(57)【要約】【課題】皮膚の老化の影響を防止又は限定するために有効な新規の作用剤を提供する。【解決手段】本発明は、少なくとも1種の式(I)の化合物、少なくとも1種の式(II)のその塩、又は少なくとも1種の式(I)の化合物及び少なくとも1種の式(II)の化合物を含む混合物の、老化の皮膚徴候の予防及び/又は処置を意図した作用剤としての美容的使用に関する。これらの化合物を使用して老化の皮膚徴候を予防及び/又は処置するための非治療的美容方法も標的とする。2019163338.tif 000030【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも1種の式(I)の化合物、少なくとも1種の式(II)のその塩、又は少なくとも1種の式(I)の化合物及び少なくとも1種の式(II)の化合物を含む混合物：
【化１】
2019163338.tif 000026
（式中、
Rは、独立に、12〜20個の炭素原子を含む飽和の直鎖状又は分枝状アルキル基を表し、
Cat+は、式(II)の化合物又は式(I)及び(II)の化合物の混合物の電気的中性を実現することを可能にする、有機若しくは無機カチオン又は有機若しくは無機カチオンの混合物を表す）
の、老化の皮膚徴候の予防及び/又は処置を意図した作用剤としての美容的使用。
【請求項２】
Rが14〜18個の炭素原子、好ましくは14〜16個の炭素原子を含む、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
-  無機カチオンCat+が、アルカリ金属、アルカリ土類金属及び遷移金属から選択され、
-  有機カチオンCat+が、カチオン型の第1級、第2級又は第3級アミン、及び第4級アンモニウムから選択される
ことを特徴とする、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
カチオンCat+が、
(i) カチオン型のL型又はD型アミノ酸、及び
(ii) 第4級アンモニウムN+R1R2R3-L-CO2H（式中、R1、R2及びR3は、同一又は異なっており、1〜12個の炭素原子を含む飽和直鎖状アルキル基を表し、Lは、1〜6個の炭素原子を含む飽和直鎖状二価炭化水素基を表す)
から選択される有機カチオン又は有機カチオンの混合物を表す、請求項１から３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
Cat+が、カチオン型のL型又はD型アミノ酸、好ましくはカチオン型のリシン、アルギニン、アラニン又はトリプトファン、より好ましくはカチオン型のリシンを表す、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
式(II)の化合物が、式(A)の化合物：
【化２】
2019163338.tif 000027
（式中、Cat+は、請求項１及び３から５のいずれか一項に規定のものである)
である、請求項１から５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
式(II)の化合物が、Cat+が、アルカリ金属カチオン、好ましくはナトリウムカチオン、及びカチオン型のL型又はD型アミノ酸、好ましくはカチオン型のリシンから選択され、好ましくはカチオン型のリシンを表す(A)である、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
式(II)の化合物が、式(F)の化合物である、請求項１から７のいずれか一項に記載の使用。
【化３】
2019163338.tif 000028
【請求項９】
式(I)の化合物が、化合物(A')である、請求項１又は２に記載の使用。
【化４】
2019163338.tif 000029
【請求項１０】
皺及び小皺を予防及び/又は処置するための、請求項１から９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
皮膚の衰え、たるみ及び/又は菲薄化に対処するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
前記化合物が、組成物中で配合されることを特徴とする、請求項１から１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
本発明による前記化合物が、化合物(I)及び/又は(II)の総量で、組成物の総質量に対して、0.01〜20質量%、更に良好には0.1〜10質量%、より特定すると0.2〜8質量%、特に0.5〜5質量%の範囲で組成物中に使用される、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
老化による皮膚徴候を予防及び/又は処置するための非治療的美容方法であって、少なくとも1種の式(I)の化合物、少なくとも1種の式(II)のその塩、又は少なくとも1種の式(I)の化合物及び少なくとも1種の式(II)の化合物を含む混合物を含む組成物を皮膚へ局所適用する少なくとも1つの段階を含み、これらの化合物が請求項１から９のいずれか一項に規定のものである、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、美容分野、より具体的には老化の皮膚徴候の予防及び/又は処置を意図した作用剤としての特定のサリチル酸誘導体の使用に関する。
【０００２】
より具体的には、本発明は、特に顔及び/又は身体の、非常に特定すると顔及び/又は首の皺及び小皺を予防及び/又は処置するためのこのような誘導体の使用を提供することを目的とする。
【０００３】
また、特に顔及び/又は身体、非常に特定すると顔及び/又は首の皮膚の衰え、たるみ及び/又は菲薄化に対処するこれらの誘導体の使用にも関する。
【背景技術】
【０００４】
ヒトの皮膚は、主に2つの部分、すなわち表面の部分である表皮及び深部の部分である真皮で構成され、真皮のまとまりは表皮接合部によって確実になされている。
【０００５】
天然のヒト表皮は、主に3種類の細胞から成り、それらは、大部分を形成するケラチノサイト、メラノサイト及びランゲルハンス細胞である。これらの細胞型はそれぞれ、その固有の機能のために、皮膚が体内で果たす必須の役割に貢献している。真皮は、表皮に固体支持体を提供する。これはその栄養供給要素でもある。真皮は線維芽細胞及び細胞外マトリクスから主に構成されており、それ自体はコラーゲン、エラスチン及び基底質として知られている物質から主に成り、これらの成分は線維芽細胞によって合成される。表皮真皮接合部(DEJ)又は基底膜に関しては、起源が異なる細胞であるケラチノサイトと線維芽細胞を分離する小葉状の細胞外マトリクスで構成され、特に、適切にその役割を果たすことができるように、ラミニン-5等の種々のアンカー型タンパク質を含む。
【０００６】
年齢とともに、皮膚のバリア機能において有害な変化が生じる。特に、フィラグリン及び膜トランスグルタミナーゼ等の、この皮膚の必須機能の維持において重要な役割を果たすタンパク質の発現の低下が観察される。同様に、膠原線維の置換は年齢とともに低下し、結果として真皮の菲薄化及び弾力損失の原因である皮膚のたるみがもたらされ、したがって衰え、たるんだ皮膚になる。
【０００７】
したがって上記を読めば、特に真皮の菲薄化並びに/又はたるんだ及び/若しくは衰えた皮膚の外観、実際には皺及び小皺を示す皮膚さえも特徴とする、老化の皮膚徴候、特に時間生物学的老化に対処するための、組織の、特に皮膚の様々な構造タンパク質の劣化への対処の重要性が理解される。
【０００８】
皮膚の老化の影響を防止又は限定するためには、いくつかの作用経路が可能であり、具体的には、コラーゲン、特にコラーゲンIII、またフィラグリン、ラミニン-5及び/又は膜トランスグルタミナーゼ等の皮膚の構造分子の合成の刺激が挙げられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】EP 0 378 936
【特許文献２】EP 0 968 221
【特許文献３】EP 0 987 011
【特許文献４】EP 0 765 658
【特許文献５】EP 0 958 810
【特許文献６】WO2007/031117
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Pharmaceutical Biology、2002、40、231〜234
【非特許文献２】J. Am. Mosquito Control Association、2009、25、386〜389
【非特許文献３】Chem. Pharm. Bull.、2001、49、18〜22
【非特許文献４】J. Agric. Food Chem.、2001、49、2548〜2551
【非特許文献５】Proceedings of the Institution of Chemists、1961、81〜85
【非特許文献６】Griffin等、Biochem. J. 2002、368巻、377〜396
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、具体的には、この意味で有効な新規の作用剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
したがって、第1の主題によれば、本発明は、少なくとも1種の式(I)の化合物、少なくとも1種の式(II)のその塩、又は少なくとも1種の式(I)の化合物及び少なくとも1種の式(II)の化合物：
【化１】
2019163338.tif 000002
(式中、
Rは、独立に、12〜20個の炭素原子を含む飽和又は不飽和の直鎖状又は分枝状アルキル基を表し、前記R基は、1つ以上のエチレン性不飽和結合を含むことが可能であり、
Cat+は、式(II)の化合物、又は式(I)及び(II)の化合物の混合物の電気的中性を実現することを可能にする、有機若しくは無機カチオン、又は有機若しくは無機カチオンの混合物を表す)
を含む混合物の、老化の皮膚徴候の予防及び/又は処置を意図した作用剤としての美容的使用に関する。
【００１３】
一実施形態によれば、本発明は、特にこのような化合物の使用により、特に顔及び/又は身体の、非常に特定すると顔及び/又は首の皺及び小皺を予防及び/又は処置することを目的とする。
【００１４】
別の実施形態によれば、本発明は、特にこのような化合物の使用により、特に顔及び/又は身体の、非常に特定すると顔及び/又は首の皮膚の衰え、たるみ及び/又は菲薄化に対処することを目的とする。
【００１５】
好ましい実施形態によれば、無機カチオンCat+は、アルカリ金属、アルカリ土類金属及び遷移金属から選択され、有機カチオンCat+は、カチオン型の第1級、第2級又は第3級アミン及び第4級アンモニウムから選択される。
【００１６】
特に、一実施形態によれば、カチオンCat+は、
(i) カチオン型のL型又はD型アミノ酸、及び
(ii) 第4級アンモニウムN+R1R2R3-L-CO2H（式中、R1、R2及びR3は、同一又は異なっており、1〜12個の炭素原子を含む飽和直鎖状アルキル基を表し、Lは、1〜6個の炭素原子を含む飽和直鎖状二価炭化水素基を表す)
から選択される有機カチオン、又は有機カチオンの混合物を表し、
特にカチオン型のL型又はD型アミノ酸、好ましくはカチオン型のリシン、アルギニン、アラニン又はトリプトファン、より好ましくはカチオン型のリシンを表す。
【００１７】
一実施形態によれば、式(II)の化合物は、以下の化合物(A)、(B)、(C)、及び(D)：
【化２】
2019163338.tif 000003
から単体で又は混合物として選択され、好ましくは化合物(A)である。
【００１８】
一実施形態によれば、式(II)の化合物は、Cat+が、アルカリ金属カチオン、好ましくはナトリウムカチオン、及びカチオン型のL型又はD型アミノ酸、好ましくはカチオン型のリシンから選択され、好ましくはカチオン型のリシンを表す(A)である。
【００１９】
好ましい実施形態によれば、式(II)の化合物は、式(F)： 
【化３】
2019163338.tif 000004
の化合物である。
【００２０】
別の好ましい実施形態によれば、式(II)の化合物は、式(E)： 
【化４】
2019163338.tif 000005
の化合物である。
【００２１】
本発明の別の主題は、老化の皮膚徴候を予防及び/又は処置する非治療的美容方法であって、少なくとも1種の本発明による式(I)の化合物、少なくとも1種の本発明による式(II)のその塩、又は少なくとも1種の本発明による式(I)の化合物及び少なくとも1種の本発明による式(II)の化合物を含む混合物を含む組成物を皮膚へ局所適用する少なくとも1つの段階を含む方法である。
【００２２】
驚くべきことに、また意外にも、実施例で説明するように、本発明者らは、本発明によるサリチル酸誘導体が、特に顔及び/又は身体の、非常に特定すると顔及び/又は首の老化の皮膚徴候の予防及び/又は処置において特に有利となることを観察した。
【００２３】
以下の実施例から明らかになるように、本発明者らは、思いがけず、本発明のサリチル酸誘導体が、皮膚の多数の構造タンパク質、特にフィラグリン、コラーゲンIII、ラミニン-5及び膜トランスグルタミナーゼの発現を効果的に刺激することによって、特に顔及び/又は身体の、非常に特定すると顔及び/又は首の老化の皮膚徴候の予防及び/又は処置を可能にすることを発見した。
【００２４】
皮膚の老化、皮膚線条及び皺及び/又は皮膚萎縮を処置若しくは予防する目的での、又はデオドラントとしてのサリチル酸誘導体の使用が、従来技術（EP 0 378 936、EP 0 968 221、EP 0 987 011、EP 0 765 658及びEP 0 958 810、WO2007/031117）から知られている。
【００２５】
しかし、これらの文献で開示されている誘導体は、構造の観点で、本発明の化合物とは大きく異なっている。
【００２６】
その他のサリチル酸誘導体、実際には本発明による誘導体でさえも、本発明に関与する分野、すなわち老化の皮膚徴候の予防及び/又は処置の分野とは異なる分野の従来技術において追加的に記載されている。
【００２７】
したがって、このような誘導体は、特に乾皮症（Pharmaceutical Biology、2002、40、231〜234）に関する、又は殺虫剤（J. Am. Mosquito Control Association、2009、25、386〜389)としてのその抗菌作用について記載されている。
【００２８】
したがって、本発明者らの知る限りでは、最新技術において、老化の皮膚徴候の予防及び/又は処置用の作用剤として本発明のサリチル酸誘導体を使用する可能性に関する示唆はみられない。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
「老化の皮膚徴候」とは、本発明の趣旨の範囲内では、老化による皮膚の外観の何らかの変更、例えば、皺及び小皺、衰えた皮膚、たるんだ皮膚、菲薄化した皮膚、皮膚の弾性及び/若しくは色合いの欠落、皮膚の密度及び/若しくは弾力の欠如、並びに/又は肌色の均質性の欠如等を意味するものと理解される。
【００３０】
連続する文中の表現「・・・から・・・の間の」、「・・・から・・・までの範囲の」及び「・・・から・・・で変動する」は、同義語であり、別段の指定がない限り、その両端が含まれることを意味するように意図される。
【００３１】
また別段の指定がない限り、表現「ある・・・を含む」は、「少なくとも1つの・・・を含む」と理解すべきである。
【００３２】
サリチル酸誘導体
本発明は、少なくとも1種の式(I)の化合物、少なくとも1種の式(II)のその塩、又は少なくとも1種の式(I)の化合物及び少なくとも1種の式(II)の化合物を含む混合物の使用に関する。
【化５】
2019163338.tif 000006
【００３３】
式(I)の化合物及び式(II)の塩は、美容的に許容される。
【００３４】
本発明の趣旨の範囲内で、用語「美容的に許容される」と「生理学的に許容される」は同義語である。
【００３５】
本発明の趣旨の範囲内で、「美容的に許容される化合物」は、組成物の局所投与に適した任意の化合物であって、該組成物中に存在する任意の化合物を意味するように意図される。
【００３６】
美容的に許容される化合物は、好ましくは、匂い又は不快な外観を有さず、局所投与経路に完全に適合する化合物である。
【００３７】
本ケースでは、局所的、すなわち標的とするケラチン物質の表面に塗布することによって、本発明による化合物、本発明による化合物の混合物、又は本発明による1種以上の化合物を含む組成物を用い、前記ケラチン物質は、好ましくは、顔及び/又は身体の皮膚、より特定すると顔及び/又は首の皮膚である。
【００３８】
式(I)及び(II)中、R基は、独立に、12〜20個の炭素原子、好ましくは14〜18個の炭素原子、特に14個、15個、16個、17個又は18個の炭素原子、好ましくは14〜16個の炭素原子を含み、1つ以上のエチレン性不飽和結合を含むことができる、飽和又は不飽和の直鎖状又は分枝状アルキル基を表す。
【００３９】
第1の代替形態によれば、本発明による化合物のR基は、エチレン性不飽和結合を含まない。
【００４０】
第2の代替形態によれば、本発明による化合物のR基は、少なくとも1つのエチレン性不飽和結合、好ましくは1つ、2つ又は3つのエチレン性不飽和結合を含む。
【００４１】
第3の代替形態によれば、本発明の化合物のR基は、14〜18個の炭素原子、好ましくは14〜16個の炭素原子を含み、1つ、2つ又は3つのエチレン性不飽和結合を含む。
【００４２】
Cat+は、式(II)の化合物、又は式(I)及び(II)の化合物の混合物の電気的中性を実現することを可能にする、有機若しくは無機カチオン又は有機若しくは無機カチオンの混合物を表す。
【００４３】
Cat+は、一価であっても多価であってもよい。
【００４４】
好ましくは、Cat+は、一価カチオン又は一価カチオンの混合物、好ましくは一価カチオンを表す。
【００４５】
一実施形態によれば、Cat+は無機カチオンを表す。
【００４６】
特に、無機カチオンの中でも、ナトリウム若しくはカリウムカチオン等のアルカリ金属カチオン；カルシウム、ストロンチウム若しくはマグネシウムカチオン等のアルカリ土類金属カチオン；又は銅、亜鉛、鉄若しくはマンガンカチオン等の遷移金属カチオンを挙げることができる。
【００４７】
一実施形態によれば、Cat+は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、及び遷移金属カチオンから選択される。
【００４８】
特定の実施形態によれば、Cat+は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、ストロンチウム、マグネシウム、銅、亜鉛、鉄、及びマンガンカチオンからなる群から選択される。好ましくは、Cat+はナトリウムカチオンを表す。
【００４９】
一実施形態によれば、Cat+は有機カチオンを表す。
【００５０】
有機カチオンの中でも、カチオン型の第1級、第2級又は第3級アミン、及び第4級アンモニウムを挙げることができる。
【００５１】
特に、Cat+は、カチオン型のトリエタノールアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ヘキサデシルアミン、N,N,N',N'-テトラキス(2-ヒドロキシプロピル)エチレンジアミン、又はトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンを表してよい。
【００５２】
特定の実施形態によれば、Cat+は、
(i) カチオン型のL型又はD型アミノ酸、及び
(ii) 第4級アンモニウムN+R1R2R3-L-CO2H（式中、R1、R2及びR3は、同一又は異なっており、1〜12個の炭素原子を含む飽和直鎖状アルキル基を表し、Lは、1〜6個の炭素原子を含む飽和直鎖状二価炭化水素基を表す）
から選択される有機カチオン又は有機カチオンの混合物である。
【００５３】
第1の実施形態によれば、Cat+は、カチオン型のL型又はD型アミノ酸、好ましくはカチオン型のリシン、アルギニン、アラニン又はトリプトファン、より好ましくはカチオン型のリシンを表す。
【００５４】
第2の実施形態によれば、Cat+は、第4級アンモニウムN+R1R2R3-L-CO2Hを表す。
【００５５】
R1、R2及びR3は、同一又は異なっており、1〜4個の炭素原子を含む飽和直鎖状アルキル基を表し、特にメチル基を表す。
【００５６】
R1、R2及びR3は、好ましくは同一である。
【００５７】
Lは、好ましくは、飽和直鎖状の二価のC1〜C4炭化水素基、特に二価の-CH2-基を表す。
【００５８】
この実施形態によれば、Cat+は、好ましくは、第4級アンモニウムN+R1R2R3-L-CO2Hカチオン（式中、R1、R2及びR3は、同一であり、1〜4個の炭素原子を含む飽和直鎖状アルキル基を表し、Lは、飽和直鎖状の二価のC1〜C4炭化水素基を表す）である。
【００５９】
この第2の実施形態によれば、特に好ましくは、R1、R2及びR3は、同一であり、メチル基を表し、Lは二価の-CH2-基を表す。
【００６０】
一実施形態によれば、Cat+は、ナトリウムカチオン又はカチオン型のリシン、好ましくはカチオン型のリシンを表す。
【００６１】
一実施形態によれば、本発明は、式(I)の化合物、又は式(I)の化合物の混合物の使用に関する。
【００６２】
一実施形態によれば、式(I)の化合物は、化合物(A')である。
【化６】
2019163338.tif 000007
【００６３】
別の実施形態によれば、本発明は、式(II)の化合物の使用に関する。
【００６４】
本発明の非常に特定の好ましい形態によれば、式(II)の化合物は、以下の化合物(A)、(B)、(C)及び(D)から選択される。
【化７】
2019163338.tif 000008
【００６５】
好ましくは、式(II)の化合物は(A)である。
【００６６】
好ましくは、式(II)の化合物は(A)であり、Cat+は、アルカリ金属カチオン、好ましくはナトリウムカチオン、及びカチオン型のL型又はD型アミノ酸、好ましくはカチオン型のリシンから選択され、好ましくはカチオン型のリシンを表す。
【００６７】
したがって、好ましい実施形態によれば、式(II)の化合物は、化合物(E)及び/又は(F)：
【化８】
2019163338.tif 000009
であり、好ましくは化合物(F)である。
【００６８】
別の実施形態によれば、本発明は、式(II)の化合物の混合物の使用に関する。
【００６９】
この実施形態によれば、式(II)の化合物の混合物は、少なくとも1つのエチレン性不飽和結合を有する少なくとも1種の化合物、好ましくはエチレン性不飽和結合を含む少なくとも1種の化合物及びエチレン性不飽和結合を含まない少なくとも1種の化合物を含む。
【００７０】
好ましくは、本発明は、エチレン性不飽和結合を含まない少なくとも1種の化合物、エチレン性不飽和結合を含む少なくとも1種の化合物、2つのエチレン性不飽和結合を含む少なくとも1種の化合物、及び3つのエチレン性不飽和結合を含む少なくとも1種の化合物を含む、式(II)の化合物の混合物の使用に関する。
【００７１】
好ましくは、これらの化合物は、同じ数の炭素原子を持つR基を有する。
【００７２】
この実施形態による式(II)の化合物は、上記の化合物(A)、(B)、(C)及び(D)から選択することができる。
【００７３】
一実施形態によれば、以下の化合物(1)、(2)、(3)、及び(4)と称する、少なくとも4種の式(II)の化合物の混合物が用いられる。
-  化合物(1)、(2)、(3)、及び(4)それぞれのR基は、14〜18個の炭素原子、好ましくは14〜16個の炭素原子、より好ましくは15個の炭素原子を含む直鎖状炭化水素基を表し、化合物(1)、(2)、(3)、及び(4)それぞれの中で同じ数の炭素原子を有し、
-  化合物(1)、(2)、(3)、及び(4)それぞれのR基は、それぞれ0、1、2、又は3つのエチレン性不飽和結合を含み、
-  Cat+は、化合物(1)、(2)、(3)、及び(4)それぞれに対して同じ意味を有する。
【００７４】
好ましくは、この実施形態によれば、化合物(1)、(2)、(3)、及び(4)の混合物中：
-  化合物(1)の比率は、0.001〜5%、好ましくは0.5〜1%で変動し、
-  化合物(2)の比率は、20〜45%、好ましくは30〜35%で変動し、
-  化合物(3)の比率は、5〜35%、好ましくは15〜25%で変動し、
-  化合物(4)の比率は、25〜50%、好ましくは35〜40%で変動し、
上記%割合は、化合物(1)、(2)、(3)、及び(4)の混合物の総質量に対する質量による。
【００７５】
特定の実施形態によれば、化合物(1)、(2)、(3)、及び(4)の混合物は、化合物(A)、(B)、(C、及び(D)の混合物、より好ましくはそのCat+が、アルカリ金属カチオン、好ましくはナトリウムカチオン、及びカチオン型のL型又はD型アミノ酸、好ましくはカチオン型のリシンから選択される、好ましくはカチオン型のリシンを表す、化合物(A)、(B)、(C)、及び(D)の混合物を表す。
【００７６】
一実施形態によれば、本発明は、式(I)の化合物及び式(II)の化合物の混合物、特に上で規定したもの等の使用に関する。
【００７７】
この実施形態によれば、式(I)の化合物は、好ましくは化合物(A')： 
【化９】
2019163338.tif 000010
であり、
化合物(II)は、好ましくは化合物(E)及び/又は(F)：
【化１０】
2019163338.tif 000011
、好ましくは化合物(F)である。
【００７８】
サリチル酸誘導体の調製
1： 式(I)の化合物の調製
式(I)の化合物は、以下の合成スキームに例示されている化合物A2及びB1から出発して2又は3段階で得ることができる。
【化１１】
2019163338.tif 000012
【００７９】
xが1から9の間の整数を表す化合物A2は、化合物A1から出発する8段階の合成によって得ることができる（Chem. Pharm. Bull., 2001, 49, 18〜22）。
【００８０】
化合物B1は、Chem. Pharm. Bull., 2001, 49, 18〜22に記載されているように、3-ブチノールから出発して4段階で得ることができる。
【００８１】
化合物B2は、例えば、室温、不活性雰囲気下、ヘキサンタイプの無極性溶媒中のブチルリチウムの存在下で、化合物A2及びB1間のウィッティヒ・カップリングによって得ることができる。
【００８２】
化合物B2中、Mは、C6H13等の飽和C7〜C15アルキル基、又は-CH=C5H10若しくは-CH2-CH=CH-C3H7等の式CnH2n-1（式中、nは5〜15で変動する）の一価不飽和アルキル基、又は-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH2等の式CmH2m-3（式中、mは5〜15で変動する整数を表す）の2つの不飽和結合を含むアルキル基を表す。
【００８３】
化合物Gは、化合物B2から、ジクロロメタン中でBBr3と反応させ、例えば、次にエタノール等のプロトン性溶媒中にて水酸化ナトリウムで処置することによって得ることができる。
【００８４】
化合物A1、A2、B1、B2、及びG中、xは1から9の間の整数を表す。
【００８５】
M基の性質に応じて、得た化合物Gは、1つ、2つ、又は3つの不飽和結合を含む（化合物Gは、式(I)の一価、二価、又は三価不飽和化合物に対応する）。
【００８６】
対応する式(I)の飽和化合物を得るために、好ましくは、飽和M基を用い、ウィッティヒ反応中に導入される二重結合を、例えばプロトン性溶媒中でPd/Cを使用した触媒水素化によって減少させるが、この水素化は、化合物B2に対して実施するか、又はBBr3/NaOHとの反応後に化合物Gに対して実施するかのいずれかが可能である。
【００８７】
2： 式(II)の化合物の調製
式(II)の化合物は：
1-  天然起源の出発物質からの混合物として（下記の2.1項に説明する）、又は
2-  上記の1項に従って得た式(I)の化合物を塩にすることによって（下記の2.2項に説明する）
得ることができる。
【００８８】
2.1 天然起源の出発物質から
式(II)の化合物の混合物（式中、Rは下記の直鎖状C15炭化水素鎖を表す）は、アナカルド酸混合物から出発して2段階で得ることができる。
【００８９】
アナカルド酸は、下の式の4つの6〜15アルキルサリチル酸化合物：6-ペンタデシルサリチル酸 (A')、6-[8(Z)-ペンタデセニル]サリチル酸 (B')、6-[8(Z),11(Z)-ペンタデカジエニル]サリチル酸 (C')、及び6-[8(Z),11(Z),14-ペンタデカトリエニル]サリチル酸 (D')の混合物である。
【化１２】
2019163338.tif 000013
【００９０】
これは、天然起源の「C15混合物」である。
【００９１】
第1の段階において、アナカルド酸混合物、又は「C15混合物」は、一般に60〜80%のアナカルド酸を含むカシュー（アナカーディム・オシデンタール(Anacardium occidentale))ナッツシェルから抽出されたCNSL（「カシューナッツシェル液」）として知られる原料又は天然出発物質から得ることができる。このアナカルド酸混合物の単離は、特に、J. Agric. Food Chem., 2001, 49, 2548〜2551に記載の方法に従って実施することができる。
【００９２】
特に、上で説明した化合物(A')（式中、Rは飽和直鎖状C15鎖を表す）は、化合物A'、B'、C'、及びD'のアナカルド混合物を接触水素化することによって得ることができる。
【００９３】
2.2 塩への変換
「C15混合物」又はアナカルド酸混合物のナトリウム塩の調製は、J. Am. Mosquito Control Association, 2009, 25, 386〜389、及びProceedings of the Institution of Chemists, 1961, 81〜85に記載されている。
【００９４】
式(II)の塩は、1当量の塩形成用化合物を、化合物(I)又は化合物(I)の混合物に添加することによって得ることができる。
【００９５】
特に、式(II)の塩は、水溶液形態の1当量の塩形成用化合物を、化合物(I)又は化合物(I)の混合物のイソプロパノール等のアルコール溶液に添加することによって得ることができる。式(II)の塩は、溶媒を蒸発させることによって単離される。
【００９６】
本明細書において、上で説明した、次式のナトリウム塩(E)及びリシン塩(F)：
【化１３】
2019163338.tif 000014
並びに対応するアナカルド酸化合物A'の塩は、水酸化ナトリウム及びリシン(1当量)それぞれの水溶液を、メタノールに溶解した化合物A'に添加した後、溶媒を蒸発させることによって得られた。
【００９７】
本発明の化合物の使用
本発明との関連では、本発明のサリチル酸誘導体を、好ましくは顔及び/又は身体の、特に顔及び/又は首の老化による皮膚徴候を予防及び/又は処置するために使用する。
【００９８】
こうした目的のために、本発明による化合物、又は本発明による化合物の混合物は組成物、特に美容用途向けの組成物に有利に配合される。
【００９９】
一実施形態によれば、本発明によるサリチル酸誘導体は、化合物(I)及び/又は(II)の総量で、これらを含む組成物中の総質量に対して、0.01〜20質量%、更に良好には0.1〜10質量%、より特定すると0.2〜8質量%、特に0.5〜5質量%の範囲で組成物中に使用してよい。
【０１００】
上で説明したように、本発明による組成物は化粧品であり、好ましくは局所適用向けである。したがって、それは、生理学的に許容される媒体を含む。
【０１０１】
本発明の趣旨の範囲内で、「生理学的に許容される媒体」は、皮膚、唇、粘膜、睫毛、眉毛、及び爪、特に皮膚等のケラチン物質に適合する媒体を意味すると理解される。
【０１０２】
本発明による組成物は、水性相を含むことができる。
【０１０３】
水性相は、水並びに任意選択で場合によっては少なくとも1種の水混和性溶媒、例えばエタノール及びイソプロパノール等の1〜5個の炭素原子を有する低級モノアルコール、又はエチレングリコール、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、及びジプロピレングリコール等の2〜8個の炭素原子を有するグリコールを含む。
【０１０４】
水性相は、本発明による組成物中に、組成物の総質量に対して、30〜99.9質量%、特に40〜98質量%、好ましくは50〜95質量%の範囲の量で存在してもよい。
【０１０５】
一実施形態によれば、本発明による誘導体を含む組成物は、無水であってよく、すなわち5質量%未満の水性相、特に2質量%未満、とりわけ1質量%未満の水、より特定すると0.5質量%未満、好ましくは0質量%の水を含むことができる。
【０１０６】
好ましくは、本発明による組成物は、水性組成物であるか、又は水性相を含む組成物である。
【０１０７】
本発明による組成物は、化粧品に通常用いられる任意の配合形態で提供され得る。したがって、水性、水性/アルコール性又は油性の溶液の形態で、好ましくは水溶液、ローション若しくはセラムタイプの分散体、無水若しくは油性ゲル、水性相中に脂肪相を分散させることによって（O/W）若しくはその逆（W/O）によって得られる、乳液タイプの液体若しくは半液体の粘稠性を有するエマルション、クリーム若しくはゲルタイプの軟性、半固体若しくは固体の粘稠性を有する懸濁液若しくはエマルション、マイクロエマルション、又はイオン性及び/若しくは非イオン性タイプのマイクロカプセル、微小粒子若しくはベシクル分散体の形態で提供することができる。
【０１０８】
これらの組成物は、当業者に公知の通常の方法に従って調製される。
【０１０９】
これらの組成物は、有利には、特に、顔、手又は身体用のクリーム、ボディミルク、ローション、ゲル若しくはフォーム、マスク又はパッチを構成することができる。
【０１１０】
これらは、石鹸又は化粧石鹸（cleansing bar）を構成する固体調製物から成ってもよい。
【０１１１】
本発明に従って使用することができる組成物は、加圧された噴射剤をも含むエアロゾル組成物の形態で包装することもできる。
【０１１２】
したがって、このような組成物は、有利には、顔及び/又は身体の、特に顔及び/又は首の皮膚の清浄又はケアを目的とした組成物であってよい。
【０１１３】
本発明による式(I)及び/又は(II)のサリチル酸誘導体並びにそれらを含む組成物は、より特定すると、顔、首及び手の皮膚への適用に向けられている。
【０１１４】
本発明による組成物は、化粧品又は皮膚科の分野で通常用いられる特に油、ガム、又はワックスを含む少なくとも1つの脂肪相を含んでよい。
【０１１５】
このような組成物は、親水性又は親油性ゲル化剤、増粘剤、保存料、酸化防止剤、溶媒、香料、充填剤（フィラー）、遮断剤（紫外線遮断剤）、顔料、脱臭剤、pH調節剤、及び着色料等、化粧品分野で常用される補助剤（アジュバント）を追加で含んでもよい。
【０１１６】
これらの様々な補助剤の量は、想定される分野で従来使用されている量であり、例えば、組成物の総質量の0.01〜20%である。
【０１１７】
これらの補助剤は、それらの性質に応じて、脂肪相に、又は水性相に導入し得る。どのような場合でも、これらの補助剤及びそれらの比率は、本発明によるサリチル酸誘導体の所望の特性を損ねないように選択される。
【０１１８】
より特定すると、本発明による組成物は、本発明による式(I)及び/又は(II)の誘導体以外にも、生理学的に許容される媒体中に、老化防止剤、落屑剤、保湿剤、脱色剤又は色素沈着促進剤（propigmenting agent）、抗糖化剤、NO-シンターゼ阻害剤、表皮若しくは真皮高分子の合成を刺激する及び/又はその分解を防止する作用剤、線維芽細胞及び/若しくはケラチノサイトの増殖を刺激する又はケラチノサイトの分化を刺激する作用剤、皮膚弛緩剤及び/又は皮膚脱収縮剤、引き締め剤、汚染及び/又はフリーラジカルを排除する作用剤、微小循環に作用する作用剤、細胞のエネルギー代謝に作用する作用剤、並びにこれらの混合物から選択される少なくとも1種の追加の活性剤を含んでもよく、これらの化合物は、本発明による式(I)及び(II)の誘導体とは異なる。
【０１１９】
本発明に適した組成物中で使用される追加の活性剤は、組成物の総質量に対して、0.0001質量%〜20質量%、好ましくは0.01質量%〜10質量%、更に良好には0.01質量%〜5質量%を占めることができる。
【０１２０】
したがって、本発明は、老化による皮膚徴候を予防及び/又は処置する非治療的美容方法であって、本発明による組成物を、皮膚、特に顔及び/又は身体の皮膚、非常に特定すると顔及び/又は首の皮膚に局所適用する少なくとも1つの段階を含む方法に関する。
【０１２１】
実例として、本発明による美容方法は、例えば、クリーム、ゲル、セラム、ローション、エマルション、化粧落とし乳液、又は日焼け後の組成物（日焼け止め組成物）の形態で配合され得る少なくとも1種の本発明によるサリチル酸誘導体又はそれを含む組成物を、例えば毎日、局所適用することによって実施することができる。
【０１２２】
一実施形態によれば、塗布は、例えば数週間にわたり毎日1回から2回繰り返し行われ、特に、必要に応じて1回以上の中断期間を伴って、少なくとも4週間にわたり、実際には更に4週間から15週間にわたり行われる。
【０１２３】
本発明による組成物の適用回数は、想定される配合物の性質、組成物中の本発明によるサリチル酸誘導体の濃度及び所望の効果に応じて変動する。
【０１２４】
指示目的で、組成物は、1分から12時間の間、皮膚と接触したままであってよく、この接触させた時間の終わりに除去しても除去しなくてもよい。
【０１２５】
本発明は、以下の実施例においてより詳細に説明される。これらの実施例は、本発明の範囲を決して制限することはできない。
【実施例】
【０１２６】
（実施例１）本発明の化合物の調製
本発明による化合物(A')、(F)、及び(E)は、下記方法に従って調製した。
【０１２７】
1.1. 化合物(A')の調製
【化１４】
2019163338.tif 000015
【０１２８】
1LのEtOH中の化合物A'、B'、C'、及びD'のアナカルド酸混合物117g（0.33mol）を、12g（0.0057mol）のPd/C（10wt%）の存在下で2L-水素化用ガラス容器に入れる。窒素、次いで水素で3回パージした後、媒体を、室温、2barの水素下で20時間攪拌する。窒素で3回パージした後、液の一部から出発して得たプロトンNMRスペクトルは、反応の完了を示す。媒体をセライトに通して濾過し、このセライトをエタノールで濯ぐ。濾液を濃縮し、次いで40℃にて真空下で乾燥して、薄灰色の固体形態で存在する所望の生成物（113g、収率98%）を得る。
【０１２９】
NMR及びLC/MS分析により、期待される化合物が得られたことが確認される。
【０１３０】
1.2. リシン塩(F)の調製
【化１５】
2019163338.tif 000016
【０１３１】
150mLの水中のL-リシン（参照名Aldrich L5501）33.5g（0.23mol, 1当量）を、10℃から15℃の間の温度で500mLのメタノール中に溶解した80g（0.23mol）の化合物A'にゆっくり添加する。添加の終了時点で確認する溶液のpHは、pH=7.0を示す。溶液を乾燥するまで蒸発させて、113gのベージュ色の粉末を収率99%で得る。
【０１３２】
NMR分析及び元素分析により、期待される化合物(F)が得られたことが確認される。
【０１３３】
1.3. ナトリウム塩(E)の調製
【化１６】
2019163338.tif 000017
【０１３４】
100mLの水中の水酸化ナトリウム（NaOH）9.2g（0.23mol, 1当量）を、10℃から15℃の間の温度で、500mLのメタノール中に溶解した80g（0.23mol）の化合物A'にゆっくり添加する。添加の終了時点で確認する溶液のpHは、pH=7.4を示す。溶液を乾燥するまで蒸発させて、89gのベージュ色の粉末を収率98%で得る。
【０１３５】
NMR分析及び元素分析により、期待される化合物(E)が得られたことが確認される。
【０１３６】
（実施例２）老化防止効果
特に上で示した方法に従って得た化合物(F)の水中5%での老化防止効果を、エタノール中5%でのLHA（リポヒドロキシ酸、2-ヒドロキシ-5-オクタノイル安息香酸）と比較して、タンパク質コラーゲンIII、膜トランスグルタミナーゼ（MTG）、フィラグリン、及びラミニン-5の免疫標識によって生体外（ex vivo）で評価した。
【０１３７】
2.1: プロトコール
外植片の調製
直径が約10mmの外植片111個を、66歳の白人女性の腹部形成術によって調製した。これらの外植片は生き続けていた。
【０１３８】
生成物の塗布
1日目（D1）に、外植片を2mLの培地中のグリッド上に置いた。
【０１３９】
D0、D1、D4、D6及びD8日目に、所望の濃度の生成物を、外植片当たり2mgの比率で、局所適用し、小型スパチュラを使用して広げた。
【０１４０】
対照バッチの外植片は、媒体の交換以外には、何の処置も施さなかった。
【０１４１】
D0、D1、D4、D6及びD8に、培地の半分（1mL）を交換した。
【０１４２】
サンプル
D0、D6、及びD11に、外植片を培地からサンプリングし、2つに切断した。半分を緩衝ホルムアルデヒド中で固定し、もう半分を-80℃で凍結した。標識を顕微鏡検査によって評価した。
【０１４３】
組織学的処置
Minot型ミクロトームであるLeica RM 2125を使用して5μmの切片を製作し、Superfrost（登録商標）組織学的スライドガラス上にのせた。
【０１４４】
凍結サンプルを、Leica CM 3050クライオスタット中で7μmに切断した。切片を、Superfrost（登録商標）Plusシランで処置した組織学的スライドガラスに接着させた。
【０１４５】
Orthoplan又はDMLB型のLeica顕微鏡を使用して、光学顕微鏡及び蛍光顕微鏡検査法で顕微鏡観察を行った。Olympus DP72カメラで画像を撮った。
【０１４６】
コラーゲンIIIの免疫標識
コラーゲンIIIを、Vectastain RTU Universal、Vector、アビジン/ビオチン増幅システムを用いて、室温で、2時間、1/100にてポリクローナル抗体（SBA、参照番号1330-01）で、凍結切片上で標識化し、VIP（Vector SK4600）で可視化した。核をMassonのヘマラムで対比染色した。
【０１４７】
膜トランスグルタミナーゼ（MTG）の免疫標識
膜トランスグルタミナーゼを、Vectastain RTU Universal、Vector、アビジン/ビオチン増幅システムを用いて、室温で、2時間、1/100にてモノクローナル抗体、クローンB.C1（Harbor Bio Product  参照番号5003）で、凍結切片上で標識化し、FITC中で可視化した。核をヨウ化プロピジウムで対比染色した。標識を顕微鏡検査によって評価した。
【０１４８】
フィラグリンの免疫標識
フィラグリンを、ビオチン/ストレプトアビジン増幅システムを用いて、室温で、1時間、1/3200にてモノクローナル抗体、クローンAKH1（Santa Cruz 参照番号sc-66192）で、ホルムアルデヒドで処置したパラフィン切片上で標識化し、FITC中で可視化した。核をヨウ化プロピジウムで対比染色した。自動式免疫標識装置（Dako、AutostainerPlus）を使用して免疫標識を実施した。標識を顕微鏡検査によって評価した。
【０１４９】
ラミニン-5の免疫標識
ラミニン-5の標識を、ビオチン/ストレプトアビジン増幅システムを用いて、室温で、30分間、1/300にてモノクローナル抗体、クローンP3E4（Santa Cruz 参照番号sc-13587）で、凍結切片上で実施し、FITC（カタログsa1001）中で可視化した。核をヨウ化プロピジウムで対比染色した。標識を顕微鏡検査によって評価した。
【０１５０】
顕微鏡観察
伝送光学顕微鏡検査法で顕微鏡観察を行った。
【０１５１】
Leica Orthoplan又はOlympus DP72デジタルカメラを備えたDMLB顕微鏡で画像を撮った。
【０１５２】
2.2: 結果
A. フィラグリン
フィラグリンの発現は、本発明による化合物（化合物(F)）又は本発明によるものではない比較化合物（LHA）を使用して処置した後、6日目（D6）及び11日目（D11）に測定する。
【０１５３】
化合物(F)及びLHAで得られた結果は、処置しないで得られた結果（対照試験）と比較することによって、同等の日に評価する。こうして決定された発現レベルの差異を、以下のTable (I)（表１）に、比例的に示す。
【０１５４】
【表１】
2019163338.tif 000018
【０１５５】
両方の一連の試験で、化合物(F)又は比較化合物の存在がフィラグリンの発現に与える有益な効果が確認される。
【０１５６】
一方、予想に反して、本発明による化合物のみが、11日において非常に有益な効果を示し、特に6日で観察されたものより効果が大きく、したがって長期における本発明による化合物の予期せぬ利点を実証している。
【０１５７】
B. ラミニン-5
ラミニン-5を用いて同様の手順で実施した。
【０１５８】
化合物(F)及びLHAで得られた結果は、処置しないで得られた結果（対照試験）と比較することによって、同等の日に評価する。こうして決定された発現レベルの差異を、以下のTable (II)（表２）に、比例的に示す。
【０１５９】
【表２】
2019163338.tif 000019
【０１６０】
意外にも、本発明による化合物のみが、6日において、ラミニン-5の発現に有益な効果を示す。これとは対照的に、このタンパク質の発現に対して、比較化合物の効果は観察されない。
【０１６１】
C. コラーゲンIII
コラーゲンIIIを用いて同様の手順で実施した。
【０１６２】
化合物(F)及びLHAで得られた結果は、処置しないで得られた結果（対照試験）と比較することによって、同等の日に評価する。こうして測定された発現レベルの差異を、以下のTable (III)（表３）に、比例的に示す。
【０１６３】
【表３】
2019163338.tif 000020
【０１６４】
意外にも、本発明による化合物のみが、6日及び11日において、コラーゲンIIIの発現に有益な効果を示す。
【０１６５】
これとは対照的に、比較化合物は、コラーゲンIIIの生成に対して、有益な効果を与えない、又は非常に僅かにしか有益な効果を与えない。
【０１６６】
D. 膜トランスグルタミナーゼ（MTG）
膜トランスグルタミナーゼを用いて同様の手順で実施した。
【０１６７】
化合物(F)及びLHAで得られた結果は、処置しないで得られた結果（対照試験）と比較することによって、同等の日に評価する。こうして測定された発現レベルの差異を、以下のTable (IV)（表４）に、比例的に示す。
【０１６８】
【表４】
2019163338.tif 000021
【０１６９】
両方の一連の実験で、化合物(F)又は比較化合物の存在が11日においてMTGの発現に与える有益な効果が確認される。
【０１７０】
しかし、本発明による化合物で得られた効果は、比較化合物で観察された効果より若干大きいだけであった。
【０１７１】
結論
結論として、これらの結果は、本発明による化合物(F)が、フィラグリン、膜トランスグルタミナーゼ、ラミニン-5、及びコラーゲンIIIの各標識の発現の増加に大きな効果を有することを示している。
【０１７２】
フィラグリンの発現の増加は、一般に皮膚のバリア機能における有害な変化に対処する効果に伴う末端分化の誘発を明らかにしている。
【０１７３】
膜トランスグルタミナーゼの発現の増加は、皮膚の衰え及び/又は菲薄化に対処しようとすることを可能にする角化外膜の強化及びバリア機能の改善を反映している。
【０１７４】
コラーゲンIII及びラミニン-5それぞれの発現の増加は、細胞外マトリクス及び表皮接合部（DEJ）の強化を反映しており、これは、化合物(F)の徹底した効果に向かって進むものであって、特に皺及び小皺に対処し、また皮膚のたるみ及び/又は衰えにも対抗すること可能にする。
【０１７５】
それに対し、本発明によるものではないLHA、サリチル酸誘導体も、表面効果（フィラグリンの発現における大幅な増加）を有し、また、バリア機能の強化にも作用する（11日におけるMTGの発現における増加）が、コラーゲンIII又はラミニン-5のいずれにも全く効果がなかった。
【０１７６】
したがって、この比較化合物の有益な効果は、本発明による化合物で得られる効果に劣ったままである。
【０１７７】
最終的には、これらの結果は、皮膚のバリア機能を強化し、かつ細胞外マトリクス及び表皮接合部を強化することによる、皮膚への化合物(F)の老化防止効果を示しており、これは特に老化の兆候、例えば、皺及び小皺、又は皮膚の衰え、たるみ及び/若しくは菲薄化に対抗することをもたらす。
【０１７８】
（実施例３）表皮再生及びバリア効果
特に上記方法に従って得られた化合物(A')及び(F)の、表皮再生及び皮膚のバリア機能に与える影響を、ケラチノサイト中のTGM1及びTGM3転写産物の発現を測定することによってin vitroで評価した。
【０１７９】
トランスグルタミナーゼは、アミノアシルトランスフェラーゼである。これは、一般に水に不溶性の高分子タンパク質の形態である。こうした生体高分子は、バリア及び安定構造を作り出すために必須である。したがって、トランスグルタミナーゼは、とりわけ皮膚及び毛髪の合成において関与している。特に、トランスグルタミナーゼ3(TGM3)は、表皮トランスグルタミナーゼである（Griffinら、Biochem. J. 2002、368巻、377〜396を参照されたい)。
【０１８０】
3.1: プロトコール
ヒト表皮ケラチノサイトを、化合物(A')又は(F)の存在下又は不在下(対照)で、24時間インキュベートした。インキューベーションの終わりに、全RNAを抽出し、定量した。次いでTGM1及びTGM3転写産物の発現を、SYBR(登録商標)Green(Qiagen社)を取り入れた技術に従い、LightCycler(登録商標)装置を使用する2段階RT-qPCR法によって測定した。これらの転写産物の発現を、2つのハウスキーピング遺伝子RPL13A及びGAPDHを用いて正規化した。実験を3回繰り返し行った(N=3)。
【０１８１】
定量PCR工程で使用したプライマーの特性を、以下のTable (V)（表５)に示す。
【０１８２】
【表５】
2019163338.tif 000022
【０１８３】
3.2: 結果
結果を、対照と比較した比（fc: fold change)で、以下のTable (VI)（表６)に示す。
【０１８４】
【表６】
2019163338.tif 000023
【０１８５】
平均的な刺激: 1.5<fc<2
良好な刺激: 2<fc<3
強力な刺激: 3<fc
平均的な阻害: 0.5<fc<0.7
良好な阻害: fc<0.5
【０１８６】
化合物(A')は、TGM1及びTGM3転写産物の発現の強力な刺激を示した。
【０１８７】
化合物(F)は、TGM1転写産物の発現の平均的な刺激及びTGM3転写産物の発現の良好な刺激を示した。
【０１８８】
結論
結論として、これらの結果は、本発明による化合物(A')及び(F)が、トランスグルタミナーゼTGM1及びTGM3の発現の増加に大きな効果を有することを示している。
【０１８９】
トランスグルタミナーゼの発現の増加は、皮膚の衰え及び/又は菲薄化に対処しようとすることを可能にする角化外膜の強化及びバリア機能の改善を反映している。
【０１９０】
最終的には、これらの結果は、皮膚のバリア機能を強化することによる、皮膚への化合物(A')及び(F)の老化防止効果を示しており、これが特に、老化の兆候、例えば、皺及び小皺、又は皮膚の衰え、たるみ及び/若しくは菲薄化等に対処する結果をもたらす。
【０１９１】
（実施例４) 本発明による組成物の実施例
示されている化合物のパーセント割合は、それらが中に存在する組成物の総質量に対する質量パーセントである。
【０１９２】
皮膚に局所的に適用される下の組成物は、老化の兆候、例えば、皺及び小皺又は皮膚の衰え、たるみ及び/若しくは菲薄化に対処することを可能にする。
【０１９３】
（実施例4.1)
【表７】
2019163338.tif 000024
【０１９４】
示した量は、組成物の総質量に対する質量パーセントである。
【０１９５】
(実施例4.2)
【表８】
2019163338.tif 000025
【０１９６】
示した量は、組成物の総質量に対する質量パーセントである。
【手続補正書】
【提出日】令和1年8月2日(2019.8.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載の発明。
【外国語明細書】
2019163338000001.pdf