(57)【要約】      （修正有）【課題】哺乳動物における疼痛、炎症、熱病、又は呼吸器系疾患の際の解熱鎮痛消炎治療が可能であって、かつ、水性溶液中のメロキシカム濃度を向上させ、長期にわたって析出物が発生しない保存安定性を有する、メロキシカム水性溶液の提供。【解決手段】哺乳動物における疼痛、炎症、熱病、又は呼吸器系疾患の際の解熱鎮痛消炎剤治療用のメロキシカム水性溶液であって、メロキシカムと、トロメタモールと、Ｎ−メチル−２−ピロリドンとを含有することを特徴とするメロキシカム水性溶液。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物における疼痛、炎症、熱病、又は呼吸器系疾患の際の解熱鎮痛消炎剤治療用のメロキシカム水性溶液であって、
メロキシカムと、トロメタモールと、Ｎ−メチル−２−ピロリドンとを含有することを特徴とするメロキシカム水性溶液。
【請求項２】
メロキシカムを５〜１００ｍｇ／ｍｌの量で含有する請求項1に記載のメロキシカム水性溶液。
【請求項３】
トロメタモールを１３〜３０ｍｇ／ｍｌの量で含有する請求項1または２に記載のメロキシカム水性溶液。
【請求項４】
Ｎ−メチル−２−ピロリドンを７５〜２９０ｍｇ／ｍｌの量で含有する請求項1乃至３いずれか一つに記載のメロキシカム水性溶液。
【請求項５】
さらにプロピレングリコールを含有する請求項1乃至４いずれか一つに記載のメロキシカム水性溶液。
【請求項６】
モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンまたは塩酸、あるいはこれらを含有する請求項1乃至５いずれか一つに記載のメロキシカム水性溶液。
【請求項７】
ｐＨが８．５〜９．０である請求項1乃至６いずれか一つに記載のメロキシカム水性溶液
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明に係るメロキシカムであって、特に哺乳動物における疼痛、炎症、熱病、又は呼吸器系疾患の際の解熱鎮痛消炎治療用のメロキシカム水性溶液に関する。
【背景技術】
【０００２】
メロキシカム(４-ヒドロキシ−２−メチル―N−(５―メチル−２−チアゾリル)−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１,１−ジオキシド)は、ＮＳＡＩＤ(非ステロイド系抗炎症剤)の種類に属する活性物質として知られている。既に、このメロキシカムを用いた製剤が幾つか知られている。
【０００３】
例えば、特許文献１では、優れた抗炎症作用を有し、刺激が少なく、安全性が高い眼科用水性製剤を提供することが記載されている。特許文献１は、メロキシカム及びトロメタモールからなる眼科用が提案されている。
【０００４】
また、特許文献２では、哺乳動物において呼吸器系疾患や炎症を治療する皮内又は皮下無針注射用の安定な高濃度メロキシカム溶液について提案されており、「メロキシカム塩とある種の賦形剤に加えて、クエン酸、レシチン、グルコン酸、酒石酸、リン酸及びＥＤＴＡ又はその塩より選ばれる他の賦形剤を含む、活性物質の含量が35〜100 mg/mlの範囲にある高濃度メロキシカム溶液が長期にわたって粒子を含まず安定であるように製造することができることが見出され」ている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開番号ＷＯ０１／３７８３８号公報
【特許文献２】特許第５３４８８１８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
出願人らは、従来より哺乳動物における疼痛、炎症、熱病、又は呼吸器系疾患の際の解熱鎮痛消炎治療についての鋭意研究していたところ、特許文献１、２についても検討していたが、メロキシカム水性溶液中の濃度を向上させる点と、長期にわたって析出物が発生しない保存安定性の点について課題を有していた。
【０００７】
そこで、本発明の目的は、哺乳動物における疼痛、炎症、熱病、又は呼吸器系疾患の際の解熱鎮痛消炎治療が可能であって、かつ、メロキシカム水性溶液中の濃度を向上させ、長期にわたって析出物が発生しない保存安定性を有するメロキシカム水性溶液の提供にある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
前記の目的を達成するために出願人らが、メロキシカム水性溶液中の濃度を向上させる点と、長期にわたって析出物が発生しない保存安定性の点を解消すべく研究した結果、メロキシカムと、トロメタモールと、Ｎ−メチル−２−ピロリドンを共に含んでいる場合に、哺乳動物における疼痛、炎症、熱病、又は呼吸器系疾患の際の解熱鎮痛消炎治療が可能であって、かつ、メロキシカム水性溶液中の濃度を向上させ、長期にわたって析出物が発生しない保存安定性を有することが判明した。
【０００９】
すなわち、本発明に係るメロキシカム水性溶液は、哺乳動物における疼痛、炎症、熱病、又は呼吸器系疾患の際の解熱鎮痛消炎剤治療用のメロキシカム水性溶液であって、メロキシカムと、トロメタモールと、Ｎ−メチル−２−ピロリドンとを含有することを特徴とする。
【００１０】
また、メロキシカムを５〜１００ｍｇ／ｍｌの量で含有してもよく、トロメタモールを１３〜３０ｍｇ／ｍｌの量で含有することもでき、Ｎ−メチル−２−ピロリドンを７５〜２９０ｍｇ／ｍｌの量で含有してもよく、さらにプロピレングリコールを含有することもでき、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンまたは塩酸、あるいはこれらを含有してもよい。
さらに、ｐＨが８．５〜９．０であってもよい。
【発明の効果】
【００１１】
本発明に係るメロキシカム水性溶液を用いることで、哺乳動物における疼痛、炎症、熱病、又は呼吸器系疾患の際の解熱鎮痛消炎治療が可能であって、かつ、メロキシカム水性溶液中の濃度を向上させ、長期にわたって析出物が発生しない保存安定性を有することとなる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明に係るメロキシカム水性溶液は、メロキシカムと、トロメタモールと、Ｎ−メチル−２−ピロリドンからなる。
【００１３】
メロキシカムは、人に対しては鎮痛剤、解熱剤、眼科用抗炎症作用を発揮する非ステロイド性抗炎症薬であるが、家畜等に対しても変形性膝関節症での痛みや炎症の制御に用いられる。
【００１４】
溶媒が中性におけるメロキシカムの水に対する溶解度は飽和濃度で約０．２ｍｇ／１００ｍＬであり、極めて低い溶解度であり、水性製剤とするには不十分な濃度である。このため、メロキシカムを単に水に添加しても高濃度の水性溶液にすることができない。
【００１５】
本発明に係るメロキシカム水性溶液において、メロキシカムの濃度は、目的とする薬効が得られ、かつ、水性溶液として５〜１００（ｍｇ／ｍＬ）（０．５〜１０（ｗ／ｖ％））であるのが好ましい。
【００１６】
本発明のトロメタモール（トリスヒドロキシメチルアミノメタン）は、溶解補助剤として使われ、注射薬への添加物やアシドーシス治療剤として用いられる。
【００１７】
トロメタモールは、特許文献１においてもメロキシカムとともに用いられ、トロメタモールの濃度が０．４８〜６ｗ／ｖ％である際に、メロキシカムの濃度が０．７〜３ｗ／ｖ％となっていた。
【００１８】
本願発明では、よりメロキシカム水性溶液中の濃度を向上させるために、トロメタモールを１３〜３０（ｍｇ／ｍｌ）（１．３〜３．０（ｗ／ｖ％））とした際に、メロキシカムを５．０〜１００（ｍｇ／ｍｌ）（０．５〜１０（ｗ／ｖ％））となるように構成される。
【００１９】
この濃度をメロキシカムとトロメタモールのみで達成すると、メロキシカムの結晶が析出しやすくなるという課題があった。この課題を解消するために用いられるのが、Ｎ−メチル−２−ピロリドンである。
【００２０】
Ｎ−メチル−２−ピロリドンは、ラクタム構造を含む５員環の構造を持つ有機化合物で、極性溶媒の一つである。メロキシカムとトロメタモールとＮ−メチル−２−ピロリドンを同時に含む哺乳動物における疼痛、炎症、熱病、又は呼吸器系疾患の際の解熱鎮痛消炎剤治療用のメロキシカム水性溶液はこれまでの引用文献では提案されていない。
【００２１】
本発明では、よりメロキシカム水性溶液中の濃度を向上させるために、トロメタモール１３〜３０（ｍｇ／ｍＬ）（１．３〜３．０ｗ／ｖ％）、Ｎ−メチル−２−ピロリドンを７５〜２９０（ｍｇ／ｍＬ）（７．５〜２．９ｗ／ｖ％）とした際に、メロキシカムはその濃度が５〜１００（ｍｇ／ｍＬ）（０．５〜１０ｗ／ｖ％）の濃度に向上させることができる。
可溶化剤は、他に例えば、プロピレングリコールなどが用いることができる。
【００２２】
本発明では、プロピレングリコール１８０〜２５０（ｍｇ／ｍＬ）（１８〜２５ｗ／ｖ％）とすることが好ましい。
【００２３】
この他、ｐＨが８．５〜９．０を得るためにｐＨ調整剤として、本発明では、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、塩酸が用いられる。また、溶剤としては一般的な注射用水が用いられる。
【００２４】
本発明のメロキシカム水性溶液は、動物における疼痛、炎症、熱病、急性乳腺炎、下痢、跛行、腫瘍学的徴候、運動器官による障害、呼吸器系疾患等における消炎・鎮痛およびそれによる症状の改善、特に好ましくは疼痛、炎症、熱病、下痢、呼吸器系疾患、腫瘍学的徴候を治療するのに適する。治療は、抗生物質治療とともに施すことができる。
【００２５】
本発明のメロキシカム水性溶液は、動物、好ましくは哺乳動物、更に特に家庭用ペット、作業用動物又は家畜動物を治療するのに適する。
【００２６】
本発明のメロキシカム水性溶液は、動物、特に１ｋｇより大きい、更に好ましくは２〜７０ｋｇ、最も好ましくは５〜６０ｋｇの家庭用ペット、又は好ましくは２０ｋｇ〜５００ｋｇの産業用動物又は家畜動物、最も好ましくは５００ｋｇを超える大型動物を治療するのに適する。
【００２７】
本発明のメロキシカム水性溶液の用量は、体重１ｋｇ当たり０．１〜１．０ｍｇの活性物質、好ましくは０．４〜０．８ｍｇ/ｋｇ体重、特に好ましくは０．５ｍｇ/ｋｇ体重に対応しなければならない。
【００２８】
本発明のメロキシカム水性溶液は、文献から既知の水性液製剤を調製する方法を用いて調製することができる。
【００２９】
ここで、下記実施例によって本発明のメロキシカム溶液を具体的に説明する。当業者は実施例が例示としてのみ示され且つ限定するものとしてみなされるべきでないことを承知している。
【００３０】
（実施例）
実施例１：０．５％メロキシカム水性溶液
実施例１の成分分量：ｇ／Ｌ
メロキシカム                                ５．０
トロメタモール                              １３．０
Ｎ−メチル−２−ピロリドン                  ７５．０
プロピレングリコール                      ２００．０
ジエタノールアミン                        ｐＨ９．０にするのに十分な量
塩酸                                      ｐＨ９．０にするのに十分な量
注射用水                                  合計１０００ｍＬとなる量
方法：注射用水４００ｍＬに，実施例１の成分分量に従い，トロメタモール，Ｎ−メチル−２−ピロリドン及びプロピレングリコールを加えて撹拌・溶解した。この液に適量のジエタノールアミンを加えて撹拌した。さらにメロキシカム５．０ｇを加えて溶解・撹拌した後，ジエタノールアミンを用いてｐＨを９．０に調整した。これに注射用水を加えて合計１０００ｍＬとし，必要に応じてジエタノールアミン及び／または塩酸を用いてｐＨを９．０に調整した。
【００３１】
実施例２：５％メロキシカム水性溶液
実施例２の成分分量：ｇ／Ｌ
メロキシカム                                ５０．０
トロメタモール                              ２０．０
Ｎ−メチル−２−ピロリドン                １３０．０
プロピレングリコール                      １８０．０
ジエタノールアミン                        ｐＨ９．０にするのに十分な量
塩酸                                      ｐＨ９．０にするのに十分な量
注射用水                                  合計１０００ｍＬとなる量
方法：注射用水４００ｍＬに，実施例２の成分分量に従い，トロメタモール，Ｎ−メチル−２−ピロリドン及びプロピレングリコールを加えて撹拌・溶解した。この液に適量のジエタノールアミンを加えて撹拌した。さらにメロキシカム５０．０ｇを加えて溶解・撹拌した後，ジエタノールアミンを用いてｐＨを９．０に調整した。これに注射用水を加えて合計１０００ｍＬとし，必要に応じてジエタノールアミン及び／または塩酸を用いてｐＨを９．０に調整した。 
【００３２】
実施例３：１０％メロキシカム水性溶液
実施例３の成分分量：ｇ／Ｌ
メロキシカム                              １００．０
トロメタモール                              ２７．０
Ｎ−メチル−２−ピロリドン                ２９０．０
プロピレングリコール                      ２２０．０
ジエタノールアミン                        ｐＨ９．０にするのに十分な量
塩酸                                      ｐＨ９．０にするのに十分な量
注射用水                                  合計１０００ｍＬとなる量
方法：注射用水４００ｍＬに，実施例３の成分分量に従い，トロメタモールＮ−メチル−２−ピロリドン及びプロピレングリコールを加えて撹拌・溶解した。この液に適量のジエタノールアミンを加えて撹拌した。さらにメロキシカム１００．０ｇを加えて溶解・撹拌した後，ジエタノールアミンを用いてｐＨを９．０に調整した。これに注射用水を加えて合計１０００ｍＬとし，必要に応じてジエタノールアミン及び／または塩酸を用いてｐＨを９．０に調整した。 
【００３３】
実施例４：５％メロキシカム水性溶液
実施例４の成分分量：ｇ／Ｌ
メロキシカム                                ５０．０
トロメタモール                              １５．０
Ｎ−メチル−２−ピロリドン                １７０．０
プロピレングリコール                      ２２０．０
ジエタノールアミン                        ｐＨ８．９にするのに十分な量
塩酸                                      ｐＨ８．９にするのに十分な量
注射用水                                  合計１０００ｍＬとなる量
方法：注射用水４００ｍＬに，実施例４の成分分量に従い，トロメタモール，Ｎ−メチル−２−ピロリドン及びプロピレングリコールを加えて撹拌・溶解した。この液に適量のジエタノールアミンを加えて撹拌した。さらにメロキシカム５０．０ｇを加えて溶解・撹拌した後，ジエタノールアミンを用いてｐＨを８．９に調整した。これに注射用水を加えて合計１０００ｍＬとし，必要に応じてジエタノールアミン及び／または塩酸を用いてｐＨを８．９に調整した。 
【００３４】
実施例５：５％メロキシカム水性溶液
実施例５の成分分量：ｇ／Ｌ
メロキシカム                                ５０．０
トロメタモール                              ２５．０
Ｎ−メチル−２−ピロリドン                １８０．０
プロピレングリコール                      ２２０．０
ジエタノールアミン                        ｐＨ８．５にするのに十分な量
塩酸                                      ｐＨ８．５にするのに十分な量
注射用水                                  合計１０００ｍＬとなる量
方法：注射用水４００ｍＬに，実施例５の成分分量に従い，トロメタモール，Ｎ−メチル−２−ピロリドン及びプロピレングリコールを加えて撹拌・溶解した。この液に適量のジエタノールアミンを加えて撹拌した。さらにメロキシカム５０．０ｇを加えて溶解・撹拌した後，ジエタノールアミンを用いてｐＨを８．５に調整した。これに注射用水を加えて合計１０００ｍＬとし，必要に応じてジエタノールアミン及び／または塩酸を用いてｐＨを８．５に調整した。 
【００３５】
実施例６：１０％メロキシカム水性溶液
実施例６の成分分量：ｇ／Ｌ
メロキシカム                              １００．０
トロメタモール                              ３０．０
Ｎ−メチル−２−ピロリドン                ２６０．０
プロピレングリコール                      ２５０．０
ジエタノールアミン                        ｐＨ８．７にするのに十分な量
塩酸                                      ｐＨ８．７にするのに十分な量
注射用水                                  合計１０００ｍＬとなる量
方法：注射用水４００ｍＬに，実施例６の成分分量に従い，トロメタモール，Ｎ−メチル−２−ピロリドン及びプロピレングリコールを加えて撹拌・溶解した。この液に適量のジエタノールアミンを加えて撹拌した。さらにメロキシカム１００．０ｇを加えて溶解・撹拌した後，ジエタノールアミンを用いてｐＨを８．７に調整した。これに注射用水を加えて合計１０００ｍＬとし，必要に応じてジエタノールアミン及び／または塩酸を用いてｐＨを８．７に調整した。
【００３６】
実施例７：５％メロキシカム水性溶液
実施例２の成分分量：ｇ／Ｌ
メロキシカム                                ５０．０
トロメタモール                              １３．０
Ｎ−メチル−２−ピロリドン                １３０．０
プロピレングリコール                      １８０．０
モノエタノールアミン                      ｐＨ９．０にするのに十分な量
塩酸                                      ｐＨ９．０にするのに十分な量
注射用水                                  合計１０００ｍＬとなる量
方法：注射用水４００ｍＬに，実施例２の成分分量に従い，トロメタモール，Ｎ−メチル−２−ピロリドン及びプロピレングリコールを加えて撹拌・溶解した。この液に適量のモノエタノールアミンを加えて撹拌した。さらにメロキシカム５０．０ｇを加えて溶解・撹拌した後，モノエタノールアミンを用いてｐＨを９．０に調整した。これに注射用水を加えて合計１０００ｍＬとし，必要に応じてモノエタノールアミン及び／または塩酸を用いてｐＨを９．０に調整した。 
【００３７】
実施例８：５％メロキシカム水性溶液
実施例２の成分分量：ｇ／Ｌ
メロキシカム                                ５０．０
トロメタモール                              ３０．０
Ｎ−メチル−２−ピロリドン                １３０．０
プロピレングリコール                      １８０．０
トリエタノールアミン                      ｐＨ９．０にするのに十分な量
塩酸                                      ｐＨ９．０にするのに十分な量
注射用水                                  合計１０００ｍＬとなる量
方法：注射用水４００ｍＬに，実施例２の成分分量に従い，トロメタモール，Ｎ−メチル−２−ピロリドン及びプロピレングリコールを加えて撹拌・溶解した。この液に適量のトリエタノールアミンを加えて撹拌した。さらにメロキシカム５０．０ｇを加えて溶解・撹拌した後，トリエタノールアミンを用いてｐＨを９．０に調整した。これに注射用水を加えて合計１０００ｍＬとし，必要に応じてトリエタノールアミン及び／または塩酸を用いてｐＨを９．０に調整した。 
【００３８】
（貯蔵条件及び試験方法・結果）
室温保存：２５℃
実施例１〜８について３６カ月間室温保存したところ，結晶の析出やその他の外観の変化はなかった。
冷蔵保存：４℃
実施例１〜３，７及び８について６カ月間冷蔵保存したところ，結晶の析出やその他の外観の変化はなかった。
冷凍保存：−１８℃
実施例１〜，７及び８について６カ月間冷凍保存したところ，結晶の析出やその他の外観の変化はなかった。
温度サイクル保存：
実施例１〜８について，−１８℃，１２時間→２０℃，１２時間の温度サイクルを１０回繰り返したところ，結晶の析出やその他の外観の変化はなかった。
４０℃，７５％ＲＨ保存：
実施例２について，４０℃，７５％ＲＨの条件下で６カ月間保存したところ，結晶の析出やその他の外観の変化及びメロキシカム含有量の変化はなかった。
以上の結果について表１に示す。
【００３９】
【表１】
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【００４０】
（比較例１）
メロキシカム及びトロメタモールからなる眼科用水性製剤について下記の条件で調整して、その保存結果について確認した。
・成分分量（１Ｌ中） 
上記引用文献の実施例を参照して，以下の組成物を調製した。 
メロキシカム  ５０ｇ 
トロメタモール  ３０ｇ 
塩酸及び水酸化ナトリウム  適量（ｐＨ８．４） 
精製水  適量 
・貯蔵条件及び試験結果 
室温保存（２５℃）を試みたところ，即日結晶析出が確認された。 
冷蔵保存（４℃），冷凍保存（−１８℃）も同様に析出/凍結が確認された。この比較例１の条件は特許文献１と同等の条件である。
【００４１】
（比較例２）
無針注射用の安定な高濃度メロキシカム溶液について下記の条件で調整して、その保存結果について確認した。
・成分分量（１Ｌ中） 
上記引用文献の各成分の範囲及び実施例を参照して，以下の組成物を調製した。 
メロキシカム  ５５ｇ 
メグルミン  ４０ｇ 
マクロゴール３００  １５０ｇ 
ポロキサマー１８８  ５０ｇ 
エタノール  １５６ｇ 
グリシン  ５ｇ 
ＥＤＴＡ-Ｎａ  １ｇ 
塩酸及び水酸化ナトリウム  適量（ｐＨ８．８） 
注射用水  適量 
・貯蔵条件及び試験結果 
室温保存（２５℃）及び冷蔵保存（４℃）では６カ月間外観の変化は見られていない。 
冷凍保存（−１８℃）に析出/凍結が確認された。その後，室温に戻すと再溶解する。 
凍結融解試験においても析出/凍結は確認された。その後，室温に戻すと再溶解する。
【００４２】
この比較例２の条件は特許文献２と同等の条件である。
【００４３】
比較例１では加温調製により調製はできたものの，室温保存（２５℃）ですぐに再溶解が困難な結晶の析出が確認された。実施例１から８によればメロキシカム０．５％〜１０％の範囲で，室温冷蔵冷凍のいずれの保存に堪える処方を示しており，比較例１とは明らかな優位性が確認された。 
比較例２は室温保存（２５℃）及び冷蔵保存（４℃）では変化はなかったが，さらなる低温下の冷凍保存（−１８℃）においては結晶の析出かつ凍結する変化が見受けられた。凍結融解試験においても同様であった。これに対して，実施例1から８では冷凍保存（−１８℃）での変化もなく，優位である。
従って、メロキシカム水性溶液中の濃度を向上させる点と、長期にわたって析出物が発生しない保存安定性の点が解消される。
牛のような大型動物の診療場面においては、メロキシカムの高濃度注射液が投与量が少なくなる点で投与される牛への負担や、投与する際に獣医師にとって利便性が良いことで非常に有用性があるため、獣医療現場では高濃度溶液が求められている。
また、牛の飼育環境は寒冷地が適しているため、日本国内でも特に寒冷地で多く飼育されているが、冬期の寒冷地の気温は−20℃程度になることあり、診療現場では注射液が保管中に凍結してしまうことがしばしば発生し、そこで結晶の析出が発生することで獣医師の診療にとって大きな妨げになっている。
従って、寒冷地でも結晶の凍結することなく、メロキシカムの析出もない高濃度溶液は、これらの問題を解決できる技術として非常に有用である。