(57)【要約】【課題】疲れ目改善及び／又はかすみ目改善用である、マルチドーズ型容器に収容されるための眼科用組成物を提供する。【解決手段】レバミピド、レバミピドの塩、レバミピド誘導体、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する眼科用組成物を調製する。ここで、眼科用組成物は、好ましくは、マルチドーズ型容器に収容されるための点眼剤である。本発明の眼科用組成物は、さらに、任意に、界面活性剤、溶解補助剤、緩衝剤のいずれか一つ、あるいはそれらの組み合わせを含んでいてもよい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
レバミピド、レバミピドの塩、レバミピド誘導体、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有し、疲れ目改善及び／又はかすみ目改善用である、マルチドーズ型容器に収容されるための眼科用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼科用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、生活様式の変化に伴って目の疲れを訴える人が増加しており、その対応策として、例えば点眼薬や内服薬、温感や冷感を与える商品、目周辺のマッサージ機など、多岐にわたる商品が開発されている。
【０００３】
目の疲れを引き起こす原因として、読書、注視作業、観察作業などの目の酷使や精神的緊張によるものが挙げられるが、近年では、パーソナルコンピューターの普及に伴い急激に増加してきたVDT（Visual Display Terminal）作業による目の疲れが非常に多くなっている。目の疲れを訴える患者は、一般に、目の奥の痛み、肩こり、頭重などの症状も併発しており、目の疲れが甚だしい時には、悪心、吐気を伴う場合がある。これらの症状は毛様体筋が長時間の注視作業などにより過度の緊張状態に陥り、目の調節機能が低下することが要因となって起こると指摘されている。
【０００４】
かすみ目は、眼のピント機能が低下して視界がぼやける現象をいう。目を酷使したことによるかすみ目の他、白内障や結膜炎などの炎症、加齢に伴って起こる老眼などで視界がかすむことがある。
【０００５】
従来、目の疲れを改善するための点眼液には、一般点眼薬に配合可能な成分を中心として、メチル硫酸ネオスチグミンやビタミンB2、ビタミンB6、パンテノールをはじめとするビタミン類などが配合されている。さらに、タウリンおよびメントールを配合した眼精疲労改善用点眼液（特許文献１）、タウリン、メントール、メチル硫酸ネオスチグミン、ビタミンＥアセテートからなる眼精疲労改善用点眼液（特許文献２）、カフェインを有効成分として配合した眼精疲労用点眼剤（特許文献３）などが開示されている。
【０００６】
かすみ目を改善するための点眼液には、ピント調節機能を改善させる成分や、ビタミン・アミノ酸などが配合されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開平９−４０５４９
【特許文献２】特開平９−１４３０６４
【特許文献３】特開２０００−２４７８８５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかしながら、より安全性が高く、効果的な疲れ目および／またはかすみ目改善用の眼科用組成物や、優れた疲れ目改善方法および／またはかすみ目改善方法が望まれている。
【０００９】
本発明では、新たな疲れ目改善用および／またはかすみ目改善用の眼科用組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、優れた効果を有する疲れ目改善用および／またはかすみ目改善用の眼科用組成物を開発するために研究を重ねた結果、特定成分を含有する組成物が、疲れ目および／またはかすみ目を効果的に改善できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
本発明は、レバミピド、レバミピドの塩、レバミピド誘導体、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有し、疲れ目改善及び／又はかすみ目改善用である、マルチドーズ型容器に収容されるための眼科用組成物、に関する。
【００１２】
上記眼科用組成物は、液剤であり得る。
【００１３】
上記眼科用組成物は、点眼剤であり得る。
【００１４】
上記眼科用組成物において、レバミピド、レバミピドの塩、レバミピド誘導体、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を０．０００１〜１０（ｗ／ｖ）％の割合で含有し得る。
【００１５】
上記眼科用組成物においては、さらに、界面活性剤を含有し得る。
【００１６】
上記眼科用組成物においては、さらに、緩衝剤を含有し得る。
【００１７】
上記眼科用組成物においては、さらに、溶解補助剤を含有し得る。
【００１８】
上記眼科用組成物においては、さらに、防腐剤を含有し得る。
【発明の効果】
【００１９】
本発明により、レバミピド、レバミピドの塩、レバミピド誘導体、又はそれらの塩を含みながら、マルチドーズ型容器に対応した、疲れ目改善及び／又はかすみ目改善用の眼科用組成物が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本明細書において、含有量の単位「ｗ／ｖ％」は、「ｇ／１００ｍＬ」と同義である。
【００２１】
本明細書において、含有量の単位「ｗ／ｗ％」は、「ｇ／１００ｇ」の重量％と同義である。
【００２２】
本発明の眼科用組成物は、レバミピド、レバミピドの塩、レバミピド誘導体、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有し、疲れ目改善及び／又はかすみ目改善用である、マルチドーズ型容器に収容されるための眼科用組成物である。
【００２３】
本明細書の眼科用組成物は、好ましくは水性眼科用組成物であり、水を組成物全体の１重量％以上、好ましくは、５重量％以上、より好ましくは、２０重量％以上、さらに好ましくは、５０重量％以上、さらに好ましくは７０重量％以上、最も好ましくは、９０重量％以上含む。本発明の眼科用組成物に含有される水は、医薬上、薬理学的に又は生理学的に許容されるものであればよい。例えば、蒸留水、常水、精製水、滅菌精製水、注射用水、注射用蒸留水等を使用できる。これらの定義は第十六改正日本薬局方に基づく。
【００２４】
本明細書において、レバミピドは、２−(４−クロロベンゾイルアミノ)−３−(２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル)プロピオン酸（2-(4-Chlorobenzoylamino)-3-(2-oxo-1,2-dihydroquinolin-4-yl)propanoic acid） とも称される化合物である。レバミピドは、公知の方法により合成してもよく市販品として入手することもできる。
【００２５】
レバミピド誘導体としては、例えば、レバミピドのエステル化誘導体、エーテル化誘導体、アミド化誘導体、スルホン化誘導体、ニトロ化誘導体、ニトロソ化誘導体、ハロゲン化誘導体等を挙げることができるが、これらに限定されない。好ましくは、誘導体は、エステル化誘導体及び／又はエーテル化誘導体であり、より好ましくはエステル化誘導体である。
【００２６】
本発明で使用されるレバミピドまたはレバミピド誘導体の塩としては、医薬上、薬理学的に又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されないが、具体的には、有機酸塩、無機酸塩、有機塩基、または無機塩基が挙げられる。有機酸塩としては、例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩等のモノカルボン酸塩；フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩等の多価カルボン酸塩；乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等のオキシカルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩等の有機スルホン酸塩が例示される。無機酸塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩が例示される。有機塩基との塩としては、例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン、エチレンジアミン等の有機アミンとの塩が挙げられる。無機塩基との塩としては、例えば、アンモニウム塩; ナトリウムまたはカリウム等アルカリ金属、カルシウムまたはマグネシウム等のアルカリ土類金属、アルミニウム等の金属との塩等の各種の塩が挙げられる。これらのレバミピドの塩またはレバミピド誘導体の塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。「薬学的又は生理学的に許容される塩」には、塩の溶媒和物又は水和物を含んでいてもよい。
【００２７】
本発明の眼科用組成物には、レバミピド、レバミピドの塩、レバミピド誘導体、又はそれらの塩の中から、１種のものを単独で使用してもよく、また２種以上のものを任意に組み合わせて使用してもよい。これらの中でも本発明の効果をより顕著に奏する観点から、好ましくはレバミピドが用いられる。
【００２８】
本発明の眼科用組成物において、眼科用組成物総量に対するレバミピド、レバミピドの塩、レバミピド誘導体、又はそれらの塩の総含有量は、他の配合成分の種類及びそれらの含有量、又は水性組成物の製剤形態等に応じて適宜設定される。眼科用組成物の総量に対して、レバミピド、レバミピドの塩、レバミピド誘導体、又はそれらの塩の総含有量は、限定はされないが、好ましくは０．０００１ｗ／ｖ％以上であり、より好ましくは０．００１ｗ／ｖ％以上、さらに好ましくは０．０１ｗ／ｖ％以上、特に好ましくは０．０５ｗ／ｖ％以上である。眼科用組成物の総量に対して、レバミピド、レバミピドの塩、レバミピド誘導体、又はそれらの塩の総含有量は、限定はされないが、好ましくは１０ｗ／ｖ％以下であり、より好ましくは５ｗ／ｖ％以下、さらに好ましくは３ｗ／ｖ％以下、特に好ましくは２ｗ／ｖ％以下である。眼科用組成物の総量に対して、レバミピド、レバミピドの塩、レバミピド誘導体、又はそれらの塩の総含有量は、限定はされないが、好ましくは０．０００１ｗ／ｖ％〜１０ｗ／ｖ％、より好ましくは０．００１ｗ／ｖ％〜５ｗ／ｖ％、さらに好ましくは０．０１ｗ／ｖ％〜３ｗ／ｖ％、特に好ましくは０．０５ｗ／ｖ％〜２ｗ／ｖ％である。
【００２９】
本発明の眼科用組成物は、可溶化状態であることが好ましく、成分の結晶等の析出が抑制され、光照射条件下で長期間に亘って保存した場合であっても、良好な状態が保持されることが好ましい。
【００３０】
本発明の眼科用組成物は、レバミピド、レバミピドの塩、レバミピド誘導体、又はそれらの塩の他に、界面活性剤を含有することが好ましい。本発明の眼科用組成物に配合可能な界面活性剤としては、医薬上、薬理学的に(製薬上)又は生理学的に許容されるものであれば特に制限されず、非イオン界面活性剤、両性界面活性剤、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤のいずれであってもよい。これらの界面活性剤は、１種単独で用いてもよく、２種以上を任意に組み合わせて用いてもよい。
【００３１】
本発明の眼科用組成物に配合可能な非イオン界面活性剤としては、具体的には、ポリオキシエチレン（以下、ＰＯＥともいう。）−ポリオキシプロピレン（以下、ＰＯＰともいう。）ブロックコポリマー (例えば、ポロクサマー４０７ 、ポロクサマー２３５ 、ポロクサマー１８８ などのポロクサマー類) ；ポロキサミンなどのエチレンジアミンのＰＯＥ-ＰＯＰブロックコポリマー付加物；モノラウリル酸ＰＯＥ（２０)ソルビタン（ポリソルベート２０) 、モノオレイン酸ＰＯＥ（２０)ソルビタン (ポリソルベート８０) 、ＰＯＥソルビタンモノステアレート（ポリソルベート６０）、ＰＯＥソルビタントリステアレート（ポリソルベート６５）などのＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類；ＰＯＥ（５）硬化ヒマシ油、ＰＯＥ（１０）硬化ヒマシ油、ＰＯＥ（２０）硬化ヒマシ油、ＰＯＥ（４０）硬化ヒマシ油、ＰＯＥ（５０）硬化ヒマシ油、ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油、ＰＯＥ（１００）硬化ヒマシ油などのＰＯＥ硬化ヒマシ油類；ＰＯＥ（３）ヒマシ油、ＰＯＥ（１０）ヒマシ油、ＰＯＥ（３５）ヒマシ油などのＰＯＥヒマシ油類；ＰＯＥ（９) ラウリルエーテルなどのＰＯＥアルキルエーテル類；ＰＯＥ（２０)ＰＯＰ（４) セチルエーテルなどのＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類；ＰＯＥ（１０)ノニルフェニルエーテルなどのＰＯＥアルキルフェニルエーテル類；ステアリン酸ポリオキシル４０などのモノステアリン酸ポリエチレングリコールなどが挙げられる。なお、括弧内の数字はＰＯＰ又はＰＯＥの平均付加モル数を示す。
【００３２】
陽イオン界面活性剤としては、具体的には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等が例示される。
【００３３】
また、本発明の眼科用組成物に配合可能な陰イオン界面活性剤としては、具体的には、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキル硫酸塩、脂肪族a-スルホメチルエステル、a-オレフィンスルホン酸等が例示される。
【００３４】
両性界面活性剤としては、アルキルジアミノエチルグリシン等のグリシン型、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン等の酢酸ベタイン型、イミダゾリン型等の界面活性剤が例示される。
【００３５】
陰イオン界面活性剤としては、ＰＯＥ(10)ラウリルエーテルリン酸ナトリウム等のＰＯＥアルキルエーテルリン酸及びその塩、ラウロイルメチルアラニンナトリウム等のＮ−アシルアミノ酸塩、アルキルエーテルカルボン酸塩、Ｎ−ココイルメチルタウリンナトリウム等のＮ−アシルタウリン塩、テトラデセンスルホン酸ナトリウム等のスルホン酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム等のアルキル硫酸塩、ＰＯＥ(3) ラウリルエーテル硫酸ナトリウム等のＰＯＥアルキルエーテル硫酸塩、α−オレフィンスルホン酸塩等が例示される。
【００３６】
これらの界面活性剤の中でも、非イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、両性界面活性剤が好適であり、非イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤がより好適であり、非イオン界面活性剤が更に好適である。非イオン界面活性剤の好適な例としては、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポロクサマー類、及びモノステアリン酸ポリエチレングリコールからなる群より選択される少なくとも１種の非イオン界面活性剤であり、さらに好ましくは、ポロクサマー４０７、ポロクサマー１８８、ＰＯＥ（１０）ヒマシ油（ポリオキシエチレンヒマシ油１０）、ＰＯＥ（３５）ヒマシ油（ポリオキシエチレンヒマシ油３５）、ポリソルベート８０、ＰＯＥ（４０）硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０）、ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０）、ステアリン酸ポリオキシル４０であり、特に好ましくは、ポリソルベート８０、ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油である。
【００３７】
本発明の眼科用組成物に界面活性剤を配合する場合、界面活性剤の配合割合については、界面活性剤の種類、他の成分の種類や量、眼科用組成物の用途等に応じて適宜設定できる。界面活性剤の配合割合の一例として、眼科用組成物総量に対して、界面活性剤の総量が、好ましくは０．００１ｗ／ｖ％以上、より好ましくは０．００５ｗ／ｖ％以上、さらに好ましくは、０．０１ｗ／ｖ％以上、特に好ましくは０．１ｗ／ｖ％以上であり、好ましくは、５ｗ／ｖ％以下、より好ましくは３ｗ／ｖ％以下、さらに好ましくは１ｗ／ｖ％以下である。眼科用組成物の総量に対して、界面活性剤の総含有量は、限定はされないが、好ましくは０．００１ｗ／ｖ％〜５ｗ／ｖ％、より好ましくは０．００５ｗ／ｖ％〜３ｗ／ｖ％、さらに好ましくは０．０１ｗ／ｖ％〜１ｗ／ｖ％、特に好ましくは０．１〜１ｗ／ｖ％である。
【００３８】
本発明の眼科用組成物は、レバミピド、レバミピドの塩、レバミピド誘導体、又はそれらの塩の他に、更に緩衝剤を含有してもよい。本発明の眼科用組成物に配合できる緩衝剤としては、医薬上、薬理学的に(製薬上)又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。かかる緩衝剤の一例として、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、アスパラギン酸、アスパラギン酸塩、イプシロン−アミノカプロン酸、塩酸、水酸化ナトリウム等が挙げられる。緩衝剤は、公知の方法により合成して使用しても、市販品を入手して使用してもよい。これらの緩衝剤は１種単独で用いてもよく、２種以上を任意に組み合わせて使用しても良い。
【００３９】
ホウ酸緩衝剤としては、ホウ酸、又はホウ酸アルカリ金属塩、ホウ酸アルカリ土類金属塩等のホウ酸塩が挙げられる。リン酸緩衝剤としては、リン酸、又はリン酸アルカリ金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩等のリン酸塩が挙げられる。炭酸緩衝剤としては、炭酸、又は炭酸アルカリ金属塩、炭酸アルカリ土類金属塩等の炭酸塩が挙げられる。クエン酸緩衝剤としては、クエン酸、又はクエン酸アルカリ金属塩、クエン酸アルカリ土類金属塩等が挙げられる。また、緩衝剤としては、各塩の水和物を用いてもよい。より具体的な例として、ホウ酸緩衝剤として、ホウ酸又はその塩(ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂等);リン酸緩衝剤として、リン酸又はその塩(リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム等);炭酸緩衝剤として、炭酸又はその塩(炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム等);クエン酸緩衝剤として、クエン酸又はその塩(クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等);酢酸緩衝剤として、酢酸又はその塩(酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸ナトリウム等);トリス緩衝剤として、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン又はその塩(塩酸塩、酢酸塩、スルホン酸塩等)が例示できる。これらの緩衝剤は1種単独で使用してもよく、また2種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００４０】
上記緩衝剤の中でも、特にホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、及びイプシロン−アミノカプロン酸、とりわけホウ酸緩衝剤及びイプシロン−アミノカプロン酸は好適である。ホウ酸緩衝剤の好適な具体例として、ホウ酸、ホウ酸とその塩との組み合わせ(例えばホウ酸とホウ砂)が挙げられ、好ましくはホウ酸、ホウ酸とホウ砂の組み合わせ、更に好ましくはホウ酸が例示される。
【００４１】
本発明の眼科用組成物に緩衝剤を配合する場合、緩衝剤の配合割合については、使用する緩衝剤の種類、他の配合成分の種類や量、眼科用組成物の用途等に応じて異なり、限定はされないが、例えば、眼科用組成物の総量に対して、緩衝剤が総量で好ましくは０．０１ｗ／ｖ％以上、より好ましくは、０．０５ｗ／ｖ％以上、さらに好ましくは０．１ｗ／ｖ％以上、特に好ましくは０．３％以上であり、好ましくは、１０ｗ／ｖ％以下、より好ましくは５ｗ／ｖ％以下、さらに好ましくは３ｗ／ｖ％以下、特に好ましくは２ｗ／ｖ％以下である。眼科用組成物の総量に対して、緩衝剤の総含有量は、限定はされないが、好ましくは０．０１ｗ／ｖ％〜１０ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０５ｗ／ｖ％〜５ｗ／ｖ％、さらに好ましくは０．１ｗ／ｖ％〜３ｗ／ｖ％、特に好ましくは０．３ｗ／ｖ％〜２ｗ／ｖ％である。
【００４２】
本発明の眼科用組成物は、レバミピド、レバミピドの塩、レバミピド誘導体、又はそれらの塩の他に、更に溶解補助剤を含有することが好ましい。本発明の眼科用組成物に配合できる溶解補助剤は、水に難溶であるレバミピド及び/又はその塩、又はレバミピド誘導体及び／又はそれらの塩が水溶液中に溶解するのを補助する作用を有する成分であればよく、例えば、ポリビニルアルコール（完全又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマーなどのビニル系高分子；トロメタモール、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、ジイソプロパノールアミン等のアミン類；グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール；あるいはカフェイン等が挙げられる。これらの溶解補助剤は、１種単独で使用してもよいが、２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００４３】
これらの溶解補助剤の中でも、ビニル系高分子、アミン類、多価アルコールが好ましく、ビニル系高分子、トロメタモール、モノエタノールアミン、メグルミン、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールがより好ましく、ポリビニルピロリドン及びグリセリンが更に好ましく、Ｋ値が１５〜４０のポリビニルピロリドン及びグリセリンが更に好ましく、ポリビニルピロリドンＫ１７、Ｋ２５、ポリビニルピロリドンＫ３０、グリセリンが更に好ましい。
【００４４】
なお、ここで言う「Ｋ値」とは、下記のフィケンチャー（Fikentscher）の粘度式から計算される値であり、本発明においては、ポリビニルピロリドンの分子量と関連する粘度の特性値のことを言う。
【数１】
2019156846.tif 000002
（式中、ｃは溶液１００ｍＬ中の換算した脱水物の質量（ｇ）、ηrelは水の動粘度に対する試料溶液の動粘度の比）
【００４５】
本発明の眼科用組成物に溶解補助剤を配合する場合、その配合割合については、使用する溶解補助剤の種類、他の成分の種類や配合量、眼科用組成物の用途等に応じて異なる。特に限定はされないが、例えば、眼科用組成物の総量に対して、溶解補助剤の総量は、好ましくは、０．００１ｗ／ｖ％以上、より好ましくは０．００５ｗ／ｖ％以上、さらに好ましくは０．０１ｗ／ｖ％以上、特に好ましくは０．１ｗ／ｖ％以上であり、溶解補助剤の総量は、好ましくは、２０ｗ／ｖ％以下、より好ましくは、１０ｗ／ｖ％以下、さらに好ましくは、７ｗ／ｖ％以下、特に好ましくは５ｗ／ｖ％以下である。眼科用組成物の総量に対して、溶解補助剤の総含有量は、限定はされないが、好ましくは０．００１ｗ／ｖ％〜２０ｗ／ｖ％、より好ましくは０．００５ｗ／ｖ％〜１０ｗ／ｖ％、さらに好ましくは０．０１ｗ／ｖ％〜７ｗ／ｖ％、特に好ましくは０．１ｗ／ｖ％〜５ｗ／ｖ％である。
【００４６】
本発明の効果をより顕著に奏する観点から、本発明の眼科用組成物は、さらに多糖類を含んでいることが好ましい。
【００４７】
多糖類として、具体的には、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、カルボキシメチルセルロース及びその塩、カルボキシエチルセルロース及びその塩等のセルロース系高分子化合物、ヒアルロン酸及びその塩並びにコンドロイチン硫酸及びその塩等のグリコサミノグリカン、デキストラン、ジェランガム、アルギン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種が挙げられる。ここで、その塩とは、特に限定はされないが、ナトリウム塩が好ましい。多糖類は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００４８】
本発明の眼科用組成物において、眼科用組成物総量に対する多糖類の総含有量は、使用する多糖類の種類、他の配合成分の種類や配合量、他の成分とのバランスによって適宜設定される。眼科用組成物の総量に対して、多糖類の総含有量は、好ましくは０．０００１ｗ／ｖ％以上であり、より好ましくは０．０００５ｗ／ｖ％以上、さらに好ましくは０．００１ｗ／ｖ％以上、さらにより好ましくは０．０１ｗ／ｖ％以上、最も好ましくは０．０５ｗ／ｖ％以上である。また、眼科用組成物総量に対して多糖類の総含有量は、好ましくは５ｗ／ｖ％以下であり、より好ましくは３ｗ／ｖ％以下、さらに好ましくは１ｗ／ｖ％以下、更により好ましくは０．５ｗ／ｖ％以下、最も好ましくは０．３ｗ／ｖ％以下である。
【００４９】
眼科用組成物の総量に対して、多糖類の総含有量は、好ましくは０．０００１ｗ／ｖ％〜５ｗ／ｖ％、より好ましくは、０．０００５ｗ／ｖ％〜３ｗ／ｖ％、さらに好ましくは０．００１〜１ｗ／ｖ％、さらにより好ましくは、０．０１ｗ／ｖ％〜０．５ｗ／ｖ％、最も好ましくは０．０５〜０．３ｗ／ｖ％である。
【００５０】
中でも、眼科用組成物がヒアルロン酸ナトリウムである場合には、眼科用組成物の総量に対して、ヒアルロン酸ナトリウムの総含有量は、好ましくは０．０００１ｗ／ｖ％〜１ｗ／ｖ％、より好ましくは、０．０００１ｗ／ｖ％〜０．５ｗ／ｖ％、さらに好ましくは０．０００１〜０．１ｗ／ｖ％、さらにより好ましくは、０．０００１ｗ／ｖ％〜０．０２ｗ／ｖ％、最も好ましくは０．０００１〜０．００５ｗ／ｖ％である。  
【００５１】
本発明の効果をより顕著に奏する観点から、本発明の眼科用組成物は、さらにアミノ酸類を含んでいることが好ましい。アミノ酸類としては、例えば、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸が挙げられる。本発明の眼科用組成物において、眼科用組成物総量に対するアミノ酸の総含有量は、使用するアミノ酸の種類、他の配合成分の種類や配合量、他の成分とのバランスによって適宜設定される。眼科用組成物の総量に対して、アミノ酸の総含有量は、好ましくは０．０００１ｗ／ｖ％以上であり、より好ましくは０．００１ｗ／ｖ％以上、さらに好ましくは０．０１ｗ／ｖ％以上、最も好ましくは０．０５ｗ／ｖ％以上である。また、眼科用組成物総量に対してアミノ酸類の総含有量は、好ましくは５ｗ／ｖ％以下であり、より好ましくは３ｗ／ｖ％以下、さらに好ましくは２ｗ／ｖ％以下、もっとも好ましくは１ｗ／ｖ％以下である。眼科用組成物の総量に対して、アミノ酸の総含有量は、好ましくは０．０００１ｗ／ｖ％〜５ｗ／ｖ％、より好ましくは、０．００１ｗ／ｖ％〜３ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０１ｗ／ｖ％〜２ｗ／ｖ％、さらに好ましくは、０．０５ｗ／ｖ％〜１ｗ／ｖ％である。
【００５２】
本発明の効果をより顕著に奏する観点から、本発明の眼科用組成物は、さらに防腐剤を含んでいることが好ましい。防腐剤としては例えば、安息香酸ナトリウム、エタノール、グルコン酸クロルヘキシジン、エデト酸ナトリウム、塩化亜鉛、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物（具体的には、塩酸ポリヘキサニド(ポリヘキサメチレンビグアニド)等）、グローキル（ローディア社製商品名）等が挙げられる。
【００５３】
防腐剤の中でも、エタノール、グルコン酸クロルヘキシジン、エデト酸ナトリウム、塩化亜鉛、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物（具体的には、塩酸ポリヘキサニド(ポリヘキサメチレンビグアニド)等）、なる群より選択される少なくとも１種が好ましく、エタノール、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化亜鉛、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、ビグアニド化合物が更に好ましく、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化亜鉛、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、塩酸ポリヘキサニド(ポリヘキサメチレンビグアニド)が更により好ましく、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化亜鉛塩酸ポリヘキサニド(ポリヘキサメチレンビグアニド)が特に好ましい。
【００５４】
本発明の効果をより顕著に奏する観点からさらに、本発明の眼科用組成物は、テルペノイドを含んでいることが好ましい。テルペノイドとは、イソプレンユニットを構成単位とする構造を有し、清涼化剤として汎用されている公知の化合物である。テルペノイドは、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される限り、特に制限されない。テルペノイドとして、具体的には、メントール、メントン、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、シトロネロール、カルボン、アネトール、オイゲノール、リモネン、リナロール、酢酸リナリル、チモール、シメン、テルピネオール、ピネン、カンフェン、イソボルネオール、フェンチェン、ネロール、ミルセン、ミルセノール、酢酸リナロール、ラバンジュロール、およびこれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも１種が挙げられる。ここで、「誘導体」とは、例えば、エステル化誘導体、エーテル化誘導体、アミド化誘導体、スルホン化誘導体、ニトロ化誘導体、ニトロソ化誘導体、ハロゲン化誘導体等を挙げることができるが、これらに限定されない。好ましくは、誘導体は、エステル化誘導体及び／又はエーテル化誘導体であり、より好ましくはエステル化誘導体である。エステル化誘導体の例としては、吉草酸、酪酸、酢酸、プロピオン酸及び／又はフランカルボン酸等の有機酸でエステル化した誘導体を挙げることができ、これらの化合物はｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
【００５５】
また、本発明において、テルペノイドとして、上記化合物を含有する精油を使用してもよい。このような精油としては、例えば、ユーカリ油、ベルガモット油、ペパーミント油、クールミント油、スペアミント油、ハッカ油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ローズ油、樟脳油等が挙げられる。これらのテルペノイドは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００５６】
これらのテルペノイドの中でも、メントール、メントン、カンフル、ボルネオールおよびゲラニオールからなる群より選択される少なくとも１種が好ましく、これらを含有する精油としてクールミント油、ペパーミント油、ハッカ油、樟脳油、ローズ油等が例示される。更に好ましくは、メントール及びカンフル、より好ましくはl-メントール、dl-メントール、d-カンフル及びdl-カンフル、が挙げられ、特に好ましくはl-メントール及びd-カンフル、さらに特に好ましくはｌ-メントールが挙げられ、これらを含有する精油としてクールミント油、ペパーミント油、ハッカ油、樟脳油等が例示される。
【００５７】
本発明の眼科用組成物において、眼科用組成物総量に対するテルペノイド成分の総含有量は、使用するテルペノイドの種類、他の配合成分の種類や配合量、他の成分とのバランスによって適宜設定される。眼科用組成物の総量に対して、テルペノイドの総含有量は、好ましくは０．００００１ｗ／ｖ％以上であり、より好ましくは０．０００１ｗ／ｖ％以上、さらに好ましくは０．０００２ｗ／ｖ％以上、最も好ましくは０．００１ｗ／ｖ％以上である。また、眼科用組成物総量に対してテルペノイドの総含有量は、好ましくは１ｗ／ｖ％以下であり、より好ましくは０．５ｗ／ｖ％以下、さらに好ましくは０．１ｗ／ｖ％以下、もっとも好ましくは０．０８ｗ／ｖ％以下である。眼科用組成物の総量に対して、テルペノイドの総含有量は、好ましくは０．００００１ｗ／ｖ％〜１ｗ／ｖ％、より好ましくは、０．０００１ｗ／ｖ％〜０．５ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０００２ｗ／ｖ％〜０．１ｗ／ｖ％、さらに好ましくは、０．００１ｗ／ｖ％〜０．０８ｗ／ｖ％である。なお、テルペノイドを含む精油を使用する場合は、組成物中に含有される精油中のテルペノイドが上記含有量を満たすように設定することができる。
【００５８】
本発明の眼科用組成物のｐＨについては、医薬上、薬理学的に(製薬上)又は生理学的に許容される範囲内であれば特に限定されるものではないが、一例としては、ｐＨが４．０〜９．５、好ましくは５．０〜９．０、より好ましくは、６．０〜８．５、更に好ましくは６．５〜８．５、特に好ましくは７．０〜８．５、更に特に好ましくは７.０〜８．０となる範囲が挙げられる。
【００５９】
本発明の眼科用組成物は、更に必要に応じて、生体に許容される範囲内の浸透圧比に調節することができる。適切な浸透圧比は適用部位、剤型等により異なるが、通常０．５〜５．０、より好ましくは０．６〜３．０、更に好ましくは０．７〜２．０となる範囲が挙げられる。浸透圧の調整は無機塩、多価アルコール等を用いて、当該技術分野で既知の方法で行うことができる。浸透圧比は、第十六改正日本薬局方に基づき２８６mOsm(０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液)の浸透圧に対する試料の浸透圧の比とし、浸透圧は日本薬局方記載の浸透圧測定法(氷点降下法)に従って測定する。なお、浸透圧比測定用標準液(０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液)は、塩化ナトリウム(日本薬局方標準試薬)を５００〜６５０℃で４０〜５０分間乾燥した後、デシケーター(シリカゲル)中で放冷し、その０．９００ｇを正確に量り、精製水に溶かし正確に１００ｍＬとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液(０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液)を用いる。
【００６０】
本発明の眼科用組成物の粘度は、生理学的又は薬学的に許容される範囲内であれば、配合成分の種類及び含有量、該眼科用組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。回転粘度計（ＲＥ５５０型粘度計、東産業社製、ローター；１°３４‘×Ｒ２４）で測定した２０℃における粘度が０．０１〜１００００ｍＰａ・ｓとすることが好ましく、０．０５〜８０００ｍＰａ・ｓとすることがより好ましく、０．５〜１０００ｍＰａ・ｓとすることがさらに好ましく、１〜６００ｍＰａ・ｓとすることが更により好ましく、２〜１００ｍＰａ・ｓとすることが特に好ましく、２〜５０ｍＰａ・ｓとすることが最も好ましい。
【００６１】
本発明の眼科用組成物においては、レバミピド、レバミピドの塩、レバミピド誘導体、又はそれらの塩の他に、通常眼科用組成物に用いることができる任意の成分を含有させることができる。かかる成分は特に制限されず、例えば、一般用医薬品製造（輸入）承認基準２０００年版（薬事審査研究会監修）に記載された有効成分が例示できる。具体的には次のような成分が挙げられる。
【００６２】
抗アレルギー剤または抗ヒスタミン剤：例えば、塩酸ジフェンヒドラミン、イプロヘプチン、マレイン酸クロルフェニラミン、アシタザノラスト、アンレキサノクス、イブジラスト、トラニラスト、塩酸レボカバスチン、クロモグリク酸ナトリウム、フマル酸ケトチフェン、ペミロラストカリウム、塩酸オロパタジン等。
【００６３】
充血除去剤：例えば、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、エピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸フェニレフリン、塩酸メチルエフェドリン等。
【００６４】
眼筋調節薬剤  ：例えば、アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、具体的にはメチル硫酸ネオスチグミン、トロピカミド、ヘレニエン硫酸アトロピン等。
【００６５】
殺菌剤：例えば、アクリノール、セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸ポリヘキサメチレンビグアニド等。
【００６６】
ビタミン類：例えば、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、酢酸トコフェロール等。
【００６７】
消炎剤：例えば、グリチルリチン酸、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、グリチルリチン酸二カリウム、アラントイン、トラネキサム酸、ベルベリン、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、リゾチーム、塩化リゾチーム、アズレンスルホン酸、アズレンスルホン酸ナトリウム、インドメタシン、プラノプロフェン、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ケトプロフェン、フェルビナク、ベンダザック、ピロキシカム、ブフェキサマク、フルフェナム酸ブチル等。
【００６８】
収斂剤：例えば、亜鉛華、乳酸亜鉛、硫酸亜鉛等。
【００６９】
その他：例えば、スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾール、スルフイソミジンナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、アルギン酸、紫根、セイヨウトチノキ、及びこれらの塩等。
【００７０】
さらに、本発明の眼科用組成物においては、担体、ｐＨ調整剤、一般的な糖アルコール類や糖類、一般的な等張化剤、キレート剤、安定化剤、防腐剤などの添加剤を選択し、少なくとも１種を併用して適当量含有させてもよい。それらの添加物として、例えば、医薬品添加物事典２００７（日本医薬品添加剤協会編集）に記載された各種添加物が例示できる。代表的な成分として次の添加物が挙げられる。
【００７１】
担体：水、含水エタノール等の水性担体。
【００７２】
糖類：例えば、グルコース、シクロデキストリン等。
【００７３】
糖アルコール類：例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトールなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
【００７４】
等張化剤：例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム等。
【００７５】
ｐＨ調節剤：例えば、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、硫酸、リン酸、ポリリン酸、プロピオン酸、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、グルコノラクトン、酢酸アンモニウム等。
【００７６】
安定化剤：例えば、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン、トコフェロール、シクロデキストリン等。
【００７７】
キレート剤：例えば、エチレンジアミン二酢酸（ＥＤＤＡ）、エチレンジアミン三酢酸、エチレンジアミン四酢酸（エデト酸、ＥＤＴＡ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、アスコルビン酸、エデト酸四ナトリウム、エデト酸ナトリウム等。
【００７８】
油類：例えば、ゴマ油、ヒマシ油、ダイズ油、オリーブ油等の植物油、スクワラン等の動物油、流動パラフィン、ワセリン等の鉱物油等。
【００７９】
本発明において、「生理学的又は薬学的に許容される塩」とは、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、有機塩基等との塩が例示され、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、又はジエタノールアミン、エチレンジアミン等との塩が挙げられる。これらの塩は、たとえば、その物質に存在する硫酸基やカルボキシル基を公知の方法により塩に変換することで得られる。さらには、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ−グルカミン等のアミンの塩；又はリジン、δ−ヒドロキシリジン、アルギニンなどの塩基性アミノ酸との塩などが挙げられる。また、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸の塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、ケイ皮酸、乳酸、グリコール酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、サリチル酸等の有機酸との塩；又はアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩なども挙げられる。
【００８０】
本発明でいう「生理学的又は薬学的に許容される塩」には、塩の溶媒和物又は水和物を含んでいてもよい。
【００８１】
本発明の眼科用組成物は、所望量のレバミピド、レバミピドの塩、レバミピド誘導体、又はそれらの塩、必要に応じて他の配合成分を所望の濃度となるように添加することにより調製される。本発明の眼科用組成物は、目的に応じて種々の製剤形態をとることができる。例えば、本発明の眼科用組成物の製剤形態として、液剤、半固形剤(軟膏等)等が挙げられる。好ましくは液剤である。
【００８２】
眼科用組成物(眼粘膜用組成物)には、点眼剤(コンタクトレンズ装用中にも使用することができる点眼剤を含む)、人工涙液(コンタクトレンズ装用中にも使用することができる人工涙液を含む)、洗眼剤、眼軟膏、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズケア用剤(コンタクトレンズ消毒剤、コンタクトレンズ用保存剤、コンタクトレンズ用洗浄剤、コンタクトレンズ用洗浄保存剤等が含まれる)等が含まれる。
【００８３】
眼科用組成物(眼粘膜用組成物)は、保存により結晶が析出すると眼粘膜に適用する製剤としての安全性を含む品質の低下や商品価値の低下を招いてしまうため、点眼剤は、結晶などの異物発生の抑制が求められる。
【００８４】
本発明の眼科用組成物は、レバミピド、レバミピドの塩、レバミピド誘導体、及び／又はそれらの塩を含有し、澄明で製剤的に安定な眼科用組成物であることが好ましい。眼科組成物の中でも特に、点眼剤、洗眼剤においては、異物検査が必要とされるため、製剤の澄明性が高いことが好ましい。澄明性の指標として、光の吸光度が使用される。本実施形態に係る眼科組成物の光の吸光度としては、例えば、波長６６０ｎｍの光の吸光度が０．５以下であってもよく、０．３以下であることが好ましく、０．１５以下であることがより好ましく、０．１２以下であることが更に好ましく、０．１以下であることが更により好ましく、０．０７以下であることが特に好ましく、０．０４以下であることが最も好ましい。本発明の眼科用組成物は、マルチドーズ型容器に収容されることから、より透明性が高い製剤であることが好ましい。
【００８５】
本発明の眼科用組成物はマルチドーズ型容器に収容される眼科用組成物とすることができる。ここで、マルチドーズとは、複数回にわたり服用または使用することを目的とし、キャップなどの開封、再封を自由に行うことができる包装形態のことを指す。本発明の眼科用組成物は、特に好適な例として、マルチドーズ型点眼剤とすることができる。本発明の眼科用組成物は疲れ目改善用であるため、一日の点眼回数が多く、また、長期間にわたって継続的に使用される傾向にある。そのため、マルチドーズ型容器に収容される眼科用組成物であることが好ましい。
【００８６】
本発明の眼科用組成物は、日本薬局方（第１６改正）参考情報「保存効力試験」カテゴリＩＡ製剤に準じて評価を行った際に、製剤判定基準に合致することが好ましい。
即ち、Escherichia coli（ATCC 8739、NBRC3972）、Pseudomonas aeruginosa（ATCC 9027、NBRC13275）、Staphylococcus aureus（ATCC 6538、NBRC13276）、Candida albicans（ATCC 10231、NBRC1594、JCM2085）、およびAspergillus brasiliensis（ATCC 16404、NBRC9455）の５菌種を対象として、製剤１ｍＬ当たり１０5〜１０６の生菌数となるように生菌を接種、混合し、遮光下で２０〜２５℃に保存し、０、１４、２８日目に被検製剤から１ｍLを取り生菌数を測定する。試験開始時の菌数を１００とした百分率で表した際に、１４日後の生菌数が、細菌は接種菌数の０．１％以下、真菌は接種菌数と同レベル若しくはそれ以下、２８日後の生菌数が、細菌は１４日後のレベルと同程度若しくはそれ以下、真菌は接種菌数と同レベル若しくはそれ以下となることが好ましい。
【００８７】
本発明の眼科用組成物は、疲れ目改善用及び／又はかすみ目改善用組成物として提供される。ここで、疲れ目は、読書、注視作業、観察作業などの目の酷使や精神的緊張を原因とするもの、パーソナルコンピューターの普及に伴い急激に増加してきたVDT作業を原因とするもの等があるが、症状として、例えば、目の奥の痛み、肩こり、頭重などの症状も併発する場合が多い。さらには、目の疲れが甚だしい時には、悪心、吐気を伴う場合がある。これらの症状は毛様体筋が長時間の注視作業などにより過度の緊張状態に陥り、目の調節機能が低下することが要因となって起こると指摘されている。限定はされないが、疲れ目は、VDT作業１時間後に測定するＨＦＣ−１値およびＶＡＳ値を指標として測定することができる。ＨＦＣ−１値は、眼の屈折値を経時的に記録した際に生じる調節微動について、一定の距離を注視した際の高周波数成分の出現頻度を示す値である。高周波数成分は、水晶体の振動、すなわち毛様体筋の震えを示し、高周波成分の出現頻度が上昇するほど、毛様体筋に強いストレスが生じていることとなり、ＨＦＣ−１値が高いほど、毛様体筋が緊張し、眼が疲れている状態である。
【００８８】
ＶＡＳ値は、１０ｃｍの線が引いてある自覚症状調査シート上に、眼の疲れが感じられない場合を０ｍｍ、眼の疲れを強く感じる場合を１００ｍｍとして、パネラーが感じた症状の程度のところにチェックしてもらい、自覚症状の重症度としてこの長さ(ｍｍ)を測定し、これを疲れ目スコアとして算出した値である。すなわち、ＶＡＳ値が高いほど、疲れ目の自覚症状スコアが高いということになる。
【００８９】
ここで、かすみ目は、目のピント機能が低下して視界がぼやけて見えたり、近くを見て遠くを見た時などにピントが合うのに時間がかかったりする症状を指す。かすみ目は、目を酷使すること、白内障や結膜炎などの炎症、加齢に伴って起こる老眼などの原因により起こり得る。
【００９０】
本発明の眼科用組成物は、任意の容器に収容して提供される。本発明の眼科用組成物を収容する容器については特に制限されず、例えば、ガラス製であってもよく、また樹脂製であってもよい。本発明の眼科用組成物を収容する容器は、さらに、樹脂をガラス繊維などの補強剤を含んで強化した樹脂容器であってもよい。
【００９１】
具体的には、本発明の眼科用組成物は、容器の少なくとも一部、好ましくは全部が、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製、ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）製、ポリプロピレン（ＰＰ）製、ポリアリレート（ＰＡＲ）製、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）製、ポリカーボネート（ＰＣ）製、ポリエチレン(ＰＥ)製からなる群から選択されるいずれかの容器に収容される。好ましくは、ＰＥＴ製、ＰＥＮ製、ＰＰ製、ＰＡＲ製、ＰＢＴ製、ＰＣ製、ＰＥ製、であり、さらに好ましくはＰＥＴ製、ＰＢＴ製、ＰＰ製、ＰＥ製、更により好ましくはＰＥＴ製又はＰＰ製、特に好ましくはＰＥＴ製である。
【００９２】
本明細書において、容器とは、主としてレバミピド含有眼科用組成物を直接収容する容器（一次容器）を意味する。また、容器は、一体成型でもよく、容器本体部に蓋部や注出口部が付随されていてもよいが、容器本体部に蓋部や注出口部が付随されている形態が好ましい。上記の材質は、主として容器本体部の材質を意味する。
【００９３】
本実施形態に係る眼科用組成物を収容する容器が樹脂製である場合、容器は単一の樹脂のみから成形されていてもよく、また、複数の合成樹脂を組み合わせて成形されていてもよい。複数の合成樹脂を組み合わせる場合、上記合成樹脂同士（ＰＥＴ、ＰＥＮ、ＰＰ、ＰＡＲ、ＰＢＴ、ＰＣ及びＰＥ）を組み合わせてもよく、上記合成樹脂に加えて通常、合成樹脂製容器を成形するのに用いられる合成樹脂を組み合わせてもよい。かかる合成樹脂として、ポリエステル系樹脂（ポリエチレンテレフタレート樹脂、ポリエチレンナフタレート樹脂、ポリブチレンテレフタレート等）、オレフィン系樹脂（ポリエチレン、ポリプロピレン等）、ポリアリレート系樹脂、ポリフェニレンエーテル系樹脂、ポリカーボネート系樹脂、ポリスルホン系樹脂、ポリアミド系樹脂、ポリイミド系、硬質塩化ビニル樹脂、スチレン系樹脂（ポリスチレン、アクリロニトリル−スチレン共重合体等）、セルロースアセテート類等の樹脂が挙げられる。また、樹脂に含まれる重合体が複数のモノマー成分で構成される場合には、その組み合わせの方法は、限定されない。これらのモノマー成分の共重合体でもよく、ホモポリマーを単に混合してもよく、また共重合体同士を混合してもよい。共重合体は、交互共重合体、ランダム共重合体、ブロック共重合体及びグラフト共重合体のいずれでもよい。
【００９４】
本実施形態に係る眼科用組成物を収容する容器が合成樹脂製容器の場合、容器の構成材質全体の重量に対する、ＰＥＴ、ＰＥＮ、ＰＰ、ＰＡＲ、ＰＢＴ、ＰＣ及びＰＥの合計重量は特に限定されないが、通常容器の構成材質全体の重量に対し、ＰＥＴ、ＰＥＮ、ＰＰ、ＰＡＲ、ＰＢＴ、ＰＣ及びＰＥの合計重量が３０ｗ／ｗ％以上であり、好ましくは５０ｗ／ｗ％以上であり、より好ましくは６５ｗ／ｗ％以上であり、特に好ましくは８０ｗ／ｗ以上％である。より好ましい実施形態では、ＰＥＴ、ＰＥＮ、ＰＰ、ＰＡＲ、ＰＢＴ、ＰＣ及びＰＥのいずれか一つの合成樹脂の重量が、容器の構成材質全体の重量に対し、３０ｗ／ｗ％以上、５０ｗ／ｗ％以上、６５ｗ／ｗ％以上又は８０ｗ／ｗ％以上である。
【００９５】
本発明の眼科用組成物を収容する容器、特に容器本体部は、容器内部を視認できる透明容器であってもよく、容器内部の視認が困難な不透明容器であってもよい。ここで、「透明容器」とは、無色透明容器及び有色透明容器の双方が含まれる。透明容器に収容されることによって、異物検査等が目視で容易に実施できる。
【００９６】
本発明において、容器の形状、内部に収容できる容量は特に限定はされない。例えば点眼剤や点鼻剤などの局所粘膜適用剤用途に供される場合の容器であれば、内容量を１ｍｌ以上１０００ｍｌ以下、好ましくは１ｍｌ以上１００ｍｌ以下、より好ましくは２ｍｌ以上５０ｍｌ以下、さらに好ましくは３ｍｌ以上２５ｍＬ以下、特に好ましくは３ｍｌ以上２０ｍｌ以下収容できる容器であり得る 。
【００９７】
本発明の眼科用組成物は、単独あるいはキットの形態において、樹脂容器内に収容されて提供される。
本発明の眼科用組成物が点眼剤の場合には、本願の効果をより顕著に奏する観点から、１滴あたりの滴下量が、通常５〜６０μＬ、好ましくは１０〜５０μＬ、より好ましくは１５〜４５μＬ、更に好ましくは、２０〜４２μＬとなるように設計されることが好ましい。
【００９８】
本発明は、レバミピド、レバミピドの塩、レバミピド誘導体、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有し、疲れ目改善及び／又はかすみ目改善用である、マルチドーズ型容器に収容されるための眼科用組成物であるが、特に以下の態様が好ましい。
【００９９】
すなわち、本発明は、レバミピド、レバミピドの塩、レバミピド誘導体、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有し、疲れ目改善及び／又はかすみ目改善用である、マルチドーズ型容器に収容されるための、液剤の眼科用組成物であることが好ましく、特には、点眼剤であることが好ましい。
【０１００】
本発明の眼科用組成物は、特に点眼剤の場合、効能、効果として、目の疲れ、涙液の補助、目のかすみなどの改善に用いられ得る。
【０１０１】
本発明の眼科用組成物は、好ましくは、レバミピド、レバミピドの塩、レバミピド誘導体、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を０．０００１〜１０（ｗ／ｖ）％の割合で含有する。
【０１０２】
本発明の眼科用組成物は、好ましくは、非イオン界面活性剤、両性界面活性剤、陰イオン界面活性剤または陽イオン界面活性剤のいずれかを含有する。
【０１０３】
本発明の眼科用組成物は、特に好ましくは、ポリオキシエチレン（以下、ＰＯＥともいう。）−ポリオキシプロピレン（以下、ＰＯＰともいう。）ブロックコポリマー、ＰＯＥ-ＰＯＰブロックコポリマー付加物、ＰＯＥアルキルエーテル類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類、およびモノステアリン酸ポリエチレングリコールからなる群より選択される少なくとも１種の非イオン界面活性剤を含有する。
【０１０４】
本発明の眼科用組成物は、好ましくは、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、イプシロン−アミノカプロン酸、塩酸、および水酸化ナトリウムからなる群より選択される少なくとも１種の緩衝剤を含有する。
【０１０５】
本発明の眼科用組成物は、好ましくは、高分子、アミン類、多価アルコール、およびカフェインからなる群より選択される少なくとも１種の溶解補助剤を含有する。
【０１０６】
本発明の眼科用組成物は、好ましくは、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、安息香酸ナトリウム、エタノール、グルコン酸クロルヘキシジン、エデト酸ナトリウム、塩化亜鉛、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物、塩酸ポリヘキサニド、およびグローキルからなる群より選択される少なくとも１種の防腐剤を含有する。
【０１０７】
本発明の眼科用組成物は、ｐＨ５．５〜８．０であることが好ましい。
【０１０８】
本発明の眼科用組成物は、澄明であることが好ましい。
【０１０９】
より具体的には、以下のような眼科用組成物が例示される。
【０１１０】
レバミピド、レバミピドの塩、レバミピド誘導体、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有し、ポリビニルピロリドンＫ１７、２５または３０を含有する、疲れ目改善及び／又はかすみ目改善用である、マルチドーズ型容器に収容されるための、液剤の眼科用組成物：
レバミピド、レバミピドの塩、レバミピド誘導体、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有し、ポリビニルピロリドンＫ１７、２５または３０、非イオン界面活性剤、アミン類、多価アルコール、および緩衝剤、および防腐剤を含有する、疲れ目改善及び／又はかすみ目改善用である、マルチドーズ型容器に収容されるための、液剤の眼科用組成物：
レバミピド、レバミピドの塩、レバミピド誘導体、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有し、疲れ目改善及び／又はかすみ目改善用である、澄明な眼科用組成物：
レバミピド、レバミピドの塩、レバミピド誘導体、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有し、ｐＨ５．５〜８．０の疲れ目改善及び／又はかすみ目改善用である、マルチドーズ型容器に収容されるための、点眼剤：
レバミピド、レバミピドの塩、レバミピド誘導体、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有し、疲れ目改善及び／又はかすみ目改善用である、マルチドーズ型容器に収容されるための点眼剤：
レバミピド、レバミピドの塩、レバミピド誘導体、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有し、疲れ目改善及び／又はかすみ目改善用である、澄明な点眼剤：
レバミピド、レバミピドの塩、レバミピド誘導体、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有し、疲れ目改善及び／又はかすみ目改善用である、ＰＥＴ製のマルチドーズ型容器に収容されるための点眼剤：
レバミピド、レバミピドの塩、レバミピド誘導体、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有し、疲れ目改善及び／又はかすみ目改善用である、ＰＥＴ製のマルチドーズ型容器入り点眼剤。
【０１１１】
本発明では、ポリビニルピロリドンを含有する点眼剤において、レバミピド、レバミピドの塩、レバミピド誘導体、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有することによって、疲れ目症状の悪化を防止する方法、疲れ目症状を予防する方法にも関する。
【０１１２】
本実施形態に係る眼科用組成物は、レバミピドを有する観点から、ドライアイの予防、改善、治療にも有用である。
【実施例】
【０１１３】
次に、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【０１１４】
（実施例１）
表１に示す組成の水性眼科用組成物を常法に従って調製した。具体的には、各成分を100mlガラスバイアルに量り取り、必要量の蒸留水を添加した。加温しながら攪拌し、ｐＨを調節して均一な製剤を得た。その後、容量１３ｍＬのポリエチレンテレフタレート製容器に充填し、ポリエチレン製のノズルを装着した。ここで、レバミピドとしては、日本薬局方適合のレバミピドを用いた。
【０１１５】
（比較例１）
実施例１と同様にして、表２に示す処方例を調製した。
【０１１６】
試験例１：疲れ目評価試験１
表1に記載の処方例を用いて、下記の方法に基づいて疲れ目試験を行った。
具体的には、疲れ目を感じ易いコンタクトレンズ非装用の被験者２名が、VDT作業(パソコン画面を見ながらの文字入力作業)を1時間、実施することにより、目に負荷をかけた。
その後、HFC-1値(投与前HFC-1値)を測定した。次いで、実施例１の点眼剤を、ピペットマンを用いて両眼にそれぞれ４０μL点眼し、点眼１０分後にＨＦＣ-1値の測定を行った。
【０１１７】
ここで、ＨＦＣ-1値とは、眼の屈折値を経時的に記録した際に生じる揺れ、すなわち調節微動について、一定の距離を注視した際の高周波数成分の出現頻度を示す値である。高周波数成分は、水晶体の振動、すなわち毛様体筋の震えを示し、高周波成分の出現頻度が上昇するほど、毛様体筋に強いストレスが生じていることになる。すなわち、ＨＦＣ-1値が高いほど、毛様体筋が緊張し、眼が疲れている状態であるといえる。
【０１１８】
本試験おいて、ＨＦＣ-1値は、下記の装置及び条件で、付属の取扱説明書に従い測定した。
装置名：眼調節機能測定ソフトウェア  ＡＡ−１(株式会社ニデック社製)
【０１１９】
測定されたＨＦＣ−１値より、下記の数２の式により、実施例１の点眼による疲れ目改善率(%)を求めた。
【０１２０】
【数２】
2019156846.tif 000003
【０１２１】
その結果を、以下の表１に併せて示す。
【０１２２】
【表１】
2019156846.tif 000004
【０１２３】
２名の被験者の平均値において、実施例1の点眼によって疲れ目改善率（％）が向上する傾向が見られた。
【０１２４】
また、表２に示す比較例1を点眼した場合には、疲れ目の症状が促進される傾向が確認された。
【０１２５】
試験例２：疲れ目評価試験２
疲れ目を感じ易いコンタクトレンズ非装用の被験者５名が、VDT作業(パソコン画面を見ながらの文字入力作業)を１時間、実施することにより、目に負荷をかけた。次いで、実施例１の点眼剤を、ピペットマンを用いて４０μL点眼し、点眼１０分後に、試験例１と同様の手順でＨＦＣ-1値の測定を行い、さらに下記の手順でVAS(Visual Analogue Scale：視覚的評価スケール)による疲れ目の評価を行った。その後、同じ５名を対象に比較例1についても同様の手順で評価を行った。
【０１２６】
ここで、ＶＡＳ値は、１０ｃｍの線が引いてある自覚症状調査シート上に、眼の疲れが感じられない場合を０ｍｍ、眼の疲れを強く感じる場合を１０ｍｍとして、パネラーが感じた症状の程度のところにチェックしてもらい、自覚症状の重症度としてこの長さ(ｍｍ)を測定し、これを疲れ目スコアとして算出した値である。ＶＡＳ値が高いほど、疲れ目の自覚症状スコアが高いということになる。
【０１２７】
測定されたＨＦＣ−１値、ＶＡＳスコアの平均値より、下記の数３の式により、比較例１に対する実施例１の疲れ目改善率（％）を求めた。
【０１２８】
【数３】
2019156846.tif 000005
【０１２９】
被験者５名のＨＦＣ-1値、ＶＡＳスコアの平均値より算出した実施例1の疲れ目改善率(%)を表２に合わせて示す。
【０１３０】
【表２】
2019156846.tif 000006
【０１３１】
この結果、５名の被験者の平均値において、比較例1と比較して実施例1の点眼により疲れ目改善率の向上が確認された。
【０１３２】
以上の結果から、本発明の眼科組成物は、疲れ目改善効果や、眼精疲労改善効果に優れており、疲れ目改善用眼科組成物として有用性が高いことが確認された。
【０１３３】
試験例３：使用感試験
表1に記載の実施例1と参考例1(市販のムコスタUD(大塚製薬)の容器より取り出した内容物)を用いて、各液の澄明性を評価した後に、下記の方法に基づいて点眼後の官能に関する評価を行った。澄明性の評価１各液剤を10ｍL無色ガラスバイアルに5ｍＬずつ充填し、転倒混和した後、下記の基準に従って目視で澄明性を評価した。尚、実施例１は、調製２４時間後に評価した。
＜澄明性の評価基準＞白濁が殆どなく、バイアルの後方が問題なく確認できる    ：◎白濁がわずかにあるが、バイアルの後方が問題なく確認できる  ：○白濁があり、バイアルの後方の確認がやや困難である  ：△白濁があり、バイアルの後方の確認が全く不可能である  ：×澄明性の評価２
各液について、６６０ｎｍにおける吸光度を測定した。
＜測定装置＞U-3300  Spectrophotometer HITACHI
【０１３４】
疲れ目を感じ易いコンタクトレンズ非装用の被験者２名が、VDT作業(パソコン画面を見ながらの文字入力作業)を1時間、実施することにより、目に負荷をかけた。
【０１３５】
次いで、実施例１の点眼剤を、ピペットマンを用いて４０μL点眼し、点眼直後と点眼１０分後にＶＡＳによる官能評価を行った。評価した項目は、下記の通りである。・刺激・眼のしみ・ねばねば感・べたべた感透明性の評価結果を表3に、ＶＡＳの評価結果を表4に記載した。
【０１３６】
【表３】
2019156846.tif 000007
【表４】
2019156846.tif 000008
【０１３７】
表4より、参考例１に比較して、実施例1ではいずれの項目においてもＶＡＳスコアが顕著に低下し、点眼による「刺激」「眼のしみ」「ねばねば感」「べたべた感」等の官能面で顕著に改善されていることが確認された。
【０１３８】
よって、実施例1の製剤は、懸濁製剤である参考例１に比較して、使用感が顕著に優れた製剤であることが確認された。実施例1によれば、疲れ目に対する効果にすぐれ、かつ使用感のよい製剤を提供することが可能となる。
【０１３９】
製剤例下記表５および６に記載の処方で、点眼剤（処方例１〜１９）、洗眼剤(処方例２０、２１)、装着液 (処方例２２)が調製され、以下に記載の容器に収容される。表５〜６の処方例中、塩酸及び水酸化ナトリウムはｐＨ調整に用いられ、眼科用組成物が表５、６に記載のｐＨとなるように加えられる。精製水は各液剤の全量が１００ｍＬとなるよう加えられる。
【０１４０】
処方例１〜２２をＰＥＴ製容器に収容し、ＰＥ製ノズルを装着したものを製剤例１〜２２；処方例１〜２２をＰＥＴ製容器に収容し、ＰＢＴ製ノズルを装着したものを製剤例２３〜４４；処方例１〜２２をＰＰ製容器に収容し、ＰＥ製ノズルを装着したものを製剤例４５〜６６；処方例１〜２２をＰＰ製容器に収容し、ＰＢＴ製ノズルを装着したものを製剤例６７〜８８とした。
【０１４１】
【表５】
2019156846.tif 000009
2019156846.tif 000010
【表６】
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