(57)【要約】【課題】除草剤として有用な複素環アミド化合物の前駆体として有用な、縮環ピリジン化合物の新規な製造方法を提供する。【解決手段】下記式（１）で表される縮環ピリジン化合物の製造方法であって、下記式（２）で表されるピリジン化合物を、塩化ホスホリル、三塩化リン、五塩化リン、五酸化二リン、塩化チオニル及び塩化オキサリルからなる群から選択される少なくとも一種の存在下で環化させることを特徴とする、製造方法。【化１】2019182851.tif 000015（式中、Ｒ及びＲ１は、各々独立して炭素原子数１乃至３のアルキル基を表し、ｎは０、１又は２の整数を表す。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2019182851.tif 000010
（式中、Ｒ及びＲ１は、各々独立して炭素原子数１乃至３のアルキル基を表し、
ｎは０、１又は２の整数を表す。）で表される縮環ピリジン化合物の製造方法であって、
式（２）：
【化２】
2019182851.tif 000011
（式中、Ｒ、Ｒ１及びｎは前記の通りである。）
で表されるピリジン化合物を、塩化ホスホリル、三塩化リン、五塩化リン、五酸化二リン、塩化チオニル及び塩化オキサリルからなる群から選択される少なくとも一種の存在下で環化させることを特徴とする製造方法。
【請求項２】
式（２）： 
【化３】
2019182851.tif 000012
（式中、Ｒ及びＲ１は、各々独立して炭素原子数１乃至３のアルキル基を表し、
ｎは０、１又は２の整数を表す。）で表されるピリジン化合物の製造方法であって、
式（３）：
【化４】
2019182851.tif 000013
（式中、Ｒ、Ｒ１及びｎは前記の通りである。）
で表されるアミドラゾン化合物と、
式（４）：
【化５】
2019182851.tif 000014
（式中、Ｒ２は炭素原子数１乃至４のアルキル基を表す。）
で表される化合物を反応させることを特徴とする製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、縮環ピリジン化合物並びにその前駆体の新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
例えば、特許文献１には、除草剤の有効成分として有用な複素環アミド化合物が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２０１４／１９２９３６号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、除草剤として有用な複素環アミド化合物の前駆体として有用な、縮環ピリジン化合物の新規な製造方法、並びに該縮環ピリジン化合物の前駆体であるピリジン化合物の新規な製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記の課題を解決するべく鋭意研究を重ねた結果、上記縮環ピリジン化合物の前駆体化合物を環化反応させることにより、容易に目的化合物が得られることを見出した。また該前駆体化合物に関して、アミドラゾン化合物より得られることを見出し、本発明を完成させた。
【０００６】
すなわち本発明は下記〔１〕〜〔２〕に関するものである。
〔１〕式（１）で表される縮環ピリジン化合物の製造方法であって、
【化１】
2019182851.tif 000002
（式中、Ｒ及びＲ１は、各々独立して炭素原子数１乃至３のアルキル基を表し、
ｎは０、１又は２の整数を表す。）
式（２）：
【化２】
2019182851.tif 000003
（式中、Ｒ、Ｒ１及びｎは前記の通りである。）
で表されるピリジン化合物を、塩化ホスホリル、三塩化リン、五塩化リン、五酸化二リン、塩化チオニル及び塩化オキサリルからなる群から選択される少なくとも一種の存在下で環化させることを特徴とする製造方法。
〔２〕式（２）で表されるピリジン化合物の製造方法であって、
【化３】
2019182851.tif 000004
（式中、Ｒ及びＲ１は、各々独立して炭素原子数１乃至３のアルキル基を表し、
ｎは０、１又は２の整数を表す。）
式（３）：
【化４】
2019182851.tif 000005
（式中、Ｒ、Ｒ１及びｎは前記の通りである。）
で表されるアミドラゾン化合物と、
式（４）：
【化５】
2019182851.tif 000006
（式中、Ｒ２は炭素原子数１乃至４のアルキル基を表す。）
で表される化合物を反応させることを特徴とする製造方法。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、縮環ピリジン化合物及びその前駆体化合物の新たな製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明は、式（１）で表される縮環ピリジン化合物の製造方法に関し、また後述するように、該縮環ピリジン化合物の前駆体である式（２）で表されるピリジン化合物の製造方法も本発明の対象である。
【０００９】
〔式（１）で表される縮環ピリジン化合物の製造方法〕
下記式（１）で表される縮環ピリジン化合物は、式（２）で表されるピリジン化合物を、脱水剤の存在下で環化させることにより製造される。
【化６】
2019182851.tif 000007
上記式中、Ｒ及びＲ１は、各々独立して炭素原子数１乃至３のアルキル基を表し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基を表し、ｎは０、１又は２の整数を表す。
【００１０】
本反応は、無溶媒でも実施することができるが、溶媒を用いてもよい。前記溶媒は、反応に不活性であれば特に限定されず、例えば、アセトニトリル等の極性溶媒；１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素類が挙げられる。これら不活性溶媒は単独で用いても、これらの内の２種類以上を混合して用いてもよい。
【００１１】
また上記脱水剤は、塩化ホスホリル、三塩化リン、五塩化リン、五酸化二リン、塩化チオニル及び塩化オキサリルからなる群から選択される少なくとも一種が挙げられ、中でも塩化ホスホリルが好適である。また上記脱水剤の使用量は特に限定されないが、式（２）で表されるピリジン化合物１当量に対して、例えば０．５〜５０当量とすることができる。
【００１２】
反応温度は、−６０℃〜反応混合物の還流温度までの任意の温度を設定することができる。
また反応時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常、５分乃至１００時間の範囲で任意に設定できる。
【００１３】
上記式（１）で表される縮環ピリジン化合物及び式（２）で表されるピリジン化合物には、公知化合物が含まれる。
また上記式（２）で表されるピリジン化合物は、下記方法により製造することができる。
【００１４】
〔式（２）で表されるピリジン化合物の製造方法〕
上記式（１）で表される縮環ピリジン化合物の製造に用いた前駆体化合物：式（２）で表されるピリジン化合物は、式（３）で表されるアミドラゾン化合物と式（４）で表される公知の化合物との反応より製造される。
【化７】
2019182851.tif 000008
式中、Ｒ２は炭素原子数１乃至４のアルキル基を表し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基等を表し、Ｒ、Ｒ１及びｎは上記したとおりである。
【００１５】
本反応は、無溶媒でも実施することができるが、溶媒を用いてもよい。前記溶媒は、反応に不活性であれば特に限定されず、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリノン、水等の極性溶媒；メタノール、
エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、エチレングリコール等のアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジフェニルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素類が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても、これらの内の２種類以上を混合して用いてもよい。
【００１６】
反応温度は、−６０℃〜反応混合物の還流温度までの任意の温度を設定することができる。また、反応時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常５分乃至１００時間の範囲で任意に設定できる。
【００１７】
上記各製造方法において、反応終了後の反応混合物に対して、直接濃縮、又は有機溶媒に溶解し、水洗後濃縮、又は氷水に投入、有機溶媒抽出後濃縮といった通常の後処理を行い、目的化合物を得ることができる。また、精製の必要が生じたときには、再結晶、カラムクロマトグラフ、薄層クロマトグラフ、液体クロマトグラフ分取等の任意の精製方法によって分離、精製することができる。
【００１８】
上記式（３）で表されるアミドラゾン化合物は、例えば以下の２工程を経て、製造することができる。
【化８】
2019182851.tif 000009
上記式中、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して炭素原子数１乃至８のアルキル基を表し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、２−エチルヘキシル基等を表し、Ｒ、Ｒ１及びｎは前記の通りである。
【００１９】
［工程１］
本工程は、式（５）で表される公知のエステル化合物に対して、ヒドラジン一水和物を作用させ、式（６）で表されるヒドラジド化合物を得る工程である。
［工程２］
また本工程は、［工程１］で得られた式（６）で表されるヒドラジド化合物に対して、公知化合物である３−アルコキシ−３−イミノプロパン酸アルキルエステルを作用させ、式（３）で表されるアミドラゾン化合物を得る工程である。
本反応は、必要であれば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン等の塩基の存在下で実施できる。また上記塩基の使用量は特に限定されないが、式（６）で表されるヒドラジド化合物１当量に対して、例えば０．５〜５０当量とすることができる。
【００２０】
上記何れの工程においても、反応は無溶媒でも実施することができるが、溶媒を用いて
もよい。前記溶媒は、反応に不活性であれば特に限定されず、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリノン、水等の極性溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、エチレングリコール等のアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジフェニルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素類が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても、これらの内の２種類以上を混合して用いてもよい。
また何れの工程においても、反応温度は、−６０℃〜反応混合物の還流温度までの任意の温度を設定することができる。また、反応時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常５分乃至１００時間の範囲で任意に設定できる。
【００２１】
以上［工程１］〜［工程２］の各工程終了後、反応混合物をそのまま次の工程に使用することができ、また、必要に応じて、洗浄、抽出、濃縮等の通常の後処理を行ってもよいし、また任意の精製方法により、目的化合物を分離、精製した後、次の工程に用いてもよい。
【実施例】
【００２２】
以下、実施例を挙げて、本発明を更に詳しく説明するが、本発明は、これら実施例に限定されるものでない。なお、実施例で用いた各測定装置等は以下のとおりである。
【００２３】
なお、下記合成例及び参考例に記載した中圧分取液体クロマトグラフィは、山善株式会社中圧分取装置；ＹＦＬＣ−Ｗｐｒｅｐ（流速１８ｍｌ／ｍｉｎ、シリカゲル４０μｍのカラム）を使用した。
また、実施例のプロトン核磁気共鳴ケミカルシフト値は、基準物質としてＭｅ４Ｓｉ（テトラメチルシラン）を用い、３００ＭＨｚにて測定した。また測定に使用した溶媒を以下の合成例中に記載する。また、実施例のプロトン核磁気共鳴ケミカルシフト値における記号は、下記の意味を表す：ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｍ：マルチプレット、ｑ：カルテット、ｂｒ：ブロード。
【００２４】
［合成例１］３−｛（メチルチオ）メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−カルボン酸エチルの合成
工程１：２−（メチルチオ）酢酸（２−エチルヘキシル）の合成
２−メルカプト酢酸（２−エチルヘキシル）２４．６３ｇ（１２０．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１９．９９ｇ（１４４．６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７５ｇの混合溶液に、室温にてジメチル硫酸１８．２４ｇ（１４４．６ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応混合物を室温にて２１時間撹拌した。撹拌終了後、室温にて水１５０ｍｌを添加し、反応を停止させ、トルエンにて抽出（１００ｍｌ×２回）した。得られた有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去することにより、目的物２６．２０ｇを淡黄色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：σ４．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．６３−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．２９（ｍ，８Ｈ），０．９３−０．８７（ｍ，６Ｈ）．
【００２５】
工程２：２−（メチルチオ）アセトヒドラジドの合成
２−（メチルチオ）酢酸（２−エチルヘキシル）１８．１８ｇ（８３．２６ｍｍｏｌ）及びエタノール４０ｇの混合溶液に、加熱還流下にてヒドラジン一水和物８．３３ｇ（１６６．４ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応混合物を加熱還流下にて２４時間撹
拌した。撹拌終了後、室温にて１２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液１４ｍｌを添加し、反応を停止させ、減圧下にて該反応混合物中の溶媒を留去した。得られた残渣に、室温にて水１００ｇを添加し、酢酸エチルで洗浄（７５ｍｌ×２回）した。得られた水層に、室温にて炭酸水素ナトリウムを添加し、ｐＨ９とした後、酢酸エチルにて抽出（２００ｍｌ×３回）した。得られた有機層を、減圧下にて溶媒を留去することにより、目的物１．９７ｇを淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：σ７．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）．
【００２６】
工程３：３−イミノ−３−［２−｛２−（メチルチオ）アセチル｝ヒドラジニル］プロパン酸エチルの合成
３−エトキシ−３−イミノプロパン酸エチル３．１２ｇ（１９．５８ｍｍｏｌ）及びエタノール２０ｍｌの混合溶液に、室温にて２−（メチルチオ）アセトヒドラジド１．８１ｇ（１５．０６ｍｍｏｌ）及びエタノール１０ｍｌの混合溶液を添加した。添加終了後、該反応混合物を室温にて６８時間撹拌した。撹拌終了後、減圧下にて該反応混合物中の溶媒を留去した。得られた残渣に、室温にてジイソプロピルエーテル３０ｍｌを添加し、室温にて１時間撹拌した。撹拌終了後、析出した固体を濾取することにより、目的物２．９６ｇを淡黄色固体として得た。
融点：９８〜１００℃
【００２７】
工程４：２−［２−｛２−（メチルチオ）アセチル｝ヒドラジニル］−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルの合成
３−イミノ−３−［２−｛２−（メチルチオ）アセチル｝ヒドラジニル］プロパン酸エチル２．７０ｇ（１１．５７ｍｍｏｌ）及びエタノール３０ｍｌの混合溶液に、８０℃にて（Ｅ）−４−ブトキシ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン２．２７ｇ（１１．５７ｍｍｏｌ）及びエタノール５ｍｌの混合溶液を添加した。添加終了後、該反応混合物を８０℃にて２時間撹拌した後、氷冷下にて１時間撹拌した。撹拌終了後、析出した固体を濾取することにより、目的物１．９６ｇを白色固体として得た。
融点：１２０〜１２２℃
【００２８】
工程５：３−｛（メチルチオ）メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−カルボン酸エチルの合成
塩化ホスホリル９００ｍｇ（５．８７ｍｍｏｌ）及びトルエン９ｇの混合溶液に、室温にて２−［２−｛２−（メチルチオ）アセチル｝ヒドラジニル］−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル１．８０ｇ（５．３４ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応混合物を１００℃にて８時間撹拌した。撹拌終了後、室温にて水１８ｇを添加し、反応を停止させ、トルエンにて抽出（１０ｍｌ×２回）した。得られた有機層を水洗後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をｎ−ヘキサン：酢酸エチル［１０：１〜３：７（体積比、以下同じである）のグラジエント］にて溶出する中圧分取液体クロマトグラフィにて精製することにより、目的物１．４８ｇを茶色固体として得た。
融点：８３〜８４℃
【００２９】
［合成例２］３−｛（エチルチオ）メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−カルボン酸エチルの合成
工程１：２−（エチルチオ）酢酸（２−エチルヘキシル）の合成
２−メルカプト酢酸（２−エチルヘキシル）２４．４９ｇ（１１９．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１９．８８ｇ（１４３．８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７５ｇの混合溶液に、室温にてヨードエタン２２．４３ｇ（１４３．８ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応混合物を室温にて２４時間撹拌した。撹拌終了後、室温にて水１５
０ｍｌを添加し、反応を停止させ、トルエンにて抽出（１００ｍｌ×２回）した。得られた有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去することにより、目的物２７．８４ｇを淡黄色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：σ４．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），２．６６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６１−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．２７（ｍ，１１Ｈ），０．９３−０．８７（ｍ，６Ｈ）．
【００３０】
工程２：２−（エチルチオ）アセトヒドラジドの合成
２−（エチルチオ）酢酸（２−エチルヘキシル）２１．２８ｇ（９１．５７ｍｍｏｌ）及びエタノール４５ｇの混合溶液に、加熱還流下にてヒドラジン一水和物９．１７ｇ（１８３．２ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応混合物を加熱還流下にて３２時間撹拌した。撹拌終了後、室温にて１２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液１６ｍｌを添加し、反応を停止させ、減圧下にて該反応混合物中の溶媒を留去した。得られた残渣に、室温にて水１００ｇを添加し、酢酸エチルで洗浄（７５ｍｌ×２回）した。得られた水層に、室温にて炭酸水素ナトリウムを添加し、ｐＨ８〜９とした後、酢酸エチルにて抽出（１００ｍｌ×３回）した。得られた有機層を、減圧下にて溶媒を留去することにより、目的物７．６８ｇを淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：σ７．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【００３１】
工程３：３−イミノ−３−［２−｛２−（エチルチオ）アセチル｝ヒドラジニル］プロパン酸エチルの合成
３−エトキシ−３−イミノプロパン酸エチル１１．５７ｇ（７２．６６ｍｍｏｌ）及びエタノール３０ｍｌの混合溶液に、室温にて２−（エチルチオ）アセトヒドラジド７．５０ｇ（５５．８９ｍｍｏｌ）及びエタノール２０ｍｌの混合溶液を添加した。添加終了後、該反応混合物を室温にて６９時間撹拌した。撹拌終了後、減圧下にて該反応混合物中の溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル：メタノール（１００：０〜９５：５のグラジエント）にて溶出する中圧分取液体クロマトグラフィにて精製することにより、目的物１１．９９ｇを白色固体として得た。
融点：７７〜７９℃
【００３２】
工程４：２−［２−｛２−（エチルチオ）アセチル｝ヒドラジニル］−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルの合成
３−イミノ−３−［２−｛２−（エチルチオ）アセチル｝ヒドラジニル］プロパン酸エチル５．００ｇ（２０．２２ｍｍｏｌ）及びエタノール５０ｍｌの混合溶液に、８０℃にて（Ｅ）−４−ブトキシ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン３．９７ｇ（２０．２２ｍｍｏｌ）及びエタノール１０ｍｌの混合溶液を添加した。添加終了後、該反応混合物を８０℃にて２時間撹拌した後、氷冷下にて１時間撹拌した。撹拌終了後、析出した固体を濾取することにより、目的物３．９９ｇを白色固体として得た。
融点：１２０〜１２２℃
【００３３】
工程５：３−｛（エチルチオ）メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−カルボン酸エチルの合成
塩化ホスホリル１．６８ｇ（１０．９６ｍｍｏｌ）及びトルエン１８ｇの混合溶液に、室温にて２−［２−｛２−（エチルチオ）アセチル｝ヒドラジニル］−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル３．５０ｇ（９．９６ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応混合物を１００℃にて８時間撹拌した。撹拌終了後、室温にて水３５ｇを添加し、反応を停止させ、トルエンにて抽出（２０ｍｌ×２回）した。得られた有機層を水洗後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をｎ
−ヘキサン：酢酸エチル（１０：１〜３：７のグラジエント）にて溶出する中圧分取液体クロマトグラフィにて精製することにより、目的物２．９１ｇを茶色固体として得た。
融点：９１〜９２℃
【００３４】
［合成例３］３−｛（イソプロピルチオ）メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−カルボン酸エチルの合成
工程１：２−（イソプロピルチオ）酢酸（２−エチルヘキシル）の合成
２−メルカプト酢酸（２−エチルヘキシル）２４．６２ｇ（１２０．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１９．９９ｇ（１４４．６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７５ｍｌの混合溶液に、室温にて２−ブロモプロパン１７．７８ｇ（１４４．６ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応混合物を室温にて２時間撹拌した。撹拌終了後、室温にて水１５０ｍｌを添加し、反応を停止させ、トルエンにて抽出（１００ｍｌ×２回）した。得られた有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去することにより、目的物２９．０１ｇを淡黄色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：σ４．０６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），３．１３−３．０３（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．２４（ｍ，１５Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）．
【００３５】
工程２：２−（イソプロピルチオ）アセトヒドラジドの合成
２−（イソプロピルチオ）酢酸（２−エチルヘキシル）２９．０１ｇ（１１７．７ｍｍｏｌ）及びエタノール９０ｇの混合溶液に、加熱還流下にてヒドラジン一水和物１１．７８ｇ（２３５．４ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応混合物を加熱還流下にて４８時間撹拌した。撹拌終了後、氷冷下にて１２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液２０ｍｌを添加し、反応を停止させ、減圧下にて該反応混合物中の溶媒を留去した。得られた残渣に、室温にて水１００ｇを添加し、酢酸エチルで洗浄（７５ｍｌ×２回）した。得られた水層に、室温にて炭酸水素ナトリウムを添加し、ｐＨ８〜９とした後、酢酸エチルにて抽出（１００ｍｌ×３回）した。得られた有機層を、減圧下にて溶媒を留去することにより、目的物１３．４２ｇを淡黄色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：σ７．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），３．０２−２．９１（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
【００３６】
工程３：３−イミノ−３−［２−｛２−（イソプロピルチオ）アセチル｝ヒドラジニル］プロパン酸エチルの合成
３−エトキシ−３−イミノプロパン酸エチル９．７７ｇ（６１．４０ｍｍｏｌ）及びエタノール３０ｍｌの混合溶液に、室温にて２−（イソプロピルチオ）アセトヒドラジド７．００ｇ（４７．２３ｍｍｏｌ）及びエタノール２０ｍｌの混合溶液を添加した。添加終了後、該反応混合物を室温にて７０時間撹拌した。撹拌終了後、減圧下にて該反応混合物中の溶媒を留去した。得られた残渣をｎ−ヘキサン：酢酸エチル（５０：５０〜０：１００のグラジエント）にて溶出する中圧分取液体クロマトグラフィにて精製し、目的物９．６８ｇを白色固体として得た。
融点：１０２〜１０４℃
【００３７】
工程４：２−［２−｛２−（イソプロピルチオ）アセチル｝ヒドラジニル］−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルの合成
３−イミノ−３−［２−｛２−（イソプロピルチオ）アセチル｝ヒドラジニル］プロパン酸エチル３．００ｇ（１１．４８ｍｍｏｌ）及びエタノール３０ｍｌの混合溶液に、８０℃にて（Ｅ）−４−ブトキシ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン２．２５ｇ（１１．４８ｍｍｏｌ）及びエタノール５ｍｌの混合溶液を添加した。添加終了後、該反応混合物を８０℃にて２時間撹拌した。撹拌終了後、減圧下にて該反応混合物中の
溶媒を留去した。得られた残渣に、室温にてエタノール１０ｍｌを添加した。添加終了後、該反応混合物を氷冷下にて１時間撹拌した。撹拌終了後、析出した固体を濾取することにより、目的物２．５５ｇを白色固体として得た。
融点：１２４〜１２６℃
【００３８】
工程５：３−｛（イソプロピルチオ）メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−カルボン酸エチルの合成
塩化ホスホリル４６２ｍｇ（３．０１ｍｍｏｌ）及びトルエン５ｇの混合溶液に、室温にて２−［２−｛２−（イソプロピルチオ）アセチル｝ヒドラジニル］−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル１．００ｇ（２．７４ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応混合物を１００℃にて８時間撹拌した。撹拌終了後、室温にて水１０ｇを添加し、反応を停止させ、トルエンにて抽出（５ｍｌ×２回）した。得られた有機層を水洗後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１０：１〜１：１のグラジエント）にて溶出する中圧分取液体クロマトグラフィにて精製することにより、目的物８２８ｍｇを茶色固体として得た。
融点：１０１〜１０３℃
【００３９】
［合成例４］３−｛（メチルスルホニル）メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−カルボン酸エチルの合成
工程１：２−（メチルスルホニル）酢酸（２−エチルヘキシル）の合成
ペルオキシ一硫酸カリウム（ＣＡＳ  ３７２２２−６６−５）３２．９４ｇ、水１０ｍｌ及び１，４−ジオキサン４０ｍｌの混合溶液に、室温にて２−（メチルチオ）酢酸（２−エチルヘキシル）７．８０ｇ（３５．７２ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン１０ｍｌの混合溶液を１時間かけて滴下した。滴下終了後、該反応混合物を室温にて３時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物をろ過し、得られたろ液に、室温にて飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液１０ｍｌを添加した。添加終了後、減圧下にて該反応混合物中の溶媒を留去した。得られた残渣に、室温下にて水２０ｍｌを添加し、酢酸エチルにて抽出（４０ｍｌ×２回）した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去することで、目的物８．６８ｇを淡黄色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：σ４．２０−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），１．６５−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．２９（ｍ，８Ｈ），０．９３−０．８８（ｍ，６Ｈ）．
【００４０】
工程２：３−イミノ−３−［２−｛２−（メチルスルホニル）アセチル｝ヒドラジニル］プロパン酸エチルの合成
２−（メチルスルホニル）酢酸（２−エチルヘキシル）５．１０ｇ（２０．３７ｍｍｏｌ）及びエタノール６ｍｌの混合溶液に、６０℃にてヒドラジン一水和物１．０２ｇ（２０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応混合物を６０℃にて４時間撹拌した。撹拌終了後、室温下にて３−エトキシ−３−イミノプロパン酸エチル４．２２ｇ（２６．４８ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応混合物を室温下にて１５時間撹拌した。撹拌終了後、析出した固体を濾取することにより、目的物４．１１ｇを白色固体として得た。
融点：１４２〜１４４℃
【００４１】
工程３：２−［２−｛２−（メチルスルホニル）アセチル｝ヒドラジニル］−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルの合成
３−イミノ−３−［２−｛２−（メチルスルホニル）アセチル｝ヒドラジニル］プロパン酸エチル３．９０ｇ（１４．７０ｍｍｏｌ）及びエタノール６０ｍｌの混合溶液に、８０℃にて（Ｅ）−４−ブトキシ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン２．８８ｇ（１４．７０ｍｍｏｌ）及びエタノール５ｍｌの混合溶液を添加した。添加終了後
、該反応混合物を８０℃にて３時間、次いで、氷冷下にて１時間撹拌した。撹拌終了後、析出した固体を濾取することにより、目的物４．９０ｇを白色固体として得た。
融点：１９４〜１９６℃
【００４２】
工程４：３−｛（メチルスルホニル）メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−カルボン酸エチルの合成
塩化ホスホリル２．０９ｇ（１３．６４ｍｍｏｌ）及び１，２−ジクロロエタン７ｍｌの混合溶液に、室温にて２−［２−｛２−（メチルスルホニル）アセチル｝ヒドラジニル］−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル２．５２ｇ（６．８２ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応混合物を加熱還流下にて２４時間撹拌した。撹拌終了後、室温にて水１３ｍｌを添加した。添加終了後。析出した固体を濾取することにより、目的物０．８５ｇを白色固体として得た。
融点：２１８〜２２０℃
【００４３】
［合成例５］３−｛（エチルスルホニル）メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−カルボン酸エチルの合成
工程１：２−（エチルスルホニル）酢酸（２−エチルヘキシル）の合成
ペルオキシ一硫酸カリウム（ＣＡＳ  ３７２２２−６６−５）２５．４０ｇ、水１０ｍｌ及び１，４−ジオキサン４０ｍｌの混合溶液に、室温にて２−（エチルチオ）酢酸（２−エチルヘキシル）６．４０ｇ（２７．５４ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン１０ｍｌの混合溶液を１時間かけて滴下した。滴下終了後、該反応混合物を室温にて３時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物をろ過し、得られたろ液に、室温にて飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液１０ｍｌを添加した。添加終了後、減圧下にて該反応混合物中の溶媒を留去した。得られた残渣に、室温下にて水２０ｍｌを添加し、酢酸エチルにて抽出（４０ｍｌ×２回）した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去することで、目的物６．８７ｇを無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：σ４．１９−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６５−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．２９（ｍ，１１Ｈ），０．９３−０．８８（ｍ，６Ｈ）．
【００４４】
工程２：３−イミノ−３−［２−｛２−（エチルスルホニル）アセチル｝ヒドラジニル］プロパン酸エチルの合成
２−（エチルスルホニル）酢酸（２−エチルヘキシル）４．８８ｇ（１８．４６ｍｍｏｌ）及びエタノール６ｍｌの混合溶液に、６０℃にてヒドラジン一水和物０．９２ｇ（１８．４６ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応混合物を６０℃にて４時間撹拌した。撹拌終了後、室温下にて３−エトキシ−３−イミノプロパン酸エチル３．８２ｇ（２４．００ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応混合物を室温下にて１５時間撹拌した。撹拌終了後、析出した固体を濾取することにより、目的物３．５５ｇを白色固体として得た。
融点：１１１〜１１３℃
【００４５】
工程３：２−［２−｛２−（エチルスルホニル）アセチル｝ヒドラジニル］−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルの合成
３−イミノ−３−［２−｛２−（エチルスルホニル）アセチル｝ヒドラジニル］プロパン酸エチル３．３０ｇ（１１．８１ｍｍｏｌ）及びエタノール４０ｍｌの混合溶液に、８０℃にて（Ｅ）−４−ブトキシ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン２．３２ｇ（１１．８１ｍｍｏｌ）及びエタノール５ｍｌの混合溶液を添加した。添加終了後、該反応混合物を８０℃にて３時間、次いで、氷冷下にて１時間撹拌した。撹拌終了後、析出した固体を濾取することにより、目的物１．７５ｇを白色固体として得た。
融点：１５３〜１５５℃
【００４６】
工程４：３−｛（エチルスルホニル）メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−カルボン酸エチルの合成
塩化ホスホリル１．２４ｇ（８．０８ｍｍｏｌ）及び１，２−ジクロロエタン４ｍｌの混合溶液に、室温にて２−［２−｛２−（エチルスルホニル）アセチル｝ヒドラジニル］−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル１．５５ｇ（４．０４ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応混合物を加熱還流下にて２４時間撹拌した。撹拌終了後、室温にて水８ｍｌを添加し、反応を停止させ、１，２−ジクロロエタンにて抽出（３０ｍｌ×２回）した。得られた有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をｎ−ヘキサン：酢酸エチル（５：５〜０：１０のグラジエント）にて溶出する中圧分取液体クロマトグラフィにて精製し、目的物０．８５ｇを淡黄色固体として得た。
融点：１９１〜１９２℃
【００４７】
［合成例６］３−｛（イソプロピルスルホニル）メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−カルボン酸エチルの合成
工程１：２−（イソプロピルスルホニル）酢酸（２−エチルヘキシル）の合成
ペルオキシ一硫酸カリウム（ＣＡＳ  ３７２２２−６６−５）２８．０７ｇ、水１０ｍｌ及び１，４−ジオキサン４０ｍｌの混合溶液に、室温にて２−（イソプロピルチオ）酢酸（２−エチルヘキシル）７．５０ｇ（３０．４４ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン１０ｍｌの混合溶液を１時間かけて滴下した。滴下終了後、該反応混合物を室温にて３時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物をろ過し、得られたろ液に、室温にて飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液１０ｍｌを添加した。添加終了後、減圧下にて該反応混合物中の溶媒を留去した。得られた残渣に、室温下にて水２０ｍｌを添加し、酢酸エチルにて抽出（４０ｍｌ×２回）した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去することで、目的物８．２１ｇを無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：σ４．１８−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．６１−３．５２（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．２９（ｍ，１４Ｈ），０．９３−０．８７（ｍ，６Ｈ）．
【００４８】
工程２：３−イミノ−３−［２−｛２−（イソプロピルスルホニル）アセチル｝ヒドラジニル］プロパン酸エチルの合成
２−（イソプロピルスルホニル）酢酸（２−エチルヘキシル）５．３５ｇ（１９．２２ｍｍｏｌ）及びエタノール６ｍｌの混合溶液に、６０℃にてヒドラジン一水和物０．９６ｇ（１９．２２ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応混合物を６０℃にて４時間撹拌した。撹拌終了後、室温下にて３−エトキシ−３−イミノプロパン酸エチル３．９８ｇ（２４．９９ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応混合物を室温下にて１５時間撹拌した。撹拌終了後、析出した固体を濾取することにより、目的物３．５０ｇを白色固体として得た。
融点：１２９〜１３０℃
【００４９】
工程３：２−［２−｛２−（イソプロピルスルホニル）アセチル｝ヒドラジニル］−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルの合成
３−イミノ−３−［２−｛２−（イソプロピルスルホニル）アセチル｝ヒドラジニル］プロパン酸エチル３．２０ｇ（１０．９１ｍｍｏｌ）及びエタノール３０ｍｌの混合溶液に、８０℃にて（Ｅ）−４−ブトキシ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン２．１４ｇ（１０．９１ｍｍｏｌ）及びエタノール５ｍｌの混合溶液を添加した。添加終了後、該反応混合物を８０℃にて３時間撹拌した。撹拌終了後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をｎ−ヘキサン：酢酸エチル（９：１〜４：６のグラジエント）にて溶出する中圧分取液体クロマトグラフィにて精製し、目的物１．２２ｇを淡黄色固体とし
て得た。
融点：１３３〜１３５℃
【００５０】
工程４：３−｛（イソプロピルスルホニル）メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−カルボン酸エチルの合成
塩化ホスホリル０．８５ｇ（５．５４ｍｍｏｌ）及び１，２−ジクロロエタン２ｍｌの混合溶液に、室温にて２−［２−｛２−（イソプロピルスルホニル）アセチル｝ヒドラジニル］−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル１．１０ｇ（２．７７ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応混合物を加熱還流下にて９時間撹拌した。撹拌終了後、室温にて水８ｍｌを添加し、反応を停止させ、１，２−ジクロロエタンにて抽出（２０ｍｌ×２回）した。得られた有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をｎ−ヘキサン：酢酸エチル（８：２〜１：９のグラジエント）にて溶出する中圧分取液体クロマトグラフィにて精製し、目的物０．５２ｇを白色固体として得た。
融点：１９５〜１９７℃
【００５１】
［参考例１］２−（イソプロピルチオ）アセトヒドラジドの合成
工程１：２−（イソプロピルチオ）酢酸エチルの合成
２−メルカプト酢酸エチル１５．８ｇ（１３１．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１９．１ｇ（１３８．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３１．６ｇの混合溶液に、室温にて２−ブロモプロパン１７．０ｇ（１３８．２ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応混合物を室温にて２時間撹拌した。撹拌終了後、室温にて水１５０ｍｌを添加し、反応を停止させ、酢酸エチルにて抽出（１００ｍｌ×２回）した。得られた有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をｎ−ヘキサン：酢酸エチル（９５：５〜５０：５０のグラジエント）にて溶出する中圧分取液体クロマトグラフィにて精製することにより、目的物１９．２８ｇを無色液体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：σ４．１９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），３．１５−３．０７（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．２６（ｍ，９Ｈ）．
【００５２】
工程２：２−（イソプロピルチオ）アセトヒドラジドの合成
２−（イソプロピルチオ）酢酸エチル１５．０ｇ（９２．４ｍｍｏｌ）及びエタノール２０ｍｌの混合溶液に、室温にてヒドラジン一水和物５．０８ｇ（１０１．７ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応混合物を加熱還流下にて１７時間撹拌した。撹拌終了後、減圧下にて該反応混合物中の溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル：メタノール（１００：０〜９３：７のグラジエント）にて溶出する中圧分取液体クロマトグラフィにて精製することにより、目的物１２．０２ｇを無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：σ７．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），３．０２−２．９１（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
【００５３】
［参考例２］３−｛（メチルスルホニル）メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−カルボン酸エチルの合成
２−ヒドラジニル−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル４９８ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）、２−（メチルスルホニル）酢酸２７６ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）及びアニソール４．０ｇの混合溶液に、室温にて塩化ホスホリル９２０ｍｇ（６．００ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応混合物を６０℃にて０．５時間、次いで、１００℃にて３時間撹拌した。撹拌終了後、室温にて水１０ｍｌを添加して反応を停止させ、１，２−ジクロロエタン７０ｍｌで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた固体を酢酸エチル２０ｍｌで洗浄することにより、目的物４８４ｍｇを淡黄色固体として得た。
融点：２２４〜２２５℃
【００５４】
［参考例３］３−｛（エチルスルホニル）メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−カルボン酸エチルの合成
工程１：２−（エチルスルホニル）酢酸の合成
２−（エチルチオ）酢酸３．００ｇ（２４．９６ｍｍｏｌ）、タングステン酸ナトリウム二水和物８２ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、９７質量％水酸化ナトリウム５１０ｍｇ（１２．３７ｍｍｏｌ）及び水６．０ｇの混合溶液に、室温にて過酸化水素の３５質量％水溶液２．４３ｇ（２５．０１ｍｍｏｌ）を１時間かけて添加した。添加終了後、４０℃にて過酸化水素の３５質量％水溶液２．６７ｇ（２７．５ｍｍｏｌ）を１時間かけて添加した。添加終了後、該反応混合物を４０℃にて１時間撹拌した。撹拌終了後、亜硫酸水素ナトリウムの１０質量％水溶液２．５ｍｌ及び硫酸１．２２ｇ（１２．４４ｍｍｏｌ）を添加して反応を停止させ、酢酸エチルで抽出（３０ｍｌ×２回）した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去することにより、目的物３．６２ｇを無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：σ６．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｑ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【００５５】
工程２：３−｛（エチルスルホニル）メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−カルボン酸エチルの合成
２−ヒドラジニル−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル４９８ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）、２−（エチルスルホニル）酢酸３０４ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）及びアニソール２．５ｇの混合溶液に、室温にて塩化ホスホリル９２０ｍｇ（６．００ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応混合物を６０℃にて０．５時間、次いで、１００℃にて３時間撹拌した。撹拌終了後、室温にて水１０ｍｌを添加して反応を停止させ、１，２−ジクロロエタン３０ｍｌで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル２０ｍｌで再結晶することにより、目的物５１５ｍｇを淡黄色固体として得た。
融点：１９０〜１９１℃
【００５６】
［参考例４］３−｛（イソプロピルスルホニル）メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−カルボン酸エチルの合成
工程１：２−（イソプロピルスルホニル）酢酸の合成
２−（イソプロピルチオ）酢酸３．００ｇ（２２．３６ｍｍｏｌ）、タングステン酸ナトリウム二水和物７４ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）、９７質量％水酸化ナトリウム４５０ｍｇ（１０．９１ｍｍｏｌ）及び水１２ｇの混合溶液に、室温にて過酸化水素の３０質量％水溶液５．３２ｇ（４６．９３ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応混合物を４０℃にて３時間撹拌した。撹拌終了後、亜硫酸水素ナトリウム９００ｍｇ（８．６４ｍｍｏｌ）及び硫酸１．１０ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）を添加して反応を停止させ、酢酸エチルで抽出（１２ｍｌ×２回）した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去することにより、目的物３．２３ｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：σ６．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．６２−３．５０（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
【００５７】
工程２：３−｛（イソプロピルスルホニル）メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−カルボン酸エチルの合成
２−ヒドラジニル−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル６００ｍｇ（２．４１ｍｍｏｌ）、２−（イソプロピルスルホニル）酢酸４００ｍｇ（２．４１ｍｍｏｌ）及びアニソール１．２ｇの混合溶液に、６０℃にて塩化ホスホリル９６１ｍｇ（６．２７ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応混合物を６０℃にて０．５時間、次いで、１０
０℃にて７時間撹拌した。撹拌終了後、室温にて水６ｍｌを添加して反応を停止させ、１，２−ジクロロエタンで抽出（３ｍｌ×２回）した。得られた有機層を炭酸水素ナトリウムの２質量％水溶液３ｍｌで洗浄後、水洗し、減圧下にて溶媒を留去することにより、目的物７７３ｍｇを淡黄色固体として得た。
【００５８】
［参考例５］３−｛（メチルスルホニル）メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−カルボン酸の合成
３−｛（メチルチオ）メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−カルボン酸２９１ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）、タングステン酸ナトリウム二水和物６．６ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）及び１，２−ジクロロエタン１０ｇの混合溶液に、４０℃にて過酸化水素水の３５質量％水溶液２４３ｍｇ（２．５０ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応混合物を４０℃にて２時間撹拌した。撹拌終了後、亜硫酸水素ナトリウムの１０質量％水溶液１ｍｌ及び水５ｍｌを添加して反応を停止させ、１，２−ジクロロエタンで抽出（３０ｍｌ×２回）した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去することにより、目的物８５ｍｇを白色固体として得た。
融点：２３３〜２３４℃
【００５９】
［参考例６］３−｛（エチルスルホニル）メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−カルボン酸の合成
３−｛（エチルチオ）メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−カルボン酸３０５ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）、タングステン酸ナトリウム二水和物６．６ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）及び１，２−ジクロロエタン４ｇの混合溶液に、４０℃にて過酸化水素水の３５質量％水溶液２４３ｍｇ（２．５０ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応混合物を４０℃にて２時間撹拌した。撹拌終了後、亜硫酸水素ナトリウムの１０質量％水溶液１ｍｌ及び水５ｍｌを添加して反応を停止させ、１，２−ジクロロエタンで抽出（１０ｍｌ×２回）した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去することにより、目的物２５９ｍｇを白色固体として得た。
融点：１９１〜１９２℃
【００６０】
［参考例７］３−｛（イソプロピルスルホニル）メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−カルボン酸の合成
３−｛（イソプロピルチオ）メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−カルボン酸３００ｍｇ（０．９４０ｍｍｏｌ）、タングステン酸ナトリウム二水和物６．２ｍｇ（０．０１９ｍｍｏｌ）及び１，２−ジクロロエタン３ｇの混合溶液に、４０℃にて過酸化水素水の３５質量％水溶液２２８ｍｇ（２．３５ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応混合物を４０℃にて３時間撹拌した。撹拌終了後、亜硫酸水素ナトリウムの１０質量％水溶液１ｍｌ及び水５ｍｌを添加して反応を停止させ、１，２−ジクロロエタンで抽出（１０ｍｌ×２回）した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去することにより、目的物３１８ｍｇを白色固体として得た。
融点：１６２〜１６４℃
【００６１】
［参考例８］３−｛（メチルスルホニル）メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−カルボン酸エチルの合成
３−（クロロメチル）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−カルボン酸エチル３０８ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）及びエタノール５ｍｌの混合溶液に、室温にてメタンスルフィン酸ナトリウム１１２ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応混合物を加熱還流下にて３時間撹拌した。撹
拌終了後、室温にて水１０ｍｌを添加して反応を停止させ、１，２−ジクロロエタン２０ｍｌで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄することにより、目的物２５８ｍｇを白色固体として得た。
融点：２２２〜２２３℃
【００６２】
［参考例９］３−｛（エチルスルホニル）メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−カルボン酸エチルの合成
３−（クロロメチル）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−カルボン酸エチル２００ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）及びエタノール３ｍｌの混合溶液に、室温にてエタンスルフィン酸ナトリウム８３ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応混合物を加熱還流下にて３時間撹拌した。撹拌終了後、室温にて水１０ｍｌを添加して反応を停止させ、１，２−ジクロロエタン１５ｍｌで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄することにより、目的物１３９ｍｇを白色固体として得た。
融点：１８６〜１８７℃
【００６３】
［参考例１０］３−｛（イソプロピルスルホニル）メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−カルボン酸エチルの合成
亜硫酸ナトリウム１．６８ｇ（１３．３３ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム１．２３ｇ（１４．６４ｍｍｏｌ）及び水５ｍｌの混合溶液に、５０℃にてイソプロピルスルホニルクロリド１．００ｇ（７．０１ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応混合物を５０℃にて１時間撹拌した。撹拌終了後、硫酸１３７ｍｇ（１．４０ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応混合物を７０℃にて１時間撹拌した。撹拌終了後、７０℃にて３−（クロロメチル）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−カルボン酸エチル６１４ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応混合物を７０℃にて３時間撹拌した。撹拌終了後、室温に冷却し、析出した固体を濾取することで目的物２６０ｍｇを淡黄色固体として得た。