(57)【要約】【課題】安全であり、ハンドリングに優れ使用し易いX線用陰性造影剤を提供する。【解決手段】炭酸水を含むX線用陰性造影剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
炭酸水を含むX線用陰性造影剤。
【請求項２】
前記炭酸水が、炭酸ガス溶解等張液である、請求項１に記載の造影剤。
【請求項３】
前記等張液が生理食塩水である、請求項２に記載の造影剤。
【請求項４】
血管を造影するために用いられる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の造影剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、X線用陰性造影剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
非イオン性ヨード造影剤は、造影CT及び血管造影で欠かすことのできないものであるが、アレルギー反応を主とした副作用を引き起こすことが知られており、喘息及び副作用歴のある患者には、原則禁忌となっている。
【０００３】
そのような患者に対する血管造影検査では、炭酸ガスを用いて行うことが多くなっている。炭酸ガスは、炭酸ガス注入器より炭酸ガスを採取し使用する。ヨード造影剤は周囲組織よりX線吸収が大きい陽性造影剤であり、炭酸ガスの造影剤は周囲組織よりX線吸収が少ない陰性造影剤である。
【０００４】
しかしながら、炭酸ガスの造影剤は、採取する手間があること、ガス注入が液体注入と異なり一気に噴出するなど加減が難しいことなどのハンドリングの悪さがある。そのような従来の造影剤の問題を解消するために、マイクロバブルを造影剤として使用することが提案されている。
【０００５】
マイクロバブル造影剤としては、特許文献１において、等張液及び炭酸ガスを所定の注入速度でカテーテルに供給し、上記カテーテル内を流れる上記等張液と上記炭酸ガスとを、上記カテーテルの先端に設けられたマイクロバブル発生器に導入してマイクロバブル化することを特徴とするマイクロバブル造影剤の製造方法が報告されている。
【０００６】
特許文献１に記載の発明では、マイクロバブル化した炭酸ガスと生理食塩水とを体外の専門ジェネレーターから20Frのカテーテルを血管に挿入して噴射する必要があり、特殊なジェネレーターが必要なこと、20Frという極めて太いカテーテルを血管内に挿入しなければならない点が、非現実的であり実用化されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開2010-37257号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、安全であり、ハンドリングに優れ使用し易いX線用陰性造影剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
炭酸水は自然に発泡しているが、異物に触れたり振ったりすることで、不安定になり多量に発泡する。本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、この炭酸水の性質を利用して、炭酸ガス溶解生理食塩水を作製し、造影剤として用いれば、炭酸ガスの短所を補う陰性造影剤として用いることができるという知見を得た。
【００１０】
本発明は、これら知見に基づき、更に検討を重ねて完成されたものであり、次のX線用陰性造影剤を提供するものである。
【００１１】
項１．炭酸水を含むX線用陰性造影剤。
項２．前記炭酸水が、炭酸ガス溶解等張液である、項１に記載の造影剤。
項３．前記等張液が生理食塩水である、項２に記載の造影剤。
項４．血管を造影するために用いられる、項１〜３のいずれか一項に記載の造影剤。
【発明の効果】
【００１２】
本発明のX線用陰性造影剤は、溶液である炭酸水を使用するので、一般的に使用されている炭酸ガスに比べて、吸引、注入などのハンドリングに優れており、術者にとって使用し易いという特性を有している。
【００１３】
また、本発明によれば、通常のカテーテルから使用でき、4Frのカテーテル挿入だけで済む点で低侵襲である。さらに、ボトルに入れた炭酸水を作製することにより、炭酸ガス注入器は必要なくなり、運搬及び管理が容易になる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】試験例における造影剤を使用したX線画像を示す写真である(血管径3 mm)。
【図２】試験例における炭酸ガスを使用したX線画像を示す写真である(血管径3 mm)。
【図３】試験例における炭酸水を使用したX線画像を示す写真である(血管径3 mm)。
【図４】試験例における造影剤を使用したX線画像を示す写真である(血管径5 mm)。
【図５】試験例における炭酸ガスを使用したX線画像を示す写真である(血管径5 mm)。
【図６】試験例における炭酸水を使用したX線画像を示す写真である(血管径5 mm)。
【図７】試験例における造影剤を使用したX線画像を示す写真である(血管径8 mm)。
【図８】試験例における炭酸ガスを使用したX線画像を示す写真である(血管径8 mm)。
【図９】試験例における炭酸水を使用したX線画像を示す写真である(血管径8 mm)。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本発明について詳細に説明する。
【００１６】
なお、本明細書において「含む(comprise)」とは、「本質的にからなる(essentially consist of)」という意味と、「のみからなる(consist of)」という意味をも包含する。
【００１７】
本発明のX線用陰性造影剤は、炭酸水を含むことを特徴とする。
【００１８】
炭酸水とは、炭酸ガス(二酸化炭素)の水溶液を意味し、真水に比べて炭酸の溶解濃度が高い水を意味する。
【００１９】
本発明の炭酸水における炭酸の溶解濃度は、通常3000 ppm以上、好ましくは5000 ppm以上、より好ましくは6000 ppm以上である。炭酸は可能な限り多く含まれていることが望ましい。炭酸の溶解濃度は公知の方法により測定することができる。
【００２０】
本発明で使用する炭酸水は、事前に炭酸を溶解させたものを使用することもできるし、又は用時調製したものを使用することもできる。事前に炭酸を溶解させた炭酸水は、ガラス製、プラスチック製(例えば、PET)などのボトルに入れておくことで保存することが可能である。
【００２１】
人工的に炭酸を水に溶解させる方法としては、炭酸を水と混合し加圧溶解する方法、多層複合中空糸膜を用いる方法、スタティックミキサーを用いる方法、重曹を含むタブレット等を水に投入する化学的な方法などが挙げられる。中でも、炭酸を水と混合し加圧溶解する方法が好ましい。炭酸を水と混合し加圧溶解して炭酸水を製造する方法には、市販のソーダメーカー(例えば、ソーダストリーム)などを利用することができるため簡便に実施することが可能である。
【００２２】
本発明の炭酸水における炭酸を溶解する液体としては、例えば、水、等張液などが挙げられ、好ましくは等張液である。等張液としては、好ましくは生理食塩水である。
【００２３】
本発明の炭酸水には、炭酸以外にも、必要に応じて、懸濁化剤、界面活性剤、増粘剤、抗酸化剤、等張化剤、緩衝剤、pH調節剤、保存剤、防腐剤等の薬学的に許容される成分を適宜配合することができる。
【００２４】
本発明の炭酸水のpHは、通常pH4〜7、好ましくはpH5〜7である。
【００２５】
以前は炭酸水の作製は、簡単ではなかったが、現在、炭酸水を作製するソーダメーカーが一般に市販されており、容易に炭酸水を作製することが可能である。こういったソーダメーカーを利用して、生理食塩水に炭酸ガスを溶解させれば、炭酸ガス溶解生理食塩水を作製できる。生理食塩水も炭酸ガスも臨床使用されており、炭酸ガス溶解生理食塩水も問題なく生体に使用することができる。
【００２６】
本発明のX線用陰性造影剤は、ヒトを含む哺乳動物(例えば、ヒト、サル、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、ウシ、ブタ、イヌ、ウマ、ネコ、ヤギ、ヒツジ)に対して投与される。本発明のX線用陰性造影剤の投与方法は、特に限定されないが、動脈内投与、静脈内投与などの当業者に公知の方法により行うことができる。本発明のX線用陰性造影剤の投与量は、投与方法、患者の年齢及び体重、患者の症状等を考慮して、最終的には医師の判断により適宜決定できる。
【００２７】
本発明のX線用陰性造影剤で好適に造影可能な組織としては、血管、リンパ管が挙げられる。
【００２８】
本発明のX線用陰性造影剤を用いた造影方法は、特に限定されず、通常のX線用陰性造影剤を用いた造影方法と同様にしてX線を照射することにより造影を行うことができる。本発明のX線用陰性造影剤を用いた撮影方法としては、例えば、単純X線撮影、血管造影撮影、コンピューター断層撮影などが挙げられる。
【００２９】
本発明のX線用陰性造影剤は、溶液である炭酸水を使用するので、一般的に使用されている炭酸ガスに比べて、吸引、注入などのハンドリングに優れており、術者にとって使用し易いという特性を有している。また、炭酸ガスを使用した場合、気体であるため高いところに進む傾向があるので、分岐のある血管では下の部分は描出することができないが、溶液である炭酸水ではそのような欠点が無く、血管を全部描出できることが期待される。
【００３０】
また、本発明によれば、通常のカテーテルから使用でき、4Frのカテーテル挿入だけで済む点で低侵襲である。さらに、ボトルに入れた炭酸水を作製することにより、炭酸ガス注入器は必要なくなり、運搬及び管理が容易になるという利点がある。
【実施例】
【００３１】
以下、本発明を更に詳しく説明するため実施例を挙げる。しかし、本発明はこれら実施例等になんら限定されるものではない。
【００３２】
＜試験例＞
方法：
造影剤のin vitro評価として、血管モデル(ARENA, 株式会社ジャスト・メディカルコーポレーション)を用いた。使用する血管モデルは、3 mm径、5 mm径、8 mm径とし、細血管〜大血管を評価できるようにした。
【００３３】
模擬血液として、35%グリセリン(グリセリン「ヨシダ」、吉田製薬株式会社)を用い、専用ポンプで拍動させた。
【００３４】
使用した造影剤は、1. 50%イオパミンロン370 (バイエル薬品株式会社)、2. 炭酸ガス、3.炭酸水である。それぞれの作製方法を次に示す。
【００３５】
1. 50%イオパミンロン370；イオパミンロン370原液5 mlと生理食塩水5 mlとを混和して作製した。10 mlシリンジを用いて注入した。
【００３６】
2. 炭酸ガス；炭酸ガス注入器「ガスター」(旭計器株式会社製)にフィルターをセットし、３方活栓を装着した20 ml シリンジをフィルターに押し付けて、炭酸ガスを吸引した。20 mlシリンジを用いて注入した。
【００３７】
3. 炭酸水；ソーダメーカー(ソーダストリーム ソースV3  ソーダストリーム株式会社)を用いて作製した。ソーダメーカーに付属のボトルに生理食塩水(大塚製薬株式会社)を基準点まで注入し、ソーダメーカーにボトルをセットした。ボタンを押して炭酸ガスを生理食塩水に噴射した。本体のランプ(３段階)のうち３つ目が点灯するまで、噴射した。これにより、強炭酸(6000ppm程度)の炭酸生理食塩水(以後、炭酸水)が作製できた。ボトルを取り出して、20 mlシリンジで、ゆっくりと炭酸水を吸引した。この吸引動作で、シリンジ内には少量の炭酸ガスが発生した。注入する際には、シリンジ先端を下向きにして、炭酸水が注入できるようにした。20 mlシリンジを用いて注入した。
【００３８】
血管モデルの端まで、4Frカテーテル(セレコンPAカテーテル  テルモ・クリニカルサプライ株式会社)を挿入して、専用ポンプを稼働した。
【００３９】
1. 50%イオパミンロン370 (バイエル薬品株式会社)、2. 炭酸ガス、3. 炭酸水の順で、造影検査を行った。X線造影検査は、東芝メディカルシステムズ株式会社(現キャノンメディカル株式会社)、Plessart50を用いて、デジタルサブトラクションして血管構築(以後、DSA)した。陽性造影剤であるイオパミロンと、陰性造影剤である炭酸ガス、炭酸水では、ウィンドウレベル、ウィンドウウィデゥスは異なり、それぞれ最適条件で描出させた。
【００４０】
結果：
1. 注入に関して：
炭酸ガスの注入は、カテーテル内の溶液がなくなると、一気に噴出するように出るため、注入の仕方に注意が必要となる。一方、炭酸水の注入は、シリンジ内の発生した炭酸ガスを注入しないようにシリンジ先端を下向きにする必要はあるが、コントロールである造影剤注入と変わりなく、溶液を注入する抵抗であり、注入しやすかった。
【００４１】
2. 造影に関して：
造影に関する結果を図１〜図９に示す。
【００４２】
3 mm血管モデル：コントロールとなる造影剤では描出されるが(図１)、炭酸ガス(図２)、炭酸水(図３)ともにカテーテルより噴出直後には描出されるが、中央部での描出は不良であった。
【００４３】
5 mm血管モデル：炭酸ガスでは、玉状にガスがかたまり、非連続的に血管モデルが描出される(図５)が、炭酸水では良好な血管モデル描出を認めた(図６)。
【００４４】
8 mm血管モデル：炭酸ガス(図８)、炭酸水(図９)ともに部分的に玉状になり途切れる部位もあるが、良好な血管モデルの描出を認めた。
【００４５】
以上より、細血管では、炭酸ガス、炭酸水ともに描出が劣るものの、中血管、大血管では炭酸水は、炭酸ガスと比べて、同等もしくは良好な血管描出能を有しているものと考えられた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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