(57)【要約】      （修正有）【課題】過敏性腸症候群、及び癌を治療するための、ＲＥＴキナーゼの阻害剤である新規な化合物、及びそれらを含有する医薬組成物の提供。【解決手段】式（Ｉ）に代表される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、並びにそれを含んでなる医薬組成物。2019163316.tif 000042【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019163316.tif 000038
によって表される、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドである化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化２】
2019163316.tif 000039
によって表される、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドである化合物。
【請求項３】
式（ＩＩ）：
【化３】
2019163316.tif 000040
によって表される、Ｎ−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミドである化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
式（ＩＩ）：
【化４】
2019163316.tif 000041
によって表される、Ｎ−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミドである化合物。
【請求項５】
塩酸塩、アスパラギン酸塩、馬尿酸塩およびリン酸塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物の薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
塩酸塩である、請求項１に記載の化合物の薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
結晶形である、請求項５または６に記載の薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項９】
過敏性腸症候群を治療する方法であって、それを必要とするヒトに有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１０】
癌を治療する方法であって、それを必要とするヒトに有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１１】
療法に使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
過敏性腸症候群の治療に使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
癌の治療の治療に使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
過敏性腸症候群の治療用の薬剤製造における、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１５】
癌の治療用の薬剤製造における、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＲＥＴ（Rearranged during Transfection）キナーゼの阻害剤である新規な化合物、それらを含有する医薬組成物、それらの製造方法、ならびに消化管過敏性、運動性および／または分泌性および／または腹部障害または疾患の正常化、および／またはＲＥＴ機能不全に関連するか、または限定されるものではないが、下痢型、便秘型または交互型排便パターン、機能性鼓脹、機能性便秘、機能性下痢、特定不能の機能性腸障害、機能性腹痛症候群、慢性特発性便秘、機能性食道障害、機能性胃十二指腸障害、機能性肛門直腸痛、炎症性腸疾患を含む過敏性腸症候群（ＩＢＳ）；非小細胞肺癌、肝細胞癌、結腸直腸癌、甲状腺髄様癌、濾胞性甲状腺癌、未分化甲状腺癌、甲状腺乳頭癌、脳腫瘍、腹腔癌、固形腫瘍、他の肺癌、頭頸部癌、神経膠腫、神経芽腫、フォンヒッペル−リンドウ症候群および腎臓腫瘍、乳癌、卵管癌、卵巣癌、移行上皮癌、前立腺癌、食道および胃食道接合部の癌、胆管癌、および腺癌、および高いＲＥＴキナーゼ活性を有する任意の悪性腫瘍などの増殖性疾患の総ての分類を含む、ＲＥＴ活性の変調が治療利益を持ち得る疾患に関する治療のための単独療法または併用療法におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は、先進国において１０〜２０％の人を侵している一般的な疾病であり、異常な腸習癖、鼓脹および内臓過敏症を特徴とする(Camilleri, M., N. Engl. J. Med., 2012, 367:1626-1635)。ＩＢＳの病因論は未知であるが、脳と消化管の間の障害、消化管マイクロバイオームの混乱または炎症の増強のいずれかから起こると思われる。その結果としての消化管の変化は、正常な腸通過に影響を及ぼし、下痢または便秘のいずれかが起こる。さらに、大多数のＩＢＳ患者では、末梢神経系の増感が内臓過敏症または異痛症をもたらす(Keszthelyi, D., Eur. J. Pain, 2012, 16:1444-1454)。
【０００３】
ＩＢＳは平均余命を直接変化させることはないが、患者の生活の質に多大な影響を持つ。さらに、ＩＢＳ関連医療の財務コストおよび労働者の欠勤による生産性の損失も存在する(Nellesen, D., et al., J. Manag. Care Pharm., 2013, 19:755-764)。ＩＢＳ患者の生活の質に大きな影響を及ぼす最も重要な症状は内臓痛である(Spiegel, B., et al., Am. J. Gastroenterol., 2008, 103:2536-2543)。ＩＢＳ関連の内臓痛を阻害する分子戦略は、ＩＢＳ患者の生活の質に大きな影響を及ぼし、関連のコストを削減するであろう。
【０００４】
ＲＥＴ（Rearranged during transfection）は、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ニュールツリン、アルテミンおよびパーセフィンの４つの神経栄養因子のうち１つとそれぞれ共受容体ＧＤＮＦファミリー受容体α−１、２、３、および４との組合せが結合した際に活性化されるニューロン増殖因子受容体チロシンキナーゼである(Plaza-Menacho, I., et al., Trends Genet., 2006, 22:627-636)。ＲＥＴは、皮膚および消化管の求心性侵害受容器の発生および生存に重要な役割を果たすことが知られている。ＲＥＴキナーゼノックアウトマウスは腸ニューロンを欠き、他の神経系異形を有し、このことは発生の際には機能的なＲＥＴキナーゼタンパク質産物が必要とされることを示唆する(Taraviras, S. et al., Development, 1999, 126:2785-2797)。正常な結腸神経分布の欠如のための結腸閉塞を特徴とするヒルシュスプルング病を有する患者のさらなる集団研究では、より高い割合の家族性および散発性の両方の機能欠失型ＲＥＴ突然変異が示されている(Butler Tjaden N., et al., Transl. Res., 2013, 162:1-15)。
【０００５】
同様に、異常なＲＥＴキナーゼ活性が、多発性内分泌腺腫症（ＭＥＮ２Ａおよび２Ｂ）、家族性甲状腺髄様癌（ＦＭＴＣ）、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）およびヒルシュスプルング病（ＨＳＣＲ）に関連している(Borello, M., et al., Expert Opin. Ther. Targets, 2013, 17:403-419)。ＭＥＮ２Ａは、ＲＥＴの細胞外システインリッチドメインにおける突然変異を原因とする癌症候群であり、これによりチロシンキナーゼ活性の構成的活性化を引き起こすジスルフィド結合を介した二量体化がもたらされる(Wells Jr, S., et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 2013, 98:3149-3164)。この突然変異を有する個体は、甲状腺髄様癌（ＭＴＣ）、副甲状腺過形成、およびクロム親和性細胞腫を発症し得る。ＭＥＮ２Ｂは、チロシンキナーゼの特異性を変化させるＲＥＴにおけるＭｅｔ９１８Ｔｈｒ突然変異により引き起こされる。ＭＥＮ２ＢもＭＥＮ２Ａと同様であるが、副甲状腺の過形成はなく、唇、舌、および腸管の多くの粘膜神経節の発生をもたらす。構成的に活性化されるキメラ型の受容体（ＲＥＴ／ＰＴＣ）をもたらすプロモーターおよびＮＨ２末端ドメインまたは無関連の１または複数の遺伝子をＲＥＴキナーゼのＣＯＯＨ末端に連結する染色体再配列が、ＰＴＣにおける腫瘍誘発イベントであると思われる(Viglietto, G. et al., Oncogene, 1995, 11:1207-1210)。ＰＴＣは、総ての甲状腺癌腫の約８０％を包含する。これらのデータは、ＲＥＴの阻害がＩＢＳおよび他の消化管障害に関連する疼痛の治療および構成的なＲＥＴキナーゼ活性を伴う癌の治療に魅力的な治療戦略となり得ることを示す。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2019163316.tif 000002
により表される、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドまたはその薬学的に許容可能な塩およびその結晶形、ならびに、式（ＩＩ）：
【化２】
2019163316.tif 000003
により表される、Ｎ−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミドおよびその薬学的に許容可能な塩に関する。
【０００７】
本発明はまた、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。
【０００８】
本発明はまた、過敏性腸症候群を治療する方法であって、それを必要とするヒトに有効量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。本発明はまた、癌を治療する方法であって、それを必要とするヒトに有効量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
【０００９】
本発明はまた、療法に使用するための式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物に関する。本発明はまた、過敏性腸症候群の治療のための式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。本発明はまた、癌の治療のための式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【００１０】
本発明はまた、ＲＥＴにより媒介される疾患の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。本発明はまた、過敏性腸症候群の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。本発明はまた、癌の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物１のＸ線粉末回折パターンを示した図である。
【図２】図２は、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物１のラマンスペクトルを示した図である。
【図３】図３は、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物１の示差走査熱分析痕跡を示した図である。
【図４】図４は、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物１の熱重量分析痕跡を示した図である。
【図５】図５は、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物２のＸ線粉末回折パターンを示した図である。
【図６】図６は、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物２のラマンスペクトルを示した図である。
【図７】図７は、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物２の示差走査熱分析痕跡を示した図である。
【図８】図８は、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物２の熱重量分析痕跡を示した図である。
【図９】図９は、式（Ｉ）の化合物の無水塩酸塩のＸ線粉末回折パターンを示した図である。
【図１０】図１０は、式（Ｉ）の化合物の無水塩酸塩のラマンスペクトルを示した図である。
【図１１】図１１は、式（Ｉ）の化合物の無水塩酸塩の示差走査熱分析痕跡を示した図である。
【図１２】図１２は、式（Ｉ）の化合物の無水塩酸塩の熱重量分析痕跡を示した図である。
【図１３】図１３は、式（Ｉ）の化合物のアスパラギン酸塩のＸ線粉末回折パターンを示した図である。
【図１４】図１４は、式（Ｉ）の化合物のアスパラギン酸塩のラマンスペクトルを示した図である。
【図１５】図１５は、式（Ｉ）の化合物のアスパラギン酸塩の示差走査熱分析痕跡を示した図である。
【図１６】図１６は、式（Ｉ）の化合物のアスパラギン酸塩の熱重量分析痕跡を示した図である。
【図１７】図１７は、式（Ｉ）の化合物の馬尿酸塩のＸ線粉末回折パターンを示した図である。
【図１８】図１８は、式（Ｉ）の化合物の馬尿酸塩のラマンスペクトルを示した図である。
【図１９】図１９は、式（Ｉ）の化合物の馬尿酸塩の示差走査熱分析痕跡を示した図である。
【図２０】図２０は、式（Ｉ）の化合物の馬尿酸塩の熱重量分析痕跡を示した図である。
【図２１】図２１は、式（Ｉ）の化合物のリン酸塩（phophoric acid salt）のＸ線粉末回折パターンを示した図である。
【図２２】図２２は、式（Ｉ）の化合物のリン酸塩（phophoric acid salt）のラマンスペクトルを示した図である。
【図２３】図２３は、式（Ｉ）の化合物のリン酸塩（phophoric acid salt）の示差走査熱分析痕跡を示した図である。
【図２４】図２４は、式（Ｉ）の化合物のリン酸塩（phophoric acid salt）の熱重量分析痕跡を示した図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、上記で定義される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１３】
当業者ならば、本発明の化合物は異なる命名ソフトウエアが使用される場合には別の名称を持ち得ることを認識するであろう。
【００１４】
本発明はまた、療法、特に対象がヒトである療法、に使用するための式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。特に、ＲＥＴにより媒介される疾患：下痢型、便秘型または交互型排便パターン、機能性鼓脹、機能性便秘、機能性下痢、特定不能の機能性腸障害、機能性腹痛症候群、慢性特発性便秘、機能性食道障害、機能性胃十二指腸障害、機能性肛門直腸痛、炎症性腸疾患を含む過敏性腸症候群（ＩＢＳ）；非小細胞肺癌、肝細胞癌、結腸直腸癌、甲状腺髄様癌、濾胞性甲状腺癌、未分化甲状腺癌、甲状腺乳頭癌、脳腫瘍、腹腔癌、固形腫瘍、他の肺癌、頭頸部癌、神経膠腫、神経芽腫、フォンヒッペル−リンドウ症候群および腎臓腫瘍、乳癌、卵管癌、卵巣癌、移行上皮癌、前立腺癌、食道および胃食道接合部の癌、胆管癌および腺癌などの増殖性疾患の治療における使用のため。特に、本発明は、下痢型、便秘型または交互型排便パターン、機能性鼓脹、機能性便秘、機能性下痢、特定不能の機能性腸障害、機能性腹痛症候群、慢性特発性便秘、機能性食道障害、機能性胃十二指腸障害、機能性肛門直腸痛、炎症性腸疾患を含む過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、非小細胞肺癌、肝細胞癌、結腸直腸癌、甲状腺髄様癌、濾胞性甲状腺癌、未分化甲状腺癌、甲状腺乳頭癌、脳腫瘍、腹腔癌、固形腫瘍、他の肺癌、頭頸部癌、神経膠腫、神経芽腫、フォンヒッペル−リンドウ症候群および腎臓腫瘍、乳癌、卵管癌、卵巣癌、移行上皮癌、前立腺癌、食道および胃食道接合部の癌、胆管癌および腺癌の治療において使用するための、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１５】
本発明はまた、薬剤として使用するための、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。別の実施態様では、本発明は、ＲＥＴにより媒介される疾患の治療のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用に関する。本発明はまた、過敏性腸症候群の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。本発明はまた、癌の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１６】
本発明はまた、療法における式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物の使用に関する。本発明はさらに、特に、ＲＥＴにより媒介される疾患の治療における、有効治療物質としての本発明の化合物の使用を含む。本発明はまた、過敏性腸症候群の治療のための、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物の使用に関する。本発明はまた、癌の治療のための、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物の使用に関する。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物の塩は、それらの医薬における潜在的使用のために、薬学的に許容可能な塩であることが好ましい。好適な薬学的に許容可能な塩としては、Berge, Bighley, and Monkhouse, J. Pharm. Sci. (1977) 66, pp 1-19により記載されているものが含まれる。「薬学的に許容可能な塩」という用語内に包含される塩は、本発明の化合物の非毒性塩を意味する。開示の化合物の塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で、または酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（例えば、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸）、α−ヒドロキシ酸（例えば、クエン酸もしくは酒石酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸もしくは桂皮酸）、スルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸）などの有機酸で遊離塩基を処理することを含む、当技術分野で公知のいずれの好適な方法で作製してもよい。薬学的に許容可能な塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩(phenylbutrates)、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩、およびスルホン酸塩、例えば、キシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩およびナフタレン−２−スルホン酸塩が挙げられる。
【００１８】
薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な陽イオンを与える塩基を用いて作製することもでき、アルカリ金属塩（特に、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（特に、カルシウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩およびアンモニウム塩、ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリジン、コリン、キニーネ、キノリンなどの生理学的に許容される有機塩基、およびリシンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸から製造される塩が含まれる。
【００１９】
薬学的に許容可能でない他の塩も、本発明の化合物の製造において有用であり得、これらは本発明のさらなる態様をなすと考えられる。トリフルオロ酢酸塩などのこれらの塩は、それら自体は薬学的に許容可能でないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩を得る上での中間体として有用な塩の作製において有用であり得る。
【００２０】
本発明の化合物が塩として単離される場合、その化合物の対応する遊離塩基形態は、その塩を無機または有機塩基、好適には、その化合物の遊離塩基形態よりも高いｐＫａを有する無機または有機塩基で処理することを含む、当技術分野で公知のいずれの好適な方法によって調製してもよい。同様に、本発明の化合物は塩として単離される場合、その化合物の対応する遊離酸形態は、その塩を無機または有機酸、好適には、その化合物の遊離酸形態よりも低いｐＫａを有する無機または有機酸で処理することを含む、当技術分野で公知のいずれの好適な方法によって調製してもよい。
【００２１】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、結晶形もしくは非結晶形、またはそれらの混合物として存在し得る。当業者ならば、薬学的に許容可能な溶媒和物は、結晶性化合物または非結晶性化合物として形成可能であることを認識するであろう。結晶性溶媒和物では、結晶化の際に溶媒分子が結晶格子に組み込まれる。溶媒和物は、限定されるものではないが、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、または酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでもよく、あるいはそれらは結晶格子中に組み込まれる溶媒として水を含んでもよい。結晶格子中に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は一般に「水和物」と呼ばれる。水和物は、化学量論的水和物ならびに種々の量の水を含有する組成物を含む。本発明は、このようなあらゆる溶媒和物を含む。
【００２２】
当業者ならば、さらに、結晶形で存在する本発明の化合物は、その種々の溶媒和物を含め、多形性（すなわち、異なる結晶構造で存在する能力）を示し得ることを認識するであろう。これらの異なる結晶形は一般に「多形体」として知られる。本発明は、このようなあらゆる多形体を含む。多形体は同じ化学組成を有するが、充填、幾何学的配置、および結晶固体状態の他の記述的特性が異なる。従って、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性などの、異なる物理特性を持ち得る。多形体は一般に、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折図形を示し、同定に使用することができる。
当業者ならば、例えば、その化合物の製造に使用される反応条件または試薬を変更または調整することによって、異なる多形体が調製できることを認識するであろう。例えば、温度、圧力、または溶媒の変更は多形体を生じ得る。さらに、ある多形体は、特定の条件下で別の多形体に自発的に変換することもある。
【００２３】
本発明は、さらにＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミドの多様な塩、特に塩酸塩、アスパラギン酸塩、馬尿酸塩、およびリン酸塩の特定の結晶形に向けられている。
【００２４】
いくつかの態様において、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド塩酸塩（式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物１）の結晶形は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約6.0, 6.1, 9.0, 9.2, 11.8, 11.9, 12.1, 13.3, 13.4, 13.6, 14.0, 14.8, 14.9, 15.3, 20.5, 22.2, 22.3, 24.5, 24.6, 25.0, 25.1および25.2度 2θからなる群から選択される、少なくとも９つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。別の態様において、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物１は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約6.0, 6.1, 9.0, 9.2, 11.8, 11.9, 12.1, 13.3, 13.4, 13.6, 14.0, 14.8, 14.9, 15.3, 20.5, 22.2, 22.3, 24.5, 24.6, 25.0, 25.1および25.2度2θからなる群から選択される、少なくとも８つの回折角または少なくとも７つの回折角または少なくとも６つの回折角または少なくとも５つの回折角または少なくとも４つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。別の態様において、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物１は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約6.0, 6.1, 9.0, 9.2, 11.8, 11.9, 12.1, 13.3, 13.4, 13.6, 14.0, 14.8, 14.9, 15.3, 20.5, 22.2, 22.3, 24.5, 24.6, 25.0, 25.1および25.2度2θからなる群から選択される、少なくとも３つの 回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。
【００２５】
さらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物１は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約6.0, 9.0, 11.8, 12.1, 13.4, 14.8および20.5度２θからなる群から選択される回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。さらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物１は実質的に図１に従ったＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。
【００２６】
他の態様において、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物１は、約456, 581, 698, 774, 809, 952, 999, 1030, 1109, 1172, 1248, 1282, 1335, 1362, 1461, 1532, 1626, 1678, 2903, 2952および3033 cm-1にてのピークからなる群から選択される位置での、少なくとも９つのピークを含んでなるラマンスペクトルによって特徴付けられている。別の態様において、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物１は、約456, 581, 698, 774, 809, 952, 999, 1030, 1109, 1172, 1248, 1282, 1335, 1362, 1461, 1532, 1626, 1678, 2903, 2952および3033 cm-1にてのピークからなる群から選択される位置での、少なくとも８つのピークまたは少なくとも７つのピークまたは少なくとも６つのピークまたは少なくとも５つのピークまたは少なくとも４つのピークまたは少なくとも３つのピークを含んでなるラマンスペクトルによって特徴付けられている。別の態様において、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物１は約456, 581, 698, 774, 809, 952, 999, 1030, 1109, 1172, 1248, 1282, 1335, 1362, 1461, 1532, 1626, 1678, 2903, 2952および3033 cm-1にてのピークからなる群から選択される位置での、少なくとも３つのピークを含んでなるラマンスペクトルによって特徴付けられている。
【００２７】
さらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物１は、約774, 809, 999, 1282, 1335, 1362, 1532, 1626, 2903, 2952および3033 cm-1にてのピークを含んでなるラマンスペクトルによって特徴付けられている。さらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物１は実質的に図２に従ったラマンスペクトルによって特徴付けられている。
【００２８】
さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物１は、実質的に図３に従った示差走査熱分析痕跡および／または実質的に図４に従った熱重量分析痕跡によって特徴付けられている。
【００２９】
またさらなる態様において、当業者であれば、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物１は、前記態様を特徴付ける分析的データの任意の組合せによって特徴付けられることを理解するであろう。例えば、一つの態様において、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物１は、実質的に図１に従ったＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび実質的に図２に従ったラマンスペクトルおよび実質的に図３に従った示差走査熱分析痕跡および実質的に図４に従った熱重量分析痕跡によって特徴付けられている。別の態様において、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物１は、実質的に図１に従ったＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび実質的に図２に従ったラマンスペクトルによって特徴付けられている。別の態様において、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物１は、実質的に図１に従ったＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび実質的に図３に従った示差走査熱分析痕跡によって特徴付けられている。別の態様において、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物１は、実質的に図１に従ったＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび実質的に図４に従った熱重量分析痕跡によって特徴付けられている。別の態様において、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物１は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約6.0, 9.0, 11.8, 12.1, 13.4, 14.8および20.5度2θの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、ならびに約774, 809, 999, 1282, 1335, 1362, 1532, 1626, 2903, 2952および3033 cm-1のピークを含んでなるラマンスペクトルによって特徴付けられている。別の態様において、式 (I)の化合物の塩酸塩の水和物１は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約6.0, 9.0, 11.8, 12.1, 13.4, 14.8および20.5度2θの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンならびに実質的に図３に従った示差走査熱分析痕跡によって特徴付けられている。別の態様において、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物１は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約6.0, 9.0, 11.8, 12.1, 13.4, 14.8および20.5度2θの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンならびに実質的に図４に従った熱重量分析痕跡によって特徴付けられている。
【００３０】
いくつかの態様において、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド塩酸塩（式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物２）の結晶形は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約6.0, 9.0, 12.1, 13.4, 13.5, 14.7, 14.8, 14.9, 15.3, 20.3, 20.4, 22.2, 22.3, 22.4, 24.7および24.8度2θからなる群から選択される、少なくとも９つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。別の態様において、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物２は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約6.0, 9.0, 12.1, 13.4, 13.5, 14.7, 14.8, 14.9, 15.3, 20.3, 20.4, 22.2, 22.3, 22.4, 24.7および24.8度2θからなる群から選択される、少なくとも８つの回折角または少なくとも７つの回折角または少なくとも６つの回折角または少なくとも５つの回折角または少なくとも４つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。別の態様において、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物２は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約6.0, 9.0, 12.1, 13.4, 13.5, 14.7, 14.8, 14.9, 15.3, 20.3, 20.4, 22.2, 22.3, 22.4, 24.7および24.8度2θからなる群から選択される、少なくとも３つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。
【００３１】
さらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物２は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約6.0, 9.0, 12.1, 14.7, 20.3および24.7度2θからなる群から選択される回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。さらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物２は、実質的に図５に従ったＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。
【００３２】
他の態様において、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物２は、約455, 588, 699, 734, 775, 807, 885, 949, 1000, 1033, 1112, 1181, 1247, 1269, 1283, 1332, 1366, 1425, 1466, 1530, 1550, 1570, 1627, 1684, 2902, 2946および3044 cm-1にてのピークからなる群から選択される位置での、少なくとも９つのピークを含んでなるラマンスペクトルによって特徴付けられている。別の態様において、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物２は、約455, 588, 699, 734, 775, 807, 885, 949, 1000, 1033, 1112, 1181, 1247, 1269, 1283, 1332, 1366, 1425, 1466, 1530, 1550, 1570, 1627, 1684, 2902, 2946および3044 cm-1にてのピークからなる群から選択される位置での、少なくとも８つのピークまたは少なくとも７つのピークまたは少なくとも６つのピークまたは少なくとも５つのピークまたは少なくとも４つのピークまたは少なくとも３つのピークを含んでなるラマンスペクトルによって特徴付けられている。別の態様において、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物２は、約455, 588, 699, 734, 775, 807, 885, 949, 1000, 1033, 1112, 1181, 1247, 1269, 1283, 1332, 1366, 1425, 1466, 1530, 1550, 1570, 1627, 1684, 2902, 2946および3044 cm-1にてのピークからなる群から選択される位置での、少なくとも３つのピークを含んでなるラマンスペクトルによって特徴付けられている。
【００３３】
さらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物２は、約775, 1000, 1247, 1269, 1283, 1332, 1366, 1627, 2902および2946 cm-1にてのピークを含んでなるラマンスペクトルによって特徴付けられている。さらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物２は、実質的に図６に従ったラマンスペクトルによって特徴付けられている。
【００３４】
さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物２は、実質的に図７に従った示差走査熱分析痕跡および／または実質的に図８に従った熱重量分析痕跡によって特徴付けられている。
【００３５】
またさらなる態様において、当業者であれば、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物２は、前記態様を特徴付ける分析的データの任意の組合せによって特徴付けられることを理解するであろう。例えば、一つの態様において、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物２は、実質的に図５に従ったＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび実質的に図６に従ったラマンスペクトルおよび実質的に図７に従った示差走査熱分析痕跡および実質的に図８に従った熱重量分析痕跡によって特徴付けられている。別の態様において、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物２は、実質的に図５に従ったＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび実質的に図６に従ったラマンスペクトルによって特徴付けられている。別の態様において、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物２は、実質的に図５に従ったＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび実質的に図７に従った示差走査熱分析痕跡によって特徴付けられている。別の態様において、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物２は、実質的に図５に従ったＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび実質的に図８に従った熱重量分析痕跡によって特徴付けられている。別の態様において、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物２は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約6.0, 9.0, 12.1, 14.7, 20.3および24.7度2θの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、ならびに約775, 1000, 1247, 1269, 1283, 1332, 1366, 1627, 2902および2946 cm-1のピークを含んでなるラマンスペクトルによって特徴付けられている。別の態様において、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物２は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約6.0, 9.0, 12.1, 14.7, 20.3および24.7度2θの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンならびに実質的に図７に従った示差走査熱分析痕跡によって特徴付けられている。別の態様において、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物２は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約6.0, 9.0, 12.1, 14.7, 20.3および24.7度2θの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンならびに実質的に図８に従った熱重量分析痕跡によって特徴付けられている。
【００３６】
いくつかの態様において、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド塩酸塩（式（Ｉ）の化合物の無水塩酸塩）の結晶形は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約8.3, 8.4, 10.7, 11.3, 15.5, 16.0, 20.0, 20.4, 20.8, 22.6, 23.2, 23.3, 23.6, 24.6, 24.9, 25.3, 25.9, 26.9, 27.3, 27.4, 28.1および28.2度 2θからなる群から選択される、少なくとも９つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。別の態様において、式（Ｉ）の化合物の無水塩酸塩は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約8.3, 8.4, 10.7, 11.3, 15.5, 16.0, 20.0, 20.4, 20.8, 22.6, 23.2, 23.3, 23.6, 24.6, 24.9, 25.3, 25.9, 26.9, 27.3, 27.4, 28.1および28.2度 2θからなる群から選択される、少なくとも８つの回折角または少なくとも７つの回折角または少なくとも６つの回折角または少なくとも５つの回折角または少なくとも４つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。別の態様において、式（Ｉ）の化合物の無水塩酸塩は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約8.3, 8.4, 10.7, 11.3, 15.5, 16.0, 20.0, 20.4, 20.8, 22.6, 23.2, 23.3, 23.6, 24.6, 24.9, 25.3, 25.9, 26.9, 27.3, 27.4, 28.1および28.2度 2θからなる群から選択される、少なくとも３つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。
【００３７】
さらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物の無水塩酸塩は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約16.0, 20.0, 22.6, 23.3および26.9度2θからなる群から選択される回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。さらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物の無水塩酸塩は、実質的に図９に従ったＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。
【００３８】
他の態様において、式（Ｉ）の化合物の無水塩酸塩は、約418, 454, 575, 636, 699, 771, 782, 805, 864, 894, 941, 974, 998, 1058, 1116, 1190, 1246, 1273, 1299, 1329, 1356, 1407, 1433, 1462, 1489, 1511, 1546, 1562, 1614, 1626, 1667, 1695, 2922, 2950, 2986, 3036, 3075および3095 cm-1にてのピークからなる群から選択される位置での、少なくとも９つのピークを含んでなるラマンスペクトルによって特徴付けられている。
別の態様において、式（Ｉ）の化合物の無水塩酸塩は、約418, 454, 575, 636, 699, 771, 782, 805, 864, 894, 941, 974, 998, 1058, 1116, 1190, 1246, 1273, 1299, 1329, 1356, 1407, 1433, 1462, 1489, 1511, 1546, 1562, 1614, 1626, 1667, 1695, 2922, 2950, 2986, 3036, 3075および3095 cm-1にてのピークからなる群から選択される位置での、少なくとも８つのピークまたは少なくとも７つのピークまたは少なくとも６つのピークまたは少なくとも５つのピークまたは少なくとも４つのピークまたは少なくとも３つのピークを含んでなるラマンスペクトルによって特徴付けられている。別の態様において、式（Ｉ）の化合物の無水塩酸塩は、約418, 454, 575, 636, 699, 771, 782, 805, 864, 894, 941, 974, 998, 1058, 1116, 1190, 1246, 1273, 1299, 1329, 1356, 1407, 1433, 1462, 1489, 1511, 1546, 1562, 1614, 1626, 1667, 1695, 2922, 2950, 2986, 3036, 3075および3095 cm-1にてのピークからなる群から選択される位置での、少なくとも３つのピークを含んでなるラマンスペクトルによって特徴付けられている。
【００３９】
さらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物の無水塩酸塩は、約771, 805, 998, 1058, 1246, 1329, 1614, 1626, 2922, 2950および3036 cm-1にてのピークを含んでなるラマンスペクトルによって特徴付けられている。さらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物の無水塩酸塩は、実質的に図１０に従ったラマンスペクトルによって特徴付けられている。
【００４０】
さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物の無水塩酸塩は、実質的に図１１に従った示差走査熱分析痕跡および／または実質的に図１２に従った熱重量分析痕跡によって特徴付けられている。
【００４１】
またさらなる態様において、当業者であれば、式（Ｉ）の化合物の無水塩酸塩は、前記態様を特徴付ける分析的データの任意の組合せによって特徴付けられることを理解するであろう。例えば、一つの態様において、式（Ｉ）の化合物の無水塩酸塩は、実質的に図９に従ったＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび実質的に図１０に従ったラマンスペクトルおよび実質的に図１１に従った示差走査熱分析痕跡および実質的に図１２に従った熱重量分析痕跡によって特徴付けられている。別の態様において、式（Ｉ）の化合物の無水塩酸塩は、実質的に図９に従ったＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび実質的に図１０に従ったラマンスペクトルによって特徴付けられている。別の態様において、式（Ｉ）の化合物の無水塩酸塩は、実質的に図９に従ったＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび実質的に図１１に従った示差走査熱分析痕跡によって特徴付けられている。別の態様において、式（Ｉ）の化合物の無水塩酸塩は、実質的に図９に従ったＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび実質的に図１２に従った熱重量分析痕跡によって特徴付けられている。別の態様において、式（Ｉ）の化合物の無水塩酸塩は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約16.0, 20.0, 22.6, 23.3および26.9度2θの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、ならびに約771, 805, 998, 1058, 1246, 1329, 1614, 1626, 2922, 2950および3036 cm-1のピークを含んでなるラマンスペクトル によって特徴付けられている。別の態様において、式（Ｉ）の化合物の無水塩酸塩は 、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約16.0, 20.0, 22.6, 23.3および26.9度2θの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンならびに実質的に図１１に従った示差走査熱分析痕跡によって特徴付けられている。別の態様において、式（Ｉ）の化合物の無水塩酸塩は 、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約16.0, 20.0, 22.6, 23.3および26.9度2θの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンならびに実質的に図１２に従った熱重量分析痕跡によって特徴付けられている。
【００４２】
いくつかの態様において、N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-(2-(4-(4-エトキシ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)アセトアミド)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾアミドアスパラギン酸（式（Ｉ）の化合物のアスパラギン酸塩）の結晶形は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約6.7, 7.0, 7.6, 11.8, 13.9, 14.8, 15.6, 15.8, 16.2, 17.7, 18.4, 18.7, 19.1, 19.2, 20.1, 20.6, 21.0, 21.1, 21.2, 21.7, 22.1, 22.8, 23.0, 23.1, 23.3, 23.7, 23.8, 25.0, 25.1, 25.4, 25.5, 25.7, 26.2, 27.4, 28.2, 31.2, 35.9および36.0度 2θからなる群から選択される、少なくとも９つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。別の態様において、式（Ｉ）の化合物のアスパラギン酸塩は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約6.7, 7.0, 7.6, 11.8, 13.9, 14.8, 15.6, 15.8, 16.2, 17.7, 18.4, 18.7, 19.1, 19.2, 20.1, 20.6, 21.0, 21.1, 21.2, 21.7, 22.1, 22.8, 23.0, 23.1, 23.3, 23.7, 23.8, 25.0, 25.1, 25.4, 25.5, 25.7, 26.2, 27.4, 28.2, 31.2, 35.9および36.0度 2θからなる群から選択される、少なくとも８つの回折角または少なくとも７つの回折角または少なくとも６つの回折角または少なくとも５つの回折角または少なくとも４つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。別の態様において、式（Ｉ）の化合物のアスパラギン酸塩は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約6.7, 7.0, 7.6, 11.8, 13.9, 14.8, 15.6, 15.8, 16.2, 17.7, 18.4, 18.7, 19.1, 19.2, 20.1, 20.6, 21.0, 21.1, 21.2, 21.7, 22.1, 22.8, 23.0, 23.1, 23.3, 23.7, 23.8, 25.0, 25.1, 25.4, 25.5, 25.7, 26.2, 27.4, 28.2, 31.2, 35.9および36.0度 2θからなる群から選択される、少なくとも３つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。
【００４３】
さらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物のアスパラギン酸塩は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約7.0, 7.6, 11.8, 16.2, 20.6, 21.7および23.8度２θからなる群から選択される回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。さらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物のアスパラギン酸塩は、実質的に図１３に従ったＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。
【００４４】
他の態様において、式（Ｉ）の化合物のアスパラギン酸塩は、約452, 574, 691, 770, 807, 1000, 1037, 1106, 1162, 1237, 1274, 1332, 1364, 1471, 1487, 1530, 1627, 1705, 2918および3073 cm-1にてのピークからなる群から選択される位置での、少なくとも９つのピークを含んでなるラマンスペクトルによって特徴付けられている。別の態様において、式（Ｉ）の化合物のアスパラギン酸塩は、約452, 574, 691, 770, 807, 1000, 1037, 1106, 1162, 1237, 1274, 1332, 1364, 1471, 1487, 1530, 1627, 1705, 2918および3073 cm-1にてのピークからなる群から選択される位置での、少なくとも８つのピークまたは少なくとも７つのピークまたは少なくとも６つのピークまたは少なくとも５つのピークまたは少なくとも４つのピークまたは少なくとも３つのピークを含んでなるラマンスペクトルによって特徴付けられている。別の態様において、式（Ｉ）の化合物のアスパラギン酸塩は、約452, 574, 691, 770, 807, 1000, 1037, 1106, 1162, 1237, 1274, 1332, 1364, 1471, 1487, 1530, 1627, 1705, 2918および3073 cm-1にてのピークからなる群から選択される位置での、少なくとも３つのピークを含んでなるラマンスペクトルによって特徴付けられている。
【００４５】
さらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物のアスパラギン酸塩は、約770, 807, 1000, 1237, 1274, 1332, 1364, 1471, 1627, 2918および3073 cm-1にてのピークを含んでなるラマンスペクトルによって特徴付けられている。さらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物のアスパラギン酸塩は、実質的に図１４に従ったラマンスペクトルによって特徴付けられている。
【００４６】
さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物のアスパラギン酸塩は、実質的に図１５に従った示差走査熱分析痕跡および／または実質的に図１６に従った熱重量分析痕跡によって特徴付けられている。
【００４７】
またさらなる態様において、当業者であれば、式（Ｉ）の化合物のアスパラギン酸塩は、前記態様を特徴付ける分析的データの任意の組合せによって特徴付けられることを理解するであろう。例えば、一つの態様において、式（Ｉ）の化合物のアスパラギン酸塩は、実質的に図１３に従ったＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび実質的に図１４に従ったラマンスペクトルおよび実質的に図１５に従った示差走査熱分析痕跡および実質的に図１６に従った熱重量分析痕跡によって特徴付けられている。別の態様において、式（Ｉ）の化合物のアスパラギン酸塩は、実質的に図１３に従ったＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび実質的に図１４に従ったラマンスペクトルによって特徴付けられている。別の態様において、式（Ｉ）の化合物のアスパラギン酸塩は、実質的に図１３に従ったＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび実質的に図１５に従った示差走査熱分析痕跡によって特徴付けられている。別の態様において、式（Ｉ）の化合物の無水塩酸塩は、実質的に図１３に従ったＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび実質的に図１６に従った熱重量分析痕跡によって特徴付けられている。別の態様において、式（Ｉ）の化合物の無水塩酸塩は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約7.0, 7.6, 11.8, 16.2, 20.6, 21.7および23.8度2θの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、ならびに約770, 807, 1000, 1237, 1274, 1332, 1364, 1471, 1627, 2918および3073 cm-1のピークを含んでなるラマンスペクトルによって特徴付けられている。別の態様において、式（Ｉ）の化合物のアスパラギン酸塩は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約7.0, 7.6, 11.8, 16.2, 20.6, 21.7および23.8度2θの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンならびに実質的に図１５に従った示差走査熱分析痕跡によって特徴付けられている。別の態様において、式（Ｉ）の化合物のアスパラギン酸塩は 、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約7.0, 7.6, 11.8, 16.2, 20.6, 21.7および23.8度2θの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンならびに実質的に図１６に従った熱重量分析痕跡によって特徴付けられている。
【００４８】
いくつかの態様において、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド馬尿酸（式（Ｉ）の化合物の馬尿酸塩）の結晶形は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約6.1, 9.2, 10.1, 12.0, 12.3, 12.6, 13.8, 14.0, 17.2, 17.3, 18.1, 18.4, 18.9, 19.0, 19.1, 19.6, 20.6, 21.1, 21.2, 21.5, 21.7, 22.4, 22.9, 23.5, 23.6, 24.9, 27.2, 27.4, 27.6および28.0度 2θからなる群から選択される、少なくとも９つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。別の態様において、式（Ｉ）の化合物の馬尿酸塩は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約6.1, 9.2, 10.1, 12.0, 12.3, 12.6, 13.8, 14.0, 17.2, 17.3, 18.1, 18.4, 18.9, 19.0, 19.1, 19.6, 20.6, 21.1, 21.2, 21.5, 21.7, 22.4, 22.9, 23.5, 23.6, 24.9, 27.2, 27.4, 27.6および28.0度 2θからなる群から選択される、少なくとも８つの回折角または少なくとも７つの回折角または少なくとも６つの回折角または少なくとも５つの回折角または少なくとも４つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。別の態様において、式（Ｉ）の化合物の馬尿酸塩は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約6.1, 9.2, 10.1, 12.0, 12.3, 12.6, 13.8, 14.0, 17.2, 17.3, 18.1, 18.4, 18.9, 19.0, 19.1, 19.6, 20.6, 21.1, 21.2, 21.5, 21.7, 22.4, 22.9, 23.5, 23.6, 24.9, 27.2, 27.4, 27.6および28.0度 2θからなる群から選択される、少なくとも３つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。
【００４９】
さらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物の馬尿酸塩は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約6.1, 9.2, 12.6, 18.4, 20.6および22.4度２θからなる群から選択される回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。さらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物の馬尿酸塩は、実質的に図１７に従ったＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。
【００５０】
他の態様において、式（Ｉ）の化合物の馬尿酸塩は、約557, 618, 694, 771, 809, 917, 997, 1042, 1108, 1236, 1272, 1335, 1366, 1467, 1537, 1575, 1601, 1630, 1695, 2944および3071 cm-1にてのピークからなる群から選択される位置での、少なくとも９つのピークを含んでなるラマンスペクトルによって特徴付けられている。別の態様において、式（Ｉ）の化合物の馬尿酸塩は、約557, 618, 694, 771, 809, 917, 997, 1042, 1108, 1236, 1272, 1335, 1366, 1467, 1537, 1575, 1601, 1630, 1695, 2944および3071 cm-1にてのピークからなる群から選択される位置での、少なくとも８つのピークまたは少なくとも７つのピークまたは少なくとも６つのピークまたは少なくとも５つのピークまたは少なくとも４つのピークまたは少なくとも３つのピークを含んでなるラマンスペクトルによって特徴付けられている。別の態様において、式（Ｉ）の化合物の馬尿酸塩は、約557, 618, 694, 771, 809, 917, 997, 1042, 1108, 1236, 1272, 1335, 1366, 1467, 1537, 1575, 1601, 1630, 1695, 2944および3071 cm-1にてのピークからなる群から選択される位置での、少なくとも３つのピークを含んでなるラマンスペクトルによって特徴付けられている。
【００５１】
さらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物の馬尿酸塩は、約809, 997, 1236, 1272, 1335, 1366, 1601, 1630, 2944および3071 cm-1にてのピークを含んでなるラマンスペクトルによって特徴付けられている。さらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物の馬尿酸塩は、実質的に図１８に従ったラマンスペクトルによって特徴付けられている。
【００５２】
さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物の馬尿酸塩は、実質的に図１９に従った示差走査熱分析痕跡および／または実質的に図２０に従った熱重量分析痕跡によって特徴付けられている。
【００５３】
またさらなる態様において、当業者であれば、式（Ｉ）の化合物の馬尿酸塩は、前記態様を特徴付ける分析的データの任意の組合せによって特徴付けられることを理解するであろう。例えば、一つの態様において、式（Ｉ）の化合物の馬尿酸塩は、実質的に図１７に従ったＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび実質的に図１８に従ったラマンスペクトルおよび実質的に図１９に従った示差走査熱分析痕跡および実質的に図２０に従った熱重量分析痕跡によって特徴付けられている。別の態様において、式（Ｉ）の化合物の馬尿酸塩は、実質的に図１７に従ったＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび実質的に図１８に従ったラマンスペクトルによって特徴付けられている。別の態様において、式（Ｉ）の化合物の馬尿酸塩は、実質的に図１７に従ったＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび実質的に図１９に従った示差走査熱分析痕跡によって特徴付けられている。別の態様において、式（Ｉ）の化合物の馬尿酸塩は、実質的に図１７に従ったＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび実質的に図２０に従った熱重量分析痕跡によって特徴付けられている。
別の態様において、式（Ｉ）の化合物の馬尿酸塩は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約6.1, 9.2, 12.6, 18.4, 20.6および22.4度2θの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、ならびに約809, 997, 1236, 1272, 1335, 1366, 1601, 1630, 2944および3071 cm-1のピークを含んでなるラマンスペクトルによって特徴付けられている。別の態様において、式（Ｉ）の化合物の馬尿酸塩は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約6.1, 9.2, 12.6, 18.4, 20.6および22.4度2θの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンならびに実質的に図１９に従った示差走査熱分析痕跡によって特徴付けられている。別の態様において、式（Ｉ）の化合物の馬尿酸塩は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約6.1, 9.2, 12.6, 18.4, 20.6および22.4度2θの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンならびに実質的に図２０に従った熱重量分析痕跡によって特徴付けられている。
【００５４】
いくつかの態様において、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミドリン酸（式（Ｉ）の化合物のリン酸塩）の結晶形は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約5.5, 5.6, 7.7, 9.9, 11.2, 15.4, 16.0, 16.8, 18.2, 19.9, 20.3, 23.9, 24.2, 24.4, 26.5, 26.7, 27.0および28.7度 2θからなる群から選択される、少なくとも９つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。別の態様において、式（Ｉ）の化合物のリン酸塩は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約5.5, 5.6, 7.7, 9.9, 11.2, 15.4, 16.0, 16.8, 18.2, 19.9, 20.3, 23.9, 24.2, 24.4, 26.5, 26.7, 27.0および28.7度 2θからなる群から選択される、少なくとも８つの回折角または少なくとも７つの回折角または少なくとも６つの回折角または少なくとも５つの回折角または少なくとも４つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。別の態様において、式（Ｉ）の化合物のリン酸塩は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約5.5, 5.6, 7.7, 9.9, 11.2, 15.4, 16.0, 16.8, 18.2, 19.9, 20.3, 23.9, 24.2, 24.4, 26.5, 26.7, 27.0および28.7度 2θからなる群から選択される、少なくとも３つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。
【００５５】
さらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物のリン酸塩は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約9.9, 16.8, 19.9, 20.3, 24.2, 26.5および27.0度2θからなる群から選択される回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。さらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物のリン酸塩は、実質的に図２１に従ったＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。
【００５６】
他の態様において、式（Ｉ）の化合物のリン酸塩は、約461, 485, 529, 577, 638, 696, 732, 773, 786, 806, 867, 889, 1002, 1036, 1187, 1243, 1276, 1296, 1326, 1358, 1375, 1442, 1466, 1510, 1532, 1580, 1625, 1698, 2936, 2964および3069 cm-1にてのピークからなる群から選択される位置での、少なくとも９つのピークを含んでなるラマンスペクトルによって特徴付けられている。別の態様において、式（Ｉ）の化合物のリン酸塩は、約461, 485, 529, 577, 638, 696, 732, 773, 786, 806, 867, 889, 1002, 1036, 1187, 1243, 1276, 1296, 1326, 1358, 1375, 1442, 1466, 1510, 1532, 1580, 1625, 1698, 2936, 2964および3069 cm-1にてのピークからなる群から選択される位置での、少なくとも８つのピークまたは少なくとも７つのピークまたは少なくとも６つのピークまたは少なくとも５つのピークまたは少なくとも４つのピークまたは少なくとも３つのピークを含んでなるラマンスペクトルによって特徴付けられている。別の態様において、式（Ｉ）の化合物のリン酸塩は、約461, 485, 529, 577, 638, 696, 732, 773, 786, 806, 867, 889, 1002, 1036, 1187, 1243, 1276, 1296, 1326, 1358, 1375, 1442, 1466, 1510, 1532, 1580, 1625, 1698, 2936, 2964および3069 cm-1にてのピークからなる群から選択される位置での、少なくとも３つのピークを含んでなるラマンスペクトルによって特徴付けられている。
【００５７】
さらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物のリン酸塩は、約786, 806, 1002, 1036, 1243, 1296, 1326, 1375, 1625, 2936および2964 cm-1にてのピークを含んでなるラマンスペクトルによって特徴付けられている。さらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物のリン酸塩は、実質的に図２２に従ったラマンスペクトルによって特徴付けられている。
【００５８】
さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物のリン酸塩は、実質的に図２３に従った示差走査熱分析痕跡および／または実質的に図２４に従った熱重量分析痕跡によって特徴付けられている。
【００５９】
またさらなる態様において、当業者であれば、式（Ｉ）の化合物のリン酸塩は、前記態様を特徴付ける分析的データの任意の組合せによって特徴付けられることを理解するであろう。例えば、一つの態様において、式（Ｉ）の化合物のリン酸塩は、実質的に図２１に従ったＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび実質的に図２２に従ったラマンスペクトルおよび実質的に図２３に従った示差走査熱分析痕跡および実質的に図２４に従った熱重量分析痕跡によって特徴付けられている。別の態様において、式（Ｉ）の化合物のリン酸塩は、実質的に図２１に従ったＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび実質的に図２２に従ったラマンスペクトルによって特徴付けられている。別の態様において、式（Ｉ）の化合物のリン酸塩は、実質的に図２１に従ったＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび実質的に図２３に従った示差走査熱分析痕跡によって特徴付けられている。別の態様において、式（Ｉ）の化合物のリン酸塩は、実質的に図２１に従ったＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび実質的に図２４に従った熱重量分析痕跡によって特徴付けられている。
別の態様において、式（Ｉ）の化合物のリン酸塩は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約9.9, 16.8, 19.9, 20.3, 24.2, 26.5および27.0度2θの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、ならびに約786, 806, 1002, 1036, 1243, 1296, 1326, 1375, 1625, 2936および2964 cm-1のピークを含んでなるラマンスペクトルによって特徴付けられている。別の態様において、式（Ｉ）の化合物のリン酸塩は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約9.9, 16.8, 19.9, 20.3, 24.2, 26.5および27.0度2θの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンならびに実質的に図２３に従った示差走査熱分析痕跡によって特徴付けられている。別の態様において、式（Ｉ）の化合物のリン酸塩は 、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約9.9, 16.8, 19.9, 20.3, 24.2, 26.5および27.0度2θの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンならびに実質的に図２４に従った熱重量分析痕跡によって特徴付けられている。
【００６０】
ＸＰＲＤパターンは、ＸＰＲＤパターンが、指定された値の±０．３度２θの範囲内の回折角を含んでなる際に、本明細書に指定された「およその」値の回折角（２θの角度で表される）を含んでなると理解されるべきであろう。さらに、採用された装置、湿度、温度、粉末結晶の方向、およびＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを得るにあたり関与した他のパラメータによって、回折パターンの線の外観、強度および位置に多少の変動が引き起こされ得ることは当業者において、周知であり理解されている。本明細書において提供された図１、５、９、１３、１７または２１のものに「実質的に従った」Ｘ線粉末回折パターンは、当業者であれば、図１、５、９、１３、１７または２１のＸＰＲＤパターンを提供した化合物と同じ結晶形を有する化合物を表しているとみなされるであろうＸＰＲＤパターンである。すなわち、ＸＰＲＤパターンは図１、５、９、１３、１７または２１のものと同一であり得るか、それどころかいくらか異なっていてもよい。このようなＸＰＲＤパターンは、必ずしも本明細書に提示されたいずれかの回折パターンのそれぞれの線を示す訳ではなく、かつ／またはデータを得るにあたり関与した条件に起因する線の外観、強度または位置の変更において若干の変化を示すかもしれない。当業者であれば、結晶化合物の試料が、そのＸＰＲＤパターンの比較によって、本明細書に開示された形と同じ形または異なる形を有するか決定することができる。例えば、当業者であればＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド塩酸塩の試料のＸＰＲＤパターンに図１の照準を当ててみることができ、かつ当技術分野における経験および知識を用いてすぐに試料のＸＰＲＤパターンが、本明細書に開示された式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物１のＸＰＲＤパターンに実質的に従っているか否か決定することができる。ＸＰＲＤパターンが実質的に図１に従っている場合、試料形は本明細書に開示された式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物１と同一の形を有するとすぐに正確に同定され得る。同様に、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド塩酸塩の試料のＸＰＲＤパターンが、実質的に図５に従っている場合、本明細書に開示された式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物２と同一の形を有するとすぐに正確に同定され得る。同様に、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド  塩酸塩の試料のＸＰＲＤパターンが、実質的に図９に従っている場合、本明細書に開示された式（Ｉ）の化合物の無水塩酸塩と同一の形態を有するとすぐに正確に同定され得る。同様に、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３���イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミドアスパラギン酸の試料のＸＰＲＤパターンが、実質的に図１３に従っている場合、本明細書に開示された式（Ｉ）の化合物のアスパラギン酸塩と同一の形態を有するとすぐに正確に同定され得る。同様に、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド馬尿酸の試料のＸＰＲＤパターンが、実質的に図１７に従っている場合、本明細書に開示された式（Ｉ）の化合物の馬尿酸塩と同一の形態を有するとすぐに正確に同定され得る。
同様に、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミドリン酸の試料のＸＰＲＤパターンが、実質的に図２１に従っている場合、本明細書に開示された式（Ｉ）の化合物のリン酸塩と同一の形態を有するとすぐに正確に同定され得る。
【００６１】
ラマンスペクトルは、ラマンスペクトルが指定された値の±5.0 cm-1の範囲内のピークを含んでなる際の、本明細書に指定された「およその」値のピーク（cm-1で表される）を含んでなると理解されるべきであろう。さらに、採用された装置、湿度、温度、粉末結晶の方向、およびラマンスペクトルを得るにあたり関与した他のパラメータによって、スペクトルのピークの外観、強度および位置に多少の変動が引き起こされ得ることは当業者において、周知であり理解されている。本明細書において提供された図２、６、１０、１４、１８または２２のものに「実質的に従った」ラマンスペクトルは、当業者であれば、図２、６、１０、１４、１８または２２のラマンスペクトルを提供した化合物と同じ結晶形を有する化合物を表しているとみなされるであろうラマンスペクトルである。すなわち、ラマンスペクトルは図２、６、１０、１４、１８または２２のものと同一であり得るか、それどころかいくらか異なっていてもよい。このようなラマンスペクトルは、必ずしも本明細書に提示されたいずれかのスペクトルのそれぞれのピークを示す訳ではなく、かつ／またはデータを得るにあたり関与した条件に起因する当該ピークの外観、強度または位置の変更において若干の変化を示すかもしれない。当業者であれば、結晶化合物の試料が、そのラマンスペクトルの比較によって、本明細書に開示された形と同じ形または異なる形を有するか決定することができる。例えば、当業者であればＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド塩酸塩の試料のラマンスペクトルに図２の照準を当ててみることができ、かつ当技術分野における経験および知識を用いてすぐに試料のラマンスペクトルが、本明細書に開示された式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物１のラマンスペクトルに実質的に従っているか否か決定することができる。ラマンスペクトルが実質的に図６に従っている場合、試料形は本明細書に開示された式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物２と同一の形を有するとすぐに正確に同定され得る。同様に、ラマンスペクトルが、実質的に図１０に従っている場合、試料形は本明細書に開示された式（Ｉ）の化合物の無水塩酸塩と同一の形を有するとすぐに正確に同定され得る。同様に、ラマンスペクトルが、実質的に図１４に従っている場合、試料形は本明細書に開示された式（Ｉ）の化合物のアスパラギン酸塩と同一の形を有するとすぐに正確に同定され得る。同様に、ラマンスペクトルが、実質的に図１８に従っている場合、試料形は本明細書に開示された式（Ｉ）の化合物の馬尿酸と同一の形を有するとすぐに正確に同定され得る。同様に、ラマンスペクトルが、実質的に図２２に従っている場合、試料形は本明細書に開示された式（Ｉ）の化合物のリン酸と同一の形を有するとすぐに正確に同定され得る。
【００６２】
さらに、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物または塩は、その式で示されるもの以外の互変異性形で存在し得ると理解され、これらも本発明の範囲内に含まれる。例えば、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物がピリジン−２−オン部分を含有するものとして示される場合には、対応する２−ヒドロキシピリジン互変異性体も本発明の範囲内に含まれる。
【００６３】
当業者ならば、さらに、最終的な脱保護工程の前または後に作製され得る式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物のある特定の保護誘導体はそれ自体薬理学的活性を持たない場合があるが、ある場合には、経口または非経口投与され、その後、体内で代謝されて薬理学的に活性な本発明の化合物を形成し得ることが認識するであろう。従って、このような誘導体は「プロドラッグ」ということができる。本発明の化合物の保護誘導体およびプロドラッグは本発明の範囲内に含まれる。
【００６４】
本発明の化合物の好適なプロドラッグの例は、Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499 - 538およびTopics in Chemistry, Chapter 31, pp 306 - 316および“Design of Prodrugs”, H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1に記載されている。さらに当業者ならば、本発明の化合物内に適当な官能基が存在する場合に、当業者に「プロ部分」として知られる、例えば、H. Bundgaardにより「Design of Prodrugs」に記載されているような特定の部分がその官能基上に置かれてよいことが認識されるであろう。本発明の化合物に好ましい「プロ部分」としては、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のエステル、炭酸エステル、ヘミエステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバメート、アゾ−、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタール、およびケタール誘導体が含まれる。
【００６５】
プロドラッグとしての本発明の化合物の投与は、以下：（ａ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおける本化合物の作用発現の改変；（ｂ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおける本化合物の作用期間の改変；（ｃ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおける本化合物の輸送または分布の改変；（ｄ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおける本化合物の溶解度の改変；および（ｅ）副作用または本化合物で直面する他の問題点の克服のうち１以上を当業者が行うことを可能とし得る。
【００６６】
本発明はまた、１以上の原子が自然界に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されているということ以外は式（Ｉ）または（ＩＩ）で挙げられているものと同じ同位体標識化合物も含む。本発明の化合物およびその薬学的に許容可能な塩に組み込み可能な同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉが挙げられる。
【００６７】
前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物および前記化合物の薬学的に許容可能な塩は、本発明の範囲内にある。同位体標識された本発明の化合物、例えば、３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出力に関して特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放射断層撮影法）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単光子放射コンピューター断層撮影法）において特に有用であり、総て、脳撮像法において有用である。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、代謝安定性の増大、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または用量要求の低減によるある種の治療利点を与えるので、好ましい場合がある。同位体標識された式（Ｉ）および本発明の以下の化合物は、一般に、スキームおよび／または以下の実施例に開示されている手順を実施することにより、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることで製造することができる。
【００６８】
定義
用語はそれらの許容される意味の範囲内で使用される。以下の定義は、定義される用語を明瞭にするためのものであって、限定を意味しない。
【００６９】
「薬学的に許容可能な」とは、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に見合って、過度な毒性、刺激作用、またはその他の問題、または合併症無く、ヒトおよび動物の組織との接触に使用するために好適な、化合物、材料、組成物および投与形を意味する。
【００７０】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容可能な塩」は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ、望ましくない毒理学的作用が最小の塩を意味する。これらの薬学的に許容可能な塩は、化合物の最終的な単離および精製の際にｉｎ  ｓｉｔｕで、またはその遊離酸もしくは遊離塩基の形態で精製された化合物をそれぞれ別個に好適な塩基もしくは酸と反応させることによって調製することができる。
【００７１】
医薬組成物
本発明はさらに、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、１以上の賦形剤（製薬分野では担体および／または希釈剤とも呼ばれる）とを含んでなる医薬組成物（医薬製剤とも呼ばれる）を提供する。賦形剤は、その処方物の他の成分と適合し、かつ、そのレシピエント（すなわち、患者）に有害でないという意味で薬学的に許容可能である。
【００７２】
好適な薬学的に許容可能な賦形剤としては、以下の種類の賦形剤：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、湿潤剤(hemectants)、キレート剤、可塑剤、増粘剤、酸化防止剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤が含まれる。当業者ならば、ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は２つ以上の機能を提供する場合があり、どのくらいの量の賦形剤がその処方物中に存在するか、および他のどんな成分がその処方物中に存在するかによって別の機能を提供し得ることが分かるであろう。
【００７３】
当業者ならば、本発明における使用に適当な量の好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択できるだけの当技術分野の知識と技術を持っている。さらに、当業者に利用可能な、薬学的に許容可能な賦形剤を記載している多くの資料があり、好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択する上で有用であり得る。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
【００７４】
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて製造される。当技術分野で慣用されている方法のいくつかは、Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。
【００７５】
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１種類の賦形剤を混合（または混入）することを含んでなる、医薬組成物の調製方法が提供される。
【００７６】
医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位投与形であり得る。このような単位は、治療上有効な用量の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、または複数の単位投与形が所望の治療上有効な用量を達成するように所与の時点で投与され得るような治療上有効な用量の画分を含有し得る。好ましい単位用量処方物は、本明細書の上記に挙げたように、有効成分の一日用量もしくは分割用量、またはその適切な画分を含有するものである。さらに、このような医薬組成物は、製薬技術分野で周知のいずれの方法によって調製してもよい。
【００７７】
医薬組成物は、例えば、経口（頬側または舌下を含む）、直腸内、経鼻、局所（頬側、舌下、または経皮を含む）、膣内、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、または皮内を含む）経路などの適切ないずれの経路による投与にも適合可能である。このような組成物は、例えば、有効成分を１または複数の賦形剤と会合させることにより、製薬分野で公知のいずれの方法によって調製してもよい。
【００７８】
経口投与に適合された場合、医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤などの離散単位、散剤または顆粒剤、水性または非水性液体中の溶液または懸濁液、可食フォームまたはホイップ、水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションであり得る。本発明の化合物もしくはその塩、または本発明の医薬組成物はまた、「速溶性」医薬として投与するために、キャンディ、ウエハース、および／またはタンテープ(tongue tape)処方物中に配合してもよい。
【００７９】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与の場合、有効薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などの経口用非毒性の薬学的に許容可能な不活性担体と組み合わせてもよい。散剤または顆粒剤は、化合物を適切な微細サイズに粉砕し、例えばデンプンまたはマンニトールのような可食炭水化物などの医薬担体を同様に粉砕したものと混合することによって調製される。香味剤、保存剤、分散剤、および着色剤も存在してよい。
【００８０】
カプセル剤は、上記のように粉末混合物を作製し、成形されたゼラチンまたは非ゼラチン系の剤皮に充填することによって作製される。コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤を、充填操作の前に粉末混合物に添加することができる。寒天、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤もまた、カプセル剤が摂取された際の医薬の利用度を向上するために添加することができる。
【００８１】
さらに、所望される場合または必要な場合には、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤もまた本混合物に配合することができる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖類（例えば、グルコースもしくはβ−ラクトース）、トウモロコシ甘味剤、天然および合成ガム、例えば、アラビアガム、トラガカントガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの投与形に使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。
【００８２】
錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒またはスラッグを形成し、滑沢剤および崩壊剤を加え、打錠することにより調剤される。粉末混合物は、適宜粉砕された化合物を、上記の希釈剤または基剤、ならびに場合によりカルボキシメチルセルロース、およびアルギン酸塩、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、第四級塩などの吸収促進剤、ならびに／またはベントナイト、カオリン、もしくはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することによって調製される。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカディア糊、またはセルロース系もしくはポリマー材料の溶液などの結合剤を湿らせ、スクリーンに通すことによって造粒することができる。
造粒の別法として、粉末混合物を打錠機にかけることができるが、その結果、形成の不完全なスラッグが崩壊して顆粒となる。顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱油の添加により、錠剤成形鋳型への粘着を防ぐように滑沢化することができる。
次に、滑沢化された混合物が打錠される。本発明の化合物または塩は、自由流動性の不活性担体と組み合わせて、造粒またはスラッグ化工程を経ずに、直接打錠することもできる。セラックの封止コート、糖またはポリマー材料のコーティング、およびワックスのつや出しコーティングからなる半透明の保護コーティングを提供することができる。異なった用量を識別するために、これらコーティングに色素を添加することができる。
【００８３】
溶液、シロップ、およびエリキシルなどの経口液は、所与の量が所定量の有効成分を含有するように、単位投与形で調製することができる。シロップ剤は、本発明の化合物またはその塩を、適宜着香した水溶液に溶かすことにより調製することができ、一方、エリキシル剤は、非毒性のアルコール性ビヒクルの使用により調製される。懸濁液は、本発明の化合物または塩を非毒性ビヒクルに分散させることにより処方することができる。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミントオイルなどの着香添加剤、天然甘味剤、サッカリン、または他の人工甘味剤なども添加することができる。
【００８４】
必要に応じて、経口投与のための単位投与処方物をマイクロカプセル化することができる。処方物はまた、放出を延長または持続させるために、例えば、粒子状材料をポリマーまたはワックスなどでコーティングまたは包埋することにより調製することもできる。
【００８５】
本発明においては、錠剤およびカプセル剤が医薬組成物の送達のために好ましい。
【００８６】
特定の態様において、本発明は、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド塩酸塩を含んでなる医薬組成物に関する。別の態様において、本発明は、少なくとも１０重量％のＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド塩酸塩が、本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物１として存在している、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド塩酸塩を含んでなる医薬組成物に関する。別の態様において、本発明は、少なくとも２０重量％または少なくとも３０重量％または少なくとも４０重量％または少なくとも５０重量％または少なくとも６０重量％または少なくとも７０重量％または少なくとも８０重量％または少なくとも９０重量％のＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド塩酸塩が、本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物１として存在している、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド塩酸塩を含んでなる医薬組成物に関する。別の態様において、本発明は、少なくとも９５重量％または少なくとも９６重量％または少なくとも９７重量％または少なくとも９８重量％または少なくとも９９重量％または少なくとも９９．５重量％または少なくとも９９．８重量％または少なくとも９９．９重量％のＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド塩酸塩が、本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物１として存在している、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド塩酸塩を含んでなる医薬組成物に関する。
【００８７】
別の態様において、本発明は、少なくとも１０重量％のＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド  塩酸塩が、本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物２として存在している、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド  塩酸塩を含んでなる医薬組成物に関する。別の態様において、本発明は、少なくとも２０重量％または少なくとも３０重量％または少なくとも４０重量％または少なくとも５０重量％または少なくとも６０重量％または少なくとも７０重量％または少なくとも８０重量％または少なくとも９０重量％のＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド  塩酸塩が、本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物２として存在している、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド塩酸塩を含んでなる医薬組成物に関する。別の態様において、本発明は、少なくとも９５重量％または少なくとも９６重量％または少なくとも９７重量％または少なくとも９８重量％または少なくとも９９重量％または少なくとも９９．５重量％または少なくとも９９．８重量％または少なくとも９９．９重量％のＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド塩酸塩が、本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物２として存在している、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド塩酸塩を含んでなる医薬組成物に関する。
【００８８】
別の態様において、本発明は、少なくとも１０重量％のＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド塩酸塩が、本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物の無水塩酸塩として存在している、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド塩酸塩を含んでなる医薬組成物に関する。
別の態様において、本発明は、少なくとも２０重量％または少なくとも３０重量％または少なくとも４０重量％または少なくとも５０重量％または少なくとも６０重量％または少なくとも７０重量％または少なくとも８０重量％または少なくとも９０重量％のＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド塩酸塩が、本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物の無水塩酸塩として存在している、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド塩酸塩を含んでなる医薬組成物に関する。別の態様において、本発明は、少なくとも９５重量％または少なくとも９６重量％または少なくとも９７重量％または少なくとも９８重量％または少なくとも９９重量％または少なくとも９９．５重量％または少なくとも９９．８重量％または少なくとも９９．９重量％のＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド塩酸塩が、本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物の無水塩酸塩として存在している、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド塩酸塩を含んでなる医薬組成物に関する。
【００８９】
特定の態様において、本発明は、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミドアスパラギン酸を含んでなる医薬組成物に関する。別の態様において、本発明は、少なくとも１０重量％のＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミドアスパラギン酸が、本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物のアスパラギン酸塩として存在している、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミドアスパラギン酸を含んでなる医薬組成物に関する。別の態様において、本発明は、少なくとも２０重量％または少なくとも３０重量％または少なくとも４０重量％または少なくとも５０重量％または少なくとも６０重量％または少なくとも７０重量％または少なくとも８０重量％または少なくとも９０重量％のＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミドアスパラギン酸が、本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物のアスパラギン酸塩として存在している、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミドアスパラギン酸を含んでなる医薬組成物に関する。別の態様において、本発明は、少なくとも９５重量％または少なくとも９６重量％または少なくとも９７重量％または少なくとも９８重量％または少なくとも９９重量％または少なくとも９９．５重量％または少なくとも９９．８重量％または少なくとも９９．９重量％のＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミドアスパラギン酸が、本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物のアスパラギン酸塩として存在している、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミドアスパラギン酸を含んでなる医薬組成物に関する。
【００９０】
特定の態様において、本発明は、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド馬尿酸を含んでなる医薬組成物に関する。別の態様において、本発明は、少なくとも１０重量％のＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド馬尿酸が、本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物の馬尿酸塩として存在している、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド馬尿酸を含んでなる医薬組成物に関する。別の態様において、本発明は、少なくとも２０重量％または少なくとも３０重量％または少なくとも４０重量％または少なくとも５０重量％または少なくとも６０重量％または少なくとも７０重量％または少なくとも８０重量％または少なくとも９０重量％のＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド馬尿酸が、本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物の馬尿酸塩として存在している、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド馬尿酸を含んでなる医薬組成物に関する。別の態様において、本発明は、少なくとも９５重量％または少なくとも９６重量％または少なくとも９７重量％または少なくとも９８重量％または少なくとも９９重量％または少なくとも９９．５重量％または少なくとも９９．８重量％または少なくとも９９．９重量％のＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド馬尿酸が、本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物の馬尿酸塩として存在している、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド馬尿酸を含んでなる医薬組成物に関する。
【００９１】
特定の態様において、本発明は、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミドリン酸を含んでなる医薬組成物に関する。別の態様において、本発明は、少なくとも１０重量％のＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミドリン酸が、本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物のリン酸塩として存在している、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミドリン酸を含んでなる医薬組成物に関する。別の態様において、本発明は、少なくとも２０重量％または少なくとも３０重量％または少なくとも４０重量％または少なくとも５０重量％または少なくとも６０重量％または少なくとも７０重量％または少なくとも８０重量％または少なくとも９０重量％のＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミドリン酸が、本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物のリン酸塩として存在している、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミドリン酸を含んでなる医薬組成物に関する。別の態様において、本発明は、少なくとも９５重量％または少なくとも９６重量％または少なくとも９７重量％または少なくとも９８重量％または少なくとも９９重量％または少なくとも９９．５重量％または少なくとも９９．８重量％または少なくとも９９．９重量％のＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミドリン酸が、本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物のリン酸塩として存在している、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミドリン酸を含んでなる医薬組成物に関する。
【００９２】
別の態様において、本発明は、塩の９０重量％以下が非結晶性である、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミドの薬学的に許容可能な塩、特に塩酸塩、アスパラギン酸塩、馬尿酸塩またはリン酸塩を含んでなる医薬組成物に関する。別の態様において、本発明は、塩の８０重量％以下または７０重量％以下または６０重量％以下または５０重量％以下または４０重量％以下または３０重量％以下または２０重量％以下または１０重量％以下が非結晶性である、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミドの薬学的に許容可能な塩、特に塩酸塩、アスパラギン酸塩、馬尿酸塩またはリン酸塩を含んでなる医薬組成物に関する。を含んでなる医薬組成物に関する。別の態様において、本発明は、塩の５重量％以下または４重量％以下または３重量％以下または２重量％以下または１重量％以下または０．５重量％以下または０．２重量％以下または０．１重量％以下が非結晶性である、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミドの薬学的に許容可能な塩、特に塩酸塩、アスパラギン酸塩、馬尿酸塩またはリン酸塩を含んでなる医薬組成物に関する。
【００９３】
別の態様において、本発明は、９０重量％以下のＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド塩酸塩が、本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物１以外の形で存在している、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド塩酸塩を含んでなる医薬組成物に関する。別の態様において、本発明は、８０重量％以下または７０重量％以下または６０重量％以下または５０重量％以下または４０重量％以下または３０重量％以下または２０重量％以下または１０重量％以下のＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド塩酸塩が、本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物１以外の形で存在している、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド塩酸塩を含んでなる医薬組成物に関する。別の態様において、本発明は、５重量％以下または４重量％以下または３重量％以下または２重量％以下または１重量％以下または０．５重量％以下または０．２重量％以下または０．１重量％以下のＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド塩酸塩が、本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物１以外の形で存在している、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド塩酸塩を含んでなる医薬組成物に関する。
【００９４】
別の態様において、本発明は、９０重量％以下のＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド塩酸塩が、本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物２以外の形で存在している、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド塩酸塩を含んでなる医薬組成物に関する。別の態様において、本発明は、８０重量％以下または７０重量％以下または６０重量％以下または５０重量％以下または４０重量％以下または３０重量％以下または２０重量％以下または１０重量％以下のＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド塩酸塩が、本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物２以外の形で存在している、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド  塩酸塩を含んでなる医薬組成物に関する。別の態様において、本発明は、５重量％以下または４重量％以下または３重量％以下または２重量％以下または１重量％以下または０．５重量％以下または０．２重量％以下または０．１重量％以下のＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド塩酸塩が、本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物２以外の形で存在している、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド塩酸塩を含んでなる医薬組成物に関する。
【００９５】
別の態様において、本発明は、９０重量％以下のＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド  塩酸塩が、本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物の無水塩酸塩以外の形で存在している、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド塩酸塩を含んでなる医薬組成物に関する。
別の態様において、本発明は、８０重量％以下または７０重量％以下または６０重量％以下または５０重量％以下または４０重量％以下または３０重量％以下または２０重量％以下または１０重量％以下のＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド塩酸塩が、本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物の無水塩酸塩以外の形で存在している、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド塩酸塩を含んでなる医薬組成物に関する。別の態様において、本発明は、５重量％以下または４重量％以下または３重量％以下または２重量％以下または１重量％以下または０．５重量％以下または０．２重量％以下または０．１重量％以下のＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド  塩酸塩が、本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物の無水塩酸塩以外の形で存在している、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド  塩酸塩を含んでなる医薬組成物に関する。
【００９６】
別の態様において、本発明は、９０重量％以下のＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミドアスパラギン酸が、本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物のアスパラギン酸塩以外の形で存在している、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミドアスパラギン酸を含んでなる医薬組成物に関する。別の態様において、本発明は、８０重量％以下または７０重量％以下または６０重量％以下または５０重量％以下または４０重量％以下または３０重量％以下または２０重量％以下または１０重量％以下のＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミドアスパラギン酸が、本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物のアスパラギン酸塩以外の形で存在している、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミドアスパラギン酸を含んでなる医薬組成物に関する。別の態様において、本発明は、５重量％以下または４重量％以下または３重量％以下または２重量％以下または１重量％以下または０．５重量％以下または０．２重量％以下または０．１重量％以下のＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミドアスパラギン酸が、本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物のアスパラギン酸塩以外の形で存在している、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミドアスパラギン酸を含んでなる医薬組成物に関する。
【００９７】
別の態様において、本発明は、９０重量％以下のＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド馬尿酸が、本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物の馬尿酸塩以外の形で存在している、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド馬尿酸を含んでなる医薬組成物に関する。別の態様において、本発明は、８０重量％以下または７０重量％以下または６０重量％以下または５０重量％以下または４０重量％以下または３０重量％以下または２０重量％以下または１０重量％以下のＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド  馬尿酸が、本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物の馬尿酸塩以外の形で存在している、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド馬尿酸を含んでなる医薬組成物に関する。別の態様において、本発明は、５重量％以下または４重量％以下または３重量％以下または２重量％以下または１重量％以下または０．５重量％以下または０．２重量％以下または０．１重量％以下のＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド  馬尿酸が、本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物の馬尿酸塩以外の形で存在している、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド  馬尿酸を含んでなる医薬組成物に関する。
【００９８】
別の態様において、本発明は、９０重量％以下のＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミドリン酸が、本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物のリン酸塩以外の形で存在している、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド  リン酸を含んでなる医薬組成物に関する。別の態様において、本発明は、８０重量％以下または７０重量％以下または６０重量％以下または５０重量％以下または４０重量％以下または３０重量％以下または２０重量％以下または１０重量％以下のＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミドリン酸が、本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物のリン酸塩以外の形で存在している、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド  リン酸を含んでなる医薬組成物に関する。別の態様において、本発明は、５重量％以下または４重量％以下または３重量％以下または２重量％以下または１重量％以下または０．５重量％以下または０．２重量％以下または０．１重量％以下のＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミドリン酸が、本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物のリン酸塩以外の形で存在している、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアミドリン酸を含んでなる医薬組成物に関する。
【００９９】
本明細書において使用する場合、用語「治療」は、特定の病態を緩和すること、病態の１以上の症状を排除または軽減すること、病態の進行を緩徐化また排除すること、および過去に罹患したまたは診断された患者または対象者における病態の再発を予防または遅延させることを意味する。
【０１００】
本発明は、下痢型、便秘型または交互型排便パターン、機能性鼓脹、機能性便秘、機能性下痢、特定不能の機能性腸障害、機能性腹痛症候群、慢性特発性便秘、機能性食道障害、機能性胃十二指腸障害、機能性肛門直腸痛、炎症性腸を含む過敏性腸症候群（ＩＢＳ）；非小細胞肺癌、肝細胞癌、結腸直腸癌、甲状腺髄様癌、濾胞性甲状腺癌、未分化甲状腺癌、甲状腺乳頭癌、脳腫瘍、腹腔癌、固形腫瘍、他の肺癌、頭頸部癌、神経膠腫、神経芽腫、フォンヒッペル−リンドウ症候群および腎臓腫瘍、乳癌、卵管癌、卵巣癌、移行上皮癌、前立腺癌、食道および胃食道接合部の癌、胆管癌および腺癌などの増殖性疾患、またはそれらの組合せに罹患している哺乳動物、特にヒトにおける治療方法を提供する。このような治療は、治療上有効な量の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を前記哺乳動物、特にヒトに投与する工程を含んでなる。治療はまた、治療上有効な量の、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含有する医薬組成物を前記哺乳動物、特にヒトに投与する工程を含んでなり得る。
【０１０１】
本明細書において使用する場合、用語「有効量」は、例えば、研究者または臨床医により求められる、組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起する薬物また医薬剤の量を意味する。
【０１０２】
用語「治療的有効な量」は、そのような量を受容していない対応する対象者と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の治療の改善、治癒、予防、もしくは改善、または疾患もしくは障害の進行速度の減少をもたらす任意の量を意味する。この用語はまた、正常な生理学的機能を増進するのに有効な量もその範囲内に含む。療法において使用するために、治療上有効な量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物ならびにその塩は、粗化学物質として投与してもよい。加えて、前記有効成分は医薬組成物として提供してもよい。療法において使用するために、治療上有効な量の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は粗化学物質として投与することも可能であるが、それは一般に医薬組成物または処方物の有効成分として提供される。
【０１０３】
本発明の化合物またはその塩の厳密な治療上有効な量は、限定されるものではないが、治療される対象者（患者）の年齢および体重、治療を必要とする厳密な障害およびその重篤度、医薬処方物／組成物の性質、および投与経路を含むいくつかの因子によって異なり、最終的には担当の医師または獣医の裁量にある。一般に、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、約０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（患者、哺乳動物）体重ｋｇ／日の範囲、より通常には、０．１〜１０ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲で治療のために与えられる。許容可能な一日用量は、約０．１〜約１０００ｍｇ／日、好ましくは約１〜約１００ｍｇ／日であり得る。この量は１日当たり単回用量で与えられてもよいし、または合計一日用量が同じとなるように１日当たり複数回（例えば、２回、３回、４回、５回または６回）の分割用量で与えられてもよい。その塩の有効量は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物自体の有効量の割合として決定され得る。治療に関して上記に挙げられた他の病態の治療にも同様の用量が適当であるはずである。一般に、適当な投与条件の決定は、医学または製薬分野の熟練者により容易に達成可能である。
【０１０４】
本発明の化合物は単独で使用してもよいし、または１種類以上の他の治療薬と併用してもよい。よって、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と１種類以上の他の治療薬とを含んでなる組合せを提供する。このような組合せは、個々に提供してもよいし（各活性剤は別の組成物中にある）、または複数の活性剤は合わせた組成物中で提供されてもよい。
【０１０５】
本化合物は、他の治療薬、特に、本化合物の活性を増強するかまたは消失時間を延長する薬剤と組み合わせるか、または共投与することができる。本発明による併用療法は、本発明の少なくとも１種類の化合物の投与と少なくとも１つの他の治療方法の使用を含んでなる。一実施態様では、本発明による併用療法は、本発明の少なくとも１種類の化合物の投与と外科療法を含んでなる。一実施態様では、本発明による併用療法は、本発明の少なくとも１種類の化合物の投与と放射線療法を含んでなる。一実施態様では、本発明による併用療法は、本発明の少なくとも１種類の化合物と少なくとも１種類の支持療法薬（例えば、少なくとも１種類の制吐薬）の投与を含んでなる。一実施態様では、本発明による併用療法は、本発明の少なくとも１種類の化合物と少なくとも１種類の他の化学療法薬の投与を含んでなる。１つの特定の実施態様では、本発明は、本発明の少なくとも１種類の化合物と少なくとも１種類の抗新生物薬の投与を含んでなる。さらに別の実施態様では、本発明は、本開示のＲＥＴ阻害剤がそれら自体、活性または有意な活性がないが、単独療法として活性があってもなくてもよい別の療法と組み合わせた場合に、前記組合せが有用な治療転帰をもたらす治療レジメンを含んでなる。
【０１０６】
本明細書で使用する場合、用語「共投与する」およびその派生語は、本明細書に記載されるＲＥＴ阻害化合物、および１または複数のさらなる有効成分、特に、化学療法および放射線療法を含む癌の治療に有用であることが知られているものの同時投与または任意の様式の個別逐次投与のいずれかを意味する。本明細書で使用する場合、１または複数のさらなる有効成分という用語には、癌の治療を必要とする患者に投与した際に有利な特性を示すことが知られているかまたは示すいずれの化合物または治療薬も含まれる。好ましくは、投与が同時でない場合、これらの化合物は互いに近接した時間内に投与される。さらに、これらの化合物が同じ投与形で投与されるかどうかは問題ではなく、例えば、ある化合物が局所投与され、別の化合物は経口投与されてもよい。
【０１０７】
一般に、治療される感受性腫瘍に対して活性を有するいずれの抗新生物薬も、本発明で明示された癌の治療において併用投与することができる。このような薬剤の例としては、Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (編者), 第6版(2001年2月15日), Lippincott Williams & Wilkins Publishersに見出すことができる。当業者ならば、薬物および関与する癌の特定の特徴に基づいて、どの薬剤の組合せが有用であるかを認識することができるであろう。本発明において有用な典型的な抗新生物薬としては、限定されるものではないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドなどの抗微小管剤；白金錯体；ナイトロジェンマスタード、オキサアザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素、およびトリアゼンなどのアルキル化剤；アントラサイクリン、アクチノマイシンおよびブレオマイシンなどの抗生剤；エピポドフィロトキシンなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；プリンおよびピリミジン類似体および葉酸拮抗化合物などの代謝拮抗物質；カンプトテシンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤；ホルモンおよびホルモン類似体；アザシチジンおよびデシタビンなどのＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤；シグナル伝達経路阻害剤；非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤；免疫治療薬；アポトーシス促進薬；および細胞周期シグナル伝達阻害剤が挙げられる。
【０１０８】
一般に、治療される感受性新生物に対して活性を有する任意の化学療法薬は、特定の薬剤が本発明の化合物を使用する療法に臨床上適合する限り、本発明の化合物と併用してよい。本発明において有用な典型的な抗新生物薬としては、限定されるものではないが、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、細胞分裂抑制薬、ヌクレオシド類似体、トポイソメラーゼＩおよびＩＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体；レチノイド、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞増殖または増殖因子機能の阻害剤、血管新生阻害剤、およびセリン／トレオニンまたは他のキナーゼ阻害剤を含むシグナル伝達経路阻害剤；サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；モノクローナル、ワクチンまたは他の生物薬剤を含む、アンチセンス療法および免疫治療薬が挙げられる。
【０１０９】
ヌクレオシド類似体は、デオキシヌクレオチド三リン酸に変換され、複製中のＤＮＡにシトシンの代わりに組み込まれる化合物である。ＤＮＡメチルトランスフェラーゼは、修飾された塩基に共有結合して、不活性な酵素およびＤＮＡメチル化の低下をもたらす。ヌクレオシド類似体の例としては、骨髄異形成障害の治療に使用されるアザシチジンおよびデシタビンが挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤としては、皮膚Ｔ細胞リンパ腫の治療のためのボリノスタットが含まれる。ＨＤＡＣは、ヒストンの脱アセチル化を介してクロマチンを修飾する。さらに、ＨＤＡＣは、多くの転写因子およびシグナル伝達分子を含む多様な基質を有する。他のＨＤＡＣ阻害剤も開発中である。
【０１１０】
シグナル伝達経路阻害剤は、細胞内変化を引き起こす化学プロセスを遮断または阻害する阻害剤である。本明細書で使用する場合、この変化は細胞増殖または分化または生存である。本発明において有用なシグナル伝達阻害剤としては、限定されるものではないが、受容体チロシンキナーゼ、非受容体型チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断剤、セリン／トレオニンキナーゼ、ホスファチジルイノシトール−３−ＯＨキナーゼ、ミオイノシトールシグナル伝達およびＲａｓ癌遺伝子の阻害剤が含まれる。シグナル伝達経路阻害剤は、上記の組成物および方法において本発明の化合物と併用可能である。
【０１１１】
受容体キナーゼ血管新生阻害剤はまた、本発明において使用が見出せる。ＶＥＧＦＲおよびＴＩＥ−２に関連する血管新生の阻害剤は、シグナル伝達阻害剤に関して上記で述べられている（両方とも受容体チロシンキナーゼ）。他の阻害剤も本発明の化合物と併用可能である。例えば、ＶＥＧＦＲ（受容体チロシンキナーゼ）を認識しないが、そのリガンドと結合する抗ＶＥＧＦ抗体；血管新生を阻害するインテグリン（αｖβ３）の小分子阻害剤；エンドスタチンおよびアンギオスタチン（非ＲＴＫ）も本発明の化合物と組み合わせた場合に有用であるといえる。ＶＥＧＦＲ抗体の一例は、ベバシズマブ（アバスチン(AVASTIN)（登録商標））。
【０１１２】
増殖因子受容体のいくつかの阻害剤が開発中であり、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチドおよびアプタマーが含まれる。これらの増殖因子受容体阻害剤はいずれも、本明細書に記載の組成物および方法／使用のいずれにおいても本発明の化合物と併用可能である。トラスツズマブ（ハーセプチン(Herceptin)（登録商標））は、増殖因子機能の抗ｅｒｂＢ２抗体阻害剤の一例である。増殖因子機能の抗ｅｒｂＢ１抗体阻害剤の一例は、セツキシマブ（エルビタックス(Erbitux)（商標）、Ｃ２２５）である。ベバシズマブ（アバスチン(Avastin)（登録商標））は、ＶＥＧＦＲに対するモノクローナル抗体の一例である。上皮細胞増殖因子受容体の小分子阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ラパチニブ（Tykerb（登録商標））およびエルロチニブ（タルセバ(TARCEVA)（登録商標））が挙げられる。メシル酸イマチニブ（グリベック(GLEEVEC)（登録商標））は、ＰＤＧＦＲ阻害剤の一例である。ＶＥＧＦＲ阻害剤の例としては、パゾパニブ（ボトリエント(Votrient)（登録商標））、ＺＤ６４７４、ＡＺＤ２１７１、ＰＴＫ７８７、スニチニブおよびソラフェニブが挙げられる。
【０１１３】
微小管阻害剤または有糸分裂阻害剤は、細胞周期のＭ期、すなわち有糸分裂期の間に腫瘍細胞の微小管に対して活性である細胞周期特異的薬剤である。微小管阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが挙げられる。
【０１１４】
ジテルペノイドは、天然源に由来し、細胞周期のＧ２／Ｍ期に作用する細胞周期特異的抗癌剤である。ジテルペノイドは、微小管のβ−チューブリンサブユニットと結合することによりこのタンパク質を安定化させると考えられている。その後タンパク質の分解が阻害され、有糸分裂が停止し、細胞死をたどると思われる。ジテルペノイドの例としては、限定されるものではないが、パクリタキセルおよびその類似体であるドセタキセルが挙げられる。
【０１１５】
パクリタキセル、５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサ−ヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾエートの（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンとの１３−エステルは、タイヘイヨウイチイ(Taxus brevifolia)から単離された天然ジテルペン生成物であり、注射液タキソール(TAXOL)（登録商標）として市販されている。パクリタキセルは、テルペンのタキサンファミリーのメンバーである。パクリタキセルは、１９７１年にWaniら(J. Am. Chem, Soc., 93:2325. 1971)によって初めて単離され、化学法およびＸ線結晶学的方法によってその構造が同定された。その活性の１つの機構は、パクリタキセルの、チューブリンと結合し、それにより癌細胞増殖を阻害する能力に関連している。Schiff et al., Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 77:1561-1565 (1980); Schiff et al., Nature, 277:665-667 (1979); Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441 (1981)。いくつかのパクリタキセル誘導体の合成および抗癌活性に関する総説としては、D. G. I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry vol. 26, “New trends in Natural Products Chemistry 1986”, Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne編(Elsevier, Amsterdam, 1986) pp 219-235を参照。
【０１１６】
パクリタキセルは、米国における難治性卵巣癌の治療における臨床使用(Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire et al., Ann. lnt, Med., 111:273,1989)および乳癌の治療(Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991)に承認されている。パクリタキセルは、皮膚における新生物(Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46)および頭頸部癌(Forastire et. al., Sem. Oncol., 20:56, 1990)の治療のための潜在的候補である。またこの化合物は、多発性嚢胞腎疾患(Woo et. al., Nature, 368:750. 1994)、肺癌、およびマラリアの治療にも可能性を示している。パクリタキセルで患者を治療すると、閾値濃度（５０ｎＭ）を超える投与期間に関連して(Kearns, C.M. et. al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995)、骨髄抑制が起こる（複数の細胞系譜、Ignoff, R.J. et. al, Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998）。
【０１１７】
ドセタキセル、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン，Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの５β−２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン４−アセテート２−ベンゾエートとの１３−エステルの三水和物は、注射液としてタキソテール(TAXOTERE)（登録商標）として市販されている。ドセタキセルは、乳癌の治療に指示される。ドセタキセルは、ヨーロッパイチイの針葉から抽出した天然の前駆物質１０−デアセチル−バッカチンＩＩＩを使用して製造された、パクリタキセル（前項参照）の半合成誘導体である。ドセタキセルの用量制限毒性は好中球減少である。
【０１１８】
ビンカアルカロイドは、ニチニチソウ由来の細胞周期特異的抗新生物薬である。ビンカアルカロイドは、チューブリンと特異的に結合することによって細胞周期のＭ期（有糸分裂）に作用する。その結果、結合されたチューブリン分子は、重合して微小管になることができない。有糸分裂は中期で停止し、細胞死をたどると考えられている。ビンカアルカロイドの例としては、限定されるものではないが、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンが挙げられる。
【０１１９】
ビンブラスチン、硫酸ビンカロイコブラスチンは、注射液としてベルバン(VELBAN)（登録商標）として市販されている。ビンブラスチンは、種々の固形腫瘍の第二選択療法として指示される可能性があるが、精巣癌、ならびにホジキン病、リンパ球性および組織球性リンパ腫を含む種々のリンパ腫の治療に主として指示される。骨髄抑制がビンブラスチンの用量制限副作用である。
【０１２０】
ビンクリスチン、ビンカロイコブラスチンの２２−オキソ−硫酸塩は、注射液としてオンコビン(ONCOVIN)（登録商標）として市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の治療に指示されており、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫の治療計画の中でも使用されている。脱毛および神経学的作用がビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、程度は低いが、骨髄抑制および胃腸粘膜炎作用が生じる。
【０１２１】
酒石酸ビノレルビンの注射液（ナベルビン(NAVELBINE)（登録商標））として市販されているビノレルビン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−Ｃ’−ノルビンカロイコブラスチン［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸（１：２）（塩）］は、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、単剤として、またはシスプラチンなどの他の化学療法薬と組み合わせて、種々の固形腫瘍、特に、非小細胞肺癌、進行性乳癌、およびホルモン不応性前立腺癌の治療に指示される。骨髄抑制がビノレルビンの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１２２】
白金配位錯体は、非細胞周期特異的抗癌剤であり、ＤＮＡと相互作用する。白金錯体は、腫瘍細胞に侵入し、アクア化を受け、ＤＮＡとの鎖内架橋および鎖間架橋を形成し、腫瘍に対して有害な生物学的作用を引き起こす。白金配位錯体の例としては、限定されるものではないが、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられる。
【０１２３】
シスプラチン、シス−ジアンミンジクロロ白金は、注射液としてプラチノール(PLATINOL)（登録商標）として市販されている。シスプラチンは、主として転移性の精巣癌および卵巣癌ならびに進行性膀胱癌の治療に指示される。シスプラチンの主な用量制限副作用は、腎毒性（水分補給と利尿により管理可能）、および耳毒性である。
【０１２４】
カルボプラチン、ジアンミン［１，１−シクロブタン−ジカルボキシレート（２−）−Ｏ，Ｏ’］白金は、注射液としてパラプラチン(PARAPLATIN)（登録商標）として市販されている。カルボプラチンは、主として進行性卵巣癌の第一選択および第二選択治療に指示される。骨髄抑制がカルボプラチンの用量制限毒性である。
【０１２５】
アルキル化剤は、非細胞周期特異的抗癌剤(non-phase anti-cancer specific agents)であり、かつ、強力な求電子試薬である。一般に、アルキル化剤は、アルキル化によって、リン酸基、アミノ基、スルフヒドリル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、およびイミダゾール基などのＤＮＡ分子の求核部分を介してＤＮＡと共有結合を形成する。このようなアルキル化によって核酸機能が破壊され細胞死に至る。アルキル化剤の例としては、限定されるものではないが、シクロホスファミド、メルファラン、およびクロラムブシルなどのナイトロジェンマスタード；ブスルファンなどのスルホン酸アルキル；カルムスチンなどのニトロ尿素；ならびにダカルバジンなどのトリアゼンが挙げられる。
【０１２６】
シクロホスファミド、２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキシアザホスホリン２−オキシド一水和物は、注射液または錠剤としてシトキサン(CYTOXAN)（登録商標）として市販されている。シクロホスファミドは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病の治療に指示される。脱毛、悪心、嘔吐および白血球減少がシクロホスファミドの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１２７】
メルファラン、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンは、注射液または錠剤としてアルケラン(ALKERAN)（登録商標）として市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫および切除不能な卵巣上皮癌の待期療法に指示される。骨髄抑制がメルファランの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１２８】
クロラムブシル、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸は、ロイケラン(LEUKERAN)（登録商標）錠剤として市販されている。クロラムブシルは、慢性リンパ性白血病、ならびにリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫、およびホジキン病などの悪性リンパ腫の待期療法に指示される。骨髄抑制がクロラムブシルの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１２９】
ブスルファン、ジメタンスルホン酸１，４−ブタンジオールは、マイレラン(MYLERAN)（登録商標）錠剤として市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の待期療法に指示される。骨髄抑制がブスルファンの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１３０】
カルムスチン、１，３−［ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソ尿素は、ＢｉＣＮＵ（登録商標）として凍結乾燥物質の単一バイアルとして市販されている。カルムスチンは、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫用に、単剤として、または他の薬剤と組み合わせて、待期療法に指示される。遅発性骨髄抑制がカルムスチンの最も一般的な用量制限副作用である
【０１３１】
ダカルバジン、５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カルボキサミドは、材料の単一バイアルとしてＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）として市販されている。ダカルバジンは、転移性悪性黒色腫の治療、および他の薬剤と組み合わせてホジキン病の第二選択治療に指示される。悪心、嘔吐、および食欲不振がダカルバジンの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１３２】
抗生物質系抗新生物薬は、非細胞周期特異的薬剤であり、ＤＮＡと結合するかまたはＤＮＡにインターカレートする。一般に、このような作用によって安定なＤＮＡ複合体かまたは鎖の切断が生じ、それにより核酸の通常機能が乱れ、細胞死に至る。抗生物質系抗新生物薬の例としては、限定されるものではないが、ダクチノマイシンなどのアクチノマイシン；ダウノルビシンおよびドキソルビシンなどのアントロサイクリン；ならびにブレオマイシンが挙げられる。
【０１３３】
ダクチノマイシンは、アクチノマイシンＤとしても知られ、注射液の形態でコスメゲン(COSMEGEN)（登録商標）として市販されている。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の治療に指示される。悪心、嘔吐および食欲不振がダクチノマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１３４】
ダウノルビシン、（８Ｓ−シス−）−８−アセチル−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リクソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、リポソーム注射形態としてダウノキソーム(DAUNOXOME)（登録商標）として、または注射液としてセルビジン(CERUBIDINE)（登録商標）として市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ球性白血病および進行性ＨＩＶ関連カポジ肉腫の治療における寛解導入に指示される。骨髄抑制がダウノルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１３５】
ドキソルビシン、（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リクソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリコロイル，７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、注射可能な形態としてルベックス(RUBEX)（登録商標）またはアドリアマイシンＲＤＦ(ADRIAMYCIN RDF)（登録商標）として市販されている。ドキソルビシンは、主として急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の治療に指示されるが、いくつかの固形腫瘍およびリンパ腫の治療における有用成分でもある。骨髄抑制がドキソルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１３６】
ブレオマイシン、ストレプトミセス・ヴェルチシルス(Streptomyces verticillus)の株から単離された細胞傷害性グリコペプチド系抗生物質の混合物は、ベレノキサン(BLENOXANE)（登録商標）として市販されている。ブレオマイシンは、単剤として、または他の薬剤と組み合わせて、扁平上皮癌、リンパ腫、および精巣癌の待期療法に指示される。肺毒性および皮膚毒性がブレオマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１３７】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤としては、限定されるものではないが、エピポドフィロトキシンが挙げられる。
【０１３８】
エピポドフィロトキシンは、マンドレイク植物由来の細胞周期特異的抗新生物薬である。エピポドフィロトキシンは、一般に、トポイソメラーゼＩＩとＤＮＡとの三元複合体を形成してＤＮＡ鎖の切断を引き起こすことによって、細胞周期のＳ期およびＧ２期において細胞に影響を及ぼす。この鎖切断が蓄積し、細胞死をたどる。エピポドフィロトキシンの例としては、限定されるものではないが、エトポシドおよびテニポシドが挙げられる。
【０１３９】
エトポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射液またはカプセル剤としてベプシド(VePESID)（登録商標）として市販されており、一般にＶＰ−１６として知られている。エトポシドは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、精巣癌および非小細胞肺癌の治療に指示される。骨髄抑制がエトポシドの最も一般的な副作用である。白血球減少(leukopenialeukopenia)の発生率の方が、血小板減少よりも重大となる傾向がある。
【０１４０】
テニポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−テニリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射液としてブモン(VUMON)（登録商標）として市販されており、一般にＶＭ−２６として知られている。テニポシドは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、小児における急性白血病の治療に指示される。骨髄抑制がテニポシドの最も一般的な用量制限副作用である。テニポシドは、白血球減少(leukopenialeukopenia)および血小板減少の両方を誘発し得る。
【０１４１】
代謝拮抗性抗新生物薬は、ＤＮＡ合成を阻害すること、またはプリンもしくはピリミジン塩基の合成を阻害し、それによりＤＮＡ合成を制限することによって細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）に作用する、細胞周期特異的抗新生物薬である。その結果、Ｓ期は進行せず、細胞死をたどる。代謝拮抗性抗新生物薬の例としては、限定されるものではないが、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メカプトプリン(mecaptopurine)、チオグアニン、およびゲムシタビンが挙げられる。
【０１４２】
５−フルオロウラシル、５−フルオロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして市販されている。５−フルオロウラシルを投与すると、チミジル酸合成が阻害され、またＲＮＡおよびＤＮＡの両方に組み込まれる。その結果は一般に細胞死である。５−フルオロウラシルは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、乳癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、および膵癌の治療に指示される。骨髄抑制および粘膜炎が５−フルオロウラシルの用量制限副作用である。他のフルオロピリミジン類似体としては、５−フルオロデオキシウリジン（フロクスウリジン）および５−フルオロデオキシウリジン一リン酸が挙げられる。
【０１４３】
シタラビン、４−アミノ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノンは、シトサール−Ｕ(CYTOSAR-U)（登録商標）として市販されており、一般にＡｒａ−Ｃとして知られている。シタラビンは、成長中のＤＮＡ鎖へのシタラビンの末端組み込みによってＤＮＡ鎖の伸長を阻害することにより、Ｓ期で細胞期特異性を示すと考えられている。シタラビンは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、急性白血病の治療に指示される。他のシチジン類似体としては、５−アザシチジンおよび２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）が挙げられる。シタラビンは、白血球減少(leukopenialeukopenia)、血小板減少、および粘膜炎を誘発する。
【０１４４】
メルカプトプリン、１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン一水和物は、プリントール(PURINETHOL)（登録商標）として市販されている。メルカプトプリンは、現時点でまだ特定されていないメカニズムによってＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期で細胞期特異性を示す。メルカプトプリンは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、急性白血病の治療に指示される。骨髄抑制および胃腸粘膜炎が、高用量のメルカプトプリンの副作用と予想される。有用なメルカプトプリン類似体はアザチオプリンである。
【０１４５】
チオグアニン、２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオンは、タブロイド(TABLOID)（登録商標）として市販されている。チオグアニンは、現時点でまだ特定されていないメカニズムによってＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期で細胞期特異性を示す。チオグアニンは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、急性白血病の治療に指示される。白血球減少(leukopenialeukopenia)、血小板減少、および貧血を含む骨髄抑制がチオグアニン投与の最も一般的な用量制限副作用である。しかしながら、消化管副作用も起こり、用量制限となり得る。他のプリン類似体としては、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、リン酸フルダラビン、およびクラドリビンが挙げられる。
【０１４６】
ゲムシタビン、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン一塩酸塩（β−異性体）は、ジェムザール(GEMZAR)（登録商標）として市販されている。ゲムシタビンは、Ｓ期にて、またＧ１／Ｓ境界を通る細胞の進行を遮断することによって、細胞周期特異性を示す。ゲムシタビンは、シスプラチンと組み合わせて局所進行性非小細胞肺癌の治療に指示され、また単独で局所進行性膵癌の治療に指示される。白血球減少(leukopenialeukopenia)、血小板減少、および貧血を含む骨髄抑制が、ゲムシタビン投与の最も一般的な用量制限副作用である。
【０１４７】
メトトレキサート、Ｎ−［４［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸は、メトトレキサートナトリウムとして市販されている。メトトレキサートは、プリンヌクレオチドおよびチミジル酸の合成に必要とされるジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害を介して、ＤＮＡの合成、修復、および／または複製を阻害することによって、特にＳ期に細胞周期作用を示す。メトトレキサートは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、ならびに乳癌、頭部癌、頸部癌、卵巣癌、および膀胱癌の治療に指示される。骨髄抑制（白血球減少、血小板減少、および貧血）および粘膜炎が、メトトレキサート投与の予想される副作用である。
【０１４８】
カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体を含むカンプトテシン類は、トポイソメラーゼＩ阻害剤として入手可能または開発中である。カンプトテシン細胞傷害活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性に関連すると考えられている。カンプトテシンの例としては、限定されるものではないが、イリノテカン、トポテカン、および下記の７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトテシンの種々の光学形態が挙げられる。
【０１４９】
イリノテカンＨＣｌ、（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−［（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン塩酸塩は、注射液カンプトサール(CAMPTOSAR)（登録商標）として市販されている。
【０１５０】
イリノテカンは、その活性代謝物ＳＮ−３８とともにトポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体と結合する、カンプトテシンの誘導体である。細胞傷害性は、トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリンテカンまたはＳＮ−３８の三元複合体と複製酵素との相互作用により引き起こされる回復不能な二本鎖切断の結果として生じると考えられている。イリノテカンは、結腸または直腸の転移性癌の治療に指示される。イリノテカンＨＣｌの用量制限副作用は、好中球減少を含む骨髄抑制、および下痢を含むＧＩ作用である。
【０１５１】
トポテカンＨＣｌ、（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン一塩酸塩は、注射液ハイカムチン(HYCAMTIN)（登録商標）として市販されている。トポテカンは、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体と結合して、ＤＮＡ分子のねじれ歪みに応答してトポイソメラーゼＩにより引き起こされる一本鎖切断の再連結を妨げるカンプトテシンの誘導体である。トポテカンは、転移性の卵巣癌および小細胞肺癌の第二選択治療に指示される。トポテカンＨＣｌの用量規制副作用は、骨髄抑制、主に好中球減少である。
【実施例】
【０１５２】
実験
以下の例で本発明を説明する。これらの例は本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物、組成物、および方法を製造および使用するために当業者に指針を与えることを意図する。本発明の特定の実施態様が記載されるが、当業者ならば、種々の変更および改変が本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく行えることを認識するであろう。
特に断りのない限り、試薬は市販されているか、または文献の手順に従って製造される。
プロセス、スキーム、および例の記載に使用される記号および慣例は、最新の科学文献、例えば、the Journal of the American Chemical Society or the Journal of Biological Chemistryで使用されているものと一致する。
【０１５３】
実施例では、化学シフトは１００万分の１（ｐｐｍ）単位で表される。結合定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）の単位である。分裂パターンは明確な多重度を示し、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｄｄ（二重の二重線）、ｄｔ（二重の三重線）、ｄｑ（二重の四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）として表される。
【０１５４】
フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲルで行った。
【０１５５】
使用した命名プログラムは、ChemBioDraw（商標）Ultra 12.0である。
【０１５６】
略号
１８−クラウン−６      １，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン
ＣＤＣｌ３      クロロホルム−ｄ
ＣＤ３ＯＤ      メタノール−ｄ４
Ｃｓ２ＣＯ３      炭酸セシウム
ｄ      日数
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＡ      酢酸エチル
ＥＳ−ＬＣＭＳ      エレクトロスプレー液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｅｔ３Ｎ      トリエチルアミン
ＥｔＯＨ      エタノール
ｇ      グラム
ｈ      時間
Ｈ２      水素ガス
ＨＣｌ      塩酸
Ｈ２Ｏ      水
ＨＰＬＣ      高速液体クロマトグラフィー
Ｈ２ＳＯ４      硫酸
Ｋ２ＣＯ３      炭酸カリウム
ＫＯＡｃ      酢酸カリウム
ＫＯＨ      水酸化カリウム
ＬＣＭＳ      液体クロマトグラフィー−質量分析
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ      水酸化リチウム水和物
ＭｅＣＮ      アセトニトリル
ＭｅＯＨ      メタノール
ｍｇ      ミリグラム
ＭｇＳＯ４      硫酸マグネシウム
ｍｉｎ      分
ｍＬ      ミリリットル
ｍｍｏｌ      ミリモル
Ｎ２      窒素ガス
ＮａＣＮ      シアン化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３      重炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ      水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４      硫酸ナトリウム
ＮＢＳ      Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＨ４ＯＨ      水酸化アンモニウム
ＮＭＲ      核磁気共鳴
Ｐｄ／Ｃ      パラジウム炭素
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）      １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰＥ      石油エーテル
ＰＭＢ      ｐ−メトキシベンジル
ｒｔ      室温
ＳＯＣｌ２      塩化チオニル
ＴＢＭＥ      ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ      薄層クロマトグラフィー
Ｔ３Ｐ（商標）      プロピルホスホン酸無水物
【０１５７】
中間体の製造
中間体１：２−（４−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）酢酸
【化３】
2019163316.tif 000004
【０１５８】
工程１：２−クロロ−４−エトキシピリジン
【化４】
2019163316.tif 000005
【０１５９】
ＴＨＦ（２Ｌ）中、２−クロロ−４−ニトロピリジン（１７０ｇ、１０７０ｍｍｏｌ）の混合物に、ナトリウムエタノレート（１０９．４５ｇ、１６１０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ分析（ＰＥ／ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．６）は、反応が終了していたことを示した。この混合物を濾過し、ほとんどの濾液溶媒を低減した圧力下で除去した。混合物を水で冷まし、ＥＡで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、次いで濃縮した。同じ手順に従ってもう６個のバッチを調製し、２−クロロ−４−エトキシピリジン（１１００ｇ、７．０１ｍｏｌ、９２．４％）得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.15 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91-6.89 (m, 1H), 4.16-4.14 (m, 2H), 1.41-1.38 (m, 3H); ES-LCMS m/z: 158.1 (M+H)。
【０１６０】
工程２：５−ブロモ−２−クロロ−４−エトキシピリジン
【化５】
2019163316.tif 000006
【０１６１】
２−クロロ−４−エトキシピリジン（１００ｇ、６３４．５ｍｍｏｌ）をＨ２ＳＯ４（５００ｍＬ）にゆっくり加えた。ＮＢＳ（１２４．２ｇ、６９８．０ｍｍｏｌ）を次いで上記の反応混合物に室温で加えた。この混合物を８０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１、Ｒｆ＝０．５）は、反応が終了していたことを示した。この反応混合物を氷水（２０００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡで抽出し、次いで濃縮した。同じ手順に従ってもう１０個のバッチを調製した。合わせた粗製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、５−ブロモ−２−クロロ−４−エトキシピリジン（６７０ｇ、２．８４ｍｏｌ、４０．０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.31 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.32-4.10 (m, 2H), 1.58-1.35 (m, 3H); ES-LCMS m/z: 236.0, 238.0 (M, M+2H)。
【０１６２】
工程３：５−ブロモ−４−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン
【化６】
2019163316.tif 000007
【０１６３】
トルエン（５００ｍＬ）中、５−ブロモ−２−クロロ−４−エトキシピリジン（７５ｇ、３１７．１ｍｍｏｌ）の混合物に、（４−メトキシフェニル）メタノール（５２．６ｇ、３８０．６ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（３５．６ｇ、６３４．３ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（８．４ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この反応混合物を１２０℃で２時間撹拌した。この混合物をＴＢＭＥで抽出し、塩水で洗浄し、濃縮した。同じ手順に従ってもう８個のバッチを調製した。合わせた粗製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１、Ｒｆ＝０．５）により精製し、５−ブロモ−４−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン（６５０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ、７０．０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.05 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.90-6.84 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.16-4.05 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.43 (q, J= 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z: 338.3 (M+2H)。
【０１６４】
工程４：２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトニトリル
【化７】
2019163316.tif 000008
【０１６５】
Ｎ２下２０℃で撹拌した、ＥｔＯＨ（２．２Ｌ）中、４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（５００ｇ、１．８７ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＣＮ（９３ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。次に、溶液を濃縮し、ＤＣＭ（２０００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１８００ｍＬ）とで分液した。同じ手順に従ってもう１つのバッチを調製した。その後、これら２つのバッチを合わせた。合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトニトリル（７９４ｇ、９９％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.27 (m, 3H), 3.72 (s, 2H)。
【０１６６】
工程５：２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸
【化８】
2019163316.tif 000009
【０１６７】
Ｎ２下２０℃で撹拌した、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトニトリル（３９７ｇ、１．８２ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（２．２２Ｌ、２．５Ｍ、５．５６ｍｏｌ）溶液を一度に加えた。この反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。次に、この溶液を濃縮し、撹拌しながら濃ＨＣｌでｐＨ＝５に中和した。その後、この溶液をＥＡ（１．５Ｌ×２）で抽出した。同じ手順に従ってもう２つのバッチを調製した。その後、これら３つのバッチを合わせた。合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、純粋な２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸（１２００ｇ、９２％）を得た：TLC (PE/EA = 5:1, Rf = 0.2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (br. s., 1H), 7.12 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H)。
【０１６８】
工程６：２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸メチル
【化９】
2019163316.tif 000010
【０１６９】
ＭｅＯＨ（２Ｌ）中、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸（２６０ｇ、１．１３ｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（３０ｍＬ）を室温で加えた。この溶液を一晩加熱還流した。次に、この溶媒を濃縮し、残渣をＥＡと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とで分液した。
有機抽出液を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。同じ手順に従ってもう１つのバッチを調製した。その後、これら２つのバッチを合わせ、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸メチル（５２０ｇ、９４％）を得た。TLC (PE/EA = 10:1, Rf = 0.7). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.20 (m, 2H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.62 (s, 2H)。
【０１７０】
工程７：２−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸メチル
【化１０】
2019163316.tif 000011
【０１７１】
１，４−ジオキサン（２Ｌ）中、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸メチル（２６０ｇ，１．０５ｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３２０ｇ、１．２６ｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＡｃ（２０６ｇ、２．１０ｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２３ｇ、０．０３ｍｏｌ）を室温で加えた。この溶液を４時間Ｎ２下で加熱還流した。次に、この溶液を濾過し、濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得た。同じ手順に従ってもう１つのバッチを調製した。その後、これら２つのバッチを合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３０：１から１０：１へ）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１、Ｒｆ＝０．５）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、２−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸メチル（５６０ｇ、９０％）を淡黄色油状物として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 1.34 (s, 12H), 1.27 (s, 3H); ES-LCMS m/z 295.2 (M+H)。
【０１７２】
工程８：２−（４−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）酢酸メチル
【化１１】
2019163316.tif 000012
【０１７３】
１，４−ジオキサン（１２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３００ｍＬ）中、５−ブロモ−４−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン（１７５ｇ、５１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰因気下で、２−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸メチル（１６７ｇ、５６９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２５ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３３７ｇ、１０３８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間還流した。ＴＬＣ分析（ＰＥ／ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．３）は、反応が終了していたことを示した。この混合物をＥＡ／Ｈ２Ｏ（２Ｌ）で抽出し、油層を得て、それをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。同じ手順に従ってもう２つのバッチを調製した。合わせた粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．３）により精製し、５−ブロモ−４−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン（６３０ｇ、１．４８ｍｏｌ、９０．０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.94 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32-7.22 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.11 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z : 426.1 (M+H)。
【０１７４】
工程９：２−（４−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）酢酸
【化１２】
2019163316.tif 000013
【０１７５】
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中、２−（４−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）酢酸メチル（２１０ｇ、５１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（７００ｍＬ）中、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５２ｇ、１２３０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ分析（ＰＥ／ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．３）は、反応が終了していたことを示した。この混合物を濃縮し、ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝７に調節した。同じ手順に従ってもう２つのバッチを調製した。次に、合わせた粗製生成物を濾過し、固体を水で洗浄し、乾燥させ、２−（４−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）酢酸（５５０ｇ、１．３４ｍｏｌ、収率９３．０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.94 (s, 1H), 7.41-7.28 (m, 3H), 7.24 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.11 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z : 412.1 (M+H)。
【０１７６】
本発明の化合物の製造
実施例１：Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化１３】
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【０１７７】
工程１：３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
【化１４】
2019163316.tif 000015
【０１７８】
Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ，９３８ｍｍｏｌ）中、３−（トリフルオロメチル）安息香酸（５ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）の混合物に硝酸（３．５３ｍＬ，７９ｍｍｏｌ）を添加した。
混合物を０℃で１５分間撹拌し、１時間９０℃まで温めた。混合物を氷水に滴下した。混合物を濾過し、３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（５．２ｇ，２１．０１ｍｍｏｌ，８０．０％）の白色固体を得た： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.99 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.61 (s, 1H)。
【０１７９】
工程２：Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化１５】
2019163316.tif 000016
【０１８０】
ＳＯＣｌ２（５０ｍＬ，６８５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ，６．４６ｍｍｏｌ）中、３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（３．３ｇ，１４．０４ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃で２時間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、酸塩化物をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解した。混合物を０℃に冷却し、次いでＥｔ３Ｎ（２．３４８ｍＬ，１６．８４ｍｍｏｌ）を添加し、その後Ｎ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．７４０ｍＬ，１５．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で３０分撹拌し、混合物を次いで濃縮した。粗製原料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１，Ｒｆ＝０．３）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５ｇ，８．１９ｍｍｏｌ，５８．４％）の黄色油を産出した: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.00 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 3.86 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.99 (s, 6H);  ES-LCMS m/z 306.1(M+H)。
【０１８１】
工程３：３−アミノ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド二塩酸塩
【化１６】
2019163316.tif 000017
【０１８２】
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５ｇ，８．１９ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ，１０％）を添加した。混合物をＨ２雰因気下で１０℃にて１６時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濃縮した。粗製原料を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＡＳＢ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ；移動相Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣｌ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配特性の記載：５−３５（Ｂ％））によって精製し、３−アミノ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド二塩酸塩（８７８．０１ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ，３０．８％）のオフホワイト色の固体を産出した: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.28 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 3.84 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.02 (s, 6H); ES-LCMS m/z 276.1 (M+H)。
【０１８３】
工程４：Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（３−（２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）ウレイド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化１７】
2019163316.tif 000018
【０１８４】
ピリジン（３ｍＬ）中、２−（４−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）（１００ｍｇ，０．２４３ｍｍｏｌ）酢酸の混合物に、３−アミノ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（６６．９ｍｇ，０．２４３ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（商標）（０．８ｍＬ  ０．２４３ｍｍｏｌ，ＥＡ中５０％）を添加した。混合物を１０℃にて１６時間撹拌した。混合物を濃縮した。粗製原料を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１，Ｒｆ＝０．３）によって精製し、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−（（４−−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（８０ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ，３９．４％）の黄色固体を産出した：  1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.55 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.97 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H);  ES-LCMS m/z 669.1 (M+H)。
【０１８５】
工程５：Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化１８】
2019163316.tif 000019
【０１８６】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（８０ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）の混合物にＴＦＡ（２ｍＬ，２６．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、ＮＨ４ＯＨで塩基性化した。
粗製原料を分取ＨＰＬＣ（機器：Gilson GX281;カラム: Gemini 150*25mm*5um; 移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０５％アンモニア溶液）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配：２５−５５（Ｂ％）；流速：２５ｍＬ／分；運転時間：１０分）によって精製し、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２７．７１ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ，４１．８％）の白色固体を産出した: TLC (DCM/MeOH = 10:1, Rf = 0.2) 1H NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 8.26 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.36 (s, 6H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H);  ES-LCMS m/z 549.2 (M +H)。
【０１８７】
実施例２：Ｎ−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド
【化１９】
2019163316.tif 000020
【０１８８】
工程１：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エタンアミン
【化２０】
2019163316.tif 000021
【０１８９】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、１−フルオロ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２ｇ，９．５６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−（ジメチルアミノ）エタノール（２．５６ｇ，２８．７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．６４ｇ，１９．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃にて８時間撹拌した。混合物を室温に冷ました。次いで、溶液を濃縮し、ＥＡ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）とに分液した。有機抽出物を塩水で（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製原料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）によって精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１，Ｒｆ＝０．５）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エタンアミン（１．８ｇ，５．１８ｍｍｏｌ，５４．１％）の淡い黄色固体を産出した: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.18 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.36 (s, 6H); ES-LCMS m/z 279.0 (M+H)。
【０１９０】
工程２：３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
【化２１】
2019163316.tif 000022
【０１９１】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エタンアミン（１．８ｇ，６．４７ｍｍｏｌ）の懸濁液にＰｄ／Ｃ（０．３４４ｇ，１０％）を添加した。混合物を１５ＰｓｉでＨ２雰因気下にて２６℃で３時間水素化した。次いで、溶液を濾過し濃縮した。粗製原料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）によって精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１，Ｒｆ＝０．４）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）アニリン（１ｇ，３．５４ｍｍｏｌ，５４．７％）の淡い黄色固体を産出した: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.53 (d, J = 16.8 Hz, 2H), 6.38 (s, 1H), 4.05 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.75-2.70 (m, 2H), 2.35-2.32 (m, 6H); ES-LCMS m/z 249.1 (M+H)。
【０１９２】
工程３：Ｎ−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（４−エトキシ−６−（（４−−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド
【化２２】
2019163316.tif 000023
【０１９３】
ピリジン（８ｍＬ）中、２−（４−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）酢酸（４００ｍｇ，０．９７２ｍｍｏｌ）および３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）アニリン（２４１ｍｇ，０．９７２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（商標）（４ｍＬ，０．９７２ｍｍｏｌ）を２７℃にてＮ２雰因気下で添加した。混合物を２７℃にて３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。次いで、混合物を氷（１ｇ）に入れた。混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１，Ｒｆ＝０．６）によって精製し、Ｎ−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド（３００ｍｇ，０．４２１ｍｍｏｌ，４３．３％）の淡い黄色固体を産出した: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.96 (s, 1H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32-7.24 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.43-4.36 (m, 2H), 4.12 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.82-3.77 (m, 3H), 3.60-3.51 (m, 2H), 2.93 (s, 6H), 1.37 (t, J = 6.9 Hz, 3H); ES-LCMS m/z  642.2 (M+H)。
【０１９４】
工程４：Ｎ−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド
【化２３】
2019163316.tif 000024
【０１９５】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、Ｎ−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド（３００ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）の懸濁液にＰｄ／Ｃ（４９．８ｍｇ，１０％）を添加した。混合物をＨ２雰因気下で２５℃にて３時間水素化した。次いで、反応物を濾過し、濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（機器: Gilson GX281 /カラム: Gemini 150*25mm*5um／移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０５％アンモニア溶液）／移動相Ｂ：ＭｅＣＮ／勾配：４０−７０（Ｂ％）／流速：２５ｍＬ／分／運転時間：１０分）によって精製し、Ｎ−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド（５４．３４ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ，２２．２％）の白色固体を産出した: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 7.43-7.31 (m, 2H), 7.27-7.17 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.21-4.04 (m, 4H), 3.80 (s, 2H), 2.79 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.35 (s, 6H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 522.2 (M+H)。
【０１９６】
実施例３：Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩、水和物１
【化２４】
2019163316.tif 000025
【０１９７】
８．４ｍＬのアセトン：水（９：１，ｖ／ｖ）中、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３５０ｍｇ）の懸濁液を１５分２３℃にて撹拌した。ＨＣｌ（水中、５Ｍ溶液、１．０当量）を添加し、試料を４０℃に加熱した。試料を撹拌し、温度を４０℃と５℃の間で２４時間循環させ、次いで２０℃で０．５時間撹拌した。固体を真空濾過によって単離し、真空オーブン内で４０℃にて少なくとも１６時間乾燥させ、標題化合物を結晶固体として得た。
【０１９８】
代替手順
水（１２ｍＬ）中、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩、無水物（５００ｍｇ）のスラリーに対して気温を４０℃と５℃の間で２日間循環させた。試料を濾過によって収集し、乾燥させ標題化合物を結晶固体として得た。
【０１９９】
この原料（式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物１）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを図１に示し、回折角および面間隔ｄの概要を下記の表Ｉに示した。ＸＲＰＤ分析をPANanalytical X’Pert Pro Diffractometerにて Ｓｉゼロバックグラウンドウェーハで行った。収集条件には次を含んでいた：ＣｕＫα放射線、発電機電圧：４５ｋＶ、発電機電流：４０ｍＡ、ステップサイズ：０．０２°２θ。
【０２００】
【表１】
2019163316.tif 000026
【０２０１】
標題化合物のラマンスペクトルを、分解能４cm-1にてＮｄ：ＹＶＯ４レーザー（λ＝１０６４ｎｍ）からの 励起でNicolet NXR 9650 FT-Raman Spectrometer上に記録した。この原料のラマンスペクトルを図２に示し、主要なピークを455.6, 581.0, 697.7, 773.5, 809.3, 951.5, 999.3, 1029.7, 1109.3, 1172.1, 1247.8, 1282.4, 1334.7, 1361.6, 1461.3, 1531.6, 1626.3, 1677.7, 2902.7, 2951.6および3032.8 cm-1にて観察した。
【０２０２】
標題化合物の示差走査熱分析（ＤＳＣ）サーモグラムを、４０ｍＬ／分のＮ２パージ下で、自動試料採取装置および冷蔵冷却装置付きのTA Instruments Q100 Differential Scanning Calorimeter上に記録し、図３に示した。実験は１５℃／分の加熱速度を用いて、波形のアルミニウム製の皿の中で行った。式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物１のＤＳＣサーモグラムは、約３２℃の開始温度、約７４℃のピーク温度、および４４．０７Ｊ／ｇのエンタルピーで第一吸熱を示し、続いて約１５８℃の開始温度、約１７３℃のピーク温度、および５５．２４Ｊ／ｇのエンタルピーで第二吸熱を示した。当業者であれば、吸熱の開始温度、ピーク温度およびエンタルピーは実験条件に依存して変動し得ることに気付くであろう。
【０２０３】
標題化合物の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを、TA Instruments Q500 Thermogravimetric Analyzer上に記録し、図４に示した。実験は４０ｍＬ／分のＮ２流にて１５℃／分の加熱速度で行われた。式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物１のＴＧＡサーモグラムは、最終熱分解前に観察された２段階の重量損失の発生を示した。第一の重量損失の発生は３０℃〜１００℃の温度の範囲で、重量損失１．５２％で起こった。第二の重量損失の発生は１００℃〜２００℃の温度の範囲で、重量損失２．５７％で起こった。
【０２０４】
実施例４：Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩、水和物２
【化２５】
2019163316.tif 000027
【０２０５】
１ｍＬのアセトン：水（９：１，ｖ／ｖ）中、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
塩酸塩、水和物１（３９．１ｍｇ）懸濁液を撹拌し、温度を４０℃と５℃の間で３日間循環させた。次いで室温にて７日間濾液を蒸発させ、結晶固体として標題化合物を得た。
【０２０６】
この原料（式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物２）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを図５に示し、回折角および面間隔ｄの概要を下記の表ＩＩに示した。ＸＲＰＤ分析をPANanalytical X’Pert Pro Diffractometerにて Ｓｉゼロバックグラウンドウェーハで行った。収集条件には次を含んでいた：ＣｕＫα放射線、発電機電圧：４５ｋＶ、発電機電流：４０ｍＡ、ステップサイズ：０．０２°２θ。
【０２０７】
【表２】
2019163316.tif 000028
【０２０８】
標題化合物のラマンスペクトルを、分解能４cm-1にてＮｄ：ＹＶＯ４レーザー（λ  ＝１０６４ｎｍ）からの 励起でNicolet NXR 9650 FT-Raman Spectrometer上に記録した。
この原料のラマンスペクトルを図６に示し、主要なピークを455.3, 588.2, 699.4, 734.2, 775.3, 806.8, 884.7, 948.6, 1000.0, 1033.3, 1112.3, 1180.6, 1247.3, 1269.2, 1282.5, 1331.8, 1365.7, 1424.7, 1466.3, 1530.0, 1549.9, 1569.7, 1627.3, 1683.8, 2901.8, 2946.4および3044.2 cm-1にて観察した。
【０２０９】
標題化合物の示差走査熱分析（ＤＳＣ）サーモグラムを、４０ｍＬ／分のＮ２パージ下で、自動試料採取装置および冷蔵冷却装置付きのTA Instruments Q100 Differential Scanning Calorimeter上に記録し、図７に示した。実験は１５℃／分の加熱速度を用いて、波形のアルミニウム製の皿の中で行った。式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物２のＤＳＣサーモグラムは、約６６℃の開始温度、約８２℃のピーク温度、および２６．１７７Ｊ／ｇのエンタルピーで第一吸熱を示し、続いて約１６６℃の開始温度、約１８１℃のピーク温度、および６５．７１Ｊ／ｇのエンタルピーで第二吸熱を示した。当業者であれば、吸熱の開始温度、ピーク温度およびエンタルピーは実験条件に依存して変動し得ることに気付くであろう。
【０２１０】
標題化合物の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを、TA Instruments Q500 Thermogravimetric Analyzer上に記録し、図８に示した。実験は４０ｍＬ／分のＮ２流にて１５℃／分の加熱速度で行われた。式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の水和物２のＴＧＡサーモグラムは、最終熱分解前に観察された２段階の重量損失の発生を示した。第一の重量損失の発生は３０℃〜１００℃の温度の範囲で、重量損失２．４３％で起こった。第二の重量損失の発生は１００℃〜２２０℃の温度の範囲で、重量損失３．２９％で起こった。
【０２１１】
実施例５：Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩、無水物
【化２６】
2019163316.tif 000029
【０２１２】
１２．５ｍＬのＥｔＯＨ中、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩、水和物１（５００ｍｇ）のスラリーを撹拌し、温度を４０℃と５℃の間で１日間循環させた。試料を濾過によって収集し、最短１時間で空気乾燥させ、結晶固体として標題化合物を得た。
【０２１３】
この原料（式（Ｉ）の化合物の無水塩酸塩）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを図９に示し、回折角および面間隔ｄの概要を下記の表ＩＩＩに示した。ＸＲＰＤ分析をPANanalytical X’Pert Pro Diffractometerにて Ｓｉゼロバックグラウンドウェーハで行った。収集条件には次を含んでいた：ＣｕＫα放射線、発電機電圧：４５ｋＶ、発電機電流：４０ｍＡ、ステップサイズ：０．０２°２θ。
【０２１４】
【表３】
2019163316.tif 000030
【０２１５】
標題化合物のラマンスペクトルを、分解能４cm-1にてＮｄ：ＹＶＯ４レーザー（λ  ＝１０６４ｎｍ）からの 励起でNicolet NXR 9650 FT-Raman Spectrometer上に記録した。
この原料のラマンスペクトルを図１０に示し、主要なピークを418.4, 453.5, 575.3, 635.8, 699.3, 771.0, 782.0, 805.0, 863.9, 893.8, 940.5, 974.2, 997.9, 1058.1, 1115.8, 1190.2, 1245.9, 1272.8, 1299.2, 1328.5, 1355.7, 1406.8, 1433.1, 1462.1, 1489.0, 1511.0, 1546.3, 1562.1, 1614.1, 1625.9, 1666.7, 1695.0, 2921.9, 2950.2, 2986.2, 3036.1, 3075.0および3095.0 cm-1にて観察した。
【０２１６】
標題化合物の示差走査熱分析（ＤＳＣ）サーモグラムを、４０ｍＬ／分のＮ２パージ下で、自動試料採取装置および冷蔵冷却装置付きのTA Instruments Q100 Differential Scanning Calorimeter上に記録し、図１１に示した。実験は１５℃／分の加熱速度を用いて、波形のアルミニウム製の皿の中で行った。式（Ｉ）の化合物の無水塩酸塩のＤＳＣサーモグラムは、約２５６．４４℃の開始温度、約２５８．４８℃のピーク温度、および１２８．０Ｊ／ｇのエンタルピーで急な吸熱を示した。当業者であれば、吸熱の開始温度、ピーク温度およびエンタルピーは実験条件に依存して変動し得ることに気付くであろう。
【０２１７】
標題化合物の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを、TA Instruments Q500 Thermogravimetric Analyzer上に記録し、図１２に示した。実験は４０ｍＬ／分のＮ２流にて１５℃／分の加熱速度で行われた。式（Ｉ）の化合物の無水塩酸塩のＴＧＡサーモグラムは、２５℃〜１５０℃の温度の範囲および２６７．３３℃の熱分解開始温度で、わずかな重量損失を示した。
【０２１８】
実施例６：Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドアスパラギン酸
【化２７】
2019163316.tif 000031
【０２１９】
８．４ｍＬのアセトン中、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３５３．１ｍｇ）の懸濁液を１５分間２３℃にて撹拌した。Ｌ−アスパラギン酸（純度９９％、８５．１ｍｇ、粉末、１．０当量）を添加し、試料を４０℃まで加熱し、次いでＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドアスパラギン酸と種付け(seeded)した。試料を撹拌し、温度を４０℃と５℃の間で６時間循環させ、次いで２０℃にて０．５時間撹拌した。固体を真空濾過によって単離し、真空オーブン内で４０℃にて少なくとも１６時間乾燥させ、結晶固体として標題化合物を得た。1H NMR分析 (500 MHz, DMSO-d6) は１：１の酸：遊離塩基の化学量論を示した。
【０２２０】
種調製
０．６ｍＬのアセトン中、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２５ｍｇ）の懸濁液を３０分間２３℃にて撹拌した。L-アスパラギン酸(6.1 mg)を添加し、試料を40℃まで加熱した。試料を撹拌し、温度を４０℃と５℃の間で４８時間循環させ、次いで２０℃にて２４時間撹拌し、次いで４℃にて２４時間撹拌した。固体を真空濾過によって単離し、乾燥させ、結晶固体として標題化合物を得た。
【０２２１】
この原料（式（Ｉ）の化合物のアスパラギン酸塩）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを図１３に示し、回折角および面間隔ｄの概要を下記の表ＩＶに示した。ＸＲＰＤ分析をPANanalytical X’Pert Pro Diffractometerにて Ｓｉゼロバックグラウンドウェーハで行った。収集条件には次を含んでいた：ＣｕＫα放射線、発電機電圧：４５ｋＶ、発電機電流：４０ｍＡ、ステップサイズ：０．０２°２θ。
【０２２２】
【表４】
2019163316.tif 000032
【０２２３】
標題化合物のラマンスペクトルを、分解能４cm-1にてＮｄ：ＹＶＯ４レーザー（λ＝１０６４ｎｍ）からの 励起でNicolet NXR 9650 FT-Raman Spectrometer上に記録した。この原料のラマンスペクトルを図１４に示し、主要なピークを452.2, 573.8, 690.5, 770.0, 806.8, 999.6, 1036.5, 1106.3, 1162.4, 1236.9, 1274.1, 1332.1, 1363.6, 1470.7, 1487.4, 1529.5, 1627.1, 1704.6, 2917.9および3072.7 cm-1にて観察した。
【０２２４】
標題化合物の示差走査熱分析（ＤＳＣ）サーモグラムを、４０ｍＬ／分のＮ２パージ下で、自動試料採取装置および冷蔵冷却装置付きのTA Instruments Q100 Differential Scanning Calorimeter上に記録し、図１５に示した。実験は１５℃／分の加熱速度を用いて、波形のアルミニウム製の皿の中で行った。式（Ｉ）の化合物のアスパラギン酸塩のＤＳＣサーモグラムは、約２２０．６２℃の開始温度、約２２３．０４℃のピーク温度、および７５．７６Ｊ／ｇのエンタルピーで急な吸熱を示した。当業者であれば、吸熱の開始温度、ピーク温度およびエンタルピーは実験条件に依存して変動し得ることに気付くであろう。
【０２２５】
標題化合物の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを、TA Instruments Q500 Thermogravimetric Analyzer上に記録し、図１６に示した。実験は４０ｍＬ／分のＮ２流にて１５℃／分の加熱速度で行われた。式（Ｉ）の化合物のアスパラギン酸塩のＴＧＡサーモグラムは、２５℃〜１５０℃の温度の範囲および２４０．３９℃の熱分解開始温度で、わずかな重量損失を示した。
【０２２６】
実施例７：Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド馬尿酸
【化２８】
2019163316.tif 000033
【０２２７】
８．４ｍＬのアセトン中、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３５０ｍｇ）の懸濁液を１５分間２３℃にて撹拌した。馬尿酸（純度９８％、１１７．３ｍｇ、粉末、１．０当量）を添加し、試料を４０℃まで加熱し、次いでＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド馬尿酸と種付けした。試料を撹拌し、温度を４０℃と５℃の間で６時間循環させ、次いで２０℃にて０．５時間撹拌した。固体を真空濾過によって単離し、真空オーブン内で４０℃にて少なくとも１６時間乾燥させ、結晶固体として標題化合物を得た。1H NMR分析(500 MHz, DMSO-d6) は１：１の酸：遊離塩基の化学量論を示した。
【０２２８】
種調製
０．６ｍＬのアセトン中、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２５ｍｇ）の懸濁液を３０分間２３℃にて撹拌した。馬尿酸(８．４mg)を添加し、試料を40℃まで加熱した。試料を撹拌し、温度を４０℃と５℃の間で４８時間循環させ、次いで２０℃にて２４時間撹拌し、次いで４℃にて２４時間撹拌した。固体を真空濾過によって単離し、乾燥させ、結晶固体として標題化合物を得た。
【０２２９】
この原料（式（Ｉ）の化合物の馬尿酸塩）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを図１７に示し、回折角および面間隔ｄの概要を下記の表Ｖに示した。ＸＲＰＤ分析をPANanalytical X’Pert Pro DiffractometerにてＳｉゼロバックグラウンドウェーハで行った。収集条件には次を含んでいた：ＣｕＫα放射線、発電機電圧：４５ｋＶ、発電機電流：４０ｍＡ、ステップサイズ：０．０２°２θ。
【０２３０】
【表５】
2019163316.tif 000034
【０２３１】
標題化合物のラマンスペクトルを、分解能４cm-1にてＮｄ：ＹＶＯ４レーザー（λ＝１０６４ｎｍ）からの 励起でNicolet NXR 9650 FT-Raman Spectrometer上に記録した。この原料のラマンスペクトルを図１８に示し、主要なピークを556.6, 618.1, 694.0, 771.4, 809.0, 916.5, 997.2, 1041.9, 1108.4, 1235.8, 1272.2, 1335.1, 1366.2, 1466.6, 1537.0, 1575.4, 1601.4, 1630.2, 1695.0, 2943.8および3071.4 cm-1にて観察した。
【０２３２】
標題化合物の示差走査熱分析（ＤＳＣ）サーモグラムを、４０ｍＬ／分のＮ２パージ下で、自動試料採取装置および冷蔵冷却装置付きのTA Instruments Q100 Differential Scanning Calorimeter上に記録し、図１９に示した。実験は１５℃／分の加熱速度を用いて、波形のアルミニウム製の皿の中で行った。式（Ｉ）の化合物の馬尿酸塩のＤＳＣサーモグラムは、約２３２．１０℃の開始温度、約２３３．３２℃のピーク温度、および１２３．１Ｊ／ｇのエンタルピーで急な吸熱を示した。当業者であれば、吸熱の開始温度、ピーク温度およびエンタルピーは実験条件に依存して変動し得ることに気付くであろう。
【０２３３】
標題化合物の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを、TA Instruments Q500 Thermogravimetric Analyzer上に記録し、図２０に示した。実験は４０ｍＬ／分のＮ２流にて１５℃／分の加熱速度で行われた。式（Ｉ）の化合物の馬尿酸塩のＴＧＡサーモグラムは、２５℃〜１５０℃の温度の範囲および２４５．７０℃の熱分解開始温度で、わずかな重量損失を示した。
【０２３４】
実施例８：Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドリン酸塩
【化２９】
2019163316.tif 000035
【０２３５】
８．４ｍＬのアセトン中、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３５２ｍｇ）を１５分間２３℃にて撹拌した。リン酸（３．０Ｍ水溶液、１．０当量）を添加し、試料を４０℃まで加熱し、次いでＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドリン酸塩と種付けした。
試料を撹拌し、温度を４０℃と５℃の間で６時間循環させ、次いで２０℃にて０．５時間撹拌した。固体を真空濾過によって単離し、真空オーブン内で４０℃にて少なくとも１６時間乾燥させ、結晶固体として標題化合物を得た。誘導的に連結されたプラズマ原子発光分光分析は１：１の酸：遊離塩基の化学量論を示した。
【０２３６】
種調製
０．６ｍＬのアセトン中、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２５ｍｇ）の懸濁液を３０分間２３℃にて撹拌した。リン酸(3.0 M水溶液、1.0当量)を添加し、試料を４０℃まで加熱した。試料を撹拌し、温度を４０℃と５℃の間で４８時間循環させ、次いで２０℃にて２４時間撹拌し、次いで４℃にて２４時間撹拌した。固体を真空濾過によって単離し、乾燥させ、結晶固体として標題化合物を得た。
【０２３７】
この原料（式（Ｉ）の化合物のリン酸塩）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを図２１に示し、回折角および面間隔ｄの概要を下記の表Ｖに示した。ＸＲＰＤ分析をPANanalytical X’Pert Pro Diffractometerにて Ｓｉゼロバックグラウンドウェーハで行った。
収集条件には次を含んでいた：ＣｕＫα放射線、発電機電圧：４５ｋＶ、発電機電流：４０ｍＡ、ステップサイズ：０．０２°２θ。
【０２３８】
【表６】
2019163316.tif 000036
【０２３９】
標題化合物のラマンスペクトルを、分解能４cm-1にてＮｄ：ＹＶＯ４レーザー（λ＝１０６４ｎｍ）からの 励起でNicolet NXR 9650 FT-Raman Spectrometer上に記録した。この原料のラマンスペクトルを図２２に示し、主要なピークを460.6, 484.5, 529.3, 577.0, 637.8, 696.3, 731.9, 773.1, 786.2, 805.7, 866.9, 888.7, 1002.3, 1035.6, 1187.1, 1242.7, 1275.9, 1296.0, 1326.2, 1357.6, 1375.1, 1441.7, 1466.0, 1510.1, 1531.6, 1580.3, 1624.5, 1698.2, 2936.4, 2964.1および3068.6 cm-1にて観察した。
【０２４０】
標題化合物の示差走査熱分析（ＤＳＣ）サーモグラムを、４０ｍＬ／分のＮ２パージ下で、自動試料採取装置および冷蔵冷却装置付きのTA Instruments Q100 Differential Scanning Calorimeter上に記録し、図２３に示した。実験は１５℃／分の加熱速度を用いて、波形のアルミニウム製の皿の中で行った。式（Ｉ）の化合物のリン酸塩のＤＳＣサーモグラムは、約２３５．６９℃の開始温度、約２４２．２４℃のピーク温度、および１３５．３Ｊ／ｇのエンタルピーで急な吸熱を示した。当業者であれば、吸熱の開始温度、ピーク温度およびエンタルピーは実験条件に依存して変動し得ることに気付くであろう。
【０２４１】
標題化合物の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを、TA Instruments Q500 Thermogravimetric Analyzer上に記録し、図２４に示した。実験は４０ｍＬ／分のＮ２流にて１５℃／分の加熱速度で行われた。式（Ｉ）の化合物のリン酸塩のＴＧＡサーモグラムは、２５℃〜１５０℃の温度の範囲および２３７．３０℃の熱分解開始温度で、わずかな重量損失を示した。
【０２４２】
生物学的アッセイ
本発明の化合物は、ＲＥＴキナーゼ酵素アッセイ、細胞系機械論的アッセイおよび細胞系増殖アッセイで、ＲＥＴキナーゼ阻害活性に関して試験した。
【０２４３】
ＲＥＴキナーゼ酵素アッセイ
ヒトＲＥＴキナーゼ細胞質ドメイン（受託番号ＮＰ＿０００３１４．１のアミノ酸６５８〜１１１４）を、バキュロウイルス発現系を用いて、Ｎ末端ＧＳＴ融合タンパク質として発現させた。ＧＳＴ−ＲＥＴを、グルタチオンセファロースクロマトグラフィーを用いて精製した。ＲＥＴキナーゼ酵素アッセイは、下記のように、３８４ウェル形式にて一反復として、漸増濃度のＲＥＴキナーゼ阻害剤を用い、総容量１０μＬで行った：ＲＥＴ阻害剤化合物プレートは、種々の濃度のＲＥＴ阻害剤１００ｎＬを３８４ウェルプレートに加えることにより作製した。５μＬ／ウェルの２×酵素混合物（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）；１ｍＭ  ＣＨＡＰＳ（３−［（３−コールアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート）；０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）；１ｍＭ  ＤＴＴ（ジチオトレイトール）；０．２ｎＭ  ＲＥＴキナーゼ）を３８４ウェルプレートに加え、２３℃で３０分間インキュベートした。５μＬ／ウェルの２倍基質混合物（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ；１ｍＭ  ＣＨＡＰＳ；０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ；２０μＭアデノシン三リン酸；２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１μＭビオチン化ペプチド基質）を加え、２３℃で１時間インキュベートした。１０μＬ／ウェルの２倍停止／検出混合物（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ；０．１％ＢＳＡ；８００ｍＭフッ化カリウム；５０ｍＭ  ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）；ユウロピウムクリプテートで標識した抗ホスホチロシン抗体の２００倍希釈；６２．５ｎＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５）を２３℃で１時間インキュベートし、均一時間分解蛍光リーダーで読み取った。ＩＣ５０は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて、Ｓ字用量応答に当てはめた。
【０２４４】
ＲＥＴキナーゼ細胞系機械論的アッセイ
本発明の化合物の効力を、細胞系アッセイにおいて、構成的ＲＥＴキナーゼリン酸化を阻害するその能力に関して試験した。構成的に活性化されるＲＥＴキナーゼを有する甲状腺髄様癌細胞株であるＴＴ細胞（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１８０３）を、１５０ｃｍ２ディッシュのＦ１２  Ｋａｉｇｈｎの培地、１０％ウシ胎児血清、１倍Ｇｌｕｔａｍａｘ、１倍非必須アミノ酸、１倍Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ抗生物質中、５％二酸化炭素中、３７℃で維持した。１．０Ｅ５  ＴＴ細胞／ウェルを９６ウェル細胞培養プレートに種付けし、一晩、接着させた。ＴＴ細胞を、５％二酸化炭素中、３７℃にて２時間、種々の濃度のＲＥＴ阻害剤化合物で処理し、氷冷ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）で洗浄し、２００μＬの２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ  ｐＨ７．５；２ｍＭ  ＥＤＴＡ；１５０ｍＭ  ＮａＣｌ；１％デオキシコール酸ナトリウム；１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００；５０ｍＭ  βグリセロリン酸ナトリウム；１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム；１倍ホスファターゼ阻害剤カクテル＃２（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｐ５７２６）；１倍ホスファターゼ阻害剤カクテル＃３（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｐ００４４）および１倍コンプリートミニＥＤＴＡフリープロテアーゼインヒビターカクテル（Ｒｏｃｈｅ  ＃４６９３１５９００１）を加え、−８０℃で１０分間インキュベートし、氷上で解凍させることによって溶解させた。１００μＬのＴＴ細胞溶解液を、１倍ＰＢＳ；０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０；１％ウシ血清アルブミンでブロッキングした１：１，０００希釈のウサギ抗ＲＥＴ抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ＃７０３２）で４℃にて一晩コーティングした９６ウェルプレートに、４℃で一晩加えた。プレートを２００μＬの１倍ＰＢＳ；０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０で４回洗浄した後、１００μＬの１：１，０００希釈の抗ホスホチロシン検出抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ
＃７０３４）を加え、３７℃で１時間インキュベートした。プレートを２００μＬの１倍ＰＢＳ；０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０で４回洗浄した後、１００μＬの１：１，０００希釈の抗マウス免疫グロブリンホースラディッシュペルオキシダーゼコンジュゲート抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ＃７０３４）を加え、３７℃で３０分間インキュベートした。プレートを２００μＬの１倍ＰＢＳ；０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０で４回洗浄し、１００μＬのＴＭＢ（３，３’、５，５”−テトラメチルベンジジン）基質（Ｃｅｌｌ
Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ＃７００４）を加え、３７℃で１０分間インキュベートし、１００μＬの停止溶液（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ＃７００２）を加え、分光光度計にて４５０ｎｍで吸光度を読み取った。ＩＣ５０は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて、Ｓ字用量応答に当てはめた。
【０２４５】
ＲＥＴキナーゼ細胞系増殖アッセイ
本発明の化合物の効力を、細胞増殖および細胞生存率を阻害するその能力に関して試験した。ＴＴ細胞（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１８０３）、構成的に活性化されるＲＥＴキナーゼを有する甲状腺髄様癌細胞株を５％二酸化炭素中、３７℃にて、１５０ｃｍ２ディッシュのＦ１２  Ｋａｉｇｈｎの培地、１０％ウシ胎児血清、１倍Ｇｌｕｔａｍａｘ、１倍非必須アミノ酸、１倍Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ抗生物質中で維持した。５０μＬの培地中、６．０Ｅ３  ＴＴ細胞／ウェルを９６ウェル細胞培養プレートに加え、一晩接着させた。５０μＬの連続希釈ＲＥＴ阻害化合物を、培養ＴＴ細胞を含有する９６ウェルプレートに加え、５％二酸化炭素中、３７℃で８日間インキュベートした。５０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ  ＃Ｇ−７５７３）を加え、内容物を１分間シェーカー上で、次いで、暗所で２３℃にて１０分間混合した後、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）により発光を読み取った。ＩＣ５０は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて、Ｓ字用量応答に当てはめた。
【０２４６】
生物学的データ
本発明の例示的化合物を上記のＲＥＴアッセイで試験したところ、ＩＣ５０＜１０μＭを有するＲＥＴの阻害剤であることが判明した。試験した具体例のデータを次のように表１に挙げる：＋＝１０μＭ＞ＩＣ５０＞１００ｎＭ；＋＋＝１００ｎＭ≧ＩＣ５０＞１０ｎＭ；＋＋＋＝ＩＣ５０≦１０ｎＭ。
【０２４７】
【表７】
2019163316.tif 000037
【０２４８】
ｉｎ  ｖｉｖｏ結腸過敏症モデル
ＲＥＴキナーゼ阻害剤化合物の有効性は、ｉｎ  ｖｉｖｏ結腸過敏症モデル(Hoffman, J.M., et al., Gastroenterology, 2012, 142:844-854)で評価することができる。
【図１】
2019163316.tif 000043
【図２】
2019163316.tif 000044
【図３】
2019163316.tif 000045
【図４】
2019163316.tif 000046
【図５】
2019163316.tif 000047
【図６】
2019163316.tif 000048
【図７】
2019163316.tif 000049
【図８】
2019163316.tif 000050
【図９】
2019163316.tif 000051
【図１０】
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【図１１】
2019163316.tif 000053
【図１２】
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【図１３】
2019163316.tif 000055
【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
2019163316.tif 000060
【図１９】
2019163316.tif 000061
【図２０】
2019163316.tif 000062
【図２１】
2019163316.tif 000063
【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
2019163316.tif 000066
【手続補正書】
【提出日】令和1年6月28日(2019.6.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）：
【化１】
2019163316.tif 000067
によって表される、Ｎ−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミドである化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化２】
2019163316.tif 000068
によって表される、Ｎ−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミドである化合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項４】
療法に使用するための、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
過敏性腸症候群、機能性鼓脹、機能性便秘、機能性下痢、特定不能の機能性腸障害、機能性腹痛症候群、慢性特発性便秘、機能性食道障害、機能性胃十二指腸障害、機能性肛門直腸痛、または炎症性腸疾患の治療に使用するための、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
過敏性腸症候群の治療に使用するための、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
癌の治療の治療に使用するための、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記癌が、非小細胞肺癌、肝細胞癌、結腸直腸癌、甲状腺髄様癌、濾胞性甲状腺癌、未分化甲状腺癌、甲状腺乳頭癌、脳腫瘍、腹腔癌、固形腫瘍、他の肺癌、頭頸部癌、神経膠腫、神経芽腫、フォンヒッペル−リンドウ症候群および腎臓腫瘍、乳癌、卵管癌、卵巣癌、移行上皮癌、前立腺癌、食道および胃食道接合部の癌、胆管癌および腺癌から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
過敏性腸症候群、機能性鼓脹、機能性便秘、機能性下痢、特定不能の機能性腸障害、機能性腹痛症候群、慢性特発性便秘、機能性食道障害、機能性胃十二指腸障害、機能性肛門直腸痛、または炎症性腸疾患の治療用の薬剤製造における、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１０】
過敏性腸症候群の治療用の薬剤製造における、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１１】
癌の治療用の薬剤製造における、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１２】
前記癌が、非小細胞肺癌、肝細胞癌、結腸直腸癌、甲状腺髄様癌、濾胞性甲状腺癌、未分化甲状腺癌、甲状腺乳頭癌、脳腫瘍、腹腔癌、固形腫瘍、他の肺癌、頭頸部癌、神経膠腫、神経芽腫、フォンヒッペル−リンドウ症候群および腎臓腫瘍、乳癌、卵管癌、卵巣癌、移行上皮癌、前立腺癌、食道および胃食道接合部の癌、胆管癌および腺癌から選択される、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
ａ）請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩；および
ｂ）１種以上の他の治療薬
を含んでなる組合せ医薬。