(57)【要約】【課題】          モンテルカストナトリウムの保存安定性が向上した製剤を提供すること。【解決手段】          本発明は、無水エタノール等の実質的に水を用いない湿式造粒法により製造したモンテルカストナトリウムを含有する造粒物を使用して錠剤を製造すること、及び／又はルチル型の酸化チタンを用いてモンテルカストナトリウムを含有する素錠にコーティングを施すことによる、湿度、温度及び／又は光に対する保存安定性が向上したモンテルカストナトリウム製剤を提供することに関する。【選択図】      図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
実質的に水を用いないで湿式造粒することを含む、モンテルカストナトリウムを含有する造粒物、素錠、製剤の着色抑制方法。
【請求項２】
実質的に水を用いないで湿式造粒することが、アルコールを用いて湿式造粒することである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
湿式造粒が、アルコールをモンテルカストナトリウムと添加剤からなる混合物に滴下し、又は噴霧することによる湿式造粒である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
湿式造粒が、アルコール中に結合剤を溶解または懸濁させて行われる、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
湿式造粒が、アルコール中に結合剤を溶解または懸濁させて行われ、該結合剤がヒドロキシプロピルセルロースである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
アルコールがエタノールである請求項２〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
水を用いて湿式造粒することを含む方法により得られた造粒物または素錠に比較し、色差ΔＥが３以上８以下である、モンテルカストナトリウムを含有する造粒物または素錠を含む製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、保存安定性が向上されたモンテルカストナトリウム製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
（＋）―１−［［［（Ｒ）−３−［（Ｅ）−２−（７−クロロ−２−キノリニル）ビニル］−α−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェネチル］ベンジル］チオ］メチル］シクロプロパン酢酸のモノナトリウム塩は、モンテルカストナトリウム（Ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ  Ｓｏｄｉｕｍ）として知られ、ロイコトリエン受容体拮抗作用を有し、気管支喘息治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬として錠剤、チュアブル錠、細粒剤が本邦をはじめとして、世界中で広く使用されている。（非特許文献１）
欧州特許第４８０７１７号（対応日本特許  第２５０１３８５号：特許文献１）において、最初にモンテルカストナトリウムが開示された。
ＷＯ  ９５／１８１０７（対応日本特許  第３６４０９６２号：特許文献２）にはモンテルカストナトリウムの改良された合成法及びＡ型結晶が記載されている。
ＷＯ  ０３／６６５９８（特許文献３）には無水の非晶質性モンテルカストナトリウムが記載されている。
特許文献２及び３には、特許文献１に記載のモンテルカストナトリウムは非常に吸湿性の非晶質性モンテルカストナトリウムであることが記載されている。
また、モンテルカストナトリウムは、それ自体、光、熱、酸化剤、水（湿度）により、不活性不純物であるスルホキシド体を生成し（特許文献７）、また紫外光に曝されると光異性化を受け、不活性なシス異性体を生成することが知られている。
一方、現在、市販されているモンテルカストナトリウム製剤、例えばシングレア（登録商標）錠１０ｍｇの医薬品インタビューフォーム（非特許文献１）には、各種条件下での安定性試験結果として、（１）６０℃、環境湿度、３ヶ月、無包装では、類縁物質が増加したこと、（２）２５℃、８５％ＲＨ、４週、無包装では、水分が増加し、崩壊時間は延長し、溶出率及び硬度が低下したこと、そして本品は湿度に対し、影響を受けやすいことが確認された旨、記載されており、（３）更に室温、環境湿度、（白色蛍光灯）１２０万ｌｘ・ｈｒ＋（近紫外蛍光灯）２００Ｗ・ｈｒ／ｍ２、無包装でも、類縁物質が増加したこと、そして本品は光に対し、影響を受けやすいことが確認された旨、記載されている。
即ち、無包装状態のモンテルカストナトリウム製剤は、湿度、光による影響を受けやすく、従ってシングレア（登録商標）錠１０ｍｇの医薬品インタビューフォーム（非特許文献１）には、錠剤は片面環状ポリオレフィンコポリマーからなる橙色のフィルム及び片面アルミ箔からなるＰＴＰに収納され、さらにＰＴＰシートは外箱に収納され、そして貯法・保存条件として、しゃ光、室温保存、開封後は、湿気を避けて保存する旨、記載されている。
ところで、飲み間違いや飲み忘れなどを防ぐために錠剤やカプセル剤を１回服用ごとに1 つの包装にまとめる１包化が高齢者向けに行われている。
しかしながら、湿度、光による影響を受けやすい製剤は１包化の障害となっている。
【０００３】
かかるモンテルカストナトリウム製剤の安定性向上を目的として、特許文献４には、ｄ９０が２５０μｍ以下のモンテルカストナトリウム粒子を使用した直打法により保存安定性が向上した被覆錠剤が記載されており、さらに保存安定性試験結果として類縁物質の生成が湿式造粒法に得られた製剤に比べ、抑制された旨の記載がある。
また特許文献５には、微結晶セルロースとモンテルカストナトリウムを混合した後、乾式造粒法で得られた保存安定性が向上した被覆錠剤が記載されている。
また特許文献６には、ポリビニルアルコール及び膨潤性粘土を含む被覆層を有する保存安定性が向上した被覆錠剤が記載されている。
また特許文献７では、微結晶性セルロースは過酸化物を含有する場合があり、これがモンテルカストから対応するスルホキシドへの変換を触媒する可能があると考え、微結晶セルロースを使用しない直打法により得られた保存安定性が向上した被覆錠剤を開示している。またこの文献でも、湿式造粒で得られた製剤は、乾式混合に比べ安定性が低い旨の試験結果を報告している。
さらにまたスルホキシド体の生成を抑制し保存安定性が向上した製剤として、微結晶セルロースとフレーバーを含有する製剤（特許文献８）や安定化剤を含有する製剤（特許文献９）が報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特許第２５０１３８５号
【特許文献２】特許第３６４０９６２号
【特許文献３】ＷＯ  ０３／６６５９８
【特許文献４】ＷＯ  ２００７／０７７１３５
【特許文献５】ＵＳ  ２０１４／０８７０５９
【特許文献６】ＷＯ  ２０１１／１０５５３９
【特許文献７】特表２００９−５２６０４７
【特許文献８】ＷＯ  ２０１０／０４１２７７
【特許文献９】中国特許公開  ＣＮ１０２９７３５３２Ａ
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】２０１４年４月改定  シングレア（登録商標）錠５ｍｇ、１０ｍｇ、チュアブル錠５ｍｇ、細粒４ｍｇの医薬品インタビューフォーム
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
モンテルカストナトリウムは、光、湿度、温度等の影響を受けやすく、市販のモンテルカストナトリウム製剤の取り扱いには、これらの影響に対する配慮が必要であり、また一般的な製造法である湿式造粒法により製造された製剤は、直打法や乾式造粒品に比べ、保存安定性に欠けるとの報告がなされていた。また、本願発明者は、モンテルカストの製剤化を鋭意検討した結果、水を用いて湿式造粒すると黄色に変色して、劣化したかのような印象を与える問題を初めて見出した。
本発明の目的は、湿度、光、温度に対する保存安定性が向上したモンテルカストナトリウム製剤を提供することにある。
本発明の目的は、保存時にスルホキシド体の生成が抑制された保存安定性が向上されたモンテルカストナトリウム製剤を提供することにある。
本発明の目的は、保存時に類縁物質の生成が抑制された保存安定性が向上されたモンテルカストナトリウム製剤を提供することにある。
本発明の目的は、造粒時の黄色変色が抑制されたモンテルカストナトリウム製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、実質的に水を用いない湿式造粒法により製造したモンテルカストナトリウムを含有する造粒物を使用すること、及び／又はルチル型の酸化チタンを用いてモンテルカストナトリウムを含有する素錠をコーティングすることにより、保存安定性が向上したモンテルカストナトリウム製剤が得られることを見いだし、本発明を完成した。
即ち、本発明は、実質的に水を用いない湿式造粒法により製造したモンテルカストナトリウムを含有する造粒物に関する。  
また、本発明は、実質的に水を用いない湿式造粒法により製造したモンテルカストナトリウムを含有する造粒物を含有する顆粒剤及びカプセル剤に関する。
また、本発明は、実質的に水を用いない湿式造粒法により製造したモンテルカストナトリウムを含有する造粒物を打錠して得られる錠剤及び被覆錠剤に関する。
また、本発明は、アルミ袋入りＰＴＰ包装下、４０℃７５％の相対湿度で１２週間貯蔵した後におけるスルホキシド体が、０．５％以下である被覆錠剤に関する。
また、本発明は、アルコールを用いた湿式造粒法により安定性が向上したモンテルカストナトリウムを含有する造粒物を製造する方法に関する。
また、本発明はアルコールを用いた湿式造粒法により安定性が向上したモンテルカストナトリウムを含有する造粒物を製造する方法により得られた被覆錠剤に関する。
また、本発明は、実質的に水を用いないで製造され、着色が抑制された造粒物、素錠または被覆製剤に関する。
また、本発明は、酸化チタンを含むコーティング層により被覆されているモンテルカストナトリウムを含む製剤に関する。
また、本発明は、モンテルカストナトリウムを含む造粒物または素錠を含む製剤であって、造粒物または素錠が実質的に水を用いないで製造され、医薬的に許容される期間の貯蔵後、水を用いて湿式造粒することを含む方法で得られた造粒物または素錠に比較し、着色が抑制された造粒物または素錠を含む製剤に関する。
また、本発明は、実質的に水を用いないで湿式造粒することを含む、造粒物、素錠、製剤の着色抑制方法に関する。
また、本発明は、モンテルカストナトリウムを含む製剤の安定化方法であって、酸化チタンを含有するコーティング層で製剤を被覆する工程を含む方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は実施例２記載の光安定性試験における保持時間２．６分の類縁物質量を表す。
【図２】図２は実施例２記載の光安定性試験における保持時間２．９分の類縁物質量を表す。
【図３】図３は実施例２記載の光安定性試験における保持時間５．７分の類縁物質量を表す。
【図４】図４は実施例２記載の光安定性試験における総量の類縁物質量を表す。
【図５】図５は、４０℃、７５％ＲＨ条件下で６か月保存し、さらに室温で４か月保存した実施例１の素錠（左）と参考例１の素錠（右）の写真を示す。参考例１の素錠の方が黄色に着色している。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明を更に詳細に説明する。
本発明は、
（１）
実質的に水を用いない湿式造粒法により製造したモンテルカストナトリウムを含有する造粒物に関する。
（２）
有機溶媒をモンテルカストナトリウムと添加剤からなる混合物に滴下し、又は噴霧することによる湿式造粒法により製造した上記（１）記載の造粒物に関する。
（３）
有機溶媒中に結合剤を溶解または懸濁させた湿式造粒法により製造した上記（１）記載の造粒物に関する。
（４）
有機溶媒がアルコールである上記（１）〜（３）の何れか１項に記載の造粒物に関する。
（５）
アルコールがエタノールである上記（４）記載の造粒物に関する。
（６）
エタノールが無水エタノールである上記（５）記載の造粒物に関する。
（７）
結合剤がヒドロキシプロピルセルロースである上記（３）記載の造粒物に関する。
（８）
造粒物中に結晶セルロースを含有する上記（１）〜（７）の何れか１項に記載の造粒物に関する。
（９）
モンテルカストナトリウムが非晶質性である上記（１）〜（８）の何れか１項に記載の造粒物に関する。
【００１０】
（１０）
上記（１）〜（９）の何れか１項に記載の造粒物を含有する顆粒剤に関する。
（１１）
上記（１）〜（９）の何れか１項に記載の造粒物を含有するカプセル剤に関する。
（１２）
上記（１）〜（９）の何れか１項に記載の造粒物を打錠して得られる錠剤に関する。
（１３）
上記（１２）に記載の錠剤にコーティング層が設けられている被覆錠剤に関する。
（１４）
コーティング層に酸化チタンが含有されている上記（１３）記載の被覆錠剤に関する。
（１５）
酸化チタンがルチル型である上記（１４）記載の被覆錠剤に関する。
（１６）
コーティング層中の酸化チタンの含有量が２０〜６０％である上記（１４）又は（１５）の何れか１項に記載の被覆錠剤に関する。
（１７）
コーティング層中の酸化チタンの含有量が３０〜５０％である上記（１４）又は（１５）の何れか１項に記載の被覆錠剤に関する。
（１８）
コーティング層中に三二酸化鉄及び／又は黄色三二酸化鉄が含有されている上記（１３）〜（１７）の何れか１項に記載の被覆錠剤に関する。
（１９）
アルミ袋入りＰＴＰ包装下、４０℃７５％の相対湿度で１２週間貯蔵した後におけるスルホキシド体が、０．５％以下である上記（１３）〜（１８）の何れか１項に記載の被覆錠剤に関する。
（２０）
アルミ袋入りＰＴＰ包装下、４０℃７５％の相対湿度で１２週間貯蔵した後におけるスルホキシド体が、０．３％以下である上記（１３）〜（１８）の何れか１項に記載の被覆錠剤に関する。
（２１）
アルミ袋入りＰＴＰ包装下、４０℃７５％の相対湿度で１２週間貯蔵した後におけるスルホキシド体が、０．２％以下である上記（１３）〜（１８）の何れか１項に記載の被覆錠剤に関する。
（２２）
無包装で、６０万ｌｕｘ・ｈｒ照射した後におけるスルホキシド体が、０．５％以下である上記（１３）〜（１８）の何れか１項に記載の被覆錠剤に関する。
（２３）
無包装で、６０万ｌｕｘ・ｈｒ照射した後におけるスルホキシド体が、０．３５％以下である上記（１３）〜（１８）の何れか１項に記載の被覆錠剤に関する。
（２４）
無包装で、６０万ｌｕｘ・ｈｒ照射した後におけるスルホキシド体が、０．２５％以下である上記（１３）〜（１８）の何れか１項に記載の被覆錠剤に関する。
【００１１】
（２５）
アルコールを用いた湿式造粒法により安定性が向上したモンテルカストナトリウムを含有する造粒物を製造する方法。
（２６）
アルコールをモンテルカストナトリウムと添加剤からなる混合物に滴下し、又は噴霧することによる湿式造粒法により製造する上記（２５）記載の方法に関する。
（２７）
アルコール中に結合剤を溶解または懸濁させた湿式造粒法により製造する上記（２５）記載の方法に関する。
（２８）
アルコールがエタノールである上記（２５）〜（２７）の何れか１項に記載の方法に関する。
（２９）
エタノールが無水エタノールである上記（２８）に記載の方法に関する。
（３０）
結合剤がヒドロキシプロピルセルロースである上記（２７）に記載の方法に関する。
（３１）
造粒物中に結晶セルロースを含有する上記（２５）〜（３０）の何れか１項記載の方法に関する。
（３２）
上記（２５）〜（３１）の何れか１項に記載した製造方法により得られた造粒物を打錠して錠剤を得る方法に関する。
（３３）
上記（３２）に記載した製造方法により得られた錠剤をコーティング剤で被覆して被覆錠剤を得る方法に関する。
（３４）
コーティング層に酸化チタンが含有されている上記（３３）記載の方法に関する。
（３５）
酸化チタンがルチル型である上記（３４）記載の方法に関する。
（３６）
コーティング層中の酸化チタンの含有量が２０〜６０％である上記（３４）又は（３５）の何れか１項に記載の方法に関する。
（３７）
コーティング層中の酸化チタンの含有量が３０〜５０％である上記（３４）又は（３５）の何れか１項に記載の方法に関する。
（３８）
コーティング層中に三二酸化鉄及び／又は黄色三二酸化鉄が含有されている上記（３３）〜（３７）の何れか１項に記載の被覆錠剤に関する。
（３９）
モンテルカストナトリウムが非晶質性である上記（２５）〜（３８）の何れか１項に記載の方法に関する。
（４０）
上記（３３）〜（３９）の何れか１項に記載した製造方法により得られた被覆錠剤に関する。
（４１）
モンテルカストまたはその医薬上許容される塩を含む造粒物、素錠または被覆製剤であって、実質的に水を用いないで製造され、着色が抑制された造粒物、素錠または被覆製剤。
（４２）
モンテルカストまたはその医薬上許容される塩を含む被覆製剤であって、酸化チタンを含むコーティング層により被覆されている製剤。
（４３）
モンテルカストまたはその医薬上許容される塩を含む造粒物または素錠を含む製剤であって、造粒物または素錠が実質的に水を用いないで製造され、医薬的に許容される期間の貯蔵後、水を用いて湿式造粒することを含む方法により得られた造粒物または素錠に比較し、着色が抑制された造粒物または素錠を含む製剤。
（４４）
水を用いて湿式造粒することを含む方法により得られた造粒物または素錠に比較し、色差ΔＥが２以上である、（４３）に記載の製剤。
（４５）
水を用いて湿式造粒することを含む方法により得られた造粒物または素錠に比較し、色差ΔＥが３以上８以下である、（４３）または（４４）に記載の製剤。
（４６）
被覆錠剤である、（４１）〜（４５）のいずれかに記載の製剤。
（４７）
実質的に水を用いず有機溶媒を用いて湿式造粒することを含む方法により得られた、（４１）〜（４６）のいずれかに記載の造粒物、素錠、製剤。
（４８）
有機溶媒がアルコールである（４７）に記載の造粒物、素錠、製剤。
（４９）
アルコールがエタノールである（４８）に記載の造粒物、素錠、製剤。
（５０）
エタノールが無水エタノールである（４９）に記載の造粒物、素錠、製剤。
（５１）
造粒物または素錠もしくは製剤中の造粒物が、ヒドロキシプロピルセルロースを結合剤として造られる、（４１）〜（５０）のいずれかに記載の造粒物、素錠、製剤。
（５２）
造粒物中または素錠もしくは製剤中の造粒物中に結晶セルロースを含有する（４１）〜（５１）のいずれかに記載の造粒物、素錠、製剤。
（５３）
モンテルカストがモンテルカストナトリウムであり、モンテルカストナトリウムが非晶質性である（４１）〜（５２）のいずれかに記載の造粒物、素錠、製剤。
（５４）
製剤が、顆粒剤、カプセル剤または錠剤である、（４１）〜（５３）のいずれかに記載の製剤。
（５５）
製剤が、被覆製剤であり、コーティング層に酸化チタンが含有されている（４１）〜（
５４）のいずれかに記載の製剤。
（５６）
酸化チタンがルチル型である（５５）に記載の製剤。
（５７）
コーティング層中の酸化チタンの含有量が２０〜６０％である（５５）または（５６）に記載の製剤。
（５８）
コーティング層中の酸化チタンの含有量が３０〜５０％である（５５）または（５６）に記載の製剤。
（５９）
コーティング層中に三二酸化鉄及び／又は黄色三二酸化鉄が含有されている（５５）〜（５９）のいずれかに記載の製剤。
（６０）
アルミ袋入りＰＴＰ包装下、４０℃７５％の相対湿度で１２週間貯蔵した後におけるスルホキシド体が、０．５％以下である（４１）〜（５９）のいずれかに記載の製剤。
（６１）
アルミ袋入りＰＴＰ包装下、４０℃７５％の相対湿度で１２週間貯蔵した後におけるスルホキシド体が、０．３％以下である（４１）〜（５９）のいずれかに記載の製剤。
（６２）
アルミ袋入りＰＴＰ包装下、４０℃７５％の相対湿度で１２週間貯蔵した後におけるスルホキシド体が、０．２％以下である（４１）〜（５９）のいずれかに記載の製剤。
（６３）
無包装で、６０万ｌｕｘ・ｈｒ照射した後におけるスルホキシド体が、０．５％以下である（４１）〜（６２）のいずれかに記載の製剤。
（６４）
無包装で、６０万ｌｕｘ・ｈｒ照射した後におけるスルホキシド体が、０．３５％以下である（４１）〜（６２）のいずれかに記載の製剤。
（６５）
無包装で、６０万ｌｕｘ・ｈｒ照射した後におけるスルホキシド体が、０．２５％以下である（４１）〜（５９）のいずれかに記載の製剤。
（６６）
実質的に水を用いないで湿式造粒することを含む、造粒物、素錠、製剤の着色抑制方法。
（６７）
湿式造粒が、アルコールを用いて行われる、（６６）に記載の方法。
（６８）
湿式造粒が、アルコールをモンテルカストナトリウムと添加剤からなる混合物に滴下し、又は噴霧することによる湿式造粒である、（６６）または（６７）に記載の方法。
（６９）
湿式造粒が、アルコール中に結合剤を溶解または懸濁させて行われる、（６６）〜（６８）のいずれかに記載の方法。
（７０）
エタノールを用いて湿式造粒することを含む（６６）〜（６９）のいずれかに記載の方法。
（７１）
エタノールが無水エタノールである（７０）に記載の方法。
（７２）
湿式造粒が、アルコール中に結合剤を溶解または懸濁させて行われ結合剤がヒドロキシプロピルセルロースである、（６６）〜（７１）のいずれかに記載の方法。
（７３）
湿式造粒により得られた造粒物中に結晶セルロースを含有する（６６）〜（７２）のいずれかに記載の方法。
（７４）
モンテルカストまたはその医薬上許容される塩を含む製剤の安定化方法であって、酸化チタンを含有するコーティング層で製剤を被覆する工程を含む方法。
（７５）
酸化チタンがルチル型である（７４）に記載の方法。
（７６）
コーティング層中の酸化チタンの含有量が２０〜６０％である（７４）または（７５）に記載の方法。
（７７）
コーティング層中の酸化チタンの含有量が３０〜５０％である（７４）または（７５）に記載の方法。
（７８）
コーティング層中に三二酸化鉄及び／又は黄色三二酸化鉄が含有されている（７４）〜（７７）のいずれかに記載の方法。
（７９）
モンテルカストがモンテルカストナトリウムであり、モンテルカストナトリウムが非晶質性である（７４）〜（７８）のいずれかに記載の方法。
【００１２】
次に本発明の造粒物、これを用いて得られる本発明の錠剤及び本発明の被覆錠剤の製造方法を述べる。
（１）モンテルカストナトリウムと賦形剤と崩壊剤を混合する。
（２）次いで、上記（１）の混合物を結合剤と有機溶媒を用いて湿式造粒することで、本発明の造粒物が得られる。
（３）整粒。
（４）乾燥。
（５）整粒。
（６）上記の整粒品に滑沢剤を加え混合する。
（７）次いで、上記の混合物を打錠機で打錠することで、本発明の錠剤（素錠）が得られる。
（８）素錠をコーティング液でコーティングすることで、本発明の被覆錠剤が得られる。
（９）本発明の被覆錠剤は、更に艶出しコーティングを施しても良い。
【００１３】
本発明の被覆錠剤の１錠重量は、モンテルカストナトリウム１０．４ｍｇ（モンテルカスト換算で１０ｍｇ）の場合、１６０〜２４０ｍｇ、好ましくは、１８０〜２２０ｍｇであり、モンテルカストナトリウム５．２ｍｇ（モンテルカスト換算で５ｍｇ）の場合、８０〜１２０ｍｇ、好ましくは９０〜１１０ｍｇである。製剤中のモンテルカストの含量は適宜設定されればよく、０．０１重量％〜８０重量％であり得、好ましくは０．１重量％〜２０重量％、より好ましくは１重量％〜１０重量％であり得る。
本発明で使用するモンテルカストナトリウムは、結晶でも非晶質性の何れでも良く、好ましくは非晶質性である。
モンテルカストナトリウムの代わりに、モンテルカストまたはモンテルカストの医薬上許容される塩を用いてもよい。医薬上許容される塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩等、ならびにナトリウムの他、カリウムおよびマグネシウム等の塩が挙げられる。
本発明が提供する造粒物または素錠は、実質的に水を用いない方法により製造され得る。実質的に水を用いない方法の例には、製造工程で水を添加しない方法、および製剤成分が含有する水（例えば、水和物中の水）のみを使用して製造する方法等が挙げられる。
本発明は、また、実質的に水を用いない方法により製造された造粒物または素錠を含む製剤を提供する。製剤は、例えば、水分含量が０〜２重量％、１〜２重量％、１．６〜１．８重量％、１．９重量％以下、１．８重量％以下、１．７５重量％以下、１．７０重量％以下または１．６５重量％以下であり得る。水分含量は適切な方法により測定され、例えば、粉末を１０５℃・３０分加熱し減少した重量より水分含量を求めてもよい。製剤の例としては、錠剤（例えば、被覆錠剤）、カプセル剤、顆粒剤が挙げられる。
本発明の造粒物の製造の際、湿式造粒で使用する有機溶媒としては、エタノール、イソプロパノール等が挙げられ、好ましくは、エタノールが挙げられ、更に好ましくは無水エタノールが挙げられる。
有機溶媒は、モンテルカストナトリウムと添加剤からなる混合物に滴下、或いは噴霧しても良く、又は有機溶媒中に結合剤を溶解または懸濁させて湿式造粒しても良い。
本発明の錠剤の製造の際用いられる賦形剤としては、乳糖、結晶セルロース、マンニトール、ショ糖、トウモロキシデンプン等が挙げられ、好ましくは、乳糖、結晶セルロースが挙げられる。
賦形剤の量は、８０〜９５重量％が好ましい。
崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられ、好ましくは、クロスカルメロースナトリウムが挙げられる。
崩壊剤の量は１〜７重量％が好ましい。
結合剤としては、ヒプロメロース、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられ、好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
結合剤の量は０．５〜５重量％が好ましい。
滑沢剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウムカルシウム、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられ、好ましくはステアリン酸マグネシウムが挙げられる。
滑沢剤の量は０．３〜３重量％が好ましい。
【００１４】
本発明の被覆錠剤の製造の際、使用されるコーティング剤としては、ヒプロメロース、メチルセルロース。ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられ、好ましくは、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
着色剤としては、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄が挙げられる。
光沢化剤としては、カルナウバロウが挙げられる。
コーティング層には、酸化チタンが含有されていることが好ましく、さらに酸化チタンがルチル型であることが好ましい。
コーティング層中の酸化チタンの含有量は、２０〜６０％、更に好ましくは３０〜５０％である。
また、コーティング層中に三二酸化鉄及び／又は黄色三二酸化鉄が含有されていることが好ましい。
本発明の顆粒剤、チュアブル錠は、上述した実質的に水を用いない湿式造粒法により製造したモンテルカストナトリウムを含有する造粒物を使用することを除いて常法により製造することができる。
【００１５】
後記実施例１の表５〜７記載の保存安定試験結果から無水エタノールを用いて湿式造粒することで得られた本発明の被覆製剤１は、水を用いて湿式造粒することで得られた参考製剤１に比べ、保持時間が２．６分の類縁物質（スルホキシド体）、２．９分の類縁物質及び類縁物質の総量の増加が抑制された。従って、本発明の被覆製剤は優れた保存安定を有する製剤である。
本発明の被覆製剤は、アルミ袋入りＰＴＰ包装下、４０℃７５％の相対湿度で１２週間貯蔵した後におけるスルホキシド体が、０．５％以下、好ましくは０．３％以下、更に好ましくは、０．２％以下である。
ところで、後記実施例１に記載のとおり、参考製剤１の製造時において、参考製剤１の造粒工程で混合粉末が黄色に変色することが確認されたが、本発明の被覆製剤１ではかかる変色は認められなかった。（表３参照）
従って、本発明の造粒物は着色がなされない優れた造粒物である。
本発明が提供する、実質的に水を用いない方法により製造される造粒物または素錠は、医薬的に許容される期間の貯蔵後、水を用いて湿式造粒することで得られた造粒物または素錠に比較し、着色（例えば、黄色の着色）が抑制され得る。医薬的に許容される期間とは、医薬業界で一般的に要求される期間であり得、例えば、室温で３〜５年（例えば、３年、５年）である。
着色は、色差（ΔＥ）を測定することにより判断してもよい。色差は、適切な色差計を用いて、Ｌ*、ａ*、ｂ*の３つの数値の差（試験物質と対照物質の差）を測定することにより算出してもよい。例えば、実施例で記載したように測定することができる。本発明が提供する、実質的に水を用いないで製造した造粒物は、水以外の成分が同じで同じ工程で製造した造粒物に比較し、製造時に、色差（ΔＥ）が、例えば、２〜１０、３〜８、６〜９、２以上、６以上または７以上であり得る。本発明が提供する、実質的に水を用いないで製造した素錠は、水以外の成分が同じで同じ工程で製造した素錠に比較し、医薬的に許容される期間の貯蔵後、色差（ΔＥ）が、例えば、２〜１０、３〜８、２〜４、３〜５、２以上または３以上であり得る。このような本発明が提供する、実質的に水を用いない方法により製造される造粒物または素錠を使用して、それらを含む製剤を提供することができる。また、本発明は、さらに、実質的に水を用いない方法により湿式造粒することを含む、造粒物、素錠、製剤の着色抑制方法を提供することができる。
また、コーティング層にルチル型の酸化チタンを有する本発明の被覆製剤は、後記実施例２及び図１〜４の光安定性試験結果から、アナターゼ型の被覆製剤に比べ、有意に光安定化効果が勝っていた。
従って、コーティング層にルチル型の酸化チタンを有する本発明の被覆製剤は、光安定性が向上した優れた製剤である。また、本発明は、ルチル型の酸化チタンを有するコーティング層で被覆することを含む、モンテルカストナトリウムの安定化方法を提供する。
本発明の被覆製剤は、無包装で、６０万ｌｕｘ・ｈｒ照射した後におけるスルホキシド体が、０．５％以下、好ましくは０．３５％以下、更に好ましくは０．２５％以下である。
次に実施例、比較例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
【実施例】
【００１６】
実施例１
１錠中にモンテルカストナトリウム１０．４ｍｇ（モンテルカスト換算で１０ｍｇ）含有する本発明の被覆錠剤１の添加物を表１に示す。
本発明の被覆錠剤は以下に示す製造方法で得られた。
先ずモンテルカストナトリウム２０．８ｇ、乳糖水和物１７８．８ｇ、結晶セルロース１８２．４ｇ及びクロスカルメロースナトリウム１２ｇをバーチカルグラニュレーターに入れ混合した。次いで、ヒドキシプロピルセルロース４ｇ及び無水エタノール４０ｇを加え、湿式造粒した。なお、造粒工程で変色は確認されなかった。
ここで得られた造粒品をコーミルに入れ整粒した。
次いで、この整粒品を箱型乾燥機に入れ、給気温度５０℃で１８時間以上乾燥した後、乾燥品をコーミルに入れ整粒した。乾燥減量は３％以下とした。
得られた整粒品をＶ型混合機に入れ、ステアリン酸マグネシウム２ｇを加え、混合した後、得られた顆粒を、ロータリー打錠機を用い打錠し、素錠を得た。
次いで、得られた素錠をハイコーター（登録商標）に入れ、コーティング溶液（水溶液）を給気温度８０℃でスプレーした後、さらに、艶出しコーティング溶液（エタノール溶液）をスプレーし、スプレー終了後、３０分間乾燥することで、本発明の被覆製剤１を得た。
【００１７】
【表１】
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【００１８】
参考例１
１錠中にモンテルカストナトリウム１０．４ｍｇ（モンテルカスト換算で１０ｍｇ）含有する参考製剤１の添加物を表２に示す。
先ずモンテルカストナトリウム２０．８ｇ、乳糖水和物１７８．４ｇ、結晶セルロース１７４．８ｇ及びクロスカルメロースナトリウム１２ｇをバーチカルグラニュレーターに入れ混合した。次いで、ヒドキシプロピルセルロース１２ｇ及び水８０ｇを加え、湿式造粒した。なお、造粒工程で混合末に水を加えて造粒し始める直後から粉末が黄色に変色することが確認された。
ここで得られた造粒品をコーミルに入れ整粒した。
次いで、この整粒品を箱型乾燥機に入れ、給気温度５０℃で１８時間以上乾燥した後、乾燥品をコーミルに入れ整粒した。乾燥減量は３％以下とした。
得られた整粒品をＶ型混合機に入れ、ステアリン酸マグネシウム２ｇを加え、混合した後、得られた顆粒を、ロータリー打錠機を用い打錠し、素錠を得た。
次いで、得られた素錠をハイコーター（登録商標）に入れ、コーティング溶液（水溶液）を給気温度８０℃でスプレーした後、さらに、艶出しコーティング溶液（エタノール溶液）をスプレーし、スプレー終了後、３０分間乾燥することで、本発明の参考製剤１を得た。  
【００１９】
【表２】
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【００２０】
色調測定
実施例１と参考例１の造粒品（乾燥前）に関し、色調測定を行った。その結果は次の通りである。
メーカー名：日本電色工業株式会社
機種名：ZE2000
色調測定結果：
【００２１】
【表３】
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【００２２】
L* は明度＝濃度を表し 0.0 から 100.0 まで有り 0.0 が黒、100.0 が白を表す。
a* はプラス側で赤方向、マイナス側で緑方向、b* はプラス側で黄方向、マイナス側で青方向を表す。
ΔＥ＝［（Ｌ１−Ｌ２）２＋（ａ１−ａ２）２＋（ｂ１−ｂ２）２］１／２
参考例１の造粒品は、実施例１の造粒品に比べ明らかに黄色が強かった。
また、実施例１の素錠と参考例１の素錠をポリ瓶に入れて４０℃・７５％ＲＨ条件下で６か月保存し、そのポリ瓶をアルミ袋に入れ、室温でさらに約４か月保存し、上記と同様に色調測定を行い、さらに写真撮影を行った。色調測定の結果は次の通りであった。
【表４】
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写真は図５のようであった。実施例１の素錠より、参考例１の素錠の方が、保存により黄色く着色していることが分かった。なお、４０℃・７５％ＲＨ条件下で６か月保存前の素錠作成時には、実施例１の素錠と参考例１の素錠は両者に色調の差は認められなかった。
安定性試験方法
実施例１記載の本発明の被覆製剤１、及び参考例１記載の参考製剤１をＰＴＰ包装し、アルミ袋に収納した後、４０℃７５％保存安定性試験を行った。対照製剤として、キプレス（登録商標）錠１０ｍｇを使用した。
類縁物質の量は下記のＨＰＬＣ条件で測定した。
【００２３】
（ＨＰＬＣ条件）
カラム：内径4.6 mm，長さ5 cmのステンレス管に1.8 μｍの液体クロマトグラフィー
用フェニルシリル化シリカゲルを充填
移動相A：水／トリフルオロ酢酸混液（2000：3）
移動相B：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル／トリフルオロ酢酸混液（2000：3）
移動相の送液：移動相Aと移動相Bの混合比を次のように変えて濃度勾配制御する．
【００２４】
【表５】
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【００２５】
流量：毎分1.2mL
測定波長：238nm
カラム温度：30 ℃付近の一定温度
試験結果
表６、７、８に実施例１記載の本発明の被覆製剤１、参考例１記載の参考製剤１及び対照製剤１について、４０℃７５％保存安定性試験結果を示す。
（１）実施例１記載の被覆製剤１の試験結果
【００２６】
【表６】
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【００２７】
（２）参考例１記載の参考製剤１の試験結果
【００２８】
【表７】
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【００２９】
（３）保持時間２．６分の分解物量の比較
【００３０】
【表８】
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【００３１】
対照製剤１：キプレス（登録商標）錠１０ｍｇ
表６、７、８から明らかな様に無水エタノールを用いて湿式造粒することで得られた本発明の被覆製剤１は、水を用いて湿式造粒することで得られた参考製剤１に比べ、保持時間が２．６分の類縁物質（スルホキシド体）、２．９分の類縁物質及び類縁物質の総量の増加が抑制された。また、参考製剤１は造粒工程で混合粉末が黄色に変色することが確認されたが、本発明の被覆製剤１はかかる変色は認められなかった。
実施例２
先ずモンテルカストナトリウム７８ｇ、乳糖水和物６７０．５ｇ、結晶セルロース６８４ｇ及びクロスカルメロースナトリウム４５ｇをバーチカルグラニュレーターに入れ混合した。次いで、ヒドキシプロピルセルロース１５ｇ及び無水エタノール１１２．５ｇを加え、湿式造粒した。なお、造粒工程で変色は確認されなかった。
ここで得られた造粒品をコーミルに入れ整粒した。
次いで、この整粒品を箱型乾燥機に入れ、給気温度５０℃で１８時間以上乾燥した後、乾燥品をコーミルに入れ整粒した。乾燥減量は３％以下とした。
得られた整粒品をＶ型混合機に入れ、ステアリン酸マグネシウム７．５ｇを加え、混合した後、得られた顆粒を、ロータリー打錠機を用い打錠し、素錠を得た。
次いで、得られた素錠をハイコーター（登録商標）に入れ、コーティング溶液（水溶液）を給気温度８０℃でスプレーした後、さらに、艶出しコーティング溶液（エタノール溶液）をスプレーし、スプレー終了後、３０分間乾燥することで、１錠中にモンテルカストナトリウム１０．４ｍｇ（モンテルカスト換算で１０ｍｇ）含有する本発明の被覆製剤２〜５を得た。  
【００３２】
【表９】
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【００３３】
被覆製剤２：
酸化チタンがアナターゼ型＋コーティング剤を水溶液で噴霧
被覆製剤３：
酸化チタンがルチル型＋コーティング剤を水溶液で噴霧
被覆製剤４：
酸化チタンがアナターゼ型で＋コーティング剤を含水エタノールで噴霧
被覆製剤５：
酸化チタンがアナターゼ型で＋酸化チタン及び酸化鉄を増量＋コーティング剤を水溶液で噴霧
【００３４】
試験方法
実施例２記載の本発明の被覆製剤２〜５及び対照製剤２（シングレア（登録商標）錠１０ｍｇ）を用い、無包装下、６０万ｌｕｘ・ｈｒの光安定性試験を行った。
類縁物質の量は実施例１記載のＨＰＬＣ条件で測定した。
試験結果
図１〜４に本発明の被覆製剤２〜５及び対照製剤２（シングレア（登録商標）錠１０ｍｇ）の光安定性試験結果を示す。
図１〜４から、酸化チタンがルチル型である被覆製剤は、アナターゼ型の被覆製剤及び対照製剤２に比べ、優れた光安定化効果を有することが明らかになった。
従って、酸化チタンがルチル型である被覆製剤は、優れた光安定化効果を有する製剤である。
図１〜４から、含水エタノールを使用したコーティングにおいては、経時的に類縁物質の量が増大した。従って、コーティング液は水溶液であることが好ましい。
【符号の説明】
【００３５】
図１〜４の縦軸は、類縁物質の分解物量を表す。
図１〜４の横軸は、光照射量又は経過時間を表す。
図１〜４で、○  は対照製剤２を表す。
図１〜４で、◇  は被覆製剤２を表す。
図１〜４で、△  は被覆製剤３を表す。
図１〜４で、＊  は被覆製剤４を表す。
図１〜４で、□  は被覆製剤５を表す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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