(57)【要約】【課題】Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの結晶性固体形態、製造プロセス、及び使用方法を提供すること。【解決手段】本発明は、がんの治療に有用な、化合物Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）、及び水和物を始めとするその溶媒和物の新規な結晶性固体形態に関する。また、上記結晶性固体形態を含む医薬組成物、及び上記結晶性固体形態の製造プロセス、ならびにがん、特に甲状腺がん、前立腺がん、肝細胞がん、腎がん、及び非小細胞肺がんの治療のためのそれらの使用方法も開示される。上記結晶性固体形態は、カボザンチニブのＬ−リンゴ酸塩を製造するために用いることができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本願は、２０１４年２月１４日出願の米国出願第６１／９３９，９８５号の優先権を主張する。上記出願の全体の内容が、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、がんの治療に有用な、化合物Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、及び水和物を始めとするその溶媒和物の新規な結晶性固体形態に関する。また、上記結晶性固体形態を含む医薬組成物、及び上記結晶性固体形態の製造プロセス、ならびにがん、特に甲状腺がん、前立腺がん、肝細胞がん、腎がん、及び非小細胞肺がんの治療のためのそれらの使用方法も開示される。
【背景技術】
【０００３】
その全体が参照により本明細書に組み込まれる、同一出願人によるＰＣＴ特許公開第ＷＯ２００５／０３０１４０号は、腫瘍の増殖及び血管新生、病的骨再生、ならびにがんの転移性進行に関与する多様な受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の新規な阻害剤を開示する。特に、ＷＯ２００５／０３０１４０には、化合物Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドがＲＴＫ阻害剤として具体的に記載される。Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの化学構造は化合物１によって表される。
【化１】
2019163337.tif 000002
【０００４】
化合物１は、約５．２ｎＭ（二水和物）の酵素Ｒｅｔ  ＩＣ５０値及び約１．３ｎＭ（二水和物）の酵素ｃ−Ｍｅｔ  ＩＣ５０値を有することが見出された。このｃ−Ｍｅｔの活性を測定するために用いられたアッセイは、ＷＯ２００５／０３０１４０の段落［０４５８］に記載されている。
【０００５】
初期の開発実験の間に、化合物１（遊離塩基）は、低溶解性及び高透過性を有するＢＣＳクラスＩＩの化合物であることが判った。化合物１は水に対して低い溶解度を有することが認められたことから、当初該化合物は固体経口製剤の開発には不適当と考えられ、それ故に医薬開発は、好適な吸湿性、熱安定性、化学的安定性、物理的安定性、及び溶解性を有する塩を見出すことに焦点を当てた。
【０００６】
その後、その内容の全体が参照により組み込まれるＷＯ２０１０／０８３４１４に記載の化合物１のリンゴ酸塩が、カボザンチニブ（Ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ）遊離塩基と比較して、結晶性、溶解性、及び安定性の許容される組み合わせを与えることが確認された。２０１２年１１月２９日に、Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（カボザンチニブまたはコメトリック（ＣＯＭＥＴＲＩＱ）（登録商標）としても知られる）のＳ−リンゴ酸塩が、進行性、転移性の甲状腺髄様がん（ＭＴＣ）の治療向けに、米国食品医薬品局によって認可された。２０１３年１２月には、欧州医薬品庁（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  Ａｇｅｎｃｙ）、すなわちＥＭＡに提出された、コメトリックに関する、進行性の、切除不能な、局所進行した、または転移性のＭＣＴの適応症の提案に対する販売承認申請（Ｍａｒｋｅｔｉｎｇ  Ａｕｔｈｏｒｉｚａｔｉｏｎ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）（ＭＡＡ）に対して、欧州医薬品委員会（Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｕｓｅ）（ＣＨＭＰ）が肯定的な意見を発表した。カボザンチニブは、転移性の腎細胞がん（ＲＣＣ）、及び進行した肝細胞がん（ＨＣＣ）において進行中のフェーズ３の枢要な治験を始めとする、広範な開発プログラムにおいて評価されつつある。
治療上の効能の他に、本出願人は、処理、製造、貯蔵安定性、及び／または薬剤としての有用性に関係する有利な特性を有する化合物１の好適な形態（複数可）を提供するために努力を続けている。それ故、これらの所望の特性のいくつかまたは全てを有する新規な化合物１の結晶性固体形態の発見は、薬剤開発にとって相変わらず極めて重要である。そこで、がんなどの増殖性疾患の治療のための医薬組成物に用いることができる、新規な化合物１の結晶性固体形態が本明細書において開示される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００５／０３０１４０号
【特許文献２】国際公開第２０１０／０８３４１４号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
化合物１：
【化２】
2019163337.tif 000003
の結晶性固体形態であって、図１１、１６、若しくは２１に示される化合物１の形態ＩＩＩ、化合物１の形態ＸＸＶＩＩＩ、及び化合物１の形態ＸＸＸ、または図２若しくは２６に示される化合物１の形態Ｉ及び化合物１の形態ＸＸＸＩより選択される溶媒和物の結晶性固体形態から選択される、前記結晶性固体形態。
（項目２）
【表Ｎ】
2019163337.tif 000004
からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンを有する、項目１に記載の化合物１の結晶性固体形態。
（項目３）
【表Ｏ】
2019163337.tif 000005
からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンを有する、項目１及び２に記載の化合物１の結晶性固体形態。
（項目４）
【表Ｐ】
2019163337.tif 000006
からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンを有する、項目１〜３に記載の化合物１の結晶性固体形態。
（項目５）
【表Ｑ】
2019163337.tif 000007
からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンを有する、項目１〜４に記載の化合物１の結晶性固体形態。
（項目６）
【表Ｒ】
2019163337.tif 000008
によって表されるＸＲＰＤパターンを有する、項目１〜５に記載の化合物１の結晶性固体形態。
（項目７）
治療上有効な用量の実質的に純粋な項目１〜５に記載の化合物１の結晶性固体形態、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（項目８）
治療上有効な用量の項目１〜５に記載の化合物１の結晶性個体形態の混合物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（項目９）
治療上有効な量の項目１〜５に記載の化合物１の結晶性固体形態を対象に投与することを含むがんの治療方法。
（項目１０）
項目６及び７に記載の医薬組成物を対象に投与することを含むがんの治療方法。
（項目１１）
前記がんが、甲状腺がん（甲状腺髄様がんを含む）、胃がん、食道がん、腎がん（腎細胞がんを含む）、肝がん（肝細胞がんを含む）、卵巣がん、子宮頚がん、大腸がん、小腸がん、脳がん（神経膠芽腫、巨細胞神経膠芽腫、神経膠肉腫、及びオリゴデンドログリア成分を伴う膠芽細胞腫を含む星状細胞腫瘍を含む）、肺がん（非小細胞肺がんを含む）、骨がん、前立腺がん（去勢抵抗性前立腺がんを含む）、膵臓がん、皮膚がん、骨がん、リンパ腫、固形腫瘍、ホジキン病、または非ホジキンリンパ腫より選択される、項目９〜１０に記載のがんの治療方法。
（項目１２）
ｃＭＥＴまたはＲＥＴの過剰発現に起因する、制御されない、異常な、及び／または望ましくない細胞活動に関係する疾患または障害の治療方法であって、かかる治療を要する対象に対して、治療上有効な量の少なくとも１種の項目１〜６に記載の化合物１の固体形態を投与することを含む、前記治療方法。
（項目１３）
ｃＭＥＴまたはＲＥＴの過剰発現に起因する、制御されない、異常な、及び／または望ましくない細胞活動に関係する疾患または障害の治療方法であって、かかる治療を要する対象に対して、少なくとも１種の項目１〜６に記載の化合物１の固体形態、及び薬学的に許容される担体を含む治療上有効な量の医薬組成物を投与することを含む、前記治療方法。
（項目１４）
非晶質の化合物１：
【化３】
2019163337.tif 000009
の調製プロセスであって、
ジオキサンの化合物１の形態Ｉ、化合物１の形態ＩＩ、または化合物１の形態ＩＩＩをろ過した溶液を凍結乾燥することを含む、前記調製プロセス。
（項目１５）
項目１３に従って調製された非晶質の化合物１。
（項目１６）
【表Ｓ】
2019163337.tif 000010
を含む医薬製剤。
（項目１７）
【表Ｔ】
2019163337.tif 000011
を含む医薬製剤。
（項目１８）
【表Ｕ】
2019163337.tif 000012
を含む医薬製剤。
（項目１９）
【表Ｖ】
2019163337.tif 000013
を含む医薬製剤。
新規な化合物１の結晶性固体形態、ならびにかかる結晶性固体形態を含有する医薬組成物、かかる結晶性固体形態の使用方法、及びかかる結晶性固体形態の製造プロセスを対象とする本発明によって、これらの及び他のニーズが満たされる。上記結晶性固体形態としては、遊離塩基の結晶性固体形態、ならびに水和物を始めとする溶媒和物の結晶性固体形態が挙げられる。他の用途がある中でも、化合物１の結晶性固体形態は、がんの治療における有用性を有することが期待される医薬組成物を調製するために有用である。従って、本発明の一態様は、薬学的に許容される担体及び治療上有効な量の化合物１の固体形態を含む医薬組成物に関する。
【０００９】
前述のように、化合物１は、腫瘍の増殖及び血管新生、病的骨再生、ならびにがんの転移性進行に関与する多様な受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を阻害する。それ故、化合物１の結晶性固体形態はがんの治療に有用である。従って、本発明の別の態様は、治療上有効な量の、本明細書に開示される化合物１の固体形態を対象に対して投与することを含むがんの治療方法に関する。本発明はまた、化合物１の結晶性固体形態の調製プロセスも対象とする。
【００１０】
更なる態様として、本明細書に開示のいずれかの結晶性固体形態は、カボザンチニブとして販売される、そのＳ−リンゴ酸塩を始めとする、Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの薬学的に許容される塩を製造するために用いることができる。
【００１１】
本発明の様々な態様が、以下の図面を参照することによって例証される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】凍結乾燥によって調製された非晶質の化合物１の、実験による粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図２】化合物１の形態Ｉに関する、実験による粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図３】化合物１の形態Ｉに関する、１０℃／分、３０〜３００℃で実行した熱重量示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）の熱曲線を示す。
【図４】化合物１の形態Ｉに関する、１０℃／分、３０〜３００℃で実行した示差走査熱量分析（ＤＳＣ）の熱曲線を示す。
【図５】化合物１の形態Ｉに関するフーリエ変換赤外（ＦＴ−ＩＲ）スペクトルを示す。
【図６】化合物１の形態Ｉに関する１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを示す。
【図７】化合物１の形態ＩＩに関する、実験による粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図８】化合物１の形態ＩＩに関する、１０℃／分、３０〜３００℃で実行した熱重量示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）の熱曲線を示す。
【図９】化合物１の形態ＩＩに関する、１０℃／分、３０〜３００℃で実行した示差走査熱量分析（ＤＳＣ）の熱曲線を示す。
【図１０】化合物１の形態ＩＩに関する１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを示す。
【図１１】化合物１の形態ＩＩＩに関する、実験による粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図１２】化合物１の形態ＩＩＩに関する、１０℃／分、３０〜３００℃で実行した熱重量示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）の熱曲線を示す。
【図１３】化合物１の形態ＩＩＩに関する、１０℃／分、３０〜３００℃で実行した示差走査熱量分析（ＤＳＣ）の熱曲線を示す。
【図１４】化合物１の形態ＩＩＩに関するフーリエ変換赤外（ＦＴ−ＩＲ）スペクトルを示す。
【図１５】化合物１の形態ＩＩＩに関する１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを示す。
【図１６】化合物１の形態ＸＸＶＩＩＩに関する、実験による粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図１７】化合物１の形態ＸＸＶＩＩＩに関する、１０℃／分、３０〜３００℃で実行した熱重量示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）の熱曲線を示す。
【図１８】化合物１の形態ＸＸＶＩＩＩに関する、１０℃／分、３０〜３００℃で実行した示差走査熱量分析（ＤＳＣ）の熱曲線を示す。
【図１９】化合物１の形態ＸＸＶＩＩＩに関するフーリエ変換赤外（ＦＴ−ＩＲ）スペクトルを示す。
【図２０】化合物１の形態ＸＸＶＩＩＩに関する１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを示す。
【図２１】化合物１の形態ＸＸＸに関する、実験による粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図２２】化合物１の形態ＸＸＸに関する、１０℃／分、３０〜３００℃で実行した熱重量示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）の熱曲線を示す。
【図２３】化合物１の形態ＸＸＸに関する、１０℃／分、３０〜３００℃で実行した示差走査熱量分析（ＤＳＣ）の熱曲線を示す。
【図２４】化合物１の形態ＸＸＸに関するフーリエ変換赤外（ＦＴ−ＩＲ）スペクトルを示す。
【図２５】化合物１の形態ＸＸＸに関する１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを示す。
【図２６】化合物１の形態ＸＸＸＩに関する、実験による粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図２７】化合物１の形態ＸＸＸＩに関する、１０℃／分、３０〜３００℃で実行した熱重量示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）の熱曲線を示す。
【図２８】化合物１の形態ＸＸＸＩに関する、１０℃／分、３０〜３００℃で実行した示差走査熱量分析（ＤＳＣ）の熱曲線を示す。
【図２９】化合物１の形態ＸＸＸＩに関するフーリエ変換赤外（ＦＴ−ＩＲ）スペクトルを示す。
【図３０】化合物１の形態ＸＸＸＩに関する１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
定義
本発明の化合物、組成物、方法、及びプロセスを記述する場合に、別段の指示がない限りにおいて、以下の用語は以下の意味を有する。
【００１４】
用語「溶媒和物」とは、１種または複数の溶質、すなわち、結晶性の化合物１の分子、及び１種または複数の溶媒分子によって形成される錯体または会合体を意味する。かかる溶媒和物は一般的に、実質的に固定された溶質と溶媒とのモル比を有する。この用語はまた、水との包接化合物を始めとする包接化合物も包含する。代表的な溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸等が挙げられる。上記溶媒が水の場合は、形成される溶媒和物は水和物である。
【００１５】
「治療上有効な量」とは、治療を要する対象に対して投与される場合に、治療をもたらすために十分な量を意味する。例えば、後述の、  に対して治療上有効な量（Ｆｏｒ  ｅｘａｍｐｌｅ，  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ  ｆｏｒ，  ａｓ  ｄｅｓｃｒｉｂｅｄ  ｂｅｌｏｗ．）。「治療上有効な量」を構成する「本発明の化合物の量は、当該化合物、病態及びその重篤度、治療を受ける対象の年齢等に応じて変化することとなる。治療上有効な量は、当業者によって、当該当業者自身の知識及び本開示を考慮に入れて、常法に従って決定することができる。従って、化合物１の「治療上有効な量」とは、異常な細胞増殖及び血管新生を伴う多様ながんのいずれかを患う対象を治療するために十分な量を指す。本開示に係る治療上有効な量は、本明細書において論じる病態及び障害の治療または予防に治療上有用な量である。（本明細書に開示の固体形態を始めとする）化合物１は、ＷＯ２００５−０３０１４０に記載されるようなキナーゼの信号伝達を阻害する、制御する、及び／または調節する治療上の活性を有する。
【００１６】
本明細書において用いられる「治療すること」または「治療」とは、ヒトにおける病態の治療であって、該病態が異常な細胞増殖及び浸潤を特徴とする前記治療であり、上記用語は、（ｉ）ヒトにおいて上記病態が発生することを防止することであって、特に、かかるヒトが当該の病態に罹患し易くなってはいるが、未だ該病態を有していると診断されてはいない場合に防止すること、（ｉｉ）上記病態を抑制すること、すなわち、その発症を阻止すること、及び（ｉｉｉ）上記病態を緩和すること、すなわち、上記病態の退行を誘導することの少なくとも１つを包含する。
【００１７】
用語「薬学的に許容される」とは、生物学的または他の点で望ましくないものではない物質を指す。例えば、用語「薬学的に許容される担体」とは、望ましくない生物学的影響を誘発することなく、または組成物の他の成分と有害な形態で相互作用することなく、当該組成物中に組み込み、対象に対して投与することができる物質を指す。かかる薬学的に許容される物質は一般的に、毒物学的試験及び製造試験の要件基準を満たしており、またかかる物質としては、米国食品医薬品局によって好適な不活性成分と識別された物質が挙げられる。
【００１８】
用語「剤形」とは、対象に投薬するのに好適な物理的に別個になった単位、すなわち、単独でまたは１つの若しくは複数の更なる単位との併用のいずれかで、所望の治療効果を生み出すように計算された、所定量の本発明の化合物を含有する各単位を指す。例えば、かかる単位剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤等であってよい。
【００１９】
本明細書において用いられる「非晶質の」とは、結晶性ではない分子及び／またはイオンの固体形態を指す。非晶質の固体は、鋭い極大をもつ明確なＸ線回折パターンを示さない。
【００２０】
本明細書において用いられる用語「実質的に純粋」とは、言及される化合物１の固体形態が、かかる固体形態の重量を基準として少なくとも約９０重量パーセントを含有することを意味する。用語「少なくとも約９０重量パーセント」とは、特許請求の範囲の範囲に対する均等論の適用性を制限することは意図しないが、例えば、言及される化合物１の固体形態の重量を基準として、それだけに限定されないが、約９０、約９１、約９２、約９３、約９４、約９５、約９６、約９７、約９８、約９９、約１００重量パーセントを包含する。化合物１の固体形態の残余部は、化合物１の他の固体形態（複数可）ならびに／または、例えば、当該結晶性形態が調製される際に発生する、反応時の不純物及び／若しくは処理時の不純物を含み得る。反応時の不純物及び／または処理時の不純物の有無は、例えば、クロマトグラフィー、核磁気共鳴分光分析、質量分光分析、及び／または赤外分光分析などの、本技術分野で公知の分析技法によって判定することができる。
【００２１】
実施形態
本開示は、化合物１の固体溶媒和物形態、ならびに化合物１の非溶媒和（さもなければ、「無水」または「遊離塩基」として知られる）結晶性固体形態に関する。本明細書に開示の上記形態は、それぞれ本開示の別個の態様を表わす。本明細書においては上記結晶性固体形態が説明されるが、本発明はまた、開示される結晶性固体形態を含有する新規な組成物にも関する。上記結晶性固体形態を含有する治療用組成物のみならず、記載される結晶性固体形態の治療上の使用も、本開示の別個の態様を表わす。上記結晶性固体形態を特性化するために用いられる技法は、後述の実施例中に説明する。これらの技法は、単独でまたは組み合わせで用いて、本明細書に開示の結晶性形態を特性化することができる。上記結晶性固体形態はまた、開示される図を参照することによって特性化することもできる。
【００２２】
化合物１の結晶性固体形態
本開示は、化合物１の結晶性固体形態に関する。上記結晶性固体形態としては、
・化合物１の形態Ｉと名付けられる、化合物の結晶性二水和物形態、
・化合物１の形態ＩＩと名付けられる、化合物の結晶性溶媒和物形態、
・化合物１の形態ＩＩＩと名付けられる、化合物１の結晶性無水（遊離塩基）形態、
・化合物１の形態ＸＸＶＩＩＩと名付けられる、化合物１の結晶性無水（遊離塩基）形態、
・化合物１の形態ＸＸＸと名付けられる、化合物１の結晶性無水（遊離塩基）形態、及び
・化合物１の形態ＸＸＸＩと名付けられる、化合物１の結晶性二水和物形態が挙げられる。
【００２３】
例えば「形態Ｉ」等の、特定の形態を特性化するために本明細書中で用いられる名称は、類似するまたは同一の物理的及び化学的特徴を有する、いかなる他の物質も排除するように限定されるべきではなく、かかる名称はむしろ、本明細書に提示される特徴情報に従って解釈されるべき単なる識別子として用いられる。
【００２４】
化合物１の各形態は本開示の別個の態様である。上記化合物１の結晶性固体形態の混合物は本開示の別の態様である。化合物１の形態は開発に関して様々な望ましい特性を有する。
【００２５】
化合物１の形態Ｉは、以下：
（ｉ）上記結晶性形態の測定が周囲室温で行われる、図２に示す、２以上のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）、及び
（ｉｉ）実質的に図２に示すパターンに従う粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルうちの少なくとも１つによって特性化することができる。
【００２６】
化合物１の形態Ｉは、１０．１、１１．９、１２．９、１４．４、１６．０、２３．０、２３．６、及び２４．７（°２θ±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）によって特性化することができる。別の実施形態において、化合物１の形態Ｉは、１０．１、１１．９、１２．９、１４．４、１６．０、及び２３．６（°２θ±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）によって特性化することができる。別の実施形態において、化合物１の形態Ｉは、１０．１及び１２．９（°２θ±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）によって特性化することができる。更なる実施形態において、化合物１の形態Ｉは、１１．９、１４．４、１６．０、及び２３．６（°２θ±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）によって特性化することができる。
【００２７】
化合物１の形態Ｉを特性化するために用いることができる他の固体特性は図（図３〜６）に示され、後述の実施例において論じられる。例えば、化合物１の形態Ｉの熱重量／示差分析（ＴＧ／ＤＴＡ）は２５〜８０℃の範囲で６．５パーセントの重量減少を示したが、これは１．９２モルの水の消失に相当し、化合物１の形態Ｉが二水和物であることを示す（図３）。化合物１の形態Ｉの吸湿性及び吸着特性は、４０％ＲＨと９０％ＲＨとの間で非常に小さな重量増加しか示さなかったが、これは、化合物１の形態Ｉがより高湿度において安定しており、非吸湿性であることを示す。
【００２８】
化合物１の形態Ｉは、化合物１の形態Ｉまたは非晶質の化合物１とＴＨＦとの混合物を周囲温度で、化合物１が溶解するまで撹拌することによって調製することができる。次いで水を少量ずつ添加し、この混合物を十分な時間撹拌する。固体の化合物１の形態Ｉを収集し、乾燥させる。
【００２９】
化合物１の形態ＩＩは、以下、
（ｉ）上記結晶性形態の測定が周囲室温で行われる、図７に示す２つ以上のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）、及び
（ｉｉ）実質的に図７に示すパターンに従う粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルのうちの少なくとも１によって特性化することができる。
【００３０】
一実施形態において、化合物１の形態ＩＩは、６．４、１１．６、１２．１、１２．６、１２．９、１４．８、１４．９、１８．０、１８．８、及び２０．２（°２θ±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）によって特性化することができる。別の実施形態において、化合物１の形態ＩＩは、６．４、１１．６、１２．１、１２．６、１２．９、１４．８、１４．９、及び２０．２（°２θ±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）によって特性化することができる。別の実施形態において、化合物１の形態ＩＩは、１１．６、１２．１、１２．６、１２．９、及び１４．９（°２θ±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）によって特性化することができる。更なる実施形態において、化合物１の形態ＩＩは、６．４、８．６、１４．９、及び２０．２（°２θ±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）によって特性化することができる。
【００３１】
化合物１の形態ＩＩを特性化するために用いることができる他の固体特性は図（図８〜１０）に示され、後述の実施例において論じられる。例えば、化合物１の形態ＩＩの熱重量／示差分析（ＴＧ／ＤＴＡ）は９．８パーセントの重量減少を示したが、これはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）と水との混合物の消失に起因し得る（図８）。
【００３２】
化合物１の形態ＩＩは、化合物１の形態ＩとＴＨＦとの混合物を、周囲温度で化合物１の形態Ｉが溶解するまで撹拌することによって調製することができる。次いで水を少量ずつ添加し、この混合物を十分な時間撹拌する。固体の化合物１の形態ＩＩを収集し、乾燥させる。
【００３３】
化合物１の形態ＩＩＩは、以下、
（ｉ）上記結晶性形態の測定が周囲室温で行われる、図１１に示す２つ以上のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）、及び
（ｉｉ）実質的に図１１に示すパターンに従う粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルのうちの少なくとも１つによって特性化することができる。
【００３４】
一実施形態において、化合物１の形態ＩＩＩは、７．０、７．８、９．４、１１．１、１２．６、１４．１、１５．５、１７．３  ２２．３、及び２４．３（°２θ±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）によって特性化することができる。別の実施形態において、化合物１の形態ＩＩＩは、７．０、７．８、９．４、１１．１、１２．６、１４．１、２２．３、及び２４．３（°２θ±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）によって特性化することができる。別の実施形態において、化合物１の形態ＩＩＩは、９．４、１２．６、２２．３、及び２４．３（°２θ±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）によって特性化することができる。更なる実施形態において、化合物１の形態ＩＩＩは、７．０、７．８、１１．１、及び１４．１（°２θ±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）によって特性化することができる。
【００３５】
化合物１の形態ＩＩＩを特性化するために用いることができる他の固体特性は図（図１２〜１５）に示され、後述の実施例において論じられる。例えば、化合物１の形態ＩＩＩのＴＧ／ＤＴＡ分析において重量減少は観測されなかったが、これは、化合物１の形態ＩＩＩが無水の物質であることを示す（図１２）。化合物１の形態ＩＩＩの吸湿性及び吸着特性は、０％ＲＨと８０％ＲＨとの間で非常に小さな重量増加しか示さなかったが、これは、化合物１の形態ＩＩＩが欧州薬局方の分類に準拠して非吸湿性であることを示す。
【００３６】
化合物１の形態ＩＩＩは、化合物１の形態ＩとＴＨＦとの混合物を、周囲温度で化合物１の形態Ｉが溶解するまで撹拌することによって調製することができる。次いでこの混合物を少なくとも４０℃まで加熱し、圧力を約１００トールまで低減させる。蒸留によってＴＨＦの容量の約１／２を除去した後、このフラスコにメタノールを加えて、ほぼ最初の容量とした。この蒸留を少なくとも２回繰り返し、この混合物を周囲温度及び圧力に戻した。得られた固体を収集して乾燥させた。
【００３７】
化合物１の形態ＸＸＶＩＩＩは、以下、
（ｉ）上記結晶性形態の測定が周囲室温で行われる、図１６に示す２つ以上のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）、及び
（ｉｉ）実質的に図１６に示すパターンに従う粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルのうちの少なくとも１つによって特性化することができる。
【００３８】
一実施形態において、化合物１の形態ＸＸＶＩＩＩは、６．５、９．５、１１．８、１２．３、１３．０４、１５．５、１６．９、１７．７、１９．１、２１．７及び２２．３（°２θ±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）によって特性化することができる。別の実施形態において、化合物１の形態ＸＸＶＩＩＩは、６．５、９．５、１１．８、１２．３、１３．０、１７．７、１９．１、及び２２．３（°２θ±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）によって特性化することができる。別の実施形態において、化合物１の形態ＸＸＶＩＩＩは、９．５、１１．８、１３．０、及び２２．３（°２θ±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）によって特性化することができる。更なる実施形態において、化合物１の形態ＸＸＶＩＩＩは、６．５、１２．３、１７．７、１９．１（°２θ±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）によって特性化することができる。
【００３９】
化合物１の形態ＸＸＶＩＩＩを特性化するために用いることができる他の固体特性は図（図１７〜２０）に示され、後述の実施例において論じられる。例えば、化合物１の形態ＸＸＶＩＩＩのＴＧ／ＤＴＡ分析において重量減少は観測されなかったが、これは、化合物１の形態ＸＸＶＩＩＩが無水の物質であることを示す（図１７）。吸湿性及び吸着特性は、０％ＲＨと８０％ＲＨとの間で非常に小さな重量増加しか示さなかったが、これは、化合物１の形態ＸＸＶＩＩＩが非吸湿性であることを示す。
【００４０】
化合物１の形態ＸＸＶＩＩＩは、化合物１の形態Ｉと１−ブタノールとを低温（例えば、０〜１０℃）で数日間混ぜ合わせておくことにより調製することができる。固体の化合物１の形態ＸＸＶＩＩＩをろ過によって回収し、風乾した。別の手順においては、非晶質の化合物１を、ニトロメタン中、室温で数日間スラリー化してもよい。次いで生成した固体の化合物１の形態ＸＸＶＩＩＩを収集し、乾燥し、ＴＧ／ＤＴＡで、１１０℃で１５分間脱溶媒和させる。
【００４１】
化合物１の形態ＸＸＸは、以下、
（ｉ上記結晶性形態の測定が周囲室温で行われる、）図２１に示す２つ以上のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）、及び
（ｉｉ）実質的に図２１に示すパターンに従う粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルのうちの少なくとも１によって特性化することができる。
【００４２】
一実施形態において、化合物１の形態ＸＸＸは、７．２、７．５、１０．０、１２．０、１２．４、１３．５、１５．８、及び１９．８（°２θ±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）によって特性化することができる。別の実施形態において、化合物１の形態ＸＸＸは、７．２、７．５、１０．０、１２．０、１２．４、１３．５、及び１９．８（°２θ±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）によって特性化することができる。別の実施形態において、化合物１の形態ＸＸＸは、１０．０、１２．０、及び１２．４（°２θ±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）によって特性化することができる。更なる実施形態において、化合物１の形態ＸＸＸは、７．２、７．５、１３．５、及び１９．８（°２θ±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）によって特性化することができる。
【００４３】
化合物１の形態ＸＸＸを特性化するために用いることができる他の固体特性が図（図２１〜２５）に示され、後述の実施例において論じられる。例えば、化合物１の形態ＸＸＸのＴＧ／ＤＴＡ分析において重量減少は観測されなかったが、これは、化合物１の形態ＸＸＸが無水の物質であることを示す（図２２）。化合物１の形態ＸＸＸの吸湿性及び吸着特性は、化合物１の形態ＸＸＸが欧州薬局方の分類に準拠して吸湿性であることを示した。
【００４４】
化合物１の形態ＸＸＸは、非晶質の化合物１を容器に添加することによって調製することができる。この容器を開封した状態で、アセトンを収容するより大きな容器内に載置する。数日後に、この物質をＴＧ／ＤＴＡで、１０５℃で２５分間脱溶媒和させ、続いて１００℃で４０分間脱溶媒和させて、化合物１の形態ＸＸＸを得る。
【００４５】
化合物１の形態ＸＸＸＩは、以下、
（ｉ）上記結晶性形態の測定が周囲室温で行われる、図２６に示す２つ以上のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）、及び
（ｉｉ）実質的に図２６に示すパターンに従う粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルのうちの少なくとも１によって特性化することができる。
【００４６】
一実施形態において、化合物１の形態ＸＸＸＩは、５．０、１０．０、１１．９、１３．０、１４．４、１６．１、１９．９、２１．４、及び２３．８（°２θ±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）によって特性化することができる。別の実施形態において、化合物１の形態ＸＸＸＩは、５．０、１０．０、１１．９、及び１３．０（°２θ±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）によって特性化することができる。更なる実施形態において、化合物１の形態ＸＸＸＩは、１４．４、１６．１、１９．９、及び２３．８（°２θ±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）によって特性化することができる。
【００４７】
化合物１の形態ＸＸＸＩを特性化するために用いることができる他の固体特性は図（図２７〜３０）に示され、後述の実施例において論じられる。例えば、化合物１の形態ＸＸＸＩのＴＧ／ＤＴＡ分析において６．６１パーセントの重量減少が観測されたが、これは、化合物１の形態ＸＸＸＩが二水和物であることを示す（図２７）。
【００４８】
化合物１の形態ＸＸＸＩは、２−メチルテトラヒドロフラン中の化合物１の形態ＩＩＩの混合物を、０〜１０℃で少なくとも２週間撹拌して、飽和させることによって調製することができる。化合物１の形態Ｉ及び化合物１の形態ＸＸＸＩを添加し、この混合物を数日間撹拌し、化合物１の形態ＸＸＸＩへと完全に転換させた。固体を減圧ろ過によって回収し、フィルタ上で乾燥させた。
【００４９】
一実施形態において、本開示は、本明細書中に記載の態様及び／または実施形態のいずれかの、実質的に純粋な化合物１の形態Ｉである化合物１の固体形態に関する。
【００５０】
別の実施形態において、本開示は、本明細書中に記載の態様及び／または実施形態のいずれかの、実質的に純粋な化合物１の形態ＩＩである化合物１の固体形態に関する。
【００５１】
別の実施形態において、本開示は、本明細書中に記載の態様及び／または実施形態のいずれかの、実質的に純粋な化合物１の形態ＩＩＩである化合物１の固体形態に関する。
【００５２】
別の実施形態において、本開示は、本明細書中に記載の態様及び／または実施形態のいずれかの、実質的に純粋な化合物１の形態ＸＸＶＩＩＩである化合物１の固体形態に関する。
【００５３】
別の実施形態において、本開示は、本明細書中に記載の態様及び／または実施形態のいずれかの、実質的に純粋な化合物１の形態ＸＸＸである化合物１の固体形態に関する。
【００５４】
別の実施形態において、本開示は、本明細書中に記載の態様及び／または実施形態のいずれかの、実質的に純粋な化合物１の形態ＸＸＸＩである化合物１の固体形態に関する。
【００５５】
本開示の更なる態様は、本明細書中に記載の態様及び／または実施形態のいずれかの、化合物１の結晶性固体形態の混合物に関する。
【００５６】
本明細書に記載の化合物１の結晶性固体形態のそれぞれは、該結晶性固体形態のある形態を別の形態と区別することができる特有の特徴を有する。これらの特徴は、後述の実施例中に示される固体形態の物性を比較することによって理解することができる。
【００５７】
別の実施形態において、本発明は、
【表Ａ】
2019163337.tif 000014
からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンを有する化合物１の結晶性固体形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸ、またはＸＸＸＩを対象とする。
【００５８】
別の実施形態において、本発明は、
【表Ｂ】
2019163337.tif 000015
からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンを有する化合物１の結晶性固体形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸ、またはＸＸＸＩを対象とする。
【００５９】
別の実施形態において、本発明は、
【表Ｃ】
2019163337.tif 000016
からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンを有する化合物１の結晶性固体形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸ、またはＸＸＸＩを対象とする。
【００６０】
別の実施形態において、本発明は、
【表Ｄ】
2019163337.tif 000017
からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンを有する化合物１の結晶性固体形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸ、またはＸＸＸＩを対象とする。
【００６１】
別の実施形態において、本発明は、
【表Ｅ】
2019163337.tif 000018
によって表されるＸＲＰＤパターンを有する、請求項１〜５の化合物１の結晶性固体形態に関する。
【００６２】
上記に示したように、本明細書で開示されるものは、シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノロン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド（カボザンチニブ）のＬ−リンゴ酸塩を生成するために用いることができる。例えば、シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノロン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド遊離塩基のエタノール溶液にＬ−リンゴ酸を添加し、約２５℃の温度を維持してもよい。次いで炭素（０．５ｋｇ）及びチオールシリカ（０．１ｋｇ）を添加し、得られる混合物を約７８℃に加熱し、その温度で水（６．０ｋｇ）を加える。次にこの反応混合物をろ過し、続いてイソプロパノール（３８．０ｋｇ）を添加し、約２５℃まで放冷する。生成物をろ過によって回収し、イソプロパノール（２０．０ｋｇ）で洗浄し、約６５℃で乾燥して、シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノロン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミドのＬ−リンゴ酸塩を得る。
【００６３】
医薬組成物及び治療方法
本開示の別の態様は、本明細書中に記載の態様ならびに／若しくは実施形態のいずれか、またはそれらの組合せの少なくとも１種の化合物１の結晶性固体形態、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。化合物１の医薬組成物は、例えば、当該出願の譲受人に譲渡されたＰＣＴ特許公開第ＷＯ２００５／０３０１４０号、第ＷＯ２０１２／００９７２２号、及び第ＷＯ２０１２／１０９５１０号に開示されており、これらのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００６４】
上記医薬組成物中の結晶性の化合物１の固体形態またはそれらの組合せの量は、治療上有効な量とすることができる。化合物１の結晶性固体形態は、当該医薬組成物中に個別に存在してもよく、または組合せとして存在してもよい。本明細書に開示の結晶性固体形態としては、化合物１の形態Ｉ、化合物１の形態ＩＩ、化合物１の形態ＩＩＩ、化合物１の形態ＸＸＶＩＩＩ、化合物１の形態ＸＸＸ、及び化合物１の形態ＸＸＸＩが挙げられる。従って、本開示の別の態様は、治療上有効な量の、本明細書に記載の態様及び／若しくは実施形態のいずれか、またはそれらの組合せの化合物１の固体形態、及び薬学的に許容される賦形剤のうちの少なくとも１つを含む、固体若しくは分散液の医薬組成物に関する。
【００６５】
本明細書に開示のものなどの医薬組成物は、活性な結晶性の化合物１の固体形態を含有する任意の剤形であってよい。上記医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、液体懸濁剤、注射剤、局所剤、または経皮剤であってよい。上記医薬組成物は概括的には、約１重量％〜約９９重量％の活性化合物（複数可）、すなわち上記活性化合物（複数可）の固体形態、及び９９重量％〜１重量％の好適な医薬賦形剤を含有する。一実施形態において、上記組成物は、約５重量％〜約７５重量％の活性化合物、残余が後述の好適な医薬賦形剤または他の佐剤となる。
【００６６】
任意の特定の対象の治療に必要な実際の量は、治療を受ける病態ならびにその重篤度；用いられる特定の医薬組成物；対象の年齢、体重、一般的な健康状態、性別、及び食生活；投与形態；投与時間；投与経路；及び当該活性化合物（複数可）、すなわち本開示に係る活性化合物（複数可）の固体形態の排泄速度；治療の継続期間；用いられる特定の化合物と併用されるまたは偶然に重なって用いられる任意の薬剤；及びならびに医療技術分野で周知の他のかかる因子を含む、多様な因子に依存することとなる。これらの因子は、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ“Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”、第１０版、Ａ．Ｇｉｌｍａｎ，Ｊ．Ｈａｒｄｍａｎ及びＬ．Ｌｉｍｂｉｒｄ編、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｐｒｅｓｓ、１５５〜１７３、２００１に論じられ、該記載は参照により本明細書に組み込まれる。上記活性化合物（複数可）、すなわち本開示に係る活性化合物（複数可）の固体形態、及びそれらを含む医薬組成物は、がんに対する治療を受けている対象に対して一般的に投与される抗がん剤または他の薬剤と併用してもよい。上記活性化合物はまた、単一の医薬組成物中で１種または複数種のかかる薬剤と共に同時に製剤してもよい。
【００６７】
薬学的に許容される担体は、医薬組成物の種別に応じて、本技術分野で公知の担体の任意の１種または組み合わせから選択することができる。薬学的に許容される担体の選択は、用いられる所望の投与方法にある程度依存する。本開示の医薬組成物、すなわち、１種の活性化合物（複数可）、つまり本開示の活性化合物（複数可）の固体形に関して、担体は、固体であってもそうでなくとも、当該活性化合物（複数可）の特定の形態を実質的に維持するように選択されるべきである。換言すると、上記担体は活性化合物（複数可）の形態を実質的に変化させてはならない。また、そうでなければ、担体は、何らかの望ましくない生物学的影響をもたらすことによって、またはさもなければ当該医薬組成物の任意の他の成分（複数可）と有害な形態で相互作用することなどによって、活性化合物（複数可）の形態と不適合となってはならない。
【００６８】
本開示の医薬組成物は、医薬製剤技術分野において公知の方法によって調製することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ペンシルベニア州イーストン、１９９０）を参照されたい。固体剤形においては、化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、若しくはＸＸＸ、またはそれらの組み合わせは、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤、または（ａ）例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸などの充填剤若しくは増量剤、（ｂ）例えば、セルロース誘導体、デンプン、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアラビアゴムなどの結合剤、（ｃ）例えば、グリセリンなどの保水剤、（ｄ）例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、複合ケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、Ｉ例えばパラフィンなどの溶解遅延剤、（ｆ）例えば、四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（ｇ）例えば、セチルアルコール、及びグリセリンモノステアレート、ステアリン酸マグネシウム等の湿潤剤、（ｈ）例えば、カオリン及びベントナイトなどの吸着剤、ならびに（ｉ）例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、またはそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合には、当該剤形はまた緩衝剤も含むことができる。
【００６９】
医薬製剤分野で公知の薬学的に許容される佐剤もまた、本開示の医薬組成物に用いることができる。これらの佐剤としては、防腐剤、湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、香味料、香料、乳化剤、及び分散剤などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。微生物の活動の防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等の様々な抗菌剤及び抗真菌剤によって確保することができる。また、例えば、糖、塩化ナトリウム等の等張剤を含むことも望ましい。所望であれば、本開示の医薬組成物はまた、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、及び、例えば、クエン酸、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、及びブチルヒドロキシトルエンなどの抗酸化剤などの少量の補助物質も含有することができる。
【００７０】
いくつかの例において、上記医薬剤形は固体分散剤であってもよい。用語「固体分散剤」とは、少なくとも２種の成分を含む固体の系であって、一方の成分が他方の成分または複数の成分の全体にわたって分散している系を指す。例えば、上記固体分散剤は非晶質固体分散剤であってよい。本明細書で用いられる用語「非晶質固体分散剤」とは、非晶質の薬剤物質（化合物１）及び安定化のためのポリマーを含む、安定な固体分散剤を指す。「非晶質の薬剤物質」とは、当該非晶質固体分散剤が、実質的に非晶質の固体形態である薬剤物質を含有する、すなわち、当該分散剤中の当該薬剤物質の少なくとも８０％が非晶質の形態であることを意味する。当該分散剤中の薬剤物質の少なくとも９０％が非晶質の形態であることがより好ましく、少なくとも９５％が非晶質の形態であることが最も好ましい。用語「安定化のためのポリマー」とは、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ
Ｃｏｍｐａｎｙ、ペンシルベニア州イーストン、１９９０）に記載されるものなどの、固体分散剤中の非晶質薬物物質を安定化するために用いられる、当業者に公知の任意のポリマーを指す。
【００７１】
かかる固体分散剤の製造プロセスはまた当業者に利用可能であり、該プロセスとしては、例えば、噴霧乾燥、溶融押出、凍結乾燥、回転蒸発、ドラム乾燥、またはその他の溶媒除去プロセスが挙げられる。噴霧乾燥プロセスにおいては、当該薬剤物質及び安定化のためのポリマーを好適な溶媒中に分散または溶解させて原料溶液を形成し、該原料溶液を、噴霧器を介して乾燥チャンバにポンプ移送し、該乾燥チャンバ内で溶媒を除去して非晶質の固体分散粉体を形成させることによって、上記非晶質分散剤が形成される。乾燥チャンバは、強制空気、窒素、窒素富化空気、またはアルゴンなどの加熱ガスを用いて粒子を乾燥する。上記原料溶液は、二流体超音波処理ノズル及び二流体非超音波処理ノズルなどの当技術分野で周知の従来の手段により噴霧化することができる。
【００７２】
上述の固体剤形は、本技術分野において周知の腸溶性剤皮などの剤皮及び殻を伴って調製することができる。これらは鎮静化剤を含んでいてもよく、また、腸管の特定の部分において、遅延方式で活性化合物または複数種の活性化合物を放出するような組成物の固体剤形であってもよい。使用可能な包埋組成物の例は高分子物質及びワックスである。活性化合物は、適宜１種または複数種の上記賦形剤と共にマイクロカプセル化された形態とされていてもよい。
【００７３】
懸濁剤は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロオキシド（ａｌｕｍｉｎｕｍ  ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、ベントナイト、寒天ならびにトラガカント、またはこれらの物質の混合物等の懸濁化剤を含有してもよい。
【００７４】
直腸投与用の組成物は、例えば、活性化合物（複数可）、すなわち活性化合物（複数可）の固体形態と、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックスなどの、通常の温度では固体であるが、体温においては液体であり、従って、好適な体腔中で、その中に活性成分を放出しながら融解する、好適な非刺激性の賦形剤または担体とを混合することによって調製することができる坐剤である。
【００７５】
本開示の医薬組成物に対しては、固体剤形が好ましい。カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤を始めとする経口投与用の固体剤形が特に好ましい。かかる固体剤形においては、活性化合物（複数可）が、少なくとも１種の不活性な、（薬学的に許容される担体としても知られる）薬学的に許容される賦形剤と混合される。活性化合物（複数可）、すなわち活性化合物（複数可）の固体形態の、純粋な形態としてまたは好適な医薬組成物としての投与は、承認された投与形態または類似の効用を提供するための薬剤のいずれかを介して行うことができる。従って、投与は、例えば、経口投与、経鼻投与、非経口投与（静脈内投与、筋内投与、若しくは皮下投与）、局所投与、経皮投与、膣内投与、膀胱内投与、槽内投与、または直腸投与で、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、軟質弾性及び硬質のゼラチンカプセル剤、散剤、溶液剤、懸濁剤、若しくはエアロゾル等の、固体、半固体、凍結乾燥粉体の形態または液体剤形、好ましくは正確な用量の単純な投与に好適な単位剤形にて行うことができる。投与の好ましい一経路は、治療を受ける病態の重篤度に応じて調整することができる簡便な投与計画を用いる経口投与である。
【００７６】
従って、一実施形態において、化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩは、薬学的に許容される担体及び賦形剤を更に含む医薬製剤として投与される。いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性固体形態は錠剤として投与される。他の実施形態において、化合物１はカプセル剤として投与される。
【００７７】
別の実施形態において、本発明は、２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍ６、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、または１４０ｍｇの化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩを含む医薬剤形、若しくは化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩ、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。上記剤形は、錠剤またはカプセル剤として１日１回、空腹時に経口投与することができる。いくつかの実施形態において、上記剤形は錠剤である。他の実施形態において、上記剤形はカプセル剤である。
【００７８】
化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩの所望の用量は、必要に応じて錠剤またはカプセル剤の組み合わせを用いて得ることができる。例えば、２０ｍｇの目標用量を得るには、１錠の２０ｍｇの錠剤またはカプセル剤の投与が必要となる。１００ｍｇの目標用量を得るには、１錠の８０ｍｇのカプセル剤または錠剤及び１錠の２０ｍｇのカプセル剤または錠剤の投与が必要となる。８０ｍｇの目標用量を得るには、１錠の８０ｍｇのカプセル剤または錠剤の投与が必要となる。６０ｍｇの目標用量を得るには、３錠の２０ｍｇのカプセル剤または錠剤の投与が必要となる。
【００７９】
例えば、一実施形態において、治療を要するがんの患者に対して、６０ｍｇの化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩが１日１回投与される。化合物１の６０ｍｇの用量を得るために、患者に３錠の２０ｍｇの錠剤が投与される。上記３錠の２０ｍｇの錠剤は、同時に服用してもまたは連続的に服用してもよい。更なる実施形態において、化合物１を経口投与されるが、投与前の約２時間及び投与後の約１時間は空腹状態にする（すなわち、摂食しない）。本明細書に開示の結晶性固体形態の１種としての化合物１は、好ましくは、グラス１杯の水（約８オンス／２４０ｍＬ）と共に投与される。
【００８０】
別の実施形態において、治療を要するがんの患者に対して、４０ｍｇの化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩが１日１回投与される。化合物１の４０ｍｇの用量を得るために、患者に２錠の２０ｍｇの錠剤が投与される。この２錠の２０ｍｇの錠剤は、同時に服用してもまたは連続的に服用してもよい。更なる実施形態において、化合物１が経口投与されるが、投与前の約２時間及び投与後の約１時間は空腹状態にする（すなわち、摂食しない）。本明細書に開示の、結晶性固体形態の１種としての化合物１は、好ましくは、グラス１杯の水（約８オンス／２４０ｍＬ）と共に投与される。
【００８１】
一実施形態において、治療を要するがんの患者に対して、２０ｍｇの化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩが１日１回投与される。化合物１の２０ｍｇの用量を得るために、患者に１錠の２０ｍｇの錠剤が投与される。更なる実施形態において、化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩが経口投与されるが、投与前の約２時間及び投与後の約１時間は空腹状態にする（すなわち、摂食しない）。化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩは、好ましくは、グラス１杯の水（約８オンス／２４０ｍＬ）と共に投与される。
【００８２】
別の実施形態において、１日１回用の錠剤またはカプセル剤製剤は、
【表Ｆ】
2019163337.tif 000019
を含む。
【００８３】
別の実施形態において、１日１回用の錠剤またはカプセル剤製剤は、
【表Ｇ】
2019163337.tif 000020
を含む。
【００８４】
別の実施形態において、１日１回用の錠剤またはカプセル剤製剤は、
【表Ｈ】
2019163337.tif 000021
を含む。
【００８５】
別の実施形態において、１日１回用の錠剤またはカプセル剤製剤は、
【表Ｉ】
2019163337.tif 000022
を含む。
【００８６】
上記の錠剤またはカプセル剤製剤のいずれかは、所望の化合物１の結晶性固体形態の用量に応じて調整することができる。従って、配合成分のそれぞれの量を比例的に調整して、以前の段落に示すような種々の量の化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩを含有する表の製剤を与えてもよい。別の実施形態において、上記製剤は、２０、４０、６０、または８０ｍｇの化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩを含有してもよい。
【００８７】
本開示の別の態様は、がんの治療方法であって、該治療を要する対象に対して、本明細書中に記載の態様及び／または実施形態のいずれかの化合物１の固体形態の少なくとも１種、またはそれらの組合せを投与することを含む、上記治療方法に関する。化合物１を投与することを含む治療方法は、例えば、当該出願の譲受人に譲渡されたＰＣＴ特許公開第ＷＯ２００５／０３０１４０号、同第ＷＯ２０１１／０１７６３９号、同第ＷＯ２０１２／０４４５７２号、同第ＷＯ２０１２／０４４５７７号、同第ＷＯ２０１２／１５１３２６号、同第ＷＯ２０１３／０４３８４０号、同第ＷＯ２０１３／０７０８９０号、同第ＷＯ２０１３／０７０９０３号、及び同第ＷＯ２０１３／０６６２９６号、ならびに米国特許出願公開第ＵＳ２０１２／００７０３６８号及び同第ＵＳ２０１２／０２５２８４０号に開示されており、これらのそれぞれが、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。投与される化合物１の固体形態またはその組合せの量は、治療上有効な量とすることができる。
【００８８】
本開示の別の態様は、ＲＴＫの過剰発現、特にはＲＥＴの過剰発現のｃＭＥＴに関係する、制御されない、異常な、及び／または望ましくない細胞活動に関係する疾患または障害の治療方法であって、かかる治療を要する対象に対して、本明細書中に記載の態様及び／または実施形態のいずれかの、上記に論じたものなどの少なくとも１種の治療上有効な量の化合物１の固体形態、またはそれらの組合せを投与することを含む、上記治療方法に関する。
【００８９】
本開示の別の態様は、上記に論じた疾患または障害の治療用の医薬の製造のための、上記実施形態のいずれかに係る固体の化合物１の使用に関する。本開示に係る固体または非晶質の形態は、溶解するとその固体の構造を失い、それ故に、例えば化合物１の溶液と呼ばれる。本明細書に開示の少なくとも１種の固体形態は、本開示に係る少なくとも１種の固体形態が溶解及び／または懸濁した、少なくとも１種の液体製剤を調製するために用いることができる。
【００９０】
別の態様において、本発明は、化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸ若しくはＸＸＸＩを含む医薬剤形、すなわち、化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸ若しくはＸＸＸＩ及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を投与することを含む、がんの治療方法を対象とする。
【００９１】
この態様の一実施形態において、本発明は、がんの治療方法であって、かかる治療を要する患者に対して、１４０ｍｇ、１２０ｍｇ、１００ｍｇ、８０ｍｇ、６０ｍｇ、４０ｍｇ、若しくは２０ｍｇの化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩを含む医薬剤形、すなわち、化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸ若しくはＸＸＸＩ及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を投与することを含む、上記治療方法を対象とする。いくつかの実施形態において、上記剤形は、錠剤またはカプセル剤として１日１回経口的に、空腹時に経口投与される。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸ若しくはＸＸＸＩまたは化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸ若しくはＸＸＸＩを含む医薬組成物は錠剤として投与される。他の実施形態において、化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸ若しくはＸＸＸＩまたは化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸ若しくはＸＸＸＩを含む医薬組成物は、カプセル剤として投与される。
【００９２】
上記の錠剤またはカプセル剤製剤のいずれかは、所望の化合物１の用量に応じて調整することができる。従って、配合成分のそれぞれの量を比例的に調整して、以前の段落に示すような種々の量の化合物１を含有する表の製剤を与えてもよい。別の実施形態において、上記製剤は、２０、４０、６０、または８０ｍｇの化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩを含有してもよい。
【００９３】
本方法において、化合物１の結晶性固体形態の所望の用量は、必要に応じて錠剤またはカプセル剤の組み合わせを用いて得ることができる。例えば、２０ｍｇの目標用量を得るには、１錠の２０ｍｇの錠剤またはカプセル剤の投与が必要となる。１００ｍｇの目標用量を得るには、１錠の８０ｍｇの錠剤またはカプセル剤及び１錠の２０ｍｇの錠剤またはカプセル剤の投与が必要となる。８０ｍｇの目標用量を得るには、１錠の８０ｍｇの錠剤またはカプセル剤の投与が必要となる。６０ｍｇの目標用量を得るには、３錠の２０ｍｇの錠剤またはカプセル剤の投与が必要となる。
【００９４】
この方法の別の実施形態において、治療を要するがんの患者に対して、６０ｍｇの化合物１が１日１回投与される。化合物１の６０ｍｇの用量を得るために、患者に３錠の２０ｍｇの錠剤が投与される。この３錠の２０ｍｇの錠剤は、同時に服用してもまたは連続的に服用してもよい。更なる実施形態において、化合物１が経口投与されるが、投与前の約２時間及び投与後の約１時間は空腹状態にする（すなわち、何も食べない）。化合物１は、好ましくは、グラス１杯の水（約８オンス／２４０ｍＬ）と共に投与される。
【００９５】
この方法の別の実施形態において、治療を要するがんの患者に対して、４０ｍｇの化合物１が１日１回投与される。化合物１の４０ｍｇの用量を得るために、患者に２錠の２０ｍｇの錠剤が投与される。この２錠の２０ｍｇの錠剤は、同時に服用してもまたは連続的に服用してもよい。更なる実施形態において、化合物１１が、本明細書に開示の結晶性固体形態の１種（すなわち、化合物１の形態Ｉ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩ）として経口投与されるが、投与前の約２時間及び投与後の約１時間は空腹状態にする（すなわち、何も食べない）。化合物１は、好ましくは、グラス１杯の水（約８オンス／２４０ｍＬ）と共に投与される。
【００９６】
この方法の別の実施形態において、治療を要するがんの患者に対して、２０ｍｇの化合物１が１日１回投与される。化合物１の２０ｍｇの用量を得るために、患者に１錠の２０ｍｇの錠剤が投与される。更なる実施形態において、化合物１が経口投与されるが、投与前の約２時間及び投与後の約１時間は空腹状態にする（すなわち、何も食べない）。化合物１は、好ましくは、グラス１杯の水（約８オンス／２４０ｍＬ）と共に投与される。
【００９７】
別の実施形態において、上記方法は、化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩを、以下の表に記載の錠剤またはカプセル剤として、１日１回経口投与することを含む。
【表Ｊ】
2019163337.tif 000023
いくつかの実施形態において、上記医薬剤形は錠剤として投与される。他の実施形態において、上記医薬剤形はカプセル剤として投与される。
【００９８】
別の実施形態において、上記方法は、化合物１を、本明細書に開示の結晶性固体形態の１種（すなわち、化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩ）として、以下の表に記載の錠剤またはカプセル剤として経口的に、１日１回経口投与することを含む。
【表Ｋ】
2019163337.tif 000024
いくつかの実施形態において、上記医薬剤形は錠剤として投与される。他の実施形態において、上記医薬剤形はカプセル剤として投与される。
【００９９】
別の実施形態において、上記方法は、化合物１を、本明細書に開示の結晶性固体形態の１種（すなわち、化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩ）として、以下の表に記載の錠剤またはカプセル剤として経口的に、１日１回経口投与することを含む。
【表Ｌ】
2019163337.tif 000025
いくつかの実施形態において、上記医薬剤形は錠剤として投与される。他の実施形態において、上記医薬剤形はカプセル剤として投与される。
【０１００】
別の実施形態において、上記方法は、化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩを、以下の表に記載の錠剤またはカプセル剤として、１日１回経口投与することを含む。
【表Ｍ】
2019163337.tif 000026
いくつかの実施形態において、上記医薬剤形は錠剤として投与される。他の実施形態において、上記医薬剤形はカプセル剤として投与される。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、治療を受けるがんは、甲状腺がん、肝がん、消化管がん、膵臓がん、骨がん、血液がん、皮膚がん、腎がん、乳がん、大腸がん、卵管がん、卵巣がん、脳がん、肺がんまたは前立腺がんである。
【０１０２】
一実施形態において、上記がんは甲状腺がんである。
【０１０３】
より詳細には、上記甲状腺がんは甲状腺髄様がんである。
【０１０４】
一実施形態において、上記がんは肝がんである。
【０１０５】
より詳細には、上記肝がんは肝細胞がん、胆管がん、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、または血管腫（ｈｅｍａｇｉｏｍａ）である。
【０１０６】
一実施形態において、上記がんは消化管がんである。
【０１０７】
より詳細には、上記消化管がんは、扁平上皮がん、腺がん、または平滑筋肉腫である食道（ｅｓｏｐｈａｇｏｕｓ）のがん；上皮性悪性腫瘍、またはリンパ腫である胃のがん；膵管腺がん、インスリノーマ、グルカゴン産生腫瘍（ｇｕｃａｇｏｎｏｍａ）、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、またはビポーマである膵臓のがん；腺がん、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫（ｈｅｍａｇｉｏｍａ）、脂肪腫である小腸のがん；または腺がん、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、または平滑筋腫である大腸のがんである。
【０１０８】
一実施形態において、上記がんは膵臓のがんである。
【０１０９】
より詳細には、上記膵臓のがんは導管腺がん、インスリノーマ、グルカゴン産生腫瘍（ｇｕｃａｇｏｎｏｍａ）、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、またはビポーマである。
【０１１０】
一実施形態において、上記がんは骨がんである。
【０１１１】
より詳細には、上記骨がんは、骨肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性細網細胞肉腫、悪性巨細胞腫の脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃａｒｔｉｌｉｇｉｎｏｕｓ  ｅｘｏｓｔｏｓｅｓ）、軟骨芽細胞腫、軟骨筋線維腫、または類骨骨腫である。
【０１１２】
一実施形態において、上記がんは血液がんである。
【０１１３】
より詳細には、上記血液がんは、骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、または骨髄異形成症候群である。
【０１１４】
一実施形態において、上記がんは皮膚がんである。
【０１１５】
より詳細には、上記皮膚がんは、悪性黒色腫、基底細胞がん、扁平上皮がん、またはカポジ肉腫である。
【０１１６】
一実施形態において、上記がんは腎がんである。
【０１１７】
より詳細には、上記腎がんは腎腫瘍である。
【０１１８】
一実施形態において、上記がんは乳がんである。
【０１１９】
より詳細には、上記乳がんは乳房腫瘍である。
【０１２０】
一実施形態において、上記がんは大腸がんである。
【０１２１】
より詳細には、上記大腸がんは大腸がん腫瘍である。
【０１２２】
一実施形態において、上記がんは卵管がんである。
【０１２３】
より詳細には、上記卵管がんは卵管上皮性悪性腫瘍である。
【０１２４】
一実施形態において、上記がんは卵巣がんである。
【０１２５】
より詳細には、上記卵巣がんは、卵巣上皮性悪性腫瘍［漿液性嚢胞腺がん、粘液性嚢胞腺がん、未分類がん］、顆粒−莢膜細胞腫瘍、セルトリライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮がん、上皮内がん、腺がん、線維肉腫、または黒色腫である。
【０１２６】
別の実施形態において、上記がんは前立腺がんである。
【０１２７】
より詳細には、上記前立腺がんは腺がんまたは肉腫である。
【０１２８】
別の実施形態において、上記前立腺がんは去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）である。
【０１２９】
別の実施形態において、上記がんは肺がんである。
【０１３０】
より詳細には、上記肺がんは、気管支がん（扁平上皮細胞がん、未分化小細胞がん、未分化大細胞がん、腺がん）、肺胞（細気管支）がん、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫（ｃｈｏｎｄｒｏｍａｔｏｕｓ  ｈａｎｌａｒｔｏｍａ）、または内皮腫（ｉｎｅｓｏｔｈｅｌｉｏｍａ）である。
【０１３１】
本発明の剤形の抗腫瘍効果は、当業者に利用可能な血清学的方法及び／または放射線撮像法を用いて測定される。血清学的方法では、化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩの投与の前後に、がんバイオマーカーの相対的な濃度が測定される。陽性奏功とは、治療後の上記バイオマーカーの血清学的濃度が、治療前の該濃度と比較してより低いことを意味する。一例として、前立腺がん、特に去勢抵抗性前立腺がんの治療を受けている患者に対して、バイオマーカーＰＳＡの血清学的濃度を、治療前、治療の間、及び治療後に測定することとなる。患者に対して、以下の判定基準に従ってＰＳＡ奏功を指定することができる。
・完全な血清学的奏功：少なくとも４週の間隔での２回の連続した測定に対する、０．２ｎｇ／ｍＬ未満のＰＳＡレベルの測定値。
・血清学的部分奏功（ＰＲ）：少なくとも２週の間隔での２回の連続した測定に対する、検討開始前のレベルを基準とした５０％以上の幅でのＰＳＡ値の低下。
・ＰＳＡ上の安定：奏功（ＣＲまたはＰＲ）または血清学的進行に関する基準を満たさない患者。
・血清学的進行（ＰＤ）：ＰＤは、ＰＳＡが、治療開始以来記録された最低のＰＳＡレベルを基準として、最低値の５０％を超える上昇を示した場合に観測される。少なくとも２週の間隔で得られた各測定値について、２つの連続した増加が記録されなければならない。時として中間的な変動値が見られる場合がある。前立腺がん臨床治験ワーキンググループの勧告に準拠すれば、中間値が以前の最低値を下回らない限りにおいて、該変動値によって評価期間をやり直すことにはならない［１８］。第１の上昇（その後の、最低値を更新するＰＳＡレベルの低下によって覆されない）が記録された日付が進行の日付と見なされる。患者が２ｎｇ／ｍｌ未満のＰＳＡを達成した場合には、進行は一度だけ確認されたものと見なされる。すなわち、（１）ＡＤＴ開始以来の最低値の５０％を超える上昇が観測されており、且つ（２）上昇の確認が２．０ｎｇ／ｍＬを超える値に及んだ（未確認且つ第２の上昇は２．０ｎｇ／ｍＬ未満の値であるが、ＡＤＴ開始以来の最低値の５０％を超えてもよい）。
【０１３２】
これらの血清学的奏功のレベルは、必要に応じて、当該のバイオマーカーに基づいて変更することができる。
【０１３３】
一実施形態において、完全な血清学的奏功が、上記剤形によって治療を受けている患者において観察される。別の実施形態において、血清学的部分奏功が、上記剤形によって治療を受けている患者において観察される。更なる実施形態において、安定が、上記剤形によって治療を受けている患者において観察される。
【０１３４】
放射線撮像法に関しては、ＲＥＣＩＳＴ  １．１によって、軟組織疾患、または骨走査上の２以上の新たな骨病変の出現に対する放射線撮像法的な疾患の進行が定義されている。治療開始後の計画に沿った第１の再評価において、明確な症候上の悪化のない進行がある場合は、後の時点での確定のための走査が必要である。テクネチウム骨走査及びＣＴ走査を始めとする、当業者が利用可能な標準的な画像診断手法を用いて、放射線撮像の効果を測定することができる。ＮａＦ及びＦＤＧ−ＰＥＴなどの他の放射線撮像法を用いても、放射線撮像の効果を測定することができる。
【０１３５】
先に示したように、投与される化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩの量は、有害事象を回避するように調整することができる。例えば、一実施形態において、６０ｍｇを超える用量において１種または複数の有害事象が生じた患者に対しては、６０ｍｇの化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩを含む製剤投与がなされる。
【０１３６】
別の実施形態において、８０ｍｇと１６０ｍｇとの間の製剤投与において１種または複数の有害事象が生じた患者に対しては、６０ｍｇの化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩが投与される。
【０１３７】
別の実施形態において、７０ｍｇの用量において１種または複数の有害事象が生じた患者に対しては、６０ｍｇの化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩが投与される。
【０１３８】
別の実施形態において、８０ｍｇの用量において１種または複数の有害事象が生じた患者に対しては、６０ｍｇの化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩが投与される。
【０１３９】
別の実施形態において、９０ｍｇの用量において１種または複数の有害事象が生じた患者に対しては、６０ｍｇの化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩが投与される。
【０１４０】
別の実施形態において、１００ｍｇの用量において１種または複数の有害事象が生じた患者に対しては、６０ｍｇの化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩが投与される。
【０１４１】
別の実施形態において、１２０ｍｇの用量において１種または複数の有害事象が生じた患者に対しては、６０ｍｇの化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩが投与される。
【０１４２】
別の実施形態において、１３０ｍｇの用量において１種または複数の有害事象が生じた患者に対しては、６０ｍｇの化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩが投与される。
【０１４３】
別の実施形態において、１４０ｍｇの用量において１種または複数の有害事象が生じた患者に対しては、６０ｍｇの化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩが投与される。
【０１４４】
別の実施形態において、１５０ｍｇの用量において１種または複数の有害事象が生じた患者に対しては、６０ｍｇの化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩが投与される。
【０１４５】
別の実施形態において、１６０ｍｇの用量において１種または複数の有害事象が生じた患者に対しては、６０ｍｇの化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩが投与される。
【０１４６】
他の実施形態において、１４０ｍｇまたは１００ｍｇの製剤投与において１種または複数の有害事象が生じた患者に対しては、６０ｍｇの化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩが投与される。
【０１４７】
別の実施形態において、４０ｍｇを超える用量において１種または複数の有害事象が生じた患者に対しては、４０ｍｇの化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩを含む製剤投与がなされる。
【０１４８】
別の実施形態において、６０ｍｇと１６０ｍｇとの間の製剤投与において１種または複数の有害事象が生じた患者に対しては、４０ｍｇの化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩが投与される。
【０１４９】
別の実施形態において、５０ｍｇの用量において１種または複数の有害事象が生じた患者に対しては、４０ｍｇの化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩが投与される。
【０１５０】
別の実施形態において、６０ｍｇの用量において１種または複数の有害事象が生じた患者に対しては、４０ｍｇの化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩが投与される。
【０１５１】
別の実施形態において、７０ｍｇの用量において１種または複数の有害事象が生じた患者に対しては、４０ｍｇの化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩが投与される。
【０１５２】
別の実施形態において、８０ｍｇの用量において１種または複数の有害事象が生じた患者に対しては、４０ｍｇの化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩが投与される。
【０１５３】
別の実施形態において、９０ｍｇの用量において１種または複数の有害事象が生じた患者に対しては、４０ｍｇの化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩが投与される。
【０１５４】
別の実施形態において、１００ｍｇの用量において１種または複数の有害事象が生じた患者に対しては、４０ｍｇの化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩが投与される。
【０１５５】
別の実施形態において、１２０ｍｇの用量において１種または複数の有害事象が生じた患者に対しては、４０ｍｇの化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩが投与される。
【０１５６】
別の実施形態において、１３０ｍｇの用量において１種または複数の有害事象が生じた患者に対しては、４０ｍｇの化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩが投与される。
【０１５７】
別の実施形態において、１４０ｍｇの用量において１種または複数の有害事象が生じた患者に対しては、４０ｍｇの化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩが投与される。
【０１５８】
別の実施形態において、１５０ｍｇの用量において１種または複数の有害事象が生じた患者に対しては、４０ｍｇの化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩが投与される。
【０１５９】
別の実施形態において、１６０ｍｇの用量において１種または複数の有害事象が生じた患者に対しては、４０ｍｇの化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩが投与される。
【０１６０】
別の実施形態において、１４０ｍｇ、１００ｍｇ、または６０ｍｇの製剤投与において１種または複数の有害事象が生じた患者に対しては、４０ｍｇの化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩが投与される。
【０１６１】
別の実施形態において、６０ｍｇを超える用量において１種または複数の有害事象が生じた患者に対しては、２０ｍｇの化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩを含む製剤投与がなされる。
【０１６２】
別の実施形態において、４０ｍｇと１６０ｍｇとの間の製剤投与において１種または複数の有害事象が生じた患者に対しては、２０ｍｇの化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩが投与される。
【０１６３】
別の実施形態において、３０ｍｇの用量において１種または複数の有害事象が生じた患者に対しては、２０ｍｇの化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩが投与される。
【０１６４】
別の実施形態において、４０ｍｇの用量において１種または複数の有害事象が生じた患者に対しては、２０ｍｇの化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩが投与される。
【０１６５】
別の実施形態において、５０ｍｇの用量において１種または複数の有害事象が生じた患者に対しては、２０ｍｇの化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩが投与される。
【０１６６】
別の実施形態において、６０ｍｇの用量において１種または複数の有害事象が生じた患者に対しては、２０ｍｇの化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩが投与される。
【０１６７】
別の実施形態において、７０ｍｇの用量において１種または複数の有害事象が生じた患者に対しては、２０ｍｇの化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩが投与される。
【０１６８】
別の実施形態において、８０ｍｇの用量において１種または複数の有害事象が生じた患者に対しては、２０ｍｇの化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩが投与される。
【０１６９】
別の実施形態において、９０ｍｇの用量において１種または複数の有害事象が生じた患者に対しては、２０ｍｇの化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩが投与される。
【０１７０】
別の実施形態において、１００ｍｇの用量において１種または複数の有害事象が生じた患者に対しては、２０ｍｇの化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩが投与される。
【０１７１】
別の実施形態において、１２０ｍｇの用量において１種または複数の有害事象が生じた患者に対しては、２０ｍｇの化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩが投与される。
【０１７２】
別の実施形態において、１３０ｍｇの用量において１種または複数の有害事象が生じた患者に対しては、２０ｍｇの化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩが投与される。
【０１７３】
別の実施形態において、１４０ｍｇの用量において１種または複数の有害事象が生じた患者に対しては、２０ｍｇの化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩが投与される。
【０１７４】
別の実施形態において、１５０ｍｇの用量において１種または複数の有害事象が生じた患者に対しては、２０ｍｇの化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩが投与される。
【０１７５】
別の実施形態において、１６０ｍｇの用量において１種または複数の有害事象が生じた患者に対しては、２０ｍｇの化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩが投与される。
【０１７６】
他の実施形態において、１４０ｍｇ、１００ｍｇ、６０ｍｇ、または４０ｍｇの製剤投与において１種または複数の有害事象が生じた患者に対しては、２０ｍｇの化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩが投与される。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、上記有害事象は、下痢、口内炎、手掌・足底紅斑異感覚症候群（ＰＰＥＳ）、体重減少、食欲不振、吐き気、疲労、口腔の痛み、毛髪色の変化、味覚異常、高血圧、腹痛、便秘、ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、リンパ球減少、アルカリホスファターゼの増加、低カルシウム血症、好中球減少、血小板減少症、低リン血症、高ビリルビン血症、穿孔、瘻孔、出血、血栓塞栓症、創傷合併症、顎の骨壊死、蛋白尿、可逆後白質脳症症候群（ＲＰＬＳ）、及び胚・胎児毒性の１種または複数種である。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、上記有害事象はグレード１である。いくつかの実施形態において、上記有害事象はグレード２である。いくつかの実施形態において、上記有害事象はグレード３である。いくつかの実施形態において、上記有害事象はグレード４である。いくつかの実施形態において、上記有害事象はグレード５である。
【０１７９】
一実施形態において、グレード４の有害事象が生じた患者に対して、治療が一時的に中断される。別の実施形態において、上記グレード４の有害事象を解消または改善した上で、同一のまたは低減した用量で化合物１の投与が再開される。いくつかの実施形態において、上記グレード４の有害事象の解消または改善は、ベースラインに戻ることを意味する。他の実施形態において、上記グレード４の有害事象の解消または改善は、グレード１の有害事象の解消を意味する。
【０１８０】
一実施形態において、グレード３の有害事象が生じた患者に対して、治療が一時的に中断される。別の実施形態において、上記グレード３の有害事象を解消または改善した上で、同一のまたは低減した用量で化合物１の投与が再開される。いくつかの実施形態において、上記グレード３の有害事象の解消または改善は、ベースラインに戻ることを意味する。他の実施形態において、上記グレード４の有害事象の解消または改善は、グレード１の有害事象の解消を意味する。
【０１８１】
一実施形態において、グレード２の有害事象が生じた患者に対して、治療が一時的に中断される。別の実施形態において、上記グレード２の有害事象を解消または改善した上で、同一のまたは低減した用量で化合物１の投与が再開される。いくつかの実施形態において、上記グレード２の有害事象の解消または改善は、ベースラインに戻ることを意味する。他の実施形態において、上記グレード２の有害事象の解消または改善は、グレード１の有害事象の解消を意味する。
【０１８２】
一実施形態において、グレード１の有害事象が生じた患者に対して、治療が一時的に中断される。別の実施形態において、上記グレード４の有害事象を解消または改善した上で、同一のまたは低減した用量で化合物１の投与が再開される。いくつかの実施形態において、上記グレード１の有害事象の解消または改善は、ベースラインに戻ることを意味する。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、１種または複数の有害事象の結果として、用量が、第１の低減に続いて更に１回または複数回低減される。一実施形態において、用量が初回に低減される。別の実施形態において、用量が初回及び第２回目で低減される。別の実施形態において、用量が初回、第２回目、及び第３回目で低減される。
【０１８４】
結晶性固体形態の一般的な調製方法
結晶性固体形態は、例えば、好適な溶媒混合物からの結晶化または再結晶化、昇華、融液からの成長、別の相からの固体状態での転換、超臨界流体からの結晶化、及びジェット噴霧を始めとする多様な方法によって調製することができるが、これらに限定はされない。溶媒混合物の結晶性固体形態の結晶化または再結晶化のための技法としては、例えば、溶媒の蒸発、上記溶媒混合物の温度の低下、当該化合物及び／またはその塩の過飽和溶媒混合物の結晶播種、当該化合物及び／またはその塩の過飽和溶媒混合物の結晶播種、上記溶媒混合物の凍結乾燥、並びに上記溶媒混合物への貧溶媒（反溶媒）の添加が挙げられるが、これらには限定されない。高処理速度の結晶化技法を用いて、多形を含む結晶性固体形態を調製することができる。
【０１８５】
多形を含む薬剤の結晶、薬剤結晶の調製方法、及び薬剤結晶の特性化が、Ｓｏｌｉｄ−Ｓｔａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ、Ｓ．Ｒ．Ｂｙｒｎ、Ｒ．Ｒ．Ｐｆｅｉｆｆｅｒ、及びＪ．Ｇ．Ｓｔｏｗｅｌｌ、第２版、ＳＳＣＩ、インデアナ州ウェストラファイエット（１９９９）において論じられる。
【０１８６】
溶媒が用いられる結晶化技法において、溶媒（複数可）は一般的に、例えば、当該化合物の溶解性、利用する結晶化技法、及び当該溶媒の蒸気圧などを始めとする、但しこれらに限定されない、１つまたは複数の因子に基づいて選択される。溶媒の組み合わせを用いてもよい。例えば、当該化合物を第１の溶媒に溶解させて溶液を得、次いで該溶液に貧溶媒を加えて該溶液中の化合物１の溶解度を低下させ、結晶の形成を沈殿させる。貧溶媒は、化合物が低い溶解度を有する溶媒である。
【０１８７】
結晶の調製に用いることができる一方法において、化合物１を好適な溶媒中で懸濁及び／または撹拌してスラリーを得てもよく、該スラリーを加熱して溶解を促進してもよい。本明細書において用いられる用語「スラリー」とは、当該化合物の飽和溶液であって、かかる溶液が更なる量の化合物を含有し、所与の温度において、化合物と溶媒との不均一な混合物を与えることができる上記飽和溶液を意味する。
【０１８８】
種結晶を任意の結晶化混合物に添加して、結晶化を促進してもよい。播種は、特定の多形の成長を制御するため、かつ／または固体生成物の粒子径分布を制御するために用いることができる。従って、例えば、Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  Ｃｏｏｌｉｎｇ  Ｂａｔｃｈ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚｅｒｓ」、Ｊ．Ｗ．Ｍｕｌｌｉｎ及びＪ．Ｎｙｖｌｔ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９７１、２６、３６９０３７７に記載されるように、必要な種結晶の量の計算は、利用可能な種結晶の大きさ及び平均的な生成物粒子の所望の大きさに依存する。一般的に、バッチ内で結晶の成長を効果的に制御するためには、小さい大きさの種結晶が必要である。小さい大きさの種結晶は、篩分け、摩砕、若しくは大きな結晶の微小化によって、または溶液の微結晶化によって生成することができる。結晶の摩砕または微小化においては、所望の固体形態からの結晶性の変化（すなわち、非晶質または他の多形形態への変化）を回避するために注意を払う必要がある。
【０１８９】
冷却した結晶化混合物を真空下でろ過し、単離された固体生成物を、例えば、冷再結晶溶媒などの好適な溶媒で洗浄してもよい。洗浄後、窒素パージ下で生成物を乾燥して、所望の固体形態を得てもよい。上記生成物は、例えば、示差走査熱量分析（ＤＳＣ）、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、及び熱重量分析（ＴＧＡ）を始めとする、但しこれらに限定されない、好適な分光学的技法または分析技法によって分析して、当該化合物の固体形態が形成されることを確かなものとすることができる。得られる固体形態は、当該の結晶化操作において当初に用いられる化合物の重量を基準として、約７０重量パーセントを超える単離収率、好ましくは約９０重量パーセントを超える単離収率の量で生成することができる。任意選択で、該生成物を、共摩砕するまたはメッシュスクリーンを通すことによって解砕してもよい。
【０１９０】
本開示の特徴及び利点は、以下の詳細な説明を読むことにより、当業者によってより容易に理解され得る。明確化のために、別個の実施形態に関連する上記及び下記の本発明の特定の特徴を組み合わせて、単一の実施形態を形成してもよいことが認識されるべきである。逆に、簡潔さのために単一の実施形態に関連して記載される本開示の種々の特徴を組み合わせて、それらの部分的組み合わせを形成してもよい。本開示は以下の実施例により更に例証されるが、これらの実施例は、範囲または趣旨において、本開示を該実施例中に記載される特定の手順に限定するものとして解釈されるべきものではない
【０１９１】
合成
本発明の固体化合物は、下記及び実施例中に記載の、容易に入手可能な出発物質から合成することができる。特定のプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力等）が記載されるが、別段の明記がない限りにおいて、他のプロセス条件を用いることもできることが理解されよう。一般に、反応は好適な不活性希釈剤中で行われ、該希釈剤の例としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、イソブタノール、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、メチルｔ−ブチルエーテル等、及びそれらの、一般的には水を含む混合物が挙げられるが、これらに限定はされない。上記反応のいずれかが完結した後、固体化合物を、沈殿、濃縮、遠心分離等の任意の従来の手段によって反応混合物から単離することができる。
【０１９２】
本発明に用いられる化合物１は、実施例に記載の手順を用いて、または、それぞれが参照によりその全体が組み込まれるＷＯ２００５／０３０１４０、ならびにＷＯ２０１２／１０９５１０及びＷＯ２０１３／０５９７８８中に記載の手順を用いて、市販の出発物質及び試薬から容易に調製することができる。
【０１９３】
本発明の方法に記載のモル比は、当業者に利用可能な種々の方法によって容易に測定することができる。例えば、かかるモル比は１Ｈ  ＮＭＲによって容易に測定することができる。あるいは、元素分析及びＨＰＬＣ法を用いて該モル比を測定することができる。
【０１９４】
以下の実施例は本発明の範囲を例証する。以下の実施例及び調製は、当業者が、本発明をより明確に理解して実施することを可能にするために提示される。これらは、本発明の範囲を限定するものとしてではなく、単にそれを例証及び代表するものとして理解されるべきである。
【実施例】
【０１９５】
実験技法
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤ分析は、ＣｕＸ線管及びＰｉｘｃｅｌ検出器システムを備えたＰａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘｐｅｒｔ  Ｐｒｏ回折計を用いて実施した。等温の試料を透過モードで分析し、該試料を低密度ポリエチレンフィルムの間に保持した。ＸＲＰＤ分析プログラムは、分析範囲３〜４０°の２θ、ステップサイズ０．０１３°、計測時間９９秒、運転時間約２２分を用いた。温度が変化する試料はキャピラリー中に設置し、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｃｒｙｏｓｔｒｅａｍシステムを用いて温度を制御した。ＸＲＰＤパターンは、ＨｉｇｈＳｃｏｒｅ  Ｐｌｕｓ  ２．２ｃソフトウェアを用いてソート、操作、及び指標化した。
【０１９６】
示差走査熱量分析（ＤＳＣ）
ＤＳＣ分析はパーキンエルマー社Ｊａｄｅ示差走査熱量計上で実施した。精秤した試料を欠締めたアルミニウムパン中に置いた。各試料を、窒素下、１０℃／分の速度で３００℃の最高温度まで加熱した。インジウム金属を較正標準として用いた。温度は０．０１度単位で、遷移開始時に報告した。
【０１９７】
ハイパー示差走査熱量分析（ＤＳＣ）
ハイパーＤＳＣ分析はパーキンエルマー社ダイアモンド示差走査熱量計上で実施した。精秤した試料を圧着されたアルミニウムパン中に置いた。各試料を、ヘリウム下、３００℃／分の速度で−５０〜３００℃の温度範囲を用いて２サイクルにわたって加熱及び冷却した。インジウム金属を較正標準として用いた。
【０１９８】
ハイパーＤＳＣは非常に高速の走査速度を用いた熱事象の測定を可能にする。この高速の走査速度によって熱流信号が大幅に増加し、そのために感度が大幅に向上する。これにより、ガラス転移温度（Ｔｇ）などの極めて低いエネルギーの転移をより一層効果的に識別して測定することができる。
【０１９９】
熱重量示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）
熱重量分析はメトラー・トレド社ＴＧＡ／ＤＳＣ１  ＳＴＡＲｅ上で実施した。較正標準はインジウムであった。試料をアルミニウム製試料パン中に置き、ＴＧ炉に挿入し、精秤した。３０℃で１分間熱流信号を安定化させ、その後窒素気流中、１０°Ｃ／分の速度で３００℃の最高温度まで加熱した。
【０２００】
１Ｈ／１３Ｃ核磁気共鳴分光分析（ＮＭＲ）
ＮＭＲ分析は、ＤＭＳＯ−ｄ６中、ブルカー社の４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚいずれかの装置上で実施した。
【０２０１】
光学顕微鏡及び加熱ステージ顕微鏡分析
顕微鏡分析はオリンパス社ＢＸ５１顕微鏡上で実施した。偏光光源を用い、対物レンズ倍率１０倍でカボザンチニブの顕微鏡写真を得た。加熱ステージ顕微鏡分析は、Ｌｉｎｋａｍ社加熱ステージ付属品を使用して実施した。選択した昇温速度、最終温度、及び必要な場合には、休止期間の保持時間を含む、個々の試料に対して予め設定した温度プログラムを用いて、固体試料を加熱した。
【０２０２】
動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）
動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）はＨｉｄｅｎ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社ＩＧＡｓｏｒｐ水蒸気吸着天秤を用いて実施した。約３０ｍｇの試料を金網製の水蒸気吸着天秤パン中に置き、ＩＧＡｓｏｒｐ水蒸気吸着天秤に載置し、２５℃±０．１℃に保持した。試料を、１０％の増加幅の０〜９０％ＲＨステッププロファイル、続いて１０％の増加幅の８０％ＲＨ〜０％ＲＨの脱離に供した。平衡の判定基準は、各増分について、最短で６０分間、最長で５時間以内にステップの９９．０％が完結するように設定した。吸着サイクル中の重量変化が観測され、それによって、試料の吸湿性を判定することが可能となった。データ収集は数秒以内の間隔で行われた。
【０２０３】
フーリエ変換赤外（ＦＴ−ＩＲ）分光分析
フーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）は、ＡＴＲスマートゴールデンゲートアクセサリーを備えたサーモニコレー３７０アバター赤外分光計上で、減衰全反射（ＡＴＲ）を用いて実施した。試料の小部分をＡＴＲ結晶上に載置した。６５０ｃｍ−１〜４０００ｃｍ−１の範囲の％表記の透過率で、４ｃｍ−１の解像度及び２０回走査の取得を用いて、試料のスペクトルを収取した。
【０２０４】
実験
形態の調製
化合物１の形態Ｉの調製
化合物１の形態Ｉ（１ｇ）または非晶質物質及びＴＨＦ（１２ｍＬ）をフラスコに添加し、溶解するまで周囲温度で撹拌することによって化合物１の形態Ｉを調製した。水（約２０ｍＬ）を約２時間かけて周囲温度の上記溶液に添加し、約８時間撹拌し、固体を収集して乾燥した。この物質を完全に特性化した。
【０２０５】
化合物１の形態ＩＩの調製
化合物１の形態Ｉ（１ｇ）及びＴＨＦ（１２ｍＬ）をフラスコに添加し、溶解するまで周囲温度で撹拌した。水（約１２ｍＬ）を約２時間かけて周囲温度の上記溶液に添加し、約８時間撹拌し、固体を収集して乾燥した。この物質を完全に特性化した。
【０２０６】
化合物１の形態ＩＩＩの調製
化合物１の形態Ｉ（１ｇ）及びＴＨＦ（１２ｍＬ）をフラスコに添加し、溶解するまで周囲温度で撹拌した。フラスコの内容物を３０〜５０℃の温度で加熱し、圧力を約１００トールに低下させた。蒸留によって約１／２の容量を除去した後、このフラスコにメタノールを加えて、ほぼ当初の容量とした。この蒸留を少なくとも２回繰り返し、フラスコの内容物を周囲温度及び圧力に戻した。生成した固体を収集し、乾燥して、完全に特性化した。
【０２０７】
化合物１の形態ＸＸＶＩＩＩの調製
化合物１の形態Ｉ（１５０ｍｇ）及び１−ブタノール（１ｍＬ）をバイアルに添加し、５℃で７日間撹拌した。固体をろ過によって回収し、風乾し、特性化した。別の規模を拡大した方法において、非晶質の化合物１をニトロメタン中で１１日間スラリー化し、固体を収集し、乾燥し、ＴＧ／ＤＴＡ上で１５分間、１１０℃±３０℃で脱溶媒和させた。得られた固体を完全に特性化した。
【０２０８】
化合物１の形態ＸＸＸの調製
非晶質の化合物１（約１００ｍｇ）をバイアルに添加し、該バイアルを開封した状態で、アセトンを収容したより大きなバイアル内に載置した。５日後、試料をＴＧ／ＤＴＡ上で２５分間、１０５℃で脱溶媒和させ、続いて１００℃±３０℃で４０分間脱溶媒和させて、パターンＸＸＸの物質を得た。この物質を完全に特性化した。
【０２０９】
化合物１の形態ＸＸＸＩの調製
化合物１の形態ＩＩＩ（１４０ｍｇ）及びＥｔＯＨ：水（４４：５６％ｖ／ｖ、５．６ｍＬ）を、密封したバイアル中で３時間撹拌して飽和させた。化合物１の形態Ｉ（５０ｍｇ）及びパターンＸＸＸＩのカボザンチニブ（約１〜２ｍｇ）を添加し、この混合物を３日間撹拌して、化合物１の形態ＸＸＸＩへと完全に転換させた。固体を真空ろ過によって回収し、フィルタ上で３０分間の真空吸引によって乾燥し、その後ＸＲＰＤによる分析を行った。
【０２１０】
非晶質の化合物１の調製
溶融形態の化合物１の急冷によって非晶質物質を生成するために、ハイパーＤＳＣを実施した。
【０２１１】
化合物１を融解させ、続いて急冷することによって非晶質の化合物１を生成した。加熱−冷却−加熱サイクルの２回目の加熱より得られた熱曲線は、９９．１９℃（半値での値）に観測されるＴｇの存在を示す。
【０２１２】
非晶質の化合物１を、化合物１の形態ＩＩを融解させ、続いて急冷することによって生成した。加熱−冷却−加熱サイクルの２回目の加熱より得られた熱曲線は、１０３．７２℃（半値での値）に観測されるＴｇの存在を示す。
【０２１３】
非晶質の化合物１を、化合物１の形態ＩＩＩを融解させ、続いて急冷することによって生成した。加熱−冷却−加熱サイクルの２回目の加熱より得られた拡大した熱曲線は、１２０．７２℃（半値での値）に観測されるＴｇの存在を示し、該Ｔｇは化合物１の形態ＩまたはＩＩについて観測されたＴｇよりもより高かったが、これは、これらの形態においては、生成された溶媒の蒸気が非晶質の状態を可塑化して、Ｔｇを低下させるためである。
【０２１４】
非晶質の化合物１を、ろ過したジオキサン溶液を凍結乾燥することによって、化合物の形態Ｉ、化合物１の形態ＩＩ、または化合物１の形態ＩＩＩ物質から、２００ｍｇ規模でも生成した。化合物１（２００ｍｇ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、０．２μｍのフィルタを通して、液体窒素が入った丸底フラスコ中へろ過した。このフラスコを液体窒素が入ったデュアー瓶中で回転させて、フラスコ内で凍結した液滴を生成した。このフラスコを真空下（０．０８ミリバール）、２０℃で１８時間凍結乾燥した。ＸＲＰＤ分析は、Ｘ線的に非晶質の物質を表わすハローパターンを示した（図１）。
【０２１５】
結晶性固体形態に関するデータ
化合物１の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸ、及びＸＸＸＩに関する粉体Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）データ（ＣｕＫα、（°２θ±０．２°２θ）を表１にまとめる。
【表１】
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【０２１６】
化合物１の形態Ｉ
化合物１の形態に関して得られたＸＲＰＤパターンを図２に示す。熱重量／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）を実施して、化合物１の形態Ｉの熱プロファイル及びそれに伴う％表記の重量変化を求めた。図３に示すように、２５〜８０℃で約６．５％の重量減少が認められ、これは約１．９２モルの水に相当し、化合物１の形態Ｉのカボザンチニブが二水和物であることが確認される。２００℃を超える温度における第２の重量減少は、当該物質の分解の開始に対応する。約５６．６℃及び１１６．７℃の開始温度で２つの吸熱が観測された。これらはそれぞれ、水の消失及びそれに続く脱水形態の融解に対応する。
【０２１７】
化合物１の形態Ｉに関して得られた１０℃／分でのＤＳＣ熱曲線を図４に示す。この熱曲線は２つの吸熱、すなわち、６８．１３℃の開始温度の、水の消失に起因する第１の吸熱、及び１１２．７０℃の開始温度の、融解の吸熱である第２の吸熱を示した。このことは、加熱ステージ顕微鏡分析により目視で確認した。
【０２１８】
上記物質に関して得られたＦＴ−ＩＲスペクトルを図５に示し、該スペクトルは、３４４５、３２００、１６７１、１５６１、１５０８、１４３３、１４３１、１３５３、１２５４、１２２３、８２６ＦＴＩＲ（ｃｍ−１）の伸縮を含む。このスペクトルは、存在することが予想される全ての官能基を有する物質の構造に一致することが示された。水の存在が明確に見て取れ（ブロード、３２００ｃｍ−１）、ピークシフトが無水の化合物１の形態ＩＩＩと有意に異なる。１Ｈ  ＮＭＲ（図６）は構造に一致した。
【０２１９】
化合物１の形態ＩＩ
化合物１の形態ＩＩに関して得られたＸＲＰＤパターンを図７に示し、該パターンは高結晶性物質を示している。熱重量／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）を実施し、熱プロファイル及びそれに伴う％表記の重量変化を求めた（図８）。
【０２２０】
約９．８％の重量減少が観測され、これはＴＨＦと水との混合物の消失に起因するものであった。１４０℃を超える温度における第２の重量減少は、混合溶媒の消失及び分解に起因し得る。開始温度６２．７℃の第１の吸熱は、溶媒及び／または水の消失に対応する。開始温度概略１９６．５℃の第２の吸熱は、後に低結晶性の化合物１の形態ＩＩＩであることが確認された（下記を参照のこと）、無水形態の融解に対応する。
【０２２１】
ＤＳＣ熱曲線（図９）は２つの吸熱を示し、開始温度７１．４７℃の第１の吸熱は、溶媒／水の消失に対応するブロードなピークであった。発熱が開始温度約１１９．８°Ｃに観測されたが、これは別の形態への再結晶化を示唆する。第２の吸熱は開始温度２０６．８３℃に認められたが、これは化合物１の形態ＩＩＩの融点に対応する。
【０２２２】
化合物１の形態ＩＩの１Ｈ  ＮＭＲ（図１０）は構造に一致し、ＴＨＦの存在（０．４モル当量）を示す。これは、ＴＧＡからの５．５％ｗ／ｗの重量減少がＴＨＦに起因し、残りが水（４．３％ｗ／ｗ、すなわち約１．２モル当量）に起因し得ることを示唆する。
【０２２３】
化合物１の形態ＩＩＩ
化合物１の形態ＩＩＩに関するＸＲＰＤパターンを図１１に示し、該ＸＲＰＤパターンは高結晶性物質を示している。熱重量／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）を実施して、化合物１の形態ＩＩＩの熱プロファイル及びそれに伴う％表記の重量変化を求めた（図１２）。
【０２２４】
２００℃未満では重量減少が観測されず、これは化合物１の形態ＩＩＩが無水物質であることを示唆した。融解の吸熱が開始温度２２０．３７℃に観測された。分解に起因する重量減少もこの点を超えて観測された。化合物１の形態ＩＩＩに関して得られたＤＳＣ熱曲線（図１３）は、２２０．５９℃での融解開始を確認した。加熱ステージ顕微鏡分析は、２２０℃と２３０℃との間での融解の開始を示し、該物質は２３５℃までに完全に融解した。
【０２２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、図１５）は構造と一致し、溶媒が存在しないことを示した。この物質に関して得られたＦＴ−ＩＲスペクトルを図１４に示し、該スペクトルは、存在することが予想される全ての官能基を有する物質の構造に一致することが示された。ＦＴＩＲ（ｃｍ−１）：３２４０、３０６１、１６３９、１５６０、１５０４、１４８０、１４３０、１２１３、１１６５、８５０、８２２。
【０２２６】
化合物１の形態ＸＸＶＩＩＩ
化合物１の形態ＸＸＶＩＩＩに関するＸＲＰＤを図１６に示す。強く狭いピークは、高結晶性物質を示す。偏光顕微鏡分析は、概括的に１０μｍ未満の粒径を有する複屈折結晶を示した。
【０２２７】
ＴＧ／ＤＴＡ（図１７）は２５℃〜１８０℃で重量減少を示さず、当該物質が無水形態であることが確認された。ＤＳＣ（図１８）は、開始温度１９０．６２℃で初期の吸熱事象を、開始温度１９３．６５℃で再結晶化の発熱を、及び開始温度２０５．８３℃で別の吸熱を示した。これらの結果は、化合物１の形態ＸＸＶＩＩＩが融解し、化合物１の形態ＩＩＩへと再結晶化し、これがその後融解することを示す。上記融解の開始は、純粋な化合物１の形態ＩＩＩに関して観測された融解開始（開始２２０．５９℃）よりも低いが、これはより低い結晶性に起因する可能性が最も高い。
【０２２８】
溶融した化合物１の形態ＸＸＶＩＩＩの急冷により非晶質物質を生成し、再加熱サイクル中にガラス転移温度（Ｔｇ）を測定するために、ハイパーＤＳＣを実施した。熱曲線は、加熱−冷却−加熱サイクルの第２の加熱中に、１２０．８５°Ｃ（半値での値）で観測されるＴｇの存在を示す。このＴｇは、化合物１の形態ＩＩＩ物質のＴｇと類似しており、無水形態である化合物１の形態ＸＸＶＩＩＩと一致。
【０２２９】
化合物１の形態ＸＸＶＩＩＩの１Ｈ  ＮＭＲ（図２０）は、当該物質が構造と一致すること及び溶剤を含まないことを示した。化合物１の形態ＸＸＶＩＩＩに関して実施した赤外分光分析（図１９）は、１７００〜１５００ｃｍ−１領域を除いて、化合物１の形態ＩＩＩに広い範囲で類似していた。これは、典型的にはカルボニルの伸縮に関連し、水素結合ネットワークの違いを意味する。ＦＴＩＲ（ｃｍ−１）：３０３８、１６８６、１５３１、１５０４、１４８０、１３５０、１２１３、９９４、８５６、８３１。
【０２３０】
化合物１の形態ＸＸＸ
図２１に示す化合物１の形態ＸＸＸに関するＸＲＰＤパターンは、結晶性物質を示している。偏光顕微鏡分析により、当該物質が、一部の凝集または塊状化の存在を伴った結晶性であることが確認される。
【０２３１】
熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）（図２２）は有意な重量減少を示さず、化合物１の形態ＸＸＸが無水の形態であることが確認された。融解の開始（１１７．９°Ｃ）は、ＤＳＣ（図２３）によって観測されたものよりもわずかに高く、そのＤＳＣは、開始温度１１０．６℃での最初の融解、それに続く開始温度１３６．２５℃での化合物１の形態ＩＩＩへの再結晶化事象及び開始温度２０５．６４℃での最後の融解を示した。他の再結晶事象の場合のように、化合物１の形態ＩＩＩは、より低い結晶性の結果として、より低い開始温度を有していた。
【０２３２】
化合物１の形態ＸＸＸの１Ｈ  ＮＭＲ（図２５）は、該物質が構造に一致すること及び約１．１％ｗ／ｗ（０．１モル当量）の残留アセトンを含有することを示した。熱、真空乾燥、及び加湿乾燥を用いた、この溶媒レベルを低減するためのいくつかの試みはうまくいかず、このことは、一部のアセトンが結晶構造内に捕捉された状態で残留していることを示唆した。赤外分光分析（図２４）は、カルボニル伸縮領域において、化合物１の形態ＩＩＩ及び化合物１の形態ＸＸＶＩＩＩと異なる。残留アセトンのカルボニルは１７１７ｃｍ−１で見ることができ、これは液体のアセトン（１７１５ｃｍ−１）と同等であり、このことは、当該のアセトンは、化合物１の形態ＸＸＸの結晶構造内において水素結合していないことを意味する。ＦＴＩＲ（ｃｍ−１）：３２５０、１６５２、１５０４、１４８０、１４３２、１３４９、１２１１、１１９７、９９５、８５０、８２１。
【０２３３】
化合物１の形態ＸＸＸＩ
化合物１の形態ＸＸＸＩのＸＲＰＤ（図２６）は結晶性物質を示している。熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）（図２７）は２つの吸熱事象を示した。すなわち、関連する６．６１％（１．９７モル当量の水）の重量減少を伴う開始温度７２．７℃での第１の吸熱は脱水和に起因し、化合物１の形態ＸＸＸＩが二水和物であることを示している。
【０２３４】
化合物１の形態ＸＸＸＩの吸湿性及び吸着特性を、動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）を用いて測定した。プログラムは、試料を０％ＲＨで乾燥させた後に吸着及び脱離を行った点において、化合物１の形態Ｉに対して用いたものと異なっていた。等温曲線は、０％ＲＨへの乾燥において該物質が−７％重量減少したことを示し、これは２モル当量の水の消失と一致した。
【０２３５】
化合物１の形態ＸＸＸＩに関して得られたＤＳＣ熱曲線（図２８）は複雑であり、−６７℃と−１３０℃との間で生じる３つの吸熱事象を示した。
【０２３６】
化合物１の形態化合物１  ＸＸＸＩの１Ｈ  ＮＭＲ（図３０）は、該物質が構造に一致することを示した。赤外分光分析（図２９）は、実験誤差の範囲内で化合物１の形態Ｉ（図５）のスペクトルと一致した。ＦＴＩＲ（ｃｍ−１）：３４４４、３２５１、１６７２、１５３０、１５０７、１４８３、１４３０、１３５４、１２５６、１２２３、１１４８、１０００、８５６、８４３、８２６。
【０２３７】
化合物１の非晶質形態
化合物１の非晶質形態に関するＸＲＰＤを図１に示す。化合物１の非晶質形態の吸湿性及び吸着特性を、動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）を用いて測定した。試料を０％ＲＨで乾燥させた後、吸着及び脱離を行った。等温曲線は、該物質が０％ＲＨ〜６０％ＲＨでの緩徐な水分の取り込みを示すことを表わした。水分の取り込み速度が６０％ＲＨから９０％ＲＨに上昇した。等温曲線は、０％ＲＨと８０％ＲＨとの間で観測された総重量増加が４％ｗ／ｗであることを示し、このことは、当該試料が欧州薬局方の分類に準拠して吸湿性であることを示した。ヒステリシスが観測されたとき、脱離速度は吸着速度よりも遅かった。０％ＲＨへ戻した際に、吸着した水分の全てが消失した。ＤＶＳ後の当該試料のＸＲＰＤでは、結晶化が起きていないことが確認された（図ｌ）。
【０２３８】
非晶質物質の物理的安定性を、温度ストレス、相対湿度（ＲＨ）、及び選択された有機蒸気への暴露を含むストレス条件の範囲下で評価した。驚くべきことに、当該物質は１００℃で４日間（すなわち、１２０℃のＴｇ未満）の熱ストレス負荷に対して安定であった。２３％〜９８％の相対湿度へ７〜１０日間暴露しても、結晶化は誘発されなかった。ＤＶＳから、９０％ＲＨで約５％の水の取り込みが観測され、従って、水の可塑化効果をＦｏｘの式から見積もることができる。このことは、上記非晶質形態が、９０％ＲＨで約８７℃のガラス転移を有していなければならないことを示唆している。１００℃を超えるＴｇが上記のストレスデータと結び付くことによって、非晶質の化合物１が、多様な医薬品製剤における有用性を与える、良好な物理的属性の例外的な組み合わせを含むことが明らかになる。
【０２３９】
他の実施形態
上記の開示は、明確さ及び理解を目的として、例証及び例としてある程度詳細に説明されている。本発明は、種々の特定の且つ好ましい実施形態及び技法を参照して説明されている。しかしながら、本発明の趣旨及び範囲内に留まりながら、多くの変化及び改変を行うことができることが理解されるべきである。変更及び改変を、添付の特許請求の範囲の範囲内で実施することができることは、当業者には明らかであろう。従って、上記の説明は例証のためのものであって限定的ではないことが意図されることが理解されるべきである。従って本発明の範囲は、上記の説明を参照して決定されるべきものではなく、それに代えて、以下の添付された特許請求の範囲を、該特許請求の範囲が権利を有する均等物の全ての範囲と共に参照して決定されるべきものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【外国語明細書】
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