(57)【要約】【課題】    メマンチン塩酸塩を安定に含有する錠剤を提供する。【解決手段】本発明によると、メマンチン塩酸塩及び糖アルコールを含有し、乳糖及び結晶セルロースを含有しない安定な錠剤が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
メマンチン塩酸塩及び医薬上許容される添加剤を含有する錠剤であって、糖アルコールを含有し、乳糖及び結晶セルロースを含有しないメマンチン塩酸塩含有錠。
【請求項２】
フィルムコーティング錠である、請求項１に記載のメマンチン塩酸塩含有錠。
【請求項３】
メマンチン塩酸塩及び糖アルコールを含有する顆粒、並びに、医薬上許容される添加剤を含有する、請求項１または２に記載のメマンチン塩酸塩含有錠。
【請求項４】
医薬上許容される添加剤が糖アルコールである、請求項１から３のいずれか一項に記載のメマンチン塩酸塩含有錠。
【請求項５】
錠剤の全重量に対して、メマンチン塩酸塩の含量が２．０重量％以上１０．０重量％以下である、請求項１から４のいずれか一項に記載のメマンチン塩酸塩含有錠。
【請求項６】
糖アルコールがＤ−マンニトール又はエリスリトールである、請求項１から５のいずれか一項に記載のメマンチン塩酸塩含有錠。
【請求項７】
錠剤を８０℃で１４日間保存した時のメマンチン塩酸塩の含量低下率が１％以下である、請求項１から６のいずれか一項に記載のメマンチン塩酸塩含有錠。
【請求項８】
メマンチン塩酸塩及び糖アルコールを含有する顆粒を流動層造粒法によって製造する工程を含む、請求項３から７のいずれか一項に記載のメマンチン塩酸塩含有錠の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、高温で保存してもメマンチン塩酸塩を安定に保持することができる錠剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】  メマンチン（１‐アミノ‐３，５‐ジメチルアダマンタン）は強い電位依存性及び速い遮断／非遮断動力性を有し、中等度及び高度アルツハイマー型認知症症状の進行を抑制する非競合ＮＭＤＡ受容体遮断薬である。【０００３】  中等度及び高度アルツハイマー型認知症状の進行を抑制する治療薬であるメマンチン塩酸塩は、現在、フィルムコーティング錠及び口腔内崩壊錠として市販されている（非特許文献１）。【０００４】  錠剤等の医薬品製剤は製造直後に患者に投与されることはなく、製造後しかるべき期間保存されてから患者に提供されるのが一般的である。錠剤等の医薬品製剤の品質特性は製造直後の出荷試験の時点で評価されるが、患者が服用する時点でも同じ品質特性を維持していなければならず、経時的に変化してはならない。そのため、錠剤中の有効成分の化学的な安定性の保証、即ち錠剤中のメマンチン塩酸塩の含有量を維持することは当然必要である。【０００５】  近年、病院や調剤薬局では患者が複数の薬を服用する場合には、患者が薬を飲み忘れたり、飲み違えたりするのを防ぐために、服用する時間帯ごとに複数の薬を一つの簡易の小袋に納める一包化による服薬コンプライアンス改善の取り組みが盛んとなっている。特に、中等度及び高度アルツハイマー型認知症患者は高齢者の患者が大半であり、この一包化によって服薬管理している場合が多い。そのため、医薬品の市販包装（ＰＴＰ包装やボトル容器）で、室温保存における長期安定性を担保することはもとより、医療機関から処方された医薬品を患者が服用するまでの安定性も担保することが望まれる。特に、建物の窓際や車窓付近に置かれた医薬品は、直射日光でかなりの高温に晒されるため、このような場合における安定性も求められる。【０００６】  特許文献１は、薬物放出性と生体内吸収性に優れる即効型経口固形投与形態を提供することを目的としているものであり、メマンチン塩酸塩を含有する錠剤において、高温で保存してもメマンチン塩酸塩を安定に保持することができるという課題及び解決手段を示唆しているものではない。【０００７】  特許文献２には、良好な口腔内崩壊性及び十分な硬度を有した口腔内崩壊錠が記載されている。しかしながら、特定の口腔内崩壊錠のみについての記載であり、メマンチン塩酸塩を含有する錠剤において、高温で保存してもメマンチン塩酸塩を安定に保持することができるという課題及び解決手段を示唆しているものではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特表２００８−５０９０８９号公報
【特許文献２】特開２０１７−００８１１２号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】医薬品インタビューフォーム  メマリー錠  ２０１７年６月改定（第１２版）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】  本発明が解決しようとする課題は、高温で保存した場合でもメマンチン塩酸塩を安定に保持することができる錠剤及びその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】  本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、メマンチン塩酸塩を含有する錠剤に乳糖及び結晶セルロースを含有させず、糖アルコールを含有させることで、従来より知られていた市販のフィルムコーティング錠（乳糖及び結晶セルロースを含有し、糖アルコールを含有しない）に比して、メマンチン塩酸塩を長期間安定に保持する錠剤とすることができることを見出し、本発明を完成させた。【００１２】  すなわち本発明は、以下の発明を含む。
（１）メマンチン塩酸塩及び医薬上許容される添加剤を含有する錠剤であって、糖アルコールを含有し、乳糖及び結晶セルロースを含有しないメマンチン塩酸塩含有錠。
（２）フィルムコーティング錠である、（１）に記載のメマンチン塩酸塩含有錠。
（３）メマンチン塩酸塩及び糖アルコールを含有する顆粒、並びに、医薬上許容される添加剤を含有する、（１）または（２）に記載のメマンチン塩酸塩含有錠。
（４）医薬上許容される添加剤が糖アルコールである、（１）から（３）のいずれか一つに記載のメマンチン塩酸塩含有錠。
（５）錠剤の全重量に対して、メマンチン塩酸塩の含量が２．０重量％以上１０．０重量％以下である、（１）から（４）のいずれか一つに記載のメマンチン塩酸塩含有錠。
（６）糖アルコールがＤ−マンニトール又はエリスリトールである、（１）から（５）のいずれか一つに記載のメマンチン塩酸塩含有錠。
（７）錠剤を８０℃で１４日間保存した時のメマンチン塩酸塩の含量低下率が１％以下である、（１）から（６）のいずれか一つに記載のメマンチン塩酸塩含有錠。
（８）メマンチン塩酸塩及び糖アルコールを含有する顆粒を流動層造粒法によって製造する工程を含む、（３）から（７）のいずれか一つに記載のメマンチン塩酸塩含有錠の製造方法。
【発明の効果】
【００１３】  本発明によると、高温に保存してもメマンチン塩酸塩を安定に保持することができる錠剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】  本発明の錠剤において、錠剤の全重量に対するメマンチン塩酸塩の含有量は１．０％（重量％、以下同様）以上１１．０％以下が好ましく、１．５％以上１０．５％以下が更に好ましく、２．０％以上１０．０％以下が特に好ましい。
【００１５】  本発明の錠剤を製造するにあたって、医薬上許容される添加剤として、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、可塑剤、着色剤、光沢化剤、界面活性剤、安定化剤などを任意に用いることができるが、乳糖及び結晶セルロースは用いない。
【００１６】  （賦形剤）
本発明に係るメマンチン塩酸塩含有錠において、賦形剤は、例えば、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、Ｄ−ソルビトール、マルチトール及びキシリトール等の糖アルコール、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン及びコムギデンプン等の天然デンプン）、カオリン等から選択することができる。これらの賦形剤は、単独又は二種以上組み合わせて使用することができる。本発明においては、糖アルコールが好ましく、Ｄ−マンニトール、エリスリトールが特に好ましい。
【００１７】  （崩壊剤）
本発明に係るメマンチン塩酸塩含有錠において、崩壊剤は、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、各種デンプン糖等から選択することができる。これらの崩壊剤は、単独又は二種以上組み合わせて使用することができる。本発明においては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
【００１８】  （結合剤）
本発明に係るメマンチン塩酸塩含有錠において、結合剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、マクロゴール及び上記に賦形剤として示した化合物等から選択することができる。これらの結合剤は、単体又は二種以上組み合わせて使用することができる。本発明においては、ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
【００１９】  （滑沢剤）
本発明に係るメマンチン塩酸塩含有錠において、滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール等から選択することができる。これらの滑沢剤は、単独又は二種以上組み合わせて使用することができる。本発明においては、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。
【００２０】  （コーティング剤）
本発明に係るメマンチン塩酸塩含有錠において、素錠又は造粒後の素顆粒等に、コーティングを施してもよい。コーティングをする場合は、フィルムコーティング機、流動層造粒乾燥機等の手段により実施するのが好ましい。コーティング剤は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬＤ等から選択することができる。これらのコーティング剤は、単独又は二種以上組み合わせて使用することができる。本発明においては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。
【００２１】  （可塑剤）
本発明に係るメマンチン塩酸塩含有錠において、上記のコーティング剤と一緒に可塑剤をコーティングしても良い。可塑剤は、例えば、マクロゴール、クエン酸トリエチル、ポリソルベート８０、トリアセチン、モノステアリン酸グリセリン等から選択することができる。これらの可塑剤は、単独又は二種以上組み合わせて使用することができる。本発明においては、マクロゴールが好ましい。
【００２２】  （着色剤）
本発明に係るメマンチン塩酸塩含有錠において、上記のコーティング剤と一緒に着色剤をコーティングしても良い。着色剤は、例えば、三二酸化鉄、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、食用黄色５号、食用黄色５号アルミニウムレーキ、リボフラビン等から選択することができる。これらの着色剤は、単独又は二種以上組み合わせて使用することができる。本発明においては、三二酸化鉄、酸化チタンが好ましい。
【００２３】  （光沢化剤）
本発明に係るメマンチン塩酸塩含有錠において、光沢化剤は、例えば、カルナウバロウ、硬化油、硬ロウ、サラシミツロウ、ミツロウ、ヒマシ油等から選択することができる。これらの光沢化剤は、単独又は二種以上組み合わせて使用することができる。本発明においては、カルナウバロウが好ましい。
【００２４】  （界面活性剤）
本発明に係るメマンチン塩酸塩含有錠において、界面活性剤は、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、ポリソルベート等から選択することができる。
【００２５】  （安定化剤）
本発明に係るメマンチン塩酸塩含有錠において、安定化剤は、例えば、トコフェロール、エデト酸四ナトリウム、ニコチン酸アミド、シクロデキストリン類等から選択することができる。
【００２６】  本発明に係るメマンチン塩酸塩含有錠の製造方法は特に限定されず、製剤分野において公知の方法により行うことができる。例えば以下の方法により製造することができる。
【００２７】  メマンチン塩酸塩及び任意の賦形剤（例えば、Ｄ−マンニトール）を混合した後、得られた混合粉体に結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）の水溶液を噴霧することで造粒し、乾燥する。得られたメマンチン塩酸塩を含む造粒顆粒に、任意の添加剤［例えば、賦形剤（例えば、Ｄ−マンニトール）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）等］を混合した後、圧縮成型することで錠剤を得ることができる。得られたメマンチン塩酸塩含有錠に、任意の添加剤［例えば、コーティング剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、可塑剤（例えば、マクロゴール）、着色剤（例えば、三二酸化鉄、酸化チタン）等］を含むコーティング液を噴霧し、乾燥させた後、任意の光沢化剤（例えば、カルナウバロウ）を添加し、フィルムコーティング錠を得ることができる。
【００２８】  本発明に係るメマンチン塩酸塩含有錠の形態の一つとして、メマンチン塩酸塩は任意の賦形剤などと造粒し、顆粒にすることが好ましい。メマンチン塩酸塩を含有する顆粒の造粒方法は、湿式造粒法が好ましい。湿式造粒法としては、流動層造粒法、撹拌造粒法、押出し造粒法、練合造粒法、噴霧造粒法等が挙げられる。中でも流動層造粒法が、特に好ましい。
【００２９】  次に実施例を挙げて、本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限られるものではない。
【実施例】
【００３０】実施例１
（メマンチン塩酸塩１０ｍｇ含有錠）
（１）素錠
メマンチン塩酸塩６０．０ｇ及びＤ−マンニトール（ロケット製）３００．０ｇを流動層造粒機（パウレック製、ＭＰ−０１）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製、ＨＰＣ−Ｌ）２２．８ｇを精製水４３３．２ｇに溶解した液を噴霧後、乾燥することでメマンチン塩酸塩含有顆粒３８２．８ｇを得た。メマンチン塩酸塩含有顆粒３８２．８ｇ、Ｄ−マンニトール（メルク製、パーテック）２７２．４ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業製、ＬＨ−２１）５７．６ｇを３分間混合した。得られた混合物にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）７．２ｇを加え１分間混合して打錠用顆粒とした後、ロータリー式打錠機（畑鐵工所製、ＨＴ−ＥＸ１８型）で圧縮成型（打錠条件：錠剤径、７．５ｍｍ）し、下記組成の１錠あたり１２０ｍｇの素錠を得た。【００３１】
【表１】
2019156844.tif 000002
【００３２】  （２）フィルムコーティング錠
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学工業製、ＴＣ−５Ｒ）３２．０ｇ、マクロゴール（日油、マクロゴール６０００）４．０ｇを精製水３００ｇに加え、撹拌し溶解させた。酸化チタン４．０ｇ（フロイント産業製、Ａ−ＨＲ）を溶解液に加え、撹拌しコーティング液を調製した。
次に（１）で製造した素錠をコーティング機（フロイント産業製、ＨＣＴ−ｍｉｎｉ）に投入し、先に調製したコーティング液を噴霧し、乾燥させた後、カルナウバロウ（フロイント産業製、ラブリワックス）を添加し、下記組成の１錠あたり１２３．１５ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。【００３３】
【表２】
2019156844.tif 000003
【００３４】実施例２
（メマンチン塩酸塩２０ｍｇ含有錠）
（１）素錠
実施例１で作製した打錠用顆粒を用いて、ロータリー打錠機（畑鐵工所製、ＨＴ−１８ＥＸ型）で圧縮成型（打錠条件：長径×短径、１２．０×６．０ｍｍ）し、１錠あたり２４０ｍｇの素錠を得た。【００３５】  （２）フィルムコーティング錠
実施例１で作製したコーティング液及びカルナウバロウを用いて実施例１と同様の方法により、（１）で製造した素錠のコーティングを行い、１錠あたり２４５ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。【００３６】実施例３
（メマンチン塩酸塩１０ｍｇ含有錠）
（１）素錠
メマンチン塩酸塩５０．０ｇ及びエリスリトール（三菱ケミカルフーズ製）４７７．０ｇを流動層造粒機（パウレック製、ＭＰ−０１）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製、ＨＰＣ−Ｌ）１９．０ｇを精製水３６１．０ｇに溶解した液を噴霧後、乾燥することでメマンチン塩酸塩含有顆粒５４６．０ｇを得た。メマンチン塩酸塩含有顆粒５４６．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業製、ＬＨ−２１）４８．０ｇを３分間混合した。得られた混合物にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）６．０ｇを加え１分間混合して打錠用顆粒とした後、ロータリー式打錠機（畑鐵工所製、ＨＴ−ＥＸ１８型）で圧縮成型（打錠条件：錠剤径、７．５ｍｍ）し、下記組成の１錠あたり１２０ｍｇの素錠を得た。【００３７】
【表３】
2019156844.tif 000004
【００３８】  （２）フィルムコーティング錠
実施例１で作製したコーティング液及びカルナウバロウを用いて実施例１と同様の方法により、（１）で製造した素錠のコーティングを行い、下記組成の１錠あたり１２３．１５ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。【００３９】
【表４】
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【００４０】比較例１
（メマンチン塩酸塩１０ｍｇ含有錠）
（１）素錠
メマンチン塩酸塩５０．０ｇ、ブドウ糖（サンエイ糖化製）４７７．０ｇを流動層造粒機（パウレック製、ＭＰ−０１）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製、ＨＰＣ−Ｌ）１９．０ｇを精製水３６１．０ｇに溶解した液を噴霧後、乾燥することでメマンチン塩酸塩含有顆粒５４６．０ｇを得た。メマンチン塩酸塩含有顆粒５４６．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業製、ＬＨ−２１）４８．０ｇを３分間混合した。得られた混合物にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）６．０ｇを加え１分間混合後、ロータリー式打錠機（畑鐵工所製、ＨＴ−ＥＸ１８型）で圧縮成型（打錠条件：錠剤径、７．５ｍｍ）し、１錠あたり１２０ｍｇの素錠を得た。【００４１】  （２）フィルムコーティング錠
実施例１で作製したコーティング液及びカルナウバロウを用いて実施例１と同様の方法により、（１）で製造した素錠のコーティングを行うことで、１錠あたり１２３．１５ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。【００４２】比較例２
（メマンチン塩酸塩２０ｍｇ含有錠）
（１）素錠
メマンチン塩酸塩６０．０ｇ、乳糖水和物（ＤＦＥ製）３００．０ｇを流動層造粒機（パウレック製、ＭＰ−０１）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製、ＨＰＣ−Ｌ）２２．８ｇを精製水４３３．２ｇに溶解した液を噴霧後、乾燥することでメマンチン塩酸塩含有顆粒３８２．８ｇを得た。メマンチン塩酸塩含有顆粒３８２．８ｇ、乳糖水和物（フロイント産業製、ダイラクトーズＲ）２７２．４ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業製、ＬＨ−２１）５７．６ｇを３分間混合した。得られた混合物にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）７．２ｇを加え１分間混合後、ロータリー式打錠機（畑鐵工所製、ＨＴ−ＥＸ１８型）で圧縮成型（打錠条件：長径×短径、１２．０×６．０ｍｍ）し、１錠あたり２４０ｍｇの素錠を得た。【００４３】  （２）フィルムコーティング錠
実施例１で作製したコーティング液及びカルナウバロウを用いて実施例１と同様の方法により、（１）で製造した素錠のコーティングを行うことで、１錠あたり２４５ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。【００４４】  試験例１（苛酷試験での錠剤中のメマンチン塩酸塩残存率）
（１）試験方法
実施例１、実施例３、比較例１、比較例２及び市販製剤（比較例３：メマリー（登録商標）錠２０ｍｇ）のそれぞれのフィルムコーティング錠について各２０錠をとり、それぞれ開放したガラス瓶に収容し、温度８０℃、湿度成り行きの条件下に保存した。保存開始時及び保存開始から１４日経過後の、錠剤中のメマンチン塩酸塩の含有量をガスクロマトグラフィーにより測定した。その結果から、保存開始時の錠剤中のメマンチン塩酸塩の含有量を１００％とした場合の、１４日経過後の錠剤中のメマンチン塩酸塩の残存率（％）を算出した。【００４５】  （２）試験結果
保存開始から１４日経過後の、錠剤中のメマンチン塩酸塩の残存率（％）を以下に示す。【００４６】
【表３】
2019156844.tif 000006
【００４７】  上記の結果から、本発明に係る実施例１及び３のフィルムコーティング錠は、比較例１、２及び３のフィルムコーティング錠と比べ、メマンチン塩酸塩を極めて効果的に安定に保持した。
【産業上の利用可能性】
【００４８】  本発明により、アルツハイマー型認知症状の進行を抑制する治療薬であり有用な医薬であるメマンチン塩酸塩を含有する錠剤において、高温で保存してもメマンチン塩酸塩を安定に保持可能な安全な錠剤を医療現場に提供することができる。また、本発明により、特殊な生産設備を設けることなく、一般的な製造設備にて製造可能な、容易に大量生産しうるメマンチン塩酸塩含有錠が提供される。