(57)【要約】      （修正有）【課題】発病率の高い腫瘍、ならびに治療法の選択肢が限られている転帰不良の一般的でないタイプをはじめとする腫瘍の治療方法の提供。【解決手段】ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含んでなる、ヒト患者においてＢ７−Ｈ１発現腫瘍を治療する方法であって、前記投与が、腫瘍サイズを減少させる、方法。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含んでなる、ヒト患者においてＢ７−Ｈ１発現腫瘍を治療する方法であって、前記投与が、腫瘍サイズを減少させる、方法。
【請求項２】
ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含んでなる、Ｂ７−Ｈ１発現腫瘍があるヒト患者によって産生される抗薬剤抗体を最小化する方法であって、前記患者が、抗Ｂ７−Ｈ１抗体またはその抗原結合断片で治療される、方法。
【請求項３】
ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含んでなる、ヒト患者においてＢ７−Ｈ１発現腫瘍を治療する方法であって、前記投与が、約１００〜約２，５００ｄ・μｇ／ｍＬのＡＵＣ（τ）を生じる、方法。
【請求項４】
ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含んでなる、ヒト患者においてＢ７−Ｈ１発現腫瘍を治療する方法であって、前記投与が、約１５〜約３５０μｇ／ｍＬのＣｍａｘを生じる、方法。
【請求項５】
ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含んでなる、ヒト患者においてＢ７−Ｈ１発現腫瘍を治療する方法であって、前記ＭＥＤＩ４７３６または前記その抗原結合断片の半減期が、約５〜約２５日間である、方法。
【請求項６】
ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含んでなる、ヒト患者においてＢ７−Ｈ１発現腫瘍を治療する方法であって、前記ＭＥＤＩ４７３６または前記その抗原結合断片のクリアランスが、約１〜１０ｍｌ／日／ｋｇである、方法。
【請求項７】
約３ｍｇ／ｋｇの用量のＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含んでなる、ヒト患者においてＢ７−Ｈ１発現腫瘍を治療する方法。
【請求項８】
約１５ｍｇ／ｋｇの用量のＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含んでなる、ヒト患者においてＢ７−Ｈ１発現腫瘍を治療する方法。
【請求項９】
ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片を投与するステップを含んでなる、ヒト患者においてＢ７−Ｈ１発現腫瘍を治療する方法であって、１ｍｇ／ｋｇの前記ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片の投与が、腫瘍サイズを減少させるのに十分である、方法。
【請求項１０】
少なくとも２用量の前記ＭＥＤＩ４７３６または前記その抗原結合断片が投与される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
少なくとも３用量の前記ＭＥＤＩ４７３６または前記その抗原結合断片が投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
少なくとも５用量の前記ＭＥＤＩ４７３６または前記その抗原結合断片が投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記投与が腫瘍成長を低下させる、請求項２〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記投与が腫瘍サイズを減少させる、請求項２〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記投与が腫瘍サイズを少なくとも２５％減少させる、請求項１または１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記投与が、前記患者によって抗薬剤抗体が産生される可能性を最小化する、請求項１または２〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記投与が、約１００〜約２，５００ｄ・μｇ／ｍＬのＡＵＣ（τ）を生じる、請求項１、２、または４〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記投与が、約１５〜約３５０μｇ／ｍＬのＣｍａｘを生じる、請求項１〜３または５〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＭＥＤＩ４７３６または前記その抗原結合断片の半減期が、約５〜約２５日間である、請求項１〜４または６〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＭＥＤＩ４７３６または前記その抗原結合断片のクリアランスが、約１〜１０ｍｌ／日／ｋｇである、請求項１〜５または７〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
約０．１、約０．３、約１、約３、約１０、または約１５ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与される、請求項１〜６および９〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
約１ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
約３ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
約１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
約１５ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
前記投与が、約１４〜２１日間毎に反復される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記投与が、約１４日間毎に反復される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記投与が、約２１日間毎に反復される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記腫瘍サイズが減少しまたは腫瘍成長が低下して、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が、引き続いて約２ヶ月毎に維持療法として投与される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記腫瘍サイズが、約６週間以内に少なくとも２５％減少する、請求項１５に記載の方法。
【請求項３１】
前記投与が、腫瘍サイズを少なくとも５０％減少させる、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記腫瘍サイズが、約１０週間以内に少なくとも５０％減少する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記投与が、腫瘍サイズを少なくとも７５％減少させる、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記腫瘍サイズが、約１０週間以内に少なくとも７５％減少する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記投与が、部分寛解をもたらす、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記投与が、完全寛解をもたらす、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記投与が、無進行生存（ＰＦＳ）を増加させる、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記投与が全生存（ＯＳ）を増加させる、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記投与が、遊離Ｂ７−Ｈ１レベルを少なくとも８０％低下させる、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記投与が、遊離Ｂ７−Ｈ１レベルを少なくとも９０％低下させる、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記投与が、遊離Ｂ７−Ｈ１レベルを少なくとも９５％低下させる、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記投与が、遊離Ｂ７−Ｈ１レベルを少なくとも９９％低下させる、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記投与が、Ｂ７−Ｈ１レベルの増大速度を低下させる、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記腫瘍が、固形腫瘍である、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記固形腫瘍が、メラノーマ、腎細胞がん、非小細胞肺がん、または結腸直腸がんである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記腫瘍が、少なくとも１つの化学療法剤に対して難治性である、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記化学療法剤が、ベムラフェニブ、エルロチニブ、アファチニブ、セツキシマブ、カルボプラチン、ベバシズマブ、エルロチニブ、またはペメトレキセドである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記患者が、０または１の米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）活動指標を有する、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記投与が、静脈内点滴による、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記投与が、約１時間かけて行われる、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記腫瘍が、メラノーマである、請求項４５に記載の方法。
【請求項５２】
前記腫瘍が、腎細胞がんである、請求項４５に記載の方法。
【請求項５３】
前記腫瘍が、非小細胞肺がんである、請求項４５に記載の方法。
【請求項５４】
前記腫瘍が、結腸直腸がんである、請求項４５に記載の方法。
【請求項５５】
前記腫瘍が、扁平上皮がんである非小細胞肺がんである、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記腫瘍が、非扁平上皮がんである非小細胞肺がんである、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記腫瘍が、肝細胞がん（ＨＣＣ）腫瘍である、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記腫瘍が、三種陰性乳がん（ＴＮＢＣ）腫瘍である、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記腫瘍が、膵臓がん腫瘍である、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記腫瘍が、ＧＩがん腫瘍である、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記腫瘍が、ぶどう膜黒色腫である、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記腫瘍が、頭頸部扁平上皮がん（ＳＣＣＨＮ）腫瘍である、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片をヒト患者に投与するステップを含んでなる、Ｂ７−Ｈ１発現腫瘍を有すると同定された患者を治療する方法であって、前記患者が、１つまたは複数の腫瘍細胞内におけるＢ７−Ｈ１発現の検出によって同定される、方法。
【請求項６４】
ＭＥＤＩ４７３６を、Ｂ７−Ｈ１を発現する腫瘍細胞を有すると同定されたヒト患者に投与するステップを含んでなる、ＭＥＤＩ４７３６がん療法の有効性を増大させる方法。
【請求項６５】
Ｂ７−Ｈ１が、免疫組織化学的検査を使用して検出される、請求項６３または６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記腫瘍細胞の少なくとも２５％が、Ｂ７−Ｈ１膜染色を含んでなる、請求項６３または６４に記載の方法。
【請求項６７】
Ｂ７−Ｈ１発現腫瘍を有すると同定された患者において、約４０％または５０％の客観的奏効率がある、請求項６３または６４に記載の方法。
【請求項６８】
前記腫瘍が、メラノーマ、腎細胞がん、非小細胞肺がん、膵臓腺がん、胃食道がん、ぶどう膜黒色腫、トリプルネガティブ乳がん、肝細胞がん、扁平上皮がん、または結腸直腸がんである、請求項６３または６４に記載の方法。
【請求項６９】
前記腫瘍が、非小細胞肺がんである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記腫瘍が、扁平上皮がんまたは非扁平上皮がんである非小細胞肺がんである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記腫瘍が、頭頸部扁平上皮がんである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７２】
約０．１、約０．３、約１、約３、約１０、または約１５ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与される、請求項６３または６４に記載の方法。
【請求項７３】
約１ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与される、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
約３ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与される、請求項７２に記載の方法。
【請求項７５】
約１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与される、請求項７２に記載の方法。
【請求項７６】
約１５ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与される、請求項７２に記載の方法。
【請求項７７】
前記投与が、約１４または２１日間毎に反復される、請求項６３または６４に記載の方法。
【請求項７８】
少なくとも２用量が投与される、請求項６３または６４に記載の方法。
【請求項７９】
少なくとも３用量が投与される、請求項６３または６４に記載の方法。
【請求項８０】
少なくとも５用量が投与される、請求項６３または６４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
がんは世界的に、健康に対する大きな負担であり続けている。がん治療法の進歩にもかかわらず、特に既存治療薬に抵抗性の進行した疾患またはがんがある患者のための、より効果的でより低毒性の治療法に対する、満たされていない医学的必要性が継続している。
【０００２】
免疫系は、腫瘍関連抗原を同定して、それらを発現するがん性細胞を排除する能力がある。この腫瘍免疫監視または腫瘍免疫編集のプロセスは、腫瘍成長を予防してそれに対抗する上で重要な役割を果たし、腫瘍浸潤性リンパ球のレベル、より具体的には細胞傷害性Ｔ細胞のレベルは、いくつかのがんにおける改善された予後と相関した。したがって、免疫応答の増強は、腫瘍を制御する手段を提供してもよい。
【０００３】
Ｂ７−Ｈ１（プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）またはＣＤ２７４としてもまた知られている）は、Ｔ細胞活性化の制御に関与する受容体およびリガンドの複雑なシステムの一員である。正常組織においては、Ｂ７−Ｈ１は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、マクロファージ、間葉系幹細胞、骨髄由来肥満細胞、ならびに様々な非造血細胞上で発現される。その正常機能は、その２つの受容体であるプログラム死１（ＰＤ−１またはＣＤ２７９としてもまた知られている）およびＣＤ８０（Ｂ７−１としてもまた知られている）との相互作用を通じて、Ｔ細胞の活性化と免疫寛容の間の平衡を調節することである。
【０００４】
Ｂ７−Ｈ１はまた、腫瘍によって発現されて複数部位で作用し、腫瘍が、宿主免疫系によって検出され排除されるのを回避するのを助ける。Ｂ７−Ｈ１は、広範ながんにおいて高頻度で発現される。いくつかのがんでは、Ｂ７−Ｈ１の発現は、生存期間短縮および好ましくない予後と関連付けられている。Ｂ７−Ｈ１とその受容体の間の相互作用を妨げる抗体は、生体外で、Ｂ７−Ｈ１依存性免疫抑制効果を軽減し、抗腫瘍Ｔ細胞の細胞傷害性活性を亢進できる。
【０００５】
ＭＥＤＩ４７３６は、ＰＤ−１およびＣＤ８０受容体の双方に対するＢ７−Ｈ１の結合をブロックする能力がある、ヒトＢ７−Ｈ１に対するヒトモノクローナル抗体である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、発病率の高い腫瘍、ならびに治療法の選択肢が限られている転帰不良の一般的でないタイプをはじめとする腫瘍の治療に対する、満たされていない高い必要性を考慮して、ヒト患者における腫瘍に対するＭＥＤＩ４７３６の影響を調べた。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
ＭＥＤＩ４７３６をヒト患者に投与する方法、およびＭＥＤＩ４７３６を使用してヒト患者において腫瘍を治療する方法が、本明細書で提供される。
【０００８】
特定の態様では、ヒト患者においてＢ７−Ｈ１発現腫瘍を治療する方法は、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含んでなり、投与は、腫瘍サイズを減少させる。
【０００９】
特定の態様では、Ｂ７−Ｈ１発現腫瘍があるヒト患者によって産生される抗薬剤抗体を最小化する方法は、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含んでなり、患者は、抗Ｂ７−Ｈ１抗体またはその抗原結合断片で治療される。
【００１０】
特定の態様では、ヒト患者においてＢ７−Ｈ１発現腫瘍を治療する方法は、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含んでなり、投与は、約１００〜約２，５００ｄ・μｇ／ｍＬのＡＵＣ（τ）を生じる。
【００１１】
特定の態様では、ヒト患者においてＢ７−Ｈ１発現腫瘍を治療する方法は、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含んでなり、投与は、約１５〜約３５０μｇ／ｍのＣｍａｘを生じる。
【００１２】
特定の態様では、ヒト患者においてＢ７−Ｈ１発現腫瘍を治療する方法は、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含んでなり、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片の半減期は、約５〜約２５日間である。
【００１３】
特定の態様では、ヒト患者においてＢ７−Ｈ１発現腫瘍を治療する方法は、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含んでなり、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片のクリアランスは、約１〜１０ｍｌ／日／ｋｇである。
【００１４】
特定の態様では、ヒト患者においてＢ７−Ｈ１発現腫瘍を治療する方法は、約３ｍｇ／ｋｇの用量のＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含んでなる。
【００１５】
特定の態様では、ヒト患者においてＢ７−Ｈ１発現腫瘍を治療する方法は、約１５ｍｇ／ｋｇの用量のＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含んでなる。
【００１６】
特定の態様では、ヒト患者においてＢ７−Ｈ１発現腫瘍を治療する方法は、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片を投与するステップを含み、１ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片の投与は、腫瘍サイズを減少させるのに十分である。
【００１７】
いくつかの実施形態では、少なくとも２用量のＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも３用量のＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも５用量のＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与される。
【００１８】
いくつかの実施形態では、投与は、腫瘍成長を低下させる。いくつかの実施形態では、投与は、腫瘍サイズを減少させる。いくつかの実施形態では、投与は、腫瘍サイズを少なくとも２５％減少させる。いくつかの実施形態では、投与は、腫瘍サイズを少なくとも５０％減少させる。いくつかの実施形態では、投与は、腫瘍サイズを少なくとも７５％減少させる。
【００１９】
いくつかの実施形態では、投与は、患者によって抗薬剤抗体が産生される可能性を最小化する。いくつかの実施形態では、ＭＥＤＩ４７３６で治療されたの患者１０％以下が、抗薬剤抗体を産生する。いくつかの実施形態では、ＭＥＤＩ４７３６で治療されたの患者９％以下が、抗薬剤抗体を産生する。いくつかの実施形態では、ＭＥＤＩ４７３６で治療されたの患者８％以下が、抗薬剤抗体を産生する。いくつかの実施形態では、ＭＥＤＩ４７３６で治療されたの患者７％以下が、抗薬剤抗体を産生する。
【００２０】
いくつかの実施形態では、投与は、ＡＵＣ（τ）測定値の中央値範囲を生じる。したがって、例えば、いくつかの実施形態では、投与は、約１００〜約２，５００ｄ・μｇ／ｍＬのＡＵＣ（τ）を生じる。いくつかの実施形態では、投与は、Ｃｍａｘ測定値の中央値範囲を生じる。したがって、例えば、いくつかの実施形態では、投与は、約１５〜約３５０μｇ／ｍＬのＣｍａｘを生じる。いくつかの実施形態では、投与は、半減期測定の中央値範囲を生じる。したがって、例えば、いくつかの実施形態では、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片の半減期は、約５〜約２５日間である。いくつかの実施形態では、投与は、クリアランス測定値の中央値範囲を生じる。したがって、例えば、いくつかの実施形態では、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片のクリアランスは、約１〜１０ｍｌ／日／ｋｇである。
【００２１】
いくつかの実施形態では、約０．１、約０．３、約１、約３、約１０、または約１５ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与される。いくつかの実施形態では、約１ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与される。いくつかの実施形態では、約３ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与される。いくつかの実施形態では、約１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与される。いくつかの実施形態では、約１５ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与される。
【００２２】
いくつかの実施形態では、投与は、約１４〜２１日間毎に反復される。いくつかの実施形態では、投与は、約１４日間毎に反復される。いくつかの実施形態では、投与は、約２１日間毎に反復される。
【００２３】
いくつかの実施形態では、腫瘍サイズが減少しまたは腫瘍成長が低下して、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片は、引き続き維持療法として、約２ヶ月毎に投与される。
【００２４】
いくつかの実施形態では、腫瘍サイズは、約６週間以内に少なくとも２５％減少する。いくつかの実施形態では、投与は、腫瘍サイズを少なくとも５０％減少させる。いくつかの実施形態では、腫瘍サイズは、約１０週間以内に少なくとも５０％減少する。いくつかの実施形態では、投与は、腫瘍サイズを少なくとも７５％減少させる。いくつかの実施形態では、腫瘍サイズは、約１０週間以内に少なくとも７５％減少する。
【００２５】
いくつかの実施形態では、投与は、部分寛解をもたらす。いくつかの実施形態では、投与は、完全寛解をもたらす。いくつかの実施形態では、投与は、無進行生存（ＰＦＳ）を増加させる。いくつかの実施形態では、投与は、全生存（ＯＳ）を増加させる。
【００２６】
いくつかの実施形態では、投与は、遊離Ｂ７−Ｈ１レベルを少なくとも８０％低下させ得る。いくつかの実施形態では、投与は、遊離Ｂ７−Ｈ１レベルを少なくとも９０％低下させ得る。いくつかの実施形態では、投与は、遊離Ｂ７−Ｈ１レベルを少なくとも９５％低下させ得る。いくつかの実施形態では、投与は、遊離Ｂ７−Ｈ１レベルを少なくとも９９％低下させ得る。いくつかの実施形態では、投与は、Ｂ７−Ｈ１レベルの増大速度を低下させ得る。
【００２７】
いくつかの実施形態では、腫瘍は固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、メラノーマ、腎細胞がん、非小細胞肺がん、または結腸直腸がんである。いくつかの実施形態では、腫瘍はメラノーマである。いくつかの実施形態では、腫瘍は腎細胞がんである。いくつかの実施形態では、腫瘍は非小細胞肺がんである。いくつかの実施形態では、腫瘍は結腸直腸がんである。
【００２８】
いくつかの実施形態では、腫瘍は、ＮＳＣＬＣ（扁平上皮がん）、肝細胞がん（ＨＣＣ）、三種陰性乳がん（ＴＮＢＣ）、膵臓がん、ＧＩがん、メラノーマ、ぶどう膜黒色腫、または頭頸部扁平上皮がん（ＳＣＣＨＮ）である。いくつかの実施形態では、腫瘍はＮＳＣＬＣ（扁平上皮がん）である。いくつかの実施形態では、腫瘍はＨＣＣである。いくつかの実施形態では、腫瘍はＴＮＢＣである。いくつかの実施形態では、腫瘍は膵臓がんである。いくつかの実施形態では、腫瘍はＧＩがんである。いくつかの実施形態では、腫瘍はメラノーマである。いくつかの実施形態では、腫瘍はぶどう膜黒色腫である。いくつかの実施形態では、腫瘍はＳＣＣＨＮである。
【００２９】
いくつかの実施形態では、腫瘍は、メラノーマ、腎細胞がん、非小細胞肺がん（扁平細胞）、非小細胞肺がん（非扁平細胞）、結腸直腸がん、ＨＣＣ、ＴＮＢＣ、膵臓がん、ＧＩがん、ぶどう膜黒色腫、またはＳＣＣＨＮである。
【００３０】
いくつかの実施形態では、腫瘍は、少なくとも１つの化学療法剤に対して難治性である。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、ベムラフェニブ、エルロチニブ、アファチニブ、セツキシマブ、カルボプラチン、ベバシズマブ、エルロチニブ、またはペメトレキセドである。
【００３１】
いくつかの実施形態では、患者は、米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）活動指標が０または１である。
【００３２】
いくつかの実施形態では、投与は、静脈内点滴による。いくつかの実施形態では、投与は、約１時間かけて行われる。
【００３３】
提供される方法の特定の態様では、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片の投与は、図４〜６に示されるような薬物動態学的プロファイルをもたらす。
【００３４】
提供される方法の特定の態様では、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片の投与は、実施例２で得られる薬物動態学的プロファイルをもたらす。
【００３５】
提供される方法の特定の態様では、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片の投与は、図７〜９に示されるような腫瘍の治療をもたらす。
【００３６】
提供される方法の特定の態様では、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片の投与は、実施例２に示されるような腫瘍の治療をもたらす。
【００３７】
本発明は、実施例３に示されるようにして、可溶性Ｂ７−Ｈ１を定量化する方法もまた提供する。
【００３８】
別の態様では、本発明は、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片をヒト患者に投与するステップを伴う、Ｂ７−Ｈ１発現腫瘍を有すると同定された患者を治療する方法を提供し、患者は、１つまたは複数の腫瘍細胞内でＢ７−Ｈ１発現を検出することによる同定される。
【００３９】
別の態様では、本発明は、ＭＥＤＩ４７３６を、Ｂ７−Ｈ１を発現する腫瘍細胞を有すると同定されたヒト患者に投与するステップを伴う、ＭＥＤＩ４７３６がん療法の有効性を増大させる方法を提供する。
【００４０】
先の態様の様々な実施形態では、Ｂ７−Ｈ１は、例えば、ホルマリン固定およびパラフィン包埋腫瘍サンプル中などで、免疫組織化学的検査を使用して検出される。その他の実施形態では、腫瘍細胞の少なくとも２５％が、Ｂ７−Ｈ１膜染色を含有する。その他の実施形態では、Ｂ７−Ｈ１発現腫瘍を有すると同定された患者において、４０％または５０％の客観的奏効率がある。その他の実施形態では、腫瘍は、メラノーマ、腎細胞がん、非小細胞肺がん、膵臓腺がん、胃食道がん、ぶどう膜黒色腫、トリプルネガティブ乳がん、肝細胞がん、扁平上皮がん、または結腸直腸がんである。その他の実施形態では、腫瘍は、非小細胞肺がん（例えば、扁平上皮がんまたは非扁平上皮がん）である。その他の実施形態では、腫瘍は、頭頸部上の扁平上皮がんである。その他の実施形態では、約０．１、約０．３、約１、約３、約１０、または約１５ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与される。特定の実施形態では、投与は、約１４または２１日間毎に反復される。その他の実施形態では、少なくとも２、３、４、または５用量のＭＥＤＩ４７３６が投与される。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】隔週（Ｑ２Ｗ）で静脈内（ＩＶ）投与されるＭＥＤＩ４７３６による、治療法の予定表を示す。免疫関連応答基準（ｉｒＲＣ）は、６、１２、および１６週間後に、そして次に８週間毎に測定される。
【図２Ａ】試験の用量拡大および用量漸増部分について、試験流れ図を示す。試験の用量拡大部分は、２週間投与計画（Ｑ２Ｗ）および３週間投与計画（Ｑ３Ｗ）を使用して実施した。非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、メラノーマ、およびその他の腫瘍がある患者を試験の漸増部分で評価した。
【図２Ｂ】拡大における腫瘍型を示す。
【図３】用量漸増試験において、０．１、０．３、１、３、１０、または１５ｍｇ／ｋｇのＭＥＤ４７３６で治療される、被験者のベースライン統計を示す。
【図４】試験の用量漸増期において、ＭＥＤＩ４７３６（Ｑ２Ｗ）を０．１ｍｇ／ｋｇまたは０．３ｍｇ／ｋｇで投与した後に得られた、薬物動態学的データの概要を示す。「ＡＵＣ」＝曲線下面積；「Ｃｍａｘ」＝最大観察濃度（パネルＡ）。
【図５】試験の用量漸増期において、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６（Ｑ２Ｗ）を投与された患者で観察された、経時的なＭＥＤＩ４７３６の濃度を示す。
【図６】試験の用量漸増期において、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６（Ｑ２Ｗ）を投与された患者で観察された、経時的な標的結合を示す。「ＬＬＯＱ」＝定量下限。
【図７】０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、または１ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６が投与された、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、メラノーマ、または結腸直腸がん（ＣＲＣ）がある患者で観察されたＭＥＤＩ４７３６の臨床活性を示す。最良の応答は、安定性疾患（ＳＤ）、進行性疾患（ＰＤ）、部分寛解（ＰＲ）、または評価不能（ＮＥ）として、特性解析される。
【図８】０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇまたは１５ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６を投与された患者における、腫瘍サイズに対するＭＥＤＩ４７３６の効果を示す。
【図９】ＮＳＣＬＣ腫瘍に対する１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６の効果を示す。
【図１０】ＮＳＣＬＣ（非扁平上皮および扁平上皮）について、全ての用量レベルにおける腫瘍サイズのベースラインからのパーセント変化を示す。
【図１１】進行した皮膚性メラノーマについて、全ての用量レベルにおける腫瘍サイズのベースラインからのパーセント変化を示す。
【図１２】１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６  ２ＱＷで治療されたＳＣＣＨＮ患者について、腫瘍サイズのベースラインからのパーセント変化を示す。
【図１３】１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６  ２ＱＷで治療された膵臓腺がん患者について、腫瘍サイズのベースラインからのパーセント変化を示す（パネルＡ）；腫瘍サイズのベースラインからの最良の変化は、パネルＢに示される。
【図１４】１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６  ２ＱＷで治療された胃食道がん患者について、腫瘍サイズのベースラインからのパーセント変化を示す（図１４Ａ）。腫瘍サイズのベースラインからの最良の変化は、図１４Ｂに示される。
【図１５】１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６  ２ＱＷで治療された肝細胞がん（ＨＣＣ）患者について、腫瘍サイズのベースラインからのパーセント変化を示す。腫瘍サイズのベースラインからの最良の変化は、パネルＢに示される。
【図１６】１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６  ２ＱＷで治療されたトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）患者について、腫瘍サイズのベースラインからのパーセント変化を示す。
【図１７】１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６  ２ＱＷで治療されたぶどう膜黒色腫患者について、腫瘍サイズのベースラインからのパーセント変化を示す。
【図１８】図１８Ａは、１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６  ２ＱＷで治療され、２スキャンについて評価可能なＮＳＣＬＣ患者について、腫瘍サイズのベースラインからのパーセント変化の比較を示す。ＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍、ＰＤ−Ｌ１陰性腫瘍がある患者、およびそのＰＤ−Ｌ１腫瘍状態が取得できない患者のプロットを示す。喫煙者として同定された患者は、星型で示される。全ての患者についてＯＲＲ（確認されたＣＲ＋ＰＲ）は３．７％であった。ＰＤ−Ｌ１＋患者のＯＲＲ率は、１０％であった。図１８Ｂは、全ての用量レベルのＭＥＤＩ４７３６  ２ＱＷで治療され、１スキャンについて評価可能なＮＳＣＬＣ患者について、腫瘍サイズのベースラインからのパーセント変化の比較を示す。ＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍、ＰＤ−Ｌ１陰性腫瘍がある患者、およびそのＰＤ−Ｌ１腫瘍状態が取得できない患者のプロットを示す。喫煙者として同定された患者は、星型で示される。全ての確認された患者のＯＲＲ（確認されたＣＲ＋ＰＲ）は、４．３％であった（全ての未確認の患者のＯＲＲは８．５％であった）。ＰＤ−Ｌ１＋患者のＯＲＲ率は、８．３％であった。
【図１９】漸増期における、６つの腫瘍型の腫瘍サイズの変化を示す。
【図２０】１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６  Ｑ２Ｗで治療された、膵臓がん患者の応答を示す。パネルＡは最初のスクリーニングを示し、パネルＢは６週目における被験者を示す。
【図２１】１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６の２回の点滴による治療（パネルＡ）前および（パネルＢ）後における、ＳＣＣＨＮがある女性患者の応答を示す。
【図２２】ＮＳＣＬＣの対象組織（新鮮生検）中のＰＤ−Ｌ１染色を示す。
【図２３】新生物細胞および免疫細胞を示す、対象組織（新鮮生検）中のＰＤ−Ｌ１染色を示す。
【図２４】新生物細胞および免疫および内皮細胞を示す、対象組織）中のＰＤ−Ｌ１染色を示す。
【図２５Ａ】患者のＰＤ−Ｌ１腫瘍状態と比較した、ＭＥＤＩ４７３６治療に対する患者の応答を示す。図２５Ａは、非扁平上皮および扁平上皮ＮＳＣＬＣにおける、ＭＥＤＩ４７３６治療に続く、腫瘍サイズを示すスパイダープロットである。
【図２５Ｂ】患者のＰＤ−Ｌ１腫瘍状態と比較した、ＭＥＤＩ４７３６治療に対する患者の応答を示す。図２５Ｂは、ＰＤ−Ｌ１陽性およびＰＤ−Ｌ１陰性ＮＳＣＬＣ腫瘍における、ＭＥＤＩ４７３６治療に続く、腫瘍サイズを示すスパイダープロットである。
【図２５Ｃ】患者のＰＤ−Ｌ１腫瘍状態と比較した、ＭＥＤＩ４７３６治療に対する患者の応答を示す。図２５Ｃは、ＰＤ−Ｌ１陽性およびＰＤ−Ｌ１陰性ＮＳＣＬＣ患者における、腫瘍サイズの変化を示す、瀑状プロットである。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
「ａ」または「ａｎ」という用語は、その実体の１つまたは複数を指すことに注意すべきであり；例えば、「抗Ｂ７−Ｈ１抗体（ａｎ  ａｎｔｉ−Ｂ７−Ｈ１  ａｎｔｉｂｏｄｙ）」は、１つまたは複数の抗Ｂ７−Ｈ１抗体を表すと理解される。したがって、「ａ」（または「ａｎ」）、「１つまたは複数の」、および「少なくとも１つの」という用語は、本明細書で同義的に使用され得る。
【００４３】
本明細書で提供されるのは、腫瘍を治療するための方法である。提供される方法は、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片の有効量を投与するステップを含む。
【００４４】
本明細書で提供される方法で使用するためのＭＥＤＩ４７３６（またはその断片）に関する情報は、その開示の内容全体を参照によって本明細書に援用する、国際公開第２０１１／０６６３８９Ａ１号パンフレットにある。ＭＥＤＩ４７３６の結晶化可能フラグメント（Ｆｃ）ドメインは、ＩｇＧ１重鎖の定常領域内の三重変異を含有し、それは、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）仲介の原因である、補体成分Ｃ１ｑおよびｔｈｅＦｃγ受容体に対する結合を低下させる。ＭＥＤＩ４７３６は、Ｂ７−Ｈ１について選択的であり、ＰＤ−１およびＣＤ８０受容体に対するＢ７−Ｈ１の結合をブロックする。ＭＥＤＩ４７３６は、生体外でヒトＴ細胞活性化のＢ７−Ｈ１媒介性抑制を軽減し得て、Ｔ細胞依存性機序を通じて、異種移植モデルにおいて腫瘍成長を阻害する。
【００４５】
本明細書で提供される方法で使用するためのＭＥＤＩ４７３６およびそれらの抗原結合断片は、重鎖と軽鎖または重鎖可変領域と軽鎖可変領域を含んでなる。特定の態様では、本明細書で提供される方法で使用するためのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域と、配列番号２のアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域とを含んでなる。特定の態様では、本明細書で提供される方法で使用するためのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含んでなり、重鎖可変領域は、配列番号３〜５のＫａｂａｔ定義ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含んでなり、軽鎖可変領域は、配列番号６〜８のＫａｂａｔ定義ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含んでなる。当業者は、Ｃｈｏｔｈｉａ定義、Ａｂｍ定義または当業者に知られているその他のＣＤＲ定義を容易に同定できるであろう。特定の態様では、本明細書で提供される方法で使用するためのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片は、その内容全体を参照によって本明細書に援用する、国際公開第２０１１／０６６３８９Ａ１号パンフレットで開示されるような、２．１４Ｈ９ＯＰＴ抗体の可変重鎖および可変軽鎖ＣＤＲ配列を含んでなる。
【００４６】
特定の態様では、腫瘍を呈する患者に、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与される。ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片は、１回だけまたはまれに投与することで、なおも患者に利点を提供し得る。さらなる態様では、患者には、追加の後続用量が投与される。後続用量は、患者の年齢、体重、臨床的評価、腫瘍量、および／または主治医の判断をはじめとするその他の要素次第で、様々な時間間隔で投与し得る。
【００４７】
投与間隔は、隔週であり得る。投与間隔は、３週間毎であり得る。投与間隔は、２ヶ月毎であり得る（例えば維持期において）。
【００４８】
投薬間隔はまた、約１４日間毎または約２１日間毎であり得る。いくつかの実施形態では、「約」１４日間毎または「約」２１日間毎は、１４日間＋／−２日間または２１日間＋／−２日間を指す。いくつかの実施形態では、ＭＥＤＩ４７３６の投与は、約１４〜２１日間毎である。
【００４９】
いくつかの実施形態では、少なくとも２用量のＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が、患者に投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも３用量、少なくとも４用量、少なくとも５用量、少なくとも６用量、少なくとも７用量、少なくとも８用量、少なくとも９用量、少なくとも１０用量、または少なくとも１５用量以上を患者に投与し得る。いくつかの実施形態では、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片は、２週間の治療期間にわたり、４週間の治療期間にわたり、６週間の治療期間にわたり、８週間の治療期間にわたり、１２週間の治療期間にわたり、２４週間の治療期間にわたり、または１年間以上の治療期間にわたり投与される。いくつかの実施形態では、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片は、３週間の治療期間にわたり、６週間の治療期間、９週間の治療期間にわたり、１２週間の治療期間にわたり、２４週間の治療期間にわたり、または１年間以上の治療期間にわたり投与される。いくつかの実施形態では、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片は、２ヶ月の治療期間にわたり、４ヶ月の治療期間にわたり、または６ヶ月以上の治療期間にわたり（例えば維持期において）投与される。
【００５０】
患者に投与されるＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片の量は、患者の年齢、体重、臨床的評価、腫瘍量および／または主治医の判断をはじめとするその他の要素などの様々なパラメータに左右されるであろう。
【００５１】
特定の態様では、患者には、１用量または複数用量のＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与され、１用量は約０．１ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者には、１用量または複数用量のＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与され、１用量は約０．３ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者には、１用量または複数用量のＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与され、１用量は約１ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者には、１用量または複数用量のＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与され、１用量は約３ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者には、１用量または複数用量のＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与され、１用量は約１０ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者には、１用量または複数用量のＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与され、１用量は約１５ｍｇ／ｋｇである。
【００５２】
特定の態様では、患者には、少なくとも２用量のＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与され、１用量は約０．１ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者には、少なくとも２用量のＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与され、１用量は約０．３ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者には、少なくとも２用量のＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与され、１用量は約１ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者には、少なくとも２用量のＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与され、１用量は約３ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者には、少なくとも２用量のＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与され、１用量は約１０ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者には、少なくとも２用量のＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与され、１用量は約１５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、約２週間間隔で少なくとも２用量が投与される。いくつかの実施形態では、約３週間間隔で少なくとも２用量が投与される。
【００５３】
特定の態様では、患者には、少なくとも３用量のＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与され、１用量は約０．１ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者には、少なくとも３用量のＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与され、１用量は約０．３ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者には、少なくとも３用量のＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与され、１用量は約１ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者には、少なくとも３用量のＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与され、１用量は約３ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者には、少なくとも３用量のＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与され、１用量は約１０ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者には、少なくとも３用量のＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与され、１用量は約１５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、約２週間間隔で少なくとも３用量が投与される。いくつかの実施形態では、約３週間間隔で少なくとも３用量が投与される。
【００５４】
特定の態様では、本明細書で提供される方法によるＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片投与は、非経口投与を介する。例えば、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片は、静脈内点滴によって、または皮下注射によって投与し得る。いくつかの実施形態では、投与は、静脈内点滴による。
【００５５】
特定の態様では、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片は、追加的ながん治療法と、組み合わせてまたは併用して、本明細書で提供される方法に従って投与される。このような治療法としては、制限なしに、ベムラフェニブ、エルロチニブ、アファチニブ、セツキシマブ、カルボプラチン、ベバシズマブ、エルロチニブ、またはペメトレキセドなどの化学療法剤、またはその他の化学療法剤、さらに放射線または任意のその他の抗がん治療法が挙げられる。
【００５６】
本明細書で提供される方法は、腫瘍サイズを減少させ、腫瘍成長を遅延させ、または定常状態を維持し得る。特定の態様では、腫瘍サイズの減少は、適切な統計解析に基づいて有意であり得る。腫瘍サイズの減少は、予測腫瘍サイズに対して、大きな患者母集団に基づく予測腫瘍サイズに対して、または対照母集団の腫瘍サイズに対して、ベースラインにおける患者の腫瘍サイズを比較することで測定され得る。本明細書で提供される特定の態様では、ＭＥＤＩ４７３６の投与は、腫瘍サイズを少なくとも２５％減少させ得る。本明細書で提供される特定の態様では、ＭＥＤＩ４７３６の投与は、初回治療の約６週間以内に、腫瘍サイズを少なくとも２５％減少させ得る。本明細書で提供される特定の態様では、ＭＥＤＩ４７３６の投与は、腫瘍サイズを少なくとも５０％減少させ得る。本明細書で提供される特定の態様では、ＭＥＤＩ４７３６の投与は、初回治療の約１０週間以内に、腫瘍サイズを少なくとも５０％減少させ得る。本明細書で提供される特定の態様では、ＭＥＤＩ４７３６の投与は、腫瘍サイズを少なくとも７５％減少させ得る。本明細書で提供される特定の態様では、ＭＥＤＩ４７３６の投与は、初回治療の約１０週間以内に、腫瘍サイズを少なくとも７５％減少させ得る。
【００５７】
特定の態様では、本明細書で提供される方法、すなわち、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片の投与の使用は、初回治療の６週間以内、７週間以内、８週間以内、９週間以内、１０週間以内、１２週間以内、１６週間以内、２０週間以内、２４週間以内、２８週間以内、３２週間以内、３６週間以内、４０週間以内、４４週間以内、４８週間、または５２週間以内に、腫瘍サイズを減少させ得る。
【００５８】
いくつかの実施形態では、１ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片（例えば、少なくとも１用量、少なくとも２用量、少なくとも３用量、少なくとも４用量、少なくとも５用量、少なくとも６用量、少なくとも７用量、少なくとも８用量、少なくとも９用量、少なくとも１０用量以上の２週間または３週間毎の）投与が、腫瘍サイズを減少させるのに十分であり得る。しかし、例えば、本明細書で提供されるように、効力、必要な用量数、または特定の薬物動態学的パラメータを最適化するために、より多くの用量も投与し得る。
【００５９】
本明細書で提供される方法は、腫瘍成長を低下させまたは遅延させ得る。いくつかの態様では、低下または遅延は、統計学的に有意であり得る。腫瘍成長の低下は、予測腫瘍成長に対して、大きな患者母集団に基づく予測腫瘍成長に対して、または対照母集団の腫瘍成長に対して、ベースラインにおける患者の腫瘍成長を比較することで測定され得る。
【００６０】
特定の態様では、患者は、疾患制御（ＤＣ）を達成する。疾患制御は、完全寛解（ＣＲ）、部分寛解（ＰＲ）、または安定性疾患（ＳＤ）であり得る。
【００６１】
「完全寛解」（ＣＲ）は、測定可能かどうかを問わないあらゆる病変の消失、そして新規病変の不在を指す。確認は、最初の文書化の日付から４週間以上の反復する連続的評価を使用して得られ得る。新しい、測定不能能な病変は、ＣＲの可能性を排除する。
【００６２】
「部分寛解」（ＰＲ）は、ベースラインに対する≧５０％の腫瘍量低下を指す。確認は、最初の文書化の日付から少なくとも４週間の連続反復評価を使用して得られ得る。
【００６３】
「進行性疾患」（ＰＤ）は、最小記録（最下点）と比較した≧２５％の腫瘍量増大を指す。確認は、最初の文書化の日付から少なくとも４週間の連続反復評価によって得られ得る。新しい、測定不能な病変は、ＰＤを定義しない。
【００６４】
「安定性疾患」（ＳＤ）は、ＣＲ、ＰＲ、またはＰＤの基準を満たさないことを指す。
【００６５】
特定の態様では、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片投与は、無進行生存（ＰＦＳ）を増加し得る。
【００６６】
特定の態様では、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片の投与は、全生存（ＯＳ）を増加し得る。
【００６７】
特定の態様では、患者は、特定の腫瘍型を有する。いくつかの実施形態では、腫瘍は、固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、腫瘍は、メラノーマ、腎細胞がん、非小細胞肺がん（例えば、扁平上皮または腺がん）、または結腸直腸がんである。いくつかの実施形態では、腫瘍は、メラノーマ、非小細胞肺がん（例えば、扁平上皮または腺がん）、または結腸直腸がんである。いくつかの実施形態では、腫瘍は、メラノーマである。いくつかの実施形態では、腫瘍は、腎細胞がんである。いくつかの実施形態では、腫瘍は、非小細胞肺がんである。いくつかの実施形態では、腫瘍は、結腸直腸がんである。
【００６８】
いくつかの実施形態では、腫瘍は、ＮＳＣＬＣ（扁平上皮がん）、肝細胞がん（ＨＣＣ）、三種陰性乳がん（ＴＮＢＣ）、膵臓がん、ＧＩがん、メラノーマ、ぶどう膜黒色腫、または頭頸部扁平上皮がん（ＳＣＣＨＮ）である。いくつかの実施形態では、腫瘍は、ＮＳＣＬＣ（扁平上皮がん）である。いくつかの実施形態では、腫瘍は、ＨＣＣである。いくつかの実施形態では、腫瘍は、ＴＮＢＣである。いくつかの実施形態では、腫瘍は、膵臓がんである。いくつかの実施形態では、腫瘍は、ＧＩがんである。いくつかの実施形態では、腫瘍は、メラノーマである。いくつかの実施形態では、腫瘍は、ぶどう膜黒色腫である。いくつかの実施形態では、腫瘍は、ＳＣＣＨＮである。
【００６９】
いくつかの実施形態では、腫瘍は、メラノーマ、腎細胞がん、非小細胞肺がん（扁平細胞）、非小細胞肺がん（非扁平細胞）、結腸直腸がん、ＨＣＣ、ＴＮＢＣ、膵臓がん、ＧＩがん、ぶどう膜黒色腫、またはＳＣＣＨＮである。
【００７０】
いくつかの実施形態では、患者は、以前に少なくとも１つの化学療法剤による治療を受けてる。いくつかの実施形態では、患者は、以前に少なくとも２つの化学療法剤による治療を受けている。化学療法剤は、例えば、制限なしに、ベムラフェニブ、エルロチニブ、アファチニブ、セツキシマブ、カルボプラチン、ベバシズマブ、エルロチニブ、および／またはペメトレキセドであり得る。
【００７１】
いくつかの実施形態では、腫瘍は、少なくとも１つの化学療法剤に対して、難治性または抵抗性である。いくつかの実施形態では、腫瘍は、少なくとも２つの化学療法剤に対して難治性または抵抗性である。腫瘍は、例えば、制限なしに、ベムラフェニブ、エルロチニブ、アファチニブ、セツキシマブ、カルボプラチン、ベバシズマブ、エルロチニブ、および／またはペメトレキセドの１つまたは複数に対して、難治性または抵抗性であり得る。
【００７２】
いくつかの実施形態では、患者は、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片の投与前に、米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）（Ｏｋｅｎ  ＭＭ，ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．５：６４９−５５（１９８２））活動指標が０または１である。
【００７３】
本明細書で提供される方法によれば、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片の投与は、望ましい薬物動態学的パラメータをもたらし得る。全薬物曝露は、「曲線下面積」（ＡＵＣ）を用いて推定し得る。「ＡＵＣ（τ）」が、投薬期間終了までのＡＵＣを指すのに対し、「ＡＵＣ（ｉｎｆ）」は、無限時間までのＡＵＣを指す。投与は、約１００〜約２，５００ｄ・μｇ／ｍＬのＡＵＣ（τ）を生じ得る。投与は、約１５〜約３５０μｇ／ｍＬの最大観察濃度（Ｃｍａｘ）を生じ得る。ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片の半減期は、約５〜約２５日間であり得る。さらに、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片のクリアランスは、約１〜１０ｍｌ／日／ｋｇであり得る。
【００７４】
本明細書で提供されるように、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片は、遊離Ｂ７−Ｈ１レベルもまた低下させる。遊離Ｂ７−Ｈ１は、（例えば、ＭＥＤＩ４７３６によって）結合していないＢ７−Ｈ１を指す。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ１レベルは、少なくとも８０％低下する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ１レベルは、少なくとも９０％低下する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ１レベルは、少なくとも９５％低下する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ１レベルは、少なくとも９９％低下する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ１レベルは、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片の投与に続いて排除される。いくつかの実施形態では、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片の投与は、例えば、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片の投与前のＢ７−Ｈ１レベルの増大速度と比較して、Ｂ７−Ｈ１レベルの増大速度を低下させる。
【００７５】
有利なことに、本明細書で提供される投与方法はまた、本明細書で提供される抗薬剤抗体応答も最小化する。したがって、いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ１、抗Ｂ７−１、または抗ＰＤ−１による治療を必要とする患者へのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片の投与は、患者によって産生される抗薬剤抗体を最小化する。いくつかの実施形態では、抗薬剤抗体は、ＭＥＤＩ４７３６で治療された患者における、ＭＥＤＩ４７３６曝露に影響を及ぼさない。
【実施例】
【００７６】
実施例１：患者および方法
（ａ）被験者
この試験では、被験者は、標準的治療に対して難治性である、またはそれに対する標準的治療が存在しない、進行した悪性黒色腫、腎細胞がん（ＲＣＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、または結腸直腸がん（ＣＲＣ）がある、１８才以上であることが要求された。試験の用量拡大期における被験者は、標準的治療に対して難治性である、またはそれに対して標準的治療が存在しない、進行した悪性黒色腫、ＮＳＣＬＣ、またはＣＲＣがある成人である。用量拡大期の追加的な被験者は、ＮＳＣＬＣ（扁平上皮がん）、肝細胞がん（ＨＣＣ）、三種陰性乳がん（ＴＮＢＣ）、膵臓がん、ＧＩがん、メラノーマ、ぶどう膜黒色腫、または頭頸部扁平上皮がん（ＳＣＣＨＮ）を有した。がんは、組織学的または細胞学的に、確認されなくてはならない。被験者は、米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）指標が０または１であり、ならびに適切な臓器および骨髄機能を有することが要求される。適切な臓器および骨髄機能は、次のように定義された：ヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬ；絶対好中球数≧１，５００／ｍｍ3；リンパ球数≧８００／ｍｍ3；血小板数≧１００，０００／ｍｍ3；アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）≦２．５×施設正常上限（ＵＬＮ）；ジルベール病が実証されているまたは疑われる被験者（この場合は、ビリルビン≦５×ＵＬＮでなくてはならない）を除き、ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ；コッククロフト・ゴールト式による、またはクレアチニンクリアランス測定のための２４時間蓄尿による判定で、クレアチニンクリアランス≧５０ｍＬ／分。
【００７７】
被験者は、活動性の自己免疫疾患、以前の抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１療法、または以前の重篤なまたは持続性の免疫関連有害事象（ｉｒＡＥ）があれば、参加できない。被験者は、がん療法のための任意の併行する化学療法、免疫治療法、生物学的またはホルモン療法を許容されないが、併行する非がん関連病状（例えば、糖尿病のためのインスリン、およびホルモン代替療法）のためのホルモンの使用は、許容される。
【００７８】
（ｂ）試験デザイン
試験は、複数用量のＭＥＤＩ４７３６が静脈内（ＩＶ）点滴を通じてがん患者に投与される、多施設、非盲検、第一相、ファースト・イン・ヒューマン、用量漸増および用量拡大試験である。ＭＥＤＩ４７３６は、０．１、０．３、１、３、１０、および１５ｍｇ／ｋｇ用量で投与された。試験の流れ図は、図１に示される。投薬初日が１日目と見なされ、疾患評価は、６、１２、および１６週間後、次に８週間毎に行われる。
【００７９】
Ａ用量漸増は、０．１、０．３、１、３、および１０ｍｇ／ｋｇ用量での、異なるコホートへの２週間毎の（Ｑ２Ｗ）（＋／−２日間）投与によって実施した。
【００８０】
１５ｍｇ／ｋｇで３週間毎の（Ｑ３Ｗ）投与によって、別の用量漸増を実施した。次に、用量漸増で同定された最大耐容量（ＭＴＤ）または最適生物学的用量（ＯＢＤ）を使用して、拡大期を実施する。
【００８１】
１５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗの用量もまた、実施してもよい。
【００８２】
用量漸増
用量漸増期では、ＭＥＤＩ４７３６の第１の用量が、４時間かけて投与される０．１ｍｇ／ｋｇの点滴として、第１のコホートの全被験者に投与された。第１のコホートのための後続の点滴（第２および第３の用量など）は、６０分間かけてＱ２Ｗで投与された。後続のコホートのための用量は、６０分間のＩＶ点滴としてＱ２Ｗで投与される、０．３、１．０、３．０、または１０ｍｇ／ｋｇであった。初期用量漸増のための用量コホート概要を下の表１に提供する。１５ｍｇ／ｋｇの追加用量もまた、Ｑ３Ｗで投与された。
【００８３】
【表１】
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【００８４】
Ｑ２Ｗ用量漸増レジメンでの全てのコホートの完了時に、Ｑ３Ｗレジメンを使用して別の用量漸増を開始して、利用できる安全性、ＰＫ／薬物動力学、および臨床データに基づいて、最大１５ｍｇ／ｋｇでＱ３Ｗの用量に進める。Ｑ３Ｗ漸増における開始用量は、最適生物学的用量（ＯＢＤ）（またはＯＢＤが同定されない場合は、試験された最大用量）と、同等の投与速度（平均ｍｇ／ｋｇ／週）である。
【００８５】
用量漸増期における被験者は、確認されたＰＤ、代案のがん治療開始、許容できない毒性、またはその他の治療を中断する理由が発生するまで、治療を継続する。疾患制御（ＤＣ）の達成が確認された被験者では、ＤＣが確認された日から６ヶ月間過ぎるまで、治療を継続してもよい。ＤＣは、３ヶ月以上持続する安定性疾患（ＳＤ）、部分寛解（ＰＲ）、および完全寛解（ＣＲ）を含む。
【００８６】
用量拡大
Ｑ２ＷおよびＱ３Ｗでの用量漸増の完了に続いて、拡大期のための投与計画が選択される。用量拡大コホートに登録された被験者は、最大耐容量（ＭＴＤ）、最適生物学的用量（ＯＢＤ）、またはＭＴＤまたはＯＢＤが判定されない場合は用量漸増中に評価された最大用量で、選択された用量および頻度でＩＶ点滴として投与されるＭＥＤＩ４７３６を投与される。疾患制御（ＤＣ）を達成した被験者は、治療を継続して、次に維持期間に移行する。維持期間中の任意の時点で、進行性疾患（ＰＤ）の形跡があれば、ＭＥＤＩ４７３６は、ＰＤ確認、またはＭＥＤＩ４７３６を中断するその他の理由があるまで、ＩＶ点滴として再投与される。
【００８７】
維持期間
漸増または拡大相において疾患制御（ＤＣ）を達成した被験者は、ＤＣが確認された日から６ヶ月間過ぎるまで、治療が継続され得る維持期間に移行する。
【００８８】
維持期間では、ＭＥＤＩ４７３６は、６ヶ月間にわたり、２ヶ月毎のＩＶ点滴として投与される。被験者の理学的検査は、２、４、および６ヶ月目に実施される。６ヶ月にわたる２ヶ月毎の投薬後、ＭＥＤＩ４７３６は停止される。進行性疾患（ＰＤ）の形跡があれば、ＭＥＤＩ４７３６は、最大２年間にわたり、ＰＤ確認、代案のがん治療開始、許容不能な毒性、同意の撤回、またはその他の治療中断理由があるまで、Ｑ２ＷまたはＱ３ＷスケジュールでＩＶ点滴として再投与される。
【００８９】
（ｃ）薬動力学的、抗腫瘍、および安全性アセスメント
血清中のＭＥＤＩ４７３６濃度の測定は、検証済みの免疫測定法を使用して、Ｑ２Ｗ用量漸増相において実施された。薬物動態評価のための、ならびに可溶性Ｂ７−Ｈ１（ｓＢ７−Ｈ１）濃度のための血液サンプルは、以下のスケジュールに従って、Ｑ２Ｗ用量漸増相において収集された：
●初回投与：１日目投与前、点滴終了時（ＥＯＩ）、およびＥＯＩの３時間後、および２、３、５、および１０日目（＋／−１日）。点滴開始の２時間後における追加的なサンプルは、最初の試験において、被験者の最初の４時間の点滴中に採取された。
●２回目投与：投与前、ＥＯＩ、ＥＯＩの３時間後、および８日目。
●引き続く偶数回投与のみ：投与前およびＥＯＩ。
●中断または最終投与に際して、薬物動態（ＰＫ）サンプルは、最終投与の１４日、３０日、２および３ヶ月後に採取すべきである。
【００９０】
Ｑ３Ｗ投薬では、血液サンプルが、初回投与の１５日後にもまた収集されたことを除いて、薬物動態アセスメントは、Ｑ２Ｗ投薬と同一スケジュールで実施される。用量拡大相では、薬物動態アセスメントは、２ヶ月毎に（１日目投与前およびＥＯＩ）に実施される。さらに、投与停止または最終投与に際して、薬物動態（ＰＫ）サンプルは、最終投与の１４日、３０日、２ヶ月、および３ヶ月後に採取される。維持相においては、ｓＢ７−Ｈ１の薬物動態アセスメントおよび評価は、１４および３０日目（＋／−３日）に、そして２、４、および６ヶ月目（＋／−１週間）に実施される。
【００９１】
抗薬剤抗体（ＡＤＡ）の存在は、１日目（点滴前）、およびＱ２Ｗ用量漸増相における２回目投与に続く全ての投与時に、評価される（そして評価され続ける）。ＡＤＡは、Ｑ３Ｗ用量漸増および用量拡大相において、同一スケジュールに従って評価される。維持相においては、ＡＤＡが６ヶ月目（＋／−１週間）に評価される。
【００９２】
腫瘍アセスメントは、スクリーニング中（−２８日から−１日まで）、およびＱ２Ｗ用量漸増相の７週目に実施された（そして実施され続けた）。腫瘍アセスメントは、Ｑ３Ｗ用量漸増相および用量拡大相において、同じタイミングで実施される。腫瘍アセスメントは、以下の評価を含み得る：理学的検査（当てはまる場合は皮膚病変の写真および測定を伴う）、胸部、腹部、および骨盤のＣＴまたはＭＲＩスキャン、および脳のＣＴまたはＭＲＩスキャン。脳のコンピュータ断層撮影またはＭＲＩスキャンは、スクリーニング時のみ、または被験者が神経学的に症候性である場合に、実施される。維持相においては、腫瘍アセスメントが、２、４、および６ヶ月目（＋／−１週間）に実施される。
【００９３】
拡大期においては、腫瘍生検もまた、スクリーニング中（−２８日から−１日まで）および７週目に実施される。
【００９４】
抗腫瘍活性のアセスメントは、免疫関連客観的奏効率（ＯＲＲ）、免疫関連疾患制御率（ＤＣＲ）、免疫関連奏効持続期間（ＤＲ）、免疫関連無進行生存（ＰＦＳ）、および全生存（ＯＳ）に基づく。腫瘍応答の判定には、免疫関連応答基準（Ｗｏｌｃｈｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１５：７４１２−２０（２００９））が使用された。
【００９５】
ＯＲＲは、確認された完全寛解（ＣＲ）または確認された部分寛解（ＰＲ）がある被験者の比率と定義される。確認された応答は、応答の最初の文書化の≧４週間後における反復画像診断時に持続する応答である。ＤＣＲは、ＣＲ、ＰＲまたは安定性疾患（ＳＤ）がある被験者の比率と定義される（ＳＤを達成した被験者は、ＳＤを≧３ヶ月にわたって維持すればＤＣＲに包含される）。ＯＲＲおよびＤＣＲの９５％信頼区間（ＣＩ）は、直接確率法を使用して推定される。奏効持続期間（ＤＲ）は、客観的奏効の最初の文書化から、最初の文書化された疾患進行までの長さである。無進行生存（ＰＦＳ）は、ＭＥＤＩ４７３６による治療開始から、確認された免疫関連疾患進行まで、または任意の原因に起因する死亡まで、の最初に発生した方の文書化まで測定される。全生存（ＯＳ）は、ＭＥＤＩ４７３６による治療開始から死亡までの期間である。
【００９６】
有害事象は、ＭＥＤＩ４７３６の投与に続いてモニターされる。その他のアセスメントとしては、理学的検査、生命徴候モニタリング、および実験室測定が挙げられる。
【００９７】
実施例２：結果
（ａ）登録者およびベースライン特性
Ｑ２Ｗ用量漸増相において、０．１、０．３、または１ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６を投与された被験者のベースライン特性は、下の表２に提供される。さらに、２４５人の患者は１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗで治療され、６人の患者は１５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗで治療された。
【００９８】
【表２】
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【００９９】
Ｑ２ＷおよびＱ３Ｗ用量漸増相において０．１、０．３、１、３、１０、または１５ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６を投与された被験者のベースライン特性は、図３に提供される。
【０１００】
（ｂ）薬物動態
Ｑ２Ｗ用量漸増相において０．１および０．３ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６の投与から得られた薬物動態データは、図４に要約される。ＭＥＤＩ４７３６は、より低い用量では非線形ＰＫを示したが、≧１．０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗの用量では線形ＰＫを示した。図５を参照されたい。ＭＥＤＩ４７３６はまた、ＭＥＤＩ４７３６とＢ７−Ｈ１の結合に一致する、標的結合の用量依存的増大を示した（図６）。ｐＫデータを使用した計算および可溶性Ｂ７−Ｈ１の測定に基づいて、≧０．３ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗの用量で顕著な標的占有が達成され、≧３ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗの用量ではほぼ完全な飽和が予測された。図６を参照されたい。
【０１０１】
（ｃ）有効性
腫瘍の縮小は、多大な前治療を受けた患者および大きな腫瘍量がある患者を含めて、全ての用量レベルで観察された。活性は、迅速に（６週間）識別でき、持続した。部分寛解（ＰＲ）および安定性疾患（ＳＤ）は、０．１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ程度の小量を投与された患者で観察された。下の図７および表３を参照されたい。
【０１０２】
【表３】
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【０１０３】
さらに、最大１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗを投与された患者では、腫瘍量は８３％程度に低下した。図７〜９を参照されたい。例えば、０．３ｍｇ／ｋｇを投与された１人のＮＳＣＬＣ腺がん患者（１３５１９０１００４）は、６週間後に腫瘍量の３１％の低下、２３週間後に７１％の低下を示した。予防的なステロイドが１人の被験者で使用され、臨床活性には影響を及ぼさないようであった。
【０１０４】
用量拡大相では、臨床活性は、非小細胞肺がん、メラノーマ、および膵臓がんがある被験者で最初に観察された。安定性疾患（１２週間目）は、非小細胞肺がん（非扁平上皮）、膵臓がん、ＧＩがん、メラノーマ、および頭頸部扁平上皮がんがある被験者で観察された。
【０１０５】
ＮＳＣＬＣ（非扁平上皮および扁平上皮）の全ての用量レベルについて、腫瘍サイズのベースラインからのパーセント変化は、図１０に示される。
【０１０６】
進行した皮膚性メラノーマの全ての用量レベルについて、腫瘍サイズのベースラインからのパーセント変化は、図１１に示される。
【０１０７】
１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６  ２ＱＷで治療されたＳＣＣＨＮ患者について、腫瘍サイズのベースラインからのパーセント変化は、図１２に示される。
【０１０８】
１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６  ２ＱＷで治療された膵臓腺がん患者について、腫瘍サイズのベースラインからのパーセント変化は、図１３に示される。８人の被験者では、ＳＤ［４１〜１０８日間］があり、またはさらに良好である。これらの内６人の患者は、試験登録前に、第二次療法以上を受けた。ＳＤがあり、またはさらに良好な８人の患者の内７人は、ＰＤ−Ｌ１（−）である（別の患者のＰＤ−Ｌ１状態は不明である）。
【０１０９】
１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６  ２ＱＷで治療された胃食道がん患者について、腫瘍サイズのベースラインからのパーセント変化は、図１４に示される。９人の被験者では、ＳＤ［３５〜１７４日間］があり、またはさらに良好である。これらの内６人は、試験登録前に、第二次療法以上を受けた。ＳＤがあり、またはさらに良好な３人の患者はＰＤ−Ｌ１（−）であり、２人はＰＤ−Ｌ１（＋）で、残りは不明である。
【０１１０】
１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６  ２ＱＷで治療された肝細胞がん（ＨＣＣ）患者について、腫瘍サイズのベースラインからのパーセント変化は、図１５に示される。登録した１７人の患者のは全て、以前、ソラフェニブを投与されていた。３人はＨＢＶ（＋）で、２人はＨＣＶ（＋）であり、残りはＨＢＶ（−）＆ＨＣＶ（−）である。５人の被験者では、ＳＤ［３３〜７６日間］があり、またはさらに良好である。これらの内、これらの内の４人は、試験登録前に、第二次療法以上を受けており；１人はＨＢＶ（＋）；４人はＨＢＶ（−）＆ＨＣＶ（−）であった。ＳＤがあり、またはさらに良好な３人の患者はＰＤ−Ｌ１（−）であり、これらの患者の残りではＰＤ−Ｌ１状態は不明である。
【０１１１】
１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６  ２ＱＷで治療されたトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）患者について、腫瘍サイズのベースラインからのパーセント変化は、図１６に示される。
【０１１２】
１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６  ２ＱＷで治療されたぶどう膜黒色腫患者について、腫瘍サイズのベースラインからのパーセント変化は、図１７に示される。
【０１１３】
１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６  ２ＱＷで治療され、２スキャンについて評価可能なＮＳＣＬＣ患者について、腫瘍サイズのベースラインからのパーセント変化の比較は、図１８Ａに示される。ＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍、ＰＤ−Ｌ１陰性腫瘍がある患者、およびそのＰＤ−Ｌ１腫瘍状態が取得できない患者のプロットを示す。喫煙者として同定された患者は、星型で示される。全ての患者についてＯＲＲ（確認されたＣＲ＋ＰＲ）は３．７％であった。ＰＤ−Ｌ１＋患者のＯＲＲ率は、１０％であった。
【０１１４】
全ての用量レベルのＭＥＤＩ４７３６  ２ＱＷで治療され、１スキャンについて評価可能なＮＳＣＬＣ患者について、腫瘍サイズのベースラインからのパーセント変化の比較は、図１８Ｂに示される。ＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍、ＰＤ−Ｌ１陰性腫瘍がある患者、およびそのＰＤ−Ｌ１腫瘍状態が取得できない患者のプロットを示す。喫煙者として同定された患者は、星型で示される。全ての確認された患者のＯＲＲ（確認されたＣＲ＋ＰＲ）は、４．３％であった（全ての未確認の患者のＯＲＲは、８．５％であった）。ＰＤ−Ｌ１＋患者のＯＲＲ率は、８．３％であった。
【０１１５】
漸増期における６つの腫瘍型の腫瘍サイズの変化は、図１９に示される。
【０１１６】
Ｑ２Ｗで１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６で治療された１人の患者の拡大期における応答は、図２０に示される。上部左側パネルでは、患者の腫瘍が顕著である。６週間後、上部右側パネルに示されるように、腫瘍は縮小した。
【０１１７】
ＭＥＤＩ４７３６（１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ）のわずか２回の点滴後における、ＳＣＣＨＮ（ＰＤ−Ｌ１+）がある患者の腫瘍退縮の劇的効果は、図２１に示される。
ＰＤ−Ｌ１染色
【０１１８】
ＩＨＣによって、腫瘍パネルからの腫瘍組織中のＰＤ−Ｌ１染色を実施して、様々な腫瘍中のＰＤ−Ｌ１レベルを評価した。結果は、表４に示される。
【０１１９】
【表４】
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【０１２０】
１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗの用量（Ｎ＝２４５）は、良好に耐えられた。最も頻度の高いＳＡＥは、下の表５に示される：
【０１２１】
【表５】
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【０１２２】
（ｄ）安全性および抗薬剤抗体
ＭＥＤＩ４７３６は、通常、良好に耐えられた。間質性肺炎、大腸炎（あらゆる等級の）、または高血糖症は、観察されなかった。さらに０．１〜３ｍｇ／ｋｇのコホートにおいて、グレード３以上の治療関連事象は、観察されなかった。用量制限毒性は、観察されなかった。６つのコホートの有害事象の要約は、下の表６に示される：
【０１２３】
【表６】
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【０１２４】
０．１〜３ｍｇ／ｋｇの用量範囲にわたり、極めて低いＡＤＡ発生率が観察された。具体的には、０．１〜１ｍｇ／ｋｇの用量範囲の投与を受けた１５人の患者の内、１人だけが、ＰＫ／ＰＤの意味合いがあるＡＤＡ陽性と判定された。０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇの用量範囲にわたり、薬物曝露または標的抑制に対する影響の形跡はなかった。
【０１２５】
（ｅ）考察
この試験は、ＭＥＤＩ４７３６が好ましいｐＫ特性を有して、通常、良好に耐えられることを実証する。さらに、ＭＥＤＩ４７３６は、（メラノーマ、非小細胞肺がん、膵臓腺がん、ぶどう膜黒色腫、頭頸部扁平上皮がん、胃食道がん、および肝細胞がんをはじめとするが、これに限定されるものではない）固形腫瘍の治療に効果的である一方で、ＡＤＡの発生率が低い。臨床上の便益は、試験された全ての用量レベルで観察され、活性は、早くも６週間で報告された。
【０１２６】
実施例３：可溶性Ｂ７−Ｈ１の定量化
電気化学発光（ＥＣＬ）ベースのアッセイを使用して、（ＭＥＤ４７３６と結合していない）可溶性Ｂ７−Ｈ１を測定した。ヒト血清中の可溶性Ｂ７−Ｈ１のアッセイで使用された特定手順は、下に示される。
【０１２７】
（ａ）プレート調製
Ｉ−ブロック緩衝液（ＩＢＢ）（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）は室温（ＲＴ）に平衡化して、試薬リザバー（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＃０７−２００−１２７）に移し入れた。ストレプトアビジン被覆プレート（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（「ＭＳＤ」）カタログ番号Ｌ１１ＳＡ／Ｌ１５ＳＡ）の各プレートウェルに、１５０μｌのＩＢＢをピペットで移し入れた。プレートをカバーして、軌道プレート振盪機上でおよそ４５０ｒｐｍで振盪しながら、最低限１時間（４時間以下）室温でインキュベートした。
【０１２８】
捕捉抗体使用液（ＷＳ）は、ＩＢＢを使用して使用直前に室温で調製した。捕捉抗体は、米国特許出願第２０１３／００３４５５９号明細書に記載されるようなビオチン化抗ヒトＢ７−Ｈ１  ＩｇＧ１  ＴＭ抗体、クローン２．７Ａ４である。最初に、下の表７に示されるように、少なくとも１００μＬの捕捉抗体原液をＩＢＢ中で１０００μｇ／ｍｌの濃度に予備希釈した。次に、下の表８に示される容積を使用して、ポリプロピレン管内のＩＢＢ中で、２５０μｇ／ｍＬの捕捉抗体ＷＳを調製した。次に、捕捉抗体ＷＳを試薬リザバーに移し入れた。
【０１２９】
【表７】
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【０１３０】
【表８】
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【０１３１】
プレート洗浄機を使用して、３００μＬの１×ＥＬＩＳＡ洗浄液緩衝液（１×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）でプレートを３回洗浄して、プレートブロッキングを終了させた。プレートをブロットして乾燥させ、即座にウェルあたり３５μＬの捕捉抗体ＷＳで被覆した。プレートを密封し、軌道プレート振盪機上でおよそ４５０ｒｐｍで振盪しながら、室温で１時間インキュベートした。
【０１３２】
（ｂ）試験サンプル、参照サンプル、および品質管理試料調製
試験されるヒト血清サンプルは室温で解凍し、均一になるまで穏やかに混合した。これらのサンプルを希釈せずに使用した。
【０１３３】
組換えＢ７−Ｈ１の標準試料原液（ＲＳ原液）は、下の表９に示されるように、アッセイ基材（ＡＭ）：Ｎｅａｌ仔ウシ血清（Ｌｏｎｚａ、カタログ番号１４−４０１Ｆ）中で、４７μｇ／ｍＬの濃度に予備希釈した。ＲＳ予備希釈液は、下の表１０に示されるように、２０００（Ｓ１）、１０００（Ｓ２）、５００（Ｓ３）、２５０（Ｓ４）、１２５（Ｓ５）、６２．５（Ｓ６）、３１．３（Ｓ７）、１５．６（Ｓ８）、７．８（Ｓ９）、および３．９（Ｓ１０）ｐｇ／ｍＬの最終標準試料濃度に、ＡＭ中で連続希釈した。ＡＭ単独サンプルもまた含めた。希釈液は、ポリプロピレンタイターチューブまたは同等物内で調製された。
【０１３４】
【表９】
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【０１３５】
【表１０】
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【０１３６】
下の表１１に示されるように、ＡＭ中の品質管理（ＱＣ）サンプル予備希釈液、ならびに高、培地、および低ＱＣサンプルをポリプロピレン管または同等物内で調製した。使用されたＱＣ原液は、９０％仔ウシ血清（Ｌｏｎｚａ、カタログ番号１４−４０１Ｆ）中の組換えＢ７−Ｈ１タンパク質であった。
【０１３７】
【表１１】
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【０１３８】
（ｃ）可溶性Ｂ７−Ｈ１検出
調製されたプレートは、３００μＬの１×ＥＬＩＳＡ洗浄緩衝液で３回洗浄し、ブロット乾燥した。試験サンプル、標準試料、品質対照、およびアッセイ基材単独を、プレート上の二連のウェル（それぞれ３５μｌ）に移し入れた。プレートを密封し、軌道プレート振盪機上でおよそ４５０ｒｐｍで振盪しながら、室温で３０時間インキュベートした。
【０１３９】
表１２に示されるようにして、一次検出抗体使用液（ＷＳ）をポリプロピレン管内のＩＢＢ（１μｇ／ｍＬ）中で調製した。一次検出抗体は、マウス抗ヒトＢ７−Ｈ１  ＩｇＧ１抗体クローン１３００２１（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号ＭＡＢ１５６１）（０．５ｍｇ／ｍｌ）であった。
【０１４０】
【表１２】
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【０１４１】
プレートを振盪機から取り出して、３００μＬの１×ＥＬＩＳＡ洗浄緩衝液で３回洗浄し、ブロット乾燥した。一次検出抗体ＷＳを試薬リザバーに移し入れ、次に各プレートウェルに３５μｌをピペットで移した。プレートを再度密封して、軌道プレート振盪機上でおよそ４５０ｒｐｍで振盪しながら、室温で１時間インキュベートした。
【０１４２】
表１３に示されるようにして、二次検出抗体使用液（ＷＳ）をポリプロピレン管内のＩＢＢ（１μｇ／ｍＬ）中で調製した。二次検出抗体は、ルテニウム標識ヤギ抗マウスＢ７−Ｈ１ポリクローナル抗体（ＭＳＤ、カタログ番号Ｒ３２ＡＣ−１）（０．５ｍｇ／ｍｌ）であった。二次検出抗体ＷＳは、遮光された。
【０１４３】
【表１３】
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【０１４４】
プレートを振盪機から取り出して、３００μＬの１×ＥＬＩＳＡ洗浄緩衝液で３回洗浄し、ブロット乾燥した。二次検出抗体ＷＳを試薬リザバーに移し入れ、次に各プレートウェルに３５μｌをピペットで移した。プレートを再度密封して、遮光しながら、軌道プレート振盪機上でおよそ４５０ｒｐｍで振盪しながら、室温で１時間インキュベートした。
【０１４５】
下の表１４に示されるように、ポリプロピレン管内で、読み取り緩衝液Ｔ（４×）（ＭＳＤカタログ番号Ｒ９２ＴＣ−１）試薬を細胞培養等級水で希釈して、読み取り緩衝液Ｔ（１×）を調製した。
【０１４６】
【表１４】
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【０１４７】
プレートを振盪機から取り出して、３００μＬの１×ＥＬＩＳＡ洗浄緩衝液で３回洗浄した。プレートをカバーして、１×読み取り緩衝液Ｔの添加直前にブロット乾燥した。読み取り緩衝液Ｔ（１×）を試薬リザバーに移し入れた。アッセイプレートは、読み取りのためにカバーを外して、ブロット乾燥した。読み取り緩衝液Ｔ（１×）をアッセイプレート（１５０μｌ）の全てのウェルにピペットで移し、プレートを５分以内に読み取った。
【０１４８】
（ｄ）データ解析
解析のために、データをＳｏｆｔＭａｘ（登録商標）Ｐｒｏ  ＧｘＰ  ｖ．５．２ソフトウェア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）に転送し、１／ｙ2重み付け４パラメータ）ロジスティック曲線適合モデルを使用して、ＥＣＬシグナル値に対して標準試料濃度をプロットした。
【０１４９】
全ての標準試料およびＱＣサンプル希釈液のｓＢ７−Ｈ１のｐｇ／ｍｌを計算（逆算）した。各標準試料およびＱＣサンプル希釈液の二連のウェルの変動係数（％ＣＶ）もまた計算した。これらのデータを使用して、プレートが許容基準を満たしたかどうかを判定した。プレートは、以下の許容基準が満たされれば有効と見なされる。
１−標準試料レベルＳ２〜Ｓ７の平均％回復率が、名目上の濃度の±２５％以内であり、レベルＳ８では±３０％以内であった；
２−標準試料レベルＳ２〜Ｓ７の各逆算濃度の％ＣＶが≦２５％であり、レベルＳ８では≦３０％であった；
３−各ＱＣレベルの平均％回復率が、名目上の濃度の±２５％以内であった；そして
４−３ＱＣレベルの内少なくとも２つの逆算濃度の％ＣＶが、≦２５％であった。
【０１５０】
有効プレートでは、各サンプル中のｓＢ７−Ｈ１のｐｇ／ｍｌは、標準試料を使用して計算された。試験サンプルは無希釈で試験されたので、各試験サンプルの希釈係数は１．０であり、希釈係数の修正は必要なかった。得られたデータは、１００％血清中のｓＢ７−Ｈ１濃度に相当する。
【０１５１】
試験サンプルのデータはまた、それが許容基準を満たしたかどうかを判定するために再吟味した。試験サンプル読み取りは、以下の許容基準が満たされれば、有効と考えられた。
１−双方の反復試験の逆算濃度がアッセイ動作範囲内に入った；
２−試験サンプルの平均逆算濃度の％ＣＶが≦２５％であった。
【０１５２】
試験サンプルの１つの逆算濃度がアッセイ動作範囲内に入り、もう一方がアッセイ定量下限（ＬＬＯＱ）未満であり、または定量アッセイ上限ＵＬＯＱを上回る場合、以下の基準が適用された：
−平均逆算濃度％ＣＶが＞２５％であれば、試験サンプルは無効と見なされた。
−平均逆算濃度％ＣＶが≦２５％であり、平均逆算濃度がアッセイ動作範囲内であれば、試験サンプルは有効と見なされ、試験サンプルの平均逆算濃度が報告された。
−平均逆算濃度％ＣＶが≦２５％であれば、試験サンプルは有効と見なされ、定量限界未満、または定量限界を超えると報告された。
【０１５３】
双方の試験サンプル反復試験の逆算濃度がアッセイＬＬＯＱ未満であった場合、試験サンプルは有効と見なされ、定量限界未満として報告された。
【０１５４】
試験サンプル反復試験の１つの逆算濃度がアッセイ動作範囲未満であり、もう一方の反復試験が範囲外であった場合、以下の基準が適用された：
−範囲外の反復試験のＥＣＬ値が、アッセイの平均ＬＬＯＱ  ＥＣＬ未満であれば、試験サンプルは有効と見なされ、定量限界未満として報告された。
−範囲外の反復試験のＥＣＬ値が、アッセイの平均ＵＬＯＱ  ＥＣＬを上回れば、試験サンプルは無効と見なされた。
【０１５５】
双方の試験サンプル反復試験の逆算濃度がアッセイＵＬＯＱを超えた場合、試験サンプルは有効と見なされ、定量限界を超えると報告された。
【０１５６】
試験サンプル反復試験の１つの逆算濃度がアッセイ動作範囲を超え、もう一方の反復試験が範囲外であった場合、以下の基準を適用した：
−範囲外の反復試験のＥＣＬ値が、アッセイの平均ＵＬＯＱ  ＥＣＬを超えた場合、試験サンプルは有効と見なされ、定量限界を超えると報告された。
−範囲外の反復試験のＥＣＬ値が、アッセイの平均ＬＬＯＱ  ＥＣＬ未満であれば、試験サンプルは無効と見なされた。
【０１５７】
試験サンプル反復試験の１つの逆算濃度がアッセイ動作範囲内に入り、もう一方の反復試験が範囲外であった場合、試験サンプルは無効と見なされた。
【０１５８】
双方の試験サンプル反復試験の逆算濃度が、範囲外であったの場合、以下の基準が適用された。
−双方のＥＣＬ値がアッセイの平均ＬＬＯＱ  ＥＣＬ未満であれば、試験サンプルは有効と見なされ、定量限界未満として報告された。
−双方のＥＣＬ値がアッセイの平均ＵＬＯＱ  ＥＣＬを超えた場合、試験サンプルは有効と見なされ、定量限界を超えると報告された。
−１反復試験のＥＣＬ値がアッセイの平均ＬＬＯＱＥＣＬ未満であり、もう一方の反復試験のＥＣＬ値がＵＬＯＱ  ＥＣＬを超えた場合、試験サンプルは無効と見なされた。
【０１５９】
これらの手順を使用して、上の実施例１および２で上で提供されたヒト血清サンプル中の可溶性Ｂ７−Ｈ１判定した。
【０１６０】
実施例４：ＰＤ−Ｌ１発現は患者奏効率を駆動する
ホルマリン固定およびパラフィン包埋組織サンプル中の免疫組織化学的検査によって、ＮＳＣＬＣ患者の対象組織をＰＤＬ１発現について特性解析した。サンプルが、ＰＤＬ１膜染色された２５％以上の腫瘍細胞を含有すれば、サンプルは「ＰＤ−Ｌ１陽性」と判定された。ＰＤＬ１アッセイを用いた、ＮＳＣＬＣ母集団内のこのようなサンプルの有病率は、２０〜４０％であった。
【０１６１】
カットオフおよびスコア付けアルゴリズムは、第Ｉ相試験（ＣＰ１１０８）で、約６０人の患者からのサンプルを評価することによって判定された。第３相試験について確立されたカットオフでは、およそ４０％のＮＳＣＬＣ患者がＰＤ−Ｌ１陽性であった（下の表１５）。
【０１６２】
【表１５】
2019163269.tif 000017
【０１６３】
ＰＤＬ１−発現腫瘍を有すると同定された患者は、任意抽出患者よりも、ＭＥＤＩ４７３６治療に応答する可能性が高い（下の表１６）。１６〜２４週間を超えて、１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６で治療されたＰＤＬ１−陽性ＮＳＣＬＣ患者では、５０パーセントの客観的奏効率があった（表１６）。この劇的な奏効率は、ＰＤＬ１陰性または任意抽出患者では観察されなかった（表１６）。これらの結果は、ＰＤＬ１発現が、ＮＳＣＬＣにおける奏効の重要な駆動機構であることを示唆する。
【０１６４】
【表１６】
2019163269.tif 000018
【０１６５】
ＭＥＤＩ４７３６に対する完全または部分寛解（ＣＲ／ＰＲ）は、１６〜２４週間を超えて、１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６で治療されたＰＤＬ１陽性ＮＳＣＬＣ患者の５０パーセントで観察された（下の表１７）。ＭＥＤＩ４７３６治療に対する初期応答は、わずか６〜１２週間で観察され得る（表１７）。
【０１６６】
【表１７】
2019163269.tif 000019
【０１６７】
任意抽出患者は、ＭＥＤＩ４７３６に対する同一の高奏効率を示さなかった（下の表１８）。
【０１６８】
【表１８】
2019163269.tif 000020
【０１６９】
疾病応答の概要は表１９．１（１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ）に提供される。腫瘍サンプルが、ＰＤＬ１陽性である基準を満たす場合、すなわち、ＰＤＬ１膜染色された２５％以上の腫瘍細胞を含有する（ＭＳＣＯＲＥ＞２５％）場合、少なくとも１６〜２４週間以上にわたり治療された患者では、４０％の奏効率が観察された。少なくとも１６〜２４週間以上にわたり、１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗで治療された頭頸部扁平上皮がん（ＳＣＣＨＮ）がある被験者では、３３パーセントの完全または部分寛解率が観察された。
【０１７０】
全ての用量レベルにおける疾患応答の概要は、表１９．２に示される。完全または部分寛解率は、ＰＤＬ１−陽性ＮＳＣＬＣの基準を満たした患者で最大であった（表１９．２）。より大きな便益は、より長い治療期間において、ＮＳＣＬＣおよびＳＣＣＨＮで見られた（表１９．２）。表１９．３は、用量漸増（Ｑ２ＷおよびＱ３Ｗ）がある被験者における、疾患応答の概要を示す。
【０１７１】
【表１９−１】
2019163269.tif 000021
2019163269.tif 000022
【０１７２】
【表１９−２】
2019163269.tif 000023
2019163269.tif 000024
【０１７３】
【表１９−３】
2019163269.tif 000025
【０１７４】
さらなる患者奏効率は、図２５Ａ〜Ｃに示される。ＭＥＤＩ４７３６治療に対する、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ患者および扁平上皮ＮＳＣＬＣ患者の応答は、図２５Ａに示される。腫瘍ＰＤ−Ｌ１状態（陽性、陰性、またはＮＡ）に対する奏効率は、図２５Ｂ〜Ｃに示される。データは、ＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍がある患者における奏効率増大を示す。
【０１７５】
当業者は、単に通例の実験法を使用して、本明細書に記載される本開示の特定の側面の多くの同等物を認識し、または見極めることができるであろう。このような同等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
【０１７６】
本明細書では様々な文献が引用され、その開示は、その内容全体を参照によって援用する。
【０１７７】
前述の発明は、理解を明確にする目的で、例示および実施例の手段によってある程度詳細に記載したが、添付の特許請求の範囲内で、特定の変更および修正が可能なことは明らかであろう。
【０１７８】
配列番号１
＞ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５８００７＿７７  ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５８００７からの配列７７  生物：ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）
2019163269.tif 000026
【０１７９】
配列番号２
＞ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５８００７＿７２  ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５８００７からの配列７２  生物：ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）
2019163269.tif 000027
【０１８０】
配列番号３−ＶＨＣＤＲ１
＞ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５８００７＿７３  ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５８００７からの配列７３  生物：ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）
2019163269.tif 000028
【０１８１】
配列番号４−ＶＨＣＤＲ２
＞ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５８００７＿７４  ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５８００７からの配列７４  生物：ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）
2019163269.tif 000029
【０１８２】
配列番号５−ＶＨＣＤＲ３
＞ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５８００７＿７５  ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５８００７からの配列７５  生物：ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）
2019163269.tif 000030
【０１８３】
配列番号６−ＶＬＣＤＲ１
＞ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５８００７＿７８  ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５８００７からの配列７８  生物：ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）
2019163269.tif 000031
【０１８４】
配列番号７−ＶＬＣＤＲ２
＞ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５８００７＿７９  ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５８００７からの配列７９  生物：ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）
2019163269.tif 000032
【０１８５】
配列番号８−ＶＬＣＤＲ３
＞ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５８００７＿８０  ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５８００７からの配列８０  生物：ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）
2019163269.tif 000033
【図１】
2019163269.tif 000034
【図２Ａ】
2019163269.tif 000035
【図２Ｂ】
2019163269.tif 000036
【図３】
2019163269.tif 000037
【図４】
2019163269.tif 000038
【図５】
2019163269.tif 000039
【図６】
2019163269.tif 000040
【図７】
2019163269.tif 000041
【図８】
2019163269.tif 000042
【図９】
2019163269.tif 000043
【図１０】
2019163269.tif 000044
【図１１】
2019163269.tif 000045
【図１２】
2019163269.tif 000046
【図１３】
2019163269.tif 000047
【図１４】
2019163269.tif 000048
【図１５】
2019163269.tif 000049
【図１６】
2019163269.tif 000050
【図１７】
2019163269.tif 000051
【図１８】
2019163269.tif 000052
【図１９】
2019163269.tif 000053
【図２０】
2019163269.tif 000054
【図２１】
2019163269.tif 000055
【図２２】
2019163269.tif 000056
【図２３】
2019163269.tif 000057
【図２４】
2019163269.tif 000058
【図２５Ａ】
2019163269.tif 000059
【図２５Ｂ】
2019163269.tif 000060
【図２５Ｃ】
2019163269.tif 000061
【配列表】
2019163269000001.app
【手続補正書】
【提出日】令和1年5月22日(2019.5.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含んでなる、ヒト患者においてＢ７−Ｈ１発現腫瘍を治療する方法であって、前記投与が、腫瘍サイズを減少させる、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
先の態様の様々な実施形態では、Ｂ７−Ｈ１は、例えば、ホルマリン固定およびパラフィン包埋腫瘍サンプル中などで、免疫組織化学的検査を使用して検出される。その他の実施形態では、腫瘍細胞の少なくとも２５％が、Ｂ７−Ｈ１膜染色を含有する。その他の実施形態では、Ｂ７−Ｈ１発現腫瘍を有すると同定された患者において、４０％または５０％の客観的奏効率がある。その他の実施形態では、腫瘍は、メラノーマ、腎細胞がん、非小細胞肺がん、膵臓腺がん、胃食道がん、ぶどう膜黒色腫、トリプルネガティブ乳がん、肝細胞がん、扁平上皮がん、または結腸直腸がんである。その他の実施形態では、腫瘍は、非小細胞肺がん（例えば、扁平上皮がんまたは非扁平上皮がん）である。その他の実施形態では、腫瘍は、頭頸部上の扁平上皮がんである。その他の実施形態では、約０．１、約０．３、約１、約３、約１０、または約１５ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与される。特定の実施形態では、投与は、約１４または２１日間毎に反復される。その他の実施形態では、少なくとも２、３、４、または５用量のＭＥＤＩ４７３６が投与される。
本発明はまた、以下に関する。
[項目１]
ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含んでなる、ヒト患者においてＢ７−Ｈ１発現腫瘍を治療する方法であって、前記投与が、腫瘍サイズを減少させる、方法。
[項目２]
ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含んでなる、Ｂ７−Ｈ１発現腫瘍があるヒト患者によって産生される抗薬剤抗体を最小化する方法であって、前記患者が、抗Ｂ７−Ｈ１抗体またはその抗原結合断片で治療される、方法。
[項目３]
ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含んでなる、ヒト患者においてＢ７−Ｈ１発現腫瘍を治療する方法であって、前記投与が、約１００〜約２，５００ｄ・μｇ／ｍＬのＡＵＣ（τ）を生じる、方法。
[項目４]
ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含んでなる、ヒト患者においてＢ７−Ｈ１発現腫瘍を治療する方法であって、前記投与が、約１５〜約３５０μｇ／ｍＬのＣｍａｘを生じる、方法。
[項目５]
ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含んでなる、ヒト患者においてＢ７−Ｈ１発現腫瘍を治療する方法であって、前記ＭＥＤＩ４７３６または前記その抗原結合断片の半減期が、約５〜約２５日間である、方法。
[項目６]
ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含んでなる、ヒト患者においてＢ７−Ｈ１発現腫瘍を治療する方法であって、前記ＭＥＤＩ４７３６または前記その抗原結合断片のクリアランスが、約１〜１０ｍｌ／日／ｋｇである、方法。
[項目７]
約３ｍｇ／ｋｇの用量のＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含んでなる、ヒト患者においてＢ７−Ｈ１発現腫瘍を治療する方法。
[項目８]
約１５ｍｇ／ｋｇの用量のＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含んでなる、ヒト患者においてＢ７−Ｈ１発現腫瘍を治療する方法。
[項目９]
ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片を投与するステップを含んでなる、ヒト患者においてＢ７−Ｈ１発現腫瘍を治療する方法であって、１ｍｇ／ｋｇの前記ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片の投与が、腫瘍サイズを減少させるのに十分である、方法。
[項目１０]
少なくとも２用量の前記ＭＥＤＩ４７３６または前記その抗原結合断片が投与される、項目１〜９のいずれか一項に記載の方法。
[項目１１]
少なくとも３用量の前記ＭＥＤＩ４７３６または前記その抗原結合断片が投与される、項目１０に記載の方法。
[項目１２]
少なくとも５用量の前記ＭＥＤＩ４７３６または前記その抗原結合断片が投与される、項目１１に記載の方法。
[項目１３]
前記投与が腫瘍成長を低下させる、項目２〜１２のいずれか一項に記載の方法。
[項目１４]
前記投与が腫瘍サイズを減少させる、項目２〜１２のいずれか一項に記載の方法。
[項目１５]
前記投与が腫瘍サイズを少なくとも２５％減少させる、項目１または１４に記載の方法。
[項目１６]
前記投与が、前記患者によって抗薬剤抗体が産生される可能性を最小化する、項目１または２〜１５のいずれか一項に記載の方法。
[項目１７]
前記投与が、約１００〜約２，５００ｄ・μｇ／ｍＬのＡＵＣ（τ）を生じる、項目１、２、または４〜１６のいずれか一項に記載の方法。
[項目１８]
前記投与が、約１５〜約３５０μｇ／ｍＬのＣｍａｘを生じる、項目１〜３または５〜１７のいずれか一項に記載の方法。
[項目１９]
前記ＭＥＤＩ４７３６または前記その抗原結合断片の半減期が、約５〜約２５日間である、項目１〜４または６〜１８のいずれか一項に記載の方法。
[項目２０]
前記ＭＥＤＩ４７３６または前記その抗原結合断片のクリアランスが、約１〜１０ｍｌ／日／ｋｇである、項目１〜５または７〜１９のいずれか一項に記載の方法。
[項目２１]
約０．１、約０．３、約１、約３、約１０、または約１５ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与される、項目１〜６および９〜２０のいずれか一項に記載の方法。
[項目２２]
約１ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与される、項目２１に記載の方法。
[項目２３]
約３ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与される、項目２１に記載の方法。
[項目２４]
約１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与される、項目２１に記載の方法。
[項目２５]
約１５ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与される、項目２１に記載の方法。
[項目２６]
前記投与が、約１４〜２１日間毎に反復される、項目１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
[項目２７]
前記投与が、約１４日間毎に反復される、項目２６に記載の方法。
[項目２８]
前記投与が、約２１日間毎に反復される、項目２６に記載の方法。
[項目２９]
前記腫瘍サイズが減少しまたは腫瘍成長が低下して、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が、引き続いて約２ヶ月毎に維持療法として投与される、項目１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
[項目３０]
前記腫瘍サイズが、約６週間以内に少なくとも２５％減少する、項目１５に記載の方法。
[項目３１]
前記投与が、腫瘍サイズを少なくとも５０％減少させる、項目１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
[項目３２]
前記腫瘍サイズが、約１０週間以内に少なくとも５０％減少する、項目３１に記載の方法。
[項目３３]
前記投与が、腫瘍サイズを少なくとも７５％減少させる、項目１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
[項目３４]
前記腫瘍サイズが、約１０週間以内に少なくとも７５％減少する、項目３３に記載の方法。
[項目３５]
前記投与が、部分寛解をもたらす、項目１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
[項目３６]
前記投与が、完全寛解をもたらす、項目１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
[項目３７]
前記投与が、無進行生存（ＰＦＳ）を増加させる、項目１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
[項目３８]
前記投与が全生存（ＯＳ）を増加させる、項目１〜３７のいずれか一項に記載の方法。
[項目３９]
前記投与が、遊離Ｂ７−Ｈ１レベルを少なくとも８０％低下させる、項目１〜３８のいずれか一項に記載の方法。
[項目４０]
前記投与が、遊離Ｂ７−Ｈ１レベルを少なくとも９０％低下させる、項目３９に記載の方法。
[項目４１]
前記投与が、遊離Ｂ７−Ｈ１レベルを少なくとも９５％低下させる、項目４０に記載の方法。
[項目４２]
前記投与が、遊離Ｂ７−Ｈ１レベルを少なくとも９９％低下させる、項目４１に記載の方法。
[項目４３]
前記投与が、Ｂ７−Ｈ１レベルの増大速度を低下させる、項目１〜４２のいずれか一項に記載の方法。
[項目４４]
前記腫瘍が、固形腫瘍である、項目１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
[項目４５]
前記固形腫瘍が、メラノーマ、腎細胞がん、非小細胞肺がん、または結腸直腸がんである、項目４４に記載の方法。
[項目４６]
前記腫瘍が、少なくとも１つの化学療法剤に対して難治性である、項目１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
[項目４７]
前記化学療法剤が、ベムラフェニブ、エルロチニブ、アファチニブ、セツキシマブ、カルボプラチン、ベバシズマブ、エルロチニブ、またはペメトレキセドである、項目４６に記載の方法。
[項目４８]
前記患者が、０または１の米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）活動指標を有する、項目１〜４７のいずれか一項に記載の方法。
[項目４９]
前記投与が、静脈内点滴による、項目１〜４８のいずれか一項に記載の方法。
[項目５０]
前記投与が、約１時間かけて行われる、項目１〜４９のいずれか一項に記載の方法。
[項目５１]
前記腫瘍が、メラノーマである、項目４５に記載の方法。
[項目５２]
前記腫瘍が、腎細胞がんである、項目４５に記載の方法。
[項目５３]
前記腫瘍が、非小細胞肺がんである、項目４５に記載の方法。
[項目５４]
前記腫瘍が、結腸直腸がんである、項目４５に記載の方法。
[項目５５]
前記腫瘍が、扁平上皮がんである非小細胞肺がんである、項目１〜５０のいずれか一項に記載の方法。
[項目５６]
前記腫瘍が、非扁平上皮がんである非小細胞肺がんである、項目１〜５０のいずれか一項に記載の方法。
[項目５７]
前記腫瘍が、肝細胞がん（ＨＣＣ）腫瘍である、項目１〜５０のいずれか一項に記載の方法。
[項目５８]
前記腫瘍が、三種陰性乳がん（ＴＮＢＣ）腫瘍である、項目１〜５０のいずれか一項に記載の方法。
[項目５９]
前記腫瘍が、膵臓がん腫瘍である、項目１〜５０のいずれか一項に記載の方法。
[項目６０]
前記腫瘍が、ＧＩがん腫瘍である、項目１〜５０のいずれか一項に記載の方法。
[項目６１]
前記腫瘍が、ぶどう膜黒色腫である、項目１〜５０のいずれか一項に記載の方法。
[項目６２]
前記腫瘍が、頭頸部扁平上皮がん（ＳＣＣＨＮ）腫瘍である、項目１〜５０のいずれか一項に記載の方法。
[項目６３]
ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片をヒト患者に投与するステップを含んでなる、Ｂ７−Ｈ１発現腫瘍を有すると同定された患者を治療する方法であって、前記患者が、１つまたは複数の腫瘍細胞内におけるＢ７−Ｈ１発現の検出によって同定される、方法。
[項目６４]
ＭＥＤＩ４７３６を、Ｂ７−Ｈ１を発現する腫瘍細胞を有すると同定されたヒト患者に投与するステップを含んでなる、ＭＥＤＩ４７３６がん療法の有効性を増大させる方法。
[項目６５]
Ｂ７−Ｈ１が、免疫組織化学的検査を使用して検出される、項目６３または６４に記載の方法。
[項目６６]
前記腫瘍細胞の少なくとも２５％が、Ｂ７−Ｈ１膜染色を含んでなる、項目６３または６４に記載の方法。
[項目６７]
Ｂ７−Ｈ１発現腫瘍を有すると同定された患者において、約４０％または５０％の客観的奏効率がある、項目６３または６４に記載の方法。
[項目６８]
前記腫瘍が、メラノーマ、腎細胞がん、非小細胞肺がん、膵臓腺がん、胃食道がん、ぶどう膜黒色腫、トリプルネガティブ乳がん、肝細胞がん、扁平上皮がん、または結腸直腸がんである、項目６３または６４に記載の方法。
[項目６９]
前記腫瘍が、非小細胞肺がんである、項目６８に記載の方法。
[項目７０]
前記腫瘍が、扁平上皮がんまたは非扁平上皮がんである非小細胞肺がんである、項目６９に記載の方法。
[項目７１]
前記腫瘍が、頭頸部扁平上皮がんである、項目６８に記載の方法。
[項目７２]
約０．１、約０．３、約１、約３、約１０、または約１５ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与される、項目６３または６４に記載の方法。
[項目７３]
約１ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与される、項目７２に記載の方法。
[項目７４]
約３ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与される、項目７２に記載の方法。
[項目７５]
約１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与される、項目７２に記載の方法。
[項目７６]
約１５ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与される、項目７２に記載の方法。
[項目７７]
前記投与が、約１４または２１日間毎に反復される、項目６３または６４に記載の方法。
[項目７８]
少なくとも２用量が投与される、項目６３または６４に記載の方法。
[項目７９]
少なくとも３用量が投与される、項目６３または６４に記載の方法。
[項目８０]
少なくとも５用量が投与される、項目６３または６４に記載の方法。
【外国語明細書】
2019163269000001.pdf