(57)【要約】      （修正有）【課題】ヒトのカリクレイン７（ＫＬＫ７）（セリンプロテアーゼ角質層キモトリプシン酵素（ＳＣＣＥ）としても知られる）の活性を阻害するための方法、およびＫＬＫ７阻害剤を含む炎症性皮膚疾患の処置のため医薬組成物の提供。【解決手段】式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物。2019163296.tif 000018（式中、Ｒ１は、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールから選択され；Ｒ２は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、および置換されたアリールから選択され；Ｒ３は、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、フェニル、ハロゲンで置換されたフェニル等から選択され；Ｒ４は、水素、アルキル、置換されたアルキル、フェニル、置換されたフェニル等から選択される）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚病の予防法、予防及び／又は処置に使用するための、式Ｉによる化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって：
【化１】
2019163296.tif 000017
式中、Ｒ１は、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、および置換されたアリールから選択され；
Ｒ３は、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、および−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−Ｒ５から選択され、ここでＲ５は、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、および−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ６から選択され、ここでＲ６は、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールから選択される、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１が、フェニル、置換されたフェニル、イソオキサゾリル、置換されたイソオキサゾリルから選択され；
Ｒ２が、水素、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、およびフェニルから選択され；
Ｒ３が、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、および−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−Ｒ５から選択され、ここでＲ５が、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリールから選択され；
Ｒ４が、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、および−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ６から選択され、ここでＲ６が、アリール、および置換されたアリールから選択される、皮膚病の予防法、予防及び／又は処置に使用するための、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
炎症性皮膚疾患の予防法、予防及び／又は処置に使用するための、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
皮膚病が、ネザートン症候群、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹、乾癬、ざ瘡、表皮過角化症、表皮肥厚症、表皮炎症、皮膚炎症およびそう痒症から選択される、皮膚病の予防法、予防及び／又は処置に使用するための、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
必要としている被験体に対する請求項１または２に記載の治療上活性な量の化合物の投与を含む、皮膚病の予防法、予防及び／又は処置のための方法。
【請求項６】
皮膚病の処置のための薬剤の製造のための請求項１または２に記載の化合物の使用。
【請求項７】
式Ｉによる少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、化粧品またはスキンケア用の組成物であって、前記組成物が、局所投与に適した、およびクリーム、軟膏、ローション、リニメント、ゲル、ペースト、スティック、スプレー、シャンプー、石鹸、ヘアコンディショナーおよび粉末から成る群から選択される、形態にある、化粧品またはスキンケア用の組成物。
【請求項８】
［１−メチル−２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−エチル］２−（４−クロロフェニル）酢酸エステル
１−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）カルバモイル］プロピル２−（４−クロロフェニル）酢酸エステル
［１−メチル−２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−エチル］２−（４−メトキシフェニル）酢酸エステル
１−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）カルバモイル］プロピル２−（４−メトキシフェニル）酢酸エステル
［１−メチル−２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−エチル］３−シクロペンチルプロパノアート
［２−（４−メトキシアニリノ）−１−メチル−２−オキソ−エチル］２−（４−メトキシフェニル）酢酸エステル
１−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）カルバモイル］プロピル３−シクロペンチルプロパノアート
［２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−ｌ−フェニル−エチル］２−（４−クロロフェニル）酢酸エステル
［２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−ｌ−フェニル−エチル］３−シクロペンチルプロパノアート
１−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）カルバモイル］プロピル２−（４−メトキシフェニル）酢酸エステル
１−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）カルバモイル］プロピル２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）酢酸エステル
［２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニル−エチル］２−（４−メトキシフェニル）酢酸エステル
１−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）カルバモイル］プロピル２−（３，４−ジクロロフェニル）酢酸エステル
１−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）カルバモイル］プロピル２−（３，４−ジメトキシフェニル）酢酸エステル
［１−メチル−２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−エチル］２，２−ジフェニル酢酸エステル
［２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニル−エチル］２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸エステル
［１−メチル−２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−エチル］２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸エステル
［２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニル−エチル］２，２−ジフェニル酢酸エステル
［２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−エチル］２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸エステル
［２−メチル−１−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）カルバモイル］プロピル］２−（４−クロロフェニル）酢酸エステル
［２−メチル−１−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）カルバモイル］プロピル］３−シクロペンチルプロパノアート
［２−メチル−１−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）カルバモイル］プロピル］２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸エステル
［２−メチル−１−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）カルバモイル］プロピル］２，２−ジフェニル酢酸エステル
［２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−エチル］２−（４−クロロフェニル）酢酸エステル、および
［２−メチル−１−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）カルバモイル］プロピル］２−（４−メトキシフェニル）酢酸エステル、
から選択される、化合物。
【請求項９】
［２−（４−メトキシアニリノ）−１−メチル−２−オキソ−エチル］２−（４−クロロフェニル）酢酸エステル
１−［（４−メトキシフェニル）カルバモイル］プロピル２−（４−クロロフェニル）酢酸エステル
ｌ−［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］プロピル２−（４−クロロフェニル）酢酸エステル
１−（フェニルカルバモイル）プロピル２−（４−クロロフェニル）酢酸エステル
［２−（４−メトキシアニリノ）−１−メチル−２−オキソ−エチル］３−シクロペンチルプロパノアート
１−［（４−メトキシフェニル）カルバモイル］プロピル３−シクロペンチルプロパノアート
［２−（４−メトキシアニリノ）−２−オキソ−１−フェニル−エチル］２−（４−クロロフェニル）酢酸エステル
［２−（４−メトキシアニリノ）−２−オキソ−１−フェニル−エチル］３−シクロペンチルプロパノアート
１−［（４−メトキシフェニル）カルバモイル］プロピル２−（４−メトキシフェニル）酢酸エステル
１−［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］プロピル３−シクロペンチルプロパノアート
１−［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］プロピル２−（４−メトキシフェニル）酢酸エステル
（２−アニリノ−１−メチル−２−オキソ−エチル）３−シクロペンチルプロパノアート
（２−アニリノ−２−オキソ−１−フェニル−エチル）２−（４−クロロフェニル）酢酸エステル
１−（フェニルカルバモイル）プロピル２−（４−メトキシフェニル）酢酸エステル
［２−（４−メトキシアニリノ）−２−オキソ−１−フェニル−エチル］２−（４−メトキシフェニル）酢酸エステル
［２−（ベンジルアミノ）−２−オキソ−１−フェニル−エチル］３−シクロペンチルプロパノアート
［２−（４−メトキシアニリノ）−２−オキソ−エチル］２−（４−メトキシフェニル）酢酸エステル
１−［（４−メトキシフェニル）カルバモイル］プロピル２，２−ジフェニル酢酸エステル
１−［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］プロピル２，２−ジフェニル酢酸エステル
１−（フェニルカルバモイル）プロピル２，２−ジフェニル酢酸エステル
［２−（４−メトキシアニリノ）−２−オキソ−エチル］２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸エステル
［２−（４−フルオロアニリノ）−２−オキソ−エチル］２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸エステル
（２−アニリノ−２−オキソ−エチル）２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸エステル
１−［（４−メトキシフェニル）カルバモイル］プロピル２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸エステル
１−［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］プロピル２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸エステル
（２−アニリノ−２−オキソ−エチル）２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸エステル
［２−（４−メトキシアニリノ）−１−メチル−２−オキソ−エチル］２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸エステル
（２−アニリノ−２−オキソ−１−フェニル−エチル）２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸エステル
［２−（４−メトキシアニリノ）−２−オキソ−１−フェニル−エチル］２，２−ジフェニル酢酸エステル
［２−（ベンジルアミノ）−１−メチル−２−オキソ−エチル］２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸エステル
［２−メチル−１−（フェニルカルバモイル）プロピル］２−（４−クロロフェニル）酢酸エステル
［１−［（４−メトキシフェニル）カルバモイル］−２−メチル−プロピル］２−（４−クロロフェニル）酢酸エステル
［２−メチル−１−（フェニルカルバモイル）プロピル］２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸エステル  
［２−メチル−１−（フェニルカルバモイル）プロピル］２−（４−メトキシフェニル）酢酸エステル  
［１−［（４−メトキシフェニル）カルバモイル］−２−メチル−プロピル］２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸エステル、および
［１−［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］−２−メチル−プロピル］２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸エステル、
から選択される、化合物。
【請求項１０】
薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤及び／又は担体と組み合わせて請求項８または９に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
医療における使用のための、請求項８または９に記載の化合物または請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
皮膚病の予防法、予防及び／又は処置に使用するための、請求項８または９に記載の化合物または請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
皮膚病が炎症性皮膚疾患である、請求項１２に記載の使用のための化合物または医薬組成物。
【請求項１４】
皮膚病が、ネザートン症候群、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹、乾癬、ざ瘡、表皮過角化症、表皮肥厚症、表皮炎症、皮膚炎症およびそう痒症から選択される、請求項１２に記載の使用のための化合物または医薬組成物。
【請求項１５】
請求項８または９に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、化粧品またはスキンケア用の組成物であって、前記組成物が、局所投与に適した、およびクリーム、軟膏、ローション、リニメント、ゲル、ペースト、スティック、スプレー、シャンプー、石鹸、ヘアコンディショナーおよび粉末から成る群から選択される、形態にある、化粧品またはスキンケア用の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトのカリクレイン７（ＫＬＫ７）（セリンプロテアーゼ角質層キモトリプシン酵素（ＳＣＣＥ）としても知られる）の活性を阻害するための方法に関する。本発明はさらに、疾患の処置および予防のための、より具体的には皮膚病の処置および予防のための、式ＩのＫＬＫ７阻害剤の使用に関する。本発明はまた、ＫＬＫ７の阻害剤であると実証された新しい化合物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ＫＬＫ７（ｈＫ７、または角質層キモトリプシン酵素（ＳＣＣＥ）、Ｓｗｉｓｓｐｒｏｔ Ｐ４９８６２）は、キモトリプシン様の活性を表示するカリクレイン遺伝子ファミリーのＳ１セリンプロテアーゼである。ＫＬＫ７は、主として皮膚中で発現され、皮膚生理学に重要な役割を果たすように見える（Ｅｇｅｌｒｕｄ． １９９３． Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｔｒａｔｕｍ ｃｏｒｎｅｕｍ ｃｈｙｍｏｔｒｙｐｔｉｃ ｅｎｚｙｍｅ： ａ ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ｔｈａｔ ｍａｙ ｂｅ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｄｅｓｑｕａｍａｔｉｏｎ． Ｊ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． １０１ ， ２００−２０４； Ｓｋｙｔｔ ｅｔ ａｌ． １９９５． Ｐｒｉｍａｒｙ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ｏｆ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｓｔｒａｔｕｍ ｃｏｒｎｅｕｍ ｃｈｙｍｏｔｒｙｐｔｉｃ ｅｎｚｙｍｅ． Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ ２１ １ ， ５８６−５８９； Ｙｏｕｓｅｆ ｅｔ ａｌ． ２０００． Ｔｈｅ ＫＬＫ７ （ＰＲＳＳ６） ｇｅｎｅ， ｅｎｃｏｄｉｎｇ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｔｒａｔｕｍ ｃｏｒｎｅｕｍ ｃｈｙｍｏｔｉｙｐｔｉｃ ｅｎｚｙｍｅ ｉｓ ａ ｎｅｗ ｍｅｍｂｅｒ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｇｅｎｅ ｆａｍｉｌｙ − ｇｅｎｏｍｉｃ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ， ｍａｐｐｉｎｇ， ｔｉｓｓｕｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｈｏｒｍｏｎａｌ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ． Ｇｅｎｅ ２５４， １ １９−１２８１）。
【０００３】
ＫＬＫ７は、落屑（ｄｅｓｑｕａｍａｔｉｏｎ）のプロセスにおける角質化した扁平上皮中の細胞間の凝集構造の分解に関係する。落屑プロセスは、十分に調節され、角質層の一定の厚さを維持するために角質細胞のデノボ生成と微妙に均衡を保っている。この点で、ＫＬＫ７は、コルネオデスモソームの（ｃｏｒｎｅｏｄｅｓｍｏｓｏｍａｌ）タンパク質、コルネオデスモシン（ｃｏｒｎｅｏｄｅｓｍｏｓｉｎ）およびデスモコリン１を開裂することができると報告されている（Ｓｉｍｏｎ ｅｔ ａｌ． ２００１． Ｒｅｆｉｎｅｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｒｎｅｏｄｅｓｍｏｓｉｎ ｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ ｄｕｒｉｎｇ ｔｅｒｍｉｎａｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｔｏ ｄｅｓｑｕａｍａｔｉｏｎ． Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７６， ２０２９２−２０２９９； Ｃａｕｂｅｔ ｅｔ ａｌ． ２００４． Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｒｎｅｏｄｅｓｍｏｓｏｍｅ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｂｙ ｔｗｏ ｓｅｒｉｎｅ ｐｒｏｔｅａｓｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｆａｍｉｌｙ， ＳＣＴＥ／ＫＬＫ５／ｈＫ５ ａｎｄ ＳＣＣＥ／ＫＬＫ７／ｈＫ７． Ｊ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． １２２， １２３５−１２４４； Ｂｒａｔｔｓａｎｄ ｅｔ ａｌ． ２００５． Ａ ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ ｃａｓｃａｄｅ ｏｆｋａｌｌｉｋｒｅｉｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｓｔｒａｔｕｍ ｃｏｒｎｅｕｍ． Ｊ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． １２４， １９８−２０３）。さらに、２つの脂質プロセシング酵素、β−グルコセレブロシダーゼおよび酸性スフィンゴミエリナーゼは、ＫＬＫ７によって分解され得ることが示された（Ｈａｃｈｅｍ ｅｔ ａｌ． ２００５． Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｓｅｒｉｎｅ ｐｒｏｔｅａｓｅｓ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｂｙ ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｉｎ ｐＨ ｌｅａｄｓ ｔｏ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｉｐｉｄ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅｓ ａｎｄ ｐｒｏｆｏｕｎｄ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｂａｒｒｉｅｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｔｒａｔｕｍ ｃｏｒｎｅｔｉｍ ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ． Ｊ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． １２５， ５１０−５２０）。両方の脂質プロセシング酵素は、それらの基質、グルコシルセラミドおよびスフィンゴミエリンで同時分泌され（ｃｏ−ｓｅｃｒｅｔｅｄ）、これらの極性脂質前駆体を、それらのより非極性の生成物、例えばセラミドへと処理し、続いて細胞外のラメラ膜へと組み込まれる。ラメラ膜構造は、機能的な皮膚バリアにとって重要である。最終的に、ＫＬＫ７は、炎症促進性サイトカインのＰｒｏ−インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）を活性化することが示された（Ｎｙｌａｎｄｅｒ−Ｌｕｎｄｑｖｉｓｔ ＆ Ｅｇｅｌｒｕｄ． １９９７． Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ａｃｔｉｖｅ ＩＬ−ｌｆｉｆｒｏｍ ｐｒｏ−ＩＬ−１ β ｃａｔａｌｙｚｅｄ ｂｙ ｓｔｒａｔｕｍ ｃｏｒｎｅｔｉｍ ｃｈｙｍｏｔｒｙｐｔｉｃ ｅｎｚｙｍｅ ｉｎ ｖｉｔｒｏ． Ａｃｔａ Ｄｅｒｍ． Ｖｅｎｅｒｅｏｌ． ７７， ２０３−２０６）。
【０００４】
幾つかの研究は、ＫＬＫ７の活性の増加を、アトピー性皮膚炎、乾癬またはネザートン症候群などの、炎症性皮膚疾患に関連付けている。ＫＬＫ７活性の増加は、結果として落屑の誤調節（ｍｉｓｓ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ）をもたらすコルネオデスモソームの制御されていない分解、結果としてラメラ膜構造の妨害（ｄｉｓｔｕｒｂｅｄ）をもたらす脂質プロセシング酵素の増強された分解、または炎症促進性サイトカインＩＬ−１βの制御されていない（不）活性化につながる恐れがある。これが皮膚バリア機能および炎症の低下（ｉｍｐａｉｒｅｄ）につながり得ることが以前に実証された（ＷＯ ２００４／１０８１３９）。
【０００５】
ＫＬＫ７活性は、幾つかのレベルで制御される。様々な因子が炎症性皮膚疾患におけるＫＬＫ７活性の増加の原因であるかもしれない。第１に、発現されているプロテアーゼの量は、遺伝因子による影響を受けるかもしれない。このような遺伝的つながり（ＫＬＫ７遺伝子における３’−ＵＴＲ中の多型性）が記載された（Ｖａｓｉｌｏｐｏｕｌｏｓ ｅｔ ａｌ． ２００４． Ｇｅｎｅｔｉｃ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ａｎ ＡＡＣＣ ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ３ 'ＵＴＲ ｏｆ ｔｈｅ ｓｔｒａｔｕ ｃｏｒｎｅｔｉｍ ｃｈｙｍｏｔｒｙｐｔｉｃ ｅｎｚｙｍｅ ｇｅｎｅ ａｎｄ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ． Ｊ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． １２３， ６２−６６．）。著者は、カリクレイン７遺伝子の３’−ＵＴＲ中の記載された４回の塩基対の挿入が、ＫＬＫ７ ｍＲＮＡを安定させ、結果としてＫＬＫ７の過剰発現をもたらすと仮説した。第２に、ＫＬＫ７は、ラメラ体を介して酵素前駆体として角質層細胞外空間へと分泌されて、自己活性化することができないため、別のプロテアーゼ、例えばカリクレイン５によって活性化される必要がある（上記のＣａｕｂｅｔ ｅｔ ａｌ． ）。そのような活性化酵素の制御されない活性は、結果としてＫＬＫ７の過剰活性化をもたらすかもしれない。第３に、活性化したＫＬＫ７は、ＬＥＫＴＩ、ＡＬＰまたはエラフィンのような天然阻害剤によって阻害され得る（Ｓｃｈｅｃｈｔｅｒ ｅｔ ａｌ． ２００５． Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎｓ ５ ａｎｄ ７ ｂｙ ｔｈｅ ｓｅｒｉｎｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｌｙｍｐｈｏ−ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ Ｋａｚａｌ−ｔｙｐｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ （ＬＥＫＴＩ）． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ３８６， １ １７３−１ １８４； Ｆｒａｎｚｋｅ ｅｔ ａｌ． １９９６． Ａｎｔｉｌｅｉｉｋｏｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｓｔｒａｔｕｍ ｃｏｒｎｅｕｍ ｃｈｙｍｏｔｒｙｐｔｉｃ ｅｎｚｙｍｅ − Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ａ ｒｅｇｕｌａｔｉｖｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｄｅｓｑｕａｍａｔｉｏｎ． Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７１ ， ２１８８６−２１８９０）。発現の減少またはそのような阻害剤の欠如は、結果としてＫＬＫ７活性の増強をもたらすかもしれない。
【０００６】
ＬＥＫＴＩをコード化するスピンクの遺伝子中の突然変異がネザートン症候群の原因であること（Ｄｅｓｃａｒｇｕｅｓ ｅｔ ａｌ． ２００５． Ｓｐｉｎｋ５− ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｉｃｅ ｍｉｍｉｃ Ｎｅｔｈｅｒｔｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｔｈｒｏｕｇｈ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｅｓｍｏｇｌｅｉｎ １ ｂｙ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ． Ｎａｔ． Ｇｅｎｅｔ． ３７， ５６−６５）および遺伝子中の単一点突然変異がアトピー性皮膚炎に関連していること（Ｗａｌｌｅｙ ｅｔ ａｌ． ２００１． Ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｎｅｔｈｅｒｔｏｎ ａｎｄ ｃｏｍｍｏｎ ａｔｏｐｉｃ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ２９， １７５−１７８； Ｎｉｓｈｉｏ ｅｔ ａｌ． ２００３． Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｉｎ ｔｈｅ ＳＰＩＮＫ５ ｇｅｎｅ ａｎｄ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｊａｐａｎｅｓｅ． Ｇｅｎｅｓ Ｉｍｍｕｎ． ４， ５１５−５１７）が分かった。最後に、ＫＬＫ７の活性を制御する別のレベルは、ｐＨである。ＫＬＫ７は、中性からわずかにアルカリ性の至適ｐＨを有し、皮膚の最内側層から最外層まで中性から酸性のｐＨ勾配がある。石鹸のような環境要因は、ＫＬＫ７の至適ｐＨへの角質層の最外層におけるｐＨ増加を結果としてもたらすかもしれず、それによってＫＬＫ７活性を増加させる。
【０００７】
ＫＬＫ７の活性の増加が炎症性皮膚疾患に関連するという仮説は、以下の研究によって支持されている：第１に、ネザートン症候群の患者は、セリンプロテアーゼ活性の表現型依存性の増加、コルネオデスモソームの減少、脂質プロセシング酵素、β−グルコセレブロシダーゼおよび酸性スフィンゴミエリナーゼの減少、およびバリア機能の低下を示す
（Ｄｅｓｃａｒｇｕｅｓ ｅｔ ａｌ． ２００６． Ｃｏｒｎｅｏｄｅｓｍｏｓｏｍａｌ ｃａｄｈｅｒｉｎｓ ａｒｅ ｐｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｔａｒｇｅｔｓ ｏｆ ｓｔｒａｔｕｍ ｃｏｒｎｅｕｍ ｔｒｙｐｓｉｎ− ａｎｄ ｃｈｙｍｏｔｒｙｐｓｉｎ−ｌｉｋｅ ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｎｅｔｈｅｒｔｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ． Ｊ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． １２６， １６２２−１６３２； Ｈａｃｈｅｍ ｅｔ ａｌ． ２００６． Ｓｅｒｉｎｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｒｅｓｉｄｕａｌ ＬＥＫＴＩ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ ｉｎ Ｎｅｔｈｅｒｔｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ． Ｊ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． １２６， １６０９−１６２１．）。第２に、ヒトのカリクレイン７を過剰発現する遺伝子組み換えマウスは、アトピー性皮膚炎の患者に見られる皮膚表現型に類似した皮膚表現型を示す（Ｈａｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ． ２００２． Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｔｒａｔｕｍ Ｃｏｒｎｅｕｍ Ｃｈｙｍｏｔｒｙｐｔｉｃ Ｅｎｚｙｍｅ ｉｎ Ｍｉｃｅ： Ａ Ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｉｔｃｈｙ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ． Ｊ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． １ １８， ４４４−４４９； Ｎｙ ＆ Ｅｇｅｌｒｕｄ． ２００３． Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ ｏｖｅｒ−ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ａ ｓｅｒｉｎｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｓｋｉｎ： ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｇａｍｍａ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ＭＨＣ ＩＩ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓ． Ａｃｔａ Ｄｅｒｍ． Ｖｅｎｅｒｅｏｌ． ８３， ３２２−３２７； Ｎｙ ＆ Ｅｇｅｌｒｕｄ． ２００４． Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｈｙｐｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｓｋｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｍｉｃｅ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｓｔｒａｔｕｍ ｃｏｒｎｅｕｍ ｃｈｙｍｏｔｒｙｐｔｉｃ ｅｎｚｙｍｅ． Ａｃｔａ Ｄｅｒｍ． Ｖｅｎｅｒｅｏｌ． ８４， １８−２２）。第３に、アトピー性皮膚炎および乾癬の患者の皮膚におけるＫＬＫ７のレベルの上昇が記載された（Ｅｋｈｏｌｍ ＆ Ｅｇｅｌｒｕｄ． １９９９． Ｓｔｒａｔｕｍ ｃｏｒｎｅｕｍ ｃｈｙｍｏｔｒｙｐｔｉｃ ｅｎｚｙｍｅ ｉｎ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ． Ａｒｃｈ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． Ｒｅｓ． ２９１ ， １９５−２００）。それ故、ＫＬＫ７は、アトピー性皮膚炎、乾癬またはネザートン症候群のような炎症性皮膚疾患の処置の標的であると考えられ、その特異的阻害剤が必要とされている。
【０００８】
ＷＯ ２００４／１０８１３９は、特定の置換されたベンゾオキサジノンおよびチエノオキサジノンの化合物をＫＬＫ７の阻害剤として記載している。
【０００９】
ＷＯ ２００９／０００８７８は、置換されたピロリジン−１，２−ジカルボキサミド化合物をＫＬＫ７の阻害剤として記載している。
【００１０】
ＷＯ ２００９／０２４５２７およびＷＯ ２００９／０２４５２８は、環式デプシペプチドをＫＬＫ７の阻害剤として記載している。
【発明の概要】
【００１１】
本発明者は、ＫＬＫ７の活性が式Ｉによる化合物によって阻害され得ることを発見した。
【００１２】
したがって、本発明は、医療における使用のための、より具体的には皮膚病の予防法、予防及び／又は処置に使用するための、以下の式Ｉによる化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し：
【００１３】
【化１】
2019163296.tif 000002
式中、Ｒ１は、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、および置換されたアリールから選択され；
Ｒ３は、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、および−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−Ｒ５から選択され、ここでＲ５は、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリール、および−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ６から選択され、ここでＲ６は、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールから選択される。
【００１４】
好ましくは、Ｒ１は、フェニル、置換されたフェニル、イソオキサゾリル、置換されたイソオキサゾリルおよびヘテロアリールから選択される。
【００１５】
好ましくは、Ｒ２は、水素、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、およびフェニルから選択される。
【００１６】
好ましくは、Ｒ３は、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、および−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−Ｒ５から選択され、ここでＲ５は、好ましくは、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、および置換されたアリールから選択される。
【００１７】
好ましくは、Ｒ４は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、および−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ６から選択され、ここでＲ６は、好ましくは、アリール、および置換されたアリールから選択される。
【００１８】
Ｒ２に共有結合する炭素のまわりの立体化学的配置は、（Ｓ）または（Ｒ）であり得る。
好ましくは、Ｒ２に共有結合する炭素のまわりの立体化学的配置は、（Ｓ）である。
【００１９】
本発明はさらに、皮膚病の処置のための薬剤の製造のための、式Ｉによる化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【００２０】
皮膚病は、炎症性皮膚疾患であり得る。皮膚病は、ネザートン症候群、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹、乾癬、ざ瘡、表皮過角化症、表皮肥厚症、表皮炎症、皮膚炎症およびそう痒症から選択され得る。
【００２１】
処置される被験体は、ヒト、イヌ、ネコまたはウマなどの哺乳動物であり得る。
【００２２】
本発明はさらに、必要としている被験体に対する以下の式１による治療上活性な量の化合物の投与を含む、皮膚病の予防法、予防及び／又は処置のための方法を提供し：
【００２３】
【化２】
2019163296.tif 000003
式中、Ｒ１は、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、および置換されたアリールから選択され；
Ｒ３は、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、および−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−Ｒ５から選択され、ここでＲ５は、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、および−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ６から選択され、ここでＲ６は、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールから選択される。
【００２４】
皮膚病は、炎症性皮膚疾患であり得る。皮膚病は、ネザートン症候群、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹、乾癬、ざ瘡、表皮過角化症、表皮肥厚症、表皮炎症、皮膚炎症およびそう痒症から選択され得る。
【００２５】
処置される被験体は、ヒト、イヌ、ネコまたはウマなどの哺乳動物であり得る。
【００２６】
本発明はさらに、式Ｉによる少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、化粧品またはスキンケア用の組成物を提供し、前記組成物は、局所投与に適した形態であり、およびクリーム、軟膏、ローション、リニメント、ゲル、ペースト、スティック、スプレー、シャンプー、石鹸、ヘアコンディショナーおよび粉末から成る群から選択される、形態にある。
【００２７】
本発明はさらに、美容皮膚状態の処置または予防のための、式Ｉによる化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
【００２８】
本発明はさらに、以下の式Ｉによる化合物を提供し：
【００２９】
【化３】
2019163296.tif 000004
式中、化合物は以下から選択される：
（１）  ［１−メチル−２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−エチル］２−（４−クロロフェニル）酢酸エステル
（３）  １−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）カルバモイル］プロピル２−（４−クロロフェニル）酢酸エステル
（７）  ［１−メチル−２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−エチル］２−（４−メトキシフェニル）酢酸エステル
（１２）  １−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）カルバモイル］プロピル２−（４−メトキシフェニル）酢酸エステル
（１４）  ［１−メチル−２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−エチル］３−シクロペンチルプロパノアート
（１５）  ［２−（４−メトキシアニリノ）−１−メチル−２−オキソ−エチル］２−（４−メトキシフェニル）酢酸エステル
（１６）  １−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）カルバモイル］プロピル３−シクロペンチルプロパノアート
（１７）  ［２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−ｌ−フェニル−エチル］２−（４−クロロフェニル）酢酸エステル
（２０）  ［２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニル−エチル］３−シクロペンチルプロパノアート
（２３）  １−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）カルバモイル］プロピル２−（４−メトキシフェニル）酢酸エステル
（２６）  １−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）カルバモイル］プロピル２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）酢酸エステル
（３６）  ［２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニル−エチル］２−（４−メトキシフェニル）酢酸エステル  
（３９）  １−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）カルバモイル］プロピル２−（３，４−ジクロロフェニル）酢酸エステル
（４１）  １−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）カルバモイル］プロピル２−（３，４−ジメトキシフェニル）酢酸エステル
（４７）  ［１−メチル−２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−エチル］２，２−ジフェニル酢酸エステル
（４９）  ［２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニル−エチル］２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸エステル
（５２）  ［１−メチル−２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−エチル］２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸エステル
（５４）  ［２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニル−エチル］２，２−ジフェニル酢酸エステル
（６０）  ［２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−エチル］２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸エステル
（７０）  ［２−メチル−１−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）カルバモイル］プロピル］２−（４−クロロフェニル）酢酸エステル
（７２）  ［２−メチル−１−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）カルバモイル］プロピル］３−シクロペンチルプロパノアート
（７５）  ［２−メチル−１−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）カルバモイル］プロピル］２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸エステル
（７９）  ［２−メチル−１−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）カルバモイル］プロピル］２，２−ジフェニル酢酸エステル
（８１）  ［２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−エチル］２−（４−クロロフェニル）酢酸エステル
（８４）  ［２−メチル−１−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）カルバモイル］プロピル］２−（４−メトキシフェニル）酢酸エステル。
【００３０】
本発明はさらに、以下の式Ｉによる化合物を提供し：
【００３１】
【化４】
2019163296.tif 000005
式中、化合物は以下から選択される：
（４）  ［２−（４−メトキシアニリノ）−１−メチル−２−オキソ−エチル］２−（４−クロロフェニル）酢酸エステル
（６）  １−［（４−メトキシフェニル）カルバモイル］プロピル２−（４−クロロフェニル）酢酸エステル
（８）  ｌ−［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］プロピル２−（４−クロロフェニル）酢酸エステル
（９）  １−（フェニルカルバモイル）プロピル２−（４−クロロフェニル）酢酸エステル
（１０）  ［２−（４−メトキシアニリノ）−１−メチル−２−オキソ−エチル］３−シクロペンチルプロパノアート
（１１）  １−［（４−メトキシフェニル）カルバモイル］プロピル３−シクロペンチルプロパノアート
（１３）  ［２−（４−メトキシアニリノ）−２−オキソ−１−フェニル−エチル］２−（４−クロロフェニル）酢酸エステル
（１９）  ［２−（４−メトキシアニリノ）−２−オキソ−ｌ−フェニル−エチル］３−シクロペンチルプロパノアート
（２４）  １−［（４−メトキシフェニル）カルバモイル］プロピル２−（４−メトキシフェニル）酢酸エステル
（２５）  １−［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］プロピル３−シクロペンチルプロパノアート
（３０）  １−［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］プロピル２−（４−メトキシフェニル）酢酸エステル
（３１）  （２−アニリノ−１−メチル−２−オキソ−エチル）３−シクロペンチルプロパノアート
（３２）  （２−アニリノ−２−オキソ−１−フェニル−エチル）２−（４−クロロフェニル）酢酸エステル
（３４）  １−（フェニルカルバモイル）プロピル２−（４−メトキシフェニル）酢酸エステル
（３５）  ［２−（４−メトキシアニリノ）−２−オキソ−１−フェニル−エチル］２−（４−メトキシフェニル）酢酸エステル
（３７）  ［２−（ベンジルアミノ）−２−オキソ−１−フェニル−エチル］３−シクロペンチルプロパノアート
（４２）  ［２−（４−メトキシアニリノ）−２−オキソ−エチル］２−（４−メトキシフェニル）酢酸エステル
（４３）  １−［（４−メトキシフェニル）カルバモイル］プロピル２，２−ジフェニル酢酸エステル
（４４）  １−［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］プロピル２，２−ジフェニル酢酸エステル
（４８）  １−（フェニルカルバモイル）プロピル２，２−ジフェニル酢酸エステル
（５９）  ［２−（４−メトキシアニリノ）−２−オキソ−エチル］２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸エステル
（６１）  ［２−（４−フルオロアニリノ）−２−オキソ−エチル］２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸エステル
（６２）  （２−アニリノ−２−オキソ−エチル）２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸エステル
（６４）  １−［（４−メトキシフェニル）カルバモイル］プロピル２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸エステル
（６５）  １−［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］プロピル２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸エステル
（６６）  （２−アニリノ−１−メチル−２−オキソ−エチル）２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸エステル
（７１）  ［２−（４−メトキシアニリノ）−１−メチル−２−オキソ−エチル］２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸エステル
（７６）  （２−アニリノ−２−オキソ−１−フェニル−エチル）２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸エステル
（７８）  ［２−（４−メトキシアニリノ）−２−オキソ−１−フェニル−エチル］２，２−ジフェニル酢酸エステル
（８３）  ［２−（ベンジルアミノ）−１−メチル−２−オキソ−エチル］２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸エステル
（９１）  ［２−メチル−１−（フェニルカルバモイル）プロピル］２−（４−クロロフェニル）酢酸エステル
（９２）  ［１−［（４−メトキシフェニル）カルバモイル］−２−メチル−プロピル］２−（４−クロロフェニル）酢酸エステル
（９３）  ［２−メチル−１−（フェニルカルバモイル）プロピル］２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸エステル
（９４）  ［２−メチル−１−（フェニルカルバモイル）プロピル］２−（４−メトキシフェニル）酢酸エステル
（９５）  ［１−［（４−メトキシフェニル）カルバモイル］−２−メチル−プロピル］２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸エステル
（９６）  ［１−［（４−フルオロフフェニル）カルバモイル］−２−メチル−プロピル］２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸エステル。
【００３２】
本発明による化合物のＲ２に共有結合する炭素のまわりの立体化学的配置は、（Ｓ）または（Ｒ）であり得る。好ましくは、本発明による化合物のＲ２に共有結合する炭素のまわりの立体化学的配置は、（Ｓ）であり得る。
【００３３】
本発明はさらに、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤及び／又は担体と組み合わせた本発明による化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００３４】
本発明はさらに、医療における使用のための本発明による化合物を提供する。
【００３５】
本発明はさらに、皮膚病の予防法、予防及び／又は処置に使用するための、本発明による化合物または医薬組成物を提供する。皮膚病は、炎症性皮膚疾患であり得る。炎症性皮膚疾患は、ネザートン症候群、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹、乾癬、ざ瘡、表皮過角化症、表皮肥厚症、表皮炎症、皮膚炎症およびそう痒症から選択され得る。
【００３６】
理解される通り、本明細書に記載される式Ｉの化合物は、有効なＫＬＫ７阻害剤である。しかしながら、式Ｉの個々の化合物間の阻害効率の変動がいくらか存在し得るため、発明者は、式Ｉの化合物の阻害効率を評価するために使用され得る適切な予備のアッセイを提供した。例えば、本明細書の実施例１に記載される「ＫＬＫ７阻害剤試験」は、最初に化合物の効能を評価するために行われ得る簡易検査である。したがって、本明細書に開示される方法および使用に好ましい式Ｉの化合物は、本明細書に記載される「ＫＬＫ７阻害剤試験」において分析されたときに、１０μΜ未満のＩＣ５０値を有する化合物である。より好ましくは、本明細書に記載される「ＫＬＫ７阻害剤試験」で分析されたときに、化合物は５μΜ未満のＩＣ５０値を有し、さらにより好ましくは、化合物は３μΜ未満のＩＣ５０値を有し、またより好ましくは、化合物は１μΜ未満のＩＣ５０値などの２μΜ未満のＩＣ５０値を有し、最も好ましくは、化合物は０．１μΜ未満のＩＣ５０値などの０．５μΜ未満のＩＣ５０値を有している。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】化合物４の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）を示す。
【図２】化合物６の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）を示す。
【図３】化合物８の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）を示す。
【図４】化合物９の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）を示す。
【図５】化合物１０の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）を示す。
【図６】化合物１１の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＣＣｌ４）を示す。
【図７】化合物１３の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）を示す。
【図８】化合物１４の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）を示す。
【図９】化合物１５の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）を示す。
【図１０】化合物１６の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）を示す。
【図１１】化合物１９の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）を示す。
【図１２】化合物２０の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）を示す。
【図１３】化合物２３の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＣＣｌ４）を示す。
【図１４】化合物２４の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）を示す。
【図１５】化合物２５の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）を示す。
【図１６】化合物３０の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）を示す。
【図１７】化合物３２の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）を示す。
【図１８】化合物３６の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）を示す。
【図１９】化合物３７の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）を示す。
【図２０】化合物４８の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）を示す。
【図２１】化合物５２の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）を示す。
【図２２】化合物６０の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）を示す。
【００３８】
定義
用語「アルキル」は、本明細書で使用されるように、１乃至３、１乃至１２、または１乃至６の炭素原子をそれぞれ含有している、「Ｃ１−Ｃ３アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、または「Ｃ１−Ｃ１２アルキル」などの、飽和した、直鎖の、または分枝鎖の炭化水素ラジカルを指す。Ｃ１−Ｃ３アルキルラジカルの例は、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルのラジカルを含み；Ｃ１−Ｃ６アルキルラジカルの例は、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシルのラジカルを含み；およびＣ１−Ｃ１２アルキルラジカルの例は、限定されないが、エチル、プロピル、イソプロピル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルのラジカルを含む。
【００３９】
用語「置換されたアルキル」は、本明細書で使用されるように、１、２、３、またはそれ以上の脂肪族置換基によって置換された、Ｃ１−Ｃ１２アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルの基などのアルキルを指す。適切な脂肪族置換基は、限定されないが、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、保護されたヒドロキシ、脂肪族エーテル、芳香族エーテル、オキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロゲンで随意に置換された−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル（ペルハロアルキルなど）、ハロゲンで随意に置換された−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、ハロゲンで随意に置換された−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨ２、保護されたアミノ、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル  −ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ  −Ｏ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、  −Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯ２−ヘテロシクロアルキル  −ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＣＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＣＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＣＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＯ２−アリール、−ＣＯ２−ヘテロアリール、−ＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、ＯＣＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＯＣＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯ２−アリール、−ＯＣＯ２−ヘテロアリール、−ＯＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル。−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨ���Ｏ２−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（ＮＲ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｃ（ＮＲ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−アリール、−アリールアルキル，−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｓ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｓ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−Ｓ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリー���、−Ｓ−ヘテロシクロアルキル、またはメチルチオメチル、を含む。アリール、ヘテロアリール、アルキルなどがさらに置換され得ることが理解される。
【００４０】
用語「Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル」または「Ｃ２−Ｃ６−アルケニル」は、本明細書で使用されるように、単一の水素原子の除去によって少なくとも１つの炭素炭素二重結合を有している２乃至１２または２乃至６の炭素原子を含有している炭化水素部分に由来する一価の基を示す。アルケニル基は、限定されないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、アルカジエンなどを含む。
【００４１】
用語「置換されたアルケニル」は、本明細書で使用されるように、１、２、３またはそれ以上の脂肪族置換基によって置換された、以前に定義されたような「Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル」または「Ｃ２−Ｃ６−アルケニル」の基を指す。
【００４２】
用語「Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル」または「Ｃ２−Ｃ６−アルキニル」は、本明細書で使用されるように、単一の水素原子の除去によって少なくとも１つの炭素炭素三重結合を有している２乃至１２または２乃至６の炭素原子を含有している炭化水素部分に由来する一価の基を示す。代表的なアルキニル基は、限定されないが、例えば、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニルなどを含む。
【００４３】
用語「置換されたアルキニル」は、本明細書で使用されるように、１、２、３またはそれ以上の脂肪族置換基によって置換された、以前に定義されたような「Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル」または「Ｃ２−Ｃ６−アルキニル」の基を指す。
【００４４】
用語「Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ」および「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ」は、本明細書で使用されるように、酸素原子を介して親分子部分に付けられた、以前に定義されたようなＣ１−Ｃ３−アルキル基およびＣ１−Ｃ６−アルキル基を指す。Ｃ１−Ｃ３−アルコキシの例は、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシを含む。Ｃ１−Ｃ６−アルコキシの例は、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンタオキシ、ネオペンタオキシおよびｎ−ヘキサオキシを含む。
【００４５】
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、本明細書で使用されるように、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択された原子を指す。
【００４６】
用語「アリール」は、本明細書で使用されるように、限定されないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、イデニル（ｉｄｅｎｙｌ）などを含む、１つまたは２つの芳香環を有している単環式または二環式の炭素環系を指す。
【００４７】
用語「置換されたアリール」は、本明細書で使用されるように、１、２、３またはそれ以上の芳香族置換基によって置換された、以前に定義されたようなアリール基を指す。
【００４８】
芳香族置換基は、限定されないが、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、保護されたヒドロキシ、脂肪族エーテル、芳香族エーテル、オキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロゲンで随意に置換された−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル（ペルハロアルキルなど）、ハロゲンで随意に置換された−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、ハロゲンで随意に置換された−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨ２、保護されたアミノ、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル  −ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ  −Ｏ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、  −Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯ２−ヘテロシクロアルキル  −ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＣＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＣＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＣＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＯ２−アリール、−ＣＯ２−ヘテロアリール、−ＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、ＯＣＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＯＣＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯ２−アリール、−ＯＣＯ２−ヘテロアリール、−ＯＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル。−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨ���（Ｏ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール−、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｓ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｓ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−Ｓ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクロアルキル、またはメチルチオメチルを含む。アリール、ヘテロアリール、アルキルなどが、さらに置換され得ることが理解される。
【００４９】
用語「アリールアルキル」は、本明細書で使用されるように、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキル残基を介して親化合物に付けられたアリール基を指す。例は、限定されないが、ベンジル、フェネチルなどを含む。
【００５０】
用語「置換されたアリールアルキル」は、本明細書で使用されるように、１、２、３またはそれ以上の芳香族置換基によって置換された、以前に定義されたようなアリールアルキル基を指す。
【００５１】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用されるように、５乃至１０の環原子を有している単環、二環、または三環式の芳香族ラジカルまたは環を指し、そこで少なくとも１つの環原子は、Ｓ、ＯおよびＮから選択され、０、１つのまたは２つの環原子は、Ｓ、ＯおよびＮから独立して選択された追加のヘテロ原子であり、および残りの環原子は、炭素であって、ここで環内に含有されたＮまたはＳは、随意に酸化されてもよい。ヘテロアリールは、限定されないが、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニルなどを含む。芳香族複素環は、炭素原子またはヘテロ原子を介して化学構造に結合されてもよい。
【００５２】
用語「置換されたヘテロアリール」は、１、２、３、または４の芳香族置換基によって置換された、以前に定義されたようなヘテロアリール基を指す。
【００５３】
用語「シクロアルキル」または「Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル」は、本明細書で使用されるように、単一の水素原子の除去による単環または二環式の飽和した炭素環化合物に由来する一価の基を示す。例は、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、およびビシクロ［２．２．２］オクチルを含む。
【００５４】
用語「置換されたＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル」は、本明細書で使用されるように、１、２、３またはそれ以上の脂肪族置換基によって置換された、以前に定義されたようなＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル基を指す。
【００５５】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で使用されるように、非芳香性の５、６または７員環または二環または三環式の基の縮合系（ｇｒｏｕｐ ｆｕｓｅｄ ｓｙｓｔｅｍ）を指し、ここで（ｉ）各環は、酸素、硫黄および窒素から独立して選択された１乃至３のヘテロ原子を含有し、（ｉｉ）各５員環は０乃至１の二重結合を有し、各６員環は０乃至２の二重結合を有し、（ｉｉｉ）窒素および硫黄のヘテロ原子は、随意に酸化されてもよく、（ｉｖ）窒素ヘテロ原子は、随意に四級化されてもよく、（ｉｖ）上記の環のいずれかは、ベンゼン環に縮合されてもよく、および（ｖ）残りの環原子は、随意にオキソ置換されてもよい炭素原子である。代表的なヘテロシクロアルキル基は、限定されないが、
［１，３］ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル  モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キノキサリニル、ピリダジノニル、およびテトラヒドロフリルを含む。
【００５６】
用語「置換されたヘテロシクロアルキル」は、本明細書で使用されるように、１、２、３またはそれ以上の脂肪族置換基によって置換された、以前に定義されたようなヘテロシクロアルキル基を指す。
【００５７】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書で使用されるように、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキル残基を介して親化合物に付けられたヘテロアリール基を指す。例は、限定されないが、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチルなどを含む。
【００５８】
用語「置換されたヘテロアリールアルキル」は、本明細書で使用されるように、１、２、３またはそれ以上の芳香族置換基の独立した置換によって置換された、以前に定義されたようなヘテロアリールアルキル基を指す。
【００５９】
用語「Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ」は、本明細書で使用されるように、窒素原子を介して親分子部分に付けられた、以前に定義されたような１つまたは２つのＣ１−Ｃ３−アルキル基を指す。Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノの例は、限定されないが、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、およびプロピルアミノを含む。
【００６０】
用語「アルキルアミノ」は、構造−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１２−アルキル）を指し、ここで−Ｃ１−Ｃ１２−アルキルは以前に定義された通りである。
【００６１】
用語「ジアルキルアミノ」は、構造−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２−アルキル）（Ｃ１−Ｃ１２−アルキル）を指し、ここでＣ１−Ｃ１２−アルキルは以前に定義された通りである。ジアルキルアミノの例は、限定されないが、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ピペリジノなどである。
【００６２】
用語「アルコキシカルボニル」は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどのカルボニル基を介して親分子部分に付けられた、エステル基、即ち、アルコキシ基を表わす。
【００６３】
用語「カルボキサルデヒド」は、本明細書で使用されるように、式−ＣＨＯの基を指す。
【００６４】
用語「カルボキシ」は、本明細書で使用されるように、式−ＣＯＯＨの基を指す。
【００６５】
用語「カルボキサミド」は、本明細書で使用されるように、式−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１２−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２−アルキル）（Ｃ１−Ｃ１２−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１２−アルキル）、（Ｃ１−Ｃ１２−アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）などの基を指す。
【００６６】
本明細書で使用されるように、用語「薬学的に許容可能な塩」は、酸付加塩および塩基付加塩を含む。そのような塩は、例えば、随意に溶媒中で、または塩が不溶性である培地中で、本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基の形態を適切な酸または塩基の１つ以上の同等物と反応させ、その後、標準技術を使用して（例えば真空内で又は凍結乾燥によって）、前記溶媒、または前記培地を除去することによって、従来の手段によって形成され得る。塩はまた、適切なイオン交換樹脂を使用して、塩形態の本発明の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することによって調製されてもよい。
【００６７】
本明細書の文脈において、用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」はまた、他に特定の指示がない限り、さらに「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」を含む。本発明の文脈内の用語「処置する」はさらに、包含する、急性または慢性の先行する疾患状態、あるいは再発性の疾病のいずれかを緩和するために、本発明の有効な量の化合物を投与することを包含する。この定義はまた、再発性の疾病の予防のための予防的治療および慢性障害のための継続的治療を包含する。
【００６８】
本発明の化合物は、経口、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、鞘内、脳室内を含む任意の経路によって、および関節への注入によって、従来の医薬組成物の形態で投与されてもよい。
【００６９】
本発明の一実施形態では、投与経路は局所であってもよい。
【００７０】
投与量は、投与経路、疾患の重症度、患者の年齢および体重、および特別の患者のための最も適切な個々のレジメンおよび投与量レベルを決定するときに主治医によって通常考慮される、他の因子に依存するだろう。
【００７１】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、不活性の、薬学的に許容可能な担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固形製剤（Ｓｏｌｉｄ ｆｏｒｍ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）は、粉末剤、錠剤、分散可能な果粒剤、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤を含む。
【００７２】
固体担体は、１つ以上の物質であり得、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、または錠剤崩壊剤としても作用し得、また封入材料（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇ ｍａｔｅｒｉａｌ）でもあり得る。
【００７３】
粉末剤では、担体は、微粉固体であり、これは、本発明の微粉化合物、または有効成分と混合している。錠剤では、有効成分は、適切な比率で必要な結着性を有している担体と混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。
【００７４】
坐剤組成物の調製のために、脂肪酸グリセリドとココアバターの混合物などの低融点ワックスは、最初に溶かされ、有効成分が例えば撹拌によってそこに分散される。その後、溶かされた均質の混合物は、好適にサイズが合わされた鋳型へと注がれ、冷却されて、凝固される。
【００７５】
適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどである。
【００７６】
用語「組成」は、有効成分が（他の担体の有無に関わらず）担体に包まれ、それ故それと関連性を持つカプセルを提供する担体として、封入材料を用いる有効成分の製剤も含むように意図される。同様に、カシェ剤も含まれる。
【００７７】
錠剤、粉末剤、カシェ剤、およびカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として使用され得る。
【００７８】
液状組成物は、溶液、懸濁液、およびエマルジョンを含む。例えば、活性化合物の滅菌水またはプロピレングリコール溶液は、非経口投与に適した液状製剤であり得る。液状組成物はまた、水性のポリエチレングリコール溶液中で製剤され得る。
【００７９】
経口投与のための水溶液は、有効成分を水中に溶解し、必要に応じて適切な着色剤、香味剤、安定剤、および増粘剤を加えることによって調製され得る。経口用途のための水溶液は、天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および医薬製剤の技術分野に既知の他の懸濁化剤などの粘着性物質とともに、微粉有効成分を水中に分散することによって作られ得る。
【００８０】
投与の様式によって、医薬組成物は、本発明の一実施形態に従う本発明の化合物の０．０５重量％乃至９９重量％（重量パーセント）、他の実施形態に従う０．１０重量％乃至５０重量％を含み、すべての重量パーセントは、全組成に基づいている。
【００８１】
本発明の実施のための治療上有効な量は、個々の患者の年齢、体重および反応を含む既知の基準の使用によって決定され得、当業者によって、処置されている又は予防されている疾患の文脈内で解釈され得る。
【００８２】
本発明による化合物を含む医薬組成物のための前述の主題は、本発明による組み合わせを含む医薬組成物についても同様に適用される。
【００８３】
本発明の別の目的は、医療における使用のために上に開示されるような化合物である。
【００８４】
本発明の別の目的は、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤及び／又は担体と組み合わせて上に開示されるような化合物を含む医薬製剤である。
【００８５】
本明細書に記載されるあらゆる方法または組成が、本明細書に記載される他の方法または組成に関して実施され得ることが熟慮される。
【００８６】
請求項及び／又は明細書における用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」とともに使用されるときの単語「ａ」または「ａｎ」の使用は、「１つ（ｏｎｅ）」を意味し得るが、「１つ以上」、「少なくとも１つ」、および「１つ又は１つを超える」の意味とも一致している。
【００８７】
本発明のこれらの及び他の実施形態は、以下の記載および添付の図面とともに考慮されたときに一層よく認識される且つ理解されるだろう。しかしながら、以下の記載が、本発明の様々な実施形態およびそれらの多数の具体的な詳細を示しながら、制限することなく実例によって与えられていることを理解されたい。多くの置換、変更、追加分及び／又は改変が、本発明の精神から逸脱することなく、本発明の範囲内でなされてもよく、本発明はそのような置換、変更、追加分及び／又は改変をすべて含んでいる。
【実施例】
【００８８】
ＫＬＫ７阻害剤試験
基質：（ＭｅＯ−Ｓｕｃ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−ｐＮＡ）、酢酸塩、Ｐｅｐｔｉｄｅ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ， ｌｏｔ ＃９０６８４１（以前にＳ−２５８６と名付けられた）  
酵素：０．３ＭのＮａＣｌ中の活性なヒトのＫＬＫ７（ＳＣＣＥ）０．６２ｍｇ／ｍｌ、１０ｍＭのＮａＡｃ、ｐＨ４
緩衝液：１０ｍＭのＮａＰｈｏｓｐａｔｅ、０．５ＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．２
【００８９】
緩衝液中の１５０μｌの基質（Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）（２．５ｍＭ）を、９６ウェルのプレートに加えた（Ｆ８ Ｐｏｌｙｓｏｒｐ Ｕｎｆｒａ， Ｎｕｎｃ ｃａｔ． ｎｏ． ４６９９５７）。
１０μｌのＤＭＳＯを、ブランクおよび対照のウェルに加えた。
ＤＭＳＯ中の１０μｌの物質を、ウェルに加え、２０μΜ、１０μΜ、５μΜ、２．５μΜ、１．２５μΜ、０．６２５μΜ、０．３１２５μΜ、および０．１５６２５μΜの終末濃度を与えた。
４０μｌの活性なＫＬＫ７（ＳＣＣＥ）（活性緩衝液中で１２．５μｇ／ｍｌに希釈した）を、ブランク以外のすべてのウェルに加え、そこに活性緩衝液を加えた。
ＳＣＣＥの追加の直後、プレートを、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ ２５０ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ （Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）に移し、酵素活性（Ｖ）を、３０秒ごとに読み取りながら、１５分間３７℃において４０５ｎｍで吸光度を測定するｐＮａの放出として測定した。
各サンプルの平均値Ｖを計算した（物質に対してｎ＝２および対照に対してｎ＝４）。
Ｖの値から、総活性の％を、（Ｖｉｎｈｉｂｉｔｏｒ／Ｖｃｏｎｔｒｏｌ（阻害剤なし））ｘ１００として計算した。
その後、プロッティング（Ｐｌｏｔｔｉｎｇ）および計算を、ｏｒｉｇｉｎＰｒｏにおいて行った。
総活性（ｙ）の％を、対数（ｌｏｇ）［阻害剤］（対数ｘ）に対してプロットし（ｐｌｏｔｔｅｄ）、用量応答の関数：
ｙ＝Ａ１＋（Ａ２−Ａ１）／（１＋１０＾（（ＬＯＧ（ｘ０）−ｘ）＊ｐ））
（ここでＡ１＝最下位のプラトー（Ｂｏｔｔｏｍ ｐｌａｔｕｅ）、Ａ２＝最上位のプラトー（Ｔｏｐ ｐｌａｔｕｅ）、ｘ０＝ＥＣ５０およびｐ＝丘の傾斜（Ｈｉｌｌ ｓｌｏｐｅ））を、曲線に合わした。ｙ＝５０と設定して、ｘの値を求めることによって、ＩＣ５０濃度を計算した。
本発明によるＫＬＫ７阻害剤を特定するために、ＩＣ５０値を使用した。
【００９０】
結果を表１に示す。
【００９１】
【表１−１】
2019163296.tif 000006
【００９２】
【表１−２】
2019163296.tif 000007
【００９３】
【表１−３】
2019163296.tif 000008
【００９４】
【表１−４】
2019163296.tif 000009
【００９５】
【表１−５】
2019163296.tif 000010
【００９６】
【表１−６】
2019163296.tif 000011
【００９７】
【表１−７】
2019163296.tif 000012
【００９８】
【表１−８】
2019163296.tif 000013
【００９９】
【表１−９】
2019163296.tif 000014
【０１００】
【表１−１０】
2019163296.tif 000015
【０１０１】
一般的な合成手順
丸底フラスコに、対応する酸Ａ（３．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を満たした。適切な２−ブロモ置換した又は２−クロロ置換したアセトアミドＢ（３．０ｍｍｏｌ）を、撹拌下で加えた。結果として生じた混合物を、２時間１００℃で撹拌した。その後、それを、周囲温度に冷却し、ＮａＨＣＯ３の溶液（２％、７ｍＬ）に注いだ。油状生成物が、周囲温度で静置した（２−５時間）後に凝固した。沈殿物を、濾過し、ＮａＨＣＯ３の溶液（２％、２×７ｍＬ）、２−プロパノールと水の混合物（１：１、７ｍＬ）、水（７ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。粗製物質を、イソプロパノールから再結晶化した。
【０１０２】
【化５】
2019163296.tif 000016
【０１０３】
＜実施例１＞
［１−メチル−２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−エチル］２−（４−クロロフェニル）酢酸エステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＣＣｌ４）δｐｐｍ：１．４３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、ＣＨ３）、２．３８（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、３．６９（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、５．０９（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、ＯＣＨ）、６．６０（１Ｈ、ｓ、イソキサゾール）、７．２７（４Ｈ、ｓ、Ａｒ）、１０．８９（１Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ）。
【０１０４】
＜実施例３＞
１−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）カルバモイル］プロピル２−（４−クロロフェニル）酢酸エステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＣＣｌ４）δｐｐｍ：０．９２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＨ３）、１．８１（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、２．３８（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、３．７０（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２）、４．９４（１Ｈ、ｍ、ＯＣＨ）、６．６１（１Ｈ、ｓ、イソキサゾール）、７．２７（４Ｈ、ｓ、Ａｒ）、１０．９３（１Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ）。
【０１０５】
＜実施例４＞
［２−（４−メトキシアニリノ）−１−メチル−２−オキソ−エチル］２−（４−クロロフェニル）酢酸エステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）図１
【０１０６】
＜実施例６＞
１−［（４−メトキシフェニル）カルバモイル］プロピル２−（４−クロロフェニル）酢酸エステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）図２
【０１０７】
＜実施例７＞
［１−メチル−２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−エチル］２−（４−メトキシフェニル）酢酸エステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＣＣｌ４）δｐｐｍ：１．４２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、ＣＨ３）、２．３８（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、３．６０（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２）、３．７５（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、５．０５（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、ＯＣＨ）、６．６１（１Ｈ、ｓ、イソキサゾール）、６．７９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ）、７．１５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ）、１０．９３（１Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ）。
【０１０８】
＜実施例８＞
１−［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］プロピル２−（４−クロロフェニル）酢酸エステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）図３
【０１０９】
＜実施例９＞
１−（フェニルカルバモイル）プロピル２−（４−クロロフェニル）酢酸エステル
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）図４
【０１１０】
＜実施例１０＞
［２−（４−メトキシアニリノ）−１−メチル−２−オキソ−エチル］３−シクロペンチルプロパノアート
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）図５
【０１１１】
＜実施例１１＞
１−［（４−メトキシフェニル）カルバモイル］プロピル３−シクロペンチルプロパノアート
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＣＣｌ４）図６
【０１１２】
＜実施例１３＞
［２−（４−メトキシアニリノ）−２−オキソ−１−フェニル−エチル］２−（４−クロロフェニル）酢酸エステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）図７
【０１１３】
＜実施例１４＞
［１−メチル−２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−エチル］３−シクロペンチルプロパノアート
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）図８
【０１１４】
＜実施例１５＞
［２−（４−メトキシアニリノ）−１−メチル−２−オキソ−エチル］２−（４−メトキシフェニル）酢酸エステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）図９
【０１１５】
＜実施例１６＞
１−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）カルバモイル］プロピル３−シクロペンチルプロパノアート
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）図１０
【０１１６】
＜実施例１９＞
［２−（４−メトキシアニリノ）−２−オキソ−１−フェニル−エチル］３−シクロペンチルプロパノアート
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）図１１
【０１１７】
＜実施例２０＞
［２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニル−エチル］３−シクロペンチルプロパノアート
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）図１２
【０１１８】
＜実施例２３＞
１−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）カルバモイル］プロピル２−（４−メトキシフェニル）酢酸エステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＣＣｌ４）図１３
【０１１９】
＜実施例２４＞
１−［（４−メトキシフェニル）カルバモイル］プロピル２−（４−メトキシフェニル）酢酸エステル
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）図１４
【０１２０】
＜実施例２５＞
１−［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］プロピル３−シクロペンチルプロパノアート
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）図１５
【０１２１】
＜実施例３０＞
１−［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］プロピル２−（４−メトキシフェニル）酢酸エステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）図１６
【０１２２】
＜実施例３２＞
（２−アニリノ−２−オキソ−１−フェニル−エチル）２−（４−クロロフェニル）酢酸エステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）図１７
【０１２３】
＜実施例３５＞
［２−（４−メトキシアニリノ）−２−オキソ−１−フェニル−エチル］２−（４−メトキシフェニル）酢酸エステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＣＣｌ４）δｐｐｍ：３．６５−３．７５（５Ｈ、ｍ、ＣＨ２、ＯＣＨ３）、３．７６（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、５．９８（１Ｈ、ｓ、ＯＣＨ）、６．７６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ａｒ）、６．８１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ａｒ）、７．２１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ａｒ）、７．２６−７．３８（３Ｈ、ｍ、Ａｒ）、７．４５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ａｒ）、７．５３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、Ａｒ）、９．９１（１Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ）。
【０１２４】
＜実施例３６＞
［２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニル−エチル］２−（４−メトキシフェニル）酢酸エステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）図１８
【０１２５】
＜実施例３７＞
［２−（ベンジルアミノ）−２−オキソ−１−フェニル−エチル］３−シクロペンチルプロパノアート
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）図１９
【０１２６】
＜実施例４２＞
［２−（４−メトキシアニリノ）−２−オキソ−エチル］２−（４−クロロフェニル）酢酸エステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＣＣｌ４）δｐｐｍ：１．４４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、ＣＨ３）、３．６３（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、３．７５（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、５．０７（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、ＣＨ）、６．８０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ）、６．９６（２Ｈ、ｍ、Ａｒ）、７．１８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ）、７．５８（２Ｈ、ｍ、Ａｒ）、９．７４（１Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ）。
【０１２７】
＜実施例４４＞
１−［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］プロピル２，２−ジフェニル酢酸エステル
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＣＣｌ４）δｐｐｍ：０．８７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＣＨ３）、１．８２（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、４．９７（１Ｈ、ｍ、ＯＣＨ）、５．２１（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、６．９９（２Ｈ、ｍ、Ａｒ）、７．１８−７．３８（１０Ｈ、ｍ、Ａｒ）、７．５９（２Ｈ、ｍ、Ａｒ）、９．８７（ＩＨ、ｂｒ ｓ、ＮＨ）。
【０１２８】
＜実施例４７＞
［１−メチル−２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−エチル］２，２−ジフェニル酢酸エステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＣＣｌ４）δｐｐｍ：１．４２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、ＣＨ３）、２．３９（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、５．１１（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、ＯＣＨ）、５．１６（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、６．６４（１Ｈ、ｓ、イソキサゾール）、７．１５−７．３５（１０Ｈ、ｍ、Ａｒ）、１１．０１（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０１２９】
＜実施例４８＞
１−（フェニルカルバモイル）プロピル２，２−ジフェニル酢酸エステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）図２０
【０１３０】
＜実施例５２＞
［１−メチル−２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−エチル］２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸エステル
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）図２１
【０１３１】
＜実施例６０＞
［２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−エチル］２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸エステル
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）図２２
【０１３２】
＜実施例７９＞
［２−メチル−１−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）カルバモイル］プロピル］２，２−ジフェニル酢酸エステル
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＣＣｌ４）δｐｐｍ：０．７５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、ＣＨ３）、０．７８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、ＣＨ３）、２．０９（１Ｈ、ｍ、ＣＨ）、２．３５（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、４．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、ＯＣＨ）、５．３２（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、６．６１（１Ｈ、ｓ、イソキサゾール）、７．２０−７．３９（１０Ｈ、ｍ、Ａｒ）、１１．１７（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０１３３】
＜実施例９４＞
［２−メチル−１−（フェニルカルバモイル）プロピル］２−（４−メトキシフェニル）酢酸エステル
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＣＣｌ４）δｐｐｍ：０．９４（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、ＣＨ３）、２．１９（１Ｈ、ｍ、ＣＨ）、３．６６（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、３．７６（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、ＯＣＨ）、６．８１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、Ａｒ）、６．９９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、Ａｒ）、７．１８−７．２６（４Ｈ、ｍ、Ａｒ）、７．５６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ａｒ）、９．６６（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【図１】
2019163296.tif 000019
【図２】
2019163296.tif 000020
【図３】
2019163296.tif 000021
【図４】
2019163296.tif 000022
【図５】
2019163296.tif 000023
【図６】
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【図７】
2019163296.tif 000025
【図８】
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【図９】
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【図１０】
2019163296.tif 000028
【図１１】
2019163296.tif 000029
【図１２】
2019163296.tif 000030
【図１３】
2019163296.tif 000031
【図１４】
2019163296.tif 000032
【図１５】
2019163296.tif 000033
【図１６】
2019163296.tif 000034
【図１７】
2019163296.tif 000035
【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年6月4日(2019.6.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、炎症性皮膚疾患の処置のための医薬組成物であって、
【化１】
2019163296.tif 000041
式中、Ｒ１は、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、および置換されたアリールから選択され；
Ｒ３は、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、フェニル、ハロゲンで置換されたフェニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、および−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−Ｒ５から選択され、ここでＲ５は、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、置換されたアルキル、フェニル、置換されたフェニル、および−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ６から選択され、ここでＲ６は、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールから選択される、医薬組成物。
【請求項２】
Ｒ１が、フェニル、置換されたフェニル、イソオキサゾリル、置換されたイソオキサゾリルから選択され；
Ｒ２が、水素、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、およびフェニルから選択され；
Ｒ３が、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、フェニル、ハロゲンで置換されたフェニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、および−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−Ｒ５から選択され、ここでＲ５が、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリールから選択され；
Ｒ４が、水素、アルキル、置換されたアルキル、フェニル、置換されたフェニル、および−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ６から選択され、ここでＲ６が、アリール、および置換されたアリールから選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
炎症性皮膚疾患は、ネザートン症候群、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹、乾癬、ざ瘡、表皮過角化症、表皮肥厚症、表皮炎症、皮膚炎症、およびそう痒症から選択される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
皮膚病の処置のための薬物の製造における式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用であって、
【化２】
2019163296.tif 000042
式中、Ｒ１は、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、および置換されたアリールから選択され；
Ｒ３は、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ハロゲンで置換されたフェニル、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、および−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−Ｒ５から選択され、ここでＲ５は、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、置換されたアルキル、フェニル、置換されたフェニル、および−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ６から選択され、ここでＲ６は、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールから選択される、使用。
【請求項５】
Ｒ１が、フェニル、置換されたフェニル、イソオキサゾリル、置換されたイソオキサゾリルから選択され；
Ｒ２が、水素、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、およびフェニルから選択され；
Ｒ３が、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、フェニル、ハロゲンで置換されたフェニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、および−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−Ｒ５から選択され、ここでＲ５が、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリールから選択され；
Ｒ４が、水素、アルキル、置換されたアルキル、フェニル、置換されたフェニル、および−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ６から選択され、ここでＲ６が、アリール、および置換されたアリールから選択される、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
式Ｉの少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、化粧品またはスキンケア用の組成物であって、
【化３】
2019163296.tif 000043
式中、Ｒ１は、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、および置換されたアリールから選択され；
Ｒ３は、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、フェニル、ハロゲンで置換されたフェニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、および−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−Ｒ５から選択され、ここでＲ５は、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、置換されたアルキル、フェニル、置換されたフェニル、および−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ６から選択され、ここでＲ６は、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールから選択され、
前記組成物が、局所投与に適した形態であり、およびクリーム、軟膏、ローション、リニメント、ゲル、ペースト、スティック、スプレー、シャンプー、石鹸、ヘアコンディショナーおよび粉末から成る群から選択される、化粧品またはスキンケア用の組成物。
【外国語明細書】
2019163296000001.pdf