(57)【要約】【課題】肌表面に近い角層から、正常な状態に近づけることが可能である外用組成物を提供する。【解決手段】（Ａ）ウフェナマート及びその塩、並びにイソプロピルメチルフェノールからなる群より選択される少なくとも１種を、ＫＰＲＰタンパク質発現亢進作用を示す有効量を含む、ＫＰＲＰ遺伝子が介在する角層正常化機能亢進のための外用組成物を調製する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）ウフェナマート及びイソプロピルメチルフェノールからなる群より選択される少なくとも１種を、ＫＰＲＰタンパク質発現亢進作用を示す有効量を含む、ＫＰＲＰ遺伝子が介在する角層正常化機能亢進のための外用組成物。
【請求項２】
（Ａ）ウフェナマート及びイソプロピルメチルフェノールからなる群より選択される少なくとも１種を有効成分として含有する、過敏肌の予防及び／又は改善用外用組成物。
【請求項３】
（Ａ）ウフェナマート及びイソプロピルメチルフェノールからなる群より選択される少なくとも１種を有効成分として含有する、接触性皮膚炎の予防、治療及び／又は改善用外用組成物。
【請求項４】
（Ａ）ウフェナマート及びイソプロピルメチルフェノールからなる群より選択される少なくとも１種を有効成分として含有する、角層正常化用組成物。
【請求項５】
（Ａ）ウフェナマート及びイソプロピルメチルフェノールからなる群より選択される少なくとも１種を有効成分として含有する、ＫＰＲＰタンパク質発現亢進用組成物。
【請求項６】
前記（Ａ）成分の含有量が、組成物全量に対して、０．０００１〜１０質量％である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
さらに、（Ｂ）ジフェンヒドラミン、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、グリチルレチン酸ステアリル、リドカイン及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
外陰部、臀部及び／又は肛門部に対して適用される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
接触性皮膚炎の起因物質が、尿、汗、便及び／又は尿ケア製品である、請求項３に記載の組成物。
【請求項１０】
中高年齢者に対して適用される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、外用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
近代社会においては、人間は常に太陽光、大気汚染、活性酸素、化学物質、温度、乾燥、喫煙、皮膚過洗浄、ストレス等によって、各種刺激物質に曝されている。そのため、皮膚の状態が過敏になり、また今まで刺激を起こさなかった物質などにも過敏に反応してしまう症状が報告されている。
【０００３】
上記のような刺激物質は、正常な皮膚の状態であれば影響は少ないが、特に表皮のバリア機能が損なわれている場合に過敏に反応しやすい。このため、表皮バリア機能を維持、修復できる技術の開発が求められている。
【０００４】
ｈＫＰＲＰ（human keratinocyte proline-rich protein）遺伝子は、ヒト染色体の１ｑ２１に位置することが知られている公知の遺伝子である。ｈＫＰＲＰ遺伝子は、表皮分化複合体（ＥＤＣ）を構成する１つの遺伝子であり、ｈＫＰＲＰタンパク質をコードする。ｈＫＰＲＰタンパク質は、プロリンタンパク質を約１８％程度含むタンパク質であり、正常表皮の顆粒層上部で断続的に発現することが知られ、表皮バリア機能形成に関与することが示唆されている（非特許文献１、２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Lee WH et al., J. Invest. Dermatol., 995-1000, 2005
【非特許文献２】Kong W et al., J. Biol. Chem. 22781-6, 2003
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、種々の刺激に対し過敏になっている皮膚の状態を改善し、肌表面に近い角層から、正常な状態に近づけることが可能となる薬剤は報告されていない状況である。
【０００７】
特に、ＫＰＲＰタンパク質の発現を亢進させることにより、ＫＰＲＰ遺伝子が介在する角層正常化をもたらす成分については、十分に検証された報告はない。
【０００８】
本発明は、上記に鑑みてなされたものであり、ＫＰＲＰタンパク質の発現を顕著に亢進させる成分を見出し、ＫＰＲＰ遺伝子が介在する角層正常化をもたらす外用組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
前記課題に鑑み、鋭意検討を行った結果、ウフェナマート及びその塩、並びにイソプロピルメチルフェノールからなる群より選択される少なくとも１種が、表皮角化細胞（ケラチノサイト）でのＫＰＲＰタンパク質発現に影響を与え、そのタンパク質産生を促進することが見出された。すなわち、ウフェナマート及びその塩、並びにイソプロピルメチルフェノールからなる群より選択される少なくとも１種が、ＫＰＲＰ遺伝子が介在する角層正常化をもたらし得ることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【００１０】
すなわち、本発明は、下記に掲げる組成物を提供する。
項１．
（Ａ）ウフェナマート及びその塩、並びにイソプロピルメチルフェノールからなる群より選択される少なくとも１種を、ＫＰＲＰタンパク質発現亢進作用を示す有効量を含む、ＫＰＲＰ遺伝子が介在する角層正常化機能亢進のための外用組成物。
項２．
（Ａ）ウフェナマート及びその塩、並びにイソプロピルメチルフェノールからなる群より選択される少なくとも１種を有効成分として含有する、過敏肌の予防及び／又は改善用外用組成物。
項３．
（Ａ）ウフェナマート及びその塩、並びにイソプロピルメチルフェノールからなる群より選択される少なくとも１種を有効成分として含有する、接触性皮膚炎の予防、治療及び／又は改善用外用組成物。
項４．
（Ａ）ウフェナマート及びその塩、並びにイソプロピルメチルフェノールからなる群より選択される少なくとも１種を有効成分として含有する、角層正常化用組成物。
項５．
（Ａ）ウフェナマート及びその塩、並びにイソプロピルメチルフェノールからなる群より選択される少なくとも１種を有効成分として含有する、ＫＰＲＰ発現亢進用組成物。
項６．
前記（Ａ）成分の含有量が、組成物全量に対して、０．０００１〜１０質量％である、項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
項７．
さらに、（Ｂ）ジフェンヒドラミン、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、グリチルレチン酸ステアリル、リドカイン及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する、項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
項８．
外陰部、臀部及び／又は肛門部に対して適用される、項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
項９．
接触性皮膚炎の起因物質が、尿、汗、便及び／又は尿ケア製品である、項３に記載の組成物。
項１０．
中高年齢者に対して適用される、項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の効果】
【００１１】
（Ａ）ウフェナマート及びその塩、並びにイソプロピルメチルフェノールからなる群より選択される少なくとも１種を含有する組成物を皮膚等に適用することにより、表皮バリア機能形成に関与することが示唆されているＫＰＲＰタンパク質をコードする、ＫＰＲＰ遺伝子の発現を促進させ、ＫＰＲＰタンパク質の産生量を増加させることが出来る。よって、本発明により、表皮バリアの機能形成が促進され、種々の刺激に対し過敏になっている皮膚の状態を改善し、肌表面に近い角層から、正常な状態に近づけることが可能となる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の外用組成物は、（Ａ）ウフェナマート及びその塩、並びにイソプロピルメチルフェノールからなる群より選択される少なくとも１種を含有するものである。
【００１３】
［（Ａ）成分］
（Ａ）成分のうち、ウフェナマート（フルフェナム酸ブチルとも言う）は、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）の１種として公知の成分である。ウフェナマートは、ステロイド系抗炎症剤と比較して、安全性が高いことが知られており、過敏に反応しやすい皮膚やデリケートな部位へも長期的に連用しやすい。
【００１４】
（Ａ）成分のうち、イソプロピルメチルフェノールは、フェノール系抗菌剤の一つであり、高い安定性や安全性を有し、さらにカビや細菌に広く効果を発揮するものである。イソプロピルメチルフェノールは、その安全性の高さから、過敏に反応しやすい皮膚やデリケートな部位へも長期的に連用しやすい。
【００１５】
これらの（Ａ）成分は、合成して用いてもよく、市販品を用いてもよい。また、これらの（Ａ）成分は、１種単独で用いてもよく、２種以上を任意に組み合わせて用いてもよい。
【００１６】
本発明の組成物において、（Ａ）成分の含有量は、（Ａ）成分の種類、他の配合成分の種類及び含有量、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。限定はされないが、例えば、（Ａ）成分の総含有量は、組成物全量に対して、好ましくは０．０００１質量％以上であり、より好ましくは０．００１質量％以上、さらに好ましくは０．００５質量％以上、特に好ましくは０．０１質量％以上、さらに特に好ましくは０．０５質量％以上、最も好ましくは０．１質量％以上である。また、（Ａ）成分の総含有量は、組成物全量に対して、好ましくは１０質量％以下であり、より好ましくは８質量％以下、特に好ましくは、６重量％以下、最も好ましくは５質量％以下である。（Ａ）成分の総含有量は、組成物全量に対して、好ましくは０．０００１質量％〜１０質量％であり、より好ましくは０．００１質量％〜８質量％、更に好ましくは０．０１質量％〜６質量％、特に好ましくは０．１質量％〜５質量％である。
【００１７】
限定はされないが、好ましい態様では、例えば、ウフェナマート及び／又はその塩を（Ａ）成分として含有する場合に、ウフェナマート及び／又はその塩の単独の含有量は、組成物全量に対して、好ましくは０．１質量％〜１０質量％であり、より好ましくは１質量％〜８質量％、更に好ましくは３質量％〜６質量％、特に好ましくは４質量％〜５．５質量％、最も好ましくは５質量％である。
【００１８】
限定はされないが、好ましい態様では、例えば、イソプロピルメチルフェノールを（Ａ）成分として含有する場合に、イソプロピルメチルフェノールの単独の含有量は、組成物全量に対して、好ましくは０．００５質量％〜５質量％であり、より好ましくは０．０１質量％〜２質量％、更に好ましくは０．０５質量％〜１質量％である。
【００１９】
［（Ｂ）成分］
本発明の組成物は、さらに、（Ｂ）ジフェンヒドラミン、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、グリチルレチン酸ステアリル、リドカイン及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有することが好ましい。これらの（Ｂ）成分は、角層の正常化が求められる部位へ適用されることにより、皮膚状態の改善に作用し得る。
【００２０】
（Ｂ）成分の塩としては、生理学的に許容され得る塩であれば特に制限されず、例えば、無機塩基との塩［例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属（ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）、アルミニウム等の金属との塩等］；有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン等の有機アミンとの塩等）；無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）；有機酸塩［例えば、モノカルボン酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩等）、多価カルボン酸塩（フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩等）、オキシカルボン酸塩（乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等）、有機スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩等）等］等が挙げられる。これらの塩の中でも、好ましくは無機塩基との塩及び／又は有機塩基との塩、より好ましくは無機塩基との塩、更に好ましくは塩酸塩、アルカリ金属塩及び／又はアンモニウム塩、特に好ましくはカリウム塩、ナトリウム塩及び／又はアンモニウム塩が挙げられる。
【００２１】
（Ｂ）成分の塩としては、限定はされないが、ジフェンヒドラミン塩酸塩、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、リドカイン塩酸塩が好適に用いられる。
【００２２】
これらの（Ｂ）成分は、合成して用いてもよく、市販品を用いてもよい。また、これらの（Ｂ）成分は、１種単独で用いてもよく、２種以上を任意に組み合わせて用いてもよい。
【００２３】
本発明の組成物において、（Ｂ）成分の含有量は、（Ｂ）成分の種類、他の配合成分の種類及び含有量、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。限定はされないが、例えば、（Ｂ）成分の総含有量は、組成物全量に対して、好ましくは０．００５質量％以上であり、より好ましくは０．０１質量％以上、さらに好ましくは０．０５質量％以上、特に好ましくは０．１質量％以上である。また、（Ｂ）成分の総含有量は、組成物全量に対して、好ましくは２０質量％以下であり、より好ましくは１０質量％以下、さらに好ましくは５質量％以下、特に好ましくは２質量％以下、最も好ましくは１質量％以下である。（Ｂ）成分の総含有量は、組成物全量に対して、好ましくは０．００５質量％〜２０質量％であり、より好ましくは０．０１質量％〜１０質量％、更に好ましくは０．０５質量％〜５質量％、特に好ましくは０．１質量％〜４質量％である。
【００２４】
限定はされないが、好ましい態様では、例えば、ジフェンヒドラミン及び／又はその塩を（Ｂ）成分として含有する場合に、ジフェンヒドラミン及び／又はその塩の単独の含有量は、組成物全量に対して、好ましくは０．０５質量％〜１０質量％であり、より好ましくは０．１質量％〜５質量％、更に好ましくは０．５質量％〜３質量％、特に好ましくは１質量％〜２質量％である。
【００２５】
限定はされないが、好ましい態様では、例えば、グリチルリチン酸及び／又はその塩を（Ｂ）成分として含有する場合に、グリチルリチン酸及び／又はその塩の単独の含有量は、組成物全量に対して、好ましくは０．００５質量％〜１０質量％であり、より好ましくは０．０１質量％〜５質量％、更に好ましくは０．０５質量％〜２質量％、特に好ましくは０．１質量％〜１質量％である。
【００２６】
限定はされないが、好ましい態様では、例えば、グリチルレチン酸及び／又はその塩を（Ｂ）成分として含有する場合に、グリチルレチン酸及び／又はその塩の単独の含有量は、組成物全量に対して、好ましくは０．００５質量％〜１０質量％であり、より好ましくは０．０１質量％〜５質量％、更に好ましくは０．０５質量％〜１質量％、特に好ましくは０．１質量％〜０．５質量％である。
【００２７】
限定はされないが、好ましい態様では、例えば、リドカイン及び／又はその塩を（Ｂ）成分として含有する場合に、リドカイン及び／又はその塩の単独の含有量は、組成物全量に対して、好ましくは０．００５質量％〜１０質量％であり、より好ましくは０．０１質量％〜５質量％、更に好ましくは０．０５質量％〜３質量％、特に好ましくは０．１質量％〜２質量％である。
【００２８】
本発明の組成物において、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の配合比率は、例えば、（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、（Ｂ）成分の総含有量が０．００１〜５００質量部とすることができ、０．００５〜３００質量部、０．０１〜１００質量部、０．０２〜５０質量部とすることも可能である。
【００２９】
［用途］
一つの実施態様において、本発明の組成物は、ＫＰＲＰ遺伝子が介在する角層正常化機能亢進のために用いられる。本発明の組成物は、ＫＰＲＰタンパク質発現亢進作用が新たに見出された（Ａ）ウフェナマート及びその塩、並びにイソプロピルメチルフェノールからなる群より選択される少なくとも１種を含有するため、適用部位の表皮顆粒層上部でＫＰＲＰタンパク質の産生量を増加させ、角層の正常化機能を亢進することが可能となる。
【００３０】
本明細書において、皮膚の角層（角質細胞層ともいう）とは、皮膚の最外層に位置して、表皮角化細胞が角化し、扁平な角化細胞が重なった層をいう。表皮は、最深部から順に基底層、有棘層、顆粒層、及び最上部の角層に至るまでの４層に分類される。基底層を構成する基底細胞が分裂し、成熟するに従って上方の層に移って行く。基底細胞が分裂を起こして、角層まで移行し、脱落するまでのターンオーバーにかかる期間は約４５日と考えられている。
【００３１】
顆粒層には、球形のオドランド小体が分布しており、その内容物であるセラミドなどの脂質を放出することにより、細胞間脂質を形成し、角層の角化及び／又は保湿の点から重要な層である。一つの実施態様において、本発明の組成物は、主に顆粒層の上部に働きかけ、ＫＰＲＰタンパク質の発現を亢進させることができ、角層の角化を正常に促すことが可能となる。よって、本発明の組成物は、角層正常化用途に好適に用いられる。
【００３２】
正常な角層は、周辺帯と呼ばれる構造が存在し、太陽光、大気汚染、活性酸素、化学物質、温度、乾燥、喫煙、皮膚過洗浄、ストレス等の外界からの物理的及び／又は化学的刺激に対して安定である。しかし、角層に異常を来し、その構造に乱れが生じると、上記の物理的及び／又は化学的刺激に対して過敏に反応してしまうようになる。一つの実施態様において、本発明の組成物は、ＫＰＲＰタンパク質発現亢進作用が新たに見出された（Ａ）ウフェナマート及びその塩、並びにイソプロピルメチルフェノールからなる群より選択される少なくとも１種を含有するため、皮膚を内側から正常化し、上記の物理的及び／又は化学的刺激に対して過敏に反応してしまう肌状態（過敏肌ともいう）を予防及び／又は改善することが可能となる。
【００３３】
また、上記の作用から、例えば、尿（尿中のアンモニア）、汗、便、経血、尿パッド、生理用ナプキン、おむつ等、なかでも特には、尿、尿パッド、汗、便等が刺激になって発生する、デリケート部位における接触性皮膚炎等においても、角層の角化及び又は保湿機能を高めて角層を正常化することによって、接触性皮膚炎による痛痒さや、しみるような痒さなどの症状を改善することが出来る。よって、一つの実施態様において、本発明の組成物は、ＫＰＲＰタンパク質発現亢進作用が新たに見出された（Ａ）ウフェナマート及びその塩、並びにイソプロピルメチルフェノールからなる群より選択される少なくとも１種を含有するため、接触性皮膚炎の予防、治療及び／又は改善用途に好適に用いられる。特に高齢者においては、元々の皮膚の状態において角層の構造に乱れが生じていることが多く、上記の症状（尿、汗、便及び／又は尿パッド等の尿ケア製品に起因する刺激）が特に顕著に発生する可能性があるが、そのような状態の皮膚においても、症状を速やかに改善することが可能となる。本明細書において、尿ケア製品には、尿パッド、尿ケアライナー、尿ケアパンツ、おむつ等の公知の製品が含まれ、男性用であってもよく、女性用であってもよい。
【００３４】
他の実施態様において、本発明の組成物は、角層の構造に乱れを生じる状態、症状及び／又は疾患に対して好適に用いられる。
【００３５】
白癬菌（トリコフィトン属真菌）が関与する状態、症状及び／又は疾患（水虫やたむし等）では、角層において白癬菌が増殖し、角層に異常を来す。典型的には、足裏の皮膚（角層）に白癬菌が感染し、角層が増殖・肥厚して、皮膚が厚く、固くなることがある。よって、一つの実施態様において、本発明の組成物は、白癬菌が関与する状態、症状及び／又は疾患の予防、治療及び／又は改善用途に好適に用いられる。限定はされないが、角質増殖型白癬に対しては、本発明の組成物は、主に顆粒層の上部に働きかけ、ＫＰＲＰタンパク質の発現を亢進させることができ、角層の角化を正常に促すことが可能となる。
【００３６】
アクネ菌（プロピオバクテリウム・アクネス）、黄色ブドウ球菌、マラセチア属真菌が関与する状態、症状及び／又は疾患（ニキビ、癜風、マラセチア毛包炎、脂漏性湿疹（脂漏性皮膚炎とも言う）、脂漏性角化症、アトピー性皮膚炎、外耳炎等）では、アクネ菌やマラセチア属真菌が増殖し、角層に異常を来す。よって、一つの実施態様において、本発明の組成物は、アクネ菌（プロピオバクテリウム・アクネス）及び／又はマラセチア属真菌が関与する状態、症状及び／又は疾患の予防、治療及び／又は改善用途に好適に用いられる。ニキビでは、炎症を生じて所謂赤ニキビを生じる前の初期の段階から角質の肥厚が生じることがある。限定はされないが、本発明の組成物は、角層が肥厚し、毛穴が塞がった初期ニキビ（白ニキビ）の予防、治療及び／又は改善用途に好適に用いられる。また、限定はされないが、ニキビに炎症を生じた場合、角層の構造の乱れは一層悪化することとなるため、本発明の組成物は、炎症を生じたニキビ（赤ニキビ）の予防、治療及び／又は改善用途に好適に用いられる。
【００３７】
他の実施態様において、本発明の組成物は、角層に炎症を生じる状態、症状及び／又は疾患に対して好適に用いられる。
【００３８】
［適用部位］
本発明の組成物が適用される部位は、皮膚等の角層の異常が問題となる部位であれば特に制限されず、例えば、顔、首元、胸元、背中、腕、肘、手、腋窩部、腹部、外陰部、臀部、肛門部、脚、指、足先及び足裏からなる群より選択される少なくとも１種であり得る。角層の異常が問題となりやすい部位としては、衣服着用時に開放部が無く、高温、多湿（蒸れ）になりやすい観点から、背中、上腕、腋窩部、腹部、外陰部、臀部、肛門部、脚、足の指及び足裏からなる群より選択される少なくとも１種が好ましく、背中、上腕、肘、外陰部、臀部、肛門部、足の指及び足裏からなる群より選択される少なくとも１種がより好ましい。また、角層の異常が問題となりやすい部位としては、衣服、尿、汗、便、尿ケア製品等への接触による物理的及び／又は化学的刺激を受けやすいとの別の観点から、首元、胸元、背中、腕、肘、腹部、外陰部、臀部、肛門部、脚、足先及び足裏からなる群より選択される少なくとも１種が好ましく、デリケートな部位である、外陰部、臀部及び肛門部からなる群より選択される少なくとも１種がより好ましい。また、本発明の組成物に含有される（Ａ）成分は安全性が高いため、デリケートな子どもや赤ちゃんの薄い皮膚に対しても用いられ得る。
【００３９】
［適用対象者］
本発明の組成物が適用される対象者は、角層の異常が問題となる可能性があれば、特に制限されないが、角層の乱れを生じやすい年齢層であることが好ましく、おむつによるお尻かぶれが生じやすい新生児（生後２８日まで）、乳児（生後２８日以降、１歳未満）、幼児（１歳から就学前まで）であってもよく、ニキビを生じやすい思春期（１０歳頃から１８歳頃）、大人ニキビを生じやすい青年期（１５歳頃から３０歳頃）であってもよく、尿等によるかぶれを生じやすい中年齢者（４５歳頃以上５５歳未満）や高年齢者（５５歳以上）であってもよい。衣服、尿、汗、便、尿ケア製品等への接触による物理的及び／又は化学的刺激を受けやすい観点から、本発明の組成物は、中高年齢者（４５歳頃以上）に対して適用されることが好ましい。
【００４０】
［ｐＨ］
本発明の組成物のｐＨは、（Ａ）成分の種類、他の配合成分の種類及び含有量、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定され、生理学的又は薬学的に許容できる範囲であれば制限されないが、例えば、ｐＨ２〜９とすることができる。本発明の効果を安定的に発揮する観点から、本発明の組成物のｐＨは、好ましくは２〜９．５、より好ましくは３〜９、更により好ましくは４〜８．５、更により好ましくは４．５〜８、更により好ましくは５．５〜７．５とすることができる。
【００４１】
［剤形］
本発明の組成物は、医薬品、医薬部外品又は化粧品として公知の形態であれば、特に限定されないが、例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、エアゾール剤、パウダー剤、不織布等のシートに本発明の組成物を含浸させたシート剤等の形態により、公知の方法で製剤化することができる。
【００４２】
液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤等の形態で本発明の組成物を液状又は半固形状に製剤化した場合、限定はされないが、例えば、ノズル付き容器に収容することにより、本発明の組成物を、患部に直接的に塗布することができる。ノズルの先端にロール又はボール等の回転体を用いることにより、本発明の組成物を患部に均一に塗布するよう設計することも可能である。患部に本発明の組成物を塗布した後に、不織布や指等により、塗り拡げて用いることも可能である。
【００４３】
本発明の組成物を適用する際には、手の届きにくい患部にも適用しやすいように、スプレー型容器を用いることも可能である。スプレー型容器は、逆さまにしても噴霧が可能なミストタイプのスプレー型容器を用いることも可能である。スプレー型容器の形状は特に制限されないが、例えば、ポンプ式スプレーやトリガー式スプレー、エアゾール式スプレー等の公知の形状を用いることが可能である。ポンプ式スプレーでは、例えば、ポンプ式ノズルを容器に装着した形状とすることができ、汎用性や携帯性に優れる。トリガー式スプレーでは、例えば、ピストル型のノズル付噴霧器を容器に装着した形状とすることができ、小さな力で噴霧力を得られる。エアゾール式スプレーでは、例えば、炭酸ガス、窒素ガス、酸素ガス、フロンガス、液化石油ガス（ＬＰＧ）ジメチルエーテル（ＤＭＥ）等の噴射剤を充填した容器形状とすることができ、より細かな液滴を噴霧することができるようになる。スプレー型容器の材質は特に制限されないが、例えば、ポリプロピレンやポリエチレン等の公知のプラスチック素材を用いることが可能である。
【００４４】
本発明の組成物の別の態様として、泡状に吐出されるフォーム剤（泡状製剤ともいう）として適用することも可能である。フォーム剤は、例えば、過敏肌の状態によっては、塗布に伴う物理的刺激を低減させることが可能となり、また介護等で使用する際にも介護する側のハンドリングが容易となることから、好ましい。フォーム剤は、エアゾール式容器や、ポンプフォーマーなど、公知の形状を用いて提供することが出来る。
【００４５】
［使用方法］
本発明の組成物の使用方法は、適用する対象者の状態、適用部位の状態、年齢などによって適宜変更され得るが、例えば、１日数回（例えば、約１回〜５回、好ましくは２回〜３回）、適量を適用部位の皮膚に塗布することで使用することができる。塗布期間は、適用する対象者の状態、適用部位の状態、年齢などによって適宜変更され得るが、例えば、約１〜１４日間、好ましくは約３〜１４日間とすることができる。
【００４６】
本発明の組成物は、公知の方法により製造することができる。必要に応じて、滅菌工程を含めることができる。
【００４７】
本発明の組成物は、本発明の効果を損なわない範囲で、医薬品、医薬部外品、化粧品等として用いられ得る、公知の基剤又は担体と共に混合して製剤化することができる。その他に、本発明の組成物には、例えば、界面活性剤、油分、アルコール類、増粘剤、防腐剤、抗酸化剤、酸化防止剤、保存剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤、分散剤、香料、着色剤、色素、水等の添加剤を配合することができる。これらの添加剤は、１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００４８】
基剤又は担体としては、流動パラフィン、スクワラン、ゲル化炭化水素（プラスチベースなど）、オゾケライト、α−オレフィンオリゴマー、軽質流動パラフィンのような炭化水素；メチルポリシロキサン、架橋型メチルポリシロキサン、高重合メチルポリシロキサン、環状シリコーン、アルキル変性シリコーン、架橋型アルキル変性シリコーン、アミノ変性シリコーン、ポリエーテル変性シリコーン、ポリグリセリン変性シリコーン、架橋型ポリエーテル変性シリコーン、架橋型アルキルポリエーテル変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリエーテル変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリグリセリン変性シリコーン、ポリエーテル変性分岐シリコーン、ポリグリセリン変性分岐シリコーン、アクリルシリコン、フェニル変性シリコーン、シリコーンレジンのようなシリコーン油；ポリエチレングリコール；ジオキサン；ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、イソノナン酸イソノニル、テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリットのようなエステル類；エタノール、イソプロパノールのような低級アルコール；ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテルのようなグリコールエーテル；ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、グリセリン、イソプレングリコールなどの多価アルコール；水などの水系基剤などが挙げられる。本発明の効果を安定的に発揮する観点から、基剤又は担体は、１，３−ブチレングリコール及び／又はグリセリンが好ましい。
【００４９】
基剤又は担体は、１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００５０】
界面活性剤としては、例えば、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ペンタ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、テトラ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタンのようなソルビタン脂肪酸エステル類；モノステアリン酸プロピレングリコールのようなプロピレングリコール脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０（ＨＣＯ−４０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０（ＨＣＯ−５０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ−６０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油８０などの硬化ヒマシ油誘導体；モノラウリル酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）、イソステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのようなポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレンモノヤシ油脂肪酸グリセリル；モノステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリンリンゴ酸のようなグリセリン脂肪酸類；グリセリンアルキルエーテル；アルキルグルコシド；ポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテルのようなポリオキシアルキレンアルキルエーテル；ステアリルアミン、オレイルアミンのようなアミン類；ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体、ラウリルＰＥＧ−９ポリジメチルシロキシエチルジメチコン、ＰＥＧ−９ポリジメチルシロキシエチルジメチコンのようなシリコーン系界面活性剤；ラウリン酸塩、パルミチン酸塩、ココイルグルタミン酸塩、ヤシ油メチルアラニン塩、アシルメチルタウリン塩、ポリオキシエチレンラウリル硫酸塩のようなアニオン性界面活性剤、ラウリルジアミノエチルグリシン塩、ヤシ油脂肪酸ベタイン塩などの両性界面活性剤、ポリオキシエチレンラウリルアルコールエーテルなどの非イオン性界面活性剤などが挙げられる。なお、本明細書において、ポリオキシエチレンは「ＰＯＥ」とも記載され、括弧内の数値はエチレンオキシドの付加モル数を示す。
【００５１】
油分としては、天然動植物油脂類、炭化水素油、エステル油、シリコーン油、高級アルコール、高級脂肪酸、動植物や合成の精油などが挙げられる。
【００５２】
天然動植物油脂類としては、例えば、アボガド油、アマニ油、アーモンド油、オリーブ油、カカオ油、牛脂、キリ油、小麦胚芽油、ゴマ油、米胚芽油、米糠油、サフラワー油、大豆油、月見草油、ツバキ油、トウモロコシ油、ナタネ油、馬脂、パーシック油、パーム油、パーム核油、ヒマシ油、ヒマワリ油、豚脂、ブドウ油、ホホバ油、マカデミアナッツ油、ミンク油、綿実油、モクロウ、ヤシ油、硬化ヤシ油、落花生油、ラノリン、卵黄油、ローズヒップ油等が挙げられる。
【００５３】
炭化水素油としては、パラフィン系炭化水素、オレフィン系炭化水素が用いられ、例えば、スクワラン、スクワレン、セレシン、パラフィン、プリスタン、マイクロクリスタリンワックス、流動パラフィン、ワセリン等が挙げられる。
【００５４】
エステル油としては、合成エステル類、高級アルコールと高級脂肪酸とのエステル類が用いられ、例えば、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸２−ヘキシルデシル、アジピン酸ジ−２−ヘプチルウンデシル、イソステアリン酸イソステアリル、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、２−エチルヘキサン酸セチル、ジ−２−エチルヘキサン酸ネオペンチルグリコール、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリトール、オクタン酸セチル、オレイン酸オレイル、オレイン酸オクチルドデシル、オレイン酸デシル、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、コハク酸２−エチルヘキシル、ステアリン酸イソセチル、ステアリン酸ブチル、セバシン酸ジイソプロピル、乳酸セチル、乳酸テトラデシル、ミリスチン酸イソプリピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸セチル、ミリスチン酸ミリスチル、パルミチン酸オクチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、パルミチン酸２−ヘキシルデシル、パルミチン酸２−ヘプチルウンデシル、１２−ヒドロキシステアリン酸コレステリル、オレイン酸フィトステリル、リンゴ酸ジイソステアリル、パラメトキシケイ皮酸エステル、テトラロジン酸ペンタエリスリット、中鎖脂肪酸トリグリセリド等が挙げられる。
【００５５】
シリコーン油としては、例えば、ジメチルポリシロキサン、高重合メチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、メチルハイドロジェンポリシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、オクタメチルシクロペンタシロキサン、デカメチルシクロヘキサシロキサン、ステアロキシシリコーン等の高級アルコキシ変性シリコーン、アルキル変性シリコーン、高級脂肪酸エステル変性シリコーン等が挙げられる。
【００５６】
高級アルコールとしては、例えば、オクチルドデカノール、イソステアリルアルコール、オレイルアルコール、ステアリルアルコール、セタノール、ベヘニルアルコール等が挙げられる。
【００５７】
高級脂肪酸としては、飽和又は不飽和の直鎖もしくは分岐鎖の炭素数１２〜２２の脂肪酸を用いることができ、例えば、イソステアリン酸、オキシステアリン酸、オレイン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ベヘニン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、ラノリン酸、リノール酸、リノレン酸等が挙げられる。
【００５８】
増粘剤としては、例えば、グアーガム、ローカストビーンガム、カラギーナン、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体、ポリエチレングリコール、ベントナイト、（アクリル酸ヒドロキシエチル／アクリロイルジメチルタウリンＮａ）コポリマー、（アクリロイルジメチルタウリンアンモニウム／ビニルピロリドン）コポリマーなどが挙げられる。
【００５９】
防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
【００６０】
抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。
【００６１】
酸化防止剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール、ソルビン酸、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、エリソルビン酸、Ｌ−システイン塩酸塩などが挙げられる。
【００６２】
保存剤としては、安息香酸、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ベンジル、パラオキシ安息香酸メチル、フェノキシエタノールなどが挙げられる。
【００６３】
キレート剤としては、ＥＤＴＡ・２ナトリウム塩、ＥＤＴＡ・カルシウム・２ナトリウム塩などが挙げられる。本発明の効果を顕著に奏する観点から、本発明の背中用にきび予防及び／又は治療薬は、ＥＤＴＡ・２ナトリウム塩をさらに含むことが好ましい。
【００６４】
ｐＨ調整剤としては、無機酸（塩酸、硫酸など）、有機酸（乳酸、乳酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、コハク酸ナトリウムなど）、無機塩基（水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど）、有機塩基（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミンなど）などが挙げられる。
【００６５】
安定化剤としては、ポリアクリル酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールなどが挙げられる。
【００６６】
溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００６７】
懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤;例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。
【００６８】
等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。
【００６９】
緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
【００７０】
無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。
【００７１】
分散剤としては、例えば、ピロリン酸ナトリウム、ヘキサメタリン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸架橋コポリマー、有機酸等が挙げられる。
【００７２】
着色剤としては、無機顔料、天然色素などが挙げられる。
【００７３】
本発明の組成物は、本発明の効果を損なわない範囲で、その他の有効成分を含むことができる。有効成分の具体例としては、例えば、保湿成分、パール光沢付与剤、コンディショニング剤、スクラブ剤、血行促進成分、収斂成分、紫外線吸収成分、紫外線散乱成分、洗浄成分、抗菌成分、抗炎症剤、ビタミン類、ペプチド又はその誘導体、アミノ酸又はその誘導体、細胞賦活化成分などが挙げられる。
【００７４】
保湿成分としては、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジグリセリンのような多価アルコール；トレハロース、キシリトール、オリゴ糖のような糖類；ヒアルロン酸ナトリウム、ヘパリン類似物質、コンドロイチン硫酸ナトリウム、コラーゲン、エラスチン、ケラチン、キチン、キトサンのような高分子化合物；グリシン、アスパラギン酸、アルギニンのようなアミノ酸；乳酸ナトリウム、尿素、ピロリドンカルボン酸ナトリウムのような天然保湿因子；セラミド、コレステロール、リン脂質のような脂質；カミツレエキス、ハマメリスエキス、チャエキス、シソエキスのような植物抽出エキスなどが挙げられる。本発明の効果を安定的に発揮する観点から、保湿成分は、グリセリン及び／又は１，３−ブチレングリコールが好ましい。
【００７５】
パール光沢付与剤としては、例えば、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸エチレングリコール、ジステアリン酸トリエチレングリコールなどが挙げられる。
【００７６】
コンディショニング剤としては、例えば、カチオン化セルロース、カチオン化澱粉、カチオン化フェヌグリークガム、カチオン化グアーガム、カチオン化タラガム、カチオン化ローカストビーンガム、カチオン化キサンタンガム、ジアリル四級アンモニウム塩／アクリルアミド共重合物、ポリクオタニウム、ビニルイミダゾリウムトリクロライド／ビニルピロリドン共重合体、ヒドロキシエチルセルロース／ジメチルジアリルアンモニウムクロライド共重合体、ビニルピロリドン／四級化ジメチルアミノエチルメタクリレート共重合体、ポリビニルピロリドン／アルキルアミノアクリレート共重合体、ポリビニルピロリドン／アルキルアミノアクリレート／ビニルカプロラクタム共重合体、ビニルピロリドン／メタクリルアミドプロピル塩化トリメチルアンモニウム共重合体、アルキルアクリルアミド／アクリレート／アルキルアミノアルキルアクリルアミド／ポリエチレングリコールメタクリレート共重合体、アジピン酸／ジメチルアミノヒドロキシプロピルエチレントリアミン共重合体等が挙げられる。
【００７７】
スクラブ剤としては、例えば、アプリコット核粉末、アーモンド殻粉末、アンズ核粉末、塩化ナトリウム粒、オリーブ核粉末、海水乾燥物粒、キャンデリラワックス、くるみ殻粉末、さくらんぼ核粉末、サンゴ粉末、炭粉末、はしばみ殻粉末、ポリエチレン末、無水ケイ酸等が挙げられる。
【００７８】
血行促進剤としては、例えば、アセチルコリン、イクタモール、カフェイン、カプサイシン、カンタリスチンキ、ガンマーオリザノール、ショオウキョウチンキ、ジンゲロン、セファランチン、センブリエキス、タンニン酸、トウガラシチンキ、トラゾリン、ニコチン酸トコフェロール、ニコチン酸ベンジルエステル等が挙げられる。
【００７９】
収斂成分としては、硫酸亜鉛、ヒドロキシアルミニウム、塩化アルミニウム、スルホ石炭酸亜鉛及びタンニン酸等が挙げられる。
【００８０】
紫外線吸収成分としては、オクチルトリアゾン、ジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシル、ジメトキシベンジリデンジオキソイミダゾリジンプロピオン酸オクチル、パラメトキシケイ皮酸２−エチルヘキシル、ｔ−ブチルメトキシジベンゾイルメタン、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸、メトキシケイヒ酸オクチル、メトキシケイヒ酸エチルヘキシルなどが挙げられる。
【００８１】
紫外線散乱成分としては、含水ケイ酸、ケイ酸亜鉛、ケイ酸セリウム、ケイ酸チタン、酸化亜鉛、酸化ジルコニウム、酸化セリウム、酸化チタン、酸化鉄、無水ケイ酸等の無機化合物、それらの無機化合物を含水ケイ酸、水酸化アルミニウム、マイカやタルク等の無機粉体で被覆したり、ポリアミド、ポリエチレン、ポリエステル、ポリスチレン、ナイロン等の樹脂粉体に複合化したもの、さらにシリコン油や脂肪酸アルミニウム塩等で処理したものなどが挙げられる。
【００８２】
洗浄成分としては、ラウリン酸カリウム、ミリスチン酸カリウム、パルミチン酸カリウム又はステアリン酸カリウムなどのアルカリ金属塩、アルカノールアミド塩又はアミノ酸塩などの石けん類、ココイルグルタミン酸ナトリウム、ココイルメチルタウリンナトリウムなどのアミノ酸系界面活性剤、ラウレス硫酸ナトリウムなどのエーテル硫酸エステル塩、ラウリルエーテル酢酸ナトリウムなどのエーテルカルボン酸塩、アルキススルホコハク酸エステルナトリウムなどのスルホコハク酸エステル塩、ヤシ油脂肪酸モノエタノールアミド、ヤシ油脂肪酸時エタノールアミドなどの脂肪酸アルカノールアミド、ラウリルリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンラウリルエーテルリン酸ナトリウムなどのモノアルキルリン酸エステル塩、ヤシ油脂肪酸アミドプロピルジメチルアミノ酢酸ベタイン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、２−アルキル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン、ラウリルヒドロキシスルホベタイン及びラウロイルアミドエチルヒドロキシエチルカルボキシメチルベタインヒドロキシプロピルリン酸ナトリウムなどのベタイン型両性界面活性剤、ラウリルアミノプロピオン酸ナトリウムなどのアミノ酸型両性界面活性剤などが挙げられる。
【００８３】
抗菌成分としては、クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、アクリノール、エタノール、塩化ベンゼトニウム、クレゾール、グルコン酸及びその誘導体、ポピドンヨード、ヨウ化カリウム、ヨウ素、トリクロカルバン、トリクロサン、感光素１０１号、感光素２０１号、パラベン、フェノキシエタノール、１，２−ペンタンジオール、塩酸アルキルジアミノグリシン、ピロクトオラミン、ミコナゾールなどが挙げられる。
【００８４】
抗炎症剤としては、他の非ステロイド系抗炎症剤を更に配合することも可能であり、アラントイン又はその誘導体；インドメタシン；イブプロフェン；イブプロフェンピコノール；ブフェキサマク；フルフェナム酸ブチル；ベンダザック；ピロキシカム；ケトプロフェン；フェルビナク；サリチル酸メチルおよびサリチル酸グリコール等のサリチル酸誘導体；メントール；カンフルなどが挙げられる。
【００８５】
ビタミン類としては、トコフェロール酢酸エステル、ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム等のビタミンＥ類；リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、リボフラビン酪酸エステル、リボフラビンテトラ酪酸エステル、リボフラビン５’−リン酸エステルナトリウム、リボフラビンテトラニコチン酸エステル等のビタミンＢ２類；ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸メチル、ニコチン酸β−ブトキシエチル、ニコチン酸１−（４−メチルフェニル）エチル等のニコチン酸類；アスコルビゲン−Ａ、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、ジパルミチン酸Ｌ−アスコルビルなどのビタミンＣ類；メチルヘスペリジン、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロールなどのビタミンＤ類；フィロキノン、ファルノキノン等のビタミンＫ類、γ−オリザノール、ジベンゾイルチアミン、ジベンゾイルチアミン塩酸塩；チアミン塩酸塩、チアミンセチル塩酸塩、チアミンチオシアン酸塩、チアミンラウリル塩酸塩、チアミン硝酸塩、チアミンモノリン酸塩、チアミンリジン塩、チアミントリリン酸塩、チアミンモノリン酸エステルリン酸塩、チアミンモノリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル塩酸塩、チアミントリリン酸エステル、チアミントリリン酸エステルモノリン酸塩等のビタミンＢ１類；塩酸ピリドキシン、酢酸ピリドキシン、塩酸ピリドキサール、５’−リン酸ピリドキサール、塩酸ピリドキサミン等のビタミンＢ６類；シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、デオキシアデノシルコバラミン等のビタミンＢ１２類；葉酸、プテロイルグルタミン酸等の葉酸類；ニコチン酸、ニコチン酸アミドなどのニコチン酸類；パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテニルアルコール（パンテノール）、Ｄ−パンテサイン、Ｄ−パンテチン、補酵素Ａ、パントテニルエチルエーテル等のパントテン酸類；ビオチン、ビオチシン等のビオチン類；アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム等のアスコルビン酸誘導体であるビタミンＣ類；カルニチン、フェルラ酸、α−リポ酸、オロット酸等のビタミン様作用因子などが挙げられる。
【００８６】
ペプチド又はその誘導体としては、ケラチン分解ペプチド、加水分解ケラチン、コラーゲン、魚由来コラーゲン、アテロコラーゲン、ゼラチン、エラスチン、エラスチン分解ペプチド、コラーゲン分解ペプチド、加水分解コラーゲン、塩化ヒドロキシプロピルアンモニウム加水分解コラーゲン、エラスチン分解ペプチド、コンキオリン分解ペプチド、加水分解コンキオリン、シルク蛋白分解ペプチド、加水分解シルク、ラウロイル加水分解シルクナトリウム、大豆蛋白分解ペプチド、加水分解大豆蛋白、小麦蛋白、小麦蛋白分解ペプチド、加水分解小麦蛋白、カゼイン分解ペプチド、アシル化ペプチド（パルミトイルオリゴペプチド、パルミトイルペンタペプチド、パルミトイルテトラペプチド等）などが挙げられる。
【００８７】
アミノ酸又はその誘導体としては、ベタイン（トリメチルグリシン）、プロリン、ヒドロキシプロリン、アルギニン、リジン、セリン、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、β−アラニン、スレオニン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、ヒスチジン、タウリン、γ−アミノ酪酸、γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸、カルニチン、カルノシン、クレアチン等が挙げられる。
【００８８】
細胞賦活化成分としては、γ-アミノ酪酸、ε-アミノカプロン酸などのアミノ酸類、レチノール、チアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、パントテン酸類などのビタミン類、グリコール酸、乳酸などのα-ヒドロキシ酸類、タンニン、フラボノイド、サポニン、感光素３０１号などが挙げられる。
【実施例】
【００８９】
次に、実施例や試験例により本発明を具体的に説明するが、本発明は以下の実施例や試験例に限定されるものではない。
【００９０】
（試験例１．ケラチノサイトでのＫＰＲＰ遺伝子の発現に影響を与える物質のスクリーニング）
［試験方法］
以下の手順に従い、表皮角化細胞によって産生されたＫＰＲＰタンパク質を測定した。
ヒト正常表皮角化細胞（ＮＨＥＫ）（倉敷紡績株式会社製）を９×１０４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌになるように９６ウェルプレート（ＢＤファルコン社製、Ｎｏ．３５３２１９）に播種し、３７℃で２日間培養した。細胞の生育に問題がないことを顕微鏡観察により確認した後、塩化カルシウムを終濃度１ｍＭ、及び、表１に記載の各種薬剤を、終濃度が表１の所定濃度となるよう培地に添加し、３７℃で５日間培養した。細胞間ＫＰＲＰタンパク質を、抗ＫＰＲＰ抗体（アブカム社製）を用いた免疫染色により染色し、細胞核をＨｏｅｃｈｓｔ３３３４２（同仁化学研究所社製）にて染色した後、ＩｍａｇｅＸｐｒｅｓｓ（モレキュラーデバイス社製）にて染色面積、強度並びに核数を計測し、ＫＰＲＰタンパク質産生量を評価した。
【００９１】
評価対象となる薬剤を添加しないこと以外は、上記と同様に処理したサンプルをブランクとし、ブランクにおけるＫＰＲＰタンパク質の産生量を１００％とした場合の、各サンプルのＫＰＲＰの産生量（％）を表１に併せて示す。
【００９２】
【表１】
2019156772.tif 000002
【００９３】
表１に示されるとおり、ウフェナマート及び、イソプロピルメチルフェノールは表皮角化細胞におけるＫＰＲＰタンパク質の産生を促進することが明らかとなった。
【００９４】
これらの結果は、ウフェナマート及びイソプロピルメチルフェノールが、ＫＰＲＰタンパク質の産生を促進することにより、皮膚バリア機能を促進し、過敏状態となった皮膚を正常化することを示唆するものである。
【００９５】
［製剤処方例］
以下、本発明の製剤処方例を示す。表２に記載の処方で、乳液（製剤例１、５）、クリーム剤（製剤例２）、ゲル剤（製剤例３）、液剤（製剤例４）を常法により調製した。これらの製剤は、ＫＰＲＰタンパク質発現亢進作用が新たに見出された（Ａ）ウフェナマート及びその塩、並びにイソプロピルメチルフェノールからなる群より選択される少なくとも１種を含有するため、ＫＰＲＰ遺伝子が介在する角層正常化機能亢進によりもたらされる各種用途のために有効に用いられる。
【００９６】
【表２】
2019156772.tif 000003