(57)【要約】      （修正有）【課題】骨粗鬆症、骨折、骨量減少の治療、又は骨密度の増強方法。【解決手段】式（I）の化合物（式中、Ｌ１はＣ３〜Ｃ７アルキレン等を、Ｌ２は−ＣＨ２−又は結合を、Ｌ４は−Ｃ≡Ｃ−等を、Ｒ１はＣＯＯＲ１０等を、Ｒ４及びＲ５は各々独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキル等を、Ｒ６はアリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル等を、Ｒ１０はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル等を、ｓは０又は１を表す。）2019163300.tif 000391の投与。又、該化合物を含む医薬組成物。該化合物の医薬の製造の為の使用。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨粗鬆症、骨折、骨量減少を治療する、又は骨密度を増強する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉａ）の化合物
【化１】
2019163300.tif 000352
又はその薬学的に許容可能な塩を投与するステップを含む方法
［式中：
Ｌ１は、
ａ）Ｃ３〜Ｃ７アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７アルケニレン、又はＣ３〜Ｃ７アルキニレン（前記Ｃ３〜Ｃ７アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７アルケニレン、又はＣ３〜Ｃ７アルキニレンは、各々、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されている）；
ｂ）−（ＣＨ２）ｔ−Ｇ−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｔは０、１、又は２であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｔ＋ｐ＝０、１、２、３、又は４である）；又は
ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１３）−Ｇ２−（式中、ｎは１、２、３、４、又は５であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６である）
であり；
Ｇは、
【化２】
2019163300.tif 000353
であり；
Ｇ１は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＲ８であり；式中、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニルであり；
Ｇ２は、
【化３】
2019163300.tif 000354
であり；ここでＧ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲ
ン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ１は、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＨ２ＯＲ１０、ＳＯ３Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＰＯ（ＯＲ１０）２、又はテトラゾール−５−イルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はアリールであり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯＲ１２、ＯＲ１０、又はＳＯ２Ｒ１２であり；Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１３は、存在する毎に、独立してＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｌ４は、−Ｃ（Ｒ２）２−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ３）−、−Ｃ≡Ｃ−、又は
【化４】
2019163300.tif 000355
であり；式中、Ｒ２及びＲ３は各々、Ｈ、ＣＨ３、フルオロ、又はクロロ（ｃｈｏｒｏ）であり；
Ｌ２は、−ＣＨ２−又は結合であり；
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、又はＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；又はＲ４及びＲ５は、それらが結合する炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、
【化５】
2019163300.tif 000356
を形成し；
Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキニル、又はＬ３〜Ｒ７であり；前記アリール及びヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ；及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されており；及び前記Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルケニル、及びＣ３〜Ｃ１０ハロアルキニルは、ＣＯＯＲ１０’、ＣＯＮＲ１０’Ｒ１１’、ＣＨ２ＯＲ１０’、ＳＯ３Ｒ１０’、ＳＯ２ＮＲ１０’Ｒ１１’、ＰＯ（ＯＲ１０’）２、及びテトラゾール−５−イルからなる群から選択される置換基で場合により置換されており；
Ｒ１０’は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はアリールであり；
Ｒ１１’は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯＲ１２’、ＯＲ１０’、又はＳＯ２Ｒ１２’であり；
Ｒ１２’は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン、−（ＣＨ２）ｍ−Ｇ３−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｇ４−（ＣＨ２）ｑ−、又は−Ｇ５−Ｃ≡Ｃ−であり、式中、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、及びＣ２〜Ｃ６アルキニレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されており；及び式中、ｍ及びｑは、各々独立して、０、１、２、又は３であり、且つｍ＋ｑ＝０、１、２、３、又は４であり；
Ｇ３は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＲ９であり；式中、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニルであり；
Ｇ４は
【化６】
2019163300.tif 000357
であり；ここでＧ４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されており；
Ｇ５は
【化７】
2019163300.tif 000358
であり、ここでＧ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ７は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；ここでＲ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されており；
ｒは、０又は１であり；及び
ｓは、０又は１である］。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、
Ｌ１が
ａ）Ｃ３〜Ｃ７アルキレン（前記Ｃ３〜Ｃ７アルキレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されている）；又は
ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−（式中、ｎは１、２、３、４、又は５であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６である）であり；
Ｇ２が、
【化８】
2019163300.tif 000359
であり、式中、Ｇ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ１がＣＯＯＲ１０であり；及び
Ｒ１０がＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである、方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、
【化９】
2019163300.tif 000360
が
【化１０】
2019163300.tif 000361
であり；
Ｌ４が−−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ３）−であり；
Ｒ２及びＲ３が各々水素であり；
Ｒ４及びＲ５が、独立してＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ６が、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、又はＬ３−Ｒ７であり；
Ｌ３がＣ１〜Ｃ６アルキレン又はＣ２〜Ｃ６アルキニレンであり；前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレン及びＣ２〜Ｃ６アルキニレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されており；及び
Ｒ７がアリールであり、ここでＲ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されている、方法。
【請求項４】
請求項２に記載の方法であって、
【化１１】
2019163300.tif 000362
が
【化１２】
2019163300.tif 000363
であり；
Ｌ４が、−Ｃ（Ｒ２）２−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ３）−、−Ｃ≡Ｃ−、又は
【化１３】
2019163300.tif 000364
であり；式中、Ｒ２及びＲ３は、各々、Ｈ、ＣＨ３、フルオロ、又はクロロであり；
Ｒ４及びＲ５が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、又はＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；又
はＲ４及びＲ５は、それらが結合する炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ５シクロアルキルを形成し；
Ｒ６がアリール、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキニル、又はＬ３−Ｒ７であり；
Ｌ３がＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、又はＣ２〜Ｃ６アルキニレンであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、及びＣ２〜Ｃ６アルキニレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されており；及び
Ｒ７がアリールであり、ここでＲ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されている、方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、
Ｌ４が
【化１４】
2019163300.tif 000365
であり；
Ｒ４及びＲ５が、独立してＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ６が、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキニル、又はＬ３−Ｒ７であり；
Ｌ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、又はＣ２〜Ｃ６アルキニレンであり；前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、及びＣ２〜Ｃ６アルキニレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されており；及び
Ｒ７がアリールであり、ここでＲ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されている、方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法であって、
Ｒ４及びＲ５が、独立してＨ又はＣＨ３であり；
Ｒ６が、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、又はＬ３−Ｒ７であり；
Ｌ３がＣ１〜Ｃ６アルキレン又はＣ２〜Ｃ６アルキニレンであり；前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレン及びＣ２〜Ｃ６アルキニレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されており；及び
Ｒ７がアリールであり、ここでＲ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されている、方法。
【請求項７】
請求項６に記載の方法であって、
Ｌ１が
ａ）Ｃ３〜Ｃ７アルキレン；又は
ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（式中、ｎは２又は３である）
であり；
Ｇ２が、
【化１５】
2019163300.tif 000366
であり；
Ｒ６が、プロピル、ブチル、ペンチル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、又はＬ３−Ｒ７であり；
Ｌ３が、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、プロピニレン、又はブチニレンであり；及び
Ｒ７がフェニルである、方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法であって、
Ｌ１が
ａ）ｎ−ヘキシレン；又は
ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（式中、ｎは２又は３である）
であり；
Ｇ２が、
【化１６】
2019163300.tif 000367
であり；
Ｒ１がＣＯＯＲ１０であり；
Ｒ１０がＨ又はＣＨ３であり；
Ｒ６が、ｎ−ブチル、ブタ−２−イン−１−イル、ペンタ−２−イン−１−イル、ヘキサ−２−イン−１−イル、又はＬ３−Ｒ７であり；
Ｌ３が、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、又は−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−であり；及び
Ｒ７がフェニルである、方法。
【請求項９】
請求項５に記載の方法であって
Ｒ６が、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルケニル、又はＣ３〜Ｃ１０ハロアルキニルである、方法。
【請求項１０】
請求項５に記載の方法であって、
Ｒ６がＬ３−Ｒ７であり；
Ｌ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、又はＣ２〜Ｃ６アルキニレンであり；前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、及びＣ２〜Ｃ６アルキニレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されており；及び
Ｒ７がアリールであり、ここでＲ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されている、方法。
【請求項１１】
請求項５に記載の方法であって、
Ｌ１がＣ３〜Ｃ７アルキレンであり、前記Ｃ３〜Ｃ７アルキレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されている、方法。
【請求項１２】
請求項５に記載の方法であって、
Ｌ１が、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−であり、式中、ｎは１、２、３、４、又は５であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６であり；及び
Ｇ２が、
【化１７】
2019163300.tif 000368
であり、ここでＧ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されている、方法。
【請求項１３】
請求項９に記載の方法であって、
Ｌ１がＣ３〜Ｃ７アルキレンであり、前記Ｃ３〜Ｃ７アルキレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されている、方法。
【請求項１４】
請求項９に記載の方法であって、
Ｌ１が、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−であり、式中、ｎは１、２、３、４、又は５であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６であり；及び
Ｇ２が、
【化１８】
2019163300.tif 000369
であり、ここでＧ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されている、方法。
【請求項１５】
請求項１０に記載の方法であって、
Ｌ１がＣ３〜Ｃ７アルキレンであり、前記アルキレンは１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されている、方法。
【請求項１６】
請求項１０に記載の方法であって、
Ｌ１が、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−であり、式中、ｎは１、２、３、４、又は５であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６であり；及び
Ｇ２が、
【化１９】
2019163300.tif 000370
であり、ここでＧ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されている、方法。
【請求項１７】
請求項１に記載の方法であって、
式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を投与するステップを含む方法
【化２０】
2019163300.tif 000371
［式中：
Ｌ１は
ａ）Ｃ３〜Ｃ７アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７アルケニレン、又はＣ３〜Ｃ７アルキニレン（Ｃ３〜Ｃ７アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７アルケニレン、又はＣ３〜Ｃ７アルキニレンは、各々、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されている）；
ｂ）−（ＣＨ２）ｔ−Ｇ−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｔは０、１、又は２であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｔ＋ｐ＝０、１、２、３、又は４である）；又は
ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１３）−Ｇ２−（式中、ｎは１、２、３、４、又は５であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６である）
であり；
Ｇは、
【化２１】
2019163300.tif 000372
であり；
Ｇ１は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＲ８であり、式中、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニルであり
Ｇ２は、
【化２２】
2019163300.tif 000373
であり；ここでＧ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ１は、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＨ２ＯＲ１０、ＳＯ３Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＰＯ（ＯＲ１０）２、又はテトラゾール−５−イルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はアリールであり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯＲ１２、ＯＲ１０、又はＳＯ２Ｒ１２であり；Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１３は、存在する毎に、独立してＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、又はＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；又はＲ４及びＲ５は、それらが結合する炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、
【化２３】
2019163300.tif 000374
を形成し；
Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキニル、又はＬ３〜Ｒ７であり；前記アリール及びヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ；及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されており；及び前記Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルケニル、及びＣ３〜Ｃ１０ハロアルキニルは、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＨ２ＯＲ１０、ＳＯ３Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＰＯ（ＯＲ１０）２、及びテトラゾール−５−イルからなる群から選択される置換基で場合により置換されており；
Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン、−（ＣＨ２）ｍ−Ｇ３−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｇ４−（ＣＨ２）ｑ−、又は−Ｇ５−Ｃ≡Ｃ−であり；前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、及びＣ２〜Ｃ６アルキニレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されており；及び式中、ｍ及びｑは、各々独立して、０、１、２、又は３であり、且つｍ＋ｑ＝０、１、２、３、又は４であり；
Ｇ３は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＲ９であり；式中、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニルであり；
Ｇ４は
【化２４】
2019163300.tif 000375
であり；ここでＧ４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されており；
Ｇ５は
【化２５】
2019163300.tif 000376
であり、ここでＧ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ７は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；ここでＲ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されており；及び
ｒは０又は１である］。
【請求項１８】
請求項１に記載の方法であって、
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４
−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
メチル４−（２−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
メチル４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
メチル４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
メチル４−（２−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
メチル４−（２−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；メチル４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート
；
メチル４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジ
ン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒド
ロキシ−４−メチル−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；メチル７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチ
ル−９−フェニルノニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘキシル）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）ピロリジン−２−オン；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−エチルヘプタンアミド；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ヘプタンアミド；
７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
３−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）安息香酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタ−５−イン酸；
（Ｚ）−７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタ−５−エン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ
−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
４−（（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）チオ）ブタン酸；
７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
４−（２−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
３−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）安息香酸；
４−（（２−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）チオ）ブタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−７−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−４−メチルヘプタ−１−エン−１−イル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−（ナフタレン−２−イル）ヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−（ナフタレン−１−イル）ヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−７−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−
メチル−７−（ｍ−トリル）ヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−７−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルヘプタ−１−エン−１−イル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−（３−メトキシフェニル）−４−メチルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−（３−（メトキシメチル）フェニル）−４−メチルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（フェニルチオ）ヘキサ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェノキシヘキサ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−４−エチル−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−イソプロピル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−５−（（Ｒ，Ｅ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチレン−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−５−（（Ｒ，Ｅ）−４−（ジフルオロメチレン）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；及び
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（１−（３−フェニルプロピル）シクロブチル）プロパ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸
からなる群から選択される化合物；又は
その薬学的に許容可能な塩を投与するステップを含む方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の方法であって、式（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能な担体と共に投与することをさらに含む方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項２１】
骨粗鬆症、骨折、又は骨量減少の治療、又は骨密度の増強に使用される医薬組成物であって、薬学的に許容可能な担体と、式（Ｉａ）の化合物
【化２６】
2019163300.tif 000377
又はその薬学的に許容可能な塩とを含む組成物
［式中：
Ｌ１は
ａ）Ｃ３〜Ｃ７アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７アルケニレン、又はＣ３〜Ｃ７アルキニレン（前記Ｃ３〜Ｃ７アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７アルケニレン、又はＣ３〜Ｃ７アルキニレンは、各々、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されている）；
ｂ）−（ＣＨ２）ｔ−Ｇ−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｔは０、１、又は２であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｔ＋ｐ＝０、１、２、３、又は４である）；又は
ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１３）−Ｇ２−（式中、ｎは１、２、３、４、又は５であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６である）
であり；
Ｇは、
【化２７】
2019163300.tif 000378
であり；
Ｇ１は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＲ８であり；式中、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニルであり；
Ｇ２は、
【化２８】
2019163300.tif 000379
であり；ここでＧ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ１は、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＨ２ＯＲ１０、ＳＯ３Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＰＯ（ＯＲ１０）２、又はテトラゾール−５−イルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はアリールであり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯＲ１２、ＯＲ１０、又はＳＯ２Ｒ１２であり；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１３は、存在する毎に、独立してＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｌ４は、−Ｃ（Ｒ２）２−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ３）−、−Ｃ≡Ｃ−、又は
【化２９】
2019163300.tif 000380
であり；式中、Ｒ２及びＲ３は各々、Ｈ、ＣＨ３、フルオロ、又はクロロ（ｃｈｏｒｏ）であり；
Ｌ２は、−ＣＨ２−又は結合であり；
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、又はＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；又はＲ４及びＲ５は、それらが結合する炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、
【化３０】
2019163300.tif 000381
を形成し；
Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキニル、又はＬ３〜Ｒ７であり；前記アリール及びヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ；及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されており；及び前記Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルケニル、及びＣ３〜Ｃ１０ハロアルキニルは、ＣＯＯＲ１０’、ＣＯＮＲ１０’Ｒ１１’、ＣＨ２ＯＲ１０’、ＳＯ３Ｒ１０’、ＳＯ２ＮＲ１０’Ｒ１１’、ＰＯ（ＯＲ１０’）２、及びテトラゾール−５−イルからなる群から選択される置換基で場合により置換されており；
Ｒ１０’は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はアリールであり；
Ｒ１１’は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯＲ１２’、ＯＲ１０’、又はＳＯ２Ｒ１２’であり；
Ｒ１２’は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン、−（ＣＨ２）ｍ−Ｇ３−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｇ４−（ＣＨ２）ｑ−、又は−Ｇ５−Ｃ≡Ｃ−であり；前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、及びＣ２〜Ｃ６アルキニレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されており；及び式中、ｍ及びｑは、各々独立して、０、１、２、又は３であり、且つｍ＋ｑ＝０、１、２、３、又は４であり；
Ｇ３は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＲ９であり；式中、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニルであり；
Ｇ４は
【化３１】
2019163300.tif 000382
であり；ここでＧ４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されており；
Ｇ５は
【化３２】
2019163300.tif 000383
であり、ここでＧ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ７は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；ここでＲ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されており；
ｒは、０又は１であり；及び
ｓは、０又は１である］。
【請求項２２】
薬学的に許容可能な担体と、式（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩
【化３３】
2019163300.tif 000384
とを含む医薬組成物の、骨粗鬆症、骨折、若しくは骨量減少の治療用、又は骨密度の増強用医薬を製造するための使用
［式中：
Ｌ１は
ａ）Ｃ３〜Ｃ７アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７アルケニレン、又はＣ３〜Ｃ７アルキニレン（前記Ｃ３〜Ｃ７アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７アルケニレン、又はＣ３〜Ｃ７アルキニレンは、各々、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されている）；
ｂ）−（ＣＨ２）ｔ−Ｇ−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｔは０、１、又は２であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｔ＋ｐ＝０、１、２、３、又は４である）；又は
ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１３）−Ｇ２−（式中、ｎは１、２、３、４、又は５であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６である）
であり；
Ｇは、
【化３４】
2019163300.tif 000385
であり；
Ｇ１は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＲ８であり；式中、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニルであり
Ｇ２は、
【化３５】
2019163300.tif 000386
であり；ここでＧ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ１は、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＨ２ＯＲ１０、ＳＯ３Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＰＯ（ＯＲ１０）２、又はテトラゾール−５−イルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はアリールであり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯＲ１２、ＯＲ１０、又はＳＯ２Ｒ１２であり；Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１３は、存在する毎に、独立してＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｌ４は、−Ｃ（Ｒ２）２−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ３）−、−Ｃ≡Ｃ−、又は
【化３６】
2019163300.tif 000387
であり；式中、Ｒ２及びＲ３は各々、Ｈ、ＣＨ３、フルオロ、又はクロロ（ｃｈｏｒｏ）であり；
Ｌ２は、−ＣＨ２−又は結合であり；
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、又はＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；又はＲ４及びＲ５は、それらが結合する炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、
【化３７】
2019163300.tif 000388
を形成し；
Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキニル、又はＬ３〜Ｒ７であり；前記アリール及びヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ；及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されており；及び前記Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルケニル、及びＣ３〜Ｃ１０ハロアルキニルは、ＣＯＯＲ１０’、ＣＯＮＲ１０’Ｒ１１’、ＣＨ２ＯＲ１０’、ＳＯ３Ｒ１０’、ＳＯ２ＮＲ１０’Ｒ１１’、ＰＯ（ＯＲ１０’）２、及びテトラゾール−５−イルからなる群から選択される置換基で場合により置換されており；
Ｒ１０’は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はアリールであり；
Ｒ１１’は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯＲ１２’、ＯＲ１０’、又はＳＯ２Ｒ１２’であり；
Ｒ１２’は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン、−（ＣＨ２）ｍ−Ｇ３−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｇ４−（ＣＨ２）ｑ−、又は−Ｇ５−Ｃ≡Ｃ−であり；前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、及びＣ２〜Ｃ６アルキニレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されており；及び式中、ｍ及びｑは、各々独立して、０、１、２、又は３であり、且つｍ＋ｑ＝０、１、２、３、又は４であり；
Ｇ３は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＲ９であり；式中、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニルであり；
Ｇ４は
【化３８】
2019163300.tif 000389
であり；ここでＧ４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されており；
Ｇ５は
【化３９】
2019163300.tif 000390
であり、ここでＧ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ７は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；ここでＲ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されており；
ｒは、０又は１であり；及び
ｓは、０又は１である］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書に開示及び特許請求される主題は、新規ＥＰ４受容体選択的３，３−ジフルオロピロリジン−２−オン（γ−ラクタム）誘導体並びにＥＰ４受容体介在性疾患及び病態用治療薬としてのその使用を中心とする。
【背景技術】
【０００２】
特許及び特許出願を含む全ての参考文献は、本明細書によって全体として参照により援用される。
【０００３】
アラキドン酸（本明細書ではＡＡと略される）は、あらゆる哺乳類細胞膜においてグリセロールの二級アルコールでリン脂質にエステル化されることが見出される遍在性の多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）である。カルシウム（Ｃａ２＋）誘導性細胞質型ホスホリパーゼ２（ｃＰＬＡ２）によるエステル化されたＡＡの酵素加水分解により遊離ＡＡが放出され、これはさらにシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）によって中間体プロスタグランジンＨ２に触媒的に変換された後、続いて天然に存在するプロスタグランジン類（ＰＧ）及びトロンボキサン類に酵素的に異性化され得る。この５つの主要なプロスタノイドには、プロスタグランジンＦ２α（ＰＧＦ２α）、プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）、プロスタグランジンＩ２（ＰＧＩ２）、トロンボキサンＡ２（ＴｘＡ２）、及びプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）が含まれる（Ｊａｈｎ，Ｕ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００８，４７，５８９４−５９５５；Ｗｙｍａｎｎ，Ｍ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００８，９，１６２−１７６；Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９７８，４７，９９７−１０２９）。これらの５つのプロスタグランジン類は、それぞれＦＰ、ＤＰ１−２、ＩＰ、ＴＰ、及びＥＰ１−４と称されるＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）の個別的なプロスタノイドサブファミリーの９つの特定のメンバーと相互作用する脂質メディエーターである（Ｂｒｅｙｅｒ，Ｒ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２００１，４１，６６１−６９０）。プロスタグランジン及びＰＧ受容体の薬理学、シグナル伝達、及び生理学については研究がなされおり、十分に裏付けられている（Ｈａｔａ，Ａ．Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２００４，１０３（２），１４７−１６６；ＥｌＡｔｔａｒ，Ｔ．Ｍ．Ａ．，Ｊ．Ｏｒａｌ  Ｐａｔｈｏｌ．Ｍｅｄ．１９７８，７（５），２３９−２５２；Ｐｏｙｓｅｒ，Ｎ．Ｌ．，Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  １９７３，２（３），３９３−４１０）。プロスタグランジン類は短命な局所的シグナル伝達分子であり、細胞又は組織に貯蔵されないが、必要に応じて事実上全ての生体組織の特定の細胞により産生される。その標的細胞は、その分泌部位のごく近傍にある。周知のＰＧ機能としては、細胞の刺激、成長、及び分化、免疫応答及び炎症、アレルギー、喘息、疼痛、血管運動作用、神経調節、眼圧、及び血小板凝集の調節、並びに発熱の媒介、腎血流量の管理、及び分娩誘導が挙げられる（Ｎｅｇｉｓｈｉ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．１９９３，３２（４），４１７−４３４）。
【０００４】
プロスタグランジン類の多くがそうであるように、ＰＧＥ２の生合成は、細胞膜でそのエステル化形態から遊離ＡＡが自由になることから始まる。ＰＧＥ２生合成に関与する一つの重要な酵素は、プロスタグランジンＨシンターゼ（ＰＧＨＳ）である。ＰＧＨＳはＣＯＸ及びペルオキシダーゼ機能の両方を有する。ＣＯＸ活性は、二重の酸素挿入による遊離ＡＡから不安定なエンドペルオキシドプロスタグランジンＧ２（ＰＧＧ２）への変換を促進する。挿入された酸素分子の一方は、続いてＰＧＨＳのペルオキシダーゼ活性により還元され、万能な生合成カスケード中間体ＰＧＨ２を提供する。グルタチオン依存性酵素
プロスタグランジンＥシンターゼ（ＰＧＥＳ）は、ＰＧＨ２のペルオキシド環開環によってＰＧＨ２からＰＧＥ２への異性化を促進し、ＰＧＥ２の高度に官能化されたヒドロキシペンタノン骨格を提供する。
【化１】
2019163300.tif 000002
【０００５】
ＰＧＥ２の生理学並びにＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、及びＥＰ４と称されるその４つの既知の相補的受容体サブタイプの薬理学は、ＰＧ研究の中で最も広範に研究及び発表されている分野の一つである（Ｓｕｇｉｍｏｔｏ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００７，２８２（１６），１１６１３−１１６１７；Ｓｕｚｕｋｉ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  ２０１０，１２７−１３３；Ｒｅｇａｎ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２００３，７４（２−３），１４３−１５３；Ｂｏｕａｙａｄ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｈｅｒ．Ｒｅｓ．２００２，６３（１０），６６９−６８１；Ｂｒｅｙｅｒ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．，Ｓｕｐｐｌ．１９９８，６７，Ｓ８８−Ｓ９４；Ｂｒｅｙｅｒ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０００，２７９（１，Ｐａｒｔ  ２），Ｆ１２−Ｆ２３；Ｎｅｇｉｓｈｉ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｃｅｎｔ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２０００，１（１），１３３−１４３；Ｍａ，Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．２００６，３９−９３；Ｍｕｔｏｈ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ  ２００６，１２（１９），２３７５−２３８２；Ｈｅｂｅｒｔ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ
ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００２，６，１２９−１３７；Ｃｏｌｅｍａｎ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｖ．１９９４，４６（２），２０５−２２９）。ＰＧＥ２は、４つのＥＰ受容体の各々に高親和性で結合する（Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｌ．ｅｔ
ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ，１９９９，１１６，１３３−１４１）。様々な刺激に応答してジホモ−γ−リノレン酸（ＤＧＬＡ）から生物学的に合成される主要なエイコサノイドであるプロスタグランジンＰＧＥ１（ＰＧＥ２の飽和α鎖類似体）もまた、４つ全てのＥＰ受容体サブタイプに効率的に結合する。
【化２】
2019163300.tif 000003
【０００６】
ＥＰ４受容体は、骨格、筋肉、中枢及び末梢神経、免疫、呼吸、心血管、消化、排泄、及び生殖組織のものを含む幅広い組織で発現し、骨の成長及びリモデリング、骨粗鬆症、平滑筋の弛緩、神経保護、眼炎症、免疫応答、及び癌などの過程及び状態に関与することが知られている。ＥＰ４受容体の調節はまた、新生児の循環系の発育にも関与し得る（Ｆ
ａｎ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２０１０，３７，５７４−５８０；Ｂｏｕａｙａｄ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｈｅｒ．Ｒｅｓ．２００２，６３（１０），６６９−６８１；Ｂｏｕａｙａｄ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｈｅａｒｔ  Ｃｉｒｃ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００１，２８０，Ｈ２３４２−Ｈ２３４９）。ＰＧＥ２によりＥＰ４受容体が活性化すると細胞内ｃＡＭＰ値が上昇し、下流で抗アポトーシス活性及び細胞保護作用に関連する効果が引き起こされる（Ｆｕｊｉｎｏ，Ｈ．ａｎｄ  Ｒｅｇａｎ，Ｊ．，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００３，２４（７），３３５−３４０；Ｈｏｓｈｉｎｏ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００３，２７８（１５），１２７５２−１２７５８；Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９９，５８（１２），１９９７−２００２；Ｑｕｉｒｏｇａ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，１９９３，５８（１），６７−９１）。
【０００７】
ＥＰ４受容体アゴニストは、眼圧の低下に有用で、緑内障の治療に適用があることが報告されている。Ｐｒａｓａｎｎａ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．，２００９，８９（５），６０８−１７；Ｌｕｕ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００９，３３１（２），６２７−６３５；Ｓａｅｋｉ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．，２００９，５０（５）２２０１−２２０８。
【０００８】
ＥＰ４受容体アゴニストはまた、骨リモデリングを誘導し、骨粗鬆症の治療に利用できることも報告されている。Ｉｗａｎｉｅｃ，Ｕ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２００７，１８（３），３５１−３６２；Ａｇｕｉｒｒｅ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｏｎｅ  ａｎｄ  Ｍｉｎ．Ｒｅｓ．，２００７，２２（６），８７７−８８８；Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００２，９９（７），４５８０−４５８５．Ｈａｙａｓｈｉ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｊｏｉｎｔ  Ｓｕｒｇ．Ｂｒ．，２００５，８７−Ｂ（８），１１５０−６。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物
【化３】
2019163300.tif 000004
又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中：
Ｌ１は、
ａ）Ｃ３〜Ｃ７アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７アルケニレン、又はＣ３〜Ｃ７アルキニレン（Ｃ３〜Ｃ７アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７アルケニレン、又はＣ３〜Ｃ７アルキニレンは、各々、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されている）；
ｂ）−（ＣＨ２）ｔ−Ｇ−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｔは０、１、又は２であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｔ＋ｐ＝０、１、２、３、又は４である）；又は
ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１３）−Ｇ２−（式中、ｎは１、２、３、４、又は５であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６である）
であり；
Ｇは
【化４】
2019163300.tif 000005
であり；
Ｇ１は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＲ８であり；式中、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニルであり；
Ｇ２は
【化５】
2019163300.tif 000006
であり；ここでＧ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ１は、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＨ２ＯＲ１０、ＳＯ３Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＰＯ（ＯＲ１０）２、又はテトラゾール−５−イルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はアリールであり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯＲ１２、ＯＲ１０、又はＳＯ２Ｒ１２であり；Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１３は、存在する毎に、独立してＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｌ４は、−Ｃ（Ｒ２）２−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ３）−、−Ｃ≡Ｃ−、又は
【化６】
2019163300.tif 000007
であり；式中、Ｒ２及びＲ３は、各々、Ｈ、ＣＨ３、フルオロ、又はクロロであり；
Ｌ２は、−ＣＨ２−又は結合であり；
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、又はＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；又はＲ４及びＲ５は、それらが結合する炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ５シクロアルキル、
【化７】
2019163300.tif 000008
を形成し；
Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキニル、又はＬ３〜Ｒ７であり；ここでアリール及びヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ；及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されており；及びＣ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルケニル、及びＣ３〜Ｃ１０ハロアルキニルは、ＣＯＯＲ１０’、ＣＯＮＲ１０’Ｒ１１’、ＣＨ２ＯＲ１０’、ＳＯ３Ｒ１０’、ＳＯ２ＮＲ１０’Ｒ１１’、ＰＯ（ＯＲ１０’）２、及びテトラゾール−５−イルからなる群から選択される置換基で場合により置換されており；
Ｒ１０’は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はアリールであり；
Ｒ１１’は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯＲ１２’、ＯＲ１０’、又はＳＯ２Ｒ１２’であり；
Ｒ１２’は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン、−（ＣＨ２）ｍ−Ｇ３−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｇ４−（ＣＨ２）ｑ−、又は−Ｇ５−Ｃ≡Ｃ−であり；ここでＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、及びＣ２〜Ｃ６アルキニレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されており；及び式中、ｍ及びｑは、各々独立して、０、１、２、又は３であり、且つｍ＋ｑ＝０、１、２、３、又は４であり；
Ｇ３は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＲ９であり；式中、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニルであり；
Ｇ４は、
【化８】
2019163300.tif 000009
であり；ここでＧ４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されており；
Ｇ５は
【化９】
2019163300.tif 000010
であり、ここでＧ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１
、２、又は３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ７は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；ここでＲ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されており；
ｒは、０又は１であり；及び
ｓは、０又は１である。
【００１０】
別の態様において、本発明は、式（Ｉａ）の化合物
【化１０】
2019163300.tif 000011
又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ４、及びｓは本明細書に定義するとおりである。
【００１１】
本発明の別の態様においては、式（ＩＩ）の化合物
【化１１】
2019163300.tif 000012
又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＬ１は本明細書に定義するとおりである。
【００１２】
本発明の別の態様は、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、溶媒和物の塩、又は塩の溶媒和物の治療有効量を、薬学的に許容可能な担体との組み合わせで含む医薬組成物に関する。
【００１３】
別の態様において、本発明は、ＥＰ４受容体に高い親和性及びアゴニスト活性で結合する化合物を提供する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、他のＥＰ受容体と比べてＥＰ４受容体に対して選択性を有し得る。
【００１４】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（ＩＩ）の化合物又は組成物の治療有効量を患者に投与することによるＥＰ４受容体に関連する疾患又は障害の治療方法を提供する。かかる疾患又は障害には、緑内障などの眼圧亢進に関連するものが含まれる。本発明の化合物及び組成物により治療可能な他の疾患又は病態には、骨粗鬆症などの過剰な骨量減少と関連付けられるものが含まれる。
【００１５】
本発明はまた、式（Ｉ）、（ＩＡ）、又は（ＩＩ）の化合物の調製方法も提供する。
【００１６】
別の態様において、本発明は、ＥＰ４アゴニストの調製に有用な中間体を提供する。さらに別の態様において、本発明は、中間体の調製方法を提供する。
【００１７】
本明細書にはさらに、本明細書に記載される疾患又は病態の治療用医薬の製造における、単独での、又は１つ以上の薬学的に許容可能な担体との組み合わせた、本化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、溶媒和物の塩、又は塩の溶媒和物の使用が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】化合物２Ｃがラット頭蓋冠欠損モデルにおいて骨成長の刺激に及ぼす効果を示すデータを図示する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
用語の定義
用語「アゴニスト」は、本明細書で使用されるとき、天然のアゴニストＰＧＥ２の作用を模倣することがその生物学的作用である化合物を指す。アゴニストは、完全な効力を有する（即ち、ＰＧＥ２と等価である）こともあり、部分的な効力を有する（ＰＧＥ２と比較して最大効力より低い）こともあり、又は超最大の効力である（ＰＧＥ２と比較して最大効力より高い）こともある。部分的効力を有するアゴニストは「パーシャルアゴニスト」と称される。超最大の効力を有するアゴニストは「スーパーアゴニスト」と称される。
【００２０】
用語「アルキル」は、本明細書で使用されるとき、直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素を意味する。アルキルの代表例としては、限定はされないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、及びｎ−デシルが挙げられる。
【００２１】
用語「アルケニル」は、本明細書で使用されるとき、直鎖又は分枝鎖炭化水素であって、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含むことを意味する。アルケニルの代表例としては、限定はされないが、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル、及び３−デセニルが挙げられる。
【００２２】
用語「アルキニル」は、本明細書で使用されるとき、直鎖又は分枝鎖炭化水素であって、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含むことを意味する。代表例としては、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどが挙げられる。
【００２３】
用語「アルキレン」は、本明細書で使用されるとき、直鎖又は分枝鎖炭化水素から誘導される二価の基を意味する。アルキレンの代表例としては、限定はされないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられる。
【００２４】
用語「アルケニレン」は、本明細書で使用されるとき、直鎖又は分枝鎖炭化水素から誘導される、且つ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む二価の基を意味する。アルケニレンの代表例としては、限定はされないが、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、及び−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）−が挙げられる。
【００２５】
用語「アルキニレン」は、本明細書で使用されるとき、直鎖又は分枝鎖炭化水素から誘
導される、且つ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む二価の基を意味する。アルキニレンの代表例としては、限定はされないが、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、及び−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられる。
【００２６】
用語「アルコキシ」は、本明細書で使用されるとき、酸素原子を介して親分子部分に付加された、本明細書に定義するとおりのアルキル基を意味する。アルコキシの代表例としては、限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、及びヘキシルオキシが挙げられる。
【００２７】
用語「アルキルカルボニル」は、本明細書で使用されるとき、Ｃ（Ｏ）基を介して親分子部分に付加された、本明細書に定義するとおりのアルキル基を意味する。
【００２８】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、及び「ハロアルキニル」は、本明細書で使用されるとき、１、２、３、４、５、６、又は７個の水素原子がハロゲンに置き換えられた、それぞれ本明細書に定義するとおりのアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基を意味する。例えば、ハロアルキルの代表例としては、限定はされないが、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチルなどが挙げられる。
【００２９】
用語「ハロアルコキシ」は、本明細書で使用されるとき、１、２、３、４、５、又は６個の水素原子がハロゲンに置き換えられた、本明細書に定義するとおりのアルコキシ基を意味する。ハロアルコキシの代表例としては、限定はされないが、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、及びペンタフルオロエトキシが挙げられる。
【００３０】
用語「アリール」は、本明細書で使用されるとき、フェニル又は二環式アリールを意味する。二環式アリールは、ナフチル、ジヒドロナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、インダニル、又はインデニルである。フェニル及び二環式アリールは、そのフェニル又は二環式アリール中に含まれる任意の炭素原子を介して親分子部分に結合する。
【００３１】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用されるとき、単環式ヘテロアリール又は縮合二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５又は６員環である。５員環は、２つの二重結合、及び環原子として１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含む。６員環は、３つの二重結合、及び環原子として１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む。単環式ヘテロアリールの代表例としては、限定はされないが、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、及びトリアジニルが挙げられる。二環式ヘテロアリールは、別の環に縮合した単環式ヘテロアリールを有する８〜１２員環系であり；この別の環は芳香環又は部分飽和環であってよく、さらなるヘテロ原子を含み得る。二環式ヘテロアリールの代表例としては、限定はされないが、ベンゾフラニル、ベンズオキサジアゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、クロメニル、フロピリジニル（ｆｕｒｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、インドリル、インダゾリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジン、キノリニル、チエノピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、及び２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジニルが挙げられる。単環式及び二環式ヘテロアリール基は、その基の中に含まれる任意の置換可能な炭素原子又は任意の置換可能な窒素原子を介して親分子部分に結合される。
【００３２】
用語「シクロアルキル」は、本明細書で使用されるとき、３、４、５、６、７、又は８個の炭素原子及び０個のヘテロ原子を環原子として含み、且つ０個の二重結合を含む炭素環式環系を意味する。シクロアルキルの例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。本発明のシクロアルキル基は、基の２つの隣接しない炭素原子を連結する１、２、３、又は４個の炭素原子のアルキレン架橋を含み得る。かかる架橋系の例としては、限定はされないが、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル及びビシクロ［２．２．２］オクタニルが挙げられる。本明細書に記載されるシクロアルキル基は、任意の置換可能な炭素原子を介して親分子部分に付加され得る。
【００３３】
用語「複素環」又は「複素環式」は、本明細書で使用されるとき、単環式複素環、二環式複素環、又はスピロ環式複素環を指す。単環式複素環は、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３、４、５、６、７、又は８員環である。３又は４員環は、１個のヘテロ原子、及び場合により１個の二重結合を含む。５員環は、０又は１個の二重結合、及び１、２又は３個のヘテロ原子を含む。６、７、又は８員環は、０、１、又は２個の二重結合、及び１、２、又は３個のヘテロ原子を含む。単環式複素環の代表例としては、限定はされないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、３，４−ジヒドロピラニル、１，３−ジチオールアニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、チオピラニル、及びトリチアニルが挙げられる。二環式複素環は、フェニル、飽和又は部分飽和炭素環式環、又は別の単環式複素環と縮合した単環式複素環を有する５〜１２員環系である。二環式複素環の代表例としては、限定はされないが、１，３−ベンゾジオキソール−４−イル、１，３−ベンゾジチオリル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、及び１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルが挙げられる。スピロ環式複素環とは、４員、５員、６員、７員、又は８員の単環式複素環であって、同じ炭素原子上の置換基のうち２つが、１、２、３、４、又は５個のアルキル基で各々場合により置換されているシクロアルキル及び複素環からなる群から選択される３員、４員、５員、又は６員の単環式の環を形成するものを意味する。スピロ複素環の例としては、限定はされないが、５−オキサスピロ［３，４］オクタン及び８−アザスピロ［４．５］デカンが挙げられる。本発明の単環式及び二環式複素環基は、基の２つの隣接しない原子を連結する１、２、３、又は４個の炭素原子のアルキレン架橋を含み得る。かかる架橋複素環の例としては、限定はされないが、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノイソキノリニル（ｍｅｔｈａｎｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）、及びオキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。単環式、二環式、及びスピロ環式複素環基は、基の中に含まれる任意の置換可能な炭素原子又は任意の置換可能な窒素原子を介して親分子部分に結合される。
【００３４】
「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルキレン」等の用語は、特定の例において基に存在する原子の数を示す記号が前に付き得る（例えば、「Ｃ３〜Ｃ１０アルキル」、「
Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン」、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン」）。これらの記号は、当業者が一般に理解するとおり使用される。例えば、添字の数字が後ろに付く表示「Ｃ」は、後続の基に存在する炭素原子の数を示す。従って、「Ｃ３アルキル」は、３個の炭素原子を有するアルキル基（即ち、ｎ−プロピル、イソプロピル）である。「Ｃ３〜Ｃ１０」のように範囲が与えられる場合、後続の基のメンバーは、記載される範囲内に含まれる任意の数の炭素原子を有し得る。例えば、「Ｃ３〜Ｃ１０アルキル」は、どのように並んでいるにしろ、３〜１０個の炭素原子を有するアルキル基である。
【００３５】
化合物
本発明の一般的態様によれば、ＥＰ４受容体アゴニストとして有用な化合物、並びにそれに関連する組成物及び方法が提供される。本発明の化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（ＩＩ）
【化１２】
2019163300.tif 000013
に示される構造を有する。
【００３６】
式（Ｉ）は、ラクタム環のγ位にβ立体化学又はβ立体化学とα立体化学との実質的に等しい混合物のいずれかを有する化合物を参照する。γ位にα立体化学を有する化合物はＥＰ４受容体アゴニストとして認め得るほどの活性がないことが分かっているため、γ位に純粋な又は実質的に純粋なα立体化学を有する化合物は除外される。
【００３７】
本発明のある実施形態では、Ｌ１は、Ｃ３〜Ｃ７アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７アルケニレン、又はＣ３〜Ｃ７アルキニレンであり、ここでＣ３〜Ｃ７アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７アルケニレン、又はＣ３〜Ｃ７アルキニレンは、各々、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されている。他の実施形態では、Ｌ１は、場合により置換されているＣ３〜Ｃ７アルキレンである。ある化合物群では、Ｌ１は、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で各々場合により置換されているｎ−ペンチレン、ｎ−ヘキシレン、又はｎ−ヘプチレンである。一部の化合物群では、Ｌ１はｎ−ヘキシレンである。
【００３８】
他の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｔ−Ｇ−（ＣＨ２）ｐ−であり；式中、ｔ、ｐ、及びＧは本明細書に定義するとおりである。ある化合物群では、ｔ及びｐは両方とも０である。他の化合物群では、ｔは０であり、且つｐは、０、１、２、又は３である。さらに他の化合物群では、ｐは０であり、且つｔは、０、１、又は２である。
【００３９】
他の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１−（ＣＨ２）ｐ−であり、式中、Ｇ１は本明細書に定義するとおりであり、ｎは、１、２、３、４、又は５であり、且つｐは、１、２、又は３である。
【００４０】
さらに他の実施形態では、Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−であり、式
中、Ｇ２、ｎ及びｐは本明細書に定義するとおりである。
【００４１】
さらに他の実施形態では、Ｌ１は、−（ＣＨ２）３−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−である。
【００４２】
さらに他の実施形態では、Ｌ１は、−（ＣＨ２）３−Ｇ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−である。
【００４３】
ある実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−である。例えば、ある化合物群では、Ｇ２は
【化１３】
2019163300.tif 000014
であり、ｎは２であり、且つｐは０である。他の群では、Ｇ２は
【化１４】
2019163300.tif 000015
であり、ｎは３であり、且つｐは０である。さらに他の群では、Ｇ２は
【化１５】
2019163300.tif 000016
であり、ｎは２であり、且つｐは、０、１、２、又は３である。さらに他の群では、Ｇ２は
【化１６】
2019163300.tif 000017
であり、ｐは０であり、且つｎは、２、３、４、又は５である。ある一部の群では、Ｇ２は
【化１７】
2019163300.tif 000018
であり、ｎは２であり、且つｐは０である。他の一部の群では、Ｇ２は
【化１８】
2019163300.tif 000019
であり、ｎは３であり、且つｐは０である。他の一部の群では、Ｇ２は
【化１９】
2019163300.tif 000020
であり、ｎは１であり、且つｐは１である。
【００４４】
さらに他の実施形態では、Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−である。例えば、ある化合物群では、Ｇ２は
【化２０】
2019163300.tif 000021
であり、且つｎは１である。特定の一部の化合物群では、Ｇ２は
【化２１】
2019163300.tif 000022
であり、且つｎは１である。他の一部の群では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−であり、Ｇ２は
【化２２】
2019163300.tif 000023
であり、且つｎは１である。さらに他の一部の群では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−であり、Ｇ２は
【化２３】
2019163300.tif 000024
であり、且つｎは１である。
【００４５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１は、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＨ２ＯＲ１０、ＳＯ３Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＰＯ（ＯＲ１０）２、又はテトラゾール−５−イルであり；式中、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル）又はアリール（例えば、フェニル）であり、且つＲ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル）、ＣＯＲ１２、ＯＲ１０、又はＳＯ２Ｒ１２であり；式中、Ｒ１２はＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル）である。一化合物群では、Ｒ１はＣＯＯＨ又はＣＯＯＣＨ３である。別の化合物群では、Ｒ１はＣＯＯＨである。
【００４６】
式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物において、Ｌ４は、−Ｃ（Ｒ２）２−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ３）−、−Ｃ≡Ｃ−、又は
【化２４】
2019163300.tif 000025
であり；式中、Ｒ２及びＲ３は、各々、Ｈ、ＣＨ３、フルオロ、又はクロロである。ある実施形態では、Ｌ４は−Ｃ（Ｒ２）２−Ｃ（Ｒ３）２−であり、且つＲ２及びＲ３は各々水素である。他の実施形態では、Ｌ４は−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ３）−であり、且つＲ２及びＲ３は、各々独立して、Ｈ、ＣＨ３、フルオロ又はクロロである。ある化合物群では、Ｌ４は−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ３）−であり、且つＲ２及びＲ３は水素である。特定の一部の群において、Ｌ４は
【化２５】
2019163300.tif 000026
である。他の実施形態では、Ｌ４は−Ｃ≡Ｃ−である。さらに他の実施形態では、Ｌ４は
【化２６】
2019163300.tif 000027
である。
【００４７】
式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物において、Ｌ２は−ＣＨ２−又は結合である。ある実施形態では、Ｌ２は結合である。
【００４８】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（ＩＩ）の化合物において、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、又はＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル等）であるか；又はＲ４及びＲ５は、それらが結合する炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、
【化２７】
2019163300.tif 000028
を形成する。ある実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、水素又はＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ４はＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル等）であり、且つＲ５は水素である。さらに他の実施形態では、Ｒ４は水素であり、且つＲ５はＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル等）である。さらに他の実施形態では、Ｒ４及びＲ５はフルオロである。ある実施形態では、Ｒ４はメチルであり、且つＲ５は水素である。他の実施形態では、Ｒ４は水素であり、且つＲ５はメチルである。
【００４９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（ＩＩ）の化合物において、下部鎖のヒドロキシル基の立体化学は、α又はβ又はαとβとの混合物のいずれかであり得る。
【化２８】
2019163300.tif 000029
【００５０】
本発明のある実施形態では、Ｒ６は、場合により本明細書に記載されるとおり各々置換されているアリール又はヘテロアリールである。ある化合物群では、Ｒ６は、場合により本明細書に記載されるとおり置換されているアリールである。ある化合物群では、Ｒ６は、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ）、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、又は−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ（例えば、ＣＨ２ＯＣＨ３）で場合により置換されているフェニルである。本発明の他の実施形態では、Ｒ６は、場合により本明細書に記載されるとおり各々置換されているＣ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルケニル、又はＣ３〜Ｃ１０ハロアルキニルである。他の実施形態では、Ｒ６はＣ３〜Ｃ１０アルキル（例えば、プロピル、ブチル、ペンチル、オクチル等）である。ある化合物群では、Ｒ６は、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、又はｎ−ペンチルである。詳細な一部の化合物群において、Ｒ６はｎ−ブチルである。他の実施形態では、Ｒ６はＣ３〜Ｃ１０アルキニル（例えば、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等）である。ある化合物群では、Ｒ６は、ブタ−２−イン−１−イル、ペンタ−２−イン−１−イル、又はヘキサ−２−イン−１−イルである。詳細な一部の群において、Ｒ６はペンタ−２−イン−１−イルである。
【００５１】
ある実施形態では、Ｒ６はＬ３−Ｒ７であり、式中、Ｌ３及びＲ７は本明細書に定義するとおりである。他の実施形態では、Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、又はＣ２〜Ｃ６アルキニレンである。Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、及びＣ２〜Ｃ６アルキニレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されている。さらなる実施形態において、Ｌ３は、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレン（例えば、プロピレン、ブチレン、ペンチレン等）である。さらなる実施形態において、Ｌ３はＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、ここでＣ１〜Ｃ６アルキレンは直鎖アルキレン基である。例えば、ある化合物群では、Ｌ３は、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、又はｎ−ペンチレンである。さらに他の実施形態では、Ｌ３はＣ２〜Ｃ６アルケニレン（例えば、プロペニレン、ブテニレン等）である。他の実施形態では、Ｌ３はＣ２〜Ｃ６アルキニレン（例えば、プロピニレン、ブチニレン等）である。他の実施形態では、Ｌ３は−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−である。
【００５２】
さらに別の実施形態において、Ｌ３は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｇ３−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｇ４−（ＣＨ２）ｑ−、又は−Ｇ５−Ｃ≡Ｃ−であり；式中、ｍ及びｑは、各々独立して、０、１、２、又は３であり、且つｍ＋ｑ＝０、１、２、３、又は４である。一実施形態において、Ｌ３は−（ＣＨ２）ｍ−Ｇ３−（ＣＨ２）ｑ−であり、且つｍ、ｑ、及びＧ３は本明細書に定義するとおりである。別の実施形態において、Ｌ３は−（ＣＨ２）ｍ−Ｇ４−（ＣＨ２）ｑ−であり、且つｍ、ｑ、及びＧ４は本明細書に定義するとおりである。一実施形態において、Ｇ４は、場合により本明細書に記載されるとおり各々置換されている
【化２９】
2019163300.tif 000030
である。別の実施形態において、Ｇ４は、場合により本明細書に記載されるとおり各々置換されている
【化３０】
2019163300.tif 000031
である。別の実施形態において、Ｌ３は−Ｇ５−Ｃ≡Ｃ−であり、式中、Ｇ５は本明細書に定義するとおりである。一実施形態において、Ｇ５は、場合により本明細書に記載されるとおり置換されている
【化３１】
2019163300.tif 000032
である。別の実施形態において、Ｇ５は、場合により本明細書に記載されるとおり各々置換されている
【化３２】
2019163300.tif 000033
である。別の実施形態において、Ｇ５は、場合により本明細書に記載されるとおり置換されている
【化３３】
2019163300.tif 000034
である。
【００５３】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（ＩＩ）の化合物において、Ｒ７は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、アリール（例えば、フェニル、ナフチル）、ヘテロアリール（例えば、チエニル、フラニル）、又はヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロフラニル）であり；ここでＲ７は、場合により本明細書に記載されるとおり置換されている。ある実施形態では、Ｒ７は、場合により置換されているアリールである。他の実施形態では、Ｒ７は、場合により置換されているフェニルである。ある化合物群では、Ｒ７はフェニルである。
【００５４】
本発明の一態様においては、式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（ＩＩ）の化合物であり、式中、Ｌ１−Ｒ１はＣ３〜Ｃ７アルキレン−Ｒ１であり、式中、Ｃ３〜Ｃ７アルキレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されているか；又はＬ１−Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−Ｒ１、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−Ｒ１であり、式中、ｎは１、２、３、４、又は５であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６であり；Ｇ２は、
【化３４】
2019163300.tif 000035
であり、ここでＧ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されており；Ｒ１はＣＯＯＲ１０であり；及びＲ１０はＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。本発明のこの態様の一実施形態において、Ｌ１−Ｒ１は、ｎ−ヘキシレン−ＣＯＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−ＣＯＯＲ１０、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−ＣＯＯＲ１０であり；式中、ｎは１、２又は３であり、ｐは０又は１であり；Ｇ２は、
【化３５】
2019163300.tif 000036
であり、且つＲ１０はＨ又はＣＨ３である。
【００５５】
本発明のこの態様の一実施形態において、Ｌ１−Ｒ１はＣ３〜Ｃ７アルキレン−Ｒ１であり、且つＣ３〜Ｃ７アルキレンは、１〜４個のフルオロ置換基で場合により置換されている。一化合物群では、例えば、Ｌ１−Ｒ１は、ｎ−ペンチレン−ＣＯＯＲ１０、ｎ−ヘキシレン−ＣＯＯＲ１０、ｎ−ヘプチレン−ＣＯＯＲ１０等であり、且つＲ１０はＨ又はＣＨ３である。一実施形態において、Ｌ１−Ｒ１はｎ−ヘキシレン−ＣＯＯＨ又はｎ−ヘキシレン−ＣＯＯＣＨ３である。
【００５６】
本発明のこの態様の別の実施形態において、Ｌ１−Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１であり；及びＧ２は
【化３６】
2019163300.tif 000037
である。別の実施形態において、Ｌ１−Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−ＣＯＯＲ１０であり（即ち、ｐが０である）、Ｇ２は
【化３７】
2019163300.tif 000038
であり、ｎは２又は３であり、且つＲ１０はＨ又はＣＨ３である。一実施形態において、Ｌ１−Ｒ１は
【化３８】
2019163300.tif 000039
である。別の実施形態において、Ｌ１−Ｒ１は
【化３９】
2019163300.tif 000040
である。
【００５７】
本発明のこの態様の別の実施形態において、Ｌ１−Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１であり、且つＧ２は
【化４０】
2019163300.tif 000041
である。別の実施形態において、Ｌ１−Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−ＣＯＯＲ１０であり（即ち、ｐが０である）、Ｇ２は
【化４１】
2019163300.tif 000042
であり、ｎは２又は３であり；且つＲ１０はＨ又はＣＨ３である。なお別の実施形態において、Ｌ１−Ｒ１は、
【化４２】
2019163300.tif 000043
である。さらに別の実施形態において、Ｌ１−Ｒ１は
【化４３】
2019163300.tif 000044
である。
【００５８】
別の実施形態において、Ｌ１−Ｒ１は−ＣＨ２−Ｇ２−ＣＨ２−ＣＯＯＲ１０であり、Ｇ２は
【化４４】
2019163300.tif 000045
であり、且つＲ１０はＨ又はＣＨ３である。別の実施形態において、Ｌ１−Ｒ１は−ＣＨ２−Ｇ２−ＣＨ２−ＣＯＯＲ１０であり、Ｇ２は
【化４５】
2019163300.tif 000046
であり、且つＲ９はＨである。
【００５９】
本発明のこの態様のなお別の実施形態において、Ｌ１−Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−ＣＯＯＲ１０であり、且つＧ２は
【化４６】
2019163300.tif 000047
である。さらに別の実施形態において、Ｌ１−Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−ＣＯＯＲ１０であり、Ｇ２は
【化４７】
2019163300.tif 000048
であり、ｎは１であり、且つＲ１０はＨ又はＣＨ３である。別の実施形態において、Ｌ１−Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−ＣＯＯＲ１０であり、Ｇ２は
【化４８】
2019163300.tif 000049
であり、ｎは１であり、且つＲ１０はＨである。
【００６０】
本発明のこの態様の別の実施形態において、Ｌ１−Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−ＣＯＯＲ１０であり、且つＧ２は
【化４９】
2019163300.tif 000050
である。別の実施形態において、Ｌ１−Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−ＣＯＯＲ１０であり、Ｇ２は
【化５０】
2019163300.tif 000051
であり、ｎは１であり、且つＲ１０はＨ又はＣＨ３である。別の実施形態において、Ｌ１−Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−ＣＯＯＲ１０であり、Ｇ２は
【化５１】
2019163300.tif 000052
であり、ｎは１であり、且つＲ１０はＨである。
【００６１】
本発明の別の態様においては、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物であり、式中
【化５２】
2019163300.tif 000053
は
【化５３】
2019163300.tif 000054
であり（即ち、Ｌ２が結合であり、且つｓが１である）、Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルケニル、又はＣ３〜Ｃ１０ハロアルキニルであり（各々、場合により本明細書に記載されるとおり置換されている）、且つＬ４、Ｒ４、及びＲ５は本明細書に定義するとおりである。本発明のこの態様の第１の実施形態において、Ｌ４は
【化５４】
2019163300.tif 000055
であり、且つＲ４及びＲ５は独立してＨ又はＣＨ３である。第１の実施形態に係る一化合物群では、Ｒ６は、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルケニル、又はＣ３〜Ｃ１０ハロアルキニルである。この実施形態の別の化合物群では、Ｒ６はＣ３〜Ｃ１０アルキル（例えば、プロピル、ブチル、ペンチル、オクチル等）である。一部の化合物群では、Ｒ６は、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、又はｎ−ペンチルである。別の一部の群では、Ｒ６はｎ−ブチルである。第１の実施形態の別の化合物群では、Ｒ６はＣ３〜Ｃ１０アルキニル（例えば、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等）である。一部の化合物群では、Ｒ６は、ブタ−２−イン−１−イル、ペンタ−２−イン−１−イル、又はヘキサ−２−イン−１−イルである。別の一部の群では、Ｒ６はペンタ−２−イン−１−イルである。第１の実施形態に係る別の化合物群では、Ｒ６は、場合により本明細書に記載されるとおり各々置換されているアリール又はヘテロアリールである。一化合物群では、Ｒ６は、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ）、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、又は−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ（例えば、ＣＨ２ＯＣＨ３）で場合により置換されているフェニルである。本発明のこの態様の第２の実施形態において、Ｌ４は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、且つＲ４及びＲ５は独立してＨ又はＣＨ３である。本発明のこの態様の第３の実施形態において、Ｌ４は−Ｃ≡Ｃ−であり、且つＲ４及びＲ５は独立してＨ又はＣＨ３である。本発明のこの態様の第４の実施形態において、Ｌ４は、
【化５５】
2019163300.tif 000056
であり、且つＲ４及びＲ５は独立してＨ又はＣＨ３である。第２、第３、及び第４の実施形態に係る化合物群には、Ｒ６が、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル（例えば、プロピル、ブチル、ペンチル、オクチル等）、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル（例えば、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等）、又はハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ）、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、若しくは−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ（例えば、ＣＨ２ＯＣＨ３）で場合により置換されているフェニルであるものが含まれる。
【００６２】
本発明の別の態様においては、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物であり、式中、
【化５６】
2019163300.tif 000057
は
【化５７】
2019163300.tif 000058
であり（即ち、Ｌ２が結合であり、ｓが１であり、且つＲ４及びＲ５がフルオロである）、Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルケニル、又はＣ３〜Ｃ１０ハロアルキニルであり（各々、場合により本明細書に記載されるとおり置換されている）、且つＬ４は本明細書に定義するとおりである。本発明のこの態様に係る第１の実施形態において、Ｌ４は
【化５８】
2019163300.tif 000059
であり、且つＲ６は、場合により本明細書に記載されるとおり置換されているアリールである。第１の実施形態に係る一化合物群では、Ｒ６は、場合により置換されているフェニルである。別の化合物群では、Ｒ６は、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキニルである。
【００６３】
本発明の別の態様においては、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物であり、式中、
【化５９】
2019163300.tif 000060
は
【化６０】
2019163300.tif 000061
であり（即ち、Ｌ２が結合であり、ｓが１であり、及びＲ６がＬ３−Ｒ７である）、Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、又はＣ２〜Ｃ６アルキニレンであり（各々、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されている）、且つＬ４、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７は本明細書に定義するとおりである。本発明のこの態様の第１の実施形態において、Ｌ４は
【化６１】
2019163300.tif 000062
であり、且つＲ４及びＲ５は独立してＨ又はＣＨ３である。第１の実施形態に係る一化合物群では、Ｒ７は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、アリール（例えば、フェニル、ナフチル）、ヘテロアリール（例えば、チエニル、フラニル）、又はヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロフラニル）であり；ここでＲ７は、場合により本明細書に記載されるとおり置換されている。この実施形態の一化合物群では、Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン（例えば、プロピレン、ブチレン、ペンチレン等）であり、且つＲ７は、場合により各々置換されているフェニル、ナフチル、チエニル、又はシクロヘキシルである。この実施形態の別の化合物群では、Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン（例えば、プロピレン、ブチレン、ペンチレン等）であり、ここでＣ１〜Ｃ６アルキレンは直鎖アルキレン基であり、且つＲ７は、場合により置換されているフェニルである。一部の化合物群では、Ｌ３は、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、又はｎ−ペンチレンであり、且つＲ７はフェニルである。この実施形態の別の化合物群では、Ｌ３はＣ２〜Ｃ６アルケニレン（例えば、プロペニレン、ブテニレン等）であり、且つＲ７は、場合により各々置換されているフェニル、ナフチル、チエニル、又はシクロヘキシルである。この実施形態の別の化合物群では、Ｌ３は、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン（例えば、プロピニレン、ブチニレン等）であり、且つＲ７は、場合により各々置換されているフェニル、ナフチル、チエニル、又はシクロヘキシルである。一部の化合物群では、Ｌ３は−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−であり、且つＲ７はフェニルである。本発明のこの態様の第２の実施形態において、Ｌ４は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、且つＲ４及びＲ５は独立してＨ又はＣＨ３である。本発明のこの態様の第３の実施形態において、Ｌ４は−Ｃ≡Ｃ−であり、且つＲ４及びＲ５は独立してＨ又はＣＨ３である。本発明のこの態様の第４の実施形態において、Ｌ４は
【化６２】
2019163300.tif 000063
であり、且つＲ４及びＲ５は独立してＨ又はＣＨ３である。第２、第３、及び第４の実施形態に係る化合物群には、Ｌ３がＣ２〜Ｃ６アルキレン（例えば、プロピレン、ブチレン、ペンチレン等）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン（例えば、プロペニレン、ブテニレン等）、又はＣ２〜Ｃ６アルキニレン（例えば、プロピニル、ブチニル等）であり、且つＲ７が、場合により各々置換されているフェニル、ナフチル、チエニル、又はシクロヘキシルであるものが含まれる。
【００６４】
本発明の別の態様において、
【化６３】
2019163300.tif 000064
は
【化６４】
2019163300.tif 000065
であり、Ｌ３は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｇ３−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｇ４−（ＣＨ２）ｑ−、又は−Ｇ５−Ｃ≡Ｃ−であり；及びＬ４、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、ｍ、及びｑは、本明細書に定義するとおりである。本発明のこの態様の第１の実施形態において、Ｌ４は
【化６５】
2019163300.tif 000066
であり、且つＲ４及びＲ５は独立してＨ又はＣＨ３である。第１の実施形態に係る一化合物群では、Ｌ３は−Ｇ５−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｇ５は
【化６６】
2019163300.tif 000067
であり、且つＲ７は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、アリール（例えば、フェニル、ナフチル）、ヘテロアリール（例えば、チエニル、フラニル）、又はヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロフラニル）であり；ここでＲ７は、場合により本明細書に記載されるとおり置換されている。
【００６５】
本発明の別の態様において、
【化６７】
2019163300.tif 000068
は
【化６８】
2019163300.tif 000069
であり；Ｌ４は−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ３）−であり；Ｒ２及びＲ３は各々水素であり；Ｒ４及びＲ５は独立してＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ６は、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、又はＬ３−Ｒ７であり；Ｌ３はＣ１〜Ｃ６アルキレン又はＣ２〜Ｃ６アルキニレンであり；ここでＣ１〜Ｃ６アルキレン及びＣ２〜Ｃ６アルキニレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されており；及びＲ７はアリールであり、ここでＲ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、
ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されている。
【００６６】
本発明の別の態様においては、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物であり、式中：
Ｌ１−Ｒ１はＣ３〜Ｃ７アルキレン−Ｒ１であり、式中、Ｃ３〜Ｃ７アルキレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されており；又はＬ１−Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−Ｒ１、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−Ｒ１であり、式中、ｎは１、２、３、４、又は５であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６であり；Ｇ２は、
【化６９】
2019163300.tif 000070
であり、式中、Ｇ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されており；Ｒ１はＣＯＯＲ１０であり；Ｒ１０はＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；及び
【化７０】
2019163300.tif 000071
は
【化７１】
2019163300.tif 000072
であり；Ｌ４は、−Ｃ（Ｒ２）２−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ３）−、−Ｃ≡Ｃ−、又は
【化７２】
2019163300.tif 000073
であり；式中、Ｒ２及びＲ３は、各々、Ｈ、ＣＨ３、フルオロ、又はクロロであり；Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、又はＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；又はＲ４及びＲ５は、それらが結合する炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ５シクロアルキルを形成し；Ｒ６は、アリール、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキニル、又はＬ３−Ｒ７であり；Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、又はＣ２〜Ｃ６アルキニレンであり、式中、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、及びＣ２〜Ｃ６アルキニレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されており；及びＲ７はアリールであり、ここでＲ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ
３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されている。
【００６７】
本発明の前述の態様に係る一実施形態において、Ｌ４は
【化７３】
2019163300.tif 000074
であり；Ｒ４及びＲ５は独立してＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ６は、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキニル、又はＬ３−Ｒ７であり；Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、又はＣ２〜Ｃ６アルキニレンであり；ここでＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、及びＣ２〜Ｃ６アルキニレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されており；及びＲ７はアリールであり、ここでＲ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されている。
【００６８】
前述の実施形態に係る一化合物群では、Ｌ１−Ｒ１はＣ３〜Ｃ７アルキレン−Ｒ１であり；又はＬ１−Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−Ｒ１、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−Ｒ１であり、式中、ｎは、１、２又は３であり、ｐは、０、１、又は２であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３又は４であり；Ｇ２は
【化７４】
2019163300.tif 000075
であり；Ｒ１はＣＯＯＲ１０であり；Ｒ１０はＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ４及びＲ５は独立してＨ又はＣＨ３であり；Ｌ３は、エチニレン、プロピニレン、又はブチニレンであり；及びＲ６はフェニル又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここでフェニルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ；及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されている。
【００６９】
前述の実施形態に係る一化合物群では、Ｌ１−Ｒ１はＣ３〜Ｃ７アルキレン−Ｒ１であり；又はＬ１−Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１であり、式中ｎは２又は３であり、且つｐは０であり；Ｇ２は
【化７５】
2019163300.tif 000076
であり；Ｒ１はＣＯＯＲ１０であり；及びＲ１０はＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００７０】
前述の実施形態に係る一化合物群では、Ｒ４及びＲ５は独立してＨ又はＣＨ３であり；Ｒ６は、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、又はＬ３−Ｒ７であり；Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン又はＣ２〜Ｃ６アルキニレンであり；ここでＣ１〜Ｃ６アルキ
レン及びＣ２〜Ｃ６アルキニレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されており；及びＲ７はアリールであり、ここでＲ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されている。ある一部の化合物群では、Ｌ１はＣ３〜Ｃ７アルキレン又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−であり、式中、ｎは２又は３であり、且つｐは０であり；及びＧ２は
【化７６】
2019163300.tif 000077
である。別の一部の化合物群では、Ｌ１はＣ３〜Ｃ７アルキレン又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−であり；ｎは２又は３であり；Ｇ２は
【化７７】
2019163300.tif 000078
であり；Ｒ６は、プロピル、ブチル、ペンチル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、又はＬ３−Ｒ７であり；Ｌ３は、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、プロピニレン、又はブチニレンであり；及びＲ７はフェニル又は場合により置換されているフェニルである。別の一部の化合物群では、Ｌ１はＣ３〜Ｃ７アルキレンであり、且つＲ６は、プロピル、ブチル、ペンチル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニルである。別の一部の化合物群では、Ｌ１はＣ３〜Ｃ７アルキレンであり、且つＲ６はＬ３−Ｒ７であり；Ｌ３は、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、プロピニレン、又はブチニレンであり；及びＲ７はフェニル又は場合により置換されているフェニルである。別の一部の化合物群では、Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−であり、式中、ｎは２又は３であり；Ｇ２は
【化７８】
2019163300.tif 000079
であり；及びＲ６は、プロピル、ブチル、ペンチル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニルである。別の一部の化合物群では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−であり、式中、ｎは２又は３であり；Ｇ２は
【化７９】
2019163300.tif 000080
であり；及びＲ６はＬ３−Ｒ７であり；Ｌ３は、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、プロピニレン、又はブチニレンであり；及びＲ７はフェニル又は場合により置換されているフェニルである。さらなる一部の群では、Ｌ１はｎ−ヘキシレン又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−であり、式中、ｎは２又は３であり；Ｇ２は
【化８０】
2019163300.tif 000081
であり；Ｒ１はＣＯＯＲ１０であり；Ｒ１０はＨ又はＣＨ３であり；Ｒ６は、ｎ−ブチル、ブタ−２−イン−１−イル、ペンタ−２−イン−１−イル、ヘキサ−２−イン−１−イル、又はＬ３−Ｒ７であり；Ｌ３は、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、又はｎ−ペンチレン又は−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−であり；及びＲ７はフェニル又は場合により置換されているフェニルである。別の一部の化合物群では、Ｌ１はｎ−ヘキシレンであり；Ｒ１はＣＯＯＲ１０であり；Ｒ１０はＨ又はＣＨ３であり；及びＲ６は、ｎ−ブチル、ブタ−２−イン−１−イル、ペンタ−２−イン−１−イル、又はヘキサ−２−イン−１−イルである。別の一部の化合物群では、Ｌ１はｎ−ヘキシレンであり；Ｒ１はＣＯＯＲ１０であり；Ｒ１０はＨ又はＣＨ３であり；及びＲ６はＬ３−Ｒ７であり；Ｌ３は、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ペンチレン又は−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−であり；及びＲ７はフェニル又は場合により置換されているフェニルである。別の一部の化合物群では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−であり、式中、ｎは２又は３であり；Ｇ２は
【化８１】
2019163300.tif 000082
であり；Ｒ１はＣＯＯＲ１０であり；Ｒ１０はＨ又はＣＨ３であり；及びＲ６は、ｎ−ブチル、ブタ−２−イン−１−イル、ペンタ−２−イン−１−イル又はヘキサ−２−イン−１−イルである。別の一部の化合物群では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−であり、式中、ｎは２又は３であり；Ｇ２は
【化８２】
2019163300.tif 000083
であり；Ｒ１はＣＯＯＲ１０であり；Ｒ１０はＨ又はＣＨ３であり；及びＲ６はＬ３−Ｒ７であり；Ｌ３は、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ペンチレン又は−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−であり；及びＲ７はフェニル又は場合により置換されているフェニルである。
【００７１】
前述の実施形態に係る別の化合物群では、Ｒ６は、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルケニル、又はＣ３〜Ｃ１０ハロアルキニルである。一部の化合物群では、Ｌ１はＣ３〜Ｃ７アルキレンであり、ここでアルキレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されている。さらなる一部の群では、Ｒ６は、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、又はＣ３〜Ｃ１０アルキニルであり；及びＬ１はＣ３〜Ｃ７アルキレンである。別の一部の群では、Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−であり、式中、ｎは１、２、３、４、又は５であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６であり；及びＧ２は
【化８３】
2019163300.tif 000084
であり、ここでＧ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されている。さらなる一部の群では、Ｒ６は、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、又はＣ３〜Ｃ１０アルキニルであり；及びＬ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−であり、式中、ｎは２又は３であり
、且つｐは０であり；及びＧ２は
【化８４】
2019163300.tif 000085
である。
【００７２】
前述の実施形態に係るさらに別の化合物群では、Ｒ６はＬ３−Ｒ７であり；Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、又はＣ２〜Ｃ６アルキニレンであり；ここでＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、及びＣ２〜Ｃ６アルキニレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されており；及びＲ７はアリールであり、ここでＲ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されている。ある一部の化合物群では、Ｌ１はＣ３〜Ｃ７アルキレンであり、ここでＣ３〜Ｃ７アルキレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されている。さらなる一部の化合物群では、Ｒ６はＬ３−Ｒ７であり；Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、又はＣ２〜Ｃ６アルキニレンであり；Ｒ７はアリール又は場合により置換アリールであり；及びＬ１はＣ３〜Ｃ７アルキレンである。さらに別の一部の群では、Ｒ６はＬ３−Ｒ７であり；Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、又はＣ２〜Ｃ６アルキニレンであり；Ｒ７はフェニル又は場合により置換されているフェニルであり；及びＬ１はＣ３〜Ｃ７アルキレンである。別の一部の群では、Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−であり、式中、ｎは１、２、３、４、又は５であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６であり；及びＧ２は
【化８５】
2019163300.tif 000086
であり、ここでＧ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されている。さらなる一部の化合物群では、Ｒ６はＬ３−Ｒ７であり；Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、又はＣ２〜Ｃ６アルキニレンであり；Ｒ７はアリールであり；Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−であり、式中、ｎは２又は３であり、及びｐは０であり；及びＧ２は
【化８６】
2019163300.tif 000087
である。さらに別の一部の群では、Ｒ６はＬ３−Ｒ７であり；Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、又はＣ２〜Ｃ６アルキニレンであり；Ｒ７はフェニル又は場合により置換されているフェニルであり；及びＬ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−であり、式中、ｎは２又は３であり、及びｐは０であり；及びＧ２は
【化８７】
2019163300.tif 000088
である。
【００７３】
前述の実施形態に係るさらに別の化合物群では、Ｌ１はＣ３〜Ｃ７アルキレンであり、ここでＣ３〜Ｃ７アルキレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されている。
【００７４】
前述の実施形態に係る別の化合物群では、Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−であり、式中、ｎは１、２、３、４、又は５であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６であり；及びＧ２は
【化８８】
2019163300.tif 000089
であり、ここでＧ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されている。ある一部の化合物群では、Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−であり、式中、ｎは２又は３であり、ｐは０であり、及びＧ２は
【化８９】
2019163300.tif 000090
である。
【００７５】
本発明の別の態様においては、式（ＩＩ）の化合物
【化９０】
2019163300.tif 000091
であり、式中：
Ｌ１は、
ａ）Ｃ３〜Ｃ７アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７アルケニレン、又はＣ３〜Ｃ７アルキニレン（Ｃ３〜Ｃ７アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７アルケニレン、又はＣ３〜Ｃ７アルキニレンは、各々、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されている）；
ｂ）−（ＣＨ２）ｔ−Ｇ−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｔは０、１、又は２であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｔ＋ｐ＝０、１、２、３、又は４である）；又は
ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−
、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１３）−Ｇ２−（式中、ｎは１、２、３、４、又は５であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６である）
であり；
Ｇは、
【化９１】
2019163300.tif 000092
であり；
Ｇ１は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＲ８であり；式中、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニルであり；
Ｇ２は、
【化９２】
2019163300.tif 000093
であり；式中、Ｇ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ１は、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＨ２ＯＲ１０、ＳＯ３Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＰＯ（ＯＲ１０）２、又はテトラゾール−５−イルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はアリールであり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯＲ１２、ＯＲ１０、又はＳＯ２Ｒ１２であり；Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１３は、存在する毎に、独立してＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、又はＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；又はＲ４及びＲ５は、それらが結合する炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ５シクロアルキル、
【化９３】
2019163300.tif 000094
を形成し；
Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキニル、又はＬ３〜Ｒ７であり；ここでアリール及びヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ；及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されており；及びＣ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルケニル、及びＣ３〜Ｃ１０ハロアルキニル
は、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＨ２ＯＲ１０、ＳＯ３Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＰＯ（ＯＲ１０）２、及びテトラゾール−５−イルからなる群から選択される置換基で場合により置換されており；
Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン、−（ＣＨ２）ｍ−Ｇ３−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｇ４−（ＣＨ２）ｑ−、又は−Ｇ５−Ｃ≡Ｃ−であり；ここでＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、及びＣ２〜Ｃ６アルキニレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されており；及び式中、ｍ及びｑは、各々独立して、０、１、２、又は３であり、且つｍ＋ｑ＝０、１、２、３、又は４であり；
Ｇ３は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＲ９であり；式中、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニルであり；
Ｇ４は
【化９４】
2019163300.tif 000095
であり；ここでＧ４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されており；
Ｇ５は、
【化９５】
2019163300.tif 000096
であり、ここでＧ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ７は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルでありであり；ここでＲ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されており；及び
ｒは０又は１である。
【００７６】
前述の態様に係る一実施形態において、Ｌ１は、Ｃ３〜Ｃ７アルキレン、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−であり、式中、ｎは１、２、３、４、又は５であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６であり；Ｇ２は
【化９６】
2019163300.tif 000097
であり；Ｒ１はＣＯＯＲ１０であり；Ｒ１０はＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ６は、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、又はＬ３−Ｒ７であり；Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン、又はＣ２〜Ｃ６アルキニレンであり；及びＲ７は、場合により本明細書に記載されるとおり置換されているアリールである
。
【００７７】
前述の態様に係る別の実施形態において、Ｌ１はＣ３〜Ｃ７アルキレン又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−であり、式中、ｎは２、３、４、又は５であり、ｐは０、１、２、又は３であり、及びｎ＋ｐ＝２、３、４、５、又は６であり；Ｇ２は
【化９７】
2019163300.tif 000098
であり；Ｒ１はＣＯＯＲ１０であり；Ｒ１０はＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ６は、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、又はＬ３−Ｒ７であり；Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン、又はＣ２〜Ｃ６アルキニレンであり；及びＲ７は、場合により本明細書に記載されるとおり置換されているアリールである。
【００７８】
別の実施形態において、Ｌ１はＣ３〜Ｃ７アルキレン又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−であり、式中、ｎは２又は３であり、ｐは０であり；Ｇ２は
【化９８】
2019163300.tif 000099
であり；Ｒ１はＣＯＯＲ１０であり；Ｒ１０はＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ６は、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、又はＬ３−Ｒ７であり；Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン、又はＣ２〜Ｃ６アルキニレンであり；及びＲ７は、場合により本明細書に記載されるとおり置換されているアリールである。
【００７９】
別の態様において、本発明は、以下からなる群から選択される化合物：
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ
−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−
メチルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エ
ン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
メチル４−（２−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
メチル４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
メチル４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
メチル４−（２−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
メチル４−（２−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；メチル４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
メチル４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ
−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−
イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；メチル７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘキシル）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）ピロリジン−２−オン；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−エチルヘプタンアミド；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ヘプタンアミド；
７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル
）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
３−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）安息香酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタ−５−イン酸；
（Ｚ）−７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタ−５−エン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
４−（（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）チオ）ブタン酸；
７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
４−（２−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
３−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）安息香酸；
４−（（２−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）チオ）ブタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）
ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−７−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−４−メチルヘプタ−１−エン−１−イル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−（ナフタレン−２−イル）ヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−（ナフタレン−１−イル）ヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−７−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−（ｍ−トリル）ヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−７−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルヘプタ−１−エン−１−イル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−（３−メトキシフェニル）−４−メチルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−（３−（メトキシメチル）フェニル）−４−メチルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（フェニルチオ）ヘキサ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェノキシヘキサ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−４−エチル−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−イソプロピル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−５−（（Ｒ，Ｅ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチレン−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−５−（（Ｒ，Ｅ）−４−（ジフルオロメチレン）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；及び
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（１−（
３−フェニルプロピル）シクロブチル）プロパ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；又は
その薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００８０】
本明細書に記載される化合物は、不斉中心又はキラル中心が存在する立体異性体として存在し得る。このような立体異性体は、キラル炭素原子の周りの置換基の立体配置に応じて「Ｒ」又は「Ｓ」である。本明細書で用いられる用語「Ｒ」及び「Ｓ」は、ＩＵＰＡＣ
１９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４５：１３−３０に定義されるとおりの立体配置である。
【００８１】
記載される化合物の様々な立体異性体（エナンチオマー及びジアステレオマーを含む）及びその混合物もまた企図される。記載される化合物の個々の立体異性体は、不斉中心又はキラル中心を含む市販の出発物質から合成的に調製されてもよく、又はラセミ混合物を調製した後、当業者に公知の方法を用いて個々の立体異性体を分割することにより調製されてもよい。分割の例は、例えば、（ｉ）エナンチオマーの混合物をキラル補助基に結合させ、得られたジアステレオマーの混合物を再結晶又はクロマトグラフィーにより分離し、続いて光学的に純粋な生成物を遊離させること；又は（ｉｉ）エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物をキラルクロマトグラフィーカラムで分離することである。
【００８２】
本化合物には幾何異性体が存在し得る。炭素−炭素二重結合、炭素−窒素二重結合、シクロアルキル基、又は複素環基の周りに置換基を配置することにより得られるあらゆる種々の幾何異性体及びそれらの混合物が企図される。炭素−炭素二重結合又は炭素−窒素結合の周りの置換基はＺ配置又はＥ配置であると表され、シクロアルキル又は複素環の周りの置換基はシス配置又はトランス配置であると表される。
【００８３】
本明細書に開示される化合物は互変異性の現象を呈し得ることが理解されるべきである。
【００８４】
従って、本明細書に含まれる式は、可能な互変異性型のなかの一つのみを表し得る。本明細書には任意の互変異性型及びそれらの混合物が包含され、そうした化合物又は式の呼称の範囲内で利用されるいずれか一つの互変異性型だけに限定されるものではないことが理解されるべきである。
【００８５】
加えて、特に指定されない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物を含むようにも意図される。例えば、水素が重水素又はトリチウムに置き換えられていること又は炭素が１３Ｃ濃縮又は１４Ｃ濃縮炭素に置き換えられていることを除き当該の構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。かかる化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツール、プローブとして、又はＥＰ４受容体アゴニストとして有用である。
【００８６】
また、本発明の一部として、合成手段により形成されるか、又は生体内変換若しくは化学的手段によってインビボで形成される化合物も企図される。例えば、本発明の特定の化合物は、対象に投与すると本発明の他の化合物に変換されるプロドラッグとして機能し得る。
【００８７】
治療方法
本発明の化合物はＥＰ４受容体アゴニストであり、ＥＰ４受容体アゴニストに応答性の病態又は疾患の治療又は予防において有用である。本発明の化合物で治療可能な病態又は疾患としては、眼圧亢進、緑内障、高眼圧症、ドライアイ、黄斑浮腫、黄斑変性症、脱毛
症（単独、又は例えばＬ−ＰＧＤＳ阻害薬若しくはＨ−ＰＧＤＳ阻害薬との併用、又はＬ−ＰＧＤＳ阻害薬及びＨ−ＰＧＤＳ阻害薬の両方との併用；Ｇａｒｚａ，Ｌ．Ａ．ｅｔ  ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１２，４（１２６），１２６ｒａ３４）、脳血管障害（Ｌｉａｎｇ，Ｘ．ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，２０１１，１２１（１１），４３６２−４３７１）、外傷に起因する脳損傷、神経因性疼痛（例えば、糖尿病性ニューロパチー、坐骨神経痛、ヘルペス後神経痛、ＨＩＶ関連ニューロパチー、三叉神経痛、動脈管、化学療法誘発性疼痛）、骨粗鬆症（Ｃａｍｅｒｏｎ，Ｋ．Ｏ．ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００６，１６，１７９９−１８０２）又はグルココルチコイド治療に起因する低骨密度、骨折、及び歯周病、外科手技、癌、又は外傷に起因する骨量減少が挙げられる。本発明の化合物のさらなる使用としては、歯科用又は整形外科用インプラントを受け入れるための骨の調製において骨密度を増強する際の使用、オッセオインテグレーションを増進させるためのインプラントのコーティング、及びあらゆる形態の脊椎固定における使用が挙げられる。
【００８８】
本発明は、治療方法であって、それを必要とする患者に対し、（ｉ）式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、又はいずれかの溶媒和物の治療有効量；又は（ｉｉ）前述の化合物、塩、又は溶媒和物のいずれかと、薬学的に許容可能な担体とを含む組成物を投与するステップを含む治療方法を提供する。
【００８９】
一態様において、本発明は、緑内障、骨粗鬆症、骨折、歯周病に起因する低骨密度、又は神経因性疼痛を治療する方法を提供する。
【００９０】
別の態様において、本発明は、骨形成を刺激する方法を提供する。本発明のこの態様によれば、一実施形態は、骨粗鬆症、骨折、及び歯周病を治療する方法を提供する。別の実施形態において、本発明の化合物又は組成物は単独で投与される。なお別の実施形態において、化合物又は組成物は、骨量減少又は骨粗鬆症を治療する１つ以上のさらなる治療剤と組み合わせて投与される。本発明の化合物は、有機ビスホスホネート（例えば、アレンドロン酸又はアレンドロン酸ナトリウム）；カテプシンＫ阻害薬；エストロゲン又はエストロゲン受容体モジュレーター；カルシトニン；破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼの阻害薬；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害薬；インテグリン受容体アンタゴニスト；デノスマブなどのＲＡＮＫＬ阻害薬；ＰＴＨなどの骨同化薬；ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−４、及びＢＭＰ−７などの骨形成剤；ビタミンＤ又はＥＤ−７０などの合成ビタミンＤ類似体；アンドロゲン又はアンドロゲン受容体モジュレーター；ＳＯＳＴ阻害薬；並びにこれらの薬学的に許容可能な塩及び混合物などの、骨量減少の治療又は予防において有用な他の薬剤と組み合わせて使用することができる。好ましい組み合わせは、本発明の化合物と有機ビスホスホネートである。
【００９１】
別の態様において、本発明は、眼圧を低下させる方法を提供する。本発明のこの態様によれば、一実施形態は、緑内障を治療する方法を提供する。別の実施形態において、本発明の化合物又は組成物は単独で投与される。なお別の実施形態において、化合物又は組成物は、β−アドレナリン作動性遮断剤、例えばチモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール、副交感神経作用薬、例えばピロカルピン、交感神経様作用薬、例えばエピネフリン、イオピジン（ｉｏｐｉｄｉｎｅ）、ブリモニジン、クロニジン、又はパラアミノクロニジン、炭酸脱水酵素阻害薬、例えばドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミド（ｍｅｔａｚｏｌａｍｉｄｅ）又はブリンゾラミド；及びプロスタグランジン、例えばラタノプロスト、トラバプロスト（ｔｒａｖａｐｒｏｓｔ）、又はウノプロストン、並びにこれらの薬学的に許容可能な塩及び混合物などの、眼圧を低下させる１つ以上のさらなる治療剤と組み合わせて投与される。
【００９２】
さらに別の態様において、本発明は、神経因性疼痛を治療する方法を提供する。本発明のこの態様によれば、一実施形態は、糖尿病性ニューロパチー、坐骨神経痛、ヘルペス後神経痛、ＨＩＶ関連ニューロパチー、三叉神経痛、又は化学療法誘発性疼痛を治療する方法を提供する。別の実施形態において、本発明の化合物又は組成物は単独で投与される。なお別の実施形態において、化合物又は組成物は、ガバペンチン、プレガバリン、デュロキセチン、及びラモトリジン、並びにこれらの薬学的に許容可能な塩及び混合物などの、神経因性疼痛を治療する１つ以上のさらなる治療剤と組み合わせて投与される。
【００９３】
本明細書に記載される化合物は、目的の化合物を１つ以上の薬学的に許容可能な担体との組み合わせで含む医薬組成物として投与され得る。本化合物の語句「治療有効量」は、任意の医学的処置に適用可能な妥当な効果／リスク比で障害を治療するのに十分な量の化合物を意味する。しかしながら、化合物及び組成物の総１日投薬量は主治医が健全な医学的判断の範囲内で決定し得ることが理解される。任意の特定の患者に対する具体的な治療有効用量レベルは、治療される障害及び障害の重症度；用いられる具体的な化合物の活性；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全般的な健康及び前病歴、性別及び食事；用いられる具体的な化合物の投与時間、投与経路、及び排泄速度；治療期間；用いられる具体的な化合物と併用される又は同時に使用される薬物；及び医学分野で周知されている同様の要因を含めた様々な要因に依存し得る。例えば、化合物の用量を、所望の治療効果を達成するのに必要なレベルより低いレベルで始め、所望の効果が達成されるまで投薬量を徐々に増加させることは、十分に当該分野の技術の範囲内にある。医薬組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルは、特定の患者及び特定の投与方式に対して所望の治療応答に達するのに有効な活性化合物の量が得られるよう変えることができる。特定の医学的状態の治療では、所望の治療応答を達成するのに化合物の反復又は慢性投与が必要となり得る。「反復又は慢性投与」は、数日間、数週間、数ヶ月間、又はそれ以上の期間にわたる毎日の（即ち、１日毎の）又は間欠的な（即ち、１日毎ではない）化合物の投与を指す。詳細には、慢性疼痛状態の治療は、化合物のかかる反復又は慢性投与が必要となり得る。本明細書に記載される化合物は、反復又は慢性投与時はより効果的となり得るため、反復又は慢性投与時の治療有効用量は単回投与の治療有効用量と比べて低下し得る。
【００９４】
併用療法には、本明細書に記載される化合物の１つ以上と１つ以上のさらなる医薬品とを含有する単一医薬投与量製剤の投与、並びに固有の別個の医薬投与量製剤による化合物及びさらなる医薬品各々の投与が含まれる。例えば、本明細書に記載される化合物及び１つ以上のさらなる医薬品は、錠剤又はカプセルなど、一定の各活性成分比を有する単一経口投薬量組成物で一緒に患者に投与されてもよく；又は各薬剤は、別個の経口投薬量製剤で投与されてもよい。別個の投薬量製剤が使用される場合、本化合物及び１つ以上のさらなる医薬品は、本質的に同じ時点で（例えば同時に）投与されても、又は別々にずらされた時点で（例えば逐次的に）投与されてもよい。
【００９５】
本発明の一態様において、本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、又はいずれかの溶媒和物；又は（ｉｉ）前述の化合物、塩、又は溶媒和物のいずれかと、薬学的に許容可能な担体とを含む組成物は、医薬品有効成分として投与される。別の態様において、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、又はいずれかの溶媒和物；又は（ｉｉ）前述の化合物、塩、又は溶媒和物のいずれかと、薬学的に許容可能な担体とを含む組成物は対象に投与され、投与された化合物は、対象において化学的又は生体内変換によって医薬品有効成分に変換される。
【００９６】
本発明の化合物の眼科用製剤は、０．００１〜５％、特に０．００１〜０．１％の活性薬剤を含有し得る。より高い投薬量、例えば、最大約１０％又はそれ以下の投薬量を、その用量が眼圧の低下、緑内障の治療、血流速度又は酸素分圧の上昇に有効である場合には
、用いてもよい。単一用量については、ヒト眼に対して０．００１〜５．０ｍｇ、好ましくは０．００５〜２．０ｍｇ、及び特に０．００５〜１．０ｍｇの化合物を適用することができる。
【００９７】
化合物は、１日１回又は数回、各０．００１ｍｇ〜１００ｍｇ／成人、好ましくは約０．０１〜約１０ｍｇ／成人の量で経口投与されてもよい。化合物はまた、１日１回又は数回、各０．１ｎｇ〜１０ｍｇ／成人の量で非経口投与されてもよく、又は１日１時間〜２４時間にわたり静脈内に連続投与されてもよい。化合物はまた、骨形成を刺激するため０．０００１μｇ〜５００μｇの量で局所投与されてもよい。
【００９８】
医薬組成物
医薬組成物は、本明細書に記載される化合物、その薬学的に許容可能な塩、又はいずれかの溶媒和物を含む。本明細書に記載される化合物、塩、又は溶媒和物を含む医薬組成物は、１つ以上の非毒性の薬学的に許容可能な担体と共に、単独で、或いは上記に記載するとおりの１つ以上の他の医薬と組み合わせて製剤化され得る。
【００９９】
本発明の医薬組成物は、当該技術分野において周知のプロセスにより、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣作製、研和、乳化、カプセル化、封入又は凍結乾燥プロセスを用いて製造され得る。
【０１００】
医薬組成物は、ヒト、他の哺乳類、及び鳥類に対し、経口的に、経直腸的に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（粉末、軟膏又はドロップによるなど）、頬側に（ｂｕｃａｌｌｙ）投与するか、又は口腔内若しくは鼻腔内スプレーとして投与することができる。用語「非経口的に」は、本明細書で使用されるとき、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下及び関節内注射及び注入を含めた投与方式を指す。
【０１０１】
医薬組成物は、さらに、ヒト、他の哺乳類、及び鳥類に対し、所望の作用部位に；例えば、骨の空隙、例えば歯槽骨に隣接する歯槽欠損、又は手術、外傷、若しくは疾患により生じた骨欠損の中に局所投与することができる。
【０１０２】
用語「薬学的に許容可能な担体」は、本明細書で使用されるとき、任意のタイプの非毒性で不活性な固体、半固体又は液体の充填剤、希釈剤、封入材料又は製剤化補助剤を意味する。薬学的に許容可能な担体として働き得る材料のいくつかの例は、糖類、例えば限定はされないが、ラクトース、グルコース及びスクロース；デンプン、例えば限定はされないが、コーンスターチ及びジャガイモデンプン；セルロース及びその誘導体、例えば限定はされないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば限定はされないが、カカオ脂及び坐薬ワックス；油、例えば限定はされないが、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油；グリコール；プロピレングリコールなど；エステル、例えば限定はされないが、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば限定はされないが、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、及びリン酸緩衝溶液、並びに他の非毒性で適合性のある潤滑剤、例えば限定はされないが、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、並びに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤であり、保存剤及び抗酸化剤もまた、配合者の判断によって組成物中に存在し得る。
【０１０３】
非経口注射用医薬組成物は、薬学的に許容可能な滅菌水性又は非水性溶液、分散液、懸濁液又はエマルション並びに使用直前に滅菌注射用溶液又は分散液に再構成するための滅菌粉末を含む。好適な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒又は媒体の例には、水、エタノ
ール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、植物油（オリーブ油など）、注射用有機エステル（オレイン酸エチルなど）及びその好適な混合物が含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用、分散液の場合には必要な粒度の維持、及び界面活性剤の使用により維持することができる。
【０１０４】
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などの補助剤も含有し得る。微生物の作用の防止は、様々な抗細菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含めることにより確実となり得る。また、糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることも望ましいといえる。注射用医薬品形態の持続的吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収を遅延させる作用物質を含めることによりもたらされ得る。
【０１０５】
ある場合には、薬物の効果を延長させるため、皮下注射又は筋肉内注射による薬物の吸収を遅延させることが望ましい。これは、難水溶性の結晶質又は非結晶質材料の液体懸濁物の使用により達成することができる。このとき薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、ひいては結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。或いは、非経口投与剤形の遅延吸収は、薬物を油媒体中に溶解又は懸濁することにより達成される。
【０１０６】
注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中の薬物のマイクロカプセル化マトリクスを形成することにより作製される。薬物とポリマーの比及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が含まれる。デポー注射用製剤はまた、生体組織と適合性のあるリポソーム又はマイクロエマルションに薬物を封入することによっても調製される。
【０１０７】
経口投与用の固形剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、セメント、パテ、及び顆粒が含まれる。かかる固形剤形では、活性化合物が少なくとも１つの不活性で薬学的に許容可能な賦形剤又は担体、例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム、及び／又はａ）充填剤又は増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸；ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシア；ｃ）保湿剤、例えばグリセロール；ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウム；ｅ）溶解抑制剤、例えばパラフィン；ｆ）吸収促進剤、例えば第４級アンモニウム化合物；ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール；ｈ）吸収剤、例えばカオリン及びベントナイト粘土及びｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びこれらの混合物と混合され得る。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、剤形は緩衝剤もまた含み得る。
【０１０８】
同様の種類の固形組成物はまた、かかる担体をラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールなどとして使用する軟充填及び硬充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いることもできる。
【０１０９】
錠剤、糖衣剤、カプセル、丸薬及び顆粒の固形剤形は、腸溶性コーティング及び医薬品製剤化の技術分野で周知されている他のコーティングなどのコーティング及びシェルを伴い調製することができる。それらは場合により乳白剤を含有してもよく、また、活性成分を腸管の特定の部分においてのみ、又はそこで選好的に、場合により遅延して放出するような組成のものであってもよい。使用することのできる埋め込み用組成物の例には、ポリマー物質及びワックスが含まれる。
【０１１０】
活性化合物はまた、適切であるならば上述の担体の１つ以上を含む、マイクロカプセル化形態であってもよい。
【０１１１】
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容可能なエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（詳細には、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル及びこれらの混合物を含有し得る。
【０１１２】
不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、補助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤も含み得る。
【０１１３】
活性化合物に加えて、懸濁液は、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカント、コラーゲンスポンジ、脱灰骨基質、及びこれらの混合物を含有し得る。
【０１１４】
化合物はまた、リポソームの形態で投与されてもよい。当該技術分野において公知のとおり、リポソームは概してリン脂質又は他の脂質物質から誘導される。リポソームは、単膜又は多重膜水和液晶が水性媒体中に分散したものにより形成される。リポソームを形成することが可能な任意の非毒性で生理学的に許容可能且つ代謝可能な脂質を使用することができる。リポソーム形態の本組成物は、本明細書に記載される化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤などを含有し得る。好ましい脂質は、別個に又は一緒に使用される天然及び合成リン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームの形成方法は当該技術分野において公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９７６），ｐ．３３以降を参照のこと。
【０１１５】
本明細書に記載される化合物の局所投与用剤形には、粉末、スプレー、軟膏及び吸入剤が含まれる。活性化合物は、無菌条件下で、薬学的に許容可能な担体及び要求され得る任意の必要な保存剤、緩衝剤又は噴射剤と共に混合され得る。眼科用（ｏｐｔｈａｌｍｉｃ）製剤、眼軟膏、粉末及び溶液もまた、本範囲内にあるものとして企図される。
【０１１６】
化合物は、無機酸又は有機酸から誘導される薬学的に許容可能な塩の形態で使用することができる。語句「薬学的に許容可能な塩」は、健全な医学的判断の範囲内において、ヒト及びそれより下等な動物の組織と接触して使用しても過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応などなしに好適な、且つ妥当な効果／リスク比に相応である塩を意味する。
【０１１７】
薬学的に許容可能な塩は、当該技術分野において周知されている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．は、薬学的に許容可能な塩について（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６：１以下）に詳細に記載している。塩はインサイチュで化合物の最終的な単離及び精製の間に、又は別個に、遊離塩基官能基を好適な有機酸と反応させることにより調製することができる。代表的な酸付加塩としては、限定はされないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩（ｃａｍｐｈ
ｏｒａｔｅ）、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオン酸塩）、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩（ｐａｌｍｉｔｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩が挙げられる。また、ハロゲン化低級アルキル、例えば限定はされないが、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル、及びブチル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルなどの硫酸ジアルキル；長鎖ハロゲン化物、例えば限定はされないが、塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル；ハロゲン化アリールアルキル、例えば、臭化ベンジル及びフェネチルなどのような薬剤で塩基性窒素含有基を四級化することもできる。それにより水又は油に可溶性又は分散性の生成物が得られる。薬学的に許容可能な酸付加塩の形成に用いることのできる酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸のような無機酸、並びに酢酸、フマル酸、マレイン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、コハク酸及びクエン酸のような有機酸が挙げられる。
【０１１８】
塩基付加塩は、インサイチュで化合物の最終的な単離及び精製の間に、カルボン酸含有部分を好適な塩基、例えば限定はされないが、薬学的に許容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩と反応させるか、又はアンモニア又は有機第一級、第二級若しくは第三級アミンと反応させることにより調製することができる。薬学的に許容可能な塩としては、限定はされないが、アルカリ金属又はアルカリ土類金属ベースのカチオン、例えば限定はされないが、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩及びアルミニウム塩など、並びに非毒性の第四級アンモニア及びアミンカチオン、例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンとしては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどが挙げられる。
【０１１９】
本明細書に記載される化合物は、非溶媒和形態で存在しても、並びに半水和物などの水和物形態を含めた溶媒和形態で存在してもよい。一般に、薬学的に許容可能な溶媒、とりわけ水及びエタノールなどとの溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価である。
【実施例】
【０１２０】
化学及び実施例
本明細書において特に定義しない限り、例示的実施形態に関連して使用される科学技術用語は、当業者が一般に理解する意味を有するものとする。
【０１２１】
さらに、文脈上特に必要でない限り、単数形の用語は複数を含むものとし、複数形の用語は単数を含むものとする。概して、本明細書に記載される化学及び分子生物学に関連して使用される命名法、並びにそれらの技術は、当該技術分野で周知され且つ一般的に使用されているものである。
【０１２２】
合成スキーム及び具体的な例は例示的なものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈されてはならないことは理解されるであろう。個々のステップ毎の最適な反応条件及び反応時間は、用いられる詳細な反応物及び使用される反応物に存在する置換基に応じて異なり得る。特記されない限り、溶媒、温度及び他の反応条件は、当業者によって容易に選択され得る。当業者はまた、式（Ｉ）の化合物中のあらゆる置換基がその化合物の合成に用いられる特定の反応条件に耐えるわけではないことも認識するであろう。特定の化合物
の場合には、反応条件、試薬、合成経路の順番、保護及び脱保護の適切な操作を含め、常法的な実験が必要となり得る。好適な保護基並びにかかる好適な保護基を使用した種々の置換基の保護及び脱保護方法は、当業者に周知されている；それらの例は、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（３  ｄ  ｅｄ．），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ（１９９９）（全体として参照により本明細書に援用される）に見出すことができる。
【０１２３】
さらに、当業者は、ある場合に、部分を導入する順序が変わり得ることを認識するであろう。式（Ｉ）の化合物を生成するために必要なステップの詳細な順序は、合成する詳細な化合物、出発化合物、及び置換される部分の相対的な安定性に依存する。従って、本化合物の合成は、常法的な実験（例えば、反応条件、試薬、及び合成ステップの順番の操作）を用いた、本明細書に記載される合成スキームに及び具体的な例に記載されるものと類似の方法により達成され得る。
【０１２４】
出発物質は、市販のものでない場合、標準的な有機化学技術、既知の構造的に同様の化合物の合成と類似した技術、又は上記に記載されるスキーム若しくは合成の例の節に記載される手順と類似した技術から選択される手順により調製してもよい。
【０１２５】
光学活性型の化合物が必要な場合、それは、光学活性出発物質（例えば、好適な反応ステップの不斉誘導により調製される）を使用する本明細書に記載される手順の一つを実施することにより得てもよく、又は標準的手順（クロマトグラフ分離、再結晶又は酵素的分割など）を使用して化合物又は中間体の立体異性体の混合物を分割することにより得てもよい。
【０１２６】
同様に、化合物の純粋な幾何異性体が必要な場合、それは、純粋な幾何異性体を出発物質として使用して上記の手順の一つを実施することにより得てもよく、又はクロマトグラフ分離などの標準的手順を使用して化合物又は中間体の幾何異性体の混合物を分割することにより得てもよい。
【０１２７】
化合物構造の系統名は、立体化学に関するカーン・インゴルド・プレローグ（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ）規則を使用するＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ（登録商標）によるＣｈｅｍ  ＆  Ｂｉｏ  Ｄｒａｗ  １２．０  ＵｌｔｒａのＣｏｎｖｅｒｔ−Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ｔｏ−Ｎａｍｅ機能によって生成されている。化合物構造の個々の原子位置を論じる場合、以下に記載するとおりのラクタムについての代替的な連続付番スキームを使用し得る。
【化９９】
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【０１２８】
液体クロマトグラフィー−質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ）は、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  Ｇ１９４６Ｄ又はＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＬＣ／ＭＳＤ  Ｔｒａｐ  Ｇ１３１１Ａ又はＧ２４３５Ａを使用して得た。定量化は、Ｃａｒｙ  ５０  Ｂｉｏ紫外可視分光光度計で得た。
【０１２９】
１Ｈ、１３Ｃ、及び１９Ｆ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＩＮＯＶＡ核磁気共鳴分光計を使用して、それぞれ４００、１００、及び３７６ＭＨｚで得た。
【０１３０】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析用分離は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００又はＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣ分析システムと、続くＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｇ１３１５Ｂダイオードアレイ検出器セットにおいて約２６０ｎｍのＵＶｍａｘで実施した。
【０１３１】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分取用分離は、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣシステム又はＡｇｉｌｅｎｔ  １１００分取ＨＰＬＣシステムと、続くＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｇ１３１５Ｂダイオードアレイ検出器セットにおいて約２６０ｎｍのＵＶｍａｘで実施した。
【０１３２】
分析用キラルＨＰＬＣ分離は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００分析システムと、続くＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｇ１３１５Ｂダイオードアレイ検出器セットにおいて約２６０ｎｍのＵＶｍａｘで実施した。
【０１３３】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析は、Ｕｎｉｐｌａｔｅ（商標）２５０μシリカゲルプレート（Ａｎａｌｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．、カタログ番号０２５２１）で実施し、特に指示されない限り、典型的には可視化のため噴霧水中５０容積％の濃硫酸を使用して発色させた。
【０１３４】
本願において使用されるとき、以下の略称は下記の意味を有する。
【０１３５】
Ａｃはアセチルである。
【０１３６】
ＡＣＮはアセトニトリルである。
【０１３７】
ＢＢｒ３は三臭化ホウ素である。
【０１３８】
Ｂｎはベンジルである。
【０１３９】
ＢｎＮＨ２はベンジルアミンである。
【０１４０】
ＢＳＡはウシ血清アルブミンである。
【０１４１】
ＣＨ２Ｃｌ２はジクロロメタンである。
【０１４２】
ＣＨＣｌ３はクロロホルムである。
【０１４３】
ＣＤＣｌ３は重水素化クロロホルム（ｄｅｕｔｅｒｏｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ）である。
【０１４４】
ＣＳＡはカンファースルホン酸である。
【０１４５】
ＤＣＣはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドである。
【０１４６】
ＤＭＥは１，２−ジメトキシエタンである。
【０１４７】
ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【０１４８】
ＤＭＰは２，２−ジメトキシプロパンである（アセトンジメチルアセタールとも称される）。
【０１４９】
ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドである。
【０１５０】
ＤＢＵは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンである。
【０１５１】
ＤＩＡはジイソプロピルアミンである。
【０１５２】
ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンである。
【０１５３】
ＥＤＣ／ＥＤＡＣはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリドである。
【０１５４】
ＥＤＴＡはエチレンジアミン四酢酸である。
【０１５５】
ＥＥはエトキシエタ−１−イルである。
【０１５６】
ｅｅは鏡像体過剰率である。
【０１５７】
ＥＩＡは酵素イムノアッセイである。
【０１５８】
Ｅｔはエチルである。
【０１５９】
ＥｔＯＡｃは酢酸エチルである。
【０１６０】
ＥｔＯＨはエタノールである。
【０１６１】
Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミンである。
【０１６２】
ＨＣｌは塩化水素である。
【０１６３】
ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。
【０１６４】
Ｍｅはメチルである。
【０１６５】
ＭｅＯＨはメタノールである。
【０１６６】
ＭＴＢＥはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである。
【０１６７】
ＮａＯＭｅはナトリウムメトキシドである。
【０１６８】
ｎＢｕＬｉ又はｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウムである。
【０１６９】
ＮＦＳｉはＮ−フルオロベンゼンスルホンイミドである。
【０１７０】
ＮＨＳはＮ−ヒドロキシスクシンイミドである。
【０１７１】
ＮＭＰは１−メチル−２−ピロリジノンである。
【０１７２】
ＰＧは保護基である。
【０１７３】
Ｐｈはフェニルである。
【０１７４】
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである。
【０１７５】
ＰｈＭｅはトルエンである。
【０１７６】
ｒｔは室温である。
【０１７７】
ＴＢＡＦはフッ化テトラブチルアンモニウムである。
【０１７８】
ＴＢＳ又はＴＢＤＭＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。
【０１７９】
ｔＢｕ又はｔ−Ｂｕはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１８０】
ＴＥＡはトリエチルアミンである。
【０１８１】
ＴＦＡはトリフルオロ酢酸である。
【０１８２】
ＴＨＦはテトラヒドロフランである。
【０１８３】
ＴＭＳはトリメチルシリルである。
【０１８４】
トリス−ＨＣｌは２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール
塩酸塩である。
【０１８５】
本発明の化合物に共通するγ−ラクタム骨格は、ジフルオロオキソピロリジニル中間体の（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（（Ｒ）−８）から誘導することができ、この中間体は、スキーム１に示されるとおり市販の（Ｒ）−（＋）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｄ−ピログルタミン酸）（１）から調製し得る。
【化１００】
2019163300.tif 000101
【０１８６】
Ｄ−ピログルタミン酸（１）が、ステップＡに示すとおり、アルコール溶媒、例えばメタノール中で酸触媒エステル化を起こし得る。得られるエステル中間体（２）は、ステップＢについて示すとおり、ＴＨＦなどの溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムによりアルコール中間体（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（３）に還元され得る。続くステップＣ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、及びＧは、米国特許出願公開第２００９／０２７５５３７号明細書に記載される手順に従い実施し得る。２，２−ジメトキシプロパンの酸触媒付加による中間体３のアルコール基とアミド基との同時保護（ステップＣ）により、保護された中間体４が提供される。続く繰り返しの段階的な脱プロトン化と、それに続くＮＦＳｉを使用した求電子フッ素の付加（ステップＤ及びＥ）により、α，α−ジフルオロピロリドン中間体６が得られる。中間体６を１，４−ジオキサン中ＨＣｌ及びメタノールで処理すると（ステップＦ）、保護基が外れ、ラクタム環が開環して、中間体７が提供される。トリエチルアミンなどの塩基を使用して環化（ステップＧ）を達成すると、（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（（Ｒ）−８）が提供される。
【０１８７】
（Ｒ）−８の代替的な調製をスキーム１Ａに示す。
【化１０１】
2019163300.tif 000102
【０１８８】
中間体（Ｒ）−３，３−ジメチルテトラヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５−オン（４）は、そのジフルオロ類似体（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−３，３−ジメチルテトラヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５−オン（６）にワンポット法で直接変換することができ（ステップＡ）、この方法は、ｓｅｃ−ブチルリチウムを含む溶液（約１．１モル当量のｓｅｃ−ブチルリチウム）を、−７８℃でＴＨＦ中４（限定試薬）を含む溶液に添加し、−７８℃で約１時間撹拌し、続いてＮＦＳｉを含む溶液（約１．１モル当量のＮＦＳｉ）を添加し、−７８℃でさらに約１時間撹拌し、ＬｉＨＭＤＳ（約１．１モル当量）を含む溶液を添加し、−７８℃でさらに約１時間撹拌し、続いてＮＦＳｉを含む溶液（約１．１モル当量のＮＦＳｉ）を添加し、−７８℃でさらに約１時間撹拌し、ＬｉＨＭＤＳ（約０．４モル当量）を含む溶液を添加して約３０分間撹拌することを含む。続いて中間体５を強酸性ゲル型イオン交換樹脂による処理（ステップＢ）で（Ｒ）−８に直接変換し得る。
【０１８９】
本発明の化合物は、スキーム２に示す一般的な経路により８又はＯ保護された８から調製し得る。
【化１０２】
2019163300.tif 000103
【０１９０】
本発明の化合物（Ｉ）は、８又は保護された８から、例えば、初めに窒素−炭素結合形成反応で（８又はＯ保護された８を使用して）上部鎖を導入することを含むプロセスにより調製することができ、ここでは８のγ−ラクタム環の窒素原子が適切な上部鎖炭素原子
と共有結合を形成して、スキーム２に示す対応する８＋上部鎖中間体を提供する。本発明の一部の態様では、窒素−炭素形成反応は、スキーム２Ａに示されるとおり、８又は８の酸素保護された類似体と上部鎖部分及び脱離基を含むアルキル化剤との間のアルキル化反応を含む。本発明の一部の態様では、アルキル化剤は、ヨウ化アルキル、臭化アルキル、又はアルキルトリフレートなどのハロゲン化アルキルである。本発明の他の態様において、アルキル化剤は臭化アリルである。本発明の他の態様において、アルキル化剤は、臭化プロパルギルなどのハロゲン化プロパルギルである。
【化１０３】
2019163300.tif 000104
【０１９１】
上部鎖の導入後、炭素−炭素結合形成反応を用いた下部鎖の導入を含むプロセスがあってよく、ここでは中間体８＋上部鎖のラクタム環のγ位に結合したヒドロキシメチル基の炭素原子が、適切な下部鎖炭素原子と共有結合（炭素−炭素一重、二重、又は三重結合）を形成し、対応する化合物（Ｉ）を提供する。本発明の一部の態様では、スキーム１Ｂに示されるとおり、中間体８＋上部鎖（アルキル化反応からの直接のもの、又は続いて脱保護を受けたそのＯ保護された類似体）が酸化されて対応するアルデヒド中間体になり、これを続いてβ−ケトホスホン酸エステルカップリングパートナーの存在下でホーナー・ワズワース・エモンズ反応条件に供し、続いて得られたケトンを対応するアルコールに還元すると、本発明の化合物（Ｉ）が提供され得る（式中、Ｌ４は炭素−炭素二重結合である）。
【化１０４】
2019163300.tif 000105
【０１９２】
或いは、本発明の化合物（Ｉ）は、８又は保護された８から、例えば、初めに炭素−炭素結合形成反応によって（８又はＮ保護された８を使用して）下部鎖を導入することを含むプロセスにより調製することができ、ここでは中間体８のラクタム環のγ位に結合したヒドロキシメチル基の炭素原子が適切な下部鎖炭素原子と共有結合（炭素−炭素一重、二重、又は三重結合）を形成して、スキーム２に示す対応する８＋下部鎖中間体を提供する。下部鎖の導入後、窒素−炭素結合形成反応を用いた上部鎖の導入を含むプロセスがあってよく、ここでは８＋下部鎖のγ−ラクタム環の窒素原子が、適切な上部鎖炭素原子と共有結合を形成し、対応する化合物（Ｉ）を提供する。
【０１９３】
本発明の一部の態様では、化合物（Ｉ）に至る合成経路は、当該技術分野において公知の又は本明細書に開示されている、下部鎖の化学的導入及び／又は修飾が促進されるよう
に上部鎖を化学修飾する化学反応又は一連の化学反応が、特定の中間体８＋上部鎖に起こり得るプロセスを含む。
【０１９４】
本発明のさらなる態様において、化合物（Ｉ）に至る合成経路は、当該技術分野において公知の又は本明細書に開示されている、前記中間体に導入されていない少なくとも１つの特定の官能基又は他の構造的特徴が発明の化合物（Ｉ）の構造に導入されるように上部鎖を化学修飾する化学反応又は一連の化学反応が、特定の中間体８＋上部鎖に起こり得るプロセスを含む。
【０１９５】
本発明の一部の態様では、化合物（Ｉ）に至る合成経路は、当該技術分野において公知の又は本明細書に開示されている、上部鎖の化学的導入及び／又は修飾が促進されるように下部鎖を化学修飾する化学反応又は一連の化学反応が、特定の中間体８＋下部鎖に起こり得るプロセスを含む。
【０１９６】
本発明のさらなる態様において、化合物（Ｉ）に至る合成経路は、当該技術分野において公知の又は本明細書に開示されている、前記中間体に導入されていない少なくとも１つの特定の官能基又は他の構造的特徴が発明の化合物（Ｉ）の構造に導入されるように下部鎖を化学修飾する化学反応又は一連の化学反応が、特定の中間体８＋下部鎖に起こり得るプロセスを含む。Ｌ４が炭素−炭素単結合である化合物（Ｉ）のある実施形態については、合成は、スキーム２Ｃに示すとおりの一連のステップを含み得る。
【化１０５】
2019163300.tif 000106
【０１９７】
スキーム２Ｃの水素化ステップを省くと、式（Ｉ）の化合物を提供することができ、式中、Ｌ４は炭素−炭素二重結合であり、且つ様々なＲ４及びＲ５を導入し得る。一部の態様において、Ｒ４及びＲ５は、化学経路シーケンスで使用される出発ケトンにより決定される。本目的に利用することのできる市販の一部のケトンとしては、ブタン−２−オン、ペンタン−２−オン、３−メチル−２−ブタノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）、シクロプロピルメチルケトン（Ａｌｄｒｉｃｈ）、シクロブチルメチルケトン（Ａｌｄｒｉｃｈ）、及び１−シクロペンチル−エタノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）が挙げられる。出発ケトン及び置換アセチレンもまた、既発表の手順又は当業者に周知の方法に従い利用可能であり得る。
【０１９８】
本発明の化合物の調製に利用される合成経路は、典型的には炭素−炭素二重結合形成（オレフィン化）ステップを経ることで化合物の下部鎖が組み込まれる。オレフィン化は、適切なアルデヒド中間体と適切な求核カルボアニオン種の相互作用によって達成され得る。かかる方法はウィッティヒ反応を含むことができ、ここで求核カルボアニオン種は適切な有機ホスホニウムイリドである。用いられ得る別の炭素−炭素結合形成反応はホーナー・ワズワース・エモンズ反応であり、ここでアルデヒドとのカップリングパートナーは適切な有機ホスホン酸カルボアニオンである。これらのタイプのオレフィン化反応についての一般的範囲及び機構を様々なプロトコルと共に記載している既発表のレビューとしては、以下が挙げられる：
Ｂｏｕｔａｇｙ，Ｊ．ａｎｄ  Ｔｈｏｍａｓ，Ｒ．Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９７４，７４，８７−９９．
Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ，Ｗ．Ｓ．，Ｊｒ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，１９７７，２５，７３−２５３．
Ｗａｌｋｅｒ，Ｂ．Ｊ．、Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃａｄｏｇａｎ，Ｊ．Ｉ．Ｇ．，Ｅｄ．；Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７９，ｐｐ．１５５−２０５．
Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ  ａｎｄ  Ｓｕｌｆｕｒ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，１９８３，１８（２−３），１７１−１７４．
Ｍａｒｙａｎｏｆｆ，Ｂ．Ｅ．ａｎｄ  Ｒｅｉｔｚ，Ａ．Ｂ．Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９８９，８９（４），８６３−９２７．
Ｋｅｌｌｙ，Ｓ．Ｅ．、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．ａｎｄ  Ｆｌｅｍｉｎｇ，Ｉ．Ｅｄ．；Ｐｅｒｇａｍｏｎ：Ｏｘｆｏｒｄ，１９９１，Ｖｏｌ．１，ｐｐ．７２９−８１７．
Ｋｏｌｏｄｉａｚｈｎｙｉ，Ｏ．Ｉ．，Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｙｌｉｄｅｓ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９．
【０１９９】
下部鎖の組み込みに用いられ得る別の炭素−炭素結合形成反応は、ピーターソンオレフィン化反応であり、これはＡｇｅｒ，Ｄ．Ｊ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，１９９０，３８，１−２２３によってレビューされている。
【０２００】
本発明の化合物の調製に関わるオレフィン化ステップで用いられ得るアルデヒドとしては、限定はされないが、中間体１３ａ−ｆが挙げられ、これらは概して、スキーム３に示すとおり、（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（（Ｒ）−８）から調製することができる。
【化１０６】
2019163300.tif 000107
【０２０１】
中間体（Ｒ）−８のヒドロキシル部分は、ＴＦＡの存在下でエチルビニルエーテル（ＥＶＥ）と反応させるか、又はイミダゾールなどの塩基の存在下でｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＤＭＳＣｌ）と反応させることにより保護することができ（ステップＨ）、これによりそれぞれＥＥ保護又はＴＢＳ保護された種（９）が提供される。保護されたα，α−ジフルオロピロリドン中間体（９）の１つを１０ａ〜ｆの１つなどのアルキル化剤でＮ−アルキル化すると、対応する中間体１１ａ〜ｆが得られる（ステップＩ）。アルコール脱保護（ステップＪ）及び続く制御されたアルコール酸化（ステップＫ）により、対応するアルデヒド中間体１３ａ−ｆが提供され、これが続くオレフィン化ステップで用いられ得る。
【０２０２】
アルデヒド中間体１３ｆは、或いは、保護されたアルコール中間体１１ｄ若しくは１１ｅ〜１１ｆ又は保護されていないアルコール中間体１２ｄ若しくは１２ｅ〜１２ｆの水素化と、その後に続く脱保護（１１ｆについて）及び制御された酸化により１３ｆに至ることで得られてもよい。水素化反応の一例をスキーム４に示す。中間体１２ｅの内部炭素−炭素二重結合のパラジウム触媒還元（スキーム４）によるアルコール中間体１２ｆの提供と、続く制御されたアルコール酸化により、スキーム３、ステップＫに示すとおりアルデヒド中間体１３ｆが得られる。
【化１０７】
2019163300.tif 000108
【０２０３】
アルデヒド中間体の詳細な調製手順を以下に記載する。
【０２０４】
（Ｒ）−メチル７−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（１３ａ）の調製
【化１０８】
2019163300.tif 000109
スキーム１、ステップＡ：（Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（１）からの（Ｒ）−メチル５−オキソピロリジン−２−カルボキシレート（２）の調製
【化１０９】
2019163300.tif 000110
【０２０５】
メタノール（１００ｍＬ）中（Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（１、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ  ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌからのＤ−ピログルタミン酸、１２．６ｇ、９７．４ｍｍｏｌ）からなる溶液に硫酸（１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物から溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。アセトン−ジクロロメタン（３：７ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（１３．３ｇ、９５％）が清澄な油として得られた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４２（溶媒系：３：７ｖ／ｖ  アセトン−ジクロロメタン）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ４．２５（ｔ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．５−２．２（ｍ，４Ｈ）
スキーム１、ステップＢ：（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（３）の調製
【化１１０】
2019163300.tif 000111
０℃のメタノール（１００ｍＬ）中（Ｒ）−メチル５−オキソピロリジン−２−カルボキシレート（中間体２、１３．２ｇ、１１５ｍｍｏｌ）からなる溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１０．５ｇ、２７８ｍｍｏｌ）を部分量ずつ添加した。反応混合物を０℃で完了まで撹拌し、完了した時点で酢酸（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルで精製してメタノール−クロロホルム（１：９ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（１２．９ｇ、９７％）が無色の固体として得られた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３３（溶媒系：１：９ｖ／ｖ  メタノール−クロロホルム）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．１７（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，１Ｈ），３．８５−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７（ｍ，１Ｈ）．
【０２０６】
スキーム１、ステップＣ：（Ｒ）−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（４）の調製
【化１１１】
2019163300.tif 000112
２，２−ジメトキシプロパン（ＤＭＰ）（４０ｍＬ、３２６ｍｍｏｌ）中（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリジノン（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、５．３ｇ、４６ｍｍｏｌ）からなる溶液に、カンファースルホン酸（５３０ｍｇ）を添加した。混合物を７５℃で４時間還流し、続いて真空濃縮した。次に新鮮なＤＭＰ（４０ｍＬ）を添加し、混合物を一晩還流した。濃縮後、残りの残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン（１：２ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（３．６ｇ）が清澄な油として得られた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２０（溶媒系  ５０：５０ｖ／ｖ  ヘプタン：酢酸エチル）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ４．３−４．２（１Ｈ，ｍ），４．１（１Ｈ，ｄｄ），３．５（１Ｈ，ｔ），２．９−２．７（１Ｈ，ｍ），２．６−２．５（１Ｈ，ｍ），２．２−２．１（１Ｈ，ｍ），１．９−１．７（１Ｈ，ｍ），１．７（３Ｈ，ｓ），１．５（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  １５６．２（Ｍ＋１）．
【０２０７】
スキーム１、ステップＣ：（Ｒ）−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（４）の第１の代替的な調製
２，２−ジメトキシプロパン（１．４Ｌ、１１，４００ｍｍｏｌ）中（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリジノン（２０ｇ、１７４ｍｍｏｌ）からなる混合物に、カンファースルホン酸（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌混合物を７５℃に２０時間加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール−ジクロロメタン（１：７０ｖ／ｖ）で溶出すると、表題化合物が白色固体として得られた（２１．２ｇ、７８％）；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．６（溶媒系：２５：７５ｖ／ｖ  酢酸エチル−ヘキサン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  １５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋，１７８．１（Ｍ＋Ｎａ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ４．３−４．２（ｍ，１Ｈ），４．１（ｄｄ，１Ｈ），３．５（ｔ，１Ｈ），２．９−２．７（ｍ，１Ｈ），２．６−２．５（ｍ，１Ｈ），２．２−２．１（ｍ，１Ｈ），１．９−１．７（ｍ，１Ｈ），１．７（ｓ，３Ｈ），１．５（ｓ，３Ｈ）．
【０２０８】
スキーム１、ステップＣ：（Ｒ）−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（４）の第２の代替的な調製
２，２−ジメトキシプロパン（５３３ｍＬ、４３００ｍｍｏｌ）中（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリジノン（５０．０ｇ、４３４ｍｍｏｌ）からなる混合物に、カンファースルホン酸（２．８５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌混合物を８８℃で１．５時間、メタノールを留去しながら還流した。続いて反応混合物を９５℃に１時間加熱し、室温に冷却し、トリエチルアミン（５ｍＬ）で処理し、５分間撹拌した。次に混合物をヘキサン−酢酸エチル（５００ｍＬ、１：３ｖ／ｖ）で希釈し、５０％塩化ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で逐次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣をヘキサンからの結晶化により精製すると、表題化合物が白色の結晶性固体として得られた（３０．４８ｇ、４５％）；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４（溶媒系：５：９５ｖ／ｖ  メタノール：ジクロロメタン）  ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  １５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋，１７８．１（Ｍ＋Ｎａ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ４．３−４．２（ｍ，１Ｈ），４．１（ｄｄ，１Ｈ），３．５（ｔ，１Ｈ），２．９−２．７（ｍ，１Ｈ），２．６−２．５（ｍ，１Ｈ），２．２−２．１（ｍ，１Ｈ），１．９−１．７（ｍ，１Ｈ），１．７（ｓ，３Ｈ），１．５（ｓ，３Ｈ）．
【０２０９】
スキーム１、ステップＤ：（Ｒ）−６−フルオロ−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（５）の調製
【化１１２】
2019163300.tif 000113
−７８℃のジイソプロピルアミン（６．５ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（７５ｍＬ）からなる混合物に、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１８ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、得られた溶液を１時間撹拌した。ＴＨＦ（２５ｍＬ）中（Ｒ）−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（中間体４、３．６ｇ、２３ｍｍｏｌ）からなる溶液を滴下して添加し、得られた溶液を１時間撹拌した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（９．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）からなる溶液を滴下して添加し、得られた溶液を−５５℃未満で７５分間撹拌させておき、続いて飽和塩化アンモニウム水溶液を添加してクエンチし、室温に加温した。有機材料を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、ろ過し、ろ液を金色の油に濃縮し、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル：ヘプタン（１：３ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体のジアステレオマーの約１：１混合物（１．５４ｇ）が清澄な油として得られた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４０（溶媒系  ５０：５０ｖ／ｖ  ヘプタン：酢酸エチル）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ５．４−５．２（ｍ，１Ｈ），５．２−５．０（ｍ，１Ｈ），４．５−４．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，２Ｈ），４．０−３．９（ｍ，１Ｈ），３．５（ｔ，１Ｈ），３．４（ｔ，１Ｈ），２．８−２．７（ｍ，１Ｈ），２．５−２．３（ｍ，１Ｈ），２．１−１．８（ｍ，２Ｈ），１．７（ｓ，３Ｈ），１．７（ｓ，３Ｈ），１．５（ｓ，３Ｈ）１．５（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３７６ＭＨｚ）δ  −１０２．２（ｄｄ，〜０．５Ｆ，Ｊ＝２６４．２，１３．２Ｈｚ），−１０３．５（ｄｄｄ，〜０．５Ｆ，Ｊ＝２６４．３，２６．５，１４．６Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  １７４．１（Ｍ＋１）．
【０２１０】
スキーム１、ステップＤ：（７ａＲ）−６−フルオロ−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（５）の代替的な調製
【化１１３】
2019163300.tif 000114
−７５℃の乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中（Ｒ）−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（中間体４、１８．５ｇ、１１９ｍｍｏｌ）からなる溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（７４．５ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ、ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２Ｍ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ供給）を２０分間かけて滴下して添加し、次に１時間撹拌した。次に反応混合物を、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（５６．６ｇ、１６７ｍｍｏｌ、ＮＦＳｉ、Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ供給）からなる溶液で、３０分間一定して添加しながら処理し、得られた混合物を１６時間撹拌して室温に加温した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。有機材料を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を５０％塩化ナトリウム水溶液、続いて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に再溶解し、ヘプタン（２００ｍＬ）で処理して白色沈殿物の形成を生じさせた。この沈殿物をろ過し、ヘプタン中５０％酢酸エチルで洗浄した。合わせたろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、ヘプタン（２００ｍＬ）で処理すると、第２の沈殿物が形成された。この第２の沈殿物をろ過し、ヘプタン中５０％酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣（３１ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘキサン（１：３ｖ／ｖ）で溶出すると、黄褐色の固体として表題化合物の２つのジアステレオマーの各々の純粋なサンプル（各々４．１ｇ）及び混合ジアステレオマーの一部分（約１：１の比の３．８ｇ）が得られた。単離されたジアステレオマー生成物の全質量は１２．０ｇ（６５％全収率）であった。
【０２１１】
（６Ｓ，７ａＲ）−６−フルオロ−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（５．１α）及び（６Ｒ，７ａＲ）−６−フルオロ−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（５．１β）
【化１１４】
2019163300.tif 000115
上記に記載したとおり、クロマトグラフィーにより２つの異性体を分離すると、２つの純ジアステレオマーが提供された。
【０２１２】
（５．１α）ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．５５（溶媒系：６０：４０ｖ／ｖ  酢酸エチル−ヘキサン）；Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００機器でのＨＰＬＣ、紫外検出器２１０ｎｍ、固定相Ｇｅｍｉｎｉ  ３μ  Ｃ１８、５０×２ｍｍカラム、移動相、４分間の水−メタノール−酢酸勾配（９０：１０：０．１〜１０：９０：０．１）、保持時間２．３３分；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  １７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ５．０８５（ｄｄｄ，Ｊ＝５１．６，６．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ）  ４．５−４．４（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，１Ｈ），３．４（ｄｄ，１Ｈ），２．５−２．３（ｍ，１Ｈ），２．１−１．７（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．５（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３７６ＭＨｚ）δ  −１８４．５（ｄｄｄ，Ｊ＝５２，４１，２２Ｈｚ，１Ｆ）．
【０２１３】
（５．１β）ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４５（溶媒系：６０：４０ｖ／ｖ  酢酸エチル−ヘキサン）；Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００機器でのＨＰＬＣ、紫外検出器２１０ｎｍ、固定相Ｇｅｍｉｎｉ  ３μ  Ｃ１８、５０×２ｍｍカラム、移動相、４分間の水−メタノール−酢酸勾配（９０：１０：０．１〜１０：９０：０．１）、保持時間１．６９分；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  １７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ５．３２５（ｄｄｄ，Ｊ＝５２．４，９．９，７．７Ｈｚ，１Ｈ）  ４．２（ｄｄ，１Ｈ），４．０−３．９（ｍ，１Ｈ），３．５（ｄｄ，１Ｈ），２．８−２．７（ｍ，１Ｈ），２．０−１．９（ｍ，１Ｈ），１．７（ｓ，３Ｈ），１．５（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３７６ＭＨｚ）δ  −１８５．９（ｄｄ，Ｊ＝５２，２３Ｈｚ，１Ｆ）．
【０２１４】
スキーム１、ステップＥ：（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（６）の調製
【化１１５】
2019163300.tif 000116
−７５℃の乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中（７ａＲ）−６−フルオロ−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（８．０ｇ、４６．２ｍｍｏｌ、５．１のジアステレオマーの混合物）からなる溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（５０．８ｍＬ、５０．８ｍｍｏｌ、ＬｉＨＭＤＳ  ＴＨＦ中１Ｍ）を１０分間かけて滴下して添加し、次に１時間撹拌した。次に反応混合物を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１７．５ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）からなる溶液で、１０分間一定して添加しながら処理した。得られた混合物を３０分間撹拌した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１０．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間撹拌し、室温に加温した。反応混合物に５０％塩化アンモニウム水溶液を添加した。有機材料を酢酸エチル−ヘプタン（５：１）で抽出した。有機層を５０％塩化ナトリウム水溶液、水、及び飽和塩化ナトリウム溶液で逐次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘキサン（１：５ｖ／ｖ）で溶出すると、表題化合物が黄褐色の固体として得られた（７．３９ｇ；７９％）；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．７０（溶媒系：５０：５０ｖ／ｖ  酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ４．３（ｄｄ，１Ｈ），４．２−４．０（ｍ，１Ｈ），３．５（ｔ，１Ｈ），２．９−２．７（ｍ，１Ｈ），２．２−２．０（ｍ，１Ｈ），１．７（ｓ，３Ｈ），１．５（ｓ，３Ｈ）．
【０２１５】
スキーム１、ステップＥ：（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（６）の調製
【化１１６】
2019163300.tif 000117
−７８℃でジイソプロピルアミン（２．２ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（４０ｍＬ）からなる混合物に、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、６．０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、得られた溶液を１時間撹拌した。ＴＨＦ（２５ｍＬ）中（７ａＲ）−６−フルオロ−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（中間体５、１．５４ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）からなる溶液を滴下して添加し、得られた溶液を１時間撹拌した。ＴＨＦ（２５ｍＬ）中Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（３．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）からなる溶液を滴下して添加し、得られた混合物を−５５℃未満で７５分間撹拌させておいた。続いて反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加してクエンチし、室温に加温した。有機材料を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、ろ過し、ろ液を金色の油に濃縮して、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル：ヘプタン（１：５ｖ：ｖ）で溶出すると、表題中間体（１．２８ｇ、７５％）が清澄な油として得られた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．６０（溶媒系  ５０：５０ｖ／ｖ  ヘプタン：酢酸エチル）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ４．３（ｄｄ，１Ｈ），４．２−４．０（ｍ，１Ｈ），３．５（ｔ，１Ｈ），２．９−２．７（ｍ，１Ｈ），２．２−２．０（ｍ，１Ｈ），１．７（ｓ，３Ｈ），１．５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  １９２．１（Ｍ＋１）．
【０２１６】
スキーム１Ａ、ステップＡ：（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（６）の代替的な調製
【化１１７】
2019163300.tif 000118
−７８℃の乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中（Ｒ）−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（４）（１５．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）からなる混合物に、ｓｅｃ−ブチルリチウム（７８．５ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ、シクロヘキサン中１．４Ｍ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ供給）を５分間かけて滴下して添加した。得られた反応混合物を１時間撹拌し、続いてＴＨＦ（１００ｍＬ）中Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（３５ｇ、１１１ｍｍｏｌ、ＮＦＳｉ、Ｏａｋｗｏｏｄ供給）からなる混合物で、５分間一定して添加しながら処理した。得られた反応混合物をさらにもう１時間撹拌し、その時間の経過後、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ＬｉＨＭＤＳ、１１０ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ供給）を５分間かけて滴下して添加した。得られた反応混合物をさらにもう１時間撹拌し、その時間の経過後、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中ＮＦＳｉ（３４．４ｇ、１０９ｍｍｏｌ）からなる混合物を５分間かけて添加した。得られた反応混合物を２時間撹拌し、その時間の経過後、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を−７８℃の反応混合物に添加し、続いてそれを３０分間撹拌した。冷却浴を取り除き、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。反応混合物を室温に放置して加温し、有機材料を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、５０％飽和塩化ナトリウム水溶液、及び飽和塩化ナトリウム溶液で逐次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘキサン（１：３ｖ／ｖ）で溶出すると、表題化合物が固体として得られた（１１．６４ｇ；６１％）；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４（溶媒系：５：９５ｖ／ｖ  メタノール−ジクロロメタン）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ４．３（ｄｄ，１Ｈ），４．２−４．０（ｍ，１Ｈ），３．５（ｔ，１Ｈ），２．９−２．７（ｍ，１Ｈ），２．２−２．０（ｍ，１Ｈ），１．７（ｓ，３Ｈ），１．５（ｓ，３Ｈ）．
【０２１７】
スキーム１、ステップＦ：（Ｒ）−メチル４−アミノ−２，２−ジフルオロ−５−ヒドロキシペンタノエート（７）の調製
【化１１８】
2019163300.tif 000119
メタノール（２０ｍＬ）中（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（中間体６、１．２８ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）からなる氷冷溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（３．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、濃縮生成物を精製なしに使用した；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．６０（溶媒系  ９３：７ｖ／ｖ  ジクロロメタン−メタノール）。
【０２１８】
スキーム１、ステップＧ：（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（（Ｒ）−８）の調製
【化１１９】
2019163300.tif 000120
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中（Ｒ）−メチル４−アミノ−２，２−ジフルオロ−５−ヒドロキシペンタノエート（中間体７、６．７０ｍｍｏｌ）からなる溶液に、トリエチルアミン（６ｍＬ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮すると粗残渣が得られ、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール：ジクロロメタン（１：２０ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（５４０ｍｇ）が清澄な油として得られた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４０（溶媒系  ９３：７ｖ／ｖ  ジクロロメタン：メタノール）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ３．７−３．６（ｗ，１Ｈ），３．６−３．４（ｍ，２Ｈ），３．４−３．２（ｍ，１Ｈ），２．７−２．４（ｍ，１Ｈ），２．４−２．１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  １５２．１（Ｍ＋１）；（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  １５０．１（Ｍ−１）．
【０２１９】
スキーム１Ａ、ステップＢ：（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（（Ｒ）−８）の代替的な調製
【化１２０】
2019163300.tif 000121
水−１，４−ジオキサン（３００ｍＬ、１：１ｖ／ｖ）中（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（中間体６、１２．５ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）からなる溶液に、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲ−１２０Ｈ＊（６．２３ｇ）を添加した。反応混合物を１１５℃に６時間加熱し、続いてセライトでろ過し、メタノールで洗浄した。トルエン及びエタノール添加剤を使用して水の除去を助けながらろ液を減圧濃縮すると、残渣が提供された。残渣をジエチルエーテルで洗浄すると、表題化合物が黄褐色の固体として得られ（８．８ｇ；８９％）、これをさらなる精製なしに引き続き用いた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２５（溶媒系：７０：３０ｖ／ｖ  酢酸エチル：ヘキサン）
＊Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲ−１２０Ｈイオン交換樹脂、スルホン酸官能性を有する強酸性ゲル型樹脂、ＣＡＳ：３９３８９−２０−３。７５ｇのＡｍｂｅｒｌｉｔｅを洗浄し、脱イオン水で３回デカントした。４回目の洗浄液を、吸引ろ過を使用してろ過し、半乾燥樹脂を２−プロパノール、次にジエチルエーテルで素早く洗浄した。樹脂を乾燥させると、５４ｇの易流動性の暗褐色のビーズ樹脂が得られた。
【０２２０】
スキーム３、ステップＨ：（５Ｒ）−５−（（１−エトキシエトキシ）メチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−２−オン（９；ＰＧ＝ＥＥ）の調製
【化１２１】
2019163300.tif 000122
ジクロロメタン（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（中間体８、５４０ｍｇ、３．５７ｍｍ
ｏｌ）からなる溶液に、エチルビニルエーテル（１．４ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）、続いてトリフルオロ酢酸（２０ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール：ジクロロメタン（１：６０ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（７２６ｍｇ）が清澄な油として得られた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．６０（溶媒系：９３：７ｖ／ｖ  ジクロロメタン：メタノール）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ４．８−４．６（ｍ，１Ｈ），４．０−３．８（ｍ，１Ｈ），３．７−３．５（ｍ，２Ｈ），３．５−３．４（ｍ，２Ｈ），２．８−２．６（ｍ，１Ｈ），２．４−２．２（ｍ，１Ｈ），１．３（ｄ，３Ｈ），１．２（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２４１．１（Ｍ＋ＮＨ３）、２４６．１（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ２２２．１（Ｍ−１）．
【０２２１】
スキーム３、ステップＨ：（Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−２−オン（９；ＰＧ＝ＴＢＳ）の調製
【化１２２】
2019163300.tif 000123
ＤＭＦ（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（中間体８、８８０ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）からなる溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１．４０ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）、続いてイミダゾール（８００ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５５ｍｌ、２×２５ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機物を１：１水：ブライン（３×１０ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール：ジクロロメタン（１：５０ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（１５２８ｍｇ、９９％）が清澄な油として得られた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．６０（溶媒系：９５：５ｖ／ｖ  ジクロロメタン−メタノール）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ３．８−３．７（ｍ，１Ｈ），３．７−３．６（ｍ，１Ｈ），３．５−３．４（ｍ，１Ｈ），２．６−２．５（ｍ，１Ｈ），２．３−２．１（ｍ，１Ｈ），０．８（ｓ，９Ｈ），０．０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２６６．１（Ｍ＋１）．
【０２２２】
スキーム３、ステップＩ：メチル７−（（５Ｒ）−５−（（１−エトキシエトキシ）メチル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（１１ａ）の調製
【化１２３】
2019163300.tif 000124
ＤＭＦ（５ｍＬ）中水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（７４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）からなる懸濁液に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中（５Ｒ）−５−（（１−エトキシエトキシ）メチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−２−オン（中間体９；ＰＧ＝ＥＥ、１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下
して添加した。混合物を室温で２時間、続いて５０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物に、メチル７−ブロモヘプタノエート（１０ａ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、１２０ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、５０℃で一晩撹拌し続けた。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ塩酸（２０ｍＬ）、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、５０％ブライン（４×２５ｍＬ）、及びブライン（２５ｍＬ）で逐次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール：ジクロロメタン（１：１００ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（１２８ｍｇ、７８％）が清澄な油として得られた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．９５（溶媒系：９３：７ｖ／ｖ  ジクロロメタン：メタノール）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ４．７（ｄｑ，１Ｈ），３．８５−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．４（ｍ，８Ｈ），３．１５−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３（ｔ，２Ｈ），１．７−１．４（ｍ，４Ｈ），１．４−１．３（ｍ，４Ｈ），１．３（ｄ，３Ｈ），１．２（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３８３．２（Ｍ＋ＮＨ３）、３８８．１（Ｍ＋Ｎａ）．
【０２２３】
１１ａの代替的な調製：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１０８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（４５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）からなる懸濁液に、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中（５Ｒ）−５−（（１−エトキシエトキシ）メチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−２−オン（中間体９；ＰＧ＝ＥＥ、６００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）からなる溶液を滴下して添加した。反応混合物を室温で２時間、続いて５０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物に、メチル７−ブロモヘプタノエート（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒから入手可能、７２０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、５０℃で一晩撹拌し続けた。混合物を酢酸エチルで希釈し、０．５Ｎ塩酸、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、５０％飽和塩化ナトリウム水溶液、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で逐次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール：ジクロロメタン（１：１２５ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（８８８ｍｇ、９０％）が黄褐色の固体として得られた；ＴＬＣ
Ｒｆ  ０．９５（溶媒系：９３：７ｖ／ｖ  ジクロロメタン−メタノール）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３８３．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋、３８８．１（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０２２４】
スキーム３、ステップＪ：（Ｒ）−メチル７−（３，３−ジフルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（１２ａ）の調製
【化１２４】
2019163300.tif 000125
メタノール（１０ｍＬ）中メチル７−（（５Ｒ）−５−（（１−エトキシエトキシ）メチル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（中間体１１ａ、１１３ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）からなる溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２ｍｇ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮すると粗残渣が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール−ジクロロメタン（１：８０ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（８６ｍｇ、９５％）が淡黄色の油として得られた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．５５（溶媒系：７：９３ｖ／ｖ  メタノール−ジクロロメタン）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ３．８５−３．６（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．２−３．１（ｍ，１Ｈ），２．６−２．４（ｍ，２Ｈ），２．３（ｔ，２Ｈ），１．７−１．４（ｍ，４Ｈ），１．４−１．２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３１１．２（Ｍ＋＋ＮＨ４）、３１６．１（Ｍ＋Ｎａ）．
【０２２５】
スキーム３、ステップＫ：（Ｒ）−メチル７−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（１３ａ）の調製
【化１２５】
2019163300.tif 000126
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中（Ｒ）−メチル７−（３，３−ジフルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（中間体１２ａ、８５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）からなる溶液に、デス−マーチンペルヨージネート（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｔｅ）（１５０ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物をろ過し、続いてろ液を濃縮した。さらなるワークアップなしに、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール−ジクロロメタン（１：２００ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（７６．６ｍｇ、９１％）が淡黄色の油として得られた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．６０（溶媒系：７：９３ｖ／ｖ  メタノール−ジクロロメタン）。
【０２２６】
（Ｒ）−メチル４−（２−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（１３ｂ）の調製
【化１２６】
2019163300.tif 000127
スキーム３、ステップＩ：（Ｒ）−メチル４−（２−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（１１ｂ；ＰＧ＝ＴＢＳ）の調製
【化１２７】
2019163300.tif 000128
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中水素化ナトリウム（鉱油中６０％、６１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（２５１ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）からなる懸濁液に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中（Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−２−オン（中間体９；ＰＧ＝ＴＢＳ、３７０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）からなる溶液を滴下して添加した。混合物を室温で２時間、続いて５０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中メチル４−（２−ブロモエチル）ベンゾエート（４０６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、５０℃で一晩撹拌し続けた。混合物を酢酸エチルで希釈し、０．５Ｎ塩酸、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、５０％ブライン、及びブラインで逐次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル：ヘプタン（漸増溶媒強度、１：５０ｖ／ｖ〜１：１０ｖ／ｖ）で溶出し、続いてメタノール−ジクロロメタン（１：５０ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（３９ｍｇ、６．６％）が得られた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．６（溶媒系：７０：３０ｖ／ｖ  ヘプタン：酢酸エチル）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．９（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），３．９８−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１−２．９（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．１８（ｍ，２Ｈ），０．８（ｓ，９Ｈ），０．０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４４５．１（Ｍ＋ＮＨ３）．
【０２２７】
反応混合物に水素化ナトリウム及びメチル４−（２−ブロモエチル）ベンゾエートを繰り返し添加することにより、収率の大幅な改善（（Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−２−オンと比べて）が実現した。
【０２２８】
スキーム３、ステップＪ：（Ｒ）−メチル４−（２−（３，３−ジフルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（１２ｂ）
【化１２８】
2019163300.tif 000129
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中（Ｒ）−メチル４−（２−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（１１ｂ、１８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）からなる溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．５５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１：１ブライン−水（３×１５ｍＬ）、及び１回ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール−ジクロロメタン（漸増溶媒強度、１：２００ｖ／ｖ〜１：３０ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（１４７ｍｇ）が得られた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．５（溶媒系：５：９５ｖ／ｖ  メタノール−ジクロロメタン）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．９（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），３．９８−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．１−２．８（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．２２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３３１（Ｍ＋＋ＮＨ４）．
【０２２９】
スキーム３、ステップＫ：（Ｒ）−メチル４−（２−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（１３ｂ）の調製
【化１２９】
2019163300.tif 000130
（Ｒ）−メチル４−（２−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエートを、中間体１２ａからの中間体１３ａの調製について記載した酸化手順（ステップＫ）を使用して、１２ｂから調製した；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４（溶媒系：９５：５ｖ／ｖ  ジクロロメタン−メタノール）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．２（ｓ，１Ｈ），７．９（ｄｄ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，２Ｈ），３．
９８−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．１−２．８（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．２２（ｍ，２Ｈ）．
【０２３０】
（Ｒ）−メチル５−（３−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（１３ｄ）の調製
【化１３０】
2019163300.tif 000131
（Ｒ）−メチル５−（３−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレートを、中間体１３ａの調製について記載したとおりの方法で調製し、但し、ステップＩで、メチル７−ブロモヘプタノエートの代わりにメチル５−（３−ブロモプロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（１０ｄ）を使用した。
【０２３１】
（Ｒ，Ｚ）−メチル５−（３−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（１３ｅ）の調製
【化１３１】
2019163300.tif 000132
（Ｒ，Ｚ）−メチル５−（３−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレートを、中間体１３ａの調製について記載したとおりの方法で調製し、但し、ステップＩで、メチル７−ブロモヘプタノエートの代わりに（Ｚ）−メチル５−（３−ブロモプロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（１０ｅ）を使用した。
【０２３２】
（Ｒ）−メチル５−（３−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（１３ｆ）の調製
【化１３２】
2019163300.tif 000133
メチル５−ブロモチオフェン−２−カルボキシレートの調製
【化１３３】
2019163300.tif 000134
酢酸エチル（２００ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）中５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、５．１ｇ、２５ｍｍｏｌ）からなる氷冷溶液に、ＴＭＳジアゾメタン（ジエチルエーテル中２Ｍ、２０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）を２０分間かけて添加した。ガス発生を観察し、反応混合物を１時間撹拌した。次に混合物を室温に一晩放置して加温した。揮発性材料を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン（１：５０ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（５．４ｇ、９８％）が白色固体として得られた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．６０（溶媒系  ９０：１０ｖ／ｖ  ヘプタン：酢酸エチル）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５（ｄ，１Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），４．９（ｓ，３Ｈ）．
【０２３３】
メチル５−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレートの調製
【化１３４】
2019163300.tif 000135
ベンゼン（６０ｍＬ）中メチル５−ブロモ−２−チオフェンカルボキシレート（５．４ｇ、２４ｍｍｏｌ）からなる溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６７６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。次にこの反応混合物に、素早く一分量で、ヨウ化銅（３６０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びｎ−ブチルアミン（５．０ｍｌ、ベンゼン（１０ｍＬ）中４８ｍｍｏｌからなる溶液を添加し、続いてベンゼン（３０ｍｌ）中プロパルギルアルコール（２．２ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を１５分間かけてゆっくりと添加した。反応混合物を５日間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。有機材料をジエチルエーテル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍＬ）及びブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、暗褐色の油に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン−（１：９  ｖ：ｖ）で溶出すると、表題中間体（４．３９ｇ、９３％）が得られた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．７（溶媒系  ５０：５０ｖ／ｖ  ヘプタン：酢酸エチル）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）．δ  ７．６（ｄ，１Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），４．５（ｓ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），２．０（ｂｒ  ｔ，１Ｈ）．
【０２３４】
メチル５−（３−ヒドロキシプロピル）チオフェン−２−カルボキシレートの調製
【化１３５】
2019163300.tif 000136
メタノール（１０ｍｌ）中メチル５−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（７００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）からなる溶液に、炭酸カルシウム担持パラジウム、５％（２．０ｇ）を添加した。反応雰囲気を水素に換え、反応混合物を２時間激しく撹拌した。次に混合物をセライトでろ過し、溶媒を除去した
。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール−ジクロロメタン（１：１００ｖ：ｖ）で溶出すると、表題中間体（６５０ｍｇ、９１％）が得られた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．６０（溶媒系  ９３：７ｖ／ｖ  ジクロロメタン−メタノール）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２（ｄ，１Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．７（ｔ，２Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），２．０−１．９（ｍ，２Ｈ），１．８−１．７（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２０１．１（Ｍ＋１）、２２３．０（Ｍ＋Ｎａ）
【０２３５】
メチル５−（３−ブロモプロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（１０ｆ）の調製
【化１３６】
2019163300.tif 000137
０℃のジクロロメタン（２５ｍＬ）中メチル５−（３−ヒドロキシプロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（６３３ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）からなる溶液に、四臭化炭素（１．５６ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．２３ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン（１：２０ｖ：ｖ）で溶出すると、表題中間体（２．５６ｇ）が得られた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．６０（溶媒系  ７５：２５ｖ／ｖ  ヘプタン−酢酸エチル）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２６３．０（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６（ｄ，１Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｔ，２Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），２．０−１．９（ｍ，２Ｈ）
【０２３６】
メチル５−（３−ブロモプロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（１０ｆ）の代替的な調製
【化１３７】
2019163300.tif 000138
５−（３−ブロモプロピル）チオフェン−２−カルボン酸の調製
【化１３８】
2019163300.tif 000139
−７８℃のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中チエン酸（ｔｈｉｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（１０ｇ、７８ｍｍｏｌ）からなる溶液に、ＬＤＡ溶液（８５ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ、ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２Ｍ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を２０分間かけて滴下して添加し、反応混合物を４０分間撹拌した。次にこの反応混合物に、ジブロモプロパン（２３．８ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を一分量で添加し、反応混合物を室温に放置して加温し、３日間撹拌した。反応混合物に、各５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液、及び６Ｎ  ＨＣｌを添加した。有機材料を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮すると、表題化合物が黄色の油として得られた（２４．０ｇ）。この生成物をさらなる精製なしに使用した；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．５（溶媒系：３０：７０：１ｖ／ｖ  酢酸エチル−ヘキサン−酢酸）。
【０２３７】
メチル５−（３−ブロモプロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（１０ｆ）の調製
【化１３９】
2019163300.tif 000140
０℃の酢酸エチル（１５０ｍＬ）及びメタノール（１５ｍＬ）中５−（３−ブロモプロピル）チオフェン−２−カルボン酸（上記の手順から、２４ｇ、７８ｍｍｏｌ）からなる溶液に、ＴＭＳ−ジアゾメタン（５０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、２Ｍ）を１時間かけて滴下して添加した。次に反応混合物を室温に放置して加温し、１６時間撹拌し、反応混合物をワークアップなしに減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン（１：８０ｖ／ｖ）で溶出すると、表題化合物が白色固体として得られた（４．９５ｇ；２ステップで２４％）；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４５（溶媒系：１５：８５ｖ／ｖ  酢酸エチル−ヘキサン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２６３、２６５（同位体臭素、各（Ｍ＋Ｈ）＋）；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５（ｄ，１Ｈ），６．７（ｄ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．３（ｔ，２Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），２．１−２．０（ｍ，２Ｈ）．
【０２３８】
スキーム３、ステップＩ：（Ｒ）−メチル５−（３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（１１ｆ；ＰＧ＝ＴＢＳ）の調製
【化１４０】
2019163300.tif 000141
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中水素化ナトリウム（鉱油中６０％、４５８ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１．７９ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）からなる懸濁液に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中（Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−２−オン（５；ＰＧ＝ＴＢＳ、２．９ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）からなる溶液を滴下して添加した。混合物を室温で９０分間撹拌し、その時間の経過後、ＤＭＦ中メチル５−（３−ブロモプロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（１０ｆ、３．１６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、上記に記載した調製）からなる混合物を滴下して添加し、５０℃で１６時間撹拌し続けた。混合物を塩化アンモニウム水溶液で処理し、２：１酢酸エチル−ヘプタンで抽出した。合わせた有機物を５０％飽和塩化ナトリウム水溶液、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン（１：５ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（４．６ｇ；９３％）が得られた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３０（溶媒系：７５：２５ｖ／ｖ  ヘプタン：酢酸エチル）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６（ｄ，１Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．７−３．６（ｍ，１Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．３−３．１（ｍ，１Ｈ），２．８（ｔ，２Ｈ），２．６−２．４（ｍ，１Ｈ），２．４−２．２（ｍ，１Ｈ），２．０（ｓ，３Ｈ），１．２（ｔ，１Ｈ），０．８（ｓ，９Ｈ），０．０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４６５．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋．
【０２３９】
スキーム３、ステップＪ：（Ｒ）−メチル５−（３−（３，３−ジフルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボ
キシレート（１２ｆ）の調製
【化１４１】
2019163300.tif 000142
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中（Ｒ）−メチル５−（３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（１１ｆ；ＰＧ＝ＴＢＳ、５．１５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）からなる溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１４．９６ｍＬ、１４．９６ｍｍｏｌ）を２時間かけて添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を５０％飽和塩化ナトリウム水溶液、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール−ジクロロメタン（１：８０ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体が淡黄色の油として得られた（３．４ｇ；８８％）；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．５（溶媒系：５：９５ｖ／ｖ  メタノール−ジクロロメタン）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６（ｄ，１Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８−３．６（ｍ，４Ｈ），３．３−３．１（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ），２．６−２．４（ｍ，２Ｈ），２．１−１．９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３５１．０（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０２４０】
スキーム３、ステップＪ：（Ｒ）−メチル５−（３−（３，３−ジフルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（１２ｆ）の代替的な調製
【化１４２】
2019163300.tif 000143
メタノール（１０ｍＬ）中（Ｒ）−メチル５−（３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル−３，３−ジフルオロ−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（１１ｆ；ＰＧ＝ＴＢＳ、３０５ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）からなる溶液に、１Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。混合物を減圧濃縮すると残渣が提供され、これをシリカゲル（ｓｉｌｃａ  ｇｅｌ）クロマトグラフィーにより精製した。５：９５（ｖ／ｖ）メタノール−ジクロロメタンで溶出すると、表題中間体（１７８ｍｇ、７８．４％）が油として得られた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４、溶媒系：５：９５（ｖ／ｖ）メタノール−ジクロロメタン。
【０２４１】
スキーム３、ステップＫ：（Ｒ）−メチル５−（３−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（１３ｆ）の調製
【化１４３】
2019163300.tif 000144
（Ｒ）−メチル５−（３−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレートを、中間体１２ａからの中間体１３ａの調製について記載した酸化手順（ステップＫ）を使用して１２ｆから調製し、表題中間体（８０ｍｇ）が淡黄色の油として得られた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．６０（溶媒系：７：９３ｖ／ｖ  メタノール−ジクロロメタン）。
【０２４２】
有機β−ケトホスホン酸エステル、例えば
【化１４４】
2019163300.tif 000145
を、ホーナー・エモンズ・ワズワース型のプロセスで１３ａ−ｆなどのアルデヒドとの反応カップリングパートナーとして使用して、ラクタム下部鎖骨格を組み込むことができる。かかるβ−ケトホスホン酸エステルは、適切なカルボン酸エステル
【化１４５】
2019163300.tif 000146
をリチオ化／脱プロトン化されたメチルホスホン酸ジアルキルと、スキーム６に示す一般的反応及びその変形例に従いカップリングすることにより調製し得る。下部鎖の表Ａ〜Ｐ／Ｑ（下記）は、例示的実施形態の様々な下部鎖成分Ｂを記載する。
【０２４３】
カルボン酸エステル１４は、市販のものであってもよく、又は商業的に入手可能な出発物質からスキーム７ａ〜ｇに示すとおり調製してもよい。本明細書におけるスキーム、表、及び実施例に掲載される、カルボン酸エステル１４、β−ケトホスホン酸エステル１５、ＮＨＳエステル１８、アミド１９、カルボン酸２０、及び（Ｓ）−３−（Ｂ−カルボニル）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン２１などの、成分Ｂを含む中間体についての様々な数値、小文字アルファベット、及び小文字ローマ数字の記述項を含む付番方式は、以下のとおり解釈されるものとする。
【化１４６】
2019163300.tif 000147
【０２４４】
カルボン酸エステル、１４（ａ−ｏ）ａ又は１４（ａ−ｏ）ｂ／ｃ（ｉ−ｖｉｉｉ）は、市販のマロン酸ジエチル又は適切な市販の２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）マロン酸ジエチル出発物質から二段階で調製し得る。スキーム７ａ、ステップＡに示されるとおり、マロン酸出発物質を適切なリチウムアミド塩基、例えばＬＤＡ又はＬｉＨＭＤＳ、又は適切なヒドリド塩基、例えば水素化ナトリウム、又はアルコキシド塩基、例えばナトリウムエトキシドと反応させ、続いて適切なアルキル化剤Ｒ６−Ｘ１と反応させると、対応する２−Ｒ６置換マロン酸ジエチル１６が得られる。続く脱カルボキシル化（ステップＢ）により、対応するカルボン酸エステル中間体１４が提供され、式中、Ｒ４及びＲ５は両方とも水素であるか、又は式中、Ｒ４及びＲ５の一方はＣ１〜Ｃ４アルキル基（アルキル基（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）は、それぞれメチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルを表す）であり、他方は水素である。市販の（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）マロン酸ジエチルの例としては、メチルマロン酸ジエチル、エチルマロン酸ジエチル、イソプロピルマロン酸ジエチル、ｎ−プロピルマロン酸ジエチル、ｎ−ブチルマロン酸ジエチル（全てＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｃｒｏｓ
Ｏｒｇａｎｉｃｓ、又はＡｌｆａ  Ａｅｓａｒ供給）、イソブチルマロン酸ジエチル、及びｓｅｃ−ブチルマロン酸ジエチル（両方ともにＡｌｆａ  Ａｅｓａｒ供給）が挙げられる。出発（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）マロン酸ジエチルの調製方法は当該技術分野において公知である；例えば、Ｋｅｇｌｅｖｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．、Ｌｅｔｔｅｒｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８，５（３），２２４−２２８及びＧｒｅｅｎ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，８（１２），１０７３−１０７５により記載される方法では、マイクロ波照射下でマロン酸ジエチルを炭酸カリウムなどの塩基、及びヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化ｎ−プロピル、又は臭化ｎ−ブチルなどの適切なアルキル化剤と組み合わせ得る。（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）マロン酸ジエチルの調製に用い得る他の方法としては、Ｐａｔｅｌ  ａｎｄ  Ｒｙｏｎｏ、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉ
ｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９２，２（９），１０８９−１０９２他に記載されるとおり、エタノールなどの有機溶媒中の塩基、例えばナトリウムエトキシドなどの存在下でマロン酸ジエチルを適切なアルキル化剤、例えばヨウ化エチル、臭化イソプロピル、臭化イソブチル、又は臭化ｓｅｃ−ブチルと反応させることが挙げられる。
【０２４５】
エステルカルボニル基に対する炭素原子αにｇｅｍ−ジメチル置換を有するカルボン酸エステル中間体１４（Ｒ４及びＲ５の両方ともメチルである）、例えば１４（ａ−ｏ）ｄ（ｉ）は、スキーム７ｂに示され、且つＳｈｉｂａｓａｋｉ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，１９８９，３７（６），１６４７−１６４９に報告されるとおり、対応するモノ−α−メチルエステル中間体（立体化学混合物）１４（ａ−ｏ）ｂ／ｃ（ｉ）のメチル化により調製し得る。
【０２４６】
スキーム７ｃは、アルキル化剤Ｒ４／Ｒ５−Ｘ１による市販の又は調製したカルボン酸エステル１４（ａ−ｏ）ａのモノアルキル化を示し、式中、Ｒ４／Ｒ５基がＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、且つＸ１がヨウ化物又は臭化物などの脱離基であることにより、それぞれ対応するモノアルキル化類似体１４（ａ−ｏ）ｂ／ｃが提供される。モノアルキル化カルボン酸エステル類似体が二度目にアルキル化されてもよい；例えば、スキーム７ｄに示されるとおり、モノメチル化カルボン酸エステル（立体化学混合物）１４（ａ−ｏ）ｂ／ｃ（ｉ）が二度目にメチル化されると、対応するｇｅｍ−ジメチル置換エステル１４（ａ−ｏ）ｄ（ｉ）が提供され得る。
【０２４７】
スキーム７ｅは、１−Ｒ６置換Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルカルボン酸及びそのＣ１〜Ｃ４アルキルエステル１４（ａ−ｏ）ｅ（ｉｘ−ｘｉ）の調製を示す。同様の変換が、Ｙａｎｇ，Ｄ．ｅｔ．ａｌ．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００９，７４（２２），８７２６−８７３２；Ｃｏｗｌｉｎｇ，Ｓ．Ｊ．ａｎｄ  Ｇｏｏｄｂｙ，Ｊ．Ｗ．、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，英国），２００６，３９，４１０７−４７０９；Ａｒａｌｄｉ，Ｇ．Ｌ．ｅｔ．ａｌ．、国際公開第２００３／１０３６０４号パンフレット他に記載されている。
【０２４８】
立体的に純粋なカルボン酸エステル１４（ａ−ｏ）ｂ（ｉ−ｖｉｉｉ）及びその立体異性体１４（ａ−ｏ）ｃ（ｉ−ｖｉｉｉ）は、スキーム７ｆに示す経路に従い調製し得る。適切に置換されたカルボン酸出発物質、例えばプロピオン酸（Ｒ４／Ｒ５がメチル基である）を、酸カルボニル基に対する炭素α位で、その酸を好適な溶媒、例えばＴＨＦの存在下で適切な塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド（約２モル当量）で処理し、アルキル化剤Ｒ６−Ｘ１（ステップＡ）で処理することによりアルキル化すると、対応するカルボン酸中間体２０（ａ−ｏ）ｂ／ｃ（ｉ−ｖｉｉｉ）が提供される。続くカルボン酸中間体とＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）とのカップリングにより、対応するＮＨＳエステル（活性化エステル）立体異性体混合物１８（ａ−ｏ）ｂ／ｃ（ｉ−ｖｉｉｉ）が形成される（ステップＢ）。活性化エステル立体異性体混合物１８（ａ−ｏ）ｂ／ｃ（ｉ−ｖｉｉｉ）をＴＨＦ中（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエタノールで処理すると、２つのアミドジアステレオマー１９（ａ−ｏ）ｂ（ｉ−ｖｉｉｉ）及び１９（ａ−ｏ）ｃ（ｉ−ｖｉｉｉ）の混合物が得られ（ステップＣ）、これらをクロマトグラフィーにより分離すると、各々純粋なジアステレオマーが提供され得る（ステップＤ）。個々のジアステレオマーの再結晶化により、さらに高い純度のアミドが提供され得る。各ジアステレオマーを、それぞれその対応するカルボン酸２０（ａ−ｏ）ｂ（ｉ−ｖｉｉｉ）及び２０（ａ−ｏ）ｃ（ｉ−ｖｉｉｉ）にアミド加水分解し（ステップＥ）、続いてエステル化（ステップＦ）すると、それぞれ対応する個々のカルボン酸エステル立体異性体１４（ａ−ｏ）ｂ（ｉ−ｖｉｉｉ）及び１４（ａ−ｏ）ｃ（ｉ−ｖｉｉｉ）が提供される。
【０２４９】
スキーム７ｇは、立体的に純粋なカルボン酸エステル１４（ａ−ｏ）ｂ（ｉ−ｖｉｉ）（Ｒ５が水素である）に至る合成経路を示し、これは、ステップＣの（不斉）アルキル化の効率を高めるためのキラル補助基を使用した「（Ｓ）−３−（Ｂ−カルボニル）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン」２１（ａ−ｏ）ａ（Ｒ４及びＲ５の両方とも水素である）の生成を用いることにより、２１（ａ−ｏ）ｃ（ｉ−ｖｉｉ）立体異性体と比べて２１（ａ−ｏ）ｂ（ｉ−ｖｉｉ）立体異性体が高濃度化した対応するアルキル化「（Ｓ）−３−（Ｂ−カルボニル）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン」類似体を提供する。アルキル化後のキラル補助基の除去（ステップＤ）及び続くキラルアミド誘導体化（ステップＥ及びＦ）により、クロマトグラフィーによって分離可能で且つ結晶化によりさらに精製される（ステップＧ）ジアステレオマー１９（ａ−ｏ）ｂ（ｉ−ｖｉｉ）が提供される。対応する立体的に純粋なカルボン酸２０（ａ−ｏ）ｂ（ｉ−ｖｉｉ）に至る酸触媒アミド加水分解（ステップＨ）及び続くエステル化（ステップＩ）により、所望の立体的に純粋なカルボン酸エステル中間体１４（ａ−ｏ）ｂ（ｉ−ｖｉｉ）が提供され、これを引き続き用いて、その対応する立体的に純粋なβ−ケトホスホン酸エステル１５（ａ−ｏ）ｂ（ｉ−ｖｉｉ）に至ることができる。
【０２５０】
スキーム８は、前述の一般的方法（ステップＡ）及び続く接触水素化（ステップＢ）によりアセチレンカルボン酸エステル１４（ａ−ｆ）ａ及び１４（ａ−ｆ）（ｂ−ｅ）（ｉ−ｘｉ）を対応するβ−ケトホスホネートに変換することによる対応する飽和類似体の提供を示す。
【化１４７】
2019163300.tif 000148
【０２５１】
【表１】
2019163300.tif 000149
【０２５２】
【表２】
2019163300.tif 000150
【０２５３】
【表３】
2019163300.tif 000151
【０２５４】
【表４】
2019163300.tif 000152
【０２５５】
【表５】
2019163300.tif 000153
【０２５６】
【表６】
2019163300.tif 000154
【０２５７】
【表７】
2019163300.tif 000155
【０２５８】
【表８】
2019163300.tif 000156
【０２５９】
【表９】
2019163300.tif 000157
【０２６０】
【表１０】
2019163300.tif 000158
【０２６１】
【表１１】
2019163300.tif 000159
【０２６２】
【表１２】
2019163300.tif 000160
【０２６３】
【表１３】
2019163300.tif 000161
【０２６４】
【表１４】
2019163300.tif 000162
【０２６５】
【表１５】
2019163300.tif 000163
【０２６６】
【表１６】
2019163300.tif 000164
【０２６７】
【化１４８】
2019163300.tif 000165
【化１４９】
2019163300.tif 000166
【化１５０】
2019163300.tif 000167
【化１５１】
2019163300.tif 000168
【化１５２】
2019163300.tif 000169
【化１５３】
2019163300.tif 000170
【化１５４】
2019163300.tif 000171
【化１５５】
2019163300.tif 000172
【０２６８】
（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソヘプタ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ａｂ（ｉ）／１５ａｃ（ｉ））
【化１５６】
2019163300.tif 000173
スキーム７ａ、ステップＡ：ジエチル２−（ブタ−２−イン−１−イル）−２−メチルマ
ロネート（１６ａ（ｉ））の調製
【化１５７】
2019163300.tif 000174
−７８℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中ジエチル２−メチルマロネート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、３４．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）からなる撹拌混合物に、リチウムビス−（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、２００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中１−ブロモブタ−２−イン（ＧＦＳ、２５ｇ、１９０ｍｍｏｌ）からなる混合物を添加し、混合物を−７８℃でさらにもう１時間撹拌し、次に室温に放置して加温した。混合物を１０％硫酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ブライン（８００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣（褐色油）をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘキサン（１：９ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（４１．５ｇ、９７．６％）が得られた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．５２（溶媒系：１：９ｖ／ｖ  酢酸エチル−ヘキサン）。
【０２６９】
スキーム７ａ、ステップＢ：（±）−エチル２−メチルヘキサ−４−イノエート（１４ａｂ（ｉ）／１４ａｃ（ｉ））の調製
【化１５８】
2019163300.tif 000175
ＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）中ジエチル−２−（ブタ−２−イン−１−イル）−メチルマロネート（４１．５ｇ、１８４ｍｍｏｌ）からなる混合物に、塩化リチウム（８．０５ｇ、１９０ｍｍｏｌ）及び水（６．２ｍＬ）を添加し、撹拌混合物を１６０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却してブラインで希釈し、有機材料を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣（暗褐色の油）をシリカゲルパッドでろ過し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４ｖ／ｖ）を使用してカラムをフラッシュした。ろ液を濃縮すると、表題中間体（２２．３ｇ、７８．９％）が無色の油として得られた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３７（溶媒系：１：４ｖ／ｖ  酢酸エチル：ヘキサン）。
【０２７０】
スキーム８、ステップＡ：（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソヘプタ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ａｂ（ｉ）／１５ａｃ（ｉ））の調製
【化１５９】
2019163300.tif 000176
−７８℃のＴＨＦ（２００ｍＬ）中メチルホスホン酸ジメチル（２１．７ｇ、１７５ｍｍｏｌ）からなる撹拌混合物に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１０６．２ｍＬ、１６９．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物の撹拌を−７８℃で１時間継続させておいた。この反応混合物に、（±）−エチル２−メチルヘキサ−４−イノエート（２２．３ｇ
、１４５ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、得られた混合物を−７８℃で３時間撹拌した。反応混合物をｐＨ４に達するように１０％硫酸水素ナトリウムで処理し、ブライン（８００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチルで溶出すると、表題中間体（２４．１２ｇ、７１．６％）が無色の油として得られた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３１（溶媒系：酢酸エチル）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２３３（Ｍ＋１）．
【０２７１】
（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソヘプタ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ａｂ（ｉ））の調製
【化１６０】
2019163300.tif 000177
（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソヘプタ−５−イン−１−イル）ホスホネートを、中間体１５ｂｂ（ｉ）の調製について記載した方法と同じように調製し、但し、（Ｓ）−２−メチルヘプタ−４−イン酸の代わりに中間体（Ｓ）−２−メチルヘキサ−４−イン酸を調製し、これを使用して清澄な油として表題化合物１５ａｂ（ｉ）の合成を完了した；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２７（溶媒系：４：１ｖ／ｖ  酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．１１−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．４２（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．１８（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２３３（Ｍ＋１）；［α］２０Ｄ＝＋４４°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）
【０２７２】
（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソオクタ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ｂｂ（ｉ）／１５ｂｃ（ｉ））の調製
【化１６１】
2019163300.tif 000178
（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソオクタ−５−イン−１−イル）ホスホネートを、中間体１５ａｂ（ｉ）／１５ａｃ（ｉ）の調製について記載した方法と同じように調製し、但し、１−ブロモブタ−２−インの代わりに１−ブロモペンタ−２−インを使用した；キラル分析用ＨＰＬＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ順相２５０×４．６ｍｍ；移動相：８５：１５  ヘキサン／１−プロパノール；流量：１ｍＬ／分）：２つのピークは各々本質的に等面積、早いピークは保持時間が５．８分、遅いピークは保持時間が６．５分；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２４７．１（Ｍ＋１）．
【０２７３】
（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソオクタ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ｂｂ（ｉ））の調製
【化１６２】
2019163300.tif 000179
（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソオクタ−５−イン−１−イル）ホスホネートを、スキーム７ａ、７ｆ及びスキーム８、ステップＡに記載した一連の反応ステップに従い調製した。中間体２−メチルヘプタ−４−イン酸を、国際公開第２０１１／００３０５８  Ａ１号パンフレットに記載される方法に従い調製した。（Ｓ）−（＋）−ジエチル（３−メチル−２−オキソオクタ−５−イン−１−イル）ホスホネートを、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８６，２９（３），３１３−３１５に記載される方法に従い調製し、但し、活性化アシル種（活性化エステル）として、２−メチルヘプタ−４−イノイルクロリドの代わりに２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−メチルヘプタ−４−イノエート（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド２−メチルヘプタ−４−イノエート）を調製して中間体ジアステレオマー対Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−メチルヘプタ−４−イナミドを作製した。これらのジアステレオマーをシリカゲルクロマトグラフィーにより分離し、記載されるとおり所望のジアステレオマーを操作すると、表題中間体が清澄な油として得られた。比旋光度を決定することにより、表題中間体の絶対立体化学を明らかにした。［α］Ｔλ＝α／ｃｌ，［α］２１．９Ｄ＝＋０．５７４／（０．０２５ｇ／１ｍＬ）（０．５）＝＋４５．８３°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）。Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ，１９８９，１１，１０８１−１０８３による文献報告の比旋光度；［α］２０Ｄ＝＋３７．７ｏ（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）；キラル分析用ＨＰＬＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ順相２５０×４．６ｍｍ；移動相：８５：１５ヘキサン／１−プロパノール；流量：１ｍＬ／分）保持時間６．４分、１００％純度；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３２（溶媒系：４：１ｖ／ｖ  酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ３．７６−３．８０（ｍ，６Ｈ），３．１１−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．２０（ｍ，３Ｈ），１．０６−１．１１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２４７（Ｍ＋１）．
【０２７４】
上記に記載されるのと同じプロセスによる表題中間体の第２の調製により表題中間体が得られ、ここで比旋光度（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）は＋４９°であった。
【０２７５】
（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソノナ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ｃｂ（ｉ）／１５ｃｃ（ｉ））の調製
【化１６３】
2019163300.tif 000180
（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソノナ−５−イン−１−イル）ホスホネートを、中間体１５ａｂ（ｉ）／１５ａｃ（ｉ）の調製について記載した方法と同じように調製し、但し、１−ブロモブタ−２−インの代わりに１−ブロモヘキサ−２−イン（対応する市販のアルコールからＰＢｒ３／ピリジンを使用して調製した）を使用した；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２６１（Ｍ＋１）。
【０２７６】
（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソノナ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ｃｂ（ｉ））の調製
【化１６４】
2019163300.tif 000181
（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソノナ−５−イン−１−イル）ホスホネートを、中間体１５ｂｂ（ｉ）の調製について記載した方法と同じように調製し、但し、（Ｓ）−２−メチルヘプタ−４−イン酸の代わりに中間体（Ｓ）−２−メチルオクタ−４−イン酸を調製し、これを使用して清澄な油として表題化合物１５ｃｂ（ｉ）の合成を完了した；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．１２（溶媒系：３：２ｖ／ｖ  酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ３．７６−３．８０（ｍ，６Ｈ），３．１１−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．２４（ｍ，３Ｈ），０．９４（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２６１（Ｍ＋１）；［α］２０Ｄ＝＋４８．８°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）．
【０２７７】
（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキサ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ｄｂ（ｉ）／１５ｄｃ（ｉ））の調製
【化１６５】
2019163300.tif 000182
（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキサ−５−イン−１−イル）ホスホネートを、中間体１５ａｂ（ｉ）／１５ａｃ（ｉ）の調製について記載した方法と同じように調製し、但し、１−ブロモブタ−２−インの代わりに（３−ブロモプロパ−１−イン−１−イル）ベンゼン（対応する市販のアルコールからＰＢｒ３／ピリジンを使用して調製した）を使用し、２．４ｇの清澄な油が得られた；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３５−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２−７．３（ｍ，３Ｈ），３．８５−３．７５（ｍ，６Ｈ），３．２５（ｄ，２Ｈ），３．０−３．２（ｍ，１Ｈ），２．５−２．７（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２９５．１（Ｍ＋１）．
【０２７８】
（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキサ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ｄｂ（ｉ））の調製
【化１６６】
2019163300.tif 000183
（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキサ−５−イン−１−イル）ホスホネートを、中間体１５ｂｂ（ｉ）の調製について記載した方法と同じように調製し、但し、（Ｓ）−２−メチルヘプタ−４−イン酸の代わりに中間体（Ｓ）−２−メチル−５−フェニルペンタ−４−イン酸を調製し、これを使用して清澄な油として表題化合物１５ｄｂ（ｉ）の合成を完了した；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２２（溶媒系：４：１ｖ／ｖ  酢酸エチル−ヘキサン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２９５（Ｍ＋１）
【０２７９】
（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ）／１５ｍｃ（ｉ））の調製
【化１６７】
2019163300.tif 000184
メタノール（３０ｍＬ）中（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキサ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ｄｂ（ｉ）／１５ｄｃ（ｉ））、（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）及び活性炭担持１０％パラジウム（１５ｍｇ）からなる混合物を、水素雰囲気下で一晩撹拌した。水素を排気させ、混合物をミクロポアフィルターでろ過した。ろ液を真空濃縮すると、表題化合物（１．０ｇ、定量的収率）が清澄な油として得られた；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２−７．１（ｍ，３Ｈ），３．８−３．７（ｍ，６Ｈ），３．１（ｄ，２Ｈ），２．８−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７−２．５（ｍ，２Ｈ），１．８−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５（ｍ，２Ｈ），１．４−１．３（ｍ，１Ｈ），１．１（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２９９（Ｍ＋１）．
【０２８０】
（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ））の調製
【化１６８】
2019163300.tif 000185
（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネートを、ホスホネート１５ｍｂ（ｉ）／１５ｍｃ（ｉ）の調製について記載したのと同じ方法で、清澄な油として調製した；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），７．２−７．１（ｍ，３Ｈ），３．８−３．７（ｍ，６Ｈ），３．１２（ｓ，１Ｈ），３．０７（ｓ，１Ｈ），２．８−２．７（ｍ，１Ｈ），２．７−２．５（ｍ，２Ｈ），１．８−１．７（ｍ，２Ｈ），１．７−１．５（ｍ，２Ｈ），１．１（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２９９（Ｍ＋１）．
【０２８１】
（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ））の代替的な調製
【化１６９】
2019163300.tif 000186
スキーム７ｆ、ステップＡ：（±）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸（２０ｍｂ（ｉ）／２０ｍｃ（ｉ））の調製
【化１７０】
2019163300.tif 000187
−５０℃のＴＨＦ（４００ｍＬ）中ジイソプロピルアミン（２１８．２５ｍＬ、１５５７．３ｍｍｏｌ）からなる溶液に、ｎ−ブチルリチウム溶液（６２８ｍＬ、３９３ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ溶液）を添加した。反応混合物を５分間撹拌し、次に−２０℃に放置して加温した。この反応混合物に、ＨＭＰＡ（１０２ｍＬ）中プロピオン酸（４４．６７ｇ、６０３ｍｍｏｌ）からなる溶液を滴下して添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、続いて０℃に冷却し、その後、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中１−ブロモ−３−フェニルプロパン（１００ｇ、５０２ｍｍｏｌ）からなる混合物を添加した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層を分離し、次に酸性になるまで２Ｍ  ＨＣｌで酸性化した。次に水層を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮すると、表題中間体（１０５ｇ、定量的収率）が清澄な油として得られた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４４（溶媒系：２５：７５：１ｖ／ｖ／ｖ  酢酸エチル−ヘプタン−酢酸。
【０２８２】
スキーム７ｆ、ステップＢ：（±）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−メチル−５−フェニルペンタノエート（１８ｍｂ（ｉ））の調製
【化１７１】
2019163300.tif 000188
ジクロロメタン（８００ｍＬ）中（±）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸（２０ｍｂ（ｉ）／２０ｍｃ（ｉ）、１０５．６ｇ、５４９．１ｍｍｏｌ）からなる混合物に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（６９．５ｇ、６０４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（７３．８ｇ、６０４ｍｍｏｌ）及び１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５．８ｇ、６０４．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン（３０：７０ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（８５．６ｇ、５４％）が得られた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３２（溶媒系  ２５：７５ｖ／ｖ  酢酸エチル−ヘプタン。
【０２８３】
スキーム７ｆ、ステップＣ及びＤ：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−メチル−５−フェニルペンタンアミド（１９ｍｂ（ｉ））の調製
【化１７２】
2019163300.tif 000189
４８℃のＴＨＦ（３０００ｍＬ）中（±）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２
−メチル−５−フェニルペンタノエート（１８ｍｂ（ｉ）、８５．６ｇ、２９６ｍｍｏｌ）からなる溶液に、Ｒ−（−）−２−フェニルグリシノール（６５．９ｇ、４８０ｍｍｏｌ、Ｂｒｉｄｇｅ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）を部分量ずつ添加した。得られた反応混合物を４８℃で４０時間撹拌した。白色沈殿物が形成され、これを反応混合物からろ過し、ＴＨＦで洗浄した。ろ液を真空濃縮し、ジアステレオマー対を含む残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。酢酸エチル−ヘプタン（５０：５０ｖ／ｖ）で溶出すると、純粋なジアステレオマー表題化合物（３１．３ｇ、３４％）が無色の固体として得られた；ＴＬＣ
Ｒｆ  ０．２０５（溶媒系：５０：５０ｖ／ｖ  酢酸エチル−ヘプタン）；ＨＰＬＣ保持時間１５．１分、固定相：Ｇｅｍｉｎｉ  ５μ  Ｃ１８  ２５０×４．６ｍｍ、紫外検出器２１０ｎｍ、移動相：１ｍＬ／分、６０：４０：０．１ｖ／ｖ  メタノール−水−酢酸。
【０２８４】
スキーム７ｆ、ステップＥ１：（Ｓ）−（＋）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸（２０ｍｂ（ｉ））の調製
【化１７３】
2019163300.tif 000190
１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−メチル−５−フェニルペンタンアミド（１９ｍｂ（ｉ）、３．５ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）からなる溶液に、硫酸水溶液（３６ｍＬ、３Ｎ溶液）を添加し、混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン−酢酸（３０：７０：０．４ｖ／ｖ／ｖ）で溶出すると、表題化合物（２．４ｇ、定量的収率）が清澄な油として得られた；Ｒｆ０．４８（溶媒系：３０：７０：０．４ｖ／ｖ／ｖ  酢酸エチル−ヘプタン−酢酸；ＨＰＬＣ保持時間２６．０分；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、５μ、４．６×２５ｍｍ、紫外検出器２０８ｎｍ  ０．７５ｍｌ／分  ９９：１：０．５ｖ／ｖ  ヘプタン−２−プロパノール−酢酸；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  １９１．１（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１６（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．４６（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．５９−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．１４（ｍ，３Ｈ）；［α］Ｔλ＝α／ｃｌ，［α］２１．９Ｄ＝＋０．０８９／（０．０１５０１ｇ／１．５ｍＬ）（０．５）＝＋１７．７９°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）。
【０２８５】
スキーム７ｆ、ステップＦ１：（Ｓ）−（＋）−エチル２−メチル−５−フェニルペンタノエート（１４ｍｂ（ｉ））の調製
【化１７４】
2019163300.tif 000191
エタノール（２００ｍＬ）中（Ｓ）−（＋）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸（２０ｍｂ（ｉ）、２．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）からなる溶液に、４滴の濃硫酸を添加した。撹拌反応混合物を一晩還流し、続いて冷却して真空濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、ブラインで２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空濃縮すると、表題化合物（２．４ｇ、９１％）が清澄な油として得られた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．６６（溶媒系：１５：８５：１ｖ／ｖ／ｖ  酢酸エチル−ヘプタン−酢酸；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２９−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１３（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，２Ｈ），２．６４−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３９（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．５４（ｍ，３Ｈ），１．５２−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）１．１６−１．１１（ｍ，３Ｈ）；［α］Ｔλ＝α／ｃｌ，［α］２１．９Ｄ＝＋０．１０１／（０．０１５０６ｇ／１．５ｍｌ）（０．５）＝＋２０．１２°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）．
【０２８６】
スキーム６：（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ））の調製
【化１７５】
2019163300.tif 000192
−７８℃のＴＨＦ（４００ｍＬ）中メチルホスホン酸ジメチル（２３．３７ｇ、１８８．４ｍｍｏｌ）からなる撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム溶液（１１２ｍＬ、１７９ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ溶液）をゆっくりと添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、その時間の経過後、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中（Ｓ）−（＋）−エチル２−メチル−５−フェニルペンタノエート（１４ｍｂ（ｉ）、２８．１ｇ、９４．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次に室温に一晩放置して上昇させた。反応混合物を５％ＫＨＳＯ４で処理し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を５０：５０水−ブラインで２回洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン（６０：４０ｖ／ｖ）で溶出すると、清澄な油としての表題化合物（１１．９ｇ、４２％）、純粋な無関係の成分が得られた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２２（溶媒系：６０：４０ｖ／ｖ  酢酸エチル−ヘプタン）；ＨＰＬＣ保持時間１４．５分、５μ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ２５０×４．６ｍｍ、紫外検出器２１０ｎｍ、１ｍＬ／分、キラル純度９７．８％（Ｓ）、２．１９％（Ｒ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ２９７．１（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２８−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，３Ｈ），３．７６−３．７１（ｍ，６Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），２．７９−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６２（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．５４（ｍ，３Ｈ），１．４２−１．２４（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ）；［α］Ｔλ＝α／ｃｌ，［α］２１．９Ｄ＝＋０．０８４／（０．０１６９ｇ／１．５ｍＬ）（０．５）＝＋１４．９１°（ｃ＝１．１３，ＣＨＣｌ３）。
【０２８７】
クロマトグラフィーにより、ＴＬＣの目視観測に基づき約９５％化学的純度のさらなる表題化合物（８．３ｇ）も提供された；キラル純度９８．１９％（Ｓ）、１．８１％（Ｒ）。
【０２８８】
（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ））の第２の代替的な調製
【化１７６】
2019163300.tif 000193
スキーム７ｇ、ステップＢ：（Ｓ）−４−ベンジル−３−（５−フェニルペンタノイル）オキサゾリジン−２−オン（２１ｍａ）の調製
【化１７７】
2019163300.tif 000194
−７８℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中（Ｓ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（０．９ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）からなる撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム溶液（３．５ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ溶液）をゆっくりと添加した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、その時間の経過後、５−フェニルペンタノイルクロリド（１ｇ、５ｍｍｏｌ、５−フェニルペンタン酸を塩化オキサリル及び触媒ＤＭＦで処理することにより調製）をゆっくりと添加した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次に室温に一晩放置して上昇させた。反応混合物を５％ＫＨＳＯ４で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン（２５：７５ｖ／ｖ）で溶出すると、表題化合物（１．４ｇ、８２％）が清澄な油として得られた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４０（溶媒系：２５：７５ｖ／ｖ  酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３３７．４（Ｍ＋Ｈ）＋，３６０．２（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０２８９】
スキーム７ｇ、ステップＣ：（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（Ｓ）−２−メチル−５−フェニルペンタノイル）オキサゾリジン−２−オン（２１ｍｂ（ｉ））の調製
【化１７８】
2019163300.tif 000195
−７８℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中（Ｓ）−４−ベンジル−３−（５−フェニルペンタノイル）オキサゾリジン−２−オン（２１ｍａ、１．２４ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）からなる撹拌溶液に、リチウムビス−（トリメチルシリル）アミド溶液（４．４１ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）をゆっくりと添加した。反応混合物を−７８で１時間撹拌し、その時間の経過後、ヨードメタン（０．２７ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた反応混合物を一晩撹拌しながら室温に放置して上昇させた。混合物を５％ＫＨＳＯ４で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン（２５：７５ｖ／ｖ）で溶出すると、表題化合物（５６３ｍｇ、４３．６％）が清澄な油として得られた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．５３（溶媒系：２５：７５ｖ／ｖ  酢酸エチル−ヘプタン；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋  ３７４．２（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０２９０】
スキーム７ｇ、ステップＤ：（Ｓ）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸（２０ｍｂ（ｉ））の調製
【化１７９】
2019163300.tif 000196
（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（Ｓ）−２−メチル−５−フェニルペンタノイル）オキサゾリジン−２−オン（２１ｍｂ（ｉ）、５６３ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を含む０℃に冷却した撹拌水性混合物に、過酸化水素及び水酸化リチウムを添加した。得られた反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物を５％ＫＨＳＯ４で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出し、有機層をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン−酢酸（２５：７５：０．４）で溶出すると、表題化合物（２９３ｍｇ、９５％）が無色の油として得られた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３５（溶媒系：２５：７５：０．４ｖ／ｖ／ｖ  酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；ＨＰＬＣ保持時間１２．０８分、固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ４．６×２５ｍｍ  ５μ、紫外検出器２１０ｎｍ、移動相：１ｍＬ／分  ９９：１：０．１  ヘプタン：２−プロパノール：酢酸、９７．２２％（Ｓ）、２．７８％（Ｒ）。
【０２９１】
スキーム７ｇ、ステップＥ：（Ｓ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−メチル−５−フェニルペンタノエート（１８ｍｂ（ｉ））の調製
【化１８０】
2019163300.tif 000197
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中（Ｓ）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸（２０ｍｂ（ｉ）、２９０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）からなる混合物に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１９１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２０３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及び１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３１８ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。１８ｍｂ（ｉ）を含む反応混合物を直接、次のステップに引き続き用いた。
【０２９２】
スキーム７ｇ、ステップＦ及びＧ：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−メチル−５−フェニルペンタンアミド（１９ｍｂ（ｉ））の調製
【化１８１】
2019163300.tif 000198
上記に記載したとおり調製した１８ｍｂ（ｉ）を含む反応混合物に、Ｒ−（−）−２−フェニルグリシノールを添加し、得られた反応混合物を一晩撹拌した。混合物をろ過し、ＴＨＦで洗浄した。合わせたろ液及びＴＨＦ洗浄液を真空濃縮した。残渣をシリカゲル（
ｓｉｌｃａ  ｇｅｌ）クロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン（６０：４０ｖ／ｖ）で溶出すると固体が提供され、これを酢酸エチル−ヘプタンから結晶化させると、高度に立体的に純粋な表題化合物（１９８ｍｇ、４２％）が白色固体として得られた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２１（溶媒系：６０：４０ｖ／ｖ  酢酸エチル−ヘプタン；ＨＰＬＣ保持時間１４．６８分、固定相：Ｇｅｍｉｎｉ、５μ  Ｃ１８  ２５０×４．６ｍｍ、紫外線波長２１０ｎｍ、移動相：１ｍＬ／分、６０：４０：０．１  メタノール−水−酢酸、１００％（Ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋，３３４．１（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０２９３】
（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ））の調製
【化１８２】
2019163300.tif 000199
（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ））を、（±）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸（２０ｍｂ（ｉ）／２０ｍｃ（ｉ））から始まるスキーム７ｆの反応シーケンスにより誘導される１９ｍｂ（ｉ）からの場合のように、スキーム７ｇの経路により調製される高度に立体的に純粋な（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−メチル−５−フェニルペンタンアミド（１９ｍｂ（ｉ））から三段階で調製する。
【０２９４】
（Ｒ）−（−）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｃ（ｉ））の調製
【化１８３】
2019163300.tif 000200
（−）−（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−メチル−５−フェニルペンタンアミド（１９ｍｃ（ｉ））の調製
【化１８４】
2019163300.tif 000201
（−）−（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−メチル−５−フェニルペンタンアミドを、（±）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸（２０ｍｂ（ｉ）／２０ｍｃ（ｉ））から、上記に記載した（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−メチル−５−フェニルペンタンアミド（１９ｍｂ（ｉ））と同じように調製した。シリカゲルクロマトグラフィーによりそのジアステレオマー（１９ｍｂ（ｉ））からの表題化合物の分離がもたらされ、所望の生成物（３０．２ｇ、３３％）が白色固体として提供された；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３３（溶媒系：５０：５０ｖ
／ｖ  酢酸エチル−ヘプタン）；ＨＰＬＣ保持時間１３．２５分、Ｇｅｍｉｎｉ  ５μ  Ｃ１８  ２５０×４．６ｍｍ、紫外線波長２１０ｎｍ、１ｍＬ／分、６０：４０：０．１
メタノール−水−酢酸、純度９９．３６％（Ｒ）、０．６４％（Ｓ）；［α］Ｔλ＝α／ｃｌ，［α］２１．９Ｄ＝−０．０６６／（０．０１５７３ｇ／２ｍＬ）（０．５）＝−１６．７８°（ｃ＝０．７８６５，ＣＨＣｌ３）．
【０２９５】
（Ｒ）−（−）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸（２０ｍｃ（ｉ））の調製
【化１８５】
2019163300.tif 000202
Ｒ）−（−）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸を、上記に記載したとおり（Ｓ）−（＋）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸を１９ｍｂ（ｉ）から調製した同じ方法で、１９ｍｃ（ｉ）（３０ｇ）から調製した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン−酢酸（２０：８０：０．４  ｖ／ｖ／ｖ）で溶出すると、表題化合物（２０．８ｇ）が清澄な油として得られた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．５１（溶媒系：３０：７０：１ｖ／ｖ／ｖ  酢酸エチル−ヘプタン（ｈｅｐａｔａｎｅ）−酢酸；ＨＰＬＣ保持時間２４．４６分；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ４．６×２５ｍｍ  ５μ、波長２０８ｎｍ  ０．７５ｍＬ／分、９９：１：０．５  ヘプタン：２−プロパノール：酢酸、キラル純度９９．３２％（Ｒ）、０．６８％（Ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  １９１．１（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３１−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．４４（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．５９（ｍ，３Ｈ）１．５８−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２９６】
（Ｒ）−（−）−エチル２−メチル−５−フェニルペンタノエート（１４ｍｃ（ｉ））の調製
【化１８６】
2019163300.tif 000203
（Ｒ）−（−）−エチル２−メチル−５−フェニルペンタノエートを、上記に記載したとおり（Ｓ）−（＋）−エチル２−メチル−５−フェニルペンタノエートを２０ｍｂ（ｉ）から調製した同じ方法で、２０ｍｃ（ｉ）（２０．８ｇ）から調製した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン（５：９５ｖ／ｖ）で溶出すると、表題化合物（２１．０ｇ、８８％）が清澄な油として得られた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．６６（溶媒系：１５：８５：１ｖ／ｖ／ｖ  酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３２−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ），２．６４−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３９（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．５３（ｍ，３Ｈ），１．５２−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．２１（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ，）；［α］Ｔλ＝α／ｃｌ，［α］２１．９Ｄ＝−０．１１４／（０．０１７７１ｇ／１．５ｍＬ）（０．５）＝−１９．３１°（ｃ＝１．１８，ＣＨＣｌ３）．
【０２９７】
（Ｒ）−（−）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｃ（ｉ））の調製
【化１８７】
2019163300.tif 000204
（Ｒ）−（−）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネートを、上記に記載したとおり（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネートを１４ｍｂ（ｉ）から調製した同じ方法で、１４ｍｃ（ｉ）（９３ｍｇ）から調製した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン（７０：３０ｖ／ｖ）で溶出すると、表題化合物（８３ｍｇ、６６％）が無色の油として得られた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２２（溶媒系：７０：３０ｖ／ｖ  酢酸エチル−ヘプタン）；ＨＰＬＣ保持時間１２．３６分、５μ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍ、紫外線波長２１０ｎｍ、９０：１０：０．１ヘプタン−エタノール：酢酸）１ｍＬ／分、キラル純度１００％（Ｒ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ２９７．１（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２９（ｄ，Ｊ＝６．５１Ｈｚ，２Ｈ，），７．２２−７．１６（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，３Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，３Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．５６（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５２（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ）；［α］Ｔλ＝α／ｃｌ，［α］２１．９Ｄ＝−０．０８０／（０．０１７４２ｇ／１．５ｍＬ）（０．５）＝−１３．７８°（ｃ＝１．１６，ＣＨＣｌ３）．
【０２９８】
ジメチル（２−オキソヘプタ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ａａ）
【化１８８】
2019163300.tif 000205
スキーム７ａ、ステップＡ：ジエチル２−（ブタ−２−イン−１−イル）マロネート（１６ａ）の調製
【化１８９】
2019163300.tif 000206
ＴＨＦ（１４０ｍＬ）中マロン酸ジエチル（２４．３ｇ、１４１ｍｍｏｌ）からなる撹拌混合物に、水素化ナトリウム（油中６０％分散液、２．８ｇ、７０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を５０分間撹拌した。反応混合物に１−ブロモブタ−２−イン（ＧＦＳ、６．２ｇ、４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。反応混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌで慎重に処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水、次にブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン（５：９５〜１５：８５ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（１１．５ｇ、定量的収率）が清澄な油として得られた。
【０２９９】
ジメチル（２−オキソヘプタ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ａａ）の調製
【化１９０】
2019163300.tif 000207
ジメチル（２−オキソヘプタ−５−イン−１−イル）ホスホネートを、中間体１５ａｂ（ｉ）／１５ａｃ（ｉ）について記載した方法と同じようにして、ジエチル２−（ブタ−２−イン−１−イル）マロネートから二段階で調製し、表題のホスホン酸中間体（２．５ｇ）が清澄な油として得られた；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ３．７８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２２．５Ｈｚ），２．８０（ｔ，２Ｈ），２．４２−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｔ，３Ｈ）．
【０３００】
ジメチル（２−オキソオクタ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ｂａ）の調製
【化１９１】
2019163300.tif 000208
ジメチル（２−オキソオクタ−５−イン−１−イル）ホスホネートを、中間体１５ａａの調製について記載した方法と同じように調製し、但し、１−ブロモブタ−２−インの代わりに１−ブロモペンタ−２−イン（ＧＦＳ、６．９ｇ、４７ｍｍｏｌ）を使用し、表題のホスホン酸中間体（４．０ｇ）が清澄な油として得られた；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ３．７８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），３．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２２．８Ｈｚ），２．８１（ｔ，２Ｈ），２．４５−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．３６（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，３Ｈ）．
【０３０１】
ジメチル（２−オキソノナ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ｃａ）の調製
【化１９２】
2019163300.tif 000209
ジメチル（２−オキソノナ−５−イン−１−イル）ホスホネートを、中間体１５ａａの調製について記載したのと同じ方法で調製し、但し、１−ブロモブタ−２−インの代わりに１−ブロモヘキサ−２−インを使用する。
【０３０２】
ジメチル（２−オキソ−６−フェニルヘキサ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ｄａ）の調製
【化１９３】
2019163300.tif 000210
スキーム７ａ、ステップＡ：ジエチル２−（ヘキサ−２−イン−１−イル）マロネート（１６ｄ）の調製
【化１９４】
2019163300.tif 000211
０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中水素化ナトリウム（１．２２ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）からなる撹拌懸濁液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中マロン酸ジエチル（１２．３ｇ、７６．９ｍｍｏｌ）からなる溶液を滴下して添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。０℃の反応混合物に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中（３−ブロモプロパ−１−イン−１−イル）ベンゼン（５．０ｇ、２６ｍｍｏｌ、対応する市販のアルコールからＰＢｒ３／ピリジンを使用して調製）からなる溶液を添加し、混合物を室温に１時間放置して加温した。反応混合物を塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮すると、表題中間体（１０．６ｇ）が得られ、これをそのままこの直後の次のステップで使用した；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４７（溶媒系：１：５ｖ／ｖ  酢酸エチル−ヘプタン）．
【０３０３】
ジメチル（２−オキソ−６−フェニルヘキサ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ｄａ）の調製
【化１９５】
2019163300.tif 000212
ジメチル（２−オキソ−６−フェニルヘキサ−５−イン−１−イル）ホスホネートを、中間体１５ａｂ（ｉ）／１５ａｃ（ｉ）の調製について記載したのと同じ方法で、ジエチル２−（ヘキサ−２−イン−１−イル）マロネートから二段階で調製し、２．１２ｇが得られた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２２（溶媒系：４：１ｖ／ｖ  酢酸エチル−ヘプタン）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３１−７．４１（ｍ，２Ｈ），６．６８−７．２８（ｍ，３Ｈ），３．７６−３．８１（ｍ，６Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｓ，１Ｈ），２．９２−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．７１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２８１（Ｍ＋１）．
【０３０４】
ジメチル（２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍａ）の調製
【化１９６】
2019163300.tif 000213
ジメチル（２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネートを、中間体１５ａｂ（ｉ）／１５ａｃ（ｉ）の調製について記載した方法と同じように調製し、但し、（±）−エチル２−メチルヘキサ−４−イノエートの代わりにメチル５−フェニルペンタノエート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用した；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２９−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１３（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），３．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ），２．５５−２．７（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．７（ｍ，４Ｈ）．
【０３０５】
スキーム６：ジメチル（３，３−ジメチル−２−オキソヘプチル）ホスホネート（１５ｈｄ（ｉ））の調製
【化１９７】
2019163300.tif 000214
ジメチル（３，３−ジメチル−２−オキソヘプチル）ホスホネートを、中間体１５ａｂ（ｉ）／１５ａｃ（ｉ）の調製について記載した方法と同じように調製し、但し、（±）−エチル２−メチルヘキサ−４−イノエートの代わりにメチル２，２−ジメチルヘキサノエート（２，２−ジメチルヘキサン酸の酸（ｐ−トルエンスルホン酸）触媒エステル化により調製）を使用した；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２５１（Ｍ＋１）．
【０３０６】
スキーム６：ジメチル（２−オキソヘキサ−３−イン−１−イル）ホスホネート（１５ｐ）の調製
【化１９８】
2019163300.tif 000215
ジメチル（２−オキソヘキサ−３−イン−１−イル）ホスホネートを、中間体１５ａｂ（ｉ）／１５ａｃ（ｉ）の調製について記載した方法と同じように調製し、但し、（±）−エチル２−メチルヘキサ−４−イノエートの代わりにエチルペンタ−２−イノエートを使用した；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２０５（Ｍ＋１）．
【０３０７】
スキーム６：ジメチル（２−オキソ−４−フェニルブタ−３−イン−１−イル）ホスホネート（１５ｑ）の調製
【化１９９】
2019163300.tif 000216
ジメチル（２−オキソ−４−フェニルブタ−３−イン−１−イル）ホスホネートを、中間体１５ａｂ（ｉ）／１５ａｃ（ｉ）の調製について記載した方法と同じように調製し、但し、（±）−エチル２−メチルヘキサ−４−イノエートの代わりにエチル３−フェニルプロピオレートを使用した；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２５３（Ｍ＋１）．
【０３０８】
（Ｓ）−ジメチル（２−オキソ−３−フェニルブチル）ホスホネート（１５ｊｂ（ｉ））
【化２００】
2019163300.tif 000217
（Ｓ）−エチル２−フェニルプロパノエート（１５ｊｂ（ｉ））の調製
【化２０１】
2019163300.tif 000218
エタノール（３０ｍＬ）中（Ｓ）−２−フェニルプロパン酸（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ供給）からなる溶液に、濃硫酸（４滴）を添加した。ディーン・スターク凝縮器を備えた容器において、反応混合物を還流させながら一晩撹拌した。この混合物に固体炭酸水素ナトリウムを添加し、得られた混合物をろ過して真空濃縮すると、表題化合物（１．０ｇ、８４％）が無色の油として得られた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．５（溶媒系：１５：８５：１ｖ／ｖ／ｖ  酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）。生成物は、さらなる精製なしに直接次のステップに引き続き用いた。
【０３０９】
（Ｓ）−（＋）−ジメチル（２−オキソ−３−フェニルブチル）ホスホネート（１５ｊｂ（ｉ））の調製
【化２０２】
2019163300.tif 000219
−７８℃のＴＨＦ中（２０ｍＬ）メチルホスホン酸ジメチル（１．３９２ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）からなる撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム溶液（６．６ｍＬ、１１ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ溶液）をゆっくりと添加した。混合物を３０分間撹拌し、その時間の経過後、ＴＨＦ中（１０ｍＬ）（Ｓ）−エチル２−フェニルプロパノエート（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）からなる混合物をゆっくりと添加し、混合物を−７８℃で２時間撹拌した後、室温に一晩放置して上昇させた。反応混合物を５％ＫＨＳＯ４水溶液で処理し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を５０：５０水−ブラインの溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン（８０：２０ｖ／ｖ）で溶出すると、表題化合物（１．０３ｇ、７２％）が無色の油として得られた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４（溶媒系８０：２０ｖ／ｖ  酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２５７．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３７−７．２２（ｍ，５Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．６９（ｍ，６Ｈ），３．２７−３．２（ｍ，１Ｈ），３．０９−２．９７（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．３４（ｍ，３Ｈ）；［α］Ｔλ＝α／ｃｌ，［α］２１．９Ｄ＝０．９４６／（０．０１８５９ｇ／１．５ｍＬ）（０．５）＝＋１５２．６°（ｃ＝１．２４，ＣＨＣｌ３）．
【０３１０】
（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−４−フェニルブチル）ホスホネート（１５ｋｂ（ｉ））
【化２０３】
2019163300.tif 000220
（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−４−フェニルブチル）ホスホネートを、（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ））の第２の代替的な調製と同じように、同じ反応シーケンスを用いて調製し、但し、（３−ブロモプロピル）ベンゼンの代わりに臭化ベンジルを使用した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン（８０：２０ｖ／ｖ）で溶出すると、表題化合物（６８０ｍｇ）が無色の油として得られた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３５（溶媒系：８０：２０ｖ／ｖ  酢酸エチル：ヘプタン；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２９−７．１４（ｍ，５Ｈ），３．７１（ｄｄ，６Ｈ，Ｊ＝１０．９９，１９．０４Ｈｚ），３．１２−２．８９（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６９，１３．５５Ｈｚ），１．１１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ）；［α］Ｔλ＝α／ｃｌ，［α］２１．９Ｄ＝０．２４９／（０．０１５０１ｇ／１．５ｍＬ）（０．５）＝＋４９．８°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）．
【０３１１】
（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−５−フェニルペンチル）ホスホネート（１５ｌｂ（ｉ））の調製
【化２０４】
2019163300.tif 000221
（Ｓ）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−５−フェニルペンチル）ホスホネートを、（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ））の第２の代替的な調製と同じように、同じ反応シーケンスを用いて調製し、但し、（３−ブロモプロピル）ベンゼンの代わりに（２−ブロモエチル）ベンゼンを使用した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン（５０：５０ｖ／ｖ）で溶出すると、表題化合物（４６０ｍｇ）が無色の油として得られた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．１４（溶媒系：５０：５０ｖ／ｖ  酢酸エチル：ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３０−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１４（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１４．６５Ｈｚ，３Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，３Ｈ），３．１６−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｑ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ），２．６４−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｄｄｔ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ）；［α］Ｔλ＝α／ｃｌ，［α］２１．９Ｄ＝０．０５２／（０．０１９９８ｇ／１．５ｍＬ）（０．５）＝＋７．８１°（ｃ＝１．３３，ＣＨＣｌ３）．
【０３１２】
（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−７−フェニルヘプチル）ホスホネート（１５ｎｂ（ｉ））の調製
【化２０５】
2019163300.tif 000222
（Ｓ）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−７−フェニルヘプチル）ホスホネートを、（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ））の第２の代替的な調製と同じように、同じ反応シーケンスを用いて調製し、但し、（３−ブロモプロピル）ベンゼンの代わりに（４−ブロモブチル）ベンゼンを使用した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン（５０：５０ｖ／ｖ）で溶出すると、表題化合物（２．８４ｇ）が無色の油として得られた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．５４（溶媒系：１００ｖ  酢酸エチル）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２２−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０７（ｍ，３Ｈ），３．８２−３．６８（ｍ，６Ｈ），３．０７（ｓ，１Ｈ），３．０１（ｓ，１Ｈ），２．７１−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ），１．６６−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．２８−１．２２（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ）；［α］Ｔλ＝α／ｃｌ，［α］２１．９Ｄ＝０．０５２／（０．０１９９８ｇ／１．５ｍＬ）（０．５）＝＋７．８１°（ｃ＝１．０１７，ＣＨＣｌ３）．
【０３１３】
（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−８−フェニルオクチル）ホスホネート（１５ｏｂ（ｉ））の調製
【化２０６】
2019163300.tif 000223
（Ｓ）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−８−フェニルオクチル）ホスホネートを、（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ））の第２の代替的な調製と同じように、同じ反応シーケンスを用いて調製し、但し、（３−ブロモプロピル）ベンゼンの代わりに（５−ブロモペンチル）ベンゼンを使用した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン（５０：５０ｖ／ｖ）で溶出すると、表題化合物（１．０６ｇ）が無色の油として得られた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２２（溶媒系：５０：５０ｖ／ｖ  酢酸エチル：ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３２７．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２７−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，３Ｈ），３．７９−３．７６（ｍ，６Ｈ），３．１３（ｓ，１Ｈ），３．０８（ｓ，１Ｈ），２．７６−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５６（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．２８（ｍ，４Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ）；［α］Ｔλ＝α／ｃｌ，［α］２１．９Ｄ＝０．０７４／（０．０１５３４ｇ／１．５ｍＬ）（０．５）＝＋１４．１０°（ｃ＝１．０２，ＣＨＣｌ３）．
【０３１４】
本発明の態様は、以下のスキーム９及び１０に記載する経路に従うホーナー・エモンズ・ワズワース型の手順を利用して調製し得る。ホーナー・エモンズ・ワズワースオレフィン化反応（スキーム９、ステップＡ）を用いてアルデヒド中間体、例えばその調製が上記に記載及び例示されるもの（１３ａ−ｆ）を、有機ホスホン酸塩、例えば市販のもの又はその調製が上記に記載及び例示されるもの（１５）とカップリングすると、α，β−不飽和ケトン化合物中間体（２２ａ−ｆ）が提供される。Ｃ１５−オキソ基は、化学選択的及び立体選択的に還元されると、立体異性体アルコール混合物としての対応するＣ１５−ヒドロキシル基（必ずしも等量でない２つ以上のジアステレオマー）２３ａ−ｆになることができ（スキーム９、ステップＢ）、これが続いてＨＰＬＣにより分離され（ステップＣ）、純粋な単一のＣ１５α−ヒドロキシジアステレオマー（２４ａ−ｆ）及び純粋な単一のＣ１５β−ヒドロキシ（２５ａ−ｆ）ジアステレオマーが提供され得る。これらの転換により生じるエステル中間体は、続いて塩基触媒加水分解などの脱エステル化条件に供され得る。エステルの塩基触媒加水分解は、対応するカルボン酸実施形態（２６ａ−ｆ及び２７ａ−ｆ）を提供する。単一のキラル中心を有する有機β−ケトホスホン酸塩、例えば１５（ａ−ｏ）ｂ（ｉ−ｖｉｉｉ）及び１５（ａ−ｏ）ｃ（ｉ−ｖｉｉｉ）のいずれも、スキーム９、ステップＡにおいて１３ａ−ｆなどのアルデヒドとカップリングし、続いて立体選択的に還元すると（ステップＢ）、４つのジアステレオマーのセットが得られ、これはスキーム１０に示されるとおり、ＨＰＬＣを用いて分離してその成分の各々（２８ａ−ｆ〜３１ａ−ｆ）、Ｃ１５α−Ｃ１６β、Ｃ１５α−Ｃ１６α、Ｃ１５β−Ｃ１６β、及びＣ１５β−Ｃ１６αを単離することができる。これらの４つのジアステレオマーの各々のカルボン酸（３２ａ−ｆ〜３５ａ−ｆ）は、過剰の水酸化リチウム、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムを使用した対応するエステルの塩基触媒加水分解により得ることができる。ジアステレオマーのセットの詳細な調製手順は以下に記載する。
【化２０７】
2019163300.tif 000224
【化２０８】
2019163300.tif 000225
【０３１５】
本発明の態様は、式（Ｉ）の化合物を含むことができ、式中、Ｒ１はカルボン酸であるか、又は限定はされないが、エステル類、アミド類、及びＮ−（アルキルスルホニル）アミド類を含むカルボン酸誘導体である。カルボン酸誘導体は、当該技術分野において公知の方法により対応するカルボン酸から調製され得る。これらの転換の実施に利用される一般的な方法をスキーム１１に示す。
【化２０９】
2019163300.tif 000226
【０３１６】
式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１がアミド又はＮ−（アルキルスルホニル）アミドである化合物は、当該技術分野において公知の方法により、式（Ｉ）の対応する化合物（式中、Ｒ１はカルボン酸である）から調製され得る。アミド結合形成の方法及び戦略は、Ｍｏｎｔａｌｂｅｔｔｉ，Ｇ．Ｎ．ａｎｄ  Ｆａｌｑｕｅ，Ｖ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００５，６１，１０８２７−１０８５２によりレビューされている。アミド及びＮ−（アルキルスルホニル）アミドは、対応するカルボン酸から、当該技術分野において公知の方法によりカルボキシル活性化、続いてアミド結合形成を経ることによって調製され得る。かかる手順には、カルボン酸（限定試薬）、約１モル当量のアミンカップリングパートナー、ＨＮＲ１０Ｒ１１、約１モル当量〜約５０％モル過剰のカップリング剤、縮合剤、又は活性化剤、例えば限定はされないが、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、又は１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノ）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ又はＥＤＡＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、又はＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、及び溶媒、例えば限定はされないが、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ジクロロメタン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、又はＤＭＥを含む混合物を形成することが含まれ得る。この混合物は、約１〜２モル当量のアミン塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、又はピリジンをさらに含み得る。アミン塩基を含む混合物は、触媒量の添加剤、例えばＤＭＡＰをさらに含み得る。ＤＣＣ、ＤＩＣ、又はＥＤＣを含む混合物は、約１モル当量のＨＯＢｔをさらに含み得る。混合物は室温で撹拌してもよく、又は所望のカップリング反応が完了に達するのに必要な時間にわたり加温してカップリング反応を促進してもよい。反応物をワークアップし、当該技術分野において公知の方法によりアミド又はＮ−（アルキルスルホニル）アミド生成物を精製及び単離してもよい。
【０３１７】
式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１がエステルである化合物は、当該技術分野において公知の方法により、式（Ｉ）の対応する化合物（式中、Ｒ１はカルボン酸である）か
ら調製され得る。用い得る様々な方法が、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９，ｐｐ．９６６−９７２、及びその中の参考文献により記載されている。
【０３１８】
本発明の態様は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１がテトラゾール−５−イルである化合物を含むことができる。式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１はテトラゾール−５−イルである）は、式（Ｉ）の対応する化合物（式中、Ｒ１はシアノである）から、当該技術分野において公知の条件及び方法を用いて調製することができ、そのうち２つをスキーム１２に示す。
【化２１０】
2019163300.tif 000227
【０３１９】
本発明の態様は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｌ４がエチレン基である化合物を含み得る。このような化合物は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｌ４はエテニレン又はエチニレンである）を、当該技術分野において公知のような接触水素化条件に供することにより得ることができる。接触水素化法は、Ｒｙｌａｎｄｅｒ，Ｐ．Ｎ．、Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８５，Ｃｈａｐｔｅｒｓ  ２−３によりレビューされている。
【０３２０】
本発明の態様は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｌ４が−ＣＨ２−ＣＨ２−（エチレン）であり、且つＬ１が、典型的な接触水素化条件下で還元し得る少なくとも１つの部分又は官能基、例えば、アルケニル基、アルキニル基、又はハロゲン基を含む化合物をさらに含み得る。このような化合物の調製には、初めに下部鎖がジフルオロラクタム環骨格に、例えば本明細書に記載されるとおりオレフィン化又はアルキニル化反応により組み込まれ、続いて得られた８＋下部鎖中間体（式中、Ｌ４はエテニレン又はエチニレンである）が接触水素化により還元されて対応する８＋下部鎖中間体（式中、Ｌ４はエチレンである）が提供される合成経路が含まれ得る。続いて上部鎖を組み込み、必要であれば化学修飾することで、式（Ｉ）の対応する化合物（式中、Ｌ４はエチレンである）が提供され得る。
【０３２１】
以下の実施例を、反応スキーム９、ステップＡ〜Ｄ及びスキーム１０、ステップＣ及びＤに基づき調製した。
【０３２２】
実施例１Ａ〜１Ｉ
ステップＡ：メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−４−メチル−３−オキソオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエートの調製
【化２１１】
2019163300.tif 000228
ＴＨＦ（３ｍＬ）中ジメチル（３−メチル−２−オキソヘプタ−５−イン−１−イル）ホスホネート（７６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−メチル７−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（１３ａ、８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）からなる氷冷混合物に、塩化リチウム（３５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（５５μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩撹拌し、室温に加温した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、金色の油に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール：ジクロロメタン（１：３００ｖ／ｖ）で溶出すると、表題化合物（７６．６ｍｇ）が清澄な油として得られた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．８０（溶媒系：５：９５ｖ／ｖ  メタノール−ジクロロメタン）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ６．７−６．５（ｍ，１Ｈ），６．４（ｄ，１Ｈ），４．３−４．２（ｍ，２Ｈ），３．０−２．８（ｍ，１Ｈ），２．８−２．６（ｍ，１Ｈ）２．５−２．２（ｍ，６Ｈ），１．８（ｓ，３Ｈ），１．７−１．４（ｍ，４Ｈ），１．４−１．２（ｍ，４Ｈ），１．２（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３９８．１（Ｍ＋１），４２０．１（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ３９６．１（Ｍ−１）．
【０３２３】
ステップＢ：４ジアステレオマー混合物メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエートの調製
【化２１２】
2019163300.tif 000229
メタノール（５ｍＬ）中メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−４−メチル−３−オキソオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）からなる−４０℃の溶液に、塩化セリウム七水和物（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を一分量で添加した。反応混合物を１５分間撹拌し、−７８℃に２０分間冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３時間撹拌し、等しい部数の水及び飽和塩化アンモニウムでクエンチし、室温に加温した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、白濁した油に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール−ジクロロメタン（１：２００ｖ：ｖ）で溶出すると、表題化合物（７０ｍｇ）が清澄な油として得られた。Ｒｆ  ０．５０（溶媒系：５：９５ｖ／ｖ  メタノール：ジクロロメタン）。
【０３２４】
ステップＣ：メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリ
ジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例１Ａ）、メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例１Ｂ）、メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例１Ｄ）及びメチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例１Ｅ）の調製
【化２１３】
2019163300.tif 000230
４ジアステレオマー混合物メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（７０ｍｇ、上記のこの実施例のステップＢにおいて調製）を含む立体異性体混合物から、単一異性体メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例１Ａ）及びメチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例１Ｂ）、及びジアステレオマー混合物（Ｃ１６位）のメチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例１Ｃ）を分取ＨＰＬＣによって分離した。この分離は、２０５ｎｍの紫外検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ機器で、紫外検出器を２０５ｎｍで使用して実施した；Ｌｕｎａ  Ｓｉｌｉｃａ  ５μ  ２５０×１０ｍｍカラム、ヘプタン−エタノール（９６：４ｖ／ｖ）の移動相で溶出。
【０３２５】
実施例１Ａ（７．６ｍｇ）；清澄な油；分取ＨＰＬＣ保持時間２４．１〜２５．０分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ６．９−６．８（ｍ，１Ｈ），６．６−６．５（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１Ｈ），３．７（ｓ，１Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ）３．１−２．９（ｍ，１Ｈ），２．８−２．６（ｂｒ，１Ｈ）２．４−２．０（ｍ，７Ｈ），１．８（ｓ，３Ｈ），１．７−１．４（ｍ，４Ｈ），１．４−１．２（ｍ，４Ｈ），１．０−０．９（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４００．２（Ｍ＋１），４２２．１（Ｍ＋Ｎａ）．
【０３２６】
実施例１Ｂ（５．８ｍｇ）；清澄な油；分取ＨＰＬＣ保持時間２２．５〜２３．６分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ６．９−６．８（ｍ，１Ｈ），６．６−６．５（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１Ｈ），３．７（ｓ，１Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ）３．１−２．９（ｍ，１Ｈ），２．８−２．６（ｂｒ，１Ｈ）２．４−２．０（ｍ，７Ｈ），１．８（ｓ，３Ｈ），１．７−１．４（ｍ，４Ｈ），１．４−１．２（ｍ，４Ｈ），１．０−０．９（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４００．２（Ｍ＋１），４２２．１（Ｍ＋Ｎａ）．
【化２１４】
2019163300.tif 000231
【０３２７】
ジアステレオマー混合物のメチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例１Ｃ）を分取ＨＰＬＣによって分離すると、純ジアステレオマーメチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例１Ｄ）、及びメチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例１Ｅ）が得られた。
【０３２８】
Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ機器；紫外検出器２０５ｎｍ；Ｌｕｎａ  Ｓｉｌｉｃａ  ５μ  ２５０×１０ｍｍカラム；ヘプタン−エタノール（９８：２ｖ／ｖ）の移動相。
【０３２９】
実施例１Ｄ（１５．５ｍｇ）；清澄な油；ＨＰＬＣ保持時間４８．４〜５５．７分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ６．９−６．８（ｍ，１Ｈ），６．６−６．５（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１Ｈ），３．７（ｓ，１Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ）３．１−２．９（ｍ，１Ｈ），２．８−２．６（ｂｒ，１Ｈ）２．４−２．０（ｍ，７Ｈ），１．８（ｓ，３Ｈ），１．７−１．４（ｍ，４Ｈ），１．４−１．２（ｍ，４Ｈ），１．０−０．９（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４００．２（Ｍ＋１），４２２．１（Ｍ＋Ｎａ）．
【０３３０】
実施例１Ｅ（４．３ｍｇ）；清澄な油；ＨＰＬＣ保持時間４２．７〜４７．３分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ６．９−６．８（ｍ，１Ｈ），６．６−６．５（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１Ｈ），３．７（ｓ，１Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ）３．１−２．９（ｍ，１Ｈ），２．８−２．６（ｂｒ，１Ｈ）２．４−２．０（ｍ，７Ｈ），１．８（ｓ，３Ｈ），１．７−１．４（ｍ，４Ｈ），１．４−１．２（ｍ，４Ｈ），１．０−０．９（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４００．２（Ｍ＋１），４２２．１（Ｍ＋Ｎａ）．
【０３３１】
ステップＤ１：７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例１Ｆ）の調製
【化２１５】
2019163300.tif 000232
メタノール（０．１５ｍＬ）中メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３
Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例１Ａ、５．６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（Ｈ２Ｏ中１Ｍ、０．０６ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。ＫＨＳＯ４及びブラインを添加して反応をクエンチし、有機材料を酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、ろ過して濃縮すると、５．７ｍｇの清澄な油が得られた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４５（溶媒系：９０：１０：１ｖ／ｖ  ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ６．９−６．８（ｍ，１Ｈ），６．６−６．５（ｍ，１Ｈ），４．４−４．３（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ）３．１−２．９（ｍ，１Ｈ），２．８−２．６（ｂｒ，１Ｈ）２．４−２．０（ｍ，７Ｈ），１．９−１．７（ｓ，３Ｈ），１．７−１．４（ｍ，４Ｈ），１．４−１．１（ｍ，４Ｈ），１．０−０．９（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３６８．１（Ｍ＋１），４０８．１（Ｍ＋Ｎａ）．
【０３３２】
ステップＤ２：７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例１Ｇ）の調製
【化２１６】
2019163300.tif 000233
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエートの加水分解を上記のステップＤ１と同じように行い、５．４ｍｇの清澄な油を得た；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４５（溶媒系：９０：１０：１ｖ／ｖ  ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ６．９−６．８（ｍ，１Ｈ），６．６−６．５（ｍ，１Ｈ），４．４−４．３（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ）３．１−２．９（ｍ，１Ｈ），２．８−２．６（ｂｒ，１Ｈ）２．４−２．０（ｍ，７Ｈ），１．９−１．７（ｓ，３Ｈ），１．７−１．４（ｍ，４Ｈ），１．４−１．１（ｍ，４Ｈ），１．０−０．９（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３６８．１（Ｍ＋１），４０８．１（Ｍ＋Ｎａ）．
【０３３３】
ステップＤ３：７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例１Ｈ）の調製
【化２１７】
2019163300.tif 000234
ステップＤ４：７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例１Ｉ）の調製
【化２１８】
2019163300.tif 000235
以下のカルボン酸エステル実施例の各々の加水分解を、実施例１、ステップＤ１に記載した方法と同じように、水酸化リチウム水溶液を使用して（しかし場合によっては水酸化リチウムの代わりに水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを使用することができ、且つそれを使用した）実施し、類似のカルボン酸実施例を得た。
【０３３４】
実施例２Ａ〜２Ｄ
ステップＡ、Ｂ及びＣ、メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例２Ａ）及びメチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例２Ｂ）の調製
【化２１９】
2019163300.tif 000236
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（６１ｍｇ）を、実施例１、ステップＡ及びＢに記載する方法により調製し、但し、ステップＡで（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソヘプタ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ａｂ（ｉ）／１５ａｃ（ｉ））の代わりに（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソオクタ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ｂｃ（ｉ））を使用した。
【０３３５】
ステップＣ：分取ＨＰＬＣによる分離後、実施例２Ａ及び実施例２Ｂの純ジアステレオマーが単離された。
【０３３６】
Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ機器；紫外検出器２３３ｎｍ；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ２５０×４．６ｍｍカラム；ヘプタン−エタノール（９８：２ｖ／ｖ）の移動相。
【０３３７】
実施例２Ａ（８．１ｍｇ）；清澄な油；ＨＰＬＣ保持時間５７分；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４１４．１（Ｍ＋１）（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ４１２．１（Ｍ−１）．
【０３３８】
実施例２Ｂ（２０．５ｍｇ）；清澄な油；ＨＰＬＣ保持時間４２分；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４１４．１（Ｍ＋１）（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ４１２．１（Ｍ−１）．
【０３３９】
ステップＢ：メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３
−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例２Ａ）及びメチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例２Ｂ）の代替的な調製
−４０℃のジクロロメタン（１００ｍＬ）中メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−４−メチル−３−オキソノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（１６９ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−コーリー・バクシ・柴田触媒（ＴＨＦ中１Ｍ、０．４６ｍｍｏｌ）からなる溶液に、カテコールボラン（ＴＨＦ中１Ｍ、０．４６ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下して添加した。反応混合物を一晩撹拌し、室温に加温し、次に１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、混濁した褐色の油に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール：ジクロロメタン（１：２００  ｖ：ｖ）で溶出すると、２Ａ及び２Ｂの混合物（５２ｍｇ）が清澄な油として得られた；Ｒｆ  ０．６５（溶媒系：７：９３ｖ／ｖ  メタノール：ジクロロメタン）。
【０３４０】
ジアステレオマーを分離し、精製したジアステレオマー２Ａ（１５．２ｍｇ）を、上記のこの化合物の当初の調製のステップＣに記載する分取ＨＰＬＣ法を用いて単離した。
【０３４１】
ステップＤ１：７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例２Ｃ）の調製
【化２２０】
2019163300.tif 000237
５．９ｍｇの清澄な油；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４５（溶媒系：９５：５：１ｖ／ｖ  ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ５．９−５．８（ｍ，１Ｈ），５．６−５．５（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，２Ｈ），３．７−３．５（ｍ，１Ｈ），３．１−２．９（ｍ，１Ｈ），２．８−２．７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．４−２．３（ｔ，２Ｈ），２．３−２．１（ｍ，５Ｈ），１．９−１．８（ｍ，１Ｈ），１．７−１．５（ｍ，５Ｈ），１．４−１．２（ｍ，４Ｈ），１．１（ｔ，３Ｈ），１．０（ｄ，３Ｈ）；１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  −１０３．５（ｄ，１Ｆ），−１０５．５（ｄ，１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４００（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ３９８（Ｍ−１）．
【０３４２】
ステップＤ２：７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例２Ｄ）の調製
【化２２１】
2019163300.tif 000238
１４．８ｍｇの清澄な油；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４５（溶媒系：９５：５：１ｖ／ｖ  ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４００（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ３９８（Ｍ−１）．
【０３４３】
実施例３
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート
【化２２２】
2019163300.tif 000239
【０３４４】
実施例４
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート
【化２２３】
2019163300.tif 000240
【０３４５】
実施例５
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート
【化２２４】
2019163300.tif 000241
【０３４６】
実施例６Ａ〜６Ｆ
ステップＡ、Ｂ、及びＣ：メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例６Ａ）、メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例６Ｂ）、及びメチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例６Ｃ）の調製
【化２２５】
2019163300.tif 000242
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエートを、実施例１、ステップＡ及びＢに記載する方法により調製し、但し、ステップＡで（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソヘプタ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ａｂ（ｉ）／１５ａｃ（ｉ））の代わりに（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ）／１５ｍｃ（ｉ））を使用した。
【０３４７】
ステップＣ：４ジアステレオマー混合物メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエートを含む立体異性体混合物から、分取ＨＰＬＣによって単一異性体メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例６Ａ）及びメチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例６Ｂ）、及びジアステレオマー混合物（Ｃ１６位）のメチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例６Ｃ）を分離した。この分離は、２０５ｎｍの紫外検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ機器で、紫外検出器を２０５ｎｍで使用して実施した；Ｌｕｎａ  Ｓｉｌｉｃａ  ５μ  ２５０×１０ｍｍカラム、ヘプタン−エタノール（９６：４ｖ／ｖ）の移動相で溶出。
【０３４８】
実施例６Ａ（３．３ｍｇ）；清澄な油；分取ＨＰＬＣ保持時間２０．９〜２１．８分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３（ｔ，２Ｈ），７．２（ｄ，３Ｈ），５．９−５．７（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．０（ｍ，１Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．８−２．６（ｂｒ，１Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ），２．４−２．０（ｍ，６Ｈ），１．８−１．４（ｍ，７Ｈ），１．４−１．０（ｍ，６Ｈ），０．９（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４６６．４（Ｍ＋１），４８８．５（Ｍ＋Ｎａ）．
【０３４９】
実施例６Ｂ（１０．１ｍｇ）；清澄な油；分取ＨＰＬＣ保持時間１９．６〜２０．７分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３（ｔ，２Ｈ），７．２（ｄ，３Ｈ），５．９−５．７（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．０（ｍ，１Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．８−２．６（ｂｒ，１Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ），２．４−２．０（ｍ，６Ｈ），１．８−１．４（ｍ，７Ｈ），１．４−１．０（ｍ，６Ｈ），０．９（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４６６．４（Ｍ＋１），４８８．５（Ｍ＋Ｎａ）．
【０３５０】
実施例６Ｃ（５７．７ｍｇ）；清澄な油；分取ＨＰＬＣ保持時間１６．２〜１８．６分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３（ｔ，２Ｈ），７．２（ｄ，３Ｈ），５．９−５．７（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．０（ｍ，１Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．８−２．６（ｂｒ，１Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ），２．４−２．０（ｍ，６Ｈ），１．８−１．４（ｍ，７Ｈ），１．４−１．０（ｍ，６Ｈ），０．９（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４６６．４（Ｍ＋１），４８８．５（Ｍ＋Ｎａ）．
【０３５１】
ステップＤ１：７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例６Ｄ）の調製
【化２２６】
2019163300.tif 000243
３．０ｍｇの清澄な油；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４５（溶媒系：９０：１０：１ｖ／ｖ  ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３（ｔ，２Ｈ），７．２（ｄ，３Ｈ），５．９−５．７（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．０（ｍ，２Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．８−２．６（ｂｒ，１Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ），２．４−２．０（ｍ，６Ｈ），１．８−１．４（ｍ，７Ｈ），１．４−１．０（ｍ，６Ｈ），０．９（ｄｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４６６．２（Ｍ＋１），４８８．２（Ｍ＋Ｎａ）．
【０３５２】
ステップＤ２：７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例６Ｅ）の調製
【化２２７】
2019163300.tif 000244
７．７ｍｇの清澄な油；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４５（溶媒系：９０：１０：１ｖ／ｖ  ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３（ｔ，２Ｈ），７．２（ｄ，３Ｈ），５．９−５．７（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．０（ｍ，２Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．８−２．６（ｂｒ，１Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ），２．４−２．０（ｍ，６Ｈ），１．８−１．４（ｍ，７Ｈ），１．４−１．０（ｍ，６Ｈ），０．９（ｄｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４６６．２（Ｍ＋１），４８８．２（Ｍ＋Ｎａ）．
【０３５３】
ステップＤ３：７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例６Ｆ）の調製
【化２２８】
2019163300.tif 000245
８．９ｍｇの清澄な油；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４５（溶媒系：９０：１０：１ｖ／ｖ  ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３（ｔ，２Ｈ），７．２（ｄ，３Ｈ），５．９−５．７（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．０（ｍ，２Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．８−２．６（ｂｒ，１Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ），２．４−２．０（ｍ，６Ｈ），１．８−１．４（ｍ，７Ｈ），１．４−１．０（ｍ，６Ｈ），０．９（ｄｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４６６．２（Ｍ＋１），４８８．２（Ｍ＋Ｎａ）．
【０３５４】
実施例７
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート
【化２２９】
2019163300.tif 000246
【０３５５】
実施例８
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート
【化２３０】
2019163300.tif 000247
【０３５６】
実施例９Ａ〜９Ｄ
ステップＡ、Ｂ、及びＣ：メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例９Ａ）及びメチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ
，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例９Ｂ）の調製
【化２３１】
2019163300.tif 000248
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエートを、実施例１、ステップＡ及びＢに記載する方法により調製し、但し、ステップＡで（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソヘプタ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ａｂ（ｉ）／１５ａｃ（ｉ））の代わりにジメチル（２−オキソヘプチル）ホスホネート（１５ｇａ）を使用した。
【０３５７】
ステップＣ：ジアステレオマー混合物メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエートから、分取ＨＰＬＣによって単一異性体メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例９Ａ）及びメチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例９Ｂ）を分離した。この分離は、２０５ｎｍの紫外検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ機器で、紫外検出器を２０５ｎｍで使用して実施した；Ｌｕｎａ  Ｓｉｌｉｃａ  ５μ  ２５０×１０ｍｍカラム、ヘプタン−エタノール（９３：７ｖ／ｖ）の移動相で溶出。
【０３５８】
実施例９Ａ（２１．６ｍｇ）；清澄な油；分取ＨＰＬＣ保持時間１２．１〜１２．９分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ６．９−６．８（ｍ，１Ｈ），６．６−６．４（ｍ，１Ｈ），４．３−４．１（ｍ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．１−２．９（ｍ，１Ｈ），２．８−２．６（ｍ，１Ｈ），２．４−２．１（ｍ，４Ｈ），２．０−１．７（ｂｒ，１Ｈ）１．７−１．４（ｍ，６Ｈ），１．４−１．２（ｍ，１０Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３９０．２（Ｍ＋１）．
【０３５９】
実施例９Ｂ（４６．５ｍｇ）；清澄な油；分取ＨＰＬＣ保持時間１０．６〜１１．５分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ６．９−６．８（ｍ，１Ｈ），６．６−６．４（ｍ，１Ｈ），４．３−４．１（ｍ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．１−２．９（ｍ，１Ｈ），２．８−２．６（ｍ，１Ｈ），２．４−２．１（ｍ，４Ｈ），２．０−１．７（ｂｒ，１Ｈ）１．７−１．４（ｍ，６Ｈ），１．４−１．２（ｍ，１０Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３９０．２（Ｍ＋１）．
【０３６０】
ステップＤ１：７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例９Ｃ）の調製
【化２３２】
2019163300.tif 000249
１４．５ｍｇの清澄な油；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４０（溶媒系：９０：１０：１ｖ／ｖ  ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ６．９−６．８（ｍ，１Ｈ），６．５−６．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．０（ｍ，２Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．１−３．０（ｍ，１Ｈ），２．８−２．６（ｍ，１Ｈ），２．４−２．０（ｍ，４Ｈ），１．７−１．５（ｍ，６Ｈ），１．５−１．０（ｍ，１０Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３７６．２（Ｍ＋１），３９８．１（Ｍ＋Ｎａ）．
【０３６１】
ステップＤ２：７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例９Ｄ）の調製
【化２３３】
2019163300.tif 000250
１４．０ｍｇの清澄な油；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４０（溶媒系：９０：１０：１ｖ／ｖ  ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；）；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ６．９−６．８（ｍ，１Ｈ），６．５−６．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．０（ｍ，２Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．１−３．０（ｍ，１Ｈ），２．８−２．６（ｍ，１Ｈ），２．４−２．０（ｍ，４Ｈ），１．７−１．５（ｍ，６Ｈ），１．５−１．０（ｍ，１０Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３７６．２（Ｍ＋１），３９８．１（Ｍ＋Ｎａ）．
【０３６２】
実施例１０Ａ〜１０Ｄ
ステップＡ、Ｂ、及びＣ：メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例１０Ａ）及びメチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例１０Ｂ）の調製
【化２３４】
2019163300.tif 000251
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエートを、実施例１、ステップＡ及びＢに記載する方法により調製し、但し、ステップＡで（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソヘプタ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ａｂ（ｉ）／１５ａｃ（ｉ））の代わりにジメチル（２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍａ）を使用した。
【０３６３】
ステップＣ：ジアステレオマー混合物メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエートから、分取ＨＰＬＣによって単一異性体メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例１０Ａ）及びメチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例１０Ｂ）を分離した。この分離は、２０５ｎｍの紫外検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ機器で、紫外検出器を２０５ｎｍで使用して実施した；Ｌｕｎａ  Ｓｉｌｉｃａ  ５μ  ２５０×１０ｍｍカラム、ヘプタン−エタノール（９３：７ｖ／ｖ）の移動相で溶出。
【０３６４】
実施例１０Ａ（１４．４ｍｇ）；清澄な油；分取ＨＰＬＣ保持時間１５．８〜１７．０分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），７．２−７．１（ｍ，３Ｈ），５．９−５．８（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１Ｈ），４．１−４．０（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．６（ｔ，３Ｈ），２．３（ｔ，３Ｈ），１．９−１．７（ｂｒ，１Ｈ），１．７−１．５（ｍ，８Ｈ）１．４−１．２（ｍ，６Ｈ）；１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  −１０３．５（ｄ，１Ｆ），−１０５．５（ｄ，１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４５２．２（Ｍ＋１）４７４．２（Ｍ＋Ｎａ）．
【０３６５】
実施例１０Ｂ（４２．２ｍｇ）；清澄な油；分取ＨＰＬＣ保持時間１３．７〜１５．１分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），７．２−７．１（ｍ，３Ｈ），５．９−５．８（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１Ｈ），４．１−４．０（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．６（ｔ，３Ｈ），２．３（ｔ，３Ｈ），１．９−１．７（ｂｒ，１Ｈ），１．７−１．５（ｍ，８Ｈ）１．４−１．２（ｍ，６Ｈ）；１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  −１０３．５（ｄ，１Ｆ），−１０５．５（ｄ，１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４５２．２（Ｍ＋１）４７４．２（Ｍ＋Ｎａ）．
【０３６６】
ステップＤ１：７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例１０Ｃ）の調製
【化２３５】
2019163300.tif 000252
１６．５ｍｇの清澄な油；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３５（溶媒系：９０：１０：１ｖ／ｖ  
ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），７．２−７．１（ｍ，３Ｈ），５．９−５．８（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１Ｈ），４．１−４．０（ｍ，１Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．６（ｔ，３Ｈ），２．２（ｔ，３Ｈ），２．２−２．１（ｍ，１Ｈ），１．７−１．５（ｍ，８Ｈ），１．５−１．１（ｍ，６Ｈ）；１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  −１０３．５（ｄ，１Ｆ），−１０５．５（ｄ，１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ４３６．２（Ｍ−１）．
【０３６７】
ステップＤ２：７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例１０Ｄ）の調製
【化２３６】
2019163300.tif 000253
３０．３ｍｇの清澄な油；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３５（溶媒系：９０：１０：１ｖ／ｖ  ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），７．２−７．１（ｍ，３Ｈ），５．９−５．８（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１Ｈ），４．１−４．０（ｍ，１Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．６（ｔ，３Ｈ），２．２（ｔ，３Ｈ），２．２−２．１（ｍ，１Ｈ），１．７−１．５（ｍ，８Ｈ），１．５−１．１（ｍ，６Ｈ）；１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  −１０３．５（ｄ，１Ｆ），−１０５．５（ｄ，１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ４３６．２（Ｍ−１）．
【０３６８】
実施例１１
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸
【化２３７】
2019163300.tif 000254
【０３６９】
実施例１２Ａ〜１２Ｆ
ステップＡ、Ｂ、及びＣ：メチル４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（実施例１２Ａ）、メチル４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（実施例１２Ｂ）、及びメチル４−（２−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（実施例１２Ｃ）の調製
【化２３８】
2019163300.tif 000255
メチル４−（２−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエートを、実施例１、ステップＡ及びＢに記載する方法により調製し、但し、ステップＡで（Ｒ）−メチル７−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（１３ａ）の代わりに（Ｒ）−メチル４−（２−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（１３ｂ）を使用し、（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソヘプタ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ａｂ（ｉ）／１５ａｃ（ｉ））の代わりに（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソオクタ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ｂｂ（ｉ）／１５ｂｃ（ｉ））を使用した。
【０３７０】
ステップＣ：４ジアステレオマー混合物メチル４−（２−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエートを含む立体異性体混合物から、分取ＨＰＬＣによって単一異性体メチル４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（実施例１２Ａ）及びメチル４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（実施例１２Ｂ）、及びジアステレオマー混合物（Ｃ１６位）のメチル４−（２−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（実施例１２Ｃ）を分離した。
【０３７１】
Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ機器；紫外検出器２０５ｎｍ；Ｌｕｎａ  Ｓｉｌｉｃａ  ５μ  ２５０ｍｍ×１０ｍｍカラム；ヘプタン−エタノール（９８：２ｖ／ｖ）の移動相。
【０３７２】
実施例１２Ａ（６．０ｍｇ）；清澄な油；ＨＰＬＣ保持時間７８．９〜８３．９分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．０（ｄ，２Ｈ），７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），５．７−５．６（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．９−３．８（ｍ，１Ｈ），３．８−３．７（ｍ，１Ｈ），３．３−３．２（ｍ，１Ｈ），３．１−３．０（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．７−２．５（ｍ，１Ｈ），２．２−２．１（ｍ，６Ｈ），１．２−１．１（ｔ，３Ｈ），１．０−０．９（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４５６．１（Ｍ＋Ｎａ）．
【０３７３】
実施例１２Ｂ（７．０ｍｇ）；清澄な油；ＨＰＬＣ保持時間７２．７〜７７．６分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．０（ｄ，２Ｈ），７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），５．
７−５．６（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．３−４．２（ｍ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．９−３．８（ｍ，１Ｈ），３．８−３．７（ｍ，１Ｈ），３．３−３．２（ｍ，１Ｈ），３．１−３．０（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．７−２．５（ｍ，１Ｈ），２．２−２．１（ｍ，６Ｈ），１．２−１．１（ｔ，３Ｈ），１．０−０．９（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４５６．１（Ｍ＋Ｎａ）．
【０３７４】
実施例１２Ｃ（２０．０ｍｇ）；清澄な油；ＨＰＬＣ保持時間５９．６〜６８．８分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．０（ｄ，２Ｈ），７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），５．７−５．６（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．３−４．２（ｍ，０．５Ｈ），４．２−４．１（ｍ，０．５Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．９−３．８（ｍ，１Ｈ），３．８−３．７（ｍ，１Ｈ），３．３−３．２（ｍ，１Ｈ），３．１−３．０（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．７−２．５（ｍ，１Ｈ），２．２−２．１（ｍ，６Ｈ），１．２−１．１（ｔ，３Ｈ），１．０−０．９（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４５６．１（Ｍ＋Ｎａ）．
【０３７５】
ステップＤ１：４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸（実施例１２Ｄ）の調製
【化２３９】
2019163300.tif 000256
５．０ｍｇ、無色の油として；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３０（溶媒系：９６：４：１ｖ／ｖ
ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．０（ｄ，２Ｈ），７．４−７．３（ｍ，２Ｈ），５．９−５．８（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．０（ｍ，２Ｈ），３．９−３．８（ｍ，１Ｈ），３．４−３．３（ｍ，１Ｈ），３．１−３．０（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．８−２．７（ｍ，１Ｈ），２．３−２．２（ｍ，２Ｈ），２．２−２．１（ｍ，２Ｈ），２．１−２．０（ｍ，１Ｈ），１．８−１．７（ｍ，１Ｈ）１．２−１．１（ｔ，３Ｈ），１．０−０．９（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４４２．１（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ４１８．２．
【０３７６】
ステップＤ２：４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸（実施例１２Ｅ）の調製
【化２４０】
2019163300.tif 000257
４．８ｍｇ、無色の油として；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３０（溶媒系：９６：４：１ｖ／ｖ
ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．０（ｄ，２Ｈ），７．４−７．３（ｍ，２Ｈ），５．９−５．８（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．０（ｍ，２Ｈ），３．９−３．８（ｍ，１Ｈ），３．４−３．３（ｍ，１Ｈ），３．１−３．０（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．８−２．７（ｍ，１Ｈ），２．３−２．２（ｍ，２Ｈ），２．２−２．１（ｍ，２Ｈ），２．１−２．０（ｍ，１Ｈ），１．８−１．７（ｍ，１Ｈ）１．２−１．１（ｔ，３Ｈ），１．０−０．９（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４４２．１（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ４１８．２．
【０３７７】
ステップＤ３：４−（２−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸（実施例１２Ｆ）の調製
【化２４１】
2019163300.tif 000258
１４．６ｍｇ、無色の油として；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３０（溶媒系：９６：４：１ｖ／ｖ  ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．０（２Ｈ，ｄ），７．４−７．３（２Ｈ，ｍ），５．９−５．８（１Ｈ，ｍ），５．５−５．４（１Ｈ，ｍ），４．２−４．０（２Ｈ，ｍ），３．９−３．８（１Ｈ，ｍ），３．４−３．３（１Ｈ，ｍ），３．１−３．０（１Ｈ，ｍ），３．０−２．９（１Ｈ，ｍ），２．８−２．７（１Ｈ，ｍ），２．３−２．２（２Ｈ，ｍ），２．２−２．１（２Ｈ，ｍ），２．１−２．０（１Ｈ，ｍ），１．８−１．７（１Ｈ，ｍ）１．２−１．１（３Ｈ，ｔ），１．０−０．９（３Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４４２．１（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ４１８．２．
【０３７８】
実施例１３Ｄ
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸
【化２４２】
2019163300.tif 000259
【０３７９】
実施例１４Ｄ
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸
【化２４３】
2019163300.tif 000260
【０３８０】
実施例１５Ｄ
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸
【化２４４】
2019163300.tif 000261
【０３８１】
実施例１６Ｄ
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸
【化２４５】
2019163300.tif 000262
【０３８２】
実施例１７Ｃ
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸
【化２４６】
2019163300.tif 000263
【０３８３】
実施例１８Ｃ
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸
【化２４７】
2019163300.tif 000264
【０３８４】
実施例１９Ｃ
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸
【化２４８】
2019163300.tif 000265
【０３８５】
実施例２０Ｃ
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸
【化２４９】
2019163300.tif 000266
【０３８６】
実施例２１Ａ〜２１Ｄ
ステップＡ、Ｂ、及びＣ：メチル４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（実施例２１Ａ）及びメチル４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（実施例２１Ｂ）の調製
【化２５０】
2019163300.tif 000267
メチル４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエートを、実施例９、ステップＡ及びＢに記載される方法により調製し、但し、ステップＡで（Ｒ）−メチル７−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（１３ａ）の代わりに（Ｒ）−メチル４−（２−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（１３ｂ）を使用した。
【０３８７】
ステップＣ：ジアステレオマー混合物メチル４−（２−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエートから、分取ＨＰＬＣによって単一異性体メチル４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（実施例２１Ａ）及びメチル４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（実施例２１Ｂ）を分離した。この分離は、２０５ｎｍの紫外検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ機器で、紫外検出器を２０５ｎｍで使用して実施した；Ｌｕｎａ  Ｓｉｌｉｃａ  ５μ  ２５０×１０ｍｍカラム、ヘプタン−エタノール（９４：６ｖ／ｖ）の移動相で溶出。
【０３８８】
実施例２１Ａ（１２ｍｇ）；清澄な油；分取ＨＰＬＣ保持時間１５．９〜１６．３分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．０（ｄ，２Ｈ），７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），５．７−５．６（ｍ，１Ｈ），５．４−５．３（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．９−３．８（ｍ，１Ｈ），３．８−３．７（ｍ，１Ｈ），３．３−３．２（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，２Ｈ），２．６−２．５（ｍ，１Ｈ），２．２−２．１（ｍ，１Ｈ），１．６（ｂｒ，１Ｈ），１．６−１．５（ｍ，２Ｈ），１．４−１．３（ｍ，６Ｈ），０．９５−０．８５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４３２．２（Ｍ＋Ｎａ）．
【０３８９】
実施例２１Ｂ（２４．０ｍｇ）；清澄な油；分取ＨＰＬＣ保持時間１４．２〜１４．６分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．０（ｄ，２Ｈ），７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），５．７−５．６（ｍ，１Ｈ），５．４−５．３（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．９−３．８（ｍ，１Ｈ），３．８−３．７（ｍ，１Ｈ），３．３−３．２（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，２Ｈ），２．６−２．５（ｍ，１Ｈ），２．２−２．１（ｍ，１Ｈ），１．６（ｂｒ，１Ｈ），１．６−１．５（ｍ，２Ｈ），１．４−１．３（ｍ，６Ｈ），０．９５−０．８５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４３２．２（Ｍ＋Ｎａ）．
【０３９０】
ステップＤ１：４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸（実施例２１Ｃ）の調製
【化２５１】
2019163300.tif 000268
８．０ｍｇの清澄な油；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３５（溶媒系：９６：４：１ｖ／ｖ  ジク
ロロメタン−メタノール−酢酸）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．０（ｄ，２Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ）５．９−５．８（ｍ，１Ｈ），５．４−５．３（ｍ，１Ｈ），４．１−４．０（ｍ，２Ｈ），３．８−３．７（ｍ，１Ｈ），３．４−３．３（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，２Ｈ），２．８−２．７（ｍ，１Ｈ），２．３−２．２（ｍ，１Ｈ），１．６−１．２（ｍ，９Ｈ），１．０−０．９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ３９４（Ｍ−１）．
【０３９１】
ステップＤ２：４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸（実施例２１Ｄ）の調製
【化２５２】
2019163300.tif 000269
１６．６ｍｇの清澄な油；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３５（溶媒系：９６：４：１ｖ／ｖ  ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．０（ｄ，２Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ）５．９−５．８（ｍ，１Ｈ），５．４−５．３（ｍ，１Ｈ），４．１−４．０（ｍ，２Ｈ），３．８−３．７（ｍ，１Ｈ），３．４−３．３（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，２Ｈ），２．８−２．７（ｍ，１Ｈ），２．３−２．２（ｍ，１Ｈ），１．６−１．２（ｍ，９Ｈ），１．０−０．９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ３９４（Ｍ−１）．
【０３９２】
実施例２２Ｃ
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸
【化２５３】
2019163300.tif 000270
【０３９３】
実施例２３Ｄ
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸
【化２５４】
2019163300.tif 000271
【０３９４】
実施例２４Ａ〜２４Ｆ
ステップＡ、Ｂ、及びＣ：メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例２４Ａ）、メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例２４Ｂ）、及びメチル５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例２４Ｃ）の調製
【化２５５】
2019163300.tif 000272
メチル５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレートを、実施例１２、ステップＡ及びＢに記載する方法により調製し、但し、ステップＡで（Ｒ）−メチル４−（２−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（１３ｂ）の代わりに（Ｒ）−メチル５−（３−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（１３ｆ）を使用した。
【０３９５】
ステップＣ：４ジアステレオマー混合物メチル５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレートを含む立体異性体混合物から、分取ＨＰＬＣによって単一異性体メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例２４Ａ）及びメチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例２４Ｂ）、及びジアステレオマー混合物（Ｃ１６位）のメチル５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例２４Ｃ）を分離した。
【０３９６】
Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ機器；紫外検出器２０５ｎｍ；Ｌｕｎａ  Ｓｉｌｉｃａ  ５μ  ２５０ｍｍ×１０ｍｍカラム；ヘプタン−エタノール（９８：２ｖ／ｖ）の移動相。
【０３９７】
実施例２４Ａ（４．０ｍｇ）；清澄な油；ＨＰＬＣ保持時間７８．９〜８３．９分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６（ｄ，１Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），５．９−５．８（ｍ，１Ｈ），５．６−５．５（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７−３．６（ｍ，１Ｈ），３．１−３．０（ｍ，１Ｈ），２．９−２．８（ｔ，２Ｈ），２．７−２．６（ｍ，１Ｈ），２．３−２．１（ｍ，６Ｈ），２．０
−１．９（ｍ，２Ｈ），１．８−１．７（ｍ，１Ｈ），１．２−１．１（ｔ，３Ｈ），１．０−０．９（ｄ，３Ｈ）；１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  −１０３．５（ｄ，１Ｆ），−１０５．５（ｄ，１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４７１．１（Ｍ＋Ｎａ）．
【０３９８】
実施例２４Ｂ（５．０ｍｇ）；清澄な油；ＨＰＬＣ保持時間７２．７〜７７．６分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６（ｄ，１Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），５．９−５．８（ｍ，１Ｈ），５．６−５．５（ｍ，１Ｈ），４．４−４．２（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７−３．６（ｍ，１Ｈ），３．１−３．０（ｍ，１Ｈ），２．９−２．８（ｔ，２Ｈ），２．７−２．６（ｍ，１Ｈ），２．３−２．１（ｍ，６Ｈ），２．０−１．９（ｍ，２Ｈ），１．８−１．７（ｍ，１Ｈ），１．２−１．１（ｔ，３Ｈ），１．０−０．９（ｄ，３Ｈ）；１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  −１０３．５（ｄ，１Ｆ），−１０５．５（ｄ，１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ
４７１．１（Ｍ＋Ｎａ）．
【０３９９】
実施例２４Ｃ（１６．４ｍｇ）；清澄な油；ＨＰＬＣ保持時間５９．６〜６８．８分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６（ｄ，１Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），５．９−５．８（ｍ，１Ｈ），５．６−５．５（ｍ，１Ｈ），４．４−４．２（ｍ，０．５Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１．５Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７−３．６（ｍ，１Ｈ），３．１−３．０（ｍ，１Ｈ），２．９−２．８（ｔ，２Ｈ），２．７−２．６（ｍ，１Ｈ），２．３−２．１（ｍ，６Ｈ），２．０−１．９（ｍ，２Ｈ），１．８−１．７（ｍ，１Ｈ），１．２−１．１（ｔ，３Ｈ），１．０−０．９（ｄ，３Ｈ）；１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  −１０３．５（ｄ，１Ｆ），−１０５．５（ｄ，１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４７１．１（Ｍ＋Ｎａ）．
【０４００】
ステップＤ１：５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例２４Ｄ）の調製
【化２５６】
2019163300.tif 000273
２．９ｍｇ、無色の油として；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４０（溶媒系：９５：５：１ｖ／ｖ
ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４５７．１（Ｍ＋Ｎａ）．
【０４０１】
ステップＤ２：５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例２４Ｅ）の調製
【化２５７】
2019163300.tif 000274
【０４０２】
ステップＤ３：５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例２４Ｆ）の調製
【化２５８】
2019163300.tif 000275
【０４０３】
実施例２５Ｄ
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸
【化２５９】
2019163300.tif 000276
【０４０４】
実施例２６Ｄ
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸
【化２６０】
2019163300.tif 000277
【０４０５】
実施例２７Ｄ
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸
【化２６１】
2019163300.tif 000278
【０４０６】
実施例２８Ａ〜２８Ｈ
ステップＡ及びＢ：メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−
２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（２８Ａ）及びメチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例２８Ｂ）の調製
【化２６２】
2019163300.tif 000279
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−４−メチル−３−オキソ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレートを、実施例２４、ステップＡ及びＢに記載する方法により調製し、但し、ステップＡで（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソオクタ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ｂｂ（ｉ）／１５ｂｃ（ｉ））の代わりに（Ｓ）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ））を使用した。
【０４０７】
ステップＣ：２ジアステレオマー混合物メチル５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレートを含む立体異性体混合物から、分取ＨＰＬＣによって単一異性体メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（２８Ａ）及びメチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例２８Ｂ）を分離した。
【０４０８】
Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ機器；紫外検出器２０５ｎｍ；Ｌｕｎａ  Ｓｉｌｉｃａ  ５μ  ２５０ｍｍ×１０ｍｍカラム；ヘプタン−エタノール（９３：７ｖ／ｖ）の移動相。
【０４０９】
実施例２８Ａ（３．６ｍｇ）；清澄な油；ＨＰＬＣ保持時間１２．９〜１３．６分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．６（ｄ，１Ｈ），７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），７．２−７．１（ｍ，３Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），５．８−５．７（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．１−４．０（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７−３．５（ｍ，１Ｈ），３．１−３．０（ｍ，１Ｈ），２．９−２．８（ｔ，２Ｈｔ），２．７−２．５（ｍ，３Ｈ），２．３−２．１（ｍ，１Ｈ），２．０−１．８（ｍ，２Ｈ），１．８−１．５（ｍ，５Ｈ），１．５−１．４（ｍ，１Ｈ），１．３−１．２（ｍ，１Ｈ），１．２−１．１（ｔ，１Ｈ），０．８５（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５２８．２（Ｍ＋Ｎａ）．
【０４１０】
実施例２８Ｂ（１９．６ｍｇ）；清澄な油；ＨＰＬＣ保持時間１２．０〜１２．９分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．６（ｄ，１Ｈ），７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），７．２−７．１（ｍ，３Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），５．８−５．７（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．１−４．０（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７−３．５（ｍ，１Ｈ），３．１−３．０（ｍ，１Ｈ），２．９−２．８（ｔ，２Ｈ），２．７−２．５（ｍ，３Ｈ），２．３−２．１（ｍ，１Ｈ），２．０−１．８（ｍ，２Ｈ），１．８−１．５（ｍ，５Ｈ），１．５−１．４（ｍ，１Ｈ），１．３−１．２（ｍ，１Ｈ），１．２−１．１（ｔ，１Ｈ），０．８５（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５２８．２（Ｍ＋Ｎａ）．
【０４１１】
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−４−メチル−３−オキソ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（エノン中間体２２ｆ−ｍｂ（ｉ））からの実施例２８Ａの代替的な調製
【化２６３】
2019163300.tif 000280
上記の実施例１Ａの調製に関してステップＡで記載したプロトコルと同様のホーナー・ワズワース・エモンズ手法を用いてアルデヒド１３ｆをβ−ケトホスホン酸エステル１５ｍｂ（ｉ）と反応させることにより、エノン２２ｆ−ｍｂ（ｉ）を調製した。
【０４１２】
代替的な調製１：ジクロロメタン（１ｍＬ）中２２ｆ−ｍｂ（ｉ）（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＲ）−（＋）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（０．１２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）からなる撹拌溶液に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中カテコールボラン（０．１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）からなる溶液を１５分かけて添加した。反応物を２時間撹拌した。反応を１Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を５０％飽和塩化ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で逐次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮すると、実施例２８Ａ及び２８Ｂのジアステレオマー混合物を含む残渣が提供され、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール−ジクロロメタン（１：２５０ｖ／ｖ）で溶出すると、実施例２８Ａ及び実施例２８Ｂを含む精製ジアステレオマー混合物（２３ｍｇ）が清澄な油として得られた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．５０（溶媒系：９７：３ｖ／ｖ  ジクロロメタン：メタノール）。
【０４１３】
代替的な調製２：実施例２８Ａ及び実施例２８Ｂを含むジアステレオマー混合物を、代替的な調製１において上記に記載したとおりの方法により、但し、１モル当量の代わりに４モル当量のカテコールボラン（０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を使用して調製し、実施例２８Ａ及び実施例２８Ｂを含む第２の精製ジアステレオマー混合物（７０ｍｇ）を清澄な油として得た；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．５０（溶媒系：３：９７ｖ／ｖ  ジクロロメタン−メタノール）。
【０４１４】
代替的な調製３：実施例２８Ａ及び実施例２８Ｂを含むジアステレオマー混合物を、代替的な調製１において上記に記載したとおりの方法により、但し大規模で調製した。２２
ｆ−ｍｂ（ｉ）（５５３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（１．３２ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）及びカテコールボラン（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を含む反応混合物により、実施例２８Ａ及び実施例２８Ｂを含む第３の精製ジアステレオマー混合物（２２６ｍｇ）が清澄な油として得られた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．５０（溶媒系：３：９７ｖ／ｖ  ジクロロメタン−メタノール）。
【０４１５】
実施例２８Ａの上記３つの代替的な調製により生成された３つの精製ジアステレオマー混合物を含むプール混合物の分離による単一のジアステレオマー実施例２８Ａの単離：プール混合物をＡｇｉｌｅｎｔ  １１００分取ＨＰＬＣに注入した；固定相Ｌｕｎａ  ５ｍ  Ｓｉｌｉｃａ  ２５０×２１．２ｍｍカラム；移動相９６：４ヘプタン−エタノール；実施例２８Ａ溶離液を保持時間２６〜２９分で回収し、濃縮すると、単一ジアステレオマー実施例２８Ａ（１１０ｍｇ、１７％）が白色固体として得られた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．５０（溶媒系：９７：３ｖ／ｖ  ジクロロメタン：メタノール）；分析ＨＰＬＣ、保持時間１６．３分、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００紫外検出器２１０ｎｍ、固定相、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｓｉｌｉｃａ、５μ、４．６×２５０ｍｍ、移動相、９５：５ヘプタン−エタノール、流量１ｍＬ／分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６（ｄ，１Ｈ），７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），７．２−７．１（ｍ，３Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，１Ｈ），５．４（ｄｄ，１Ｈ），４．１−４．０（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），２．６−２．５（ｍ，３Ｈ），２．２−２．１（ｍ，１Ｈ），２．１−２．０（ｍ，１Ｈ），１．９−１．８（ｍ，２Ｈ），１．７−１．４（ｍ，４Ｈ），１．２−１．１（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｄ，３Ｈ）；１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３７６Ｈｚ）δ  −１０３．６（ｄｄｄ，Ｊ＝２７０，１５，３Ｈｚ，１Ｆ），−１０５．６（ｄｄｄ，Ｊ＝２７１，１７，１５Ｈｚ，１Ｆ）．
【０４１６】
代替的な調製４：ジクロロメタン（１ｍＬ）中２２ｆ−ｍｂ（ｉ）（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−（＋）２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（０．０４０ｍＬ、０．０４０ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）からなる溶液に、ジクロロメタン（１ｍＬ）中カテコールボラン（０．０６０ｍＬ、０．０６０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を１５分かけて添加した。反応混合物を２時間撹拌し、続いて１Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。清澄な油としての粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μ  Ｓｉｌｉｃａ（２）  ４．６×２５０ｍｍカラム、３０oＣ；移動相  ９５：５：０．１ヘキサン−イソプロパノール−酢酸）により分析した：ジアステレオマー比
実施例２８Ａ−実施例２８Ｂ＝６４：３６（面積比）；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．５０（溶媒系：３：９７ｖ／ｖ  ジクロロメタン−メタノール）。
【０４１７】
ステップＤ１：５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例２８Ｃ）の調製
【化２６４】
2019163300.tif 000281
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．５５（溶媒系：９６：４：１ｖ／ｖ  ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ４９０．２（Ｍ−１）．
【０４１８】
ステップＤ２：５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例２８Ｄ）の調製
【化２６５】
2019163300.tif 000282
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．５５（溶媒系：９６：４：１ｖ／ｖ  ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ４９０．２（Ｍ−１）．
【０４１９】
実施例２８Ｅ及び２８Ｆ
ステップＡ、Ｂ、及びＣ：メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チフェン（ｔｈｉｐｈｅｎｅ）−２−カルボキシレート（実施例２８Ｅ）及びメチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チフェン（ｔｈｉｐｈｅｎｅ）−２−カルボキシレート（実施例２８Ｆ）の調製
【化２６６】
2019163300.tif 000283
メチル５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレートを、実施例２８、ステップＡ及びＢに記載される方法により調製し、但し、ステップＡで（Ｓ）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ））の代わりに（Ｒ）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｃ（ｉ））を使用した。
【０４２０】
ステップＣ：分取ＨＰＬＣによる分離後、実施例２８Ｅ及び実施例２８Ｆの純ジアステレオマーが単離された；Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ、Ｌｕｎａ  ｓｉｌｉｃａ  ５μ  ２１．２×２５０ｍｍ、紫外検出器２１０ｎｍ、移動相９６：４：０．１ヘプタン−エタノール−酢酸、２１．２ｍｌ／分。
【０４２１】
実施例２８Ｅ：１７５ｍｇ、清澄な油として；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３１（溶媒系：３５：６５ｖ／ｖ  酢酸エチル−ヘプタン）；ＨＰＬＣ保持時間３９分；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５２８（Ｍ＋Ｎａ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６２（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１０（ｍ，５Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝３．９２Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．２３，１５．３８Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．３４，１５．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．５８，７．８７Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），３．１６−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄｔ，Ｊ＝３．４８，７．４２Ｈｚ，３Ｈ），２．７１−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．１１（ｓ，１Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  −１０４．４（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０７．３（ｄｄｄ，１Ｆ）；［α］Ｔλ＝α／ｃｌ，［α］２１．９Ｄ＝−０．００４／（０．０１５６８ｇ／１．５ｍＬ）（０．５）＝−０．７６５°（ｃ＝１．０４５，ＣＨＣｌ３）．
【０４２２】
実施例２８Ｆ：５８０ｍｇ、清澄な油として；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３１（溶媒系：３５：６５ｖ／ｖ  酢酸エチル−ヘプタン）；ＨＰＬＣ保持時間３５分；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５２８（Ｍ＋Ｎａ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６３−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１０（ｍ，５Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ，１Ｈ，），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．６８，１５．２０Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．３４，１５．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄｔ，Ｊ＝１．４６，５．４９Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．５９−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．０４，７．８７Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，２Ｈ），２．７９−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，２Ｈ），２．２８−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．５２（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｔｄ，Ｊ＝５．１７，１３．４６Ｈｚ，１Ｈ），１．１７−１．０７（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  −１０４．５（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０７．２（ｄｄｄ，１Ｆ）．
【０４２３】
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−４−メチル−３−オキソ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（エノン中間体２２ｆ−ｍｃ（ｉ））からの実施例２８Ｅの代替的な調製
【化２６７】
2019163300.tif 000284
ジクロロメタン（１ｍＬ）中メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−４−メチル−３−オキソ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−（＋）２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（０．０４０ｍＬ、０．０４０ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）からなる溶液に、ジクロロメタン（１ｍＬ）中カテコールボラン（０．０６０ｍＬ、０．０６０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を１５分かけて添加した。反応混合物を２時間撹拌し、続いて１Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。清澄な油としての粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μ  Ｓｉｌｉｃａ（２）  ４．６×２５０ｍｍカラム、３０oＣ；移動相９５：５：０．１ヘキサン−イソプロパノール−酢酸）により分析した：ジアステレオマー比  実施例２８Ｅ−実施例２８Ｆ＝９９：１（面積比）；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．５０（溶媒系：３：９７ｖ／ｖ  ジクロロメタン−メタノール）。
【０４２４】
上記の実施例１Ａの調製に関してステップＡで記載したプロトコルと同様のホーナー・ワズワース・エモンズ手法を用いてアルデヒド１３ｆをβ−ケトホスホン酸エステル１５ｍｃ（ｉ）と反応させることにより、エノン２２ｆ−ｍｃ（ｉ）を調製した。
【０４２５】
ステップＤ１：５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チフェン（ｔｈｉｐｈｅｎｅ）−２−カルボン酸（実施例２８Ｇ）の調製
【化２６８】
2019163300.tif 000285
無色の油として６０ｍｇ（４４％）の表題化合物；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４５（溶媒系：６０：４０：１ｖ／ｖ／ｖ  酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ４９０（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．５８（ｄ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１０（ｍ，５Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝４．０２Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．２３，１５．３８Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．３４，１５．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．６８（ｍ，４Ｈ），２．６５−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．１９−１．０５（ｍ，１Ｈ），０．９２−０．８３（ｍ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  −１０４．３（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０７．２（ｄｄｄ，１Ｆ）；［α］Ｔλ＝α／ｃｌ，［α］２１．９Ｄ＝−０．０１１／（０．０１６３ｇ／１．５ｍＬ）（０．５）＝−２．０３°（ｃ＝１．０９，ＣＨＣｌ３）．
【０４２６】
ステップＤ２：５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チフェン（ｔｈｉｐｈｅｎｅ）−２−カルボン酸（実施例２８Ｈ）の調製
【化２６９】
2019163300.tif 000286
白色固体として５１０ｍｇ（９４％）の表題化合物；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４７（溶媒系：５０：５０：１ｖ／ｖ／ｖ  酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；ＭＰ  １３３〜１３４℃；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ４９０（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．５８（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１０（ｍ，５Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝３．８６Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．４９，１５．３８Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．１５，１５．３８Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄｔ，Ｊ＝１．４６，５．４９，Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．６７（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｄｔｄ，１Ｈ），２．００−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．５２（ｍ，３Ｈ），１．５１−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．０７（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  −１０４．５（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０７．２（ｄｄｄ，１Ｆ）；［α］Ｔλ＝α／ｃｌ，［α］２１．９Ｄ＝−０．１４０／（０．０１９４ｇ／２．５ｍＬ）（０．５）＝−３６．０８°（ｃ＝０．７７６，ＣＨＣｌ３）．
【０４２７】
実施例２８Ｃ−Ｈ２
５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例２８Ｃ−Ｈ２）の調製
【化２７０】
2019163300.tif 000287
エタノール（１２ｍＬ）中５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（１５．２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）からなる、且つ窒素雰囲気で覆われた溶液に、パラジウム（１２ｍｇ、活性炭担持１０％）を添加した。窒素雰囲気を水素に交換し、反応混合物を室温で５時間、激しく撹拌した。水素を窒素に交換し、混合物を小さいセライトパッドに通してろ過し、それをエタノールで洗浄した。合わせたろ液を真空濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル−ヘプタン−酢酸（４５：５５：０．４ｖ／ｖ／ｖ）で溶出すると、９．５ｍｇ（６２％）の表題化合物が無色の油として得られた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２９（溶媒系：４５：５５：１ｖ／ｖ／ｖ  酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ４９２．２（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４７（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．０１（ｍ，５Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝３．３０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ），２．６１−２．４５（ｍ，３Ｈ），２．１９−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．３４−１．１４（ｍ，５Ｈ），１．１０−１．００（ｍ，１Ｈ），０．８１−０．７６（ｍ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  −１０３．２（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０５．９（ｄｄｄ，１Ｆ）．
【０４２８】
実施例２９Ｃ
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸
【化２７１】
2019163300.tif 000288
【０４２９】
実施例３０Ｃ
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸
【化２７２】
2019163300.tif 000289
【０４３０】
実施例３１Ｃ
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸
【化２７３】
2019163300.tif 000290
【０４３１】
実施例３２Ｃ
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸
【化２７４】
2019163300.tif 000291
【０４３２】
実施例３３Ａ〜３３Ｄ
ステップＡ、Ｂ、及びＣ：メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例３３Ａ）及びメチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例３３Ｂ）の調製
【化２７５】
2019163300.tif 000292
メチル５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレートを、実施例９、ステップＡ及びＢに記載される方法により調製し、但し、（Ｒ）−メチル７−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（１３ａ）の代わりに（Ｒ）−メチル５−（３−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（１３ｆ）を使用した。
【０４３３】
ステップＣ：ジアステレオマー混合物メチル５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレートから、分取ＨＰＬＣによって単一異性体メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例３３Ａ）及びメチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例３３Ｂ）を分離した。この分離は、２０５ｎｍの紫外検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ機器で、紫外検出器を２０５ｎｍで使用して実施した；Ｌｕｎａ  Ｓｉｌｉｃａ  ５μ  ２５０×１０ｍｍカラム、ヘプタン−エタノール（９４：６ｖ／ｖ）の移動相で溶出。
【０４３４】
実施例３３Ａ（１０．２ｍｇ）；清澄な油；分取ＨＰＬＣ保持時間１５．９〜１６．３分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６（ｄ，１Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），５．９−５．７（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１Ｈ），４．１−４．０（ｍ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．７−３．６（ｍ，１Ｈ），３．２−３．０（ｍ，１Ｈ），２．８（ｔ，２Ｈ），２．８−２．６（ｍ，１Ｈ），２．３−２．１（ｍ，１Ｈ），２．０−１．８（ｍ，２Ｈ），１．８−１．７（ｂｒ，１Ｈ），１．６−１．５（ｍ，２Ｈ），１．４−１．２（ｍ，６Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４５２．０（Ｍ＋Ｎａ）．
【０４３５】
実施例３３Ｂ（２４．０ｍｇ）；清澄な油；分取ＨＰＬＣ保持時間１４．２〜１４．６分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６（ｄ，１Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），５．９−５．７（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１Ｈ），４．１−４．０（ｍ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．７−３．６（ｍ，１Ｈ），３．２−３．０（ｍ，１Ｈ），２．８（ｔ，２Ｈ），２．８−２．６（ｍ，１Ｈ），２．３−２．１（ｍ，１Ｈ），２．０−１．８（ｍ，２Ｈ），１．８−１．７（ｂｒ，１Ｈ），１．６−１．５（ｍ，２Ｈ），１．４−１．２（ｍ，６Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４５２．０（Ｍ＋Ｎａ）．
【０４３６】
ステップＤ１：５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例３３Ｃ）の調製
【化２７６】
2019163300.tif 000293
１０．０ｍｇの清澄な油；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４０（溶媒系：９０：１０：１ｖ／ｖ  ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．７（ｄ，１Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），５．９−５．８（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１Ｈ），４．１−４．０（ｍ，１Ｈ），３．７−３．５（ｍ，１Ｈ），３．２−３．０（ｍ，１Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），２．８−２．６（ｍ，１Ｈ），２．３−２．１（ｍ，１Ｈ），２．０−１．８（ｍ，２Ｈ），１．８−１．０（ｍ，９Ｈ），０．８（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４３８．０（Ｍ＋Ｎａ）（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ４１４．２（Ｍ−１）．
【０４３７】
ステップＤ２：５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例３３Ｄ）の調製
【化２７７】
2019163300.tif 000294
１０．０ｍｇの清澄な油；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４０（溶媒系：９０：１０：１ｖ／ｖ  ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．７（ｄ，１Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），５．９−５．８（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１Ｈ），４．１−４．０（ｍ，１Ｈ），３．７−３．５（ｍ，１Ｈ），３．２−３．０（ｍ，１Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），２．８−２．６（ｍ，１Ｈ），２．３−２．１（ｍ，１Ｈ），２．０−１．８（ｍ，２Ｈ），１．８−１．０（ｍ，９Ｈ），０．８（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４３８．０（Ｍ＋Ｎａ）（ＥＳＩ
−）ｍ／ｚ  ４１４．２（Ｍ−１）．
【０４３８】
実施例３４Ｃ
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸
【化２７８】
2019163300.tif 000295
【０４３９】
実施例３５Ａ〜３５Ｄ
ステップＡ、Ｂ、及びＣ：メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例３５Ａ）及びメチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例３５Ｂ）の調製
【化２７９】
2019163300.tif 000296
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレートを、実施例２８、ステップＡ及びＢに記載される方法により調製し、但し、ステップＡで（Ｓ）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ））の代わりに（Ｓ）−ジメチル（２−オキソ−３−フェニルブチル）ホスホネート（１５ｊｂ）を使用した。
【０４４０】
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレートを、実施例２８、ステップＡ及びＢに記載される方法により調製し、但し、ステップＡで（Ｓ）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ））の代わりに（Ｓ）−ジメチル（２−オキソ−３−フェニルブチル）ホスホネート（１５ｊｂ）を使用した。
【０４４１】
分取ＨＰＬＣによる分離後、実施例３５Ａ及び実施例３５Ｂの純ジアステレオマーが単離された。
【０４４２】
Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｓｅｍｉ  Ｐｒｅｐ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ２５０×１０ｍｍ、紫外検出器２１０ｎｍ；移動相９０：１０ヘプタン−エタノール、流量２１．２ｍＬ／分。
【０４４３】
実施例３５Ａ（ピーク２）：４ｍｇ；無色の油；ＨＰＬＣ保持時間２１分；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２３（溶媒系：３５：６５ｖ／ｖ  酢酸エチル−ヘプタン）。
【０４４４】
実施例３５Ｂ（ピーク１）：９ｍｇ；無色の油；ＨＰＬＣ保持時間１６分；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２３（溶媒系：３５：６５ｖ／ｖ  酢酸エチル−ヘプタン）。
【０４４５】
ステップＤ１：５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例３５Ｃ）の調製
【化２８０】
2019163300.tif 000297
１．８ｍｇ（４６％）；無色の油；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３５（溶媒系：５５：４５：１ｖ／ｖ  酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ４４８．２（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．１６（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．４９，１５．３８Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．１５，１５．７５Ｈｚ，１Ｈ），３．２６−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８１−２，５８（ｍ，５Ｈ），１．９３−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．４８（ｍ，４Ｈ），０．９５−０．８５（ｍ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  −１０４．３（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０７．２（ｄｄｄ，１Ｆ）．
【０４４６】
ステップＤ２：５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例３５Ｄ）の調製
【化２８１】
2019163300.tif 000298
８．７ｍｇ（１００％非純粋生成物）；無色の油；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３５（溶媒系：５５：４５：１ｖ／ｖ  酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ４４８．２（Ｍ−Ｈ）−．
【０４４７】
実施例３６Ａ〜３６Ｄ
ステップＡ、Ｂ、及びＣ：メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例３６Ａ）及びメチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例３６Ｂ）の調製
【化２８２】
2019163300.tif 000299
メチル５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレートを、実施例２８、ステップＡ及びＢに記載される方法により調製し、但し、ステップＡで（Ｓ）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ））の代わりに（Ｓ）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−４−フェニルブチル）ホスホネート（１５ｋｂ（ｉ））を使用した。
【０４４８】
ステップＣ：分取ＨＰＬＣによる分離後、実施例３６Ａ及び実施例３６Ｂの純ジアステレオマーが単離された；Ｇｉｌｓｏｎ分取機器；紫外検出器２１０ｎｍ；Ｌｕｎａ  ｓｉｌｉｃａ  ５μ  ２１．２×２５０ｍｍカラム；ヘプタン−エタノール（９６：４ｖ／ｖ）の移動相、２１．２ｍＬ／分。
【０４４９】
実施例３６Ａ（３９ｍｇ）；清澄な油；ＨＰＬＣ保持時間３６分；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．１８（溶媒系：３５：６５ｖ／ｖ  酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５００（Ｍ＋Ｎａ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．５９（ｄ，Ｊ＝４．０３  Ｈ，ｚ１Ｈ），７．２７−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝３．９０Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．４１，１５．２０Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．３４，１５．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｔｔ，Ｊ＝４．１７，８．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｔｄ，Ｊ＝６．５０，１３．３７Ｈｚ，１Ｈ），２．９４−２．７１（ｍ，５Ｈ），２．３６−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．８２（ｍ，３Ｈ），０．７６（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  −１０４．４（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０７．２（ｄｄｄ，１Ｆ）．
【０４５０】
実施例３６Ｂ（１２０ｍｇ）；無色の油；ＨＰＬＣ保持時間３４分；Ｒｆ０．２３（溶媒系：３５：６５ｖ／ｖ  酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５００（Ｍ＋Ｎａ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６０（ｄ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，１Ｈ
），７．３０−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝３．５０Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．９４，１５．２０Ｈｚ，１Ｈ），５．５４−５．４６（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．００（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．７０（ｍ，５Ｈ），２．３６−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．８１（ｍ，３Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  −１０４．５（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０７．２（ｄｄｄ，１Ｆ）．
【０４５１】
ステップＤ１：５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例３６Ｃ）の調製
【化２８３】
2019163300.tif 000300
３０ｍｇ（９７％）、無色の油；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２３（溶媒系：５０：５０：１ｖ／ｖ／ｖ  酢酸エチル−ヘプタン−酢酸；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ４６２．１（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．５６（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝４．１２，８．３３Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．２３，１５．３８Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．３４，１５．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｔｔ，Ｊ＝４．１２，８．３３Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｔ，Ｊ＝１．１０，６．０４Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．６１（ｍ，５Ｈ），２．３６−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．８２（ｍ，３Ｈ），０．７７（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  −１０４．３（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０７．２（ｄｄｄ，１Ｆ）；［α］Ｔλ＝α／ｃｌ，［α］２１．９Ｄ＝０．０２５／（０．０１５０１ｇ／２ｍＬ）（０．５）＝＋６．６６（ｃ＝０．７５，ＣＨＣｌ３）．
【０４５２】
ステップＤ２：５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例３６Ｄ）の調製
【化２８４】
2019163300.tif 000301
６８ｍｇ、無色の油；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２５６（溶媒系：５０：５０：１ｖ／ｖ／ｖ
酢酸エチル−ヘプタン−酢酸；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ４６２．１（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．５７（ｄ，Ｊ＝３．６６  １Ｈ，Ｈｚ），７．３０−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．９４，１５．２０Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．３４，１５．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．６９（ｍ，５Ｈ），２．３７−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．８１（ｍ，３Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  −１０４．４（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０７．２（ｄｄｄ，１Ｆ）；［α］Ｔλ＝α／ｃｌ，［α］２１．９Ｄ＝−０．１４２／（０．０１８３８ｇ／１．５ｍＬ）（０．５）＝−２３．１７（ｃ＝１．２２，ＣＨＣｌ３）．
【０４５３】
実施例３７Ａ〜３７Ｄ
ステップＡ、Ｂ、及びＣ：メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例３７Ａ）及びメチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例３７Ｂ）の調製
【化２８５】
2019163300.tif 000302
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレートを、実施例２８、ステップＡ及びＢに記載される方法により調製し、但し、ステップＡで（Ｓ）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ））の代わりに（Ｓ）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−５−フェニルペンチル）ホスホネート（１５ｌｂ（ｉ））を使用した。
【０４５４】
ステップＣ：分取ＨＰＬＣによる分離後、実施例３７Ａ及び実施例３７Ｂの純ジアステレオマーが単離された；Ｇｉｌｓｏｎ分取機器；紫外検出器２１０ｎｍ；Ｌｕｎａ  ｓｉｌｉｃａ  ５μ  ２１．２×２５０ｍｍカラム；ヘプタン−エタノール（９６：４ｖ／ｖ）の移動相、２１．２ｍＬ／分。
【０４５５】
実施例３７Ａ（３５ｍｇ）：無色の油として；ＨＰＬＣ保持時間１９分；ＴＬＣ  Ｒｆ
０．１８（溶媒系：３５：６５ｖ／ｖ  酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５１４．２（Ｍ＋Ｎａ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６１（ｄ，Ｊ＝３．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝３．８３Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．５９，１５
．３８Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．３４，１５．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｔｔ，Ｊ＝４．２１，８．２４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．６７（ｍ，５Ｈ），２．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝６．５９，９．９８，１３．８２Ｈｚ，１Ｈ），２．３４−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．２３（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  −１０４．４（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０７．１（ｄｄｄ，１Ｆ）．
【０４５６】
実施例３７Ｂ（１６４ｍｇ）：無色の油；ＨＰＬＣ保持時間１６分；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２２（溶媒系：３５：６５ｖ／ｖ  酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ
５１４．２（Ｍ＋Ｎａ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６１（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１０（ｍ，５Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝３．９７Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．９４，１５．２０Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．３４，１５．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．８２（ｍ，３Ｈ），３．５９−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１．４６，５．７７，７．８７，１３．８２Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−２．６５（ｍ，５Ｈ），２．６１−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄｔｄ，１Ｈ），２．００−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．５９（ｄｔｔ，１Ｈ），１．４３−１．３２（ｍ，１Ｈ），０．９５−０．９０（ｍ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  −１０４．６（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０７．１（ｄｄｄ，１Ｆ）．
【０４５７】
ステップＤ１：５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例３７Ｃ）の調製
【化２８６】
2019163300.tif 000303
２１ｍｇ（８１％）、無色の油；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２４（溶媒系：５０：５０：１ｖ／ｖ／ｖ  酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ４７７．５６（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．５７（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１０（ｍ，５Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝３．８８Ｈｚ，１Ｈ），５．８８−５．８０（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．１５，１５．３８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｔｔ，Ｊ＝４．２１，８．４２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．６７（ｍ，５Ｈ），２．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝６．５９，９．８０，１３．６４Ｈｚ，１Ｈ），２．３４−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．２８（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  −１０４．５（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０７．２（ｄｄｄ，１Ｆ）；［α］Ｔλ＝α／ｃｌ，［α］２１．９Ｄ＝−０．０４９／（０．０１５８ｇ／１．５ｍＬ）（０．５）＝−９．３０（ｃ＝１．０５，ＣＨＣｌ３）．
【０４５８】
ステップＤ２：５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例３７Ｄ）の調製
【化２８７】
2019163300.tif 000304
６４ｍｇ（４３％）；無色の油；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２４（溶媒系：５０：５０：１ｖ／ｖ／ｖ  酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ４７７．５６（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．５８（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１０（ｍ，５Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．１３，１５．３８Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．３４，１５．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔｔ，Ｊ  ４．３５，８．２８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．６５（ｍ，５Ｈ），２．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝６．４１，９．８９，１３．７３Ｈｚ，１Ｈ），２．３２−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．６４−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．３２（ｍ，１Ｈ），０．９７−０．８８（ｍ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  −１０４．４（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０７．１（ｄｄｄ，１Ｆ）；［α］Ｔλ＝α／ｃｌ，［α］２１．９Ｄ＝−０．１７０／（０．０１５５６ｇ／１．５ｍＬ）（０．５）＝−３２．７５５（ｃ＝１．０４，ＣＨＣｌ３）．
【０４５９】
実施例３８Ａ〜３８Ｄ
ステップＡ、Ｂ、及びＣ：メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例３８Ａ）及びメチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例３８Ｂ）の調製
【化２８８】
2019163300.tif 000305
メチル５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレートを、実施例２８、ステップＡ及びＢに記載される方法により調製し、但し、ステップＡで（Ｓ）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ））の代わりに（Ｓ）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−７−フェニルヘプチル）ホスホネート（１５ｎｂ（ｉ））を使用した。
【０４６０】
ステップＣ：分取ＨＰＬＣによる分離後、実施例３８Ａ及び実施例３８Ｂの純ジアステレオマーが単離された。
【０４６１】
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００分取機器；紫外検出器２１０ｎｍ；Ｌｕｎａ  ｓｉｌｉｃａ
５μ  ２１．２×２５０ｍｍカラム；ヘプタン−エタノール（９６：４ｖ／ｖ）の移動相、２１．２ｍＬ／分。
【０４６２】
実施例３８Ａ（６１ｍｇ）；清澄な油；ＨＰＬＣ保持時間２９分；Ｒｆ０．２２（溶媒系：３５：６５ｖ／ｖ  酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５４２．２（Ｍ＋Ｎａ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６１（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．５９，１５．３８Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．１５，１５．３８  １Ｈ，Ｈｚ），４．３０−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．７３（ｍ，３Ｈ），２．６５−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．３６（ｍ，５Ｈ），１．３５−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．０４（ｍ，１Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ  ３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  −１０４．４（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０７．２（ｄｄｄ，１Ｆ）．
【０４６３】
実施例３８Ｂ（２２２ｍｇ）；無色の油；ＨＰＬＣ保持時間３４分；Ｒｆ０．２６（溶媒系：３５：６５ｖ／ｖ  酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５４２．２（Ｍ＋Ｎａ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６２（ｄ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．０９（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝３．９４Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．１３，１５．３８Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．３４，１５．５６Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．６８（ｍ，３Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ），２．３２−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．４７（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．２４（ｍ，４Ｈ），１．１１−０．９９（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  −１０４．５（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０７．２（ｄｄｄ，１Ｆ）．
【０４６４】
ステップＤ１：５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例３８Ｃ）の調製
【化２８９】
2019163300.tif 000306
２８ｍｇ、無色の油；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２１（溶媒系：５０：５０：１ｖ／ｖ／ｖ  酢酸エチル−ヘプタン−酢酸；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ５０４．１（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．５８（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．０９（ｍ，５Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝３．９９Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．５９，１５．０１Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．１５，１５．３８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．０７Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｄｔ，Ｊ＝３．８４，７．６０Ｈｚ，２Ｈ），２．３５−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．３７（ｍ，５Ｈ），１．３４−１．２２（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．０４（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  −１００．５（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０３．２（ｄｄｄ，１Ｆ）；［α］Ｔλ＝α／ｃｌ，［α］２１．９Ｄ＝−０．０３２／（０．０１６１７ｇ／１．５ｍＬ）（０．５）＝−５．９３７（ｃ＝１．０８，ＣＨＣｌ３）．
【０４６５】
ステップＤ２：５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例３８Ｄ）の調製
【化２９０】
2019163300.tif 000307
１７０ｍｇ（８８％）、無色の油；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．１９（溶媒系：５０：５０：１ｖ／ｖ／ｖ  酢酸エチル−ヘプタン−酢酸；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ５０４．１（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．５８（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．０９（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．１３，１５．３８Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，１５．３８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔｔ，Ｊ＝４．２６，８．３８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｔ，Ｊ＝１．４６，４．７６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．６７（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｄｔｄ，１Ｈ），２．０３−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．２６（ｍ，６Ｈ），１．１２−０．８９（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  −１０４．４（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０７．２（ｄｄｄ，１Ｆ）；［α］Ｔλ＝α／ｃｌ，［α］２１．９Ｄ＝−０．１３４／（０．０１７ｇ／２ｍＬ）（０．５）＝−３１．５３（ｃ＝０．８５，ＣＨＣｌ３）．
【０４６６】
実施例３９Ａ〜３９Ｄ
ステップＡ、Ｂ、及びＣ：メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例３９Ａ）及びメチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例３９Ｂ）の調製
【化２９１】
2019163300.tif 000308
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレートを、実施例２８、ステップＡ及びＢに記載される方法により調製し、但し、ステップＡで（Ｓ）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ））の代わりに（Ｓ）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−８−フェニルオクチル）ホスホネート（１５ｏｂ（ｉ））を使用した。
【０４６７】
ステップＣ：分取ＨＰＬＣによる分離後、実施例３９Ａ及び実施例３９Ｂの純ジアステレオマーが単離された。
【０４６８】
Ｇｉｌｓｏｎ分取機器；紫外検出器２１０ｎｍ；Ｌｕｎａ  ｓｉｌｉｃａ  ５μ  ２１．２×２５０ｍｍカラム；ヘプタン−エタノール（９６：４ｖ／ｖ）の移動相、２１．２ｍＬ／分。
【０４６９】
実施例３９Ａ：４６ｍｇ；無色の油；ＨＰＬＣ保持時間２２．５分；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２４（溶媒系：３５：６５ｖ／ｖ  酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ
５５６．２（Ｍ＋Ｎａ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６２（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝３．８６Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．５９，１５．３８Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．１５，１５．３８Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．７３（ｍ，３Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｄｔｄ，１Ｈ），２．０１−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５１（ｍ，３Ｈ），１．４４−１．２１（ｍ，６Ｈ），１．０３（ｑ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  −１０４．４（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０７．２（ｄｄｄ，１Ｆ）．
【０４７０】
実施例３９Ｂ：２１１ｍｇ；無色の油；ＨＰＬＣ保持時間１９分；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２７（溶媒系：３５：６５ｖ／ｖ  酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５５６．２（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０４７１】
ステップＤ１：５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例３９Ｃ）の調製
【化２９２】
2019163300.tif 000309
３ｍｇ（８％）；無色の油；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．１３（溶媒系：５０：５０：１ｖ／ｖ／ｖ  酢酸エチル−ヘプタン−酢酸；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ５１８．２（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．５１（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．０８（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄｄ，Ｊ＝６．５９，１５．３８Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．１５，１５．３８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｔｔ，Ｊ＝４．１７，８．４７Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．１７−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．７１（ｍ，３Ｈ），２．６５−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．２０（ｍ，９Ｈ），１．１２−１．０１（ｍ，１Ｈ），０．８９−０．８２（ｍ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  −１０４．４（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０７．２（ｄｄｄ，１Ｆ）．
【０４７２】
ステップＤ２：５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例３９Ｄ）の調製
【化２９３】
2019163300.tif 000310
９０ｍｇ（４６％）；無色の油；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２（溶媒系：５０：５０：１ｖ／ｖ／ｖ  酢酸エチル−ヘプタン−酢酸；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ５１８．２（Ｍ−Ｈ）−；［α］Ｔλ＝α／ｃｌ，［α］２１．９Ｄ＝−０．１７７／（０．０２６ｇ／２ｍＬ）（０．５）＝−２７．２３°（ｃ＝１．３，ＣＨＣｌ３）．
【０４７３】
実施例９２
トランスフェクトＨＥＫ−２９３細胞におけるヒトプロスタノイドＥＰ４受容体のアゴニスト部位に対する化合物の親和性を評価するための放射性リガンド結合アッセイ
アッセイ容量及びフォーマット：９６ウェルプレートで２００μｌ
１０ｍＭ  ＭＥＳ／ＫＯＨ（ｐＨ６．０）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び１ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する緩衝液中において試験化合物の存在下又は非存在下、細胞膜ホモジネート（２０μｇタンパク質）を０．５ｎＭ［３Ｈ］ＰＧＥ２と共に２２℃で１２０分間インキュベートする。
【０４７４】
１０μＭ  ＰＧＥ２の存在下で非特異的結合を決定する。
【０４７５】
インキュベーション後、９６試料セルハーベスター（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ、Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して、真空下、０．３％ＰＥＩに予浸したガラス繊維フィルタ（ＧＦ／Ｂ、Ｐａｃｋａｒｄ）に試料を通して素早くろ過し、氷冷５０ｍＭトリス−ＨＣｌで数回リンスする。フィルタを乾燥させ、次にシンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ０、Ｐａｃｋａｒｄ）を使用してシンチレーションカウンター（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ、Ｐａｃｋａｒｄ）で放射能を計数する。
【０４７６】
標準参照化合物はＰＧＥ２であり、これは実験毎にいくつかの濃度で試験され、そのＩＣ５０を計算する競合曲線が作成される。
【０４７７】
実施例９３
機能的細胞アッセイ（ＳＴＥＰプレートフォーマット）
ＥＰ２又はＥＰ４アゴニストに関するＳＥＡＰ活性アッセイ及びｃＡＭＰレベルアッセイの両方を、ラットＥＰ２又はＥＰ４受容体及び分泌アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ：ｓｅｃｒｅｔｅｄ  ａｌｋａｌｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ）レポーターコンストラクトの両方で被覆されたＥＰ２／ＥＰ４  ＳＴＥＰ（Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌ（表面トランスフェクション及び発現プロトコル））プレート（Ｏｒｉｇｉｎｕｓ（登録商標）供給）で実施した。ＳＴＥＰ複合体上で成長した細胞は、細胞表面にＥＰ２又はＥＰ４を発現し得る。アゴニストがＥＰ２又はＥＰ４に結合すると、シグナル伝達カスケードが惹起され、ｃＡＭＰの一過性の増加及び細胞培養培地中に分泌されるＳＥＡＰの発現の増加が生じる。次にＥＬＩＳＡアッセイによってｃＡＭＰレベルを測定し、ルミネセンスベースのアルカリホスファターゼ基質によってＳＥＡＰ活性を測定した。
【０４７８】
ＥＰ２／ＥＰ４アゴニストに関するＳＥＡＰ活性アッセイの手順
１．０．５％ＦＢＳを含有する低血清培地２００μｌ中４０，０００〜８０，０００細胞／ウェルの密度でＥＰ２又はＥＰ４  ＳＴＥＰプレートに細胞を播く。プレートを５％ＣＯ２の３７℃インキュベーターに置き、一晩インキュベートする。
２．１６〜１８時間インキュベートした後、各ウェルから培養培地を吸引する。
３．種々の濃度の試験化合物を含有する培養培地２００μｌを、割り当てたウェルに添加する。各試験化合物につき、最も高い１０μＭから始めて最も低い０．０１ｐＭまでの少なくとも８つの濃度を試験した。さらに、各濃度につきトリプリケートとした。試験化合物と並行してＰＧＥ２曲線（濃度は最低から最高まで、０ｐＭ、０．３８４ｐＭ、１．９２ｐＭ、９．６ｐＭ、４８ｐＭ、２４０ｐＭ、１２００ｐＭ、及び６０００ｐＭ）を常に実行した。
４．試験化合物及びＰＧＥ２で刺激して６〜８時間後、各ウェルから１０μｌの培養培地を、９６ウェル全面黒色プレートの対応するウェルに移した。プレートを蓋で覆う。
５．試料を６５℃で３０分間加熱することにより、内因性アルカリホスファターゼを不活性化する。
６．５０μｌのルミネセンスベースのアルカリホスファターゼ基質（Ｍｉｃｈｉｇａｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、ＬＬＣ、カタログ番号ＳＡＰ４５０１０１）を各ウェルに添加する。
７．各ウェルからのルミネセンスシグナルを読み取ることにより、ＳＥＡＰ活性を測定する。
８．ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５を使用してデータを分析し、ＰＧＥ２及び各試験化合物のＥＣ５０を計算した。
【０４７９】
ＥＰ２／ＥＰ４アゴニストに関するｃＡＭＰアッセイの手順
１．０．５％ＦＢＳを含有する低血清培地２００μＬ中４０，０００〜８０，０００細胞／ウェルの密度でＥＰ２又はＥＰ４  ＳＴＥＰプレートに細胞を播く。プレートを５％ＣＯ２の３７℃インキュベーターに置き、一晩インキュベートする。
２．１６〜１８時間インキュベートした後、各ウェルから培養培地を吸引する。
３．５００μＭ  ＩＢＭＸ（ｃＡＭＰホスホジエステラーゼの阻害薬）及び種々の濃度の試験化合物を含有する培養培地２００μｌを、割り当てたウェルに添加する。各試験化合物につき、最も高い１０μＭから始めて最も低い０．０１ｐＭまでの少なくとも８つの濃度を試験した。さらに、各濃度につきトリプリケートとした。試験化合物と並行してＰＧＥ２曲線（濃度は最低から最高まで、０ｐＭ、０．３８４ｐＭ、１．９２ｐＭ、９．６ｐＭ、４８ｐＭ、２４０ｐＭ、１２００ｐＭ、及び６０００ｐＭ）を常に実行した。
４．細胞を細胞培養インキュベーターで３０分間インキュベートする。
５．プレートを１，０００×ｒｐｍで１０分間遠心する。
６．上清を吸引する。
７．１００μＬのＥＩＡアッセイ緩衝液を各ウェルに添加し、蓋をしたプレートを−８０℃のフリーザーに入れる。試料を−８０℃で少なくとも１時間凍結する。
８．プレートを−８０℃のフリーザーから取り出し、室温に放置して完全に解凍する。
９．プレートを１，０００×ｒｐｍで１０分間遠心する。
１０．Ｃａｙｍａｎ  ｃｈｅｍｉｃａｌ、商品番号５８１００１からのＥＬＩＳＡアッセイキットを使用して、ｃＡＭＰレベル測定のため各ウェルから５０μｌの上清を取り出す。
１１．ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５を使用してデータを分析し、ＰＧＥ２及び各試験化合物のＥＣ５０を計算した。
【０４８０】
受容体に対するＥＰ２／ＥＰ４アゴニストの特異性
受容体アゴニスト特異性について、細胞を化合物を伴いＥＰ２特異的アンタゴニストＡ
Ｈ−６８０９又はＥＰ４特異的アンタゴニストＬ−１６１，９８２と共にインキュベートすることにより、ＳＥＡＰ又はｃＡＭＰ機能アッセイにおいて有効性を示す化合物が確認された。ＥＰ２又はＥＰ４のいずれかに対してアゴニスト活性を示した化合物は、それらの受容体特異的アンタゴニストと共にインキュベートしたときに刺激効果が低下した場合に特異的である。
【０４８１】
【表１７】
2019163300.tif 000311
【０４８２】
【表１８】
2019163300.tif 000312
【０４８３】
【表１９】
2019163300.tif 000313
【０４８４】
【表２０】
2019163300.tif 000314
【０４８５】
【表２１】
2019163300.tif 000315
【０４８６】
【表２２】
2019163300.tif 000316
【０４８７】
【表２３】
2019163300.tif 000317
【０４８８】
【表２４】
2019163300.tif 000318
【０４８９】
【表２５】
2019163300.tif 000319
【０４９０】
【表２６】
2019163300.tif 000320
【０４９１】
【表２７】
2019163300.tif 000321
【０４９２】
【表２８】
2019163300.tif 000322
【０４９３】
【表２９】
2019163300.tif 000323
【０４９４】
【表３０】
2019163300.tif 000324
【０４９５】
【表３１】
2019163300.tif 000325
【０４９６】
【表３２】
2019163300.tif 000326
【０４９７】
【表３３】
2019163300.tif 000327
【０４９８】
【表３４】
2019163300.tif 000328
【０４９９】
【表３５】
2019163300.tif 000329
【０５００】
【表３６】
2019163300.tif 000330
【０５０１】
【表３７】
2019163300.tif 000331
【０５０２】
【表３８】
2019163300.tif 000332
【０５０３】
【表３９】
2019163300.tif 000333
【０５０４】
【表４０】
2019163300.tif 000334
【０５０５】
【表４１】
2019163300.tif 000335
【０５０６】
【表４２】
2019163300.tif 000336
【０５０７】
【表４３】
2019163300.tif 000337
【０５０８】
【表４４】
2019163300.tif 000338
【０５０９】
【表４５】
2019163300.tif 000339
【０５１０】
【表４６】
2019163300.tif 000340
【０５１１】
【表４７】
2019163300.tif 000341
【０５１２】
【表４８】
2019163300.tif 000342
【０５１３】
【表４９】
2019163300.tif 000343
【０５１４】
【表５０】
2019163300.tif 000344
【０５１５】
【表５１】
2019163300.tif 000345
【０５１６】
【表５２】
2019163300.tif 000346
【０５１７】
【表５３】
2019163300.tif 000347
【０５１８】
【表５４】
2019163300.tif 000348
【０５１９】
【表５５】
2019163300.tif 000349
【０５２０】
【表５６】
2019163300.tif 000350
【０５２１】
実施例９４
実施例２Ｃによる頭蓋冠骨欠損の加速治癒
ラット頭蓋冠欠損モデルは広く使用されているモデルであり、これによって治療薬剤が骨形成を誘導する能力が評価される（Ａｇｈａｌｏｏ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ＮＥＬＬ１  ａｎｄ  ｂｏｎｅ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ−２  ｏｎ  ｃａｌｖａｒｉａｌ  ｂｏｎｅ  ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ（ＮＥＬＬ１及び骨形成タンパク質２が頭蓋冠骨再生に及ぼす効果）」，Ｊ．Ｏｒａｌ  Ｍａｘｉｌｌｏｆａｃ．Ｓｕｒｇ．２０１０：６８：３００−３０８；Ｍａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｒｅｐａｉｒ  ｏｆ  ｃａｌｖａｒｉａｌ  ｎｏｎｕｎｉｏｎｓ  ｂｙ  ｏｓｔｅｏｇｅｎｉｎ，ａ  ｂｏｎｅ−ｉｎｄｕｃｔｉｖｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ（骨誘導タンパク質オステオゲニンによる頭蓋冠偽関節の修復）」，Ｐｌａｓｔ．Ｒｅｃｏｎｓｔｒ．Ｓｕｒｇ．１９９０：８６：６２３−３０）。
【０５２２】
雌性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットの頭蓋から骨穿孔器によって骨を取り除くことにより、骨欠損を作り出す（頭蓋欠損）。頭蓋欠損は直径２．６ｍｍであり、頭蓋は約１ｍｍ厚さである。欠損に約２ｍｍ厚さのマトリックスを塗布する。このようにして各欠損の投与量がπ×ｒ２×マトリックス厚さ＝３．１４×１．３２×２＝１０．６１μｌと計算され、これを用量計算のため１１μｌに丸める。
【０５２３】
実施例２Ｃをリン酸カルシウムセメント内に送り込んで硬化させ、リン酸カルシウムセメントは薬物の負荷及び硬化後に微粉末に粉砕し、１：８（重量／容積）の比で脱灰骨基質に懸濁する。実施例２Ｃは、各群５匹のラットにより７つの用量で試験する。これらは、３、１０、３０、１００及び３００μｇ／ｍｌ並びに１及び３ｍｇ／ｍｌである。薬物を含有しない投与マトリックス（ビヒクル）で処置した陰性対照群並びに５０μｇ／ｍｌ組換えヒト骨形成タンパク質２（ＢＭＰ−２）で処置した陽性対照群もまた、本研究に含められる。
【０５２４】
リン酸カルシウムセメント粉末は、α−トリリン酸カルシウム、β−トリリン酸カルシウム及びヒドロキシアパタイトの組み合わせ；リン酸二カルシウム及びリン酸テトラカルシウムの組み合わせ；又は市販のリン酸カルシウムセメントであってもよい。記載される研究では、Ｕｒｉｓｔ  ＆  Ｄｏｗｅｌｌの方法を用いて、市販のヒト脱灰骨基質であるＲＴＩ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ（Ａｌａｃｈｕａ，ＦＬ）により製造されるＰｕｒｏｓ脱灰骨基質パテが使用される。脱灰骨基質はまた、Ｕｒｉｓｔ  ＆  Ｄｏｗｅｌｌ（「Ｉｎｄｕｃｔｉｖｅ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｕｍ  ｆｏｒ  Ｏｓｔｅｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  Ｐｅｌｌｅｔｓ  ｏｆ  Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｂｏｎｅ  Ｍａｔｒｉｘ（粒子状骨基質のペレットにおける骨形成のための誘導性基層）」，Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．Ｒｅｌａｔ．Ｒｅｓ．，１９６８，６１，６１−７８）により記載される方法によって作製することもできる。
【０５２５】
投薬溶液は、１．５ｍｇのニートな実施例２Ｃを３００μｌの１００％エタノールに溶解することにより作製される５ｍｇ／ｍｌの実施例２Ｃ原液から作製する。
【０５２６】
単一の欠損の投薬容量は１１μｌである。従って、５匹のラットの各群につき総治療容量は５５μｌである。リン酸カルシウムセメントと容量との比は１：８であり、従って５匹のラットの各群につき６．８ｍｇのリン酸カルシウムセメントを使用した。
【０５２７】
投薬溶液は、以下の表に示す容量を用いて、エタノールに溶解した５ｍｇ／ｍｌの実施例２Ｃを６．８ｍｇのリン酸カルシウムセメントに添加することにより作製した。１０μｇ／ｍｌの用量及び３μｇ／ｍｌの用量は５ｍｇ／ｍｌ原液から直接は作製せず、それぞれ５．５μｌのさらなる１：５０希釈原液及び３．３μｌの１：１００希釈原液で作製した。
【０５２８】
【表５７】
2019163300.tif 000351
【０５２９】
エタノールを排気させた後、セメントを硬化用溶液で湿潤させ、セメントが硬化し始めるに伴い１分間完全に混合する。実施例２Ｃを含有しないリン酸カルシウムセメントもまた、ビヒクル群及びＢＭＰ−２群用に作製する。セメント−薬物混合物を一晩室温で硬化させた後、乳鉢と乳棒で粉砕して微粉にする。
【０５３０】
粉砕後、５５μｌの脱灰骨基質（ＤＢＭ）にセメントを加え、２つのへらを使用して完全に混合する。セメント−ＤＢＭ混合物を等しい厚さの単一長さの材料に丸め、ガイドとして定規を使用して５つの等しい長さの断片に切断する。セメントをＤＢＭと混合してから４時間以内に投与マトリックスを被験動物に入れる。
【０５３１】
骨欠損は作成直後に、薬物を含有しないか、５０μｇ／ｍｌ  ＢＭＰ−２を含有するか、或いは一定の濃度の実施例２Ｃを含有する投与マトリックスで充填する。手術野を閉じて縫合し、動物を回復させる。治療開始から８週間後、各ラットをイソフルランで麻酔し、コーンビーム歯科用ＣＴスキャナ（Ｖａｔｅｃｈ  Ｐａｘ−Ｄｕｏ３Ｄ）を使用して欠損範囲を画像化する。
【０５３２】
毎週測定する面積を第１週目の面積と比較し、修復の程度を以下の式により計算する：
（元の面積−現在の面積）／元の面積×１００
【０５３３】
治療８週間後の各群の平均修復を図１に示す。
【０５３４】
本発明の例及び実施形態の上記の記載は本質的に単に例示であり、従って、その変形例が本発明の趣旨及び範囲からの逸脱と見なされてはならない。
【図１】
2019163300.tif 000392
【手続補正書】
【提出日】令和1年6月21日(2019.6.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（９）の化合物：
【化１】
2019163300.tif 000393
式中、Ｒ４及びＲ５は、独立してＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；又はＲ４及びＲ５は、それらが結合する炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキニル、又はＬ３−Ｒ７であり；前記アリール及びヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ；及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されており； 
Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、又はＣ２〜Ｃ６アルキニレンであり；
Ｒ７は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；ここでＲ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【請求項２】
Ｒ４及びＲ５が、独立してＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ６が、フェニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキニル、又はＬ３−Ｒ７であり；前記フェニルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ；及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ７は、フェニルであり；ここでＲ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４が、メチルであり；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ６は、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＬ３−Ｒ７であり；
Ｌ３は、Ｃ３〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ７は、フェニルであり；
Ｒ１５が、メチル又はエチルである、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が、水素であり；
Ｒ５が、メチルであり；
Ｒ６が、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＬ３−Ｒ７であり；
Ｌ３が、Ｃ３〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ７が、フェニルであり；
Ｒ１５が、メチル又はエチルである、
請求項２に記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５３４】
本発明の態様には下記も含まれる。
態様１
骨粗鬆症、骨折、骨量減少を治療する、又は骨密度を増強する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉａ）の化合物
【化２９４】
2019163300.tif 000394
又はその薬学的に許容可能な塩を投与するステップを含む方法
［式中：
Ｌ１は、
ａ）Ｃ３〜Ｃ７アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７アルケニレン、又はＣ３〜Ｃ７アルキニレン（前記Ｃ３〜Ｃ７アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７アルケニレン、又はＣ３〜Ｃ７アルキニレンは、各々、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されている）；
ｂ）−（ＣＨ２）ｔ−Ｇ−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｔは０、１、又は２であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｔ＋ｐ＝０、１、２、３、又は４である）；又は
ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１３）−Ｇ２−（式中、ｎは１、２、３、４、又は５であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６である）
であり；
Ｇは、
【化２９５】
2019163300.tif 000395
であり；
Ｇ１は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＲ８であり；式中、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニルであり；
Ｇ２は、
【化２９６】
2019163300.tif 000396
であり；ここでＧ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ１は、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＨ２ＯＲ１０、ＳＯ３Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＰＯ（ＯＲ１０）２、又はテトラゾール−５−イルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はアリールであり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯＲ１２、ＯＲ１０、又はＳＯ２Ｒ１２であり；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１３は、存在する毎に、独立してＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｌ４は、−Ｃ（Ｒ２）２−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ３）−、−Ｃ≡Ｃ−、又は
【化２９７】
2019163300.tif 000397
であり；式中、Ｒ２及びＲ３は各々、Ｈ、ＣＨ３、フルオロ、又はクロロ（ｃｈｏｒｏ）であり；
Ｌ２は、−ＣＨ２−又は結合であり；
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、又はＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；又はＲ４及びＲ５は、それらが結合する炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、
【化２９８】
2019163300.tif 000398
を形成し；
Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキニル、又はＬ３〜Ｒ７であり；前記アリール及びヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ；及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されており；及び前記Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルケニル、及びＣ３〜Ｃ１０ハロアルキニルは、ＣＯＯＲ１０’、ＣＯＮＲ１０’Ｒ１１’、ＣＨ２ＯＲ１０’、ＳＯ３Ｒ１０’、ＳＯ２ＮＲ１０’Ｒ１１’、ＰＯ（ＯＲ１０’）２、及びテトラゾール−５−イルからなる群から選択される置換基で場合により置換されており；
Ｒ１０’は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はアリールであり；
Ｒ１１’は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯＲ１２’、ＯＲ１０’、又はＳＯ２Ｒ１２’であり；
Ｒ１２’は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン、−（ＣＨ２）ｍ−Ｇ３−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｇ４−（ＣＨ２）ｑ−、又は−Ｇ５−Ｃ≡Ｃ−であり、式中、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、及びＣ２〜Ｃ６アルキニレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されており；及び式中、ｍ及びｑは、各々独立して、０、１、２、又は３であり、且つｍ＋ｑ＝０、１、２、３、又は４であり；
Ｇ３は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＲ９であり；式中、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニルであり；
Ｇ４は
【化２９９】
2019163300.tif 000399
であり；ここでＧ４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されており；
Ｇ５は
【化３００】
2019163300.tif 000400
であり、ここでＧ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ７は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；ここでＲ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されており；
ｒは、０又は１であり；及び
ｓは、０又は１である］。
態様２
態様１に記載の方法であって、
Ｌ１が
ａ）Ｃ３〜Ｃ７アルキレン（前記Ｃ３〜Ｃ７アルキレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されている）；又は
ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−（式中、ｎは１、２、３、４、又は５であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６である）
であり；
Ｇ２が、
【化３０１】
2019163300.tif 000401
であり、式中、Ｇ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ１がＣＯＯＲ１０であり；及び
Ｒ１０がＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである、方法。
態様３
態様１に記載の方法であって、
【化３０２】
2019163300.tif 000402
が
【化３０３】
2019163300.tif 000403
であり；
Ｌ４が−−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ３）−であり；
Ｒ２及びＲ３が各々水素であり；
Ｒ４及びＲ５が、独立してＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ６が、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、又はＬ３−Ｒ７であり；
Ｌ３がＣ１〜Ｃ６アルキレン又はＣ２〜Ｃ６アルキニレンであり；前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレン及びＣ２〜Ｃ６アルキニレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されており；及び
Ｒ７がアリールであり、ここでＲ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されている、方法。
態様４
態様２に記載の方法であって、
【化３０４】
2019163300.tif 000404
が
【化３０５】
2019163300.tif 000405
であり；
Ｌ４が、−Ｃ（Ｒ２）２−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ３）−、−Ｃ≡Ｃ−、又は
【化３０６】
2019163300.tif 000406
であり；式中、Ｒ２及びＲ３は、各々、Ｈ、ＣＨ３、フルオロ、又はクロロであり；
Ｒ４及びＲ５が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、又はＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；又はＲ４及びＲ５は、それらが結合する炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ５シクロアルキルを形成し；
Ｒ６がアリール、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキニル、又はＬ３−Ｒ７であり；
Ｌ３がＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、又はＣ２〜Ｃ６アルキニレンであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、及びＣ２〜Ｃ６アルキニレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されており；及び
Ｒ７がアリールであり、ここでＲ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されている、方法。
態様５
態様４に記載の方法であって、
Ｌ４が
【化３０７】
2019163300.tif 000407
であり；
Ｒ４及びＲ５が、独立してＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ６が、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキニル、又はＬ３−Ｒ７であり；
Ｌ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、又はＣ２〜Ｃ６アルキニレンであり；前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、及びＣ２〜Ｃ６アルキニレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されており；及び
Ｒ７がアリールであり、ここでＲ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されている、方法。
態様６
態様５に記載の方法であって、
Ｒ４及びＲ５が、独立してＨ又はＣＨ３であり；
Ｒ６が、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、又はＬ３−Ｒ７であり；
Ｌ３がＣ１〜Ｃ６アルキレン又はＣ２〜Ｃ６アルキニレンであり；前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレン及びＣ２〜Ｃ６アルキニレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されており；及び
Ｒ７がアリールであり、ここでＲ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されている、方法。
態様７
態様６に記載の方法であって、
Ｌ１が
ａ）Ｃ３〜Ｃ７アルキレン；又は
ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（式中、ｎは２又は３である）
であり；
Ｇ２が、
【化３０８】
2019163300.tif 000408
であり；
Ｒ６が、プロピル、ブチル、ペンチル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、又はＬ３−Ｒ７であり；
Ｌ３が、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、プロピニレン、又はブチニレンであり；及び
Ｒ７がフェニルである、方法。
態様８
態様７に記載の方法であって、
Ｌ１が
ａ）ｎ−ヘキシレン；又は
ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（式中、ｎは２又は３である）
であり；
Ｇ２が、
【化３０９】
2019163300.tif 000409
であり；
Ｒ１がＣＯＯＲ１０であり；
Ｒ１０がＨ又はＣＨ３であり；
Ｒ６が、ｎ−ブチル、ブタ−２−イン−１−イル、ペンタ−２−イン−１−イル、ヘキサ−２−イン−１−イル、又はＬ３−Ｒ７であり；
Ｌ３が、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、又は−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−であり；及び
Ｒ７がフェニルである、方法。
態様９
態様５に記載の方法であって
Ｒ６が、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルケニル、又はＣ３〜Ｃ１０ハロアルキニルである、方法。
態様１０
態様５に記載の方法であって、
Ｒ６がＬ３−Ｒ７であり；
Ｌ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、又はＣ２〜Ｃ６アルキニレンであり；前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、及びＣ２〜Ｃ６アルキニレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されており；及び
Ｒ７がアリールであり、ここでＲ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されている、方法。
態様１１
態様５に記載の方法であって、
Ｌ１がＣ３〜Ｃ７アルキレンであり、前記Ｃ３〜Ｃ７アルキレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されている、方法。
態様１２
態様５に記載の方法であって、
Ｌ１が、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−であり、式中、ｎは１、２、３、４、又は５であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６であり；及び
Ｇ２が、
【化３１０】
2019163300.tif 000410
であり、ここでＧ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されている、方法。
態様１３
態様９に記載の方法であって、
Ｌ１がＣ３〜Ｃ７アルキレンであり、前記Ｃ３〜Ｃ７アルキレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されている、方法。
態様１４
態様９に記載の方法であって、
Ｌ１が、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−であり、式中、ｎは１、２、３、４、又は５であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６であり；及び
Ｇ２が、
【化３１１】
2019163300.tif 000411
であり、ここでＧ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されている、方法。
態様１５
態様１０に記載の方法であって、
Ｌ１がＣ３〜Ｃ７アルキレンであり、前記アルキレンは１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されている、方法。
態様１６
態様１０に記載の方法であって、
Ｌ１が、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−であり、式中、ｎは１、２、３、４、又は５であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６であり；及び
Ｇ２が、
【化３１２】
2019163300.tif 000412
であり、ここでＧ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されている、方法。
態様１７
態様１に記載の方法であって、
式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を投与するステップを含む方法
【化３１３】
2019163300.tif 000413
［式中：
Ｌ１は
ａ）Ｃ３〜Ｃ７アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７アルケニレン、又はＣ３〜Ｃ７アルキニレン（Ｃ３〜Ｃ７アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７アルケニレン、又はＣ３〜Ｃ７アルキニレンは、各々、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されている）；
ｂ）−（ＣＨ２）ｔ−Ｇ−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｔは０、１、又は２であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｔ＋ｐ＝０、１、２、３、又は４である）；又は
ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１３）−Ｇ２−（式中、ｎは１、２、３、４、又は５であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６である）
であり；
Ｇは、
【化３１４】
2019163300.tif 000414
であり；
Ｇ１は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＲ８であり、式中、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニルであり
Ｇ２は、
【化３１５】
2019163300.tif 000415
であり；ここでＧ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ１は、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＨ２ＯＲ１０、ＳＯ３Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＰＯ（ＯＲ１０）２、又はテトラゾール−５−イルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はアリールであり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯＲ１２、ＯＲ１０、又はＳＯ２Ｒ１２であり；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１３は、存在する毎に、独立してＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、又はＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；又はＲ４及びＲ５は、それらが結合する炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、
【化３１６】
2019163300.tif 000416
を形成し；
Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキニル、又はＬ３〜Ｒ７であり；前記アリール及びヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ；及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されており；及び前記Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルケニル、及びＣ３〜Ｃ１０ハロアルキニルは、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＨ２ＯＲ１０、ＳＯ３Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＰＯ（ＯＲ１０）２、及びテトラゾール−５−イルからなる群から選択される置換基で場合により置換されており；
Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン、−（ＣＨ２）ｍ−Ｇ３−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｇ４−（ＣＨ２）ｑ−、又は−Ｇ５−Ｃ≡Ｃ−であり；前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、及びＣ２〜Ｃ６アルキニレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されており；及び式中、ｍ及びｑは、各々独立して、０、１、２、又は３であり、且つｍ＋ｑ＝０、１、２、３、又は４であり；
Ｇ３は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＲ９であり；式中、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニルであり；
Ｇ４は
【化３１７】
2019163300.tif 000417
であり；ここでＧ４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されており；
Ｇ５は
【化３１８】
2019163300.tif 000418
であり、ここでＧ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ７は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；ここでＲ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されており；及び
ｒは０又は１である］。
態様１８
態様１に記載の方法であって、
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
メチル４−（２−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
メチル４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
メチル４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
メチル４−（２−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
メチル４−（２−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
メチル４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
メチル４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘキシル）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）ピロリジン−２−オン；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−エチルヘプタンアミド；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ヘプタンアミド；
７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
３−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）安息香酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタ−５−イン酸；
（Ｚ）−７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタ−５−エン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
４−（（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）チオ）ブタン酸；
７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
４−（２−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
３−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）安息香酸；
４−（（２−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）チオ）ブタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−７−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−４−メチルヘプタ−１−エン−１−イル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−（ナフタレン−２−イル）ヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−（ナフタレン−１−イル）ヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−７−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−（ｍ−トリル）ヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−７−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルヘプタ−１−エン−１−イル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−（３−メトキシフェニル）−４−メチルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−（３−（メトキシメチル）フェニル）−４−メチルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（フェニルチオ）ヘキサ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェノキシヘキサ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−４−エチル−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−イソプロピル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−５−（（Ｒ，Ｅ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチレン−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−５−（（Ｒ，Ｅ）−４−（ジフルオロメチレン）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；及び
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（１−（３−フェニルプロピル）シクロブチル）プロパ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸
からなる群から選択される化合物；又は
その薬学的に許容可能な塩を投与するステップを含む方法。
態様１９
態様１に記載の方法であって、式（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能な担体と共に投与することをさらに含む方法。
態様２０
態様１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
態様２１
骨粗鬆症、骨折、又は骨量減少の治療、又は骨密度の増強に使用される医薬組成物であって、薬学的に許容可能な担体と、式（Ｉａ）の化合物
【化３１９】
2019163300.tif 000419
又はその薬学的に許容可能な塩とを含む組成物
［式中：
Ｌ１は
ａ）Ｃ３〜Ｃ７アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７アルケニレン、又はＣ３〜Ｃ７アルキニレン（前記Ｃ３〜Ｃ７アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７アルケニレン、又はＣ３〜Ｃ７アルキニレンは、各々、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されている）；
ｂ）−（ＣＨ２）ｔ−Ｇ−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｔは０、１、又は２であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｔ＋ｐ＝０、１、２、３、又は４である）；又は
ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１３）−Ｇ２−（式中、ｎは１、２、３、４、又は５であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６である）
であり；
Ｇは、
【化３２０】
2019163300.tif 000420
であり；
Ｇ１は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＲ８であり；式中、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニルであり；
Ｇ２は、
【化３２１】
2019163300.tif 000421
であり；ここでＧ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ１は、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＨ２ＯＲ１０、ＳＯ３Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＰＯ（ＯＲ１０）２、又はテトラゾール−５−イルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はアリールであり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯＲ１２、ＯＲ１０、又はＳＯ２Ｒ１２であり；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１３は、存在する毎に、独立してＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｌ４は、−Ｃ（Ｒ２）２−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ３）−、−Ｃ≡Ｃ−、又は
【化３２２】
2019163300.tif 000422
であり；式中、Ｒ２及びＲ３は各々、Ｈ、ＣＨ３、フルオロ、又はクロロ（ｃｈｏｒｏ）であり；
Ｌ２は、−ＣＨ２−又は結合であり；
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、又はＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；又はＲ４及びＲ５は、それらが結合する炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、
【化３２３】
2019163300.tif 000423
を形成し；
Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキニル、又はＬ３〜Ｒ７であり；前記アリール及びヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ；及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されており；及び前記Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルケニル、及びＣ３〜Ｃ１０ハロアルキニルは、ＣＯＯＲ１０’、ＣＯＮＲ１０’Ｒ１１’、ＣＨ２ＯＲ１０’、ＳＯ３Ｒ１０’、ＳＯ２ＮＲ１０’Ｒ１１’、ＰＯ（ＯＲ１０’）２、及びテトラゾール−５−イルからなる群から選択される置換基で場合により置換されており；
Ｒ１０’は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はアリールであり；
Ｒ１１’は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯＲ１２’、ＯＲ１０’、又はＳＯ２Ｒ１２’であり；
Ｒ１２’は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン、−（ＣＨ２）ｍ−Ｇ３−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｇ４−（ＣＨ２）ｑ−、又は−Ｇ５−Ｃ≡Ｃ−であり；前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、及びＣ２〜Ｃ６アルキニレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されており；及び式中、ｍ及びｑは、各々独立して、０、１、２、又は３であり、且つｍ＋ｑ＝０、１、２、３、又は４であり；
Ｇ３は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＲ９であり；式中、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニルであり；
Ｇ４は
【化３２４】
2019163300.tif 000424
であり；ここでＧ４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されており；
Ｇ５は
【化３２５】
2019163300.tif 000425
であり、ここでＧ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ７は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；ここでＲ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されており；
ｒは、０又は１であり；及び
ｓは、０又は１である］。
態様２２
薬学的に許容可能な担体と、式（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩
【化３２６】
2019163300.tif 000426
とを含む医薬組成物の、骨粗鬆症、骨折、若しくは骨量減少の治療用、又は骨密度の増強用医薬を製造するための使用
［式中：
Ｌ１は
ａ）Ｃ３〜Ｃ７アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７アルケニレン、又はＣ３〜Ｃ７アルキニレン（前記Ｃ３〜Ｃ７アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７アルケニレン、又はＣ３〜Ｃ７アルキニレンは、各々、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されている）；
ｂ）−（ＣＨ２）ｔ−Ｇ−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｔは０、１、又は２であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｔ＋ｐ＝０、１、２、３、又は４である）；又は
ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１３）−Ｇ２−（式中、ｎは１、２、３、４、又は５であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６である）
であり；
Ｇは、
【化３２７】
2019163300.tif 000427
であり；
Ｇ１は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＲ８であり；式中、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニルであり
Ｇ２は、
【化３２８】
2019163300.tif 000428
であり；ここでＧ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ１は、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＨ２ＯＲ１０、ＳＯ３Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＰＯ（ＯＲ１０）２、又はテトラゾール−５−イルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はアリールであり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯＲ１２、ＯＲ１０、又はＳＯ２Ｒ１２であり；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１３は、存在する毎に、独立してＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｌ４は、−Ｃ（Ｒ２）２−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ３）−、−Ｃ≡Ｃ−、又は
【化３２９】
2019163300.tif 000429
であり；式中、Ｒ２及びＲ３は各々、Ｈ、ＣＨ３、フルオロ、又はクロロ（ｃｈｏｒｏ）であり；
Ｌ２は、−ＣＨ２−又は結合であり；
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、又はＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；又はＲ４及びＲ５は、それらが結合する炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、
【化３３０】
2019163300.tif 000430
を形成し；
Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキニル、又はＬ３〜Ｒ７であり；前記アリール及びヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ；及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されており；及び前記Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルケニル、及びＣ３〜Ｃ１０ハロアルキニルは、ＣＯＯＲ１０’、ＣＯＮＲ１０’Ｒ１１’、ＣＨ２ＯＲ１０’、ＳＯ３Ｒ１０’、ＳＯ２ＮＲ１０’Ｒ１１’、ＰＯ（ＯＲ１０’）２、及びテトラゾール−５−イルからなる群から選択される置換基で場合により置換されており；
Ｒ１０’は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はアリールであり；
Ｒ１１’は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯＲ１２’、ＯＲ１０’、又はＳＯ２Ｒ１２’であり；
Ｒ１２’は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン、−（ＣＨ２）ｍ−Ｇ３−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｇ４−（ＣＨ２）ｑ−、又は−Ｇ５−Ｃ≡Ｃ−であり；前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、及びＣ２〜Ｃ６アルキニレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されており；及び式中、ｍ及びｑは、各々独立して、０、１、２、又は３であり、且つｍ＋ｑ＝０、１、２、３、又は４であり；
Ｇ３は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＲ９であり；式中、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニルであり；
Ｇ４は
【化３３１】
2019163300.tif 000431
であり；ここでＧ４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されており；
Ｇ５は
【化３３２】
2019163300.tif 000432
であり、ここでＧ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ