(57)【要約】【課題】ヒアルロン酸又はその塩を含有する眼科組成物であって、保存による粘度低下が十分に抑制されたものを提供する。【解決手段】（Ａ）粘度平均分子量３０万〜３９０万であるヒアルロン酸及び／又はその塩、並びに（Ｂ）水溶性高分子化合物を含有する眼科組成物。（Ｂ）成分としては、コンドロイチン硫酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種が挙げられる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）粘度平均分子量３０万〜３９０万であるヒアルロン酸及び／又はその塩、並びに（Ｂ）水溶性高分子化合物を含有する眼科組成物。
【請求項２】
（Ａ）成分の濃度が０．００１〜１０ｗ／ｖ％である、請求項１に記載の眼科組成物。
【請求項３】
（Ｂ）成分が、コンドロイチン硫酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１又は２に記載の眼科組成物。
【請求項４】
（Ｂ）成分の濃度が０．００１〜１０ｗ／ｖ％である、請求項１〜３のいずれかに記載の眼科組成物。
【請求項５】
さらに、（Ｃ）無機塩を含有する、請求項１〜４のいずれかに記載の眼科組成物。
【請求項６】
（Ｃ）成分が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛、塩化亜鉛、及び四ホウ酸ナトリウムからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項５に記載の眼科組成物。
【請求項７】
（Ａ）粘度平均分子量が３０万〜３９０万であるヒアルロン酸又はその塩を含む眼科組成物に、（Ｂ）水溶性高分子化合物を含有させることにより、ムチン共存下での眼科組成物の粘度の保存による低下を抑制する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼科組成物、及び眼科組成物の粘度低下抑制方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒアルロン酸又はその塩は、眼科組成物、中でも点眼剤の成分として多用されている。ヒアルロン酸又はその塩は、眼の上皮細胞のフィブロネクチンと結合して上皮細胞の接着や成長を促進し、角膜創傷の治癒を促進する。また、分子内に多数の水分子保持機能があり、涙を保持し安定化させて目の乾燥を防ぐ。このような作用に基づき、ヒアルロン酸又はその塩を含む眼科組成物は、シェーグレン症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、ドライアイなどの内因性の角結膜上皮障害、術後、薬剤性、外傷、コンタクトレンズ装用などによる外因性の角結膜上皮障害の治療に用いられている。
【０００３】
ヒアルロン酸又はその塩は粘度が高いため、ヒアルロン酸又はその塩を含む眼科組成物は角結膜上皮との接触時間が長くなり、その薬理作用を十分に発揮することができる。従って、治療効果を維持するためには、眼科組成物の製造、流通、保管などの間に、ヒアルロン酸又はその塩の粘度が低下せず、安定に保たれることが求められる。
しかし、ヒアルロン酸又はその塩は、水溶液中で、光によって分解して分子量が低下し易く、それにより粘度が低下し易い。このため、ヒアルロン酸又はその塩を含有する眼科組成物の保存による粘度低下を抑制することが求められている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、ヒアルロン酸又はその塩を含有する眼科組成物であって、保存によるムチン共存下での粘度低下が十分に抑制されたものを提供することを主な課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は、上記課題を解決するために研究を重ね、以下の知見を得た。
(i)  ヒアルロン酸又はその塩を含む眼科組成物は、ヒアルロン酸又はその塩の粘度平均分子量が３０万以上の場合に、特に、保存による粘度の低下が著しい。
(ii)  粘度平均分子量が３０万以上のヒアルロン酸又はその塩を含む眼科組成物の保存による粘度低下の程度は、ムチン存在下で測定した場合と、ムチン非存在下で測定した場合とで異なる。涙液にはムチンが含まれるため、「ムチン存在下」は、この眼科組成物を眼に適用した状態を模したものである。
(iii)  粘度平均分子量が３０万以上のヒアルロン酸又はその塩を含む眼科組成物を保存した場合の、ムチン存在下で測定した粘度の低下は、この眼科組成物に水溶性高分子化合物を配合することにより抑制される。
【０００６】
本発明は、上記知見に基づき完成されたものであり、下記の眼科組成物、及び眼科組成物の粘度低下抑制方法を提供する。
項１．  （Ａ）粘度平均分子量３０万〜３９０万であるヒアルロン酸及び／又はその塩、並びに（Ｂ）水溶性高分子化合物を含有する眼科組成物。
項２．  （Ａ）成分の濃度が０．００１〜１０ｗ／ｖ％である、項１に記載の眼科組成物。
項３．  （Ｂ）成分が、コンドロイチン硫酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種である、項１又は２に記載の眼科組成物。
項４．  （Ｂ）成分の濃度が０．００１〜１０ｗ／ｖ％である、項１〜３のいずれかに記載の眼科組成物。
項５．  さらに、（Ｃ）無機塩を含有する、項１〜４のいずれかに記載の眼科組成物。
項６．  （Ｃ）成分が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛、塩化亜鉛、及び四ホウ酸ナトリウムからなる群より選択される少なくとも１種である、項５に記載の眼科組成物。
項７．  （Ａ）粘度平均分子量が３０万〜３９０万であるヒアルロン酸又はその塩を含む眼科組成物に、（Ｂ）水溶性高分子化合物を含有させることにより、ムチン共存下での眼科組成物の粘度の保存による低下を抑制する方法。
【発明の効果】
【０００７】
涙液は、外側から、油層、水層、ムチン層の３層構造をとっている。油層は、マイボーム線から分泌される油の層であり、涙液が蒸発するのを防いでいる。水層は、涙腺から分泌される液の層であり、蛋白質などの多様な成分を含み、角膜の乾燥を防ぎ、角膜への栄養補給、感染予防、傷の治癒などの役割を果たす。また、水層には、結膜杯細胞から分泌される分泌型ムチンが水分を保持する形で存在し、眼表面に涙液を均一に分布させることで粘膜バリアとして機能している。ムチン層は、角膜上皮表面に結合した状態で存在する膜結合型ムチンからなる層であり、バリアとしての役割や、上皮表面の水濡れ性を向上させて涙液を眼の表面に安定に留める役割を果たす。
【０００８】
ヒアルロン酸又はその塩を含む眼科組成物は、特に、粘度平均分子量が３０万以上の場合に、保存により粘度が低下し易い。この眼科組成物の粘度低下の程度を測定するに当たり、保存後に眼科組成物自体の粘度を測定した場合と、保存後にムチン共存下での眼科組成物の粘度を測定した場合とで、粘度低下の程度は大きく異なる。従って、眼に適用した場合を模した、ムチン共存下での眼科組成物の粘度に及ぼす保存の影響を検討することが重要である。また、眼科組成物を眼に適用すると、分泌型ムチンを含む涙液の液層と混合されるため、ムチンの中でも分泌型ムチンの共存下での眼科組成物の粘度に及ぼす保存の影響を検討することが重要である。
本発明の眼科組成物は、粘度平均分子量３０万以上のヒアルロン酸又はその塩に加えて、水溶性高分子を含むことにより、ムチン（特に、分泌型ムチン）共存下でのヒアルロン酸又はその塩の粘度の保存による低下が効果的に抑制される。このため、保存後も眼表面において十分な粘度が得られ、眼表面に十分時間滞留することができ、その結果、ヒアルロン酸又はその塩やその他の成分の薬効が十分に奏される。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】水溶性高分子化合物の配合による、ヒアルロン酸ナトリウム含有眼科組成物のムチン共存下での粘度低下の抑制率を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本発明を詳細に説明する。
（１）眼科組成物
本発明の眼科組成物は、粘度平均分子量３０万〜３９０万のヒアルロン酸及び／又はその塩、並びに水溶性高分子化合物を含有する組成物である。
【００１１】
ヒアルロン酸・その塩
ヒアルロン酸は、グルクロン酸（ＧｌｃＵＡ）とＮ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）が結合したＧｌｃＵＡ−ＧｌｃＮＡｃの繰り返し単位を有するポリマーである。
ヒアルロン酸の塩は、薬学的又は生理学的に許容される塩であればよく、例えば、有機塩基との塩（メチルアミン塩、トリエチルアミン塩、トリエタノールアミン塩、モルホリン塩、ピペラジン塩、ピロリジン塩、トリピリジン塩、ピコリン塩のような有機アミン塩など）、無機塩基との塩（アンモニウム塩；ナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、亜鉛塩、アルミニウム塩などの金属塩など）が挙げられる。これらの塩の中でも、無機塩基との塩が好ましく、アルカリ金属塩がより好ましく、ナトリウム塩、カリウム塩がさらにより好ましく、ナトリウム塩が特に好ましい。
本発明における眼科組成物がヒアルロン酸塩を含む場合、ヒアルロン酸塩を配合したものであってもよく、或いは、ヒアルロン酸と有機又は無機塩基とを別々に配合した結果、組成物中でヒアルロン酸塩となっているものであってもよい。
ヒアルロン酸及び／又はその塩は、１種、又は２種以上を組み合わせて使用できる。例えば、平均分子量が異なる複数種のヒアルロン酸及び／又はその塩を使用することができる。
【００１２】
ヒアルロン酸又はその塩の粘度平均分子量は３０万以上であり、また、４０万以上、５０万以上、６０万以上、７０万以上、８０万以上、９０万以上、１００万以上、又は１１０万以上とすることもできる。このような粘度平均分子量のヒアルロン酸又はその塩は、ムチン共存下で粘度が、保存により顕著に低下する。
また、ヒアルロン酸又はその塩の粘度平均分子量は３９０万以下であり、３５０万以下、３００万以下、２５０万以下、２２０万以下、２００万以下、１８０万以下、１６０万以下、１４０万以下、１２０万以下、１００万以下、８０万以下、又は７０万以下とすることもできる。このような粘度平均分子量のヒアルロン酸又はその塩は、ムチン共存下で粘度が、保存により顕著に低下する。また、実際に入手できるヒアルロン酸又はその塩の粘度平均分子量は３９０万程度以下である。
ヒアルロン酸又はその塩の粘度平均分子量は、通常、３０万〜３９０万であり、４０万〜３００万が好ましく、５０万〜２５０万がより好ましく、５０万〜２２０万がさらにより好ましい。また、５０万〜７０万、５０万〜１６０万、１１０万〜１６０万、１１０万〜２２０万、又は１８０万〜２２０万とすることもできる。
【００１３】
本発明において、例えば、「粘度平均分子量３０万〜３９０万のヒアルロン酸又はその塩」は、粘度平均分子量の測定値が３０万〜３９０万の範囲内にあるヒアルロン酸又はその塩をいう。
【００１４】
眼科組成物に配合する前のヒアルロン酸又はその塩の粘度平均分子量は、第１７改正日本薬局方の「精製ヒアルロン酸ナトリウム」の項目に記載の平均分子量の測定方法で測定した値である。また、眼科組成物中のヒアルロン酸又はその塩の粘度平均分子量は、第１７改正日本薬局方の「精製ヒアルロン酸ナトリウム点眼液」の項目に記載の平均分子量の測定方法で測定した値である。
【００１５】
ヒアルロン酸は、鶏冠から抽出する方法や、ストレプトコッカス属細菌などを用いた発酵法などにより製造することができる。また、天然のヒアルロン酸又はその塩を、酸、アルカリ、又は酵素により分解したものも使用できる。
また、ヒアルロン酸又はその塩は、市販品を購入することもできる。市販品としては、生化学工業株式会社から販売されている「ヒアルロン酸ナトリウム「生化学」」（粘度平均分子量５０万〜１２０万）、「化粧用ヒアルロン酸ナトリウム（ＨＣ）」（粘度平均分子量５３万〜１３３万）、株式会社資生堂から販売されている「バイオヒアルロン酸ナトリウムＳＺＥ」（粘度平均分子量１１０万〜１６０万）、「バイオヒアルロン酸ナトリウムＨＡ９Ｎ」（粘度平均分子量８０万〜１７７万）、「バイオヒアルロン酸ナトリウムＨＡ１２Ｎ」（粘度平均分子量１１０万〜１６０万）、「バイオヒアルロン酸ナトリウムＨＡ２０Ｎ」（粘度平均分子量１９０万〜２７０万）、「バイオヒアルロン酸ナトリウム１％水溶液（ＭＰ−ＰＥ）Ｎ」（粘度平均分子量１３７万〜１５３万）、「バイオヒアルロン酸ナトリウム１％水溶液（ＰＥ）Ｎ」（粘度平均分子量１３７万〜１５３万）、キッコーマンバイオケミファ株式会社から販売されている「ヒアルロン酸ＦＣＨ−６０」（粘度平均分子量５０万〜７０万）、「ヒアルロン酸ＦＣＨ−８０」（粘度平均分子量６０万〜１００万）、「ヒアルロン酸ＦＣＨ−１２０」（粘度平均分子量１００万〜１４０万）、「ヒアルロン酸ＦＣＨ−１５０」（粘度平均分子量１４０万〜１８０万）、「ヒアルロン酸ＦＣＨ−１５１Ｃ」（粘度平均分子量１４０万〜１８０万）、「ヒアルロン酸ＦＣＨ−２００」（粘度平均分子量１８０万〜２２０万）、「ヒアルロン酸ＦＣＨ−２０１Ｃ」（粘度平均分子量１８０万〜２２０万）、キューピー株式会社から販売されている「ヒアルロンサンＨＡ−ＱＡ」（粘度平均分子量６０万〜１２０万）、「ヒアルロンサンＨＡ−ＡＭ」（粘度平均分子量６０万〜１２０万）、「ヒアルロンサンＨＡ−Ｑ」（粘度平均分子量５３万〜１１３万）、「ヒアルロンサンＭ５０７０」（粘度平均分子量５０万〜７０万）、「ヒアルロンサンＨＡ−ＬＱ」（粘度平均分子量８５万〜１６０万）、「ヒアルロンサンＨＡ−ＬＱＨ」（粘度平均分子量１２０万〜２２０万）などを利用できる。
【００１６】
眼科組成物中のヒアルロン酸又はその塩の濃度は、組成物の全量に対して、０．００１ｗ／ｖ％以上、０．００５ｗ／ｖ％以上、０．０１ｗ／ｖ％以上、０．０２ｗ／ｖ％以上、０．０３ｗ／ｖ％以上、０．０４ｗ／ｖ％以上、０．０５ｗ／ｖ％以上、０．０６ｗ／ｖ％以上、０．０７ｗ／ｖ％以上、０．０８ｗ／ｖ％以上、０．０９ｗ／ｖ％以上、又は０．１ｗ／ｖ％以上とすることができる。この範囲であれば、十分にその薬理活性を発揮することができる。また、この範囲であれば、眼球と十分時間接触できる粘度の組成物となる。
また、眼科組成物中のヒアルロン酸又はその塩の濃度は、組成物の全量に対して、１０ｗ／ｖ％以下、５ｗ／ｖ％以下、１ｗ／ｖ％以下、０．５ｗ／ｖ％以下、０．４５ｗ／ｖ％以下、０．４ｗ／ｖ％以下、０．３５ｗ／ｖ％以下、０．３ｗ／ｖ％以下、０．２５ｗ／ｖ％以下、０．２ｗ／ｖ％以下、０．１９ｗ／ｖ％以下、０．１８ｗ／ｖ％以下、０．１７ｗ／ｖ％以下、０．１６ｗ／ｖ％以下、０．１５ｗ／ｖ％以下、０．１４ｗ／ｖ％以下、０．１３ｗ／ｖ％以下、０．１２ｗ／ｖ％以下、０．１１ｗ／ｖ％以下、又は０．１ｗ／ｖ％以下とすることができる。この範囲であれば、十分にその薬理活性を発揮することができると共に、眼科組成物の使用感を損なわない。
眼科組成物中のヒアルロン酸又はその塩の濃度は、組成物の全量に対して、通常、０．００１〜１０ｗ／ｖ％とすることができ、０．００５〜５ｗ／ｖ％が好ましく、０．０１〜１ｗ／ｖ％がより好ましく、０．０３〜０．５ｗ／ｖ％がさらに好ましく、０．０５〜０．３ｗ／ｖ％がさらに好ましく、０．１ｗ／ｖ％が最も好ましい。
【００１７】
眼科組成物中のヒアルロン酸又はその塩の濃度は、第１７改正日本薬局方の「精製ヒアルロン酸ナトリウム点眼液」の項目に記載の定量法で測定した値である。
【００１８】
水溶性高分子化合物
水溶性高分子化合物としては、硫酸化されたアミノ糖を含む多糖類、セルロース系化合物、及びビニル系ポリマーが挙げられる。
硫酸化されたアミノ糖を含む多糖類としては、コンドロイチン硫酸又はその塩、デルマタン硫酸又はその塩、ケラタン硫酸又はその塩、ヘパラン硫酸又はその塩、ヘパリンなどが挙げられる。
硫酸化されたアミノ糖を含む多糖類の塩は、薬学的又は生理学的に許容される塩であればよく、例えば、有機塩基との塩（メチルアミン塩、トリエチルアミン塩、トリエタノールアミン塩、モルホリン塩、ピペラジン塩、ピロリジン塩、トリピリジン塩、ピコリン塩のような有機アミン塩など）、無機塩基との塩（アンモニウム塩；ナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、亜鉛塩、アルミニウム塩などの金属塩など）が挙げられる。これらの塩の中でも、無機塩基との塩が好ましく、アルカリ金属塩がより好ましく、ナトリウム塩、カリウム塩がさらにより好ましく、ナトリウム塩が特に好ましい。
【００１９】
セルロース系化合物としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカリウムなどが挙げられる。
【００２０】
ビニル系ポリマーとしては、ポリビニルアルコール（完全又は部分ケン化物を含む）、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマーなどが挙げられる。
【００２１】
水溶性高分子化合物としては、この他、ポリエチレングリコール、デキストラン、アルギン酸、グアーガム、アラビアゴム、カラヤガム、キサンタンガム、寒天、デンプン、キチン及びその誘導体、キトサン及びその誘導体、カラギーナン、ゼラチン、コラーゲン、ペクチン、エラスチン、マクロゴール、ポリエチレンイミンアルギン酸塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）、アルギン酸エステル（例えば、アルギン酸プロピレングリコールエステル）、トラガント末なども挙げられる。これらの成分は、上記例示した以外にも、塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩）であってもよい。
【００２２】
中でも、硫酸化されたアミノ糖を含む多糖類又はその塩、セルロース系化合物が好ましく、コンドロイチン硫酸又はその塩（特にナトリウム塩）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロースがより好ましい。また、ポリビニルアルコール（完全又は部分ケン化物を含む）、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマーも好ましい。
水溶性高分子化合物は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
水溶性高分子化合物は市販品を使用できる。
【００２３】
眼科組成物中の水溶性高分子化合物の濃度は、組成物の全量に対して、０．００１ｗ／ｖ％以上、０．００５ｗ／ｖ％以上、０．０１ｗ／ｖ％以上、０．０５ｗ／ｖ％以上、０．０６ｗ／ｖ％以上、０．０７ｗ／ｖ％以上、０．０８ｗ／ｖ％以上、０．０９ｗ／ｖ％以上、０．１ｗ／ｖ％以上、０．２ｗ／ｖ％以上、０．３ｗ／ｖ％以上、又は０．４ｗ／ｖ％以上とすることができる。この範囲であれば、眼科組成物を保存することによる、ムチン共存下で測定した粘度の低下を十分に抑制できる。
また、眼科組成物中の水溶性高分子化合物の濃度は、組成物の全量に対して、１０ｗ／ｖ％以下、８ｗ／ｖ％以下、５ｗ／ｖ％以下、４ｗ／ｖ％以下、３ｗ／ｖ％以下、２ｗ／ｖ％以下、１ｗ／ｖ％以下、０．５ｗ／ｖ％以下、又は０．３ｗ／ｖ％以下とすることができる。この範囲であれば、眼科組成物を保存することによる、ムチン共存下で測定した粘度の低下を十分に抑制できると共に、使用感に優れた眼科組成物となる。
眼科組成物中の水溶性高分子化合物の濃度は、組成物の全量に対して、通常、０．００１〜１０ｗ／ｖ％とすることができ、０．０１〜５ｗ／ｖ％が好ましく、０．０５〜４ｗ／ｖ％がより好ましく、０．１〜３ｗ／ｖ％がさらに好ましく、０．１〜１ｗ／ｖ％がさらにより好ましい。また、０．０１〜０．５ｗ／ｖ％、０．０５〜０．３ｗ／ｖ％も好ましく挙げられる。
【００２４】
充血除去剤
本発明における眼科組成物は、充血除去剤（血管収縮剤）を含むことができる。充血除去剤としては、エピネフリン又はその塩（例えば、塩酸エピネフリン、酒石酸水素エピネフリン）、エフェドリン又はその塩（例えば、塩酸エフェドリン）、メチルエフェドリン又はその塩（例えば、塩酸メチルエフェドリン、特に、dl-塩酸メチルエフェドリン）、テトラヒドロゾリン又はその塩（例えば、塩酸テトラヒドロゾリン）、ナファゾリン又はその塩（例えば、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン）、フェニレフリン又はその塩（例えば、塩酸フェニレフリン）、オキシメタゾリン又はその塩（例えば、塩酸オキシメタゾリン）などが挙げられる。
充血除去剤は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００２５】
眼筋調節剤
本発明における眼科組成物は、眼筋調節剤を含むことができる。眼筋調節剤としては、それには限定されないが、ネオスチグミン又はその塩（特に、メチル硫酸ネオスチグミン）、フィゾスチグミン又はその塩（例えばサリチル酸フィゾスチグミン、硫酸フィゾスチグミン）、ジスチグミン又はその塩（例えば、臭化ジスチグミン）、トロピカミド、アトロピン又はその塩（特に、ヘレニエン硫酸アトロピン）、ピロカルピン又はその塩（例えば、塩酸ピロカルピン）などが挙げられる。
眼筋調節剤は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００２６】
抗炎症剤
本発明の眼科組成物は、抗炎症剤を含むことができる。抗炎症剤としては、イプシロン-アミノカプロン酸、プラノプロフェン、アラントイン、ベルベリン又はその塩（例えば、塩化ベルべリン、硫酸ベルべリン）、アズレンスルホン酸又はその塩（例えば、アズレンスルホン酸ナトリウム、アズレンスルホン酸カリウム、アズレンスルホン酸カルシウム、アズレンスルホン酸マグネシウム）、グリチルリチン酸又はその塩（例えば、グリチルリチン酸二カリウム、グリチリチン酸モノアンモニウム）、亜鉛塩（例えば、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛）、リゾチーム又はその塩（例えば、塩化リゾチーム）、インドメタシン、銀塩（例えば、硝酸銀）、ジクロフェナク酸又はその塩（例えば、ジクロフェナクナトリウム）、ブロムフェナク酸又はその塩（例えば、ブロムフェナクナトリウム）などが挙げられる。
抗炎症剤は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００２７】
抗ヒスタミン剤
本発明の眼科組成物は、抗ヒスタミン剤を含むことができる。抗ヒスタミン剤としては、ジフェンヒドラミン又はその塩（例えば、塩酸ジフェンヒドラミン）、クロルフェニラミン又はその塩（例えば、マレイン酸クロルフェニラミン、フマル酸クロルフェニラミン）、ケトチフェン又はその塩（例えば、フマル酸ケトチフェン）、オロパタジン又はその塩（例えば、塩酸オロパタジン）などが挙げられる。
抗ヒスタミン剤は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００２８】
ビタミン類
本発明における眼科組成物は、ビタミン類を含むことができる。ビタミン類としては、フラビンアデニンジヌクレオチド又はその塩（例えば、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム）、コバラミン又はその塩（例えば、シアノコバラミン、メチルコバラミン、ヒドロキソコバラミン、アデノシルコバラミン）、レチノール又はその塩（例えば、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール）、ピリドキシン又はその塩（例えば、塩酸ピリドキシン）、パンテノール、パントテン酸又はその塩（例えば、パントテン酸ナトリウム、パントテン酸カリウム、パントテン酸カルシウム、パントテン酸マグネシウム）、トコフェロール又はその塩（例えば、酢酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール）、ピリドキサール又はその塩（例えば、リン酸ピリドキサール）、アスコルビン酸又はその塩（例えばアスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム）などが挙げられる。
ビタミン類は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００２９】
アミノ酸類
本発明における眼科組成物は、コンドロイチン硫酸又はその塩以外のアミノ酸類を含むことができる。コンドロイチン硫酸又はその塩以外のアミノ酸類としては、L-アスパラギン酸又はその塩（例えば、L-アスパラギン酸カリウム、L-アスパラギン酸ナトリウム、L-アスパラギン酸マグネシウム、L-アスパラギン酸カルシウム、L-アスパラギン酸マグネシウム・カリウム（L-アスパラギン酸マグネシウムとL-アスパラギン酸カリウムとの等量混合物））、アミノエチルスルホン酸（タウリン）、グルタミン酸又はその塩（例えば、グルタミン酸ナトリウム、グルタミン酸マグネシウム）、クレアチニン、グリシン、アラニン、アルギニン、リジン、γ−アミノ酪酸、γ−アミノ吉草酸などが挙げられる。
なお、アミノエチルスルホン酸は、含硫アミノ酸から合成されるアミノ酸に類似の化合物であり、眼科組成物の分野、特に一般用医薬品としての眼科組成物の分野では、アミノ酸類に含められている。また、コンドロイチン硫酸ナトリウムも、眼科組成物の分野、特に一般用医薬品としての眼科組成物の分野では、アミノ酸類に含められている。
コンドロイチン硫酸又はその塩以外のアミノ酸類は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００３０】
抗菌成分
本発明における眼科組成物は、抗菌成分を含むことができる。抗菌成分としては、スルファメトキサゾール又はその塩（例えば、スルファメトキサゾールナトリウム、スルファメトキサゾールカリウム、スルファメトキサゾールカルシウム、スルファメトキサゾールマグネシウム）、スルフィソキサゾール、スルフィソミジン又はその塩（例えば、スルフィソミジンナトリウム、スルフィソミジンカリウム、スルフィソミジンカルシウム、スルフィソミジンマグネシウム）のようなサルファ系抗菌剤、アルキルポリアミノエチルグリシン、クロラムフェニコール、オフロキサシン、ノルフロキサシン、レボフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、及びアシクロビルなどが挙げられる。
抗菌成分は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００３１】
抗アレルギー薬
本発明における眼科組成物は、抗アレルギー薬を含むことができる。抗アレルギー薬としては、クロモグリク酸又はその塩（例えば、クロモグリク酸ナトリウム、クロモグリク酸カリウム、クロモグリク酸カルシウム、クロモグリク酸マグネシウム）、アシタザノラスト、アンレキサノクス、イブジラスト、トラニラスト、ペミロラストカリウムなどが挙げられる。
抗アレルギー薬は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００３２】
抗酸化剤
本発明の眼科組成物は、抗酸化剤を含有することができる。
脂溶性の抗酸化剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）のようなブチル基含有フェノール；ノルジヒドログアヤレチック酸（ＮＤＧＡ）；アスコルビン酸パルミテート、アスコルビン酸ステアレート、アスコルビン酸リン酸アミノプロピル、アスコルビン酸リン酸トコフェロール、アスコルビン酸トリリン酸、アスコルビン酸リン酸パルミテートのようなアスコルビン酸エステル；α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロールのようなトコフェロール；酢酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールのようなトコフェロール誘導体；没食子酸エチル、没食子酸プロピル、没食子酸オクチル、没食子酸ドデシルのような没食子酸エステル；プロピルガラート; 3-ブチル-4-ヒドロキシキノリン-2オン；ルテイン、アスタキサンチンのようなカロテノイド類；アントシアニン類、カテキン、タンニン、クルクミンなどのポリフェノール類；レチノール、レチノールエステル（酢酸レチノール、プロピオン酸レチノール、酪酸レチノール、オクチル酸レチノール、ラウリル酸レチノール、ステアリン酸レチノール、ミリスチン酸レチノール、オレイン酸レチノール、リノレン酸レチノール、リノール酸レチノール、パルミチン酸レチノールなど）、レチナール、レチナールエステル（酢酸レチナール、プロピオン酸レチナール、パルミチン酸レチナールなど）、レチノイン酸、レチノイン酸エステル（レチノイン酸メチル、レチノイン酸エチル、レチノイン酸レチノール、レチノイン酸トコフェロールなど）、レチノールデヒドロ体、レチナールデヒドロ体、レチノイン酸デヒドロ体、プロビタミンＡ（α-カロチン、β-カロチン、γ-カロチン、δ-カロチン、リコピン、ゼアキサンチン、β-クリプトキサンチン、エキネノンなど）、ビタミンＡなどのビタミンＡ類；ＣｏＱ１０などが挙げられる。
また、水溶性の抗酸化剤としては、アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体（アスコルビン酸−２−硫酸２ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸−２−リン酸マグネシウム、アスコルビン酸-2-リン酸ナトリウムなど）、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、エデト酸又はその塩（エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸四ナトリウム）などが挙げられる。
抗酸化剤は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００３３】
局所麻酔剤又は無痛化剤
本発明における眼科組成物は、局所麻酔剤又は無痛化剤を含有することができる。局所麻酔剤又は無痛化剤としては、クロロブタノール、塩酸オキシブプロカイン、塩酸コカイン、塩酸コルネカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸パラブチルアミノ安息香酸ジエチルアミノエチル、塩酸ピペロカイン、塩酸プロカイン、塩酸プロパラカイン、塩酸ヘキソチオカイン、塩酸リドカインなどが挙げられる。
局所麻酔剤又は無痛化剤は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００３４】
本発明における眼科組成物は、この他にも、任意の薬理活性又は生理活性成分を含むことができる。
【００３５】
本発明における眼科組成物の成分のうち、ｄ体、ｌ体、又はｄｌ体が存在する成分は、ｄ体、ｌ体、又はｄｌ体の何れも使用できる。また、水和物を有する成分は、水和物も使用できる。
【００３６】
製剤
本発明における眼科組成物の性状は特に限定されず、例えば、液体状、流動状などの性状とすることができる。また、用時調製により、液体状、流動状などになったものも含まれる。
【００３７】
また、眼科組成物は、水性組成物（基剤又は担体として水性ないしは親水性のものを主に含む）であってもよく、油性組成物（基剤又は担体として油性ないしは疎水性のものを主に含む）であっても良いが、ヒアルロン酸及び／又はその塩を安定に溶解させる上で、水性組成物であることが好ましい。
水性組成物の場合の水の含有量は、製剤の全量に対して、５０ｗ／ｖ％以上が好ましく、７５ｗ／ｖ％以上がより好ましく、９０ｗ／ｖ％以上がさらにより好ましい。また、９５ｗ／ｖ％以上、又は９８ｗ／ｖ％以上であってもよい。また、基剤又は担体が水のみからなっていてもよい。
【００３８】
本発明における眼科組成物の剤型は特に限定されず、例えば、点眼剤(点眼液又は点眼薬ともいう。また、点眼剤は、コンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤を含む。また、人工涙液も含む。）、洗眼剤、コンタクトレンズ装着液などが挙げられる。点眼剤、洗眼剤には、コンタクトレンズ装着時に使用するものも含まれる。中でも、点眼剤又はコンタクトレンズ装着液が好ましく、点眼剤がより好ましい。
【００３９】
本発明において、「コンタクトレンズ」は、ハードコンタクトレンズ（Ｏ２レンズを包含する）、ソフトコンタクトレンズ（イオン性及び非イオン性の双方を包含し、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ及び非シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの双方を包含する）を含む。
【００４０】
本発明における眼科組成物は、粘度平均分子量が３０万〜３９０万のヒアルロン酸及び／又はその塩と水溶性高分子化合物を含む成分を、薬学的に許容される基剤又は担体、必要に応じて、眼科組成物の薬学的に許容される添加剤やその他の有効成分と混合することにより、慣用の方法で調製できる。
【００４１】
基剤又は担体
基剤又は担体として、例えば、水；エタノールのような極性溶媒；油性基剤などが挙げられる。基剤又は担体は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００４２】
本発明における眼科組成物には、眼科組成物の添加剤として使用されるものを、本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。添加剤としては、清涼化剤、無機塩類、粘稠化剤、防腐剤、界面活性剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、安定化剤、油分、糖類、多価アルコールなどを例示できる。
添加剤は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。また、各添加剤について、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
添加剤の具体例を以下に例示する。
【００４３】
清涼化剤
清涼化剤としては、メントール、アネトール、オイゲノール、カンフル、ゲラニオール、シネオール、ボルネオール、リモネン、リュウノウのようなテルペノイドなどが挙げられる。これらは、ｄ体、ｌ体、又はｄｌ体の何れでもよい。また、ハッカ油、クールミント油、スペアミント油、ペパーミント油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ベルガモット油、ユーカリ油、ローズ油などの精油も挙げられる。
【００４４】
無機塩類
無機塩類としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化亜鉛、塩化カルシウム、塩化マグネシウムのような塩化物塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム（乾燥炭酸ナトリウムを含む）、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムのような炭酸塩；リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウムのようなリン酸塩；硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛のような硫酸塩；亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムのような亜硫酸塩；チオ硫酸ナトリウムのようなチオ硫酸塩；四ホウ酸ナトリウム、四ホウ酸カリウムのようなホウ酸塩；酢酸カリウム、酢酸ナトリウムのような酢酸塩などが挙げられる。
中でも、塩化物塩、炭酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩が好ましく、塩化物塩がより好ましく、塩化ナトリウムがさらにより好ましい。
【００４５】
眼科組成物中の無機塩類の濃度は、０．００００１ｗ／ｖ％以上が好ましく、０．０００１ｗ／ｖ％以上がより好ましく、０．００１ｗ／ｖ％以上がさらにより好ましい。また、３ｗ／ｖ％以下が好ましく、２ｗ／ｖ％以下がより好ましく、１．５ｗ／ｖ％以下がさらにより好ましい。この範囲であれば、眼科組成物の浸透圧が適切になると共に、眼科組成物の粘度低下が抑制される。
眼科組成物中の無機塩類の濃度は、０．００００１〜３ｗ／ｖ％が好ましく、０．０００１〜２ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００１〜１．５ｗ／ｖ％がさらにより好ましい。
【００４６】
粘稠化剤
本発明の眼科組成物は、本発明の効果を損なわない範囲で、水溶性高分子化合物以外の粘稠化剤を含むことができる。このような粘稠化剤として、α−シクロデキストリン、デキストリン、ブドウ糖、ソルビトール、流動パラフィン、グリセリンなどが挙げられる。
【００４７】
防腐剤
防腐剤としては、アルキルポリアミノエチルグリシン、ホウ酸、アルキルジアミノエチルグリシン及び／又はその塩（例えば、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン）、安息香酸及び／又はその塩（例えば、安息香酸ナトリウム、安息香酸カリウム）、エタノール、第４級アンモニウム塩（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム）、クロルヘキシジン及び／又はその塩（例えば、グルコン酸クロルヘキシジン）、クロロブタノール、ソルビン酸及び／又はその塩（例えば、ソルビン酸カリウム）、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エステル（例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル）、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ポリヘキサメチレンビグアニドのようなビグアミド類、グローキル（商品名、ローディア社）、塩化ポリドロニウムなどが挙げられる。
【００４８】
界面活性剤
界面活性剤の中で好ましいのは、非イオン界面活性剤である。
非イオン界面活性剤としては、モノラウリン酸ＰＯＥ(20)ソルビタン（ポリソルベート20）、モノパルミチン酸ＰＯＥ（20）ソルビタン（ポリソルベート40）、モノステアリン酸ＰＯＥ（20）ソルビタン（ポリソルベート60）、トリステアリン酸ＰＯＥ（20）ソルビタン（ポリソルベート65）、モノオレイン酸ＰＯＥ(20)ソルビタン(ポリソルベート80)等のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類；ポロクサマー407、ポロクサマー235、ポロクサマー188、ポロクサマー403、ポロクサマー237、ポロクサマー124等のＰＯＥ・ＰＯＰブロックコポリマー類；ＰＯＥ硬化ヒマシ油40、ＰＯＥ硬化ヒマシ油50、ＰＯＥ硬化ヒマシ油60、ＰＯＥ硬化ヒマシ油80等のＰＯＥ硬化ヒマシ油；ＰＯＥヒマシ油３、ＰＯＥヒマシ油４、ＰＯＥヒマシ油６、ＰＯＥヒマシ油７、ＰＯＥヒマシ油１０、ＰＯＥヒマシ油１３．５、ＰＯＥヒマシ油１７、ＰＯＥヒマシ油２０、ＰＯＥヒマシ油２５、ＰＯＥヒマシ油３０、ＰＯＥヒマシ油３５、ＰＯＥヒマシ油５０等のＰＯＥヒマシ油；モノステアリン酸ポリエチレングリコール（２Ｅ．Ｏ．）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４Ｅ．Ｏ．）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（９Ｅ．Ｏ．）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（１０Ｅ．Ｏ．）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（２３Ｅ．Ｏ．）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（２５Ｅ．Ｏ．）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（３２Ｅ．Ｏ．）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４０Ｅ．Ｏ．、ステアリン酸ポリオキシル４０）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４５Ｅ．Ｏ．）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（５５Ｅ．Ｏ．）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（７５Ｅ．Ｏ．）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（１４０Ｅ．Ｏ．）等のモノステアリン酸ポリエチレングリコール；ＰＯＥ(9)ラウリルエーテル等のＰＯＥアルキルエーテル類；ＰＯＥ(20)ＰＯＰ(4)セチルエーテル等のＰＯＥ-ＰＯＰアルキルエーテル類；ＰＯＥ(10)ノニルフェニルエーテル等のＰＯＥアルキルフェニルエーテル類等が挙げられる。なお、上記例示した化合物において、ＰＯＥはポリオキシエチレン、ＰＯＰはポリオキシプロピレン、及び括弧内の数字は付加モル数を示す。
【００４９】
その他にも、グリシン型両性界面活性剤（例えば、アルキルジアミノエチルグリシン、アルキルポリアミノエチルグリシン)、及びベタイン型両性界面活性剤（例えば、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、イミダゾリニウムベタイン）のような両性界面活性剤；アルキル４級アンモニウム塩（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム）のような陽イオン界面活性剤なども使用できる。
【００５０】
緩衝剤
本発明の眼科組成物は、緩衝剤を含有することができる。
緩衝剤としては、例えば、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、イプシロン−アミノカプロン酸緩衝剤、アスパラギン酸緩衝剤等が挙げられる。ホウ酸緩衝剤の成分としては、ホウ酸、ホウ酸塩（ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂など）などが挙げられる。ホウ酸塩は水和物であっても良い。リン酸緩衝剤の成分としては、リン酸、リン酸塩（リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウムなど）などが挙げられる。リン酸塩は水和物であっても良い。炭酸緩衝剤の成分としては、炭酸、炭酸塩（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウムなど）などが挙げられる。クエン酸緩衝剤の成分としては、クエン酸、クエン酸塩（クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウムなど）などが挙げられる。酢酸緩衝剤の成分としては、酢酸、酢酸塩（酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸ナトリウムなど）などが挙げられる。アスパラギン酸緩衝剤の成分としては、アスパラギン酸、アスパラギン酸の塩（アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸カリウムなど）などが挙げられる。
中でも、本発明の効果が一層良好になる点で、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤が好ましく、ホウ酸緩衝剤がより好ましい。
【００５１】
ｐＨ調節剤
ｐＨ調節剤としては、塩酸、硫酸、ポリリン酸、有機酸（プロピオン酸、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸など）、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、ジイソプロパノールアミンなどが挙げられる。
【００５２】
等張化剤
等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、グリセリン、及びプロピレングリコールなどが挙げられる。等張化剤の中には、無機塩類として配合されるものもある。
【００５３】
安定化剤
安定化剤としては、トロメタモール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウム、及びモノステアリン酸グリセリンなどが挙げられる。
【００５４】
油分
油分としては、スクワランのような動物油、流動パラフィン、ワセリンのような鉱物油、ヒマシ油、ゴマ油のような植物油などが挙げられる。
【００５５】
糖類
糖類としては、単糖類、二糖類、具体的にはグルコース、マルトース、トレハロース、スクロース、シクロデキストリン、キシリトール、ソルビトール、マンニトールなどが挙げられる。糖類の中には、粘稠化剤として配合されるものもある。
【００５６】
多価アルコール
多価アルコールとしては、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、キシリトール、ジエチレングリコール、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。多価アルコールの中には、粘稠化剤として配合されるものもある。
【００５７】
粘度
本発明の眼科組成物の粘度は、１．１ｍＰａ・ｓ以上が好ましく、２ｍＰａ・ｓ以上がより好ましく、３ｍＰａ・ｓ以上がさらにより好ましい。また、１００ｍＰａ・ｓ以下が好ましく、５０ｍＰａ・ｓ以下がより好ましく、２０ｍＰａ・ｓ以下がさらにより好ましい。この範囲であれば、眼球やコンタクトレンズとの接触時間が十分に長くなり、眼科組成物の効能を発揮することができる。
【００５８】
本発明の眼科組成物の粘度は、第１７改正日本薬局方に記載の一般試験法の、「粘度測定法」の中の「第２法回転粘度計法」の「単一円筒形回転粘度計（ブルックフィールド型粘度計）」の項目に記載の方法で、Ｂ型回転粘度計（ＲＢ−８０Ｌ；東機産業社）を用いて２５℃で測定した値である。使用するローターや回転数などの条件は、本機の取扱説明書に従い選定する。本発明の眼科組成物の粘度は、具体的には実施例の項目に記載の方法で測定した値である。
【００５９】
ｐＨ
本発明の眼科組成物のｐＨは、３以上が好ましく、４以上がより好ましく、５以上がさらにより好ましく、５．５以上がさらにより好ましい。また、６以上とすることもできる。また、１０以下が好ましく、９以下がより好ましく、８.５以下がさらにより好ましく、８以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、眼への刺激が抑えられると共に、本願発明の上記効果が得られる。
【００６０】
浸透圧
本発明の眼科組成物の浸透圧比は、０．４以上が好ましく、０．６以上がより好ましく、０．８５以上がさらにより好ましい。また、５以下が好ましく、３以下がより好ましく、２以下がさらにより好ましく、１．５５以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、眼への刺激が抑えられると共に、本願発明の上記効果が得られる。  浸透圧比は、第１７改正日本薬局方に基づき、２８６ｍＯｓｍ（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液）の浸透圧に対する試料の浸透圧の比とする。浸透圧は第１７改正日本薬局方記載の浸透圧測定法（氷点降下法）に従い測定する。なお、浸透圧比測定用標準液（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液）は、塩化ナトリウム（日本薬局方標準試薬）を５００〜６５０℃で４０〜５０分間乾燥した後、デシケーター（シリカゲル）中で放冷し、その０．９００ｇを正確に量り、精製水に溶かし正確に１００ｍＬとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液）を用いる。
【００６１】
用途
本発明における眼科組成物を点眼剤又は洗眼剤として用いる場合、眼の疲れ、結膜充血、紫外線その他の光線による眼炎（雪目など）、眼瞼炎（まぶたのたたれ）、ハードコンタクトレンズ又はソフトコンタクトレンズを装着しているときの不快感、目のかゆみ、目のかすみ（目やにの多いときなど）などの予防、改善、又は治療のために用いることができる。また、眼病予防（水泳のあと、ほこりや汗が目に入ったときなど）、涙液の補助（目のかわき）のために用いることもできる。また、目の洗浄のために用いることもできる。
【００６２】
使用方法
本発明における眼科組成物が点眼剤又は洗眼剤である場合、その用法は、対象とする症状によって異なるが、例えば、１日１回以上、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、又は６回以上とすることができる。また、１日９回以下、８回以下、７回以下、６回以下、５回以下、又は４回以下とすることができる。
【００６３】
また、症状が現れると同時又はその後に使用開始してもよいが、症状が現れる１日以上前、特に３日以上前、中でも７日以上前から使用開始しても良い。また、症状が現れる１０日以上前から使用開始することもできる。また、症状が現れる前３０日以内、特に２０日以内、中でも１４日以内から使用開始してもよい。症状が現れる前から使用することにより、症状を効果的に予防できる。
【００６４】
本発明における眼科組成物が点眼剤である場合、上記濃度で各成分を含む点眼剤を、例えば、１回当たり、１〜３滴点眼すればよく、好ましくは１〜２滴点眼すればよい。１滴とすることもできる。点眼剤の１滴の容量は、通常、５〜１００μl程度であり、１０〜８０μl程度が好ましく、２０〜６０μl程度がより好ましく、３０〜５０μl程度がさらに好ましい。
本発明における眼科組成物が洗眼剤である場合、上記濃度で各成分を含む洗眼剤を、例えば、１回当たり、１〜３０ｍＬ用いて洗眼すればよく、好ましくは１〜２０ｍＬ、さらに好ましくは４〜６ｍＬ用いて洗眼すればよい。
【００６５】
本発明における眼科組成物がコンタクトレンズ装着液である場合は、コンタクトレンズの装着時、脱着時に、例えば、１回当たり、１〜３滴、好ましくは１〜２滴を、コンタクトレンズの片面及び／又は両面に滴下して濡らした後に装用すればよく、好ましくはコンタクトレンズの両面を濡らした後に装用することが好ましい。
【００６６】
容器
本発明の眼科組成物は、通常、眼科容器に収容ないしは充填される。容器の材質は特に限定されず、例えば、プラスチック製容器、金属製容器、ガラス製容器などが挙げられる。具体的には、例えば、ポリオレフィン、アクリル酸樹脂、テレフタル酸エステル、２，６−ナフタレンジカルボン酸エステル、ポリカーボネート、ポリメチルペンテン、フッ素樹脂、ポリ塩化ビニル、ポリアミド、ＡＢＳ樹脂、ＡＳ樹脂、ポリアセタール、変性ポリフェニレンエーテル、ポリアリレート、ポリスルホン、ポリイミド、セルロースアセテートのようなプラスチック、アルミニウムのような金属、ガラスなどが挙げられる。容器は、１種の材料で構成されていてもよく、２種以上の材料で構成されていてもよい。プラスチックの場合は、混合物や共重合体であってもよい。
中でも、プラスチック製容器が好ましく、ポリオレフィン製容器、テレフタル酸エステル製容器がより好ましい。
注出口又はノズルを有する容器では、注出口又はノズルを含む全部分が上記材料で成型されていてもよく、注出口又はノズル以外の本体部分だけが上記材料で成型されていてもよい。
【００６７】
ポリオレフィンとしては、ポリエチレン（高密度ポリエチレン、低密度ポリエチレン、超低密度ポリエチレン、直鎖状低密度ポリエチレン、超高分子量ポリエチレンなどを含む）、ポリプロピレン（アイソタクチックポリプロピレン、シンジオタクチックポリプロピレン、アタクチックポリプロピレンなどを含む）、及びエチレン・プロピレンコポリマーなどが挙げられる。
アクリル酸樹脂としては、アクリル酸メチルのようなアクリル酸エステル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸シクロヘキシル、メタクリル酸ｔ−ブチルシクロヘキシルのようなメタクリル酸エステルなどが挙げられる。
テレフタル酸エステルとしては、ポリエチレンテレフタレート、ポリトリメチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレートなどが挙げられる。
２，６−ナフタレンジカルボン酸エステルとしては、ポリエチレンナフタレート、ポリブチレンナフタレートなどが挙げられる。
フッ素樹脂としては、フッ素置換ポリエチレン（ポリテトラフルオロエチレン、ポリクロロトリフルオロエチレンなど）、ポリフッ化ビニリデン、ポリフッ化ビニル、パーフルオロアルコキシフッ素樹脂、四フッ化エチレン・六フッ化プロピレンコポリマー、エチレン・四フッ化エチレンコポリマー、エチレン・クロロトリフルオロエチレンコポリマーなどが挙げられる。
ポリアミドとしては、ナイロンなどが挙げられる。
ポリアセタールとしては、オキシメチレン単位のみからなるものの他、一部にオキシエチレン単位を含むものが挙げられる。
変性ポリフェニレンエーテルとしては、ポリスチレン変性ポリフェニレンエーテルなどが挙げられる。
ポリアリレートとしては、非晶質ポリアリレートなどが挙げられる。
ポリイミドとしては、芳香族ポリイミド、例えばピロメリット酸二無水物と４，４’−ジアミノジフェニルエーテルとを重合させたものが挙げられる。
セルロースアセテートとしては、セルロースジアセテート、セルローストリアセテートなどが挙げられる。
【００６８】
また、眼科組成物の容器は、マルチユニット型容器でも良く、或いは、１回使い切りのユニットドーズ型容器でもよい。
【００６９】
（２）眼科組成物の粘度低下抑制方法
本発明は、ヒアルロン酸及び／又はその塩を含む眼科組成物に水溶性高分子化合物を含有させることにより、この眼科組成物のムチン（好ましくは、分泌型ムチン）存在下での粘度の低下を抑制する方法を包含する。実施例に記載の方法で測定した、ムチンと混合した場合の眼科組成物の粘度の保存による低下が少しでも抑制されていれば、本発明の範囲に含まれる。
眼科組成物とそれに含まれる成分、及び粘度測定方法などについては、本発明の眼科組成物について説明した通りである。
【実施例】
【００７０】
以下、実施例を挙げて、本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
試験例１（ヒアルロン酸又はその塩のムチン存在下での粘度の保存による低下）
表１に示す組成の参考例１〜４の眼科組成物を常法に従って調製した。各眼科組成物を６０℃で３週間保存し、保存前及び保存後の眼科組成物について、それ自体の粘度、及びムチンを混合した場合の粘度を測定した。
ムチンは、コア蛋白質に、Ｎ−アセチルグルコサミン、ガラクトース、フコース、シアル酸などで構成される多様な糖鎖が結合した糖蛋白質の混合物である。前述した通り、ムチンには、上皮細胞などが産生する分泌型ムチンと、疎水性の膜貫通部位を有し細胞膜に結合した状態で存在する膜結合型ムチンがある。涙液の液層中は膜結合型ムチンを含むため、眼に適用した眼科組成物は膜結合型ムチンと混合される。従って、ここでは、分泌型ムチンの１種であるブタ胃由来ムチンを用いた。
【００７１】
試験は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４９１−４９５，Ｖｏｌ．７、Ｎｏ．５、１９９０に記載された方法により行った。
具体的に説明すると、６０℃で３週間保存する前及び保存した後の各眼科組成物について、粘度を測定した。また、ブタ胃由来ムチン（Ｍ１７７８−１０Ｇ、ＳＩＧＭＡ社）を水に溶解し、４ｗ／ｖ％ムチン溶液を調製した後、６０℃で３週間保存する前及び保存した後の各眼科組成物２ｍＬと４ｗ／ｖ％ムチン溶液６ｍＬとの混合液について、粘度を測定した。
【００７２】
＜粘度測定条件＞
試験に用いた眼科組成物の粘度は、第１７改正日本薬局方に記載の一般試験法の、「粘度測定法」の中の「第２法回転粘度計法」の「単一円筒形回転粘度計（ブルックフィールド型粘度計）」の項目に記載の方法で、粘度計としてＢ型回転粘度計（ＲＢ−８０Ｌ；東機産業社）を使用して測定した。
粘度の測定条件は、以下の通りである。
測定温度：２０℃
測定値：３回測定の平均値
回転数：
粘度６ｍＰａ・ｓ未満の場合：回転数１００ｒｐｍ
粘度６ｍＰａ・ｓ以上１２ｍＰａ・ｓ未満の場合：回転数５０ｒｐｍ
粘度１２ｍＰａ・ｓ以上３０ｍＰａ・ｓ未満の場合：回転数２０ｒｐｍ
粘度３０ｍＰａ・ｓ以上６０ｍＰａ・ｓ未満の場合：回転数１０ｒｐｍ
粘度６０ｍＰａ・ｓ以上１２０ｍＰａ・ｓ未満の場合：回転数５ｒｐｍ
粘度１２０ｍＰａ・ｓ以上２４０ｍＰａ・ｓ未満の場合：回転数２．５ｒｐｍ
粘度２４０ｍＰａ・ｓ以上６００ｍＰａ・ｓ未満の場合：回転数１．０ｒｐｍ
ローターＮｏ．：上記全ての粘度でローターＮｏ．０１
【００７３】
単一円筒形回転粘度計は、液体中の円筒を一定角速度で回転させたときのトルクを測定する粘度計である。予め、粘度計校正標準液を用いて実験的に装置定数ＫＢを定めることにより、液体の粘度ηを次式によって算出する。
η＝ＫＢ  ×  Ｔ／ω
η：液体の粘度（ｍＰａ・ｓ）
ＫＢ：装置定数（ｒａｄ／ｃｍ３）
ω：角速度（ｒａｄ／ｓ）
Ｔ：円筒面に作用するトルク（１０−７Ｎ・ｍ）
【００７４】
以下の式に基づき、眼科組成物の粘度の保存による低下率を求めた。
粘度の保存による低下率（％）
＝［１−（保存後の粘度／保存前の粘度）］×１００
結果を表１に併記する。
【００７５】
【表１】
2019182825.tif 000003
【００７６】
表１に示すとおり、何れのヒアルロン酸ナトリウムを用いた場合も、保存により、ムチン存在下で測定した粘度、及びムチン非存在下で測定した粘度は低下した。しかし、ムチン存在下及びムチン非存在下の何れの粘度についても、粘度平均分子量が５万〜１１万のヒアルロン酸ナトリウムを用いた参考例４の眼科組成物に比べて、粘度平均分子量が５０万〜７０万、１１０万〜１６０万、及び１８０万〜２２０万のヒアルロン酸ナトリウムをそれぞれ用いた参考例１、２、及び３の眼科組成物は、保存による粘度低下率が格段に大きかった。従って、粘度平均分子量が３０万〜３９０万のヒアルロン酸又はその塩は、保存により顕著に粘度が低下することが分かる。
また、粘度を、ムチン存在下で測定した場合と、ムチン非存在下で測定した場合（即ち、眼科組成物自体の粘度を測定した場合）とで、粘度低下率は異なっていた。眼科組成物を眼に適用した場合の粘度を把握するためには、ムチン存在下での粘度を測定する必要があることが分かる。
【００７７】
試験例２（水溶性高分子の配合による影響）
粘度平均分子量５０万〜７０万、１１０万〜１６０万、及び１８０万〜２２０万の各ヒアルロン酸ナトリウムについて、ムチン共存下での粘度の保存による低下を水溶性高分子化合物が抑制するか否かを試験した。
表２に示す組成の眼科組成物を常法に従って調製し、６０℃で３週間保存した。試験例１と同様の方法で、保存前及び保存後の各眼科組成物について、ムチン共存下での粘度を測定し、ムチン共存下での粘度の保存による低下率を求めた。
さらに、以下の式により、水溶性高分子化合物の添加によるムチン共存下での粘度の低下の抑制率を求めた。結果を表２及び図１に示す。
保存による粘度の低下の水溶性高分子化合物による抑制率（％）
＝[１−（水溶性高分子化合物を添加した場合の粘度低下率／水溶性高分子化合物を添加しない場合の粘度低下率）]×１００
【００７８】
【表２】
2019182825.tif 000004
【００７９】
表２及び図１に示すとおり、粘度平均分子量が５０万〜７０万、１１０万〜１６０万、及び１８０万〜２２０万の各ヒアルロン酸ナトリウムに、コンドロイチン硫酸ナトリウム又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを添加することにより、ムチン共存下での粘度の保存による低下が抑制された。
ムチン共存下での粘度低下の水溶性高分子化合物による抑制率は、粘度平均分子量５０万〜７０万のヒアルロン酸ナトリウムを含む組成物では約１１％以上であり、粘度平均分子量１１０万〜１６０万のヒアルロン酸ナトリウムを含む組成物では約１３％以上であり、粘度平均分子量が１８０万〜２２０万のヒアルロン酸ナトリウムを含む組成物では約１０％以上であった。
特に、粘度平均分子量１１０万〜１６０万のヒアルロン酸ナトリウムを含む組成物にコンドロイチン硫酸ナトリウム０．５ｗ／ｖ％を添加した実施例２では、ムチン共存下での粘度は保存しても全く低下せず、粘度低下がコンドロイチン硫酸ナトリウムにより完全に抑制された。また、粘度平均分子量１１０万〜１６０万のヒアルロン酸ナトリウムを含む組成物にコンドロイチン硫酸ナトリウム３．０ｗ／ｖ％を添加した実施例３も、ムチン共存下での粘度の保存による低下が著しく抑制され、ムチン共存下での粘度低下のコンドロイチン硫酸ナトリウムによる抑制率は４０％以上であった。
上記結果から、粘度平均分子量が３０万〜３９０万のヒアルロン酸ナトリウムに水溶性高分子化合物を添加することにより、ヒアルロン酸ナトリウムのムチン共存下での粘度の保存による低下が効果的に抑制されることが分かる。
【００８０】
本発明の眼科組成物の製剤例を、表３〜３０に示す。表３〜３０中の成分濃度は「ｗ／ｖ％」である。
【００８１】
【表３】
2019182825.tif 000005
【００８２】
【表４】
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【００８３】
【表５】
2019182825.tif 000007
【００８４】
【表６】
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【００８５】
【表７】
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【００８６】
【表８】
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【００８７】
【表９】
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【００８８】
【表１０】
2019182825.tif 000012
【００８９】
【表１１】
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【００９０】
【表１２】
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【００９１】
【表１３】
2019182825.tif 000015
【００９２】
【表１４】
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【００９３】
【表１５】
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【００９４】
【表１６】
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【００９５】
【表１７】
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【００９６】
【表１８】
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【００９７】
【表１９】
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【００９８】
【表２０】
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【００９９】
【表２１】
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【０１００】
【表２２】
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【０１０１】
【表２３】
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【０１０２】
【表２４】
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【０１０３】
【表２５】
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【０１０４】
【表２６】
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【０１０５】
【表２７】
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【０１０６】
【表２８】
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【０１０７】
【表２９】
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【０１０８】
【表３０】
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【産業上の利用可能性】
【０１０９】
本発明の眼科組成物は、保存しても、眼に適用したときの粘度が低下し難く、眼との接触時間が十分になるため、ヒアルロン酸又はその塩やその他の成分の薬効が十分に発揮される。即ち、製造、流通、保管による薬効低下が抑制されており、商品価値が高いものである。
【図１】
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