(57)【要約】      （修正有）【課題】骨髄腫の治療に関連する方法及び材料を提供する。【解決手段】アルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体複合体）を含有する組成物の使用に関連する、骨髄腫を治療するための方法及び材料を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨髄腫に罹患した哺乳類を治療するための組成物であって、アルブミンとパクリタキセルを含むナノ粒子を含み、前記ナノ粒子が抗ＣＤ３８抗体と複合体化し、無増悪生存期間または進行までの時間が延長される条件下で前記哺乳類に投与される組成物であり、前記哺乳類が任意選択でヒトであり、前記骨髄腫が任意選択で多発性骨髄腫であり、前記抗ＣＤ３８抗体が任意選択でヒト化抗体またはキメラ抗体であり、かつ注射により投与され、
前記抗ＣＤ３８抗体と結合した前記ナノ粒子が、１μｍ未満の平均径を有する、
前記組成物。
【請求項２】
前記抗ＣＤ３８抗体が、前記ナノ粒子と結合させたダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４を含み、前記組成物が任意選択でアルキル化薬をさらに含み、前記アルキル化薬が任意選択で白金化合物またはカルボプラチンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記無増悪生存率が１５パーセント、２５パーセント、５０パーセント、７５パーセント、または１００パーセント増大する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
骨髄腫に罹患した哺乳類を治療するための組成物であって、抗体と複合体化したアルブミン含有ナノ粒子を含み、前記哺乳類に投与される組成物であり、ここで、前記複合体の平均径は０．１〜０．９μｍであり、かつ、前記抗体は抗ＣＤ３８抗体であり、前記哺乳類が任意選択でヒトであり、前記骨髄腫が任意選択で多発性骨髄腫、軽鎖骨髄腫、または非分泌型骨髄腫であり、前記抗ＣＤ３８抗体が任意選択でヒト化抗体またはキメラ抗体であり、かつ注射により投与される、前記組成物。
【請求項５】
前記抗体と複合体化したアルブミン含有ナノ粒子が、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）を含み、および／または前記抗ＣＤ３８抗体が、ダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４の複合体である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物が抗炎症剤をさらに含み、
および／または
前記組成物または前記抗体と複合体化したアルブミン含有ナノ粒子がアルキル化薬を含み、前記アルキル化薬が任意選択で白金化合物またはカルボプラチンである、
請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物の前記投与が無増悪生存率を２５パーセント、５０パーセント、７５パーセントまたは１００パーセント増大させるのに有効である、請求項４に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物の前記投与は、前記骨髄腫に罹患した哺乳類集団の進行までの時間の中央値が少なくとも１５０日、少なくとも１６５日、または少なくとも１７０日である条件下にある、請求項４に記載の組成物。
【請求項９】
前記複合体の平均径が０．１μｍ〜０．３μｍ、０．１５μｍ〜０．３μｍ、０．２μｍ〜０．５μｍ、０．３μｍ〜０．５μｍ、０．２μｍ〜０．８μｍ、または０．２μｍ〜０．７μｍである、請求項４に記載の組成物。
【請求項１０】
ＣＤ３８を発現する骨髄腫に罹患した哺乳類を治療する組成物であって、抗体と複合体化したアルブミン含有ナノ粒子を含み、前記哺乳類に投与される組成物であり、ここで、前記組成物の前記複合体のうち少なくとも５パーセントの平均径は０．１〜０．９μｍであり、かつ、前記抗体は抗ＣＤ３８抗体であり、前記哺乳類が任意選択でヒトであり、前記骨髄腫が任意選択で多発性骨髄腫、軽鎖骨髄腫、または非分泌型骨髄腫であり、前記抗ＣＤ３８抗体が任意選択でヒト化抗体またはキメラ抗体であり、かつ注射により投与される、前記組成物。
【請求項１１】
前記アルブミン含有ナノ粒子が、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／ダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４を含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物が抗炎症薬をさらに含み、および／または前記組成物または前記抗体と複合体化したアルブミン含有ナノ粒子がアルキル化薬を含み、前記アルキル化薬が任意選択で白金化合物またはカルボプラチンである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物の前記投与が無増悪生存率を２５パーセント、５０パーセント、７５パーセントまたは１００パーセント増大させるのに有効である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物の前記投与は、前記骨髄腫に罹患した哺乳類集団の進行までの時間の中央値が少なくとも１５０日、少なくとも１６５日または少なくとも１７０日である条件下にある、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物の前記複合体のうち少なくとも５パーセントの平均径が０．２μｍ〜０．９μｍ、０．２μｍ〜０．８μｍ、０．２μｍ〜０．７μｍ、０．２μｍ〜０．６μｍ、０．２μｍ〜０．５μｍ、０．２μｍ〜０．４μｍであり、
および／または
前記組成物の前記複合体のうち少なくとも１０パーセント、少なくとも５０パーセント、少なくとも７５パーセントまたは少なくとも９０パーセントの平均径が０．１〜０．９μｍである、
である、請求項１０に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１４年６月１６日に出願された米国特許仮出願第６２／０１２，８０４号に対する優先権を主張するものである。先行出願の本開示は、本願の開示の一部とみなされ、参照により本願開示に組み込まれる。
【０００２】
本文献は、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）の治療に使用する方法及び材料に関する。例えば、本文献は、骨髄腫を治療するために、アルブミン含有ナノ粒子（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）ナノ粒子）と抗体（例えば、ダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４のような抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体）とを含有する複合体を使用する際に用いる方法及び材料に関する。
【背景技術】
【０００３】
多発性骨髄腫は形質細胞の癌である。多発性骨髄腫では、形質細胞（骨髄腫細胞）の一群が癌性になり増殖するため、形質細胞数が増加して正常レベルよりも高くなる。多くの場合、多発性骨髄腫はルーチンの血液検査及び尿検査の一部として検出される。
【発明の概要】
【０００４】
本文献は、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫、軽鎖骨髄腫、及び非分泌型骨髄腫）の治療に使用する方法及び材料を提供する。例えば、本文献は、骨髄腫を治療するために、アルブミン含有ナノ粒子（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）ナノ粒子）と抗体（例えば、ダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４のような抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体）とを含有する複合体を使用するための方法及び材料を提供する。
【０００５】
ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）はセルジーン社より入手可能であり、パクリタキセルをヒトのアルブミンに結合させたナノ粒子製剤である。ダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４といった抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体は、それぞれ、ジョンソン・エンド・ジョンソン社／Ｇｅｎｍａｂ、セルジーン社／Ｍｏｒｐｈｏｓｙｓ、またはサノフィ／ＩｍｍｕｎｏＧｅｎから入手可能である。ダラツムマブは、ＣＤ３８ポリペプチドに対するモノクローナル抗体である（例えば、ｄｅ  Ｗｅｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１８６（３）：１８４０−１８４８（２０１１）を参照されたい）。
【０００６】
本明細書に記載するように、アルブミン含有ナノ粒子（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）ナノ粒子）と抗体（例えば、ダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４のような抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体）とをインビトロで混合すると、高分子複合体を形成させることができ、その特性（例えば、サイズ、抗体含有量、または化学療法薬含有量）を必要に応じて変更可能である。いくつかの場合には、このような高分子複合体は、抗体媒介性の標的結合特異性を保持することができ、腫瘍細胞に対する増強された化学療法的細胞傷害性を保持または示すことができ、かつ、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）ナノ粒子単独の場合の毒性以外はさらなる毒性を示し得ない。本明細書にも記載するように、ヒト（例えば、ヒトの骨髄腫患者）に投与する前にＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）を抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体（例えば、ダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４）に接触させることにより、複合体として投与した場合、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体複合体が形成されない方法でＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）と抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体とを別々に投与することを含む治療レジメンよりも、骨髄腫治療能力の高い複合体となり得る。
【０００７】
本明細書で提供する方法及び材料を使用して、骨髄腫患者における無増悪生存率を高めることができる。無増悪生存率が高まると骨髄腫患者はより長く生きることができる。
【０００８】
一般に、本文書の一態様は骨髄腫に罹患している哺乳類を治療する方法を特徴とする。かかる方法は、無増悪生存期間が延長される条件下でアルブミンおよびパクリタキセルを含有する、抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体に結合させたナノ粒子を含む組成物を哺乳類に投与することを含むか、またはかかる投与で本質的に構成される。哺乳類はヒトであり得る。骨髄腫は多発性骨髄腫であり得る。組成物は、ナノ粒子と複合させたダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４を含み得る。組成物は、ナノ粒子と複合させたアルキル化薬を含み得る。アルキル化薬は白金化合物であり得る。白金化合物はカルボプラチンであり得る。抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体はヒト化抗体であり得る。抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体はキメラ抗体であり得る。組成物は、注射により投与され得る。無増悪生存率は１５パーセント高められ得る。無増悪生存率は２５パーセント高められ得る。無増悪生存率は５０パーセント高められ得る。無増悪生存率は７５パーセント高められ得る。無増悪生存率は１００パーセント高められ得る。組成物は、進行までの時間が延長される条件下で投与され得る。
【０００９】
別の態様では、本文献は、骨髄腫に罹患している哺乳類を治療する方法を特徴とする。かかる方法は、アルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体を含む組成物を哺乳類に投与することを含むか、またはかかる投与で本質的に構成され、ここで、複合体の平均径は０．１〜０．９μｍであり、かつ、抗体は抗ＣＤ３８抗体である。哺乳類はヒトであり得る。骨髄腫は多発性骨髄腫であり得る。アルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体は、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）と、ダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４との複合体であり得る。組成物またはアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体は、アルキル化薬を含み得る。アルキル化薬は白金化合物であり得る。白金化合物はカルボプラチンであり得る。組成物は抗炎症剤を含み得る。抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体はヒト化抗体であり得る。抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体はキメラ抗体であり得る。組成物は、注射により投与され得る。組成物の投与は、無増悪生存率を２５パーセント高めるのに有効であり得る。組成物の投与は、無増悪生存率を５０パーセント高めるのに有効であり得る。組成物の投与は、無増悪生存率を７５パーセント高めるのに有効であり得る。組成物の投与は、無増悪生存率を１００パーセント高めるのに有効であり得る。組成物の投与は、骨髄腫に罹患した哺乳類の集団の進行までの時間の中央値が少なくとも１５０日である条件下であり得る。組成物の投与は、骨髄腫に罹患した哺乳類の集団の進行までの時間の中央値が少なくとも１６５日である条件下であり得る。組成物の投与は、骨髄腫に罹患した哺乳類の集団の進行までの時間の中央値が少なくとも１７０日である条件下であり得る。複合体の平均径は０．１μｍ〜０．３μｍであり得る。複合体の平均径は０．１５μｍ〜０．３μｍであり得る。複合体の平均径は０．２μｍ〜０．５μｍであり得る。複合体の平均径は０．３μｍ〜０．５μｍであり得る。複合体の平均径は０．２μｍ〜０．８μｍであり得る。複合体の平均径は０．２μｍ〜０．７μｍであり得る。
【００１０】
別の態様では、本文書は、骨髄腫に罹患している哺乳類を治療する方法を特徴とする。かかる方法は、アルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体を含む組成物を哺乳類に投与することを含むか、またはそれにより本質的に構成され、ここで、組成物の複合体のうち少なくとも５パーセントの平均径は０．１〜０．９μｍであり、かつ、抗体は抗ＣＤ３８抗体である。哺乳類はヒトであり得る。骨髄腫は多発性骨髄腫であり得る。アルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体は、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）と、ダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４との複合体であり得る。組成物またはアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体は、アルキル化薬を含み得る。アルキル化薬は白金化合物であり得る。白金化合物はカルボプラチンであり得る。組成物は抗炎症剤を含み得る。抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体はヒト化抗体であり得る。抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体はキメラ抗体であり得る。組成物は、注射により投与され得る。組成物の投与は、無増悪生存率を２５パーセント高めるのに有効であり得る。組成物の投与は、無増悪生存率を５０パーセント高めるのに有効であり得る。組成物の投与は、無増悪生存率を７５パーセント高めるのに有効であり得る。組成物の投与は、無増悪生存率を１００パーセント高めるのに有効であり得る。組成物の投与は、骨髄腫に罹患した哺乳類の集団の進行までの時間の中央値が少なくとも１５０日である条件下であり得る。組成物の投与は、骨髄腫に罹患した哺乳類の集団の進行までの時間の中央値が少なくとも１６５日である条件下であり得る。組成物の投与は、骨髄腫に罹患した哺乳類の集団の進行までの時間の中央値が少なくとも１７０日である条件下であり得る。組成物の複合体のうち少なくとも５パーセントの平均径は０．２μｍ〜０．９μｍであり得る。組成物の複合体のうち少なくとも５パーセントの平均径は０．２μｍ〜０．８μｍであり得る。組成物の複合体のうち少なくとも５パーセントの平均径は０．２μｍ〜０．７μｍであり得る。組成物の複合体のうち少なくとも５パーセントの平均径は０．２μｍ〜０．６μｍであり得る。組成物の複合体のうち少なくとも５パーセントの平均径は０．２μｍ〜０．５μｍであり得る。組成物の複合体のうち少なくとも５パーセントの平均径は０．２μｍ〜０．４μｍであり得る。組成物の複合体のうち少なくとも１０パーセントの平均径は０．１〜０．９μｍであり得る。組成物の複合体のうち少なくとも５０パーセントの平均径は０．１〜０．９μｍであり得る。組成物の複合体のうち少なくとも７５パーセントの平均径は０．１〜０．９μｍであり得る。組成物の複合体のうち少なくとも９０パーセントの平均径は０．１〜０．９μｍであり得る。
【００１１】
特別に定義しない限り、本明細書で使用する技術用語及び科学用語は、本発明の属する分野の当業者に共通して理解される意味と同一の意味を持つ。本発明の実施には、本明細書に記載の方法及び材料と類似または同等の方法及び材料を使用できるが、好適な方法及び材料を以下に記載する。本明細書に引用される刊行物、特許出願、特許のすべて、及びそのほかの参考文献は、参照によりその全体が組み込まれる。矛盾が生じた場合は、定義も含め、本明細書が優先されることとなる。さらに、材料、方法、及び実施例は、あくまでも例示であり限定されることを意図しない。
【００１２】
本発明の１つまたはそれ以上の実施形態の詳細を添付の図面及び下記の説明に記載する。本発明の他の特徴、課題、及び利点は、説明及び図面、ならびに請求項から明らかとなるであろう。
【詳細な説明】
【００１３】
本文献は、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫、軽鎖骨髄腫、及び非分泌型骨髄腫）の治療に使用する方法及び材料を提供する。例えば、本文書は、骨髄腫を治療するために、アルブミン含有ナノ粒子（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）ナノ粒子）と抗体（例えば、ダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４のような抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体）とを含有する複合体を使用するための方法及び材料を提供する。
【００１４】
本明細書で提供する方法及び材料を使用して、あらゆる型の骨髄腫を治療できる。例えば、多発性骨髄腫、軽鎖骨髄腫、または非分泌型骨髄腫を治療するために本明細書で提供する方法及び材料を使用できる。いくつかの場合には、限定することなく、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、サル、及びヒトなどいかなる種類の哺乳類においても骨髄腫を治療するために本明細書で提供する方法及び材料を使用できる。
【００１５】
いくつかの場合には、アルブミン含有ナノ粒子（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）ナノ粒子）と抗体（例えば、ダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４のような抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体）とを含有する複合体は、１μｍより大きい平均径を有するよう設計され得る。例えば、平均径が１μｍより大きい複合体が形成されるように、適切な濃度のアルブミン含有ナノ粒子及び抗体を使用することができる。いくつかの場合には、アルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体の平均径が１μｍより大きい調製物を形成させるために、遠心分離などの操作を使用できる。いくつかの場合には、本明細書で提供するアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体調製物は、平均径が１μｍ〜５μｍ（例えば、１．１μｍ〜５μｍ、１．５μｍ〜５μｍ、２μｍ〜５μｍ、２．５μｍ〜５μｍ、３μｍ〜５μｍ、３．５μｍ〜５μｍ、４μｍ〜５μｍ、４．５μｍ〜５μｍ、１．１μｍ〜４．５μｍ、１．１μｍ〜４μｍ、１．１μｍ〜３．５μｍ、１．１μｍ〜３μｍ、１．１μｍ〜２．５μｍ、１．１μｍ〜２μｍ、または１．１μｍ〜１．５μｍ）であり得る。本明細書で提供する、平均径が１μｍ〜５μｍのアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体調製物を、哺乳類の体内に位置する骨髄腫を治療するために全身投与（例えば、静脈内投与）できる。いくつかの場合には、本明細書で提供するアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体調製物は、平均径が５μｍ〜５０μｍ（例えば、６μｍ〜５０μｍ、７μｍ〜５０μｍ、１０μｍ〜５０μｍ、１５μｍ〜５０μｍ、２０μｍ〜５０μｍ、２５μｍ〜５０μｍ、３０μｍ〜５０μｍ、３５μｍ〜５０μｍ、５μｍ〜４５μｍ、５μｍ〜４０μｍ、５μｍ〜３５μｍ、５μｍ〜３０μｍ、５μｍ〜２５μｍ、５μｍ〜２０μｍ、５μｍ〜１５μｍ、または１０μｍ〜３０μｍ）であり得る。本明細書で提供する、平均径が５μｍ〜５０μｍのアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体調製物を、哺乳類の体内に投与できる。
【００１６】
いくつかの場合には、本明細書で提供するアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体調製物は、直径が１μｍ〜５μｍ（例えば、１．１μｍ〜５μｍ、１．５μｍ〜５μｍ、２μｍ〜５μｍ、２．５μｍ〜５μｍ、３μｍ〜５μｍ、３．５μｍ〜５μｍ、４μｍ〜５μｍ、４．５μｍ〜５μｍ、１．１μｍ〜４．５μｍ、１．１μｍ〜４μｍ、１．１μｍ〜３．５μｍ、１．１μｍ〜３μｍ、１．１μｍ〜２．５μｍ、１．１μｍ〜２μｍ、または１．１μｍ〜１．５μｍ）である複合体を、６０パーセント超で（例えば、６５、７０、７５、８０、９０、９５、または９９パーセント超で）有し得る。直径が１μｍ〜５μｍである複合体を６０パーセント超で（例えば、６５、７０、７５、８０、９０、９５、または９９パーセント超で）有する、本明細書で提供するアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体調製物を、哺乳類の体内に位置する骨髄腫を治療するために全身投与（例えば、静脈内投与）できる。いくつかの場合には、本明細書で提供するアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体調製物は、直径が５μｍ〜５０μｍ（例えば、６μｍ〜５０μｍ、７μｍ〜５０μｍ、１０μｍ〜５０μｍ、１５μｍ〜５０μｍ、２０μｍ〜５０μｍ、２５μｍ〜５０μｍ、３０μｍ〜５０μｍ、３５μｍ〜５０μｍ、５μｍ〜４５μｍ、５μｍ〜４０μｍ、５μｍ〜３５μｍ、５μｍ〜３０μｍ、５μｍ〜２５μｍ、５μｍ〜２０μｍ、５μｍ〜１５μｍ、または１０μｍ〜３０μｍ）である複合体を、６０パーセント超で（例えば、６５、７０、７５、８０、９０、９５、または９９パーセント超で）有し得る。直径が５μｍ〜５０μｍである複合体を６０パーセント超で（例えば、６５、７０、７５、８０、９０、９５、または９９パーセント超で）有する、本明細書で提供するアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体調製物を、骨髄腫に罹患した哺乳類に投与できる。
【００１７】
いくつかの場合には、アルブミン含有ナノ粒子（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）ナノ粒子）と抗体（例えば、ダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４のような抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体）とを含有する複合体を、１μｍ未満の平均径になるよう設計できる。例えば、平均径が１μｍ未満の複合体が形成されるよう、適切な濃度のアルブミン含有ナノ粒子及び抗体（例えば、ダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４）を使用できる。いくつかの場合には、本明細書で提供するアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体調製物は、平均径が０．１μｍ〜１μｍ（例えば、０．１μｍ〜０．９５μｍ、０．１μｍ〜０．９μｍ、０．１μｍ〜０．８μｍ、０．１μｍ〜０．７μｍ、０．１μｍ〜０．６μｍ、０．１μｍ〜０．５μｍ、０．１μｍ〜０．４μｍ、０．１μｍ〜０．３μｍ、０．１μｍ〜０．２μｍ、０．２μｍ〜１μｍ、０．３μｍ〜１μｍ、０．４μｍ〜１μｍ、０．５μｍ〜１μｍ、０．２μｍ〜０．６μｍ、０．３μｍ〜０．６μｍ、０．２μｍ〜０．５μｍ、または０．３μｍ〜０．５μｍ）であり得る。平均径が０．１μｍ〜０．９μｍである、本明細書で提供するアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体調製物を、哺乳類の体内に位置する骨髄腫を治療するために全身投与（例えば、静脈内投与）できる。
【００１８】
いくつかの場合には、本明細書で提供するアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体調製物は、直径が０．１μｍ〜０．９μｍ（例えば、０．１μｍ〜０．９５μｍ、０．１μｍ〜０．９μｍ、０．１μｍ〜０．８μｍ、０．１μｍ〜０．７μｍ、０．１μｍ〜０．６μｍ、０．１μｍ〜０．５μｍ、０．１μｍ〜０．４μｍ、０．１μｍ〜０．３μｍ、０．１μｍ〜０．２μｍ、０．２μｍ〜１μｍ、０．３μｍ〜１μｍ、０．４μｍ〜１μｍ、０．５μｍ〜１μｍ、０．２μｍ〜０．６μｍ、０．３μｍ〜０．６μｍ、０．２μｍ〜０．５μｍ、または０．３μｍ〜０．５μｍ）である複合体を６０パーセント超で（例えば、６５、７０、７５、８０、９０、９５、または９９パーセント超で）有し得る。直径が０．１μｍ〜０．９μｍである複合体を６０パーセント超で（例えば、６５、７０、７５、８０、９０、９５、または９９パーセント超で）有する、本明細書で提供するアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体調製物を、哺乳類の体内に位置する骨髄腫を治療するために全身投与（例えば、静脈内投与）できる。
【００１９】
一般に、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）などのアルブミン含有ナノ粒子と、抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体（例えば、ダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４）のような抗体とをヒトへの投与前に接触させて、アルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体複合体）を形成させることができる。適切なアルブミン含有ナノ粒子調製物及び適切な抗体であればいずれでも本明細書に記載のように使用できる。例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）ナノ粒子を本明細書に記載のように使用できる。本明細書に記載のようにアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体の形成に使用できる抗体の例には、ダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、及びＳＡＲ６５０９８４が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、適切な用量のＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）と適切な用量のダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４とを、同一容器内で合わせて混合できる。この混合物は、癌患者（例えば、多発性骨髄腫患者）への投与前に、適温（例えば、室温、１５℃〜３０℃、１５℃〜２５℃、２０℃〜３０℃、または２０℃〜２５℃）で、ある期間（例えば、約３０分、または約５分〜約６０分、約５分〜約４５分、約１５分〜約６０分、約１５分〜約４５分、約２０分〜約４００分、若しくは約２５分〜約３５分）インキュベート可能である。いくつかの場合には、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）及び抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体の両方を、ＩＶバッグ用溶液を含有するＩＶバッグ内に別々にまたは事前混合した合剤として注入することにより、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）と抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体とを接触させることができる。ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体複合体を含むＩＶバッグ内容物を、治療すべき患者体内に注入できる。
【００２０】
いくつかの場合には、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）などのアルブミン含有ナノ粒子を、抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体（例えば、ダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４）のような抗体と接触させて、アルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体複合体）を形成させ、癌患者（例えば、骨髄腫患者）への投与に先立ち保存することができる。例えば、アルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体を含有する組成物を本明細書に記載のように形成し、癌患者への投与に先立ちある期間（例えば、何日間または何週間か）保存しておくことができる。
【００２１】
ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）などのアルブミン含有ナノ粒子及び抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体などの抗体を得るためには、適切であればどのような方法でも使用できる。例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）は、セルジーン社から入手可能するか、または他の記載（米国特許第６,５３７,５７９号）にあるようにして得ることができる。ダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４はそれぞれ、ジョンソン・エンド・ジョンソン社／Ｇｅｎｍａｂ、セルジーン社／Ｍｏｒｐｈｏｓｙｓ、またはサノフィ／Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎから入手可能である。ｄｅ  Ｗｅｅｒｓら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１８６（３）：１８４０−１８４８（２０１１）も参照にされたい）。
【００２２】
いくつかの場合には、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）などのアルブミン含有ナノ粒子と抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体などの抗体との合剤に、アルキル化薬（例えば、白金化合物）などの他の薬剤を１つまたはそれ以上含めることができる。アルキル化薬として使用できる白金化合物の例として、カルボプラチン（ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標））、シスプラチン（ＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標））、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標））、及びＢＢＲ３４６４が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で提供するアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体として含めることができる他の薬剤例には、プレドニゾン、デキサメタゾン、サリドマイド、レブラミド、ポマリドミド、メルファラン、ボルテゾミブ、シクロホスファミド、ビンクリスチン、ベンダムスチン、レナリドマイド、ベバシズマブ、カルフィルゾミブ、エトポシド、及びシタラビンがあるがこれらに限定されない。例えば、本明細書で提供するアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体複合体）には、複合体の一部としてボルテゾミブまたはサリドマイドを含めることができる。
【００２３】
本明細書で提供するアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体複合体）を哺乳類に投与するために適切な方法であればいずれの方法も使用できる。例えば、注射（例えば、皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射、またはくも膜下腔内注射）によって、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体複合体のようなアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体を含有する組成物を投与できる。
【００２４】
本明細書で提供するアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体複合体）を含有する組成物を哺乳類に投与する前に、かかる哺乳類は、骨髄腫に罹患しているか否かを判定するための評価を受けることができる。哺乳類が骨髄腫に罹患しているか否かを判定するために適切な方法であればいずれの方法も使用できる。例えば、標準的な診断手法を使用して、ある哺乳類（例えば、ヒト）が骨髄腫に罹患していると同定することができる。
【００２５】
哺乳類が骨髄腫に罹患していると同定された後、その哺乳類は、本明細書で提供するアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体複合体）を含有する組成物を投与され得る。例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体複合体を含有する組成物を、他の骨髄腫治療（例えば、幹細胞移植または放射線治療）の前またはその代わりに投与できる。いくつかの場合には、幹細胞移植または放射線治療の後で、本明細書で提供するアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体複合体）を含有する組成物を投与できる。
【００２６】
本明細書で提供するアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体複合体）を含有する組成物を、有効な任意の適切な量、任意の適切な頻度、及び任意の適切な期間で哺乳類に投与して所望の転帰を達成する（例えば、無増悪生存期間を延長させる）ことができる。いくつかの場合には、本明細書で提供するアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体複合体）を含有する組成物を骨髄腫罹患哺乳類に投与して骨髄腫の進行速度を５、１０、２５、５０、７５、１００、またはそれ以上のパーセント低下させることができる。例えば、癌のさらなる進行が検出されないよう進行速度を低下させることができる。骨髄腫の進行速度が低下しているか否かを判定するために適切な方法であればいずれの方法も使用できる。例えば、骨髄腫の進行速度は、患者を異なる測定時点で評価し、存在する骨髄腫細胞の量または存在する骨髄腫細胞が産生したタンパク質量を測定することにより評価できる。異なる時点で測定したこれらの量を比較して進行速度を測定できる。本明細書に記載の治療の後、別の時間間隔にわたる進行速度が再度測定され得る。いくつかの場合には、治療後の癌（例えば、多発性骨髄腫）の病期を判定して治療前の病期と比較し、進行速度が低下したか否かを判定する。
【００２７】
いくつかの場合には、本明細書で提供するアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体複合体）を含有する組成物は、未治療の骨髄腫に罹患した対応する哺乳類の無増悪生存中央値またはＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／抗体複合体を形成させずに（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体複合体を形成させずに）ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）と抗体（例えば、抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体）とを用いて治療された骨髄腫に罹患した対応する哺乳類の無増悪生存中央値と比較した場合に、無増悪生存率が（例えば、５、１０、２５、５０、７５、１００、またはそれ以上のパーセント）増大する条件下で骨髄腫の哺乳類に投与され得る。いくつかの場合には、本明細書で提供するアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体複合体）を含有する組成物を骨髄腫の哺乳類に投与して、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）または抗体（例えば、抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体）の単独投与を受けた骨髄腫の対応する哺乳類の無増悪生存中央値よりも無増悪生存率を５、１０、２５、５０、７５、１００、またはそれ以上のパーセント増大させることができる。無増悪生存は任意の期間にわたって測定可能である（例えば、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、またはそれ以上の期間）。
【００２８】
いくつかの場合には、本明細書で提供するアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体複合体）を含有する組成物は、ある哺乳類集団の８週無増悪生存率が、かかる組成物を投与しない比較可能な哺乳類集団で観察される場合よりも６５％またはそれ以上（例えば、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％またはそれ以上）である条件下で骨髄腫の哺乳類に投与され得る。いくつかの場合には、本明細書で提供するアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体複合体）を含有する組成物は、ある哺乳類集団についての進行までの時間の中央値が少なくとも１５０日（例えば、少なくとも１５５、１６０、１６３、１６５、または１７０日）である条件下で骨髄腫の哺乳類に投与され得る。
【００２９】
本明細書で提供するアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体複合体）を含有する組成物の有効量は、哺乳類に有意な毒性を引き起こすことなく骨髄腫の進行速度を低下させる、無増悪生存率を増大させる、または進行までの時間の中央値を増大させる量であればいずれの量でも可能である。典型的には、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）の有効量は約５０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２（例えば、約８０ｍｇ／ｍ２）であり得、またダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４などの抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体の有効量は約５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１０ｍｇ／ｋｇまたは３７５ｍｇ／ｍ２）であり得る。特定の哺乳類が特定量に反応しない場合は、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）または抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体の量を例えば２倍に増量できる。この高濃度を投与した後は、治療に対する反応性及び毒性症状の両方について当該哺乳類を監視し、それにしたがって調整をすることができる。有効量は、哺乳類の治療に対する反応に応じて、一定に維持することも、またはスライディングスケール若しくは変動用量として調整することもできる。特定の適用に使用する実際の有効量にはさまざまな因子が影響し得る。例えば、投与頻度、治療期間、複数の治療剤の使用、投与経路、及び骨髄腫の重症度により、投与した実際の有効量の増減が必要となる場合がある。
【００３０】
投与頻度は、哺乳類に有意な毒性を引き起こすことなく骨髄腫の進行速度を低下させる、無増悪生存率を増大させる、または進行までの時間の中央値を増大させる頻度であればどの頻度でも可能である。例えば、投与頻度は、月に約１回〜月に約３回、または月に約２回〜月に約６回、または２か月に約１回〜２か月に約３回であり得る。投与頻度は、一定回数でも、または、治療期間中で変動があってもよい。ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体複合体を含有する組成物を用いた治療１クールには休薬期間が含まれ得る。例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体複合体を含有する組成物を２週間にわたり投与し、その後、２週間の休薬期間をおくことが可能であり、このようなレジメンを複数回繰り返すことができる。有効量の場合と同様、特定の適用に使用する実際の投与頻度にはさまざまな因子が影響し得る。例えば、有効量、治療期間、複数の治療剤の使用、投与経路、及び骨髄腫の重症度により、投与頻度の増減が必要となる場合がある。
【００３１】
本明細書で提供する組成物の投与に有効な期間は、哺乳類に有意な毒性を引き起こすことなく骨髄腫の進行速度を低下させる、無増悪生存率を増大させる、または進行までの時間の中央値を増大させる期間であればどのような期間でも可能である。したがって、かかる有効期間は、数日から数週間、数か月、または数年まで異なり得る。一般に、骨髄腫治療に有効な期間は、数週間から数か月の期間範囲になり得る。いくつかの場合には、有効な期間は、個々の哺乳類が生存する限り有効期間であり得る。特定の治療に使用する実際の有効な期間には複数因子が影響し得る。例えば、有効な期間は、投与頻度、有効量、複数の治療剤の使用、投与経路、及び骨髄腫の重症度により異なり得る。
【００３２】
本明細書で提供するアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体複合体）を含有する組成物は、適切であればどのような形態でも可能である。例えば、本明細書で提供する組成物は、注入可能な懸濁液を作製するための希釈剤の有無を問わず溶液または粉末の形態であり得る。組成物には、限定することなく、薬理学的に許容されるビヒクルなどのさらなる成分を含有させることもできる。薬理学的に許容されるビヒクルは、例えば、生理食塩液、水、乳酸、マンニトール、またはその組み合わせであり得る。
【００３３】
本明細書で提供する組成物を哺乳類に投与後、かかる哺乳類を監視し、骨髄腫が治療されているか否かを判定できる。例えば、治療後に哺乳類を評価し、骨髄腫の進行速度が低下した（例えば、進行が停止した）か否かを判定できる。本明細書に記載のように、進行速度及び生存率の評価にはどのような方法でも使用できる。
【００３４】
いくつかの場合には、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）と、ダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４との複合体である実施例１に記載の製剤を、実施例３で記載されている方法の説明のようにヒト骨髄腫患者に投与できる。
【００３５】
いくつかの場合には、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）の代わりに、またはＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）と組み合わせて、アルブミン含有ナノ粒子（例えば、アルブミンのシェルを備えるナノ粒子）及びパクリタキセル以外の薬剤を本明細書に記載のように使用できる。例えば、癌化学療法薬を担持するよう設計されたアルブミン含有ナノ粒子を使用して、本明細書に記載のように使用可能なナノ粒子／抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体複合体を形成できる。そのような癌化学療法薬の例には、シクロホスファミド、メルファラン、ボルテゾミブ、レナリドマイド、ポマリドミド、サリドマイド、アドリアマイシン、及びビンクリスチンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
いくつかの場合には、抗体、薬剤、または抗体と薬剤との合剤に結合して骨髄腫治療用複合体を形成するアルブミン含有ナノ粒子（例えば、アルブミンのシェルを備えるナノ粒子）を含むよう組成物を製剤化できる。例えば、アルブミンナノ粒子は、ダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４などの抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体の含有如何にかかわらず、プレドニゾン、デキサメタゾン、サリドマイド、レブラミド、ポマリドミド、メルファラン、ボルテゾミブ、シクロホスファミド、ビンクリスチン、ベンダムスチン、レナリドマイド、ベバシズマブ、カルフィルゾミブ、エトポシド、シタラビン、またはその組合せが含まれるよう製剤化できる。
【００３７】
いくつかの場合には、アルブミンを含有するナノ粒子（例えば、アルブミンのシェルを備えるナノ粒子）または本明細書に記載の複合体（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）と、ダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４との複合体）は、癌患者に現われる免疫機能不全及び／または慢性炎症の状態を全体的に軽減させるよう設計された抗慢性炎症治療剤が１つまたはそれ以上含まれるよう製剤化され得る。例えば、ステロイド性抗炎症剤（例えば、プレドニゾン）、非ステロイド性抗炎症剤（例えば、ナプロキセン）、リンパ球減少型細胞傷害性剤（例えば、シクロホスファミド）、免疫細胞及び／若しくはサイトカインを標的とする抗体（例えば、インフリキシマブ）、またはその組合せを、アルブミン含有ナノ粒子、またはＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）と、ダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、若しくはＳＡＲ６５０９８４との複合体に組み込むことができる。いくつかの場合には、抗ＩＬ−４薬（例えば、抗ＩＬ−４抗体）、抗ＩＬ−１３薬（例えば、可溶性ＩＬ−１３受容体）、及びその組み合わせを、アルブミンを含有するナノ粒子またはＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）と、ダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４との複合体に組み込むことができる。
【００３８】
抗慢性炎症治療の後に免疫機能不全及び／または慢性炎症の状態が全体的に軽減されたか否かを評価するために適切な方法であればいずれの方法も使用できる。例えば、血中のサイトカインプロファイル（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１３、ＩＬ−４、ＩＬ−１３、ＩＬ−５、ＩＬ−１０、ＩＬ−２、及びインターフェロンガンマのプロファイル）を抗慢性炎症治療の前後に評価し、免疫機能不全及び／または慢性炎症の状態が全体的に軽減されたか否かを判定できる。
【００３９】
以下の実施例において本発明をさらに説明していくが、これらは請求項に記載の本発明の範囲を制限するものではない。
【実施例】
【００４０】
実施例１−ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）と、ダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４との複合体の作製
ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）を、さまざまな漸増濃度のダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４と共にインキュベートし、径の大きいＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）と、ダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４との複合体を徐々に形成させる。１０ミリグラムのＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）を、１ｍＬのダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４に、０、２、４、６、８、及び１０ｍｇ／ｍＬで調製し、かかる混合物を室温で３０分間インキュベートする。インキュベーション後、粒径分布をＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ２０００で測定する。粒径中央値は０．０５μｍ〜１０μｍの範囲をとり得る。ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）をインキュベートする際の抗体濃度により、ナノ粒子の大きさが影響され得る。粒径操作により、薬物複合体の薬物動態とその生体内分布を変えることができ、薬物複合体の臨床効果が改善され得る。
【００４１】
実施例２−ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）単独、抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体単独、及び抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体とＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）との順次使用の場合よりも効果的に骨髄腫の進行を阻害する、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／ダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４複合体の使用
雌無胸腺ヌードマウスに骨髄腫細胞１ｘ１０６を注入する。約２１日後に治療剤を投与する。マウスを、（ａ）０日目にＰＢＳ１００μＬの単回投与、（ｂ）０日目にダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４（１２ｍｇ／ｋｇ）の単回投与、（ｃ）０日目にＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（３０ｍｇ／ｋｇ）の単回投与、（ｄ）０日目にダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４（１２ｍｇ／ｋｇ）の単回投与後、１日目にＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（３０ｍｇ／ｋｇ）の単回投与、または（ｅ）０日目にＡＤ１６０（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）３０ｍｇ／ｋｇに相当）の単回投与で処置する。その後、生存期間を測定する。
【００４２】
ＡＤ１６０複合体を以下のとおり作製する。ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）１０ｍｇを２ｍｇのダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４を含有する０．９％生理食塩液５００μＬに調製し、１時間室温にてインキュベートする。インキュベーションの後、ＡＤ１６０を０．９％生理食塩液で１ｍＬにする。ＡＤ１６０をさらに希釈し、１２ｍｇ／ｋｇのダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４、及び３０ｍｇ／ｋｇのＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）に相当する用量で１００μＬをマウスに投与する。ＡＤ１６０の平均粒径は約１６０ｎｍである。
【００４３】
実施例３−骨髄腫標的療法としての、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）と、ダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４との複合体
ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）と、ダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４との複合体の治療スケジュールは、毎月（２８日＋／−３日の間隔）若しくは疾患が進行するまで、患者による拒否があるまで、または指定した用量漸増計画（表２）での許容できない毒性（表１）及び用量制限毒性（表３）があるまで繰り返す。
【表１】
2019163311.tif 000002
【表２】
2019163311.tif 000003
【表３】
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【００４４】
最大耐用量（ＭＴＤ）の決定
最大耐用量とは、治療の２サイクル目開始前にＤＬＴを発症する患者が６人中最高でも１人であり、その１段階上の最高用量レベルが、その用量レベルで治療を受けた最高患者数６人中２人に治療の２サイクル目開始前にＤＬＴが発症した用量レベルである、被験用量中の最高用量レベルと定義される。
【００４５】
登録及びＭＴＤの決定
少なくとも２人または最高６人の患者を所与の用量レベルに登録する。用量レベル１（また、登録がある場合は用量レベル−１＆−２）の場合、当該患者の治療１サイクル目を通しての急性の有害事象データを集めるために、各患者が登録された後、登録を一時中断する。用量レベル２＆３の場合、これらの用量レベルには、全ての所与の測定時点において治療の第１サイクルを受ける患者が２人以下となるよう患者を登録し、かかる治療第１サイクルにわたる急性の有害事象データは、登録患者と同じ用量レベルで治療された他のすべての患者について既知である。登録プロセスのいかなる時点であっても、その登録での用量レベルで治療を受けた２人の患者が治療の第１サイクル中にＤＬＴを発症した場合は、その用量レベルに対する登録を中止する。その用量レベルで治療を受けた患者が６人に満たない場合は、１段階低い用量レベルに対して登録を再開する。治療の第１サイクル中、所与の用量レベルで治療を受けた最初の患者３人にＤＬＴが発症しなければ、かかる用量レベルへの登録を中止し、次の１段階高い用量レベルで登録を再開する。それ以上高い被験対象となる用量レベルがない場合、その用量レベルでさらに３人の患者を登録してＭＴＤを確定する。治療の第１サイクル中、所与の用量レベルで治療を受けた最初の３人の患者のうち１人にＤＬＴが発症した場合、その用量レベルにさらに３人の患者を（順次）登録する。追加したこれら３人の患者の登録のいかなる時点においても、患者がＤＬＴを発症した場合は、この用量レベルに対する登録を中止する。その用量レベルで治療を受けた患者が６人に満たない場合は、１段階低い用量レベルに対して登録を再開する。治療の第１サイクル中、追加したこれら３人の患者にＤＬＴが発症しなければ、この用量レベルへの登録を中止し、次の１段階高い用量レベルで登録を再開する。それ以上高い被験対象となる用量レベルがない場合、このレベルをＭＴＤとする。
【００４６】
この治験実施計画では、患者は、スケジュールにしたがった評価及び再治療（少なくとも２８＋／−３日間隔で）のために再度受診する。ある患者が毒性以外の理由で治療の第１サイクルを完了しない場合は、この患者の代わりに別の患者をもう１人登録する。
【００４７】
有害事象に基づく用量変更
個々の治療忍容性が確認されるまで表４の変更に従う。複数の有害事象（表５）が見られた場合は、観察された単一の有害事象について必要とされる最大減量に基づいて用量を投与する。用量変更は、その前のサイクルで行われた治療に対して適用され、前回の用量以降に観察された有害事象に基づいて行う。
【表４】
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【表５】
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【００４８】
補助的な治療／支持療法
コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦまたはＧＭ−ＣＳＦ）をルーチンに使用することは推奨されない。試験中にコロニー刺激因子を予防的に使用することは認められていない。組織感染症、敗血症候群、真菌感染症等のような好中球減少性の重篤な合併症が見られる患者における治療的使用は医師の判断で考慮してよい。組換え型エリスロポエチンは、適切なヘモグロビン値を維持し、濃厚赤血球輸血を回避することを目的として許可される。
【００４９】
本試験に臨んでいる間は患者に十分な支持療法を行うべきである。これには、血液製剤による支持、抗生物質治療及び新たに診断されたかまたは併存する他の病状の治療が含まれる。被験薬の初回投与から最終投与後３０日までの間に投与された、止瀉薬、鎮痛薬、及び制吐薬などの血液製剤及び併用薬はすべて医療記録に記録しなければならない。第Ｉ相プログラムの臨床試験に参加する患者は、薬理学的物質−（薬物、生物製剤、免疫療法、遺伝子療法）を使用する他のあらゆる試験について、それが症状管理であっても治療目的であっても登録と見なされるべきではない。
【００５０】
過敏反応
ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）と、ダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４との複合体の投与前に患者に前投薬する必要はない。過敏反応の事象が見られた場合は、抗ヒスタミン薬、Ｈ２遮断薬、及びコルチコステロイドを用いた治療が推奨される。患者には、その後のサイクルのため、パクリタキセルのレジメンとして典型的なレジメンで前投薬を行うべきである。軽度の過敏反応の事象が見られた場合は、溶媒を用いたパクリタキセルにその施設が典型的に使用する前投薬レジメンを使用して、前投薬を投与してよい。
【００５１】
ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）と、ダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４との複合体
ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）と、ダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４との複合体を、危険性のある低リスク製剤として調製する。ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）は、パクリタキセル１００ｍｇ及び安定剤としてＵＳＰヒトアルブミン（ＨＡ）約９００ｍｇを含有する白色からオフホワイトの凍結乾燥粉末として、５０ｍＬ単回使用バイアルに入れて供給される。凍結乾燥製剤の各バイアルを下記の通り調製する。未調製ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）をそのカートン箱に入れたまま室温に管理された温度で保存する。再構成されたＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）はただちに使用される。
【００５２】
ダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４のバイアルを用量適切数で得て、各バイアルを以下の使用法に従って４ｍｇ／ｍＬまでさらに希釈する。ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（パクリタキセル）１００ｍｇバイアルを用量適切数で得て、各バイアルを以下の使用法に従って、ナノ粒子アルブミン結合（ｎａｂ）パクリタキセル１０ｍｇ／ｍＬを含有する最終濃度に再構成する。調製時のフィルターニードル、または投与中のインラインフィルターの使用は必須ではない。さらに、孔径１５マイクロメーター未満のフィルターは避けるべきである。
【００５３】
他の細胞傷害性抗がん剤の場合と同様に、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）の取扱いは慎重に行う。手袋の使用が推奨される。
【００５４】
滅菌済３ｍＬシリンジを使用して、ダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４（２５ｍｇ／ｍＬ）を１．６ｍＬ（４０ｍｇ）抜き取り、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）１００ｍｇの入ったバイアルそれぞれの内壁に少なくとも１分かけて緩徐に注入する。２５ｍｇ／ｍＬバイアルに残った未使用のダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４は廃棄する。ダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４の溶液を凍結乾燥ケーキ上に直接注入することは、発泡をもたらすため避けること。滅菌済１２ｍＬ滅菌シリンジを使用して、ＵＳＰ０．９％塩化ナトリウム注射液を８．４ｍＬ抜き取り、１００ｍｇのＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）及び４０ｍｇのダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４が入ったバイアルそれぞれの内壁に少なくとも１分かけて緩徐に注入する。１．６ｍＬのダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４及び８．４ｍＬのＵＳＰ０．９％塩化ナトリウム注射液を各バイアルに添加し終えたら、あらゆるケーキ／粉末が完全に溶解するまで少なくとも２分間、各バイアルを穏やかに回し、及び／または緩徐に反転させる。発泡しないようにすること。各バイアルの濃度はＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）が１００ｍｇ／１０ｍＬ、またダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４が４０ｍｇ／１０ｍＬである。ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）及びダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４の入ったバイアルを６０分間静置する。バイアル（複数可）を１０分おきに穏やかに回し、及び／または反転させて複合体の混合を続ける。６０分経過後、滅菌済６０ｍＬ〜１００ｍＬシリンジ（投与容積に適切なサイズ）を使用して、計算した投与容積のＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）及びダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４を各バイアルから抜き取る。十分量のＵＳＰ０．９％塩化ナトリウム注射液を加えて、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）が５ｍｇ／ｍＬ及びダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４が２ｍｇ／ｍＬの最終濃度にする。シリンジを１分間穏やかに回し、及び／または緩徐に反転させて混合する。最終希釈後、室温での保存及び安定性は最高４時間である。
【００５５】
投与
ＩＶの初回複合体用量をシリンジポンプにより６０分かけて注入する。初回注入の忍容性が高い場合は注入を３０分に短縮してよい。注入している間、輸液反応の徴候／症状について注入を慎重に監視する。投与後、患者のラインを０．９％塩化ナトリウム２０ｍＬで洗い流す。計算及び調製の例は以下のとおりである。
・用量レベル１：ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）を１２５ｍｇ／ｍ２と、ダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４を５０ｍｇ／ｍ２
ＢＳＡ（体表面積）＝２ｍ２
・必要用量：ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）を２５０ｍｇと、ダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４を１００ｍｇ
・ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）の１００ｍｇバイアルを３本得る。
・ダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４（２５ｍｇ／ｍＬ）の１００ｍｇバイアルを１本得る。
・ダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４（２５ｍｇ／ｍＬ）を１．６ｍＬ（４０ｍｇ）抜き取り、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）１００ｍｇバイアルの１本の内壁に１分かけて緩徐に注入する。この手順を残りの２本のＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）１００ｍｇバイアル各々に対して繰り返す。
・ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）及びダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４が入ったバイアルのうち１本の内壁に８．４ｍＬのＵＳＰ０．９％塩化ナトリウム注射液を加える。この手順を、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）及びダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４の残り２本のバイアル各々に対して繰り返す。
・混合物を６０分間（１０分おきに回して）静置する。各バイアルの最終濃度は、１０ｍＬあたりＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）が１００ｍｇ、及び１０ｍＬあたりダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４が４０ｍｇとする。
・ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）及びダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４の入ったバイアルから２５ｍＬを抜き取り、１００ｍＬ滅菌済シリンジに入れる。２５ｍＬのＵＳＰ０．９％塩化ナトリウム注射液を加えて最終的に、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）の濃度を５ｍｇ／ｍＬ及びダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４の濃度を２ｍｇ／ｍＬとする。シリンジポンプにより６０分（初回用量の場合、以降の用量は３０分）かけて注入する。
【００５６】
ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／ダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４複合体での治療に対する反応
ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）と、ダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４との複合体製剤を用いた治療に対する各患者の反応を監視する。
【００５７】
他の実施形態
本発明をその詳細な説明と併せて記載してきたが、上述の説明は例示を意図したものであり、添付の請求の範囲に記載の範囲で定義される本発明の範囲を制限するものではないことを理解されるべきである。他の態様、利点、及び変更は、以下の請求項の範囲に含まれるものとする。
【００５８】
本願には、以下の発明も含まれる。
（１）
骨髄腫に罹患した哺乳類を治療する方法であって、アルブミンを含有するナノ粒子及び抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体に結合させたパクリタキセルを含む組成物を、無増悪生存期間が延長される条件下で前記哺乳類に投与することを含む前記方法。
（２）
前記哺乳類がヒトである、（１）に記載の方法。
（３）
前記骨髄腫が多発性骨髄腫である、（１）に記載の方法。
（４）
前記組成物が、前記ナノ粒子と結合させたダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４を含む、（１）に記載の方法。
（５）
前記組成物が、前記ナノ粒子と結合させたアルキル化薬を含む、（１）に記載の方法。
（６）
前記アルキル化薬が白金化合物である、（５）に記載の方法。
（７）
前記白金化合物がカルボプラチンである、（６）に記載の方法。
（８）
前記抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体がヒト化抗体である、（１）に記載の方法。
（９）
前記抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体がキメラ抗体である、（１）に記載の方法。
（１０）
前記組成物が注射により投与される、（１）に記載の方法。
（１１）
前記無増悪生存率が１５パーセント増大する、（１）に記載の方法。
（１２）
前記無増悪生存率が２５パーセント増大する、（１）に記載の方法。
（１３）
前記無増悪生存率が５０パーセント増大する、（１）に記載の方法。
（１４）
前記無増悪生存率が７５パーセント増大する、（１）に記載の方法。
（１５）
前記無増悪生存率が１００パーセント増大する、（１）に記載の方法。
（１６）
進行までの時間が延長される条件下で前記組成物が投与される、（１）に記載の方法。
（１７）
骨髄腫に罹患した哺乳類を治療する方法であって、アルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体を含む組成物を前記哺乳類に投与することを含み、ここで、前記複合体の平均径は０．１〜０．９μｍであり、かつ、前記抗体は抗ＣＤ３８抗体である、前記方法。
（１８）
前記哺乳類がヒトである、（１７）に記載の方法。
（１９）
前記骨髄腫が多発性骨髄腫である、（１７）に記載の方法。
（２０）
前記骨髄腫が軽鎖骨髄腫である、（１７）に記載の方法。
（２１）
前記骨髄腫が非分泌型骨髄腫である、（１７）に記載の方法。
（２２）
前記アルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体が、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／ダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４の複合体である、（１７）に記載の方法。
（２３）
前記組成物または前記アルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体がアルキル化薬を含む、（１７）に記載の方法。
（２４）
前記アルキル化薬が白金化合物である、（２３）に記載の方法。
（２５）
前記白金化合物がカルボプラチンである、（２４）に記載の方法。
（２６）
前記組成物が抗炎症剤を含む、（１７）に記載の方法。
（２７）
前記抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体がヒト化抗体である、（１７）に記載の方法。
（２８）
前記抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体がキメラ抗体である、（１７）に記載の方法。
（２９）
前記組成物が注射により投与される、（１７）に記載の方法。
（３０）
前記組成物の前記投与が無増悪生存率を２５パーセント増大させるのに有効である、（１７）に記載の方法。
（３１）
前記組成物の前記投与が無増悪生存率を５０パーセント増大させるのに有効である、（１７）に記載の方法。
（３２）
前記組成物の前記投与が無増悪生存率を７５パーセント増大させるのに有効である、（１７）に記載の方法。
（３３）
前記組成物の前記投与が無増悪生存率を１００パーセント増大させるのに有効である、（１７）に記載の方法。
（３４）
前記組成物の前記投与は、前記骨髄腫に罹患した哺乳類集団の進行までの時間の中央値が少なくとも１５０日である条件下にある、（１７）に記載の方法。
（３５）
前記組成物の前記投与は、前記骨髄腫に罹患した哺乳類集団の進行までの時間の中央値が少なくとも１６５日である条件下にある、（１７）に記載の方法。
（３６）
前記組成物の前記投与は、前記骨髄腫に罹患した哺乳類集団の進行までの時間の中央値が少なくとも１７０日である条件下にある、（１７）に記載の方法。
（３７）
前記複合体の平均径が０．１μｍ〜０．３μｍである、（１７）に記載の方法。
（３８）
前記複合体の平均径が０．１５μｍ〜０．３μｍである、（１７）に記載の方法。
（３９）
前記複合体の平均径が０．２μｍ〜０．５μｍである、（１７）に記載の方法。
（４０）
前記複合体の平均径が０．３μｍ〜０．５μｍである、（１７）に記載の方法。
（４１）
前記複合体の平均径が０．２μｍ〜０．８μｍである、（１７）に記載の方法。
（４２）
前記複合体の平均径が０．２μｍ〜０．７μｍである、（１７）に記載の方法。
（４３）
骨髄腫に罹患した哺乳類を治療する方法であって、アルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体を含む組成物を前記哺乳類に投与することを含み、ここで、前記組成物の前記複合体のうち少なくとも５パーセントの平均径は０．１〜０．９μｍであり、かつ、前記抗体は抗ＣＤ３８抗体である、前記方法。
（４４）
前記哺乳類がヒトである、（４３）に記載の方法。
（４５）
前記骨髄腫が多発性骨髄腫である、（４３）に記載の方法。
（４６）
前記骨髄腫が軽鎖骨髄腫である、（４３）に記載の方法。
（４７）
前記骨髄腫が非分泌型骨髄腫である、（４３）に記載の方法。
（４８）
前記アルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体が、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／ダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４の複合体である、（４３）に記載の方法。
（４９）
前記組成物または前記アルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体がアルキル化薬を含む、（４３）に記載の方法。
（５０）
前記アルキル化薬が白金化合物である、（４９）に記載の方法。
（５１）
前記白金化合物がカルボプラチンである、（５０）に記載の方法。
（５２）
前記組成物が抗炎症薬を含む、（４３）に記載の方法。
（５３）
前記抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体がヒト化抗体である、（４３）に記載の方法。
（５４）
前記抗ＣＤ３８ポリペプチド抗体がキメラ抗体である、（４３）に記載の方法。
（５５）
前記組成物が注射により投与される、（４３）に記載の方法。
（５６）
前記組成物の前記投与が無増悪生存率を２５パーセント増大させるのに有効である、（４３）に記載の方法。
（５７）
前記組成物の前記投与が無増悪生存率を５０パーセント増大させるのに有効である、（４３）に記載の方法。
（５８）
前記組成物の前記投与が無増悪生存率を７５パーセント増大させるのに有効である、（４３）に記載の方法。
（５９）
前記組成物の前記投与が無増悪生存率を１００パーセント増大させるのに有効である、（４３）に記載の方法。
（６０）
前記組成物の前記投与は、前記骨髄腫に罹患した哺乳類集団の進行までの時間の中央値が少なくとも１５０日である条件下にある、（４３）に記載の方法。
（６１）
前記組成物の前記投与は、前記骨髄腫に罹患した哺乳類集団の進行までの時間の中央値が少なくとも１６５日である条件下にある、（４３）に記載の方法。
（６２）
前記組成物の前記投与は、前記骨髄腫に罹患した哺乳類集団の進行までの時間の中央値が少なくとも１７０日である条件下にある、（４３）に記載の方法。
（６３）
前記組成物の前記複合体のうち少なくとも５パーセントの平均径が０．２μｍ〜０．９μｍである、（４３）に記載の方法。
（６４）
前記組成物の前記複合体のうち少なくとも５パーセントの平均径が０．２μｍ〜０．８μｍである、（４３）に記載の方法。
（６５）
前記組成物の前記複合体のうち少なくとも５パーセントの平均径が０．２μｍ〜０．７μｍである、（４３）に記載の方法。
（６６）
前記組成物の前記複合体のうち少なくとも５パーセントの平均径が０．２μｍ〜０．６μｍである、（４３）に記載の方法。
（６７）
前記組成物の前記複合体のうち少なくとも５パーセントの平均径が０．２μｍ〜０．５μｍである、（４３）に記載の方法。
（６８）
前記組成物の前記複合体のうち少なくとも５パーセントの平均径が０．２μｍ〜０．４μｍである、（４３）に記載の方法。
（６９）
前記組成物の前記複合体のうち少なくとも１０パーセントの平均径が０．１〜０．９μｍである、（４３）に記載の方法。
（７０）
前記組成物の前記複合体のうち少なくとも５０パーセントの平均径が０．１〜０．９μｍである、（４３）に記載の方法。
（７１）
前記組成物の前記複合体のうち少なくとも７５パーセントの平均径が０．１〜０．９μｍである、（４３）に記載の方法。
（７２）
前記組成物の前記複合体のうち少なくとも９０パーセントの平均径が０．１〜０．９μｍである、（４３）に記載の方法。