(57)【要約】【課題】免疫プロテアソーム不全症候群の治療薬を提供する。【解決手段】本開示は、ＣＸＣＲ３シグナル阻害剤を含む、免疫プロテアソーム不全症候群を治療するための医薬組成物を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＸＣＲ３シグナル阻害剤を含む、免疫プロテアソーム不全症候群を治療するための医薬組成物。
【請求項２】
ＣＸＣＲ３シグナル阻害剤が、ＣＸＣＲ３阻害剤である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ＣＸＣＲ３阻害剤が、
式（１）：
【化１】
2019182796.tif 000021
［式中、環Ａは、
【化２】
2019182796.tif 000022
から選択され、ハロゲンまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されていてもよい；
Ｒ１およびＲ２は、−Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択され；
Ｒ３は、
【化３】
2019182796.tif 000023
から選択され；
Ｌは、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンであり；
Ｒ４は、
【化４】
2019182796.tif 000024
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３から独立に選択される）であり；
Ｑは、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンであり；
Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ２ＣＨ２、−ＣＦ３、および−ＣＮから独立に選択される］
で表される化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ＣＸＣＲ３阻害剤が、
【化５】
2019182796.tif 000025
から選択される化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
ＣＸＣＲ３阻害剤が、下記式
【化６】
2019182796.tif 000026
で表される化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
ＣＸＣＲ３シグナル阻害剤が、ＣＸＣＬ９阻害剤、ＣＸＣＬ１０阻害剤、またはＣＸＣＬ１１阻害剤である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ＣＸＣＬ９阻害剤、ＣＸＣＬ１０阻害剤、またはＣＸＣＬ１１阻害剤が、抗ＣＸＣＬ９抗体、抗ＣＸＣＬ１０抗体、または抗ＣＸＣＬ１１抗体である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
抗ＣＸＣＬ１０抗体が、エルデルマブである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
免疫プロテアソーム不全症候群が、中條・西村症候群、ＪＡＳＬ、ＣＡＮＤＬＥ症候群、またはＪＭＰ症候群である、請求項１〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
免疫プロテアソーム不全症候群が、ＰＳＭＢ８遺伝子の変異を伴うものである、請求項１〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
免疫プロテアソーム不全症候群の治療薬のスクリーニング方法であって、
ＣＸＣＲ３発現細胞と候補物質とを接触させること、および
ＣＸＣＲ３シグナルを阻害する候補物質を選択すること
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、免疫プロテアソーム不全症候群を治療するための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテアソームは、ユビキチン化タンパク質を分解するタンパク質複合体であり、プロテアーゼ活性を有するそのユニットである２０Ｓプロテアソームは、α１〜７の７種類のサブユニットで構成されるαリングとβ１〜７の７種類のサブユニットで構成されるβリングが積み重なった筒状構造を有する。免疫プロテアソームはインターフェロンγにより発現が誘導されるプロテアソームであり、β１、β２、β５がβ１ｉ、β２ｉ、β５ｉと入れ替わった免疫型２０Ｓプロテアソームを有する。
【０００３】
高熱、結節性紅斑、脂肪萎縮などを呈する家族性自己炎症性症候群のゲノム解析において、β５ｉをコードするＰＳＭＢ８遺伝子のミスセンス変異（Ｇ１９７Ｖ）が同定され、この症候群はＪＡＳＬ（Japanese autoinflammatory syndrome with lipodystrophy）と命名された（非特許文献１）。ＰＳＭＢ８遺伝子のミスセンス変異により、免疫プロテアソームの分子集合が阻害され、プロテアソーム活性が低下することが示されている。ＪＡＳＬと類似の症状を呈する疾患として、中條・西村症候群（ＯＭＩＭ２５６０４０）、ＣＡＮＤＬＥ症候群、ＪＭＰ症候群が報告されており、これらもＰＳＭＢ８遺伝子の変異によって発症することが報告されている（非特許文献２〜４）。このような免疫プロテアソーム機能不全による炎症病態に対し、ＩＬ−６受容体阻害抗体、ＩＬ−１β中和抗体、ＴＮＦ−α中和抗体による治療が試みられたが、その効果は限定的であり、炎症病態に対する創薬標的は未だ同定されていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Kitamura A, et al. J Clin Invest 121: 4150-4160, 2011
【非特許文献２】Arima K, et al., Proc Natl Acad Sci USA 108: 14914-14919, 2011
【非特許文献３】Liu Y et al., Arthritis Rheum 64: 895-907, 2012
【非特許文献４】Agarwal AK et al., Am J Hum Genet 87: 866-872, 2010
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本開示は、免疫プロテアソーム不全症候群の治療薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本開示は、ある実施形態において、ＣＸＣＲ３シグナル阻害剤を含む、免疫プロテアソーム不全症候群を治療するための医薬組成物に関する。
【０００７】
本開示は、さらなる実施形態において、免疫プロテアソーム不全症候群の治療薬のスクリーニング方法であって、
ＣＸＣＲ３発現細胞と候補物質とを接触させること、および
ＣＸＣＲ３シグナルを阻害する候補物質を選択すること
を含む方法に関する。
【発明の効果】
【０００８】
本開示により、免疫プロテアソーム不全症候群の治療薬およびそのスクリーニング方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、Ｐｓｍｂ８ノックインマウス作製時の模式図である。
【図２】図２は、Ｐｓｍｂ８ノックインマウスにおけるプロテアソームの各種サブユニットに対する抗体によるウエスタンブロットの結果を示す。
【図３】図３は、イミキモドを塗布したＰｓｍｂ８ノックインマウスにおけるＣＸＣＲ３リガンドの発現を示す。
【図４】図４は、Ｐｓｍｂ８ノックインマウスにおけるイミキモド誘発皮膚炎に対する抗ＴＮＦ−α抗体およびＣＸＣＲ３阻害剤の効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
特に具体的な定めのない限り、本明細書で使用される用語は、有機化学、医学、薬学、分子生物学、微生物学等の分野における当業者に一般に理解されるとおりの意味を有する。以下にいくつかの本明細書で使用される用語についての定義を記載するが、これらの定義は、本明細書において、一般的な理解に優先する。
【００１１】
ＣＸＣＲ３は、ＣＸＣケモカインが結合する７回膜貫通型受容体である。ＣＸＣＲ３リガンドであるＣＸＣケモカインとしては、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、およびＣＸＣＬ１１が知られている。本明細書において、「ＣＸＣＲ３シグナル阻害剤」とは、ＣＸＣＲ３を介するシグナル伝達を阻害する物質を意味する。ＣＸＣＲ３シグナル阻害剤には、受容体（すなわち、ＣＸＣＲ３）の阻害剤とリガンドの阻害剤が含まれ、本明細書中、それぞれ「ＣＸＣＲ３阻害剤」および「ＣＸＣＲ３リガンド阻害剤」と称する。ＣＸＣＲ３リガンド阻害剤としては、ＣＸＣＬ９阻害剤、ＣＸＣＬ１０阻害剤、またはＣＸＣＬ１１阻害剤が挙げられる。ＣＸＣＲ３シグナル阻害剤は、限定はされないが、低分子化合物、核酸、タンパク質、ペプチド、抗体、または抗体断片でありうる。
【００１２】
ＣＸＣＲ３阻害剤としては、特開２０００−１２８７８２号公報、ＷＯ２００２／０８３１４３、ＷＯ２００７／００２７０１、ＷＯ２０１０／１２６８１１、ＷＯ２００９／１２４９６２、ＷＯ２００４／０７５８６３、ＷＯ２００６／０８８９２１、ＷＯ２００６／０８８９１９、ＷＯ２００７／１００６１０、ＷＯ２００８／０７９２７９、ＷＯ２００１／０１６１１４、ＷＯ２００７／１０９２３８、ＷＯ２００６／０８８８３７、ＷＯ２００４／０９４３８１、ＷＯ２００７／０８４７２８、ＷＯ２００７／０９０８３６、ＷＯ２００７／０９０８２６、ＷＯ２００７／０６２１７５、ＷＯ２００６／１２８６５８、ＷＯ２００３／１０１９７０、ＷＯ２００７／０７６３１８、ＷＯ２００７／０６４５５３、ＷＯ２００７／０７０４３３、ＷＯ２０１６／０２８５２３、ＷＯ２０１４／００３７４２；Wijtmans et al., ChemMedChem 3, 861-872, 2008に記載のものが挙げられる。
【００１３】
ある実施形態において、ＣＸＣＲ３阻害剤は、
式（１）：
【化１】
2019182796.tif 000002
［式中、環Ａは、
【化２】
2019182796.tif 000003
から選択され、ハロゲンまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されていてもよい；
Ｒ１およびＲ２は、−Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択され；
Ｒ３は、
【化３】
2019182796.tif 000004
から選択され；
Ｌは、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンであり；
Ｒ４は、
【化４】
2019182796.tif 000005
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３から独立に選択される）であり；
Ｑは、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンであり；
Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ２ＣＨ２、−ＣＦ３、および−ＣＮから独立に選択される］
で表される化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物である。本明細書において、特に記載しない限り、式（１）で表される化合物には、その立体異性体（例えば、Ｓ−エナンチオマー、Ｒ−エナンチオマー）およびそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）が含まれる。
【００１４】
（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、１〜４個の炭素原子を含む１価の直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を意味する。（Ｃ１−Ｃ４）アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルが挙げられる。（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンは、１〜４個の炭素原子を含む２価の直鎖飽和炭化水素基を意味し、−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１〜４である）で表される。ハロゲンとしては、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦが挙げられる。
【００１５】
ある実施形態では、環Ａは、
【化５】
2019182796.tif 000006
から選択される。
【００１６】
ある実施形態では、Ｒ１が−Ｈであり、Ｒ２が−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ１が−Ｈであり、Ｒ２が−ＣＨ３である。
【００１７】
ある実施形態では、Ｌが−ＣＨ２−である。
【００１８】
ある実施形態では、
−Ｑ−Ｒ４が、
【化６】
2019182796.tif 000007
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３から独立に選択される）
である。
ある実施形態では、Ｒａが−Ｈであり、Ｒｂが−ＯＣＦ３であり、Ｒｃが−Ｈである。
ある実施形態では、Ｒａが−ＣＦ３であり、Ｒｂが−Ｆであり、Ｒｃが−Ｈである。
【００１９】
ある実施形態では、ＲｘおよびＲｚが−Ｈであり、Ｒｙが−ＯＣＨ２ＣＨ２である。
ある実施形態では、ＲｘおよびＲｚが−Ｈであり、Ｒｙが−ＣＦ３である。
ある実施形態では、ＲｘおよびＲｚが−Ｈであり、Ｒｙが−ＣＮである。
【００２０】
ある実施形態では、式（１）の化合物は、
【化７】
2019182796.tif 000008
から選択される。
【００２１】
ある実施形態において、ＣＸＣＲ３阻害剤は、下記式で表される化合物（ＡＭＧ４８７、N-1-[(3-4(-Ethoxyphenyl)-3,4-dihydro-4-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]ethyl]-N-(3-pyridinylmethyl)-4-(trifluoromethoxy)benzeneacetamide)またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物である。
【化８】
2019182796.tif 000009
ＡＭＧ４８７は、Ｓ−エナンチオマー、Ｒ−エナンチオマー、またはそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）でありうる。
【００２２】
ある実施形態において、ＣＸＣＲ３阻害剤は、下記式で表される化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物である。
【化９】
2019182796.tif 000010
【００２３】
薬学上許容される塩としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、または硫酸）との塩；有機酸（例えば、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸またはナフタレンジスルホン酸）との塩；アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムまたはマグネシウム塩）；アンモニアまたは有機アミン（例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミンまたはメチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩などが挙げられる。溶媒和物としては、水（すなわち、水和物）、エタノールなどの溶媒との溶媒和物が挙げられる。
【００２４】
ある実施形態において、ＣＸＣＲ３阻害剤は、抗ＣＸＣＲ３抗体である。抗ＣＸＣＲ３抗体としては、ＷＯ２０１６／０２８５２３、ＷＯ２０１４／００３７４２などに記載のものが挙げられる。
【００２５】
ある実施形態において、ＣＸＣＬ９阻害剤、ＣＸＣＬ１０阻害剤、またはＣＸＣＬ１１阻害剤は、抗ＣＸＣＬ９抗体、抗ＣＸＣＬ１０抗体、または抗ＣＸＣＬ１１抗体である。
例えば、抗ＣＸＣＬ１０抗体として、エルデルマブ（eldelumab）（ＭＤＸ−１１００またはＢＭＳ−９３６５５７としても知られる）が挙げられる。
【００２６】
本明細書における「抗体」なる用語には、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）などの種々の構造の抗体および抗体断片が包含される。抗体断片としては、抗体の重鎖および軽鎖可変領域（ＶＨおよびＶＬ）、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、Ｆａｂ、Ｆｖ、Ｆｄ、ｓｄＦｖ、一本鎖ＦＶ（ｓｃＦＶ）およびこれらの重合体が挙げられる。抗体は、当業界に知られる各種方法により作製することができる。
【００２７】
免疫プロテアソーム不全症候群とは、免疫プロテアソーム機能不全を伴う自己炎症性疾患である。免疫プロテアソーム不全症候群としては、ＪＡＳＬ（Japanese autoinflammatory syndrome with lipodystrophy）、中條・西村症候群、ＣＡＮＤＬＥ症候群、ＪＭＰ症候群が知られている。免疫プロテアソーム不全症候群は、免疫プロテアソームのサブユニットをコードする遺伝子の変異、例えばＰＳＭＢ８、ＰＳＭＢ３、ＰＳＭＢ４、またはＰＳＭＢ７遺伝子の変異を伴いうる。ある実施形態において、免疫プロテアソーム不全症候群は、ＰＳＭＢ８遺伝子の変異（例えば、Ｇ１９７Ｖ変異）を伴う。ヒトＰＳＭＢ８遺伝子の配列およびこれがコードするタンパク質（ヒトＰＳＭＢ８、β５ｉ）のアミノ酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００４１５９．４およびＮＰ＿００４１５０．１に開示されている。
【００２８】
ある実施形態では、免疫プロテアソーム不全症候群は、下記の診断基準により特定される。
診断基準：下記の５項目以上を満たし、他疾患を除外できた場合。
１．常染色体劣性遺伝
２．手足の凍瘡様紫紅色斑
３．繰り返す発熱
４．硬結を伴う紅斑
５．進行性の限局性脂肪萎縮（顔面と上肢に顕著）
６．手足の長く節くれ立った指、関節拘縮
７．肝脾腫
８．大脳基底核石灰化
【００２９】
本明細書において、免疫プロテアソーム不全症候群の治療には、その症状の改善、進行の遅延および抑制が含まれる。
【００３０】
治療の対象は、ヒト、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、またはサルであってよく、好ましくは、ヒトである。
【００３１】
ＣＸＣＲ３シグナル阻害剤の投与方法および投与量は、投与対象の年齢、体重、健康状態等によって適宜選択される。投与方法としては、限定はされないが、経口投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮内投与、皮下投与が挙げられる。投与量は、例えば、成人１日当たり、１００μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇであるが、これに限定されない。
【００３２】
本開示の医薬組成物は、ＣＸＣＲ３シグナル阻害剤に加えて、滅菌水、生理食塩水、安定剤、賦形剤、酸化防止剤、緩衝剤、防腐剤、界面活性剤、キレート剤、結合剤などを含むことができる。医薬組成物は、常法により製剤化することができる。
【００３３】
免疫プロテアソーム不全症候群の炎症症状にＣＸＣＲ３シグナル経路が関与することから、ＣＸＣＲ３シグナル阻害活性を指標として、免疫プロテアソーム不全症候群の治療薬をスクリーニングすることができる。ある実施形態において、本スクリーニング方法は、ＣＸＣＲ３発現細胞と候補物質とを接触させること、およびＣＸＣＲ３シグナルを阻害する候補物質を選択することを含む。
【００３４】
候補物質は、例えば、低分子化合物、核酸、タンパク質、ペプチド、または抗体、あるいは微生物、植物または動物の細胞抽出物または培養上清などであるが、これらに限定されない。候補物質は、合成低分子化合物ライブラリー、合成ペプチドライブラリー、抗体ライブラリー等の、ライブラリーの形態で提供されてもよい。
【００３５】
ＣＸＣＲ３発現細胞は、内因性にＣＸＣＲ３を発現する細胞であっても、ＣＸＣＲ３をコードする遺伝子を導入し発現させた細胞であってもよい。細胞への遺伝子導入および細胞での人為的発現は、公知の遺伝子工学的手法により行うことができる。例えば、ヒトＣＸＣＲ３の代表的なｍＲＮＡ配列およびアミノ酸配列がＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｘ９５８７６およびＣＡＡ６５１２６にそれぞれ開示されており、その配列情報に基づき、当業者はＣＸＣＲ３発現細胞を選択または作製することができる。スクリーニングに使用可能な細胞としては、ＣＨＯ細胞、ＨＥＫ２９３細胞、Ｂ１６Ｆ１０細胞などが例示される。
【００３６】
本明細書において、「ＣＸＣＲ３シグナルを阻害する」とは、ＣＸＣＲ３を介するシグナル伝達を阻害することを意味する。ＣＸＣＲ３シグナル阻害活性は、例えば、ＣＸＣＲ３リガンドのＣＸＣＲ３への結合を阻害する活性に基づき、あるいはＣＸＣＲ３を介する細胞応答を阻害する活性に基づき、評価することができる。細胞応答としては、細胞増殖、細胞遊走、カルシウム流入、遺伝子誘導などが例示される。具体的には、例えばＷＯ２００２／０８３１４３、ＷＯ２００７／００２７０１など、「ＣＸＣＲ３シグナル阻害剤」を開示する前記文献の記載に準じて評価することができる。ある実施形態において、スクリーニング方法は、ＣＸＣＲ３発現細胞を、ＣＸＣＲ３リガンドの存在下、候補物質と接触させること；および対照と比較してＣＸＣＲ３リガンドのＣＸＣＲ３への結合またはＣＸＣＲ３リガンドによる細胞応答を有意に減少させる候補物質を選択することを含む。対照は、候補物質の非存在下における結合または細胞応答でありうる。
【００３７】
本開示の例示的態様を以下に記載する。
１．ＣＸＣＲ３シグナル阻害剤を含む、免疫プロテアソーム不全症候群を治療するための医薬組成物。
２．ＣＸＣＲ３シグナル阻害剤が、ＣＸＣＲ３阻害剤である、前記１に記載の医薬組成物。
３．ＣＸＣＲ３阻害剤が、
式（１）：
【化１０】
2019182796.tif 000011
［式中、環Ａは、
【化１１】
2019182796.tif 000012
から選択され、ハロゲンまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されていてもよい；
Ｒ１およびＲ２は、−Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択され；
Ｒ３は、
【化１２】
2019182796.tif 000013
から選択され；
Ｌは、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンであり；
Ｒ４は、
【化１３】
2019182796.tif 000014
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３から独立に選択される）であり；
Ｑは、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンであり；
Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ２ＣＨ２、−ＣＦ３、および−ＣＮから独立に選択される］
で表される化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物である、前記１または２に記載の医薬組成物。
４．環Ａが、
【化１４】
2019182796.tif 000015
から選択される、前記１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
５．Ｒ１が−Ｈであり、Ｒ２が−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、前記１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
６．Ｒ１が−Ｈであり、Ｒ２が−ＣＨ３である、前記１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
７．Ｌが−ＣＨ２−である、前記１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
８．−Ｑ−Ｒ４が、
【化１５】
2019182796.tif 000016
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３から独立に選択される）
である、前記１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
９．Ｒａが−Ｈであり、Ｒｂが−ＯＣＦ３であり、Ｒｃが−Ｈである、前記１〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
１０．Ｒａが−ＣＦ３であり、Ｒｂが−Ｆであり、Ｒｃが−Ｈである、前記１〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
１１．ＲｘおよびＲｚが−Ｈであり、Ｒｙが−ＯＣＨ２ＣＨ２である、前記１〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
１２．ＲｘおよびＲｚが−Ｈであり、Ｒｙが−ＣＦ３である、前記１〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
１３．ＲｘおよびＲｚが−Ｈであり、Ｒｙが−ＣＮである、前記１〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
１４．ＣＸＣＲ３阻害剤が、
【化１６】
2019182796.tif 000017
から選択される化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物である、前記１〜１３のいずれかに記載の医薬組成物。
１５．ＣＸＣＲ３阻害剤が、下記式
【化１７】
2019182796.tif 000018
で表される化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物である、前記１〜１４のいずれかに記載の医薬組成物。
１６．ＣＸＣＲ３阻害剤が、下記式
【化１８】
2019182796.tif 000019
で表される化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物である、前記１〜１５のいずれかに記載の医薬組成物。
１７．ＣＸＣＲ３シグナル阻害剤が、ＣＸＣＬ９阻害剤、ＣＸＣＬ１０阻害剤、またはＣＸＣＬ１１阻害剤である、前記１に記載の医薬組成物。
１８．ＣＸＣＬ９阻害剤、ＣＸＣＬ１０阻害剤、またはＣＸＣＬ１１阻害剤が、抗ＣＸＣＬ９抗体、抗ＣＸＣＬ１０抗体、または抗ＣＸＣＬ１１抗体である、前記１７に記載の医薬組成物。
１９．抗ＣＸＣＬ１０抗体が、エルデルマブである、前記１８に記載の医薬組成物。
２０．免疫プロテアソーム不全症候群が、中條・西村症候群、ＪＡＳＬ、ＣＡＮＤＬＥ症候群、またはＪＭＰ症候群である、前記１〜１９のいずれかに記載の医薬組成物。
２１．免疫プロテアソーム不全症候群が、ＰＳＭＢ８遺伝子の変異を伴うものである、前記１〜２０のいずれかに記載の医薬組成物。
２２．免疫プロテアソーム不全症候群の治療薬のスクリーニング方法であって、
ＣＸＣＲ３発現細胞と候補物質とを接触させること、および
ＣＸＣＲ３シグナルを阻害する候補物質を選択すること
を含む方法。
２３．ＣＸＣＲ３発現細胞を、ＣＸＣＲ３リガンドの存在下、候補物質と接触させること；および
対照と比較してＣＸＣＲ３リガンドのＣＸＣＲ３への結合またはＣＸＣＲ３リガンドによる細胞応答を有意に減少させる候補物質を選択すること
を含む、前記２２に記載の方法。
【００３８】
以下、実施例により本発明を説明するが、如何なる意味においても本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００３９】
１．Ｐｓｍｂ８ノックインマウスの作製
免疫プロテアソーム不全症候群のモデルマウスとして、ヒトＰＳＭＢ８遺伝子のＧ１９７Ｖに対応するマウスＰＳＭＢ８遺伝子のミスセンス変異（Ｇ２０１Ｖ）を有するＰｓｍｂ８ノックインマウスを作製した（図１）。マウスＰＳＭＢ８遺伝子のエキソン５にＧ２０１Ｖ変異を生じる点変異を有し、エキソン４と５の間に２つのｌｏｘＰ配列とネオマイシン耐性遺伝子（Ｎｅｏ）が挿入されたターゲィングベクターを作製した。このターゲィングベクターをＥＳ細胞に導入し、相同組み換えが起こった細胞をネオマイシンにより選択した。得られたＥＳ細胞を１２９／Ｓｖマウスの初期胚に移植してキメラマウスを得て、生殖細胞系列に変異が導入されたキメラマウスと野生型マウスとの交配によりヘテロマウスを取得した。ヘテロマウスをＣＡＧ−Ｃｒｅマウスと交配してネオマイシン耐性遺伝子を除去し、得られたヘテロマウス同士を交配してホモマウスを得た後、Ｃ５７ＢＬ／６マウスとバッククロスを１０回行った。
【００４０】
Ｐｓｍｂ８ノックインマウス（ホモ）二匹と、野生型マウス（コントロール）の脾臓を細胞溶解液により溶解し、得られた溶解液とプロテアソームのサブユニットβ２、β５、β１ｉ、β２ｉ、β５ｉおよびα６に対する抗体を用いて、ウエスタンブロットを行った（図２）。その結果、Ｐｓｍｂ８ノックインマウスでは、黒矢印で示すように、免疫プロテアソームのサブユニットβ１ｉ、β２ｉおよびβ５ｉに対する抗体により不完全なタイプのタンパク質が観察され、プロテアソーム分子集合の不全が確認された。また、白抜きの矢印で示すように、β５の発現量はコントロールと比較して高いことがわかった。
【００４１】
２．プロテアソーム阻害剤により発現上昇する遺伝子群
Ｊ７７４細胞（マウス単球セルライン）をＲＰＭＩ１６４０／１０％ＦＣＳで培養し、その培養液中に３種類のプロテアソーム阻害剤（エポキソミシン（epoxomycin）、ＭＧ１３２、ＯＮＸ０９１４）を各１μＭで添加し、４時間後、細胞からＲＮＡを抽出し、ＤＮＡマイクロアレイ解析を行った。その結果、プロテアソーム阻害剤により表１に示す遺伝子の発現が上昇することが示された。これら遺伝子群には、ＣＸＣＲ３を受容体とするケモカインであるＣＸＣＬ９およびＣＸＣＬ１０が含まれた。
【表１】
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【００４２】
３．Ｐｓｍｂ８ノックインマウスにおけるイミキモド塗布によるＣＸＣＲ３リガンドの発現変化およびイミキモド誘発皮膚炎に対する抗ＴＮＦ−α抗体およびＣＸＣＲ３阻害剤の効果
Ｐｓｍｂ８ノックインマウスおよび野生型マウス（コントロール）の耳に、イミキモド２５ｍｇを１日おきに塗布した（ｄａｙ０、２、４）。
抗ＴＮＦ−α中和抗体（anti-mouse TNF-α clone: XT3.11, Bio Xcell）は、２０ｍｇ／ｋｇ（２００μｌ中）にて、ｄａｙ０、１、３、４に腹腔内投与した。対照として、rat IgG（JaksonImmunoResearch Chormpure Rat IgG）を投与した。
ＣＸＣＲ３阻害剤（ＡＭＧ４８７）（R&D Systems, (±)-AMG 487, Catalog Number: 4487）は、５ｍｇ／ｋｇ（２００μｌ中）にてｄａｙ０、１、２、３、４に皮下投与した。
Ｄａｙ５にイミキモド塗布部の皮膚を回収し、皮膚の厚みを測定した。また、回収した皮膚からＲＮＡを抽出し、ＣＸＣＬ９およびＣＸＣＬ１０の発現をリアルタイムＰＣＲにより調べた。
【００４３】
その結果、Ｐｓｍｂ８ノックインマウスでは、イミキモド塗布により野生型マウスと比較して有意にＣＸＣＬ９およびＣＸＣＬ１０の発現が上昇した（図３）。また、Ｐｓｍｂ８ノックインマウスでは、イミキモド塗布により野生型マウスよりも有意に皮膚の厚みが増加し、重度の皮膚炎が誘発された（図４左）。イミキモド誘発皮膚炎は、抗ＴＮＦ-α抗体により野生型マウスおよびＰｓｍｂ８ノックインマウスのいずれにおいても軽減されたが、依然としてＰｓｍｂ８ノックインマウスでは野生型マウスよりも有意な増加が認められた（図４中）。これに対して、ＣＸＣＲ３阻害剤を投与したマウスでは、Ｐｓｍｂ８ノックインマウスと野生型マウスとの間で皮膚の厚みの増加に有意差がなく、野生型マウスと比較したＰｓｍｂ８ノックインマウスにおける炎症の増悪が改善されたことが示された（図４右）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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