(57)【要約】      （修正有）【課題】代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２及び／又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３が関与する疾患の治療剤として有用な化合物の提供。【解決手段】式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。（Ｒ１、Ｒ２：Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル等。環Ａ：Ｃ６−１０芳香族炭素環、４〜１０員の飽和複素環、５〜１０員の芳香族複素環。Ｒ３、Ｒ４：Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、５又は６員の芳香族複素環基等。環Ｂ：含窒素縮合複素環）2019182784.tif 000073【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2019182784.tif 000069
［式（１）中、
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）又はＣ３−６飽和炭素環基（該飽和炭素環基は、各々独立して、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
あるいは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−４飽和炭素環基（該飽和炭素環基は、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
環Ａは、Ｃ６−１０芳香族炭素環、４〜１０員の飽和複素環又は５〜１０員の芳香族複素環を表し、
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ（該アルキル、該アルコキシ、該アルキルチオは、各々独立して、同一又は異なる１〜５個のハロゲン原子及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ２−４アルケニル（該アルケニルは、同一又は異なる１〜５個のハロゲン原子及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、４〜６員の飽和複素環基、５又は６員の芳香族複素環基、Ｃ３−６飽和炭素環基又はＣ３−６シクロアルコキシ（該飽和複素環基、該芳香族複素環基、該飽和炭素環基及び該シクロアルコキシは、各々独立して、同一又は異なる１〜５個のハロゲン原子、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
環Ｂは、下記式（２ａ）、（２ｂ）又は（２ｃ）：
【化２】
2019182784.tif 000070
（式（２ａ）〜（２ｃ）中、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、（該アルキル、該アルコキシ及び該アルキルチオは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、４〜６員の飽和複素環基、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ３−６飽和炭素環基（該飽和複素環基、該シクロアルコキシ及び該飽和炭素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−ＮＲｄ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−ＮＲｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）、−ＮＲｄ−Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）、−ＮＲｄ−［ＣＨ２Ｏ］ｎＣ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ、−ＮＲｄ−［ＣＨ２Ｏ］ｎＣ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ、−ＮＲｄ−［ＣＨ２Ｏ］ｎＣ（Ｏ）−ＮＲｄ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ又は−ＮＲｄ−［ＣＨ２Ｏ］ｎＣ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）を表し、
Ｒ６及びＲ７は、水素原子、Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ６−１０芳香族炭素環基、Ｃ３−６飽和炭素環基、４〜６員の飽和複素環基、５又は６員の芳香族複素環基（該芳香族炭素環基、該飽和炭素環基、該飽和複素環基及び該芳香族複素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）、−Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）、−［ＣＨ２Ｏ］ｎＣ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ又は−［ＣＨ２Ｏ］ｎＣ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）を表し、
Ｘは窒素原子又は−ＣＲｅ−を表し、
Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、又はＲａ及びＲｂが複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−６飽和炭素環基又は４〜６員の飽和複素環基（該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって４〜６員の含窒素飽和複素環基（該含窒素飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
Ｒｃは、複数ある場合は各々独立して、Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−６飽和炭素環基又は４〜６員の飽和複素環基（該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒｄは、複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−６飽和炭素環基又は４〜６員の飽和複素環基（該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒｅは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは同一又は異なる１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し、
Ｒｆ及びＲｇは、各々独立して、又はＲｆ及びＲｇが複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ６−１０芳香族炭素環基、１〜３個のＣ１−４アルキルで置換されていてもよいアミノ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ６−１０芳香族炭素環基又はＣ３−６飽和炭素環基（該芳香族炭素環基及び該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
あるいは、Ｒｆ及びＲｇは、それらが結合する酸素原子と一緒になって５〜７員の環状リン酸エステル（該環状リン酸エステルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
Ｒｈ及びＲｉは、各々独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ６−１０芳香族炭素環基又はＣ３−６飽和炭素環基（該芳香族炭素環基及び該飽和炭素環基は、各々独立して、同一又は異なる１〜５個のハロゲン原子、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
あるいは、Ｒｈ及びＲｉは、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜６員の飽和炭素環基（該飽和炭素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
ｎは、０又は１を表し、
ｍは、１〜４を表す）である］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、水素原子又はＣ１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、あるいは、Ｒ１及びＲ２はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロパン環又はシクロブタン環を形成していてもよい、
請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３】
環Ａが、ベンゼン、ナフタレン、ピリジン、チオフェン、キノリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、クロマン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、１，３−ジヒドロイソベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン又は２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンである、
請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは、同一又は異なる１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ３−６飽和炭素環基又はＣ３−６シクロアルコキシ（該飽和炭素環基及び該シクロアルコキシは、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ及びハロゲン原子からなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ５が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−６飽和炭素環基（該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−ＮＲｄ−Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）、−ＮＲｄ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ、−ＮＲｄ−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ、−ＮＲｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｄ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ又は−ＮＲｄ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）であり、
Ｒ６及びＲ７が、水素原子、Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−６飽和炭素環基、４〜６員の飽和複素環基（該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）、−Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）である、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒａ及びＲｂが、各々独立して、またＲａ及びＲｂが複数ある場合は各々独立して、水素原子又はＣ１-４アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、あるいは、Ｒａ及びＲｂはそれらが結合する窒素原子と一緒になって４〜６員の含窒素飽和複素環基（該含窒素飽和複素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を形成してもよく、
Ｒｃが、複数ある場合は各々独立して、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−６飽和炭素環基（該アルキル及び該飽和炭素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒｄが、複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−６飽和炭素環基（該アルキル及び該飽和炭素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒｅが、水素原子、同一又は異なる１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル又はフッ素原子である、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒｆ及びＲｇが、各々独立して、又はＲｆ及びＲｇが複数ある場合は各々独立して、水素原子又はＣ１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜３個のＣ１−４アルキルで置換されていてもよいアミノ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、あるいは、Ｒｆ及びＲｇは、それらが結合する酸素原子と一緒になって５〜７員の環状リン酸エステル（該環状リン酸エステルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を形成してもよく、
Ｒｈ及びＲｉが、各々独立して、又はＲｈ及びＲｉが複数ある場合は各々独立して、水素原子又はＣ１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、あるいは、Ｒｈ及びＲｉは、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜６員の飽和炭素環基（該飽和炭素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を形成してもよい、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、水素原子、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルであり、あるいは、Ｒ１及びＲ２はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロパン環又はシクロブタン環を形成してもよい、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
環Ａが、ベンゼン、チオフェン、ピリジン又はキノリンである、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは、同一又は異なる１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい）である、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ５が、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ、
（４）Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ１−４アルコキシ（該アルコキシは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、
（６）−ＮＨ２、
（７）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、
（８）−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）、
（９）−ＮＨ−Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）、
（１０）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ
（１１）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ、
（１２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｄ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ又は
（１３）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）であり、
Ｒ６及びＲ７が、各々独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、
（３）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、
（４）−Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）又は
（５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）である、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒａ及びＲｂが、各々独立して、又はＲａ及びＲｂが複数ある場合は各々独立して、水素原子又はＣ１−４アルキル（該アルキルは、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、あるいは、Ｒａ及びＲｂはそれらが結合する窒素原子と一緒になってＣ３−６飽和炭素環基（該飽和炭素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を形成してもよく、
Ｒｃが、複数ある場合は各々独立して、同一又は異なる１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、
Ｒｄが、複数ある場合は各々独立して、水素原子又は同一又は異なる１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、
Ｒｆ及びＲｇが、各々独立して、又はＲｆ及びＲｇが複数ある場合は各々独立して、水素原子又はＣ１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜３個のＣ１−４アルキルで置換されていてもよいアミノ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒｈ及びＲｉが、各々独立して、又はＲｈ及びＲｉが複数ある場合は各々独立して、水素原子又はＣ１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
ｍが、１〜３である、
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
環Ｂが、下記式（３ａ）、（３ｂ）又は（３ｃ）である、
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【化３】
2019182784.tif 000071
【請求項１５】
Ｒ１が、メチルであり；
Ｒ２が、水素原子であり；
環Ａが、ベンゼン又はチオフェンであり；
環Ｂが下記式（４ａ）、（４ｂ）又は（４ｃ）であり；
【化４】
2019182784.tif 000072
Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、水素原子、フッ素、塩素、メチル、シアノ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ５が、水素原子、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２ＣＭｅ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＭｅ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＣＭｅ２ＣＨ２ＮＨ２又は−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ６が、水素原子、メチル又は−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である、
請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
実施例１：（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、
実施例２：（（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、
実施例４：（７Ｓ）−７−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、
実施例８：（７Ｓ）−７−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、
実施例１２：（７Ｓ）−３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、
実施例１７：（７Ｓ）−３−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、
実施例１８：（７Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、及び
実施例１９：（７Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン。
【請求項１７】
以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
実施例６：（５−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル  ジハイドロジェン  ホスフェート、
実施例７：（ホスホノオキシ）メチル  （１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバメート、
実施例２８：１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル  （１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバメート 塩酸塩、
実施例２９：４−アミノ−Ｎ−（１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ブタンアミド 塩酸塩、
実施例３０：４−アミノ−３，３−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ブタンアミド 塩酸塩、及び
実施例３１：Ｎ−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ’−（１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ウレア 塩酸塩。
【請求項１８】
請求項１〜請求項１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１〜請求項１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）及び／又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤。
【請求項２０】
請求項１〜請求項１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）が関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤。
【請求項２１】
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）及び／又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患が、精神疾患又は神経変性疾患である、請求項１９に記載の治療剤及び／又は予防剤。
【請求項２２】
精神疾患又は神経変性疾患が、うつ病性障害・抑うつ障害、双極性及び関連障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛又は睡眠障害である、請求項２１に記載の治療剤及び／又は予防剤。
【請求項２３】
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）及び／又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤を製造するための、請求項１〜請求項１７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２４】
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）及び／又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患の治療及び／又は予防に使用するための、請求項１〜請求項１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
治療が必要な患者に、治療上の有効量の請求項１〜請求項１７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）及び／又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患を治療及び／又は予防するための方法。
【請求項２６】
請求項１〜請求項１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩と、うつ病性障害・抑うつ障害、双極性及び関連障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛又は睡眠障害の治療剤から選択される少なくとも１種類以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
【請求項２７】
抗精神病薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用して神経系疾患、精神疾患又は神経変性疾患を治療するための、請求項１〜請求項１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グループＩＩ代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体に対して負の調節作用（ｎｅｇａｔｉｖｅ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）を有するジヒドロピラゾロピラジノン誘導体又はその製薬学的に許容される塩、ならびにそれらを有効成分として含有する、うつ病性障害・抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性及び関連障害（双極性うつ病等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等の疾患の予防剤及び／又は治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸は中枢神経系における主要な興奮性神経伝達物質であり、イオンチャネル型受容体（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）型グルタミン酸受容体、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体、カイニン酸受容体）及びＧタンパク質共役型受容体である代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕ受容体）に作用する。ｍＧｌｕ受容体はＧタンパク質共役型（ＧＰＣＲ）のクラスＣに分類され、ＧＰＣＲが共通してもつ７回膜貫通部位（ＴＭＤ）に加え、細胞外に大きなオルソステリックなリガンド結合部位を有する。ｍＧｌｕ受容体のオルソステリックなリガンド結合部位の相同性は高いため、サブタイプ選択的なオルソステリックなリガンドの開発は困難とされてきた。一方、アロステリックモジュレーターはＴＭＤに結合することで、サブタイプ選択性を発揮する（非特許文献１から３）。
ｍＧｌｕ受容体は８つのサブタイプ１から８（ｍＧｌｕＲ１から８）が存在し、相同性と共役する情報伝達系及び薬理学的特徴に基づいてグループＩ（ｍＧｌｕＲ１、ｍＧｌｕＲ５）、グループＩＩ（ｍＧｌｕＲ２、ｍＧｌｕＲ３）及びグループＩＩＩ（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７、ｍＧｌｕＲ８）に分類される。グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体（ｍＧｌｕＲ２、ｍＧｌｕＲ３）は主にプレシナプスに存在し、グルタミン酸の放出を抑制的に調節している。したがって、ｍＧｌｕ２／３受容体ネガティブアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）は抗うつ薬（非特許文献４）、認知機能増強剤（非特許文献５）になる可能性が報告されている。
【０００３】
最近、ｍＧｌｕ２／３受容体ＮＡＭとして作用する化合物が、特許文献１から７等において報告されている。しかしながら、これらの特許文献には、後述の式（１）に示す化合物に関してはなんら開示も示唆もない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ２０１４／１９５３１１
【特許文献２】ＷＯ２０１６／０１６３８０
【特許文献３】ＷＯ２０１６／０１６３８１
【特許文献４】ＷＯ２０１６／０１６３８２
【特許文献５】ＷＯ２０１６／０１６３８３
【特許文献６】ＷＯ２０１６／０１６３９５
【特許文献７】ＷＯ２０１６／０８７４８７
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｈｅｍｓｔａｐａｔ ｅｔ ａｌ, Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ,２００７,３２２,２５４−２６４
【非特許文献２】Ｌｕｎｇｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１１,１６４,５２１−５３７
【非特許文献３】Ｄｏｒｅ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，２０１４，５１１，５５７−５６２
【非特許文献４】Ｃｈａｋｉ ｅｔ ａｌ,Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ,２０１３,６６,４０−５２
【非特許文献５】Ｈｉｇｇｉｎｓ ｅｔ ａｌ,Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ,２００４,４６,９０７−９１７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明が解決しようとする課題は、グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体に対して負の調節作用を有する新規な化合物を見出し、うつ病性障害・抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性及び関連障害（双極性うつ病等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等の疾患の治療のために有用な予防剤及び／又は治療剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、下記式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある）が上記課題を解決することを見出し、本発明を完成させた。
【０００８】
すなわち、本発明は、以下の通りである。
【０００９】
［項１］
式（１）で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【化１】
2019182784.tif 000002
［式（１）中、
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）又はＣ３−６飽和炭素環基（該飽和炭素環基は、各々独立して、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し；
あるいは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−４飽和炭素環基（該飽和炭素環基は、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく；
環Ａは、Ｃ６−１０芳香族炭素環、４〜１０員の飽和複素環又は５〜１０員の芳香族複素環を表し；
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ（該アルキル、該アルコキシ、該アルキルチオは、各々独立して、同一又は異なる１〜５個のハロゲン原子及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ２−４アルケニル（該アルケニルは、同一又は異なる１〜５個のハロゲン原子及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、４〜６員の飽和複素環基、５又は６員の芳香族複素環基、Ｃ３−６飽和炭素環基又はＣ３−６シクロアルコキシ（該飽和複素環基、該芳香族複素環基、該飽和炭素環基及び該シクロアルコキシは、各々独立して、同一又は異なる１〜５個のハロゲン原子、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し；
環Ｂは、下記式（２ａ）、（２ｂ）又は（２ｃ）：
【化２】
2019182784.tif 000003
（式（２ａ）〜（２ｃ）中、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、（該アルキル、該アルコキシ及び該アルキルチオは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、４〜６員の飽和複素環基、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ３−６飽和炭素環基（該飽和複素環基、該シクロアルコキシ及び該飽和炭素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−ＮＲｄ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−ＮＲｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）、−ＮＲｄ−Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）、−ＮＲｄ−［ＣＨ２Ｏ］ｎＣ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ、−ＮＲｄ−［ＣＨ２Ｏ］ｎＣ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ、−ＮＲｄ−［ＣＨ２Ｏ］ｎＣ（Ｏ）−ＮＲｄ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ又は−ＮＲｄ−［ＣＨ２Ｏ］ｎＣ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）を表し；
Ｒ６及びＲ７は、水素原子、Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ６−１０芳香族炭素環基、Ｃ３−６飽和炭素環基、４〜６員の飽和複素環基、５又は６員の芳香族複素環基（該芳香族炭素環基、該飽和炭素環基、該飽和複素環基及び該芳香族複素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）、−Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）、−［ＣＨ２Ｏ］ｎＣ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ又は−［ＣＨ２Ｏ］ｎＣ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）を表し；
Ｘは窒素原子又は−ＣＲｅ−を表し；
Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、又はＲａ及びＲｂが複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−６飽和炭素環基又は４〜６員の飽和複素環基（該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し；
あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって４〜６員の含窒素飽和複素環基（該含窒素飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく；
Ｒｃは、複数ある場合は各々独立して、Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−６飽和炭素環基又は４〜６員の飽和複素環基（該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し；
Ｒｄは、複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−６飽和炭素環基又は４〜６員の飽和複素環基（該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し；
Ｒｅは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは同一又は異なる１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；
Ｒｆ及びＲｇは、各々独立して、又はＲｆ及びＲｇが複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ６−１０芳香族炭素環基、１〜３個のＣ１−４アルキルで置換されていてもよいアミノ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ６−１０芳香族炭素環基又はＣ３−６飽和炭素環基（該芳香族炭素環基及び該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し；
あるいは、Ｒｆ及びＲｇは、それらが結合する酸素原子と一緒になって５〜７員の環状リン酸エステル（該環状リン酸エステルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく；
Ｒｈ及びＲｉは、各々独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ６−１０芳香族炭素環基又はＣ３−６飽和炭素環基（該芳香族炭素環基及び該飽和炭素環基は、各々独立して、同一又は異なる１〜５個のハロゲン原子、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し；
あるいは、Ｒｈ及びＲｉは、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜６員の飽和炭素環基（該飽和炭素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく；
ｎは、０又は１を表し；
ｍは、１〜４を表す）である］
【００１０】
[項２]
Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、水素原子又はＣ１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、あるいは、Ｒ１及びＲ２はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロパン環又はシクロブタン環を形成していてもよい、
項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１１】
[項３]
環Ａが、ベンゼン、ナフタレン、ピリジン、チオフェン、キノリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、クロマン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、１，３−ジヒドロイソベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン又は２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンである、
項１〜２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１２】
[項４]
Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは、同一又は異なる１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ３−６飽和炭素環基又はＣ３−６シクロアルコキシ（該飽和炭素環基及び該シクロアルコキシは、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ及びハロゲン原子からなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）である、
項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１３】
[項５]   
Ｒ５が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−６飽和炭素環基（該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−ＮＲｄ−Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）、−ＮＲｄ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ、−ＮＲｄ−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ、−ＮＲｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｄ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ又は−ＮＲｄ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）であり、
Ｒ６及びＲ７が、水素原子、Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−６飽和炭素環基、４〜６員の飽和複素環基（該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）、−Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）である、
項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１４】
[項６]
Ｒａ及びＲｂが、各々独立して、またＲａ及びＲｂが複数ある場合は各々独立して、水素原子又はＣ１-４アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、あるいは、Ｒａ及びＲｂはそれらが結合する窒素原子と一緒になって４〜６員の含窒素飽和複素環基（該含窒素飽和複素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を形成してもよく、
Ｒｃが、複数ある場合は各々独立して、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−６飽和炭素環基（該アルキル及び該飽和炭素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒｄが、複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−６飽和炭素環基（該アルキル及び該飽和炭素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）である、
項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１５】
［項７］
Ｒｅが、水素原子、同一又は異なる１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル又はフッ素原子である、
項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１６】
［項８］
Ｒｆ及びＲｇが、各々独立して、又はＲｆ及びＲｇが複数ある場合は各々独立して、水素原子又はＣ１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜３個のＣ１−４アルキルで置換されていてもよいアミノ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、あるいは、Ｒｆ及びＲｇは、それらが結合する酸素原子と一緒になって５〜７員の環状リン酸エステル（該環状リン酸エステルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を形成してもよく、
Ｒｈ及びＲｉが、各々独立して、又はＲｈ及びＲｉが複数ある場合は各々独立して、水素原子又はＣ１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、あるいは、Ｒｈ及びＲｉは、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜６員の飽和炭素環基（該飽和炭素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を形成してもよい、
項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１７】
[項９]
Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、水素原子、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルであり、あるいは、Ｒ１及びＲ２はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロパン環又はシクロブタン環を形成してもよい、
項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１８】
[項１０]
環Ａが、ベンゼン、チオフェン、ピリジン又はキノリンである、
項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１９】
[項１１]
Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは、同一又は異なる１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい）である、
項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２０】
[項１２]
Ｒ５が、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ、
（４）Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ１−４アルコキシ（該アルコキシは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、
（６）−ＮＨ２、
（７）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、
（８）−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）、
（９）−ＮＨ−Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）、
（１０）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ
（１１）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ、
（１２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｄ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ又は
（１３）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）であり、
Ｒ６及びＲ７が、各々独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、
（３）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、
（４）−Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）又は
（５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）である、
項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２１】
[項１３]
Ｒａ及びＲｂが、各々独立して、又はＲａ及びＲｂが複数ある場合は各々独立して、水素原子又はＣ１−４アルキル（該アルキルは、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、あるいは、Ｒａ及びＲｂはそれらが結合する窒素原子と一緒になってＣ３−６飽和炭素環基（該飽和炭素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を形成してもよく、
Ｒｃが、複数ある場合は各々独立して、同一又は異なる１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、
Ｒｄが、複数ある場合は各々独立して、水素原子又は同一又は異なる１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、
Ｒｆ及びＲｇが、各々独立して、又はＲｆ及びＲｇが複数ある場合は各々独立して、水素原子又はＣ１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜３個のＣ１−４アルキルで置換されていてもよいアミノ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒｈ及びＲｉが、各々独立して、又はＲｈ及びＲｉが複数ある場合は各々独立して、水素原子又はＣ１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
ｍが、１〜３である、
項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２２】
［項１４］
環Ｂが、下記式（３ａ）、（３ｂ）又は（３ｃ）である、
項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【化３】
2019182784.tif 000004
【００２３】
[項１５]
Ｒ１が、メチルであり；
Ｒ２が、水素原子であり；
環Ａが、ベンゼン又はチオフェンであり；
環Ｂが下記式（４ａ）、（４ｂ）又は（４ｃ）であり；
【化４】
2019182784.tif 000005
Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、水素原子、フッ素、塩素、メチル、シアノ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ５が、水素原子、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２ＣＭｅ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＭｅ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＣＭｅ２ＣＨ２ＮＨ２又は−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ６が、水素原子、メチル又は−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である、
項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２４】
［項１６］
以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
実施例１：（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、
実施例２：（（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、
実施例４：（７Ｓ）−７−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、
実施例８：（７Ｓ）−７−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、
実施例１２：（７Ｓ）−３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、
実施例１７：（７Ｓ）−３−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、
実施例１８：（７Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、及び
実施例１９：（７Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン。
【００２５】
［項１７］
以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
実施例６：（５−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル  ジハイドロジェン  ホスフェート、
実施例７：（ホスホノオキシ）メチル  （１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバメート、
実施例２８：１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル  （１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバメート 塩酸塩、
実施例２９：４−アミノ−Ｎ−（１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ブタンアミド 塩酸塩、
実施例３０：４−アミノ−３，３−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ブタンアミド 塩酸塩、及び
実施例３１：Ｎ−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ’−（１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ウレア 塩酸塩。
【００２６】
［項１８］
項１〜項１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【００２７】
［項１９］
項１〜項１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）及び／又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤。
【００２８】
［項２０］
項１〜項１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）が関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤。
【００２９】
［項２１］
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）及び／又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患が、精神疾患又は神経変性疾患である、項１９に記載の治療剤及び／又は予防剤。
【００３０】
［項２２］
精神疾患又は神経変性疾患が、うつ病性障害・抑うつ障害、双極性及び関連障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛又は睡眠障害である、項２１に記載の治療剤及び／又は予防剤。
【００３１】
［項２３］
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）及び／又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤を製造するための、項１〜項１７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【００３２】
［項２４］
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）及び／又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患の治療及び／又は予防に使用するための、項１〜項１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【００３３】
［項２５］
治療が必要な患者に、治療上の有効量の項１〜項１７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）及び／又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患を治療及び／又は予防するための方法。
【００３４】
［項２６］
項１〜項１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩と、うつ病性障害・抑うつ障害、双極性及び関連障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛又は睡眠障害の治療剤から選択される少なくとも１種類以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
【００３５】
［項２７］
抗精神病薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用して神経系疾患、精神疾患又は神経変性疾患を治療するための、項１〜項１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【発明の効果】
【００３６】
本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩は、グループＩＩ代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体に対して強い負の調節作用を示す。したがって、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩は、うつ病性障害・抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性及び関連障害（双極性うつ病等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等の疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
本明細書における用語について以下に説明する。
【００３８】
「基」なる用語は、１価基を意味する。また、下記の置換基等の説明において、「基」なる用語を省略する場合もある。
【００３９】
「置換されていてもよい」又は「置換されている」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はない。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分又は置換基である場合にも該当する。
【００４０】
「Ｃ１−４アルキル」とは、炭素原子数が１〜４の直鎖型又は分岐型の脂肪族炭化水素基を意味する。他の数字の場合も同様である。「Ｃ１−４アルキル」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１、１−ジメチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル等が挙げられる。
【００４１】
「Ｃ１−６アルキル」とは、炭素原子数が１〜６の直鎖型又は分岐型の脂肪族炭化水素基を意味する。「Ｃ１−６アルキル」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１−４アルキル」の具体例として挙げたものに加え、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２-メチルペンチル、１−メチルペンチル、ｎ−ヘキシル等が挙げられる。
【００４２】
「ハロゲン」とは、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素が挙げられる。好ましくはフッ素又は塩素である。
【００４３】
「Ｃ１−４アルコキシ」とは、前記「Ｃ１−４アルキル」によって置換されたオキシ基を意味する。「Ｃ１−４アルコキシ」の具体例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ、ｎ−ブトキシ、１，１−ジメチルエトキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルプロポキシが挙げられる。好ましくは、メトキシ又はエトキシが挙げられる。
【００４４】
「Ｃ１−６アルコキシ」とは、前記「Ｃ１−６アルキル」によって置換されたオキシ基を意味する。「Ｃ１−６アルコキシ基」として、好ましくは「Ｃ１−４アルコキシ」が挙げられる。「Ｃ１−６アルコキシ」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１−４アルコキシ」の具体例として挙げたものに加え、ｎ−ペンチロキシ、３−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、ｎ−ヘキシロキシ、４−メチルペンチロキシ、３−メチルペンチロキシ、２−メチルペンチロキシ、１−メチルペンチロキシ、３，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ等が挙げられる。
【００４５】
「Ｃ３−６シクロアルコキシ」とは、炭素原子数が３〜６の環状アルキルによって置換されたオキシ基を意味する。「Ｃ３−６シクロアルコキシ」の具体例としては、例えば、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチロキシ、シクロへキシロキシ等が挙げられる。好ましくは、シクロプロポキシ又はシクロブトキシが挙げられる。
【００４６】
「Ｃ１−４アルキルチオ」とは、前記「Ｃ１−４アルキル」によって置換されたチオール基を意味する。「Ｃ１−４アルキルチオ」の具体例としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ等が挙げられる。
【００４７】
「Ｃ１−６アルキルチオ」とは、前記「Ｃ１−６アルキル」によって置換されたチオール基を意味する。「Ｃ１−６アルキルチオ」として、好ましくは「Ｃ１−４アルキルチオ」が挙げられる。「Ｃ１−６アルキルチオ」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１−４アルキルチオ」の具体例として挙げたものに加え、１−エチルプロピルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ等が挙げられる。
【００４８】
「Ｃ２−４アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素―炭素二重結合を含有し、鎖中に含まれる炭素原子数が２〜４の脂肪族炭化水素基を意味する。「Ｃ２−４アルケニル」の具体例としては、例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、１−ブテニル等が挙げられる。
【００４９】
「Ｃ３−６飽和炭素環」とは、炭素原子数３から６の単環式の飽和又は部分不飽和の炭化水素環を意味する。「Ｃ３−６飽和炭素環」として、好ましくは「Ｃ３−４飽和炭素環」が挙げられる。「Ｃ３−６飽和炭素環」の具体例としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン等が挙げられる。好ましくは、シクロプロパン又はシクロブタンが挙げられる。
【００５０】
「Ｃ３−６飽和炭素環基」とは、上記「Ｃ３−６飽和炭素環」が１価基となっている置換基を意味する。
【００５１】
「Ｃ３−４飽和炭素環基」とは、上記「Ｃ３−６飽和炭素環」のうち、「Ｃ３−４飽和炭素環」が１価基となっている置換基を意味する。
【００５２】
「４〜１０員の飽和複素環」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択される、同一又は異なる１又は２個のヘテロ原子を含む、４〜１０個の原子で構成される単環式又は二環式の飽和複素環を意味し、一部不飽和結合を有するもの、一部架橋された構造を有するもの及び一部スピロ化されたものを含む。二環式の飽和複素環には、単環式の飽和複素環とベンゼン又は単環式の５から６員の芳香族複素環とが縮環したものも含まれる。また、当該飽和複素環を構成するのに、１又は２個のカルボニル、チオカルボニル、スルフィニル又はスルホニルを含んでいてもよく、例えば、ラクタム、チオラクタム、ラクトン、チオラクトン、環状のイミド、環状のカルバメート、環状のチオカルバメート等の環状基も当該飽和複素環に含まれる。ここにおいて、カルボニル、スルフィニル及びスルホニルの酸素原子及びチオカルボニルの硫黄原子は、４〜１０員の数（環の大きさ）及び環を構成しているヘテロ原子の数には含まれない。「４〜１０員の飽和複素環」として、好ましくは単環式又は二環式の「４〜８員の飽和複素環」が挙げられ、より好ましくは単環式の「４〜６員の飽和複素環」が挙げられ、さらに好ましくは単環式の「５又は６員の飽和複素環」が挙げられる。「４〜１０員の飽和複素環」の具体例としては、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ホモピペリジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等が挙げられ、好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン等が挙げられる。
【００５３】
「４〜６員の飽和複素環基」とは、上記「４〜１０員の飽和複素環」のうち、「４〜６員の飽和複素環」が１価基となっている置換基を意味する。好ましくは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。
【００５４】
「Ｃ６−１０芳香族炭素環」とは、炭素原子数６〜１０の単環式又は二環式の芳香族炭化水素環を意味する。「Ｃ６−１０芳香族炭素環」の具体例としては、例えば、ベンゼン、１−ナフタレン、２−ナフタレン等が挙げられ、好ましくはベンゼンが挙げられる。
【００５５】
「５〜１０員の芳香族複素環」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択される、同一又は異なる１〜３個のヘテロ原子を含む、５〜１０個の原子からなる単環式又は二環式の芳香族複素環を意味する。「５〜１０員の芳香族複素環」として、好ましくは単環式又は二環式の「５〜９員の芳香族複素環」が挙げられ、より好ましくは単環式の「５〜８員の芳香族複素環」が挙げられ、さらに好ましくは単環式の「５又は６員の芳香族複素環」が挙げられる。「５〜１０員の芳香族複素環」の具体例としては、例えば、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、チオフェン、ピロール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、キナゾリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、１Ｈ−インダゾール、２Ｈ−インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチアジアゾール、インドリジン、ベンゾフラジン、チエノピリミジン、ピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、イミダゾピラジン、ピラゾロピリミジン、トリアゾロピリミジン、チエノチオフェン、イミダゾチアゾール、クロマン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、１，３−ジヒドロベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロピリジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロピリジン−１−オン、１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロピリジン−３−オン、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾピラジン等が挙げられる。
【００５６】
「５員の芳香族複素環」としては、例えば、チオフェン、ピロール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール等が挙げられる。好ましくは、チオフェン、チアゾール又はイソチアゾールが挙げられる。
【００５７】
「６員の芳香族複素環」としては、例えば、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン等が挙げられる。好ましくはピリジンである。
【００５８】
「５又は６員の芳香族複素環基」とは、上記「５員の芳香族複素環」又は「６員の芳香族複素環」が１価基となっている置換基を意味する。
【００５９】
式（１）で表される本発明の化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、ｎ、ｍ、環Ａ及び環Ｂの好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に示す化合物の範囲に限定されるものではない。
【００６０】
Ｒ１及びＲ２として好ましくは、水素原子又はＣ１−４アルキル（該アルキルはフッ素原子、ヒドロキシ及び１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。より好ましくは、水素原子、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル又はトリフルオロメチルが挙げられる。さらに好ましくは、水素原子又はメチルが挙げられる。特に好ましくは、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素原子である。
【００６１】
Ｒ３及びＲ４として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい）が挙げられる。より好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシが挙げられる。さらに好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ、メチル又はトリフルオロメチルが挙げられる。
【００６２】
Ｒ５として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい）、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ、−ＮＲｄ−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ、−ＮＲｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｄ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ、−ＮＲｄ−Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）又は−ＮＲｄ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）が挙げられる。より好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル、メトキシ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｄ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）が挙げられる。さらに好ましくは、水素原子、−ＮＲａＲｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｄ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）が挙げられる。特に好ましくは、水素原子、アミノ、−ＮＨＣＯ２ＣＭｅ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＭｅ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＣＭｅ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である。
【００６３】
Ｒ６及びＲ７として好ましくは、水素原子、Ｃ１−４アルキル（該アルキルは１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）又は−［ＣＨ２Ｏ］ｎＣ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）が挙げられる。より好ましくは、水素原子、メチル、−Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）が挙げられる。さらに好ましくは、水素原子、メチル、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２が挙げられる。
【００６４】
Ｒａ及びＲｂとして好ましくは、水素原子又はＣ１−４アルキル（該アルキルは１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい）が挙げられる。より好ましくは、水素原子又はメチルが挙げられる。さらに好ましくは、共に水素原子である。
【００６５】
Ｒｃとして好ましくは、Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。より好ましくは、メチル又はエチルが挙げられる。さらに好ましくは、メチルである。
【００６６】
Ｒｄとして好ましくは、水素原子又は１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルが挙げられる。より好ましくは、水素原子又はメチルが挙げられる。
【００６７】
Ｒｅとして好ましくは、水素原子、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル又はハロゲン原子が挙げられる。より好ましくは、水素原子又はフッ素原子が挙げられる。さらに好ましくは、水素原子である。
【００６８】
Ｒｆ及びＲｇとして好ましくは、水素原子又はＣ１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜３個のＣ１−４アルキルで置換されていてもよいアミノ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。より好ましくは、水素原子、メチルが挙げられる。さらに好ましくは、水素原子である。
【００６９】
Ｒｈ及びＲｉとして好ましくは、水素原子又はＣ１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。より好ましくは、水素原子、メチルが挙げられる。さらに好ましくは、水素原子である。
【００７０】
Ｘとして好ましくは、窒素原子又は−ＣＨ−が挙げられる。さらに好ましくは、−ＣＨ−である。
【００７１】
環Ａとして好ましくは、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、１、３−ベンゾジオキソール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン又はキノリンが挙げられる。より好ましくは、ベンゼン、チオフェン、ピリジン又は１、３−ベンゾジオキソールが挙げらる。さらに好ましくは、ベンゼン又はチオフェンが挙げられる。特に好ましくは、ベンゼンである。
【００７２】
環Ｂとして好ましくは、下記式が挙げられる。
【化５】
2019182784.tif 000006
より好ましくは、下記式が挙げられる。
【化６】
2019182784.tif 000007
さらに好ましくは、下記式が挙げられる。
【化７】
2019182784.tif 000008
【００７３】
ｍとして好ましくは、１〜４が挙げられる。より好ましくは、１〜３が挙げられる。
【００７４】
ｎとして好ましくは、０又は１が挙げられる。より好ましくは、０が挙げられる。
【００７５】
式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ａ）が挙げられる。
（Ａ）
Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、水素原子又はメチルであり；
Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はジフルオロメチルであり；
Ｒ５が、水素原子、−ＮＲａＲｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｄ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）であり；
Ｒ６及びＲ７が、各々独立して、水素原子、メチル又は−Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）であり；
Ｒａ及びＲｂが、各々独立して、水素原子又はメチルであり；
Ｒｅが、水素原子又はフッ素原子であり；
Ｒｄが、水素原子又はメチルであり；
Ｒｆ及びＲｇが、各々独立して、水素原子又はメチルであり；
Ｒｈ及びＲｉが、各々独立して、水素原子又はメチルであり；
ｍが、１〜３であり；
環Ａが、ベンゼン、チオフェン又はピリジンであり
環Ｂが、下記式である、
【化８】
2019182784.tif 000009
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００７６】
式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（B）が挙げられる。
（Ｂ）
Ｒ１が、メチルであり；
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ、メチル又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ５が、水素原子、アミノ、−ＮＨＣＯ２ＣＭｅ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＭｅ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＣＭｅ２ＣＨ２ＮＨ２又は−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ６及びＲ７が、各々独立して、水素原子、メチル又は−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
環Ａが、ベンゼン又はチオフェンであり；
環Ｂが、下記式である、
【化９】
2019182784.tif 000010
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００７７】
これら本発明の一群の化合物の中でも、より好ましいものは、Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）ｍｅｃｈａｎｉｓｍ−ｂａｓｅｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（ＭＢＩ)を示さない、又はわずかに示すのみであり、薬物相互作用のみならず重篤な副作用（肝毒性等）のリスクが低い。
【００７８】
これら本発明の一群の化合物の中でも、より好ましいものは、ｐＨ７．４における水への溶解性が高く、暴露量の低下やばらつき、用量が増えるにつれて負の非線形のリスクが低い。また、Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（ＢＣＳ、Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ．１９９５ Ｍａｒ；１２（３）：４１３−２０）において、クラス１や３に分類される場合、製剤変更の際に要求されるヒト生物学的同等性試験（ＢＥ試験）を免除される（ＡＡＰＳ  Ｊ．２０１６  Ｍａｙ; １８（３）: ６１２−６１８）。そのため、治験薬製剤に対して適応できる可能性が高く、治療満足度の高い製剤化の可能性が高く、医療ニーズに沿った製剤化が可能であることが挙げられる。
【００７９】
「製薬学的に許容される塩」としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。例えば、酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、又はクエン酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐａｒａ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。また、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩、アルミニウム塩等の無機塩基塩、又はトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン等の有機塩基塩等が挙げられる。さらに、「製薬学的に許容される塩」としては、アルギニン、リジン、オルニチン、アスパラギン酸、又はグルタミン酸等の塩基性アミノ酸又は酸性アミノ酸とのアミノ酸塩も挙げられる。
【００８０】
原料化合物及び中間体の好適な塩及び医薬品原料として許容しうる塩は、慣用の無毒性塩であり、それらとしては、有機酸塩（例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩又はｐａｒａ−トルエンスルホン酸塩等）及び無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩又はリン酸塩等）のような酸付加塩、アミノ酸（例えばアルギニン、アスパラギン酸又はグルタミン酸等）との塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩又はカリウム塩等）及びアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩等）等の金属塩、アンモニウム塩、又は有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩又はＮ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン塩等）等の他、当業者が適宜選択することができる。
【００８１】
本発明の化合物の塩を取得したいとき、本発明の化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸又は塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
【００８２】
本発明には、式（１）で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩が含まれる。また、本発明の化合物は、水和物及び／又は各種溶媒との溶媒和物（エタノール和物等）の形で存在することもあるので、これらの水和物及び／又は溶媒和物も本発明の化合物に含まれる。
【００８３】
本発明の化合物（１）の中には、光学活性中心に基づく光学異性体、分子内回転の束縛により生じた軸性又は面性キラリティーに基づくアトロプ異性体、その他の立体異性体、互変異性体、及び幾何異性体等が存在し得るものがあるが、これらを含め、全ての可能な異性体及びそれらの混合物は本発明の範囲に包含される。さらに、本発明には、上記の異性体に加え、あらゆる様態の結晶形のもの、さらにこれらの混合物も含まれる。
【００８４】
特に光学異性体やアトロプ異性体は、ラセミ体として、又は光学活性の出発原料や中間体が用いられた場合には光学活性体として、それぞれ得ることができる。必要であれば、下記製造法の適切な段階で、対応する原料、中間体又は最終品のラセミ体を、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法等の公知の分離方法によって、物理的に又は化学的にそれらの光学対掌体に分割することができる。具体的には、例えばジアステレオマー法では、光学活性分割剤を用いる反応によってラセミ体から２種のジアステレオマーを形成する。この異なるジアステレオマーは一般に物理的性質が異なるため、分別結晶化等の公知の方法によって分割することができる。
【００８５】
本発明の化合物は、さらに、式（１）で表される化合物を構成する原子の一部又は全部を同位体に変換した化合物（例えば、水素を重水素化した化合物や、１２Ｃを１４Ｃに変換した化合物）も包含する。
【００８６】
本発明の化合物の製造方法
以下に、本発明の化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。
【００８７】
製造法
本発明の化合物は、例えば、下記製造法１〜１１に示す方法によって製造することができる。これらの製造方法は、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜改良され得る。原料として用いられる化合物は、必要に応じてその塩、又は官能基が保護されたものを用いてもよい。
【００８８】
下記製造法において、具体的に保護基の使用を明示した場合以外でも、反応点以外の何れかの官能基が反応条件で変化する場合、又は反応後の処理を実施するのに不適切な場合には、反応点以外を必要に応じて保護し、反応終了後又は一連の反応を行った後に脱保護することにより目的物を得ることができる。保護基としては、文献（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，  ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ“，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９９））等に記載されている通常の保護基を用いることができ、保護基の導入及び除去は有機合成化学で常用される方法（例えば、上記文献に記載の方法等）又はそれに準じた方法により行うことができる。具体的にはアミノの保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等を、またヒドロキシの保護基としては、例えば、トリアルキルシリル、アセチル、ベンジル等をそれぞれ挙げることができる。
【００８９】
下記各製造法における出発原料及び中間体は、市販品として購入可能であるか、又は、市販化合物又は公知化合物から当業者が公知の方法、もしくはそれに準じた方法で合成することによっても入手できる。また、出発原料及び中間体は、必要に応じてそれらの塩、又は官能基が保護されたものを用いてもよい。
【００９０】
下記製造法における中間体及び目的化合物は、その官能基を適宜変換すること、また特に、アミノ、水酸基、カルボニル、ハロゲン等から種々の側鎖を伸張すること、及び、その際に必要に応じて上記の保護、脱保護を行うことによって、本発明に含まれる別の化合物へ変換することもできる。官能基の変換及び側鎖の伸長は、通常行われる一般的方法（例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ“，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９９）に記載されている方法等）又はそれに準じた方法により行うことができる。
【００９１】
下記製造法における不活性溶媒とは、反応で用いる原料、試薬、塩基、酸、触媒、配位子等と反応しない溶媒を意味する。
【００９２】
製造法１
化合物（３）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
【化１０】
2019182784.tif 000011
（式中、Ｒ８はメチル又はエチルを表す）  
【００９３】
化合物（２）を公知の方法（例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ“，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９９）等）と同様の方法でエステル化することにより化合物（３）を製造することができる。ここで化合物（２）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。
【００９４】
製造法２
化合物（６）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
【化１１】
2019182784.tif 000012
（式中、Ｒ１及びＲ２は項１と同義であり、Ｒ８は前記と同義であり、ＰＧは保護基（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等）を表し、ＬＧは脱離基（ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、置換スルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等））を表す）
【００９５】
工程２：化合物（６）は、適当な不活性溶媒中で常法により化合物（３）と化合物（４）とを光延反応させることにより製造することができる。具体的には、トリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルあるいはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’-テトラメチルアゾジカルボキサミド等の光延反応試薬の共存下で行うか、あるいは、シアノメチレンホスホラン試薬を用いて行うことができる。本工程の反応温度は通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。本工程の反応時間は、１分間から５日間である。ここで化合物（３）及び（４）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。
【００９６】
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
【００９７】
工程３：化合物（６）は、適当な不活性溶媒中で常法により化合物（３）と化合物（５）とを適当な塩基存在下、反応させることによっても製造することができる。当該反応は、必要に応じて適当な相間移動触媒の存在下で行ってもよい。本工程の反応温度は、通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。本工程の反応時間は、１分間から５日間である。ここで化合物（３）及び（５）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。
【００９８】
本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
本工程で用いられる相間移動触媒の具体例としては、例えば、硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
【００９９】
製造法３
化合物（９）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
【化１２】
2019182784.tif 000013
（式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は項１と同義であり、Ｒ８は前記と同義であり、ＰＧは保護基（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等）を表し、Ｘ１は、ヨウ素、臭素又は塩素を表す）
【０１００】
工程４：化合物（７）は、適当な不活性溶媒中で常法により化合物（６）のアミンの保護基ＰＧを当業者に公知である種々の方法（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，  ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ“，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９９）参照）を用いて除去した後、適当な塩基あるいは酸の存在下、環化反応させることにより製造することができる。本工程の反応温度は、通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。本工程の反応時間は、１分間から５日間である。
【０１０１】
本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
本工程で用いられる酸の具体例としては、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸や、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１０２】
工程５：化合物（９）は、適当な不活性溶媒中で常法により化合物（７）と化合物（８）とを、適当な遷移金属触媒及び塩基の存在下、カップリング反応させることにより製造することができる。当該反応は必要に応じて、適当な配位子の共存下で行ってもよい。本工程の反応温度は、通常室温から用いた溶媒の沸点までの範囲である。本工程の反応時間は、１分間から５日間である。ここで化合物（８）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。
【０１０３】
本工程で用いられる遷移金属触媒の具体例としては、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（ＩＩ）等が挙げられる。
本工程で用いられる配位子の具体例としては、例えば、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン等が挙げられる。
本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド、リン酸三カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒、及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１０４】
製造法４
化合物（９）は、例えば、下記に示す方法によっても製造される。
【化１３】
2019182784.tif 000014
（式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は項１と同義であり、Ｒ８及びＸ１は前記と同義である）
【０１０５】
工程６：化合物（１３）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（１０）と化合物（１１）とを反応させることにより製造することができる。当該反応は、必要に応じ適当な添加剤、塩基あるいは酸の存在下、さらには適当な相間移動触媒の存在下で行ってもよい。本工程の反応温度は、通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。本工程の反応時間は、１分間から１０日間である。ここで化合物（１０）及び（１１）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。
【０１０６】
本工程で用いられる添加剤の具体例としては、例えば、臭化リチウム等が挙げられる。
本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。
本工程で用いられる酸の具体例としては、例えば、塩酸、硫酸などの無機酸や、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
本工程で用いられる相間移動触媒の具体例としては、例えば、１８−クラウン−６、硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。
【０１０７】
工程７：化合物（１３）は、適当な不活性溶媒中、又は無溶媒条件下、化合物（８）と化合物（１２）とを適当な遷移金属触媒及び塩基の存在下、カップリング反応させることによっても製造することができる。
本工程の反応温度は通常、−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。本工程の反応時間は、１分間から５日間である。ここで化合物（８）及び化合物（１２）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。
【０１０８】
本工程で用いられる遷移金属触媒の具体例としては、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、酢酸銅（Ｉ）、酸化銅（ＩＩ）等が挙げられる。
本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、水及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１０９】
工程８：化合物（１４）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（３）と化合物（１３）とを光延反応させることにより製造することができる。具体的には、トリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチルあるいはアゾジカルボン酸ジイソプロピル、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’-テトラメチルアゾジカルボキサミド等の光延反応試薬の共存下行うか、あるいは、シアノメチレンホスホラン試薬を用いて行うことができる。本工程の反応温度は、通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。本工程の反応時間は、１分間から５日間である。ここで化合物（３）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。
【０１１０】
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１１１】
工程９：化合物（９）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（１４）を適当な塩基あるいは酸の存在下、環化反応させることにより製造することができる。本工程の反応温度は、通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。本工程の反応時間は、１分間から５日間である。
【０１１２】
本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
本工程で用いられる酸の具体例としては、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸や、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１１３】
製造法５
化合物（１５）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
【化１４】
2019182784.tif 000015
（式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は項１と同義であり、Ｘ１は前記と同義である）
【０１１４】
工程１０：化合物（１５）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（９）と適当なハロゲン化剤とを反応させることにより製造することができる。当該反応は必要に応じて、適当な添加剤あるいは酸存在下で行ってもよい。本工程の反応温度は、通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。本工程の反応時間は、１分間から５日間である。
【０１１５】
本工程で用いられるハロゲン化剤の具体例としては、例えば、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、ヨウ素、一塩化ヨウ素、臭素、１，３−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントイン等が挙げられる。
本工程で用いられる添加剤の具体例として、例えば、硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム、酢酸ナトリウム、鉄等が挙げられる。
本工程で用いられる酸の具体例としては、塩酸、硫酸、酢酸、パラトルエンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸ピリジニウム等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、酢酸等のプロトン性極性溶媒、酢酸エチル及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１１６】
製造法６
化合物（１）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
【化１５】
2019182784.tif 000016
（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は項１と同義であり、Ｘ１は前記と同義であり、ＲＡはボロン酸又はボロン酸エステルを表す）
【０１１７】
工程１１：化合物（１）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（１５）と化合物（１６）を、適当な遷移金属触媒及び塩基の存在下、カップリング反応させることにより製造することができる。本工程は、必要に応じて適当な配位子の共存化で行うこともできる。本工程の反応温度は、通常室温から用いた溶媒の沸点までであり、好ましくは５０℃から１５０℃までである。本工程の反応時間は、通常１分間から５日間であり、好ましくは１分間から２日間である。本工程は、マイクロ波照射下で行ってもよい。ここで化合物（１６）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。
【０１１８】
本工程で用いられる遷移金属触媒の具体例としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物、ジクロロビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィノ］パラジウム（ＩＩ）等が挙げられる。
本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム等が挙げられる。
本工程で用いられる配位子の具体例としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、水及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１１９】
製造法７
化合物（１）は、例えば、下記に示す方法によっても製造される。
【化１６】
2019182784.tif 000017
（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は項１と同義であり、Ｘ１及びＲＡは前記と同義である）
【０１２０】
工程１２：化合物（７）を用い、工程１０と同様の方法により化合物（１７）を製造することができる。
【０１２１】
工程１３：化合物（１７）と化合物（１６）を用い、工程１１と同様の方法により化合物（１８）を製造することができる。
【０１２２】
工程１４：化合物（８）と化合物（１８）を用い、工程５と同様の方法により化合物（１）を製造することができる。
【０１２３】
製造法８
化合物（１）は、例えば、下記に示す方法によっても製造される。
【化１７】
2019182784.tif 000018
（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は項１と同義であり、Ｘ１、ＲＡは前記と同義であり、Ｒ９はＣ１−６アルキルを表す）
【０１２４】
工程１５：化合物（１９）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（１５）を適当な塩基存在下、化合物（２１）と反応させることにより製造することができる。本工程の反応温度は、通常−７８℃から用いた溶媒の沸点までであり、好ましくは−７８℃から室温までである。本工程の反応時間は、通常１分間から５日間であり、好ましくは１分間から２日間である。ここで化合物（２１）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。
【０１２５】
本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、イソプロピルマグネシウムクロライド−塩化リチウム錯体、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ｎ−ヘキサン、ｎ−へプタン、シクロヘキサン等の飽和炭化水素及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１２６】
工程１６：化合物（１９）と化合物（２０）を用い、工程１１と同様の方法により化合物（１）を製造することができる。
【０１２７】
製造法９
化合物（１）は、例えば、下記に示す方法によっても製造される。
【化１８】
2019182784.tif 000019
（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は項１と同義であり、ＲＡは前記と同義であり、Ｘ２はヨウ素又は臭素を表す）
【０１２８】
工程１７：化合物（１７−１）と化合物（８）を用い、工程５と同様の方法により化合物（１５−１）を製造することができる。
【０１２９】
工程１８：化合物（１５−１）と化合物（１６）を用い、工程１１と同様の方法により化合物（１）を製造することができる。
【０１３０】
製造法１０
化合物（１−２）は、例えば、下記に示す方法によっても製造される。
【化１９】
2019182784.tif 000020
（式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は項１と同義であり、ＬＧは前記と同義であり、Ｒ１０はＣ１−６アルキルまたはベンジルを表す）
【０１３１】
工程１９：化合物（１−１）と化合物（２２）を用い、工程３と同様の方法により化合物（２３）を製造することができる。ここで化合物（２２）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。
【０１３２】
工程２０：化合物（１−２）は、化合物（２３）のＲ１０を公知の方法（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，  ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ“，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９９）に記載されている方法等）にて除去することにより製造することができる。
【０１３３】
製造法１１
化合物（１−４）は、例えば、下記に示す方法によっても製造される。
【化２０】
2019182784.tif 000021
（式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６は項１と同義であり、Ｒ１１はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基等で保護されたアミノ基、又はリン酸、リン酸エステルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表す）
【０１３４】
工程２１：文献（例えばＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ, Ｒ. Ｃ. ラロック著, ＶＣＨ ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ Ｉｎｃ., １９８９、Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． ４０, １０２ （１９９２）、Ｊ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. ２６, ５０７ （１９８３）等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１−３）と化合物（２４）を用い、化合物（１−４）を製造することができる。ここで化合物（２４）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。
【０１３５】
工程２２：文献（例えばＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ, Ｒ. Ｃ. ラロック著, ＶＣＨ ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ Ｉｎｃ., １９８９、Ｃｈｅｍ. Ｐｈａｒｍ. Ｂｕｌｌ. ４０, １０２ （１９９２）、Ｊ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. ２６, ５０７ （１９８３）等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１−３）と化合物（２５）を用い、化合物（１−４）を製造することができる。ここで化合物（２５）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。
【０１３６】
上記の各製造法の各工程において使用される溶媒は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであるが、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトン、メチルケトンのようなケトン類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサンのようなエーテル類、トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドンのようなアミド類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のようなスルホキシド類、アセトニトリルのようなニトリル類が挙げられ、これらの溶媒は単独又は２種類以上混合して用いることができる。また反応の種類によっては、有機塩基類を溶媒として用いてもよい。
【０１３７】
上記の各製造法の各工程において使用される塩基は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであるが、例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ類、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような金属水素化類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ-ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドのような有機金属塩基類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）のような有機塩基類が挙げられる。
【０１３８】
上記各製造法における中間体及び目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィーもしくは分取液体クロマトグラフィー）等によって単離精製することができる。再結晶溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、水、又はこれらの混合溶媒等を用いることができる。その他の精製方法としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）１巻等に記載された方法等を用いることができる。また、本発明の化合物の分子構造の決定は、それぞれの原料化合物に由来する構造を参照して、核磁気共鳴法、赤外吸収法、円二色性スペクトル分析法等の分光学的手法、及び質量分析法により容易に行える。また、中間体については、特に精製することなく次の反応に用いることも可能である。
【０１３９】
式（１）で表される本発明の化合物には、不斉が生じる場合又は不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発明の化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものも含まれ、通常の方法に従って製造することができる。製造方法としては例えば、不斉点を有する原料を用いる方法か、又は途中の段階で不斉を導入する方法が挙げられる。例えば、光学異性体の場合、光学活性な原料を用いるか、製造工程の適当な段階で光学分割等を行うことで、光学異性体を得ることができる。光学分割法としては例えば、光学異性体分離用カラムを用いたＨＰＬＣが挙げられる。また、式（１）で表される化合物又はその中間体が、塩基性官能基を有する場合には、不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、乳酸等のモノカルボン酸、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸等のジカルボン酸、カンファースルホン酸、ブロモカンファースルホン酸等のスルホン酸）を用いて塩を形成させるジアステレオマー法が挙げられる。式（１）で表される本発明の化合物又はその中間体が、カルボキシル基等の酸性官能基を有する場合には、光学活性なアミン（例えば１−フェニルエチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン）を用いて、塩を形成させることにより、光学分割を行うこともできる。  
【０１４０】
塩を形成させる温度としては、−５０℃から溶媒の沸点までの範囲、好ましくは０℃から沸点までの範囲、より好ましくは室温から溶媒の沸点までの範囲から選択される。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する際、必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸又はアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じて結晶を不活性溶媒中（例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；アセトニトリル等の非プロトン系溶媒；又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。また、必要に応じて光学分割した塩を通常の方法で酸又は塩基で処理し、フリー体として得ることもできる
【０１４１】
本発明の化合物は、ｍＧｌｕ２受容体及び／又はｍＧｌｕ３受容体ネガティブアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）活性を持つ化合物である。従って、グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体に対して負の調節作用を有する、精神疾患又は神経変性疾患の新規な治療剤となりえる。これらの精神疾患及び神経変性疾患の具体例としては、うつ病性障害・抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性及び関連障害（双極性うつ病等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等が挙げられる。
これらの精神疾患及び神経変性疾患の中でも、好ましい対象疾患としては、うつ病性障害・抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性及び関連障害（双極性うつ病等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等が挙げられる。
【０１４２】
本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、成人に対して、1日当たり約０．０１〜１０００ｍｇ、更に好ましくは約０．１〜５００ｍｇを１〜数回に分けて投与することができる。
【０１４３】
本発明の化合物は、経口投与又は非経口投与により、直接又は適当な剤形を用いて製剤にし、投与することができる。剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、パップ剤等が挙げられるがこれに限らない。製剤は、製薬学的に許容される添加剤を用いて、公知の方法で製造される。添加剤は、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。
【０１４４】
本発明の化合物は、本明細書に記載の１以上の精神疾患又は神経変性疾患を治療するために、うつ病性障害・抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性及び関連障害（双極性うつ病等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛又は睡眠障害の治療剤から選択される少なくとも１種類以上の薬剤と組み合わせて用いてもよい。本発明の化合物及びこれらの治療剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明の化合物とこれらの治療剤の合剤としてもよい。これらの治療剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物とこれらの治療剤との配合比は、投与対象、投与経路、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。
【０１４５】
本発明の化合物を医薬の活性成分として使用する場合、ヒトだけに使用することを意図するのではなく、ヒト以外のその他の動物（ネコ、イヌ、ウシ、ニワトリ、魚等）にも使用することが可能である。
【０１４６】
以下に本発明を、参考例、実施例及び試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。また、記載の簡略化のために略語を使用することもある。
【実施例】
【０１４７】
化合物の同定はプロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）、ＬＣ−ＭＳ等を用いて行った。核磁気共鳴スペクトルにはテトラメチルシランを内部標準として用いた。
【０１４８】
参考例及び実施例におけるカラムクロマトグラフィー及びアミノクロマトグラフィーは、山善株式会社製のシリカゲルカラム及びアミノカラムを用いた。ＴＬＣを使用して精製した際のＴＬＣ（シリカゲルプレート）にはＳｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０Ｆ２５４（メルク）、ＴＬＣ（ＮＨシリカゲルプレート）にはＴＬＣプレートＮＨ（ＦｕｊｉＳｉｌｙｓｉａ）を使用した。
【０１４９】
参考例及び実施例では以下の反応装置を用いた。参考例及び実施例に記載の各種データは以下の機器で取得した。
ＮＭＲスペクトル：［１Ｈ−ＮＭＲ］４００ＭＨｚ：ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＡＬシリーズＡＬ４００
ＬＣ−ＭＳスペクトル：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹＴＭ ＵｌｔｒａＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣ
参考例及び実施例中の化合物名は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ１２．０，Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．）により命名した。
【０１５０】
参考例及び実施例中のＬＣ−ＭＳのデータは、以下に示す条件で測定した値を用いた。観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］を［Ｍ＋Ｈ］＋で示す。
測定条件 
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１×３０ｍｍ ｃｏｌｕｍｎ
溶媒：Ａ液：０．０５% ＨＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ、Ｂ液：ＣＨ３ＣＮ
グラジエント条件：
０．０−１．３分；Ａ／Ｂ＝９０／１０〜５／９５（ｌｉｎｅａｒ  ｇｒａｄｉｅｎｔ）
１．３−１．５分；Ａ／Ｂ＝９０／１０
流速：０．８０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２２０ｎｍ, ２５４ｎｍ
カラム温度：４０℃
【０１５１】
参考例及び実施例において以下の略語を使用することがある。
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ｓ：一重線
ｄ：二重線
ｔ：三重線
ｑ：四重線
ｍ：多重線
ｂｒ：幅広い
ｄｄ：二重の二重線
ｔｄ：三重の二重線
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ｍｉｎ：分
ａｔｍ：気圧
ＨＡＴＵ：O−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｘ−ｐｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’６’−トリイソプロピルビフェニル
Ｓ−ｐｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｎ．Ｄ．：Ｎｏｔ  Ｄｅｔｅｃｔｅｄ
ＲＬＵ：Ｒｅｌａｔｉｖｅ Ｌｉｇｈｔ Ｕｎｉｔ
【０１５２】
参考例１：１−｛（２Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ−５−カルボン酸エチル 
【化２１】
2019182784.tif 000022
Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８．３ｇ）のＴＨＦ（１３０ｍＬ）溶液に室温でエチル  １Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１６．１ｇ）、トリフェニルホスフィン（３０．２ｇ）を加えた後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（６０．６ｍＬ，１．９ｍｏｌ／Ｌ  トルエン溶液）を３０分かけて滴下した。さらに室温で２時間撹拌した後、水（１３０ｍＬ）を加えて３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサン：ジエチルエーテル（１：１、２００ｍＬ）を加え、生じた固体をろ別し、ろ液を減圧濃縮することで粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで表題の化合物（２６．５ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 7.52 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.83 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.58-5.48 (1H, m), 4.88 (1H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.66-3.49 (2H, m), 1.47-1.33 (15H, m).
【０１５３】
参考例２：（７Ｓ）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【化２２】
2019182784.tif 000023
参考例１の化合物（２６．５ｇ）のトルエン（９０ｍＬ）溶液に氷浴下、ＴＦＡ（２７．８ｍＬ）を加え室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（３７．９ｍＬ）を室温にて滴下した。反応混合物を７時間加熱還流した後、水（３００ｍＬ）を加え、さらに１０分間撹拌した。混合物をクロロホルム：メタノール（４：１）で１４回抽出した後、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加え撹拌し、生じた固体をろ取した（６．５１ｇ）。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加え撹拌し、生じた固体をろ取した（２．５１ｇ）。得られた固体を合わせることで表題の化合物（８．６６ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 7.57 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.88-6.82 (1H, m), 4.60-4.50 (1H, m), 3.80 (1H, ddd, J = 7.6, 4.8, 3.6 Hz), 3.49 (1H, ddd, J = 10.4, 7.6, 2.8 Hz), 1.62 (3H, d, J = 6.1 Hz).
【０１５４】
参考例３：（７Ｓ）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【化２３】
2019182784.tif 000024
１−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（６０．６ｇ）、参考例２の化合物（３３．９２ｇ）、炭酸カリウム（６２ｇ）のトルエン（７４６ｍＬ）懸濁液に、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１１．８７ｇ）、ヨウ化銅（８．５５ｇ）を加え、６時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、１４％アンモニア水（７５０ｍＬ）と酢酸エチル（７５０ｍＬ）を加え室温で３０分撹拌した。混合物を分液後、有機層を１４％アンモニア水（７５０ｍＬ）、飽和食塩水（４００ｍＬ）の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。残渣にイソプロパノール（７６０ｍＬ）、活性炭（７．６ｇ）、シリカゲル（２４ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。混合物をセライトろ過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗い込んだ後、濾液を減圧濃縮することにより表題の化合物（７１．８ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.60 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.97 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.75-4.67 (1H, m), 4.21 (1H, dd, J = 12.5, 4.3 Hz), 3.95 (1H, dd, J = 12.5, 7.6 Hz), 1.69 (3H, d, J = 6.7 Hz).
【０１５５】
参考例４：（７Ｓ）−３−ヨード−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【化２４】
2019182784.tif 000025
参考例３の化合物（１０４．９ｇ）と１，３−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントイン（８８ｇ）の酢酸（６６２ｍＬ）懸濁液を１００℃で１時間撹拌した。反応懸濁液を室温まで放冷後、水（３３０ｍＬ）を滴下し、３０分間撹拌した。反応混合物にヘキサン（２００ｍＬ）と水（９９０ｍＬ）を滴下し、３０分間撹拌した。生じた固体をろ取し、ヘキサン（１５０ｍＬ）で３回洗浄することにより粗生成物（１４６ｇ）を得た。得られた粗生成物にイソプロパノール（４３８ｍＬ）を加え７５℃で撹拌後、５５℃まで徐々に放冷し、水（６５７ｍＬ）を滴下した。混合物を１時間撹拌後、３時間かけ１５℃まで冷却した。生じた固体をろ取し、イソプロパノール：水（１：２）で洗浄し、減圧乾燥することにより表題の化合物（１３３ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.68-7.66 (3H, m), 7.49 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.75-4.71 (1H, m), 4.22 (1H, dd, J = 12.5, 4.3 Hz), 3.95 (1H, dd, J = 12.5, 7.6 Hz), 1.67 (3H, d, J = 6.1 Hz).
【０１５６】
参考例５：（７Ｓ）−３−ヨード−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【化２５】
2019182784.tif 000026
参考例２の化合物（５．１５ｇ）の酢酸（８５ｍＬ）溶液に１，３−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントイン（１０．３５ｇ）を加えた。反応溶液を１００℃で４時間撹拌した後、室温まで放冷し飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物をクロロホルム：エタノール（４：１）で抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することにより表題の化合物（１１．０６ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.93 (1H, s), 4.54-4.47 (1H, m), 3.66-3.61 (1H, m), 3.33-3.29 (1H, m), 1.42 (3H, d, J = 6.1 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；２７８［ｍ＋Ｈ］＋  保持時間；０．５６７ｍｉｎ
【０１５７】
参考例６：（７Ｓ）−３−クロロ−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【化２６】
2019182784.tif 000027
参考例２の化合物（８．０３ｇ）の酢酸（１１０ｍＬ）溶液にＮ−クロロスクシンイミド（７．４５ｇ）を加えた。反応溶液を１００℃で５時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣に水を加え、室温で１５分間撹拌、固体をろ取し、水とヘキサンで洗浄することにより表題の化合物（９．１３ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.21 (1H, s), 4.45-4.37 (1H, m), 3.59-3.57 (1H, m), 3.28-3.24 (1H, m), 1.36 (3H, d, J = 6.7 Hz).
【０１５８】
参考例７：（７Ｓ）−３−クロロ−７−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【化２７】
2019182784.tif 000028
参考例６の化合物（９．１２ｇ）、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）チオフェン（１４．７６ｇ）、炭酸カリウム（１３．５８ｇ）のトルエン（１００ｍＬ）懸濁液に、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（３．９０ｇ）、ヨウ化銅（２．８１ｇ）を加え、６時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、１４％アンモニア水と酢酸エチルを加え室温で３０分撹拌した。混合物を分液後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで表題の化合物（９．１３ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.55 (1H, s), 7.26 (1H, d, J = 4.3 Hz), 6.66 (1H, d, J = 4.3 Hz), 4.74-4.66 (1H, m), 4.34 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.01 (1H, dd, J = 12.8, 7.9 Hz), 1.69 (3H, d, J = 6.7 Hz).
【０１５９】
参考例８：（７Ｓ）−７−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【化２８】
2019182784.tif 000029
参考例５の化合物（２．４５ｇ）、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−ボロン酸（２．０２ｇ）、酢酸パラジウム（１９９ｍｇ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（８４３ｍｇ）、炭酸カリウム（２．４４ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１４．７ｍＬ）／水（７．４ｍＬ）混合物を加熱還流下４時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、酢酸エチルで希釈しセライトろ過を行い、ろ液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製することで表題の化合物（１．４８ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.24 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.00 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.93 (1H, s), 7.70-7.69 (1H, m), 7.52-7.50 (1H, m), 4.56-4.54 (1H, m), 4.02 (3H, s), 3.71-3.69 (1H, m), 3.39-3.35 (1H, m), 1.50 (3H, d, J = 6.7 Hz).
【０１６０】
参考例９｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝ボロン酸
【化２９】
2019182784.tif 000030
参考例４の化合物（１０．００ｇ）、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキザボロラン（９．６０ｍＬ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に−２５℃でイソプロピルマグネシウムクロライド−塩化リチウム錯体（４２．７ｍＬ）を滴下した。反応混合物を−２５℃で３０分間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで表題の化合物（９．１２ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；３４０［ｍ＋Ｈ］＋  保持時間；０．８６５ｍｉｎ
【０１６１】
参考例１０：（７Ｓ）−３−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【化３０】
2019182784.tif 000031
参考例８と同様の手法により、参考例５の化合物（２．４５ｇ）と１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−
インダゾール−３−アミン（３．２８ｇ）から表題化合物（７６４．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.21 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.5, 1.2 Hz), 5.37 (2H, s), 4.54-4.52 (1H, m), 3.72-3.66 (4H, m), 3.37-3.34 (1H, m), 1.49 (3H, d, J = 6.7 Hz).
【０１６２】
参考例１１：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  （５−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル  ホスフェート
【化３１】
2019182784.tif 000032
実施例１３の化合物（２．１９ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に氷浴下、水素化ナトリウム（３４８ｍｇ、６０％オイル）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌後、氷浴下、ヨウ化ナトリウム（８０ｍｇ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルクロロメチルホスフェート（２．７５ｇ）を加えた。反応混合物を氷浴下で３時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで表題の化合物（２８４．９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.20 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.02 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.75 (1H, s), 7.67-7.65 (3H, m), 7.57 (1H, dd, J = 8.9, 1.6 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.09 (2H, d, J = 11.9 Hz), 4.74 (1H, d, J = 4.1 Hz), 4.25 (1H, dd, J = 12.8, 4.1 Hz), 3.97 (1H, dd, J = 12.8, 7.1 Hz), 1.71 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.38 (18H, s).
【０１６３】
参考例１２：Ｏ−（クロロメチル）Ｓ−ドデシルカルボノチオエート  
【化３２】
2019182784.tif 000033
１−ドデカンチオール（１５．６１ｍＬ）とＮ−メチルモルホリン（１８．７４ｍＬ）のジクロロメタン（１６５ｍＬ）溶液に氷浴下、クロロメチルクロロホルメート（７．５８ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で２日間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチル／ＴＨＦ（４：１）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することで表題の化合物の粗生成物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.74 (2H, s), 2.89 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.36-1.24 (20H, m), 0.86 (3H, t, J = 7.0 Hz).
【０１６４】
参考例１３：Ｓ−ドデシル Ｏ−（ヨードメチル）カルボノチオエート
【化３３】
2019182784.tif 000034
参考例１２の粗生成物とヨウ化ナトリウム（１９．６７ｇ）のアセトン（１７０ｍＬ）混合物を５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することで表題の化合物の粗生成物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.96 (2H, s), 2.88 (2H, t, J = 7.6 Hz), 1.41-1.24 (20H, m), 0.86 (3H, t, J = 6.7 Hz).
【０１６５】
参考例１４：Ｏ−（｛［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］オキシ｝メチル）Ｓ−ドデシル  カルボノチオエート
【化３４】
2019182784.tif 000035
参考例１３の粗生成物、炭酸銀（３６．２ｇ）、ジベンジルホスフェート（３６．５ｇ）のアセトニトリル（１７０ｍＬ）混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで表題の化合物（２６．７４ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.36-7.31 (10H, m), 5.64 (2H, d, J = 14.0 Hz), 5.05 (4H, d, J = 7.9 Hz), 2.83 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.63-1.56 (2H, m), 1.30-1.26 (18H, m), 0.86 (3H, t, J = 6.7 Hz).
【０１６６】
参考例１５：｛［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］オキシ｝メチル （１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバメート
【化３５】
2019182784.tif 000036
参考例１４の化合物（１５７．１ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に氷浴下、スルフリルクロライド（０．０２５ｍＬ）を加えた。室温で５時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮した。氷浴下、残渣とピリジン（０．０４７ｍＬ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に実施例１７の化合物（８６ｍｇ）を加えた。反応混合物を氷浴下で２時間撹拌した後、５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで表題の化合物（５１．９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.85 (1H, brs), 7.77 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.33-7.27 (11H, m), 5.70 (2H, d, J = 13.4 Hz), 5.05 (4H, d, J = 7.3 Hz), 4.79-4.77 (1H, m), 4.28 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 3.93 (3H, s), 1.74 (3H, d, J = 6.7 Hz).
【０１６７】
参考例１６：１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−イル  （１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバメート  
【化３６】
2019182784.tif 000037
実施例１７の化合物（１５６ｍｇ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液に氷浴下、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（６３．２ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピリエチルアミン（０．１２４ｍＬ）を加えた。反応混合物を氷浴下で３０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）カルバメート（１３４ｍｇ）を加えた。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した後、室温まで放冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで表題の化合物（３８．１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.78-7.74 (3H, m), 7.66 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.35 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.12 (1H, brs), 4.77-4.76 (1H, m), 4.28 (1H, dd, J = 12.8, 4.0 Hz), 3.99 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 3.94 (3H, s), 3.38 (2H, d, J = 5.5 Hz), 1.73 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.50 (6H, s), 1.42 (9H, s).
【０１６８】
参考例１７：ｔｅｒｔ−ブチル  ｛４−［（１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ］−４−オキソブチル｝カルバメート  
【化３７】
2019182784.tif 000038
実施例１７の化合物（２２３ｍｇ）、ＨＡＴＵ（２８９ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピリエチルアミン（０．２６２ｍＬ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−アミノブチリックアシッド（１３４ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製することで表題の化合物（２５２．３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.71 (1H, brs), 7.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.78-7.74 (2H, m), 7.66 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.77-4.76 (2H, m), 4.28 (1H, dd, J = 12.5, 4.0 Hz), 4.02-3.93 (4H, m), 3.25 (2H, brs), 2.46 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.91 (2H, brs), 1.73 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.43 (9H, s).
【０１６９】
参考例１８：ｔｅｒｔ−ブチル  （２−メチル−２−｛［（１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバモイル］アミノ｝プロピル）カルバメート  
【化３８】
2019182784.tif 000039
参考例１７と同様の手法により、実施例１７の化合物（２９６ｍｇ）とＢｏｃ−４−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリックアシッド（２１８ｍｇ）から表題の化合物（４４３．８ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；６５４［ｍ＋Ｈ］＋  保持時間；１．１２４ｍｉｎ
【０１７０】
参考例１９：ｔｅｒｔ−ブチル  ｛２，２−ジメチル−４−［（１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ］−４−オキソブチル｝カルバメート  
【化３９】
2019182784.tif 000040
実施例１７の化合物（３０５．４ｍｇ）とピリジン（０．１２３ｍＬ）のアセトニトリル（２ｍＬ）混合物に室温で４−ニトロフェニルクロロホルメート（１５４ｍｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応混合物に室温でｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−２−メチルプロピル）カルバメート（２８７ｍｇ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌後、５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで表題の化合物（２２６．８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.48 (1H, brs), 8.26 (1H, brs), 7.79-7.77 (2H, m), 7.69-7.67 (3H, m), 7.50 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.42-5.39 (1H, m), 4.79-4.77 (1H, m), 4.29 (1H, dd, J = 12.8, 4.0 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 3.88 (3H, s), 3.52 (2H, d, J = 6.6 Hz), 1.74 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.40 (15H, m).
【０１７１】
参考例２０：エチル  ４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート 
【化４０】
2019182784.tif 000041
２Ｈ-ピラゾール-３-カルボキシリックアシッド エチルエステル（８．１３ｇ）の酢酸（１１６ｍＬ）溶液に室温で１，３−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントイン（１３．２２ｇ）を加えた。反応混合物を１００℃で５時間撹拌した後、室温まで放冷し水を加え析出した固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで表題の化合物（１０．１８ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；２６７［ｍ＋Ｈ］＋  保持時間；０．６９３ｍｉｎ
【０１７２】
参考例２１：ｔｅｒｔ−ブチル  ［（２Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート 
【化４１】
2019182784.tif 000042
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバメート（７．４０ｇ）とイミダゾール（５．８０ｇ）のジクロロメタン（９７ｍＬ）溶液に氷浴下、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（６．４２ｇ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで表題の化合物（９．６６ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.94 (1H, brs), 3.73-3.69 (1H, m), 3.61 (1H, dd, J = 10.1, 4.6 Hz), 3.51 (1H, dd, J = 10.1, 6.1 Hz), 3.35-3.30 (1H, m), 3.11-3.08 (1H, m), 2.82 (1H, brs), 1.42 (9H, s), 0.87 (9H, s), 0.05 (6H, s).
【０１７３】
参考例２２：エチル  １−［（６Ｒ）−２，２，３，３，１１，１１−ヘキサメチル−９−オキソ−４，１０−ジオキサ−８−アザ−３−シラドデカン−６−イル］−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート 
【化４２】
2019182784.tif 000043
参考例２０の化合物（５．３８ｇ）、参考例２１の化合物（９．２７ｇ）とトリフェニルホスフィン（９．５５ｇ）のＴＨＦ（５０．６ｍＬ）溶液に室温でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（７．３６ｇ）滴下した。反応溶液を室温で３．５時間撹拌した後、ジイソプロピルエーテルを加え１０分間撹拌した。生じた固体を濾別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで表題の化合物（９．９２ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；５５４［ｍ＋Ｈ］＋  保持時間；１．３７６ｍｉｎ
【０１７４】
参考例２３：エチル  １−［（２Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート  塩酸塩 
【化４３】
2019182784.tif 000044
参考例２２の化合物（９．９２ｇ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル（２２．４ｍＬ）を加えた。反応溶液を５０℃で２時間撹拌した後、減圧濃縮し表題の化合物の粗生成物を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；３４０［ｍ＋Ｈ］＋  保持時間；０．３５７ｍｉｎ
【０１７５】
参考例２４：（７Ｒ）−７−（ヒドロキシメチル）−３−ヨード−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン 
【化４４】
2019182784.tif 000045
参考例２３の化合物（６．７３ｇ）のＤＭＦ（６６ｍＬ）溶液に室温でトリエチルアミン（５．０ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温で３時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣にトルエンを加え減圧濃縮することを繰り返した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製することで表題の化合物（３．３６ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.15 (1H, s), 7.67 (1H, s), 5.20-5.19 (1H, m), 4.43-4.41 (1H, m), 3.72-3.62 (3H, m), 3.57-3.54 (1H, m).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；２９４［ｍ＋Ｈ］＋  保持時間；０．４５５ｍｉｎ
【０１７６】
参考例２５：（７Ｒ）−７−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン 
【化４５】
2019182784.tif 000046
参考例８と同様の手法により、参考例２４の化合物（１．４１ｇ）と１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−ボロン酸（１．１０ｇ）から表題化合物（８８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.17 (1H, brs), 8.06 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.94 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.5, 1.2 Hz), 5.26-5.25 (1H, m), 4.46-4.44 (1H, m), 4.02 (3H, s), 3.78-3.72 (3H, m), 3.63-3.61 (1H, m).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；２９８［ｍ＋Ｈ］＋  保持時間；０．５６７ｍｉｎ
【０１７７】
実施例１：（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【化４６】
2019182784.tif 000047
参考例７の化合物（１４０ｍｇ）、２−メチル−２Ｈ-インダゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（１４０ｍｇ）、酢酸パラジウム（９．４ｍｇ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（３９．８ｍｇ）、炭酸カリウム（１１５ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１．５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）混合物を加熱還流下３時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、酢酸エチルで希釈しセライトろ過を行い、ろ液に水を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで表題の化合物（１７３．６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.04 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.52 (1H, dt, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 4.3 Hz), 6.65 (1H, d, J = 4.3 Hz), 4.79-4.75 (1H, m), 4.37 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.21 (3H, s), 4.07 (1H, dd, J = 12.8, 7.6 Hz), 1.73 (3H, d, J = 6.7 Hz).
【０１７８】
実施例２：（（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５H）−オン
【化４７】
2019182784.tif 000048
参考例４の化合物（２２０ｍｇ）、２−メチル−２Ｈ-インダゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（１８９ｍｇ）、酢酸パラジウム（１１．７ｍｇ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（４９．８ｍｇ）、炭酸カリウム（１４４ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）／水（１ｍＬ）混合物を加熱還流下３時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、酢酸エチルで希釈しセライトろ過を行い、ろ液に水を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで表題の化合物（１２５．２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.05 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.67-7.65 (3H, m), 7.53 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.78-4.74 (1H, m), 4.27 (1H, dd, J = 12.5, 4.0 Hz), 4.18 (3H, s), 3.99 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 1.72 (3H, d, J = 6.7 Hz).
【０１７９】
実施例３：（７Ｓ）−５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−７−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【化４８】
2019182784.tif 000049
参考例８の化合物（２１８ｍｇ）、５−ブロモ−２−フルオロトルエン（０．１４５ｍＬ）、ヨウ化銅（４４．３ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０７５ｍＬ）、炭酸カリウム（２１４ｍｇ）のトルエン（２ｍＬ）混合物を加熱還流下５時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、２８％アンモニア水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで表題の化合物（２４９．６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.92 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.81 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.2, 1.5 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 6.7, 2.4 Hz), 7.11-7.09 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.77-4.72 (1H, m), 4.21 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.05 (3H, s), 3.90 (1H, dd, J = 12.8, 7.0 Hz), 2.26 (3H, d, J = 1.8 Hz), 1.73 (3H, d, J = 6.7 Hz).
【０１８０】
実施例４：（７Ｓ）−７−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【化４９】
2019182784.tif 000050
参考例９の化合物（５９４ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル ５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ａ］ピリジン−１−カルボキシレート（６７９ｍｇ）、酢酸パラジウム（１９．７ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（７１．９ｍｇ）、炭酸カリウム（４８４ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）／水（３ｍＬ）混合物を加熱還流下３時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、酢酸エチルで希釈しセライトろ過を行い、ろ液に水を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、クロロホルム／メタノール）により精製することで表題の化合物（３１７．２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.02 (1H, brs), 8.95 (1H, s), 8.62 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.18 (1H, s), 8.04 (1H, s), 7.69 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.81-4.75 (1H, m), 4.28 (1H, dd, J = 12.5, 4.0 Hz), 3.98 (1H, dd, J = 12.5, 7.0 Hz), 1.73 (3H, d, J = 6.7 Hz).
【０１８１】
実施例５：（７Ｓ）−３−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【化５０】
2019182784.tif 000051
参考例１０の化合物（３５０．９ｍｇ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（３２２ｍｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１３７ｍｇ）、炭酸セシウム（７７２ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１３７ｍｇ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）混合物を加熱還流下３時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、酢酸エチルで希釈しセライトろ過を行い、ろ液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで表題の化合物（８４．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.89 (1H, brs), 8.23 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 8.14 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.98 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.84-4.79 (1H, m), 4.70 (1H, dd, J = 13.4, 4.0 Hz), 4.32 (1H, dd, J = 13.4, 7.9 Hz), 3.84 (3H, s), 1.59 (3H, d, J = 6.7 Hz).
【０１８２】
実施例６：（５−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル  ジハイドロジェン  ホスフェート
【化５１】
2019182784.tif 000052
参考例１１の化合物（２８４．９ｍｇ）のクロロホルム（４ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．６９３ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮することにより表題の化合物（２７２．９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.50 (1H, s), 8.11 (1H, s), 7.93 (1H, s), 7.80 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.59 (2H, s), 6.06 (2H, d, J = 10.4 Hz), 4.83-4.79 (1H, m), 4.37 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.09 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 1.59 (3H, d, J = 6.7 Hz).
【０１８３】
実施例７：（ホスホノオキシ）メチル  （１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバメート
【化５２】
2019182784.tif 000053
参考例１５の化合物（２３９ｍｇ）と１０％パラジウム−炭素（２５７ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）混合物を水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより表題の化合物（１６１．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.16 (1H, s), 7.98 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.80 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.69-7.67 (3H, m), 7.40 (1H, dd, J = 8.5, 1.2 Hz), 5.52 (2H, d, J = 12.2 Hz), 4.84-4.81 (1H, m), 4.38 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.10 (1H, dd, J = 12.8, 7.6 Hz), 3.91 (3H, s), 1.59 (3H, d, J = 6.7 Hz).
【０１８４】
実施例８〜１１
対応する参考例の化合物より、実施例１記載の方法に準じ、下表に示す実施例８〜１１の化合物を合成した。
【表１】
2019182784.tif 000054
【表２】
2019182784.tif 000055
【０１８５】
以下に実施例８〜１１の化合物名を記載する。
実施例８：（７Ｓ）−７−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例９：（７Ｓ）−７−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１０：（７Ｓ）−７−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１１：（７Ｓ）−７−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０１８６】
実施例１２〜１７
対応する参考例の化合物より、実施例２記載の方法に準じ、下表に示す実施例１２〜１７の化合物を合成した。
【表３】
2019182784.tif 000056
【表４】
2019182784.tif 000057
【０１８７】
以下に実施例１２〜１７の化合物名を記載する。
実施例１２：（７Ｓ）−３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１３：（７Ｓ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１４：（７Ｓ）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１５：（７Ｓ）−３−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１６：（７Ｓ）−３−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１７：（７Ｓ）−３−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０１８８】
実施例１８〜２０
対応する参考例の化合物より、実施例３記載の方法に準じ、下表に示す実施例１８〜２０の化合物を合成した。
【表５】
2019182784.tif 000058
【０１８９】
以下に実施例１８〜２０の化合物名を記載する。
実施例１８：（７Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１９：（７Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例２０：（７Ｓ）−７−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０１９０】
実施例２１：（７Ｒ）−７−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【化５３】
2019182784.tif 000059
実施例３と同様の手法により、参考例２５の化合物（３８０ｍｇ）と４−ヨードベンゾトリフルオリド（５２１ｍｇ）から表題化合物（３９５．３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.00 (2H, s), 7.98 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.69-7.67 (3H, m), 7.47 (1H, dd, J = 8.5, 1.2 Hz), 5.35 (1H, brs), 4.72-4.69 (1H, m), 4.52 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.23-4.19 (1H, m), 4.01 (3H, s), 3.90 (2H, brs).
【０１９１】
実施例２２〜２６
対応する参考例の化合物より、実施例３記載方法に準じ、下表に示す実施例２２〜２６の化合物を合成した。
【表６】
2019182784.tif 000060
【表７】
2019182784.tif 000061
【０１９２】
以下に実施例２２〜２６の化合物名を記載する。
実施例２２：（７Ｓ）−３−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン 塩酸塩
実施例２３：（７Ｓ）−３−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−（４−クロロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン 塩酸塩
実施例２４：（７Ｓ）−３−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例２５：（７Ｓ）−３−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例２６：４−［（７Ｓ）−３−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−２−メチルベンゾニトリル
【０１９３】
実施例２７：（７Ｓ）−７−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【化５４】
2019182784.tif 000062
実施例５と同様の手法により、参考例９の化合物（１５１ｍｇ）と６−クロロ−１−メチル−１Ｈ-ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（８２．１ｍｇ）から表題化合物（６８．９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.64 (1H, s), 8.84 (1H, s), 8.78 (1H, s), 8.64 (1H, s), 7.90 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.00-4.98 (1H, m), 4.47 (1H, dd, J = 13.4, 4.3 Hz), 4.22-4.18 (4H, m), 1.64 (3H, d, J = 6.7 Hz).
【０１９４】
実施例２８：１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル  （１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバメート 塩酸塩
【化５５】
2019182784.tif 000063
参考例１６の化合物（３８．１ｍｇ）の酢酸エチル（１ｍＬ）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液（２ｍＬ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮することにより表題の化合物（２８．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.86 (1H, s), 8.22 (3H, brs), 7.99 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.40 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.85-4.82 (1H, m), 4.39 (1H, dd, J = 12.8, 3.7 Hz), 4.10 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 3.90 (3H, s), 3.17-3.16 (m, 2H), 1.59 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.53 (6H, s).
【０１９５】
実施例２９〜３１
対応する参考例の化合物より、実施例２８記載の方法に準じ、下表に示す実施例２９〜３１の化合物を合成した。
【表８】
2019182784.tif 000064
【０１９６】
以下に実施例２９〜３１の化合物名を記載する。
実施例２９：４−アミノ−Ｎ−（１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ブタンアミド 塩酸塩
実施例３０：４−アミノ−３，３−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ブタンアミド 塩酸塩
実施例３１：Ｎ−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ’−（１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ウレア 塩酸塩
【０１９７】
薬理試験
以下に、本発明の化合物についての薬理試験方法及びその結果を示すが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
【０１９８】
試験例１：ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞を用いた検討
（１）ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞
ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞を作製し、培養に供した。具体的には、ｐｃＤＮＡ４／ＴＯ（Ｋ１０２０−０１， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）にヒトｍＧｌｕ２受容体遺伝子を挿入し、ＴＲ発現ヒト腎臓由来ＨＥＫ細胞（ｃａｔ＃ＣＣＬ−８２．２， ＡＴＣＣ， ＵＳＡ）に導入した。その後Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（ｃａｔ＃１０１３１−０２７， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）による選別を行い、ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞を得た。
培地には１０％  Ｄｉａｌｙｓｅｄ−ＦＢＳ（ｃａｔ＃２６４００−０４４， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）， ５０μｇ／ｍＬ  Ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ Ｓ（ｃａｔ＃ＡＮＴ−ＢＬ−１， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）、２ｍｇ／ｍＬ  Ｇ４１８（ｃａｔ＃１６５１３−８４， ｎａｃａｌａｉ  ｔｅｓｑｕｅ， Ｋｙｏｔｏ， Ｊａｐａｎ）を含むＨｉｇｈ  ｇｌｕｃｏｓｅ−ＤＭＥＭ培地（ｃａｔ＃１１９９５−０６５， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）を用い、細胞培養用フラスコ（ｃａｔ＃３１３３−１５０， ＡＧＣ  Ｔｈｅｃｈｎｏ  Ｇｌａｓｓ， Ｓｈｉｚｕｏｋａ， Ｊａｐａｎ）にて培養を行った。培養中、３−４日毎にＴｒｙｐＬＥ  Ｅｘｐｒｅｓｓ（ｃａｔ＃１２６０４−０１３， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）処理にて細胞を回収し、継代培養を行った。
継代から３−４日後、約８０％コンフルエントな状態でＴｒｙｐＬＥ  Ｅｘｐｒｅｓｓ処理にて細胞を回収し、０．１％  ＢＳＡ（ｃａｔ＃１２６０４−０１３， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）， ０．１μｇ／ｍＬ  Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ（ｃａｔ＃３３０３１−６４， ｎａｃａｌａｉ  ｔｅｓｑｕｅ， Ｋｙｏｔｏ， Ｊａｐａｎ）含有のＨａｎｋｓ（ｃａｔ＃１４０６５−０５６， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）／２０ｍｍｏｌ/Ｌ  ＨＥＰＥＳ（ｃａｔ＃１５６３０−０８０， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）Ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．４）培地下で、Ｇα１６， ａｐｏａｅｑｕｏｒｉｎを一過的に導入し、その後に３８４ｗｅｌｌプレート（ｃａｔ＃７８１０９０， Ｇｒｅｉｎｅｒ  ｂｉｏ−ｏｎｅ， Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ, Ｇｅｒｍａｎｙ）に１，５００ｃｅｌｌｓ／３０μＬ／ｗｅｌｌとなるように播種した。
播種翌日、Ｃｏｅｌｅｎｔｅｔｒａｚｉｎｅ  ｈ（ｃａｔ＃Ｓ２０１１， Ｐｒｏｍｅｇａ， Ｍａｄｉｓｏｎ， ＷＩ， ＵＳＡ）を終濃度１μｍｏｌ/Ｌとなるように添加し（１０μＬ／ｗｅｌｌ）、遠心後、室温で４時間以上静置した。
【０１９９】
（２）試験化合物の調製
試験化合物はＤＭＳＯを用いて評価濃度の１０００倍濃度になるように溶解した。このＤＭＳＯ溶液を、培地（Ｈａｎｋｓ、２０ｍｍｏｌ/Ｌ  ＨＥＰＥＳ、０．１％ ＢＳＡ）にて評価濃度の６倍濃度になるように希釈した。ＧｌｕｔａｍａｔｅはＨａｎｋｓ／２０ｍｍｏｌ/Ｌ  ＨＥＰＥＳ／０．１％ ＢＳＡ培地にてＥＣ８０濃度の６倍濃度になるように希釈した。
【０２００】
（３）ｍＧｌｕ２受容体ネガティブアロステリックモジュレーター活性評価
ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞を作製し、培養に供した。ｍＧｌｕ２受容体刺激による発光シグナルの検出にはＦＤＳＳ７０００（浜松ホトニクス）を用いた。細胞及び発光基質を添加したプレートに、上記調製の化合物溶液を添加した（１０μＬ／ｗｅｌｌ）。添加１２０秒後ＥＣ８０のＧｌｕｔａｍａｔｅ含有溶液を添加し（１０μＬ／ｗｅｌｌ）、添加後３００秒間発光シグナル（中心波長：４６５ｎｍ）を測定してＲＬＵ（Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）を算出した。化合物のｍＧｌｕ２受容体のネガティブアロステリックモジュレーター活性は、（１００−１００×（各化合物の各濃度のＲＬＵ/ＤＭＳＯ群のＲＬＵ））にて算出した。
【０２０１】
本発明の化合物を上述の生物学試験で評価したところ、ｍＧｌｕ２受容体ネガティブアロステリックモジュレーター活性を示す化合物を見出した。各化合物のｍＧｌｕ２受容体ネガティブアロステリックモジュレーター活性（ＩＣ５０値（ｎｍｏｌ/Ｌ））を下表に示す。
【表９】
2019182784.tif 000065
【０２０２】
（４）時間依存的なｍＧｌｕ２受容体ネガティブアロステリックモジュレーター活性評価
ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞を作製し、培養に供する。ｍＧｌｕ２受容体刺激による発光シグナルの検出にはＦＤＳＳ７０００（浜松ホトニクス）を用いる。細胞及び発光基質を添加したプレートに、上記調製の化合物溶液を添加する（１０μＬ／ｗｅｌｌ）。添加２分後、１５分後、３０分後、６０分後及び１２０分後にそれぞれＥＣ８０のＧｌｕｔａｍａｔｅ含有溶液を添加し（１０μＬ／ｗｅｌｌ）、添加後３００秒間発光シグナル（中心波長：４６５ｎｍ）を測定してＲＬＵ（Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）を算出する。化合物各添加時間のｍＧｌｕ２受容体のネガティブアロステリックモジュレーター活性は、（１００−１００×（各化合物の各濃度のＲＬＵ/ＤＭＳＯ群のＲＬＵ））にて算出する。
【０２０３】
試験例２：ＣＹＰ３Ａ４  ＭＢＩ及び酵素不活性化クリアランス評価            
チトクロームＰ４５０（以下ＣＹＰ）は薬物代謝に関わる最も重要な酵素群で、薬物動態学的な相互作用の多くはこれらＣＹＰ活性の阻害に基づく。ＣＹＰには複数の分子種が存在し、特にＣＹＰ３Ａ４はＣＹＰによる酸化反応では医薬品の代謝に関与する割合が最も大きく、また、肝臓に存在するＣＹＰのうちの大部分を占める。
ＣＹＰ阻害様式には「可逆的阻害」と「不可逆的阻害(ｍｅｃｈａｎｉｓｍ−ｂａｓｅｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ：ＭＢＩ)」の大きく２種類があり、特にＭＢＩに基づくＣＹＰ阻害は薬物相互作用のみならず重篤な副作用（肝毒性等）を引き起こす可能性が知られている（Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｄｅｖｅｌ． ２０１０ Ｊａｎｕａｒｙ， １３（１）， ６６-７７，Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｉｓｋ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ， ２００５，１（１）， ３-１３）。
本実施例化合物を用いて、ＣＹＰ３Ａ４のＭＢＩ及び酵素不活性化クリアランスを評価した。
【０２０４】
酵素源としてヒト肝ミクロソーム、基質はミダゾラム又はテストステロンを用い、ＣＹＰ３Ａ４に対する試験化合物の阻害効果ならびに阻害様式を評価した。３７℃、３０分の代謝反応後の試験化合物添加群（４濃度）の基質由来代謝生成物と非添加群の基質由来代謝生成物をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにて測定し、その比から阻害率を計算した。また、濃度プロットからＩＣ５０値を算出した。試験化合物にＭＢＩ作用が認められる場合、ＮＡＤＰＨ（補因子）存在下でのプレインキュベーション後に基質を添加し反応を開始することにより、ＩＣ５０が低下することが知られていることから（Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ，２００９，３９（２），９９−１１２）、プレインキュベーションによるＩＣ５０値の変動比をＭＢＩの値として算出（ＭＢＩ＝プレインキュベーション前のＩＣ５０／プレインキュベーション後のＩＣ５０）し、その比が２倍以上の場合ＭＢＩ作用ありと判定した。
ＭＢＩ作用が認められた場合は、ｋｉｎａｃｔ（最大酵素不活性化速度定数）及びＫＩ（最大酵素不活性化速度の５０％の速度をもたらす阻害薬の濃度）を非線形最小二乗法により算出した。さらに、 Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，２０１１，３９（７），１２４７−１２５４に記載の方法に準じ、酵素不活性化クリアランスを算出した（ＣＬｉｎｔ ＝ ｋｉｎａｃｔ／ＫＩ（ｍｌ／ｍｉｎ／ｍｍｏｌ）×ＣＹＰ ｃｏｎｔｅｎｔｓ（ｐｍｏｌ／ｍｇ ｐｒｏｔｅｉｎ））。
各実施例化合物のＣＹＰ３Ａ４のＭＢＩ及び酵素不活性化クリアランスを下表に示す。
尚、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにおいて実施例化合物のピークと基質（ミダゾラム又はテストステロン）由来代謝生成物のピークが重なりＭＢＩを算出することができなかったものについては評価不能とした。
【表１０】
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【表１１】
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【０２０５】
試験例３：溶解性評価（ＤＭＳＯ析出法）
薬物の消化管吸収性は主に溶解性と膜透過性によって規定される。溶解度が極端に低くなると薬物の溶出過程が経口吸収の律速となるため、その程度によっては曝露量の低下やバラツキの原因になる。また、投与量と吸収量が比例せず、用量が増えるにつれて負の非線形（吸収の頭打ち）が認められることもある。特に安全性評価においては、実験動物で薬効が見られる用量よりも高い投与量を設定し、薬効と副作用とのマージンを評価する必要があるが、吸収の頭打ちにより高用量でも十分に血漿中濃度が上昇せず、評価が成り立たないケースもある。
Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（ＢＣＳ）は溶解性と膜透過性をもとに定義された大局的な消化管吸収挙動を予測する上での指針である（Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．  １９９５  Ｍａｒ；１２（３）：４１３−２０）。ＢＣＳは薬物を溶解性と膜透過性のそれぞれの高低から４つのクラスに分類し、薬物の吸収特性を理解する指標として利用されるだけでなく、溶解性の高いクラス１や３に分類される場合、製剤変更の際に要求されるヒト生物学的同等性試験（ＢＥ試験）を免除する方法として世界的に利用されている（ＡＡＰＳ  Ｊ．  ２０１６ Ｍａｙ; １８（３）: ６１−６１８）。
本実施例化合物の溶解性を、以下の手法で評価した。
【０２０６】
Ｙａｋｕｇａｋｕ  Ｚａｓｓｈｉ．  ２００２ Ｍａｒ;１２２（３）:２３７−２４６に記載の方法に準じ、試験化合物のＤＭＳＯ溶液をｐＨ７．４の緩衝液と混合し、室温で９０分間振とう後、１６から２０時間静置した。静置後遠心で不溶物を分離し、上清をＨＰＬＣ−ＵＶで測定した。別途試験化合物の標準溶液を調製、測定し標準溶液との面積比より溶解度を算出した。各化合物の溶解度（μｇ／ｍＬ）を下表に示す。
【表１２】
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【産業上の利用可能性】
【０２０７】
以上で説明したように、本発明の化合物はグループＩＩ代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体に対して強い負の調節作用を示す。したがって、本発明の化合物はうつ病性障害・抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性及び関連障害（双極性うつ病等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等の疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用である。