(57)【要約】      （修正有）【課題】ロチゴチン及びその中間体を調製する新規方法の提供。【解決手段】（ｉ）塩基の存在下で、（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−２−ナフタレンアミン又はその塩（化合物ＩＶ）を、２−チエニル酢酸誘導体又はその塩と反応させて、（２Ｓ）−Ｎ−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−チオフェン−２−イル−アセトアミド又はその塩（化合物ＩＩＩ）を得るステップと、（ｉｉ）前記化合物ＩＩＩを、塩化アルミニウムにより脱メチル化して、（２Ｓ）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−チオフェン−２−イル−アセトアミド又はその塩（化合物ＩＩ）を得るステップと、（ｉｉｉ）前記化合物ＩＩを、溶媒中で適切な還元剤により還元して、式（Ｉ）のロチゴチン又はその塩を得るステップとを含む方法。2019163237.tif 000042【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のロチゴチン
【化１】
2019163237.tif 000031
を調製する方法であって、
（ｉ）塩基の存在下で式（ＩＶ）の化合物（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−２−ナフタレンアミン
【化２】
2019163237.tif 000032
またはその塩を、式（Ｖ）の２−チエニル酢酸誘導体
【化３】
2019163237.tif 000033
またはその塩と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物（２Ｓ）−Ｎ−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−チオフェン−２−イル−アセトアミド
【化４】
2019163237.tif 000034
またはその塩を得るステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）において得た式（ＩＩＩ）の化合物（２Ｓ）−Ｎ−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−チオフェン−２−イル−アセトアミドまたはその塩を、塩化アルミニウムにより脱メチル化して、式（ＩＩ）の化合物（２Ｓ）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−チオフェン−２−イル−アセトアミド
【化５】
2019163237.tif 000035
またはその塩を得るステップと、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）において得た式（ＩＩ）の化合物を、溶媒中で適切な還元剤により還元して、式（Ｉ）のロチゴチンまたはその塩を得るステップと、
（ｉｖ）任意選択で、適切な塩基および溶媒の存在下でステップ（ｉｉｉ）において得た塩からロチゴチン遊離塩基を遊離させるステップと、
（ｖ）ステップ（ｉｉｉ）またはステップ（ｉｖ）において得た反応物質から遊離塩基としてロチゴチンを単離するステップと
を含む、方法。
【請求項２】
前記脱離基が、塩素、臭素もしくはヨウ素などのハロゲン；トリフルオロメチルスルホニルオキシなどのアルキルスルホニルオキシ；またはベンゼンスルホニルオキシなどのアリールスルホニルオキシからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記塩基が、アルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物または炭酸塩からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記塩基が、有機塩基からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記塩基が、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウムからなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
式（ＩＩ）の化合物（２Ｓ）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−チオフェン−２−イル−アセトアミド
【化６】
2019163237.tif 000036
またはその塩を調製する方法であって、
（ｉ）塩基の存在下で式（ＩＶ）の化合物（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−２−ナフタレンアミン
【化７】
2019163237.tif 000037
またはその塩を、式（Ｖ）の２−チエニル酢酸誘導体
【化８】
2019163237.tif 000038
またはその塩と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物（２Ｓ）−Ｎ−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−チオフェン−２−イル−アセトアミド
【化９】
2019163237.tif 000039
またはその塩を得るステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）において得た式（ＩＩＩ）の化合物（２Ｓ）−Ｎ−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−チオフェン−２−イル−アセトアミドまたはその塩を、塩化アルミニウムにより脱メチル化して、式（ＩＩ）の化合物（２Ｓ）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−チオフェン−２−イル−アセトアミドまたはその塩を得るステップと
を含む、方法。
【請求項７】
前記塩基が、アルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物または炭酸塩からなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記塩基が、有機塩基からなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記塩基が、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウムからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
式（ＩＩ）の化合物（２Ｓ）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−チオフェン−２−イル−アセトアミド
【化１０】
2019163237.tif 000040
またはその塩を調製する方法であって、
式（ＩＩＩ）の化合物（２Ｓ）−Ｎ−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−チオフェン−２−イル−アセトアミド
【化１１】
2019163237.tif 000041
またはその塩を、塩化アルミニウムにより脱メチル化することによって、式（ＩＩ）の化合物（２Ｓ）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−チオフェン−２−イル−アセトアミドまたはその塩を得る、方法。
【請求項１１】
得られたロチゴチンが、２０〜４０℃および６５％〜７５％の相対湿度で３ヶ月を超える期間、安定である、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連特許出願
本出願は、２０１８年２月１５日に出願されたインド特許出願第２０１８４１００５８７６号の優先権および利益を主張するものであり、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、ロチゴチンおよびその中間体を調製する新規方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ロチゴチンは、下記の式（Ｉ）を有する（６Ｓ）−６−｛プロピル［２−（２−チエニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレノールとして化学的に知られている。
【化１】
2019163237.tif 000002
【０００４】
ロチゴチンは、パーキンソン病の治療のためにニュープロ（Ｎｅｕｐｒｏ）として米国および欧州で市販されている。ロチゴチンは最初に特許文献１に開示された。
【０００５】
特許文献１は、ロチゴチンを調製するための２つの方法を開示している。方法の１つをスキーム−１に示す。
【化２】
2019163237.tif 000003
このスキームにおいて、化合物１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］−２−ナフタレンアミン（Ａ）は、１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−［２−（チエニル）−エチル］−２−ナフタレンアミンを、塩化プロピオニルと反応させて中間体を形成し、続いて形成された中間体を還元することから調製される。次に、化合物１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］−２−ナフタレンアミン（Ａ）を脱メチル化してラセミ体ロチゴチンを形成する。
【０００６】
別の方法は、スキーム−２に示すように、ボラントリメチルアミン錯体の存在下での１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−２−ナフタレンアミンと、２−チエニル酢酸との反応からの中間体１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］−２−ナフタレンアミン（Ａ）の調製を含む。次に、この方法で調製された中間体（Ａ）を脱メチル化してロチゴチンを形成する。
【化３】
2019163237.tif 000004
【０００７】
中間体（Ａ）のロチゴチンへの変換は、低温での不活性溶媒中の三臭化ホウ素の存在下での化合物（Ａ）の脱メチル化を含む。この反応の完了後、過剰な三臭化ホウ素はメタノールの添加により破壊された。
【０００８】
文献に報告されている化合物（Ａ）の脱メチル化のために４８％の臭化水素酸を使用すると、Ｎ−脱アルキル化不純物がロチゴチンと共に得られた。不純物およびロチゴチンの構造的類似性は、物理的方法による精製が問題となる。
【０００９】
文献に報告されているロチゴチンを得るための化合物（Ａ）の脱メチル化のための三臭化ホウ素の使用は、−３０℃〜−４０℃の低温で実施しなければならない。このような低温で反応を実施すること、および過剰な三臭化ホウ素の処理を含む煩雑なプロセスは、このプロセスを商業規模ではあまり好ましくないものにする。
【００１０】
特許文献２に開示されているように、化合物（Ａ）を脱メチル化してロチゴチンを得るために、塩化アルミニウムをチオ尿素と共に使用すると、不純物を含むロチゴチンが得られる。この段階で形成されたこれらの不純物は、ロチゴチンから精製するのは容易ではない。これらの不純物からのロチゴチンの精製のさらなる多段階は、最終ＡＰＩにおける収率損失を引き起こす。
【００１１】
特許文献３は、ラセミ体２−（Ｎ−プロピルアミノ）−５−メトキシテトラリンを分離して所望のエナンチオマーを得、次いで特許文献１に開示されている方法を使用して、所望のエナンチオマーをロチゴチンに変換することを含むロチゴチンを調製する方法を開示している。
【００１２】
特許文献４は、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属重炭酸塩の存在下で（−）−５−ヒドロキシ−Ｎ−ｎ−プロピル−２−アミノテトラリンを２−（２−チエニル）エタノールトルエンスルホネートと反応させるステップを含むロチゴチンを製造する方法を開示している。
【化４】
2019163237.tif 000005
【００１３】
特許文献５は、（ｉ）４８％の臭化水素酸での処理によって２−Ｎ−プロピル−５−メトキシテトラリンを脱メチル化して２−Ｎ−プロピル−５−ヒドロキシテトラリン塩基を得るステップ、および（ｉｉ）得られた２−Ｎ−プロピル−５−ヒドロキシテトラリン塩基と、トルエン中の２−チエニル酢酸−水素化ホウ素ナトリウム錯体との反応によってロチゴチン遊離塩基を得るステップを含むロチゴチンを調製する方法を開示している。
【化５】
2019163237.tif 000006
【００１４】
２−Ｎ−プロピル−５−ヒドロキシテトラリン塩基を得るために４８％の臭化水素酸を使用した化合物２−Ｎ−プロピル−５−メトキシテトラリンの脱メチル化の間に形成した臭素不純物は、得られた２−Ｎ−プロピル−５−ヒドロキシテトラリン塩基から除去することが困難である。
【００１５】
特許文献６は、（ｉ）（Ｓ）−５−メトキシ−Ｎ−２’−（チエン−２−イル−）エチル−テトラリン−２−アミンを得るためのラセミ体の分離、および（ｉｉ）（Ｓ）−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（２’−（チエン−２−イル−）エチル）−テトラリン−２−アミン（Ａ）を得るための塩基の存在下での、分離したエナンチオマーとヨードプロパンとの反応、および（ｉｉｉ）ロチゴチンを得るための化合物（Ｓ）−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（２’−（チエン−２−イル−）エチル）−テトラリン−２−アミン（Ａ）の脱メチル化のステップを含むロチゴチンを調製する方法を開示している。
【化６】
2019163237.tif 000007
【００１６】
最新の技術水準におけるロチゴチンを調製するための異なる方法の利用可能性以外に、他よりも経済的に重要であるロチゴチンを調製するための代替の方法についての必要性が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】米国特許第４，５６４，６２８号
【特許文献２】国際公開第２０１００７３１２４号
【特許文献３】米国特許第４，８８５，３０８号
【特許文献４】米国特許第６，３７２，９２０号
【特許文献５】米国特許第８，５１９，１６０号
【特許文献６】米国特許第８，６１４，３３７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明の主な目的は、ロチゴチンを調製するための効率的で工業的に実行可能な方法を提供することである。
【００１９】
本発明の他の目的は、ロチゴチンのための中間体を調製するための新規方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
したがって、ロチゴチンおよびその中間体を調製する改良された方法が提供される。
【００２１】
本発明の態様の１つは、式（Ｉ）のロチゴチン
【化７】
2019163237.tif 000008
を調製する方法であって、
（ｉ）塩基の存在下で式（ＩＶ）の化合物（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−２−ナフタレンアミン
【化８】
2019163237.tif 000009
またはその塩を、式（Ｖ）の２−チエニル酢酸誘導体
【化９】
2019163237.tif 000010
またはその塩と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物（２Ｓ）−Ｎ−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−チオフェン−２−イル−アセトアミド
【化１０】
2019163237.tif 000011
またはその塩を得るステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）において得た式（ＩＩＩ）の化合物（２Ｓ）−Ｎ−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−チオフェン−２−イル−アセトアミドまたはその塩を、塩化アルミニウムにより脱メチル化して、式（ＩＩ）の化合物（２Ｓ）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−チオフェン−２−イル−アセトアミド
【化１１】
2019163237.tif 000012
またはその塩を得るステップと、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）において得た式（ＩＩ）の化合物を、溶媒中で適切な還元剤により還元して、式（Ｉ）のロチゴチン
【化１２】
2019163237.tif 000013
またはその塩を得るステップと、
（ｉｖ）任意選択で、適切な塩基および溶媒の存在下でステップ（ｉｉｉ）において得た塩からロチゴチン遊離塩基を遊離させるステップと、
（ｖ）ステップ（ｉｉｉ）またはステップ（ｉｖ）において得た反応物質から遊離塩基としてロチゴチンを単離するステップと
を含む、方法を提供することである。
【００２２】
本発明のいくつかの実施形態において、ロチゴチンを調製する上記の方法において、前記脱離基が、塩素、臭素もしくはヨウ素などのハロゲン；トリフルオロメチルスルホニルオキシなどのアルキルスルホニルオキシ；またはベンゼンスルホニルオキシなどのアリールスルホニルオキシからなる群から選択される。
【００２３】
本発明のいくつかの実施形態において、ロチゴチンを調製する上記方法において、塩基は、アルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物または炭酸塩からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、塩基は、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウムからなる群から選択される。
【００２４】
本発明のいくつかの他の実施形態において、ロチゴチンを調製する上記方法において、塩基は、有機塩基からなる群から選択される。
【００２５】
本発明の別の態様は、式（ＩＩ）の化合物（２Ｓ）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−チオフェン−２−イル−アセトアミド
【化１３】
2019163237.tif 000014
またはその塩を調製する方法であって、
（ｉ）塩基の存在下で式（ＩＶ）の化合物（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−２−ナフタレンアミン
【化１４】
2019163237.tif 000015
またはその塩を、式（Ｖ）の２−チエニル酢酸誘導体
【化１５】
2019163237.tif 000016
またはその塩と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物（２Ｓ）−Ｎ−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−チオフェン−２−イル−アセトアミド
【化１６】
2019163237.tif 000017
またはその塩を得るステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）において得た式（ＩＩＩ）の化合物（２Ｓ）−Ｎ−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−チオフェン−２−イル−アセトアミドまたはその塩を、塩化アルミニウムにより脱メチル化して、式（ＩＩ）の化合物（２Ｓ）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−チオフェン−２−イル−アセトアミドまたはその塩を得るステップと
を含む、方法を提供することである。
【００２６】
本発明のいくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物を調製する上記の方法において、前記塩基は、アルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物または炭酸塩からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、前記塩基は、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウムからなる群から選択される。本発明のいくつかの実施形態において、前記塩基は、有機塩基からなる群から選択される。
【００２７】
本発明のさらに別の態様は、式（ＩＩ）の化合物（２Ｓ）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−チオフェン−２−イル−アセトアミド
【化１７】
2019163237.tif 000018
またはその塩を調製する方法であって、
式（ＩＩＩ）の化合物（２Ｓ）−Ｎ−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−チオフェン−２−イル−アセトアミド
【化１８】
2019163237.tif 000019
またはその塩を、塩化アルミニウムにより脱メチル化することによって、式（ＩＩ）の化合物（２Ｓ）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−チオフェン−２−イル−アセトアミドまたはその塩を得る、方法を提供することである。
【００２８】
本発明のいくつかの実施形態において、２０〜４０℃および６５％〜７５％の相対湿度で３ヶ月を超える期間、安定である、ロチゴチンを調製する方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明は、ロチゴチンを調製する改良された方法を提供し、本発明の種々の態様および実施形態は詳細に本明細書に記載されている。
【００３０】
本発明の一態様は、式（Ｉ）のロチゴチン
【化１９】
2019163237.tif 000020
を調製する方法であって、
（ｉ）塩基の存在下で式（ＩＶ）の化合物（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−２−ナフタレンアミン
【化２０】
2019163237.tif 000021
またはその塩を、式（Ｖ）の２−チエニル酢酸誘導体
【化２１】
2019163237.tif 000022
またはその塩と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物（２Ｓ）−Ｎ−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−チオフェン−２−イル−アセトアミド
【化２２】
2019163237.tif 000023
またはその塩を得るステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）において得た式（ＩＩＩ）の化合物（２Ｓ）−Ｎ−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−チオフェン−２−イル−アセトアミドまたはその塩を、塩化アルミニウムにより脱メチル化して、式（ＩＩ）の化合物（２Ｓ）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−チオフェン−２−イル−アセトアミド
【化２３】
2019163237.tif 000024
またはその塩を得るステップと、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）において得た式（ＩＩ）の化合物を、溶媒中で適切な還元剤により還元して、式（Ｉ）のロチゴチンまたはその塩を得るステップと、
（ｉｖ）任意選択で、適切な塩基および溶媒の存在下でステップ（ｉｉｉ）において得た塩からロチゴチン遊離塩基を遊離させるステップと、
（ｖ）ステップ（ｉｉｉ）またはステップ（ｉｖ）において得た反応物質から遊離塩基としてロチゴチンを単離するステップと
を含む、方法を提供することである。
【００３１】
本発明のいくつかの実施形態において、ステップ（ｉ）において述べられている式（Ｖ）の化合物における前記「Ｘ」は、脱離基を表す。好ましい脱離基は、塩素、臭素およびヨウ素などのハロゲン；トリフルオロメチルスルホニルオキシなどのアルキルスルホニルオキシ；またはベンゼンスルホニルオキシなどのアリールスルホニルオキシである。
【００３２】
本発明のいくつかの実施形態において、ロチゴチンを調製する上記の方法のステップ（ｉ）において使用される塩基は、限定されないが、アルカリもしくはアルカリ土類金属の水酸化物もしくは炭酸塩または有機塩基を含む群から選択される。好ましい塩基は、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウムなどを含む群から選択される。より好ましくはナトリウムまたはカリウムの炭酸塩であり、最も好ましくは炭酸ナトリウムである。
【００３３】
本発明のいくつかの実施形態において、ロチゴチンを調製する上記の方法のステップ（ｉ）において利用される溶媒は、限定されないが、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エステル、エーテル、アルコール、水またはそれらの混合物のクラスを含む群から選択される。好ましくはトルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタン、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、水またはそれらの混合物であり、最も好ましくはトルエンである。
【００３４】
本発明のいくつかの実施形態において、ロチゴチンを調製する上記の方法のステップ（ｉ）のＮ−アシル化反応は、限定されないが、十分な期間の反応物質の加熱または冷却、撹拌を含む、式（ＩＩＩ）の化合物（２Ｓ）−Ｎ−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−チオフェン−２−イル−アセトアミドまたはその塩の形成を可能にするのに十分な条件下で実施される。本発明のいくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の形成された化合物またはその塩は、好ましくは、不混和有機溶媒を分離し、不混和有機溶媒を除去して、最新の技術水準において公知の方法によって精製される残留物を得るステップを含む、最新の技術水準において公知の技術によって反応物質から単離される。
【００３５】
本発明のいくつかの実施形態において、ロチゴチンを調製する方法のステップ（ｉｉ）の脱メチル化は、出発物質１モル当たり０．５〜８モル、有利には１〜３モルの塩化アルミニウムの存在下で実施される。
【００３６】
本発明のいくつかの実施形態において、ロチゴチンを調製する方法のステップ（ｉｉ）において利用される溶媒は、限定されないが、炭化水素、ハロゲン化炭化水素またはそれらの混合物のクラスを含む群から選択される。好ましくは、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタン、モノクロロベンゼンまたはそれらの混合物であり、最も好ましくはトルエンである。
【００３７】
いくつかの実施形態において、ロチゴチンを調製する方法のステップ（ｉｉｉ）における還元剤は、限定されないが、接触水素化、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジボラン（Ｂ２Ｈ６）、ボランジメチルスルフィド（（ＣＨ３）２Ｓ−ＢＨ３）、トリメチルアミンボラン（（ＣＨ３）３Ｎ−ＢＨ３）、ボラン−ＴＨＦ錯体（ＢＨ３ＯＣ４Ｈ８）などを含む群から選択される。好ましくはボラン水素化物錯体誘導体であり、最も好ましくはボランジメチルスルフィド（ＣＨ３）２Ｓ−ＢＨ３である。
【００３８】
本発明のいくつかの実施形態において、ステップ（ｉｉｉ）において利用される溶媒は、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどを含む群から選択される。
【００３９】
式（ＩＩ）のアミドの還元反応は、ロチゴチンまたはその塩の形成を可能にするのに十分な条件下で実施される。
【００４０】
本発明の方法における式（Ｉ）の形成されたロチゴチンは、好ましくは、有機溶媒を分離し、有機溶媒を除去して、最新の技術水準において公知の方法によって精製される残留物を得るステップを含む、当技術分野で公知の技術によって反応物質から単離される。
【００４１】
本発明のいくつかの実施形態において、得られたロチゴチンは、式（Ｉ）のロチゴチンの良好な単離および精製のための適切な塩に変換される。最も好ましくは、式（Ｉ）のロチゴチンは、式（ＩＩ）の化合物の還元の完了後に塩として単離される。
【００４２】
好ましくは、ステップ（ｉｉｉ）において得られた塩は遊離塩基に変換され、これは、塩基の存在下で二相溶媒系における式（Ｉ）のロチゴチンの塩の溶液を提供するステップと、ロチゴチン遊離塩基を含有する有機溶媒層を分離するステップとを含む。
【００４３】
本発明のいくつかの実施形態において、ロチゴチン塩酸塩からのロチゴチン遊離塩基の調製における二相溶媒系は２つの不混和性溶媒の混合物を含み、そのうちの一方は水であり、他方は水不混和性有機溶媒である。不混和性有機溶媒には、限定されないが、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エステル、エーテルなどのクラスが挙げられる。好ましい使用可能な不混和性有機溶媒は、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタン、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどから選択される群を含み、より好ましくはエステルであり、最も好ましくは酢酸エチルである。
【００４４】
いくつかの実施形態において、ロチゴチンを調製する方法のステップ（ｉｖ）において利用される好適な塩基は、限定されないが、アルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物または炭酸塩を含む群から選択される。より好ましくは、ナトリウムまたはカリウムの炭酸塩である。
【００４５】
驚くべきことに、本発明者らは、ロチゴチンを調製するために、式（ＩＩ）の（２Ｓ）−Ｎ−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−チオフェン−２−イルーアセトアミドまたはその塩を、塩化アルミニウムにより脱メチル化して、式（ＩＩ）の化合物（２Ｓ）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−チオフェン−２−イル−アセトアミドまたはその塩を得ることが、他の従来技術の方法より経済的に有利であることを見出した。なぜなら、このステップの間の不純物の形成は少なく、当該分野で公知の技術によって容易に除去可能であるからである。
【００４６】
本発明の別の態様は、式（ＩＩ）の化合物（２Ｓ）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−チオフェン−２−イル−アセトアミド
【化２４】
2019163237.tif 000025
またはその塩を調製する方法であって、
（ｉ）塩基の存在下で式（ＩＶ）の化合物（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−２−ナフタレンアミン
【化２５】
2019163237.tif 000026
またはその塩を、式（Ｖ）の２−チエニル酢酸誘導体
【化２６】
2019163237.tif 000027
またはその塩と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物（２Ｓ）−Ｎ−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−チオフェン−２−イル−アセトアミド
【化２７】
2019163237.tif 000028
またはその塩を得るステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）において得た式（ＩＩＩ）の化合物（２Ｓ）−Ｎ−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−チオフェン−２−イル−アセトアミドまたはその塩を、塩化アルミニウムにより脱メチル化して、式（ＩＩ）の化合物（２Ｓ）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−チオフェン−２−イル−アセトアミドまたはその塩を得るステップと
を含む、方法を提供することである。
【００４７】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物を調製する方法のステップ（ｉ）において述べられている式（ＩＩＩ）の化合物における前記「Ｘ」は、脱離基を表す。好ましい脱離基は、塩素、臭素およびヨウ素などのハロゲン；トリフルオロメチルスルホニルオキシなどのアルキルスルホニルオキシ；またはベンゼンスルホニルオキシなどのアリールスルホニルオキシである。
【００４８】
本発明のいくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物を調製する方法のステップ（ｉ）において、塩基は、限定されないが、アルカリもしくはアルカリ土類金属の水酸化物もしくは炭酸塩または有機塩基を含む群から選択される。好ましい塩基は、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなどを含む群から選択される。より好ましくは、塩基は、ナトリウムまたはカリウムの炭酸塩であり、最も好ましくは炭酸ナトリウムである。
【００４９】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物を調製する方法のステップ（ｉ）において利用される溶媒は、限定されないが、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エステル、エーテル、アルコール、水またはそれらの混合物のクラスを含む群から選択される。好ましくは、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタン、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、水またはそれらの混合物であり、最も好ましくはトルエンである。
【００５０】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物を調製する方法のステップ（ｉ）のＮ−アシル化反応は、限定されないが、十分な時間の反応物質の加熱または冷却、撹拌を含む、式（ＩＩＩ）の化合物（２Ｓ）−Ｎ−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−チオフェン−２−イル−アセトアミドまたはその塩の形成を可能にするのに十分な条件下で実施される。形成された式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩は、好ましくは、不混和性有機溶媒を分離し、不混和性有機溶媒を除去して、最新の技術水準において公知の方法によって精製される残留物を得るステップを含む、最新の技術水準において公知の技術によって、反応物質から単離される。
【００５１】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物を調製する方法のステップ（ｉｉ）の脱メチル化は、出発物質１モル当たり０．５〜８モル、有利には１〜３モルの塩化アルミニウムの存在下で実施される。
【００５２】
いくつかの実施形態において、ステップ（ｉｉ）において利用される溶媒は、限定されないが、炭化水素、ハロゲン化炭化水素またはそれらの混合物のクラスを含む群から選択され得る。好ましくは、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタン、モノクロロベンゼンまたはそれらの混合物であり、最も好ましくはトルエンである。
【００５３】
本発明のステップ（ｉｉ）における極性有機溶媒の除去は、限定されないが、減圧下での蒸留、蒸発などを含む技術および方法によって実施される。
【００５４】
本発明のさらに別の態様は、式（ＩＩ）の化合物（２Ｓ）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−チオフェン−２−イル−アセトアミド
【化２８】
2019163237.tif 000029
またはその塩を調製する方法であって、
式（ＩＩＩ）の化合物（２Ｓ）−Ｎ−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−チオフェン−２−イル−アセトアミド
【化２９】
2019163237.tif 000030
またはその塩を、塩化アルミニウムにより脱メチル化することによって、式（ＩＩ）の化合物（２Ｓ）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−チオフェン−２−イル−アセトアミドまたはその塩を得る、方法を提供することである。
【００５５】
本発明のいくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物を調製する上記の方法における脱メチル化は、出発物質１モル当たり０．５〜８モル、有利には１〜３モルの塩化アルミニウムの存在下で実施される。
【００５６】
脱メチル化ステップにおいて利用される溶媒は、限定されないが、炭化水素、ハロゲン化炭化水素またはそれらの混合物のクラスを含む群から選択される。好ましくは、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタン、モノクロロベンゼンまたはそれらの混合物であり、最も好ましくはトルエンである。
【００５７】
本発明の脱メチル化ステップにおける極性有機溶媒の除去は、限定されないが、減圧下での蒸留、蒸発などを含む技術および方法によって実施される。
【００５８】
ロチゴチンＩ型およびＩＩ型は、最新の技術水準において公知である。いくつかの実施形態において、本発明の方法によって調製されるロチゴチンはＩ型である。いくつかの実施形態において本発明の方法によって調製されるロチゴチンＩ型は、２０〜４０℃および６５％〜７５％の相対湿度で３ヶ月を超える期間、安定である。
【００５９】
本発明は、以下に記載される実施例を参照にして詳細に説明され、それらは例示のみの目的のために与えられ、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【００６０】
実施例１：式（ＩＩＩ）の（２Ｓ）−Ｎ−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−チオフェン−２−イル−アセトアミドの調製：
式−ＩＶの（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−２−ナフタレンアミン塩酸塩（１０ｇ）および炭酸ナトリウム水溶液（８０ｍｌの水中の１２．４ｇの炭酸ナトリウム）の混合物に、ジクロロメタン（８０ｍｌ）を２７℃で添加し、反応混合物を１時間維持した。２−チオフェンアセチルクロリド溶液（ジクロロメタン８０ｍｌ中の２−チオフェンアセチルクロリド６．９ｇ）を２７℃で反応物質にゆっくり加え、同じ温度で１時間維持した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応の完了後、反応混合物の有機層を分離した。分離した有機層を水（５００ｍｌ）で洗浄し、次いで減圧下で濃縮して粘性液体として標題生成物を得た。収率％：９４％。
【００６１】
実施例２：式ＩＩの化合物の調製：
実施例１で得られた粘性液体（１２．７ｇ）およびトルエン（１００ｍｌ）の混合物に、塩化アルミニウム（３１．３ｇ）を２７℃で添加した。トリエチルアミン（３１．７ｇ）を３０℃で反応混合物に加え、次いで１０７℃に加熱した。加熱した反応混合物を３時間維持し、反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応の完了後、反応物質を５℃に冷却し、１Ｎの塩酸溶液（１００ｍｌ）でクエンチして、二相混合物を形成した。有機層を二相混合物から分離し、水（１００ｍｌ）、続いて２０％の塩化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。得られた有機層を減圧下で濃縮して残渣を得た。次いで残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６０ｍｌ）でスラリー化し、次いで濾過して標題生成物を得た。収率％：６１％。
【００６２】
実施例３：ロチゴチン塩酸塩の調製：
トルエン（４００ｍｌ）中の実施例２で得られた生成物（５０ｇ）の溶液に、硫化ボランジメチル（２３．１ｇ）を３０℃でゆっくり加え、反応混合物を６０℃に加熱した。次いで、加熱した反応混合物を５５℃で１０時間維持した。反応の進行をＨＰＬＣによってモニターした。反応の完了後、反応物質を５℃に冷却し、続いて２０％の炭酸カリウム水溶液（５００ｍＬ）を添加し、次いで反応混合物を５０℃に加熱し、同じ温度に５時間維持した。反応混合物からトルエン層を分離し、１０％塩化ナトリウム溶液（２５０ｍｌ）で洗浄した。洗浄したトルエン層にイソプロパノール性塩酸塩溶液（３０ｍｌ）を３０℃で加えた。得られた反応物質を減圧下で濃縮して残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル（４００ｍｌ）と混合し、６０℃で１時間還流した。還流した反応物質を３０℃に冷却し、同じ温度で１時間維持した。得られた固体を濾過し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、標題生成物を得た。収率％：７１％。
【００６３】
実施例４：ロチゴチン遊離塩基の調製：
炭酸ナトリウム水溶液（水２００ｍｌ中の炭酸ナトリウム１１．９４ｇ）および実施例３で得られた生成物（２５ｇ）に、酢酸エチル（２００ｍｌ）を３０℃で添加して二相混合物を形成し、３０℃で２時間撹拌した。酢酸エチル層を二相系から分離し、分離した酢酸エチル層を水（２００ｍｌ）で洗浄した。得られた酢酸エチル層を減圧下濃縮して残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル（１０ｍｌ）と混合した後、ヘキサン（２５０ｍｌ）を加えた。内容物を６０℃に加熱し、１時間維持し、次いで１０℃に冷却した。冷却した内容物を１０℃で２時間撹拌した。得られた固体を濾過し、ヘキサン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、ロチゴチン遊離塩基を得た。収率％：６１％。
【００６４】
実施例５：式（ＩＩ）の化合物の調製：
炭酸ナトリウム水溶液（水１５００ｍｌ中の炭酸ナトリウム１８６．３ｇ）および（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−２−ナフタレンアミン塩酸塩（１５０ｇｍ）に、ジクロロメタン（１２００ｍｌ）を２７℃で添加し、反応混合物を１時間維持した。２−チオフェンアセチルクロリド溶液（ジクロロメタン３００ｍｌ中の２−チオフェンアセチルクロリド１０３．５ｇ）を２７℃で反応物質にゆっくり加え、同じ温度で１時間維持した。反応の進行をＨＰＬＣによってモニターした。反応の完了後、反応物質の有機層を分離した。分離した有機層を水（７５０ｍｌ）、続いて２０％塩化ナトリウム溶液（水６００ｍｌ中の塩化ナトリウム１５０ｇ）で洗浄し、次いで減圧下で濃縮し、続いてトルエン（１７６５ｍｌ）と共濃縮した。チオ尿素（１３４ｇ）を濃縮物質に加え、続いて窒素雰囲気下で塩化アルミニウム（２３４．４ｇｍ）を加え、次いで６５℃に加熱し、反応温度を６時間維持した。反応の進行をＨＰＬＣによってモニターした。反応の完了後、反応物質を５℃に冷却し、水（２５００ｍｌ）でクエンチして二相混合物を形成した。有機層を二相混合物から分離し、続いて水（１００５ｍｌ）で洗浄した。洗浄した有機層を減圧下で濃縮し、続いてｎ−ヘプタン（９７４ｍｌ）を加え、次いで６５℃に加熱し、同じ温度を１時間維持した。得られた反応混合物を２７℃に冷却し、同じ温度を１時間維持した。得られた物質を濾過し、ｎ−ヘプタン（１９７ｍｌ）で洗浄した。得られた湿潤物質をトルエン（９７ｍｌ）で再結晶し、乾燥して標題化合物を得た。収率％：８５％。
【００６５】
実施例６：ロチゴチンの調製：
ステップ−ａ：
トルエン（１３１５ｍｌ）中の実施例５で得られた生成物（１００ｇｍ）の溶液を５５℃に加熱し、減圧下で部分的に濃縮し、続いて３０℃で硫化ボランジメチル（３７９ｇ）をゆっくり添加し、次いで９０℃に加熱した。加熱した反応混合物を９０℃で５時間維持した。反応の進行をＨＰＬＣによってモニターした。反応の完了後、反応物質を２５℃に冷却し、続いて新たに調製したジメチルアミン水溶液（１７２ｍｌの水と共に１５８．３ｇの４０％ジメチルアミン）を加えて、二相混合物を形成し、４０℃に加熱した。加熱した二相混合物を４０℃で１２時間維持した。有機層を分離し、水（１０００ｍｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮し、続いて２５℃で冷却した。希釈した塩酸（２００ｍｌの水を含む３７ｇの濃ＨＣｌ）を、２５℃で冷却した物質に添加し、同じ温度を３時間維持した。得られた物質を濾過し、水（３００ｍｌ）で洗浄して、湿潤生成物を得た。
【００６６】
ステップ−ｂ：
ステップ−ａから得られた生成物およびジクロロメタン（５２７ｍｌ）の混合物に、メタノール（１６２ｍｌ）を４５℃で加え、続いて水（１００ｍｌ）を加えた。次いで、反応混合物を同じ温度で１時間維持し、続いて５℃で冷却し、同じ温度で３時間維持した。得られた物質を濾過し、ジクロロメタン（２００ｍｌ）および水（５００ｍｌ）で洗浄して、湿潤生成物を得た。
【００６７】
ステップ−ｃ：
ステップ−ｂで得られた生成物および酢酸エチルの混合物に、重炭酸ナトリウム水溶液（８００ｍｌの水に溶解した重炭酸ナトリウム４８ｇ）を３０℃で添加して二相混合物を形成し、２時間維持した。有機層を反応混合物から分離し、３０℃で活性炭により処理し、次いでハイフロ（ｈｙｆｌｏ）床を通して濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、次いでｎ−ヘプタン（１０２ｍｌ）と共濃縮して残渣を得た。得られた残渣にＮ−ヘプタン（７３１ｍｌ）を加え、６０℃で１時間維持した。得られた物質を３０℃に冷却し、３０℃で６時間維持し、次いで濾過し、ｎ−ヘプタン（１０２ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、ロチゴチンを得た。収率％：６７％。
【外国語明細書】
2019163237000001.pdf