(57)【要約】      （修正有）【課題】複数のプローブ分子が結合可能な結合サイトを探索できる標的分子の結合サイトの探索方法を提供する。【解決手段】方法は、標的分子と、標的分子の周囲に配置された複数のプローブ分子とを用いて、複数のプローブ分子の間に不自然な反発力を付加した状態で、水分子存在下で分子動力学計算を行う第１の計算工程と、分子動力学計算の結果を用いて、標的分子と安定結合しているプローブ分子を選択する第１の選択工程と、選択されたプローブ分子と、他の複数のプローブ分子との間に不自然な反発力を付加しない状態で、水分子存在下で分子動力学計算を行う第２の計算工程と、分子動力学計算の結果を用いて、標的分子と安定結合しているプローブ分子を選択する第２の選択工程と、第２の計算工程、及び第２の選択工程を、１回又は複数回行った後に、標的分子の結合サイトを決定する決定工程とをコンピュータに実行させる。【選択図】図４
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
標的分子の結合サイトを探索する標的分子の結合サイトの探索方法であって、
座標空間において、前記標的分子と、前記標的分子の周囲に配置された複数のプローブ分子とを用いて、前記複数のプローブ分子の間に不自然な反発力を付加した状態で、水分子存在下で分子動力学計算を行う第１の計算工程と、
前記第１の計算工程の前記分子動力学計算の結果を用いて、前記複数のプローブ分子のうちから、前記標的分子と安定結合しているプローブ分子を選択する第１の選択工程と、
選択されたプローブ分子と、他の複数のプローブ分子との間に不自然な反発力を付加しない状態で、前記標的分子と、前記選択されたプローブ分子と、前記他の複数のプローブ分子とを用いて、水分子存在下で分子動力学計算を行う第２の計算工程と、
前記第２の計算工程の前記分子動力学計算の結果を用いて、前記他の複数のプローブ分子のうちから、前記標的分子と安定結合しているプローブ分子を選択する第２の選択工程と、
前記第２の計算工程、及び前記第２の選択工程を、１回又は複数回行った後に、複数回の選択工程を通じて選択された複数のプローブ分子を用いて前記標的分子の結合サイトを決定する決定工程と、
をコンピュータに実行させることを特徴とする標的分子の結合サイトの探索方法。
【請求項２】
前記第１の選択工程、及び前記第２の選択工程において、前記標的分子に基づく球体からの距離、前記標的分子の表面からの距離、及びプローブ分子の揺らぎに基づいて、前記安定結合の有無を判断する請求項１に記載の標的分子の結合サイトの探索方法。
【請求項３】
前記不自然な反発力が、プローブ分子同士の距離が近くなるにしたがって大きくなる反発力である請求項１から２のいずれかに記載の標的分子の結合サイトの探索方法。
【請求項４】
前記決定工程において、前記標的分子の結合サイトが、複数回の選択工程を通じて選択された前記複数のプローブ分子の立体配置から決定される請求項１から３のいずれかに記載の標的分子の結合サイトの探索方法。
【請求項５】
座標空間において、標的分子と、前記標的分子の周囲に配置された複数のプローブ分子とを用いて、前記複数のプローブ分子の間に不自然な反発力を付加した状態で、水分子存在下で分子動力学計算を行う第１の計算工程を実行する第１の計算部と、
前記第１の計算工程の前記分子動力学計算の結果を用いて、前記複数のプローブ分子のうちから、前記標的分子と安定結合しているプローブ分子を選択する第１の選択工程を実行する第１の選択部と、
選択されたプローブ分子と、他の複数のプローブ分子との間に不自然な反発力を付加しない状態で、前記標的分子と、前記選択されたプローブ分子と、前記他の複数のプローブ分子とを用いて、水分子存在下で分子動力学計算を行う第２の計算工程を実行する第２の計算部と、
前記第２の計算工程の前記分子動力学計算の結果を用いて、前記他の複数のプローブ分子のうちから、前記標的分子と安定結合しているプローブ分子を選択する第２の選択工程を実行する第２の選択部と、
前記第２の計算工程、及び前記第２の選択工程を、１回又は複数回行った後に、複数回の選択工程を通じて選択された複数のプローブ分子を用いて前記標的分子の結合サイトを決定する決定工程を実行する決定部と、
を備えることを特徴とする標的分子の結合サイトの探索装置。
【請求項６】
標的分子の結合サイトを探索するプログラムであって、
コンピュータに、
座標空間において、標的分子と、前記標的分子の周囲に配置された複数のプローブ分子とを用いて、前記複数のプローブ分子の間に不自然な反発力を付加した状態で、水分子存在下で分子動力学計算を行う第１の計算工程と、
前記第１の計算工程の前記分子動力学計算の結果を用いて、前記複数のプローブ分子のうちから、前記標的分子と安定結合しているプローブ分子を選択する第１の選択工程と、
選択されたプローブ分子と、他の複数のプローブ分子との間に不自然な反発力を付加しない状態で、前記標的分子と、前記選択されたプローブ分子と、前記他の複数のプローブ分子とを用いて、水分子存在下で分子動力学計算を行う第２の計算工程と、
前記第２の計算工程の前記分子動力学計算の結果を用いて、前記他の複数のプローブ分子のうちから、前記標的分子と安定結合しているプローブ分子を選択する第２の選択工程と、
前記第２の計算工程、及び前記第２の選択工程を、１回又は複数回行った後に、複数回の選択工程を通じて選択された複数のプローブ分子を用いて前記標的分子の結合サイトを決定する決定工程と、
を実行させること特徴とするプログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本件は、標的分子の結合サイトの探索方法、及び探索装置、並びに前記探索方法を実行するプログラムに関する。
【背景技術】
【０００２】
あるタンパク質などの標的分子が体に悪影響を及ぼす機能部位を持つ場合、前記標的分子をターゲットとする創薬では、前記標的分子の前記機能部位と安定に結合するリガンドを設計することが必要である。前記リガンドが前記標的分子に安定に結合することより、前記標的分子の前記機能部位が塞がれる。その結果として、前記標的分子による体への悪影響が抑制される。
【０００３】
標的分子にリガンドが結合する部位（以下、「結合サイト」と称することがある）を探索する際に、標的分子とリガンド又はリガンドのフラグメントであるプロープ分子との間の結合効率を高めるために、標的分子と大量のリガンド又はプロープ分子とを含む分子動力学（ＭＤ）計算を実施する技術が報告されている（例えば、特許文献１参照）。しかし、大量のリガンド又はプローブ分子は凝集を起こすことで、標的分子と分離してしまい、狙った結合が得られないことがある。
【０００４】
そこで、リガンド同士又はプローブ分子同士の凝集を防止する方法として、リガンド間又はプローブ分子間に反発ポテンシャルを追加する技術が報告されている（例えば、非特許文献１参照）。しかし、リガンド又はプローブ分子が複数結合可能な、広いポケットが標的分子に存在する場合に、リガンド同士又はプローブ分子同士が反発することにより、狙った複数のリガンド結合又はプローブ結合が得られない場合がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００６−２０９７６４号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｆ．  Ｍｏｄｅｌ．，  （２０１１）  ５１，  ８７７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本件は、複数のプローブ分子が結合可能な結合サイトを探索できる標的分子の結合サイトの探索方法、及び探索装置、並びに、前記探索方法を実行するプログラムを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
開示の標的分子の結合サイトの探索方法は、
標的分子の結合サイトを探索する標的分子の結合サイトの探索方法であって、
座標空間において、前記標的分子と、前記標的分子の周囲に配置された複数のプローブ分子とを用いて、前記複数のプローブ分子の間に不自然な反発力を付加した状態で、水分子存在下で分子動力学計算を行う第１の計算工程と、
前記第１の計算工程の前記分子動力学計算の結果を用いて、前記複数のプローブ分子のうちから、前記標的分子と安定結合しているプローブ分子を選択する第１の選択工程と、
選択されたプローブ分子と、他の複数のプローブ分子との間に不自然な反発力を付加しない状態で、前記標的分子と、前記選択されたプローブ分子と、前記他の複数のプローブ分子とを用いて、水分子存在下で分子動力学計算を行う第２の計算工程と、
前記第２の計算工程の前記分子動力学計算の結果を用いて、前記他の複数のプローブ分子のうちから、前記標的分子と安定結合しているプローブ分子を選択する第２の選択工程と、
前記第２の計算工程、及び前記第２の選択工程を、１回又は複数回行った後に、複数回の選択工程を通じて選択された複数のプローブ分子を用いて前記標的分子の結合サイトを決定する決定工程と、
をコンピュータに実行させる。
【０００９】
開示の標的分子の結合サイトの探索装置は、
座標空間において、標的分子と、前記標的分子の周囲に配置された複数のプローブ分子とを用いて、前記複数のプローブ分子の間に不自然な反発力を付加した状態で、水分子存在下で分子動力学計算を行う第１の計算工程を実行する第１の計算部と、
前記第１の計算工程の前記分子動力学計算の結果を用いて、前記複数のプローブ分子のうちから、前記標的分子と安定結合しているプローブ分子を選択する第１の選択工程を実行する第１の選択部と、
選択されたプローブ分子と、他の複数のプローブ分子との間に不自然な反発力を付加しない状態で、前記標的分子と、前記選択されたプローブ分子と、前記他の複数のプローブ分子とを用いて、水分子存在下で分子動力学計算を行う第２の計算工程を実行する第２の計算部と、
前記第２の計算工程の前記分子動力学計算の結果を用いて、前記他の複数のプローブ分子のうちから、前記標的分子と安定結合しているプローブ分子を選択する第２の選択工程を実行する第２の選択部と、
前記第２の計算工程、及び前記第２の選択工程を、１回又は複数回行った後に、複数回の選択工程を通じて選択された複数のプローブ分子を用いて前記標的分子の結合サイトを決定する決定工程を実行する決定部と、
を備える。
【００１０】
開示のプログラムは、標的分子の結合サイトを探索するプログラムであって、
コンピュータに、
座標空間において、標的分子と、前記標的分子の周囲に配置された複数のプローブ分子とを用いて、前記複数のプローブ分子の間に不自然な反発力を付加した状態で、水分子存在下で分子動力学計算を行う第１の計算工程と、
前記第１の計算工程の前記分子動力学計算の結果を用いて、前記複数のプローブ分子のうちから、前記標的分子と安定結合しているプローブ分子を選択する第１の選択工程と、
選択されたプローブ分子と、他の複数のプローブ分子との間に不自然な反発力を付加しない状態で、前記標的分子と、前記選択されたプローブ分子と、前記他の複数のプローブ分子とを用いて、水分子存在下で分子動力学計算を行う第２の計算工程と、
前記第２の計算工程の前記分子動力学計算の結果を用いて、前記他の複数のプローブ分子のうちから、前記標的分子と安定結合しているプローブ分子を選択する第２の選択工程と、
前記第２の計算工程、及び前記第２の選択工程を、１回又は複数回行った後に、複数回の選択工程を通じて選択された複数のプローブ分子を用いて前記標的分子の結合サイトを決定する決定工程と、
を実行させる。
【発明の効果】
【００１１】
開示の標的分子の結合サイトの探索方法によると、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、複数のプローブ分子が結合可能な結合サイトを探索できる標的分子の結合サイトの探索方法を提供できる。
開示の標的分子の結合サイトの探索装置によると、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、複数のプローブ分子が結合可能な結合サイトを探索できる標的分子の結合サイトの探索装置を提供できる。
標的分子の結合サイトを探索する開示のプログラムによると、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、複数のプローブ分子が結合可能な結合サイトを探索できるプログラムを提供できる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１Ａ】図１Ａは、安定結合の有無を判断する際の指標の一例を説明するための図である（その１）。
【図１Ｂ】図１Ｂは、安定結合の有無を判断する際の指標の一例を説明するための図である（その２）。
【図２Ａ】図２Ａは、安定結合の有無を判断する際の指標の一例を説明するための図である（その３）。
【図２Ｂ】図２Ｂは、安定結合の有無を判断する際の指標の一例を説明するための図である（その４）。
【図３】図３は、開示の標的分子の結合サイトの探索方法の一例を説明するためのフローチャートである。
【図４】図４は、開示の標的分子の結合サイトの探索方法の他の一例を説明するためのフローチャートである。
【図５】図５は、開示の標的分子の結合サイトの探索方法の他の一例を説明するためのフローチャートである。
【図６】図６は、開示の標的分子の結合サイトの探索装置の構成例である。
【図７】図７は、開示の標的分子の結合サイトの探索装置の他の構成例である。
【図８】図８は、開示の標的分子の結合サイトの探索装置の他の構成例である。
【図９】図９は、実施例１によって探索された結合サイトと、２つのプローブ分子とを示すモデル図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
創薬とは、医薬品を設計するプロセスを指す。前記創薬は、例えば、以下のような順で行われる。
（１） 標的分子の決定
（２） リード化合物等の探索
（３） 生理作用の検定
（４） 安全性・毒性試験
リード化合物等（リード化合物及びそれから派生する化合物）の探索においては、多数の薬候補分子の各々と、標的分子との相互作用を精度よく評価することが重要である。
【００１４】
コンピュータを用いて医薬品を設計するプロセスを、ＩＴ創薬と称することがある。ＩＴ創薬の技術は、創薬全般において利用可能である。その中でも、リード化合物等の探索にＩＴ創薬の技術を利用することは、新薬開発の期間及び確率を高める上で有用である。
【００１５】
開示の技術は、例えば、高い薬理活性が期待されるリード化合物等の探索に利用できる。
【００１６】
（標的分子の結合サイトの探索方法）
開示の標的分子の結合サイトの探索方法は、コンピュータを用いて、標的分子の結合サイトを探索する、標的分子の結合サイトの探索方法である。
前記標的分子の結合サイトの探索方法は、第１の計算工程と、第１の選択工程と、第２の計算工程と、第２の選択工程と、決定工程とを少なくとも含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
【００１７】
前記標的分子の結合サイトの探索方法は、コンピュータによって実行される。前記標的分子の結合サイトの探索方法に使用される前記コンピュータは、１つであってもよいし、複数であってもよい。例えば、複数のコンピュータに前記標的分子の結合サイトの探索方法を分散させて実行させてもよい。
【００１８】
分子動力学計算を用いて標的分子の結合サイトを探索する際に、複数のプローブ分子間に生じる凝集を防ぐためには、プローブ分子同士に反発力を付加すればよい。しかし、その場合、結合サイト内においても、プローブ分子同士が反発する。その結果、結合サイト内には１つのプローブ分子しか存在できず、複数のプローブ分子が結合可能な結合サイトが探索できない。
【００１９】
そこで、本発明者らは、鋭意検討した結果、標的分子と、複数のプローブ分子とを用い、前記複数のプローブ分子の間に反発力を付加した状態で分子動力学計算を行った際に、前記標的分子の結合サイト内にあると考えられるプローブ分子については、続けて分子動力学計算を行う際に、他の複数のプローブ分子との間には反発力を付加しないようにした。そうすることにより、結合サイト外においてはプローブ分子の凝集を防ぐことができ、かつ前記結合サイト内においては、複数のプローブ分子が存在できるようになり、複数のプローブ分子が結合可能な結合サイトを探索できることを見出し、開示の技術の完成に至った。
【００２０】
＜第１の計算工程＞
前記第１の計算工程は、座標空間において、標的分子と、前記標的分子の周囲に配置された複数のプローブ分子とを用いて、前記複数のプローブ分子の間に不自然な反発力を付加した状態で、水分子存在下で分子動力学計算を行う工程である。
【００２１】
前記座標空間に、前記標的分子、前記プローブ分子、及び前記水分子を配置する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、標的分子の立体構造データ、ブローブ分子の立体構造データ、及び水分子の立体構造データを用いて、３次元座標空間に、標的分子の立体構造、プローブ分子の立体構造、及び水分子の立体構造を構築することなどが挙げられる。
立体構造データは、例えば、原子情報データ、座標情報データ、及び結合情報データを有する。
これらのデータの形式は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、テキストデータであってもよいし、ＳＤＦ（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｄａｔａ  Ｆｉｌｅ）形式であってもよいし、ＭＯＬファイル形式であってもよい。
【００２２】
３次元座標空間に、標的分子の立体構造、プローブ分子の立体構造、及び水分子の立体構造を構築する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、以下の方法が挙げられる。
まず、標的分子の立体構造データを用いて、３次元座標空間に、標的分子の立体構造を構築する。続いて、同３次元座標空間に、プローブ分子の立体構造データを用いて、ブローブ分子の立体構造を構築する。最後に、水分子の立体構造データを用いて、同３次元座標空間に、水分子の立体構造を構築する。ここでは、実空間を再現するために、通常、３次元座標空間においてプローブ分子の立体構造、標的分子の立体構造、及び水分子の立体構造が互いに重ならないようにする。
ブローブ分子の立体構造の構築は、１分子ずつ行ってもよいし、複数の分子をまとめて行ってもよい。
水分子の立体構造の構築は、１分子ずつ行ってもよいし、複数の分子をまとめて行ってもよい。
【００２３】
前記標的分子としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、タンパク質、ＲＮＡ（リボ核酸、ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ）、ＤＮＡ（デオキシリボ核酸、ｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ）などが挙げられる。
【００２４】
前記プローブ分子とは、結合サイトを探索する際に用いられる小分子であり、薬候補分子のフラグメントとなりうる。
前記第１の計算工程に使用される複数のプローブ分子は、１種類のプローブ分子であってもよいし、２種類以上のプローブ分子であってもよい。
【００２５】
３次元座標空間に配置されるプローブ分子の数としては、特に制限はなく、例えば、前記標的分子の大きさ、及び種類、並びに、配置された際の前記標的分子の周囲における前記プローブ分子の濃度などを考慮して適宜選択される。
【００２６】
３次元座標空間に配置される前記水分子の数としては、特に制限はなく、例えば、前記標的分子の大きさ、及び種類、並びに、配置された際の前記標的分子の周囲における前記プローブ分子の濃度、及び前記水分子の濃度などを考慮して適宜選択される。
【００２７】
前記分子動力学計算を行う際には、前記標的分子の重原子が拘束されていてもよいし、拘束されていなくてもよいが、拘束されていることが好ましい。ここで、前記重原子とは、水素原子以外の原子を指す。
重原子を拘束することで、前記標的分子が必要以上に移動、又は変形することを防ぐことができる。
前記拘束の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、バネによる拘束などが挙げられる。
【００２８】
前記分子動力学計算は、分子動力学計算プログラムを用いて行うことができる。前記分子動力学計算プログラムとしては、例えば、ＡＭＢＥＲ、ＣＨＡＲＭｍ、ＧＲＯＭＡＣＳ、ＧＲＯＭＯＳ、ＮＡＭＤ、ｍｙＰｒｅｓｔｏなどが挙げられる。
【００２９】
前記分子動力学計算の時間としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００３０】
前記分子動力学計算においては、通常の分子動力学計算において前記ブローブ分子同士に作用させる相互作用を考慮する。そのような相互作用としては、例えば、水素結合、ファンデルワールス相互作用、疎水性相互作用などが挙げられる。
【００３１】
更に、前記分子動力学計算においては、前記複数のプローブ分子の間に不自然な反発力を付加する。前記不自然な反発力とは、現実においてブローブ分子同士において通常生じる相互作用以外の反発力を意味する。
前記不自然な反発力は、前記プローブ分子同士の凝集を防ぐ観点から、プローブ分子同士の距離が近くなるにしたがって大きくなる反発力であることが好ましい。そのような反発力としては、例えば、プローブ分子同士の距離が近くなるに従って、指数関数的に大きくなる反発力が挙げられる。
【００３２】
＜第１の選択工程＞
前記第１の選択工程は、前記第１の計算工程の前記分子動力学計算の結果を用いて、前記複数のプローブ分子のうちから、前記標的分子と安定結合しているプローブ分子（以下「第１の選択プローブ分子」と称することがある。）を選択する工程である。
【００３３】
前記標的分子と安定結合しているとは、言い換えれば、前記標的分子との相互作用が大きいことを意味する。そのようなプローブ分子は、前記標的分子の結合サイト内に存在している可能性が非常に高い。
【００３４】
前記第１の選択工程においては、前記標的分子に基づく球体からの距離、前記標的分子の表面からの距離、及びプローブ分子の揺らぎに基づいて、前記安定結合の有無をすることが好ましい。
前記球体としては、例えば、前記標的分子を包み込む球体などが挙げられる。前記球体の大きさとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００３５】
例えば、以下の（１）から（３）の全てを満たす場合に、プローブ分子が前記標的分子と安定結合していると判断することが好ましい。
（１）プローブ分子が、標的分子に基づく球体の内部に存在する。
（２）プローブ分子が、標的分子の表面から所定の距離内に存在する。
（３）プローブ分子の揺らぎが、所定の範囲内である。
なお、これらは、例えば、分子動力学計算におけるスナップショットから判断する。その際、標的分子に対するプローブ分子の相対位置は、全スナップショットの平均座標から求めてもよい。また、全スナップショットのうちプローブ分子が標的分子から最も離れた座標に存在する場合の相対位置を、標的分子に対するプローブ分子の相対位置としてもよい。
【００３６】
上記（１）を満たしても、上記（２）を満たさない場合がある。例えば、標的分子の立体構造が長方形に近い場合には、プローブ分子は、標的分子に基づく球体の内部に存在するものの、標的分子の表面からは遠い場合がある。そのような場合、そのプローブ分子は、標的分子との相互作用が小さいと考えられ、安定結合しているとはいいにくい。
また、上記（１）及び上記（２）を満たしていても、上記（３）を満たさない場合がある。そのような場合は、プローブ分子は標的分子に近いものの、プローブ分子の運動が標的分子に拘束されていないため、そのプローブ分子は、標的分子との相互作用が小さいと考えられ、安定結合しているとはいいにくい。
そのようなことから、（１）から（３）の全てを満たす場合に、プローブ分子が前記標的分子と安定結合していると判断することが好ましい。
【００３７】
上記（１）を満たす場合としては、例えば、図１Ａに示すような場合が挙げられる。図１Ａに示す場合とは、標的分子Ｔを覆う破線で示された球体Ｓの内部に、プローブ分子Ｐ全体が存在している場合である。
また、上記（１）を満たす場合としては、例えば、図１Ｂに示すような場合であってもよい。図１Ｂに示す場合とは、標的分子Ｔを覆う破線で示された球体Ｓの中心Ｓｃと、プローブ分子Ｐの中心Ｐｃとの距離が、球体Ｓの半径より小さい場合である。この場合、図１Ｂに示すように、プローブ分子Ｐの一部が球体Ｓの外側に位置していてもよい。
【００３８】
上記（２）を満たす場合としては、例えば、図２Ａに示すような場合が挙げられる。図２Ａに示す場合とは、標的分子Ｔの表面Ｔｓからの所定の距離ｄ１内にプローブ分子Ｐ全体が存在している場合である。
また、上記（２）を満たす場合としては、例えば、図２Ｂに示すような場合であってもよい。図２Ｂに示す場合とは、標的分子の表面Ｔｓからの所定の距離ｄ１よりも、標的分子の表面Ｔｓとプローブ分子Ｐの中心Ｐｃとの距離の方が小さい場合である。この場合、図２Ｂに示すように、プローブ分子Ｐの一部と標的分子の表面Ｔｓとの距離が、所定の距離ｄ１より大きくてもよい。
前記距離ｄ１としては、例えば、３Åなどが挙げられる。
【００３９】
上記（３）を満たす場合としては、例えば、プローブ分子の原子について、ＲＭＳＦ（ｒｏｏｔ  ｍｅａｎ  ｓｑｕａｒｅ  ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ；根平均二乗揺らぎ）を求め、ＲＭＳＦを求めた全原子におけるＲＭＳＦの算術平均値が、所定の範囲内である場合が挙げられる。前記範囲としては、例えば、３Åなどが挙げられる。
ここで、ＲＭＳＦを求める原子は、水素原子を除いてもよい。前記水素原子以外の原子を重原子と呼ぶことがある。
【００４０】
＜第２の計算工程＞
前記第２の計算工程は、選択されたプローブ分子と、他の複数のプローブ分子との間に不自然な反発力を付加しない状態で、前記標的分子と、前記選択されたプローブ分子と、前記他の複数のプローブ分子とを用いて、水分子存在下で分子動力学計算を行う工程である。
【００４１】
前記第２の計算工程においては、選択されたプローブ分子と、他の複数のプローブ分子との間に不自然な反発力を付加しない状態で、分子動力学計算を行う。そうすることにより、前記標的分子の結合サイト内に、前記選択されたプローブ分子の他に、他のプローブ分子が存在できる状態になる。
なお、前記第２の計算工程において、それまでの選択工程において選択されたプローブ分子が複数ある場合は、全ての前記選択されたプローブ分子において、他の複数のプローブ分子との間に不自然な反発力が付加されない。また、前記選択されたプローブ分子同士の間でも不自然な反発力が付加されない。
【００４２】
前記第２の計算工程における、前記他の複数のプローブ分子は、前記第１の計算工程で使用されたプローブ分子と同一種類のプローブ分子であってもよいし、他の種類のプローブ分子であってもよい。また、前記他の複数のプローブ分子は、１種類のプローブ分子であってもよいし、２種類以上のプローブ分子であってもよい。
【００４３】
＜第２の選択工程＞
前記第２の選択工程は、前記第２の計算工程の前記分子動力学計算の結果を用いて、前記他の複数のプローブ分子のうちから、前記標的分子と安定結合しているプローブ分子（以下「第２の選択プローブ分子」と称することがある。）を選択する工程である。
【００４４】
前記標的分子と安定結合しているとは、言い換えれば、前記標的分子との相互作用が大きいことを意味する。そのようなプローブ分子は、前記標的分子の結合サイト内に存在している可能性が非常に高い。
【００４５】
前記第２の選択工程においては、前記標的分子に基づく球体からの距離、前記標的分子の表面からの距離、及びプローブ分子の揺らぎに基づいて、前記安定結合の有無を判断することが好ましい。
前記球体としては、例えば、前記標的分子を包み込む球体などが挙げられる。前記球体の大きさとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００４６】
例えば、前記第１の選択工程において説明した前記（１）から前記（３）の全てを満たす場合に、プローブ分子が前記標的分子と安定結合していると判断することが好ましい。
【００４７】
＜決定工程＞
前記決定工程は、前記第２の計算工程、及び前記第２の選択工程を、１回又は複数回行った後に、複数回の選択工程を通じて選択された複数のプローブ分子を用いて前記標的分子の結合サイトを決定する工程である。
【００４８】
前記決定工程においては、例えば、前記標的分子の結合サイトが、複数回の選択工程を通じて選択された前記複数のプローブ分子の立体配置から決定される。
【００４９】
前記第１の選択工程を行うことで、前記第１の選択プローブ分子が抽出される。また、前記第２の選択工程を１回又は複数回行うことで、１又は２以上の前記第２の選択プローブ分子が抽出される。そうすることで、前記標的分子の結合サイト内に存在するプローブ分子を複数抽出することができる。そして、例えば、それらのプローブ分子の立体配置を観察することで、前記標的分子の結合サイトを決定することができる。例えば、それらのプローブ分子を一つの分子と見立てた場合に、その分子に近接する前記標的分子の表面を結合サイトと決定することができる。
【００５０】
ここで、前記第２の計算工程、及び前記第２の選択工程を、複数回行う場合、２回目以降の前記第２の計算工程に使用される前記他の複数のプローブ分子は、その前の選択工程で選択されたプローブ分子と同一種類のプローブ分子であってもよいし、他の種類のプローブ分子であってもよい。また、前記他の複数のプローブ分子は、１種類のプローブ分子であってもよいし、２種類以上のプローブ分子であってもよい。
【００５１】
続いて、フローチャートを用いて、開示の標的分子の結合サイトの探索方法の一例を説明する。
図３は、前記標的分子の結合サイトの探索方法の一例を説明するためのフローチャートである。この一例では、第２の計算工程、及び第２の選択工程をそれぞれ１回行う。なお、予め第２の計算工程、及び第２の選択工程を行う回数を複数回として決めておいてもよい。
【００５２】
〔第１の計算工程〕
始めに、第１の計算工程を行う。この工程では、座標空間において、標的分子と、前記標的分子の周囲に配置された複数のプローブ分子とを用いて、前記複数のプローブ分子の間に不自然な反発力を付加した状態で、水分子存在下で分子動力学計算を行う。
具体的には、まず、座標空間において、標的分子の周囲に、複数のプローブ分子、及び複数の水分子を配置する。
次に、複数のプローブ分子の間に不自然な反発力を付加させる。これは分子動力学計算を行う際に、原子間に生じる力を設定することで行うことができる。
なお、複数のプローブ分子の間には、通常生じる相互作用も付加させる。さらに、標的分子、水分子、及びプローブ分子の間に通常生じる相互作用も計算条件に加えられる。
そして、分子動力学計算を行う。分子動力学計算を行う時間は、適宜設定される。
【００５３】
〔第１の選択工程〕
次に、第１の選択工程を行う。この工程では、第１の計算工程の分子動力学計算の結果を用いて、複数のプローブ分子のうちから、標的分子と安定結合しているプローブ分子を選択する。
具体的には、例えば、標的分子に基づく球体からの距離、標的分子の表面からの距離、及びプローブ分子の揺らぎに基づいて、安定結合の有無を判断し、標的分子と安定結合しているプローブ分子を選択する。
【００５４】
〔第２の計算工程〕
次に、第２の計算工程を行う。この工程では、選択されたプローブ分子と、他の複数のプローブ分子との間に不自然な反発力を付加しない状態で、前記標的分子と、前記選択されたプローブ分子と、前記他の複数のプローブ分子とを用いて、水分子存在下で分子動力学計算を行う。
分子動力学計算の計算条件は、例えば、前記第１の計算工程の分子動力学計算の計算条件と同じである。
【００５５】
〔第２の選択工程〕
次に、第２の選択工程を行う。この工程では、第２の計算工程の分子動力学計算の結果を用いて、他の複数のプローブ分子のうちから、標的分子と安定結合しているプローブ分子を選択する。
選択方法は、例えば、前記第１の選択工程における選択方法と同じである。
【００５６】
〔決定工程〕
次に、決定工程を行う。この工程では、２回の選択工程を通じて選択された２つのプローブ分子を用いて標的分子の結合サイトを決定する。
具体的には、例えば、選択された２つのプローブ分子の立体配置から標的分子の結合サイトが決定される。
【００５７】
以上により、標的分子の結合サイトが探索される。
【００５８】
続いて、フローチャートを用いて、開示の標的分子の結合サイトの探索方法の他の一例を説明する。
図４は、前記標的分子の結合サイトの探索方法の他の一例を説明するためのフローチャートである。この一例では、第２の選択工程の後に、第２の計算工程、及び第２の選択工程を再度行うかどうかを判断する。
【００５９】
〔第１の計算工程〕
始めに、第１の計算工程を行う。この工程では、座標空間において、標的分子と、前記標的分子の周囲に配置された複数のプローブ分子とを用いて、前記複数のプローブ分子の間に不自然な反発力を付加した状態で、水分子存在下で分子動力学計算を行う。
【００６０】
〔第１の選択工程〕
次に、第１の選択工程を行う。この工程では、第１の計算工程の分子動力学計算の結果を用いて、複数のプローブ分子のうちから、標的分子と安定結合しているプローブ分子を選択する。
【００６１】
〔第２の計算工程〕
次に、第２の計算工程を行う。この工程では、選択されたプローブ分子と、他の複数のプローブ分子との間に不自然な反発力を付加しない状態で、前記標的分子と、前記選択されたプローブ分子と、前記他の複数のプローブ分子とを用いて、水分子存在下で分子動力学計算を行う。
【００６２】
〔第２の選択工程〕
次に、第２の選択工程を行う。この工程では、第２の計算工程の分子動力学計算の結果を用いて、他の複数のプローブ分子のうちから、標的分子と安定結合しているプローブ分子を選択する。
【００６３】
次に、第２の計算工程、及び第２の選択工程を再度行うかどうかを判断する。判断の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、標的分子の大きさ、種類、及びプローブ分子の大きさ、種類などを考慮して判断される。
【００６４】
そして、第２の計算工程、及び第２の選択工程を再度行うと判断した場合には、第２の計算工程、及び第２の選択工程を再度行う。そして、更に、第２の計算工程、及び第２の選択工程を再度行うかどうかを判断する。なお、第２の計算工程、及び第２の選択工程を再度行う場合には、第２の計算工程においては、これまで選択されたプローブ分子と、他の複数のプローブ分子との間に不自然な反発力を付加しない状態で、分子動力学計算が行なわれる。また、選択されたプローブ分子間にも不自然な反発力は付加されない。
【００６５】
第２の計算工程、及び第２の選択工程を再度行わないと判断した場合には、次の決定工程に進む。
【００６６】
〔決定工程〕
次に、決定工程を行う。この工程では、複数の選択工程を通じて選択された複数のプローブ分子を用いて標的分子の結合サイトを決定する。
具体的には、例えば、選択された複数のプローブ分子の立体配置から標的分子の結合サイトが決定される。
【００６７】
以上により、標的分子の結合サイトが探索される。
【００６８】
続いて、フローチャートを用いて、開示の標的分子の結合サイトの探索方法の他の一例を説明する。
図５は、前記標的分子の結合サイトの探索方法の他の一例を説明するためのフローチャートである。この一例では、第２の選択工程において選択されたプローブ分子があるかどうかを判断基準として、第２の計算工程、及び第２の選択工程を再度行うかどうかを判断する。
【００６９】
〔第１の計算工程〕
始めに、第１の計算工程を行う。この工程では、座標空間において、標的分子と、前記標的分子の周囲に配置された複数のプローブ分子とを用いて、前記複数のプローブ分子の間に不自然な反発力を付加した状態で、水分子存在下で分子動力学計算を行う。
【００７０】
〔第１の選択工程〕
次に、第１の選択工程を行う。この工程では、第１の計算工程の分子動力学計算の結果を用いて、複数のプローブ分子のうちから、標的分子と安定結合しているプローブ分子を選択する。
【００７１】
〔第２の計算工程〕
次に、第２の計算工程を行う。この工程では、選択されたプローブ分子と、他の複数のプローブ分子との間に不自然な反発力を付加しない状態で、前記標的分子と、前記選択されたプローブ分子と、前記他の複数のプローブ分子とを用いて、水分子存在下で分子動力学計算を行う。
【００７２】
〔第２の選択工程〕
次に、第２の選択工程を行う。この工程では、第２の計算工程の分子動力学計算の結果を用いて、他の複数のプローブ分子のうちから、標的分子と安定結合しているプローブ分子を選択する。
【００７３】
次に、第２の選択工程において選択されたプローブ分子がある場合には、第２の計算工程、及び第２の選択工程を再度行う。
なお、第２の計算工程、及び第２の選択工程を再度行う場合には、第２の計算工程においては、これまで選択されたプローブ分子と、他の複数のプローブ分子との間に不自然な反発力を付加しない状態で、分子動力学計算が行なわれる。また、選択されたプローブ分子間にも不自然な反発力は付加されない。
【００７４】
一方、第２の選択工程において選択されたプローブ分子がない場合には、決定工程に進む。
【００７５】
〔決定工程〕
次に、決定工程を行う。この工程では、複数の選択工程を通じて選択された複数のプローブ分子を用いて標的分子の結合サイトを決定する。
具体的には、例えば、選択された複数のプローブ分子の立体配置から標的分子の結合サイトが決定される。
【００７６】
以上により、標的分子の結合サイトが探索される。
【００７７】
（プログラム）
標的分子の結合サイトを探索する開示のプログラムは、コンピュータに、開示の前記標的分子の結合サイトの探索方法を実行させるプログラムである。
標的分子の結合サイトを探索する前記プログラムにおいて、前記標的分子の結合サイトの探索方法の実行における好適な態様は、開示の前記標的分子の結合サイトの探索方法における好適な態様と同じである。
【００７８】
前記プログラムは、使用するコンピュータシステムの構成及びオペレーティングシステムの種類・バージョンなどに応じて、公知の各種のプログラム言語を用いて作成することができる。
【００７９】
前記プログラムは、内蔵ハードディスク、外付けハードディスクなどの記録媒体に記録しておいてもよいし、ＣＤ−ＲＯＭ（Ｃｏｍｐａｃｔ  Ｄｉｓｃ  Ｒｅａｄ  Ｏｎｌｙ  Ｍｅｍｏｒｙ）、ＤＶＤ−ＲＯＭ（Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｖｅｒｓａｔｉｌｅ  Ｄｉｓｋ  Ｒｅａｄ  Ｏｎｌｙ  Ｍｅｍｏｒｙ）、ＭＯディスク（Ｍａｇｎｅｔｏ−Ｏｐｔｉｃａｌ  ｄｉｓｋ）、ＵＳＢメモリ〔ＵＳＢ（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｓｅｒｉａｌ  Ｂｕｓ）  ｆｌａｓｈ  ｄｒｉｖｅ〕などの記録媒体に記録しておいてもよい。前記プログラムをＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどの記録媒体に記録する場合には、必要に応じて随時、コンピュータシステムが有する記録媒体読取装置を通じて、これを直接、又はハードディスクにインストールして使用することができる。また、コンピュータシステムから情報通信ネットワークを通じてアクセス可能な外部記憶領域（他のコンピュータ等）に前記プログラムを記録しておき、必要に応じて随時、前記外部記憶領域から情報通信ネットワークを通じてこれを直接、又はハードディスクにインストールして使用することもできる。
前記プログラムは、複数の記録媒体に、任意の処理毎に分割されて記録されていてもよい。
【００８０】
（コンピュータが読み取り可能な記録媒体）
開示のコンピュータが読み取り可能な記録媒体は、開示の前記プログラムを記録してなる。
前記コンピュータが読み取り可能な記録媒体としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、内蔵ハードディスク、外付けハードディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどが挙げられる。
前記記録媒体は、前記プログラムが任意の処理毎に分割されて記録された複数の記録媒体であってもよい。
【００８１】
（標的分子の結合サイトの探索装置）
開示の標的分子の結合サイトの探索装置は、第１の計算部と、第１の選択部と、第２の計算部と、第２の選択部と、決定部とを少なくとも備え、更に必要に応じて、その他の部を備える。
前記第１の計算部は、座標空間において、標的分子と、前記標的分子の周囲に配置された複数のプローブ分子とを用いて、前記複数のプローブ分子の間に不自然な反発力を付加した状態で、水分子存在下で分子動力学計算を行う。即ち、前記第１の計算部は、前記第１の計算工程を実行する。
前記第１の選択部は、前記第１の計算工程の前記分子動力学計算の結果を用いて、前記複数のプローブ分子のうちから、前記標的分子と安定結合しているプローブ分子を選択する。即ち、前記第１の選択部は、前記第１の選択工程を実行する。
前記第２の計算部は、選択されたプローブ分子と、他の複数のプローブ分子との間に不自然な反発力を付加しない状態で、前記標的分子と、前記選択されたプローブ分子と、前記他の複数のプローブ分子とを用いて、水分子存在下で分子動力学計算を行う。即ち、前記第２の計算部は、前記第２の計算工程を実行する。
前記第２の選択部は、前記第２の計算工程の前記分子動力学計算の結果を用いて、前記他の複数のプローブ分子のうちから、前記標的分子と安定結合しているプローブ分子を選択する。即ち、前記第２の選択部は、前記第２の選択工程を実行する。
前記決定部は、前記第２の計算工程、及び前記第２の選択工程を、１回又は複数回行った後に、複数回の選択工程を通じて選択された複数のプローブ分子を用いて前記標的分子の結合サイトを決定する。即ち、前記決定部は、前記決定工程を実行する。
【００８２】
前記標的分子の結合サイトの探索装置における各部の処理方法の好適な態様は、前記標的分子の結合サイトの探索方法における各工程の好適な態様と同じである。
前記標的分子の結合サイトの探索装置は、前記プログラムが任意の処理毎に分割されて記録された複数の記録媒体をそれぞれに備える複数の標的分子の結合サイトの探索装置であってもよい。
【００８３】
図６に、開示の標的分子の結合サイトの探索装置の構成例を示す。
標的分子の結合サイトの探索装置１０は、例えば、ＣＰＵ１１、メモリ１２、記憶部１３、表示部１４、入力部１５、出力部１６、Ｉ／Ｏインターフェース部１７等がシステムバス１８を介して接続されて構成される。
【００８４】
ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｕｎｉｔ）１１は、演算（四則演算、比較演算等）、ハードウエア及びソフトウエアの動作制御などを行う。
【００８５】
メモリ１２は、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ  Ａｃｃｅｓｓ  Ｍｅｍｏｒｙ）、ＲＯＭ（Ｒｅａｄ  Ｏｎｌｙ  Ｍｅｍｏｒｙ）などのメモリである。前記ＲＡＭは、前記ＲＯＭ及び記憶部１３から読み出されたＯＳ（Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ）及びアプリケーションプログラムなどを記憶し、ＣＰＵ１１の主メモリ及びワークエリアとして機能する。
【００８６】
記憶部１３は、各種プログラム及びデータを記憶する装置であり、例えば、ハードディスクである。記憶部１３には、ＣＰＵ１１が実行するプログラム、プログラム実行に必要なデータ、ＯＳなどが格納される。
前記プログラムは、記憶部１３に格納され、メモリ１２のＲＡＭ（主メモリ）にロードされ、ＣＰＵ１１により実行される。
【００８７】
表示部１４は、表示装置であり、例えば、ＣＲＴモニタ、液晶パネル等のディスプレイ装置である。
入力部１５は、各種データの入力装置であり、例えば、キーボード、ポインティングデバイス（例えば、マウス等）などである。
出力部１６は、各種データの出力装置であり、例えば、プリンタである。
Ｉ／Ｏインターフェース部１７は、各種の外部装置を接続するためのインターフェースである。例えば、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどのデータの入出力を可能にする。
【００８８】
図７に、開示の標的分子の結合サイトの探索装置の他の構成例を示す。
図７の構成例は、クラウド型の構成例であり、ＣＰＵ１１が、記憶部１３等とは独立している。この構成例では、ネットワークインターフェース部１９、２０を介して、記憶部１３等を格納するコンピュータ３０と、ＣＰＵ１１を格納するコンピュータ４０とが接続される。
ネットワークインターフェース部１９、２０は、インターネットを利用して、通信を行うハードウエアである。
【００８９】
図８に、開示の標的分子の結合サイトの探索装置の他の構成例を示す。
図８の構成例は、クラウド型の構成例であり、記憶部１３が、ＣＰＵ１１等とは独立している。この構成例では、ネットワークインターフェース部１９、２０を介して、ＣＰＵ１１等を格納するコンピュータ３０と、記憶部１３を格納するコンピュータ４０とが接続される。
【実施例】
【００９０】
以下、開示の技術について説明するが、開示の技術は下記実施例に何ら限定されるものではない。
【００９１】
（実施例１）
開示の標的分子の結合サイトの探索方法を、図３に示すフローに従って実施した。具体的には、以下のように実施した。
標的分子として、タンパク質である血液凝固因子Ｘａ（ｆＸａ）を用いた。
プローブ分子として、塩化チオフェンを用いた。
なお、血液凝固因子Ｘａ（ｆＸａ）は、既知リガンドＲＲＲとの共結晶構造が知られている〔ＰＤＢ：１ＮＦＷ〕。
【００９２】
＜第１の計算工程＞
座標空間において、標的分子の周囲に、１，３０３個のプローブ分子、及び９，５９６個の水分子をランダムに配置した。
プローブ分子間には、反発ポテンシャルとして、距離が離れるに従って指数関数的に減少する関数を設定した。
続いて、ＧＲＯＭＡＣＳを用いて、分子動力学計算を行った。具体的には、ＮＴＶアンアンブルにおいて、標的分子の温度設定を２５℃とし、プローブ分子の温度設定を１２５℃とした。標的分子に関しては、主鎖の重原子を熱揺らぎ程度の大きさで拘束した。シミュレーション時間は８００ｐｓとした。
【００９３】
＜第１の選択工程＞
安定結合の有無の条件として下記（１−１）〜（１−３）を設定した。
（１−１）  プローブ分子が、標的分子を覆う球体（半径２０Å）内部に存在する。
（１−２）  プローブ分子が、標的分子の表面から所定の距離（３Å）内に存在する。
（１−３）  プローブ分子の揺らぎ（ＲＭＳＦ）が、４Åの範囲内である。
分子動力学計算の結果の軌跡に含まれる構造を、標的分子の主鎖の重原子で重ね合わせた後、上記（１−１）を満たすプローブ分子を抽出した。更に抽出されたプローブ分子から上記（１−２）を満たすプローブ分子を抽出した。更に抽出されたプローブ分子から上記（１−３）を満たすプローブ分子を抽出した。このようにして、上記（１−１）〜（１−３）の全てを満たすプローブ分子を選択した。選択されたプローブ分子は１つであった。
【００９４】
＜第２の計算工程＞
選択されたプローブ分子と、他の複数のプローブ分子との間に反発ポテンシャルが働かないようにした以外は、第１の計算工程と同様にして分子動力学計算を更に、８００ｐｓ行った。
【００９５】
＜第２の選択工程＞
第１の選択工程と同様にして、上記（１−１）〜（１−３）の全てを満たすプローブ分子を選択したところ、第１の選択工程で選択されたプローブ分子の他に１つのプローブ分子が選択された。
【００９６】
その結果、図９に示すように、標的分子（タンパク質ｆＸａ）において、既知阻害剤ＲＲＲが結合可能な結合サイト内に、３Å以内の距離で結合する２つのプローブ分子の構造が得られた。
【００９７】
プローブ分子間に反発ポテンシャルを付加する従来手法では、プローブ分子間に存在する反発ポテンシャルにより、同一サイト内に結合する２つのプローブ分子の結合構造を適切に得ることは困難であるが、本手法では、そのような適切な構造を得ることができた。
【００９８】
以上の実施形態に関し、更に以下の付記を開示する。
（付記１）
標的分子の結合サイトを探索する標的分子の結合サイトの探索方法であって、
座標空間において、前記標的分子と、前記標的分子の周囲に配置された複数のプローブ分子とを用いて、前記複数のプローブ分子の間に不自然な反発力を付加した状態で、水分子存在下で分子動力学計算を行う第１の計算工程と、
前記第１の計算工程の前記分子動力学計算の結果を用いて、前記複数のプローブ分子のうちから、前記標的分子と安定結合しているプローブ分子を選択する第１の選択工程と、
選択されたプローブ分子と、他の複数のプローブ分子との間に不自然な反発力を付加しない状態で、前記標的分子と、前記選択されたプローブ分子と、前記他の複数のプローブ分子とを用いて、水分子存在下で分子動力学計算を行う第２の計算工程と、
前記第２の計算工程の前記分子動力学計算の結果を用いて、前記他の複数のプローブ分子のうちから、前記標的分子と安定結合しているプローブ分子を選択する第２の選択工程と、
前記第２の計算工程、及び前記第２の選択工程を、１回又は複数回行った後に、複数回の選択工程を通じて選択された複数のプローブ分子を用いて前記標的分子の結合サイトを決定する決定工程と、
をコンピュータに実行させることを特徴とする標的分子の結合サイトの探索方法。
（付記２）
前記第１の選択工程、及び前記第２の選択工程において、前記標的分子に基づく球体からの距離、前記標的分子の表面からの距離、及びプローブ分子の揺らぎに基づいて、前記安定結合の有無を判断する付記１に記載の標的分子の結合サイトの探索方法。
（付記３）
前記不自然な反発力が、プローブ分子同士の距離が近くなるにしたがって大きくなる反発力である付記１から２のいずれかに記載の標的分子の結合サイトの探索方法。
（付記４）
前記決定工程において、前記標的分子の結合サイトが、複数回の選択工程を通じて選択された前記複数のプローブ分子の立体配置から決定される付記１から３のいずれかに記載の標的分子の結合サイトの探索方法。
（付記５）
座標空間において、標的分子と、前記標的分子の周囲に配置された複数のプローブ分子とを用いて、前記複数のプローブ分子の間に不自然な反発力を付加した状態で、水分子存在下で分子動力学計算を行う第１の計算工程を実行する第１の計算部と、
前記第１の計算工程の前記分子動力学計算の結果を用いて、前記複数のプローブ分子のうちから、前記標的分子と安定結合しているプローブ分子を選択する第１の選択工程を実行する第１の選択部と、
選択されたプローブ分子と、他の複数のプローブ分子との間に不自然な反発力を付加しない状態で、前記標的分子と、前記選択されたプローブ分子と、前記他の複数のプローブ分子とを用いて、水分子存在下で分子動力学計算を行う第２の計算工程を実行する第２の計算部と、
前記第２の計算工程の前記分子動力学計算の結果を用いて、前記他の複数のプローブ分子のうちから、前記標的分子と安定結合しているプローブ分子を選択する第２の選択工程を実行する第２の選択部と、
前記第２の計算工程、及び前記第２の選択工程を、１回又は複数回行った後に、複数回の選択工程を通じて選択された複数のプローブ分子を用いて前記標的分子の結合サイトを決定する決定工程を実行する決定部と、
を備えることを特徴とする標的分子の結合サイトの探索装置。
（付記６）
前記第１の選択部、及び前記第２の選択部において、前記標的分子に基づく球体からの距離、前記標的分子の表面からの距離、及びプローブ分子の揺らぎに基づいて、前記安定結合の有無を判断する付記５に記載の標的分子の結合サイトの探索装置。
（付記７）
前記不自然な反発力が、プローブ分子同士の距離が近くなるにしたがって大きくなる反発力である付記５から６のいずれかに記載の標的分子の結合サイトの探索装置。
（付記８）
前記決定部において、前記標的分子の結合サイトが、複数回の選択工程を通じて選択された前記複数のプローブ分子の立体配置から決定される付記５から７のいずれかに記載の標的分子の結合サイトの探索装置。
（付記９）
標的分子の結合サイトを探索するプログラムであって、
コンピュータに、
座標空間において、標的分子と、前記標的分子の周囲に配置された複数のプローブ分子とを用いて、前記複数のプローブ分子の間に不自然な反発力を付加した状態で、水分子存在下で分子動力学計算を行う第１の計算工程と、
前記第１の計算工程の前記分子動力学計算の結果を用いて、前記複数のプローブ分子のうちから、前記標的分子と安定結合しているプローブ分子を選択する第１の選択工程と、
選択されたプローブ分子と、他の複数のプローブ分子との間に不自然な反発力を付加しない状態で、前記標的分子と、前記選択されたプローブ分子と、前記他の複数のプローブ分子とを用いて、水分子存在下で分子動力学計算を行う第２の計算工程と、
前記第２の計算工程の前記分子動力学計算の結果を用いて、前記他の複数のプローブ分子のうちから、前記標的分子と安定結合しているプローブ分子を選択する第２の選択工程と、
前記第２の計算工程、及び前記第２の選択工程を、１回又は複数回行った後に、複数回の選択工程を通じて選択された複数のプローブ分子を用いて前記標的分子の結合サイトを決定する決定工程と、
を実行させること特徴とするプログラム。
（付記１０）
前記第１の選択工程、及び前記第２の選択工程において、前記標的分子に基づく球体からの距離、前記標的分子の表面からの距離、及びプローブ分子の揺らぎに基づいて、前記安定結合の有無を判断する付記９に記載の標的分子の結合サイトのプログラム。
（付記１１）
前記不自然な反発力が、プローブ分子同士の距離が近くなるにしたがって大きくなる反発力である付記９から１０のいずれかに記載の標的分子の結合サイトのプログラム。
（付記１２）
前記決定工程において、前記標的分子の結合サイトが、複数回の選択工程を通じて選択された前記複数のプローブ分子の立体配置から決定される付記９から１１のいずれかに記載の標的分子の結合サイトのプログラム。
【符号の説明】
【００９９】
１０    標的分子の結合サイトの探索装置
１１    ＣＰＵ
１２    メモリ
１３    記憶部
１４    表示部
１５    入力部
１６    出力部
１７    Ｉ／Ｏインターフェース部
１８    システムバス
１９    ネットワークインターフェース部
２０    ネットワークインターフェース部
３０    コンピュータ
４０    コンピュータ
【図１Ａ】
2019105958.tif 000003
【図１Ｂ】
2019105958.tif 000004
【図２Ａ】
2019105958.tif 000005
【図２Ｂ】
2019105958.tif 000006
【図３】
2019105958.tif 000007
【図４】
2019105958.tif 000008
【図５】
2019105958.tif 000009
【図６】
2019105958.tif 000010
【図７】
2019105958.tif 000011
【図８】
2019105958.tif 000012
【図９】
2019105958.tif 000013