(57)【要約】      （修正有）【課題】微細加工技術の進歩により多数のマイクロニードルが搭載されたマイクロニードルアレイの皮膚投与をより確実にする補助具を提供する。【解決手段】緊迫帯３と、該緊迫帯に設けられた孔４とを備えてなり、該緊迫帯を面ファスナー１によって皮膚に固定すると、該孔はマイクロニードルパッチ投与部を形成する皮膚緊迫器具、及び前記緊迫帯を皮膚に固定する固定具２をさらに備えてなる、マイクロニードルアレイ用皮膚緊迫器具。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
緊迫帯と、該緊迫帯に設けられた孔とを備えてなり、該緊迫帯を皮膚に固定すると、該孔はマイクロニードルパッチ投与部を形成する皮膚緊迫器具。
【請求項２】
前記緊迫帯を皮膚に固定する固定具をさらに備えてなる、請求項１に記載の皮膚緊迫器具。
【請求項３】
前記緊迫帯と前記固定具とが一体に連結して皮膚緊迫器具を構成している、請求項２に記載の皮膚緊迫器具。
【請求項４】
前記緊迫帯に設けられた孔が、皮膚緊迫器具を皮膚に装着した後に形成される、請求項１〜３のいずれかに記載の皮膚緊迫器具。
【請求項５】
皮膚に装着した場合に、前記孔内の皮膚の緊迫の度合いが、装着前と比較した皮膚変形比として０．９以下である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の皮膚緊迫器具。
【請求項６】
皮膚に装着した場合に、前記孔内の皮膚の緊迫の度合いが、装着前と比較した窪み度合い比として０．９以下である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の皮膚緊迫器具。
【請求項７】
前記緊迫帯又は固定具が少なくとも一部伸縮性の布である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の皮膚緊迫器具。
【請求項８】
前記固定具が伸縮性の布であり、前記緊迫帯が非伸縮性の布である、請求項２〜７のいずれか１項に記載の皮膚緊迫器具。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マイクロニードルを皮膚に投与する際の皮膚に装着する器具に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物を人の体内に投与する手法として、経口的投与と経皮的投与がよく用いられている。注射は代表的な経皮的投与法であるが、煩わしく苦痛を伴い、更に感染もあり得る歓迎すべからざる手法である。経皮的投与のさい皮膚角質層は薬物透過のバリアとして働き、単に皮膚表面に薬物を塗布するだけでは透過性は必ずしも十分ではない。これに対し微小な針、すなわちマイクロニードルを用いて角質層を穿孔することにより、塗布法より薬物透過効率を格段に向上させることができる。このマイクロニードルを基板上に多数集積したものがマイクロニードルアレイである。また、マイクロニードルアレイを皮膚に付着させるための粘着シートや、粘着シートを保護しマイクロニードルアレイを皮膚に貼付するさいの支えとするための保護離型シートなどを付加して使用しやすい製品としたものをマイクロニードルパッチという。
【０００３】
マイクロニードルアレイを皮膚に投与する際、一般に皮膚は柔軟であるため指で押さえるだけでマイクロニードルを刺入することは容易ではないため、アプリケータを刺入補助として用いることが多い。
【０００４】
衝撃吸収能のある皮膚にマイクロニードルアレイを投与するには、マイクロニードルアレイを皮膚に高速かつ衝撃的に投与することが必要である。この方法として、これまで、ばね（特許文献１−６）、空気圧（特許文献５）や磁力（特許文献７）などの利用が提案されてきた。
【０００５】
本発明者らは、衝撃吸収能を有する皮膚に確実にマイクロニードルパッチを投与できる簡便で使いやすいバネ式マイクロニードルパッチ投与装置を開発した（特許文献８）。
【０００６】
一方、中空１本針の注射器を用いて採血する際には、腕の周りを締め付ける駆血帯その他の補助具が用いられている。一例として、腕に巻き付けることにより皮膚からの血液量を増加させるための補助具であり、皮膚表面を圧迫する圧迫帯と、該圧迫帯を固定するベルトとを備え、該圧迫帯の腕末梢側に採血皮膚部分を張りつめさせるためのリングを有する採血補助具が知られている（特許文献９）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特表２００４−５１０５３０号公報（特許４１９８９８５号公報）
【特許文献２】特表２００４−５１０５３４号公報（特許４１０４９７５号公報）
【特許文献３】特表２００４−５１０５３５号公報（特許４６５９３３２号公報）
【特許文献４】特表２００５−５３３６２５号公報
【特許文献５】特表２００６−５００９７３号公報
【特許文献６】特表２００７−５０９７０６号公報（特許４６８２１４４号公報）
【特許文献７】特開２０１１−０７８７１１号公報
【特許文献８】特開２０１４−０４２７８８号公報（特許６０９１８１８号公報）
【特許文献９】特開２０００−２３７１７１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
マイクロニードル開発の研究を進める中で、アレイ上のマイクロニードルの数が増加するにつれて、アプリケータを使用しても皮膚への刺し入れが困難となることが判明した。針密度の増加に伴い、針全体で皮膚を圧迫して皮膚を内部に変形させるが、針の一部が皮膚内に挿入されない現象が起こってきた。本発明が解決しようとする課題は、微細加工技術の進歩により多数のマイクロニードルが搭載されたマイクロニードルアレイの皮膚投与をより確実にする補助具を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記課題を解決するため、本発明者らは、より安定したマイクロニードルの皮膚内挿入に関して検討を重ね、補助具を用いて皮膚に硬さ（張り）を与えるとマイクロニードルの皮膚内挿入が確実になることを見出し、本発明を完成させるに至った。
本発明は、以下に示す通りである。
〔１〕  緊迫帯と、該緊迫帯に設けられた孔とを備えてなり、該緊迫帯を皮膚に固定すると、該孔はマイクロニードルパッチ投与部を形成する皮膚緊迫器具。
〔２〕  前記緊迫帯を皮膚に固定する固定具をさらに備えてなる、〔１〕に記載の皮膚緊迫器具。
〔３〕  前記緊迫帯と前記固定具とが一体に連結して皮膚緊迫器具を構成している、〔２〕に記載の皮膚緊迫器具。
〔４〕  前記緊迫帯に設けられた孔が、皮膚緊迫器具を皮膚に装着した後に形成される、〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の皮膚緊迫器具。
〔５〕  皮膚に装着した場合に、前記孔内の皮膚の緊迫の度合いが、装着前と比較した皮膚変形比として０．９以下である、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の皮膚緊迫器具。
〔６〕  皮膚に装着した場合に、前記孔内の皮膚の緊迫の度合いが、装着前と比較した窪み度合い比として０．９以下である、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の皮膚緊迫器具。
〔７〕  前記緊迫帯又は固定具が少なくとも一部伸縮性の布である、〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の皮膚緊迫器具。
〔８〕  前記固定具が伸縮性の布であり、前記緊迫帯が非伸縮性の布である、〔２〕〜〔７〕のいずれかに記載の皮膚緊迫器具。
【発明の効果】
【００１０】
皮膚を圧迫して効果をより確実にする目的の器具としては、注射器を用いて採血する際に使用する駆血帯がある。本器具は、止血させて末梢側の静脈血管中に血液を充満させるものである。一方、本発明の皮膚緊迫器具は、皮膚の投与部位に一定の皮膚の硬さ（張り）を維持させ、その効果によりマイクロニードルパッチの皮膚挿入を容易にそして確実にするものである。皮膚がたるみあるいは弛緩した状態であっては、マイクロニードルを投与しても皮膚が窪むことにより、マイクロニードルが皮膚を破ることなく皮膚表面に留まることが多い。すなわち、マイクロニードルの皮膚内挿入が不確実になる。それに反し、本発明の皮膚緊迫器具を使用して皮膚に適度の緊迫感を与えると、マイクロニードルパッチをアプリケータで投与した時、皮膚がたるむことなく針を受け入れ、確実な針の皮膚内投与を実現する。なお、本発明の皮膚緊迫器具は、マイクロニードル投与後マイクロニードルパッチを保護粘着テープその他で適切に皮膚に密着させた後は、器具を外すことを想定する。
まとめると、本発明の皮膚緊迫器具は、多数のマイクロニードルが林立しているマイクロニードルアレイを含むパッチを投与する際に、皮膚への多数の針の挿入を確実にし、マイクロニードルに含まれる薬剤を効率的に皮内に送達することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】本発明の皮膚緊迫器具（ワイヤーリング付）の一実施態様を示す斜視図（Ａ）、及び本発明の皮膚緊迫器具の孔の周囲に設けられたワイヤーリング部の拡大断面図（Ｂ）
【図２】本発明の皮膚緊迫器具（リング無）の一実施態様を示す斜視図
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の皮膚緊迫器具は、緊迫帯と、該緊迫帯に設けられた孔とを備えてなり、該緊迫帯を皮膚に固定すると、該孔はマイクロニードルパッチ投与部を形成することを特徴とする。本発明の皮膚緊迫器具は、前記緊迫帯を皮膚に固定する固定具をさらに備えてなるものであってもよい。本発明の皮膚緊迫器具は、マイクロニードルパッチを投与する前に皮膚の投与部位に装着し、投与後に外すことができる。すなわち、本発明の皮膚緊迫器具は、マイクロニードルパッチを投与する際に使用する補助具である。
【００１３】
前記緊迫帯は、典型的には矩形ないし帯状の形態を有するものであるが、マイクロニードルパッチの大きさ及び投与部位に応じて、任意の形状及び大きさとすることができる。上腕に使用する場合、幅１０〜１２ｃｍ、長さ１０〜２０ｃｍ程度の大きさで投与部に円形の開口部が設けているものが例示される。
【００１４】
前記緊迫帯は、皮膚を緊張させて皮膚に硬さを与える役割を果たすものであり、そのような効果を奏する限り、いかなる材質のものでもよい。緊迫帯は、面で皮膚と接触するものであるから皮膚に対する刺激の少ない材料を用いることが好ましく、布、包帯、織布、ゴム等が好ましい。より好ましくは、少なくとも緊迫帯の一部が伸縮性材料（伸縮性の布又は伸縮性のゴム）からなる。
【００１５】
前記緊迫帯に設けられている孔は、マイクロニードルパッチ投与部位を構成し、かかる緊迫器具を装着した場合に、孔内に位置する皮膚に硬さを与え、マイクロニードルパッチ投与部位を形成する。前記緊迫帯に設けられている孔とは、緊迫帯内に当初から形成されている孔であってもよく、皮膚緊迫器具を装着した後に形成される孔であってもよい。孔の数は、通常１個であるが、必要に応じて複数個であってもよい。複数個の孔の場合は、各孔の周囲を緊迫帯が取り囲むように設ければよい。孔の形状は、マイクロニードルパッチの大きさに応じて適宜設定することができ、典型的には円形であるが、楕円、三角、四角、多角形であってもよい。孔の大きさは、マイクロニードルパッチの大きさよりも大きければよい。
【００１６】
前記孔は、周囲の緊迫帯の作用、あるいは固定具と周囲の緊迫帯との作用によって孔内に位置する皮膚に硬さを与えることができるが、皮膚への押圧をより効率よくするために、孔の周囲にリングが形成されていてもよい。リングは、孔の形状に応じて任意の形状とすることができる。リングの材料は、プラスチック、ワイヤー、金属リング、ワッシャー、２層以上縫い合わせた布、ゴム等が挙げられる。より好ましくは、伸縮性が少ない材料である。
【００１７】
前記固定具は、前記緊迫帯を皮膚に固定するためのものである。一態様として、前記固定具は、緊迫帯を上から押さえつけて皮膚に密着させるためのベルト状のものであってもよい。あるいは、前記固定具は、前記緊迫帯と一体に連結して皮膚緊迫器具を構成するように、帯状のものであってもよい。前記固定具は、装着する皮膚の形状に合わせて皮膚緊迫器具を固定できるように、少なくとも一部伸縮性のある材料が好ましく、伸縮性の布、ゴム、皮革、織布等が挙げられる。前記緊迫帯と固定具とは少なくとも一部伸縮性のある材料であってもよい。
【００１８】
前記緊迫帯と固定具とが一体に連結した皮膚緊迫器具とするためには、伸縮性の少ない（非伸縮性の）布と伸縮性の布との組み合わせ、伸縮性の少ない（非伸縮性の）布と伸縮性の織布との組み合わせ、伸縮性の少ない（非伸縮性の）ゴムとゴムバンドとの組み合わせ等が好ましい。固定具には、装着及び取り外しの便宜に付するように、面ファスナー、ホック、ボタンなどの着脱器具を取り付けていることが好ましい。面ファスナーは、皮膚緊迫器具の緊迫度合いを調節するためにも役立つ。緊迫帯と一体に連結して皮膚緊迫器具を構成するような帯状の固定具の一実施態様として、固定具の両末端がフォーク（二本歯、三本歯等）状であり、面ファスナー、ホック、ボタンなどで対応するフォーク状の歯の部分を重ねて四肢等に装着する皮膚緊迫器具が挙げられる。この場合、フォーク状の歯で取り囲まれた孔が設けられる。
【００１９】
前記固定具の大きさは、使用部位によって適宜設定することができる。四肢に装着する場合、四肢を一周巻くことができる長さであればよく、例えば、腕用として、２０〜３０ｃｍが挙げられる。緊迫帯と固定具とが一体に連結している場合、緊迫帯と固定具の長さの合計が四肢を一周巻くことができる長さであればよい。
【００２０】
本発明の皮膚緊迫器具は、緊迫帯がマイクロニードルパッチの投与部位を取り囲むように皮膚上の位置決めをし、緊迫帯内に設けられた孔内又は皮膚緊迫器具を装着した後に形成される孔内にマイクロニードルパッチの投与部位の皮膚が露出するように微調整する。その状態で、固定具によって皮膚に固定することができる。装着後、孔内の皮膚に硬さが与えられたことを確認し、マイクロニードルパッチを投与する。マイクロニードルパッチは、マイクロニードルアプリケータ等の装置を用いて投与してもよく、指で押さえて投与してもよい。
【００２１】
皮膚の硬さ（張り）は、一般に、肉眼で孔内の皮膚の盛り上がりを確認して行うことができる。本発明の皮膚緊迫器具を皮膚に装着した場合、硬さ（張り）のない皮膚であっても装着中は、皮膚を緊迫状態にして一定の硬さ（張り）を維持することができる。
【００２２】
装着前後の皮膚の緊迫の度合いは、「皮膚変形比」として表すことができる。皮膚変形比は、装着前の皮膚の変形度合い（単位：ｍｍ）に対する装着後の皮膚の変形度合い（単位：ｍｍ）の割合（％）で示される。皮膚の変形度合いは、皮膚の粘弾性を測定する装置として最も多く使用されているＣｕｔｏｍｅｔｅｒ（登録商標、Courage+Khazaka electronic GmbH）を用いて測定することができる。測定条件は、実施例に記載されている。
【００２３】
本発明においては、皮膚変形比が０．９以下となるように皮膚緊迫器具を装着する。皮膚変形比の調節は、固定具による皮膚への固定力、緊迫帯の材質、孔の大きさ等の調整によって行うことができる。皮膚変形比は、被験者の本来の皮膚の硬さに応じても適宜調節することができ、皮膚の張りがある被験者は、皮膚変形比の数値を相対的に大きくしてもよい。一般に、皮膚変形比は０．９〜０．４、好ましくは０．８〜０．５の範囲であると、マイクロニードルアレイの皮膚への挿入が確実になる。
【００２４】
また、装着前後の皮膚の緊迫の度合いは、「窪み度合い比」として表すこともできる。窪み度合い比は、装着前の皮膚の窪み度合い（単位：ｍｍ）に対する装着後の皮膚の窪み度合い（単位：ｍｍ）の割合（％）で示される。皮膚の窪み度合いは、上腕の外側を上にして、円筒形の金属棒を上腕外側皮膚に垂直に静置し、その金属棒の重量によって窪んだ皮膚の深さを測定することによって、表すことができる。測定条件は、実施例に記載されている。
【００２５】
本発明においては、窪み度合い比が０．９以下となるように皮膚緊迫器具を装着する。窪み度合い比の調節は、固定具による皮膚への固定力、緊迫帯の材質、孔の大きさ等の調整によって行うことができる。窪み度合い比は、被験者の本来の皮膚の硬さに応じても適宜調節することができ、皮膚の張りがある被験者は、窪み度合い比の数値を相対的に大きくしてもよい。一般に、窪み度合い比は０．９〜０．４、好ましくは０．８〜０．５の範囲であると、マイクロニードルアレイの皮膚への挿入が確実になる。
【００２６】
本発明の皮膚緊迫器具は、マイクロニードルパッチが皮膚に貼り付けられている期間、継続して使用することができる。マイクロニードルパッチの投与が終了した後に、皮膚緊迫器具を被験者から取り外してもよく、マイクロニードルアレイの皮膚挿入後、保護粘着テープその他で適切に皮膚に密着させた後に取り外してもよい。
【実施例】
【００２７】
以下に実施例を例示して本発明を説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。
【００２８】
製造例１  マイクロニードルパッチ
本実施例で使用するマイクロニードルパッチは、特許第５８５２２８０号公報に実施例１に記載の方法に準じて作製した。得られたマイクロニードルパッチは、針長さ４００μｍ、パッチ直径１０ｍｍの中に１０６０本の針を有するものであった。マイクロニードルパッチは、直径２．８ｃｍの保護粘着テープに裏打ちされた状態で皮膚投与に供した。針の先端部１００μｍ部には、蛍光色素及びレスベラトロール（和光純薬工業（株）から購入）の０．３μｇをヒアルロン酸及びグルコース基剤と共に塗布し、乾燥させた。
【００２９】
マイクロニードルパッチの投与方法
特許第６０９１８１８号公報の実施例１に示すバネ式アプリケータを用いて、製造例１で作製したマイクロニードルパッチをボランティアのヒト上腕外側に投与した。ボランティアの右上腕外側は下記実施例１−４の投与部位とし、ボランティアの左上腕外側は下記比較例１−４の投与部位とした。投与２時間後に、マイクロニードルパッチを回収した。
【００３０】
実施例１−４
図１及び図２に示すように、中央部に孔（直径５ｃｍ）がある緊迫ベルトをボランティアの右上腕に緊迫して巻き付けた。その後、中央部の孔で囲まれた上腕外側の皮膚に、製造例１で作製したマイクロニードルパッチを上記バネ式アプリケータを用いて投与した。
実施例１−２で使用した緊迫ベルトは、ゴムバンドであり、開口部周囲には金属ワイヤーを入れている（図１Ａ、図１Ｂ）。実施例３−４で使用した緊迫ベルトは、伸縮性の低い布と伸縮性のある織布の組み合わせであり、開口部周囲は織布を２層縫い合わせたが、ワイヤーを使用しなかった（図２）。
【００３１】
比較例１−４
実施例１−４に参加したボランテイアの左上腕外側の皮膚に、製造例１で作製したマイクロニードルパッチを、上記バネ式アプリケータを用いて投与した。
【００３２】
皮膚の緊迫度の測定
皮膚の緊迫度を測定するにあたって世界的に最も普及している皮膚粘弾性測定装置（Cutometer（登録商標）dual MPA580）を用いた。
本装置は、皮膚に陰圧を与えその圧力による皮膚の変形を定量的に評価することを原理とする。皮膚が固く張りがあると変形が小さくなることで皮膚の緊迫度を評価できるものである。
各ボランティアの皮膚の緊迫度を、緊迫ベルトを装着して該ベルト中央部の孔で囲まれた皮膚と、緊迫ベルトを装着する前の皮膚の同じ部位とで測定した。
【００３３】
１）皮膚硬さ測定−１
Cutometer（登録商標）のプローブを、測定部位の皮膚に対して直角に当て、両面粘着シールを使用して皮膚に固定した。皮膚緊迫度の測定条件は、以下のようであった。これは本装置の標準的測定条件である。
圧力  ４５０ｍｂａｒ
プローブ開口部  直径２ｍｍ
オンタイム    ３秒
オフタイム    ３秒
皮膚の硬さは、本装置においては上記条件で皮膚に陰圧を加えたときの皮膚の変形度合い（ｍｍ）で示される。結果を表１に示す。
【００３４】
２）皮膚硬さ測定‐２
別の方法として、以下のような測定を行った。上腕外側を上にした後、直径２．０ｃｍの円筒形の金属棒（重量２０ｇ）を上腕皮膚に垂直に静置した。金属棒の重量により皮膚が窪み、窪んだ深さを測定した。そのくぼみ度合いが小さくなることで、皮膚の緊迫度を評価した。結果を表１に示す。
【００３５】
残存レスベラトロールの定量法
実施例１−４、比較例１−４で回収したマイクロニードルパッチをエタノールに浸漬し、残存レスベラトロール量をＨＰＬＣで定量することにより、マイクロニードルの皮膚挿入度合いを調べた。対照として未使用のマイクロニードルパッチから抽出されるレスベラトロールの量を同様に定量し、レスベラトロール残存率（％）として表１に示す。
【００３６】
定量法の詳細は、以下の通りであった。
マイクロニードルパッチからのレスベラトロールの抽出方法は、以下のように行った。
１．マイクロニードルパッチを24ウェルマイクロプレートにニードルを上に向けて入れた。
２．各ウェルに５０％エタノール水溶液を１ｍＬ加えた。
３．プレートシェーカーで約1時間撹拌して、レスベラトロールを抽出した。
【００３７】
ＨＰＬＣによるレスベラトロールの定量は、以下のように行った。
レスベラトロールＨＰＬＣ分析条件
カラム    ：資生堂C18 MG 4.6ｍｍID×250ｍｍ
溶離液    ：Ａ  ０．２％蟻酸−水
Ｂ  ０．２％蟻酸−アセトニトリル
Ａ：Ｂ＝７２：２８
流速      ：０．７ｍＬ/ｍｉｎ
カラム温度：６０℃
注入量    ：５０μＬ
検出器    ：蛍光  励起波長３００ｎｍ  発光波長３８６ｎｍ
【００３８】
結果
ボランテイア４名に関し、緊迫ベルト装着の有無における針の皮膚挿入の結果を比較した。針の顕微鏡観察の結果では、緊迫有のケースでは全例で針状の残存物は観察されなかった。それに反し、緊迫なしでは、針の一部に残存物が観察され、針の皮膚挿入が完全ではなかったことが示唆された。より精確な比較を行うため、装填したレスベラトロールの残存量を定量した。
【００３９】
【表１】
2019126733.tif 000003
（＊）例えば  ボランティアAでは    0.12/0.19  で計算する
（**）例えば  ボランティアAでは    2/5  で計算する
【符号の説明】
【００４０】
１    面ファスナー
２    固定具
３    緊迫帯
４    孔
５    金属ワイヤーリング
【図１】
2019126733.tif 000004
【図２】
2019126733.tif 000005