(57)【要約】【解決手段】核粒子と、被覆粒子と、前記核粒子同士及び前記核粒子と前記被覆粒子とを結合して粒状の形体を保持する結合剤とを具備し、前記核粒子と結合剤とからなる造粒物本体の周囲に前記被覆粒子が付着してなり、前記被覆粒子が前記結合剤に不溶なものであり、前記核粒子及び／又は結合剤に薬効成分又は生体機能性成分が含有され、かつ界面の展開面積比Ｓｄｒが１００〜７００であることを特徴とする造粒組成物を提供する。【効果】結合剤がゲル強度の弱い希薄な溶液であっても、表面が被覆粒子で覆われた均一で、かつ偏析し難い造粒物を安定的に得ることができ、上記結合剤のゲル化剤濃度を低く設定して希薄な溶液とすることによって、この優れた特性を有する造粒組成物を生産性よく製造することができる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
核粒子と、被覆粒子と、前記核粒子同士及び前記核粒子と前記被覆粒子とを結合して粒状の形体を保持する結合剤とを具備し、前記核粒子と結合剤とからなる造粒物本体の周囲に前記被覆粒子が付着してなり、前記被覆粒子が前記結合剤に不溶なものであり、前記核粒子及び／又は結合剤に薬効成分又は生体機能性成分が含有され、かつ界面の展開面積比Ｓｄｒが１００〜７００であることを特徴とする造粒組成物。
【請求項２】
上記被覆粒子のアスペクト比が１１以下である請求項１記載の造粒組成物。
【請求項３】
上記結合剤が、それのみでは粒状の形体を保持し得ないほどゲル強度が弱いか、又はゲル強度を発揮し得ないほど希薄な濃度の高分子物質溶液又は高分子物質分散液である請求項１又は２記載の造粒組成物。
【請求項４】
上記核粒子として、粒子状の薬効成分又は生体機能性成分を含有する請求項１〜３のいずれか１項に記載の造粒組成物。
【請求項５】
上記薬効成分又は生体機能性成分が疎水性液体に溶解又は分散され、この疎水性液体の液滴が上記結合剤中に分散している請求項１〜３のいずれか１項に記載の造粒組成物。
【請求項６】
疎水性液体が、モノカプリル酸プロピレングリコール、ジカプリル酸プロピレングリコール、ジカプリン酸プロピレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、オクチルデシルトリグリセリド、オレイン酸、クエン酸トリエチル、ジメチルポリシロキサン、シンナムアルデヒド、中鎖モノ・ジグリセリド、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリアセチン、ピペロニルブトキシド、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、ブチルフタリルブチルグリコレート、ミリスチン酸オクチルドデシル、酪酸エチルから選ばれる１種又は２種以上である請求項５記載の造粒組成物。
【請求項７】
上記造粒物本体に、上記核粒子として上記被覆粒子と同じ粒子を含有している請求項１〜６のいずれか１項に記載の造粒組成物。
【請求項８】
上記造粒物本体が、ゲル化作用を有さない高分子物質を水以外の溶媒に溶解した結合剤と、該溶媒に不溶な薬効成分又は生体機能性成分の粒子からなる核粒子とで形成されたものである請求項１〜４のいずれか１項に記載の造粒組成物。
【請求項９】
上記被覆粒子が、エチルセルロース、トウモロコシデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、バレイショデンプン、ステアリン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、無水ケイ酸、ケイ酸マグネシウム、ケイソウ土、ベントナイト、ゼオライト、二酸化ケイ素、カンテン末、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、タルクから選ばれる１種又は２種以上の粉末である請求項１〜８のいずれか１項に記載の造粒組成物。
【請求項１０】
上記結合剤が、ゼラチン、カラギーナン、寒天、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メタクリル酸コポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、ヒプロメロースフタレート、ヒプロメロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートフタレート及びポリビニルアセテートフタレートから選ばれる１種又は２種以上の高分子物質を溶媒に溶解又は分散したものである請求項１〜９のいずれか１項に記載の造粒組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、表面が粒子状の被覆剤で被覆された表面が平滑でない造粒組成物に関し、更に詳述すると、結合剤がゲル強度の低い希薄な溶液であっても均一な粒子に良好に造粒することができ、かつ異種粉体との混合時や貯蔵時に偏析や分離を引き起こしにくく含量均一性を確保しやすい造粒組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬やサプリメントなどの補助食品の分野において、薬効成分やその他の生体機能性成分を含む溶液から粒子を成形して該薬効成分又は生体機能性成分を含む顆粒を製造し、これをそのまま顆粒剤とし、又はカプセルに充填してカプセル剤とし、或いはこの顆粒を打錠して錠剤を製することが行われている。
【０００３】
ここで、特開２００４−２５０３６７号公報（特許文献１）では、上記顆粒を得る造粒方法として、薬効成分又は生体機能性成分を含有する溶液を流動する被覆剤からなる流動床に滴下して、被覆剤で被覆された粒子とし、これを乾燥させて球状の被覆粒子を得る方法が提案されている。
【０００４】
このような被覆粒子を造粒する場合、例えばゼラチンなどのゲル化作用を有する高分子物質を水に溶解したゲル化剤溶液（結合剤）に薬効成分や生体機能性成分を配合して造粒溶液を調製し、これを上記被覆剤の流動床に滴下して該液滴に被覆剤粒子を付着させると共に該液滴を乾燥させ、表面が被覆剤の粒子で覆われた造粒組成物を得ることが行われている。
【０００５】
この場合、上記ゲル化剤溶液（結合剤）のゼラチン濃度を低く設定して希薄な溶液とすることができれば、造粒溶液を流動床に滴下するための噴霧装置又は吐出装置に、大きさが均一な液滴を噴出するための耐圧や性能が備わっていない場合でも、造粒溶液を良好に滴下して造粒組成物を得ることができる。また、ゲル化剤溶液（結合剤）が希薄な溶液であれば一定時間に滴下できる量が増えるため、造粒組成物の生産性の点でも有利である。しかしながら、上記ゲル化剤溶液（結合剤）のゲル化剤濃度が希薄でゲル強度が弱い場合や、そもそも結合剤がゲル強度を有さない場合には、被覆剤が付着する造粒物本体の強度が脆弱で形状を保持することが難しくなり、このため造粒物の本体が崩壊して目的とする造粒粒子が得られず、代わりに被覆剤だけが凝集した粗大な造粒塊となってしまう。
【０００６】
ここで、「ゲル化作用を有する」とは、良溶媒に完全溶解した当該高分子の溶液を、室温下かつ開放下で１０分間静置したとき、流動性を示さないことが目視で観察される高分子およびその濃度のことを指し、「ゲル強度」とはこのゲル化作用の強さ又はゲル化の程度をいう。具体的には、例えば、ブルーム数２００以上の豚または牛ゼラチンは、２０質量％の水溶液２０ｇを２５℃に調節して１００ｍＬビーカーにて室温下かつ開放下で１０分間静置したとき、ビーカーを傾けてもゼラチン水溶液が流動しないことから、ゲル作用を有すると判断できる。一方で、ヒドロキシプロピルセルロースを１０質量％含むエタノール溶液は、その溶液２０ｇを２５℃に調節して１００ｍＬビーカーにて室温下かつ開放下で１０分間静置しても、収容容器の動きに追従して溶液が流動するため、ゲル化作用を有さないと判定できる。また、上述のブルーム数２００以上の豚または牛ゼラチンであっても、例えば１０重量％を下回ると、上述の方法ではゲル化せず流動するため、このゼラチン濃度の水溶液は、ゲル強度を発揮し得ないほど希薄な濃度の高分子物質溶液であると判定できる。
【０００７】
また、一般に顆粒粒子には、凹凸の少ない平滑で球状な形状であることや、他の混合粒子と粒子径を揃えることが求められる。即ち、顆粒をカプセルに充填してカプセル剤とし、或いはこの顆粒を打錠して錠剤を製する場合には、当該顆粒が他の賦形剤や薬効成分又は生体機能性成分と著しく粉体物性が異なると、均一な混合が困難となり、容易に分離してしまうことになる。このような粉体混合における不均一を偏析と呼び、偏析を引き起こしやすい粉体物性としては、混合する顆粒又は粉末の・粒子径が著しく異なること、・粒子表面の滑り性が異なること、・比重が異なること、・形状が著しく異なること、などが挙げられる。偏析したままカプセル剤や錠剤を製すると、当該顆粒、薬効成分又は生体機能性成分の含有量が１製剤単位ごとに異なってしまい、製品品質の均質性が損なわれて、ひいては公平で均一な薬剤治療又は生体機能向上効果が提供できない製剤となってしまう。このため、このような偏析を避けるため、混合する異種顆粒について、凹凸の少ない平滑な球状の形態にしたり、例えば直径２００μｍ以下の範囲で粒子径を揃えたりすることが行われている。
【０００８】
従って、結合剤がゲル強度の弱い希薄な溶液であっても崩壊せずに良好に形体を保持し得る、偏析しにくい粒状の造粒物本体が形成され、均一な粒子の造粒物を良好に製することができる造粒組成物が求められる。
なお、上記特許文献１以外の先行技術文献としては、下記特許文献２〜５が挙げられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特開２００４−２５０３６７号公報
【特許文献２】特開２００２−３７０９６８号公報
【特許文献３】特許第４５７８１２４号公報
【特許文献４】特開２０１７−１７８８３０号公報
【特許文献５】特開２０１５−４８３１５号公報
【特許文献６】特開昭６３−１８８６２１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、結合剤がゲル強度の弱い希薄な溶液であっても崩壊せずに良好に形体を保持し得る造粒物本体が形成され、この本体の周囲に被覆粒子を付着させて、偏析しにくい均一な粒子の造粒物を良好に製することができる造粒組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討を重ねた結果、結合剤と薬効成分又は生体機能性成分とを含む造粒溶液の液滴を被覆粒子の流動床に滴下して表面が被覆粒子で覆われた造粒物を得る場合に、上記造粒溶液に不溶な核粒子を上記液滴中に存在させることにより、上記結合剤のゲル強度が低い場合でも、該液滴が上記流動床において粒子状の形体を保持し得る造粒物本体となってその周囲に上記被覆粒子が付着した良好な造粒物を得ることができ、この造粒物本体を構成する上記核粒子及び／又は結合剤に薬効成分又は生体機能性成分を含有させて目的とする造粒組成物を得ることができること、更に驚くべきことに、上記被覆粒子の付着によって被覆粒子の大きさに相当する凹凸が造粒物本体の表面に形成されていることにより、偏析が生じ難くなることを見出した。そこで、粒子表面に形成される凹凸について更に検討を進めた結果、界面の展開面積比Ｓｄｒを１００〜７００とすることが好適であることを見出し、本発明を完成したものである。
【００１２】
従って、本発明は下記造粒組成物を提供するものである。
１．  核粒子と、被覆粒子と、前記核粒子同士及び前記核粒子と前記被覆粒子とを結合して粒状の形体を保持する結合剤とを具備し、前記核粒子と結合剤とからなる造粒物本体の周囲に前記被覆粒子が付着してなり、前記被覆粒子が前記結合剤に不溶なものであり、前記核粒子及び／又は結合剤に薬効成分又は生体機能性成分が含有され、かつ界面の展開面積比Ｓｄｒが１００〜７００であることを特徴とする造粒組成物。
２．  上記被覆粒子のアスペクト比が１１以下である１記載の造粒組成物。
３．  上記結合剤が、それのみでは粒状の形体を保持し得ないほどゲル強度が弱いか、又はゲル強度を発揮し得ないほど希薄な濃度の高分子物質溶液又は高分子物質分散液である１又は２記載の造粒組成物。
４．  上記核粒子として、粒子状の薬効成分又は生体機能性成分を含有する１〜３のいずれかに記載の造粒組成物。
５．  上記薬効成分又は生体機能性成分が疎水性液体に溶解又は分散され、この疎水性液体の液滴が上記結合剤中に分散している１〜３のいずれか１項に記載の造粒組成物。
６．  疎水性液体が、モノカプリル酸プロピレングリコール、ジカプリル酸プロピレングリコール、ジカプリン酸プロピレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、オクチルデシルトリグリセリド、オレイン酸、クエン酸トリエチル、ジメチルポリシロキサン、シンナムアルデヒド、中鎖モノ・ジグリセリド、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリアセチン、ピペロニルブトキシド、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、ブチルフタリルブチルグリコレート、ミリスチン酸オクチルドデシル、酪酸エチルから選ばれる１種又は２種以上である５記載の造粒組成物。
７．  上記造粒物本体に、上記核粒子として上記被覆粒子と同じ粒子を含有している１〜６のいずれかに記載の造粒組成物。
８．  上記造粒物本体が、ゲル化作用を有さない高分子物質を水以外の溶媒に溶解した結合剤と、該溶媒に不溶な薬効成分又は生体機能性成分の粒子からなる核粒子とで形成されたものである１〜４のいずれかに記載の造粒組成物。
９．  上記被覆粒子が、エチルセルロース、トウモロコシデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、バレイショデンプン、ステアリン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、無水ケイ酸、ケイ酸マグネシウム、ケイソウ土、ベントナイト、ゼオライト、二酸化ケイ素、カンテン末、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、タルクから選ばれる１種又は２種以上の粉末である１〜８のいずれかに記載の造粒組成物。
１０．  上記結合剤が、ゼラチン、カラギーナン、寒天、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メタクリル酸コポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、ヒプロメロースフタレート、ヒプロメロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートフタレート及びポリビニルアセテートフタレートから選ばれる１種又は２種以上の高分子物質を溶媒に溶解又は分散したものである１〜９のいずれかに記載の造粒組成物。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の造粒組成物によれば、結合剤がゲル強度の弱い希薄な溶液であっても、表面が被覆粒子で覆われた偏析し難い均一な造粒物を安定的に得ることができ、上記結合剤のゲル化剤濃度を低く設定して希薄な溶液とすることによって、造粒溶液を流動床に滴下するための噴霧装置又は吐出装置に過大な性能を要求することなく生産性の向上を図ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】本発明にかかる造粒組成物の一態様を示す模式図である。
【図２】本発明にかかる造粒組成物の他の態様を示す模式図である。
【図３】本発明にかかる造粒組成物の更に他の態様を示す模式図である。
【図４】実施例２で得られた造粒組成物の外観を示す写真であり、（Ａ）は倍率１００倍の写真、（Ｂ）は倍率４００倍の写真である。
【図５】実施例１，２，５で被覆粒子として使用したトウモロコシデンプンを示す顕微鏡写真であり、この写真に基づいて当該トウモロコシデンプンのアスペクト比を求めた。
【図６】実施例３で被覆粒子として使用したエチルセルロース（製品名：エトセル１００ＦＰ）を示す顕微鏡写真であり、この写真に基づいて当該エチルセルロースのアスペクト比を求めた。
【図７】実施例４で被覆粒子として使用したタルク（商品名：タルクＭＬ１１５）を示す顕微鏡写真であり、この写真に基づいて当該タルクのアスペクト比を求めた。
【図８】実施例６で被覆粒子として使用したウォラストナイト（商品名：ＫＧＰ−Ｈ６５）を示す顕微鏡写真であり、この写真に基づいて当該ウォラストナイトのアスペクト比を求めた。
【図９】比較例１で被覆粒子として使用した結晶セルロース（製品名：ＫＣフロックＷ−２００Ｇ）を示す顕微鏡写真であり、この写真に基づいて当該結晶セルロースのアスペクト比を求めた。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の造粒組成物は、上記のとおり、核粒子と結合剤とからなる造粒物本体の周囲に被覆粒子が付着して当該被覆粒子の粒子形状に応じた凹凸を有する形態を有し、上記造粒物本体を形成する上記核粒子及び／又は結合剤に薬効成分又は機能性成分が含有されたものである。
【００１６】
上記薬効成分又は生体機能性成分としては、特に制限はなく、後述する結合剤に分散又は溶解し得るものであればよい。例えば、薬効成分としては、クロルプロマジン、チオリダジン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ハロペリドール、ペルフェナジン、アリピプラゾール、パリペリドン、アモキサピン、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、トラゾドン、ネファゾドン、クロミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、レボドパ、ドネペジル、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、メチルフェニデート、アトモキセチン、プレガバリン、ラコサミド、カルバマゼピン、クロナゼパム、レベチラセタム、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、トピラマート、バルプロ酸、ジバルプロエクスナトリウム、ゾニサミド、アルプラゾラム、ロラゼパム、オキサゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ゾルピデム、フェノバルビタール、エトクロルビノール、グルテチミド、ペントバルビタール、シルデナフィル、タダラフィル、シクロスポリン、マイコフェノレートモフェチル、シロリムス、タクロリムス、テラゾシンヒドロクロリド、ベナゼプリル、カプトプリル、クロニジンヒドロクロリド、エナラプリル、ヒドララジンヒドロクロリド、ロサルタンカリウム、メチルドペートヒドロクロリド、ミノキシジル、モエキシプリル、カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、グアナベンズアセテート、グアナドレルスルフェート、グアンファシンヒドロクロリド、レセルピン、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、カルベジロール、ラベタロール、メトプロロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール、アムロジピン、ジルチアゼム、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、ベラパミル、フェノフィブラート、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、モサプリド、イトプリド、ドンペリドン、トリメブチン、メトクロプラミド、ビサコジル、ジフェノキシレートヒドロクロリド、ロペラミド、クロピドグレルビスルフェート、フィトナジオン、チクロピジン、ワルファリンナトリウム、リマプロスト、ベラプロスト、アルモトリプタン、エルゴタミン、フロバトリプタン、メチセルギド、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、アザチオプリン、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、メトトレキサート、ペニシラミン、スルファサラジン、アセトアミノフェン、アスピリン、ジクロフェナク、フェノプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、メロキシカム、ピロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、コデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、モルヒネ、オキシコドン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、トラマドール、タペンタドールイマチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、レナリドミド、クロファジミン、サイクロセリン、エチオナミド、リファブチン、アルベンダゾール、イベルメクチン、メベンダゾール、プラジクアンテル、バラシクロビル、バルガンシクロビル、インジナビル、ラミブジン、ネルフィナビルメシラート、ネビラピン、リトナビル、オセルタミビル、アモキシシリン、アモキシシリンセフロキシムナトリウム、セフロキシムアセチル、ペニシリン、セフィキシム、エリスロマイシン、シプロフロキサシン、メトトレキサート、メルカプトプリン、ジゴキシン、ジソピラミド、フレカイニドアセテート、メキシレチンヒドロクロリド、モリシジンヒドロクロリド、プロカインアミドヒドロクロリド、プロパフェノンヒドロクロリド、キニジン、ソタロールヒドロクロリド、トカイニド、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、スクラルファート、アカルボース、メトホルミン、ナテグリニド、レパグリニド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、トラザミド、トルブタミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、アミロリドヒドロクロリド、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、トルセミド、ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、ポリチアジド、キネタゾン、トリクロルメチアジド、スピロノラクトン、トリアムテレン、アロプリノール、コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾン、アルブテロールスルフェート、モンテルカストナトリウム、テオフィリン、ジレウトン、アザタジン、クロルフェニラミンマレエート、ジフェンヒドラミンヒドロクロリド、クレマスチン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ロラタジン、デスロラタジン、及びこれらの薬理学的に許容される塩類などを例示することができる。
【００１７】
また、生体機能性成分とは、生体内に吸収されて生体に対して所定の作用を及ぼすものでサプリメント等の機能性食品などに用いられるものであり、例えば、コエンザイムＱ１０、ルテイン、クルクミノイド、シリマリン、アスタキサンチン、ゼアキサンチン、クリプトキサンチン、フコキサンチン、リコピン、セサミン、α−リポ酸、脂溶性ビタミン（ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ）及びその誘導体、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ノコギリヤシエキス（オレイン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、リノール酸、パルミチン酸）、セントジョーンズワート（ヒペリシン）、ロイヤルゼリー（デセン酸）、ヘスペリジン、ノビレチン、ケルセチン、ケンフェロール、ミリシトリン、カテキン、ダイゼイン、グリシテイン、ゲニステイン、ミリセチン、スチルベン、及びこれらの利用可能な誘導体などを例示することができる。
なお、薬効成分又は生体機能性成分は、これらに限定されるものではなく、本発明の造粒組成物に適用可能なものであれば、いずれのものも使用することができる。
【００１８】
上記被覆粒子としては、生体が受容可能で、特に薬学的又は食品衛生的に許容し得、かつ上記結合剤に不溶な粒子であればよく、医薬や機能性食品などの被覆粒子として公知のものを使用することができる。例えば、エチルセルロース、トウモロコシデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、バレイショデンプン、ステアリン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、無水ケイ酸、ケイ酸マグネシウム、ケイソウ土、ベントナイト、ゼオライト、二酸化ケイ素、カンテン末、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、タルクなどを例示することができ、これらの１種又は２種以上を混合して用いることができる。
【００１９】
これら被覆粒子の粒径は、特に制限されるものではないが、ｄ50＝５〜７０μｍ、特にｄ50＝１０〜３０μｍとすることが好ましく、粒径が大きすぎると、上記造粒物本体への付着性に劣り、また吸水性も不十分となる場合があり、一方粒径が小さすぎると、造粒操作において流動床を形成する際に飛散しやすくなる。また、この被覆粒子の粒径は、後述するＳｄｒ値にも影響する場合があり、Ｓｄｒ値が本発明の範囲となるように考慮することが好ましい。更に、特に制限されるものではないが、この被覆粒子は安息角が６０°以下、特に５０°以下であることが好ましく、これにより得られた造粒組成物の流動性が向上して、当該造粒組成物を打錠する場合などの次工程における作業性や生産性をより向上させることができる。
【００２０】
更に、この被覆粒子は、特に制限されるものではないが、アスペクト比が１１以下、特に４以下であることが好ましく、被覆粒子のアスペクト比が１１を超えると、後述するＳｄｒ値が大きくなり、また得られる造粒組成物がＳｄｒ値のばらつきが大きなものとなり易く、本発明のＳｄｒ値を安定的に達成できない場合がある。この点は、後述する。なお、アスペクト比の測定は、簡便には、被覆粒子を例えばシリコーンオイル等の不活性流体に均一に懸濁したあと、スライドガラスに封入して顕微鏡で撮像し、その撮像画像から無作為に選定した粒子の顕微鏡像における長径／短径比として容易に求めることができる。
【００２１】
上記結合剤は、薬学的又は食品衛生的に許容し得るもので、上記核粒子同士及び該核粒子と上記被覆粒子とを結合して粒状の形体を保持することができるものであればよく、造粒操作に用いられる公知の結合剤を用いることができる。具体的には、例えば、ゼラチン、カラギーナン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メタクリル酸コポリマー、ヒプロメロースフタレート、ヒプロメロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレートなどを例示することができ、これらの１種又は２種以上の高分子物質を水やエタノールなどの溶媒に溶解したものを上記結合剤として用いることができる。なお、水以外の溶媒としては、エタノールの他に、酢酸、アセトン、ｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、２−プロパノール、メタノール、アンモニア、ヘキサン、ピリジン、ジクロロメタンなども例示することができる。
【００２２】
次に、上記核粒子は、上記結合剤と共に造粒物本体を形成するものであり、該造粒物本体の核となり、この核粒子の存在により、結合剤がゲル強度の弱い希薄なものであっても造粒物本体の形体を良好に保持し得るものである。この核粒子としては、上記薬効成分及び／又は生体機能性成分が結合剤中で粒子の形体で存在し得るものであれば、これを核粒子とすることができる。また、薬効成分や生体機能性成分とは別途に核粒子を配合してもよく、この場合の核粒子としては、薬学的又は食品衛生的に許容し得るものであればよく、上記被覆粒子として例示したものと同様のものを例示することができる。
【００２３】
本発明の造粒組成物は、上述のように、上記造粒物本体を形成する核粒子及び／又は結合剤に薬効成分又は生体機能性成分が含有されたものである。その形態としては、主に図１〜３に示した３種の形態が包含される。即ち、図１，２は、例えば粒子状の薬効成分ｍを核粒子１とし、これと結合剤２とで形成された造粒物本体３の周囲に上記被覆粒子４が付着したものである。この場合、図１は、例えばゼラチン等のゲル化作用を有する高分子物質を水等の溶媒に溶解した結合剤を用いたものであり、粒形状に保持された結合剤２の中心部分に１又は２以上（図１では４粒）の核粒子１（薬効成分ｍ）が存在する造粒物本体３の周囲に多数の上記被覆粒子４が付着したものである。一方、図２は、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）等のゲル化作用を有さない高分子物質をエタノール等の水以外の溶媒に溶解した結合剤２を用いたものであり、この場合は結合剤２が粒状の形体に保持されることはないが、該結合剤２により核粒子１（薬効成分ｍ）が互いに結合して結合剤２と核粒子１（薬効成分ｍ）とで造粒物本体３が形成され、この造粒物本体３の周囲に多数の上記被覆粒子４が付着したものである。
【００２４】
また、図３は、例えばゼラチン等のゲル化作用を有する高分子物質を水等の溶媒に溶解した結合剤２を用いたものであり、例えばトウモロコシデンプン等を核粒子１として造粒物本体３を形成すると共に、薬効成分ｍをこの造粒物本体３を形成する上記結合剤２中に含有させたものである。この場合、薬効成分ｍは、図３のように結合剤２中に分散した状態であっても、あるいは結合剤２に溶解した状態であってもよい。
【００２５】
更に、上記図３の形態にあっては、薬効成分や生体機能性成分を疎水性液体の液滴内に分散又は溶解し、この疎水性液体の液滴ｈが結合剤２中に分散した状態としてもよい。この場合、上記疎水性液体としては、モノカプリル酸プロピレングリコール、ジカプリル酸プロピレングリコール、ジカプリン酸プロピレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、オクチルデシルトリグリセリド、オレイン酸、クエン酸トリエチル、ジメチルポリシロキサン、シンナムアルデヒド、中鎖モノ・ジグリセリド、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリアセチン、ピペロニルブトキシド、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、ブチルフタリルブチルグリコレート、ミリスチン酸オクチルドデシル、酪酸エチルなどを例示することができ、これらの１種又は２種以上を好適に使用することができる。
【００２６】
本発明の造粒組成物は、図１〜３に示されているように造粒物本体３の周囲に稠密に上記被覆粒子４が付着したものである。この場合、被覆粒子４は、上述のように結合剤２に不溶なものであるから、表面が溶解することなく、そのままの形態で造粒物本体３に付着し、造粒物本体３と被覆粒子４との間に明確な界面が存在する。また、被覆粒子４は隙間なく重複することなく造粒物本体３の表面を覆っており、被覆粒子同士の間隙の幅及び深さは、被覆粒子の形状および大きさに依存する。つまり、本発明の造粒組成物の表面粗さは、被覆粒子の形状および大きさによって決定される。ところで、物体表面のうねり、粗さ、小さな凹凸の評価方法は、国際規格「ＩＳＯ  ２５１７８表面性状（面粗さ測定）」に定められている。そのうちの「界面の展開面積比Ｓｄｒ」とは、特定の範囲（例えば５０μｍ四方）に認められる凹凸を押し広げて平滑に展開した表面積が、当該範囲に凹凸が全く存在しなかった場合の完全な平滑表面に比べてどの程度増加したのか、百分率（％）で数値化したものである。界面の展開面積比Ｓｄｒは白色光干渉顕微鏡を用いて、対象物に白色光を表面に照射しながらレンズをＺ方向に移動して得られる干渉縞から、対象物表面のうねり、粗さ、小さな凹凸の三次元情報を得て、測定することができる。
【００２７】
ここで、造粒物の表面粗さが表面の滑り性や絡みやすさに影響を及ぼし、ひいては偏析を生じさせている場合、偏析の度合と界面の展開面積比Ｓｄｒとの間には相関関係が認められることになり、更に造粒物の表面粗さが被覆粒子の形状および大きさによって決定されていることから、本発明の造粒組成物において適切な被覆粒子と界面の展開面積比Ｓｄｒを選定することによってより、造粒物の偏析をより確実に防ぐことができる。
【００２８】
そこで、本発明の造粒組成物においては、この界面の展開面積比Ｓｄｒを１００〜７００、好ましくは１５０〜４００とするものであり、Ｓｄｒが大きすぎると、上記造粒物本体と他の賦形剤や薬効成分又は生体機能性成分を混合する際に、造粒物同士の結着性、絡みやすさが強すぎて偏析が生じる場合があり、一方Ｓｄｒが小さすぎると、混合操作において均一な分散状態を維持できないほど粒子同士が滑って、やはり偏析しやすくなる。
【００２９】
本発明の造粒組成物における界面の展開面積比Ｓｄｒは、上述したように上記被覆粒子の大きさや形状に大きく影響され、被覆粒子の大きさ及び形状を調整することにより、上記Ｓｄｒ値を安定的に達成することができる。具体的には、上記被覆粒子の粒径やアスペクト比を上述の範囲に調整することにより、上記Ｓｄｒ値を安定的に達成しやすくなる。この場合、被覆粒子の大きさと共にその形状もＳｄｒ値に大きく影響し、例えば後述する比較例１のように、アスペクト比が上述した好適範囲を超えた柱状乃至針状の被覆粒子を用いた場合、得られる造粒粒子のＳｄｒ値が大きくなるばかりでなく、そのＳｄｒ値のばらつきも非常に大きくなり、上記Ｓｄｒ値を安定的に達成することが困難になりやすい。なお、本発明の造粒組成物では、上記範囲の界面の展開面積比Ｓｄｒが達成されていればよく、被覆粒子の大きさ（粒径）や形状（アスペクト比）に制限されるものではない。
【００３０】
このような形態の本発明造粒組成物を得るには、上記結合剤及び上記薬効成分又は生体機能性成分（必要に応じて疎水性液体に分散又は溶解した状態としたもの）を水又はその他の溶媒に溶解又は分散し、更に必要に応じて別途上記核粒子を配合して造粒溶液を調製し、上記被覆粒子を流動させた流動床にこの造粒溶液を滴下し、その液滴の表面に上記被覆粒子を付着させて水やその他の溶媒を被覆粒子に吸収させることにより、粒状に造粒する方法を好適に採用することができる。
【００３１】
この場合、本発明の造粒組成物によれば、上記造粒溶液を調製する際に上記結合剤を構成する上記高分子物質の濃度を低く設定することができる。そして、このようにゲル化剤（高分子物質）濃度が希薄でゲル強度が低い造粒溶液であっても、上記核粒子の存在により、液滴が上記流動床において粒子状の形体を保持し得る造粒物本体となってその周囲に上記被覆粒子が付着した良好な造粒物を得ることができるものである。
【００３２】
なお、本発明の造粒組成物には、本発明の目的を逸脱しない範囲であれば、公知の添加剤を適宜配合することができ、例えば、必要に応じて甘味料、着色料、保存料、増粘剤、安定剤、酸化防止剤、香料、酸味料、調味料、ｐＨ調整剤などを、上記造粒物本体内に配合することができる。
【実施例】
【００３３】
以下、実施例により本発明をより具体的に示すが、本発明は下記実施例に制限されるものではない。なお、被覆粒子として用いた、下記実施例１，２，５の「トウモロコシデンプン」、実施例３の「エチルセルロース、製品名：エトセル１００ＦＰ」、実施例４の「タルク、製品名：タルクＭＬ１１５」、実施例６の「ウォラストナイト、商品名：ＫＧＰ−Ｈ６５」及び比較例１の「結晶セルロース、製品名：ＫＣフロックＷ−２００Ｇ」については、顕微鏡で粒子を撮像して得た撮像画像上で粒子の形状を確認すると共に、前記撮像画像においてランダムに選択した３〜５粒の粒子について当該撮像画像上でのアスペクト比を測定し、その平均を被覆粒子のアスペクト比とした。その際の顕微鏡写真を図５〜９に示す。
【００３４】
［実施例１］
精製水４０ｇにパラオキシ安息香酸ブチル１０ｍｇを加え、９５℃の水浴上で加温してパラオキシ安息香酸ブチルを溶解させた。室温まで冷却後、ゼラチン５ｇを加え、５５〜６５℃に加温して、ゼラチン水溶液（結合剤）を得た。
【００３５】
上記ゼラチン水溶液を５５〜６５℃で撹拌しながら薬効成分のメトトレキサート（粒径：ｄ50＝２２μｍ）５ｇを加えて混合し、造粒溶液を得た。この造粒溶液は、パラオキシ安息香酸ブチルが完全に溶解したゼラチン水溶液中に、メトトレキサートが均一に分散されたものであった。
【００３６】
この造粒溶液４５．０ｇを、吐出ノズル径０．３ｍｍを備えた液剤定量吐出装置に仕込み、吐出圧０．５ＭＰａ、間欠射出数１万ｒｐｍに設定した。また、吐出ノズルから下方７０ｃｍに開放パン型造粒機（パン口径３００ｍｍ）を設置し、パンに日局トウモロコシデンプン（ｄ50＝２１μｍ、形状：略球状、アスペクト比：１．１８）５００ｇを被覆剤（被覆粒子）として収容し、９０ｒｐｍにて公転振動させて、トウモロコシデンプン粉末を転動流動させ流動床を形成した。この状態で、液剤定量吐出装置から上記造粒溶液をトウモロコシデンプン粉末の流動床に向けて上記条件で射出させ、上記造粒溶液の液滴を上記トウモロコシデンプン粉末からなる被覆粒子の流動床に投入した。
【００３７】
上記造粒溶液４５．０ｇを吐出後、被覆剤のトウモロコシデンプン粉を回収して目開き９１μｍの篩いにかけ、造粒粒子４９．７ｇと未造粒トウモロコシデンプン４９２ｇを分級した。この造粒粒子は、図１の模式図と同様に、複数のメトトレキサートの結晶の核粒子１(ｍ）が上記結合剤２の粒の中心部に含まれた造粒物本体３の外側にトウモロコシデンプンが被覆粒子４として粉衣された形態となっていた。この造粒粒子の水分を乾燥減量試験法で求めたところ１１．３％であった。造粒粒子中のパラオキシ安息香酸ブチル含量は１９１μｇ／ｇだったことから、造粒粒子は、造粒溶液の吐出液滴がトウモロコシデンプン中で水分約８０％から約１１％まで乾燥されたものに、造粒溶液の吐出液滴から水分を吸って約１１％まで水分を抱えたトウモロコシデンプンが被覆粒子として付着して、これらが質量比でおおむね１：４の割合に構成されているものと推察された。
【００３８】
得られた造粒粒子の粒度分布をレーザ回折／散乱式粒度分布測定装置で測定したところ、平均粒径はｄ50が３４３μｍで、ｄ10は１９０μｍ、ｄ90は４５２μｍであり、粒径の均一性が高いものであった。このように、結合剤のゼラチン濃度が希薄でゲル強度が低いものであっても、薬効成分の粒子を核粒子とすることにより、均一な粒子の造粒組成物を得ることができる。
【００３９】
また、得られた造粒粒子の界面の展開面積比Ｓｄｒを下記方法で測定したところ、測定１回目：３５０、測定２回目：３２２、平均値：３３６であった。
［界面の展開面積比Ｓｄｒの測定法］
粒子を両面テープに固定して白金蒸着を行った試料を白色光干渉顕微鏡（Ｂｒｕｋｅｒ Ｎａｎｏ Ｉｎｃ. 製、Ｃｏｎｔｏｕｒ ＧＴ−Ｋ）で観察して、無作為に選択した２粒の粒子についてそれぞれ計測を行い、解析ソフトウェアＶｉｓｉｏｎ６４（Ｖｅｒ．５．４１）によりＳｔａｔｉｃ Ｆｉｌｔｅｒ処理（Ｔｙｐｅ＝Ｍｅｄｉａｎ、ｓｉｚｅ＝６）およびＭａｓｋ Ｄａｔａ処理（０．０５ｍｍ×０．０５ｍｍ）を行って、Ｓｄｒを求めた。
【００４０】
［実施例２］
精製水３５ｇにゼラチン４ｇを加え、５５〜６５℃に加温して、ゼラチン水溶液（結合剤）を得た。一方、クエン酸トリエチル３ｇにシクロスポリン（薬効成分）１ｇとパラオキシ安息香酸ブチル１０ｍｇを加え、５５〜６５℃に加温してシクロスポリンとパラオキシ安息香酸ブチルを溶解させ、薬効成分溶液を得た。
【００４１】
上記ゼラチン水溶液を５５〜６５℃で攪拌しながら上記薬効成分溶液を徐々に加えて混合したあと、トウモロコシデンプン（ｄ50＝２１μｍ、形状：略球状、アスペクト比：１．１８）４ｇを徐々に加えて均一に混合し、造粒溶液を得た。この造粒溶液は、ゼラチン濃度が高々８．５％であることからゲル強度を発揮し得ないほど希薄な溶液であり、シクロスポリンとパラオキシ安息香酸ブチルが完全に溶解したクエン酸トリエチルの液滴とトウモロコシデンプンの粒子（核粒子）とが、ゼラチン水溶液（結合剤）中に均一に分散されたものであった。
【００４２】
この造粒溶液４５ｇを、実施例１と同様の造粒装置で同様にしてトウモロコシデンプン粉末の流動床に射出し、目開き９１μｍの篩いにかけ、造粒粒子４４．１ｇと未造粒トウモロコシデンプン５０１ｇを分級した。この造粒粒子は、図３の模式図と同様に、トウモロコシデンプンを核粒子１とし、シクロスポリン（薬効成分）ｍを含むクエン酸トリエチルの液滴ｈが分散したゼラチン水溶液の乾燥物（結合剤）２からなる造粒物本体３の表面に、トウモロコシデンプン（被覆粒子）４が粉衣された形態となっていた。この造粒粒子の外観写真を図４に示す。この造粒粒子は、上記実施例１と同様に、乾燥した造粒溶液と吸水したトウモロコシデンプンとで、質量比でおおむね１：４で構成されているものと推察された。
【００４３】
得られた造粒粒子の粒度分布を、実施例１と同様に、レーザ回折／散乱式粒度分布測定装置で測定したところ、平均粒径はｄ50が２９９μｍで、ｄ10は１５９μｍ、ｄ90は３７９μｍであり、粒径の均一性が高いものであった。このように、結合剤のゼラチン濃度が希薄でゲル強度が低いものであっても、トウモロコシデンプンの粒子を核粒子とし、薬効成分を結合剤中に含有させることにより、均一な粒子の造粒組成物を得ることができる。
【００４４】
［参考例］
クエン酸トリエチル及びシクロスポリンを配合せず、かつ核粒子のトウモロコシデンプンの配合量を１ｇに減量したこと以外は実施例２と同様にして造粒溶液を調製した。この造粒溶液を用い実施例２と同様にして造粒粒子を得、同様に粒度分布を測定したところ、平均粒径はｄ50が２６９μｍで、ｄ10は１４０μｍ、ｄ90は４３５μｍであり、粒径の均一性が高いものであった。このように、核粒子が少量で、かつ被覆粒子と同一材料であっても、均一な被覆粒子が得られることが確認された。
【００４５】
［実施例３］
使用するゼラチンとメトトレキサートの質量をともに２．５ｇに減じて、造粒溶液に核粒子として２．５ｇのエチルセルロース（日新化成株式会社、製品名：エトセル１００ＦＰ、ｄ50＝１９μｍ、形状：鱗片状、アスペクト比：１．８１）を加えたこと以外は実施例１と同様にして造粒溶液を得、また流動床にも核粒子と同じエチルセルロースを用いたこと以外は実施例１と同様にして造粒粒子を製した。この造粒粒子の粒度分布を測定したところ、平均粒径はｄ50が２３０μｍで、ｄ10は１６６μｍ、ｄ90は２９４μｍであり、粒径の均一性が高いものであった。また、得られた造粒粒子の界面の展開面積比Ｓｄｒを、実施例１と同様にして求めたところ、測定１回目：２６８、測定２回目：３２８、平均値：２９８であった。
【００４６】
［実施例４］
核粒子として造粒溶液に２．５ｇのタルク（富士タルク工業株式会社、製品名：タルクＭＬ１１５、ｄ50＝６．３μｍ、形状：略球状乃至鱗片状、アスペクト比：１．３）を加えたこと以外は実施例３と同様にして造粒溶液を得、また流動床にも核粒子と同じタルクを用いたこと以外は実施例３と同様にして造粒粒子を製した。この造粒粒子の粒度分布を測定したところ、平均粒径はｄ50が２４８μｍで、ｄ10は２０２μｍ、ｄ90は３００μｍであり、粒径の均一性が高いものであった。また、得られた造粒粒子の界面の展開面積比Ｓｄｒを、実施例１と同様にして求めたところ、測定１回目：１８６、測定２回目：２４０、平均値：２１３であった。
【００４７】
［比較例１］
流動床に結晶セルロース（日本製紙株式会社、製品名：ＫＣフロックＷ−２００Ｇ、ｄ50＝１３μｍ、形状：柱状乃至針状、アスペクト比：１３．９）を用いたこと以外は実施例１と同様にして造粒粒子を得、粒度分布を測定したところ、平均粒径はｄ50が１５９μｍで、ｄ10は８８μｍ、ｄ90は２９６μｍであり、粒径の均一性が高いものであった。また、得られた造粒粒子の界面の展開面積比Ｓｄｒを、実施例１と同様にして求めたところ、測定１回目：７５７、測定２回目：３５００、平均値：２１２９であった。
【００４８】
［比較例２］
造粒溶液に核粒子としてトウモロコシデンプンを加えないこと以外は実施例２と同様にして造粒溶液を得た。この造粒溶液のゼラチン濃度は９．３％であることからゲル強度を発揮し得ないほど希薄な溶液であった。この造粒溶液４０ｇを、実施例２と同様にトウモロコシデンプン粉末の流動床に射出したところ、流動床のトウモロコシデンプン粉末が互いに結着し始めて様々な形状の約１ｃｍ大の無数の塊が形成された。これは、射出した液滴が実質的な粒子強度を持たなかったために不定形となって、流動床のトウモロコシデンプン粉末を単に湿潤させて、互いに結着させたものと推察された。
【００４９】
従って、本発明の造粒組成物を得るためには、射出した液滴が実質的な粒子強度を持ち、粒状の形体を保持し得る造粒物本体となって周囲に結合剤（本例ではゼラチン水溶液）に溶解しない不溶粉末を被覆粒子として付着させることが必要であり、実質的な粒子強度を示すことが困難なほど希薄な高分子溶液を液滴として射出する場合は、この液滴中に不溶粒子を核粒子として存在させることが必要であることが明らかとなった。
【００５０】
［実施例５］
エタノール４０ｇに、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）４ｇ及びパラオキシ安息香酸ブチル０．０１ｇを加えて溶解させＨＰＣエタノール溶液（結合剤）を得た。このＨＰＣエタノール溶液に薬効成分としてメトトレキサート（粒径：ｄ50＝２２μｍ）４ｇを加えて混合し、造粒溶液を得た。この造粒溶液は、パラオキシ安息香酸ブチル及びＨＰＣが完全に溶解したＨＰＣエタノール溶液中に、薬効成分のメトトレキサート粒子が均一に分散されたものであった。
【００５１】
この造粒溶液を用い実施例１と同様にして造粒粒子を得た。得られた造粒粒子は、図２の模式図と同様に、複数のメトトレキサートの結晶の核粒子１(ｍ）が上記結合剤２で結合されてまとまった造粒物本体３の外側にトウモロコシデンプンが被覆粒子４として粉衣された形態となっていた。
【００５２】
得られた造粒粒子の粒度分布をレーザ回折／散乱式粒度分布測定装置で観察したところ、平均粒径はｄ50が１７６μｍで、ｄ10は１３１μｍ、ｄ90は２２３μｍであり、粒径の均一性が高いものであった。このように、ゲル化作用を有しない高分子物質（ＨＰＣ）と、水以外の溶媒（エタノール）を用いた場合でも、その溶媒に溶けない核粒子（本例では薬効成分のメトトレキサート粒子）を用いることにより、均一な被覆粒子が得られることが確認された。また、得られた造粒粒子の界面の展開面積比Ｓｄｒを、実施例１と同様にして求めたところ、測定１回目：４０８、測定２回目：３３４、平均値：３７１であった。
【００５３】
［実施例６］
核粒子として造粒溶液に２．５ｇのウォラストナイト（関西マテック株式会社、製品名：ＫＧＰ−Ｈ６５、ｄ50＝６．３μｍ、形状：針状、アスペクト比：１０．６）を加えたこと以外は実施例３と同様にして造粒溶液を得、また流動床にも核粒子と同じウォラストナイトを用いたこと以外は実施例３と同様にして造粒粒子を製した。この造粒粒子の粒度分布を測定したところ、平均粒径はｄ50が３８２μｍで、ｄ10は２５２μｍ、ｄ90は４９６μｍであり、粒径の均一性が高いものであった。また、得られた造粒粒子の界面の展開面積比Ｓｄｒを、実施例１と同様にして求めたところ、測定１回目：６９０、測定２回目：５５７、平均値：６２４であった。
【００５４】
［偏析の評価］
上記各実施例及び比較例で得られた造粒粒子を用い、下記評価条件に従って、錠剤に製剤する際に用いられる賦形剤と混合したときの粉末の分散性を目視により評価し、下記基準により造粒粒子が偏析を引き起こさないかを判定した。結果を表１に示す。
(評価基準)
◎：全体にわたって均一に分散しており偏析していない。
○：造粒粒子同士が隣接することなく分散しているが、分散の密度にはわずかにムラが認められる。
△：造粒粒子同士が凝集して局在している箇所が認められる。
×：複数の相に分離して偏析している。
【００５５】
＜評価条件＞
賦形剤であるＤ−マンニトール（製品名：グラニュトールＳ、ｄ５０は８３μｍ）又は乳糖水和物（製品名：ダイラクトーズＲ、ｄ５０は１７１μｍ）に、実施例１及び３〜６並びに比較例１及び下記比較例３，４の造粒組成物を、５重量％又は１５重量％加えて５分間振とう混合し、造粒粒子の分散度合を目視で評価し、判定した。試験方法をより具体的に説明すると、５０ｍＬの透明なポリプロピレン性ねじ付遠沈管に９．５ｇ又は８．５ｇのＤ−マンニトール又は乳糖水和物を量りとり、さらに０．５ｇ又は１．５ｇの造粒組成物を上方から重層してねじ付フタを締め、５０ｍＬチューブ用チューブローテーターに固定し、毎分２０回転の速度で１０分間回転させた。その際、比較例３としてレボフロキサシン細粒１０％「ＤＳＥＰ」（第一三共株式会社、実施例１と同様にして測定した界面の展開面積比Ｓｄｒは測定１回目：２１、測定２回目：５０、平均値：３６）、比較例４としてフトラフール腸溶顆粒５０％（大鵬薬品株式会社、実施例１と同様にして測定した界面の展開面積比Ｓｄｒは測定１回目：４、測定２回目：５、平均値：５）を用いた。目視による分散度合は、実施例１及び３〜６並びに比較例１についてはメトトレキサートに特徴的な黄色粒子の色味を指標に、比較例３については特徴的な淡黄色粒子の色味を指標に、比較例４については押出し造粒粒子に特徴的な粒子形状を指標に評価した。
【００５６】
【表１】
2019182856.tif 000003
【００５７】
表１のとおり、表面が粒子状の被覆剤で被覆され、かつＳｄｒ値が適正化された本発明の造粒組成物は、異種粉体との混合時や貯蔵時に偏析や分離を引き起こしにくいことが確認された。
【００５８】
［被覆粒子の大きさ及び形状と得られる造粒粒子のＳｄｒ値との関係］
実施例１，３〜６及び比較例１で製した造粒組成物につき、参考として、被覆粒子の大きさ（平均粒径ｄ50）及び顕微鏡による撮像画像上での形状（アスペクト比）と造粒粒子のＳｄｒ値との関係を下記表２に示す。
【００５９】
【表２】
2019182856.tif 000004
【００６０】
表２に示されているとおり、被覆粒子の大きさと共に、形状（アスペクト比）が得られる造粒粒子のＳｄｒ値に比較的大きく影響し、被覆粒子のアスペクト比が大きくなると、Ｓｄｒ値のばらつきが大きくなることが認められる。
【００６１】
［口腔内崩壊錠を製したときの舌触りの評価］
上記参考例で得られた造粒粒子を用いて、下記方法により表３に示す組成の口腔内崩壊錠を製した。得られた口腔内崩壊錠について、水を服用せずに口腔内で崩壊させたときの舌触りを５人のパネリストにより官能評価し、本発明の造粒粒子が不快なザラザラ感を引き起こさないかを判定した。いずれのパネリストにおいても、この口腔内崩壊錠は口腔内で約５０〜６５秒後に崩壊し、崩壊途中も崩壊後も、口腔内に固い粒の感触や不快なザラザラ感を感じなかった。
【００６２】
（口腔内崩壊錠の作製）
表３に示した各成分を秤量し、４０ｃｍ×７０ｃｍの透明ポリエチレン袋に入れて封をし、手で１０分間転倒混合して打錠用混合末を調製し、ロータリー式打錠機（ＰＩＣＣＯＬＡ  Ｄ８）で、円形扁平型（直径７ｍｍ、１錠あたりの重量１２０ｍｇ）の口腔内崩壊錠を製した。
【００６３】
【表３】
2019182856.tif 000005
【符号の説明】
【００６４】
１  核粒子
２  結合剤
３  造粒物本体
４  被覆粒子
ｍ  薬効成分又は生体機能性成分
ｈ  薬効成分又は生体機能性成分が分散又は溶解した疎水性液体の液滴
【図１】
2019182856.tif 000006
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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