(57)【要約】【課題】（Ａ）イソコナゾール及び／又はその塩の水に対する溶解性が改善された膣用固形医薬組成物を提供する。【解決手段】本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、（Ａ）イソコナゾール及び／又はその塩と、（Ｂ）カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びそれらの塩からなる群より選択される１種以上とが共存すると、（Ａ）イソコナゾール及び／又はその塩の水に対する溶解性が効果的に改善することを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、（Ａ）イソコナゾール及び／又はその塩、及び（Ｂ）カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びそれらの塩からなる群より選択される１種以上を含有する膣用固形医薬組成物を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）イソコナゾール及び／又はその塩、及び
（Ｂ）カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及びそれらの塩からなる群より選択される１種以上
を含有する膣用固形医薬組成物。
【請求項２】
前記（Ｂ）成分が、カルメロース及び／又はその塩である、請求項１記載の膣用固形医薬組成物。
【請求項３】
前記組成物の１単位当たりの前記（Ａ）成分の含有量が６００ｍｇである、請求項１又は２記載の膣用固形医薬組成物。
【請求項４】
前記（Ｂ）成分の１単位あたりの含有量が０．０５〜６４０ｍｇである、請求項１〜３のいずれか１項記載の膣用固形医薬組成物。
【請求項５】
前記（Ａ）イソコナゾール及び／又はその塩１００質量部に対し、前記（Ｂ）成分を０．１５〜４０質量部の割合で含有する、請求項１〜４のいずれか１項記載の膣用固形医薬組成物。
【請求項６】
錠剤である、請求項１〜５のいずれか１項記載の膣用固形医薬組成物。
【請求項７】
（Ａ）イソコナゾール及び／又はその塩と、（Ｂ）カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及びそれらの塩からなる群より選択される１種以上とを膣用固形医薬組成物に共存させることを含む、水に対する溶解性改善作用を該膣用固形医薬組成物に付与する方法。
【請求項８】
（Ａ）イソコナゾール及び／又はその塩、及び
（Ｂ）カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及びそれらの塩からなる群より選択される１種以上
を配合する膣用固形医薬組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、膣用固形医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
カンジダ・アルビカンスなどのカンジダ属の真菌は皮膚、粘膜、腸管等において、他の常在菌と共に存在している非病原性の真菌である。しかしながら、ステロイド、抗生物質、免疫抑制剤等の薬物の過剰投与、糖尿病や免疫不全等による免疫力の低下、衛生状態の劣悪化等が要因となって、常在菌のバランスが崩れ、カンジダ属が局所的に蔓延すると、皮膚カンジダ症、膣カンジダ症、外陰部カンジダ症、口腔カンジダ症、カンジダ性指間びらん症、カンジダ性爪囲炎、カンジダ性爪炎、食道・腸管カンジダ症等のカンジダ症が引き起こされる。
【０００３】
イミダゾール系抗真菌剤であるイソコナゾール又はその塩を含む製剤は、このようなカンジダ症の治療に用いられている（例えば、特許文献１参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００７−１８２３８５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、イソコナゾール及び／又はその塩は、水に極めて溶けにくい。
【０００６】
そこで本発明は、イソコナゾール及び／又はその塩の溶解性が改善された膣用固形医薬組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、イソコナゾール及び／又はその塩に、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及びそれらの塩からなる群より選択される１種以上を共存させると、イソコナゾール及び／又はその塩の水に対する溶解性が効果的に改善することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は、
［１］（Ａ）イソコナゾール及び／又はその塩、及び
（Ｂ）カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及びそれらの塩からなる群より選択される１種以上
を含有する膣用固形医薬組成物；
［２］前記（Ｂ）成分が、カルメロース及び／又はその塩である、前記［１］に記載の膣用固形医薬組成物；
[３] 前記組成物の１単位あたりの前記（Ａ）成分の含有量が６００ｍｇである、前記［１］又は［２］に記載の膣用固形医薬組成物;
［４］前記組成物の１単位あたりの前記（Ｂ）成分の含有量が０．０５〜６４０ｍｇである、前記［１］〜［３］のいずれかに記載の膣用固形医薬組成物；
［５］前記（Ａ）イソコナゾール及び／又はその塩１００質量部に対し、前記（Ｂ）成分を０．１５〜４０質量部の割合で含有する、前記［１］〜［４］のいずれかに記載の膣用固形医薬組成物；
［６］更に、結晶セルロース、乳糖、ステアリン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも一種を含有する、前記［１］〜［５］のいずれかに記載の膣用固形医薬組成物；
［７］錠剤である、前記［１］〜［６］のいずれかに記載の膣用固形医薬組成物；
［８］膣カンジダ治療用である、［１］〜［７］のいずれかに記載の膣用固形医薬組成物を提供するものである。
また、別の実施形態において、本発明は、（Ａ）イソコナゾール及び／又はその塩と、
（Ｂ）カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及びそれらの塩からなる群より選択される１種以上とを膣用固形医薬組成物に共存させることを含む、水に対する溶解性改善作用を該膣用固形医薬組成物に付与する方法を提供することも可能である。
また、本発明は、（Ａ）イソコナゾール及び／又はその塩、及び（Ｂ）カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及びそれらの塩からなる群より選択される１種以上を配合する膣用固形医薬組成物の製造方法を提供する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の膣用固形医薬組成物は、イソコナゾール及び／又はその塩と、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及びそれらの塩からなる群より選択される１種以上を共存させることにより、イソコナゾール及び／又はその塩の水に対する溶解性が改善する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
［膣用固形医薬組成物］
本発明の膣用固形医薬組成物は、（Ａ）イソコナゾール及び／又はその塩、及び（Ｂ）カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及びそれらの塩からなる群より選択される1種以上を含有する。
【００１１】
［（Ａ）イソコナゾール及び／又はその塩］
イソコナゾールは、真菌類の細胞膜の透過性を迅速かつ強力に変化させることによって、抗真菌作用を発揮するイミダゾール系抗真菌剤であり、化学名（ＩＵＰＡＣ名）は、１−｛２−〔（２，６−ジクロロベンジル）オキシ〕−２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル｝イミダゾールである。
【００１２】
イソコナゾールの塩は、薬理学的に又は生理学的に許容される限り、特に制限されない。イソコナゾールの塩として、例えば、有機酸塩、無機酸塩、金属塩等の各種の塩が挙げられる。イソコナゾールの塩は、１種単独で使用しても、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００１３】
（Ａ）イソコナゾール及び／又はその塩の好ましいものとしては、イソコナゾール硝酸塩が挙げられる。
【００１４】
（Ａ）イソコナゾール及び／又はその塩の用量（投与量）は、本発明の効果を顕著に奏する観点からは、６００ｍｇ／週である。典型的には、１単位（すなわち固形物１個）あたり１００〜６００ｍｇのイソコナゾール硝酸塩が含まれる錠剤の形態で提供され、特に好ましくは、６００ｍｇの硝酸イソコナゾールが含まれる錠剤の形態で提供され得る。
【００１５】
すなわち、（Ａ）イソコナゾール及び／又はその塩の含有量は、他の成分の種類や量、服用者の状態（体重、年齢、症状、体調等）、および剤形等によって異なっていても良いが、膣用固形医薬組成物の総量を基準として、通常８〜９５質量％、好ましくは１２〜９０質量％、さらに好ましくは１５〜８５質量％、最も好ましくは１８〜８０質量％である。
【００１６】
［（Ｂ）カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及びそれらの塩］
本発明で用いられるカルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及びそれらの塩は、通常医薬品に用いられることができ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース（カルボキシメチルセルロース）、カルメロースナトリウム（カルボキシメチルセルロースナトリウム）、カルメロースカルシウム（カルボキシメチルセルロースカルシウム）、カルメロースカリウム（カルボキシメチルセルロースカリウム）からなる群より選択される１種以上であることが好ましい。特に好ましくは、カルメロースである。これら（Ｂ）成分は、粒子の形状に限定されないが、粒状のものでもよく、粉末状のものであってもよい。また、粒子の大きさ（平均粒子径）はどのようなものであってもよい。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとはセルロースの低置換度ヒドロキシプロピルエーテルであって、ヒドロキシプロポキシ基５．０〜１６．０％を含むものである。
【００１７】
本発明の膣用固形医薬組成物における１単位あたりの（Ｂ）カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びそれらの塩からなる群より選択される１種以上の含有量は、限定はされないが、本発明の効果をより顕著に発揮させる観点から、通常０．０５〜６４０ｍｇとすることができ、好ましくは、０．１〜４８０ｍｇ、さらに好ましくは、０．５〜３２０ｍｇ、最も好ましくは、１〜１６０ｍｇとすることができる。
【００１８】
（Ｂ）カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びそれらの塩からなる群より選択される１種以上の総含有量は、（Ａ）イソコナゾール及び／又はその塩の量、（Ｂ）成分の種類、他の成分の種類や量等によって異なり得るが、膣用固形医薬組成物の総量を基準として、通常０．１〜４０質量％とすることができ、好ましくは０．３〜３０質量％、さらに好ましくは０．４〜２０質量％、最も好ましくは０．５〜１５質量％である。
【００１９】
また、本発明の膣用固形医薬組成物における（Ａ）イソコナゾール及び／又はその塩と（Ｂ）カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びそれらの塩からなる群より選択される１種以上との含有量比は、他の成分の種類や量等に応じて適宜設定でき、限定はされないが、本発明の効果をより顕著に発揮させる観点から、（Ａ）イソコナゾール及び／又はその塩１００質量部に対し、（Ｂ）カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びそれらの塩からなる群より選択される１種以上を通常０．１５〜４０質量部とすることができ、好ましくは０．２０〜３５質量部、さらに好ましくは０．２５〜３０質量部、特に好ましくは０．３０〜２５質量部、最も好ましくは０．３５〜２０質量部の割合とすることができる。
【００２０】
また、本発明の膣用固形医薬組成物には、発明の効果を損なわない範囲であれば、その形態等に応じて、結合剤、賦形剤、滑沢剤、流動化剤等を適宜選択し、１種又は２種以上を併用して含有することができる。
より具体的には、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ショ糖、乳糖、乳糖水和物、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、マンニトール、ソルビトール、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸及びその塩、タルク、メタケイ酸アルミン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸を例示することができる。
この他に、分散剤、乳化剤、安定化剤、緩衝剤、溶解補助剤、ｐＨ調節剤、防腐剤（保存剤）、抗酸化剤、着色剤、および香料などを適宜添加してもよい。
【００２１】
これらの添加物のなかでも、本発明の効果を安定的に発揮する観点から、乳糖水和物、結晶セルロース、及びステアリン酸マグネシウムからなる群より選択される少なくとも１種を用いることが好ましい。さらには、乳糖水和物、結晶セルロース、及びステアリン酸マグネシウムのすべてを用いることがより好ましい。
【００２２】
[製剤と製造方法]
本発明の膣用固形医薬組成物は、例えば、医薬品、医薬部外品、又はこれらの原料［例えば、医薬製剤、医薬部外品製剤］であることができるが、特に好ましくは医薬品である。
【００２３】
本発明の膣用固形医薬組成物は、その製剤形態に応じて、通常の製剤化の方法を採用して製造することができる。例えば、前記各成分を、造粒（例えば、押出し造粒、流動層造粒又は噴霧乾燥式造粒等）、乾燥、及び篩過して顆粒剤を製造できる。これを用いて、更に通常の方法により、錠剤を製造できる。ここで、（Ａ）イソコナゾール及び／又はその塩及び（Ｂ）カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びそれらの塩からなる群より選択される１種以上、およびその他の成分が十分に混合される方法を採用することが好ましい。
【００２４】
あるいは、本発明の膣用固形医薬組成物は、（Ａ）イソコナゾール及び／又はその塩及び（Ｂ）カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びそれらの塩からなる群より選択される１種以上、およびその他の成分を十分に混合した後、直打により錠剤にすることも可能である。
【００２５】
本発明の膣用固形医薬組成物は、当業者に公知の方法に従って、固形製剤としての剤形に調製することができる。固形製剤の形状や大きさには特に限定はなく、例えば、膣坐剤、特には、膣錠であり得る。膣坐剤は、手やアプリケーターを使用して膣に挿入する際に固形であり、膣において体温や分泌液によって溶けるか、軟化するか、崩壊することが望ましい。形状は限定されないが、矢尻形、円錐形、紡錘形、球形、又は卵形などであり得る。このうち、特に、矢尻形であって、長径方向の片側の先端部に向けて次第に細くなり、かつ該片側と反対側の端部に窪みを有する膣坐剤が好ましい。錠剤のサイズは限定はされないが、縦径（長径）１０〜３０ｍｍ、横径（短径）５〜１５ｍｍ、厚さ１〜１５ｍｍの矢尻形が特に好ましい。錠剤の硬度は、限定はされないが、３０Ｎ以上であり得る。本発明の膣用固形医薬組成物はコーティングされていてもよい。
【００２６】
膣坐剤として、ＰＴＰ包装することができる。さらに、膣挿入可能な材料で成形された、膣用アプリケーターとともにキットとしての形態もあり得る。
【００２７】
［適用］
本発明の膣用固形医薬組成物は、適用対象として、カンジダ症が主な症状になる。例えば、膣カンジダ症に対して治療又は予防の為に適用することができる。膣カンジダ症の治療を目的として使用してもよく、また、膣カンジダ症の予防や再発防止を目的として使用してよい。なお、限定はされないが、膣カンジダの再発治療が特に好ましい適用対象である。
【００２８】
これまで、膣粘膜を通した経粘膜投与可能な形態は、半固形状、液状も多用されているが、少ない投与回数を可能とする固形物、特に錠剤が好ましい。このような固形物の膣への投与を１日１回又は１回複数錠の形態で行うこともできる。しかしながら、固形物の形態では、投与が負担となる場合があり、そのような場合には、本発明では、１単位あたりに多量の（Ａ）イソコナゾール及び／又はその塩を含有する膣坐剤を提供することもできる。このような膣坐剤は、週１回で、１回１錠のみの投与での効果持続をも可能とし、患者のＱＯＬの向上にも資する。
【００２９】
すなわち、本発明の膣用固形医薬組成物の投与量や投与頻度については、該組成物の使用目的、カンジダ症の種類や症状の程度、使用する他の成分の種類、使用者の年齢等に応じて適宜設定され得るが、典型的には、週１回の投与を可能にする、有効成分が６００ｍｇ含まれる１単位（１錠）の錠剤（膣坐剤）を投与することが好ましい。
【００３０】
［水に対する溶解性改善作用を膣用固形医薬組成物に付与する方法］
本発明の膣用固形医薬組成物は、（Ａ）イソコナゾール及び／又はその塩と（Ｂ）カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びそれらの塩からなる群より選択される１種以上とが膣用固形医薬組成物において共存することによって、水に対する溶解性を改善することができる。本発明によって水に対する溶解性を改善することにより、逆相クロマトグラフィー法などで分離能が改善し、試験精度が高まるなど品質管理を行いやすくなる。そのため、（Ａ）イソコナゾール及び／又はその塩を含有し、品質の高い膣用固形医薬組成物を提供することが可能となる。
【００３１】
すなわち、本発明により、（Ａ）イソコナゾール及び／又はその塩と、（Ｂ）カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びそれらの塩からなる群より選択される１種以上とを膣用固形医薬組成物に共存させることを含む、溶解性改善作用を該膣用固形医薬組成物に付与する方法を提供することが可能である。（Ａ）イソコナゾール及び／又はその塩の量、（Ｂ）カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びそれらの塩からなる群より選択される１種以上の種類や量、その他の成分の種類や量は、上記の［膣用固形医薬組成物］の場合と同様である。
【実施例】
【００３２】
次に、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【００３３】
［試験例１：溶解性評価］
表１に示す各成分を処方に従い混合し、精製水を加えて１０００ｍＬの試験液とした。試験液を８００ｒｐｍ、３０分間攪拌した後、１μＬを正確にはかり取り、下記分析条件に従った高速液体クロマトグラフィー法によりイソコナゾール硝酸塩含有量を測定した。対照液としてイソコナゾール硝酸塩をメタノールに溶解した液を同様の方法で測定した。（Ｂ）カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びそれらの塩からなる群より選択される１種以上およびその他の成分は、第十七改正日本薬局方に収載される項目を満たすものを用いた（以下同じ）。
【００３４】
分析条件
検出器：紫外線吸光光度法（波長２２０ｎｍ）、
カラム：５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填したステンレス管（内径４．６ｍｍ、長さ１００ｍｍ）
カラム温度：４５℃付近の一定温度
移動相：リン酸緩衝液とアセトニトリル液を１：１に混合した液（リン酸緩衝液は、３００ｍＬの水に、１．１ｇ  ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、０．５７ｇ  ＮａＣｌＯ４・Ｈ２Ｏ  および０．３ｍＬ  Ｈ３ＰＯ４  を溶解して調製した）
流量：イソコナゾール硝酸塩の保持時間が約６分になるよう調整（０．９５ｍｌ／分）
【００３５】
対照液のイソコナゾール硝酸塩含有量に対する試験液のイソコナゾール硝酸塩含有量（質量の割合）を算出し、各試験液のイソコナゾール硝酸塩の定量値とした。次に、下記式１により溶解改善率を算出した。
［式１］溶解改善率（％）＝｛（実施例のイソコナゾール硝酸塩の定量値）／（比較例１のイソコナゾール硝酸塩の定量値）−１｝×１００
結果を表１に併せて示す。
【００３６】
【表１】
2019163250.tif 000002
【００３７】
表１に示す通り、以下のことが明らかになった。
（Ａ）イソコナゾール及び／又はその塩のみを含有する比較例１に対して、（Ａ）イソコナゾール及び／又はその塩と（Ｂ）カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びそれらの塩からなる群より選択される１種以上とを共存する実施例１〜３は、（Ａ）イソコナゾール及び／又はその塩の溶解度が顕著に改善されることが見出された。
【００３８】
［製造例］
表２に記載される処方例について、常法に従い、錠剤を調製した。表中の質量は、１錠の含有量とした。
【００３９】
【表２】
2019163250.tif 000003