(57)【要約】      （修正有）【課題】アクアポリンを選択的に阻害する化合物の送達に使用でき、患者に容易に投与できる医薬組成物の提供。【解決手段】リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル(式Ｉ)2019163314.tif 000094および薬学的に許容される添加物を含む、医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル(式Ｉ)
【化１】
2019163314.tif 000077
および薬学的に許容される添加物を含む、医薬組成物。
【請求項２】
１０mg〜６００mgの式Ｉを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
薬学的に許容される添加物が１種以上の塩基を含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
組成物の水溶液への溶解により、該組成物が７、７.５または８〜１０.５、例えば、約７、７.５または８〜９.５、例えば、約７または７.５〜８、例えば、約７.５〜８.５、例えば、約７.５、例えば、約８.５、例えば、約８〜８.５、例えば、約８.２のｐＨを有する、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
１種以上の塩基の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有する、請求項３または４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
１種以上の塩基が次の１個以上である、請求項３〜５のいずれかに記載の医薬組成物：
ａ)  Ｃ１−８−アルキルモノ−、ジ−またはトリ−カルボン酸塩、例えば、クエン酸塩、例えば、クエン酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属クエン酸塩、例えば、クエン酸アルカリ塩、例えば、クエン酸ナトリウムおよび／またはクエン酸カリウム)、例えば、酒石酸塩(例えば、金属酒石酸塩、酒石酸アルカリ、例えば、酒石酸ナトリウム)、例えば、コハク酸塩(例えば、コハク酸金属塩、例えば、コハク酸アルカリ、例えば、コハク酸二ナトリウム)および／または例えば、乳酸塩(例えば、乳酸金属塩、例えば、乳酸アルカリ、例えば、乳酸ナトリウム)、
ｂ)  リン酸塩、例えば、リン酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属リン酸塩、例えば、リン酸アルカリ塩、例えば、リン酸ナトリウム(例えば、ＮａＨ２ＰＯ４および／またはＮａ２ＨＰＯ４)および／またはリン酸カリウム(例えば、ＫＨ２ＰＯ４および／またはＫ２ＨＰＯ４))、
ｃ)  アミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、ピペラジン、ベネタミン、ベンザチン、トリメチルグリシン、ヒドラバミン、アミノ酸(例えば、アルギニンおよび／またはリシン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、Ｈ２ＮＲ２０、ＨＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｒ２１Ｒ２２および／またはその塩〔ここで、各Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は独立して場合により１個以上の−ＯＨで置換されていてよい(例えば、場合により１〜８個、例えば、１個、２個、３個、４個、５個または６個の−ＯＨで置換されていてよい)Ｃ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えばＣ１−４−アルキル、例えば、Ｃ２−アルキル、例えば、−ＣＨ３)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミン、ジメチルエタノールアミン、ジエチルアミン、ジエチルエタノールアミンおよび／またはジエタノールアミン)、例えば、アミンおよび／またはその塩の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有する前記のいずれか)、
ｄ)  酢酸塩、例えば、酢酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属酢酸塩、例えば、酢酸アルカリ塩、例えば、酢酸ナトリウムおよび／または酢酸カリウム)、
ｅ)  水酸化物および／またはアルコキシド塩、例えば、金属ヒドロキシドおよび／または金属アルコキシド塩(例えば、水酸化コリン、水酸化リチウム、水酸化アルミニウム、例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属水酸化物塩、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムおよび／またはマグネシウムエトキシド、例えば、水酸化ナトリウム)、
ｆ)  炭酸塩および／または炭酸水素塩、例えば、炭酸金属塩および／または炭酸水素金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属炭酸塩、例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属炭酸水素塩、例えば、重炭酸ナトリウム)および／または
ｇ)  ホウ酸塩、例えば、ホウ酸金属塩(例えば、ホウ酸アルカリ塩、例えば、ホウ酸ナトリウム)、
例えば、クエン酸ナトリウム、Ｎａ２ＨＰＯ４、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンおよびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、酢酸トリス)の１個以上、例えば、クエン酸ナトリウム、Ｎａ２ＨＰＯ４およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンの１個以上、例えば、クエン酸ナトリウムおよびＮａ２ＨＰＯ４の１個以上、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン。
【請求項７】
１種以上の塩基が次の１個以上である、請求項３〜５のいずれかに記載の医薬組成物：
ａ)  クエン酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属クエン酸塩、例えば、クエン酸アルカリ塩、例えば、クエン酸ナトリウムおよび／またはクエン酸カリウム)、
ｂ)  リン酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属リン酸塩、例えば、リン酸アルカリ塩、例えば、リン酸ナトリウム(例えば、ＮａＨ２ＰＯ４および／またはＮａ２ＨＰＯ４)および／またはリン酸カリウム(例えば、ＫＨ２ＰＯ４および／またはＫ２ＨＰＯ４)、例えば、リン酸ナトリウム(例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４))、
ｃ)  アミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、アミノ酸(例えば、アルギニン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、Ｈ２ＮＲ２０、ＨＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｒ２１Ｒ２２および／またはその塩〔ここで、各Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は独立して場合により１個以上の−ＯＨで置換されていてよい(例えば、場合により１〜８個、例えば、１個、２個、３個、４個、５個または６個の−ＯＨで置換されていてよい)Ｃ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えばＣ１−４−アルキル、例えば、Ｃ２−アルキル、例えば、−ＣＨ３)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)、例えば、アミンおよび／またはその塩の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有する前記のいずれか)、
ｄ)  酢酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属酢酸塩、例えば、酢酸アルカリ塩、例えば、酢酸ナトリウムおよび／または酢酸カリウム)、
ｅ)  金属水酸化物塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属水酸化物塩、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムおよび／または水酸化マグネシウム、例えば、水酸化ナトリウム)、
ｆ)  炭酸および／または炭酸水素金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属炭酸塩、例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属炭酸水素塩、例えば、重炭酸ナトリウム)および／または
ｇ)  ホウ酸金属塩(例えば、ホウ酸アルカリ塩、例えば、ホウ酸ナトリウム)、
例えば、クエン酸ナトリウム、Ｎａ２ＨＰＯ４、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンおよびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、酢酸トリス)の１個以上、例えば、クエン酸ナトリウム、Ｎａ２ＨＰＯ４およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンの１個以上、例えば、クエン酸ナトリウムおよびＮａ２ＨＰＯ４の１個以上、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン。
【請求項８】
１０mg〜１５００mgの１種以上の塩基を含む、請求項３〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
１種以上の塩基がクエン酸金属塩(例えば、クエン酸ナトリウム)、リン酸金属塩(例えば、リン酸ナトリウム、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４)およびアミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、アミノ酸(例えば、アルギニン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、Ｈ２ＮＲ２０、ＨＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｒ２１Ｒ２２および／またはその塩〔ここで、各Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は独立して場合により１個以上の−ＯＨ−ＯＨで置換されていてよい(例えば、場合により１〜８個、例えば、１個、２個、３個、４個、５個または６個の−ＯＨで置換されていてよい)Ｃ１−８−アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えばＣ１−４−アルキル、例えば、−Ｃ２−アルキル、例えば、−ＣＨ３)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン))を含む、請求項３〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
１種以上の塩基がアミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、アミノ酸(例えば、アルギニン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、Ｈ２ＮＲ２０、ＨＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｒ２１Ｒ２２および／またはその塩〔ここで、各Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は独立して場合により１個以上の−ＯＨ−ＯＨで置換されていてよい(例えば、場合により１〜８個、例えば、１個、２個、３個、４個、５個または６個の−ＯＨで置換されていてよい)Ｃ１−８−アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えばＣ１−４−アルキル、例えば、−Ｃ２−アルキル、例えば、−ＣＨ３)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン))を含む、請求項３〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
１種以上の塩基がモノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、Ｈ２ＮＲ２０、ＨＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｒ２１Ｒ２２および／またはその塩〔ここで、各Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は独立して場合により１個以上の−ＯＨ置換されていてよい(例えば、場合により１〜８個、例えば、１個、２個、３個、４個、５個または６個の−ＯＨで置換されていてよい)Ｃ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えばＣ１−４−アルキル、例えば、−Ｃ２−アルキル、例えば、−ＣＨ３)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン))を含む、請求項３〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
１種以上の塩基がＨ２ＮＲ２０、ＨＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｒ２１Ｒ２２および／またはその塩〔ここで、各Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は独立して場合により１個以上の−ＯＨ置換されていてよい(例えば、場合により１〜８個、例えば、１個、２個、３個、４個、５個または６個の−ＯＨで置換されていてよい)Ｃ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えばＣ１−４−アルキル、例えば、−Ｃ２−アルキル、例えば、−ＣＨ３)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)を含む、請求項３〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
１種以上の塩基がトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、メグルミンおよびまたはトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩)を含む、請求項３〜１２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
１種以上の塩基が、共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有するものである塩基を含む、請求項３〜１３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル：１種以上の塩基のモル比が少なくとも１：１である、請求項３〜１４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル：１種以上の塩基のモル比が少なくとも１：２、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０である、請求項３〜１５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
固体である、例えば、薬学的に許容される添加物、例えば、１種以上の塩基が固体である、請求項１〜１６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１８】
リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルと１種以上の塩基を一緒に製粉する、請求項３〜１７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１９】
水溶液を用いて薬学的に許容される液体(例えば、溶液または懸濁液、例えば、溶液)を構成または凍結乾燥されているならば再構成するのに適する、請求項１〜１８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２０】
水溶液、例えば、滅菌溶液、例えば、注射用滅菌水、デキストロースを含む滅菌溶液(例えば、デキストロース注射５％)、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(例えば、０.９％塩化ナトリウム注射)、ベンジルアルコールを含む滅菌溶液(例えば、ベンジルアルコールと注射するための静菌性水またはベンジルアルコールと注射するための静菌性塩化ナトリウム)または乳酸リンゲルと混合する、請求項１〜１９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２１】
０.５mL〜５００mLの水溶液と混合する、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
式II
【化２】
2019163314.tif 000078
を含む、請求項２０または２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
少なくとも１：１モル比の式II：塩基のカチオンを含む、請求項２０〜２２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２４】
式III
【化３】
2019163314.tif 000079
を含む、請求項２０または２１に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
少なくとも１：２モル比、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０モル比の式III：塩基のカチオンを含む、請求項２０、２１または２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
式IIまたは式IIIの濃度、例えば、式IIの濃度、例えば、式IIIの濃度が１mM〜２５０mMである、請求項２０〜２５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２７】
水溶液、例えば、滅菌溶液が１種以上の塩基を含む、請求項２０〜２６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２８】
組成物の水溶液への溶解により、該組成物が７、７.５または８〜１０.５、例えば、約７、７.５または８〜９.５、例えば、約７または７.５〜８、例えば、約７.５〜８.５、例えば、約７.５、例えば、約８.５、例えば、約８〜８.５、例えば、約８.２のｐＨを有する、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
該塩基の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有する、請求項２７または２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
１種以上の塩基が次の１個以上である、請求項２７〜２９のいずれかに記載の医薬組成物：
ａ)  Ｃ１−８−アルキルモノ−、ジ−またはトリ−カルボン酸塩、例えば、クエン酸塩、例えば、クエン酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属クエン酸塩、例えば、クエン酸アルカリ塩、例えば、クエン酸ナトリウムおよび／またはクエン酸カリウム)、例えば、酒石酸塩(例えば、金属酒石酸塩、酒石酸アルカリ、例えば、酒石酸ナトリウム)、例えば、コハク酸塩(例えば、コハク酸金属塩、例えば、コハク酸アルカリ、例えば、コハク酸二ナトリウム)および／または例えば、乳酸塩(例えば、乳酸金属塩、例えば、乳酸アルカリ、例えば、乳酸ナトリウム)、
ｂ)  リン酸塩、例えば、リン酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属リン酸塩、例えば、リン酸アルカリ塩、例えば、リン酸ナトリウム(例えば、ＮａＨ２ＰＯ４および／またはＮａ２ＨＰＯ４)および／またはリン酸カリウム(例えば、ＫＨ２ＰＯ４および／またはＫ２ＨＰＯ４))、
ｃ)  アミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、ピペラジン、ベネタミン、ベンザチン、トリメチルグリシン、ヒドラバミン、アミノ酸(例えば、アルギニンおよび／またはリシン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、Ｈ２ＮＲ２０、ＨＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｒ２１Ｒ２２および／またはその塩〔ここで、各Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は独立して場合により１個以上の−ＯＨで置換されていてよい(例えば、場合により１〜８個、例えば、１個、２個、３個、４個、５個または６個の−ＯＨで置換されていてよい)Ｃ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えばＣ１−４−アルキル、例えば、Ｃ２−アルキル、例えば、−ＣＨ３)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミン、ジメチルエタノールアミン、ジエチルアミン、ジエチルエタノールアミンおよび／またはジエタノールアミン)、例えば、アミンおよび／またはその塩の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有する前記のいずれか)、
ｄ)  酢酸塩、例えば、酢酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属酢酸塩、例えば、酢酸アルカリ塩、例えば、酢酸ナトリウムおよび／または酢酸カリウム)、
ｅ)  水酸化物および／またはアルコキシド塩、例えば、金属ヒドロキシドおよび／または金属アルコキシド塩(例えば、四級水酸化アンモニウム、例えば、水酸化アンモニウムおよび／または水酸化コリン、水酸化リチウム、水酸化アルミニウム、例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属水酸化物塩、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムおよび／またはマグネシウムエトキシド、例えば、水酸化ナトリウム)、
ｆ)  炭酸塩および／または炭酸水素塩、例えば、炭酸金属塩および／または炭酸水素金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属炭酸塩、例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属炭酸水素塩、例えば、重炭酸ナトリウム)および／または
ｇ)  ホウ酸塩、例えば、ホウ酸金属塩(例えば、ホウ酸アルカリ塩、例えば、ホウ酸ナトリウム)、
例えば、クエン酸ナトリウム、Ｎａ２ＨＰＯ４、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンおよびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、酢酸トリス)の１個以上、例えば、クエン酸ナトリウム、Ｎａ２ＨＰＯ４およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンの１個以上、例えば、クエン酸ナトリウムおよびＮａ２ＨＰＯ４の１個以上、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン。
【請求項３１】
１種以上の塩基が次の１個以上である、請求項２７〜３０のいずれかに記載の医薬組成物：
ａ)  クエン酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属クエン酸塩、例えば、クエン酸アルカリ塩、例えば、クエン酸ナトリウムおよび／またはクエン酸カリウム)、
ｂ)  リン酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属リン酸塩、例えば、リン酸アルカリ塩、例えば、リン酸ナトリウム(例えば、ＮａＨ２ＰＯ４および／またはＮａ２ＨＰＯ４)および／またはリン酸カリウム(例えば、ＫＨ２ＰＯ４および／またはＫ２ＨＰＯ４)、例えば、リン酸ナトリウム(例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４))、
ｃ)  アミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、アミノ酸(例えば、アルギニン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、Ｈ２ＮＲ２０、ＨＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｒ２１Ｒ２２および／またはその塩〔ここで、各Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は独立して場合により１個以上の−ＯＨで置換されていてよい(例えば、場合により１〜８個、例えば、１個、２個、３個、４個、５個または６個の−ＯＨで置換されていてよい)Ｃ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えばＣ１−４−アルキル、例えば、Ｃ２−アルキル、例えば、−ＣＨ３)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)、例えば、アミンおよび／またはその塩の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有する前記のいずれか)、
ｄ)  酢酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属酢酸塩、例えば、酢酸アルカリ塩、例えば、酢酸ナトリウムおよび／または酢酸カリウム)、
ｅ)  金属水酸化物塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属水酸化物塩、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムおよび／または水酸化マグネシウム、例えば、水酸化ナトリウム)、
ｆ)  炭酸および／または炭酸水素金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属炭酸塩、例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属炭酸水素塩、例えば、重炭酸ナトリウム)および／または
ｇ)  ホウ酸金属塩(例えば、ホウ酸アルカリ塩、例えば、ホウ酸ナトリウム)、
例えば、クエン酸ナトリウム、Ｎａ２ＨＰＯ４、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンおよびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、酢酸トリス)の１個以上、例えば、クエン酸ナトリウム、Ｎａ２ＨＰＯ４およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンの１個以上、例えば、クエン酸ナトリウムおよびＮａ２ＨＰＯ４の１個以上、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン。
【請求項３２】
１種以上の塩基がクエン酸金属塩(例えば、クエン酸ナトリウム)、リン酸金属塩(例えば、リン酸ナトリウム、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４)およびアミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、アミノ酸(例えば、アルギニン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、Ｈ２ＮＲ２０、ＨＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｒ２１Ｒ２２および／またはその塩〔ここで、各Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は独立して場合により１個以上の−ＯＨで置換されていてよい(例えば、場合により１〜８個、例えば、１個、２個、３個、４個、５個または６個の−ＯＨで置換されていてよい)Ｃ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えばＣ１−４−アルキル、例えば、Ｃ２−アルキル、例えば、−ＣＨ３)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン))を含む、請求項２７〜３１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３３】
１種以上の塩基がアミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、アミノ酸(例えば、アルギニン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、Ｈ２ＮＲ２０、ＨＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｒ２１Ｒ２２および／またはその塩〔ここで、各Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は独立して場合により１個以上の−ＯＨで置換されていてよい(例えば、場合により１〜８個、例えば、１個、２個、３個、４個、５個または６個の−ＯＨで置換されていてよい)Ｃ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えばＣ１−４−アルキル、例えば、Ｃ２−アルキル、例えば、−ＣＨ３)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン))を含む、請求項２７〜３２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３４】
１種以上の塩基がモノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、Ｈ２ＮＲ２０、ＨＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｒ２１Ｒ２２および／またはその塩〔ここで、各Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は独立して場合により１個以上の−ＯＨで置換されていてよい(例えば、場合により１〜８個、例えば、１個、２個、３個、４個、５個または６個の−ＯＨで置換されていてよい)Ｃ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えばＣ１−４−アルキル、例えば、Ｃ２−アルキル、例えば、−ＣＨ３)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)を含む、請求項２７〜３３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３５】
１種以上の塩基が例えば、Ｈ２ＮＲ２０、ＨＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｒ２１Ｒ２２および／またはその塩〔ここで、各Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は独立して場合により１個以上の−ＯＨで置換されていてよい(例えば、場合により１〜８個、例えば、１個、２個、３個、４個、５個または６個の−ＯＨで置換されていてよい)Ｃ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えばＣ１−４−アルキル、例えば、Ｃ２−アルキル、例えば、−ＣＨ３)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)を含む、請求項２７〜３４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３６】
１種以上の塩基がトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、メグルミンおよびまたはトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩)を含む、請求項２７〜３５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３７】
１種以上の塩基が、共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有するものである塩基を含む、請求項２７〜３６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３８】
水溶液と混合後のｐＨがｐＨ７〜ｐＨ１０.５、例えば、ｐＨ７〜ｐＨ９.５、例えば、ｐＨ７〜ｐＨ８、例えば、ｐＨ７.５〜ｐＨ８.５、例えば、ｐＨ７.５、例えば、ｐＨ８.５、例えば、ｐＨ８.２である、請求項２７〜３７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３９】
式II
【化４】
2019163314.tif 000080
を含む、請求項２７〜３８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４０】
少なくとも１：１モル比の式II：塩基のカチオンを含む、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
式III
【化５】
2019163314.tif 000081
を含む、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
少なくとも１：２モル比、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０モル比の式III：塩基のカチオンを含む、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
例えば、皮下、筋肉内、静脈内または髄腔内、例えば、筋肉内または静脈内に注射するための、例えば、皮下、筋肉内、静脈内または髄腔内に注射するボーラスである、請求項１〜４２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４４】
静脈内注射、例えば、ＩＶボーラスおよび／またはＩＶ点滴用である、例えば、ＩＶボーラスと続くＩＶ点滴、例えば、初期ボーラス(例えば、１日あたり１０mgまたは２０mg〜３０mg、５０mg、７０mg、７５mg、１００mg、１４０mg、１５０mg、２００mg、３００mgまたは４００mgを初期ボーラス用量により投与、例えば、１日あたり約５０mg〜２００mgまたは２５０mgを初期ボーラス用量で投与、例えば、１日あたり約７０mg〜１４０mgを初期ボーラス用量で投与、例えば、初期ボーラス用量により投与される溶解塩の濃度１日あたり１mM〜４mM、５mM、８mM、１０mM、１５mM、２０mM、３０mMまたは５０mM、例えば、初期ボーラス用量により投与される溶解塩の濃度１日あたり約２mM〜５mM、１０mM、１５mMまたは２０mM、例えば、初期ボーラス用量により投与される溶解塩の濃度１日あたり約４mM〜８mMまたは９mM)と、その後３日間２４時間にわたるＩＶ点滴(例えば、２４時間について１mg／時間、２mg／時間、３mg／時間、５mg／時間、６mg／時間、７mg／時間、８mg／時間、１０mg／時間、１５mg／時間、２０mg／時間、２５mg／時間、３０mg／時間または５０mg／時間の速度、例えば、３mg／時間、６mg／時間または１５mg／時間の速度)のためである、請求項１〜４３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４５】
筋肉内注射用、例えば、ＩＭボーラスおよび／またはＩＭ点滴、例えば、ＩＭボーラスと続くＩＭ点滴用である、請求項１〜４３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４６】
点滴、例えば、ＩＶまたはＩＭを約１０分または３０分〜７２時間、例えば、約３０分〜２４時間、例えば、約３０分〜１２時間、例えば、約３０分〜８時間、例えば、約３０分〜６時間、例えば、約３０分〜４時間、例えば、約３０分〜２時間、例えば、約３０分〜１時間、例えば、約７２時間にわたり投与する、請求項４４または４５に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
２０mg〜５００mg、例えば、約２５mg〜４５０mg、例えば、約３０mg〜４００mg、例えば、約３５mg〜３５０mgのリン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル(式Ｉ)および塩基、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、Ｎａ２ＨＰＯ４、メグルミンおよびクエン酸ナトリウムの１種以上、例えば、１０mg〜１５００mgのトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、Ｎａ２ＨＰＯ４、メグルミンおよびクエン酸ナトリウムの１種以上、例えば、約１５mg〜１０００mg、例えば、約２０mg〜６００mg、例えば、約５０mg〜２００mg、例えば、約５０mg〜１５０mg、例えば、１０mg〜１５００mg、例えば、約１５mg〜１０００mg、例えば、約２０mg〜６００mg、例えば、約５０mg〜２００mg、例えば、約５０mg〜１５０mgの塩基を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
２０mg〜５００mg、例えば、約２５mg〜４５０mg、例えば、約３０mg〜４００mg、例えば、約３５mg〜３５０mgのリン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル(式Ｉ)およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、例えば、１０mg〜６００mg、例えば、約２０mg〜５００mg、例えば、約４０mg〜５００mgのトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンを含む、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
２０mg〜５００mg、例えば、約２５mg〜４５０mg、例えば、約３０mg〜４００mg、例えば、約３５mg〜３５０mgのリン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル(式Ｉ)およびＮａ２ＨＰＯ４、例えば、１０mg〜６００mg、例えば、約２０mg〜５００mg、例えば、約４０mg〜５００mgのＮａ２ＨＰＯ４を含む、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
２０mg〜５００mg、例えば、約２５mg〜４５０mg、例えば、約３０mg〜４００mg、例えば、約３５mg〜３５０mgのリン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル(式Ｉ)およびメグルミン、例えば、２０mg〜９００mg、例えば、約３０mg〜８００mg、例えば、約６０mg〜５００mg、例えば、約７０mg〜４００mgのメグルミンを含む、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
２０mg〜５００mg、例えば、約２５mg〜４５０mg、例えば、約３０mg〜４００mg、例えば、約３５mg〜３５０mgのリン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル(式Ｉ)およびクエン酸ナトリウム、例えば、３０mg〜１５００mg、例えば、約４０mg〜１２００mg、例えば、約５０mg〜１０００mg、例えば、約８０mg〜６００mg、例えば、約１００mg〜５００mgのクエン酸ナトリウムを含む、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
水溶液、例えば、注射用滅菌水、デキストロースを含む滅菌溶液(例えば、デキストロース注射５％)、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(例えば、０.９％塩化ナトリウム注射)、ベンジルアルコールを含む滅菌溶液(例えば、ベンジルアルコールと注射するための静菌性水またはベンジルアルコールと注射するための静菌性塩化ナトリウム)または乳酸リンゲルと混合する、例えば、１mL〜１００mL、例えば、約３mL〜５０mL、例えば、約３.５mL〜３５mLの水溶液と混合する、請求項４７〜５１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５３】
注射用滅菌水と混合する、例えば、１mL〜１００mL、例えば、約３mL〜５０mL、例えば、約３.５mL〜３５mLの注射用滅菌水と混合する、請求項４７〜５２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５４】
塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(例えば、０.９％塩化ナトリウム注射)と混合する、例えば、１mL〜１００mL、例えば、約３mL〜５０mL、例えば、約３.５mL〜３５mLの塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(例えば、０.９％塩化ナトリウム注射)と混合する、請求項４７〜５３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５５】
室温で少なくとも１週間、例えば、少なくとも１ヶ月、２ヶ月、４ヶ月、６ヶ月、８ヶ月または１２ヶ月安定である、例えば、組成物が＜２０％Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド、＜１５％Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド、＜１０％Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド、＜５％Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド、＜２％Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド、１％Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドまたは＜１％Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドを有する、請求項１〜５４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５６】
ここに記載する方法のいずれかで使用するための、例えば、方法Ａ、例えば、方法Ａ.１〜Ａ.５８で使用するための、方法Ｂ、例えば、方法Ｂ.１〜Ｂ.４１で使用するための、例えば、方法Ｃ、例えば、Ｃ.１〜Ｃ.８で使用するための、例えば、方法Ｄ、例えば、Ｄ.１〜Ｄ.１９で使用するための、例えば、方法Ｅ、例えば、Ｅ.１〜Ｅ.５９で使用するための、例えば、方法Ｆ、例えば、Ｆ.１〜Ｆ.５で使用するための、例えば、方法Ｇ、例えば、Ｇ.１〜Ｇ.５８で使用するための、例えば、方法Ｈ、例えば、Ｈ.１〜Ｈ.９で使用するための、請求項１〜５５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５７】
請求項１〜５６のいずれかに記載の医薬組成物の製造法であって、
リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルと薬学的に許容される添加物を混合することを含む、方法。
【請求項５８】
請求項１〜５６のいずれかに記載の医薬組成物を含む、キット。
【請求項５９】
式Ｉ
【化６】
2019163314.tif 000082
の化合物とアミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、ピペラジン、ベネタミン、ベンザチン、トリメチルグリシン、ヒドラバミン、４−(２−ヒドロキシエチル)モルホリン、１−２−ヒドロキシエチル)−ピロリジン、アミノ酸(例えば、アルギニンおよび／またはリシン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、Ｈ２ＮＲ２０、ＨＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｒ２１Ｒ２２および／またはその塩〔ここで、各Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は独立して場合により１個以上の−ＯＨで置換されていてよい(例えば、場合により１〜８個、例えば、１個、２個、３個、４個、５個または６個の−ＯＨで置換されていてよい)Ｃ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えばＣ１−４−アルキル、例えば、Ｃ２−アルキル、例えば、−ＣＨ３)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミン、ジメチルエタノールアミン、ジエチルアミン、ジエチルエタノールアミン、および／またはジエタノールアミン)、例えば、アミンおよび／またはその塩の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有する前記のいずれか)と形成される塩を含む、塩溶液。
【請求項６０】
式II
【化７】
2019163314.tif 000083
を含む、塩溶液。
【請求項６１】
式III
【化８】
2019163314.tif 000084
を含む、塩溶液。
【請求項６２】
プロトン化および／または非プロトン化モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミン、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎ、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ３＋、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ２＋、[(ＨＯ)ｎＲ８]３ＮＨ＋〔式中、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、
【化９】
2019163314.tif 000085
を含む、請求項５９〜６１のいずれかに記載の塩溶液。
【請求項６３】
【化１０】
2019163314.tif 000086
を含む、請求項５９〜６２のいずれかに記載の塩溶液。
【請求項６４】
【化１１】
2019163314.tif 000087
を含む、請求項５９〜６２のいずれかに記載の塩溶液。
【請求項６５】
【化１２】
2019163314.tif 000088
を含む、請求項５９〜６２のいずれかに記載の塩溶液。
【請求項６６】
少なくとも１：１モル比の式II：プロトン化アミンを含む、請求項５９〜６５のいずれかに記載の塩溶液。
【請求項６７】
少なくとも１：２モル比、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０比の式II：プロトン化アミンを含む、請求項５９〜６５のいずれかに記載の塩溶液。
【請求項６８】
少なくとも１：２モル比、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０比の式II：
【化１３】
2019163314.tif 000089
を含む、請求項５９〜６２のいずれかに記載の塩溶液。
【請求項６９】
少なくとも１：２モル比、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０比の式II：
【化１４】
2019163314.tif 000090
を含む、請求項５９〜６２のいずれかに記載の塩溶液。
【請求項７０】
少なくとも１：２モル比、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０比の式II：
【化１５】
2019163314.tif 000091
を含む、請求項５９〜６２のいずれかに記載の塩溶液。
【請求項７１】
滅菌溶液、例えば、注射用滅菌水、デキストロースを含む滅菌溶液(例えば、デキストロース注射５％)、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(例えば、０.９％塩化ナトリウム注射)、ベンジルアルコールを含む滅菌溶液(例えば、ベンジルアルコールと注射するための静菌性水またはベンジルアルコールと注射するための静菌性塩化ナトリウム)または乳酸リンゲルを含む、請求項５９〜７０のいずれかに記載の塩溶液。
【請求項７２】
０.５mL〜５００mLの水を含む、請求項５９〜７１のいずれかに記載の塩溶液。
【請求項７３】
注射用滅菌水を含む、請求項５９〜７２のいずれかに記載の塩溶液。
【請求項７４】
塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(例えば、０.９％塩化ナトリウム注射)を含む、請求項５９〜７３のいずれかに記載の塩溶液。
【請求項７５】
式IIまたは式IIIの濃度、例えば、式IIの濃度、例えば、式IIIの濃度が１mM〜２５０mMである、請求項５９〜７４のいずれかに記載の塩溶液。
【請求項７６】
塩溶液のｐＨがｐＨ７〜ｐＨ１０.５、例えば、ｐＨ７〜ｐＨ９.５、例えば、ｐＨ７〜ｐＨ８、例えば、ｐＨ７.５〜ｐＨ８.５、例えば、ｐＨ７.５、例えば、ｐＨ８.５、例えば、ｐＨ８.２である、請求項５９〜７５のいずれかに記載の塩溶液。
【請求項７７】
例えば、皮下、筋肉内、静脈内または髄腔内、例えば、筋肉内または静脈内への注射のための、例えば、皮下、筋肉内、静脈内または髄腔内に注射するボーラスである、請求項５９〜７６のいずれかに記載の塩溶液。
【請求項７８】
静脈内注射、例えば、ＩＶボーラスおよび／またはＩＶ点滴用である、例えば、ＩＶボーラスと続くＩＶ点滴用である、請求項７７に記載の塩溶液。
【請求項７９】
筋肉内注射用、例えば、ＩＭボーラスおよび／またはＩＭ輸液、例えば、ＩＭボーラスと続くＩＭ輸液用である、請求項７７に記載の塩溶液。
【請求項８０】
少なくとも１週間、例えば、少なくとも１ヶ月、２ヶ月、４ヶ月、６ヶ月、８ヶ月または１２ヶ月安定である、請求項５９〜７９のいずれかに記載の塩溶液。
【請求項８１】
室温で、少なくとも１週間、例えば、少なくとも１ヶ月、２ヶ月、４ヶ月、６ヶ月、８ヶ月または１２ヶ月安定である、例えば、組成物が＜２０％Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド、＜１５％Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド、＜１０％Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド、＜５％Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド、＜２％Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド、１％Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドまたは＜１％Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドを有する、請求項５９〜８０のいずれかに記載の塩溶液。
【請求項８２】
ここに記載する方法のいずれかで使用するための、例えば、方法Ａ、例えば、方法Ａ.１〜Ａ.５８で使用するための、方法Ｂ、例えば、方法Ｂ.１〜Ｂ.４１で使用するための、例えば、方法Ｃ、例えば、Ｃ.１〜Ｃ.８で使用するための、例えば、方法Ｄ、例えば、Ｄ.１〜Ｄ.１９で使用するための、例えば、方法Ｅ、例えば、Ｅ.１〜Ｅ.５９で使用するための、例えば、方法Ｆ、例えば、Ｆ.１〜Ｆ.５で使用するための、例えば、方法Ｇ、例えば、Ｇ.１〜Ｇ.５８で使用するための、方法Ｈ、例えば、Ｈ.１〜Ｈ.９で使用するための、請求項５９〜８１のいずれかに記載の塩溶液。
【請求項８３】
請求項５９〜８２のいずれかに記載の塩溶液の製造法であって、式Ｉ
【化１６】
2019163314.tif 000092
の化合物とアミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、ピペラジン、ベネタミン、ベンザチン、トリメチルグリシン、ヒドラバミン、４−(２−ヒドロキシエチル)モルホリン、１−２−ヒドロキシエチル)−ピロリジン、アミノ酸(例えば、アルギニンおよび／またはリシン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、Ｈ２ＮＲ２０、ＨＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｒ２１Ｒ２２および／またはその塩〔ここで、各Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は独立して場合により１個以上の−ＯＨで置換されていてよい(例えば、場合により１〜８個、例えば、１個、２個、３個、４個、５個または６個の−ＯＨで置換されていてよい)Ｃ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えばＣ１−４−アルキル、例えば、Ｃ２−アルキル、例えば、−ＣＨ３)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミン、ジメチルエタノールアミン、ジエチルアミン、ジエチルエタノールアミンおよび／またはジエタノールアミン)、例えば、アミンおよび／またはその塩の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有する前記のいずれか)を、水溶液中で混合することを含む、方法。
【請求項８４】
リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル(式Ｉ)
【化１７】
2019163314.tif 000093
およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンを含む、医薬組成物。
【請求項８５】
リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル：トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンのモル比が１：２〜１：１０である、請求項８４に記載の医薬組成物。
【請求項８６】
リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル：トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンのモル比が１：２.５〜１：５である、請求項８４または８５に記載の医薬組成物。
【請求項８７】
水溶液、例えば、滅菌溶液、例えば、注射用滅菌水、デキストロースを含む滅菌溶液(例えば、デキストロース注射５％)、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(例えば、０.９％塩化ナトリウム注射)、ベンジルアルコールを含む滅菌溶液(例えば、ベンジルアルコールと注射するための静菌性水またはベンジルアルコールと注射するための静菌性塩化ナトリウム)または乳酸リンゲルと混合する、請求項８４〜８６のいずれかに記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１３年１１月６日出願の米国仮出願６１／９００,８７８号、２０１３年１１月６日出願の米国仮出願６１／９００,９４６号および２０１３年１１月６日出願の米国仮出願６１／９００,９１９号に基づく優先権を主張する。
【０００２】
技術分野
提供されるのは、下記リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルの新規製剤およびその使用である。
【背景技術】
【０００３】
背景
アクアポリンは、細胞の内外への水の流れを仲介する分子水チャネルとして作用する細胞膜タンパク質である。水が細胞膜を通過するのはある程度の受動的拡散または浸透があるが、細胞内外への水の急速かつ選択的輸送にはアクアポリンが関与する。この水チャネルは、イオンおよび他の溶質の通過を遮断しながら細胞の内外に水分子のみを選択的に導出入し、それにより細胞の膜電位を維持する。アクアポリンは、細菌、植物から動物までの事実上全ての生命体に見られる。ヒトにおいて、それらは全身の細胞に見られる。
【０００４】
アクアポリン阻害剤、例えば、ＡＱＰ４および／またはＡＱＰ２の阻害剤は、水不均衡の疾患、例えば浮腫(特に脳および脊髄の浮腫)、低ナトリウム血症および過剰な体液貯留、ならびにてんかん、網膜虚血および眼の他の疾患、心筋虚血、心筋虚血／再潅流傷害、心筋梗塞、心筋低酸素症、うっ血性心不全、敗血症および視神経脊髄炎のような疾患、ならびに片頭痛の処置または管理に有用であり得る。
【０００５】
アクアポリン、例えばＡＱＰ４またはＡＱＰ２の特異的かつ証明された阻害剤は、本出願以前には知られていなかった。ある種の抗てんかん剤またはスルホンアミド剤(例えば、アセチルスルファニルアミド、アセタゾラミド、６−エトキシ−ベンゾチアゾール−２−スルホンアミド、トピラメート、ゾニサミド、フェニトイン、ラモトリジンおよびスマトリプタン)がＡＱＰ４の阻害剤である可能性が一時期報告されていたが、後にこれは誤りであったことが確認された。Yang et al., Bioorganic and Medicinal Chemstry, 2008, 16, 7489-7493。ＡＱＰ２の直接阻害剤は報告されていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Yang et al., Bioorganic and Medicinal Chemstry, 2008, 16, 7489-7493
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
それゆえに、アクアポリンを選択的に阻害する化合物が必要とされている。さらに、アクアポリンを選択的に阻害する化合物の送達に使用でき、患者に容易に投与できる製剤が必要とされる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
要約
ここに提供されるのは、リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル(式Ｉ)
【化１】
2019163314.tif 000002
を含む医薬組成物およびその使用である。
【０００９】
また、ここに提供されるのは、リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを含むキットである。
【００１０】
また、ここに提供されるのは、アクアポリンが介在する疾患または状態、例えば、水不均衡疾患または状態およびその他の疾患、例えば、
脳または脊髄の浮腫、例えば、脳浮腫、例えば頭部外傷、虚血性卒中、神経膠腫、髄膜炎、急性高山病、てんかん発作、感染、代謝障害、低酸素症(一般的全身性低酸素症および心停止による低酸素症を含む)、水中毒、肝不全、肝性脳症、糖尿病性ケトアシドーシス、膿瘍、子癇、クロイツフェルト・ヤコブ病、ループス脳炎、心停止、微小重力および／または放射線被曝または侵襲性中枢神経系処置、例えば、神経系外科手術、血管内血餅除去、脊椎穿刺、動脈瘤修復または脳深部刺激の結果としての脳浮腫または、例えば、脊髄外傷、例えば、脊髄圧迫の結果としての脊髄浮腫；または
視神経浮腫、例えば、微小重力および／または放射線被曝の結果としての視神経浮腫；または
網膜浮腫；または
肺浮腫；または
例えば、心不全(ＨＦ)、肝硬変、ネフローゼ障害、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群(ＳＩＡＤＨ)または不妊症処置の結果としての低ナトリウム血症または過剰体液貯留；または
卵巣過剰刺激症候群；または
てんかん、網膜虚血または眼内圧および／または組織水和の異常と関係する他の眼疾患、心筋虚血、心筋虚血／再潅流傷害、心筋梗塞、心筋低酸素症、うっ血性心不全、敗血症、視神経脊髄炎または神経膠芽腫；または
線維筋痛症；または
多発性硬化症；または
片頭痛
を処置または管理する方法であって、処置を必要とする患者に治療有効量のリン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。
【００１１】
本開示が適用される他の領域は、以下の詳細な記載から明らかである。詳細な記載および具体例は、本開示の好ましい態様を示しながら、説明の目的のためのみに意図され、本開示の範囲を限定することを意図しないことが理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】０.７６mg／kg  Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド(化合物１)を使用する水毒性マウスモデルの生存率曲線を示す。
【００１３】
【図２】マウス水毒性モデルにおける、ＭＲＩ脳体積解析によるＮ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド(化合物１)による脳浮腫形成の阻害を示す(ｎ＝１４マウス／処置)。浮腫形成の時間経過を、薬物を使用しない場合と０.７６mg／kgのＮ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド(化合物１)を使用した場合を対比して示す。最初の５.６７分の時点は、最初の注射後走査中の脳の中央の走査切片と一致する。その後の各時点を同様に配置する。データは、単一指数方程式：
【数１】
2019163314.tif 000003
〔式中、Ｖ／Ｖ０＝相対的脳体積、Ｖｉ＝初期相対的脳体積、ｄＶｍａｘ＝相対的脳体積の最大変化、ｋ＝一次速度定数(分−１)およびｔ＝時間(分)である。〕
に合致する。
【００１４】
【図３】ハイスループットスクリーニングに使用したカルセイン蛍光終点アッセイを示す。
【００１５】
【図４】細胞破裂アクアポリンアッセイを使用したヒットバリデーションを示し、挿入図は５−クロロ−Ｎ−(３,５−ジクロロフェニル)−２−ヒドロキシベンズアミド(化合物３)の構造を示す。
【００１６】
【図５】マウス水毒性モデルにおける、０.７６mg／kgのＮ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド(化合物１)による頭蓋内圧(ＩＣＰ)の低下を示す。
【００１７】
【図６】リン酸２−((３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−４−クロロフェニル二エタノールアミン塩から変換されたＮ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド(化合物１)の血漿レベルおよび血清レベルを示す。
【００１８】
【図７】虚血性卒中のマウス中大脳動脈閉塞(ＭＣＡｏ)モデルを示す。
【００１９】
【図８】マウス中大脳動脈閉塞(ＭＣＡｏ)モデルにおける半球脳体積の相対的変化を示す。
【００２０】
【図９】食塩水(薬物なし、・)またはリン酸２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル二ナトリウム塩(ο)(化合物５)で処置後のマウスにおけるＭＣＡｏ追跡の神経学的観察を示す。
【００２１】
【図１０】リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルおよびＴｒｉｓ塩基の溶液で変換されたＮ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド(化合物１)の血漿レベルおよび血清レベルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
詳細な記載
好ましい態様についての以下の記載は本質的に単なる例示であり、本開示、その適用または使用を如何なる意味においても限定する意図はない。
【００２３】
ここで使用する“治療有効量”は、ヒトまたは非ヒト患者に投与したとき、症状の改善、疾患進行の遅延または疾患の予防のような治療効果を提供するのに有効な量である。治療効果を得るために投与する物質の特定の用量は、当然、例えば、投与する特定の物質、投与経路、処置する状態および処置する個体を含む、該症例にかかる特定の状況により決定される。
【００２４】
ここで使用する“リン酸ナトリウム”は、リン酸二水素ナトリウム(ＮａＨ２ＰＯ４)、リン酸水素二ナトリウム(Ｎａ２ＨＰＯ４)およびリン酸三ナトリウム(Ｎａ３ＰＯ４)をいう。
【００２５】
ここで使用する“リン酸カリウム”は、リン酸二水素カリウム(ＫＨ２ＰＯ４)、リン酸水素二カリウム(Ｋ２ＨＰＯ４)およびリン酸三カリウム(Ｋ３ＰＯ４)をいう。
【００２６】
ここで使用する“ボーラス”は、比較的短時間、例えば、約６０分以下、約３０分以下、約２０分以下、約１０分以下、約５分以下、例えば、約３分以下の時間で行う単回注射での治療剤の投与をいう。ボーラスは、治療有効量の治療剤を血中に急速に送達し得る。
【００２７】
ここで使用する“患者”はヒトまたは非ヒト(すなわち、動物)患者を含む。特定の態様において、本発明はヒトおよび非ヒトの両者を包含する。他の態様において、本発明は非ヒトを包含する。他の態様において、本用語はヒトを包含する。
【００２８】
作用の発現に関してここで使用する“かなり急速”は、化合物を投与した後応答が観察されるまでにかかる時間が３０分以内、例えば２０分以内、例えば１５分以内、例えば１０分以内、例えば５分以内、例えば１分以内であることを意味する。
【００２９】
ここで使用する“アルキル”は、直鎖でも分枝鎖でもよい、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、飽和炭化水素基である。“Ｃ１−４−アルキル”は１〜４個の炭素原子を有するアルキルである。
【００３０】
ここで使用する“アルキレン”は、直鎖でも分枝鎖でもよく、２個の結合点を有する、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、飽和炭化水素基である。Ｃ１−４−アルキレンは１〜４個の炭素原子を有するアルキレンである。例えば、Ｃ１−アルキレンはメチレン(−ＣＨ２−)である。
【００３１】
ここで使用する“アルコキシ”は、アルキルエーテル基、アルキル−Ｏ−(ここで、用語アルキルは上に定義したとおりである)である。“Ｃ１−４−アルコキシ”は１〜４個の炭素原子を有するアルコキシである。
【００３２】
ここで使用する“アリール”は、場合により置換されていてよい、例えば、Ｃ１−６アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、ＣｌまたはＦ)、Ｃ１−６−ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシおよびカルボキシから独立して選択される１個以上の基で場合により置換されていてよい、単環または多環式(例えば、二環式)芳香族炭化水素、好ましくはフェニルである。ある態様において、アリールは、ここに開示する基で置換されていることに加えて、さらにアリールまたはヘテロアリールで置換されて、例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニルを形成する。
【００３３】
ここで使用する“ヘテロアリール”は、場合により置換されていてよい、例えば、Ｃ１−６アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、ＣｌまたはＦ)、Ｃ１−６−ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシおよびカルボキシから独立して選択される１個以上の基で場合により置換されていてよい、芳香環を形成する原子の１個以上が炭素ではなく、硫黄または窒素である、単環または多環式(例えば、二環式)芳香族基、例えば、ピリジルまたはチアジアゾリルである。
【００３４】
ここで使用する“ヒドロキシ”は−ＯＨである。
【００３５】
ここで使用する“カルボキシ”は−ＣＯＯＨである。
【００３６】
ここで使用する“ハロゲン”はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
【００３７】
ここで使用する“ハロアルキル”は、直鎖でも分枝鎖でもよく、ハロゲンで１、２または３置換されている、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、飽和炭化水素基である。２または３置換ハロアルキルについて、ハロゲンは同一(例えば、ジクロロメチル)でも異なってもよい(例えば、クロロフルオロメチル)。
【００３８】
アクアポリン−４(ＡＱＰ４)の発現は、外傷、卒中および水中毒の動物モデルならびにヒト悪性脳腫瘍周囲で上方制御されている。アクアポリン−４(ＡＱＰ４)は、脳および脊髄浮腫の発生に重要な役割を演ずることが示されている。ＡＱＰ４は、水が血液脳関門(ＢＢＢ)およびグリア境界膜を通過して移動する主要経路を提供する。ＡＰＱ４遺伝子を有しないＡＱＰ４ノックアウトマウスは、虚血性卒中、水毒性、細菌性髄膜炎および脊髄圧迫のモデルにおいて、野生型マウスと比較して生存が改善する。
【００３９】
脳浮腫(ＣＥ)は、一般に２つの主要なカテゴリー、血管原性および細胞毒性に分類し得る。血管原性脳浮腫は、ＢＢＢにおける割れ目により、水および溶質が脳内へ拡散可能となったときに生じ得る。ＡＱＰ４ヌルマウスは、クモ膜下出血のモデルで脳浮腫が増加していることが報告されており、ＡＱＰ４が細胞間隙に集められた水のクリアランスに必要であり得ることを示唆する。対照的に、細胞毒性脳浮腫は、ＢＢＢの破壊よりむしろ血漿浸透圧低下をもたらし得る虚血により開始され得る。虚血はＡＴＰレベルの低下をもたらし得て、これがＮａ−Ｋ  ＡＴＰａｓｅポンプを遅延させ、漏出経路を介するＮａ＋およびＣｌ−の取り込みに至ると考えられる。正味の影響は、細胞浸透圧不均衡であり、Ｈ２Ｏを細胞へ引き込み  −  星状細胞は神経細胞よりさらにその傾向がある  −  頭蓋内圧(ＩＣＰ)増加に至る。虚血性卒中、水毒性、細菌性髄膜炎および脊髄圧迫のマウスモデルはこのカテゴリーに入る。これらのモデルで、ＡＱＰ４ヌルマウスはＣＥが減少していることが報告されており、ＡＱＰ４が細胞毒性ＣＥ形成中の脳への水移動の中心経路であることが示される。しかしながら、細胞毒性および血管原性浮腫ははっきりと分けられたカテゴリーではなく、細胞毒性浮腫を最初に起した傷害の後、例えば、数時間〜数日以内に、血管原性浮腫が生じ得る。これは、異なる時点での脳浮腫の異なる処置を示唆し得る。
【００４０】
ＡＱＰ４阻害剤は、ＡＱＰ４介在水移動の制御が神経興奮を増強し(神経カリウム恒常性の変更により)、神経興奮の軽減により利益がもたらされ得るある種の病気、例えば線維筋痛症、多発性硬化症、片頭痛および発作(特にてんかんと関係する発作であるが、これに限定されない)のような病気にさらに有用であり得る。
【００４１】
アクアポリン−２(ＡＱＰ２)は、腎臓における集合管での水移動の主要経路である。この水チャネルの遮断は、電解質不均衡に陥ることなくまたはバソプレシン受容体介在シグナル伝達を妨害することなく水再吸収を低下させる。ＡＱＰ２ブロッカーが電解質不均衡を起こさず、それどころか低ナトリウム血症の有効な処置であるとの証拠が、機能的ＡＱＰ２を欠く尿崩症患者から得られる。彼らは慢性自由水利尿を示すが  −  正常水和が維持されたら  −  ＡＱＰ２機能の長期喪失の他の帰結を示さない。
【００４２】
リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルは、Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド(化合物１、下記)のプロドラッグである。
【化２】
2019163314.tif 000004
【００４３】
リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルおよびＮ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドの使用は、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０４０１９４号に記載されており、その全体を引用により本明細書に包含させる。
【００４４】
卒中または他の著しく衰弱性の疾患または状態において、例えば患者が意識を失っているかまたは嚥下不可能である可能性がある場合、ＩＶ点滴またはＩＶボーラスが恐らく好ましい。さらに、患者が卒中または外傷性脳傷害もしくは脊髄傷害に罹患しているとき、治療剤の治療有効量の急速な到達が、治療成功の結果のために重要であり得る。特に卒中、外傷性脳傷害および心筋梗塞のための、病院での急性期治療環境において、最良の治療はＩＶによる薬剤の投与である。しかしながら、水および／または生理的媒体への限られた溶解度または限られた安定性しか有しない治療剤は、その治療剤を非経腸投与、例えば、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与、硬膜外投与、舌下投与または脳内投与とすることが困難であり得る。Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドはアクアポリン阻害剤であるが、その水への溶解度は３.８μg／mlである。Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドのアラニンおよびジ−アラニンプロドラッグは、水およびｐＨ７.４水に不溶性である(実施例１６)。Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドのプロドラッグ塩形態は溶解度の改善を示す  −  特に、リン酸２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル二ナトリウム塩の水への溶解度は１mg／mlである。しかしながら、Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドのプロドラッグ塩形態は、固体状態でもＮ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドに戻り得る。例えば、リン酸水素２−((３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−４−クロロフェニル一ナトリウム塩(“一ナトリウム塩”)、リン酸２−((３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−４−クロロフェニル二ナトリウム塩(“二ナトリウム塩”)およびリン酸２−((３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−４−クロロフェニル二エタノールアミン塩(“二エタノールアミン塩”)は、固体状態で１日あたり約１％の加水分解を示す。それゆえに、Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドの治療有効量の急速な達成を可能にし得る安定な医薬組成物が必要とされる。
【００４５】
したがって、ある態様において、提供されるのは、Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドの治療有効量の急速な達成を可能とし得る、リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルの新規製剤である。
【００４６】
ある態様において、提供されるのは、リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル(式Ｉ)および薬学的に許容される添加物を含む医薬組成物(組成物Ｉ)である。
【００４７】
さらに提供されるのは、次の組成物Ｉである。
１.１  ０.１mgまたは０.２５mg〜２.０ｇ、例えば、約０.１mgまたは０.２５mg〜７５mgまたは６００mg、例えば、約０.１mgまたは０.２５mgまたは１mgまたは２mgまたは５mgまたは１０mgまたは１５mgまたは２０mg〜５０mg、７５mg、１００mg、１２５mg、１５０mg、２００mg、３００mg、３５０mg、４００mg、５００mgまたは６００mgまたは１ｇ、１.５ｇまたは２.０ｇ、例えば、約５mg〜５０mg、７５mg、１００mg、１２５mg、１５０mg、２００mg、３００mg、３５０mg、４００mg、５００mgまたは６００mgまたは１ｇ、１.５ｇまたは２ｇ、例えば、約５mg〜５００mg、例えば、約５mg〜３００mgまたは３５０mg、例えば、約５mg〜２００mg、例えば、約２５mg〜５００mg、例えば、約２５mg〜３００mgまたは３５０mg、例えば、約２５mg〜２００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、３５mg、５０mgまたは１００mg〜１５０mg、２００mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、５５０mgまたは６００mg、例えば、約０.５mgまたは１mg〜５０mg、例えば、約０.５mgまたは１mg〜２０mg、例えば、約０.５mgまたは１mg〜１０mg、例えば、約１mgまたは２mgまたは５mg〜１０mgまたは２０mg、例えば、約１mgまたは２mgまたは３mgまたは４mg〜５mg、例えば、約３５mg、例えば、約３５０mgのリン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを含むまたは０.１mgまたは０.２５mg〜２.０ｇのＮ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドの量を提供するのに十分な、例えば、約０.１mgまたは０.２５mg〜７５mgまたは６００mg、例えば、約０.１mgまたは０.２５mgまたは１mgまたは２mgまたは５mgまたは１０mgまたは１５mgまたは２０mg〜５０mg、７５mg、１００mg、１２５mg、１５０mg、２００mg、３００mg、３５０mg、４００mg、５００mgまたは６００mgまたは１ｇ、１.５ｇまたは２.０ｇ、例えば、約５mg〜５０mg、７５mg、１００mg、１２５mg、１５０mg、２００mg、３００mg、３５０mg、４００mg、５００mgまたは６００mgまたは１ｇ、１.５ｇまたは２ｇ、例えば、約５mg〜５００mg、例えば、約５mg〜３００mgまたは３５０mg、例えば、約５mg〜２００mg、例えば、約２５mg〜５００mg、例えば、約２５mg〜３００mgまたは３５０mg、例えば、約２５mg〜２００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、３５mg、５０mgまたは１００mg〜１５０mg、２００mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、５５０mgまたは６００mg、例えば、約０.５mgまたは１mg〜５０mg、例えば、約０.５mgまたは１mg〜２０mg、例えば、約０.５mgまたは１mg〜１０mg、例えば、約１mgまたは２mgまたは５mg〜１０mgまたは２０mg、例えば、約１mgまたは２mgまたは３mgまたは４mg〜５mg、例えば、約３５mg、例えば、約３５０mgの量を提供するのに十分なリン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを含む、組成物Ｉ。
【００４８】
１.２  ０.０１mg／kgまたは０.１mg／kgまたは０.５mg／kg〜１mg／kgまたは５mg／kgまたは１０mg／kgまたは１５mg／kg用量の、例えば、約０.０５mg／kg〜１mg／kgまたは５mg／kg用量の、例えば、約０.０５mg／kg〜０.１mg／kg、０.２mg／kg、０.３mg／kg、０.４mg／kg、０.５mg／kg、１mg／kg、５mg／kg、１０mg／kgまたは２０mg／kg用量の、例えば、約０.５mg／kg〜１mg／kg、２mg／kg、３mg／kg、４mg／kg、５mg／kgまたは１０mg／kgまたは２０mg／kg用量の、例えば、約１mg／kg〜２mg／kg、３mg／kg、４mg／kg、５mg／kg、１０mg／kg、２０mg／kgまたは５０mg／kg用量のＮ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドを提供するのに十分な量のリン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを含む、組成物Ｉ。
【００４９】
１.３  薬学的に許容される添加物が１種以上の塩基、例えば、組成物を溶媒、例えば、水溶液に溶解したとき、組成物が７、７.５または８〜１０.５、例えば、約７、７.５または８〜９.５、例えば、約７または７.５〜８、例えば、約７.５〜８.５、例えば、約７.５、例えば、約８.５、例えば、約８〜８.５、例えば、約８.２のｐＨを有する塩基、例えば、共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有するものである塩基を含む、例えば、１種以上の塩基が次の１個以上である、組成物Ｉ、１.１または１.２：
ａ)  Ｃ１−８−アルキルモノ−、ジ−またはトリ−カルボン酸塩、例えば、クエン酸塩、例えば、クエン酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属クエン酸塩、例えば、クエン酸アルカリ塩、例えば、クエン酸ナトリウムおよび／またはクエン酸カリウム)、例えば、酒石酸塩(例えば、酒石酸金属塩、酒石酸アルカリ、例えば、酒石酸ナトリウム)、例えば、コハク酸塩(例えば、コハク酸金属塩、例えば、コハク酸アルカリ、例えば、コハク酸二ナトリウム)および／または例えば、乳酸塩(例えば、乳酸金属塩、例えば、乳酸アルカリ、例えば、乳酸ナトリウム)、
ｂ)  リン酸塩、例えば、リン酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属リン酸塩、例えば、リン酸アルカリ塩、例えば、リン酸ナトリウム(例えば、ＮａＨ２ＰＯ４および／またはＮａ２ＨＰＯ４)および／またはリン酸カリウム(例えば、ＫＨ２ＰＯ４および／またはＫ２ＨＰＯ４))、
ｃ)  アミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、ピペラジン、ベネタミン、ベンザチン、トリメチルグリシン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、アミノ酸(例えば、アルギニンおよび／またはリシン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミン、ジメチルエタノールアミン、ジエチルアミン、ジエチルエタノールアミンおよび／またはジエタノールアミン)、例えば、アミンおよび／またはその塩の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有する前記のいずれか)、
ｅ)  酢酸塩、例えば、酢酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属酢酸塩、例えば、酢酸アルカリ塩、例えば、酢酸ナトリウムおよび／または酢酸カリウム)、
ｆ)  水酸化物および／またはアルコキシド塩、例えば、金属ヒドロキシドおよび／または金属アルコキシド塩(例えば、四級水酸化アンモニウム、例えば、水酸化アンモニウムおよび／または水酸化コリン、水酸化リチウム、水酸化アルミニウム、例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属水酸化物塩、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムおよび／またはマグネシウムエトキシド、例えば、水酸化ナトリウム)および／または
ｇ)  炭酸塩および／または炭酸水素塩、例えば、炭酸金属塩および／または炭酸水素金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属炭酸塩、例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属炭酸水素塩、例えば、重炭酸ナトリウム)、
ｈ)  ホウ酸塩、例えば、ホウ酸金属塩(例えば、ホウ酸アルカリ塩、例えば、ホウ酸ナトリウム)、
例えば、クエン酸ナトリウム、Ｎａ２ＨＰＯ４、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンおよびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、酢酸トリス)の１個以上、例えば、クエン酸ナトリウム、Ｎａ２ＨＰＯ４およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンの１個以上、例えば、クエン酸ナトリウムおよびＮａ２ＨＰＯ４の１個以上、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン。
【００５０】
１.４  薬学的に許容される添加物が、１種以上の塩基、例えば、組成物を水溶液に溶解したとき、組成物が７、７.５または８〜１０.５、例えば、約７、７.５または８〜９.５、例えば、約７または７.５〜８、例えば、約７.５〜８.５、例えば、約７.５、例えば、約８.５、例えば、約８〜８.５、例えば、約８.２のｐＨを有する塩基、例えば、共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有するものである塩基を含む、例えば、１種以上の塩基が次の１個以上である、組成物Ｉ、１.１または１.２：
ａ)  クエン酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属クエン酸塩、例えば、クエン酸アルカリ塩、例えば、クエン酸ナトリウムおよび／またはクエン酸カリウム)、
ｂ)  リン酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属リン酸塩、例えば、リン酸アルカリ塩、例えば、リン酸ナトリウム(例えば、ＮａＨ２ＰＯ４および／またはＮａ２ＨＰＯ４)および／またはリン酸カリウム(例えば、ＫＨ２ＰＯ４および／またはＫ２ＨＰＯ４)、例えば、リン酸ナトリウム(例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４))、
ｃ)  アミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、アミノ酸(例えば、アルギニン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)、例えば、アミンおよび／またはその塩の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有する前記のいずれか)、
ｄ)  酢酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属酢酸塩、例えば、酢酸アルカリ塩、例えば、酢酸ナトリウムおよび／または酢酸カリウム)、
ｅ)  金属水酸化物塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属水酸化物塩、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムおよび／または水酸化マグネシウム、例えば、水酸化ナトリウム)、
ｆ)  炭酸および／または炭酸水素金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属炭酸塩、例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属炭酸水素塩、例えば、重炭酸ナトリウム)および／または
ｇ)  ホウ酸金属塩(例えば、ホウ酸アルカリ塩、例えば、ホウ酸ナトリウム)、
例えば、クエン酸ナトリウム、Ｎａ２ＨＰＯ４、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンおよびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、酢酸トリス)の１個以上、例えば、クエン酸ナトリウム、Ｎａ２ＨＰＯ４およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンの１個以上、例えば、クエン酸ナトリウムおよびＮａ２ＨＰＯ４の１個以上、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン。
【００５１】
１.５  １mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgの１種以上の塩基を含む、組成物１.３または１.４。
【００５２】
１.６  １種以上の塩基が１個以上のクエン酸金属塩(例えば、クエン酸ナトリウム)およびリン酸金属塩(例えば、リン酸ナトリウム、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４)を含む、組成物１.３〜１.５。
【００５３】
１.７  １種以上の塩基がクエン酸金属塩(例えば、クエン酸ナトリウム)を含む、組成物１.３〜１.６。
【００５４】
１.８  １mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgのクエン酸金属塩(例えば、クエン酸ナトリウム)を含む、組成物１.７。
【００５５】
１.９  １種以上の塩基がリン酸金属塩(例えば、リン酸ナトリウム、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４)を含む、組成物１.３〜１.８。
【００５６】
１.１０  １mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgのリン酸金属塩、例えば、リン酸ナトリウムを含む、組成物１.９。
【００５７】
１.１１  １種以上の塩基がリン酸ナトリウム、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４を含む、組成物１.３〜１.１０。
【００５８】
１.１２  組成物が１mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgのリン酸ナトリウム、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４を含む、組成物１.１１。
【００５９】
１.１３  １種以上の塩基がアミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、アミノ酸(例えば、アルギニン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)、例えば、アミンおよび／またはその塩の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有する前記のいずれか)を含む、組成物１.３〜１.１２。
【００６０】
１.１４  １mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgのアミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、アミノ酸(例えば、アルギニン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)、例えば、アミンおよび／またはその塩の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有する前記のいずれか)を含む、組成物１.１３。
【００６１】
１.１５  １種以上の塩基がモノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)を含む、組成物１.３〜１.１４。
【００６２】
１.１６  １mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgのモノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)を含む、組成物１.１５。
【００６３】
１.１７  １種以上の塩基が(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)を含む、組成物１.３〜１.１６。
【００６４】
１.１８  １mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgの(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)を含む、組成物１.１７。
【００６５】
１.１９  １種以上の塩基がトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンおよび／またはメグルミン、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、例えば、メグルミンを含む、組成物１.３〜１.１８。
【００６６】
１.２０  １mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgのトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンおよび／または１mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgのメグルミンを含む、組成物１.１９。
【００６７】
１.２１  １種以上の塩基がトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩を含む、組成物１.３〜１.２０。
【００６８】
１.２２  １mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mgまたは５０mg〜１００mg、２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mgまたは７００mgのトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩)、例えば、約１mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgのトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩を含む、組成物１.２１。
【００６９】
１.２３  １種以上の塩基が、共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有するものである塩基、例えば、アミンおよび／またはその塩を含む、組成物１.３〜１.２２。
【００７０】
１.２４  １mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgの、共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有するものである塩基、例えば、アミンおよび／またはその塩を含む、組成物１.２３。
【００７１】
１.２５  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル：１種以上の塩基のモル比が少なくとも１：１である、例えば、リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル：１種以上の塩基のモル比が少なくとも２：１である、組成物１.１〜１.２４。
【００７２】
１.２６  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル：１種以上の塩基のモル比が少なくとも１：２、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０である、組成物１.１〜１.２５。
【００７３】
１.２７  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル：クエン酸金属塩(例えば、クエン酸ナトリウム)のモル比が少なくとも１：２、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０である、組成物１.２６。
【００７４】
１.２８  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル：リン酸金属塩(例えば、リン酸ナトリウム、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４)のモル比が少なくとも１：１、例えば、少なくとも１：２、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０である、組成物１.２６。
【００７５】
１.２９  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル：アミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、アミノ酸(例えば、アルギニン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)、例えば、アミンおよび／またはその塩の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有する前記のいずれか)のモル比が少なくとも１：２、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０である、組成物１.２６。
【００７６】
１.３０  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル：モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)のモル比が少なくとも１：２、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０である、組成物１.２９。
【００７７】
１.３１  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル：(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)のモル比が１：２、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０である、組成物１.３０。
【００７８】
１.３２  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル：トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンのモル比が少なくとも１：２、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０である、組成物１.３１。
【００７９】
１.３３  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル：トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩)のモル比が少なくとも１：２、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０である、例えば、リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル：トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩のモル比が少なくとも１：２、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０である、組成物１.３１。
【００８０】
１.３４  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル：共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有するものである塩基、例えば、アミンおよび／またはその塩のモル比が少なくとも１：２、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０である、組成物１.２６。
【００８１】
１.３５  凍結乾燥塊に十分な構造を提供し得る１種以の充填剤、例えば、マンニトール、ラクトース、スクロース、トレハロース、ソルビトール、グルコース、ラフィノース、アルギニン、グリシン、ヒスチジン、デキストラン(例えば、デキストラン４０)、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールの１種以上、例えば、マンニトール、グルコース、スクロース、ラクトース、トレハロースおよびデキストラン(例えば、デキストラン４０)の１種以上を含む、組成物Ｉまたは１.１〜１.３４。
【００８２】
１.３６  ５mgまたは１０mgまたは５０mg〜２ｇまたは５ｇの１種以上の充填剤、例えば、約５０mgまたは１００mg〜２００mg、３００mg、５００mgまたは８００mgまたは１ｇ、１.５ｇ、２ｇ、３ｇ、４ｇまたは５ｇの１種以上の充填剤を含む、組成物Ｉまたは１.１〜１.３５。
【００８３】
１.３７  デキストラン(例えば、デキストラン４０)を含む、組成物Ｉまたは１.１〜１.３６。
【００８４】
１.３８  ５mgまたは１０mgまたは５０mg〜２ｇまたは５ｇのデキストラン(例えば、デキストラン４０)、例えば、約５０mgまたは１００mg〜２００mg、３００mg、５００mgまたは８００mgまたは１ｇ、１.５ｇ、２ｇ、３ｇ、４ｇまたは５ｇのデキストラン(例えば、デキストラン４０)を含む、組成物１.３７。
【００８５】
１.３９  １種以上の可溶化剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸(ＥＤＴＡ)またはその塩(例えば、カルシウムジナトリウムＥＤＴＡ、ジナトリウムＥＤＴＡ、ナトリウムＥＤＴＡ)、アルファシクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリソルベート８０、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、エタノール、アセトンおよびグリセロール；総崩壊温度を高くシフトさせ得る１種以上の崩壊温度修飾剤、例えば、デキストラン、フィコール(登録商標)、ゼラチンおよびヒドロキシエチルデンプンの１種以上；１種以上の張性修飾剤、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、スクロース、マンニトール、グルコースおよびラクトースの１種以上；および１種以上の抗微生物剤、例えば、ベンジルアルコール、フェノール、２−フェノキシエタノール、ｍ−クレゾール、クロロブタノール、パラベン類(例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン)、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ミリスチルガンマ−ピコリニウム塩(例えば、塩化ミリスチルガンマ−ピコリニウム)および有機水銀化合物および塩類(例えば、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀およびチメロサール)の１種以上を含む、組成物Ｉまたは１.１〜１.３８。
【００８６】
１.４０  固体である、例えば薬学的に許容される添加物、例えば、１種以上の塩基が固体である、組成物Ｉまたは１.１〜１.３９。
【００８７】
１.４１  凍結乾燥されている、組成物Ｉまたは１.１〜１.４０。
【００８８】
１.４２  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルが、例えば、凍結、一次乾燥および二次乾燥により凍結乾燥されている、組成物Ｉまたは１.１〜１.４１。
【００８９】
１.４３  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルが、薬学的に許容される添加物との混合前に、例えば、凍結、一次乾燥および二次乾燥により凍結乾燥されている、組成物１.４２。
【００９０】
１.４４  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルが結晶である、組成物Ｉまたは１.１〜１.４３。
【００９１】
１.４５  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルが非晶質である、組成物Ｉまたは１.１〜１.４４。
【００９２】
１.４６  溶媒、例えば、水溶液で、薬学的に許容される液体(例えば、溶液または懸濁液、例えば、溶液)を構成または凍結乾燥されているならば再構成するのに適する、組成物Ｉまたは１.１〜１.４５。
【００９３】
１.４７  溶媒、例えば、滅菌溶液、例えば、注射用滅菌水、デキストロースを含む滅菌溶液(例えば、デキストロース注射５％)、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(例えば、０.９％塩化ナトリウム注射)、ベンジルアルコールを含む滅菌溶液(例えば、ベンジルアルコールと注射するための静菌性水またはベンジルアルコールと注射するための静菌性塩化ナトリウム)または乳酸リンゲルと混合された、組成物Ｉまたは１.１〜１.４６。
【００９４】
１.４８  ０.５mL〜５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５mL、１０mL、２５mL、３０mL、３５mL、５０mL、７５mL、１００mL、１５０mL、２００mL、３００mLまたは５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５mL、１０mL、２５mL、５０mL、７５mL、１００mLまたは２００mL、例えば、約３.５mLまたは５mL〜１０mL、２５mL、５０mLまたは１００mL、例えば、約３.５mLまたは３５mLの溶媒、例えば、水溶液と混合する、組成物Ｉまたは１.１〜１.４７。
【００９５】
１.４９  ０.５mL〜５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５mL、１０mL、２５mL、３０mL、３５mL、５０mL、７５mL、１００mL、１５０mL、２００mL、３００mLまたは５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５mL、１０mL、２５mL、５０mL、７５mL、１００mLまたは２００mL、例えば、約３.５mLまたは５mL〜１０mL、２５mL、５０mLまたは１００mL、例えば、約３.５mLまたは３５mLの滅菌溶液、例えば、注射用滅菌水、デキストロースを含む滅菌溶液(例えば、デキストロース注射５％)、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(例えば、０.９％塩化ナトリウム注射)、ベンジルアルコールを含む滅菌溶液(例えば、ベンジルアルコールと注射するための静菌性水またはベンジルアルコールと注射するための静菌性塩化ナトリウム)または乳酸リンゲルと混合する、組成物Ｉまたは１.１〜１.４８。
【００９６】
１.５０  注射用滅菌水または塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(例えば、０.９％塩化ナトリウム注射)と混合する、組成物Ｉまたは１.１〜１.４９。
【００９７】
１.５１  注射用滅菌水と混合する、組成物Ｉまたは１.１〜１.５０。
【００９８】
１.５２  ０.５mL〜５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５mL、１０mL、２５mL、３０mL、３５mL、５０mL、７５mL、１００mL、１５０mL、２００mL、３００mLまたは５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５mL、１０mL、２５mL、５０mL、７５mL、１００mLまたは２００mL、例えば、約３.５mLまたは５mL〜１０mL、２５mL、５０mLまたは１００mL、例えば、約３.５mLまたは３５mLの注射用滅菌水と混合する、組成物１.５１。
【００９９】
１.５３  塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(例えば、０.９％塩化ナトリウム注射)と混合する、組成物Ｉまたは１.１〜１.５２。
【０１００】
１.５４  ０.５mL〜５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５mL、１０mL、２５mL、３０mL、３５mL、５０mL、７５mL、１００mL、１５０mL、２００mL、３００mLまたは５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５mL、１０mL、２５mL、５０mL、７５mL、１００mLまたは２００mL、例えば、約３.５mLまたは５mL〜１０mL、２５mL、５０mLまたは１００mL、例えば、約３.５mLまたは３５mLの塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(例えば、０.９％塩化ナトリウム注射)と混合する、組成物１.５３。
【０１０１】
１.５５  式II
【化３】
2019163314.tif 000005
を含む、組成物１.４７〜１.５４。
【０１０２】
１.５６  少なくとも１：１モル比の式II：塩基のカチオン、例えば、少なくとも２：１モル比の式II：塩基のカチオンを含む、組成物１.４７〜１.５５。
【０１０３】
１.５７  式III
【化４】
2019163314.tif 000006
を含む、組成物１.４７〜１.５４。
【０１０４】
１.５８  少なくとも１：２モル比、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０モル比の式III：塩基のカチオンを含む、組成物１.４７〜１.５４または１.５７。
【０１０５】
１.５９  式IIまたは式IIIの濃度、例えば、式IIの濃度、例えば、式IIIの濃度が０.０１mMまたは０.０２mMまたは０.０５mMまたは０.１mMまたは０.５mMまたは１mMまたは２mM〜２５０mM、例えば、約０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mM〜１mM、２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mM、６０mM、７５mM、１００mM、１２５mM、１５０mM、１７５mM、２００mM、２５０mMまたは１０００mM、例えば約１mM〜２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mMまたは６０mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mMである、組成物１.４７〜１.５８。
【０１０６】
１.６０  溶媒、例えば、滅菌溶液が１種以上の薬学的に許容される塩基、例えば、組成物が溶媒、例えば、水溶液に溶解したとき、該組成物が７、７.５または８〜１０.５、例えば、約７、７.５または８〜９.５、例えば、約７または７.５〜８、例えば、約７.５〜８.５、例えば、約７.５、例えば、約８.５、例えば、約８〜８.５、例えば、約８.２のｐＨを有する塩基、例えば、該薬学的に許容される塩基の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有するものである塩基を含む、例えば、１種以上の薬学的に許容される塩基が次の１種以上である、組成物１.４７〜１.５９：
ａ)  Ｃ１−８−アルキルモノ−、ジ−またはトリ−カルボン酸塩、例えば、クエン酸塩、例えば、クエン酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属クエン酸塩、例えば、クエン酸アルカリ塩、例えば、クエン酸ナトリウムおよび／またはクエン酸カリウム)、例えば、酒石酸塩(例えば、金属酒石酸塩、酒石酸アルカリ、例えば、酒石酸ナトリウム)、例えば、コハク酸塩(例えば、コハク酸金属塩、例えば、コハク酸アルカリ、例えば、コハク酸二ナトリウム)および／または例えば、乳酸塩(例えば、乳酸金属塩、例えば、乳酸アルカリ、例えば、乳酸ナトリウム)、
ｂ)  リン酸塩、例えば、リン酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属リン酸塩、例えば、リン酸アルカリ塩、例えば、リン酸ナトリウム(例えば、ＮａＨ２ＰＯ４および／またはＮａ２ＨＰＯ４)および／またはリン酸カリウム(例えば、ＫＨ２ＰＯ４および／またはＫ２ＨＰＯ４))、
ｃ)  アミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、ピペラジン、ベネタミン、ベンザチン、トリメチルグリシン、ヒドラバミン、４−(２−ヒドロキシエチル)モルホリン、１−(２−ヒドロキシエチル)−ピロリジン、アミノ酸(例えば、アルギニンおよび／またはリシン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミン、ジメチルエタノールアミン、ジエチルアミン、ジエチルエタノールアミンおよび／またはジエタノールアミン)、例えば、アミンおよび／またはその塩の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有する前記のいずれか)、
ｅ)  酢酸塩、例えば、酢酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属酢酸塩、例えば、酢酸アルカリ塩、例えば、酢酸ナトリウムおよび／または酢酸カリウム)、
ｆ)  水酸化物および／またはアルコキシド塩、例えば、金属水酸化物および／またはアルコキシド塩(例えば、四級水酸化アンモニウム、例えば、水酸化アンモニウムおよび／または水酸化コリン、水酸化リチウム、水酸化アルミニウム、例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属水酸化物塩、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムおよび／またはマグネシウムエトキシド、例えば、水酸化ナトリウム)、
ｇ)  炭酸塩および／または炭酸水素塩、例えば、炭酸金属塩および／または炭酸水素金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属炭酸塩、例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属炭酸水素塩、例えば、重炭酸ナトリウム)および／または
ｈ)  ホウ酸金属塩(例えば、ホウ酸アルカリ塩、例えば、ホウ酸ナトリウム)、
例えば、クエン酸ナトリウム、Ｎａ２ＨＰＯ４、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンおよびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、酢酸トリス)の１個以上、例えば、クエン酸ナトリウム、Ｎａ２ＨＰＯ４およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンの１個以上、例えば、クエン酸ナトリウムおよびＮａ２ＨＰＯ４の１個以上、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン。
【０１０７】
１.６１  溶媒、例えば、滅菌溶液が１種以上の薬学的に許容される塩基、例えば、組成物が溶媒、例えば、滅菌溶液に溶解したとき、該組成物が７、７.５または８〜１０.５、例えば、約７、７.５または８〜９.５、例えば、約７または７.５〜８、例えば、約７.５〜８.５、例えば、約７.５、例えば、約８.５、例えば、約８〜８.５、例えば、約８.２のｐＨを有する塩基、例えば、該薬学的に許容される塩基の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有するものである塩基を含む、例えば、１種以上の薬学的に許容される塩基が次の１個以上である、組成物１.４７〜１.６０：
ａ)  クエン酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属クエン酸塩、例えば、クエン酸アルカリ塩、例えば、クエン酸ナトリウムおよび／またはクエン酸カリウム)、
ｂ)  リン酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属リン酸塩、例えば、リン酸アルカリ塩、例えば、リン酸ナトリウム(例えば、ＮａＨ２ＰＯ４および／またはＮａ２ＨＰＯ４)および／またはリン酸カリウム(例えば、ＫＨ２ＰＯ４および／またはＫ２ＨＰＯ４))、
ｃ)  アミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、アミノ酸(例えば、アルギニン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)、例えば、アミンおよび／またはその塩の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有する前記のいずれか)、
ｄ)  酢酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属酢酸塩、例えば、酢酸アルカリ塩、例えば、酢酸ナトリウムおよび／または酢酸カリウム)、
ｅ)  金属水酸化物塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属水酸化物塩、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムおよび／または水酸化マグネシウム、例えば、水酸化ナトリウム)、
ｆ)  炭酸および／または炭酸水素金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属炭酸塩、例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属炭酸水素塩、例えば、重炭酸ナトリウム)および／または
ｇ)  ホウ酸金属塩(例えば、ホウ酸アルカリ塩、例えば、ホウ酸ナトリウム)、
例えば、クエン酸ナトリウム、Ｎａ２ＨＰＯ４、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンおよびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、酢酸トリス)の１個以上、例えば、クエン酸ナトリウム、Ｎａ２ＨＰＯ４およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンの１個以上、例えば、クエン酸ナトリウムおよびＮａ２ＨＰＯ４の１個以上、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン。
【０１０８】
１.６２  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルと塩基、例えば、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム(例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４)、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩)および／またはメグルミンが塩を形成する、組成物１.６１。
【０１０９】
１.６３  溶媒、例えば、滅菌溶液が１mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgの１種以上の塩基を含む、組成物１.６０〜１.６２。
【０１１０】
１.６４  １種以上の塩基の各々の濃度が０.０１mMまたは０.０２mMまたは０.０５mMまたは０.１mMまたは０.５mMまたは１mMまたは２mM〜２５０mM、例えば、約０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mM〜１mM、２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mM、６０mM、７５mM、１００mM、１２５mM、１５０mM、１７５mM、２００mM、２５０mMまたは１０００mM、例えば約１mM〜２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mMまたは６０mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mMである、例えば、１種以上の塩基の各々の濃度が式IIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約２.５または５当量〜１０当量、例えば約２.５当量、例えば、約５当量である、例えば、１種以上の塩基の各々の濃度が式IIIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約５〜１０当量、例えば約５当量、例えば、約１０当量である、組成物１.６０〜１.６３。
【０１１１】
１.６５  １種以上の塩基が１個以上のクエン酸金属塩(例えば、クエン酸ナトリウム)およびリン酸金属塩(例えば、リン酸ナトリウム、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４)を含む、組成物１.６０〜１.６４。
【０１１２】
１.６６  １種以上の塩基がクエン酸金属塩(例えば、クエン酸ナトリウム)を含む、組成物１.６０〜１.６５。
【０１１３】
１.６７  溶媒、例えば、滅菌溶液が１mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgのクエン酸金属塩(例えば、クエン酸ナトリウム)を含む、組成物１.６６。
【０１１４】
１.６８  クエン酸金属塩(例えば、クエン酸ナトリウム)の濃度が０.０１mMまたは０.０２mMまたは０.０５mMまたは０.１mMまたは０.５mMまたは１mMまたは２mM〜２５０mM、例えば、約０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mM〜１mM、２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mM、６０mM、７５mM、１００mM、１２５mM、１５０mM、１７５mM、２００mM、２５０mMまたは１０００mM、例えば約１mM〜２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mMまたは６０mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mMである、例えば、クエン酸金属塩の濃度が式IIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約２.５当量または５当量〜１０当量、例えば約２.５当量、例えば、約５当量である、例えば、クエン酸金属塩の濃度が式IIIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約５当量〜１０当量、例えば約５当量、例えば、約１０当量である、組成物１.６６。
【０１１５】
１.６９  １種以上の塩基がリン酸金属塩(例えば、リン酸ナトリウム、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４)を含む、組成物１.６０〜１.６８。
【０１１６】
１.７０  溶媒、例えば、滅菌溶液が１mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgのリン酸金属塩(例えば、リン酸ナトリウム、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４)を含む、組成物１.６９。
【０１１７】
１.７１  リン酸金属塩(例えば、リン酸ナトリウム、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４)の濃度が０.０１mMまたは０.０２mMまたは０.０５mMまたは０.１mMまたは０.５mMまたは１mMまたは２mM〜２５０mM、例えば、約０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mM〜１mM、２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mM、６０mM、７５mM、１００mM、１２５mM、１５０mM、１７５mM、２００mM、２５０mMまたは１０００mM、例えば約１mM〜２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mMまたは６０mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mMである、例えば、リン酸金属塩(例えば、リン酸ナトリウム、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４)の各々の濃度が式IIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約２.５当量または５当量〜１０当量、例えば約２.５当量、例えば、約５当量である、例えば、リン酸金属塩(例えば、リン酸ナトリウム、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４)の濃度が式IIIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約５当量〜１０当量、例えば約５当量、例えば、約１０当量である、組成物１.６９。
【０１１８】
１.７２  １種以上の塩基がアミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、アミノ酸(例えば、アルギニン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)、例えば、アミンおよび／またはその塩の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有する前記のいずれか)を含む、組成物１.６０〜１.７１。
【０１１９】
１.７３  溶媒、例えば、滅菌溶液が１mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgのアミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、アミノ酸(例えば、アルギニン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)、例えば、アミンおよび／またはその塩の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有する前記のいずれか)を含む、組成物１.７２。
【０１２０】
１.７４  アミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、アミノ酸(例えば、アルギニン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)、例えば、アミンおよび／またはその塩の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有する前記のいずれか)の濃度が０.０１mMまたは０.０２mMまたは０.０５mMまたは０.１mMまたは０.５mMまたは１mMまたは２mM〜２５０mM、例えば、約０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mM〜１mM、２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mM、６０mM、７５mM、１００mM、１２５mM、１５０mM、１７５mM、２００mM、２５０mMまたは１０００mM、例えば約１mM〜２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mMまたは６０mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mMである、例えば、アミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、アミノ酸(例えば、アルギニン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)、例えば、アミンおよび／またはその塩の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９の���Ｋａを有する前記のいずれか)の各々の濃度が式IIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約２.５または５当量〜１０当量、例えば約２.５当量、例えば、約５当量である、例えば、アミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、アミノ酸(例えば、アルギニン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)、例えば、アミンおよび／またはその塩の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有する前記のいずれか)の各々の濃度が式IIIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約５当量〜１０当量、例えば約５当量、例えば、約１０当量である、組成物１.７２。
【０１２１】
１.７５  １種以上の塩基がモノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)を含む、組成物１.６０〜１.７４。
【０１２２】
１.７６  溶媒、例えば、滅菌溶液が１mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgのモノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)を含む、組成物１.７５。
【０１２３】
１.７７  モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)の濃度が０.０１mMまたは０.０２mMまたは０.０５mMまたは０.１mMまたは０.５mMまたは１mMまたは２mM〜２５０mM、例えば、約０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mM〜１mM、２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mM、６０mM、７５mM、１００mM、１２５mM、１５０mM、１７５mM、２００mM、２５０mMまたは１０００mM、例えば約１mM〜２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mMまたは６０mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mMである、例えば、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)の濃度が式IIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約２.５または５当量〜１０当量、例えば約２.５当量、例えば、約５当量である、例えば、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であ���、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)の濃度が式IIIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約５当量〜１０当量、例えば約５当量、例えば、約１０当量である、組成物１.７５。
【０１２４】
１.７８  １種以上の塩基が(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)を含む、組成物１.６０〜１.７７。
【０１２５】
１.７９  溶媒、例えば、滅菌溶液が１mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgの(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)を含む、組成物１.７８。
【０１２６】
１.８０  (ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)の濃度が０.０１mMまたは０.０２mMまたは０.０５mMまたは０.１mMまたは０.５mMまたは１mMまたは２mM〜２５０mM、例えば、約０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mM〜１mM、２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mM、６０mM、７５mM、１００mM、１２５mM、１５０mM、１７５mM、２００mM、２５０mMまたは１０００mM、例えば約１mM〜２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mMまたは６０mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mMである、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)の濃度が式IIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約２.５または５当量〜１０当量、例えば約２.５当量、例えば、約５当量である、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各���が独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)の濃度が式IIIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約５当量〜１０当量、例えば約５当量、例えば、約１０当量である、組成物１.７８。
【０１２７】
１.８１  １種以上の塩基がトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンおよび／またはメグルミン、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、例えば、メグルミンを含む、組成物１.６０〜１.８０。
【０１２８】
１.８２  溶媒、例えば、滅菌溶液が１mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mgまたは５０mg〜１００mg、２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mgまたは７００mgのトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンを含むおよび／または組成物が１mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgのメグルミンを含む、組成物１.８１。
【０１２９】
１.８３  トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンの濃度が０.０１mMまたは０.０２mMまたは０.０５mMまたは０.１mMまたは０.５mMまたは１mMまたは２mM〜２５０mM、例えば、約０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mM〜１mM、２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mM、６０mM、７５mM、１００mM、１２５mM、１５０mM、１７５mM、２００mM、２５０mMまたは１０００mM、例えば約１mM〜２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mMまたは６０mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mMである、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンの濃度が式IIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約２.５当量または５当量〜１０当量、例えば約２.５当量、例えば、約５当量である、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンの濃度が式IIIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約５当量〜１０当量、例えば約５当量、例えば、約１０当量であるおよび／またはトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンの濃度が０.０１mMまたは０.０２mMまたは０.０５mMまたは０.１mMまたは０.５mMまたは１mMまたは２mM〜２５０mM、例えば、約０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mM〜１mM、２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mM、６０mM、７５mM、１００mM、１２５mM、１５０mM、１７５mM、２００mM、２５０mMまたは１０００mM、例えば約１mM〜２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mMまたは６０mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mMである、例えば、メグルミンの濃度が式IIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約２.５当量または５当量〜１０当量、例えば約２.５当量、例えば、約５当量である、例えば、メグルミンの濃度が式IIIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約５当量〜１０当量、例えば約５当量、例えば、約１０当量である、組成物１.８１。
【０１３０】
１.８４  １種以上の塩基がトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩)を含む、組成物１.６０〜１.８３。
【０１３１】
１.８５  溶媒、例えば、滅菌溶液が１mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgのトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩)を含む、組成物１.８４。
【０１３２】
１.８６  トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩)の濃度が０.０１mMまたは０.０２mMまたは０.０５mMまたは０.１mMまたは０.５mMまたは１mMまたは２mM〜２５０mM、例えば、約０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mM〜１mM、２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mM、６０mM、７５mM、１００mM、１２５mM、１５０mM、１７５mM、２００mM、２５０mMまたは１０００mM、例えば約１mM〜２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mMまたは６０mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mMである、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩)の濃度が式IIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約２.５または５当量〜１０当量、例えば約２.５当量、例えば、約５当量である、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩)の濃度が式IIIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約５当量〜１０当量、例えば約５当量、例えば、約１０当量である、組成物１.８４。
【０１３３】
１.８７  １種以上の塩基が緩衝剤、例えば、アミンおよび／またはその塩を含み、ここで、該塩基の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有する、組成物１.６０〜１.８６。
【０１３４】
１.８８  溶媒、例えば、滅菌溶液が１mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgの塩基を含む、組成物１.８７。
【０１３５】
１.８９  塩基の濃度が０.０１mMまたは０.０２mMまたは０.０５mMまたは０.１mMまたは０.５mMまたは１mMまたは２mM〜２５０mM、例えば、約０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mM〜１mM、２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mM、６０mM、７５mM、１００mM、１２５mM、１５０mM、１７５mM、２００mM、２５０mMまたは１０００mM、例えば約１mM〜２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mMまたは６０mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mMである、例えば、１種以上の塩基の濃度が式IIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約２.５または５当量〜１０当量、例えば約２.５当量、例えば、約５当量である、例えば、１種以上の塩基の濃度が式IIIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約５当量〜１０当量、例えば約５当量、例えば、約１０当量である、組成物１.８７。
【０１３６】
１.９０  溶媒、例えば、滅菌溶液が１種以上の充填剤、例えば、マルトース、マンノース、リボース、シクロデキストリン、マンニトール、ラクトース、スクロース、トレハロース、ソルビトール、グルコース、ラフィノース、アルギニン、グリシン、ヒスチジン、デキストラン(例えば、デキストラン４０)、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールの１種以上、例えば、マンニトール、グルコース、スクロース、ラクトース、トレハロースおよびデキストラン(例えば、デキストラン４０)の１種以上を含む、組成物１.４４〜１.８９。
【０１３７】
１.９１  溶媒、例えば、滅菌溶液が５mgまたは１０mgまたは５０mg〜２ｇまたは５ｇの１種以上の充填剤、例えば、約５０mgまたは１００mg〜２００mg、３００mg、５００mgまたは８００mgまたは１ｇ、１.５ｇ、２ｇ、３ｇ、４ｇまたは５ｇの１種以上の充填剤を含む、組成物１.４４〜１.９０。
【０１３８】
１.９２  溶媒、例えば、滅菌溶液がデキストラン(例えば、デキストラン４０)を含む、組成物１.４４〜１.９１。
【０１３９】
１.９３  溶媒、例えば滅菌溶液が５mgまたは１０mgまたは５０mg〜２ｇまたは５ｇのデキストラン(例えば、デキストラン４０)、例えば、約５０mgまたは１００mg〜２００mg、３００mg、５００mgまたは８００mgまたは１ｇ、１.５ｇ、２ｇ、３ｇ、４ｇまたは５ｇのデキストラン(例えば、デキストラン４０)を含む、組成物１.９２。
【０１４０】
１.９４  溶媒、例えば、滅菌溶液が１種以上の可溶化剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸(ＥＤＴＡ)またはその塩(例えば、カルシウムジナトリウムＥＤＴＡ、ジナトリウムＥＤＴＡ、ナトリウムＥＤＴＡ)、アルファシクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリソルベート８０、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、エタノール、アセトンおよびグリセロール；総崩壊温度(overall collapse temperature)を高くシフトさせ得る１種以上の崩壊温度修飾剤、例えば、デキストラン、フィコール(登録商標)、ゼラチンおよびヒドロキシエチルデンプンの１種以上；１種以上の張性修飾剤、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、スクロース、マンニトールおよびグルコースの１種以上；および１種以上の抗微生物剤、例えば、ベンジルアルコール、フェノール、２−フェノキシエタノール、ｍ−クレゾール、クロロブタノール、パラベン類(例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン)、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ミリスチルガンマ−ピコリニウム塩(例えば、塩化ミリスチルガンマ−ピコリニウム)および有機水銀化合物および塩類(例えば、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀およびチメロサール)の１種以上を含む、組成物１.４４〜１.９３。
【０１４１】
１.９５  溶媒、例えば、水溶液と混合後のｐＨがｐＨ７〜ｐＨ１０.５、例えば、ｐＨ７〜ｐＨ９.５、例えば、ｐＨ７〜ｐＨ８、例えば、ｐＨ７.５〜ｐＨ８.５、例えば、ｐＨ７.５、例えば、ｐＨ８.５、例えば、ｐＨ８.２である、組成物１.４４〜１.９４。
【０１４２】
１.９６  溶媒、例えば、水溶液と混合後のｐＨがさらに調節されている、例えば、ｐＨ７〜ｐＨ１０.５、例えば、ｐＨ７〜ｐＨ９.５、例えば、ｐＨ７〜ｐＨ８、例えば、ｐＨ７.５〜ｐＨ８.５、例えば、ｐＨ７.５、例えば、ｐＨ８.５、例えば、ｐＨ８.２を達成するように調節されており、例えば、ｐＨをＮａＯＨで調節する、組成物１.４４〜１.９５。
【０１４３】
１.９７  溶媒、例えば、水溶液と混合後に、粒子および微生物を除去するために濾過する、例えば、注射前に濾過する、組成物１.４４〜１.９６。
【０１４４】
１.９８  混合後約２４時間、１２時間、１０時間、８時間、２時間、１時間、３０分、２０分、１５分、１０分、５分、３分、２分または１分以内に投与する、組成物１.４４〜１.９７。
【０１４５】
１.９９  式II
【化５】
2019163314.tif 000007
を含む、組成物１.４４〜１.９８。
【０１４６】
１.１００  少なくとも１：１モル比の式II：塩基のカチオンを含む、組成物１.４４〜１.９９。
【０１４７】
１.１０１  式III
【化６】
2019163314.tif 000008
を含む、組成物１.４４〜１.９８。
【０１４８】
１.１０２  少なくとも１：２モル比、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０モル比の式III：塩基のカチオンを含む、組成物１.４４〜１.９８または１.１０１。
【０１４９】
１.１０３  例えば、皮下、筋肉内、静脈内または髄腔内、例えば、筋肉内または静脈内に注射するための、例えば、皮下、筋肉内、静脈内または髄腔内に注射するボーラスである、組成物Ｉまたは１.１〜１.１０２。
【０１５０】
１.１０４  静脈内注射、例えば、ＩＶボーラスおよび／またはＩＶ点滴用である、例えば、ＩＶボーラスと続くＩＶ点滴、例えば、初期ボーラス(例えば、１日あたり１０mgまたは２０mg〜３０mg、５０mg、７０mg、７５mg、１００mg、１４０mg、１５０mg、２００mg、３００mgまたは４００mgを初期ボーラス用量により投与、例えば、１日あたり約５０mg〜２００mgまたは２５０mgを初期ボーラス用量で投与、例えば、１日あたり約７０mg〜１４０mgを初期ボーラス用量で投与、例えば、初期ボーラス用量により投与される溶解塩の濃度１日あたり１mM〜４mM、５mM、８mM、１０mM、１５mM、２０mM、３０mMまたは５０mM、例えば、初期ボーラス用量により投与される溶解塩の濃度１日あたり約２mM〜５mM、１０mM、１５mMまたは２０mM、例えば、初期ボーラス用量により投与される溶解塩の濃度１日あたり約４mM〜８mMまたは９mM)と、その後３日間２４時間にわたるＩＶ点滴(例えば、２４時間について１mg／時間、２mg／時間、３mg／時間、５mg／時間、６mg／時間、７mg／時間、８mg／時間、１０mg／時間、１５mg／時間、２０mg／時間、２５mg／時間、３０mg／時間または５０mg／時間の速度、例えば、３mg／時間、６mg／時間または１５mg／時間の速度)で投与する、組成物１.１０３。
【０１５１】
１.１０５  筋肉内注射用、例えば、ＩＭボーラスおよび／またはＩＭ輸液、例えば、ＩＭボーラスと続くＩＭ輸液用である、組成物１.１０３。
【０１５２】
１.１０６  点滴、例えば、ＩＶまたはＩＭを約１０分または３０分〜７２時間、例えば、約３０分〜２４時間、例えば、約３０分〜１２時間、例えば、約３０分〜８時間、例えば、約３０分〜６時間、例えば、約３０分〜４時間、例えば、約３０分〜２時間、例えば、約３０分〜１時間、例えば、約７２時間にわたり投与する、組成物１.１０４または１.１０５。
【０１５３】
１.１０７  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルと１種以上の塩基を一緒に製粉する、組成物１.２〜１.１０６。
【０１５４】
１.１０８  経口投与用に製剤される、組成物Ｉ。
【０１５５】
１.１０９  錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁液剤などである、組成物１.１０８。
【０１５６】
１.１１０  ２０mg〜５００mg、例えば、約２５mg〜４５０mg、例えば、約３０mg〜４００mg、例えば、約３５mg〜３５０mgのリン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル(式Ｉ)および１種以上の塩基、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、Ｎａ２ＨＰＯ４、メグルミンおよびクエン酸ナトリウムの１種以上、例えば、１０mg〜１５００mgのトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、Ｎａ２ＨＰＯ４、メグルミンおよびクエン酸ナトリウムの１種以上、例えば、約１５mg〜１０００mg、例えば、約２０mg〜６００mg、例えば、約５０mg〜２００mg、例えば、約５０mg〜１５０mg、例えば、１０mg〜１５００mg、例えば、約１５mg〜１０００mg、例えば、約２０mg〜６００mg、例えば、約５０mg〜２００mg、例えば、約５０mg〜１５０mgの塩基を含む、組成物Ｉ。
【０１５７】
１.１１１  ２０mg〜５００mg、例えば、約２５mg〜４５０mg、例えば、約３０mg〜４００mg、例えば、約３５mg〜３５０mgのリン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル(式Ｉ)およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、例えば、１０mg〜６００mg、例えば、約２０mg〜５００mg、例えば、約４０mg〜５００mgのトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンを含む、組成物１.１１０。
【０１５８】
１.１１２  ２０mg〜５００mg、例えば、約２５mg〜４５０mg、例えば、約３０mg〜４００mg、例えば、約３５mg〜３５０mgのリン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル(式Ｉ)およびＮａ２ＨＰＯ４、例えば、１０mg〜６００mg、例えば、約２０mg〜５００mg、例えば、約４０mg〜５００mgのＮａ２ＨＰＯを含む、組成物１.１１０。
【０１５９】
１.１１３  ２０mg〜５００mg、例えば、約２５mg〜４５０mg、例えば、約３０mg〜４００mg、例えば、約３５mg〜３５０mgのリン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル(式Ｉ)およびメグルミン、例えば、２０mg〜９００mg、例えば、約３０mg〜８００mg、例えば、約６０mg〜５００mg、例えば、約７０mg〜４００mgのメグルミンを含む、組成物１.１１０。
【０１６０】
１.１１４  ２０mg〜５００mg、例えば、約２５mg〜４５０mg、例えば、約３０mg〜４００mg、例えば、約３５mg〜３５０mgのリン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル(式Ｉ)およびクエン酸ナトリウム、例えば、３０mg〜１５００mg、例えば、約４０mg〜１２００mg、例えば、約５０mg〜１０００mg、例えば、約８０mg〜６００mg、例えば、約１００mg〜５００mgのクエン酸ナトリウムを含む、組成物１.１１０。
【０１６１】
１.１１５  溶媒、例えば、注射用滅菌水、デキストロースを含む滅菌溶液(例えば、デキストロース注射５％)、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(例えば、０.９％塩化ナトリウム注射)、ベンジルアルコールを含む滅菌溶液(例えば、ベンジルアルコールと注射するための静菌性水またはベンジルアルコールと注射するための静菌性塩化ナトリウム)または乳酸リンゲルと混合する、例えば、１mL〜１００mL、例えば、約３mL〜５０mL、例えば、約３.５mL〜３５mLと混合する、組成物１.１１０〜１.１１４。
【０１６２】
１.１１６  注射用滅菌水と混合する、例えば、１mL〜１００mL、例えば、約３mL〜５０mL、例えば、約３.５mL〜３５mLと混合する、組成物１.１１０〜１.１１５。
【０１６３】
１.１１７  塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(例えば、０.９％塩化ナトリウム注射)と混合する、例えば、１mL〜１００mL、例えば、約３mL〜５０mL、例えば、約３.５mL〜３５mLと混合する、組成物１.１１０〜１.１１５。
【０１６４】
１.１１８  １種以上の付加的治療剤、例えば、脳浮腫、卒中、外傷性脳傷害、神経膠腫(例えば、神経膠芽腫)、髄膜炎、急性高山病、感染、代謝障害、低酸素症、水中毒、肝不全、肝性脳症、糖尿病性ケトアシドーシス、膿瘍、子癇、クロイツフェルト・ヤコブ病、ループス脳炎、視神経浮腫、低ナトリウム血症、体液貯留、卵巣過剰刺激症候群、てんかん、網膜虚血または眼内圧および／または組織水和の異常と関係する眼の他の疾患、心筋虚血、心筋虚血／再潅流傷害、心筋梗塞、心筋低酸素症、うっ血性心不全、敗血症、視神経脊髄炎または片頭痛のための１種以上の付加的治療剤を含む、組成物Ｉまたは１.１〜１.１１７。
【０１６５】
１.１１９  １種以上の付加的治療剤、例えば、肺浮腫、線維筋痛症または多発性硬化症のための１種以上の付加的治療剤を含む、組成物Ｉまたは１.１〜１.１１８。
【０１６６】
１.１２０  室温で少なくとも１週間、例えば、少なくとも１ヶ月、２ヶ月、４ヶ月、６ヶ月、８ヶ月または１２ヶ月安定である、例えば、＜２０％Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド、＜１５％Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド、＜１０％Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド、＜５％Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド、＜２％Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド、１％Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドまたは＜１％Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドを有する、組成物Ｉまたは１.１〜１.１１９。
【０１６７】
１.１２１  少なくとも１週間、例えば、少なくとも１ヶ月、２ヶ月、４ヶ月、６ヶ月、８ヶ月または１２ヶ月にわたり１０％未満、１５％未満または２０％未満のＮ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド、例えば、５％未満、４％未満、３％未満または２％未満のＮ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドを含む、組成物Ｉまたは１.１〜１.１２０。
【０１６８】
１.１２２  １種以上の付加的治療剤、例えば、脳浮腫、卒中、外傷性脳傷害、神経膠腫(例えば、神経膠芽腫)、髄膜炎、急性高山病、感染、代謝障害、低酸素症、水中毒、肝不全、肝性脳症、糖尿病性ケトアシドーシス、膿瘍、子癇、クロイツフェルト・ヤコブ病、ループス脳炎、視神経浮腫、低ナトリウム血症、体液貯留、卵巣過剰刺激症候群、てんかん、網膜虚血または眼内圧および／または組織水和の異常と関係する眼の他の疾患、心筋虚血、心筋虚血／再潅流傷害、心筋梗塞、心筋低酸素症、うっ血性心不全、敗血症、視神経脊髄炎または片頭痛のための１種以上の付加的治療剤と同時にまたはいずれかの順序で逐次的に投与する、組成物Ｉまたは１.１〜１.１２１。
【０１６９】
１.１２３  １種以上の付加的治療剤、例えば、肺浮腫、線維筋痛症または多発性硬化症のための１種以上の付加的治療剤と同時にまたはいずれかの順序で逐次的に投与する、組成物Ｉまたは１.１〜１.１２２。
【０１７０】
１.１２４  ここに記載する方法のいずれかで使用するための、例えば、方法Ａ、例えば、方法Ａ.１〜Ａ.５８で使用するための、方法Ｂ、例えば、方法Ｂ.１〜Ｂ.４１で使用するための、例えば、方法Ｃ、例えば、Ｃ.１〜Ｃ.８で使用するための、例えば、方法Ｄ、例えば、Ｄ.１〜Ｄ.１９で使用するための、例えば、方法Ｅ、例えば、Ｅ.１〜Ｅ.５９で使用するための、例えば、方法Ｆ、例えば、Ｆ.１〜Ｆ.５で使用するための、例えば、方法Ｇ、例えば、Ｇ.１〜Ｇ.５８で使用するための、例えば、方法Ｈ、例えば、Ｈ.１〜Ｈ.９で使用するための(下記参照)、組成物Ｉまたは１.１〜１.１２３。
【０１７１】
ある態様において、リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルが、薬学的に許容される液体を提供するために溶媒、例えば、滅菌溶液と混合すべき固体として提供されるとき、典型的に粉末として提供され、患者への投与の直前または少し前に混合する。ある態様において、粉末化リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを容器、例えば、バイアルに包装してよく、そこに溶媒、例えば、滅菌溶液を添加する。あるいは、バイアルの中味を別容器の溶媒、例えば、滅菌溶液に添加し得る。ある態様において、粉末化リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを、開けて、中味を溶媒、例えば、滅菌溶液に添加できるホイル・パッケージのような小袋に包装する。ある態様において、粉末化リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを、溶媒、例えば、滅菌溶液に添加したとき溶解する錠剤として製剤する。
【０１７２】
さらに他の態様において、リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを含む医薬組成物、例えば、組成物Ｉ、例えば、組成物１.１〜１.１２４を、リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルと薬学的に許容される添加物の混合により製造する。ある態様において、リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルおよび薬学的に許容される添加物を一緒に製粉する。ある態様において、リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルが結晶である。ある態様において、リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルが非晶質である。ある態様において、リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを凍結乾燥する。ある態様において、リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルおよび薬学的に許容される添加物、例えば、組成物Ｉ、例えば、組成物１.１〜１.１２４を凍結乾燥する。
【０１７３】
さらに他の態様において、リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを含む医薬組成物、例えば、組成物Ｉ、例えば、組成物１.１〜１.１２４を、薬学的に許容される液体を形成するためにリン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルと滅菌溶液、例えば、注射用滅菌水または塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(例えば、０.９％塩化ナトリウム注射)の混合により製造する。ある態様において、リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを、投与の直前または少し前に滅菌溶液と混合する。ある態様において、リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを、塩基、例えば、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム(例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４)、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンおよび／またはトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、酢酸トリス)と混合し、その後滅菌溶液、例えば、注射用滅菌水または塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(例えば、０.９％塩化ナトリウム注射)と混合する。ある態様において、リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを塩基、例えば、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム(例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４)、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンおよび／またはトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、酢酸トリス)および／または充填剤、例えば、デキストラン(例えば、デキストラン４０)と混合し、その後滅菌溶液、例えば、注射用滅菌水または塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(例えば、０.９％塩化ナトリウム注射)と混合する。ある態様において、塩基および／または充填剤と混合したリン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを凍結乾燥する。ある態様において、塩基および／または充填剤と混合したリン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを一緒に製粉する。ある態様において、リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを塩基、例えば、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム(例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４)、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンおよび／またはトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、酢酸トリス)を含む滅菌溶液と混合する。ある態様において、リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを塩基、例えば、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム(例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４)、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩基および／またはトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩)および／または充填剤を含む滅菌溶液と混合する。ある態様において、リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルと滅菌溶液の混合物を、例えば、透明液体を生じる任意のモードの撹拌、例えば、機械的撹拌、超音波処理、慣用の混合、慣用の撹拌およびそれらの組み合わせで撹拌する。ある態様において、滅菌溶液と混合したリン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを凍結乾燥する。ある態様において、滅菌溶液と混合したリン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルが結晶である。ある態様において、滅菌溶液と混合したリン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルが非晶質である。
【０１７４】
ある態様において、組成物Ｉ、例えば、組成物１.１〜１.１２４を、リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルと溶媒、例えば、注射用滅菌水または塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(例えば、０.９％塩化ナトリウム注射)の混合により製造する。ある態様において、リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを塩基、例えば、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム(例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４)、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンおよび／またはトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩)および／または充填剤、例えば、デキストラン(例えば、デキストラン４０)と混合し、その後溶媒、例えば水溶液と混合する。ある態様において、溶媒、例えば、水溶液は塩基、例えば、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム(例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４)、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンおよび／またはトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩)および／または充填剤、例えば、デキストラン(例えば、デキストラン４０)を含む。ある態様において、リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルと溶媒、例えば、水溶液の混合物を混合後、例えば、透明液体を生じる任意のモードの撹拌、例えば、機械的撹拌、超音波処理、慣用の混合、慣用の撹拌およびそれらの組み合わせにより撹拌する。ある態様において、リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを凍結乾燥する。ある態様において、リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルと塩基および／または充填剤の混合物を凍結乾燥する。ある態様において、リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルと塩基および／または充填剤の混合物を一緒に製粉する。ある態様において、リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを、投与の直前または少し前に溶媒、例えば、滅菌溶液と混合する。
【０１７５】
ここに開示する医薬組成物、例えば、組成物Ｉ、例えば、組成物１.１〜１.１２４は、種々の大きさおよび容量のシリンジ、バイアルまたはアンプルのような滅菌容器に入れられ得る。
【０１７６】
ここに開示する医薬組成物、例えば、組成物Ｉ、例えば、組成物１.１〜１.１２４のｐＨは、溶媒、例えば、水溶液に溶解したとき、該組成物に金属水酸化物塩(例えば、ＮａＯＨおよび／またはＫＯＨ、例えば、ＮａＯＨ)を添加することにより所望のｐＨを達成するように調節し得る。
【０１７７】
ある態様において、塩基は固体である。
【０１７８】
ここで使用する塩基は、リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルと緩衝液を形成し得る。ここに記載する塩基とリン酸二水素ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルの溶液が塩基性でありすぎるならば、リン酸基を切断し得る。他方で、溶液が酸性でありすぎるならば、リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルの溶解度を下げ得る。
【０１７９】
ある態様において、“塩基”は、あらゆる無機または有機のブレンステッド塩基である。
【０１８０】
さらに提供されるのは、リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを含む固体状態製剤の安定性を増加する方法であって、該方法は、リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルと塩基、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンを粉砕し、その後、注射用に水溶液として再構成することを含む。
【０１８１】
さらに提供されるのは、リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルと塩基、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンを粉砕し、注射用に水溶液として再構成することを含む、Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドの沈殿の可能性を減らし、ＩＶ投与を可能とする方法である。
【０１８２】
さらに提供されるのは、Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドの水性溶解度、溶解およびバイオアベイラビリティを増加する方法であって、式II
【化７】
2019163314.tif 000009
を、式Ｉ
【化８】
2019163314.tif 000010
の化合物と遊離塩基、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、例えば、メグルミンの反応により製造することを含む、方法である。
【０１８３】
さらに提供されるのは、Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドの水性溶解度、溶解およびバイオアベイラビリティを増加する方法であって、式III
【化９】
2019163314.tif 000011
を、式Ｉ
【化１０】
2019163314.tif 000012
の化合物と遊離塩基、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、例えば、メグルミンの反応により製造することを含む、方法である。
【０１８４】
さらに提供されるのは、リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを含む医薬組成物、例えば、組成物Ｉ、例えば、組成物１.１〜１.１２４を製造する方法(方法Ｉ)であって、該方法はリン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルと薬学的に許容される添加物の混合を含む。
【０１８５】
さらに提供されるのは、次のとおりの方法Ｉである。
１.１  薬学的に許容される添加物が１種以上の塩基を含む、方法Ｉ。
【０１８６】
１.２  ０.１mgまたは０.２５mg〜２.０ｇ、例えば、約０.１mgまたは０.２５mg〜７５mgまたは６００mg、例えば、約０.１mgまたは０.２５mgまたは１mgまたは２mgまたは５mgまたは１０mgまたは１５mgまたは２０mg〜５０mg、７５mg、１００mg、１２５mg、１５０mg、２００mg、３００mg、３５０mg、４００mg、５００mgまたは６００mgまたは１ｇ、１.５ｇまたは２.０ｇ、例えば、約５mg〜５０mg、７５mg、１００mg、１２５mg、１５０mg、２００mg、３００mg、３５０mg、４００mg、５００mgまたは６００mgまたは１ｇ、１.５ｇまたは２ｇ、例えば、約５mg〜５００mg、例えば、約５mg〜３００mgまたは３５０mg、例えば、約５mg〜２００mg、例えば、約２５mg〜５００mg、例えば、約２５mg〜３００mgまたは３５０mg、例えば、約２５mg〜２００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、３５mg、５０mgまたは１００mg〜１５０mg、２００mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、５５０mgまたは６００mg、例えば、約０.５mgまたは１mg〜５０mg、例えば、約０.５mgまたは１mg〜２０mg、例えば、約０.５mgまたは１mg〜１０mg、例えば、約１mgまたは２mgまたは５mg〜１０mgまたは２０mg、例えば、約１mgまたは２mgまたは３mgまたは４mg〜５mg、例えば、約３５mg、例えば、約３５０mgのリン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルまたは０.１mgまたは０.２５mg〜２.０ｇ、例えば、約０.１mgまたは０.２５mg〜７５mgまたは６００mg、例えば、約０.１mgまたは０.２５mgまたは１mgまたは２mgまたは５mgまたは１０mgまたは１５mgまたは２０mg〜５０mg、７５mg、１００mg、１２５mg、１５０mg、２００mg、３００mg、３５０mg、４００mg、５００mgまたは６００mgまたは１ｇ、１.５ｇまたは２.０ｇ、例えば、約５mg〜５０mg、７５mg、１００mg、１２５mg、１５０mg、２００mg、３００mg、３５０mg、４００mg、５００mgまたは６００mgまたは１ｇ、１.５ｇまたは２ｇ、例えば、約５mg〜５００mg、例えば、約５mg〜３００mgまたは３５０mg、例えば、約５mg〜２００mg、例えば、約２５mg〜５００mg、例えば、約２５mg〜３００mgまたは３５０mg、例えば、約２５mg〜２００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、３５mg、５０mgまたは１００mg〜１５０mg、２００mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、５５０mgまたは６００mg、例えば、約０.５mgまたは１mg〜５０mg、例えば、約０.５mgまたは１mg〜２０mg、例えば、約０.５mgまたは１mg〜１０mg、例えば、約１mgまたは２mgまたは５mg〜１０mgまたは２０mg、例えば、約１mgまたは２mgまたは３mgまたは４mg〜５mg、例えば、約３５mg、例えば、約３５０mgのＮ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドを提供するのに十分な量のリン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを１種以上の塩基と混合することを含む、方法Ｉまたは１.１。
【０１８７】
１.３  ０.０１mg／kgまたは０.１mg／kgまたは０.５mg／kg〜１mg／kgまたは５mg／kgまたは１０mg／kgまたは１５mg／kg用量、例えば、約０.０５mg／kg〜０.１mg／kg、０.２mg／kg、０.３mg／kg、０.４mg／kgまたは０.５mg／kg用量、例えば、約０.０５mg／kg〜１mg／kgまたは５mg／kg用量のＮ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドを提供するのに十分な量のリン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルと１種以上の塩基を混合することを含む、方法Ｉ、１.１または１.２。
【０１８８】
１.４  組成物を溶媒、例えば、水溶液に溶解したとき、該組成物が７、７.５または８〜１０.５、例えば、約７、７.５または８〜９.５、例えば、約７または７.５〜８、例えば、約７.５〜８.５、例えば、約７.５、例えば、約８.５、例えば、約８〜８.５、例えば、約８.２のｐＨを有する、例えば、共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有するものである塩基、例えば、１種以上の塩基が次の１個以上である、方法１.１〜１.３：
ａ)  Ｃ１−８−アルキルモノ−、ジ−またはトリ−カルボン酸塩、例えば、クエン酸塩、例えば、クエン酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属クエン酸塩、例えば、クエン酸アルカリ塩、例えば、クエン酸ナトリウムおよび／またはクエン酸カリウム)、例えば、酒石酸塩(例えば、金属酒石酸塩、酒石酸アルカリ、例えば、酒石酸ナトリウム)、例えば、コハク酸塩(例えば、コハク酸金属塩、例えば、コハク酸アルカリ、例えば、コハク酸二ナトリウム)および／または例えば、乳酸塩(例えば、乳酸金属塩、例えば、乳酸アルカリ、例えば、乳酸ナトリウム)、
ｂ)  リン酸塩、例えば、リン酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属リン酸塩、例えば、リン酸アルカリ塩、例えば、リン酸ナトリウム(例えば、ＮａＨ２ＰＯ４および／またはＮａ２ＨＰＯ４)および／またはリン酸カリウム(例えば、ＫＨ２ＰＯ４および／またはＫ２ＨＰＯ４))、
ｃ)  アミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、アミノ酸(例えば、アルギニンおよび／またはリシン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミン、ジメチルエタノールアミン、ジエチルアミン、ジエチルエタノールアミンおよび／またはジエタノールアミン)、例えば、アミンおよび／またはその塩の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有する前記のいずれか)、
ｅ)  酢酸塩、例えば、酢酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属酢酸塩、例えば、酢酸アルカリ塩、例えば、酢酸ナトリウムおよび／または酢酸カリウム)、
ｆ)  水酸化物および／またはアルコキシド塩、例えば、金属水酸化物および／またはアルコキシド塩(例えば、四級水酸化アンモニウム、例えば、水酸化アンモニウムおよび／または水酸化コリン、水酸化リチウム、水酸化アルミニウム、例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属水酸化物塩、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムおよび／またはマグネシウムエトキシド、例えば、水酸化ナトリウム)、
ｇ)  炭酸塩および／または炭酸水素塩、例えば、炭酸金属塩および／または炭酸水素金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属炭酸塩、例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属炭酸水素塩、例えば、重炭酸ナトリウム)および／または
ｈ)  ホウ酸金属塩(例えば、ホウ酸アルカリ塩、例えば、ホウ酸ナトリウム)、
例えば、クエン酸ナトリウム、Ｎａ２ＨＰＯ４、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンおよびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、酢酸トリス)の１個以上、例えば、クエン酸ナトリウム、Ｎａ２ＨＰＯ４およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンの１個以上、例えば、クエン酸ナトリウムおよびＮａ２ＨＰＯ４の１個以上、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン。
【０１８９】
１.５  組成物を溶媒、例えば、水溶液に溶解したとき、該組成物が７、７.５または８〜１０.５、例えば、約７、７.５または８〜９.５、例えば、約７または７.５〜８、例えば、約７.５〜８.５、例えば、約７.５、例えば、約８.５、例えば、約８〜８.５、例えば、約８.２のｐＨを有する、例えば、共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有するものである塩基である、例えば、１種以上の塩基が次の１個以上である、方法１.１〜１.４：
ａ)  クエン酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属クエン酸塩、例えば、クエン酸アルカリ塩、例えば、クエン酸ナトリウムおよび／またはクエン酸カリウム)、
ｂ)  リン酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属リン酸塩、例えば、リン酸アルカリ塩、例えば、リン酸ナトリウム(例えば、ＮａＨ２ＰＯ４および／またはＮａ２ＨＰＯ４)および／またはリン酸カリウム(例えば、ＫＨ２ＰＯ４および／またはＫ２ＨＰＯ４))、
ｃ)  アミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、アミノ酸(例えば、アルギニン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)、例えば、アミンおよび／またはその塩の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有する前記のいずれか)、
ｄ)  酢酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属酢酸塩、例えば、酢酸アルカリ塩、例えば、酢酸ナトリウムおよび／または酢酸カリウム)、
ｅ)  金属水酸化物塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属水酸化物塩、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムおよび／または水酸化マグネシウム、例えば、水酸化ナトリウム)、
ｆ)  炭酸および／または炭酸水素金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属炭酸塩、例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属炭酸水素塩、例えば、重炭酸ナトリウム)および／または
ｇ)  ホウ酸金属塩(例えば、ホウ酸アルカリ塩、例えば、ホウ酸ナトリウム)、
例えば、クエン酸ナトリウム、Ｎａ２ＨＰＯ４、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンおよびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、酢酸トリス)の１個以上、例えば、クエン酸ナトリウム、Ｎａ２ＨＰＯ４およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンの１個以上、例えば、クエン酸ナトリウムおよびＮａ２ＨＰＯ４の１個以上、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン。
【０１９０】
１.６  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルと１mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgの１種以上の塩基の混合を含む、方法１.１〜１.５。
【０１９１】
１.７  １種以上の塩基が１個以上のクエン酸金属塩(例えば、クエン酸ナトリウム)およびリン酸金属塩(例えば、リン酸ナトリウム、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４)を含む、方法１.１〜１.６。
【０１９２】
１.８  １種以上の塩基がクエン酸金属塩(例えば、クエン酸ナトリウム)を含む、方法１.１〜１.７。
【０１９３】
１.９  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを１mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgのクエン酸金属塩(例えば、クエン酸ナトリウム)と混合する、方法１.８。
【０１９４】
１.１０  １種以上の塩基がリン酸金属塩(例えば、リン酸ナトリウム、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４)を含む、方法１.１〜１.９。
【０１９５】
１.１１  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを１mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgのリン酸金属塩(例えば、リン酸ナトリウム、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４)と混合する、方法１.１０。
【０１９６】
１.１２  １種以上の塩基がＮａ２ＨＰＯ４を含む、方法１.１〜１.１１。
【０１９７】
１.１３  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを１mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgのＮａ２ＨＰＯ４と混合する、方法１.１２。
【０１９８】
１.１４  １種以上の塩基がアミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、アミノ酸(例えば、アルギニン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)、例えば、アミンおよび／またはその塩の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有する前記のいずれか)を含む、方法１.１〜１.１３。
【０１９９】
１.１５  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを１mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgのアミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、アミノ酸(例えば、アルギニン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)、例えば、アミンおよび／またはその塩の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有する前記のいずれか)と混合する、方法１.１４。
【０２００】
１.１６  １種以上の塩基がモノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)を含む、方法１.１〜１.１５。
【０２０１】
１.１７  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを１mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgのモノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)と混合する、方法１.１６。
【０２０２】
１.１８  １種以上の塩基が(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)を含む、方法１.１〜１.１７。
【０２０３】
１.１９  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを１mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgの(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)と混合する、方法１.１８。
【０２０４】
１.２０  １種以上の塩基がトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンおよび／またはメグルミン、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、例えば、メグルミンを含む、方法１.１〜１.１９。
【０２０５】
１.２１  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを１mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgのトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンと混合するおよび／またはリン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを１mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgのメグルミンと混合する、方法１.２０。
【０２０６】
１.２２  １種以上の塩基がトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩を含む、方法１.１〜１.２１。
【０２０７】
１.２３  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを１mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgのトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩)、例えば、１mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mgのトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mgのトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgのトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩と混合する、方法１.２２。
【０２０８】
１.２４  １種以上の塩基が、共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有するものである塩基を含む、方法１.１〜１.２３。
【０２０９】
１.２５  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを１mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgの塩基と混合する、方法１.２４。
【０２１０】
１.２６  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル：１種以上の塩基のモル比が少なくとも１：１である、方法１.１〜１.２５。
【０２１１】
１.２７  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル：１種以上の塩基のモル比が少なくとも１：２、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０である、方法１.１〜１.２６。
【０２１２】
１.２８  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル：クエン酸金属塩(例えば、クエン酸ナトリウム)のモル比が少なくとも１：２、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０である、方法１.２７。
【０２１３】
１.２９  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル：リン酸金属塩(例えば、リン酸ナトリウム、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４)のモル比が少なくとも１：２、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０である、方法１.２７。
【０２１４】
１.３０  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル；アミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、アミノ酸(例えば、アルギニン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)、例えば、アミンおよび／またはその塩の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有する前記のいずれか)のモル比が少なくとも１：２、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０である、方法１.２７。
【０２１５】
１.３１  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル：モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)のモル比が少なくとも１：２、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０である、方法１.２７。
【０２１６】
１.３２  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル：(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)、例えば、アミンおよび／またはその塩の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有する前記のいずれかのモル比が１：２、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０である、方法１.２７。
【０２１７】
１.３３  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル：トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンのモル比が少なくとも１：２、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０である、方法１.２７。
【０２１８】
１.３４  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル：トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩)のモル比が少なくとも１：２、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０である、方法１.２７。
【０２１９】
１.３５  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル：共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有するものである塩基のモル比が少なくとも１：２、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０である、方法１.２７。
【０２２０】
１.３６  凍結乾燥塊に十分な構造を提供し得る１種以の充填剤、例えば、マンニトール、ラクトース、スクロース、トレハロース、ソルビトール、グルコース、ラフィノース、アルギニン、グリシン、ヒスチジン、デキストラン(例えば、デキストラン４０)、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールの１種以上、例えば、マンニトール、グルコース、スクロース、ラクトース、トレハロースおよびデキストラン(例えば、デキストラン４０)の１種以上の混合をさらに含む、方法Ｉまたは１.１〜１.３５。
【０２２１】
１.３７  ５mgまたは１０mgまたは５０mg〜２ｇまたは５ｇの１種以上の充填剤、例えば、約５０mgまたは１００mg〜２００mg、３００mg、５００mgまたは８００mgまたは１ｇ、１.５ｇ、２ｇ、３ｇ、４ｇまたは５ｇの１種以上の充填剤と混合することをさらに含む、方法Ｉまたは１.１〜１.３６。
【０２２２】
１.３８  デキストラン(例えば、デキストラン４０)と混合することをさらに含む、方法Ｉまたは１.１〜１.３７。
【０２２３】
１.３９  ５mgまたは１０mgまたは５０mg〜２ｇまたは５ｇのデキストラン(例えば、デキストラン４０)、例えば、約５０mgまたは１００mg〜２００mg、３００mg、５００mgまたは８００mgまたは１ｇ、１.５ｇ、２ｇ、３ｇ、４ｇまたは５ｇのデキストラン(例えば、デキストラン４０)と混合することをさらに含む、方法Ｉまたは１.１〜１.３８。
【０２２４】
１.４０  １種以上の可溶化剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸(ＥＤＴＡ)またはその塩(例えば、カルシウムジナトリウムＥＤＴＡ、ジナトリウムＥＤＴＡ、ナトリウムＥＤＴＡ)、アルファシクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリソルベート８０、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、エタノール、アセトンおよびグリセロール；総崩壊温度を高くシフトさせ得る１種以上の崩壊温度修飾剤、例えば、デキストラン、フィコール(登録商標)、ゼラチンおよびヒドロキシエチルデンプンの１種以上；１種以上の張性修飾剤、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、スクロース、マンニトール、グルコースおよびラクトースの１種以上；および１種以上の抗微生物剤、例えば、ベンジルアルコール、フェノール、２−フェノキシエタノール、ｍ−クレゾール、クロロブタノール、パラベン類(例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン)、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ミリスチルガンマ−ピコリニウム塩(例えば、塩化ミリスチルガンマ−ピコリニウム)および有機水銀化合物および塩類(例えば、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀およびチメロサール)の１種以上と混合することをさらに含む、方法Ｉまたは１.１〜１.３９。
【０２２５】
１.４１  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルと１種以上の塩基の混合をさらに含む、方法Ｉまたは１.１〜１.４０。
【０２２６】
１.４２  例えば、凍結、一次乾燥および二次乾燥により、リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルおよび１種以上の塩基を凍結乾燥することをさらに含む、方法Ｉまたは１.１〜１.４１。
【０２２７】
１.４３  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルが、薬学的に許容される添加物との混合前に、例えば、凍結、一次乾燥および二次乾燥により凍結乾燥されている、方法Ｉまたは１.１〜１.４２。
【０２２８】
１.４４  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルが結晶である、方法Ｉまたは１.１〜１.４３。
【０２２９】
１.４５  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルが非晶質である、方法Ｉまたは１.１〜１.４４。
【０２３０】
１.４６  組成物を、溶媒、例えば、水溶液を用いて薬学的に許容される液体(例えば、溶液または懸濁液、例えば、溶液)を構成または凍結乾燥されているならば再構成することをさらに含む、方法Ｉまたは１.１〜１.４５。
【０２３１】
１.４７  組成物と溶媒、例えば、滅菌溶液、例えば、注射用滅菌水、デキストロースを含む滅菌溶液(例えば、デキストロース注射５％)、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(例えば、０.９％塩化ナトリウム注射)、ベンジルアルコールを含む滅菌溶液(例えば、ベンジルアルコールと注射するための静菌性水またはベンジルアルコールと注射するための静菌性塩化ナトリウム)または乳酸リンゲルの混合をさらに含む、方法Ｉまたは１.１〜１.４６。
【０２３２】
１.４８  組成物と０.５mL〜５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５mL、１０mL、２５mL、３０mL、３５mL、５０mL、７５mL、１００mL、１５０mL、２００mL、３００mLまたは５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５mL、１０mL、２５mL、５０mL、７５mL、１００mLまたは２００mL、例えば、約３.５mLまたは５mL〜１０mL、２５mL、５０mLまたは１００mL、例えば、約３.５mLまたは３５mLの溶媒、例えば、水溶液の混合をさらに含む、方法Ｉまたは１.１〜１.４７。
【０２３３】
１.４９  組成物と０.５mL〜５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５mL、１０mL、２５mL、３０mL、３５mL、５０mL、７５mL、１００mL、１５０mL、２００mL、３００mLまたは５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５mL、１０mL、２５mL、５０mL、７５mL、１００mLまたは２００mL、例えば、約３.５mLまたは５mL〜１０mL、２５mL、５０mLまたは１００mL、例えば、約３.５mLまたは３５mLの滅菌溶液、例えば、注射用滅菌水、デキストロースを含む滅菌溶液(例えば、デキストロース注射５％)、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(例えば、０.９％塩化ナトリウム注射)、ベンジルアルコールを含む滅菌溶液(例えば、ベンジルアルコールと注射するための静菌性水またはベンジルアルコールと注射するための静菌性塩化ナトリウム)または乳酸リンゲルの混合をさらに含む、方法Ｉまたは１.１〜１.４８。
【０２３４】
１.５０  組成物と注射用滅菌水または塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(例えば、０.９％塩化ナトリウム注射)の混合をさらに含む、方法Ｉまたは１.１〜１.４９。
【０２３５】
１.５１  組成物と注射用滅菌水を混合することをさらに含む、方法Ｉまたは１.１〜１.５０。
【０２３６】
１.５２  組成物を０.５mL〜５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５mL、１０mL、２５mL、３０mL、３５mL、５０mL、７５mL、１００mL、１５０mL、２００mL、３００mLまたは５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５mL、１０mL、２５mL、５０mL、７５mL、１００mLまたは２００mL、例えば、約３.５mLまたは５mL〜１０mL、２５mL、５０mLまたは１００mL、例えば、約３.５mLまたは３５mLの注射用滅菌水と混合する、方法１.５１。
【０２３７】
１.５３  組成物と塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(例えば、０.９％塩化ナトリウム注射)の混合をさらに含む、方法Ｉまたは１.１〜１.５２。
【０２３８】
１.５４  組成物を０.５mL〜５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５mL、１０mL、２５mL、３０mL、３５mL、５０mL、７５mL、１００mL、１５０mL、２００mL、３００mLまたは５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５mL、１０mL、２５mL、５０mL、７５mL、１００mLまたは２００mL、例えば、約３.５mLまたは５mL〜１０mL、２５mL、５０mLまたは１００mL、例えば、約３.５mLまたは３５mLの塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(例えば、０.９％塩化ナトリウム注射)と混合する、方法１.５３。
【０２３９】
１.５５  組成物が式II
【化１１】
2019163314.tif 000013
を含む、方法１.４７〜１.５４。
【０２４０】
１.５６  組成物が少なくとも１：１モル比の式II：塩基のカチオンを含む、方法１.４７〜１.５５。
【０２４１】
１.５７  組成物が式III
【化１２】
2019163314.tif 000014
を含む、方法１.４７〜１.５４。
【０２４２】
１.５８  組成物が少なくとも１：２モル比、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０モル比の式III：塩基のカチオンを含む、方法１.４７〜１.５４または１.５７。
【０２４３】
１.５９  式IIまたは式IIIの濃度、例えば、式IIの濃度、例えば、式IIIの濃度が０.０１mMまたは０.０２mMまたは０.０５mMまたは０.１mMまたは０.５mMまたは１mMまたは２mM〜２５０mM、例えば、約０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mM〜１mM、２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mM、６０mM、７５mM、１００mM、１２５mM、１５０mM、１７５mM、２００mM、２５０mMまたは１０００mM、例えば約１mM〜２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mMまたは６０mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mMである、方法１.４７〜１.５８。
【０２４４】
１.６０  溶媒、例えば、滅菌溶液が塩基、例えば、組成物が溶媒、例えば、滅菌溶液に溶解したとき、該組成物が７、７.５または８〜１０.５、例えば、約７、７.５または８〜９.５、例えば、約７または７.５〜８、例えば、約７.５〜８.５、例えば、約７.５、例えば、約８.５、例えば、約８〜８.５、例えば、約８.２のｐＨを有する塩基、例えば、６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９、６〜１１、例えば、６.５〜１０、例えば、７〜９のｐＫａを有する塩基を含む、例えば、塩基が次の一個以上である、方法１.４７〜１.５９：
ａ)  Ｃ１−８−アルキルモノ−、ジ−またはトリ−カルボン酸塩、例えば、クエン酸塩、例えば、クエン酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属クエン酸塩、例えば、クエン酸アルカリ塩、例えば、クエン酸ナトリウムおよび／またはクエン酸カリウム)、例えば、酒石酸塩(例えば、金属酒石酸塩、酒石酸アルカリ、例えば、酒石酸ナトリウム)、例えば、コハク酸塩(例えば、コハク酸金属塩、例えば、コハク酸アルカリ、例えば、コハク酸二ナトリウム)および／または例えば、乳酸塩(例えば、乳酸金属塩、例えば、乳酸アルカリ、例えば、乳酸ナトリウム)、
ｂ)  リン酸塩、例えば、リン酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属リン酸塩、例えば、リン酸アルカリ塩、例えば、リン酸ナトリウム(例えば、ＮａＨ２ＰＯ４および／またはＮａ２ＨＰＯ４)および／またはリン酸カリウム(例えば、ＫＨ２ＰＯ４および／またはＫ２ＨＰＯ４))、
ａ)  アミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、ピペラジン、ベネタミン、ベンザチン、トリメチルグリシン、ヒドラバミン、４−(２−ヒドロキシエチル)モルホリン、１−(２−ヒドロキシエチル)−ピロリジン、アミノ酸(例えば、アルギニンおよび／またはリシン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミン、ジメチルエタノールアミン、ジエチルアミン、ジエチルエタノールアミンおよび／またはジエタノールアミン)、例えば、アミンおよび／またはその塩の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有する前記のいずれか)、
ｃ)  酢酸塩、例えば、酢酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属酢酸塩、例えば、酢酸アルカリ塩、例えば、酢酸ナトリウムおよび／または酢酸カリウム)、
ｄ)  水酸化物および／またはアルコキシド塩、例えば、金属水酸化物および／またはアルコキシド塩(例えば、四級水酸化アンモニウム、例えば、水酸化アンモニウムおよび／または水酸化コリン、水酸化リチウム、水酸化アルミニウム、例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属水酸化物塩、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムおよび／またはマグネシウムエトキシド、例えば、水酸化ナトリウム)、
ｅ)  炭酸塩および／または炭酸水素塩、例えば、炭酸金属塩および／または炭酸水素金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属炭酸塩、例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属炭酸水素塩、例えば、重炭酸ナトリウム)および／または
ｆ)  ホウ酸金属塩(例えば、ホウ酸アルカリ塩、例えば、ホウ酸ナトリウム)、
例えば、クエン酸ナトリウム、Ｎａ２ＨＰＯ４、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンおよびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、酢酸トリス)の１個以上、例えば、クエン酸ナトリウム、Ｎａ２ＨＰＯ４およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンの１個以上、例えば、クエン酸ナトリウムおよびＮａ２ＨＰＯ４の１個以上、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン。
【０２４５】
１.６１  溶媒、例えば、滅菌溶液が塩基、例えば、組成物が溶媒、例えば、滅菌溶液に溶解したとき、該組成物が７、７.５または８〜１０.５、例えば、約７、７.５または８〜９.５、例えば、約７または７.５〜８、例えば、約７.５〜８.５、例えば、約７.５、例えば、約８.５、例えば、約８〜８.５、例えば、約８.２のｐＨを有する塩基、例えば、６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有する塩基を含む、例えば、塩基が次の１個以上である、方法１.４７〜１.６０：
ａ)  クエン酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属クエン酸塩、例えば、クエン酸アルカリ塩、例えば、クエン酸ナトリウムおよび／またはクエン酸カリウム)、
ｂ)  リン酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属リン酸塩、例えば、リン酸アルカリ塩、例えば、リン酸ナトリウム(例えば、ＮａＨ２ＰＯ４および／またはＮａ２ＨＰＯ４)および／またはリン酸カリウム(例えば、ＫＨ２ＰＯ４および／またはＫ２ＨＰＯ４))、
ｃ)  アミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、アミノ酸(例えば、アルギニン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)、例えば、アミンおよび／またはその塩の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有する前記のいずれか)、
ｄ)  酢酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属酢酸塩、例えば、酢酸アルカリ塩、例えば、酢酸ナトリウムおよび／または酢酸カリウム)、
ｅ)  金属水酸化物塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属水酸化物塩、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムおよび／または水酸化マグネシウム、例えば、水酸化ナトリウム)、
ｆ)  炭酸および／または炭酸水素金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属炭酸塩、例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属炭酸水素塩、例えば、重炭酸ナトリウム)および／または
ｇ)  ホウ酸金属塩(例えば、ホウ酸アルカリ塩、例えば、ホウ酸ナトリウム)、
例えば、クエン酸ナトリウム、Ｎａ２ＨＰＯ４、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンおよびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、酢酸トリス)の１個以上、例えば、クエン酸ナトリウム、Ｎａ２ＨＰＯ４およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンの１個以上、例えば、クエン酸ナトリウムおよびＮａ２ＨＰＯ４の１個以上、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン。
【０２４６】
１.６２  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルと塩基、例えば、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム(例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４)、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンおよび／またはトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、酢酸トリス)が塩を形成する、方法１.６１。
【０２４７】
１.６３  溶媒、例えば、滅菌溶液が１mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgの１種以上の塩基を含む、方法１.６０〜１.６２。
【０２４８】
１.６４  １種以上の塩基の各々の濃度が０.０１mMまたは０.０２mMまたは０.０５mMまたは０.１mMまたは０.５mMまたは１mMまたは２mM〜２５０mM、例えば、約０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mM〜１mM、２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mM、６０mM、７５mM、１００mM、１２５mM、１５０mM、１７５mM、２００mM、２５０mMまたは１０００mM、例えば約１mM〜２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mMまたは６０mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mMである、例えば、１種以上の塩基の各々の濃度が式IIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約２.５または５当量〜１０当量、例えば約２.５当量、例えば、約５当量である、例えば、１種以上の塩基の各々の濃度が式IIIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約５〜１０当量、例えば約５当量、例えば、約１０当量である、方法１.６０〜１.６３。
【０２４９】
１.６５  １種以上の塩基が１個以上のクエン酸金属塩(例えば、クエン酸ナトリウム)およびリン酸金属塩(例えば、リン酸ナトリウム、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４)を含む、方法１.６０〜１.６４。
【０２５０】
１.６６  １種以上の塩基がクエン酸金属塩(例えば、クエン酸ナトリウム)を含む、方法１.６０〜１.６５。
【０２５１】
１.６７  溶媒、例えば、滅菌溶液が１mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgのクエン酸金属塩(例えば、クエン酸ナトリウム)を含む、方法１.６６。
【０２５２】
１.６８  クエン酸金属塩(例えば、クエン酸ナトリウム)の濃度が０.０１mMまたは０.０２mMまたは０.０５mMまたは０.１mMまたは０.５mMまたは１mMまたは２mM〜２５０mM、例えば、約０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mM〜１mM、２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mM、６０mM、７５mM、１００mM、１２５mM、１５０mM、１７５mM、２００mM、２５０mMまたは１０００mM、例えば約１mM〜２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mMまたは６０mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mMである、例えば、クエン酸金属塩の濃度が式IIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約２.５当量または５当量〜１０当量、例えば約２.５当量、例えば、約５当量である、例えば、クエン酸金属塩の濃度が式IIIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約５当量〜１０当量、例えば約５当量、例えば、約１０当量である、方法１.６７。
【０２５３】
１.６９  １種以上の塩基がリン酸金属塩(例えば、リン酸ナトリウム、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４)を含む、方法１.６０〜１.６８。
【０２５４】
１.７０  溶媒、例えば、滅菌溶液が１mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgのリン酸金属塩(例えば、リン酸ナトリウム、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４)を含む、方法１.６９。
【０２５５】
１.７１  リン酸金属塩(例えば、リン酸ナトリウム、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４)の濃度が０.０１mMまたは０.０２mMまたは０.０５mMまたは０.１mMまたは０.５mMまたは１mMまたは２mM〜２５０mM、例えば、約０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mM〜１mM、２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mM、６０mM、７５mM、１００mM、１２５mM、１５０mM、１７５mM、２００mM、２５０mMまたは１０００mM、例えば約１mM〜２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mMまたは６０mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mMである、例えば、リン酸金属塩(例えば、リン酸ナトリウム、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４)の濃度が式IIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約２.５または５当量〜１０当量、例えば約２.５当量、例えば、約５当量である、例えば、リン酸金属塩(例えば、リン酸ナトリウム、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４)の濃度が式IIIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約５当量〜１０当量、例えば約５当量、例えば、約１０当量である、方法１.７０。
【０２５６】
１.７２  １種以上の塩基がアミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、アミノ酸(例えば、アルギニン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)、例えば、アミンおよび／またはその塩の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有する前記のいずれか)を含む、方法１.６０〜１.７１。
【０２５７】
１.７３  溶媒、例えば、滅菌溶液が１mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgのアミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、アミノ酸(例えば、アルギニン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)、例えば、アミンおよび／またはその塩の共役酸が６〜１１、例えば、６.５〜１０、例えば、７〜９のｐＫａを有する前記のいずれか)を含む、方法１.７２。
【０２５８】
１.７４  アミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、アミノ酸(例えば、アルギニン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)、例えば、アミンおよび／またはその塩の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有する前記のいずれか)の濃度が０.０１mMまたは０.０２mMまたは０.０５mMまたは０.１mMまたは０.５mMまたは１mMまたは２mM〜２５０mM、例えば、約０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mM〜１mM、２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mM、６０mM、７５mM、１００mM、１２５mM、１５０mM、１７５mM、２００mM、２５０mMまたは１０００mM、例えば約１mM〜２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mMまたは６０mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mMである、例えば、アミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、アミノ酸(例えば、アルギニン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン��酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン))の濃度が式IIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約２.５または５当量〜１０当量、例えば約２.５当量、例えば、約５当量である、例えば、アミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、アミノ酸(例えば、アルギニン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン))の濃度が式IIIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約５当量〜１０当量、例えば約５当量、例えば、約１０当量である、方法１.７２。
【０２５９】
１.７５  １種以上の塩基がモノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)を含む、方法１.６０〜１.７４。
【０２６０】
１.７６  溶媒、例えば、滅菌溶液が１mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgのモノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)を含む、方法１.７５。
【０２６１】
１.７７  モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)の濃度が０.０１mMまたは０.０２mMまたは０.０５mMまたは０.１mMまたは０.５mMまたは１mMまたは２mM〜２５０mM、例えば、約０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mM〜１mM、２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mM、６０mM、７５mM、１００mM、１２５mM、１５０mM、１７５mM、２００mM、２５０mMまたは１０００mM、例えば約１mM〜２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mMまたは６０mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mMである、例えば、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)の濃度が式IIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約２.５または５当量〜１０当量、例えば約２.５当量、例えば、約５当量である、例えば、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、��えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)の濃度が式IIIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約５当量〜１０当量、例えば約５当量、例えば、約１０当量である、方法１.７６。
【０２６２】
１.７８  １種以上の塩基が(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)を含む、方法１.６０〜１.７７。
【０２６３】
１.７９  溶媒、例えば、滅菌溶液が１mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgの(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)を含む、方法１.７８。
【０２６４】
１.８０  (ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)の濃度が０.０１mMまたは０.０２mMまたは０.０５mMまたは０.１mMまたは０.５mMまたは１mMまたは２mM〜２５０mM、例えば、約０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mM〜１mM、２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mM、６０mM、７５mM、１００mM、１２５mM、１５０mM、１７５mM、２００mM、２５０mMまたは１０００mM、例えば約１mM〜２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mMまたは６０mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mMである、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)の濃度が式IIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約２.５または５当量〜１０当量、例えば約２.５当量、例えば、約５当量である、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１で��るかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)の濃度が式IIIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約５当量〜１０当量、例えば約５当量、例えば、約１０当量である、方法１.７８。
【０２６５】
１.８１  １種以上の塩基がトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンおよび／またはメグルミン、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、例えば、メグルミンを含む、方法１.６０〜１.８０。
【０２６６】
１.８２  溶媒、例えば、滅菌溶液が１mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgのトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンを含むおよび／または溶媒、例えば、滅菌溶液が１mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgのメグルミンを含む、方法１.８１。
【０２６７】
１.８３  トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンの濃度が０.０１mMまたは０.０２mMまたは０.０５mMまたは０.１mMまたは０.５mMまたは１mMまたは２mM〜２５０mM、例えば、約０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mM〜１mM、２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mM、６０mM、７５mM、１００mM、１２５mM、１５０mM、１７５mM、２００mM、２５０mMまたは１０００mM、例えば約１mM〜２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mMまたは６０mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mMである、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンの濃度が式IIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約２.５当量または５当量〜１０当量、例えば約２.５当量、例えば、約５当量である、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンの濃度が式IIIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約５当量〜１０当量、例えば約５当量、例えば、約１０当量であるおよび／またはメグルミンの濃度が０.０１mMまたは０.０２mMまたは０.０５mMまたは０.１mMまたは０.５mMまたは１mMまたは２mM〜２５０mM、例えば、約０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mM〜１mM、２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mM、６０mM、７５mM、１００mM、１２５mM、１５０mM、１７５mM、２００mM、２５０mMまたは１０００mM、例えば約１mM〜２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mMまたは６０mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mMである、例えば、メグルミンの濃度が式IIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約２.５当量または５当量〜１０当量、例えば約２.５当量、例えば、約５当量である、例えば、メグルミンの濃度が式IIIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約５当量〜１０当量、例えば約５当量、例えば、約１０当量である、方法１.８１。
【０２６８】
１.８４  １種以上の塩基がトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩)を含む、方法１.６０〜１.８３。
【０２６９】
１.８５  溶媒、例えば、滅菌溶液が１mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgのトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩)を含む、方法１.８４。
【０２７０】
１.８６  トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩)の濃度が０.０１mMまたは０.０２mMまたは０.０５mMまたは０.１mMまたは０.５mMまたは１mMまたは２mM〜２５０mM、例えば、約０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mM〜１mM、２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mM、６０mM、７５mM、１００mM、１２５mM、１５０mM、１７５mM、２００mM、２５０mMまたは１０００mM、例えば約１mM〜２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mMまたは６０mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mMである、方法１.８４。
【０２７１】
１.８７  １種以上の塩基が、共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有するものである塩基を含む、方法１.６０〜１.８６。
【０２７２】
１.８８  溶媒、例えば、滅菌溶液が１mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgの塩基を含む、方法１.８７。
【０２７３】
１.８９  塩基の濃度が０.０１mMまたは０.０２mMまたは０.０５mMまたは０.１mMまたは０.５mMまたは１mMまたは２mM〜２５０mM、例えば、約０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mM〜１mM、２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mM、６０mM、７５mM、１００mM、１２５mM、１５０mM、１７５mM、２００mM、２５０mMまたは１０００mM、例えば約１mM〜２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mMまたは６０mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mMである、例えば、塩基の濃度が式IIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約２.５または５当量〜１０当量、例えば約２.５当量、例えば、約５当量である、例えば、塩基の濃度が式IIIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約５当量〜１０当量、例えば約５当量、例えば、約１０当量である、方法１.８７。
【０２７４】
１.９０  溶媒、例えば、滅菌溶液が１種以上の充填剤、例えば、マルトース、マンノース、リボース、シクロデキストリン、マンニトール、ラクトース、スクロース、トレハロース、ソルビトール、グルコース、ラフィノース、アルギニン、グリシン、ヒスチジン、デキストラン(例えば、デキストラン４０)、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールの１種以上、例えば、マンニトール、グルコース、スクロース、ラクトース、トレハロースおよびデキストラン(例えば、デキストラン４０)の１種以上を含む、方法１.４７〜１.８９。
【０２７５】
１.９１  溶媒、例えば、滅菌溶液が５mgまたは１０mgまたは５０mg〜２ｇまたは５ｇの１種以上の充填剤、例えば、約５０mgまたは１００mg〜２００mg、３００mg、５００mgまたは８００mgまたは１ｇ、１.５ｇ、２ｇ、３ｇ、４ｇまたは５ｇの１種以上の充填剤を含む、方法１.４７〜１.９０。
【０２７６】
１.９２  溶媒、例えば、滅菌溶液がデキストラン(例えば、デキストラン４０)を含む、方法１.４７〜１.９１。
【０２７７】
１.９３  溶媒、例えば滅菌溶液が５mgまたは１０mgまたは５０mg〜２ｇまたは５ｇのデキストラン(例えば、デキストラン４０)、例えば、約５０mgまたは１００mg〜２００mg、３００mg、５００mgまたは８００mgまたは１ｇ、１.５ｇ、２ｇ、３ｇ、４ｇまたは５ｇのデキストラン(例えば、デキストラン４０)を含む、方法１.９２。
【０２７８】
１.９４  溶媒、例えば、滅菌溶液が１種以上の可溶化剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸(ＥＤＴＡ)またはその塩(例えば、カルシウムジナトリウムＥＤＴＡ、ジナトリウムＥＤＴＡ、ナトリウムＥＤＴＡ)、アルファシクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリソルベート８０、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、エタノール、アセトンおよびグリセロール；総崩壊温度を高くシフトさせ得る１種以上の崩壊温度修飾剤、例えば、デキストラン、フィコール(登録商標)、ゼラチンおよびヒドロキシエチルデンプンの１種以上；１種以上の張性修飾剤、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、スクロース、マンニトールおよびグルコースの１種以上；および１種以上の抗微生物剤、例えば、ベンジルアルコール、フェノール、２−フェノキシエタノール、ｍ−クレゾール、クロロブタノール、パラベン類(例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン)、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ミリスチルガンマ−ピコリニウム塩(例えば、塩化ミリスチルガンマ−ピコリニウム)および有機水銀化合物および塩類(例えば、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀およびチメロサール)の１種以上を含む、方法１.４７〜１.９３。
【０２７９】
１.９５  溶媒、例えば、水溶液と混合後のｐＨがｐＨ７〜ｐＨ１０.５、例えば、ｐＨ７〜ｐＨ９.５、例えば、ｐＨ７〜ｐＨ８、例えば、ｐＨ７.５〜ｐＨ８.５、例えば、ｐＨ７.５、例えば、ｐＨ８.５、例えば、ｐＨ８.２である、方法１.４７〜１.９４。
【０２８０】
１.９６  溶媒、例えば、水溶液と混合後のｐＨがさらに調節されており、例えば、ｐＨ７〜ｐＨ１０.５、例えば、ｐＨ７〜ｐＨ９.５、例えば、ｐＨ７〜ｐＨ８、例えば、ｐＨ７.５〜ｐＨ８.５、例えば、ｐＨ７.５、例えば、ｐＨ８.５、例えば、ｐＨ８.２を達成するように調節されており、例えば、ｐＨをＮａＯＨで調節する、方法１.４７〜１.９５。
【０２８１】
１.９７  粒子および微生物を除去するために溶媒、例えば、水溶液との混合後に濾過する、例えば、注射前に濾過することをさらに含む、方法１.４７〜１.９６。
【０２８２】
１.９８  組成物が式II
【化１３】
2019163314.tif 000015
を含む、方法１.４７〜１.９７。
【０２８３】
１.９９  組成物が少なくとも１：１モル比の式II：塩基のカチオンを含む、方法１.４７〜１.９８。
【０２８４】
１.１００  組成物が式III
【化１４】
2019163314.tif 000016
を含む、方法１.４７〜１.９６。
【０２８５】
１.１０１  組成物が少なくとも１：２比、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０比の式III：塩基のカチオンを含む、方法１.４７〜１.９６または１.１００。
【０２８６】
１.１０２  組成物の溶媒、例えば、水溶液への溶解により、該組成物が７、７.５または８〜１０.５、例えば、約７、７.５または８〜９.５、例えば、約７または７.５〜８、例えば、約７.５〜８.５、例えば、約７.５、例えば、約８.５、例えば、約８〜８.５、例えば、約８.２のｐＨを有する、方法１.４７〜１.１０１。
【０２８７】
１.１０３  組成物と１種以上の付加的治療剤、例えば、脳浮腫、卒中、外傷性脳傷害、神経膠腫(例えば、神経膠芽腫)、髄膜炎、急性高山病、感染、代謝障害、低酸素症、水中毒、肝不全、肝性脳症、糖尿病性ケトアシドーシス、膿瘍、子癇、クロイツフェルト・ヤコブ病、ループス脳炎、視神経浮腫、低ナトリウム血症、体液貯留、卵巣過剰刺激症候群、てんかん、網膜虚血または眼内圧および／または組織水和の異常と関係する眼の他の疾患、心筋虚血、心筋虚血／再潅流傷害、心筋梗塞、心筋低酸素症、うっ血性心不全、敗血症、視神経脊髄炎または片頭痛のための１種以上の付加的治療剤の混合をさらに含む、方法Ｉまたは１.１〜１.１０２。
【０２８８】
１.１０４  組成物と１種以上の付加的治療剤、例えば、肺浮腫、線維筋痛症または多発性硬化症のための１種以上の付加的治療剤の混合をさらに含む、方法Ｉまたは１.１〜１.１０３。
【０２８９】
さらに他の態様において、提供されるのは、溶媒、例えば、水溶液および式Ｉ
【化１５】
2019163314.tif 000017
の化合物と、アミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、ピペラジン、ベネタミン、ベンザチン、トリメチルグリシン、ヒドラバミン、４−(２−ヒドロキシエチル)モルホリン、１−(２−ヒドロキシエチル)−ピロリジン、アミノ酸(例えば、アルギニンおよび／またはリシン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミン、ジメチルエタノールアミン、ジエチルアミン、ジエチルエタノールアミン、および／またはジエタノールアミン)、例えば、アミンおよび／またはその塩の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有する前記のいずれか)から形成された塩を含む、塩溶液(塩溶液Ｉ)である。
【０２９０】
さらに提供されるのは、次のとおりの塩溶液Ｉである。
１.１  式II
【化１６】
2019163314.tif 000018
を含む、塩溶液Ｉ。
【０２９１】
１.２  式III
【化１７】
2019163314.tif 000019
を含む、塩溶液Ｉまたは１.１。
【０２９２】
１.３  プロトン化および／または非プロトン化モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミン、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ３、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]３ＮＨ、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ３、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]３ＮＨ＋〔式中、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、
【化１８】
2019163314.tif 000020
を含む、塩溶液Ｉ、１.１または１.２。
【０２９３】
１.４
【化１９】
2019163314.tif 000021
を含む、塩溶液Ｉまたは１.１〜１.３。
【０２９４】
１.５
【化２０】
2019163314.tif 000022
を含む、塩溶液Ｉまたは１.１〜１.４。
【０２９５】
１.６
【化２１】
2019163314.tif 000023
を含む、塩溶液Ｉまたは１.１〜１.５。
【０２９６】
１.７  少なくとも１：１モル比の式II：プロトン化アミンを含む、塩溶液Ｉまたは１.１〜１.６。
【０２９７】
１.８  少なくとも１：２モル比、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０モル比の式II：プロトン化アミンを含む、塩溶液Ｉまたは１.１〜１.７。
【０２９８】
１.９  少なくとも１：２モル比、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０モル比の式II：プロトン化モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミン、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ３＋、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ２＋、[(ＨＯ)ｎＲ８]３ＮＨ＋〔式中、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、
【化２２】
2019163314.tif 000024
を含む、塩溶液１.８。
【０２９９】
１.１０  少なくとも１：２モル比、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０モル比の式II：(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ３＋、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ２＋、[(ＨＯ)ｎＲ８]３ＮＨ＋〔式中、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、
【化２３】
2019163314.tif 000025
を含む、塩溶液１.８〜１.１０。
【０３００】
１.１１  少なくとも１：２モル比、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０モル比の式II：
【化２４】
2019163314.tif 000026
を含む、塩溶液１.８〜１.１０。
【０３０１】
１.１２  少なくとも１：２モル比、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０比の式II：
【化２５】
2019163314.tif 000027
を含む、塩溶液１.８〜１.１０。
【０３０２】
１.１３  少なくとも１：２モル比、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０比の式III：プロトン化アミンを含む、塩溶液Ｉまたは１.１〜１.６。
【０３０３】
１.１４  少なくとも１：２モル比、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０比の式III：プロトン化モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミン、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ３＋、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ２＋、[(ＨＯ)ｎＲ８]３ＮＨ＋〔式中、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、
【化２６】
2019163314.tif 000028
を含む、塩溶液１.１３。
【０３０４】
１.１５  少なくとも１：２モル比、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０比の式III：(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ３＋、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ２＋、[(ＨＯ)ｎＲ８]３ＮＨ＋〔式中、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、
【化２７】
2019163314.tif 000029
を含む、塩溶液１.１３〜１.１４。
【０３０５】
１.１６  少なくとも１：２モル比、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０比の式III：
【化２８】
2019163314.tif 000030
を含む、塩溶液１.１３〜１.１５。
【０３０６】
１.１７  少なくとも１：２モル比、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０比の式III：
【化２９】
2019163314.tif 000031
を含む、塩溶液１.１４〜１.１６。
【０３０７】
１.１８  少なくとも１：２モル比、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０比の式III：
【化３０】
2019163314.tif 000032
を含む、塩溶液１.１４〜１.１６。
【０３０８】
１.１９  溶媒が滅菌溶液、例えば、注射用滅菌水、デキストロースを含む滅菌溶液(例えば、デキストロース注射５％)、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(例えば、０.９％塩化ナトリウム注射)、ベンジルアルコールを含む滅菌溶液(例えば、ベンジルアルコールと注射するための静菌性水またはベンジルアルコールと注射するための静菌性塩化ナトリウム)または乳酸リンゲルである、塩溶液Ｉまたは１.１〜１.１８。
【０３０９】
１.２０  ０.５mL〜５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５mL、１０mL、２５mL、３０mL、３５mL、５０mL、７５mL、１００mL、１５０mL、２００mL、３００mLまたは５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５mL、１０mL、２５mL、５０mL、７５mL、１００mLまたは２００mL、例えば、約３.５mLまたは５mL〜１０mL、２５mL、５０mLまたは１００mL、例えば、約３.５mLまたは３５mLの溶媒、例えば、水溶液を含む、塩溶液Ｉまたは１.１〜１.１９。
【０３１０】
１.２１  ０.５mL〜５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５mL、１０mL、２５mL、３０mL、３５mL、５０mL、７５mL、１００mL、１５０mL、２００mL、３００mLまたは５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５mL、１０mL、２５mL、５０mL、７５mL、１００mLまたは２００mL、例えば、約３.５mLまたは５mL〜１０mL、２５mL、５０mLまたは１００mL、例えば、約３.５mLまたは３５mLの滅菌溶液、例えば、注射用滅菌水、デキストロースを含む滅菌溶液(例えば、デキストロース注射５％)、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(例えば、０.９％塩化ナトリウム注射)、ベンジルアルコールを含む滅菌溶液(例えば、ベンジルアルコールと注射するための静菌性水またはベンジルアルコールと注射するための静菌性塩化ナトリウム)または乳酸リンゲルを含む、塩溶液Ｉまたは１.１〜１.２０。
【０３１１】
１.２２  注射用滅菌水または塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(例えば、０.９％塩化ナトリウム注射)を含む、塩溶液Ｉまたは１.１〜１.２１。
【０３１２】
１.２３  注射用滅菌水を含む、塩溶液Ｉまたは１.１〜１.２２。
【０３１３】
１.２４  ０.５mL〜５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５mL、１０mL、２５mL、３０mL、３５mL、５０mL、７５mL、１００mL、１５０mL、２００mL、３００mLまたは５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５mL、１０mL、２５mL、５０mL、７５mL、１００mLまたは２００mL、例えば、約３.５mLまたは５mL〜１０mL、２５mL、５０mLまたは１００mL、例えば、約３.５mLまたは３５mLの注射用滅菌水を含む、塩溶液１.２３。
【０３１４】
１.２５  塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(例えば、０.９％塩化ナトリウム注射)を含む、塩溶液Ｉまたは１.１〜１.２４。
【０３１５】
１.２６  ０.５mL〜５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５mL、１０mL、２５mL、３０mL、３５mL、５０mL、７５mL、１００mL、１５０mL、２００mL、３００mLまたは５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５mL、１０mL、２５mL、５０mL、７５mL、１００mLまたは２００mL、例えば、約３.５mLまたは５mL〜１０mL、２５mL、５０mLまたは１００mL、例えば、約３.５mLまたは３５mLの塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(例えば、０.９％塩化ナトリウム注射)を含む、塩溶液１.２５。
【０３１６】
１.２７  式IIまたは式IIIの濃度、例えば、式IIの濃度、例えば、式IIIの濃度が０.０１mMまたは０.０２mMまたは０.０５mMまたは０.１mMまたは０.５mMまたは１mMまたは２mM〜２５０mM、例えば、約０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mM〜１mM、２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mM、６０mM、７５mM、１００mM、１２５mM、１５０mM、１７５mM、２００mM、２５０mMまたは１０００mM、例えば約１mM〜２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mMまたは６０mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mMである、塩溶液Ｉまたは１.１〜１.２６。
【０３１７】
１.２８  １種以上の充填剤、例えば、マルトース、マンノース、リボース、シクロデキストリン、マンニトール、ラクトース、スクロース、トレハロース、ソルビトール、グルコース、ラフィノース、アルギニン、グリシン、ヒスチジン、デキストラン(例えば、デキストラン４０)、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールの１種以上、例えば、マンニトール、グルコース、スクロース、ラクトース、トレハロースおよびデキストラン(例えば、デキストラン４０)の１種以上を含む、塩溶液Ｉまたは１.１〜１.２７。
【０３１８】
１.２９  ５mgまたは１０mgまたは５０mg〜２ｇまたは５ｇの１種以上の充填剤、例えば、約５０mgまたは１００mg〜２００mg、３００mg、５００mgまたは８００mgまたは１ｇ、１.５ｇ、２ｇ、３ｇ、４ｇまたは５ｇの１種以上の充填剤を含む、塩溶液Ｉまたは１.１〜１.２８。
【０３１９】
１.３０  デキストラン(例えば、デキストラン４０)を含む、塩溶液Ｉまたは１.１〜１.２９。
【０３２０】
１.３１  ５mgまたは１０mgまたは５０mg〜２ｇまたは５ｇのデキストラン(例えば、デキストラン４０)、例えば、約５０mgまたは１００mg〜２００mg、３００mg、５００mgまたは８００mgまたは１ｇ、１.５ｇ、２ｇ、３ｇ、４ｇまたは５ｇのデキストラン(例えば、デキストラン４０)を含む、塩溶液１.３０。
【０３２１】
１.３２  １種以上の可溶化剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸(ＥＤＴＡ)またはその塩(例えば、カルシウムジナトリウムＥＤＴＡ、ジナトリウムＥＤＴＡ、ナトリウムＥＤＴＡ)、アルファシクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリソルベート８０、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、エタノール、アセトンおよびグリセロール；総崩壊温度を高くシフトさせ得る１種以上の崩壊温度修飾剤、例えば、デキストラン、フィコール(登録商標)、ゼラチンおよびヒドロキシエチルデンプンの１種以上；１種以上の張性修飾剤、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、スクロース、マンニトールおよびグルコースの１種以上；および１種以上の抗微生物剤、例えば、ベンジルアルコール、フェノール、２−フェノキシエタノール、ｍ−クレゾール、クロロブタノール、パラベン類(例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン)、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ミリスチルガンマ−ピコリニウム塩(例えば、塩化ミリスチルガンマ−ピコリニウム)および有機水銀化合物および塩類(例えば、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀およびチメロサール)の１種以上を含む、塩溶液Ｉまたは１.１〜１.３１。
【０３２２】
１.３３  塩溶液のｐＨがｐＨ７〜ｐＨ１０.５、例えば、ｐＨ７〜ｐＨ９.５、例えば、ｐＨ７〜ｐＨ８、例えば、ｐＨ７.５〜ｐＨ８.５、例えば、ｐＨ７.５、例えば、ｐＨ８.５、例えば、ｐＨ８.２である、塩溶液Ｉまたは１.１〜１.３２。
【０３２３】
１.３４  粒子および微生物を除去するために濾過する、例えば、注射前に濾過する、塩溶液Ｉまたは１.１〜１.３３。
【０３２４】
１.３５  例えば、皮下、筋肉内、静脈内または髄腔内、例えば、筋肉内または静脈内への注射のための、例えば、皮下、筋肉内、静脈内または髄腔内に注射するボーラスである、塩溶液Ｉまたは１.１〜１.３４。
【０３２５】
１.３６  静脈内注射、例えば、ＩＶボーラスおよび／またはＩＶ点滴用である、例えば、ＩＶボーラスと続くＩＶ点滴、例えば、初期ボーラス(例えば、１日あたり１０mgまたは２０mg〜３０mg、５０mg、７０mg、７５mg、１００mg、１４０mg、１５０mg、２００mg、３００mgまたは４００mgを初期ボーラス用量により投与、例えば、１日あたり約５０mg〜２００mgまたは２５０mgを初期ボーラス用量で投与、例えば、１日あたり約７０mg〜１４０mgを初期ボーラス用量で投与、例えば、初期ボーラス用量により投与される溶解塩の濃度１日あたり１mM〜４mM、５mM、８mM、１０mM、１５mM、２０mM、３０mMまたは５０mM、例えば、初期ボーラス用量により投与される溶解塩の濃度１日あたり約２mM〜５mM、１０mM、１５mMまたは２０mM、例えば、初期ボーラス用量により投与される溶解塩の濃度１日あたり約４mM〜８mMまたは９mM)と、その後３日間２４時間にわたるＩＶ点滴(例えば、２４時間について１mg／時間、２mg／時間、３mg／時間、５mg／時間、６mg／時間、７mg／時間、８mg／時間、１０mg／時間、１５mg／時間、２０mg／時間、２５mg／時間、３０mg／時間または５０mg／時間の速度、例えば、３mg／時間、６mg／時間または１５mg／時間の速度)のためである、塩溶液１.３５。
【０３２６】
１.３７  筋肉内注射用、例えば、ＩＭボーラスおよび／またはＩＭ輸液、例えば、ＩＭボーラスと続くＩＭ点滴用である、塩溶液１.３５。
【０３２７】
１.３８  点滴、例えば、ＩＶまたはＩＭを約１０分または３０分〜７２時間、例えば、約３０分〜２４時間、例えば、約３０分〜１２時間、例えば、約３０分〜８時間、例えば、約３０分〜６時間、例えば、約３０分〜４時間、例えば、約３０分〜２時間、例えば、約３０分〜１時間、例えば、約７２時間にわたり投与する、塩溶液１.３６または１.３７。
【０３２８】
１.３９  １種以上の付加的治療剤、例えば、脳浮腫、卒中、外傷性脳傷害、神経膠腫(例えば、神経膠芽腫)、髄膜炎、急性高山病、感染、代謝障害、低酸素症、水中毒、肝不全、肝性脳症、糖尿病性ケトアシドーシス、膿瘍、子癇、クロイツフェルト・ヤコブ病、ループス脳炎、視神経浮腫、低ナトリウム血症、体液貯留、卵巣過剰刺激症候群、てんかん、網膜虚血または眼内圧および／または組織水和の異常と関係する眼の他の疾患、心筋虚血、心筋虚血／再潅流傷害、心筋梗塞、心筋低酸素症、うっ血性心不全、敗血症、視神経脊髄炎または片頭痛のための１種以上の付加的治療剤を含む、塩溶液Ｉまたは１.１〜１.３８。
【０３２９】
１.４０  １種以上の付加的治療剤、例えば、肺浮腫、線維筋痛症または多発性硬化症のための１種以上の付加的治療剤を含む、塩溶液Ｉまたは１.１〜１.３９。
【０３３０】
１.４１  室温で、少なくとも１週間、例えば、少なくとも１ヶ月、２ヶ月、４ヶ月、６ヶ月、８ヶ月または１２ヶ月安定である、例えば、組成物が＜２０％Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド、＜１５％Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド、＜１０％Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド、＜５％Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド、＜２％Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド、１％Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドまたは＜１％Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドを有する、塩溶液Ｉまたは１.１〜１.４０。
【０３３１】
１.４２  少なくとも１週間、例えば、少なくとも１ヶ月、２ヶ月、４ヶ月、６ヶ月、８ヶ月または１２ヶ月にわたり１０％未満、１５％未満または２０％未満のＮ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド、例えば、５％未満、４％未満、３％未満または２％未満のＮ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドを含む、塩溶液Ｉまたは１.１〜１.４１。
【０３３２】
１.４３  １種以上の付加的治療剤、例えば、脳浮腫、卒中、外傷性脳傷害、神経膠腫(例えば、神経膠芽腫)、髄膜炎、急性高山病、感染、代謝障害、低酸素症、水中毒、肝不全、肝性脳症、糖尿病性ケトアシドーシス、膿瘍、子癇、クロイツフェルト・ヤコブ病、ループス脳炎、視神経浮腫、低ナトリウム血症、体液貯留、卵巣過剰刺激症候群、てんかん、網膜虚血または眼内圧および／または組織水和の異常と関係する眼の他の疾患、心筋虚血、心筋虚血／再潅流傷害、心筋梗塞、心筋低酸素症、うっ血性心不全、敗血症、視神経脊髄炎または片頭痛のための１種以上の付加的治療剤と同時にまたはいずれかの順序で逐次的に投与する、塩溶液Ｉまたは１.１〜１.４２。
【０３３３】
１.４４  １種以上の付加的治療剤、例えば、肺浮腫、線維筋痛症または多発性硬化症のための１種以上の付加的治療剤と同時にまたはいずれかの順序で逐次的に投与する、塩溶液Ｉまたは１.１〜１.４３。
【０３３４】
１.４５  ここに記載する方法のいずれかで使用するための、例えば、方法Ａ、例えば、方法Ａ.１〜Ａ.５８で使用するための、方法Ｂ、例えば、方法Ｂ.１〜Ｂ.４１で使用するための、例えば、方法Ｃ、例えば、Ｃ.１〜Ｃ.８で使用するための、例えば、方法Ｄ、例えば、Ｄ.１〜Ｄ.１９で使用するための、例えば、方法Ｅ、例えば、Ｅ.１〜Ｅ.５９で使用するための、例えば、方法Ｆ、例えば、Ｆ.１〜Ｆ.５で使用するための、例えば、方法Ｇ、例えば、Ｇ.１〜Ｇ.５８で使用するための、方法Ｈ、例えば、Ｈ.１〜Ｈ.９で使用するための(下記参照)、塩溶液Ｉまたは１.１〜１.４４。
【０３３５】
さらに他の態様において、提供されるのは、塩溶液、例えば、塩溶液Ｉ、例えば、塩溶液１.１〜１.４６を製造するための方法(方法II)であって、式Ｉ
【化３１】
2019163314.tif 000033
の化合物と、アミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、ピペラジン、ベネタミン、ベンザチン、トリメチルグリシン、ヒドラバミン、４−(２−ヒドロキシエチル)モルホリン、１−(２−ヒドロキシエチル)−ピロリジン、アミノ酸(例えば、アルギニンおよび／またはリシン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミン、ジメチルエタノールアミン、ジエチルアミン、ジエチルエタノールアミンおよび／またはジエタノールアミン)、例えば、アミンおよび／またはその塩の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有する前記のいずれか)を、溶媒、例えば、水溶液中で混合することを含む、方法である。
【０３３６】
さらに提供されるのは、次のとおりの方法IIである。
２.１  式Ｉの化合物とモノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨおよび／または[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔式中、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、
【化３２】
2019163314.tif 000034
および／またはその塩、例えば、アミンおよび／またはその塩の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有する前記のいずれかを混合することを含む、方法II。
【０３３７】
２.２  式Ｉの化合物と(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨおよび／または[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩(例えば、酢酸塩、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩)〔式中、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、
【化３３】
2019163314.tif 000035
および／またはその塩を混合することを含む、方法IIまたは２.１。
【０３３８】
２.３  式Ｉの化合物と
【化３４】
2019163314.tif 000036
および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩)を混合することを含む、方法II、２.１または２.２。
【０３３９】
２.４  式Ｉの化合物と
【化３５】
2019163314.tif 000037
および／またはその塩を混合することを含む、方法IIまたは２.１〜２.３。
【０３４０】
２.５  式Ｉの化合物と
【化３６】
2019163314.tif 000038
および／またはその塩を混合することを含む、方法IIまたは２.１〜２.４。
【０３４１】
２.６  式Ｉとアミンおよび／またはその塩を少なくとも１：１モル比で混合する、方法IIまたは２.１〜２.５。
【０３４２】
２.７  式Ｉとアミンおよび／またはその塩を少なくとも１：２モル比、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０モル比で混合する、方法IIまたは２.１〜２.６。
【０３４３】
２.８  式Ｉとモノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨおよび／または[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩および／またはその塩(例えば、酢酸塩、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩)〔式中、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、
【化３７】
2019163314.tif 000039
および／またはその塩、例えば、アミンおよび／またはその塩の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有する前記のいずれかを、少なくとも１：２モル比、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０モル比で混合する、方法IIまたは２.１〜２.７。
【０３４４】
２.９  式Ｉおよび(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨおよび／または[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩(例えば、酢酸塩、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩)〔式中、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、
【化３８】
2019163314.tif 000040
および／またはその塩を、少なくとも１：２モル比、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０モル比で混合する、方法IIまたは２.１〜２.８。
【０３４５】
２.１０  式Ｉと
【化３９】
2019163314.tif 000041
および／またはその塩を少なくとも１：２モル比、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０モル比で混合する、方法IIまたは２.１〜２.９。
【０３４６】
２.１１  式Ｉと
【化４０】
2019163314.tif 000042
および／またはその塩を少なくとも１：２モル比、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０モル比で混合する、方法IIまたは２.１〜２.１０。
【０３４７】
２.１２  式Ｉと
【化４１】
2019163314.tif 000043
および／またはその塩を少なくとも１：２モル比、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０モル比で混合する、方法IIまたは２.１〜２.１１。
【０３４８】
２.１３  溶媒が滅菌溶液、例えば、注射用滅菌水、デキストロースを含む滅菌溶液(例えば、デキストロース注射５％)、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(例えば、０.９％塩化ナトリウム注射)、ベンジルアルコールを含む滅菌溶液(例えば、ベンジルアルコールと注射するための静菌性水またはベンジルアルコールと注射するための静菌性塩化ナトリウム)または乳酸リンゲルである、方法IIまたは２.１〜２.１２。
【０３４９】
２.１４  ０.５mL〜５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５mL、１０mL、２５mL、３０mL、３５mL、５０mL、７５mL、１００mL、１５０mL、２００mL、３００mLまたは５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５mL、１０mL、２５mL、５０mL、７５mL、１００mLまたは２００mL、例えば、約３.５mLまたは５mL〜１０mL、２５mL、５０mLまたは１００mL、例えば、約３.５mLまたは３５mLの溶媒、例えば、水溶液が存在する、方法IIまたは２.１〜２.１３。
【０３５０】
２.１５  ０.５mL〜５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５mL、１０mL、２５mL、３０mL、３５mL、５０mL、７５mL、１００mL、１５０mL、２００mL、３００mLまたは５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５mL、１０mL、２５mL、５０mL、７５mL、１００mLまたは２００mL、例えば、約３.５mLまたは５mL〜１０mL、２５mL、５０mLまたは１００mL、例えば、約３.５mLまたは３５mLの滅菌溶液、例えば、注射用滅菌水、デキストロースを含む滅菌溶液(例えば、デキストロース注射５％)、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(例えば、０.９％塩化ナトリウム注射)、ベンジルアルコールを含む滅菌溶液(例えば、ベンジルアルコールと注射するための静菌性水またはベンジルアルコールと注射するための静菌性塩化ナトリウム)または乳酸リンゲルが存在する、方法IIまたは２.１〜２.１４。
【０３５１】
２.１６  溶媒が注射用滅菌水または塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(例えば、０.９％塩化ナトリウム注射)を含む、方法IIまたは２.１〜２.１５。
【０３５２】
２.１７  溶媒が注射用滅菌水を含む、方法IIまたは２.１〜２.１６。
【０３５３】
２.１８  溶媒が０.５mL〜５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５mL、１０mL、２５mL、３０mL、３５mL、５０mL、７５mL、１００mL、１５０mL、２００mL、３００mLまたは５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５mL、１０mL、２５mL、５０mL、７５mL、１００mLまたは２００mL、例えば、約３.５mLまたは５mL〜１０mL、２５mL、５０mLまたは１００mL、例えば、約３.５mLまたは３５mLの注射用滅菌水を含む、方法IIまたは２.１〜２.１７。
【０３５４】
２.１９  溶媒が塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(例えば、０.９％塩化ナトリウム注射)を含む、方法IIまたは２.１〜２.１８。
【０３５５】
２.２０  溶媒が０.５mL〜５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５mL、１０mL、２５mL、３０mL、３５mL、５０mL、７５mL、１００mL、１５０mL、２００mL、３００mLまたは５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５mL、１０mL、２５mL、５０mL、７５mL、１００mLまたは２００mL、例えば、約３.５mLまたは５mL〜１０mL、２５mL、５０mLまたは１００mL、例えば、約３.５mLまたは３５mLの塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(例えば、０.９％塩化ナトリウム注射)を含む、方法２.１９。
【０３５６】
２.２１  式Ｉの化合物の濃度が０.０１mMまたは０.０２mMまたは０.０５mMまたは０.１mMまたは０.５mMまたは１mMまたは２mM〜２５０mM、例えば、約０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mM〜１mM、２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mM、６０mM、７５mM、１００mM、１２５mM、１５０mM、１７５mM、２００mM、２５０mMまたは１０００mM、例えば約１mM〜２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mMまたは６０mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mMである、方法IIまたは２.１〜２.２０。
【０３５７】
２.２２  溶媒、例えば、水溶液が１種以上の充填剤、例えば、マルトース、マンノース、リボース、シクロデキストリン、マンニトール、ラクトース、スクロース、トレハロース、ソルビトール、グルコース、ラフィノース、アルギニン、グリシン、ヒスチジン、デキストラン(例えば、デキストラン４０)、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールの１種以上、例えば、マンニトール、グルコース、スクロース、ラクトース、トレハロースおよびデキストラン(例えば、デキストラン４０)の１種以上を含む、方法IIまたは２.１〜２.２１。
【０３５８】
２.２３  溶媒、例えば、水溶液が５mgまたは１０mgまたは５０mg〜２ｇまたは５ｇの１種以上の充填剤、例えば、約５０mgまたは１００mg〜２００mg、３００mg、５００mgまたは８００mgまたは１ｇ、１.５ｇ、２ｇ、３ｇ、４ｇまたは５ｇの１種以上の充填剤を含む、方法IIまたは２.１〜２.２２。
【０３５９】
２.２４  溶媒、例えば、水溶液がデキストラン(例えば、デキストラン４０)を含む、方法IIまたは２.１〜２.２３。
【０３６０】
２.２５  溶媒、例えば、水溶液が５mgまたは１０mgまたは５０mg〜２ｇまたは５ｇのデキストラン(例えば、デキストラン４０)、例えば、約５０mgまたは１００mg〜２００mg、３００mg、５００mgまたは８００mgまたは１ｇ、１.５ｇ、２ｇ、３ｇ、４ｇまたは５ｇのデキストラン(例えば、デキストラン４０)を含む、方法IIまたは２.１〜２.２４。
【０３６１】
２.２６  溶媒、例えば、水溶液が１種以上の可溶化剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸(ＥＤＴＡ)またはその塩(例えば、カルシウムジナトリウムＥＤＴＡ、ジナトリウムＥＤＴＡ、ナトリウムＥＤＴＡ)、アルファシクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリソルベート８０、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、エタノール、アセトンおよびグリセロール；総崩壊温度を高くシフトさせ得る１種以上の崩壊温度修飾剤、例えば、デキストラン、フィコール(登録商標)、ゼラチンおよびヒドロキシエチルデンプンの１種以上；１種以上の張性修飾剤、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、スクロース、マンニトールおよびグルコースの１種以上；および１種以上の抗微生物剤、例えば、ベンジルアルコール、フェノール、２−フェノキシエタノール、ｍ−クレゾール、クロロブタノール、パラベン類(例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン)、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ミリスチルガンマ−ピコリニウム塩(例えば、塩化ミリスチルガンマ−ピコリニウム)および有機水銀化合物および塩類(例えば、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀およびチメロサール)の１種以上を含む、方法IIまたは２.１〜２.２５。
【０３６２】
２.２７  塩溶液のｐＨがｐＨ７〜ｐＨ１０.５、例えば、ｐＨ７〜ｐＨ９.５、例えば、ｐＨ７〜ｐＨ８、例えば、ｐＨ７.５〜ｐＨ８.５、例えば、ｐＨ７.５、例えば、ｐＨ８.５、例えば、ｐＨ８.２である、方法IIまたは２.１〜２.２６。
【０３６３】
２.２８  塩溶液を粒子および微生物を除去するために濾過する、例えば、注射前に濾過することをさらに含む、方法IIまたは２.１〜２.２７。
【０３６４】
２.２９  塩溶液と１種以上の付加的治療剤、例えば、脳浮腫、卒中、外傷性脳傷害、神経膠腫(例えば、神経膠芽腫)、髄膜炎、急性高山病、感染、代謝障害、低酸素症、水中毒、肝不全、肝性脳症、糖尿病性ケトアシドーシス、膿瘍、子癇、クロイツフェルト・ヤコブ病、ループス脳炎、視神経浮腫、低ナトリウム血症、体液貯留、卵巣過剰刺激症候群、てんかん、網膜虚血または眼内圧および／または組織水和の異常と関係する眼の他の疾患、心筋虚血、心筋虚血／再潅流傷害、心筋梗塞、心筋低酸素症、うっ血性心不全、敗血症、視神経脊髄炎または片頭痛のための１種以上の付加的治療剤の混合をさらに含む、方法IIまたは２.１〜２.２８。
【０３６５】
２.３０  塩溶液と１種以上の付加的治療剤、例えば、肺浮腫、線維筋痛症または多発性硬化症のための１種以上の付加的治療剤の混合をさらに含む、方法IIまたは２.１〜２.２９。
【０３６６】
さらに他の態様において、提供されるのは、リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを含むキット(キットＩ)である。
【０３６７】
さらに提供されるのは、次のとおりのキットＩである。
１.１  ０.１mgまたは０.２５mg〜２.０ｇ、例えば、約０.１mgまたは０.２５mg〜７５mgまたは６００mg、例えば、約０.１または０.２５または１または２mg〜５０mg、７５mg、１００mg、１２５mg、１５０mg、２００mg、３００mg、３５０mg、４００mg、５００mgまたは６００mgまたは１ｇ、１.５ｇまたは２.０ｇ、例えば、約５mg〜５０mg、７５mg、１００mg、１２５mg、１５０mg、２００mg、３００mg、３５０mg、４００mg、５００mgまたは６００mgまたは１ｇ、１.５ｇまたは２ｇ、例えば、約５mg〜５００mg、例えば、約５mg〜３００mgまたは３５０mg、例えば、約５mg〜２００mg、例えば、約２５mg〜５００mg、例えば、約２５mg〜３００mgまたは３５０mg、例えば、約２５mg〜２００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、３５mg、５０mgまたは１００mg〜１５０mg、２００mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、５５０mgまたは６００mg、例えば、約０.５mgまたは１mg〜５０mg、例えば、約０.５mgまたは１mg〜２０mg、例えば、約０.５mgまたは１mg〜１０mg、例えば、約１mgまたは２mgまたは５mg〜１０mgまたは２０mg、例えば、約１または２または３または４または５mg、例えば、約３５mg、例えば約３５mgのリン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを含むまたは０.１mgまたは０.２５mg〜２.０ｇ、例えば、約０.１mgまたは０.２５mg〜７５mgまたは６００mg、例えば、約０.１または０.２５または１または２mg〜５０mg、７５mg、１００mg、１２５mg、１５０mg、２００mg、３００mg、３５０mg、４００mg、５００mgまたは６００mgまたは１ｇ、１.５ｇまたは２.０ｇ、例えば、約５mg〜５０mg、７５mg、１００mg、１２５mg、１５０mg、２００mg、３００mg、３５０mg、４００mg、５００mgまたは６００mgまたは１ｇ、１.５ｇまたは２ｇ、例えば、約５mg〜５００mg、例えば、約５mg〜３００mgまたは３５０mg、例えば、約５mg〜２００mg、例えば、約２５mg〜５００mg、例えば、約２５mg〜３００mgまたは３５０mg、例えば、約２５mg〜２００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、３５mg、５０mgまたは１００mg〜１５０mg、２００mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、５５０mgまたは６００mg、例えば、約０.５mgまたは１mg〜５０mg、例えば、約０.５mgまたは１mg〜２０mg、例えば、約０.５mgまたは１mg〜１０mg、例えば、約１mgまたは２mgまたは５mg〜１０mgまたは２０mg、例えば、約１または２または３または４または５mg、例えば、約３５mg、例えば約３５mgのＮ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドを提供するのに十分な量のリン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを含む、キットＩ。
【０３６８】
１.２  １種以上の薬学的に許容される添加物を含む、キットＩまたは１.１。
【０３６９】
１.３  １種以上の薬学的に許容される添加物が１種以上の塩基、充填剤、可溶化剤、崩壊温度修飾剤、張性修飾剤および抗微生物剤を含む、キット１.２。
【０３７０】
１.４  １種以上の薬学的に許容される添加物が１種以上の塩基、例えば、該組成物を溶媒、例えば、水溶液に溶解したとき、該溶液が７、７.５または８〜１０.５、例えば、約７、７.５または８〜９.５、例えば、約７または７.５〜８、例えば、約７.５〜８.５、例えば、約７.５、例えば、約８.５、例えば、約８〜８.５、例えば、約８.２のｐＨを有する塩基、例えば、共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有するものである塩基を含む、例えば、１種以上の塩基が次の１個以上である、キット１.２または１.３：
ａ)  Ｃ１−８−アルキルモノ−、ジ−またはトリ−カルボン酸塩、例えば、クエン酸塩、例えば、クエン酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属クエン酸塩、例えば、クエン酸アルカリ塩、例えば、クエン酸ナトリウムおよび／またはクエン酸カリウム)、例えば、酒石酸塩(例えば、金属酒石酸塩、酒石酸アルカリ、例えば、酒石酸ナトリウム)、例えば、コハク酸塩(例えば、コハク酸金属塩、例えば、コハク酸アルカリ、例えば、コハク酸二ナトリウム)および／または例えば、乳酸塩(例えば、乳酸金属塩、例えば、乳酸アルカリ、例えば、乳酸ナトリウム)、
ｂ)  リン酸塩、例えば、リン酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属リン酸塩、例えば、リン酸アルカリ塩、例えば、リン酸ナトリウム(例えば、ＮａＨ２ＰＯ４および／またはＮａ２ＨＰＯ４)および／またはリン酸カリウム(例えば、ＫＨ２ＰＯ４および／またはＫ２ＨＰＯ４))、
ｃ)  アミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、ピペラジン、ベネタミン、ベンザチン、トリメチルグリシン、ヒドラバミン、４−(２−ヒドロキシエチル)モルホリン、１−(２−ヒドロキシエチル)−ピロリジン、アミノ酸(例えば、アルギニンおよび／またはリシン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミン、ジメチルエタノールアミン、ジエチルアミン、ジエチルエタノールアミンおよび／またはジエタノールアミン)、例えば、アミンおよび／またはその塩の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９、６〜１１、例えば、６.５〜１０、例えば、７〜９のｐＫａを有する前記のいずれか)、
ｅ)  酢酸塩、例えば、酢酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属酢酸塩、例えば、酢酸アルカリ塩、例えば、酢酸ナトリウムおよび／または酢酸カリウム)、
ｆ)  水酸化物および／またはアルコキシド塩、例えば、金属水酸化物および／またはアルコキシド塩(例えば、四級水酸化アンモニウム、例えば、水酸化アンモニウムおよび／または水酸化コリン、水酸化リチウム、水酸化アルミニウム、例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属水酸化物塩、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムおよび／またはマグネシウムエトキシド、例えば、水酸化ナトリウム)、
ｇ)  炭酸塩および／または炭酸水素塩、例えば、炭酸金属塩および／または炭酸水素金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属炭酸塩、例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属炭酸水素塩、例えば、重炭酸ナトリウム)、
ｈ)  ホウ酸金属塩(例えば、ホウ酸アルカリ塩、例えば、ホウ酸ナトリウム)、
例えば、クエン酸ナトリウム、Ｎａ２ＨＰＯ４、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンおよびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、酢酸トリス)の１個以上、例えば、クエン酸ナトリウム、Ｎａ２ＨＰＯ４およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンの１個以上、例えば、クエン酸ナトリウムおよびＮａ２ＨＰＯ４の１個以上、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン。
【０３７１】
１.５  １種以上の薬学的に許容される添加物が１種以上の塩基、例えば、該組成物を溶媒、例えば、水溶液に溶解したとき、該溶液が７、７.５または８〜１０.５、例えば、約７、７.５または８〜９.５、例えば、約７または７.５〜８、例えば、約７.５〜８.５、例えば、約７.５、例えば、約８.５、例えば、約８〜８.５、例えば、約８.２のｐＨを有する塩基、例えば、共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有するものである塩基を含む、例えば、１種以上の塩基が次の１個以上である、キット１.２〜１.４：
ａ)  クエン酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属クエン酸塩、例えば、クエン酸アルカリ塩、例えば、クエン酸ナトリウムおよび／またはクエン酸カリウム)、
ｂ)  リン酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属リン酸塩、例えば、リン酸アルカリ塩、例えば、リン酸ナトリウム(例えば、ＮａＨ２ＰＯ４および／またはＮａ２ＨＰＯ４)および／またはリン酸カリウム(例えば、ＫＨ２ＰＯ４および／またはＫ２ＨＰＯ４))、
ｃ)  アミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、アミノ酸(例えば、アルギニン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)、例えば、アミンおよび／またはその塩の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有する前記のいずれか)、
ｄ)  酢酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属酢酸塩、例えば、酢酸アルカリ塩、例えば、酢酸ナトリウムおよび／または酢酸カリウム)、
ｅ)  金属水酸化物塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属水酸化物塩、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムおよび／または水酸化マグネシウム、例えば、水酸化ナトリウム)、
ｆ)  炭酸および／または炭酸水素金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属炭酸塩、例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属炭酸水素塩、例えば、重炭酸ナトリウム)および／または
ｇ)  ホウ酸金属塩(例えば、ホウ酸アルカリ塩、例えば、ホウ酸ナトリウム)、
例えば、クエン酸ナトリウム、Ｎａ２ＨＰＯ４、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンおよびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、酢酸トリス)の１個以上、例えば、クエン酸ナトリウム、Ｎａ２ＨＰＯ４およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンの１個以上、例えば、クエン酸ナトリウムおよびＮａ２ＨＰＯ４の１個以上、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン。
【０３７２】
１.６  １mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgの１種以上の塩基を含む、キット１.３〜１.５。
【０３７３】
１.７  １種以上の塩基の各々の濃度が０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mMまたは１mMまたは２mM〜２５０mM、例えば、約０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mM〜１mM、２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mM、６０mM、７５mM、１００mM、１２５mM、１５０mM、１７５mM、２００mM、２５０mMまたは１０００mM、例えば約１mM〜２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mMまたは６０mM、例えば、約５〜５０mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mMである、例えば、１種以上の塩基の各々の濃度が式IIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約２.５または５当量〜１０当量、例えば約２.５当量、例えば、約５当量である、例えば、１種以上の塩基の各々の濃度が式IIIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約５〜１０当量、例えば約５当量、例えば、約１０当量である、キット１.３〜１.５。
【０３７４】
１.８  １種以上の塩基が１個以上のクエン酸金属塩(例えば、クエン酸ナトリウム)およびリン酸金属塩(例えば、リン酸ナトリウム、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４)を含む、キット１.３〜１.６。
【０３７５】
１.９  １種以上の塩基がクエン酸金属塩(例えば、クエン酸ナトリウム)を含む、キット１.３〜１.８。
【０３７６】
１.１０  １mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgのクエン酸金属塩(例えば、クエン酸ナトリウム)を含む、キット１.９。
【０３７７】
１.１１  クエン酸金属塩(例えば、クエン酸ナトリウム)の濃度が０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mMまたは１mMまたは２mM〜２５０mM、例えば、約０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mM〜１mM、２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mM、６０mM、７５mM、１００mM、１２５mM、１５０mM、１７５mM、２００mM、２５０mMまたは１０００mM、例えば約１mM〜２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mMまたは６０mM、例えば、約５〜５０mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mMである、例えば、クエン酸金属塩(例えば、クエン酸ナトリウム)の濃度が式IIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約２.５または５当量〜１０当量、例えば約２.５当量、例えば、約５当量である、例えば、クエン酸金属塩(例えば、クエン酸ナトリウム)の濃度が式IIIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約５当量〜１０当量、例えば約５当量、例えば、約１０当量である、キット１.９。
【０３７８】
１.１２  １種以上の塩基がリン酸金属塩(例えば、リン酸ナトリウム、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４)を含む、キット１.３〜１.１１。
【０３７９】
１.１３  １mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgのリン酸金属塩(例えば、リン酸ナトリウム、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４)を含む、キット１.１２。
【０３８０】
１.１４  リン酸金属塩(例えば、リン酸ナトリウム、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４)の濃度が０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mMまたは１mMまたは２mM〜２５０mM、例えば、約０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mM〜１mM、２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mM、６０mM、７５mM、１００mM、１２５mM、１５０mM、１７５mM、２００mM、２５０mMまたは１０００mM、例えば約１mM〜２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mMまたは６０mM、例えば、約５〜５０mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mMである、例えば、リン酸金属塩(例えば、リン酸ナトリウム、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４)の濃度が式IIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約２.５または５当量〜１０当量、例えば約２.５当量、例えば、約５当量である、例えば、リン酸金属塩(例えば、リン酸ナトリウム、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４)の濃度が式IIIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約５当量〜１０当量、例えば約５当量、例えば、約１０当量である、キット１.１２。
【０３８１】
１.１５  Ｎａ２ＨＰＯ４を含む、キット１.３〜１.１４。
【０３８２】
１.１６  １mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgのＮａ２ＨＰＯ４を含む、キット１.１５。
【０３８３】
１.１７  Ｎａ２ＨＰＯ４の濃度が０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mMまたは１mMまたは２mM〜２５０mM、例えば、約０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mM〜１mM、２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mM、６０mM、７５mM、１００mM、１２５mM、１５０mM、１７５mM、２００mM、２５０mMまたは１０００mM、例えば約１mM〜２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mMまたは６０mM、例えば、約５〜５０mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mMである、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４の各々の濃度が式IIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約２.５または５当量〜１０当量、例えば約２.５当量、例えば、約５当量である、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４の濃度が式IIIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約５当量〜１０当量、例えば約５当量、例えば、約１０当量である、キット１.１５。
【０３８４】
１.１８  １種以上の塩基がアミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、アミノ酸(例えば、アルギニン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)、例えば、アミンおよび／またはその塩の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有する前記のいずれか)を含む、キット１.３〜１.１７。
【０３８５】
１.１９  １mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgのアミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、アミノ(例えば、アルギニン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)、例えば、アミンおよび／またはその塩の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有する前記のいずれか)を含む、キット１.１８。
【０３８６】
１.２０  アミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、アミノ酸(例えば、アルギニン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)、例えば、アミンおよび／またはその塩の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有する前記のいずれか)の濃度が０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mMまたは１mMまたは２mM〜２５０mM、例えば、約０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mM〜１mM、２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mM、６０mM、７５mM、１００mM、１２５mM、１５０mM、１７５mM、２００mM、２５０mMまたは１０００mM、例えば約１mM〜２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mMまたは６０mM、例えば、約５〜５０mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mMである、例えば、アミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、アミノ酸(例えば、アルギニン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(��酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン))の各々の濃度が式IIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約２.５または５当量〜１０当量、例えば約２.５当量、例えば、約５当量である、例えば、アミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、アミノ酸(例えば、アルギニン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン))の濃度が式IIIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約５当量〜１０当量、例えば約５当量、例えば、約１０当量である、キット１.１８。
【０３８７】
１.２１  １種以上の塩基がモノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)を含む、キット１.３〜１.２０。
【０３８８】
１.２２  １mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgのモノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)を含む、キット１.２１。
【０３８９】
１.２３  モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)の濃度が０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mMまたは１mMまたは２mM〜２５０mM、例えば、約０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mM〜１mM、２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mM、６０mM、７５mM、１００mM、１２５mM、１５０mM、１７５mM、２００mM、２５０mMまたは１０００mM、例えば約１mM〜２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mMまたは６０mM、例えば、約５〜５０mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mMである、例えば、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)の各々の濃度が式IIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約２.５または５当量〜１０当量、例えば約２.５当量、例えば、約５当量である、例えば、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)剤の濃度が式IIIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約５当量〜１０当量、例えば約５当量、例えば、約１０当量である、キット１.２１。
【０３９０】
１.２４  １種以上の塩基が(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)を含む、キット１.３〜１.２３。
【０３９１】
１.２５  １mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgの(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)を含む、キット１.２４。
【０３９２】
１.２６  (ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)の濃度が０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mMまたは１mMまたは２mM〜２５０mM、例えば、約０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mM〜１mM、２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mM、６０mM、７５mM、１００mM、１２５mM、１５０mM、１７５mM、２００mM、２５０mMまたは１０００mM、例えば約１mM〜２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mMまたは６０mM、例えば、約５〜５０mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mMである、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)の濃度が式IIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約２.５または５当量〜１０当量、例えば約２.５当量、例えば、約５当量である、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)の濃度が式IIIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約５当量〜１０当量、例えば約５当量、例えば、約１０当量である、キット１.２４。
【０３９３】
１.２７  １種以上の塩基がトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンおよび／またはメグルミン、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、例えば、メグルミンを含む、キット１.３〜１.２６。
【０３９４】
１.２８  １mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgのトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンを含むおよび／または１mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgのメグルミンを含む、キット１.２７。
【０３９５】
１.２９  トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩)の濃度が０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mMまたは１mMまたは２mM〜２５０mM、例えば、約０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mM〜１mM、２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mM、６０mM、７５mM、１００mM、１２５mM、１５０mM、１７５mM、２００mM、２５０mMまたは１０００mM、例えば約１mM〜２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mMまたは６０mM、例えば、約５〜５０mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mMである、キット１.２７。
【０３９６】
１.３０  １種以上の塩基がトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩を含む、キット１.３〜１.２９。
【０３９７】
１.３１  組成物が１mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mgのトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩)、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mgのトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩)、例えば、１mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgのトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩を含む、キット１.３０。
【０３９８】
１.３２  トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩)の濃度が０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mMまたは１mMまたは２mM〜２５０mM、例えば、約０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mM〜１mM、２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mM、６０mM、７５mM、１００mM、１２５mM、１５０mM、１７５mM、２００mM、２５０mMまたは１０００mM、例えば約１mM〜２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mMまたは６０mM、例えば、約５〜５０mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mMである、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩)の濃度が式IIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約２.５または５当量〜１０当量、例えば約２.５当量、例えば、約５当量である、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩)の濃度が式IIIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約５当量〜１０当量、例えば約５当量、例えば、約１０当量である、キット１.３０。
【０３９９】
１.３３  １種以上の塩基が、共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有するものである塩基、例えば、アミンおよび／またはその塩を含む、キット１.３〜１.３２。
【０４００】
１.３４  １mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgの塩基を含む、キット１.３３。
【０４０１】
１.３５  塩基の濃度が０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mMまたは１mMまたは２mM〜２５０mM、例えば、約０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mM〜１mM、２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mM、６０mM、７５mM、１００mM、１２５mM、１５０mM、１７５mM、２００mM、２５０mMまたは１０００mM、例えば約１mM〜２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mMまたは６０mM、例えば、約５〜５０mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mMである、例えば、塩基の濃度が式IIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約２.５または５当量〜１０当量、例えば約２.５当量、例えば、約５当量である、例えば、塩基の濃度が式IIIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約５当量〜１０当量、例えば約５当量、例えば、約１０当量である、キット１.３４。
【０４０２】
１.３６  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル：１種以上の塩基のモル比が少なくとも１：１である、キット１.３〜１.３５。
【０４０３】
１.３７  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル：１種以上の塩基のモル比が少なくとも１：２、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０である、キット１.３〜１.３６。
【０４０４】
１.３８  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル：クエン酸金属塩(例えば、クエン酸ナトリウム)のモル比が少なくとも１：２、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０である、キット１.３７。
【０４０５】
１.３９  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル：リン酸金属塩(例えば、リン酸ナトリウム、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４)のモル比が少なくとも１：２、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０である、キット１.３７。
【０４０６】
１.４０  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル：アミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、アミノ酸(例えば、アルギニン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)、例えば、アミンおよび／またはその塩の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有する前記のいずれか)のモル比が少なくとも１：２、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０である、キット１.３７。
【０４０７】
１.４１  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル：モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)のモル比が少なくとも１：２、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０である、キット１.４０。
【０４０８】
１.４２  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル：(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)のモル比が１：２、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０である、キット１.４１。
【０４０９】
１.４３  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル：トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンのモル比が少なくとも１：２、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０である、キット１.４２。
【０４１０】
１.４４  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル：トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩)のモル比が少なくとも１：２、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０である、キット１.４２。
【０４１１】
１.４５  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル：共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有するものである塩基、例えば、アミンおよび／またはその塩のモル比が少なくとも１：２、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０である、キット１.３７。
【０４１２】
１.４６  凍結乾燥塊に十分な構造を提供し得る１種以の充填剤、例えば、マンニトール、ラクトース、スクロース、トレハロース、ソルビトール、グルコース、ラフィノース、アルギニン、グリシン、ヒスチジン、デキストラン(例えば、デキストラン４０)、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールの１種以上、例えば、マンニトール、グルコース、スクロース、ラクトース、トレハロースおよびデキストラン(例えば、デキストラン４０)の１種以上を含む、キット１.２〜１.４５。
【０４１３】
１.４７  ５mgまたは１０mgまたは５０mg〜２ｇまたは５ｇの１種以上の充填剤、例えば、約５０mgまたは１００mg〜２００mg、３００mg、５００mgまたは８００mgまたは１ｇ、１.５ｇ、２ｇ、３ｇ、４ｇまたは５ｇの１種以上の充填剤を含む、キット１.４６。
【０４１４】
１.４８  デキストラン(例えば、デキストラン４０)を含む、キット１.２〜１.４７。
【０４１５】
１.４９  ５mgまたは１０mgまたは５０mg〜２ｇまたは５ｇのデキストラン(例えば、デキストラン４０)、例えば、約５０または１００mg〜２００mg、３００mg、５００mgまたは８００mg、１ｇ、１.５ｇ、２ｇ、３ｇ、４ｇまたは５ｇのデキストラン(例えば、デキストラン４０)を含む、キット１.４８。
【０４１６】
１.５０  組成物が１種以上の可溶化剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸(ＥＤＴＡ)またはその塩(例えば、カルシウムジナトリウムＥＤＴＡ、ジナトリウムＥＤＴＡ、ナトリウムＥＤＴＡ)、アルファシクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリソルベート８０、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、エタノール、アセトンおよびグリセロール；総崩壊温度を高くシフトさせ得る１種以上の崩壊温度修飾剤、例えば、デキストラン、フィコール(登録商標)、ゼラチンおよびヒドロキシエチルデンプンの１種以上；１種以上の張性修飾剤、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、スクロース、マンニトール、グルコースおよびラクトースの１種以上；および１種以上の抗微生物剤、例えば、ベンジルアルコール、フェノール、２−フェノキシエタノール、ｍ−クレゾール、クロロブタノール、パラベン類(例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン)、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ミリスチルガンマ−ピコリニウム塩(例えば、塩化ミリスチルガンマ−ピコリニウム)および有機水銀化合物および塩類(例えば、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀およびチメロサール)の１種以上を含む、キット１.２〜１.４９。
【０４１７】
１.５１  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルと１種の薬学的に許容される添加物が同じ容器内にあるまたは１個以上の異なる容器内にある、キット１.２〜１.５０。
【０４１８】
１.５２  １種以上の薬学的に許容される添加物が１種以上の塩基、例えば、組成物を溶媒、例えば、水溶液に溶解したとき、該溶液が７、７.５または８〜１０.５、例えば、約７、７.５または８〜９.５、例えば、約７または７.５〜８、例えば、約７.５〜８.５、例えば、約７.５、例えば、約８.５、例えば、約８〜８.５、例えば、約８.２のｐＨを有する塩基、例えば、共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有するものである塩基を含む、例えば、１種以上の塩基が次の１個以上であり、１種以上の塩基がリン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルと同じ容器内にあるかまたは１個以上の異なる容器内にある、キット１.５１：
ａ)  Ｃ１−８−アルキルモノ−、ジ−またはトリ−カルボン酸塩、例えば、クエン酸塩、例えば、クエン酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属クエン酸塩、例えば、クエン酸アルカリ塩、例えば、クエン酸ナトリウムおよび／またはクエン酸カリウム)、例えば、酒石酸塩(例えば、金属酒石酸塩、酒石酸アルカリ、例えば、酒石酸ナトリウム)、例えば、コハク酸塩(例えば、コハク酸金属塩、例えば、コハク酸アルカリ、例えば、コハク酸二ナトリウム)および／または例えば、乳酸塩(例えば、乳酸金属塩、例えば、乳酸アルカリ、例えば、乳酸ナトリウム)、
ｂ)  リン酸塩、例えば、リン酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属リン酸塩、例えば、リン酸アルカリ塩、例えば、リン酸ナトリウム(例えば、ＮａＨ２ＰＯ４および／またはＮａ２ＨＰＯ４)および／またはリン酸カリウム(例えば、ＫＨ２ＰＯ４および／またはＫ２ＨＰＯ４))、
ｃ)  アミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、ピペラジン、ベネタミン、ベンザチン、トリメチルグリシン、ヒドラバミン、４−(２−ヒドロキシエチル)モルホリン、１−(２−ヒドロキシエチル)−ピロリジン、アミノ酸(例えば、アルギニンおよび／またはリシン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミン、ジメチルエタノールアミン、ジエチルアミン、ジエチルエタノールアミンおよび／またはジエタノールアミン)、例えば、アミンおよび／またはその塩の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有する前記のいずれか)、
ｅ)  酢酸塩、例えば、酢酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属酢酸塩、例えば、酢酸アルカリ塩、例えば、酢酸ナトリウムおよび／または酢酸カリウム)、
ｆ)  水酸化物および／またはアルコキシド塩、例えば、金属水酸化物および／またはアルコキシド塩(例えば、四級水酸化アンモニウム、例えば、水酸化アンモニウムおよび／または水酸化コリン、水酸化リチウム、水酸化アルミニウム、例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属水酸化物塩、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムおよび／またはマグネシウムエトキシド、例えば、水酸化ナトリウム)、
ｇ)  炭酸塩および／または炭酸水素塩、例えば、炭酸金属塩および／または炭酸水素金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属炭酸塩、例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属炭酸水素塩、例えば、重炭酸ナトリウム)および／または
ｈ)  ホウ酸金属塩(例えば、ホウ酸アルカリ塩、例えば、ホウ酸ナトリウム)、
例えば、クエン酸ナトリウム、Ｎａ２ＨＰＯ４、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンおよびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、酢酸トリス)の１個以上、例えば、クエン酸ナトリウム、Ｎａ２ＨＰＯ４およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンの１個以上、例えば、クエン酸ナトリウムおよびＮａ２ＨＰＯ４の１個以上、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン。
【０４１９】
１.５３  １種以上の薬学的に許容される添加物が１種以上の塩基、例えば、該組成物を溶媒、例えば、水溶液に溶解したとき、該溶液が７、７.５または８〜１０.５、例えば、約７、７.５または８〜９.５、例えば、約７または７.５〜８、例えば、約７.５〜８.５、例えば、約７.５、例えば、約８.５、例えば、約８〜８.５、例えば、約８.２のｐＨを有する塩基、例えば、共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有するものである塩基を含む、例えば、１種以上の塩基が次の１個以上であり、ここで、１種以上の塩基はリン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルと同じ容器内にあるかまたは１個以上の異なる容器内にある、キット１.５１または１.５２：
ａ)  クエン酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属クエン酸塩、例えば、クエン酸アルカリ塩、例えば、クエン酸ナトリウムおよび／またはクエン酸カリウム)、
ｂ)  リン酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属リン酸塩、例えば、リン酸アルカリ塩、例えば、リン酸ナトリウム(例えば、ＮａＨ２ＰＯ４および／またはＮａ２ＨＰＯ４)および／またはリン酸カリウム(例えば、ＫＨ２ＰＯ４および／またはＫ２ＨＰＯ４))、
ｃ)  アミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、アミノ酸(例えば、アルギニン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)、例えば、アミンおよび／またはその塩の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有する前記のいずれか)、
ｄ)  酢酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属酢酸塩、例えば、酢酸アルカリ塩、例えば、酢酸ナトリウムおよび／または酢酸カリウム)、
ｅ)  金属水酸化物塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属水酸化物塩、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムおよび／または水酸化マグネシウム、例えば、水酸化ナトリウム)、
ｆ)  炭酸および／または炭酸水素金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属炭酸塩、例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属炭酸水素塩、例えば、重炭酸ナトリウム)および／または
ｇ)  ホウ酸金属塩(例えば、ホウ酸アルカリ塩、例えば、ホウ酸ナトリウム)、
例えば、クエン酸ナトリウム、Ｎａ２ＨＰＯ４、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンおよびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、酢酸トリス)の１個以上、例えば、クエン酸ナトリウム、Ｎａ２ＨＰＯ４およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンの１個以上、例えば、クエン酸ナトリウムおよびＮａ２ＨＰＯ４の１個以上、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン。
【０４２０】
１.５４  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルおよび１種以上のクエン酸金属塩(例えば、クエン酸ナトリウム)およびリン酸金属塩(例えば、リン酸ナトリウム、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４)が同一容器内にあるかまたは１個以上の異なる容器内にある、キット１.５２または１.５３。
【０４２１】
１.５５  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルおよびクエン酸金属塩(例えば、クエン酸ナトリウム)が同一容器内にあるかまたは異なる容器内にある、キット１.５４。
【０４２２】
１.５６  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルおよびリン酸金属塩(例えば、リン酸ナトリウム、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４)が同一容器内にあるかまたは異なる容器内にある、キット１.５４。
【０４２３】
１.５７  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルおよび１種以上のアミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、アミノ酸(例えば、アルギニン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)、例えば、アミンおよび／またはその塩の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有する前記のいずれか)が同一容器内にあるかまたは異なる容器内にある、キット１.５２または１.５３。
【０４２４】
１.５８  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルおよび１種以上のモノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)が同一容器内にあるかまたは異なる容器内にある、キット１.５７。
【０４２５】
１.５９  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルおよび１種以上の(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)が同一容器内にあるかまたは異なる容器内にある、キット１.５８。
【０４２６】
１.６０  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルおよびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンが同一容器内にあるかまたは異なる容器内にある、キット１.５９。
【０４２７】
１.６１  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルおよびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩が同一容器内にあるかまたは異なる容器内にある、キット１.５９。
【０４２８】
１.６２  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルおよび、共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有するものである塩基、例えば、アミンおよび／またはその塩が同一容器内にあるかまたは異なる容器内にある、キット１.５３。
【０４２９】
１.６３  １種以上の充填剤、例えば、マンニトール、ラクトース、スクロース、トレハロース、ソルビトール、グルコース、ラフィノース、アルギニン、グリシン、ヒスチジン、デキストラン(例えば、デキストラン４０)、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールの１種以上、例えば、マンニトール、グルコース、スクロース、ラクトース、トレハロースおよびデキストラン(例えば、デキストラン４０)の１種以上を含み、ここで、１種以上の充填剤がリン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルまたは該キットの任意の他の成分と同じ容器内にあるかまたは１個以上の異なる容器内にある、キット１.５１〜１.６２。
【０４３０】
１.６４  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルおよびデキストラン(例えば、デキストラン４０)が同一容器内にあるかまたは異なる容器内にある、キット１.６３。
【０４３１】
１.６５  １種以上の可溶化剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸(ＥＤＴＡ)またはその塩(例えば、カルシウムジナトリウムＥＤＴＡ、ジナトリウムＥＤＴＡ、ナトリウムＥＤＴＡ)、アルファシクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリソルベート８０、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、エタノール、アセトンおよびグリセロール；１種以上の崩壊温度修飾剤、例えば、デキストラン、フィコール(登録商標)、ゼラチンおよびヒドロキシエチルデンプンの１種以上；１種以上の張性修飾剤、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、スクロース、マンニトール、グルコースおよびラクトースの１種以上；および１種以上の抗微生物剤、例えば、ベンジルアルコール、フェノール、２−フェノキシエタノール、ｍ−クレゾール、クロロブタノール、パラベン類(例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン)、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ミリスチルガンマ−ピコリニウム塩(例えば、塩化ミリスチルガンマ−ピコリニウム)および有機水銀化合物および塩類(例えば、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀およびチメロサール)の１種以上を含み、ここで、該１種以上の可溶化剤、崩壊温度修飾剤、張性修飾剤および抗微生物剤がリン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルまたは該キットの任意の他の成分と同じ容器内にあるかまたは１個以上の異なる容器、例えば、任意の組み合わせの任意の数の異なる容器内にある、キット１.５１〜１.６４。
【０４３２】
１.６６  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルが結晶である、キットＩまたは１.１〜１.６５。
【０４３３】
１.６７  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルが非晶質である、キットＩまたは１.１〜１.６５。
【０４３４】
１.６８  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルが、例えば、凍結、一次乾燥および二次乾燥により凍結乾燥されている、キットＩまたは１.１〜１.６５。
【０４３５】
１.６９  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルおよび１種以上の薬学的に許容される添加物が凍結乾燥されている、キット１.２〜１.６８。
【０４３６】
１.７０  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルが、溶媒、例えば、水溶液で薬学的に許容される液体(例えば、溶液または懸濁液、例えば、溶液)を構成または凍結乾燥されているならば再構成するのに適している、キットＩまたは１.１〜１.６９。
【０４３７】
１.７１  溶媒、例えば、滅菌溶液、例えば、注射用滅菌水、デキストロースを含む滅菌溶液(例えば、デキストロース注射５％)、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(例えば、０.９％塩化ナトリウム注射)、ベンジルアルコールを含む滅菌溶液(例えば、ベンジルアルコールと注射するための静菌性水またはベンジルアルコールと注射するための静菌性塩化ナトリウム)または乳酸リンゲルを含む、キットＩまたは１.１〜１.７０。
【０４３８】
１.７２  ０.５mL〜５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５mL、１０mL、２５mL、３０mL、３５mL、５０mL、７５mL、１００mL、１５０mL、２００mL、３００mLまたは５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５mL、１０mL、２５mL、５０mL、７５mL、１００mLまたは２００mL、例えば、約３.５mLまたは５mL〜１０mL、２５mL、５０mLまたは１００mL、例えば、約３.５mLまたは３５mLの溶媒、例えば、水溶液を含む、キットＩまたは１.１〜１.７１。
【０４３９】
１.７３  ０.５mL〜５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５mL、１０mL、２５mL、５０mL、７５mL、１００mL、１５０mL、２００mL、３００mLまたは５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５mL、１０mL、２５mL、３０mL、３５mL、５０mL、７５mL、１００mLまたは２００mL、例えば、約３.５mLまたは５mL〜１０mL、２５mL、５０mLまたは１００mL、例えば、約３.５mLまたは３５mLの滅菌溶液、例えば、注射用滅菌水、デキストロースを含む滅菌溶液(例えば、デキストロース注射５％)、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(例えば、０.９％塩化ナトリウム注射)、ベンジルアルコールを含む滅菌溶液(例えば、ベンジルアルコールと注射するための静菌性水またはベンジルアルコールと注射するための静菌性塩化ナトリウム)または乳酸リンゲルを含む、キットＩまたは１.１〜１.７２。
【０４４０】
１.７４  注射用滅菌水または塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(例えば、０.９％塩化ナトリウム注射)を含む、キットＩまたは１.１〜１.７３。
【０４４１】
１.７５  ０.５mL〜５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５mL、１０mL、２５mL、３０mL、３５mL、５０mL、７５mL、１００mL、１５０mL、２００mL、３００mLまたは５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５mL、１０mL、２５mL、５０mL、７５mL、１００mLまたは２００mL、例えば、約３.５mLまたは５mL〜１０mL、２５mL、５０mLまたは１００mL、例えば、約３.５mLまたは３５mLの注射用滅菌水を含む、キット１.７４。
【０４４２】
１.７６  塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(例えば、０.９％塩化ナトリウム注射)を含む、キットＩまたは１.１〜１.７５。
【０４４３】
１.７７  ０.５mL〜５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５mL、１０mL、２５mL、５０mL、７５mL、１００mL、１５０mL、２００mL、３００mLまたは５００mL、例えば、約１mLまたは２mL〜５mL、１０mL、２５mL、３０mL、３５mL、５０mL、７５mL、１００mLまたは２００mL、例えば、約３.５mLまたは５mL〜１０mL、２５mL、５０mLまたは１００mL、例えば、約３.５mLまたは３５mLの塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(例えば、０.９％塩化ナトリウム注射)を含む、キット１.７６。
【０４４４】
１.７８  溶媒、例えば、滅菌溶液が１種以上の塩基、例えば、該組成物を溶媒、例えば、水溶液に溶解したとき、該溶液が７、７.５または８〜１０.５、例えば、約７、７.５または８〜９.５、例えば、約７または７.５〜８、例えば、約７.５〜８.５、例えば、約７.５、例えば、約８.５、例えば、約８〜８.５、例えば、約８.２のｐＨを有する塩基、例えば、共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有するものである塩基を含む、例えば、１種以上の塩基が次の１個以上である、キット１.７１〜１.７７：
ａ)  Ｃ１−８−アルキルモノ−、ジ−またはトリ−カルボン酸塩、例えば、クエン酸塩、例えば、クエン酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属クエン酸塩、例えば、クエン酸アルカリ塩、例えば、クエン酸ナトリウムおよび／またはクエン酸カリウム)、例えば、酒石酸塩(例えば、金属酒石酸塩、酒石酸アルカリ、例えば、酒石酸ナトリウム)、例えば、コハク酸塩(例えば、コハク酸金属塩、例えば、コハク酸アルカリ、例えば、コハク酸二ナトリウム)および／または例えば、乳酸塩(例えば、乳酸金属塩、例えば、乳酸アルカリ、例えば、乳酸ナトリウム)、
ｂ)  リン酸塩、例えば、リン酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属リン酸塩、例えば、リン酸アルカリ塩、例えば、リン酸ナトリウム(例えば、ＮａＨ２ＰＯ４および／またはＮａ２ＨＰＯ４)および／またはリン酸カリウム(例えば、ＫＨ２ＰＯ４および／またはＫ２ＨＰＯ４))、
ｃ)  アミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、ピペラジン、ベネタミン、ベンザチン、トリメチルグリシン、ヒドラバミン、４−(２−ヒドロキシエチル)モルホリン、１−(２−ヒドロキシエチル)−ピロリジン、アミノ酸(例えば、アルギニンおよび／またはリシン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミン、ジメチルエタノールアミン、ジエチルアミン、ジエチルエタノールアミンおよび／またはジエタノールアミン)、例えば、アミンおよび／またはその塩の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有する前記のいずれか)、
ｅ)  酢酸塩、例えば、酢酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属酢酸塩、例えば、酢酸アルカリ塩、例えば、酢酸ナトリウムおよび／または酢酸カリウム)、
ｆ)  水酸化物および／またはアルコキシド塩、例えば、金属水酸化物および／またはアルコキシド塩(例えば、四級水酸化アンモニウム、例えば、水酸化アンモニウムおよび／または水酸化コリン、水酸化リチウム、水酸化アルミニウム、例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属水酸化物塩、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムおよび／またはマグネシウムエトキシド、例えば、水酸化ナトリウム)、
ｇ)  炭酸塩および／または炭酸水素塩、例えば、炭酸金属塩および／または炭酸水素金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属炭酸塩、例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属炭酸水素塩、例えば、重炭酸ナトリウム)および／または
ｈ)  ホウ酸金属塩(例えば、ホウ酸アルカリ塩、例えば、ホウ酸ナトリウム)、
例えば、クエン酸ナトリウム、Ｎａ２ＨＰＯ４、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンおよびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、酢酸トリス)の１個以上、例えば、クエン酸ナトリウム、Ｎａ２ＨＰＯ４およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンの１個以上、例えば、クエン酸ナトリウムおよびＮａ２ＨＰＯ４の１個以上、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン。
【０４４５】
１.７９  溶媒、例えば、滅菌溶液が１種以上の薬学的に許容される塩基、例えば、組成物を溶媒に溶解したとき、該溶液が７、７.５または８〜１０.５、例えば、約７、７.５または８〜９.５、例えば、約７または７.５〜８、例えば、約７.５〜８.５、例えば、約７.５、例えば、約８.５、例えば、約８〜８.５、例えば、約８.２のｐＨを有する１種以上の塩基、例えば、共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有するものである塩基を含む、例えば、１種以上の塩基が次の１個以上である、キット１.７１〜１.７８：
ａ)  クエン酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属クエン酸塩、例えば、クエン酸アルカリ塩、例えば、クエン酸ナトリウムおよび／またはクエン酸カリウム)、
ｂ)  リン酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属リン酸塩、例えば、リン酸アルカリ塩、例えば、リン酸ナトリウム(例えば、ＮａＨ２ＰＯ４および／またはＮａ２ＨＰＯ４)および／またはリン酸カリウム(例えば、ＫＨ２ＰＯ４および／またはＫ２ＨＰＯ４))、
ｃ)  アミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、アミノ酸(例えば、アルギニン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)、例えば、アミンおよび／またはその塩の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有する前記のいずれか)、
ｄ)  酢酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属酢酸塩、例えば、酢酸アルカリ塩、例えば、酢酸ナトリウムおよび／または酢酸カリウム)、
ｅ)  金属水酸化物塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属水酸化物塩、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムおよび／または水酸化マグネシウム、例えば、水酸化ナトリウム)、
ｆ)  炭酸および／または炭酸水素金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属炭酸塩、例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属炭酸水素塩、例えば、重炭酸ナトリウム)および／または
ｇ)  ホウ酸金属塩(例えば、ホウ酸アルカリ塩、例えば、ホウ酸ナトリウム)、
例えば、クエン酸ナトリウム、Ｎａ２ＨＰＯ４、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンおよびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、酢酸トリス)の１個以上、例えば、クエン酸ナトリウム、Ｎａ２ＨＰＯ４およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンの１個以上、例えば、クエン酸ナトリウムおよびＮａ２ＨＰＯ４の１個以上、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン。
【０４４６】
１.８０  溶媒、例えば、滅菌溶液が１mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgの塩基を含む、キット１.７８または１.７９。
【０４４７】
１.８１  １種以上の塩基の各々の濃度が０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mMまたは１mMまたは２mM〜２５０mM、例えば、約０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mM〜１mM、２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mM、６０mM、７５mM、１００mM、１２５mM、１５０mM、１７５mM、２００mM、２５０mMまたは１０００mM、例えば約１mM〜２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mMまたは６０mM、例えば、約５〜５０mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mMである、例えば、１種以上の塩基の各々の濃度が式IIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約２.５または５当量〜１０当量、例えば約２.５当量、例えば、約５当量である、例えば、１種以上の塩基の各々の濃度が式IIIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約５〜１０当量、例えば約５当量、例えば、約１０当量である、キット１.７８または１.７９。
【０４４８】
１.８２  溶媒、例えば滅菌溶液が１種以上のクエン酸金属塩(例えば、クエン酸ナトリウム)およびリン酸金属塩(例えば、リン酸ナトリウム、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４)を含む、キット１.７８〜１.８１。
【０４４９】
１.８３  溶媒、例えば滅菌溶液がクエン酸金属塩(例えば、クエン酸ナトリウム)を含む、キット１.７８〜１.８２。
【０４５０】
１.８４  溶媒、例えば、滅菌溶液が１mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgのクエン酸金属塩(例えば、クエン酸ナトリウム)を含む、キット１.８３。
【０４５１】
１.８５  クエン酸金属塩(例えば、クエン酸ナトリウム)の濃度が約０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mMまたは１mMまたは２mM〜２５０mM、例えば、約０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mM〜１mM、２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mM、６０mM、７５mM、１００mM、１２５mM、１５０mM、１７５mM、２００mM、２５０mMまたは１０００mM、例えば約１mM〜２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mMまたは６０mM、例えば、約５〜５０mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mMである、例えば、クエン酸金属塩(例えば、クエン酸ナトリウム)の濃度が式IIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約２.５または５当量〜１０当量、例えば約２.５当量、例えば、約５当量である、例えば、クエン酸金属塩(例えば、クエン酸ナトリウム)の濃度が式IIIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約５当量〜１０当量、例えば約５当量、例えば、約１０当量である、キット１.８３。
【０４５２】
１.８６  溶媒、例えば、滅菌溶液がリン酸金属塩(例えば、リン酸ナトリウム、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４)を含む、キット１.７８〜１.８５。
【０４５３】
１.８７  溶媒、例えば、滅菌溶液が１mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgのリン酸金属塩(例えば、リン酸ナトリウム、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４)を含む、キット１.８６。
【０４５４】
１.８８  リン酸金属塩(例えば、リン酸ナトリウム、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４)の濃度が０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mMまたは１mMまたは２mM〜２５０mM、例えば、約０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mM〜１mM、２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mM、６０mM、７５mM、１００mM、１２５mM、１５０mM、１７５mM、２００mM、２５０mMまたは１０００mM、例えば約１mM〜２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mMまたは６０mM、例えば、約５〜５０mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mMである、例えば、リン酸金属塩(例えば、リン酸ナトリウム、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４)の各々の濃度が式IIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約２.５または５当量〜１０当量、例えば約２.５当量、例えば、約５当量である、例えば、リン酸金属塩(例えば、リン酸ナトリウム、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４)の濃度が式IIIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約５当量〜１０当量、例えば約５当量、例えば、約１０当量である、キット１.８６。
【０４５５】
１.８９  溶媒、例えば、滅菌溶液がＮａ２ＨＰＯ４を含む、キット１.７８〜１.８８。
【０４５６】
１.９０  溶媒、例えば、滅菌溶液が１mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgのＮａ２ＨＰＯ４を含む、キット１.８９。
【０４５７】
１.９１  Ｎａ２ＨＰＯ４の濃度が０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mMまたは１mMまたは２mM〜２５０mM、例えば、約０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mM〜１mM、２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mM、６０mM、７５mM、１００mM、１２５mM、１５０mM、１７５mM、２００mM、２５０mMまたは１０００mM、例えば約１mM〜２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mMまたは６０mM、例えば、約５〜５０mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mMである、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４の濃度が式IIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約２.５または５当量〜１０当量、例えば約２.５当量、例えば、約５当量である、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４の濃度が式IIIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約５当量〜１０当量、例えば約５当量、例えば、約１０当量である、キット１.８９。
【０４５８】
１.９２  溶媒、例えば、滅菌溶液がアミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、アミノ酸(例えば、アルギニン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)、例えば、アミンおよび／またはその塩の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有する前記のいずれか)を含む、キット１.７８〜１.９１。
【０４５９】
１.９３  溶媒、例えば、滅菌溶液が１mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgのアミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、アミノ酸(例えば、アルギニン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)、例えば、アミンおよび／またはその塩の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有する前記のいずれか)を含む、キット１.９２。
【０４６０】
１.９４  アミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、アミノ酸(例えば、アルギニン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)、例えば、アミンおよび／またはその塩の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有する前記のいずれか)の濃度が０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mMまたは１mMまたは２mM〜２５０mM、例えば、約０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mM〜１mM、２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mM、６０mM、７５mM、１００mM、１２５mM、１５０mM、１７５mM、２００mM、２５０mMまたは１０００mM、例えば約１mM〜２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mMまたは６０mM、例えば、約５〜５０mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mMである、例えば、アミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、アミノ酸(例えば、アルギニン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(��酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン))の濃度が式IIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約２.５または５当量〜１０当量、例えば約２.５当量、例えば、約５当量である、例えば、アミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、アミノ酸(例えば、アルギニン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン))の濃度が式IIIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約５当量〜１０当量、例えば約５当量、例えば、約１０当量である、キット１.９２。
【０４６１】
１.９５  溶媒、例えば、滅菌溶液がモノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)を含む、キット１.７８〜１.９４。
【０４６２】
１.９６  溶媒、例えば、滅菌溶液が１mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgのモノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)を含む、キット１.９５。
【０４６３】
１.９７  モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)の濃度が０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mMまたは１mMまたは２mM〜２５０mM、例えば、約０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mM〜１mM、２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mM、６０mM、７５mM、１００mM、１２５mM、１５０mM、１７５mM、２００mM、２５０mMまたは１０００mM、例えば約１mM〜２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mMまたは６０mM、例えば、約５〜５０mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mMである、例えば、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)の各々の濃度が式IIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約２.５または５当量〜１０当量、例えば約２.５当量、例えば、約５当量である、例えば、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)の濃度が式IIIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約５当量〜１０当量、例えば約５当量、例えば、約１０当量である、キット１.９５。
【０４６４】
１.９８  溶媒、例えば、滅菌溶液が(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)を含む、キット１.７８〜１.９７。
【０４６５】
１.９９  溶媒、例えば、滅菌溶液が１mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgの(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)を含む、キット１.９８。
【０４６６】
１.１００  (ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)の濃度が０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mMまたは１mMまたは２mM〜２５０mM、例えば、約０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mM〜１mM、２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mM、６０mM、７５mM、１００mM、１２５mM、１５０mM、１７５mM、２００mM、２５０mMまたは１０００mM、例えば約１mM〜２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mMまたは６０mM、例えば、約５〜５０mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mMである、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)の濃度が式IIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約２.５または５当量〜１０当量、例えば約２.５当量、例えば、約５当量である、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)の濃度が式IIIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約５当量〜１０当量、例えば約５当量、例えば、約１０当量である、キット１.９８。
【０４６７】
１.１０１  溶媒、例えば、滅菌溶液がトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンを含む、キット１.７８〜１.１００。
【０４６８】
１.１０２  溶媒、例えば、滅菌溶液が１mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgのトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンを含む、キット１.１０１。
【０４６９】
１.１０３  トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンの濃度が０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mMまたは１mMまたは２mM〜２５０mM、例えば、約０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mM〜１mM、２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mM、６０mM、７５mM、１００mM、１２５mM、１５０mM、１７５mM、２００mM、２５０mMまたは１０００mM、例えば約１mM〜２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mMまたは６０mM、例えば、約５〜５０mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mMである、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンの濃度が式IIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約２.５当量または５当量〜１０当量、例えば約２.５当量、例えば、約５当量である、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンの濃度が式IIIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約５当量〜１０当量、例えば約５当量、例えば、約１０当量である、キット１.１０１。
【０４７０】
１.１０４  溶媒、例えば、滅菌溶液がトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩を含む、キット１.７８〜１.１０３。
【０４７１】
１.１０５  溶媒、例えば、滅菌溶液が１mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mgのトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩)、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mgまたは５００mgのトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩)、例えば、１mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgのトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩を含む、キット１.１０４。
【０４７２】
１.１０６  トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩)の濃度が０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mMまたは１mMまたは２mM〜２５０mM、例えば、約０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mM〜１mM、２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mM、６０mM、７５mM、１００mM、１２５mM、１５０mM、１７５mM、２００mM、２５０mMまたは１０００mM、例えば約１mM〜２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mMまたは６０mM、例えば、約５〜５０mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mMである、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩)の濃度が式IIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約２.５または５当量〜１０当量、例えば約２.５当量、例えば、約５当量である、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩)の濃度が式IIIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約５当量〜１０当量、例えば約５当量、例えば、約１０当量である、キット１.１０５。
【０４７３】
１.１０７  溶媒、例えば、滅菌溶液が、共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有するものである塩基、例えば、アミンおよび／またはその塩を含む、キット１.７８〜１.１０６。
【０４７４】
１.１０８  溶媒、例えば、滅菌溶液が１mgまたは５mg〜２００mgまたは５００mg、例えば、約１mgまたは５mgまたは１０mg〜１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、１０００mgまたは１５００mg、例えば、約１５mg、２０mg、３０mg、５０mgまたは１００mg〜２００mg、２５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、１０００mgまたは１５００mgの塩基を含む、キット１.１０７。
【０４７５】
１.１０９  塩基の濃度が０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mMまたは１mMまたは２mM〜２５０mM、例えば、約０.０１mMまたは０.１mMまたは０.５mM〜１mM、２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mM、６０mM、７５mM、１００mM、１２５mM、１５０mM、１７５mM、２００mM、２５０mMまたは１０００mM、例えば約１mM〜２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、４０mM、５０mMまたは６０mM、例えば、約５〜５０mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mMまたは５０mM〜１００mM、２００mM、２５０mM、３００mM、４００mM、５００mMまたは１０００mM、例えば、約２mM、２０mMまたは２００mM、例えば、約５mM、１０mM、５０mM、５００mM、５００mMまたは１０００mMである、例えば、塩基の濃度が式IIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約２.５または５当量〜１０当量、例えば約２.５当量、例えば、約５当量である、例えば、塩基の濃度が式IIIの２当量または３当量〜５当量、６当量、８当量、１０当量、１５当量または２０当量、例えば、約５当量〜１０当量、例えば約５当量、例えば、約１０当量である、キット１.１０７。
【０４７６】
１.１１０  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル：１種以上の塩基のモル比が少なくとも１：１である、キット１.７８〜１.１０９。
【０４７７】
１.１１１  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル：１種以上の塩基のモル比が少なくとも１：２、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０である、キット１.７８〜１.１１０。
【０４７８】
１.１１２  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル：クエン酸金属塩(例えば、クエン酸ナトリウム)のモル比が少なくとも１：２、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０である、キット１.１１１。
【０４７９】
１.１１３  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル：リン酸金属塩(例えば、リン酸ナトリウム、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４)のモル比が少なくとも１：２、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０である、キット１.１１１。
【０４８０】
１.１１４  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル：アミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、アミノ酸(例えば、アルギニン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)、例えば、アミンおよび／またはその塩の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有する前記のいずれか)のモル比が少なくとも１：２、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０である、キット１.１１１。
【０４８１】
１.１１５  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル：モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)のモル比が少なくとも１：２、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０である、キット１.１１４。
【０４８２】
１.１１６  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル：(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎおよび／またはその塩〔ここで、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)のモル比が１：２、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０である、キット１.１１５。
【０４８３】
１.１１７  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル：トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンのモル比が少なくとも１：２、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：１０である、キット１.１１６。
【０４８４】
１.１１８  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル：トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩)のモル比が少なくとも１：２、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０である、キット１.１１６。
【０４８５】
１.１１９  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル：共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有するものである塩基、例えば、アミンおよび／またはその塩のモル比が少なくとも１：２、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０である、キット１.１１１。
【０４８６】
１.１２０  溶媒、例えば、滅菌溶液が１種以上の充填剤、例えば、マルトース、マンノース、リボース、シクロデキストリン、マンニトール、ラクトース、スクロース、トレハロース、ソルビトール、グルコース、ラフィノース、アルギニン、グリシン、ヒスチジン、デキストラン(例えば、デキストラン４０)、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールの１種以上、例えば、マンニトール、グルコース、スクロース、ラクトース、トレハロースおよびデキストラン(例えば、デキストラン４０)の１種以上を含む、キット１.７１〜１.１１９。
【０４８７】
１.１２１  溶媒、例えば、滅菌溶液が５mgまたは１０mgまたは５０mg〜２ｇまたは５ｇの１種以上の充填剤、例えば、約５０mgまたは１００mg〜２００mg、３００mg、５００mgまたは８００mgまたは１ｇ、１.５ｇ、２ｇ、３ｇ、４ｇまたは５ｇの１種以上の充填剤を含む、キット１.７１〜１.１２０。
【０４８８】
１.１２２  溶媒、例えば、滅菌溶液がデキストラン(例えば、デキストラン４０)を含む、キット１.７１〜１.１２１。
【０４８９】
１.１２３  溶媒、例えば滅菌溶液が５mgまたは１０mgまたは５０mg〜２ｇまたは５ｇのデキストラン(例えば、デキストラン４０)、例えば、約５０mgまたは１００mg〜２００mg、３００mg、５００mgまたは８００mgまたは１ｇ、１.５ｇ、２ｇ、３ｇ、４ｇまたは５ｇのデキストラン(例えば、デキストラン４０)を含む、キット１.１２２。
【０４９０】
１.１２４  溶媒、例えば、滅菌溶液が１種以上の可溶化剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸(ＥＤＴＡ)またはその塩(例えば、カルシウムジナトリウムＥＤＴＡ、ジナトリウムＥＤＴＡ、ナトリウムＥＤＴＡ)、アルファシクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリソルベート８０、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、エタノール、アセトンおよびグリセロール；総崩壊温度を高くシフトさせ得る１種以上の崩壊温度修飾剤、例えば、デキストラン、フィコール(登録商標)、ゼラチンおよびヒドロキシエチルデンプンの１種以上；１種以上の張性修飾剤、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、スクロース、マンニトールおよびグルコースの１種以上；および１種以上の抗微生物剤、例えば、ベンジルアルコール、フェノール、２−フェノキシエタノール、ｍ−クレゾール、クロロブタノール、パラベン類(例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン)、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ミリスチルガンマ−ピコリニウム塩(例えば、塩化ミリスチルガンマ−ピコリニウム)および有機水銀化合物および塩類(例えば、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀およびチメロサール)の１種以上を含む、キット１.７１〜１.１２３。
【０４９１】
１.１２５  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを溶媒、例えば、水溶液と混合して、ｐＨがｐＨ７〜ｐＨ１０.５、例えば、ｐＨ７〜ｐＨ９.５、例えば、ｐＨ７〜ｐＨ８である溶液を形成する、キット１.７１〜１.１２４。
【０４９２】
１.１２６  溶液を粒子および微生物を除去するために濾過する、例えば、注射前に濾過する、キット１.７１〜１.１２５。
【０４９３】
１.１２７  溶液を混合後約２４時間、１２時間、１０時間、８時間、２時間、１時間、３０分、２０分、１５分、１０分、５分、３分、２分または１分以内に投与する、キット１.７１〜１.１２６。
【０４９４】
１.１２８  １種以上の付加的治療剤、例えば、脳浮腫、卒中、外傷性脳傷害、神経膠腫(例えば、神経膠芽腫)、髄膜炎、急性高山病、感染、代謝障害、低酸素症、水中毒、肝不全、肝性脳症、糖尿病性ケトアシドーシス、膿瘍、子癇、クロイツフェルト・ヤコブ病、ループス脳炎、視神経浮腫、低ナトリウム血症、体液貯留、卵巣過剰刺激症候群、てんかん、網膜虚血または眼内圧および／または組織水和の異常と関係する眼の他の疾患、心筋虚血、心筋虚血／再潅流傷害、心筋梗塞、心筋低酸素症、うっ血性心不全、敗血症、視神経脊髄炎または片頭痛のための１種以上の付加的治療剤を含む、キットＩまたは１.１〜１.１２７。
【０４９５】
１.１２９  １種以上の付加的治療剤、例えば、肺浮腫、線維筋痛症または多発性硬化症のための１種以上の付加的治療剤を含む、キットＩまたは１.１〜１.１２８。
【０４９６】
１.１３０  アクアポリンが介在する疾患または状態、例えば、水不均衡の疾患または状態および他の疾患、例えば、脳または脊髄の浮腫、例えば、脳浮腫、例えば頭部外傷、虚血性卒中、神経膠腫、髄膜炎、急性高山病、てんかん発作、感染、代謝障害、低酸素症(一般的全身性低酸素症および心停止による低酸素症を含む)、水中毒、肝不全、肝性脳症、糖尿病性ケトアシドーシス、膿瘍、子癇、クロイツフェルト・ヤコブ病、ループス脳炎、心停止、微小重力および／または放射線被曝または侵襲性中枢神経系処置、例えば、神経系外科手術、血管内血餅除去、脊椎穿刺、動脈瘤修復または脳深部刺激の結果としての脳浮腫または、例えば、脊髄外傷、例えば、脊髄圧迫の結果としての脊髄浮腫；または視神経浮腫、例えば、微小重力および／または放射線被曝の結果としての視神経浮腫；または網膜浮腫；または例えば、心不全(ＨＦ)、肝硬変、ネフローゼ障害、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群(ＳＩＡＤＨ)または不妊症処置の結果としての低ナトリウム血症または過剰な体液貯留；または卵巣過剰刺激症候群；またはてんかん、網膜虚血または眼内圧および／または組織水和の異常と関係する眼の他の疾患、心筋虚血、心筋虚血／再潅流傷害、心筋梗塞、心筋低酸素症、うっ血性心不全、敗血症、視神経脊髄炎または神経膠芽腫；または片頭痛の処置または管理のためにリン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを使用する指示を含む、キットＩまたは１.１〜１.１２９。
【０４９７】
１.１３１  アクアポリンが介在する疾患または状態、例えば、水不均衡の疾患または状態および他の疾患、例えば、肺浮腫、線維筋痛症または多発性硬化症の処置または管理のためにリン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを使用する指示を含む、キットＩまたは１.１〜１.１３０。
【０４９８】
１.１３２  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを、処置を必要とする患者に投与するための指示を含む、キットＩまたは１.１〜１.１３１。
【０４９９】
１.１３３  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルと１種以上の薬学的に許容される添加物の混合についての指示を含む、キットＩまたは１.１〜１.１３２。
【０５００】
１.１３４  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを含む医薬組成物、例えば、組成物Ｉ、例えば、１.１〜１.７３の組成物を含む、キットＩ。
【０５０１】
１.１３５  アクアポリンが介在する疾患または状態、例えば、水不均衡の疾患または状態および他の疾患、例えば、脳または脊髄の浮腫、例えば、脳浮腫、例えば頭部外傷、虚血性卒中、神経膠腫、髄膜炎、急性高山病、てんかん発作、感染、代謝障害、低酸素症(一般的全身性低酸素症および心停止による低酸素症を含む)、水中毒、肝不全、肝性脳症、糖尿病性ケトアシドーシス、膿瘍、子癇、クロイツフェルト・ヤコブ病、ループス脳炎、心停止、微小重力および／または放射線被曝または侵襲性中枢神経系処置、例えば、神経系外科手術、血管内血餅除去、脊椎穿刺、動脈瘤修復または脳深部刺激の結果としての脳浮腫または、例えば、脊髄外傷、例えば、脊髄圧迫の結果としての脊髄浮腫；または視神経浮腫、例えば、微小重力および／または放射線被曝の結果としての視神経浮腫；または網膜浮腫；または例えば、心不全(ＨＦ)、肝硬変、ネフローゼ障害、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群(ＳＩＡＤＨ)または不妊症処置の結果としての低ナトリウム血症または過剰な体液貯留；卵巣過剰刺激症候群；またはてんかん、網膜虚血または眼内圧および／または組織水和の異常と関係する眼の他の疾患、心筋虚血、心筋虚血／再潅流傷害、心筋梗塞、心筋低酸素症、うっ血性心不全、敗血症、視神経脊髄炎または神経膠芽腫；または片頭痛の処置または管理のために医薬組成物を使用する指示を含む、キット１.１３４。
【０５０２】
１.１３６  アクアポリンが介在する疾患または状態、例えば、水不均衡の疾患または状態および他の疾患、例えば、肺浮腫、線維筋痛症または多発性硬化症の処置または管理のために医薬組成物を使用する指示を含む、キット１.１３４。
【０５０３】
１.１３７  医薬組成物を、処置を必要とする患者に投与するための指示を含む、キット１.１３４。
【０５０４】
１.１３８  医薬組成物の製造についての指示を含む、キット１.１３４。
【０５０５】
１.１３９  ここに記載する方法のいずれかで使用するための、例えば、方法Ａ、例えば、方法Ａ.１〜Ａ.５８で使用するための、方法Ｂ、例えば、方法Ｂ.１〜Ｂ.４１で使用するための、例えば、方法Ｃ、例えば、Ｃ.１〜Ｃ.８で使用するための、例えば、方法Ｄ、例えば、Ｄ.１〜Ｄ.１９で使用するための、例えば、方法Ｅ、例えば、Ｅ.１〜Ｅ.５９で使用するための、例えば、方法Ｆ、例えば、Ｆ.１〜Ｆ.５で使用するための、例えば、方法Ｇ、例えば、Ｇ.１〜Ｇ.５８で使用するための、例えば、方法Ｈ、例えば、Ｈ.１−Ｈ.９で使用するための(下記参照)、キットＩまたは１.１〜１.１３８。
【０５０６】
ある態様において、キットを、先ずリン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを含む液体を、予定した体積で容器、例えば、バイアルに移し、続いて該液体を凍結乾燥工程に付すことにより製造する。あるいは、液体を高体積で凍結乾燥してよく、続いて凍結製剤の予定量を容器に入れてよい。
【０５０７】
さらに他の態様において、提供されるのは、処置を必要とする患者にリン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを含む医薬組成物、例えば、組成物Ｉ、例えば、組成物１.１〜１.１２４を投与することを含む、アクアポリンが介在する疾患または状態を処置または管理する方法(方法Ａ)である。
【０５０８】
さらに提供されるのは、次のとおりの方法Ａである。
Ａ.１  アクアポリンがＡＱＰ４である、方法Ａ。
【０５０９】
Ａ.２  処置または管理されるべき状態が浮腫、例えば脳または脊髄の浮腫、例えば、脳浮腫、例えば頭部外傷、虚血性卒中、神経膠腫、髄膜炎、急性高山病、てんかん発作、感染、代謝障害、水中毒、肝不全、肝性脳症または糖尿病性ケトアシドーシスの結果としての脳浮腫または、例えば、脊髄浮腫、例えば、脊髄外傷、例えば、脊髄圧迫の結果としての脊髄浮腫である、方法ＡまたはＡ.１。
【０５１０】
Ａ.３  静脈流出を促すための最適な頭部および頸部位置調整、例えば頭部挙上３０°；脱水回避；全身性低血圧；正常体温または低体温の維持；積極的な対策；例えば、マンニトールまたは高張食塩水を使用する浸透圧療法；過換気症；脳灌流を増強するための昇圧療法；脳代謝(ＣＭＯ２)を低下させるためのバルビツレート剤投与；半頭蓋切除；アスピリン投与；アマンタジン投与；静脈内血栓溶解(例えばｒｔＰＡを使用)；機械的血餅除去；血管形成術；および／またはステントから選択される１個以上の処置をさらに含む、方法Ａ、Ａ.１またはＡ.２。
【０５１１】
Ａ.４  患者が、例えば、頭部外傷、虚血性卒中、神経膠腫、髄膜炎、急性高山病、てんかん発作、感染、代謝障害、水中毒、肝不全、肝性脳症または糖尿病性ケトアシドーシスにより脳浮腫の高リスクにある、方法Ａ.２。
【０５１２】
Ａ.５  患者が卒中、頭部傷害または脊髄傷害を起している、方法Ａ.２。
【０５１３】
Ａ.６  患者が処置開始前１２時間以内、例えば６時間以内、好ましくは３時間以内に卒中、頭部傷害または脊髄傷害を起こした、方法Ａ.５。
【０５１４】
Ａ.７  患者が、例えば、戦闘または運動競技において卒中、頭部傷害または脊髄傷害を有する高リスクにある、方法Ａ.２。
【０５１５】
Ａ.８  患者が既に脳浮腫を有する、方法ＡまたはＡ.１〜Ａ.７。
【０５１６】
Ａ.９  処置または管理すべき状態が卒中または外傷性脳傷害の結果としての脳浮腫である、方法ＡまたはＡ.１〜Ａ.８。
【０５１７】
Ａ.１０  処置または管理すべき状態が中大脳動脈卒中の結果としての脳浮腫である、方法ＡまたはＡ.１〜Ａ.９。
【０５１８】
Ａ.１１  処置または管理すべき状態が閉鎖性頭部外傷の結果としての脳浮腫である、方法ＡまたはＡ.１〜Ａ.９。
【０５１９】
Ａ.１２  処置または管理すべき状態がてんかん発作の結果としての脳浮腫である、方法ＡまたはＡ.１〜Ａ.４。
【０５２０】
Ａ.１３  処置または管理すべき状態が感染の結果としての脳浮腫である、方法ＡまたはＡ.１〜Ａ.４。
【０５２１】
Ａ.１４  処置または管理すべき状態が代謝障害の結果としての脳浮腫である、方法ＡまたはＡ.１〜Ａ.４。
【０５２２】
Ａ.１５  処置または管理すべき状態が神経膠腫の結果としての脳浮腫である、方法ＡまたはＡ.１〜Ａ.４。
【０５２３】
Ａ.１６  処置または管理すべき状態が髄膜炎の結果としての脳浮腫である、方法ＡまたはＡ.１〜Ａ.４。
【０５２４】
Ａ.１７  処置または管理すべき状態が急性高山病の結果としての脳浮腫である、方法ＡまたはＡ.１〜Ａ.４。
【０５２５】
Ａ.１８  処置または管理すべき状態が水中毒の結果としての脳浮腫である、方法ＡまたはＡ.１〜Ａ.４。
【０５２６】
Ａ.１９  処置または管理すべき状態が肝不全、肝性脳症または糖尿病性ケトアシドーシスの結果としての脳浮腫である、方法ＡまたはＡ.１〜Ａ.４。
【０５２７】
Ａ.２０  処置または管理すべき状態が膿瘍の結果としての脳浮腫である、方法ＡまたはＡ.１〜Ａ.３。
【０５２８】
Ａ.２１  処置または管理すべき状態が子癇の結果としての脳浮腫である、方法ＡまたはＡ.１〜Ａ.３。
【０５２９】
Ａ.２２  処置または管理すべき状態がクロイツフェルト・ヤコブ病の結果としての脳浮腫である、方法ＡまたはＡ.１〜Ａ.３。
【０５３０】
Ａ.２３  処置または管理すべき状態がループス脳炎の結果としての脳浮腫である、方法ＡまたはＡ.１〜Ａ.３。
【０５３１】
Ａ.２４  処置または管理すべき状態が低酸素症、例えば、一般的全身性低酸素症、例えば、血液灌流の中断により引き起こされる低酸素症の結果としての浮腫である、例えば浮腫が心停止、卒中または脳への血液灌流の他の妨害により引き起こされる低酸素症の結果としての脳浮腫であるまたは浮腫が心虚血または心臓への血流の他の妨害の結果としての心性浮腫である、方法ＡまたはＡ.１〜Ａ.３。
【０５３２】
Ａ.２５  処置または管理すべき状態が微小重力および／または放射線被曝、例えば、宇宙飛行または放射性物質を用いる作業もしくは放射能区域での作業による暴露の結果としての脳浮腫である、方法ＡまたはＡ.１〜Ａ.３。
【０５３３】
Ａ.２６  処置または管理すべき状態が侵襲性中枢神経系処置、例えば、神経系外科手術、血管内血餅除去、脊椎穿刺、動脈瘤修復または脳深部刺激の結果としての脳浮腫である、方法ＡまたはＡ.１〜Ａ.３。
【０５３４】
Ａ.２７  患者が、例えば、微小重力および／または放射線被曝、神経系外科手術、血管内血餅除去、脊椎穿刺、動脈瘤修復または脳深部刺激により浮腫のリスクが高まっている、方法Ａ.２５またはＡ.２６。
【０５３５】
Ａ.２８  患者が既に浮腫を有している、方法Ａ.２５またはＡ.２６。
【０５３６】
Ａ.２９  浮腫が細胞毒性脳浮腫であるかまたは主に細胞毒性脳浮腫である、方法ＡまたはＡ.１〜Ａ.２８。
【０５３７】
Ａ.３０  浮腫が細胞毒性脳浮腫であるかまたは主に細胞毒性脳浮腫である、方法Ａ、Ａ.１〜Ａ.１９またはＡ.２４。
【０５３８】
Ａ.３１  処置または管理すべき状態が脊髄浮腫、例えば、脊髄外傷、例えば、脊髄圧迫の結果としての脊髄浮腫である、方法Ａ、Ａ.１またはＡ.２。
【０５３９】
Ａ.３２  処置または管理すべき状態が脊髄圧迫の結果としての脊髄浮腫である、方法Ａ.３１。
【０５４０】
Ａ.３３  処置または管理すべき状態が視神経浮腫、例えば、微小重力および／または放射線被曝、例えば、宇宙飛行または放射性物質を用いる作業もしくは放射能区域での作業による暴露の結果としての視神経浮腫である、方法Ａ、Ａ.１またはＡ.２。
【０５４１】
Ａ.３４  処置または管理すべき状態が網膜浮腫である、方法Ａ、Ａ.１またはＡ.２。
【０５４２】
Ａ.３５  処置または管理すべき状態が肺浮腫である、方法Ａ、Ａ.１またはＡ.２。
【０５４３】
Ａ.３６  処置または管理すべき状態がてんかんである、方法ＡまたはＡ.１。
【０５４４】
Ａ.３７  処置または管理すべき状態が網膜虚血または眼内圧および／または組織水和の異常と関係する眼の他の疾患である、方法ＡまたはＡ.１。
【０５４５】
Ａ.３８  処置または管理すべき状態が心筋虚血である、方法ＡまたはＡ.１。
【０５４６】
Ａ.３９  処置または管理すべき状態が心筋虚血／再潅流傷害である、方法ＡまたはＡ.１。
【０５４７】
Ａ.４０  処置または管理すべき状態が心筋梗塞である、方法ＡまたはＡ.１。
【０５４８】
Ａ.４１  処置または管理すべき状態が心筋低酸素症である、方法ＡまたはＡ.１。
【０５４９】
Ａ.４２  処置または管理すべき状態がうっ血性心不全である、方法ＡまたはＡ.１。
【０５５０】
Ａ.４３  処置または管理すべき状態が敗血症である、方法ＡまたはＡ.１。
【０５５１】
Ａ.４４  処置または管理すべき状態が片頭痛である、方法ＡまたはＡ.１。
【０５５２】
Ａ.４５  処置または管理すべき状態が視神経脊髄炎である、方法ＡまたはＡ.１。
【０５５３】
Ａ.４６  処置または管理すべき状態が神経膠芽腫である、方法ＡまたはＡ.１。
【０５５４】
Ａ.４７  処置または管理すべき状態が線維筋痛症である、方法ＡまたはＡ.１。
【０５５５】
Ａ.４８  処置または管理すべき状態が多発性硬化症である、方法ＡまたはＡ.１。
【０５５６】
Ａ.４９  アクアポリンがＡＱＰ２である、方法Ａ。
【０５５７】
Ａ.５０  処置または管理すべき状態が例えば、心不全(ＨＦ)、例えばうっ血性心不全、肝硬変、ネフローゼ障害、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群(ＳＩＡＤＨ)または不妊症処置の結果としての低ナトリウム血症または過剰な体液貯留である、方法ＡまたはＡ.４９。
【０５５８】
Ａ.５１  処置または管理すべき状態が卵巣過剰刺激症候群である、方法Ａ、Ａ.４９またはＡ.５０。
【０５５９】
Ａ.５２  食事性ナトリウム、液体および／またはアルコールの制限の一つ以上；および／または利尿剤、バソプレシン受容体アンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アルドステロン阻害剤、アンギオテンシン受容体ブロッカー(ＡＲＢｓ)、ベータ−アドレナリンアンタゴニスト(ベータブロッカー)および／またはジゴキシンの１種以上の投与をさらに含む、方法Ａ、Ａ.４９またはＡ.５０。
【０５６０】
Ａ.５３  医薬組成物を経口投与する、方法ＡまたはＡ.１〜Ａ.４２。
【０５６１】
Ａ.５４  医薬組成物を非経腸投与する、方法ＡまたはＡ.１〜Ａ.５２。
【０５６２】
Ａ.５５  医薬組成物を、例えば、皮下、筋肉内、静脈内または髄腔内への注射により投与する、例えば、皮下、筋肉内、静脈内または髄腔内に注射するボーラスである、方法Ａ.５４。
【０５６３】
Ａ.５６  医薬組成物を静脈内に、例えば、ＩＶボーラスおよび／またはＩＶ点滴、例えば、ＩＶボーラスと続くＩＶ点滴により投与する、方法Ａ.５５。
【０５６４】
Ａ.５７  患者がヒトである、方法ＡまたはＡ.１〜Ａ.５６。
【０５６５】
Ａ.５８  医薬組成物投与後の作用の発現がかなり急速である、方法ＡまたはＡ.１〜Ａ.５７。
【０５６６】
さらに他の態様において、提供されるのは、処置を必要とする患者にリン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを含む医薬組成物、例えば、組成物Ｉ、例えば、組成物１.１〜１.１２４を投与することを含む、浮腫、例えば脳または脊髄の浮腫、例えば、脳浮腫、例えば頭部外傷、虚血性卒中、神経膠腫、髄膜炎、急性高山病、てんかん発作、感染、代謝障害、低酸素症、水中毒、肝不全、肝性脳症、糖尿病性ケトアシドーシス、膿瘍、子癇、クロイツフェルト・ヤコブ病、ループス脳炎、心停止、微小重力および／または放射線被曝または侵襲性中枢神経系処置、例えば、神経系外科手術、血管内血餅除去、脊椎穿刺、動脈瘤修復または脳深部刺激の結果としての脳浮腫または、例えば、視神経浮腫、例えば、微小重力および／または放射線被曝の結果としての視神経浮腫または、例えば、網膜浮腫または、例えば、脊髄浮腫、例えば、脊髄外傷、例えば、脊髄圧迫の結果としての脊髄浮腫または例えば、肺浮腫を処置または管理する方法(方法Ｂ)である。
【０５６７】
さらに提供されるのは、次のとおりの方法Ｂである。
Ｂ.１  静脈流出を促すための最適な頭部および頸部位置調整、例えば頭部挙上３０°；脱水回避；全身性低血圧；正常体温または低体温の維持；積極的な対策；例えば、マンニトールまたは高張食塩水を使用する浸透圧療法；過換気症；脳灌流を増強するための治療的昇圧療法；脳代謝(ＣＭＯ２)を低下させるためのバルビツレート剤投与；半頭蓋切除；アスピリン投与；アマンタジン投与；静脈内血栓溶解(例えばｒｔＰＡを使用)；機械的血餅除去；血管形成術；および／またはステントから選択される１個以上の処置をさらに含む、方法Ｂ。
【０５６８】
Ｂ.２  患者が、例えば、頭部外傷、虚血性卒中、神経膠腫、髄膜炎、急性高山病、てんかん発作、感染、代謝障害、水中毒、肝不全、肝性脳症または糖尿病性ケトアシドーシスにより脳浮腫の高リスクにある、方法Ｂ。
【０５６９】
Ｂ.３  患者が卒中、頭部傷害または脊髄傷害を起こしている、方法Ｂ。
【０５７０】
Ｂ.４  患者が処置開始前１２時間以内、例えば６時間以内、好ましくは３時間以内に卒中、頭部傷害または脊髄傷害を起こした、方法Ｂ.３。
【０５７１】
Ｂ.５  患者が、例えば、戦闘または運動競技において卒中、頭部傷害または脊髄傷害を有する高リスクにある、方法Ｂ。
【０５７２】
Ｂ.６  患者が既に脳浮腫を有する、方法ＢまたはＢ.１〜Ｂ.５。
【０５７３】
Ｂ.７  処置または管理すべき状態が卒中または外傷性脳傷害の結果としての脳浮腫である、方法ＢまたはＢ.１〜Ｂ.６。
【０５７４】
Ｂ.８  処置または管理すべき状態が中大脳動脈卒中の結果としての脳浮腫である、方法ＢまたはＢ.１〜Ｂ.７。
【０５７５】
Ｂ.９  処置または管理すべき状態が閉鎖性頭部外傷の結果としての脳浮腫である、方法ＢまたはＢ.１〜Ｂ.７。
【０５７６】
Ｂ.１０  処置または管理すべき状態がてんかん発作の結果としての脳浮腫である、方法Ｂ、Ｂ.１またはＢ.２。
【０５７７】
Ｂ.１１  処置または管理すべき状態が感染の結果としての脳浮腫である、方法Ｂ、Ｂ.１またはＢ.２。
【０５７８】
Ｂ.１２  処置または管理すべき状態が代謝障害の結果としての脳浮腫である、方法Ｂ、Ｂ.１またはＢ.２。
【０５７９】
Ｂ.１３  処置または管理すべき状態が神経膠腫の結果としての脳浮腫である、方法Ｂ、Ｂ.１またはＢ.２。
【０５８０】
Ｂ.１４  処置または管理すべき状態が髄膜炎の結果としての脳浮腫である、方法Ｂ、Ｂ.１またはＢ.２。
【０５８１】
Ｂ.１５  処置または管理すべき状態が急性高山病の結果としての脳浮腫である、方法Ｂ、Ｂ.１またはＢ.２。
【０５８２】
Ｂ.１６  処置または管理すべき状態が水中毒の結果としての脳浮腫である、方法Ｂ、Ｂ.１またはＢ.２。
【０５８３】
Ｂ.１７  処置または管理すべき状態が肝不全、肝性脳症または糖尿病性ケトアシドーシスの結果としての脳浮腫である、方法Ｂ、Ｂ.１またはＢ.２。
【０５８４】
Ｂ.１８  処置または管理すべき状態が膿瘍の結果としての脳浮腫である、方法ＢまたはＢ.１。
【０５８５】
Ｂ.１９  処置または管理すべき状態が子癇の結果としての脳浮腫である、方法ＢまたはＢ.１。
【０５８６】
Ｂ.２０  処置または管理すべき状態がクロイツフェルト・ヤコブ病の結果としての脳浮腫である、方法ＢまたはＢ.１。
【０５８７】
Ｂ.２１  処置または管理すべき状態がループス脳炎の結果としての脳浮腫である、方法ＢまたはＢ.１。
【０５８８】
Ｂ.２２  処置または管理すべき状態が低酸素症、例えば、一般的全身性低酸素症、例えば、血液灌流の中断により引き起こされる低酸素症の結果としての浮腫である、例えば浮腫が心停止、卒中または脳への血液灌流の他の妨害により引き起こされる低酸素症の結果としての脳浮腫であるまたは浮腫が心虚血または心臓への血流の他の妨害の結果としての心性浮腫である、方法ＢまたはＢ.１。
【０５８９】
Ｂ.２３  処置または管理すべき状態が微小重力および／または放射線曝露、例えば、宇宙飛行または放射性物質を用いる作業もしくは放射能区域での作業による暴露の結果としての脳浮腫である、方法ＢまたはＢ.１。
【０５９０】
Ｂ.２４  処置または管理すべき状態が侵襲性中枢神経系処置、例えば、神経系外科手術、血管内血餅除去、脊椎穿刺、動脈瘤修復または脳深部刺激の結果としての脳浮腫である、方法ＢまたはＢ.１。
【０５９１】
Ｂ.２５  患者が、例えば、微小重力および／または放射線被曝、神経系外科手術、血管内血餅除去、脊椎穿刺、動脈瘤修復または脳深部刺激により浮腫のリスクが高まっている、方法Ｂ.２３またはＢ.２４。
【０５９２】
Ｂ.２６  患者が既に浮腫を有している、方法Ｂ.２３またはＢ.２４。
【０５９３】
Ｂ.２７  浮腫が細胞毒性脳浮腫であるかまたは主に細胞毒性脳浮腫である、方法ＢまたはＢ.１〜Ｂ.２６。
【０５９４】
Ｂ.２８  浮腫が細胞毒性脳浮腫であるかまたは主に細胞毒性脳浮腫である、方法Ｂ、Ｂ.１−Ｂ.１７またはＢ.２２。
【０５９５】
Ｂ.２９  処置または管理すべき状態が脊髄浮腫、例えば、脊髄外傷、例えば、脊髄圧迫の結果としての脊髄浮腫である、方法Ｂ。
【０５９６】
Ｂ.３０  処置または管理すべき状態が脊髄圧迫の結果としての脊髄浮腫である、方法Ｂ.２９。
【０５９７】
Ｂ.３１  処置または管理すべき状態が視神経浮腫、例えば、微小重力および／または放射線被曝、例えば、宇宙飛行または放射性物質を用いる作業もしくは放射能区域での作業による暴露の結果としての視神経浮腫である、方法Ｂ。
【０５９８】
Ｂ.３２  処置または管理すべき状態が網膜浮腫である、方法Ｂ。
【０５９９】
Ｂ.３３  処置または管理すべき状態が肺浮腫である、方法Ｂ。
【０６００】
Ｂ.３４  医薬組成物での処置期間が２１日以下、例えば、２週間以下、例えば、１週間以下である、方法ＢまたはＢ.１〜Ｂ.３３。
【０６０１】
Ｂ.３５  医薬組成物を経口投与する、方法ＢまたはＢ.１〜Ｂ.３４。
【０６０２】
Ｂ.３６  医薬組成物を非経腸投与する、方法ＢまたはＢ.１〜Ｂ.３４。
【０６０３】
Ｂ.３７  医薬組成物を、例えば、皮下、筋肉内、静脈内または髄腔内への注射により投与する、例えば、皮下、筋肉内、静脈内または髄腔内に投与するボーラスである、方法Ｂ.３６。
【０６０４】
Ｂ.３８  医薬組成物を静脈内に、例えば、ＩＶボーラスおよび／またはＩＶ点滴、例えば、ＩＶボーラスと続くＩＶ点滴により投与する、方法Ｂ.３７。
【０６０５】
Ｂ.３９  患者がヒトである、方法ＢまたはＢ.１〜Ｂ.３８。
【０６０６】
Ｂ.４０  医薬組成物投与後の作用の発現がかなり急速である、方法ＢまたはＢ.１〜Ｂ.３９。
【０６０７】
Ｂ.４１  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルがＡＱＰ４に結合する、方法ＢまたはＢ.１〜Ｂ.４０。
【０６０８】
さらに他の態様において、提供されるのは、処置を必要とする患者にリン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを含む医薬組成物、例えば、組成物Ｉ、例えば、組成物１.１〜１.１２４を投与することを含む、例えば、心不全(ＨＦ)、例えばうっ血性心不全、肝硬変、ネフローゼ障害、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群(ＳＩＡＤＨ)または不妊症処置の結果としての低ナトリウム血症および過剰な体液貯留から選択される状態を処置または管理する方法(方法Ｃ)である。
【０６０９】
さらに提供されるのは、次のとおりの方法Ｃである。
Ｃ.１  食事性ナトリウム、液体および／またはアルコールの制限の一つ以上；および／または利尿剤、バソプレシン受容体アンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アルドステロン阻害剤、アンギオテンシン受容体ブロッカー(ＡＲＢｓ)、ベータ−アドレナリンアンタゴニスト(ベータブロッカー)および／またはジゴキシンの１種以上の投与をさらに含む、方法Ｃ。
【０６１０】
Ｃ.２  医薬組成物を経口投与する、方法ＣまたはＣ.１。
【０６１１】
Ｃ.３  医薬組成物を非経腸投与する、方法ＣまたはＣ.１。
【０６１２】
Ｃ.４  医薬組成物を、例えば、皮下、筋肉内、静脈内または髄腔内への注射により投与する、例えば、皮下、筋肉内、静脈内または髄腔内に注射するボーラスである、方法Ｃ.３。
【０６１３】
Ｃ.５  医薬組成物を静脈内に、例えば、ＩＶボーラスおよび／またはＩＶ点滴、例えば、ＩＶボーラスと続くＩＶ点滴により投与する、方法Ｃ.４。
【０６１４】
Ｃ.６  患者がヒトである、方法ＣまたはＣ.１〜Ｃ.５。
【０６１５】
Ｃ.７  医薬組成物投与後の作用の発現がかなり急速である、方法ＣまたはＣ.１〜Ｃ.６。
【０６１６】
Ｃ.８  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルがＡＱＰ２に結合する、方法ＣまたはＣ.１〜Ｃ.７。
【０６１７】
さらに他の態様において、提供されるのは、処置を必要とする患者にリン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを含む医薬組成物、例えば、組成物Ｉ、例えば、組成物１.１〜１.１２４を投与することを含む、てんかん、網膜虚血または眼内圧および／または組織水和の異常と関係する眼の他の疾患、心筋虚血、心筋虚血／再潅流傷害、心筋梗塞、心筋低酸素症、うっ血性心不全、敗血症、視神経脊髄炎、神経膠芽腫、線維筋痛症、多発性硬化症および片頭痛から選択される状態を処置または管理する方法(方法Ｄ)である。
【０６１８】
さらに提供されるのは、次のとおりの方法Ｄである。
Ｄ.１  処置または管理すべき状態が網膜虚血または眼内圧および／または組織水和の異常と関係する眼の他の疾患である、方法Ｄ。
【０６１９】
Ｄ.２  処置または管理すべき状態が心筋虚血である、方法Ｄ。
【０６２０】
Ｄ.３  処置または管理すべき状態が心筋虚血／再潅流傷害である、方法Ｄ。
【０６２１】
Ｄ.４  処置または管理すべき状態が心筋梗塞である、方法Ｄ。
【０６２２】
Ｄ.５  処置または管理すべき状態が心筋低酸素症である、方法Ｄ。
【０６２３】
Ｄ.６  処置または管理すべき状態がうっ血性心不全である、方法Ｄ。
【０６２４】
Ｄ.７  処置または管理すべき状態が敗血症である、方法Ｄ。
【０６２５】
Ｄ.８  処置または管理すべき状態が視神経脊髄炎である、方法Ｄ。
【０６２６】
Ｄ.９  処置または管理すべき状態が神経膠芽腫である、方法Ｄ。
【０６２７】
Ｄ.１０  処置または管理すべき状態が線維筋痛症である、方法Ｄ。
【０６２８】
Ｄ.１１  処置または管理すべき状態が多発性硬化症である、方法Ｄ。
【０６２９】
Ｄ.１２  処置または管理すべき状態が片頭痛である、方法Ｄ。
【０６３０】
Ｄ.１３  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを含む医薬組成物を経口投与する、方法ＤまたはＤ.１〜Ｄ.１２。
【０６３１】
Ｄ.１４  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを含む医薬組成物を非経腸投与する、方法ＤまたはＤ.１〜Ｄ.１２。
【０６３２】
Ｄ.１５  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを含む医薬組成物を、例えば、皮下、筋肉内、静脈内または髄腔内に注射することにより投与する、例えば、皮下、筋肉内、静脈内または髄腔内に注射するボーラスである、方法Ｄ.１４。
【０６３３】
Ｄ.１６  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを含む医薬組成物を静脈内に、例えば、ＩＶボーラスおよび／またはＩＶ点滴、例えば、ＩＶボーラスと続くＩＶ点滴により投与する、方法Ｄ.１５。
【０６３４】
Ｄ.１７  患者がヒトである、方法ＤまたはＤ.１〜Ｄ.１６。
【０６３５】
Ｄ.１８  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを含む医薬組成物の投与後の作用の発現がかなり急速である、方法ＤまたはＤ.１〜Ｄ.１７。
【０６３６】
Ｄ.１９  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルがＡＱＰ４に結合する、方法ＤまたはＤ.１〜Ｄ.１８。
【０６３７】
さらに他の態様において、提供されるのは、例えば、アクアポリンを阻害する有効量のリン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを含む医薬組成物、例えば、組成物Ｉ、例えば、組成物１.１〜１.１２４を、処置を必要とする患者に投与することを含む、アクアポリンが介在する疾患または状態を処置または管理する方法(方法Ｅ)である。
【０６３８】
さらに提供されるのは、次のとおりの方法Ｅである。
Ｅ.１  アクアポリンがＡＱＰ４である、方法Ｅ。
【０６３９】
Ｅ.２  処置または管理すべき状態が浮腫、例えば脳または脊髄の浮腫、例えば、脳浮腫、例えば頭部外傷、虚血性卒中、神経膠腫、髄膜炎、急性高山病、てんかん発作、感染、代謝障害、水中毒、肝不全、肝性脳症または糖尿病性ケトアシドーシスの結果としての脳浮腫または、例えば、脊髄浮腫、例えば、脊髄外傷、例えば、脊髄圧迫の結果としての脊髄浮腫から選択される、方法ＥまたはＥ.１。
【０６４０】
Ｅ.３  静脈流出を促すための最適な頭部および頸部位置調整、例えば頭部挙上３０°；脱水回避；全身性低血圧；正常体温または低体温の維持；積極的な対策；例えば、マンニトールまたは高張食塩水を使用する浸透圧療法；過換気症；脳灌流を増強するための治療的昇圧療法；脳代謝(ＣＭＯ２)を低下させるためのバルビツレート剤投与；半頭蓋切除；アスピリン投与；アマンタジン投与；静脈内血栓溶解(例えばｒｔＰＡを使用)；機械的血餅除去；血管形成術；および／またはステントから選択される１個以上の処置をさらに含む、方法Ｅ、Ｅ.１またはＥ.２。
【０６４１】
Ｅ.４  患者が、例えば、頭部外傷、虚血性卒中、神経膠腫、髄膜炎、急性高山病、てんかん発作、感染、代謝障害、水中毒、肝不全、肝性脳症または糖尿病性ケトアシドーシスにより脳浮腫の高リスクにある、方法Ｅ.２。
【０６４２】
Ｅ.５  患者が卒中、頭部傷害または脊髄傷害を有している、方法Ｅ.２。
【０６４３】
Ｅ.６  患者が処置開始１２時間以内、例えば６時間以内、好ましくは３時間以内に卒中、頭部傷害または脊髄傷害を有している、方法Ｅ.５。
【０６４４】
Ｅ.７  患者が、例えば、戦闘または運動競技において卒中、頭部傷害または脊髄傷害を有する高リスクにある、方法Ｅ.２。
【０６４５】
Ｅ.８  患者が既に脳浮腫を有する、方法ＥまたはＥ.１〜Ｅ.７。
【０６４６】
Ｅ.９  処置または管理すべき状態が卒中または外傷性脳傷害の結果としての脳浮腫である、方法ＥまたはＥ.１〜Ｅ.８。
【０６４７】
Ｅ.１０  処置または管理すべき状態が中大脳動脈卒中の結果としての脳浮腫である、方法ＥまたはＥ.１〜Ｅ.９。
【０６４８】
Ｅ.１１  処置または管理すべき状態が閉鎖性頭部外傷の結果としての脳浮腫である、方法ＥまたはＥ.１〜Ｅ.９。
【０６４９】
Ｅ.１２  処置または管理すべき状態がてんかん発作の結果としての脳浮腫である、方法ＥまたはＥ.１〜Ｅ.４。
【０６５０】
Ｅ.１３  処置または管理すべき状態が感染の結果としての脳浮腫である、方法ＥまたはＥ.１〜Ｅ.４。
【０６５１】
Ｅ.１４  処置または管理すべき状態が代謝障害の結果としての脳浮腫である、方法ＥまたはＥ.１〜Ｅ.４。
【０６５２】
Ｅ.１５  処置または管理すべき状態が神経膠腫の結果としての脳浮腫である、方法ＥまたはＥ.１〜Ｅ.４。
【０６５３】
Ｅ.１６  処置または管理すべき状態が髄膜炎の結果としての脳浮腫である、方法ＥまたはＥ.１〜Ｅ.４。
【０６５４】
Ｅ.１７  処置または管理すべき状態が急性高山病の結果としての脳浮腫である、方法ＥまたはＥ.１〜Ｅ.４。
【０６５５】
Ｅ.１８  処置または管理すべき状態が水中毒の結果としての脳浮腫である、方法ＥまたはＥ.１〜Ｅ.４。
【０６５６】
Ｅ.１９  処置または管理すべき状態が肝不全、肝性脳症または糖尿病性ケトアシドーシスの結果としての脳浮腫である、方法ＥまたはＥ.１〜Ｅ.４。
【０６５７】
Ｅ.２０  処置または管理すべき状態が膿瘍の結果としての脳浮腫である、方法ＥまたはＥ.１〜Ｅ.３。
【０６５８】
Ｅ.２１  処置または管理すべき状態が子癇の結果としての脳浮腫である、方法ＥまたはＥ.１〜Ｅ.３。
【０６５９】
Ｅ.２２  処置または管理すべき状態がクロイツフェルト・ヤコブ病の結果としての脳浮腫である、方法ＥまたはＥ.１〜Ｅ.３。
【０６６０】
Ｅ.２３  処置または管理すべき状態がループス脳炎の結果としての脳浮腫である、方法ＥまたはＥ.１〜Ｅ.３。
【０６６１】
Ｅ.２４  処置または管理すべき状態が低酸素症、例えば、一般的全身性低酸素症、例えば、血液灌流の中断により引き起こされる低酸素症の結果としての浮腫である、例えば浮腫が心停止、卒中または脳への血液灌流の他の妨害により引き起こされる低酸素症の結果としての脳浮腫であるまたは浮腫が心虚血または心臓への血流の他の妨害の結果としての心性浮腫である、方法ＥまたはＥ.１〜Ｅ.３。
【０６６２】
Ｅ.２５  処置または管理すべき状態が微小重力および／または放射線被曝、例えば、宇宙飛行または放射性物質を用いる作業もしくは放射能区域での作業による暴露の結果としての脳浮腫である、方法ＥまたはＥ.１〜Ｅ.３。
【０６６３】
Ｅ.２６  処置または管理すべき状態が侵襲性中枢神経系処置、例えば、神経系外科手術、血管内血餅除去、脊椎穿刺、動脈瘤修復または脳深部刺激の結果としての脳浮腫である、方法ＥまたはＥ.１〜Ｅ.３。
【０６６４】
Ｅ.２７  患者が、例えば、微小重力および／または放射線被曝、神経系外科手術、血管内血餅除去、脊椎穿刺、動脈瘤修復または脳深部刺激により浮腫のリスクが高まっている、方法Ｅ.２５またはＥ.２６。
【０６６５】
Ｅ.２８  患者が既に浮腫を有している、方法Ｅ.２５またはＥ.２６。
【０６６６】
Ｅ.２９  浮腫が細胞毒性脳浮腫であるかまたは主に細胞毒性脳浮腫である、方法ＥまたはＥ.１〜Ｅ.２８。
【０６６７】
Ｅ.３０  浮腫が細胞毒性脳浮腫であるかまたは主に細胞毒性脳浮腫である、方法Ｅ、Ｅ.１〜Ｅ.１９またはＥ.２４。
【０６６８】
Ｅ.３１  処置または管理すべき状態が脊髄浮腫、例えば、脊髄外傷、例えば、脊髄圧迫の結果としての脊髄浮腫である、方法Ｅ、Ｅ.１またはＥ.２。
【０６６９】
Ｅ.３２  処置または管理すべき状態が脊髄圧迫の結果としての脊髄浮腫である、方法Ｅ.３１。
【０６７０】
Ｅ.３３  処置または管理すべき状態が視神経浮腫、例えば、微小重力および／または放射線被曝、例えば、宇宙飛行または放射性物質を用いる作業もしくは放射能区域での作業による暴露の結果としての視神経浮腫である、方法Ｅ、Ｅ.１またはＥ.２。
【０６７１】
Ｅ.３４  処置または管理すべき状態が網膜浮腫である、方法Ｅ、Ｅ.１またはＥ.２。
【０６７２】
Ｅ.３５  処置または管理すべき状態が肺浮腫である、方法Ｅ、Ｅ.１またはＥ.２。
【０６７３】
Ｅ.３６  処置または管理すべき状態がてんかんである、方法ＥまたはＥ.１。
【０６７４】
Ｅ.３７  処置または管理すべき状態が網膜虚血または眼内圧および／または組織水和の異常と関係する眼の他の疾患である、方法ＥまたはＥ.１。
【０６７５】
Ｅ.３８  処置または管理すべき状態が心筋虚血である、方法ＥまたはＥ.１。
【０６７６】
Ｅ.３９  処置または管理すべき状態が心筋虚血／再潅流傷害である、方法ＥまたはＥ.１。
【０６７７】
Ｅ.４０  処置または管理すべき状態が心筋梗塞である、方法ＥまたはＥ.１。
【０６７８】
Ｅ.４１  処置または管理すべき状態が心筋低酸素症である、方法ＥまたはＥ.１。
【０６７９】
Ｅ.４２  処置または管理すべき状態がうっ血性心不全である、方法ＥまたはＥ.１。
【０６８０】
Ｅ.４３  処置または管理すべき状態が敗血症である、方法ＥまたはＥ.１。
【０６８１】
Ｅ.４４  処置または管理すべき状態が片頭痛である、方法ＥまたはＥ.１。
【０６８２】
Ｅ.４５  処置または管理すべき状態が視神経脊髄炎である、方法ＥまたはＥ.１。
【０６８３】
Ｅ.４６  処置または管理すべき状態が神経膠芽腫である、方法ＥまたはＥ.１。
【０６８４】
Ｅ.４７  処置または管理すべき状態が線維筋痛症である、方法ＥまたはＥ.１。
【０６８５】
Ｅ.４８  処置または管理すべき状態が多発性硬化症である、方法ＥまたはＥ.１。
【０６８６】
Ｅ.４９  アクアポリンがＡＱＰ２である、方法Ｅ。
【０６８７】
Ｅ.５０  処置または管理すべき状態が例えば、心不全(ＨＦ)、例えばうっ血性心不全、肝硬変、ネフローゼ障害、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群(ＳＩＡＤＨ)または不妊症処置の結果としての低ナトリウム血症または過剰な体液貯留である、方法ＥまたはＥ.４９。
【０６８８】
Ｅ.５１  処置または管理すべき状態が卵巣過剰刺激症候群である、方法Ｅ、Ｅ.４９またはＥ.５０。
【０６８９】
Ｅ.５２  食事性ナトリウム、液体および／またはアルコールの制限の一つ以上；および／または利尿剤、バソプレシン受容体アンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アルドステロン阻害剤、アンギオテンシン受容体ブロッカー(ＡＲＢｓ)、ベータ−アドレナリンアンタゴニスト(ベータブロッカー)および／またはジゴキシンの１種以上の投与をさらに含む、方法Ｅ、Ｅ.４９またはＥ.５０。
【０６９０】
Ｅ.５３  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを含む医薬組成物での処置期間が２１日以下、例えば、２週間以下、例えば、１週間以下である、方法ＥまたはＥ.１〜Ｅ.５２。
【０６９１】
Ｅ.５４  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを含む医薬組成物を経口投与する、方法ＥまたはＥ.１〜Ｅ.５３。
【０６９２】
Ｅ.５５  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを含む医薬組成物を非経腸投与する、方法ＥまたはＥ.１〜Ｅ.５３。
【０６９３】
Ｅ.５６  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを含む医薬組成物を、例えば、皮下、筋肉内、静脈内または髄腔内に注射することにより投与する、例えば、皮下、筋肉内、静脈内または髄腔内に注射するボーラスである、方法Ｅ.５５。
【０６９４】
Ｅ.５７  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを含む医薬組成物を静脈内に、例えば、ＩＶボーラスおよび／またはＩＶ点滴、例えば、ＩＶボーラスと続くＩＶ点滴により投与する、方法Ｅ.５６。
【０６９５】
Ｅ.５８  患者がヒトである、方法ＥまたはＥ.１〜Ｅ.５７。
【０６９６】
Ｅ.５９  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを含む医薬組成物の投与後の作用の発現がかなり急速である、方法ＥまたはＥ.１〜Ｅ.５８。
【０６９７】
さらなる態様において、提供されるのは、アクアポリン阻害有効量のリン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを含む医薬組成物、例えば、組成物Ｉ、例えば、組成物１.１〜１.１２４を投与することを含む、インビボでアクアポリンを阻害する方法(方法Ｆ)である。
【０６９８】
さらに提供されるのは、次のとおりの方法Ｆである。
Ｆ.１  アクアポリンがＡＱＰ４である、方法Ｆ。
【０６９９】
Ｆ.２  アクアポリンがＡＱＰ２である、方法Ｆ。
【０７００】
Ｆ.３  医薬組成物を経口投与する、方法Ｆ、Ｆ.１またはＦ.２。
【０７０１】
Ｆ.４  医薬組成物を非経腸投与する、方法Ｆ、Ｆ.１またはＦ.２。
【０７０２】
Ｆ.５  医薬組成物を静脈内に、例えば、ＩＶボーラスおよび／またはＩＶ点滴、例えば、ＩＶボーラスと続くＩＶ点滴により投与する、方法Ｆ.４。
【０７０３】
さらなる態様において、提供されるのは、アクアポリンを阻害する有効量のリン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを含む医薬組成物、例えば、組成物Ｉ、例えば、組成物１.１〜１.１２４を投与することを含む、アクアポリンが介在する疾患または状態を有する患者におけるアクアポリンを阻害する方法(方法Ｇ)である。
【０７０４】
さらに提供されるのは、次のとおりの方法Ｇである。
Ｇ.１  アクアポリンがＡＱＰ４である、方法Ｇ。
【０７０５】
Ｇ.２  処置または管理されるべき状態が浮腫、例えば脳または脊髄の浮腫、例えば、脳浮腫、例えば頭部外傷、虚血性卒中、神経膠腫、髄膜炎、急性高山病、てんかん発作、感染、代謝障害、水中毒、肝不全、肝性脳症または糖尿病性ケトアシドーシスの結果としての脳浮腫または、例えば、脊髄浮腫、例えば、脊髄外傷、例えば、脊髄圧迫の結果としての脊髄浮腫である、方法ＧまたはＧ.１。
【０７０６】
Ｇ.３  静脈流出を促すための最適な頭部および頸部位置調整、例えば頭部挙上３０°；脱水回避；全身性低血圧；正常体温または低体温の維持；積極的な対策；例えば、マンニトールまたは高張食塩水を使用する浸透圧療法；過換気症；脳灌流を増強するための治療的昇圧療法；脳代謝(ＣＭＯ２)を低下させるためのバルビツレート剤投与；半頭蓋切除；アスピリン投与；アマンタジン投与；静脈内血栓溶解(例えばｒｔＰＡを使用)；機械的血餅除去；血管形成術；および／またはステントから選択される１個以上の処置をさらに含む、方法Ｇ、Ｇ.１またはＧ.２。
【０７０７】
Ｇ.４  患者が、例えば、頭部外傷、虚血性卒中、神経膠腫、髄膜炎、急性高山病、てんかん発作、感染、代謝障害、水中毒、肝不全、肝性脳症または糖尿病性ケトアシドーシスにより脳浮腫の高リスクにある、方法Ｇ.２。
【０７０８】
Ｇ.５  患者が卒中、頭部傷害または脊髄傷害を有している、方法Ｇ.２。
【０７０９】
Ｇ.６  患者が処置開始１２時間以内、例えば６時間以内、好ましくは３時間以内に卒中、頭部傷害または脊髄傷害を有している、方法Ｇ.５。
【０７１０】
Ｇ.７  患者が、例えば、戦闘または運動競技において卒中、頭部傷害または脊髄傷害を有する高リスクにある、方法Ｇ.２。
【０７１１】
Ｇ.８  患者が既に脳浮腫を有する、方法ＧまたはＧ.１〜Ｇ.７。
【０７１２】
Ｇ.９  処置または管理すべき状態が卒中または外傷性脳傷害の結果としての脳浮腫である、方法ＧまたはＧ.１〜Ｇ.８。
【０７１３】
Ｇ.１０  処置または管理すべき状態が中大脳動脈卒中の結果としての脳浮腫である、方法ＧまたはＧ.１〜Ｇ.９。
【０７１４】
Ｇ.１１  処置または管理すべき状態が閉鎖性頭部外傷の結果としての脳浮腫である、方法ＧまたはＧ.１〜Ｇ.９。
【０７１５】
Ｇ.１２  処置または管理すべき状態がてんかん発作の結果としての脳浮腫である、方法ＧまたはＧ.１〜Ｇ.４。
【０７１６】
Ｇ.１３  処置または管理すべき状態が感染の結果としての脳浮腫である、方法ＧまたはＧ.１〜Ｇ.４。
【０７１７】
Ｇ.１４  処置または管理すべき状態が代謝障害の結果としての脳浮腫である、方法ＧまたはＧ.１〜Ｇ.４。
【０７１８】
Ｇ.１５  処置または管理すべき状態が神経膠腫の結果としての脳浮腫である、方法ＧまたはＧ.１〜Ｇ.４。
【０７１９】
Ｇ.１６  処置または管理すべき状態が髄膜炎の結果としての脳浮腫である、方法ＧまたはＧ.１〜Ｇ.４。
【０７２０】
Ｇ.１７  処置または管理すべき状態が急性高山病の結果としての脳浮腫である、方法ＧまたはＧ.１〜Ｇ.４。
【０７２１】
Ｇ.１８  処置または管理すべき状態が水中毒の結果としての脳浮腫である、方法ＧまたはＧ.１〜Ｇ.４。
【０７２２】
Ｇ.１９  処置または管理すべき状態が肝不全、肝性脳症または糖尿病性ケトアシドーシスの結果としての脳浮腫である、方法ＧまたはＧ.１〜Ｇ.４。
【０７２３】
Ｇ.２０  処置または管理すべき状態が膿瘍の結果としての脳浮腫である、方法ＧまたはＧ.１〜Ｇ.３。
【０７２４】
Ｇ.２１  処置または管理すべき状態が子癇の結果としての脳浮腫である、方法ＧまたはＧ.１〜Ｇ.３。
【０７２５】
Ｇ.２２  処置または管理すべき状態がクロイツフェルト・ヤコブ病の結果としての脳浮腫である、方法ＧまたはＧ.１〜Ｇ.３。
【０７２６】
Ｇ.２３  処置または管理すべき状態がループス脳炎の結果としての脳浮腫である、方法ＧまたはＧ.１〜Ｇ.３。
【０７２７】
Ｇ.２４  処置または管理すべき状態が低酸素症、例えば、一般的全身性低酸素症、例えば、血液灌流の中断により引き起こされる低酸素症の結果としての浮腫である、例えば浮腫が心停止、卒中または脳への血液灌流の他の妨害により引き起こされる低酸素症の結果としての脳浮腫であるまたは浮腫が心虚血または心臓への血流の他の妨害の結果としての心性浮腫である、方法ＧまたはＧ.１〜Ｇ.３。
【０７２８】
Ｇ.２５  処置または管理すべき状態が微小重力および／または放射線被曝、例えば、宇宙飛行または放射性物質を用いる作業もしくは放射能区域での作業による暴露の結果としての脳浮腫である、方法ＧまたはＧ.１〜Ｇ.３。
【０７２９】
Ｇ.２６  処置または管理すべき状態が侵襲性中枢神経系処置、例えば、神経系外科手術、血管内血餅除去、脊椎穿刺、動脈瘤修復または脳深部刺激の結果としての脳浮腫である、方法ＧまたはＧ.１〜Ｇ.３。
【０７３０】
Ｇ.２７  患者が、例えば、微小重力および／または放射線被曝、神経系外科手術、血管内血餅除去、脊椎穿刺、動脈瘤修復または脳深部刺激により浮腫のリスクが高まっている、方法Ｇ.２５またはＧ.２６。
【０７３１】
Ｇ.２８  患者が既に浮腫を有している、方法Ｇ.２５またはＧ.２６。
【０７３２】
Ｇ.２９  浮腫が細胞毒性脳浮腫であるかまたは主に細胞毒性脳浮腫である、方法ＧまたはＧ.１〜Ｇ.２８。
【０７３３】
Ｇ.３０  浮腫が細胞毒性脳浮腫であるかまたは主に細胞毒性脳浮腫である、方法Ｇ、Ｇ.１〜Ｇ.１９またはＧ.２４。
【０７３４】
Ｇ.３１  処置または管理すべき状態が脊髄浮腫、例えば、脊髄外傷、例えば、脊髄圧迫の結果としての脊髄浮腫である、方法Ｇ、Ｇ.１またはＧ.２。
【０７３５】
Ｇ.３２  処置または管理すべき状態が脊髄圧迫の結果としての脊髄浮腫である、方法Ｇ.３１。
【０７３６】
Ｇ.３３  処置または管理すべき状態が視神経浮腫、例えば、微小重力および／または放射線被曝、例えば、宇宙飛行または放射性物質を用いる作業もしくは放射能区域での作業による暴露の結果としての視神経浮腫である、方法Ｇ、Ｇ.１またはＧ.２。
【０７３７】
Ｇ.３４  処置または管理すべき状態が網膜浮腫である、方法Ｇ、Ｇ.１またはＧ.２。
【０７３８】
Ｇ.３５  処置または管理すべき状態が肺浮腫である、方法Ｇ、Ｇ.１またはＧ.２。
【０７３９】
Ｇ.３６  処置または管理すべき状態がてんかんである、方法ＧまたはＧ.１。
【０７４０】
Ｇ.３７  処置または管理すべき状態が網膜虚血または眼内圧および／または組織水和の異常と関係する眼の他の疾患である、方法ＧまたはＧ.１。
【０７４１】
Ｇ.３８  処置または管理すべき状態が心筋虚血である、方法ＧまたはＧ.１。
【０７４２】
Ｇ.３９  処置または管理すべき状態が心筋虚血／再潅流傷害である、方法ＧまたはＧ.１。
【０７４３】
Ｇ.４０  処置または管理すべき状態が心筋梗塞である、方法ＧまたはＧ.１。
【０７４４】
Ｇ.４１  処置または管理すべき状態が心筋低酸素症である、方法ＧまたはＧ.１。
【０７４５】
Ｇ.４２  処置または管理すべき状態がうっ血性心不全である、方法ＧまたはＧ.１。
【０７４６】
Ｇ.４３  処置または管理すべき状態が敗血症である、方法ＧまたはＧ.１。
【０７４７】
Ｇ.４４  処置または管理すべき状態が片頭痛である、方法ＧまたはＧ.１。
【０７４８】
Ｇ.４５  処置または管理すべき状態が視神経脊髄炎である、方法ＧまたはＧ.１。
【０７４９】
Ｇ.４６  処置または管理すべき状態が神経膠芽腫である、方法ＧまたはＧ.１。
【０７５０】
Ｇ.４７  処置または管理すべき状態が線維筋痛症である、方法ＧまたはＧ.１。
【０７５１】
Ｇ.４８  処置または管理すべき状態が多発性硬化症である、方法ＧまたはＧ.１。
【０７５２】
Ｇ.４９  アクアポリンがＡＱＰ２である、方法Ｇ。
【０７５３】
Ｇ.５０  処置または管理すべき状態が例えば、心不全(ＨＦ)、例えばうっ血性心不全、肝硬変、ネフローゼ障害、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群(ＳＩＡＤＨ)または不妊症処置の結果としての低ナトリウム血症または過剰な体液貯留である、方法ＧまたはＧ.４９。
【０７５４】
Ｇ.５１  処置または管理すべき状態が卵巣過剰刺激症候群である、方法Ｇ、Ｇ.４９またはＧ.５０。
【０７５５】
Ｇ.５２  食事性ナトリウム、液体および／またはアルコールの制限の一つ以上；および／または利尿剤、バソプレシン受容体アンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アルドステロン阻害剤、アンギオテンシン受容体ブロッカー(ＡＲＢｓ)、ベータ−アドレナリンアンタゴニスト(ベータブロッカー)および／またはジゴキシンの１種以上の投与をさらに含む、方法Ｇ、Ｇ.４９またはＧ.５０。
【０７５６】
Ｇ.５３  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを含む医薬組成物を経口投与する、方法ＧまたはＧ.１〜Ｇ.５２。
【０７５７】
Ｇ.５４  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを含む医薬組成物を非経腸投与する、方法ＧまたはＧ.１〜Ｇ.５２。
【０７５８】
Ｇ.５５  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを含む医薬組成物を、例えば、皮下、筋肉内、静脈内または髄腔内に注射することにより投与する、例えば、皮下、筋肉内、静脈内または髄腔内に注射するボーラスである、方法Ｇ.５４。
【０７５９】
Ｇ.５６  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを含む医薬組成物を静脈内に、例えば、ＩＶボーラスおよび／またはＩＶ点滴、例えば、ＩＶボーラスと続くＩＶ点滴により投与する、方法Ｇ.５５。
【０７６０】
Ｇ.５７  患者がヒトである、方法ＧまたはＧ.１〜Ｇ.５６。
【０７６１】
Ｇ.５８  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを含む医薬組成物の投与後の作用の発現がかなり急速である、方法ＧまたはＧ.１〜Ｇ.５７。
【０７６２】
さらに他の態様において、提供されるのは、処置を必要とする患者にリン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを含む医薬組成物、例えば、組成物Ｉ、例えば、組成物１.１〜１.１２４を投与することを含む、線維筋痛症および多発性硬化症から選択される状態を処置または管理する方法(方法Ｈ)である。
【０７６３】
さらに提供されるのは、次のとおりの方法Ｈである。
Ｈ.１  処置または管理すべき状態が線維筋痛症である、方法Ｈ。
【０７６４】
Ｈ.２  処置または管理すべき状態が多発性硬化症である、方法Ｈ。
【０７６５】
Ｈ.３  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを含む医薬組成物を経口投与する、方法Ｈ、Ｈ.１またはＨ.２。
【０７６６】
Ｈ.４  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを含む医薬組成物を非経腸投与する、方法Ｈ、Ｈ.１またはＨ.２。
【０７６７】
Ｈ.５  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを含む医薬組成物を、例えば、皮下、筋肉内、静脈内または髄腔内に注射することにより投与する、例えば、皮下、筋肉内、静脈内または髄腔内に注射するボーラスである、方法Ｈ.４。
【０７６８】
Ｈ.６  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを含む医薬組成物を静脈内に、例えば、ＩＶボーラスおよび／またはＩＶ点滴、例えば、ＩＶボーラスと続くＩＶ点滴により投与する、方法Ｈ.５。
【０７６９】
Ｈ.７  患者がヒトである、方法ＨまたはＨ.１〜Ｈ.６。
【０７７０】
Ｈ.８  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを含む医薬組成物の投与後の作用の発現がかなり急速である、方法ＨまたはＨ.１〜Ｈ.７。
【０７７１】
Ｈ.９  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルがＡＱＰ４に結合する、方法ＨまたはＨ.１〜Ｈ.８。
【０７７２】
さらに他の態様において、提供されるのは、アクアポリンが介在する疾患または状態を処置または管理に使用する、リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを含む医薬組成物、例えば、組成物Ｉ、例えば、組成物１.１〜１.１２４である。
【０７７３】
さらに他の態様において、提供されるのは、方法Ａ、例えば、Ａ.１〜Ａ.５８のいずれか、方法Ｂ、例えば、Ｂ.１〜Ｂ.４１のいずれか、方法Ｃ、例えば、Ｃ.１〜Ｃ.８のいずれか、方法Ｄ、例えば、Ｄ.１〜Ｄ.１９のいずれか、方法Ｅ、例えば、Ｅ.１〜Ｅ.５９のいずれか、方法Ｆ、例えば、Ｆ.１〜Ｆ.５のいずれか、方法Ｇ、例えば、Ｇ.１〜Ｇ.５８のいずれかおよび方法Ｈ、例えば、Ｈ.１〜Ｈ.９のいずれかにおいて使用するための、リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを含む医薬組成物、例えば、組成物Ｉ、例えば、組成物１.１〜１.１２４である。
【０７７４】
本発明の用量または該用量の投与方法は特に限定されない。本発明の実施に際して用いる用量は、当然、例えば処置する特定の疾患または状態、使用する特定の化合物、投与方法および望む治療により変わる。医薬組成物は、経口、非経腸、経皮または吸入を含む、あらゆる適当な経路により投与し得る。卒中または他の著しく衰弱性の疾患または状態において、例えば患者が意識を失っているかまたは嚥下不可能である可能性がある場合、ＩＶ点滴および／またはＩＶボーラスが恐らく好ましい。一般に、例えば、上に挙げた疾患の処置のための、満足のいく結果が約０.０１〜１５.０mg／kgの桁の用量での経口投与により得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおいて、経口投与で指示される１日用量は、したがって１日あたり約０.７５〜１０００mgの範囲であり、簡便には１日１回または２〜３回に分割してまたは徐放性形態で投与する。経口投与用単位投与形態は、それゆえに、例えば約０.２mg〜７５mgまたは１５０mg、例えば約０.２mgまたは２.０mg〜５０mg、７５mg、１００mg、１２５mg、１５０mgまたは２００mgのリン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを、そのための薬学的に許容される希釈剤または担体とともに含む。医薬組成物を注射(皮下、筋肉内または静脈内)により使用するとき、用量は、ボーラスまたはＩＶがボーラスまたは点滴によるならば１日あたり０.１mgまたは０.２５mg〜５００mg、例えば、約０.２５mg〜７５mgまたは１５０mg、例えば、約０.１mgまたは０.２５mgまたは２.０mg〜５０mg、７５mg、１００mg、１２５mg、１５０mg、２００mg、３００mg、４００mgまたは５００mgであり得る。
【０７７５】
本発明の方法において使用するための前記医薬組成物は唯一の治療剤として使用し得るが、他の活性剤との組み合わせまたは併用投与のために、例えば脳浮腫、卒中、外傷性脳傷害、神経膠腫(例えば、神経膠芽腫)、髄膜炎、急性高山病、感染、代謝障害、低酸素症、水中毒、肝不全、肝性脳症、糖尿病性ケトアシドーシス、膿瘍、子癇、クロイツフェルト・ヤコブ病、ループス脳炎、視神経浮腫、低ナトリウム血症、体液貯留、卵巣過剰刺激症候群、てんかん、網膜虚血または眼内圧および／または組織水和の異常と関係する眼の他の疾患、心筋虚血、心筋虚血／再潅流傷害、心筋梗塞、心筋低酸素症、うっ血性心不全、敗血症、視神経脊髄炎または片頭痛のための従来の治療剤と共に使用してもよい。
【０７７６】
さらに提供されるのは、結晶リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルである。
【０７７７】
リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルはその多形、水和物、溶媒和物および複合体を含む。
【０７７８】
リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルはここに記載し、例示する方法を使用しておよびそれに類似する方法および化学分野で知られる方法により製造し得る。このような方法は、下記のものを含むが、これらに限定されない。これらの方法のための出発物質は、市販されていないならば、既知化合物の合成に類するまたは準じる方法を使用して化学技術から選択される方法により製造し得る。
【０７７９】
全体を通して、範囲は、該範囲内のありとあらゆる値を記載するための簡潔表現として使用する。該範囲内のあらゆる値を、該範囲の終点として選択できる。さらに、ここに引用する全ての文献は、その全体を引用により本明細書に包含させる。本開示と引用文献の間に定義の矛盾が存在するならば、本開示が支配する。
【０７８０】
用語および略語：
ａｌａ＝アラニン
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＡＰ＝４−(ジメチルアミノ)ピリジン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ヒューニッヒ塩基＝Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
本発明の好ましい態様を次に挙げる：
［項１］
リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル(式Ｉ)
【化４２】
2019163314.tif 000044
および薬学的に許容される添加物を含む、医薬組成物。
［項２］
１０mg〜６００mgの式Ｉを含む、上記項１に記載の医薬組成物。
［項３］
薬学的に許容される添加物が１種以上の塩基を含む、上記項１または２に記載の医薬組成物。
［項４］
組成物の水溶液への溶解により、該組成物が７、７.５または８〜１０.５、例えば、約７、７.５または８〜９.５、例えば、約７または７.５〜８、例えば、約７.５〜８.５、例えば、約７.５、例えば、約８.５、例えば、約８〜８.５、例えば、約８.２のｐＨを有する、上記項３に記載の医薬組成物。
［項５］
１種以上の塩基の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有する、上記項３または４に記載の医薬組成物。
［項６］
１種以上の塩基が次の１個以上である、上記項３〜５のいずれかに記載の医薬組成物：
ａ)  Ｃ１−８−アルキルモノ−、ジ−またはトリ−カルボン酸塩、例えば、クエン酸塩、例えば、クエン酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属クエン酸塩、例えば、クエン酸アルカリ塩、例えば、クエン酸ナトリウムおよび／またはクエン酸カリウム)、例えば、酒石酸塩(例えば、金属酒石酸塩、酒石酸アルカリ、例えば、酒石酸ナトリウム)、例えば、コハク酸塩(例えば、コハク酸金属塩、例えば、コハク酸アルカリ、例えば、コハク酸二ナトリウム)および／または例えば、乳酸塩(例えば、乳酸金属塩、例えば、乳酸アルカリ、例えば、乳酸ナトリウム)、
ｂ)  リン酸塩、例えば、リン酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属リン酸塩、例えば、リン酸アルカリ塩、例えば、リン酸ナトリウム(例えば、ＮａＨ２ＰＯ４および／またはＮａ２ＨＰＯ４)および／またはリン酸カリウム(例えば、ＫＨ２ＰＯ４および／またはＫ２ＨＰＯ４))、
ｃ)  アミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、ピペラジン、ベネタミン、ベンザチン、トリメチルグリシン、ヒドラバミン、アミノ酸(例えば、アルギニンおよび／またはリシン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、Ｈ２ＮＲ２０、ＨＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｒ２１Ｒ２２および／またはその塩〔ここで、各Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は独立して場合により１個以上の−ＯＨで置換されていてよい(例えば、場合により１〜８個、例えば、１個、２個、３個、４個、５個または６個の−ＯＨで置換されていてよい)Ｃ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えばＣ１−４−アルキル、例えば、Ｃ２−アルキル、例えば、−ＣＨ３)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミン、ジメチルエタノールアミン、ジエチルアミン、ジエチルエタノールアミンおよび／またはジエタノールアミン)、例えば、アミンおよび／またはその塩の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有する前記のいずれか)、
ｄ)  酢酸塩、例えば、酢酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属酢酸塩、例えば、酢酸アルカリ塩、例えば、酢酸ナトリウムおよび／または酢酸カリウム)、
ｅ)  水酸化物および／またはアルコキシド塩、例えば、金属ヒドロキシドおよび／または金属アルコキシド塩(例えば、水酸化コリン、水酸化リチウム、水酸化アルミニウム、例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属水酸化物塩、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムおよび／またはマグネシウムエトキシド、例えば、水酸化ナトリウム)、
ｆ)  炭酸塩および／または炭酸水素塩、例えば、炭酸金属塩および／または炭酸水素金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属炭酸塩、例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属炭酸水素塩、例えば、重炭酸ナトリウム)および／または
ｇ)  ホウ酸塩、例えば、ホウ酸金属塩(例えば、ホウ酸アルカリ塩、例えば、ホウ酸ナトリウム)、
例えば、クエン酸ナトリウム、Ｎａ２ＨＰＯ４、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンおよびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、酢酸トリス)の１個以上、例えば、クエン酸ナトリウム、Ｎａ２ＨＰＯ４およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンの１個以上、例えば、クエン酸ナトリウムおよびＮａ２ＨＰＯ４の１個以上、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン。
［項７］
１種以上の塩基が次の１個以上である、上記項３〜５のいずれかに記載の医薬組成物：
ａ)  クエン酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属クエン酸塩、例えば、クエン酸アルカリ塩、例えば、クエン酸ナトリウムおよび／またはクエン酸カリウム)、
ｂ)  リン酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属リン酸塩、例えば、リン酸アルカリ塩、例えば、リン酸ナトリウム(例えば、ＮａＨ２ＰＯ４および／またはＮａ２ＨＰＯ４)および／またはリン酸カリウム(例えば、ＫＨ２ＰＯ４および／またはＫ２ＨＰＯ４)、例えば、リン酸ナトリウム(例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４))、
ｃ)  アミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、アミノ酸(例えば、アルギニン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、Ｈ２ＮＲ２０、ＨＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｒ２１Ｒ２２および／またはその塩〔ここで、各Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は独立して場合により１個以上の−ＯＨで置換されていてよい(例えば、場合により１〜８個、例えば、１個、２個、３個、４個、５個または６個の−ＯＨで置換されていてよい)Ｃ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えばＣ１−４−アルキル、例えば、Ｃ２−アルキル、例えば、−ＣＨ３)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)、例えば、アミンおよび／またはその塩の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有する前記のいずれか)、
ｄ)  酢酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属酢酸塩、例えば、酢酸アルカリ塩、例えば、酢酸ナトリウムおよび／または酢酸カリウム)、
ｅ)  金属水酸化物塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属水酸化物塩、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムおよび／または水酸化マグネシウム、例えば、水酸化ナトリウム)、
ｆ)  炭酸および／または炭酸水素金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属炭酸塩、例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属炭酸水素塩、例えば、重炭酸ナトリウム)および／または
ｇ)  ホウ酸金属塩(例えば、ホウ酸アルカリ塩、例えば、ホウ酸ナトリウム)、
例えば、クエン酸ナトリウム、Ｎａ２ＨＰＯ４、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンおよびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、酢酸トリス)の１個以上、例えば、クエン酸ナトリウム、Ｎａ２ＨＰＯ４およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンの１個以上、例えば、クエン酸ナトリウムおよびＮａ２ＨＰＯ４の１個以上、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン。
［項８］
１０mg〜１５００mgの１種以上の塩基を含む、上記項３〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
［項９］
１種以上の塩基がクエン酸金属塩(例えば、クエン酸ナトリウム)、リン酸金属塩(例えば、リン酸ナトリウム、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４)およびアミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、アミノ酸(例えば、アルギニン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、Ｈ２ＮＲ２０、ＨＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｒ２１Ｒ２２および／またはその塩〔ここで、各Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は独立して場合により１個以上の−ＯＨ−ＯＨで置換されていてよい(例えば、場合により１〜８個、例えば、１個、２個、３個、４個、５個または６個の−ＯＨで置換されていてよい)Ｃ１−８−アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えばＣ１−４−アルキル、例えば、−Ｃ２−アルキル、例えば、−ＣＨ３)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン))を含む、上記項３〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
［項１０］
１種以上の塩基がアミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、アミノ酸(例えば、アルギニン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、Ｈ２ＮＲ２０、ＨＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｒ２１Ｒ２２および／またはその塩〔ここで、各Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は独立して場合により１個以上の−ＯＨ−ＯＨで置換されていてよい(例えば、場合により１〜８個、例えば、１個、２個、３個、４個、５個または６個の−ＯＨで置換されていてよい)Ｃ１−８−アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えばＣ１−４−アルキル、例えば、−Ｃ２−アルキル、例えば、−ＣＨ３)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン))を含む、上記項３〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
［項１１］
１種以上の塩基がモノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、Ｈ２ＮＲ２０、ＨＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｒ２１Ｒ２２および／またはその塩〔ここで、各Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は独立して場合により１個以上の−ＯＨ置換されていてよい(例えば、場合により１〜８個、例えば、１個、２個、３個、４個、５個または６個の−ＯＨで置換されていてよい)Ｃ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えばＣ１−４−アルキル、例えば、−Ｃ２−アルキル、例えば、−ＣＨ３)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン))を含む、上記項３〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
［項１２］
１種以上の塩基がＨ２ＮＲ２０、ＨＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｒ２１Ｒ２２および／またはその塩〔ここで、各Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は独立して場合により１個以上の−ＯＨ置換されていてよい(例えば、場合により１〜８個、例えば、１個、２個、３個、４個、５個または６個の−ＯＨで置換されていてよい)Ｃ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えばＣ１−４−アルキル、例えば、−Ｃ２−アルキル、例えば、−ＣＨ３)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)を含む、上記項３〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
［項１３］
１種以上の塩基がトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、メグルミンおよびまたはトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩)を含む、上記項３〜１２のいずれかに記載の医薬組成物。
［項１４］
１種以上の塩基が、共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有するものである塩基を含む、上記項３〜１３のいずれかに記載の医薬組成物。
［項１５］
リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル：１種以上の塩基のモル比が少なくとも１：１である、上記項３〜１４のいずれかに記載の医薬組成物。
［項１６］
リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル：１種以上の塩基のモル比が少なくとも１：２、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０である、上記項３〜１５のいずれかに記載の医薬組成物。
［項１７］
固体である、例えば、薬学的に許容される添加物、例えば、１種以上の塩基が固体である、上記項１〜１６のいずれかに記載の医薬組成物。
［項１８］
リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルと１種以上の塩基を一緒に製粉する、上記項３〜１７のいずれかに記載の医薬組成物。
［項１９］
水溶液を用いて薬学的に許容される液体(例えば、溶液または懸濁液、例えば、溶液)を構成または凍結乾燥されているならば再構成するのに適する、上記項１〜１８のいずれかに記載の医薬組成物。
［項２０］
水溶液、例えば、滅菌溶液、例えば、注射用滅菌水、デキストロースを含む滅菌溶液(例えば、デキストロース注射５％)、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(例えば、０.９％塩化ナトリウム注射)、ベンジルアルコールを含む滅菌溶液(例えば、ベンジルアルコールと注射するための静菌性水またはベンジルアルコールと注射するための静菌性塩化ナトリウム)または乳酸リンゲルと混合する、上記項１〜１９のいずれかに記載の医薬組成物。
［項２１］
０.５mL〜５００mLの水溶液と混合する、上記項２０に記載の医薬組成物。
［項２２］
式II
【化４３】
2019163314.tif 000045
を含む、上記項２０または２１に記載の医薬組成物。
［項２３］
少なくとも１：１モル比の式II：塩基のカチオンを含む、上記項２０〜２２のいずれかに記載の医薬組成物。
［項２４］
式III
【化４４】
2019163314.tif 000046
を含む、上記項２０または２１に記載の医薬組成物。
［項２５］
少なくとも１：２モル比、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０モル比の式III：塩基のカチオンを含む、上記項２０、２１または２４に記載の医薬組成物。
［項２６］
式IIまたは式IIIの濃度、例えば、式IIの濃度、例えば、式IIIの濃度が１mM〜２５０mMである、上記項２０〜２５のいずれかに記載の医薬組成物。
［項２７］
水溶液、例えば、滅菌溶液が１種以上の塩基を含む、上記項２０〜２６のいずれかに記載の医薬組成物。
［項２８］
組成物の水溶液への溶解により、該組成物が７、７.５または８〜１０.５、例えば、約７、７.５または８〜９.５、例えば、約７または７.５〜８、例えば、約７.５〜８.５、例えば、約７.５、例えば、約８.５、例えば、約８〜８.５、例えば、約８.２のｐＨを有する、上記項２７に記載の医薬組成物。
［項２９］
該塩基の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有する、上記項２７または２８に記載の医薬組成物。
［項３０］
１種以上の塩基が次の１個以上である、上記項２７〜２９のいずれかに記載の医薬組成物：
ａ)  Ｃ１−８−アルキルモノ−、ジ−またはトリ−カルボン酸塩、例えば、クエン酸塩、例えば、クエン酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属クエン酸塩、例えば、クエン酸アルカリ塩、例えば、クエン酸ナトリウムおよび／またはクエン酸カリウム)、例えば、酒石酸塩(例えば、金属酒石酸塩、酒石酸アルカリ、例えば、酒石酸ナトリウム)、例えば、コハク酸塩(例えば、コハク酸金属塩、例えば、コハク酸アルカリ、例えば、コハク酸二ナトリウム)および／または例えば、乳酸塩(例えば、乳酸金属塩、例えば、乳酸アルカリ、例えば、乳酸ナトリウム)、
ｂ)  リン酸塩、例えば、リン酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属リン酸塩、例えば、リン酸アルカリ塩、例えば、リン酸ナトリウム(例えば、ＮａＨ２ＰＯ４および／またはＮａ２ＨＰＯ４)および／またはリン酸カリウム(例えば、ＫＨ２ＰＯ４および／またはＫ２ＨＰＯ４))、
ｃ)  アミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、ピペラジン、ベネタミン、ベンザチン、トリメチルグリシン、ヒドラバミン、アミノ酸(例えば、アルギニンおよび／またはリシン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、Ｈ２ＮＲ２０、ＨＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｒ２１Ｒ２２および／またはその塩〔ここで、各Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は独立して場合により１個以上の−ＯＨで置換されていてよい(例えば、場合により１〜８個、例えば、１個、２個、３個、４個、５個または６個の−ＯＨで置換されていてよい)Ｃ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えばＣ１−４−アルキル、例えば、Ｃ２−アルキル、例えば、−ＣＨ３)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミン、ジメチルエタノールアミン、ジエチルアミン、ジエチルエタノールアミンおよび／またはジエタノールアミン)、例えば、アミンおよび／またはその塩の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有する前記のいずれか)、
ｄ)  酢酸塩、例えば、酢酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属酢酸塩、例えば、酢酸アルカリ塩、例えば、酢酸ナトリウムおよび／または酢酸カリウム)、
ｅ)  水酸化物および／またはアルコキシド塩、例えば、金属ヒドロキシドおよび／または金属アルコキシド塩(例えば、四級水酸化アンモニウム、例えば、水酸化アンモニウムおよび／または水酸化コリン、水酸化リチウム、水酸化アルミニウム、例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属水酸化物塩、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムおよび／またはマグネシウムエトキシド、例えば、水酸化ナトリウム)、
ｆ)  炭酸塩および／または炭酸水素塩、例えば、炭酸金属塩および／または炭酸水素金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属炭酸塩、例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属炭酸水素塩、例えば、重炭酸ナトリウム)および／または
ｇ)  ホウ酸塩、例えば、ホウ酸金属塩(例えば、ホウ酸アルカリ塩、例えば、ホウ酸ナトリウム)、
例えば、クエン酸ナトリウム、Ｎａ２ＨＰＯ４、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンおよびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、酢酸トリス)の１個以上、例えば、クエン酸ナトリウム、Ｎａ２ＨＰＯ４およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンの１個以上、例えば、クエン酸ナトリウムおよびＮａ２ＨＰＯ４の１個以上、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン。
［項３１］
１種以上の塩基が次の１個以上である、上記項２７〜３０のいずれかに記載の医薬組成物：
ａ)  クエン酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属クエン酸塩、例えば、クエン酸アルカリ塩、例えば、クエン酸ナトリウムおよび／またはクエン酸カリウム)、
ｂ)  リン酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属リン酸塩、例えば、リン酸アルカリ塩、例えば、リン酸ナトリウム(例えば、ＮａＨ２ＰＯ４および／またはＮａ２ＨＰＯ４)および／またはリン酸カリウム(例えば、ＫＨ２ＰＯ４および／またはＫ２ＨＰＯ４)、例えば、リン酸ナトリウム(例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４))、
ｃ)  アミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、アミノ酸(例えば、アルギニン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、Ｈ２ＮＲ２０、ＨＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｒ２１Ｒ２２および／またはその塩〔ここで、各Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は独立して場合により１個以上の−ＯＨで置換されていてよい(例えば、場合により１〜８個、例えば、１個、２個、３個、４個、５個または６個の−ＯＨで置換されていてよい)Ｃ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えばＣ１−４−アルキル、例えば、Ｃ２−アルキル、例えば、−ＣＨ３)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)、例えば、アミンおよび／またはその塩の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有する前記のいずれか)、
ｄ)  酢酸金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属酢酸塩、例えば、酢酸アルカリ塩、例えば、酢酸ナトリウムおよび／または酢酸カリウム)、
ｅ)  金属水酸化物塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属水酸化物塩、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムおよび／または水酸化マグネシウム、例えば、水酸化ナトリウム)、
ｆ)  炭酸および／または炭酸水素金属塩(例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属炭酸塩、例えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土金属炭酸水素塩、例えば、重炭酸ナトリウム)および／または
ｇ)  ホウ酸金属塩(例えば、ホウ酸アルカリ塩、例えば、ホウ酸ナトリウム)、
例えば、クエン酸ナトリウム、Ｎａ２ＨＰＯ４、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンおよびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、酢酸トリス)の１個以上、例えば、クエン酸ナトリウム、Ｎａ２ＨＰＯ４およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンの１個以上、例えば、クエン酸ナトリウムおよびＮａ２ＨＰＯ４の１個以上、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン。
［項３２］
１種以上の塩基がクエン酸金属塩(例えば、クエン酸ナトリウム)、リン酸金属塩(例えば、リン酸ナトリウム、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４)およびアミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、アミノ酸(例えば、アルギニン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、Ｈ２ＮＲ２０、ＨＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｒ２１Ｒ２２および／またはその塩〔ここで、各Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は独立して場合により１個以上の−ＯＨで置換されていてよい(例えば、場合により１〜８個、例えば、１個、２個、３個、４個、５個または６個の−ＯＨで置換されていてよい)Ｃ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えばＣ１−４−アルキル、例えば、Ｃ２−アルキル、例えば、−ＣＨ３)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン))を含む、上記項２７〜３１のいずれかに記載の医薬組成物。
［項３３］
１種以上の塩基がアミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、アミノ酸(例えば、アルギニン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、Ｈ２ＮＲ２０、ＨＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｒ２１Ｒ２２および／またはその塩〔ここで、各Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は独立して場合により１個以上の−ＯＨで置換されていてよい(例えば、場合により１〜８個、例えば、１個、２個、３個、４個、５個または６個の−ＯＨで置換されていてよい)Ｃ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えばＣ１−４−アルキル、例えば、Ｃ２−アルキル、例えば、−ＣＨ３)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン))を含む、上記項２７〜３２のいずれかに記載の医薬組成物。
［項３４］
１種以上の塩基がモノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、Ｈ２ＮＲ２０、ＨＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｒ２１Ｒ２２および／またはその塩〔ここで、各Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は独立して場合により１個以上の−ＯＨで置換されていてよい(例えば、場合により１〜８個、例えば、１個、２個、３個、４個、５個または６個の−ＯＨで置換されていてよい)Ｃ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えばＣ１−４−アルキル、例えば、Ｃ２−アルキル、例えば、−ＣＨ３)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)を含む、上記項２７〜３３のいずれかに記載の医薬組成物。
［項３５］
１種以上の塩基が例えば、Ｈ２ＮＲ２０、ＨＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｒ２１Ｒ２２および／またはその塩〔ここで、各Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は独立して場合により１個以上の−ＯＨで置換されていてよい(例えば、場合により１〜８個、例えば、１個、２個、３個、４個、５個または６個の−ＯＨで置換されていてよい)Ｃ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えばＣ１−４−アルキル、例えば、Ｃ２−アルキル、例えば、−ＣＨ３)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミンおよび／またはジエタノールアミン)を含む、上記項２７〜３４のいずれかに記載の医薬組成物。
［項３６］
１種以上の塩基がトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、メグルミンおよびまたはトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩)を含む、上記項２７〜３５のいずれかに記載の医薬組成物。
［項３７］
１種以上の塩基が、共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有するものである塩基を含む、上記項２７〜３６のいずれかに記載の医薬組成物。
［項３８］
水溶液と混合後のｐＨがｐＨ７〜ｐＨ１０.５、例えば、ｐＨ７〜ｐＨ９.５、例えば、ｐＨ７〜ｐＨ８、例えば、ｐＨ７.５〜ｐＨ８.５、例えば、ｐＨ７.５、例えば、ｐＨ８.５、例えば、ｐＨ８.２である、上記項２７〜３７のいずれかに記載の医薬組成物。
［項３９］
式II
【化４５】
2019163314.tif 000047
を含む、上記項２７〜３８のいずれかに記載の医薬組成物。
［項４０］
少なくとも１：１モル比の式II：塩基のカチオンを含む、上記項３９に記載の医薬組成物。
［項４１］
式III
【化４６】
2019163314.tif 000048
を含む、上記項３９に記載の医薬組成物。
［項４２］
少なくとも１：２モル比、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０モル比の式III：塩基のカチオンを含む、上記項４１に記載の医薬組成物。
［項４３］
例えば、皮下、筋肉内、静脈内または髄腔内、例えば、筋肉内または静脈内に注射するための、例えば、皮下、筋肉内、静脈内または髄腔内に注射するボーラスである、上記項１〜４２のいずれかに記載の医薬組成物。
［項４４］
静脈内注射、例えば、ＩＶボーラスおよび／またはＩＶ点滴用である、例えば、ＩＶボーラスと続くＩＶ点滴、例えば、初期ボーラス(例えば、１日あたり１０mgまたは２０mg〜３０mg、５０mg、７０mg、７５mg、１００mg、１４０mg、１５０mg、２００mg、３００mgまたは４００mgを初期ボーラス用量により投与、例えば、１日あたり約５０mg〜２００mgまたは２５０mgを初期ボーラス用量で投与、例えば、１日あたり約７０mg〜１４０mgを初期ボーラス用量で投与、例えば、初期ボーラス用量により投与される溶解塩の濃度１日あたり１mM〜４mM、５mM、８mM、１０mM、１５mM、２０mM、３０mMまたは５０mM、例えば、初期ボーラス用量により投与される溶解塩の濃度１日あたり約２mM〜５mM、１０mM、１５mMまたは２０mM、例えば、初期ボーラス用量により投与される溶解塩の濃度１日あたり約４mM〜８mMまたは９mM)と、その後３日間２４時間にわたるＩＶ点滴(例えば、２４時間について１mg／時間、２mg／時間、３mg／時間、５mg／時間、６mg／時間、７mg／時間、８mg／時間、１０mg／時間、１５mg／時間、２０mg／時間、２５mg／時間、３０mg／時間または５０mg／時間の速度、例えば、３mg／時間、６mg／時間または１５mg／時間の速度)のためである、上記項１〜４３のいずれかに記載の医薬組成物。
［項４５］
筋肉内注射用、例えば、ＩＭボーラスおよび／またはＩＭ点滴、例えば、ＩＭボーラスと続くＩＭ点滴用である、上記項１〜４３のいずれかに記載の医薬組成物。
［項４６］
点滴、例えば、ＩＶまたはＩＭを約１０分または３０分〜７２時間、例えば、約３０分〜２４時間、例えば、約３０分〜１２時間、例えば、約３０分〜８時間、例えば、約３０分〜６時間、例えば、約３０分〜４時間、例えば、約３０分〜２時間、例えば、約３０分〜１時間、例えば、約７２時間にわたり投与する、上記項４４または４５に記載の医薬組成物。
［項４７］
２０mg〜５００mg、例えば、約２５mg〜４５０mg、例えば、約３０mg〜４００mg、例えば、約３５mg〜３５０mgのリン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル(式Ｉ)および塩基、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、Ｎａ２ＨＰＯ４、メグルミンおよびクエン酸ナトリウムの１種以上、例えば、１０mg〜１５００mgのトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、Ｎａ２ＨＰＯ４、メグルミンおよびクエン酸ナトリウムの１種以上、例えば、約１５mg〜１０００mg、例えば、約２０mg〜６００mg、例えば、約５０mg〜２００mg、例えば、約５０mg〜１５０mg、例えば、１０mg〜１５００mg、例えば、約１５mg〜１０００mg、例えば、約２０mg〜６００mg、例えば、約５０mg〜２００mg、例えば、約５０mg〜１５０mgの塩基を含む、上記項１に記載の医薬組成物。
［項４８］
２０mg〜５００mg、例えば、約２５mg〜４５０mg、例えば、約３０mg〜４００mg、例えば、約３５mg〜３５０mgのリン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル(式Ｉ)およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、例えば、１０mg〜６００mg、例えば、約２０mg〜５００mg、例えば、約４０mg〜５００mgのトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンを含む、上記項４７に記載の医薬組成物。
［項４９］
２０mg〜５００mg、例えば、約２５mg〜４５０mg、例えば、約３０mg〜４００mg、例えば、約３５mg〜３５０mgのリン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル(式Ｉ)およびＮａ２ＨＰＯ４、例えば、１０mg〜６００mg、例えば、約２０mg〜５００mg、例えば、約４０mg〜５００mgのＮａ２ＨＰＯ４を含む、上記項４７に記載の医薬組成物。
［項５０］
２０mg〜５００mg、例えば、約２５mg〜４５０mg、例えば、約３０mg〜４００mg、例えば、約３５mg〜３５０mgのリン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル(式Ｉ)およびメグルミン、例えば、２０mg〜９００mg、例えば、約３０mg〜８００mg、例えば、約６０mg〜５００mg、例えば、約７０mg〜４００mgのメグルミンを含む、上記項４７に記載の医薬組成物。
［項５１］
２０mg〜５００mg、例えば、約２５mg〜４５０mg、例えば、約３０mg〜４００mg、例えば、約３５mg〜３５０mgのリン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル(式Ｉ)およびクエン酸ナトリウム、例えば、３０mg〜１５００mg、例えば、約４０mg〜１２００mg、例えば、約５０mg〜１０００mg、例えば、約８０mg〜６００mg、例えば、約１００mg〜５００mgのクエン酸ナトリウムを含む、上記項４７に記載の医薬組成物。
［項５２］
水溶液、例えば、注射用滅菌水、デキストロースを含む滅菌溶液(例えば、デキストロース注射５％)、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(例えば、０.９％塩化ナトリウム注射)、ベンジルアルコールを含む滅菌溶液(例えば、ベンジルアルコールと注射するための静菌性水またはベンジルアルコールと注射するための静菌性塩化ナトリウム)または乳酸リンゲルと混合する、例えば、１mL〜１００mL、例えば、約３mL〜５０mL、例えば、約３.５mL〜３５mLの水溶液と混合する、上記項４７〜５１のいずれかに記載の医薬組成物。
［項５３］
注射用滅菌水と混合する、例えば、１mL〜１００mL、例えば、約３mL〜５０mL、例えば、約３.５mL〜３５mLの注射用滅菌水と混合する、上記項４７〜５２のいずれかに記載の医薬組成物。
［項５４］
塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(例えば、０.９％塩化ナトリウム注射)と混合する、例えば、１mL〜１００mL、例えば、約３mL〜５０mL、例えば、約３.５mL〜３５mLの塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(例えば、０.９％塩化ナトリウム注射)と混合する、上記項４７〜５３のいずれかに記載の医薬組成物。
［項５５］
室温で少なくとも１週間、例えば、少なくとも１ヶ月、２ヶ月、４ヶ月、６ヶ月、８ヶ月または１２ヶ月安定である、例えば、組成物が＜２０％Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド、＜１５％Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド、＜１０％Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド、＜５％Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド、＜２％Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド、１％Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドまたは＜１％Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドを有する、上記項１〜５４のいずれかに記載の医薬組成物。
［項５６］
ここに記載する方法のいずれかで使用するための、例えば、方法Ａ、例えば、方法Ａ.１〜Ａ.５８で使用するための、方法Ｂ、例えば、方法Ｂ.１〜Ｂ.４１で使用するための、例えば、方法Ｃ、例えば、Ｃ.１〜Ｃ.８で使用するための、例えば、方法Ｄ、例えば、Ｄ.１〜Ｄ.１９で使用するための、例えば、方法Ｅ、例えば、Ｅ.１〜Ｅ.５９で使用するための、例えば、方法Ｆ、例えば、Ｆ.１〜Ｆ.５で使用するための、例えば、方法Ｇ、例えば、Ｇ.１〜Ｇ.５８で使用するための、例えば、方法Ｈ、例えば、Ｈ.１〜Ｈ.９で使用するための、上記項１〜５５のいずれかに記載の医薬組成物。
［項５７］
上記項１〜５６のいずれかに記載の医薬組成物の製造法であって、
リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルと薬学的に許容される添加物を混合することを含む、方法。
［項５８］
上記項１〜５６のいずれかに記載の医薬組成物を含む、キット。
［項５９］
式Ｉ
【化４７】
2019163314.tif 000049
の化合物とアミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、ピペラジン、ベネタミン、ベンザチン、トリメチルグリシン、ヒドラバミン、４−(２−ヒドロキシエチル)モルホリン、１−２−ヒドロキシエチル)−ピロリジン、アミノ酸(例えば、アルギニンおよび／またはリシン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、Ｈ２ＮＲ２０、ＨＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｒ２１Ｒ２２および／またはその塩〔ここで、各Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は独立して場合により１個以上の−ＯＨで置換されていてよい(例えば、場合により１〜８個、例えば、１個、２個、３個、４個、５個または６個の−ＯＨで置換されていてよい)Ｃ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えばＣ１−４−アルキル、例えば、Ｃ２−アルキル、例えば、−ＣＨ３)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミン、ジメチルエタノールアミン、ジエチルアミン、ジエチルエタノールアミン、および／またはジエタノールアミン)、例えば、アミンおよび／またはその塩の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有する前記のいずれか)と形成される塩を含む、塩溶液。
［項６０］
式II
【化４８】
2019163314.tif 000050
を含む、塩溶液。
［項６１］
式III
【化４９】
2019163314.tif 000051
を含む、塩溶液。
［項６２］
プロトン化および／または非プロトン化モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミン、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ２、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ、[(ＨＯ)ｎＲ８]３Ｎ、例えば、(ＨＯ)ｎＲ８ＮＨ３＋、[(ＨＯ)ｎＲ８]２ＮＨ２＋、[(ＨＯ)ｎＲ８]３ＮＨ＋〔式中、各Ｒ８は独立してＣ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えば、Ｃ１−４−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３)であり、ｎは１であるかまたはＣ１−８−アルキレン(例えば、Ｃ１−６−アルキレン、例えば、Ｃ１−４−アルキレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、例えば、−Ｃ(ＣＨ２)３であり、例えば、一方のＲ８が−ＣＨ３であり、他方のＲ８が−(ＣＨ２)６−である)であり、各ｎが独立して１〜８(例えば、１、２、３、４、５または６)である〕、例えば、
【化５０】
2019163314.tif 000052
を含む、上記項５９〜６１のいずれかに記載の塩溶液。
［項６３］
【化５１】
2019163314.tif 000053
を含む、上記項５９〜６２のいずれかに記載の塩溶液。
［項６４］
【化５２】
2019163314.tif 000054
を含む、上記項５９〜６２のいずれかに記載の塩溶液。
［項６５］
【化５３】
2019163314.tif 000055
を含む、上記項５９〜６２のいずれかに記載の塩溶液。
［項６６］
少なくとも１：１モル比の式II：プロトン化アミンを含む、上記項５９〜６５のいずれかに記載の塩溶液。
［項６７］
少なくとも１：２モル比、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０比の式II：プロトン化アミンを含む、上記項５９〜６５のいずれかに記載の塩溶液。
［項６８］
少なくとも１：２モル比、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０比の式II：
【化５４】
2019163314.tif 000056
を含む、上記項５９〜６２のいずれかに記載の塩溶液。
［項６９］
少なくとも１：２モル比、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０比の式II：
【化５５】
2019163314.tif 000057
を含む、上記項５９〜６２のいずれかに記載の塩溶液。
［項７０］
少なくとも１：２モル比、例えば、少なくとも約１：２、１：３、１：４または１：５〜１：６、１：７、１：８〜１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５〜１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０または１：３０、例えば、少なくとも約１：２.５、例えば、少なくとも約１：５、例えば少なくとも約１：１０比の式II：
【化５６】
2019163314.tif 000058
を含む、上記項５９〜６２のいずれかに記載の塩溶液。
［項７１］
滅菌溶液、例えば、注射用滅菌水、デキストロースを含む滅菌溶液(例えば、デキストロース注射５％)、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(例えば、０.９％塩化ナトリウム注射)、ベンジルアルコールを含む滅菌溶液(例えば、ベンジルアルコールと注射するための静菌性水またはベンジルアルコールと注射するための静菌性塩化ナトリウム)または乳酸リンゲルを含む、上記項５９〜７０のいずれかに記載の塩溶液。
［項７２］
０.５mL〜５００mLの水を含む、上記項５９〜７１のいずれかに記載の塩溶液。
［項７３］
注射用滅菌水を含む、上記項５９〜７２のいずれかに記載の塩溶液。
［項７４］
塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(例えば、０.９％塩化ナトリウム注射)を含む、上記項５９〜７３のいずれかに記載の塩溶液。
［項７５］
式IIまたは式IIIの濃度、例えば、式IIの濃度、例えば、式IIIの濃度が１mM〜２５０mMである、上記項５９〜７４のいずれかに記載の塩溶液。
［項７６］
塩溶液のｐＨがｐＨ７〜ｐＨ１０.５、例えば、ｐＨ７〜ｐＨ９.５、例えば、ｐＨ７〜ｐＨ８、例えば、ｐＨ７.５〜ｐＨ８.５、例えば、ｐＨ７.５、例えば、ｐＨ８.５、例えば、ｐＨ８.２である、上記項５９〜７５のいずれかに記載の塩溶液。
［項７７］
例えば、皮下、筋肉内、静脈内または髄腔内、例えば、筋肉内または静脈内への注射のための、例えば、皮下、筋肉内、静脈内または髄腔内に注射するボーラスである、上記項５９〜７６のいずれかに記載の塩溶液。
［項７８］
静脈内注射、例えば、ＩＶボーラスおよび／またはＩＶ点滴用である、例えば、ＩＶボーラスと続くＩＶ点滴用である、上記項７７に記載の塩溶液。
［項７９］
筋肉内注射用、例えば、ＩＭボーラスおよび／またはＩＭ輸液、例えば、ＩＭボーラスと続くＩＭ輸液用である、上記項７７に記載の塩溶液。
［項８０］
少なくとも１週間、例えば、少なくとも１ヶ月、２ヶ月、４ヶ月、６ヶ月、８ヶ月または１２ヶ月安定である、上記項５９〜７９のいずれかに記載の塩溶液。
［項８１］
室温で、少なくとも１週間、例えば、少なくとも１ヶ月、２ヶ月、４ヶ月、６ヶ月、８ヶ月または１２ヶ月安定である、例えば、組成物が＜２０％Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド、＜１５％Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド、＜１０％Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド、＜５％Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド、＜２％Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド、１％Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドまたは＜１％Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドを有する、上記項５９〜８０のいずれかに記載の塩溶液。
［項８２］
ここに記載する方法のいずれかで使用するための、例えば、方法Ａ、例えば、方法Ａ.１〜Ａ.５８で使用するための、方法Ｂ、例えば、方法Ｂ.１〜Ｂ.４１で使用するための、例えば、方法Ｃ、例えば、Ｃ.１〜Ｃ.８で使用するための、例えば、方法Ｄ、例えば、Ｄ.１〜Ｄ.１９で使用するための、例えば、方法Ｅ、例えば、Ｅ.１〜Ｅ.５９で使用するための、例えば、方法Ｆ、例えば、Ｆ.１〜Ｆ.５で使用するための、例えば、方法Ｇ、例えば、Ｇ.１〜Ｇ.５８で使用するための、方法Ｈ、例えば、Ｈ.１〜Ｈ.９で使用するための、上記項５９〜８１のいずれかに記載の塩溶液。
［項８３］
上記項５９〜８２のいずれかに記載の塩溶液の製造法であって、式Ｉ
【化５７】
2019163314.tif 000059
の化合物とアミンおよび／またはその塩(例えば、モルホリン、ピペラジン、ベネタミン、ベンザチン、トリメチルグリシン、ヒドラバミン、４−(２−ヒドロキシエチル)モルホリン、１−２−ヒドロキシエチル)−ピロリジン、アミノ酸(例えば、アルギニンおよび／またはリシン)、モノ−および／またはポリ−ヒドロキシアルキルアミンおよび／またはその塩、例えば、Ｈ２ＮＲ２０、ＨＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｒ２１Ｒ２２および／またはその塩〔ここで、各Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は独立して場合により１個以上の−ＯＨで置換されていてよい(例えば、場合により１〜８個、例えば、１個、２個、３個、４個、５個または６個の−ＯＨで置換されていてよい)Ｃ１−８アルキル(例えば、Ｃ１−６−アルキル、例えばＣ１−４−アルキル、例えば、Ｃ２−アルキル、例えば、−ＣＨ３)である〕、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および／またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン酢酸塩(酢酸トリスとしても知られる)、メグルミン、ジメチルエタノールアミン、ジエチルアミン、ジエチルエタノールアミンおよび／またはジエタノールアミン)、例えば、アミンおよび／またはその塩の共役酸が６、７、８、９または１０〜１１、例えば、約６、７、８または９〜１０、例えば、約７〜９、例えば、約８〜９のｐＫａを有する前記のいずれか)を、水溶液中で混合することを含む、方法。
［項８４］
リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル(式Ｉ)
【化５８】
2019163314.tif 000060
およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンを含む、医薬組成物。
［項８５］
リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル：トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンのモル比が１：２〜１：１０である、上記項８４に記載の医薬組成物。
［項８６］
リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル：トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンのモル比が１：２.５〜１：５である、上記項８４または８５に記載の医薬組成物。
［項８７］
水溶液、例えば、滅菌溶液、例えば、注射用滅菌水、デキストロースを含む滅菌溶液(例えば、デキストロース注射５％)、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(例えば、０.９％塩化ナトリウム注射)、ベンジルアルコールを含む滅菌溶液(例えば、ベンジルアルコールと注射するための静菌性水またはベンジルアルコールと注射するための静菌性塩化ナトリウム)または乳酸リンゲルと混合する、上記項８４〜８６のいずれかに記載の医薬組成物。
【実施例】
【０７８１】
実施例１
リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル
工程１：Ｎ−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド
【化５９】
2019163314.tif 000061
５−クロロサリチル酸(８.７５ｇ、５０mmol、１当量)を、Ｎ２雰囲気下、トルエン(３００mL)に溶解し、三塩化リン(２.２mL、２５mmol、０.５当量)を滴下し、続いて３,５−ビス(トリフルオロメチル)アニリン(１０ｇ、４３.７mmol、０.８７当量)を添加する。反応混合物を１２時間還流下に撹拌し、室温に冷却する。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液で反応停止し、１０分撹拌する。この溶液に１Ｍ  ＨＣｌ(１００mL)を水層のｐＨが５になるまで添加し、水層を酢酸エチル(２×３００mL)で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して粗製の生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ)で精製する。白色固体としての純粋性生物の収量は１６ｇ(収率８５％)であり、これは１Ｈ  ＮＭＲで＞９５％純度である。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 11.35 (bs, 1H), 10.85 (bs, 1H), 8.40 (s, 2H), 7.80-7.79 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H)
【０７８２】
工程２：２−((３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−４−クロロフェニルビス(２−(トリメチルシリル)エチル)ホスフェート
【化６０】
2019163314.tif 000062
Ｎ−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド(４.０ｇ、０.０１mol、１当量)をＣＨ３ＣＮ(１０４mL)に溶解し、ＤＭＡＰ(０.０８ｇ、０.００１mol、０.０６当量)、ヒューニッヒ塩基(７.３６mL、０.０２１mol、２当量)およびＣＣｌ４(８.０２ｇ、０.０５２mol、５当量)をこの順に添加する。溶液を０℃に冷却し、ビス[２−(トリメチルシリル)エチル]ホスホネート(ＨＰ(Ｏ)(ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ(ＣＨ３)３)２(４.６６ｇ、０.０１６mol、１.５当量)のＣＨ３ＣＮ(５mL)溶液を滴下する。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、水を添加し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下濃縮して粗製物質を得て、これをそのまま次工程で使用する。1H NMR (200 MHz, CDCl3):δ 10.20 (bs, 1H), 8.32 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 4.40-4.30 (m, 4H), 1.20-1.00 (m, 4H), 0.0 (s, 18H)
【０７８３】
工程３：リン酸二水素２−((３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−４−クロロフェニル
【化６１】
2019163314.tif 000063
２−((３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−４−クロロフェニルビス(２−(トリメチルシリル)エチル)ホスフェート(６.６４ｇ、０.０１mol、１当量)を混合物ＴＦＡ：水(５：１、５０mL)に溶解する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を減圧下濃縮する。得られた白色固体をＥｔ２Ｏ(２０mL)に溶解し、減圧下濃縮する。この操作を２回または化合物のＥｔ２Ｏへの可溶性がはるかに低くなり始めるまで繰り返す。得られ物質を混合物Ｅｔ２Ｏ：Ｈｅｘ(６：１、５０mL)に懸濁し、濾過して、薄赤色固体として所望の物質を得る。最後に、固体を水(１００mL)に溶解し、濾過し、得られた水溶液を凍結乾燥して、所望の生成物を白色固体として得る(収率２工程で７６％、ＨＰＬＣで９７％純度)。1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 8.38 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H)
【０７８４】
実施例２
９５％純度ロットのリン酸二水素２−((３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−４−クロロフェニルを次のとおり精製する。１５ｇを１２０mMの水酸化ナトリウムを含む１.２Ｌの水に溶解し、５００ml  酢酸エチルで抽出して、フェノールおよび非酸不純物を除去する。水層を濃ＨＣｌでｐＨ１.２まで酸性化し、酢酸エチル１Ｌ、続いて６００mlで抽出する。酢酸エチル層をＭｇＳＯ４および硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発して、約１３ｇの９８％純度リン酸二水素２−((３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−４−クロロフェニルを得る。ＮＭＲは、固体に１moleの酢酸エチルが捕捉されていることを示した。酢酸エチルを１００mlのメタノールの添加および蒸発により除去する。リン酸二水素２−((３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−４−クロロフェニルはＲＴで１週間以上安定である。サンプルをＲＴで保管する。５mg／mLで１％Ｎａ２ＨＰＯ４に可溶性であり、約７のｐＨとなる。２％Ｎａ２ＨＰＯ４への５mg／mLの溶解により７.４のｐＨとなる
【０７８５】
実施例３
マウス水毒性モデル  −  生存曲線：化合物のインビボ有効性を、マウスにその体重の２０％の水を注射する、マウス水毒性モデルを使用して試験する。Manley, G. T. et al. Aquaporin-4 deletion in mice reduces brain edema after acute water intoxication and ischemic stroke. Nat Med 6, 159-163 (2000); Gullans, S. R. & Verbalis, J. G. Control of brain volume during hyperosmolar and hypoosmolar conditions. Annual Review of Medicine 44, 289-301 (1993)。生じた正常血液量低ナトリウム血症は急速にＣＥを引き起こし、ＣＮＳアクアポリン、ＡＱＰ４ｂの阻害剤を試験するための実際的モデルとなる。
【０７８６】
マウスがＨ２Ｏ毒性で生き残る能力を、各１０〜１２匹のマウス(１６〜１９週齢雄／雌)を使用する３実験で測定する。脱イオン水を、０.３９mg／kg  フェニルベンズアミド(プラセボ)または０.７６mg／kgの試験化合物を用いて注射用に調製する。図１はこれらの実験の合わせた結果を示す(ｎ＝３３  プラセボ、ｎ＝３４  Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド)。Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドコホートの生存パーセントは３.２倍改善し、Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドで処置した動物の５０％生存は約５２分改善する。
【０７８７】
マウス水毒性モデル−磁気共鳴画像(ＭＲＩ)による脳体積：ＭＲＩを使用して、水毒性モデルを使用する水ショックに対する応答における脳体積変化を測定する。上の生存および脳含水量試験に記載したとおり、マウスに水ボーラス単独または水ボーラスと０.７６mg／kgの試験化合物をＩＰ注射し、ＭＲＩで検出される脳体積の変化をモニターする。マウス脳体積を、Case Center for Imaging Research at Case Western Reserve Universityでの9.4T Bruker Biospec MRI scannerを用いて集めたＭＲＩ走査を使用して評価する。この造影法は、脳浮腫のマウス水毒性モデルにおける総脳体積の変化を高感度に検出するための十分なコントラストおよび解像度を提供することが判明する。マウス頭部の高解像度Ｔ２荷重矢状面走査(分割＝０.１mm×０.１mm×０.７mm)を水注射前、水注射５.６７分後、その後動物の水負荷が終了するまで５.２分毎に得る。各走査は２５個の０.７mm隣接撮像スライスを含み、そのうち１４〜１５個のスライスが脳の一部を含む。各撮像スライスにおける脳の断面面積を、ImageJを使用する手動の目的領域選択により測定する。次いで、脳体積を、各走査について、個々の断面脳面積を和し、スライス厚(０.７mm)を乗ずることにより計算する。
【０７８８】
０.７６mg／kgのＮ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド(化合物１)での処置は、ＣＥ進展速度を０.０８１分−１から０.０３２分−１(または２.５倍)に減らし、単一指数モデルに適合させる(図２)。また、観察期間中のＣＥの程度が軽減する(図２)。さらに、同じアッセイにおける血漿レベルは、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ(Lerner Center, Cleveland Clinic, Cleveland, OHで実施)で測定して０.０３〜０.０６μgの範囲であり、ＣＥについてのこのモデルにおける有効性を示すのに十分である。
【表１】
2019163314.tif 000064
薬物なしおよびＮ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドについて、各ｎ＝１４マウス。
【０７８９】
実施例４  −  ハイスループットスクリーニングアッセイ
低浸透圧性ショック下、非形質導入細胞および無関係な膜貫通型タンパク質(ＣＤ８１、ＡＱＰ４ｂに等しいレベル)を発現する細胞はゆっくり膨潤するが、無傷のままである。これらの観察を使用して、我々のハイスループットスクリーニングアッセイ(ＨＴＳ)を開発する。
【０７９０】
３８４ウェルプレート形式での低浸透圧性ショック後、我々は、カルセインの非蛍光アセトキシメチル誘導体(カルセイン−ＡＭ)で２μMに補われた２倍濃縮リン酸緩衝化食塩水の各ウェルへの添加により、浸透圧を正常(３００mOsm)に戻す。無傷細胞はカルセイン−ＡＭを取り込み、蛍光色素カルセインに変換する  −  残った無傷細胞の定量的測定となる。破裂細胞は前駆体を色素に変換しない。ＡＱＰ４発現細胞の水取り込みは相対的に急速であり、ほとんどの試験細胞が低浸透圧性ショック４分以内に破裂するが、一方ほとんどのＣＤ８１発現細胞は８分後に生存可能である。カルセイン−ＡＭの細胞内変換は、我々のアッセイで５３５nMで強力かつ容易に検出可能なシグナルを提供する(図３)。
【０７９１】
カルセイン蛍光終点アッセイ：細胞をアッセイ２４時間前に播種し、１００％コンフルエンスに到達させる。培養培地を５：３０分Ｈ２Ｏに置き換える(浸透圧性ショック)。２倍ＰＢＳと２μM  カルセイン−ＡＭの添加により浸透圧を正常化する。細胞を３７℃でさらに３０分インキュベートし、蛍光をプレートリーダーで測定する。列１〜２２にＣＨＯ−ＡＱＰ４細胞を播種し、列２３〜２４にＣＨＯ−ＣＤ８１細胞を播種する(３８４ウェルプレート)。注：プレートの全ての端は廃棄する。相対的蛍光強度を、ＤＭＳＯで処置したＡＱＰ４細胞の平均蛍光強度(ＦＩ)(対照)で除した各ウェルのＦＩとして計算する。アッセイ成功の基準：変動係数(ＣＶ)＜１５％およびＺ値＞０.５。統計解析は、５.５分の浸透圧性ショックが最適シグナル・ノイズ比を提供することを示す。
【表２】
2019163314.tif 000065
【０７９２】
観察されるように、５.５分までに、ＡＱＰ４細胞の大部分が破裂するが、一方ＣＤ８１細胞の大部分が無傷であるため、ＣＤ８１細胞のシグナルは、ＡＰＱ４細胞のシグナルより約５倍高い。ＡＱＰ４の阻害は、それゆえに、むしろＣＤ８１細胞に類似する、高いシグナルを提供することが予測される。
【０７９３】
このアッセイを、MicroSource GenPlus 960およびMaybridge DiversityTM 20kライブラリーのパイロットスクリーンに適用する(約２１,０００化合物試験、各化合物１０〜２０μM)。
【０７９４】
このアッセイから、上位２３４ヒット中３個を占める、フェニルベンズアミドという特定の化学系統が同定される。
【０７９５】
ＨＴＳのヒットを、異なる播種配列を使用して、同じアッセイを使用して検証する。図４において、我々は、５−クロロ−Ｎ−(３,５−ジクロロフェニル)−２−ヒドロキシベンズアミドの試験に使用したこの検証アッセイを示す。細胞を９６ウェルマルチプレート形式で播種し、プレートの端を除き(レーン１および２４)、全カラム(ｎ＝１６)を使用して、化合物がＨ２Ｏショック後のＡＱＰ４介在細胞破裂を遮断する能力を試験する。ＣＤ８１を発現するＣＨＯ細胞をレーン２〜３に対照として播種し、ＡＱＰ４を発現するＣＨＯ細胞をレーン４〜２３に播種する。細胞を１０％ＦＢＳ中の０.１％ＤＭＳＯ、ＤＭＥＭ(偶数カラム)または０.１％ＤＭＳＯ、１０％ＦＢＳ、ＤＭＥＭ中の１０μM  Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド(奇数カラム)ので３０分処理する。上記のとおり、細胞にＨ２Ｏで５：３０分ショックを与え、１μM  カルセイン−ＡＭ存在下で浸透圧を３００mOsmに戻す。細胞を３７℃で３０分インキュベートし、相対的蛍光(励起４９５／放出５３５nM)を蛍光マルチプレートリーダーで測定する。図４のデータは平均相対的蛍光単位(ＲＦＵ±ＳＥＭ、ｎ＝１６)を示す。
【０７９６】
実施例５  −  ＣＥの水毒性モデル：頭蓋内圧(ＩＣＰ)
ＩＣＰを、圧力トランスデューサーであるSamba 420 SensorとSamba 202制御ユニットを使用してモニターする(Harvard Apparatus, Holliston, MA)。このＩＣＰモニタリング系は、光ファイバーにマウントされた０.４２mmシリコンセンサー素子からなる。２０ゲージシリンジ針を、大槽を通して約１cmの深さにインプラントする。その後、針はSamba Sensorの挿入のガイドとしておよび移植の部位として作用し、針の開放端を１００％シリコーン充填材で封鎖する。ベースラインＩＣＰ測定値を、Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドを伴うまたは伴わない水ボーラスＩＰ注射(動物体重２０％)の後に確立する。ＩＣＰを、動物の水負荷が終了するまでモニターする。
【０７９７】
水ボーラス注射(図５、水毒性無し)を伴わずにモニターしたときに動物で観察されるＩＣＰのわずかな上昇で調節して、Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド(化合物１)は、０.７６mg／kgでＩＣＰ上昇の相対的速度を３６％、３.６×１０−３分−１から２.３×１０−３分−１に減少させる(ｎ＝６マウス／処置、平均±ＳＥＭ)。
【０７９８】
実施例５  −  リン酸２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル二エタノールアミン塩からＮ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドへの変換
リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルの血漿レベルまたは血清レベルを、Lerner Research Institute of the Cleveland Clinic Foundationの Mass Spectrometry II Core facilityでのＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより測定する。１０mg／kg  ｉ.ｐ. 初回負荷量および１mg／mlで８μl／時間  維持量(Alzet i.p. osmotic pump, Durect Corp., Cupertino, CAから送達)のリン酸２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル二エタノールアミン塩の１５分および２４時間後に測定値を採る(ｎ＝５マウス／時点、平均±ＳＥＭ)(図６)。タンパク質を除去する最初の処理後(７５％アセトニトリル抽出)、５−クロロ−Ｎ−(３,５−ジクロロフェニル)−２−ヒドロキシベンズアミドを導入して、多重反応モニタリング(ＭＲＭ)を使用する定量を改善する。サンプルを、Ｃ１８逆相クロマトグラフィーおよび三連四重極型質量スペクトロメーターでの質量解析を使用するタンデムＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析する。ＬＣ法は、Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド(化合物１)を５−クロロ−Ｎ−(３,５−ジクロロフェニル)−２−ヒドロキシベンズアミドと区別するのに十分であり、続くＭＲＭは最も豊富な娘イオンについてのＮ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド(化合物１)の０.００４〜０.４ngの直線応答により信頼できる定量化をもたらす。図６の点線は、マウス水毒性モデルにおいて観察されるＮ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド(化合物１)の相対的有効血漿濃度である。腹膜におけるリン酸２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル二エタノールアミン塩を含むAlzet osmotic pump(Durect Corp., Cupertino, CA)の包含は、最初の初回負荷量と共に、Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド(化合物１)を２４時間２０ng／mlの予測有効血漿濃度に維持するために十分である(図６)。
【０７９９】
Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドの水への溶解度は３.８μg／mlである。リン酸２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル二ナトリウム塩の水への溶解度は１mg／mlである。
【０８００】
最初の実験は、インビトロでマウス血漿に添加したときのリン酸２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル二エタノールアミン塩からＮ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドへの急速な生物変換を示す。２０℃で５分以内がリン酸２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル二エタノールアミン塩を検出不可能とするのに十分である。さらに、リン酸２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル二エタノールアミン塩は、リン酸２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル二エタノールアミン塩をＩＰ注射したマウスから採った血漿サンプルで検出されない。代わりに、Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドが良好なバイオアベイラビリティおよびリン酸２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル二エタノールアミン塩の保護完全な変換と一致する濃度で検出される。リン酸２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル二エタノールアミン塩を用いて、４００ng／mlを超えるＮ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドの血清濃度をもたらす１０mg／kgの投与量および食塩水中のＩＰ注射体積(３０ｇマウスで０.５ml)(図６)を使用できる。マウスにおける重要なＰＫパラメータは、吸収速度０.１２分−１；排泄速度０.０１７分−１である。
【０８０１】
実施例６  −  動物卒中モデル
ほとんどの虚血性卒中(約８０％)が中大脳動脈(ＭＣＡ)の領域で起こる。マウスでこの傷害を模倣するために、中大脳動脈閉塞の腔内単一繊維モデル(ＭＣＡｏ)を使用する。手術用繊維を外部頸動脈(ＥＣＡ)に挿入し、先端がＭＣＡの起源を遮断するまで、それを内部頸動脈(ＩＣＡ)を通して進めることにより閉塞を達成する。得られた血流の休止は、その後ＭＣＡ領域における脳梗塞を発症させる(Longa, E.Z. et al., Reversible Middle Cerebral Artery Occlusion Without Craniectomy in Rats, Stroke, 20, 84-91 (1989))。この方法を使用して、ＭＣＡを１時間遮断する、一過性閉塞を試験する。次いで繊維を除去し、再灌流を生じさせ、２４時間後動物の脳を、Case Center for Imaging Researchで9.4T Bruker MRI scannerにおいてＴ２荷重走査を使用して造影する(図７)。図７は、“正常”マウス(左パネル)および１時間のＭＣＡｏと続く２４時間の再灌流を受けたマウス(右パネル)の、脳皮質、海馬、視床、扁桃体および視床下部を示す脳の中心を表すＴ２荷重ＭＲ化像からの単一スライスを示す。点線は脳の中線を示し、ＭＣＡｏ脳の脳浮腫による大きな移動を示す。白線は、ＭＣＡｏ脳における梗塞領域を強調する。
【０８０２】
生存  −  マウスを、リン酸２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル二ナトリウム塩の２mg／kg  ｉ.ｐ. 初回負荷量および１mg／mlで８μl／時間  維持量(ｉ.ｐ. 浸透圧ポンプにより送達)を使用してリン酸２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル二ナトリウム塩(化合物５)で処置するか、同一法を用いて食塩水(対照；ｎ＝１７)を与える。このモデルにおいて、我々は、動物をリン酸２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル二ナトリウム塩で処置したときの２４時間目の全体的生存の２９.４％改善を観察した(Ｘ２(１)＝４.２６；Ｐ＜０.０５)。
【０８０３】
脳浮腫  −  マウスに食塩水を与えるか、リン酸２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル二ナトリウム塩(化合物５)で３時間毎の５mg／kg  ｉ.ｐ. の複数投与により処置する(ｎ＝８／処置)。この投薬レジメンは、試験期間中、Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドの血漿濃度を＞２０ng／mlに維持するのに十分である。同側性および対側性半球体積を、２４時間post-icusのマウスのＴ２荷重ＭＲ画像から測定する。半球体積の相対的変化を、対側性脳体積に対する同側性脳体積(Ｖｉ)と対側性脳体積(Ｖｃ)の再のパーセントとして計算する(半球状脳体積変化パーセント＝((Ｖｉ−Ｖｃ)／Ｖｃ)×１００％。
【０８０４】
対照動物は、同側性半球に腫脹を示し、同側性脳体積の相対的変化１３.４％±１.９％であり、一方リン酸２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル二ナトリウム塩(化合物５)を与えた動物は４.２±１.７％変化を示す(Ｐ＝０.００３、±ＳＥＭ、図８参照)。これは、ＭＣＡｏ後の脳腫脹の３.２倍の減少を示す。
【０８０５】
神経学的結果  −  上記と同じ実験において、動物を、Manley, G.T. et al., Aquaporin-4 Deletion in Mice Reduces Brain Edema After Acute Water Intoxication and Ischemic Stroke, Nature Medicine, 6, 159-163 (2000)に記載する単純５点スケールで神経学的結果を採点する。神経学的結果の改善が、リン酸２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル二ナトリウム塩(化合物５)を与えた動物で示される。対照動物は平均神経学スコア２.７７±０.６６であり、一方リン酸２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル二ナトリウム塩(化合物５)を与えた動物は平均スコア０.８８±０.３１を有する(図９、挿入図、Ｐ＝０.０２５、ｎ＝９／処置)。リン酸２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル二ナトリウム塩(化合物５)を与えた動物は、重度の麻痺または死に至る状態への進行はなかった。
【０８０６】
ＭＣＡｏ卒中モデルのデータは、水毒性(脳浮腫)モデルとともに、リン酸２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル二ナトリウム塩(化合物５)／Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド(化合物１)の薬理学を、卒中における帰結の改善と結び付ける。
【０８０７】
実施例７
リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル
【化６２】
2019163314.tif 000066
【０８０８】
工程１：Ｎ−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド
【化６３】
2019163314.tif 000067
５−クロロサリチル酸(８.７５ｇ、５０mmol、１当量)を、Ｎ２雰囲気下、トルエン(３００mL)に溶解し、三塩化リン(２.２mL、２５mmol、０.５当量)を滴下し、続いてアニリン(１０ｇ、４３.７mmol、０.８７当量)を添加する。反応混合物を１２時間還流下に撹拌し、室温に冷却する。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液で反応停止し、１０分撹拌する。この溶液に１Ｍ  ＨＣｌ(１００mL)を水層のｐＨが５になるまで添加し、水層を酢酸エチル(２×３００mL)で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して粗製の生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ)で精製する。白色固体としての純粋性生物の収量は１６ｇ(収率８５％)であり、これは１Ｈ  ＮＭＲで＞９５％純度である。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 11.35 (bs, 1H), 10.85 (bs, 1H), 8.40 (s, 2H), 7.80-7.79 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H)
【０８０９】
工程２：２−((３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−４−クロロフェニルビス(２−(トリメチルシリル)エチル)ホスフェート
【化６４】
2019163314.tif 000068
Ｎ−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド(４.０ｇ、０.０１mol、１当量)をＣＨ３ＣＮ(１０４mL)に溶解し、ＤＭＡＰ(０.０８ｇ、０.００１mol、０.０６当量)、ヒューニッヒ塩基(７.３６mL、０.０２１mol、２当量)およびＣＣｌ４(８.０２ｇ、０.０５２mol、５当量)をこの順に添加する。溶液を０℃に冷却し、ＨＰ(Ｏ)(ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ(ＣＨ３)３)２(４.６６ｇ、０.０１６mol、１.５当量)のＣＨ３ＣＮ(５mL)溶液を滴下する。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、水を添加し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下濃縮して粗製物質を得て、これをそのまま次工程で使用する。1H NMR (200 MHz, CDCl3):δ 10.20 (bs, 1H), 8.32 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 4.40-4.30 (m, 4H), 1.20-1.00 (m, 4H), 0.0 (s, 18H)
【０８１０】
工程３：リン酸二水素２−((３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−４−クロロフェニル
【化６５】
2019163314.tif 000069
２−((３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−４−クロロフェニルビス(２−(トリメチルシリル)エチル)ホスフェート(６.６４ｇ、０.０１mol、１当量)を混合物ＴＦＡ：水(５：１、５０mL)に溶解する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を減圧下濃縮する。得られた白色固体をＥｔ２Ｏ(２０mL)に溶解し、減圧下濃縮する。この操作を２回または化合物のＥｔ２Ｏへの可溶性がはるかに低くなり始めるまで繰り返す。得られ物質を混合物Ｅｔ２Ｏ：Ｈｅｘ(６：１、５０mL)に懸濁し、濾過して、薄赤色固体として所望の物質を得る。最後に、固体を水(１００mL)に溶解し、濾過し、得られた水溶液を凍結乾燥して、所望の生成物を白色固体として得る(２工程にわたる収率７６％、ＨＰＬＣで９７％純度)。1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 8.38 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H)
【０８１１】
実施例８
リン酸２−((３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−４−クロロフェニル二エタノールアミン塩
【化６６】
2019163314.tif 000070
リン酸二水素２−((３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−４−クロロフェニル(２.１４ｇ、０.００５mol、１当量)をＭｅＯＨ(４６mL)に溶解し、エタノールアミン(０.５６mL、０.００９mol、２当量)を添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を減圧下濃縮して、白色固体として所望の生成物を得る(収率８４％、ＨＰＬＣで９７％純度)。1H NMR (300 MHz, D2O):δ 8.15 (s, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.37-7.34 (m, 2H), 3.62 (t, 4H), 2.95 (t, 4H)
【０８１２】
実施例９
リン酸２−((３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−４−クロロフェニルビスジエタノールアミン塩
【化６７】
2019163314.tif 000071
リン酸二水素２−((３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−４−クロロフェニル(３００mg、０.６４７mmol、１当量)をＭｅＯＨ(３.２mL)に溶解し、ジエタノールアミン(０.１２４mL、１.２９４mmol、２当量)を添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を減圧下濃縮して、黄色泡状物として所望の生成物を得る(収率１００％、ＨＰＬＣにより９５％純度)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):δ 8.52 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 3.55 (s, 8H), 2.80 (s, 8H)
【０８１３】
実施例１０
リン酸２−((３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−４−クロロフェニルビストリエタノールアミン塩
【化６８】
2019163314.tif 000072
リン酸二水素２−((３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−４−クロロフェニル(３００mg、０.６４７mmol、１当量)をＭｅＯＨ(３.２mL)に溶解し、トリエタノールアミン(０.１７２mL、１.２９４mmol、２当量)を添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を減圧下濃縮して、黄色油状物として所望の生成物を得る(収率１００％、ＨＰＬＣで９８％純度)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):δ 8.50 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 3.55 (s, 12H), 2.82 (s, 12H)
【０８１４】
実施例１１
リン酸２−((３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−４−クロロフェニル二ナトリウム塩(化合物５)
【化６９】
2019163314.tif 000073
リン酸二水素２−((３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−４−クロロフェニル(３００mg、０.６４７mmol、１当量)を水(６.４mL)に懸濁し、ＮａＯＨ(１Ｍ)(１.２９mL、１.２９４mmol、２当量)を添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、溶液を濾過し、凍結乾燥して、白色固体として所望の生成物を得る(収率１００％、ＨＰＬＣで９３％純度)。
【０８１５】
実施例１２
リン酸２−((３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−４−クロロフェニルビスカリウム塩
【化７０】
2019163314.tif 000074
リン酸二水素２−((３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−４−クロロフェニル(３００mg、０.６４７mmol、１当量)を水(６.４mL)に懸濁し、ＫＯＨ(１Ｍ)(１.２９mL、１.２９４mmol、２当量)を添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、溶液を濾過し、凍結乾燥して、白色固体として所望の生成物を得る(収率１００％、ＨＰＬＣで８２％純度)。
【０８１６】
実施例１３
リン酸水素２−((３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−４−クロロフェニル一ナトリウム塩、リン酸２−((３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−４−クロロフェニル二ナトリウム塩およびリン酸２−((３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−４−クロロフェニル二エタノールアミン塩
リン酸水素２−((３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−４−クロロフェニル一ナトリウム塩、リン酸２−((３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−４−クロロフェニル二ナトリウム塩およびリン酸２−((３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−４−クロロフェニル二エタノールアミン塩を次のとおり製造する：２mMのリン酸二水素２−((３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−４−クロロフェニルをエタノール５０mlに溶解し、適切な当量の各塩基を添加する。蒸発により塩を得て、それを水に溶解し、凍結乾燥する。
【０８１７】
実施例１４
２−((３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−４−クロロフェニル水素ホスフェートモノエタノールアミン塩
【化７１】
2019163314.tif 000075
２−((３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−４−クロロフェニル水素ホスフェートモノエタノールアミン塩を次のとおり製造する：１ｇのリン酸二水素２−((３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−４−クロロフェニルをイソプロパノールに溶解し、１当量エタノールアミンを添加する。蒸発により２−((３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−４−クロロフェニル水素ホスフェートモノエタノールアミン塩を得る。
【０８１８】
実施例１５
安定性および溶解度
新規プロドラッグ塩の安定性および溶解度を理解するために、９５％純度ロットのリン酸二水素２−((３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−４−クロロフェニルを次のとおり精製する。１５ｇを１２０mMの水酸化ナトリウムを含む１.２Ｌの水に溶解し、５００ml  酢酸エチルで抽出して、フェノールおよび非酸不純物を除去する。水層を濃ＨＣｌでｐＨ１.２まで酸性化し、酢酸エチル１Ｌ、続いて６００mlで抽出する。酢酸エチル層をＭｇＳＯ４および硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発して、約１３ｇの９８％純度リン酸二水素２−((３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−４−クロロフェニルを得る。ＮＭＲは、固体に１moleの酢酸エチルが捕捉されていることを示した。酢酸エチルを１００mlのメタノールの添加および蒸発により除去する。リン酸二水素２−((３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−４−クロロフェニルはＲＴで１週間以上安定である。サンプルをＲＴで保管する。５mg／mLで１％Ｎａ２ＨＰＯ４に可溶性であり、約７のｐＨとなる。２％Ｎａ２ＨＰＯ４への５mg／mLの溶解により７.４のｐＨとなる
【０８１９】
リン酸水素２−((３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−４−クロロフェニル一ナトリウム塩(“一ナトリウム塩”)、リン酸２−((３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−４−クロロフェニル二ナトリウム塩(“二ナトリウム塩”)およびリン酸２−((３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−４−クロロフェニル二エタノールアミン塩(“二エタノールアミン塩”)を実施例１３に記載のとおり製造し、凍結乾燥する。全例で、安定性試験は、固体状態で１日あたり約１％の加水分解を示す。水への溶解度は一ナトリウム塩について約５mg／mLならびにビスナトリウムおよび二エタノールアミン塩の両者について１０mg／mLである。
【０８２０】
水中の溶液の最終ｐＨは、ビスエタノールアミン塩について約７.５、一ナトリウム塩についてｐＨ８.５およびビスナトリウム塩についてｐＨ９.５である。全例で、これらの塩の溶液は、１２時間にわたり１％未満のフェノールを示す。長期間で、その安定性は固体サンプルと同一である(ＲＴで１日あたり約１％)。加水分解速度は、ｐＨが高いほど速いと予測される。
【０８２１】
リン酸水素２−((３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−４−クロロフェニルモノエタノールアミン塩(“モノエタノールアミン塩”)を実施例１４のように製造する。驚くべきことに、モノエタノールアミン塩のみ、ＲＴで５日の後約１％加水分解を示す。その水への溶解度は約５mg／mlである。溶解度は、ｐＨが高いほど速いと予測される。
【０８２２】
実施例１６
Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドのａｌａおよびａｌａ  ａｌａプロドラッグの合成
【化７２】
2019163314.tif 000076
７５０mgのＮ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド(２mM)の１０mlのＤＭＦ溶液に、３６０mg(２mM)のｂｏｃ  ａｌａ、続いて４００mg  ＤＣＣ(２mM)を添加した。反応物を３時間撹拌し、濾過する。ＤＭＦに２００ml水を添加し、酢酸エチルで抽出する。抽出物を乾燥し、蒸発する。combi flashでヘキサン〜５０％酢酸エチルで精製した。Ｒ２＝Ｂｏｃである８００mgの化合物１１を得る。
【０８２３】
８００mgのＲ２＝Ｂｏｃである化合物１１の６ml  ＴＨＦ溶液に、３mlの４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液を添加し、一夜撹拌する。生成物が沈殿する。３０mlエーテルを添加し、生成物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥して、白色粉末として５００mgの化合物１２をＨＣｌ塩として得る。
【０８２４】
Ｒ２がＣＨ３Ｃ(Ｏ)ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＢｏｃである化合物１２を、濾過しようとしたとき、固体が油状物に変化したこと以外、同じ方法で合成する。エーテルを添加し、数回デカントする。最後に化合物が固化する。固体は粘性かつ吸湿性である。収量は約１００mgである。
【０８２５】
溶解度
両方のプロドラッグは、濾液のＨＰＬＣ解析により決定して、４〜５時間撹拌後でも水およびｐＨ７.４水に不溶性である。
【０８２６】
実施例１７  −  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル(式Ｉ)およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
２.５〜５当量のトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンをリン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル(式Ｉ)に添加する。水を添加し、混合物を撹拌または超音波処理する。少なくとも２４時間安定である１０mg／ml〜２０mg／ml溶液を得る。
【０８２７】
リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルおよび塩基、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンから形成された組成物の安定性をアッセイするためのＨＰＬＣ条件は次のとおりである：
Ｈｐｌｃ条件c18 SB Agilent  ４.６×１２５mm  カラム３μまたは５μ
１.５ml／分で、１０％〜１００％アセトニトリルと２ｇ酢酸アンモニウム／４ｌの水
Waters 2695 hplc running millennium 32 softwareを使用
ベースライン減算なし
【０８２８】
組成物Ｉに含まれる本発明の固体状態組成物は、上記ＨＰＬＣ条件下に測定して、室温で４ヶ月後約１％のＮ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドを示す。
【０８２９】
組成物Ｉに含まれる本発明の再構成組成物は、２４時間で１〜２％分解を示す。
【０８３０】
実施例１８  −  ２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルホスフェートＴｒｉｓ塩基溶液からＮ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドへの変換
リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニルを、１０mg／mLで０.０７％Ｔｒｉｓ塩基水溶液に溶解する。この溶液を水で５mg／mlに希釈し、Alzet osmotic pump(DURECT, Corp., model 2001D、８μl／時間で２４時間送達)の充填に使用する。腹腔にポンプをインプラントするために麻酔マウスに無菌条件下で手術を実施する。腹部切開を、縫合線、筋肉層、続いて皮膚で閉じたら、１０mg／kgのＩＰボーラスを与える。このボーラスについて、１０mg／mL  リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル溶液を水で１mg／mlに希釈し、適切な体積を投与する。注射後１５分、６時間、１８時間および２４時間に尾部より採血し、血清を調製し、−２０℃で後の処理のために保存する。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳの調製のために、血清サンプルのアリコートをアセトニトリルで４倍希釈してタンパク質を沈殿させ、親化合物Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドの可溶性遊離を確実にする。タンパク質を遠心により分離し、上清を水を使用して３７.５％アセトニトリルに希釈する。５−クロロ−Ｎ−(３,５−ジクロロフェニル)−２−ヒドロキシベンズアミドを内部標準として添加し、サンプルをＬＣ−ＭＳ／ＭＳに付す。この実験において、ｎ＝３である。図１０参照。図１０の点線はマウス水毒性モデルで観察されるＮ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド(化合物１)の相対的有効血漿濃度である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年6月28日(2019.6.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
リン酸二水素２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−４−クロロフェニル(式Ｉ)
【化１】
2019163314.tif 000105
および薬学的に許容される添加物を含む、医薬組成物。