(57)【要約】【課題】光学活性体に対して、高い分離能を有するキラル固定相を提供する。【解決手段】本発明の一態様に係るキラル固定相は、平均細孔径が２０ｎｍ以上３０ｎｍ未満、比表面積が３０ｍ２／ｇ以上１２０ｍ２／ｇ未満の表面多孔性シリカに、キラル識別能を有する高分子化合物が物理的に吸着しているキラル固定相であって、上記高分子化合物は、一方向巻きのらせん構造を有する特定の構造のジフェニルアセチレン誘導体の重合体である。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
平均細孔径が２０ｎｍ以上〜３０ｎｍ未満、比表面積が３０ｍ２／ｇ以上〜１２０ｍ２／ｇ未満の表面多孔性シリカに、キラル識別能を有する高分子化合物を、物理的に吸着しているキラル固定相であって、
上記高分子化合物は、一方向巻きのらせん構造を有する下記式（１）で表される、ジフェニルアセチレン誘導体の重合体であり、
【化１】
2019182971.tif 000021
上記Ｒは下記式（２）〜（５）からなる群より選択される１つの基を示す、キラル固定相。
【化２】
2019182971.tif 000022
【化３】
2019182971.tif 000023
（式（３）中、＊は不斉炭素を示し、式（３）に示す基は、Ｒ体もしくはＳ体の何れか一方、又はその混合物である。）
【化４】
2019182971.tif 000024
（式（４）中、＊は不斉炭素を示し、式（４）に示す基は、Ｒ体もしくはＳ体の何れか一方、又はその混合物である。）
【化５】
2019182971.tif 000025
【請求項２】
上記高分子化合物は、数平均分子量が１０，０００以上である、請求項１に記載のキラル固定相。
【請求項３】
上記平均細孔径が２７ｎｍ以上２９ｎｍ未満、上記比表面積が３０ｍ２／ｇ以上５０ｍ２／ｇ未満である、請求項１又は２に記載のキラル固定相。
【請求項４】
上記表面多孔性シリカの平均粒子径が３μｍ以下である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のキラル固定相。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載のキラル固定相を含むカラム。
【請求項６】
請求項５に記載のカラムを用いて、光学異性体を分離する、光学異性体の分離方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キラル固定相、当該キラル固定相を含むカラム、及び当該カラムを用いた光学異性体の分離方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、混合物の分離及び分析によく用いられる方法である。高速液体クロマトグラフィーによる分離及び分析においては、固定相と移動相との組み合わせが重要で、特に固定相については、表面修飾されたシリカが使用されることが一般的である。更にシリカにキラル化合物を担持することにより、光学活性物質の分離及び分析が行われている。
【０００３】
例えば、特許文献１には、らせん構造を有するポリ（ジフェニルアセチレン）を用いたキラル固定相が記載されている。
【０００４】
また、表面多孔性シリカを使用することにより、全多孔性シリカを使用した場合に比して、分離及び分析に必要な時間が短縮されることも知られている。
【０００５】
特許文献２には、表面多孔性粒子（ＳＰＰ）を含む支持体とキラル固定相とを含む固定相が記載されている。
【０００６】
特許文献３には、細孔直径３０ｎｍ以上のコアシェル型粒子である担体と、担体の表面に物理的吸着により担持された光学活性ポリマー等のリガンドとを有する分離剤が記載されている。
【０００７】
特許文献４には、細孔直径が９ｎｍ以上のコア−シェル型粒子である担体と、担体の表面に化学結合により担持された光学活性ポリマー等のリガンドとを有する分離剤が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２０１４／１２５６６７号
【特許文献２】特表２０１７−５２２５７９号公報
【特許文献３】国際公開第２０１３／１７６２１５号
【特許文献４】国際公開第２０１４／０８７９３７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、より高い分離能を有するキラル固定相の開発が求められている。
【００１０】
本発明の一態様は、光学活性体に対して、高い分離能を有するキラル固定相を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、以下の〔１〕〜〔６〕に記載の発明を含む。
〔１〕平均細孔径が２０ｎｍ以上３０ｎｍ未満、比表面積が３０ｍ２／ｇ以上１２０ｍ２／ｇ未満の表面多孔性シリカに、キラル識別能を有する高分子化合物が物理的に吸着しているキラル固定相であって、上記高分子化合物は、一方向巻きのらせん構造を有する下記式（１）で表される、ジフェニルアセチレン誘導体の重合体であり、
【００１２】
【化１】
2019182971.tif 000003
【００１３】
上記Ｒは下記式（２）〜（５）からなる群より選択される１つの基を示す、キラル固定相。
【００１４】
【化２】
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【００１５】
【化３】
2019182971.tif 000005
【００１６】
（式（３）中、＊は不斉炭素を示し、式（３）に示す基は、Ｒ体もしくはＳ体の何れか一方、又はその混合物である。）
【００１７】
【化４】
2019182971.tif 000006
【００１８】
（式（４）中、＊は不斉炭素を示し、式（４）に示す基は、Ｒ体もしくはＳ体の何れか一方、又はその混合物である。）
【００１９】
【化５】
2019182971.tif 000007
【００２０】
〔２〕上記高分子化合物は、数平均分子量が１０，０００以上である、〔１〕に記載のキラル固定相。
〔３〕上記平均細孔径が２７ｎｍ以上２９ｎｍ未満、上記比表面積が３０ｍ２／ｇ以上５０ｍ２／ｇ未満である、〔１〕又は〔２〕に記載のキラル固定相。
〔４〕上記表面多孔性シリカの平均粒子径が３μｍ以下である、〔１〕〜〔３〕のいずれか一項に記載のキラル固定相。
〔５〕〔１〕〜〔４〕のいずれか一項に記載のキラル固定相を含むカラム。
〔６〕〔５〕に記載のカラムを用いて、光学異性体を分離する、光学異性体の分離方法。
【発明の効果】
【００２１】
本発明の一態様は、光学活性体に対して、高い分離能を有するキラル固定相を提供することを目的とする。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１の（ａ）は、本発明の実施例２においてカラム（Ａ１）を用いて測定して得られたクロマトグラムを示す図であり、図１の（ｂ）は、比較例２においてカラム（Ｃ）を用いて測定して得られたクロマトグラムを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
（定義）
本明細書中、「一方向巻きのらせん構造」とは、右巻き又は左巻きのいずれかに片寄ったらせん構造であればよく、好ましくは完全に右巻き又は左巻きのらせん構造である。「一方向巻きのらせん構造」を有する化合物は、光学活性な化合物である。
【００２４】
本明細書中、「光学活性な」とは、光の平面偏光を回転させる性質、すなわち、旋光能を有する状態を意味する。好ましくは、光学的に純粋な状態である。
【００２５】
本明細書中、「光学活性な低分子化合物」とは、光の平面偏光を回転させる性質、すなわち、旋光能を有する低分子化合物であり、分子量が１０００以下の有機化合物を意味し、特に限定されるものではない。好ましくは、光学的に純粋な不斉炭素原子を１つ有する化合物であり、例えば、光学的に純粋な両エナンチオマーが市販品として入手可能な２−フェニルグリシノール、１−シクロヘキシルエチルアミン、１−（１−ナフチル）エチルアミン、１−（２−ナフチル）エチルアミン、sec−ブチルアミン、１−フェニル−２−（p−トリル）エチルアミン、１−（p−トリル）エチルアミン、１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン、１−フェニルエチルアミン、β−メチルフェネチルアミン、２−アミノ−１−ブタノール、２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、１−アミノ−２−インダノール、２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール、２−アミノ−１−プロパノール、ロイシノール、フェニルアラニノール、バリノール、ノルエフェドリン、メチオニノール、アミノ酸、カルボキシ基を保護したアミノ酸、３−アミノピロリジン、１−ベンジル−３−アミノピロリジン、１，２−ジフェニルエチレンジアミン、１，２−シクロヘキサンジアミン、２−（メトキシメチル）ピロリジン、１−メチル−２−（１−ピペリジノメチル）ピロリジン、１−（２−ピロリジノメチル）ピロリジン等のキラル化合物の光学活性体が挙げられる。中でも、（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノール、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルグリシノール、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン又は（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミンが特に好ましい。該光学活性な低分子化合物としては、上記の通り、光学的に純粋な化合物を使用するのが好ましいが、後述するように、低い光学純度の化合物を用いた場合にも、正の非線形現象（いわゆる、「不斉増幅現象」）が確認され、光学的に純粋な化合物を用いた場合と同程度の光学純度でらせんのキラリティーを誘起することができる。従って、「光学活性な低分子化合物」には、光学的に純粋な化合物だけでなく、光学純度の低い化合物も包含される。該低分子化合物は、液体でも固体でもよく、好ましくは、液体である。
【００２６】
本明細書中、「ｅｅ」とは、鏡像体過剰率（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  ｅｘｃｅｓｓ）の略称であり、キラルな化合物の光学純度を表す。「ｅｅ」は、多い方の鏡像体の物質量から少ない方の鏡像体の物質量を引き、全体の物質量で割った値に１００を掛けて算出され、「％ｅｅ」で表される。
【００２７】
本明細書中、「光学的に純粋な」とは、９９％ｅｅ以上の光学純度を示す状態を表す。
【００２８】
本明細書中、「鏡像異性体」とは、光学活性な低分子化合物中の全ての不斉炭素原子の立体配置が異なっている光学的対掌体を意味し、光学活性な低分子化合物と互いに右手と左手との関係にある１対の光学異性体を構成している。具体的には、例えば、光学活性な低分子化合物が（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノールである場合の鏡像異性体は（Ｓ）−（＋）−２−フェニルグリシノールである。
【００２９】
本明細書中、「らせんの巻き方向を反転させる」とは、一方向巻きのらせんを、それとは逆方向巻きのらせんに反転させることを意味し、具体的には、例えば、右巻きのらせん構造を左巻きのらせん構造へと反転させることである。なお、らせんの巻き方向を完全に反転させることが望ましいが、「らせんの巻き方向を反転させる」とは、必ずしもらせんの巻き方向を完全に反転させる態様のみを意味するのではなく、逆方向巻きに片寄ったらせん構造（逆の符号の比旋光度を有する化合物へと変換されていればよい。）へと変換させる態様も含まれる。
【００３０】
本明細書中、「キラル化合物」とは、中心性キラリティー、軸性キラリティー又は面性キラリティーを持つ化合物を意味し、例えば、中心性キラリティー（不斉中心、すなわち、不斉炭素原子）を持つ化合物が挙げられる。
【００３１】
本明細書中、「ラセミ（体）」及び「ラセミ（化）」とは、それぞれ、「キラル化合物の２種類の鏡像異性体（エナンチオマー）が等量存在することにより旋光性を示さなくなった状態の化合物」、及び「そのような状態に変化すること」を意味する。
【００３２】
本明細書中、単に「高分子化合物」と記載されている場合、特に説明がない限り、該「高分子化合物」とは、後述する式（１）で表されるジフェニルアセチレン誘導体の重合体のことを意味する。
【００３３】
「物理的吸着によって担持させた」とは、ジフェニルアセチレン誘導体の重合体である高分子化合物と表面多孔性シリカとを接触させる方法等の物理的方法によって表面多孔性シリカによって担持されている状態を意図する。より具体的には、「物理的吸着によって担持させた」とは、いわゆるリンカーに由来する構造を介さずに、表面多孔性シリカの表面に担持させたことを意味する。ここで、リンカーとは、（ｉ）ジフェニルアセチレン誘導体の重合体における末端に導入された官能基に共有結合することができる官能基と、（ｉｉ）表面多孔性シリカの表面に存在するシラノール基（−ＳｉＯＨ）と反応して共有結合を形成する官能基との両方の官能基を備えている。リンカーが有している、（ｉ）の官能基は、ジフェニルアセチレン誘導体の重合体における末端に導入された官能基に共有結合することができる官能基であれば限定されない。また、（ｉｉ）表面多孔性シリカの表面に存在するシラノール基（−ＳｉＯＨ）と反応することができる官能基としては、例えば、３−アミノプロピルトリメトキシシラン等のオルガノシランにおいて、シラノール基と反応してシロキサン結合を形成することができる官能基等が挙げられる。
【００３４】
〔キラル固定相〕
本発明の一態様に係るキラル固定相は、平均細孔径が２０ｎｍ以上３０ｎｍ未満、比表面積が３０ｍ２／ｇ以上１２０ｍ２／ｇ未満の表面多孔性シリカに、キラル識別能を有する高分子化合物を、物理的吸着によって担持させたものである。換言すれば、本発明の一態様に係るキラル固定相は、平均細孔径が２０ｎｍ以上、３０ｎｍ未満、比表面積が３０ｍ２／ｇ以上、１２０ｍ２／ｇ未満の表面多孔性シリカに、キラル識別能を有する高分子化合物が物理的に吸着しているものである。
【００３５】
（高分子化合物）
上記高分子化合物は、一方向巻きのらせん構造を有する下記式（１）で表される、ジフェニルアセチレン誘導体の重合体（「ポリ（ジフェニルアセチレン）誘導体」）である。
【００３６】
【化６】
2019182971.tif 000008
【００３７】
上記Ｒは下記式（２）〜（５）からなる群より選択される基を示す。
【００３８】
【化７】
2019182971.tif 000009
【００３９】
【化８】
2019182971.tif 000010
【００４０】
（式（３）中、＊は不斉炭素を示し、式（３）に示す基は、Ｒ体もしくはＳ体の何れか一方、又はその混合物である。）
【００４１】
【化９】
2019182971.tif 000011
【００４２】
（式（４）中、＊は不斉炭素を示し、式（４）に示す基は、Ｒ体もしくはＳ体の何れか一方、又はその混合物である。）
【００４３】
【化１０】
2019182971.tif 000012
【００４４】
上記Ｒが下記式（２）〜（５）からなる群より選択される基であることにより、光学異性体を分離することができる。
【００４５】
また、別の観点から、上記式（１）で表される、ジフェニルアセチレン誘導体の重合体は、数平均分子量が１０，０００以上であることが好ましく、１５，０００以上であることがより好ましい。上記高分子化合物の数平均分子量が１０，０００以上であることにより、上述のリンカーを介して表面多孔性シリカの表面に化学結合させずとも、当該表面多孔性シリカの表面及びその細孔内に好適に物理的吸着させることができ、これにより、高分子化合物自身に由来する分離能を高めることができる。上記高分子化合物の数平均分子量の上限は、特に限定されないが、５０，０００以下であることが好ましい。数平均分子量が大きくなりすぎると粘度が高くなることにより、分析試料とともに表面多孔性シリカに担持された高分子化合物が剥がれ易くため、適切な粘度の高分子化合物を用いることにより、分離能が低下することを防止することができる。
【００４６】
上記表面多孔性シリカ（「コアシェルシリカ」または「コアシェル型シリカ」という。）は、無孔性のコア（核）と多孔性のシェル（多孔質層）とから構成されるシリカである。表面多孔性シリカは、中心に無孔性のコアを備え、当該無孔性のコアの表面に多孔性のシェルを備えている。表面多孔性シリカを使用することにより、全多孔性シリカを使用した場合に比して、カラム内での溶質の拡散が少なくなるため、分離点を維持しつつ、分離及び分析時間を短縮することができる。
【００４７】
上記平均細孔径は、２０ｎｍ以上３０ｎｍ未満であればよいが、２７ｎｍ以上２９ｎｍ未満であることがより好ましい。上記比表面積は、３０ｍ２／ｇ以上１２０ｍ２／ｇ未満であればよいが、３０ｍ２／ｇ以上５０ｍ２／ｇ未満であることがより好ましい。平均細孔径が上記範囲内であることにより、比表面積が小さくなりすぎず、上記範囲内の比表面積を確保することができる。上記平均細孔径および上記比表面積が上記範囲内であることにより、光学異性体の分離度を向上することができる。なお、表面多孔性シリカの平均細孔径、及び比表面積は、例えば、ガス吸着法によって測定することができる。
【００４８】
上記表面多孔性シリカの平均粒子径は、３μｍ以下であることが好ましく、２．６μｍ以下であることがより好ましい。上記多孔性シリカの平均粒子径下限値は、特に限定されないが、２μｍ以上であることが好ましい。表面多孔性シリカの平均粒子径の上限値が上記範囲内であることにより、高い理論段数が得られる。表面多孔性シリカの平均粒子径の下限値が上記範囲内であることにより、カラム圧の上昇を抑止できる。表面多孔性シリカの平均粒子径は、例えば、レーザ回析法又はコールターカウンター法等によって測定することができる。なお、平均粒子径とは、メディアン径（Ｄ５０）を意味する。
【００４９】
上記表面多孔性シリカは、表面多孔性シリカの直径を１とした場合、表面多孔性シリカの直径と、該表面多孔性シリカに含まれる無孔性のコアの直径との比率は、１／１０〜１／３の範囲内である。
【００５０】
本発明の式（１）で表される、ポリ（ジフェニルアセチレン）誘導体の担持量としては、特に限定されるものではないが、表面多孔性シリカの重量に対して、通常１〜１００重量％の範囲である。当該担持量が当該範囲内であることにより、表面多孔性シリカに高分子化合物を十分に担持することができるため、光学異性体を高い分離能で分離することができる。
【００５１】
上記キラル固定相には、〔キラル固定相の製造方法〕の項で後述する方法によって製造されたキラル固定相が含まれる。
【００５２】
〔キラル固定相の製造方法〕
本発明の一態様に係るキラル固定相の製造方法は、平均細孔径が２０ｎｍ以上３０ｎｍ未満、比表面積が３０ｍ２／ｇ以上１２０ｍ２／ｇ未満の表面多孔性シリカに、キラル識別能を有する高分子化合物を、物理的吸着によって担持させる方法である。なお、多孔性シリカのより好ましい平均細孔径及び比表面積、並びに上記高分子化合物に関しては〔キラル固定相〕の項で説明したため、その説明を繰り返さない。
【００５３】
（高分子化合物の製造方法）
本発明の一態様に係るキラル固定相の製造方法は、上記高分子化合物を製造する、高分子化合物製造工程をさらに含んでいることが好ましい。上記高分子化合物は、例えば、以下の工程により製造することができる。
【００５４】
【化１１】
2019182971.tif 000013
【００５５】
［式中、Ｙ及びＹ’は、ハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の脱離基を示し、Ｒ’及びＲ’’は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基を示し、Ｒは、前記と同義である。］
＜工程１＞
当該工程は、化合物１をエステル化して、化合物２を製造する工程である。
【００５６】
当該反応は、自体公知の方法（例えば、酸ハライドへと変換後、アルコール（Ｒ’ＯＨ）と反応させる方法、縮合剤及び塩基存在下でアルコール（Ｒ’ＯＨ）と反応させる方法等）により行われる。
【００５７】
酸ハライドへの変換に使用するハロゲン化剤としては、例えば、塩化チオニル、塩化オキサリル等が挙げられる。該ハロゲン化剤の使用量は、化合物１（１当量）に対して、通常１〜２当量である。
【００５８】
アルコールとしては、例えばｎ−ヘプタノール等が挙げられる。該アルコールの使用量は、化合物１（１当量）に対して、通常１〜５当量である。
【００５９】
溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、ピリジン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類等あるいはそれらの混合物が挙げられる。
【００６０】
反応温度は、通常−１０℃〜３０℃、好ましくは０℃〜２０℃であり、反応時間は、通常１〜３０時間である。
【００６１】
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミドおよびその塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム(ＰｙＢｏｐ)、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム３−オキシド  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロボレート（ＨＢＴＵ）等が挙げられる。縮合剤の使用量は、化合物１（１当量）に対して、１〜１０当量使用することができ、好ましくは１〜５モルである。
【００６２】
溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、ピリジン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類等あるいはそれらの混合物が挙げられ、中でも、トルエン、テトラヒドロフラン等が好ましい。
【００６３】
反応温度は、通常−１０℃〜３０℃、好ましくは０℃〜２０℃であり、反応時間は、通常１〜３０時間である。
【００６４】
＜工程２＞
当該工程は、化合物２の脱離基Ｙ（好ましくは、ヨウ素）を薗頭カップリング条件下でトリシリルメチルアセチレン（ＴＭＳＡ）とカップリング反応を行い、さらに、トリメチルシリル基を脱保護して、化合物３へと変換する工程である。
【００６５】
当該反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒中、塩基存在下、金属触媒を用いて行われる。
金属触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）（（ＣＨ３ＣＮ）２ＰｄＣｌ２）等のパラジウム化合物が挙げられ、中でも、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）が好ましい。該金属触媒の使用量は、化合物２（１当量）に対して、通常０．００１〜１当量である。
【００６６】
塩基としては、例えば、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデ−７−セン（ＤＢＵ）、トリエチルアミン等の有機塩基やアンモニア等の無機塩基が挙げられ、中でも１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデ−７−セン、トリエチルアミンが好ましい。該塩基は、溶媒として使用することもでき、該塩基の使用量は、化合物２（１当量）に対して、通常１０〜１０００当量である。
【００６７】
当該工程においては、必要に応じてヨウ化銅や臭化銅等の銅化合物、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル等のホスフィン化合物等の添加物を添加してもよい。
【００６８】
溶媒は、水と有機溶媒の混合溶媒である。混合溶媒に含まれる有機溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）や１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリルやジメチルホルムアミド等の極性溶媒、又はベンゼン等の炭化水素溶媒が挙げられ、中でも、テトラヒドロフランが好ましい。
【００６９】
反応温度は、通常−１０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５０℃である。反応時間は、通常０．５〜２４時間である。
【００７０】
＜工程３＞
当該工程は、化合物３を重合させることにより、化合物４へと変換する工程である。当該反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒中、窒素雰囲気下、金属触媒を用いて行われる。
【００７１】
金属触媒としては、塩化タングステン（ＶＩ）及びテトラフェニルすず（ＩＶ）の混合触媒が好ましい。該金属触媒の使用量は、化合物３（１当量）に対して、通常０．０００１〜０．２当量、好ましくは、０．００１〜０．１当量である。
【００７２】
溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類等あるいはそれらの混合物が挙げられ、中でも、トルエン等が好ましい。当該工程で使用される溶媒の量は、例えば、化合物３が０．００１〜１Ｍ程度の濃度となる量が好ましい。特に０．１〜０．５Ｍ程度の濃度となる量が好ましい。
【００７３】
反応温度は、通常−１０℃〜２００℃、好ましくは１０℃〜１２０℃である。反応時間は、通常０．５〜３０時間である。
【００７４】
＜工程４＞
当該工程は、化合物４のエステルを加水分解して、化合物（ＩＩ）に変換する工程である。当該反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒中、塩基を用いて行われる。
【００７５】
塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられ、中でも、水酸化カリウムが好ましい。該塩基の使用量は、化合物４（１当量）に対して、通常１〜１００当量である。
【００７６】
溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル（ＤＭＥ）、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム（ｄｉｇｌｙｍｅ））等のエーテル系溶媒と水の混合溶媒等が挙げられ、中でもテトラヒドロフランと水の混合溶媒が好ましい。
【００７７】
反応温度は、通常０℃〜１００℃、好ましくは５０℃〜９０℃である。反応時間は、通常０．５〜３０時間である。
【００７８】
＜工程５＞
当該工程は、光学不活性な化合物（ＩＩ）に対し、一方向巻きのらせんキラリティーを誘起する工程（工程５−１）、続く光学活性な低分子化合物の除去により一方向巻きのらせんキラリティーを記憶させる工程（工程５−２）により光学活性な化合物（Ｉ−１）（Ｘ＝Ｘ’＝ＣＯ２Ｈ）に変換する工程である。
【００７９】
工程５−１は、反応に影響を及ぼさない溶媒中、光学活性な低分子化合物と混合することにより行われる。光学活性な低分子化合物としては、前記例示した化合物が挙げられ、中でも、（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノール、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルグリシノール、（Ｒ）−（−）−１−フェニルエチルアルコール、（Ｓ）−（＋）−１−フェニルエチルアルコール等が好適に使用される。当該光学活性な低分子化合物としては、光学的に純粋な化合物（９９％ｅｅ以上）を使用するのが好ましいが、後述するように、低い光学純度（８０％ｅｅ以上）の化合物を用いても、正の非線形現象（いわゆる、「不斉増幅現象」）が確認され、光学的に純粋な化合物を用いた場合と同程度の光学純度でらせんのキラリティーを誘起することができるので、光学純度の低い化合物を使用することもできる。当該低分子化合物は、液体でも固体でもよく、好ましくは、液体である。光学活性な低分子化合物の使用量は、化合物（ＩＩ）（１当量）に対して、通常１〜１０当量である。
【００８０】
溶媒としては、例えば、水、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等が挙げられ、中でも水が好ましい。
【００８１】
反応温度は、通常０℃〜１２０℃、好ましくは室温〜１００℃、より好ましくは８０℃〜１００℃である。反応時間は、通常０．５〜３０時間である。
【００８２】
工程５−２は、一方向巻きのらせんキラリティーが誘起された（光学活性な）化合物（Ｉ）を含む混合液から光学活性な低分子化合物を除去することにより、一方向巻きのらせん構造が記憶された化合物（Ｉ）を得る工程である。具体的には、工程５−１の反応液に塩基を加え、有機溶媒により光学活性な低分子化合物を洗浄除去後、水相を減圧濃縮し、沈殿物を水に溶解させて、酸の添加により生じた沈殿物を水洗することにより光学活性な化合物（Ｉ−１）を得る工程である。
【００８３】
塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられ、中でも、水酸化ナトリウムが好ましい。該塩基の使用量は、化合物（ＩＩ）（１当量）に対して、通常１〜３当量である。
【００８４】
光学活性な低分子化合物の洗浄除去に使用する有機溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、トルエン、ベンゼン等が挙げられるが、中でも、クロロホルムが特に好ましい。
【００８５】
酸としては、例えば、塩酸、リン酸、硫酸等が挙げられ、中でも、塩酸が好ましい。
【００８６】
化合物（Ｉ）に一方向巻きのらせんキラリティーが誘起されたか否か、及び当該キラリティーが記憶されたか否かは、ＣＤ及びＵＶスペクトルを測定することにより確認することができる。化合物（Ｉ）にどの程度の光学純度で一方向巻きのらせんキラリティーが誘起されたかどうか（らせんキラリティーの片寄りの程度）は、ＣＤスペクトルのピーク強度（Δε）を測定することにより確認することができる。すなわち、ピーク強度が大きいほど、らせんの巻き方向が一方向に片寄っていることを示す。
【００８７】
＜工程６＞
当該工程は、工程５で得られる光学活性な化合物（Ｉ−１）のアミド化により化合物（Ｉ−２）へと変換する工程である。当該アミド化反応は、自体公知の方法（例えば、縮合剤存在下でアミンと反応させる方法等）により行われる。当該反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒中、必要に応じて縮合添加剤存在下、縮合剤を用いて行われる。
【００８８】
アミンは、化合物（Ｉ−２）のＲが式（２）で表される場合はフェニルメチルアミンを用い、化合物（Ｉ−２）のＲが式（３）で表される場合は（Ｒ）−フェニルエチルアミンを用い、化合物（Ｉ−２）のＲが式（４）で表される場合は（Ｒ）−ナフチルエチルアミンを用い、化合物（Ｉ−２）のＲが式（５）で表される場合はアザシクロヘプタンを用いる。アミンの使用量は、光学活性な化合物（Ｉ−１）に含まれるカルボキシル基１当量に対して、好ましくは１〜１０当量である。
【００８９】
縮合添加剤としては、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（ＨＯＣｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）等が挙げられる。縮合添加剤の使用量は、光学活性な化合物（Ｉ−１）１当量に対して、好ましくは０．０５〜１．５当量である。
【００９０】
縮合剤としては、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミドおよびその塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム(ＰｙＢｏｐ)、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム３−オキシド  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロボレート（ＨＢＴＵ）等が挙げられるが、水系溶媒中でも使用可能なＤＭＴ−ＭＭが特に好適である。縮合剤の使用量は、光学活性な化合物（Ｉ−１）１当量に対して、１〜１０当量使用することができ、好ましくは１〜５当量である。
【００９１】
溶媒としては、例えば、水；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類等あるいはそれらの混合物が挙げられ、中でも、水とＤＭＳＯの混合溶媒等が好ましい。
【００９２】
反応温度は、通常０℃〜４０℃、好ましくは０℃〜室温である。反応時間は、通常１〜３０時間である。
【００９３】
工程６のアミド化は、らせんキラリティーを誘起する前、すなわち、工程５の前、に行うことも可能である。しかし、化合物（Ｉ）のらせんキラリティー誘起後の側鎖の官能基変換の際にラセミ化しないことが確認できたことから、分離対象化合物に適した所望のキラル固定相を効率良く製造するという意味においては、工程５の後に行うことが好ましい。
【００９４】
光学活性な化合物（Ｉ）のらせんの巻き方向を反転させることも可能である。具体的には、前記一方向巻きのらせんキラリティーの誘起方法における光学不活性な化合物（ＩＩ）に換えて、光学活性な化合物（Ｉ−１）を用い、また、光学活性な低分子化合物に換えて、該光学活性な低分子化合物の鏡像異性体又は該光学活性な低分子化合物とは異なる種類の光学活性な低分子化合物（好ましくは、該光学活性な低分子化合物の鏡像異性体）を用いて行うことにより、逆の符号の比旋光度を示す光学活性な化合物（Ｉ−１）へと変換することができる。
【００９５】
らせんの巻き方向の反転の際に使用する該光学活性な低分子化合物の鏡像異性体、又は該光学活性な低分子化合物とは異なる種類の光学活性な低分子化合物としては、光学的に純粋な化合物（９９％ｅｅ以上）を使用するのが好ましいが、上記と同様に、低い光学純度の化合物を用いても、正の非線形現象（いわゆる、「不斉増幅現象」）が確認され、光学的に純粋な化合物を用いた場合と同程度の光学純度でらせんの巻き方向を反転させることも可能である。従って、該光学活性な低分子化合物の鏡像異性体、又は該光学活性な低分子化合物として、光学純度の低い化合物を使用することもできる。
【００９６】
本発明の化合物（Ｉ）のらせんの巻き方向が反転されたか否かは、ＣＤスペクトルを測定することにより確認することができる。
【００９７】
光学活性な化合物（Ｉ）のらせんの巻き方向の反転の程度（光学純度）は、反転処理後の化合物（Ｉ）のＣＤスペクトルのピーク強度（Δε）を測定することにより確認することができる。すなわち、ピーク強度が大きいほど、らせんの巻き方向の反転の程度（逆方向巻きのらせんへのシフト率）が高いことを示す。
【００９８】
（高分子化合物を表面多孔性シリカに担持させる方法）
本発明の一態様に係るキラル固定相の製造方法は、平均細孔径が２０ｎｍ以上、３０ｎｍ未満、比表面積が３０ｍ２／ｇ以上、１２０ｍ２／ｇ未満の表面多孔性シリカに、高分子化合物製造工程で得られた高分子化合物を、物理的吸着によって担持させる方法である。
【００９９】
本発明の式（１）で表される、ポリ（ジフェニルアセチレン）誘導体は、物理的方法によって、表面多孔性シリカに担持させる。物理的方法としては、式（１）で表される、ポリ（ジフェニルアセチレン）誘導体と表面多孔性シリカとを接触させる方法が例示される。本発明の一態様に係るキラル固定相の製造方法は、式（１）で表される、ポリ（ジフェニルアセチレン）の誘導体の製造時にそのポリマーの末端に官能基を付与し、表面多孔性シリカの表面上の官能基と化学的に結合させる化学的方法による製造方法とは異なる。物理的方法によって本発明の一態様に係るキラル固定相を製造することにより、官能基を付与させる必要が無く化学的方法よりも容易に製造することができる。また、付与する官能基によるキラル固定相の物性への影響がないため、安定的な性能を有するキラル固定相を製造することができる。
【０１００】
〔カラム〕
本発明のキラル固定相は、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、超臨界クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、キャピラリー電気泳動などのクロマトグラフィー法及び膜分離による光学異性体分離に用いるのが一般的であるが、特に液体クロマトグラフィー法に応用するのが好ましい。本発明のキラル固定相を、例えば、高速液体クロマトグラフィー用のカラムのキラル固定相として使用する場合、溶離液としては、本発明の分離剤を溶解又はこれと反応する液体を除いて特に限定するものではなく、ヘキサン−２−プロパノール等を用いる順相系、アルコール−水等を用いる逆相系のいずれにおいても応用可能である。
【０１０１】
更に本発明のキラル固定相は、主として光学純度測定を目的に使用される高速液体クロマトグラフィーの分析用カラム、数ｍｇ〜数ｋｇの光学活性体取得を目的とする単カラム方式の液体クロマトグラフィーの分取用カラム、擬似移動床方式に代表される連続式液体クロマトグラフィーの分取用カラム等に好ましく使用される。
【０１０２】
本発明の一態様に係るカラムは、上述したキラル固定相を含んでいる。カラムの材質は特に限定されないが、例えば、ガラス、アクリル、ステンレス等が挙げられ、好ましくは、ステンレスが使用される。
【０１０３】
キラル固定相のカラムへの充填は、当分野における通常の知識に基づいて行われ、例えば湿式スラリー法により、キラル固定相がカラムへ充填される。
【０１０４】
本発明のカラムと組み合わせて使用される移動相は、分離する光学異性体の種類によって適宜選択されるが、例えば、アルコール、アルカン等を含む溶液が挙げられる。アルコールとしては、例えば、２−プロパノール、エタノール、及びそれらの組み合わせ等が挙げられる。アルカンとしては、例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペプタン、及びそれらの組み合わせ等が挙げられる。
【０１０５】
〔光学異性体の分離方法〕
本発明の一態様に係る光学異性体の分離方法は、上述したカラムを用いて、光学異性体を分離する方法である。ここで、分離の対象である光学異性体は、特に限定されないが、分子量が１，０００以下の広範な低分子化合物の光学異性体分離に好適に使用することができる。該低分子化合物としては、特に限定されないが、例えば、ｔｒａｎｓ−スチルベンオキシド、トレガー塩基（Ｔｒｏｅｇｅｒ’ｓ  ｂａｓｅ）、２−フェニルシクロヘキサノン、置換されていてもよいビナフトール、ビナフトールのアルキルエーテル、置換シクロプロパン類、金属アセチルアセトナート錯体（コバルト、クロム、ルテニウム等）、モノ置換［２．２］パラシクロファン、キラルアルコール化合物等が挙げられる。
【０１０６】
本発明の一態様に係るカラムは、光学異性体の中でも、キラルアルコール化合物を高分離能で分離することができ、特に芳香族キラルアルコール化合物を高分離能で分離することができる。上記芳香族キラルアルコール化合物としては、例えば、１−フェニルエチルアルコール、２−フェニル−１−プロパノール、１−ヒドロキシインダン、２−フェニル−２−ブタノール、１−フェニル−２−プロパノール、４−フェニル−２−ブタノール、１−（パラトリル）エタノール、２−フェニル−２−ペンタノール、１−（４−クロロフェニル）エタノール、１−(１−ナフチル)エタノール、２−フェニル−４−ペンテン−２−オール、２−フェノキシプロパノール、１−（３−クロロフェニル）エタノール、１−フェニルエタノール、１−(２−ナフチル)エタノール、１−（２−クロロフェニル）エタノール、１−フェニル−１−プロパノール、１−フェニル−１−ペンタノール、１−フェニル−１−ブタノール、α−シクロプロピルベンジルアルコール、トランス−１，３−ジフェニル−２−プロペン−１−オール、シクロヘキシルフェニルメタノール、４−（１−ヒドロキシエチル）ビフェニル等が挙げられる。
【０１０７】
分離に用いるカラムの温度は、分離する光学異性体の種類によって適宜設定することができ、例えば室温であってもよい。
【０１０８】
移動相の流速は、例えば、０．１〜１．０ｍＬ／分であることが好ましく、０．２〜０．５ｍＬ／分であることがより好ましい。移動相の流速が当該範囲内であることにより、光学異性体を短時間で分離することができる。
【０１０９】
本発明は上述した各実施形態に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、異なる実施形態にそれぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。
【実施例】
【０１１０】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるべきではない。
【０１１１】
〔実施例１〕
＜ポリ（ジフェニルアセチレン）誘導体の合成＞
特許文献１の実施例の方法に準拠して、光学活性なポリ（ジフェニルアセチレン）誘導体を合成した。
【０１１２】
＜中間体化合物（２ａ）の合成＞
【０１１３】
【化１２】
2019182971.tif 000014
【０１１４】
窒素気流下、４−ヨード安息香酸（１ａ）（５０ｇ，２０１．６ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（６００ｍＬ）に溶解し、脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを数滴加えた。その後、０℃で塩化オキサリル（２８．１ｍＬ，２２１．７６ｍｍｏｌ）を加え室温で１０時間撹拌した。溶媒除去した後、脱水ピリジン（１００ｍＬ）とｎ−ヘプタノール（３４．３ｍＬ，２４１．９２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で５時間撹拌した。反応溶媒を除去した後、酢酸エチルで希釈し、蒸留水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１９）で精製することにより、４−ヨード安息香酸ヘプチル（２ａ）（６６．７４ｇ、収率９５％）を油状液体として得た。
【０１１５】
＜中間体化合物（３ａ）の合成＞
【０１１６】
【化１３】
2019182971.tif 000015
【０１１７】
窒素雰囲気下、４−ヨード安息香酸ヘプチル（２ａ）（４９．４７ｇ，１４２．８ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン（７００ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．００ｇ，１．４２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．８７ｇ，７．１４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．６３ｇ，８．５７ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデ−７−セン（１２８ｍＬ，８５７．３ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（ＴＭＳＡ）（１２．１１ｍＬ，８５．７３ｍｍｏｌ）、水（１２．１１ｍＬ，８５．７３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応溶液にテトラヒドロフラン、ヘキサンを加えてセライトろ過した。ろ液を水、１Ｎ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）で精製した。続いてメタノール／トルエン（１：５，ｖ／ｖ）で再結晶を行い、ビス［４−（へプチロキシカルボニル）フェニル］アセチレン（３ａ）（２５．１ｇ、収率７５％）を白色固体として得た。
【０１１８】
＜中間体化合物（４ａ）の合成＞
【０１１９】
【化１４】
2019182971.tif 000016
【０１２０】
窒素雰囲気下、シュレンク管にビス［４−（へプチロキシカルボニル）フェニル］アセチレン（３ａ）（６．４８ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）、塩化タングステン（ＶＩ）（５５５ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）、テトラフェニルすず（ＩＶ）（５９７ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）を入れ、脱酸素トルエン（１４ｍＬ）を加えた。その後、１００℃で２０時間撹拌した。室温まで冷却後、大量のメタノールに再沈殿させ、遠心分離により黄土色固体を得た。続いて、少量のトルエンに溶解させ、大量のメタノールに再沈殿させ、遠心分離によりポリ（ジフェニルアセチレン）へプチルエステル（化合物（４ａ））（４．９１ｇ、収率７５％）を黄土色固体として回収した。ゲル浸透クロマトグラフィー測定により求めた化合物（４ａ）のポリスチレン換算の数平均分子量Ｍｎは１．６７×１０４であり、分散度Ｍｗ／Ｍｎは、２．３３であった。
【０１２１】
＜中間体化合物（５ａ）の合成＞
【０１２２】
【化１５】
2019182971.tif 000017
【０１２３】
化合物（４ａ）（８．９８ｇ）をテトラヒドロフラン（１９０ｍＬ）に溶解し、４Ｎ水酸化カリウム水溶液（７７０ｍＬ）を加え、８５℃で２時間撹拌した。その後、テトラヒドロフランを留去し、８５℃で２４時間撹拌した。室温に冷却後、ジエチルエーテル、クロロホルムで洗浄した。水層に１Ｎ塩酸を加えて酸性にし、析出した固体を遠心分離により回収し、その後、蒸留水で洗浄することによりポリ（ジフェニルアセチレン）カルボン酸（光学不活性体）（化合物（５ａ））（４．９８ｇ、収率９６％）を褐色固体として得た。
【０１２４】
＜中間体化合物（６ａ）の合成＞
【０１２５】
【化１６】
2019182971.tif 000018
【０１２６】
化合物（５ａ）（１．５ｇ，５．５９ｍｍｏｌ）を水（５６０ｍＬ）に溶解し、光学的に純粋な（Ｓ）−（＋）−２−フェニルグリシノール（６．１３ｇ，４４．７ｍｍｏｌ）を加え、９５℃で２時間撹拌後、室温で２４時間静置した。不溶物をろ過後、１Ｎ塩酸水溶液６０ｍＬを加えて室温で２時間攪拌し、析出した固体を遠心分離により回収した。その後、１Ｎ塩酸水溶液、蒸留水で洗浄し、光学活性なポリ（ジフェニルアセチレン）カルボン酸（化合物（６ａ））（１．１４ｇ、収率７６％）を褐色固体として得た。
【０１２７】
＜光学活性ポリマー（７ａ）の合成＞
【０１２８】
【化１７】
2019182971.tif 000019
【０１２９】
光学活性な化合物（６ａ）（１．８８ｇ，７．００ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド／水（５：１，ｖ／ｖ）（３８０ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−ナフチルエチルアミン（４．５ｍＬ，２８．０ｍｍｏｌ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）（１１．６１ｇ，４２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。析出した固体を遠心分離により回収した後、蒸留水、メタノールで洗浄することにより化合物（７ａ）（３．５２ｇ、収率８７％）を黄褐色固体として得た。
【０１３０】
＜カラム作製＞
表面多孔性シリカゲル（株式会社クロマニックテクノロジーズより入手。粒子径２．６μｍ、平均細孔径２８．５ｎｍ、比表面積３９．２ｍ２／ｇ。以下、表面多孔性シリカゲルのことを「コアシェルシリカゲル」という。）に、光学活性ポリマー（７ａ）を、以下の方法で物理的に吸着させた。まず、光学活性ポリマー（７ａ）０．２５ｇをテトラヒドロフラン７ｍＬに溶解させた。この液をコアシェルシリカゲル２ｇに数滴（計１００μＬ）滴下し、激しく振り混ぜた。この操作を４回繰り返し、エバポレーターにてテトラヒドロフランを留去した。この滴下、振り混ぜ、留去の操作を繰り返し、先に調整したテトラヒドロフラン溶液を全量コーティングした。これを乾燥して、本発明のキラル固定相（Ａ１）約２．１ｇを得た。これを、内径３．０ｍｍ長さ１５０ｍｍのステンレス管に湿式スラリー法により充填し、本発明のカラム（Ａ１）を得た。再現性の確認のため、同じ方法で２本目のカラムを作製し、カラム（Ａ２）を得た。
【０１３１】
＜鏡像異性体分離性能の評価＞
作製されたカラムを用い、高速液体クロマトグラフィー法により、以下に示す２２個の化合物を用いて、鏡像異性体の分離性能の評価を行った。高速液体クロマトグラフィーの測定条件は以下のように設定した。
移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール（９９／１）
カラム温度：室温
流速：０．２ｍＬ／分
検出：紫外吸光光度検出器  検出波長２５４ｎｍ
試料化合物：２−フェニル−１−プロパノール、１−ヒドロキシインダン、２−フェニル−２−ブタノール、１−フェニル−２−プロパノール、４−フェニル−２−ブタノール、１−（パラトリル）エタノール、２−フェニル−２−ペンタノール、１−（４−クロロフェニル）エタノール、１−(１−ナフチル)エタノール、２−フェニル−４−ペンテン−２−オール、２−フェノキシプロパノール、１−（３−クロロフェニル）エタノール、１−フェニルエタノール、１−(２−ナフチル)エタノール、１−（２−クロロフェニル）エタノール、１−フェニル−１−プロパノール、１−フェニル−１−ペンタノール、１−フェニル−１−ブタノール、α−シクロプロピルベンジルアルコール、トランス−１，３−ジフェニル−２−プロペン−１−オール、シクロヘキシルフェニルメタノール、４−（１−ヒドロキシエチル）ビフェニル、試料化合物はすべてラセミ体を使用した。
試料溶液：上記化合物を、それぞれ、２−プロパノールに溶解して、約１〜１０ｍｇ／ｍＬの濃度の試料溶液とし、その約１μＬを液体クロマトグラフに注入した。
【０１３２】
分離度（Ｒ）は、ＪＩＳ  Ｋ０２１４：２０１３  分析化学用語（クロマトグラフィー部門）に従い、次式により算出した。
【０１３３】
Ｒ＝２×（Ｒｔ１―Ｒｔ２）／（Ｗ１＋Ｗ２）
Ｒｔ１は保持時間が短い異性体のピークの保持時間、Ｗ１は、保持時間が短い異性体のピーク幅、Ｒｔ２は保持時間が長い異性体のピークの保持時間、Ｗ２は、保持時間が長い異性体のピーク幅を表す。
【０１３４】
〔比較例１〕
＜カラム作製＞
コアシェルシリカゲル（株式会社クロマニックテクノロジーズより入手。粒子径２．６μｍ、平均細孔径１０２ｎｍ、比表面積２４．２ｍ２／ｇ）に、実施例１で合成した光学活性ポリマー（７ａ）を、以下の方法で物理的に吸着させた。まず、光学活性ポリマー（７ａ）０．２５ｇをテトラヒドロフラン７ｍＬに溶解させた。この液をコアシェルシリカゲル２ｇに数滴（計１００μＬ）滴下し、激しく振り混ぜた。この操作を４回繰り返し、エバポレーターにてテトラヒドロフランを留去した。この滴下、振り混ぜ、留去の操作を繰り返し、先に調整したテトラヒドロフラン溶液を全量コーティングした。これを乾燥して、比較例のキラル固定相（Ｂ）約２．１ｇを得た。これを、内径３．０ｍｍ長さ１５０ｍｍのステンレス管に湿式スラリー法により充填し、比較例のカラム（Ｂ１）を得た。再現性の確認のため、同じ方法で２本目のカラムを作製し、カラム（Ｂ２）を得た。
【０１３５】
＜鏡像異性体分離性能の比較＞
実施例１と同じ試料、同じ条件で、高速液体クロマトグラフィーによる測定を実施した。
【０１３６】
＜結果＞
実施例１及び比較例１の結果を表１に示す。
【０１３７】
【表１】
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【０１３８】
実施例１で用いたカラム（Ａ１）及び（Ａ２）は、試料として用いた２２種類の芳香族アルコール化合物のすべてで、その鏡像異性体が分離した。そのうち１８化合物で、ベースライン分離の指標とされる分離度１．５以上が得られた。この結果は、本発明のキラル固定相が、芳香族アルコール化合物のキラル分離に、顕著に優れた性能を有することを示している。
【０１３９】
本発明の実施例１と比較例１とを比較すると、本発明の方が、２２化合物の分離度の平均値が約１５％向上した。実施例１と比較例１との比較の結果から、平均細孔径を大きくしすぎると、比表面積が小さくなるため、逆に、分離度が低下すると推察される。平均細孔径を２０〜３０ｎｍとし、担体の比表面積を一定以上とすることで、キラル分離における分離度が向上することを見出した。
【０１４０】
〔実施例２〕
試料１−フェニル−２−プロパノールを２−プロパノールに溶解し、試料濃度約１０ｍｇ／ｍＬの溶液とした。得られた溶液を、実施例１で得られたカラム（Ａ１）及び、内径４．６ｍｍ、長さ１５０ｍｍ、粒子径３μｍの東京化成株式会社社製カラム（商品名ＴＣＩＣｈｉｒａｌ  ＭＢ−３、以下カラム（Ｃ））を用いて、下記の条件で測定し、クロマトグラムを得た。
移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール（９５／５）
カラム温度：室温
流速：０．２ｍＬ／分
検出：紫外吸光光度検出器  検出波長２５４ｎｍ
試料注入量：１μＬ
〔比較例２〕
カラム（Ａ１）の代わりにカラム（Ｃ）を用いた以外は実施例２と同様にして測定し、クロマトグラムを得た。
【０１４１】
＜結果＞
実施例２及び比較例２で得られたクロマトグラムを図１の（ａ）及び（ｂ）に示す。
【０１４２】
図１の（ａ）は、実施例２においてカラム（Ａ１）を用いて測定して得られたクロマトグラムを示す図である。横軸は保持時間を表し、ピークの上の数字は、１−フェニル−２−プロパノールの鏡像異性体それぞれの保持時間（分）を表す。鏡像異性体のピークがベースラインで分離していることを示している。
【０１４３】
図１の（ｂ）は、比較例２においてカラム（Ｃ）を用いて測定して得られたクロマトグラムを示す図である。横軸は保持時間を表し、ピークの上の数字は、１−フェニル−２−プロパノールのラセミ体の保持時間（分）を表す。鏡像異性体のピークが全く分離していないことを示している。
【０１４４】
カラム（Ｃ）は、光学活性ポリマレイミドを用いたキラル固定相であり、本発明の固定相とは、構造が異なるものの光学活性ポリマーを用いるという点で共通している。カラム（Ａ１）で測定すると、１−フェニル−２−プロパノールの鏡像異性体のピークがベースラインで分離しているが、カラム（Ｃ）では、鏡像異性体のピークは全く分離していない。本発明のキラル固定相が、キラルアルコール化合物のキラル分離に顕著に優れた性能を有することを示す一例である。
【産業上の利用可能性】
【０１４５】
本発明は、光学異性体の分離に利用することができる。よって、本発明は、光学異性体を扱う広範な分野（例えば、医薬品製造分野など）に利用可能である。
【図１】
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