(57)【要約】      （修正有）【課題】代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２及び／又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３が関与する疾患の治療剤として有用な化合物の提供。【解決手段】式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。［ｎは１又は２；ＬAは結合等；環ＡはＣ６−１０芳香族炭素環等；ＬBは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−等；環Ｂは５から１０員の芳香族複素環等；Ｒ１及びＲ２はH又はＣ１−４アルキル等；Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、H又はＣ１−６アルキル等；Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ又は−ＮＲｄ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ等；Ｒａ及びＲｂはH又はＣ１−４アルキル等；ＲｃはＣ１−４アルキル等；ＲｄはH等を表す］2019182805.tif 000088【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2019182805.tif 000086
［式中、
ｎは、１又は２を表し、
ＬAは結合または−ＣＨ２−を表し、
環Ａは、Ｃ３−１０飽和炭素環、３から１０員の飽和複素環、Ｃ６−１０芳香族炭素環又は５から１０員の芳香族複素環を表し、あるいは、ＬAが−ＣＨ２−のとき、環Ａの代わりにＲＡで置換されていてもよく、
ＲＡは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケン、またはＣ２−６アルキン（該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケンおよびＣ２−６アルキンは、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
ＬBは下記構造式Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６、Ｌ７、Ｌ８、Ｌ９又はＬ１０：
【化２】
2019182805.tif 000087
（各構造式中、結合１は式（１）のピラゾール環と結合している位置を表し、結合２は環Ｂと結合している位置を表し、ｙおよびｚは、同一または異なって、０または１を表す（ただし、環内に二重結合を含む場合、ｙは０ではない））を表し、
環Ｂは、Ｃ３−１０飽和炭素環、３から１０員の飽和複素環、Ｃ６−１０芳香族炭素環又は５から１０員の芳香族複素環を表し、あるいは、ＬBが構造式Ｌ９又はＬ１０のとき、環Bの代わりにＲBで置換されていてもよく、
ＲBは、水素原子、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ又は−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃを表し、
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−６飽和炭素環基（該アルキル及び該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
ここにおいて、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６飽和炭素環（該飽和炭素環は、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６飽和炭素環基、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ２−４アルケニル、３から６員の飽和複素環基又は５又は６員の芳香族複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基、該アルコキシ、該シクロアルコキシ、該アルキルチオ、該飽和複素環基及び該芳香族複素環基は、各々独立して、同一又は異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよい）を表し、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ３−６飽和炭素環基、３から６員の飽和複素環基、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−ＮＲｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−ＮＲｄ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａＲｂ、―Ｓ（Ｏ）―Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａＲｂ又は−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｄ）―Ｒｃ（該アルキル、該アルコキシ、該アルキルチオ、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、−ＮＲａＲｂ、ヒドロキシ及び１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、またＲａ又はＲｂが複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６飽和炭素環基又は３から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
ここにおいて、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３から６員の飽和複素環基（該飽和複素環基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
Ｒｃは、複数ある場合は各々独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６飽和炭素環基又は３から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒｄは、複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６飽和炭素環基又は３から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）である]
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ｎが２である、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項４】
ＬAが結合であり、環Ａが、Ｃ３−１０飽和炭素環、Ｃ６−１０芳香族炭素環又は５から１０員の芳香族複素環である、
請求項１から請求項３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項５】
ＬAが結合であり、環Ａが、シクロヘキサン、ベンゼン、ピリジン、チオフェン又はキノリンである、
請求項１から請求項３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項６】
環Ｂが、シクロヘプタン、シクロヘキサン、アゼチジン、ピロリジン、ピぺリジン、モルホリン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、ピラゾール、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、キノリン、イソキノリン、ベンゾイミダゾール、アザベンゾイミダゾール、インダゾール、アザインダゾール、インドリジン、イミダゾピリジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロピリジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロピリジン−１−オン、１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロピリジン−３−オン又は５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾピラジンである、
請求項１から請求項５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項７】
ＬBが構造式Ｌ１、Ｌ２又はＬ３であり、環Ｂが、シクロヘキサン、ピぺリジン、テトラヒドロピラン、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、イミダゾピリジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロピリジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロピリジン−１−オン、１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロピリジン−３−オン又は５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾピラジンである、
請求項１から請求項６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、水素原子又は１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、ここにおいて、Ｒ１及びＲ２はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロパン環又はシクロブタン環を形成していてもよく、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ１−４アルキルチオ（該アルキル、該アルコキシ及び該アルキルチオは、各々独立して、同一又は異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよい）である、
請求項１から請求項７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素原子であり、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、各々独立して、水素原子、フッ素、塩素、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ又は、トリフルオロメトキシである、
請求項１から請求項７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、３から６員の飽和複素環基、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−ＮＲｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａＲｂ又は−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｄ）―Ｒｃ（該アルキル、該アルコキシ及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、−ＮＲａＲｂ、ヒドロキシ及び１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項１から請求項９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、３から６員の飽和複素環基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａＲｂ又は−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｄ）―Ｒｃ（該アルキル、該アルコキシ及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、−ＮＲａＲｂ、ヒドロキシ及び１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項１から請求項９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、各々独立して、水素原子、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、３から６員の飽和複素環基、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａＲｂ又は−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｄ）―Ｒｃである、
請求項１から請求項９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒａ及びＲｂが、各々独立して、またＲａ又はＲｂが複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６飽和炭素環基又は３から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項１から請求項１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒａ及びＲｂが、各々独立して、またＲａ又はＲｂが複数ある場合は各々独立して、水素原子又はＣ１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒｃが、複数ある場合は各々独立して、１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、
Ｒｄが、複数ある場合は各々独立して、水素原子又は１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキルである、
請求項１から請求項１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
請求項１から請求項１４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１から請求項１４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）及び／又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤。
【請求項１７】
請求項１から請求項１４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）が関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤。
【請求項１８】
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）及び／又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患が、精神疾患又は神経変性疾患である、項１６に記載の治療剤及び／又は予防剤。
【請求項１９】
精神疾患又は神経変性疾患が、うつ病性障害・抑うつ障害、双極性及び関連障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛又は睡眠障害である、請求項１８に記載の治療剤及び／又は予防剤。
【請求項２０】
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）及び／又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤を製造するための、請求項１から請求項１４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２１】
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）及び／又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患の治療及び／又は予防に使用するための、請求項１から請求項１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
治療が必要な患者に、治療上の有効量の請求項１から請求項１４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）及び／又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患を治療及び／又は予防するための方法。
【請求項２３】
請求項１から請求項１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩と、うつ病性障害・抑うつ障害、双極性及び関連障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛又は睡眠障害の治療剤から選択される少なくとも１種類以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
【請求項２４】
抗精神病薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用して神経系疾患、精神疾患又は神経変性疾患を治療するための、請求項１から請求項１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グループＩＩ代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体に対して負の調節作用（ｎｅｇａｔｉｖｅ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）を有するリンカー部位を持つ縮環ピラゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩、ならびにそれらを有効成分として含有する、うつ病性障害・抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性及び関連障害（双極性うつ病等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛又は睡眠障害等の疾患の予防剤又は治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸は中枢神経系における主要な興奮性神経伝達物質であり、イオンチャネル型受容体（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）型グルタミン酸受容体、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体、カイニン酸受容体）及びＧタンパク質共役型受容体である代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕ受容体）に作用する。ｍＧｌｕ受容体はＧタンパク質共役型（ＧＰＣＲ）のクラスＣに分類され、ＧＰＣＲが共通してもつ７回膜貫通部位（ＴＭＤ）に加え、細胞外に大きなオルソステリックなリガンド結合部位を有する。ｍＧｌｕ受容体のオルソステリックなリガンド結合部位の相同性は高いため、サブタイプ選択的なオルソステリックなリガンドの開発は困難とされてきた。一方、アロステリックモジュレーターはＴＭＤに結合することで、サブタイプ選択性を発揮する（非特許文献１から３）。
ｍＧｌｕ受容体は８つのサブタイプ１から８（ｍＧｌｕＲ１から８）が存在し、相同性と共役する情報伝達系及び薬理学的特徴に基づいてグループＩ（ｍＧｌｕＲ１・ｍＧｌｕＲ５）、グループＩＩ（ｍＧｌｕＲ２・ｍＧｌｕＲ３）及びグループＩＩＩ（ｍＧｌｕＲ４・ｍＧｌｕＲ６・ｍＧｌｕＲ７・ｍＧｌｕＲ８）に分類される。グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体（ｍＧｌｕＲ２・ｍＧｌｕＲ３）は主にプレシナプスに存在し、グルタミン酸の放出を抑制的に調節している。したがって、ｍＧｌｕ２／３受容体ネガティブアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）は抗うつ薬（非特許文献４）、認知機能増強剤（非特許文献５）になる可能性が報告されている。
【０００３】
最近、ｍＧｌｕ２／３受容体ＮＡＭとして作用する化合物が、特許文献１、２等において報告されている。しかしながら、これらの特許文献には本願のリンカー部位を持つ縮環ピラゾール骨格を有する化合物に関してはなんら開示も示唆もない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ２０１４／１３３０２２
【特許文献２】ＷＯ２０１６／０２７８４４
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｈｅｍｓｔａｐａｔ ｅｔ ａｌ, Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ,２００７,３２２,２５４−２６４
【非特許文献２】Ｌｕｎｇｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１１,１６４,５２１−５３７
【非特許文献３】Ｄｏｒｅ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，２０１４，５１１，５５７−５６２
【非特許文献４】Ｃｈａｋｉ ｅｔ ａｌ,Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ,２０１３,６６,４０−５２
【非特許文献５】Ｈｉｇｇｉｎｓ ｅｔ ａｌ,Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ,２００４,４６,９０７−９１７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明が解決しようとする課題は、グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体に対して負の調節作用を有する新規な化合物を見出し、うつ病性障害・抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性及び関連障害（双極性うつ病等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等の疾患の治療のために有用な予防剤及び／又は治療剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、下記式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある）が上記課題を解決することを見出し、本発明を完成させた。
【０００８】
すなわち、本発明は、以下の通りである。
【０００９】
［項１］式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【化１】
2019182805.tif 000002
［式（１）中、
ｎは、１又は２であり；
ＬAは結合または−ＣＨ２−を表し；
環Ａは、Ｃ３−１０飽和炭素環、３から１０員の飽和複素環、Ｃ６−１０芳香族炭素環又は５から１０員の芳香族複素環を表し、あるいは、ＬAが−ＣＨ２−のとき、環Ａの代わりにＲＡで置換されていてもよく；
ＲＡは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケン、またはＣ２−６アルキン（該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケンおよびＣ２−６アルキンは、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し；
ＬBは下記構造式Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６、Ｌ７、Ｌ８、Ｌ９又はＬ１０： 
【化２】
2019182805.tif 000003
（各構造式中、結合１は式（１）のピラゾール環と結合している位置を表し、結合２は環Ｂと結合している位置を表し、ｙおよびｚは、同一または異なって、０または１を表す（ただし、環内に二重結合を含む場合、ｙは０ではない））を表し；
環Ｂは、Ｃ３−１０飽和炭素環、３から１０員の飽和複素環、Ｃ６−１０芳香族炭素環又は５から１０員の芳香族複素環を表し、あるいは、ＬBが構造式Ｌ９又はＬ１０のとき、環Ｂの代わりにＲBで置換されていてもよく；
ＲBは、水素原子、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃを表し；
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−６飽和炭素環基（該アルキル及び該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し；
ここにおいて、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６飽和炭素環（該飽和炭素環は、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６飽和炭素環基、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ２−４アルケン、３から６員の飽和複素環基又は５又は６員の芳香族複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基、該アルコキシ、該シクロアルコキシ、該アルキルチオ、該飽和複素環基及び該芳香族複素環基は、各々独立して、同一又は異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよい）を表し；
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ３−６飽和炭素環基、３から６員の飽和複素環基、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−ＮＲｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−ＮＲｄ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａＲｂ、―Ｓ（Ｏ）―Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａＲｂ又は−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｄ）―Ｒｃ（該アルキル、該アルコキシ、該アルキルチオ、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、−ＮＲａＲｂ、ヒドロキシ及び１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し；
Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、またＲａ又はＲｂが複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６飽和炭素環基又は３から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し；
ここにおいて、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３から６員の飽和複素環基（該飽和複素環基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく；
Ｒｃは、複数ある場合は各々独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６飽和炭素環基又は３から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し；
Ｒｄは、複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６飽和炭素環基又は３から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）である]
【００１０】
［項２］
ｎが１である、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１１】
［項３］
ｎが２である、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１２】
［項４］
ＬAが結合であり、環Ａが、Ｃ３−１０飽和炭素環、Ｃ６−１０芳香族炭素環又は５から１０員の芳香族複素環である、
項１から項３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１３】
［項５］
ＬAが結合であり、環Ａが、シクロヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、キノリン、イソキノリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドリジン、イミダゾピリジン、クロマン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、１，３−ジヒドロベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン又は２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンである、
項１から項３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１４】
［項６］
ＬAが結合であり、環Ａが、シクロヘキサン、ベンゼン、ピリジン、チオフェン又はキノリンである、
項１から項３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１５】
［項７］
環Ｂが、シクロヘプタン、シクロヘキサン、アゼチジン、ピロリジン、ピぺリジン、モルホリン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、ピラゾール、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、キノリン、イソキノリン、ベンゾイミダゾール、アザベンゾイミダゾール、インダゾール、アザインダゾール、インドリジン、イミダゾピリジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロピリジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロピリジン−１−オン、１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロピリジン−３−オン又は５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾピラジンである、
項１から項６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１６】
［項８］
ＬBが構造式Ｌ１、Ｌ２又はＬ３であり、環Ｂが、シクロヘキサン、ピぺリジン、テトラヒドロピラン、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、イミダゾピリジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロピリジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロピリジン−１−オン、１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロピリジン−３−オン又は５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾピラジンである、
項１から項７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１７】
［項９］
Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、水素原子又は１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、ここにおいて、Ｒ１及びＲ２はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロパン環又はシクロブタン環を形成していてもよく、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ１−４アルキルチオ（該アルキル、該アルコキシ及び該アルキルチオは、各々独立して、同一又は異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよい）である、
項１から項８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１８】
［項１０］
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素原子であり、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、各々独立して、水素原子、フッ素、塩素、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ又は、トリフルオロメトキシである、
項１から項８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１９】
［項１１］
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、３から６員の飽和複素環基、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−ＮＲｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａＲｂ又は−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｄ）―Ｒｃ（該アルキル、該アルコキシ及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、−ＮＲａＲｂ、ヒドロキシ及び１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）である、
項１から項１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２０】
［項１２］
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、３から６員の飽和複素環基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａＲｂ又は−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｄ）―Ｒｃ（該アルキル、該アルコキシ及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、−ＮＲａＲｂ、ヒドロキシ及び１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）である、
項１から項１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２１】
［項１３］
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、各々独立して、水素原子、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、３から６員の飽和複素環基、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａＲｂ又は−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｄ）―Ｒｃである、
項１から項１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２２】
［項１４］
Ｒａ及びＲｂが、各々独立して、またＲａ又はＲｂが複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６飽和炭素環基又は３から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）である、
項１から項１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２３】
［項１５］
Ｒａ及びＲｂが、各々独立して、またＲａ又はＲｂが複数ある場合は各々独立して、水素原子又はＣ１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒｃが、複数ある場合は各々独立して、１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、
Ｒｄが、複数ある場合は各々独立して、水素原子又は１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキルである、
項１から項１４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２４】
［項１６］
項１から項１５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【００２５】
［項１７］
項１から項１５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）及び／又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤。
【００２６】
［項１８］
項１から項１５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）が関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤。
【００２７】
［項１９］
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）及び／又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患が、精神疾患又は神経変性疾患である、項１７に記載の治療剤及び／又は予防剤。
【００２８】
［項２０］
精神疾患又は神経変性疾患が、うつ病性障害・抑うつ障害、双極性及び関連障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛又は睡眠障害である、項１９に記載の治療剤及び／又は予防剤。
【００２９】
［項２１］
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）及び／又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤を製造するための、項１から項１５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【００３０】
［項２２］
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）及び／又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患の治療及び／又は予防に使用するための、項１から項１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【００３１】
［項２３］
治療が必要な患者に、治療上の有効量の項１から項１５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）及び／又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患を治療及び／又は予防するための方法。
【００３２】
［項２４］
項１から項１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩と、うつ病性障害・抑うつ障害、双極性及び関連障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛又は睡眠障害の治療剤から選択される少なくとも１種類以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
【００３３】
［項２５］
抗精神病薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用して神経系疾患、精神疾患又は神経変性疾患を治療するための、項１から項１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【発明の効果】
【００３４】
本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩は、グループＩＩ代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体に対して強い負の調節作用を示す。したがって、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩は、うつ病性障害・抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性及び関連障害（双極性うつ病等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等の治療剤及び／又は予防剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
本明細書における用語について以下に説明する。
【００３６】
「基」なる用語は、１価基を意味する。また、下記の置換基等の説明において、「基」なる用語を省略する場合もある。
【００３７】
「置換されていてもよい」又は「置換されている」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はない。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分又は置換基である場合にも該当する。
【００３８】
「Ｃ１−４アルキル」とは、炭素原子数が１〜４の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素基を意味し、「Ｃ４アルキル」とは、炭素原子数が４の脂肪族炭化水素基を意味する。他の数字の場合も同様である。「Ｃ１−４アルキル」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１、１−ジメチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル等が挙げられる。
【００３９】
「Ｃ１−６アルキル」とは、炭素原子数が１〜６の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素基を意味する。「Ｃ１−６アルキル」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１−４アルキル」の具体例として挙げたものに加え、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２-メチルペンチル、１−メチルペンチル、ｎ−ヘキシル等が挙げられる。
【００４０】
「Ｃ２−４アルケニル」とは、炭素原子数が２〜４の直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味し、例えば、エテニル、１−プロピレニル、２−プロピレニル、イソプロピレニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル等が挙げられる。
【００４１】
「Ｃ２−６アルケニル」とは、炭素原子数が２〜６の直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味し、例えば、前記「Ｃ２−４アルケニル」の具体例として挙げたものに加え、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−３−ブテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル等が挙げられる。
【００４２】
「Ｃ２−６アルキニル」とは、炭素原子数が２〜６の直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味し、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、イソプロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、２−メチル−３−ブチニル、２−メチル−２−ペンチニル、３−メチル−２−ペンチニル等が挙げられる。
【００４３】
「ハロゲン」とは、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素が挙げられる。好ましくはフッ素又は塩素である。
【００４４】
「Ｃ１−４アルコキシ」とは、前記「Ｃ１−４アルキル」によって置換されたオキシ基を意味する。「Ｃ１−４アルコキシ」の具体例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ、ｎ−ブトキシ、１，１−ジメチルエトキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルプロポキシが挙げられる。好ましくは、メトキシ又はエトキシが挙げられる。
【００４５】
「Ｃ１−６アルコキシ」とは、前記「Ｃ１−６アルキル」によって置換されたオキシ基を意味する。「Ｃ１−６アルコキシ基」として、好ましくは「Ｃ１−４アルコキシ」が挙げられる。「Ｃ１−６アルコキシ」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１−４アルコキシ」の具体例として挙げたものに加え、ｎ−ペンチロキシ、３−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、ｎ−ヘキシロキシ、４−メチルペンチロキシ、３−メチルペンチロキシ、２−メチルペンチロキシ、１−メチルペンチロキシ、３，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ等が挙げられる。
【００４６】
「Ｃ３−６シクロアルコキシ」とは、炭素原子数が３〜６の環状アルキルによって置換されたオキシ基を意味する。「Ｃ３−６シクロアルコキシ」の具体例としては、例えば、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチロキシ、シクロへキシロキシ等が挙げられる。好ましくは、シクロプロポキシ又はシクロブトキシが挙げられる。
【００４７】
「Ｃ１−４アルキルチオ」とは、前記「Ｃ１−４アルキル」によって置換されたチオール基を意味する。他の数字の場合も同様である。「Ｃ１−４アルキルチオ」の具体例としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ等が挙げられる。
【００４８】
「Ｃ１−６アルキルチオ」とは、前記「Ｃ１−６アルキル」によって置換されたチオール基を意味する。「Ｃ１−６アルキルチオ」として、好ましくは「Ｃ１−４アルキルチオ」が挙げられる。「Ｃ１−６アルキルチオ」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１−４アルキルチオ」の具体例として挙げたものに加え、１−エチルプロピルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ等が挙げられる。
【００４９】
「Ｃ３−１０飽和炭素環」とは、炭素原子数３から１０の単環式又は二環式の飽和炭化水素環を意味し、一部不飽和結合を有するもの、一部架橋構造を有するもの、一部スピロ化されたもの及び１又は２個のカルボニル構造を有するものも含む。ここにおいて、カルボニルの酸素原子は、３から１０員の数（環の大きさ）には含まれない。「Ｃ３−１０飽和炭素環」として、好ましくは「Ｃ３−８飽和炭素環」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ３−６飽和炭素環」が挙げられ、さらに好ましくは「Ｃ４−６飽和炭素環」が挙げられ、特に好ましくは「Ｃ５またはＣ６飽和炭素環」が挙げられる。「Ｃ３−１０飽和炭素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン等が挙げられる。
【００５０】
「Ｃ３−６飽和炭素環基」とは、上記「Ｃ３−１０飽和炭素環」のうち、「Ｃ３−６飽和炭素環」が１価基となっている置換基を意味する。
【００５１】
「３から１０員の飽和複素環」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択される、同一又は異なる１又は２個のヘテロ原子を含む、３から１０個の原子で構成される単環式又は二環式の飽和複素環を意味し、一部不飽和結合を有するもの、一部架橋された構造を有するもの及び一部スピロ化されたものを含む。また、当該飽和複素環を構成するのに、１又は２個のカルボニル、チオカルボニル、スルフィニル又はスルホニルを含んでいてもよく、例えば、ラクタム、チオラクタム、ラクトン、チオラクトン、環状のイミド、環状のカルバメート、環状のチオカルバメート等の環状基も当該飽和複素環に含まれる。ここにおいて、カルボニル、スルフィニル及びスルホニルの酸素原子及びチオカルボニルの硫黄原子は、３から１０員の数（環の大きさ）及び環を構成しているヘテロ原子の数には含まれない。「３から１０員の飽和複素環」として、好ましくは単環式又は二環式の「３から８員の飽和複素環」が挙げられ、より好ましくは単環式の「３から６員の飽和複素環」が挙げられ、さらに好ましくは単環式の「５又は６員の飽和複素環」が挙げられる。「３から１０員の飽和複素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ホモピペリジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等が挙げられる。
【００５２】
「３から６員の飽和複素環基」とは、上記「３から１０員の飽和複素環」のうち、「３から６員の飽和複素環」が１価基となっている置換基を意味する。
【００５３】
「Ｃ６−１０芳香族炭素環」とは、炭素原子数６から１０の単環式又は二環式の芳香族炭化水素環を意味する。二環式の芳香族炭素環には、単環式の芳香族炭素環と単環式の飽和炭素環（シクロヘキサン等）又は飽和複素環（ピペリジン等）とが縮環したものも含まれる。また、単環式の芳香族炭素環と縮環している単環式の飽和炭素環を構成するのに、１又は２個のカルボニル又はチオカルボニルを含んでいてもよい。一方、単環式の芳香族炭素環と縮環している単環式の飽和複素環を構成するのに、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択される、同一又は異なる１又は２個のヘテロ原子及び１又は２個のカルボニル、チオカルボニル、スルフィニル又はスルホニルを含んでいてもよい。ここにおいて、カルボニル、スルフィニル及びスルホニルの酸素原子ならびにチオカルボニルの硫黄原子は、単環式の芳香族炭素環と縮環している飽和複素環を構成しているヘテロ原子の数には含まれない。「Ｃ６−１０芳香族炭素環」として、好ましくはベンゼンが挙げられる。「Ｃ６−１０芳香族炭素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ベンゼン、１−ナフタレン、２−ナフタレン等が挙げられ、好ましくはベンゼンが挙げられる。
【００５４】
「５から１０員の芳香族複素環」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択される同一又は異なる１から３個のヘテロ原子を含む、５から１０個の原子からなる単環式又は二環式の芳香族複素環を意味する。二環式の芳香族複素環には、単環式の芳香族複素環と単環式の飽和炭素環（シクロヘキサン等）又は飽和複素環（ピペリジン等）とが縮環したものも含まれる。また、単環式の芳香族複素環と縮環している飽和炭素環を構成するのに、１又は２個のカルボニル又はチオカルボニルを含んでいてもよい。ここにおいて、カルボニルの酸素原子及びチオカルボニルの硫黄原子は、５から１０員の数（環の大きさ）には含まれない。一方、二環式の芳香族複素環においては、単環式の芳香族複素環と縮環している飽和複素環を構成するのに、１又は２個のカルボニル、チオカルボニル、スルフィニル又はスルホニルを含んでいてもよい。ここにおいて、カルボニル、スルフィニル及びスルホニルの酸素原子ならびにチオカルボニルの硫黄原子は、５から１０員の数（環の大きさ）及び環を構成しているヘテロ原子の数には含まれない。「５から１０員の芳香族複素環」として、好ましくは単環式又は二環式の「５から９員の芳香族複素環」が挙げられ、より好ましくは単環式の「５から８員の芳香族複素環」が挙げられ、さらに好ましくは単環式の「５又は６員の芳香族複素環」が挙げられる。「５から１０員の芳香族複素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、チオフェン、ピロール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、キナゾリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、１Ｈ−インダゾール、２Ｈ−インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチアジアゾール、インドリジン、ベンゾフラジン、チエノピリミジン、ピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、イミダゾピラジン、ピラゾロピリミジン、トリアゾロピリミジン、チエノチオフェン、イミダゾチアゾール、クロマン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、１，３−ジヒドロベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロピリジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロピリジン−１−オン、１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロピリジン−３−オン、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾピラジン等が挙げられる。
【００５５】
「５員の芳香族複素環」の具体例としては、チオフェン、ピロール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール等が挙げられる。好ましくは、チオフェン、ピロール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾールまたはオキサジアゾールが挙げられる。
【００５６】
「６員の芳香族複素環」の具体例としては、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン等が挙げられる。好ましくは、ピリジン又はピリミジンが挙げられる。
【００５７】
「５又は６員の芳香族複素環基」とは、上記「５員の芳香族複素環」又は「６員の芳香族複素環」が１価基となっている置換基を意味する。
【００５８】
式（１）で表される本発明の化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｎ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、環Ａ、環Ｂ、ＲＡ、ＲＢ、ＬA及びＬＢの好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に示す化合物の範囲に限定されるものではない。
【００５９】
Ｒ１及びＲ２として好ましくは、各々独立して、水素原子又は１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキルが挙げられる。より好ましくは、各々独立して、水素原子、メチル、エチル又はトリフルオロメチルが挙げられる。さらに好ましくは水素原子又はメチルが挙げられる。特に好ましくはＲ１がメチルであり、Ｒ２が水素原子である。
【００６０】
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５として好ましくは、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは、１から３個のハロゲンで置換されていてもよい）が挙げられる。より好ましくは水素原子、フッ素、塩素、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシが挙げられる。
【００６１】
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８として好ましくは、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、３から６員の飽和複素環基（該アルキル、該アルコキシ及び該飽和複素環は、ヒドロキシ、−ＮＲａＲｂ及び１から３個のハロゲンで置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａＲｂ又は−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｄ）―Ｒｃが挙げられる。より好ましくは、各々独立して、水素原子、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ又は−ＮＲａＲｂが挙げられる。さらに好ましくは、各々独立して、水素原子、フッ素、塩素、ヒドロキシメチル、メチル、メトキシ、エトキシ又は−ＮＲａＲｂが挙げられる。
【００６２】
Ｒａ及びＲｂとして好ましくは、各々独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６飽和炭素環基又は３から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。より好ましくは、水素原子又はＣ１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。さらに好ましくは、水素原子又はメチルが挙げられる。特に好ましくは、共に水素原子である。
【００６３】
Ｒｃとして好ましくは、１から３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキルが挙げられる。より好ましくはメチルである。
【００６４】
Ｒｄとして好ましくは、水素原子又は１から３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキルが挙げられる。より好ましくは水素原子又はメチルが挙げられる。
【００６５】
環Ａとして好ましくは、シクロヘキサン、ベンゼン又は５から１０員の芳香族複素環が挙げられる。より好ましくはシクロヘキサン、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン又はキノリンが挙げられる。さらに好ましくはベンゼン、ピリジンが挙げられる。特に好ましくはベンゼンである。
【００６６】
環Ｂとして好ましくは、ベンゼン又は５から１０員の芳香族複素環が挙げられる。より好ましくは、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン又はイミダゾピリジンが挙げられる。さらに好ましくはピリジンである。
【００６７】
ＲＡとして好ましくは、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１、１−ジメチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、エテン、１−プロピレン、２−プロピレン、イソプロピレン、１−ブテン、２−ブテン、３−ブテン、エチン、１−プロピン、２−プロピン、イソプロピン、１−ブチン、２−ブチン又は３−ブチンが挙げられる。より好ましくは、ｎ−プロピル、１−プロピレン、２−プロピレン、１−プロピン又は２−プロピンが挙げられる。さらに好ましくは１−プロピン又は２−プロピンである。
【００６８】
ＲＢとして好ましくは、水素原子、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３又は−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３が挙げられる。
【００６９】
ＬAとして好ましくは、結合が挙げられる。
【００７０】
ＬＢとして好ましくは、下記構造式Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６、Ｌ９又はＬ１０： 
【化３】
2019182805.tif 000004
が挙げられる。より好ましくは、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４又はＬ６が挙げられる。さらに好ましくは、Ｌ１、Ｌ２又はＬ３が挙げられる。特に好ましくは、Ｌ１が挙げられる。
【００７１】
飽和環の場合、ｙおよびｚとして好ましくは、共に１である場合が挙げられる。環内に二重結合を含む場合、好ましくはｙが１でありｚが１である場合が挙げられる。
【００７２】
式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ａ）が挙げられる。
（Ａ）
【化４】
2019182805.tif 000005
式（１−Ａ）中；
ＬＢがＬ１、Ｌ２又はＬ３であり、
環Ａが、ベンゼン又は５から１０員の芳香族複素環であり；
環Ｂが、ベンゼン又は５から１０員の芳香族複素環であり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ３−６シクロアルコキシ（該アルキル、該アルコキシ及び該シクロアルコキシは、各々独立して、同一又は異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよい）であり；
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、各々独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ又は−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａＲｂ（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン、シアノ、−ＮＲａＲｂ、ヒドロキシ及び１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）であり；
Ｒａ及びＲｂが、各々独立して、水素原子又はメチルであり；
Ｒｃが、メチルであり；
Ｒｄが、水素原子又はメチルである、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００７３】
式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｂ）が挙げられる。
（Ｂ）
【化５】
2019182805.tif 000006
式（１−Ｂ）中；
ＬＢがＬ１、Ｌ２又はＬ３であり、
環Ａが、ベンゼン又は５から１０員の芳香族複素環であり；
環Ｂが、ベンゼン又は５から１０員の芳香族複素環であり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ３−６シクロアルコキシ（該アルキル、該アルコキシ及び該シクロアルコキシは、各々独立して、同一又は異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよい）であり；
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、各々独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ又は−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａＲｂ（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン、シアノ、−ＮＲａＲｂ、ヒドロキシ及び１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）であり；
Ｒａ及びＲｂが、各々独立して、水素原子又はメチルであり；
Ｒｃが、メチルであり；
Ｒｄが、水素原子又はメチルである、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００７４】
「製薬学的に許容される塩」としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。例えば、酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩またはクエン酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐａｒａ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。また、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩、アルミニウム塩等の無機塩基塩またはトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミンの有機塩基塩等が挙げられる。さらに、「製薬学的に許容される塩」としては、アルギニン、リジン、オルニチン、アスパラギン酸またはグルタミン酸等の塩基性アミノ酸又は酸性アミノ酸とのアミノ酸塩も挙げられる。
【００７５】
原料化合物及び中間体の好適な塩及び医薬品原料として許容しうる塩は、慣用の無毒性塩であり、それらとしては、有機酸塩（例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩またはｐａｒａ−トルエンスルホン酸塩等）及び無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩又はリン酸塩等）のような酸付加塩、アミノ酸（例えばアルギニン、アスパラギン酸又はグルタミン酸等）との塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩又はカリウム塩等）及びアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩等）等の金属塩、アンモニウム塩又は有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩又はＮ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン塩等）等の他、当業者が適宜選択することができる。
【００７６】
本発明の化合物の塩を取得したいとき、本発明の化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸又は塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
【００７７】
本発明には、式（１）で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩が含まれる。また、本発明の化合物は、水和物及び／又は各種溶媒との溶媒和物（エタノール和物等）の形で存在することもあるので、これらの水和物及び／又は溶媒和物も本発明の化合物に含まれる。
【００７８】
本発明の化合物（１）の中には、光学活性中心に基づく光学異性体、分子内回転の束縛により生じた軸性又は面性キラリティーに基づくアトロプ異性体、その他の立体異性体、互変異性体、及び幾何異性体等が存在し得るものがあるが、これらを含め、全ての可能な異性体及びそれらの混合物は本発明の範囲に包含される。さらに、本発明には、上記の異性体に加え、あらゆる様態の結晶形のもの、さらにこれらの混合物も含まれる。
【００７９】
特に光学異性体やアトロプ異性体は、ラセミ体として、又は光学活性の出発原料や中間体が用いられた場合には光学活性体として、それぞれ得ることができる。必要であれば、下記製造法の適切な段階で、対応する原料、中間体又は最終品のラセミ体を、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法等の公知の分離方法によって、物理的に又は化学的にそれらの光学対掌体に分割することができる。具体的には、例えばジアステレオマー法では、光学活性分割剤を用いる反応によってラセミ体から２種のジアステレオマーを形成する。この異なるジアステレオマーは一般に物理的性質が異なるため、分別結晶化等の公知の方法によって分割することができる。
【００８０】
本発明の化合物は、上記の異性体に加え、式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグ又はその製薬学的に許容される塩を包含する。さらに、本発明の化合物は、式（Ｉ）で表される化合物を構成する原子の一部又は全部を同位体に変換した化合物（例えば、水素を重水素化した化合物や、１２Ｃを１４Ｃに変換した化合物）も包含する。
【００８１】
本明細書における「式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ」なる用語は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により式（Ｉ）の化合物に変換される化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして式（Ｉ）の化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解を起こして式（Ｉ）の化合物に変化する化合物を意味する。
【００８２】
本発明の化合物の製造方法
以下に、本発明の化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。
【００８３】
製造法
式（１）で表される本発明の化合物は、例えば、下記製造法１〜１６に示す方法によって製造することができる。これらの製造方法は、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜改良され得る。原料として用いられる化合物は、必要に応じてその塩又は官能基が保護されたものを用いてもよい。
【００８４】
下記製造法において、具体的に保護基の使用を明示した場合以外でも、反応点以外の何れかの官能基が反応条件で変化する場合、又は反応後の処理を実施するのに不適切な場合には、反応点以外を必要に応じて保護し、反応終了後又は一連の反応を行った後に脱保護することにより目的物を得ることができる。保護基としては、文献（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，  ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ“，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９９））等に記載されている通常の保護基を用いることができ、保護基の導入及び除去は有機合成化学で常用される方法（例えば、上記文献に記載の方法等）又はそれに準じた方法により行うことができる。具体的にはアミノの保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等を、またヒドロキシの保護基としては、例えば、トリアルキルシリル、アセチル、ベンジル等をそれぞれあげることができる。
【００８５】
下記各製造法における出発原料及び中間体は、市販品として購入可能であるか、もしくは、市販化合物又は公知化合物から当業者に公知の方法、もしくはそれに準じた方法で合成することによっても入手できる。また、出発原料及び中間体は、必要に応じてそれらの塩又は官能基が保護されたものを用いてもよい。
【００８６】
下記製造法における中間体及び目的化合物は、その官能基を適宜変換すること、また特に、アミノ、水酸基、カルボニル、ハロゲン等から種々の側鎖を伸張すること、及び、その際に必要に応じて上記の保護、脱保護を行うことによって、本発明に含まれる別の化合物へ変換することもできる。官能基の変換及び側鎖の伸長は、通常行われる一般的方法（例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９９）に記載されている方法等）又はそれに準じた方法により行うことができる。
【００８７】
下記製造法における不活性溶媒とは、反応で用いる原料、試薬、塩基、酸、触媒、配位子等と反応しない溶媒を意味する。
【００８８】
製造法１
化合物（６）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
【化６】
2019182805.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎは項１と同義であり、Ｒ９はＣ１−４アルキル又はベンジルを表し、Ｘはヨウ素、臭素又は塩素を表す）  
【００８９】
工程１：化合物（４）は、適当な不活性溶媒中で常法により化合物（２）とギ酸エステル（３）を適当な塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。反応温度は通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。ここで化合物（２）及び（３）としては、市販化合物または公知の方法により合成した化合物を用いることができる。
【００９０】
本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド、リチウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミド等の有機金属塩基等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
【００９１】
工程２：化合物（５）は、適当な不活性溶媒中で常法により化合物（４）とヒドラジン水和物を反応させることにより製造することができる。反応温度は通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。
【００９２】
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
【００９３】
工程３：化合物（６）は、適当な不活性溶媒中で常法により化合物（５）とハロゲン化剤を適当な塩基の存在下、反応させることによって製造することができる。反応温度は通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。
【００９４】
本工程で用いられるハロゲン化剤の具体例としては、例えば、ヨウ素、臭素、一塩化ヨウ素、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、１，３−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントイン等が挙げられる。
本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
【００９５】
製造法２
化合物（５）は、例えば、下記に示す方法によっても製造される。
【化７】
2019182805.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎは項１と同義であり、ＰＧ１は水酸基の保護基（トリアルキルシリル基、ベンジル基、ベンゾイル基等）を表し、ＰＧ２は窒素原子の保護基（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル基等）を表し、ＬＧ１は脱離基（ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等）を表す）
【００９６】
工程４：化合物（８）は、化合物（７）の水酸基に、公知の方法（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，  ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ“，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９９）に記載されている方法等）にて保護基を導入することにより製造することができる。ここで化合物（７）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。
【００９７】
工程５：化合物（９）は、化合物（８）の窒素原子に、公知の方法（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，  ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ“，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９９）に記載されている方法等）にて保護基を導入することにより製造することができる。
【００９８】
工程６：化合物（１１）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（９）に適当な塩基の存在下、化合物（１０）と反応させることにより製造することができる。本工程の反応温度は、通常−７８℃から用いた溶媒の沸点までであり、好ましくは−７８℃から室温までである。本工程の反応時間は、通常１分間から５日間であり、好ましくは１分間から２日間である。ここで化合物（１０）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。
【００９９】
本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ｎ−ヘキサン、ｎ−へプタン、シクロヘキサン等の飽和炭化水素及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１００】
工程７：化合物（１２）は、化合物（１１）の水酸基の保護基を、公知の方法（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，  “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９９）に記載されている方法等）にて除去することにより製造することができる。
【０１０１】
工程８：化合物（１３）は、化合物（１２）より常法（例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９９）に記載されている方法等）に従い製造することができる。
【０１０２】
工程９：化合物（１４）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（１３）に適当な塩基を作用させることにより製造することができる。本工程の反応温度は、通常−７８℃から用いた溶媒の沸点までであり、好ましくは−７８℃から室温までである。本工程の反応時間は、通常１分間から１０日間であり、好ましくは１分間から３日間である。
【０１０３】
本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、ナトリムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、トリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０．]−７−ウンデセン等の有機塩基等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ｎ−ヘキサン、ｎ−へプタン、シクロヘキサン等の飽和炭化水素及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１０４】
工程１０：化合物（５）は、化合物（１４）の窒素原子の保護基を、公知の方法（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，  ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ“，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９９）に記載されている方法等）にて除去することにより製造することができる。
【０１０５】
製造法３
化合物（１８）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
【化８】
2019182805.tif 000009
（式中、環Ｂ、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は項１と同義であり、Ｘ２はヨウ素原子、臭素原子、塩素原子または置換スルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等）を表し、ＰＧ３は保護基であり、トリアルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基など）を表す）
【０１０６】
工程１１：化合物（１７）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（１５）と化合物（１６）とをパラジウム触媒、銅触媒および塩基の存在下、薗頭反応させることにより製造することができる。当該反応は必要に応じて配位子の共存下で行ってもよい。本工程の反応温度は通常、室温から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。ここで化合物（１５）及び化合物（１６）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。
【０１０７】
パラジウム触媒の具体例としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）等が挙げられる。
銅触媒の具体例としては、例えば、銅粉、ハロゲン化銅（Ｉ）、酢酸銅（Ｉ）等が挙げられ、好ましくはヨウ化銅（Ｉ）が挙げられる。
配位子の具体例としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、１，１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等が挙げられる。
塩基の具体例としては、例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１０８】
工程１２：化合物（１８）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（１７）の末端アルキンの保護基ＰＧ３を当業者に公知である種々の有機合成手法（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，  ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ“，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９９）に記載されている方法等）を用いて除去することにより製造することができる。
【０１０９】
製造法４
化合物（２０）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
【化９】
2019182805.tif 000010
（式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｎは項１と同義であり、ＲＤはボロン酸又はボロン酸エステルを表し、Ｘは、ヨウ素、臭素又は塩素を表す）
【０１１０】
工程１３：化合物（２０）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（６）と化合物（１９）から、適当な銅触媒及び適当な塩基の存在下、空気中又は酸素雰囲気下でカップリング反応により製造することができる。本工程の反応温度は、通常０℃から用いた溶媒の沸点までであり、好ましくは室温から１００℃までである。本工程の反応時間は、通常１分間から１０日間であり、好ましくは１分間から３日間である。ここで化合物（１９）としては、市販化合物、公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
【０１１１】
本工程で用いられる銅触媒の具体例としては、例えば、酢酸銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）等が挙げられる。
本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１１２】
製造法５
化合物（２２）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
【化１０】
2019182805.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｎは項１と同義であり、環Ａ１はＣ３−１０飽和炭素環及び３から１０員の飽和複素環を表し、Ｘは、ヨウ素、臭素又は塩素を表す）
【０１１３】
工程１４：化合物（２２）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（６）と化合物（２１）を適当な塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。本工程の反応温度は、通常−７８℃から用いた溶媒の沸点までであり、好ましくは０℃から１００℃までである。本工程の反応時間は、通常１分間から３日間である。ここで化合物（２１）としては、市販化合物、公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
【０１１４】
本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド、リチウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミド等の有機金属塩基等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１１５】
製造法６
化合物（２２）は、例えば、下記に示す方法によっても製造される。
【化１１】
2019182805.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｎは項１と同義であり、環Ａ１はＣ３−１０飽和炭素環及び３から１０員の飽和複素環を表し、Ｘは、ヨウ素、臭素又は塩素を表す）
【０１１６】
工程１５：化合物（２２）は、適切な不活性溶媒中で常法により、化合物（６）と化合物（２３）とを光延反応させることにより製造することができる。具体的には、トリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチルあるいはアゾジカルボン酸ジイソプロピル等の光延反応試薬の共存下行うか、あるいは、シアノメチレンホスホラン試薬を用いて行うことができる。反応温度は通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。ここで化合物（２３）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。
【０１１７】
不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１１８】
製造法７
化合物（２４）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
【化１２】
2019182805.tif 000013
（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎは項１と同義であり、Ｘは、ヨウ素、臭素又は塩素を表す）
【０１１９】
工程１６：化合物（２４）は、上記工程１１に準じた方法により、化合物（２０）と化合物（１８）を反応させることにより製造することができる。
【０１２０】
製造法８
化合物（２５）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
【化１３】
2019182805.tif 000014
（式中、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎは項１と同義であり、環Ａ１はＣ３−１０飽和炭素環及び３から１０員の飽和複素環を表し、Ｘは、ヨウ素、臭素又は塩素を表す）
【０１２１】
工程１７：化合物（２５）は、上記工程１１に準じた方法により、化合物（２２）と化合物（１８）を反応させることにより製造することができる。
【０１２２】
製造法９
化合物（２８）又は化合物（３０）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
【化１４】
2019182805.tif 000015
（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ＲＡ及びｎは項１と同義であり、Ｘは、ヨウ素、臭素又は塩素を表す）
【０１２３】
工程１８：化合物（２６）は、上記工程１１に準じた方法により、化合物（６）と化合物（１８）を反応させることにより製造することができる。
【０１２４】
工程１９：化合物（２８）は、上記工程１５に準じた方法により、化合物（２６）と化合物（２７）を反応させることにより製造することができる。ここで化合物（２７）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。
【０１２５】
工程２０：化合物（３０）は、上記工程１５に準じた方法により、化合物（２６）と化合物（２９）を反応させることにより製造することができる。ここで化合物（２９）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。
【０１２６】
製造法１０
化合物（３２）又は化合物（３４）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
【化１５】
2019182805.tif 000016
（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎは項１と同義であり、Ｘは、ヨウ素、臭素又は塩素を表す）
【０１２７】
工程２１：化合物（３２）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（２０）と化合物（３１）を、適当な銅触媒及び適当な塩基の存在下、カップリング反応させることにより製造することができる。本工程は、必要に応じて適当な配位子の共存化で行うこともできる。本工程の反応温度は、通常室温から用いた２００℃までであり、好ましくは５０℃から１５０℃までである。本工程の反応時間は、通常１分間から５日間であり、好ましくは１分間から２日間である。本工程は、マイクロ波照射下で行ってもよい。ここで化合物（３１）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。
【０１２８】
本工程で用いられる銅触媒の具体例としては、例えば、塩化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）等が挙げられる。
本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム等が挙げられる。
本工程で用いられる配位子の具体例としては、例えば、２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタンジオン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン  塩酸塩等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１２９】
工程２２：化合物（３４）は、上記工程２１に準じた方法により、化合物（２０）と化合物（３３）を反応させることにより製造することができる。ここで化合物（３３）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。
【０１３０】
製造法１１
化合物（３６）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
【化１６】
2019182805.tif 000017
（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎは項１と同義であり、Ｘは、ヨウ素、臭素又は塩素を表す）
【０１３１】
工程２３：化合物（３６）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（２０）と化合物（３５）を、適当な遷移金属触媒及び適当な塩基の存在下、カップリング反応させることにより製造することができる。本工程は、必要に応じて適当な配位子の共存化で行うこともできる。本工程の反応温度は、通常室温から用いた２００℃までであり、好ましくは５０℃から１５０℃までである。本工程の反応時間は、通常１分間から５日間であり、好ましくは１分間から２日間である。本工程は、マイクロ波照射下で行ってもよい。ここで化合物（３５）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。
【０１３２】
本工程で用いられる遷移金属触媒の具体例としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物、ジクロロビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィノ］パラジウム（ＩＩ）、塩化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）等が挙げられる。
本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム等が挙げられる。
本工程で用いられる配位子の具体例としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、１，１０−フェナントロリン等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１３３】
製造法１２
化合物（３８）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
【化１７】
2019182805.tif 000018
（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎは項１と同義であり、Ｘは、ヨウ素、臭素又は塩素を表す）
【０１３４】
工程２４：化合物（３８）は、上記工程２３に準じた方法により、化合物（２０）と化合物（３７）を反応させることにより製造することができる。ここで化合物（３７）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。
【０１３５】
製造法１３
化合物（４４）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
【化１８】
2019182805.tif 000019
（式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＢ、ｙ、ｚ及びｎは項１と同義であり、ＲＤはボロン酸又はボロン酸エステルを表し、Ｘは、ヨウ素、臭素又は塩素を表す）
【０１３６】
工程２５：化合物（４０）は、適切な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（２０）と化合物（３９）とを遷移金属触媒および塩基の存在下、カップリング反応させることにより製造することができる。本工程は必要に応じて適当な配位子の共存下で行うこともできる。本工程の反応温度は通常、室温から２００℃までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。ここで化合物（３９）としては、市販化合物、公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
【０１３７】
本工程で用いられる遷移金属触媒の具体例としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）等が挙げられる。
本工程で用いられる配位子の具体例としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン等が挙げられる。
本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、リン酸三カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒、水、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１３８】
工程２６：化合物（４１）は、公知の水素化反応の方法（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，  ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ“，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９９）に記載されている方法等）により、化合物（４０）から製造することができる。
【０１３９】
工程２７：化合物（４２）は、化合物（４１）の窒素原子の保護基を、公知の方法（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，  “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９９）に記載されている方法等）にて除去することにより製造することができる。
【０１４０】
工程２８：化合物（４４）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（４２）と化合物（４３）を、適当な塩基存在下、反応させることにより製造することができる。本工程の反応温度は、通常−７８℃から用いた溶媒の沸点までであり、好ましくは−７８℃から室温までである。本工程の反応時間は、通常１分間から３日間である。ここで化合物（４３）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。
【０１４１】
本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、ナトリムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、トリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０．]−７−ウンデセン等の有機塩基等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ｎ−ヘキサン、ｎ−へプタン、シクロヘキサン等の飽和炭化水素及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１４２】
製造法１４
化合物（４６）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
【化１９】
2019182805.tif 000020
（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎは項１と同義であり、Ｘは、ヨウ素、臭素又は塩素を表す）
【０１４３】
工程２９：化合物（４６）は、適切な不活性溶媒中で常法により、化合物（２０）と化合物（４５）とを遷移金属触媒および塩基の存在下、カップリング反応させることにより製造することができる。当該反応は必要に応じて配位子の共存下で行ってもよい。反応温度は通常、室温から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。ここで化合物（４５）としては、市販化合物、公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
【０１４４】
遷移金属触媒の具体例としては、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（ＩＩ）等が挙げられる。
配位子の具体例としては、例えば、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン等が挙げられる。
塩基の具体例としては、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド、リン酸三カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１４５】
製造法１５
化合物（５３）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
【化２０】
2019182805.tif 000021
（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎは項１と同義であり、Ｒ９はＣ１−４アルキル又はベンジルを表し、ＲＤはボロン酸又はボロン酸エステルを表し、Ｘはヨウ素、臭素又は塩素を表す）
【０１４６】
工程３０：化合物（４８）は、上記工程１に準じた方法により、化合物（２）とシュウ酸ジエステル（４７）を反応させることにより製造することができる。ここで化合物（２）及び（４７）としては、市販化合物または公知の方法により合成した化合物を用いることができる。
【０１４７】
工程３１：化合物（４９）は、上記工程２に準じた方法により、化合物（４８）とヒドラジン水和物を反応させることにより製造することができる。
【０１４８】
工程３２：化合物（５０）は、上記工程１３に準じた方法により、化合物（４９）と化合物（１９）を反応させることにより製造することができる。ここで化合物（１９）としては、市販化合物または公知の方法により合成した化合物を用いることができる。
【０１４９】
工程３３：化合物（５１）は、化合物（５０）のエステル基を、公知の方法（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，  ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ“，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９９）に記載されている方法等）にて加水分解することにより製造することができる。
【０１５０】
工程３４：化合物（５３）は、適切な不活性溶媒中で常法により、化合物（５１）と化合物（５２）を塩基の存在下、縮合剤を用いて縮合させることによって製造することができる。または、化合物（５３）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（５１）と塩化チオニルまたは塩化オキサリル等の試薬と反応させ、酸クロライドに変換した後、塩基存在下、化合物（５２）と反応させることによっても製造することができる。反応温度は通常、−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。ここで化合物（５２）としては、市販化合物、公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
【０１５１】
本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基または炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
本工程で用いられる縮合剤の具体例としては、例えば、Ｏ−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）または１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド  塩酸塩（ＷＳＣＩ・ＨＣｌ）等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１５２】
製造法１６
化合物（５６）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
【化２１】
2019182805.tif 000022
（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎは項１と同義である）
【０１５３】
工程３５：化合物（５５）は、上記工程３４に準じた方法により、化合物（５１）と化合物（５４）を反応させることにより製造することができる。ここで化合物（５４）としては、市販化合物または公知の方法により合成した化合物を用いることができる。
【０１５４】
工程３６：化合物（５６）は、適切な不活性溶媒中で常法により、化合物（５５）を酸又は塩基の存在下、環化反応させることにより製造することができる。反応温度は通常室温から２００℃までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。
【０１５５】
本工程に用いられる酸の具体例としては、例えば、酢酸、硫酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。
本工程に用いられる塩基の具体例としては、例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジン等が挙げられる。
本工程に用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、水、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１５６】
上記製造法における室温とは、具体的には１０℃〜３０℃を意味する。
【０１５７】
上記の各製造法の各工程において使用される塩基は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであるが、例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ類、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような金属水素化物類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔ-ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドのような有機金属塩基類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）のような有機塩基類が挙げられる。
【０１５８】
上記の各製造法の各工程において使用される溶媒は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであるが、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトン、メチルケトンのようなケトン類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサンのようなエーテル類、トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドンのようなアミド類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のようなスルホキシド類、アセトニトリルのようなニトリル類が挙げられ、これらの溶媒は単独又は２種類以上混合して用いることができる。また反応の種類によっては、有機塩基類を溶媒として用いてもよい。
【０１５９】
上記各製造法における中間体及び目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィーもしくは分取液体クロマトグラフィー）等によって単離精製することができる。再結晶溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールもしくは２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ベンゼンもしくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ジクロロメタンもしくはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリル等の非プロトン系溶媒、水、又はこれらの混合溶媒等を用いることができる。その他の精製方法としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）１巻等に記載された方法等を用いることができる。また、本発明の化合物の分子構造の決定は、それぞれの原料化合物に由来する構造を参照して、核磁気共鳴法、赤外吸収法、円二色性スペクトル分析法等の分光学的手法、及び質量分析法により容易に行える。また、中間体については、特に精製することなく次の反応に用いることも可能である。
【０１６０】
式（１）で表される本発明の化合物には、不斉が生じる場合又は不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発明の化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものも含まれ、通常の方法に従って製造することができる。製造方法としては例えば、不斉点を有する原料を用いる方法か、又は途中の段階で不斉点を導入する方法が挙げられる。例えば、光学異性体の場合、光学活性な原料を用いるか、製造工程の適当な段階で光学分割等を行うことで、光学異性体を得ることができる。光学分割法としては例えば、式（１）で表される化合物又はその中間体が、塩基性官能基を有する場合には、不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、乳酸等のモノカルボン酸、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸等のジカルボン酸、カンファースルホン酸、ブロモカンファースルホン酸等のスルホン酸）を用いて塩を形成させるジアステレオマー法が挙げられる。式（１）で表される本発明の化合物又はその中間体が、カルボキシル基等の酸性官能基を有する場合には、光学活性なアミン（例えば１−フェニルエチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン）を用いて、塩を形成させることにより、光学分割を行うこともできる。  
【０１６１】
塩を形成させる温度としては、−５０℃から溶媒の沸点までの範囲、好ましくは０℃から沸点までの範囲、より好ましくは室温から溶媒の沸点までの範囲から選択される。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する際、必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸又はアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じて結晶を不活性溶媒中（例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。また、必要に応じて光学分割した塩を通常の方法で酸又は塩基で処理し、フリー体として得ることもできる。
【０１６２】
本発明の化合物は、ｍＧｌｕ２受容体及び／又はｍＧｌｕ３受容体ネガティブアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）活性を持つ化合物である。従って、グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体に対して負の調節作用を有する、精神疾患又は神経変性疾患の新規な治療剤となりえる。これらの精神疾患及び神経変性疾患の具体例としては、うつ病性障害・抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性及び関連障害（双極性うつ病等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等が挙げられる。
これらの精神疾患及び神経変性疾患の中でも、好ましい対象疾患としては、うつ病性障害・抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性及び関連障害（双極性うつ病等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等が挙げられる。
【０１６３】
本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、成人に対して、1日当たり約０．０１〜１０００ｍｇ、更に好ましくは約０．１〜５００ｍｇを１〜数回に分けて投与することができる。
【０１６４】
本発明の化合物は、経口投与又は非経口投与により、直接又は適当な剤形を用いて製剤にし、投与することができる。剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、パップ剤等が挙げられるがこれに限らない。製剤は、薬学的に許容される添加剤を用いて、公知の方法で製造される。添加剤は、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。
【０１６５】
本発明の化合物は、本明細書に記載の１以上の精神疾患又は神経変性疾患を治療するために、うつ病性障害・抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性及び関連障害（双極性うつ病等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛又は睡眠障害の治療剤から選択される少なくとも１種類以上の薬剤と組み合わせて用いてもよい。本発明の化合物及びこれらの治療剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明の化合物とこれらの治療剤の合剤としてもよい。これらの治療剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物とこれらの治療剤との配合比は、投与対象、投与経路、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。
【０１６６】
本発明の化合物を医薬の活性成分として使用する場合、ヒトだけに使用することを意図するのではなく、ヒト以外のその他の動物（ネコ、イヌ、ウシ、ニワトリ、魚等）にも使用することが可能である。
【０１６７】
以下に本発明を、参考例、実施例及び試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。なお、記載の簡略化のために略語を使用することもある。
【実施例】
【０１６８】
化合物の同定はプロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）、ＬＣ−ＭＳ等を用いて行った。核磁気共鳴スペクトルにはテトラメチルシランを内部標準として用いた。
【０１６９】
参考例及び実施例におけるカラムクロマトグラフィー及びアミノクロマトグラフィーは、山善株式会社製のシリカゲルカラム及びアミノカラムを用いた。ＴＬＣを使用して精製した際のＴＬＣ（シリカゲルプレート）にはＳｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０Ｆ２５４（メルク）、ＴＬＣ（ＮＨシリカゲルプレート）にはＴＬＣプレートＮＨ（ＦｕｊｉＳｉｌｙｓｉａ）を使用した。
【０１７０】
参考例及び実施例では以下の反応装置を用いた。参考例及び実施例に記載の各種データは以下の機器で取得した。
マイクロウェーブ反応装置：Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ
ＮＭＲスペクトル：［１Ｈ−ＮＭＲ］４００ＭＨｚ：ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＡＬシリーズＡＬ４００
ＬＣ−ＭＳスペクトル：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹＴＭ ＵｌｔｒａＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣ
光学純度測定：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−２０ＡＴ  ＨＰＬＣシステム
参考例及び実施例中の化合物名は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ１２．０，Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．）により命名した。
【０１７１】
参考例及び実施例中のＬＣ−ＭＳのデータは、以下に示す条件で測定した値を用いた。観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］を［Ｍ＋Ｈ］＋で示す。
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１×３０ｍｍ ｃｏｌｕｍｎ
溶媒：Ａ液：０．０５% ＨＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ、Ｂ液：ＣＨ３ＣＮ
グラジエント条件：
０．０−１．３分；Ａ／Ｂ＝９０／１０〜５／９５（ｌｉｎｅａｒ  ｇｒａｄｉｅｎｔ）
１．３−１．５分；Ａ／Ｂ＝９０／１０
流速：０．８０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２２０ｎｍ, ２５４ｎｍ
カラム温度：４０℃
【０１７２】
参考例及び実施例中の光学純度は、以下に示す条件で測定した値を用いた。また、鏡像体過剰率を示す記号として、ｅｅ(Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ Ｅｘｃｅｓｓ)を用いる。
測定条件Ａ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ  ０．４６ｃｍＩ．Ｄ．×２５ｃｍＬ．
溶媒：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール／メタノール＝８０／１５／５
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２２０ｎｍ
カラム温度：４０℃
【０１７３】
参考例及び実施例において以下の略語を使用することがある。
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ＤＭＳＯ−Ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ｓ：一重線
ｄ：二重線
ｔ：三重線
ｑ：四重線
ｍ：多重線
ｂｒ：幅広い
ｄｄ：二重の二重線
ｔｄ：三重の二重線
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ｍｉｎ：分
ａｔｍ：気圧
ＨＡＴＵ：O−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
【０１７４】
参考例１：３−ヨード−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール 
【化２２】
2019182805.tif 000023
【０１７５】
ａ）５−（ヒドロキシメチリデン）−２−メチルテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（参考例１−１）の製造
２−メチルテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（５．２５ｇ）及びギ酸エチル（５．６２ｍＬ）をトルエン（１５０ｍＬ）に溶かし、２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（１３．３ｇ）を室温で滴下した後、反応液を５時間撹拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌの塩酸（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した後、濾液を減圧濃縮することで、参考例１−１の粗生成物を得た。
【０１７６】
ｂ）６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール（参考例１−２）の製造
参考例１−１の化合物の粗生成物をエタノール（１００ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン一水和物（２．３０ｇ）を室温で滴下した。１時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／メタノール）にて精製した。得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄したのち濾過し、減圧乾燥することで、参考例１−２（２．０７ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.30 (1H, s), 4.84 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.73-4.66 (1H, m), 3.83-3.71 (1H, m), 2.77 (1H, dd, J = 15.5, 3.2 Hz), 2.59 (1H, d, J = 10.5 Hz), 1.39 (3H, d, J = 6.4 Hz).
【０１７７】
ｃ）３−ヨード−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール（参考例１）の製造
参考例１−２の化合物（２．０７ｇ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かし、水酸化カリウム（１．６８ｇ）を室温で加え１０分間撹拌した。その後ヨウ素（５．７０ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液をヨウ素の褐色が消失するまで加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、参考例１（２．８７ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.57 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.53-4.46 (1H, m), 3.80-3.66 (1H, m), 2.80-2.72 (1H, m), 2.56 (1H, dd, J = 16.2, 10.1 Hz), 1.38 (3H, d, J = 6.7 Hz).
【０１７８】
参考例２：（６Ｒ）−３−ヨード−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
【化２３】
2019182805.tif 000024
参考例１の化合物を、測定条件Ａと同様の条件を用いて光学分割することにより、参考例２を得た（保持時間：５．７２７ｍｉｎ，９９．４％ｅｅ）。
【０１７９】
参考例３：（６Ｓ）−３−ヨード−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール 
【化２４】
2019182805.tif 000025
参考例１の化合物を、測定条件Ａと同様の条件を用いて光学分割することにより、参考例２を得た（保持時間：７．４２３ｍｉｎ，９９．５％ｅｅ）。
【０１８０】
参考例４：３−ヨード−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
【化２５】
2019182805.tif 000026
参考例１の化合物（２１１ｍｇ）、３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２６４ｍｇ）およびピリジン（０．１９４ｍＬ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、酢酸銅（ＩＩ）（４３．５ｍｇ）を加え、開放系にて室温で１週間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、参考例４（２００ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.60 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.28-7.22 (1H, m), 7.03-6.97 (1H, m), 4.61 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.57-4.50 (1H, m), 3.95 (3H, s), 3.73-3.62 (1H, m), 2.77-2.65 (2H, m), 1.39 (3H, d, J = 6.1 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；４３９［ｍ＋Ｈ］＋  保持時間；１．１５６ｍｉｎ
【０１８１】
参考例５〜２０
参考例１〜３を出発原料に用い、参考例４に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、下表に示す化合物を得た。
【表１】
2019182805.tif 000027
【表２】
2019182805.tif 000028
【０１８２】
以下に参考例５〜２０の化合物名を記載する。
参考例５：  （６Ｓ）−３−ヨード−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
参考例６：  （６Ｓ）−３−ヨード−６−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
参考例７：  （６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−ヨード−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
参考例８：  （６Ｓ）−３−ヨード−６−メチル−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
参考例９：  （６Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ヨード−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
参考例１０：  （６Ｓ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヨード−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
参考例１１：  （６Ｓ）−３−ヨード−１−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
参考例１２：  （６Ｓ）−１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−３−ヨード−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
参考例１３：  （６Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−ヨード−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
参考例１４：  （６Ｓ）−１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−３−ヨード−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
参考例１５：  （６Ｓ）−１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−３−ヨード−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
参考例１６：  （６Ｓ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−ヨード−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
参考例１７：  １−（４−フルオロフェニル）−３−ヨード−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
参考例１８：  １−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−３−ヨード−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
参考例１９：  １−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−ヨード−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
参考例２０：  （６Ｒ）−３−ヨード−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
【０１８３】
参考例２１：（６Ｒ）−１−シクロヘキシル−３−ヨード−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
【化２６】
2019182805.tif 000029
参考例２の化合物（２９４ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃にて水素化ナトリウム（７３ｍｇ）を少量ずつ加えた。反応液を０℃にて、１０分間撹拌した後、同温にてブロモシクロヘキサンを滴下した。反応液を８０℃にて、２時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で２回洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、参考例２１（４２ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；３４５．０１［ｍ＋Ｈ］＋  保持時間；１．０４４ｍｉｎ
【０１８４】
参考例２２：（６Ｒ）−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−ヨード−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
【化２７】
2019182805.tif 000030
参考例２の化合物（２６４ｍｇ）、４，４−ジメチルシクロヘキサノール（１９２ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（３９３ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．２９２ｍＬ）を滴下した。反応液を室温にて２０時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、参考例２２（１８５ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；３７５．０９［ｍ＋Ｈ］＋  保持時間；１．２７７ｍｉｎ
【０１８５】
参考例２３：１−［３−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
【化２８】
2019182805.tif 000031
【０１８６】
ａ）エチル （６−メチル−４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）（オキソ）アセテート（参考例２３−１）の製造
２−メチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（１．０ｇ）のエタノール（２２ｍＬ）溶液に、シュウ酸ジエチル（１．７８ｍＬ）及びナトリウムエトキシド（４．４７ｇ）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、ｐＨ２〜３に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、参考例２３−１（１．１６ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.85 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.55 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.84-3.72 (1H, m), 2.52 (1H, dd, J = 18.9, 3.7 Hz), 2.39 (1H, dd, J = 18.9, 10.4 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.29 (3H, d, J = 6.7 Hz).
【０１８７】
ｂ）エチル ６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレート（参考例２３−２）の製造
参考例２３−１の化合物（１６１ｍｇ）をエタノール（３．８ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン水和物（０．０４ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてｐＨ３〜４に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、参考例２３−２（１３６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.65 (1H, br s), 5.00 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.74 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.80-3.68 (1H, m), 2.77 (1H, dd, J = 15.9, 3.1 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 15.9, 10.4 Hz), 1.41-1.32 (6H, m).
【０１８８】
ｃ）エチル １−［３−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレート（参考例２３−３）の製造
参考例２３−２の化合物（２００ｍｇ）及び３−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（３３４ｍｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．２３１ｍＬ）及び酢酸銅（ＩＩ）（５２ｍｇ）を加え、８０℃にて３時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、参考例２３−３（３４２ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；３９９［ｍ＋Ｈ］＋  保持時間；１．１７６ｍｉｎ
【０１８９】
ｄ）１−［３−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（参考例２３）の製造
参考例２３−３の化合物（３２７ｍｇ）のエタノール（４ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．８２ｍＬ）を加え、７０℃にて１時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて中和し、減圧濃縮した。得られた残渣にエタノールを加え、析出した不溶物をろ去した。ろ液を減圧濃縮することにより、参考例２３（３０２ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；３７１［ｍ＋Ｈ］＋  保持時間；０．９３７ｍｉｎ
【０１９０】
参考例２４〜２８
対応する参考例化合物を出発原料に用い、参考例２３に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、下表に示す化合物を得た。
【表３】
2019182805.tif 000032
【表４】
2019182805.tif 000033
【０１９１】
以下に参考例２４〜２８の化合物名を記載する。
参考例２４：  ６−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
参考例２５：  １−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
参考例２６：  １−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
参考例２７：  １−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
参考例２８：  ６−メチル−１−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
【０１９２】
参考例２９：５−｛［（６Ｒ）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］エチニル｝ピリジン−２−アミン
【化２９】
2019182805.tif 000034
参考例２の化合物（１．６６ｇ）、５−エチニル−２−ピリジンアミン（１．４９ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．４４１ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１２０ｇ）およびトリエチルアミン（４．３８ｍＬ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を、８０℃にて３時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、セライトろ過した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で２回洗浄した後、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。さらに、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗結晶をクロロホルム／メタノール（１０／１）で洗浄後、ろ取し、得られた結晶を酢酸エチルで洗浄することにより実施例２９（８７３ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；２５５．１０［ｍ＋Ｈ］＋    保持時間；０．４８９ｍｉｎ
【０１９３】
参考例３０：５−｛［（６Ｒ）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］エチニル｝ピリジン−２−アミン
【化３０】
2019182805.tif 000035
【０１９４】
ａ）メチル ３−（｛（６Ｒ）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝オキシ）ベンゾエート（参考例３０−１）の製造
参考例２０（１０３．５ｍｇ）、炭酸セシウム（１９２ｍｇ）、塩化銅（Ｉ）（９．３５ｇ）、２，２，６，６−テトラメチルー３，５−ヘプタンジオン（０．０３９ｍＬ）のＮＭＰ（１ｍＬ）溶液を、室温にて５分間撹拌後、１３５℃にて４時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで希釈した。反応液をセライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を水で２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、参考例３０−１（４４ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，４６３．２３ｍ／ｚ；［ｍ＋Ｈ］＋    保持時間；１．２２６ｍｉｎ
【０１９５】
ｂ）３−（｛（６Ｒ）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝オキシ）安息香酸（参考例３０）の製造
参考例３０−１の化合物（４４ｍｇ）をメタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ）を加えて、室温にて２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧濃縮することにより、参考例３０（２４ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；４４９．１６［ｍ＋Ｈ］＋    保持時間；１．０６２ｍｉｎ
【０１９６】
参考例３１：Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（｛（６Ｒ）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝オキシ）ピリジン−３−カルボキサミド
【化３１】
2019182805.tif 000036
参考例２０の化合物（１９６ｍｇ）、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−ヒドロキシニコチンアミド（１９３ｍｇ）、炭酸セシウム（２９１ｍｇ）、塩化銅（８３ｍｇ）および２，２，６，６−テトラメチル−３,５−ヘプタンジオン（０．３４５ｍＬ）のＮＭＰ（１．５ｍＬ）溶液を、１３５℃にて６時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、セライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、参考例３１（３３ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；５９９．３９［ｍ＋Ｈ］＋    保持時間；１．１４８ｍｉｎ
【０１９７】
参考例３２：Ｎ’−［（｛１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝カルボニル）オキシ］ピリジン−３−カルボキシイミダミド
【化３２】
2019182805.tif 000037
参考例２５の化合物（５８ｍｇ）、Ｎ’−ヒドロキシピリジン−３−カルボキシイミダミド（３４ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０５７ｍＬ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（９３ｍｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過してろ液を減圧濃縮し、参考例３２（７７ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；４７６．３８［ｍ＋Ｈ］＋    保持時間；０．８６７ｍｉｎ
【０１９８】
参考例３３：（７Ｒ）−３−ヨード−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール  
【化３３】
2019182805.tif 000038
【０１９９】
ａ）４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール（参考例３３−１）の製造
２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノール（１０ｇ）とイミダゾール（６．７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１５ｇ）を室温で加え、終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮することで、参考例３３−１の粗生成物（２２ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.45 (2H, s), 3.75 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.71 (2H, t, J = 6.7 Hz), 0.89 (9H, s), 0.03 (6H, s).
【０２００】
ｂ）４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−スルホンアミド（参考例３３−２）の製造
参考例３３−１の粗生成物（２２ｇ）と１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンのアセトニトリル（３００ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリド（１２．４ｍＬ）を室温で加え、終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、参考例３３−２（２８ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；３３４［ｍ＋Ｈ］＋  保持時間；１．２００ｍｉｎ
【０２０１】
ｃ）４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−５−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−スルホンアミド（参考例３３−３）の製造
参考例３３−２の化合物（３３．４ｇ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶かし、−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．６６ｍｏｌ／Ｌ）、ヘキサン溶液（５８．２ｍＬ）を滴下した。反応液を室温まで昇温させ、３０分撹拌した後、再度−７８℃まで冷却した。（Ｒ）−プロピレンオキシド（２１．７ｍＬ）を加えた後、室温まで昇温させ、終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、参考例３３−３（３０．９ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.55 (1H, s), 4.17-4.04 (1H, m), 3.89-3.73 (2H, m), 3.19-3.11 (1H, m), 3.04 (6H, s), 2.97-2.84 (1H, m), 2.76-2.60 (2H, m), 1.27 (3H, d, J = 6.1 Hz), 0.85 (9H, s), 0.03-0.00 (6H, m).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；３９２［ｍ＋Ｈ］＋  保持時間；１．１５０ｍｉｎ
【０２０２】
ｄ）４−（２−ヒドロキシエチル）−５−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−スルホンアミド（参考例３３−４）の製造
参考例３３−３の化合物（３０．９ｇ）をＴＨＦ（３９５ｍＬ）に溶かし、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、１１８ｍＬ）を室温で加え３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）にて精製することにより、参考例３３−４（２１．０ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.54 (1H, s), 4.27-4.16 (1H, m), 3.94-3.83 (1H, m), 3.81-3.71 (1H, m), 3.16 (1H, dd, J = 14.6, 3.1 Hz), 3.05 (6H, s), 2.86 (1H, dd, J = 14.6, 9.2 Hz), 2.72-2.66 (2H, m), 1.31 (3H, d, J = 6.1 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；２７８［ｍ＋Ｈ］＋  保持時間；０．４４２ｍｉｎ
【０２０３】
ｅ）２−｛１−（ジメチルスルファモイル）−５−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エチル  ４−メチルベンゼン−１−スルホネート（参考例３３−５）の製造
参考例３３−４の化合物（２１．０ｇ）をピリジン（３０６ｍＬ）に溶かし、０℃にて４−トルエンスルホニルクロリド（１４．４ｇ）を加えた。反応液を室温まで昇温させ、５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、参考例３３−５（１６．７ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.77-7.71 (2H, m), 7.47 (1H, s), 7.36-7.31 (2H, m), 4.23-4.03 (4H, m), 3.04 (6H, s), 2.88-2.73 (3H, m), 2.44 (3H, s), 1.66 (1H, d, J = 4.9 Hz), 1.25 (3H, d, J = 6.1 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；４３２［ｍ＋Ｈ］＋  保持時間；０．８６４ｍｉｎ
【０２０４】
ｆ）（７Ｒ）−Ｎ，Ｎ，７−トリメチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−１−スルホンアミド（参考例３３−６）の製造
５５％水素化ナトリウム（２．５３ｇ）のテトラヒドロフラン（２２１ｍＬ）懸濁液を０℃に冷却し、参考例３３−５の化合物（１６．７ｇ）のテトラヒドロフラン（１１０ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を徐々に室温まで昇温させ、３日間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、参考例３３−６（３．５ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.36 (1H, s), 4.21-4.14 (1H, m), 3.75-3.67 (1H, m), 3.62-3.52 (2H, m), 3.04 (6H, s), 2.90-2.81 (2H, m), 2.65-2.58 (1H, m), 1.32 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；２６０［ｍ＋Ｈ］＋  保持時間；０．６９２ｍｉｎ
【０２０５】
ｇ）（７Ｒ）−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール（参考例３３−７）の製造
参考例３３−６の化合物（３．５ｇ）のテトラヒドロフラン（７９ｍＬ）溶液に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（６０．７ｍＬ）を加え、５０℃にて２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却したのち減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）にて精製することにより、参考例３３−７（１．９ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.88 (1H, s), 4.26-4.17 (1H, m), 3.81-3.71 (1H, m), 3.62-3.52 (1H, m), 3.02-2.74 (4H, m), 1.32 (3H, d, J = 6.1 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；１５３［ｍ＋Ｈ］＋  保持時間；０．３１７ｍｉｎ
【０２０６】
ｈ）（７Ｒ）−３−ヨード−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール（参考例３３）の製造
参考例３３−７の化合物（１．９ｇ）と水酸化カリウム（４．０ｇ）のＤＭＦ（９２ｍＬ）溶液に、ヨウ素（１５．２ｇ）を室温で加え３時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液をヨウ素の褐色が消失するまで加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、参考例３３（２．２６ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.29-4.21 (1H, m), 3.74-3.63 (1H, m), 3.57-3.47 (1H, m), 2.91-2.77 (3H, m), 2.53-2.44 (1H, m), 1.31 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；２７９［ｍ＋Ｈ］＋  保持時間；０．５８４ｍｉｎ
【０２０７】
参考例３４：  （７Ｒ）−３−ヨード−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール
【化３４】
2019182805.tif 000039
参考例３３の化合物（６００ｍｇ）を用い、参考例４に記載の方法に準じ、参考例３４の化合物（５５０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.64 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.13-7.09 (1H, m), 6.91-6.86 (1H, m), 4.29-4.22 (1H, m), 3.95 (3H, s), 3.70-3.54 (2H, m), 2.98-2.78 (3H, m), 2.64-2.55 (1H, m), 1.26 (3H, d, J = 6.1 Hz).
【０２０８】
実施例１：５−｛［（６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］エチニル｝ピリジン−２−アミン
【化３５】
2019182805.tif 000040
参考例７（５０ｍｇ）、５−エチニル−２−ピリジンアミン（３３ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．９ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．３ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．６ｍＬ）をＤＭＦ（０．６ｍＬ）に溶解し、８０℃にて３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して、ろ液を減圧濃縮した。得らえた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３８／６２〜１７／８３）で精製することにより、実施例１（２９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.25 (1H, s), 7.57 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.52-7.44 (2H, m), 7.18-7.10 (2H, m), 6.47 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.88 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.82-4.68 (1H, m), 4.76 (2H, br s), 3.78-3.63 (1H, m), 2.73-2.59 (2H, m), 1.39 (3H, d, J = 6.1 Hz).
【０２０９】
実施例２：４−｛［（６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］エチニル｝ベンズアミド
【化３６】
2019182805.tif 000041
参考例７（５０ｍｇ）、４−エチニルベンズアミド（４１ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．９ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．３ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．６ｍＬ）をＤＭＦ（０．６ｍＬ）に溶解し、８０℃にて３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して、ろ液を減圧濃縮した。得らえた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、実施例２（４１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.78 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.53-7.44 (2H, m), 7.20-7.10 (2H, m), 6.02 (1H, br s), 5.60 (1H, br s), 4.91 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.79-4.71 (1H, m), 3.77-3.65 (1H, m), 2.73-2.61 (2H, m), 1.40 (3H, d, J = 6.1 Hz).
【０２１０】
実施例３〜７５
対応する参考例化合物を用いて、実施例１に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、下表に示す化合物を得た。
【表５】
2019182805.tif 000042
【表６】
2019182805.tif 000043
【表７】
2019182805.tif 000044
【表８】
2019182805.tif 000045
【表９】
2019182805.tif 000046
【表１０】
2019182805.tif 000047
【表１１】
2019182805.tif 000048
【表１２】
2019182805.tif 000049
【表１３】
2019182805.tif 000050
【表１４】
2019182805.tif 000051
【表１５】
2019182805.tif 000052
【表１６】
2019182805.tif 000053
【表１７】
2019182805.tif 000054
【表１８】
2019182805.tif 000055
【０２１１】
以下に実施例３〜７５の化合物名を記載する。
実施例３：  １−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−３−（ピリジン−３−イルエチニル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例４：  ５−（｛（６Ｓ）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝エチニル）ピリジン−２−アミン
実施例５：  ４−（｛（６Ｓ）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝エチニル）ベンズアミド
実施例６：  （６Ｓ）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチニル｝−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例７：  ４−（｛（６Ｓ）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝エチニル）ベンゼンスルホンアミド
実施例８：  ５−（｛（６Ｓ）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝エチニル）ピリジン−３−カルボキサミド
実施例９：  （６Ｓ）−３−［（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）エチニル］−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例１０：  ［５−（｛（６Ｓ）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝エチニル）ピリジン−２−イル］メタノール
実施例１１：  １−［５−（｛（６Ｓ）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝エチニル）ピリジン−３−イル］エタノール
実施例１２：  ５−（｛（６Ｓ）−６−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝エチニル）ピリジン−２−アミン
実施例１３：  ４−（｛（６Ｓ）−６−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝エチニル）ベンズアミド
実施例１４：  ４−（｛（６Ｓ）−６−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝エチニル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１５：  ４−｛［（６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］エチニル｝ベンゼンスルホンアミド
実施例１６：  ５−（｛（６Ｓ）−６−メチル−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝エチニル）ピリジン−２−アミン
実施例１７：  ４−（｛（６Ｓ）−６−メチル−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝エチニル）ベンズアミド
実施例１８：  ４−（｛（６Ｓ）−６−メチル−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝エチニル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１９：  ５−｛［（６Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］エチニル｝ピリジン−２−アミン
実施例２０：  ４−｛［（６Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］エチニル｝ベンズアミド
実施例２１：  ４−｛［（６Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］エチニル｝ベンゼンスルホンアミド
実施例２２：  ５−｛［（６Ｓ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］エチニル｝ピリジン−２−アミン
実施例２３：  ４−｛［（６Ｓ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］エチニル｝ベンズアミド
実施例２４：  ４−｛［（６Ｓ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］エチニル｝ベンゼンスルホンアミド
実施例２５：  ５−｛［（６Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］エチニル｝ピリジン−２−アミン
実施例２６：  ４−｛［（６Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］エチニル｝ベンズアミド
実施例２７：  ４−（｛（６Ｓ）−６−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝エチニル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例２８：  ４−｛［（６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］エチニル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例２９：  ４−（｛（６Ｓ）−６−メチル−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝エチニル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例３０：  ５−｛［（６Ｒ）−１−シクロヘキシル−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］エチニル｝ピリジン−２−アミン
実施例３１：  ４−（｛（６Ｓ）−６−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝エチニル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）ベンズアミド
実施例３２：  ４−｛［（６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］エチニル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）ベンズアミド
実施例３３：  １−（｛（６Ｓ）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝エチニル）シクロヘキサノール
実施例３４：  （６Ｓ）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルエチニル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例３５：  ４−（｛（６Ｓ）−６−メチル−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝エチニル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）ベンズアミド
実施例３６：  ４−｛［（６Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］エチニル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）ベンズアミド
実施例３７：  ４−｛［（６Ｓ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］エチニル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）ベンズアミド
実施例３８：  ｔｅｒｔ−ブチル ４−（｛（６Ｓ）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝エチニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例３９：  ４−｛［（６Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］エチニル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）ベンズアミド
実施例４０：  ４−｛［（６Ｓ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］エチニル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４１：  ４−｛［（６Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］エチニル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４２：  ４−｛［（６Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］エチニル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４３：  ３−（｛（６Ｓ）−６−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝エチニル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４４：  ３−｛［（６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］エチニル｝ベンゼンスルホンアミド
実施例４５：  ３−｛［（６Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］エチニル｝ベンゼンスルホンアミド
実施例４６：  ４−｛［（６Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］エチニル｝ベンゼンスルホンアミド
実施例４７：  ３−（｛（６Ｓ）−６−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝エチニル）ベンズアミド
実施例４８：  ３−｛［（６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］エチニル｝ベンズアミド
実施例４９：  ３−｛［（６Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］エチニル｝ベンズアミド
実施例５０：  （６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−３−｛［４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル］エチニル｝−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例５１：  ５−｛［（６Ｒ）−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］エチニル｝ピリジン−２−アミン
実施例５２：  （６Ｓ）−３−｛［４−（N，Ｓ−ジメチルスルホンイミドイル）フェニル］エチニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例５３：  ４−｛［（６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］エチニル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
実施例５４：  Ｎ−エチル−４−｛［（６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］エチニル｝ベンゼンスルホンアミド
実施例５５：  Ｎ−シクロプロピル−４−｛［（６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］エチニル｝ベンゼンスルホンアミド
実施例５６：  １−（５−｛［（６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］エチニル｝ピリジン−２−イル）エタノール
実施例５７：  １−［５−（｛（６Ｓ）−６−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝エチニル）ピリジン−２−イル］エタノール
実施例５８：  ４−｛［（６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］エチニル｝−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例５９：  ６−｛［（６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］エチニル｝ピリジン−３−カルボキサミド
実施例６０：  ６−｛［１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］エチニル｝ピリジン−３−スルホンアミド
実施例６１：  ５−｛［１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］エチニル｝ピリジン−２−アミン
実施例６２：  ５−｛［１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］エチニル｝ピリジン−２−アミン
実施例６３：  ６−｛［１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］エチニル｝−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド
実施例６４：  Ｎ−エチル−６−｛［１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］エチニル｝ピリジン−３−スルホンアミド
実施例６５：  ５−｛［（６Ｓ）−１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］エチニル｝ピリジン−２−アミン
実施例６６：  ５−｛［（６Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］エチニル｝ピリジン−２−アミン
実施例６７：  ５−｛［（６Ｓ）−１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］エチニル｝ピリジン−２−アミン
実施例６８：  ５−｛［（６Ｓ）−１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］エチニル｝ピリジン−２−アミン
実施例６９：  （６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−３−［（５−メチルピリジン−３−イル）エチニル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例７０：  （６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−３−［（２−メチルピリジン−４−イル）エチニル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例７１：  （６Ｓ）−３−［（２−クロロピリジン−４−イル）エチニル］−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例７２：  ５−｛［（６Ｓ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］エチニル｝ピリジン−２−アミン
実施例７３：  Ｎ−エチル−６−｛［（６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］エチニル｝ピリジン−３−スルホンアミド
実施例７４：  Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−６−｛［（６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］エチニル｝ピリジン−３−スルホンアミド
実施例７５：  ６−｛［（６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］エチニル｝−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド
【０２１２】
実施例７６：１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３７】
2019182805.tif 000056
参考例２５（２００ｍｇ）、３−アミノピリジン（７９ｍｇ）、ＨＡＴＵ（３２０ｍｇ）をＤＭＦ（２．８ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．１９６ｍＬ）を加えて、室温にて終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜５０／５０）で精製することにより、実施例７６（７５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.74-8.64 (2H, m), 8.40-8.34 (1H, m), 8.32-8.26 (1H, m), 7.69 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.33-7.26 (1H, m), 7.16-7.08 (1H, m), 5.19 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.96-4.83 (1H, m), 4.00 (3H, s), 3.79-3.66 (1H, m), 2.81-2.66 (2H, m), 1.41 (3H, d, J = 6.1 Hz).
【０２１３】
実施例７７〜８４
対応する参考例化合物を用いて、実施例７６に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、下表に示す化合物を得た。
【表１９】
2019182805.tif 000057
【表２０】
2019182805.tif 000058
【０２１４】
以下に実施例７７〜８４の化合物名を記載する。
実施例７７：  １−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例７８：  １−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例７９：  １−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例８０：  １−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例８１：  ６−メチル−１−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例８２：  １−［３−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例８３：  Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例８４：  ６−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
【０２１５】
実施例８５：５−｛［（６Ｒ）−１−ベンジル−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］エチニル｝ピリジン−２−アミン
【化３８】
2019182805.tif 000059
参考例２９の化合物（１０８ｍｇ）、ベンジルアルコール（０．０６６ｍＬ）およびトリフェニルホスフィン（１６７ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１２５ｍＬ）を滴下し、室温にて２４時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、実施例８５（１９ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；３４５．１５［ｍ＋Ｈ］＋    保持時間；０．７５２ｍｉｎ
【０２１６】
実施例８６〜８７
参考例２９を用いて、実施例８５に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、下表に示す化合物を得た。
【表２１】
2019182805.tif 000060
【表２２】
2019182805.tif 000061
【０２１７】
以下に実施例８６、８７の化合物名を記載する。
実施例８６：  ５−｛［（６Ｒ）−１−（シクロヘキシルメチル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］エチニル｝ピリジン−２−アミン
実施例８７：  ５−｛［（６Ｒ）−１−（ブト−２−イン−１−イル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］エチニル｝ピリジン−２−アミン
【０２１８】
実施例８８：（６Ｒ）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−３−（ピリジン−３−イルオキシ）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
【化３９】
2019182805.tif 000062
参考例２０の化合物（４７ｍｇ）、３−ヒドロキシピリジン（２０ｍｇ）、炭酸セシウム（１３９ｍｇ）、塩化銅（Ｉ）（１１ｍｇ）および２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタンジオン（３．９ｍｇ）のＮＭＰ（１ｍＬ）溶液を、１００℃にて６時間撹拌した。反応液を室温に冷却して、アンモニア水を加えて反応を終息させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、実施例８８（２０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.73 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.51 (1H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 8.00-7.94 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.5, 4.9 Hz), 7.39-7.33 (1H, m), 7.30-7.23 (1H, m), 4.54 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.50-4.40 (1H, m), 3.93 (3H, s), 3.76-3.62 (1H, m), 3.00-2.82 (2H, m), 1.30 (3H, d, J = 6.1 Hz).
【０２１９】
実施例８９〜９６
参考例２０を用いて、実施例８８に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、下表に示す化合物を得た。
【表２３】
2019182805.tif 000063
【表２４】
2019182805.tif 000064
【０２２０】
以下に実施例８９〜９６の化合物名を記載する。
実施例８９：  （６Ｒ）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−３−（ピリジン−４−イルオキシ）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例９０：  （６Ｒ）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−３−フェノキシ−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例９１：  （６Ｒ）−３−［（６−メトキシピリジン−３−イル）オキシ］−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例９２：  （６Ｒ）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−３−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例９３：  （６Ｒ）−３−［（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例９４：  （６Ｒ）−３−［（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ］−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例９５：  （６Ｒ）−３−［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例９６：  Ｎ−［３−（｛（６Ｒ）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝オキシ）フェニル］メタンスルホンアミド
【０２２１】
実施例９７： （６Ｒ）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−３−（ピリジン−４−イルメトキシ）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
【化４０】
2019182805.tif 000065
参考例２０の化合物（９０ｍｇ）、４−ピリジンメタノール（３４ｍｇ）、炭酸セシウム（１６７ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７．８ｍｇ）および１，１０−フェナンスロリン（１５ｍｇ）のトルエン（１ｍＬ）／ＮＭＰ（１ｍＬ）混合溶液を、６時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、有機層に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、実施例９７（４４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.62-8.49 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.34-7.26 (2H, m), 7.10-7.06 (1H, m), 6.94-6.87 (1H, m), 5.33-5.23 (2H, m), 4.72 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.60-4.52 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.69-3.58 (1H, m), 2.79-2.60 (2H, m), 1.34 (3H, d, J = 6.1 Hz).
【０２２２】
実施例９８〜１０２
参考例２０を用いて、実施例９７に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、下表に示す化合物を得た。
【表２５】
2019182805.tif 000066
【表２６】
2019182805.tif 000067
【０２２３】
以下に実施例９８〜１０２の化合物名を記載する。
実施例９８：  （６Ｒ）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例９９：  （６Ｒ）−３−（シクロヘキシルメトキシ）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例１００：  （６Ｒ）−３−（シクロヘキシルオキシ）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例１０１：  （６Ｒ）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例１０２：  ４−［（｛（６Ｒ）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ベンゼンスルホンアミド
【０２２４】
実施例１０３：（６Ｒ）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−３−［４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
【化４１】
2019182805.tif 000068
参考例２０の化合物（７６ｍｇ）、１−（４−ピリジル）ピペラジン（４３ｍｇ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）（３２ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２０ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム８（３３ｍｇ）のトルエン（２ｍＬ）溶液を、１時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、セライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で３回洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、実施例１０３（２４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.18-8.01 (2H, m), 7.66-6.64 (3H, m), 6.57-6.42 (2H, m), 4.68-4.44 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.56-3.41 (1H, m), 3.37-3.01 (8H, m), 2.66-2.40 (2H, m), 1.18 (3H, d, J = 6.1 Hz).
【０２２５】
実施例１０４：（６Ｓ）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−アミン
【化４２】
2019182805.tif 000069
参考例５の化合物（１１１ｍｇ）、ピリジン−３−アミン（３６ｍｇ）、三リン酸カリウム（１１８ｍｇ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）（２３ｍｇ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４１ｍｇ）のトルエン（３ｍＬ）溶液を、４時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、セライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製することにより、実施例１０４（６０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.49 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.75-7.71 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.25-7.21 (1H, m), 7.15 (1H, dd, J = 8.5, 4.9 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.5, 1.2 Hz), 5.83 (1H, br s), 4.62 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.56-4.48 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.72-3.60 (1H, m), 2.82-2.64 (1H, m), 1.70-1.52 (1H, m), 1.36 (3H, d, J = 6.1 Hz).
【０２２６】
実施例１０５：Ｎ−｛（６Ｓ）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド
【化４３】
2019182805.tif 000070
参考例５の化合物（１００ｍｇ）、ニコチンアミド（４２ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４．４ｍｇ）、炭酸カリウム（６３ｍｇ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．００４９ｍＬ）のトルエン（２ｍＬ）溶液を、１４０℃にて３時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、セライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、実施例１０５（５２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.15-9.06 (1H, m), 8.77 (1H, d, J = 4.3 Hz), 8.57 (1H, br s), 8.23-8.16 (1H, m), 7.59 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.21-7.17 (1H, m), 7.05-6.98 (1H, m), 4.95-4.84 (2H, m), 3.92 (3H, s), 3.84-3.72 (1H, m), 2.84-2.67 (2H, m), 1.41 (3H, d, J = 6.1 Hz).
【０２２７】
実施例１０６：Ｎ−｛（６Ｓ）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝ベンズアミド
【化４４】
2019182805.tif 000071
参考例５（８６ｍｇ）を出発原料に用い、実施例１０５に記載の方法に準じ、実施例１０６（６５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.30 (1H, br s), 7.87-7.79 (2H, m), 7.58-7.47 (2H, m), 7.46-7.39 (2H, m), 7.16 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.90-4.82 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.79-3.68 (1H, m), 2.80-2.62 (2H, m), 1.36 (3H, d, J = 6.7 Hz).
【０２２８】
実施例１０７：（６Ｓ）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−３−（ピリジン−３−イルオキシ）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
【化４５】
2019182805.tif 000072
参考例５の化合物（１０４ｍｇ）、３−ヒドロキシピリジン（３４ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７．５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン  塩酸塩（１５ｍｇ）、炭酸セシウム（１５５ｍｇ）および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）の混合液を、マイクロウェーブ照射下、１４０℃にて３０分間撹拌した。続いて、反応液をマイクロウェーブ照射下、１２０℃にて５時間撹拌した。反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、実施例１０７（３．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.57 (1H, br s), 8.44-8.33 (1H, m), 7.62-7.51 (2H, m), 7.33-7.17 (2H, m), 7.03-6.97 (1H, m), 4.59 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.53-4.45 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.75-3.64 (1H, m), 2.85-2.69 (2H, m), 1.39 (3H, d, J = 6.1 Hz).
【０２２９】
実施例１０８：ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛（６Ｓ）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２H）−カルボキシレート
【化４６】
2019182805.tif 000073
参考例５の化合物（１１０ｍｇ）、１−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン（１０９ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９ｍｇ）および炭酸ナトリウム（５３ｍｇ）のＤＭＥ（１ｍＬ）／水（１ｍＬ）混合液を、１時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、ろ過して、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、実施例１０８（１０９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.55 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.25-7.17 (1H, m), 7.02-6.95 (1H, m), 5.72-5.64 (1H, m), 4.84 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.76-4.67 (1H, m), 4.13-3.93 (2H, m), 3.89 (3H, s), 3.70-3.56 (2H, m), 3.55-3.45 (1H, m), 2.77-2.62 (3H, m), 2.59-2.47 (1H, m), 1.42 (9H, s), 1.35 (3H, d, J = 6.1 Hz).
【０２３０】
実施例１０９：ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛（６Ｓ）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４７】
2019182805.tif 000074
実施例１０８の化合物（１０１ｍｇ）、１０％パラジウム／炭素（２４ｍｇ）およびメタノール（５ｍＬ）の混合液を、水素雰囲気下、５０℃にて２時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮することにより、実施例１０９（１０１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.53 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.21-7.17 (1H, m), 6.98-6.92 (1H, m), 4.76 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.66-4.58 (1H, m), 4.24-4.00 (2H, m), 3.89 (3H, s), 3.68-3.55 (1H, m), 2.86-2.60 (5H, m), 1.90-1.74 (2H, m), 1.69-1.54 (2H, m), 1.40 (9H, s), 1.33 (3H, d, J = 6.1 Hz).
【０２３１】
実施例１１０：（６Ｓ）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール 塩酸塩
【化４８】
2019182805.tif 000075
実施例１０９の化合物（９１ｍｇ）を酢酸エチル（１．５ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／酢酸エチル溶液（１．３８ｍＬ）を滴下して、室温にて３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮することにより、実施例１１０（７９ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；３９６．２１［ｍ＋Ｈ］＋  保持時間；０．７８８ｍｉｎ
【０２３２】
実施例１１１：メチル ４−｛（６Ｓ）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４９】
2019182805.tif 000076
実施例１１０の化合物（３０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．０３８ｍＬ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、クロロギ酸メチル（０．０１１ｍＬ）を滴下し、室温にて１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、実施例１１１（１１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.53 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.21-7.15 (1H, m), 6.98-6.91 (1H, m), 4.75 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.65-4.57 (1H, m), 4.32-4.03 (2H, m), 3.89 (3H, s), 3.68-3.55 (1H, m), 3.64 (3H, s), 2.93-2.59 (5H, m), 1.91-1.75 (2H, m), 1.73-1.56 (2H, m), 1.33 (3H, d, J = 6.1 Hz).
【０２３３】
実施例１１２：（６Ｓ）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−３−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
【化５０】
2019182805.tif 000077
実施例１１０の化合物（４９ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．０６３ｍＬ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０１７ｍＬ）を滴下し、室温にて１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、実施例１１２（２９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.54 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.22-7.16 (1H, m), 6.99-6.92 (1H, m), 4.76 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.67-4.58 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.88-3.78 (2H, m), 3.69-3.56 (1H, m), 2.81-2.63 (5H, m), 2.74 (3H, s), 2.06-1.75 (4H, m), 1.34 (3H, d, J = 6.1 Hz).
【０２３４】
実施例１１３：３−（｛（６Ｒ）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝オキシ）ベンズアミド
【化５１】
2019182805.tif 000078
参考例３０の化合物（２４ｍｇ）、ＨＡＴＵ（３０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０９４ｍＬ）および塩化アンモニウム（２２ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を、室温にて１８時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で２回洗浄した。さらに、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製後、分取用ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール）で精製し、実施例１１３（８．４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.63-7.58 (1H, m), 7.57-7.50 (1H, m), 7.47-7.41 (1H, m), 7.38-7.31 (1H, m), 7.30-7.24 (1H, m), 7.22-7.17 (1H, m), 6.98-6.91 (1H, m), 6.04 (1H, br s), 5.76 (1H, br s), 4.45 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.40-4.33 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.70-3.56 (1H, m), 2.80-2.64 (2H, m), 1.33 (3H, d, J = 6.1 Hz).
【０２３５】
実施例１１４：５−（｛（６Ｒ）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝オキシ）ピリジン−３−カルボキサミド
【化５２】
2019182805.tif 000079
参考例３１（３３ｍｇ）をＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解し、１時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、実施例１１４（１８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.89-8.83 (1H, m), 8.69 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.26-8.18 (1H, m), 8.09-8.04 (1H, m), 7.75-7.65 (2H, m), 7.40-7.35 (1H, m), 7.28-7.22 (1H, m), 4.53 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.48-4.40 (1H, m), 3.93 (3H, s), 3.78-3.64 (1H, m), 3.00-2.86 (2H, m), 1.30 (3H, d, J = 6.1 Hz).
【０２３６】
実施例１１５：１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−３−［３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
【化５３】
2019182805.tif 000080
参考例３２（７７ｍｇ）の酢酸（３ｍＬ）溶液を、１００℃にて４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、実施例１１５（４６ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；４５８．３６［ｍ＋Ｈ］＋    保持時間；１．１１３ｍｉｎ
【０２３７】
実施例１１６：（７Ｒ）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール
【化５４】
2019182805.tif 000081
参考例３４の化合物（８０ｍｇ）を用い、実施例８８に記載の方法に準じ、実施例１１６（２６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.42 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.5, 3.1 Hz), 7.13-7.04 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.25-4.17 (1H, m), 3.93 (3H, s), 3.76-3.54 (2H, m), 3.04-2.71 (3H, m), 2.67-2.58 (1H, m), 2.53 (3H, s), 1.29 (3H, d, J = 6.1 Hz).
【０２３８】
実施例１１７：（７Ｒ）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−アミン
【化５５】
2019182805.tif 000082
参考例３４の化合物（２０ｍｇ）、ヨウ化銅（２．５ｍｇ）、１，１０−フェナントロリン（２．３ｍｇ）、３−アミノ−６−ピコリン（７．２ｍｇ）および三リン酸カリウム（１９ｍｇ）のジメチルスルホキシド（０．４４ｍＬ）溶液を、１３５℃で、３時間加熱撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、実施例１１７（０．５ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；４３３．２８［ｍ＋Ｈ］＋    保持時間；０．７９３ｍｉｎ
【０２３９】
薬理試験
以下に、本発明の化合物についての薬理試験方法及びその結果を示すが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
【０２４０】
試験例１：ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞を用いた検討
（１）ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞
ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞を作製し、培養に供した。具体的には、ｐｃＤＮＡ４／ＴＯ（Ｋ１０２０−０１， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）にヒトｍＧｌｕ２受容体遺伝子を挿入し、ＴＲ発現ヒト腎臓由来ＨＥＫ細胞（ｃａｔ＃ＣＣＬ−８２．２， ＡＴＣＣ， ＵＳＡ）に導入した。その後Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（ｃａｔ＃１０１３１−０２７， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）による選別を行い、ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞を得た。
培地には１０％  Ｄｉａｌｙｓｅｄ−ＦＢＳ（ｃａｔ＃２６４００−０４４， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）， ５０μｇ／ｍＬ  Ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ Ｓ（ｃａｔ＃ＡＮＴ−ＢＬ−１， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）、２ｍｇ／ｍＬ  Ｇ４１８（ｃａｔ＃１６５１３−８４， ｎａｃａｌａｉ  ｔｅｓｑｕｅ， Ｋｙｏｔｏ， Ｊａｐａｎ）を含むＨｉｇｈ  ｇｌｕｃｏｓｅ−ＤＭＥＭ培地（ｃａｔ＃１１９９５−０６５， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）を用い、細胞培養用フラスコ（ｃａｔ＃３１３３−１５０， ＡＧＣ  Ｔｈｅｃｈｎｏ  Ｇｌａｓｓ， Ｓｈｉｚｕｏｋａ， Ｊａｐａｎ）にて培養を行った。培養中、３−４日毎にＴｒｙｐＬＥ  Ｅｘｐｒｅｓｓ（ｃａｔ＃１２６０４−０１３， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）処理にて細胞を回収し、継代培養を行った。
継代から３−４日後、約８０％コンフルエントな状態でＴｒｙｐＬＥ  Ｅｘｐｒｅｓｓ処理にて細胞を回収し、０．１％  ＢＳＡ（ｃａｔ＃１２６０４−０１３， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）， ０．１μｇ／ｍＬ  Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ（ｃａｔ＃３３０３１−６４， ｎａｃａｌａｉ  ｔｅｓｑｕｅ， Ｋｙｏｔｏ， Ｊａｐａｎ）含有のＨａｎｋｓ（ｃａｔ＃１４０６５−０５６， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）／２０ｍｍｏｌ/Ｌ  ＨＥＰＥＳ（ｃａｔ＃１５６３０−０８０， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）Ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．４）培地下で、Ｇα１６， ａｐｏａｅｑｕｏｒｉｎを一過的に導入し、その後に３８４ｗｅｌｌプレート（ｃａｔ＃７８１０９０， Ｇｒｅｉｎｅｒ  ｂｉｏ−ｏｎｅ， Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ, Ｇｅｒｍａｎｙ）に１，５００ｃｅｌｌｓ／３０μＬ／ｗｅｌｌとなるように播種した。
播種翌日、Ｃｏｅｌｅｎｔｅｔｒａｚｉｎｅ  ｈ（ｃａｔ＃Ｓ２０１１， Ｐｒｏｍｅｇａ， Ｍａｄｉｓｏｎ， ＷＩ， ＵＳＡ）を終濃度１μｍｏｌ/Ｌとなるように添加し（１０μｌ／ｗｅｌｌ）、遠心後、室温で４時間以上静置した。
【０２４１】
（２）試験化合物の調製
試験化合物はＤＭＳＯを用いて評価濃度の１０００倍濃度になるように溶解した。このＤＭＳＯ溶液を、培地（Ｈａｎｋｓ、２０ｍｍｏｌ/Ｌ  ＨＥＰＥＳ、０．１％ ＢＳＡ）にて評価濃度の６倍濃度になるように希釈した。ＧｌｕｔａｍａｔｅはＨａｎｋｓ／２０ｍｍｏｌ/Ｌ  ＨＥＰＥＳ／０．１％ ＢＳＡ培地にてＥＣ８０濃度の６倍濃度になるように希釈した。
【０２４２】
（３）ｍＧｌｕ２受容体ネガティブアロステリックモジュレーター活性評価
ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞を作製し、培養に供した。ｍＧｌｕ２受容体刺激による発光シグナルの検出にはＦＤＳＳ７０００（浜松ホトニクス）を用いた。細胞及び発光基質を添加したプレートに、上記調製の化合物溶液を添加した（１０μｌ／ｗｅｌｌ）。添加１２０秒後ＥＣ８０のＧｌｕｔａｍａｔｅ含有溶液を添加し（１０μｌ／ｗｅｌｌ）、添加後３００秒間発光シグナル（中心波長：４６５ｎｍ）を測定してＲＬＵ（Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）を算出した。化合物のｍＧｌｕ２受容体のネガティブアロステリックモジュレーター活性は、（１００−１００×（各化合物の各濃度のＲＬＵ/ＤＭＳＯ群のＲＬＵ））にて算出した。
【０２４３】
本発明の化合物を上述の生物学試験で評価したところ、ｍＧｌｕ２受容体ネガティブアロステリックモジュレーター活性を示す化合物を見出した。各化合物のｍＧｌｕ２受容体ネガティブアロステリックモジュレーター活性（ＩＣ５０値（ｎｍｏｌ/Ｌ）、もしくは１０μｍｏｌ/Ｌでの抑制率（％））を下表に示す。
【表２７】
2019182805.tif 000083
【表２８】
2019182805.tif 000084
【表２９】
2019182805.tif 000085
【産業上の利用可能性】
【０２４４】
以上で説明したように、本発明の化合物はグループＩＩ代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体に対して強い負の調節作用を示す。したがって、本発明の化合物はうつ病性障害・抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性及び関連障害、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、認知機能障害、認知症、肥満等の治療剤及び／又は予防剤として有用である。