(57)【要約】【課題】本発明は、難水溶性薬物の溶解性及び生物学的利用能を増加させる、難水溶性薬物のための製剤を製造するための新規で商業的に実施可能な方法を目的とする。【解決手段】本発明は、難水溶性原薬の溶解性及び生物学的利用能を増加させる、難水溶性原薬の送達のための新規フリーフローイング粉末医薬製剤、並びにフリーフローイング粉末医薬製剤を作製する方法に関する。本発明はまた、前記製剤が水、水性溶媒、又は有機溶媒に添加された場合、前記フリーフローイング粉末製剤から即時に分散する分散粒子であって、分散粒子中のフリーフローイング粉末製剤の難水溶性原薬のバルク分散が均一である、分散粒子に関する。かかる分散粒子は、難水溶性原薬の生物学的利用可能な表面積を増加させ、原薬の溶解を容易にする。【選択図】図８
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
脂質又は複数の脂質の混合物；難水溶性原薬又は複数の難水溶性原薬の組み合わせ；界面活性剤又は複数の界面活性剤の組み合わせ；及び可溶化助剤又は複数の可溶化助剤の組み合わせの均一な混合物を含む、フリーフローイング粉末製剤。
【請求項２】
少なくとも一つの脂質が、リン脂質である、請求項１に記載のフリーフローイング粉末製剤。
【請求項３】
少なくとも一つのリン脂質が、大豆ホスファチジルコリン、卵ホスファチジルコリン、ジミリストイル−ホスホコリン、ジミリストイル−ホスホグリセロール、ジステアロイル−ホスファチジルコリン、ジステアロイル−ホスファチジルグリセロール、ジパルミトイル−ホスホコリン、又はこれらの組み合わせから選択される、請求項２に記載のフリーフローイング粉末製剤。
【請求項４】
少なくとも一つの難水溶性原薬が、ＢＣＳ  ＩＩ薬物、ＢＣＳ  ＩＶ薬物、又はＢＣＳ  ＩＩとＢＣＳ  ＩＶ薬物の組み合わせである、請求項１に記載のフリーフローイング粉末製剤。
【請求項５】
少なくとも一つの界面活性剤が、ビタミンＥ  ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）、ポリオキシルグリセリド、ポロキサマー、ポロキサミン、Ｓｐａｎ８０（登録商標）、Ｍｙｒｊ（登録商標）界面活性剤、Ｂｒｉｊ（登録商標）界面活性剤、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、セチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０界面活性剤、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０界面活性剤、及びＴｗｅｅｎ（登録商標）８０界面活性剤、又はこれらの組み合わせから選択される、請求項１に記載のフリーフローイング粉末製剤。
【請求項６】
少なくとも一つの可溶化助剤が、ラクトース、マンニトール、スクロース、グルコース、ポリデキストロース、シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、又はこれらの組み合わせから選択される、請求項１に記載のフリーフローイング粉末製剤。
【請求項７】
フリーフローイング粉末医薬製剤を作製するための方法であって、
（ａ）水部分混和性溶媒若しくは水不混和性溶媒、又は複数の水部分混和性溶媒若しくは水不混和性溶媒の組み合わせに、脂質若しくは複数の脂質の組み合わせ、難水溶性原薬若しくは複数の難水溶性原薬の組み合わせ、及び界面活性剤若しくは複数の界面活性剤の組み合わせを溶解して、第一の溶液を形成し；
（ｂ）水に可溶化助剤又は複数の可溶化助剤の組み合わせを溶解して、第二の溶液を形成し；
（ｃ）第二の溶液に水混和性溶媒又は複数の水混和性溶媒の組み合わせを添加して、第三の溶液を形成し；
（ｄ）第一の溶液と第三の溶液を合わせて、均一な溶液を形成し；そして
（ｅ）混合物のスプレー乾燥、沈殿、又は不活性物質の表面上への混合物のコーティングにより、脂質成分、難水溶性原薬成分、界面活性剤成分、及び可溶化助剤成分の均一な混合物を有するフリーフローイング粉末を生産する工程
を含む、方法。
【請求項８】
少なくとも一つの脂質が、リン脂質である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
少なくとも一つのリン脂質が、大豆ホスファチジルコリン、卵ホスファチジルコリン、ジミリストイル−ホスホコリン、ジミリストイル−ホスホグリセロール、ジステアロイル−ホスファチジルコリン、ジステアロイル−ホスファチジルグリセロール、ジパルミトイル−ホスホコリン、又はこれらの組み合わせから選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
少なくとも一つの難水溶性活性薬剤が、米国食品医薬品局により、生物薬剤学分類システム（ＢＣＳ）ＩＩ、若しくはＢＣＳ  ＩＶ薬物、又はこれらの組み合わせのいずれかとして分類される、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
少なくとも一つの界面活性剤が、ビタミンＥ  ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）、ポリオキシルグリセリド、ポロキサマー、ポロキサミン、Ｓｐａｎ８０（登録商標）、Ｍｙｒｊ（登録商標）界面活性剤、Ｂｒｉｊ（登録商標）界面活性剤、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、セチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０界面活性剤、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０界面活性剤、及びＴｗｅｅｎ（登録商標）８０界面活性剤、又はこれらの組み合わせから選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
少なくとも一つの水不混和性溶媒又は水部分混和性溶媒が、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、エチルメチルケトン、ジエチルエーテル又はこれらの組み合わせから選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
少なくとも一つの水混和性溶媒が、エタノール、メタノール、アセトン、アセトニトリル、ベンジルアルコール、イソプロピルアルコール、ジメチルスルホキシド又はこれらの組み合わせから選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
少なくとも一つの可溶化助剤が、ラクトース、マンニトール、スクロース、グルコース、ポリデキストロース、シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、又はこれらの組み合わせから選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１５】
水性溶媒又は有機溶媒中で、請求項１又は７に記載のフリーフローイング粉末を粒子状に分散させることにより形成される、分散粒子。
【請求項１６】
前記分散粒子中のフリーフローイング粉末の原薬のバルク分散が均一である、請求項１５に記載の分散粒子。
【請求項１７】
前記粒子の直径が、約１５０〜８５０ミクロンの範囲である、請求項１５に記載の分散粒子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１０年１０月２９日に出願した米国特許出願第６１／４０８，２４８号に対する優先権を主張し、その全体の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、難水溶性原薬の溶解性、及び生物学的利用能を増加させる、難水溶性原薬の送達のための新規フリーフローイング粉末医薬製剤、並びにフリーフローイング粉末医薬製剤を製造する方法に関する。本発明はまた、製剤が水、水性溶媒、又は有機溶媒に添加された場合、フリーフローイング粉末製剤から即時に分散する分散粒子であって、分散粒子中のフリーフローイング粉末製剤の難水溶性原薬のバルク分散が均一である分散粒子に関する。かかる分散粒子は、難水溶性原薬の生物学的利用可能な表面積を増加させ、原薬の溶解を容易にする。
【背景技術】
【０００３】
背景
薬物の治療的有効性は、その生物学的利用能に依存する。より具体的には、用語「生物学的利用能」とは、活性成分又は活性部分が製剤から吸収され、作用部位において利用可能となる速度及び程度の判断基準を意味する。米国食品医薬品局規則Ｃ．Ｆ．Ｒ．２１§３２０．１（ａ）を参照のこと。特に、薬物の生物学的利用能は、一度投与されると、薬物の溶解性に相関する。米国保健福祉省、ＦＤＡ、医薬品評価研究センターの“Guidance for Industry: Waiver of In Vivo Bioavailabilty and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System”(August 2000)を参照のこと。２００８年現在では、世界保健機関（ＷＨＯ）の必須医薬品リストに見られる薬物の約３０％は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）の生物薬剤学分類システム（ＢＣＳ）Tam JM, et al. J.Pharm. Sci. 97(11):4915-33 (2008)に基づいて、難水溶性である。これらの薬物の乏しい溶解性は、しばしば、低く、そして著しく変動し得る生物学的利用能を有する薬物をもたらす。難水溶性薬物を首尾よく製品化するための大きな障害は、これらの溶解速度及び溶解度を増加させることの困難性である。それ故、難水溶性薬物の溶解性を増加させる医薬製剤を開発する必要性が存在する。
【０００４】
難水溶性薬物を含む医薬製剤の調製は、一般的に、難水溶性薬物を脂質ともに有機溶媒に溶解する工程を要求する。加えて、かかる調製は、しばしば、可溶化助剤が、難水溶性薬物の溶解を増大させるために用いられることを要求する。しかしながら、可溶化助剤は、典型的に、有機溶媒よりも水又は水混和性溶媒に溶解する必要がある。予想されるように、薬物と脂質を含む有機溶液を、可溶化助剤を含む水性溶液と混合する工程は、溶質が溶液から沈殿する可能性を生み出す。沈殿事象の結果は、溶液から調製される粉末製剤がもはや均一でなく、その結果、製剤の性能又は加工を複雑にする。しかしながら、本発明は、有機溶媒及び水性溶媒、界面活性剤、難水溶性原薬、並びに可溶化助剤の組成物を最適化し、フリーフローイング粉末製剤に容易に変換することができる、透明で、沈殿がない、均一な溶液を与える。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の概要
本発明は、難水溶性薬物の溶解性及び生物学的利用能を増加させる、難水溶性薬物のための製剤を製造するための新規で商業的に実施可能な方法を目的とする。より具体的には、本発明の方法（「本方法」）は、フリーフローイング粉末製剤を与え、ここで前記方法は、１）水部分混和性溶媒若しくは水不混和性溶媒又は複数のかかる溶媒の組み合わせに、脂質又は複数の脂質の組み合わせ、難水溶性原薬又は複数の難水溶性原薬の組み合わせ、及び界面活性剤又は複数の界面活性剤の組み合わせを溶解して第一の溶液を形成し；２）水に可溶化助剤又は複数の可溶化助剤の組み合わせを別々に溶解して水性溶液を形成し、その後前記水性溶液に水混和性溶媒又は複数の水混和性溶媒の組み合わせを添加して第二の溶液を形成し；３）第一及び第二の溶液を混合し；そして４）前記溶液の混合物をスプレー乾燥、又は基質の表面上にコートし、難水溶性製剤、リン脂質物質、及び界面活性剤成分の均一な分散を有する、フリーフローイングで粘着しない粉末を形成する。
【０００６】
本発明はまた、脂質又は複数の脂質の混合物；難水溶性原薬又は複数の難水溶性原薬の組み合わせ；界面活性剤又は複数の界面活性剤の組み合わせ；及び可溶化助剤又は複数の可溶化助剤の組み合わせの均一な混合物を含む、フリーフローイング粉末製剤に関する。言い換えれば、本発明の一つの実施形態は、少なくとも一つの脂質；少なくとも一つの難水溶性原薬；少なくとも一つの界面活性剤、及び少なくとも一つの可溶化助剤の均一な混合物を含むフリーフローイング粉末製剤である。
【０００７】
水、水性溶媒、又は有機溶媒と接触させた場合、フリーフローイング粉末は、難水溶性薬物、リン脂質物質、界面活性剤、及び可溶化助剤成分を含む粒子状に即時に分散する。特定の実施形態においてナノ粒子でもよい前記分散粒子は、一つには、薬物の露出表面積を増加させることにより、難水溶性薬物の溶解性を増加させる。前記粒子に含まれる難水溶性薬物はまた、体液におけるインビボ吸収に使用可能である場合、例えば前記製剤が摂取され、消化管の水性液体中で粒子状に分散する場合、水性液体中に放出してもよい。同様に、前記粒子は、純粋な形態で投与される同一の難水溶性薬物と比較して、インビボにおける難水溶性薬物の溶解及び吸収の増加を容易にする。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、等量の純粋なイトラコナゾールの溶解プロファイルと比較した、ジミリストイル−ホスホグリセロールを含むフリーフローイング粉末イトラコナゾール製剤からのイトラコナゾールの溶解プロファイルを示す。
【０００９】
【図２】図２は、等量の純粋なイトラコナゾール、及び市販のイトラコナゾール製剤（イトラコナゾールカプセル、１００ｍｇ、Sandoz, Princeton, NJ）の溶解プロファイルと比較した、大豆ホスファチジルコリンを含むフリーフローイング粉末イトラコナゾール製剤からのイトラコナゾールの溶解プロファイルを示す。
【００１０】
【図３】図３は、純粋なイトラコナゾールと、可溶化助剤としてラクトース、ポリデキストロース、又はヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンをそれぞれ含むフリーフローイング粉末イトラコナゾール製剤の溶解プロファイルを比較する。
【００１１】
【図４】図４は、純粋なフェノフィブラート、市販のフェノフィブラート製剤（Ｔｒｉｃｏｒ（登録商標）１４５ｍｇ錠剤、Abbott Laboratories. Abbott Park, Illinois, U.S.Aにより製造される）、及びフリーフローイング粉末フェノフィブラート製剤の溶解プロファイルを比較する。
【００１２】
【図５】図５は、フリーフローイング粉末フェノフィブラート製剤から水性溶液に分散される粒子の透過電子顕微鏡像を示す。スケールバー＝５００ｎｍ。
【００１３】
【図６】図６は、純粋なフェノフィブラート、フェノフィブラートとリン脂質（大豆ホスファチジルコリン）の物理的混合物、及びフリーフローイング粉末フェノフィブラート製剤のＤＳＣサーモグラムを比較する。
【００１４】
【図７】図７は、ジミリストイル−ホスホグリセロール（線Ａ）、ジミリストイル−ホスホコリン（線Ｂ）、卵ホスファチジルコリン（線Ｃ）、又は大豆ホスファチジルコリン（線Ｄ）のいずれかを含むフリーフローイング粉末製剤からのフェノフィブラートのインビトロ放出プロファイルを比較する。
【００１５】
【図８】図８は、フェノフィブラートのフリーフローイング粉末製剤、フェノフィブラートとリン脂質の物理的混合物、及び純粋なフェノフィブラートの投与後のインビボ薬物動態解析を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
詳細な説明
本発明は、かかる薬物について現在用いられている製剤と比較して、難水溶性原薬の溶解性及び生物学的利用能を増加させる新規医薬製剤に関する。本明細書では、前述の製剤を作製するための前記組成物及び方法を開示する。より具体的には、本発明の方法（「本方法」）は、水部分混和性溶媒又は水不混和性溶媒に、脂質、難水溶性原薬、及び界面活性剤を溶解して第一の溶液を形成し；水に可溶化助剤又は複数の可溶化助剤の組み合わせを溶解して第二の溶液を形成し；前記第二の溶液に水混和性溶媒又は複数の水混和性溶媒の組み合わせを添加して第三の溶液を形成し；第一の溶液と及び第三の溶液を合わせて透明で均一な溶液を形成し；そして混合物のスプレー乾燥、又は不活性物質（例えば、ノンパレルビーズ）の表面上へのコーティングなどの当該技術分野において知られている方法により、水部分混和性溶媒又は水不混和性溶媒、水、及び水混和性溶媒を除去することによりフリーフローイング粉末を生産する。従って、本方法は、脂質又は複数の脂質の組み合わせ；難水溶性原薬又は複数の難水溶性原薬の組み合わせ；界面活性剤又は複数の界面活性剤の組み合わせ；可溶化助剤又は複数の可溶化助剤の組み合わせを含むフリーフローイング粉末製剤を生産する。前記方法のそれぞれの工程は、下記に記載される。
【００１７】
脂質
本発明のフリーフローイング粉末製剤の脂質成分は、当該技術分野において知られている任意の医薬的に許容される脂質でもよい。本発明のフリーフローイング粉末製剤の調製において、中性脂質、正電荷を帯びた脂質、負電荷を帯びた脂質、両性脂質、例えばリン脂質、及びコレステロールなどの脂質成分は、有利に用いられる。本明細書で定義されるように、本発明のフリーフローイング粉末製剤の脂質成分は、単一種類の脂質（例えば特定のリン脂質）又は一種類のかかる脂質の組み合わせ、例えばリン脂質の組み合わせ（例えば、ホスファチジルコリンに加えてホスファチジルエタノールアミン）、若しくは様々な種類の組み合わせ（例えば、リン脂質に加えて電荷を帯びた脂質又は中性脂質）のいずれかである、かかる脂質の組み合わせを含むことを意図する。多数の様々な脂質の種類を含む組み合わせはまた、本発明のプロリポソーム組成物により有利に含まれる（Lehninger, 1975, Biochemistry, 2d ed., Chapters 11 & 24, Worth Publishers: New York; and Small, 1986, "From alkanes to phospholipids," Handbook of Lipid Research: Physical Chemistry of Lipids, Volume 4, Chapters 4 and 12, Plenum Press: New Yorkを参照のこと、これは参照によりこれらの全体において組み込まれる）。本明細書において、用語「リン脂質」とは、全ての天然及び合成リン脂質、並びにリン脂質の組み合わせを意味することは理解される。より具体的には、リン脂質は、有機分子のリン酸エステルからなる親水性頭部と、一又は複数の疎水性脂肪酸尾部の二つの主要な部分を有する分子である。特に、天然のリン脂質は、コリン、グリセロール、及びリン酸エステルからなる親水性部分と脂肪酸からなる二つの疎水性部分を有する。リン脂質が水性環境に置かれた場合、親水性頭部は、本質的には互いに平行に位置するこれらの疎水性尾部とともに線形構造となる。分子の第二のラインは、従って疎水性尾部が水性環境を避けるように尾部−尾部を第一のラインと一直線になる。水生環境との接触の最大限の回避を達成するために、即ち二層の端において同時に表面積に対する体積比を最小化する一方で、それにより最小のエネルギー配座を達成するために、リン脂質二重層、又はラメラとして知られているリン脂質の二つのラインは球に収束し、そうすることでいくらかの水性媒体を包括し、何であれこれに溶解又は懸濁することができ、球のコア中に、例えば本発明のフリーフローイング粉末製剤の難水溶性原薬、可溶化助剤、若しくは界面活性剤成分、又はこれらの組み合わせを含む。
【００１８】
本発明のフリーフローイング粉末製剤の作製に用いることができる好適なリン脂質の例としては、限定することなく、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジオレイル−ｓｎ−グリセロ−３−リン酸モノナトリウム塩、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−［ホスホル−ｒａｃ−（１−グリセロール）］ナトリウム塩、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−［ホスホ−Ｌ−セリン］ナトリウム塩、１，２−ジオレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−グルタリルナトリウム塩、及び１，１’，２，２’−テトラミリストイルカルディオリピンアンモニウム塩、又はこれらの組み合わせが挙げられる。加えて、好ましいリン脂質の例としては、限定することなく、大豆ホスファチジルコリン、卵ホスファチジルコリン、ジミリストイル−ホスホコリン、ジミリストイル−ホスホグリセロール、ジステアロイル−ホスファチジルコリン、ジステアロイル−ホスファチジルグリセロール、及びジパルミトイル−ホスホコリンが挙げられる。
【００１９】
本方法はまた、低い又は高い相転移温度を有する脂質の使用を有利に許容する。しかしながら、本発明の実施形態によっては、前記方法は低い相転移温度を有するリン脂質により好適である。従って、特定の実施形態では、本発明の製剤は、これらの転移温度に従って選択される一又は複数のリン脂質を含む。例えば、患者の体温よりも高い相転移温度を有するリン脂質又は複数のリン脂質の組み合わせを含む製剤を投与することにより、活性成分の放出を遅くすることができる。他方で、迅速な放出は、製剤中に低い相転移温度を有するリン脂質を含むことにより得ることができる。
【００２０】
難水溶性原薬
本発明の製剤の難水溶性原薬成分は、一般的に３７℃において、水に約１０ｍｇ／ｍｌ超の溶解度を有しない化合物である。様々な実施形態では、前記化合物の溶解度は、約１ｍｇ／ｍｌ以下である。他の実施形態では、前記化合物の溶解度は、約０．１ｍｇ／ｍｌ以下である。「難溶性」の同義語は、「低い水溶性」である。多くの薬物についての水への溶解度は、標準的な医薬的参考図書、例えばThe Merck Index, 13th ed., 2001 (published by Merck & Co., Inc., Rahway, N.J.)；the United States Pharmacopoeia, 24th ed. (USP 24), 2000；The Extra Pharmacopoeia, 29th ed., 1989 (published by Pharmaceutical Press, London)；及びthe Physicians Desk Reference (PDR), 2005 ed. (published by Medical Economics Co., Montvale, N.J.）から容易に決定することができる。
【００２１】
難水溶性薬物が、米国食品医薬品局（「ＦＤＡ」）により、生物薬剤学分類システム（ＢＣＳ）ＩＩ及びＢＣＳ  ＩＶ薬物として分類される薬物を含み得ることはまた、本明細書において理解される。ＢＣＳ分類システムは、薬物分子の腸内薬物吸収を予測するためのガイダンスを提供する。ＢＣＳクラスＩＩ薬物は、高い透過性及び低い溶解性のプロファイルを有することにより特徴付けられる一方、ＢＣＳクラスＩＶ薬物は、低い透過性及び低い溶解性のプロファイルを有することにより特徴付けられる。従って、本方法の様々な実施形態において、「難水溶性活性薬剤」成分は、ＢＣＳクラスＩＩ及びクラスＩＶ薬物を含む。
【００２２】
本方法の特定の実施形態はまた、やや溶けにくい（sparingly water-soluble）薬物、溶けにくい（slightly water-soluble）薬物、極めて溶けにくい（very slightly water-soluble）薬物、及び不水溶性（water-insoluble）薬物から選択される一又は複数の薬物を含む。より具体的には、やや溶けにくい薬物は、溶解を達成するために、１の溶質に対して３０〜１００の水を要求する。溶けにくい薬物は、溶解を達成するために、１の溶質に対して１００〜１、０００の水を要求する。極めて溶けにくい薬物は、溶解を達成するために、１の溶質に対して１，０００〜１０，０００の水を要求する。不水溶性薬物は、溶解を達成するために、１の溶質に対して１０，０００超の水を要求する。
【００２３】
原薬の溶解度はまた、ｐＨに依存し得る。例えば、本発明の原薬はまた、使用の環境の液体において天然に低い溶解性を有するものを含む。様々な実施形態では、使用の環境は、特定の領域内に様々なｐＨの液体を含む胃腸管でもよい。断食した胃液のｐＨは、典型的に１〜２の範囲であると報告される。小腸液のｐＨは、典型的に約４．７〜７．３の範囲であると報告される。十二脂腸液のｐＨは、典型的に約４．７〜６．５の範囲と報告され、空腸上部のｐＨは約６．２〜６．７であり、空腸下部のｐＨは約６．２〜７．３である。本発明の原薬は、前述の使用環境のいずれかにおいて低い天然の溶解性を示すこれらの薬物でもよいが、別の使用環境において、高い天然の溶解性を有してもよい。
【００２４】
上述の通り、本発明において使用に好適な原薬はまた、ＢＣＳ（生物薬剤学分類システム）による薬物分類、例えばクラスＩＩ又はクラスＩＶにより一般的に決定することができる。本発明の典型的な医薬はまた、治療的分類により決定することができ、これは、限定することなく、堕胎薬、ＡＣＥ阻害剤、α−及びβ−アドレナリンアゴニスト、α−及びβ−アドレナリンブロッカー、副腎皮質機能（adrenocortical）抑制剤、副腎皮質刺激ホルモン、アルコール阻害剤、アルドース還元酵素阻害薬、アルドステロンアンタゴニスト、蛋白同化剤（anabolics）、鎮痛剤（麻酔性及び非麻酔性鎮痛剤を含む）、アンドロゲン、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、食欲不振薬、制酸剤、駆虫剤、抗にきび薬、抗アレルギー剤、抗脱毛剤、抗アメーバ薬、抗アンドロゲン薬、抗アンギナ薬、抗不整脈薬、抗動脈硬化薬、抗関節炎薬／抗リウマチ剤、抗喘息薬、抗菌剤、抗菌補助剤、抗コリン作動薬、抗凝血薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗下痢薬、抗利尿薬、解毒薬、抗運動障害薬、抗湿疹薬、鎮吐剤、抗エストロゲン薬、抗線維症薬、整腸薬、抗真菌剤、抗緑内薬、抗性腺刺激ホルモン薬、抗痛風薬、抗ヒスタミン剤、抗機能亢進症薬、抗高リポ蛋白症薬、抗過リン酸血症薬、抗高血圧薬、抗甲状腺機能増進症薬、抗低血圧薬、抗甲状腺機能低下症薬、抗感染症薬、抗マラリア薬、抗躁病薬、抗メトヘモグロビン血症、片頭痛薬、抗ムスカリン薬、抗ミコバクテリア薬、抗新生物薬および補助薬、抗好中球減少薬、抗骨粗鬆症薬、抗パジェット病薬（antipagetics）、抗パーキンソン病薬、抗クロム親和細胞腫薬、抗肺炎菌薬、抗前立腺肥大薬、抗原虫薬、かゆみ止め、抗乾癬薬、抗精神病薬、解熱薬、抗リッケチア薬、抗脂漏薬、防腐剤／消毒剤、抗痙攣薬、抗梅毒薬、抗血小板剤、抗血栓剤、鎮咳剤、抗潰瘍薬、抗尿路結石症薬、抗蛇毒素、抗ウイルス剤、抗不安薬、アロマターゼ阻害剤、収れん剤、ベンゾジアゼピンアンタゴニスト、骨再吸収阻害剤、徐脈剤、ブラジキニンアンタゴニスト、気管支拡張剤、カルシウム・チャンネル遮断薬、カルシウム調整薬、炭酸脱水酵素阻害剤、強心薬、ＣＣＫアンタゴニスト、キレート剤、胆石薬、利胆剤、コリン作動薬、コリンエステラーゼ阻害剤、コリンエステラーゼ再活性化剤、ＣＮＳ刺激薬、避妊薬、ＣＯＸ−Ｉ及びＣＯＸ  ＩＩ阻害剤、創傷清拭剤、充血除去薬、脱色素剤、皮膚ヘルペス抑制薬、消化補助剤、利尿薬、ドーパミン受容体作動アゴニスト、ドーパミン受容体アンタゴニスト、外部寄生生物撲滅薬、吐剤、エンケファリナーゼ阻害剤、酵素、酵素補因子、エストロゲン、去痰薬、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、フッ化物補充剤、胃と膵臓の分泌刺激剤、胃の細胞保護剤、胃プロトンポンプ阻害剤、胃分泌阻害剤、胃腸運動機能改善薬（gastroprokinetics）、グルココルチコイド、α−グルコシダーゼ阻害剤、性腺刺激成分、成長ホルモン阻害剤、成長ホルモン放出因子、成長刺激剤、造血剤（hematinics）、造血剤（hematopoietics）、溶血剤、止血薬、ヘパリンアンタゴニスト、肝臓酵素誘導剤、肝保護薬、ヒスタミンＨ2受容体アンタゴニスト、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤、免疫調整剤、免疫抑制剤、インシュリン増感剤、イオ��交換樹脂、角質溶解剤、泌乳刺激ホルモン、緩下剤／下剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、ＬＨ−ＲＨアゴニスト、脂肪作用薬、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、紅斑性狼瘡阻害薬、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、鉱質コルチコイド、縮瞳薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、粘液溶解薬、筋弛緩剤、散瞳薬、麻薬アンタゴニスト、神経保護薬、向知性薬、ＮＳＡＩＤ、卵巣ホルモン、子宮収縮薬、ペプシン阻害剤、色素沈着剤、血漿増量剤、カリウムチャネル活性剤／開口剤、プロゲストゲン、プロラクチン阻害剤、プロスタグランジン、プロテアーゼ阻害剤、放射性医薬品、５α−還元酵素阻害剤、呼吸刺激剤、逆転写酵素阻害剤、鎮静剤／催眠薬、セレニック（serenics）、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、セロトニン受容体アゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニスト、セロトニン取り込み阻害剤、ソマトスタチンアナログ、血栓溶解剤、トロンボキサンＡ2受容体アンタゴニスト、甲状腺ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、子宮収縮抑制剤、トポイソメラーゼＩ及びＩＩ阻害剤、尿酸排泄促進剤、血管拡張剤および血管収縮剤を含む血管調整剤、血管保護剤、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、及びこれらの組み合わせである医薬を含む。
【００２５】
好適な原薬の更なる例としては、限定することなく、アセトヘキサミド、アセチルサリチル酸、アルクロフェナック、アロプリノール、アトロピン、ベンズチアジド、カルプロフェン、カルベジロール、セレコキシブ、クロルジアゼポキシド、クロルプロマジン、クロニジン、クロザピン、コデイン、リン酸コデイン、硫酸コデイン、デラコキシブ、ジアセレイン、ジクロフェナク、ジルチアゼム、ドセタキセル、エストラジオール、エトドラク、エトポシド、エトリコキシブ、フェンブフェン、フェンクロフェナック、フェンプロフェン、フェンチアザック、フルルビプロフェン、グリセオフルビン、ハロペリドール、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロラゼパム、酢酸メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メロキシカム、メトキサレン、メチルプレドニゾン、モルヒネ、硫酸モルヒネ、ナプロキセン、ニセルゴリン、ニフェジピン、ニフルム酸（niflumic）、オランザピン、オキサプロジン、オキサゼパム、オキシフェンブタゾン、パクリタキセル、パリペリドン、フェニンジオン、フェノバルビタール、ピロキシカム、ピルプロフェン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカイン、プロゲステロン、ピリメタミン、リスペリドン、ロフェコキシブ、アセナピン、スルファジアジン、スルファメラジン、スルフィソキサゾール、スリンダク、スプロフェン、タクロリムス、テマゼパム、チアプロフェン酸、チロミソール、トルメチック、バルデコキシブ、ボリノスタット、及びジプラシドンが挙げられる。
【００２６】
原薬のなお更なる例としては、限定することなく、アセノクマロール、アセチルジギトキシン、アネトール、アニレリジン、ベンゾカイン、ベンゾナテート、ベタメタゾン、酢酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ビサコジル、ブロモジフェンヒドラミン、ブタンベン、クロランブシル、クロラムフェニコール、クロルジアゼポキシド、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロルプロマジン、パルミチン酸クリンダマイシン、クリオキノール、クロピドグレル、酢酸コルチゾン、塩酸シクリジン、塩酸シプロヘプタジン、デメクロサイクリン、ジアゼパム、ジブカイン、ジギトキシン、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、ジメチステロン、ジスルフィラム（disulfuram）、ドキュセートカルシウム、ジヒドロゲステロン、エナラプリラート、酒石酸エルゴタミン、エリスロマイシン、エリスロマイシンエストレート、フェノフィブラート、ピバル酸フルメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオロメトロン、エナント酸フルフェナジン、フルランドレノリド、グアイフェネシン、ハラゾン、ヒドロコルチゾン、イトラコナゾール、レボチロキシンナトリウム、メチクロチアジド、ミコナゾール、硝酸ミコナゾール、ニトロフラゾン、ニトロメルゾール、オキサゼパム、ペンタゾシン、ペントバルビタール、プリミドン、硫酸キニーネ、スタノゾロール、硝酸スルコナゾール、スルファジメトキシン、スルファエチドール、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファピリジン、タクロリムス、テストステロン、トリアゾラム、トリクロルメチアジド、及びトリオキサレンが挙げられる。
【００２７】
本発明のフリーフローイング粉末製剤中の原薬の量は、フリーフローイング粉末製剤の全乾燥重量の約０．０１重量％〜約５０重量％、例えば１重量％〜１５重量％の量に及ぶ。特定の実施形態では、原薬の量は、全組成物の重量の０．１％、０．５％、０．７５％、１％、１．２５％、１．５％、１．７５％、２％、３％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、及び５０％である。組成物の中の原薬の量はまた、任意の上記の個別のパーセンテージ内の範囲として表現されてもよい。
【００２８】
前記方法はまた、難水溶性原薬と脂質との比の範囲を許容する。一般的に、難水溶性原薬と脂質の比は、本方法の脂質、難水溶性原薬、界面活性剤、水部分混和性溶媒又は水不混和性溶媒、可溶化助剤、及び水成分が一緒に混合される場合に透明で均一な溶液を形成することが本明細書で理解される。例えば、難水溶性原薬とリン脂質との比は、１：０．１〜１：１００（ｗ／ｗ）に及んでもよい。様々な実施形態では、難水溶性原薬とリン脂質との比は、約０．１：１、又は約０．２：１、又は約０．３：１、又は約０．４：１、又は約０．５：１、又は約０．６：１、又は約０．７：１、又は約０．８：１、又は約０．９：１、又は約１：１、又は約１：０．９、又は約１：０．８、又は約１：０．７、又は約１：０．６、又は約１：０．５、又は約１：０．４、又は約１：０．３、又は約１：０．２、又は約１：０．１である。
【００２９】
界面活性剤
前述のとおり、本発明のフリーフローイング粉末製剤はまた、界面活性剤又は複数の界面活性剤の組み合わせを含む。一般的に、本明細書において、界面活性剤は、前記方法により許容される任意の医薬的に許容される界面活性剤又は複数の界面活性剤の組み合わせであることは理解される。好適な医薬的に許容される界面活性剤の例としては、限定することなく、Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ビタミンＥ−ＴＰＧＳ）；ポリオキシルグリセリド（例えば、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ステアロイルマクロゴルグリセリド、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル（例えば、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（コハク酸トコフェロールグリセリル）、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）、Ｌａｂｒａｆｉｌｓ、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８  ＡＴＯ  ＲＴＭ、及びＰｒｅｃｉｒｏｌ（登録商標）ＡＴＯ  ５  ＲＴＭの商標名でGattefosse（Saint-Priest, France）により販売されるものを含むペグ化グリセリド）；ポロキサマー（例えば、ブロックコポリマー界面活性剤、例えばポロキサマー１８８、ポロキサマー２３５、ポロキサマー４０４及びポロキサマー４０７、並びにＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ８７、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｌ４４、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｐ１２３、及びＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｐ８５の商標名でBASF Chemical Co.により販売されるもの；ポロキサミン、Ｓｐａｎ（登録商標）８０（Sigma-Aldrich Co.）、Ｍｙｒｊ（登録商標）（Croda Inc.）、Ｂｒｉｊ（登録商標）３５、及びＢｒｉｊ（登録商標）５８（Pierce Protein Research Products）、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、セチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）、及びＴｗｅｅｎ（登録商標）２０、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０、及びＴｗｅｅｎ（登録商標）８０の商標名で販売されるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（Spectrum Chemicals & Laboratory Products, Gardena, CA）、又はこれらの組み合わせが挙げられる。
【００３０】
本発明の方法の界面活性剤の量は、一般的に、界面活性剤と脂質のｗ／ｗ比で１：０．１〜１：５０の範囲となるように添加される。例えば、前記比は、１：２〜１：５でもよい。様々な実施形態では、界面活性剤とリン脂質との比は、約０．１：１、又は約０．２：１、又は約０．３：１、又は約０．４：１、又は約０．５：１、又は約０．６：１、又は約０．７：１、又は約０．８：１、又は約０．９：１、又は約１：１、又は約１：０．９、又は約１：０．８、又は約１：０．７、又は約１：０．６、又は約１：０．５、又は約１：０．４、又は約１：０．３、又は約１：０．２、又は約１：０．１である。
【００３１】
水部分混和性溶媒又は水不混和性溶媒
本明細書において、用語「混和性」とは、一又は複数の成分、例えば液体、固体、及び気体の、一緒に混合して単一で均一な相を形成する能力を意味する。従って、溶媒及び脂質は、これらを混合して単一で均一な液体を形成することができ、これらの異なる成分が分子レベルでのみ認識される場合、混和性である。溶媒が「水部分混和性」である場合、これは、前記溶媒が、他の濃度範囲では不可能であるが、特定の濃度範囲において、水と混合し、単一で均一な相を形成することができることを意味する。「水部分混和性」の定義を踏まえて、「水不混和性」溶媒は、これらを水と混合した場合、単一で均一な液体を形成しない。
【００３２】
本発明の製剤の水部分混和性溶媒又は水不混和性溶媒成分としては、製剤の難水溶性活性薬剤、界面活性剤及びリン脂質成分を溶解し、前記方法により許容される任意の水部分混和性溶媒又は水不混和性溶媒が挙げられる。好適な水部分混和性溶媒又は水不混和性溶媒の例としては、限定することなく、ベンジルアルコール、クロロホルム、シクロヘキサン、ジクロロメタン、酢酸エチル、エチルメチルケトン、ジエチルエーテル、ヘプタン（例えば、３−エチルペンタン、ヘプタン、２−メチルヘキサン、３−メチルヘキサン、２，２−ジメチルペンタン、２，３−ジメチルペンタン、２，４−ジメチルペンタン、３，３−ジメチルペンタン、メチルシクロヘキサン、及びトリプタン）、ヘキセン、イソプロパノール、メトキシプロピルアセテート、及びトルエン又はこれらの組み合わせが挙げられる。
【００３３】
本発明の方法は、規定量の本発明の製剤の難水溶性原薬、脂質、及び界面活性剤成分を完全に溶解する、水不混和性又は水部分混和性溶媒を添加し、得られた溶液と、本発明の製剤の水混和性溶媒、水、及び可溶化助剤成分とを更に混合し、透明で均一な溶液を形成する。本方法の様々な実施形態では、水不混和性又は水部分混和性溶媒の前記量は、本方法の溶媒除去工程の前に計算される本発明の方法により形成される均一な溶液の全溶液量の約１％〜約５０％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）である。特定の実施形態では、水部分混和性溶媒又は水不混和性溶媒の前記量は、本方法の溶媒除去工程の前に測定される方法により作製される均一な溶液の全溶液量（ｖｏｌ／ｖｏｌ）の約５％〜３０％、１０％〜２５％、又は１５％〜２０％を含む。難水溶性活性成分、界面活性剤、及びリン脂質成分を水部分混和性溶媒又は水不混和性溶媒と混合する場合、前述の成分の溶解は、当該技術分野において知られている任意の適切な技術により達成されてもよい。例えば、溶解は、室温若しくは室温以上において、単純に混合又は撹拌することにより達成されてもよい。
【００３４】
可溶化助剤
多くの難溶性薬物は、これらが十分な溶解性を有しない場合、水部分混和性溶媒又は水不混和性溶媒に溶解しない。従って、本発明の方法は、本方法により添加される難水溶性原薬の溶解を向上させるための可溶化助剤を添加する。しかしながら、可溶化助剤は、典型的に水性にのみ溶解することができる。それ故、前記方法は、水に可溶化助剤又は複数の可溶化助剤の組み合わせを溶解し、その後、可溶化助剤溶液に水混和性溶媒又は複数の水混和性溶媒の組み合わせを添加する。前記方法は、その後、前記方法により作られた脂質、難水溶性活性成分、及び界面活性剤の溶液に、可溶化助剤溶液と水混和性溶媒の合わされた溶液を添加し、溶質の沈殿がない、透明で均一な溶液を形成する。
【００３５】
可溶化助剤を溶解するための本発明の方法により添加される水については、本方法は、規定量の可溶化助剤を完全に溶解する水を添加し、可溶化助剤と水を水混和性溶媒と混合して溶液を形成し、その後これを溶解された難水溶性原薬、脂質、及び界面活性剤を含む水不混和性又は水部分混和性溶媒と混合し、透明で均一な溶液を形成する。様々な実施形態では、本方法により添加される水の量は、本方法の溶媒除去工程の前に測定される方法により作製される均一な溶液の全溶液量（ｖｏｌ／ｖｏｌ）の約５％〜５０％、１０％〜４５％、１５％〜４０％、２０％〜３５％、２５％〜３５％、２５％〜３０％、又は３０％〜３５％で変えることができる。
【００３６】
特定の実施形態では、一又は複数の可溶化助剤は、水混和性溶媒、例えばエタノールに完全に溶解する。かかる実施形態では、前記可溶化助剤−水混和性溶媒は、水、又は可溶化助剤−水溶液と混合してもよく、上述の方法により添加される他の成分とさらに混合してもよい。一又は複数の可溶化助剤が最初に直接的に、かつ完全に水混和性溶媒に溶解する実施形態において、本方法により添加される水混和性溶媒の量は、可溶化助剤−水溶液、又は水単独とさらに混合され、さらに水混和性溶媒に添加されて溶液を形成し、その後これが溶解された難水溶性原薬、脂質、及び界面活性剤を含む水不混和性又は水部分混和性溶媒と混合し、透明で均一な溶液を形成する量である。
【００３７】
本方法により作製される製剤の可溶化助剤成分は、製剤の固形分の全重量の約１％〜９０％を表してもよい。例えば、本発明の製剤の様々な実施形態では、可溶化成分は、本製剤の固形分の全重量の約４０％、５０％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８５％、又は９０％でもよい。
【００３８】
本発明の方法及び製剤は、医薬的に許容される任意の可溶化助剤又は複数の可溶化助剤の組み合わせを許容する。好適な可溶化助剤の例としては、限定することなく、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  １００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  ＰＯ、又はＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  １２，５（Rohm GmbH & Co. KG）、ラクトース、ポリデキストロース及びシクロデキストリン（例えば、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、又はシクロデキストリンの誘導体）、又はこれらの任意の組み合わせが挙げられる。特定の実施形態では、前記方法により製剤化される原薬の特別な特徴、例えば限定しないが、その溶解性プロファイル、又はその化学構造は、本方法に用いられる適切な可溶化助剤又は複数の可溶化助剤の組み合わせの決定を導くことができる。
【００３９】
水混和性溶媒
本発明の方法は、水−可溶化助剤溶液と混合した規定量の水混和性溶媒を添加し、そして更に不混和性又は部分混和性溶媒、難水溶性原薬、脂質、及び界面活性剤を含む上述の方法の溶媒溶液成分と混合し、透明で均一な溶液を形成する。本方法の様々な実施形態では、水混和性溶媒の前記量は、本方法の溶媒除去工程の前に測定される方法により作製される均一な溶液の全溶液量の約１％〜約９０％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）である。例えば、態様によっては、水混和性溶媒の量は、本方法の溶媒除去工程の前に測定される方法により作製される均一な溶液の全溶液量（ｖｏｌ／ｖｏｌ）の約２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、又は９０％でもよい。
【００４０】
溶媒除去及びフリーフローイング粉末の生産
上述のように、本方法は、前記方法により作製された最終的な透明で均一な溶液から溶媒成分を除去し、フリーフローイング粉末を得る。本発明の方法は、当該技術分野において知られている任意の適切な方法により、この溶媒除去工程を行なうことができる。溶媒除去を達成するための好適な方法の例としては、限定することなく、スプレー乾燥、又は混合物を物質の表面上にコーティングすることが挙げられる。
【００４１】
本方法の様々な実施形態では、フリーフローイング粉末製剤は、スプレー乾燥により生産される。有利に、粉末を生産するためのスプレー乾燥混合物は、粉末医薬製剤を作製するための他の一般的な方法により許容されるよりも低い温度において加工することを可能にする。典型的なスプレー乾燥法、及びスプレー乾燥装置は、K. Mastersのスプレー乾燥ハンドブック（Halstead Press, New York, 4th ed., 1985）に記載され、これは参照により本明細書にその全体が組み込まれる。本発明に好適であるスプレー乾燥装置の非限定的な例としては、Niro Inc、又はGEA Process Engineering Inc.、Buchi Labortechnik AG、及びSpray Drying Systems, Inc．により製造されるスプレー乾燥装置が挙げられる。スプレー乾燥法は、一般的に、液体混合物を小滴に分散させ、小滴から溶媒を蒸発させるための強い駆動力が存在する容器（スプレー乾燥装置）中の小滴から溶媒を迅速に除去することを含む。噴霧化技術は、例えば、二つの液体、又は圧力ノズル、あるいは回転噴霧器を含む。溶媒蒸発のための強力な駆動力を、例えば小滴を乾燥させる温度において、溶媒の蒸気圧をはるかに下回るスプレー乾燥装置中の溶媒の分圧を維持することにより提供することができる。これは、（１）不完全真空においてスプレー乾燥装置中の圧力を維持すること；（２）温かい乾燥気体（例えば、加熱した窒素）と小滴を混合すること；のいずれかにより、又は（３）双方により達成することができる。
【００４２】
前記温度及び乾燥気体の流速、並びにスプレー乾燥デザインを、小滴が装置の壁に達する時間までに十分に乾燥するように、選択することができる。これは、乾燥した小滴が本質的に固体であり、微粉を形成することができ、装置の壁に張り付かないことを確実にするのを助ける。スプレー乾燥された製品は、手動により、空気圧により、機械的により、又は他の好適な方法により材料を除去することにより回収することができる。乾燥の好ましいレベルを達成するための実際の時間は、液滴の大きさ、製剤、及びスプレー乾燥操作に依存する。凝固後、固体粉末からさらに溶媒を蒸発させるために更なる時間（例えば５〜６０秒間）、固体粉末は、スプレー乾燥チャンバーに置かれてもよい。固体分散物中の最終溶媒含量は、それが乾燥器から出ていくので、最終製品の安定性を向上させるために、好ましくは十分に低レベルである。例えば、スプレー乾燥粉末の残存溶媒含量は、２重量％未満であり得る。非常に好ましくは、残存溶媒含量は、医薬品規制調和国際会議（ICH）のガイドラインにおいて発表された限度内にある。加えて、スプレー乾燥組成物を、さらに低いレベルまで残存溶媒を低下させるために、さらに乾燥に供することは、有用である。溶媒レベルを更に低くするための方法は、限定することなく、流動床乾燥、赤外線乾燥、タンブル乾燥、真空乾燥、及びこれらの組み合わせ、並びに他の方法が挙げられる。
【００４３】
上述のように、溶媒を除去するための代替の方法は、基質の表面上の加工により作製される製剤を（典型的には、スプレー乾燥により）コートすることである。一般的に、基質は、経口又は非経口用途に好適である任意の水溶性で、不活性な材料でもよいが、本発明の製剤の脂質、難水溶性原薬、及び本製剤の界面活性剤成分を溶解する方法により用いられる水部分混和性溶媒又は水不混和性溶媒に難溶性、又は不溶性でもよい。かかる不活性基質材料に好適な材料としては、限定することなく、塩化ナトリウム、ラクトース、デキストロース、及びスクロースが挙げられる。例えば、典型的な基質としては、糖ビーズが挙げられる。様々な実施形態において、本発明の方法により作製される透明で均一な溶液を、ノンパレルビーズに塗布することができる。ノンパレルビーズは、任意の不活性のビーズ、例えば、でんぷん、又は糖球、例えば約３７〜２０００ミクロンの大きさのビーズ直径に相当するナンバー１０〜ナンバー４００の任意のメッシュサイズを有するメッシュを通してふるいに掛けることができるノンパレル糖ビースでもよい。例えば、メッシュサイズナンバーは、限定することなく２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、１００、１２０、１４０、１７０，及び２００から選択されてもよい。
【００４４】
本発明の方法により作製される透明で均一な溶液を、任意の既知の技術を用いて、不活性基質に塗布することができる。例えば、前記溶液を、接線コーティングを用いた回転造粒機、あるいは粉末スプレー／レイヤリイングを用いた従来のコーティングパンを用いてノンパレルビーズに塗布することができる。実際、基質のコーティングは、一般的に、回転コーティングパン、又は流動床中において均一な溶液の塗布を含む。基質の表面、又は基質自体を、溶媒除去の速度を増加させるために加熱することができる。
【００４５】
本発明の製剤へのさらなる変更
本発明の方法は、フリーフローイング粉末製剤、又は本発明の製剤によりコートされる不活性基質のさらなる変更を可能にする。例えば、本方法は、最終製剤が、カプセル、錠剤、又は別の剤形が望まれようと、柔軟に適用することができる。従って、本発明の製剤は、医薬製剤の分野において知られている方法（例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)を参照のこと、これは参照により本明細書に組み込まれる）により様々な剤形にさらに製剤化することができる。例えば、フリーフローイング粉末製剤は、少なくとも一つの医薬的に許容される賦形剤、例えば、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウム、又は（ａ）充填剤、若しくは増量剤、例えばでんぷん、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸、（ｂ）結合剤、例えば、セルロース誘導体、でんぷん、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアカシアゴム、（ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカでんぷん、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、ケイ酸塩錯体、及び炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば、第４級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコール、及びモノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウム等、（ｈ）吸着剤、例えば、カオリン及びベントナイト、並びに（ｉ）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、又はこれらの組み合わせと混合されてもよい。カプセル、錠剤、及び丸薬の場合、投与形態はまた、緩衝剤を含むことができる。経口投与に好適な他の製剤は、カプセル、小袋剤（sachets）、又はトローチ剤（lozenges）として分離された単位の形態；粉末若しくは顆粒の形態；水性溶液若しくは非水性溶液、例えばエタノール若しくはグリセロール中の溶液若しくは懸濁液の形態；又は水中油型エマルジョン、若しくは油中水型エマルジョンの形態でもよい。巨丸剤、舐剤（electuary）、又はペーストはまた、適切である。好適な油は、食用油、例えば綿実油、ゴマ油、ココナッツココナッツ油、又はピーナッツ油でもよい。水性懸濁剤のための好適な分散剤又は懸濁剤としては、合成ゴム又は天然ゴム、例えばトラガカント、アルギネート、アカシア、デキストラン、カルボキシ−メチルセルロースナトリウム、ゼラチン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマー、及びポリビニルピロリドンが挙げられる。
【００４６】
医薬製剤の技術分野において知られている医薬的に許容されるアジュバントはまた、本発明の医薬組成物に用いてもよい。これらは、限定することなく、保存剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味料、香味剤、芳香剤、乳化剤、及び分散剤を含む。微生物の作用の予防を、抗菌剤、及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等を含むことにより確実にしてもよい。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウム等を含むことはまた、望ましい。必要であれば、本発明の医薬組成物はまた、少量の補助剤、例えば湿潤剤、乳化剤、ｐＨ緩衝剤、抗酸化剤等、例えば、クエン酸、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノール、ブチル化ヒドロキシトルエン等を含むことができる。
【００４７】
固形投与形態、例えば上述のような丸薬又はカプセルは、コーティング及びシェル、例えば腸溶コーティング、及び当該技術分野においてよく知られている他の物で調製されてもよい。これらは、鎮静剤を含んでもよく、これらが遅延した様式で腸管の特定の部分において、活性化合物又は化合物を放出するかかる組成物であってもよい。用いられる埋め込み型組成物の非限定的な例は、ポリマー物質及びワックスであってもよい。活性化合物はまた、必要であれば、一又は複数の上述の賦形剤を含むマイクロカプセルの形態でもよい。
【００４８】
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタ水酸化物、ベントナイト、寒天、及びトラガカント、あるいはこれらの物質の混合物の組み合わせ等を含むことができる。液体投与形態は、水性でもよく、医薬的に許容される溶媒、及び限定することなく、緩衝剤、香味剤、甘味料、保存剤、及び安定剤を含む当該技術分野において知られている従来の液体投与形態賦形剤を含むことができる。
【００４９】
分散粒子製剤
一度水性液体又は有機溶媒と接触すると、本発明のフリーフローイング粉末は、難水溶性薬物、リン脂質物質、及び界面活性剤成分を含む粒子状に即時に分散する。例えば、本方法により生産されたフリーフローイング粉末製剤は、それが唾液、生理液、及び摂取した液体をなどの消化管において典型的に見られる水性環境に接触すると、即時に粒子状に分散する。前記粒子は球状でもよく、サイズが変更されてもよい。一般的に、前記粒子は、１ミリメーター未満の平均直径を有し；それ故、様々な実施形態において、前記粒子は、ナノ粒子である。ナノ粒子の平均直径が約１００ｎｍ〜約５００ｎｍである一方で、粒子の直径は、一般的に、約１００ｎｍ〜９００ｎｍである。
【００５０】
一度分散すると、前記粒子は、純粋な形態における難水溶性薬物と比較して、これらに含まれる難水溶性薬物の増加したインビボ溶解及び吸収を容易にする。より具体的には、前記粒子は、難溶性の活性薬剤の表面積を増加させ、それ故前記活性薬剤の溶解度、及びインビボ吸収を可能にする剤形において放出される前記活性薬剤の量を増加させる。本発明の粒子は、所望の薬物放出特性を有することができる。様々な実施形態では、前記粒子は、水性環境、例えば体液中で、本発明の製剤から分散する粒子は、水性溶液と接触の１０分内に、粒子に含まれる活性薬剤の６０％以上、又は８０％以上、又は１００％以上放出する。他の実施形態では、水性溶液において、発明の製剤から分散する粒子は、３０分以内に、６０％以上、又は８０％以上、又は１００％以上の薬物を放出する。
【実施例】
【００５１】
実施例
実施例１．ホスファチジルコリン及びイトラコナゾールを含むフリーフローイング粉末製剤を調製する方法
卵ホスファチジルコリン（２００ｍｇ）、イトラコナゾール（１００ｍｇ）、及びＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）（５０ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）に溶解し、溶媒溶液を形成した。ラクトース（１０００ｍｇ）を水（８ｍｌ）に溶解し、第一の水性溶液を形成した。第二の水性溶液を形成するために、前記溶液が撹拌されるように、メタノール（１４ｍｌ）を第一の水性溶液にゆっくりと添加した。前記溶媒溶液、及び第二の水性溶液を混合して、透明で均一な溶液を形成し、続いてこれをスプレー乾燥、又は糖ビーズ上にコートし、フリーフローイング粉末を得た。糖ビーズ上に均一な溶液をコートすることは、トップスプレー機構を有する流動化床塗工器上に３００〜５００μｍ糖ビーズをローディングすることにより行った。均一な溶液を、０．１〜０．５ｍｌ／分の速度でスプレーコートする一方で、連続的に流動化し、４０〜６０℃においてビーズを加熱した。５〜３０％ｗ／ｗのコーティングレベルを達成した。
【００５２】
フリーフローイング粉末の製剤化後、前記粉末は、５ｍｌの水に１０ｍｇの粉末を添加することにより、即時に粒子状に分散した。粒子の懸濁液を穏やかに手で振盪した。粒子の直径の動的光散乱解析を行ない、平均粒子直径は４８７ｎｍであることが示された。手短にいうと、粒子径及び粒子径分布の測定に用いられる動的光散乱技術に、（NICOMP model 370 Submicron Particle Sizer, Santa Barbara, CA）を用いて行った。強度−重量ガウス解析を、単峰型分布を計算するために用いた。分析の実行時間は、１のフィッティングエラー又は１未満のカイ二乗値が達成された場合、自動的に停止された。
【００５３】
実施例２．ジミリストイル−ホスホコリン及びイトラコナゾールを含むフリーフローイング粉末製剤を調製する方法
ジミリストイル−ホスホコリン（２００ｍｇ）、イトラコナゾール（１００ｍｇ）、及びＴｗｅｅｎ（登録商標）８０（１００ｍｇ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、溶媒溶液を形成した。ポリデキストロース（８００ｍｇ）を水（９ｍｌ）中に溶解し、第一の水性溶液を形成した。第二の水性溶液を形成するために、前記溶液が撹拌されるように、イソプロピルアルコール（１５ｍｌ）を第一の水性溶液にゆっくりと添加した。前記溶媒溶液及び第二の水性溶液を混合して透明で均一な溶液を形成し、続いてこれをスプレー乾燥させ、フリーフローイング粉末を得た。前記フリーフローイング粉末は、５ｍｌの水に１０ｍｇの乾燥粉末を添加することにより、即時に粒子状に分散した。粒子の懸濁液を穏やかに手で振盪した。粒子の直径の動的光散乱解析を行い、平均粒子直径は４３１ｎｍであることが示された。動的光散乱解析を、実施例１の記載に従って行った。
【００５４】
実施例３．ジミリストイル−ホスホグリセロール及びイトラコナゾールを含むフリーフローイング粉末製剤を調製する方法
ジミリストイル−ホスホグリセロール（１５０ｍｇ）、イトラコナゾール（１００ｍｇ）、及びＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）界面活性剤（５０ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、溶媒溶液を形成した。ラクトース（４００ｍｇ）及びヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（２００ｍｇ）を水（１０ｍｌ）に溶解し、第一の水性溶液を形成した。第二の水性溶液を形成するために、前記溶液が撹拌されるように、エタノール（１３ｍｌ）を第一の水性溶液にゆっくりと添加した。溶媒溶液と第二の水性溶液を混合し、透明で均一な溶液を形成し、続いてこれをスプレー乾燥させ、フリーフローイング粉末を得た。前記フリーフローイング粉末は、５ｍｌの水に１０ｍｇの粉末を添加することにより、即時に粒子状に分散した。粒子の懸濁液を穏やかに手で振盪した。粒子の直径の動的光散乱解析を行い、平均粒子直径は４１０ｎｍであることが示された。動的光散乱解析を、実施例１の記載に従って行った。
【００５５】
実施例４．ジミリストイル−ホスホグリセロール及びイトラコナゾールを含むフリーフローイング粉末製剤からのイトラコナゾールのインビトロ放出
純粋なイトラコナゾールの溶解プロファイルを、実施例３に記載される方法により作製されたフリーフローイング粉末製剤からのイトラコナゾールの溶解プロファイルと比較した。図１を参照のこと。溶解試験に用いられるフリーフローイング粉末製剤の量は、１００ｍｇのイトラコナゾールを含む製剤の量と等しかった。本試験において対照として用いられる純粋なイトラコナゾールの量はまた、１００ｍｇであった。前記フリーフローイング粉末及び純粋なイトラコナゾール調製物を、９００ｍｌの酵素を含まない疑似胃液（ｐＨ１．２）中で、それぞれ分析した。分析を１００ｒｐｍ及び３７±０．５℃のパドル速度及び温度に維持したＵＳＰ  Ｔｙｐｅ  ＩＩ溶出装置を用いて行った。３ｍｌの容量を１０、２０、３０、４５及び６０分の間隔で採取した。続いて、各容量中のイトラコナゾールの量を、ＨＰ  Ａｇｉｌｅｎｔ（登録商標）１１００シリーズＨＰＬＣシステム（Agilent Technologies, Inc., Santa Clara, CA）を用いることにより決定した。ＨＰＬＣシステムに用いられる移動相溶液は、６５％アセトニトリル及び３５％１０ｍＭリン酸二水素カリウムからなった。前記溶液を、１．３ｍｌ／分の流速においてＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ  ５μｍ  Ｃ−１８（寸法：１５０ｍｍｘ４．６ｍｍ）カラム（Phenomenex Corp., Torrance CA）にポンプで通した。イトラコナゾールを２６３ｎｍの波長において検出した。動的光散乱解析を実施例１の記載に従って行った。
【００５６】
実施例５．大豆ホスファチジルコリン及びイトラコナゾールを含むフリーフローイング粉末製剤を調製する方法
大豆ホスファチジルコリン（１９０ｍｇ）、イトラコナゾール（１００ｍｇ）、及びポロキサマー１８８（５５ｍｇ）をジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解し、溶媒溶液を形成した。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ（３００ｍｇ）をエタノール（７ｍｌ）に添加した。その後Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ−エタノール溶液を前記溶媒溶液に添加した。ラクトース（４００ｍｇ）を水（７ｍｌ）に溶解して第一の水性溶液を形成した。第二の水性溶液を形成するために、前記溶液が撹拌されるように、エタノール（８ｍｌ）を第一の水性溶液にゆっくりと添加した。前記溶媒溶液と第二の水性溶液を混合し、透明で均一な溶液を形成し、続いてこれをスプレー乾燥、又は糖ビーズ上にコートし、フリーフローイング粉末を得た。糖ビーズ上への均一な溶液をコートする工程は、実施例１の記載に従って行った。
【００５７】
フリーフローイング粉末は、５ｍｌの水に１０ｍｇの粉末を添加することにより、即時に粒子状に分散した。粒子の懸濁液を穏やかに手で振盪した。粒子の直径の動的光散乱解析が行なわれ、平均粒子直径は、３１９ｎｍであることが示された。動的光散乱解析を、実施例１の記載に従って行った。
【００５８】
実施例６．大豆ホスファチジルコリン及びイトラコナゾールを含むフリーフローイング粉末製剤からのイトラコナゾールのインビトロ放出
純粋なイトラコナゾールの溶解プロファイルを、市販のイトラコナゾール製剤（イトラコナゾールカプセル、１００ｍｇ、Sandoz, Princeton, NJにより製造される）の溶解プロファイル；及び実施例５に記載の方法により作製されたフリーフローイング粉末製剤からのイトラコナゾールの溶解プロファイルと比較した。図２を参照のこと。溶解試験に用いられるフリーフローイング粉末製剤の量は、１００ｍｇのイトラコナゾールを含む製剤の量と等しかった。対照として用いられる純粋なイトラコナゾール及び市販のイトラコナゾール製剤の量はまた、１００ｍｇ用量からなった。前記フリーフローイング粉末、純粋なイトラコナゾール、及びイトラコナゾール製剤を、９００ｍｌの酵素を含まない疑似胃液（ｐＨ１．２）中で、それぞれ分析した。分析を、１００ｒｐｍ及び３７±０．５℃のパドル速度及び温度のＵＳＰ  Ｔｙｐｅ  ＩＩ溶出装置を用いて行った。３ｍｌの容量を１０、２０、３０、４５及び６０分の間隔で採取した。続いて、各容量中のイトラコナゾールの量を、ＨＰ  Ａｇｉｌｅｎｔ（登録商標）１１００シリーズＨＰＬＣシステム（Agilent Technologies, Inc., Santa Clara, CA）を用いることにより決定した。ＨＰＬＣシステムに用いられる移動相溶液は、６５％アセトニトリル及び３５％１０ｍＭリン酸二水素カリウムからなった。前記溶液を、１．３ｍｌ／分の流速においてＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ  ５μｍ  Ｃ−１８（寸法：１５０ｍｍｘ４．６ｍｍ）カラム（Phenomenex Corp., Torrance CA）にポンプで通した。イトラコナゾールを２６３ｎｍの波長において検出した。動的光散乱解析を実施例１の記載に従って行った。
【００５９】
実施例７．大豆ホスファチジルコリンと、ラクトース、ポリデキストロース、又はヒドロキシβ−シクロデキストリンのいずれかを含むフリーフローイング粉末製剤からのイトラコナゾールのインビトロ放出の比較
イトラコナゾール及び大豆ホスファチジルコリンを含むフリーフローイング粉末製剤からのイトラコナゾールの溶解プロファイルに関する様々な可溶化助剤の影響を、それぞれラクトース、ポリデキストロース、又はヒドロキシルβ−シクロデキストリンのいずれかを用いて作製された３つの別々の製剤調製物からの溶解プロファイルを評価することにより決定した。３つの製剤のそれぞれは、それぞれの製剤が、可溶化助剤成分としてラクトース、ポリデキストロース、又はヒドロキシルβ−シクロデキストリンのいずれかを含むことを除いて、実施例５に記載の方法に従って作製した。より具体的には、製剤の可溶化助剤成分は、７ｍｌの水中４００ｍｇのラクトース、７ｍｌの水中８００ｍｇのポリデキストロース、又は７ｍｌの水中２００ｍｇのヒドロキシルβ−シクロデキストリンのいずれかであった。
【００６０】
前記フリーフローイング粉末は、５ｍｌの水にそれぞれ１０ｍｇのフリーフローイング粉末製剤を添加することにより、即時に粒子状に分散した。粒子の懸濁液を穏やかに手で振盪した。分散粒子の直径の動的光散乱解析を行った。動的光散乱解析を、実施例１の記載に従って行った。前記分散粒子は、光学顕微鏡下で観察されるように球状であり、平均粒子径は２００〜９００ｎｍの範囲であった。可溶化助剤としてラクトースを用いたフリーフローイング粉末から分散される粒子は、２８２ｎｍの最も低い平均粒子径を有した。分散粒子の形成を、４００倍における光学顕微鏡下でスプレー乾燥された製剤の水和のプロセスを観察することにより確認した。
【００６１】
イトラコナゾールについてのインビトロ溶解放出プロファイルは、実施例４、６、及び７に用いられる方法に従って、それぞれラクトース、ポリデキストロース、又はヒドロキシルβ−シクロデキストリンのいずれかを含むフリーフローイング粉末製剤について得られた。純粋なイトラコナゾール（１００ｍｇ）を対照として用いた。ラクトース、ポリデキストロース、又はヒドロキシルβ−シクロデキストリンのいずれが可溶化助剤として用いられるかに関わらず、薬物の溶解の有意な増加が観察された。純粋な薬物、及び様々なフリーフローイング粉末製剤の溶解プロファイルを図３に表す。各フリーフローイング粉末製剤は、１０分で６０％超の薬物を放出した一方で、純粋な薬物については１０分で１％未満の薬物放出が生じた。
【００６２】
実施例８．大豆ホスファチジルコリン及びフェノフィブラートを含むフリーフローイング粉末製剤を調製する方法
大豆ホスファチジルコリン（２００ｍｇ）、フェノフィブラート（１００ｍｇ）、及びビタミンＥ  ＴＰＧＳ（６０ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、溶媒溶液を形成した。ラクトース（５００ｍｇ）とヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（８０ｍｇ）を水（９ｍｌ）に溶解し、第一の水性溶液を形成した。第二の水性溶液を形成するために、前記溶液が撹拌されるように、エタノールを第一の水性溶液にゆっくりと添加した。前記溶媒溶液と第二の水性溶液を混合し、透明で均一な溶液を形成し、続いてこれをスプレー乾燥、又は糖ビーズ上にコーティングし、フリーフローイング粉末を得た。糖ビーズ上への均一な溶液をコートする工程は、実施例１の記載に従って行った。
【００６３】
前記フリーフローイング粉末は、５ｍｌの水に１０ｍｇの粉末を添加することにより、即時に粒子状に分散した。粒子の懸濁液を穏やかに手で振盪した。粒子の直径の動的光散乱解析を行い、平均粒子直径は、１５１ｎｍであることが示された。動的光散乱解析を、実施例１の記載に従って行った。
【００６４】
実施例９．大豆ホスファチジルコリン及びフェノフィブラートを用いたフリーフローイング粉末製剤から分散された粒子からのフェノフィブラートのインビトロ放出
純粋なフェノフィブラートの溶解プロファイルを、市販のフェノフィブラート製剤（Ｔｒｉｃｏｒ（登録商標）１４５ｍｇ錠剤、Abbott Laboratories. Abbott Park, Illinois, U.S.Aにより製造される）の溶解プロファイル；及び実施例８に記載の方法により作製されたフリーフローイング粉末製剤からのフェノフィブラートの溶解プロファイルと比較した。図４を参照のこと。溶解試験に用いられるフリーフローイング粉末製剤の量は、１４５ｍｇのフェノフィブラートを含む製剤の量と等しかった。対照として用いられる純粋なフェノフィブラート及びＴｒｉｃｏｒ（登録商標）１４５の量はまた、１４５ｍｇ用量からなった。前記フリーフローイング粉末、純粋なフェノフィブラート、及びＴｒｉｃｏｒ（登録商標）１４５製剤を、９００ｍｌの酵素を含まない疑似胃液（ｐＨ１．２）中で、それぞれ分析した。分析を１００ｒｐｍ及び３７±０．５℃に維持されたパドル速度及び温度を有するＵＳＰ  Ｔｙｐｅ  ＩＩ溶出装置を用いて行った。３ｍｌの容量を１０、２０、３０、４５及び６０分の間隔で採取した。続いて、各容量中のイトラコナゾールの量を、ＨＰ  Ａｇｉｌｅｎｔ（登録商標）１１００シリーズＨＰＬＣシステム（Agilent Technologies, Inc., Santa Clara, CA）を用いることにより決定した。ＨＰＬＣシステムに用いられる移動相溶液は、６５％アセトニトリル及び３５％１０ｍＭリン酸二水素カリウムからなった。前記溶液を、１．３ｍｌ／分の流速においてＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ  ５μｍ  Ｃ−１８（寸法：１５０ｍｍｘ４．６ｍｍ）カラム（Phenomenex Corp., Torrance CA）にポンプで通した。動的光散乱解析を実施例１の記載に従って行った。
【００６５】
実施例１０．フェノフィブラート粉末製剤から分散された粒子のＴＥＭ
実施例７の方法に従って作製されたフェノフィブラート粉末製剤から分散された粒子のモルホロジーをFEI Tecnai G2 Spirit透過型電子顕微鏡（Eindhoven, Netherlands）により観察した。前記粒子を、５ｍｌの水に１０ｍｇの粉末を添加し、懸濁液を穏やかに手で振盪することにより形成した。前記フリーフローイング粉末は、これらの条件下で即時に粒子状に分散した。分散粒子の懸濁液の液滴を、炭素被覆した格子上で乾燥させ、ホスホタングステン酸の水溶液で染色した。乾燥後、標本を顕微鏡で観察し、１００ｋＶの加速電圧における透過型電子顕微鏡写真（ＴＥＭ）においてフリーフローイング粉末フェノフィブラート製剤から分散された粒子の存在を確認した。分散粒子のＴＥＭ画像を図５に示す。
【００６６】
実施例１１．ＤＳＣ分析
示差走査熱量計（ＤＳＣ）を実施例８に記載されるように調製されたフェノフィブラート及び大豆ホスファチジルコリンを含むフリーフローイング粉末製剤において、フェノフィブラートの物理的状態を理解するために行った。ＤＳＣを、純粋なフェノフィブラート、フェノフィブラートとリン脂質（大豆ホスファチジルコリン）の物理的な混合物、及びフェノフィブラートを含むフリーフローイング粉末製剤について行った。サンプルを１０°Ｃ／分の加熱速度で窒素環境下においてShimadzu DSC-60（Kyoto, Japan）を用いて分析した。純粋な薬物、薬物とリン脂質（ＤＭＰＣ）の物理的な混合物、及びフリーフローイング粉末混合物についてのＤＳＣサーモグラムを図６に表す。前記結果から、物理的混合物において、ΔＨが著しく減少し、ピークが低温にシフトすることは明らかである。物理的混合物において、リン脂質は、遷移に支配的であることができ、それ故、より広いピークは低いΔＨ値とともに観察された。
【００６７】
実施例１２．ジミリストイル−ホスホグリセロール、ジミリストイル−ホスホコリン、卵ホスファチジルコリン、又は大豆ホスファチジルコリンのいずれかを含むフリーフローイング粉末製剤からのフェノフィブラートのインビトロ放出の比較
フェノフィブラートと、ジミリストイル−ホスホグリセロール、ジミリストイル−ホスホコリン、卵ホスファチジルコリン、又は大豆ホスファチジルコリンのいずれかを含むフリーフローイング粉末製剤からのフェノフィブラートの溶解プロファイルに関する様々なリン脂質の影響を観察した。図７を参照のこと。別々のの製剤を、実施例８に記載される方法に従って上述のリン脂質のそれぞれについて作製した。
【００６８】
前記フリーフローイング粉末は、５ｍｌの水に１０ｍｇのフリーフローイング粉末製剤を添加することにより、それぞれ即時に粒子状に分散した。粒子の懸濁液をそれぞれ穏やかに手で振盪した。分散粒子の直径の動的光散乱解析を行った。動的光散乱解析を、実施例１の記載に従って行った。分散粒子の形成を、４００倍における光学顕微鏡下でスプレー乾燥された製剤の水和のプロセスを観察することにより確認した。
【００６９】
様々な脂質成分を含む製剤についてのインビトロ溶解放出プロファイルを図７に示し、実施例９において用いられる方法に従って上述のフリーフローイング粉末製剤のそれぞれを得た。
【００７０】
実施例１３．フェノフィブラートのフリーフローイング粉末製剤の投与後のインビボ薬物動態解析
難水溶性薬物であるフェノフィブラートの生物学的利用能を、実施例８に記載のフリーフローイング粉末製剤、市販のフェノフィブラート製剤であるＴｒｉｃｏｒ（登録商標）、及び純粋なフェノフィブラートの経口投与後、ラットにおいて試験した。図８を参照のこと。前記研究は、２００〜２５０ｇｍ（ｎ＝４）の重量の頸静脈にカニューレを挿入したラットにおいて行った。本発明の製剤、Ｔｒｉｃｏｒ（登録商標）製剤、及び純粋なフェノフィブラートを、それぞれのラットに投与する前に、０．５％カルボキシルメチルセルロースナトリウム水溶液にそれぞれ懸濁した。本発明の製剤及びＴｒｉｃｏｒ（登録商標）製剤は、懸濁液を形成し、ここでフェノフィブラートは化学的安定性を維持し、溶質は溶液から沈殿せず、保存においても容器の底に固形分を形成しなかった。純粋なフェノフィブラートは、安定な懸濁液を形成せず、粒子は溶液容器の底に沈殿した。各ラットに、１．５ｍｌの容量中に臨床用量のフェノフィブラート（１４５ｍｇ／７０ｋｇ）を、経口で投与した。血液サンプルを、投与後の４８時間の期間にわたり、様々な時間間隔で回収した。サンプルを頸静脈カニューレを通してヘパリン化したチューブに回収し、５分間５０００ｒｐｍで遠心分離した。各５０μｌの血漿サンプルを１０μｌの５０％メタノール、及び１０μｌの内部標準（インドメタシン）で処理し、その後３０秒間ボルテックスにより混合した。この混合物に、２００μｌのアセトニトリルを添加し、その後１分間ボルテックスし、５分間１４，０００ｒｐｍで遠心分離した。フェノフィブラート活性代謝物であるフェノフィブリン酸の血漿濃度は、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）により決定した。インドメタシンを、ＬＣＭＳ分析のために内部標準として用いた。標準的な非コンパートメント薬物動態パラメータを計算した。手短に言えば、非コンパートメント薬物動態分析は、合計薬物曝露の推定に依存する。合計薬物曝露は、ほとんどの場合、台形公式（数値積分）法を用いて曲線下面積（ＡＵＣ）から推定される。台形公式における長さ「ｘ」への依存に起因して、前記推定面積は、血液／血漿採取スケジュールに依存する。即ち、時点が近くなればなるほど、台形は、濃度−時間曲線の実際の傾きを反映する。図８は、実施例８に記載のフリーフローイング粉末製剤、Ｔｒｉｃｏｒ（登録商標）製剤、及び純粋なフェノフィブラートのそれぞれの投与後の時間に亘る血液／血漿フェノフィブラート濃度を示す。
【００７１】
本発明の製剤及びＴｒｉｃｏｒ（登録商標）は、４８時間に亘り、それぞれ２０９ｍｇ．ｈ／Ｌ及び２０５ｍｇ．ｈ／Ｌの曲線下面積（ＡＵＣ）値を示した。純粋なフェノフィブラートについてのＡＵＣ0-48値は、５１ｍｇ．ｈ／Ｌであった。本発明の製剤は、２３．２ｍｇ／ＬのＣmax値、及び２ｈのＴmax値を示した。同様に、Ｔｒｉｃｏｒ（登録商標）は、２１．７ｍｇ／ＬのＣmax値、及び２．５ｈのＴmax値を示した。純粋なフェノフィブラートは、７．２ｍｇ／ＬのＣmax値、及び２．５ｈのＴmax値を示した。本発明の製剤、Ｔｒｉｃｏｒ（登録商標）製剤、及び純粋なフェノフィブラートの平均滞留時間（ＭＲＴ）は、それぞれ８．３７ｈ、８．６３ｈ、及び９．１５ｈであった。本発明の製剤とＴｒｉｃｏｒ（登録商標）製品間のＡＵＣ0-48及びＭＲＴ値間の統計学的に有意な差異（ｐ＜０．０５）は存在しなかった。前述のインビボ薬物動態データを、下記の表１において提供する。
【００７２】
【表１】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【外国語明細書】
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