(57)【要約】【課題】測定精度が向上された光導波路型センサ及び物質の測定方法を提供すること。【解決手段】実施形態に係る光導波路型センサは、光導波路と、光を光導波路内に伝播させるための入射側グレーティングと、検出領域と、出射側グレーティングと、複数の検出器とを有する。検出領域は、光導波路の表面に光の進行方向にわたって複数設けられる。出射側グレーティングは、複数の検出領域の中間であって、光導波路内を進行する光の一部を回折させて光導波路外へ出射する。複数の検出器は、検出領域ごとに対応して光を検出する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
光導波路と、
光を前記光導波路内に伝播させるための入射側グレーティングと、
前記光導波路の表面に前記光導波路内の光の進行方向にわたって設けられた複数の検出領域と、
前記複数の検出領域の中間であって、前記光導波路内を進行する光の一部を回折させて前記光導波路外へ出射する出射側グレーティングと、
前記検出領域ごとに対応して前記光を検出する複数の検出器と、
を有する光導波路型センサ。
【請求項２】
前記複数の検出領域のうち１つの領域は、測定対象物質との結合が抑制された領域である参照用領域であり、
前記複数の検出領域のうち他の領域は、前記測定対象物質が結合可能である測定用領域である、
請求項１に記載の光導波路型センサ。
【請求項３】
前記複数の検出領域は、光の伝播経路に沿って並べて設けられ、
前記伝播経路における前段に前記参照用領域が設けられ、後段に前記測定用領域が設けられる、
請求項２に記載の光導波路型センサ。
【請求項４】
前記出射側グレーティングは、前記測定用領域の後段にさらに設けられる、請求項１に記載の光導波路型センサ。
【請求項５】
光導波路と、
光を前記光導波路内に伝播させるための入射側グレーティングと、
前記光導波路の表面に前記光導波路内の光の進行方向にわたって設けられた複数の検出領域と、
前記複数の検出領域の中間であって、前記光導波路内を進行する光の一部を回折させて前記光導波路外へ出射する出射側グレーティングと、
前記検出領域ごとに対応して前記光を検出する複数の検出器と、
を有する光導波路型センサを用い、
前記複数の検出領域ごとに対応して検出された光のうち、一方の光の強度に基づいて他方の光の強度を補正すること、
を含む物質の測定方法。
【請求項６】
前記複数の検出領域のうち、測定対象物質との結合が抑制された領域である参照用領域からの光である参照光の強度に基づいて、前記測定対象物質が結合可能である測定用領域からの光である測定光の強度を補正する、
請求項５に記載の物質の測定方法。
【請求項７】
前記参照光の強度の時間変化を前記測定光の強度の時間変化のベースラインとした補正を行う、請求項６に記載の物質の測定方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の実施形態は、光導波路型センサ及び物質の測定方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
医療等の検体検査において、例えば抗原抗体反応を利用した測定が行われている。この測定に用いられる光導波路型センサとしては、平面光導波路と、平面光導光波路の表面を底面とした反応室と、平面光導波路内で光を多重反射させることによって光を伝播させるための入射側グレーティング及び出射側グレーティングを備えた光導波路型センサが知られている。例えば、このような光導波路型センサによる測定では、測定対象物質を含む試料液が反応室へ導入され、光が平面光導波路内で伝播される。そして、出射した光の減衰量によって測定対象物質の量等が測定される。光の減衰量は、測定対象物質とともに光導波路表面に結合する微粒子の数に対応することが知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２０１４−６６７２０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、光導波路型センサの個体差によって測定結果がばらつき、それにより充分な測定精度が得られない場合があった。この個体差としては、グレーティングの形状の個体差、平面光導波路の膜厚の個体差が挙げられる。また、光を検出する測定光学系の個体差や、光導波路型センサと測定光学系との相対的な位置関係による光の入射角度及び入射位置の差異によって測定結果がばらつき、それにより充分な測定精度が得られない場合があった。また、測定の際に反応室へ磁場を印加する測定系では、磁場発生源と光導波路型センサとの相対的な位置関係による磁場印加状態のばらつきが生じ、それにより充分な測定精度が得られない場合があった。
【０００５】
本発明が解決しようとする課題は、測定精度が向上された光導波路型センサ及び物質の測定方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
この実施形態に係る光導波路型センサは、光導波路と、光を光導波路内に伝播させるための入射側グレーティングと、検出領域と、出射側グレーティングと、複数の検出器とを有する。検出領域は、光導波路の表面に光の進行方向にわたって複数設けられる。出射側グレーティングは、複数の検出領域の中間であって、光導波路内を進行する光の一部を回折させて光導波路外へ出射する。複数の検出器は、検出領域ごとに対応して光を検出する。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】第１の実施形態に係る光導波路型センサの構造の概略を示す模式図。
【図２】測定光の強度の時間変化と参照光の強度の時間変化とについて補正前の概略を示す模式グラフ。
【図３】測定光の強度の時間変化と参照光の強度の時間変化とについて補正後の概略を示す模式グラフ。
【図４】第１の実施形態の光導波路センサの動作及び物質の測定方法を示すフローチャート。
【図５】第２実施形態に係る光導波路型センサの構造の概略を示す模式図。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
以下、実施形態の光導波路型センサ及び物質の測定方法について図面を参照して説明する。
【０００９】
〈第１の実施形態〉
図１は、第１の実施形態に係る光導波路型センサの構造の概略を示す模式図である。基材１は、透光性の部材で板状に形成される。平面光導波路２は、基材１より屈折率が大きい部材であり、基材１の上面に積層して形成される。入射側グレーティング３は、光源４からの光を平面光導波路２内に伝播させる位置に設けられる。この位置の例として、平面光導波路２内の上方側（光源４と反対側）の位置が挙げられる。なお、具体的な位置設定は、光源４からの光が到達する位置、即ち、光源から基材１への光の入射角及び屈折角、基材１から平面光導波路２への入射角及び屈折角に基づいて定められる。これら入射角及び屈折角は、基材１及び平面光導波路２の屈折率に基づいて求められる。例えば、入射側グレーティング３は、回折格子によって構成される。入射側グレーティング３の構造は、光源４からの光が入射側グレーティング３へ到達した後、光が平面光導波路２内を多重反射するように入射角を変更する構造であればよい。それにより、光源４からの光は、基材１と平面光導波路２との界面及び平面光導波路２と反応室１３との界面で全反射を繰り返しながら伝播する。このために、入射側グレーティング３からの反射角と、出射側グレーティング９ａから反射する光のうち平面光導波路２内を伝播する光の反射角とが平面光導波路２内で全反射する条件を満たす範囲内で各部の構造及び位置が定められる。これら構造及び位置には、光源４の位置、基材１の屈折率、平面光導波路２の屈折率、入射側グレーティング３の回折構造、及び出射側グレーティング９ａの回折構造が挙げられる。また、出射側グレーティング（９ａ，９ｂ）から検出器（１０ａ，１０ｂ）へ到達する光の反射角は、平面光導波路２内で全反射しない角度であるように出射側グレーティング（９ａ，９ｂ）の回折構造が定められる。また、光の基材１への入射角、基材１から平面光導波路２への入射角、平面光導波路２から入射側グレーティング３への入射角は、順に大きな角度となる。
【００１０】
平面光導波路２と反応室１３との界面に相当する検出領域は、平面光導波路２のうち、基材１に対する反対側の表面に、平面光導波路内の光に進行方向に沿って複数設けられる。複数の検出領域のうち１つの領域は、参照用領域５である。参照用領域５は、光の進行方向に対して前段側に設けられる。参照用領域５は、測定対象物質６が特異的に結合可能な物質を設けていない領域である。また、参照用領域５は、測定対象物質６、試薬７、及び試料液中の夾雑物質との結合が抑制された領域である。この抑制処理剤の例としては、ポリビニルアルコール、ウシ血清アルブミン（Ｂｏｖｉｎｅ  Ｓｅｒｕｍ  ａｌｂｕｍｉｎ）、ポリエチレングリコール、リン脂質ポリマー、ゼラチン、カゼイン、糖類（スクロース、トレハロース等）のような親水性物質が挙げられる。
【００１１】
複数の検出領域のうち他の領域は、測定用領域８である（光の進行方向に対して奥側の領域）。測定用領域８は、光の進行方向に対して後段側に設けられる。測定用領域８は、測定対象物質６が特異的に結合可能な物質を設けた領域である。例えば、測定対象物質が抗原であるとき、測定用領域８には、当該抗原に応じた抗体８ａが設けられる。
【００１２】
参照用領域５及び測定用領域８は、光の伝播経路に沿って並べて設けられる。例えば、伝播経路における前段に参照用領域５が設けられ、後段に測定用領域８が設けられる。入射側グレーティング３は、参照用領域５の前段に設けられる。出射側グレーティング（９ａ，９ｂ）は、参照用領域５と測定用領域８との間に設けられ（出射側グレーティング９ａ）、測定用領域８の後段にさらに設けられる（出射側グレーティング９ｂ）。検出器（１０ａ，１０ｂ）は、光が最後に経由した検出領域に対応して光を検出できる位置にそれぞれ設けられる。なお、入射側グレーティング３及び出射側グレーティング（９ａ，９ｂ）には低屈折率層１１が設けられる。低屈折率層１１の例としては、フッ素系樹脂膜が挙げられる。また、試薬７には磁性粒子が含まれ、この磁性粒子と共に試薬７を制御する（後述）ための磁場印加部１２が光導波路型センサの上部及び下部に配置される。更に、基材１内を伝播する迷光を低減するため、基材１の平面光導波路２に対する反対側の面の入射側グレーティング３と出射側グレーティング９ａの間、出射側グレーティング９ａと出射側グレーティング９ｂの間にそれぞれ相当する領域に、遮光シート１４を設けても良い。
【００１３】
光導波路型センサがこのように構成されることにより、光源４からの光は、基材１及び平面光導波路２を介して入射側グレーティング３へ所定の角度で入射する。入射した光は平面光導波路２内を多重反射しながら伝播し、出射側グレーティング９ａによって光の一部が回折する。回折した光は、基材１を介して光導波路型センサ外へ出射され、検出器１０ａによって検出される。また、平面光導波路２内を伝播し続けた光は、出射側グレーティング９ｂによって回折する。回折した光は、基材１を介して光導波路型センサ外へ出射され、検出器１０ｂによって検出される。
【００１４】
測定対象物質６を含む検体と試薬７を含む試薬とによる試料液が注入孔１３ａから反応室１３へ注入される。このとき、空気孔１３ｂは、試料液の注入に伴って、反応室１３内部の空気が逃げる孔として機能する。試料液が反応室１３内に注入されると、平面光導波路２と反応室１３との界面における屈折率が変化する。この変化に連動して、参照用領域５からの光である参照光（参照用領域５のみを通過してきて検出器１０ａで検出された光）の強度と、測定用領域８からの光である測定光（測定用領域８を経由してきて検出器１０ｂで検出された光）の強度との双方が変化する。
【００１５】
そして、磁場印加部１２は、反応室１３へ、下部磁場印加、磁場消去、上部磁場印加の順序で磁場を印加する。下部磁場印加のとき、試薬は、反応室１３の下部へ引き寄せられる。このとき、参照用領域５では、測定対象物質６、試薬７及び夾雑物質との結合が抑制されている。一方、測定用領域８では、表面に設けられた測定対象物質６と特異的に結合可能な物質（図１の例では抗体８ａ）、測定対象物質６、及び試薬７による複合体が形成されることによって、測定対象物質６が結合する。そして、上部磁場印加のとき、参照用領域５の試薬７と、測定用領域８の試薬７のうち複合体を形成しなかった試薬７が反応室１３の上部へ引き上げられる。検出器１０ａは、試料液導入から上部磁場印加後に亘って、参照光を検出する。それと同時並行して、検出器１０ｂは、測定光を検出する。このように、検出領域ごとに対応して光が検出される。
【００１６】
実施形態に係る物質の測定方法について説明する。実施形態の物質の測定方法では、上述した実施形態の光導波路型センサを用い、検出領域ごとに対応して検出された光のうち、一方の光の強度に基づいて他方の光の強度を補正する。例えば、測定光の強度は、参照光の強度に基づいて補正される。
【００１７】
図２は、測定光ＰＤの強度の時間変化と参照光ＰＲの強度の時間変化とについて補正前の概略を示す模式グラフである。図３は、測定光ＰＤの強度の時間変化と参照光ＰＲの強度の時間変化とについて補正後の概略を示す模式グラフである。図２及び図３において、横軸は時間を示し、縦軸は光の強度を示す。
【００１８】
参照光ＰＲは、参照用領域５に対応する検出器１０ａで検出された光である。また、参照用領域５は、測定対象物質６との結合が抑制された領域である。従って、参照光ＰＲの強度の時間変化は、平面光導波路型センサ固有のばらつき要因と測定系の位置関係に起因するばらつき要因とを含むベースラインに相当する。
【００１９】
一方、測定光ＰＤは、測定用領域８に対応する検出器１０ｂで検出された光である。測定用領域８では、結合した複合体によって、平面光導波路２と反応室１３との界面での光の反射条件が変化している。したがって、測定用領域８に対応する界面を多重反射する光の一部は全反射できず、測定光ＰＤは減衰する。一方、参照光ＰＲは、測定用領域８を経由していないので、測定用領域８に起因する減衰は生じない。従って、測定光ＰＤの強度の時間変化は、試料液導入直後よりも低値となりながら推移する。また、測定光ＰＤにも平面光導波路型センサ固有のばらつき要因と測定系の位置関係に起因するばらつき要因が含まれている。実施形態の物質の測定方法では、これらばらつき要因を補正する。
【００２０】
例えば、参照光ＰＲの強度の時間変化を測定光ＰＤの強度の時間変化のベースラインとした補正が行われる。まず、予め定められた補正の基準時点Ｔにおいて、測定光ＰＤの強度と参照光ＰＲの強度とが比較される。ここでは、補正の基準時点Ｔは、下部磁場印加が開始される直前の時点が設定された例を示す。なお、基準時点Ｔは、この時点に限るものではなく、操作者の所望によって適宜設定されてよい。
【００２１】
この比較結果に基づいて測定光ＰＤの強度と参照光ＰＲの強度とを基準時点Ｔについて規格化（同値化）する係数が算出される。そして、この係数は、光の検出時間に亘って、測定光ＰＤの強度へ反映される。この反映には、測定光ＰＤの強度の時間変化の時間範囲へ係数が乗算されればよい。それにより、光の検出時間範囲に亘って、測定光ＰＤの強度の時間変化が基準時点Ｔに基づいて相対化される（図３参照）。このことは、参照光ＰＲの強度の時間変化に対して、測定光ＰＤの強度の時間変化をベースラインとした補正を行ったことに相当する。後は、このようにばらつき要因が補正された後の測定光ＰＤと参照光ＰＲとの強度の時間変化の差分を求めることによって、測定対象物質６が定量される。例えば時点Ｔ１について差分を求める場合、図３におけるΔＴ１が時点Ｔ１での差分に相当する。定量法そのものには所望の算出方法が適宜適用されてよい。
【００２２】
図４は、第１の実施形態の光導波路センサの動作及び物質の測定方法を示すフローチャートである。
【００２３】
ステップＳ１０１：光源４は、光を発する。光源４からの光は、平面光導波路２内を多重反射しながら伝播する。検出器１０ａ及び検出器１０ｂは参照光及び測定光の検出を開始する。
【００２４】
ステップＳ１０２：試料液が反応室へ導入される。磁場印加部１２は、反応室１３へ、下部磁場印加、磁場消去、上部磁場印加を順次行う。
【００２５】
ステップＳ１０３：検出器１０ａ及び検出器１０ｂは参照光及び測定光の検出を停止する。予め定められた補正の基準時点Ｔにおいて、測定光ＰＤの強度と参照光ＰＲの強度とが比較される。
【００２６】
ステップＳ１０４：比較結果に基づいて測定光ＰＤの強度と参照光ＰＲの強度とを基準時点Ｔについて規格化（同値化）する係数が算出される。
【００２７】
ステップＳ１０５：この係数は、光の検出時間に亘って、測定光ＰＤの強度へ反映される。例えばこの反映には、測定光ＰＤの強度の時間変化の時間範囲へ係数が乗算されればよい。それにより、光の検出時間範囲に亘って、測定光ＰＤの強度の時間変化が基準時点Ｔに基づいて相対化される。
【００２８】
ステップＳ１０６：ばらつき要因が補正された測定光ＰＤの強度の時間変化に基づいて、測定対象物質６が定量される。
【００２９】
実施形態の光導波路型センサ及び物質の測定方法によれば、測定対象物質との結合が抑制された参照用領域からの参照光に基づいて測定光を補正することにより、平面光導波路型センサ固有のばらつき要因と測定系の位置関係に起因するばらつき要因を補正することができる。それにより、測定精度が向上する。
【００３０】
〈第２の実施形態〉
図５は、第２実施形態に係る光導波路型センサの構造の概略を示す模式図である。第２実施形態に係る光導波路型センサは、上述した第１の実施形態に係る光導波路型センサ（図１参照）に対し、出射側グレーティング及び検出器の配置が異なる。以下、第１の実施形態に係る光導波路型センサと異なる内容について主に説明し、同様の内容については説明を省略する場合がある。
【００３１】
変形例の光導波路型センサでは、測定用領域８の後段に出射側グレーティングが設けられない。それにより、測定光は、平面光導波路２の後段の端面から出射される。測定用領域に対応する検出器１０ｂは、この端面から出射される測定光を検出できる位置に配置される。
【００３２】
第２の実施形態に係る光導波路型センサの場合、測定光は、出射側グレーティングを介さずに検出器１０ｂへ到達する。それにより、第１の実施形態に係る光導波路型センサよりも測定光の強度が強く、良好なＳ／Ｎ比の測定光を検出することができる。
【００３３】
以上述べた少なくともひとつの実施形態の光導波路型センサ及び物質の測定方法によれば、平面光導波路型センサ固有のばらつき要因と測定系の位置関係に起因するばらつき要因を補正することができる。それにより、測定精度が向上する。
【００３４】
本発明のいくつかの実施形態を説明したが、これら実施形態は、例として提示したものであり、発明の範囲を限定することを意図していない。これら実施形態は、その他の様々な形態で実施されることが可能であり、発明の要旨を逸脱しない範囲で、種々の省略、置き換え、変更を行うことができる。これら実施形態やその変形は、発明の範囲や要旨に含まれると同様に、特許請求の範囲に記載された発明とその均等の範囲に含まれるものである。
【符号の説明】
【００３５】
１      基材
２      平面光導波路
３      入射側グレーティング
４      光源
５      参照用領域
６      測定対象物質
７      試薬
８      測定用領域
８ａ      抗体
９ａ，９ｂ      出射側グレーティング
１０ａ，１０ｂ      検出器
１１      低屈折率層
１２      磁場印加部
１３      反応室
１３ａ      注入孔
１３ｂ      空気孔
１４      遮光シート
【図１】
2019105475.tif 000003
【図２】
2019105475.tif 000004
【図３】
2019105475.tif 000005
【図４】
2019105475.tif 000006
【図５】
2019105475.tif 000007