(57)【要約】【課題】ＧＰＲ１２０アゴニストとして使用され得る新規化合物を提供すること。【解決手段】下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその生理学的に許容される塩。2019156833.tif 000091【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその生理学的に許容される塩：
2019156833.tif 000088
式中、
Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｃ1-8アルキル基、Ｃ2-8アルケニル基、又はＣ2-8アルキニル基を表し、
Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよいメチル基を表し、
Ｒ3は、ＣＯＯＨを表し、
Ｘ1は、Ｃ1-4アルキレン基を表し、
Ｘ2は、置換基を有していてもよい、ｐ−フェニレン基、Ｃ1-6アルキレン基、Ｃ3-6シクロアルキレン基、又はＣ2-6アルケニレン基を表し、但し、Ｘ2が置換基を有していてもよいｐ−フェニレン基である場合、−Ｘ1−Ｏ−基と結合しているｐ-フェニレン基の炭素原子を１位とするとき、ｐ−フェニレン基の３又は５位の炭素原子はハロゲンを置換基として有さないことを条件とし、且つ、ｐ−フェニレン基は水酸基を置換基として有さないことを条件とし、且つ
Ｘ3は、Ｃ1-4アルキレン基を表す。
【請求項２】
Ｒ1が、置換基を有していてもよい、Ｃ1-5アルキル基又はＣ2-5アルケニル基である、請求項１に記載の化合物又はその生理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ1が、置換基を有していてもよい、Ｃ2-4アルキル基又はＣ2-4アルケニル基である、請求項１又は２に記載の化合物又はその生理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｘ2が、置換基を有していてもよいｐ−フェニレン基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその生理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ2がメチル基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその生理学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ2が水素原子である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその生理学的に許容される塩。
【請求項７】
下記からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその生理学的に許容される塩。
2019156833.tif 000089
【請求項８】
下記からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその生理学的に許容される塩。
2019156833.tif 000090
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその生理学的に許容される塩を含む、ＧＰＲ１２０活性増強剤。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその生理学的に許容される塩を含む、油脂を含む食品を食した時の油脂様のマウスコーティング感を増強させるための組成物。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその生理学的に許容される塩と、油脂とを含む、食品組成物。
【請求項１２】
前記食品組成物が、マヨネーズ、生クリーム、マーガリン又はファットスプレッドである、請求項１１に記載の食品組成物。
【請求項１３】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその生理学的に許容される塩を、油脂と混合することを含む、食品組成物の製造方法。
【請求項１４】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその生理学的に許容される塩を油脂と混合することを含む、油脂を含む食品を食したときの油脂様のマウスコーティング感の増強方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ＧＰＲ１２０アゴニスト化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
油脂は、食品に含まれる栄養素であり、特有の口腔内感覚を引き起こすことが知られている。近年、油脂の過剰摂取により、高脂血症、肥満症などの疾患を患う患者が増えており、食品業界内で油脂の過剰摂取を抑制するための研究が盛んに行われている。
油脂あるいは油脂を含む溶液又は食品を口腔内に含むと、口腔内で油脂感を知覚することができる。口腔内の油脂感は、油脂を口腔内に含んだ際に顕著に感じられる、口腔内が薄い膜で覆われる感覚、口腔内が油脂又は油脂様の膜で覆われる感覚、又は、口腔内で感じるなめらかな感覚であり、油脂様のマウスコーティング感と言い換えることもできる。
従って、油脂様のマウスコーティング感を簡便に増強できる方法があれば、例えば、少ない量の油脂でも、油脂等を口腔内に含んだ際に顕著に感じられる好ましい感覚を十分に提供できるため、カロリーの過剰摂取を抑制でき、また、肥満等の代謝疾患の予防にも効果が期待できる等の利点があると考えられる。
【０００３】
油脂様の口腔内感覚を増強する方法としては、従来、ハイドロコロイド類、又はグリコシド類などを活用する方法（非特許文献１〜4）等が報告されているが、これらの方法はいずれも、粘度等の物性を変えることにより油脂様の食感を増強させるものであり、油脂様のマウスコーティング感とは異なっていた。なお、油脂様のマウスコーティング感は、上記のとおりであり、非特許文献5（２０１ページ）にもOily mouth coatingとして記載されており、物性の違いによる感覚とは区別されている。
【０００４】
一方、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）の一種であるＧＰＲ１２０は、油脂様のマウスコーティング感の増強に関与していることが知られており、ＧＰＲ１２０アゴニストとして作用する化合物が、油脂様のマウスコーティング感を増強させることが報告されている（特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２０１６−２１４１３５号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ａｒｏｃａｓ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｓｅｎｓｏｒｙ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ  ｂｙ  ｓｔａｒｃｈ  ｔｙｐｅ  ｉｎ  ｗｈｉｔｅ  ｓａｕｃｅｓ：  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｆｒｅｅｚｅ／ｔｈａｗ  ａｎｄ  ｈｙｄｒｏｃｏｌｌｏｉｄ  ａｄｄｉｔｉｏｎ．”  Ｊ  Ｆｏｏｄ  Ｓｃｉ  ２０１０，  ７５：Ｓ１３２−Ｓ１４０．
【非特許文献２】Ｆｌｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｐｅｒｃｅｉｖｅｄ  ｃｒｅａｍｉｎｅｓｓ  ａｎｄ  ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ｏｆ  ａｇｇｒｅｇａｔｅｄ  ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｏｆ  ｃａｓｅｉｎ  ｍｉｃｅｌｌｅｓ  ａｎｄ  κ−ｃａｒｒａｇｅｅｎａｎ．”  Ｊ  Ｆｏｏｄ  Ｓｃｉ  ２０１０，  ７５：Ｓ２５５−Ｓ２６１．
【非特許文献３】Ｄａｗｉｄ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｅｎｓｏｒｙ−ａｃｔｉｖｅ  ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ｉｎ  ａｓｐａｒａｇｕｓ  （Ａｓｐａｒａｇｕｓ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓＬ．）．”  Ｊ  Ａｇｒｉｃ  Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ  ２０１２，  ６０：１１８７７-１１８８８．
【非特許文献４】Ｓｃｈｗａｒｚ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｏｒｏｓｅｎｓｏｒｙ  ａｃｔｉｖｅ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｉｎ  ｃｕｒｅｄ  ｖａｎｉｌｌａ  ｂｅａｎｓ  （Ｖａｎｉｌｌａ  ｐｌａｎｉｆｏｌｉａ）．”  Ｊ  Ａｇｒｉｃ  ａｎｄ  Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ  ２００９，  ５７：３７２９-３７３７．
【非特許文献５】Ｍｅｉｌｇａａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｓｅｎｓｏｒｙ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ”  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ２０１６．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上記のとおり、ＧＰＲ１２０アゴニストは、油脂を含む食品を食したときの油脂様のマウスコーティング感を増強させることができるため、ＧＰＲ１２０アゴニスト活性を有する化合物を得ることが出来れば、油脂を食したときの油脂様のマウスコーティング感を増強させ、摂取する油脂の量を低減することができると考えられる。その結果、高脂血症、肥満症などの代謝性疾患を治療又は予防することができると考えられる。
本発明は、上述の事情に鑑みてなされたものであり、その解決しようとする課題は、ＧＰＲ１２０アゴニストとして使用され得る新規化合物又は組成物を提供することにある。
また、本発明の他の課題は、油脂を含む食品を食したときの油脂様のマウスコーティング感を増強させることの出来る新規化合物又は組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題に対して鋭意検討した結果、ＧＰＲ１２０アゴニスト活性を有する新規化合物を見出し、当該化合物が、油脂を含む食品を食したときの油脂様のマウスコーティング感を増強させることを見出した。本発明は、以下の構成を含むものである。
〔１〕  下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその生理学的に許容される塩：
2019156833.tif 000002
式中、
Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｃ1-8アルキル基、Ｃ2-8アルケニル基、又はＣ2-8アルキニル基を表し、
Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよいメチル基を表し、
Ｒ3は、ＣＯＯＨを表し、
Ｘ1は、Ｃ1-4アルキレン基を表し、
Ｘ2は、置換基を有していてもよい、ｐ−フェニレン基、Ｃ1-6アルキレン基、Ｃ3-6シクロアルキレン基、又はＣ2-6アルケニレン基を表し、但し、Ｘ2が置換基を有していてもよいｐ−フェニレン基である場合、−Ｘ1−Ｏ−基と結合しているｐ-フェニレン基の炭素原子を１位とするとき、ｐ−フェニレン基の３又は５位の炭素原子はハロゲンを置換基として有さないことを条件とし、且つ、ｐ−フェニレン基は水酸基を置換基として有さないことを条件とし、且つ
Ｘ3は、Ｃ1-4アルキレン基を表す。
〔２〕  Ｒ1が、置換基を有していてもよい、Ｃ1-5アルキル基又はＣ2-5アルケニル基である、〔１〕に記載の化合物又はその生理学的に許容される塩。
〔３〕  Ｒ1が、置換基を有していてもよい、Ｃ2-4アルキル基又はＣ2-4アルケニル基である、〔１〕又は〔２〕に記載の化合物又はその生理学的に許容される塩。
〔４〕  Ｘ2が、置換基を有していてもよいｐ−フェニレン基である、〔１〕〜〔３〕のいずれか１項に記載の化合物又はその生理学的に許容される塩。
〔５〕  Ｒ2がメチル基である、〔１〕〜〔４〕のいずれか１項に記載の化合物又はその生理学的に許容される塩。
〔６〕  Ｒ2が水素原子である、〔１〕〜〔４〕のいずれか１項に記載の化合物又はその生理学的に許容される塩。
〔７〕  下記からなる群から選択される、〔１〕に記載の化合物又はその生理学的に許容される塩。
2019156833.tif 000003
〔８〕  下記からなる群から選択される、〔１〕に記載の化合物又はその生理学的に許容される塩。
2019156833.tif 000004
〔９〕  〔１〕〜〔８〕のいずれか１項に記載の化合物又はその生理学的に許容される塩を含む、ＧＰＲ１２０活性増強剤。
〔１０〕  〔１〕〜〔８〕のいずれか１項に記載の化合物又はその生理学的に許容される塩を含む、油脂を含む食品を食した時の油脂様のマウスコーティング感を増強させるための組成物。
〔１１〕  〔１〕〜〔８〕のいずれか１項に記載の化合物又はその生理学的に許容される塩と、油脂とを含む、食品組成物。
〔１２〕  前記食品組成物が、マヨネーズ、生クリーム、マーガリン又はファットスプレッドである、〔１１〕に記載の食品組成物。
〔１３〕  〔１〕〜〔８〕のいずれか１項に記載の化合物又はその生理学的に許容される塩を、油脂と混合することを含む、食品組成物の製造方法。
〔１４〕  〔１〕〜〔８〕のいずれか１項に記載の化合物又はその生理学的に許容される塩を油脂と混合することを含む、油脂を含む食品を食したときの油脂様のマウスコーティング感の増強方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、ＧＰＲ１２０アゴニストとして使用され得る新規化合物又は組成物を提供することができる。また、油脂を含む食品を食したときの油脂様のマウスコーティング感を増強させることの出来る新規化合物又は組成物を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、高脂肪マヨネーズ、低脂肪マヨネーズ、低脂肪マヨネーズ＋化合物Ａ（０．０００５％）、低脂肪マヨネーズ＋実施例３の化合物（０．０００１７％）、低脂肪マヨネーズ＋実施例３の化合物（０．０００５％）、又は低脂肪マヨネーズ＋実施例３の化合物（０．００１％）を食したときの、トップ、ミドル、ラストの油脂様のマウスコーティング感の強さの評価結果を示す図である。
【図２】図２は、高脂肪生クリーム、低脂肪生クリーム、低脂肪生クリーム＋化合物Ａ（０．０００７５％）、低脂肪生クリーム＋実施例３の化合物（０．０００２５％）、低脂肪生クリーム＋実施例３の化合物（０．０００７５％）、又は低脂肪生クリーム＋実施例３の化合物（０．００１５％）を食したときの、トップ、ミドル、ラストの油脂様のマウスコーティング感の強さの評価結果を示す図である。
【図３】図３は、高脂肪ファットスプレッド、低脂肪ファットスプレッド、低脂肪ファットスプレッド＋化合物Ａ（０．０００７５％）、低脂肪ファットスプレッド＋実施例３の化合物（０．０００２５％）、低脂肪ファットスプレッド＋実施例３の化合物（０．０００７５％）、又は低脂肪ファットスプレッド＋実施例３の化合物（０．００１５％）を食したときの、トップ、ミドル・ラストの油脂様のマウスコーティング感の強さの評価結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
＜＜一般式（Ｉ）で表される化合物＞＞
本発明の第１の態様は、下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその生理学的に許容される塩である。
【００１２】
2019156833.tif 000005
式中、
Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｃ1-8アルキル基、Ｃ2-8アルケニル基、又はＣ2-8アルキニル基を表し、
Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよいメチル基を表し、
Ｒ3は、ＣＯＯＨを表し、
Ｘ1は、Ｃ1-4アルキレン基を表し、
Ｘ2は、置換基を有していてもよい、ｐ−フェニレン基、Ｃ1-6アルキレン基、Ｃ3-6シクロアルキレン基、又はＣ2-6アルケニレン基を表し、但し、Ｘ2が置換基を有していてもよいｐ−フェニレン基である場合、−Ｘ1−Ｏ−基と結合しているｐ-フェニレン基の炭素原子を１位とするとき、ｐ−フェニレン基の３又は５位の炭素原子はハロゲンを置換基として有さないことを条件とし、且つ、ｐ−フェニレン基は水酸基を置換基として有さないことを条件とし、且つ
Ｘ3は、Ｃ1-4アルキレン基を表す。
下記一般式（Ｉ）の化合物は、その構造から明らかなように、一般式（Ｉ）中の炭素−炭素二重結合を構成する２個の炭素原子のうちの一方に結合する−Ｃ2Ｈ4Ｒ1ともう一方に結合するＸ1とが同じ側に存在する（シス型）。従って、一般式（Ｉ）の化合物は、Ｚ体であることが好ましい。すなわち、前記炭素−炭素二重結合を構成する２個の炭素原子に結合する基がＺ配置であることが好ましい。
【００１３】
（Ｒ1基）
上記一般式（Ｉ）において、Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｃ1-8アルキル基、Ｃ2-8アルケニル基、又はＣ2-8アルキニル基を表す。Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｃ1-5アルキル基又はＣ2-5アルケニル基であることが好ましく、Ｃ2-4アルキル基又はＣ2-4アルケニル基であることがより好ましく。下記から選択される基がさらにより好ましい。
【００１４】
2019156833.tif 000006
上記式中、＊印は、Ｒ1に隣接する炭素原子との結合部位を表す。
【００１５】
Ｒ1基としては、下記から選択される基が特に好ましい。
【００１６】
2019156833.tif 000007
上記式中、＊印は、Ｒ1に隣接する炭素原子との結合部位を表す。
【００１７】
これらの中でも、Ｒ1は、イソブチル基又はイソブテニル基であることが好ましく、イソブテニル基であることが特に好ましい。Ｒ1としてのこれらの基は、置換基を有していても有していなくてもよいが、置換基を有さないことが好ましい。
【００１８】
Ｒ1の基が有していてもよい置換基としては、水酸基、Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ6-10アリール基、ハロゲン原子が挙げられる。これらの中でも、置換基としては、水酸基、Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ6-10アリール基が好ましく、Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ6-10アリール基がより好ましく、Ｃ1-4アルコキシ基がさらにより好ましい。置換基を有する場合、構造的に可能な限り置換基の数に制限はないが、置換基の数は、１〜３個が好ましく、１〜２個がより好ましく、１個がさらにより好ましい。
【００１９】
（Ｒ2基）
上記一般式（Ｉ）において、Ｒ2は、水素原子、又は置換基を有していてもよいメチル基を表す。Ｒ2としてのメチル基は、置換基を有していても有していなくてもよいが、置換基を有さないことが好ましい。
Ｒ2のメチル基が有していてもよい置換基としては、メチル基、水酸基、メトキシ基が挙げられる。これらの中でも、置換基としては、メチル基、メトキシ基が好ましく、メチル基がより好ましい。置換基を有する場合、構造的に可能な限り置換基の数に制限はないが、置換基の数は、１〜３個が好ましく、１〜２個がより好ましく、１個がさらにより好ましい。
【００２０】
（Ｒ3基）
上記一般式（Ｉ）において、Ｒ3は、ＣＯＯＨである。
【００２１】
（Ｘ1基）
上記一般式（Ｉ）において、Ｘ1は、Ｃ1-4アルキレン基を表す。Ｘ1は、Ｃ1-3アルキレン基であることが好ましく、メチレン基又はエチレン基であることがより好ましく、メチレン基であることが特に好ましい。
【００２２】
（Ｘ2基）
上記一般式（Ｉ）において、Ｘ2は、置換基を有していてもよい、ｐ−フェニレン基、Ｃ1-6アルキレン基、Ｃ3-6シクロアルキレン基、又はＣ2-6アルケニレン基を表す。但し、Ｘ2が置換基を有していてもよいｐ−フェニレン基である場合、−Ｘ1−Ｏ−基と結合しているｐ-フェニレン基の炭素原子を１位とするとき、ｐ−フェニレン基の３又は５位の炭素原子はハロゲンを置換基として有さないことを条件とし、且つ、ｐ−フェニレン基は水酸基を置換基として有さないことを条件とする。
【００２３】
Ｘ2は、置換基を有していてもよい、ｐ−フェニレン基、Ｃ1-6アルキレン基又はＣ3-6シクロアルキレン基であることがより好ましく、置換基を有していてもよい、ｐ−フェニレン基、１，４−シクロヘキシレン基であることがさらにより好ましく、置換基を有していてもよいｐ−フェニレン基であることが特に好ましい。Ｘ2としてのこれらの基は、置換基を有していても有していなくてもよいが、置換基を有さないことが好ましい。
また、Ｘ2は、置換基を有していてもよい、ｐ−フェニレン基又はＣ1-6アルキレン基であることが好ましく、置換基を有していてもよい、ｐ−フェニレン基又はＣ2-6アルキレン基であることがより好ましく、置換基を有していてもよい、ｐ−フェニレン基又はＣ3-5アルキレン基であることがさらにより好ましい。Ｘ2としてのこれらの基は、置換基を有していても有していなくてもよいが、置換基を有さないことが好ましい。
Ｘ2の基が有していてもよい置換基としては、Ｃ1-4アルキル基、水酸基、Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ1-4アシルオキシ基、ハロゲン原子が挙げられる。これらの中でも、置換基としては、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、ハロゲン原子が好ましく、Ｃ1-4アルキル基、ハロゲン原子がより好ましい。Ｘ2が、置換基を有するｐ−フェニレン基である場合、置換基は、ｐ−フェニレン基の２位又は６位に有することが好ましい。また、Ｘ2が、置換基を有するｐ−フェニレン基である場合、Ｃ1-4アルキル基又はＣ1-4アルコキシ基がｐ−フェニレン基の３位又は５位に置換基として有することも好ましく、Ｃ1-4アルコキシ基がｐ−フェニレン基の３位又は５位に置換基として有することがより好ましい。置換基を有する場合、構造的に可能である限り置換基の数に特に制限はないが、置換基の数は１〜３個が好ましく、１〜２個がより好ましく、１個がさらにより好ましい。
【００２４】
（Ｘ3基）
上記一般式（Ｉ）において、Ｘ3は、Ｃ1-4アルキレン基を表す。Ｘ3は、Ｃ1-4アルキレン基であることが好ましく、Ｃ2-4アルキレン基であることがより好ましく、Ｃ2-3アルキレン基であることがさらにより好ましく、プロピレン基であることが特に好ましい。また、エチレン基（−ＣＨ2−ＣＨ2−）であることも好ましい。また、Ｘ3は、直鎖状のＣ1-4アルキレン基であることが好ましく、直鎖状のＣ2-4アルキレン基であることがより好ましく、直鎖状のＣ2-3アルキレン基であることがさらにより好ましく、直鎖状のプロピレン基（−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−）であることが特に好ましい。
【００２５】
なお、一般式（Ｉ）で表される化合物では、酸素原子がＸ1及びＸ2に結合しているが、当該酸素原子は硫黄原子に置き換えることもできる（当該酸素原子を硫黄原子に置き換えた化合物は、一般式（ＩＩ）で表される化合物と呼ぶこととする）。
【００２６】
一般式（Ｉ）で表される化合物としては、下記からなる群から選択される化合物であることが好ましい。なお、下記化合物中、波線で示すメチル基は、Ｚ体とＥ体の混合物であることを意味する。
【００２７】
2019156833.tif 000008
【００２８】
また、一般式（Ｉ）で表される化合物としては、下記からなる群から選択される化合物も好ましい。
【００２９】
2019156833.tif 000009
【００３０】
また、一般式（Ｉ）で表される化合物としては、下記からなる群から選択される化合物も好ましい。
【００３１】
2019156833.tif 000010
【００３２】
また、一般式（Ｉ）で表される化合物としては、下記からなる群から選択される化合物であることがより好ましい。
【００３３】
2019156833.tif 000011
【００３４】
また、一般式（Ｉ）で表される化合物としては、下記からなる群から選択される化合物も好ましい。
【００３５】
2019156833.tif 000012
（上記中、Acはアセチル基、Meはメチル基を表す。）
【００３６】
これらの中でも、下記から成る群から選択される化合物が好ましい。
2019156833.tif 000013
【００３７】
これらの中でも、下記から成る群から選択される化合物が好ましい。
2019156833.tif 000014
【００３８】
これらの中でも、下記から成る群から選択される化合物が好ましい。
2019156833.tif 000015
【００３９】
これらの中でも、下記から成る群から選択される化合物が好ましい。
【００４０】
2019156833.tif 000016
【００４１】
これらの中でも、下記から成る群から選択される化合物がより好ましい。
2019156833.tif 000017
【００４２】
本発明の化合物としては、下記の化合物が特に好ましい。
2019156833.tif 000018
【００４３】
本発明において、一般式（Ｉ）で表される化合物の生理学的に許容される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、リジン塩、オルニチン塩、アルギニン塩、ヒスチジン塩、塩酸塩等が挙げられる。これらの中でも、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩が好ましい。また、一般式（Ｉ）で表される化合物の生理学的に許容される塩としては、塩酸塩も好ましい。
塩を形成する方法としては、一般式（Ｉ）で表される化合物と必要な酸又は塩基とを適当な量比で溶媒、分散剤中で混合することなどにより得ることができる。
本発明の化合物には、一般式（Ｉ）で表される化合物の溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含まれる。
【００４４】
本発明において、特に断りのない限り、アルキル基は、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を意味する。環状のアルキル基は、シクロアルキル基と呼ぶ。アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基などの基が挙げられる。
アルケニル基は、各異性体を含む、直鎖状又は分岐鎖状のアルケニル基を意味する。アルケニル基の例としては、ビニル基、アリル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基及びヘキセニル基等が挙げられる。
アルキニル基は、各異性体を含む、直鎖状又は分岐鎖状のアルキニル基を意味する。アルキニル基の例としては、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基及びペンチニル基等が挙げられる。
アルキレン基は、直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基から水素原子を更に１個除いた基を意味する。アルキレン基の例としては、メチレン基、エチレン基、ｎ−プロピレン基（−（ＣＨ2）3−）、ｎ−ブチレン基（−（ＣＨ2）4−）、ｎ−ペンチレン基（−（ＣＨ2）5−）、ｎ−ヘキシレン基（−（ＣＨ2）6−）、イソプロピレン基、イソブチレン基、イソペンチレン基、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ3）2）−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ3）−及び−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−等が挙げられる。
アルケニレン基は、各異性体を含む、直鎖状又は分岐鎖状のアルケニル基から水素原子を更に１個除いた基を意味する。アルケニレン基の例としては、ビニレン基、アリレン基等が挙げられる。
アルキニレン基は、各異性体を含む、直鎖状又は分岐鎖状のアルキニル基から水素原子を更に１個除いた基を意味する。アルキニレン基の例としては、エチニレン基、プロピニレン基等が挙げられる。
シクロアルキレン基は、環状のアルキル基、すなわち、シクロアルキル基から水素原子を更に１個除いた基を意味する。シクロアルキレン基の例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等のシクロアルカン構造から２個の水素原子を除いた基が挙げられる。
ｐ−フェニレン基とは、ベンゼン環のパラ位（１位と４位）の水素が計２個除かれた２価の基を意味する。
【００４５】
アリール基としては、６〜１０員のアリール基が好ましく、６員のアリール基（フェニル基）がより好ましい。
アシル基、アシルオキシ基におけるアシル基としては、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基を有するアシル基が好ましい。アシル基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基等が挙げられる。
アルコキシ基としては、炭素数１〜４のアルコキシ基が好ましい。具体的には、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどの基が挙げられる。アルコキシ基としては、炭素数１〜３のアルコキシ基が好ましく、炭素数１〜２のアルコキシ基がより好ましい。
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子などが挙げられる。これらのうち、フッ素及び塩素が好ましい。
【００４６】
＜一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法＞
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、下記の方法により、容易に製造することができる。
2019156833.tif 000019
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3は前記と同じ意味を示し、Ｒ4はカルボン酸エステルを表す。）
【００４７】
詳述すると、Ｘ2がｐ−フェニレン基である場合、化合物ＩＩおよびＩＩＩを、光延反応に付すことにより化合物ＩＶを得、ＩＶをアルカリ加水分解することにより、一般式（Ｉ）で表される化合物が得られる。
【００４８】
2019156833.tif 000020
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3は前記と同じ意味を示し、Ｒ4はカルボン酸エステルを表す。）
【００４９】
また、Ｘ2がＣ1-6アルキレン基、Ｃ3-6シクロアルキレン基、又はＣ2-6アルケニレン基の場合、化合物ＩＩを、水素化ナトリウム存在下、臭化物Ｖと反応させることにより化合物ＩＶを得、ＩＶをアルカリ加水分解することにより、一般式（Ｉ）で表せる化合物が得られる。
【００５０】
＜＜ＧＰＲ１２０活性増強剤＞＞
本発明の第２の態様は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその生理学的に許容される塩を含む、ＧＰＲ１２０活性増強剤である。本発明のＧＰＲ１２０活性増強剤は、賦形剤や担体などを含んでいてもよい。
第２の態様における一般式（Ｉ）で表される化合物又はその生理学的に許容される塩の説明は、上記第１の態様に記載のとおりである。
本発明の化合物は、ＧＰＲ１２０アゴニスト活性を有する。従って、ＧＰＲ１２０活性増強剤として有効に作用する。なお、本発明の第２の態様は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその生理学的に許容される塩の、ＧＰＲ１２０アゴニストとしての使用ということもできる。
Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）の一種であるＧＰＲ１２０は、油脂を含む食品を食した時の油脂様のマウスコーティング感の増強に関与することが知られている。それ以外にも、ＧＰＲ１２０は、糖尿病や肥満などの代謝性疾患、及び、これに伴う炎症性疾患に関与することが知られている。従って、本発明のＧＰＲ１２０活性増強剤は、油脂を含む食品を食した時の油脂様のマウスコーティング感を増強させるために使用できるだけでなく、糖尿病や肥満などの代謝性疾患、炎症性疾患の治療又は予防にも用いることができる。
【００５１】
＜＜油脂を含む食品を食した時の油脂様のマウスコーティング感を増強させるための組成物＞＞
本発明の第３の態様は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその生理学的に許容される塩を含む、油脂を含む食品を食した時の油脂様のマウスコーティング感を増強させるための組成物である。
第３の態様における一般式（Ｉ）で表される化合物又はその生理学的に許容される塩の説明は、上記第１の態様に記載のとおりである。
本発明において、「油脂様のマウスコーティング感」とは、口腔内に油脂を含んだ際に一般的に感じられる、口腔内が薄い膜で覆われる感覚、口腔内が油脂又は油脂様の膜で覆われる感覚、又は、口腔内で感じる油脂様のなめらかな感覚をいう。
本発明の組成物は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその生理学的に許容される塩を含むことにより、当該組成物及び油脂を含む食品を食した時の油脂様のマウスコーティング感を、本発明の組成物を含まない以外は同一組成の食品を食した場合に比べて、増強させることができる。
本発明の組成物は、必要に応じて、その他の成分をさらに含んでいてもよい。その他の成分は、食用で使用できる成分であれば特に限定されない。その他の成分は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその生理学的に許容される塩による油脂を含む食品を食した時の油脂様のマウスコーティング感を増強させる作用を妨げない範囲で使用することができる。その他の成分としては、アミノ酸系うま味調味料（例：グルタミン酸ナトリウム等）、核酸系うま味調味料（例：イノシン酸ナトリウム、グアニル酸ナトリウム等）、無機塩類（例：リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、塩化カルシウム、硫酸マグネシウム等）、酸味料（例：クエン酸、コハク酸、フマル酸、乳酸等）、有機酸塩類（例：クエン酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、乳酸ナトリウム等）、アミノ酸（例：グリシン、アラニン、アルギニン、リジン等）、タンパク質加水分解物、家畜家禽肉、魚介、野菜、酵母由来のエキス（例：チキンエキス、ポークエキス、ビーフエキス、酵母エキス等）、アミノ酸と糖の加熱褐変反応（アミノカルボニル反応またはメイラード反応）を利用した加工食品、等張化剤（例：ソルビトール等）、緩衝剤（例：酢酸ナトリウム等）、防腐剤（例：亜硝酸ナトリウム等）、抗酸化剤（例：Ｌ−アスコルビン酸等）、着色剤（例：ベニバナ色素）、矯味剤（例：ハッカ油等）、ｐＨ調整剤（例：酢酸ナトリウム等）、賦形剤（例：デキストリン、乳糖等）等が挙げられる。「他の成分」としては、１種の成分を用いてもよく、２種またはそれ以上の成分を組み合わせて用いてもよい。
本発明の油脂様のマウスコーティング感を増強させるための組成物は、その後、食品を製造する過程で、油脂と混合される。これにより得られた食品は、本発明の組成物を含まない以外は同じ食品に比べて、油脂由来の油脂様のマウスコーティング感を口腔内で増強させることができる。
油脂を含む食品としては、マヨネーズ、スープ、ドレッシング、カレーフライ食品、スナック菓子、チョコレート、クッキー、パン、油脂を含有する乳及び乳製品（例、生乳、牛乳、低脂肪乳、クリーム、バター、マーガリン、ファットスプレッド、チーズ、ヨーグルト等）等が挙げられる。これらの中でも、マヨネーズ、生クリーム、マーガリン、ファットスプレッドが好ましく、マヨネーズがより好ましい。
【００５２】
＜＜食品組成物＞＞
本発明の第４の態様は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその生理学的に許容される塩と、油脂とを含む、食品組成物である。
第４の態様における一般式（Ｉ）で表される化合物又はその生理学的に許容される塩の説明は、上記第１の態様に記載のとおりである。
本発明の食品組成物は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその生理学的に許容される塩を、前記第３の態様に記載した組成物の形態で含んでいてもよい。すなわち、本発明の食品組成物は、第３の態様の組成物と、油脂とを含む、食品組成物であってもよい。
油脂の例としては、食用油脂である限り特に制限はなく、食品組成物の原料となる卵や牛乳などの食材中に含まれている油脂であってもよく、食材中に含まれる油脂とは別に添加した油脂であってもよい。
食材としては、穀類、豆類、種実類、果実類、魚介類、肉類、卵類、乳類、油脂類などが挙げられる。
食品組成物中に含まれる上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその生理学的に許容される塩の量に特に制限はないが、質量／質量基準で０．００００００１％〜１０％であることが好ましく、０．０００００１％〜１％であることがより好ましく、０．００００１％〜０．１％であることがさらにより好ましく、０．０００１％〜０．０１％であることがさらにより好ましい。
本発明の食品組成物の例としては、マヨネーズ、スープ、ドレッシング、カレーフライ食品、スナック菓子、チョコレート、クッキー、パン、油脂を含有する乳及び乳製品（例、生乳、牛乳、低脂肪乳、クリーム、バター、マーガリン、ファットスプレッド、チーズ、ヨーグルト等）等が挙げられる。これらの中でも、マヨネーズ、生クリーム、マーガリン、ファットスプレッドが好ましく、マヨネーズがより好ましい。
【００５３】
＜食品組成物の製造方法＞
本発明の第５の態様は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその生理学的に許容される塩を、油脂と混合することを含む、食品組成物の製造方法である。
第５の態様における一般式（Ｉ）で表される化合物又はその生理学的に許容される塩の説明は、上記第１の態様に記載のとおりである。
油脂は、食用油脂である限り特に制限はなく、食品組成物の原料となる卵や牛乳などの食材中に含まれている油脂であってもよく、食材中に含まれる油脂とは別に添加した油脂であってもよい。
食材としては、穀類、豆類、種実類、果実類、魚介類、肉類、卵類、乳類、油脂類などが挙げられる。
上記において、「油脂と混合する」という表現には、上記化合物又はその生理学的に許容される塩を、材料としての油脂と直接混合する場合はもちろんのこと、当該化合物又はその塩を油脂を含む食材と混合する場合や、当該化合物又はその塩を当該油脂又は油脂を含む食材を用いて調理される食品やその製造途中のものと混合する場合も含まれる。
食品組成物の例としては、上記第４の態様の中で記載したものが挙げられる。
食品組成物中に含まれる上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその生理学的に許容される塩の量に特に制限はないが、質量／質量基準で０．００００００１％〜１０％であることが好ましく、０．０００００１％〜１％であることがより好ましく、０．００００１％〜０．１％であることがさらにより好ましく、０．０００１％〜０．０１％がさらにより好ましい。
混合方法に特に制限はなく、上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその生理学的に許容される塩と油脂を、食品組成物の製造途中で添加される油脂と適宜混合してもよく、油脂を含む食材と適宜混合してもよく、当該油脂又は油脂を含む食材を用いて調理される食品やその製造途中のものと適宜混合してもよい。
【００５４】
＜油脂用のマウスコーティング感の増強方法＞
本発明の第６の態様は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその生理学的に許容される塩を油脂と混合することを含む、油脂を含む食品を食したときの油脂様のマウスコーティング感の増強方法である。
第６の態様における一般式（Ｉ）で表される化合物又はその生理学的に許容される塩の説明は、上記第１の態様に記載のとおりである。
第６の態様における油脂の例としては、上記第４の態様又は第５の態様の中で記載したものが挙げられる。
上記において、「油脂と混合する」という表現は、上記第５の態様の中で記載したとおりである。
混合方法としては、上記第５の態様の中で記載したものが挙げられる。
第６の態様における油脂を含む食品の例としては、上記第３の態様の中で記載したものが挙げられる。
本発明の増強方法は、上記化合物又はその生理学的に許容される塩を油脂と混合する工程を経て得られる混合物（食品）を、口腔内に投入する工程を有していてもよく、当該混合物を食する工程を有していてもよい。
本発明の増強方法は、上記化合物又はその生理学的に許容される塩を油脂と混合することにより、その後得られる食品を食したときに口腔内で感じられる油脂様のマウスコーティング感が、本発明の化合物又はその塩を含まない以外は同一組成の食品を食した場合に比べて、増強される。
【実施例】
【００５５】
以下、実施例および試験例を挙げて、本発明の有用性を具体的に説明する。しかしながら、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
【００５６】
［実施例１］
以下の方法により、実施例１の化合物（化合物２）を得た。
（工程１）化合物１の合成
ネロール（62 mg, 0.40 mmol）、4-ヒドロキシフェニル酢酸メチルエステル（67 mg, 0.40 mmol）およびトリフェニルホスフィン（105 mg, 0.40 mmol）をトルエン（4 mL）に溶解後、2.2 Mアゾジカルボン酸ジエチル（DEAD）のトルエン溶液（0.2 mL, 0.44 mmol）を加え、室温にて5時間撹拌した。減圧により反応液を濃縮乾固後、残渣を逆相HPLC（0.1 % 蟻酸含む水／アセトニトリル）により精製し、化合物１（35 mg）を無色あめ状物質として得た。
収率29 %；ESI MS m/z 325.2 (M+Na)+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.62 (3H, d, J=1.2 Hz), 1.68 (3H, d, J=1.2 Hz), 1.80 (3H, d, J=1.2 Hz), 2.11-2.20 (4H, m), 3.58 (2H, s), 3.68 (3H, s), 4.50 (2H, dd, J=1.2, 6.8 Hz), 5.16 (1H, m), 5.48 (1H, m), 6.85 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.17 (2H, d, J=8.4 Hz).
【００５７】
2019156833.tif 000021
【００５８】
（工程２）化合物２の合成
化合物１（34 mg, 0.11 mmol）のメタノール溶液（2 mL）に、1N水酸化ナトリウム水溶液（1 mL）を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液に、水を加え、1N塩酸によりpHを酸性とした後、酢酸エチルにて分配抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、減圧により濃縮乾固することで、化合物２（30 mg）を無色あめ状物質として得た。
収率93 %；ESI MS m/z 287.0 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.50 (3H, d, J=1.2 Hz), 1.56 (3H, d, J=1.6 Hz), 1.68 (3H, d, J=1.6 Hz), 2.00-2.07 (4H, m), 3.42 (2H, s), 4.39 (2H, dd, J=1.2, 6.8 Hz), 5.05 (1H, m), 5.36 (1H, m), 6.74 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.07 (2H, d, J=8.4 Hz).
【００５９】
2019156833.tif 000022
【００６０】
［実施例２］
以下の方法により、実施例２の化合物（化合物４）を得た。
（工程１）化合物３の合成
ネロールおよび３-(４-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルエステルを原料に、実施例１と同様の方法で合成することにより、化合物３を褐色あめ状物質として得た。
収率65 %；ESI MS m/z 315.2 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.63 (3H, s), 1.71 (3H, s), 1.82 (3H, s), 2.15 (4H, brs), 2.62 (2H, m), 2.91 (2H, m), 3.69 (3H, s), 4.50 (2H, d, J=6.8 Hz), 5.14 (1H, m), 5.3752 (1H, m), 6.86 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.12 (2H, d, J=8.0 Hz).
【００６１】
2019156833.tif 000023
【００６２】
（工程２）化合物４の合成
化合物３を原料に、実施例１と同様の方法で合成することにより、化合物４を淡褐色あめ状物質として得た。
収率88 %；ESI MS m/z 301.2 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.62 (3H, s), 1.68 (3H, s), 1.70 (3H, s), 2.12-2.20 (4H, m), 2.57 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.86 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.49 (2H, d, J=6.8 Hz), 5.15 (1H, m), 5.48 (1H, t, J=6.8 Hz), 6.82 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.4 Hz).
【００６３】
2019156833.tif 000024
【００６４】
［実施例３］
以下の方法により、実施例３の化合物（化合物６）を得た。
（工程１）化合物５の合成
ネロールと４-(４-ヒドロキシフェニル)酪酸メチルエステルを原料に、実施例１と同様の方法で合成することにより、化合物５を無色あめ状物質として得た。
収率36 %；ESI MS m/z 353.2 (M+Na)+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.62 (3H, d, J=1.6 Hz), 1.68 (3H, d, J=1.6 Hz), 1.79 (3H, s), 1.85-1.92 (2H, m), 2.13-2.18 (2H, m), 2,32 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.57 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.65 (3H, s), 4.48 (2H, dd, J=1.2, 6.4 Hz), 5.15 (1H, m), 5.48 (1H, m), 6.82 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.09 (2H, d, J=8.4 Hz).
【００６５】
2019156833.tif 000025
【００６６】
（工程２）化合物６の合成
化合物５を原料に、実施例１と同様の方法で合成することにより、化合物６を無色あめ状物質として得た。
収率97 %；ESI MS m/z 314.9 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.50 (3H, d, J=1.2 Hz), 1.56 (3H, d, J=1.2 Hz), 1.68 (3H, d, J=1.6 Hz), 1.72-1.80 (2H, m), 1.98-2.07 (4H, m), 2.17 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.45-2.49 (2H, m), 4.36 (2H, dd, J=1.2, 6.8 Hz), 5.03 (1H, m), 5.36 (1H, m), 6.70 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.97 (2H, d, J=8.8 Hz).
【００６７】
2019156833.tif 000026
【００６８】
［実施例４］
以下の方法により、実施例４の化合物（化合物８）を得た。
（工程１）化合物７の合成
ネロールと５-(４-ヒドロキシフェニル)吉草酸メチルエステルを原料に、実施例１と同様の方法で合成することにより、化合物７を無色油状物質として得た。
収率79 %；ESI MS m/z 367.2 (M+Na)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.63 (3H, d, J=1.2 Hz), 1.64-1.69 (4H ,m), 1.71 (3H, d, J=1.6 Hz), 1.82 (3H, d, J=1.6 Hz), 2.12-2.18 (4H, m), 2.35 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.59 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.68 (3H, s), 4.50 (2H, dd, J=1.2, 6.8 Hz), 5.14 (1H, m), 5.53 (1H, m), 6.84 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.09 (2H, d, J=8.4 Hz).
【００６９】
2019156833.tif 000027
【００７０】
（工程２）化合物８の合成
化合物７を原料に、実施例１と同様の方法で合成することにより、化合物８を淡褐色油状物質として得た。
収率96 %；ESI MS m/z 329.3 (M+H)-; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.62-1.65 (7H ,m), 1.68 (3H, brs), 1.80 (3H, d, J=1.2 Hz), 2.30-2.33 (2H, m), 2.13-2.20 (4H, m), 2.56-2.60 (2H, m), 4.49 (2H, dd, J=1.2, 6.8 Hz), 5.16 (1H, m), 5.48 (1H, m), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.09 (2H, d, J=8.8 Hz).
【００７１】
2019156833.tif 000028
【００７２】
［実施例５、６及び比較例１］
以下の方法により、実施例５の化合物（化合物１０（幾何異性体混合物））及び実施例６の化合物（化合物１０ａ）を得た。また、比較例１の化合物（化合物１０ｂ）を得た。
（工程１）化合物９の合成
(２-ＥＺ)-３,７-ジメチル-２-オクテン-１-オールと３-(４-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルエステルを原料に、実施例１と同様の方法で合成することにより、化合物８を無色油状物質として得た。なお、下記化合物中、波線で示すメチル基は、Ｚ体とＥ体の混合物であることを意味する。
収率57 %；ESI MS m/z 341.2 (M+Na)+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.78 (6H, d, J=6.4 Hz), 1.03-1.11 (2H, m), 1.31-1.50 (3H, m), 1.61 (3H, t, J=0.8 Hz), 1.94 (2H, t, J=8.0 Hz), 2.46-2.50 (2H, m), 2.74 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.53 (3H, s), 4.41 (2H, dd, J=0.8, 6.4 Hz), 5.32 (1H, m), 6.72 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.99 (2H, d, J=8.8 Hz).
【００７３】
2019156833.tif 000029
【００７４】
（工程２）化合物１０ａの合成
化合物９を原料に、実施例１と同様の方法で合成することにより、化合物１０（幾何異性体混合物）を淡褐色あめ状物質として得た。化合物１０の一部を逆相HPLC（0.1 % 蟻酸含む水／アセトニトリル）によりさらに精製し、１０ａを白色固体として得た。同時に１０ｂを白色固体として得た。
収率97 %（幾何異性体混合物１０）；ESI MS m/z 303.1 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.90 (6H, d, J=6.4 Hz), 1.15-1.24 (2H, m), 1.43-1.51 (2H, m), 1.56 (1H, m), 1.73 (3H, d, J=1.2 Hz), 2.06 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.57-2.59 (2H, m), 2.86 (2H, t, J=8.0 Hz), 4.53 (2H, dd, J=0.8, 6.4 Hz), 5.45 (1H, m), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz).
化合物１０ａ：ESI MS m/z 303.1 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.90 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.18-1.24 (2H, m), 1.43-1.52 (2H, m), 1.57 (1H, m), 1.79 (3H, d, J=1.2 Hz), 2.14 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.55 (2H, m), 2.86 (2H, t, J=8.0 Hz), 4.50 (2H, dd, J=1.2, 6.8 Hz), 5.48 (1H, m), 6.83 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.4 Hz); 
化合物１０ｂ：ESI MS m/z 303.1 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.90 (6H, d, J=6.4 Hz), 1.15-1.21 (2H, m), 1.43-1.51 (2H, m), 1.57 (1H, m), 1.74 (3H, d, J=1.2 Hz), 2.07 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.56 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.86 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.54 (2H, d, J=6.4 Hz), 5.45 (1H, m), 6.84 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.4 Hz).
【００７５】
2019156833.tif 000030
【００７６】
［実施例７、８及び比較例２］
以下の方法により、実施例７の化合物（化合物１２（幾何異性体混合物））及び実施例８の化合物（化合物１２ａ）を得た。また、比較例２の化合物（化合物１０ｂ）を得た。
（工程１）化合物１１の合成
(２-ＥＺ)-３,７-ジメチル-２-オクテン-１-オールと４-(４-ヒドロキシフェニル)酪酸メチルエステルを原料に、実施例１と同様の方法で合成することにより、化合物１１を無色油状物質として得た。なお、下記化合物中、波線で示すメチル基は、Ｚ体とＥ体の混合物であることを意味する。
収率47 %；ESI MS m/z 355.3 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.90 (6H, d, J=6.4 Hz), 1.15-1.21 (2H, m), 1.42-1.50 (2H, m), 1.51-1.61 (2H, m), 1.74 and 1.81 (each 3H, s), 1.91-1.98 (2H, m), 2.04-2.14 (2H, m), 2.34 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.61 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.69 (3H, s), 4.50-4.54 (2H, m), 5.50 (1H, m), 6.86 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.10 (2H, d, J=8.4 Hz).
【００７７】
2019156833.tif 000031
【００７８】
（工程２）化合物１２ａの合成
化合物１１を原料に、実施例１と同様の方法で合成することにより、化合物１２（幾何異性体混合物）を淡褐色あめ状物質として得た。化合物１２の一部を逆相HPLC（0.1 % 蟻酸含む水／アセトニトリル）によりさらに精製し、１２ａを白色固体として得た。同時に１２ｂを白色固体として得た。
収率91 %（幾何異性体混合物１２）；ESI MS m/z 317.1 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.90 (6H, d, J=7.6 Hz), 1.15-1.21 (2H, m), 1.43-1.59 (3H, m), 1.74 and 1.79 (each 3H, brs), 1.85-1.92 (2H, m), 2.05-2.16 (2H, m), 4.49-4.55 (2H, m), 5.45 (1H, m), 6.84 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.10 (2H, d, J=8.4 Hz).
化合物１２ａ：ESI MS m/z 317.2 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.90 (6H, d, J=6.4 Hz), 1.18-1.24 (2H, m), 1.43-1.51 (2H, m), 1.57 (1H, m), 1.79 (3H, d, J=1.2 Hz), 1.85-1.92 (2H, m), 2.14 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.27 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.60 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.50 (2H, dd, J=1.2, 6.8 Hz), 5.49 (1H, t, J=6.8 Hz), 6.83 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.10 (2H, d, J=8.4 Hz)；
化合物１２ｂ：ESI MS m/z 317.2 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.90 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.15-1.21 (2H, m), 1.43-1.51 (2H, m), 1.56 (1H, m), 1.74 (3H, d, J=1.2 Hz), 1.86-1.90 (2H, m), 2.07 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.28 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.60 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.54 (2H, d, J=6.4 Hz), 5.45 (1H, m), 6.84 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.10 (2H, d, J=8.4 Hz).
【００７９】
2019156833.tif 000032
【００８０】
［実施例９］
以下の方法により、実施例９の化合物（化合物１４）を得た。
（工程１）化合物１３の合成
(Ｚ)-２-ヘキセン-１-オールと４-(４-ヒドロキシフェニル)酪酸メチルエステルを原料に、実施例１と同様の方法で合成することにより、化合物１３を無色あめ状物質として得た。
収率39 %；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.95 (3H, t, J=6.4 Hz), 1.41-1.50 (2H, m), 1.91-1.98 (2H, m), 2.11-2.14 (2H, m), 3.69 (3H, s), 4.58 (2H, d, J=4.8 Hz), 5.67-5.73 (2H, m), 6.86 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.10 (2H, d, J=8.4 Hz).
【００８１】
2019156833.tif 000033
【００８２】
（工程２）化合物１４の合成
化合物１３を原料に、実施例１と同様の方法で合成することにより、化合物１４を無色油状物質として得た。
収率86 %；ESI MS m/z 260.9 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.96 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.41-1.50 (2H, m), 1.84-1.92 (2H, m), 2.12-2.16 (2H, m), 2.29 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.59 (2H, m), 4.58 (2H, brd, J=4.4 Hz), 5.64-5.68 (2H, m), 6.84 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.10 (2H, d, J=8.4 Hz).
【００８３】
2019156833.tif 000034
【００８４】
［実施例１０］
以下の方法により、実施例１０の化合物（化合物１６）を得た。
（工程１）化合物１５の合成
(Ｚ)-２-ノネン-１-オールと４-(４-ヒドロキシフェニル)酪酸メチルエステルを原料に、実施例１と同様の方法で合成することにより、化合物１５を無色油状物質として得た。
収率51 %；ESI MS m/z 341.2 (M+Na)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.91 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.28-1.46 (8H, m), 1.91-1.99 (2H, m), 2.12-2.16 (2H, m), 2.34 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.61 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.69 (3H, s), 4.58 (2H, d, J=4.8 Hz), 5.66-5.72 (2H, m), 6.86 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.11 (2H, d, J=8.4 Hz).
【００８５】
2019156833.tif 000035
【００８６】
（工程２）化合物１６の合成
化合物１５を原料に、実施例１と同様の方法で合成することにより、化合物１６を無色あめ状物質として得た。
収率91 %；ESI MS m/z 302.9 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.91 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.31-1.35 (8H, m), 1.85-1.92 (2H, m), 2.12-2.16 (2H, m), 2.29 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.58-2.62 (2H, m), 4.58 (2H, brd, J=4.4 Hz), 5.62-5.70 (2H, m), 6.85 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.11 (2H, d, J=8.4 Hz).
【００８７】
2019156833.tif 000036
【００８８】
［実施例１１］
以下の方法により、実施例１１の化合物（化合物１８）を得た。
（工程１）化合物１７の合成
(Ｚ)-３-オクテン-１-オールと４-(４-ヒドロキシフェニル)酪酸メチルエステルを原料に、実施例１と同様の方法で合成することにより、化合物１７を無色あめ状物質として得た。
収率90 %；ESI MS m/z 327.3 (M+Na)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.93 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.31-1.40 (4H, m), 1.92-1.98 (2H, m), 2.09-2.11 (2H, m), 2.34 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.54-2.61 (4H, m), 3.69 (3H, s), 3.95 (2H, t, J=7.2 Hz), 5.44-5.58 (2H, m), 6.84 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.10 (2H, d, J=8.4 Hz).
【００８９】
2019156833.tif 000037
【００９０】
（工程２）化合物１８の合成
化合物１７を原料に、実施例１と同様の方法で合成することにより、化合物１８を白色固体として得た。
収率93 %；ESI MS m/z 288.9 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.93 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.36-1.39 (4H, m), 1.86-1.92 (2H, m), 2.14-2.19 (2H, m), 2.29 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.49-2.54 (2H, m), 2.59 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.95 (2H, t, J=6.8 Hz), 5.47-5.54 (2H, m), 6.83 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.10 (2H, d, J=8.4 Hz).
【００９１】
2019156833.tif 000038
【００９２】
［実施例１２］
以下の方法により、実施例１２の化合物（化合物２０）を得た。
（工程１）化合物１９の合成
ネロールと３-(３-クロロ-４-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルエステルを原料に、実施例１と同様の方法で合成することにより、化合物１９を淡黄色あめ状物質として得た。
収率34 %；ESI MS m/z 349.1 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.62 (3H, d, J=1.6 Hz), 1.71 (3H, t, J=1.2 Hz), 1.78 (3H, q, J=1.2 Hz), 2.08-2.13 (4H, m), 2.60-2.63 (2H, m), 2.90 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.69 (3H, s), 4.58 (2H, dd, J=1.2, 6.4 Hz), 5.13 (1H, m), 5.53 (1H, m), 6.86 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.04 (1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz), 7.22 (1H, d, J=2.0 Hz).
【００９３】
2019156833.tif 000039
【００９４】
（工程２）化合物２０の合成
化合物１９を原料に、実施例１と同様の方法で合成することにより、化合物２０を淡黄色あめ状物質として得た。
収率79 %；ESI MS m/z 335.1 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.53 (3H, d, J=1.6 Hz), 1.61 (3H, d, J=1.6 Hz), 1.72 (3H, d, J=1.2 Hz), 2.01-2.09 (4H, m), 2.56-2.60 (2H, m), 2.81 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.49 (2H, dd, J=1.2, 6.8 Hz), 5.04 (1H, m), 5.44 (1H, m), 6.77 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.96 (1H, dd, J=2.4, 8.4 Hz), 7.14 (1H, d, J=2.4 Hz).
【００９５】
2019156833.tif 000040
【００９６】
［実施例１３］
以下の方法により、実施例１３の化合物（化合物２２）を得た。
（工程１）化合物２１の合成
ネロールと３-(４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)プロピオン酸メチルエステルを原料に、実施例１と同様の方法で合成することにより、化合物２１を無色あめ状物質として得た。
収率23 %；ESI MS m/z 353.3 (M+Na)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.63 (3H, d, J=1.6 Hz), 1.70 (3H, d, J=1.6 Hz), 1.81 (3H, q, J=1.2 Hz), 2.10-2.18 (4H, m), 2.22 (3H, s), 2.60-2.63 (2H, m), 2.88 (2H, t, J=8.0 Hz), 3.69 (3H, s), 4.51 (2H, dd, J=1,2, 6.4 Hz), 5.14 (1H, m), 5.52 (1H, m), 6.76 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.96-6.99 (2H, m).
【００９７】
2019156833.tif 000041
【００９８】
（工程２）化合物２２の合成
化合物２１を原料に、実施例１と同様の方法で合成することにより、化合物２２を無色あめ状物質として得た。
収率104 %；ESI MS m/z 315.2 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.53 (3H, d, J=1.2 Hz), 1.61 (3H, d, J=1.2 Hz), 1.72 (3H, d, J=1.6 Hz), 2.03-2.06 (4H, m), 2.13 (3H, s), 2.55-2.59 (2H, m), 2.80 (2H, t, J=8.0 Hz), 4.42 (2H, dd, J=1.2, 6.4 Hz), 5.04 (1H, m), 5.42 (1H, m), 6.67 (1H, dd, J=1.6, 7.2 Hz), 6.88 (1H, s), 6.90 (1H, d, J=7.2 Hz).
【００９９】
2019156833.tif 000042
【０１００】
［実施例１４］
以下の方法により、実施例１４の化合物（化合物２４）を得た。
（工程１）化合物２３の合成
ネロールと３-(４-ヒドロキシ-３-メトキシフェニル)酪酸メチルエステルを原料に、実施例１と同様の方法で合成することにより、化合物２３を無色あめ状物質として得た。
収率13 %；ESI MS m/z 369.3 (M+Na)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.70 (3H, d, J=1.2 Hz), 1.76 (3H, s), 1.79 (3H, q, J=1.2 Hz), 2.09-2.18 (4H, m), 2.62-2.66 (2H, m), 2.92 (2H, t, J=8.0 Hz), 3.70 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.57 (2H, dd, J=1.2, 6.4 Hz), 5.13 (1H, m), 5.53 (1H, m), 6.72 (1H, dd, J=2.0, 8.0 Hz), 6.74 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.81 (1H, d, J=8.0 Hz).
【０１０１】
2019156833.tif 000043
【０１０２】
（工程２）化合物２４の合成
化合物２３を原料に、実施例１と同様の方法で合成することにより、化合物２４を無色あめ状物質として得た。
収率91 %；ESI MS m/z 331.2 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.53 (3H, d, J=1.6 Hz), 1.61 (3H, d, J=1.6 Hz), 1.70 (3H, d, J=1.2 Hz), 2.00-2.07 (4H, m), 2.58-2.62 (2H, m), 2.84 (2H, t, J=8.0 Hz), 3.78 (3H, s), 4.48 (2H, dd, J=1.2, 6.4 Hz), 5.04 (1H, m), 5.45 (1H, m), 6.84 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.86 (1H, s), 6.73 (1H, d, J=8.0 Hz).
【０１０３】
2019156833.tif 000044
【０１０４】
［実施例１５］
以下の方法により、実施例１５の化合物（化合物２６）を得た。
（工程１）化合物２５の合成
ネロールと３-(４-ヒドロキシ-２-メトキシフェニル)酪酸メチルエステルを原料に、実施例１と同様の方法で合成することにより、化合物２５を淡褐色あめ状物質として得た。
収率12 %；ESI MS m/z 691.4 (2M-H)-; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.63 (3H, s), 1.71 (3H, s), 1.82 (3H, d, J=0.8 Hz), 2.11-2.19 (4H, m), 2.58-2.62 (2H, m), 2.87-2.90 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.50 (2H, d, J=6.4 Hz), 5.14 (1H, m), 5.53 (1H, m), 6.43 (1H, dd, J=2.4, 8.0 Hz), 6.48 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.05 (1H, d, J=8.0 Hz).
【０１０５】
2019156833.tif 000045
【０１０６】
（工程２）化合物２６の合成
化合物２５を原料に、実施例１と同様の方法で合成することにより、化合物２６を淡褐色あめ状物質として得た。
収率80 %；ESI MS m/z 333.3 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.53 (3H, d, J=1.6 Hz), 1.61 (3H, d, J=1.6 Hz), 1.73 (3H, d, J=1.6 Hz), 2.03-2.08 (4H, m), 2.54-2.57 (2H, m), 2.78-2.82 (2H, m), 3.71 (3H, s), 4.40 (2H, dd, J=1.2, 6.8 Hz), 5.05 (1H, m), 5.44 (1H, m), 6.34 (1H, dd, J=2.4, 8.0 Hz), 6.39 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.97 (1H, d, J=8.0 Hz).
【０１０７】
2019156833.tif 000046
【０１０８】
［実施例１６］
以下の方法により、実施例１６の化合物（化合物２８）を得た。
（工程１）化合物２７の合成
ネロール（135 mg，0.88 mmol）のDMF溶液（2 mL）に、水素化ナトリウム（40 mg, 1.00 mmol）を加え、室温にて10分間攪拌した。反応液に、８-ブロモオクタン酸メチルエステル（203 mg，0.86 mmol）のDMF溶液（1 mL）うぃ加え、60 ℃にて18時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えた後、水で分配洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、減圧により濃縮乾固した。得られた残渣を、メタノール（4 mL）に溶解後、炭酸カリウム（30 mg）を加え、60 ℃にて4時間攪拌した。反応液を10 % クエン酸水溶液に少しずつ加えた後、酢酸エチルにて分配抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、減圧により濃縮乾固した。得られた残渣を逆相HPLC（0.1 % 蟻酸含む水／アセトニトリル）により精製し、化合物２７を淡黄色あめ状物質として得た。
収率8 %；ESI MS m/z 333.3 (M+Na)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24-1.26 (6H, m), 1.61 (3H, s), 1.67 (3H, d, J=1.6 Hz), 1.48-1.57 (7H, m), 2.00 (4H, brs), 2.23 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.32 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.59 (3H, s), 3.86 (2H, d, J=6.8 Hz), 5.03 (1H, m), 5.28 (1H, m).
【０１０９】
2019156833.tif 000047
【０１１０】
（工程２）化合物２８の合成
化合物２７を原料に、実施例１と同様の方法で合成することにより、化合物２８を無色油状物として得た。
収率77 %；ESI MS m/z 319.3 (M+Na)+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.35-1.40 (6H, m), 1.56-1.64 (7H, m), 1.70 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.12 (4H, brs), 2.30 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.44 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.97 (2H, d, J=6.8 Hz), 5.14 (1H, m), 5.35 (1H, m).
【０１１１】
2019156833.tif 000048
【０１１２】
［実施例１７及び比較例３］
以下の方法により、実施例１７の化合物（化合物３２）を得た。また、比較例３の化合物（化合物３１）を得た。
（工程１）化合物２９の合成
ネロール（202 mg, 1.31 mmol）およびトリエチルアミン（0.26 mL, 1.87 mmol）のTHF溶液（4 mL）に、-50 ℃にて塩化メタンスルホニル（0.13 mL, 1.68 mmol）を加え、同温度で45分間攪拌した。反応液に、臭化リチウム（560 mg, 6.45 mmol）のTHF溶液（4 mL）を加え、0 ℃にて1時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えた後、氷水で分配した。水層を酢酸エチルで抽出後、はじめに得られた酢酸エチル層と合一し、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。減圧により酢酸エチル層を濃縮乾固することにより、化合物２９を無色液体として得た。
収率77 %；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.55 (3H, d, J=1.2 Hz), 1.62 (3H, d, J=1.6 Hz), 1.71 (3H, d, J=1.2 Hz), 2.03-2.08 (4H, m), 3.94 (2H, d, J=8.4 Hz), 5.05 (1H, m), 5.46 (1H, m).
【０１１３】
2019156833.tif 000049
【０１１４】
（工程２）化合物３０の合成
３-(３，４-ジヒドロキシフェニル)酪酸メチルエステル（120 mg, 0.61 mmol）のアセトン溶液（3 mL）に、炭酸ナトリウム（225 mg 2.12 mmol）を加えた後、化合物２９（168 mg 0.77 mmol）のアセトン溶液（1 mL）を加え氷冷下、3時間攪拌した。反応液に、飽和食塩水溶液を加えた後、酢酸エチルで分配抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、減圧により濃縮乾固した。残渣を逆相HPLC（0.1 %蟻酸を含む水／アセトニトリル）で精製することにより、化合物３０を淡黄色あめ状物質として得た。
収率8 %；ESI MS m/z 331.1 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.62 (3H, d, J=1.6 Hz), 1.68 (3H, d, J=1.2 Hz), 1.79 (3H, d, J=1.2 Hz), 2.11-2.16 (4H, m), 2.59 (1H, t, J=7.6 Hz), 2.81 (1H, t, J=7.6 Hz), 3.66 (3H, s), 4.55 (2H, dd, J=1,2, 6.8 Hz), 5.15 (1H, m), 5.52 (1H, m), 6.61 (1H, dd, J=2.0, 8.0 Hz), 6.68 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.80 (1H, d, J=8.0 Hz).
【０１１５】
2019156833.tif 000050
【０１１６】
（工程３）化合物３１の合成
化合物３０を原料に、実施例１と同様の方法で合成することにより、化合物３１を淡黄色あめ状物質として得た。
収率82 %；ESI MS m/z 317.1 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.50 (3H, d, J=1.2 Hz), 1.56 (3H, d, J=1.6 Hz), 1.68 (3H, d, J=1.6 Hz), 1.98-2.06 (4H, m), 2.43 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.66-2.70 (2H, m), 4.43 (2H, dd, J=1.2, 6.8 Hz), 5.03 (1H, m), 5.40 (1H, m), 6.52 (1H, dd, J=2.0, 8.0 Hz), 6.59 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.69 (1H, d, J=8.0 Hz).
【０１１７】
2019156833.tif 000051
【０１１８】
（工程４）化合物３２の合成
化合物３１（8 mg, 0.025 mmol）をピリジン（0.1 mL）に溶解後、無水酢酸（0.075 mL）を加え、室温にて18時間放置した。減圧により濃縮乾固後、残渣を逆相HPLC（0.1 %蟻酸を含む水／アセトニトリル）で精製することにより、化合物３２を淡黄色あめ状物質として得た。
収率72 %；ESI MS m/z 359.1 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.63 (3H, d, J=1.6 Hz), 1.69 (3H, d, J=1.6 Hz), 1.80 (3H, d, J=1.6 Hz), 2.11-2.15 (4H, m), 2.16 (3H, s), 2.58 (2H, d, J=7.6 Hz), 2.87 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.52 (2H, dd, J=1.2, 6.8 Hz), 5.15 (1H, m), 5.43 (1H, m), 6.93 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.97 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.07 (1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz).
【０１１９】
2019156833.tif 000052
【０１２０】
［比較例４］
以下の方法により、比較例４の化合物（化合物３４）を得た。
（工程１）化合物３３の合成
ネロールと３-(３-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルエステルを原料に、実施例１と同様の方法で合成することにより、化合物３３を無色液体として得た。
収率38 %；ESI MS m/z 316.3 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.62 (3H, s), 1.68 (3H, s), 1.81 (3H, s), 2.12-2.19 (4H, m), 2.63 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.89 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.86 (3H, s), 4.50 (2H, d, J=6.8 Hz), 5.16 (1H, m), 5.49 (1H, t, J=6.8 Hz), 6.73-6.79 (3H, m), 7.17 (2H, t, J=7.6 Hz).
【０１２１】
2019156833.tif 000053
【０１２２】
（工程２）化合物３４の合成
化合物３３を原料に、実施例１と同様の方法で合成することにより、化合物３４を淡褐色油状物質として得た。
収率96 %；ESI MS m/z 301.2 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.50 (3H, d, J=1.6 Hz), 1.56 (3H, s), 1.68 (3H, d, J=1.2 Hz), 2.01-2.07 (4H, m), 2.47 (2H, m), 2.77 (2H, m), 4.38 (2H, dd, J=1.2, 6.8 Hz), 5.04 (1H, m), 5.37 (1H, m), 6.61-6.69 (3H, m), 7.05 (1H, m).
【０１２３】
2019156833.tif 000054
【０１２４】
［比較例５］
以下の方法により、比較例５の化合物（化合物３６）を得た。
（工程１）化合物３５の合成
ネロールと６-(４-ヒドロキシフェニル)カプロン酸メチルエステルを原料に、実施例１と同様の方法で合成することにより、化合物３５を無色油状物質として得た。
収率59 %；ESI MS m/z 381.2 (M+Na)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34-1.41 (2H, m), 1.58-1.70 (7H, m), 1.71 (3H, d, J=1.6 Hz), 1.82 (3H, d, J=1.2 Hz), 2.12-2.18 (4H, m), 2.33 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.59 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.69 (3H, s), 4.50 (2H, dd, J=1.2, 6.8 Hz), 5.14 (1H, m), 5.53 (1H, m), 6.85 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.09 (2H, d, J=8.4 Hz).
【０１２５】
2019156833.tif 000055
【０１２６】
（工程２）化合物３６の合成
化合物３５を原料に、実施例１と同様の方法で合成することにより、化合物３６を無色あめ状物質として得た。
収率95 %；ESI MS m/z 343.2 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.33-1.41 (2H, m), 1.58-1.66 (7H, m), 1.68 (3H, s), 1.80 (3H, d, J=1.2 Hz), 2.11-2.19 (4H, m), 2.29 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.56 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.49 (2H, dd, J=1.2, 6.4 Hz), 5.16 (1H, m), 5.48 (1H, m), 6.81 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.08 (2H, d, J=8.4 Hz).
【０１２７】
2019156833.tif 000056
【０１２８】
［比較例６］
以下の方法により、比較例６の化合物（化合物３８）を得た。
（工程１）化合物３７の合成
テトラヒドロゲラニオールと３-(４-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルエステルを原料に、実施例１と同様の方法で合成することにより、化合物３７を無色あめ状物質として得た。
収率28 %；ESI MS m/z 343.2 (M+Na)+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.90 (6H, d, J=6.4 Hz), 0.96 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.16-1.24 (3H, m), 1.28-1.41 (3H, m), 1.51-1.60 (2H, m), 1.69 (1H, m), 1.80 (1H, m), 2.60 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.86 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.96-4.01 (2H, m), 6.82 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.11 (2H, d, J=8.4 Hz).
【０１２９】
2019156833.tif 000057
【０１３０】
（工程２）化合物３８の合成
化合物３７を原料に、実施例１と同様の方法で合成することにより、化合物３８を白色固体として得た。
収率90 %；ESI MS m/z 305.0 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.78 (6H, d, J=6.4 Hz), 0.84 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.02-1.14 (3H, m), 1.16-1.29 (3H, m), 1.39-1.48 (2H, m), 1.58 (1H, m), 1.68 (1H, m), 2.43-2.47 (2H, m), 2.73 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.82-3.91 (2H, m), 6.71 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.01 (2H, d, J=8.4 Hz).
【０１３１】
2019156833.tif 000058
【０１３２】
［比較例７］
以下の方法により、比較例７の化合物（化合物４０）を得た。
（工程１）化合物３９の合成
シトロネロールと３-(４-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルエステルを原料に、実施例１と同様の方法で合成することにより、化合物３９を無色あめ状物質として得た。
収率48 %；ESI MS m/z 357.2 (M+K)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.97 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.24 (1H, m), 1.42 (1H, m), 1.61 (1H, m), 1.63 (3H, d, J=1.2 Hz), 1.67-1.75 (4H, m), 1.85 (1H, m), 1.95-2.22 (2H, m), 2.62 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.91 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.69 (3H, s), 3.99 (2H, m), 5.13 (1H, m), 6.84 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.12 (2H, d, J=8.4 Hz).
【０１３３】
2019156833.tif 000059
【０１３４】
（工程２）化合物４０の合成
化合物３９を原料に、実施例１と同様の方法で合成することにより、化合物４０を白色固体として得た。
収率96 %；ESI MS m/z 303.1 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.97 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.24 (1H, m), 1.42 (1H, m), 1.57 (1H, m), 1.62 (3H, s), 1.69 (3H, s), 1.72 (1H, m), 1.96-2.12 (2H, m), 3.94-4.03 (2H, m), 5.13 (1H, m), 6.83 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz).
【０１３５】
2019156833.tif 000060
【０１３６】
［比較例８］
以下の方法により、比較例８の化合物（化合物４２）を得た。
（工程１）化合物４１の合成
ゲラニオールと３-(４-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルエステルを原料に、実施例１と同様の方法で合成することにより、化合物４１を無色あめ状物質として得た。
収率29 %；ESI MS m/z 317.0 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.63 (3H, d, J=1.2 Hz), 1.70 (3H, d, J=1.2 Hz), 1.75 (3H, t, J=0.8 Hz), 2.10-2.16 (4H, m), 2.62 (2H, t, J=8.0 Hz), 2.91 (2H, t, J=8.0 Hz), 3.69 (3H, s), 4.53 (2H, dd, J=0.8, 6.4 Hz), 5.12 (1H, dd, J=1.6, 2.8 Hz), 5.51 (1H, m), 6.86 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.12 (2H, d, J=8.4 Hz).
【０１３７】
2019156833.tif 000061
【０１３８】
（工程２）化合物４２の合成
化合物４１を原料に、実施例１と同様の方法で合成することにより、化合物４２を白色固体として得た。
収率93 %；ESI MS m/z 300.9 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.62 (3H, d, J=1.2 Hz), 1.68 (3H, d, J=1.2 Hz), 1.75 (3H, t, J=1.2 Hz), 2.09-2.16 (4H, m), 2.65 (2H, t, J=8.0 Hz), 2.56-2.58 (2H, m), 2.86 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.53 (2H, dd, J=0.8, 6.4 Hz), 5.12 (1H, m), 5.45 (1H, m), 6.83 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz).
【０１３９】
2019156833.tif 000062
【０１４０】
［比較例９］
以下の方法により、比較例９の化合物（化合物４４）を得た。
（工程１）化合物４３の合成
ゲラニオールと３-(３-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルエステルを原料に、実施例１と同様の方法で合成することにより、化合物４３を無色あめ状物質として得た。
収率31 %；ESI MS m/z 317.0 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.63 (3H, d, J=1.2 Hz), 1.71 (3H, s), 1.76 (3H, d, J=1.2 Hz), 2.10-2.17 (4H, m), 2.65 (2H, t, J=8.0 Hz), 2.95 (2H, t, J=8.0 Hz), 3.70 (3H, s), 4.54 (2H, dd, J=0.8, 6.4 Hz), 5.12 (1H, m), 5.49 (1H, m), 6.78-6.81 (3H, m), 7.22 (1H, dd, J=7.2, 8.8 Hz).
【０１４１】
2019156833.tif 000063
【０１４２】
（工程２）化合物４４の合成
化合物４３を原料に、実施例１と同様の方法で合成することにより、化合物４４をあめ状物質として得た。
収率97 %；ESI MS m/z 301.1 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.62 (3H, d, J=1.2 Hz), 1.68 (3H, d, J=1.2 Hz), 1.76 (3H, d, J=1.2 Hz), 2.07-2.17 (4H, m), 2.58-2.62 (2H, m), 2.89 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.55 (2H, dd, J=0.8, 6.4 Hz), 5.12 (1H, m), 5.46 (1H, m), 6.74-6.81 (3H, m), 7.18 (1H, t, J=8.0 Hz).
【０１４３】
2019156833.tif 000064
【０１４４】
［比較例１０］
以下の方法により、比較例１０の化合物（化合物４６）を得た。
（工程１）化合物４５の合成
ゲラニオールと４-(４-ヒドロキシフェニル)酪酸メチルエステルを原料に、実施例１と同様の方法で合成することにより、化合物４５を無色あめ状物質として得た。
収率52 %；ESI MS m/z 330.2 (M+K)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.63 (3H, d, J=1.2 Hz), 1.70 (3H, d, J=1.6 Hz), 1.75 (3H, d, J=1.2 Hz), 1.91-1.98 (2H, m), 2.08-2.18 (2H, m), 2.34 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.61 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.69 (3H, s), 4.54 (2H, dd, J=1.2, 6.8 Hz), 5.12 (1H, m), 5.52 (1H, m), 6.86 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.10 (2H, d, J=8.4 Hz).
【０１４５】
2019156833.tif 000065
【０１４６】
（工程２）化合物４６の合成
化合物４５を原料に、実施例１と同様の方法で合成することにより、化合物４６を白色固体として得た。
収率90 %；ESI MS m/z 315.0 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.62 (3H, d, J=1.2 Hz), 1.67 (3H, s), 1.75 (3H, d, J=1.2 Hz), 1.85-1.92 (2H, m), 2.07-2.18 (4H, m), 2.29 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.60 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.54 (2H, dd, J=0.8, 6.4 Hz), 5.11 (1H, m), 5.45 (1H, m), 6.84 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.10 (2H, d, J=8.4 Hz).
【０１４７】
2019156833.tif 000066
【０１４８】
［比較例１１］
以下の方法により、比較例１１の化合物（化合物４８）を得た。
（工程１）化合物４７の合成
ネロールと３-(２-クロロ-４-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルエステルを原料に、実施例１と同様の方法で合成することにより、化合物４７を淡黄色油状物質として得た。
収率41 %；ESI MS m/z 349.1 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.63 (3H, s), 1.71 (3H, s), 1.82 (3H, d, J=0.8 Hz), 2.10-2.19 (4H, m), 2.64 (2H, t, J=8.0 Hz), 3.01 (2H, t, J=8.0 Hz), 3.70 (3H, s), 4.48 (2H, d, J=6.4 Hz), 5.13 (1H, m), 5.50 (1H, t, J=6.8 Hz), 6.76 (1H, dd, J=2.8, 8.4 Hz), 6.93 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.15 (1H, d, J=8.4 Hz).
【０１４９】
2019156833.tif 000067
【０１５０】
（工程２）化合物４８の合成
化合物４７を原料に、実施例１と同様の方法で合成することにより、化合物４８を淡黄色固体として得た。
収率92 %；ESI MS m/z 335.1 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.50 (3H, d, J=1.2 Hz), 1.56 (3H, d, J=1.6 Hz), 1.68 (3H, d, J=1.6 Hz), 2.01-2.07 (4H, m), 2.44-2.48 (2H, m), 2.85 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.37 (2H, dd, J=1.2, 6.4 Hz), 5.03 (1H, m), 5.34 (1H, m), 6.67 (1H, dd, J=2.8, 8.4 Hz), 6.80 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.09 (1H, d, J=8.4 Hz).
【０１５１】
2019156833.tif 000068
【０１５２】
［比較例１２］
以下の方法により、比較例１２の化合物（化合物５０）を得た。
（工程１）化合物４９の合成
ネロールと５-ヒドロキシピリジン-２-酢酸エチルエステルを原料に、実施例１と同様の方法で合成することにより、化合物４９を淡橙色油状物質として得た。  
収率16 %；ESI MS m/z 318.3 (M+Na)+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.28 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.62 (3H, s), 1.70 (3H, s), 1.82 (3H, s), 2.11-2.19 (4H, m), 3.79 (2H, s), 4.20 (2H, q, J=6.8 Hz), 4.55 (2H, d, J=7.2), 5.13 (1H, m), 5.50 (1H, t, J=6.8 Hz), 7.17-7.23 (2H, m), 8.26 (1H, d, J=2.4 Hz).
【０１５３】
2019156833.tif 000069
【０１５４】
（工程２）化合物５０の合成
化合物４９を原料に、実施例１と同様の方法で合成することにより、化合物５０を淡黄色ろう状物質として得た。
収率96 %；ESI MS m/z 290.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.63 (3H, s), 1.70 (3H, s), 1.84 (3H, s), 2.12-2.17 (4H, m), 3.88 (2H, s), 4.60 (2H, d, J=6.8 Hz), 5.13 (1H, m), 5.49 (1H, m), 7.22 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.36 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz), 8.20 (1H, d, J=2.8 Hz).
【０１５５】
2019156833.tif 000070
【０１５６】
［比較例１３］
以下の方法により、比較例１３の化合物（化合物５２）を得た。
（工程１）化合物５１の合成
ネロールと３-(２，４-ジヒドロキシフェニル)酪酸メチルエステルを原料に、実施例１と同様の方法で合成することにより、化合物５１を無色あめ状物質として得た。
収率6 %；ESI MS m/z 333.3 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.63 (3H, d, J=1.2 Hz), 1.70 (3H, d, J=1.6 Hz), 1.81 (3H, d, J=1.2 Hz), 2.11-2.15 (4H, m), 2.69-2.72 (2H, m), 2.84-2.87 (2H, m), 3.71 (2H, s), 4.47 (2H, dd, J=1.2, 6.8 Hz), 5.13 (1H, m), 5.51 (1H, m), 6.46-6.50 (2H, m), 6.87 (1H, d, J=8.4 Hz).
【０１５７】
2019156833.tif 000071
【０１５８】
（工程２）化合物４８の合成
化合物５１を原料に、実施例１と同様の方法で合成することにより、化合物５２を白色固体として得た。
収率38 %；ESI MS m/z 319.3 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.53 (3H, d, J=1.2 Hz), 1.61 (3H, d, J=1.6 Hz), 1.72 (3H, d, J=1.6 Hz), 2.03-2.07 (4H, m), 2.64-2.68 (2H, m), 2.75-2.78 (2H, m), 3.71 (2H, s), 4.38 (2H, dd, J=1.2, 6.8 Hz), 5.03 (1H, m), 5.42 (1H, m), 6.37-6.40 (2H, m), 6.90 (1H, d, J=8.4 Hz).
【０１５９】
2019156833.tif 000072
【０１６０】
［比較例１４］
以下の方法により、比較例１４の化合物（化合物５５）を得た。
（工程１）化合物５３の合成
ネロールとＦｍｏｃ-チロシンメチルエステルを原料に、実施例１と同様の方法で合成することにより、化合物５３を無色油状物質として得た。
収率37 %；ESI MS m/z 554.4 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.63 (3H, s), 1.70 (3H, s), 1.82 (3H, s), 2.11-2.19 (4H, m), 3.03-3.13 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.24 (1H, t, J=6.8 Hz), 4.37 (1H, dd, J=7.2, 11.2 Hz), 4.48 (2H, dd, J=2.4, 6.4 Hz), 4.66 (1H, dd, J=5.6, 13.6 Hz), 5.14 (1H, m), 5.30 (1H, brd, J=7.6 Hz), 5.52 (1H, t, J=6.4 Hz), 6.85 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.01 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.33 (2H, m), 7.42 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.59 (2H, m), 7.79 (2H, d, J=7.6 Hz).
【０１６１】
2019156833.tif 000073
【０１６２】
（工程２）化合物５４の合成
化合物５３（366 mg, 0.66 mmol）のジクロロメタン溶液（12 mL）に、ピぺリジン（4 mL）を加え、室温にて19時間攪拌した。減圧により溶媒と過剰な試薬を除去して得られた残渣のヘキサン可溶部を、80 %メタノール水溶液で分配抽出した後、減圧により濃縮乾固した。残渣を逆相HPLC（0.1 % トリフルオロ酢酸含む水／アセトニトリル）により精製し、化合物５４（トリフルオロ酢酸塩）を黄色油状物質として得た。
収率68 %；ESI MS m/z 332.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.60 (3H, d, J=1.6 Hz), 1.68 (3H, d, J=1.2 Hz), 1.79 (3H, d, J=1.6 Hz), 2.08-2.15 (4H, m), 2.81 (1H, dd, J=7.6, 13.6 Hz), 3.02 (1H, dd, J=5.2, 13.6 Hz), 3.69 (1H, dd, J=5.2, 7.6 Hz), 3.72 (3H, s), 4.47 (2H, dd, J=1.2, 6.8 Hz), 5.11 (1H, m), 5.50 (1H, m), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.08 (2H, d, J=8.8 Hz).
【０１６３】
2019156833.tif 000074
【０１６４】
（工程３）化合物５５の合成
化合物５４を原料に、実施例１と同様の方法で合成することにより、化合物５５を白色固体として得た。
収率104 %；ESI MS m/z 318.3 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.63 (3H, s), 1.69 (3H, s), 1.80 (3H, d, J=0.8 Hz), 2.13-2.19 (4H, m), 2.97 (1H, dd, J=8.8, 14.8 Hz), 3.26 (1H, dd, J=4.4, 14.8 Hz), 3.75 (1H, dd, J=4.4, 8.8 Hz), 4.52 (2H, d, J=6.8 Hz), 5.16 (1H, m), 5.48 (1H, m), 6.90 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.88 (1H, s), 7.23 (2H, d, J=8.4 Hz).
【０１６５】
2019156833.tif 000075
【０１６６】
［比較例１５］
以下の方法により、比較例１５の化合物（化合物５６）を得た。
化合物５５（18 mg, 0.057 mmol）のピリジン溶液（0.2 mL）に、無水酢酸（0.1 mL）を加え、室温にて18時間放置した。減圧により反応液を濃縮乾固後、残渣を逆相HPLC（0.1 % 蟻酸含む水／アセトニトリル）により精製し、化合物５６を淡黄色あめ状物質として得た。
収率22 %；ESI MS m/z 358.2 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.50 (3H, d, J=1.2 Hz), 1.56 (3H, d, J=1.6 Hz), 1.68 (3H, d, J=1.2 Hz), 2.02-2.07 (4H, m), 2.77 (1H, dd, J=8.8, 14.0 Hz), 3.02 (1H, dd, J=5.2, 14.0 Hz), 4.37 (2H, dd, J=1.2, 6.4 Hz), 4.49 (1H, dd, J=5.2, 8.8 Hz), 5.04 (1H, m), 5.36 (1H, m), 6.71 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.02 (2H, d, J=8.4 Hz).
【０１６７】
2019156833.tif 000076
【０１６８】
［比較例１６］
以下の方法により、比較例１６の化合物（化合物５７）を得た。
化合物５５（180 mg, 0.57 mmol）を酢酸エチル／0.1 N塩酸（1:1）（40 mL）に懸濁後、氷冷下、亜硝酸ナトリウム（60 mg，0.87 mmol）を加え、室温にて18時間攪拌した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、減圧により濃縮乾固した。得られた残渣を、HPLC分取（0.1 % 蟻酸含む水／アセトニトリル）により精製し、化合物５７を淡黄色固体として得た。
収率13 %；ESI MS m/z 317.1 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.63 (3H, d, J=1.6 Hz), 1.68 (3H, d, J=1.6 Hz), 1.75 (3H, d, J=1.2 Hz), 2.09-2.16 (4H, m), 2.85 (1H, dd, J=8.0, 14.0 Hz), 3.04 (1H, dd, J=4.4, 14.0 Hz), 4.28 (1H, dd, J=4.4, 8.0 Hz), 4.54 (2H, d, J=6.4 Hz), 5.12 (1H, m), 5.45 (1H, m), 6.84 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.18 (2H, d, J=8.4 Hz).
【０１６９】
2019156833.tif 000077
【０１７０】
［比較例１７］
以下の方法により、比較例１７の化合物（化合物５８）を得た。
化合物５７を原料に、比較例１２と同様の方法で合成することにより、化合物５８を淡黄色あめ状物質として得た。
収率99 %；ESI MS m/z 359.1 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.62 (3H, s), 1.68 (3H, d, J=1.2 Hz), 1.75 (3H, d, J=1.2 Hz), 2.06 (3H, s), 2.09-2.16 (4H, m), 3.02 (1H, dd, J=8.8, 14.4 Hz), 3.14 (1H, dd, J=4.4, 14.4 Hz), 4.54 (2H, d, J=6.8 Hz), 5.10-5.14 (2H, m), 5.45 (1H, m), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.18 (2H, d, J=8.8 Hz)
【０１７１】
2019156833.tif 000078
【０１７２】
［比較例１８］
以下の方法により、比較例１８の化合物（化合物５９）を得た。
ネロール（200 mg, 1.30 mmol）、４-ヒドロキシ桂皮酸（30 mg, 0.17 mmol）およびトリフェニルホスフィン（100 mg, 0.38 mmol）のトルエン溶液（3 mL）に、2.2 M DEADのトルエン溶液（0.3 mL, 0.66 mmol）を加え、室温にて18時間攪拌した。反応液を減圧により濃縮乾固して得られた残渣をメタノールに溶解後、1N水酸化ナトリウム水溶液（1 mL）を加え2時間攪拌した。反応液に10 % クエン酸水溶液を加えた後、酢酸エチルで分配抽出した。減圧により濃縮乾固後、残渣を逆相HPLC（0.1 % 蟻酸含む水／アセトニトリル）により精製し、化合物５９を淡黄色あめ状物質として得た。
収率22 %；ESI MS m/z 299.0 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.63 (3H, d, J=1.2 Hz), 1.68 (3H, d, J=1.6 Hz), 1.81 (3H, d, J=1.6 Hz), 2.13-2.21 (4H, m), 4.57 (2H, dd, J=1.2, 6.4 Hz), 5.16 (1H, m), 5.50 (1H, m), 6.34 (1H, d, J=16.0 Hz), 6.95 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.64 (1H, d, J=16.0 Hz).
【０１７３】
2019156833.tif 000079
【０１７４】
［比較例１９］
以下の方法により、比較例１９の化合物（化合物６１）を得た。
（工程１）化合物６０の合成
氷冷下、水素化アルミニウムリチウム（299 mg, 7.87 mmol）のTHF懸濁液（10 mL） に、化合物１（581 mg, 1.92 mmol）のTHF溶液（10 mL） を加えた後、室温にて18時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加え0.5時間攪拌した後、酢酸エチルで分配抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、減圧により濃縮乾固した。残渣を逆相HPLC（水／アセトニトリル）により精製し、アルコール６０を無色油状物質として得た。
収率49 %；ESI MS m/z 273.1 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.53 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.72 (3H, d, J=0.8 Hz), 2.01-2.08 (4H, m), 2.72 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.72 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.40 (2H, d, J=6.4 Hz), 5.04 (1H, m), 5.42 (1H, m), 6.78 (1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz), 7.05 (1H, d, J=8.4 Hz).
【０１７５】
2019156833.tif 000080
【０１７６】
（工程２）化合物６１の合成
化合物６０（45 mg，0.16 mmol）のピリジン溶液（2 mL）に、三酸化硫黄ピリジン錯体（85 mg, 0.53 mmol）を加え、室温にて18時間攪拌した。減圧により濃縮乾固後、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（2 mL）を加えた。さらに水を加えた後、ダイヤイオンHP20（2 mL）を加え、室温にて30分攪拌した。HP20をイオン交換水で洗浄後、メタノールにより溶出した。減圧により濃縮乾固することで、化合物６１のナトリウム塩を淡黄色ろう状物質として得た。
収率71 %；ESI MS m/z 353.0 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.50 (3H, d, J=1.6 Hz), 1.56 (3H, d, J=1.6 Hz), 1.68 (3H, d, J=1.6 Hz), 2.02-2.05 (4H, m), 2.81 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.04 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.37 (2H, dd, J=1.6, 6.4 Hz), 5.04 (1H, m), 5.36 (1H, m), 6.71 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.06 (2H, d, J=8.4 Hz).
【０１７７】
2019156833.tif 000081
【０１７８】
［比較例２０、２１］
以下の方法により、比較例２０の化合物（化合物６４）及び比較例２１（化合物６３）を得た。
（工程１）化合物６２の合成
ネロールおよび５−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボン酸メチルエステルを原料に、実施例１と同様の方法で合成することにより、化合物６２を淡橙色油状物質として得た。
収率20 %；ESI MS m/z 290.1 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.54 (3H, d, J=1.2 Hz), 1.61 (3H, d, J=1.2 Hz), 1.74 (3H, d, J=1.6 Hz), 2.02-2.08 (4H, m), 4.54 (2H, d, J=1.6 Hz), 4.63 (3H, s), 5.04 (1H, m), 5.42 (1H, m), 7.09 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.15 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz), 8.18 (1H, d, J=2.8 Hz).
【０１７９】
2019156833.tif 000082
【０１８０】
（工程２）化合物６３の合成
化合物６２を原料に、比較例１９と同様の方法で合成することにより、化合物６３を無色油状物質として得た。
収率94 %；ESI MS m/z 262.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.54 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.74 (3H, s), 2.02-2.11 (4H, m), 3.63 (1H, dt, J=2.4, 3.6 Hz), 4.48 (2H, d, J=6.8 Hz), 4.63 (2H, s), 5.04 (1H, m), 5.42 (1H, m), 7.08-7.16 (2H, m), 8.18 (1H, d, J=2.8 Hz).
【０１８１】
2019156833.tif 000083
【０１８２】
（工程３）化合物６４の合成
化合物６３を原料に、比較例１９と同様の方法で合成することにより、化合物６４を淡褐色固体として得た。
収率9 %；ESI MS m/z 340.0 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.48 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.70 (3H, s), 2.02-2.10 (4H, m), 4.53 (2H, brd, J=7.2 Hz), 4.98 (2H, brs), 5.06 (1H, m), 5.45 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.34 (1H, brd, J=8.4 Hz), 7.41 (1H, brd, J=8.4 Hz), 8.09 (1H, brs).
【０１８３】
2019156833.tif 000084
【０１８４】
［試験例１］
＜GPR120受容体アゴニスト活性の評価＞
（１）GPR120導入安定発現細胞の構築
ヒトGPR120受容体は、NCBIのGenbank（Gene ID:338557）に登録されている配列情報を基に、human GPR120(promega:FXC27868M)を鋳型としたPCR法によりクローニングした。PCR法により増幅した遺伝子をpCDNA3.1(+)（ライフテクノロジー社）のEcoR1/Xho1サイトにサブクローニングした。このプラスミドベクターから制限酵素EcoR1/Xho1で切りだし、GPR120配列を含むDNA断片をpENTR 1A(Invitrogen社)にEcoR1/Xho1サイトをサブクローニングし、ヒトGPR120の発現ベクターを得た。Jump-In CHO-K1 Retargeting Kit(Invitrogen社 A14148)のプロトコールに準じてGPR120導入安定発現細胞を構築した。
【０１８５】
（２）GPR120受容体アゴニスト活性の評価
本評価には、上記（１）で得られたGPR120導入安定発現細胞（以下、GPR120細胞）を用いた。10 % Fetal bovine serum、0.25 mM HEPES Buffer（ナカライ#17557-94）、0.1mM MEM-Non Essential Amino Acids Solution (Invitrogen #11140-050)、1 % penicillin -streptomycin(ナカライ＃09367-34)、hygromycin B 200 μg/mLを含むDMEM with GlutaMAXTM1 (Invitrogen #10569-010)培地を用いて維持したGPR120細胞をFALCON Biocoat Black clear-bottom 384well plate に、10,000 cells / 40 μL / well  で播種し（hygromycin  B不含）、CO2インキュベーターにて24〜27時間培養した。その後、384 well plateから培地を除去し、Hampson's buffer（146 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM MgSO4, 1.26 mM CaCl2, 1 mg/mL Glucose, 0.01 mg/mL  BSA（FA free, Wako 011-15144）, 20 mM HEPES, 2.5 mM Probenecid（pH 7.7））で80倍に希釈した細胞内カルシウムイオン測定用染色液Calcium assay kit Express（Molecular Device）を40 μL / well添加し、37 ℃で60分、
室温（25 ℃）で15分静置した。この384 well plateに、Hampson's buffer（pH 7.7）にリノレン酸15 μM（終濃度3 μM）を添加したbuffer (1)に溶解した被検サンプル（終濃度の5倍濃度で調製）を、FDSS7000（浜松ホトニクス）にて10 μL / well添加し直ちに1秒ごと3分間蛍光強度を測定した。
被検サンプル添加前のEx480/540 nm蛍光値を1として、被検サンプル添加後のEx480/540 nm蛍光値をRatio値として自動算出し、Ratio値の最大値と最小値の差（ΔF/F）を指標とした。被検サンプルの代わりに標準物質（＝ポジティブコントロール：GPR120アゴニストとして既知のWO2013/139341の36頁に記載の下記化合物A）を10 μMの終濃度でbuffer (1)に加えて用いた場合のΔF/Fを100 %、被検サンプルの代わりにDMSOを0.1%の終濃度でbuffer (1)に加えて用いた場合のΔF/Fを0 %と定義して、被験化合物のΔF/F値から活性率を計算し、GraphPad Prism 5にてカーブフィッティングを行った。活性率50 %時の化合物濃度であるEC50値を求めた。
上記により測定した結果を表１に示した。
【０１８６】
【表１】
2019156833.tif 000085
2019156833.tif 000086
【０１８７】
化合物A（WO2013/139341の36頁に記載の化合物、すなわち、下記式で表される3-(4-((4-Fluoro-4'-methyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methoxy)phenyl)propanoic acid）
2019156833.tif 000087
【０１８８】
本発明の化合物はいずれもGPR120アゴニスト活性を示した。中でも、実施例３、８、１０、１１、１２、１３及び１６の化合物は、優れたGPR120アゴニスト活性を示し、GPR120アゴニスト活性を有することが既知の化合物Aの約1.5倍以上ときわめて高活性であった。そこで、本発明の化合物の代表例として実施例３の化合物を用いて、以下の試験を行った。
【０１８９】
［試験例２］
＜マヨネーズを食した時の油脂様のマウスコーティング感増強作用の評価＞
高脂肪マヨネーズとして、通常の市販のマヨネーズ（味の素株式会社製、商品名「ピュアセレクトマヨネーズ」、油脂含量：73 %）を使用した。低脂肪マヨネーズとして、高脂肪マヨネーズに比べて油脂含量が少ない市販のマヨネーズ（味の素株式会社製、商品名「ピュアセレクトコクうま65 %カロリーカット」、油脂含量：23 %）を使用した。
【０１９０】
実施例３の化合物（化合物６）をエタノールに溶解し、上記低脂肪マヨネーズに対するエタノール添加量を０．１質量％として、上記低脂肪マヨネーズに対して実施例３の化合物を０．０００１７〜０．００１質量％の範囲となるよう調製した。
【０１９１】
油脂様のマウスコーティング感の評価は、4名の専門パネルが、低脂肪マヨネーズ、高脂肪マヨネーズ及び評価化合物を添加した低脂肪マヨネーズを喫食し（5秒後吐き出し）、1.0〜5.0点の範囲、0.1点刻みで、評価サンプルのトップ、ミドル、ラストの油脂様のマウスコーティング感の強さを評点付けすることにより行った。
専門パネルは、幸書房発行「おいしさを測る−食品官能検査の実際−」に記載されている味覚感度テストの基準を満たしたパネルとした。
評価は、低脂肪マヨネーズを食したときの油脂様のマウスコーティング感(トップ：3.0、ミドル：3.0、ラスト：3.0）、並びに高脂肪マヨネーズを食したときの油脂様のマウスコーティング感（トップ：3.8、ミドル：4.4、ラスト：4.4）を基準として、評価サンプルのトップ・ミドル・ラストの油脂様のマウスコーティング感を評価し、4人の平均を評点とした。なお、数値が5.0に近いほど油脂様のマウスコーティング感が強く、1.0に近いほど油脂様のマウスコーティング感が弱い。
【０１９２】
トップの油脂様のマウスコーティング感とは、口に入れてから0〜2秒に舌の上で感じる油が舌を覆い、まとわりつく様な感覚を表す。ミドルの油脂様のマウスコーティング感とは、口に入れてから2〜5秒に舌の上で感じる油が舌を覆い、まとわりつく様な感覚を表す。ラストの油脂様のマウスコーティング感とは、口に入れてから5〜10秒に舌の上で感じる油が舌を覆い、まとわりつく様な感覚を表す。
その結果を図１に示す。
【０１９３】
本発明の化合物の中でも好ましい実施例３の化合物は、マヨネーズにおいて、当該化合物を加えない場合に比べて油脂様のマウスコーティング感を増強していた。また、本発明の化合物は、低脂肪マヨネーズと組み合わせると、高脂肪マヨネーズと同等或いはそれ以上の油脂様のマウスコーティング感が得られることが判った。さらに、実施例3の化合物は、既知GPR120アゴニストである化合物Aの1/3〜1/2の添加濃度で同程度の効果を示したことから、その効果は、既知GPR120アゴニストである化合物Aの２〜３倍強いものであることが示された（図１）。
【０１９４】
［試験例３］
＜生クリームを食した時の油脂様のマウスコーティング感増強作用の評価＞
高脂肪生クリームとして、市販の生クリーム（タカナシ乳業株式会社製、油脂含量：47 %）を使用した。低脂肪生クリームとして、高脂肪生クリームに比べて油脂含量が少ない市販の生クリーム（タカナシ乳業株式会社製、油脂含量：35 %）を使用した。なお、生クリームはグラニュー糖8%を添加し、ミキサー（kitchenAid社製）を用いて泡立ててから使用した。
【０１９５】
実施例３の化合物（化合物６）をエタノールに溶解し、上記低脂肪生クリームに対するエタノール添加量を０．１質量％として、上記低脂肪生クリームに対して実施例３の化合物を０．０００２５〜０．００１５質量％の範囲となるよう調製した。
【０１９６】
油脂様のマウスコーティング感の評価は、４名の専門パネルが、低脂肪生クリーム、高脂肪生クリーム及び評価化合物を添加した低脂肪生クリームを喫食し（５秒後吐き出し）、１．０〜５．０点の範囲、０．１点刻みで、評価サンプルのトップ、ミドル、ラストの油脂様のマウスコーティング感の強さを評点付けすることにより行った。
専門パネルは、幸書房発行「おいしさを測る−食品官能検査の実際−」に記載されている味覚感度テストの基準を満たしたパネルとした。
評価は、低脂肪生クリームを食したときの油脂様のマウスコーティング感(トップ：3.0、ミドル：3.0、ラスト：3.0）、並びに高脂肪生クリームを食したときの油脂様のマウスコーティング感（トップ：3.5、ミドル：3.6、ラスト：3.6）を基準として、評価サンプルのトップ・ミドル・ラストの油脂様のマウスコーティング感について以下の基準で評価し、4人の平均を評点とした。なお、数値が5.0に近いほど油脂様のマウスコーティング感が強く、1.0に近いほど油脂様のマウスコーティング感が弱い。
その結果を図2に示す。
【０１９７】
本発明化合物の中でも好ましい実施例３の化合物は、生クリームにおいて、当該化合物を加えない場合に比べて油脂様のマウスコーティング感を増強していた。また、本発明の化合物は、低脂肪生クリームと組み合わせると、高脂肪生クリームと同等或いはそれ以上の油脂様のマウスコーティング感が得られることが判った。さらに、その効果は、既知GPR120アゴニストである化合物Aと同等程度であった。
【０１９８】
［試験例４］
＜ファットプレッドを食した時の油脂様のマウスコーティング感増強作用の評価＞
高脂肪ファットスプレッドとして、市販のファットスプレッド（株式会社明治製、油脂含量：70 %）を使用した。低脂肪ファットスプレッドとして、高脂肪ファットスプレッドに比べて油脂含量が少ない市販のファットスプレッド（株式会社明治製、油脂含量：64 %）を使用した。
【０１９９】
実施例３の化合物（化合物６）をエタノールに溶解し、上記低脂肪ファットスプレッドに対するエタノール添加量を０．１質量％として、上記低脂肪ファットスプレッドに対して実施例３の化合物を０．０００２５〜０．００１５質量％の範囲となるよう調製した。
【０２００】
油脂様のマウスコーティング感の評価は、４名の専門パネルが、低脂肪ファットスプレッド、高脂肪ファットスプレッド及び評価化合物を添加した低脂肪ファットスプレッドを喫食し（５秒後吐き出し）、１．０〜５．０点の範囲、０．１点刻みで、評価サンプルのトップ及びミドル／ラストの油脂様のマウスコーティング感の強さを評点付けすることにより行った。
専門パネルは、幸書房発行「おいしさを測る−食品官能検査の実際−」に記載されている味覚感度テストの基準を満たしたパネルとした。
評価は、低脂肪ファットスプレッドを食したときの油脂様のマウスコーティング感(トップ：3.0、ミドル：3.0、ラスト：3.0）、並びに高脂肪ファットスプレッドを食したときの油脂様のマウスコーティング感（トップ：3.6、ミドル・ラスト：3.9）を基準として、評価サンプルのトップ、ミドル、ラストの油脂様のマウスコーティング感について以下の基準で評価し、4人の平均を評点とした。なお、数値が5.0に近いほど油脂様のマウスコーティング感が強く、1.0に近いほど油脂様のマウスコーティング感が弱い。
その結果を図３に示す。
【０２０１】
本発明化合物の中でも好ましい実施例３の化合物は、ファットスプレッドにおいて、当該化合物を加えない場合に比べて油脂様のマウスコーティング感を増強していた。また、本発明の化合物は、低脂肪ファットスプレッドと組み合わせると、高脂肪ファットスプレッドと同等或いはそれ以上の油脂様のマウスコーティング感が得られることが判った。さらに、その効果は、既知GPR120アゴニストである化合物Aと同等以上であった。
【０２０２】
以上の試験の結果、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩は、ＧＰＲ１２０アゴニスト活性を有し、油脂を含む食品を食した時の油脂様のマウスコーティング感を大きく増強させることが判った。
【産業上の利用可能性】
【０２０３】
本発明によれば、ＧＰＲ１２０アゴニストとして使用され得る新規化合物又は組成物を提供することができる。また、油脂様のマウスコーティング感を増強させることの出来る新規化合物又は組成物を提供することができる。したがって、本発明は、産業上極めて有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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