(57)【要約】      （修正有）【課題】中性子照射により広域分子追跡及び定位破壊力を持つ新規ホウ素同位体追跡型薬剤で、選択的な腫瘍細胞への集積性が高く、且つ水溶解性を保持する事から、中性子ビーム力学療法（ＮＢＤＴ）、ホウ素中性子捕捉療法（ＢＮＣＴ）に利用される新規ホウ素同位体トレース薬剤の提供。【解決手段】（１，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオンの非活性部位にホウ素同位体（１０Ｂ）及び（１１Ｂ）を導入し、以下の式を基本構造として、ホウ素同位体を合成して、配糖体化反応をへて水溶解性、腫瘍細胞への集積選択を高めＮＢＤＴ、ＢＮＣＴ薬剤を実現する。2019163230.tif 000009【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオンの非活性部位にホウ素同位体（１０Ｂ）及び（１１Ｂ）を導入し、ＮＢＤＴ、ＢＮＣＴに利用される薬剤。
下式（１）
2019163230.tif 000007
【請求項２】
請求項１を利用し、中性子ビーム力学療法［Ｎｅｕｔｒｏｎ  Ｂｅａｍ  Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｔｈｅｒａｐｙ：（ＮＢＤＴ）］、ホウ素中性子捕捉療法［Ｂｏｒｏｎ  Ｎｅｕｔｒｏｎ  Ｃａｐｔｕｒｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ：（ＢＮＣＴ）］に利用する薬剤。
【請求項３】
請求項１の下式（１）に単糖類、オリゴ糖類を導入するホウ素同位体（１０Ｂ，１１Ｂ）配糖体である。
下式（２）
2019163230.tif 000008
式中ｎはグルコシル基、ガラクトシル基、マンノシル基、フラクトシル基、キシロシル基などからなる群から選ばれる単糖残基及び多糖残基である。
【請求項４】
請求項１、２からなるホウ素同位体含有化合物で、ＮＢＤＴ、ＢＮＣＴに利用される薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明はホウ素同位体トレース薬剤で、分子追跡機能を持たせた新規にＮＢＤＴ薬剤に関する、追跡及び定位破壊力を持つホウ素同位体トレース物質、薬剤で有り本発明はホウ素中性子捕捉療法［Ｂｏｒｏｎ  Ｎｅｕｔｒｏｎ  Ｃａｐｔｕｒｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ：（ＢＮＣＴ）］にも応用適合できる。
【背景技術】
【０００２】  本発明の中性子ビーム力学療法（ＮＢＤＴ）とは中性子照射により広域分子追跡及び定位破壊力を持つホウ素同位体トレース薬剤である。現在放射線腫瘍学分野のＢＮＣＴホウ素キャリア分子を目的として最近多くの化合物が合成されているが、それ自体薬理活性を発現する薬剤は全くみられていない。【０００３】  本発明のＮＢＤＴは中性子照射により分子追跡及び定位破壊を持つホウ素同位体化合物は低酸素細胞放射線増感剤、低酸素標的薬剤や低酸イメージング剤の分子設計にも適用される。【０００４】  本発明はホウ素同位体原子を全ての薬剤に含有させることで、薬物動態解析ができる。また本発明のホウ素同位体トレース薬剤は新規及び既存の薬物に新規及び既存の薬物にホウ素原子を導入する化学ドーピング技術で、分子追跡ができる製剤、化合物を提供することができる。【０００５】  本発明はホウ素同位体トレース薬剤を癌組織に到達させる、薬物送達（ＤＤＳ）に特化されるＮＢＤＴによる癌療法であり、本発明の分子追跡及び定位破壊力を保持する製剤を提供できることを目的とする。
【先行技術文献】
【非特許文献１】
【０００６】
【非特許文献１】Ｈｏｒｉ  Ｈ，Ｕｔｏ  Ｙ，Ｎａｋａｔａ  Ｅ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｅｌｅｃｒｏｎｏｍｉｃｓ  ｂｒｉｃｏｌａｇｅ  ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｈｙｐｏｘｉａ−ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｏｒｏｎ  ｔｒａｃｅ  ｄｒｕｇｓ  ａｓ  ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  ｆｕｔｕｒｅ−ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒａｌ  ｄｒｕｇｓ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，３０．３２３３−３２４．
【非特許文献２】Ｍａｓｕｎａｇａ  Ｓ，Ｎａｇａｓａｗａ  Ｈ，Ｓａｋｕｒａｉ  Ｙ，Ｕｔｏ  Ｙ，Ｈｏｒｉ  Ｈ，Ｎａｇａｔａ  Ｋ，Ｓｕｚｕｋｉ  Ｍ，Ｍａｒｕｈａｓｈｉ  Ａ，Ｋｉｎａｓｈｉ  Ｙ，Ｏｎｏ  Ｋ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｈｍｉａ，２２，２８７−２９９（２００６）．
【非特許文献３】Ｎａｋａｔａ  Ｅ  Ｎａｇａｓａｗａ  Ｈ，Ｇｏｔｏｈ  Ｋ，Ｓａｋｕｒａｉ  Ｙ，Ｕｔｏ  Ｙ  Ｈｏｒｉ  Ｈ，Ｎａｇａｔａ  Ｋ，Ｓｕｚｕｋｉ  Ｍ，Ｍａｒｕｈａｓｈｉ  Ａ，Ｋｉｎａｓｈｉ  Ｙ，Ｏｎｏ  Ｋ．Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２４，９８−１０７（２００６）．
【非特許文献４】Ｍａｓｕｎａｇａ  Ｓ，Ｎａｇａｓａｗａ  Ｈ，Ｈｉｒａｏｋａ  Ｍ，Ｓａｋｕｒａｉ  Ｙ，Ｕｔｏ  Ｙ，Ｈｏｒｉ  Ｈ，Ｎａｇａｔａ  Ｋ，Ｓｕｚｕｋｉ  Ｍ，Ｍａｒｕｈａｓｈｉ  Ａ，Ｋｉｎａｓｈｉ  Ｙ，ＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＲｅｓ．，２４，２９７５−２９８４（２００４）
【非特許文献５】Ｍａｓｕｎａｇａ  Ｓ，Ｎａｇａｓａｗａ  Ｈ，Ｈｉｒａｏｋａ  Ｍ，Ｓａｋｕｒａｉ  Ｙ，Ｈｏｒｉ  Ｈ，Ｎａｇａｔａ  Ｋ，Ｓｕｚｕｋｉ  Ｍ，Ｍａｒｕｈａｓｈｉ  Ａ，Ｋｉｎａｓｈｉ  Ｙ，Ｏｎｏ  Ｋ．Ａｐｐｌ．Ｒａｄｉａｔ．Ｉｓｏｔ．，６１，９５３−９５８（２００４）
【非特許文献６】Ｎａｋａｔａ  Ｅ，Ｙｕｋｉｍａｃｈｉ  Ｙ，Ｎａｚｕｍｉ  Ｙ，Ｕｔｏ  Ｙ，Ｍａｅｚａｗａ  Ｈ，Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ  Ｔ，Ｏｋａｍｏｔｏ  Ｙ，Ｈｏｒｉ  Ｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，４６，３５２６−３５２
【非特許文献７】Ｎａｋａｓｈｉｍａ  Ｈ，Ｉｋｋｙｕ  Ｋ，Ｎａｋａｓｈｉｍａ  Ｋ，Ｓａｎｏ  Ｋ，Ｎａｋａｔａ  Ｅ，Ｎａｇａｓａｗａ  Ｈ，Ｓｕｇｉｍｏｔｏ  Ｈ，Ｓｈｉｒｏ  Ｙ，Ｎａｋａｇａｗａ  Ｙ，Ｈｏｒｉ  Ｈ．Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，６６２，３１５−３２１（２０１０）
【非特許文献８】Ｎａｋａｔａ  Ｅ，Ｙａｋｉｍａｃｈｉ  Ｙ，Ｋａｒｉｙａｚｏｎｏ  Ｈ，Ｉｍ  Ｓ，Ａｂｅ  Ｃ，Ｕｔｏ  Ｙ，Ｍａｅｚａｗａ  Ｈ，Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ  Ｔ，Ｏｋａｍｏｔｏ  Ｙ，Ｈｏｒｉ  Ｈ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１７，６９５２−６９５８（２００９）
【非特許文献９】Ｎａｋａｓｈｉｍａ  Ｈ，Ｕｔｏ  Ｙ，Ｎａｋａｔａ  Ｅ，Ｎａｇａｓａｗａ  Ｈ，Ｉｋｋｙｕ  Ｋ，Ｈｉｒａｏｋａ  Ｎ，Ｎａｋａｓｈｉｍａ  Ｋ，Ｓａｓａｋｉ  Ｙ，Ｓｕｇｉｍｏｔｏ  Ｈ，Ｓｈｉｒｏ  Ｙ，Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ  Ｏｋａｍｏｔｏ  Ｙ，Ａｓａｋａｗａ  Ｙ，Ｈｏｒｉ  Ｈ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１６，８６６１−８６６９（２００８）
【非特許文献１０】Ｎａｋａｙａｍａ  Ｓ，Ｕｔｏ  Ｙ，Ｔａｎｉｍｏｔｏ  Ｋ，Ｏｋｕｎｏ  Ｙ，Ｓａｓａｋｉ  Ｙ，Ｎａｇａｓａｗａ  Ｈ，Ｎａｋａｔａ  Ｅ，Ａｒａｋｉ  Ｋ，Ｍｏｍｏｓｅ  Ｋ，Ｆｕｊｉｔａ  Ｔ，Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ  Ｔ，Ｏｋａｍｏｔｏ  Ｙ，Ａｓａｋａｗａ  Ｙ，Ｇｏｔｏ  Ｓ，Ｈｏｒｉ  Ｈ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１６，７７０５−７７１４（２００８）
【非特許文献１１】Ｕｔｏ  Ｙ，Ｎａｇａｓａｗａ  Ｈ，Ｊｉｎ  Ｃ．−Ｚ．，Ｎａｋａｙａｍａ  Ｓ，Ｔａｎａｋａ  Ａ，Ｋｉｙｏｉ  Ｓ，Ｎａｋａｓｈｉｍａ  Ｈ，Ｓｈｉｍａｍｕｒａ  Ｍ，Ｉｎａｙａｍａ  Ｓ，Ｆｕｊｉｗａｒａ  Ｔ，Ｔａｋｅｕｃｈｉ  Ｙ，Ｕｅｈａｒａ  Ｙ，Ｋｉｒｋ  Ｋ．Ｌ．，Ｎａｋａｔａ  Ｅ，Ｈｏｒｉ  Ｈ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１６，６０４２−６０５３（２００８）
【非特許文献１２】Ｖｉｊａｙ  Ｋｕｍａｒ  Ｇ  Ｒ．，Ｍａｎｏｈａｒ  Ｂ  ＆  Ｄｉｖａｋａｒ  Ｓ．Ｅｕ  Ｆｏｏｄ  Ｒｅｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌ，２２３（２００６）７２５−７３０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】  本発明はホウ素トレース薬剤、既存薬剤の骨格にホウ素同位体を埋込んだスキャホールドを合成する。この候補スキャホールドとしては、ベンゼン等価帯体のアザボリン分子群やヘテロ芳香環を中心に選択し、癌組織へ特異的な結合に特化したホウ素同位体化合物を選択性と集積性、薬物送達に優れた薬剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】  本発明は中性子照射による広域分子追跡及び定位破壊を持つホウ素同位体トレース薬剤及び化合物を提供できる。本発明は課題を解決するに当たり誠意研究の結果、一つの様態で（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオン（クルクミン）化合物を出発原料とし、第一の様態は本発明のホウ素同位体追跡薬剤の骨格をなすリード化合物で次なる物を提供する。
一般式【０００９】
【化１】
2019163230.tif 000002
【００１０】  （化１）は抗癌、発癌予防作用を有しているが、水溶解性に乏しくこの様態では本発明の分子追跡及び定位破壊力を有するホウ素同位体トレース薬剤として生体利用能が低く、腫瘍細胞での臨床効果を担保するホウ素濃度に到達させることが出来ない。【００１１】  そこで本発明は（化１）式のフェノール水酸基を配糖体化し、水可溶性にする事でホウ素同位体トレース薬剤としてＮＢＤＴ薬剤、ＢＮＣＴ薬剤として提供できる。配糖体化については既存の反応法でもよく、配糖体化に関しては特に限定されるものではなく、化学合成法、組織培養細法や微生物菌体を用いる法などがあるが、本発明では収率、純度、時間の点から配糖体化反応、ホウ素同位体化反応とも合成法にて製造した。【００１２】  第一の様態である（化１）のリード化合物へホウ素同位体を化学結合させ、
一般式【００１３】
【化２】
2019163230.tif 000003
一般式（化２）が合成された、詳細は実施例１に示した。【００１４】  第二の様態は（化２）で得られたクルクミンホウ素同位体へ更に水可溶性にするために配糖体化を行って、水溶性クルクミンホウ素同位体が得られ、本発明のトレース薬剤、分子追跡及び定位破壊力機能を持ったＮＢＤＴ薬剤を提供でき、且つＢＮＣＴに於いても適用できる製剤が下記、一般式［化３］
一般式【００１５】
【化３】
2019163230.tif 000004
が得られた。詳細は実施例２に提示する。
【発明の効果】
【００１６】  本発明での（１Ｅ，６Ｅ）−１，７ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオンの基本構造を基にホウ素同位体を化学結合し、更に配糖体化する事で水溶解性が増強された新規ホウ素同位体トレース薬剤は高い選択的分子追跡性を持ち、中性子照射により定位破壊力を有し、従来のＢＮＣＴに於ける生体内での低い利用能を著しく向上させる事ができ、ＮＢＤＴに於ける新規ホウ素同位体トレース薬剤で有り腫瘍細胞、癌細胞の抑制、壊死させる事ができる。【００１７】  更に本発明は既知の医薬品、又は薬剤にホウ素同位体を導入し、新規ホウ素同位体トレース医薬品、薬剤としてＮＢＤＴ或いはＢＮＣＴとして使用できる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】  ［化１］を基本構造として、ホウ素同位体を合成し、配糖体化反応をへて水溶解性を高めＮＢＤＴ及びＢＮＣＴに使用される薬剤を実現した。
【実施例１】
【００１９】  ［化１］のクルクミン５０ｍｇを採りジエチルエーテル５．０ｍＬに溶解し、０．４０７ｍｍｏｌの三フッ化ホウ素同位体エタノール５０μＬを滴下させながら加え、この反応混合物を室温で２０時間攪拌した。反応後、溶媒を減圧下溜去させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーの移動相５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、カラムクロマトグラフィーで精製し、ホウ素同位体クルクミン２７ｍｇが得られた。【００２０】１Ｈ，ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨ２Ｃｌ２−ｄ２）：７．９９（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．６１（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．８（ｍ，Ｈ），６．５６（ｄ．Ｊ＝１５．４Ｈｚ，２Ｈ），６．０２−６．０３（ｓ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）ｃａｌｃｕｌａｔｅ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ１９ＢＦ２Ｏ６（Ｍ＋）ｍ／ｚ４１６．１２４３，ｆｏｕｎｄ  ４１６．１２５２．
2019163230.tif 000005
【実施例２】
【００２１】  実施例１で得られた試料２０ｍｇを採り、１．０ｍＬのジメチルスルホキシドを加えて攪拌しながら０．１Ｍのベンジル塩化トリエチルアンモニウム１．０ｍＬを加えて更に攪拌し、０．０１Ｍの酢酸ナトリウム緩衝液１０ｍＬを添加する。この反応混合物にグルコース８５．５ｍｇとβ−グルコシターゼ４３．２ｍｇを添加し、３７．５−４５．５±１．０℃、１５０ｒｐｍで３５時間インキュベーションした。反応後沸騰したウオータバス水浴中で５−１０分間保持し、その後室温まで冷却する。生成反応混合物は酢酸エチルを用いて抽出した後、溶媒は減圧下溜去後、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で精製し、クルクミン−ビス−β−Ｄ−グルコシドの濃縮生成物、収率２５％が得られた。【００２２】ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），３．１−３．４（ｍ，８Ｈ），３．６（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ３），４．３１（ｓ，１Ｈ），４．５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．９３（ｄ，２Ｈ  Ｊ＝７Ｈｚ），４．９８（ｄ  ２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．０６（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．０４（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，２Ｈ，７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ７１５［Ｍ＋Ｎａ］＋．
2019163230.tif 000006