(57)【要約】【課題】新規抗菌化合物、特に新規構造および作用機序を有するものの提供。【解決手段】次式（Ｉ）：    【化１】2019182832.tif 000022(式中、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、またはフェニルである)を有するイサチンペルオキソ化合物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）：
【化１】
2019182832.tif 000020
(式中、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、またはフェニルである)を有するイサチンペルオキソ化合物。
【請求項２】
前記化合物が：
【化２】
2019182832.tif 000021
からなる前記群から選択される、請求項１に記載のイサチンペルオキソ化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書中で完全に記載されているかのようにあらゆる目的で参照により本明細書中に組み込まれる、２０１８年４月３日に出願された中国特許出願第２０１８１０２８５２７２．９号の優先権を主張する。
本発明は、医薬品化学の分野に関し、特に、抗菌活性を有するイサチンペルオキソ化合物およびその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
イサチンは、動物、植物および人体に広く存在する活性物質であり、それ自体多少の抗菌作用を有する。イサチンコア構造：
【化１】
2019182832.tif 000002
を含むいくつかの薬物がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
抗菌耐性および重篤な感染性疾患との関連性は驚くべき速さで増大してきている。したがって、新規抗菌化合物、特に新規構造および作用機序を有するものが依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の概要
一実施形態において、本発明は以下の式（Ｉ）：
【化２】
2019182832.tif 000003
を有するイサチンペルオキソ化合物を提供する。
【０００５】
式（Ｉ）中、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、またはフェニルである。
【０００６】
別の実施形態において、前記化合物は：
【化３】
2019182832.tif 000004
からなる前記群から選択される。
【０００７】
前記一般的説明および以下の詳細な説明は、例示的かつ説明的であり、請求する前記発明のさらなる説明を提供することを意図すると理解されたい。
【０００８】
前記発明のさらなる理解を提供するために含まれ、そして本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を構成する前記添付の図面は、前記発明の実施形態を解説し、前記説明と合わせて前記発明の原理を説明する役目を果たす。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、化合物１の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図２】図２は、化合物１の１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
例示された実施形態の詳細な説明
本発明の実施形態をここで詳細に言及する。
【００１１】
本明細書中で使用する場合、Ｃ１〜３アルキルという語は、１〜３個の炭素原子を有する一価直鎖もしくは分枝鎖飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。例えば、Ｃ１〜３アルキルは、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルを指す。ハロゲンという語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
【００１２】
抗菌活性を有するイサチンペルオキソ化合物およびその調製方法を提供することが本発明の１つの目的である。前記方法は、工業生産に適した、ワンポット合成、低い製造コスト、高い運転安全性、温和な条件、高収率の利点を有する。前記イサチンペルオキソ化合物は、抗菌研究において、そして様々な細菌感染症を治療するために使用することができる。
【００１３】
前記目的を達成するために、本発明によって採用される前記技術的解決法を以下で詳細に記載する。
【００１４】
抗菌活性を有するイサチンペルオキソ化合物は次式（Ｉ）：
【化４】
2019182832.tif 000005
を有する。
【００１５】
Ｒ１はＨ、ハロゲン、またはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、またはフェニルである。
【００１６】
本発明の一つの目的は、式（Ｉ）の前記イサチンペルオキソ化合物の調製法を提供することである。式（Ｉ）の前記イサチンペルオキソ化合物は、以下で示すワンポット合成反応によって調製することができる。
【化５】
2019182832.tif 000006
【００１７】
Ｒ１はＨ、ハロゲン、またはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、またはフェニルである。
【００１８】
前記方法は、以下のステップを含む：
（１）１：１〜１：１．２のモル比のイサチンまたはイサチン誘導体（式（ＩＩ））およびジカルボニル化合物（式（ＩＩＩ））をリアクターに添加した。適切な量の非極性溶媒および少量のＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）を前記反応に添加し、そして前記混合物を充分に混合した。前記非極性溶媒は、１，２−ジクロロエタン、トルエン、またはＴＨＦ（テトラヒドロフラン）であり得る。触媒を次いで前記混合物に添加し、前記混合物を８０〜１２０℃で６〜１２時間加熱した。前記触媒は酸化剤および酸化合物を含む。前記酸化剤は、Ｏ３、Ｈ２Ｏ２、またはＫＭｎＯ４／ＭｎＯ２の混合物であり得る。前記酸化合物は、ＡｌＣｌ３、ＺｎＣｌ２、または強酸イオン交換樹脂であり得る。前記強酸イオン交換樹脂は、スルホン酸基（−ＳＯ３Ｈ）を有するスチレンイオン性樹脂であり得る。
【００１９】
（２）前記反応は薄層クロマトグラフ（ＴＬＣ）でモニターした。ＴＬＣによって前記反応が完了したことが示されたら、前記反応混合物を加熱から外した。
【００２０】
（３）前記反応混合物を濃縮し、ろ過し、そして非極性溶媒で洗浄するかまたはフレッシュクロマトグラフ（ｆｒｅｓｈ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ）によって精製して、所望の生成物を得た。
【００２１】
（４）前記生成物を次いで秤量し、収率を算出した。
【００２２】
実施例１
１−（３−メチル−９Ｈ−［１，２］ジオキシノ［３，４−ｂ］インドール−４−イル）エタノン（化合物１）の前記調製
【００２３】
２００ｍｇ（１．３６ミリモル）のイサチン、１６３．１ｍｇ（１．６３ミリモル）の２，４−ペンタンジオン、５０ｍＬの１，２−ジクロロエタンおよび５ｍＬのＤＭＦを溶媒として、１ｍＬのＨ２Ｏ２および１３．６ｍｇのＡｌＣｌ３を触媒として、１００ｍＬの丸底フラスコに添加した。前記混合物を１００℃で１２時間撹拌し加熱した。前記反応をＴＬＣでモニターした。ＴＬＣによって反応が完了したことが示されたら、加熱を除去した。前記反応混合物を濃縮し、ろ過し、そして１，２−ジクロロエタンで洗浄して、２１９．９ｍｇの所望の生成物（化合物１）、収率７０．６％を得た。
【化６】
2019182832.tif 000007
【００２４】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.83 (2H, s), 8.77 (1H, d), 8.34 (1H, d), 8.05 (1H, m), 7.92 (1H, t), 2.93 (3H, s), 1.94(3H, s); 13C-NMR (7 5MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 166.7, 154.6, 143.7, 137.8, 137.6, 128.9, 128.8, 122.5, 118.9, 118.8, 24.4, 21.7; MS (ESI) for (M+H)+: 230.1.
【００２５】
実施例２
１−（６−クロロ−３−メチル−９Ｈ−［１，２］ジオキシノ［３，４−ｂ］インドール−４−イル）エタノン（化合物２）の前記調製
【００２６】
１８１ｍｇ（１．０ミリモル）の５−クロロイサチン、１２０．１ｍｇ（１．２ミリモル）の２，４−ペンタンジオン、５０ｍＬのトルエンおよび５ｍＬのＤＭＦを溶媒として、１ｍＬのＨ２Ｏ２および２０ｍｇの強酸イオン交換樹脂Ｄ００１を触媒として、１００ｍＬの丸底フラスコに添加した。前記混合物を１１０℃で１０時間撹拌し加熱した。前記反応をＴＬＣでモニターした。ＴＬＣによって反応が完了したことが示されたら、加熱を除去した。前記反応混合物を濃縮し、ろ過し、そしてトルエンで洗浄して、１９５．９ｍｇの所望の生成物（化合物２）、収率７４．５％を得た。
【化７】
2019182832.tif 000008
【００２７】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.25 (1H, s), 7.63 (1H, s), 7.45 (1H, d), 7.16 (1H, d), 2.27 (3H, s), 2.12 (3H, s); 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 168.5, 162.3, 146.7, 128.5, 125.6, 123.4, 121.7, 118.1, 109.4, 28.9, 11.8; MS (ESI) for (M+Na)+: 286.0.
【００２８】
実施例３
１−（３，６−ジメチル−９Ｈ−［１，２］ジオキシノ［３，４−ｂ］インドール−４−イル）エタノン（化合物３）の前記調製
【００２９】
１９３．２ｍｇ（１．２ミリモル）の５−メチルイサチン、１４４．１ｍｇ（１．４４ミリモル）の２，４−ペンタンジオン、５０ｍＬのＴＨＦおよび５ｍＬのＤＭＦを溶媒として、１２．１ｍｇＫＭｎＯ４と６．７ｍｇＭｎＯ２および２０ｍｇの強酸イオン交換樹脂Ｄ００１を触媒として、１００ｍＬの丸底フラスコに添加した。前記混合物を８０℃で１２時間撹拌し加熱した。前記反応をＴＬＣでモニターした。ＴＬＣによって反応が完了したことが示されたら、加熱を除去した。前記反応混合物を濃縮し、ろ過し、そしてＴＨＦで洗浄して、１９６．０ｍｇの所望の生成物（化合物３）、収率６７．２％を得た。
【化８】
2019182832.tif 000009
【００３０】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.87 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7.65 (1H, d), 7.15 (1H, d), 2.34 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.24 (3H, s); 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 187.3, 185.1, 153.8, 139.5, 128.9, 126.2, 120.8, 111.1, 108.5, 91.1, 22.9, 20.7, 10.8; MS (ESI) for (M+H)+: 244.1.
【００３１】
実施例４
フェニル（３−フェニル−９Ｈ−［１，２］ジオキシノ［３，４−ｂ］インドール−４−イル）メタノン（化合物４）の前記調製
【００３２】
１０２．９ｍｇ（０．７ミリモル）のイサチン、１８８．２ｍｇ（０．８４ミリモル）の１，３−ジフェニル−１，３−プロパンジオン、５０ｍＬの１，２−ジクロロエタンおよび５ｍＬのＤＭＦを溶媒として、１ｍＬのＨ２Ｏ２および２０ｍｇの強酸イオン交換樹脂Ｄ００１を触媒として、１００ｍＬの丸底フラスコに添加した。前記混合物を９０℃で１１時間撹拌し加熱した。前記反応をＴＬＣでモニターした。ＴＬＣによって反応が完了したことが示されたら、加熱を除去した。前記反応混合物を濃縮し、ろ過し、そしてフレッシュクロマトグラフによって精製して、１４７．８ｍｇの所望の生成物（化合物４）、収率５９．８％を得た。
【化９】
2019182832.tif 000010
【００３３】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.55 (1H, s), 6.91〜7.92 (4H, m), 7.23〜7.67 (5H, m), 7.62〜7.78 (5H, m); 13C-NMR (75MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 188.5, 158.2, 142.5, 135.9, 134.5, 130.9, 129.2, 127.9, 124.0, 122.7, 119.8, 115.0, 111.3, 100.9, 93.1; MS (ESI) for (M+Na)+: 376.1.
【００３４】
実施例５
（６−クロロ−３−フェニル−９Ｈ−［１，２］ジオキシノ［３，４−ｂ］インドール−４−イル）（フェニル）メタノン（化合物５）の前記調製
【００３５】
１０８．６ｍｇ（０．６ミリモル）の５−クロロイサチン、１６１．３ｍｇ（０．７２ミリモル）の１，３−ジフェニル−１，３−プロパンジオン、５０ｍＬのＴＨＦおよび５ｍＬのＤＭＦを溶媒として、１ｍＬのＨ２Ｏ２および１３．４ｍｇのＡｌＣｌ３を触媒として、１００ｍＬの丸底フラスコに添加した。前記混合物を９０℃で１２時間撹拌し加熱した。前記反応をＴＬＣでモニターした。ＴＬＣによって反応が完了したことが示されたら、加熱を除去した。前記反応混合物を濃縮し、ろ過し、そしてフレッシュクロマトグラフによって精製して、８８．８９ｍｇの所望の生成物（化合物５）、収率３５．７％を得た。
【化１０】
2019182832.tif 000011
【００３６】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.53 (1H, s), 7.35〜7.75 (5H, m), 7.62〜7.85 (5H, m), 7.21 (1H, m), 7.02 (1H, m), 6.58 (1H, m); 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 198.5, 188.5, 152.7, 142.9, 137.9, 134.5, 130.3, 128.8, 128.6, 128.5, 127.9, 127.7, 125.8, 122.2, 119.7, 114.9, 100.5, 92; MS (ESI) for (M+H)+: 388.1.
【００３７】
実施例６
（６−メチル−３−フェニル−９Ｈ−［１，２］ジオキシノ［３，４−ｂ］インドール−４−イル）（フェニル）メタノン（化合物６）の前記調製
【００３８】
１２８．８ｍｇ（０．８ミリモル）の５−メチルイサチン、２１５．１ｍｇ（０．９６ミリモル）の１，３−ジフェニル−１，３−プロパンジオン、５０ｍＬの１，２−ジクロロエタンおよび５ｍＬのＤＭＦを溶媒として、１３．７ｍｇのＫＭｎＯ４と８．２ｍｇのＭｎＯ２、および２０ｍｇの強酸イオン交換樹脂Ｄ００１を触媒として、１００ｍＬの丸底フラスコに添加した。前記混合物を１００℃で８時間撹拌し加熱した。前記反応をＴＬＣでモニターした。ＴＬＣによって反応が完了したことが示されたら、加熱を除去した。前記反応混合物を濃縮し、ろ過し、そして１，２−ジクロロエタンで洗浄して、８６．８ｍｇの所望の生成物（化合物６）、収率２９．５％を得た。
【化１１】
2019182832.tif 000012
【００３９】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.85 (1H, s), 7.33〜7.77 (5H, m), 7.58〜7.89 (5H, m), 7.11 (1H, m), 6.72 (1H, s), 6.52 (1H, d), 2.34 (3H, m); 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 172.5, 168.5, 153.2, 145.2, 138.9, 135.5, 134.8, 130.3, 129.9, 128.8, 128.5, 127.5, 126.3, 120.9, 111.5, 99.8, 93.0, 22.7; MS (ESI) for (M+Na)+: 390.1.
【００４０】
実施例７
１−（６−フルオロ−３−メチル−９Ｈ−［１，２］ジオキシノ［３，４−ｂ］インドール−４−イル）エタノン（化合物７）の前記調製
【００４１】
１６５ｍｇ（１．０ミリモル）の５−フルオロイサチン、１２０．１ｍｇ（１．２ミリモル）の２，４−ペンタンジオン、５０ｍＬのＴＨＦおよび５ｍＬのＤＭＦを溶媒として、１ｍＬのＨ２Ｏ２および２０ｍｇの強酸イオン交換樹脂Ｄ００１を触媒として、１００ｍＬの丸底フラスコに添加した。前記混合物を７５℃で１２時間撹拌し加熱した。前記反応をＴＬＣでモニターした。ＴＬＣによって反応が完了したことが示されたら、加熱を除去した。前記反応混合物を濃縮し、ろ過し、そしてＴＨＦで洗浄して、１５６．９ｍｇの所望の生成物（化合物７）、収率６３．５％を得た。
【化１２】
2019182832.tif 000013
【００４２】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.54 (1H, s), 6.89 (1H, d), 6.75 (1H, d), 6.54 (1H, s), 2.27 (3H, s), 2.15 (3H, s); 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 166.5, 165.1, 155.6, 152.8, 138.9, 126.3, 115.2, 108.2, 106.7, 95.1, 22.8, 10.7; MS (ESI) for (M+H)+: 248.1.
【００４３】
実施例８
１−（７−クロロ−３−メチル−９Ｈ−［１，２］ジオキシノ［３，４−ｂ］インドール−４−イル）エタノン（化合物８）の前記調製
【００４４】
１５３．８ｍｇ（０．８５ミリモル）の６−クロロイサチン、１０２．１ｍｇ（１．０２ミリモル）の２，４−ペンタンジオン、５０ｍＬのトルエンおよび５ｍＬのＤＭＦを溶媒として、１３．６ｍｇＫＭｎＯ４と７．５ｍｇＭｎＯ２、および２０ｍｇの強酸イオン交換樹脂Ｄ００１を触媒として、１００ｍＬの丸底フラスコに添加した。前記混合物を１１５℃で９時間撹拌し加熱した。前記反応をＴＬＣでモニターした。ＴＬＣによって反応が完了したことが示されたら、加熱を除去した。前記反応混合物を濃縮し、ろ過し、そしてトルエンで洗浄して、１２７．２ｍｇの所望の生成物（化合物８）、収率５６．９％を得た。
【化１３】
2019182832.tif 000014
【００４５】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.87 (1H, s), 7.21 (1H, d), 6.85 (1H, s), 6.73 (1H, d), 2.28 (3H, s), 2.23 (3H, s); 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 165.5, 164.1, 153.5, 136.8, 128.4, 126.3, 121.3, 115.9, 106.3, 92.5, 23.9, 11.8; MS (ESI) for (M+Na)+: 286.0.
【００４６】
実施例９
１−（８−フルオロ−３−メチル−９Ｈ−［１，２］ジオキシノ［３，４−ｂ］インドール−４−イル）エタノン（化合物９）の前記調製
【００４７】
１９８ｍｇ（１．２ミリモル）の７−フルオロイサチン、１４４．１ｍｇ（１．４４ミリモル）の２，４−ペンタンジオン、５０ｍＬのＴＨＦおよび５ｍＬのＤＭＦを溶媒として、１ｍＬのＨ２Ｏ２、および１４．５ｍｇのＺｎＣｌ２を触媒として、１００ｍＬの丸底フラスコに添加した。前記混合物を８５℃で１２時間撹拌し加熱した。前記反応をＴＬＣでモニターした。ＴＬＣによって反応が完了したことが示されたら、加熱を除去した。前記反応混合物を濃縮し、ろ過し、そしてＴＨＦで洗浄して、１７５．５ｍｇの所望の生成物（化合物９）、収率５９．２％を得た。
【化１４】
2019182832.tif 000015
【００４８】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.95 (1H, s), 7.59 (1H, d), 6.89 (1H, d), 6.75 (1H, t), 2.38 (3H, s), 2.24 (3H, s); 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 164.2, 161.1, 153.6, 148.8, 129.9, 126.3, 117.4, 109.9, 106.3, 92.5, 23.9, 11.2; MS (ESI) for (M+H)+: 248.1.
【００４９】
実施例１０
（６−フルオロ−３−フェニル−９Ｈ−［１，２］ジオキシノ［３，４−ｂ］インドール−４−イル）（フェニル）メタノン（化合物１０）の前記調製
【００５０】
１１５．５ｍｇ（０．７ミリモル）の５−フルオロイサチン、１８８．２ｍｇ（０．８４ミリモル）の１，３−ジフェニル−１，３−プロパンジオン、５０ｍＬの１，２−ジクロロエタンおよび５ｍＬのＤＭＦを溶媒として、１ｍＬのＨ２Ｏ２および２０ｍｇの強酸イオン交換樹脂Ｄ００１を触媒として、１００ｍＬの丸底フラスコに添加した。前記混合物を１００℃で９．５時間撹拌し加熱した。前記反応をＴＬＣでモニターした。ＴＬＣによって反応が完了したことが示されたら、加熱を除去した。前記反応混合物を濃縮し、ろ過し、そしてフレッシュクロマトグラフによって精製して、１５２．２ｍｇの所望の生成物（化合物１０）、収率５８．６％を得た。
【化１５】
2019182832.tif 000016
【００５１】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.68(1H,s), 7.62〜7.91 (5H, m), 7.33〜7.78 (5H, m), 6.89 (1H, d), 6.75 (1H, s), 6.69 (1H, s); 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 170.5, 169.7, 157.6, 138.5, 137.9, 134.5, 131.3, 129.5, 128.6, 127.8, 115.1, 109.8, 100.8, 92.1; MS (ESI) for (M+Na)+: 394.1.
【００５２】
実施例１１
（７−クロロ−３−フェニル−９Ｈ−［１，２］ジオキシノ［３，４−ｂ］インドール−４−イル）（フェニル）メタノン（化合物１１）の前記調製。
【００５３】
１１７．６ｍｇ（０．６５ミリモル）の６−クロロイサチン、１７４．８ｍｇ（０．７８ミリモル）の１，３−ジフェニル−１，３−プロパンジオン、５０ｍＬのＴＨＦおよび５ｍＬのＤＭＦを溶媒として、１ｍＬのＨ２Ｏ２および１４．７ｍｇのＡｌＣｌ３を触媒として、１００ｍＬの丸底フラスコに添加した。前記混合物を７０℃で１２時間撹拌し加熱した。前記反応をＴＬＣでモニターした。ＴＬＣによって反応が完了したことが示されたら、加熱を除去した。前記反応混合物を濃縮し、ろ過し、そしてフレッシュクロマトグラフによって精製して、６４．１ｍｇの所望の生成物（化合物１１）、収率２１．５％を得た。
【化１６】
2019182832.tif 000017
【００５４】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.76 (1H, s), 7.65〜7.89 (5H,m), 7.23〜7.82 (5H,m), 7.25 (1H, d), 6.95 (1H, s), 6.81 (1H, d); 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 174.8, 169.5, 152.3, 137.9, 136.8, 134.5, 131.3, 129.2, 128.8, 128.5, 128.2, 127.8, 125.2, 121.3, 119.5, 111.9, 100.7, 92.5; MS (ESI) for (M+H)+: 388.1.
【００５５】
実施例１２
（８−フルオロ−３−フェニル−９Ｈ−［１，２］ジオキシノ［３，４−ｂ］インドール−４−イル）（フェニル）メタノン（化合物１２）の前記調製。
【００５６】
１３２ｍｇ（０．８ミリモル）の７−フルオロイサチン、２１５．１ｍｇ（０．９６ミリモル）の１，３−ジフェニル−１，３−プロパンジオン、５０ｍＬのトルエンおよび５ｍＬのＤＭＦを溶媒として、１ｍＬのＨ２Ｏ２および２０ｍｇの強酸イオン交換樹脂Ｄ００１を触媒として、１００ｍＬの丸底フラスコに添加した。前記混合物を１１０℃で８．５時間撹拌し加熱した。前記反応をＴＬＣでモニターした。ＴＬＣによって反応が完了したことが示されたら、加熱を除去した。前記反応混合物を濃縮し、ろ過し、そしてフレッシュクロマトグラフによって精製して、１９０．６ｍｇの所望の生成物（化合物１２）、収率６４．２％を得た。
【化１７】
2019182832.tif 000018
【００５７】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.89 (1H, s), 7.68〜7.85(5H, m), 7.22〜7.67 (5H, m), 7.14 (1H, d), 6.85 (1H, d), 6.75 (1H, t); 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 169.2, 167.5, 153.2, 148.9, 136.5, 134.5, 132.7, 130.3, 129.2, 128.8, 127.9, 122.1, 118.4, 108.5, 100.9, 93.3; MS (ESI) for (M+Na)+: 394.1.
【００５８】
実施例１３
本発明の化合物の抗菌活性試験
【００５９】
本発明の化合物を抗菌活性について試験し、静菌サークル法（ｂａｃｔｅｒｉｏｓｔａｔｉｃ  ｃｉｒｃｌｅ  ｍｅｔｈｏｄ）を使用して前記抗菌活性を測定した。
【００６０】
試験菌株および培地：腸病原性大腸菌Ｅｎｔｅｒｏｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ  Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ（ＥＰＥＣ）、腸毒素原性大腸菌Ｅｎｔｅｒｏｔｏｘｉｇｅｎｉｃ  Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ（ＥＴＥＣ）、腸管組織侵入性大腸菌Ｅｎｔｅｒｏｉｎｖａｓｉｖｅ  Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ（ＥＩＥＣ）、腸管出血性大腸菌Ｅｎｔｅｒｏｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ  Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ（ＥＨＥＣ）；ビーフペプトン培地。
【００６１】
試験菌株の調製：
試験菌株の調製：（１）試験菌株をインキュベータ（細菌：３７℃、２４時間；真菌：２８℃、４８時間）中、試験管中の培養培地に入れ、０〜４℃で保存した；（２）前記試験菌株を、９ｍＬの滅菌水を含む試験管中に小ループで接種し、充分に混合して、懸濁液を作製し、前記濃度を１０６〜１０７ｃｆｕ・ｍＬ−１に調節した。前記懸濁液を静菌サークル試験に使用した。
【００６２】
抗菌活性測定：溶媒ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を負の対照として使用し、抗菌環直径の前記サイズは前記抗菌活性の前記強度を意味した。
【００６３】
前記試験結果を表１に示す。
【００６４】
【表１】
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【００６５】
化合物１は、前記四つの試験した細菌すべてにおいて良好な抗菌活性を示し、化合物２および３がそれに続き、これらも良好な抗菌活性を示した。前記実験結果は、本発明の前記化合物が良好な抗菌活性を有し、さらに前臨床試験のための抗菌薬候補として使用することができることを示す。
【００６６】
当業者には、本発明の前記趣旨および範囲から逸脱することなく本発明において様々な修飾および変更をなすことができることは明らかであろう。したがって、本発明はこの発明の修飾および変更が前記添付の特許請求の範囲およびそれらの均等物の範囲内に含まれるものという条件でそれらを対象とすることが意図される。
【図１】
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【図２】
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