(57)【要約】      （修正有）【課題】統合失調症の一次陰性症状及び／又は陰性症状優位の治療方法の提供。【解決手段】トランス‐４‐｛２‐［４‐（２，３‐ジクロロフェニル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐エチル｝‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルカルバモイル‐シクロヘキシルアミン（カリプラジン）、又はその薬学的に許容される塩、或いは水和物、又は溶媒和物、或いは多形体の投与。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
統合失調症の一次陰性症状の治療に使用するための、トランス‐４‐｛２‐［４‐（２，３‐ジクロロフェニル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐エチル｝‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルカルバモイル‐シクロヘキシルアミンおよびその薬学的に許容される塩および水和物および溶媒和物および多形体。
【請求項２】
トランス‐４‐｛２‐［４‐（２，３‐ジクロロフェニル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐エチル｝‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルカルバモイル‐シクロヘキシルアミン塩酸塩および／またはその水和物および／またはその溶媒和物および／またはその多形体の形態である、請求項１に記載された使用のためのトランス‐４‐｛２‐［４‐（２，３‐ジクロロフェニル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐エチル｝‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルカルバモイル‐シクロヘキシルアミン。
【請求項３】
統合失調症の陰性症状優位の治療に使用するための、トランス‐４‐｛２‐［４‐（２，３‐ジクロロフェニル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐エチル｝‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルカルバモイル‐シクロヘキシルアミンおよびその薬学的に許容される塩および水和物および溶媒和物および多形体。
【請求項４】
トランス‐４‐｛２‐［４‐（２，３‐ジクロロフェニル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐エチル｝‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルカルバモイル‐シクロヘキシルアミン塩酸塩および／またはその水和物および／またはその溶媒和物および／またはその多形体の形態である、請求項３に記載された使用のためのトランス‐４‐｛２‐［４‐（２，３‐ジクロロフェニル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐エチル｝‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルカルバモイル‐シクロヘキシルアミン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、統合失調症の一次陰性症状および／または陰性症状優位の治療に使用するための、トランス‐４‐｛２‐［４‐（２，３‐ジクロロフェニル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐エチル｝‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルカルバモイル‐シクロヘキシルアミン（カリプラジン（cariprazine））およびその薬学的に許容される塩および水和物および溶媒和物および多形体に関する。
【背景技術】
【０００２】
統合失調症は、蔓延している、生涯にわたり障害をもたらす精神疾患である。統合失調症の主要な症状は、陽性症状（例えば、幻覚、妄想）、陰性症状（例えば、無気力、社会的引きこもり）、および認知機能障害のような３つの領域に分類される。
【０００３】
総合失調症の陰性症状は、意欲、社会的引きこもり、情動的反応性の低下、発話、および運動に関する問題を含む、正常な行動や機能の欠如あるいは減退を示し、総合失調症の人間における機能転帰および生活の質を、陽性症状に比べて一層悪化させる。
【０００４】
一次陰性症状と二次陰性症状との間で区別することができる。一次陰性症状は、総合失調症に固有の症状を示すのに対し、二次陰性症状は、薬物の副作用（例えば、錐体外路系副作用など）やうつ病を含むいくつかの要因の結果生じ得る。二次陰性症状はまた、陽性症状の結果であり得る：社会的引きこもりは被害妄想により生じ、精神病的過程により注意散漫になりまたうわの空となり、あるいは、侵入性精神病体験を最小限にしようとして、社会的刺激のレベルを漸減させている患者により生じる（統合失調症の薬理学的治療のための証拠に基づいたガイドライン：精神薬理学英国協会による勧告、精神薬理学雑誌０（０）１−５４）。
【０００５】
二次陰性症状は、根本原因の治療に対応することを期待されている。例えば、陰性症状が抗精神病薬治療に対する二次的症状である場合、この陰性症状は、錐体外路副作用がより少ない、別の抗精神病薬に切り替えることによって、または抗精神病薬の現在の投与量を、錐体外路副作用が生じないレベルにまで減量することで、減少させることができる。同様に、陰性症状は、うつ病の情動の二次的症状である場合、うつ病のための治療が考慮され得る。社会的引きこもりのような、陰性症状は、陽性症状に陥って引き起こされる場合、抗精神病薬の投与量を増加させるか、あるいは別の抗精神病薬に切り替えることが必要となる。もし、陰性症状の二次的原因を治療する選択肢を誤った場合、薬物療法の選択肢は、現時点で限定される。
【０００６】
現在、非定型抗精神病薬は、陰性症状の治療のために推奨されている。ＮＩＣＥガイドライン（一次および二次的治療における成人の総合失調症の治療と管理に対する主要医療介入、Ｈｅａｌｔｈ  ＆  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｘｃｅｌｌｅｎｃｅ国立研究所、２０１０）によると、陰性症状は総合失調症患者の心理社会的および地域社会的機能に重大な影響を与え得る。
【０００７】
カリプラジンは、具体的かつ一般的にＷＯ２００５／０１２２６６号公報に開示されている。ＷＯ２００８／１４２４６２号公報では、統合失調症の陰性症状を含む統合失調症の治療に使用するためのカリプラジンを開示する。このＷＯ２００８／１４２４６２号公報には、上述の陰性症状の原因について触れられていない。上述したように、治療の有効性については、陰性症状における２つの型を区別することが重要である。二次陰性症状は原因を治療することによって治療可能であるものの、一次陰性症状は依然として残る。
【発明の概要】
【０００８】
本願発明は、統合失調症の一次陰性症状および／または陰性症状優位の治療に使用するための、トランス‐４‐｛２‐［４‐（２，３‐ジクロロフェニル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐エチル｝‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルカルバモイル‐シクロヘキシルアミンおよびその水和物および溶媒和物および多形体および薬学的に許容される塩に関し、好ましくはトランス‐４‐｛２‐［４‐（２，３‐ジクロロフェニル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐エチル｝‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルカルバモイル‐シクロヘキシルアミン塩酸塩に関する。
【０００９】
（発明の詳細）
本願発明の発明者は、トランス‐４‐｛２‐［４‐（２，３‐ジクロロフェニル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐エチル｝‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルカルバモイル‐シクロヘキシルアミン（カリプラジン）が総合失調症の一次陰性症状に非常に有効であるという驚くべき事実を見出した。
【００１０】
一次陰性症状そのものを評価することはできない。一次陰性症状に対する医薬品の有効性を判断するためには、できるだけ二次陰性症状を排除することが不可欠である。
【００１１】
上述したように、二次陰性症状は、主に陽性症状、錐体外路副作用およびうつ病がもたらした結果である。これらの原因を減少させるほど一次陰性症状を評価できる可能性が増加する。
【００１２】
例えば、陰性症状が大部分を占め且つ陽性症状は顕著には目立たない場合（陰性症状が優位な患者の場合）、陽性症状に対して二次的な陰性症状は、一次陰性症状に比較すると決定要因ではないことが推測される。
【００１３】
実施例に記載された臨床試験により、驚くべきことに総合失調症の一次陰性症状はカリプラジンで効果的に治療できることを見出した。臨床試験において、総患者数を含めたＩＴＴ（包括解析）集団とは別に、サブグループとして陰性症状優位の患者を含むよう同定した。このサブグループは、Ｌｅｎｅｒｔ他により定義された重度の陰性症状を示す患者部分母集団と一致した（総合失調症研究７１（２００４）１５５−１６５）。重度の陰性症状を示す患者は２つのグループ：状態４と状態６（定義は実施例に記載）に分けられた。状態４と状態６は共に陰性症状優位の患者部分母集団を示す。上述したように、陰性症状が陽性症状に対して二次的な場合には、陰性症状は陽性症状と共に改善する傾向にある。一次陰性症状を示す患者の場合、陰性症状を緩和する効果は、陽性症状の改善に起因する二次的効果としてではなく、直接的効果として考えられる。陰性症状の改善が、主に陽性症状の改善に起因する二次的効果である場合、陰性症状に対するＰＡＮＳＳ因子スコアの改善は、ＩＴＴ集団と比較して陰性症状優位の患者を示す部分母集団においては減少するかほとんど変化がないことが予想される。
【００１４】
ＩＴＴ集団と陰性症状優位の患者を示す部分母集団とで、陰性症状に関するＰＡＮＳＳ因子スコアの改善を比較すると（図１〜４）、驚くべきことに、ＩＴＴ集団と陰性症状優位の患者を示す部分母集団との比較において、陰性症状に対するリスペリドンの有効性には差がなかったのに対し、カリプラジンは、ＩＴＴ集団に比較して、陰性症状優位の患者を示す部分母集団における、陰性症状に関するＰＡＮＳＳ因子スコアの数値を著しく高く改善させたことを見出した。
【００１５】
上述したように、錐体外路症状（ＥＰＳ）は抗精神病薬の一般的な副作用である。ＥＰＳは、二次陰性症状をも引き起こし；したがって陰性症状におけるカリプラジンの観測結果にバイアスをかけることができる。その錐体外路系副作用の経験により、ＥＰＳのない患者のサブグループは、カリプラジンで治療した陰性症状優位の患者のグループから選択された。これらのグループにおいて、カリプラジンの有効性を比較すると、治療により発現したＥＰＳに影響されるようなものは見られなかった（図５）。
【００１６】
上述したように、うつ病もまた二次陰性症状を誘導する可能性がある。実施例に記載した試験によると、カリプラジン治療群全てにおいて、陰性症状優位の患者を示すサブグループは、低度から中度のうつ病症状を有する傾向があった。これは、彼らが、１〜７のスケールでうつ病を格付けし、ＰＡＮＳＳ・Ｇ６の質問に対して、最大スコアが４を有していたことを意味する。
【００１７】
この試験結果から、カリプラジンは総合失調症の陰性症状に対し直接的な効果を有することを明確に示す。よって、カリプラジンは総合失調症の一次陰性症状に対して有効である。
【００１８】
今回、トランス‐４‐｛２‐［４‐（２，３‐ジクロロフェニル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐エチル｝‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルカルバモイル‐シクロヘキシルアミンおよびその薬学的に許容される塩および水和物および溶媒和物および多形体が、統合失調症の一次陰性症状および／または陰性症状優位の治療に有用であることを見出した。
【００１９】
薬学的に許容される塩は、塩基として機能する主要化合物を、無機あるいは有機酸と、反応させることにより塩を形成して得られるものであり、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、ギ酸、臭化水素酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、サリチル酸、マンデル酸、および炭酸の塩を形成して得られる。薬学的に許容される塩は、主要化合物が酸として機能し、適切な塩基と反応して、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびコリン等の塩を形成するものも含まれる。当業者は、さらに、特許請求の範囲に記載された化合物の酸付加塩が、多くの公知の方法のいずれかによって、適切な無機又は有機酸と、この化合物とを反応させて調製できることを理解することが可能である。あるいは、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩は、公知の多様な方法によって、適切な塩基と本発明の化合物とを反応させることによって調製することができる。
【００２０】
以下は、無機又は有機酸と反応させて得られる酸塩の他の例であり：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、ジグルコン酸塩（ｄｉｇｌｕｃｏｎａｔｅｓ）、シクロペンタンプロピオナート（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｅｐｒｏｐｉｏｎａｔｅｓ）、ドデシル硫酸塩、エタンスルホネート、グルコヘプトン酸塩（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅｓ）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩（ｈｅｍｉｓｕｌｆａｔｅｓ）、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅｓ）、ペクチネート（ｐｅｃｔｉｎａｔｅｓ）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート、メシレートおよびウンデカン酸塩がある。
【００２１】
好ましい実施形態では、薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。
【００２２】
本発明において有用な化合物のいくつかは、異なる多形相で存在し得る。当該技術分野において知られているように、多形性は、複数の異なる結晶または「多形」種として結晶化する化合物の能力である。多形体は、少なくとも２つの異なる配置をもつ化合物の固体結晶相であり、又は固体状態におけるその化合物分子の多形相である。任意の所与の化合物の多形相は、同じ化学式または組成によって定義され、且つ２つの異なる化合物の結晶構造のため、化学構造が異なるものとされている。そのような多形体の使用は本発明の範囲内である。
【００２３】
本発明において有用な化合物のいくつかは、異なる溶媒和物の形態で存在し得る。本発明の化合物の溶媒和物は、結晶化過程において、溶媒分子が化合物分子の結晶格子構造内に組み込まれる際にも形成される。例えば、適切な溶媒和物は、水和物、例えば、一水和物、二水和物、セスキ水和物、及び半水化物が含まれる。そのような溶媒和物の使用は本発明の範囲内である。
【００２４】
さらに、本発明は、特に、総合失調症の一次陰性症状の治療に使用するための、トランス‐４‐｛２‐［４‐（２，３‐ジクロロフェニル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐エチル｝‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルカルバモイル‐シクロヘキシルアミンおよびその薬学的に許容される塩の使用、より具体的には、トランス‐４‐｛２‐［４‐（２，３‐ジクロロフェニル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐エチル｝‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルカルバモイル‐シクロヘキシルアミン塩酸塩の使用に関する。
【００２５】
（定義）
用語「陰性症状優位」とは、重度の陰性症状が優勢であり、陰性症状に関するＰＡＮＳＳ因子スコアが２４以上であることを意味する。
【００２６】
用語「ベースラインからの変化」とは、治療開始前に記録された値（ベースライン訪問時）と比較した、陰性症状に関するＰＡＮＳＳ因子スコアの値の変化を指す。これらの値は、最小二乗法を用いて計算された。この最小二乗平均（ＬＳＭ）値は、共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルから得られ、因子としての治療群および治療機関と、共変量としての陰性症状のベースラインＰＡＮＳＳ因子スコアとを用いて得られた。
【００２７】
陽性・陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）
陽性・陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）とは、総合失調症患者の症状の軽減を測定するために用いられる医療評価尺度である。この評価尺度は、７項目の陽性症状（陽性尺度）、７項目の陰性症状（陰性尺度）、それに１６項目の総合精神病理症状（総合精神病理尺度）からなっている。各項目は、１（症状がない）から７（非常に重度の症状）までの評価尺度で割り当てられる。評価尺度の客観性と規模の標準化は、高度な構造的インタビューにより最適化される（Ｋａｙ他、Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ．Ｂｕｌｌ．，１３，２６１−７６，１９８７）。
【００２８】
ＰＡＮＳＳ因子スコア
ＰＡＮＳＳ因子スコアは本願発明者らの臨床試験で使用され、総合失調症の陰性、陽性および認知症状を評価する。各症状のスコアは、ＰＡＮＳＳ評価尺度の所定項目に対するスコアの合計である（Ｌｅｎｅｒｔ他、統合失調症の研究７１（２００４）１５５−１６５）。
【００２９】
陰性症状に関するＰＡＮＳＳ因子スコア：陰性尺度の１、２、３、４および６項目：情動の平板化、情動的引きこもり、疎通性の障害、受動性による社会的引きこもり、自発性欠如；および総合精神病理尺度の７および１６項目：運動減退、および自主的な社会回避に関するスコアの合計である。スコアの数値が高いほど症状の悪化を表す。
【００３０】
陽性症状に関するＰＡＮＳＳ因子スコア：陽性尺度の１、３、５、６項目：妄想、幻覚による行動、誇大性、猜疑心；および総合精神病理尺度の９項目：不自然な思考内容に関するスコアの合計である。スコアの数値が高いほど症状の悪化を示す。
【００３１】
認知症状に関するＰＡＮＳＳ因子スコア：総合精神病理尺度の５、１０、１１、１２、１３および１５項目：衒奇症と不自然な姿勢、失見当識、注意の障害、判断力と病識の欠如、意志の障害、没入性；および陽性尺度の２項目：概念の統合障害；および陰性尺度の５および７項目：抽象的思考の困難、常同的思考に関するスコアの合計である。スコアの数値が高いほど症状の悪化を示す。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】図１は、ＩＴＴ集団および陰性症状優位の患者を表す部分母集団におけるリスペリドン（４ｍｇ／１日）治療群による陰性症状に関するＰＡＮＳＳ因子スコアの改善を示す。
【図２】図２は、ＩＴＴ集団および陰性症状優位の患者を表す部分母集団におけるカリプラジン（１．５ｍｇ／１日）治療群による陰性症状に関するＰＡＮＳＳ因子スコアの改善を示す。
【図３】図３は、ＩＴＴ集団および陰性症状優位の患者を表す部分母集団におけるカリプラジン（３ｍｇ／１日）治療群による陰性症状に関するＰＡＮＳＳ因子スコアの改善を示す。
【図４】図４は、ＩＴＴ集団および陰性症状優位の患者を表す部分母集団におけるカリプラジン（４．５ｍｇ／１日）治療群による陰性症状に関するＰＡＮＳＳ因子スコアの改善を示す。
【図５】図５は、６週目における陰性症状に関するＰＡＮＳＳ因子スコアの変化に対する錐体外路症状の効果を示す。２つのグループ：カリプラジン治療群（１．５ｍｇ／１日、３ｍｇ／１日、４．５ｍｇ／１日）の患者とカリプラジン治療群（１．５ｍｇ／１日、３ｍｇ／１日、４．５ｍｇ／１日）のＥＰＳなしの患者とが比較される。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
以下に示す実施例は、本発明の例示に過ぎず、本発明に包含される多くの変更および同等なものは、本発明の説明を参照することにより当業者にとって明らかとなるため、本発明の範囲をいかなる方法でも限定的に解釈されるべきではない。
【実施例】
【００３４】
代表的な臨床試験は、国際的、多施設、二重盲検、プラセボおよびリスペリドン対照、固定用量のトライアルとして実施した。試験目的は、総合失調症患者におけるカリプラジン固定投与の安全性および有効性を評価することにあった。総計７３２人の患者が選択され、これらの患者は、（ｉ）精神障害の診断と統計マニュアル第４版テキスト改定版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）における総合失調症の基準であって、ＤＳＭ−ＩＶに関する構造化面接（ＳＣＩＤ）に基づく基準（２９５．３０妄想型、２９５．１０解体型、２９５．２０緊張型、あるいは２９５．９０未分化型）を現在満たすか過去に満たした者、（ｉｉ）ＰＡＮＳＳ合計スコアが８０以上であり１２０以下を有する者、（ｉｉｉ）全般印象評価尺度−重症度で４以上のスコアを有する者、（ｉｖ）以下の４つのＰＡＮＳＳ陽性症状：妄想、幻覚による行動、概念の統合障害、猜疑心／被害妄想のうち少なくとも２つにおいて４以上のスコアを有する者が含まれる。
【００３５】
６週間の期間中、３つの投与量（１．５ｍｇ／１日、３ｍｇ／１日、４．５ｍｇ／１日）で投与したカリプラジンを、プラセボおよび有効投与量（４．０ｍｇ／１日）で投与したリスペリドンと比較した。総患者数を含めたＩＴＴ（包括解析）集団とは別に、サブグループとして陰性症状優位の患者を含むよう同定した。このサブグループは、Ｌｅｎｅｒｔ他（２００４）により定義された重度の陰性症状を示す患者部分母集団と一致した。Ｌｅｎｅｒｔ他は、総合失調症を、８の状態に分け、その各々が３軸の評価尺度（ＰＡＮＳＳ陽性因子スコア、ＰＡＮＳＳ陰性因子スコアおよび認知因子スコア）に基づく。重度の陰性症状を示す患者は、２つのグループ：状態４（Ｓｔａｔｅ  ４）（陰性症状優位が重度）と状態６（Ｓｔａｔｅ  ６）（陰性症状および認知症状が重度）に分けられた。状態４の定義は以下の通りである。
・陰性症状のＰＡＮＳＳ因子スコアが２４以上である。
・陽性症状のＰＡＮＳＳ因子スコアが１９以下である。
・認知症状のＰＡＮＳＳ因子スコアが２６以下である。
状態６の定義は以下の通りである。
・陰性症状のＰＡＮＳＳ因子スコアが２４以上である。
・陽性症状のＰＡＮＳＳ因子スコアが１９以下である。
・認知症状のＰＡＮＳＳ因子スコアが２７以上である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
2019163240.tif 000006
【外国語明細書】
2019163240000001.pdf