３ｗｔ％のＭｉｇｌｙｏｌ８１２Ｎ、約３１ｗｔ％のポリソルベート２０、ポリソルベート８０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬまたはＳｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５などの界面活性剤、および約１５０〜３００ｐｐｍのブチル化ヒドロキシアニソールを含む、請求項１から５６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５８】
全組成物の５重量％から６０重量％の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸マグネシウム、全組成物の１５重量％から６０重量％の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）油、および全組成物の１０重量％から６０重量％の非イオン性界面活性剤を含む、請求項１から５７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５９】
全組成物の２０重量％から６０重量％の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸マグネシウム；全組成物の４０重量％から６０重量％の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）油；および全組成物の１０重量％から２５重量％の非イオン性界面活性剤を含む、請求項１から５８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６０】
全組成物の約１１〜４０重量％の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸マグネシウムと、全組成物の約６０〜８９重量％の、ポリソルベートおよび中鎖トリグリセリドを含む混合物とを含み、ポリソルベートと中鎖トリグリセリドの重量比が約２：３〜３：２である、請求項１から５９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６１】
全組成物の約０〜１５重量％の共溶媒をさらに含み、共溶媒が、ポリソルベートおよび中鎖トリグリセリドを含む混合物の０〜１５重量％と置き換わる、請求項６０に記載の組成物。
【請求項６２】
共溶媒がベンジルアルコールである、請求項６１に記載の組成物。
【請求項６３】
ポリソルベートと中鎖トリグリセリドの重量比が約３：２である、請求項６０に記載の組成物。
【請求項６４】
エマルションの粒子径分布が単分散である、請求項１から６３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６５】
エマルションの粒子径が約１５０ｎｍから約３５０ｎｍの範囲である、請求項６４に記載の組成物。
【請求項６６】
経口使用のために製剤化されている、請求項１から６５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６７】
カプセル、液体充填錠剤、またはビーズの形態である、請求項１から６６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６８】
カプセルまたはカプセルインカプセルの形態である、請求項６７に記載の組成物。
【請求項６９】
カプセルが酸耐性カプセルである、請求項６８に記載の組成物。
【請求項７０】
カプセルがアルギン酸カプセルである、請求項６８に記載の組成物。
【請求項７１】
カプセルがゼラチンカプセルである、請求項６８に記載の組成物。
【請求項７２】
カプセルが軟または硬ゼラチンカプセルである、請求項７１に記載の組成物。
【請求項７３】
カプセルがＡタイプゼラチン、Ｂタイプゼラチン、およびこれらの混合物から作られる、請求項７１に記載の組成物。
【請求項７４】
ビーズがサシェの形態で存在している、請求項６７に記載の組成物。
【請求項７５】
全組成物の５重量％から６０重量％の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩；全組成物の１５重量％から６０重量％の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）油；および全組成物の１０重量％から６０重量％の非イオン性界面活性剤を含む医薬組成物を含む、自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）または自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）。
【請求項７６】
共溶媒をさらに含む、請求項７５に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）または自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）。
【請求項７７】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩が、その（Ｒ）−エナンチオマー、（Ｓ）−エナンチオマーとして、またはその（Ｒ）−および（Ｓ）−エナンチオマーの混合物として存在している、請求項７５または７６に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）または自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）。
【請求項７８】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸を含む、請求項７５から７７のいずれか一項に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）または自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）。
【請求項７９】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７
−ペンタエニルオキシ）ブタン酸マグネシウム、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸カルシウム、または２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸ナトリウムを含む、請求項７５から７７のいずれか一項に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）または自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）。
【請求項８０】
中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）油がＭｉｇｌｙｏｌ８１２Ｎである、請求項７５から７９のいずれか一項に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）または自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）。
【請求項８１】
非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート、ソルビタンエステル、（（ポリ（エチレンオキシド））−（ポリ（プロピレンオキシド））（ＰＥＯ−ＰＰＯ）−ブロックコポリマー、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）ヒマシ油、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）ヒマシ硬化油、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）−６０−ヒマシ硬化油、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）−ステアリン酸、リン脂質、およびこれらの混合物から選択される、請求項７５から８０のいずれか一項に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）または自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）。
【請求項８２】
非イオン性界面活性剤が、Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ−ＥＬ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ  ＲＨ４０、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｓｐａｎ８０、Ｂｒｉｊ９７、およびこれらの混合物から選択される、請求項８１に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）または自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）。
【請求項８３】
界面活性剤が、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５、およびこれらの混合物から選択される、請求項８２に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）または自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）。
【請求項８４】
α−トコフェロール（ビタミンＥ）、ＥＤＴＡカルシウム二ナトリウム、アルファトコフェロール酢酸エステル、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）およびブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）から選択される抗酸化剤をさらに含む、請求項７５から８３に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）または自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）。
【請求項８５】
全組成物の５重量％から４６重量％の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸；全組成物の２０重量％から４９重量％の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）油；および全組成物の３０重量％から６０重量％の非イオン性界面活性剤を含む、請求項７５から７８に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）または自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）。
【請求項８６】
組成物１ｇ当たり約２５０ｍｇから約３５０ｍｇの２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、約３５０ｍｇから約４５０ｍｇのＴｗｅｅｎ２０および約２５０ｍｇから約３５０ｍｇのＭｉｇｌｙｏｌ８１２Ｎを含む、請求項８５に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）または自己乳化薬物送
達システム（ＳＥＤＤＳ）。
【請求項８７】
組成物１ｇ当たり約３００ｍｇの２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、約４００ｍｇのＴｗｅｅｎ２０および約３００ｍｇのＭｉｇｌｙｏｌ８１２Ｎを含む、請求項８５に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）または自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）。
【請求項８８】
約１００ｍｇの２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、約１３３ｍｇのＴｗｅｅｎ２０、約１００ｍｇのＭｉｇｌｙｏｌ８１２Ｎ、および約１５０〜３００ｐｐｍのブチル化ヒドロキシアニソールを含む、請求項８５に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）または自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）。
【請求項８９】
約５０ｍｇの２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、約１６２ｍｇのポリソルベート２０、約１２１ｍｇのＭｉｇｌｙｏｌ８１２Ｎ、および約１５０〜３００ｐｐｍのブチル化ヒドロキシアニソールを含む、請求項８５に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）または自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）。
【請求項９０】
単分散の粒子径分布であるナノまたはマイクロエマルションを形成する、請求項７５から８９に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）または自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）。
【請求項９１】
エマルションの粒子径が約１５０ｎｍから約３５０ｎｍの範囲である、請求項７５から９０に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）または自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）。
【請求項９２】
脂質代謝異常状態の予防および／または処置における使用のための、請求項１から７４のいずれか一項に記載の組成物、または、請求項７５から９１のいずれか一項に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）もしくは自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）。
【請求項９３】
前記脂質代謝異常状態が、高トリグリセリド血症（ＨＴＧ）、脂質異常症、および混合型脂質異常症である、請求項９２に記載の使用のための組成物。
【請求項９４】
トリグリセリドレベル、非ＨＤＬコレステロールレベル、ＬＤＬコレステロールレベル、および／またはＶＬＤＬコレステロールレベルの上昇の予防および／または処置における使用のための、請求項１から７４のいずれか一項に記載の組成物、または、請求項７５から９１のいずれか一項に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）もしくは自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）。
【請求項９５】
ＨＤＬコレステロールの上昇における使用のための、請求項１から７４のいずれか一項に記載の組成物、または、請求項７５から９１のいずれか一項に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）もしくは自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）。
【請求項９６】
脂肪性肝疾患の処置および／または予防における使用のための、請求項１から７４のいずれか一項に記載の組成物、または、請求項７５から９１のいずれか一項に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）もしくは自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）。
【請求項９７】
脂肪性肝疾患が非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である、請求項９６に記載の使用のための組成物。
【請求項９８】
炎症性疾患または状態の処置および／または予防における使用のための、請求項１から７４のいずれか一項に記載の組成物、または、請求項７５から９１のいずれか一項に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）もしくは自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）。
【請求項９９】
アテローム性動脈硬化の処置および／または予防における使用のための、請求項１から７４のいずれか一項に記載の組成物、または、請求項７５から９１のいずれか一項に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）もしくは自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）。
【請求項１００】
末梢性インスリン抵抗性および／または糖尿病状態の処置および／または予防における使用のための、請求項１から７４のいずれか一項に記載の組成物、または、請求項７５から９１のいずれか一項に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）もしくは自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）。
【請求項１０１】
２型糖尿病の処置および／または予防における使用のための、請求項１から７４のいずれか一項に記載の組成物、または、請求項７５から９１のいずれか一項に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）もしくは自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）。
【請求項１０２】
血漿インスリン、血中ブドウ糖および／または血清トリグリセリドの低下における使用のための、請求項１から７４のいずれか一項に記載の組成物、または、請求項７５から９１のいずれか一項に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）もしくは自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）。
【請求項１０３】
哺乳動物、特にヒトにおける使用のための、請求項１から７４に記載の組成物、または、請求項７５から９１に記載のＳＮＥＤＤＳ、ＳＭＥＤＤＳもしくはＳＥＤＤＳ。
【請求項１０４】
経口投与用の剤形である、請求項１０３に記載の使用のための組成物またはＳＮＥＤＤＳ、ＳＭＥＤＤＳもしくはＳＥＤＤＳ。
【請求項１０５】
カプセル、液体充填錠剤またはビーズ、好ましくはカプセルから選択される剤形である、請求項１０４に記載の使用のための組成物またはＳＮＥＤＤＳ、ＳＭＥＤＤＳもしくはＳＥＤＤＳ。
【請求項１０６】
１日１回、２回、３回または４回投与のための、請求項１０５に記載の使用のための組成物またはＳＮＥＤＤＳ、ＳＭＥＤＤＳもしくはＳＥＤＤＳ。
【請求項１０７】
１日１回投与のための、請求項１０５に記載の使用のための組成物またはＳＮＥＤＤＳ、ＳＭＥＤＤＳもしくはＳＥＤＤＳ。
【請求項１０８】
１日当たり投与される２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩の総用量が約５０ｍｇから約８００ｍｇの範囲である、請求項１０３から１０７のいずれかに記載の使用のための組成物またはＳＮＥＤＤＳ、ＳＭＥＤＤＳもしくはＳＥＤＤＳ。
【請求項１０９】
１日当たり投与される２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩の総用量が約２００ｍｇから約４００ｍｇの範囲である、請求項１０８に記載の使用のための組成物またはＳＮＥＤＤＳ、ＳＭＥＤＤＳもしくはＳＥＤＤＳ。
【請求項１１０】
水性媒体と接触してエマルションを形成する、請求項１０３から１０９のいずれか一項に記載の使用のための組成物またはＳＮＥＤＤＳ、ＳＭＥＤＤＳまたはＳＥＤＤＳ。
【請求項１１１】
請求項１から７４のいずれか一項に記載の組成物または請求項７５から９１のいずれか一項に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）もしくは自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）をヒトに投与することを含む、脂質代謝異常状態の予防および／または処置のための方法。
【請求項１１２】
前記脂質代謝異常状態が、高トリグリセリド血症（ＨＴＧ）、脂質異常症または混合型脂質異常症である、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１３】
請求項１から７４のいずれか一項に記載の組成物または請求項７５から９１のいずれか一項に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）もしくは自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）をヒトに投与することを含む、トリグリセリドレベル、非ＨＤＬコレステロールレベル、ＬＤＬコレステロールレベルおよび／またはＶＬＤＬコレステロールレベルの上昇の予防および／または処置のための方法。
【請求項１１４】
請求項１から７４のいずれか一項に記載の組成物または請求項７５から９１のいずれか一項に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）もしくは自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）をヒトに投与することを含む、ＨＤＬコレステロールを上昇させるための方法。
【請求項１１５】
請求項１から７４のいずれか一項に記載の組成物または請求項７５から９１のいずれか一項に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）もしくは自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）をヒトに投与することを含む、脂肪性肝疾患の処置および／または予防のための方法。
【請求項１１６】
脂肪性肝疾患が非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
請求項１から７４のいずれか一項に記載の組成物または請求項７５から９１のいずれか一項に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）もしくは自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）をヒトに投与することを含む、炎症性疾患または状態の処置および／または予防のための方法。
【請求項１１８】
請求項１から７４のいずれか一項に記載の組成物または請求項７５から９１のいずれか一項に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化薬物送
達システム（ＳＭＥＤＤＳ）もしくは自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）をヒトに投与することを含む、アテローム性動脈硬化の処置および／または予防のための方法。
【請求項１１９】
請求項１から７４のいずれか一項に記載の組成物または請求項７５から９１のいずれか一項に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）もしくは自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）をヒトに投与することを含む、末梢性インスリン抵抗性および／または糖尿病状態の処置および／または予防のための方法。
【請求項１２０】
請求項１から７４のいずれか一項に記載の組成物または請求項７５から９１のいずれか一項に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）もしくは自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）をヒトに投与することを含む、２型糖尿病の処置および／または予防のための方法。
【請求項１２１】
請求項１から７４のいずれか一項に記載の組成物または請求項７５から９１のいずれか一項に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）もしくは自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）をヒトに投与することを含む、血漿インスリン、血中ブドウ糖および／または血清トリグリセリドの低下のための方法。
【請求項１２２】
組成物またはＳＮＥＤＤＳ、ＳＭＥＤＤＳもしくはＳＥＤＤＳが経口投与される、請求項１１１から１２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２３】
全組成物の５重量％から６０重量％の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩、全組成物の１５重量％から６０重量％の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）油、および全組成物の１０重量％から６０重量％の非イオン性界面活性剤を含む組成物を、それを必要とするヒトに投与することを含む、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩の加水分解、溶解性、バイオアベイラビリティおよび／または吸収を高めるための方法であって、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩の加水分解、溶解性、バイオアベイラビリティおよび／または吸収が、同量の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）油または非イオン性界面活性剤を含まない２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩と比べた場合に高められる、方法。
【請求項１２４】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩、トリグリセリド、および界面活性剤を含む組成物を、それを必要とするヒトに投与することを含む、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩の溶解性を高めるための方法であって、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩の溶解性が、中鎖トリグリセリドまたは非イオン性界面活性剤を含まない２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩と比べた場合に高められる、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２５】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩、トリグリセリド、および界面活性剤を含む組成物をそれを必要とするヒトに投与することを含む、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩のバイオアベイラビリティを高めるための方法であって、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩のバイオアベイラビリティが、中鎖トリグリセリドまたは非イオン性界面活性剤を含まない２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩と比べた場合に高められる、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２６】
それを必要とするヒトにおいて、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩の加水分解、溶解性、バイオアベイラビリティ、および／または吸収を高めるための、全組成物の５重量％から６０重量％の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩、全組成物の１５重量％から６０重量％の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）油、および全組成物の１０重量％から６０重量％の非イオン性界面活性剤を含む組成物の使用であって、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩の加水分解、溶解性、バイオアベイラビリティおよび／または吸収が、同量の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）油または非イオン性界面活性剤を含まない２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩と比べた場合に高められる、使用。
【請求項１２７】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩の溶解性が、中鎖トリグリセリドまたは非イオン性界面活性剤を含まない２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩と比べた場合に高められる、請求項１２６に記載の使用。
【請求項１２８】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩のバイオアベイラビリティが、中鎖トリグリセリドまたは非イオン性界面活性剤を含まない２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩と比べた場合に高められる、請求項１２６に記載の使用。
【請求項１２９】
血漿中の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩のバイオアベイラビリティを増大させるための、請求項１から７４のいずれか一項に記載の組成物または請求項７５から９１のいずれか一項に記載のＳＭＥＤＤＳ、ＳＮＥＤＤＳもしくはＳＥＤＤＳの使用。
【請求項１３０】
請求項１から７４のいずれか一項に記載の組成物または請求項７５から９１のいずれか一項に記載のＳＭＥＤＤＳ、ＳＮＥＤＤＳもしくはＳＥＤＤＳ中の２−（（５Ｚ，８Ｚ，
１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸のバイオアベイラビリティが、コーン油中で製剤化された有効成分のＡＵＣと比較して前記有効成分のＡＵＣを測定した場合、少なくとも５６％増大する、請求項１２９に記載の使用。
【請求項１３１】
ヒトに投与した場合に２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩の薬物動態特性を改善するための、請求項１から７４のいずれか一項に記載の組成物または請求項７５から９１のいずれか一項に記載のＳＭＥＤＤＳ、ＳＮＥＤＤＳもしくはＳＥＤＤＳの使用。
【請求項１３２】
ヒトに投与した場合に２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩の全身および全体のバイオアベイラビリティを改善するための、請求項１から７４のいずれか一項に記載の組成物または請求項７５から９１のいずれか一項に記載のＳＭＥＤＤＳ、ＳＮＥＤＤＳもしくはＳＥＤＤＳの使用。
【請求項１３３】
ヒトに投与した場合に２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩の門脈取込みを増大させるための、請求項１から７４のいずれか一項に記載の組成物または請求項７５から９１のいずれか一項に記載のＳＭＥＤＤＳ、ＳＮＥＤＤＳもしくはＳＥＤＤＳの使用。
【請求項１３４】
ヒトに投与した場合に２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩の、用量によらない線形的な薬物動態を達成するための、請求項１から７４のいずれか一項に記載の組成物または請求項７５から９１のいずれか一項に記載のＳＭＥＤＤＳ、ＳＮＥＤＤＳもしくはＳＥＤＤＳの使用。
【請求項１３５】
ヒトに投与した場合に２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩の薬物動態学の個人差を低減するための、請求項１から７４のいずれか一項に記載の組成物または請求項７５から９１のいずれか一項に記載のＳＭＥＤＤＳ、ＳＮＥＤＤＳもしくはＳＥＤＤＳの使用。
【請求項１３６】
ヒトに投与した場合に２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩の性に基づく影響を低減するための、請求項１から７４のいずれか一項に記載の組成物または請求項７５から９１のいずれか一項に記載のＳＭＥＤＤＳ、ＳＮＥＤＤＳもしくはＳＥＤＤＳの使用。
【請求項１３７】
ヒトに投与した場合に２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩の食物との同時投与による影響を低減するための、請求項１から７４のいずれか一項に記載の組成物または請求項７５から９１のいずれか一項に記載のＳＭＥＤＤＳ、ＳＮＥＤＤＳもしくはＳＥＤＤＳの使用。
【請求項１３８】
ヒトに投与した場合に２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩の性に基づく影響を低減するための、請求項１から７４のいずれか一
項に記載の組成物または請求項７５から９１のいずれか一項に記載のＳＭＥＤＤＳ、ＳＮＥＤＤＳもしくはＳＥＤＤＳの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１３年２月２８日に出願された米国仮出願第６１／７７０，６４６号についての優先権を主張する。
【０００２】
本開示は、一般に、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩；トリグリセリド；および界面活性剤を含む組成物；ならびに、それらの使用方法に関する。より詳細には、本開示は、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸；トリグリセリド；および界面活性剤を含む組成物；ならびに、それらの使用方法に関する。本開示はさらに、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩；トリグリセリド；および界面活性剤を含む、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ｓｅｌｆ−ｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ；ＳＭＥＤＤＳ）、自己ナノ乳化薬物送達システム（ｓｅｌｆ−ｎａｎｏｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍ；ＳＮＥＤＤＳ）、または自己乳化薬物送達システム（ｓｅｌｆ−ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍ；ＳＥＤＤＳ）に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＥＰＡおよびＤＨＡなどの長鎖オメガ−３脂肪酸は、高トリグリセリド血症（ＨＴＧ）の処置において十分に確立されており、高血圧症および血栓形成促進性の状態などの慢性心疾患に関連した他の危険因子に対する有益な効果を有する。ＥＰＡおよびＤＨＡなどのオメガ−３脂肪酸はまた、免疫機能、インスリン作用、神経発達、および視覚機能も調節し得る。さらに、オメガ−３脂肪酸は、一般に、重篤な副作用を引き起こすことなく、忍容性が高い。しかしながら、ＬＤＬ−コレステロールを低下させるなど、他の心血管危険因子に対する生物学的効果が限られるため、改善された生物学的効果を有する新たなオメガ−３脂肪酸誘導体を開発する必要性がある。Ｒｏｓｓｍｅｉｓｌらは、α−置換ＥＰＡおよびＤＨＡ誘導体など、オメガ−３脂肪酸誘導体の生物学的効果を研究してきた。Ｒｏｓｓｍｅｉｓｌら（Ｏｂｅｓｉｔｙ（２００９）１７：１０２３〜１０３１）を参照。
【０００４】
国際特許出願公開ＷＯ２０１０／１２８４０１は、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸が脂質プロファイルに好ましい影響を及ぼし、ＡＰＯＥ＊３Ｌｅｉｄｅｎ．ＣＥＴＰトランスジェニックマウスモデル中のアテローム性動脈硬化発症を抑制することを開示する。具体的には、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸は、対照と比べて、総コレステロールを低下させ、ＨＤＬコレステロールを上昇させた。２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸はまた、対照と比べて、大動脈中の動脈硬化病変領域を縮小した。これらの結果は、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸およびその誘導体が、炎症、高脂血症状態、肥満、脂肪性肝疾患、アテローム性動脈硬化、末梢性インスリン抵抗性（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）、および／または糖尿病状態など、様々な状態の予防または処置に有用であり得ることを示す。２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸の生物学的試験を記載したＷＯ２０
１０／１２８４０１の５４〜５８頁およびＷＯ２０１２／０５９８１８の１４〜１６頁、ならびにそれらの文献において言及される対応する図面について参照を行う。
【０００５】
そのような予防または処置レジメにおいて有効となるように、有効成分、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩は、その生物学的な標的に到達する必要がある。しかしながら、エビデンスは、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、そのようなターゲティングが長鎖脂肪酸およびアルコールを相互変換する酵素によって複雑化されることを示唆する。さらに、脂肪酸分子のカルボン酸官能基は、細胞結合を標的とするものの、このイオン化可能な基は、腸壁のそれなど、細胞膜を分子が通過することを妨げる可能性がある。その結果、カルボン酸官能基は往々にしてエステルとして保護され、その後、血漿酵素によって加水分解される。このプロセスは、血液中で十分に速やかに生じ得ず、主に肝臓で生じ得、有効成分がその細胞標的に到達しないようにする。
【０００６】
理想的には、製剤が、医薬品有効成分（ＡＰＩ）がその標的器官、この場合は肝臓、に到達することを支援または支持すると共に、門脈取込みを増大させることでＡＰＩのバイオアベイラビリティを改善し、薬物動態特性を改善し、全身的な曝露を下げることでＡＰＩのベネフィット−リスク特性の向上をもたらし、ひいては全身性有害事象のリスクを下げることになる。
【０００７】
ＷＯ２０１０／１０３４０２およびＵＳ２０１１／００５４０２９などの文献は、界面活性剤を含む脂肪酸組成物を開示するが、具体的に、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸を開示していない。両方の文献は、ＥＰＡおよびＤＨＡなどのオメガ−３脂肪酸のバイオアベイラビリティを改善することを述べた製剤を記載しているが、性差がないこと、個人差が少ないこと、または用量比例的曝露など、薬物動態特性を改善する製剤に関して、何ら教示が与えられていない。さらに、上述の特許出願は、有効成分の食物非依存的バイオアベイラビリティを達成するという問題にも対処していない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩を含み、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける可溶化、消化、バイオアベイラビリティ、および／もしくは吸収を改善または高める一方で、細胞膜を通過し、その生物学的標的に到達する２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩の能力を維持する組成物の必要性がひき続き存在する。さらに、好ましいやり方で、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩の、性差がないこと、個人差が少ないこと、または用量比例的曝露などの、薬物動態特性が改善され、かつ、食物による影響を示さない組成物の必要性がひき続き存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本開示は、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩；トリグリセリド；および界面活性剤を含む組成物に関する。一実施形態では、本開示は、全組成物の５重量％から６０重量％の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩；全組成物の１５重量％から６０重量％の中
鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）油；および全組成物の１０重量％から６０重量％の非イオン性界面活性剤を含む組成物に関する。一実施形態では、本開示は、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのＣ1〜Ｃ6−アルキルもしくはフェニルエステル誘導体、または薬学的に許容される塩；中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）油もしくは長鎖トリグリセリド（ＬＣＴ）油から選択されるトリグリセリド；および非イオン性界面活性剤を含む組成物に関する。より詳細には、本開示は、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸；トリグリセリド；および界面活性剤を含む組成物に関する。より詳細には、本開示は、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸；ＭＣＴ油もしくはＬＣＴ油から選択されるトリグリセリド；および非イオン性界面活性剤を含む組成物に関する。本開示はさらに、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）であり、水性媒体と接触してマイクロエマルションを形成する、そのような組成物に関する。さらに、本開示は、自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）であり、水性媒体と接触してナノエマルションを形成する、そのような組成物に関する。
【００１０】
驚くべきことに、本開示の組成物または事前濃縮物は、標準的な油製剤と比べて、ミセル相中の本開示による化合物の濃度を５０％以上高めることが明らかにされている。したがって、これらのＳＭＥＤＤＳは、ｉｎ  ｖｉｖｏ状況での吸収に利用可能な医薬品有効成分（ＡＰＩ）の量の割合および程度を高める。
【００１１】
目下開示されている組成物は、例えば、カプセルまたは錠剤の形態で、例えば、ヒトペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）アイソフォームα、γもしくはδのうちの少なくとも１つの活性化または調節を含む、少なくとも１つの状態の処置、予防、または管理（ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）のために、対象に経口投与されうる。ここで、前記組成物は、例えば、高トリグリセリド血症（ＨＴＧ）、脂質異常症、および混合型脂質異常症などの脂質代謝異常状態の予防および／または処置；トリグリセリドレベル、非ＨＤＬコレステロールレベル、ＬＤＬコレステロールレベル、および／またはＶＬＤＬコレステロールレベルの上昇の予防および／または処置；ＨＤＬコレステロールの上昇；肥満もしくは過体重状態の処置および／または予防；体重の低下および／または体重増加を予防するための；例えば非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）などの脂肪性肝疾患の処置および／または予防；炎症性疾患または状態の処置および／または予防；アテローム性動脈硬化の処置および／または予防；末梢性インスリン抵抗性および／または糖尿病状態の処置および／または予防；２型糖尿病の処置および／または予防；血漿インスリン、血中ブドウ糖および／または血清トリグリセリドの低下、および／またはそれらの任意の組合せのための、パンアゴニストまたはモジュレーターとして作用する。
【００１２】
上記の概略の説明および以下の詳細な説明の両方は、単に例示的および説明的であり、特許請求される本開示の限定的なものではないことが理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】組成物Ｎｏ．１〜８の粒子径分布を示す図である。
【図２】組成物Ｎｏ．９、１４、１７および１８の粒子径分布を示す図である。
【図３】組成物Ｎｏ．２２〜２５および２７の粒子径分布を示す図である。
【図４】組成物Ｎｏ．３８および４４の粒子径分布を示す図である。
【図５】組成物Ｎｏ．７３〜７７の粒子径分布を示す図である。
【図６】組成物Ｎｏ．７３〜７７について形成されるエマルションを示す図である。
【図７】組成物Ｎｏ．６２〜６５の粒子径分布を示す図である。
【図８】組成物Ｎｏ．６６〜７２の粒子径分布を示す図である。
【図９】摂食および絶食状態の健常な男性対象に対する本開示による製剤の投与後の食物による影響における改善を示す図である。
【図１０】健常対象に対する本開示による製剤の投与後の線形性薬物動態を示す図である。
【図１１】本開示による製剤の投与後の薬物動態において個人差が少ないことを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
開示の特定の態様は、以下でより詳細に説明する。本出願において使用され、および、本明細書において明らかにされる用語および定義は、本開示での意味を表すことが意図されている。
【００１５】
単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上、別途示されない限り、複数の参照を含む。
【００１６】
「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」および「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、参照される数値または値とほぼ同じであることを意味する。本明細書で用いられる場合、「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」および「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、一般に、特定の量、頻度または値の±１０％を包含すると理解されるべきである。
【００１７】
「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物に利益を与えうる任意の処置的処置を含む。ヒト処置および獣医処置の両方が、本開示の範囲内である。処置は、現存の状態に応答し得、または予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）すなわち予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）なものでありうる。
【００１８】
本明細書で用いられる場合、「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」または「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」という用語は、（１）医療従事者（ｈｅａｌｔｈ  ｐｒａｃｔｉｔｉｏｎｅｒ）またはその者の指示の下のいずれかにより、本開示による組成物を提供する（ｐｏｖｉｄｉｎｇ）、与える（ｇｉｖｉｎｇ）、投与する（ｄｏｓｉｎｇ）および／または処方する（ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ）こと、ならびに（２）本開示による組成物を患者もしくは患者本人が取り入れる（ｐｕｔｔｉｎｇ  ｉｎｔｏ）、服用する（ｔａｋｉｎｇ）、消費する（ｃｏｎｓｕｍｉｎｇ）ことを指す。
【００１９】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩は、そのエナンチオマーを含む様々な立体異性の形態で存在しうる。一実施形態では、本開示は、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸およびその混合物のすべての光学異性体を提供する。
【００２０】
【化１】
2019163325.tif 000003
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸
【００２１】
別の実施形態では、本開示の化合物は、（Ｓ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩である。さらに別の実施形態では、本開示の化合物は、（Ｓ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸である。
【００２２】
【化２】
2019163325.tif 000004
（Ｓ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸
【００２３】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は、（Ｒ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩である。さらに別の実施形態では、本開示の化合物は、（Ｒ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸である。
【００２４】
【化３】
2019163325.tif 000005
（Ｒ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸
【００２５】
少なくとも１つの実施形態では、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸は、例えば、アルキル鎖が直鎖状または分枝状でありうるＣ1〜Ｃ6−アルキルエステルなどのエステル誘導体として存在している。
【００２６】
少なくとも１つの実施形態では、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸は、例えば、メチル、エチルまたはフェニルエステル誘導体などのエステル誘導体として存在している。
【００２７】
少なくとも１つの実施形態では、本開示の組成物は、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸エチルを含む。
【００２８】
【化４】
2019163325.tif 000006
【００２９】
少なくとも１つの実施形態では、本開示の組成物は、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸メチルを含む。
【００３０】
少なくとも１つの実施形態では、本開示の組成物は、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸フェニルを含む。
【００３１】
一実施形態では、本開示は、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩；トリグリセリド；および界面活性剤を含む組成物を提供する。
【００３２】
少なくとも１つの実施形態では、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩が、（Ｒ）−および（Ｓ）−エナンチオマーの任意の比率またはラセミ体で存在している。
【００３３】
実施形態では、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸が、少なくとも１つの不斉中心をもつ対イオンを有する塩、または少なくとも１つの不斉中心をもつアルコールのエステルとして存在している場合、化合物は、複数の立体中心を有しうる。これらの状況において、本開示の化合物はジアステレオマーとして存在しうる。したがって、少なくとも１つの実施形態では、本開示の化合物は、少なくとも１つのジアステレオマーとして存在しうる。
【００３４】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸が、例えば、国際特許出願公開第ＷＯ２０１０／１２８４０１号に記載されるように調製されうる。２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸は、薬学的に許容される塩またはエステルの形態でありうる。例えば、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸は、リン脂質、トリグリセリド、１，２−ジグリセリド、１，３−ジグリセリド、１−モノグリセリド、または２−モノグリセリドなどのエステルの形態でありうる。追加的なエステルは、以下に限定されないが、エチル、メチル、プロピル、ブチルおよびフェニルエステル、ならびにこれらの混合物を含みうる。一実施形態では、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸は、メチル、エチル、プロピルまたはｎ−ブチルエステルの形態でありうる。
【００３５】
本開示に好適な塩は、以下に限定されないが、ＮＨ4+の塩；Ｌｉ+、Ｎａ+、Ｋ+、Ｍｇ2+、またはＣａ2+などの金属イオン、ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム、（３Ｓ，５Ｓ，７
Ｓ）−アダマンタン−１−アンモニウム、１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アンモニウムなどのプロトン化第一級アミン；ピリジン−２−アンモ
ニウムなどのプロトン化アミノピリジン；ジエチルアンモニウム、２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−Ｎ−メチルヘキサン−１−アンモニウム、Ｎ−エチルナフタレン−１−アンモニウムなどのプロトン化第二級アミン；４−メチルモルホリン−４−イウムなどのプロトン化第三級アミン；およびアミノ（（４−アミノ−４−カルボキシブチル）アミノ）メタンイミニウムなどのプロトン化グアニジンまたは１Ｈ−イミダゾール−３−イウムなどのプロトン化ヘテロ環を含む。好適な塩の追加的な例は、メグルミンの四級化イオン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アルギニン、エチレンジアミン、ピペラジン、およびエタン−１，２−ジアンモニウム2+またはピペラジン−１，４−ジイウム2+などのジプロトン化ジアミンの塩を含む。本開示による他の塩は、プロトン化キトサン：
【００３６】
【化５】
2019163325.tif 000007
を含みうる。
【００３７】
本開示の少なくとも１つの実施形態では、組成物は、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸およびその薬学的に許容される塩の薬学的に有効な量（ここで、塩は一価の塩である）；トリグリセリド；ならびに界面活性剤を含む。本開示の一実施形態では、塩は、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸ナトリウム
【００３８】
【化６】
2019163325.tif 000008
である。
【００３９】
本開示の少なくとも１つの実施形態では、組成物は、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸およびその薬学的に許容される塩の薬学的に有効な量（ここで、塩は二価の塩である）；トリグリセリド；ならびに界面活性剤を含む。本開示の一実施形態では、塩は、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸マグネシウム
【００４０】
【化７】
2019163325.tif 000009
である。
【００４１】
本開示の少なくとも１つの実施形態では、塩は、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸カルシウム
【００４２】
【化８】
2019163325.tif 000010
である。
【００４３】
本明細書で用いられる場合、「薬学的に有効な量」という用語は、それを必要としている対象における少なくとも１つの健康問題の影響および／もしくは症状を処置、例えば、低減および／または緩和するのに十分な量を意味する。
【００４４】
「医薬組成物」という用語は、医療用途に好適な任意の形態の本開示による化合物を意味する。
【００４５】
目下開示される組成物は、例えば、追加的な賦形剤などの少なくとも１つの非医薬品有効成分をさらに含んでもよい。このような賦形剤は、調製が安全で、簡便で、および／またはその他使用が許容されうるように、有効成分を適用可能で効果的な調製へと可溶化する、懸濁させる、肥厚する、希釈する、乳化する、安定化する、保存する、保護する、着色する、風味付けする、および／または適合させてもよい。少なくとも１つの実施形態では、非医薬品有効成分は、コロイド状二酸化ケイ素、クロスポビドン、ラクトース一水和物、レシチン、結晶セルロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、二酸化チタン、およびキサンタンガムから選択されうる。
【００４６】
目下開示される組成物は、抗酸化剤をさらに含みうる。本開示に好適な抗酸化剤の例は、以下に限定されないが、α−トコフェロール（ビタミンＥ）、ＥＤＴＡカルシウム二ナトリウム、アルファトコフェロール酢酸エステル（ａｌｐｈａ  ｔｏｃｏｐｈｅｒｙｌ  ａｃｅｔａｔｅｓ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）およびブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）を含む。
【００４７】
目下開示される組成物は、経口投与されうる。経口投与用に、組成物は、カプセル、錠剤、ビーズの形態で、または、例えば、液体充填錠剤（ＬＬＴ）などの経口投与に好適な別の形態であってもよい。一実施形態では、ビーズはサシェの形態で存在している。一実施形態では、そのようなカプセル、ビーズまたは錠剤は、任意選択で胃耐性コーティングでコーティングされてもよい。本開示の少なくとも１つの実施形態では、組成物はゼラチンカプセルの形態である。そのようなゼラチンカプセルは、例えば、魚、ブタまたは畜牛などの供給源（ｓｏｕｒｃｅｓ）由来の動物の皮膚および骨のコラーゲンから製造される、Ａタイプゼラチン、Ｂタイプゼラチン、およびこれらの任意の組合せから作られうる。少なくとも１つの実施形態では、ゼラチンカプセルは、硬カプセルおよび軟カプセルの両方から選択されうる。一実施形態では、カプセルは、硬ゼラチンカプセルである。別の実施形態では、カプセルは、軟ゼラチンカプセルである。本開示の別の実施形態では、組成物は、Ｍ−アルギン酸、Ｇ−アルギン酸、またはＭ−およびＧ−アルギン酸の組合せから作られるアルギン酸カプセルの形態である。一実施形態では、組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）から作られるカプセルの形態である。別の実施形態では、カプセルは、カプセルインカプセルである。さらに別の実施形態では、カプセルは、酸耐性カプセルである。
【００４８】
いくつかの実施形態では、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのメチル、エチル、プロピルもしくはブチルエステルなどのエステル誘導体、またはマグネシウムなど、薬学的に許容される塩が、医薬組成物中に、全組成物の約５重量％から約４６重量％、全組成物の約５重量％から約４０重量％、全組成物の約１０重量％から約３０重量％、全組成物の約１０重量％から約２５重量％、全組成物の約１５重量％から約４８重量％、全組成物の約２０重量％から約４０重量％、全組成物の約４０重量％から約４８重量％、全組成物の約２０重量％から約３０重量％など、全組成物の約５重量％から約６０重量％の範囲の量で存在している。別の実施形態では、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩が、医薬組成物中に、薬学的に有効な量で存在している。一実施形態では、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩が、組成物中の唯一の有効成分である。
【００４９】
一実施形態では、医薬組成物は、全組成物の少なくとも１１重量％の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、メチル、エチル、プロピルもしくはブチルエステルなどのエステル誘導体、またはそれらのマグネシウムなどの薬学的に許容される塩を含む。一実施形態では、医薬組成物は、全組成物の約３０重量％の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩を含む。すなわち、組成物は、全組成物３３３ｍｇ当たり、約１００ｍｇの２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩を含む。一実施形態では、医薬組成物は、全組成物の約１５重量％の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペ
ンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩を含む。すなわち、組成物は、全組成物３３３ｍｇ当たり、約５０ｍｇの２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩を含む。一実施形態では、医薬組成物は、全組成物の約４６重量％の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩を含む。すなわち、組成物は、全組成物３３３ｍｇ当たり、約１５３ｍｇの２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩を含む。少なくとも１つの実施形態では、組成物は、１５０〜１０００ｍｇの範囲内であるカプセルなどの剤形の充填量の全組成物のうち、約５０ｍｇなど、約１００ｍｇなど、約１５０ｍｇなど、約２００ｍｇなど、約２５０ｍｇなど、約３００ｍｇなど、約３５０ｍｇなど、約４００ｍｇなど、約４５０ｍｇなど、全組成物のうち約５０ｍｇから約５００ｍｇの２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩を含む。
【００５０】
いくつかの実施形態では、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸が、医薬組成物中に、全組成物の約５重量％から約４６重量％、全組成物の約５重量％から約４０重量％、全組成物の約１０重量％から約３０重量％、全組成物の約１０重量％から約２５重量％、全組成物の約１５重量％から約４８重量％、全組成物の約２０重量％から約４０重量％、全組成物の約４０重量％から約４８重量％、全組成物の約２０重量％から約３０％重量など、約５％から約６０％までの範囲の量で存在している。別の実施形態では、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸が、組成物中に、薬学的に有効な量で存在している。
【００５１】
一実施形態では、医薬組成物は、全組成物の約３０重量％の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸を含む。すなわち、組成物は、全組成物３３３ｍｇ当たり、約１００ｍｇの２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸を含む。一実施形態では、医薬組成物は、全組成物の約１５重量％の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸を含む。すなわち、組成物は、全組成物３３３ｍｇ当たり、約５０ｍｇの２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸を含む。一実施形態では、医薬組成物は、全組成物の約４６重量％の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸を含む。すなわち、組成物は、全組成物３３３ｍｇ当たり、約１５３ｍｇの２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸を含む。少なくとも１つの実施形態では、組成物は、１５０〜１０００ｍｇの範囲内であるカプセルなどの剤形の充填量の全組成物のうち、約５０ｍｇなど、約１００ｍｇなど、約１５０ｍｇなど、約２００ｍｇなど、約２５０ｍｇなど、約３００ｍｇなど、約３５０ｍｇなど、約４００ｍｇなど、約４５０ｍｇなど、全組成物のうち約５０ｍｇから約５００ｍｇの２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸を含む。
【００５２】
いくつかの実施形態では、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸マグネシウムが、医薬組成物中に、全組成物の約２０重量％から約６０重量％など、約５％から約６０％までの範囲の
量で存在している。別の実施形態では、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸マグネシウムが、組成物中に、薬学的に有効な量で存在している。
【００５３】
一実施形態では、医薬組成物は、全組成物の約３０重量％の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸マグネシウムを含む。すなわち、組成物は、全組成物３３３ｍｇ当たり、約１００ｍｇのマグネシウム塩を含む。一実施形態では、医薬組成物は、全組成物の約１５重量％の有効成分のマグネシウム塩を含む。すなわち、組成物は、全組成物３３３ｍｇ当たり、約５０ｍｇの２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸マグネシウムを含む。一実施形態では、医薬組成物は、全組成物の約４６重量％の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸マグネシウムを含む。すなわち、組成物は、全組成物３３３ｍｇ当たり、約１５３ｍｇの２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸マグネシウムを含む。少なくとも１つの実施形態では、組成物は、１５０〜１０００ｍｇの範囲内であるカプセルなどの剤形の充填量の全組成物のうち、約５０ｍｇなど、約１００ｍｇなど、約１５０ｍｇなど、約２００ｍｇなど、約２５０ｍｇなど、約３００ｍｇなど、約３５０ｍｇなど、約４００ｍｇなど、約４５０ｍｇなど、全組成物のうち約５０ｍｇから約５００ｍｇの２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸マグネシウムを含む。少なくとも１つの実施形態では、例えば、１５０ｍｇ、３００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、および９００ｍｇなどの他のサイズのカプセルが簡便であり得る。
【００５４】
本開示のいくつかの実施形態では、カプセルの充填含量は、約０．１５０ｇから約１．２００ｇの範囲である。例えば、いくつかの実施形態では、カプセルの充填含量は、約０．３００ｇから約０．９００ｇ、約０．６００ｇから約０．９００ｇ、約０．６００ｇから約０．８００ｇ、約０．８００ｇから約１．０００ｇ、約１．０００ｇから約１．２００ｇの範囲、または中間の任意の量である。例えば、いくつかの実施形態では、カプセルの充填含量は、約０．６００ｇ、約０．８００ｇ、約１．０００ｇ、または約１．２００ｇである。
【００５５】
目下開示されるカプセルまたは他の医薬組成物は、製造工程中の酸化を抑制するために低酸素条件で製造され得る。本開示によるカプセルおよび／またはマイクロカプセルの調製は、文献中に記載の以下の方法で行われてもよい。このような方法の例は、以下に限定されないが、簡易コアセルベーション法（例えば、ＥＳ２００９３４６、ＥＰ００５２５１０、およびＥＰ０３４６８７９を参照）、複合コアセルベーション法（例えば、ＧＢ１３９３８０５を参照）、ダブルエマルション法（例えば、Ｕ．Ｓ．４，６５２，４４１を参照）、簡易エマルション法（例えば、Ｕ．Ｓ．５，４４５，８３２を参照）、および溶媒蒸発法（例えば、ＧＢ２２０９９３７を参照）を含む。これらの方法は、例えば、連続加工およびバッチサイズの自由度をもたらし得る。
【００５６】
本開示は、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩；ＭＣＴ油またはＬＣＴ油から選択されるトリグリセリド；および非イオン性界面活性剤を含む医薬組成物を提供する。例えば、本開示は、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、ＭＣＴ油から選択されるトリグリセリド；および非イオン性界面活性剤を含む医薬組成物を提供する。例えば、本開示は、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−
イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸マグネシウム、ＭＣＴ油から選択されるトリグリセリド；および非イオン性界面活性剤を含む医薬組成物、または、メチル、エチル、プロピルもしくはブチルエステルの形態の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、ＭＣＴ油から選択されるトリグリセリド；および非イオン性界面活性剤を含む医薬組成物を提供する。
【００５７】
本開示の組成物は、水性媒体と混合する場合、小さいまたは非常に小さい平均粒子径の分散を生じ得る。そのような分散は、ナノまたはマイクロエマルションとして特徴付けられ得る。例えば、送達時において、組成物は、胃液（ｇａｓｔｒｉｃ  ｆｌｕｉｄ）もしくは他の生理的流体と共に分散またはエマルションを生じると考えられ、したがって、自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）または自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）であると考えられる。
【００５８】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩の吸収は、全組成物の５重量％から６０重量％の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩；全組成物の１５重量％から６０重量％の中鎖トリグリセリド；および全組成物の１０重量％から６０重量％の非イオン性界面活性剤を含む医薬組成物をヒトに投与することで高められ、当該医薬組成物は、自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）または自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）であり、本明細書中に開示されるように水性媒体と接触してエマルションを形成する。別の実施形態では、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸の吸収は、全組成物の５重量％から６０重量％の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸；全組成物の１５重量％から６０重量％の中鎖トリグリセリド；および全組成物の１０重量％から６０重量％の非イオン性界面活性剤を含む医薬組成物をヒトに投与することで高められ、当該医薬組成物は、ＳＮＥＤＤＳまたはＳＭＥＤＤＳであり、本明細書中に開示されるように水性媒体と接触してエマルションを形成する。
【００５９】
トリグリセリド
好適なトリグリセリドは、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）油または長鎖トリグリセリド（ＬＣＴ）油から選択される。
【００６０】
本明細書で用いられる場合、「ＭＣＴ」とは、グリセロールの中鎖（６から１２個の炭素）脂肪族脂肪酸エステルを意味する。少なくとも１つの実施形態では、ＭＣＴ油は主に、カプリン酸およびカプリル酸トリグリセリドなどのＣ８〜Ｃ１０トリグリセリドを含む。したがって、少なくとも１つの実施形態では、ＭＣＴ油は、カプリン酸およびカプリル酸に由来する。少なくとも１つの実施形態では、ＭＴＣ油は、５０から８０％の間のカプリル酸および２０から５０％の間のカプリン酸を含む。一実施形態では、ＭＴＣは、例えば、約５６％のカプリル酸および約４４％のカプリン酸など、約５０から６０％のカプリル酸および約４０から５０％のカプリン酸を含む。一実施形態では、ＭＣＴは、室温で液体である。少なくとも１つの実施形態では、トリグリセリドは、欧州薬局方（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）または米国薬局方（ＵＳ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）により、ＭＴＣである。好適なＭＣＴ油の例は、Ｍｉｇｌｙｏｌ８１２Ｎである。
【００６１】
本明細書で用いられる場合、「ＬＣＴ」とは、１２個の炭素よりも長い脂肪族のテール（ｔａｉｌ）を有する脂肪酸のトリグリセリドを意味する。上限は２５個未満の炭素。好
適なＬＣＴ油は、以下に限定されないが、ゴマ油、ヒマシ油、大豆油、およびベニバナ種子油を含む。
【００６２】
少なくとも１つの実施形態では、ＭＣＴ油は、トリグリセリドとして使用される。別の実施形態では、中鎖および長鎖油の混合物が、トリグリセリドとして使用される。
【００６３】
トリグリセリドは、組成物中に、全組成物の１５重量％から５０重量％の範囲など、全組成物の２０重量％から４９重量％の範囲など、全組成物の２０重量％から４０重量％など、全組成物の２０重量％から約３０重量％の範囲など、全組成物の３５重量％から４０重量％の範囲など、全組成物の３０重量％から４０重量％など、例えば、全組成物の１５重量％から６０重量％の範囲の量で存在している。
【００６４】
４０〜６０％の範囲の医薬品有効成分含量および非イオン性界面活性剤を有し、ＭＣＴを含まない事前濃縮物は透明でありうるが、そのような事前濃縮物は胃腸媒体（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｍｅｄｉｕｍ）中で均質なエマルションまたは単分散ミセルサイズ分布を示さなかった。
【００６５】
界面活性剤
界面活性剤は、例えば、液体の表面張力または２つの液体間の表面張力を低下させ得る。例えば、本開示による界面活性剤は、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩と水溶液との間の表面張力を低下させ得る。
【００６６】
好適な界面活性剤は、以下に限定されないが、例えば、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）−２０−ソルビタンモノオレエート、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｃｒｉｌｌｅｔ４、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）−２０−ソルビタンモノラウレート、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ２０、およびＣｒｉｌｌｅｔ１などのポリソルベート；例えば、ソルビタンモノラウレート、Ｓｐａｎ２０、およびＣｒｉｌｌ１などのソルビタンエステル；例えば、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ／Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ６８などの（（ポリ（エチレンオキシド））−（ポリ（プロピレンオキシド））（ＰＥＯ−ＰＰＯ）−ブロックコポリマー；例えば、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）−１０−オレイルエーテルおよびＢｒｉｊ９６Ｖなどのポリオキシエチレン（ＰＯＥ）アルキルエーテル；例えば、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）−３５−ヒマシ油、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ−ＥＬ（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬとも称される）およびＥｔｏｃａｓ３５ＨＶなどのポリオキシエチレン（ＰＯＥ）ヒマシ油；例えば、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）−４０−ヒマシ硬化油、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ  ＲＨ４０（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＲＨ４０とも称される）、ヒマシ硬化油（ＨＣＯ）−４０、およびＣｒｏｄｕｒｅｔ４０ＬＤなどのポリオキシエチレン（ＰＯＥ）ヒマシ硬化油；例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ  ＲＨ６０、ヒマシ硬化油（ＨＣＯ）−６０などのポリオキシエチレン（ＰＯＥ）−６０−ヒマシ硬化油；例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−６６０−１２−ヒドロキシステアリン酸およびＳｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＨＳ１５とも称される）などのポリオキシエチレン（ＰＯＥ）−ステアリン酸；例えば、大豆レシチン、卵レシチン、ジオレルイルホスファチジルコリン（ｄｉｏｌｅｌｙｌ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌ  ｃｈｏｌｉｎｅ）、およびジステアロイルホスファチジルグリセロールなどのリン脂質；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）化リン脂質；ジミリストイルホスファチジルコリン；Ｓｐａｎ８０；ならびにＢｒｉｊ９７；またはこれらの混合物を含む。
【００６７】
少なくとも１つの実施形態では、界面活性剤は、Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ−ＥＬ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ  ＲＨ６０、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｓｐａｎ８０、Ｂｒｉｊ９７；およびこれらの混合
物から選択される。
【００６８】
別の実施形態では、界面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｔｗｅｅｎ８０、およびこれらの混合物から選択される。
【００６９】
一実施形態では、２つ以上の界面活性剤が使用される。
【００７０】
一実施形態では、組成物は、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０、およびＳｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５の混合物を含む。
【００７１】
別の実施形態では、組成物は、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０およびＳｏｌｕｔｏｌ
ＨＳ１５の混合物を含む。
【００７２】
別の実施形態では、組成物は、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ２０およびＳｏｌｕｔｏｌ
ＨＳ１５の混合物を含む。
【００７３】
界面活性剤は、組成物中に、全組成物の３０重量％から６０重量％など、全組成物の３０重量％から５０重量％など、全組成物の３０重量％から４０重量％など、全組成物の３５重量％から５０重量％など、全組成物の３５重量％から４５重量％など、全組成物の１０重量％から６０重量％の範囲の量で存在している。
【００７４】
本開示の少なくとも１つの実施形態では、組成物は、非イオン性の、アニオン性の、カチオン性の、および双性イオンの界面活性剤から選択される界面活性剤を含む。
【００７５】
本開示に好適な非イオン性界面活性剤の非限定例は後述する。
【００７６】
Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）界面活性剤は、両側に親水性ポリマー（ポリオキシエチレン（ポリ（エチレンオキシド）））を有する中心性（ｃｅｎｔｒａｌ）疎水性ポリマー（ポリオキシプロピレン（ポリ（プロピレンオキシド）））からなる非イオン性コポリマーである。様々な市販のＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）製品を表１に列挙する。
【００７７】
【表１】
2019163325.tif 000011
【００７８】
Ｂｒｉｊ（登録商標）は、ポリエチレンエーテルを含む非イオン性界面活性剤である。
様々な市販のＢｒｉｊ（登録商標）製品を表２に列挙する。
【００７９】
【表２】
2019163325.tif 000012
【００８０】
Ｓｐａｎ（登録商標）は、ソルビタンエステルを含む非イオン性界面活性剤である。Ｓｐａｎ（登録商標）は、Ａｌｄｒｉｃｈを含む様々な供給源から入手可能である。様々な市販のＳｐａｎ（登録商標）製品を表３に列挙する。
【００８１】
【表３】
2019163325.tif 000013
【００８２】
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）（ポリソルベート）は、ポリオキシエチレンソルビタンエステルを含む非イオン性界面活性剤である。様々な市販のＴｗｅｅｎ（登録商標）製品を表４に列挙する。
【００８３】
【表４】
2019163325.tif 000014
【００８４】
Ｍｙｒｊ（登録商標）は、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルを含む非イオン性界面活性剤である。様々な市販のＭｙｒｊ（登録商標）製品を表５に列挙する。
【００８５】
【表５】
2019163325.tif 000015
【００８６】
Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）は、非イオン性界面活性剤である。様々な市販のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）製品を表６に列挙する。
【００８７】
【表６】
2019163325.tif 000016
【００８８】
本開示によると、他の例示的な非イオン性界面活性剤は、以下に限定されないが、ジアセチルモノグリセリド；ジエチレングリコールモノパルミトステアレート；エチレングリコールモノパルミトステアレート；ベヘン酸グリセリル；ジステアリン酸グリセリル；モノリノール酸グリセリル；モノオレイン酸グリセリル；モノステアリン酸グリセリル；セトマクロゴール１０００およびポリオキシ２０セトステアリルエーテルなどのマクロゴールセトステアリルエーテル；マクロゴール１５ヒドロキシステアレート；ラウレス４およびラウロマクロゴール４００などのマクロゴールラウリルエーテル；マクロゴールモノメチルエーテル；ポリオキシル１０オレイルエーテルなどのマクロゴールオレイルエーテル；ポリオキシル４０ステアレートなどのステアリン酸マクロゴール；メンフェゴール；モノグリセリドおよびジグリセリド；ノノキシノール−９、ノノキシノール−１０およびノノキシノール−１１などのノノキシノール；オクトキシノール９およびオクトキシノール１０などのオクトキシノール；ポリオキサレン、ポリオキサマー１８８およびポリオキサマー４０７などのポリオキサマー；ポリオキシル３５ヒマシ油などのポリオキシルヒマシ油；ポリオキシル４０ヒマシ硬化油などのポリオキシルヒマシ硬化油；プロピレングリコールジアセテート；ならびにプロピレングリコールジラウレートおよびプロピレングリコールモノラウレートなどのプロピレングリコールラウレートを含む。さらなる例は、プロピレングリコールモノパルミトステアレート；キラヤ；ソルビタンエステルおよびショ糖エステルを含む。
【００８９】
本開示に好適なアニオン性界面活性剤は、例えば、ペルフルオロカルボン酸およびペル
フルオロスルホン酸の塩；ドデシル硫酸ナトリウムおよびラウリル硫酸アンモニウムなどのアルキル硫酸塩；ラウリルエーテル硫酸ナトリウムなどの硫酸エーテル；ならびにアルキルベンゼンスルホン酸塩を含む。
【００９０】
本開示に好適なカチオン性界面活性剤は、例えば、塩化ベンザルコニウムなどの第四級アンモニウム化合物；セチルピリジニウム塩化物；ベンゼトニウム塩化物；およびセチルトリメチルアンモニウムブロミドもしくは他のトリメチルアルキルアンモニウムの塩を含む。
【００９１】
双性イオンの界面活性剤は、以下に限定されないが、例えば、ドデシルベタイン；ココアンフォグリシネート；およびコカミドプロピルベタインを含む。
【００９２】
本開示のいくつかの実施形態では、界面活性剤は、リン脂質、その誘導体、またはその類似体を含み得る。かかる界面活性剤は、例えば、天然、合成、および半合成のリン脂質、その誘導体、およびその類似体から選択され得る。リン脂質の界面活性剤の例は、飽和、不飽和、および／または多価不飽和脂質を有するホスファチジルコリン、例えば、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジペンタデカノイルホスファチジルコリン、ジラウロイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジ−エイコペンタエノイル（ＥＰＡ）コリン、ジドコサヘキサエノイル（ＤＨＡ）コリン、ホスファチジルエタノールアミン；ホスファチジルグリセロール；ホスファチジルセリン；ならびにホスファチジルイノシトールを含む。他のリン脂質の界面活性剤の例は、大豆レシチン；卵レシチン；ジオレルイルホスファチジルコリン（ｄｉｏｌｅｌｙｌ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）；ジステアロイルホスファチジルグリセロール；ＰＥＧ化リン脂質；およびジミリストイルホスファチジルコリンを含む。
【００９３】
リン脂質は、「天然（ｎａｔｕｒａｌ）」であり得るか、または、例えば、ホスファチジルコリン；ホスファチジルエタノールアミン；ホスファチジルセリン；およびホスファチジルイノシトールから選択される海洋性原料（ｍａｒｉｎｅ  ｏｒｉｇｉｎ）に由来し得る。脂肪酸部分は、１４：０、１６：０、１６：１ｎ−７、１８：０、１８：１ｎ−９、１８：１ｎ−７、１８：２ｎ−６、１８：３ｎ−３、１８：４ｎ−３、２０：４ｎ−６、２０：５ｎ−３、２２：５ｎ−３および２２：６ｎ−３、またはこれらの任意の組合せから選択され得る。一実施形態では、脂肪酸部分は、パルミチン酸、ＥＰＡおよびＤＨＡから選択される。
【００９４】
本開示に好適な他の代表的な界面活性剤を表７に列挙する。
【００９５】
【表７】
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【００９６】
共溶媒
本開示に好適な共溶媒の例は、以下に限定されないが、１から６個の炭素からなる短鎖アルコール（例えば、エタノール）；ベンジルアルコール；アルカンジオールおよびトリオール（例えば、プロピレングリコール、グリセロール、ＰＥＧおよびＰＥＧ  ４００などのポリエチレングリコール）；テトラグリコールおよびグリコフロールなどのグリコールエーテル（例えば、テトラヒドロフルフリルＰＥＧエーテル）；Ｎ−メチルピロリドン（例えば、Ｐｈａｒｍａｓｏｌｖｅ（登録商標））および２−ピロリドン（例えば、Ｓｏｌｕｐｈｏｒ（登録商標）Ｐ）などのピロリジン誘導体；ならびに、例えば、デオキシコール酸ナトリウムなどの胆汁酸塩を含む。さらなる例は、オレイン酸エチルを含む。
【００９７】
少なくとも１つの実施形態では、共溶媒は、エタノール、ベンジルアルコール、テトラグリコール、ＰＥＧ４００およびトリアセチンから選択される。別の実施形態では、界面活性剤は、ＰＥＧ４００およびベンジルアルコールから選択される。
【００９８】
いくつかの実施形態では、共溶媒は、組成物中に、全組成物の０重量％から１５重量％、全組成物の０重量％から１０重量％など、全組成物の０重量％から２０重量％の範囲の量で存在している。
【００９９】
ＳＭＥＤＤＳ／ＳＮＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳ
本開示の組成物は、自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）または自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）の形態であってもよく、ここで、組成物は、水溶液中でエマルションを形成する。
【０１００】
水溶液の例は、以下に限定されないが、水、胃媒体（ｇａｓｔｒｉｃ  ｍｅｄｉａ）および腸媒体（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｍｅｄｉａ）を含む。
【０１０１】
理論に拘束されることなく、開示されるＳＮＥＤＤＳ、ＳＭＥＤＤＳまたはＳＥＤＤＳ組成物は、体内の胃媒体および／または腸媒体と接触してミセル粒子を含むエマルションを形成すると考えられる。エマルションは、例えば、体内での取込みのために２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩の安定性の増加
または改善をもたらし、および／もしくは、吸収のために表面積の増大または改善をもたらし得る。したがって、ＳＮＥＤＤＳ、ＳＭＥＤＤＳおよびＳＥＤＤＳは、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩の加水分解、溶解性、バイオアベイラビリティ、吸収またはこれらの任意の組合せの向上または改善をもたらし得る。
【０１０２】
目下開示されるＳＮＥＤＤＳ、ＳＭＥＤＤＳまたはＳＥＤＤＳ組成物は、約５ｎｍから約５μｍの範囲の粒子径（ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ）すなわち、粒子直径（ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）を備え得る。例えば、いくつかの実施形態では、粒子径は、粒子径の測定範囲が０．６〜６０００ｎｍおよび粒子のゼータ電位の範囲が３ｎｍ〜５μｍのＭａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ、ＵＫ）を用いて測定した場合、約１０ｎｍから約７５０ｎｍ、約５０ｎｍから約５００ｎｍ、約１５０ｎｍから約３５０ｎｍなど、約５ｎｍから約１μｍの範囲である。
【０１０３】
方法または使用
本開示は、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、のエステル誘導体、または薬学的に許容される塩；トリグリセリド；および界面活性剤を含む組成物を対象に投与することを含む、それを必要としている当該対象における少なくとも１つの健康問題を処置、予防および／または管理する方法をさらに提供し、ここで、少なくとも１つの健康問題は、ヒトペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）アイソフォームα、γもしくはδのうちの少なくとも１つの活性化または調節に応答する障害；高トリグリセリド血症（ＨＴＧ）などの脂質代謝異常状態；脂質異常症；混合型脂質異常症；トリグリセリドレベル、非ＨＤＬコレステロールレベル、ＬＤＬコレステロールレベル、および／またはＶＬＤＬコレステロールレベルの上昇；ＨＤＬコレステロールの上昇；肥満または過体重状態；体重の低下および／または体重増加を予防するための；非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）などの脂肪性肝疾患；炎症性疾患または状態；アテローム性動脈硬化；末梢性インスリン抵抗性および／または糖尿病状態；２型糖尿病；ならびに、血漿インスリン、血中ブドウ糖および／または血清トリグリセリドの低下から選択される。
【０１０４】
当該有効成分は高い脂溶性があることから、極めて低い水溶性を示す。最適な溶媒、もしくは、水および胃液（ｇａｓｔｒｉｃ  ｊｕｉｃｅ）や腸内容物などの生体に関連する媒体中において溶解性を高めるならびに／または安定したエマルションを形成する可能性のあるＳＭＥＤＤＳを見出すために、複数の実験を行った。驚くべきことに、発明者らは、特定の範囲の成分のうちの組成物が、高速または中速で、エマルションがｉｎ  ｖｉｖｏ設定において形成され得る方法で、エマルションを形成し得ることを見出した。さらに、本開示による組成物は、胃液および腸液（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ）の両方において安定していた１０ｎｍ〜１５０ｎｍもの微小な粒子径のマイクロ−およびナノ−エマルションの両方を形成する。したがって、目下開示される組成物は、腸溶性のあるまたは無い医薬製剤において使用され得る。ＳＮＥＤＤＳ製剤はさらに、ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるバイオアベイラビリティを少なくとも３０％改善することを示した。この改善は、門脈（Ｐｏｒｔ−ｖｅｉｎ）取込みにおける顕著な増加によって示され、これにより、リンパでの取込みを増大させることと比べて、肝臓での取込みを増大させることにより薬理学的な活性を増大させることで、全身性副作用の増加にはつながらないものと思われる。
【０１０５】
本開示はまた、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩；トリグリセリド；および界面活性剤を含む、自己マイクロ乳化薬物送達シ
ステム（ＳＭＥＤＤＳ）、自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）または自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）を対象とし、ここで、当該組成物は、ヒトペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）アイソフォームα、γもしくはδのうちの少なくとも１つの活性化または調節に応答する障害；高トリグリセリド血症（ＨＴＧ）などの脂質代謝異常状態；脂質異常症；混合型脂質異常症；トリグリセリドレベル、非ＨＤＬコレステロールレベル、ＬＤＬコレステロールレベルおよび／またはＶＬＤＬコレステロールレベルの上昇；ＨＤＬコレステロールの上昇；肥満または過体重状態；体重の低下および／または体重増加を予防するための（ｆｏｒ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ  ｂｏｄｙ  ｗｅｉｇｈｔ  ｇａｉｎ）；非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）などの脂肪性肝疾患；炎症性疾患または状態；アテローム性動脈硬化；末梢性インスリン抵抗性および／または糖尿病状態；２型糖尿病；ならびに、血漿インスリン、血中ブドウ糖および／または血清トリグリセリドの低下から選択される、少なくとも１つの健康問題の処置および／または管理のために、水溶液中にエマルションを形成する。
【０１０６】
一実施形態では、本開示は、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩の薬学的に有効な量；トリグリセリド；および界面活性剤を含む組成物を対象に投与することを含む、それを必要としている対象における少なくとも１つの健康問題を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、当該方法は、トリグリセリドレベル、非ＨＤＬコレステロールレベル、ＬＤＬコレステロールレベルおよび／またはＶＬＤＬコレステロールレベルの上昇のうち少なくとも１つを処置する。例えば、当該方法は、トリグリセリドレベルの高い対象において、約４０％から約７０％など、約４０％から約６０％など、または約３０％から約５０％など、トリグリセリドレベルを約３０％から約８０％低下させ得る。
【０１０７】
少なくとも１つの実施形態では、少なくとも１つの疾患または状態は、アテローム性動脈硬化である。例えば、本開示は、アテローム性動脈硬化発症の進行を低減および／または遅延させる方法をさらに包含する。目下開示される方法は、例えば、それを必要としている対象における血漿インスリン、血中ブドウ糖および血清トリグリセリドのうちの少なくとも１つを低下させ得る。本開示はまた、それを必要としている対象における高トリグリセリドレベル、高ＶＬＤＬ／ＬＤＬコレステロールレベルおよび低ＨＤＬコレステロール値のうち少なくとも１つを処置および／または予防する方法を提供する。
【０１０８】
さらなる別の実施形態では、本開示は、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩の加水分解、溶解性、バイオアベイラビリティおよび／または吸収から選択される少なくとも１つのパラメータを高めるための方法を提供し、当該方法は、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩；トリグリセリド；および界面活性剤を含む組成物をそれを必要とするヒトに投与することを含み、ここで、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩の加水分解、溶解性、バイオアベイラビリティおよび／または吸収は、トリグリセリドおよび／または界面活性剤を含まない２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩と比べた場合に高められる。加えて、当該組成物は水溶液中でエマルションを形成し得る。いくつかの実施形態では、当該水溶液は、胃媒体および／または胃腸媒体である。バイオアベイラビリティは、トリグリセリドおよび／または界面活性剤を用いることなく製剤化された同じ脂肪酸誘導体と比べて、例えば約３０％または少なくとも４０％など、少なくとも２０％上昇し得る。
【０１０９】
さらに別の実施形態では、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸；そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩；トリグリセリド；および界面活性剤を含む組成物の投与量は、１日約０．３００ｇから約１．２ｇの組成物、１日約０．６００ｇ〜約１．２ｇの組成物を含む１日約０．２００ｇ〜約２ｇの組成物など、１日約０．１５０ｇ〜約２．５ｇの組成物である。
【０１１０】
目下開示される組成物は、１日１回、２回、３回または４回など、１日１回から４回など、１日１回から１０回投与してもよい。投与は、ヒトなどの対象に対して、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩の投与量を与える経口または他の任意の形態の投与としてもよい。
【０１１１】
いくつかの実施形態の説明
本開示は、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩の処置的に有効な量；トリグリセリド；および界面活性剤を含む組成物を対象とする。
【０１１２】
一実施形態では、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩の処置的に有効な量；トリグリセリド；界面活性剤；および共溶媒を含む組成物が提供される。一実施形態では、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのＣ1〜Ｃ6−アルキルもしくはフェニルエステル誘導体、または薬学的に許容される塩の薬学的に有効な量；ＭＣＴまたはＬＣＴ油から選択されるトリグリセリド；非イオン性界面活性剤；および共溶媒を含む組成物が提供される。
【０１１３】
一実施形態では、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩の処置的に有効な量；ＭＣＴ油などのトリグリセリド；ポリソルベートから選択される界面活性剤；およびＰＥＧ−４００などの共溶媒を含む組成物が提供される。
【０１１４】
一実施形態では、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩の処置的に有効な量；ＭＣＴ油などのトリグリセリド；Ｔｗｅｅｎ８０、Ｔｗｅｅｎ２０、およびＳｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５の混合物を含む組成物が提供される。
【０１１５】
一実施形態では、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩の処置的に有効な量；ＭＣＴ油などのトリグリセリド；Ｔｗｅｅｎ８０およびＳｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５の混合物；ならびにＰＥＧ４００を含む組成物が提供される。
【０１１６】
一実施形態では、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩の処置的に有効な量；ＭＣＴ油などのトリグリセリド；Ｔｗｅｅｎ２０およびＳｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５の混合物；ならびにＰＥＧ４００を含む組成物が提供され
る。
【０１１７】
一実施形態では、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩の処置的に有効な量；ＭＣＴ油；およびＴｗｅｅｎ８０を含む組成物が提供される。
【０１１８】
一実施形態では、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩の処置的に有効な量；ＭＣＴ油；およびＴｗｅｅｎ２０を含む組成物が提供される。
【０１１９】
一実施形態では、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩の処置的に有効な量；ＭＣＴ油；Ｔｗｅｅｎ８０およびＴｗｅｅｎ２０を含む組成物が提供される。
【０１２０】
一実施形態では、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸の処置的に有効な量；ＭＣＴ油；Ｔｗｅｅｎ８０およびＴｗｅｅｎ２０を含む組成物が提供される。
【０１２１】
一実施形態では、４０重量％の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩；３０重量％のＭＣＴ油；および３０重量％のＴｗｅｅｎ２０を含む組成物が提供される。
【０１２２】
一実施形態では、３０重量％の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩；３０重量％のＭＣＴ油；および４０重量％のＴｗｅｅｎ２０を含む組成物が提供される。
【０１２３】
一実施形態では、３０重量％の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸エチル；３０重量％の例えばＭｉｇｌｙｏｌ８１２ＮなどのＭＣＴ油；および４０重量％のＴｗｅｅｎ２０を含む組成物が提供される。
【０１２４】
一実施形態では、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸マグネシウム；ＭＣＴ油；およびＴｗｅｅｎ２０またはＴｗｅｅｎ８０を含む組成物が提供される。
【０１２５】
一実施形態では、５０重量％の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸マグネシウム；４０重量％のＭＣＴ油；および１０重量％のＴｗｅｅｎ２０を含む組成物が提供される。一実施形態では、３０重量％の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸マグネシウム；５０重量％のＭＣＴ油；および２０重量％のＴｗｅｅｎ８０を含む組成物が提供される。
【０１２６】
一実施形態では、４６．２重量％の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタノエート；２３．１重量％のＭｉｇｌｙｏｌ８１２Ｎ；および３０．８重量％のＴｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０
、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬまたはＳｏｌｕｔｏｌＨＳ１５を含む組成物が提供される。
【０１２７】
本開示による組成物は事前濃縮物である。したがって、これらの組成物または事前濃縮物は、水性媒体と接触してナノまたはマイクロエマルションを形成する。
【０１２８】
本開示はまた、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩；トリグリセリド；および界面活性剤を含む、自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）または自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）を対象とし、ここで、当該組成物は、水溶液中でエマルションを形成する。本開示はまた、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルもしくはフェニルエステル誘導体、またはマグネシウム塩などの、その薬学的に許容される塩；ＭＣＴまたはＬＣＴ油から選択されるトリグリセリド；および非イオン性界面活性剤を含む、自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）または自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）を対象とし、ここで、当該組成物は、水溶液中でエマルションを形成する。
【０１２９】
一実施形態では、本開示は、全組成物の５重量％から６０重量％の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩；全組成物の１５重量％から６０重量％の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）油；および全組成物の１０重量％から６０重量％の非イオン性界面活性剤を含む医薬組成物を含む、自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）または自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）に関する。
【０１３０】
本開示はまた、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩；トリグリセリド；界面活性剤；および共溶媒を含む、自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）または自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）を対象とし、ここで、当該組成物は、水溶液中でエマルションを形成する。本開示はまた、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのＣ1
〜Ｃ6−アルキルもしくはフェニルエステル誘導体、またはマグネシウム塩などの、薬学
的に許容される塩；ＭＣＴまたはＬＣＴ油から選択されるトリグリセリド；非イオン性界面活性剤；および共溶媒を含む、自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）または自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）を対象とし、ここで、当該組成物は、水溶液中でエマルションを形成する。
【０１３１】
本開示によるＳＮＥＤＤＳ、ＳＭＥＤＤＳおよびＳＥＤＤＳ中の医薬品有効成分は、その（Ｒ）−エナンチオマー、（Ｓ）−エナンチオマーの形態で、または、その（Ｒ）および（Ｓ）−エナンチオマーの混合物として存在してもよい。
【０１３２】
一実施形態では、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩；ＭＣＴ油などのトリグリセリド；ポリソルベートから選択される界面活性剤；およびＰＥＧ−４００などの共溶媒を含む組成物を含む、自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）または自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）であって、組成物が水溶液中でエマルションを形成するシステムが提供される。
【０１３３】
一実施形態では、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩；ＭＣＴ油などのトリグリセリド；ならびにＴｗｅｅｎ８０、Ｔｗｅｅｎ２０およびＳｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５の混合物を含む、自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）または自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）であって、組成物が水溶液中でエマルションを形成するシステムが提供される。
【０１３４】
一実施形態では、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩；ＭＣＴ油などのトリグリセリド；Ｔｗｅｅｎ８０およびＳｏｌｕｔｏｌ
ＨＳ１５の混合物；ならびにＰＥＧ４００を含む、自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）または自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）であって、組成物が水溶液中でエマルションを形成するシステムが提供される。
【０１３５】
一実施形態では、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩；ＭＣＴ油などのトリグリセリド；Ｔｗｅｅｎ２０およびＳｏｌｕｔｏｌ
ＨＳ１５の混合物；ならびにＰＥＧ４００を含む、自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）または自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）であって、組成物が水溶液中でエマルションを形成するシステムが提供される。
【０１３６】
一実施形態では、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩；ＭＣＴ油；およびＴｗｅｅｎ８０を含む、自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）または自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）であって、組成物が水溶液中でエマルションを形成するシステムが提供される。
【０１３７】
一実施形態では、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩；ＭＣＴ油；およびＴｗｅｅｎ２０を含む、自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）または自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）であって、組成物が水溶液中でエマルションを形成するシステムが提供される。
【０１３８】
一実施形態では、４０重量％の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩；３０重量％のＭＣＴ油；および３０重量％のＴｗｅｅｎ２０を含む、自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）または自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）であって、組成物が水溶液中でエマルションを形成するシステムが提供される。
【０１３９】
一実施形態では、３０重量％の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩；３０重量％のＭＣＴ油；および４０重量％のＴｗｅｅｎ２０を含む、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）が提供される。
【０１４０】
一実施形態では、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、マグネシウム塩；ＭＣＴ油；およびＴｗｅｅｎ２０またはＴｗｅｅｎ８０を含む、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）が提供される。
【０１４１】
一実施形態では、５０重量％の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、マグネシウム塩；４０重量％のＭＣＴ油；および１０重量％のＴｗｅｅｎ２０を含む、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）が提供される。一実施形態では、３０重量％の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、マグネシウム塩；５０重量％のＭＣＴ油；および２０重量％のＴｗｅｅｎ８０を含む、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）が提供される。
【０１４２】
本開示は、より詳細には、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸の処置的に有効な量；トリグリセリド；および界面活性剤を含む組成物を対象とする。本開示は、より詳細には、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸の処置的に有効な量；ＭＣＴまたはＬＣＴ油から選択されるトリグリセリド；および非イオン性界面活性剤を含む組成物を対象とする。
【０１４３】
一実施形態では、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸の処置的に有効な量；トリグリセリド；界面活性剤；および共溶媒を含む組成物が提供される。一実施形態では、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸の処置的に有効な量；ＭＣＴまたはＬＣＴ油から選択されるトリグリセリド；非イオン性界面活性剤；および共溶媒を含む組成物が提供される。
【０１４４】
一実施形態では、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸の処置的に有効な量；ＭＣＴ油などのトリグリセリド；ポリソルベートから選択される界面活性剤；およびＰＥＧ−４００などの共溶媒を含む組成物が提供される。
【０１４５】
一実施形態では、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸の処置的に有効な量；ＭＣＴ油などのトリグリセリド；ならびにＴｗｅｅｎ８０、Ｔｗｅｅｎ２０およびＳｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５の混合物を含む組成物が提供される。
【０１４６】
一実施形態では、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸の処置的に有効な量；ＭＣＴ油などのトリグリセリド；Ｔｗｅｅｎ８０およびＳｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５の混合物；ならびにＰＥＧ４００を含む組成物が提供される。
【０１４７】
一実施形態では、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸の処置的に有効な量；ＭＣＴ油などのトリグリセリド；Ｔｗｅｅｎ２０およびＳｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５の混合物；ならびにＰＥＧ４００を含む組成物が提供される。
【０１４８】
一実施形態では、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸の処置的に有効な量；ＭＣＴ油；およ
びＴｗｅｅｎ８０を含む組成物が提供される。
【０１４９】
一実施形態では、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸の処置的に有効な量；ＭＣＴ油；およびＴｗｅｅｎ２０を含む組成物が提供される。
【０１５０】
一実施形態では、４０重量％の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸；３０重量％の例えばＭｉｇｌｙｏｌ８１２ＮなどのＭＣＴ油；および３０重量％のＴｗｅｅｎ２０を含む組成物が提供される。
【０１５１】
一実施形態では、３０重量％の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸；３０重量％のＭＣＴ油；および４０重量％のＴｗｅｅｎ２０を含む組成物が提供される。
【０１５２】
一実施形態では、本開示による組成物は、全組成物の５重量％から４６重量％の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸；全組成物の２０重量％から４９重量％の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）油；および全組成物の３０重量％から６０重量％の非イオン性界面活性剤を含む。
【０１５３】
一実施形態では、本開示による組成物は、全組成物の１５重量％から４８重量％の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸；全組成物の２０重量％から４０重量％の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）油；および全組成物の３０重量％から５０重量％の非イオン性界面活性剤を含む。
【０１５４】
一実施形態では、本開示による組成物は、全組成物の４０重量％から４８重量％の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸；全組成物の２０重量％から３０重量％の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）油；および全組成物の３０重量％から４０重量％の非イオン性界面活性剤を含む。
【０１５５】
一実施形態の開示では、本開示による組成物は、全組成物の１０重量％から２５重量％の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸；全組成物の３５重量％から４９重量％の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）油；および全組成物の３５重量％から５０重量％の非イオン性界面活性剤を含む。
【０１５６】
本開示の少なくとも１つの実施形態は、それを必要とするヒトにおいて、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩の加水分解、溶解性、バイオアベイラビリティ、および／または吸収を高めるための、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩；トリグリセリド；および界面活性剤を含む組成物の使用に関し、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩の加水分解、溶解性、バイオアベイラビリティ、および／または吸収が、トリグリセリドおよび／または界面活性剤を含まない２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニル
オキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩と比べた場合に高められる。本開示の少なくとも１つの実施形態は、それを必要とするヒトにおいて、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのＣ1〜Ｃ6−アルキルもしくはフェニルエステル誘導体、またはマグネシウム塩などの、薬学的に許容される塩の加水分解、溶解性、バイオアベイラビリティ、および／または吸収を高めるための、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのＣ1〜Ｃ6−アルキルもしくはフェニルエステル誘導体、またはマグネシウム塩などの、薬学的に許容される塩；ＭＣＴまたはＬＣＴ油から選択されるトリグリセリド；および非イオン性界面活性剤を含む組成物の使用に関し、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのＣ1
〜Ｃ6−アルキルもしくはフェニルエステル誘導体、またはマグネシウム塩などの、薬学
的に許容される塩の加水分解、溶解性、バイオアベイラビリティ、および／または吸収が、ＭＣＴもしくはＬＣＴ油から選択されるトリグリセリドまたは非イオン性界面活性剤を含まない上記の有効成分と比べた場合に高められる。
【０１５７】
少なくとも１つの実施形態では、本開示による組成物は、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸；ポリソルベート２０およびＭｉｇｌｙｏｌ８１２Ｎを、約２．５〜３．５：３．５〜４．５：２．５〜３．５の重量比で含む。
【０１５８】
少なくとも１つの実施形態では、本開示による組成物は、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸；ポリソルベート２０およびＭｉｇｌｙｏｌ８１２Ｎを、約３：４：３の重量比で含む。
【０１５９】
少なくとも１つの実施形態では、本開示による組成物は、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸；ポリソルベート２０およびＭｉｇｌｙｏｌ８１２Ｎを、３：４：３の重量比で含む。
【０１６０】
少なくとも１つの実施形態では、本開示による組成物は、組成物１ｇ当たり約２５０ｍｇから約３５０ｍｇの２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸；約３５０ｍｇから約４５０ｍｇのポリソルベート２０および約２５０ｍｇから約３５０ｍｇのＭｉｇｌｙｏｌ８１２Ｎを含む。
【０１６１】
少なくとも１つの実施形態では、本開示による組成物は、組成物１ｇ当たり２５０ｍｇから３５０ｍｇの２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸；３５０ｍｇから４５０ｍｇのポリソルベート２０および２５０ｍｇから３５０ｍｇのＭｉｇｌｙｏｌ８１２Ｎを含む。
【０１６２】
少なくとも１つの実施形態では、本開示による組成物は、組成物１ｇ当たり約２２５ｍｇから約３２５ｍｇの２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸；約３２５ｍｇから約４２５ｍｇのポリソルベート２０および約２２５ｍｇから約３２５ｍｇのＭｉｇｌｙｏｌ８１２Ｎを含む。
【０１６３】
少なくとも１つの実施形態では、本開示による組成物は、組成物１ｇ当たり２２５ｍｇから３２５ｍｇの２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸；３２５ｍｇから４２５ｍｇのポリソル
ベート２０および２２５ｍｇから３２５ｍｇのＭｉｇｌｙｏｌ８１２Ｎを含む。
【０１６４】
少なくとも１つの実施形態では、本開示による組成物は、組成物１ｇ当たり約３００ｍｇの２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸；約４００ｍｇのポリソルベート２０および約３００ｍｇのＭｉｇｌｙｏｌ８１２Ｎを含む。
【０１６５】
少なくとも１つの実施形態では、本開示による組成物は、組成物１ｇ当たり３００ｍｇの２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸；４００ｍｇのポリソルベート２０および３００ｍｇのＭｉｇｌｙｏｌ８１２Ｎを含む。
【０１６６】
少なくとも１つの実施形態では、本開示による組成物は、全組成物の５重量％から６０重量％の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸マグネシウム；全組成物の１５重量％から６０重量％の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）油；および全組成物の１０重量％から６０重量％の非イオン性界面活性剤を含む。
【０１６７】
少なくとも１つの実施形態では、本開示による組成物は、全組成物の２０重量％から６０重量％の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸マグネシウム；全組成物の４０重量％から６０重量％の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）油；および全組成物の１０重量％から２５重量％の非イオン性界面活性剤を含む。
【０１６８】
少なくとも１つの実施形態では、本開示による組成物は、全組成物の約１１〜４０重量％の薬学的に許容される塩の形態の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸と、全組成物の約６０〜８９重量％の、ポリソルベートおよび中鎖トリグリセリドを含む混合物を含み、ポリソルベートと中鎖トリグリセリドの重量比が約２：３から３：２である。別の実施形態では、本開示による組成物は、全組成物の約３０〜３８重量％の薬学的に許容される塩の形態の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸と、全組成物の６０〜８９重量％の、ポリソルベートおよび中鎖トリグリセリドを含む混合物を含み、ポリソルベートと中鎖トリグリセリドの重量比が約２：３から３：２である。
【０１６９】
少なくとも１つの実施形態では、例えば、全組成物の３０〜３８重量％など、全組成物の約１１〜４０重量％の薬学的に許容される塩の形態の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸と、全組成物の約６０〜８９重量％または場合により全組成物の約６２〜７０重量％の、ポリソルベートおよび中鎖トリグリセリドを含む混合物を含み、ポリソルベートと中鎖トリグリセリドの重量比が約２：３から３：２である、本開示による組成物は、全組成物の約０〜１５重量％の共溶媒をさらに含み、共溶媒は、ポリソルベートおよび中鎖トリグリセリドを含む０〜１５重量％の混合物に置き換わる。例えば、一実施形態では、共溶媒はベンジルアルコールである。少なくとも１つの実施形態では、塩は、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸マグネシウムである。一実施形態では、ポリソルベートと中鎖トリグリセリドの重量比は、約３：２である。
【０１７０】
本開示による上記組成物は、事前濃縮物であり、水性媒体と接触してナノまたはマイクロエマルションを形成する。したがって、少なくとも１つの実施形態では、上述の本開示
の組成物／事前濃縮物は、自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）、または自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）である。
【０１７１】
本開示はまた、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸；トリグリセリド；および界面活性剤を含む自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）を対象とし、組成物が水溶液中でエマルションを形成する。
【０１７２】
本開示はまた、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸；トリグリセリド；界面活性剤；および共溶媒を含む自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）を対象とし、組成物が水溶液中でエマルションを形成する。
【０１７３】
一実施形態では、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸；ＭＣＴ油などのトリグリセリド；ポリソルベートから選択される界面活性剤；およびＰＥＧ−４００などの共溶媒を含む組成物を含む自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）であって、組成物が水溶液中でエマルションを形成するシステムが提供される。
【０１７４】
一実施形態では、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸；ＭＣＴ油などのトリグリセリド；ならびにＴｗｅｅｎ８０、Ｔｗｅｅｎ２０およびＳｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５の混合物を含む自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）であって、組成物が水溶液中でエマルションを形成するシステムが提供される。
【０１７５】
一実施形態では、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸；ＭＣＴ油などのトリグリセリド；Ｔｗｅｅｎ８０およびＳｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５の混合物；ならびにＰＥＧ４００を含む自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）であって、組成物が水溶液中でエマルションを形成するシステムが提供される。
【０１７６】
一実施形態では、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸；ＭＣＴ油などのトリグリセリド；Ｔｗｅｅｎ２０およびＳｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５の混合物；ならびにＰＥＧ４００を含む自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）であって、組成物が水溶液中でエマルションを形成するシステムが提供される。
【０１７７】
一実施形態では、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸；ＭＣＴ油；およびＴｗｅｅｎ８０を含む自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）であって、組成物が水溶液中でエマルションを形成するシステムが提供される。
【０１７８】
一実施形態では、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸；ＭＣＴ油；およびＴｗｅｅｎ２０を含む自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）であって、組成物が水溶液中でエマルションを形成するシステムが提供される。
【０１７９】
一実施形態では、４０重量％の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸；３０重量％のＭＣＴ油
；および３０重量％のＴｗｅｅｎ２０を含む自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）であって、組成物が水溶液中でエマルションを形成するシステムが提供される。
【０１８０】
一実施形態では、３０重量％の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸；３０重量％のＭＣＴ油；および４０重量％のＴｗｅｅｎ２０を含む自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）であって、組成物が水溶液中でエマルションを形成するシステムが提供される。
【０１８１】
一実施形態では、組成物は、約１００ｍｇの２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸；約１３３ｍｇのＴｗｅｅｎ２０、約１００ｍｇのＭｉｇｌｙｏｌ８１２Ｎ、および約０．１ｍｇまたは１５０〜３００ｐｐｍのブチル化ヒドロキシアニソールを含む。
【０１８２】
一実施形態では、約１００ｍｇの２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸；約１３３ｍｇのＴｗｅｅｎ２０、約１００ｍｇのＭｉｇｌｙｏｌ８１２Ｎ、および約０．１ｍｇまたは１５０〜３００ｐｐｍのブチル化ヒドロキシアニソールを含む自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）であって、組成物が水溶液中でエマルションを形成するシステムが提供される。
【０１８３】
一実施形態では、組成物は、約５０ｍｇの２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、約１６２ｍｇのＴｗｅｅｎ２０、約１２１ｍｇのＭｉｇｌｙｏｌ８１２Ｎ、および約０．１ｍｇまたは１５０〜３００ｐｐｍのブチル化ヒドロキシアニソールを含む。
【０１８４】
一実施形態では、約５０ｍｇの２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸；約１６２ｍｇのポリソルベート２０、約１２１ｍｇのＭｉｇｌｙｏｌ８１２Ｎ、および約０．１ｍｇまたは１５０〜３００ｐｐｍのブチル化ヒドロキシアニソールを含む自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）であって、組成物が水溶液中でエマルションを形成するシステムが提供される。
【０１８５】
本開示による組成物は、門脈取込みを大幅に増大させることによって、および、性差がないこと、個人差が少ないこと、または用量比例的曝露を提供することなどの薬物動態特性を改善することによって、ＡＰＩのバイオアベイラビリティを改善し得、全身的な曝露を低下させることでＡＰＩのベネフィット−リスク特性の向上をもたらし、ひいては、全身性有害事象のリスクを下げることにつながりうる。
【０１８６】
実験の項に示されるように、３０重量％の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸；３０重量％のＭｉｇｌｙｏｌ８１２Ｎ；および４０重量％のＴｗｅｅｎ２０を含む組成物は、ＡＰＩの全身的なバイオアベイラビリティを改善した。
【０１８７】
驚くべきことに、実験の項に示されるように、３０重量％の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸；３０重量％のＭｉｇｌｙｏｌ８１２Ｎ；および４０重量％のＴｗｅｅｎ２０を含む組成物は、ＡＰＩの門脈取込みを高めた。それにより、おそらくは、有害事象に至る可能性のある全身的な曝露を増大させることなく、ＡＰＩの有効性を高める。
【０１８８】
実験の項に示されるように、３０重量％の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７
Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸；３０重量％のＭｉｇｌｙｏｌ８１２Ｎ；および４０重量％のＴｗｅｅｎ２０を含む組成物は、ＡＰＩの食物非依存性バイオアベイラビリティ（ｆｏｏｄ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）を達成した。
【０１８９】
驚くべきことに、実験の項に示されるように、３０重量％の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸；３０重量％のＭｉｇｌｙｏｌ８１２Ｎ；および４０重量％のＴｗｅｅｎ２０を含む組成物は、ＡＰＩの薬物動態学の個人差が非常に少ないことをもたらした。
【０１９０】
さらに、実験の項に示されるように、３０重量％の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸；３０重量％のＭｉｇｌｙｏｌ８１２Ｎ；および４０重量％のＴｗｅｅｎ２０を含む組成物は、用量比例的に増大するＡＰＩの薬物動態特性をもたらした。
【０１９１】
ゼラチンカプセルにカプセル化された３０重量％の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸；３０重量％のＭｉｇｌｙｏｌ８１２Ｎ；および４０重量％のＴｗｅｅｎ２０を含む組成物は、標準的な規格において９カ月以上安定性を示す。
【０１９２】
以下の実施例は、本質において限定することなく、本開示を例示することを意図している。当業者は、本明細書において提示される開示と整合する追加的な実施形態を想起するものと理解される。
【実施例】
【０１９３】
一般的な手順
表１０〜１５に記載されるように、様々の組成物を調製した。有効成分は、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸である。これらの組成物を調製するために、以下に重量ベースで指定される表に従って成分を混合した。混合後、それから再度、室温で２４時間保存した後、これらの組成物を目視により検査した。組成物との表題下において、「透明な」という表示は、透過性の均質な混合物を示し、「不透明な」という明示は、不均質な混合物を示し、目視検査により、ある程度の濁りが観察され得る。濁度は測定しなかった。
【０１９４】
約１００ｍｇの組成物に対して水性媒体（２ｍｌ）を加えることにより、すべての透明な組成物を指定の水性媒体中に乳化した。胃媒体の組成物を表８に示し、腸媒体（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｍｅｄｉａ）の組成物を表９に示す。
【０１９５】
【表８】
2019163325.tif 000018
【０１９６】
【表９】
2019163325.tif 000019
【０１９７】
混合から約３０分後、目視検査により乳化の結果を判定した。組成物の大部分が混合するとすぐに、乳濁したエマルションを形成した。３時間後に乳濁し均質を保っていたエマルションは、以降、エマルションの見出しに「乳濁した（ｍｉｌｋｙ）」として記載している。分離したもしくは不均質となったまたは油滴（ｏｉｌ  ｄｒｏｐｓ）が観察されたエマルションは、以降、エマルションの見出しに「分離する（ｓｅｐａｒａｔｅｓ）」として記載している。
【０１９８】
選択したエマルションを、粒子径を測定することによってさらに特徴付けた。粒子径は、粒子径の測定範囲が０．６〜６０００ｎｍおよび粒子のゼータ電位の範囲が３ｎｍ〜１０μｍのＭａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ、ＵＫ）を用いて測定した。
【０１９９】
形成されたマイクロエマルションは、その後、脂肪分解条件下においてミセル、脂質およびペレット画分へのＡＰＩの分布に関して試験を行うことが可能である。生体関連の絶食状態の腸媒体において、製剤Ｎｏ．２７によって例示される、ＳＭＥＤＤＳ製剤を用いてＩｎ  Ｖｉｔｒｏ脂肪分解実験を行った。このＳＭＥＤＤＳ製剤は、標準的な油製剤と比べて、ミセル相中の化合物の濃度を５０％以上高める。したがって、このＳＭＥＤＤＳは、ｉｎ  ｖｉｖｏ状況における吸収に有効な速度および量の程度を高める。
（実施例１）
【０２００】
組成物
上述の一般的な手順を用いて組成物を調製し、エマルションを評価した。水性媒体として水を使用して、組成物Ｎｏ．１〜２８のエマルションを形成した。結果を以下の表１０
に示す。水性媒体として胃媒体および腸媒体の両方を使用して（別々の実験において）組成物Ｎｏ．９、１４、１７、１８、２２、２３、２４、２５および２７のエマルションを形成した。水中での組成物Ｎｏ．１〜８の粒子径分布を図１に示す。胃媒体および腸媒体中の組成物Ｎｏ．９、１４、１７および１８の粒子径分布を図２に示す。胃媒体および腸媒体中の組成物Ｎｏ．２２、２３、２４、２５および２７の粒子径分布を図３に示す。
【０２０１】
【表１０】
2019163325.tif 000020
【０２０２】
多数の実験から、いくつかの組成物、例えば、Ｎｏ．２２〜２５および２７が水中で迅速にエマルションを形成し、水中でのそれらの外観が完全に乳化した混合物を示したことが実証されたと結論付けることができた。
（実施例２）
【０２０３】
追加的な組成物
表１１に示すように、様々な量の有効成分（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸）、様々な種類および量のトリグリセリド、ならびに様々な種類および量の界面活性剤を用いて組成物を調製した。表１１において、ＭＣＴはＭｉｇｌｙｏｌ８１２Ｎを意味し、ＳＢＯは大豆油を意味する。水性媒体として胃媒体および腸媒体の両方を使用して（別々の実験において）組成物Ｎｏ．３８および４４のエマルションを形成した。組成物Ｎｏ．３８および４４の粒子径分布を図４に示す。以下に示す尺度を用いて観察結果を記載した。
【０２０４】
１：青みを帯びており安定性のある高透過性のナノエマルション。粒子径１０〜５０ｎｍ。
【０２０５】
２：青みを帯びており安定性のある透過性のナノエマルション。粒子径５０〜１００ｎｍ。
【０２０６】
３：白色、安定性のある、一部透過性のエマルション。粒子径１００〜１５０ｎｍ。
【０２０７】
４：白色、わずかな分離および粒子の沈着（ｓｅｔｔｌｅｍｅｎｔ）がみられる、一部透過性のエマルション。粒子径１００〜１５０ｎｍ。
【０２０８】
５：白色、中等度の分離および粒子の沈着がみられる、一部透過性のエマルション。粒子径１００〜１５０ｎｍ。
【０２０９】
６：白色、大部分の分離および粒子の沈着がみられる、一部透過性のエマルション。粒子径１００〜１５０ｎｍ。
【０２１０】
７：非透過性のエマルション、白色のエマルション、安定性がある。粒子径１５０ｎｍ超。
【０２１１】
８：非透過性のエマルション、白色のエマルション、わずかな分離および粒子の沈着。粒子径１５０ｎＭ超。
【０２１２】
９：非透過性のエマルション、白色のエマルション、中等度の分離および粒子の沈着。粒子径１５０ｎＭ超。
【０２１３】
１０：非透過性のエマルション、白色のエマルション、大部分の分離および粒子の沈着。粒子径１５０ｎＭ超。
【０２１４】
１１：エマルションが形成されず。
【０２１５】
【表１１】
2019163325.tif 000021
【０２１６】
これらの追加的な実験に基づき、いくつもの組成物、例えば、Ｎｏ．３５〜４１ならびにＮｏ２７が、水中で完全に乳化した粒子径１５０ｎｍ未満のエマルションを形成するために使用することが可能であると結論付けることができた。これらの組成物のすべてが、少なくとも３０％の有効成分を含有していた。
（実施例３）
【０２１７】
組成物の共溶媒との適合性
組成物Ｎｏ．２７の共溶媒との適合性を調べた。Ｔｗｅｅｎ−２０（３ｇ）、ＭＣＴ（２．２ｇ）および有効成分（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、２．４ｇ）の溶液から調製した、事前濃縮物（９５０ｍｇ）に共溶媒（５０ｍｇ）を加えた。この適合性試験の結果を表１２に示す。組成物は、広範な共溶媒と適合性がある。高含量の有効成分により、当該組成物への親水性共溶媒の添加が可能となる。分散速度は、混合物および／またはエマルションの出現速度を表す。次の尺度：１＝速い、２＝中程度、３＝遅い、を使用した。
【０２１８】
【表１２】
2019163325.tif 000022
（実施例４）
【０２１９】
様々な量のＭＣＴおよび有効成分を含む追加的な組成物
Ｔｗｅｅｎ−２０、Ｔｗｅｅｎ−８０、Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５ならびに様々な量のＭＣＴ油（Ｍｉｇｌｙｏｌ８１２Ｎ）および有効成分（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸）を用いて追加的な組成物を調製した。水性媒体として水を使用して組成物Ｎｏ．７３〜７７のエマルションを形成した。結果を表１３ならびに図５および図６に示す。
【０２２０】
【表１３】
2019163325.tif 000023
（実施例５）
【０２２１】
ＭＣＴからＬＣＴへの代替
組成物Ｎｏ．２７におけるＭＣＴ油から様々なＬＣＴ油への代替を評価した。当初の試験では、４００／３００／２００の比率のＴｗｅｅｎ−２０／有効成分／ＬＣＴからなる組成物で到達可能なＬＣＴの濃度が最大であったことが示された。ＬＣＴの割合（ｆｒａｃｔｉｏｎ）を２３５まで増やすと、不均質な事前濃縮物が生じた。水性媒体として水を使用して組成物Ｎｏ．６２〜６５のエマルションを形成した。事前濃縮物の組成物を表１４に示し、水中で形成されたエマルションの粒子径分布を図７に示す。
【０２２２】
【表１４】
2019163325.tif 000024
（実施例６）
【０２２３】
ゴマ油量の最適化
組成物中のＬＣＴ油として様々な量のゴマ油を調査した。水性媒体として水を使用して組成物Ｎｏ．６６〜７２のエマルションを形成した。事前濃縮物の組成物を表１５に示し、水中で形成されたエマルションの粒子径分布を図８に示す。最適な組成物は組成物Ｎｏ．８９であった。
【０２２４】
【表１５】
2019163325.tif 000025
（実施例７）
【０２２５】
塩から調製されたＳＭＥＤＤＳ
一価対イオンから調製された塩はすべて、本開示による界面活性剤に極めて溶けやすく、非常に優れた事前濃縮物およびＳＭＥＤＤＳを調製することができる。マグネシウム塩は、界面活性剤および共溶媒において中等度の溶解性を示し、一価イオンで作られたＳＭＥＤＤＳよりも安定性がある、非常に優れたエマルションを調製することができる。
【０２２６】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸マグネシウムの調製
（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（３．７４ｇ）をＭｇＣＯ3（４２０ｍｇ、Ｓｉｇｍ
ａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｍ７１７９）と混合した。水（２．０ｍｌ）を加えて、混合物を室温（ＲＴ）で一晩、機械撹拌（ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ｓｔｉｒｒｉｎｇ）で撹拌した。ＣＯ2が発生し、厚い均質のパスタ（ｐａｓｔａ）が形成される。エタノー
ル（２０ｍｌ）を撹拌しながら反応フラスコに加えた。エタノールの添加の際に、（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸から生成したマグネシウム塩を溶液に加える。当該溶液をろ過し、真空中で蒸発乾固させた。粗粘性油を９６％エタノールを用いて２度蒸発させて、微量の水を除去した。当該油を窒素下、室温で保存したが、数週間にわたる保存後、色調に変化はみられない。
【０２２７】
組成物の調製
表１６において各サンプル用として示された成分を混合することで組成物を調製した。組成物を、不透明な（ｕｎｃｌｅａｒ）（短時間で相に分離）、濁った（ｃｌｏｕｄｙ）（透過性のある状態に近い、相に分離せず）および透明な（ｃｌｅａｒ）（均質で透過性のある事前濃縮物）としてスコア化した。組成物は、Ｔｗｅｅｎ８０、ＭＣＴ油（Ｍｉｇｌｙｏｌ８１２Ｎ）および２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸のマグネシウム塩を含有していた。表１６に示すように、透明な事前濃縮物を形成する組成物は、全組成物の約２０〜５０重量％のＡＰＩ、全組成物の約４５〜６０重量％のＭＣＴ油および全組成物の約５〜２５重量％のＴｗｅｅｎ８０を含んで形成される。最良の組成物は、全組成物の約５０重量％のＭＣＴ油、全組成物の約３０重量％の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸のマグネシウム塩および全組成物の約２０重量％のＴｗｅｅｎ８０を有して形成された。
【０２２８】
【表１６】
2019163325.tif 000026
【表１７】
2019163325.tif 000027
（実施例８）
【０２２９】
門脈取込みの改善
Ｔｗｅｅｎ２０（４０ｗｔ％）、Ｍｉｇｌｙｏｌ８１２Ｎ（３０ｗｔ％）および２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（ＡＰＩ、３０ｗｔ％）を含む製剤の吸収プロファイルを調査した。ＡＰＩを「一般的な手順」に記載の組成物の他の成分と混合した。本実施例で使用される製剤は、実施例１の組成物Ｎｏ．２７に対応する。雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット４匹の群で、５０ｍｇ／ｋｇ／体重のＡＰＩの単回経口投与後の吸収を試験した。
【０２３０】
使用前に一晩ラットを絶食させ、投与３０分前にラット１匹あたり０．９％食塩液２ｍｌを補給する。経管栄養により製剤を経口投与し、門脈カテーテルを通じて血液をおよび腸間膜リンパ管を通じてリンパ液を採取した。サンプルは、投与後２４時間までの所定の時点で得た。血漿およびリンパの両方におけるＡＰＩ濃度を分析した。単位時間当たりに吸収された量を、ＡＵＣの時間フローとして（ａｓ  ＡＵＣ  ｔｉｍｅｓ  ｆｌｏｗ）決定した。表１７を参照。
【０２３１】
【表１８】
2019163325.tif 000028
【０２３２】
当該製剤は、リンパ経路に比べて門脈による取込みの方がはるかに多かったと結論付けられる。したがって、全身的な曝露が低減され、結果的に、可能性のあるＡＰＩによる全身性副作用も抑えられ得る。
（実施例９）
【０２３３】
改善したバイオアベイラビリティ
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（ＡＰＩ）の２つの異なる製剤（コーン油またはＴｗｅｅｎ２０／Ｍｉｇｌｙｏｌ８１２）について、雄Ｇｏｔｔｉｎｇｅｎ系ミニブタ４匹の群で、１匹当たり２７６ｍｇ（コーン油中）または１匹当たり３０９ｍｇ（Ｔｗｅｅｎ２０／Ｍｉｇｌｙｏｌ８１２製剤）の単回経口投与後の薬物動態学的プロファイルを研究した。本開示による製剤は、Ｔｗｅｅｎ２０（４０ｗｔ％）、Ｍｉｇｌｙｏｌ８１２Ｎ（３０ｗｔ％）およびＡＰＩ（３０ｗｔ％）を含んでいた。ＡＰＩを「一般的な手順」に記載の組成物の他の成分と混合した。本実施例の組成物は、実施例１の組成物Ｎｏ．２７に対応する。両方の製剤を経管栄養によりミニブタに経口投与した。
【０２３４】
両方の製剤について、ＡＰＩの血漿中レベルが投与後１から３時間の間で最高に到達した（表１８）。血漿中濃度はその後、投与後３６時間経過時の最終時点で低レベルまたは検出できないレベルにまで低下した。Ｔｗｅｅｎ２０およびＭｉｇｌｙｏｌ８１２中のＡＰＩの製剤は、コーン油中のＡＰＩの製剤と比べて５６％のバイオアベイラビリティの改善を示した。
【０２３５】
【表１９】
2019163325.tif 000029
【０２３６】
本開示による製剤について、絶対的全身バイオアベイラビリティは、静脈内投与に比べて３２％であると決定され、一方、尿経路によって排泄されたＡＰＩ関連物質の総量は６０％であった。
【０２３７】
本開示による製剤は、おそらくは門脈経由の吸収を改善させることにより、全身および全体の（ｔｏｔａｌ）両方のバイオアベイラビリティを改善させたと結論付けられる。
（実施例１０）
【０２３８】
食物による影響の改善
健常者において、安全性、忍容性、ＰＫおよび薬力学（ＰＤ）を査定する２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（ＡＰＩ）のフェーズ１試験を行った。各群は６名の健常対象で構成された。本開示による製剤は、Ｔｗｅｅｎ２０（４０ｗｔ％）、Ｍｉｇｌｙｏｌ８１２Ｎ（３０ｗｔ％）およびＡＰＩ（３０ｗｔ％）を含んでいた。ＡＰＩを「一般的な手順」に記載の組成物の他の成分と混合した。本実施例の製剤は、実施例１の組成物Ｎｏ．２７に対応する。事前混合物をカプセルに充填し、ヒトに経口投与した。
【０２３９】
報告されたデータによると、ＡＰＩは、単回用量を投与された健常な男性および女性対象において、平均Ｔmax値が約１から２時間で、血流中に速やかに吸収されることが示さ
れている。各投与前の最低１０日間の介入期間を設けて実施した食物による影響の試験により、本開示によるＳＭＥＤＤＳ製剤を使用したＡＰＩのバイオアベイラビリティに対する食物による有意な影響はみられないことが示された。ＳＭＥＤＤＳ製剤を食物とともに服用した場合、Ｔmaxが約１．５時間遅延した。表１９および図９を参照。図９は、摂食
および絶食状態の健常な男性対象に対する１００ｍｇのＡＰＩの単回経口投与後のＡＰＩの算術平均濃度を示す。
【０２４０】
ＡＰＩは、水への低い溶解性と低い浸透性の両方を示す。したがって、低いバイオアベイラビリティが想定される。驚くべきことに、本開示によるＳＭＥＤＤＳ組成物は、バイオアベイラビリティに対する食物による影響を低減すると結論付けられる。
【０２４１】
【表２０】
2019163325.tif 000030
（実施例１０）
【０２４２】
線形的な薬物動態の実証
健常者において、安全性、忍容性、ＰＫおよび薬力学（ＰＤ）を査定する２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（ＡＰＩ）のフェーズ１試験を行った。各投与群は６名の健常対象で構成された。投与したＡＰＩの初回用量は５ｍｇであり、ＡＰＩの最大用量は６００ｍｇであった。ＡＰＩを表２０による製剤の他の成分と混合し、その事前混合物をカプセルに充填し、ヒトに経口投与した。
【０２４３】
【表２１】
2019163325.tif 000031
【０２４４】
用量を増量する前にそれぞれ最低１０日間の介入期間を設ける。用量を増量させて、順次、群に投与した。最大血漿中濃度（Ｃmax）および０から２４時間経過時までの曲線下
面積（ＡＵＣ0-24）に基づく曝露は、５から６００ｍｇの間で用量比例的よりも高い程度で増大した。図１０は、健常対象に対する５、２０、５０、１００、１５０、２００、４００および６００ｍｇの単回経口投与後のＡＰＩの算術平均濃度を示す。
【０２４５】
本開示によるＳＭＥＤＤＳ製剤は、用量によらない線形的な薬物動態をもたらし得ると結論付けられる。
（実施例１１）
【０２４６】
薬物動態における個人差が少ないことの実証
健常者において、安全性、忍容性、ＰＫおよび薬力学（ＰＤ）を査定する２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（ＡＰＩ）のフェーズ１試験を行った。各投与群は６名の健常対象で構成された。投与したＡＰＩの初回用量は５ｍｇであり、最大用量は６００ｍｇであった。ここで提示されるデータは、用量６００ｍｇのＡＰＩを用いたものである。本製剤は、Ｔｗｅｅｎ２０（４０ｗｔ％）、Ｍｉｇｌｙｏｌ８１２Ｎ（３０ｗｔ％）およびＡＰＩ（３０ｗｔ％）を含んでいた。ＡＰＩを「一般的な手順」に記載の組成物の他の成分と混合した。本実施例の製剤は、実施例１の組成物Ｎｏ．２７に対応する。用量を増量する前にそれぞれ最低１０日間の介入期間を設ける。用量を増量させて、順次、群に投与した。最大血漿中濃度（Ｃmax）および０から２４時間経過時までの曲線下面積（ＡＵＣ0-24）に基
づく曝露は、それぞれ約１０および１５％の％ＣＶ（相対的変動）で、予想外に薬物動態における個人差が少ないことを示した。図１１は、健常な男性対象に対する６００ｍｇの単回経口投与後の全対象のＡＰＩの血漿中濃度を示す。
【０２４７】
本開示によるＳＭＥＤＤＳ製剤は、薬物動態における個人差が少ないことをもたらし得ると結論付けられる。
（実施例１２）
【０２４８】
薬物動態における性差がないことの実証
健常者を対象に、安全性、忍容性、ＰＫおよび薬力学（ＰＤ）を査定する２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（ＡＰＩ）のフェーズ１試験を行った。各投与群は６名の健常対象で構成された。３００ｍｇ１日２回の用量のＡＰＩを、１４日間連続で男性および女性に経口投与した。投与された製剤は、Ｔｗｅｅｎ２０（４０ｗｔ％）、Ｍｉｇｌｙｏｌ８１２Ｎ（３０ｗｔ％）およびＡＰＩ（３０ｗｔ％）を含んでいた。ＡＰＩを「一般的な手順」に記載の製剤中の他の成分と混合した。本実施例の製剤は、実施例１の組成物Ｎｏ．２７に対応する。最大血漿中濃度（Ｃmax）および０時から２４時間経過時までの曲線下面積（
ＡＵＣ0-24）に基づく曝露は、薬物動態における性差がないことを示した。表２１は、健
常対象に対する３００ｍｇ１日２回の単回経口投与後のすべての対象について男性および女性における薬物動態を示す。
【０２４９】
【表２２】
2019163325.tif 000032
（実施例１３）
【０２５０】
９カ月以上にわたる組成物の安定性の実証
本開示による製剤は、Ｔｗｅｅｎ２０（４０ｗｔ％）、Ｍｉｇｌｙｏｌ８１２Ｎ（３０ｗｔ％）およびＡＰＩ（３０ｗｔ％）を含み、「一般的な手順」に記載の通り混合した。本製剤は、実施例１の組成物Ｎｏ．２７に対応する。事前混合物をカプセルに充填し、当該カプセルを安定性試験の標準的条件である２５℃／６０％／ＲＨの下に置いた。表２２に提示されたデータは、ゼラチンカプセル中の全組成物が９カ月以上にわたって安定性のあることを示す。
【０２５１】
【表２３】
2019163325.tif 000033
（実施例１４）
【０２５２】
高ｗｔ％のＡＰＩを含む組成物
表２３に示すように、様々な量の有効成分（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸）、トリグリセリドとしてＭｉｇｌｙｏｌ８１２Ｎ、ならびに様々な種類および量の界面活性剤を含む組成物を調製した。
【０２５３】
【表２４】
2019163325.tif 000034
【図１Ａ】
2019163325.tif 000042
【図１Ｂ】
2019163325.tif 000043
【図１Ｃ】
2019163325.tif 000044
【図１Ｄ】
2019163325.tif 000045
【図１Ｅ】
2019163325.tif 000046
【図１Ｆ】
2019163325.tif 000047
【図１Ｇ】
2019163325.tif 000048
【図１Ｈ】
2019163325.tif 000049
【図２Ａ】
2019163325.tif 000050
【図２Ｂ】
2019163325.tif 000051
【図２Ｃ】
2019163325.tif 000052
【図２Ｄ】
2019163325.tif 000053
【図２Ｅ】
2019163325.tif 000054
【図２Ｆ】
2019163325.tif 000055
【図２Ｇ】
2019163325.tif 000056
【図２Ｈ】
2019163325.tif 000057
【図３Ａ】
2019163325.tif 000058
【図３Ｂ】
2019163325.tif 000059
【図３Ｃ】
2019163325.tif 000060
【図３Ｄ】
2019163325.tif 000061
【図３Ｅ】
2019163325.tif 000062
【図３Ｆ】
2019163325.tif 000063
【図３Ｇ】
2019163325.tif 000064
【図３Ｈ】
2019163325.tif 000065
【図３Ｉ】
2019163325.tif 000066
【図３Ｊ】
2019163325.tif 000067
【図４Ａ】
2019163325.tif 000068
【図４Ｂ】
2019163325.tif 000069
【図４Ｃ】
2019163325.tif 000070
【図４Ｄ】
2019163325.tif 000071
【図５Ａ】
2019163325.tif 000072
【図５Ｂ】
2019163325.tif 000073
【図５Ｃ】
2019163325.tif 000074
【図５Ｄ】
2019163325.tif 000075
【図５Ｅ】
2019163325.tif 000076
【図６】
2019163325.tif 000077
【図７Ａ】
2019163325.tif 000078
【図７Ｂ】
2019163325.tif 000079
【図７Ｃ】
2019163325.tif 000080
【図７Ｄ】
2019163325.tif 000081
【図８Ａ】
2019163325.tif 000082
【図８Ｂ】
2019163325.tif 000083
【図８Ｃ】
2019163325.tif 000084
【図８Ｄ】
2019163325.tif 000085
【図８Ｅ】
2019163325.tif 000086
【図８Ｆ】
2019163325.tif 000087
【図８Ｇ】
2019163325.tif 000088
【図９】
2019163325.tif 000089
【図１０】
2019163325.tif 000090
【図１１】
2019163325.tif 000091
【手続補正書】
【提出日】令和1年7月4日(2019.7.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
全組成物の５重量％から６０重量％の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩；および
全組成物の１５重量％から６０重量％の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）油；
を含む組成物。
【請求項２】
水性媒体と接触してナノエマルションまたはマイクロエマルションを形成する事前濃縮物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
共溶媒をさらに含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩が、その（Ｒ）−エナンチオマー、（Ｓ）−エナンチオマー、または（Ｒ）−および（Ｓ）−エナンチオマーの混合物として存在している、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸
【化１】
2019163325.tif 000092
が、
その（Ｒ）−エナンチオマー
【化２】
2019163325.tif 000093
その（Ｓ）−エナンチオマー
【化３】
2019163325.tif 000094
または、
その（Ｒ）−および（Ｓ）−エナンチオマーの混合物
として存在している、
請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
塩が、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタノエートおよびＬｉ+、Ｎａ+、Ｋ+、ＮＨ4+、Ｍｇ2+、Ｃａ2+から選択されるイオン、ならびにメグルミンの四級化イオン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、ジエチルアミン、アルギニン、エチレンジアミン、ピペラジン、およびプロトン化キトサンの塩から形成される、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
塩が、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸カルシウム
【化４】
2019163325.tif 000095
である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
塩が、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸マグネシウム
【化５】
2019163325.tif 000096
である、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸が、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはフェニルエステルから選択されるエステル誘導体として存在している、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
中鎖トリグリセリド油が、Ｃ8〜Ｃ10トリグリセリドを含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
中鎖トリグリセリドが、カプリン酸およびカプリル酸に由来する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
中鎖トリグリセリド油が、
５０から８０％の間のカプリル酸および２０から５０％の間のカプリン酸、または、
５０から６０％の間のカプリル酸および４０から５０％の間のカプリン酸
を含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
ＭＣＴ油がＭｉｇｌｙｏｌ８１２Ｎである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１４】
全組成物の０重量％から２０重量％、または０重量％から１０重量％の共溶媒を含み、
共溶媒が、Ｃ1からＣ6のアルコール、エタノール、ベンジルアルコール、アルカンジオールおよびトリオール、グリコールエーテル、プロピレングリコール（ＰＧ）、グリセロール、テトラグリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧ４００、ピロリドン誘導体、２−ピロリドン、トリアセチン、ならびにこれらの混合物から選択される、請求項３から１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
全組成物の２０重量％から６０重量％の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩、および全組成物の１５重量％から５０重量％のＭＣＴ油、または、
全組成物の２０重量％から６０重量％の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩、および全組成物の２０重量％から４０重量％のＭＣＴ油
を含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
抗酸化剤をさらに含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
抗酸化剤が、α−トコフェロール（ビタミンＥ）、ＥＤＴＡカルシウム二ナトリウム、アルファトコフェロール酢酸エステル、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）およびブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）から選択される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
抗酸化剤が、α−トコフェロールおよびブチル化ヒドロキシアニソールから選択される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
非イオン性界面活性剤をさらに含む、請求項１から１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
界面活性剤が、ポリソルベート、ソルビタンエステル、（（ポリ（エチレンオキシド））−（ポリ（プロピレンオキシド））（ＰＥＯ−ＰＰＯ）−ブロックコポリマー、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）ヒマシ油、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）ヒマシ硬化油、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）−６０−ヒマシ硬化油、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）−ステアリン酸、リン脂質、およびこれらの混合物；
ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）−２０−ソルビタンモノオレエート、ＨＬＢ値（hydrophile-lipophile balance value）が１５．０のポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）−２０−ソルビタンモノラウレート、ＨＬＢ値が１４．９のポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ＨＬＢ値が１５．６のポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ＨＬＢ値が１６．０の医薬グレードのポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８８、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）アルキルエーテル、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）−１０−オレイルエーテル、ＨＬＢ値が１２．４のポリエチレングリコールオレイルエーテル、およびこれらの混合物；
２−ヒドロキエチル  １２−ヒドロキシオクタデカン酸、ＨＬＢ値が２−１４のポリオキシエチル化ヒマシ油、ＨＬＢ値が１４−１６のポリオキシエチル化ヒマシ硬化油、ＨＬＢ値が１６．０のポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ＨＬＢ値が４．３のソルビタンモノオレエート、ＨＬＢ値が１２のポリオキシエチレン（１０）オレイルエーテル、およびこれらの混合物；
から選択される、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
界面活性剤が、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）−２０−ソルビタンモノオレエート、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｃｒｉｌｌｅｔ４、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）−２０−ソルビタンモノラウレート、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｃｒｉｌｌｅｔ１、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ／Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ６８、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）アルキルエーテル、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）−１０−オレイルエーテル、Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ−ＥＬ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ  ＲＨ４０、Ｓｐａｎ８０、Ｂｒｉｊ９７およびＢｒｉｊ９６Ｖから選択される、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
界面活性剤がＴｗｅｅｎ８０である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２３】
共溶媒が、Ｃ1からＣ6のアルコール、エタノール、ベンジルアルコール、アルカンジオールおよびトリオール、グリコールエーテル、プロピレングリコール（ＰＧ）、グリセロール、テトラグリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧ４００、ピロリドン誘導体、２−ピロリドン、トリアセチン、ならびにこれらの混合物から選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項２４】
エマルションの粒子径分布が単分散である、請求項１から２２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
経口使用のために製剤化されている、請求項１から２３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２６】
カプセル、液体充填錠剤、またはビーズの形態である、請求項１から２４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２７】
自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）または自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）である、請求項１から２５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２８】
脂質代謝異常状態の予防および／または処置、
トリグリセリドレベル、非ＨＤＬコレステロールレベル、ＬＤＬコレステロールレベル、および／またはＶＬＤＬコレステロールレベルの上昇の予防および／または処置、
ＨＤＬコレステロールの上昇、
脂肪性肝疾患の処置および／または予防、
炎症性疾患または状態の処置および／または予防、
アテローム性動脈硬化の処置および／または予防、
末梢性インスリン抵抗性および／または糖尿病状態の処置および／または予防、
２型糖尿病の処置および／または予防、
血漿インスリン、血中ブドウ糖および／または血清トリグリセリドの低下
における使用のための、請求項１から２７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２９】
前記脂質代謝異常状態が、高トリグリセリド血症（ＨＴＧ）、脂質異常症、および混合型脂質異常症である、請求項２８に記載の使用のための組成物。
【請求項３０】
脂肪性肝疾患が非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である、請求項２８に記載の使用のための組成物。
【請求項３１】
１日１回、２回、３回または４回投与のための、請求項２８から３０のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項３２】
１日当たり投与される２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩の総用量が５０ｍｇから８００ｍｇの範囲である、請求項２８から３１のいずれか一項に記載の使用のための組成物。