(57)【要約】【課題】腫瘍学、神経学及び免疫学におけるヒト疾患の治療に有用なビアリール化合物を提供すること。【解決手段】本発明は、ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤として有用であり、且つ該阻害剤に関する望ましい特性を示す化合物及びそれらの組成物を提供する。例えば、本発明により、腫瘍学、神経学及び免疫学におけるヒト疾患の治療に有用なビアリール化合物が提供される。特定の実施形態では、ブルトン型チロシンキナーゼを、有効量の本発明の化合物またはその組成物と接触させることを含む、ブルトン型チロシンキナーゼの酵素活性の低減方法もまた提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年１２月１１日出願の米国仮特許出願第６１／９１４，８８６号の
優先権を主張し、その内容の全てが参照によりここに組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼは、腫瘍学、神経学及び免疫学における多数のヒト疾患の発症及び
治療に重要な役割を果たす、５００種を超えるタンパク質からなる大きな多重遺伝子ファ
ミリーである。Ｔｅｃキナーゼは、５種のメンバー（Ｔｅｃ（肝細胞がんにおいて発現す
るチロシンキナーゼ（ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｈ
ｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、Ｂｔｋ（ブルトン型チロシンキナ
ーゼ（Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ）、Ｉｔｋ（インターロイキ
ン−２（ＩＬ−２）誘導性Ｔ細胞キナーゼ（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２（ＩＬ−２）−
ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｋｉｎａｓｅ）、ＥｍｔまたはＴｓｋとしても知ら
れる）、Ｒｌｋ（静止リンパ球キナーゼ（ｒｅｓｔｉｎｇ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  ｋｉ
ｎａｓｅ）、Ｔｘｋとしても知られる）及びＢｍｘ（Ｘ染色体上の骨髄チロシンキナーゼ
遺伝子（ｂｏｎｅ−ｍａｒｒｏｗ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｇｅｎｅ  ｏｎ  
ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ）、Ｅｔｋとしても知られる））から構成される非受容体型チロシ
ンキナーゼであり、これらは、主として造血細胞において発現するが、Ｂｍｘ及びＴｅｃ
の発現が内皮細胞及び肝細胞において検知されている。Ｔｅｃキナーゼ（Ｉｔｋ、Ｒｌｋ
及びＴｅｃ）はＴ細胞において発現し、全てＴ細胞受容体（ＴＣＲ）の下流で活性化され
る。Ｂｔｋは、Ｂ細胞の活性化、増殖、及び分化の制御に関与するＢ細胞受容体（ＢＣＲ
）の信号伝達の下流におけるメディエータである。より詳細には、Ｂｔｋは、ホスファチ
ジルイノシトール（３，４，５）−三リン酸（ＰＩＰ３）に結合するＰＨドメインを含む
。ＰＩＰ３の結合は、ＢｔｋによるホスホリパーゼＣ（ＰＬＣγ）のリン酸化を誘起し、
これが次にＰＩＰ２を加水分解させ、２種の二次メッセンジャであるイノシトール三リン
酸（ＩＰ３）及びジアシルグリセロール（ＤＡＧ）を生成し、これらがタンパク質キナー
ゼＰＫＣを活性化し、次いでこれが更なるＢ細胞の信号伝達を誘起する。Ｂｔｋ酵素活性
を無効にする突然変異は、主要な免疫不全であるＸＬＡ症候群（伴性無ガンマグロブリン
血症（Ｘ−ｌｉｎｋｅｄ  ａｇａｍｍａｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ））に繋がる。Ｔｅｃ
キナーゼがＢ細胞及びＴ細胞の信号伝達で果たす重要な役割を考慮すれば、Ｔｅｃキナー
ゼは自己免疫疾患に関して着目すべき標的である。
【０００３】
その結果、本技術分野において、Ｂｔｋの有効な阻害剤に対する大きなニーズが存在す
る。本発明はこれらの及びその他のニーズを満たす。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
ある特定の実施形態において、本発明は式Ｉ
【化１】
2019163280.tif 000002
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ
５、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ａ１、Ａ２、及びＡ３のそれぞれは、本明細書において、綱及び
亜綱で定義及び説明される通りである。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉ
【化２】
2019163280.tif 000003
の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩を提供し、
式中、
Ａ１及びＡ２の一方はＣ−Ｒ６であり、且つＡ１及びＡ２の他方はＣ−Ｒ６またはＮで
あり、
Ａ３はＣ−ＨまたはＮより選択され、且つＡ１またはＡ２がＮの場合はＣ−Ｈであり、
Ｑ１はＣ−Ｒ７及びＮより選択され、
Ｑ２はＣ−Ｒ７及びＮより選択され、
Ｑ３はＣ−Ｒ７及びＮより選択され、
ここで、Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３の内の最大で１がＮであり、
Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ）２またはフェニル、３〜７員の飽和若しくは部分不飽和の単環炭素
環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される１〜２のヘテロ原子を有する３〜７員の
飽和若しくは部分不飽和の単環複素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される１〜
４のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール、７〜１０員の飽和若しくは部分不飽
和の二環炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される１〜４のヘテロ原子を有す
る７〜１０員の飽和若しくは部分不飽和の二環複素環、酸素、窒素、若しくはイオウより
選択される１〜４のヘテロ原子を有する７〜１０員の二環ヘテロアリール、及び８〜１０
員の二環アリールより選択される、任意選択で置換された基であり、
Ｒ２は、Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であり、
あるいは、Ｒ１とＲ２とが、それらの間に介在する原子と共に、酸素、窒素、若しくは
イオウより選択される１〜２のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和若しくは部分不飽和の
単環複素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される１〜４のヘテロ原子を有する７
〜１０員の二環複素環、及び酸素、窒素より選択される１〜４のヘテロ原子を有する７〜
１０員の二環ヘテロアリールより選択される、任意選択で置換された環を形成し、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、及び
任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族より選択され、
Ｒ４は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ
、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｎ
（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ
）ＳＯ２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、及び任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族より選
択され、
あるいは、Ｒ３とＲ４とが、それらの間に介在する原子と共に、縮合した５〜７員の単
環炭素環及び酸素、窒素、若しくはイオウより選択される１〜２のヘテロ原子を有する縮
合した５〜７員の複素環より選択される、任意選択で置換された縮合環Ａを形成し、
Ｒ５は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（
Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、あるいはＣ１〜６脂肪族、フェニル、３〜７員の飽和若しくは部分不飽
和の単環炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される１〜２のヘテロ原子を有す
る３〜７員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選
択される１〜４のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール、７〜１０員の飽和若し
くは部分不飽和の二環炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される１〜４のヘテ
ロ原子を有する７〜１０員の飽和若しくは部分不飽和の二環複素環、酸素、窒素、若しく
はイオウより選択される１〜４のヘテロ原子を有する７〜１０員の二環ヘテロアリール、
または８〜１０員の二環アリールより選択される、任意選択で置換された基より選択され
、
Ｒ６及びＲ７のそれぞれは独立に、Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ
、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ
（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または任意選択で
置換されたＣ１〜６脂肪族より選択され、
各Ｒは独立に、水素またはＣ１〜６脂肪族、フェニル、３〜８員の飽和若しくは部分不
飽和の炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される１〜２のヘテロ原子を有する
３〜７員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環、または酸素、窒素、若しくはイオウよ
り選択される１〜４のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールより選択される、任
意選択で置換された基であるか、あるいは
同一の窒素上の２つのＲ基が、それらの間に介在する原子と共に一緒になり、酸素、窒
素、若しくはイオウより選択される１〜２のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和若しくは
部分不飽和の単環複素環、または酸素、窒素、若しくはイオウより選択される１〜４のヘ
テロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールより選択される、任意選択で置換された環を
形成する。
【０００６】
定義
本発明の化合物は、上記に概括的に記載したものを含み、本明細書において開示する綱
、亜綱、及び種によって更に説明される。本明細書において用いられる以下の定義は、別
段の表示がない限りにおいて適用されるべきものである。本発明の目的に対して、化学元
素は、ＣＡＳ版の元素の周期表、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ
Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版に従って識別される。更に、一般的な有機化学の原理は、「
Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒ
ｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、サウサリート：１９９９、及び「Ｍａｒｃｈ’
ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、Ｓｍｉｔｈ，
Ｍ．Ｂ．及びＭａｒｃｈ，  Ｊ．編、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ニューヨ
ーク：２００１に記載され、これらの内容の全てが参照によりここに組み込まれる。
【０００７】
本明細書において用いられる略記は、化学及び生物学の技術分野におけるそれらの従来
の意味を有する。本明細書において示される化学構造及び式は、化学技術分野において公
知の化学的結合価の標準的な規則に従って構築される。
【０００８】
本明細書において用いられる「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、１つの当該
分子の他の部分との結合点を有する、完全に飽和のまたは１若しくは複数の不飽和の単位
を含む、直鎖（すなわち、分岐していない）または分岐の、置換されたまたは無置換の炭
化水素鎖、あるいは完全に飽和のまたは１若しくは複数の不飽和の単位を含むが芳香族で
はない（本明細書において、「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも呼ば
れる）、単環の炭化水素または二環の炭化水素を意味する。別段の指定がない限り、脂肪
族基は１〜６の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は１〜５
の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は１〜４の脂肪族炭素
原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は１〜３の脂肪族炭素原子を含み、
更に他の実施形態において、脂肪族基は１〜２の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施
形態において、「脂環式」（または「炭素環」若しくは「シクロアルキル」）とは、単一
の当該分子の他の部分との結合点を有する、完全に飽和のまたは１つ若しくは複数の不飽
和の単位を含むが芳香族ではない、単環のＣ３〜Ｃ７炭化水素を指す。好適な脂肪族基と
しては、直鎖または分岐の、置換されたまたは無置換のアルキル、アルケニル、アルキニ
ル基、及び（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロ
アルキル）アルケニルなどのそれらの混成物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０００９】
「縮合した５〜７員の単環炭素環」という用語は、核となる構造と３の炭素原子を共有
する単環炭化水素を指す。説明として、実施例Ｉ−９０の化合物は、下記の点線によって
示す５員の縮合単環炭素環を有する。
【化３】
2019163280.tif 000004
【００１０】
「ヘテロ原子」という用語は、１若しくは複数の酸素、イオウ、窒素、リン、またはケ
イ素（窒素、イオウ、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化
形態または；例えば（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）Ｎ、（ピロリ
ジニルにおけるような）ＮＨまたは（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるような）ＮＲ＋など
の、複素環の置換可能な窒素を含む）を意味する。
【００１１】
本明細書において用いられる「不飽和」という用語は、部分が１つまたは複数の不飽和
の単位を有することを意味する。
【００１２】
「アルキレン」という用語は２価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチ
レン基、すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、ｎは正の整数、好ましくは１〜６
、１〜４、１〜３、１〜２、または２〜３である。置換アルキレン鎖は、１つまたは複数
のメチレン水素原子が置換基によって置換されたポリメチレン基である。好適な置換基と
しては、置換脂肪族基に関して後記されるものが挙げられる。
【００１３】
「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００１４】
単独で用いられる、あるいは、「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリール
オキシアルキル」におけるような、より大きな部分の一部として用いられる「アリール」
という用語は、合計で５〜１０環員を有する単環及び二環の環系であって、当該系中の少
なくとも１の環が芳香族であり、且つ当該系中の各環が３〜７の環員を含む上記環系を指
す。「アリール」という用語は「アリール環」という用語と同義で用いることができる。
いくつかの実施形態において、８〜１０員の二環アリール基は、任意選択で置換されたナ
フチル基である。本発明のある特定の実施形態において、「アリール」とは、フェニル、
ビフェニル、ナフチル、アントラシル（ａｎｔｈｒａｃｙｌ）等を包含するが、それらに
限定されない、１つまたは複数の置換基を有していてもよい芳香環系を指す。本明細書に
おいて用いられる「アリール」という用語の範囲内に包含されるものとしては、インダニ
ル、フタルイミジル、ナフチミジル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチル
などの、芳香環が１つまたは複数の非芳香環と縮合した基も挙げられる。
【００１５】
単独で用いられる、あるいは、例えば、「複素アラルキル」、または「複素アラルコキ
シ」などの、より大きな部分の一部として用いられる「ヘテロアリール」及び「複素アラ
−」という用語は、５〜１０の環原子、好ましくは５、６、または９の環原子を有し；環
状配置（ｃｙｃｌｉｃ  ａｒｒａｙ）中で共有される６、１０、または１４のπ電子を有
し；且つ炭素原子に加えて１〜５のヘテロ原子を有する基を指す。ヘテロアリール基とし
ては、限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ト
リアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チア
ゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピ
ラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、及びプテリジニルが挙げられる
。本明細書で用いられる「ヘテロアリール」及び「ヘテロアラ−」という用語はまた、複
素芳香環が１つまたは複数のアリール、脂環式、または複素環と縮合し、ラジカルすなわ
ち結合点が複素芳香環上に存在する基も包含する。非限定的な例としては、インドリル、
イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、
ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタ
ラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリ
ジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル
、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド［２，３−ｂ］−ｌ，４−オキサジン−３（
４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は単環または二環であってよい。「ヘテロ
アリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「複素
芳香族」という用語と同義で用いることができ、これらの用語のいずれもが任意選択で置
換された環を包含する。「複素アラルキル」という用語は、ヘテロアリールによって置換
されたアルキル基であって、上記アルキル部分及びヘテロアリール部分が独立に、任意選
択で置換された、上記の基を指す。
【００１６】
本明細書において用いられる「複素環状」、「複素環状ラジカル」、及び「複素環」と
いう用語は同義で用いられ、飽和または部分不飽和のいずれかであり、炭素原子に加えて
、１つまたは複数の、好ましくは１〜４の上記に定義されたヘテロ原子を有する、安定な
５〜７員の単環または７〜１０員の二環複素環状部分を指す。「窒素」という用語は、環
原子に関して本文脈において用いられる場合、置換された窒素を包含する。例として、酸
素、イオウまたは窒素より選択される０〜３のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和
の環において、上記窒素は、（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）Ｎ、
（ピロリジニルにおけるような）ＮＨ、または（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるような）
＋ＮＲであってもよい。
【００１７】
複素環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基
に結合することができ、環原子のいずれもが、任意選択で置換され得る。かかる飽和また
は部分不飽和の複素環ラジカルの例としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、
テトラヒドロチオフェニル  ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキ
ノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピ
ペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピ
ニル、モルホリニル、及びキヌクリジニルが挙げられる。「複素環状」、「複素環」、「
複素環基」、「複素環部分」及び「複素環ラジカル」という用語は本明細書において同義
で用いられ、また、これらは、複素環が１若しくは複数のアリール、ヘテロアリール、あ
るいはインドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテト
ラヒドロキノリニルなどの、脂環式環と縮合し、ラジカルすなわち結合点が当該複素環上
に存在する基も包含する。複素環基は単環または二環であってよい。「複素環状アルキル
」という用語とは、複素環によって置換されたアルキル基であって、上記アルキル部分及
び複素環部分が独立に、任意選択で置換された上記基を指す。
【００１８】
「縮合した５〜７員の単環複素環」という用語は、核となる構造と３の炭素原子を共有
する単環複素環部分を指す。説明として、実施例Ｉ−９８の化合物は、下記の点線によっ
て示す６員の縮合した単環複素環を有する。
【化４】
2019163280.tif 000005
【００１９】
本明細書において用いられる用語「部分不飽和」という用語は、少なくとも１の二重結
合または三重結合を含む環部分を指す。「部分不飽和」という用語は、複数の不飽和部位
を有する環を包含することを意図するが、本明細書において定義されるアリールまたはヘ
テロアリール部分を包含することは意図しない。
【００２０】
本明細書において記載されるように、本発明の化合物は、明記される場合には、「任意
選択で置換された」部分を含み得る。概括的には、「置換された」という用語は、その前
の「任意選択で」という用語の有無に拘わらず、指定された部分の１つまたは複数の水素
が適宜の置換基によって置換されていることを意味する。別段の表示がない限り、「任意
選択で置換された」基は、当該基の各置換可能な位置において適宜の置換基を有していて
もよく、任意の所与の構造における複数の位置が、指定された基より選択される複数の置
換基によって置換し得る場合には、全ての位置において、当該置換基は同一であるかまた
は異なるかのいずれであってもよい。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、
好ましくは安定した、すなわち化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。
本明細書において用いられる「安定した」という用語とは、それらの製造、検知、並びに
、ある特定の実施形態において、それらの回収、精製、及び本明細書に開示の１つまたは
複数の目的への使用が可能となる条件に供した場合に、実質的に変化しない化合物を指す
。
【００２１】
「任意選択で置換された」基の置換可能な炭素原子上の好適な１価の置換基は独立に、
ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ○；−Ｏ（ＣＨ２）０〜４
Ｒ○、−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ○）２；
−（ＣＨ２）０〜４ＳＲ○；Ｒ○によって置換されていてもよい−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ
；Ｒ○によって置換されていてもよい−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ；Ｒ○
によって置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ○によって置換されていてもよい−
（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１−ピリジル；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ
２）０〜４Ｎ（Ｒ○）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ
（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｎ
Ｒ○２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ
）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）
ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○３
；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ−、ＳＣ（Ｓ
）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；
−Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○、−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ
（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ
Ｈ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ○；−（ＣＨ２）
０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ
（Ｏ）２Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）
Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＨ）
ＮＲ○２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｐ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）（
ＯＲ○）２；ＳｉＲ○３；−（Ｃ１〜４の直鎖または分岐のアルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）
２；または−（Ｃ１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２で
あり、ここで、各Ｒ○は下に定義されるように置換されていてもよく、独立に水素、Ｃ１
〜６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５〜６員のヘテロ
アリール環）、あるいは、窒素、酸素、若しくはイオウより独立に選択される０〜４のヘ
テロ原子を有する、５〜６員の、飽和の、部分不飽和の、若しくはアリールの環であるか
、または、上記の定義に拘わらず、２の独立したＲ○が、それらの間に介在する原子（複
数可）と共に一緒に、窒素、酸素、若しくはイオウより独立に選択される０〜４のヘテロ
原子を有する、３〜１２員の、飽和の、部分不飽和の、若しくはアリールの単環または二
環を形成し、これらは下に定義されるように置換されていてもよい。
【００２２】
Ｒ○（あるいは、２の独立したＲ○を、それらの間に介在する原子と共に統合すること
によって形成された環）上の好適な１価の置換基は独立に、ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜
２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ●、−（Ｃ
Ｈ２）０〜２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ｈａｌｏＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）
０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２
、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３
、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキレン）
Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または−ＳＳＲ●であり、ここで、各Ｒ●は、無置換であるか、あるい
は、その前に「ハロ」がある場合には、１つまたは複数のハロゲンによってのみ置換され
、独立に、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸
素、若しくはイオウより独立に選択される０〜４のヘテロ原子を有する、５〜６員の、飽
和の、部分不飽和の、またはアリールの環より選択される。Ｒ○の飽和炭素原子上の好適
な２価の置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。
【００２３】
「任意選択で置換された」基の飽和炭素原子上の好適な２価の置換基としては、以下が
挙げられる。すなわち、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ
（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））
２〜３Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｓ−であり、ここで、各Ｒ＊は独立に、
水素、下に定義されるように置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、あるいは窒素、酸素
、若しくはイオウより独立に選択される０〜４のヘテロ原子を有する、無置換の５〜６員
の、飽和の、部分不飽和の、またはアリールの環より選択される。「任意選択で置換され
た」基の隣接する置換可能な２の炭素に結合する好適な２価の置換基としては−Ｏ（ＣＲ
＊２）２〜３Ｏ−が挙げられ、ここで、各Ｒ＊は独立に、水素、下に定義されるように置
換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、あるいは窒素、酸素、若しくはイオウより独立に選
択される０〜４のヘテロ原子を有する、無置換の５〜６員の、飽和の、部分不飽和の、ま
たはアリールの環より選択される。
【００２４】
Ｒ＊の上記脂肪族基上の好適な置換基としては、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、
−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−
ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２が挙げられ、そこで、各Ｒ●は、無置
換であるか、あるいは、その前に「ハロ」がある場合には、１つまたは複数のハロゲンに
よってのみ置換され、且つ、独立に、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０
〜１Ｐｈ、または窒素、酸素、若しくはイオウより独立に選択される０〜４のヘテロ原子
を有する、５〜６員の、飽和の、部分不飽和の、またはアリールの環である。
【００２５】
「任意選択で置換された」基の置換可能な窒素上の好適な置換基としては、−Ｒ†、−
ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ
Ｈ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−
Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２、または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ、そこで、各Ｒ†は
独立に、水素、下に定義されるように置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、無置換の−
ＯＰｈ、または窒素、酸素、若しくはイオウより独立に選択される０〜４のヘテロ原子を
有する、５〜６員の、飽和の、部分不飽和の、またはアリールの環であるか、あるいは、
上記の定義に拘わらず、２の独立したＲ†が、それらの間に介在する原子（複数可）と共
に一緒になって、窒素、酸素、若しくはイオウより独立に選択される０〜４のヘテロ原子
を有する、無置換の３〜１２員の、飽和の、部分不飽和の、またはアリールの、単環また
は二環を形成する。
【００２６】
Ｒ†の上記脂肪族基上の好適な置換基は独立に、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、
−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−
ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２であり、そこで、各Ｒ●は、無置換で
あるか、あるいは、その前に「ハロ」がある場合には、１つまたは複数のハロゲンによっ
てのみ置換され、且つ、独立に、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１
Ｐｈ、または窒素、酸素、若しくはイオウより独立に選択される０〜４のヘテロ原子を有
する、５〜６員の、飽和の、部分不飽和の、またはアリールの環である。
【００２７】
本明細書において用いられる「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判
断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴わずにヒト及びより下等
な動物の組織との接触に用いることが好適であり、且つ、合理的な利点／危険性比にふさ
わしい塩を指す。薬学的に許容される塩は本技術分野において周知である。例えば、Ｓ．
Ｍ．  Ｂｅｒｇｅらが、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１
９７７、６６、１〜１９に薬学的に許容される塩を詳述しており、該文献は参照により本
明細書に組み込まれる。
【００２８】
ある特定の実施形態において、当該化合物の中性の形態が、従来の方法で、当該の塩を
塩基または酸と接触させ、親化合物を単離することによって再生される。いくつかの実施
形態において、当該化合物の親形態は、極性溶媒中の溶解度などの特定の物性が、種々の
塩形態とは異なる。
【００２９】
別段の記載がない限り、本明細書において示される構造は、当該構造の全ての異性（例
えば、鏡像異性、ジアステレオマー、及び幾何異性（すなわち立体配座異性））形態、例
えば、各不斉中心に対するＲ及びＳ配置、Ｚ及びＥ二重結合異性体、並びにＺ及びＥ立体
配座異性体を包含することも意図する。従って、本化合物の単一の立体化学異性体のみな
らず、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び幾何異性体（すなわち立体配座異性体）の混
合物も本発明の範囲内である。別段の記載がない限り、本発明の化合物の全ての互変異性
形態が本発明の範囲内である。更に、別段の記載がない限り、本明細書において示される
構造は、１種または複数種の同位体に富む原子の存在においてのみ異なる化合物を包含す
ることも意図する。例えば、水素の二重水素若しくは三重水素による置換または１３Ｃ若
しくは１４Ｃに富む炭素による炭素の置換を含む本構造を有する化合物は、本発明の範囲
内である。かかる化合物は、例えば、分析手段として、生物学的アッセイのプローブとし
て、または本発明に係る治療薬として有用である。
【００３０】
本明細書において用いられる「オキソ」という用語は、炭素原子に二重結合により結合
し、それによってカルボニルを形成する酸素を意味する。
【００３１】
当業者は、本明細書に記載の合成方法が種々の保護基を利用することを認識することと
なろう。本明細書において用いられる「保護基」という用語は、例えば、Ｏ、Ｓ、または
Ｎなどの特定の官能性の部分がマスクされ、すなわち遮断され、所望であれば、多官能性
化合物における別な反応性部位において選択的に反応を行うことを可能にすることを意味
する。本技術分野において好適な保護基は周知であり、該保護基としては、Ｐｒｏｔｅｃ
ｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．  Ｗ．  Ｇ
ｒｅｅｎｅ及びＰ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏ
ｎｓ、１９９９に詳述されるものが挙げられ、上記文献の全体が参照により本明細書に組
み込まれる。ある特定の実施形態において、保護基は選択的によい収率で反応し、企図す
る反応に対して安定な保護された基質を与え；上記保護基は好ましくは、容易に入手可能
な、好ましくは非毒性の、他の官能基を攻撃しない反応剤によって選択的に除去可能であ
り；上記保護基は、（より好ましくは、新たな立体中心を生起することなく）分離可能な
誘導体を形成し；且つ上記保護基は、好ましくは、更なる反応部位を回避するために、最
小限の更なる官能性を有することとなる。本明細書に詳述するように、酸素、イオウ、窒
素、及び炭素保護基を利用することができる。アミノ保護基としては、カルバミン酸メチ
ル、カルバミン酸９−フルオレニルメチル（Ｆｍｏｃ）、カルバミン酸９−（２，７−ジ
ブロモ）フルオレニルメチル、カルバミン酸４−メトキシフェナシル（Ｐｈｅｎｏｃ）、
カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチル（Ｔｒｏｃ）、カルバミン酸２−トリメチル
シリルエチル（Ｔｅｏｃ）、カルバミン酸１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチル
（Ｂｐｏｃ）、カルバミン酸２−（２’−及び４’−ピリジル）エチル（Ｐｙｏｃ）、カ
ルバミン酸２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチル、カルバミン酸ｔ−
ブチル（ＢＯＣ）、カルバミン酸アリル（Ａｌｌｏｃ）、カルバミン酸４−ニトロシンナ
ミル（Ｎｏｃ）、カルバミン酸Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、カルバミン酸アルキルジチ
オ、カルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ）、カルバミン酸ｐ−ｎｉｔｏｂｅｎｚｙｌ、カルバ
ミン酸ｐ−クロロベンジル、カルバミン酸ジフェニルメチル、カルバミン酸２−メチルス
ルホニルエチル、カルバミン酸２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、カルバミン酸２
，４−ジメチルチオフェニル（Ｂｍｐｃ）、カルバミン酸２−トリフェニルホスホニオイ
ソプロピル（Ｐｐｏｃ）、カルバミン酸ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、カルバ
ミン酸ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジル、カルバミン酸ｍ−ニトロフェニル、カルバ
ミン酸３，５−ジメトキシベンジル、カルバミン酸ｏ−ニトロベンジル、カルバミン酸フ
ェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチル、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル
誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル誘導体、カルバミン酸ｔ−アミル、カルバ
ミン酸ｐ−シアノベンジル、カルバミン酸シクロヘキシル、カルバミン酸シクロペンチル
、カルバミン酸ｐ−デシルオキシベンジル、カルバミン酸２，２−ジメトキシカルボニル
ビニル、カルバミン酸２−フラニルメチル、カルバミン酸イソボルニル（ｉｓｏｂｏｒｙ
ｎｌ  ｃａｒｂａｍａｔｅ）、カルバミン酸イソブチル、カルバミン酸１−メチル−１−
フェニルエチル、カルバミン酸１−メチル−１−（４−ピリジル）エチル、カルバミン酸
フェニル、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド
、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピ
コリンアミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベ
ンズアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、４−クロロブタ
ンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナミド、Ｎ−アセチル
メチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズア
ミド、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−２，
５−ジメチルピロール、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチル
シリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−
ベンジルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’
−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−
ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン
、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−（５
−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデン
アミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボ
ラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、
アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィン
アミド（Ｍｐｔ）、ホスホロアミド酸ジアルキル、ホスホロアミド酸ジベンジル、ホスホ
ロアミド酸ジフェニル、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミ
ド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスル
フェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチ
ルスルフェンアミド、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、
２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６
−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベ
ンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼ
ンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４
，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、
β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリ
フルオロメチルスルホンアミド、及びフェナシルスルホンアミドが挙げられる。代表的な
保護基が本明細書に詳述されるが、本発明がこれらの保護基に限定されることは意図され
ず、むしろ、多様な更なる同等の保護基を、上記の判断基準を用いて容易に特定すること
ができ、本発明の方法において利用することができることが認識されよう。更に、多様な
保護基がＧｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ（上記参照）によって記載されている。
【００３２】
【化５】
2019163280.tif 000006
という記号は、未知のまたは入り混じった立体化学を表わす結合として用いられる場合を
除いて、化学的部分の、分子または化学式の残余の部分に対する結合点を示す。
【００３３】
化合物
上述のように、ある特定の実施形態において、提供される化合物は、式Ｉ
【化６】
2019163280.tif 000007
の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５
、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ａ１、Ａ２、及びＡ３のそれぞれは、単独及び組み合わせの両方で
、上記に定義され、本明細書において綱及び亜綱で説明される通りである。
【００３４】
別段の記載がない限り、本明細書において用いられる式Ｉへの言及は、本明細書におい
て定義及び説明される式Ｉの全ての亜属（例えば、式Ｉ’、Ｉ−ａ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ
、ＩＩ−ｃ、ＩＩＩ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ、Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、ＶＩ−ａ、ＶＩ
−ｂ、ＶＩＩ−ａ、ＶＩＩ−ｂ、ＶＩＩ−ｃ及び第ＶＩＩ−ｄ）も包含する。
【００３５】
いくつかの実施形態において、Ａ１及びＡ２はＣ−Ｒ６であり、Ａ３はＣ−Ｈである。
いくつかの実施形態において、Ａ１はＣ−Ｒ６であり、Ａ２はＮであり、Ａ３はＣ−Ｈで
ある。いくつかの実施形態において、Ａ１はＣ−Ｒ６であり、Ａ２はＣ−Ｒ６であり、Ａ
３はＮである。いくつかの実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ−Ｒ６であり、
Ａ３はＣ−Ｈである。
【００３６】
いくつかの実施形態において、Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３はＣ−Ｒ７である。いくつかの実
施形態において、Ｑ１はＮであり、Ｑ２及びＱ３はＣ−Ｒ７である。いくつかの実施形態
において、Ｑ２はＮであり、Ｑ１及びＱ３はＣ−Ｒ７である。いくつかの実施形態におい
て、Ｑ３はＮであり、Ｑ１及びＱ２はＣ−Ｒ７である。
【００３７】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される１
〜４のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール、フェニル、または酸素、窒素、若
しくはイオウより選択される１〜２のヘテロ原子を有する、３〜７員の、飽和若しくは部
分不飽和の単環複素環より選択される、任意選択で置換された基である。
【００３８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は任意選択で置換されたフェニルである。いくつか
の実施形態において、Ｒ１はハロゲンで置換されたフェニルである。
【００３９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される１
〜４のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５員のヘテロアリールである。いくつ
かの実施形態において、Ｒ１は、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、またはチ
オフェニルより選択される、任意選択で置換された基である。いくつかの実施形態におい
て、Ｒ１は、ｔ−ブチルまたは−ＣＦ３によって置換されたチアゾリル、ピラゾリル、ま
たはイソオキサゾリルである。
【００４０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される１
〜４のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された６員のヘテロアリールである。いくつ
かの実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されたピリジルである。いくつかの実施
形態において、Ｒ１は、ｔ−ブチルまたは−ＣＦ３によって置換されたピリジルである。
【００４１】
他の実施形態において、Ｒ１は、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される１〜２の
ヘテロ原子を有する、任意選択で置換された、３〜７員の、飽和または部分不飽和の単環
複素環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ピペリジニルまたはアゼチジニル
より選択される、任意選択で置換された基である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は
、ｔ−ブチルまたは−ＣＦ３によって置換されたピペリジニルである。いくつかの実施形
態において、Ｒ１は、−ＯＣ１〜６アルキルによって置換されたアゼチジニルである。
【００４２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される１
〜４のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された、７〜１０員の飽和または部分不飽和
の二環複素環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、酸素、窒素、若しくはイオ
ウより選択される１〜４のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された、７〜１０員の二
環ヘテロアリールである。
【００４３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、任意選択でハロゲン、または−ＯＲ
によって置換されたＣ１〜６脂肪族より選択される１つまたは複数の基によって、任意選
択で置換される。
【００４４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化７】
2019163280.tif 000008
より選択される。
【００４５】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は
【化８】
2019163280.tif 000009
である。ある特定の実施形態において、Ｒ１は
【化９】
2019163280.tif 000010
である。ある特定の実施形態において、Ｒ１は
【化１０】
2019163280.tif 000011
である。ある特定の実施形態において、Ｒ１は
【化１１】
2019163280.tif 000012
である。
【００４６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態におい
て、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ）２であり、Ｒは、フェニル、３〜８員の飽和または部分不飽和の炭
素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される１〜２のヘテロ原子を有する、３〜７
員の飽和または部分不飽和の単環複素環、及び酸素、窒素、若しくはイオウより選択され
る１〜４のヘテロ原子を有する、５〜６員のヘテロアリールより選択される、任意選択で
置換された基である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ）２であり、Ｒは３
〜８員の飽和または部分不飽和の炭素環である。
【００４７】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ２
は任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ２はメ
チルである。
【００４８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１とＲ２は、それらの間に介在する原子と共に、酸素
、窒素、若しくはイオウより選択される１〜２のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和若
しくは部分不飽和の単環複素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される１〜４のヘ
テロ原子を有する７〜１０員の二環複素環、または酸素、窒素より選択される１〜４のヘ
テロ原子を有する７〜１０員の二環ヘテロアリールより選択される、任意選択で置換され
た環を形成する。
【００４９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１とＲ２とが一緒になる場合は、Ｒ１とＲ２とが、酸
素、窒素、若しくはイオウより選択される１〜４のヘテロ原子を有する、任意選択でＣ１
〜６脂肪族によって置換された７〜１０員の二環複素環を形成する。いくつかの実施形態
において、Ｒ１とＲ２とが一緒になる場合は、Ｒ１とＲ２とが、酸素、窒素、若しくはイ
オウより選択される１〜４のヘテロ原子を有する、任意選択でｔ−ブチルまたはシクロプ
ロピルによって置換された７〜１０員の二環複素環を形成する。いくつかの実施形態にお
いて、Ｒ１とＲ２とが一緒になって、
【化１２】
2019163280.tif 000013
より選択される７〜１０員の二環複素環を形成する。
【００５０】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ３
は任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ３はＣ
１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はメチルである。
【００５１】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−
Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、
−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ
、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または任意選択で置換されたＣ１〜６
脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪
族である。いくつかの実施形態において、Ｒ４はＣ１〜６アルキルである。いくつかの実
施形態において、Ｒ４はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はトリフルオ
ロメチルである。
【００５２】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はハロゲンである。
【００５３】
ある特定の実施形態において、Ｒ３とＲ４とは、それらの間に介在する原子と共に、任
意選択で置換された（下記の構造において点線によって示される）縮合環Ａを形成する。
【化１３】
2019163280.tif 000014
縮合環Ａは、縮合した、５〜７員の単環炭素環並びに酸素、窒素、及びイオウより選択さ
れる１〜２のヘテロ原子を有する５〜７員の単環複素環より選択される。
【００５４】
いくつかの実施形態において、縮合環Ａは縮合した５〜７員の単環炭素環である。いく
つかの実施形態において、縮合環Ａは縮合した７員の単環炭素環である。「縮合環Ａ」の
文脈において、Ｒ３とＲ４とによって形成される炭素鎖は飽和炭素鎖であることが理解さ
れるべきである。例えば、実施例９０の化合物において、（下記の構造において点線によ
って示される）縮合環Ａは、Ｒ３とＲ４とが−ＣＨ２−ＣＨ２−鎖を形成する５員環であ
る。
【化１４】
2019163280.tif 000015
【００５５】
いくつかの実施形態において、縮合環Ａは、酸素または窒素より選択される１のヘテロ
原子を有する、縮合した５〜７員の単環複素環である。「縮合環Ａ」の文脈において、Ｒ
３とＲ４とによって形成される連鎖は飽和鎖であることが理解されるべきである。例えば
、実施例９８の化合物において、（下記の構造において点線によって示される）縮合環Ａ
は、Ｒ３とＲ４とが−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−鎖を形成する６員環である。
【化１５】
2019163280.tif 000016
【００５６】
いくつかの実施形態において、縮合環Ａは１つの酸素を有する縮合した５員の単環複素
環である。いくつかの実施形態において、縮合環Ａは１つの酸素を有する縮合した６員の
単環複素環である。いくつかの実施形態において、縮合環Ａは１つの酸素を有する縮合し
た７員の単環複素環である。いくつかの実施形態において、縮合環Ａは１つの窒素を有す
る縮合した５員の単環複素環である。いくつかの実施形態において、縮合環Ａは１つの窒
素を有する縮合した６員の単環複素環である。いくつかの実施形態において、縮合環Ａは
１つの窒素を有する縮合した７員の単環複素環である。
【００５７】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、または酸素、窒素、若し
くはイオウより選択される１〜４のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５〜６員
のヘテロアリールより選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ５は水素である。い
くつかの実施形態において、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、そこで、ＲはＣ１〜６脂肪族で
ある。いくつかの実施形態において、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）Ｍｅである。
【００５８】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される１
〜４のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５〜６員のヘテロアリールである。い
くつかの実施形態において、Ｒ５は、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ト
リアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、またはピリジルより選択される、任意選択
で置換された基である。
【００５９】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、任意選択で、メチル、エチル、イソプロピル、
−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＭｅ、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨＯＨ
ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨＮＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＮＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２
−モルホリニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、シクロブチル、
ピペリジニル、またはシクロヘキシル（これらのいずれもが、Ｃ１〜６脂肪族、ヒドロキ
シル、またはカルボキシルによって置換されていてもよい）によって置換されたピラゾリ
ルである。
【００６０】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、任意選択でピペラジニルによって置換されたピ
リジルである。
【００６１】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、任意選択でＣ１〜６脂肪族によって置換された
イミダゾリルである。
【００６２】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、任意選択でＣ１〜６脂肪族によって置換された
チアゾリルである。
【００６３】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、
【化１６】
2019163280.tif 000017
より選択される、任意選択で置換された基である。いくつかの実施形態において、上記の
基は、メチル、エチル、イソプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル；−（ＣＨ２）２
ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＭｅ、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＮＨ２、
−ＣＨ２ＣＨＮＨ２ＣＯＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨＮＨ２Ｃ
Ｈ２ＯＨ、−ＣＨ２−モルホリニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニ
ル、シクロブチル、ピペリジニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、またはシ
クロヘキシル（これらのいずれもが、Ｃ１〜６脂肪族、ハロゲン、ヒドロキシル、または
カルボキシルによって置換されていてもよい）により選択される１つまたは複数の部分に
よって置換される。
【００６４】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、
【化１７】
2019163280.tif 000018
【化１８】
2019163280.tif 000019
である。
【００６５】
いくつかの実施形態において、各Ｒ６は独立に、水素、ハロゲン、またはＣ１〜６脂肪
族より選択される。いくつかの実施形態において、各Ｒ６は独立に、水素、フルオロ、ま
たはメチルより選択される。いくつかの実施形態において、各Ｒ６は水素である。
【００６６】
ある特定の実施形態において、各Ｒ７は独立に、水素またはハロゲンより選択される。
いくつかの実施形態において、各Ｒ７は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ４
がハロゲンの場合には、１つのＲ７はハロゲンであり、他方のＲ７基は水素である。
【００６７】
いくつかの実施形態において、提供される化合物は、式Ｉ’
【化１９】
2019163280.tif 000020
の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩であり、
式中、
Ａ１及びＡ２の一方はＣ−Ｒ６であり、且つＡ１及びＡ２の他方はＣ−Ｒ６またはＮよ
り選択され、
Ａ３はＣ−ＨまたはＮより選択され、Ａ１またはＡ２がＮの場合はＣ−Ｈであり、
Ｑ１はＣ−Ｒ７及びＮより選択され、
Ｑ２はＣ−Ｒ７及びＮより選択され、
Ｑ３はＣ−Ｒ７及びＮより選択され、
そこで、Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３の内の最大で１つがＮであり、
Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ）２、フェニル、３〜７員の飽和若しくは部分不飽和の単環炭素環、
酸素、窒素、若しくはイオウより選択される１〜２のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和
若しくは部分不飽和の単環複素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される１〜４の
ヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール、７〜１０員の飽和若しくは部分不飽和の
二環炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される１〜４のヘテロ原子を有する７
〜１０員の飽和若しくは部分不飽和の二環複素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択
される１〜４のヘテロ原子を有する７〜１０員の二環ヘテロアリール、または８〜１０員
の二環アリールより選択され、そこで、上記フェニル、３〜７員の飽和若しくは部分不飽
和の単環炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される１〜２のヘテロ原子を有す
る３〜７員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選
択される１〜４のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール、７〜１０員の飽和若し
くは部分不飽和の二環炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される１〜４のヘテ
ロ原子を有する７〜１０員の飽和若しくは部分不飽和の二環複素環、酸素、窒素、若しく
はイオウより選択される１〜４のヘテロ原子を有する７〜１０員の二環ヘテロアリール、
または８〜１０員の二環アリールは、任意選択で１つまたは複数のＲ１０によって置換さ
れ、
Ｒ２はＨまたはＣ１〜６脂肪族であり、
あるいは、Ｒ１とＲ２とが、それらの間に介在する原子と共に、酸素、窒素、若しくは
イオウより選択される１〜２のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和若しくは部分不飽和の
単環複素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される１〜４のヘテロ原子を有する７
〜１０員の二環複素環、または酸素、窒素より選択される１〜４のヘテロ原子を有する７
〜１０員の二環ヘテロアリールより選択される環を形成し、そこで、上記環は任意選択で
１つまたは複数のＲ２０によって置換され、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、及び
Ｃ１〜６脂肪族より選択され、そこで、上記Ｃ１〜６脂肪族基は任意選択でヒドロキシル
によって置換され、
各Ｒ４は独立に、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ
（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−
ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、
−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１〜６脂肪族より選択され、そ
こで、上記Ｃ１〜６脂肪族は任意選択で１つまたは複数のＲ４０によって置換され、
あるいは、Ｒ３とＲ４とが、それらの間に介在する原子と共に、縮合した５〜７員の単
環炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される１〜２のヘテロ原子を有する縮合
した５〜７員の単環複素環より選択される縮合環Ａを形成し、そこで、縮合環Ａは任意選
択で１つまたは複数のＲ４０によって置換され、
Ｒ５は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（
Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、あるいはＣ１〜６脂肪族、フェニル、３〜７員の飽和若しくは部分不飽
和の単環炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される１〜２のヘテロ原子を有す
る３〜７員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選
択される１〜４のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール、７〜１０員の飽和若し
くは部分不飽和の二環炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される１〜４のヘテ
ロ原子を有する７〜１０員の飽和若しくは部分不飽和の二環複素環、酸素、窒素、若しく
はイオウより選択される１〜４のヘテロ原子を有する７〜１０員の二環ヘテロアリール、
または８〜１０員の二環アリールより選択され、そこで、上記Ｃ１〜６脂肪族、フェニル
、３〜７員の飽和若しくは部分不飽和の単環炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選
択される１〜２のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環、
酸素、窒素、若しくはイオウより選択される１〜４のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテ
ロアリール、７〜１０員の飽和若しくは部分不飽和の二環炭素環、酸素、窒素、若しくは
イオウより選択される１〜４のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和若しくは部分不飽和
の二環複素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される１〜４のヘテロ原子を有する
７〜１０員の二環ヘテロアリール、または８〜１０員の二環アリールは、任意選択で１つ
または複数のＲ５０によって置換され、
Ｒ６及びＲ７のそれぞれは独立に、Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ
、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ
（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１〜６脂
肪族より選択され、
各Ｒは独立に、水素またはＣ１〜６脂肪族、フェニル、３〜８員の飽和若しくは部分不
飽和の炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される１〜２のヘテロ原子を有する
３〜７員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環、または酸素、窒素、若しくはイオウよ
り選択される１〜４のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールであり、そこで、上
記Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３〜７員の飽和若しくは部分不飽和の炭素環、酸素、窒素
、若しくはイオウより選択される１〜２のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和若しくは部
分不飽和の単環複素環、または酸素、窒素、若しくはイオウより選択される１〜４のヘテ
ロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールは、任意選択で１つまたは複数のＲ５０によっ
て置換されるか、あるいは
同一の窒素上の２のＲ基が、それらの間に介在する原子と共に一緒になり、酸素、窒素
、若しくはイオウより選択される１〜２のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和若しくは部
分不飽和の単環複素環、または酸素、窒素、若しくはイオウより選択される１〜４のヘテ
ロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールより選択される環を形成し、そこで、上記環は
任意選択で１つまたは複数のＲ５０によって置換され、
各Ｒ１０は独立に、ハロゲン、−ＯＲ１０ａ、Ｃ１〜６脂肪族、３〜５員の飽和若しく
は部分不飽和の炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される１〜２のヘテロ原子
を有する３〜５員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環より選択され、そこで、上記Ｃ
１〜６脂肪族、３〜５員の飽和若しくは部分不飽和の炭素環、酸素、窒素、若しくはイオ
ウより選択される１〜２のヘテロ原子を有する３〜５員の飽和若しくは部分不飽和の単環
複素環は、任意選択で１つまたは複数のＲ１５によって置換され、
各Ｒ１５は独立に、ハロゲン及び−ＯＲ１５ａより選択され、
Ｒ１０ａは任意選択でハロゲンによって置換されたＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１５ａはＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒ２０は独立に、ハロゲン、Ｃ１〜６脂肪族、３〜５員の飽和若しくは部分不飽和の
炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される１〜２のヘテロ原子を有する３〜５
員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環より選択され、そこで、上記Ｃ１〜６脂肪族、
３〜５員の飽和若しくは部分不飽和の炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択され
る１〜２のヘテロ原子を有する３〜５員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環は、任意
選択で１つまたは複数のＲ１５によって置換され、
各Ｒ４０は独立に、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、炭素、窒素、若しくはイオウより選
択される１〜２のヘテロ原子を有する４〜６員の単環複素環、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ４
０ａ）２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）（Ｒ４０ｂ）、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）２（Ｒ４
０ａ）、−ＯＲ４０ａ、−ＳＲ４０ａ、及び−Ｃ（Ｏ）２Ｒ４０ａより選択され、そこで
、上記Ｃ１〜６アルキル基は任意選択でハロゲンまたは−ＯＲ４０ａによって置換され、
各Ｒ４０ａは独立に、Ｈ及びＣ１〜６アルキルより選択されるか、あるいは、同一の窒
素上の２のＲ４０ａがそれらの間に介在する原子と共に一緒になり、酸素、窒素、若しく
はイオウより選択される１〜２のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和若しくは部分不飽和
の単環複素環、または酸素、窒素、若しくはイオウより選択される１〜４のヘテロ原子を
有する５〜６員のヘテロアリールより選択される環を形成し、
各Ｒ４０ｂは独立に、Ｃ２〜６アルケニル及び酸素、窒素、若しくはイオウより選択さ
れる１〜２のヘテロ原子を有する５または６員の複素環より選択され、そこで、上記酸素
、窒素、若しくはイオウより選択される１〜２のヘテロ原子を有する５または６員の複素
環は、任意選択で１つまたは複数のＲ４５によって置換され、
Ｒ４５はＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒ５０は独立に、Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＲ５０ａ、−Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ５０ａ、オキソ、３〜６員の飽和若しくは部分不飽和
の単環炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される１〜２のヘテロ原子を有する
３〜６員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環、及び酸素、窒素、若しくはイオウより
選択される１〜４のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素シクロアルキルより選択され、
そこで、上記Ｃ１〜６アルキル、３〜６員の飽和若しくは部分不飽和の単環炭素環、酸素
、窒素、若しくはイオウより選択される１〜２のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和若し
くは部分不飽和の単環複素環、及び酸素、窒素、若しくはイオウより選択される１〜４の
ヘテロ原子を有する３〜１０員の複素シクロアルキルは、任意選択で１つまたは複数のＲ
５５によって置換され、
Ｒ５０ａはＨ及びＣ１〜６アルキルより選択され、
各Ｒ５５は独立に、窒素、酸素、若しくはイオウより選択される１〜２のヘテロ原子を
有する５〜６員の複素環、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲ５５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５５ａ）
２、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ５５ａ）２、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ５５ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５５ｂ、及
び−Ｓ（Ｏ）２（ＮＲ５５ａ）２より選択され、
Ｒ５５ａはＨ及びＣ１〜６アルキルより選択され、そこで、上記Ｃ１〜６アルキルは任
意選択でハロゲンによって置換され、
Ｒ５５ｂはＣ１〜６アルキルである。
【００６８】
いくつかの実施形態において、提供される化合物は、式Ｉ’の化合物、あるいは薬学的
に許容されるその塩であり、
式中、
Ａ１及びＡ２の一方はＣ−Ｒ６であり、且つＡ１及びＡ２の他方はＣ−Ｒ６またはＮよ
り選択され、
Ａ３はＣ−ＨまたはＮより選択され、Ａ１またはＡ２がＮの場合はＣ−Ｈであり、
Ｑ１はＣ−Ｒ７及びＮより選択され、
Ｑ２はＣ−Ｒ７及びＮより選択され、
Ｑ３はＣ−Ｒ７及びＮより選択され、
そこで、Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３の内の最大で１がＮであり、
Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ）２、フェニル、３〜７員の飽和若しくは部分不飽和の単環炭素環、
酸素、窒素、若しくはイオウより選択される１〜２のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和
若しくは部分不飽和の単環複素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される１〜４の
ヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール、７〜１０員の飽和若しくは部分不飽和の
二環炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される１〜４のヘテロ原子を有する７
〜１０員の飽和若しくは部分不飽和の二環複素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択
される１〜４のヘテロ原子を有する７〜１０員の二環ヘテロアリール、または８〜１０員
の二環アリールより選択され、そこで、上記フェニル、３〜７員の飽和若しくは部分不飽
和の単環炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される１〜２のヘテロ原子を有す
る３〜７員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選
択される１〜４のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール、７〜１０員の飽和若し
くは部分不飽和の二環炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される１〜４のヘテ
ロ原子を有する７〜１０員の飽和若しくは部分不飽和の二環複素環、酸素、窒素、若しく
はイオウより選択される１〜４のヘテロ原子を有する７〜１０員の二環ヘテロアリール、
または８〜１０員の二環アリールは、任意選択で１つまたは複数のＲ１０によって置換さ
れ、
Ｒ２はＨまたはＣ１〜６脂肪族であり、
あるいは、Ｒ１とＲ２とが、それらの間に介在する原子と共に、酸素、窒素、若しくは
イオウより選択される１〜２のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和若しくは部分不飽和の
単環複素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される１〜４のヘテロ原子を有する７
〜１０員の二環複素環、または酸素、窒素より選択される１〜４のヘテロ原子を有する７
〜１０員の二環ヘテロアリールより選択される環を形成し、そこで、上記環は任意選択で
１つまたは複数のＲ２０によって置換され、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、及び
Ｃ１〜６脂肪族より選択され、そこで、上記Ｃ１〜６脂肪族基は任意選択でヒドロキシル
によって置換され、
各Ｒ４は独立に、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ
（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−
ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、
−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１〜６脂肪族より選択され、そ
こで、上記Ｃ１〜６脂肪族は任意選択で１つまたは複数のＲ４０によって置換され、
あるいは、Ｒ３とＲ４とが、それらの間に介在する原子と共に、縮合した５〜７員の単
環炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される１〜２のヘテロ原子を有する縮合
した５〜７員の単環複素環より選択される縮合環Ａを形成し、そこで、縮合環Ａは任意選
択で１つまたは複数のＲ４０によって置換され、
Ｒ５は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（
Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、あるいはＣ１〜６脂肪族、フェニル、３〜７員の飽和若しくは部分不飽
和の単環炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される１〜２のヘテロ原子を有す
る３〜７員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選
択される１〜４のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール、７〜１０員の飽和若し
くは部分不飽和の二環炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される１〜４のヘテ
ロ原子を有する７〜１０員の飽和若しくは部分不飽和の二環複素環、酸素、窒素、若しく
はイオウより選択される１〜４のヘテロ原子を有する７〜１０員の二環ヘテロアリール、
または８〜１０員の二環アリールより選択され、そこで、上記Ｃ１〜６脂肪族、フェニル
、３〜７員の飽和若しくは部分不飽和の単環炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選
択される１〜２のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環、
酸素、窒素、若しくはイオウより選択される１〜４のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテ
ロアリール、７〜１０員の飽和若しくは部分不飽和の二環炭素環、酸素、窒素、若しくは
イオウより選択される１〜４のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和若しくは部分不飽和
の二環複素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される１〜４のヘテロ原子を有する
７〜１０員の二環ヘテロアリール、または８〜１０員の二環アリールは、任意選択で１つ
または複数のＲ５０によって置換され、
Ｒ６及びＲ７のそれぞれは独立に、Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ
、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ
（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１〜６脂
肪族より選択され、
各Ｒは独立に、水素またはＣ１〜６脂肪族、フェニル、３〜８員の飽和若しくは部分不
飽和の炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される１〜２のヘテロ原子を有する
３〜７員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環、または酸素、窒素、若しくはイオウよ
り選択される１〜４のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールであり、そこで、上
記Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３〜７員の飽和若しくは部分不飽和の炭素環、酸素、窒素
、若しくはイオウより選択される１〜２のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和若しくは部
分不飽和の単環複素環、または酸素、窒素、若しくはイオウより選択される１〜４のヘテ
ロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールは、任意選択で１つまたは複数のＲ５０によっ
て置換されるか、あるいは
同一の窒素上の２のＲが、それらの間に介在する原子と共に一緒にされ、酸素、窒素、
若しくはイオウより選択される１〜２のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和若しくは部分
不飽和の単環複素環、または酸素、窒素、若しくはイオウより選択される１〜４のヘテロ
原子を有する５〜６員のヘテロアリールより選択される環を形成し、そこで、上記環は任
意選択で１つまたは複数のＲ５０によって置換され、
各Ｒ１０は独立に、ハロゲン、−ＯＲ１０ａ、Ｃ１〜６脂肪族、３〜５員の飽和若しく
は部分不飽和の炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される１〜２のヘテロ原子
を有する３〜５員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環より選択され、そこで、上記Ｃ
１〜６脂肪族、３〜５員の飽和若しくは部分不飽和の炭素環、酸素、窒素、若しくはイオ
ウより選択される１〜２のヘテロ原子を有する３〜５員の飽和若しくは部分不飽和の単環
複素環は、任意選択で１つまたは複数のＲ１５によって置換され、
各Ｒ１５は独立に、ハロゲン及び−ＯＲ１５ａより選択され、
Ｒ１０ａはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１５ａはＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒ２０は独立に、ハロゲン、Ｃ１〜６脂肪族、３〜５員の飽和若しくは部分不飽和の
炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される１〜２のヘテロ原子を有する３〜５
員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環より選択され、そこで、上記Ｃ１〜６脂肪族、
３〜５員の飽和若しくは部分不飽和の炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択され
る１〜２のヘテロ原子を有する３〜５員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環は、任意
選択で１つまたは複数のＲ１５によって置換され、
各Ｒ４０は独立に、ハロゲン、４〜６員の単環複素環、−Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｎ（Ｒ
４０ａ）Ｃ（Ｏ）（Ｒ４０ｂ）、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）２（Ｒ４０ａ）、−ＯＲ４０
ａ、−ＳＲ４０ａ、及び−Ｃ（Ｏ）２Ｒ４０ａより選択され、
各Ｒ４０ａは独立に、Ｈ及びＣ１〜６アルキルより選択されるか、あるいは、同一の窒
素上の２のＲ４０ａがそれらの間に介在する原子と共に一緒になり、酸素、窒素、若しく
はイオウより選択される１〜２のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和若しくは部分不飽和
の単環複素環、または酸素、窒素、若しくはイオウより選択される１〜４のヘテロ原子を
有する５〜６員のヘテロアリールより選択される環を形成し、
各Ｒ４０ｂは独立に、Ｃ２〜６アルケニル及び酸素、窒素、若しくはイオウより選択さ
れる１〜２のヘテロ原子を有する５または６員の複素環より選択され、そこで、上記酸素
、窒素、若しくはイオウより選択される１〜２のヘテロ原子を有する５または６員の複素
環は、任意選択で１つまたは複数のＲ４５によって置換され、
Ｒ４５はＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒ５０は独立に、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲ５０ａ、−Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−Ｃ（Ｏ
）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ５０ａ、３〜６員の飽和若しくは部分不飽和の単環
炭素環、酸素、窒素、若しくはイオウより選択される１〜２のヘテロ原子を有する３〜６
員の飽和若しくは部分不飽和の単環複素環、及び酸素、窒素、若しくはイオウより選択さ
れる１〜４のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素シクロアルキルより選択され、そこで
、上記Ｃ１〜６アルキル、３〜６員の飽和若しくは部分不飽和の単環炭素環、酸素、窒素
、若しくはイオウより選択される１〜２のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和若しくは部
分不飽和の単環複素環、及び酸素、窒素、若しくはイオウより選択される１〜４のヘテロ
原子を有する３〜１０員の複素シクロアルキルは、任意選択で１つまたは複数のＲ５５に
よって置換され、
Ｒ５０ａはＨ及びＣ１〜６アルキルより選択され、
各Ｒ５５は独立に、窒素、酸素、若しくはイオウより選択される１〜２のヘテロ原子を
有する５〜６員の複素環、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲ５５ａ、−Ｎ（Ｒ５５ａ）２、−Ｃ
（Ｏ）２Ｒ５５ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５５ｂ、及び−Ｓ（Ｏ）２（ＮＲ５５ａ）２より選択
され、
Ｒ５５ａはＨ及びＣ１〜６アルキルより選択され、
Ｒ５５ｂはＣ１〜６アルキルである。
【００６９】
いくつかの実施形態において、提供される化合物は、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、またはＩ
Ｉ−ｃ
【化２０】
2019163280.tif 000021
の化合物、または薬学的に許容されるその塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ
５、Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３のそれぞれは、単独及び組み合わせの両方で、上記に定義され
、本明細書において綱及び亜綱で説明される通りである。
【００７０】
いくつかの実施形態において、Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３はそれぞれＣ−Ｒ７であり、Ｒ７
は水素である。いくつかの実施形態において、提供される化合物は式ＩＩＩ
【化２１】
2019163280.tif 000022
の化合物、または薬学的に許容されるその塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ
５、Ａ１、Ａ２、及びＡ３のそれぞれは、単独及び組み合わせの両方で、上記に定義され
、本明細書において綱及び亜綱で説明される通りである。
【００７１】
ある特定の実施形態において、Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３の１つはＮであり、他の２つはＣ
−Ｒ７であり、Ｒ７は水素である。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、
式ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、またはＩＶ−ｃ
【化２２】
2019163280.tif 000023
の化合物、または薬学的に許容されるその塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ
５、Ａ１、Ａ２、及びＡ３のそれぞれは、単独及び組み合わせの両方で、上記に定義され
、本明細書において綱及び亜綱で説明される通りである。
【００７２】
いくつかの実施形態において、提供される化合物は、式Ｖ−ａまたはＶ−ｂ
【化２３】
2019163280.tif 000024
の化合物、または薬学的に許容されるその塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及
びＲ５のそれぞれは、単独及び組み合わせの両方で、上記に定義され、本明細書において
綱及び亜綱で説明される通りである。
【００７３】
ある特定の実施形態において、提供される化合物は、式ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩ−ｃ
、またはＶＩ−ｄ
【化２４】
2019163280.tif 000025
の化合物、または薬学的に許容されるその塩であり、式中、縮合環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３
、及びＲ５のそれぞれは、単独及び組み合わせの両方で、上記に定義され、本明細書にお
いて綱及び亜綱で説明される通りである。
【００７４】
ある特定の実施形態において、提供される化合物は、式ＶＩＩ−ａ、ＶＩＩ−ｂ、ＶＩ
Ｉ−ｃ、またはＶＩＩ−ｄ
【化２５】
2019163280.tif 000026
の化合物、または薬学的に許容されるその塩であり、
式中、Ｒ４はメチルまたはＣＦ３であり、
【化２６】
2019163280.tif 000027
部分は、任意選択でＣ１〜６脂肪族、ピロリジニル、ピペリジニル、またはシクロヘキシ
ルより選択される１つまたは複数の基によって置換され、上記基のいずれもが、任意選択
でヒドロキシル、Ｃ１〜６脂肪族、またはカルボキシルによって置換されていてもよい。
【００７５】
ある特定の実施形態において、提供される化合物は、式ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、
またはＶＩＩＩ−ｃ
【化２７】
2019163280.tif 000028
の化合物、または薬学的に許容されるその塩であり、
式中、Ｒ１０ａはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４はメチルまたはＣＦ３であり、
【化２８】
2019163280.tif 000029
及び
【化２９】
2019163280.tif 000030
部分は、任意選択で１つまたは複数のＣ１〜６脂肪族基によって置換される。
【００７６】
ある特定の実施形態において、提供される化合物は、式ＩＸ
【化３０】
2019163280.tif 000031
の化合物、または薬学的に許容されるその塩であり、
式中、Ｒ１０ａはＣ１〜６アルキルであり、
【化３１】
2019163280.tif 000032
部分は、任意選択で１つまたは複数のＣ１〜６脂肪族基によって置換される。
【００７７】
いくつかの実施形態において、提供される化合物は、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−
（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリ
ミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１）、Ｎ−（２−
メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン
−４−イル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン
−２−カルボキサミド（Ｉ−２）、Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ
−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−６，７−ジヒド
ロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３）、Ｎ−（２−メ
チル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−
４−イル）ベンジル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキサミド（
Ｉ−４）、Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル
）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［
ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（Ｉ−５）、５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２
−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジ
ン−４−イル）ベンジル）ピコリンアミド（Ｉ−６）、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−
（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリ
ミジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド（Ｉ−７）、３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−
メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン
−４−イル）ベンジル）ベンズアミド（Ｉ−８）、Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１
−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−
４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボキサミド（Ｉ−９）
、Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ
）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チ
アゾール−２−カルボキサミド（Ｉ−１０）、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−メチル−４−（２
−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベン
ジル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボキサミド（Ｉ−１１）、２−
（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ
］チアゾール−６（５Ｈ）−オン（Ｉ−１２）、２−シクロプロピル−５−（２−メチル
−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−
イル）ベンジル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン（Ｉ−１３
）、４−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４
−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチ
エノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−１４）、Ｎ−（２−メチル−４
−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル
）ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピラン−２−カルボキサ
ミド（Ｉ−１５）、１−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）ピペリジン−４−カ
ルボキサミド（Ｉ−１６）、ｃｉｓ−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１
Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−４−（トリフ
ルオロメチル）シクロヘキサンカルボキサミド（Ｉ−１７）、５−メチル−Ｎ−（２−メ
チル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−
４−イル）ベンジル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１８）、Ｎ−（２−
メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン
−４−イル）ベンジル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１―カルボキサミド
（Ｉ−１９）、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチ
ル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）ピペリジ
ン−１−カルボキサミド（Ｉ−２０）、３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−メチル−４−（
２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベ
ンジル）アゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−２１）、１−（ビシクロ［２．２．２］
オクタン−１−イル）−３−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）尿素（Ｉ−２２）、４−（ｔ
ｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−
４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド
（Ｉ−２３）、２−イソプロピル−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ
−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）モルホリン−４−
カルボキサミド（Ｉ−２４）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２
−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チ
アゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−２５）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メ
チル−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４
−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−２６）、（Ｒ）−２−（ｔｅ
ｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（（１−シクロヘキシルエチル）アミノ）ピリミジン
−４−イル）−２−メチルベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−２７）、（
Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（（１−シクロヘキシルエチル）ア
ミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド
（Ｉ−２８）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−（ピ
リジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５
−カルボキサミド（Ｉ−２９）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（（１，
１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−
イル）−２−メチルベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−３０）、２−（ｔ
ｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チ
オピラン−４−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）
チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−３１）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−
メチル−４−（２−（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベ
ンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−３２）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ
−（２−メチル−４−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾ
ール−５−カルボキサミド（Ｉ−３３）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−
（エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）チアゾール−５−カル
ボキサミド（Ｉ−３４）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（イソプロピル
アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）チアゾール−５−カルボキサミ
ド（Ｉ−３５）、Ｎ−（４−（２−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジ
ン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カ
ルボキサミド（Ｉ−３６）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（（１−（２
−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）
−２−メチルベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−３７）、２−（ｔｅｒｔ
−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チ
アゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−３８）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（
２−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジ
ン−４−イル）−２−メチルベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−３９）、
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−
イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）チアゾール−５−カルボ
キサミド（Ｉ−４０）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（（１−イソプロ
ピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベン
ジル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−４１）、Ｎ−（４−（２−（（１−（アゼ
チジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−
２−メチルベンジル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ
−４２）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−（１−メ
チルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−
イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−４３）、３−（４−（（４−（
４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキサミド）メチル）−３−メ
チルフェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロ
ブタンカルボン酸（Ｉ−４４）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（
２−（（１−（ピペリジン−４−イル）−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミ
ジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−４５）、２−（ｔｅ
ｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−（１−メチルピペリジン−４−
イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チア
ゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−４６）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチ
ル−４−（２−（（１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カル
ボキサミド（Ｉ−４７）、ｃｉｓ−４−（４−（（４−（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチ
ル）チアゾール−５−カルボキサミド）メチル）−３−メチルフェニル）ピリミジン−２
−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸（Ｉ−４８
）、ｔｒａｎｓ−４−（４−（（４−（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−
５−カルボキサミド）メチル）−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）
−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸（Ｉ−４９）、Ｎ−（４−（
２−（（１−（２−アミノエチル）−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン
−４−イル）−２−メチルベンジル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カル
ボキサミド（Ｉ−５０）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（（１，３−ジ
メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベ
ンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−５１）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ
−（４−（２−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジ
ン−４−イル）−２−メチルベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−５２）、
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１，３，５−トリメチル
−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール
−５−カルボキサミド（Ｉ−５３）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４
−（２−（（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル
）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−５
４
）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（５−メチル−４，５
，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピリミジ
ン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−５５）、２−（ｔｅｒ
ｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（（５−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベ
ンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−５６）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ
−（２−メチル−４−（２−（（３−メチルイソオキサゾール−４−イル）アミノ）ピリ
ミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−５７）、２−（ｔ
ｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−
トリアゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−
カルボキサミド（Ｉ−５８）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２
−（（５−メチル１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イ
ル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−５９）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル
）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル
）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−６０）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）
−Ｎ−（４−（２−（（５−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジ
ン−４−イル）−２−メチルベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−６１）、
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（５−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チア
ゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−６２）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチ
ル−４−（６−（（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］
ピラジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カル
ボキサミド（Ｉ−６３）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（６−（
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル
）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−６４）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２
−メチル−４−（６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ）ピリミ
ジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−６５）、２−（ｔｅ
ｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３
−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（
Ｉ−６６）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（６−（（２−メチル
−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジ
ル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−６７）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（
２−メチル−４−（６−（（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ）ピリ
ミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−６８）、２−（ｔ
ｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（６−（（５−（４−メチルピペラジン−１
−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−
５−カルボキサミド（Ｉ−６９）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−
（２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリ
ジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−７０）、２−（ｔｅ
ｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（１−メチルピペリジン−４−カルボキ
サミド）ピリジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−７１）
、Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−５，６，７
，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボ
キサミド（Ｉ−７２）、Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベ
ンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−２
−カルボキサミド（Ｉ−７３）、Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−
メチルベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２
−カルボキサミド（Ｉ−７４）、Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−
メチルベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２
−カルボキサミド（Ｉ−７５）、Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−
メチルベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２
−カルボキサミド（Ｉ−７６）、Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−
メチルベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド（
Ｉ−７７）、Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−７８
）、（７Ｒ，９ａＲ）−Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベ
ンジル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｉ
−７９）、Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−１
−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−８０）、Ｎ−（４−（２−アミ
ノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロ
ール−５−カルボキサミド（Ｉ−８１）、Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル
）−２−メチルベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジ
ン−２−カルボキサミド（Ｉ−８２）、Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）
−２−メチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキサミド
（Ｉ−８３）、Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）
チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−８４）、Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４
−イル）−２−メチルベンジル）−２−シクロプロピルチアゾール−５−カルボキサミド
（Ｉ−８５）、Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）
−２−イソプロピルチアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−８６）、Ｎ−（４−（２−ア
ミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２−（１−メトキシエチル）チア
ゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−８７）、Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イ
ル）−２−メチルベンジル）−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）チアゾール−５−
カルボキサミド（Ｉ−８８）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（２−（（１−メ
チル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９
−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）チアゾール−５−カルボキサ
ミド（Ｉ−８９）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（５−（２−（（１−メチル−１Ｈ
−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
インデン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−９０）、２−（ｔｅｒｔ−
ブチル）−Ｎ−（６−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピ
リミジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）チアゾー
ル−５−カルボキサミド（Ｉ−９１）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（６−（６−（
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１，２
，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−
９２）、Ｎ−（６−（６−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−
イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチ
ル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−９３）、Ｎ−（６−（６−（（１−メチル−
１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラ
ン−２−カルボキサミド（Ｉ−９４）、Ｎ−（６−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ
ール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−カル
ボキサミド（Ｉ−９５）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（６−（２−（（５−（４−
メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド
（Ｉ−９６）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）クロマン−４−イル）チアゾール
−５−カルボキサミド（Ｉ−９７）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−（２−（（
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）イソクロマ
ン−４−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−９８）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル
）−Ｎ−（７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジ
ン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）チアゾール−５−
カルボキサミド（Ｉ−９９）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（（３−メチル−５−（
２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピ
リジン−２−イル）メチル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１００）、Ｎ−（（
３−メチル−５−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミ
ジン−４−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３
，２−ｃ］ピラン−２−カルボキサミド（Ｉ−１０１）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ
−（（６−メチル−２’−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−［
２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１
０２）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（（２−メチル−６−（２−（（１−メチル−
１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メ
チル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１０３）、Ｎ−（（２−メチル−６−（２
−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリ
ジン−３−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２
−カルボキサミド（Ｉ−１０４）、Ｎ−（１−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル
−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）エチル）−
６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−カルボキサミド（Ｉ−１０
５）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（１−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル
−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）エチル）チ
アゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１０６）、Ｎ−（１−（４−（２−アミノピリミジ
ン−４−イル）−２−メチルフェニル）エチル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾー
ル−５−カルボキサミド（Ｉ−１０７）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−ヒドロ
キシ−１−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ア
ミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）エチル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ
−１０８）、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１
Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）エチル）−６，
７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−カルボキサミド（Ｉ−１０９）
、Ｎ−（４−（２−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル
）
−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１１０）、２−（ｔ
ｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（５−フルオロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）チアゾール−５−
カルボキサミド（Ｉ−１１１）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（
５−メチル２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４
−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１１２）、Ｎ−（（５−（２
−アミノピリミジン−４−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−４，５
，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（Ｉ−１１３）、
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル）アミノ）ピリダジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボ
キサミド（Ｉ−１１４）、Ｎ−（４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６，７
−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−カルボキサミド（Ｉ−１１５）、
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−
イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）チアゾ
ール−５−カルボキサミド（Ｉ−１１６）、Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（（１−メ
チル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−６，
７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−カルボキサミド（Ｉ−１１７）
、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（２−（（１−メ
チル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾ
ール−５−カルボキサミド（Ｉ−１１８）、Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（５−（４
−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）
ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボ
キサミド（Ｉ−１１９）、Ｎ−（４−（２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−６，
７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−カルボキサミド（Ｉ−１２０）
、３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−メチル−４−（６−（（５−メチル−４，５，６，７
−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−
イル）ベンジル）アゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−１２１）、（Ｒ）−２−（ｔｅ
ｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−（ピロリジン−３−イル）−１
Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５
−カルボキサミド（Ｉ−１２２）、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチ
ル−４−（２−（（１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−
イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ
−１２３）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１
−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−
イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１２４）、（Ｓ）−２−（ｔｅ
ｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−（１−メチルピロリジン−３−
イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チア
ゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１２５）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−
（２−メチル−４−（２−（（１−（モルホリン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール
−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミ
ド（Ｉ−１２６）、（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（（１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプ
ロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチル
ベンジル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１２７）
、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−（モルホ
リン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル
）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１２８）、（Ｓ）−Ｎ−（４−（２
−（（１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ア
ミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チア
ゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１２９）、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（（４−
（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキサミド）メチル）−３−
メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロ
パン酸（Ｉ−１３０）、（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（（１−（２−アミノ−３−ヒドロキ
シプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メ
チルベンジル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１３
１）、（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−（（４−（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チ
アゾール−５−カルボキサミド）メチル）−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル
）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸（Ｉ−１３２）、（Ｒ）−Ｎ−（
４−（２−（（１−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−
イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチ
ル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１３３）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−
（６−（６−（（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピ
ラジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１３４）、Ｎ−（４−（２
−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チ
アゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１３５）、Ｎ−（６−（２−アミノピリミジン−４
−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブ
チル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１３６）、Ｎ−（６−（２−アミノピリミ
ジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−４，５，６
，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（Ｉ−１３７）、Ｎ−
（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−６，７−ジヒドロ
−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］チオピラン−２−カルボキサミド５，５−ジオキシド（Ｉ
−１３８）、Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−
６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−カルボキサミド（Ｉ−１３
９）、Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−４，５
，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−１４
０）、Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−５−メ
チル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミ
ド（Ｉ−１４１）、Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（Ｉ
−１４２）、Ｎ−（４−（６−アセトアミドピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（Ｉ
−１４３）、５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（（４，５，６，７−テト
ラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）メチル）ベンジル（メチル）カ
ルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−１４４）、Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−
イル）−２−（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（Ｉ−１４５）、Ｎ−（４−（２−アミノピ
リミジン−４−イル）−２−（（Ｎ−メチルアクリルアミド）メチル）ベンジル）−４，
５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（Ｉ−１４６）
、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（６−（（５−メチル−５，６，
７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル
）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１
４７）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（６−（（５，６，７，８
−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミ
ノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１４８）
、２−（（６−（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキサミド）
メチル）−３−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−
４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチル（Ｉ−１４９）、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（６−（
（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イ
ル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミ
ド（Ｉ−１５０）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（６−（（１−（２−ヒドロ
キシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メ
チルベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１５１）、３−（ｔｅｒｔ−ブト
キシ）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）
アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）アゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−１５
２）、５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ
−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）イソオキサゾール
−３−カルボキサミド（Ｉ−１５３）、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−
４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イ
ル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１５４）、１−メチル−
Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）
ピリミジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（Ｉ−１５５
）、Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミ
ノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，
２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−１５６）、１−メチル−Ｎ−（２−メチル
−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−
イル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１５７）、１−メチル
−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ
）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（Ｉ−１５
８）、Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ア
ミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１
，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−１５９）、３−イソプロポキシ−Ｎ−（
２−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イ
ル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼチ
ジン−１−カルボキサミド（Ｉ−１６０）、（Ｒ）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−（
２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−
６
，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼチジン−１
−カルボキサミド（Ｉ−１６１）、（Ｓ）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−（２−（（
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，
８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼチジン−１−カル
ボキサミド（Ｉ−１６２）、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−（２−（（１−メ
チル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９
−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼチジン−１−カルボキサ
ミド（Ｉ−１６３）、（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−（２−（（１−
メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，
９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼチジン−１−カルボキ
サミド（Ｉ−１６４）、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−（２−（（１
−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８
，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼチジン−１−カルボ
キサミド（Ｉ−１６５）、Ｎ−（２−（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［
７］アヌレン−５−イル）−３−イソプロポキシアゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−
１６６）、３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−（２−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾ
ール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５
Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−１６７）
、Ｎ−（２−（２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）
アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］
アヌレン−５−イル）−３−イソプロポキシアゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−１６
８）、（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール
−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−
ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）−３−イソプロポキシアゼチジン−１−カルボキサミ
ド（Ｉ−１６９）、（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ
−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒ
ドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）−３−イソプロポキシアゼチジン−１−
カルボキサミド（Ｉ−１７０）、３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−（２−（（１−（２−
メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６
，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼチジン−１
−カルボキサミド（Ｉ−１７１）、３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−（２−（（１−（テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミ
ジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−
イル）アゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−１７２）、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−
Ｎ−（２−（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−
４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）
アゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−１７３）、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（
２−（２−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−
４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）
アゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−１７４）、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（
２−（２−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピ
リミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−
５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−１７５）、（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−
ブトキシ）−Ｎ−（２−（２−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４
−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベン
ゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−１７６）、（Ｓ）
−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−（２−（（１−（２−メトキシエチル）−１
Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラ
ヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ
−１７７）、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−（２−（（１−（２−ヒドロキシ
エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８
，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼチジン−１−カルボ
キサミド（Ｉ−１７８）、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−（２−（（１−（テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミ
ジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−
イル）アゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−１７９）、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−
Ｎ−（２−（２−（（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４
−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベン
ゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−１８０）、Ｎ−（
２−（２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）
ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン
−５−イル）−３−イソプロピルピロリジン−１−カルボキサミド（Ｉ−１８１）、３−
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−（２−（（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，
２−ｂ］ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テ
トラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
（Ｉ−１８２）、３−イソプロピル−Ｎ−（２−（２−（（１−（２−メトキシエチル）
−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テ
トラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド
（Ｉ−１８３）、３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（２−（（１−メチル−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒド
ロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド（Ｉ−１
８４）、３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（２−（（１−（２−ヒドロキシエチル
）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−
テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）ピロリジン−１−カルボキサミ
ド（Ｉ−１８５）、３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（２−（（１−（２−メトキ
シエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，
８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）ピロリジン−１−カル
ボキサミド（Ｉ−１８６）、３−イソプロポキシ−Ｎ−（８−（２−（（１−メチル−１
Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（２，２，２−トリ
フルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−５−
イル）アゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−１８７）、３−イソプロポキシ−Ｎ−（８
−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル
）−２−（オキセタン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ
］アゼピン−５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−１８８）、３−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシ）−Ｎ−（８−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミ
ノ）ピリミジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−
５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−１８９）、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
）−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）アゼチジン−１−カルボキサ
ミド（Ｉ−１９０）、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエチル）
−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−
イル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１９１）、１−（ｔｅ
ｒｔ−ブチル）−５−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４
−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾ
ロ［４，３−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（Ｉ−１９２）、１−（ｔｅｒｔ−ブチル
）−Ｎ−（４−（６−（（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−
２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール
−４−カルボキサミド（Ｉ−１９３）、３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（
（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリ
ミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）ピロリジン−１−カルボキサミド（Ｉ−１９
４）、ｃｉｓ−４−（４−（（４−（４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾ
ール−４−カルボキサミド）メチル）−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）ア
ミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸（Ｉ−１９５）、５−
（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−（１−メチルピペリジン
−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル
）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１９６）、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−
Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−
４−カルボキサミド（Ｉ−１９７）、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（４−（２−（
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（
トリフルオロメチル）ベンジル）アゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−１９８）、３−
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（４−（２−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−
４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ア
ゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−１９９）、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（４
−（２−（（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）
アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）アゼチジン−
１−カルボキサミド（Ｉ−２００）、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（（
１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリ
ミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−
カルボキサミド（Ｉ−２０１）、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（（１−
メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（トリフ
ルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−２０２）、３
−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（４−（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−
イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）アゼチ
ジン−１−カルボキサミド（Ｉ−２０３）、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（４−（
２−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジ
ン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）アゼチジン−１−カルボキサミ
ド
（Ｉ−２０４）、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（４−（２−（（１−（２−ヒドロ
キシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（
トリフルオロメチル）ベンジル）アゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−２０５）、３−
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（４−（２−（（１−（１−メチルアゼチジン−３−イル
）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオ
ロメチル）ベンジル）アゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−２０６）、３−（ｔｅｒｔ
−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（（１−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）−
１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメ
チル）ベンジル）ピロリジン−１−カルボキサミド（Ｉ−２０７）、３−（ｔｅｒｔ−ブ
チル）−Ｎ−（４−（２−（（１−（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ
−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル
）ベンジル）ピロリジン−１−カルボキサミド（Ｉ−２０８）、３−（ｔｅｒｔ−ブチル
）−Ｎ−（４−（２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル
）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン
−１−カルボキサミド（Ｉ−２０９）、３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−シアノ−
４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イ
ル）ベンジル）ピロリジン−１−カルボキサミド（Ｉ−２１０）、１−（ｔｅｒｔ−ブチ
ル）−Ｎ−（２−シアノ−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ア
ミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（Ｉ
−２１１）、３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−（２−メチル
−１−（メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）アゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−
２１２）、３−イソプロポキシ−Ｎ−（４−（２−（（１−（２−メトキシエチル）−１
Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）ア
ゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−２１３）、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（４
−（２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピ
リミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）アゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−２
１４）、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−（１−メ
チルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−
イル）ベンジル）アゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−２１５）、３−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシ）−Ｎ−（４−（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピ
リミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）アゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−２
１６）、Ｎ−（４−（２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−
イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−３−イソプロポキシア
ゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−２１７）、３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−メチル
−４−（２−（（１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）アゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−
２１８）、３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−（１−メチルピ
ペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）
ベンジル）アゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−２１９）、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−（
２−（（１−（（３−フルオロピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）
アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−３−イソプロポキシアゼチジ
ン−１−カルボキサミド（Ｉ−２２０）、３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−メチル−４−
（２−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）アゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−
２２１）、Ｎ−（４−（２−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４
−イル）−２−メチルベンジル）−３−イソプロポキシアゼチジン−１−カルボキサミド
（Ｉ−２２２）、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（４−（２−（（１，５−ジメチル
−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル
）アゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−２２３）、３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（
２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミ
ジン−４−イル）ベンジル）ピロリジン−１−カルボキサミド（Ｉ−２２４）、１−（ｔ
ｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（６−（（５−（４−メチルピペラジン−１
−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−２２５）、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メ
チル−４−（６−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ア
ミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ
−２２６）、（Ｒ）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−（２−（（１−（２−メトキシエ
チル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−ピリミジン−４−イル）−６，７，８
，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼチジン−１−カルボ
キサミド（Ｉ−２２７）、（Ｓ）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−（２−（（１−（２
−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−ピリミジン−４−イル）
−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼチジン
−１−カルボキサミド（Ｉ−２２８）、（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２
−（２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−
ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン
−５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−２２９）、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ
−ブトキシ）−Ｎ−（２−（２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール
−４−イル）アミノ）−ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ
−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−２３０）、
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（６−（（４，５，６，７−テトラ
ヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ）−ピリミジン−４−イル）
ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−２３１）、１−（ｔｅｒｔ−
ブチル）−Ｎ−（４−（６−（（５−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［
１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−２３２）、１−（ｔｅｒｔ−ブチル
）−Ｎ−（４−（６−（（５−（２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒド
ロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−
メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−２３３）、１−（ｔｅ
ｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（６−（（５，６，７，８−テトラヒドロ−４
Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４
−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−２３４）、１−（ｔ
ｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（６−（（５−（２−ヒドロキシエチル）−５，６，７，
８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）ア
ミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボ
キサミド（Ｉ−２３５）、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（６−（
（５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４
］ジアゼピン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−カルボキサミド（Ｉ−２３６）、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（６−
（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル
）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カ
ルボキサミド（Ｉ−２３７）、３−エチル−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチ
ル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）アゼチジ
ン−１−カルボキサミド（Ｉ−２３８）、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−メチ
ル−４−（６−（（５−メチル６−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ−［
１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）アゼチジ
ン−１−カルボキサミド（Ｉ−２３９）、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−クロロ
−４−（６−（（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］−
ピラジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−
４−カルボキサミド（Ｉ−２４０）、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（６−（（
５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル
）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−２４１）、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−
（６−（（５，５−ジオキシド−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１
，４］チアジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−２４２）、３−イソプロポキシ−Ｎ−（２
−メチル−４−（６−（（１−ｄ３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピ
リミジン−４−イル）ベンジル）アゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−２４３）、（Ｓ
）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（６−（（５−メチル−４，５
，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピリミジ
ン−４−イル）ベンジル）ピロリジン−１−カルボキサミド（Ｉ−２４４）、（Ｒ）−３
−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（６−（（５−メチル−４，５，６，
７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４
−イル）ベンジル）ピロリジン−１−カルボキサミド（Ｉ−２４５）、３−（１，１，１
，３，３，３−ｄ６）イソプロポキシ−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−
１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）アゼチジン−
１−カルボキサミド（Ｉ−２４６）、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（（
１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチ
ルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−２４７）、３−（ｔｅｒｔ
−ブトキシ）−Ｎ−（７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ
）ピリミジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピ
ン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−２４８）、４−イソブチル−１−
（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリ
ミジン−４−イル）ベンジル）ピペラジン−２−オン（Ｉ−２４９）、１−ｔｅｒｔ−ブ
チル−Ｎ−［［４−［２−［［１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−４−イル］ア
ミノ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル］メチル］ピラゾール−４−カル
ボキサミド（Ｉ−２５０）、３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−［［２−メチル−４−［６−
［［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］アミノ］ピリ
ミジン−４−イル］フェニル］メチル］アゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−２５１）
、１−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［２−メチル−４−［２−［（１−メチルピラゾール−
４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］フェニル］メチル］ピラゾール−３−カルボ
キサミド（Ｉ−２５２）、（３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［２−メチル−４−
［２−［（１−メチルピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］フェニル
］メチル］ピロリジン−１−カルボキサミド（Ｉ−２５３）、（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−
ブチル−Ｎ−［［２−メチル−４−［２−［（１−メチルピラゾール−４−イル）アミノ
］ピリミジン−４−イル］フェニル］メチル］ピロリジン−１−カルボキサミド（Ｉ−２
５４）、（３Ｓ）−３−イソプロピル−Ｎ−［［２−メチル−４−［２−［（１−メチル
ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］フェニル］メチル］ピロリジン
−１−カルボキサミド（Ｉ−２５５）、３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−［［２−メチル−
４−［６−［（５−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］フェニル］メチル］アゼチジン−１−カル
ボキサミド（Ｉ−２５６）、１−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−［２−［（１−メチルピ
ラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ
−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル］ピラゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−２５
７）、１−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［４−［２−［（１−イソプロピルピラゾール−４
−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル］メチル］ピラゾール
−４−カルボキサミド（Ｉ−２５８）、３−イソプロポキシ−Ｎ−［［４−［２−［（１
−イソプロピルピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−
フェニル］メチル］アゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−２５９）、１−ｔｅｒｔ−ブ
チル−Ｎ−［［４−［２−［（１−シクロプロピルピラゾール−４−イル）アミノ］ピリ
ミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル］メチル］ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｉ−２６０）、Ｎ−［［４−［２−［（１−エチルピラゾール−４−イル）アミノ］ピ
リミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル］メチル］−３−（１，１，１，３，３，
３−ｄ６）イソプロポキシ−アゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−２６２）、Ｎ−［［
２−メチル−４−［２−［（１−メチルピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４
−イル］フェニル］メチル］−３−プロピル−アゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−２
６３）、５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［２−メチル−４−［２−［（１−メチルピラゾ
ール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］フェニル］メチル］−１，２，４−オ
キサジアゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２６４）、５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［
２−メチル−４−［６−［（５−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−
ａ］ピラジン−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］フェニル］メチル］イソオキ
サゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２６５）、２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［２−メ
チル−４−［６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イルア
ミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル］メチル］チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ
−２６６）、２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［２−メチル−４−［６−（５，６，７，８
−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］フェ
ニル］メチル］チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−２６７）、２−ｔｅｒｔ−ブチル
−Ｎ−［［４−［６−［［７−（２−ヒドロキシエチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−２
，７−ナフチリジン−３−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニ
ル］メチル］チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−２６８）、２−ｔｅｒｔ−ブチル−
Ｎ−［［２−メチル−４−［６−［（７−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−２，７−ナ
フチリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］フェニル］メチル］チアゾール
−５−カルボキサミド（Ｉ−２６９）、２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［２−メチル−４
−［６−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルア
ミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル］メチル］チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ
−２７０）、２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［４−［６−［［５−（２−ヒドロキシエチ
ル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］アミノ］
ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル］メチル］チアゾール−５−カルボキサ
ミド（Ｉ−２７１）、３−イソプロポキシ−Ｎ−［［２−メチル−４−［６−（４，５，
６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−
４−イル］フェニル］メチル］アゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−２７２）、３−イ
ソプロポキシ−Ｎ−［［２−メチル−４−［６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ
−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イ
ル］フェニル］メチル］アゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−２７３）、Ｎ−［［４−
［６−［［５−（２−ヒドロキシエチル）−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１
，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−メ
チル−フェニル］メチル］−３−イソプロポキシ−アゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ
−２７４）、３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［２−メチル−４−［６−［（５−メチル−
６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ］ピリミ
ジン−４−イル］フェニル］メチル］ピロリジン−１−カルボキサミド（Ｉ−２７５）、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［４−［６−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，
１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−メチル
−フェニル］メチル］チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−２７６）、Ｎ−［［４−［
６−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イ
ルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル］メチル］−３−イソプロポ
キシ−アゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−２７７）、２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［
［２−メチル−４−［６−［（５−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１
，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］フェニル］メチル］チ
アゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−２７８）、２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［４−［
６−［（５，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル］メチル］チアゾ
ール−５−カルボキサミド（Ｉ−２７９）、１−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［４−［６−
［（５，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２
−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル］メチル］ピラゾール
−４−カルボキサミド（Ｉ−２８０）、３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［２−メチル−４
−［６−［（５−メチル−６−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジ
ン−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］フェニル］メチル］ピロリジン−１−カ
ルボキサミド（Ｉ−２８１）、１−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［４−［６−［（４，５−
ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミ
ノ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル］メチル］ピラゾール−４−カルボ
キサミド（Ｉ−２８２）、２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［４−［６−［（４，５−ジメ
チル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ］
ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル］メチル］チアゾール−５−カルボキサ
ミド（Ｉ−２８３）、３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［４−［６−［（４，５−ジメチル
−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ］ピリ
ミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル］メチル］ピロリジン−１−カルボキサミド
（Ｉ−２８４）、２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［４−［６−［［５−（２−ヒドロキシ
エチル）−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン
−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル］メチル］チアゾ
ール−５−カルボキサミド（Ｉ−２８５）、２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［２−メチル
−４−［６−［（５−メチル−６−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピ
ラジン−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］フェニル］メチル］チアゾール−５
−カルボキサミド（Ｉ−２８６）、３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−［［４−［６−（６，
７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イルアミノ）
ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル］メチル］アゼチジン−１−カルボキサ
ミド（Ｉ−２８７）、３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［４−［６−（６，７−ジヒドロ−
４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４
−イル］−２−メチル−フェニル］メチル］ピロリジン−１−カルボキサミド（Ｉ−２８
８）、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［［２−メチル−４−［２−［［１−（１−メチル−
４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル］フェニル］メ
チル］−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−６−オン（Ｉ−２８９）、３−イソプ
ロポキシ−Ｎ−［［４−［２−［（１−メチルピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジ
ン−４−イル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アゼチジン−１−カル
ボキサミド（Ｉ−２９０）、１−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［２−クロロ−４−［２−［
（１−メチルピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］フェニル］メチル
］ピラゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−２９１）、４−［４−［［４−［４−［［（１
−ｔｅｒｔ−ブチルピラゾール−４−カルボニル）アミノ］メチル］−３−メチル−フェ
ニル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピラゾール−１−イル］シクロヘキサンカルボン
酸（Ｉ−２９２）、３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［４−［２−［（１−イソプロピルピ
ラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−（トリフルオロメチル）フ
ェニル］メチル］ピロリジン−１−カルボキサミド（Ｉ−２９３）、３−ｔｅｒｔ−ブト
キシ−Ｎ−［［４−［２−［（１−シクロプロピルピラゾール−４−イル）アミノ］ピリ
ミジン−４−イル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アゼチジン−１−
カルボキサミド（Ｉ−２９４）、３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［４−［２−［［１−（
２−メトキシエチル）ピラゾール−４−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−（
トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピロリジン−１−カルボキサミド（Ｉ−２９５
）、３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［４−［２−［（１−シクロプロピルピラゾール−４
−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチ
ル］ピロリジン−１−カルボキサミド（Ｉ−２９６）、３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［
４−［２−［（１−エチルピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−２
−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピロリジン−１−カルボキサミド（Ｉ−２
９７）、３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［４−［２−［［１−（１−メチル−４−ピペリ
ジル）ピラゾール−４−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−（トリフルオロメ
チル）フェニル］メチル］ピロリジン−１−カルボキサミド（Ｉ−２９８）、３−イソプ
ロポキシ−Ｎ−［［４−［２−［（１−イソプロピルピラゾール−４−イル）アミノ］ピ
リミジン−４−イル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アゼチジン−１
−
カルボキサミド（Ｉ−２９９）、３−メトキシ−Ｎ−［［２−メチル−４−［２−［（１
−メチルピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］フェニル］メチル］ア
ゼチジン−１−カルボキサミド酸（Ｉ−３００）、Ｎ−［［４−［２−［［１−（２−ヒ
ドロキシエチル）ピラゾール−４−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−（トリ
フルオロメチル）フェニル］メチル］−３−イソプロポキシ−アゼチジン−１−カルボキ
サミド（Ｉ−３０１）、３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−［［２−メチル−４−［２−［［
１−（１−メチル−４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］アミノ］ピリミジン−４−
イル］フェニル］メチル］アゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−３０２）、３−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−Ｎ−［［４−［２−［［１−（２−メトキシエチル）ピラゾール−４−イル
］アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル］メチル］ピロリジン−１−
カルボキサミド（Ｉ−３０３）、３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−［［４−［２−［［１−
（２−メトキシエチル）ピラゾール−４−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−
メチル−フェニル］メチル］アゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−３０４）、３−ｔｅ
ｒｔ−ブチル−Ｎ−［［４−［２−［（１−エチルピラゾール−４−イル）アミノ］ピリ
ミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル］メチル］ピロリジン−１−カルボキサミド
（Ｉ−３０５）、３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−［［４−［２−［（１−イソプロピルピ
ラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル］メチル
］アゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−３０６）、３−（２−フルオロエトキシ）−Ｎ
−［［２−メチル−４−［２−［（１−メチルピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジ
ン−４−イル］フェニル］メチル］アゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−３０７）、３
−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［４−［２−［（１−シクロプロピルピラゾール−４−イル
）アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル］メチル］ピロリジン−１−
カルボキサミド（Ｉ−３０８）、１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［［２−メチル−４−［６
−［（５−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イ
ル）アミノ］ピリミジン−４−イル］フェニル］メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［
４，３−ｃ］ピリジン−４−オン（Ｉ−３０９）、１−［［４−［２−［［１−（２−ヒ
ドロキシエチル）ピラゾール−４−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−（トリ
フルオロメチル）フェニル］メチル］−４−イソブチル−ピペラジン−２−オン（Ｉ−３
１０）、３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［４−［２−［［１−（１−メチルアゼチジン−
３−イル）ピラゾール−４−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−（トリフルオ
ロメチル）フェニル］メチル］ピロリジン−１−カルボキサミド（Ｉ−３１１）、Ｎ−［
［４−［２−［［１−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオ
ロエチルアミノ）エチル］ピラゾール−４−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−２
−メチル−フェニル］メチル］−３−イソプロポキシ−アゼチジン−１−カルボキサミド
（Ｉ−３１２）、３−イソプロポキシ−Ｎ−［［４−［２−［［１−［（３Ｓ）−テトラ
ヒドロフラン−３−イル］ピラゾール−４−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−２
−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−３
１３）、３−イソプロポキシ−Ｎ−［［４−［２−［［１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフ
ラン−３−イル］ピラゾール−４−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−（トリ
フルオロメチル）フェニル］メチル］アゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−３１４）、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［４−［２−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２
−ｂ］ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル］
メチル］チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−３１５）、３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−
［［４−［２−［［１−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］ア
ミノ］ピリミジン−４−イル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピロリ
ジン−１−カルボキサミド（Ｉ−３１６）、３−イソプロピル−Ｎ−［［４−［２−［［
１−（２−メトキシエチル）ピラゾール−４−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−
２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピロリジン−１−カルボキサミド（Ｉ−
３１７）、３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［４−［２−［［１−［（３Ｒ）−ピロリジン
−３−イル］ピラゾール−４−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−（トリフル
オロメチル）フェニル］メチル］ピロリジン−１−カルボキサミド（Ｉ−３１８）、３−
ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−［［２−（２−メトキシエチル）−４−［２−［（１−メチル
ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］フェニル］メチル］アゼチジン
−１−カルボキサミド（Ｉ−３１９）、３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［２−（２−メト
キシエチル）−４−［２−［（１−メチルピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−
４−イル］フェニル］メチル］ピロリジン−１−カルボキサミド（Ｉ−３２０）、３−ｔ
ｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［４−［２−［（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）アミ
ノ］ピリミジン−４−イル］−２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］メチル］ピロリ
ジン−１−カルボキサミド（Ｉ−３２１）、３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−［［４−［２
−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イルアミノ）ピリ
ミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル］メチル］アゼチジン−１−カルボキサミド
（Ｉ−３２２）、３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−［［４−［２−（５，６−ジヒドロ−４
Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−
（２−メトキシエチル）フェニル］メチル］アゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−３２
３）、３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［４−［２−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［
１，２−ｂ］ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（２−ヒドロ
キシエチル）フェニル］メチル］ピロリジン−１−カルボキサミド（Ｉ−３２４）、（３
Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［４−［２−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［
１，２−ｂ］ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（２−メトキ
シエチル）フェニル］メチル］ピロリジン−１−カルボキサミド（Ｉ−３２５）、３−イ
ソプロポキシ−Ｎ−［６−［２−［［１−（１−メチル−４−ピペリジル）ピラゾール−
４−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル］テトラリン−１−イル］アゼチジン−１−カ
ルボキサミド（Ｉ−３２６）、３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−［２−［［１−（２−
ヒドロキシエチル）ピラゾール−４−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル］テトラリン
−１−イル］ピロリジン−１−カルボキサミド（Ｉ−３２７）、３−ｔｅｒｔ−ブチル−
Ｎ−［２−［２−［（１−エチルピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル
］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル］ピロリジ
ン−１−カルボキサミド（Ｉ−３２８）、Ｎ−［２−ホルミル−８−［２−［（１−メチ
ルピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−１，３，４，５−テトラヒ
ドロ−２−ベンズアゼピン−５−イル］−３−イソプロポキシ−アゼチジン−１−カルボ
キサミド（Ｉ−３２９）、３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−［２−［（１−テトラヒド
ロピラン−４−イルピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−６，７，
８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル］ピロリジン−１−カル
ボキサミド（Ｉ−３３０）、３−エトキシ−Ｎ−［２−［２−［（１−メチルピラゾール
−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−
ベンゾ［７］アヌレン−５−イル］アゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−３３１）、３
−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−［２−［６−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１
−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６，７，８，
９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル］アゼチジン−１−カルボキ
サミド（Ｉ−３３２）、３−イソプロポキシ−Ｎ−［２−［２−［［１−［（３Ｒ）−テ
トラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール−４−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル］
−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル］アゼチジン
−１−カルボキサミド（Ｉ−３３３）、３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−［２−［２−［［
１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール−４−イル］アミノ］ピリ
ミジン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５
−イル］アゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−３３４）、３−イソプロポキシ−Ｎ−［
８−［２−［（１−メチルピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−２
，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾキセピン−５−イル］アゼチジン−１−カルボ
キサミド（Ｉ−３３５）、Ｎ−［２−［２−［［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プ
ロピル）ピラゾール−４−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−６，７，８，９−テ
トラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル］−３−イソプロポキシ−アゼチジ
ン−１−カルボキサミド（Ｉ−３３６）、３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−［２−［２−［
［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）ピラゾール−４−イル］アミノ］ピリ
ミジン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５
−イル］アゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−３３７）、３−イソプロポキシ−Ｎ−［
２−［２−［［１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール−４−イル
］アミノ］ピリミジン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７
］アヌレン−５−イル］アゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−３３８）、３−メトキシ
−Ｎ−［２−［２−［（１−メチルピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イ
ル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル］アゼチ
ジン−１−カルボキサミド（Ｉ−３３９）、３−イソプロピル−Ｎ−［２−［２−［（１
−メチルピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−６，７，８，９−テ
トラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル］ピロリジン−１−カルボキサミド
（Ｉ−３４０）、Ｎ−［２−［２−［（１−エチルピラゾール−４−イル）アミノ］ピリ
ミジン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５
−イル］−３−イソプロピル−ピロリジン−１−カルボキサミド（Ｉ−３４１）、３−イ
ソプロピル−Ｎ−［２−［２−［（１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−
イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ
［７］アヌレン−５−イル］ピロリジン−１−カルボキサミド（Ｉ−３４２）、３−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシ−Ｎ−［２−［２−［［１−（４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］
アミノ］ピリミジン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］
アヌレン−５−イル］アゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−３４３）、３−イソプロピ
ル−Ｎ−［２−［２−［［１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール
−４−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−
ベンゾ［７］アヌレン−５−イル］ピロリジン−１−カルボキサミド（Ｉ−３４４）、３
−イソプロピル−Ｎ−［２−［２−［［１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル
］ピラゾール−４−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒ
ドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル］ピロリジン−１−カルボキサミド（Ｉ−
３
４５）、Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエチル）−８−［２−［（１−メチルピラゾール−
４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベン
ズアゼピン−５−イル］−３−イソプロポキシ−アゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−
３４６）、３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−［２−［２−［（１，５−ジメチルピラゾール
−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−
ベンゾ［７］アヌレン−５−イル］アゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−３４７）、Ｎ
−［２−［２−［［１−（３−フルオロ−１−メチル−４−ピペリジル）ピラゾール−４
−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベン
ゾ［７］アヌレン−５−イル］−３−イソプロポキシ−アゼチジン−１−カルボキサミド
（Ｉ−３４８），４−イソブチル−１−［［２−メチル−４−［２−［［１−（１−メチ
ルアゼチジン−３−イル）ピラゾール−４−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル］フェ
ニル］メチル］ピペラジン−２−オン酸（Ｉ−３４９）、４−（２，２−ジメチルプロピ
ル）−１−［［４−［２−［［１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−４−イル］ア
ミノ］ピリミジン−４−イル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラ
ジン−２−オン酸（Ｉ−３５０）、３−イソプロポキシ−Ｎ−［［４−［２−［［１−（
２−メトキシエチル）ピラゾール−４−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−（
トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−３５１
）、３−イソプロポキシ−Ｎ−［７−［２−［（１−メチルピラゾール−４−イル）アミ
ノ］ピリミジン−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピ
ン−１−イル］アゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−３５２）、Ｎ−［［２−クロロ−
４−［２−［［１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピラゾール−４−イル］アミノ
］ピリミジン−４−イル］フェニル］メチル］−３−イソプロポキシ−アゼチジン−１−
カルボキサミド（Ｉ−３５３）、５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［２−クロロ−４−［２
−［［１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピラゾール−４−イル］アミノ］ピリミ
ジン−４−イル］フェニル］メチル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３５
４）、５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［４−［２−［［１−（１−メチルアゼチジン−３
−イル）ピラゾール−４−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−（トリフルオロ
メチル）フェニル］メチル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３５５）、１
−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［２−クロロ−４−［２−［［１−（１−メチルアゼチジン
−３−イル）ピラゾール−４−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル］フェニル］メチル
］ピラゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−３５６）、２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［２
−メチル−４−［６−［［１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール
−３−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル］フェニル］メチル］チアゾール−５−カル
ボキサミド（Ｉ−３５７）、２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［２−メチル−４−［６−［
［１−（１−メチル−４−ピペリジル）ピラゾール−３−イル］アミノ］ピリミジン−４
−イル］フェニル］メチル］チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−３５８）、３−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシ−Ｎ−［６−［２−［（１−メチルピラゾール−４−イル）アミノ］ピリ
ミジン−４−イル］テトラリン−１−イル］アゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−３５
９）、及びＮ−［［４−［２−［（１−エチルピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジ
ン−４−イル］−２−メチル−フェニル］メチル］−３−イソプロポキシ−アゼチジン−
１−カルボキサミド酸（Ｉ−３６０）より選択される化合物、または薬学的に許容される
その塩である。
【００７８】
概括的な本化合物の提供方法
本発明の化合物は、概括的には、周知の合成方法の然るべき組み合わせによって合成さ
れる。本発明の化合物の合成において有用な技法は、関連する技術分野の当業者にとって
、容易に明らかであると共に利用可能である。以下の考察は、本発明の化合物を組み立て
るに当たって用いることが可能な、多様な方法の内のあるものを説明するために提供され
る。しかし、該考察は、本発明の化合物を調製するにあたって有用な反応または一連の反
応の範囲を規定することを意図しない。
【００７９】
ある特定の実施形態において、本化合物は、概括的には、以下に示すスキームＡに従っ
て調製される。
スキームＡ
【化３２】
2019163280.tif 000033
【００８０】
一態様において、本発明は、上記のスキームＡに示すステップに従った、式Ｉの化合物
の調製方法を提供する。ここでスキームＡにおいて、各変数は本明細書において定義し、
説明する通りであり、各ＰＧ１は適宜の保護基である。ＸａまたはＸｂ基を有する化合物
に関し、Ｘａ及びＸｂは、式Ｅのアリール基とのビアリールカップリングに適した部分、
またはかかる部分へ変換可能な基として定義される。いくつかの実施形態において、Ｘａ
とＸｂとは同一である。いくつかの実施形態において、Ｘａは、式Ｅの化合物とのカップ
リングを容易にするためにＸｂへと変換される基である。いくつかの実施形態において、
Ｘａはハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｘｂは、ハロゲン、ボロン酸、ま
たはボロン酸エステルである。いくつかの実施形態において、Ｘｃは、ハロゲン、ボロン
酸、またはボロン酸エステルである。ビアリールカップリングにおける反応の相手は相補
的であることとなり、従って、Ｘｂが何であるかは、式ＥにおけるＸｃの選択に依存する
こととなることが理解されよう。例えば、いくつかの実施形態において、Ｘｂはボロン酸
またはボロン酸エステルであり、Ｘｃはハロゲンである。他の実施形態において、Ｘｃは
ボロン酸またはボロン酸エステルであり、Ｘｂはハロゲンである。
【００８１】
ステップＳ−１において、ニトリルＡが適宜の条件下で還元されてアミンＢを生成する
。好適なニトリルの還元条件は本技術分野において周知である。いくつかの実施形態にお
いて、該条件はボランを含む。
【００８２】
ステップＳ−２において、アミンＢが適宜のアミノ保護基を用いて保護される。好適な
アミノ保護基は本技術分野において周知であり、該保護基としては、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎ
ｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅ
ｎｅ及びＰ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、
１９９９に詳述されるものが挙げられ、該文献の全体が参照により本明細書に組み込まれ
る。好適な単官能保護アミンとしては、本明細書において規定されるものが挙げられる。
いくつかの実施形態において、ＰＧ１はＢｏｃ保護基である。
【００８３】
ステップＳ−３において、保護されたアミンＣが、上述のビアリールカップリングの化
学の選択に応じて、任意選択で保護されたアミンＤへと変換される。いくつかの実施形態
において、Ｘａはハロゲンであり、式Ｅの化合物とカップリングするために、ステップＳ
−３においてボロン酸エステルへと変換される。アリールボロン酸エステル及びボロン酸
の調製に対して好適な条件は本技術分野において公知である。いくつかの実施形態におい
て、ステップＳ−３は、ビス（ピナコラト）ジボロン及び触媒としてのパラジウムを含む
。いくつかの実施形態において、式Ｅがボロン酸エステルを含む場合などには、Ｘａはハ
ロゲンであり、ステップＳ−３は省略される。
【００８４】
ステップＳ−４において、保護されたアミンＤが式Ｅの化合物とカップリングされ、ビ
アリール式Ｆを生成する。いくつかの実施形態において、ステップＳ−４は鈴木カップリ
ングを含み、Ｘｄ及びＸｃはそれに従って選択される。いくつかの実施形態において、Ｘ
ｂはＸｃと同一である。Ｘｄは、ステップＳ−５においてアミノ化されることができる部
分として選択されることとなる。いくつかの実施形態において、Ｘｄはハロゲンである。
鈴木カップリングの実施方法は本技術分野において周知であり、該方法としては、Ｍａｒ
ｃｈ（上記参照）によって記載されるものが挙げられる。鈴木反応に対して好適な条件と
しては、パラジウム触媒を用いる。いくつかの実施形態において、パラジウム触媒はＰｄ
Ｃｌ２ｄｐｐｆである。ステップＳ−４は一般的には塩基を用いる。いくつかの実施形態
において、該塩基はＫ２ＣＯ３である。
【００８５】
ステップＳ−５において、式Ｆはアミノ化されて式Ｇの化合物を生成する。好適なアミ
ノ化条件は本技術分野において周知であり、該条件としてはＭａｒｃｈ（上記参照）によ
って記載されるものが挙げられる。ある特定の実施形態において、ステップＳ−５はパラ
ジウム触媒を含む。いくつかの実施形態において、該パラジウム触媒はＰｄ２（ｄｂａ）
３である。いくつかの実施形態において、ステップＳ−５は塩基を含む。いくつかの実施
形態において、該塩基はｔ−ＢｕＯＮａである。
【００８６】
ステップＳ−６において、式Ｇのアミン基が脱保護されてアミンＨを与える。アミノ保
護基除去のための好適な条件は本技術分野において公知であり、該条件としては、Ｇｒｅ
ｅｎｅ（上記参照）によって記載されるものが挙げられる。
【００８７】
ステップＳ−７において、アミンＨがカルボン酸とカップリングされ、式Ｉ’の化合物
を与える。好適なペプチドカップリング条件は本技術分野において公知である。いくつか
の実施形態において、ステップＳ−７は、ＤＩＥＡまたは当業者に周知の他の塩基などの
塩基の存在下で、カルボジイミドまたはトリアゾール系活性化剤より選択されるペプチド
カップリング剤を含む。
【００８８】
ある特定の実施形態において、上述の合成ステップのそれぞれは、各ステップの後に行
われるそれぞれの中間体の単離を伴って、逐次的に実施されてもよい。あるいは、上記の
スキームＡに示されるステップＳ−１、Ｓ−２、Ｓ−３、Ｓ−４、Ｓ−５、Ｓ−６、及び
Ｓ−７のそれぞれが、１若しくは複数の中間体Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、またはＨの単離を行
わない方法で実施されてもよい。
【００８９】
ある特定の実施形態において、上述の合成の全てのステップを実施して、所望の最終生
成物を調製してもよい。他の実施形態において、２、３、４、５、若しくはそれを超える
逐次的なステップを実施して、中間体または所望の最終生成物を調製してもよい。
【００９０】
他の実施形態において、本化合物は、概括的には、以下に示すスキームＢに従って調製
される。
スキームＢ
【化３３】
2019163280.tif 000034
【００９１】
一態様において、本発明は、上記のスキームＢに示すステップに従った、式Ｉの化合物
の調製方法を提供する。そこで、スキームＢにおいて、各変数は本明細書において定義し
、説明する通りである。
【００９２】
ステップＳ−８において、アミンＢがカルボン酸とカップリングされて式Ｋの化合物を
与える。好適なペプチドカップリング条件は本技術分野において公知である。いくつかの
実施形態において、ステップＳ−８は、ＤＩＥＡまたは当業者に周知の他の塩基などの塩
基の存在下で、カルボジイミドまたはトリアゾール系活性化剤より選択されるペプチドカ
ップリング剤を含む。
【００９３】
ステップＳ−９において、式Ｋが、スキームＡ及びステップＳ−３に関して上述の、ス
テップＳ−１０において実施されるビアリールカップリングの化学の選択に依存して、任
意選択で式Ｌへと変換される。
【００９４】
ステップＳ−１０において、スキームＡ中で上述のステップＳ−４の方法と類似の方法
で、式ＬがアミンＥとカップリングされて式Ｍを与える。
【００９５】
ステップＳ−１１において、式Ｍがアミノ化されて式Ｉ’の化合物を生成する。好適な
アミノ化の化学は本技術分野において公知であり、該化学としては上記のステップＳ−５
に記載されるものが挙げられる。
【００９６】
ある特定の実施形態において、上述の合成ステップのそれぞれは、各ステップの後に行
われるそれぞれの中間体の単離を伴って、逐次的に実施されてもよい。あるいは、上記の
スキームＢに示されるステップＳ−８、Ｓ−９、Ｓ−１０、及びＳ−１１のそれぞれが、
１若しくは複数の中間体Ｋ、Ｌ、またはＭの単離を行わない方法で実施されてもよい。
【００９７】
ある特定の実施形態において、上述の合成の全てのステップを実施して、所望の最終生
成物を調製してもよい。他の実施形態において、２、３、若しくは４の逐次的なステップ
を実施して、中間体または所望の最終生成物を調製してもよい。
【００９８】
式Ｉの化合物はまた、次の例におけるスキーム１〜１１に従って調製することもできる
。
【００９９】
使用方法
ある特定の実施形態において、本発明の化合物は医薬に用いられる。いくつかの実施形
態において、本発明の化合物はキナーゼ阻害剤として有用である。ある特定の実施形態に
おいて、本発明の化合物はＢｔｋの選択的阻害剤である。いくつかの実施形態において、
本発明はＢｔｋ酵素活性の低減方法を提供する。かかる方法は、Ｂｔｋを有効量のＢｔｋ
阻害剤に接触させることを含む。従って、本発明は、Ｂｔｋを本発明のＢｔｋ阻害剤に接
触させることによる、Ｂｔｋ酵素活性の阻害方法を更に提供する。
【０１００】
いくつかの実施形態において、本発明はＢｔｋ酵素活性の低減方法を提供する。いくつ
かの実施形態において、かかる方法は、Ｂｔｋを有効量のＢｔｋ阻害剤に接触させること
を含む。従って、本発明は、Ｂｔｋを本発明のＢｔｋ阻害剤に接触させることによる、Ｂ
ｔｋ酵素活性の阻害方法を更に提供する。
【０１０１】
本明細書において用いられるＢｔｋ酵素活性とは、Ｂｔｋのキナーゼ酵素活性を指す。
例えば、Ｂｔｋ酵素活性が低下すると、ＰＩＰ３の結合及び／またはＰＬＣγのリン酸化
が減少する。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤のＢｔｋに対する半最大阻害濃
度（ＩＣ５０）は１uＭよりも小さい。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤のＢ
ｔｋに対するＩＣ５０は５００ｎＭよりも小さい。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ
阻害剤のＢｔｋに対するＩＣ５０は１００ｎＭよりも小さい。いくつかの実施形態におい
て、Ｂｔｋ阻害剤のＢｔｋに対するＩＣ５０は１０ｎＭよりも小さい。いくつかの実施形
態において、Ｂｔｋ阻害剤のＢｔｋに対するＩＣ５０は１ｎＭよりも小さい。いくつかの
実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤のＢｔｋに対するＩＣ５０は０．１ｎＭ〜１０uＭであ
る。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤のＢｔｋに対するＩＣ５０は０．１ｎＭ
〜１uＭである。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤のＢｔｋに対するＩＣ５０
は０．１ｎＭ〜１００ｎＭである。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤のＢｔｋ
に対するＩＣ５０は０．１ｎＭ〜１０ｎＭである。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は、Ｂｔｋ酵素活性を阻害する（すなわち
、低減する）ことによって軽減することができる疾患及び障害の治療に有用である。「疾
患」とは、疾患または疾患の症状を意味する。従って、本発明は、治療を必要とする対象
における、自己免疫障害、炎症性障害、及びがんの治療の方法を提供する。かかる方法は
、当該の対象に治療上有効な量のＢｔｋ阻害剤を投与することを含む。
【０１０３】
「自己免疫障害」という用語は、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、円形
脱毛症、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、水
疱性類天疱瘡（ＢＰ）、セリアック病、皮膚筋炎、１型糖尿病、グッドパスチャー症候群
、グレーブス病、ギラン−バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病
、全身性エリテマトーデス、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性天
疱瘡、悪性貧血、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、シェーグレン症候群、側頭動脈炎、
及びウェゲナー肉芽腫症などの、内因性の抗原に対する不適切な免疫応答を伴う疾患また
は障害を含む。「炎症性障害」という用語は、アレルギー、喘息、前立腺炎、糸球体腎炎
、骨盤内炎症性疾患（ＰＩＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ、例えばクローン病、潰瘍性大腸
炎）、再灌流傷害、関節リウマチ、移植拒絶反応、及び血管炎などの、急性または慢性の
炎症を伴う疾患または障害を含む。いくつかの実施形態において、本発明は、関節リウマ
チまたは狼瘡の治療方法を提供する。
【０１０４】
「がん」という用語は、神経膠腫、甲状腺がん、乳がん、肺がん（例えば、小細胞肺が
ん、非小細胞肺がん）、胃がん、消化管間質腫瘍、膵がん、胆管がん、卵巣がん、子宮内
膜がん、前立腺がん、腎細胞がん、リンパ腫（例えば、未分化大細胞リンパ腫）、白血病
（例えば、急性骨髄性白血病、Ｔ細胞白血病、慢性リンパ球性白血病）、多発性骨髄腫、
悪性中皮腫、悪性黒色腫、及び結腸がん（例えば、マイクロサテライト不安定性が高い結
腸直腸がん）などの、異常な細胞成長及び／または増殖を伴う疾患または障害を含む。い
くつかの実施形態において、本発明は白血病またはリンパ腫の治療方法を提供する。
【０１０５】
本明細書において用いられる「対象」という用語は、医薬組成物が投与される哺乳動物
を指す。代表的な対象としては、ヒト並びにウマ、ブタ、ウシ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラ
ット、マウス、及び水棲哺乳動物などの、獣医学的動物及び実験動物が挙げられる。
【０１０６】
アッセイ
有用なＴｅｃキナーゼファミリーの阻害剤を開発するために、Ｔｅｃキナーゼファミリ
ーの酵素活性を低減することができる阻害剤候補を、インビトロで識別することができる
。阻害剤化合物の活性を、本技術分野で公知の方法及び／または本明細書において提示す
る方法を利用してアッセイすることができる。
【０１０７】
Ｔｅｃキナーゼファミリーメンバーの酵素活性を低減する化合物は、組換えのまたは天
然に存在するもののいずれかの、生物学的に活性なＴｅｃキナーゼファミリーメンバーを
用いて識別及び試験することができる。Ｔｅｃキナーゼは天然の細胞中に存在し、インビ
トロで単離することができ、あるいは細胞中で共発現または発現させることができる。阻
害剤存在下でのＴｅｃキナーゼファミリーメンバーの酵素活性の減少の、阻害剤非存在下
での活性との対比における測定は、実施例中に下記するＰＯＬＹＧＡＴ−ＬＳアッセイな
どの、本技術分野で公知の種々の方法を用いて実施することができる。Ｂｔｋ及び他のＴ
ｅｃキナーゼの活性の他のアッセイ方法は、本技術分野において公知である。然るべきア
ッセイ方法の選択は、十分に当業者の技量の範囲内である。
【０１０８】
Ｔｅｃキナーゼファミリーメンバーの酵素活性を低減することができる化合物が識別さ
れたら、当該化合物を、他の酵素に比較してＴｅｃキナーゼファミリーメンバーを選択的
に阻害するその能力について更に試験を行ってもよい。本発明の化合物による阻害は、本
技術分野で周知の、若しくは本明細書において別段に記載のものなどの、標準的なインビ
トロまたはインビボでのアッセイを用いて測定される。
【０１０９】
化合物を、それらの、Ｔｅｃキナーゼファミリーメンバーの活性に関係する表現型にお
ける検知可能な変化を引き起こす能力に関して、細胞モデルまたは動物モデルにおいて更
に試験してもよい。細胞培養物に加えて動物モデルを用いて、Ｔｅｃキナーゼファミリー
メンバー阻害剤を、それらの、動物モデルにおける自己免疫障害、炎症性障害、またはが
んを治療する能力に関して、試験してもよい。
【０１１０】
医薬組成物
別な態様において、本発明は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容される賦形剤（例え
ば担体）との組み合わせで式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１１１】
上記医薬組成物は、本明細書に開示の阻害剤の光学異性体、ジアステレオマー、または
薬学的に許容される塩を含む。上記医薬組成物に含まれる式Ｉの化合物は、上述の担体部
分に共有結合によって結合されていてもよい。あるいは、上記医薬組成物に含まれる式Ｉ
の化合物は、共有結合によって担体部分に結合されていない。
【０１１２】
本明細書において用いられる「薬学的に許容される担体」は、医薬賦形剤、例えば、活
性薬剤と有害な反応を生じることのない、経腸若しくは非経口適用に好適な、薬学的に、
生理学的に許容される有機または無機の担体物質を指す。好適な薬学的に許容される担体
としては、水、（例えば、リンゲル溶液などの）塩溶液、アルコール、油分、ゼラチン、
並びにラクトース、アミロースまたはデンプンなどの炭水化物、脂肪酸エステル、ヒドロ
キシメチルセルロース、及びポリビニルピロリジンが挙げられる。かかる製剤は、無菌化
することができ、且つ、所望であれば、滑沢剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透
圧に影響を与えるための塩、緩衝剤、着色剤、及び／または芳香剤などの、本発明の化合
物と有害な反応を生じることのない補助剤と混合することができる。
【０１１３】
本発明の化合物は、対象に対して、単独で投与することができ、または併用投与するこ
とができる。併用投与とは、当該化合物を個別または組み合わせ（複数の化合物）として
の、同時投与または逐次投与を包含することを意図する。上記製剤はまた、所望の場合に
は、（例えば、代謝分解を低減するための）他の活性成分と組み合わせることもできる。
【０１１４】
製剤
本発明の化合物は、種々の経口、非経口、及び局所剤形で製剤して投与することができ
る。従って、本発明の化合物は、注射（例えば、静脈内、筋内、皮内、皮下、十二指腸内
、または腹腔内）によって投与することができる。また、本明細書に記載の化合物は、例
えば、鼻腔内での吸入によって投与することもできる。更に、本発明の化合物は、経皮的
に投与することもできる。複数の投与経路（例えば、筋内、経口、経皮）を用いて、本発
明の化合物を投与することができることも想定される。従って、本発明はまた、薬学的に
許容される担体または賦形剤及び１つまたは複数の本発明の化合物を含む医薬組成物も提
供する。
【０１１５】
本発明の化合物より医薬組成物を製剤するためには、薬学的に許容される担体は固体ま
たは液体のいずれであってもよい。固体の形態の製剤としては、散剤、錠剤、丸剤、カプ
セル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤が挙げられる。固体の担体は、希釈剤、香味
剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としての役割も果たし得る、１
つまたは複数の物質とすることができる。
【０１１６】
散剤においては、担体は、微細化した活性成分との混合物中の微細化した固体である。
錠剤においては、活性成分が、必要な結合特性を有する担体と適宜の比率で混合され、所
望の形状及び大きさに圧縮される。
【０１１７】
上記散剤及び錠剤は、好ましくは５％〜７０％の活性成分を含有する。好適な担体は、
炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デ
キストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバター等である。「製剤」という用語は
、活性成分が、他の担体と共にあるいは他の担体なしで担体に囲まれ、従って該担体が活
性成分と共存するカプセルを与える、担体としてのカプセル化材料を有する、活性成分の
製剤を包含することが意図される。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が包含される。錠剤
、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びトローチ剤は、経口投与に好適な固体剤形と
して用いることができる。
【０１１８】
坐剤を製剤するためには、初めに、脂肪酸グリセリドの混合物またはカカオバターなど
の低融点ワックスを溶融させ、撹拌によるなどして、活性成分を該ワックス中に均一に分
散させる。次に、この溶融した均一な混合物を適宜の大きさの型に注ぎ込み、冷却し、そ
れによって固化させる。
【０１１９】
液体形態の製剤としては、溶液、懸濁液、及び乳化液、例えば、水溶液または水／プロ
ピレングリコール溶液が挙げられる。非経口注入に対しては、水性ポリエチレングリコー
ル溶液中で、溶液中の液体製剤を製剤することができる。
【０１２０】
非経口適用が必要または望ましい場合に、本発明の化合物に関して特に好適な混合物は
、注射可能な、無菌の溶液、好ましくは油性または水性の溶液、並びに懸濁液、乳化液、
あるいは坐剤を含むインプラントである。具体的に、非経口投与向けの担体としては、デ
キストロースの水溶液、生理食塩水、純水、エタノール、グリセリン、プロピレングルコ
ール、落花生油、ゴマ油、ポリオキシエチレン−ブロックポリマー等が挙げられる。アン
プルは利便な単位用量である。本発明の化合物は、リポソーム中に組み込む、または経皮
ポンプ若しくは貼付剤を介して投与することもできる。本発明における使用に好適な医薬
混合物としては、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１７版
、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．  Ｃｏ．、ペンシルベニア州イーストン）及びＷＯ９６／０５３０
９に記載されるものが挙げられ、それらの両方の教示は参照によりここに組み込まれる。
【０１２１】
経口使用に好適な水溶液は、活性化合物を水に溶解させ、所望の通りに、適宜の着色剤
、香味剤、安定剤、及び増粘剤を添加することによって製剤することができる。経口使用
に好適な水性懸濁液は、天然または合成のゴム質、樹脂、メチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁剤などの粘稠な物質と共に、微細化し
た活性成分を水に分散させることによって製造することができる。
【０１２２】
更に包含されるものとして、使用の直前に経口投与用の液体形態の製剤に変換すること
を意図する固体形態の製剤がある。かかる液体形態としては、溶液、懸濁液、及び乳化液
が挙げられる。これらの製剤は、活性成分に加えて、着色剤、香味剤、安定剤、緩衝剤、
人工及び天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有していてもよい。
【０１２３】
上記医薬製剤は、好ましくは単位剤形である。かかる形態において、上記製剤は、然る
べき量の活性成分を含有する単位用量へと細分される。上記単位剤形は包装された製剤と
することができ、該包装は分割包装された錠剤、カプセル剤、及びバイアルまたはアンプ
ル中の散剤などの、個別の量の製剤を含有する。また、上記単位剤形は、カプセル剤、錠
剤、カシェ剤、またはトローチ剤それ自体とすることもでき、または、然るべき数の包装
された形態のこれらのいずれかであってもよい。
【０１２４】
単位用量製剤中の活性成分の量は、特定の用途及び当該活性成分の効能に従って、０．
１ｍｇ〜１００００ｍｇ、より一般的には１．０ｍｇ〜１０００ｍｇ、最も一般的には１
０ｍｇ〜５００ｍｇで変化または調節することができる。上記組成物は、所望であれば、
他の適合する治療薬を含有することもできる。
【０１２５】
いくつかの化合物は、水に対する溶解度に限界があり、それ故に、当該組成物中に界面
活性剤または他の適宜の共溶媒を必要とする場合がある。かかる共溶媒としては、ポリソ
ルベート２０、６０、及び８０、プルロニックＦ−６８、Ｆ−８４、及びＰ−１０３、シ
クロデキストリン、並びにポリオキシル３５ヒマシ油が挙げられる。かかる共溶媒は一般
的には、約０．０１重量％と約２重量％との間の濃度で用いられる。
【０１２６】
上記製剤の調合における変動性を低減するために、製剤の懸濁液または乳化液の成分の
物理的な分離を低減するために、及び／またはその他の点で当該製剤を改良するために、
単純な水溶液の粘度よりも大きな粘度が望ましい場合がある。かかる増粘剤としては、例
えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸及びその塩、ヒアルロン酸及びその
塩、並びに上記の組み合わせが挙げられる。かかる増粘剤は一般的には、約０．０１重量
％と約２重量％との間の濃度で用いられる。
【０１２７】
本発明の組成物は、持続的放出及び／または快適さを提供するための成分を更に含んで
いてもよい。かかる成分としては、高分子量のアニオン性粘液擬態（ｍｕｃｏｍｉｍｅｔ
ｉｃ）ポリマー、ゲル化多糖類、及び微細化された薬物担体基材が挙げられる。これらの
成分は、米国特許第４，９１１，９２０号、第５，４０３，８４１号、第５，２１２，１
６２号、及び第４，８６１，７６０号においてより詳細に考察される。これらの特許の内
容の全体が、全ての目的に対してそれらの全体が、参照によりここに組み込まれる。
【０１２８】
有効用量
本発明によって提供される医薬組成物としては、活性成分が治療上有効な量で、すなわ
ち、その意図する目的を達成するために有効な量で含まれる組成物が挙げられる。特定の
用途に有効な実際の量は、なかんずく、治療を受ける疾病に依存することとなる。例えば
、がんを治療するための方法において投与される場合には、かかる組成物は、所望の結果
（例えば、対象におけるがん細胞の数を減少させる）を達成するために有効な量の活性成
分を含有することとなる。
【０１２９】
投与される化合物の用量及び頻度（単回または複数回投与）は、投与経路；受容者の背
格好、年齢、性別、健康状態、体重、体格指数、及び食事；治療をうける疾患（例えば、
Ｂｔｋ阻害に応答性の疾患）の症状の程度；他の疾患または他の健康に関係する問題の有
無；並行する治療の種類；並びにいずれかの疾患由来の合併症または治療レジメンを始め
とする、多様な要因に依存して変化し得る。他の治療レジメンまたは治療薬を、本発明の
方法及び化合物と併用することができる。
【０１３０】
本明細書に記載のいずれの化合物に関しても、治療上有効な量は細胞培養アッセイから
初期に決定することができる。目標濃度は、例えば、記載する方法を用いて測定したキナ
ーゼ酵素活性を低減することができる活性化合物（複数可）の濃度となる。
【０１３１】
ヒトに用いるための治療上有効な量は、動物モデルより決定することができる。例えば
、ヒトに対する用量は、動物において有効であることが判明している濃度に到達するよう
に処方することができる。ヒトにおける用量は、キナーゼ阻害を監視し、上述したように
用量を上方または下方へ調節することによって調節することができる。
【０１３２】
用量は患者の要件及び用いられる化合物に応じて変わり得る。本発明の文脈において、
患者に投与される用量は、患者において経時的に、有益な治療上の応答をもたらすために
十分なものとする必要がある。用量の大きさはまた、任意の有害な副作用の存在、性格、
及び程度によっても決定されることとなる。一般的に、治療は、当該化合物の最適用量よ
りも少ない、より小さな用量で開始される。その後、環境下での最適な効果に到達するま
で、少量の増分で用量を増加させる。いくつかの実施形態において、用量範囲は０．００
１％〜１０％ｗ／ｖである。いくつかの実施形態において、用量範囲は０．１％〜５％ｗ
／ｖである。
【０１３３】
投与量及び間隔を個々に調節して、治療を受けている特定の臨床上の適応症に対して有
効な濃度の投与される化合物を提供することができる。これによって、当該の個体の病状
の重篤度にふさわしい治療レジメンが提供されることとなる。
【実施例】
【０１３４】
以下の実施例は、本発明のある特定の実施形態を例証することを意図し、本発明の範囲
を限定することを意図するものではない。
【０１３５】
「実施例Ｉ−ＸＸ」に言及することにより、実施例が別な実施例を参照する場合、当該
の参照は、それぞれの化合物Ｉ−ＸＸの合成、または当該合成に関連する部分に対するも
のであることが認識されよう。
【０１３６】
実施例１：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−
１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−
５−カルボキサミド（Ｉ−１）
スキーム１
【化３４】
2019163280.tif 000035
【０１３７】
（４−ブロモ−２−メチルフェニル）メタンアミンの調製
【化３５】
2019163280.tif 000036
４−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル（３ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）
溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（４５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を０℃で１時
間撹拌し、８０℃で１６時間加熱した。次いでこの混合物をＭｅＯＨでクエンチした。濃
縮した後に、残渣を飽和ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ溶液と共に撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキを
エーテル（２０ｍＬ×３）で濯ぎ、減圧下で乾燥して、（４−ブロモ−２−メチルフェニ
ル）メタンアミン（３．２ｇ、収率：９０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ
＋Ｈ）＋：２００．１。
【０１３８】
４−ブロモ−２−メチルベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化３６】
2019163280.tif 000037
（４−ブロモ−２−メチルフェニル）メタンアミン（１．２ｇ、６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ
（３０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１．８２ｇ、１８ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（１．４３ｇ
、６．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。水（５０ｍＬ）で
希釈後、この混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。一つにまとめた有機分を飽和
食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、粗製の標記
生成物（１．７ｇ、収率９５％）を白色固体として得、これを更に精製することなく、次
のステップに直接用いた。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３００．１。
【０１３９】
２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２
−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化３７】
2019163280.tif 000038
４−ブロモ−２−メチルベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、５．０ｍ
ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、窒素下で、４，４，４’，４’，５
，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１
．５２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．７５ｇ、１８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐ
ｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ（４０７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃で
２時間撹拌した。室温まで冷却した後、この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチ
ル（１００ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し
、濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して
、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ、収率６９％）を白色固体
として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４８．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ３）  δ：７．６１−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），４．６８（
ｂｒ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．４
５（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）。
【０１４０】
４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−
ブチルの調製
【化３８】
2019163280.tif 000039
２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．４７ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び２
，４−ジクロロピリミジン（１．７９ｇ、１２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２８ｍ
Ｌ）及びＨ２Ｏ（７ｍＬ）の溶液に、Ｎ２下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（８１
５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。こ
の混合物を９０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、この混合物をＨ２Ｏ（８０ｍ
Ｌ）で希釈し、ＥＡ（８０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を乾燥して濃縮した。残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２：１）によっ
て精製し、４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジルカルバミン酸
ｔｅｒｔ−ブチル（２．６７ｇ、収率８０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ
＋Ｈ）＋：３３４．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８．１２（ｄ
，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１
Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）
，４．８４（ｂｒ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３
Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０１４１】
２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミ
ジン−４−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化３９】
2019163280.tif 000040
４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ
−ブチル（３３３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び１−メチル−ピラゾール−４−アミン（１
２６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で、Ｐｄ２
（ｄｂａ）３（９２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（８２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ
）及びＣｓ２ＣＯ３（６５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１２０℃
で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、この混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、Ｅ
Ａ（６０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラ
フィー（シリカ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：１）によって精製して、２−
メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン
−４−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４８ｍｇ、収率６３％）を白色
固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９５．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．３８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．９３（ｍ
，３Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（
ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．４２
（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０１４２】
４−（４−（アミノメチル）−３−メチルフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ
ール−４−イル）ピリミジン−２−アミンの調製
【化４０】
2019163280.tif 000041
２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリ
ミジン−４−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．９４ｇ、１０．０ｍｍ
ｏｌ）のＨＣｌのメタノール溶液（３０ｍＬ、気体のＨＣｌより調製）中の混合物を、室
温で６時間撹拌した。溶媒を除去し、固形物を冷ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で濯い
だ。この固形物を減圧下で乾燥し、４−（４−（アミノメチル）−３−メチルフェニル）
−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（２．９７
ｇ、収率９０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２９５．１。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ：７．９８−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．６６−
７．２２（ｍ，６Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，
３Ｈ）。
【０１４３】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボ
キサミドの調製
【化４１】
2019163280.tif 000042
４−（４−（アミノメチル）−３−メチルフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、２−（ｔ
ｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボン酸（１３９ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）、及
びヘキサフルオロリン酸Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリ
アゾール−１−イル）ウロニウム（０．３２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（１．５８ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）中の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン（０．３５５ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、室温で終夜
撹拌した。この混合物を、セライトを通してろ過し、ＤＭＦで洗浄し、分取ＨＰＬＣによ
って精製して、生成物である２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−
（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジ
ル）チアゾール−５−カルボキサミドを固体として得た（２１７．５ｍｇ、収率７０％）
。ＬＣＭＳ：保持時間（Ｒｔ）＝１．２８分、ｍ／ｚ  ４６２．２０。１Ｈ  ＮＭＲ（３
００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．５７（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｔ，Ｊ＝５．４
８Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７
．９５（ｄ，Ｊ＝１１．３３Ｈｚ，３Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝
７．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝
５．２９Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，
９Ｈ）。
【０１４４】
実施例２：Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル
）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［
３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−２）
【化４２】
2019163280.tif 000043
チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルの合成
【化４３】
2019163280.tif 000044
３−フルオロイソニコチンアルデヒド（５００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）及び２−メルカ
プト酢酸エチル（５０４ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）中の混合物に、０℃
でＫ２ＣＯ３（６０５ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１２時間
撹拌した。この混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ込み、沈殿を回収し、乾燥して、チエノ［
２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（２９０ｍｇ、収率：３５％）を白色固体
として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．３７（ｓ，１Ｈ
），８．５６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，
Ｊ＝５．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（
ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４５】
４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルの
合成
【化４４】
2019163280.tif 000045
チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（２９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ
、１．０当量）及びＰｔ２Ｏ（３０ｍｇ）のＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の混合物を、Ｈ２雰囲
気下、６０℃で１２時間撹拌した。冷却後、上記触媒をろ去した。得られたろ液を減圧下
で濃縮して、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボ
ン酸エチル（２９０ｍｇ、収率：９８％）を黄色の油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ
＋Ｈ）＋：２１２．１。
【０１４６】
６−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２，
６−（７Ｈ）−ジカルボキシレートの合成
【化４５】
2019163280.tif 000046
４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
（２９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（３６１ｍｇ、２．８ｍｍｏ
ｌ、２．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（４６０ｍｇ、２．１
ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。ＤＣＭ（５０
ｍＬ）で希釈した後、この混合物を水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル
（ＰＥ）：ＥＡ＝１０：１）によって精製して、６−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル４，５
−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２，６−（７Ｈ）−ジカルボキシレート（３
５０ｍｇ、収率：８０％）を無色の油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ−５６）＋
：２５６．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：９．４９（ｓ，１Ｈ）
，４．６３（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝
５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），
１．３５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４７】
６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３
−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸の合成
【化４６】
2019163280.tif 000047
６−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２
，６−（７Ｈ）−ジカルボキシレート（３５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）の
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ（１８０ｍｇ、４．５ｍｍ
ｏｌ、４．０当量）を添加した。この反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。次いでこの
反応混合物を０℃に冷却し、ＡｃＯＨでｐＨ＝５に調節した。沈殿を回収し、乾燥して、
６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３
−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸を白色固体として得た（２５０ｍｇ、収率：７８％）。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ−５５）＋：２２８．０。
【０１４８】
Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）
ピリミジン−４−イル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ
］ピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化４７】
2019163280.tif 000048
Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ
）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−
ｃ］ピリジン−２−カルボキサミドの合成は、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５
−カルボン酸を６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ
チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸に代えた以外は、実施例Ｉ−７３の合成
と同様であった。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％  ＴＦＡを含むＣＨ
３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、生成物Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチ
ル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−４，５
，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミドを黄色の油
状物として得た（２８ｍｇ、収率４１％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５９．９。Ｈ
ＰＬＣ：（２１４ｎｍ：１００％、２５４ｎｍ：１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．３８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．９３（
ｍ，３Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０
Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．３
１（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．
２１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）。
【０１４９】
実施例３：Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル
）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，
２−ｃ］ピラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３）
【化４８】
2019163280.tif 000049
６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−カルボン酸エチルの調製
【化４９】
2019163280.tif 000050
ＤＭＦ（１．４６ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）を０℃で冷却し、３０分間にわたる滴下によ
りＰＯＣｌ３（１．４６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）で処理した。添加後、１０ｍＬのＤＣＭ
を加え、更に１時間撹拌した。次いで０℃でジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン
を添加し、この溶液を２時間で室温まで自然に加温した。酢酸カリウムによって中和した
後、この混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ×２）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、
濃縮して、黄色の液体を得た。この液体をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、続いて２−メル
カプト酢酸（２．４０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４．０４ｇ、４０ｍｍｏｌ）
を添加した。次いでこの溶液を１６時間加熱還流した。この混合物を濃縮し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／４）によって精製して、６
，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−カルボン酸エチルを黄色の油
状物として得た（１．９５ｇ、収率４６％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２１３．０。
【０１５０】
６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−カルボン酸の調製
【化５０】
2019163280.tif 000051
６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−カルボン酸エチル（１．
０６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（１．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）のメタノー
ル（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の混合物を、室温で３時間撹拌した。メタノールの除
去後に、残渣を水（１５ｍＬ）で希釈し、水相を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝５〜６に調節した
。この混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４
）、ろ過し、濃縮して、生成物６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−
２−カルボン酸を白色固体として得た（７６０ｍｇ、収率８５％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋
Ｈ）＋：１８５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：７．４５（ｓ，
１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ
，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１５１】
Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）
ピリミジン−４−イル）ベンジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピ
ラン−２−カルボキサミドの調製
【化５１】
2019163280.tif 000052
Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ
）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］
ピラン−２−カルボキサミドの合成は、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カル
ボン酸を６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−カルボン酸に代え
た以外は、実施例１の合成と同様であった。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．
０５％  ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、生成物Ｎ−（２−メチル
−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−
イル）ベンジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−カルボ
キサミドを淡黄色固体として得た（２１ｍｇ、収率４３％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋
：４６１．０。ＨＰＬＣ：（２１４ｎｍ：９７％、２５４ｎｍ：９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．３９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８
−７．９４（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．４２（ｍ，２Ｈ），７
．２０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），
３．９８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝５
．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）。
【０１５２】
実施例４：Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル
）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール
−５−カルボキサミド（Ｉ−４）
【化５２】
2019163280.tif 000053
Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ
）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カ
ルボキサミドの合成は、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボン酸を２−（
トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボン酸に代えた以外は、実施例１の合成と同
様であった。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％  ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ／
Ｈ２Ｏ）によって精製して、Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−２−（トリフルオロメ
チル）チアゾール−５−カルボキサミドを白色固体として得た（２５ｍｇ、収率２２％）
。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７４．１。ＨＰＬＣ：（２１４ｎｍ：１００％、２５４
ｎｍ：１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．４１（ｓ，１
Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ
，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２
Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０１５３】
実施例５：Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル
）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［
ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（Ｉ−５）
【化５３】
2019163280.tif 000054
Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ
）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオ
フェン−２−カルボキサミドの合成は、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カル
ボン酸を４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸に代え
た以外は、実施例１の合成と同様であった。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５
％  ＮＨ３Ｈ２Ｏを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、Ｎ−（２−メチル−４
−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル
）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサ
ミドを白色固体として得た（１７ｍｇ、収率１５％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５
９．１。ＨＰＬＣ：（２１４ｎｍ：９９％、２５４ｎｍ：１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７
．８６（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），
７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ）
，３．８０（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．７７−１．７０（ｍ，４Ｈ）。
【０１５４】
実施例６：５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−
１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）ピコリンアミ
ド（Ｉ−６）
【化５４】
2019163280.tif 000055
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）ピコリンアミドの合成
は、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボン酸を５−（ｔｅｒｔ−ブチル）
ピコリン酸に代えた以外は、実施例１の合成と同様であった。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（
移動相として０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して
、５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）ピコリンアミドを黄色
固体として得た（３５ｍｇ、収率３２％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５６．１。１
Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）
，８．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．１４
（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．８４（ｍ，４Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ
，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１
Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，
３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。
【０１５５】
実施例７：４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−
１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド
（Ｉ−７）
【化５５】
2019163280.tif 000056
４−（４−（アミノメチル）−３−メチルフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥ
Ａ（５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、４−ｔｅｒｔ−ブチルベン
ゾイルクロリド（４７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２時間
撹拌した。濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  
１：１〜１：４）によって精製して、化合物４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチ
ル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４
−イル）ベンジル）ベンズアミド（６０ｍｇ、収率：６６％）を淡黄色の液体として得た
。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５５．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）
δ：８．３６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．
９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６３
（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ
，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．８８（
ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）。
【０１５６】
実施例８：３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド（Ｉ−８
）
【化５６】
2019163280.tif 000057
３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミドの合成は、２−（
ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボン酸を３，４−ジクロロ安息香酸に代えた以
外は、実施例１の合成と同様であった。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％  
ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、化合物３，４−ジクロロ−
Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）
ピリミジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド（３９ｍｇ、収率：３５％）を麦わら色
の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６７．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．４８（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１
Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）
，７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．８８（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４
Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２
５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（
ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。
【０１５７】
実施例９：Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル
）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［
ｄ］チアゾール−２−カルボキサミド（Ｉ−９）
【化５７】
2019163280.tif 000058
Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ
）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チア
ゾール−２−カルボキサミドの合成は、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カル
ボン酸を４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボン酸に代え
た以外は、実施例１の合成と同様であった。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．
０５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、化合物Ｎ−（２
−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジ
ン−４−イル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２
−カルボキサミド（８２ｍｇ、収率：８９％）を麦わら色の固体として得た。ＥＳＩ−Ｍ
Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６０．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９
．４７（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．
２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．９２（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３７（
ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，
Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ
），２．７８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．８３−１．８
０（ｍ，４Ｈ）。
【０１５８】
実施例１０：Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペン
タ［ｄ］チアゾール−２−カルボキサミド（Ｉ−１０）
【化５８】
2019163280.tif 000059
Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ
）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チ
アゾール−２−カルボキサミドの合成は、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カ
ルボン酸を５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−２−カルボン酸に
代えた以外は、実施例１の合成と同様であった。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相として
０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、Ｎ−（２−
メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン
−４−イル）ベンジル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−２
−カルボキサミドを黄色固体として得た（５８ｍｇ、収率５４％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋
Ｈ）＋：４４６．１。ＨＰＬＣ：（２１４ｎｍ：９７％、２５４ｎｍ：９９％）。１Ｈ  
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７
．８９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），
７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ）
，７．０７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝
５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），
２．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５７−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４６（
ｓ，３Ｈ）。
【０１５９】
実施例１１：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ
ール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−４−（トリフルオロメチ
ル）シクロヘキサンカルボキサミド（Ｉ−１１）
【化５９】
2019163280.tif 000060
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−
イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−４−（トリフルオロメチル）シクロ
ヘキサンカルボキサミドの合成は、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボン
酸をｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸に代えた以外は
、実施例１の合成と同様であった。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を
固体として得た（１７ｍｇ、収率１０％）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．３３分、ｍ／ｚ  ４７
３．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  ｄ  ８．３４（ｄ，Ｊ＝５
．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６
９（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，２Ｈ），４．４１−４．５１（ｍ，
２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．２４−２．３９（ｍ，１０
Ｈ）。
【０１６０】
実施例１２：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル
−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−４Ｈ−ピ
ロロ［３，４−ｄ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン（Ｉ−１２）
【化６０】
2019163280.tif 000061
４−（ブロモメチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボン酸メチルの
合成
【化６１】
2019163280.tif 000062
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸メチル（９０ｍｇ
、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び過
酸化ベンゾイル（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１０ｍＬ）中の混合物を、
８５℃で３時間撹拌した。濃縮した後、残渣をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎ
ａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２０ｍＬ）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）によって洗浄した。有機相
をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、４−（ブロモメチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）
チアゾール−５−カルボン酸メチル（８９ｍｇ、収率：７２％）を淡黄色の液体として得
た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２９１．９。
【０１６１】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（（（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）アミノ）メチル）チ
アゾール−５−カルボン酸メチルの合成
【化６２】
2019163280.tif 000063
４−（ブロモメチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボン酸メチル
（８９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び４−（４−（アミノメチル）−３−メチルフェニル
）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（２０２
ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ／ＤＭＦ（１２ｍＬ、５：１）中の混合物に、Ｋ２
ＣＯ３（１２６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５０℃で１６時
間維持した。ろ過後にろ液を濃縮して粗残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（移動相として１
０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３を含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、化合物２
−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（（（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）アミノ）メチル）チア
ゾール−５−カルボン酸メチル（９８ｍｇ、収率：６４％）を褐色固体として得た。ＥＳ
Ｉ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５０６．１。
【０１６２】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（（（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）アミノ）メチル）チ
アゾール−５−カルボン酸の合成
【化６３】
2019163280.tif 000064
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（（（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ
−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）アミノ）メチル）
チアゾール−５−カルボン酸メチル（８６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（３４
ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物を、８０℃で４時間撹拌し
た。得られた溶液を濃縮し、水（６ｍＬ）で希釈し、３Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝５．０〜６．
０に調節し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機相をＭｇＳＯ
４上で乾燥し、濃縮して２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（（（２−メチル−４−（２−
（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジ
ル）アミノ）メチル）チアゾール−５−カルボン酸（８２ｍｇ、収率：９８％）を麦わら
色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９２．３。
【０１６３】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−４Ｈ−ピロロ［３，４
−ｄ］チアゾール−６（５Ｈ）−オンの合成
【化６４】
2019163280.tif 000065
よく撹拌した２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（（（２−メチル−４−（２−（（１−
メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）アミ
ノ）メチル）チアゾール−５−カルボン酸（８２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（
１１６μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／ＤＣＭ（８ｍＬ、３：１）溶液に、０℃でＨ
ＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃に２時間維持し
、室温で更に１４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈した後、この混合物を飽
和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮して粗残渣を得、これを分
取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）によっ
て精製して、化合物２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（２−メチル−４−（２−（（１−
メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−４
Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン（４０ｍｇ、収率：５１％）を
麦わら色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７４．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７
．８６（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），
７．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｂｒ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝
５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３
Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０１６４】
実施例１３：２−シクロプロピル−５−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ
−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−４Ｈ−チエノ［
２，３−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン（Ｉ−１３）
【化６５】
2019163280.tif 000066
３−（ブロモメチル）チオフェン−２−カルボン酸メチルの合成
【化６６】
2019163280.tif 000067
３−（ブロモメチル）チオフェン−２−カルボン酸メチルの合成は、２−（ｔｅｒｔ−
ブチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸メチルを３−メチルチオフェン−２−
カルボン酸メチルに代えた以外は、実施例１２における４−（ブロモメチル）−２−（ｔ
ｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボン酸メチルの合成と同様であった。有機相を乾
燥し、濃縮して粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡ
ｃ、８０：１〜３０：１）によって精製して、化合物３−（ブロモメチル）チオフェン−
２−カルボン酸メチル（３．６ｇ、収率：５９％）を淡黄色の液体として得た。ＥＳＩ−
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２３４．９。
【０１６５】
３−（アミノメチル）チオフェン−２−カルボン酸メチルの合成
【化６７】
2019163280.tif 000068
３−（ブロモメチル）チオフェン−２−カルボン酸メチル（１．９ｇ、８．１ｍｍｏｌ
）の７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（２３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の混合物を、室温
で２時間撹拌した。濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／
ＭｅＯＨ、４０：１〜１０：１）によって精製して、化合物３−（アミノメチル）チオフ
ェン−２−カルボン酸メチル（１．３ｇ、収率：９４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ
−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１７２．１。
【０１６６】
４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オンの合成
【化６８】
2019163280.tif 000069
３−（アミノメチル）チオフェン−２−カルボン酸メチル（１．３ｍｇ、７．６ｍｍｏ
ｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．１ｇ、７．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ、１
：１）中の混合物を、７０℃で１６時間撹拌した。濃縮した後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：１〜６０：１）によって精製して、化
合物４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン（５８０ｇ、収率：５５％
）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１４０．１。
【０１６７】
２−ブロモ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オンの合成
【化６９】
2019163280.tif 000070
４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン（５８０ｍｇ、４．２ｍｍｏ
ｌ）のＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、３：２）溶液に、０℃でＢｒ２（１．３ｇ、８．
４ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この混合物を室温で４０時間撹拌した。濃縮した後
、残渣をＥｔＯＡｃ（１６０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄した。有機
相を乾燥し、濃縮して粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ
、１００：１〜８０：１）によって精製して、化合物２−ブロモ−４Ｈ−チエノ［２，３
−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン（６１６ｍｇ、収率：６８％）を白色固体として得た
。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２１７．８。
【０１６８】
２−シクロプロピル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オンの合成
【化７０】
2019163280.tif 000071
２−ブロモ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン（２０２ｍｇ、
０．９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１２０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、トリシク
ロヘキシルホスフィン（２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（３９３ｍｇ、１．
９ｍｍｏｌ）のトルエン／Ｈ２Ｏ（１７ｍＬ、１６：１）中の混合物を１００℃で５分間
撹拌し、続いてＰｄ（ＯＡｃ）２（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応
混合物を１００℃に６時間維持した。濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：１〜８０：１）によって精製し、化合物２−シクロ
プロピル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン（２０５ｍｇ、収率
：６５％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１８０．１。
【０１６９】
５−（４−ブロモ−２−メチルベンジル）−２−シクロプロピル−４Ｈ−チエノ［２，３
−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オンの合成
【化７１】
2019163280.tif 000072
２−シクロプロピル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン（１５
０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（６ｍｌ）中の混合物に、０℃で６０％  ＮａＨ
（５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１０分間撹拌し、その後
４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−メチルベンゼン（２６４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ
）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。次いでこの反応混合物を水（５ｍＬ
）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し
た。有機相を乾燥し、濃縮して粗残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、８：１〜５：１）によって精製して、化合物５−（４−ブ
ロモ−２−メチルベンジル）−２−シクロプロピル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロー
ル−６（５Ｈ）−オン（３５ｍｇ、収率：１２％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ−Ｍ
Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６２．１。
【０１７０】
２−クロロ−４−メトキシピリミジンの調製
【化７２】
2019163280.tif 000073
２，４−ジクロロピリミジン（４１．８ｇ、２８０ｍｍｏｌ）のメタノール（９００ｍ
Ｌ）溶液に、０℃でＣＨ３ＯＮａ（１５．２ｇ、２８０ｍｍｏｌ）の１００ｍＬメタノー
ル溶液を添加した。この混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して白
色固体を得、これを水（４００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出し
た。一つにまとめた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、２−クロロ−４−
メトキシピリミジン（４０ｇ、収率：９８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ
＋Ｈ）＋：１４５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８．３０（ｄ
，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３
Ｈ）。
【０１７１】
４−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミ
ンの調製
【化７３】
2019163280.tif 000074
２−クロロ−４−メトキシピリミジン（３６．０ｇ、２５０ｍｍｏｌ）、１−メチル−
１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（３２ｇ、３２５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０
００ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で、Ｃｓ２ＣＯ３（２４４ｇ、７５０ｍｍｏｌ）、Ｓ−批ｈｏ
ｓ（４．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（５．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ
）を添加した。この混合物を１２０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、この混合
物をシリカゲルによってろ過して不溶物を除去し、ＥＡ（５００ｍＬ）で洗浄した。有機
相を濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜１：１）によって精製して、４−
メトキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（
２５．０ｇ、収率：４４％）を灰色粉体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２０６
．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８．０６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ
，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。
【０１７２】
４−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン
の調製
【化７４】
2019163280.tif 000075
４−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−ア
ミン（２５．０ｇ、１２２ｍｍｏｌ）のＨＢｒ（２００ｍＬ、４８％）中の混合物を、１
００℃で２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、粗製の２−（（１−メチル−
１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−オールを灰色の固形物として得
た。この固形物をＰＯＣｌ３（２００ｍＬ）に溶解し、１００℃で１６時間撹拌した。こ
の混合物を減圧下で濃縮して過剰なＰＯＣｌ３を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ
／ＥＡ＝５：１〜２：１）によって精製し、ＥｔＯＡｃから結晶化させて、４−クロロ−
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（１８．０ｇ
、収率：２ステップに対して６８％）を白色粉体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋
：２１０．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８．２９（ｄ，Ｊ＝５
．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝
５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）。
【０１７３】
２−シクロプロピル−５−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］
ピロール−６（５Ｈ）−オンの合成
【化７５】
2019163280.tif 000076
２−シクロプロピル−５−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ
］ピロール−６（５Ｈ）−オンの合成は、実施例１における４−（２−クロロピリミジン
−４−イル）−２−メチルベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成と同様であった
。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相として１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３を含むＭｅＣＮ
／Ｈ２Ｏ）によって精製して、化合物２−シクロプロピル−５−（２−メチル−４−（２
−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベン
ジル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン（４ｍｇ、収率：９％
）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５７．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８．４２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ
，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（
ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，
１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．０
７（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．１０（
ｍ，１Ｈ），１．１１−１．０６（ｍ，２Ｈ），０．８２−０．７８（ｍ，２Ｈ）。
【０１７４】
実施例１４：４−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ
ール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラ
ヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−１４）
【化７６】
2019163280.tif 000077
５−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル４−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピ
リジン−２，５（４Ｈ）−ジカルボキシレートの合成
【化７７】
2019163280.tif 000078
５−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル４−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］
ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジカルボキシレートの合成は、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
（３Ｈ）−オンを２−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
に代えた以外は、実施例３における６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラ
ン−２−カルボン酸エチルの合成と同様であった。混合物をカラムクロマトグラフィー（
シリカ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８：１）によって精製して、生成物（３３６ｍｇ、
収率：４４％）を白色の液体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ−５６）＋：２７０．１
。
【０１７５】
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチ
エノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸の合成
【化７８】
2019163280.tif 000079
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ
チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸の合成は、実施例３における６，７−ジ
ヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−カルボン酸の合成と同様であった。粗
生成物（２４０ｍｇ、収率：５５％、白色固体）を更に精製することなく次のステップに
用いた。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ−５６）＋：２４２．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３）  δ：７．３７（ｓ，１Ｈ），４．７２−４．６７（ｍ，１Ｈ），３．９５
−３．９１（ｍ，０．５Ｈ），３．７３−３．６６（ｍ，０．５Ｈ），２．９９−２．９
３（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．４９（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．３９（ｍ，９Ｈ），
１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．５Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．５Ｈ
）。
【０１７６】
４−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化７９】
2019163280.tif 000080
４−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−
イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエ
ノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミドの合成は、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チ
アゾール−５−カルボン酸を５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸に代えた以外
は、実施例Ｉ−７３の合成と同様であった。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５
％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、４−メチル−Ｎ−（
２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミ
ジン−４−イル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリ
ジン−２−カルボキサミドを白色固体として得た（５８ｍｇ、収率：７７％）。ＥＳＩ−
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７４．１。ＨＰＬＣ：（２１４ｎｍ：９７％、２５４ｎｍ：１００
％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．４８（ｓ，１Ｈ），８
．８４−８．７８（ｍ，１Ｈ），８．４６−８．４４（ｍ，１Ｈ），７．９５−７．９２
（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｓ，０．５），７．５４−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５２（
ｓ，０．５Ｈ），７．３９−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１
Ｈ），４．４８−４．４６（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８１−３．７１（
ｍ，１Ｈ），３．２３−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．
４１（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．３１（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，
１．５Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１．５Ｈ）。
【０１７７】
実施例１５：Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３
，２−ｂ］ピラン−２−カルボキサミド（Ｉ−１５）
【化８０】
2019163280.tif 000081
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピラン−２−カルボン酸エチルの合成
【化８１】
2019163280.tif 000082
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピラン−２−カルボン酸エチルの合成
は、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンをジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）
−オンに代えた以外は、実施例３における６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ
］ピラン−２−カルボン酸エチルの合成と同様であった。残渣をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８：１）によって精製して、生成物６，７−ジ
ヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピラン−２−カルボン酸エチル（３１９ｍｇ、収率
：３０％）を白色の液体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２１３．１。１Ｈ  Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．２６（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７
．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．８
Ｈｚ，２Ｈ），２．０８−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ
）。
【０１７８】
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピラン−２−カルボン酸の合成
【化８２】
2019163280.tif 000083
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピラン−２−カルボン酸の合成は、実
施例３における６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−カルボン酸
の合成と同様であった。更に精製することなく次のステップに用いた、粗生成物６，７−
ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピラン−２−カルボン酸（２２５ｍｇ、収率：８
２％、白色固体）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１８５．０。
【０１７９】
Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）
ピリミジン−４−イル）ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピ
ラン−２−カルボキサミドの合成
【化８３】
2019163280.tif 000084
Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ
）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］
ピラン−２−カルボキサミドの合成は、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カル
ボン酸を６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピラン−２−カルボン酸に代え
た以外は、実施例１の合成と同様であった。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５
％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、Ｎ−（２−メチル−
４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イ
ル）ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピラン−２−カルボキ
サミドを白色固体として得た（４４ｍｇ、収率：４６％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：
４６１．１。ＨＰＬＣ：（２１４ｎｍ：１００％、２５４ｎｍ：１００％）。１Ｈ  ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．４７（ｓ，１Ｈ），８．８６−８．８３
（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．９２（ｍ，３Ｈ
），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝５．
２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１３−４．１１（ｍ，２
Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）
，１．９８−１．９３（ｍ，２Ｈ）。
【０１８０】
実施例１６：１−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ
ール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボキ
サミド（Ｉ−１６）
【化８４】
2019163280.tif 000085
１−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−
イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボキサミドの合
成は、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボン酸を１−メチルピペリジン−
４−カルボン酸に代えた以外は、実施例１の合成と同様であった。粗生成物をセライトを
通してろ過し、ＤＭＦで洗浄し、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を固体として得
た（１１８ｍｇ、収率：８３％）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．７５、ｍ／ｚ  ４２０．３。１
Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．４９（ｓ，１Ｈ），８．３２−
８．５７（ｍ，２Ｈ），７．７８−８．１１（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
，７．１１−７．４２（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，２Ｈ），３．８
２（ｓ，３Ｈ），２．６１−３．７１（ｍ，６Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．３７（
ｓ，３Ｈ），１．５６−２．１４（ｍ，３Ｈ）。
実施例１７：ｃｉｓ−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−４−（トリフルオロメチル
）シクロヘキサンカルボキサミド（Ｉ−１７）
【化８５】
2019163280.tif 000086
ｃｉｓ−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル
）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキ
サンカルボキサミドの合成は、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボン酸を
ｃｉｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸に代えた以外は、実施例
１の合成と同様であった。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を固体とし
て得た（１５４ｍｇ、収率：９６％）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．３２分、ｍ／ｚ  ４７３．
３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ９．４８（ｓ，１Ｈ），８．
４５（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８２−８．００（ｍ
，３Ｈ），７．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ），７
．２６（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，２Ｈ），３
．８０（ｓ，３Ｈ），２．５４−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．１
１−２．２９（ｍ，９Ｈ）。
【０１８１】
実施例１８：５−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ
ール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）イソオキサゾール−４−カ
ルボキサミド（Ｉ−１８）
【化８６】
2019163280.tif 000087
５−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−
イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）イソオキサゾール−４−カルボキサミ
ドの合成は、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボン酸を５−メチルイソオ
キサゾール−４−カルボン酸に代えた以外は、実施例１の合成と同様であった。粗生成物
を分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を固体として得た（６２．１ｍｇ、収率：４０
％）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．２４分、ｍ／ｚ  ４０４．２０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．４９（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，
１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，３Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３３（
ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（
ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。
【０１８２】
実施例１９：Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジ
ン−１―カルボキサミド（Ｉ−１９）
スキーム２
【化８７】
2019163280.tif 000088
【化８８】
2019163280.tif 000089
Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）
ピリミジン−４−イル）ベンジル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カル
ボキサミドの合成
【化８９】
2019163280.tif 000090
４−（４−（アミノメチル）−３−メチルフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量
）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（４８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添
加し、この混合物を室温で１０分間撹拌した。次いでＣＤＩ（３９ｍｇ、０．２４ｍｍｏ
ｌ、１．０当量）を添加し、この反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後４−（トリフ
ルオロメチル）ピペリジン（４８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。こ
の混合物を室温で更に１２時間撹拌した。この混合物を分取ＨＰＬＣ（勾配：５％のＢを
９５％のＢまで増加、Ａ：０．５％  ＮＨ３水溶液、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）によって精製して
、Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ
）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カ
ルボキサミド（６８ｍｇ、収率：５２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ
）＋：４７４．２。１ＨＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．４１（ｄ，Ｊ＝５
．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．８２（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３６
（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝
５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１０−４．０６（ｍ
，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３
Ｈ），２．２２−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６１−
１．５１（ｍ，２Ｈ）。
【０１８３】
実施例２０：４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル
−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）ピペリジン
−１−カルボキサミド（Ｉ−２０）
【化９０】
2019163280.tif 000091
４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペリジンの合成
【化９１】
2019163280.tif 000092
４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン（２７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＡｃＯ
Ｈ（５ｍＬ）中の混合物にＰｔＯ２（２７ｍｇ、１０％）を添加した。この混合物を水素
雰囲気下、５０℃で１２時間撹拌した。触媒をろ別し、得られたろ液を濃縮して、４−（
ｔｅｒｔ−ブチル）ピペリジン（１３０ｍｇ、収率：４８％）を黄色の油状物として得た
。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１４２．２。
【０１８４】
４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボ
キサミドの合成
【化９２】
2019163280.tif 000093
４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）ピペリジン−１−カル
ボキサミドの合成は、４−（トリフルオロメチル）ピペリジンを４−（ｔｅｒｔ−ブチル
）−ピペリジンに代えた以外は、実施例１９の合成と同様であった。混合物を分取ＨＰＬ
Ｃ（勾配：５％のＢを９５％のＢまで増加、Ａ：０．５％  ＮＨ３水溶液、Ｂ：ＣＨ３Ｃ
Ｎ）によって精製して、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）
ピペリジン−１−カルボキサミド（７３ｍｇ、収率：６５％）を白色固体として得た。Ｅ
ＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６２．３。１ＨＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８
．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．８２（ｍ
，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（
ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，
１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０３−４．００（ｍ，２Ｈ），３
．９１（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．７
１−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．１４（ｍ，３Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ）。
【０１８５】
実施例２１：３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ
−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）アゼチジン−１−
カルボキサミド（Ｉ−２１）
【化９３】
2019163280.tif 000094
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５８ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）中の４−（４−（
アミノメチル）−３−メチルフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル）ピリミジン−２−アミン塩酸塩（実施例１で調製）（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）
、３−イソプロポキシアゼチジン（１１３ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−カ
ルボニルジイミダゾール（０．１１０ｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン（０．４７３ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、室温で終
夜撹拌した。この混合物を、セライトを通してろ過し、ＤＭＦで洗浄し、分取ＨＰＬＣに
よって精製して、生成物を固体として得た（８２ｍｇ、収率：３０％）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ
＝１．０５分、ｍ／ｚ  ４３６．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  
δ：９．４８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，
３Ｈ），７．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．
２５（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．１５−４．４８（ｍ
，３Ｈ），３．９０−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．６
９（ｍ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１８６】
実施例２１ａ：３−（（２−ｄ−プロパン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（２−メチル−４
−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル
）ベンジル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（６６．１ｍｇ、０．４０７７ｍｍｏｌ）のテトラ
ヒドロフラン（５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）溶液に、４−（４−（アミノメチル）−３−メチ
ルフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミ
ン（１２０．０ｍｇ、０．４０７７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１
．２２３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。次いで３−（（２
−ｄ−プロパン−２−イル）オキシ）アゼチジン塩酸塩（１２４．４ｍｇ、０．８１５３
ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。この反応混合物をＥｔＯ
Ａｃで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣ
で精製して、３−（（２−Ｄ−プロパン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（２−メチル−４−
（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）
ベンジル）アゼチジン−１−カルボキサミドを黄色粉体として得た（１５５ｍｇ、ＴＦＡ
塩、収率：８７％）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．０６分；ＭＨ＋  ４３７．２；１Ｈ  ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ９．５３（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５
．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，３Ｈ），７．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３６（
ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（
ｔ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝
４．７７Ｈｚ，２Ｈ），３．９８−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．
６２（ｄｄ，Ｊ＝４．６４，８．６６Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．０７（
ｓ，６Ｈ）。
【０１８７】
実施例２１ｂ：３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−ｄ３−メチ
ル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）アゼチジ
ン−１−カルボキサミド
１．１−（ｄ３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの合成
【化９４】
2019163280.tif 000095
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５．０ｇ、４４ｍｍｏｌ）及びｄ６−硫酸ジメチル（
１０．０ｇ、７５．５ｍｍｏｌ）の１Ｍ  ＮａＯＨの水（５０．０ｍＬ）溶液中の混合物
を、３５℃で終夜撹拌した。生成した固形物をろ過し、水で洗浄し、乾燥して（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）、１−ｄ３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールを白色結晶として得た（３．
９ｇ、収率：６８％）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．３６分；ＭＨ＋  １３１．１；１Ｈ  ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．８４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ
）。
【０１８８】
【化９５】
2019163280.tif 000096
１−ｄ３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＥｔ
ＯＨ（５０．０ｍＬ）溶液を窒素により脱気し、続いて１０％  炭素担持パラジウム（０
．３２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＨ２雰囲気下に置き、室温で２
時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して１−（ｄ３−メチル−１Ｈ
−ピラゾール−４−アミンを油状物として得（２．９ｇ、収率：９６％）、これを更に精
製することなく次のステップに用いた。
【０１８９】
２．Ｎ−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−３−イ
ソプロポキシアゼチジン−１−カルボキサミドの合成
【化９６】
2019163280.tif 000097
Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１．２０ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０
０ｍＬ）溶液に、（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチルフェニル）メ
タンアミン塩酸塩（２．０ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．０ｍＬ、７．４０
ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を室温で１２時間撹拌し、続いて３−イソプロ
ポキシアゼチジン塩酸塩（１．１２ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２．１ｍＬ、
１４．８ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して粗
生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）によっ
て精製して、Ｎ−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−
３−イソプロポキシアゼチジン−１−カルボキサミドを白色粉体として得た（１．６８ｇ
、収率：６０％）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．４０分；ＭＨ＋３７５．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．０６（ｄ，Ｊ＝０．７５Ｈｚ，１Ｈ），８．２
８（ｓ，１Ｈ），７．９９−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，
１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．４１（ｍ，３Ｈ），
４．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．７８，８．５３Ｈｚ，２Ｈ），３．５１−３．６９（ｍ，３Ｈ
），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１９０】
Ｎ−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−３−イソプ
ロポキシアゼチジン−１−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び１−メ
チル−ｄ３−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＰｈＣＨ
３（４ｍＬ）中の混合物を窒素で５分間脱気し、次いで２−ジシクロヘキシルホスフィノ
−２’，６’−ジメトキシビフェニル（１６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベ
ンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びナトリウ
ムｔｅｒｔ−ブトキシド（７７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加し、更に５分間脱気し、
この反応混合物を封管中、１００℃で１時間加熱した。次いでこの反応混合物を室温まで
冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、
減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＨＰＬＣによって精製して、３−イソプロポキシ
−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−ｄ３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）
アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）アゼチジン−１−カルボキサミドを淡黄色粉
体として得た（７８ｍｇ、収率：４３％）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．０５分；ＭＨ＋４３９
．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．４８（ｓ，１Ｈ），８
．４５（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，３Ｈ），７．５５（ｂｒ  ｓ，
１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，
１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．３７（ｍ，１Ｈ），
４．２３（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，２Ｈ），３．９９−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．５１
−３．６８（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，６
Ｈ）。
【０１９１】
実施例２１ｃ：３−（１，１，１，３，３，３−ｄ６）イソプロポキシ−Ｎ−（２−メチ
ル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４
−イル）ベンジル）アゼチジン−１−カルボキサミド
１．３−（１，１，１，３，３，３−ｄ６）イソプロポキシアゼチジン塩酸塩の合成
【化９７】
2019163280.tif 000098
３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、１２ｍｍｏ
ｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）溶液に、水素化ナトリウム（１．４ｇ、３５
ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌し、その後２−ブロモプロパン−１，１，１，３
，３，３−ｄ６（１．６ｍＬ、２．２ｇ、１７ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１２時間加
熱した。ＬＣ−ＭＳは所望の生成物の生成（１．４５分、２１４ｎＭの吸収は非常に微弱
であり、２５４ｎＭの吸収は見られず、ＥＳ＋／１６６．２（Ｍ−Ｂｏｃ）、２４４．１
（Ｍ＋Ｎａ）、２６７．２（Ｍ＋２Ｎａ）、及び４６５．４（２Ｍ＋Ｎａ））及び残留し
た出発物質（０．８４分、ＥＳ＋／３６９．２（２Ｍ＋Ｎａ））を示した。追加の２−ブ
ロモプロパン−１，１，１，３，３，３−ｄ６（１．６ｍＬ、２．２ｇ、１７ｍｍｏｌ）
を添加し、この反応混合物を、ＬＣＭＳによって反応が完結したことが示されるまで３時
間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル及び水で希釈した。有機相
を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、生成物を無色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：１．４３（ｓ，９Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝４．５
２Ｈｚ，２Ｈ），３．８８−３．９７（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），４．４６−
４．６２（ｍ，１Ｈ）。
【０１９２】
３−（１，１，１，３，３，３−ｄ６）イソプロポキシアゼチジン−１（２．５ｇ、１
１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＣｌの４Ｍ
１，４−ジオキサン溶液（１２ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を添加し、１２時間撹拌した。溶
媒を除去し、残渣をジエチルエーテルで粉体化して固形物を得、これをろ過し、ジエチル
エーテルで洗浄し、乾燥して、生成物を白色固体として得た（１．５ｇ、収率：ＨＣｌ塩
として８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：３．６０（ｓ，
１Ｈ）３．６６−３．８２（ｍ，２Ｈ）４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５５，６．７８Ｈｚ
，２Ｈ）４．４０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，１Ｈ）９．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０１９３】
２．３−（１，１，１，３，３，３−ｄ６）イソプロポキシ−Ｎ−（２−メチル−４−
（２（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベ
ンジル）アゼチジン−１−カルボキサミドの合成
４−（４−（アミノメチル）−３−メチルフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン塩酸塩（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＤ
ＩＥＡ（０．５３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）溶液に
、室温で、ＣＤＩ（０．１１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）
溶液を添加した。この溶液に、３−（１，１，１，３，３，３−ｄ６）イソプロポキシア
ゼチジン（０．０８１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）塩酸塩を添加し、室温で４８時間撹拌した
。この反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で
濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％  ＴＦＡを含むＣ
Ｈ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、所望の生成物を黄色固体として得た（８０ｍｇ、
収率：ＴＦＡ塩として３０％）。ＭＳ  ＥＳ＋／４４２．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．４６（ｓ，１Ｈ）８．４５（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１
Ｈ）７．９２（ｓ，３Ｈ）７．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ
，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．８４（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１
Ｈ）４．２７−４．３８（ｍ，１Ｈ）４．２３（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，２Ｈ）４．００
−４．０９（ｍ，２Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）３．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，４．５２
Ｈｚ，２Ｈ）３．５６（ｓ，１Ｈ）２．３７（ｓ，３Ｈ）。
【０１９４】
実施例２２：１−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−３−（２−メチル−
４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イ
ル）ベンジル）尿素（Ｉ−２２）
【化９８】
2019163280.tif 000099
１−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−３−（２−メチル−４−（２−
（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジ
ル）尿素の合成は、４−（トリフルオロメチル）ピペリジンをビシクロ［２．２．２］オ
クタン−１−アミンに代えた以外は、実施例１９の合成と同様であった。混合物を、セラ
イトを通してろ過し、ＤＭＦで洗浄し、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を固体と
して得た（１７ｍｇ、収率：６％）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．３２分；ｍ／ｚ  ４４６．２
；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．４９（ｓ，１Ｈ），８．４
５（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），７．５５（ｂｒ  ｓ
，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ
，１Ｈ），４．１９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）
，１．７３（ｄ，Ｊ＝１１．５５Ｈｚ，６Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，６Ｈ
），１．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０１９５】
実施例２３：４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル
−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）ピペラジン
−１−カルボキサミド（Ｉ−２３）
【化９９】
2019163280.tif 000100
４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カル
ボキサミドの合成は、４−（トリフルオロメチル）ピペリジンを１−（ｔｅｒｔ−ブチル
）ピペリジンに代えた以外は、実施例１９の合成と同様であった。混合物を、セライトを
通してろ過し、ＤＭＦで洗浄し、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を固体として得
た（３９．７ｍｇ、収率：１０％）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８分；ｍ／ｚ  ４６３．３；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．４７（ｓ，１Ｈ），８．４６
（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−８．０２（ｍ，３Ｈ），７．０３−７．５
１（ｍ，３Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１３．
８０Ｈｚ，２Ｈ），３．３８−３．７３（ｍ，２Ｈ），２．８１−３．２４（ｍ，４Ｈ）
，２．２６−２．４４（ｍ，３Ｈ），１．０９−１．４３（ｍ，９Ｈ）。
【０１９６】
実施例２４：２−イソプロピル−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）モルホリン−４−カ
ルボキサミド（Ｉ−２４）
【化１００】
2019163280.tif 000101
２−イソプロピル−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミ
ドの合成は、４−（トリフルオロメチル）ピペリジンを２−イソプロピルモルホリンに代
えた以外は、実施例１９の合成と同様であった。混合物を、セライトを通してろ過し、Ｄ
ＭＦで洗浄し、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を固体として得た（６９ｍｇ、収
率：２０％）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１７分；ｍ／ｚ  ４５０．３；１Ｈ  ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．４８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．２７
Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，３Ｈ），７．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ
＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ
＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−４．０
３（ｍ，６Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−３．０８（ｍ，
１Ｈ），２．６９−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３８
（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｑｄ，Ｊ＝６．７８，１３．５５Ｈｚ，１Ｈ），０．９１（ｄ
ｄ，Ｊ＝６．７８，１０．５４Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１９７】
実施例２５：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル
ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カ
ルボキサミド（Ｉ−２５）
スキーム３
【化１０１】
2019163280.tif 000102
Ｎ−（４−ブロモ−２−メチルベンジル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−
５−カルボキサミドの合成
【化１０２】
2019163280.tif 000103
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボン酸（１８５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ
）、ＨＢＴＵ（４５５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３８７ｍｇ、３．０ｍｍ
ｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を、室温で１５分間撹拌した。次いで（４−ブロモ
−２−メチルフェニル）メタンアミン（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。得ら
れた混合物を室温で１６時間撹拌した。水（４０ｍＬ）で希釈した後、この混合物をＥｔ
ＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜４：１）によって精製して、Ｎ−（
４−ブロモ−２−メチルベンジル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボ
キサミド（２２０ｍｇ、収率：６０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）
＋：３６７．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８．２０（ｓ，１Ｈ
），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ
，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２
Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０１９８】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−
１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド
の合成
【化１０３】
2019163280.tif 000104
脱水１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の、Ｎ−（４−ブロモ−２−メチルベンジル）−
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキサミド（２２０ｍｇ、０．６ｍｍｏ
ｌ）、ＫＯＡｃ（１７６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ（１
３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１６８ｍｇ、０．６６ｍ
ｍｏｌ）の混合物を、窒素下で、１００℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却後、この混
合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。一つにまとめ
た有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル／Ｅ
ｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベン
ジル）チアゾール−５−カルボキサミド（１８８ｍｇ、収率：７５％）を白色固体として
得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４１５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
３）  δ：８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），６．００（ｂｒ，１Ｈ），４．６２（
ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３５
（ｓ，１２Ｈ）。
【０１９９】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチ
ルベンジル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１０４】
2019163280.tif 000105
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル
−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミ
ド（１８８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（４：１）（５ｍＬ）溶液に
、窒素下で、２，４−ジクロロピリミジン（８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ
（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ（４４ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１２４ｍ
ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃で１６時間撹拌した。室温まで
冷却後、この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽
和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製し
て、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−
メチルベンジル）チアゾール−５−カルボキサミドを淡黄色固体として得た（１４４ｍｇ
、収率：８０％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４０１．２。
【０２００】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチルピペリジン−
４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド
の調製
【化１０５】
2019163280.tif 000106
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−クロロピリミ
ジン−４−イル）−２−メチルベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（６０ｍｇ、
０．１５ｍｍｏｌ）、１−メチルピペリジン−４−アミン（０．３ｍｍｏｌ）及び炭酸水
素ナトリウム（２６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で４時間撹拌した。固形
物をろ去し、ろ液を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むＣＨ
３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４
−（２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジ
ル）チアゾール−５−カルボキサミド（４０ｍｇ、収率：５６％）を黄色固体として得た
。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７９．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）
δ：８．１６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，
１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ
），６．９８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．８１−３．７
９（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２２（
ｓ，３Ｈ），２．１９−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．
５８−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）。
【０２０１】
実施例２６：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−
５−カルボキサミド（Ｉ−２６）
【化１０６】
2019163280.tif 000107
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボ
キサミドの合成は、１−メチルピペリジン−４−アミンをテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−アミンに代えた以外は、実施例２５の合成と同様であった。粗生成物を分取ＨＰＬＣ
（移動相として０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって精製して
、化合物２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−
カルボキサミド（８０ｍｇ、収率：６３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋
Ｈ）＋：４６６．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．２７（ｄ，
Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．８９（ｍ，２Ｈ），７
．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６
１（ｓ，２Ｈ），４．１０−４．０１（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．９８（ｍ，２Ｈ），
３．６０−３．５６（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．０４−２．０１（ｍ，２
Ｈ），１．６５−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０２０２】
実施例２７：（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（（１−シクロヘキ
シルエチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）チアゾール−５−
カルボキサミド（Ｉ−２７）
【化１０７】
2019163280.tif 000108
（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（（１−シクロヘキシルエチル
）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）チアゾール−５−カルボキサ
ミドの合成は、１−メチルピペリジン−４−アミンを（Ｒ）−１−シクロヘキシルエチル
）アミンに代えた以外は、実施例２５の合成と同様であった。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（
移動相として０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、
化合物（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（（１−シクロヘキシルエ
チル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）チアゾール−５−カルボ
キサミド（３５ｍｇ、収率：５２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋
：４９２．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．１３−８．１２（
ｍ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９
（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ
，２Ｈ），３．９５−３．８７（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．４
１（ｍ，６Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．２２−０．９３（ｍ，８Ｈ）。
【０２０３】
実施例２８：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（（１−シクロヘキ
シルエチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）チアゾール−５−
カルボキサミド（Ｉ−２８）
【化１０８】
2019163280.tif 000109
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（（１−シクロヘキシルエチル
）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）チアゾール−５−カルボキサ
ミドの合成は、１−メチルピペリジン−４−アミンを（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル
）アミンに代えた以外は、実施例２５の合成と同様であった。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動
相として０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、化
合物（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（（１−シクロヘキシルエチ
ル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）チアゾール−５−カルボキ
サミドを黄色固体として得た（７３ｍｇ、収率：６３％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：
４９１．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．０９（ｔ，Ｊ＝
４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４−８．２８（ｍ，２Ｈ），７．９０−７．８６（ｍ，２Ｈ
），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），
６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．
９５−３．９３（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．４６（ｍ，６Ｈ）
，１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２３−０．９７（ｍ，８Ｈ）。
【０２０４】
実施例２９：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−（ピリ
ジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−
カルボキサミド（Ｉ−２９）
【化１０９】
2019163280.tif 000110
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−（ピリジン−４−
イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサ
ミドの合成は、１−メチルピペリジン−４−アミンを１−（ピリジン−４−イル）エタン
アミンに代えた以外は、実施例２５の合成と同様であった。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移
動相として０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、化
合物２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−（ピリジン−４
−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキ
サミド（４０ｍｇ、収率：４５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：
４８７．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．４６−８．４５（ｍ
，２Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７６−
７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１８−５．１５（ｍ，１Ｈ）
，４．５８（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ
），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０２０５】
実施例３０：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（（１，１−ジオキシドテト
ラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチル
ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−３０）
【化１１０】
2019163280.tif 000111
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−
２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）
チアゾール−５−カルボキサミドの合成は、１−メチルピペリジン−４−アミンを４−ア
ミノテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシドに代えた以外は、実施例３２の
合成と同様であった。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２
Ｏを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、化合物２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−
（４−（２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミ
ノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（
４０ｍｇ、収率：４５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１４．
２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．３１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，
１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），
４．２５−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．１４（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｓ，３
Ｈ），２．４５−２．１６（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｓ，９Ｈ）。
【０２０６】
実施例３１：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（（（１，１−ジオキシドテ
トラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−
２−メチルベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−３１）
【化１１１】
2019163280.tif 000112
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ
−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチル
ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成は、１−メチルピペリジン−４−アミ
ンを４−（アミノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−１，１−ジオキシドに代え
た以外は、実施例２５の合成と同様であった。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相として０
．０５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、化合物２−（ｔ
ｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チ
オピラン−４−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）
チアゾール−５−カルボキサミド（３７ｍｇ、収率：４２％）を黄色固体として得た。Ｅ
ＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５２８．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ
：８．３０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．８０
（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ
，１Ｈ），６．１９−６．１８（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），
４．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５２−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．１０−
３．０７（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．
２４−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．９１（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）
。
【０２０７】
実施例３２：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（ピリジン−
４−イルメチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキ
サミド（Ｉ−３２）
【化１１２】
2019163280.tif 000113
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（ピリジン−４−イルメ
チル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミドの合
成は、１−メチルピペリジン−４−アミンをピリジン−４−イルメタンアミンに代えた以
外は、実施例２５の合成と同様であった。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％
ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、２−（ｔｅｒｔ−ブチ
ル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）ピリミジ
ン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（４０ｍｇ、収率：７２％）
を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７３．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．４９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ
＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７３（ｍ，３Ｈ），７．
４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８
（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４
．７６（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９
Ｈ）。
【０２０８】
実施例３３：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（メチルアミノ
）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−３３）
【化１１３】
2019163280.tif 000114
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メ
チルベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（６５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のメチ
ルアミン／ＴＨＦ（２Ｍ、４ｍＬ）溶液を封管に入れ、これを６０℃で２４時間加熱した
。次いで溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテ
ル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メ
チル−４−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−
カルボキサミドを白色固体として得た（３０ｍｇ、収率：４７％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋
Ｈ）＋：３９５．９。ＨＰＬＣ：（２１４ｎｍ：９６．８０％、２５４ｎｍ：９８．３６
％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．１６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ
，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，
１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．３
７（ｓ，９Ｈ）。
【０２０９】
実施例３４：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（エチルアミノ）ピリミジン
−４−イル）−２−メチルベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−３４）
【化１１４】
2019163280.tif 000115
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（エチルアミノ）ピリミジン−４−イル
）−２−メチルベンジル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成は、メチルアミンをエ
チルアミンに代えた以外は、実施例３３の合成と同様であった。２−（ｔｅｒｔ−ブチル
）−Ｎ−（４−（２−（エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）
チアゾール−５−カルボキサミド（５１ｍｇ、収率：７５％）を白色固体として得た。Ｅ
ＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４０９．９。ＨＰＬＣ：（２１４ｎｍ：９８．１０％、２５４
ｎｍ：９８．６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．２７（ｄ
，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９２（
ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，
Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ
），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３
Ｈ）。
【０２１０】
実施例３５：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（イソプロピルアミノ）ピリ
ミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−３５
）
【化１１５】
2019163280.tif 000116
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−４−
イル）−２−メチルベンジル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成は、メチルアミン
をイソプロピルアミンに代えた以外は、実施例３３の合成と同様であった。２−（ｔｅｒ
ｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−
メチルベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（５３ｍｇ、収率：７６％）を白色固
体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２３．９。ＨＰＬＣ：（２１４ｎｍ：９５
．５２％、２５４ｎｍ：９５．８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  
δ：８．１６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１
Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
，６．９５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．１４−４．１０
（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．
４Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２１１】
実施例３６：Ｎ−（４−（２−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−
４−イル）−２−メチルベンジル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボ
キサミド（Ｉ−３６）
スキーム４
【化１１６】
2019163280.tif 000117
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１１７】
2019163280.tif 000118
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．１３ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（
２．３９ｇ、１１．００ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ  ＴＨＦ溶液を０℃に冷却し、次いでＤＩ
ＥＡ（１．２９ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１２２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）
を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で希釈した後
、この混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を
乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、粗生成物４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−
１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色固体として得（２．４ｇ、収率：１００％）、こ
れを次のステップに直接用いた。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ−５６）＋：１５８．０。
【０２１２】
４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１１８】
2019163280.tif 000119
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．００ｇ、１４
．０８ｍｍｏｌ）及び炭素担持パラジウム（３００ｍｇ、１０重量％）のエタノール（３
０ｍＬ）中の混合物を、Ｈ２雰囲気下（バルーン圧）、室温で１６時間撹拌した。触媒を
ろ別し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．０１％  Ｔ
ＥＡを含む石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、生成物４−アミノ−
１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た（２．３０ｇ
、収率：８９％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１２９．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），１．６３（ｓ，
９Ｈ）。
【０２１３】
４−（（４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−３−メチ
ルフェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルの調製
【化１１９】
2019163280.tif 000120
４−（（４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−３−メ
チルフェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルの合成は、４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジ
ルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成と同様であった。粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／２〜１／１）によって精製して、生
成物４−（（４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−３−
メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルを淡黄色固体として得た（９０ｍｇ、収率：３１％）。ＥＳＩ−ＭＳ（
Ｍ＋Ｈ）＋：４８１．０。
【０２１４】
Ｎ−（４−（２−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−
２−メチルベンジル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキサミドの調
製
【化１２０】
2019163280.tif 000121
Ｎ−（４−（２−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）
−２−メチルベンジル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキサミドの
合成は、実施例１の合成と同様であった。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）によって精製して、生成物Ｎ−（４−（２−（
（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル
）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキサミドを淡黄色固体として得た
（３７ｍｇ、収率：４６％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４７．９。ＨＰＬＣ：（２
１４ｎｍ：９３％、２５４ｎｍ：９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６）  δ：１２．４７（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｔ，Ｊ＝５．２
Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９
６−７．９３（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１
Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）
，２．４１（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０２１５】
実施例３７：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（（１−（２−ヒドロキシエ
チル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベ
ンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−３７）
【化１２１】
2019163280.tif 000122
２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノールの調製
【化１２２】
2019163280.tif 000123
２−ブロモエタノール（３．７５ｇ、３０．００ｍｍｏｌ）、４−ニトロピラゾール（
３．３９ｇ、３０．００ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４．９７ｇ、３６．００ｍｍｏｌ）
のアセトニトリル（３０ｍＬ）中の混合物を１６時間還流した。次いでこの混合物をろ過
し、ろ液を濃縮乾固して、粗生成物２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エ
タノールを白色固体として得（４．７０ｇ、収率：１００％）、これを次のステップに直
接用いた。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１５８．０。
【０２１６】
４−ニトロ−１−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）
−１Ｈ−ピラゾールの調製
【化１２３】
2019163280.tif 000124
２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール（２．００ｇ、１２．７
３ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．６０ｇ、１９．１０ｍｍｏｌ）及
びｐ−トルエンスルホン酸（８７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を
、室温で２時間撹拌した。次いでこの混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和
炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及び水６０ｍＬで洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２
ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、粗生成物４−ニトロ−１−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾールを無色の油状物として得た（
２．００ｇ、収率：６７％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２４２．０。
【０２１７】
１−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−アミンの調製
【化１２４】
2019163280.tif 000125
１−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−アミンの合成は、４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルの合成と同様であった。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石
油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／８〜１／４）によって精製して、生成物１−（２−（（テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミ
ンを赤色の油状物として得た（１．２０ｍｇ、収率：６９％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）
＋：２１２．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．１５（ｓ，１Ｈ
），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．５４−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１９（ｍ
，２Ｈ），４．０４−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．４
９−３．４４（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｂｒ，２Ｈ），１．８１−１．７６（ｍ，１Ｈ）
，１．７１−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．４９（ｍ，４Ｈ）。
【０２１８】
２−メチル−４−（２−（（１−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）
オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベン
ジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１２５】
2019163280.tif 000126
２−メチル−４−（２−（（１−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）
オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベン
ジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成は、４−（２−クロロピリミジン−４−イル）
−２−メチルベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成と同様であった。粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／２〜１／１）に
よって精製して、生成物２−メチル−４−（２−（（１−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミ
ジン−４−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡黄色固体として得た（１０
５ｍｇ、収率：２８％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５０８．９。
【０２１９】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ
−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）チア
ゾール−５−カルボキサミドの調製
【化１２６】
2019163280.tif 000127
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１
Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）チ
アゾール−５−カルボキサミドの合成は、実施例１の合成と同様であった。粗生成物を分
取ＨＰＬＣ（移動相として０．０１％  アンモニアを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって
精製して、生成物２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（（１−（２−ヒドロキ
シエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチ
ルベンジル）チアゾール−５−カルボキサミドを黄色固体として得た（５６ｍｇ、収率：
５６％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９２．０。ＨＰＬＣ：（２１４ｎｍ：１００％
、２５４ｎｍ：９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．５
０（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７
．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｂｒ，１Ｈ），４
．５０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７
５−３．７０（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０２２０】
実施例３８：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−（テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジ
ン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−３８）
【化１２７】
2019163280.tif 000128
４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾールの調製
【化１２８】
2019163280.tif 000129
４−ニトロ−１Ｈピラゾール（１．００ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−オール（１．１０ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３
．３４ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ  脱水ＴＨＦ溶液に、Ｎ２下でＤＩＡＤ（２
．５７ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。添加後、この溶液を室温で１６時間
撹拌した。次いでこの混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／Ｐ
Ｅ＝１／４）によって精製して、生成物４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−イル）−１Ｈ−ピラゾールを白色固体として得た（９５０ｍｇ、収率：５４％）。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１９８．０。
【０２２１】
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの調製
【化１２９】
2019163280.tif 000130
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの合
成は、４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成と同様で
あった。粗生成物１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−
４−アミンを桃色の固体として得て（６１４ｍｇ、収率：７６％）、これを直接次のステ
ップに用いた。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１６８．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＣＤ３ＯＤ）  δ：７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．２９−４．２１
（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．５２（ｍ，２Ｈ），２
．０２−１．９６（ｍ，４Ｈ）。
【０２２２】
２−メチル−４−（２−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−
ブチルの調製
【化１３０】
2019163280.tif 000131
２−メチル−４−（２−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ
−ブチルの合成は、４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジルカル
バミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成と同様であった。粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／２〜１／１）によって精製して、生成物２
−メチル−４−（２−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブ
チルを淡黄色固体として得た（７５ｍｇ、収率：３３％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：
４６８．１。
【０２２３】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル
）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミドの調製
【化１３１】
2019163280.tif 000132
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−（テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イ
ル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成、は実施例１の合成と同様であっ
た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％  ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２
Ｏ）によって精製して、生成物２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２
−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）
アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミドを淡黄色固
体として得た（３２ｍｇ、収率：３６％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５３２．０。Ｈ
ＰＬＣ：（２１４ｎｍ：９７％、２５４ｎｍ：９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．５２（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）
，８．４６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ
），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１
Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）
，４．５０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３９−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．９７
−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２
．００−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０２２４】
実施例３９：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（（１−（２−メトキシエチ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベン
ジル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−３９）
【化１３２】
2019163280.tif 000133
１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの合成
【化１３３】
2019163280.tif 000134
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１１３ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ３ＣＮ
（５ｍＬ）中の混合物に、１−ブロモ−２−メトキシエタン（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ、
１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この
混合物を８０℃で４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した後、この混合物
を水（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル／
ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−
１Ｈ−ピラゾール（１７０ｍｇ、収率：１００％）を無色の油状物として得た。ＥＳＩ−
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１７２．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８．
２３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３
．７４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０２２５】
１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール４−アミンの合成
【化１３４】
2019163280.tif 000135
１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール４−アミンの合成は、４−アミノ−１
Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成と同様であった。化合物１−（
２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール４−アミン（１４０ｍｇ、収率：１００％）を
赤色の油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１４２．１。
【０２２６】
４−（２−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピ
リミジン−４−イル）−２−メチルベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化１３５】
2019163280.tif 000136
４−（２−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピ
リミジン−４−イル）−２−メチルベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成は、４
−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブ
チルの合成と同様であった。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（勾配：５％のＢを９５％の
Ｂまで増加、Ａ：０．５％  ＮＨ３水溶液、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、４−（
２−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジ
ン−４−イル）−２−メチルベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６０ｍｇ、収率
：９０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４３９．３。１ＨＭＲ（
４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（
ｓ，１Ｈ），７．８５−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ
），４．８７（ｂｒ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｔ，
Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ
），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０２２７】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）チアゾ
ール−５−カルボキサミドの合成
【化１３６】
2019163280.tif 000137
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ
−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）チア
ゾール−５−カルボキサミドの合成は、実施例１の合成と同様であった。混合物を分取Ｈ
ＰＬＣ（勾配：５％のＢを９５％のＢまで増加、Ａ：０．５％  ＮＨ３水溶液、Ｂ：ＣＨ
３ＣＮ）によって精製して、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（（１−（２
−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−
２−メチルベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（５５ｍｇ、収率：２７％）を黄
色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５０６．１。１ＨＭＲ（４００ＭＨｚ、
ＣＤＣｌ３）  δ：８．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７
．９７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），
７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝５
．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４
．６７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７
８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．
４５（ｓ，９Ｈ）。
【０２２８】
実施例４０：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）チアゾール
−５−カルボキサミド（Ｉ−４０）
【化１３７】
2019163280.tif 000138
５ｍＬ  １，４−ジオキサン中の、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−クロ
ロピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（１
００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（２８ｍｇ
、０．２５ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（７２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂ
ａ）３（２７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）
の混合物を、マイクロ波及び窒素下で、１００℃で１時間加熱した。室温まで冷却しＥｔ
ＯＡｃ（１２０ｍＬ）で希釈した後、この混合物を水（６０ｍＬ）で洗浄した。有機相を
乾燥し、濃縮した。残渣を予備ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０）によって精製して
、生成物２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）チアゾール−５
−カルボキサミドを黄色固体として得た（５０ｍｇ、収率：４４％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ
＋Ｈ）＋：４７６．２。１ＨＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．４３（ｄ，Ｊ
＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．８４（ｍ，３Ｈ），７．
５６（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０
Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｂｒ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝５
．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１
．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０２２９】
実施例４１：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（（１−イソプロピル−１Ｈ
−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）チア
ゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−４１）
【化１３８】
2019163280.tif 000139
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）チアゾール−５
−カルボキサミドの合成は、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを１−イソプロ
ピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンに代えた以外は、実施例３７の合成と同様であった
。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％  アンモニアを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ
）によって精製して、生成物２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（（１−イソ
プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチル
ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミドを淡黄色固体として得た（４５ｍｇ、収率：
５５％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９０．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ
３ＯＤ）  δ：８．３９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０
６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．
６６（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝５．２
Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．５２−４．４８（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ
，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０２３０】
実施例４２：Ｎ−（４−（２−（（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−
４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２−（ｔｅｒｔ−
ブチル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−４２）
【化１３９】
2019163280.tif 000140
３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチルの合成
【化１４０】
2019163280.tif 000141
氷浴中に載置し撹拌中の、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．５ｇ、１３．２７ｍｍ
ｏｌ）、１−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシアゼチジン（２．３ｇ、１３．２７ｍｍｏｌ、１当
量）及びトリフェニルホスフィン（５．２２ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨ
Ｆ（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で、ＤＩＡＤ（３．９２ｍＬ、１９．９ｍｍｍｏｌ、１．
５当量）を滴下によって添加した。この混合物を０℃で１０分間撹拌し、室温まで自然に
加温し、１６時間撹拌した。ＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した後、この混合物を水（４０ｍ
Ｌ）、飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄した。一つにまとめた有機層を乾燥し、濃縮し
た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／
１０）によって精製して、３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン
−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡黄色固体として得た（３ｇ、収率：８５％）。Ｅ
ＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ−５６）＋：２１３．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３
）  δ：８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），５．０７−５．０４（ｍ，１Ｈ
），４．４４−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．３４−４．３０（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ
，９Ｈ）。
【０２３１】
３−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチルの合成
【化１４１】
2019163280.tif 000142
３−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルの合成は、４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
の合成と同様であった。３−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−
１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、収率：９５％）を紫赤色の油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ−５６）＋：１８３．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
３）  δ：７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．９３−４．８９（ｍ，１
Ｈ），４．３５−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．２２（ｍ，２Ｈ），２．９４（
ｂｒ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０２３２】
３−（４−（（４−（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキサミ
ド）メチル）−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾー
ル−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化１４２】
2019163280.tif 000143
３−（４−（（４−（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキサ
ミド）メチル）−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾ
ール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成は、４−（２−ク
ロロピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
と同様であった。（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０）を用いたシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーによって精製して、３−（４−（（４−（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チ
アゾール−５−カルボキサミド）メチル）−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル
）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ル（１５０ｍｇ、収率：６９％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６
０３．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８．４５（ｄ，Ｊ＝５．２
Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），
７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８
．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６
．１１−６．０９（ｍ，１Ｈ），５．０８−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝
５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４２−４．３３（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．５
６（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０２３３】
Ｎ−（４−（２−（（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ア
ミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チア
ゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１４３】
2019163280.tif 000144
３−（４−（（４−（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキサ
ミド）メチル）−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾ
ール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．２５
ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。この混合物を室温
で１時間撹拌した。溶媒を除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（（移動相として０．０５
％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、Ｎ−（４−（２−（
（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−
４−イル）−２−メチルベンジル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボ
キサミドを黄色固体として得た（１２５ｍｇ、収率：１００％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ
）＋：５０３．１。ＨＰＬＣ：（２１４ｎｍ：９７．４９％、２５４ｎｍ：９８．２３％
。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１
Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９６
（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ
，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４５−５．３７（ｍ，１Ｈ），
４．６３（ｓ，２Ｈ），４．５７−４．５４（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．
４７（ｓ，９Ｈ）。
【０２３４】
実施例４３：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−（１−
メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４
−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−４３）
【化１４４】
2019163280.tif 000145
Ｎ−（４−（２−（（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ア
ミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チア
ゾール−５−カルボキサミド（９５ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶
液に、パラホルムアルデヒド（２４ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ、４当量）、ＮａＢＨ３Ｃ
Ｎ（２４ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ、２当量）及びＡｃＯＨ（触媒）を添加した。この混
合物を室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈した後、この混合物を水
（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝
１／１５）によって精製して、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２
−（（１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ
）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミドを黄色固体として
得た（４２ｍｇ、収率：４３％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１７．３。ＨＰＬＣ：
（２１４ｎｍ：９７．３８％、２５４ｎｍ：９７．２７％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
、ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．４１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），
８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
，７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝
５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０２−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．８
９−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．５７（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），
２．４７（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０２３５】
実施例４４：３−（４−（（４−（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−
カルボキサミド）メチル）−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１
Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタンカルボン酸（Ｉ−４４）
【化１４５】
2019163280.tif 000146
３−（４−（（４−（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキサ
ミド）メチル）−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾ
ール−１−イル）シクロブタンカルボン酸の合成は、３−ヒドロキシシクロブタンカルボ
ン酸メチルより出発し、実施例３７の合成と同様であった。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相
として０．０５％  アンモニアを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、生成物３
−（４−（（４−（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキサミド
）メチル）−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール
−１−イル）シクロブタンカルボン酸を淡黄色固体として得た（２５ｍｇ、収率：１２％
）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５４６．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ
）  δ：８．３５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ
，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（
ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，
１Ｈ），５．５２−５．４７（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．２０−３．１６
（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．７５（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ
，９Ｈ）。
【０２３６】
実施例４５：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−（ピペ
リジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベ
ンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−４５）
【化１４６】
2019163280.tif 000147
４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチルの合成
【化１４７】
2019163280.tif 000148
４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルの合成は、３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１
−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成と同様であった。粗生成物を（石油エーテル／Ｅｔ
ＯＡｃ＝１／１０）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４
−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−
ブチルを淡黄色固体として得た（３．２ｇ、収率：８４％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ−５
６）＋：２４１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８．１７（ｓ，
１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），５．００−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２６
（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１５（ｍ，２Ｈ），１
．９６−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０２３７】
４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸の合成
【化１４８】
2019163280.tif 000149
４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルの合成は、４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
の合成と同様であった。４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−
１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６ｇ、収率：９５％）を紫色の油状物として得た
。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６７．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．００−４．９４（ｍ，１Ｈ）
，４．２３−４．１４（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．
０４（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０２３８】
４−（４−（（４−（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキサミ
ド）メチル）−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾー
ル−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化１４９】
2019163280.tif 000150
４−（４−（（４−（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキサ
ミド）メチル）−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾ
ール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成は、４−（２−ク
ロロピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
と同様であった。粗生成物を、（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２５）を用いたシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーによって精製して、４−（４−（（４−（４−（（２−（ｔｅｒｔ
−ブチル）チアゾール−５−カルボキサミド）メチル）−３−メチルフェニル）ピリミジ
ン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル（２７０ｍｇ、収率：８４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ
＋Ｈ）＋：６３１．２。
【０２３９】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−（ピペリジン−４−
イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チア
ゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１５０】
2019163280.tif 000151
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−（ピペリジン−４
−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チ
アゾール−５−カルボキサミドの合成は、実施例４２の合成と同様であった。分取ＨＰＬ
Ｃ（移動相として０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製
して、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−（ピペリジン
−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル
）チアゾール−５−カルボキサミド（２２０ｍｇ、収率：９５％）を黄色固体として得た
。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５３１．０。ＨＰＬＣ：（２１４ｎｍ：９９．７７％、２
５４ｎｍ：１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．３７（ｄ
，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９９（
ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４４
（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ
，２Ｈ），４．５７−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．２
６−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．２３（ｍ，４Ｈ），
１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０２４０】
実施例４６：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−（１−
メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４
−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−４６）
【化１５１】
2019163280.tif 000152
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−（１−メチルピペ
リジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベ
ンジル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成は、実施例４３の合成と同様であった。
分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１５）によって精製して、２−（ｔｅｒｔ−ブチル
）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ
−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−
カルボキサミド（２０ｍｇ、収率：５５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋
Ｈ）＋：５４５．２。ＨＰＬＣ：（２１４ｎｍ：９９．５１％、２５４ｎｍ：９８．９７
％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ
，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．
９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０
Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．２
０−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），
２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．０７（ｍ，４
Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０２４１】
実施例４７：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−（１−
（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）
ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−４７）
【化１５２】
2019163280.tif 000153
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−（ピペリジン−４
−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チ
アゾール−５−カルボキサミド（６３ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶
液に、Ｍｓ２Ｏ（２２ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、１．０５当量）及びＴＥＡ（２４ｍｇ
、０．２３８ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。ＤＣ
Ｍ（８０ｍＬ）で希釈した後、この混合物を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、
濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２
０）によって精製して、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（
１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル
）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミドを黄色固
体として得た（３０ｍｇ、収率：４０％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６０９．２。Ｈ
ＰＬＣ：（２１４ｎｍ：１００％、２５４ｎｍ：１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）
，８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ
），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ
＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｂｒ，１Ｈ），４．６８（ｄ
，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３０−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８９（ｍ
，２Ｈ），２．９９−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３
Ｈ），２．３２−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．４５（
ｓ，９Ｈ）。
【０２４２】
実施例４８：ｃｉｓ−４−（４−（（４−（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾー
ル−５−カルボキサミド）メチル）−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）アミ
ノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸（Ｉ−４８）及びｔｒａ
ｎｓ−４−（４−（（４−（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボ
キサミド）メチル）−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸（Ｉ−４９）
【化１５３】
2019163280.tif 000154
４−（トシルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸メチルの合成
【化１５４】
2019163280.tif 000155
４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチル（１７２ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０当
量）のピリジン（２ｍＬ）中の混合物に、ＴｓＣｌ（２８５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．
５当量）を添加した。この混合物を室温で１２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）
で希釈した後、この混合物を、ＨＣｌ（１Ｎ、５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）で洗浄した。
有機層を乾燥し、濃縮して、４−（トシルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸メチル（３
２６ｍｇ、収率：１００％）を無色の油状物として得、更に精製することなく次のステッ
プに用いた。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋：３５５．１。
【０２４３】
４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチルの合
成
【化１５５】
2019163280.tif 000156
４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチルの
合成は、２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノールの合成と同様であ
った。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡ
ｃ＝３：１）によって精製して、４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シク
ロヘキサンカルボン酸メチル（１１０ｍｇ、収率：４９％）を無色の油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２５４．１。
【０２４４】
４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチルの合
成
【化１５６】
2019163280.tif 000157
４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチルの
合成は、４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成と同様
であった。触媒をろ去し、得られたろ液を濃縮して、目的化合物４−（４−アミノ−１Ｈ
−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（９３ｍｇ、収率：９７％）
を黄色の油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２２４．１。
【０２４５】
４−（４−（（４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−３
−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シ
クロヘキサンカルボン酸メチルの合成
【化１５７】
2019163280.tif 000158
４−（４−（（４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−
３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）
シクロヘキサンカルボン酸メチルの合成は、４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−
２−メチルベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成と同様であった。残渣を分取Ｈ
ＰＬＣ（勾配：５％のＢを９５％のＢまで増加、Ａ：０．５％  ＮＨ３水溶液、Ｂ：ＣＨ
３ＣＮ）によって精製して、４−（４−（（４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミノ）メチル）−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ
−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（９４ｍｇ、収率：５０％）
を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５２１．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８．４１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１
Ｈ），７．８８−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３１（
ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．９５（ｍ，１Ｈ），４．
７９（ｂｒ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１８−４．０９（ｍ
，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．１７（ｍ，３
Ｈ），２．１０−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．６９（ｍ，３Ｈ），１．４７（
ｓ，９Ｈ）。
【０２４６】
４−（４−（（４−（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキサミ
ド）メチル）−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾー
ル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチルの合成
【化１５８】
2019163280.tif 000159
４−（４−（（４−（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキサ
ミド）メチル）−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾ
ール−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチルの合成は、実施例１の合成と同様であ
った。混合物を分取ＨＰＬＣ（勾配：５％のＢを９５％のＢまで増加、Ａ：０．５％  Ｎ
Ｈ３水溶液、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、４−（４−（（４−（４−（（２−（
ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキサミド）メチル）−３−メチルフェニル）
ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボ
ン酸メチル（４０ｍｇ、収率：３８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）
＋：５８８．３。
【０２４７】
ｃｉｓ−４−（４−（（４−（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カル
ボキサミド）メチル）−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−
ピラゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸及びｔｒａｎｓ−４−（４−（（４−
（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキサミド）メチル）−３−
メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シク
ロヘキサンカルボン酸の合成
【化１５９】
2019163280.tif 000160
４−（４−（（４−（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキサ
ミド）メチル）−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾ
ール−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．
０当量）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中の混合物に、ＮａＯＨ（１１ｍｇ、
０．２８ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。この混合物を室温で１２時間撹拌した。濃
縮し水（５ｍＬ）で希釈した後、この混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝５に酸性化し、沈
殿を回収し、分取ＨＰＬＣ（勾配：５％のＢを９５％のＢまで増加、Ａ：０．５％  ＮＨ
３水溶液、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、ｃｉｓ−４−（４−（（４−（４−（（
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキサミド）メチル）−３−メチルフェ
ニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサン
カルボン酸（９ｍｇ、収率：２３％）及びｔｒａｎｓ−４−（４−（（４−（４−（（２
−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキサミド）メチル）−３−メチルフェニ
ル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサンカ
ルボン酸（１３ｍｇ、収率：３３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋
：５７４．２。
【０２４８】
ｃｉｓ−４−（４−（（４−（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カ
ルボキサミド）メチル）−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ
−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ
Ｄ３ＯＤ）  δ：８．２９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．
０４（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４１
（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ
，２Ｈ），４．１４−４．０５（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４
１（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９１（ｍ，４Ｈ），
１．７０−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０２４９】
ｔｒａｎｓ−４−（４−（（４−（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５
−カルボキサミド）メチル）−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−
１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．３１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），
７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
，７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝
５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．０７−４．００（ｍ，１Ｈ），２．３
９（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１１（ｍ，４Ｈ），
１．８１−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９
Ｈ）。
【０２５０】
実施例４９：Ｎ−（４−（２−（（１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−
イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチ
ル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−５０）
【化１６０】
2019163280.tif 000161
（２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブ
チルの調製
【化１６１】
2019163280.tif 000162
（２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−
ブチルの合成は、４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合
成と同様であった。粗生成物（４７０ｍｇ、収率：９８％）を更に精製することなく次の
ステップに用いた。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２２７．１。
【０２５１】
（２−（４−（（４−（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキサ
ミド）メチル）−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾ
ール−１−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１６２】
2019163280.tif 000163
（２−（４−（（４−（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキ
サミド）メチル）−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラ
ゾール−１−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成は、４−（２−クロロ
ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成と同
様であった。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むＣＨ
３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、（２−（４−（（４−（４−（（２−（ｔｅｒｔ−
ブチル）チアゾール−５−カルボキサミド）メチル）−３−メチルフェニル）ピリミジン
−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−
ブチルを白色固体として得た（６２ｍｇ、収率：５３％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：
５９１．２。
【０２５２】
Ｎ−（４−（２−（（１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ
）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾー
ル−５−カルボキサミドの調製
【化１６３】
2019163280.tif 000164
（２−（４−（（４−（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキ
サミド）メチル）−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラ
ゾール−１−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７８ｍｇ、０．１３ｍｍｏ
ｌ）のＴＦＡ／ＤＣＭ（１０ｍＬ、１：１）中の混合物を室温で１時間撹拌した。次いで
溶媒を除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％  ＴＦＡを含むＣＨ
３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、Ｎ−（４−（２−（（１−（２−アミノエチル）−
１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）
−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキサミドを黄色固体として得た（３
６ｍｇ、収率：５６％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９１．１。ＨＰＬＣ：（２１４
ｎｍ：１００％、２５４ｎｍ：１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）
δ：８．３９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，
１Ｈ），７．９８−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２６（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．４
４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（
ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０２５３】
実施例５０：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（（１，３−ジメチル−１Ｈ
−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）チア
ゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−５１）
【化１６４】
2019163280.tif 000165
４−（２−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−
４−イル）−２−メチルベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び４−（２−（（１，
５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メ
チルベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１６５】
2019163280.tif 000166
４−（２−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン
−４−イル）−２−メチルベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成は、４−（２−
クロロピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合
成と同様であった。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯ
Ａｃ＝５：１〜１：２）によって精製して、４−（２−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジルカルバミン
酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１６ｍｇ）及び４−（２−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾ
ール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジルカルバミン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルを黄色固体として得た（２１８ｍｇ、収率：８６％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ
＋Ｈ）＋：４０９．３。
【０２５４】
４−（２−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン
−４−イル）−２−メチルベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，
１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ
，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．３８（
ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２７
（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０２５５】
４−（２−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン
−４−イル）−２−メチルベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８．３７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，
１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ
，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．３６（
ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２７
（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０２５６】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール
−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）チアゾール−５−
カルボキサミドの調製
【化１６６】
2019163280.tif 000167
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）チアゾール−５
−カルボキサミドの合成は実施例１の合成と同様であった。得られた生成物を分取ＨＰＬ
Ｃ（移動相として０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製
して、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）チアゾール
−５−カルボキサミド（８８ｍｇ、収率：４５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ
（Ｍ＋Ｈ）＋：４７６．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．
７６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０
（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．８３（ｍ，３Ｈ），７．７２−７．６９（ｍ，１Ｈ），７
．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５
７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．
２６（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０２５７】
実施例５１：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（（１，５−ジメチル−１Ｈ
−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）チア
ゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−５２）
【化１６７】
2019163280.tif 000168
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）チアゾール−５
−カルボキサミドの合成は、実施例５０の合成と同様であった。得られた生成物を分取Ｈ
ＰＬＣ（移動相として０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって
精製して、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）チアゾ
ール−５−カルボキサミド（１３５ｍｇ、収率：５０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ
−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７６．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８
．３５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），
７．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８
．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｂｒ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），
６．８０（ｂｒ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ
），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０２５８】
実施例５２：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１，３，５
−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル
）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−５３）
【化１６８】
2019163280.tif 000169
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１，３，５−トリメチ
ル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾー
ル−５−カルボキサミドの合成は、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ア
ミンより出発して、実施例５０の合成と同様であった。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相とし
て０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、黄色固体
を得た（１５ｍｇ、収率：２５％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９０．２。ＨＰＬＣ
：（２１４ｎｍ：９８．１３％、２５４ｎｍ：９７．１３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．１４−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．７５（ｍ，
２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ
），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０３（
ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）。
【０２５９】
実施例５３：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（４，５，６
，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−
４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−５４）
【化１６９】
2019163280.tif 000170
２−ニトロ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジンの合成
【化１７０】
2019163280.tif 000171
封管中の１−（２−ブロモエチル）−５−（ブロモメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラ
ゾール（６２５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びアンモニアのメタノール溶液（５．７３ｍＬ、４
０ｍｍｏｌ、２０当量）の混合物を、５０℃で２時間撹拌した。次いで溶媒を除去した。
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０）によっ
て精製して、２−ニトロ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジ
ンを白色固体として得た（２７０ｍｇ、収率：８０％）。
【０２６０】
２−ニトロ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化１７１】
2019163280.tif 000172
２−ニトロ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（２７０
ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（３６８ｍｇ、１．
６９ｍｍｏｌ、１．０５当量）及びＴＥＡ（３２４ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、２当量）を添
加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した後、この
混合物を水（４０ｍＬ）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮
した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１
／３）によって精製して、２−ニトロ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジ
ン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た（３８０ｍｇ、収率
：８８％）。
【０２６１】
２−アミノ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化１７２】
2019163280.tif 000173
２−ニトロ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液
に、Ｐｄ／Ｃ（３８ｍｇ、１０重量％）を添加した。Ｈ２雰囲気下（バルーン圧）、この
混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を、セライトを通してろ過した。ろ液を濃
縮して、２−アミノ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−
カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た（３３０ｍｇ、収率：９０％）。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：５．４１（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２
Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）
，３．６０（ｓ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０２６２】
２−（（４−（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキサミド）メ
チル）−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロピラ
ゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化１７３】
2019163280.tif 000174
２−（（４−（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキサミド）
メチル）−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロピ
ラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成は、２
−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジ
ン−４−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成と同様であった。２−（（
４−（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキサミド）メチル）−
３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１
，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｍｇ、収率：６
０％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９
．７７（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．
２Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８
．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝５．６
Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．
２Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈ
ｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０２６３】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（４，５，６，７−テトラ
ヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベ
ンジル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１７４】
2019163280.tif 000175
２−（（４−（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキサミド）
メチル）−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロピ
ラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ
、０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加した。
この混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去した。粗生成物を水に溶解し、ＮＨ３Ｈ
２ＯでｐＨを７〜８に調節した。次いで生成した固形物をろ過して、２−（ｔｅｒｔ−ブ
チル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１
，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール
−５−カルボキサミド（７０ｍｇ、収率：７０％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ−Ｍ
Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋：５０２．８。ＨＰＬＣ：（２１４ｎｍ：９７．７０％、２５４ｎｍ：９
６．５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．６６（ｓ，１
Ｈ），９．１１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４４−８．３３（ｍ，２Ｈ），７．
９７−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３１（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ）
，４．５０（ｓ，２Ｈ），３．８９−３．８７（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．０８（ｓ，
２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０２６４】
実施例５４：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（５−メチル
−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ）
ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−５５）
【化１７５】
2019163280.tif 000176
２−メチル−４−（２−（（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，
５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジルカルバミン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルの調製
【化１７６】
2019163280.tif 000177
２−メチル−４−（２−（（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１
，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジルカルバミン酸
ｔｅｒｔ−ブチルの合成は、２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの
合成と同様であった。粗生成物を予備ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０）によって精
製して、２−メチル−４−（２−（（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジルカルバ
ミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色固体として得た（５０ｍｇ、収率：３７％）。ＥＳＩ−Ｍ
Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４９．９。
【０２６５】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（５−メチル−４，５，６
，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−
４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミドの調製
【化１７７】
2019163280.tif 000178
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（５−メチル−４，５，
６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピリミジン
−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成は、実施例１の合成と同
様であった。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％  アンモニアを含むＣＨ
３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、生成物２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチ
ル−４−（２−（（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］
ピラジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カル
ボキサミドを白色固体として得た（３１ｍｇ、収率：５４％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）
＋：５１６．９。ＨＰＬＣ：（２１４ｎｍ：１００％、２５４ｎｍ：９６％）。１Ｈ  Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．６９（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｔ，Ｊ
＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ）
，７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），
４．４９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．
５７（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２
．３８（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０２６６】
実施例５５：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（（５−エチル−４，５，６
，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−
４−イル）−２−メチルベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−５６）
【化１７８】
2019163280.tif 000179
４−（２−（（５−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラ
ジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジルカルバミン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルの調製
【化１７９】
2019163280.tif 000180
５ｍＬの１，４−ジオキサン中の、４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メ
チルベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、５−エ
チル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン（５
０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（８６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２
（ｄｂａ）３（２７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２８ｍｇ、０．０６ｍｍ
ｏｌ）の混合物を、窒素下、１００℃で２時間加熱した。室温まで冷却しＥｔＯＡｃ（１
２０ｍＬ）で希釈した後、この混合物を水（６０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、濃
縮した。残渣を予備ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０）によって精製して、標記生成
物を黄色固体として得た（４０ｍｇ、収率：２９％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６
４．０。
【０２６７】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（（５−エチル−４，５，６，７−テトラ
ヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−
２−メチルベンジル）チアゾール−５−カルボキサミドの調製
【化１８０】
2019163280.tif 000181
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（（５−エチル−４，５，６，７−テト
ラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）
−２−メチルベンジル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成は、実施例１の合成と同
様であった。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％  アンモニアを含むＣＨ３Ｃ
Ｎ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、生成物２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（
（５−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イ
ル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）チアゾール−５−カルボキ
サミドを淡黄色固体として得た（１５ｍｇ、収率：３６％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋
：５３０．９。ＨＰＬＣ：（２１４ｎｍ：１００％、２５４ｎｍ：１００％）。１Ｈ  Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．６９（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｔ，Ｊ
＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ）
，７．９６−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１
（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ
，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），２．８７（
ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，
３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６８】
実施例５６：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（３−メチル
イソオキサゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−
５−カルボキサミド（Ｉ−５７）
【化１８１】
2019163280.tif 000182
（３−メチルイソオキサゾール−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１８２】
2019163280.tif 000183
３−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（３００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のｔ
ｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）溶液に、５０℃で、アジドリン酸ジフェニル（６４２ｍ
ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２３６ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加した。この
混合物を９０℃で１６時間撹拌した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：４）によって精製して、（３−メチルイソオキサゾ
ール−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１２ｍｇ、収率：６６％）を黄色固
体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１９９．１。
【０２６９】
３−メチルイソオキサゾール−４−アミンの調製
【化１８３】
2019163280.tif 000184
（３−メチルイソオキサゾール−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍ
ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／ＤＣＭ（１０ｍＬ、１：１）中の混合物を、室温で１
時間撹拌した。濃縮した後、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、固体のＫ２ＣＯ３（１
ｇ）を添加した。固形物をろ去し、ろ液を濃縮して、粗製の標記生成物（９６ｍｇ、収率
：９３％）を得、これを更に精製することなく次のステップに用いた。
【０２７０】
２−メチル−４−（２−（（３−メチルイソオキサゾール−４−イル）アミノ）ピリミジ
ン−４−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１８４】
2019163280.tif 000185
２−メチル−４−（２−（（３−メチルイソオキサゾール−４−イル）アミノ）ピリミ
ジン−４−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成は、２−メチル−４−（
２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベ
ンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成と同様であった。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：２）によって精製して、２−メチル
−４−（２−（（３−メチルイソオキサゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イ
ル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色固体として得た（２３４ｍｇ、収率：
５９％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９６．１。
【０２７１】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（３−メチルイソオキサゾ
ール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキ
サミドの調製
【化１８５】
2019163280.tif 000186
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（３−メチルイソオキサ
ゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボ
キサミドの合成は、実施例１の合成と同様であった。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相として
０．０５％  ＮＨ３Ｈ２Ｏを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、２−（ｔｅｒ
ｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（３−メチルイソオキサゾール−４−イ
ル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミドを白色
固体として得た（５４ｍｇ、収率５９％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６３．０。Ｈ
ＰＬＣ：（２１４ｎｍ：１００％、２５４ｎｍ：１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．９５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）
，８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ
），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），
４．５０（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，
９Ｈ）。
【０２７２】
実施例５７：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル
−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジ
ル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−５８）
【化１８６】
2019163280.tif 000187
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−１
，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾ
ール−５−カルボキサミドの合成は、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４
−アミンより出発して、実施例５６の合成と同様であった。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相
として０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、黄色
固体を得た（３５ｍｇ、収率：２５％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６３．２。ＨＰ
ＬＣ：（２１４ｎｍ：１００％、２５４ｎｍ：１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．２５（ｓ，１Ｈ），９．１１−９．０８（ｍ，１Ｈ），
８．５４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ）
，７．９８−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３９（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｄ，
Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ
，９Ｈ）。
【０２７３】
実施例５８：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（５−メチル
１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チ
アゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−５９）
【化１８７】
2019163280.tif 000188
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（５−メチル１，３，４
−チアジアゾール−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−
５−カルボキサミドの合成は、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンよ
り出発して、実施例５６の合成と同様であった。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相として
０．０５％  アンモニアを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、生成物２−（ｔ
ｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（５−メチル１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボ
キサミドを白色固体として得た（１００ｍｇ、収率：５４％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）
＋：４７９．９。ＨＰＬＣ：（２１４ｎｍ：９３％、２５４ｎｍ：９６％）。１Ｈ  ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．１６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８
．６３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），
８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８
．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．６
Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０２７４】
実施例５９：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（ピリジン−２
−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ
−６０）
【化１８８】
2019163280.tif 000189
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（ピリジン−２−イルアミ
ノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成は、ピリ
ジン−２−アミンより出発して、実施例５６の合成と同様であった。残渣を分取ＨＰＬＣ
（移動相として０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し
て、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（ピリジン−２−イルア
ミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミドを淡黄色固体
として得た（１７ｍｇ、収率：５３％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５９．３。ＨＰ
ＬＣ：（２１４ｎｍ：１００％、２５４ｎｍ：１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．７６（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ
），８．６０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），
８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（
ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，
Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ
＝４．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ
，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０２７５】
実施例６０：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（（５−（ジメチルアミノ）
ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）チアゾー
ル−５−カルボキサミド（Ｉ−６１）
【化１８９】
2019163280.tif 000190
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（（５−（ジメチルアミノ）ピリジン−
２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）チアゾール−５−カ
ルボキサミドの合成は、実施例５６の合成と同様であった。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相
として０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、２−
（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（（５−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イ
ル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）チアゾール−５−カルボキ
サミドを淡黄色固体として得た（３９ｍｇ、収率：７８％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋
：５０２．２。ＨＰＬＣ：（２１４ｎｍ：１００％、２５４ｎｍ：９８％）。１Ｈ  ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．４５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２
５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．
９１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０
Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝
５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ），２．４８（ｓ，３
Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０２７６】
実施例６１：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（５−（４−
メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベ
ンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−６２）
【化１９０】
2019163280.tif 000191
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（５−（４−メチルピペ
ラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チ
アゾール−５−カルボキサミドの合成は、５−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピリ
ジン−２−アミンより出発して、実施例５６の合成と同様であった。残渣を分取ＨＰＬＣ
（移動相として０．０５％  ＮＨ３Ｈ２Ｏを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して
、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（５−（４−メチルピペ
ラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チ
アゾール−５−カルボキサミドを白色固体として得た（１８ｍｇ、収率：１７％）。ＥＳ
Ｉ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５５７．０。ＨＰＬＣ：（２１４ｎｍ：８９％、２５４ｎｍ：９
６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８．４０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０１
−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ
），７．３３−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４
１（ｂｒ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝４．０
Ｈｚ，４Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２
９（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。
【０２７７】
実施例６２：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（６−（（５−メチル
−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ）
ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−６３）
スキーム５
【化１９１】
2019163280.tif 000192
４−（６−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−
ブチルの合成
【化１９２】
2019163280.tif 000193
４−（６−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ
−ブチルの合成は、２，４−ジクロロピリミジンを４，６−ジクロロピリミジンに代えた
以外は、実施例１における４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジ
ルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成と同様であった。４−（６−クロロピリミジン−
４−イル）−２−メチルベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２７ｍｇ、収率：４
８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３３３．９。１Ｈ  ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：９．０２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．
８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４
Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｂｒ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．
４２（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０２７８】
２−メチル−４−（６−（（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，
５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジルカルバミン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルの合成
【化１９３】
2019163280.tif 000194
２−メチル−４−（６−（（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１
，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジルカルバミン酸
ｔｅｒｔ−ブチルの合成は、１−メチル−ピラゾール−４−アミンを上記に示した二環ア
ミンに代え、４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジルカルバミン
酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（６−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジルカ
ルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えた以外は、実施例１における２−メチル−４−（２−
（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジ
ルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成と同様であった。２−メチル−４−（６−（（５
−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）
アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０ｍｇ、収
率：１５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５０．１。
【０２７９】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（６−（（５−メチル−４，５，６
，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−
４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１９４】
2019163280.tif 000195
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（６−（（５−メチル−４，５，
６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピリミジン
−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成は、２−メチル−４−（
２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベ
ンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２−メチル−４−（６−（（５−メチル−４，５
，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピリミジ
ン−４−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えた以外は、実施例１におけ
る２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カル
ボキサミドの合成と同様であった。２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−
（６−（（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミ
ド（２０ｍｇ、収率：４３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１
６．８。ＨＰＬＣ：（２１４ｎｍ：９９．３３％、２５４ｎｍ：９７．３９％）。１Ｈ  
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ
），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１
Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｓ，
２Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｔ
，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．３５（
ｓ，９Ｈ）。
【０２８０】
実施例６３：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（６−（（１−メチル
−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール
−５−カルボキサミド（Ｉ−６４）
【化１９５】
2019163280.tif 000196
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（６−（（１−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カル
ボキサミドの合成は、実施例６２の合成と同様であった。２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ
−（２−メチル−４−（６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピ
リミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（５０ｍｇ、収率：４
８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６１．９。ＨＰＬＣ：（２
１４ｎｍ：９９．４７％、２５４ｎｍ：９９．１６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．６０（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ
），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１
Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，
２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０２８１】
実施例６４：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（６−（（１−メチル
−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾー
ル−５−カルボキサミド（Ｉ−６５）
【化１９６】
2019163280.tif 000197
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−アミンの調製
【化１９７】
2019163280.tif 000198
１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（５００ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）のＭ
ｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。この混合物を、水素雰囲
気下、室温で１６時間撹拌した。次いでこの混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。
粗生成物（３４０ｍｇ、収率：８９％）を、更に精製することなく次のステップに用いた
。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：９８．１。
【０２８２】
６−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４−アミ
ンの調製
【化１９８】
2019163280.tif 000199
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−アミン（８０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のｎ−
ＢｕＯＨ（４ｍＬ）溶液に、４，６−ジクロロピリミジン（１４０ｍｇ、０．９６ｍｍｏ
ｌ）及びＤＩＰＥＡ（２０５ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、マイ
クロ波下、１３０℃で１時間撹拌した。溶液の除去後に、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、化合物６−クロ
ロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４−アミン（７０
ｍｇ、収率：４１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２１０．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８．５１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ
，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）。
【０２８３】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（６−（（１−メチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カル
ボキサミドの調製
【化１９９】
2019163280.tif 000200
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（６−（（１−メチル−１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カ
ルボキサミドの合成は、４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル
カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成と同様であった。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相
として０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、２−
（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキ
サミドを黄色固体として得た（４０ｍｇ、収率：２６％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：
４６２．１。ＨＰＬＣ：（２１４ｎｍ：１００％、２５４ｎｍ：１００％）。１Ｈ  ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），
７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ）
，７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ
），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．４６（
ｓ，９Ｈ）。
【０２８４】
実施例６５：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（６−（（１−メチル
−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール
−５−カルボキサミド（Ｉ−６６）
【化２００】
2019163280.tif 000201
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（６−（（１−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カル
ボキサミドの合成は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンより出発して、実施例
６２の合成と同様であった。粗生成物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１／４）を用いて
溶離するシリカゲルカラム上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（ｔ
ｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−
３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド
（４８ｍｇ、収率：５２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）＋：４６２
．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．５６（ｓ，１Ｈ），８．２
１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．
４８−７．３７（ｍ，３Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．８２
（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０２８５】
実施例６６：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（６−（（２−メチル
−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジ
ル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−６７）
【化２０１】
2019163280.tif 000202
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（６−（（２−メチル−２Ｈ−１
，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾ
ール−５−カルボキサミドの合成は、２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４
−アミンより出発して、実施例６２の合成と同様であった。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相
として０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、黄色
固体を得た（４７ｍｇ、収率：４１％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６３．２。ＨＰ
ＬＣ：（２１４ｎｍ：１００％、２５４ｎｍ：１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．３６（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１
Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８７
（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３９（ｍ，２Ｈ
），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３
Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０２８６】
実施例６７：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（６−（（２−メチル
−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾー
ル−５−カルボキサミド（Ｉ−６８）
【化２０２】
2019163280.tif 000203
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（６−（（２−メチル−２Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カ
ルボキサミドの合成は、２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミンより出発して、実
施例６２の合成と同様であった。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％  ＮＨ３
・Ｈ２Ｏを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、黄色固体を得た（７ｍｇ、収率
：１１％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６４．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）  δ：１１．０１（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）
，８．７８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ
，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１
Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，
３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０２８７】
実施例６８：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（６−（（５−（４−
メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベ
ンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−６９）
【化２０３】
2019163280.tif 000204
４−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−
ブチルの合成
【化２０４】
2019163280.tif 000205
４−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ
−ブチルの合成は、４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジルカル
バミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成と同様であった。４−（６−アミノピリミジン−４−イ
ル）−２−メチルベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７０ｍｇ、収率：５２％）
を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３１５．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８．６６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７４（
ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，
１Ｈ），４．９５（ｂｒ，２Ｈ），４．７８（ｂｒ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝５．２
Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０２８８】
２−メチル−４−（６−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イ
ル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化２０５】
2019163280.tif 000206
２−メチル−４−（６−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−
イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成は
、２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリ
ミジン−４−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成と同様であった。２−
メチル−４−（６−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）
アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｇ、収
率：２１％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９０．１。
【０２８９】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（６−（（５−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チア
ゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２０６】
2019163280.tif 000207
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（６−（（５−（４−メチルピペ
ラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チ
アゾール−５−カルボキサミドの合成は、実施例１の合成と同様であった。残渣を分取Ｈ
ＰＬＣ（移動相として０．０５％  ＮＨ３Ｈ２Ｏを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精
製して、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（６−（（５−（４−メチ
ルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジ
ル）チアゾール−５−カルボキサミドを白色固体として得た（２８ｍｇ、収率：３９％）
。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５５６．９。ＨＰＬＣ：（２１４ｎｍ：９３％、２５４ｎ
ｍ：９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．５３（ｓ，１Ｈ）
，８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ
），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（
ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，
４Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ
，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。
【０２９０】
実施例６９：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（５−（４−
メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）ベン
ジル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−７０）
【化２０７】
2019163280.tif 000208
４−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−メチルベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブ
チルの合成
【化２０８】
2019163280.tif 000209
２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の１
，４−ジオキサン（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液に、Ｎ２下で、４−ブロモピリ
ジン−２−アミン（１７２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（
８１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した
。この混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却後、この混合物をＨ２Ｏ（２
０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（６０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を回収し濃縮した。残渣を
カラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：１〜２：１）によ
って精製し、４−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−メチルベンジルカルバミン酸
ｔｅｒｔ−ブチル（２１０ｍｇ、収率：６５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（
Ｍ＋Ｈ）＋：３１４．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣl３）  δ：８．０９（
ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８
．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，
１Ｈ），４．７６（ｂｒ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ，２Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝５．６
Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０２９１】
２−メチル−４−（２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イ
ル）アミノ）ピリジン−４−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化２０９】
2019163280.tif 000210
２−メチル−４−（２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−
イル）アミノ）ピリジン−４−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成は、
２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミ
ジン−４−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成と同様であった。２−メ
チル−４−（２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ア
ミノ）ピリジン−４−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５ｍｇ、収率：
５１％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８９．１。
【０２９２】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（５−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）ベンジル）チアゾ
ール−５−カルボキサミドの合成
【化２１０】
2019163280.tif 000211
２−メチル−４−（２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−
イル）アミノ）ピリジン−４−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２３ｍ
ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／ＤＣＭ（４ｍＬ、１：１）中の混合物を室温で１時間
撹拌した。濃縮後、残渣を４ｍＬのＤＭＦに溶解し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾー
ル−５−カルボン酸（４６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３０
ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間
撹拌した後、この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２回）で抽
出した。一つにまとめた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ
４）、ろ過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％  ＮＨ３Ｈ２Ｏ
を含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−
メチル−４−（２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）
アミノ）ピリジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミドを白色固体と
して得た（６１ｍｇ、収率：４３％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５５６．３。ＨＰＬ
Ｃ：（２１４ｎｍ：９９％、２５４ｎｍ：９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ
３ＯＤ）  δ：８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８
２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３２−
７．２７（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．９６（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．
０５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．３３
（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）。
【０２９３】
実施例７０：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（１−メチルピ
ペリジン−４−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カル
ボキサミド（Ｉ−７１）
【化２１１】
2019163280.tif 000212
Ｎ−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミドの
合成
【化２１２】
2019163280.tif 000213
１−メチルピペリジン−４−カルボン酸（２０７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ
（触媒）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、０℃で（ＣＯＣｌ）２（１８２ｍｇ、１．４５ｍｍ
ｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで溶媒を除去した。残渣をピ
リジン（５ｍＬ）に溶解し、４−ブロモピリジン−２−アミン（２０７ｍｇ、１．２ｍｍ
ｏｌ）を添加した。この混合物を室温で更に１６時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣
を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％  ＮＨ３Ｈ２Ｏを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）に
よって精製して、Ｎ−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１−メチルピペリジン−４−
カルボキサミド（２７０ｍｇ、収率：７５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ
＋Ｈ）＋：２９７．９。
【０２９４】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（１−メチルピペリジン−４
−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミドの
合成
【化２１３】
2019163280.tif 000214
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（１−メチルピペリジン−
４−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド
の合成は、４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジルカルバミン酸
ｔｅｒｔ−ブチルの合成と同様であった。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０
５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、２−（ｔｅｒｔ−
ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド
）ピリジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミドを白色固体として得
た（４０ｍｇ、収率：２６％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５０６．３。ＨＰＬＣ：（
２１４ｎｍ：１００％、２５４ｎｍ：１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３
ＯＤ）  δ：８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３
（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ
），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），２．８
７−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），
２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７４（ｍ，４
Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）。
【０２９５】
実施例７１：Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−
５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−
２−カルボキサミド（Ｉ−７２）
スキーム６
【化２１４】
2019163280.tif 000215
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、４−（４−（アミノメチル）−３−メチルフェニル）ピリミジン
−２−アミン（５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−
５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−
２−カルボン酸（４４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ
）及びＴＥＡ（３４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４時間撹拌した。ＥｔＯ
Ａｃ（６０ｍＬ）で希釈した後、この混合物を水（３０ｍＬ）及び飽和食塩水（３０ｍＬ
）で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＴＦＡ（４ｍＬ、１：１）に
溶解し、この混合物を室温で１時間撹拌した。濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相
として０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、Ｎ−（
４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド
（４０ｍｇ、収率：５４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７８
．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．２５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ
，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（
ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，
１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．４７−４．４５（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ
），３．１８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．８
８（ｍ，２Ｈ）。
【０２９６】
実施例７２：Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−
５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−２−カルボキ
サミド（Ｉ−７３）
【化２１５】
2019163280.tif 000216
Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−５，６，７
，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−２−カルボキサミドの合
成は、６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−
チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−２−カルボン酸より出発して、実施例７１の合成と同
様であった。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含む
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）
−２−メチルベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ
］アゼピン−２−カルボキサミド（４０ｍｇ、収率：５５％）を白色固体として得た。Ｅ
ＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９５．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ
：８．２６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．４０
（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ
，２Ｈ），３．１４−２．９８（ｍ，８Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）。
【０２９７】
実施例７３：Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−
５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド（
Ｉ−７４）
【化２１６】
2019163280.tif 000217
Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−５，６，７
，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミドの合成は、７
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２
−ａ］ピラジン−２−カルボン酸より出発して、実施例７１の合成と同様であった。粗生
成物を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２
Ｏ）によって精製して、Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベ
ンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボ
キサミド（１８ｍｇ、収率：５１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋
：３６４．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．１６（ｄ，Ｊ＝５
．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７
．５０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝５．
２Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．
８８（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
【０２９８】
実施例７４：Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−
４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド（
Ｉ−７５）
【化２１７】
2019163280.tif 000218
Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−４，５，６
，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミドの合成は、５
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４
−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸より出発して、実施例７１の合成と同様であった。粗生
成物を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ
）によって精製して、化合物Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチ
ルベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カ
ルボキサミド（３６ｍｇ、収率：４２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ
）＋：３８１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．２５（ｄ，Ｊ
＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
，７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４
．３３（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），
２．８９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）。
【０２９９】
実施例７５：Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−
４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド（
Ｉ−７６）
【化２１８】
2019163280.tif 000219
Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−４，５，６
，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミドの合成は、５
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５
−ａ］ピラジン−２−カルボン酸より出発して、実施例７１の合成と同様であった。粗生
成物を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ
）によって精製して、化合物Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチ
ルベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カ
ルボキサミド（２８ｍｇ、収率：４５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ
）＋：３６４．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．２５（ｄ，Ｊ
＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．６１
（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．３
４−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。
【０３００】
実施例７６：Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド（Ｉ−７７）
【化２１９】
2019163280.tif 000220
Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−１，２，３
，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミドの合成は、２−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドイソキノリン−６−カルボン酸より出発
して、実施例７１の合成と同様であった。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０
５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、化合物Ｎ−（４−（
２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−６−カルボキサミド（３８ｍｇ、収率：４７％）を白色固体として得
た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７４．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）  δ：８．８６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，
１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７
．６４（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０９（ｍ
，２Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（
ｓ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，
２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。
【０３０１】
実施例７７：Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−７８
）
【化２２０】
2019163280.tif 000221
Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−５，６，７
，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミドの合成は、６−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−
２−カルボン酸より出発して、実施例７１の合成と同様であった。粗生成物を分取ＨＰＬ
Ｃ（移動相として０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって精製し
て、化合物Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−５
，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド（１５ｍｇ、
収率：２３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７５．１。１Ｈ  
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．１４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７
．８１−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ
，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ
＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｔ，
Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ
）。
【０３０２】
実施例７８：（７Ｒ，９ａＲ）−Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−
メチルベンジル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサ
ミド（Ｉ−７９）
【化２２１】
2019163280.tif 000222
（７Ｒ，９ａＲ）−Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベン
ジル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミドの合成
は、（７Ｒ，９ａＲ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピ
リド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸より出発して、実施例７１の合成と同様で
あった。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むＭｅ
ＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、（７Ｒ，９ａＲ）−Ｎ−（４−（２−アミノピリミジ
ン−４−イル）−２−メチルベンジル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラ
ジン−７−カルボキサミド（４３ｍｇ、収率：５２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３８１．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．
２７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ＡＢｑ，
Ｊ＝８０．０，１５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１１−２．７９（ｍ，５Ｈ），２．５８−２
．５７（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．０８（ｍ，５Ｈ），１．７
９−１．２２（ｍ，３Ｈ）。
【０３０３】
実施例７９：Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−８０）
【化２２２】
2019163280.tif 000223
Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−１−メチル
−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの合成は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４
−カルボン酸より出発して、実施例７１の合成と同様であった。残渣を分取ＨＰＬＣ（移
動相として０．０５％  ＮＨ３Ｈ２Ｏを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、Ｎ
−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−１−メチル−１
Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを白色固体として得た（３０ｍｇ、収率：５８％）
。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３２３．３。ＨＰＬＣ：（２１４ｎｍ：１００％、２５４
ｎｍ：１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．１５（ｄ，Ｊ
＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，
１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０
Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．８
１（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。
【０３０４】
実施例８０：Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オ
クタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−カルボキサミド（Ｉ−８１）
【化２２３】
2019163280.tif 000224
Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オクタヒドロ
シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−カルボキサミドの合成は、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−カルボン酸より出発して、
実施例７１の合成と同様であった。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％  
ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、化合物Ｎ−（４−（２−
アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］
ピロール−５−カルボキサミド（２０ｍｇ、収率：４３％）を白色固体として得た。ＥＳ
Ｉ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３５２．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：
８．２６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８
．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝５．６
Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．３１−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９４−２
．８５（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．７３ｍ，３Ｈ），２．５２−２．４７（ｍ，１Ｈ）
，２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９４（ｍ，
１Ｈ），１．７４−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５５（ｍ，１Ｈ）。
【０３０５】
実施例８１：Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−
４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド（Ｉ
−８２）
【化２２４】
2019163280.tif 000225
Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−４，５，６
，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミドの合成は、６−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ
］ピリジン−２−カルボン酸より出発して、実施例７１の合成と同様であった。粗生成物
を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）
によって精製して、化合物Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチル
ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボ
キサミド（４０ｍｇ、収率：５０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋
：３７９．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．２５（ｄ，Ｊ＝５
．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７
．４５（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝５．
６Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝５
．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。
【０３０６】
実施例８２：Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−
２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−８３）
【化２２５】
2019163280.tif 000226
Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２−（トリ
フルオロメチル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成は、２−（トリフルオロメチル
）チアゾール−５−カルボン酸より出発して、実施例７１の合成と同様であった。粗生成
物を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ
）によって精製して、化合物Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチ
ルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキサミド（１５ｍｇ
、収率：３３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９４．０。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ
＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
，７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４
．５４（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
【０３０７】
実施例８３：Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）チ
アゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−８４）
【化２２６】
2019163280.tif 000227
Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）チアゾール−
５−カルボキサミドの合成は、チアゾール−５−カルボン酸より出発して、実施例７１の
合成と同様であった。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２
Ｏを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、化合物Ｎ−（４−（２−アミノピリミ
ジン−４−イル）−２−メチルベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（５１ｍｇ、
収率：５３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３２６．０。１Ｈ  
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．２４（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｔ，
Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ
），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ
＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ）
，４．５０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０３０８】
実施例８４：Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−
２−シクロプロピルチアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−８５）
【化２２７】
2019163280.tif 000228
Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２−シクロ
プロピルチアゾール−５−カルボキサミドの合成は、２−シクロプロピルチアゾール−５
−カルボン酸より出発して、実施例７１の合成と同様であった。白色固体（６２ｍｇ、収
率：５３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６６．０。ＨＰＬＣ：（２１４ｎｍ
：１００％、２５４ｎｍ：９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：
８．２６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）
，７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７
．１２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），２．４５−２．４１（ｍ
，４Ｈ），１．２５−１．２１（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．０９（ｍ，２Ｈ）。
【０３０９】
実施例８５：Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−
２−イソプロピルチアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−８６）
【化２２８】
2019163280.tif 000229
Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２−イソプ
ロピルチアゾール−５−カルボキサミドの合成は、２−イソプロピルチアゾール−５−カ
ルボン酸より出発して、実施例７１の合成と同様であった。Ｎ−（４−（２−アミノピリ
ミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２−イソプロピルチアゾール−５−カルボ
キサミド（７０ｍｇ、収率：６３％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）
＋：３６８．０。ＨＰＬＣ：（２１４ｎｍ：１００％、２５４ｎｍ：９９．６０％）。１
Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．２６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）
，８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ
），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），
４．６１（ｓ，２Ｈ），３．３８−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．
４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３１０】
実施例８６：Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−
２−（１−メトキシエチル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−８７）
【化２２９】
2019163280.tif 000230
Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２−（１−
メトキシエチル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成は、２−（１−メトキシエチル
）チアゾール−５−カルボン酸より出発して、実施例７１の合成と同様であった。Ｎ−（
４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２−（１−メトキシ
エチル）チアゾール−５−カルボキサミド（７５ｍｇ、収率：６５％）を淡黄色固体とし
て得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３８４．０。ＨＰＬＣ：（２１４ｎｍ：１００％、
２５４ｎｍ：１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．２７（
ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８７
（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ
，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２
Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，
３Ｈ）。
【０３１１】
実施例８７：Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−
２−（テトラヒドロフラン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−８８）
【化２３０】
2019163280.tif 000231
Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２−（テト
ラヒドロフラン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成は、２−（テトラヒ
ドロフラン−２−イル）チアゾール−５−カルボン酸より出発して、実施例７１の合成と
同様であった。白色固体（５６ｍｇ、収率：４４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋
：３９６．１。ＨＰＬＣ：（２１４ｎｍ：１００％、２５４ｎｍ：１００％）。１Ｈ  Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝６
．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７
．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２
１−５．１７（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．１２−４．０８（ｍ，１Ｈ），
３．９８−３．９３（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．１２−１．９
９（ｍ，３Ｈ）。
【０３１２】
実施例８８：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−
５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−８９）
スキーム７
【化２３１】
2019163280.tif 000232
（Ｅ）−５−（３−ブロモフェニル）ペンタ−４−エン酸の合成
【化２３２】
2019163280.tif 000233
（３−カルボキシプロピル）トリフェニルホスホニウムブロミド（１２．８７ｇ、３０
ｍｍｏｌ、１．０当量）の脱水ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＨ（３ｇ、７
５ｍｍｏｌ、２．５当量）を分割して添加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌し
、その後３−ブロモベンズアルデヒド（５．５ｇ、３０ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下に
よって添加した。この混合物を室温で更に２時間撹拌し、次いで水（２００ｍＬ）に注ぎ
込み、ＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。上記水溶液を濃ＨＣｌで酸性化し、ＥＡ（２００
ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し
た。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（
石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、（Ｅ）−５−（３−ブロモフェ
ニル）ペンタ−４−エン酸（４．４ｇ、収率：５８％）を黄色の油状物として得た。ＥＳ
Ｉ−ＭＳ（Ｍ＋１）＋：２５４．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８
．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３９−６．３５（ｍ，
１Ｈ），６．２３−６．１９（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．５３（ｍ，４Ｈ）。
【０３１３】
５−（３−ブロモフェニル）ペンタン酸の合成
【化２３３】
2019163280.tif 000234
（Ｅ）−５−（３−ブロモフェニル）ペンタ−４−エン酸（２．４ｇ、９．４ｍｍｏｌ
、１．０当量）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、ＰｔＯ２（２００ｍｇ、１０％）を添
加した。この混合物を水素雰囲気下で１時間撹拌した。触媒をろ別し、得られたろ液を濃
縮して、目的化合物５−（３−ブロモフェニル）ペンタン酸（２．１ｇ、収率：８７％）
を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに用いた。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）＋：２５６．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  
δ：７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．０３（ｍ
，２Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２
Ｈ），１．５３−１．５１（ｍ，４Ｈ）。
【０３１４】
２−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−オンの
合成
【化２３４】
2019163280.tif 000235
５−（３−ブロモフェニル）ペンタン酸（２．１ｇ、８．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の
ＰＰＡ（５ｍｌ）中の混合物を、１３０℃で１時間撹拌した。冷却後、この混合物をＮａ
ＯＨ（１Ｎ）でｐＨ＝７〜８に塩基性化した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２
）で抽出した。一つにまとめた有機層を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（勾配：５％のＢを９５％
のＢまで増加、Ａ：０．５％  ＮＨ３水溶液、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、２−
ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−オン（１．
１ｇ、収率：５６％）を無色の油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２３９．
０。１ＨＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ
），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），２．８
９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９０−
１．７９（ｍ，４Ｈ）。
【０３１５】
２−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−オール
の合成
【化２３５】
2019163280.tif 000236
２−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−オン
（６００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ
４（１４４ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、次いで室温で１時間撹拌した
。溶媒の留去後、残渣をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：５）によって精
製して、２−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５
−オール（６００ｍｇ、収率：９９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ−
１７）＋：２２２．９。１ＨＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．３４−７．３
０（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），４．８８−４．８６（ｍ，１Ｈ），２．８８−
８．８２（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．００（ｍ，２
Ｈ），１．８１−１．７２（ｍ，４Ｈ）。
【０３１６】
５−アジド−２−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン
の合成
【化２３６】
2019163280.tif 000237
２−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］］アヌレン−５−オー
ル（６００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を、Ｎ２下
、氷浴中で冷却し、一度に加えたＤＰＰＡ（２．０６ｇ、７．５ｍｍｏｌ、３．０当量）
、続いてＤＢＵ（１．１４ｇ、７．５ｍｍｏｌ、３．０当量）で処理した。反応温度を０
℃に１時間保持し、次いで１２時間室温に加温した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍ
Ｌ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、飽和食塩水で洗浄し、有機層をＮａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥し、ろ過し、次いで濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（ＰＥで溶離）
によって精製して、５−アジド−２−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベ
ンゾ［７］アヌレン（３５０ｍｇ、収率：４５％）を黄色の油状物として得た。ＥＳＩ−
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ−Ｎ３）＋：２２３．０。１ＨＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７
．３１−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｔ
，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９９−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６４（ｍ
，１Ｈ），２．０８−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．５９（ｍ，５Ｈ）。
【０３１７】
２−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−アミン
の合成
【化２３７】
2019163280.tif 000238
５−アジド−２−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレ
ン（３７５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５
ｍＬ）中の混合物に、ＰＰｈ３（７４１ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した
。この混合物を室温で１２時間撹拌した。この混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝１に酸性
化し、ＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。分離した水層をＮａＯＨ（ＩＮ）でｐＨ＝１０に
塩基性化した。得られた沈殿を回収し、乾燥して、２−ブロモ−６，７，８，９−テトラ
ヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−アミン（３６０ｍｇ、収率：１００％）を白
色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ−１７）＋：２２２．９。
【０３１８】
（２−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル
）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化２３８】
2019163280.tif 000239
（２−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イ
ル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣ
Ｍ（５ｍＬ）及びＴＥＡ（３０３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、２．０当量）中の混合物に、Ｂ
ｏｃ２Ｏ（３９４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。この混合物を室温で
２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した後、この混合物を水（１００ｍＬ
×２）で洗浄した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝３０：１）によっ
て精製して、（２−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレ
ン−５−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１０ｍｇ、収率：６１％）を白色固体
として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ−５５）：２８４．０。１ＨＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ３）  δ：７．２９−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
，４．９２−４．８２（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．７５（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．
８３（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０３１９】
（２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベ
ンゾ［７］アヌレン−５−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化２３９】
2019163280.tif 000240
（２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−
ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成は、４−（２−
クロロピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合
成と同様であった。混合物を濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）によって
精製して、（２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ
−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ
、収率：６６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７４．１。
【０３２０】
（２−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−
イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）カル
バミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化２４０】
2019163280.tif 000241
（２−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４
−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）カ
ルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成は、２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ
−ブチルの合成と同様であった。混合物を濃縮し、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ
＝３０：１）によって精製して、（２−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−
イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ
［７］アヌレン−５−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、収率：３４％）
を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４３５．２。
【０３２１】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−
イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ
［７］アヌレン−５−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２４１】
2019163280.tif 000242
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４
−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベン
ゾ［７］アヌレン−５−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成は実施例１の合成
と同様であった。混合物を分取ＨＰＬＣ（勾配：５％のＢを９５％のＢまで増加、Ａ：０
．５％  ＮＨ３水溶液、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）
−Ｎ−（２−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン
−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル
）チアゾール−５−カルボキサミド（３２ｍｇ、収率：６９％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）＋：５０２．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  
δ：８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１
Ｈ），７．９２−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８
．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３８−５．３５（ｍ，
１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．１０−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．７７
（ｍ，５Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．４３−１．３８（ｍ，１Ｈ）。
【０３２２】
実施例８９：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（５−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデ
ン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−９０）
【化２４２】
2019163280.tif 000243
（５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−
イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化２４３】
2019163280.tif 000244
（５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１
−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成は、４−（２−クロロピリミジン−４−イ
ル）−２−メチルベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成と同様であった。混合物
を濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、
（５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−
イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７９０ｍｇ、収率：４９％）を黄色固体として得
た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４６．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３
）  δ：８．６２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ
，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ
＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２７−５．２１（ｍ，１Ｈ），４．８１−４．７９（ｍ，１
Ｈ），３．０７−３．００（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６６−
２．６３（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０３２３】
（５−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−
イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
の合成
【化２４４】
2019163280.tif 000245
（５−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４
−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ルの合成は、２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ア
ミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成と同様であ
った。混合物をシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製し
て、（５−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−
４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブ
チル（８０ｍｇ、収率：４５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４
０６．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８．４２（ｄ，Ｊ＝５．２
Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８７（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ
，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．０５（ｍ，２Ｈ），５．２７−５．２１（ｍ
，１Ｈ），４．８１−４．７８（ｍ，１Ｈ），３．０７−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６
５−２．５９（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０３２４】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（５−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−
イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル
）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２４５】
2019163280.tif 000246
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（５−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４
−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イ
ル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成は、実施例１の合成と同様であった。混合物
を分取ＨＰＬＣ（勾配：５％のＢを９５％のＢまで増加、Ａ：０．５％  ＮＨ３水溶液、
Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（５−（２−（（
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（４８ｍｇ、収
率：４３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７４．０。１Ｈ  Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８．４２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．
０６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７
．８６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），
７．０７−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７５−
５．６８（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．１３−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．
７９−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）
。
【０３２５】
実施例９０：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（６−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−９１）
【化２４６】
2019163280.tif 000247
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（６−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４
−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−
１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成は、実施例８９の合成と同様であった
。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ
２Ｏ）によって精製して、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（６−（２−（（１−メチル
−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドを黄色固体として得
た（９０ｍｇ、収率：７６％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８８．２。１Ｈ  ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．５３（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝８
．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７
．９３−７．９２（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ
，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２４−５．２２（ｍ，１Ｈ），
３．８２（ｓ，３Ｈ），２．８９−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．００（ｍ，２
Ｈ），１．８３−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０３２６】
実施例９１：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（６−（６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−９２）
【化２４７】
2019163280.tif 000248
（６−（６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−
イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−
ブチルの合成
【化２４８】
2019163280.tif 000249
（６−（６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−
イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−
ブチルの合成は、４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジルカルバ
ミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成と同様であった。（６−（６−（（１−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７０ｍｇ、収率：４７％）を
白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２１．１。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８．７１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．
６５（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６
．８２（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．９１−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．８
０−４．７７（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．８０（ｍ，２Ｈ），
２．１２−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９
Ｈ）。
【０３２７】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（６−（６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−
イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１
−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２４９】
2019163280.tif 000250
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（６−（６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４
−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−
１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成は、実施例１の合成と同様であった。
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（６−（６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−
イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１
−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（５５ｍｇ、収率：５０％）を白色固体として
得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８８．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｏ
Ｄ）  δ：８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．
５８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７
．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），５．１８−５．１６（ｍ
，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．００−１．７
７（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）。
【０３２８】
実施例９２：Ｎ−（６−（６−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−
４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−（ｔｅｒｔ−
ブチル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−９３）
【化２５０】
2019163280.tif 000251
Ｎ−（６−（６−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チ
アゾール−５−カルボキサミドの合成は、実施例８９の合成と同様であった。Ｎ−（６−
（６−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１，２，３
，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５
−カルボキサミド（３２ｍｇ、収率：２６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ
＋Ｈ）＋：４７４．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．８４（ｓ
，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０６−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．６
３（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），５．
３４−５．３２（ｍ，１Ｈ），３．００−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．１７−１．９３（
ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０３２９】
実施例９３：Ｎ−（６−（６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）
ピリミジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−６，
７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−カルボキサミド（Ｉ−９４）
【化２５１】
2019163280.tif 000252
Ｎ−（６−（６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン
−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−６，７−ジヒド
ロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−カルボキサミドの合成は、６，７−ジヒド
ロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−カルボン酸より出発して、実施例８９の合
成と同様であった。Ｎ−（６−（６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ア
ミノ）ピリミジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）
−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−カルボキサミド（４５ｍ
ｇ、収率：４３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８６．８。Ｈ
ＰＬＣ：（２１４ｎｍ：１００％、２５４ｎｍ：１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．５６（ｂｒ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，
１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５
７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．
２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），５．２２−５．１７（ｍ，
１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ
，３Ｈ），２．８６−２．８２（ｍ，４Ｈ），２．０３−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８
６−１．７９（ｍ，２Ｈ）。
【０３３０】
実施例９４：Ｎ−（６−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）
ピリミジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−６，
７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−カルボキサミド（Ｉ−９５）
【化２５２】
2019163280.tif 000253
Ｎ−（６−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン
−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−６，７−ジヒド
ロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−カルボキサミドの合成は、６，７−ジヒド
ロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−カルボン酸より出発して、実施例８９の合
成と同様であった。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含
むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、標記生成物を黄色固体として得た（２３ｍｇ
、収率：２４％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８７．２。ＨＰＬＣ：（２１４ｎｍ：
１００％、２５４ｎｍ：１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：
８．４４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．９３（ｍ，３Ｈ），７．６０（
ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２
（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３０−５．２６（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ
），３．９４−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．９４−２．８６（ｍ
，４Ｈ），２．１０−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．２８−１．２７（ｍ，２Ｈ）。
【０３３１】
実施例９５：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（６−（２−（（５−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−９６）
【化２５３】
2019163280.tif 000254
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（６−（２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−
イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成は、実施例８９の
合成と同様であった。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％  ＮＨ３Ｈ２Ｏを含
むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（６−（２
−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジ
ン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）チアゾール−５
−カルボキサミドを白色固体として得た（１０ｍｇ、収率：１８％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ
＋Ｈ）＋：５８２．９。ＨＰＬＣ：（２１４ｎｍ：１００％、２５４ｎｍ：１００％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：９．５０（ｓ，１Ｈ），９．００（ｄ
，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１
Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）
，７．９７−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）
，７．４１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５
．２４−５．２１（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，４Ｈ），２．８９（ｓ
，２Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０２−
１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。
【０３３２】
実施例９６：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）クロマン−４−イル）チアゾール−
５−カルボキサミド（Ｉ−９７）
スキーム８
【化２５４】
2019163280.tif 000255
７−ブロモクロマン−４−オールの合成
【化２５５】
2019163280.tif 000256
７−ブロモクロマン−４−オン（１．６３ｇ、７．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯ
Ｈ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（５４５ｍｇ、１４．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添
加し、次いで室温で３０分間撹拌した。溶媒の留去後に、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２）によって精製して、７−ブロモクロマン
−４−オール（１．６１ｇ、収率：９８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋
Ｈ−１８）＋：２１１．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．１７
（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．０１（ｍ，２Ｈ），４．７６−４．７３
（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．２４（ｍ，２Ｈ）２．１４−１．９９（ｍ，２Ｈ）。
【０３３３】
４−アジド−７−ブロモクロマンの合成
【化２５６】
2019163280.tif 000257
７−ブロモクロマン−４−オール（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）のト
ルエン（５ｍＬ）溶液を、Ｎ２下、氷浴中で冷却し、一度に加えたＤＰＰＡ（５３２ｍｇ
、１．９３ｍｍｏｌ、２．２当量）、続いてＤＢＵ（２９３ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、２
．２当量）で処理した。反応温度を０℃に１時間保持し、次いで１６時間室温に加温した
。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（２×３０ｍＬ）、飽和
食塩水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、次いで濃縮した。粗生成物
をシリカゲルカラム（ＰＥで溶離）によって精製した。４−アジド−７−ブロモクロマン
（１８８ｍｇ、収率：９０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｃ
ＤＣｌ３）  δ：７．０７−７．０６（ｍ，３Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１
Ｈ），４．３０−４．１７（ｍ，２Ｈ），２．１９−１．９９（ｍ，２Ｈ）。
【０３３４】
７−ブロモクロマン−４−アミンの合成
【化２５７】
2019163280.tif 000258
４−アジド−７−ブロモクロマン（２．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ
（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の溶液を、ＰＰｈ３（４．５ｇ、１７ｍｍｏｌ、２
．０当量）で処理した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。濃縮乾固した後、残渣を
１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。水相を２Ｎ  Ｎ
ａＯＨでｐＨ＝１０に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。一つにまと
めた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、次いで濃縮した。７−ブロモクロマ
ン−４−アミン（１．４ｇ、収率：７１％）を無色の油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（
Ｍ＋Ｈ−１７）＋：２１０．９。
【０３３５】
（７−ブロモクロマン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化２５８】
2019163280.tif 000259
７−ブロモクロマン−４−アミン（１．４ｇ、６．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）のジク
ロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（９３３ｍｇ、９．２４ｍｍｏｌ、１．５当量
）及びＢｏｃ２Ｏ（１．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。この反応溶液
を室温で２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル／Ｅｔ
ＯＡｃ＝３０：１）によって精製した。（７−ブロモクロマン−４−イル）カルバミン酸
ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、収率：７４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ
＋Ｈ−５６）＋：２７２．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．１
４−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．９８（ｍ，２Ｈ），４．７８−４．７７（ｍ
，１Ｈ），４．２７−４．１１（ｍ，２Ｈ）２．１９−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．４８
（ｓ，９Ｈ）。
【０３３６】
（７−（２−クロロピリミジン−４−イル）クロマン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ
−ブチルの合成
【化２５９】
2019163280.tif 000260
（７−（２−クロロピリミジン−４−イル）クロマン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルの合成は、４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジルカ
ルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成と同様であった。残渣をシリカゲルカラムカラム（石
油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、（７−（２−クロロピリミジン−
４−イル）クロマン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、収率：７
０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６２．０。１ＨＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８．６２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ
，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），
７．４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．
３１−４．２７（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）
。
【０３３７】
（７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−
イル）クロマン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化２６０】
2019163280.tif 000261
（７−（２−クロロピリミジン−４−イル）クロマン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル（１８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び１−メチル−ピラゾール−４−アミン（
９７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）のジオキサン（５ｍＬ）中の混合物に、Ｎ２下
で、Ｃｓ２ＣＯ３（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４６ｍｇ、０
．０５ｍｍｏｌ）及びＳ−Ｐｈｏｓ（４１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合
物を１２０℃で１２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した後、この混合物
を飽和食塩水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、次いで濃縮した。残
渣をシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、（７−
（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）
クロマン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ、収率：５７％）を黄
色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２３．１。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．４６（ｓ，１Ｈ），８．４５−８．４４（ｍ，１Ｈ），７
．８９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），
７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．３０（
ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２１（ｍ，１Ｈ），４．８３−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．
３１−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．１１−１．８７（ｍ，２Ｈ）
，１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０３３８】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−
イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）クロマン−４−イル）チアゾール−５−カルボキ
サミドの合成
【化２６１】
2019163280.tif 000262
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４
−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）クロマン−４−イル）チアゾール−５−カルボ
キサミドの合成は、実施例１の合成と同様であった。混合物を分取ＨＰＬＣ（勾配：５％
のＢを９５％のＢまで増加、Ａ：０．５％  ＮＨ３水溶液、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）によって精
製して、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）クロマン−４−イル）チアゾール−５−
カルボキサミド（４８ｍｇ、収率：４３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋
Ｈ）＋：４９０．０。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．４９（ｓ
，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１
Ｈ），８．３２−８．３１（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８
．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，
１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２８−５．２６（ｍ，１Ｈ），４
．３３−４．３１（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．１９−１．９９（ｍ，２Ｈ
），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０３３９】
実施例９７：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）イソクロマン−４−イル）チアゾー
ル−５−カルボキサミド（Ｉ−９８）
スキーム９
【化２６２】
2019163280.tif 000263
４−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）安息香酸の合成
【化２６３】
2019163280.tif 000264
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの２：１：１溶液（８０ｍＬ）中の５−ブロモフタリド（５
．０ｇ、２３．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、室温で数分間かけて水酸化リチウ
ム（３．４５ｇ、７０．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、この反応混合物を室温で
１６時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（２Ｎ
）でｐＨ＝３に調節し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を回収し、乾
燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、ロータリーエバポレータにより濃縮して標記生成物（３
．４７ｇ、収率：９４％）を白色固体として得、これを更に精製することなく次のステッ
プに用いた。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２３１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ
Ｄ３ＯＤ）  δ：７．８８−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．
０Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ）。
【０３４０】
４−ブロモ−２−（（カルボキシメトキシ）メチル）安息香酸の合成
【化２６４】
2019163280.tif 000265
４−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）安息香酸（５．０ｇ、２１．６４ｍｍｏｌ、１
．０当量）及びブロモ酢酸（２．９９ｇ、２１．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中
の混合物に、室温において、水素化ナトリウム（３．４６ｇ、８６．５６ｍｍｏｌ、４．
０当量）を０．５時間にわたって少量ずつ添加し、次いでヨウ化ナトリウム（３２４．６
ｍｇ、２．１６４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。この反応混合物を１６時間加熱還
流した。この反応混合物を室温まで冷却し、水（１５０ｍＬ）に注ぎ込み、次いでジエチ
ルエーテル（１００ｍＬ×３）で抽出した。水相を１０％塩酸でｐＨ＝３〜４に酸性化し
、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた酢酸エチル相を水（１５０
ｍＬ）及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮して、４−ブ
ロモ−２−（（カルボキシメトキシ）メチル）安息香酸を白色固体として得（４．３７ｇ
、収率：７０％）、これを更に精製することなく次のステップに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：７．９３−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．５
２（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ）。
【０３４１】
７−ブロモイソクロマン−４−オンの合成
【化２６５】
2019163280.tif 000266
酢酸カリウム（７．６１ｇ、７７．６４ｍｍｏｌ、４．３当量）を含有する無水酢酸（
１００ｍＬ）中の、４−ブロモ−２−（（カルボキシメトキシ）メチル）安息香酸（５．
２ｇ、１８．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を２時間加熱還流した。この反応混合物
を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ
）との間で分配させた。相を分離し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。
次いで一つにまとめた酢酸エチル相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、
ろ過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（２．８９ｇ、７２
．２４ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。濃
縮後、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配させ、飽和飽和
食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマト
グラフィー（シリカ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、７−ブロ
モイソクロマン−４−オン（７２５ｍｇ、収率：１８％）を微黄色固体として得た。ＥＳ
Ｉ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２２７．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１
Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ）。
【０３４２】
７−ブロモイソクロマン−４−オールの合成
【化２６６】
2019163280.tif 000267
７−ブロモイソクロマン−４−オールの合成は、７−ブロモクロマン−４−オールの合
成と同様であった。粗生成物（１．３ｇ、収率：８９％）を更に精製することなく、次の
ステップに直接用いた。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２２９．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．４２−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３２（ｍ
，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．６６（ＡＢｑ，Ｊ＝２０．４，１５．２Ｈｚ，２
Ｈ），４．５１−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８４−
３．８０（ｍ，１Ｈ）。
【０３４３】
４−アジド−７−ブロモイソクロマンの合成
【化２６７】
2019163280.tif 000268
４−アジド−７−ブロモイソクロマンの合成は、４−アジド−７−ブロモクロマンの合
成と同様であった。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／ＥｔＯＡ
ｃ＝５０：１）によって精製して、４−アジド−７−ブロモイソクロマン（５６８ｍｇ、
収率：３９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ−２８）＋：２２６．０。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．４７−７．４４（ｍ，１Ｈ），７
．２８−７．２４（ｍ，２Ｈ），４．７７（ＡＢｑ，Ｊ＝２０．４，１５．６Ｈｚ，２Ｈ
），４．２２−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．９２（ｍ，１Ｈ）。
【０３４４】
７−ブロモイソクロマン−４−アミンの合成
【化２６８】
2019163280.tif 000269
４−アジド−７−ブロモイソクロマン（２０７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）
のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃で１Ｎ  ＬｉＡｌＨ４（０．８２ｍＬ、０．８２ｍｍｏ
ｌ、１．０当量）を添加した。次いでこの混合物を１時間還流した。室温まで冷却後、Ｎ
ａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを添加し、この混合物を更に０．５時間撹拌した。固形物をろ去
し、ろ液を濃縮して、標記生成物（１５３ｍｇ、収率：８２％）を得、これを更に精製す
ることなく、次のステップに直接用いた。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２２８．０。
【０３４５】
（７−ブロモイソクロマン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化２６９】
2019163280.tif 000270
（７−ブロモイソクロマン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成は、（７
−ブロモクロマン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成と同様であった。粗
生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むＭｅＯＨ／Ｈ２
Ｏ）によって精製して、化合物（７−ブロモイソクロマン−４−イル）カルバミン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル（３３２ｍｇ、収率：５５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋
Ｈ−５６）＋：２７２．０５。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．３
８−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），５．１１−５．０９（ｍ，１Ｈ），
４．７５−４．６３（ｍ，３Ｈ），４．０４−４．００（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．８
２（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０３４６】
（７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イ
ソクロマン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化２７０】
2019163280.tif 000271
（７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）
イソクロマン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成は、２−メチル−４−（
４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルカ
ルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成と同様であった。残渣をカラムクロマトグラフィー（
シリカ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、（７−（４，４，５
，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソクロマン−４−イ
ル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１０ｍｇ、収率：８１％）を白色固体として得た
。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ−５６）＋：３２０．２。
【０３４７】
（７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−
イル）イソクロマン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化２７１】
2019163280.tif 000272
（７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４
−イル）イソクロマン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成は、２−メチル
−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−
イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成と同様であった。残渣をカラムクロ
マトグラフィー（シリカ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：２）によって精製して、標記
生成物を黄色固体として得た（２７２ｍｇ、収率：７９％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ−５
６）＋：３６７．２。
【０３４８】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−
イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）イソクロマン−４−イル）チアゾール−５−カル
ボキサミドの調製
【化２７２】
2019163280.tif 000273
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４
−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）イソクロマン−４−イル）チアゾール−５−カ
ルボキサミドの合成は、実施例１の合成と同様であった。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相と
して０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、黄色固
体を得た（１０５ｍｇ、収率：６１％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９０．２。ＨＰ
ＬＣ：（２１４ｎｍ：１００％、２５４ｎｍ：１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．５２（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ
），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ
＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．
４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２５
−５．２１（ｍ，１Ｈ），４．９２−４．８３（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．０１（ｍ，
１Ｈ），３．８５−３．８０（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０３４９】
実施例９８：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノリン−４−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−９９）
【化２７３】
2019163280.tif 000274
３−（（３−ブロモフェニル）アミノ）プロパン酸メチルの調製
【化２７４】
2019163280.tif 000275
３−ブロモアニリン（１０．００ｇ、５８．１４ｍｍｏｌ）及びアクリル酸メチル（５
．３０ｍＬ、５８．１４ｍｍｏｌ）の酢酸（０．４ｍＬ）中の混合物を１６時間還流した
。次いでこの溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル
／ＥｔＯＡｃ＝１／１０〜１／６）によって精製して、生成物３−（（３−ブロモフェニ
ル）アミノ）プロパン酸メチル（１１．９２ｇ、収率：８０％）を赤色の液体として得た
。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２５７．８。
【０３５０】
３−（Ｎ−（３−ブロモフェニル）−４−メチルフェニルスルホンアミド）プロパン酸メ
チルの調製
【化２７５】
2019163280.tif 000276
３−（（３−ブロモフェニル）アミノ）プロパン酸メチル（１１．９０ｇ、４６．３０
ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液に、室温で、ｐ−トシルクロリド（１０．５８ｇ
、５５．５６ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この混合物を更に２時間撹拌した。この
混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ（６
０ｍＬ）及び飽和食塩水（６０ｍＬ×２）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、ろ過し
、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１
／１０〜１／４）によって精製して、生成物３−（Ｎ−（３−ブロモフェニル）−４−メ
チルフェニルスルホンアミド）プロパン酸メチル（１５．３０ｇ、収率：８０％）を褐色
の粘稠な液体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４１１．９。
【０３５１】
３−（Ｎ−（３−ブロモフェニル）−４−メチルフェニルスルホンアミド）プロパン酸の
調製
【化２７６】
2019163280.tif 000277
３−（Ｎ−（３−ブロモフェニル）−４−メチルフェニルスルホンアミド）プロパン酸
メチル（１５．２３ｇ、３７．０６ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（２１．８０ｍＬ）、水（６８
．６ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（１９２．６ｍＬ）の溶液を５時間加熱還流した。次
いでこの溶液を半分の体積（約１３０ｍＬ）にまで濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ
＝８〜９に中和し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機相を水
（８０ｍＬ）で逆抽出した。一つにまとめた水相を、濃ＨＣｌ溶液により酸性化し（ｐＨ
＝３）、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を一つにまとめ、Ｎａ２ＳＯ４
上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して、３−（Ｎ−（３−ブロモフェニル）−４−メチルフ
ェニルスルホンアミド）プロパン酸（７．００ｇ、収率：４８％）を褐色の油状物として
得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９７．９。
【０３５２】
７−ブロモ−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オンの調製
【化２７７】
2019163280.tif 000278
３−（Ｎ−（３−ブロモフェニル）−４−メチルフェニルスルホンアミド）プロパン酸
（５．００ｇ、１２．５９ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ２（４．６０ｍＬ、６２．９７ｍｍｏｌ
）及び１滴のＤＭＦのＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を２時間還流した。次いでこの溶液を濃縮
乾固してカルボン酸クロリドを得、これを次のステップに用いた。ＡｌＣｌ３（３．４０
ｇ、２５．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物を５℃に冷却し、次いで上記
で調製したカルボン酸クロリドのＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を３０分にわたって滴下により
添加した。添加後、この溶液を室温で３時間撹拌した。次に、この溶液を氷水でクエンチ
し、ＮａＯＨ溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有
機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／４）によって精製して、生成物７−ブロモ−２，３−
ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オンを黄色固体として得た（１．８６ｇ、収率：５４％
）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２２６．０。
【０３５３】
７−ブロモ−１−トシル−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オンの調製
【化２７８】
2019163280.tif 000279
７−ブロモ−１−トシル−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オンの合成は、３
−（Ｎ−（３−ブロモフェニル）−４−メチルフェニルスルホンアミド）プロパン酸メチ
ルの合成と同様であった。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／
ＥｔＯＡｃ＝１／６）によって精製して、生成物７−ブロモ−１−トシル−２，３−ジヒ
ドロキノリン−４（１Ｈ）−オンを黄色固体として得た（２．５７ｇ、収率：８５％）。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３８０．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  
δ：８．０２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），
７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１
Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）
，２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３５４】
（Ｅ）−Ｎ−（７−ブロモ−１−トシル−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−イリ
デン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
【化２７９】
2019163280.tif 000280
７−ブロモ−１−トシル−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オン（７００ｍｇ
、１．８４ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルスルフィンアミド（２４５ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）
及びチタンエトキシド（８９０ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液
を１６時間加熱還流した。次いでこの混合物をＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水
（６０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して
粗生成物（Ｅ）−Ｎ−（７−ブロモ−１−トシル−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ
）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを白色固体として得（７４
０ｍｇ、収率：８３％）、これを次のステップに直接用いた。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋
：４８２．９。
【０３５５】
７−ブロモ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−アミンの調製
【化２８０】
2019163280.tif 000281
（Ｅ）−Ｎ−（７−ブロモ−１−トシル−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−イ
リデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７４０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ
）のメタノール（７ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１１７ｍｇ、３．０
７ｍｍｏｌ）を分割して加えた。次いでこの混合物を室温で２時間撹拌した。有機溶媒を
減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）に溶解し、濃ＨＣｌ（３ｍＬ）で処理した
。この混合物を室温で１６時間撹拌した。次いでこの混合物を固体の炭酸水素ナトリウム
でｐＨ＝８に調節し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（４０ｍＬ）で洗
浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、粗生成物７−ブロモ−１−トシル−１，２，３，４−テ
トラヒドロキノリン−４−アミンを白色固体として得（粗生成物４００ｍｇ）、これを次
のステップに直接用いた。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３８１．０。
【０３５６】
（７−ブロモ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）カルバ
ミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化２８１】
2019163280.tif 000282
（７−ブロモ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）カル
バミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成は、（７−ブロモクロマン−４−イル）カルバミン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルの合成と同様であった。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石
油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／６）によって精製して、生成物（７−ブロモ−１−トシル
−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを
白色の発泡体として得た（４３８ｍｇ、収率：２ステップに対して６０％）。ＥＳＩ−Ｍ
Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８０．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：７．９
６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（
ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．
１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．
９７（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７２（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．７８
−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０３５７】
（７−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒド
ロキノリン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化２８２】
2019163280.tif 000283
（７−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成は、４−（２−クロロピ
リミジン−４−イル）−２−メチルベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成と同様
であった。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１
／６〜１／４）によって精製して、生成物（７−（２−クロロピリミジン−４−イル）−
１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ
−ブチルを白色固体として得た（２０８ｍｇ、収率：６１％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）
＋：５１５．１。
【０３５８】
（７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−
イル）−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）カルバミン酸
ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化２８３】
2019163280.tif 000284
（７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４
−イル）−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）カルバミン
酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成は、４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチルベ
ンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成と同様であった。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／２〜２／１）によって精製して、生
成物（７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−
４−イル）−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）カルバミ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチルを緑色固体として得た（９２ｍｇ、収率：４０％）。ＥＳＩ−ＭＳ
（Ｍ＋Ｈ）＋：５７６．２。
【０３５９】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−
イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノリン−４−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの調製
【化２８４】
2019163280.tif 000285
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４
−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロ
キノリン−４−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成は、実施例１の合成と同様
であった。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２
／１）によって精製して、生成物２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−（２−（（１−
メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−トシル−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）チアゾール−５−カルボキサミドを
黄色固体として得た（７０ｍｇ、収率：７３％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６４３．
２。
【０３６０】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−
イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−
イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２８５】
2019163280.tif 000286
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４
−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロ
キノリン−４−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）
の濃ＨＣｌ溶液（１．５ｍＬ）の溶液を５０℃で３時間加熱した。次いでこの混合物を濃
縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解した。有機相を飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、
乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０
５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、生成物２−（ｔｅｒ
ｔ−ブチル）−Ｎ−（７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ
）ピリミジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）チアゾ
ール−５−カルボキサミドを淡黄色固体として得た（１２ｍｇ、収率：２７％）。ＥＳＩ
−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８９．０。ＨＰＬＣ：（２１４ｎｍ：１００％、２５４ｎｍ：１
００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．３５（ｄ，Ｊ＝５．６
Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），
７．３５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１
Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）
，５．３０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝
５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１４−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０３６１】
実施例９９：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（（３−メチル−５−（２−（（１−メチ
ル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル
）メチル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１００）
スキーム１０
【化２８６】
2019163280.tif 000287
（（３−メチル−５−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピ
リミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合
成
【化２８７】
2019163280.tif 000288
（（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブ
チル（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、４，４，４’，
４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラ
ン）（１４０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ
（２０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びＫＯＡｃ（１４７ｍｇ、１．５ｍ
ｍｏｌ、３当量）を添加した。この混合物をＮ２下、１１０℃で１時間加熱した。室温ま
で冷却後、４−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−
２−アミン（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ
（２０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びＫ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１ｍｍ
ｏｌ、２当量）を添加した。この混合物を１００℃で更に２時間加熱した。ＥＡ（１５０
ｍＬ）で希釈した後、この混合物を水（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を濃縮し、粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）に
よって精製して、（（３−メチル−５−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−
イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルを黄色固体として得た（１４５ｍｇ、収率：７０％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋
Ｈ）＋：３９６．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８．９９（ｓ，
１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ
，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｂｒ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝５．２
Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９
１（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０３６２】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（（３−メチル−５−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）メチル）チ
アゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２８８】
2019163280.tif 000289
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（（３−メチル−５−（２−（（１−メチル−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）メチル）
チアゾール−５−カルボキサミドの合成は、実施例１の合成と同様であった。粗生成物を
分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２５）によって精製して、２−（ｔｅｒｔ−ブチル
）−Ｎ−（（３−メチル−５−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ア
ミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）メチル）チアゾール−５−カルボキ
サミドを黄色固体として得た（５０ｍｇ、収率：６５％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：
４６３．２。ＨＰＬＣ：（２１４ｎｍ：９８．７４％、２５４ｎｍ：９８．４３％）。１
Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：９．０４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，
Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｂ
ｒ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７
．０９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９
３（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０３６３】
実施例１００：Ｎ−（（３−メチル−５−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４
−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒ
ドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−カルボキサミド（Ｉ−１０１）
【化２８９】
2019163280.tif 000290
Ｎ−（（３−メチル−５−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミ
ノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−
チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−カルボキサミドの合成は、実施例９９の合成と同様で
あった。分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０）によって精製して、Ｎ−（（３−メ
チル−５−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−
４−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−
ｃ］ピラン−２−カルボキサミド（４０ｍｇ、収率：４５％）を黄色固体として得た。Ｅ
ＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６２．１。ＨＰＬＣ：（２１４ｎｍ：９４．５０％、２５４
ｎｍ：９５．２７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：９．０４（ｓ
，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９６（
ｂｒ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），
７．０９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ）
，４．７２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３
．９３（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。
【０３６４】
実施例１０１：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（（６−メチル−２’−（（１−メチル
−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチ
ル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１０２）
【化２９０】
2019163280.tif 000291
Ｎ−（（６−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチ
ル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２９１】
2019163280.tif 000292
Ｎ−（（６−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブ
チル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成は、実施例１の合成と同様であった。残渣
をシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、Ｎ−（（
６−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チア
ゾール−５−カルボキサミド（１４０ｍｇ、収率：３８％）を黄色固体として得た。ＥＳ
Ｉ−ＭＳ（Ｍ＋１）＋：３６８．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
８．２１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８
．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ
）。
【０３６５】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（（２’−クロロ−６−メチル−［２，４’−ビピリジ
ン］−５−イル）メチル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２９２】
2019163280.tif 000293
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（（２’−クロロ−６−メチル−［２，４’−ビピリ
ジン］−５−イル）メチル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成は、４−（２−クロ
ロピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成と
同様であった。混合物をシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によっ
て精製して、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（（２’−クロロ−６−メチル−［２，４
’−ビピリジン］−５−イル）メチル）チアゾール−５−カルボキサミド（８０ｍｇ、収
率：５２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４００．９。１Ｈ  Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８．４３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．
０９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，０．８Ｈｚ，
１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ
），６．３６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），
２．６７（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０３６６】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（（６−メチル−２’−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ
ール−４−イル）アミノ）−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）チアゾール
−５−カルボキサミドの合成
【化２９３】
2019163280.tif 000294
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（（６−メチル−２’−（（１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル）アミノ）−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）チアゾー
ル−５−カルボキサミドの合成は、４−（４−（アミノメチル）−３−メチルフェニル）
−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミンの合成と同
様であった。混合物を分取ＨＰＬＣ（勾配：５％のＢを９５％のＢまで増加、Ａ：０．５
％  ＮＨ３水溶液、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ
−（（６−メチル−２’−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−［
２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）チアゾール−５−カルボキサミド（２０ｍ
ｇ、収率：２２％）を褐色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６２．１。１
Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）
，８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ
），７．４５−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ
），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１
Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，
３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０３６７】
実施例１０２：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（（２−メチル−６−（２−（（１−メ
チル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−イ
ル）メチル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１０３）
【化２９４】
2019163280.tif 000295
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）グアニジンの合成
【化２９５】
2019163280.tif 000296
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５００ｍｇ、５ｍｍｏｌ、１．０当量）
のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、ＮＣＮＨ２（２７３ｇ、６．５ｍｍｏｌ、１．３当量
）及び濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。
溶媒を減圧下で除去した。残渣をＭｅＯＨ及びＥｔ２Ｏの共溶媒から再結晶させた。１−
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）グアニジン（６００ｍｇ、収率：５５％）
を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１４０．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：７．７８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），３．９１（
ｓ，３Ｈ）。
【０３６８】
（（６−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ルの合成
【化２９６】
2019163280.tif 000297
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）グアニジン（７０９ｍｇ、３ｍｍｏ
ｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＥＡ（９０９ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ、３．
０当量）中の混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（９８１ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加
した。この混合物を室温で１２時間撹拌した。濃縮した後、残渣をシリカゲルカラム（石
油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８：１）によって精製して、（（６−ブロモ−２−メチルピリ
ジン−３−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７２８ｍｇ、収率：８２％）
を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３０１．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ
＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）
，１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０３６９】
（（６−アセチル−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブ
チルの合成
【化２９７】
2019163280.tif 000298
（（６−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブ
チル（１．４９ｇ、５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリブチル（１−エトキシビニル）ス
ズ（２．７ｇ、７．５ｍｍｏｌ、２．０当量）のトルエン（２０ｍＬ）中の混合物に、Ｎ
２下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（２８８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を速やかに
添加した。この混合物を１２０℃で２時間撹拌した。冷却後、この混合物を濃縮し、シリ
カゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して中間体を得、これ
を５ｍＬ  ＴＨＦに溶解し、続いてＨＣｌ溶液（０．６Ｎ、１ｍＬ、６ｍｍｏｌ、１．２
当量）を添加した。室温で５ｍ撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ＝８に塩基性化し
た後、この混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で抽出し、水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍ
Ｌ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、次いで濃縮して、（（６−ア
セチル−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５
０ｍｇ、収率：４２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６５．０
。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１
Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｂｒ，１Ｈ），４．３６（ｄ
，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．４６（
ｓ，９Ｈ）。
【０３７０】
（Ｅ）−（（６−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−２−メチルピリジン−３−
イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化２９８】
2019163280.tif 000299
ＤＭＦ−ＤＭＡ（５ｍＬ）中の（（６−アセチル−２−メチルピリジン−３−イル）メチ
ル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１
１０℃で１２時間撹拌した。溶媒の留去後、残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ
＝２０：１）によって精製して、（Ｅ）−（（６−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイ
ル）−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６００
ｍｇ、収率：９０％）を黄色の油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３２０．
２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，
１Ｈ），７．９０−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６
．４７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｂｒ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝
５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３
Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０３７１】
（（２−メチル−６−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピ
リミジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合
成
【化２９９】
2019163280.tif 000300
（Ｅ）−（（６−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−２−メチルピリジン−３
−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．
０当量）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル）グアニジン（４００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＫ２ＣＯ３（３９３
ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、３．０当量）で処理した。この反応混合物を８０℃で１２時間撹
拌した。冷却後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（勾配：５％のＢを９５％のＢまで増加、Ａ：
０．５％  ＮＨ３水溶液、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、（（２−メチル−６−（
２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピ
リジン−３−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ、収率：３２％
）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９６．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８．５０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６８（ｍ，２Ｈ），７
．５７（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｒ，１Ｈ），４．３８（ｄ，
Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ
，９Ｈ）。
【０３７２】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（（２−メチル−６−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）チ
アゾール−５−カルボキサミドの合成
【化３００】
2019163280.tif 000301
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（（２−メチル−６−（２−（（１−メチル−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）
チアゾール−５−カルボキサミドの合成は、実施例１の合成と同様であった。混合物を分
取ＨＰＬＣ（勾配：５％のＢを９５％のＢまで増加、Ａ：０．５％  ＮＨ３水溶液、Ｂ：
ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（（２−メチル−６−
（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）
ピリジン−３−イル）メチル）チアゾール−５−カルボキサミド（３５ｍｇ、収率：５４
％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６３．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．４９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５−８
．２３（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），
７．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ）
，３．８９（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０３７３】
実施例１０３：Ｎ−（（２−メチル−６−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４
−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−６，７−ジヒ
ドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−カルボキサミド（Ｉ−１０４）
【化３０１】
2019163280.tif 000302
Ｎ−（（２−メチル−６−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミ
ノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−
チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−カルボキサミドの合成は、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−
チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−カルボン酸より出発して、実施例１０２の合成と同様
であった。混合物を室温で１２時間撹拌した。この混合物を分取ＨＰＬＣ（勾配：５％の
Ｂを９５％のＢまで増加、Ａ：０．５％  ＮＨ３水溶液、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）によって精製
して、Ｎ−（（２−メチル−６−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）
アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−４
Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−カルボキサミド（２０ｍｇ、収率：２９％）を黄
色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６２．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８．５１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７
．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５５
（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｔ，Ｊ＝５．
６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７−４．６６（ｍ，４Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２
Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，
３Ｈ）。
【０３７４】
実施例１０４：Ｎ−（１−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）エチル）−６，７−ジヒドロ−
４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−カルボキサミド（Ｉ−１０５）
【化３０２】
2019163280.tif 000303
（１−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチルフェニル）エチル）カル
バミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化３０３】
2019163280.tif 000304
（１−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチルフェニル）エチル）カ
ルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成は、４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−
メチルベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成と同様であった。粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／４）によって精製して
、生成物１−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチルフェニル）エチル
）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを緑色の油状物として得た（４６０ｍｇ、収率：６０％
）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４７．９。
【０３７５】
（１−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ
）ピリミジン−４−イル）フェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化３０４】
2019163280.tif 000305
（１−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミ
ノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成は
、２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリ
ミジン−４−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成と同様であった。粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４／１〜１／
２）によって精製して、生成物（１−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）エチル）カルバミン
酸ｔｅｒｔ−ブチルを緑色の油状物として得た（１６５ｍｇ、収率：３０％）。ＥＳＩ−
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４０８．９。
【０３７６】
Ｎ−（１−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ア
ミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）エチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［
３，２−ｃ］ピラン−２−カルボキサミドの調製
【化３０５】
2019163280.tif 000306
Ｎ−（１−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）
アミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）エチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ
［３，２−ｃ］ピラン−２−カルボキサミドの合成は、実施例１の合成と同様であった。
粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０１％  アンモニアを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２
Ｏ）によって精製して、生成物Ｎ−（１−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１
Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）エチル）−６，
７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−カルボキサミドを白色固体とし
て得た（７７ｍｇ、収率：８１％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７５．０。ＨＰＬＣ
：（２１４ｎｍ：９３％、２５４ｎｍ：９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３
ＯＤ）  δ：８．３４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．８９（ｍ，３Ｈ）
，７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ
），７．１３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４０−５．３７（ｍ，１Ｈ），４．６
４（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．
８４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．８
Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３７７】
実施例１０５：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（１−（２−メチル−４−（２−（（１
−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）エ
チル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１０６）
【化３０６】
2019163280.tif 000307
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（１−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１
Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）エチル）チアゾ
ール−５−カルボキサミドの合成は、実施例１の合成と同様であった。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ
＋Ｈ）＋：４７６．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．３２（ｄ
，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．８８（ｍ，３Ｈ），
７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝５
．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３９−５．３７（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．４８
（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０３７８】
実施例１０６：Ｎ−（１−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルフェ
ニル）エチル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１
０７）
【化３０７】
2019163280.tif 000308
Ｎ−（１−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルフェニル）エチル
）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成は、実施例１の
合成と同様であった。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２
Ｏを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、Ｎ−（１−（４−（２−アミノピリミ
ジン−４−イル）−２−メチルフェニル）エチル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾ
ール−５−カルボキサミドを白色固体として得た（２０ｍｇ、収率：５７％）。ＥＳＩ−
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４０８．０。ＨＰＬＣ：（２１４ｎｍ：９６％、２５４ｎｍ：１００
％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．４６（ｓ，１Ｈ），８．１
５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３６−５．３１（
ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３７９】
実施例１０７：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（２−メチル−
４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イ
ル）フェニル）エチル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１０８）
【化３０８】
2019163280.tif 000309
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）
−１−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ
）ピリミジン−４−イル）フェニル）エチル）チアゾール−５−カルボキサミドの調製
【化３０９】
2019163280.tif 000310
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ
）−１−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミ
ノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）エチル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
は、４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジルカルバミン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルの合成と同様であった。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｅ
ｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／２〜２／１）によって精製して、生成物２−（ｔｅｒｔ−
ブチル）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（２−メチ
ル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４
−イル）フェニル）エチル）チアゾール−５−カルボキサミドを黄色固体として得た（６
４ｍｇ、収率：５０％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６０６．２。
【０３８０】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（２−メチル−４−（２−（（
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）
エチル）チアゾール−５−カルボキサミドの調製
【化３１０】
2019163280.tif 000311
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ
）−１−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミ
ノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）エチル）チアゾール−５−カルボキサミド（６４
ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（３Ｍ  メタノール溶液）中の混合物を室温で１時間
撹拌した。次いでこの溶液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相としてＣＨ３ＣＮ／水
）によって精製して、生成物２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（
２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミ
ジン−４−イル）フェニル）エチル）チアゾール−５−カルボキサミドを黄色固体として
得た（２７ｍｇ、収率：５５％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９２．０。ＨＰＬＣ：
（２１４ｎｍ：９７％、２５４ｎｍ：９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｏ
Ｄ）  δ：８．３７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９４−
７．９３（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
，７．１６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４７−５．４４（ｍ，１Ｈ），３．８８
（ｓ，３Ｈ），３．８６−３．８３（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ
，９Ｈ）。
【０３８１】
実施例１０８：Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−
１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）エチル）−６
，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−カルボキサミド（Ｉ−１０９
）
【化３１１】
2019163280.tif 000312
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ
ール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）エチル）−６，７−ジヒド
ロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−カルボキサミドの合成は、２−（ｔｅｒｔ
−ブチル）チアゾール−５−カルボン酸を６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ
］ピラン−２−カルボン酸に代えた以外は、実施例１０７の合成と同様であった。粗生成
物を分取ＨＰＬＣ（移動相としてＣＨ３ＣＮ／水）によって精製して、生成物Ｎ−（２−
ヒドロキシ−１−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）エチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チ
エノ［３，２−ｃ］ピラン−２−カルボキサミドを黄色固体として得た（４０ｍｇ、収率
：５１％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９１．０。ＨＰＬＣ：（２１４ｎｍ：９８％
、２５４ｎｍ：９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．３８（
ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．９３（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ）
，７．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝
５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），
３．９６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝６
．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）。
【０３８２】
スキーム１１
【化３１２】
2019163280.tif 000313
実施例１０９：Ｎ−（４−（２−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−２−メ
チルベンジル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１１
０）
【化３１３】
2019163280.tif 000314
Ｎ−（４−（２−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル
）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成は、４−クロロ−
５−フルオロピリミジン−２−アミンより出発して、４−（２−クロロピリミジン−４−
イル）−２−メチルベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成と同様であった。（Ｍ
ｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製
して、Ｎ−（４−（２−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−２−メチルベン
ジル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキサミド（４５ｍｇ、収率：
５９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４００．１。ＨＰＬＣ：（
２１４ｎｍ：９８．２０％、２５４ｎｍ：９７．８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．２４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），
７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８
．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ
）。
【０３８３】
実施例１１０：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（５−フルオロ−２−（（１−メ
チル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベン
ジル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１１１）
【化３１４】
2019163280.tif 000315
４−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジルカルバミ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化３１５】
2019163280.tif 000316
２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１
．０当量）及び２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（２０９ｍｇ、１．２６ｍｍ
ｏｌ、２．０当量）のジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の混合物に、Ｎ
２下で、ＮａＨＣＯ３（１５９ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ
）Ｃｌ２・ＤＣＭ（４６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）を速やかに添加した。こ
の混合物を８０℃で６時間撹拌した。冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈した後、この混合物
をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を濃縮し、シリカゲルカラム（石油エ
ーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、４−（２−クロロ−５−フルオロピリ
ミジン−４−イル）−２−メチルベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８０ｍｇ、
収率：７１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３５２．０。１Ｈ  
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８．４９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７
．９５−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｂ
ｒ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．４７
（ｓ，９Ｈ）。
【０３８４】
４−（５−フルオロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリ
ミジン−４−イル）−２−メチルベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化３１６】
2019163280.tif 000317
４−（５−フルオロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピ
リミジン−４−イル）−２−メチルベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成は、１
−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンより出発して、２−メチル−４−（２−（（１
−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジルカル
バミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成と同様であった。混合物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：
ＭｅＯＨ＝４０：１）によって精製して、４−（５−フルオロ−２−（（１−メチル−１
Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジルカル
バミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、収率：９４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ
−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４１３．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８
．２９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｓ
，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３７（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１
Ｈ），４．８３−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．
９０（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０３８５】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（５−フルオロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）チアゾー
ル−５−カルボキサミドの合成
【化３１７】
2019163280.tif 000318
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（５−フルオロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）チアゾ
ール−５−カルボキサミドの合成は、実施例１の合成と同様であった。混合物を分取ＨＰ
ＬＣ（勾配：５％のＢを９５％のＢまで増加、Ａ：０．５％  ＮＨ３水溶液、Ｂ：ＣＨ３
ＣＮ）によって精製して、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（５−フルオロ−２−
（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−
メチルベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（３８ｍｇ、収率：４５％）を黄色固
体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８０．０。１ＨＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ
Ｃｌ３）  δ：８．３０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９
０−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４１（
ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，
１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ
，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０３８６】
実施例１１１：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（５−メチル２−（
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル
）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１１２）
【化３１８】
2019163280.tif 000319
４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジルカルバミン
酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化３１９】
2019163280.tif 000320
４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジルカルバミ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成は、２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジンより出発して
、４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ
−ブチルの合成と同様であった。（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝６／１）を用いたシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（２−クロロ−５−メチルピリミ
ジン−４−イル）−２−メチルベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、収
率：４４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４８．２。
【０３８７】
２−メチル−４−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ア
ミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化３２０】
2019163280.tif 000321
２−メチル−４−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）
アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成は、１−
メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンより出発して、２−メチル−４−（２−（（１−
メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジルカルバ
ミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成と同様であった。（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）
を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−メチル−４−（５
−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４
−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３０ｍｇ、収率：７８％）を黄色固
体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４０９．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．３０（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，
１Ｈ），７．４７−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７
．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７
７（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）
。
【０３８８】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（５−メチル−２−（（１−メチル
−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール
−５−カルボキサミドの合成
【化３２１】
2019163280.tif 000322
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（５−メチル−２−（（１−メチ
ル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾー
ル−５−カルボキサミドの合成は実施例１の合成と同様であった。（石油エーテル／Ｅｔ
ＯＡｃ＝２／１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−
（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（５−メチル−２−（（１−メチル−１
Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５
−カルボキサミド（６０ｍｇ、収率：５２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ
＋Ｈ）＋：４７６．１。ＨＰＬＣ：（２１４ｎｍ：９７．０５％、２５４ｎｍ：９７．８
７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．２７（ｓ，１Ｈ），８．
２４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４６
（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．８
４（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）
。
【０３８９】
実施例１１２：Ｎ−（（５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−フルオロピリジ
ン−２−イル）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
カルボキサミド（Ｉ−１１３）
【化３２２】
2019163280.tif 000323
Ｎ−（（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−４，５，６，７−テ
トラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化３２３】
2019163280.tif 000324
（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン（４８０ｍｇ、２ｍｍ
ｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−２−カルボン酸（３６４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（９０９ｍｇ、２．４ｍｍ
ｏｌ）及びＴＥＡ（６０６ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１６時間
撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１８０ｍＬ）で希釈した後に、この混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ×
２）及び飽和食塩水（６０ｍＬ）で）洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）
によって精製して、Ｎ−（（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−
４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドを白色固体
として得た（４９６ｍｇ、収率：７７％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６９．０。１
Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．８５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１
Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．
４７（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝５．６
Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７６−１．７０（ｍ，４Ｈ
）。
【０３９０】
（５−フルオロ−６−（（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
カルボキサミド）メチル）ピリジン−３−イル）ボロン酸の合成
【化３２４】
2019163280.tif 000325
Ｎ−（（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−４，５，６，７−
テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（１４７ｍｇ、０．４ｍｍｏ
ｌ）の脱水ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、窒素下で４，４，４’，４’，５，５，５’，
５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１１６ｍｇ、０
．４８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２
ＤＣＭ（３３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を９０℃で２時間撹拌し
た。室温まで冷却後、この混合物を、セライトパッドを通してろ過し、ろ液を分取ＨＰＬ
Ｃ（移動相として０．０５％  ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、化
合物（５−フルオロ−６−（（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−
２−カルボキサミド）メチル）ピリジン−３−イル）ボロン酸（１１５ｍｇ、収率：８６
％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３３５．１。１Ｈ  ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．８３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６
４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），４
．５７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５
５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７６−１．７２（ｍ，４Ｈ）。
【０３９１】
Ｎ−（（５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル）
メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの
合成
【化３２５】
2019163280.tif 000326
Ｎ−（（５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル
）メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド
の合成は、４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジルカルバミン酸
ｔｅｒｔ−ブチルの合成と同様であった。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０
５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、化合物Ｎ−（（５
−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル）メチル−４
，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（２３ｍｇ、
収率：１２％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３８４．２。ＨＰ
ＬＣ：（２１４ｎｍ：９５．０６％、２５４ｎｍ：９９．２７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．０５（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６−８．２３（ｍ，１Ｈ）
，７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ
），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），
２．５７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７８−１．７２（ｍ，４Ｈ）。
【０３９２】
実施例１１３：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（６−（（１−メチ
ル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリダジン−４−イル）ベンジル）チアゾー
ル−５−カルボキサミド（Ｉ−１１４）
【化３２６】
2019163280.tif 000327
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（６−ヒドロキシピリダジン−４−イル）−２−
メチルベンジル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化３２７】
2019163280.tif 000328
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（６−ヒドロキシピリダジン−４−イル）−２
−メチルベンジル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成は、５−クロロピリダジン−
３−オールより出発して、４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジ
ルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成と同様であった。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相と
して０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、化合物
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（６−ヒドロキシピリダジン−４−イル）−２−
メチルベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（２００ｍｇ、収率：８７％）を白色
固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３８３．２。
【０３９３】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（６−クロロピリダジン−４−イル）−２−メチ
ルベンジル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化３２８】
2019163280.tif 000329
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（６−クロロピリダジン−４−イル）−２−メ
チルベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＰ
ＯＣｌ３（１０ｍＬ）中の混合物を、８０℃で１時間撹拌した。この混合物を留去し、残
渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、２−（ｔｅｒ
ｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（６−クロロピリダジン−４−イル）−２−メチルベンジル）
チアゾール−５−カルボキサミド（９０ｍｇ、収率：４３％）を白色固体として得た。Ｅ
ＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４０１．１。
【０３９４】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル）アミノ）ピリダジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボ
キサミドの合成
【化３２９】
2019163280.tif 000330
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（６−（（１−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル）アミノ）ピリダジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カル
ボキサミドの合成は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンより出発して、２−メ
チル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−
４−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成と同様であった。残渣を分取Ｈ
ＰＬＣ（移動相として０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって
精製して、化合物２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（６−（（１−メ
チル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリダジン−４−イル）ベンジル）チアゾ
ール−５−カルボキサミド（７ｍｇ、収率：７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ
（Ｍ＋Ｈ）＋：４６２．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．７２
（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．４
７−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ
＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，
３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。
【０３９５】
実施例１１４：Ｎ−（４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ
）ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６，７−ジヒドロ
−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−カルボキサミド（Ｉ−１１５）
【化３３０】
2019163280.tif 000331
４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化３３１】
2019163280.tif 000332
４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、窒素下で、氷／水浴中でＢＨ３／ＴＨＦ（１Ｍ、３０ｍＬ
、３０ｍｍｏｌ、３当量）をゆっくりと添加した。添加後、この混合物を８０℃で１６時
間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、メタノールでクエンチし、（濃）ＨＣｌ  Ｅ
Ａ溶液で酸性化した。生成した沈殿をろ過によって回収して、白色固体を得た。この固体
をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、続いてＢｏｃ２Ｏ（２．３８ｇ、１１ｍｍｏｌ）及びＴ
ＥＡ（３．０３ｇ、３０ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌
した。溶媒をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有
機層を乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ
／石油エーテル＝１／１０）によって精製して、４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル
）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た（１．７６ｇ、収率：５
０％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ−５６）＋：２９８．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３）  δ：７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７
．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｂｒ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝６
．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０３９６】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２
−（トリフルオロメチル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化３３２】
2019163280.tif 000333
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−
２−（トリフルオロメチル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成は、２−メチ
ル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）
ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成と同様であった。（ＥｔＯＡｃ／石油エー
テル＝１／１０）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−
（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（
トリフルオロメチル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６８ｍｇ、収率：４５
％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋：４２４．１。
【０３９７】
４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジルカルバ
ミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化３３３】
2019163280.tif 000334
４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジルカル
バミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成は、４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メ
チルベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成と同様であった。（ＥｔＯＡｃ／石油
エーテル＝１／５）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４
−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジルカルバミ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７５ｍｇ、収率：７０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−Ｍ
Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋：３８８．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８．７
０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，
１Ｈ），５．００（ｂｒ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（
ｓ，９Ｈ）。
【０３９８】
４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イ
ル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化３３４】
2019163280.tif 000335
４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−
イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成は、
２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミ
ジン−４−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成と同様であった。粗生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝３／２）によっ
て精製して、４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミ
ジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
を黄色固体として得た（１０５ｍｇ、収率：６０％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４
９．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．５８（ｓ，１Ｈ），
８．５３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８
．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７
．５９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝５．
２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．
４６（ｓ，９Ｈ）。
【０３９９】
Ｎ−（４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−
４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ
［３，２−ｃ］ピラン−２−カルボキサミドの合成
【化３３５】
2019163280.tif 000336
Ｎ−（４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン
−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエ
ノ［３，２−ｃ］ピラン−２−カルボキサミドの合成は実施例１の合成と同様であった。
分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２５）によって精製して、Ｎ−（４−（２−（（１
−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（トリ
フルオロメチル）ベンジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−
２−カルボキサミド（４５ｍｇ、収率：７５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（
Ｍ＋Ｈ）＋：５１５．０。ＨＰＬＣ：（２１４ｎｍ：１００％、２５４ｎｍ：９９．２５
％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８．４７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ
，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（
ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．１８
（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．３
１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（
ｓ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．８９
（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４００】
実施例１１５：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベ
ンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１１６）
【化３３６】
2019163280.tif 000337
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４
−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）チア
ゾール−５−カルボキサミドの合成は、実施例１の合成と同様であった。分取ＴＬＣ（Ｍ
ｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０）によって精製して、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−
（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）
−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（３０ｍｇ、
収率：５７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１６．２。ＨＰＬ
Ｃ：（２１４ｎｍ：１００％、２５４ｎｍ：９８．４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．５９（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１
Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ
，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１
Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，
９Ｈ）。
【０４０１】
実施例１１６：Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４
−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ
［３，２−ｃ］ピラン−２−カルボキサミド（Ｉ−１１７）
【化３３７】
2019163280.tif 000338
Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミ
ノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ
］ピラン−２−カルボキサミドの合成は、（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタン
アミンより出発して、実施例１１５の合成と同様であった。得られた生成物をシリカゲル
上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２：１〜１：２）によって精製して、Ｎ
−（２−フルオロ−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）
ピリミジン−４−イル）ベンジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピ
ラン−２−カルボキサミド（２２ｍｇ、収率：２４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６５．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８．
４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．７４（ｍ，
２Ｈ），７．５３−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．０２
（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ
，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（
ｓ，３Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４０２】
実施例１１７：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（２
−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベン
ジル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１１８）
【化３３８】
2019163280.tif 000339
Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロベンジル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チ
アゾール−５−カルボキサミドの調製
【化３３９】
2019163280.tif 000340
（４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロフェニル）メタンアミン（４２７ｍｇ、２．
３１ｍｍｏｌ）の４ｍＬ  ＤＭＦ溶液に、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カ
ルボン酸（５００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（９５５ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ
）及びＤＩＥＡ（５４２ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１．
５時間撹拌した。水（３０ｍＬ）で希釈した後、この混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２
）で抽出した。一つにまとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／４）によっ
て精製して、生成物Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロベンジル）−２−（ｔ
ｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキサミドを淡黄色固体として得た（５４０ｍｇ
、収率：７２％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４０５．０。
【０４０３】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（２−（（１−メチ
ル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾー
ル−５−カルボキサミドの合成
【化３４０】
2019163280.tif 000341
Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロベンジル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）
チアゾール−５−カルボキサミド（２４０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト
）ジボロン（１５６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（１３６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｐ
ｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（４８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２
４６ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の混合物を、窒素
下で、マイクロ波により１００℃で２時間加熱した。この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈
し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し
、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％  ＮＨ３Ｈ２Ｏを含むＣＨ３
ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、生成物２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−クロロ
−５−フルオロ−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピ
リミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミドを淡黄色固体として得
た（２６ｍｇ、収率：９％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５００．１。ＨＰＬＣ：（２
１４ｎｍ：１００％、２５４ｎｍ：１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
−Ｄ６）  δ：９．６１（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５
１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３４（ｍ，
１Ｈ），７．１３−７．１０（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３
．８２（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０４０４】
実施例１１８：Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−４，５，６，７
−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−１１９）
【化３４１】
2019163280.tif 000342
Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン
−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒド
ロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミドの合成は、実施例Ｉ−７２の合成
と同様であった。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％  ＴＦＡを含むＣＨ３Ｃ
Ｎ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、生成物Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（５−（４−メ
チルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベン
ジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサ
ミドを淡黄色の油状物として得た（１２ｍｇ、収率：２７％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）
＋：５５５．２。ＨＰＬＣ：（２１４ｎｍ：１００％、２５４ｎｍ：１００％）。１Ｈ  
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．６１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８
．０７−７．９４（ｍ，３Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ
，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３６（ｍ，３Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），
４．２１（ｓ，２Ｈ），３．９５−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ，４Ｈ），３．４５−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ）
，２．９０（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０４０５】
実施例１１９：Ｎ−（４−（２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール
−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−６，７−ジヒド
ロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−カルボキサミド（Ｉ−１２０）
【化３４２】
2019163280.tif 000343
Ｎ−（４−（２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）
アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チ
エノ［３，２−ｃ］ピラン−２−カルボキサミドの合成は、実施例１の合成と同様であっ
た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／
２次いでＥＡ）によって精製して、生成物Ｎ−（４−（２−（（１−（２−ヒドロキシエ
チル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベ
ンジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−カルボキサミド
を黄色固体として得た（７０ｍｇ、収率：５６％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９１
．１。ＨＰＬＣ：（２１４ｎｍ：９４％、２５４ｎｍ：９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．４８（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ
，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−７．９２（ｍ，３Ｈ），
７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８
．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４
．６１（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝５．
６Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−３．７１（ｍ，２
Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。
【０４０６】
実施例１２０：３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−メチル−４−（６−（（５−メチル−４
，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピリ
ミジン−４−イル）ベンジル）アゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−１２１）
【化３４３】
2019163280.tif 000344
Ｎ−（４−（６−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−３−イソプロ
ポキシアゼチジン−１−カルボキサミドの合成
【化３４４】
2019163280.tif 000345
Ｎ−（４−（６−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−３−イソプ
ロポキシアゼチジン−１−カルボキサミドの合成は、４−（２−クロロピリミジン−４−
イル）−２−メチルベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成と同様であった。粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／３０）によって精
製して、Ｎ−（４−（６−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−３−
イソプロポキシアゼチジン−１−カルボキサミド（１３０ｍｇ、収率：７７％）を黄色固
体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７５．０。
【０４０７】
３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−メチル−４−（６−（（５−メチル−４，５，６，７−
テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イ
ル）ベンジル）アゼチジン−１−カルボキサミドの合成
【化３４５】
2019163280.tif 000346
３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−メチル−４−（６−（（５−メチル−４，５，６，７
−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−
イル）ベンジル）アゼチジン−１−カルボキサミドの合成は、２−メチル−４−（２−（
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル
カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成と同様であった。粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０）によって精製して、３−イソプロポキシ
−Ｎ−（２−メチル−４−（６−（（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）アゼ
チジン−１−カルボキサミド（３０ｍｇ、収率：１８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ
−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９１．２。ＨＰＬＣ：（２１４ｎｍ：９５．６９％、２５４ｎｍ
：９７．５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．４８（ｓ，１
Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，
１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），４．３２−４
．２９（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．０８−４．０１（ｍ，４Ｈ），３．７
１−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．５６−３．５２（ｍ，１Ｈ），
２．８７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）
，１．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４０８】
実施例１２１：（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（
１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４
−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１２２）
【化３４６】
2019163280.tif 000347
（Ｓ）−３−（トシルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化３４７】
2019163280.tif 000348
（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、５．３
ｍｍｏｌ、１．０当量）のピリジン（２０ｍＬ）中の混合物に、ＴｓＣｌ（１．５３ｇ、
７．９５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この混合物を室温で１２時間撹拌した。濃
縮後、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ＨＣｌ（１Ｎ、５０
ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して、（Ｓ）−３−
（トシルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３ｇ、収率：７１
％）を無色の油状物として得、これを更に精製することなく次のステップに用いた。ＥＳ
Ｉ−ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋：３６４．０。
【０４０９】
（Ｒ）−３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化３４８】
2019163280.tif 000349
（Ｓ）−３−（トシルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３
ｇ、３．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮＭＰ（１０ｍＬ）中の混合物に、４−ニトロ−１
Ｈ−ピラゾール（４２９ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＣＳ２ＣＯ３（２．４
７ｇ、７．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この混合物を９０℃で１２時間撹拌し
た。室温まで冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍｌ×
４）で洗浄した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精
製して、（Ｒ）−３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−カ
ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、収率：４７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ
−ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋：３０５．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），４．９１−４．８９（ｍ，１Ｈ），３．
８９−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．４１（
ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０４１０】
（Ｒ）−３−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化３４９】
2019163280.tif 000350
Ｐｄ／Ｃ（２９ｍｇ、１０重量％）及び（Ｒ）−３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール
−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９０ｍｇ、１．１ｍｍｏ
ｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の混合物を、水素雰囲気下（バルーン圧）、室
温で１２時間撹拌した。触媒をろ別し、得られたろ液を濃縮して、目的化合物（Ｒ）−３
−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−
ブチル（２６０ｍｇ、収率：１００％）を黄色の油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋
Ｈ）＋：２５３．２。
【０４１１】
（Ｒ）−３−（４−（（４−（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カル
ボキサミド）メチル）−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−
ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化３５０】
2019163280.tif 000351
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メ
チルベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ、１
．０当量）及び（Ｒ）−３−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−
１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．２当量）の１，
４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物に、Ｎ２下で、Ｃｓ２ＣＯ３（４０７ｍｇ、１．
２５ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５７ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、０
．１当量）及びＳ−Ｐｈｏｓ（５１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．２当量）を速やかに添
加した。この混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。冷却後、この混合物を濃縮し、Ｅｔ
ＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、分取ＨＰＬＣ
（勾配：５％のＢを９５％のＢまで増加、Ａ：０．５％  ＮＨ３水溶液、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
）によって精製して、（Ｒ）−３−（４−（（４−（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）
チアゾール−５−カルボキサミド）メチル）−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イ
ル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブ
チル（２００ｍｇ、収率：５３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：
６１７．３。
【０４１２】
（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−（ピロリジ
ン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジ
ル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化３５１】
2019163280.tif 000352
（Ｒ）−３−（４−（（４−（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カ
ルボキサミド）メチル）−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ
−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、
０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＦＡ／ＤＣＭ（０．５ｍＬ／２ｍＬ）溶液を、室温
で１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（勾配：５％のＢを９５％のＢま
で増加、Ａ：０．５％  ＮＨ３水溶液、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、（Ｒ）−２
−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−（ピロリジン−３−イ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾ
ール−５−カルボキサミド（１３０ｍｇ、収率：７７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ
−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１７．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８
．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），
７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ）
，７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝
５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．７９（ｍ
，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３２−３．２６（ｍ，２Ｈ），
３．１９−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３
Ｈ），２．３５−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０４１３】
実施例１２２：（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（
１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリ
ミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１２３）
【化３５２】
2019163280.tif 000353
（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−（ピロリ
ジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベン
ジル）チアゾール−５−カルボキサミド（１７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）
のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、（ＨＣＨＯ）ｎ（２０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、２．０当
量）及びＮａＢＨ３ＣＮ（４１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この
混合物を室温で１２時間撹拌した。濃縮した後、残渣を予備ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝
１０：１）によって精製して、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−
４−（２−（（１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル
）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（５３ｍ
ｇ、収率：３０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５３１．２。１
Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）
，８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９７−７．９５（ｍ，２Ｈ），７
．６５（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝５．
２Ｈｚ，１Ｈ），４．９６−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．０７−
３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．６５（ｍ，１
Ｈ），２．６５−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１９（
ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０４１４】
実施例１２３：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（
１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４
−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１２４）
【化３５３】
2019163280.tif 000354
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−（ピロリ
ジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベン
ジル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成は、実施例１２１の合成と同様であった。
混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（勾配：５％のＢを９５％のＢまで増加、Ａ：０．５％  
ＴＦＡ水溶液、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）
−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール
−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミ
ド（５１ｍｇ、収率：６４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１
７．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０１−７．９９（ｍ，
２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ
，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２６−５．２３（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），
３．８１−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４
９（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４４−
２．３７（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０４１５】
実施例１２４：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（
１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリ
ミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１２５）
【化３５４】
2019163280.tif 000355
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−（１−メ
チルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−
イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成は、実施例１２２と同様であっ
た。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２５：
１〜１０：１）によって精製して、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチ
ル−４−（２−（（１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−
イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（７
６ｍｇ、収率：６９％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５３１．２
。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．３８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１
Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．９１（ｍ，２Ｈ）
，７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝
５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２１−５．１６（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．６
６−３．６１（ｍ，３Ｈ），３．３４−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），
２．７１−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．３２（ｍ，１
Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０４１６】
実施例１２５：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（
１−（モルホリン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジ
ン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１２６）
【化３５５】
2019163280.tif 000356
（Ｓ）−２−（（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）モルホリン−４−
カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化３５６】
2019163280.tif 000357
４−ニトロ−１Ｈピラゾール（１．０ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（無水、２５ｍ
Ｌ）溶液に、（Ｓ）−４−Ｂｏｃ−２−（ヒドロキシメチル）モルホリン（１．９ｇ、８
．８５ｍｍｏｌ、１当量）及びＰＰｈ３（３．５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を
それぞれ加えた。ＤＩＡＤ（２．６９ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を、窒素下、
０℃で添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで溶媒を除去した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：３）によって精
製して、（Ｓ）−２−（（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）モルホリ
ン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色の油状物として得た（１．０ｇ、収率：６９
％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ−５６）＋：２５７．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ
Ｄ３ＯＤ）  δ：８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），４．５８−４．５６（
ｍ，１Ｈ），４．３８−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．
９９−３．７７（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．４４（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）
。
【０４１７】
（Ｓ）−２−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）モルホリン−４−
カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化３５７】
2019163280.tif 000358
（Ｓ）−２−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）モルホリン−４
−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成は、（Ｒ）−３−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール
−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成と同様であった。触媒
を除去した後、ろ液を濃縮し、粗製の標記生成物（８７０ｍｇ、収率：９６％）を更に精
製することなく次のステップに用いた。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２８３．２。
【０４１８】
（Ｓ）−２−（（４−（（４−（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カ
ルボキサミド）メチル）−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ
−ピラゾール−１−イル）メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化３５８】
2019163280.tif 000359
（Ｓ）−２−（（４−（（４−（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−
カルボキサミド）メチル）−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１
Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合
成は、（Ｒ）−３−（４−（（４−（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５
−カルボキサミド）メチル）−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−
１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成と同
様であった。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むＣＨ
３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、標記生成物を黄色固体として得た（７３ｍｇ、収率
：７３％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６４７．３。
【０４１９】
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−（モルホリ
ン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）
ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミドの調製
【化３５９】
2019163280.tif 000360
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−（モルホ
リン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル
）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成は、実施例１２１の合成と同様であ
った。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むＣＨ３ＣＮ
／Ｈ２Ｏ）によって精製して、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−
４−（２−（（１−（モルホリン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ア
ミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミドを黄色固体と
して得た（５８ｍｇ、収率：９３％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５４７．３。ＨＰＬ
Ｃ：（２１４ｎｍ：１００％、２５４ｎｍ：１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．３４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８
．０６（ｓ，１Ｈ），７．９９−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４
５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（
ｓ，２Ｈ），４．３８−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．
８６−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．２４（
ｍ，１Ｈ），３．１４−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ
），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０４２０】
実施例１２６：（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（
１−（モルホリン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジ
ン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１２８）
【化３６０】
2019163280.tif 000361
（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−（モルホ
リン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル
）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成は、実施例１２１の合成と同様であ
った。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むＣＨ３ＣＮ
／Ｈ２Ｏ）によって精製して、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−
４−（２−（（１−（モルホリン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ア
ミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミドを黄色固体と
して得た（１０３ｍｇ、収率：８２％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５４７．３。ＨＰ
ＬＣ：（２１４ｎｍ：１００％、２５４ｎｍ：１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．３９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），
８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０２−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．
４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３
（ｓ，２Ｈ），４．３６−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．０８（ｍ，２Ｈ），３
．８３−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２４
（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１
Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０４２１】
実施例１２７：（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（（１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベン
ジル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１２７）
【化３６１】
2019163280.tif 000362
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−（オキシラ
ン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）
ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化３６２】
2019163280.tif 000363
Ｎ−（４−（２−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）
−２−メチルベンジル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキサミド（
２２３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＣＳ２ＣＯ３（４８７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、３当量
）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を、室温で１時間撹拌した。次いで（Ｒ）−４−メチル
ベンゼンスルホン酸オキシラン−２−イルメチル（１７１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．
５当量）を添加した。この混合物を室温で３０分間、次いで８０℃で２時間撹拌した。室
温まで冷却後、この混合物をＥＡ（８０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、
濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０）によって精製して、（
Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−（オキシラン
−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベ
ンジル）チアゾール−５−カルボキサミドを黄色固体として得た（６５ｍｇ、収率２６％
）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５０４．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）  δ：９．５４（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４７
（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９
９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．
３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５０
（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（
ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２
．５８−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．４１（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ
）。
【０４２２】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（（１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２−（
ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化３６３】
2019163280.tif 000364
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−（オキシ
ラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル
）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の７Ｎ  
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液を、封管中、６５℃で２時間加熱した。次いでこの混合
物を室温まで冷却し、溶媒を除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相としてＴＦＡ／
ＭｅＣＮ／水）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（（１−（３−アミノ−２
−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル
）−２−メチルベンジル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキサミド
（６２ｍｇ、収率：７５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５２１
．２。ＨＰＬＣ（２１４ｎｍ：１００％、２５４ｎｍ：１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．３５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，
１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０４−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ
），７．４８−７．４３（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．２９−４．２２（ｍ
，３Ｈ），３．１２−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．４
８（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０４２３】
実施例１２８：（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（（１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベン
ジル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１２９）
【化３６４】
2019163280.tif 000365
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（（１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２−
（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成は、実施例１２７の合成と
同様であった。濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％  ＴＦＡを含
むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、化合物（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（（１−（３
−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジ
ン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カ
ルボキサミド（１４０ｍｇ、収率：９２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋
Ｈ）＋：５２１．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．４０（ｄ，
Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ
，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４５（
ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，
２Ｈ），４．２８−４．１７（ｍ，３Ｈ），３．０９−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８５
−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０４２４】
実施例１２９：（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（（４−（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブ
チル）チアゾール−５−カルボキサミド）メチル）−３−メチルフェニル）ピリミジン−
２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸（Ｉ−１３０）
【化３６５】
2019163280.tif 000366
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−ニトロ−１Ｈ
−ピラゾール−１−イル）プロパン酸メチルの調製
【化３６６】
2019163280.tif 000367
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３０ｍＬ
）溶液に、（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヨードプロ
パン酸メチル（２．７ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．２ｇ、１５．８ｍｍ
ｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。固形物をろ去し、ろ液を濃縮
し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって
精製して、生成物（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４
−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸メチル（１．４４ｇ、収率：２１％
）を黄色の液体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ−５６）＋：２５９．０。１Ｈ  ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），
４．６８−４．６４（ｍ，２Ｈ），４．４９−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３
Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０４２５】
（Ｓ）−３−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）アミノ）プロパン酸メチルの調製
【化３６７】
2019163280.tif 000368
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−ニトロ−１Ｈ
−ピラゾール−１−イル）プロパン酸メチル（１．４４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ
（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１４４ｍｇ、１０重量％）を添加した。この混合物を、
水素雰囲気下（バルーン圧）、室温で１６時間撹拌した。次いでこの混合物をろ過し、ろ
液を減圧下で濃縮した。粗生成物（１．２９ｇ、収率：９９％）を更に精製することなく
次のステップに用いた。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２８５．１。
【０４２６】
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（（４−（４−
（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキサミド）メチル）−３−メチル
フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸
の調製
【化３６８】
2019163280.tif 000369
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（（４−（４
−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキサミド）メチル）−３−メチ
ルフェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン
酸の合成は、（Ｒ）−３−（４−（（４−（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾー
ル−５−カルボキサミド）メチル）−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）アミ
ノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合
成と同様であった。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含
むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミノ）−３−（４−（（４−（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−
５−カルボキサミド）メチル）−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）
−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸を黄色固体として得た（６２ｍｇ、収率：５
６％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６３５．２。
【０４２７】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（（４−（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾー
ル−５−カルボキサミド）メチル）−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）アミ
ノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸の調製
【化３６９】
2019163280.tif 000370
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（（４−（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾ
ール−５−カルボキサミド）メチル）−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）ア
ミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸の合成は、実施例１２９の合成と同様
であった。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％  ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ
／Ｈ２Ｏ）によって精製して、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（（４−（４−（（２−
（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキサミド）メチル）−３−メチルフェニル
）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸を黄色固
体として得た（９０ｍｇ、収率：５４％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５３５．２。Ｈ
ＰＬＣ：（２１４ｎｍ：１００％、２５４ｎｍ：１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．５５（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１
Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．００−７．
９５（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｂｒ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），
７．２７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．９４（ｍ，３Ｈ），４．３５−
４．２７（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．６１（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．
３９（ｓ，９Ｈ）。
【０４２８】
実施例１３０：（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（（１−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベン
ジル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１３１）
【化３７０】
2019163280.tif 000371
（Ｓ）−（１−（４（（４−（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カル
ボキサミド）メチル）−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−
ピラゾール−１−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−
ブチルの調製
【化３７１】
2019163280.tif 000372
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（（４−（４
−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボサミド）メチル）−３−メチル
フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸
（２２４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の１５ｍＬ  ＤＭＥ溶液に、−１５℃でＮＭＭ（３５
ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、クロリド炭酸イソブチル（５３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を
添加した。この混合物を−１５℃で２０分間撹拌した。固形物をろ去し、ろ液に、−１５
℃でＮａＢＨ４（２７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。次いでこの混合物を−１５
℃で更に１時間撹拌した。水（４ｍＬ）で希釈した後、この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍ
Ｌ×２）で抽出した。一つにまとめた有機層をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎ
ａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗生成物（３００ｍｇ、収率：８０％）を更に精製す
ることなく次のステップに用いた。
【０４２９】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（（１−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２−（
ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキサミドの調製
【化３７２】
2019163280.tif 000373
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（（１−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２−
（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成は、実施例１２１の合成と
同様であった。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含
むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（（１−（２−ア
ミノ−３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−
４−イル）−２−メチルベンジル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボ
キサミドを黄色固体として得た（６４ｍｇ、収率：２５％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋
：５２１．２。ＨＰＬＣ：（２１４ｎｍ：９７％、２５４ｎｍ：９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．４９（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｔ，Ｊ＝５
．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７
．９８−７．９２（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｂｒ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．７１（ｍ，１Ｈ）
，４．９２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１１−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９２
−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．００（ｍ，
１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０４３０】
実施例１３１：（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−（（４−（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブ
チル）チアゾール−５−カルボキサミド）メチル）−３−メチルフェニル）ピリミジン−
２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸（Ｉ−１３２）
【化３７３】
2019163280.tif 000374
（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−（（４−（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾ
ール−５−カルボキサミド）メチル）−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）ア
ミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸の合成は、実施例１２９の合成と同様
であった。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％  ＮＨ３を含むＣＨ３ＣＮ
／Ｈ２Ｏ）によって精製して、（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−（（４−（４−（（２−
（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキサミド）メチル）−３−メチルフェニル
）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸を黄色固
体として得た（５５ｍｇ、収率：５４％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５３５．２。Ｈ
ＰＬＣ：（２１４ｎｍ：１００％、２５４ｎｍ：１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．５４（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｂｒ，１Ｈ），８．４７
（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．００−７．９５（ｍ，３Ｈ
），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ
＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．４７（ｍ，３Ｈ），４．３５−４．２７（ｍ，１
Ｈ），３．５１−３．４９（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）
。
【０４３１】
実施例１３２：（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（（１−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベン
ジル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１３３）
【化３７４】
2019163280.tif 000375
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（（１−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２−
（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成は、実施例１３０の合成と
同様であった。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含
むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（（１−（２−ア
ミノ−３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−
４−イル）−２−メチルベンジル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボ
キサミドを黄色固体として得た（１５ｍｇ、収率：８％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：
５２１．２。ＨＰＬＣ：（２１４ｎｍ：１００％、２５４ｎｍ：９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．４９（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｔ，Ｊ＝５
．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７
．９８−７．９２（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｂｒ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．７１（ｍ，１Ｈ）
，４．４９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１２−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９２
−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．０２（ｍ，
１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０４３２】
実施例１３３：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（６−（６−（（５−メチル−４，５，
６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピリミジン
−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）チアゾール−５−
カルボキサミド（Ｉ−１３４）
【化３７５】
2019163280.tif 000376
（６−（６−クロロピリミジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化３７６】
2019163280.tif 000377
（６−（６−クロロピリミジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成は、４−（２−クロロピリミジン−
４−イル）−２−メチルベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成と同様であった。
（６−（６−クロロピリミジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６０ｍｇ、収率：６８％）を白色固体と
して得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３５９．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ３）  δ：９．０１（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ
，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９４−４．９０（ｍ，１Ｈ），
４．８１−４．７９（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０
４（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０４３３】
（６−（６−（（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピ
ラジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化３７７】
2019163280.tif 000378
（６−（６−（（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］
ピラジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成は、２−メチル−４−（２
−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベン
ジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成と同様であった。（６−（６−（（５−メチル
−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ）
ピリミジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバ
ミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、収率：２８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７６．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８．
７４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），
６．０９（ｓ，１Ｈ），４．８９−４．８７（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８５
−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．０５（ｍ，１Ｈ），１
．８４−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０４３４】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（６−（６−（（５−メチル−４，５，６，７−テトラ
ヒドロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化３７８】
2019163280.tif 000379
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（６−（６−（（５−メチル−４，５，６，７−テト
ラヒドロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１，２
，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
は、実施例１の合成と同様であった。２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（６−（６−（（
５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ
）ピリミジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）チア
ゾール−５−カルボキサミド（８０ｍｇ、収率：７０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ
−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５４２．８。ＨＰＬＣ：（２１４ｎｍ：９９．３３％、２５４ｎｍ
：９７．３９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．６０（ｓ，１
Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ）
，７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），５．３５−５．３２
（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．０
０−２．８９（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．１３（ｍ，１Ｈ），
２．０８−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９
Ｈ）。
【０４３５】
実施例１３４：Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）
−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１３５）
【化３７９】
2019163280.tif 000380
４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−
ブチルの合成
【化３８０】
2019163280.tif 000381
２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジ
オキサン（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）の溶液に、Ｎ２下で、４−クロロピリミジン−
２−アミン（１２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．５ｍｇ、０
．０１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合
物を１００℃で２時間撹拌した。次いでこの混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）でクエンチし、
ＥＡ（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を回収し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（シリカ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１〜１：２）によって精製して、４
−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブ
チル（２５７ｍｇ、収率：８２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：
３１５．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８．３０（ｄ，Ｊ＝４．
８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．
３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１３
（ｂｒ，２Ｈ），４．７７（ｂｒ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２
．４０（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０４３６】
Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２−（ｔｅｒ
ｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化３８１】
2019163280.tif 000382
４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ
−ブチル（７９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／ＤＣＭ（６ｍＬ、１：１）中の混合
物を、室温で１時間撹拌した。溶媒の除去後、残渣をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、２−（
ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボン酸（４７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＢ
ＴＵ（１４３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１６７ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ
）を添加した。この混合物を室温で更に１６時間撹拌した。水（６０ｍＬ）で希釈した後
、この混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出した。一つにまとめた抽出液を留去し
、残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ
２Ｏ）によって精製して、化合物Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−
メチルベンジル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキサミド（６２ｍ
ｇ、収率：６５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３８２．２。１
Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，
Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ
），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），
４．５５（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０４３７】
実施例１３５：Ｎ−（６−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン−１−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキ
サミド（Ｉ−１３６）
【化３８２】
2019163280.tif 000383
Ｎ−（６−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン−１−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
は、実施例１３４の合成と同様であった。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％
ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、Ｎ−（６−（２−アミノ
ピリミジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−
（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキサミドを白色固体として得た（４２ｍｇ
、収率：２６％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４０８．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１
Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ
，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０
（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），５．２２−５．２０（ｍ，１Ｈ
），２．８６−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８２−１
．７９（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０４３８】
実施例１３６：Ｎ−（６−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−２−カルボキサミド（Ｉ−１３７）
【化３８３】
2019163280.tif 000384
Ｎ−（６−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カル
ボキサミドの合成は、実施例１３４の合成と同様であった。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相
として０．０５％  ＮＨ３Ｈ２Ｏを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、Ｎ−（
６−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−
１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミ
ド（５０ｍｇ、収率３０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４０５
．１。ＨＰＬＣ：（２１４ｎｍ：１００．００％、２５４ｎｍ：１００．００％）。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８．３２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），
７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７
．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６
．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４０−５．３８（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｂ
ｒ，２Ｈ），２．９１−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）
，２．５９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２０−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９４
−１．７７（ｍ，７Ｈ）。
【０４３９】
実施例１３７：Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）
−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］チオピラン−２−カルボキサミド５，
５−ジオキシド（Ｉ−１３８）
【化３８４】
2019163280.tif 000385
６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］チオピラン−２−カルボン酸エチルの合
成
【化３８５】
2019163280.tif 000386
氷浴中のＤＭＦ（１．１３ｇ、１５．５２ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ３（２．１２ｇ、１
３．７９ｍｍｏｌ）を滴下によって添加した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加し、反応媒体が
ペースト状を呈した時点で氷浴を外した。この反応混合物を室温で２時間保持した。次に
、反応混合物を再度０℃に冷却した。次いで１０ｍＬ  ＤＣＭ中のテトラヒドロ−チオピ
ラン−４−オン（１．０ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）を３分以内に滴下によって添加した。こ
の反応混合物を０℃で２時間保持し、ＤＣＭ（２５０ｍｌ）で希釈し、次いで氷冷した飽
和酢酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮した
。粗製の化合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、次いで２−メルカプト−酢酸エチル（１
．６６ｇ、１３．７９ｍｍｏｌ）及び１ｍＬ  ＴＥＡを添加した。この混合物を１６時間
還流した。次いでこれを水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。ろ過し濃縮した後
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１０）
によって精製して、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］チオピラン−２−カ
ルボン酸エチル（９００ｍｇ、収率：４６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２２
９．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．４７（ｓ，１Ｈ），４．
３２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝５．６
Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ
，３Ｈ）。
【０４４０】
６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］チオピラン−２−カルボン酸エチル５，
５−ジオキシドの合成
【化３８６】
2019163280.tif 000387
６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］チオピラン−２−カルボン酸エチル（
３００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（５００ｍ
ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を分割して添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。飽和
亜硫酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で洗浄後、有機相を留去し、残渣を予備ＴＬＣ（Ｅ
ｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：５）によって精製して、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ
［３，２−ｃ］チオピラン−２−カルボン酸エチル５，５−ジオキシドを褐色の油状物と
して得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６１．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ３）  δ：７．４２（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２
４（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４４１】
６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］チオピラン−２−カルボン酸５，５−ジ
オキシドの合成
【化３８７】
2019163280.tif 000388
６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］チオピラン−２−カルボン酸エチル５
，５−ジオキシド（１８０ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（４：１、２
０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（８３ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を添加した。この混
合物を２時間還流した。濃縮後、残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝
４〜５に酸性化した。沈殿をろ過により回収し、乾燥して、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チ
エノ［３，２−ｃ］チオピラン−２−カルボン酸５，５−ジオキシド（１５０ｍｇ、収率
：９３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２３３．０。
【０４４２】
Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−６，７−ジヒ
ドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］チオピラン−２−カルボキサミド５，５−ジオキシド
の合成
【化３８８】
2019163280.tif 000389
Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−６，７−ジ
ヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］チオピラン−２−カルボキサミド５，５−ジオキシ
ドの合成は、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］チオピラン−２−カルボン
酸５，５−ジオキシドより出発して、実施例１３４の合成と同様であった。残渣を分取Ｈ
ＰＬＣ（移動相として０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって
精製して、化合物Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル
）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］チオピラン−２−カルボキサミド５
，５−ジオキシド（８０ｍｇ、収率：２９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ
＋Ｈ）＋：４２９．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．９９
（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ
，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３２（
ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，
２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｔ
，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３
Ｈ）。
【０４４３】
実施例１３８：Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）
−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−カルボキサミド（Ｉ−１
３９）
【化３８９】
2019163280.tif 000390
Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−６，７−ジ
ヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−カルボキサミドの合成は、６，７−ジ
ヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−カルボン酸より出発して、実施例１３
４の合成と同様であった。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２
Ｏを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、標記生成物を白色固体として得た（４０
ｍｇ、収率：４４％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３８１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１
Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４６（ｍ，２
Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．９８
（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｓ
，３Ｈ）。
【０４４４】
実施例１３９：Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）
−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド（
Ｉ−１４０）
【化３９０】
2019163280.tif 000391
５−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２，
５（４Ｈ）−ジカルボキシレートの合成
【化３９１】
2019163280.tif 000392
５−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２
，５（４Ｈ）−ジカルボキシレートの合成は、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルから出発して、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］チオピラ
ン−２−カルボン酸エチルの合成と同様であった。粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１０）によって精製して、５−ｔｅｒｔ−
ブチル２−エチル６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジ
カルボキシレート（４．１ｇ、収率：５２％）を黄色の油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ
（Ｍ＋Ｈ）＋：３１２．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．４９
（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７
２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（
ｓ，９Ｈ）１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４４５】
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２
−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸の合成
【化３９２】
2019163280.tif 000393
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，
２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸の合成は、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２
−ｃ］チオピラン−２−カルボン酸５，５−ジオキシドの合成と同様であった。。粗生成
物（５００ｍｇ、収率：５５％）を更に精製することなく次のステップに用いた。ＥＳＩ
−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２８４．１。
【０４４６】
２−（（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）カルバモイル
）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチルの合成
【化３９３】
2019163280.tif 000394
２−（（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）カルバモイ
ル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルの合成は、実施例１３４の合成と同様であった。粗製２−（（４−（２−アミ
ノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロチ
エノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、
収率：６６％）を、更に精製することなく次のステップに用いた。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ
）＋：４８０．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８．３４（ｄ，Ｊ
＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ
），７．０３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｂｒ，１Ｈ），５．０９（ｂｒ
，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．７２（
ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，
３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０４４７】
Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−４，５，６，
７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化３９４】
2019163280.tif 000395
２−（（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）カルバモイ
ル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、２０ｍＬ）
中の混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液でｐＨ＝８に調節し、分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏ
を含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、化合物Ｎ−（４−（２−アミノピリミジ
ン−４−イル）−２−メチルベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２
−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、収率：６３％）を黄色固体として得
た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３８０．２。ＨＰＬＣ（２１４ｎｍ：１００％、２５４
ｎｍ：１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．８１（ｔ
，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１
Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ
），４．４４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ
＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）
。
【０４４８】
実施例１４０：Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）
−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カル
ボキサミド（Ｉ−１４１）
【化３９５】
2019163280.tif 000396
４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルの
合成
【化３９６】
2019163280.tif 000397
４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
の合成は、Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−４
，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミドの合成
と同様であった。粗製の４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−
２−カルボン酸エチル（６７８ｍｇ、収率１００％）を、更に精製することなく次のステ
ップに用いた。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２１２．１。
【０４４９】
５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボ
ン酸エチルの合成
【化３９７】
2019163280.tif 000398
４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
（６７８ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）のギ酸（３０ｍＬ）溶液に、ホルマリン（３７％、１
．８ｍＬ）を添加した。この混合物を１６時間還流した。室温まで冷却後、この混合物を
減圧下で濃縮した。残渣を１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ＝８に調節し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×
２）で抽出した。一つにまとめた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、分取ＴＬＣ（Ｅ
ｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１）によって精製して、５−メチル−４，５，６，７−テ
トラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（１３０ｍｇ、収率：
１８％）を黄色の油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２２６．１。１Ｈ  Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．４４（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７
．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２
．７６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４５０】
５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボ
ン酸の合成
【化３９８】
2019163280.tif 000399
５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カル
ボン酸の合成は、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］チオピラン−２−カル
ボン酸５，５−ジオキシドの合成と同様であった。粗生成物（１００ｍｇ、収率：８８％
）を更に精製することなく次のステップに用いた。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１９８．
１。
【０４５１】
Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−５−メチル−
４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミドの合
成
【化３９９】
2019163280.tif 000400
Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−５−メチル
−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミドの
合成は、実施例１３４の合成と同様であった、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相として０
．０５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、化合物Ｎ−（
４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−５−メチル−４，５
，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド（５３ｍｇ
、収率：４３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９４．２。ＨＰ
ＬＣ：（２１４ｎｍ：１００％、２５４ｎｍ：１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．８３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝
５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），
７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝５
．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３
．３８（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝５．
２Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０４５２】
実施例１４１：Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）
−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（Ｉ−１
４２）
【化４００】
2019163280.tif 000401
Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−４，５，６
，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成は、実施例１３
４の合成と同様であった。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２
Ｏを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−
４−イル）−２−メチルベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−２−カルボキサミドを白色固体として得た（１２０ｍｇ、収率：５５％）。ＥＳＩ
−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７９．１。ＨＰＬＣ：（２１４ｎｍ：９８％、２５４ｎｍ：９９
％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８．３４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ
，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（
ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，
１Ｈ），５．９７（ｂｒ，１Ｈ），５．１３（ｂｒ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．２
Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ
，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．７１（ｍ，４Ｈ）。
【０４５３】
実施例１４２：Ｎ−（４−（６−アセトアミドピリミジン−４−イル）−２−メチルベン
ジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（
Ｉ−１４３）
【化４０１】
2019163280.tif 000402
Ｎ−（４−ブロモ−２−メチルベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］
チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化４０２】
2019163280.tif 000403
４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２．１ｇ、
１２ｍｍｏｌ）の３０ｍＬ  ＤＭＦ溶液に（４−ブロモ−２−メチルフェニル）メタンア
ミン（２．４ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（５．４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ
（３．６ｇ、３６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。水（１
００ｍｌ）で希釈した後、この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。一つ
にまとめた有機層をＨ２Ｏ（８０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し
、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝
１：５）によって精製して、Ｎ−（４−ブロモ−２−メチルベンジル）−４，５，６，７
−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドを白色固体として得た（３
．８ｇ、収率：８６％）。ＥＳＩ−ＭＳ：３６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５４】
Ｎ−（２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラ
ン−２−イル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２
−カルボキサミドの合成
【化４０３】
2019163280.tif 000404
Ｎ−（４−ブロモ−２−メチルベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ
］チオフェン−２−カルボキサミド（１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジ
ボロン（７４０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＫＯＡｃ（５４４
ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ（１１２ｍｇ、０．１４ｍｍ
ｏｌ）をそれぞれ添加した。この混合物をＮ２下、１００℃で１６時間撹拌した。室温ま
で冷却後、この混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出し
た。有機層を飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮
した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：４
）によって精製して、Ｎ−（２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３
，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドを白色固体として得た（８８３ｍｇ、収率：７６
％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４１２．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
３）  δ：７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（
ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｂｒ，１Ｈ），４．６
１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（
ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．７６（ｍ，４Ｈ）
，１．３４（ｓ，１２Ｈ）。
【０４５５】
Ｎ−（４−（６−アセトアミドピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−４，５
，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化４０４】
2019163280.tif 000405
Ｎ−（４−（６−アセトアミドピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−４，
５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成は、４−
（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ルの合成と同様であった。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％  ＮＨ３・
Ｈ２Ｏを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、Ｎ−（４−（６−アセトアミドピ
リミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［
ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドを黄色固体として得た（６０ｍｇ、収率：４１％）
。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２１．１。ＨＰＬＣ：（２１４ｎｍ：９９％、２５４ｎ
ｍ：９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８．８２（ｓ，１Ｈ）
，８．５２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｂｒ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８５（
ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，
１Ｈ），５．９４（ｂｒ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（
ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，
３Ｈ）２．２１（ｓ，３Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，４Ｈ）。
【０４５６】
実施例１４３：５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（（４，５，６，７−テ
トラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）メチル）ベンジル（メチル）
カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−１４４）
【化４０５】
2019163280.tif 000406
４−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゾニトリルの合成
【化４０６】
2019163280.tif 000407
４−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル（２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の１５ｍＬ  ＣＣ
ｌ４溶液に、ＮＢＳ（１．８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（３４０ｍｇ、２．０
８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）で希
釈した後、この混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。一つにまとめた有機層をＨ
２Ｏ（３０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗生成物
を更に精製することなく次のステップに用いた。
【０４５７】
５−ブロモ−２−シアノベンジル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化４０７】
2019163280.tif 000408
氷浴中で、メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の脱
水ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．６４ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を添加した。こ
の混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで４−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゾニト
リル（６．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を室
温で更に１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）で希釈した後、この混合物をＥｔＯＡｃ（８
０ｍＬ×２）で抽出した。一つにまとめた有機層をＨ２Ｏ（６０ｍＬ×２）で洗浄し、乾
燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ＥＡ／ＰＥ＝１：１０）によって精製して、５−ブロモ−２−シアノベンジル（メチル
）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色固体として得た（９００ｍｇ、収率：１３％）。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋：３４７．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：７．５４−７．５１（ｍ，３Ｈ）．４．６０−４．５８（ｍ，２Ｈ），２．９５−
２．８９（ｍ，３Ｈ），１．５０−１．４３（ｍ，９Ｈ）。
【０４５８】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−シアノベンジル（メチル）カルバミン酸
ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化４０８】
2019163280.tif 000409
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−シアノベンジル（メチル）カルバミン
酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成は、４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチルベ
ンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成と同様であった。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：５）によって精製して、５−（２−
アミノピリミジン−４−イル）−２−シアノベンジル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−
ブチルを黄色固体として得た（１．６ｇ、収率：６４％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：
３４０．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８．３３（ｄ，Ｊ＝４．
０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．
７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６４
（ｓ，２Ｈ），２．９１−２．８９（ｍ，３Ｈ），１．１７−１．１５（ｍ，９Ｈ）。
【０４５９】
２−（アミノメチル）−５−（２−アミノピリミジン−４−イル）ベンジル（メチル）カ
ルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化４０９】
2019163280.tif 000410
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−シアノベンジル（メチル）カルバミン
酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の３０ｍＬ  ＭｅＯＨ溶液に、ラネー
Ｎｉ（１６０ｍｇ）及びＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）を添加した。この混合物を水素雰囲気
下、室温で１６時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を濃縮して、２−（アミノメチル）−
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）ベンジル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブ
チルを無色の油状物として得（１．０４ｇ、収率：６５％）、これを更に精製することな
く次のステップに用いた。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４４．１。
【０４６０】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（（４，５，６，７−テトラヒドロベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）メチル）ベンジル（メチル）カルバミン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルの合成
【化４１０】
2019163280.tif 000411
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（（４，５，６，７−テトラヒドロベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）メチル）ベンジル（メチル）カルバミン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルの合成は、実施例１−７の合成と同様であった。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィーカラム（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：４）によって精製して、５−（２
−アミノピリミジン−４−イル）−２−（（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］
チオフェン−２−カルボキサミド）メチル）ベンジル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−
ブチルを黄色固体として得た（６００ｍｇ、収率：５１％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋
：５０８．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．２８（ｄ，Ｊ＝５
．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７
．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝５．
２Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ）
，２．７６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１
．８７−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０４６１】
実施例１４４：Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（（メチルアミノ
）メチル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カ
ルボキサミド（Ｉ−１４５）
【化４１１】
2019163280.tif 000412
Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（（メチルアミノ）メチル）ベ
ンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド
の合成は、実施例１３９の合成と同様であった。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相として
ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル
）−２−（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドを白色固体として得た（２１ｍｇ、収率：５８％
）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４０８．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）  δ：９．４７−９．４５（ｍ，２Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，
Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ
），７．９５（ｂｒ，１Ｈ），７．６０（ｓ，２Ｈ），７．５０−７．４９（ｍ，１Ｈ）
，４．６０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），２．７２−２．６７
（ｍ，５Ｈ）２．５６−２．５５（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．７３（ｍ，４Ｈ）。
【０４６２】
実施例１４５：Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（（Ｎ−メチルア
クリルアミド）メチル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−２−カルボキサミド（Ｉ−１４６）
【化４１２】
2019163280.tif 000413
Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（（Ｎ−メチルアクリルアミド
）メチル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カ
ルボキサミドの合成は、実施例１４３の合成と同様であった。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（
移動相として０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して
、Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（（Ｎ−メチルアクリルアミド
）メチル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カ
ルボキサミドを白色固体として得た（１０ｍｇ、収率：２８％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ
）＋：４６２．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．９１−８
．８９（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．５２（ｍ，１Ｈ），
７．４４−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．７
０（ｍ，２Ｈ），６．２２−６．１９（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．６３（ｍ，１Ｈ），
４．８７−４．７６（ｍ，２Ｈ），４．４７−４．４６（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９
７（ｍ，３Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈ
ｚ，２Ｈ），１．７８−１．７２（ｍ，４Ｈ）。
【０４６３】
実施例１４６：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（６−（（５−メチ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピ
ン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサ
ミド
【化４１３】
2019163280.tif 000414
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（６−クロロピリミジン−４−イル）−２−メ
チルベンジル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成。２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ
−（２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
−２−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（２．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）
及びピリミジン、４，６−ジクロロ−（１．０８ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオ
キサン（２５ｍＬ）中の混合物を５分間脱気した。次いで水（２．０ｍＬ、１１０ｍｍｏ
ｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（Ｉ
Ｉ）、ジクロロメタンとの複合体（１：１）（４９３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及び炭酸
カリウム（１．６７ｇ、１２．０７ｍｍｏｌ）を添加し、更に５分間脱気し、この反応混
合物を１１０℃で２時間加熱した。反応後、この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、
水で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮した。粗生成物をＳｉゲル（１０／９０〜１００／
０のＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）上で精製して、淡黄色粉体として標題化合物を得た（１
．８２ｇ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．７５分；ＭＨ＋  ４０１．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．０２−９．１７（ｍ，２Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝
１２．８０Ｈｚ，２Ｈ），８．０２−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０
３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１
．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０４６４】
【化４１４】
2019163280.tif 000415
２−（（６−（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキサミド）
メチル）−３−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−
４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチル（Ｉ−１４９）及び２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（６−
（（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピ
ン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサ
ミド（Ｉ−１４８）の合成  ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（６−クロロピリミ
ジン−４−イル）−２−メチルベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（２００ｍｇ
、０．５０ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−７，８−ジヒドロ−４Ｈ，６Ｈ−１，５，８ａ−
トリアザ−アズレン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６４ｍｇ、０．６５
ｍｍｏｌ）のトルエン（６．０ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）中の混合物を５分間脱気し、次いで
２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（４１ｍｇ、０．
１ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４６ｍｇ、０
．０５ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブチルブトキシド（１４４ｍｇ、１．５ｍｍ
ｏｌ）を添加し、５分間更に脱気し、この反応混合物を、マイクロ波中、１００℃で１時
間加熱した。次いでこの反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機
分を乾燥し、濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯ（勾配  ＤＣＭ＋１％〜１０％  ２Ｍ  ＮＨ
３／ＭｅＯＨ）によって精製して、２−（（６−（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チ
アゾール−５−カルボキサミド）メチル）−３−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル
）アミノ）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−
５（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１−１４９）を淡黄色粉体として得（ＬＣＭ
Ｓ：Ｒｔ  １．３７分；ＭＨ＋  ６１７．３）、次いでこれを塩化メチレン（４．０ｍＬ
、６２ｍｍｏｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ、５ｍｍｏｌ）で処理した。
この反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去した。粗生成物をＩＳＣＯ（逆相Ａ
ＣＮ／水  ｗ／０．１％  ＴＦＡ勾配）によって精製して、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−
Ｎ−（２−メチル−４−（６−（（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１
，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル
）チアゾール−５−カルボキサミド（１−１４８）を黄色粉体として得た（４８ｍｇ、Ｔ
ＦＡ塩）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．９７分；ＭＨ＋  ５１７．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９８−９．１８（ｍ
，３Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．８７（ｍ，２
Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３
１−４．６０（ｍ，６Ｈ），３．４１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．
０２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０４６５】
【化４１５】
2019163280.tif 000416
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（６−（（５−メチル−５，６，
７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル
）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（１−１
４７）の合成。  ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（６−（（５，６
，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イ
ル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド（３０
．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をメタノール（１．０ｍＬ）及びホルムアルデヒド（０．
５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）に溶解した。次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６
２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、マイクロ波中、１００℃で１０
分間加熱した。ＬＣＭＳが反応の完結を示した。粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、
標題化合物を淡黄色粉体として得た（１６ｍｇ、ＴＦＡ塩）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．９６
分；ＭＨ＋  ５３１．３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．
３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．１２（ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１
Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８
．０３Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２７−４．７６（ｍ，６Ｈ），
３．３６−３．７１（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．
８５−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０４６６】
実施例１４７：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（６−（（５−メチ
ル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ
）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化４１６】
2019163280.tif 000417
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（６−（（５−メチル−４，５，
６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピリミジン
−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの合成は、２−（ｔｅ
ｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボン酸を１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール
−４−カルボン酸（Ｉ−１５０）に代え、標題化合物を黄色固体粉体として得た（４５ｍ
ｇ）以外は、実施例６２の合成と同様であった。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５００．３
。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ：８．８０（ｓ，１Ｈ），８．
６８（ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），
７．６７−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１
（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１５．５６Ｈｚ，４Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝
５．７７Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ
），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，９Ｈ）。
【０４６７】
実施例１４８：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メ
チル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）アゼチ
ジン−１−カルボキサミド
【化４１７】
2019163280.tif 000418
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）アゼチジン−１−カ
ルボキサミド（Ｉ−１５２）の合成は、４−（トリフルオロメチル）ピペリジンを３−（
ｔｅｒｔ−ブトキシ）アゼチジンに代え、生成物を固体として得た（７０ｍｇ、収率：２
０％）以外は、実施例１９の合成と同様であった。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５０．
３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．４８（ｓ，１Ｈ），８．
４５（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，３Ｈ），７．５５（ｂｒ  ｓ，１
Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１
Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．５５（ｍ，１Ｈ），４
．２２（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，２Ｈ），３
．８３（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．６８（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．０
４−１．１４（ｍ，９Ｈ）。
【０４６８】
実施例１４９：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（６−（（１−（２−ヒドロキシ
エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチル
ベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド
【化４１８】
2019163280.tif 000419
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（６−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１
Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）チ
アゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１５１）の合成は、２−（３−アミノ−１Ｈ−ピラ
ゾール−１−イル）エタノールより出発して、実施例６２の合成と同様であった。ＥＳＩ
−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９２．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ
：９．９９（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ
，１Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（
ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｂｒｄ，１Ｈ），４．９２（ｂｒｄ，１Ｈ），
４．４９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，２Ｈ），３
．７５（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０４６９】
実施例１５０：５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチ
ル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）イソオキ
サゾール−３−カルボキサミド
【化４１９】
2019163280.tif 000420
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）イソオキサゾール−３
−カルボキサミド（Ｉ−１５３）の合成は、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−
カルボン酸を５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−カルボン酸に代えた以外
は、実施例１の合成と同様であった。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物
を固体として得た（３９ｍｇ、収率：５０％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４６。１
Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．８６−７．９７（ｍ，３Ｈ），７．
７２−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２４（
ｍ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．６７−４．７４（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，
３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０４７０】
実施例１５１：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチ
ル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−
ピラゾール−４−カルボキサミド
【化４２０】
2019163280.tif 000421
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−
４−カルボキサミド（Ｉ−１５４）の合成は、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５
−カルボン酸を１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸に代えた
以外は、実施例１の合成と同様であった。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、生
成物を固体として得た（３０ｍｇ、収率：２３％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４６
。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノールーｄ４）  δ：７．９７（ｓ，１Ｈ），７．
９４（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ），７．
５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３４−７．４１（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３
．８４（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．４８−１．５
２（ｍ，９Ｈ）。
【０４７１】
実施例１５２：１−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−
カルボキサミド
【化４２１】
2019163280.tif 000422
１−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−
イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミ
ド（Ｉ−１５５）の合成は、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボン酸を１
−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸に代えた以外は、実施例１の合成と同様であ
った。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を固体として得た（３５ｍｇ、
収率：５０％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４０２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ
Ｄ３ＯＤ）  δ：８．２１（ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ  ｍ，４Ｈ
），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，
Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．８３（
ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０４７２】
実施例１５３：Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−
イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミ
ダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化４２２】
2019163280.tif 000423
Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ
）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２
−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−１５６）の合成は、２−（ｔｅｒｔ−ブチル
）チアゾール−５−カルボン酸を５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］
ピリジン−２−カルボン酸に代えた以外は、実施例１の合成と同様であった。粗生成物を
分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を固体として得た（２０ｍｇ、収率：２７％）。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノールーｄ４）
δ：８．２１（ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝４．０２Ｈｚ，３
Ｈ），７．６７（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ
，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ
，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，２Ｈ），２．８４
−２．９６（ｍ，３Ｈ），２．５６（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．９０−２
．０６（ｍ，４Ｈ）。
【０４７３】
実施例１５４：１−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４
−カルボキサミド
【化４２３】
2019163280.tif 000424
１−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−
イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサ
ミド（Ｉ−１５７）の合成は、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボン酸を
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸に代えた以外は、実施例１の合成と同様
であった。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を固体として得た（９０ｍ
ｇ、収率：６０％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４０３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，メタノール−ｄ４）  δ：８．２１（ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，
１Ｈ），７．７９−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ  ｓ
，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ
，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）
。
【０４７４】
実施例１５５：１−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−
カルボキサミド
【化４２４】
2019163280.tif 000425
１−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−
イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミ
ド（Ｉ−１５８）の合成は、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボン酸を１
−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸に代えた以外は、実施例１の合成と同様であ
った。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を固体として得た（４０ｍｇ、
収率：３０％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４０２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ３）  δ：８．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．
９５（ｍ，４Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ），
７．２３（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ
＝１．３８，３．８９Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ
＝２．７６，３．７６Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ），３．９
７（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）。
【０４７５】
実施例１５６：Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−
イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラ
ゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化４２５】
2019163280.tif 000426
Ｎ−（２−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ
）ピリミジン−４−イル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５
−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−１５９）の合成は、２−（ｔｅｒｔ−ブチル
）チアゾール−５−カルボン酸を４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］
ピリジン−２−カルボン酸に代えた以外は、実施例１の合成と同様であった。粗生成物を
分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を固体として得た（５０ｍｇ、収率：５０％）。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）
δ：８．３５（ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−８．０９（ｍ，３Ｈ），７
．６８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝５
．７７Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ
＝６．０２Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，２
Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，２Ｈ），１．８５−１
．９８（ｍ，２Ｈ）。
【０４７６】
実施例１５７：３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ
−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
【化４２６】
2019163280.tif 000427
１．Ｎ−（２−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−
５−イル）−３−イソプロポキシアゼチジン−１−カルボキサミドの合成
【化４２７】
2019163280.tif 000428
２−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−アミ
ン（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物に、ＣＤＩ（１１８
ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３４０ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を添加した。こ
の混合物を室温で１時間撹拌し、続いて３−イソプロポキシアゼチジン塩酸塩（１２７ｍ
ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で更に１２時間撹拌した。Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で希釈した後、この混合物を飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗
浄した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（勾配：５％のＢを９５％のＢま
で増加、Ａ：０．５％  ＮＨ３水溶液、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、Ｎ−（２−
ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）−３
−イソプロポキシアゼチジン−１−カルボキサミド（２９０ｍｇ、収率：７４％）を白色
固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）＋：３８１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＣＤＣｌ３）  δ：７．２７−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ
，１Ｈ），４．９８−４．９７（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．１
６−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．５８（ｍ
，１Ｈ），２．８７−２．７０（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７４（ｍ，５Ｈ），１．５
４−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４７７】
２．３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［
７］アヌレン−５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミドの合成
【化４２８】
2019163280.tif 000429
Ｎ−（２−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５
−イル）−３−イソプロポキシアゼチジン−１−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．５３
ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１３５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の脱水１
，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物に、ＫＯＡｃ（９７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）添加した。この混合物
をＮ２下、１００℃で１２時間撹拌した。冷却した後、４−クロロ−Ｎ−（１−メチル−
１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（１３３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ
）、Ｋ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及び水（１ｍＬ）を添加した。得られた
混合物をＮ２下、１００℃で１２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した後
、この混合物を水（５０ｍｌ×２）で洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮して残渣
を得、これをシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して
、３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル
）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７
］アヌレン−５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド（６０ｍｇ、収率：２４％）を
黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７６．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ
），７．８１−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．
１０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０
−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．８７（ｍ，
５Ｈ），３．６５−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．８６（ｍ，２Ｈ），１．９０
−１．７９（ｍ，５Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．４
Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４７８】
実施例１５８：（Ｒ）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−（２−（（１−メチル−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒド
ロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド及び（Ｓ
）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［
７］アヌレン−５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
【化４２９】
2019163280.tif 000430
３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル
）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７
］アヌレン−５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド（１６０ｍｇ）を以下のＳＦＣ
分離に供し（ＡＳ−Ｈ（２×２５ｃｍ）、２０％  メタノール／ＣＯ２、１００バール、
７０ｍＬ／分、２２０ｎｍ、注入容量：１ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ  メタノール）、５３．５
ｍｇのピーク１（化学純度９５％、ｅｅ＞９９％）及び６９．４ｍｇのピーク２（化学純
度９５％、ｅｅ＞９９％）を得た。ピーク１を（Ｓ）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−
（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）
−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼチジン
−１−カルボキサミドとして指定した：ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．２０分、ｍ／ｚ  ４７６．
３０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．３９（ｄ，Ｊ＝５．２９Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．９１−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，
１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，
１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，
１Ｈ），４．３８−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．３２（ｍ，２Ｈ），３．９０
（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｔｄ，Ｊ＝６．０
９，１２．３７Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．８０−３．１９（ｍ，２Ｈ）
，１．２６−２．１９（ｍ，６Ｈ），１．１８（ｓ，６Ｈ）。
【０４７９】
ピーク２を（Ｒ）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ
−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミドとして指定
した：ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．２０分、ｍ／ｚ  ４７６．２０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨ
ｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．３９（ｄ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−８．０２
（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．
９３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．
９３Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．５５（ｍ
，１Ｈ），４．１３−４．３２（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ
＝８．６９Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｔｄ，Ｊ＝６．０９，１２．３７Ｈｚ，１Ｈ），３
．３９（ｓ，３Ｈ），２．８０−３．１９（ｍ，２Ｈ），１．２６−２．１９（ｍ，６Ｈ
），１．１８（ｓ，６Ｈ）。
【０４８０】
実施例１５９：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−（２−（（１−メチル−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒド
ロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
【化４３０】
2019163280.tif 000431
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−
４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベ
ンゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミドの合成は、３−イソプ
ロポキシアゼチジン塩酸塩に代えて３−ｔｅｒｔ−ブトキシアゼチジン塩酸塩より出発し
た以外は、実施例１５７の合成と同様であった。粗生成物をシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃ
ｌ２：ＭｅＯＨ＝４０：１）によって精製して、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２
−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル
）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼチジ
ン−１−カルボキサミド（６０ｍｇ、収率３５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ
（Ｍ＋Ｈ）＋：４９０．４。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８．４１
（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７８（ｍ，２Ｈ
），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ
＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
，４．５３−４．４８（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，
３Ｈ），３．９０−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．００−２．８６（ｍ，２Ｈ），１．９０
−１．７３（ｍ，５Ｈ），１．５８−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ）。
【０４８１】
実施例１６０：（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−（２−（（１−メチル
−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テ
トラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
及び（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ
−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
【化４３１】
2019163280.tif 000432
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−
４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベ
ンゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド（９０ｍｇ）を以下の
ＳＦＣ分離に供し（ＩＡ（２×２５ｃｍ）、３５％  ＭｅＯＨ（０．１  ＤＥＡ）／ＣＯ
２、１００バール、７０ｍＬ／分、２２０ｎｍ、注入容量：１ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬ  メタ
ノール）、４２ｍｇのピーク１（化学純度９９％、ｅｅ＞９９％）及び４２ｍｇのピーク
２（化学純度９９％、ｅｅ＞９９％）を得た。ピーク１を（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブト
キシ）−Ｎ−（２−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリ
ミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５
−イル）アゼチジン−１−カルボキサミドとして指定した：ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．２７分
、ｍ／ｚ  ４９０．３０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）  δ：８．
４０（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｓ
，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２
（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−５．２０（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．７
１（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．３３（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８２（
ｄ，Ｊ＝１３．３０Ｈｚ，２Ｈ），２．７９−３．１２（ｍ，２Ｈ），１．２７−２．１
６（ｍ，６Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）。
【０４８２】
ピーク２を（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−（２−（（１−メチル−
１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テト
ラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミドと
して指定した：ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．２７分、ｍ／ｚ  ４９０．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．４０（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−８
．０７（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ
＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ
＝８．０３Ｈｚ，０Ｈ），４．９４−５．１７（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．６９（ｍ，
１Ｈ），４．１６−４．３２（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），３．８３（ｄ
ｄ，Ｊ＝５．０２，１３．８０Ｈｚ，２Ｈ），２．７８−３．１３（ｍ，２Ｈ），１．２
９−２．１４（ｍ，６Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）。
【０４８３】
実施例１６１：Ｎ−（２−（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ
）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレ
ン−５−イル）−３−イソプロポキシアゼチジン−１−カルボキサミド
【化４３２】
2019163280.tif 000433
１．Ｎ−（２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−
５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）−３−イソプロポキシアゼチジン−１−カルボ
キサミドの調製
【化４３３】
2019163280.tif 000434
Ｎ−（２−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５
−イル）−３−イソプロポキシアゼチジン−１−カルボキサミド（１．６ｇ、４．２ｍｍ
ｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（８４８
ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１７１ｍｇ、０．２１ｍ
ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物を、窒素下、１００℃で２時間撹
拌した。この混合物を室温まで冷却した後、２，４−ジクロロピリミジン（６２６ｍｇ、
４．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１７１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）
、Ｋ２ＣＯ３（１．１６ｇ、８．４ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、得られた
混合物を１００℃で更に２時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈
し、水（８０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して残渣を得、
これを分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％  ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）
によって精製して、Ｎ−（２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−
テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）−３−イソプロポキシアゼチジ
ン−１−カルボキサミドを白色固体として得た（１．１ｇ、収率：５７％）。ＥＳＩ−Ｍ
Ｓ（Μ＋Η）＋：４１５．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８．６
１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，
１Ｈ），５．０９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．４６（ｍ，１Ｈ），４
．３９−４．３６（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．６０
（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．８９（ｍ，２Ｈ），１
．９３−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．４８
（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４８４】
２．Ｎ−（２−（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジ
ン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イ
ル）−３−イソプロポキシアゼチジン−１−カルボキサミドの調製
【化４３４】
2019163280.tif 000435
Ｎ−（２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５
Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）−３−イソプロポキシアゼチジン−１−カルボキ
サミド（１３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、１−
エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（３６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂ
ａ）３（２９ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（２６ｍｇ、０．０６４ｍｍｏ
ｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３１２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１０
０℃で２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）で希釈した後、この混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍ
Ｌ×２）で抽出した。一つにまとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し
た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％  ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ３ＣＮ／
Ｈ２Ｏ）によって精製して、Ｎ−（２−（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−
イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ
［７］アヌレン−５−イル）−３−イソプロポキシアゼチジン−１−カルボキサミドを黄
色固体として得た（１２９ｍｇ、収率：７３％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Μ＋Η）＋：４９０．
０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．２７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，
１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ
，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（
ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｔ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．０４（ｍ，
４Ｈ），３．７９−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５５（ｍ，１Ｈ），２．９５
−２．８１（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．５２（ｍ，
１Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２９−１．１８（ｍ，１Ｈ），１
．０７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４８５】
実施例１６２：３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−（２−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ
−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
【化４３５】
2019163280.tif 000436
３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−（２−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４
−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベン
ゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミドの合成は、実施例１６１
の合成と同様であった。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％  ＮＨ４ＯＨ
を含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−（２−
（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）
−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼチジン
−１−カルボキサミドを黄色固体として得た（１２８ｍｇ、収率：７１％）。ＥＳＩ−Ｍ
Ｓ（Μ＋Η）＋：５０４．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．２
８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７９（ｍ，２
Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．
０７（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７−４．９３（ｍ，
１Ｈ），４．４３−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．７９
−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．５５（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．８１（ｍ，
２Ｈ），１．８７−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４２
（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３０−１．２２（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４８６】
実施例１６３：Ｎ−（２−（２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール
−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−
ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）−３−イソプロポキシアゼチジン−１−カルボキサミ
ド
【化４３６】
2019163280.tif 000437
１．Ｎ−（２−（２−（（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エ
チル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，
９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）−３−イソプロポキシアゼ
チジン−１−カルボキサミドの調製
【化４３７】
2019163280.tif 000438
Ｎ−（２−（２−（（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９
−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）−３−イソプロポキシアゼチ
ジン−１−カルボキサミドの合成は、実施例１６１の合成と同様であった。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製して、
生成物を黄色固体として得た（１５０ｍｇ、収率：５０％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋
：６２０．０。
【０４８７】
２．Ｎ−（２−（２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル
）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７
］アヌレン−５−イル）−３−イソプロポキシアゼチジン−１−カルボキサミドの調製
【化４３８】
2019163280.tif 000439
Ｎ−（２−（２−（（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９
−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）−３−イソプロポキシアゼチ
ジン−１−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ジオキサン（１
０ｍＬ）中の混合物を、室温で１時間撹拌した。減圧下で濃縮後、分取ＨＰＬＣ（移動相
として０．０５％  ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、Ｎ−（２
−（２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピ
リミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−
５−イル）−３−イソプロポキシアゼチジン−１−カルボキサミドを黄色固体として得た
（４６ｍｇ、収率：３８％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Μ＋Η）＋：５０６．０。１Ｈ  ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．２７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（
ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５８
（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ
，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１
Ｈ），４．３７−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．０８（ｍ，４Ｈ），３．８１−
３．７１（ｍ，４Ｈ），３．６１−３．５５（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８３（ｍ，２
Ｈ），１．８９−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．３０−
１．１８（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４８８】
実施例１６４：（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ
−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）−３−イソプロポキシアゼチジン−１−カル
ボキサミド及び（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ
−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）−３−イソプロポキシアゼチジン−１−カル
ボキサミド
【化４３９】
2019163280.tif 000440
Ｎ−（２−（２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）
アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］
アヌレン−５−イル）−３−イソプロポキシアゼチジン−１−カルボキサミド（４０ｍｇ
）を以下のＳＦＣ分離に供し（ＩＡ（２×２５ｃｍ）、３０％  メタノール（０．１  Ｄ
ＥＡ）／ＣＯ２、１００バール、６０ｍＬ／分、２８０ｎｍ、注入容量：０．７５ｍＬ、
４ｍｇ／ｍＬ  メタノール）、１６ｍｇのピーク１（化学純度９９％、ｅｅ＞９９％）及
び１４ｍｇのピーク２（化学純度９９％、ｅｅ＞９９％）を得た。ピーク１を（Ｓ）−Ｎ
−（２−（２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミ
ノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌ
レン−５−イル）−３−イソプロポキシアゼチジン−１−カルボキサミドとして指定した
：ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．０９分、ｍ／ｚ  ５０６．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ
Ｄ３ＯＤ）  δ：８．３８（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７
．８３−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝５．３３Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１０．０４
Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．３１（ｍ，４Ｈ），３
．７９−３．９７（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．７６（ｍ，１Ｈ），２．８２−３．１０
（ｍ，２Ｈ），１．２７−２．１６（ｍ，６Ｈ），１．１８（ｓ，６Ｈ）。ピーク２を（
Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［
７］アヌレン−５−イル）−３−イソプロポキシアゼチジン−１−カルボキサミドとして
指定した：ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．０９分、ｍ／ｚ  ５０６．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８
２−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，
１Ｈ），７．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１０．２３Ｈｚ，１Ｈ），４
．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１３−４．３２（ｍ，４Ｈ），３．７９−３．９９（ｍ
，４Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝６．０９，８．５３Ｈｚ，１Ｈ），２．７９−３．１３
（ｍ，２Ｈ），１．３０−２．１３（ｍ，６Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．０９Ｈｚ，６
Ｈ）。
【０４８９】
実施例１６５：３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−（２−（（１−（２−メトキシエチル）
−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テ
トラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
【化４４０】
2019163280.tif 000441
３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−（２−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−
５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミドの合成は、実
施例１６１の合成と同様であった。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％  
ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、３−イソプロポキシ−Ｎ−（
２−（２−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピ
リミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−
５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミドを黄色固体として得た（４７ｍｇ、収率：３
１％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Μ＋Η）＋：５２０．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３
ＯＤ）  δ：８．２８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８６
（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．２
７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９６−
４．９４（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．０８（ｍ，４
Ｈ），３．７９−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．
５９−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．９６−２．８７（ｍ，２Ｈ）
，１．８９−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．
２３（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４９０】
実施例１６６：３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−（２−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼチジン−
１−カルボキサミド
【化４４１】
2019163280.tif 000442
３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−（２−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，
９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼチジン−１−カルボキ
サミドの合成は、実施例１６１の合成と同様であった。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相
として０．０５％  ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、３−イソ
プロポキシ−Ｎ−（２−（２−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１
Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラ
ヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミドを黄
色固体として得た（７５ｍｇ、収率：５８％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Μ＋Η）＋：５４６．０
。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．２８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１
Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ）
，７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４
．９７−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．０９
（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．７１（ｍ，２Ｈ），３
．６１−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．８２
（ｍ，２Ｈ），２．００−１．７５（ｍ，８Ｈ），１．６０−１．５３（ｍ，１Ｈ），１
．３１−１．２３（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４９１】
実施例１６７：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−（２−（（１−エチル−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒド
ロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
【化４４２】
2019163280.tif 000443
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−
４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベ
ンゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミドの合成は、実施例１６
１の合成と同様であった。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％  ＮＨ４Ｏ
Ｈを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（
２−（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イ
ル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼチ
ジン−１−カルボキサミドを黄色固体として得た（４２ｍｇ、収率：４０％）。ＥＳＩ−
ＭＳ（Μ＋Η）＋：５０４．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．
２７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０
Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．４６（ｍ，１Ｈ）
，４．１５−４．０４（ｍ，４Ｈ），３．７６−３．６８（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．
８０（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．５８−１．５５（ｍ，１Ｈ）
，１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２７−１．１８（ｍ，１Ｈ），１．１１
（ｓ，９Ｈ）。
【０４９２】
実施例１６８：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−（２−（（１−イソプロピル−
１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テト
ラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
【化４４３】
2019163280.tif 000444
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−（２−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾ
ール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５
Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミドの合成は、実施
例１６１の合成と同様であった。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％  Ｎ
Ｈ４ＯＨを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−
Ｎ−（２−（２−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミ
ジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−
イル）アゼチジン−１−カルボキサミドを黄色固体として得た（１１ｍｇ、収率：１０％
）。ＥＳＩ−ＭＳ（Μ＋Η）＋：５１８．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ
）  δ：８．２８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８３−７
．８０（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），
７．１０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．
９５−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．３７（
ｍ，１Ｈ），４．１６−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．６９（ｍ，２Ｈ），２．
９３−２．８５（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．５９−１．５５（
ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．２８−１．１８（ｍ，１Ｈ）
，１．１２（ｓ，９Ｈ）。
【０４９３】
実施例１６９：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−（２−（（１−（２−メトキシ
エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８
，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼチジン−１−カルボ
キサミド
【化４４４】
2019163280.tif 000445
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−（２−（（１−（２−メトキシエチル）−１
Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラ
ヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミドの合
成は、実施例１６１の合成と同様であった。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．
０５％  ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、３−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシ）−Ｎ−（２−（２−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−
イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ
［７］アヌレン−５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミドを黄色固体として得た（４
１ｍｇ、収率：３７％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Μ＋Η）＋：５３４．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．２８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，
１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ
，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１
Ｈ），４．９６−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．１９（
ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１６−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．６８（
ｍ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．９６
−２．８３（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．５６（ｍ，
１Ｈ），１．２８−１．１８（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ）。
【０４９４】
実施例１７０：（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−（２−（（１−（２−
メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６
，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼチジン−１
−カルボキサミド及び（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−（２−（（１−
（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル
）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼチジ
ン−１−カルボキサミド
【化４４５】
2019163280.tif 000446
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−（２−（（１−（２−メトキシエチル）−１
Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラ
ヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド（１
００ｍｇ）を以下のＳＦＣ分離に供し（ＡＳ−Ｈ（２×１５ｃｍ）、３０％  メタノール
（０．１  ＤＥＡ）／ＣＯ２、１００バール、５５ｍＬ／分、２８０ｎｍ、注入容量：１
．０ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ  メタノール）、３４．４ｍｇのピーク１（化学純度９９％、ｅ
ｅ＞９９％）及び２８．８ｍｇのピーク２（化学純度９９％、ｅｅ＞９９％）を得た。ピ
ーク１を（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−（２−（（１−（２−メトキ
シエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，
８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼチジン−１−カル
ボキサミドとして指定した：ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．２７分、ｍ／ｚ  ５３４．３。１Ｈ  
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：．３７（ｄ，Ｊ＝５．２１Ｈｚ，１Ｈ），８
．０７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）
，７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ
＝５．３３Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１０．１６Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），４．１０−４．３２（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｄ
，Ｊ＝５．４０Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．８０−３．１０（ｍ，２Ｈ）
，１．２６−２．０９（ｍ，６Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）。ピーク２を（Ｒ）−３−（
ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−（２−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−
５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミドとして指定し
た：ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．２７分、ｍ／ｚ  ５３４．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．３８（ｄ，Ｊ＝５．１５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），
７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ
），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝５．２１Ｈｚ，１Ｈ
），５．０５（ｄ，Ｊ＝１０．１６Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０
８−４．３５（ｍ，４Ｈ），３．７９−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．７６（ｍ
，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．７８−３．１２（ｍ，２Ｈ），１．２６−２．０
９（ｍ，６Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ）。
【０４９５】
実施例１７１：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−（２−（（１−（２−ヒドロキ
シエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，
８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼチジン−１−カル
ボキサミド
【化４４６】
2019163280.tif 000447
１．Ｎ−（２−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−
５−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アゼチジン−１−カルボキサミドの合成
【化４４７】
2019163280.tif 000448
Ｎ−（２−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５
−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アゼチジン−１−カルボキサミドの合成は、Ｎ−
（２−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル
）−３−イソプロポキシアゼチジン−１−カルボキサミドの合成と同様であった。残渣を
シリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：３）によって精製して、Ｎ−（２−
ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）−３
−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アゼチジン−１−カルボキサミド（２．９ｇ、収率：５０％）
を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）＋：３９５．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．２７−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．４５（ｍ，１
Ｈ），４．３８−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８８−
３．８２（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７０（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７４（ｍ，５
Ｈ），１．５６−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ）。
【０４９６】
２．３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６
，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼチジン−１
−カルボキサミドの調製
【化４４８】
2019163280.tif 000449
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６，
７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼチジン−１−
カルボキサミドの合成は、Ｎ−（２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６，７，８
，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）−３−イソプロポキシア
ゼチジン−１−カルボキサミドと同様であった。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．
０５％  ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、３−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシ）−Ｎ−（２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒ
ドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミドを黄色
固体として得た（７２０ｍｇ、収率：７０％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２９．１
．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８．６１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１
Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，
Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｔ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．１３（ｍ，１Ｈ
），３．９１−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．８８（ｍ，２Ｈ），１．９３−１
．８５（ｍ，４Ｈ），１．８３−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．５１（ｍ，１Ｈ
），１．１９（ｓ，９Ｈ）。
【０４９７】
３．３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−（２−（（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジ
ン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イ
ル）アゼチジン−１−カルボキサミドの調製
【化４４９】
2019163280.tif 000450
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−（２−（（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン
−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル
）アゼチジン−１−カルボキサミドの合成は、実施例１６１の合成と同様であった。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精
製して、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−（２−（（１−（２−（（ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリ
ミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５
−イル）アゼチジン−１−カルボキサミドを黄色固体として得た（１６０ｍｇ、収率：５
１％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Μ＋Η）＋：６３４．０。
【０４９８】
４．３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−（２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）
−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テ
トラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
の調製
【化４５０】
2019163280.tif 000451
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−（２−（（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン
−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル
）アゼチジン−１−カルボキサミド（１４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＳＯＣｌ２（
２８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物を、７０℃で１時間撹
拌した。濃縮後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％  ＮＨ４ＯＨを含む
ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−（２
−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジ
ン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イ
ル）アゼチジン−１−カルボキサミドを黄色固体として得た（４８ｍｇ、収率：３７％）
。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５２０．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）
δ：８．２７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ
，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９６−４．９
４（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．０８（ｍ，４Ｈ），
３．８０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７７−３．６８（ｍ，２Ｈ），２．９５−
２．８３（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．５２（ｍ，１
Ｈ），１．２７−１．１８（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ）。
【０４９９】
実施例１７２：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−（２−（（１−（テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−
イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼ
チジン−１−カルボキサミド
【化４５１】
2019163280.tif 000452
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−（２−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，
７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼチジン−１−
カルボキサミドの合成は、実施例１６１の合成と同様であった。粗生成物を分取ＨＰＬＣ
（移動相として０．０５％  ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−（２−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７
，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼチジン−１−カ
ルボキサミドを黄色固体として得た（５７ｍｇ、収率：５５％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ
）＋：５６０．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．２８（ｄ，Ｊ
＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．
５７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０９（ｍ，
１Ｈ），４．９７−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３０
−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．９６（ｍ，
２Ｈ），３．７７−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．９７
−２．８２（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．７７（ｍ，８Ｈ），１．６０−１．５３（ｍ，
１Ｈ），１．２８−１．２３（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ）。
【０５００】
実施例１７３：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−（２−（（１−（１−メチルピ
ペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）
−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼチジン
−１−カルボキサミド
【化４５２】
2019163280.tif 000453
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−（２−（（１−（１−メチルピペリジン−４
−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８
，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼチジン−１−カルボ
キサミドの合成は、実施例１６１の合成と同様であった。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／Ｍ
ｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−（２−
（（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）
ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン
−５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド（３３ｍｇ、収率：４１％）を黄色固体と
して得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５７３．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ
３ＯＤ）  δ：８．２６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５
３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．
２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９４
（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０
０（ｍ，３Ｈ），３．７７−３．６９（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．７９（ｍ，４Ｈ），
２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．８５（ｍ，７
Ｈ），１．８２−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．３０−
１．２４（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｓ，９Ｈ）。
【０５０１】
実施例１７４：Ｎ−（２−（２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール
−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−
ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）−３−イソプロピルピロリジン−１−カルボキサミド
【化４５３】
2019163280.tif 000454
１．Ｎ−（２−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−
５−イル）−３−イソプロピルピロリジン−１−カルボキサミドの調製
【化４５４】
2019163280.tif 000455
２−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−アミ
ン塩酸塩（１．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．１ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）及
びＣＤＩ（１．１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物を、室温で０．
５時間撹拌し、その後、３−イソプロピルピロリジン（７４６ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を
添加した。この混合物を室温で２時間撹拌し、水（６０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔ
ＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。一つにまとめた有機分を減圧下で濃縮し、分取Ｈ
ＰＬＣ（移動相として０．０５％  ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製
して、Ｎ−（２−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン
−５−イル）−３−イソプロピルピロリジン−１−カルボキサミドを白色固体として得た
（７６０ｍｇ、収率：３５％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Μ＋Η）＋：３７９．１。
【０５０２】
２．Ｎ−（２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−
５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）−３−イソプロピルピロリジン−１−カルボキ
サミドの調製
【化４５５】
2019163280.tif 000456
Ｎ−（２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５
Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）−３−イソプロピルピロリジン−１−カルボキサ
ミドの合成は、Ｎ−（２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テト
ラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）−３−イソプロポキシアゼチジン−
１−カルボキサミドの合成と同様であった。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：４）によって精製して、Ｎ−（２−（２−クロロ
ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン
−５−イル）−３−イソプロピルピロリジン−１−カルボキサミドを黄色固体として得た
（４８０ｍｇ、収率：５８％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４１３．２。１Ｈ  ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．６５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９
−７．９２（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．４０（ｍ，１Ｈ），５．１６−５．１１（ｍ，
１Ｈ），３．７３−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．００（ｍ，４Ｈ），２．１４
−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．０２−１．８６（ｍ，６Ｈ），１．７５−１．５３（ｍ，
２Ｈ），１．３９−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．０２−０．９９（ｍ，６Ｈ）。
【０５０３】
３．Ｎ−（２−（２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル
）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７
］アヌレン−５−イル）−３−イソプロピルピロリジン−１−カルボキサミドの調製
【化４５６】
2019163280.tif 000457
Ｎ−（２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５
Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）−３−イソプロピルピロリジン−１−カルボキサ
ミド（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（５ｍＬ）溶液に、１−（２−（（
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（
４８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（触媒）を添加した。この混合物を１００℃で３
時間撹拌した。濃縮後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％  ＮＨ４ＯＨ
を含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、Ｎ−（２−（２−（（１−（２−ヒドロ
キシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７
，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）−３−イソプロピル
ピロリジン−１−カルボキサミドを黄色固体として得た（３５ｍｇ、収率：２９％）。Ｅ
ＳＩ−ＭＳ（Μ＋Η）＋：５０４．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ
：８．２７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２
６（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４４−６．３９（ｍ，１
Ｈ），５．０４−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．
８０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６３−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．
２１（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８７（ｍ，３Ｈ），２．０４−１．９９（ｍ，１Ｈ）
，１．９１−１．８５（ｍ，６Ｈ），１．６２−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．
２７（ｍ，１Ｈ），０．９１−０．８９（ｍ，６Ｈ）。
【０５０４】
実施例１７５：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−（２−（（５，６−ジヒドロ−
４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼチジン−
１−カルボキサミド
【化４５７】
2019163280.tif 000458
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−（２−（（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ
［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，
９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼチジン−１−カルボキ
サミドの合成は、実施例１７４の合成と同様であった。濃縮後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ
（移動相として０．０５％  ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−（２−（（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［
１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９
−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）アゼチジン−１−カルボキサ
ミドを黄色固体として得た（７０ｍｇ、収率：２９％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Μ＋Η）＋：５
１６．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．２２（ｄ，Ｊ＝５．２
Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５
７（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．４８（ｍ，１Ｈ
），４．１６−４．０９（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．７６−３
．６８（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８２（ｍ，４Ｈ），２．５４−２．５０（ｍ，２Ｈ
），１．８７−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．５７−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．２７−１
．２３（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｓ，９Ｈ）。
【０５０５】
実施例１７６：３−イソプロピル−Ｎ−（２−（２−（（１−（２−メトキシエチル）−
１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テト
ラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド
【化４５８】
2019163280.tif 000459
３−イソプロピル−Ｎ−（２−（２−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾ
ール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５
Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）ピロリジン−１−カルボキサミドの合成は、実施
例１６１の合成と同様であった。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％  Ｎ
Ｈ４ＯＨを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、３−イソプロピル−Ｎ−（２−
（２−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミ
ジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−
イル）ピロリジン−１−カルボキサミドを黄色固体として得た（１７ｍｇ、収率：１７％
）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１８．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ
）  δ：８．２８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ
，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．２９−
７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０６−５．００（
ｍ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，
２Ｈ），３．５８−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．２４
（ｓ，３Ｈ），２．９８−２．８４（ｍ，３Ｈ），２．０６−１．９９（ｍ，１Ｈ），１
．９２−１．７９（ｍ，５Ｈ），１．６５−１．４３（ｍ，３Ｈ），１．３３−１．２４
（ｍ，１Ｈ），０．９２−０．８９（ｍ，６Ｈ）。
【０５０６】
実施例１７７：３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ
−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド
【化４５９】
2019163280.tif 000460
１．Ｎ−（２−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−
５−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの調製
【化４６０】
2019163280.tif 000461
Ｎ−（２−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５
−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの合成は、Ｎ−（
２−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）
−３−イソプロポキシアゼチジン−１−カルボキサミドの合成と同様であった。残渣を分
取ＨＰＬＣ（５％〜９５％の、移動相として０．０５％  ＮＨ４ＯＨを含むＭｅＣＮ／Ｈ
２Ｏ）によって精製して、Ｎ−（２−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベ
ンゾ［７］アヌレン−５−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピロリジン−１−カルボキ
サミド（１．０ｇ、収率：４７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：
３９３．１。
【０５０７】
２．３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６，
７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）ピロリジン−３−
１−カルボキサミドの調製
【化４６１】
2019163280.tif 000462
３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６，７
，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）ピロリジン−３−１
−カルボキサミドの合成は、Ｎ−（２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６，７，
８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）−３−イソプロポキシ
アゼチジン−１−カルボキサミドの合成と同様であった。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（５％
〜９５％の、移動相として０．０５％  ＮＨ４ＯＨを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精
製して、３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）ピロリジン−
３−１−カルボキサミド（７８０ｍｇ、収率：７２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２７．２。
【０５０８】
３．３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−
４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベ
ンゾ［７］アヌレン−５−イル）ピロリジン−１−カルボキサミドの調製
【化４６２】
2019163280.tif 000463
３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４
−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベン
ゾ［７］アヌレン−５−イル）ピロリジン−１−カルボキサミドの合成は、実施例１６１
の合成と同様であった。残渣を分取ＨＰＬＣ（５％〜９５％の、移動相として０．０５％
ＮＨ４ＯＨを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−
Ｎ−（２−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−
４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）
ピロリジン−１−カルボキサミド（４８ｍｇ、収率：４２％）を黄色固体として得た。Ｅ
ＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８８．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ
：８．３６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．８６（ｍ，３Ｈ），７．６５
（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ
），５．１５−５．１０（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．４８（ｍ
，２Ｈ），３．３６−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２０−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．１
５−１．８５（ｍ，６Ｈ），１．７５−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．３３（ｍ
，１Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ）。
【０５０９】
実施例１７８：３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（２−（（１−（２−ヒドロキシ
エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８
，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）ピロリジン−１−カルボ
キサミド
【化４６３】
2019163280.tif 000464
１．３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（２−（（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン
−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル
）ピロリジン−１−カルボキサミドの調製
【化４６４】
2019163280.tif 000465
３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（２−（（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−
４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）
ピロリジン−１−カルボキサミドの合成は、実施例１６１の合成と同様であった。残渣を
分取ＨＰＬＣ（５％〜９５％の、移動相として０．０５％  ＮＨ４ＯＨを含むＭｅＣＮ／
Ｈ２Ｏ）によって精製して、３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（２−（（１−（２
−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［
７］アヌレン−５−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド（１４４ｍｇ、収率：６５％
）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６３２．４。
【０５１０】
２．３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−
１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テト
ラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）ピロリジン−１−カルボキサミドの
調製
【化４６５】
2019163280.tif 000466
３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１
Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラ
ヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）ピロリジン−１−カルボキサミドの合
成は、Ｎ−（２−（２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［
７］アヌレン−５−イル）−３−イソプロポキシアゼチジン−１−カルボキサミドの合成
と同様であった。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（５％〜９５％の、移動相として０．０５％  
ＮＨ４ＯＨを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ
−（２−（２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミ
ノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌ
レン−５−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド（９０ｍｇ、収率：７６％）を黄色固
体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１８．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７
．８３−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ
，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，
１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ
），３．５８−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１０−２
．８１（ｍ，３Ｈ），２．０２−１．７７（ｍ，６Ｈ），１．６５−１．６０（ｍ，２Ｈ
），１．２８−１．２５（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ）。
【０５１１】
実施例１７９：３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（２−（（１−（２−メトキシエ
チル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，
９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）ピロリジン−１−カルボキ
サミド
【化４６６】
2019163280.tif 000467
３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（２−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ
−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒ
ドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）ピロリジン−１−カルボキサミドの合成
は、実施例１６１の合成と同様であった。残渣を分取ＨＰＬＣ（５％〜９５％の、移動相
として０．０５％  ＮＨ４ＯＨを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、３−（ｔｅ
ｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（２−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール
−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−
ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド（７０ｍｇ、収率：
４７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５３２．３。１Ｈ  ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．２８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９
（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ
，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ
＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０９−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈ
ｚ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５９−３．４０（ｍ，２Ｈ）
，３．２５（ｓ，３Ｈ），３．１２−２．８４（ｍ，３Ｈ），２．０６−１．８０（ｍ，
６Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．２０（ｍ，１Ｈ），０．９０
（ｓ，９Ｈ）。
【０５１２】
実施例１８０：３−イソプロポキシ−Ｎ−（８−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチ
ル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−５−イル）アゼチ
ジン−１−カルボキサミド
【化４６７】
2019163280.tif 000468
１．３−（３−ブロモ−ベンジルアミノ）−プロピオン酸エチルエステルの調製
【化４６８】
2019163280.tif 000469
３−アミノプロパン酸エチル（４６．０ｇ、０．３ｍｏｌ）及び３−ブロモベンズアル
デヒド（５５．５ｇ、０．３ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．２Ｌ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６０．
７ｇ、０．６ｍｏｌ）及びＮａＣＮＢＨ３（５６．５ｇ、０．９ｍｏｌ）を分割して添加
した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣
を水（６００ｍＬ）で希釈した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した
。一つにまとめた有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾
燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、３−（３−ブロモ−ベンジルアミノ）−プロピオン酸
エチルエステル（４６．５ｇ、収率：５４％）を淡黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  ７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ
，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（
ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５１３】
２．３−［（３−ブロモ−ベンジル）−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−プロ
ピオン酸エチルエステル（３）の調製
【化４６９】
2019163280.tif 000470
３−（３−ブロモ−ベンジルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル（４５．６ｇ、０
．１６ｍｏｌ）のピリジン（５００ｍＬ）溶液に、室温でＴｏｓＣｌ（６１．０ｇ、０．
３２ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下
で除去して、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ
ー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１）によって精製して、３−［（３−ブ
ロモ−ベンジル）−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−プロピオン酸エチルエス
テル（６１ｇ、収率：８８％）を淡黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９−７．４
１（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．
９３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４１
（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ
，３Ｈ）。
【０５１４】
３．３−［（３−ブロモ−ベンジル）−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−プロ
ピオン酸の調製
【化４７０】
2019163280.tif 000471
ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６０ｍＬ）の混合溶媒中の３−［（３−ブロモ−
ベンジル）−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−プロピオン酸エチルエステル（
６０．０ｇ、０．１４ｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１１．２ｇ、０．２８ｍｏ
ｌ）を分割して添加し、この反応溶液を６０℃で４時間撹拌した。この反応溶液を０℃に
冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ＝５に酸性化した。溶媒を減圧下で濃縮して残渣を得、これをＥ
ｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧
下で濃縮して、３−［（３−ブロモ−ベンジル）−（トルエン−４−スルホニル）−アミ
ノ］−プロピオン酸（４５．２ｇ、収率：７８．６％）を白色固体として得た。１Ｈ  Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １２．２８（ｂｒ，１Ｈ），７．７４（ｄ
，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４９−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝５．
１Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．
４１（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０５１５】
４．３−［（３−ブロモ−ベンジル）−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−プロ
ピオニルクロリドの調製
【化４７１】
2019163280.tif 000472
３−［（３−ブロモ−ベンジル）−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−プロピ
オン酸（４５．２ｇ、０．１１ｍｏｌ）のＤＣＭ（１０００ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（１ｍ
Ｌ）を滴下により添加し、塩化オキサリル（２７．９ｇ、０．２２ｍｏｌ）を分割して添
加した。この反応溶液を５５℃で２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、粗製
の３−［（３−ブロモ−ベンジル）−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−プロピ
オニルクロリド（４７．２ｇ、収率：９９％）を黒色の油状物として得、これを更に精製
することなく次のステップに用いた。
【０５１６】
５．８−ブロモ−２−（トルエン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−
ベンゾ［ｃ］アゼピン−５−オンの調製
【化４７２】
2019163280.tif 000473
３−［（３−ブロモ−ベンジル）−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］プロピオ
ニルクロリド（４７．０ｇ、０．１１ｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１２００ｍＬ）溶液に、室
温で、ＡｌＣｌ３（２９．３ｇ、０．２２ｍｏｌ）を分割して添加した。この反応混合物
を５５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を氷水（１．２Ｌ）に注ぎ込み、ＤＣＭ（５
００ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリ
カゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２：１）
によって精製して、８−ブロモ−２−（トルエン−４−スルホニル）−１，２，３，４−
テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−５−オン（３５ｇ、収率：８１％）を白色固体と
して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ７．６５（ｄ，Ｊ＝８
．４Ｈｚ，３Ｈ），７．６０−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，
２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ
，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。
【０５１７】
６．［８−ブロモ−２−（トルエン−４−スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−５−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの
調製
【化４７３】
2019163280.tif 000474
８−ブロモ−２−（トルエン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベン
ゾ［ｃ］アゼピン−５−オン（３２．０ｇ、０．０８ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６００ｍＬ）
溶液に、室温で、ＮＨ４ＯＡｃ（１８．５ｇ、０．２４ｍｏｌ）及びＮａＣＮＢＨ３（１
４．９ｇ、０．２４ｍｏｌ）を分割して添加した。次いでこの反応混合物を９５℃で１６
時間撹拌した。この混合物を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ込み、次にＥｔＯＨを減圧下で除
去した。残渣をＤＣＭ（３×５００ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた溶媒を濃縮した。
残渣をＤＣＭ（３００ｍＬ）に再溶解し、室温でＥｔ３Ｎ（１２．２ｇ、０．１２ｍｏｌ
）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（３４．６ｇ、０．１２ｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で
４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝８：１〜２：１）によって精製して
、［８−ブロモ−２−（トルエン−４−スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−５−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１
６．７ｇ、収率：４２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＿ｄ６、３０
０ＭＨｚ）：δ  ７．６２−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１
Ｈ），７．４１−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．
８１−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ
，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３０（
ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．
６３（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。
【０５１８】
７．８−ブロモ−２−（トルエン−４−スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−５−イルアミンの調製
【化４７４】
2019163280.tif 000475
［８−ブロモ−２−（トルエン−４−スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−５−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１
４．８ｇ、０．０３ｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）溶液を、２５℃で４時
間撹拌した。得られた固形物をろ過し、ＭｅＯＨ及びＥｔ２Ｏで洗浄して、生成物８−ブ
ロモ−２−（トルエン−４−スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベン
ゾ［ｃ］アゼピン−５−イルアミン（１０．５ｇ、収率：８９％）を白色固体として得た
。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ８．７９（ｂｒ，３Ｈ），７．
６４−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，
２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７１−４．６１（ｍ，２Ｈ），４
．３１（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），２
．３８（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．７１（ｍ，１Ｈ
）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９５．０／３９７．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１９】
８．８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−５−ア
ミンの合成
【化４７５】
2019163280.tif 000476
８−ブロモ−２−（トルエン−４−スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−５−イルアミン（２．００ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）のＨＢｒ
（３３％の酢酸溶液、２０ｍＬ）中の溶液を、５０℃で１２時間加熱した。室温まで冷却
後、この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。白色の固形物をろ過により回収し
、減圧下で乾燥して、粗生成物８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベン
ゾ［ｃ］アゼピン−５−アミン（１．６６ｇ、収率：８２％）を得、これを次のステップ
に直接用いた。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ２４１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＣＤ３ＯＤ）  δ：７．７２−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，
１Ｈ），４．９９−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），
４．３９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．４９（ｍ，２Ｈ），２．３８
−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．００（ｍ，１Ｈ）。
【０５２０】
９．５−アミノ−８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３
Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化４７６】
2019163280.tif 000477
８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−５−アミ
ン（６４０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４９０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）のＤＣ
Ｍ（２０ｍＬ）溶液に、（Ｂｃｃ）２Ｏ（３１４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。
この混合物を室温で１時間撹拌した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した後、この混合物を
飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ
（移動相として０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し
て、５−アミノ−８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３
Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色の油状物として得た（３６４ｍｇ、収率：６７
％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４１．１。
【０５２１】
１０．８−ブロモ−５−（３−イソプロポキシアゼチジン−１−カルボキサミド）−４，
５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
の合成。
【化４７７】
2019163280.tif 000478
５−アミノ−８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ
）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）
溶液に、ＴＥＡ（１３８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（２１９ｍｇ、１．３５ｍ
ｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、この溶液に３−イソプロポキシアゼチジ
ン（２０４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を更に１時間撹拌した。
この混合物を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むＣＨ３ＣＮ
／Ｈ２Ｏ）によって精製して、８−ブロモ−５−（３−イソプロポキシアゼチジン−１−
カルボキサミド）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−カル
ボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。（１７８ｍｇ、収率：４２％）。ＥＳＩ
−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４８２．２。
【０５２２】
１１．５−（３−イソプロポキシアゼチジン−１−カルボキサミド）−８−（２−（（１
−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４，５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化４７８】
2019163280.tif 000479
５−（３−イソプロポキシアゼチジン−１−カルボキサミド）−８−（２−（（１−メ
チル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成は、
実施例１５７の合成と同様であった。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％  Ｎ
Ｈ３・Ｈ２Ｏを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、５−（３−イソプロポキシ
アゼチジン−１−カルボキサミド）−８−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４
−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼ
ピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ、収率：６０％）を白色固
体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Μ＋Η）＋５７７．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ
Ｄ３ＯＤ）  δ：８．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１−７．９８（ｍ，３
Ｈ），７．６７−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２５（
ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２７−５．２４（ｍ，１Ｈ），４．７８−４．７４（
ｍ，１Ｈ），４．５０−４．４５（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．
９６−３．８５（ｍ，６Ｈ），３．７４−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．３３（
ｍ，１Ｈ），２．００−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．３１（ｍ，９Ｈ），１．
２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５２３】
１２．３−イソプロポキシ−Ｎ−（８−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−
イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
［ｃ］アゼピン−５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミドの合成
【化４７９】
2019163280.tif 000480
５−（３−イソプロポキシアゼチジン−１−カルボキサミド）−８−（２−（（１−メ
チル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍ
ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（１／１、１０ｍＬ）に溶解した。この混
合物を室温で１時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相として
０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、３−イソプ
ロポキシ−Ｎ−（８−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピ
リミジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−
５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミドを褐色固体として得た（７０ｍｇ、収率：７
１％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Μ＋Η）＋：４７７．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３
ＯＤ）  δ：８．２７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１
．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ
），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），
５．１２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２１−
４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．７１（ｍ，５
Ｈ），３．６３−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１３−
３．００（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ，６Ｈ）。
【０５２４】
１３．３−イソプロポキシ−Ｎ−（８−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−
イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２
，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−５−イル）アゼチジン−１
−カルボキサミドの合成
【化４８０】
2019163280.tif 000481
３−イソプロポキシ−Ｎ−（８−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル
）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ
］アゼピン−５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド（１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏ
ｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びトリ
フルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（６９ｍｇ、０．２９ｍｍｏ
ｌ）を添加した。この混合物を６０℃で１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）で希釈した後、
この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和食塩
水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相
として０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むＭｅＣＮ／水）によって精製して、３−イソプ
ロポキシ−Ｎ−（８−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピ
リミジン−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
を黄色固体として得た（１５ｍｇ、収率９％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Μ＋Η）＋：５５９．３
。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．３０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１
Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，
１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ
，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０９−５．０７（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．３２（ｍ
，１Ｈ），４．２０−４．０８（ｍ，３Ｈ），３．９６−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７
８（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．５６（ｍ，１Ｈ），
３．２８−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．９
０（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６９（ｍ，１Ｈ），
１．０７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５２５】
実施例１８１：３−イソプロポキシ−Ｎ−（８−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（オキセタン−３−イル）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−５−イル）アゼチジン−１−
カルボキサミド
【化４８１】
2019163280.tif 000482
３−イソプロポキシ−Ｎ−（８−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル
）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ
］アゼピン−５−イル）アゼチジン−１カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）
及びオキセタン−３−オン（６０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の混
合物に、塩化亜鉛（１１４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（３０ｍｇ、０
．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で４時間撹拌し、その後水（５ｍＬ）を加
えた。濃縮後、残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。一つにまとめた有機層を
飽和食塩水（１２０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取Ｔ
ＬＣ（ＭｅＯＨ／ＥＡ＝１／８）によって精製して、３−イソプロポキシ−Ｎ−（８−（
２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−
２−（オキセタン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ア
ゼピン−５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミドを黄色固体として得た（４５ｍｇ、
収率：４５％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５３３．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．３５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ）
，７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５
．１３−５．１０（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．５４
（ｍ，３Ｈ），４．４２−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．１３（ｍ，２Ｈ），３
．８３（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．７６（ｍ，３Ｈ），３．７３−３．６８（ｍ，２Ｈ
），３．６４−３．６１（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８０−２
．７４（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８３（ｍ，１Ｈ
），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５２６】
実施例１８２：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（８−（２−（（１−メチル−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒド
ロベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
【化４８２】
2019163280.tif 000483
１．４−（３−ブロモフェノキシ）ブタン酸メチルの調製
【化４８３】
2019163280.tif 000484
３−ブロモフェノール（３．４４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及び４−ブロモブタン酸メチ
ル（４．３２ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．５
２ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで撹
拌しながら９０℃で１時間加熱した。酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した後、この混合
物を水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ／ＥＡ＝１０：１）によって精製し
て、４−（３−ブロモフェノキシ）ブタン酸メチルを白色の液体として得た（５．２ｇ、
収率：９６％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２７３．１。
【０５２７】
２．４−（３−ブロモフェノキシ）ブタン酸の調製
【化４８４】
2019163280.tif 000485
４−（３−ブロモフェノキシ）ブタン酸の合成は、３−［（３−ブロモ−ベンジル）−
（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−プロピオン酸の合成と同様であった。粗生成
物（４．８ｇ、収率：９８％）を更に精製することなく次のステップに用いた。ＥＳＩ−
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２５９．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．
２４−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９
．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝７．２
Ｈｚ，２Ｈ），１．９２−１．８８（ｍ，２Ｈ）。
【０５２８】
３．８−ブロモ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オンの調製
【化４８５】
2019163280.tif 000486
８−ブロモ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オンの合成は、
８−ブロモ−２−（トルエン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベン
ゾ［ｃ］アゼピン−５−オンの合成と同様であった。粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、８−ブロモ−３
，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オンを白色固体として得た（１．
２ｇ、収率：７１％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２４１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２
３（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ，２Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，２Ｈ）。
【０５２９】
４．８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５−アミンの
調製
【化４８６】
2019163280.tif 000487
８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５−アミンの合
成は、［８−ブロモ−２−（トルエン−４−スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−５−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
の合成と同様であった。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し
て、所望の生成物を白色固体として得た（９００ｍｇ、収率：７５％）。ＥＳＩ−ＭＳ（
Ｍ＋Ｈ）＋：２２５．１。
【０５３０】
５．Ｎ−（８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イ
ル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アゼチジン−１−カルボキサミドの調製
【化４８７】
2019163280.tif 000488
Ｎ−（８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イル
）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アゼチジン−１−カルボキサミドの合成は、Ｎ−（２−
ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル）−３
−イソプロポキシアゼチジン−１−カルボキサミドの合成と同様であった。粗生成物を分
取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％  ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって
精製して、Ｎ−（８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−
５−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アゼチジン−１−カルボキサミドを白色固体と
して得た（２２４ｍｇ、収率：５０％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９７．０。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．１５−７．１２（ｍ，３Ｈ），５．０
６−５．０３（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．４１（ｍ
，１Ｈ），４．３４−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８
１−３．６９（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．６１（ｍ
，２Ｈ），１．１６（ｓ，９Ｈ）。
【０５３１】
６．３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（８−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［
ｂ］オキセピン−５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミドの調製
【化４８８】
2019163280.tif 000489
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（８−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−
４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ
］オキセピン−５−イル）アゼチジン−１−カルボキサミドの合成は、実施例１５７の合
成と同様であった。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％  ＮＨ４ＯＨを含むＣ
Ｈ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（８−（２−
（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２，
３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イル）アゼチジン−１−カルボ
キサミドを白色固体として得た（１９２ｍｇ、収率：６９％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）
＋：４９２．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．２９−８．２８
（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６
３（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．
０７−７．０５（ｍ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．
４６（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．０６（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７４
−３．６８（ｍ，３Ｈ），２．００−１．８７（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．７２（ｍ，
１Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ）。
【０５３２】
実施例１８３：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエチル）−４
−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル
）ベンジル）アゼチジン−１−カルボキサミド
【化４８９】
2019163280.tif 000490
１．（Ｅ）−４−ブロモ−２−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）ベンゾニトリルの合成
【化４９０】
2019163280.tif 000491
４−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル（３．９２ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）の１−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルメタンジアミン（８．２ｍＬ、４
０．００ｍｍｏｌ）溶液を、１４０℃で４時間加熱した。次いでこの反応混合物を室温ま
で冷却し、黄色結晶が沈殿した。固形物をろ別し、石油エーテルで洗浄し、次いで乾燥し
て、（Ｅ）−４−ブロモ−２−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）ベンゾニトリル（４．
１６ｇ、収率：８３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２５１．０
。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：７．６９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１
Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１
Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｓ，６Ｈ）。
【０５３３】
２．４−ブロモ−２−（２−オキソエチル）ベンゾニトリルの合成
【化４９１】
2019163280.tif 000492
（Ｅ）−４−ブロモ−２−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）ベンゾニトリル（４．０
０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の４Ｎ  酢酸水溶液（３０ｍＬ）中の混合物を、室温で４時間
撹拌した。次いでこの反応混合物をろ過し、ケーキを水で洗浄し、乾燥して、化合物４−
ブロモ−２−（２−オキソエチル）ベンゾニトリル（３．３０ｇ、収率：９２％）を白色
固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２２３．９。
【０５３４】
３．２−（２−（アミノメチル）−５−ブロモフェニル）エタノールの合成
【化４９２】
2019163280.tif 000493
２−（２−（アミノメチル）−５−ブロモフェニル）エタノールの合成は、（４−ブロ
モ−２−メチルフェニル）メタンアミンの合成と同様であった。粗生成物２−（２−（ア
ミノメチル）−５−ブロモフェニル）エタノール（２．０５ｇ、収率：１００％）を白色
固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２３０．０。
【０５３５】
４．４−ブロモ−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ベ
ンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化４９３】
2019163280.tif 000494
２−（２−（アミノメチル）−５−ブロモフェニル）エタノール（２．５６ｇ、１１．
２ｍｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（３．６６ｇ、１６．８ｍｍｏ
ｌ、１．５当量）及びＴＥＡ（３．４ｇ、３３．６ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。この
混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（６０
ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ×２）及び飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄した。有機
層を乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、ＴＢＳＣｌ（２．
３８ｇ、１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（４ｇ、３１．８ｍｍｏｌ、２当量）
及びＤＭＡＰ（１２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ、０．１当量）で処理した。この混合物を室温で
１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（６０ｍＬ×２）及び飽和食塩
水（６０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して４−ブロモ−２−（
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ベンジルカルバミン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルを黄色の油状物として得た（４．５ｇ、８５％純度、全体の収率：８０％）
。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４４．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，
Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｂｒ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２
Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）
，１．５１（ｓ，９Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．００１（ｓ，６Ｈ）。
【０５３６】
５．２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４−（２−（
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル
カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化４９４】
2019163280.tif 000495
４−ブロモ−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ベン
ジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、２．２６ｍｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍ
Ｌ）溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（
１，３，２−ジオキサボロラン）（６３５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｐｄ（
ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ（９２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びＫＯＡｃ（
６６４ｍｇ、６．７８ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。この混合物を窒素雰囲気下、１１
０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、４−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（４７２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、１．０
当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２畳㹢볯ꎼ볯袼볯銼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯閼뷥辇볯㲉牢ਾ胣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯隼볯鎼뷯螽胣钼볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼迥뎁냦袼볯趽볯覼苣뮷諥鞁臣芀戼㹲鎁臣랷郥ꦉ苣醼볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣膀苣ꦃ苣袃菣莃菣㲉牢ਾ苣骀臣ꚁ苣躁臣龁胣趂뛦銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃戼㹲袼볯钽볯ꆼ뷯鮼鿧릲苣벃菣ꮃ볯醼볯醼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯銼裢袼볯钽뷯銽뷯銈菣㲖牢ਾ菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣궂苣覼苣膃菣覼裢钼裢袼볯銈볯袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ戼㹲銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣㲒牢ਾ믩늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣袼볯銼볯趽뷯膀藥鎽臣躏軧骼볯隼볯覼胣ꖼ볯ꦼ裢궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯㲚牢ਾ볯鎼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖隼볯钼裢袼볯銈볯ꊂ菣躃菣膃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣㲪牢ਾ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢꺼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂戼㹲뎃裢銼裢ꊂ菣뎃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㘱㈳〸琮晩㸢〲㤱㘱㈳〸琮晩ꃂ〰㐰㘹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 銼裢袼볯銈볯ꊂ菣躃菣膃菣覼裢閼裢袼볯銈볯袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ戼㹲ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ苣躃菣ꮃ臣袐裦꾁胣钼裢袼볯銈볯ꊂ菣㲟牢ਾ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣覼裢꺼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼戼㹲钃菣龃苣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃臣貐꟦ꞁ臣誂胣钼裢袼볯銈볯ꊂ菣躃菣膃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯袼뷯㲔牢ਾ뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢꺼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ戼㹲銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃臣袐裦꾁胣钼裢隃菣ꊃ裢銼裢袼볯銈볯㲈牢ਾ볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯馃菣뢂菣ꮂ菣邃菣뎃藩钽뷯銽뷯銈戼㹲隃菣ꮃ臣袐裦ꢁ郥颧臣芁臣龁胣鞲铧邈觧銂裥随裢袼꟧開鯧ꢁ臣ꚁ볯躼볯閼볯₅꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼볯㲨牢ਾ苣ꮐ苣궼뷯ꎼ볯込냦覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣钼裢袼볯銈볯ꊂ菣躃菣膃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯袼戼㹲钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢꺼裢袼볯銈菣膃菣銈볯㲑牢ਾ볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃苣蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯鞼볯趽뷯膀戼㹲ꢅ뷤꺁迥螎볯銼볯薼볯芀볯뎼볯銈볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵骼볯鎼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖鞼볯鎼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣覼裢꺼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂苣膃菣覼裢钼裢袼볯銈볯㲈牢ਾ볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꮃ戼㹲覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄹ㌶㠲⸰楴≦㈾㄰ㄹ㌶㠲⸰楴쉦゠〰㤴㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯㲈牢ਾ볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣覼戼㹲ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃臣袐裦꾁胣龮雦设볯馼臣袐裦ꢁ郥颧臣芁臣龁胣趏뿥龔裦㲐牢ਾ觧銂裥随볯낼볯ꎼ볯뮧该뢛臣鞁臣邼볯邼볯薼†볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ苣ꮐ苣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯ꮁ戼㹲袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣鎼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣覼裢꺼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂苣膃菣覼裢㲒牢ਾ볯銈볯銼裢袼볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ戼㹲ꮃ볯馃菣뢂菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣銂믩늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣袼볯閼뷯螽胣躏軧㲇牢ਾ볯钼볯薼볯芀볯뎼볯銈볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵骼볯颼볯躼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯㲣牢ਾ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼†듎볯颼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯醼볯銼볯㲨牢ਾ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯馼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯骽볯醼볯銼볯骽볯醼戼㹲ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯㲌牢ਾ볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢钼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯銼볯覼볯钼戼㹲躼볯鞼裢钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯鎼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯㲚牢ਾ볯銼볯覼볯鎼볯鞼볯銈볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼戼㹲醼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯颼볯骼볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣覼裢꺼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂苣膃菣覼裢钼裢㲒牢ਾ볯銼裢袼볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼戼㹲馃菣뢂菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㘱㈳〸琮晩㸢〲㤱㘱㈳〸琮晩ꃂ〰㐰㠹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 醼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯醼戼㹲銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣覼裢㲒牢ਾ볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃臣袐裦꾁胣龮雦设볯꺁郥邈臣貐꟦ꞁ臣ꎁ臣芀迥鲿戼㹲龔裦ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯궼뷯꾼볯込볯ꆼ볯醼볯醼볯覼臣袂臣ꚁ닧㲾牢ਾꏨ鞁臣膀볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣覼裢꺼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂苣膃菣覼裢钼裢袼볯銈戼㹲袼볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣뎃苣㲸牢ਾ菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣銂믩늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣袼볯邼뷯螽胣躏軧骼戼㹲钼볯薼볯芀볯뎼볯銈볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵骼볯鞼볯躼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼戼㹲㰊畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼†듎볯颼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯邼戼㹲颼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鞼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯㲈牢ਾ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼戼㹲醼볯覼볯钼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯钽볯ꪼ볯㲝牢ਾ볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯馼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯閼볯醼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢袼볯銈볯袼볯銈菣膃戼㹲ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꮃ볯銈볯貼볯㲗牢ਾ裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢钼볯閼볯覼裢ꪂ菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㘱㈳〸琮晩㸢〲㤱㘱㈳〸琮晩ꃂ〰㐰㤹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲醼볯閼裢袼볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯钽뷯銽뷯㲔牢ਾ裢隃菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣膃菣꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄹ㌶㠲⸰楴≦㈾㄰ㄹ㌶㠲⸰楴쉦゠〰〵㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†볯꒼볯袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣뒼볯ꚼ볯醼볯趽볯覼뫦늶臣膀볯銈볯辽뷯銈볯㲓牢ਾ裢ꊂ菣讃菣鞃菣醃菣뢅볯馼볯閼뷯螽胣閼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙戼㹲鎖鋦貋臣龁胣ꆬ臣ꞁ跥蚈臣螝돨隌臣覲뷤隌臣龁胣궼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯鞼볯趽뷯膀볯趽뷯辽뷯覼戼㹲誏臣ꆃ菣ꮃ菣궃菣뢅냦ꂴ苣ꪃ苣ꂃ볯醼볯閼볯螽胣醼볯趽뷯辽뷯覼臣몛뷤랷郥ꦉ苣뮷諥鞁臣㲟牢ਾ胣鎁臣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯隼駦鎖鋦貋臣龁胣뚺ꫥ銂駩뮎臣膀닧龔裦ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽볯颼볯趽戼㹲겼볯ꮁ뫦ꎧ臣膀볯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯醼볯膀볯邼뷯겼韃볯覼迥뎁ꏩ貒ꏩꦡ냦袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣㲗牢ਾ臣芀鳦龩뇥銂매ꖇ臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧銂볯ꎼ볯袼볯隼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣膀볯궼戼㹲ꚼ裢꒼볯ꆼ볯鞼볯鎼뷯螽胣隼볯閼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详㲌牢ਾ臣龁胣뚺ꫥ銂駩뮎臣膀닧ꦉ돨銂苣붂菣궃菣躃菣ꮃ볯醼볯趽볯覼臣뚺꟨鞁胣钽뷯銽뷯銈菣膃戼㹲ꮃ菣覃菣뢂菣袼볯颼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣ꚇ郧鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯芙雩膀苩膵臣㲗牢ਾ臣貁苣릒详鞁臣芀껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣龁뻥膀뫦銪苣꒙軥鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽볯隼볯趽戼㹲겼볯ꮁ뫦ꎧ臣膀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