(57)【要約】【課題】  シート状止血材において、フィブリノゲンを用いる必要なしに良好な止血性能を実現し、さらに、良好な柔軟性および取扱性を実現する。【解決手段】  シート状止血材１０は、出血箇所への貼付面に設けられ、少なくともポリ−γ−グルタミン酸（γ−ＰＧＡ）で構成されるスポンジ状の接着層１１と、貼付面の反対面に設けられ、γ−ＰＧＡを除く少なくとも１種の生体分解性材料で構成される被覆層１２と、を備える。被覆層１２は単一のシートであるとともに、接着層１１は単一のシートでない部分層である。さらに、被覆層１２と接着層１１との間には、少なくとも生体分解性材料とポリ−γ−グルタミン酸とが混合されて構成される混合層１３を備える。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
出血箇所への貼付面に設けられ、少なくともポリ−γ−グルタミン酸で構成されるスポンジ状の接着層と、
前記貼付面の反対面に設けられ、前記ポリ−γ−グルタミン酸を除く少なくとも１種の生体分解性材料で構成される被覆層と、を備え、
前記被覆層が単一のシートであるとともに、前記接着層が単一のシートでない部分層であり、
さらに、前記被覆層と前記接着層との間に、少なくとも前記生体分解性材料と前記ポリ−γ−グルタミン酸とが混合されて構成される混合層を備えることを特徴とする、
シート状止血材。
【請求項２】
前記生体分解性材料が架橋コラーゲンであることを特徴とする、
請求項１に記載のシート状止血材。
【請求項３】
前記被覆層もスポンジ状に構成されていることを特徴とする、
請求項１または２に記載のシート状止血材。
【請求項４】
前記接着層は、ストライプ状の部分層であることを特徴とする、
請求項１から３のいずれか１項に記載のシート状止血材。
【請求項５】
前記接着層および前記被覆層は、少なくとも一部分が互いに異なる色彩を有していることを特徴とする、
請求項１から４のいずれか１項に記載のシート状止血材。
【請求項６】
一方の面に設けられ、少なくともポリ−γ−グルタミン酸で構成されるスポンジ状の接着層と、他方の面に設けられ、前記ポリ−γ−グルタミン酸を除く少なくとも１種の生体分解性材料で構成される被覆層と、を備える、シート状止血材の製造方法であって、
その底面に所定パターンの凹部および凸部が形成されている平板状の成形型に対して、少なくともポリ−γ−グルタミン酸を含有するＰＧＡ水溶液を、前記凸部が水面下となる量まで蓄積し、
前記生体分解性材料で構成される層状体を前記成形型内に収容し、当該層状体における厚さ方向の下側の部位に前記ＰＧＡ水溶液を浸漬させた後に、凍結乾燥することを特徴とする、
シート状止血材の製造方法。
【請求項７】
前記層状体は、コラーゲン水溶液を凍結乾燥した後に架橋することにより形成されるものであることを特徴とする、
請求項６に記載のシート状止血材の製造方法。
【請求項８】
凍結乾燥後に得られる積層体を、前記成形型から取り外した後に厚さ方向に圧縮することを特徴とする、
請求項６または７に記載のシート状止血材の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、局所止血に好適に用いることが可能な、ポリ−γ−グルタミン酸を用いたシート状止血材と、このシート状止血材の製造方法とに関する。
【背景技術】
【０００２】
例えば外科手術等で局所的な出血が生じたときには、止血処置の方法の一つとしてシート状止血材の使用が知られている。シート状止血材は、生体内で分解可能な医療用材料をシート状に成形することにより構成される。シート状止血材に用いられる材料としては、代表的には、動物性タンパク質由来の材料（動物性材料）、多糖類由来の材料（多糖類材料）、合成高分子由来の材料（高分子材料）等が挙げられる。動物性材料としては、代表的にはフィブリン、コラーゲン等が挙げられ、多糖類材料としては、代表的にはセルロース系、デンプン系等が挙げられ、高分子材料としては、ポリアクリル酸系等が知られている。
【０００３】
市販されている代表的なシート状止血材としては、動物性材料を用いた「タコシール」（登録商標、ＣＳＬベーリング株式会社）、並びに、多糖類材料を用いた「サージセル」（登録商標、ジョンソン・エンド・ジョンソン株式会社）が知られている。タコシールは、ヒト由来のフィブリノゲンおよびトロンビンを含む、やや固めのスポンジ状シートであり、接着力が高く、止血性能に優れる。サージセルは、木材パルプに由来する再生酸化セルロース製であり、ガーゼタイプ、綿タイプ、ニットタイプ（ニューニット）がある。特にニットタイプは、シート状止血材として好適に用いられている。
【０００４】
さらに、最近では、特許文献１または２に開示されるように、シート状止血材の柔軟性を向上させることも提案されている。これら特許文献に記載されるシート状止血材は、ポリ乳酸等の生分解性ポリマー繊維からなる繊維成形体に、フィブリノゲンが固定化されたシートと、同じく生分解性ポリマー繊維からなる繊維成形に、トロンビンが固定化されたシートからなっている。フィブリノゲンおよびトロンビンをそれぞれ別の繊維成形体に担持することで、止血性の向上が図られている。また、繊維成形体の嵩密度の疎密を変化させたり（特許文献１）、嵩密度の異なる繊維構造体層を複合化して繊維成形体を形成したり（特許文献２）することで、基材である繊維成形体の柔軟性を向上している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２０１４−００４０６６号公報
【特許文献２】特開２０１４−００５２１９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ところで最近では、腹腔鏡下手術に際しての止血処置に、シート状止血材の使用が検討されている。しかしながら、従来のシート状止血材は、腹腔鏡下手術に用いるには、その柔軟性または取扱性（もしくはその両方）が十分ではなかった。
【０００７】
腹腔鏡下手術では、まず、トロッカーと呼ばれる筒状部を有する器具を先に腹部に挿入し、このトロッカーに腹腔鏡および手術器具を挿入する。腹腔鏡で撮影された術野（手術する箇所）はモニターに拡大して表示されるので、術者はモニターを観察しながら手術器具を駆使して手術を行う。トロッカーの内径は、通常、５〜１２ｍｍ程度であるため、シート状止血材は、このような小さな穴に挿入できるように、折り畳んだり丸めたりできる程度の柔軟性が要求される。また、腹腔鏡下手術に用いられる手術器具は、トロッカーを介して腹腔内の小さな空間で操作されることになる。そのため、シート状止血材には、良好な取扱性も要求される。
【０００８】
前述したタコシールは、良好な止血性能を有しているものの、前記の通りやや固いスポンジ状であるため、トロッカー内に挿入できるような柔軟性がない。また、タコシールとともに特許文献１および２に開示されるシート状止血材は、いずれもフィブリノゲンを含んでいる。フィブリノゲンは、トロンビンの作用によりフィブリンとなり、このフィブリンが生化学的に反応して止血が実現される。そのため、フィブリノゲンを含むシート状止血材は、腹腔内で一度貼り付ければ強固に固定されてしまい、剥離して貼り直すことが困難となる。腹腔鏡下手術においては、トロッカーを介して手術器具を駆使することで手術を行う必要があるため、術者自身の手で行う通常の手術とは異なり、適切な位置に止血材を貼り付けられない場合も多い。したがって、フィブリノゲン系のシート状止血材は、腹腔鏡下手術に用いる際に、十分な取扱性を有しているとは言い難い。
【０００９】
ここで、前述したサージセルニューニットは、酸化セルロース系のシート状止血材であり、タコシールに比べて柔軟性があり、また、フィブリノゲンを用いていないので強固に貼り付けられることがない。しかしながら、サージセルは、血液と接触してゼラチン状の凝血塊を形成することにより、止血を実現している。そのため、止血部位に貼り付けた後には凝血塊が形成されるまで数分間押えている必要がある。それゆえ、サージセルニューニットも、腹腔鏡下手術に用いるために十分な取扱性を有しているとは言い難い。
【００１０】
また、フィブリノゲン系のシート状止血材は、ヒト由来成分を用いた製剤（血液製剤）であるため、感染症等のリスクが生じる。そのため、使用に際しては、被使用者（患者）との間でヒト由来製剤（血液製剤）であることのリスク説明および同意書を取り交わす必要がある。さらに、フィブリノゲンは反応性のタンパク質であり、トロンビンは酵素であるため、タコシールの場合では、１０℃以下の低温保存が必要となる。サージセルは、主成分が酸化セルロースであるが、２５℃以下での保存が必要となっている。それゆえ、従来の市販されているシート状止血材は、いずれも輸送および保存に制約が生じるという点で、十分な取扱性を有しているとは言い難い。
【００１１】
本発明はこのような課題を解決するためになされたものであって、シート状止血材において、フィブリノゲンを用いる必要なしに良好な止血性能を実現し、さらに、良好な柔軟性および取扱性を実現することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明に係るシート状止血材は、前記の課題を解決するために、出血箇所への貼付面に設けられ、少なくともポリ−γ−グルタミン酸で構成されるスポンジ状の接着層と、前記貼付面の反対面に設けられ、前記ポリ−γ−グルタミン酸を除く少なくとも１種の生体分解性材料で構成される被覆層と、を備え、前記被覆層が単一のシートであるとともに、前記接着層が単一のシートでない部分層であり、さらに、前記被覆層と前記接着層との間に、少なくとも前記生体分解性材料と前記ポリ−γ−グルタミン酸とが混合されて構成される混合層を備える構成である。
【００１３】
シート状止血材には、筒状のトロッカー内に挿入できる程度の柔軟性が求められる。そこで、接着層がポリ−γ−グルタミン酸（γ−ＰＧＡ）を主成分としていれば、少なくともスポンジ状に形成することで接着層の柔軟性を実現することが可能である。ただし、シート状止血材の使用条件等によっては、γ−ＰＧＡの吸湿により接着層がスポンジ状からフィルム状に変化し、その柔軟性が失われる可能性がある。
【００１４】
前記構成によれば、被覆層と接着層との間に、これら各層の主成分同士が混合した混合層が介在しているとともにγ−ＰＧＡにより構成される接着層が部分層となっている。これにより、貼付面は、接着層からなる領域と、混合層からなる領域とで構成されることになる。混合層の主体は生体分解性材料からなる被覆層であり、言い換えれば、混合層は、被覆層の主成分である生体分解性材料にγ−ＰＧＡが浸み込んだような構成となっている。
【００１５】
そのため、γ−ＰＧＡが吸湿して接着層がフィルム状となっても、混合層の部分では、適当な柔軟性を発揮することができる。これにより、シート状止血材全体として見れば、接着層の柔軟性が失われても、混合層がヒンジまたは可動部のように機能することになり、シート状止血材を丸めたり折り畳んだりすることが可能となる。その結果、良好な柔軟性および取扱性を実現するシート状止血材を得ることができる。
【００１６】
加えて、混合層は、被覆層のみで構成されておらずγ−ＰＧＡを含有する層となっている。これにより、シート状止血材を出血箇所（止血部位）に貼り付けた後には、γ−ＰＧＡが水分を吸収することで、部分層からγ−ＰＧＡを含む混合層にまで広がることになる。その結果、貼り付け前の貼付面では、接着層が部分層であるが、貼り付け後の貼付面では、当該貼付面全体に及んだ実質的に単一層の接着層が形成されることになる。これにより、シート状止血材の接着性能を良好なものとすることができるので、良好な止血性能を実現するシート状止血材を得ることができる。
【００１７】
前記構成のシート状止血材においては、前記生体分解性材料が架橋コラーゲンである構成であってもよい。
【００１８】
また、前記構成のシート状止血材においては、前記被覆層もスポンジ状に構成されてもよい。
【００１９】
また、前記構成のシート状止血材においては、前記接着層は、ストライプ状の部分層である構成であってもよい。
【００２０】
また、前記構成のシート状止血材においては、前記接着層および前記被覆層は、少なくとも一部分が互いに異なる色彩を有している構成であってもよい。
【００２１】
本発明に係るシート状止血材の製造方法は、前記の課題を解決するために、一方の面に設けられ、少なくともポリ−γ−グルタミン酸で構成されるスポンジ状の接着層と、他方の面に設けられ、前記ポリ−γ−グルタミン酸を除く少なくとも１種の生体分解性材料で構成される被覆層と、を備える、シート状止血材の製造方法であって、その底面に所定パターンの凹部および凸部が形成されている平板状の成形型に対して、少なくともポリ−γ−グルタミン酸を含有するＰＧＡ水溶液を、前記凸部が水面下となる量まで蓄積し、前記生体分解性材料で構成される層状体を前記成形型内に収容し、当該層状体における厚さ方向の下側の部位に前記ＰＧＡ水溶液を浸漬させた後に、凍結乾燥する構成である。
【００２２】
前記構成のシート状止血材の製造方法においては、前記層状体は、コラーゲン水溶液を凍結乾燥した後に架橋することにより形成されるものである構成であってもよい。
【００２３】
また、前記構成のシート状止血材の製造方法においては、凍結乾燥後に得られる積層体を、前記成形型から取り外した後に厚さ方向に圧縮する構成であってもよい。
【発明の効果】
【００２４】
本発明では、以上の構成により、シート状止血材において、フィブリノゲンを用いる必要なしに良好な止血性能を実現し、さらに、良好な柔軟性および取扱性を実現することができる、という効果を奏する。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】本発明の代表的な実施の形態に係るシート状止血材の断面構成及び貼付面の平面構成の対比を示す模式図である。
【図２】図１に示すシート状止血材を丸めた状態の一例を示す模式的断面図である。
【図３】本発明の代表的な実施の形態に係るシート状止血材の製造方法の一例を示す模式的工程図である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
以下、本発明の代表的な実施の形態を、図面を参照しながら説明する。なお、以下では全ての図を通じて同一又は相当する要素には同一の参照符号を付して、その重複する説明を省略する。
【００２７】
［シート状止血材］
本開示に係るシート状止血材の代表的な構成例を図１に示す。図１には、本実施の形態に係るシート状止血材１０の構成を模式的に図示している。図１の上側には、シート状止血材１０の模式的な断面構成を示しており、図１の下側には、断面構成に対応する貼付面側の平面構成を示している。
【００２８】
シート状止血材１０は、接着層１１および被覆層１２を備えるとともに、接着層１１と被覆層１２との間には、混合層１３を備えている。シート状止血材１０の両面のうち接着層１１が存在する面が貼付面である。シート状止血材１０の一方の面（裏面）は、接着層１１が存在する貼付面となっており、他方の面（表面）は、被覆層１２により被覆される非貼付面（表面）となっている。なお、非貼付面は、貼付面の反対面であるため、説明の便宜上、単に「反対面」と称する場合がある。
【００２９】
接着層１１は、シート状止血材１０を生体組織等の出血箇所（止血部位）に貼り付けるため貼付面（裏面）を構成し、生体組織等に対して良好な接着性を有する。接着層１１は、ポリ−γ−グルタミン酸（γ−ＰＧＡ）を主成分とするスポンジ状（多孔質状）であり、かつ、単一のシートではない部分層となっている。したがって、この接着層１１は「スポンジ状部分シート」ということができる。接着層１１は部分層であるため、出血箇所に貼り付ける前のシート状止血材１０では、その貼付面全面が接着層１１で構成されているわけではないが、後述するように、貼り付け後には、貼付面全面が接着層１１で構成されることになる。
【００３０】
なお、ここでいう「単一のシート」とは、二次元的な広がりを有する一体的な単一の平面状部材を意味し、単一層と言い換えることもできる。これに対してし、「部分層」は、一体的な単一の平面状部材（単一層）ではないものであればよい。図１に示す例では、接着層１１は、ストライプ状に長方形状の複数の平面状部材がまとまって構成される部材集合体であるが、点状または他の形状の平面状部材が複数まとまって構成される部分集合体であってもよいし、網掛け状のように複数の開口（あるいは複数の貫通孔）が形成されて構成される単一の平面状部材であってもよいし、これらを組み合わせたような構成（複数の開口を有する単一の平面状部材が複数まとまって部材集合体となるような構成）であってもよい。
【００３１】
また、接着層１１の具体的な形状すなわち部分層のパターンは、図１の模式的平面図（下側図）に示すようなストライプ状に限定されない。シート状止血材１０全体として見たときに、トロッカーに通過させることができる程度に当該シート状止血材１０を丸めたり折り畳んだりできるようなパターンであればよい。接着層１１の他のパターンとしては、格子状、ドット状、チェック状等のさまざまなパターンを挙げることができる。
【００３２】
接着層１１は、γ−ＰＧＡを主成分とするため、スポンジ状に形成することで柔軟性を実現することができる。ここで、シート状止血材１０の使用条件等によっては、γ−ＰＧＡの吸湿により接着層１１がスポンジ状からフィルム状に変化し、その柔軟性が失われる可能性がある。ここで、例えば、接着層１１のパターンがストライプ状であれば、図２に示すように、接着層１１がフィルム状になって柔軟性が失われたとしても、接着層１１同士の間に位置する被覆層１２および混合層１３の部分で柔軟性を発揮することができるので、シート状止血材１０を容易に丸めることができる。
【００３３】
被覆層１２は、接着層１１とは異なり生体組織等に対する接着性を有しないか、接着層１１よりも接着性が十分に小さいものとなっている。言い換えれば、被覆層１２は、接着層１１の反対面を「非接着面」にすることができる構成となっていればよい。これにより、シート状止血材１０を出血箇所に貼り付けようとする際に、出血箇所以外の部位または手術器具等に不用意に貼り付くおそれを有効に抑制することができる。つまり、被覆層１２は、シート状止血材１０の一方の面のみが貼付面となるように、他方の面を被覆してその接着性を抑制する機能を有する。
【００３４】
被覆層１２は、γ−ＰＧＡ以外の生体分解性材料を主成分とするシートであって、少なくともシート状止血材１０を構成したときに柔軟性を発揮できるものであればよい。なお、γ−ＰＧＡ以外の生体分解性材料を、便宜上「被覆材料」と称すると、被覆層１２は、被覆材料により構成されるシートということができる。また、被覆層１２は、接着層１１と同様に、スポンジ状シートであることが好ましい。被覆層１２がスポンジ状シートであれば、具体的な被覆材料の種類によらずに、被覆層１２に良好な柔軟性を付与することが可能である。本実施の形態では、被覆層１２は、後述するように、架橋コラーゲンを主成分とするスポンジ状シートとなっている。
【００３５】
ここでいうスポンジ状シートは、柔軟な多孔質シートであればよく、その具体的な構成は特に限定されない。スポンジの具体的な構成としては、目視判定または顕微鏡下で観察して、均一または不均一な大きさの多数の間隙（孔または空胞等）を有する区画が連続または不連続に分散した多孔質を構成したもの（多孔質体）を挙げることができる。なお、スポンジ状でない非多孔質状の層またはシートとは、接着層１１の場合にはγ−ＰＧＡまたはこれを主成分とする組成物、被覆層１２の場合には被覆材料またはこれを主成分とする組成物により一体的にシート状または層状に構成され、前記の多数の間隙（孔または空胞等）を有する区画が実質的に存在しない（わずかに存在しても実質的に無視できる）状態を挙げることができる。
【００３６】
また、γ−ＰＧＡおよび／または被覆材料をスポンジ状シートに加工する方法は特に限定されず、公知の方法を好適に用いることができる。具体的には、例えば、所定形状の成形型に、γ−ＰＧＡまたは被覆材料（もしくはその組成物）の溶液を流し込み、自然乾燥、真空乾燥、真空凍結乾燥等の乾燥方法により、スポンジ状多孔体を成形し、このスポンジ状多孔体に圧力を加えることにより、スポンジ状シートを形成する方法が挙げられる。これらの中でも、多孔質をより均一に形成させる観点では、真空凍結乾燥法を挙げることができるが、これに限定されるものではない。
【００３７】
真空凍結乾燥法としては、製造の容易性の観点から、例えば、γ−ＰＧＡまたは被覆材料の約０．０５〜３０重量％の溶液を、予備凍結後、約１０．６Ｐａ（約０．０８Torr）以下で乾燥する方法が挙げられるが、これに限定されるものではない。凍結乾燥後、成形型から取り出すことにより、成形品であるスポンジ状多孔体を得ることができる。また、このスポンジ状多孔体は、そのままスポンジ状シートとして取り扱うことができるが、例えば、プレス圧縮等のような公知の方法で、所定形状のシートとして後加工（成形）してもよい。
【００３８】
混合層１３は、被覆層１２の主成分である被覆材料（生体分解性材料）と接着層１１の主成分であるγ−ＰＧＡとが混合して構成される層であれば、その具体的な構成は特に限定されない。本実施の形態に係るシート状止血材１０の製造方法は特に限定されないものの、後述するように、代表的な製造方法として、成形型内に蓄積されたγ−ＰＧＡの水溶液（ＰＧＡ水溶液）に、被覆材料製のシートを浸漬させる工程を含む製造方法を挙げることができる。この場合、混合層１３は、独立した単一層というよりも、γ−ＰＧＡが被覆層１２の裏面（貼付面となる面、一方の面）全体に浸み込んで構成された、当該被覆層１２の厚さ方向の一部分ということができる。
【００３９】
別の観点では、シート状止血材１０の貼付面には、部分層である接着層１１が設けられているが、この接着層１１の一部分が被覆層１２の裏面全体に広がるように「喰い込む」状態にあり、この「喰い込み」部分が混合層１３である、ということができる。また、別の観点では、接着層１１は、貼付面（裏面）側に凹凸を有する構成であって、この接着層１１の反対面（表面）が被覆層１２の裏面に一体化される状態にあり、接着層１１の表面側と被覆層１２の裏面との一体化部分が混合層１３である、ということができる。
【００４０】
さらに別の観点では、シート状止血材１０は、被覆層１２を基材としてその貼付面に厚さの異なる「広義の接着層」が設けられている構成である、ということができる。この観点においては、「広義の接着層」の表面が被覆層１２の裏面に一体化されて混合層１３を構成し、「広義の接着層」の裏面における厚さの大きいパターン状の部分が「狭義の接着層１１」を構成している、ということができる。
【００４１】
また、接着層１１は、γ−ＰＧＡを主成分として出血箇所に貼り付け可能な粘着性を有しているが、貼付面において混合層１３が露出している部位も、γ−ＰＧＡを含み粘着性を発揮できる部位となっている。したがって、接着層１１を例えば「貼付用粘着層」と言い換えれば、混合層１３も「貼付用粘着層」となり得る。それゆえ、接着層１１および混合層１３は「広義の接着層」を構成しているということができる。
【００４２】
さらに、混合層１３がγ−ＰＧＡを含む「貼付用粘着層」または「広義の接着層」の一部であれば、シート状止血材１０を出血箇所に貼り付けた後には、貼付面全体にγ−ＰＧＡを主成分とする接着層１１が広がることになる。接着層１１の主成分であるγ−ＰＧＡが出血箇所で水分を吸収すれば、同じくγ−ＰＧＡを含む混合層１３にまで容易に広がることができる。その結果、シート状止血材１０においては、貼り付け前では接着層１１は部分層であるが、貼り付け後には、貼付面全体に接着層１１が及び、実質的に単一層となる。これにより、シート状止血材１０の接着性能または止血性能をより良好なものとすることができる。
【００４３】
なお、本実施の形態では、被覆層１２の主成分は架橋コラーゲンであるため、図１の模式的断面図（上側図）においては、便宜上、被覆層１２を格子状斜線のハッチングで図示している。また、本実施の形態では、接着層１１はγ−ＰＧＡを主成分とするスポンジ状部分シートとして構成されているため、図１の模式的断面図では、便宜上、白抜き円のハッチングで図示している。また、図１の模式的平面図（貼付面）では、接着層１１を強調する観点から、接着層１１に対して破線の斜線のハッチングを施している。さらに、混合層１３は、γ−ＰＧＡと被覆材料とが混合している構成であるため、図１では、これらハッチングが重なった領域として図示するとともに、被覆層１２のみの部分と混合層１３との境界部は破線で図示している。
【００４４】
シート状止血材１０が備える接着層１１および被覆層１２は、それぞれ同じ色彩を有してもよいが、互いに異なる色彩を有することが好ましい。これにより、シート状止血材１０を使用する際に、いずれの面が貼付面（接着層１１）であるかを目視により容易に確認することができる。接着層１１および被覆層１２に色彩を付与する方法は特に限定されず公知の方法を好適に用いることができるが、一般的には、接着層１１または被覆層１２に公知の色素、染料または顔料を添加してこれらの層を着色する方法を挙げることができる。具体的な色素としては、医薬品等の分野で公知の法定色素、例えば、緑色２０２号、紫色２０１号、青色２号等が挙げられ、具体的な顔料としては、例えば、三二酸化鉄等が挙げられる。
【００４５】
なお、色彩の付与は、接着層１１および被覆層１２のいずれに対して行われてもよいし、接着層１１または被覆層１２の一方のみに行われてもよい。つまり、接着層１１および被覆層１２の両方に、それぞれ異なる色素を加えて着色してもよいし、接着層１１のみ、もしくは、被覆層１２のみに色素等を加えることにより、一方の層のみを着色してもよい。また、色素等の添加方法も特に限定されず、接着層１１または被覆層１２を形成する（これら層となるシートまたはスポンジ状多孔体を製造する）過程で、γ−ＰＧＡまたは被覆材料に色素等を加えてもよいし、シート状止血材１０が製造されてから、接着層１１および被覆層１２のいずれか一方を色素等により着色してもよい。さらに、色彩を付与する部位についても特に限定されず、接着層１１または被覆層１２の少なくとも一部に色彩が付与されていればよい。もちろん、接着層１１または被覆層１２の全部（層全体）が着色されてもよい。
【００４６】
シート状止血材１０においては、接着層１１および被覆層１２の重量比は特に限定されないが、代表的には、接着層１１の重量比が、シート状止血材１０の全重量の１０〜９０重量％の範囲内にあることが好ましい。接着層１１が１０重量％未満であれば、シート状止血材１０の構成にもよるが、接着層１１による接着性を十分に発揮できない可能性がある。また、接着層１１が９０重量％を超えれば、シート状止血材１０の構成にもよるが、被覆層１２による、接着層１１の手術器具等への接着性の抑制効果が十分に発揮できない可能性がある。
【００４７】
シート状止血材１０の大きさおよび厚さについても特に限定されず、シート状止血材１０の使用条件等に応じて適宜設定することができる。シート状止血材１０は、腹腔鏡下手術に好適に用いることができるが、この場合には、トロッカー通過性も考慮して縦横数ｃｍ程度の大きさを有していればよい。また、腹腔鏡下手術以外の手術に用いる場合、もしくは、外傷の応急的な止血時等には、前述した縦横数ｃｍ程度よりも大きいものを用いることができる。
【００４８】
また、シート状止血材１０を構成する接着層１１、被覆層１２、および混合層１３の厚さも特に限定されない。接着層１１は、出血箇所に対して良好な接着性能（粘着性）を発揮できる程度の厚さを有していればよく、被覆層１２は、接着層１１の反対面を「非接着面」にすることができる程度の厚さを有していればよい。後述する代表的な製造方法では、成形型内に蓄積されたＰＧＡ水溶液に、被覆材料製のシートを浸漬させる工程を含むが、このとき、被覆層１２の厚さ方向全体にＰＧＡ水溶液が含浸されないようにすればよい。それゆえ、混合層１３の厚さも特に限定されない。
【００４９】
被覆層１２が架橋コラーゲンを主成分とし、接着層１１のパターンが図１に示すようなストライプ状またはこれに準ずるようなパターンであれば、すなわち、シート状止血材１０が本実施の形態で例示する構成であれば、接着層１１の厚さとしては、５０〜１０００μｍの範囲内を挙げることができ、１００〜５００μｍの範囲内が好ましい。接着層１１の厚さがこの範囲内であれば、より良好な止血性能を発揮することができる。一方、接着層１１の厚さが前記の範囲内から外れれば、シート状止血材１０の構成にもよるが、良好な止血性能を発揮できなかったり、シート状止血材１０の取扱性が低下したりする可能性がある。
【００５０】
また、混合層１３の厚さとしては、１０〜１０００μｍの範囲内を挙げることができ、５０〜５００μｍの範囲内が好ましい。混合層１３の厚さがこの範囲内であれば、混合層１３が厚くなりすぎず被覆層１２の反対面（表面）にγ−ＰＧＡが浸み出すようなことが回避または抑制されるとともに、接着層１１を被覆層１２の裏面（貼付面側）に良好に保持することができる。一方、混合層１３の厚さが前記の範囲内から外れれば、シート状止血材１０の構成にもよるが、接着層１１が被覆層１２に良好に保持されないおそれが生じたり、被覆層１２のみの部分の厚さが小さくなり、γ−ＰＧＡが反対面側に浸み出すおそれが生じたりする。
【００５１】
また、シート状止血材１０が本実施の形態で例示する構成であれば、当該シート状止血材１０の全体の厚さは、１００〜２０００μｍの範囲内を挙げることができ、２００〜１０００μｍの範囲内が好ましい。
【００５２】
さらに、貼付面における接着層１１の面積と混合層１３の面積との比についても特に限定されないが、シート状止血材１０が本実施の形態で例示する構成であれば、接着層１１の面積：混合層１３の面積＝１：１０〜１０：１の範囲内を挙げることができ、１：５〜５：１の範囲内であれば好ましい。接着層１１および混合層１３の面積比が前記の範囲内であれば、シート状止血材１０の柔軟性と止血性能（または接着性能）とを良好に両立することができる。一方、接着層１１および混合層１３の面積比が前記の範囲内から外れれば、シート状止血材１０の構成にもよるが、接着層１１の面積が広くなりすぎて十分な柔軟性が発揮できなかったり、接着層１１の面積が小さくなりすぎて良好な止血性能を実現できなかったりするおそれがある。
【００５３】
シート状止血材１０は、被覆層１２の種類にもよるが、室温で保存することが可能である。ここでいう室温は、日本薬局方で定義される１〜３０℃の範囲内を差す。シート状止血材１０において止血性能を示す接着層１１は、前記の通りγ−ＰＧＡにより構成されているが、γ−ＰＧＡは室温の範囲内でも安定して保存することができる。また、例えば、被覆層１２として架橋コラーゲンが用いられれば、架橋コラーゲンも室温の範囲内で安定して保存することができる。それゆえ、シート状止血材１０が接着層１１および架橋コラーゲン製の被覆層１２で構成されていれば、室温で安定して保存することができる。
【００５４】
なお、フィブリノゲン系のシート状止血材、例えば、タコシール（登録商標）は１０℃以下の低温保存が必要となる。また、酸化セルロース系のシート状止血材、例えば、サージセル（登録商標）ニューニットは２５℃以下での保存が必要となっている。常温は１５〜２５℃の範囲内であるが、夏季には、通常、気温が２５℃を超えることが多い。それゆえ、２５℃以下で保存が必要であるということは、室温での保存は、実質的に困難であることを意味する。
【００５５】
前記構成のシート状止血材１０は、その貼付面にγ−ＰＧＡで構成される接着層１１を備えている。そのため、接着層１１のγ−ＰＧＡにより、フィブリノゲン等の動物性材料を用いることなく、生体組織に対する良好な接着性と良好な止血性能とを実現することができる。また、γ−ＰＧＡは、生化学的な反応を伴うことなしに良好な接着性を有しているので、例えば適切な位置に止血材を貼り付けられなかったような場合でも、従来のシート状止血材とは異なり生体組織への貼り直しが可能になる。
【００５６】
また、前記構成のシート状止血材１０は、貼付面の反対面に被覆材料で構成される被覆層１２を備えている。そのため、接着層１１のγ−ＰＧＡにより、フィブリノゲン等の動物性材料を用いることなく、生体組織に対する良好な接着性と良好な止血性能とを実現することができるとともに、被覆層１２の被覆材料により、シート状止血材１０が貼り付け箇所以外の組織または手術器具等に不用意に付着することを有効に抑制することができる。
【００５７】
また、前記構成のシート状止血材１０は、接着層１１と被覆層１２との間に混合層１３を有している。この混合層１３は、γ−ＰＧＡと被覆材料とが混合した層であるが、被覆層１２の裏面に接着層１１が喰い込んだような構成ということができるため、これにより、被覆層１２に対して接着層１１を良好に保持することができるので、シート状止血材１０の積層構成を安定的なものにすることができる。
【００５８】
さらに、混合層１３は、部分層である接着層１１とともに貼付面を構成するが、γ−ＰＧＡを含む部位でもあるため、シート状止血材１０の接着性能または止血性能に寄与できるとともに、出血箇所に貼り付けた後には、接着層１１のγ−ＰＧＡが混合層１３のγ−ＰＧＡとともに単一層を形成することになる。それゆえ、シート状止血材１０の接着性能を良好なものとすることができる。
【００５９】
なお、諸条件にもよるが、シート状止血材１０は、接着層１１、被覆層１２および混合層１３のみからなる構成に限定されず、他の層を備えていてもよい。あるいは、被覆層１２そのものが単一層ではなく複数層で構成されてもよい。つまり、被覆層１２そのものが積層構造であってもよい。
【００６０】
［ポリ−γ−グルタミン酸］
接着層１１は、前記の通り、少なくともポリ−γ−グルタミン酸（γ−ＰＧＡ）で構成されるスポンジ状部分シートである。したがって、接着層１１は、γ−ＰＧＡのみで構成されてもよいし、γ−ＰＧＡを主成分として他の成分を含むγ−ＰＧＡ組成物で構成されてもよい。
【００６１】
接着層１１として用いられるγ−ＰＧＡは、グルタミン酸がγ位のカルボキシル基とα位のアミノ基とでペプチド結合し、直鎖状に連なったポリマーおよびその塩が含まれる。γ−ＰＧＡの塩の例としては、ポリ−γ−グルタミン酸ナトリウムが挙げられる。本実施の形態において用いる「ポリ−γ−グルタミン酸（γ−ＰＧＡ）」という用語には、基本的に「ポリ−γ−グルタミン酸および／またはその塩」を含むものとする。
【００６２】
接着層１１として用いられるγ−ＰＧＡとしては、具体的には特に限定されないが、例えば、特定の範囲内の分子量を有するものを好適に用いることができる。γ−ＰＧＡの好ましい分子量の範囲としては、重量平均分子量Ｍｗが２０万〜１３００万の範囲内を挙げることができ、より好ましくは３０万〜１０００万の範囲内を挙げることができる。γ−ＰＧＡの重量平均分子量Ｍｗが下限の２０万を下回れば（２０万未満であれば）、接着層１１もしくはシート状止血材１０の具体的な構成にもよるが、貼付面における良好な接着性を実現できない可能性がある。なお、γ−ＰＧＡの重量平均分子量Ｍｗの上限は特に限定されないものの、通常、１３００万以下となる。これは、従来公知の製造方法では、重量平均分子量Ｍｗが１３００万を超えるものを製造することが困難であると考えられているためである。
【００６３】
また、接着層１１として用いられるγ−ＰＧＡとしては、その動粘度νが特定の範囲内にあるものを好適に用いることができる。γ−ＰＧＡの好ましい動粘度νとしては、０．０５質量％の濃度で蒸留水に溶解させた際の３７℃での動粘度νが、例えば２ｃＳｔ〜１５ｃＳｔの範囲内を挙げることができ、より好ましくは２．５ｃＳｔ〜８ｃＳｔの範囲内を挙げることができる。
【００６４】
γ−ＰＧＡの動粘度νが下限の２ｃＳｔを下回れば（２ｃＳｔ未満であれば）、接着層１１もしくはシート状止血材１０の具体的な構成にもよるが、貼付面における良好な接着性を実現できない可能性がある。なお、γ−ＰＧＡの動粘度νの上限は特に限定されないものの、通常、１５ｃＳｔ以下となる。これは、従来公知の製造方法では、動粘度νが１５ｃＳｔを超えるものを製造することが困難であると考えられているためである。
【００６５】
本開示で接着層１１に用いられるγ−ＰＧＡは、その重量平均分子量Ｍｗが前述した範囲内にあるか、または、その動粘度νが、前述した所定条件における動粘度の範囲内にあるか、もしくは、重量平均分子量Ｍｗおよび動粘度νの双方が前述した範囲内にあればよい。もちろん、接着層１１もしくはシート状止血材１０の具体的な構成または使用条件等によっては、γ−ＰＧＡの重量平均分子量Ｍｗおよび動粘度νの少なくとも一方が前述した範囲内から外れてもよいことは言うまでもない。
【００６６】
このようなγ−ＰＧＡの入手方法は特に限定されない。例えば、前述した重量平均分子量Ｍｗおよび動粘度νの少なくとも一方を満たすγ−ＰＧＡは、食品添加物等として市販されており、生体（人体を含む）に対する安全性は十分に確保されている。また、例えば、バチルス・スブチリス等のバチルス属由来の微生物を用いた公知の方法によりγ−ＰＧＡを容易に生産することができる。
【００６７】
技術常識的に不可避な不純物を含有する場合を除いて、接着層１１は、実質的にγ−ＰＧＡのみで構成されてよいが、γ−ＰＧＡ以外の成分を含むγ−ＰＧＡ組成物で構成されてもよい。γ−ＰＧＡ以外の成分（他の成分）としては、生体適合性および生体分解性を有し、γ−ＰＧＡに配合したときに接着層１１の接着性を妨げないものであればよい。具体的には、例えば、他の成分としては、グルコース等の単糖類、オリゴ糖類、多糖類等の糖類；コラーゲン；グリセリン；ポリエチレングリコール；公知の添加剤（前述した色素等）等を挙げることができるが、特に限定されない。これら他の成分は１種類のみであってもよいし、２種類以上を適宜組み合わせて用いてもよい。
【００６８】
γ−ＰＧＡ組成物に対する他の成分の配合量は、接着層１１の接着性を妨げない限り特に限定されない。通常は、γ−ＰＧＡ組成物全量のうちγ−ＰＧＡが５０重量％未満とならないような配合量であればよい。γ−ＰＧＡ組成物がγ−ＰＧＡおよび他の成分のみで構成されていれば、他の成分は５０重量％未満であればよい。なお、γ−ＰＧＡ組成物が糖類を含む場合、接着層１１にさらなる柔軟性を付与できるとともに、接着性のさらなる向上も期待できる。
【００６９】
［被覆材料］
被覆層１２は、前記の通り、γ−ＰＧＡを除く少なくとも１種の生体分解性材料（被覆材料）で構成されるシート（好ましくはスポンジ状シート）である。したがって、被覆層１２は、１種類の被覆材料により構成されてもよいし、２種類以上の被覆材料により構成されてもよい。また、被覆材料に加えて配合可能な他の成分を含有してもよい。
【００７０】
被覆材料は、γ−ＰＧＡとともに生体内に導入したときに、良好な生体適合性を発揮するとともに、一定期間後に分解および吸収されるものであればよい。通常は、生体適合性および生体分解性を有する高分子を挙げることができる。このような高分子としては、例えば、コラーゲン、ポリ乳酸およびポリグリコール酸等を挙げることができる。これらの中でも、コラーゲン（Ｃｏｌ）が特に好ましい。コラーゲンは、生体内に導入した後に、生体に好ましくない影響を与える可能性がほとんどなく、生体内での分解性にも優れるとともに、γ−ＰＧＡに比較して接着性を実質的に示さない。
【００７１】
また、コラーゲンには、血小板凝集作用があることが知られている。血管は内膜、中膜および外膜を有しており、これらのうち中膜の主成分がコラーゲンとなっている。血管が損傷すると血液は中膜のコラーゲンに接触することになり、血液中の血小板は、受容体を介してコラーゲンに結合して活性化されて凝集する。それゆえ、被覆層１２の主成分としてコラーゲンを用いることで、シート状止血材１０の止血性能をより一層良好なものとすることが可能となる。
【００７２】
コラーゲンの具体的な構成は特に限定されないが、好ましくは、公知の溶媒に溶解できるよう処理が施されたコラーゲンを挙げることができる。具体的には、例えば、酵素可溶化コラーゲン、酸可溶化コラーゲン、アルカリ可溶化コラーゲンおよび中性可溶化コラーゲンなどの可溶化コラーゲンを挙げることができる。これらのうち、好ましいコラーゲンとしては、取扱性の観点から酸可溶化コラーゲンを挙げることができる。また、生体に好ましくない影響を与えるおそれをより一層低減する観点から、抗原決定基であるテロペプチドの除去処理が施されているアテロコラーゲンを好ましく用いることができる。
【００７３】
コラーゲンの由来は特に限定されず、ウシ、ブタ、鳥類、魚類、ウサギ、ヒツジ、ネズミおよびヒト等を挙げることができる。コラーゲンの抽出対象となる動物種の部位も特に限定されず、皮膚、腱、骨、軟骨および臓器等を挙げることができる。入手容易性の観点では、これらの中でも、ブタ皮膚由来のものを好ましく用いることができる。さらに、コラーゲンのタイプも特に限定されないが、Ｉ型、ＩＩ型およびＩＩＩ型等が挙げられ、これらの中でも取扱性の観点からＩ型およびＩＩＩ型を好ましく用いることができる。
【００７４】
コラーゲン等の被覆材料は、そのまま被覆層１２に用いられてもよいが、架橋処理が施されることが好ましい。つまり、被覆層１２は、架橋コラーゲン（Ｃ−Ｃｏｌ）により構成されることが好ましい。これにより被覆層１２の強度を向上または安定化できるとともに、架橋の程度を調整することにより、生体内での分解時間を制御することが可能となる。被覆材料の架橋方法は特に限定されないが、例えば、化学的架橋法、γ線照射、紫外線照射、電子線照射、プラズマ照射および熱脱水架橋処理等を挙げることができる。被覆材料が少なくともコラーゲンを含む場合には、これらの架橋方法の中でも熱脱水架橋処理を挙げることができる。
【００７５】
熱脱水架橋処理の具体的な手法は特に限定されないが、代表的には、バキュームドライオーブン中にシートを入れて、減圧下で所定の温度で所定時間保持する手法を挙げることができる。これにより、コラーゲンを架橋することが可能となる。なお、熱脱水架橋処理では、架橋温度および架橋時間の少なくとも一方を調整することにより、架橋の程度を良好に調整することができる。
【００７６】
本開示においては、熱脱水架橋処理等の架橋方法は、コラーゲン水溶液を凍結乾燥した後に得られる層状体に対して実施すればよい。例えば、コラーゲンを含む被覆材料シートに対して架橋処理が実施されてもよいし、後述する製造方法で例示するように、被覆材料シートとγ−ＰＧＡ（またはγ−ＰＧＡ組成物）の層との積層体に対して架橋処理が実施されてもよい。
【００７７】
なお、被覆層１２が、１種類以上の生体分解性材料（被覆材料）だけでなく、生体分解性材料に配合可能な他の成分を含む場合、すなわち被覆層１２が被覆材料組成物で構成されている場合には、前述したγ−ＰＧＡ組成物と同様に、被覆層１２の物性を妨げない範囲内で他の成分を配合することができる。通常は、被覆材料組成物の全量のうち被覆材料が５０重量％未満とならないような配合量であればよい。被覆材料組成物が１種類以上の被覆材料および他の成分のみで構成されていれば、他の成分は５０重量％未満であればよい。また、他の成分としては、公知の添加剤（前述した色素等）等を挙げることができるが、特に限定されない。
【００７８】
［シート状止血材の製造方法］
本開示に係るシート状止血材１０は、前記の通り、接着層１１、被覆層１２および混合層１３を備えている構成であればよく、その具体的な製造方法は特に限定されないが、代表的には、図３に模式的に示すように、成形型４１を用いて部分層である接着層１１を形成する工程を含む製造方法を挙げることができる。
【００７９】
図３に示す製造方法の例では、底面に所定パターンの凹凸を有する成形型４１にＰＧＡ水溶液３１を蓄積する工程と、成形型４２により被覆材料シート（層状体）２２を成形する工程と、成形型４１内に被覆材料シート２２を収容して当該被覆材料シート２２にＰＧＡ水溶液３１を浸漬させる工程と、凍結乾燥により積層体２０を形成して成形型４１から取り外す工程と、積層体２０を圧縮および滅菌して、所定範囲の厚さのシート状止血材１０とする工程と、を含んでいる。なお、これら各工程は、本実施の形態に係る製造方法の代表例を説明する便宜上の区分である。したがって、本開示に係るシート状止血材の製造方法は、図３に示す工程、あるいは、前述した各工程に限定されないことはいうまでもない。
【００８０】
成形型４１は、シート状止血材１０の大きさ（面積）に応じた平板状であり、接着層１１が有する部分層のパターンに対応するような所定パターンの凹凸を底面に有するものであればよい。図３では、成形型４１の断面を模式的に示しており、底面には、４つの凸部４１ａと５つの凹部４１ｂが形成されているが、所定パターンの凹凸は、もちろん図３の模式的な例に限定されないことはいうまでもない。本実施の形態では、図１に示すように、接着層１１はストライプ状のパターンであるので、成形型４１に設けられる所定パターンの凹凸は、このストライプ状のパターンに対応する凸部４１ａおよび凹部４１ｂを含んでいればよい。
【００８１】
成形型４１に蓄積されるＰＧＡ水溶液３１は、接着層１１の主成分であるγ−ＰＧＡと必要に応じた他の成分とを含む水溶液であればよく、その具体的な組成または濃度等については特に限定されない。本実施の形態では、ＰＧＡ水溶液３１は、γ−ＰＧＡを１重量％含む水溶液であって、他の成分として着色剤を含んでいる。着色剤の濃度は特に限定されない。また、必要に応じて、水以外の溶媒を用いてもよいし、水および水以外の溶媒を併用した混合溶媒を用いてもよい。
【００８２】
成形型４１の材質は特に限定されず、底面に所定パターンの凹凸を形成することができるとともに、ＰＧＡ水溶液３１を蓄積した状態で当該ＰＧＡ水溶液３１を安定して保持することができ、さらに、凍結乾燥した後に積層体２０を取り外すことができるような材料であればよい。一般的には、生化学分野で公知のプラスチック材料（樹脂材料）を好適に用いることができる。
【００８３】
また、成形型４１の底面に設けられる所定パターンの凹凸の具体的な構成は特に限定されない。凸部４１ａの突出の程度または凹部４１ｂの陥凹の程度は、接着層１１の厚さ、接着層１１となるＰＧＡ水溶液３１の組成または濃度、得られるシート状止血材１０の具体的な構成等の諸条件に応じて適宜設定することができる。さらに、凸部４１ａおよび凹部４１ｂの面積比についても特に限定されない。凸部４１ａおよび凹部４１ｂの面積比は、言い換えれば、シート状止血材１０の貼付面における接着層１１と混合層１３との面積比に相当する。それゆえ、凹凸の面積比もシート状止血材１０の具体的な構成に応じて適宜設定することができる。
【００８４】
シート状止血材１０が本実施の形態で例示する構成であり、接着層１１の厚さの代表的な一例が前述した範囲内であれば、凹凸の深さ（凸部４１ａおよび凹部４１ｂの差分）は、０．５〜５．０ｍｍの範囲内を挙げることができ、１．０〜３．０ｍｍの範囲内であることが好ましい。凹凸の深さがこの範囲内であれば、接着層１１の厚さを前述した範囲内とすることができる。一方、凹凸の深さが前記の範囲内から外れれば、諸条件（例えば、ＰＧＡ水溶液３１の組成または濃度、被覆材料シート２２の構成、凍結乾燥の条件等）にもよるが、接着層１１の厚さを良好な範囲内に設定できなくなる可能性がある。なお、凹凸の面積比は、実質的に接着層１１および混合層１３の面積比と同様である。
【００８５】
成形型４１に蓄積されるＰＧＡ水溶液３１の量、特にＰＧＡ水溶液３１の深さについては、特に限定されないものの、凸部４１ａがＰＧＡ水溶液３１の水面下となる量まで蓄積する必要がある。これは、後述するように、成形型４１内に被覆材料シート２２を収容したときに、凸部４１ａが被覆材料シート２２の裏面を支持することになるため、凸部４１ａよりもＰＧＡ水溶液３１の水面が低ければ、被覆材料シート２２の裏面側にＰＧＡ水溶液３１を適切に浸漬させることができなくなる。
【００８６】
なお、成形型４１に蓄積されたＰＧＡ水溶液３１の具体的な深さについては、凹凸の深さに関係するため一概に規定することはできない。そこで、ＰＧＡ水溶液３１の深さを、凸部４１ａの上端を基準としたときのＰＧＡ水溶液３１の水面の高さとして見れば、シート状止血材１０が本実施の形態で例示する構成であるときには、０．５〜１０．０ｍｍの範囲内を挙げることができ、１．０〜５．０ｍｍの範囲内であることが好ましい。
【００８７】
混合層１３の厚さとしては、前述した範囲内を挙げることができるため、凸部４１ａからのＰＧＡ水溶液３１の水面の高さがこの範囲内であれば、得られるシート状止血材１０において良好な厚さの混合層１３を形成することができる。一方、水面の高さが前記の範囲内から外れれば、被覆材料シート２２にＰＧＡ水溶液３１がほとんど浸漬されなかったり、被覆材料シート２２の厚さ方向の大部分または全部にＰＧＡ水溶液３１が浸漬されたりするおそれがある。
【００８８】
被覆材料シート２２は、製造されるシート状止血材１０において被覆層１２となる層状体であり、公知の方法で作製（成形または製造）することができる。本実施の形態では、図３に示すように、成形型４２に対して、例えば１重量％濃度のコラーゲン水溶液３２を蓄積し、凍結乾燥するとともに熱脱水架橋することにより、架橋コラーゲンを主成分とするスポンジ状の被覆材料シート２２を作製することができる。
【００８９】
成形型４２としては、底面に凹凸を有さないこと以外は成形型４１と同様のものを用いることができる。また、コラーゲンもしくは被覆材料（生体分解性材料）の種類あるいはコラーゲン水溶液３２（もしくは被覆材料の水溶液）の組成または濃度等に応じて、成形型４１とは異なる構成のものを用いてもよい。同様に、コラーゲン水溶液３２（もしくは被覆材料の水溶液）の組成または濃度等、あるいは、凍結乾燥および熱脱水架橋の条件等についても特に限定されない。また、成形型４２に蓄積されるコラーゲン水溶液３２の量（特にコラーゲン水溶液３２の深さ）についても特に限定されず、被覆層１２の厚さ等の諸条件に応じて適宜設定することができる。
【００９０】
被覆材料シート２２が準備でき、かつ、成形型４１内にＰＧＡ水溶液３１を所定量（所定深さ）となるように蓄積すれば、被覆材料シート２２にＰＧＡ水溶液３１を浸漬させる準備が整ったことになる。そこで、成形型４１の上面（開放面、開口部）から被覆材料シート２２を重ね合わせるように収容し、当該被覆材料シート２２の裏面側（厚さ方向の下側）の部分にＰＧＡ水溶液３１を浸漬させる。
【００９１】
図３に示すように、被覆材料シート２２の裏面は、凸部４１ａの上端で支持されるので、被覆材料シート２２の裏面側（厚さ方向の下側）の部分のみがＰＧＡ水溶液３１が浸漬される。これにより、被覆材料シート２２の裏面側には、ＰＧＡ水溶液含浸部２２ａが形成される。また、凸部４１ａ同士の間（あるいは、成形型４１の外壁（外枠または周囲）と凸部４１ａとの間）は凹部４１ｂとなっている。そのため、凹部４１ｂには被覆材料シート２２が入り込むことがなく、ＰＧＡ水溶液３１のみが存在することになる。
【００９２】
このような状態で、成形型４１を凍結乾燥することで、凹部４１ｂに存在するＰＧＡ水溶液３１は、γ−ＰＧＡを主成分とする所定パターンのスポンジ状の部位２１となり、ＰＧＡ水溶液含浸部２２ａは、被覆材料とスポンジ状のγ−ＰＧＡとが混在した部位２３となる。説明の便宜上、部位２１を「γ−ＰＧＡスポンジ部２１」と称し、部位２３を「γ−ＰＧＡ混合部２３」と称すれば、凍結乾燥後の成形型４１内には、底面からγ−ＰＧＡスポンジ部２１、γ−ＰＧＡ混合部２３および被覆材料シート２２の順で積層された積層体２０が形成されることになる。
【００９３】
凍結乾燥が終了すれば、成形型４１から積層体２０を取り外す。その後、積層体２０を圧縮および滅菌することにより、所定範囲の厚さを有するシート状止血材１０が得られる。つまり、積層体２０を圧縮すれば、γ−ＰＧＡスポンジ部２１が接着層１１になり、γ−ＰＧＡ混合部２３が混合層１３になり、被覆材料シート２２が被覆層１２になる。なお、積層体２０の圧縮方法および滅菌方法は特に限定されず、公知のさまざまな方法を好適に用いることができる。また、製造条件等にもよるが、積層体２０の厚さが所定範囲内であれば、当該積層体２０を圧縮しなくてもシート状止血材１０として用いることができる。したがって、圧縮工程は必須ではない。
【００９４】
このように、本開示に係るシート状止血材１０は、出血箇所への貼付面に設けられ、少なくともγ−ＰＧＡで構成されるスポンジ状の接着層１１と、貼付面の反対面に設けられ、前記γ−ＰＧＡを除く少なくとも１種の生体分解性材料（被覆材料）で構成される被覆層１２と、を備え、被覆層１２が単一のシートであるとともに、接着層１１が単一のシートでない部分層であり、さらに、被覆層１２と接着層１１との間に、少なくとも被覆材料とγ−ＰＧＡとが混合されて構成される混合層１３を備えている。
【００９５】
シート状止血材１０には、筒状のトロッカー内に挿入できる程度の柔軟性が求められる。そこで、接着層１１がγ−ＰＧＡを主成分としていれば、少なくともスポンジ状に形成することで接着層１１の柔軟性を実現することが可能である。ただし、シート状止血材１０の使用条件等によっては、γ−ＰＧＡの吸湿により接着層１１がスポンジ状からフィルム状に変化し、その柔軟性が失われる可能性がある。
【００９６】
本開示によれば、被覆層１２と接着層１１との間に、これら各層の主成分同士が混合した混合層１３が介在しているとともに、γ−ＰＧＡにより構成される接着層１１が部分層となっている。これにより、貼付面は、接着層１１からなる領域と、混合層１３からなる領域とで構成されることになる。混合層１３の主体は被覆材料からなる被覆層１２であり、言い換えれば、混合層１３は、被覆層１２の主成分である被覆材料にγ−ＰＧＡが浸み込んだような構成となっている。
【００９７】
そのため、γ−ＰＧＡが吸湿して接着層１１がフィルム状となっても、混合層１３の部分では、適当な柔軟性を発揮することができる。これにより、シート状止血材１０全体として見れば、接着層１１の柔軟性が失われても、混合層１３がヒンジまたは可動部のように機能することになり、シート状止血材１０を丸めたり折り畳んだりすることが可能となる。その結果、良好な柔軟性および取扱性を実現するシート状止血材１０を得ることができる。
【００９８】
加えて、混合層１３は、被覆層１２のみで構成されておらずγ−ＰＧＡを含有する層となっている。これにより、シート状止血材１０を出血箇所（止血部位）に貼り付けた後には、γ−ＰＧＡが水分を吸収することで、部分層からγ−ＰＧＡを含む混合層１３にまで広がることになる。その結果、貼り付け前の貼付面では、接着層１１が部分層であるが、貼り付け後の貼付面では、当該貼付面全体に及んだ実質的に単一層の接着層１１が形成されることになる。これにより、シート状止血材１０の接着性能を良好なものとすることができるので、良好な止血性能を実現するシート状止血材１０を得ることができる。
【００９９】
また、本開示に係るシート状止血材１０が前記の構成を有しているため、本開示に係るシート状止血材の製造方法としては、底面に所定パターンの凹凸が形成されている平板状の成形型４１を用いることで、製造方法の煩雑化を抑制することができる。すなわち、このような成形型４１に対して、ＰＧＡ水溶液３１を、凸部４１ａが水面下となる量まで蓄積し、被覆材料で構成される層状体を成形型４１に重ね合わせて、当該層状体の厚さ方向の下側にＰＧＡ水溶液３１を浸漬させるように、当該成形型４１内に前記層状体を収容して凍結乾燥すればよい。
【０１００】
これにより、被覆層１２および接着層１１となる層状体をそれぞれ作製してから圧縮し、さらにこれらを積層して接着するという工程を経る必要がなくなる。また、被覆層１２が架橋コラーゲンであるときに、コラーゲンを主成分とする層状体を形成して圧縮してから架橋する必要もなくなり、架橋したコラーゲンの層状体をＰＧＡ水溶液３１に浸漬して凍結乾燥した後に圧縮すればよい。そのため、製造工程全般を簡素化または効率化することが可能になり、良好な性能を有するシート状止血材１０を容易に製造することが可能になる。
【実施例】
【０１０１】
本開示について、実施例および比較例に基づいてより具体的に説明するが、本開示はこれに限定されるものではない。当業者は本開示の範囲を逸脱することなく、種々の変更、修正、および改変を行うことができる。なお、以下の実施例および比較例におけるシート状止血材の評価は次に示すようにして行った。
【０１０２】
（止血性能および貼り直しの評価）
４０週齢の雄のウサギ（体重３．０ｋｇ）の腹部を持続麻酔下で切開し、肝臓を露出させ、肝臓の表面を切開して出血させ、実施例または比較例のシート状止血材を貼り付けた。貼り付け後の出血の状況を確認して、止血性能を評価した。また、実施例または比較例のシート状止血材を肝臓の出血箇所に貼り付けた後に、貼り直しが可能であるか否かについても評価した。
【０１０３】
（トロッカー通過性の評価）
実施例または比較例のシート状止血材をロール状に丸め、直径５ｍｍのトロッカー（コヴィディエンジャパン株式会社製、製品名ステップシステム  バーサステップ  ５ＭＭ）に通過できるか否かを評価した。シート状止血材がトロッカーを通過できなければ「×」、トロッカーを通過できれば「○」、より良好にトロッカーを通過できれば「◎」と評価した。
【０１０４】
（実施例１）
１重量％コラーゲン水溶液を調製し、矩形状の金属製容器中に所定量充填し、−４０℃で約１２時間凍結した。得られた凍結物を凍結乾燥機（東京理化器械株式会社製、製品名ＦＤＵ−２１００）中において、約２４時間、減圧下（約１３Ｐａ（１Torr）以下）で凍結乾燥した。得られた凍結乾燥物を、バキュームドライオーブン（東京理化器械株式会社製、製品名ＶＯＳ−３００ＶＤ）中において、約２４時間、減圧下（約１３Ｐａ（１Torr）以下）で熱脱水架橋を施した。これにより、架橋コラーゲン（Ｃ−Ｃｏｌ）で構成される層状体（被覆材料シート）を得た。
【０１０５】
次に、１重量％γ−ＰＧＡ水溶液（ＰＧＡ水溶液）を調製し、底面にストライプ状の凹凸を有する成形型に所定量注入して蓄積した。この成形型は、フッ素樹脂製であり、その縦×横×深さが１３０ｍｍ×１３０ｍｍ×２０ｍｍであり、その底面にストライプ状の凹凸が形成され、この凹凸の深さが２．０ｍｍであり、凹凸の面積比が凸部：凹部＝１：２である。ＰＧＡ水溶液の蓄積量は、この成形型の凸部の上端から２．０ｍｍとなる量とした。この成形型内にＣ−Ｃｏｌの被覆材料シートを収容した。
【０１０６】
その後、成形型を−４０℃で約１２時間凍結することにより、凹部に存在するＰＧＡ水溶液がγ−ＰＧＡスポンジ部となり、被覆材料シートの裏面側の部位がγ−ＰＧＡ混合部となった積層体を得た。その後、この積層体を圧縮して滅菌することにより、本実施例１に係るシート状止血材を得た。
【０１０７】
このシート状止血材は、縦×横が２．５ｃｍ×２．５ｃｍであり、厚さが０．５ｍｍであった。また、このシート状止血材の重量は１００ｍｇであり、接着層（γ−ＰＧＡ）と被覆層（Ｃ−Ｃｏｌ）との重量比が７０：３０であった。このシート状止血材を用いて、前述したように止血性能および貼り直し性能を評価した。その結果、良好な止血性能および貼り直し性能が得られた。
【０１０８】
また、この実施例１のシート状止血材について、前述したようにトロッカー通過性を評価した。その結果を表１に示す。
【０１０９】
（比較例１）
比較例１に係るシート状止血材として、縦×横が２．５ｃｍ×２．５ｃｍであり、厚さが約０．５ｍｍのサージセルニューニット（登録商標、ジョンソン・エンド・ジョンソン株式会社）を用いて、前述したように、止血性能および貼り直し性能を評価したが、後述するように貼り直しができなかった。また、前述したように、トロッカー通過性を評価した。その結果を表１に示す。
【０１１０】
（比較例２）
比較例２に係るシート状止血材として、縦×横が３．０ｃｍ×２．５ｃｍであり、厚さが約３．０ｍｍのタコシール（登録商標、ＣＳＬベーリング株式会社）を用いて、前述したようにトロッカー通過性を評価した。その結果を表２に示す。
【０１１１】
（実施例２）
成形型の底面に形成される凹凸のパターンが、ストライプ状ではなくドット状であること以外は、前記実施例１と同様にして、本実施例２に係るシート状止血材を得た。
【０１１２】
このシート状止血材は、縦×横が２．５ｃｍ×２．５ｃｍであり、厚さが０．５ｍｍであった。また、このシート状止血材の重量は１００ｍｇであり、接着層（γ−ＰＧＡ）と被覆層（Ｃ−Ｃｏｌ）との重量比が７０：３０であった。この実施例２のシート状止血材について、前述したようにトロッカー通過性を評価した。その結果を表１に示す。
【０１１３】
【表１】
2019076169.tif 000003
【０１１４】
（実施例および比較例の比較）
実施例１に係るシート状止血材であれば、生体組織に貼り付けて軽く押えるだけで、良好な接着性および止血性能を発揮することができた。また、一度生体組織に貼り付けてから剥がして貼り直すことが可能であった。一方、比較例１に係るサージセルニューニットでは、生体組織に貼り付けてから３分間押えることで止血性能を発揮できたが、本開示に係るシート状止血材とは異なり、貼り直しはできなかった。
【０１１５】
また、実施例１および２に係るシート状止血材であれば、ロール状にすることでトロッカーを容易に通過できる柔軟性を実現することができた。特に、実施例１のトロッカー通過性は良好であった。これに対して、タコシール（比較例２）では、潰したロール状とすることでかろうじてトロッカーを通過できるものの破損してしまった。
【０１１６】
なお、本発明は前記実施の形態の記載に限定されるものではなく、特許請求の範囲に示した範囲内で種々の変更が可能であり、異なる実施の形態や複数の変形例にそれぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施の形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。
【産業上の利用可能性】
【０１１７】
本発明は、シート状止血材およびその製造方法の分野に広く好適に用いることができる。
【符号の説明】
【０１１８】
１０：シート状止血材
１１：接着層
１２：被覆層
１３：混合層
２０：積層体
２１：γ−ＰＧＡスポンジ部
２２：被覆材料シート（層状体）
２２ａ：ＰＧＡ水溶液含浸部
２３：γ−ＰＧＡ混合部
３１：ＰＧＡ水溶液
３２：コラーゲン水溶液
４１：成形型
４１ａ：凸部
４１ｂ：凹部
４２：成形型
【図１】
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【図２】
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【図３】
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