(57)【要約】      （修正有）【課題】酵素グルコシルセラミドシンターゼ(GCS)と関連する疾患又は状態を治療又は予防する新規方法の提供。【解決手段】式Iの化合物、そのような化合物、そのような化合物を含有する医薬組成物及び医薬、を作製する方法。2019182869.tif 001012並びにそのような化合物を用いて、酵素グルコシルセラミドシンターゼ(GCS)と関連する疾患又は状態を治療又は予防する方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物、及び任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混
合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩:
【化１】
2019182869.tif 001009
(式中、
R1は、-C(O)C(R6)(R6a)R1a又は-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1aであり;
X1は、アルキレン、アルケニレン、又はシクロアルキレンであり;
R1aは、その各々が1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されている、アルキル、ヘテ
ロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R2及びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7
つ、又は8つのR8で任意に置換された、3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R4は、ハロ及びシクロアルキルオキシ基で置換されたアリールであり;
R5は-OHであり、R5aは水素であり;
R6及びR6aはハロであるか; R6及びR6aは重水素であるか;又はR6及びR6aは、それらが結
合している炭素と一緒に、C(=NOH)もしくはC(O)を形成し;
各々のR7は、存在する場合、独立に、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、
アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミ
ノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、
フェニル、フェニルアルキル、フェニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
ル、又はヘテロアリールオキシであり;ここで、該フェニル及び該ヘテロアリールは、単
独で又は別の基の一部として、独立に、1つ、2つ、又は3つのR7aで任意に置換されており
;
各々のR7aは、存在する場合、独立に、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロア
ルキル、ヒドロキシアルキル、及びシクロアルキルから選択され;
各々のR8は、存在する場合、独立に、重水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア
ミノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、もしくはシクロアルキ
ルであるか;又は2つのR8は、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)を形成し;かつ
R12は、水素又はC1-5アルキルである。)。
【請求項２】
前記式Iの化合物が、任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の
混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、式I(b)
によるものである、請求項1記載の化合物:
【化３】
2019182869.tif 001010
。
【請求項３】
前記式Iの化合物が、任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の
混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、式I(c)
によるものである、請求項1記載の化合物:
【化４】
2019182869.tif 001011
。
【請求項４】
R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、4〜5員単環式ヘテロシクロアルキル
環又は7〜8員二環式ヘテロシクロアルキルを形成し;その各々が1つ又は2つのR8で任意に
置換されている;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物
としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、請求項1〜3の
いずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ又は2つのR8で任意に置換された
、4〜5員単環式ヘテロシクロアルキル環を形成している;任意に、その互変異性体、単一
の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬とし
て許容し得る塩としての、請求項4記載の化合物。
【請求項６】
R4が、ハロ及びシクロアルキルオキシ基で置換されたフェニルである;任意に、その互
変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、こ
れらの医薬として許容し得る塩としての、請求項1記載の化合物。
【請求項７】
R1が-C(O)C(R6)(R6a)R1aである;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立
体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩として
の、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
R1が-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1aである;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又
は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩と
しての、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
X1がC1-3アルキレンである;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異
性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、
請求項8記載の化合物。
【請求項１０】
R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたアリールである;任意に、その互
変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、こ
れらの医薬として許容し得る塩としての、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
R1aが、1つのR7基で任意に置換されたフェニルであり、ここで、各々のR7は、存在する
場合、独立に、フェニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;ここで、
該フェニル及び該ヘテロアリールは、独立に、1つ又は2つのR7aで任意に置換されている;
任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさ
らに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、請求項10記載の化合物。
【請求項１２】
R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたヘテロアリールである;任意に、
その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意
に、これらの医薬として許容し得る塩としての、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物
。
【請求項１３】
R1aが、1つ又は2つのR7基で任意に置換されたヘテロアリールであり、ここで、各々のR
7は、存在する場合、独立に、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル
、フェニル、フェニルアルキル、又はヘテロアリールであり;ここで、該フェニル及び該
ヘテロアリールは、単独で又は別の基の一部として、独立に、1つのR7aで任意に置換され
ている;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての
、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、請求項12記載の化合物
。
【請求項１４】
R6及びR6aが、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)又はC(=NOH)を形成する;任意
に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに
任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、請求項1〜13のいずれか一項記載の
化合物。
【請求項１５】
R6及びR6aが、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)を形成する;任意に、その互変
異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これ
らの医薬として許容し得る塩としての、請求項14記載の化合物。
【請求項１６】
R6及びR6aがハロである;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体
の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、請求
項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
R6及びR6aがフルオロである;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異
性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、
請求項16記載の化合物。
【請求項１８】
請求項1記載の化合物、及び任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異
性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩:
(式中、
R1は、-C(O)C(R6)(R6a)R1a又は-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1aであり;
X1は、アルキレン、アルケニレン、又はシクロアルキレンであり;
R1aは、その各々が1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されている、アルキル、ヘテ
ロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R2及びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、4〜5員単環式ヘテロシクロアルキル
環又は7〜8員二環式ヘテロシクロアルキルを形成し;その各々は、1つ又は2つのR8で任意
に置換されており;
R4は、ハロ及びシクロアルキルオキシ基で置換されたアリールであり;
R5は-OHであり、R5aは水素であり;
R6及びR6aはハロであるか;又はR6及びR6aは、それらが結合している炭素と一緒に、C(=
NOH)もしくはC(O)を形成し;
各々のR7は、存在する場合、独立に、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル
、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、フェニ
ルアルキル、フェニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又はヘテロア
リールオキシであり;ここで、該フェニル及び該ヘテロアリールは、単独で又は別の基の
一部として、独立に、1つ、2つ、又は3つのR7aで任意に置換されており;
各々のR7aは、存在する場合、独立に、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロア
ルキル、ヒドロキシアルキル、及びシクロアルキルから選択され;
各々のR8は、存在する場合、独立に、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ア
ルキル、ハロ、もしくはシクロアルキルであるか;又は2つのR8は、それらが結合している
炭素と一緒に、C(O)を形成し;かつ
R12は、水素又はCH3である。)。
【請求項１９】
請求項1記載の化合物、及び任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異
性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩:
(式中、
R1は、-C(O)C(R6)(R6a)R1a又は-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1aであり;
X1はアルキレンであり;
R1aは、その各々が1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されている、ヘテロシクロア
ルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R2及びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、4〜5員単環式ヘテロシクロアルキル
環又は7〜8員二環式ヘテロシクロアルキルを形成し;その各々は、1つ又は2つのR8で任意
に置換されており;
R4は、ハロ及びシクロアルキルオキシ基で置換されたアリールであり;
R5は-OHであり、R5aは水素であり;
R6及びR6aはハロであるか;又はR6及びR6aは、それらが結合している炭素と一緒に、C(O
)を形成し;
各々のR7は、存在する場合、独立に、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル
、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、フェニ
ルアルキル、フェニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又はヘテロア
リールオキシであり;ここで、該フェニル及び該ヘテロアリールは、単独で又は別の基の
一部として、独立に、1つ、2つ、又は3つのR7aで任意に置換されており;
各々のR7aは、存在する場合、独立に、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロア
ルキル、ヒドロキシアルキル、及びシクロアルキルから選択され;
各々のR8は、存在する場合、独立に、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ア
ルキル、又はハロであり;かつ
R12は、水素又はCH3である。)。
【請求項２０】
以下のもの:
N-((1S,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(5-クロロベンゾフラン-2-イル)-2,2-ジフルオロアセトアミ
ド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(5-クロロベンゾフラン-2-イル)-2,2-ジフルオロアセトアミ
ド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-4-(ナフタレン-2-イル)ブタンアミド;
2-(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプ
ロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフル
オロアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-(5-(トリフルオロメチル)ベンゾフラン-2-
イル)アセトアミド;及び
N-((1S,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-(5-(トリフルオロメチル)ベンゾフラン-2-
イル)アセトアミドからなる群から選択される;及び任意に、その互変異性体、単一の立体
異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容
し得る塩としての、化合物。
【請求項２１】
以下のもの:
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(5-クロロベンゾフラン-2-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-4-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ブタンアミ
ド;
(E)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリ
ジン-1-イル)プロパン-2-イル)-4-(6-フルオロナフタレン-2-イル)-2-(ヒドロキシイミノ
)ブタンアミド;
N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒ
ドロキシプロパン-2-イル)-2-(5-クロロベンゾフラン-2-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジ
ン-1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-4-(ナフタレン-2-イル)ブタンアミド;
2-(5-クロロベンゾフラン-2-イル)-N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフ
ェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロアセト
アミド;
N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒ
ドロキシプロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-4-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ブタンア
ミド;
(E)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリ
ジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(5-クロロベンゾフラン-2-イル)-2-(ヒドロキシイミノ
)アセトアミド;
(E)-N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1
-ヒドロキシプロパン-2-イル)-4-(6-フルオロナフタレン-2-イル)-2-(ヒドロキシイミノ)
ブタンアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(6-クロロナフタレン-2-イル)-2,2-ジフルオロアセトアミド
;
(E)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリ
ジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(ヒドロキシイミノ)-4-(ナフタレン-2-イル)ブタンア
ミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-4-(ナフタレン-2-イル)-2-オキソブタンアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソアセト
アミド;
(E)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリ
ジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-(ヒドロ
キシイミノ)アセトアミド;
N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒ
ドロキシプロパン-2-イル)-4-(6-フルオロナフタレン-2-イル)-2-オキソブタンアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)
アセトアミド;
N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒ
ドロキシプロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)
アセトアミド;
(E)-N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1
-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(ヒドロキシイミノ)-4-(ナフタレン-2-イル)ブタンアミ
ド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-4-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)
ブタンアミド;
(E)-N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1
-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(5-クロロベンゾフラン-2-イル)-2-(ヒドロキシイミノ)
アセトアミド;
N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒ
ドロキシプロパン-2-イル)-4-(ナフタレン-2-イル)-2-オキソブタンアミド;
N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒ
ドロキシプロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-4-(ナフタレン-2-イル)ブタンアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(6-クロロナフタレン-2-イル)-2-オキソアセトアミド;
(E)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリ
ジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(6-クロロナフタレン-2-イル)-2-(ヒドロキシイミノ)
アセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)-2-オキソアセト
アミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)
アセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-(ピリジン-2-イル)フェニル)アセトアミ
ド;
(E)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリ
ジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)-2-(ヒドロ
キシイミノ)アセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-4-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-
6-イル)ブタンアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセト
アミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フ
ェニル)アセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジ
ン-1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イ
ル)アセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)-2-オキソ
アセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-(3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル)アセ
トアミド;
N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジ
ン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソアセ
トアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(ナフタレン-2-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-(2-(4-フルオロフェニル)チアゾール-4-イ
ル)アセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソ-2-(4-(ピリジン-2-イル)フェニル)アセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(2-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-イル)-2-オキソアセ
トアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-(5-(4-フルオロフェニル)チオフェン-2-イ
ル)アセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(5-(4-フルオロフェニル)チオフェン-2-イル)-2-オキソアセ
トアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-(2-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-イ
ル)アセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-オキソアセトアミド
;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(2-クロロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-オキソアセトア
ミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソ-2-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)アセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フ
ェニル)アセトアミド;
2-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニ
ル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-(2-メチル-2H-インダゾール-6-イル)フ
ェニル)アセトアミド;
N-((2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-
イル)プロパン-2-イル)-2-オキソ-2-(3-(ピペリジン-1-イル)フェニル)アセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル)-2-オキソアセトアミ
ド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-オキソアセトア
ミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)-2-オキソ
アセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2-オキソアセトアミド
;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-(6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)
アセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル)-2-オキソアセトアミ
ド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-オキソアセト
アミド;
N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒ
ドロキシプロパン-2-イル)-2-(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソアセト
アミド;
2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロ
プロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソ
アセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(1-イソプロピル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)-2-
オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(2-イソプロピル-2H-インダゾール-6-イル)フェニル)-2-
オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(1-イソプロピル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)-2-
オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(2-イソプロピル-2H-インダゾール-5-イル)フェニル)-2-
オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-(5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)
アセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(3-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)-2-オキソ
アセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソアセ
トアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(2-クロロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)フェニル)-2-オ
キソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)-2-オキソアセト
アミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(1-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)フェニル)-2-オ
キソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソアセトア
ミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(1-イソプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)フ
ェニル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソ-2-(4'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-
イル)アセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(1-シクロプロピル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)-
2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒ
ドロキシプロパン-2-イル)-2-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)-2-オキ
ソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(1-シクロプロピル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)-
2-オキソアセトアミド
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(2-シクロプロピル-2H-インダゾール-6-イル)フェニル)-
2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセト
アミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(1-(4-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-オキ
ソアセトアミド;
2-(6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フル
オロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソアセト
アミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4'-フルオロ-2'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オ
キソアセトアミド;
2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)フェニル)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロ
ポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソアセ
トアミド;
2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)フェニル)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロ
ポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソアセ
トアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4'-フルオロ-2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキ
ソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4'-シアノ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソアセトア
ミド;
2-(8-ブロモジベンゾ[b,d]フラン-2-イル)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキ
シフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソアセトア
ミド;
N-[(1R,2R)-2-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-2-ヒドロキシ-1-(ピロリジニ
ルメチル)エチル]-2-[4-(4-フルオロフェニル)フェニル]アセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(2-(4-フルオロベンジル)-2H-インダゾール-5-イル)-2-オキ
ソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(1-イソプロピル-1H-インダゾール-6-イル)-2-オキソアセト
アミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-(シクロペンチルオキシ)フェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロ
リジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ
アセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(2-イソプロピル-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル)フ
ェニル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(2-イソプロピル-2H-インダゾール-5-イル)-2-オキソアセト
アミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロブトキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-
イル)プロパン-2-イル)-2-(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソアセトア
ミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(1-イソプロピル-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フ
ェニル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(2-イソプロピル-2H-インダゾール-6-イル)-2-オキソアセト
アミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(1-イソプロピル-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-オ
キソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)-2-オ
キソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(1-イソプロピル-1H-インダゾール-5-イル)-2-オキソアセト
アミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(1-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-2-オキソアセトア
ミド;
(S)-N-(1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2
-イル)-2-(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒ
ドロキシプロパン-2-イル)-2-オキソ-2-(4-(ピロリジン-1-イル)フェニル)アセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-4-(6-クロロナフタレン-2-イル)-2,2-ジフルオロブタンアミド
;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(1-イソプロピル-1H-インドール-6-イル)-2-オキソアセトア
ミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(1-イソプロピル-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フ
ェニル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(2-イソプロピル-3-メチル-2H-インダゾール-6-イル)フ
ェニル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒ
ドロキシプロパン-2-イル)-2-(6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-オキソアセトア
ミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4'-イソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソア
セトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(1,3-ジメチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)-2-オ
キソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソ-2-(4-(ピロリジン-1-イル)フェニル)アセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(1-イソプロピル-1H-インドール-6-イル)フェニル)-2-オ
キソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)フェニル)-2-オ
キソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-2-
オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-2-オ
キソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-オキ
ソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(2-(4-フルオロフェニル)-2H-インダゾール-5-イル)-2-オキ
ソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソ-2-(4'-(プロパ-1-エン-2-イル)-[1,1'-ビフェニル]-
4-イル)アセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4'-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-
イル)-2-オキソアセトアミド;
2-(4-(5-クロロチオフェン-2-イル)フェニル)-N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-
フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソア
セトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(5-クロロチオフェン-2-イル)フェニル)-2-オキソアセト
アミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(6-クロロベンゾフラン-2-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-モルホリノフェニル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4'-シクロプロピル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ
アセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソ-2-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)ア
セトアミド;
2-(4-(アゼチジン-1-イル)フェニル)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフ
ェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソアセトアミド;
2-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニ
ル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジ
ン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-エチニルフェニル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(1-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソアセ
トアミド;
N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-
ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-オキソアセト
アミド;
N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジ
ン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-N-メチル-2-
オキソアセトアミド;及び
2-(6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フル
オロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-N-メチル-2-オキ
ソアセトアミドからなる群から選択される;及び任意に、その互変異性体、単一の立体異
性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し
得る塩としての、化合物。
【請求項２２】
以下のもの:
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(5-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-オキソアセトア
ミド;
2-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプ
ロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソア
セトアミド;
N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-
ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(5-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-オキソアセト
アミド;
N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジ
ン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(5-クロロチオフェン-2-イル)フェニル)-2,2-ジフルオロ
アセトアミド;
2-(4-(5-クロロチオフェン-2-イル)フェニル)-N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-
フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフル
オロアセトアミド;
2-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシ
フェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソアセトアミ
ド;
2-(4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプ
ロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソア
セトアミド;
N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジ
ン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-N-メチル-2-
オキソアセトアミド;
(E)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリ
ジン-1-イル)プロパン-2-イル)-4-(6-フルオロナフタレン-2-イル)-2-(ヒドロキシイミノ
)ブタンアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(イソオキサ
ゾリジン-2-イル)プロパン-2-イル)-2-(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキ
ソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(イソオキサ
ゾリジン-2-イル)プロパン-2-イル)-2-(6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-オキソ
アセトアミド;
2-(5'-クロロ-[2,2'-ビチオフェン]-5-イル)-N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フ
ルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソアセ
トアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(2',4'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソア
セトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-4-(6-フルオロナフタレン-2-イル)-2-オキソブタンアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソ-2-(5-(トリフルオロメチル)ベンゾフラン-2-イル)ア
セトアミド;
(E)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリ
ジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(ヒドロキシイミノ)-2-(5-(トリフルオロメチル)ベン
ゾフラン-2-イル)アセトアミド;
(E)-N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1
-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(5-クロロベンゾフラン-2-イル)-2-(メトキシイミノ)ア
セトアミド;
2-(5-クロロベンゾフラン-2-イル)-N-((1R,2R)-1-(3,5-ジクロロ-4-シクロプロポキシ
フェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロアセ
トアミド;
N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒ
ドロキシプロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-4-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ブタンア
ミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2,2-ジフルオロブ
タンアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソ-2-(3-(ピリジン-2-イルオキシ)フェニル)アセトアミ
ド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(3-((1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)オキシ)フェニル)-
2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(2-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-4-イル)-2-オキソアセ
トアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-(2-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-4-イ
ル)アセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(2-オキソピ
ロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキ
ソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ
アセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピラゾリジ
ン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソアセ
トアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピラゾリジ
ン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-オキソアセト
アミド;
N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジ
ン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソ-2-(4-(プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)アセトア
ミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(6-(5-クロロチオフェン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキ
ソアセトアミド;及び
2-(6-(5-クロロチオフェン-2-イル)ピリジン-3-イル)-N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポ
キシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-オ
キソアセトアミドからなる群から選択される;及び任意に、その互変異性体、単一の立体
異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容
し得る塩としての、化合物。
【請求項２３】
以下のもの:
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(6-クロロナフタレン-2-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソ-2-(4-(ピリジン-2-イル)フェニル)アセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
1-イル)プロパン-2-イル)-2-(2-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-イル)-2-オキソアセ
トアミド;及び
N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒ
ドロキシプロパン2-イル)-2-(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソアセト
アミドからなる群から選択される;及び任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又
は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩と
しての、化合物。
【請求項２４】
i)任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及
びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、請求項1〜23のいずれか一
項記載の化合物、並びにii)医薬として許容し得る賦形剤又は医薬として許容し得る担体
を含む、医薬組成物。
【請求項２５】
疾患又は障害を治療するための、請求項24記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記疾患又は障害が、糖脂質貯蔵疾患;糖脂質蓄積と関連する疾患;腎肥大もしくは腎過
形成を引き起こす疾患;高血糖症もしくは高インスリン血症を引き起こす疾患;糖脂質合成
が異常である癌;細胞表面糖脂質を受容体として使用する生物によって引き起こされるか
又はグルコシルセラミドの合成が必須もしくは重要である感染症;アテローム性動脈硬化
症;多嚢胞性腎疾患;腎肥大;真性糖尿病;乳癌;腎腺癌;脳腫瘍;神経芽腫;肺癌;腸癌;膵癌;
前立腺癌;ニューロン障害;ニューロン損傷;炎症性疾患もしくは炎症性障害;又は肥満であ
る、請求項25記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(関連出願の相互参照)
本出願は、その内容が引用により完全に本明細書中に組み込まれる、2013年9月20日に
出願された、米国仮出願第61/880,752号の優先権の恩典を主張する。
【０００２】
(分野)
本明細書に記載されるのは、化合物、そのような化合物、そのような化合物を含有する
医薬組成物及び医薬を作製する方法、並びにそのような化合物を用いて、酵素グルコシル
セラミドシンターゼ(GCS)と関連する疾患又は状態を治療又は予防する方法である。
【背景技術】
【０００３】
(背景)
グルコシルセラミドシンターゼ(GCS)は、グルコシルセラミド系スフィンゴ糖脂質(GSL)
の生合成における、すなわち、UDP-グルコース(UDP-Glc)からセラミドへのグルコースの
転移を介する初期のグリコシル化段階を触媒して、グルコシルセラミドを形成させる鍵酵
素である。GCSは、シス/中間ゴルジに局在する膜貫通型のIII型膜内在性タンパク質であ
る。スフィンゴ糖脂質(GSL)は、細胞間相互作用、シグナル伝達、及び輸送を含む、多く
の細胞膜事象に不可欠であると考えられている。GSL構造の合成は、胚発生及びいくつか
の組織の分化に必須であることが示されている(Proc. Natl. Acad. Sci CJSA 1999, 96(1
6), 9142-9147)。セラミドは、スフィンゴ脂質代謝において中心的な役割を果たしており
、GCS活性の下方調節は、スフィンゴ糖脂質の発現低下を伴う、スフィンゴ脂質のパター
ンに対する顕著な効果を有することが示されている。スフィンゴ脂質は、生理学的及び病
理学的心血管疾患における役割を有する。特に、スフィンゴ脂質及びその調節酵素は、新
生仔ラット心臓の慢性低酸素症に対する適応応答において役割を果たすようである(Prost
aglandins & Other Lipid Mediators 2005, 78(1-4), 249-263)。
【０００４】
GCS阻害剤は、様々な疾患の治療に提案されている(例えば、WO2005068426号を参照され
たい)。そのような疾患としては、糖脂質貯蔵疾患(例えば、テイサックス病、サンドホフ
病、GM1ガングリオシドーシス、及びファブリー病)、糖脂質蓄積と関連する疾患(例えば
、ゴーシェ病)、腎肥大又は腎過形成を引き起こす疾患、例えば、糖尿病性腎症、高血糖
症又は高インスリン血症を引き起こす疾患、糖脂質合成が異常である癌、細胞表面糖脂質
を受容体として使用する生物によって引き起こされる感染症、グルコシルセラミドの合成
が必須又は重要である感染症、過剰な糖脂質合成が起こる疾患(例えば、アテローム性動
脈硬化症、多嚢胞性腎疾患、及び腎肥大)、ニューロン障害、ニューロン損傷、マクロフ
ァージ動員及び活性化と関連する炎症性疾患又は炎症性障害(例えば、関節リウマチ、ク
ローン病、喘息、及び敗血症)、疼痛(WO2008011483号を参照−神経因性疼痛、炎症性疼痛
、頭痛疼痛、体性痛、内蔵痛、関連痛)、認知障害(WO2008/109286号を参照−失認症;健忘
症;失語症;失行症;せん妄; AIDS認知症複合、ビンスワンガー病、レビー小体型認知症、
前頭側頭認知症、軽度認知機能障害、多発梗塞性認知症、ピック病、意味性認知症、老年
性認知症、及び血管性認知症を含む、認知症;並びにアスペルガー症候群、注意欠如障害
、注意欠如多動性障害、自閉症、小児期崩壊性障害、及びレット症候群を含む、学習障害
)、神経変性障害(例えば、アルツハイマー病、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト
・ヤコブ病、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、多発性硬化症、正常圧水頭症、器質性
慢性脳症候群、パーキンソン病、ピック病、進行性核上まひ、及び老年性認知症(アルツ
ハイマー型))、糸球体疾患、並びに真性糖尿病及び肥満(WO 2006053043号を参照)が挙げ
られる。糖尿病によって誘導される腎肥大は、ラットの腎臓で蓄積するグルコシルセラミ
ド及びガングリオシドGM3などのスフィンゴ糖脂質の合成の増強と関連する(J. Clin. Inv
est. 1993、91(3)、797)。
【０００５】
GCSの過剰発現は多剤耐性に関係があり、セラミド誘導性アポトーシスを妨害すること
が示されている。例えば、Turzanskiらの文献(Experimental Hematology 2005, 33(1), 6
2-72)は、セラミドが急性骨髄性白血病(AML)細胞でアポトーシスを誘導すること、及びP-
糖タンパク質(p-gp)が、セラミド-グルコシルセラミド経路の調節によってセラミド誘導
性アポトーシスに対する耐性を付与し、TF-I細胞でのこの耐性に顕著に寄与することを示
している。したがって、GCS阻害剤は、疾患細胞でアポトーシスを誘導することによる増
殖性障害(例えば、癌)の治療に有用であり得る。
【０００６】
サンドホフ病(又は2型GM2ガングリオシドーシス)は、β-ヘキソサミニダーゼA及びB活
性の欠損に起因し、この欠損は、ガングリオシドGM2及び他の糖脂質の蓄積をもたらして
中枢神経系の損傷を引き起こし、最終的に死をもたらす(PLoS One 2011, 6(6), e21758)
。テイ・サックス病(又はGM2ガングリオシドーシス)は、β-ヘキソサミニダーゼAの欠損
に起因し、この欠損は、脳神経細胞におけるガングリオシドの蓄積をもたらし、最終的に
その早過ぎる死をもたらす。欠損酵素が血液脳関門を横断するため、該酵素の静脈内注射
は実行可能な選択ではない(Genetics in Medicine 2009, 1(6), 425)。グルコシルセラミ
ドシンターゼは、グルコシルセラミド及び他のスフィンゴ糖脂質の合成における鍵酵素で
ある。その阻害は、サンドホフ病で蓄積するスフィンゴ糖脂質の量を減少させることがで
きる。
【０００７】
ファブリー病は、リソソーム加水分解酵素α-ガラクトシダーゼの活性の損失に起因し
、この損失は、スフィンゴ糖脂質(特に、グロボトリアオシルセラミド)の蓄積をもたらし
、疼痛、腎疾患及び腎不全、脳血管疾患、並びに心筋梗塞を引き起こす(Kidney Internat
ional 2000, 57, 446)。1つの治療戦略は、欠陥酵素を患者に提供することであるが;酵素
補充療法は、疾患の進行を遅らせることしかできず、解決法とはならない。代替戦略又は
相補戦略は、スフィンゴ糖脂質の合成における鍵酵素であるグルコシルセラミドシンター
ゼを小分子で阻害し、それにより、加水分解酵素α-ガラクトシダーゼによって分解され
る必要があるグロボトリアオシルセラミド及び他のグルコシルセラミド系脂質の蓄積を減
少させる戦略である。
【０００８】
ゴーシェ病は、リソソームグルコセレブロシダーゼという酵素の欠陥に起因し、この酵
素は、後に罹患した人の組織に蓄積し(J. Org. Chem. 2007, 72(4), 1088)、肝機能不全
、骨障害、疼痛性骨病変、脾機能亢進症、汎血球減少、並びに神経学的症状(痙攣、高血
圧、精神遅滞、無呼吸、認知症、及び眼筋失行)を引き起こす、グルコシルセラミドの分
解を触媒することに関与する。1つの治療戦略は、欠陥酵素を患者に提供することである
が;酵素補充療法は、全ての患者に好適であるというわけではなく、2型及び3型を有する
患者の疾患の神経学的症状に対処するものではない。代替戦略又は相補戦略は、グルコシ
ルセラミドシンターゼを小分子で阻害し、それにより、グルコセレブロシダーゼによって
分解される必要があるグルコシルセラミドの量を減少させる戦略である。
【０００９】
非アルコール性脂肪肝疾患(NALD)は、アルコールをほとんど又は全く飲まない人の肝臓
に脂肪が蓄積し、肝不全に進行し得る肝臓の炎症及び瘢痕化をもたらす疾患である。ob/o
bマウスにおけるグルコシルセラミドシンターゼの阻害は、グルコースレベルを低下させ
、肝重量/体重比を低下させ、トリグリセリドの蓄積を減少させ、脂肪変性を予防し、逆
転させた(Hepatology 2009, 50(1), 85-93)。したがって、GCS阻害剤は、NALDの予防及び
治療に有用である。
【００１０】
多嚢胞性腎疾患(PKD)は、流体で満たされ、かつ腎臓を肥大させる非癌性嚢胞を特徴す
る遺伝病であり、これは、生活の質の低下(例えば、頭痛、高血圧、背部痛及び側部痛、
結腸の不具合、僧帽弁逸脱、並びに腎臓結石)をもたらす可能性があり、また、生命を脅
かすもの(例えば、腎不全、脳動脈瘤、並びに心疾患及び卒中を引き起こし得る高血圧)に
なる可能性がある。PKDは、肝臓、脾臓、膵臓、血管系、精巣、精嚢、及び腸を損傷する
可能性もある。腎臓のグルコシルセラミド及びガングリオシドGM3のレベルは、正常組織
よりも高い(Nat Med 2010, 16(7), 788)。したがって、GCSの阻害剤によるグルコシルセ
ラミド合成の遮断は、新たな嚢胞形成を低下させ(嚢胞形成の部分的もしくは完全阻害)、
嚢胞塊を減少させ、嚢胞の大きさ及び数を低下させ、並びに/又は随伴症状の重症度を低
下させるためのPKDの治療において有用であり得る。PKDに対する現在の治療は全て、症状
に対処するものであり、該疾患の根本原因を治療するものではない(Nat Med 2010, 16(7)
, 788)。
【発明の概要】
【００１１】
(発明の概要)
一態様において、提供されるのは、式Iの化合物、任意に、その互変異性体、単一の立
体異性体、又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る
塩である。
【化１】
2019182869.tif 000002
(式中、
R1は、-C(O)C(R6)(R6a)R1a又は-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1aであり;
X1は、アルキレン、アルケニレン、又はシクロアルキレンであり;
R1aは、その各々が1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されている、アルキル、ヘテ
ロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R2及びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7
つ、又は8つのR8で任意に置換された、3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R4は、その各々が1つ、2つ、3つ、又は4つのR9基で任意に置換されているアリール又は
ヘテロアリールであり;
R5は-OHであり、R5aは水素であり;
R6及びR6aはハロであるか; R6及びR6aは重水素であるか;又はR6及びR6aは、それらが結
合している炭素と一緒に、C(=NOH)もしくはC(O)を形成し;
各々のR7は、存在する場合、独立に、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、
アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミ
ノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、
フェニル、フェニルアルキル、フェニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
ル、又はヘテロアリールオキシであり;ここで、該フェニル及び該ヘテロアリールは、単
独で又は別の基の一部として、独立に、1つ、2つ、又は3つのR7aで任意に置換されており
;
各々のR7aは、存在する場合、独立に、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロア
ルキル、ヒドロキシアルキル、及びシクロアルキルから選択され;
各々のR8は、存在する場合、独立に、重水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア
ミノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、もしくはシクロアルキ
ルであるか;又は2つのR8は、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)を形成し;
各々のR9は、存在する場合、独立に、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオ
キシ、ヒドロキシアルキルオキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキ
ルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキ
ルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、又はフェニルであり;ここで、該ヘテ
ロシクロアルキル及び該フェニルは、単独で又は別の基の一部として、独立に、1つ又は2
つのR9aで任意に置換されており;
各々のR9aは、存在する場合、独立に、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハ
ロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、及びジ
アルキルアミノから選択され;かつ
R12は、水素又はC1-5アルキルである。)
【００１２】
さらなる態様において、提供されるのは、1)任意に、その互変異性体、単一の立体異性
体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得
る塩としての、式Iの化合物、並びに2)医薬として許容し得る賦形剤又は医薬として許容
し得る担体を含む、医薬組成物である。
【００１３】
さらなる態様において、提供されるのは、疾患又は障害を治療する方法であって、医薬
として許容し得る賦形剤又は医薬として許容し得る担体をさらに含む、任意に、その互変
異性体、単一の立体異性体、もしくは立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、
これらの医薬として許容し得る塩としての、式Iの化合物、又はその医薬組成物を投与す
ることを含む、方法である。
【００１４】
さらなる態様において、式Iの化合物を作製する方法であって、
a)式100の中間体又はその塩を処理すること
【化２】
2019182869.tif 000003
(式中、R2、R3、R4、及び全ての他の基は、発明の概要に定義されている通りであるか、
又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに見られる通りであり;式R1C(O)OHの中間
体を用いて、標準的なアミドカップリング条件を用いて、式Iの化合物(式中、R5はヒドロ
キシであり、R5aは水素であり、R1は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は
本明細書に記載される実施態様のいずれかに見られる通りである)が得られる);並びに
b)任意に、個々の異性体を分離すること
を含む、方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
(詳細な説明)
(略語)
【表１】
2019182869.tif 000004
(定義)
本明細書に示される開示を理解し易くするために、いくつかの用語を以下で定義する。
一般に、本明細書で使用される用語法、並びに本明細書に記載される有機化学、医薬品化
学、及び薬理学における実験手順は、当技術分野で周知でありかつ一般に利用されるもの
である。別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、
通常、この開示が属する分野の専門家によって一般に理解されるものと同じ意味を有する
。
【００１６】
本出願及び添付の特許請求の範囲の全体を通じて使用されるように、以下の用語は、以
下の意味を有する:
【００１７】
数値の前にある「約」は、指定された値の±10％の範囲の値を指す。
【００１８】
本明細書で使用される、製剤、組成物、又は成分に関する「許容し得る」は、治療を受
けている対象の全般的な健康に対する持続的な有害作用がないことを意味する。
【００１９】
「アルコキシ」は、Rが本明細書に定義されるアルキルである-OR基を意味する。いくつ
かの実施態様において、アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-プロポキシ
、ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、及びヘキシルオキシを含むが、これらに
限定されない。
【００２０】
「アルコキシカルボニル」は、Rが本明細書に定義されるアルコキシである-C(O)R基を
意味する。
【００２１】
「アルケニル」は、2〜8個の炭素原子及び少なくとも1つの二重結合を有する直鎖又は
分岐炭化水素ラジカルを意味する。「低級アルケニル」は、1〜6個の炭素原子を有するア
ルケニル基を意味する。いくつかの実施態様において、アルケニルは、エテニル、プロペ
ニル、1-ブタ-3-エニル、1-ペンタ-3-エニル、1-ヘキサ-5-エニルなどを含む。
【００２２】
「アルケニレン」は、本明細書に定義される二価アルケニル基を意味する。
【００２３】
「アルケニルオキシ」は、Rが本明細書に定義されるアルケニルである-OR基を意味する
。
【００２４】
「アルキル」は、1〜10個の炭素原子、別の例においては、1〜6個の炭素原子を含有す
る直鎖又は分岐飽和炭化水素ラジカルを意味する。いくつかの実施態様において、アルキ
ルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチ
ル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、3-メチルヘキシル、2,2-ジ
メチルペンチル、2,3-ジメチルヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、及びn-デ
シルを含むが、これらに限定されない。
【００２５】
「アルキルアミノ」は、Rが、本明細書に定義されるアルキル、又はそのN-オキシド誘
導体である-NHRラジカルを意味する。いくつかの実施態様において、アルキルアミノは、
メチルアミノ、エチルアミノ、n-イソ-プロピルアミノ、n-ブチルアミノ、イソ-ブチルア
ミノ、tert-ブチルアミノ、又はメチルアミノ-N-オキシドなどを含む。
【００２６】
「アルキルアミノアルキル」は、本明細書に定義される1つ又は2つのアルキルアミノ基
で置換されたアルキル基を意味する。
【００２７】
「アルキルアミノカルボニル」は、Rが本明細書に定義されるアルキルである-C(O)NHR
基を意味する。
【００２８】
「アルキレン」は、本明細書に定義される二価アルキル基を意味する。
【００２９】
「アルキニル」は、2〜8個の炭素原子及び少なくとも1つの三重結合を有する直鎖又は
分岐炭化水素ラジカルを意味する。
【００３０】
「アミノ」は、-NH2を意味する。
【００３１】
「アミノアルキル」は、少なくとも1つ、例えば、1つ、2つ、又は3つのアミノ基で置換
されたアルキル基を意味する。
【００３２】
「アミノカルボニル」は、-C(O)NH2基を意味する。
【００３３】
「アリール」は、一価の6〜14員単環式又は二環式炭素環を意味し、ここで、該単環式
環は芳香族であり、該二環式環中の環のうちの少なくとも1つは芳香族である。いくつか
の実施態様において、アリールの例としては、フェニル、ナフチル、及びインダニルなど
が挙げられる。
【００３４】
「カルボキシ」は、-C(O)OH基を意味する。
【００３５】
「シクロアルキル」は、3〜10個の炭素環原子の単環式又は縮合二環式飽和又は部分不
飽和(但し、芳香族ではない)炭化水素ラジカルを意味する。縮合二環式炭化水素ラジカル
は、架橋環を含む。シクロアルキルは、スピロシクロアルキル環を含む。別途明記されな
い限り、該基の原子価は、原子価規則が許せば、ラジカル内の任意の環の任意の原子に位
置することができる。1つ又は2つの環炭素原子は、-C(O)-、-C(S)-、又は-C(=NH)-基によ
って置き換えられてもよい。
【００３６】
いくつかの実施態様において、シクロアルキルは:
【化３】
2019182869.tif 000005
を含むが、これらに限定されない。
【００３７】
「シクロアルキレン」は、本明細書に定義される二価シクロアルキル基を意味する。
【００３８】
「シクロアルキルアルキル」は、本明細書に定義される少なくとも1つ、別の例におい
ては、1つ又は2つのシクロアルキル基で置換された、本明細書に定義されるアルキル基を
意味する。
【００３９】
「シクロアルキルアルキルオキシ」は、Rが本明細書に定義されるシクロアルキルアル
キル基である-OR基を意味する。
【００４０】
「シクロアルキルオキシ」は、Rが本明細書に定義されるシクロアルキルである-OR基を
意味する。
【００４１】
「シクロアルキルチオ」は、Rが本明細書に定義されるシクロアルキルである-SR基を意
味する。
【００４２】
「ジアルキルアミノ」は、R及びR'が、独立に、本明細書に定義されるアルキル、又は
そのN-オキシド誘導体もしくは保護誘導体である-NRR'ラジカルを意味する。いくつかの
実施態様において、ジアルキルアミノは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N,N-メチル
プロピルアミノ、又はN,N-メチルエチルアミノなどを含む。
【００４３】
「ジアルキルアミノアルキル」は、本明細書に定義される少なくとも1つ、例えば、1つ
又は2つのジアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を意味する。
【００４４】
「ジアルキルアミノカルボニル」は、R及びR'が本明細書に定義されるアルキルである-
C(O)NRR'基を意味する。
【００４５】
「ハロアルコキシ」は、1以上のハロ原子で、別の例においては、1個、2個、又は3個の
ハロ原子により置換された、本明細書に定義されるアルコキシ基を意味する。
【００４６】
「ハロアルキル」は、1以上のハロ原子で、別の例においては、1個、2個、3個、4個、5
個、又は6個のハロ原子、別の例においては、1個、2個、又は3個のハロ原子により置換さ
れた、アルキル基を意味する。いくつかの実施態様において、ハロアルキルは、トリフル
オロメチル、クロロメチルなどを含むが、これらに限定されない。
【００４７】
「ヘテロアリール」は、-O-、-S(O)n-(nは、0、1又は2である)、-N-、-N(H)-、及びN-
オキシドから独立に選択される1以上の、別の例においては、1個、2個、3個、又は4個の
環ヘテロ原子を含有し、かつ残りの環原子が炭素である5〜14個の環原子の単環式、縮合
二環式、又は縮合三環式ラジカルを意味し、ここで、単環式ラジカルを含む環は芳香族で
あり、二環式又は三環式ラジカルを含む縮合環の少なくとも1つは芳香族である(しかし、
ヘテロ原子を含有する環、例えば、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イルであ
る必要はない)。二環式又は三環式ラジカルを含む任意の非芳香環の1個又は2個の環炭素
原子は、-C(O)-、-C(S)-、又は-C(=NH)-基によって置き換えられてもよい。縮合二環式ラ
ジカルとしては、架橋環系が挙げられる。別途明記されない限り、原子価は、原子価規則
が許せば、ヘテロアリール基の任意の環の任意の原子に位置することができる。
【００４８】
いくつかの実施態様において、ヘテロアリールは、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロ
リル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリ
ル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、2,3-ジヒドロ-1H-インドリル(例
えば、2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-イル又は2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルなど
を含む)、インダゾリル、フタルイミジル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、
ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ピリジニル、ピ
ラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイ
ソキノリニル(例えば、テトラヒドロイソキノリン-4-イル又はテトラヒドロイソキノリン
-6-イルなどを含む)、ピロロ[3,2-c]ピリジニル(例えば、ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル
又はピロロ[3,2-c]ピリジン-7-イルなどを含む)、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、イミダゾ
[1,2-a]ピリジニル、チアゾリル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、2,3-ジヒドロベンゾ[b]
[1,4]ジオキシニル、フロ[2,3-d]チアゾリル、チエノ[2,3-d]オキサゾリル、チエノ[3,2-
b]フラニル、フロ[2,3-d]ピリミジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル、フロ[3,2-c]ピリジニ
ル、6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジニル、及び7,8-ジヒドロ-6H-シクロペンタ[
g]キノキサリニル;並びにこれらの誘導体、N-オキシド、及び保護誘導体を含むが、これ
らに限定されない。
【００４９】
「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書に定義される1つ又は2つのヘテロアリール基
で置換された、本明細書に定義されるアルキル基を意味する。
【００５０】
「ヘテロアリールオキシ」は、Rが本明細書に定義されるヘテロアリールである-OR基を
意味する。
【００５１】
「ヘテロシクロアルキル」は、1以上のヘテロ原子、例えば、1個、2個、3個、又は4個
の環ヘテロ原子が、-O-、-S(O)n-(nは、0、1、又は2である)、-N=、-NH-、及びN-オキシ
ドから独立に選択され、かつ残りの環原子が炭素である、3〜9個の環原子の飽和もしくは
部分不飽和(但し、芳香族ではない)一価単環式基又は5〜12個の環原子の飽和もしくは部
分不飽和(但し、芳香族ではない)一価縮合二環式基を意味する。1個又は2個の環炭素原子
は、-C(O)-、-C(S)-、又は-C(=NH)-基によって置き換えられてもよい。縮合二環式ラジカ
ルは、架橋環系を含む。別途明記されない限り、該基の原子価は、原子価規則が許せば、
ラジカル内の任意の環の任意の原子に位置することができる。ヘテロシクロアルキルは、
スピロヘテロシクロアルキル環を含む。
【００５２】
いくつかの実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、アゼチジニル、ピロリジニル
、2-オキソピロリジニル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロリニル、2,5-ジオキソ-1H-ピロリル、2,
5-ジオキソ-ピロリジニル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロリル、ピペリジニル、2-オキソピペリ
ジニル、4-ピペリドニル、モルホリニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、ジオキ
ソピペラジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,3-ジ
オキシニル、1,3-ジオキサニル、1,4-ジオキシニル、1,4-ジオキサニル、チオモルホリニ
ル、チアモルホリニル、ペルヒドロアゼピニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミ
ダゾリジニル、2,4-ジオキソ-イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピ
リジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリニル、
チアゾリジニル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、オクタヒドロインドリル、オク
タヒドロイソインドリル、デカヒドロイソキノリル、テトラヒドロフリル、2-アザスピロ
[3.3]ヘプタニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、及び8-アザビシクロ[3.2.1]オク
タニル、並びにこれらの誘導体及びこれらのN-オキシド(例えば、1-オキシド-ピロリジン
-1-イル)又は保護誘導体を含むが、これらに限定されない。
【００５３】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、本明細書に定義される少なくとも1つ、別の例
においては、1つ又は2つのヘテロシクロアルキル基で置換されたアルキル基を意味する。
【００５４】
「ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ」は、Rが本明細書に定義されるヘテロシクロ
アルキルアルキル基である-OR基を意味する。
【００５５】
「ヘテロシクロアルキルオキシ」は、Rが本明細書に定義されるヘテロシクロアルキル
である-OR基を意味する。
【００５６】
「ヒドロキシアルキル」は、1つ、2つ、又は3つのヒドロキシ基で置換された、本明細
書に定義されるアルキル基を意味する。
【００５７】
「ヒドロキシアルキルオキシ」は、Rが本明細書に定義されるヒドロキシアルキルであ
る-OR基を意味する。
【００５８】
「フェニルアルキル」は、1つ又は2つのフェニル基で置換された、本明細書に定義され
るアルキル基を意味する。
【００５９】
「フェニルオキシ」は、Rがフェニルである-OR基を意味する。
【００６０】
「保護基」という用語は、合成手順中の望ましくない反応に対する、官能基、例えば、
ヒドロキシル、ケトン、又はアミンの反応性を修飾し、かつ後に除去されることになる、
除去可能基を指す。ヒドロキシ保護基の例としては、メチルチオメチル、tert-ジメチル
シリル、tert-ブチルジフェニルシリル、メトキシメチルなどのエーテル、及びアセチル
、ベンゾイルを含むエステルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ケトン保護基
の例としては、ケタール、オキシム、O-置換オキシム、例えば、O-ベンジルオキシム、O-
フェニルチオメチルオキシム、1-イソプロポキシシクロヘキシルオキシムなどが挙げられ
るが、これらに限定されない。アミン保護基の例としては、tert-ブトキシカルボニル(Bo
c)及びカルボベンジルオキシ(Cbz)が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
「立体異性体」は、(限定されないが)幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー
、及び幾何異性体、エナンチオマー、又はジアステレオマーの混合物を含む。いくつかの
実施態様において、化合物の個々の立体異性体は、不斉中心もしくはキラル中心を含有す
る市販の出発材料から合成的に、又はラセミ混合物の調製とその後の分割によって調製さ
れる。これらの分割方法は、(1)キラル補助基へのエナンチオマー混合物の結合、再結晶
化もしくはクロマトグラフィーによる得られたジアステレオマー混合物の分離、及び該補
助基からの光学的に純粋な生成物の遊離、又は(2)キラルクロマトグラフィーカラム上で
の光学エナンチオマーの混合物の直接的な分離によって例示される。
【００６２】
本明細書で使用されるように、特定の化合物又は医薬組成物の投与による特定の障害の
症状の「改善」は、恒久的であるか又は一時的であるか、持続性であるか又は一過性であ
るかを問わず、該化合物もしくは組成物の投与に起因し又は該投与と関連する重症度の何
らかの軽減、開始の遅延、進行の減速、又は持続期間の短縮を指す。
【００６３】
「担体」という用語は、医薬組成物の産生用の医薬として不活性な無機又は有機担体を
含む。ラクトース、トウモロコシデンプン、又はこれらの誘導体、タルク、ステアリン酸
又はその塩などを、例えば、錠剤、コート錠、糖衣錠、及び硬ゼラチンカプセル剤用のそ
のような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤用の好適な担体は、例
えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。しかしながら、
活性成分の性質によって、軟ゼラチンカプセル剤の場合、通常、軟ゼラチンそれ自体以外
の担体は必要とされない。液剤及びシロップ剤の産生用の好適な担体は、例えば、水、ポ
リオール、グリセロール、植物油などである。坐剤用の好適な担体は、例えば、天然油又
は硬化油、ワックス、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどである。
【００６４】
「希釈剤」という用語は、送達する前に対象となる化合物を希釈するために使用される
化学的化合物を指す。希釈剤には、化合物を安定化するために使用される化学物質が含ま
れるが、それは、該化学物質がより安定な環境を提供するためである。いくつかの又は任
意の実施態様においては、限定されないが、リン酸緩衝生理食塩水溶液を含む緩衝溶液(
これは、pHの制御又は維持をもたらすこともできる)に溶解した塩が希釈剤として使用さ
れる。
【００６５】
本明細書で使用される「有効量」又は「治療有効量」という用語は、治療されている疾
患又は疾病の症状のうちの1つ又は複数をある程度緩和する投与中の薬剤又は化合物の十
分な量を指す。結果には、疾患の徴候、症状、もしくは原因の軽減及び/もしくは緩和、
又は生物学的システムの任意の他の望ましい変化が含まれる。例えば、治療的使用のため
の「有効量」は、疾患症状の臨床的に有意な減少をもたらすのに必要とされる本明細書に
開示される化合物を含む組成物の量である。任意の個々の症例における適切な「有効」量
は、用量漸増試験などの任意の好適な技術を用いて決定される。
【００６６】
「賦形剤」又は「医薬として許容し得る賦形剤」は、液体又は固体の充填剤、希釈剤、
溶媒、又は封入材料などの、医薬として許容し得る材料、組成物、又はビヒクルを意味す
る。一実施態様において、各々の成分は、医薬製剤の他の成分と適合性があり、かつ過度
の毒性、刺激、アレルギー応答、免疫原性、又は他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒ
ト及び動物の組織又は器官と接触させて使用するのに好適であり、妥当な利益/リスク比
に見合うものであるという意味において「医薬として許容し得る」。例えば、レミントン
:薬学の科学及び実践(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)、第21版; Li
ppincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005;医薬賦形剤のハンドブック(Han
dbook of Pharmaceutical Excipients)、第6版; Roweら編; The Pharmaceutical Press a
nd the American Pharmaceutical Association: 2009;医薬添加物のハンドブック(Handbo
ok of Pharmaceutical Additives)、第3版; Ash及びAsh編; Gower Publishing Company: 
2007;医薬予備製剤及び製剤(Pharmaceutical Preformulation and Formulation)、第2版;
Gibson編; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009を参照されたい。
【００６７】
「医薬として許容し得る塩」は、それが投与される生物体に対して顕著な刺激を引き起
こさず、かつ化合物の生物学的活性及び特性を無効にしない化合物の製剤を指す。ある例
において、医薬として許容し得る塩は、本明細書に記載される化合物を、酸、例えば、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエ
ンスルホン酸、サリチル酸などと反応させることにより得られる。いくつかの例において
、医薬として許容し得る塩は、本明細書に記載される酸性基を有する化合物を塩基と反応
させて、塩、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムもしくはカ
リウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムもしくはマグネシウム塩、有機塩基
、例えば、ジシクロヘキシルアミン、N-メチル-D-グルカミン、トリス(ヒドロキシメチル
)メチルアミンの塩、及びアミノ酸、例えば、アルギニン、リジンとの塩などを形成させ
ることによるか、又は以前に決定された他の方法により得られる。薬理学的に許容し得る
塩は、それを医薬で使用することができる限り、特には限定されない。本発明の化合物が
塩基とともに形成する塩の例としては、以下のもの:ナトリウム、カリウム、マグネシウ
ム、カルシウム、及びアルミニウムなどの無機塩基とのその塩;メチルアミン、エチルア
ミン、及びエタノールアミンなどの有機塩基とのその塩;リジン及びオルニチンなどの塩
基性アミノ酸とのその塩;並びにアンモニウム塩が挙げられる。塩は酸付加塩であっても
よく、これは、以下のもの:塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸
などの鉱酸:ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マ
レイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、及びエタンスルホン
酸などの有機酸;アスパラギン酸及びグルタミン酸などの酸性アミノ酸との酸付加塩によ
って具体的に例示される。
【００６８】
「医薬組成物」という用語は、本明細書に記載される化合物と、担体、安定化剤、希釈
剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、及び/又は賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す
。医薬組成物は、生物体への化合物の投与を容易にする。化合物を投与する多数の技術が
当技術分野で存在し、これには:静脈内、経口、エアロゾル、非経口、眼科的、肺、及び
局所投与が含まれるが、これらに限定されない。
【００６９】
「対象」は、限定されないが、霊長類(例えば、ヒト)、サル、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤ
ギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、又はマウスを含む、動物を指す。「対象」及び
「患者」という用語は、例えば、哺乳動物対象、例えば、ヒトに関して、本明細書におい
て互換的に使用される。
【００７０】
疾患又は障害の治療との関連における「治療する(treat)」、「治療する(treating)」
、及び「治療」は、障害、疾患、もしくは疾病、又は該障害、疾患、もしくは疾病と関連
する症状の1つもしくは複数を緩和又は解消すること;或いは疾患、障害、もしくは疾病、
又は1以上のその症状の進行、拡大、又は悪化を減速させることを含むことが意図される
。多くの場合、対象が治療剤から得る有益な効果は、該疾患、障害、もしくは疾病の完全
な治癒をもたらすものではない。
【００７１】
(実施態様)
以下の段落は、本明細書に開示される化合物のいくつかの実施態様を示している。各々
の例において、実施態様は、列挙された化合物及びその単一の立体異性体又は立体異性体
の混合物の両方、並びにこれらの医薬として許容し得る塩を含む。化合物は、そのN-オキ
シド又は医薬として許容し得る塩を含む。いくつかの状況において、化合物は、互変異性
体として存在する。互変異性体は全て、本明細書に提示される化合物の範囲内に含まれる
。
【００７２】
本明細書に記載される化合物、及びそれらの対応する医薬として許容し得るその塩は、
該化合物の1以上の原子が、同じ原子番号を有するが、天然に通常見出される原子質量と
は異なる原子質量を有する原子に置き換えられている同位体標識形態で存在することがで
きる。本発明の化合物に取り込ませることができる同位体の例としては、水素、炭素、窒
素、酸素、リン、硫黄、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ、2H(重水素)、3H
(トリチウム)、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、及び36Clが挙げられる
。本発明の同位体標識化合物、及びその医薬として許容し得る塩は、通常、容易に入手可
能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによってスキーム並びに/
又は本明細書における実施例及び調製に開示される手順を実施することにより調製するこ
とができる。
【００７３】
本発明の化合物において、別途明記されない限り、特定の同位体として具体的に指定さ
れない任意の原子は、その天然存在度のその原子の任意の安定同位体を表すことが意図さ
れる。合成で使用される化学物質の起源によっては、天然の同位体存在度のある程度の変
化が合成化合物で生じるという理解のもとで、ある位置が「H」又は「水素」として指定
されている場合、その位置は、その天然存在度の同位体組成で水素を有するものと理解さ
れるべきである。特定の位置が「D」又は「重水素」として指定されている場合、その位
置での重水素の存在度が、0.015％である重水素の天然存在度よりも実質的に大きく、通
常、その位置での少なくとも50％の重水素の取込みを有するものと理解されるべきである
。
【００７４】
本明細書に開示される方法には、本発明の重水素化化合物又は本発明の他の同位体標識
化合物を単独で又は医薬組成物として投与することにより疾患を治療する方法も含まれる
。これらの状況のいくつかにおいて、水素原子と重水素などのより重い同位体との置換は
、より大きい代謝的安定性(例えば、インビボ半減期の増大又は投薬の必要性の低下)から
得られる特定の治療的利益を生じさせることができる。さらに、特定の同位体標識化合物
、例えば、3H及び14Cなどの放射性同位体が取り込まれている化合物は、陽電子放出断層
撮影(PET)などの薬物及び/又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標
識(3H)及び炭素-14(14C)同位体がこれらの実施態様に有用である。
【００７５】
一態様において、提供されるのは、式Iの化合物、任意に、その互変異性体、単一の立
体異性体、又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る
塩である。
【化４】
2019182869.tif 000006
(式中、
R1は、-C(O)C(R6)(R6a)R1a又は-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1aであり;
X1は、アルキレン、アルケニレン、又はシクロアルキレンであり;
R1aは、その各々が1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されている、アルキル、シク
ロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R2は、水素、ヒドロキシ、又はアルキルであり; R3は、アルキル、アミノアルキル、ア
ルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキルであり; R2及びR3は、それらが結
合している窒素と一緒に、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、又は8つのR8で任意に置
換された、3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R4は、その各々が1つ、2つ、3つ、又は4つのR9基で任意に置換されているアリール又は
ヘテロアリールであり;
R5は、ハロ、-OH、-OTBS、-N3、-NH2、-NH(OCH3)、-NHC(O)CH3、もしくは-NHC(O)Hであ
り;かつR5aは、水素、アルキル、もしくは重水素であるか;又はR5及びR5aは、それらが結
合している炭素と一緒に、C(O)もしくはC(NOH)を形成し;
R6は、ハロもしくは重水素であり;かつR6aは、水素、ハロ、もしくは重水素であるか;
又はR6及びR6aは、それらが結合している炭素と一緒に、C(=NOR10)もしくはC(O)を形成し
;
各々のR7は、存在する場合、独立に、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、
アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、
アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシク
ロアルキル、フェニル、フェニルアルキル、フェニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロア
リールアルキル、又はヘテロアリールオキシであり;ここで、該フェニル及び該ヘテロア
リールは、単独で又は別の基の一部として、独立に、1つ、2つ、又は3つのR7aで任意に置
換されており;
各々のR7aは、存在する場合、独立に、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロア
ルキル、ヒドロキシアルキル、及びシクロアルキルから選択され;
各々のR8は、存在する場合、独立に、重水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア
ミノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、もしくはシクロアルキ
ルであるか;又は2つのR8は、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)を形成し;
各々のR9は、存在する場合、独立に、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、-NR11C(O)NR11aR11b、ヒドロキシ、アル
コキシ、アルケニルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキ
ルチオ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル
、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、又はフェニルで
あり;ここで、該ヘテロシクロアルキル及び該フェニルは、単独で又は別の基の一部とし
て、独立に、1つ又は2つのR9aで任意に置換されており;
各々のR9aは、存在する場合、独立に、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハ
ロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、及びジ
アルキルアミノから選択され;
R10は、水素、アルキル、又はフェニルであり;
R11、R11a、及びR11bは、独立に、水素、アルキル、又はシクロアルキルであり;かつ
R12は、水素又はC1-5アルキルである。)
【００７６】
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、
R1が、-C(O)C(R6)(R6a)R1a又は-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1aであり;
X1が、アルキレン、アルケニレン、又はシクロアルキレンであり;
R1aが、その各々が1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されている、アルキル、ヘテ
ロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7
つ、又は8つのR8で任意に置換された、3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R4が、その各々が1つ、2つ、3つ、又は4つのR9基で任意に置換されているアリール又は
ヘテロアリールであり;
R5が-OHであり、R5aが水素であり;
R6及びR6aがハロであるか; R6及びR6aが重水素であるか;又はR6及びR6aが、それらが結
合している炭素と一緒に、C(=NOH)もしくはC(O)を形成し;
各々のR7が、存在する場合、独立に、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、
アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミ
ノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、
フェニル、フェニルアルキル、フェニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
ル、又はヘテロアリールオキシであり;ここで、該フェニル及び該ヘテロアリールが、単
独で又は別の基の一部として、独立に、1つ、2つ、又は3つのR7aで任意に置換されており
;
各々のR7aが、存在する場合、独立に、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロア
ルキル、ヒドロキシアルキル、及びシクロアルキルから選択され;
各々のR8が、存在する場合、独立に、重水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア
ミノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、もしくはシクロアルキ
ルであるか;又は2つのR8が、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)を形成し;
各々のR9が、存在する場合、独立に、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオ
キシ、ヒドロキシアルキルオキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキ
ルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキ
ルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、又はフェニルであり;ここで、該ヘテ
ロシクロアルキル及び該フェニルが、単独で又は別の基の一部として、独立に、1つ又は2
つのR9aで任意に置換されており;
各々のR9aが、存在する場合、独立に、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハ
ロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、及びジ
アルキルアミノから選択され;かつ
R12が、水素又はC1-5アルキルである;
化合物、任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物、及びさ
らに任意に、これらの医薬として許容し得る塩である。
【００７７】
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、
R1が、-C(O)C(R6)(R6a)R1a又は-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1aであり;
X1が、アルキレン、アルケニレン、又はシクロアルキレンであり;
R1aが、その各々が1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されている、アルキル、ヘテ
ロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、4〜5員単環式ヘテロシクロアルキル
環又は7〜8員二環式ヘテロシクロアルキルを形成し;その各々が1つ又は2つのR8で任意に
置換されており;
R4が、その各々が1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されているアリール又はヘテ
ロアリールであり;
R5が-OHであり、R5aが水素であり;
R6及びR6aがハロであるか;又はR6及びR6aが、それらが結合している炭素と一緒に、C(=
NOH)もしくはC(O)を形成し;
各々のR7が、存在する場合、独立に、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル
、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、フェニ
ルアルキル、フェニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又はヘテロア
リールオキシであり;ここで、該フェニル及び該ヘテロアリールが、単独で又は別の基の
一部として、独立に、1つ、2つ、又は3つのR7aで任意に置換されており;
各々のR7aが、存在する場合、独立に、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロア
ルキル、ヒドロキシアルキル、及びシクロアルキルから選択され;
各々のR8が、存在する場合、独立に、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ア
ルキル、ハロ、もしくはシクロアルキルであるか;又は2つのR8が、それらが結合している
炭素と一緒に、C(O)を形成し;
各々のR9が、存在する場合、独立に、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオ
キシ、ヒドロキシアルキルオキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキ
ルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキ
ルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、又はフェニルであり;ここで、該ヘテ
ロシクロアルキル及び該フェニルが、単独で又は別の基の一部として、独立に、1つ又は2
つのR9aで任意に置換されており;
各々のR9aが、存在する場合、独立に、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハ
ロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、及びジ
アルキルアミノから選択され;かつ
R12が、水素又はCH3である;
化合物、任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物、及びさ
らに任意に、これらの医薬として許容し得る塩である。
【００７８】
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、
R1が、-C(O)C(R6)(R6a)R1a又は-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1aであり;
X1が、アルキレン又はアルケニレンであり;
R1aが、その各々が1つ又は2つのR7基で任意に置換されている、ヘテロシクロアルキル
、アリール、又はヘテロアリールであり;
R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、4〜5員単環式ヘテロシクロアルキル
環又は7〜8員二環式ヘテロシクロアルキルを形成し;その各々が1つ又は2つのR8で任意に
置換されており;
R4が、その各々が1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されているアリール又はヘテ
ロアリールであり;
R5が-OHであり、R5aが水素であり;
R6及びR6aがハロであるか;又はR6及びR6aが、それらが結合している炭素と一緒に、C(=
NOH)もしくはC(O)を形成し;
各々のR7が、存在する場合、独立に、シアノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルキ
ニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、フェニルアルキル、フェニル
オキシ、ヘテロアリール、又はヘテロアリールオキシであり;ここで、該フェニル及び該
ヘテロアリールが、単独で又は別の基の一部として、独立に、1つ又は2つのR7aで任意に
置換されており;
各々のR7aが、存在する場合、独立に、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロア
ルキル、ヒドロキシアルキル、及びシクロアルキルから選択され;
各々のR8が、存在する場合、独立に、アミノ、アルキル、もしくはハロであるか;又は2
つのR8が、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)を形成し;
各々のR9が、存在する場合、独立に、アミノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルコ
キシ、アルケニルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル
チオ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアル
キルオキシ、又はフェニルであり;ここで、該ヘテロシクロアルキル及び該フェニルが、
単独で又は別の基の一部として、独立に、1つ又は2つのR9aで任意に置換されており;
各々のR9aが、存在する場合、独立に、アルキル又はハロから選択され;
R10が、水素又はCH3であり;
R12が水素である;
化合物、任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物、及びさ
らに任意に、これらの医薬として許容し得る塩である。
【００７９】
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、
R1が、-C(O)C(R6)(R6a)R1a又は-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1aであり;
X1がアルキレンであり;
R1aが、その各々が1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されている、ヘテロシクロア
ルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、4〜5員単環式ヘテロシクロアルキル
環又は7〜8員二環式ヘテロシクロアルキルを形成し;その各々が1つ又は2つのR8で任意に
置換されており;
R4が、その各々が1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されているアリール又はヘテ
ロアリールであり;
R5が-OHであり、R5aが水素であり;
R6及びR6aがハロであるか;又はR6及びR6aが、それらが結合している炭素と一緒に、又
はC(O)を形成し;
各々のR7が、存在する場合、独立に、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル
、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、フェニ
ルアルキル、フェニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又はヘテロア
リールオキシであり;ここで、該フェニル及び該ヘテロアリールが、単独で又は別の基の
一部として、独立に、1つ、2つ、又は3つのR7aで任意に置換されており;
各々のR7aが、存在する場合、独立に、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロア
ルキル、ヒドロキシアルキル、及びシクロアルキルから選択され;
各々のR8が、存在する場合、独立に、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ア
ルキル、又はハロであり;
各々のR9が、存在する場合、独立に、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハ
ロ、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、ヒドロキシ
アルキルオキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキルオキシ、シクロ
アルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロ
シクロアルキルアルキルオキシ、又はフェニルであり;ここで、該ヘテロシクロアルキル
及び該フェニルが、単独で又は別の基の一部として、独立に、1つ又は2つのR9aで任意に
置換されており;
各々のR9aが、存在する場合、独立に、アルキル及びハロから選択され;かつ
R12が、水素又はCH3である;
化合物、任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物、及びさ
らに任意に、これらの医薬として許容し得る塩である。
【００８０】
別の態様において、提供されるのは、式IIの化合物、任意に、その互変異性体、単一の
立体異性体、又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得
る塩である。
【化５】
2019182869.tif 000007
(式中、
R1は、-C(O)C(R6)(R6a)R1a又は-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1aであり;
X1は、アルキレン、アルケニレン、又はシクロアルキレンであり;
R1aは、その各々が1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されている、アルキル、シク
ロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R2は、水素、ヒドロキシ、もしくはアルキルであり;かつR3は、アルキル、アミノアル
キル、アルキルアミノアルキル、もしくはジアルキルアミノアルキルであるか;又はR2及
びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、3つ、もしくは4つのR8で任意に
置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R4は、その各々が1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されているアリール又はヘテ
ロアリールであり;
R5は、ハロ、-OH、-OTBS、-N3、-NH2、-NH(OCH3)、-NHC(O)CH3、もしくは-NHC(O)Hであ
り、かつR5aは、水素、アルキル、もしくは重水素であるか;又はR5及びR5aは、それらが
結合している炭素と一緒に、C(O)もしくはC(NOH)を形成し;
R6は、ハロもしくは重水素であり;かつR6aは、水素、ハロ、もしくは重水素であるか;
又はR6及びR6aは、それらが結合している炭素と一緒に、C(=NOR10)もしくはC(O)を形成し
;
各々のR7は、存在する場合、独立に、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキ
シ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル
、ジアルキルアミノカルボニル、又はヘテロアリールであり;
各々のR8は、存在する場合、独立に、重水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア
ミノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、又はシクロアルキルで
あり;
各々のR9は、存在する場合、独立に、1つ又は2つのヒドロキシで任意に置換されている
、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、
アルキル、-NR11C(O)NR11aR11b、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアル
キルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又はヘテロ
シクロアルキルアルキルオキシであり;
R10は、水素、アルキル、又はフェニルであり;
R11、R11a、及びR11bは、独立に、水素、アルキル、又はシクロアルキルである。)
【００８１】
いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1が-C(O)C(R6)(R6a)
R1aであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいず
れかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において
、式I又はIIの化合物は、R1が-C(O)C(R6)(R6a)R1aであり; R6及びR6aがハロであり;かつ
全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義され
ている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの
化合物は、R1が-C(O)CF2R1aであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記
載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は
任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1が-C(O)C(R6)(R6a)R1aであり; R6が
ハロであり、R6aが水素であり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載さ
れる実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意
の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1が-C(O)C(H)(F)R1aであり;かつ全ての他
の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通
りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は
、R1が-C(O)CD2R1aであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される
実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実
施態様において、式I又はIIの化合物は、R1が-C(O)C(R6)(R6a)R1aであり; R6及びR6aが、
それらが結合している炭素と一緒に、C(=NOR10)を形成し;かつ全ての他の基が、発明の概
要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物で
ある。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1が-C(O)C(R6)(
R6a)R1aであり; R6及びR6aが、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)を形成し;かつ
全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義され
ている通りである化合物である。
【００８２】
いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1が-C(O)C(R6)(R6a)
-X1-R1aであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様の
いずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様にお
いて、式I又はIIの化合物は、R1が-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1aであり; R6及びR6aがハロであ
り;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに
定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I
又はIIの化合物は、R1が-C(O)CF2-X1-R1aであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は
本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
【００８３】
いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1が-C(O)C(R6)(R6a)
-X1-R1aであり; X1がアルキレンであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書
に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの
又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1が-C(O)C(R6)(R6a)-CH2-R1aであ
り;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに
定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I
又はIIの化合物は、R1が-C(O)C(R6)(R6a)-CH2CH2-R1aであり;かつ全ての他の基が、発明
の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合
物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1が-C(O)C(
R6)(R6a)-X1-R1aであり; X1がアルケニレンであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又
は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1が-C(O)C(R6)(R6a)-X
1-R1aであり; X2が、-CH=CH-又は-C(=CH2)CH2-であり;かつ全ての他の基が、発明の概要
、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物であ
る。
【００８４】
いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1が、-C(O)C(ハロ)2
CH2R1a、-C(O)C(ハロ)2CH2CH2R1a、-C(O)C(O)CH2CH2R1a、-C(O)C(=NOH)CH2CH2R1a、-C(O)
C(=NOCH3)CH2CH2R1a、-C(O)C(ハロ)2-CH=CHR1a、又は-C(O)C(ハロ)2-C(=CH2)CH2R1aであ
る-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1aであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記
載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は
任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1が、-C(O)CF2CH2R1a、-C(O)CF2CH2CH
2R1a、-C(O)CF2-CH=CHR1a、又は-C(O)CF2-C(=CH2)CH2R1aである-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1a
であり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれ
かに定義されている通りである化合物である。
【００８５】
いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1が-C(O)C(R6)(R6a)
R1aであり; R6及びR6aが、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)を形成し;かつ全て
の他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されてい
る通りである化合物である。
【００８６】
いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1aが、1つ、2つ、又
は3つのR7基で任意に置換されたアルキルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は
本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。い
くつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1aがメチルであり;かつ
全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義され
ている通りである化合物である。
【００８７】
いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1aが、1つ、2つ、又
は3つのR7基で任意に置換されたアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は
本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。い
くつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1aが、1つ又は2つのR7基
で任意に置換されたナフチルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に
記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又
は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1aが、1つ又は2つのR7基で任意に置
換されたナフチルであり、各々のR7が、存在する場合、ハロであり;かつ全ての他の基が
、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りであ
る化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1aが
、1つ又は2つのR7基で任意に置換されたインダニルであり;かつ全ての他の基が、発明の
概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物
である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1aが、1つ又
は2つのR7基で任意に置換されたインダニルであり、各々のR7が、存在する場合、独立に
、ヘテロアリール(別の例においては、ピリジニル)又はハロであり;かつ全ての他の基が
、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りであ
る化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1aが
、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたフェニルであり;かつ全ての他の基が、発
明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化
合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1aが、1
つ又は2つのR7基で任意に置換されたフェニルであり、各々のR7が、存在する場合、独立
に、ハロ、ハロアルコキシ、又はヘテロアリール(別の例においては、ピリジニル)であり
;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定
義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又
はIIの化合物は、R1aが、1つ又は2つのR7基で任意に置換されたフェニルであり、各々のR
7が、存在する場合、独立に、アリール又はヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、
発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである
化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1aが、
1つ又は2つのR7基で任意に置換されたフェニルであり、各々のR7が、存在する場合、独立
に、フェニル又はヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細
書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
【００８８】
いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1aが、1つ、2つ、又
は3つのR7基で任意に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要
、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物であ
る。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1aが、1つ、2つ、
又は3つのR7基で任意に置換された縮合二環式ヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が
、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りであ
る化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1aが
、その各々が1つ又は2つのR7基で任意に置換されている、ベンゾフラニル、ベンゾチエニ
ル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジニル、
ベンゾチアゾリル、フロ[3,2-c]ピリジニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2
-a]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル、フロ[2,3-d]ピリミジニル、チエノ[3,2-b]フラ
ニル、チエノ[2,3-d]オキサゾリル、又はフロ[2,3-d]チアゾリルであり;かつ全ての他の
基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通り
である化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R
1aが、その各々が1つ又は2つのR7基で任意に置換されている、ベンゾフラニル、ベンゾチ
エニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジニ
ル、又はベンゾチアゾリルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記
載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は
任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1aが、1つ又は2つのR7基で任意に置換
されたベンゾフラニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載さ
れる実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
【００８９】
いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1aが、1つ、2つ、又
は3つのR7基(ここで、各々のR7は、存在する場合、独立に、ハロ、アルキル、又はハロア
ルキルである)で任意に置換された縮合二環式ヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が
、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りであ
る化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1aが
、1つ、2つ、又は3つのR7基(ここで、各々のR7は、存在する場合、独立に、クロロ、ブロ
モ、フルオロ、メチル、又はトリフルオロメチルである)で任意に置換された縮合二環式
ヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実
施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
【００９０】
いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1aが、1つ、2つ、又
は3つのR7基で任意に置換された縮合三環式ヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、
発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである
化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1aが7,
8-ジヒドロ-6H-シクロペンタ[g]キノキサリニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要
、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物であ
る。
【００９１】
いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、各々のR7が、存在す
る場合、独立に、1つ、2つ、又は3つのR7a基(ここで、各々のR7aは、存在する場合、独立
に、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、及びシ
クロアルキルである)で任意に置換されており;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本
明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いく
つかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、各々のR7が、存在する場合
、単独で又は別の基の一部として、アリール又はヘテロアリールであり、そのようなアリ
ール又はヘテロアリールが、独立に、本明細書に記載される1つ、2つ、又は3つのR7a基で
任意に置換されている化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はI
Iの化合物は、各々のR7が、存在する場合、単独で又は別の基の一部として、フェニル又
はヘテロアリールであり、そのようなフェニル又はヘテロアリールが、独立に、本明細書
に記載される1つ、2つ、又は3つのR7a基で任意に置換されている化合物である。
【００９２】
いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R2が、水素、ヒドロ
キシ、又はアルキルであり; R3が、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル
、又はジアルキルアミノアルキルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細
書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつか
の又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R2がヒドロキシであり、R3がア
ルキルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様の
いずれかに定義されている通りである化合物である。
【００９３】
いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R2及びR3が、それら
が結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、3つ、又は4つのR8で任意に置換されている3〜1
0員ヘテロシクロアルキル環を形成し;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に
記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又
は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R2及びR3が、それらが結合している
窒素と一緒に、1つ、2つ、3つ、又は4つのR8で任意に置換されている4〜8員ヘテロシクロ
アルキル環を形成し;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施
態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態
様において、式I又はIIの化合物は、R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、
その各々が1つ又は2つのR8で任意に置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、2-ア
ザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]
ヘプタニル、1-オキシドピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又は8-アザビシク
ロ[3.2.1]オクタニルを形成し;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載さ
れる実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意
の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R2及びR3が、それらが結合している窒素と
一緒に、1つ、2つ、3つ、又は4つのR8で任意に置換されたピロリジニルを形成し;かつ全
ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されて
いる通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化
合物は、R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ又は2つのR8で任意に置換
されたピロリジニルを形成し;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載さ
れる実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意
の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R2及びR3が、それらが結合している窒素と
一緒に、1つ、2つ、3つ、又は4つのR8(ここで、各々のR8は、存在する場合、独立に、重
水素、アミノ、アルキル、ハロ、又はシクロアルキルである)で任意に置換されたピロリ
ジニルを形成し;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様
のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様に
おいて、式I又はIIの化合物は、R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、非置
換ピロリジニルを形成し;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される
実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実
施態様において、式I又はIIの化合物は、R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒
に、1つ又は2つのR8で任意に置換されたアゼチジニルを形成し;かつ全ての他の基が、発
明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化
合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R2及びR3
が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ又は2つのR8(ここで、各々のR8は、存在す
る場合、独立に、アルキルである)で任意に置換されたアゼチジニルを形成し;かつ全ての
他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている
通りである化合物である。
【００９４】
いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R2及びR3が、それら
が結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、3つ、又は4つのR8(ここで、各々のR8は、存在
する場合、独立に、重水素、アミノ、アルキル、ハロ、又はシクロアルキルである) で任
意に置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;かつ全ての他の基が、発明
の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合
物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R2及びR3が
、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、3つ、又は4つのR8(ここで、各々のR8
は、存在する場合、独立に、重水素、アミノ、メチル、フルオロ、又はシクロプロピルで
ある)で任意に置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;かつ全ての他の
基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通り
である化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R
2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ又は2つのR8(ここで、各々のR8は、
存在する場合、独立に、アミノ、メチル、フルオロ、又はシクロプロピルである)で任意
に置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;かつ全ての他の基が、発明の
概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物
である。
【００９５】
いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R4が、1つ、2つ、又
は3つのR9基で任意に置換されたアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は
本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。い
くつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つ
のR9基で任意に置換されたフェニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明
細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつ
かの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9
基(ここで、各々のR9は、存在する場合、独立に、1つのヒドロキシで任意に置換されてい
る、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロ
シクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルアルキルオキシである)で任意に置換
されたフェニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実
施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施
態様において、式I又はIIの化合物は、R4が、1つ又は2つのR9基(ここで、各々のR9は、存
在する場合、独立に、1つのヒドロキシで任意に置換されている、ブロモ、クロロ、フル
オロ、メトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シク
ロプロピルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、又はテトラヒドロピラニルメチルであ
る)で任意に置換されたフェニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書
に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの
又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R4が、その1つがハロであり、その
1つがアルコキシである2つのR9基で任意に置換されたフェニルであり;かつ全ての他の基
が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りで
ある化合物である。
【００９６】
いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R4が、1つ、2つ、又
は3つのR9基で任意に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要
、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物であ
る。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R4が、その各々が1
つ又は2つのR9基で任意に置換されている、ピリジニル、1H-インダゾリル、ベンゾフラニ
ル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル、又はキノリニルであり;かつ全ての
他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている
通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物
は、R4が、ピリジニル、1H-インダゾリル、ベンゾフラニル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4
]ジオキシン-6-イル、又はキノリニルであり; R9が、存在する場合、1つのヒドロキシで
任意に置換されている、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル
オキシ、又はヘテロシクロアルキルアルキルオキシであり;かつ全ての他の基が、発明の
概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物
である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R4が、ピリジ
ニル、1H-インダゾリル、ベンゾフラニル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イ
ル、又はキノリニルであり; R9は、存在する場合、1つのヒドロキシで任意に置換されて
いる、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、イソプロポキシ、2,2,2-トリフルオロエト
キシ、シクロプロピルオキシ、又はテトラヒドロピラニルメチルであり;かつ全ての他の
基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通り
である化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R
4が非置換2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イルであり;かつ全ての他の基が、
発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである
化合物である。
【００９７】
いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R5が、ハロ、-OH、-O
TBS、-N3、-NH2、-NH(OCH3)、-NHC(O)CH3、もしくは-NHC(O)Hであり、R5aが、水素、アル
キル、もしくは重水素であるか;又はR5及びR5aが、それらが結合している炭素と一緒に、
C(O)もしくはC(NOH)を形成し;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載さ
れる実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意
の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R5が、-OH、-NH2、-NH(OCH3)、-NHC(O)CH3
、もしくは-NHC(O)Hであり、R5aが、水素、アルキル、もしくは重水素であるか;又はR5及
びR5aが、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)もしくはC(NOH)を形成し;かつ全ての
他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている
通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物
は、R5がOHであり、R5aが水素であり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に
記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又
は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R5が-NH2であり、R5aが水素であり;
かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義
されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はI
Iの化合物は、R5がOHであり、R5aが重水素であり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又
は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R5が-NH(OCH3)であり、
R5aが水素であり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様
のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様に
おいて、式I又はIIの化合物は、R5がOHであり、R5aがアルキルであり;かつ全ての他の基
が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りで
ある化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R5
が-NHC(O)Hであり、R5aが水素であり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に
記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又
は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R5及びR5aが、それらが結合している
炭素と一緒に、C(O)を形成し;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載さ
れる実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意
の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R5及びR5aが、それらが結合している炭素と
一緒に、C(NOH)を形成し;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される
実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実
施態様において、式I又はIIの化合物は、R5がOHであり、R5aが水素であるか、R5が-NH2で
あり、R5aが水素であるか、R5がOHであり、R5aが重水素であるか、R5が-NH(OCH3)であり
、R5aが水素であるか、R5がOHであり、R5aがアルキルであるか、R5が-NHC(O)Hであり、R5
aが水素であるか、R5及びR5aが、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)を形成するか
、又はR5及びR5aが、それらが結合している炭素と一緒に、C(NOH)を形成し;かつ全ての他
の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通
りである化合物である。
【００９８】
いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R10が水素であり;か
つ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義さ
れている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はII
の化合物は、R10がアルキルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記
載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は
任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R10がメチルであり;かつ全ての他の基
が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りで
ある化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R10
がフェニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態
様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
【００９９】
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(a)によるものであり:
【化６】
2019182869.tif 000008
式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は上記の実施態様のい
ずれかに定義されている通りである。別の実施態様において、式I(a)の化合物は、R5aが
水素であり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明
細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実
施態様において、式I(a)の化合物は、R5がOHであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に
定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義され
ている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(a)の化合物は、R1が-C(O)C
(R6)(R6a)R1aであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、
又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である
。別の実施態様において、式I(a)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に
置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通
りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである
化合物である。別の実施態様において、式I(a)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR
9基で任意に置換されたアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されてい
る通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りで
ある化合物である。別の実施態様において、式I(a)の化合物は、R2及びR3が、それらが結
合している窒素と一緒に、1つ、2つ、又は3つのR8で任意に置換されている3〜10員ヘテロ
シクロアルキル環を形成し;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであ
るか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物
である。
【０１００】
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(b)又はI(c)によるもの
であり:
【化７】
2019182869.tif 000009
式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載され
る実施態様のいずれかに定義されている通りである。別の実施態様において、式I(b)又は
I(c)の化合物は、R5がOHであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通り
であるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化
合物である。別の実施態様において、式I(b)又はI(c)の化合物は、R1が-C(O)C(R6)(R6a)R
1aであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細
書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施
態様において、式I(b)又はI(c)の化合物は、R1が-C(O)C(R6)(R6a)R1aであり; R1aが非置
換インダニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、
又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である
。別の実施態様において、式I(b)又はI(c)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基
で任意に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義され
ている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通
りである化合物である。別の実施態様において、式I(b)又はI(c)の化合物は、R4が、1つ
、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されたアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の
概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定
義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(b)又はI(c)の化合物
は、R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、又は3つのR8で任意に
置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;かつ全ての他の基が、発明の概
要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義
されている通りである化合物である。
【０１０１】
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(d)によるものであり:
【化８】
2019182869.tif 000010
式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載され
る実施態様のいずれかに定義されている通りである。別の実施態様において、式I(d)の化
合物は、R5がOHであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか
、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物であ
る。別の実施態様において、式I(d)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意
に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている
通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りであ
る化合物である。別の実施態様において、式I(d)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つ
のR9基で任意に置換されたアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義され
ている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通
りである化合物である。別の実施態様において、式I(d)の化合物は、R2及びR3が、それら
が結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、又は3つのR8で任意に置換されている3〜10員ヘ
テロシクロアルキル環を形成し;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通り
であるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化
合物である。別の実施態様において、式I(d)の化合物は、R6及びR6aがハロであり;かつ全
ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実
施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式
I(d)の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたヘテロアリールで
あり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に
記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様
において、式I(d)の化合物は、少なくとも1つのR7がハロであり;かつ全ての他の基が、発
明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれか
に定義されている通りである化合物である。
【０１０２】
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(e)によるものであり:
【化９】
2019182869.tif 000011
式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載され
る実施態様のいずれかに定義されている通りである。別の実施態様において、式I(e)の化
合物は、R5がOHであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか
、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物であ
る。別の実施態様において、式I(e)の化合物は、R2及びR3が、それらが結合している窒素
と一緒に、1つ、2つ、又は3つのR8で任意に置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル
環を形成し;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明
細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実
施態様において、式I(e)の化合物は、R6及びR6aがハロであり;かつ全ての他の基が、発明
の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに
定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(e)の化合物は、R1
aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他
の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様
のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(e)の
化合物は、少なくとも1つのR7がハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義され
ている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通
りである化合物である。
【０１０３】
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(f)によるものであり:
【化１０】
2019182869.tif 000012
式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載され
る実施態様のいずれかに定義されている通りである。別の実施態様において、式I(f)の化
合物は、R5がOHであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか
、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物であ
る。別の実施態様において、式I(f)の化合物は、R2及びR3が、それらが結合している窒素
と一緒に、1つ、2つ、又は3つのR8で任意に置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル
環を形成し;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明
細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実
施態様において、式I(f)の化合物は、R6及びR6aがハロであり;かつ全ての他の基が、発明
の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに
定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(f)の化合物は、少
なくとも1つのR7がハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りで
あるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合
物である。別の実施態様において、式I(f)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基
で任意に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義され
ている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通
りである化合物である。別の実施態様において、式I(f)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又
は3つのR9基で任意に置換されたアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義
されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されてい
る通りである化合物である。
【０１０４】
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(g)によるものであり:
【化１１】
2019182869.tif 000013
式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載され
る実施態様のいずれかに定義されている通りである。別の実施態様において、式I(g)の化
合物は、R5がOHであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか
、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物であ
る。別の実施態様において、式I(g)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意
に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている
通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りであ
る化合物である。別の実施態様において、式I(g)の化合物は、R4が非置換2,3-ジヒドロベ
ンゾ[b][1,4]ジオキシニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通
りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである
化合物である。別の実施態様において、式I(g)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR
9基で任意に置換されたアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されてい
る通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りで
ある化合物である。別の実施態様において、式I(g)の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3
つのR7基で任意に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に
定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義され
ている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(g)の化合物は、少なくとも
1つのR7がハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、
又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である
。別の実施態様において、式I(g)の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に
置換されたベンゾフラニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通
りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである
化合物である。
【０１０５】
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(s)によるものであり:
【化１２】
2019182869.tif 000014
式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載され
る実施態様のいずれかに定義されている通りである。別の実施態様において、式I(s)の化
合物は、R5がOHであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか
、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物であ
る。別の実施態様において、式I(s)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意
に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている
通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りであ
る化合物である。別の実施態様において、式I(s)の化合物は、R4が非置換2,3-ジヒドロベ
ンゾ[b][1,4]ジオキシニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通
りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである
化合物である。別の実施態様において、式I(s)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR
9基で任意に置換されたアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されてい
る通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りで
ある化合物である。別の実施態様において、式I(s)の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3
つのR7基で任意に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に
定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義され
ている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(s)の化合物は、少なくとも
1つのR7がハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、
又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である
。別の実施態様において、式I(s)の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に
置換されたベンゾフラニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通
りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである
化合物である。
【０１０６】
別の実施態様において、式I(s)の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に
置換されたベンゾチオフェンであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている
通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りであ
る化合物である。別の実施態様において、式I(s)の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つ
のR7基で任意に置換されたアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義され
ている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通
りである化合物である。別の実施態様において、式I(s)の化合物は、R1aが、1つ、2つ、
又は3つのR7基で任意に置換されたフェニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定
義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されて
いる通りである化合物である。別の実施態様において、式I(s)の化合物は、少なくとも1
つのR7がハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、
又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である
。別の実施態様において、式I(s)の化合物は、R7が、少なくとも1つのR7aで任意に置換さ
れたフェニル又はヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されて
いる通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通り
である化合物である。別の実施態様において、式I(s)の化合物は、少なくとも1つのR7aが
ハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明
細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
【０１０７】
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(t)によるものであり:
【化１３】
2019182869.tif 000015
式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載され
る実施態様のいずれかに定義されている通りである。別の実施態様において、式I(t)の化
合物は、R5がOHであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか
、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物であ
る。別の実施態様において、式I(t)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意
に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている
通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りであ
る化合物である。別の実施態様において、式I(t)の化合物は、R4が非置換2,3-ジヒドロベ
ンゾ[b][1,4]ジオキシニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通
りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである
化合物である。別の実施態様において、式I(t)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR
9基で任意に置換されたアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されてい
る通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りで
ある化合物である。別の実施態様において、式I(t)の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3
つのR7基で任意に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に
定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義され
ている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(t)の化合物は、少なくとも
1つのR7がハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、
又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である
。別の実施態様において、式I(t)の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に
置換されたベンゾフラニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通
りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである
化合物である。
【０１０８】
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(u)によるものであり:
【化１４】
2019182869.tif 000016
式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載され
る実施態様のいずれかに定義されている通りである。別の実施態様において、式I(u)の化
合物は、R5がOHであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか
、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物であ
る。別の実施態様において、式I(u)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意
に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている
通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りであ
る化合物である。別の実施態様において、式I(u)の化合物は、R4が非置換2,3-ジヒドロベ
ンゾ[b][1,4]ジオキシニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通
りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである
化合物である。別の実施態様において、式I(u)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR
9基で任意に置換されたアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されてい
る通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りで
ある化合物である。別の実施態様において、式I(u)の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3
つのR7基で任意に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に
定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義され
ている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(u)の化合物は、少なくとも
1つのR7がハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、
又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である
。別の実施態様において、式I(u)の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に
置換されたベンゾフラニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通
りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである
化合物である。
【０１０９】
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(v)、式I(v')、又は式I(
v'')によるものであり:
【化１５】
2019182869.tif 000017
式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載され
る実施態様のいずれかに定義されている通りである。別の実施態様において、式I(v)、式
I(v')、又は式I(v'')の化合物は、R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ
、2つ、又は3つのR8で任意に置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;か
つ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載され
る実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において
、式I(v)、式I(v')、又は式I(v'')の化合物は、R5がOHであり;かつ全ての他の基が、発明
の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに
定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(v)、式I(v')、又
は式I(v'')の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されたヘテロアリ
ールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明
細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実
施態様において、式I(v)、式I(v')、又は式I(v'')の化合物は、R4が非置換2,3-ジヒドロ
ベンゾ[b][1,4]ジオキシニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている
通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りであ
る化合物である。別の実施態様において、式I(v)、式I(v')、又は式I(v'')の化合物は、R
4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されたアリールであり;かつ全ての他の基が
、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいず
れかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(v)、式I(v'
)、又は式I(v'')の化合物は、少なくとも1つのR9がハロであり;かつ全ての他の基が、発
明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれか
に定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(v)、式I(v')、
又は式I(v'')の化合物は、少なくとも1つのR9がアルコキシであり;かつ全ての他の基が、
発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれ
かに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(v)、式I(v')
、又は式I(v'')の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたヘテロ
アリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は
本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別
の実施態様において、式I(v)、式I(v')、又は式I(v'')の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又
は3つのR7基で任意に置換されたベンゾフラニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要
に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義さ
れている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(v)、式I(v')、又は式I(v
'')の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたベンゾチオフェン
であり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書
に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態
様において、式I(v)、式I(v')、又は式I(v'')の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR
7基で任意に置換されたアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されてい
る通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りで
ある化合物である。別の実施態様において、式I(v)、式I(v')、又は式I(v'')の化合物は
、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたフェニルであり;かつ全ての他の
基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様の
いずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(v)、式
I(v')、又は式I(v'')の化合物は、少なくとも1つのR7がハロであり;かつ全ての他の基が
、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいず
れかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(v)、式I(v'
)、又は式I(v'')の化合物は、R7が、少なくとも1つのR7aで任意に置換されたフェニル又
はヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りである
か、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物で
ある。別の実施態様において、式I(v)、式I(v')、又は式I(v'')の化合物は、少なくとも1
つのR7aがハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、
又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である
。
【０１１０】
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(w)、式I(w')、又は式I(
w'')によるものであり:
【化１６】
2019182869.tif 000018
式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載され
る実施態様のいずれかに定義されている通りである。別の実施態様において、式I(w)、式
I(w')、又は式I(w'')の化合物は、R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ
、2つ、又は3つのR8で任意に置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;か
つ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載され
る実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において
、式I(w)、式I(w')、又は式I(w'')の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に
置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通
りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである
化合物である。別の実施態様において、式I(w)、式I(w')、又は式I(w'')の化合物は、R4
が非置換2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニルであり;かつ全ての他の基が、発明の
概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定
義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(w)、式I(w')、又は
式I(w'')の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されたアリールであ
り;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記
載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様に
おいて、式I(w)、式I(w')、又は式I(w'')の化合物は、少なくとも1つのR9がハロであり;
かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載さ
れる実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様におい
て、式I(w)、式I(w')、又は式I(w'')の化合物は、少なくとも1つのR9がアルコキシであり
;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載
される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様にお
いて、式I(w)、式I(w')、又は式I(w'')の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で
任意に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されて
いる通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通り
である化合物である。別の実施態様において、式I(w)、式I(w')、又は式I(w'')の化合物
は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたベンゾフラニルであり;かつ全
ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実
施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式
I(w)、式I(w')、又は式I(w'')の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置
換されたベンゾチオフェンであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通
りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである
化合物である。別の実施態様において、式I(w)、式I(w')、又は式I(w'')の化合物は、R1a
が、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたアリールであり;かつ全ての他の基が、
発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれ
かに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(w)、式I(w')
、又は式I(w'')の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたフェニ
ルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細
書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施
態様において、式I(w)、式I(w')、又は式I(w'')の化合物は、少なくとも1つのR7がハロで
あり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に
記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様
において、式I(w)、式I(w')、又は式I(w'')の化合物は、R7が、少なくとも1つのR7aで任
意に置換されたフェニル又はヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に
定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義され
ている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(w)、式I(w')、又は式I(w''
)の化合物は、少なくとも1つのR7aがハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義
されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されてい
る通りである化合物である。
【０１１１】
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(x)、式I(x')、又は式I(
x'')によるものであり:
【化１７】
2019182869.tif 000019
式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載され
る実施態様のいずれかに定義されている通りである。別の実施態様において、式I(x)、式
I(x')、又は式I(x'')の化合物は、R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ
、2つ、又は3つのR8で任意に置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;か
つ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載され
る実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において
、式I(x)、式I(x')、又は式I(x'')の化合物は、少なくとも1つのR9がハロであり;かつ全
ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実
施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式
I(x)、式I(x')、又は式I(x'')の化合物は、少なくとも1つのR9がアルコキシであり;かつ
全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される
実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、
式I(v)、式I(v')、又は式I(v'')の化合物は、1つのR9がハロであり、1つのR9がアルコキ
シ、好ましくは、シクロプロピルオキシである2つのR9基があり;かつ全ての他の基が、発
明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれか
に定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(x)、式I(x')、
又は式I(x'')の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたヘテロア
リールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本
明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の
実施態様において、式I(x)、式I(x')、又は式I(x'')の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は
3つのR7基で任意に置換されたベンゾフラニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に
定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義され
ている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(x)、式I(x')、又は式I(x''
)の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたベンゾチオフェンで
あり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に
記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様
において、式I(x)、式I(x')、又は式I(x'')の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7
基で任意に置換されたアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されてい
る通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りで
ある化合物である。別の実施態様において、式I(x)、式I(x')、又は式I(x'')の化合物は
、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたフェニルであり;かつ全ての他の
基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様の
いずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(x)、式
I(x')、又は式I(x'')の化合物は、少なくとも1つのR7がハロであり;かつ全ての他の基が
、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいず
れかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(x)、式I(x'
)、又は式I(x'')の化合物は、R7が、少なくとも1つのR7aで任意に置換されたフェニル又
はヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りである
か、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物で
ある。別の実施態様において、式I(x)、式I(x')、又は式I(x'')の化合物は、少なくとも1
つのR7aがハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、
又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である
。
【０１１２】
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(y)、式I(y')、又は式I(
y'')によるものであり:
【化１８】
2019182869.tif 000020
式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載され
る実施態様のいずれかに定義されている通りである。別の実施態様において、式I(y)、式
I(y')、又は式I(y'')の化合物は、少なくとも1つのR9がハロであり;かつ全ての他の基が
、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいず
れかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(y)、式I(y'
)、又は式I(y'')の化合物は、少なくとも1つのR9がアルコキシであり;かつ全ての他の基
が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のい
ずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(v)、式I(
v')、又は式I(v'')の化合物は、1つのR9がハロであり、1つのR9がアルコキシ、好ましく
は、シクロプロピルオキシである2つのR9基があり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定
義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されて
いる通りである化合物である。別の実施態様において、式I(y)、式I(y')、又は式I(y'')
の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたヘテロアリールであり
;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載
される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様にお
いて、式I(y)、式I(y')、又は式I(y'')の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で
任意に置換されたベンゾフラニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されて
いる通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通り
である化合物である。別の実施態様において、式I(y)、式I(y')、又は式I(y'')の化合物
は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたベンゾチオフェンであり;かつ
全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される
実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、
式I(y)、式I(y')、又は式I(y'')の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に
置換されたアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであ
るか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物
である。別の実施態様において、式I(y)、式I(y')、又は式I(y'')の化合物は、R1aが、1
つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたフェニルであり;かつ全ての他の基が、発明
の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに
定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(y)、式I(y')、又
は式I(y'')の化合物は、少なくとも1つのR7がハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概
要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義
されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(y)、式I(y')、又は式I
(y'')の化合物は、R7が、少なくとも1つのR7aで任意に置換されたフェニル又はヘテロア
リールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本
明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の
実施態様において、式I(y)、式I(y')、又は式I(y'')の化合物は、少なくとも1つのR7aが
ハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明
細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
【０１１３】
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(z)、式I(z')、又は式I(
z'')によるものであり:
【化１９】
2019182869.tif 000021
式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載され
る実施態様のいずれかに定義されている通りである。別の実施態様において、式I(z)、式
I(z')、又は式I(z'')の化合物は、少なくとも1つのR9がハロであり;かつ全ての他の基が
、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいず
れかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(z)、式I(z'
)、又は式I(z'')の化合物は、少なくとも1つのR9がアルコキシであり;かつ全ての他の基
が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のい
ずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(v)、式I(
v')、又は式I(v'')の化合物は、1つのR9がハロであり、1つのR9がアルコキシ、好ましく
は、シクロプロピルオキシである2つのR9基があり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定
義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されて
いる通りである化合物である。別の実施態様において、式I(z)、式I(z')、又は式I(z'')
の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたヘテロアリールであり
;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載
される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様にお
いて、式I(z)、式I(z')、又は式I(z'')の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で
任意に置換されたベンゾフラニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されて
いる通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通り
である化合物である。別の実施態様において、式I(z)、式I(z')、又は式I(z'')の化合物
は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたベンゾチオフェンであり;かつ
全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される
実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、
式I(z)、式I(z')、又は式I(z'')の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に
置換されたアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであ
るか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物
である。別の実施態様において、式I(z)、式I(z')、又は式I(z'')の化合物は、R1aが、1
つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたフェニルであり;かつ全ての他の基が、発明
の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに
定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(z)、式I(z')、又
は式I(z'')の化合物は、少なくとも1つのR7がハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概
要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義
されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(z)、式I(z')、又は式I
(z'')の化合物は、R7が、少なくとも1つのR7aで任意に置換されたフェニル又はヘテロア
リールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本
明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の
実施態様において、式I(z)、式I(z')、又は式I(z'')の化合物は、少なくとも1つのR7aが
ハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明
細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
【０１１４】
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(aa)、式I(ab)、式I(ac)
、式I(ad)、又は式I(ae)によるものであり:
【化２０】
2019182869.tif 000022
式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載され
る実施態様のいずれかに定義されている通りである。別の実施態様において、式I(aa)、
式I(ab)、式I(ac)、式I(ad)、又は式I(ae)の化合物は、R5がOHであり;かつ全ての他の基
が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のい
ずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(aa)、式I
(ab)、式I(ac)、式I(ad)、又は式I(ae)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任
意に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されてい
る通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りで
ある化合物である。別の実施態様において、式I(aa)、式I(ab)、式I(ac)、式I(ad)、又は
式I(ae)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されたアリールであり
;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載
される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様にお
いて、式I(aa)、式I(ab)、式I(ac)、式I(ad)、又は式I(ae)の化合物は、R2及びR3が、そ
れらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、又は3つのR8で任意に置換されている3〜10
員ヘテロシクロアルキル環を形成し;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている
通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りであ
る化合物である。別の実施態様において、式I(aa)、式I(ab)、式I(ac)、式I(ad)、又は式
I(ae)の化合物は、R6及びR6aがハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義され
ている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通
りである化合物である。別の実施態様において、式I(aa)、式I(ab)、式I(ac)、式I(ad)、
又は式I(ae)の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたヘテロア
リールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本
明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の
実施態様において、式I(aa)、式I(ab)、式I(ac)、式I(ad)、又は式I(ae)の化合物は、少
なくとも1つのR7がハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りで
あるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合
物である。
【０１１５】
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(af)、式I(ag)、式I(ah)
、式I(ai)、式I(aj)、又は式I(ak)によるものであり:
【化２１】
2019182869.tif 000023
式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載され
る実施態様のいずれかに定義されている通りである。別の実施態様において、式I(af)、
式I(ag)、式I(ah)、式I(ai)、式I(aj)、又は式I(ak)の化合物は、X1が、アルキレン又は
アルケニレンであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、
又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である
。別の実施態様において、式I(af)、式I(ag)、式I(ah)、式I(ai)、式I(aj)、又は式I(ak)
の化合物は、R5がOHであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであ
るか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物
である。別の実施態様において、式I(af)、式I(ag)、式I(ah)、式I(ai)、式I(aj)、又は
式I(ak)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されたヘテロアリール
であり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書
に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態
様において、式I(af)、式I(ag)、式I(ah)、式I(ai)、式I(aj)、又は式I(ak)の化合物は、
R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されたアリールであり;かつ全ての他の基が
、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいず
れかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(af)又は式I
(ai)の化合物は、R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、又は3つ
のR8で任意に置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;かつ全ての他の基
が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のい
ずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(af)、式I
(ag)、又は式I(ah)の化合物は、R6及びR6aがハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概
要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義
されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(af)、式I(ag)、式I(ah
)、式I(ai)、式I(aj)、又は式I(ak)の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意
に置換されたアリール又はヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定
義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されて
いる通りである化合物である。別の実施態様において、式I(af)、式I(ag)、式I(ah)、式I
(ai)、式I(aj)、又は式I(ak)の化合物は、少なくとも1つのR7がハロであり;かつ全ての他
の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様
のいずれかに定義されている通りである化合物である。
【０１１６】
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(al)、式I(am)、式I(an)
、又は式I(ao)によるものであり:
【化２２】
2019182869.tif 000024
式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載され
る実施態様のいずれかに定義されている通りである。別の実施態様において、式I(am)又
は式I(ao)の化合物は、X1が、アルキレン又はアルケニレンであり;かつ全ての他の基が、
発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれ
かに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(al)、式I(am)
、式I(an)、又は式I(ao)の化合物は、R5がOHであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に
定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義され
ている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(al)、式I(am)、式I(an)、
又は式I(ao)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されたヘテロアリ
ールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明
細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実
施態様において、式I(al)、式I(am)、式I(an)、又は式I(ao)の化合物は、R4が、1つ、2つ
、又は3つのR9基で任意に置換されたアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に
定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義され
ている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(al)、式I(am)、式I(an)、
又は式I(ao)の化合物は、R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、
又は3つのR8で任意に置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;かつ全て
の他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施
態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(
al)又は式I(am)の化合物は、R6及びR6aがハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に
定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義され
ている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(al)、式I(am)、式I(an)、
又は式I(ao)の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたアリール
又はヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであ
るか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物
である。別の実施態様において、式I(al)、式I(am)、式I(an)、又は式I(ao)の化合物は、
少なくとも1つのR7がハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通り
であるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化
合物である。別の実施態様において、式I(al)、式I(am)、式I(an)、又は式I(ao)の化合物
は、少なくとも1つのR12がCH3であり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている
通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りであ
る化合物である。
【０１１７】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、実施例1〜74のいずれか1つの化合
物である。
【０１１８】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、実施例77〜383のいずれか1つの化
合物である。
【０１１９】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、実施例384〜478のいずれか1つの
化合物である。
【０１２０】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表1から選択される。
【０１２１】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表2から選択される。
【０１２２】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表3から選択される。
【０１２３】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表1から選択され、ここで、R1aは
、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されているアリールである。
【０１２４】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表1から選択され、ここで、R1aは
、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されているヘテロシクロアルキルである。
【０１２５】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表1から選択され、ここで、R1aは
、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されているヘテロアリールである。
【０１２６】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表1から選択され、ここで、R2及
びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、1つ又は2つのR8で任意に置換されている4
〜5員単環式ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０１２７】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表1から選択され、ここで、R2及
びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、1つ又は2つのR8で任意に置換されている7
〜8員二環式ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０１２８】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表1から選択され、ここで、R4は
、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されているアリールである。
【０１２９】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表1から選択され、ここで、R4は
、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されているヘテロアリールである。
【０１３０】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表1から選択され、ここで、R5は-
OHである。
【０１３１】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表1から選択され、ここで、R6及
びR6aは、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)を形成する。
【０１３２】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表2から選択され、ここで、R1aは
、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されているヘテロシクロアルキルである。
【０１３３】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表2から選択され、ここで、R1aは
、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されているヘテロアリールである。
【０１３４】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表2から選択され、ここで、R2及
びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、1つ又は2つのR8で任意に置換されている4
〜5員単環式ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０１３５】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表2から選択され、ここで、R2及
びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、1つ又は2つのR8で任意に置換されている7
〜8員二環式ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０１３６】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表2から選択され、ここで、R4は
、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されているアリールである。
【０１３７】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表2から選択され、ここで、R4は
、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されているヘテロアリールである。
【０１３８】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表2から選択され、ここで、R5は-
OHである。
【０１３９】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表2から選択され、ここで、R6及
びR6aは、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)を形成する。
【０１４０】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表3から選択され、ここで、R1aは
、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されているヘテロシクロアルキルである。
【０１４１】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表3から選択され、ここで、R1aは
、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されているヘテロアリールである。
【０１４２】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表3から選択され、ここで、R2及
びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、1つ又は2つのR8で任意に置換されている4
〜5員単環式ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０１４３】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表3から選択され、ここで、R2及
びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、1つ又は2つのR8で任意に置換されている7
〜8員二環式ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０１４４】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表3から選択され、ここで、R4は
、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されているアリールである。
【０１４５】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表3から選択され、ここで、R4は
、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されているヘテロアリールである。
【０１４６】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表3から選択され、ここで、R5は-
OHである。
【０１４７】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表3から選択され、ここで、R6及
びR6aは、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)を形成する。
【０１４８】
いくつかの又は任意の実施態様において、提供されるのは、1)任意に、その互変異性体
、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬と
して許容し得る塩としての、式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)、I(h)、I
(j)、I(k)、I(m)、I(n)、I(p)、I(q)、I(r)、I(s)、I(t)、I(u)、I(v)、I(v')、I(v'')、
I(w)、I(w')、I(w'')、I(x)、I(x')、I(x'')、I(y)、I(y')、I(y'')、I(z)、I(z')、I(z'
')、I(aa)、I(ab)、I(ac)、I(ad)、I(ae)、I(af)、I(ag)、I(ah)、I(ai)、I(aj)、I(ak)
、I(al)、I(am)、I(an)、もしくはI(ao)の化合物、又は表1、2、もしくは3の化合物、並
びに2)医薬として許容し得る賦形剤又は医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物であ
る。
【０１４９】
(医薬組成物/製剤)
上記の様々な実施態様のいずれか又は全てと任意に組み合わせた、いくつかの又は任意
の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)
、I(f)、I(g)、I(h)、I(j)、I(k)、I(m)、I(n)、I(p)、I(q)、I(r)、I(s)、I(t)、I(u)、
I(v)、I(v')、I(v'')、I(w)、I(w')、I(w'')、I(x)、I(x')、I(x'')、I(y)、I(y')、I(y'
')、I(z)、I(z')、I(z'')、I(aa)、I(ab)、I(ac)、I(ad)、I(ae)、I(af)、I(ag)、I(ah)
、I(ai)、I(aj)、I(ak)、I(al)、I(am)、I(an)、もしくはI(ao)の化合物、又は表1、2、
もしくは3の化合物、又は立体異性体、又は医薬として許容し得る塩、及び1以上の医薬と
して許容し得る担体、賦形剤、結合剤、又は希釈剤を含む医薬組成物である。該医薬組成
物は、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香料、浸透圧を
変化させるための塩、緩衝剤、コーティング剤、又は抗酸化剤をさらに含有することがで
きる。
【０１５０】
いくつかの又は任意の実施態様において、本明細書に開示されるのは、化合物、本明細
書に開示される化合物のいずれかの医薬として許容し得る塩、医薬として許容し得るN-オ
キシド、医薬として活性のある代謝産物、医薬として許容し得るプロドラッグ、又は医薬
として許容し得る溶媒和物を含む医薬組成物である。いくつかの実施態様において、該医
薬組成物は、医薬として許容し得る希釈剤、賦形剤、又は結合剤をさらに含む。
【０１５１】
いくつかの又は任意の実施態様において、医薬組成物は、活性化合物の医薬製剤への加
工を容易にする賦形剤及び/又は補助剤を含む1以上の生理的に許容し得る担体の使用を含
む任意の方法で製剤化される。いくつかの実施態様において、適切な製剤は、選択される
投与経路によって決まる。様々な実施態様において、任意の技術、担体、及び賦形剤が好
適なように使用される。
【０１５２】
本明細書で使用される医薬組成物は、本明細書に記載される化合物と、他の化学成分、
例えば、担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、及び/又は賦形剤との混
合物を指す。いくつかの又は任意の実施態様において、医薬組成物は、生物体への化合物
の投与を容易にする。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される治療方法又は
使用方法の実施には、本明細書に提供される化合物の治療有効量を含む医薬組成物の投与
又は使用が含まれる。具体的な実施態様において、本明細書に提供される治療方法には、
治療されるべき疾患又は疾病を有する哺乳動物へのそのような医薬組成物の投与が含まれ
る。一実施態様において、該哺乳動物はヒトである。いくつかの実施態様において、該治
療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康、使用される化合物の効力、並
びに他の要因によって幅広く変化する。様々な実施態様において、本明細書に記載される
化合物は、単独で又は混合物の成分として1以上の治療剤と組み合わせて使用される。
【０１５３】
いくつかの又は任意の実施態様において、組成物を形成させる方法であって、化合物を
提供し、組成物を形成させることを含む、方法が提供される。いくつかの実施態様におい
て、組成物は、医薬として許容し得る担体をさらに含む。上記の様々な実施態様のいずれ
か又は全てと任意に組み合わせた、組成物のいくつかの実施態様において、組成物は、局
所又は全身送達用の製剤中に製剤化される。そのような製剤の例は、経口投与、注射、局
所投与、肺投与、又はインプラント用の製剤である。いくつかの又は任意の実施態様にお
いて、化合物は、上記又は下記の様々な実施態様のいずれかによるものである。
【０１５４】
いくつかの又は任意の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、静脈内
注射用に製剤化される。ある態様において、本明細書に提供される静脈内注射製剤は、水
性溶液として、いくつかの実施態様においては、ハンクス溶液、リンガー溶液、又は生理
食塩水緩衝液などの生理的に適合し得る緩衝液中に製剤化される。ある実施態様において
、本明細書に提供される医薬組成物は、経粘膜投与用に製剤化される。いくつかの態様に
おいて、経粘膜製剤は、浸透させるバリアに適した浸透剤を含む。ある実施態様において
、本明細書に提供される医薬組成物は、他の非経口注射用に製剤化され、適切な製剤は、
水性又は非水性溶液を含み、一実施態様においては、生理的に適合し得る緩衝剤又は賦形
剤を含む。
【０１５５】
いくつかの又は任意の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、経口投
与用に製剤化される。ある態様において、本明細書に提供される経口製剤は、医薬として
許容し得る担体又は賦形剤とともに製剤化される本明細書に記載される化合物を含む。そ
のような担体は、本明細書に記載される化合物が、治療を受ける患者による経口摂取用の
錠剤、散剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、ス
ラリー剤、懸濁剤などとして製剤化されるのを可能にする。
【０１５６】
いくつかの又は任意の実施態様において、経口使用のための医薬製剤は、1以上の固体
賦形剤を、1以上の本明細書に記載される化合物と混合し、任意に、得られた混合物を細
砕し、望ましい場合、好適な補助剤を添加した後、顆粒の混合物を加工して、錠剤又は糖
衣錠コアを得ることにより得られる。好適な賦形剤としては、特に、充填剤、例えば、ラ
クトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含む糖類;セルロース製剤、
例えば:トウモロコシデンプン、コムギデンプン、イネデンプン、ジャガイモデンプン、
ゼラチン、ガムトラガカント、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど;或いはその他のも
の、例えば:ポリビニルピロリドン(PVPもしくはポビドン)又はリン酸カルシウムが挙げら
れる。望ましい場合、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天
、又はアルギン酸もしくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤が任意に
添加される。
【０１５７】
いくつかの又は任意の実施態様において、本明細書に提供されるのは、好適なコーティ
ング剤とともに糖衣錠コアとして製剤化される医薬組成物である。いくつかの又は任意の
実施態様において、濃縮糖溶液は、好適なコーティング剤を形成させる際に使用され、任
意に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレン
グリコール、及び/又は二酸化チタン、ラッカー溶液、並びに好適な有機溶媒又は溶媒混
合物を含有する。いくつかの実施態様において、染料及び/又は顔料は、例えば、活性化
合物用量の様々な組合せを識別し又は特徴付けるために、錠剤、糖衣錠、及び/又はその
コーティング剤に添加される。
【０１５８】
いくつかの又は任意の実施態様において、経口で使用される医薬製剤としては、ゼラチ
ンから作製されたプッシュフィット型カプセル、並びにゼラチンとグリセロール又はソル
ビトールなどの可塑剤とから作製された密閉型軟カプセルが挙げられる。いくつかの実施
態様において、プッシュフィット型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなど
の結合剤、及び/又はタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、並びに任
意に安定化剤と混合した、活性成分を含有する。いくつかの又は任意の実施態様において
、軟カプセル中で、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、又は液体ポリエチレングリ
コールなどの好適な液体に溶解又は懸濁している。さらに、安定化剤が任意に添加される
。いくつかの又は任意の実施態様において、経口投与用の製剤は、そのような投与に好適
な投薬量のものである。
【０１５９】
いくつかの又は任意の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、口腔又
は舌下投与用に製剤化される。いくつかの又は任意の実施態様において、口腔又は舌下組
成物は、従来の方法で製剤化された錠剤、ロゼンジ剤、又はゲル剤の形態を取る。いくつ
かの又は任意の実施態様において、非経口注射は、ボーラス注射又は連続注入を含む。い
くつかの実施態様において、注射用製剤は、防腐剤が添加された、例えば、アンプル中又
は複数用量容器中の単位剤形で提示される。いくつかの実施態様において、本明細書に記
載される医薬組成物は、油性又は水性ビヒクル中の滅菌懸濁液、溶液、又はエマルジョン
として非経口注射に好適な形態のものであり、任意に、懸濁化剤、安定化剤、及び/又は
分散剤などの調合剤を含有する。非経口投与用の医薬製剤には、水溶性形態の活性化合物
の水性溶液が含まれる。いくつかの実施態様において、活性化合物の懸濁液は、適切な油
性の注射用懸濁液として調製される。好適な親油性溶媒又はビヒクルは、ゴマ油などの脂
肪油、又はオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、又はリ
ポソームを含む。いくつかの又は任意の実施態様において、水性の注射用懸濁液は、該懸
濁液の粘度を増大させる物質、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビ
トール、又はデキストランを含有する。任意に、該懸濁液は、好適な安定化剤又は化合物
の溶解度を増大させて高濃縮溶液の調製を可能にする薬剤も含有する。代わりの実施施態
様において、活性成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えば、滅菌パイロジェンフリー
水で構成される粉末形態のものである。
【０１６０】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物は、局所投与される。具体
的な実施態様において、本明細書に記載される化合物は、液剤、懸濁剤、ローション剤、
ゲル剤、ペースト剤、薬用スティック、香膏剤、クリーム剤、又は軟膏剤などの、様々な
局所投与可能な組成物へと製剤化される。そのような医薬化合物は、任意に、可溶化剤、
安定化剤、張性増強剤、緩衝剤、及び/又は防腐剤を含有する。
【０１６１】
いくつかの又は任意の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、本明細
書に記載される化合物の経皮投与用に製剤化される。いくつかの実施態様において、その
ような組成物の投与は、経皮送達デバイス及び経皮送達パッチを利用する。いくつかの又
は任意の実施態様において、該組成物は、ポリマー又は接着剤に溶解及び/又は分散した
、親油性エマルジョン又は緩衝水性溶液である。そのようなパッチには、医薬品の連続的
、拍動性、又はオンデマンド式送達用に構築されたものが含まれる。いくつかの実施態様
において、本明細書に記載される化合物の経皮送達は、イオン注入パッチなどの使用によ
り達成される。いくつかの又は任意の実施態様において、経皮パッチは、例えば、式(I)
の化合物などの本明細書に提供される化合物の制御送達を提供する。いくつかの又は任意
の実施態様において、吸収速度は、速度制御膜を使用することによるか、又は化合物をポ
リマーマトリックスもしくはゲルの内部に捕捉することにより減速される。逆に、吸収促
進剤を任意に用いて、吸収を増大させる。吸収促進剤及び担体は、化合物が皮膚を通過す
るのを助ける吸収可能な医薬として許容し得る溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏
当て部材、任意に担体とともに化合物を含有する貯留槽、任意に長期間にわたって制御さ
れかつ予め定められた速度で宿主の皮膚に化合物を送達する速度制御バリア、及び該デバ
イスを皮膚に固定する手段を含む包帯の形態のものである。
【０１６２】
いくつかの又は任意の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、吸入に
よる投与のために製剤化される。いくつかの又は任意の実施態様において、吸入用に製剤
化されたそのような医薬組成物において、本明細書に記載される化合物は、エアロゾル、
ミスト、又は粉末としての形態のものである。いくつかの実施態様において、本明細書に
記載される医薬組成物は、好適な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロ
ロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の好適なガスを
用いて、加圧パック又はネブライザーからエアロゾルスプレー提示の形態で好都合に送達
される。加圧エアロゾルのある態様において、投薬量単位は、定量を送達するためのバル
ブを提供することにより決定される。いくつかの又は任意の実施態様において、例えば、
単に例として、吸入器又は注入器で使用するためのゼラチンなどのカプセル及びカートリ
ッジは、本明細書に記載される化合物とラクトース又はデンプンなどの好適な粉末基剤の
粉末混合物を含んで製剤化される。
【０１６３】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物は、浣腸、直腸ゲル、直腸
フォーム、直腸エアロゾル、坐剤、ゼリー坐剤、又は停留浣腸などの直腸組成物中に製剤
化される。いくつかの又は任意の実施態様において、直腸組成物は、カカオ脂又は他のグ
リセリドなどの従来の坐剤基剤、及びポリビニルピロリドン、PEGなどの合成ポリマーを
任意に含む。組成物のいくつかの又は任意の坐薬形態において、限定されないが、脂肪酸
グリセリドの混合物などの低融点ワックスは、任意にカカオ脂と組み合わせて、最初に融
解される。
【０１６４】
本明細書に提供される様々な実施態様において、医薬組成物は、医薬として許容し得る
製剤への活性化合物の加工を促進する賦形剤及び補助剤を含む1以上の生理的に許容し得
る担体を用いて従来の方法で製剤化される。いくつかの又は任意の実施態様において、適
切な製剤は、選択される投与経路によって決まる。様々な実施態様において、技術、担体
、及び賦形剤のいずれかが好適なように使用される。いくつかの実施態様において、本明
細書に記載される化合物を含む医薬組成物は、例えば、単に例として、従来の混合、溶解
、造粒、糖衣錠作製、微粒子化、乳化、カプセル化、封入、又は圧縮過程の手段によって
、従来の方法で製造される。
【０１６５】
いくつかの又は任意の実施態様において、医薬組成物は、少なくとも1つの医薬として
許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤、及び遊離酸もしくは遊離塩基形態又は医薬として
許容し得る塩形態の活性成分としての本明細書に記載される化合物を含む。さらに、本明
細書に記載される方法及び医薬組成物は、N-オキシド、結晶形態(多形としても知られる)
、及び同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用を含む。いくつかの
状況において、本明細書に記載される化合物は、互変異性体として存在する。互変異性体
は全て、本明細書に提示される化合物の範囲内に含まれる。さらに、本明細書に記載され
る化合物の溶媒和及び非溶媒和形態が本明細書に含まれる。溶媒和化合物には、例えば、
水、エタノールなどの医薬として許容し得る溶媒で溶媒和されているものが含まれる。本
明細書に提示される化合物の溶媒和形態も、本明細書に開示されるものとみなされる。い
くつかの実施態様において、本明細書に記載される医薬組成物は、他の医療用もしくは医
薬用薬剤、担体、アジュバント、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤、もしくは乳化剤、
溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、及び/又は緩衝剤を含む。さらなる実施態様に
おいて、本明細書に記載される医薬組成物は、他の治療的に有益な物質も含有する。
【０１６６】
本明細書に記載される化合物を含有する組成物の調製方法は、該化合物を1以上の不活
性な医薬として許容し得る賦形剤又は担体とともに製剤化して、固体、半固体、又は液体
を形成させることを含む。固体組成物には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カ
シェ剤、及び坐剤が含まれるが、これらに限定されない。液体組成物には、化合物が溶解
している液剤、化合物を含むエマルジョン、又は本明細書に開示される化合物を含むリポ
ソーム、ミセル、もしくはナノ粒子を含有する溶液が含まれる。半固体組成物には、ゲル
剤、懸濁剤、及びクリーム剤が含まれるが、これらに限定されない。様々な実施態様にお
いて、組成物は、液体溶液もしくは懸濁液、使用前に液体に溶解もしくは懸濁させるのに
好適な固体形態、又はエマルジョンとしてのものである。これらの組成物は、微量の無毒
な補助物質、例えば、湿潤剤又は乳化剤、pH緩衝剤などを任意に含有する。
【０１６７】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物を含む組成物は、薬剤が溶
解状態で、懸濁状態で、又はその両方で存在する液体の形態を取る。いくつかの実施態様
において、組成物が溶液又は懸濁液として投与されるとき、薬剤の第1の部分は溶解状態
で存在し、薬剤の第2の部分は、液体マトリックスに懸濁した微粒子形態で存在する。い
くつかの実施態様において、液体組成物には、ゲル製剤が含まれる。他の実施態様におい
て、液体組成物は水性である。
【０１６８】
有用な水性懸濁液は、懸濁化剤として1以上のポリマーを任意に含有する。有用なポリ
マーとしては、水溶性ポリマー、例えば、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、及び水不溶性ポリマー、例えば、架橋されたカルボキシル含有ポ
リマーが挙げられる。有用な組成物は、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマ
ー(アクリル酸ポリマー)、ポリ(メタクリル酸メチル)、ポリアクリルアミド、ポリカルボ
フィル、アクリル酸/アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、及びデキス
トランから選択される粘膜付着性ポリマーを任意に含む。
【０１６９】
有用な組成物は、本明細書に記載される化合物の溶解性を助けるための可溶化剤を任意
に含む。「可溶化剤」という用語は、通常、薬剤のミセル溶液又は真溶液の形成をもたら
す薬剤を含む。可溶化剤は、特定の許容し得る非イオン性界面活性剤、例えば、ポリソル
ベート80、並びに眼科的に許容し得るグリコール、ポリグリコール、例えば、ポリエチレ
ングリコール400、及びグリコールエーテルを含む。
【０１７０】
有用な組成物は、酸、例えば、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、及び塩酸;塩
基、例えば、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリ
ウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、及びトリス-ヒドロキシメチルアミノメタン;並
びに緩衝剤、例えば、クエン酸塩/デキストロース、重炭酸ナトリウム、及び塩化アンモ
ニウムを含む、1以上のpH調整剤又は緩衝剤を任意に含む。そのような酸、塩基、及び緩
衝剤は、組成物のpHを許容範囲に維持するために必要とされる量で含まれる。
【０１７１】
有用な組成物は、該組成物の重量モル浸透圧濃度を許容範囲にするために必要とされる
量の1以上の塩を任意に含む。そのような塩としては、ナトリウム、カリウム、又はアン
モニウムカチオン、及び塩化物、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、
重炭酸塩、硫酸塩、チオ硫酸塩、又は重亜硫酸塩アニオンを有するものが挙げられ;好適
な塩としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウ
ム、及び硫酸アンモニウムが挙げられる。
【０１７２】
特定の有用な組成物は、微生物活性を阻害するための1以上の防腐剤を任意に含む。好
適な防腐剤としては、メルフェン及びチオメルサールなどの水銀含有物質;安定化二酸化
塩素;並びに塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、及び塩化セチ
ルピリジニウムなどの四級アンモニウム化合物が挙げられる。
【０１７３】
いくつかの有用な組成物は、物理的安定性を強化するための又は他の目的のための1以
上の界面活性剤を任意に含む。好適な非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレ
ン脂肪酸グリセリド及び植物油、例えば、ポリオキシエチレン(60)硬化ヒマシ油;並びに
ポリオキシエチレンアルキルエーテル及びアルキルフェニルエーテル、例えば、オクトキ
シノール10、オクトキシノール40が挙げられる。
【０１７４】
特定の有用な組成物は、必要とされる場合、化学的安定性を強化するための1以上の抗
酸化剤を任意に含む。好適な抗酸化剤としては、単に例として、アスコルビン酸及びメタ
重亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１７５】
いくつかの実施態様において、水性懸濁液組成物は、単一用量の再密閉不可能な容器に
包装される。代わりの実施施態様において、複数用量の再密閉可能な容器が使用され、そ
の場合、組成物中に防腐剤を含めることが一般的である。
【０１７６】
様々な実施態様において、疎水性医薬化合物のための任意の送達系が利用される。リポ
ソーム及びエマルジョンは、疎水性薬物用の送達ビヒクル又は担体の例である。いくつか
の又は任意の実施態様において、N-メチルピロリドンなどの特定の有機溶媒が利用される
。いくつかの実施態様において、化合物は、治療剤を含有する固体疎水性ポリマーの半透
性マトリックスなどの持続放出系を用いて送達される。様々な持続放出材料が本明細書に
おける実施態様において使用される。いくつかの又は任意の実施態様において、持続放出
カプセルは、数週間から最大100日を超える間、化合物を放出する。いくつかの実施態様
において、治療用試薬の化学的性質及び生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のた
めのさらなる戦略が利用される。
【０１７７】
いくつかの又は任意の実施態様において、本明細書に記載される製剤又は組成物は、抗
酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物、及び他の一般的な安定化剤による利益を
受け、並びに/又はこれらを任意に含む。そのような安定化剤の例としては:(a)約0.5％〜
約2％w/vグリセロール、(b)約0.1％〜約1％w/vメチオニン、(c)約0.1％〜約2％w/vモノチ
オグリセロール、(d)約1mM〜約10mM EDTA、(e)約0.01％〜約2％w/vアスコルビン酸、(f)0
.003％〜約0.02％w/vポリソルベート80、(g)0.001％〜約0.05％w/vポリソルベート20、(h
)アルギニン、(i)ヘパリン、(j)デキストラン硫酸、(k)シクロデキストリン、(l)ペント
サンポリサルフェート及び他のヘパリン類似物質、(m)マグネシウム、及び亜鉛などの二
価カチオン;又は(n)これらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７８】
(投与方法及び治療レジメン)
いくつかの又は任意の実施態様において、本方法は、哺乳動物の生体内で実施すること
ができる。そのような場合、化合物が哺乳動物に投与されてもよい。
【０１７９】
いくつかの又は任意の実施態様において、本明細書に記載される化合物は、酵素GCSに
よって媒介されるか又は酵素GCSの阻害によって疾患もしくは疾病が改善される疾患又は
疾病の治療用の薬剤の調製又は製造において使用される。いくつかの実施態様において、
そのような治療を必要とする対象における本明細書に記載される疾患又は疾病のいずれか
を治療する方法は、本明細書に記載される少なくとも1つの化合物、又はその医薬として
許容し得る塩、医薬として許容し得るN-オキシド、医薬として活性のある代謝産物、医薬
として許容し得るプロドラッグ、もしくは医薬として許容し得る溶媒和物を含有する医薬
組成物を治療有効量で該対象に投与することを含む。
【０１８０】
いくつかの又は任意の実施態様において、提供されるのは、身体疾患を治療又は改善す
る方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載される様々な実施態様のいず
れかによる化合物又は本明細書に記載される様々な実施態様のいずれかによる医薬組成物
を投与することを含む、方法である。
【０１８１】
いくつかの又は任意の実施態様において、本明細書に提供されるのは、GCSの阻害によ
って改善される疾患を治療又は改善する方法であって、治療を必要とする対象に、任意に
、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任
意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)
、I(f)、I(g)、I(h)、I(j)、I(k)、I(m)、I(n)、I(p)、I(q)、I(r)、I(s)、I(t)、I(u)、
I(v)、I(v')、I(v'')、I(w)、I(w')、I(w'')、I(x)、I(x')、I(x'')、I(y)、I(y')、I(y'
')、I(z)、I(z')、I(z'')、I(aa)、I(ab)、I(ac)、I(ad)、I(ae)、I(af)、I(ag)、I(ah)
、I(ai)、I(aj)、I(ak)、I(al)、I(am)、I(an)、もしくはI(ao)の化合物、又は表1、2、
もしくは3の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法である。いくつかの又は任
意の実施態様において、該疾患は、糖脂質貯蔵疾患(例えば、テイサックス病、サンドホ
フ病、GM1ガングリオシドーシス、及びファブリー病);糖脂質蓄積と関連する疾患(例えば
、ゴーシェ病);腎肥大又は腎過形成を引き起こす疾患、例えば、糖尿病性腎症;高血糖症
又は高インスリン血症(hyperinsulemia)を引き起こす疾患;糖脂質合成が異常である癌;細
胞表面糖脂質を受容体として使用する生物によって引き起こされるか、又はグルコシルセ
ラミドの合成が必須もしくは重要である感染症;代謝障害、例えば、アテローム性動脈硬
化症、多嚢胞性腎疾患、腎肥大、真性糖尿病、及び肥満;癌、例えば、乳癌、腎腺癌、脳
腫瘍、神経芽腫、肺癌、腸癌、膵癌、及び前立腺癌;ニューロン障害;ニューロン損傷;炎
症性疾患もしくは炎症性障害(例えば、関節リウマチ、クローン病、喘息、及び敗血症)、
並びに真性糖尿病及び肥満から選択される。
【０１８２】
前述の実施態様のいずれかにおいて、有効量の化合物の単回投与を含むさらなる実施態
様があり、これには、化合物が(i) 1回;(ii) 1日をかけて複数回;(iii)断続的に;又は(iv
)連続的に対象に投与される、さらなる実施態様がある。
【０１８３】
前述の実施態様のうちのいずれかにおいて、投与が、腸内に、非経口的に、又はその両
方で行われ:
(a)有効量の化合物が対象に全身投与される;
(b)有効量の化合物が対象に経口投与される;
(c)有効量の化合物が対象に静脈内投与される;
(d)有効量の化合物が吸入によって投与される;
(e)有効量の化合物が鼻投与によって投与される;
(f)有効量の化合物が注射によって対象に投与される;
(g)有効量の化合物が対象に局所(経皮)投与される;
(h)有効量の化合物が点眼によって対象に投与される;及び/又は
(i)有効量の化合物が対象に経直腸投与される
さらなる実施態様がある。
【０１８４】
いくつかの又は任意の実施態様において、本明細書に記載される化合物(複数可)を含有
する組成物は、予防的及び/又は治療的治療のために投与される。いくつかの又は任意の
治療用途において、該組成物は、疾患又は疾病を既に患っている患者に、疾患又は疾病の
症状を治癒させるか又は少なくとも部分的に停止させるのに十分な量で投与される。いく
つかの実施態様において、この使用のために有効な量は、疾患又は疾病の重症度及び経過
、以前の療法、患者の健康状態、体重、及び薬物に対する応答、並びに治療医師の判断に
よって決まる。ある例において、介護者が、ルーチン試験(限定されないが、用量漸増臨
床試験を含む)によってそのような治療有効量を決定することは適切であると考えられる
。
【０１８５】
いくつかの又は任意の予防的用途において、本明細書に記載される化合物を含有する組
成物は、特定の疾患、障害、もしくは疾病に罹り易いか又は別の形でそのリスクがある患
者に投与される。いくつかの実施態様において、投与される量は、「予防有効量又は予防
有効用量」であると定義される。この使用のいくつかの又は任意の実施態様において、投
与される化合物の正確な量は、患者の健康状態、体重などによって決まる。いくつかの実
施態様において、介護者が、ルーチン試験(例えば、用量漸増臨床試験)によってそのよう
な予防有効量を決定することは適切であると考えられる。いくつかの又は任意の実施態様
において、患者において使用される場合、この使用のための有効量は、疾患、障害、又は
疾病の重症度及び経過、以前の療法、患者の健康状態及び薬物に対する応答、並びに治療
医師の判断によって決まる。
【０１８６】
いくつかの又は任意の実施態様において、有効量の化合物の複数回投与を含むさらなる
実施態様があり、これには:
(i)化合物が単一用量で投与される;
(ii)複数回投与間の時間が6時間毎である;
(iii)化合物が対象に8時間毎に投与される
さらなる実施態様が含まれる。
【０１８７】
さらなる又は代わりの実施施態様において、本方法は、化合物の投与が一時的に中断さ
れるか又は投与中の化合物の用量が一時的に減らされる薬物休暇を含み;該薬物休暇の最
後に、化合物の投与が再開される。いくつかの実施態様において、薬物休暇の長さは、2
日〜1年の間で変化する。
【０１８８】
ある例において、患者の状態は、本明細書に記載される化合物もしくは組成物の投与後
に改善されず、又は顕著には改善されず、医師の裁量により、化合物の投与は、任意に慢
性的に、すなわち、患者の疾患又は疾病の症状を改善するか又は別の形で制御もしくは制
限するために、患者の人生の全期間を含む長期間、投与される。
【０１８９】
患者の状態が実際に改善し又は実質的に改善しないある症例において、医師の裁量によ
り、化合物の投与は、任意に連続的に施され;或いは、投与中の薬物の用量は、ある期間
、任意に一時的に減らされるか又は一時的に中断される(すなわち、「薬物休暇」)。いく
つかの又は任意の実施態様において、薬物休暇の長さは、単に例として、2日、3日、4日
、5日、6日、7日、10日、12日、15日、20日、28日、35日、50日、70日、100日、120日、1
50日、180日、200日、250日、280日、300日、320日、350日、又は365日含む、2日〜1年の
間で変化する。薬物休暇中の用量低下は、単に例として、約10％、約15％、約20％、約25
％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75
％、約80％、約85％、約90％、約95％、又は約100％を含む、約10％〜約100％の低下を含
む。
【０１９０】
いくつかの又は任意の実施態様において、ひとたび患者の状態の改善が生じたら、維持
用量を必要に応じて投与する。いくつかの実施態様において、例えば、維持用量の投薬、
もしくは投与の頻度、又はその両方を、症状の関数として、改善された疾患、障害、又は
疾病が保持されるレベルまで低下させる。しかしながら、いくつかの又は任意の実施態様
において、何か症状が再発したとき、患者には、長期的な断続的治療が任意に施される。
【０１９１】
いくつかの又は任意の実施態様において、有効量に相当する所与の薬剤の量は、特定の
化合物、疾患又は疾病及びその重症度、治療を必要とする対象又は宿主の個性(例えば、
体重)などの要因によって異なる。いくつかの実施態様において、有効量は、それにもか
かわらず、例えば、投与される具体的な薬剤、投与の経路、治療されている疾病、及び治
療されている対象又は宿主を含む、症例を取り巻く特定の状況によって決定される。しか
しながら、いくつかの又は任意の実施態様において、成人治療のために利用される用量は
、1日当たり約0.02〜約5000mg、具体的な実施態様においては、1日当たり約1〜約1500mg
の範囲である。様々な実施態様において、望ましい用量は、単一用量で、或いは同時に(
もしくは短期間にわたって)又は適切な間隔で、例えば、1日当たり2回、3回、4回、もし
くはそれより多くの回数のサブ用量として投与される分割用量として好都合に提示される
。
【０１９２】
いくつかの又は任意の実施態様において、本明細書に記載される医薬組成物は、正確な
投薬量の単回投与に好適な単位剤形のものである。いくつかの例において、単位剤形中、
製剤は、1以上の化合物の適切な分量を含有する単位用量に分割される。いくつかの又は
任意の実施態様において、単位投薬量は、製剤の個別分量を含有するパッケージの形態の
ものである。非限定的な例は、包装された錠剤又はカプセル剤、及びバイアル又はアンプ
ル中の散剤である。いくつかの実施態様において、水性懸濁剤組成物は、単一用量の再密
閉不可能な容器に包装される。代わりの実施態様において、複数用量の再密閉可能な容器
が使用され、その場合、防腐剤を組成物に含めることが一般的である。単に例として、非
経口注射用の製剤は、いくつかの実施態様において、限定されないが、アンプルを含む単
位剤形中に、又は防腐剤が添加された複数用量容器中に提示される。
【０１９３】
いくつかの又は任意の実施態様において、本明細書に記載される化合物に適した1日投
薬量は、体重当たり約0.01〜約2.5mg/kgである。いくつかの実施態様において、限定され
ないが、ヒトを含む、より大きな対象における指示される1日投薬量は、限定されないが
、1日当たり最大4回含む分割用量で又は延長放出形態で好都合に投与される、約0.5mg〜
約100mgの範囲である。いくつかの又は任意の実施態様において、経口投与用の好適な単
位剤形は、約1〜約50mgの活性成分を含む。個々の治療レジメンに関する変数の数は大き
く、かつこれらの推奨値からのかなりの逸脱は珍しくないので、前述の範囲は示唆的なも
のにすぎない。いくつかの又は任意の実施態様において、投薬量は、使用される化合物の
活性、治療されることになる疾患又疾病、投与の様式、個々の対象の要求、治療されてい
る疾患又は疾病の重症度、及び医師の判断に限定されない、いくつかの変数によって変更
される。
【０１９４】
いくつかの又は任意の実施態様において、そのような治療レジメンの毒性及び治療効力
は、細胞培養物又は実験動物における標準的な薬学的手順によって決定され、これには、
限定されないが、LD50(集団の50％にとって致命的な用量)及びED50(集団の50％において
治療的に有効な用量)の決定が含まれる。毒性効果と治療効果の間の用量比が治療指数で
あり、これは、LD50とED50の比として表すことができる。いくつかの又は任意の実施態様
において、高い治療指数を示す化合物が好ましい。いくつかの実施態様において、細胞培
養アッセイ及び動物研究から得られるデータは、ヒトにおける使用のための投薬量の範囲
を策定する際に使用される。具体的な実施態様において、そのような化合物の投薬量は、
毒性が最小限のED50を含む循環濃度の範囲内にある。いくつかの又は任意の実施態様にお
いて、投薬量は、利用される剤形及び使用される投与経路に応じて、この範囲内で変化す
る。
【０１９５】
(キット/製品)
包装材料と、酵素GCSの活性の調節のために又はGCS媒介性疾患もしくは疾病の1以上の
症状の治療、予防、もしくは改善のために有効である該包装材料中の本明細書に提供され
る化合物と、化合物もしくは組成物、又はその医薬として許容し得る塩、医薬として許容
し得るN-オキシド、医薬として活性のある代謝産物、医薬として許容し得るプロドラッグ
、もしくは医薬として許容し得る溶媒和物が、GCSの活性の調節のために又はGCS媒介性疾
患もしくは疾病の1以上の症状の治療、予防、もしくは改善のために使用されることを示
すラベルとを含む製品が提供される。
【０１９６】
本明細書に記載される治療用途で使用するために、キット及び製品も本明細書に記載さ
れる。様々な実施態様において、そのようなキットは、担体、包装、又は例えば、バイア
ル、チューブなどの1以上の容器を収容するように区画化された容器を含み、これらの容
器の各々は、本明細書に記載される方法で使用されることになる別々の要素のうちの1つ
を含む。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、及び試験管が挙げ
られる。いくつかの実施態様において、容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材
料から形成される。
【０１９７】
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される製品は、包装材料を含有する。医
薬製品を包装する際に使用するための包装材料としては、ブリスターパック、ボトル、チ
ューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ボトル、並びに選択され
る製剤及び意図される投与及び治療の様式に好適な任意の包装材料が挙げられるが、これ
らに限定されない。
【０１９８】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される容器は、本明細書に記載される1
以上の化合物を、任意に組成物中に又は本明細書に開示される別の薬剤との組合せで含む
。容器は、滅菌されたアクセスポートを任意に有する(例えば、いくつかの実施態様にお
いて、容器は、静脈注射用溶液バッグ、又は皮下注射針で貫通可能なストッパーを有する
バイアルである)。そのようなキットは、任意に、化合物を、本明細書に記載される方法
でのその使用に関する確認の記載又はラベル又は説明書とともに含む。
【０１９９】
いくつかの実施態様において、キットは、本明細書に記載される化合物の使用のために
商業上の観点及び利用者の観点から所望される様々な材料(例えば、任意に濃縮形態の試
薬、及び/又はデバイス)のうちの1つ又は複数を各々含む、1以上の追加の容器を含む。そ
のような材料の非限定的な例としては、緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、シリンジ;内
容物を記載した担体、包装、容器、バイアル、及び/もしくはチューブラベル、並びに/又
は使用説明書、及び使用説明書付きの添付文書が挙げられるが、これらに限定されない。
1組の説明書が任意に含まれる。
【０２００】
いくつかの又は任意の実施態様において、ラベルは、容器の表面にあるか、又は容器に
付随している。いくつかの実施態様において、ラベルは、ラベルを形成する文字、数字、
又は他の特徴が容器自体に貼り付けられ、型取られ、又は刻み込まれている場合、容器の
表面にあり;ラベルは、それが、容器も保持する入れ物又は担体中に、例えば、添付文書
として存在する場合、容器に付随している。いくつかの又は任意の実施態様において、ラ
ベルは、内容物が特定の治療用途に使用されるべきであることを示す。いくつかの実施態
様において、ラベルは、例えば、本明細書に記載される方法における、内容物の使用法を
示す。
【０２０１】
いくつかの又は任意の実施態様において、医薬組成物は、本明細書に提供される化合物
を含有する1以上の単位剤形を含有するパック又はディスペンサーデバイス中に提示され
る。いくつかの実施態様において、パック、例えば、ブリスターパックは、金属箔又はプ
ラスチック箔を含有する。パック又はディスペンサーデバイスは、任意に、投与のための
説明書を伴う。いくつかの実施態様において、パック又はディスペンサーは、医薬品の製
造、使用、又は販売を規制する政府機関によって定められた形態で容器に付随する注意書
きを伴い、この注意書きは、該機関によるヒト又は動物投与用の薬物の形態の承認を示す
ものである。いくつかの又は任意の実施態様において、そのような注意書きは、例えば、
処方薬に対して米国食品医薬品局によって承認されたラベル、又は承認された製品挿入物
である。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物を含有する組成物は
、適合性のある医薬担体中に製剤化され、指示された疾病の治療について表示された適切
な容器中に入れられる。
【０２０２】
様々な変数についての上記の群の任意の組合せが本明細書において企図される。
【０２０３】
(化合物の調製)
以下は、化合物がどのようにして調製及び試験されるかの例示的な例である。これらの
例は、ごく一部の実施態様を表すことができるが、以下の例は、例示的なものであって、
限定するものではないことが理解されるべきである。
【０２０４】
さらなる態様において、化合物を作製する方法であって、化合物を上記又は下記の様々
な実施態様のいずれかとして合成することを含む、方法が提供される。該方法の例は、実
施例でさらに記載される。
【０２０５】
本明細書に開示される化合物は、市販されているか、又は有機合成の分野の確立された
方法に従って市販の出発材料から容易に調製することができる。化合物を合成する一般的
な方法は、例えば、Stuart Warren及びPaul Wyattの文献、有機合成のワークブック:切断
アプローチ(Workbook for Organic Synthesis: The Disconnection Approach)、第2版、W
iley, 2010に見出すことができる。該化合物のうちのいくつかの合成は、以下で詳細に例
示される。
【０２０６】
いくつかの実施態様において、化合物の個々の立体異性体は、不斉中心もしくはキラル
中心を含有する市販の出発材料から合成的に、又はラセミ混合物の調製とその後の分割に
よって調製される。これらの分割方法は、(1)キラル補助基へのエナンチオマー混合物の
結合、再結晶化もしくはクロマトグラフィーによる得られたジアステレオマー混合物の分
離、及び該補助基からの光学的に純粋な生成物の遊離、又は(2)キラルクロマトグラフィ
ーカラム上での光学エナンチオマーの混合物の直接的な分離によって例示される。
【０２０７】
材料は、商業的供給業者から入手し、それ以上精製することなく使用した。空気又は湿
気に敏感な反応は、オーブン乾燥したガラス器具及び標準的なシリンジ/セプタム技術を
用いて、アルゴン雰囲気下で実施した。1H NMRスペクトルは、別途明記されない限り、40
0MHzで測定し、データは、次の通りに、内部標準(TMS、0.0ppm)からのppm(δ):化学シフ
ト(多重度、積分値、Hzでの結合定数)で報告した。
【０２０８】
(一般的スキーム1)
【化２３】
2019182869.tif 000025
式I(h)の化合物(式中、全ての基は、式Iの化合物について発明の概要に定義されている
通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかによるものである)を一般
的スキーム1に従って調製することができる。
【０２０９】
式I(h)の化合物を、標準的なアミドカップリング条件を用いて調製することができる。
より具体的には、本明細書に開示される又は当業者に公知である手順を用いて調製するこ
とができる式100の中間体を、任意に、DIPEA又はTEAなどの塩基の存在下、並びにEDCI及
び/又はHOBtなどのカップリング剤の存在下、DMF、DCM、又はTHFなどの溶媒中で処理して
、式I(h)の化合物を得る。混合物を、当業者に公知の手順を用いて任意に精製することが
できる。或いは、式R1C(O)OHの中間体を、DMFなどの溶媒中、塩化オキサリルなどの塩素
化剤で処理し、その後、式100の中間体で処理して、式I(h)の化合物を得ることができる
。混合物を、当業者に公知の手順を用いて任意に精製することができる。
【０２１０】
(一般的スキーム2)
【化２４】
2019182869.tif 000026
式I(j)の化合物(式中、全ての基は、式Iの化合物について発明の概要に定義されている
通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかによるものである)を一般
的スキーム2に従って調製することができる。式I(h)の化合物を、NHCO3の存在下、DCMな
どの溶媒中、NMPなどの塩基で処理して、式I(j)の化合物を得る。
【０２１１】
(一般的スキーム3)
【化２５】
2019182869.tif 000027
式I(k)又はI(m)の化合物(式中、全ての基は、式Iの化合物について発明の概要に定義さ
れている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかによるものである
)を一般的スキーム3に従って調製することができる。式I(h)の化合物を、DCMなどの溶媒
中、SOCl2などの塩素化剤で処理して、式I(k)の化合物を得る。式I(m)の化合物は、式I(k
)の化合物を、MeOHなどの溶媒中、NH2OCH3で処理することにより調製される。
【０２１２】
(一般的スキーム4)
【化２６】
2019182869.tif 000028
式I(n)の化合物(式中、全ての基は、式Iの化合物について発明の概要に定義されている
通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかによるものである)を一般
的スキーム4に従って調製することができる。式I(j)の化合物を、MeOHなどの溶媒中、ヒ
ドロキシルアミンで処理して、式I(n)の化合物を得る。
【０２１３】
(一般的スキーム5)
【化２７】
2019182869.tif 000029
式I(p)の化合物(式中、全ての基は、式Iの化合物について発明の概要に定義されている
通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかによるものである)を一般
的スキーム5に従って調製することができる。式I(j)の化合物を、CD3ODなどの重水素化溶
媒中、NaBD4で処理して、式I(p)の化合物を得る。
【０２１４】
(一般的スキーム6)
【化２８】
2019182869.tif 000030
式I(q)又はI(r)の化合物(式中、全ての基は、式Iの化合物について発明の概要に定義さ
れている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかによるものである
)を一般的スキーム6に従って調製することができる。式I(k)の化合物を、DMFなどの溶媒
中、NaN3で処理し、約50℃に加熱して、式I(q)の化合物を得、これを、次の工程の前に、
任意に後処理することができる。その後、式I(q)の化合物を、THFなどの溶媒中、PPh3で
処理して、式I(r)の化合物を得る。
【０２１５】
一般的スキーム1〜6のいくつかの又は任意の実施態様において、式100の中間体、又は
式I(h)、I(j)、もしくはI(k)の化合物は、R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒
に、1つ、2つ、又は3つのR8基で任意に置換されている3〜10員環を形成する化合物である
。
【０２１６】
(一般的スキーム7)
【化２９】
2019182869.tif 000031
式I(s)の化合物(式中、R5はヒドロキシであり、R5aは水素であり、かつ全ての基は、式
Iの化合物について発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載され
る実施態様のいずれかによるものである)を一般的スキーム7に従って調製することができ
る。
【０２１７】
式100bの中間体を、標準的なアミドカップリング条件を用いて調製することができる。
より具体的には、本明細書に開示される又は当業者に公知である手順を用いて調製するこ
とができる式100aの中間体を、任意に、DIPEA又はTEAなどの塩基の存在下、並びにEDCI及
び/又はHOBtなどのカップリング剤の存在下、DMF、DCM、又はTHFなどの溶媒中で処理して
、式100cの中間体(例えば、R5が-OTBSであり、R5aが水素である式I(s)の化合物)を得る。
その後、式100cの中間体中の保護基を、TBAFの存在下、THFなどの溶媒中で除去する。混
合物を、当業者に公知の手順を用いて任意に精製することができる。或いは、式I(s)の化
合物(式中、R5はヒドロキシであり、R5aは水素であり、かつ全ての基は、式Iの化合物に
ついて発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様の
いずれかによるものである)を、本明細書に記載される又は当業者に公知の標準的なアミ
ドカップリング手順を用いて、式100aの中間体をR1aC(O)C(O)OHで処理することにより調
製することができる。混合物を、当業者に公知の手順を用いて、任意に精製することがで
きる。
【０２１８】
式I(u)の化合物(式中、R5はヒドロキシであり、R5aは水素であり、かつ全ての基は、式
Iの化合物について発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載され
る実施態様のいずれかによるものである)を一般的スキーム7に従って調製することができ
る。式100cの中間体を、酢酸ナトリウムの存在下、エタノール又はメタノールなどの溶媒
中、式R1aONH2の中間体で処理して、式100dの中間体(例えば、R5が-OTBSであり、R5aが水
素であり、かつ全ての基は、式Iの化合物について発明の概要に定義されている通りであ
るか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかによるものである、式I(u)の化合物
)を得る。式100dの中間体を、THFなどの溶媒中、TBAFで処理して、式I(u)の化合物を得る
。混合物を、当業者に公知の手順を用いて任意に精製することができる。或いは、式I(s)
の化合物(式中、R5はヒドロキシであり、R5aは水素であり、かつ全ての基は、式Iの化合
物について発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態
様のいずれかによるものである)を、エタノール又はメタノールなどの溶媒中、式R1aONH2
の中間体で処理して、式I(u)の化合物を得る。混合物を、当業者に公知の手順を用いて、
任意に精製することができる。
【０２１９】
(合成実施例)
(中間体A)
【化３０】
2019182869.tif 000032
クロロギ酸ベンジル(50mL、トルエン中の50w.t.％溶液、148mmol)を(R)-2-アミノ-3-ヒ
ドロキシプロパン酸(A1)(10.5g、100mmol)の飽和水性NaHCO3溶液(400mL)溶液に添加した
。混合物を20℃で4時間激しく撹拌し、水性溶液をエーテル(400mL×2)で抽出した。水相
を濃塩酸でpH＝2に酸性化し、酢酸エチル(300mL×3)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO
4で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物の化合物A2(20g、収率84％)が白色の固体として得ら
れた。LC-MS(m/z): 240[M+1]+;
【化３１】
2019182869.tif 000033
【０２２０】
DCM(50mL)中のEDCI・HCl(2.4g、12.5mmol)、HOBt(1.7g、12.5mmol)、DIPEA(2.7g、20mm
ol)の混合物に、化合物A2(1g、4mmol)及びN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.2g
、12.5mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を、塩酸溶液(1M、50mL
×2)、飽和水性NaHCO3(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。粗生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、30％v/v)により精製す
ると、化合物A3(826mg、収率70％)が無色の液体として得られた。LC-MS(m/z): 283[M+1]+
;
【化３２】
2019182869.tif 000034
【０２２１】
THF(10mL)中のTBDMS-Cl(800mg、5.31mmol)を、化合物A3(500mg、1.77mmol)及びイミダ
ゾール(602mg、8.86mmol)のTHF(20mL)溶液に0℃で滴加した。混合物を室温で2時間撹拌し
、その後、濾過した。濾液を1N HCl(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で
乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、13
％v/v)で精製すると、化合物A4(526mg、収率75％)が無色の液体として得られた。LC-MS(m
/z): 396[M+1]+;
【化３３】
2019182869.tif 000035
【０２２２】
6-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン(4.9g、23mmol)のTHF(100mL)溶液に
、n-BuLi(1.6M、15mL)を、N2下、-60℃で添加し、0.5時間撹拌した後、化合物A4(3g、7.6
mmol)のTHF(50mL)溶液をゆっくりと添加した。混合物を-60℃で1時間撹拌し、その後、飽
和NH4Cl溶液を添加した。混合物を、酢酸エチル(100mL×2)、ブライン(100mL)で抽出し、
その後、Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー
(石油中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物A5(3g、収率84％)が無色の液
体として得られた。LC-MS(m/z): 472[M+1]+;
【化３４】
2019182869.tif 000036
【０２２３】
化合物A5(2g、4.2mmol)をTHF(30mL)に溶解させ、溶液を窒素雰囲気下で-70℃にまで冷
却した。温度を-70℃で維持しながら、L-Selectride(8.5mL、THF中1M溶液、8.5mmol)を滴
加した。1時間後、反応液を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し
た。抽出物をNa2SO4上で乾燥させると、粗生成物が得られ、これをシリカゲル上でのカラ
ムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物A6(1.4g
、収率70％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 474[M+1]+;
【化３５】
2019182869.tif 000037
【０２２４】
化合物A6(1.4g、3mmol)のTHF(50mL)溶液に、TBAF(155mg、0.6mmol)のTHF(5mL)溶液を0
℃で添加し、その後、混合物を室温で一晩撹拌した。蒸発により溶媒を除去した後、水(5
0mL)を該混合物に添加し、これをその後、酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、ブライン(1×1
00mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させると、化合物A7(1g、粗製物)が得られた。LC-MS(m/z
): 342[M+1]+;
【化３６】
2019182869.tif 000038
【０２２５】
化合物A7(3.6g、10mmol)のTHF(50mL)溶液に、Et3N(3g、30mmol)を添加し、その後、混
合物を-15℃に冷却し、その後、MsCl(0.8mL)をゆっくりと添加した。混合物を-15℃で約3
0分間撹拌した。反応混合物を水(30mL)で溶解させ、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させると、化合物A8が得られた。得られたメシレート
中間体(A8)のTHF(50mL)溶液に、ピロリジン(5.7g、80mmol)、K2CO3(11g、80mmol)、及びN
aI(3g)を添加した。混合物を50℃で一晩加熱した。濾過し、蒸発させた後、粗生成物をシ
リカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、5％v/v)によ
り精製すると、化合物A9(2.5g、収率61％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 
413[M+1]+;
【化３７】
2019182869.tif 000039
【０２２６】
化合物A9(2.5g、6.1mmol)のメタノール(20mL)溶液に、Pd(OH)2(250mg)を添加し、その
後、混合物を、H2下、室温で一晩撹拌した。該混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させると
、中間体A(1.7g)が得られた。LC-MS(m/z): 279[M+1]+;
【化３８】
2019182869.tif 000040
【０２２７】
(中間体B)
【化３９】
2019182869.tif 000041
5-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(14.0g、0.1mol)のTHF(150mL)溶液に、飽和
水性NaOH溶液(0.05N、300mL、15mmol)を0℃で滴加し、その後、30％H2O2溶液(40mL)を添
加した。室温で2時間撹拌した後、2回目の分の30％H2O2(40mL)を滴加し、さらに4時間撹
拌した。反応混合物を0℃に冷却し、水性NaOH溶液(2N、60mL)を用いて、pHを10〜11に調
整した。混合物を0.5時間撹拌した後、これを0℃の濃HClでpH 2〜3にクエンチした。混合
物をDCM(150mL×3)で抽出し、ブライン(150mL×1)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、蒸発乾固させると、化合物B1(12.8g、収率100％)が黄色の油状物として得られた。
【化４０】
2019182869.tif 000042
【０２２８】
DMF(200mL)中の化合物B1(12.8g、0.1mol)、Cs2CO3(81.5g、0.25mol)の混合物を最初に4
0℃で0.5時間撹拌し、その後、1,2-ジブロモエタン(11.7mL、0.135mol)を添加し、混合物
を80℃で16時間撹拌した。これを室温にまで冷却した後、混合物を濾過し、ケーキを酢酸
エチル(100mL)で洗浄した。濾液を水(400mL)で希釈し、酢酸エチル(200mL×3)で抽出した
。合わせた有機層を水(200mL×5)及びブライン(200ml×1)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/PE＝1/20、
v/v)により精製すると、化合物B2(4.3g、収率30％)が黄色の油状物として得られた。
【化４１】
2019182869.tif 000043
【０２２９】
化合物B2(4.1g、26.5mmol)及びNBS(7.1g、40mmol)のACN(30mL)溶液に、TFA(302mg、2.6
5mmol)を室温で添加し、混合物を一晩撹拌しながら室温で保持した。溶媒を除去した後、
残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/PE＝1/25、v/v)により精
製すると、化合物B3(4.9g、収率79％)が白色の固体として得られた。
【化４２】
2019182869.tif 000044
【０２３０】
化合物B3(700mg、53.7mmol)のTHF(10mL)溶液に、n-BuLi(2.5M、1.24mL、3.1mmol)を、N
2下、-60℃で添加した。30分後、(R)-ベンジル 4-ホルミル-2,2-ジメチルオキサゾリジン
-3-カルボキシレート(263mg、1mmol)のTHF(3mL)溶液。混合物を、N2下、-60℃でさらに30
分間撹拌した後、これを飽和水性NH4Cl溶液(20mL)でクエンチした。混合物を酢酸エチル(
20mL×3)で抽出し、ブライン(20mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、シリカ上で
のカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、30％v/v)により精製すると、化合物B
4(120mg、収率29％)が白色の泡状物として得られた。LCMS(m/z): 440[M+1]+;
【化４３】
2019182869.tif 000045
【０２３１】
化合物B4(2g、4.8mmol)のTHF(20mL)溶液に、3N HCl(8mL)を添加し、50℃で6時間撹拌し
た。混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、ブライン(30mL×1)で洗
浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物B5(1.8g、収率100％)が黄色の油状
物として得られた。LCMS(m/z): 400[M+23]+。
【０２３２】
化合物B5(1.8g、4.8mmol)及びEt3N(1mL、7.2mmol)のTHF(40mL)溶液に、MsCl(1.44mL)を
-50℃で添加した。N2下、この温度で2時間撹拌し、反応液を飽和水性NaHCO3溶液(50mL)で
クエンチした。これを酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、ブライン(30mL×1)で洗浄し、無水
Na2SO4で乾燥させ、シリカゲルカラム(DCM中のMeOH、3％v/v)で精製すると、化合物B6(1.
2g、収率55％)が無色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 478[M+23]+;
【化４４】
2019182869.tif 000046
【０２３３】
化合物B6(1.2g、2.6mmol)のTHF(40mL)溶液に、ピロリジン(2mL、23.7mmol)を添加し、5
0℃で一晩撹拌した。混合物を冷却した後、該混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(5
0mL×3)で抽出し、水(100mL×3)、ブライン(100mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥さ
せ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中のMeOH、4％v/v)を用いて精製すると、
化合物B7(0.4g、36％)が白色の固体として得られた。LCMS(m/z): 431[M+1]+。
【０２３４】
化合物B7(400mg、0.93mmol)のEtOH(20mL)及び水(2mL)溶液に、LiOH・H2O(120mg、2.79m
mol)を添加した。混合物を還流状態で4時間撹拌し、その後、水(50mL)を添加した。混合
物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、ブライン(50mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥さ
せ、濃縮すると、中間体B(300mg、収率100％)が黄色の固体として得られた。LCMS(m/z): 
297[M+1]+。
【０２３５】
(中間体C)
【化４５】
2019182869.tif 000047
化合物C1(50g、357mmol)のACN(400mL)溶液に、NBS(60.08g、360mmol)及びHC(O)O-NH4+(
2.47mg、39mmol)を室温で添加し、その後、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去し
、酢酸エチル(200mL)で希釈した後、混合物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥さ
せ、濃縮すると、化合物C2(78g、収率100％)が黄色の固体として得られた。
【化４６】
2019182869.tif 000048
【０２３６】
化合物C2(40g、183mmol)のTHF(260mL)溶液に、水性NaOH溶液(0.05N、720mL、37mmol)を
0℃で滴加し、その後、30％H2O2溶液(90mL)を滴加した。混合物を室温で2時間撹拌し、そ
の後、2回目の分の30％H2O2(90mL)を添加した。4時間撹拌した後、これを0℃に冷却し、p
Hが10〜11に達するまで水性NaOH溶液(2N、112mL)を添加し、その後、混合物を0.5時間撹
拌し、0℃の濃HClでpH 2〜3にクエンチした。これをジクロロメタン(250mL×3)で抽出し
、ブライン(300mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物C3(37g、収率
98％)が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 205[M-1]-。
【０２３７】
DMF(450mL)中の化合物C3(30g、146mol)、K2CO3(60.3g、437mol)の混合物に、1,2-ジブ
ロモエタン(63mL、730mol)を添加した。混合物を80℃で4時間撹拌した。室温に冷却した
後、これを濾過し、ケーキを酢酸エチル(100mL)で洗浄した。濾液を水(900mL)で希釈し、
酢酸エチル(400mL×3)で抽出した。有機層を水(900mL×5)及びブライン(900ml×1)で洗浄
し、乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチ
ル、5％v/v)により精製すると、化合物C4(20.4g、収率60％)が無色の油状物として得られ
た。
【化４７】
2019182869.tif 000049
【０２３８】
化合物C4(10.5g、45mmol)のTHF(300mL)溶液に、n-BuLi(2.4M、20mL、46.5mmol)を、N2
下、-60℃で添加し、これをこの条件下で0.5時間撹拌した。これに化合物A4(6g、15mmol)
のTHF(10mL)溶液を添加した。混合物を、N2下、-60℃で20分間撹拌し、飽和水性NH4Cl溶
液(200mL)でクエンチし、酢酸エチル(200mL×3)で抽出し、ブライン(200mL×1)で洗浄し
、無水Na2SO4上で乾燥させ、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸
エチル、10％v/v)により精製すると、化合物C5(4.87g、収率66％)が無色の油状物として
得られた。LC-MS(m/z): 490[M+1]+。
【０２３９】
化合物C5(4g、8.1mmol)のTHF(50mL)溶液に、L-Selectride(16.3mL)を、N2下、-60℃で
添加した。混合物を同じ条件下で1時間撹拌した後、飽和水性NH4Cl溶液(50mL)でクエンチ
した。これを酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥さ
せ、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、9％v/v)により精
製すると、化合物C6(4g、収率100％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 474[M
+1-18]+;
【化４８】
2019182869.tif 000050
【０２４０】
化合物C6(4.15g、8.4mmol)のTHF(150mL)溶液に、TBAF(1.1g、4.2mmol)を0℃で添加し、
これを室温で一晩撹拌した。混合物に水(100mL)を添加し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し
、ブライン(100mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物C7(3.18g
、収率100％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 360[M+1-18]+;
【化４９】
2019182869.tif 000051
【０２４１】
化合物C7(3.18g、8.4mmol)及びEt3N(3.5mL、25.3mmol)のTHF(80mL)溶液に、MsCl(0.71m
L、9.3mmol)を-40℃で添加し、混合物を-40℃で4時間撹拌した。これに水(100mL)を添加
し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、ブライン(100mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥
させ、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、30％v/v)によ
り精製すると、化合物C8(1.35g、収率35％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z):
438[M+1-18]+。
【０２４２】
化合物C8(1g、3mmol)のTHF(20mL)溶液に、ピロリジン(2.66mL、30mmol)を添加した。混
合物を60℃で一晩撹拌した。これに水(20mL)を添加し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、
ブライン(30mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、化合物C9(
900mg、粗製物)が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 431[M+1]+。
【０２４３】
化合物C9(900mg、2.1mmol)のEtOH/水(20mL、9:1、v/v)溶液に、LiOH・H2O(264mg、6.3m
mol)を添加した。混合物を36時間還流させ、その後、水(20mL)で希釈した。これを酢酸エ
チル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮す
ると、中間体C(800mg、粗製物)が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 297[M+1]+
。
【０２４４】
(中間体D)
【化５０】
2019182869.tif 000052
化合物D1(80g、266mmol)のCH3CO2H(400ml)溶液に、発煙HNO3(24mL)を10℃で添加し、混
合物を32℃で1時間撹拌した。水(200mL)を添加し、混合物を濾過した。濾液を水で洗浄し
て、CH3CO2Hを除去し、乾燥させると、化合物D2(80g、収率82％)が黄色の固体として得ら
れた。LC-MS(m/z): 244[M-1]-。
【０２４５】
化合物D2(40g、163mmol)のTHF(260mL)溶液に、0℃の水性NaOH溶液(0.05N、640mL、33mm
ol)と30％H2O2溶液(80mL)とを滴加した。混合物を室温で2時間撹拌した。2回目の分の30
％H2O2(80mL)を滴加し、混合物を4時間撹拌した。0℃に冷却した後、水性NaOH溶液(2N、9
8mL)をpH 10〜11まで滴加した。混合物を0.5時間撹拌し、0℃の濃HClでpH 2〜3にクエン
チした。混合物をジクロロメタン(250mL×3)で抽出し、ブライン(300mL×2)で洗浄し、Na
2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物D3(37g、収率98％)が黄色の固体として得られた
。LC-MS(m/z): 232[M-1]-;
【化５１】
2019182869.tif 000053
【０２４６】
DMF(500mL)中の化合物D3(32g、137mol)及びK2CO3(73g、549mol)の混合物に、1,2-ジブ
ロモエタン(147mL、343mol)を添加した。混合物を80℃で4時間撹拌した。室温に冷却した
後、混合物を濾過し、ケーキを酢酸エチル(100mL)で洗浄した。濾液を水(900mL)で希釈し
、酢酸エチル(400mL×3)で抽出した。有機層を水(900mL×5)及びブライン(900ml×1)で洗
浄し、乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エ
チル、5％v/v)により精製すると、化合物D4(30g、収率84％)が無色の油状物として得られ
た。
【化５２】
2019182869.tif 000054
【０２４７】
化合物D4(11g、42.5mmol)のEtOH(200mL)溶液に、HCl(7mL)を添加した。Fe(7.1g、127mm
ol)を0.5時間かけて添加した。その後、pH 3〜4に達するように、HClを添加した。混合物
を100℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、10％水性NaOHをpH 10〜11まで滴加した。
混合物を濾過し、ケーキをTHFで洗浄した。濾液を濃縮し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出
し、ブライン(200mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上での
カラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、20％v/v)により精製すると、化合物D5(
9g、収率93％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 230[M+1]+;
【化５３】
2019182869.tif 000055
【０２４８】
D5(3.3g、14.7mmol)のH2O(15mL)及び濃HCl(4mL、48mmol)溶液を5℃に冷却した。NaNO2(
1.09g、15.8mmol)のH2O(7mL)溶液を滴加した。その後、内部温度を10℃前後に保持して、
ジアジオニウム(diazionium)塩の褐色の溶液をCuCl(2.96g、28.4mmol)の濃HCl(5mL)溶液
に滴加した。その後、混合物をH2O(120ml)で希釈し、溶液を室温でさらに1時間撹拌した
。生成物を酢酸エチル(50mL×3)中に抽出し、ブライン(200mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4
上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチ
ル、20％v/v)により精製すると、化合物D6(1.9g、収率53％)が白色の固体として得られた
。
【化５４】
2019182869.tif 000056
【０２４９】
化合物D6(8.05g、32mmol)のTHF(300mL)溶液に、n-BuLi(2.4M、14mL、29.4mmol)を、N2
下、-60℃で添加し、0.5時間撹拌した。その後、これに化合物A6(4.3g、11mmol)のTHF(10
mL)溶液を添加した。混合物を、N2下、-60℃で20分間撹拌し、飽和水性NH4Cl溶液(200mL)
でクエンチし、酢酸エチル(200mL×3)で抽出し、ブライン(200mL×1)で洗浄し、無水Na2S
O4上で乾燥させ、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、10
％v/v)により精製すると、化合物D7(4.87g、収率66％)が無色の油状物として得られた。L
C-MS(m/z): 506[M+1]+。
【０２５０】
化合物D7(4.5g、8.8mmol)のTHF(50mL)溶液に、L-selectride(17.7mL)を、N2下、-60℃
で添加した。1時間撹拌した後、混合物を飽和水性NH4Cl溶液(50mL)でクエンチし、酢酸エ
チル(50mL×3)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、シリカゲル上で
のカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、20％v/v)により精製すると、化合物D
8(3.8g、収率85％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 490[M+1-18]+;
【化５５】
2019182869.tif 000057
【０２５１】
化合物D8(3.8g、7.5mmol)のTHF(150mL)溶液に、TBAF(1g、3.8mmol)を0℃で添加し、こ
れを室温で一晩撹拌した。混合物に水(100mL)を添加し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、
ブライン(100mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、D9(2.81g、収率10
0％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 376[M+1-18]+;
【化５６】
2019182869.tif 000058
【０２５２】
化合物D9(1.4g、3.6mmol)及びTEA(1.5mL、10.8mmol)のTHF(30mL)溶液に、MsCl(0.31mL
、3.9mmol)を-40℃で添加した。-0℃で4時間撹拌した後、水(50mL)を添加し、生成物を酢
酸エチル(50mL×3)中に抽出し、これをブライン(100mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾
燥させた。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、5
0％v/v)により精製すると、化合物D10(756mg、収率45％)が白色の固体として得られた。L
C-MS(m/z): 454[M+1-18]+。
【０２５３】
化合物D10(756mg、1.6mmol)のTHF(20mL)溶液に、ピロリジン(1.4mL、16mmol)を添加し
た。混合物を60℃で一晩撹拌した。これに水(20mL)を添加し、酢酸エチル(10mL×3)で抽
出し、ブライン(30mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗
生成物の化合物D11(715mg、粗製物)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 447[M+1]
+。
【０２５４】
化合物D11(714mg、1.6mmol)のEtOH/水(24mL、2:1、v/v)溶液に、LiOH・H2O(672mg、16m
mol)を添加した。混合物を24時間還流させた後、水(20mL)を添加した。これを酢酸エチル
(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると
、粗生成物の中間体D(620mg、粗製物)が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 313[
M+1]+。
【０２５５】
(中間体E)
【化５７】
2019182869.tif 000059
ACN(30mL)中の化合物A8(1.00g、2.29mmolmmol)、tert-ブチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]
オクタン-3-イルカルバメート(1.96g、6.86mmol)、及びK2CO3(1.58g、11.45mmol)の懸濁
液を60℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、蒸発させると、化合物E
1(1.20g、収率92％)が無色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 568[M+1]+。
【０２５６】
H2O/EtOH(10/50mL)中の化合物E1(1.20g、2.12mmol)及びNaOH(423mg、10.58mmol)の混合
物を80℃で一晩撹拌した。該混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水及びブラインで洗
浄し、分取HPLCにより精製すると、化合物E2(980mg、収率100％)が無色の油状物として得
られた。LCMS(m/z): 433[M+1]+。
【０２５７】
化合物E2(980mg、2.26mmol)及びイミダゾール(461mg、6.78mmol)のTHF(10mL)溶液に、T
BDMSCl(678mg、4.53mmol)を室温で添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。これを酢酸
エチル(150mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、蒸発させる
と、中間体E(1.10g、収率89％)が無色の油状物として得られ、これを次の工程にそのまま
使用した。LCMS(m/z): 548[M+1]+。
【０２５８】
(実施例1)
【化５８】
2019182869.tif 000060
化合物1A(2.75g、17mmol)のDCM(40mL)撹拌溶液に、THF-ボラン(1M、20mL、20mmol)を-7
8℃で添加した。得られた混合物を1時間かけて室温にまで温めておいた。該混合物に、Me
OH(8mL)を添加し、これを2時間加熱還流させた。水性NaHCO3(20mL)で希釈し、混合物を、
撹拌しながら、クラッシュアイスにゆっくりと注ぎ入れた。その後、混合物をEtOAc(20mL
×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られ
、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、1％
〜25％v/v)により精製すると、化合物1B(2.4g、収率96％)が白色の固体として得られた。
【化５９】
2019182869.tif 000061
【０２５９】
化合物1B(200mg、1.4mmol)及びデス・マーチン試薬(688mg、1.6mmol)のジクロロメタン
(20mL)溶液を室温で4時間撹拌した。得られた溶液を、予めチオ硫酸ナトリウム五水和物
を溶解させておいた炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(20mL)に注ぎ入れた。15分間激しく撹
拌した後、有機相を回収し、水相をジエチルエーテル(10mL×3)で抽出した。合わせた有
機層を乾燥させ、蒸発させると、粗生成物が得られ、これをシリカゲル上でのカラムクロ
マトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、1％〜4％v/v)により精製すると、化合物1
C(190mg、収率96％)が黄色の油状物として得られた。
【化６０】
2019182869.tif 000062
【０２６０】
化合物1C(292mg、2mmol)をメタ重亜硫酸ナトリウム(196mg、4mmol)の水(3mL)溶液に添
加した。混合物を室温で2時間激しく撹拌し、シアン化ナトリウム(380mg、2mmol)を添加
した後、1時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機
層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物1D(316mg、収
率91％)が黄色の油状物として得られた。
【化６１】
2019182869.tif 000063
【０２６１】
化合物1D(300mg、1.7mmol)のHCl/MeOH(3M、2mL)溶液を18時間加熱還流させた。混合物
を蒸発により濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化
合物1E(116mg、収率32％)が得られた。
【化６２】
2019182869.tif 000064
【０２６２】
化合物1E(550mg、2.70mmol)及びデス・マーチン試薬(1.3g、3.2mmol)のジクロロメタン
(20mL)溶液を室温で4時間撹拌した。懸濁液をジエチルエーテル(60mL)で希釈した後、予
め溶解させておいたチオ硫酸ナトリウム五水和物(1.6g、6.4mmol)を含む炭酸水素ナトリ
ウム飽和溶液(20mL)にゆっくりと注ぎ入れた。15分間激しく撹拌した後、有機相を回収し
、水相をジエチルエーテル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させ
ると、粗生成物1F(500mg、収率92％)が黄色の油状物として得られた。
【化６３】
2019182869.tif 000065
【０２６３】
化合物1F(200mg、1mmol)のDCM(4mL)撹拌溶液に、DAST(0.8mL、6mmol)を0℃で添加した
。得られた混合物を室温で24時間撹拌した。該混合物を、撹拌しながら、クラッシュアイ
スにゆっくりと注ぎ入れた。混合物を30分間撹拌し、その後、DCM(10mL×3)で抽出した。
合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物
が得られた。該粗生成物を分取TLC(石油エーテルを溶離剤として)により精製すると、化
合物1G(80mg、収率36％)が得られた。
【化６４】
2019182869.tif 000066
【０２６４】
化合物1G(140mg、0.6mmol)のEtOH(2mL)及びH2O(2mL)撹拌溶液に、LiOH・H2O(50mg、1.2
mmol)を氷浴中で添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、その後、2M HClでpH 2
に酸性化した。混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥さ
せ、濃縮すると、化合物1H(130mg、収率100％)が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/
z): 211[M-1]-;
【化６５】
2019182869.tif 000067
【０２６５】
DMF(3mL)中の化合物1H(31.8mg、0.15mmol)及び中間体A(62.55mg、0.23mmol)の撹拌混合
物に、HOBt(30mg、0.25mmol)及びEDCI(43.2mg、0.23mmol)を添加した。得られた混合物を
室温で一晩撹拌した。該混合物を水(15mL)で希釈し、EtOAc(15mL×3)で抽出した。合わせ
た有機層をブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得ら
れた。該粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物1のトリフルオロ酢酸塩(11.1mg、
収率15.5％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 473[M+1]+;
【化６６】
2019182869.tif 000068
【０２６６】
(実施例2)
【化６７】
2019182869.tif 000069
AlCl3(26.7g、200mmol)のDCM(100mL)撹拌懸濁液に、エチル 2-クロロ-2-オキソアセテ
ート(27.3g、200mL)を0℃で滴加した。0℃で30分間撹拌した後、2,3-ジヒドロベンゾ[b][
1,4]ジオキシン(13.6g、100mmolを0℃で混合物に滴加した。得られた混合物を室温で3時
間撹拌し、氷水(300mL)に注ぎ入れ、その後、DCM(150mL×3)で抽出した。合わせた有機層
を水性NaHCO3(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗
生成物が得られた。該粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エー
テル中の酢酸エチル、5％〜10％v/v)により精製すると、化合物2A(18g、収率76％)が黄色
の固体として得られた。LC-MS(m/z): 162[M+1]+;
【化６８】
2019182869.tif 000070
【０２６７】
化合物2A(4.72g、20mmol)のDCM(50mL)撹拌溶液に、DAST(16.1g、100mmol)を0℃で添加
した。得られた混合物を室温で24時間撹拌し、撹拌しながら、クラッシュアイスにゆっく
りと注ぎ入れた。混合物を30分間撹拌し、その後、DCM(40mL×3)で抽出した。合わせた有
機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られた
。該粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチ
ル、0％〜3％v/v)により精製すると、化合物2B(4.28g、収率83％)が黄色の油状物として
得られた。LC-MS(m/z): 259[M+1]+;
【化６９】
2019182869.tif 000071
【０２６８】
化合物2B(4.28g、16.59mmol)のTHF(20mL)及びH2O(20mL)撹拌溶液に、LiOH・H2O(1.393g
、33.18mmol)を氷浴中で添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。THFを減圧
下で除去した。残渣を水(20mL)で希釈し、2M HClでpH 2に酸性化し、その後、EtOAc(20mL
×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物2C(3.8g、
収率98％)が薄黄色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 211[M-19]+;
【化７０】
2019182869.tif 000072
【０２６９】
DMF(1mL)中の化合物2C(23mg、0.1mmol)及び中間体A(41.7mg、0.15mmol)の撹拌混合物に
、HOBt(20mg、0.15mmol)及びEDCI(30mg、0.15mmol)を添加した。得られた混合物を室温で
一晩撹拌した。該混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機
層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られた。
該粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物2のトリフルオロ酢酸塩(18.9mg、収率39
％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 491[M+1]+;
【化７１】
2019182869.tif 000073
【０２７０】
(実施例3)
【化７２】
2019182869.tif 000074
5-クロロベンゾ[b]チオフェン(2.00g、11.83mmol)のTHF(50mL)溶液に、THF中のn-BuLi(
5.20mL、13.01mmol)を-78℃で滴加した。その後、これを-50℃で1時間撹拌した。シュウ
酸ジエチル(4.32g、29.58mmol)を混合物に-78℃で素早く添加した。混合物を-50℃で1時
間撹拌した。これを酢酸でクエンチし、酢酸エチル(200mL)で希釈し、水及びブラインで
洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、蒸発させると、残渣が得られ、これを石油エーテルで洗
浄すると、化合物3A(2.60g、収率82％)が薄黄色の固体として得られた。LCMS: 269[M+1]+
;
【化７３】
2019182869.tif 000075
【０２７１】
化合物3A(600mg、2.25mmol)のDCM(120mL)溶液に、DAST(1.5mL、11.19mmol)を室温で滴
加した。混合物を室温で一晩撹拌した。その後、これを氷でクエンチし、酢酸エチル(150
mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、蒸発させると、化合物3
B(420mg、収率64％)が黄色の油状物として得られた。LCMS: 291[M+1]+;
【化７４】
2019182869.tif 000076
【０２７２】
化合物3B(420mg、1.45mmol)及びLiOH・H2O(122mg、2.90mmol)のTHF/MeOH/H2O(10/10/5m
L)溶液を室温で2時間撹拌した。混合物を濃HClでpH 2に調整し、酢酸エチル(150mL)で希
釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、蒸発させると、化合物3C(400mg
、収率100％)が白色の固体として得られた。LCMS: 261[M-1]-。
【０２７３】
DCM(5mL)中の中間体A(80mg、0.29mmol)、化合物3C(94mg、0.34mmol)、EDCI(84mg、0.44
mmol)、HOBt(59mg、0.44mmol)、及びDIPEA(0.2mL)の混合物を室温で一晩撹拌した。その
後、これを酢酸エチル(150mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、分取HPLCにより精製
すると、化合物3(50mg、収率33％)が白色の固体として得られた。LCMS: 523[M+1]+;
【化７５】
2019182869.tif 000077
【０２７４】
(実施例4)
【化７６】
2019182869.tif 000078
4-ブロモ-2-フルオロフェノール(15g、78.5mmol)のDMF(200mL)溶液に、K2CO3(32.25g、
235.6mmol)、CH3I(12.3mL、96.3mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。水(500
mL)を該混合物に添加し、混合物を酢酸エチル(200mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥
させ、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油100％)により精製すると、化合
物4A(11.3g、70％)が無色の油状物として得られた。
【化７７】
2019182869.tif 000079
【０２７５】
化合物4A(11g、53.7mmol)のTHF(250mL)溶液に、n-BuLi(2.5M、22.2mL、55.5mmol)を、N
2下、-60℃で添加した。混合物を、N2下、-0℃で0.5時間撹拌した。その後、これに、中
間体A4(7.1g、17.9mmol)のTHF(50mL)溶液を添加した。混合物を、N2下、-60℃でさらに5
分間撹拌した後、飽和水性NH4Cl溶液(200mL)でクエンチした。混合物を酢酸エチル(200mL
×3)で抽出し、ブライン(200mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、シリカ上でのカ
ラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、9％v/v)により精製すると、化合物4B(7.1
g、86％)が無色の油状物として得られた。LCMS: 462[M+1]+;
【化７８】
2019182869.tif 000080
【０２７６】
化合物4B(7.1g、15.4mmol)のTHF(100mL)溶液に、L-Selectride(31mL)を、N2下、-60℃
で添加し、N2下、-60℃で1時間撹拌した。混合物を飽和水性NH4Cl溶液(100mL)でクエンチ
し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、その
後、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、9％v/v)により精
製すると、化合物4C(6.7g、94％)が無色の油状物として得られた。LCMS: 446[M+1-18]+;
【化７９】
2019182869.tif 000081
【０２７７】
化合物4C(6.7g、13.6mmol)のTHF(250mL)溶液に、TBAF(1.8g、6.8mmol)を0℃で添加し、
室温で一晩撹拌した。混合物に水(200mL)を添加し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、ブ
ライン(200mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物4D(5g、98％)
が黄色の油状物として得られた。LCMS: 332[M+1-18]+。
【０２７８】
化合物4D(5g、14.3mmol)及びTEA(6mL、42.9mmol)のTHF(80mL)溶液に、MsCl(1.2mL)を-6
0℃で添加し、-60℃で2時間撹拌した。混合物にピロリジン(12mL、143mmol)を添加し、50
℃で一晩撹拌した。混合物を冷却した後、水(200mL)を添加した。混合物を酢酸エチル(10
0mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾
燥させた。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物4E(1.9g、33％)が無色の油状物
として得られた。LCMS: 403[M+1]+;
【化８０】
2019182869.tif 000082
【０２７９】
化合物4E(1.9g、4.7mmol)のMeOH(30mL)溶液に、Pd(OH)2(660mg、4.7mmol)を添加した。
混合物を、H2下、室温で一晩撹拌した。該混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、化合物4F
(1.2g、95％)が無色の油状物として得られた。LCMS: 269[M+1]+。
【０２８０】
DCM(10mL)中の化合物4F(194mg、0.74mmol)の混合物に、EDCI(213mg、1.11mmol)、HOBt(
150mg、1.11mmol)、及び化合物3C(200mg、0.74mmol)を添加し、室温で一晩撹拌した。そ
の後、これに水(50mL)を添加し、DCM(20mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、分取
HPLCにより精製すると、4(50mg、14％)が白色の固体として得られた。LCMS: 514[M+1]+;
【化８１】
2019182869.tif 000083
【０２８１】
(実施例5)
【化８２】
2019182869.tif 000084
DCM(10mL)中の化合物4F(157mg、0.74mmol)の混合物に、EDCI(213mg、1.11mmol)、HOBt(
150mg、1.11mmol)、及び化合物1H(200mg、0.74mmol)を添加し、室温で一晩撹拌した。水(
50mL)を混合物に添加し、その後、これをDCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無
水Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させて、溶媒を除去した。残渣を分取HPLCにより精製すると
、5(30mg、収率9％)が白色の固体として得られた。LCMS: 463[M+1]+;
【化８３】
2019182869.tif 000085
【０２８２】
(実施例6)
【化８４】
2019182869.tif 000086
5-クロロベンゾ[d]チアゾール(500mg、2.95mmol)のTHF(20mL)溶液に、n-BuLi(1.42ml、
3.54mmol)を、窒素の保護下、-78℃で添加した。混合物を-78℃で1時間撹拌し、その後、
シュウ酸ジエチル(1.08g、7.37mmol)を該混合物に添加し、-78℃でさらに1時間撹拌した
。反応液を飽和水性NH4Clでクエンチした。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2
SO4上で乾燥させ、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、20
％v/v)で精製すると、化合物6A(200mg、収率25％)が黄色の固体として得られた。LCMS(m/
z): 288[M+18]+;
【化８５】
2019182869.tif 000087
【０２８３】
化合物6A(170mg、0.63mmol)のDCM(10mL)溶液に、DAST(305mg、1.89mmol)を、N2下、0℃
で添加し、15℃で一晩撹拌した。反応混合物を100mLの氷水に注ぎ入れ、DCM(50mL×3)で
抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、シリカゲル上
でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、9％v/v)により精製すると、化合物
6B(105mg、収率52％)が黄色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 292[M+1]+;
【化８６】
2019182869.tif 000088
【０２８４】
化合物6B(105mg、0.36mmol)のTHF/MeOH/水(6mL、1:1:1、v/v/)溶液に、LiOH・H2O(15mg
)を添加した。混合物を25℃で2時間撹拌した。溶媒を除去し、1N HClでpHを7に調整した
後、混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥
させた。粗生成物を、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。化合物6C(95mg
、収率99％)が黄色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 264[M+1]+;
【化８７】
2019182869.tif 000089
【０２８５】
DCM(10mL)中の化合物6C(95mg、0.36mmol)の混合物に、EDCI(104mg、0.54mmol)、HOBt(7
3mg、0.54mmol)、及び中間体A(100mg、0.36mmol)を添加し、25℃で一晩撹拌した。水(5mL
)で希釈し、混合物をDCM(20mL×3)で抽出した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、分取H
PLCで精製すると、化合物6(10mg、収率6％)が無色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 
524[M+1]+;
【化８８】
2019182869.tif 000090
【０２８６】
(実施例7)
【化８９】
2019182869.tif 000091
5,6-ジクロロイソベンゾフラン-1,3-ジオン(12.00g、55.30mmol)のTHF(300mL)溶液に、
LiAlH4(3.15g、82.95mmol)を0℃で慎重に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。その
後、これを、水(13mL)、15％水性NaOH(3.2mL)でクエンチした。濾過した後、濾液を蒸発
乾固させると、化合物7A(11.20g、収率98％)が白色の固体として得られた。LCMS: 207[M+
1]+,
【化９０】
2019182869.tif 000092
【０２８７】
化合物7A(4.80g、23.2mmol)の濃HBr(100mL)懸濁液を90℃で一晩撹拌した。混合物を酢
酸エチル(100mL)、石油エーテル(100mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、濃縮し、そ
の後、シリカゲル上でのシリカクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、8％v/
v)により精製すると、化合物7B(5.20g、収率68％)が薄黄色の固体として得られた。LCMS:
333[M+1]+,
【化９１】
2019182869.tif 000093
【０２８８】
化合物7B(5.88g、36.8mmol)のTHF(300mL)溶液に、NaH(882mg、36.8mmol)を添加した。
混合物を室温で10分間撹拌した。その後、マロン酸ジエチル(12.20g、36.75mmol)を該混
合物に添加した。20分間撹拌した後、追加分のNaH(882mg、36.8mmol)を添加した。室温で
一晩撹拌した後、混合物を蒸発乾固させると、化合物7C(12.6g、収率100％)が白色の固体
として得られた。LCMS: 331[M+1]+。
【０２８９】
THF/MeOH/H2O(100/100/50mL)中の化合物7C(12.6g、38.2mmol)及びLiOH・H2O(5.80g、0.
15mol)の混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を溶媒の除去により濃縮し、濃HClでpH 
1に調整した。沈殿物を濾過すると、化合物7D(11.2g、収率100％)が白色の固体として得
られた。LCMS: 273[M-1]-、
【化９２】
2019182869.tif 000094
【０２９０】
DMSO(100mL)中の化合物7D(4.80g、17.5mmol)及びNaCl(4.80g)の混合物を130℃で5時間
撹拌した。酢酸エチル(200mL)で希釈し、混合物を水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4
で乾燥させ、蒸発乾固させると、化合物7E(3.40g、収率84％)が白色の固体として得られ
た。LCMS: 229[M-1]-、
【化９３】
2019182869.tif 000095
【０２９１】
化合物7E(3.40g、1.47mmol)のTHF(100mL)溶液に、LiAlH4(554mg、1.47mmol)を添加した
。混合物を室温で一晩撹拌した。水(2.4mL)及び水性NaOH(15％、0.56mL)でクエンチした
後、沈殿物を濾過して除去し、濾液を蒸発させると、化合物7F(2.80g、収率88％)が白色
の固体として得られた。LCMS: 217[M+1]+;
【化９４】
2019182869.tif 000096
【０２９２】
化合物7F(2.80g、12.96mmol)のDCM(100mL)溶液に、DMP(6.60g、15.6mmol)を添加した。
混合物を室温で2時間撹拌した。固体を濾過して除去し、濾液を酢酸エチル(200mL)で希釈
し、水及びブラインで洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィー(PE中の酢酸エチル、15％v
/v)により精製すると、化合物7G(2.10g、収率76％)が薄黄色の固体として得られた。LCMS
: 215[M+1]+;
【化９５】
2019182869.tif 000097
【０２９３】
化合物7G(2.70g、12.6mmol)及びNa2O5S2(1.24g、25.2mmol)のEtOH/H2O(20/20mL)懸濁液
を室温で2時間撹拌した後、NaCN(1.24g、25.24mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹
拌した。これを酢酸エチル(200mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、シリカゲルクロ
マトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、30％v/v)により精製すると、化合物7H(2.
10g、収率69％)が白色の固体として得られた。LCMS: 242[M+1]+;
【化９６】
2019182869.tif 000098
【０２９４】
化合物7H(2.10g、8.71mmol)のMeOH(100mL)溶液を、HClガスの存在下、室温で一晩撹拌
した。水(20mL)を添加した後、混合物を室温で2時間撹拌し、その後、酢酸エチル(200mL)
で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。蒸発により溶媒を除去す
ると、化合物7I(1.80g、収率75％)が白色の固体として得られた。LCMS: 275[M+1]+;
【化９７】
2019182869.tif 000099
【０２９５】
化合物7I(1.00g、3.65mmol)のDCM(30mL)溶液に、DMP(1.55g、3.65mmol)を添加した。混
合物を室温で2時間撹拌した。その後、これを酢酸エチル(200mL)で希釈し、水及びブライ
ンで洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、25％v/v)に
より精製すると、化合物7J(880mg、収率87％)が白色の固体として得られた。LCMS: 273[M
+1]+。
【０２９６】
化合物7J(272mg、1.00mmol)のDCM(10mL)溶液に、DAST(0.66mL、5.00mmol)を添加した。
混合物を25℃で一晩撹拌した。その後、これを酢酸エチル(150mL)で希釈し、水及びブラ
インで洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィー(PE中の酢酸エチル、10％v/v)により精製
すると、化合物7K(210mg、収率71％)が白色の固体として得られた。LCMS: 295[M+1]+。
【０２９７】
THF/MeOH/H2O(5/5/2mL)中の化合物7K(120mg、0.41mmol)及びLiOH・H2O(52mg、1.23mmol
)の混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を分取HPLCにより精製すると
、化合物7L(90mg、収率78％)が白色の固体として得られた。LCMS: 279[M-1]-。
【０２９８】
DCM(5mL)中の中間体A(100mg、0.36mmol)、化合物7L(100mg、0.36mmol)、EDCI(103mg、0
.54mmol)、HOBt(73mg、0.54mmol)、及びEt3N(0.2mL)の混合物を25℃で一晩撹拌した。こ
れを酢酸エチル(150mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、分取HPLCにより精製すると
、7(50mg、収率37％)が白色の固体として得られた。LCMS: 541[M+1]+;
【化９８】
2019182869.tif 000100
【０２９９】
(実施例8)
【化９９】
2019182869.tif 000101
塩化アセチル(10g、130mmol)を、メタノール(100mL)に、N2下、氷水浴中、0℃で添加し
た。混合物を5分間撹拌した後、化合物A2(10g、42mmol)を添加した。混合物を加熱還流さ
せ、2時間撹拌した。蒸発により溶媒を除去すると、化合物8A(9g、収率85％)が白色の固
体として得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。
【０３００】
化合物8A(10g、40mmol)のアセトン(100mL)溶液に、2,2-ジメトキシプロパン(37g、0.36
mol)及びBF3.Et2O(2mL)を添加した。得られたオレンジ色の溶液を室温で3時間撹拌した。
混合物をTEA(4mL)で処理し、その後、蒸発乾固させた。得られた残渣を酢酸エチル(50mL)
と水(50mL)に分配した。有機層をブラインで洗浄し、その後、蒸発させると、粗生成物が
得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10
％v/v)により精製すると、化合物8B(7.5g、収率80％)が無色の油状物として得られた。
【化１００】
2019182869.tif 000102
【０３０１】
-78℃の化合物8B(6g、20mmol)のトルエン(50mL)溶液に、1.0MのDIBAL(30mL)を添加した
。混合物をこの温度で2時間撹拌し、メントール(6mL)でクエンチし、1N水性HCl(25mL)で
希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、ブライン(100mL×2)で洗浄し、蒸発させて、揮
発性物質を除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中
の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物8C(2.7g、収率51％)が無色の油状物と
して得られた。
【化１０１】
2019182869.tif 000103
【０３０２】
2-ブロモ-1-フルオロ-4-メトキシベンゼン(3.5g、34mmol)のTHF(60mL)溶液に、n-BuLi(
9.2mL、2.5M)を、N2下、-60℃で添加した。1時間撹拌し、THF(10mL)中の化合物8C(3g、11
.4mmol)を混合物に添加した。室温でさらに3時間撹拌した後、混合物を飽和水性 NH4Cl(4
0mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、ブライン(100mL×2)で洗浄し、その後、
蒸発させると、粗生成物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エ
ーテル中の酢酸エチル、30％v/v)により精製すると、化合物8D(1.8g、収率41％)が無色の
油状物として得られた。LC-MS(m/z): 390[M+1]+。
【０３０３】
化合物8D(0.39g、1mmol)のTHF(10mL)及び1N水性HCl(2mL)溶液を室温で5時間撹拌した。
混合物を水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、ブライン(30mL×2)で洗
浄し、蒸発させて、溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(
石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物8E(283mg、収率81％)
が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 350[M+1]+。
【０３０４】
化合物8E(1g、2.9mmol)のTHF(25mL)溶液に、トリエチルアミン(0.44g、4.4mmol)及びMs
Cl(0.4g、3.5mmol)を、N2下、-40℃で添加した。混合物をこの温度で3時間撹拌した後、
水(40mL)でクエンチした。これを酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、ブライン(100mL×2)で
洗浄し、蒸発させると、粗生成物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(石油エーテル中の酢酸エチル、50％v/v)により精製すると、化合物8F(0.85g、収率69％)
が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 410[M-17]+。
【０３０５】
化合物8F(0.8g、2.3mmol)のTHF(25mL)溶液に、ピロリジン(1.5g、21mmol)を添加した。
混合物を60℃で一晩撹拌し、水(40mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、ブ
ライン(100mL×2)で洗浄し、蒸発させて、溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲル上での
カラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、50％v/v)により精製すると、
化合物8G(0.5g、54％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 403[M+1]+。
【０３０６】
化合物8G(0.5g、1.2mmol)及びLiOH・H2O(157mg、3.6mmol)のエタノール(20mL)溶液を一
晩加熱還流させた。混合物を水(40mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、ブ
ライン(100mL×2)で洗浄し、蒸発させると、化合物8H(0.3g、93％)が無色の油状物として
得られた。LC-MS(m/z): 269[M+1]+。
【０３０７】
化合物8H(0.2g、0.75mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液に、化合物1H(191mg、0.9mmol)
、EDCI(216mg、1.13mmol)、HOBt(152mg、1.13mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌
し、水(20mL)でクエンチし、DCM(20mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×2)で洗浄し、蒸発
させた。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、8Iが得られ、その後、キラル分取HPLCに
より、2つの異性体である白色の固体としての8J(5mg)及び白色の固体としての8K(105mg)
得られた。8Jについて: LC-MS(m/z): 463[M+1]+;
【化１０２】
2019182869.tif 000104
8Kについて: LC-MS(m/z): 463[M+1]+;
【化１０３】
2019182869.tif 000105
【０３０８】
(実施例9)
【化１０４】
2019182869.tif 000106
化合物9A(2.18g、15mmol)のDCM(50mL)溶液に、DMP(7.44g、18mmol)を添加した。混合物
を室温で2時間撹拌し、その後、濾過した。濾液を飽和水性NaHCO3(50mL×2)で洗浄し、DC
M(50mL×2)で抽出し、ブライン(1×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリ
カゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により
精製すると、化合物9B(1.2g、収率56％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 148[
M+1]+;
【化１０５】
2019182869.tif 000107
【０３０９】
化合物9B(1.2g、8.2mmol)をメタ重硫酸ナトリウム(1.55g、8.2mmol)の水(35mL)溶液に
添加した。混合物を室温で2時間激しく撹拌した後、NaCN(800mg、16mmol)を添加した。一
晩撹拌し、混合物を水(30mL)及びTHF(10mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(100mL×2)
で抽出し、ブライン(100mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物9C(1
.15g、収率81％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 175[M+1]+;
【化１０６】
2019182869.tif 000108
【０３１０】
化合物9C(1.15g、6.6mmol)のEtOH(20mL)溶液に、(濃H2SO4上で乾燥させた)穏やかなHCl
(ガス)流を0℃で5時間バブリングさせた。混合物を水(20mL)を添加し、室温で2時間撹拌
し、その後、希NaOH(2M)でpH 7に調整した。これをDCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50m
L×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石
油エーテル中の酢酸エチル、50％v/v)により精製すると、化合物9D(1g、収率69％)が無色
の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 222[M+1]+;
【化１０７】
2019182869.tif 000109
【０３１１】
化合物9D(500mg、2.26mmol)のDCM(20mL)溶液に、DAST(1.1g、6.78mmol)を0℃で添加し
、その後、混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を氷水に注ぎ入れ、飽和水性NaHCO3(2
0mL)を添加し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥さ
せ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢
酸エチル、50％v/v)により精製すると、化合物9E(170mg、収率34％)が無色の油状物とし
て得られた。LC-MS(m/z): 224[M+1]+;
【化１０８】
2019182869.tif 000110
【０３１２】
化合物9E(170mg、0.76mmol)のEtOH(5mL)溶液に、水(5mL)中のLiOH(96mg、2.29mmol)を
添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮して、EtOHを除去した。希釈した水性HClでp
Hを7に調整した後、溶液を凍結乾燥させると、化合物9F(148mg、粗製物)が得られ、これ
を、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。LC-MS(m/z): 196[M+1]+。
【０３１３】
THF(20mL)中の化合物9F(100mg、0.51mmol)、EDCI(148mg、0.77mmol)、HOBt(105mg、0.7
7mmol)、DIPEA(198mg、1.54mmol)、中間体A(142mg、0.51mmol)の混合物を室温で一晩撹拌
した。水性飽和NaHCO3を添加した後、混合物を酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、ブライン(
50mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製する
と、化合物9(39mg、収率18％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 456[M+1]+;
【化１０９】
2019182869.tif 000111
【０３１４】
(実施例10)
【化１１０】
2019182869.tif 000112
30％メチルアミンアルコール溶液(50mL)中の1,4-ジクロロ-2-ニトロベンゼン(5g、26mm
ol)の溶液を50℃で4時間撹拌した。混合物を水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(80mL×3
)で抽出した。有機層をブライン(150mL×2)で洗浄し、その後、蒸発させると、化合物10A
(4g、収率84％)が赤色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 187[M+1]+;
【化１１１】
2019182869.tif 000113
【０３１５】
化合物10A(3g、16mmol)のエタノール(100mL)溶液に、10N水性HCl(2mL)及びFe(9g、0.16
mmol)を添加した。混合物を80℃で一晩撹拌した。濾過した後、濾液を3N水性NaOH(50mL)
で洗浄し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させた。濾過及び溶媒蒸発に
より、粗化合物10B(2.7g、粗製物)が赤色の固体として得られ、これを、精製することな
く、次の工程に使用した。LC-MS(m/z): 157[M+1]+。
【０３１６】
化合物10B(2.5g、16mmol)のメタノール(50mL)溶液に、トリエトキシメタン(2.8g、19mm
ol)及びスルファミン酸(155mg、1.6mmol)を添加した。混合物を室温で5時間撹拌した。溶
媒を除去した後、混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機層
をNa2SO4上で乾燥させた。濾過及び溶媒の蒸発により、粗生成物の化合物10C(2.3g、粗製
物)が赤色の固体として得られ、これを、精製することなく、次の工程に使用した。LC-MS
(m/z): 167[M+1]+;
【化１１２】
2019182869.tif 000114
【０３１７】
エチルオキサリルクロリド(2.7g、20mmol)を化合物10C(2.5g、15mmol)のジクロロメタ
ン(60mL)撹拌溶液に-20℃で20分間にわたって滴加した。その後、DIPEA(3.9g、30mmol)を
添加し、混合物を室温に温め、一晩撹拌し続けた。該混合物を水(50mL)でクエンチし、ジ
クロロメタン(50mL×2)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させた後、濾過し、濃縮す
ると、粗生成物が得られた。該粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(
石油エーテル中の酢酸エチル、30％v/v)により精製すると、化合物10D(3.3g、収率83％)
が黄色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 267[M+1]+。
【０３１８】
化合物10D(1.5g、5.6mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に、DAST(2.7g、17mmol)を添加
した。混合物を室温で一晩撹拌し、水(30mL)でクエンチし、ジクロロメタン(50mL×2)で
抽出した。Na2SO4上で乾燥させた後、有機層を濾過し、濃縮すると、粗生成物の化合物10
E(0.9g、粗製物)が無色の油状物として得られ、これを、精製するとなく、次の工程に使
用した。LC-MS(m/z): 289[M+1]+。
【０３１９】
化合物10E(1g、3.5mmol)のメタノール(20mL)及びH2O(10mL)溶液に、LiOH・H2O(294mg、
7mmol)を添加した。混合物を室温で5時間撹拌し、水(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(50
mL×2)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去すると、粗生成
物の化合物10F(0.4g、粗製物)が無色の油状物として得られ、これを、精製するとなく、
次の工程に使用した。LC-MS(m/z): 261[M+1]+;
【化１１３】
2019182869.tif 000115
【０３２０】
中間体A(0.16g、0.58mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液に、化合物10F(150mg、0.58mmo
l)、EDCI(167mg、0.87mmol)、HOBt(116mg、0.87mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹
拌し、水(20mL)でクエンチし、ジクロロメタン(20mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×2)で
洗浄し、蒸発させた。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物10(29mg、収率9.6％
)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 521[M+1]+;
【化１１４】
2019182869.tif 000116
【０３２１】
(実施例11)
【化１１５】
2019182869.tif 000117
DMF(50mL)中の4-クロロフェノール(10g、78mmol)、2-ブロモ-1,1-ジメトキシエタン(13
.1g、78mmol)、K2CO3(14g、101mmol)、KI(100mg)の混合物を還流状態で3時間撹拌した。
該混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液に水(200mL)を添加し、酢酸エチル(100mL×2)
で抽出し、水(100mL×3)、ブライン(100mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、
シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)に
より精製すると、化合物11A(15g、収率89％)が無色の液体として得られた。
【化１１６】
2019182869.tif 000118
【０３２２】
ポリリン酸(90g)のトルエン溶液を90℃に加熱した。この溶液に、化合物11A(15.4g、71
mmol)のトルエン(20mL)を添加し、その後、90℃で3時間撹拌した。混合物を氷に注ぎ入れ
、30分間撹拌した。これを酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、ブライン(100mL×1)で洗浄し
、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エー
テル、100％v/v)により精製すると、化合物11B(4.5g、収率50％)が赤色の液体として得ら
れた。
【化１１７】
2019182869.tif 000119
【０３２３】
化合物11B(4.5g、30mmol)のTHF(20mL)溶液に、n-BuLi(14mL)を、N2下、-78℃で添加し
た。30分間撹拌し、混合物にシュウ酸ジエチル(10.8g、74mmol)を添加した。混合物を-78
℃で1時間撹拌した後、水性飽和NH4Clを添加した。これを酢酸エチル(50mL×2)で抽出し
、飽和NaHCO3(50mL×2)、ブライン(50mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)により精製
すると、化合物11C(3.5g、収率47％)が黄色の固体として得られた。
【化１１８】
2019182869.tif 000120
【０３２４】
化合物11C(1g、3.95mmol)のDCM(50mL)溶液に、DAST(3.18g、18mmol)を0℃で添加し、そ
の後、混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を氷水及び飽和水性NaHCO3(20mL)の添加によ
りクエンチした。その後、これをDCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×1)で洗浄し、N
a2SO4上で乾燥させ、蒸発させて、溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物11D(700
mg、収率65％)が黄色の液体として得られた。
【化１１９】
2019182869.tif 000121
【０３２５】
化合物11D(120mg、0.44mmol)のEtOH(5mL)溶液に、水(5mL)中のLiOH(46mg、1.09mmol)を
添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、EtOHを除去した。これを希HClでpH 7に
調整し、フリーズドライすると、化合物11E(100mg、粗製物)が得られ、これを、それ以上
精製することなく、次の工程に使用した。LC-MS(m/z): 245[M-1]-。
【０３２６】
DCM(20mL)中の化合物11E(100mg、0.41mmol)、EDCI(117mg、0.61mmol)、HOBt(83mg、0.6
1mmol)、中間体A(115mg、0.41mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を飽和NaHCO3
の添加によりクエンチした。得られた混合物をDCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×1
)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を分取HPLCにより精製する
と、化合物11(49mg、収率24％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 507[M+1]+;
【化１２０】
2019182869.tif 000122
【０３２７】
(実施例12)
【化１２１】
2019182869.tif 000123
DCM(15mL)中の中間体B(300mg、1mmol)の混合物に、EDCI(400mg、2mmol)、HOBt(264mg、
2mmol)、及び化合物1H(300mg、1.5mmol)を添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水
(50mL)に注ぎ入れ、DCM(20mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、分取HPLCにより精
製すると、粗生成物12A(100mg、収率20％)が白色の固体として得られた。化合物12Aに対
するキラル分割をキラル分取HPLCを用いて達成すると、化合物12B(70mg)及び12(1.2mg)が
得られた。化合物12Bについて、LCMS: 491[M+1]+;
【化１２２】
2019182869.tif 000124
化合物12について、LCMS: 491[M+1]+;
【化１２３】
2019182869.tif 000125
【０３２８】
(実施例13)
【化１２４】
2019182869.tif 000126
化合物13A(2.00g、10mmol)のDCM(50mL)溶液に、DMP(7.44g、18mmol)を添加した。混合
物を室温で2時間撹拌し、濾過した。濾液を飽和水性NaHCO3(50mL×2)で洗浄し、DCM(50mL
×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合
物13B(1.2g、収率56％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 199[M+1]+。
【０３２９】
化合物13B(1.13g、5mmol)をメタ重硫酸ナトリウム(1.55g、8.2mmol)の水(35mL)溶液に
添加した。混合物を室温で2時間激しく撹拌した後、NaCN(800mg、16mmol)を添加した。一
晩撹拌した後、反応混合物を水(30mL)及びTHF(10mL)の混合物に注ぎ入れた。その後、こ
れを酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、ブライン(00mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃
縮すると、化合物13C(1.15g、81％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 226[M+1]
+。
【０３３０】
化合物13C(1.15g、5mmol)のEtOH(20mL)溶液に、(濃H2SO4上で乾燥させた)穏やかなHCl(
ガス)流を0℃で5時間バブリングさせた。水(20mL)を混合物に添加し、室温で2時間撹拌し
た。これを希NaOH(2M)でpH＝7に調整し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄
し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル
中の酢酸エチル、50％v/v)により精製すると、化合物13D(1g、収率69％)が無色の油状物
として得られた。LC-MS(m/z): 273[M+1]+。
【０３３１】
化合物13D(2.72g、10mmol)のDCM(50mL)溶液に、DMP(7.44g、18mmol)を添加した。混合
物を室温で2時間撹拌し、濾過した。濾液を飽和水性NaHCO3(50mL×2)で洗浄し、DCM(50mL
×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上で
のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると
、化合物13E(1.2g、収率56％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 271[M+1]+。
【０３３２】
化合物13E(540mg、2mmol)のDCM(20mL)溶液に、DAST(1.1g、6.78mmol)を0℃で添加し、
その後、混合物を室温で一晩撹拌した。氷水に注ぎ入れることにより、反応混合物をクエ
ンチした。飽和NaHCO3(20mL)で中和した後、混合物をDCM(2×50mL)で抽出し、ブライン(1
×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、50％v/v)により精製すると、化合物1
3F(170mg、収率34％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 293[M+1]+。
【０３３３】
化合物13F(293mg、1mmol)のEtOH(5mL)溶液に、水(5mL)中のLiOH(96mg、2.29mmol)を添
加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮して、EtOHを除去し、希HClでpH 7に調整した
。その後、これを凍結乾燥させると、化合物13G(148mg、粗製物)が得られ、これを、それ
以上精製することなく、次の工程に使用した。LC-MS(m/z): 265[M+1]+。
【０３３４】
THF(20mL)中の化合物13G(132mg、0.51mmol)、EDCI(148mg、0.77mmol)、HOBt(105mg、0.
77mmol)、DIPEA(198mg、1.54mmol)、中間体A(142mg、0.51mmol)の混合物を室温で一晩撹
拌した。飽和水性NaHCO3を添加した後、混合物を酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、ブライ
ン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を分取HPLCにより精
製すると、化合物13(39mg、収率18％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 525[M+
1]+;
【化１２５】
2019182869.tif 000127
【０３３５】
(実施例14)
【化１２６】
2019182869.tif 000128
化合物14A(1.21g、8mmol)のTHF(20mL)溶液に、NaH(480mg、12mmol)をN2雰囲気下で添加
した。混合物を0℃で1時間撹拌した。CH3I(0.47mL,16mmol)を添加した。混合物を25℃で
さらに2時間撹拌した。これをNH4Cl(30mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせ
た有機層をブライン(60mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得ら
れ、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、10％v/v)
により精製すると、化合物14B(1.2g、収率90％)が赤色の油状物として得られた。LCMS(m/
z): 166[M+1]+。
【化１２７】
2019182869.tif 000129
【０３３６】
化合物14B(1.04g、6mmol)のTHF(20mL)溶液に、n-BuLi(3ml、8mmol)を、窒素保護下、-7
8℃で添加した。その後、これを1時間かけて室温にまで温めておいた。この時点で、シュ
ウ酸ジエチル(2.1mL、16mmol)を混合物に-78℃で添加し、その後、これを1時間かけて室
温にまで温めておいた。混合物を飽和水性NH4Clでクエンチした。有機相をブラインで洗
浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エ
チル、3％〜10％v/v)により精製すると、化合物14C(1.38g、収率86％)が黄色の固体とし
て得られた。LCMS(m/z): 266[M+1]+;
【化１２８】
2019182869.tif 000130
【０３３７】
化合物14C(530mg、2mmol)のDCM(20mL)溶液に、DAST(1.6mL、12mmol)を、N2下、0℃で添
加し、25℃で一晩撹拌した。これを50mLの氷水に注ぎ入れ、DCM(20mL×3)で抽出した。合
わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー(石油中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物14D(195mg、収率33
％)が黄色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 288[M+1]+;
【化１２９】
2019182869.tif 000131
【０３３８】
化合物14D(195mg、0.68mmol)のTHF/MeOH/水(6mL、1:1:1、v/v/)溶液に、LiOH・H2O(34m
g、0.81mmol)を添加した。混合物を25℃で1時間撹拌した。溶媒を除去した後、これを1N 
HClでpH 6に調整した。混合物を酢酸エチル(100mL)に溶解させ、水、ブラインで洗浄し、
無水Na2SO4上で乾燥させた。蒸発により溶媒を除去すると、粗生成物の化合物14E(140mg
、収率80％)が黄色の固体として得られ、これを、精製するとなく、次の工程に使用した
。LCMS(m/z): 260[M+1]+。
【０３３９】
DCM(20mL)中の化合物14E(70mg、0.27mmol)の混合物に、EDCI(78mg、0.40mmol)、HOBt(5
4mg、0.40mmol)、及び中間体A(66mg、0.27mmol)を添加し、25℃で一晩撹拌した。反応液
を水(10mL)の添加によりクエンチした。混合物をDCM(20mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で
乾燥させ、分取HPLCにより精製すると、化合物14のトリフルオロ酢酸塩(80mg、収率56％)
が無色の固体として得られた。LCMS(m/z): 529[M+1]+;
【化１３０】
2019182869.tif 000132
【０３４０】
(実施例15)
【化１３１】
2019182869.tif 000133
DMF(50mL)中の化合物15A(12.64g、78mmol)、2-ブロモ-1,1-ジメトキシエタン(13.6g、7
9mmol)、K2CO3(14g、101mmol)、KI(100mg)の混合物を還流状態で3時間撹拌し、その後、
室温に冷却し、濾過した。濾液を水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、
水(100mL×3)、ブライン(100mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、
化合物15B(17.2g、収率88％)が赤色の液体として得られた。
【化１３２】
2019182869.tif 000134
【０３４１】
ポリリン酸(90g)のトルエン溶液を90℃にまで撹拌し、その後、該溶液に、トルエン(20
mL)中の化合物15B(15g、60mmol)を添加した。混合物を90℃で3時間撹拌した後、これを氷
に注ぎ入れ、30分間撹拌した。その後、これを酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、ブライン
(100mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(石油エーテル、100％v/v)により精製すると、化合物15C(2.6g、収率23％)が白色の固
体として得られた。
【化１３３】
2019182869.tif 000135
【０３４２】
化合物15C(1.6g、8.6mmol)のTHF(10mL)溶液に、n-BuLi(4.2mL)を、N2下、-78℃で添加
した。30分間撹拌した後、混合物に、シュウ酸ジエチル(10.8g、74mmol)を添加した。こ
れを-78℃で1時間撹拌した後、これを水性飽和NH4Clの添加によりクエンチした。混合物
を、順次、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、飽和NaHCO3(50mL×2)、ブライン(50mL×1)で
洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エー
テル中の酢酸エチル、20％v/v)により精製すると、化合物15D(1.64g、収率67％)が黄色の
固体として得られた。
【化１３４】
2019182869.tif 000136
【０３４３】
化合物15D(500mg、1.75mmol)のDCM(15mL)溶液に、DAST(1.15g、8.74mmol)を0℃で添加
した。混合物を室温で一晩撹拌した後、これを氷水に注ぎ入れ、その後、水性飽和水性Na
HCO3(20mL)を添加した。得られた混合物をDCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×1)で
洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物1
5E(269mg、収率50％)が赤色の液体として得られた。
【化１３５】
2019182869.tif 000137
【０３４４】
化合物15E(260mg、0.88mmol)のEtOH(0.5mL)溶液に、水(0.5mL)中のLiOH(46mg、1.09mmo
l)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発させて、EtOHを除去し、希HClで中和し
た。この水性溶液を凍結乾燥させると、粗化合物15F(193mg)が得られ、これを、それ以上
精製することなく、次の工程に使用した。LC-MS(m/z): 279[M-1]-。
【０３４５】
DCM(10mL)中の化合物15F(70mg、0.25mmol)、EDCI・HCl(71mg、0.37mmol)、HOBt(50mg、
0.37mmol)、中間体A(61mg、0.25mmol)の混合物を28℃で一晩撹拌した。反応液を水性飽和
NaHCO3の添加によりクエンチした。混合物をDCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×1)
で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られ、これを分取HPLCにより
精製すると、化合物15(46.3mg、収率23％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 54
1[M+1]+;
【化１３６】
2019182869.tif 000138
【０３４６】
(実施例16)
【化１３７】
2019182869.tif 000139
DCM(100mL)中の化合物16A(4.10g、19.25mmol)の混合物にDMP(9.79g、23.09mmol)を室温
で添加した。室温で1時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、濾過して、
固体を除去し、水及びブラインで洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル
中の酢酸エチル、20％v/v)により精製すると、化合物16B(3.10g、収率76％)が無色の油状
物として得られた。LCMS(m/z): 212[M+1]+,
【化１３８】
2019182869.tif 000140
【０３４７】
H2O/ジオキサン(50/10mL)中の化合物16B(3.00g、14.22mmol)及び2NaO5S2(2.70g、14.22
mmol)の混合物を室温で2時間撹拌した。NaCN(1.39g、28.43mmol)を添加した後、混合物を
室温で一晩撹拌した。これを酢酸エチル(200mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、50％v/v)により精製
すると、化合物16C(2.00g、収率59％)が無色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 239[M
+1]+;
【化１３９】
2019182869.tif 000141
【０３４８】
化合物16C(2.00g、8.40mmol)のMeOH(50mL)溶液を、HClガスをバブリングさせて、室温
で6時間撹拌した。反応液をH2O(10mL)でクエンチし、室温で1時間撹拌した。これを酢酸
エチル(150mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水NaSO4で乾燥させ、蒸発させると
、化合物16D(1.90g、収率83％)が無色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 272[M+1]+;
【化１４０】
2019182869.tif 000142
【０３４９】
化合物16D(800mg、2.95mmol)のDCM(20mL)溶液に、DMP(1.50g、3.54mmol)を添加した。
混合物を室温で2時間撹拌した。その後、これを酢酸エチル(150mL)で希釈し、濾過して、
固体を除去し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(PE中の酢酸エチル、30％v/v)により精製すると、化合物16E(300mg、収率
38％)が無色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 270[M+1]+,
【化１４１】
2019182869.tif 000143
【０３５０】
化合物16E(400mg、1.48mmol)のDCM(15mL)溶液に、DAST(1.23g、7.43mmol)を室温で添加
した。混合物を室温で一晩撹拌した。その後、これを酢酸エチル(150mL)で希釈し、飽和N
aHCO3、水、及びブラインで洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル
中の酢酸エチル、40％v/v)により精製すると、化合物16F(120mg、収率28％)が白色の固体
として得られた。LCMS(m/z): 292[M+1]+。
【０３５１】
THF/MeOH/H2O(5/5/2mL)中の化合物16F(120mg、0.41mmol)及びLiOH・H2O(52mg、1.24mmo
l)の混合物を室温で2時間撹拌した。これを1M HClでpH 6に調整し、分取HPLCにより精製
すると、化合物16G(80mg、収率70％)が白色の固体として得られた。LCMS(m/z): 278[M+1]
+;
【化１４２】
2019182869.tif 000144
【０３５２】
中間体A(80mg、0.29mmol)、化合物16G(80mg、0.29mmol)、EDCI(83mg、0.44mmol)、及び
HOBt(59mg、0.44mmol)のDCM(5mL)溶液を室温で一晩撹拌した。その後、これを酢酸エチル
(150mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、分取HPLCにより精製すると、化合物16(50mg
、収率32％)が白色の固体として得られた。LCMS(m/z): 538[M+1]+;
【化１４３】
2019182869.tif 000145
【０３５３】
(実施例17)
【化１４４】
2019182869.tif 000146
化合物17A(3.12g、20mmol)の無水テトラヒドロフラン(80mL)溶液に、亜鉛(2.1g、26mmo
l)を添加した。混合物を、N2雰囲気下、75℃で加熱し、エチル 2-ブロモ-2,2-ジフルオロ
アセテート(3.2mL、29mmol)をゆっくりと添加した。混合物を同じ条件下で2時間加熱した
。冷却した後、これを濾過した。濾液を濃縮すると、粗生成物が得られ、これをシリカゲ
ル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、5％〜20％v/v)により精製する
と、化合物17B(3.9g、収率70％)が白色の固体として得られた。LCMS(m/z): 281[M+1]+。
【化１４５】
2019182869.tif 000147
【０３５４】
化合物17B(280mg、1mmol)のDCM(20mL)溶液に、DCM(10mL)中のN,N'-チオカルボニルジイ
ミダゾール(25.0g、126mmol)を72℃で滴加した。3時間撹拌した後、反応混合物を室温に
冷却し、真空中で濃縮すると、粗生成物が得られた。これをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(石油中の酢酸エチル、5％〜20％v/v)により精製すると、化合物17C(310mg、収
率79％)が黄色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 391[M+1]+;
【化１４６】
2019182869.tif 000148
【０３５５】
n-Bu3SnH(922mg、1.59mmol)及びAIBN(2mg、触媒)の還流トルエン(10ml)溶液に、トルエ
ン(10ml)中の化合物17C(310mg、0.79mmol)を滴加した。110℃で3時間撹拌した後、反応混
合物を室温に冷却し、真空中で濃縮すると、粗生成物の化合物17D(500mg、粗製物)が黄色
の油状物として得られた。これを、精製することなく、次の工程に使用した。LCMS(m/z):
265[M+1]+。
【０３５６】
化合物17D(500mg、0.79mmol)のTHF/MeOH/水(3mL、1:1:1、v/v/)溶液に、LiOH・H2O(60m
g、1.5mmol)を添加した。混合物を25℃で1時間撹拌した。水(20mL)を添加した後、混合物
を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。水層を1N HClでpH 6に調整し、酢酸エチル(20mL×2)
で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗生成物
の化合物17E(169mg、収率80％)が白色の固体として得られた。LCMS(m/z): 235[M-1]-;
【化１４７】
2019182869.tif 000149
【０３５７】
DCM(10mL)中の化合物17E(67mg、0.25mmol)の混合物に、EDCI(72mg、0.38mmol)、HOBt(5
1mg、0.38mmol)、及び中間体A(61mg、0.25mmol)を添加し、25℃で一晩撹拌した。水(10mL
)を添加した後、混合物をDCM(20mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、分取HPLCに
より精製すると、化合物17のトリフルオロ酢酸塩(47mg、収率27％)が白色の固体として得
られた。LCMS(m/z): 496[M+1]+;
【化１４８】
2019182869.tif 000150
【０３５８】
(実施例18)
【化１４９】
2019182869.tif 000151
DMF(150mL)中の化合物18A(30g、184mmol)、2-ブロモ-1,1-ジメトキシエタン(37g、 221
mmol)、K2CO3(38g、276mmol)、KI(600mg)の混合物を還流状態で一晩撹拌した。室温に冷
却し、これを濾過した。濾液を水(500mL)で希釈し、酢酸エチル(250mL×2)で抽出し、水(
250mL×3)及びブライン(250mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させると、粗化
合物18B(46g、収率100％)が得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程に使
用した。
【０３５９】
ポリリン酸(75g)のトルエン溶液を90℃にまで撹拌し、その後、該溶液に、トルエン(20
mL)中の化合物18B(46g)を添加した。混合物を90℃で4時間撹拌し、その後、氷に注ぎ入れ
、30分間撹拌した。室温に冷却し、該混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、ブライン
(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(
石油エーテル、100％v/v)により精製すると、化合物18Cと化合物18C'の混合物(7g、収率2
1％)が白色の固体として得られた。
【化１５０】
2019182869.tif 000152
【０３６０】
化合物18C及び18C'(8g、42.8mmol)のTHF(60mL)溶液に、n-BuLi(20mL)を、N2下、-78℃
で添加した。30分間撹拌した後、シュウ酸ジエチル(6g、51mmol)を混合物に添加し、これ
を-78℃で1時間撹拌し、その後、水性飽和NH4Clを添加した。得られた混合物を酢酸エチ
ル(100mL×2)で抽出し、水性飽和NaHCO3(100mL×2)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4
上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エ
チル、20％v/v)により精製すると、化合物18D(2.5g、収率19％)及び化合物18D'(250mg、
収率1.9％)が黄色の固体として得られた。化合物18D: LC-MS(m/z): 287[M1]-;
【化１５１】
2019182869.tif 000153
化合物18D': LC-MS(m/z): 287[M+1]-;
【化１５２】
2019182869.tif 000154
【０３６１】
化合物18D(750mg、2.6mmol)のDCM(50mL)溶液に、DAST(2.5g、15.7mmol)を0℃で添加し
、混合物を室温で一晩撹拌した。これを氷水に注ぎ入れ、その後、水性飽和水性NaHCO3(2
0mL)を添加した。得られた混合物をDCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na
2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エ
ーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物18E(350mg、収率51％)が黄色
の液体として得られた。
【化１５３】
2019182869.tif 000155
【０３６２】
化合物18E(150mg、0.5mmol)のTHF(20mL)溶液に、水(5mL)中のLiOH(24mg、0.6mmol)を添
加し、混合物を室温で3時間撹拌した。これをEtOHの除去により濃縮し、希HClでpH 7に調
整した。溶液を凍結乾燥させると、化合物18F(124mg、粗製物)が得られ、これを、それ以
上精製することなく、次の工程に使用した。LC-MS(m/z): 280[M-1]-;
【化１５４】
2019182869.tif 000156
【０３６３】
DCM(20mL)中の化合物18F(124mg、0.44mmol)、EDCI(117mg、0.61mmol)、HOBt(83mg、0.6
1mmol)、中間体A(115mg、0.41mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物に、水性飽
和NaHCO3を滴加した。その後、これをDCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、
Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物18(78mg
、収率26％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 541[M+1]+;
【化１５５】
2019182869.tif 000157
【０３６４】
(実施例19)
【化１５６】
2019182869.tif 000158
化合物18D'(240mg、0.84mmol)のDCM(11mL)溶液に、DAST(740mg、4.59mmol)を0℃で添加
し、混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を氷水に注ぎ入れることにより、反応液をク
エンチし、その後、飽和水性NaHCO3(20mL)を添加した。これをDCM(50mL×2)で抽出し、ブ
ライン(50mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合
物19A(245mg、収率94.8％)が黄色の液体として得られた。
【化１５７】
2019182869.tif 000159
【０３６５】
化合物19A(245mg、0.795mmol)のTHF(10mL)溶液に、水(5mL)中のLiOH(63mg、1.49mmol)
を添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。該混合物を溶媒の除去により濃縮し、その後
、希HClでpH 6に調整した。溶液を凍結乾燥させると、化合物19B(210mg、粗製物)が得ら
れ、これを、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。LC-MS(m/z): 279[M-1]-
。
【０３６６】
DCM(20mL)中の化合物19B(135mg、0.48mmol)、EDCI(135mg、0.70mmol)、HOBt(94mg、0.6
9mmol)、中間体A(130mg、0.47mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を水性飽和
NaHCO3で希釈し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥
させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、19(83mg、収率32％)が白色の固
体として得られた。LC-MS(m/z): 541.2[M+1]+;
【化１５８】
2019182869.tif 000160
【０３６７】
(実施例20)
【化１５９】
2019182869.tif 000161
化合物20A(2.2g、12mmol)の無水テトラヒドロフラン(80mL)溶液に、亜鉛(1.01g、15.6m
mol)を添加した。混合物を、N2雰囲気下、75℃で加熱し、エチル 2-ブロモ-2,2-ジフルオ
ロアセテート(1.9mL、15mmol)をゆっくりと添加した。混合物を同じ条件下で2時間加熱し
た。冷却した後、これを濾過した。濾液を濃縮すると、粗生成物が得られ、これをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)により精製する
と、化合物20B(1.9g、収率58％)が無色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 309[M+1]+
。
【０３６８】
化合物20B(500mg、1.63mmol)のDCM(20mL)溶液に、DCM(10mL)中のN,N'-チオカルボニル
ジイミダゾール(349mg、1.95mmol)を72℃で滴加した。3時間後、反応混合物を室温に冷却
し、真空中で濃縮すると、粗生成物が得られた。これをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)により精製すると、化合物20C(590mg、収率
87％)が無色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 418[M+1]+;
【化１６０】
2019182869.tif 000162
【０３６９】
n-Bu3SnH(821mg、2.8mmol)及びAIBN(2mg、触媒)の還流トルエン(10ml)溶液に、トルエ
ン(10ml)中の化合物20C(590mg、1.4mmol)を滴加した。110℃で3時間撹拌した後、反応混
合物を室温に冷却し、真空中で濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エ
ーテル中の酢酸エチル、20％v/v)により精製すると、化合物20D(200mg、収率50％)が無色
の油状物として得られた。LCMS(m/z): 392[M+1]+。
【０３７０】
化合物20D(100mg、0.34mmol)のTHF/MeOH/水(3mL、1:1:1、v/v)溶液に、LiOH・H2O(36mg
、1.5mmol)を添加した。混合物を25℃で1時間撹拌した。反応が終了した後、水(20mL)を
添加した。これを酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。水相(aqueous phrase)を1N HClでpH 
6に調整し、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ
、真空中で濃縮すると、粗生成物の化合物20E(90mg、粗製物)が黄色の固体として得られ
た。LCMS(m/z): 264[M+1]+。
【０３７１】
DCM(10mL)中の化合物20E(80mg、0.3mmol)の混合物に、EDCI(88mg、0.45mmol)、HOBt(62
mg、0.45mmol)、及び中間体A(85mg、0.3mmol)を添加し、25℃で一晩撹拌した。水(10mL)
を添加した後、混合物をDCM(20mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、分取HPLCによ
り精製すると、化合物20(35mg、収率22％)が白色の固体として得られた。LCMS(m/z): 524
[M+1]+;
【化１６１】
2019182869.tif 000163
【０３７２】
(実施例21)
【化１６２】
2019182869.tif 000164
化合物21A(2.5g、20mmol)のCCl4(100mL)溶液に、NBS(7.12g、40mmol)、BPO(100mg)を添
加し、これを還流状態で一晩撹拌した。混合物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフ
ィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物21B(2.34g、収率
41％)が無色の油状物として得られた。
【化１６３】
2019182869.tif 000165
【０３７３】
マロン酸ジエチル(1.52mL、10mmol)のTHF(100mL)溶液に、NaH(60％、400mg、10mmol)を
0℃で添加し、0℃で15分間撹拌した。混合物に、化合物21B(2.8g、10mmol)を0℃で添加し
、15分間撹拌し、その後、NaH(60％、400mg、10mmol)を0℃で添加した。混合物を室温で2
時間撹拌し、濾過して、塩を除去した。濾液を濃縮し、フラッシュカラム(石油エーテル
中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物21C(2.2g、収率79％)が無色の油状
物として得られた。LC-MS(m/z): 281[M+1]+;
【化１６４】
2019182869.tif 000166
【０３７４】
化合物21B(2.2g、7.9mmol)のエタノール(30mL)溶液に、LiOH(1.26g、31.4mmol)の水(30
mL)溶液を添加し、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮して、エタノールを除去し、濃縮
水性HCl溶液で酸性化し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、濃縮すると、化合物21D(1g、
収率62％)が黄色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 247[M+23]+;
【化１６５】
2019182869.tif 000167
【０３７５】
化合物21D(1g、4.5mmol)のDMSO(15mL)溶液に、NaCl(1g)を添加した。混合物を130℃で6
時間撹拌した。酢酸エチル(100mL)を添加した後、混合物を水(200mL×3)及びブライン(20
0mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物21E(0.6g、収率74％)が
褐色の固体として得られた。
【化１６６】
2019182869.tif 000168
【０３７６】
化合物21E(0.6g、3.3mmol)のDCM(10mL)溶液に、THF溶液中のB2H6(1M、4mL、4mmol)を、
N2下、-78℃で添加し、室温で1時間撹拌した。MeOH(2mL)を混合物に添加し、これを同じ
温度で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(
石油エーテル中の酢酸エチル、35％v/v)により精製すると、化合物21F(250mg、収率46％)
が黄色の油状物として得られた。
【化１６７】
2019182869.tif 000169
【０３７７】
化合物21F(6.3g、38mmol)のDCM(300mL)溶液に、DMP(19g、45.5mmol)を0℃で添加し、こ
れを室温で3時間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油
エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)により精製すると、化合物21G(6g、収率96％)が黄色
の油状物として得られた。
【化１６８】
2019182869.tif 000170
【０３７８】
Na2S2O5(3.6g、73.2mmol)の水(100mL)溶液に、化合物21G(6g、36.6mmol)を添加し、こ
れを室温で2時間撹拌し、その後、NaCN(3.6g、73.2mmol)を添加した。混合物を室温で一
晩撹拌した。これを酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、フラッシ
ュカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、30％v/v)により精製すると、化合物2
1H(3.3g、47％)が無色の油状物として得られた。
【化１６９】
2019182869.tif 000171
【０３７９】
化合物21H(3.3g、17.3mmol)のMeOH(100mL)溶液に、(濃H2SO4上で乾燥させた)穏やかなH
Clガス流を6時間バブリングさせ、4℃で一晩静置しておいた。混合物に水(50mL)を添加し
、これを室温で3時間撹拌した。飽和水性NaHCO3溶液を添加して、pH＞7に調整し、その後
、混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、ブライン(100mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上
で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、25％v
/v)により精製すると、化合物21I(1.9g、収率49％)が黄色の油状物として得られた。
【化１７０】
2019182869.tif 000172
【０３８０】
化合物21I(1.9g、8.5mmol)のDCM(100mL)溶液に、DMP(5.4g、12.7mmol)を0℃で添加し、
これを室温で3時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラ
フィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物21J(1.7g、収
率90％)が無色の油状物として得られた。
【化１７１】
2019182869.tif 000173
【０３８１】
化合物21J(444mg、2mmol)のDCM(10mL)溶液に、DAST(1mL、8mmol)を添加し、これを25℃
で一晩撹拌した。混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸
エチル、2％v/v)により精製すると、21K(300mg、61％)が黄色の油状物として得られた。L
C-MS(m/z): 225[M-19]+。
【０３８２】
化合物21K(300mg、1.23mmol)のMeOH(5mL)溶液に、LiOH(100mg、2.46mmol)の水(5mL)溶
液を添加し、これを室温で一晩撹拌した。混合物を、1M水性HCl溶液を用いて酸性化し、
酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物21L(200mg
、収率35％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 229[M-1]-。
【０３８３】
化合物21L(230mg、0.87mmol)のDCM(10mL)溶液に、EDCI(250mg、1.3mmol)、HOBt(175mg
、1.3mmol)、中間体A(240mg、0.87mmol)を添加し、これを室温で一晩撹拌した。混合物を
DCM(20mL)で希釈し、水(50mL×2)及びブライン(50mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥
させ、濃縮し、分取HPLCにより精製すると、化合物21(20mg、収率5％)が白色の固体とし
て得られた。LC-MS(m/z): 491[M+1]+;
【化１７２】
2019182869.tif 000174
【０３８４】
(実施例22)
【化１７３】
2019182869.tif 000175
エチル 2-(ジエトキシホスホリル)アセテート(7.2g、32mmol)のTHF(150mL)溶液に、NaH
(1.3g、32mmol)を、N2下、0℃で添加し、これをこの温度で30分間撹拌し、その後、THF(1
5mL)中の化合物22A(5g、32mmol)を添加した。40℃で1時間撹拌し、混合物をまず室温にま
で冷却し、その後、水を添加し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×1)で洗
浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテ
ル中の酢酸エチル、20％v/v)により精製すると、化合物22B(7g、収率97％)が得られた。L
C-MS(m/z): 227[M+1]+;
【化１７４】
2019182869.tif 000176
【０３８５】
化合物22B(7g、31mmol)のメタノール(50mL)及びTHF(30mL)溶液に、Pd/C(700mg)を添加
し、これを、H2下、25℃で4時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、化合物2
2C(7g、粗製物)が得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。LC
-MS(m/z): 229[M+1]+。
【０３８６】
AlLiH4(1.16g、31mmol)のTHF(100mL)溶液に、THF(20mL)中の化合物22C(7g、31mmol)を
、N2下、-60℃で添加し、混合物を2時間撹拌し、その後、温度を室温にまで上昇させてお
いた。硫酸ナトリウムを該混合物に添加した。濾過した後、濾液をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)により精製すると、化合物22D(5
.6g、収率98％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 169[M-18]+;
【化１７５】
2019182869.tif 000177
【０３８７】
化合物22D(3g、16mmol)のDCM(100mL)溶液に、DMP(8.2g、19mmol)を添加し、混合物を室
温で2時間撹拌し、その後、濾過した。濾液を水性飽和NaHCO3(2×50mL)で洗浄し、DCM(2
×50mL)で抽出し、ブライン(1×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)により精製すると
、化合物22E(2.6g、収率88％)が無色の油状物として得られた。
【化１７６】
2019182869.tif 000178
【０３８８】
化合物22E(2.6g、14mmol)をメタ重硫酸ナトリウム(2.7g、14mmol)の水(100mL)溶液に添
加した。混合物を室温で2時間激しく撹拌し、NaCN(1.4mg、28mmol)を添加した後、これを
一晩撹拌した。混合物に水(30mL)及びTHF(10mL)を添加し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出
し、ブライン(100mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物22F(2g、66
％収率)が得られた。LC-MS(m/z): 212[M+1]+;
【化１７７】
2019182869.tif 000179
【０３８９】
0℃の化合物22F(2.0g、9.5mmol)のEtOH(30mL)溶液に、(濃H2SO4上で乾燥させた)穏やか
なHCl(ガス)流を5時間バブリングさせた。混合物に水(20mL)を添加し、室温で2時間撹拌
し、希NaOH(2M)でpHを7に調整した。これをDCM(100mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×1)
で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エ
ーテル中の酢酸エチル、33％v/v)により精製すると、化合物22G(1.56g、収率64％)が黄色
の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 259[M+1]+;
【化１７８】
2019182869.tif 000180
【０３９０】
化合物22G(500mg、1.94mmol)のDCM(20mL)溶液に、DMP(986mg、2.3mmol)を添加し、混合
物を室温で2時間撹拌し、その後、濾過した。濾液を水性飽和NaHCO3(50mL×2)、水性飽和
Na2S2O3(50mL×2)で洗浄し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×1)で洗浄し、Na2SO
4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物22H(450mg、収率91％)が黄色の油状物として得られ
た。LC-MS(m/z): 239[M-18]+。
【０３９１】
化合物22H(450mg、1.76mmol)のDCM(20mL)溶液に、DAST(1.4g、8.8mmol)を0℃で添加し
、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、DCM(50mL×2)で抽出し、
ブライン(50mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)により精製すると、化
合物22I(450mg、収率92％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 279[M+1]+;
【化１７９】
2019182869.tif 000181
【０３９２】
化合物22I(450mg、1.6mmol)のEtOH(5mL)溶液に、水(5mL)中のLiOH(136mg、3.2mmol)を
添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。蒸発により濃縮した後、混合物を希HClでpH 2に
調整し、DCM(20mL×2)で抽出し、ブライン(20mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃
縮すると、化合物22J(250mg、収率62％)が得られ、これを、それ以上精製することなく、
次の工程に使用した。LC-MS(m/z): 251[M+1]+。
【０３９３】
DCM(20mL)中の化合物22J(100mg、0.4mmol)、EDCI(115mg、0.6mmol)、HOBt(82mg、0.6mm
ol)、中間体A(110mg、0.4mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し
、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した
。粗生成物を、最初に分取HPLC、その後、キラル分取HPLCにより精製すると、化合物22K(
24mg、収率12％)が白色の固体として、化合物22(22mg、収率11％)が白色の固体として得
られた。化合物22Kについて: LC-MS(m/z): 511[M+1]+;
【化１８０】
2019182869.tif 000182
化合物22について: LC-MS(m/z): 511[M+1]+;
【化１８１】
2019182869.tif 000183
【０３９４】
(実施例23)
【化１８２】
2019182869.tif 000184
-70℃(CO2、アセトン浴)で撹拌中の化合物23A(2.36g、20.0mmol)のテトラヒドロフラン
(30mL)溶液に、n-BuLi(8.0mL、20.0mmol、ヘキサン中1.6M)を添加した。反応液を30分間
撹拌し(黄色)、カニューレ処置した針を介して、-70℃で撹拌中のシュウ酸ジエチル(2.92
g、20.0mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液中に滴加した。反応混合物を1時間撹拌し
、その後、飽和水性塩化アンモニウム溶液でクエンチした。混合物を室温に温め、ジクロ
ロメタンで希釈し、0.1N HClで洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(石
油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物23B(1.10g、収率25％)が
得られた。
【化１８３】
2019182869.tif 000185
【０３９５】
化合物23B(800mg、3.67mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に、DAST(1.77g、11.01mmol)を添加し
た。反応混合物を10時間撹拌し、その後、氷水に注ぎ入れ、CH2Cl2で抽出した。合わせた
有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、所望の生成物である化合物23C(86
0mg、収率97％)が得られた。
【化１８４】
2019182869.tif 000186
【０３９６】
化合物23C(480mg、2mmol)のTHF(2mL)溶液に、LiOH・H2O(3mmol、126mg)、H2O(2mL)、及
びMeOH(2mL)を添加した。反応混合物を25℃で3時間撹拌し、1N HClで中和し、蒸発乾固さ
せた。残渣をH2Oに溶解させ、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾
過し、蒸発させると、化合物23D(290mg、収率68％)が得られた。LCMS(m/z): 213[M+1]+。
【０３９７】
化合物23D(88mg、0.41mmol)のDCM(10mL)溶液に、中間体A(114mg、0.41mmol)、HOBt(82m
g、0.61mmol)、及びEDCI(116mg、0.61mmol)を添加した。混合物を25℃で3時間撹拌し、ブ
ラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、分取HPLCにより精製すると、
化合物23(30mg、収率15％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 473[M+1]+;
【化１８５】
2019182869.tif 000187
【０３９８】
(実施例24)
【化１８６】
2019182869.tif 000188
DMF(100mL)中の化合物24A(10g、89mmol)、2-ブロモ-1,1-ジメトキシエタン(15g、 89mm
ol)、K2CO3(18.4g、134mmol)、KI(100mg)の混合物を還流状態で3時間撹拌し、その後、室
温に冷却し、濾過した。濾液に水(200mL)を添加し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、水(
100mL×3)、ブライン(100mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化
合物24B(15g、収率85％)が無色の液体として得られた。
【化１８７】
2019182869.tif 000189
【０３９９】
ポリリン酸(90g)のトルエン溶液を90℃にまで撹拌し、その後、該溶液に、トルエン(20
mL)中の化合物24B(15g、75mmol)を添加し、混合物を90℃で3時間撹拌し、その後、氷に注
ぎ入れ、30分間撹拌した。これを酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、ブライン(100mL×1)で
洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石
油エーテル、100％v/v)により精製すると、化合物24C(4.5g、収率44％)が赤色の液体とし
て得られた。
【化１８８】
2019182869.tif 000190
【０４００】
化合物24C(4.5g、33mmol)のTHF(20mL)溶液に、N2下、-78℃でn-BuLi(15mL)を添加し、
混合物を30分間撹拌した後、シュウ酸ジエチル(10.8g、74mmol)を添加した。混合物を-78
℃で1時間撹拌し、水性飽和NH4Clの添加によりクエンチした。これを酢酸エチル(2×50mL
)で抽出し、飽和NaHCO3(50mL×2)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮
し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v
)により精製すると、化合物24D(2.5g、収率32％)が黄色の固体として得られた。
【０４０１】
化合物24D(1g、4.2mmol)のDCM(50mL)溶液に、DAST(3.18g、18mmol)を0℃で添加し、混
合物を室温で一晩撹拌し、氷水に注ぎ入れ、飽和水性NaHCO3(20mL)を添加した。混合物を
DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v
)により精製すると、化合物24E(600mg、収率55％)が黄色の液体として得られた。
【０４０２】
化合物24E(120mg、0.46mmol)のEtOH(5mL)溶液に、水(5mL)中のLiOH(46mg、1.09mmol)を
添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮して、EtOHを除去し、希HClでpH 7に調整した
。溶液を凍結乾燥させると、化合物24F(60mg、粗製物)が得られ、これを、それ以上精製
することなく、次の工程に使用した。LC-MS(m/z): 229[M-1]-。
【０４０３】
DCM(10mL)中の化合物24F(60mg、0.26mmol)、EDCI(75mg、0.39mmol)、HOBt(53mg、0.39m
mol)、中間体A(72mg、0.41mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。飽和NaHCO3でクエンチ
した後、混合物をDCM(2×50mL)で抽出し、ブライン(1×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥
させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物24(2mg、収率2％)が白色
の固体として得られた。LC-MS(m/z): 491[M+1]+;
【化１８９】
2019182869.tif 000191
【０４０４】
(実施例25)
【化１９０】
2019182869.tif 000192
化合物25A(5.64g、40mmol)及び2-オキソプロパン酸(3.52g、40mmol)をMeOH(4mL)に溶解
させた。この溶液に、MeOH(10mL)中のKOH(3.95g、60mmol)を添加した。混合物を室温で5
時間撹拌した。沈殿物を濾過により単離した。化合物25B(8.5g、収率85％)が黄色の固体
として得られた。LCMS(m/z): 211[M+1]+。
【０４０５】
塩化アセチル(3.84mL)をMeOH(23mL)に0℃で滴加した。その後、化合物25B(3.98mg、16m
mol)を混合物に添加した。混合物を一晩加熱還流させた。蒸発させた後、混合物を水で希
釈し、酢酸エチルにより抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させた。蒸発乾固させた後、残渣を
EtOHから再結晶化させた。化合物25C(1.34g、収率37％)が黄色の固体として得られた。LC
MS(m/z): 247[M+1]+;
【化１９１】
2019182869.tif 000193
【０４０６】
化合物25C(225mg、1mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液に、DAST(483.6mg、3mmol)を0℃で添加し
た。混合物を室温で一晩撹拌した。蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(石油中の酢酸エチル、5％v/v)により精製した。化合物25Dが黄色の固体(150mg、6
0％)として得られた。LCMS(m/z): 227[M-19]+。
【０４０７】
化合物25D(86mg、0.35mmol)のMeOH(5mL)及びH2O(1.5mL)溶液に、LiOH・H2O(74mg、1.75
mmol)を0℃で添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣を水
で希釈し、混合物を1M HClでpH 4に調整した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、無
水Na2SO4上で乾燥させた。蒸発させた後、化合物25Eが黄色の固体(63mg、収率77％)とし
て得られた。LCMS(m/z): 231[M-1]-;
【化１９２】
2019182869.tif 000194
【０４０８】
化合物25E(63mg、0.27mmol)、中間体A(75mg、0.27mmol)のDCM(4mL)溶液に、EDCI(52mg
、0.27mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。蒸発させた後、粗製物を分取HPL
Cにより精製すると、化合物25(11mg、収率6.7％)が白色の固体として得られた。LCMS(m/z
): 493[M+1]+;
【化１９３】
2019182869.tif 000195
【０４０９】
(実施例26)
【化１９４】
2019182869.tif 000196
化合物11E(100mg、0.41mmol)、中間体C(222mg、0.41mmol)、EDCI(118mg、0.62mmol)、
及びHOBt(84mg、0.62mmol)のDCM(20mL)溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル(
150mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させると、化
合物26A(200mg、収率63％)が黄色の油状物として得られ、これを、次の工程にそのまま使
用した。LCMS(m/z): 776[M+1]+。
【０４１０】
THF(10mL)中の化合物26A(200mg、0.23mmol)及びBu4NF(20mg)の混合物を25℃で一晩撹拌
した。その後、これを酢酸エチル(150mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO
4で乾燥させ、蒸発させ、分取HPLCにより精製すると、化合物26B(103mg、収率68％)が無
色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 662[M+1]+。
【０４１１】
化合物26B(103mg、0.16mmol)及びTFA(0.5mL)のDCM(5mL)溶液を室温で2時間撹拌した。
反応液を飽和水性NaHCO3でクエンチし、酢酸エチル(150mL)で希釈し、水及びブラインで
洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、蒸発させ、分取HPLCにより精製すると、化合物26(30mg
、収率33％)が白色の固体として得られた。LCMS(m/z): 562[M+1]+;
【化１９５】
2019182869.tif 000197
【０４１２】
(実施例27)
【化１９６】
2019182869.tif 000198
窒素雰囲気下、-76℃の化合物11C(564mg、2.24mmol)のジクロロメタン溶液に、水素化
ジイソブチルアルミニウム(2.95ml、2.95mmol)を添加した。溶液を-76℃で45分間撹拌し
、その後、室温にまで温めておいた。水/メタノール(10mL、1/1 v/v)の混合物を滴加した
。2つの層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ
、蒸発させ、シリカゲルカラム(酢酸エチル/PE)上で精製すると、化合物27A(153mg、収率
27％)が黄色の固体として得られた。
【化１９７】
2019182869.tif 000199
【０４１３】
化合物27A(184mg、0.72mmol)のDCM(8mL)溶液に、DAST(380mg、2.36mmol)を0℃で添加し
、混合物を室温で一晩撹拌した。これを氷水に注ぎ入れ、DCM(2×50mL)で抽出し、ブライ
ン(1×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物27B
(70mg、収率37.9％)が黄色の液体として得られた。
【化１９８】
2019182869.tif 000200
【０４１４】
化合物27B(70mg、0.273mmol)のTHF(5mL)溶液に、水(2.5mL)中のLiOH(22mg、0.52mmol)
を添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。これを濃縮し、希HClでpH 6に調整した。溶液
を凍結乾燥させると、化合物27C(210mg、粗製物)が得られ、これを、それ以上精製するこ
となく、次の工程に使用した。LC-MS(m/z): 227[M-1]-。
【０４１５】
DCM(12mL)中の化合物27C(66mg、0.29mmol)、EDCI(80.8mg、0.42mmol)、HOBt(56mg、0.4
2mmol)、中間体A(77.8mg、0.28mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。これを飽和水性NaH
CO3で希釈し、DCM(2×50mL)で抽出し、ブライン(1×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ
、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物27(15mg、収率10.6％)が白色
の固体として得られた。LC-MS(m/z): 489.1[M+1]+;
【化１９９】
2019182869.tif 000201
【０４１６】
(実施例28)
【化２００】
2019182869.tif 000202
窒素下、室温の無水アセトン(40mL)中の4-フルオロチオフェノール28A(1.28g、10mmol)
に、炭酸カリウム(1.38g、10mmol)を添加した。混合物に、ブロモアセトアルデヒドジエ
チルアセタール(1.69g、10mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し
た。炭酸カリウムを濾過して除去し、アセトンで徹底洗浄した。その後、濾液を濃縮し、
油性残渣をH2Oで希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を0.5M KOH、H2O、及
びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲ
ル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製
すると、化合物28B(1.54g、収率71％)が得られた。
【化２０１】
2019182869.tif 000203
【０４１７】
3つ首の100mLフラスコに、ポリリン酸(5g)及び無水クロロベンゼン(30ml)を導入した。
混合物を、窒素下、還流状態で撹拌した。その後、化合物28B(1.54g、7.1mmol)を2mLのク
ロロベンゼンに5分間かけて添加した。30分以内に、反応混合物は比較的濃い色に変化し
、これを還流下で3時間維持した。混合物を室温にまで冷却し、クロロベンゼン層をデカ
ントで捨てた。黒いタールをH2O(50mL)に懸濁させ、約30分間撹拌した。水層をCH2Cl2で
抽出した。有機抽出物をクロロベンゼン層とともにプールし、ブラインで処理し、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラ
フィー(石油エーテル、100％v/v)により精製すると、化合物28C(470mg、収率43％)が得ら
れた。
【化２０２】
2019182869.tif 000204
【０４１８】
化合物28C(470mg、3.1mmol)をTHF(10mL)に添加し、その後、n-BuLi(1.24mL、3.1mmol)
を室温で添加した。反応混合物を室温で60分間撹拌した。シュウ酸ジエチル(905mg、6.2m
mol)をTHF(30mL)に-78℃で添加した。この溶液に、5-フルオロベンゾ[b]チオフェンアニ
オン溶液を滴加し、反応液を-78℃で20分間撹拌した。これを飽和水性NH4Cl(30mL)でクエ
ンチし、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機抽出物を真空中で濃縮し、シリカゲル上
でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製する
と、化合物28D(450mg、収率57％)がオレンジ色の油状物として得られた。
【化２０３】
2019182869.tif 000205
【０４１９】
化合物28D(450mg、1.78mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に、DAST(2.86g、17.8mmol)を添加し
た。反応混合物を10時間撹拌した後、氷水に注ぎ入れ、CH2Cl2(50mL×2)で抽出した。合
わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、化合物28E(88mg、収率18％
)が得られた。
【化２０４】
2019182869.tif 000206
【０４２０】
化合物28E(88mg、0.32mmol)のTHF(2mL)溶液に、LiOH・H2O(20mg、0.48mmol)、H2O(2mL)
、及びMeOH(2mL)を添加した。反応混合物を25℃で3時間撹拌し、その後、1N HClで中和し
た。これを蒸発乾固させ、得られた残渣をH2Oに溶解させ、酢酸エチルで抽出した。有機
層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、化合物28F(80mg、収率100％)が得られ
た。LCMS(m/z): 245[M-1]-。
【０４２１】
化合物28F(80mg、0.32mmol)のDCM(10mL)溶液に、中間体A(88mg、0.32mmol)、HOBt(65mg
、0.48mmol)、及びEDCI(92mg、0.48mmol)を添加した。混合物を25℃で一晩撹拌し、その
後、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、分取HPLCにより精製す
ると、化合物28(31mg、収率19％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 507[M+1]+;
【化２０５】
2019182869.tif 000207
【０４２２】
(実施例29)
【化２０６】
2019182869.tif 000208
化合物A8(406mg、0.93mmol)のCH3CN(15mL)溶液に、1-シクロプロピルピペラジン(350mg
、2.80mmol)、K2CO3(387mg、2.80mmol)、及びNaI(100mg)を添加した。混合物を82℃で2時
間加熱した。これを室温に冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮すると、粗生成物の化
合物29B(450mg、粗製物)が黄色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 468[M+1]+。
【０４２３】
化合物29B(450mg、0.96mmol)のEtOH/水(10mL、9:1、v/v)溶液に、LiOH・H2O(126mg、2.
88mmol)を添加した。一晩還流させた後、水(20mL)を混合物に添加した。これを酢酸エチ
ル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する
と、粗生成物の化合物29C(350mg、粗製物)が黄色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 3
34[M+1]+。
【０４２４】
DCM(10mL)中の化合物29C(100mg、0.30mmol)の混合物に、EDCI(86mg、0.45mmol)、HOBt(
61mg、0.45mmol)、及び中間体A(88mg、0.30mmol)を添加し、25℃で2時間撹拌した。水(10
mL)を該混合物に添加し、これをその後、DCM(20mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥さ
せ、分取HPLCにより精製すると、化合物29のトリフルオロ酢酸塩(33mg、収率20％)が白色
の固体として得られた。LCMS(m/z): 562[M+1]+;
【化２０７】
2019182869.tif 000209
【０４２５】
(実施例30)
【化２０８】
2019182869.tif 000210
DMF(10mL)中の化合物30A(10g、62mmol)、2-ブロモ-1,1-ジメトキシエタン(18.2g、 108
mmol)、Cs2CO3(28g、86mmol)、NaI(100mg)の混合物を65℃で一晩撹拌した。その後、これ
を室温に冷却し、濾過した。濾液に水(200mL)を添加し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し
た。合わせた抽出物を、水(100mL×3)、ブライン(100mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥さ
せた。混合物を濾過し、濃縮すると、化合物30B(10g、収率67％)が黄色の液体として得ら
れた。
【化２０９】
2019182869.tif 000211
【０４２６】
ポリリン酸(8.1g、24mmol)のトルエン(10mL)溶液に、トルエン(10mL)中の化合物30B(5g
、20mmol)を添加し、混合物を80℃で2時間撹拌した。その後、これを氷に注ぎ入れ、30分
間撹拌し、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(50mL×1)で洗浄し、Na2
SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油、100％v/v
)により精製すると、化合物30C(690mg、収率19％)が黄色の石油溶液として得られた。
【化２１０】
2019182869.tif 000212
【０４２７】
最後の工程からの石油エーテル中の化合物30C(690mg、3.71mmol)及び無水THF(10mL)の
溶液に、n-BuLi(ヘキサン中2.5M、1.78mL)を、N2下、-78℃で添加した。30分間撹拌した
後、混合物にシュウ酸ジエチル(2.7g、18.5mmol)を添加した。-78℃で1時間撹拌し、これ
を飽和水性NH4Clでクエンチし、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた抽出物をブラ
イン(50mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、MeOH(3mL)から再結晶化させると
、化合物30D(500g、収率47％)が黄色の固体として得られた。
【化２１１】
2019182869.tif 000213
【０４２８】
化合物30D(500mg、1.75mmol)のDCM(10mL)溶液に、DAST(1.41g、8.76mmol)を0℃で添加
し、混合物を室温で1時間撹拌した。これを氷水に注ぎ入れ、飽和NaHCO3(20mL)を添加し
、DCM(50mL×2)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(50mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で
乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の
酢酸エチル、4％v/v)により精製すると、化合物30E(200mg、収率62％)が黄色の液体とし
て得られた。
【化２１２】
2019182869.tif 000214
【０４２９】
化合物30E(170mg、0.55mmol)のEtOH(2mL)溶液に、水(0.5mL)中のLiOH・H2O(28mg、0.66
mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、これを1N HClでpH 4〜5に調整し
、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4
上で乾燥させ、濃縮すると、化合物30F(150mg、収率100％)が黄色の固体として得られた
。LC-MS(m/z): 279[M-1]-。
【０４３０】
DCM(5mL)中の化合物30F(60mg、0.21mmol)、EDCI(61mg、0.31mmol)、HOBt(48mg、0.31mm
ol)、中間体A(59mg、0.21mmol)の混合物を28℃で一晩撹拌した後、飽和水性NaHCO3でクエ
ンチした。混合物をDCM(50mL×2)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(50mL×1)で洗
浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物30
(5mg、収率4％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 541[M+1]+;
【化２１３】
2019182869.tif 000215
【０４３１】
(実施例31)
【化２１４】
2019182869.tif 000216
DMF(26mL)中の化合物31A(3.00g、14.93mmol)、2-ブロモ-1,1-ジメトキシエタン(2.77g
、16.42mmol)、及びK2CO3(4.12g、29.86mmol)の混合物を150℃で2時間撹拌した。これを
蒸発させて、DMFを除去した。残渣を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄
し、無水Na2SO4で乾燥させ、蒸発させると、化合物31B(3.80g、収率88％)が白色の固体と
して得られた。
【化２１５】
2019182869.tif 000217
【０４３２】
酢酸(50mL)中の化合物31B(2.00g、6.90mmol)の混合物を120℃で一晩撹拌した。該混合
物を蒸発させて、酢酸を除去し、酢酸エチル(200mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し
、無水Na2SO4で乾燥させ、蒸発させると、化合物31C(1.26g、収率81％)が白色の固体とし
て得られた。
【化２１６】
2019182869.tif 000218
【０４３３】
化合物31C(2.00g、8.93mmol)及びNaCN(1.31g、26.78mmol)のMeOH(100mL)溶液に、酢酸(
1.61g、26.78mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。その後、これを飽和水性N
aHCO3溶液でクエンチし、酢酸エチル(200mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、30％v/v)により精製すると、化合
物31D(1.60g、収率71％)が無色の油状物として得られた。LCMS: 252[M+1]+;
【化２１７】
2019182869.tif 000219
【０４３４】
化合物31D(1.00g、3.98mmol)のMeOH(20mL)溶液を、HClガスをバブリングさせて、室温
で一晩撹拌した。反応液をH2O(100mL)でクエンチし、室温で2時間撹拌した。これを蒸発
させて、MeOHを除去し、酢酸エチル(150mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2
SO4で乾燥させ、蒸発させると、化合物31E(900mg、収率82％)が白色の固体として得られ
た。LCMS: 285[M+1]+;
【化２１８】
2019182869.tif 000220
【０４３５】
化合物31E(400mg、1.40mmol)及びDMP(712mg、1.68mmol)のDCM(20mL)懸濁液を室温で一
晩撹拌した。これを飽和水性Na2S2O3でクエンチし、酢酸エチル(150mL)で希釈し、水及び
ブラインで洗浄し、石油中の酢酸エチル(10％〜20％、v/v)で溶出させるシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物31F(180mg、収率46％)が白色の固体とし
て得られた。LCMS: 283[M+1]+;
【化２１９】
2019182869.tif 000221
【０４３６】
化合物31F(500mg、1.77mmol)のDCM(5mL)溶液に、DAST(1.42g、8.85mmol)を添加した。
混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を石油中の酢酸エチル(10％、v/v)で溶出させる
シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物31G(300mg、収率5
5％)が白色の固体として得られた。
【化２２０】
2019182869.tif 000222
【０４３７】
MeOH/H2O(10mL/2mL)中の化合物31G(300mg、0.98mmol)及びLiOH・H2O(123mg、2.94mmol)
の混合物を室温で2時間撹拌した。該混合物を蒸発させて、MeOHを除去した。残渣を1N HC
lでpH 3に調整し、濾過すると、化合物31H(200mg、収率70％)が白色の固体として得られ
た。LCMS: 289[M-1]-。
【０４３８】
中間体A(95mg、0.34mmol)、化合物31H(100mg、0.34mmol)、EDCI(98mg、0.51mmol)、及
びHOBt(67mg、0.51mmol)のDCM(5mL)溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル(150
mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、分取HPLCにより精製す
ると、化合物31(100mg、収率53％)が白色の固体として得られた。LCMS: 551[M+1]+;
【化２２１】
2019182869.tif 000223
【０４３９】
(実施例32)
【化２２２】
2019182869.tif 000224
化合物A8(437mg、1mmol)のACN(20mL)溶液に、アゼチジン(171mg、3mmol)、K2CO3(414mg
、3mmol)、及びNaI(449mg、3mmol)を添加した。混合物を82℃で一晩加熱した。これを室
温に冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮すると、粗生成物の化合物32A(330mg、粗製
物)が黄色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 399[M+1]+。
【０４４０】
化合物32A(330mg、0.83mmol)のEtOH/水(10mL、9:1、v/v)溶液に、LiOH・H2O(104mg、2.
48mmol)を添加した。混合物を一晩還流させた。反応後、水(20mL)を添加した。これを酢
酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃
縮すると、粗生成物の化合物32B(170mg、粗製物)が黄色の油状物として得られた。LCMS(m
/z): 265[M+1]+。
【０４４１】
DCM(20mL)中の化合物32B(150mg、0.57mmol)の混合物に、EDCI(164mg、0.85mmol)、HOBt
(115mg、0.85mmol)、及び化合物11E(140mg、0.57mmol)を添加し、25℃で一晩撹拌した。
これに水(10mL)を添加し、DCM(20mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、分取HPLC、
その後、分取キラルHPLCにより精製すると、化合物32Cのトリフルオロ酢酸塩(10mg、収率
3.6％)が白色の固体として、化合物32Dのトリフルオロ酢酸塩(5mg、収率1.8％)が白色の
固体として得られた。化合物32Cについて、LCMS(m/z): 493[M+1]+;
【化２２３】
2019182869.tif 000225
化合物32Dについて、LCMS(m/z): 493[M+1]+;
【化２２４】
2019182869.tif 000226
【０４４２】
(実施例33)
【化２２５】
2019182869.tif 000227
中間体B(300mg、1mmol)のDCM(15mL)溶液に、EDCI(288mg、1.5mmol)、HOBt(200mg、1.5m
mol)、及び化合物11E(247mg、1mmol)を添加した。これを室温で一晩撹拌した。混合物にD
CM(20mL)を添加し、水(50mL×2)、ブライン(50mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ
た。残渣を、分取HPLC、その後、分取キラルHPLCにより精製すると、化合物33A(70mg、収
率13％)が白色の泡状物として、化合物33(65mg、収率12％)が白色の泡状物として得られ
た。化合物33Aについて、LC-MS(m/z): 525[M+1]+;
【化２２６】
2019182869.tif 000228
化合物33について、LC-MS(m/z): 525[M+1]+;
【化２２７】
2019182869.tif 000229
【０４４３】
(実施例34)
【化２２８】
2019182869.tif 000230
6-ブロモキノリン(7.9g、38mmol)のTHF(200mL)溶液に、n-BuLi(15mL)を、N2下、-60℃
で添加し、0.5時間撹拌した後、THF(10mL)中の化合物A4(5g、13mmol)をゆっくりと添加し
た。反応混合物を1時間撹拌しながらこの温度で維持し、その後、飽和水性NH4Clを添加し
、酢酸エチル(100mL×2)、ブライン(100mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物
をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、10％v/v)により精
製すると、化合物34A(4.4g、収率75％)が無色の液体として得られた。LC-MS(m/z): 465[M
+1]+;
【化２２９】
2019182869.tif 000231
【０４４４】
化合物34A(4.4g、9.5mmol)をTHF(60mL)に溶解させ、窒素雰囲気下で-80℃にまで冷却し
た。温度を-80℃で維持しながら、L-Selectride(20mLの1M THF溶液、18.9mmol)を滴加し
た。1時間後、反応液を飽和水性NH4Cl溶液でクエンチし、混合物を酢酸エチル(50mL×2)
で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲル上
でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合
物34B(3g、収率68％)が無色の液体として得られた。LC-MS(m/z): 466[M+1]+;
【化２３０】
2019182869.tif 000232
【０４４５】
化合物34B(3g、6.4mmol)をTHF(50mL)に0℃で溶解させ、この溶液に、TBAF(839mg、3.2m
mol)を0℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。これを溶媒の蒸発により濃縮し、
水(50mL)を添加し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上
で乾燥させ、濃縮した。残渣を石油中の酢酸エチル(10％v/v)の混合物に懸濁させた。濾
過すると、化合物34C(1.7g、収率75％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 466[M
+1]+;
【化２３１】
2019182869.tif 000233
【０４４６】
化合物34C(1g、2.8mmol)をTHF(20mL)に溶解させ、混合物にTEA(860mg、8.5mmol)を添加
した。混合物を-15℃に冷却し、該混合物にMsCl(360mg、3.1mmol)をゆっくりと添加した
。この温度で30分間撹拌し、混合物を水で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、ブラ
イン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物34D(1.2g、粗製物)が得
られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。LC-MS(m/z): 431[M+1]
+。
【０４４７】
化合物34D(1.2g、2.8mmol)のTHF(20mL)溶液に、ピロリジン(2g、28mmol)を添加した。
反応混合物を室温にまで温めておき、その後、50℃で一晩加熱した。粗生成物をシリカゲ
ル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、5％v/v)により精製
すると、34E(1g、収率91％)が得られた。LC-MS(m/z): 406[M+1]+;
【化２３２】
2019182869.tif 000234
【０４４８】
化合物34E(1g、2.5mmol)のメタノール(20mL)溶液に、Pd(OH)2(100mg)を添加し、混合物
を、H2下、室温で一晩撹拌した。該混合物を濾過し、蒸発させると、化合物34F(400mg、
収率60％)が得られた。LC-MS(m/z): 272[M+1]+。
【０４４９】
DCM(20mL)中の化合物11E(182mg、0.74mmol)、EDCI(212mg、1.1mmol)、HOBt(150mg、1.1
mmol)、化合物34F(200mg、0.74mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加した後、
混合物をDCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し
た。粗生成物を、分取HPLC、その後、キラル分取HPLCにより精製すると、化合物34G(46mg
、収率13％)が白色の固体として、化合物34(58mg、収率16％)が白色の固体として得られ
た。化合物34Gについて、LC-MS(m/z): 500[M+1]+。
【化２３３】
2019182869.tif 000235
化合物34について、LC-MS(m/z): 500[M+1]+。
【化２３４】
2019182869.tif 000236
【０４５０】
(実施例35)
【化２３５】
2019182869.tif 000237
化合物A8(847mg、2mmol)のACN(20mL)溶液に、4,4-ジフルオロピペリジン(628mg、4mmol
)、K2CO3(414mg、3mmol)、及びNaI(449mg、3mmol)を添加した。混合物を82℃で一晩加熱
した。これを室温に冷却し、濾過し、酢酸エチル(30mL)を添加した。これをブラインで洗
浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗生成物の化合物35A(900mg、粗
製物)が無色の固体として得られた。LCMS(m/z): 463[M+1]+。
【０４５１】
化合物35A(100mg、0.22mmol)のEtOH/水(10mL、9:1、v/v)溶液に、LiOH・H2O(28mg、0.6
6mmol)を添加した。混合物を一晩還流させ、室温にまで冷却し、水(20mL)を添加した。こ
れを酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空
中で濃縮すると、粗生成物の化合物35B(70mg、粗製物)が黄色の油状物として得られた。L
CMS(m/z): 329[M+1]+。
【０４５２】
DCM(10mL)中の化合物35B(70mg、0.20mmol)の混合物に、EDCI(57mg、0.30mmol)、HOBt(4
0mg、0.30mmol)、及び化合物11E(49mg、0.2mmol)を添加し、25℃で一晩撹拌した。これを
水(10mL)で希釈し、DCM(20mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、キラル分取HPLCに
より精製すると、化合物35C(6.5mg、収率4.5％)が白色の固体として、化合物35(16.5mg、
収率11.5％)が白色の固体として得られた。化合物35Cについて、LCMS(m/z): 557[M+1]+;
【化２３６】
2019182869.tif 000238
化合物35について、LCMS(m/z): 557[M+1]+;
【化２３７】
2019182869.tif 000239
【０４５３】
(実施例36)
【化２３８】
2019182869.tif 000240
3,3-ジメチルピロリジン(645mg、4.79mmol)のTHF(15mL)溶液に、化合物A8(520mg、1.19
mmol)及びTEA(1mL)を添加した。反応混合物を85℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣
を分取HPLCにより精製すると、化合物36A(110mg、収率21％)が得られた。LCMS: 441[M+1]
+。
【０４５４】
化合物36A(110mg、0.25mmol)のMeOH(5mL)溶液に、Pd(OH)2(15mg)を添加した。反応混合
物を室温で一晩撹拌し、その後、濾過し、蒸発させると、化合物36B(80mg、収率100％)が
得られた。LCMS: 307[M+1]+。
【０４５５】
化合物36B(80mg、0.26mmol)、化合物11E(64.5mg、0.26mmol)、HOBT(53mg、0.39mmol)、
EDCI(75mg、0.39mmol)のDCM(10mL)溶液を室温で一晩撹拌した。水(50mL)を添加した後、
混合物をDCM(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発
させ、キラル分取HPLCにより精製すると、化合物36C(13.8mg、収率10％)が白色の固体と
して、化合物36D(10.4mg、収率7.5％)が白色の固体として得られた。化合物36Cについて
、LCMS(m/z): 535[M+1]+;
【化２３９】
2019182869.tif 000241
化合物36Dについて、LCMS(m/z): 535[M+1]+;
【化２４０】
2019182869.tif 000242
【０４５６】
(実施例37)
【化２４１】
2019182869.tif 000243
化合物37A(2g、8.3mmol)のTHF(30mL)溶液に、n-BuLi(4mL、2.5M)を、N2下、-60℃で添
加した。混合物を1時間撹拌し、THF(10mL)中の化合物8C(2.2g、8.3mmol)を添加した。15
分間室温で撹拌し、混合物を水性NH4Cl(40mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、
ブライン(100mL×2)で洗浄し、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロ
マトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、30％v/v)により精製すると、化合物37B(1
.4g、収率40％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 426[M+1]+。
【０４５７】
化合物37B(1g、2.4mmol)のTHF(10mL)及び1N水性HCl(5mL)溶液を室温で5時間撹拌した。
混合物を水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、ブライン(30mL×2)で洗
浄し、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エ
ーテル中の酢酸エチル、50％v/v)により精製すると、化合物37C(693mg、収率75％)が無色
の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 386[M+1]+。
【０４５８】
化合物37C(0.5g、1.3mmol)のTHF(10mL)溶液に、トリエチルアミン(0.26g、2.6mmol)及
びMsCl(164mg、1.4mmol)を、N2下、-40℃で添加した。混合物をこの温度で3時間撹拌し、
水(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(30mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×2)で洗浄し、蒸
発乾固させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中
の酢酸エチル、50％v/v)により精製すると、化合物37D(0.42g、収率70％)が無色の油状物
として得られた。LC-MS(m/z): 464[M-17]+。
【０４５９】
化合物37D(0.4g、0.86mmol)のTHF(10mL)溶液に、ピロリジン(0.61g、8.6mmol)を添加し
た。混合物を60℃で一晩撹拌し、水(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し
、ブライン(100mL×2)で洗浄し、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムク
ロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、50％v/v)により精製すると、化合物37E
(0.2g、収率53％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 439[M+1]+。
【０４６０】
化合物37E(0.2g、0.46mmol)及びLiOH・H2O(57mg、1.4mmol)のエタノール(10mL)溶液を
一晩加熱還流させた。混合物を水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、
ブライン(50mL×2)で洗浄し、蒸発乾固させると、化合物37F(126mg、収率90％)が無色の
油状物として得られた。LC-MS(m/z): 305[M+1]+。
【０４６１】
化合物37F(0.1g、0.33mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、化合物11E(81mg、0.33mmo
l)、EDCI(95mg、0.5mmol)、HOBt(68mg、0.5mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し
、水(20mL)でクエンチし、ジクロロメタン(20mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×2)で洗浄
し、蒸発乾固させた。粗生成物を、分取HPLC、その後、キラルHPLCにより精製すると、2
つの異性体である白色の固体としての化合物37G(11mg)及び白色の固体としての化合物37(
6mg)得られた。化合物37Gについて、LC-MS(m/z): 533[M+1]+;
【化２４２】
2019182869.tif 000244
化合物37について、LC-MS(m/z): 533[M+1]+;
【化２４３】
2019182869.tif 000245
【０４６２】
(実施例38)
【化２４４】
2019182869.tif 000246
(S)-3-フルオロピロリジン(650mg、5.2mmol)のCH3CN(50mL)溶液に、Na2CO3(717mg、5.2
mmol)を添加し、これを室温で30分間撹拌した。化合物A6(756mg、1.73mmol)を添加し、反
応混合物を一晩加熱還流させた。これを氷水に注ぎ入れ、酢酸エチル(100mL×2)で抽出し
、ブライン(100mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を分取
HPLCにより精製すると、化合物38A(270mg、収率36％)が黄色の液体として得られた。LCMS
: 431[M+1]+。
【０４６３】
化合物38A(170mg、0.55mmol)のEtOH(2mL)溶液に、水(1mL)中のLiOH・H2O(79mg、1.89mm
ol)を添加し、混合物を還流状態で一晩撹拌した。これをH2O(50mL)でクエンチし、酢酸エ
チル(50mL×3)により抽出し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固
させると、化合物38B(200mg、100％)が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 297[M
+1]-。
【０４６４】
DCM(10mL)中の化合物11E(165mg、0.67mmol)、EDCI・HCl(192mg、0.99mmol)、HOBt(135m
g、0.99mmol)、化合物38B(200mg、0.67mmol)の混合物を28℃で一晩撹拌した。反応液を飽
和水性NaHCO3(100mL)でクエンチした。混合物をDCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×
1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を分取HPLCにより精製する
と、化合物38(100mg、収率28％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 525[M+1]+;
【化２４５】
2019182869.tif 000247
【０４６５】
(実施例39)
【化２４６】
2019182869.tif 000248
化合物A8(514mg、1.16mmol)のTHF(15mL)溶液に、(R)-2-メチルピロリジン(400mg、4.7m
mol)及びEt3N(0.5mL)を添加した。反応混合物を85℃で一晩撹拌した。溶媒を除去した後
、残渣を分取HPLCにより精製すると、化合物39A(150mg、収率30％)が白色の固体として得
られた。LCMS: 427[M+1]+。
【０４６６】
化合物39A(150mg、0.35mmol)のMeOH(5mL)溶液に、Pd(OH)2(15mg)を添加した。反応混合
物を、H2の存在下、室温で一晩撹拌した。溶液を濾過し、蒸発させると、化合物39B(102m
g、収率100％)が無色の油状物として得られた。LCMS: 293[M+1]+。
【０４６７】
化合物39B(102mg、0.35mmol)、化合物11E(86.3mg、0.35mmol)、HOBt(71.4mg、0.52mmol
)、EDCI(100mg、0.52mmol)のDCM(10mL)溶液を室温で一晩撹拌した。これに水(50mL)を添
加し、DCM(50mL×2)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を分
取HPLCにより精製すると、所望の生成物である化合物39(8.7mg、収率5％)が無色の油状物
として得られた。LCMS(m/z): 521[M+1]+;
【化２４７】
2019182869.tif 000249
【０４６８】
(実施例40)
【化２４８】
2019182869.tif 000250
(S)-2-メチルピロリジン塩酸塩(540mg、4.4mmol)のCH3CN(10mL)溶液に、Na2CO3(600mg
、4.4mmol)を添加した。30分間室温で撹拌し、化合物A8(437mg、1mmol)を添加した。反応
混合物を還流状態で一晩撹拌した。これを氷水に注ぎ入れ、酢酸エチル(100mL×2)で抽出
し、ブライン(100mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物40Aの混合
物(300mg)が黄色の油状物として得られた。LCMS: 427[M+1]+。
【０４６９】
化合物40A(300mg)のEtOH(10mL)溶液に、水(5mL)中のLiOH・H2O(197mg、4.7mmol)を添加
し、混合物を還流状態で一晩撹拌した。これをH2O(50mL)中でクエンチし、混合物を酢酸
エチル(50mL×3)により抽出し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮す
ると、化合物40B(326mg、収率100％)が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 293[M
+1]+。
【０４７０】
DCM(10mL)中の化合物40B(326mg、1.12mmol)、EDCI・HCl(233mg、1.66mmol)、HOBt(164m
g、1.66mmol)、化合物11E(200mg、1.12mmol)の混合物を28℃で一晩撹拌した。飽和水性Na
HCO3(100mL)でクエンチした後、混合物をDCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×1)で洗
浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物40
(126mg、収率18％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 525[M+1]+;
【化２４９】
2019182869.tif 000251
【０４７１】
(実施例41)
【化２５０】
2019182869.tif 000252
3,3-ジフルオロピロリジン(384mg、3mmol)のCH3CN(20mL)溶液に、化合物A8(437mg、1mm
ol)、K2CO3(414mg、3mmol)、及びNaI(449mg、3mmol)を添加した。混合物を82℃で一晩加
熱した。これを室温に冷却し、濾過し、真空中で濃縮すると、粗生成物の化合物41A(250m
g、粗製物)が黄色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 449[M+1]+。
【０４７２】
化合物41A(200mg、0.45mmol)のEtOH/水(10mL、9:1、v/v)溶液に、LiOH・H2O(93.6mg、2
.23mmol)を添加した。混合物を一晩還流させた。該混合物を水(20mL)で希釈し、その後、
酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗化合
物41B(170mg、粗製物)が黄色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 315[M+1]+。
【０４７３】
DCM(20mL)中の化合物41B(150mg、0.47mmol)の混合物に、EDCI(164mg、0.85mmol)、HOBt
(115mg、0.85mmol)、及び化合物11E(140mg、0.57mmol)を添加し、25℃で一晩撹拌した。
水(10mL)を添加した後、混合物をDCM(20mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、分取
HPLCにより精製すると、化合物41(40mg)が白色の固体として得られた。LCMS(m/z): 543[M
+1]+;
【化２５１】
2019182869.tif 000253
【０４７４】
(実施例42)
【化２５２】
2019182869.tif 000254
化合物A5(4.64g、9.85mmol)を無水THF(100mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、-30℃にまで
冷却した。温度を-30℃で維持しながら、CH3MgBr(9.85mL、エーテル中の3M溶液、29.55mm
ol)を滴加した。その後、反応液を室温に温め、3時間撹拌した。該反応液を飽和水性NH4C
l溶液でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、水、ブライン
で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ
ー(石油中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物42A(3.76g、収率78％)が白
色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 193[M+1]+;
【化２５３】
2019182869.tif 000255
【０４７５】
化合物42A(5.9g、12.11mmol)のTHF(120mL)溶液に、TBAF(1.58g、6.06mmol)のTHF(10mL)
溶液を0℃で添加し、混合物を25℃で一晩撹拌した。該混合物を溶媒の除去により濃縮し
、水(50mL)を添加した。これを酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、ブライン(100mL×1)で洗
浄し、Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(
ジクロロメタン中のメタノール、3％v/v)により精製すると、化合物42B(3.2g、収率71％)
が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 356[M-17]+;
【化２５４】
2019182869.tif 000256
【０４７６】
化合物42B(3.2g、8.58mmol)のTHF(80mL)溶液に、Et3N(2.6g、25.7mmol)を添加し、混合
物を-40℃に冷却し、MsCl(0.7mL、9.01mmol)をゆっくりと添加し、撹拌しながら-40℃で
約0.5時間維持した。ピロリジン(5.48g、77.2mmol)を-40℃で添加した。反応混合物を室
温にまで温めておき、その後、50℃で一晩加熱した。該混合物に水(50mL)を添加し、酢酸
エチル(50mL×3)で抽出し、ブライン(100mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。粗生
成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、3％
v/v)により精製すると、化合物42C(2.52g、収率77％)が白色のシロップとして得られた。
LC-MS(m/z): 356[M-17]+;
【化２５５】
2019182869.tif 000257
【０４７７】
化合物42C(2.52g、5.92mmol)のメタノール(60mL)溶液に、Pd(OH)2(250mg)を添加し、そ
の後、混合物を、H2下、25℃で一晩撹拌した。これを濾過し、蒸発させると、化合物42D(
1.82g、粗製物)が得られた。LC-MS(m/z): 356[M-17]+。
【０４７８】
化合物42D(200mg、0.68mmol)及び化合物11E(168mg、0.68mmol)のDCM(210mL)溶液に、ED
CI(197mg、1.03mmol)及びHOBt(139mg、1.03mmol)をN2下で添加した。混合物を25℃で一晩
撹拌した。出発材料が消費されたことがTLCによって示されたとき、水を混合物に添加し
た。その後、これをDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗生成物を分取HPLCによ
り精製すると、化合物42(145mg、収率41％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 5
21(M+1)+;
【化２５６】
2019182869.tif 000258
【０４７９】
(実施例43)
【化２５７】
2019182869.tif 000259
化合物43A(100mg、0.2mmol)、NaHCO3(33mg、0.4mmol)、及びNMP(126mg、0.3mmol)のDCM
(5mL)撹拌溶液を、室温で2時間撹拌した。混合物を飽和水性NaHSO3(15mL)で希釈し、EtOA
c(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、飽和水性NaHSO3(15mL)、ブライン(15mL)で洗
浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗生成物を分取HPLCに
より精製すると、化合物43(17mg、収率14％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 
505[M+1]+;
【化２５８】
2019182869.tif 000260
【０４８０】
(実施例44)
【化２５９】
2019182869.tif 000261
化合物44A(3.73g、15.1mmol)のTHF(200mL)溶液に、n-BuLi(6.1mL)を、N2下、-60℃で添
加し、これを0.5時間撹拌し、その後、THF(10mL)中の化合物A4(2g、5.06mmol)をゆっくり
と添加した。混合物を-60℃で1時間撹拌した。飽和水性NH4Cl溶液を添加した後、混合物
を酢酸エチル(100mL×2)、ブライン(100mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物
をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、10％v/v)により精
製すると、化合物44B(1.2g、収率47％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 504
.2[M+1]+。
【０４８１】
化合物44B(714mg、1.42mmol)をTHF(9mL)に溶解させ、窒素雰囲気下で-80℃にまで冷却
した。温度を-80℃で維持ながら、L-Selectride(3mLの1M THF溶液、18.9mmol)を滴加した
。1時間後、反応液を飽和水性NH4Cl溶液でクエンチし、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、
ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラム
クロマトグラフィー(石油中の10％酢酸エチル)により精製すると、化合物44C(350g、収率
49％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 488.2[M-17]+。
【０４８２】
化合物44C(2.08g、4.11mmol)のTHF(40mL)溶液に、TBAF(537mg、2.06mmol)を0℃で添加
し、混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を濃縮し、その後、水(50mL)を添加した。こ
れを酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃
縮した。残渣を石油中の酢酸エチル(10％v/v)の混合溶液に懸濁させた。濾過すると、化
合物44D(1g、収率65％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 374.1[M+1]+。
【０４８３】
化合物44D(0.9g、2.3mmol)のTHF(60mL)溶液に、Et3N(700mg、6.9mmol)を添加し、混合
物を-15℃に冷却し、該混合物にMsCl(467mg、4.1mmol)をゆっくりと添加した。混合物を-
15℃で約30分間撹拌し、その後、水で希釈した。これを酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、
ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物44E(1.12g、粗製物)
が得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。LC-MS(m/z): 452.
1[M+1]+。
【０４８４】
化合物44E(1.12g、2.83mmol)のTHF(60mL)溶液に、ピロリジン(2g、28mmol)を添加した
。反応混合物を室温にまで温めておき、その後、50℃で一晩加熱した。粗生成物をシリカ
ゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、5％v/v)により精
製すると、化合物44F(0.5g、収率50％)が得られた。LC-MS(m/z): 445[M+1]+。
【０４８５】
化合物44F(520mg、1.17mmol)のエタノール(12mL)及び水(2mL)溶液に、LiOHH2O(197mg、
4.68mmol)を添加した。混合物を80℃で一晩撹拌し、水で希釈し、DCM(50mL×2)で抽出し
、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物44G(360mg、粗製
物)が得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。LC-MS(m/z): 3
11.1[M+1]+。
【０４８６】
DCM(10mL)中の化合物11E(149mg、0.60mmol)、EDCI(175mg、0.9mmol)、HOBt(150mg、1.1
mmol)、化合物44G(188mg、0.60mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物水を添加
し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。
粗生成物を、分取HPLC、その後、キラル分取HPLCにより精製すると、化合物44H(23mg、収
率7％)が白色の固体として、化合物44(22mg、収率7％)が白色の固体として得られた。化
合物44Hについて、LC-MS(m/z): 539.1[M+1]+;
【化２６０】
2019182869.tif 000262
化合物44について、LC-MS(m/z): 539.1[M+1]+;
【化２６１】
2019182869.tif 000263
【０４８７】
(実施例45)
【化２６２】
2019182869.tif 000264
化合物43A(100mg、0.2mmol)のDCM(10mL)溶液に、SOCl2(0.1mL)を添加した。混合物を25
℃で3時間撹拌し、濃縮すると、化合物45A(105mg)が黄色の液体として得られた。LCMS(m/
z): 525[M+1]+。
【０４８８】
NH2OCH3のMeOH(30％、m/v、1mL)溶液を化合物45A(105mg、0.2mmol)に添加した。混合物
を25℃で3時間撹拌した。反応後、該混合物を濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製
すると、化合物45(15mg、収率15％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 536[M+1]
+;
【化２６３】
2019182869.tif 000265
【０４８９】
(実施例46)
【化２６４】
2019182869.tif 000266
(R)-3-フルオロピロリジン(174mg、1.38mmol)のCH3CN(10mL)溶液に、K2CO3(190mg、1.3
8mmol)を添加した。30分間室温で撹拌し、化合物A8(200mg、0.46mmol)を添加した。反応
混合物を還流状態で一晩撹拌した。これを氷水に注ぎ入れ、酢酸エチル(100mL×2)で抽出
し、ブライン(100mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗化合物46A(200m
g、100％)が得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。LC-MS(m
/z): 431[M+1]+。
【０４９０】
化合物46A(200mg、0.62mmol)のEtOH(10mL)溶液に、水(10mL)中のLiOH・H2O(130mg、3.1
mmol)を添加し、混合物を還流状態で一晩撹拌した。これをH2O(50mL)の注ぎ入れ、酢酸エ
チル(50mL×3)で抽出し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、
粗化合物46B(170mg、収率100％)が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 297[M+1]+
。
【０４９１】
DCM(20mL)中の化合物11E(140mg、0.57mmol)、EDCI(160mg、0.84mmol)、HOBt(113mg、0.
84mmol)、及び化合物46B(170mg、0.57mmol)の混合物を28℃で一晩撹拌した。該混合物に
、飽和NaHCO3(100mL)を添加し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×1)で洗浄し、Na
2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物46(60mg、2
0％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 525[M+1]+;
【化２６５】
2019182869.tif 000267
【０４９２】
(実施例47)
【化２６６】
2019182869.tif 000268
化合物47A(12.6g、45.5mmol)のTHF(300mL)溶液に、n-BuLi(18.3mL)を、N2下、-60℃で
添加し、これを0.5時間撹拌し、その後、THF(40mL)中のA4(6g、15.2mmol)をゆっくりと添
加した。混合物を-60℃で1時間撹拌し、その後、飽和水性NH4Cl溶液を添加した。これを
酢酸エチル(300mL×2)、ブライン(200mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物を
シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、10v/v)により精製す
ると、化合物47B(4g、収率50％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 534.2[M+1
]+。
【０４９３】
化合物47B(4.05g、7.6mmol)をTHF(48mL)に溶解させ、窒素雰囲気下で-80℃にまで冷却
した。温度を-80℃で維持しながら、L-Selectride(16mLの1M THF溶液、15mmol)を滴加し
た。1時間後、反応液を飽和水性NH4Cl溶液でクエンチし、その後、酢酸エチル(200mL×2)
で抽出し、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲル上
でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合
物47C(3.2g、79％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 518.2[M-17]+。
【０４９４】
化合物47C(3.2g、5.98mmol)のTHF(40mL)溶液に、TBAF(780mg、3mmol)を0℃で添加した
。混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒の除去により濃縮し、水(150mL)を添加した。これを
酢酸エチル(250mL×2)で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮
した。残渣を石油中の酢酸エチル(10％v/v)の溶液に懸濁させた。懸濁液を濾過すると、
化合物47D(2.25g、収率89％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 422.1[M+1]+。
【０４９５】
化合物47D(2.25g、5.34mmol)のTHF(120mL)溶液に、Et3N(1.63g、16mmol)及びMsCl(1.08
g、9.43mmol)を-15℃でゆっくりと添加した。混合物を約30分間撹拌し、その後、水で希
釈し、酢酸エチル(200mL×2)で抽出し、ブライン(150mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ
、濃縮すると、化合物47E(2.3g、粗製物)が得られ、これを、それ以上精製することなく
、次の工程に使用した。LC-MS(m/z): 482[M-17]+。
【０４９６】
化合物47E(2.3g、4.61mmol)のTHF(60mL)溶液に、ピロリジン(3.5g、49mmol)を添加した
。反応混合物を室温にまで温めておき、その後、50℃で一晩加熱した。粗生成物をシリカ
ゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、5％v/v)により精
製すると、化合物47F(0.52g、収率23.8％)が得られた。LC-MS(m/z): 475[M+1]+。
【０４９７】
化合物47F(520mg、1.1mmol)のエタノール(12mL)及び水(2mL)溶液に、LiOHH2O(197mg、4
.68mmol)を添加した。混合物を80℃で一晩撹拌し、その後、水で希釈し、DCM(150mL×2)
で抽出し、ブライン(150mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物47G(360
mg、粗製物)が得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。LC-MS
(m/z): 341.2[M+1]+。
【０４９８】
DCM(10mL)中の化合物11E(149mg、0.60mmol)、EDCI(175mg、0.9mmol)、HOBt(150mg、1.1
mmol)、化合物47G(206mg、0.60mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物に水を添
加し、DCM(150mL×2)で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し
た。粗生成物を、分取HPLC、その後、キラル分取HPLCにより精製すると、化合物47H(13mg
、収率4％)が白色の固体として、化合物47(31mg、10.5％)が白色の固体として得られた。
化合物47Hについて、LC-MS(m/z): 569.2[M+1]+;
【化２６７】
2019182869.tif 000269
化合物47について、LC-MS(m/z): 569.2[M+1]+;
【化２６８】
2019182869.tif 000270
【０４９９】
(実施例48)
【化２６９】
2019182869.tif 000271
2-アザスピロ[3.3]ヘプタン(100mg、1.0mmol)のCH3CN(10mL)溶液に、K2CO3(414mg、3.0
mmol)及び化合物A6(437mg、1.0mmol)を添加した。反応混合物を還流状態で一晩撹拌した
。これを氷水に注ぎ入れ、酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、ブライン(20mL×1)で洗浄し、
Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物48A(180mg、収率40％)が黄色の液体として得ら
れた。LC-MS(m/z): 439[M+1]+。
【０５００】
化合物48A(180mg、0.4mmol)のEtOH(3mL)溶液に、水(1mL)中のLiOH・H2O(84mg、2.0mmol
)を添加し、混合物を還流状態で一晩撹拌した。該混合物をH2O(30mL)で希釈し、酢酸エチ
ル(30mL×3)により抽出し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、濃縮する
と、化合物48B(100mg、収率80％)が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 305[M+1]
+。
【０５０１】
DCM(5mL)中の化合物11E(81mg、0.3mmol)、EDCI(76mg、0.4mmol)、HOBt(54mg、0.4mmol)
、化合物48B(100mg、0.3mmol)の混合物を28℃で一晩撹拌した。飽和水性NaHCO3(100mL)を
添加した後、混合物をDCM(30mL×2)で抽出し、ブライン(30mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で
乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物48(14mg、収率8％)
が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 533[M+1]+;
【化２７０】
2019182869.tif 000272
【０５０２】
(実施例49)
【化２７１】
2019182869.tif 000273
5-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール(3.2g、15mmol)のTHF(50mL)溶液に、n-BuLi(7.2mL
、2.5M)を、N2下、-60℃で添加した。混合物を1時間撹拌し、THF(10mL)中の化合物8C(1.3
g、5mmol)を添加した。室温で3時間撹拌した後、混合物を水性NH4Cl(40mL)溶液で希釈し
、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、ブライン(100mL×2)で洗浄し、蒸発させた。粗生成物
をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、30％v/v)
により精製すると、化合物49A(1.0g、収率51％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m
/z): 396[M+1]+。
【０５０３】
化合物49A(0.5g、1.3mmol)のTHF(20mL)及び1N水性HCl(4mL)溶液を室温で5時間撹拌した
。混合物を水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、ブライン(30mL×2)で
洗浄し、蒸発させて、溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラ
フィー(石油エーテル中の酢酸エチル、50％v/v)により精製すると、化合物49B(374mg、収
率81％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 356[M+1]+。
【０５０４】
化合物49B(1g、2.8mmol)のTHF(25mL)溶液に、トリエチルアミン(0.44g、4.4mmol)及びM
sCl(0.4g、3.5mmol)を、N2下、-40℃で添加した。混合物をこの温度で3時間撹拌し、水(4
0mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、ブライン(100mL×2)で洗浄し、NSで
蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル
中の酢酸エチル、50％v/v)により精製すると、化合物49C(0.87g、収率72％)が無色の油状
物として得られた。LC-MS(m/z): 416[M-17]+。
【０５０５】
化合物49C(0.8g、1.8mmol)のTHF(25mL)溶液に、ピロリジン(1.3g、18mmol)を添加した
。混合物を60℃で一晩撹拌し、水(40mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、
ブライン(100mL×2)で洗浄し、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロ
マトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、50％v/v)により精製すると、化合物49D(0
.4g、収率55％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 409[M+1]+。
【０５０６】
化合物49D(0.4g、1mmol)及びLiOH・H2O(157mg、3.6mmol)のエタノール(20mL)溶液を一
晩加熱還流させた。水(40mL)を添加した後、混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、ブ
ライン(100mL×2)で洗浄し、蒸発させると、化合物49E(247mg、収率90％)が無色の油状物
として得られた。LC-MS(m/z): 275[M+1]+。
【０５０７】
化合物49E(0.2g、0.73mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液に、化合物11E(222mg、0.9mmo
l)、EDCI(216mg、1.13mmol)、HOBt(152mg、1.13mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹
拌し、水(20mL)でクエンチし、ジクロロメタン(20mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×2)で
洗浄し、蒸発乾固させた。粗生成物を、分取HPLC、その後、キラル分取HPLCにより精製す
ると、2つの異性体である白色の固体としての化合物49F(5mg)及び白色の固体としての化
合物49(5mg)が得られた。化合物49Fについて、LC-MS(m/z): 503[M+1]+;
【化２７２】
2019182869.tif 000274
化合物49について、LC-MS(m/z): 503[M+1]+;
【化２７３】
2019182869.tif 000275
【０５０８】
(実施例50)
【化２７４】
2019182869.tif 000276
化合物50A(500mg、2.21mmol)のジオキサン(10mL)撹拌溶液に、4,4,4',4',5,5,5',5'-オ
クタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(618mg、2.43mmol)、KOAc(694mg、7.08mmo
l)、及びPd(PPh3)2Cl2(90mg、0.11mmol)をN2下で添加した。混合物を90℃で一晩撹拌した
。反応混合物を蒸発させて、溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水、
ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させると、化合物50
B(606mg、収率100％)が褐色の油状物として得られ、これを、精製するとなく、次の工程
に使用した。LCMS:(m/z) 275[M+1]+;
【０５０９】
化合物50B(606mg、2.21mmol)のジオキサン(10mL)撹拌溶液に、Pd(PPh3)4(127mg、0.11m
mol)、2-ブロモピリジン(384mg、2.43mmol)、及び3mLの30％水性NaOHをN2下で添加した。
混合物を90℃で一晩撹拌した。該混合物を蒸発させて、溶媒を除去した。残渣を酢酸エチ
ル(100mL)で希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。粗製物をシリ
カゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM中のメタノール、5％v/v)により精製すると
、化合物50C(230mg、収率46％、2工程)が黄色の油状物として得られた。LCMS:(m/z) 226[
M+1]+;
【化２７５】
2019182869.tif 000277
【０５１０】
化合物50C(230mg、1.02mmol)のDCM(10mL)撹拌溶液に、DMP(520mg、1.23mmol)を添加し
た。混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を飽和水性Na2SO3溶液でクエンチした。
水相をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4
上で乾燥させた。粗製物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中
の酢酸エチル、34％v/v)により精製すると、化合物50D(200mg、収率88％)が無色の油状物
として得られた。LCMS:(m/z) 224[M+1]+。
【０５１１】
化合物50D(200mg、0.90mmol)のH2O(10mL)撹拌溶液に、NaS2O5(170mg、0.90mmol)を添加
した。混合物を室温で3時間撹拌し、NaCN(88mg、1.79mmol)を該混合物に添加した。室温
で一晩撹拌した後、混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、水、
ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させると、化合物50
E(180mg、収率80％)が白色の固体として得られた。LCMS:(m/z) 251[M+1]+;
【化２７６】
2019182869.tif 000278
【０５１２】
化合物50E(1.88g、7.52mmol)のエタノール(80mL)溶液に、(濃H2SO4上で乾燥させた)穏
やかなHClガス流を6時間バブリングさせ、4℃で一晩静置した。混合物に水(30mL)を添加
し、80℃で2時間撹拌した。室温にまで冷却した後、混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽
出した。合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、シリカゲ
ル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、3％v/v)により精製
すると、化合物50F(1.17g、収率52％)が黄色の固体として得られた。LCMS:(m/z) 298[M+1
]+。
【０５１３】
化合物50F(210mg、0.71mmol)のDCM(11mL)撹拌溶液に、NaHCO3(119mg、1.41mmol)及びDM
P(360mg、0.85mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和
水性Na2SO3溶液でクエンチした。水相をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、水
、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。粗製物をシリカゲル上でのカラムクロ
マトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、3％v/v)により精製すると、化合物50G(
180mg、収率86％)が黄色の油状物として得られた。LCMS:(m/z) 224[M+1]+。
【０５１４】
化合物50G(233mg、0.79mmol)のDCM(10mL)撹拌溶液に、DAST(720mg、4.47mmol)を添加し
た。混合物を室温で一晩撹拌した。室温にまで冷却した後、該混合物を水に注ぎ入れ、そ
の後、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄し、無
水Na2SO4上で乾燥させ、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中
のメタノール、5％v/v)により精製すると、化合物50H(140mg、収率56％)が黄色の油状物
として得られた。LCMS:(m/z) 318[M+1]+。
【０５１５】
化合物50H(140mg、0.44mmol)のTHF(10mL)撹拌溶液に、LiOH・H2O(37mg、0.88mmol)及び
水(2mL)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。該混合物を1M HClでpH 1に酸性化し
、蒸発させた。水相を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、水、ブライ
ンで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物50I(110mg、収率86％)が黄色
の油状物として得られた。LCMS:(m/z) 290[M+1]+。
【０５１６】
化合物50I(110mg、0.38mmol)のDCM(10mL)溶液に、EDCI(110mg、0.57mmol)、HOBt(77mg
、0.57mmol)、中間体A(106mg、0.38mmol)を添加した。その後、これを室温で一晩撹拌し
た。混合物にDCM(20mL)を添加し、水(50mL×2)及びブライン(50mL×1)で洗浄し、無水Na2
SO4上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCにより2回精製すると、化合物50(1.6mg、収率1％)が
無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 550[M+1]+;
【化２７７】
2019182869.tif 000279
【０５１７】
(実施例51)
【化２７８】
2019182869.tif 000280
2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(132mg、1mmol)のMeCN(10mL)溶液に、K2CO3(69mg、0.5
mmol)及び化合物A8(219mg、0.5mmol)を添加した。混合物を70℃で48時間撹拌した。蒸発
させて、溶媒を除去した後、残渣をH2Oに溶解させ、酢酸エチルで抽出し;合わせた有機層
を無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過し、蒸発させた後、粗化合物51A(210mg)が油状物とし
て得られ、これを次の工程にそのまま使用した。LCMS(m/z): 331[M+1]+。
【０５１８】
化合物51A(210mg、0.64mmol)のEtOH(9mL)及びH2O(9mL)溶液に、LiOH・H2O(267mg、6.4m
mol)を添加した。反応混合物を24時間還流させた。溶媒を除去した後、残渣をH2Oに溶解
させ、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4上で乾燥させると、化合物51B(190mg)が得られ、これ
を、精製するとなく、次の工程に使用した。LCMS(m/z): 305[M+1]+。
【０５１９】
化合物51B(91mg、0.3mmol)のDCM(12mL)溶液に、化合物11E(111mg、0.45mmol)、HOBt(61
mg、0.45mmol)、及びEDCI(86mg、0.45mmol)を添加した。混合物を25℃で12時間撹拌した
。該混合物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過し、蒸発させた後、残
渣を分取HPLCにより精製すると、化合物51(38mg、収率19％)が白色の固体として得られた
。LC-MS(m/z): 507[M+1]+;
【化２７９】
2019182869.tif 000281
【０５２０】
(実施例52)
【化２８０】
2019182869.tif 000282
エチル 2-(ジエトキシホスホリル)アセテート(10.77g、48.08mmol)のTHF(50mL)溶液に
、t-BuOK(5.38g、48.08mmol)を室温で添加した。30分間撹拌した後、化合物52A(5.00g、3
2.05mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。これを酢酸エチル(200mL)で希釈し
、水及びブラインで洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢
酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物52B(6.60g、収率91％)が無色の油状物とし
て得られた。LC-MS(m/z): 227[M+1]+;
【化２８１】
2019182869.tif 000283
【０５２１】
Pd/C(1.00g、10％)及び化合物52B(7.30g、32.0mmol)のMeOH(100mL)懸濁液を、H2下、室
温で一晩撹拌した。混合物を濾過して、Pd/Cを除去した。濾液を蒸発させると、化合物52
C(7.30g、収率100％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 229[M+1]+;
【化２８２】
2019182869.tif 000284
【０５２２】
化合物52C(7.30g、32.02mmol)の無水THF(80mL)溶液に、LiAlH4(1.20g、32.0mmol)を0℃
で添加した。その後、これを室温に温め、2時間撹拌した。これにNa2SO4.10H2Oを添加し
、濾過して、固体を除去した。濾液を蒸発させると、化合物52D(6.10g、収率100％)が無
色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 187[M+1]+;
【化２８３】
2019182869.tif 000285
【０５２３】
DCM(300mL)中の化合物52D(16g、86mmol)の混合物に、DMP(43g、103mmol)を室温で添加
した。その後、これを室温で1時間撹拌した。混合物をEA(400mL)で希釈し、濾過して、固
体を除去し、水及びブラインで洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エー
テル中の酢酸エチル、20％v/v)により精製すると、化合物52E(14g、収率88％)が無色の油
状物として得られた。LC-MS(m/z): 185[M+1]+。
【０５２４】
水/ジオキサン(100/20mL)中の化合物52E(8.00g、43.4mmol)及び2NaO5S2(8.3g、43.4mmo
l)の混合物を室温で2時間撹拌した。その後、NaCN(4g、86.95mmol)を添加した。混合物を
室温で一晩撹拌した。これを酢酸エチル(200mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、50％v/v)により精製
すると、化合物52F(6.6g、収率72％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 212[M
+1]+;
【化２８４】
2019182869.tif 000286
【０５２５】
化合物52F(6.6g、31.27mmol)のMeOH(150mL)溶液に、穏やかなHClガス流を室温で6時間
バブリングさせた。その後、これをH2O(30mL)でクエンチし、室温で1時間撹拌した。混合
物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、蒸
発させると、化合物52G(6.7g、収率87％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 2
45[M+1]+;
【化２８５】
2019182869.tif 000287
【０５２６】
化合物52G(6.7g、27.46mmol)のDCM(50mL)溶液に、DMP(14g、33mmol)を添加した。混合
物を室温で2時間撹拌した。その後、これを酢酸エチル(150mL)で希釈し、濾過して、固体
を除去し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、30％v/v)により精製すると、化合物52H(5g
、収率75％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 243[M+1]+;
【化２８６】
2019182869.tif 000288
【０５２７】
化合物52H(2.0g、8.26mmol)のDCM(50mL)溶液に、DAST(3mL、41.3mmol)を室温で添加し
た。混合物を室温で一晩撹拌した。その後、これを酢酸エチル(150mL)で希釈し、飽和NaH
CO3、水、及びブラインで洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中
の酢酸エチル、40％v/v)により精製すると、化合物52I(2.0g、収率91％)が白色の固体と
して得られた。LC-MS(m/z):265[M+1]+。
【０５２８】
THF/MeOH/H2O(10/10/4mL)中の化合物52I(2.5g、4.47mmol)及びLiOH.H2O(1.2g、28.4mmo
l)の混合物を室温で2時間撹拌した。その後、これを1M HCl水性溶液でpH 6に調整した。
混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ
、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、30％v/v)により
精製すると、化合物52J(1.8g、収率75％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 251
[M+1]+;
【化２８７】
2019182869.tif 000289
【０５２９】
化合物11E(200mg、0.64mmol)、化合物52J(241mg、0.96mmol)、EDCI(183mg、0.96mmol)
、及びHOBt(130mg、0.96mmol)のDCM(15mL)溶液を室温で一晩撹拌した。その後、これを酢
酸エチル(150mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、分取HPLCにより精製すると、化合
物52(108mg、収率30％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 543[M+1]+;
【化２８８】
2019182869.tif 000290
【０５３０】
(実施例53)
【化２８９】
2019182869.tif 000291
化合物A8(500mg、1.1mmol)のTHF(20mL)溶液に、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(1.1g
、11mmol)を添加し、50℃で16時間撹拌した。混合物に水(50mL)を添加し、酢酸エチル(30
mL×3)で抽出した。有機層を、水(50mL×3)、ブライン(50mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上
で乾燥させ、濃縮すると、化合物53A(600mg、粗製物)が無色の油状物として得られた。LC
MS: 439[M+1]+。
【０５３１】
EtOH(30mL)及びH2O(5mL)中の化合物53A(660mg、粗製物)、LiOH・H2O(150mg)の混合物を
100℃で16時間撹拌した。該混合物を濃縮し、水(50mL)を添加し、その後、DCM(30mL×3)
で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物53B(400mg、粗製物)が無色の油
状物として得られた。LCMS: 305[M+1]+。
【０５３２】
化合物11E(250mg)、EDCI(290mg)、HOBt(200mg、0.75mmol)のDCM(10mL)溶液に、化合物5
3B(400mg、粗製物)を添加した。混合物を25℃で24時間撹拌し、水(50mL)を添加し、DCM(3
0mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、分取HPLCにより精製すると、化合物53(15mg
、収率2％)が無色の油状物として得られた。LCMS: 533[M+1]+;
【化２９０】
2019182869.tif 000292
【０５３３】
(実施例54)
【化２９１】
2019182869.tif 000293
化合物54A(14.1g、19.4mmol)のTHF(15mL)溶液に、n-BuLi(8.1mL、19.4mmol)を-68℃で
慎重に添加した。混合物を-68℃で15分間撹拌し、その後、THF(10mL)中の化合物8C(1.70g
、6.48mmol)を添加した。混合物を-68℃で15分間撹拌した後、飽和水性NH4Clでクエンチ
した。これを酢酸エチル(100mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥
させ、蒸発させると、化合物54B(1.90g、収率79％)が薄黄色の油状物として得られた。LC
-MS(m/z): 396[M+1]+。
【０５３４】
THF(5mL)及び塩酸(6M、5mL)中の化合物54B(1.90g、4.81mmol)の混合物を20℃で一晩撹
拌した。これを酢酸エチル(200mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、DCM中のMeOH(0％
〜5％、v/v)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、化合物54C(5
00mg、収率48％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 356[M+1]+。
【０５３５】
化合物54C(520mg、1.46mmol)のTHF(50mL)溶液に、MsCl(184mg、161mmol)を-40℃で滴加
した。混合物を-30℃で2時間撹拌した。これを氷水でクエンチし、酢酸エチル(200mL)で
希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、蒸発させると、化合物54D(50
0mg、収率79％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 434[M+1]+。
【０５３６】
THF(20mL)中の化合物54D(500mg、1.15mmol)及びピロリジン(3mL)の混合物を50℃で一晩
撹拌した。これを蒸発させて、THFを除去した。残渣を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水及
びブラインで洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、0
％〜8％v/v)により精製すると、化合物54E(120mg)が無色の油状物として得られた。LC-MS
(m/z): 409[M+1]+。
【０５３７】
EtOH/H2O(10/2mL)中の化合物54E(120mg、0.29mmol)の混合物を85℃で一晩撹拌した。こ
れを酢酸エチル(150mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、シリカゲルクロマトグラフ
ィー(ジクロロメタン中のメタノール、0％〜10％v/v)により精製すると、化合物54F(90mg
、収率100％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 275[M+1]+。
【０５３８】
DCM(5mL)中の化合物54F(90mg、0.33mmol)、EDCI(95mg、0.50mmol)、HOBt(68mg、0.50mm
ol)、及び化合物11E(81mg、0.33mmol)の混合物を20℃で一晩撹拌した。これを酢酸エチル
(150mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、分取HPLCにより精製すると、化合物54G(20m
g)が白色の固体として、化合物54(15mg)が白色の固体として得られた。化合物54Gについ
て、LC-MS(m/z): 503[M+1]+;
【化２９２】
2019182869.tif 000294
化合物54について、LC-MS(m/z): 503[M+1]+;
【化２９３】
2019182869.tif 000295
【０５３９】
(実施例55)
【化２９４】
2019182869.tif 000296
化合物55A(100mg、0.2mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(41mg、0.6mmol)のMeOH(5mL)
溶液を25℃で16時間撹拌した。混合物を飽和水性NaHCO3(15mL)で希釈し、EtOAc(15mL×3)
で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮する
と、粗生成物が得られた。該粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物55のトリフル
オロ酢酸塩(1.6mg、収率1.3％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 520[M+1]+;
【化２９５】
2019182869.tif 000297
【０５４０】
(実施例56)
【化２９６】
2019182869.tif 000298
5-ブロモ-2-メトキシピリジン(10g、53.2mmol)のTHF(200mL)溶液に、n-BuLi(2.5M、22m
L)を、N2下、-60℃で添加した。これを0.5時間撹拌し、その後、化合物A4(7.02g、17.7mm
ol)のTHF(50mL)溶液を添加した。反応混合物を-60℃でさらに1時間撹拌した後、飽和水性
NH4Cl溶液でクエンチした。これを酢酸エチル(100mL×2)、ブライン(100mL)で抽出し、Na
2SO4上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の
酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物56A(7.5g、収率95％)が無色の液体とし
て得られた。LC-MS(m/z): 445[M+1]+;
【化２９７】
2019182869.tif 000299
【０５４１】
化合物56A(7.5g、16.9mmol)を無水THF(500mL)に溶解させ、窒素雰囲気下で-80℃にまで
冷却した。温度を-80℃で維持しながら、L-Selectride(33.8mL、THF中の1M溶液、33.8mmo
l)を溶液に滴加した。反応液を-80℃で0.5時間撹拌した後、飽和水性NH4Cl溶液でクエン
チした。これを酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗
浄し、Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(
石油中の酢酸エチル、20％v/v)により精製すると、化合物56B(5.1g、収率68％)が無色の
油状物として得られた。LC-MS(m/z): 447[M+1]+;
【化２９８】
2019182869.tif 000300
【０５４２】
化合物56B(5.1g、11.4mmol)のTHF(120mL)溶液に、TBAF(1.49g、5.7mmol)のTHF(10mL)溶
液を0℃で添加した。混合物を25℃で一晩撹拌し、その後、蒸発させて、容量を低下させ
、水(50mL)を添加し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾
燥させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の
メタノール、5％v/v)により精製すると、化合物56C(3.42g、収率52％)が無色の油状物と
して得られた。LC-MS(m/z): 333[M+1]+。
【０５４３】
化合物56C(3.42g、8.58mmol)のTHF(100mL)溶液に、Et3N(3.12g、30.9mmol)を添加した
。混合物を-40℃に冷却し、その後、MsCl(1.30g、11.3mmol)をゆっくりと添加した。これ
を-40℃で約30分間撹拌した後、ピロリジン(3.78g、53.2mmol)を添加した。反応混合物を
室温にまで温めておき、その後、50℃に加熱した。一晩撹拌し、該混合物に水(50mL)を添
加し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた
。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノー
ル、3％v/v)及びフラッシュカラム(逆相、0.05％NH4OH/MeOH、v/v)により精製すると、化
合物56D(800mg、収率39％)が白色のシロップとして得られた。LC-MS(m/z): 386[M+1]+。
【０５４４】
化合物56D(400mg、1.04mmol)のメタノール(10mL)溶液に、Pd(OH)2(40mg)を添加した。
混合物を、H2下、25℃で一晩撹拌した。これを濾過し、蒸発させると、化合物56E(260mg
、粗製物)が得られた。LC-MS(m/z): 252[M+1]+。
【０５４５】
化合物56E(260mg、1.04mmol)及び化合物11E(255mg、1.04mmol)のDCM(10mL)溶液に、EDC
I(298mg、1.55mmol)及びHOBt(210mg、1.55mmol)をN2下で添加した。混合物を25℃で一晩
撹拌した。TLCにより、出発材料が完全に消費されたことが示され;水を混合物に添加し、
その後、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗生成物を分取HPLCにより精製する
と、化合物56(98.6mg、収率19％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 480[M+1]+;
【化２９９】
2019182869.tif 000301
【０５４６】
(実施例57)
【化３００】
2019182869.tif 000302
CD3OD(5mL)に溶解させた化合物55Aの溶液に、NaBD4(13mg、0.32mmol)を、窒素雰囲気下
、-30℃で添加した。反応液を0℃に温め、1時間撹拌し続けた。D2O中の2％CD3COODでクエ
ンチした後、混合物をジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、D2Oで洗浄した。粗生成物を分
取HPLCにより精製すると、化合物57(20mg、収率25％)が白色の固体として得られた。LC-M
S(m/z): 508[M+1]+;
【化３０１】
2019182869.tif 000303
【０５４７】
(実施例58)
【化３０２】
2019182869.tif 000304
化合物45A(62mg、0.12mmol)のDMF(2mL)溶液に、NaN3(24mg、0.36mmol)を添加し、混合
物を50℃で3時間撹拌した。該混合物にH2O(mL)を添加し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し
た。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮すると、化合物58A(40mg、収率63％)が白
色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 532[M+1]+。
【０５４８】
化合物58A(40mg、0.075mmol)のTHF(1mL)溶液に、PPh3(21mg、0.08mmol)を添加し、混合
物を20℃で18時間撹拌した。これにH2O(mL)を添加し、2時間撹拌し、濃縮した。粗生成物
を分取HPLCにより精製すると、化合物58(5mg、収率13％)が白色の固体として得られた。L
C-MS(m/z): 506[M+1]+;
【化３０３】
2019182869.tif 000305
【０５４９】
(実施例59)
【化３０４】
2019182869.tif 000306
化合物59A(10g、50mmol)及びK2CO3(20.7g、150mmol)のDMF(30mL)溶液に、MeI(21.3g、1
50mmol)を添加し、混合物を25℃で15時間撹拌した。TLCにより出発材料の完全な消失が示
された後、水を添加することにより、反応液をクエンチした。これを酢酸エチルで抽出し
た。抽出物を蒸発乾固させると、化合物59B(10.6g、収率98％)が黄色の固体として得られ
た。LC-MS(m/z): 215[M+1]+;
【化３０５】
2019182869.tif 000307
【０５５０】
化合物59B(9g、42mmol)のDCM(90mL)溶液に、DAST(33.7g、209mmol)を添加し、混合物を
25℃で18時間撹拌した。該混合物を飽和NaHCO3でpH 8に調整し、DCMで抽出し、無水Na2SO
4上で乾燥させた。蒸発させた後、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ
ー(石油エーテル中の酢酸エチル、3％v/v)により精製すると、化合物59C(5.14g、収率52
％)が無色の油状物として得られた。
【化３０６】
2019182869.tif 000308
【０５５１】
化合物59C(5g、21mmol)のTHF(100mL)溶液に、n-BuLi(2.4M、8.75mL)を、N2下、-60℃で
添加した。0.5時間撹拌した後、化合物A4(2.77g、7mmol)のTHF(50mL)溶液をゆっくりと添
加した。混合物を-60℃で1時間撹拌した後、飽和水性NH4Cl溶液でクエンチした。これを
酢酸エチルで抽出し、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物をシ
リカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、20％v/v)により精製す
ると、化合物59D(2.65g、収率76％)が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 494[M+
1]+;
【化３０７】
2019182869.tif 000309
【０５５２】
化合物59D(2.65g、5.36mmol)をTHF(100mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、-70℃に冷却し
た。温度を-70℃で維持しながら、L-Selectride(1M THF溶液、10.7mL)を滴加した。1時間
後、反応液を飽和水性NH4Cl溶液でクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出し、Na2SO4上
で乾燥させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エ
チル、20％v/v)により精製すると、化合物59E(2.1g、収率79％)が無色の油状物として得
られた。LC-MS(ESI) m/z: 478[M-17]+。
【０５５３】
化合物59E(2.1g、4.23mmol)のTHF(50mL)溶液に、TBAF(555mg、2.12mmol)のTHF(5mL)溶
液を0℃で添加した。混合物を室温で18時間撹拌し、濃縮し、水を添加し、酢酸エチルで
抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物をシリ
カゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(H2O中のMeOH、40％v/v)により精製す
ると、化合物59F(760mg、収率47％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 364[M-
17]+。
【０５５４】
化合物59F(0.76g、2mmol)のTHF(50mL)溶液に、Et3N(0.6g、6mmol)を-40℃で添加した。
MsCl(241mg、2.09mmol)をゆっくりと添加し、混合物を-20℃で7時間撹拌した。ピロリジ
ン(1.13g、16mmol)を添加し、反応混合物を室温にまで温めておき、その後、50℃に15時
間加熱した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中
のメタノール、5％v/v)により精製すると、化合物59G(270mg、収率31％)が無色の油状物
として得られた。LC-MS(m/z): 435[M+1]+。
【０５５５】
化合物59G(270mg、0.62mmol)のメタノール(20mL)溶液に、Pd(OH)2(27mg)を添加し、混
合物を、H2下、25℃で24時間撹拌した。混合物を濾過し、蒸発させると、化合物59H(260m
g、収率98％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 301[M+1]+。
【０５５６】
DCM(15mL)中の化合物59H(180mg、0.6mmol)、EDCI(173mg、0.9mmol)、HOBt(122mg、0.9m
mol)、及び化合物11E(178mg、0.72mmol)の混合物を25℃で16時間撹拌した。該混合物を飽
和水性NaHCO3及びブラインで洗浄した。蒸発させた後、残渣を分取HPLCにより精製すると
、化合物59I(64mg、収率11％)が白色の固体として得られ、化合物59(59mg、収率10％)が
白色の固体として得られた。化合物59Iについて、LC-MS(m/z): 529[M+1]+;
【化３０８】
2019182869.tif 000310
化合物59について、LC-MS(m/z): 529[M+1]+;
【化３０９】
2019182869.tif 000311
【０５５７】
(実施例60)
【化３１０】
2019182869.tif 000312
化合物60A(21mg、0.1mmol)及びK2CO3(55mg、0.4mmol)のD2O(3mL)溶液を、N2下、110℃
で16時間撹拌した。混合物を1M HCl溶液の添加により酸性化し、DCM(20mL×2)で抽出し、
無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物60B(15mg、収率71％)が白色の固体として
得られた。LC-MS(m/z): 167[M-45]-;
【化３１１】
2019182869.tif 000313
【０５５８】
SOCl2(3mL)中の化合物60B(100mg、0.47mmol)の混合物を25℃で2時間撹拌した。該混合
物を濃縮すると、化合物60C(100mg、粗製物)が黄色の油状物として得られ、これを、それ
以上精製することなく、次の工程に使用した。
【０５５９】
中間体AをCD3ODに溶解させ、溶媒を蒸発させた。中間体A(100mg、0.36mmol)のDCM(3mL)
溶液に、化合物60C溶液(100mg、0.43mmol)を添加した。混合物を25℃で0.5時間撹拌した
。該混合物に水(30mL)を添加し、DCM(30mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、分取
HPLCにより精製すると、化合物60(19mg、収率9％)が白色の泡状物として得られた。LC-MS
(m/z): 473[M+1]+;
【化３１２】
2019182869.tif 000314
【０５６０】
(実施例61)
【化３１３】
2019182869.tif 000315
化合物A6(1g、2mmol)のCH3CN(15mL)溶液に、NBS(564mg、3.2mmol)を添加し、混合物を5
0℃で1.5時間撹拌した。これを室温に冷却し、DCM(50mL)で希釈し、水(100mL×3)及びブ
ライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物61A(1.2g、粗製物)が
黄色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 534[M-18]+。
【０５６１】
化合物61A(1g、2.1mmol)のTHF(20mL)溶液に、TBAF(275mg、1.05mmol)を0℃で添加した
。混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発させて、溶媒を除去し、水(50mL)を添加した。これを
酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し
、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の33％酢酸エチル)により精製する
と、化合物61B(720mg、収率80％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 420[M-18]+
。
【０５６２】
化合物61B(720mg、1.6mmol)のTHF(20mL)溶液に、Et3N(500mg、4.94mmol)を添加した。
混合物を-15℃に冷却し、MsCl(207mg、1.8mmol)をゆっくりと添加し、-15℃で30分間撹拌
した。これを水で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2
SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物61C(700mg、収率83％)が得られ、これを、それ以
上精製することなく、次の工程に使用した。LC-MS(m/z): 498[M-18]+。
【０５６３】
化合物61C(700mg、1.36mmol)のTHF(20mL)溶液に、ピロリジン(1g、13.6mmol)を添加し
た。反応混合物を室温にまで温めておき、その後、50℃で一晩加熱した。室温に冷却した
後、水(20mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、水(50ml×3)及びブライ
ン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物61D(600mg、粗製物)が得ら
れた。LC-MS(m/z): 491[M+1]+。
【０５６４】
化合物61D(600mg、1.22mmol)のEtOH(20mL)及びH2O(2mL)溶液に、LiOH(154mg、3.67mmol
)を添加し、その後、混合物を100℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、水(50mL)を添加
し、混合物をDCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃
縮すると、化合物61E(200mg、収率50％)が黄色の液体として得られた。LC-MS(m/z): 357[
M+1]+。
【０５６５】
DCM(20mL)中の化合物11E(166mg、0.67mmol)、EDCI(216mg、1.12mmol)、HOBt(216mg、1.
12mmol)、及び化合物61E(200mg、0.56mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物に
水を添加し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃
縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物61(130mg、収率40％)が白色の固
体として得られた。LC-MS(m/z): 585[M+1]+;
【化３１４】
2019182869.tif 000316
【０５６６】
(実施例62)
【化３１５】
2019182869.tif 000317
化合物A8(437mg、1mmol)のCH3CN(20mL)溶液に、3,3-ジメチルアゼチジン(363mg、3mmol
)、K2CO3(414mg、3mmol)、及びNaI(449mg、3mmol)を添加した。混合物を82℃で一晩加熱
した。これを室温に冷却し、濾過し、真空中で濃縮すると、粗化合物62A(426mg、粗製物)
が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 427[M+1]+。
【０５６７】
化合物62A(426mg、1mmol)のEtOH/水(20mL、9:1、v/v)溶液に、LiOH・H2O(420mg、10mmo
l)を添加した。混合物を36時間還流させた。これに水(20mL)を添加し、酢酸エチル(20mL
×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、化合
物62B(300mg、粗製物)が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 293[M+1]+。
【０５６８】
DCM(20mL)中の化合物62B(292mg、1mmol)の混合物に、EDCI(288mg、1.5mmol)、HOBt(202
mg、1.5mmol)、及び化合物11E(246mg、1mmol)を添加した。これを25℃で一晩撹拌し、水(
10mL)を添加し、DCM(20mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、分取HPLCにより精製
すると、化合物62のトリフルオロ酢酸塩(139mg、収率27％)が白色の固体として得られた
。LC-MS(m/z): 521[M+1]+;
【化３１６】
2019182869.tif 000318
【０５６９】
(実施例63)
【化３１７】
2019182869.tif 000319
化合物63A(3.00g、12.50mmol)のDCM(100mL)溶液に、DMP(6.36g、15.00mmol)を慎重に添
加した。混合物を25℃で一晩撹拌した。該混合物を水性Na2S2O3溶液でクエンチし、酢酸
エチル(200mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％〜20％v/v)で精製すると、化合物63B(2.10g、収率7
0％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 239[M+1]+;
【化３１８】
2019182869.tif 000320
【０５７０】
化合物63B(200mg、1.26mmol)のDCM(5mL)溶液に、DAST(1.01g、6.30mmol)を20℃で滴加
した。混合物を20℃で一晩撹拌した。該混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水及びブ
ラインで洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中のジクロロメタ
ン、0％〜8％v/v)により精製すると、化合物63C(280mg、収率85％)が無色の油状物として
得られた。LC-MS(m/z): 261[M+1]+;
【化３１９】
2019182869.tif 000321
【０５７１】
THF/MeOH/H2O(10/10/5mL)中の化合物63C(280mg、1.08mmol)及びLiOH・H2O(136mg、3.24
mmol)の混合物を20℃で一晩撹拌した。該混合物を希HClでpH 2に酸性化し、DCMで抽出し
た。その後、有機相を水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させると
、化合物63D(230mg、収率86％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 465[M-1]-。
【０５７２】
DCM(10mL)中の化合物63D(89mg、0.36mmol)、化合物11E(100mg、0.36mmol)、EDCI(104mg
、0.54mmol)、及びHOBt(73mg、0.54mmol)の混合物を25℃で一晩撹拌した。該混合物を酢
酸エチル(150mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、分取HPLCにより精製すると、化合
物63(100mg、収率55％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 507[M+1]+;
【化３２０】
2019182869.tif 000322
【０５７３】
(実施例64)
【化３２１】
2019182869.tif 000323
中間体C(292mg、1mmol)のDCM(20mL)溶液に、EDCI(288mg、1.5mmol)、HOBt(202mg、1.5m
mol)、及び化合物11E(246mg、1mmol)を添加し、これを25℃で一晩撹拌した。混合物に水(
10mL)を添加し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、分取HPLC
により精製すると、化合物64のトリフルオロ酢酸塩(120mg、収率19％)が白色の固体とし
て得られた。LC-MS(m/z): 525[M+1]+;
【化３２２】
2019182869.tif 000324
【０５７４】
(実施例65)
【化３２３】
2019182869.tif 000325
中間体D(250mg、0.8mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、EDCI(230mg、1.2mmol)、HOB
t(162mg、1.2mmol)、及び化合物11E(196mg、0.8mmol)を添加した。混合物を25℃で一晩撹
拌し、水(10mL)を添加し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ
、分取HPLCにより精製すると、化合物65のトリフルオロ酢酸塩(75mg、収率14％)が白色の
固体として得られた。LC-MS(m/z): 541[M+1]+;
【化３２４】
2019182869.tif 000326
【０５７５】
(実施例66)
【化３２５】
2019182869.tif 000327
化合物A8(437mg、1mmol)のCH3CN(20mL)溶液に、3-メチルアゼチジン塩酸塩(321mg、3mm
ol)、K2CO3(414mg、3mmol)、及びNaI(449mg、3mmol)を添加した。混合物を82℃で一晩加
熱した。これを室温に冷却し、濾過し、真空中で濃縮すると、粗化合物66A(426mg、粗製
物)が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 413[M+1]+。
【０５７６】
化合物66A(412mg、1mmol)のEtOH/水(20mL、9:1、v/v)溶液に、LiOH・H2O(420mg、10mmo
l)を添加した。混合物を24時間還流させ、水(20mL)を添加した。これを酢酸エチル(20mL
×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗化
合物66B(280mg、粗製物)が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 278[M+1]+。
【０５７７】
DCM(10mL)中の化合物66B(140mg、0.5mmol)の混合物に、EDCI(144mg、0.75mmol)、HOBt(
100mg、0.75mmol)、及び化合物11E(123mg、0.5mmol)を添加し、30℃で一晩撹拌した。こ
れに水(10mL)を添加し、DCM(20mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、分取HPLCによ
り精製すると、化合物66のトリフルオロ酢酸塩(20mg、収率6％)が白色の固体として得ら
れた。LC-MS(m/z): 507[M+1]+;
【化３２６】
2019182869.tif 000328
【０５７８】
(実施例67)
【化３２７】
2019182869.tif 000329
DCM(5mL)中の化合物11E(100mg、0.41mmol)、EDCI.HCl(118mg、0.62mmol)、HOBt(81mg、
0.62mmol)、化合物44G(126mg、0.41mmol)の混合物を28℃で一晩撹拌した。該混合物に飽
和水性NaHCO3を滴加し、その後、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×1)で洗浄し、N
a2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物67(62mg、
収率28％)が白色の固体として得られた。LC-MS: 539[M+1]+;
【化３２８】
2019182869.tif 000330
【０５７９】
(実施例68)
【化３２９】
2019182869.tif 000331
化合物11B(4.59g、30mmol)のTHF(125mL)溶液に、n-BuLi(2.4M、12.5mL)を、N2下、-60
℃で添加し、0.5時間撹拌し、その後、化合物A4(3.97g、10mmol)のTHF(50mL)溶液をゆっ
くりと添加した。混合物を-60℃で1時間撹拌した後、飽和水性NH4Cl溶液の添加によりク
エンチした。混合物を、酢酸エチル、ブラインで抽出し、Na2SO4上で乾燥させた。粗生成
物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、5％v/v)により精
製すると、化合物68A(3.48g、収率71％)が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 48
8[M+1]+;
【化３３０】
2019182869.tif 000332
【０５８０】
化合物68A(3.48g、7.14mmol)のTHF(200mL)溶液に、L-selectride(1M THF溶液、14.3mL)
を、窒素雰囲気下、-70℃で滴加した。1時間撹拌した後、反応液を飽和水性NH4Cl溶液で
クエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出し、Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲ
ル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、20％v/v)により精製すると、
化合物68B(3.41g、収率97％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 472[M-17]+。
【０５８１】
化合物68B(3.41g、6.95mmol)のTHF(100mL)溶液に、TBAF(0.91mg、3.48mmol)のTHF(10mL
)溶液を0℃で添加した。室温で18時間撹拌した後、混合物を蒸発させて、溶媒を除去した
。残渣を水で溶解させ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた
。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中のMeOH、5％v/v
)により精製すると、化合物69C(2.01g、収率76％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m
/z): 358[M-17]+。
【０５８２】
化合物68C(2.01g、5.35mmol)のTHF(100mL)溶液に、Et3N(1.62g、16.01mmol)を-40℃で
添加した。MsCl(646mg、5.62mmol)をゆっくりと添加し、混合物を-20℃で4時間撹拌した
。蒸発させた後、化合物68D(2.28g、収率100％)が黄色の油状物として得られ、これを、
精製することなく、次の工程に使用した。
【０５８３】
化合物68D(2.28g、5.35mmol)のTHF(100mL)溶液に、ピロリジン(3.03g、42.8mmol)を添
加した。反応混合物を50℃で15時間加熱した。蒸発させた後、粗生成物をシリカゲル上で
のカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、5％v/v)により精製すると
、化合物68E(940mg)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 429[M+H]+。
【０５８４】
化合物68E(310mg、0.72mmol)のエタノール(10mL)及びH2O(10mL)溶液に、LiOH(152mg、3
.61mmol)を添加した。混合物を4時間還流させた。蒸発させた後、混合物をDCMにより抽出
し、ブラインにより洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過し、蒸発させた後、化合物
69F(210mg、収率98％)が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 295[M+1]+。
【０５８５】
DCM(10mL)中の化合物68F(210mg、0.71mmol)、EDCI(204mg、1.07mmol)、HOBt(145mg、1.
07mmol)、及び化合物11E(210mg、0.85mmol)の混合物を25℃で16時間撹拌した。該混合物
を飽和NaHCO3及びブラインにより洗浄した。蒸発させた後、粗製物を、分取HPLC、その後
、キラル分取HPLCにより精製すると、化合物68G(77mg、収率17％)が白色の固体として、
化合物68(82mg、収率18％)が白色の固体として得られた。化合物68Gについて、LCMS(m/z)
: 523[M+1]+;
【化３３１】
2019182869.tif 000333
化合物68について、LC-MS(m/z): 523[M+1]+;
【化３３２】
2019182869.tif 000334
【０５８６】
(実施例69)
【化３３３】
2019182869.tif 000335
DCM(5mL)中の化合物33F(150mg、0.54mmol)、EDCI.HCl(154mg、0.81mmol)、HOBt(109mg
、0.81mmol)、化合物44G(166mg、0.54mmol)の混合物を28℃で一晩撹拌した。反応液を飽
和水性NaHCO3の添加によりクエンチし、混合物をDCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL
×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、
化合物70(42mg、収率14.1％)が白色の固体として、化合物69A(42mg、収率14.1％)が白色
の固体として得られた。化合物69について、LC-MS(m/z): 573[M+1]+;
【化３３４】
2019182869.tif 000336
化合物69Aについて、LC-MS(m/z): 573[M+1]+;
【化３３５】
2019182869.tif 000337
【０５８７】
(実施例70)
【化３３６】
2019182869.tif 000338
化合物1E(500mg、2.27mmol)のTHF(8mL)撹拌溶液に、LiOH.H2O(99mg、2.27mmol)及び水(
2mL)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。反応後、該混合物を1M HClでpH 1に調
整し、蒸発により濃縮した。水相を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を
水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物70A(403mg、収
率92％)が黄色の固体として得られた。LCMS:(m/z) 193[M+1]+;
【化３３７】
2019182869.tif 000339
【０５８８】
(1R,2R)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジ
オキシン-6-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-アミン(392mg、1.0mmol)のDCM(20m
L)溶液に、EDCI(288mg、1.5mmol)、HOBt(202mg、1.5mmol)、及び化合物70A(192mg、1.0mm
ol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、DCM(20mL)で希釈した。これを、水(50mL×2
)、ブライン(50mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、5％v/v)により精製すると、化合物70
B(360mg、収率64％)が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 567[M+1]+。
【０５８９】
化合物70B(360mg、0.64mmol)のDCM(20mL)撹拌溶液に、DMP(324mg、0.76mmol)を添加し
た。混合物を室温で一晩撹拌した。これを飽和水性Na2SO3溶液でクエンチし、その後、蒸
発により濃縮した。水相をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、水、ブラインで
洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過し、蒸発乾固させると、化合物70C(210mg、収
率60％)が黄色の油状物として得られた。LCMS:(m/z) 565[M+1]+。
【０５９０】
化合物70C(210mg、0.37mmol)のTHF(20mL)溶液に、TBAF(195mg、0.74mmol)を添加した。
混合物を室温で一晩撹拌し、飽和水性NH4Cl溶液でクエンチし、蒸発により濃縮した。水
相をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上
で乾燥させた。溶媒を除去すると、粗生成物が得られ、これを分取HPLCにより精製すると
、化合物70(12mg、収率7％)が黄色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 451[M+1]+;
【化３３８】
2019182869.tif 000340
【０５９１】
(実施例71)
【化３３９】
2019182869.tif 000341
化合物11C(300mg、1.19mmol)のEtOH(5mL)溶液に、水(5mL)中のLiOH(43mg、1.78mmol)を
添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。蒸発によりEtOHを除去した後、混合物を希HCl
でpH 7に調整した。溶液を凍結乾燥させると、化合物71A(200mg、粗製物)が得られ、これ
を、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。LC-MS(m/z): 223[M-1]-。
【０５９２】
DCM(10mL)中の化合物71A(100mg、0.45mmol)、EDCI(130mg、0.68mmol)、HOBt(91mg、0.6
8mmol)、中間体A(125mg、0.45mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。飽和水性NaHCO3を添
加した後、混合物をDCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥さ
せ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物71(68mg、収率31％)が白色
の固体として得られた。LC-MS(m/z): 485[M+1]+;
【化３４０】
2019182869.tif 000342
【０５９３】
(実施例72)
【化３４１】
2019182869.tif 000343
メタノール(5mL)中の化合物71(20mg、0.042mmol)及び飽和ヒドロキシルアミン溶液の混
合物を70℃で5時間撹拌した。飽和水性NH4Cl(10mL)を添加した後、混合物をDCM(10mL×2)
で抽出し、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HP
LCにより精製すると、化合物72(3mg、収率14％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z
): 500[M+1]+;
【化３４２】
2019182869.tif 000344
【０５９４】
(実施例73)
【化３４３】
2019182869.tif 000345
化合物50F(250mg、0.84mmol)のTHF(10mL)撹拌溶液に、LiOH.H2O(71mg、1.68mmol)及び
水(2mL)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。1M HClでpH 1に調整した後、混合物
を蒸発により濃縮した。水相を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、水
、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物73A(160mg、収率71
％)が黄色の固体として得られた。LCMS:(m/z) 270[M+1]+。
【０５９５】
(1R,2R)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジ
オキシン-6-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-アミン(233mg、0.59mmol)のDCM(10
mL)溶液に、EDCI(171mg、0.89mmol)、HOBt(120mg、0.89mmol)、及び化合物73A(160mg、0.
59mmol)を添加した。混合物を25℃で一晩撹拌した。DCM(20mL)で希釈した後、これを、水
(50mL×2)、ブライン(50mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル
上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、5％v/v)により精製す
ると、化合物73B(120mg、収率31％)が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 644[M+
1]+。
【０５９６】
化合物73B(120mg、0.19mmol)のDCM(10mL)撹拌溶液に、DMP(97mg、0.23mmol)及びNaHCO3
(31mg、0.37mmol)を添加した。混合物を25℃で一晩撹拌した。飽和水性Na2SO3溶液を添加
した後、混合物を蒸発により濃縮した。水相をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相
を、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。溶液を濾過し、蒸発乾固させる
と、化合物73C(110mg、収率92％)が無色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 642[M+1]+
。
【０５９７】
化合物73C(110mg、0.17mmol)のTHF(10mL)溶液に、TBAF(22mg、0.09mmol)を添加した。
混合物を25℃で一晩撹拌し、その後、飽和水性NH4Cl溶液でクエンチした。水相をDCM(50m
L×3)で抽出した。合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ
た。溶媒を除去した後、粗生成物を分取HPLCにより2回精製すると、化合物73(5.9mg、収
率7％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 528[M+1]+;
【化３４４】
2019182869.tif 000346
【０５９８】
(実施例74)
【化３４５】
2019182869.tif 000347
THF/MeOH/H2O(20/20/10mL)中の化合物63A(1.10g、4.58mmol)及びLiOH.H2O(577mg、13.7
5mmol)の混合物を25℃で3時間撹拌した。これを氷水(150mL)で希釈し、濃HClでpH 1に調
整した。濾過して固体を回収すると、化合物74A(900mg、収率87％)が白色の固体として得
られた。
【化３４６】
2019182869.tif 000348
【０５９９】
DCM(10mL)中の化合物74A(100mg、0.44mmol)、EDCI(127mg、0.66mmol)、HOBt(89mg、0.6
6mmol)、及び(1R,2R)-1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b]
[1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-アミン(173mg、0.44mmol)
の混合物を25℃で一晩撹拌した。これを酢酸エチル(150mL)で希釈し、水及びブラインで
洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、0％〜8
％v/v)により精製すると、化合物74B(230mg、収率87％)が白色の固体として得られた。LC
-MS(m/z): 601[M+1]+。
【０６００】
DCM(10mL)中の化合物74B(200mg、0.33mmol)及びDMP(212mg、0.50mmol)の混合物を25℃
で一晩撹拌した。該混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、0％〜8％v/v)によ
り精製すると、化合物74C(160mg、収率80％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z)
: 599[M+1]+。
【０６０１】
THF(20mL)中の化合物74C(160mg、0.27mmol)及びBu4NF(50mg)の混合物を25℃で一晩撹拌
した。該混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、分取HPLCによ
り精製すると、化合物74(60mg、収率46％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 48
5[M+1]+;
【化３４７】
2019182869.tif 000349
【０６０２】
(実施例75)
【化３４８】
2019182869.tif 000350
MeOH(20mL)中の75A(1.00g、9.09mmol)及びPd/C(1.00g、10％)の混合物を、H2の存在下
、25℃で一晩撹拌した。その後、混合物を濾過して、Pd/Cを除去した。濾液を蒸発させる
と、化合物75B(1.00g、収率100％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 89[M-1]-
。
【０６０３】
DMSO(5mL)中の化合物75B(57mg、0.51mmol)、(1R,2R)-1-(tert-ブチルジメチルシリルオ
キシ)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)プロ
パン-2-アミン(200mg、0.51mmol)、EDCI(147mg、0.76mmol)、及びHOBt(103mg、0.76mmol)
の混合物を20℃で一晩撹拌した。これを酢酸エチル(200mL)で希釈し、水及びブラインで
洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、0％〜8
％v/v)により精製すると、化合物75C(180mg、収率76％)が無色の油状物として得られた。
LC-MS(m/z): 465[M+1]+。
【０６０４】
化合物75C(470mg、1.01mmol)のDCM(10mL)溶液に、DMP(478mg、1.11mmol)を20℃で添加
した。混合物を20℃で一晩撹拌した。該混合物をNa2S2O3水性溶液でクエンチし、酢酸エ
チル(ethyla acetate)(200mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥さ
せ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、0％〜8％v/v
)により精製すると、化合物75D(320mg、収率68％)が無色の油状物として得られた。LC-MS
(m/z): 463[M+1]+。
【０６０５】
EtOH(10mL)中の化合物75D(150mg、0.32mmol)、酢酸ナトリウム(53mg、0.64mmol)、及び
O-フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩(91mg、0.64mmol)の混合物を85℃で3時間撹拌した
。分取HPLCにより精製すると、化合物75E(100mg、収率56％)が無色の油状物として得られ
た。LC-MS(m/z): 554[M+1]+。
【０６０６】
THF(10mL)中の化合物75E(100mg、0.23mmol)及びBu4NF(10mg)の混合物を20℃で一晩撹拌
した。該混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、分取HPLCによ
り精製すると、化合物75(22mg、収率22％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 44
0[M+1]+;
【化３４９】
2019182869.tif 000351
【０６０７】
(実施例76)
【化３５０】
2019182869.tif 000352
メタノール(5mL)中の化合物71(30mg、0.062mmol)、O-メチルヒドロキシルアミン(29mg
、0.62mmol)の混合物を60℃で5時間撹拌した。飽和水性NH4Cl(10mL)を添加した後、混合
物をDCM(10mL×2)で抽出し、ブライン(30mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し
た。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物76(10mg、収率: 31％)が白色の固体と
して得られた。LC-MS(m/z): 514[M+1]+;
【化３５１】
2019182869.tif 000353
【０６０８】
(実施例77)
【化３５２】
2019182869.tif 000354
NaH(60％、20g、500mmol)、THF(3L)、EtOH(2.5mL)の混合物を0℃に冷却し、ギ酸エチル
(55.5g、750mmol)及び化合物77A(49g、500mmol)を添加した。混合物を6時間撹拌し、24時
間静置した。EtOH(10mL)を添加した後、混合物を1時間撹拌し、水(1L)及びEA(1L)を添加
し、水(500mL×2)で洗浄した。水層を6N HClで酸性化し、EA(300mL×2)で抽出し、ブライ
ン(300mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、シリカ上でのカラムクロマトグラフィ
ー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物77Bが得られた。
【０６０９】
化合物77B(23g、183mmol)のMeOH(300mL)溶液に、2-アミノアセテート塩酸塩(23g、183m
mol)及びNEt3(18.4g、183mmol)を添加した。混合物を25℃で16時間撹拌した。該混合物を
濃縮し、水(100mL)を添加し、DCM(100mL×3)で抽出し、ブライン(100mL×1)で洗浄し、無
水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物77Cが得られた。
【０６１０】
NaOMe(6.86g、127mmol)のMeOH(200mL)溶液に、化合物77C(25g、127mmol)を添加した。
混合物を90℃で3時間撹拌した。該混合物を水(500mL)に注ぎ入れ、EA(100mL×3)で抽出し
、水(50mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー(ジクロロ
メタン、100％v/v)により精製すると、化合物77Dが得られた。
【０６１１】
エタン-1,2-ジオール(20mL)中の化合物77D(1g、5.6mmol)及びKOH(0.6g、11.2mmol)の混
合物を200℃で3時間撹拌した。該混合物を冷却し、DCM(50mL)を添加し、水(50mL×3)、ブ
ライン(50mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、FCC(石油エーテル中の酢酸エチル
、0〜20％v/v)により精製すると、化合物77Eが得られた。
【０６１２】
化合物77E(200mg、1.7mmol)及びNEt3(550mg、5.1mmol)のDCM(20mL)溶液に、エチル 2-
クロロ-2-オキソアセテート(455mg、3.4mmol)を添加し、25℃で3時間撹拌した。混合物に
DCM(50mL)を添加し、水(50mL×3)、ブライン(50mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥さ
せ、FCC(石油エーテル中の酢酸エチル、0〜20％v/v)により精製すると、化合物77Fが得ら
れた。
【０６１３】
化合物77F(350mg、1.58mmol)のEtOH(30mL)及びH2O(3mL)溶液に、LiOH.H2O(133mg、3.17
mmol)を添加し、25℃で10分間撹拌し、濃縮し、水(30mL)を添加し、DCM(20mL×2)で抽出
した。水層を1N HClの添加により酸性化し、DCM(20mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥
させ、濃縮すると、化合物77Gが得られた。
【０６１４】
化合物77G(100mg、0.5mmol)、EDCI(144mg、0.75mmol)、HOBt(100mg、0.75mmol)のDCM(1
0mL)溶液に、中間体A(140mg、0.5mmol)を添加した。混合物を25℃で24時間撹拌し、水(50
mL)を添加し、DCM(30mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、分取HPLCにより精製す
ると、化合物77が得られた。LCMS: 454[M+H]+;
【化３５３】
2019182869.tif 000355
【０６１５】
(実施例78)
【化３５４】
2019182869.tif 000356
DCM(20mL)中の化合物73A(200mg、0.75mmol)、EDCI(218mg、1.13mmol)、HOBt(154mg、1.
13mmol)、中間体F(168mg、0.75mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。その後、水を添加
し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。
粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物78が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 471[M+H]
+;
【化３５５】
2019182869.tif 000357
【０６１６】
(実施例79)
【化３５６】
2019182869.tif 000358
DCM(25mL)中の化合物73A(254mg、1.13mmol)、EDCI.HCl(325mg、1.69mmol)、HOBt(230mg
、1.69mmol)、及び中間体I(350mg、1.13mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。その後、
該混合物を水で処理し、DCM(150mL×2)で抽出し、ブライン(100mL×1)で洗浄し、Na2SO4
上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物79が得られた。LC-M
S(ESI) m/z: 517.0[M+H]+;
【化３５７】
2019182869.tif 000359
【０６１７】
(実施例80)
【化３５８】
2019182869.tif 000360
【０６１８】
中間体K(200mg、0.72mmol)及び化合物11E(176mg、0.72mmol)のDCM(10mL)溶液に、EDCI.
HCl(207mg、1.08mmol)及びHOBt(146mg、1.08mmol)をN2下で添加した。混合物を30℃で一
晩撹拌した。TLC及びLC-MSにより、出発材料が完全に消費されたことが示され、その後、
水(3mL)を混合物に添加し、その後、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライ
ン(5mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗
生成物を分取HPLCで精製すると、ラセミ混合物(45mg、収率: 12％)が白色の固体として得
られ、これをキラルHPLC(AD-H、メタノール中の0.1％DEA)によりさらに精製すると化合物
80が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 508[M+H]+;
【化３５９】
2019182869.tif 000361
【０６１９】
(実施例82)
【化３６０】
2019182869.tif 000362
DMF(100mL)中の化合物82A(20g、89mmol)、アクリル酸メチル(23g、268mmol)、Pd(PPh3)
2Cl2(3g、45mmol)、及びK2CO3(30g、223mmol)の混合物を100℃で12時間撹拌し、その後、
室温に冷却し、その後、濾過した。濾液を水で処理し、DCM(100mL×2)で抽出し、水(100m
L×3)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、固体が得られ、そ
の後、該固体をPEで洗浄し、濾過すると、粗化合物82Bが得られた。
【０６２０】
化合物82B(17g、74mmol)のMeOH(200mL)及びTHF(80mL)溶液に、Pd/C(2g)を添加し、その
後、混合物を、H2下、室温で12時間撹拌し、その後、濾過した。濾液を濃縮すると、粗化
合物82Cが得られた。
【０６２１】
LiAlH4(3g、73mmol)のTHF(100mL)溶液に、THF(50mL)中の化合物82C(17g、73mmol)を、N
2下、-78℃で滴加し、その後、混合物を-78℃で30分間撹拌し、その後、Na2SO4.10H2Oで
クエンチし、濾過した。濾液を濃縮すると、粗化合物82Dが得られた。
【０６２２】
化合物82D(13g、64mmol)のDCM(100mL)溶液に、DMP(32g、76mmol)を0℃で添加し、その
後、混合物を室温で2時間撹拌し、その後、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロ
マトグラフィー(石油中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物82Eが得られた。
【０６２３】
化合物82E(25g、0.12mol)をNa2S2O5(24g、0.12mol)の水(300mL)溶液に添加し、その後
、混合物を室温で2時間撹拌した。NaCN(12g、0.24mol)を15時間添加した後、混合物をEA(
50mL)で希釈し、EA(100mL×2)で抽出し、飽和NaHCO3(100mL×2)、ブライン(100mL)で洗浄
し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物の化合物82Fが得られた。
【０６２４】
化合物82F(5g、22mmol)のEtOH(50mL)溶液に、(濃H2SO4上で乾燥させた)穏やかなHClガ
ス流を0℃で5時間バブリングさせた。その後、混合物を水で0℃でゆっくりと処理し、室
温で2時間撹拌し、その後、DCM(100mL×2)で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4
上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、10％v/v)で精
製すると、化合物82Gが得られた。
【０６２５】
化合物82G(4g、14.5mmol)のDCM(100mL)溶液に、DMP(7.4g、17.4mmol)を添加し、その後
、混合物を室温で1時間撹拌し、その後、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマ
トグラフィー(石油中の10％酢酸エチル)で精製すると、化合物82Hが得られた。
【０６２６】
化合物82H(2g、7.3mmol)のDCM(50mL)溶液に、DAST(5.9g、36mmol)を添加し、その後、
混合物を室温で12時間撹拌し、氷水に注ぎ入れ、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)
で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油中の10％酢酸
エチル)で精製すると、化合物82Iが得られた。
【０６２７】
化合物82I(1.8g、6.07mmol)のTHF(30mL)溶液に、水(2mL)中のLiOH(383mg、9.1mmol)を
添加し、その後、混合物を室温で2時間撹拌し、その後、蒸発させて、溶媒を除去した。
混合物を水で処理し、希HClでPH 2に調整し、その後、EA(50mL×2)で抽出し、ブライン(5
0mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物82Jが得られた。
【０６２８】
化合物82J(173mg、0.64mmol)のDCM(50mL)溶液に、EDCI.HCl(186mg、0.97mmol)、HOBt(1
32mg、0.97mmol)、及び(1R,2R)-2-アミノ-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-3-
(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オール(200mg、0.97mmol)を添加し、その後、混合物を
室温で一晩撹拌した。該混合物を水(50mL)で処理し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(5
0mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合
物82が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 561[M+H]+;
【化３６１】
2019182869.tif 000363
【０６２９】
(実施例83)
【化３６２】
2019182869.tif 000364
ジクロロメタン(20mL)中の化合物11E(106mg、0.3mmol)の混合物に、EDCI.HCl(86mg、0.
45mmol)、HOBt(61mg、0.45mmol)、及び中間体H(74mg、0.3mmol)を添加した。これを30℃
で5時間撹拌した。その後、これを水(20mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し
、無水Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させ、分取HPLCで精製すると、化合物83のトリフルオロ
酢酸塩が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 493[M+H]+;
【化３６３】
2019182869.tif 000365
【０６３０】
(実施例84)
【化３６４】
2019182869.tif 000366
DCM(20mL)中の中間体A(100mg、0.36mmol)、化合物82J(96mg、0.36mmol)、EDCI.HCl(104
mg、0.54mmol)、及びHOBt(73mg、0.54mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を
水(50mL)で処理し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥さ
せ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物84が得られた。LC-MS(ESI) m/z
: 529[M+H]+;
【化３６５】
2019182869.tif 000367
【０６３１】
(実施例85)
【化３６６】
2019182869.tif 000368
DCM(10mL)中の中間体L(200mg、0.63mmol)及び11E(185mg、0.75mmol)の溶液に、EDCI.HC
l(181mg、0.94mmol)及びHOBt(127mg、0.94mmol)をN2下で添加した。混合物を30℃で一晩
撹拌した。TLC及びLC-MSにより、出発材料が完全に消費されたことが示され、飽和NaHCO3
(3mL)を混合物に添加し、その後、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(
5mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗生
成物を分取HPLCで精製すると、化合物85が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 548[M+H]+;
【化３６７】
2019182869.tif 000369
【０６３２】
(実施例86)
【化３６８】
2019182869.tif 000370
ジクロロメタン(10mL)中の化合物82J(99mg、0.35mmol)の混合物に、EDCI.HCl(99mg、0.
52mmol)、HOBt(71mg、0.52mmol)、及び中間体H(94mg、0.35mmol)を添加した。これを30℃
で2時間撹拌した。その後、これを水(20mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し
、無水Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させ、分取HPLCで精製すると、化合物86のトリフルオロ
酢酸塩が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 533[M+H]+;
【化３６９】
2019182869.tif 000371
【０６３３】
(実施例87)
【化３７０】
2019182869.tif 000372
【０６３４】
ジクロロメタン(10mL)中の化合物82J(80mg、0.3mmol)の混合物に、EDCI.HCl(86mg、0.4
5mmol)、HOBt(61mg、0.45mmol)、及び中間体C(118mg、0.4mmol)を添加し、得られた混合
物を30℃で15時間撹拌した。その後、これを水(20mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL×3
)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させ、分取HPLCで精製すると、化合物87のト
リフルオロ酢酸塩が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 557[M+H]+;
【化３７１】
2019182869.tif 000373
【０６３５】
(実施例88)
【化３７２】
2019182869.tif 000374
中間体L(238mg、0.75mmol)及び化合物82J(200mg、0.75mmol)のDCM(10mL)溶液に、EDCI.
HCl(216mg、1.12mmol)及びHOBt(152mg、1.12mmol)をN2下で添加した。混合物を30℃で一
晩撹拌した。TLC及びLC-MSにより、出発材料が完全に消費されたことが示され、その後、
飽和NaHCO3(5mL)を混合物に添加し、その後、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層
を、水(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、
粗生成物が得られた。該粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物88が得られた。LC-MS(
ESI) m/z: 548[M+H]+;
【化３７３】
2019182869.tif 000375
【０６３６】
(実施例89)
【化３７４】
2019182869.tif 000376
化合物73A(114mg、0.5mmol)、HATU(285mg、0.75mmol)のDCM(5mL)溶液に、中間体H(141m
g、0.5mmol)を添加した。その後、反応液を室温で1.5時間撹拌した。その後、混合物を水
で処理し、DCM(25mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濃縮した。粗生成物を、分取HPLC及びキラルHPLC(OJ-H、エタノール-DEA)、その後、
分取HPLCで精製すると、化合物89のトリフルオロ酢酸塩が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 48
9[M+H]+;
【化３７５】
2019182869.tif 000377
【０６３７】
(実施例90)
【化３７６】
2019182869.tif 000378
化合物82H(1.1g、4.0mmol)のTHF(50mL)溶液に、水(5mL)中のLiOH(252mg、6.0mmol)を-1
0℃で添加し、その後、混合物を-10℃で30分間撹拌し、その後、氷水を添加し、希HClでp
H 2に調整し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。有機層を濃縮して、固体を形成させ、PEで洗
浄し、濾過すると、化合物90Aが得られた。
【０６３８】
DMF(20mL)中の化合物90A(177mg、0.72mmol)、中間体A(200mg、0.72mmol)、EDCI.HCl(20
7mg、1.08mmol)、HOBt(147mg、1.08mmol)の混合物を室温で一晩撹拌し、その後、分取HPL
Cで精製すると、化合物90が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 507[M+H]+;
【化３７７】
2019182869.tif 000379
【０６３９】
(実施例91)
【化３７８】
2019182869.tif 000380
化合物63D(60mg、0.24mmol)、中間体L(77mg、0.24mmol)、EDCI.HCl(68mg、0.36mmol)、
及びHOBt(49mg、0.36mmol)のDCM(5mL)溶液を25℃で16時間撹拌した。その後、これをEA(1
50mL)で希釈し、水(50mL×3)及びブライン(50×2mL)で洗浄し、硫酸塩上で乾燥させ、蒸
発させ、分取HPLCで精製すると、化合物91が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 548[M+H]+;
【化３７９】
2019182869.tif 000381
【０６４０】
(実施例92)
【化３８０】
2019182869.tif 000382
ジクロロメタン(9mL)中の化合物63D(59mg、0.24mmol)及び中間体H(59mg、0.2mmol)の混
合物に、EDCI.HCl(58mg、0.3mmol)、HOBt(41mg、0.3mmol)を添加した。これを30℃で2時
間撹拌した。その後、これを水(20mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、分取HPLCで精製すると、化合物92のトリフル
オロ酢酸塩が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 511[M+H]+;
【化３８１】
2019182869.tif 000383
【０６４１】
(実施例93)
【化３８２】
2019182869.tif 000384
ジクロロメタン(10mL)中の化合物63D(118mg、0.48mmol)の混合物に、EDCI.HCl(115mg、
0.60mmol)、HOBt(81mg、0.60mmol)、及び中間体C(118mg、0.4mmol)を添加した。これを30
℃で2時間撹拌した。その後、これを水(20mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、分取HPLCで精製すると、化合物93のト
リフルオロ酢酸塩が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 525[M+H]+;
【化３８３】
2019182869.tif 000385
【０６４２】
(実施例94)
【化３８４】
2019182869.tif 000386
DCM(15mL)中の中間体M(150mg、0.48mmol)、EDCI.HCl(138mg、0.72mmol)、HOBt(97mg、0
.72mmol)、及び化合物11E(142mg、0.58mmol)の混合物を25℃で18時間撹拌した。その後、
該混合物を飽和NaHCO3(15mL)及びブライン(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
させた。蒸発させた後、粗化合物を分取HPLCで精製すると、化合物94が得られた。LC-MS(
ESI) m/z: 541[M+H]+;
【化３８５】
2019182869.tif 000387
【０６４３】
(実施例95)
【化３８６】
2019182869.tif 000388
ジクロロメタン(20mL)中の化合物73A(180mg、0.8mmol)の混合物に、HATU(456mg、1.2mm
ol)、DMF(0.1mL)、及び中間体C(237mg、0.8mmol)を添加した。これを30℃で2時間撹拌し
た。その後、これを水(20mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、蒸発させ、分取HPLCで精製すると、混合物が得られた。その後、
該混合物を、キラル分離、分取HPLCでさらに精製すると、化合物95のトリフルオロ酢酸塩
が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 503[M+H]+;
【化３８７】
2019182869.tif 000389
【０６４４】
(実施例96)
【化３８８】
2019182869.tif 000390
DCM(10mL)中の化合物82J(80mg、0.3mmol)、EDCI.HCl(86mg、0.45mmol)、HOBt(61mg、0.
45mmol)、及び化合物66B(83mg、0.3mmol)の混合物を室温で5時間撹拌した。その後、反応
混合物を水(20mL)で処理し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取HPLCで精製すると、化合物96が得ら
れた。LC-MS(ESI) m/z: 529[M+H]+;
【化３８９】
2019182869.tif 000391
【０６４５】
(実施例97)
【化３９０】
2019182869.tif 000392
DCM(20mL)中の中間体K(200mg、0.72mmol)、82J(192mg、0.72mmol)、EDCI.HCl(206mg、1
.07mmol)、HOBt(146mg、1.07mmol)の混合物を25℃で4時間撹拌し、水を添加し、DCM(50mL
×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HP
LCで精製すると、化合物97が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 529[M+H]+。
【化３９１】
2019182869.tif 000393
【０６４６】
(実施例98)
【化３９２】
2019182869.tif 000394
89(12mg、0.025mmol)のMeOH(6mL)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(34mg、0.5mmol)
を30℃で添加し、その後、反応液を55℃で4時間撹拌した。その後、これを分取HPLCで精
製すると、化合物98が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 504[M+H]+;
【化３９３】
2019182869.tif 000395
【０６４７】
(実施例99)
【化３９４】
2019182869.tif 000396
中間体N(110mg、0.397mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液に、化合物11E(97mg、0.397mmol)、EDCI
.HCl(113mg、0.595mmol)、及びHOBt(80mg、0.595mmol)を添加した。反応混合物を30℃で1
0時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取TLC(CH2Cl2中のMeOH、10％v/v)及び
キラルHPLC(共溶媒MeOH(0.1％DEA)、カラム、AD-H 4.6 * 250mm、5um)により連続的に精
製すると、所望の生成物である化合物99が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 506[M+H]+;
【化３９５】
2019182869.tif 000397
【０６４８】
(実施例100)
【化３９６】
2019182869.tif 000398
DCM(20mL)及びDMF(2mL)中の化合物73A(145mg、0.65mmol)、HATU(370mg、0.97mmol)、及
び化合物66B(180mg、0.65mmol)の混合物を室温で2時間撹拌した。その後、反応混合物を
水(20mL)で処理し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物100が得られた。LC-MS
(ESI) m/z: 485[M+H]+;
【化３９７】
2019182869.tif 000399
【０６４９】
(実施例101)
【化３９８】
2019182869.tif 000400
【０６５０】
DCM(20mL)中の中間体N(100mg、0.36mmol)、化合物82J(96mg、0.36mmol)、EDCI.HCl(104
mg、0.54mmol)、HOBt(74mg、0.54mmol)の混合物を25℃で一晩撹拌し、水を添加し、DCM(5
0mL×2)、ブライン(50mL)で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで
精製すると、化合物101が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 528[M+H]+;
【化３９９】
2019182869.tif 000401
【０６５１】
(実施例102)
【化４００】
2019182869.tif 000402
MeOH(3mL)中の100(12mg、0.025mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(17mg、0.25mmol)
の混合物を室温で4時間撹拌した。その後、これを分取HPLCで直接精製すると、化合物102
が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 500[M+H]+;
【化４０１】
2019182869.tif 000403
【０６５２】
(実施例103)
【化４０２】
2019182869.tif 000404
【０６５３】
60％NaH(1.04g、26mmol)を、イソプロピルアルコール(30mL)に、N2下、室温(約30℃)で
2回に分けて添加した。混合物を60℃で30分間撹拌した。化合物103A(2g、11.36mmol)を2
回に分けて添加し、混合物を還流状態で4時間及び80℃で一晩撹拌した。溶液を真空中で
濃縮した。水(100mL)及び酢酸エチル(200mL)を添加し、層を分離した。水層を酢酸エチル
(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(10mL×2)、ブライン(10mL×2)で洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過した後、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を
フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、石油中の酢酸エチル、0〜10％v/v)にかけると、
化合物103Bが得られた。
【０６５４】
化合物103B(13g、60mmol)のTHF(300mL)溶液に、n-BuLi(2.4M、25mL)を、N2下、-60℃で
添加し、得られた混合物を0.5時間撹拌し、その後、化合物A4(8g、20mmol)のTHF(50mL)溶
液を添加し、その後、混合物を-60℃で1時間撹拌した。反応をLC-MS及びTLCによりモニタ
リングした後、飽和NH4Cl溶液(50mL)を添加し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、ブライ
ン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマト
グラフィー(石油中の酢酸エチル、0〜20％v/v)で精製すると、化合物103Cが得られた。
【０６５５】
化合物103C(472mg、1mmol)を無水THF(10mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、-70℃にまで冷
却した。温度を-70℃で維持しながら、L-Selectride(2mL、1M THF溶液、2mmol)を滴加し
た。その後、反応液を-70℃で0.5時間撹拌した。反応をTLCによりモニタリングした後、
反応液を飽和NH4Cl溶液(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた
有機相を水(30mL)、ブライン(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。
粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、0〜20％v/v)で精製すると、
化合物103Dが得られた。
【０６５６】
化合物103D(2.1g、4.4mmol)のTHF(40mL)溶液に、TBAF(0.58g、2.2mmol)のTHF(10mL)溶
液を0℃で添加し、その後、混合物を30℃で一晩撹拌した。反応をTLC及びLC-MSによりモ
ニタリングした。THFを蒸発させた。その後、残渣を水(50mL)で処理し、酢酸エチル(50mL
×3)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物
をフラッシュカラム(シリカ、ジクロロメタン中のメタノール、0〜10％v/v)で精製すると
、化合物103Eが得られた。
【０６５７】
化合物103E(1.2g、3.3mmol)の乾燥DCM(20mL)溶液に、Et3N(1mL)をN2下で添加し、その
後、混合物を-40℃に冷却し、MsCl(0.31mL、4mmol)をゆっくりと添加した。その後、混合
物を-40℃で約1時間撹拌した。反応をTLCによりモニタリングした後、混合物を水(10mL)
で処理し、DCM(50mL×3)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥させた。粗生成物をフラッシュカラム(シリカ、ジクロロメタン中のメタノール、0〜30
％v/v)で精製すると、化合物103Fが得られた。
【０６５８】
化合物103F(1g、2.3mmol)のTHF(40mL)溶液に、ピロリジン(2mL)をN2下で添加し、その
後、混合物を50℃で16時間撹拌した。反応をLC-MSによりモニタリングした後、混合物を
水(50mL)で処理し、EA(50mL×3)で抽出し、ブライン(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノ
ール、0〜10％v/v)で精製すると、化合物103Gが得られた。
【０６５９】
化合物103G(400mg、0.97mmol)のEtOH(20mL)及び水(5mL)溶液に、LiOH.H2O(163mg、3.87
mmol)を添加した。混合物を90℃で一晩撹拌し、濃縮し、水(50mL)を添加し、DCM(30mL×3
)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、生成物の化合物103Hが得ら
れた。
【０６６０】
化合物103H(140mg、0.5mmol)及び化合物11E(123mg、0.5mmol)のDMF(5mL)溶液に、EDCI.
HCl(144mg、0.75mmol)及びHOBt(101mg、0.75mmol)をN2下で添加した。混合物を30℃で一
晩撹拌した。TLC及びLC-MSにより、出発材料が完全に消費されたことが示され、EA(50mL)
を混合物に添加し、その後、水(50mL×3)、ブライン(50mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗生成物を分取HPLCで精製する
と、混合物(50mg、20％)が白色の固体として得られ、その後、該混合物をキラルHPLC(共
溶媒EtOH(0.1％DEA)、カラムOJ-H 250 * 4.6mm 5um)により分離すると、化合物103が得ら
れた。
【０６６１】
(実施例104)
【化４０３】
2019182869.tif 000405
MeOH(3mL)中の95(18mg、0.036mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(25mg、0.36mmol)の
混合物を室温で8時間撹拌した。その後、これを分取HPLCで直接精製すると、化合物104が
得られた。LC-MS(ESI) m/z: 518[M+H]+;
【化４０４】
2019182869.tif 000406
【０６６２】
(実施例105)
【化４０５】
2019182869.tif 000407
DCM(15mL)中の中間体O(120mg、0.34mmol)、EDCI.HCl(98mg、0.51mmol)、HOBt(69mg、0.
51mmol)、及び化合物11E(101mg、0.41mmol)の混合物を25℃で18時間撹拌した。その後、
該混合物を飽和NaHCO3(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
させた。蒸発させた後、粗化合物を分取HPLCで精製すると、化合物105が得られた。LC-MS
(ESI) m/z: 583[M+H]+;
【化４０６】
2019182869.tif 000408
【０６６３】
(実施例106)
【化４０７】
2019182869.tif 000409
化合物82H(310mg、1.13mmol)のエタノール(10mL)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1
02mg、1.47mmol)及びK2CO3(203mg、1.47mmol)を添加し、その後、混合物を25℃で12時間
撹拌し、濾過した。濾液を濃縮すると、化合物106Aが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 290[M+
H]+;
【化４０８】
2019182869.tif 000410
【０６６４】
化合物106A(1500mg、0.52mmol)のTHF(15mL)溶液に、水(2mL)中のLiOH(65mg、1.55mmol)
を添加し、その後、混合物を25℃で12時間撹拌し、その後、水を添加し、EA(20mL)で希釈
し、希HClでPH＝2に調整し、EA(50mL×2)、ブライン(50mL)で抽出し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濃縮すると、粗化合物106Bが得られた。
【０６６５】
DMF(8mL)中の化合物106B(135mg、0.52mmol)、中間体A、EDCI.HCl(149mg、0.77mmol)、H
OBt(106mg、0.77mmol)の混合物を25℃で一晩撹拌し、分取HPLCで精製すると、化合物106
が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 522[M+H]+;
【化４０９】
2019182869.tif 000411
【０６６６】
(実施例107)
【化４１０】
2019182869.tif 000412
中間体K(167mg、0.60mmol)及び化合物22J(150mg、0.60mmol)のDMF(10mL)溶液に、EDCI.
HCl(173mg、0.90mmol)及びHOBt(122mg、0.90mmol)をN2下で添加した。混合物を25℃で一
晩撹拌した。TLC及びLC-MSにより、出発材料が完全に消費されたことが示され、飽和NaHC
O3(5mL)を混合物に添加し、その後、EA(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(5mL
)、ブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が
得られた。該粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物107が得られた。LC-MS(ESI) m/z:
512[M+H]+;
【化４１１】
2019182869.tif 000413
【０６６７】
(実施例108)
【化４１２】
2019182869.tif 000414
中間体L(230mg、0.72mmol)、化合物22J(150mg、0.60mmol)、EDCI.HCl(172mg、0.90mmol
)、及びHOBt(122mg、0.90mmol)のDCM(10mL)溶液を室温で一晩撹拌した。その後、これをE
A(150mL)で希釈し、水(50mL×3)及びブライン(50×2mL)で洗浄し、硫酸塩上で乾燥させ、
蒸発させ、分取HPLCで精製すると、化合物108が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 552[M+H]+;
【化４１３】
2019182869.tif 000415
【０６６８】
(実施例109)
【化４１４】
2019182869.tif 000416
ジクロロメタン(20mL)中の化合物22J(100mg、0.40mmol)、EDCI.HCl(115mg、0.60mmol)
、及びHOBt(81mg、0.60mmol)の混合物を30℃で15分間撹拌した。中間体C(148mg、0.50mmo
l)を添加した。反応液を30℃で15時間撹拌した。これを水(20mL)で処理し、ジクロロメタ
ン(20mL×3)で抽出した。有機層を水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、蒸発させ、分取HPLCで精製すると、化合物109が得られた。LC-MS
(ESI) m/z: 529[M+H]+;
【化４１５】
2019182869.tif 000417
【０６６９】
(実施例110)
【化４１６】
2019182869.tif 000418
DCM(15mL)中の中間体O(120mg、0.34mmol)、EDCI.HCl(98mg、0.51mmol)、HOBt(69mg、0.
51mmol)、及び化合物22J(103mg、0.41mmol)の混合物を25℃で3時間撹拌した。その後、該
混合物を飽和NaHCO3(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せた。蒸発させた後、粗化合物を分取HPLCで精製すると、化合物110が得られた。LC-MS(E
SI) m/z: 587[M+H]+;
【化４１７】
2019182869.tif 000419
【０６７０】
(実施例111)
【化４１８】
2019182869.tif 000420
ジクロロメタン(20mL)中の化合物90A(160mg、0.65mmol)、HATU(370mg、0.97mmol)、及
びDMF(0.5mL)の混合物を30℃で15分間撹拌した。中間体C(192mg、0.65mmol)を添加した。
反応液を30℃で4時間撹拌した。その後、水(20mL)を反応混合物に添加した。得られた混
合物をジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ
、分取HPLCで精製すると、化合物111のトリフルオロ酢酸塩が得られた。LC-MS(ESI) m/z:
525[M+H]+;
【化４１９】
2019182869.tif 000421
【０６７１】
(実施例112)
【化４２０】
2019182869.tif 000422
【０６７２】
DMF(5mL)中の化合物106B(150mg、0.57mmol)、中間体G(178mg、0.57mmol)、EDCI.HCl(16
5mg、0.86mmol)、HOBt(117mg、0.86mmol)の混合物を25℃で12時間撹拌し、分取HPLCで精
製すると、化合物112が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 529[M+H]+。
【化４２１】
2019182869.tif 000423
【０６７３】
(実施例113)
【化４２２】
2019182869.tif 000424
化合物22J(100mg、0.40mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、EDCI.HCl(115mg、0.60mm
ol)、HOBt(81mg、0.60mmol)を添加し、得られた混合物を30℃で15分間撹拌し、その後、
中間体H(140mg、0.50mmol)を添加した。反応液を30℃で15時間撹拌した。これを氷水(20m
L)に注ぎ入れ、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。有機層を水(50mL×2)及びブライン
(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、分取HPLCで精製すると、
化合物113が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 515[M+H]+;
【化４２３】
2019182869.tif 000425
【０６７４】
(実施例114)
【化４２４】
2019182869.tif 000426
【０６７５】
中間体103H(140mg、0.5mmol)及び化合物82J(134mg、0.5mmol)のDCM(5mL)溶液に、EDCI.
HCl(144mg、0.75mmol)及びHOBt(101mg、0.75mmol)をN2下で添加した。混合物を30℃で一
晩撹拌した。TLC及びLC-MSにより、出発材料が完全に消費されたことが示され、EA(50mL)
を混合物に添加し、その後、水(50mL×3)、ブライン(50mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗生成物を分取HPLCで精製する
と、混合物(50mg、収率: 57％)が白色の固体として得られ、その後、該混合物をキラルHP
LC(共溶媒EtOH(0.1％DEA)、カラムOZ-H 250 * 4.6mm 5um)により分離すると、化合物114
が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 530[M+H]+;
【化４２５】
2019182869.tif 000427
共溶媒: EtOH(0.1％DEA)、カラム: OZ-H 250 * 4.6mm 5um, Rt: 3.56分。
【０６７６】
(実施例115)
【化４２６】
2019182869.tif 000428
DMF(5mL)中の中間体C(200mg、0.67mmol)、化合物106B(176mg、0.67mmol)、EDCI.HCl(19
4mg、1.01mmol)、HOBt(137mg、1.01mmol)の混合物を25℃で12時間撹拌し、分取HPLCで精
製すると、化合物115が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 540[M+H]+,
【化４２７】
2019182869.tif 000429
【０６７７】
(実施例116)
【化４２８】
2019182869.tif 000430
DCM(15mL)中の化合物63D(150mg、0.42mmol)、EDCI.HCl(121mg、0.63mmol)、HOBt(85mg
、0.63mmol)、及び中間体O(152mg、0.62mmol)の混合物を25℃で16時間撹拌した。その後
、該混合物を飽和NaHCO3(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥させた。蒸発させた後、粗化合物を分取HPLCで精製すると、化合物116が得られた。LC-
MS(ESI) m/z: 583[M+H]+;
【化４２９】
2019182869.tif 000431
【０６７８】
(実施例117)
【化４３０】
2019182869.tif 000432
DCM(10mL)中の化合物22J(188mg、0.618mmol)、中間体P(155mg、0.618mmol)、EDCI.HCl(
176mg、0.927mmol)、及びHOBt(125mg、0.927mmol)の混合物を25℃で16時間撹拌した。そ
の後、これを酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(50mL×3)及びブライン(50mL×2)で洗浄し
、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物117が得ら
れた。LC-MS(ESI) m/z: 537[M+H]+;
【化４３１】
2019182869.tif 000433
【０６７９】
(実施例118)
【化４３２】
2019182869.tif 000434
DMF(5mL)中の中間体H(200mg、0.71mol)、EDCI.HCl(204、1.06mmol)、HOBt(145、1.01mm
ol)、及び化合物106B(185mg、0.71mol)の混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混
合物を分取HPLCで精製すると、化合物118が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 526[M+H]+;
【化４３３】
2019182869.tif 000435
【０６８０】
(実施例119)
【化４３４】
2019182869.tif 000436
DCM/Et3N(10/0.5mL)中の中間体P(150mg、0.490mmol)、化合物11E(121mg、0.490mmol)、
EDCI.HCl(140mg、0.740mmol)、及びHOBt(100mg、0.740mmol)の混合物を25℃で16時間撹拌
した。その後、これを酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(50mL×3)及びブライン(50mL×2)
で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物11
9が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 533[M+H]+;
【化４３５】
2019182869.tif 000437
【０６８１】
(実施例120)
【化４３６】
2019182869.tif 000438
中間体N(130mg、0.52mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に、化合物22J(120mg、0.433mmo
l)、EDCI.HCl(149mg、0.7794mmol)、及びHOBt(107mg、0.7794mmol)を添加した。混合物を
30℃で2時間撹拌した。該混合物を真空中で蒸発させると、粗化合物が得られた。該粗化
合物を分取HPLCで精製すると、白色の固体(83mg、収率37％)が得られ、これをキラルHPLC
(共溶媒IPA(0.5％DEA)、カラムAD-H 250 * 4.6mm 5um)により分離すると、化合物120が得
られた。LC-MS(ESI) m/z: 510[M+H]+;
【化４３７】
2019182869.tif 000439
共溶媒: IPA(0.5％DEA)、カラム: AD-H 250 * 4.6mm 5um、Rt: 3.51分。
【０６８２】
(実施例121)
【化４３８】
2019182869.tif 000440
DCM(5mL)中の中間体Q(150mg、0.41mmol)、EDCI.HCl(118mg、0.62mmol)、HOBt(84mg、0.
62mmol)、及び化合物22J(103mg、0.41mmol)の混合物を25℃で18時間撹拌した。その後、
該混合物を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。
蒸発させた後、粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物121が得られた。LC-MS(ESI) m/
z: 600[M+H]+;
【化４３９】
2019182869.tif 000441
【０６８３】
(実施例122)
【化４４０】
2019182869.tif 000442
DCM(15mL)中の中間体I(117mg、0.4mmol)、EDCI.HCl(114mg、0.59mmol)、HOBt(78mg、0.
59mmol)、及び化合物11E(88.5mg、0.4mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反
応混合物を水(20mL)で処理し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物122が
得られた。LC-MS(ESI) m/z: 503[M+H]+;
【化４４１】
2019182869.tif 000443
【０６８４】
(実施例123)
【化４４２】
2019182869.tif 000444
DCM(5mL)中の中間体Q(150mg、0.41mmol)、EDCI.HCl(118mg、0.62mmol)、HOBt(84mg、0.
62mmol)、及び化合物11E(101mg、0.41mmol)の混合物を25℃で18時間撹拌した。その後、
該混合物を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。
蒸発させた後、粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物123が得られた。LC-MS(ESI) m/
z: 596[M+H]+;
【化４４３】
2019182869.tif 000445
【０６８５】
(実施例124)
【化４４４】
2019182869.tif 000446
DCM(10mL)中の中間体R(180mg、0.530mmol)、化合物22J(132mg、0.530mmol)、EDCI.HCl(
153mg、0.800mmol)、及びHOBt(108mg、0.800mmol)の混合物を25℃で16時間撹拌した。そ
の後、これを酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物124が得られた
。LC-MS(ESI) m/z: 572[M+H]+;
【化４４５】
2019182869.tif 000447
【０６８６】
(実施例125)
【化４４６】
2019182869.tif 000448
DCM(5mL)中の中間体S(140mg、0.48mmol)、EDCI.HCl(137mg、0.72mmol)、HOBt(97mg、0.
72mmol)、及び化合物22J(120mg、0.48mmol)の混合物を25℃で18時間撹拌した。その後、
該混合物をH2O(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた
。蒸発させた後、粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物125が得られた。LC-MS(ESI) 
m/z: 527[M+H]+;
【化４４７】
2019182869.tif 000449
【０６８７】
(実施例126)
【化４４８】
2019182869.tif 000450
DCM(5mL)中の中間体S(140mg、0.48mmol)、EDCI.HCl(137mg、0.72mmol)、HOBt(97mg、0.
72mmol)、及び化合物11E(119mg、0.48mmol)の混合物を25℃で18時間撹拌した。その後、
該混合物をH2O(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた
。蒸発させた後、粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物126が得られた。LC-MS(ESI) 
m/z: 523[M+H]+;
【化４４９】
2019182869.tif 000451
【０６８８】
(実施例127)
【化４５０】
2019182869.tif 000452
DCM/Et3N(10/0.3mL)中の中間体R(150mg、0.442mmol)、化合物11E(109mg、0.442mmol)、
EDCI.HCl(127mg、0.663mmol)、及びHOBt(90mg、0.663mmol)の混合物を25℃で16時間撹拌
した。その後、これを酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(200mL)及びブライン(200mL)で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物127が
得られた。LC-MS(ESI) m/z: 568[M+H]+;
【化４５１】
2019182869.tif 000453
【０６８９】
(実施例128)
【化４５２】
2019182869.tif 000454
中間体T(100mg、0.28mmol)及び化合物11E(69mg、0.28mmol)のDMF(10mL)溶液に、EDCI.H
Cl(82mg、0.42mmol)及びHOBt(58mg、0.42mmol)を窒素下で添加した。混合物を25℃で一晩
撹拌した。TLC及びLC-MSにより、出発材料が完全に消費されたことが示され、飽和重炭酸
ナトリウム(3mL)を混合物に添加し、その後、EA(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を
水(5mL×3)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると
、粗生成物が得られた。該粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物128が得られた。LC-
MS(ESI) m/z: 582[M+H]+。
【化４５３】
2019182869.tif 000455
【０６９０】
(実施例129)
【化４５４】
2019182869.tif 000456
DCM(15mL)中の中間体U(108mg、0.33mmol)、EDCI.HCl(96mg、0.50mmol)、HOBt(67mg、0.
50mmol)、及び化合物22J(84mg、0.33mmol)の混合物を室温で4時間撹拌した。その後、反
応混合物を水(20mL)で処理し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物129が得ら
れた。LC-MS(ESI) m/z: 559[M+H]+;
【化４５５】
2019182869.tif 000457
【０６９１】
(実施例130)
【化４５６】
2019182869.tif 000458
DCM(15mL)中の中間体U(108mg、0.33mmol)、EDCI.HCl(96mg、0.50mmol)、HOBt(67mg、0.
50mmol)、及び化合物11E(82mg、0.33mmol)の混合物を室温で4時間撹拌した。その後、反
応混合物を水(20mL)で処理し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物130が得ら
れた。LC-MS(ESI) m/z: 555[M+H]+;
【化４５７】
2019182869.tif 000459
【０６９２】
(実施例131)
【化４５８】
2019182869.tif 000460
中間体T(100mg、0.28mmol)及び化合物22J(71mg、0.28mmol)のDCM(10mL)溶液に、EDCI.H
Cl(81mg、0.42mmol)及びHOBt(57mg、0.42mmol)を窒素下で添加した。混合物を25℃で一晩
撹拌した。TLC及びLC-MSにより、出発材料が完全に消費されたことが示され、その後、飽
和重炭酸ナトリウム(5mL)を混合物に添加し、その後、EA(50mL×3)で抽出した。合わせた
有機層を水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮す
ると、粗生成物が得られた。該粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物131が得られた
。LC-MS(ESI) m/z: 586[M+H]+。
【化４５９】
2019182869.tif 000461
【０６９３】
(実施例132)
【化４６０】
2019182869.tif 000462
三塩化アルミニウム(1.61g、12mmol)及びクロロ酢酸エチル(1.63g、12mmol)のジクロロ
メタン(60mL)懸濁液に、ジクロロメタン(15mL)中の化合物132A(1.62g、10mmol)を室温で
一晩滴加した。24時間後、氷水(100mL)及び飽和重炭酸ナトリウム溶液(100mL)の溶液を滴
加した。水層をジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。合わせた有機物をブライン(200mL)
で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上で
のフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、2％v/v)で精製す
ると、化合物132Bが得られた。
【０６９４】
化合物132B(2.62g、10mmol)のジクロロメタン(350mL)溶液に、DAST(4mL)を室温で添加
した。反応混合物を室温で撹拌した。14時間後、混合物を氷水(50mL)に注ぎ入れ、ジクロ
ロメタン(50mL×2)で抽出した。合わせた有機物をブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテ
ル中の酢酸エチル、2％v/v)により精製すると、化合物132Cが得られた。
【０６９５】
化合物132C(284mg、1mmol)のエタノール/水(16mL)溶液に、LiOH・H2O(84mg、2mmol)を
添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応が終了した後、該混合物を水性HCl溶液(3N
、40mL)でpH 2に調整し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2
00mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、化合物132Dが得られた
。
【０６９６】
132D(256mg、1mmol)のDCM(30mL)溶液に、中間体A(278mg、1mmol)、EDCI.HCl(286mg、1.
5mmol)、HOBt(202mg、1.5mmol)、及びDIPEA(1mL)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し
た。反応混合物をDCM(30mL)により希釈し、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られ、これを分取HPLCで精製すると、化合物132
が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 517[M+H]+;
【化４６１】
2019182869.tif 000463
【０６９７】
(実施例133)
【化４６２】
2019182869.tif 000464
AlCl3(8.5g、64mmol)のジクロロメタン(40mL)撹拌懸濁液に、エチル 2-クロロ-2-オキ
ソアセテート(8.7g、64mmol)を-10℃で滴加した。混合物を-10℃で15分間撹拌した。化合
物133A(5g、32mmol)を-10℃で滴加した。得られた混合物を20℃で15時間撹拌した。該混
合物を氷水(100mL)に注ぎ入れて、反応液をクエンチし、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出
した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し
、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗化合物が得られた。粗生成物をシリ
カゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル)で精製すると、化合物
133Bが得られた。
【０６９８】
トルエン(40mL)中の化合物133B(3.7g、14.4mmol)、4-フルオロフェニルボロン酸(2.4g
、17.3mmol)、Pd(PPh3)4(497mg、0.4mmol)、及びK3PO4の混合物を加熱還流させ、3時間撹
拌し、濾過した。濾液を濃縮すると、粗化合物が得られた。粗生成物をシリカゲル上での
フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製す
ると、化合物133Cが得られた。
【０６９９】
化合物133C(1.1g、4mmol)のTHF/水(30mL、15:1、v/v)溶液に、LiOH・H2O(250mg、6mmol
)を添加した。混合物を-10℃で3時間撹拌した。反応が終了した後、これを3N HClでpH 6
に調整し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮すると、化
合物133Dが得られた。
【０７００】
ジクロロメタン(20mL)中の化合物133D(195mg、0.8mmol)、中間体C(237mg、0.8mmol)、H
ATU(456mg、1.2mmol)の混合物を30℃で15時間撹拌した。その後、これを水(20mL)で処理
し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃
縮し、分取HPLCで精製すると、化合物133が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 524[M+H]+;
【化４６３】
2019182869.tif 000465
【０７０１】
(実施例134)
【化４６４】
2019182869.tif 000466
DMF(5mL)中の中間体I(100mg、0.33mmol)、EDCI.HCl(97mg、0.51mmol)、HOBt(69mg、0.5
1mmol)、及び化合物82J(91mg、0.33mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応
混合物を分取HPLCで精製すると、化合物134が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 547[M+H]+;
【化４６５】
2019182869.tif 000467
【０７０２】
(実施例135)
【化４６６】
2019182869.tif 000468
DCM(30mL)中の化合物132D(256mg、1mmol)、中間体C(296mg、1mmol)、EDCI.HCl(286mg、
1.5mmol)、及びHOBt(202mg、1.5mmol)の混合物を25℃で16時間撹拌した。その後、これを
DCM(70mL)で希釈し、水(50mL×3)及びブライン(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物135が得られた。LC-MS(ESI) m/z:
535[M+H]+;
【化４６７】
2019182869.tif 000469
【０７０３】
(実施例136)
【化４６８】
2019182869.tif 000470
化合物79(38mg、0.74mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(138mg、2mmol)、及びメタノー
ル(9mL)の混合物を50℃で一晩撹拌した。その後、該混合物を分取HPLCで精製すると、化
合物136が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 532.1[M+H]+;
【化４６９】
2019182869.tif 000471
【０７０４】
(実施例137)
【化４７０】
2019182869.tif 000472
DMF(5mL)中の中間体I(100mg、0.33mmol)、EDCI.HCl(97mg、0.51mmol)、HOBt(69mg、0.5
1mmol)、及び化合物106B(88mg、0.33mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応
混合物を分取HPLCで精製すると、化合物137が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 540[M+H]+;
【化４７１】
2019182869.tif 000473
【０７０５】
(実施例138)
【化４７２】
2019182869.tif 000474
MeOH(10mL)中の化合物133(41mg、0.078mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(109mg、1.
56mmol)の混合物を室温で4時間撹拌した。その後、これを分取HPLCで直接精製すると、化
合物138が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 538[M+H]+;
【化４７３】
2019182869.tif 000475
【０７０６】
(実施例139)
【化４７４】
2019182869.tif 000476
DCM(30mL)中の化合物132D(256mg、1mmol)、中間体G(296mg、1mmol)、EDCI.HCl(286mg、
1.5mmol)、及びHOBt(202mg、1.5mmol)の混合物を25℃で16時間撹拌した。その後、これを
DCM(70mL)で希釈し、水(50mL×3)及びブライン(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物139が得られた。LC-MS(ESI) m/z:
549[M+H]+;
【化４７５】
2019182869.tif 000477
【０７０７】
(実施例140)
【化４７６】
2019182869.tif 000478
化合物133C(1.78g、6.54mmol)の無水ジクロロメタン(40mL)溶液に、DAST(2.2mL、16.36
mmol)を添加した。その後、混合物を25℃で14時間撹拌した。反応が終了した後、ジクロ
ロメタン(25mL)を添加した。有機層を、水(50mL)、その後、水性重炭酸ナトリウム(30mL)
及びブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得
られた。該粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エー
テル中の酢酸エチル、20％v/v)で精製すると、化合物140Aが得られた。
【０７０８】
化合物140A(2.3g、7.8mmol)のTHF/水/MeOH(30mL、1:1:1、v/v)溶液に、LiOH.H2O(493mg
、11.7mmol)を添加した。混合物を28℃で1時間撹拌した。反応が終了した後、これを2N H
ClでpH 6に調整し、酢酸エチル(60mL×3)で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮す
ると、粗生成物の化合物140Bが得られた。
【０７０９】
化合物140B(133mg、0.5mmol)、中間体C(156mg、0.53mmol)、及びEDCI.HCl(144mg、0.75
mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、HOBt(102mg、0.75mmol)を19℃で添加し、その後、
反応液を19℃で4時間撹拌した。その後、これを水(20mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL
×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取HPLCで精製する
と、化合物140が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 545[M+H]+;
【化４７７】
2019182869.tif 000479
【０７１０】
(実施例141)
【化４７８】
2019182869.tif 000480
化合物22F(6.6g、31.27mmol)のメタノール(150mL)溶液を、HClガス下、室温で6時間撹
拌した。これを水(30mL)でクエンチし、室温で1時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣
を酢酸エチル(200mL)に溶解させ、水(50mL×3)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、濃縮すると、化合物141Aが得られた。
【０７１１】
化合物141A(6.7g、27.46mmol)及びデス・マーチンペルヨージナン(14g、33mmol)のDCM(
50mL)溶液を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチル(200mL)に溶解
させ、水(50mL×3)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃
縮すると、残渣が得られた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラ
フィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％〜30％v/v)で精製すると、化合物141Bが得ら
れた。
【０７１２】
化合物141B(2.0g、8.26mmol)のEtOH(20mL)溶液に、炭酸カリウム(1.48g、10.7mmol)及
びヒドロキシルアミン塩酸塩(0.74g、10.7mmol)を室温で添加し、その後、室温で一晩撹
拌した。その後、これを濾過し、濃縮すると、化合物141Cが得られた。
【０７１３】
THF/MeOH/H2O(10/10/4mL)中の化合物141C(2.0g、7.78mmol)及びLiOH.H2O(1.0g、23.3mm
ol)の混合物を室温で3時間撹拌した。溶液を濃縮して、有機溶媒を除去し、その後、これ
を3M HCl(5mL)でPH 6に調整し、濾過し、PE(100mL)で洗浄し、乾燥させると、化合物141D
が得られた。
【０７１４】
化合物141D(72mg、0.3mmol)及び中間体H(90mg、0.3mmol)のDMF溶液に、EDCI.HCl(86mg
、0.45mmol)、その後、HOBt(62mg、0.45mmol)を添加した。その後、反応液を室温で15時
間撹拌した。その後、反応混合物を水(40mL)で処理し、DCM(100mL×2)で抽出し、ブライ
ン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製
すると、化合物141が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 508[M+H]+;
【化４７９】
2019182869.tif 000481
【０７１５】
(実施例142)
【化４８０】
2019182869.tif 000482
DMF(8mL)中の化合物141D(150mg、0.62mmol)、EDCI.HCl(178mg、0.93mmol)、HOBt(126mg
、0.92mmol)、及び中間体G(230mg、0.7mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反
応混合物を分取HPLCで精製すると、化合物142が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 536.2[M+H]+
;
【化４８１】
2019182869.tif 000483
【０７１６】
(実施例143)
【化４８２】
2019182869.tif 000484
THF/MeOH/H2O(10/10/4mL)中の化合物141B(2.0g、8.26mmol)及びLiOH・H2O(1.0g、24.8m
mol)の混合物を室温で5時間撹拌した。該混合物を水性HCl溶液(6N、1.0mL)でpH 6に調整
した。溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解させ、水(50mL×2)及びブライ
ン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、残渣が得られた。粗
生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸
エチル、10％〜30％v/v)で精製すると、化合物143Aが得られた。
【０７１７】
ジクロロメタン(10mL)中の化合物143A(90mg、0.4mmol)、中間体C(118mg、0.4mmol)、及
びHATU(228mg、0.6mmol)の混合物を30℃で15時間撹拌した。その後、これを水(20mL)で処
理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で
濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物143が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 506[M+H]+;
【化４８３】
2019182869.tif 000485
【０７１８】
(実施例144)
【化４８４】
2019182869.tif 000486
DCM(2mL)中の化合物22J(0.1g、0.4mmol)、中間体F(0.11g、0.4mmol)、DIPEA(0.10g、0.
8mmol)、EDCI.HCl(0.11g、0.6mmol)、及びHOBt(0.08g、0.6mmol)の混合物を25℃で16時間
撹拌した。その後、該混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、水(10mL×2)及びブライン(10
mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物144
が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 497[M+H]+;
【化４８５】
2019182869.tif 000487
【０７１９】
(実施例145)
【化４８６】
2019182869.tif 000488
化合物143A(90mg、0.4mmol)の無水ジクロロメタン(8mL)及びDMF(2mL)溶液に、HATU(228
mg、0.6mmol)、その後、DMF中の中間体H(90mg、0.3mmol)を添加した。その後、EDCI.HCl(
86mg、0.45mmol)及びHOBt(62mg、0.45mmol)を添加した。反応液を室温で15時間撹拌し、
濾過し、蒸発させると、DMF(3mL)中の粗生成物が得られた。これを分取HPLCで精製すると
、化合物145が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 493[M+H]+;
【化４８７】
2019182869.tif 000489
【０７２０】
(実施例146)
【化４８８】
2019182869.tif 000490
DCM(10mL)中の中間体O(120mg、0.34mmol)、EDCI.HCl(98mg、0.51mmol)、HOBt(69mg、0.
51mmol)、及び化合物132D(120mg、0.34mmol)の混合物を25℃で12時間撹拌した。その後、
該混合物を飽和重炭酸ナトリウム(15mL)及びブライン(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させた。蒸発させた後、粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物146が得ら
れた。LC-MS(ESI) m/z: 593[M+H]+;
【化４８９】
2019182869.tif 000491
【０７２１】
(実施例147)
【化４９０】
2019182869.tif 000492
DMF(6mL)中の化合物143A(152mg、0.67mmol)、HATU(456mg、1.2mmol)、DCM(16mL)、及び
中間体G(248mg、0.8mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を水(20mL
)で処理し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物147が得られた。LC-MS(E
SI) m/z: 521.3[M+H]+;
【化４９１】
2019182869.tif 000493
【０７２２】
(実施例148)
【化４９２】
2019182869.tif 000494
DMF(10mL)中の化合物143A(97mg、0.4mmol)、中間体C(118mg、0.4mmol)、HOBt(81mg、0.
6mmol)、及びEDCI.HCl(115mg、0.6mmol)の混合物を30℃で8時間撹拌した。該混合物を分
取HPLCで直接精製すると、化合物148が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 522[M+H]+;
【化４９３】
2019182869.tif 000495
【０７２３】
(実施例149)
【化４９４】
2019182869.tif 000496
DCM(25mL)中の化合物133D(230mg、0.94mmol)、HATU(515mg、1.36mmol)、及び中間体G(3
24mg、1.05mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を水(20mL)で処理
し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物149が得られた。LC-MS(ESI) m/z:
537.2[M+H]+;
【化４９５】
2019182869.tif 000497
【０７２４】
(実施例150)
【化４９６】
2019182869.tif 000498
ジクロロメタン(20mL)中の化合物133D(195mg、0.8mmol)、中間体H(225mg、0.8mmol)、
及びHATU(456mg、1.2mmol)の混合物を30℃で8時間撹拌した。その後、これを水(20mL)で
処理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中
で濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物150が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 509[M+H]+;
【化４９７】
2019182869.tif 000499
【０７２５】
(実施例151)
【化４９８】
2019182869.tif 000500
化合物132B(262mg、1mmol)のエタノール/水(16mL、15/1 v/v)溶液に、LiOH・H2O(84mg
、2mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応が終了した後、該混合物を水性
HCl溶液(3N、40mL)でpH 2に調整し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を
ブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、化合物151A
が得られた。
【０７２６】
化合物151A(170mg、0.73mmol)及び中間体C(216mg、0.73mmol)のジクロロメタン(6mL)溶
液に、HATU(414mg、1.09mmol)を25℃で添加した。その後、反応液を25℃で15時間撹拌し
た。その後、反応混合物を水(40mL)で処理し、DCM(10mL×2)で抽出し、ブライン(10mL)で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化
合物151が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 513[M+H]+;
【化４９９】
2019182869.tif 000501
【０７２７】
(実施例152)
【化５００】
2019182869.tif 000502
DCM(10mL)中の化合物133D(82.5mg、0.34mmol)、HATU(193.8mg、0.51mmol)、及び中間体
O(120mg、0.34mmol)の混合物を25℃で12時間撹拌した。その後、該混合物を水(15mL)及び
ブライン(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発させた後、粗生成物
を分取HPLCで精製すると、化合物152が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 581[M+H]+;
【化５０１】
2019182869.tif 000503
【０７２８】
(実施例153)
【化５０２】
2019182869.tif 000504
メタノール(6mL)中の149(36mg、0.07mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(69mg、1.0mm
ol)の混合物を50℃で16時間撹拌した。その後、反応混合物を分取HPLCで精製すると、化
合物153が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 552.1[M+H]+;
【化５０３】
2019182869.tif 000505
【０７２９】
(実施例154)
【化５０４】
2019182869.tif 000506
DMF(3mL)及びDCM(6mL)中の中間体I(145mg、0.49mmol)、HATU(278mg、0.73mmol)、及び
化合物90A(100mg、0.406mmol)の混合物を25℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物を濃
縮して、DCMを除去した。残渣を分取HPLCで精製すると、化合物154が得られた。LC-MS(ES
I) m/z: 525[M+H]+;
【化５０５】
2019182869.tif 000507
【０７３０】
(実施例155)
【化５０６】
2019182869.tif 000508
MeOH(10mL)中の150(90mg、0.18mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(248mg、3.54mmol)
の混合物を室温で4時間撹拌した。その後、これを分取HPLCで直接精製すると、化合物155
が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 523[M+H]+;
【化５０７】
2019182869.tif 000509
【０７３１】
(実施例156)
【化５０８】
2019182869.tif 000510
化合物156A(100mg、0.38mmol)のTHF/水(8mL、15:1、v/v)溶液に、LiOH.H2O(25mg、0.58
mmol)を添加した。混合物を-10℃で1時間撹拌した。反応が終了した後、これを3N HClでp
H 6に調整し、酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させずに真空中で
濃縮すると、所望の生成物である化合物156Bが得られた。
【０７３２】
化合物156B(85mg、0.36mmol)及び中間体C(108mg、0.36mmol)のジクロロメタン(3mL)溶
液に、HATU(207mg、0.54mmol)を25℃で添加した。その後、反応液を25℃で15時間撹拌し
た。その後、反応混合物を水(20mL)で処理し、DCM(10mL×2)で抽出し、ブライン(10mL)で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化
合物156が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 513[M+H]+;
【化５０９】
2019182869.tif 000511
【０７３３】
(実施例157)
【化５１０】
2019182869.tif 000512
化合物140B(67mg、0.25mmol)、中間体H(78mg、0.26mmol)、及びEDCI.HCl(72mg、0.375m
mol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、HOBt(51mg、0.375mmol)を19℃で添加し、その後、
反応液を19℃で4時間撹拌した。その後、これを水(20mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL
×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取HPLCで精製する
と、化合物157が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 531[M+H]+;
【化５１１】
2019182869.tif 000513
【０７３４】
(実施例158)
【化５１２】
2019182869.tif 000514
151(40mg、0.064mmol)のMeOH(15mL)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(90mg、1.28mmo
l)を30℃で添加し、その後、反応液を55℃で4時間撹拌した。その後、これを分取HPLCで
精製すると、化合物158が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 528[M+H]+;
【化５１３】
2019182869.tif 000515
【０７３５】
(実施例159)
【化５１４】
2019182869.tif 000516
DCM(15mL)中の化合物140B(172mg、0.64mmol)、EDCI.HCl(186mg、0.97mmol)、HOBt(132m
g、0.97mmol)、及び中間体G(200mg、0.64mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。その後、
反応混合物を水(20mL)で処理し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物159
が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 559.2[M+H]+;
【化５１５】
2019182869.tif 000517
【０７３６】
(実施例160)
【化５１６】
2019182869.tif 000518
DCM(2mL)中の化合物140B(0.10g、0.4mmol)、中間体A(0.10g、0.4mmol)、DIPEA(0.1g、0
.8mmol)、EDCI.HCl(0.10g、0.6mmol)、及びHOBt(0.08g、0.6mmol)の混合物を25℃で16時
間撹拌した。その後、該混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、水(10mL×2)及びブライン(
10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物1
60が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 527[M+H]+;
【化５１７】
2019182869.tif 000519
【０７３７】
(実施例161)
【化５１８】
2019182869.tif 000520
DCM(2mL)中の化合物140B(0.10g、0.4mmol)、中間体F(0.10g、0.4mmol)、DIPEA(0.1g、0
.8mmol)、EDCI.HCl(0.10g、0.6mmol)、及びHOBt(0.08g、0.6mmol)の混合物を25℃で16時
間撹拌した。その後、該混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、水(10mL×2)及びブライン(
10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物1
61が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 513[M+H]+;
【化５１９】
2019182869.tif 000521
【０７３８】
(実施例162)
【化５２０】
2019182869.tif 000522
DCM(15mL)中の化合物140B(172mg、0.64mmol)、EDCI.HCl(186mg、0.97mmol)、HOBt(132m
g、0.97mmol)、及び中間体I(191mg、0.64mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。その後、
反応混合物を水(20mL)で処理し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物162
が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 545.1[M+H]+;
【化５２１】
2019182869.tif 000523
【０７３９】
(実施例163)
【化５２２】
2019182869.tif 000524
DCM(10mL)中の中間体O(120mg、0.34mmol)、EDCI.HCl(98mg、0.51mmol)、HOBt(69mg、0.
51mmol)、及び化合物140B(90mg、0.34mmol)の混合物を25℃で12時間撹拌した。その後、
該混合物を飽和重炭酸ナトリウム(15mL)及びブライン(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させた。蒸発させた後、粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物163が得ら
れた。LC-MS(ESI) m/z: 603[M+H]+;
【化５２３】
2019182869.tif 000525
【０７４０】
(実施例164)
【化５２４】
2019182869.tif 000526
化合物141D(150mg、0.60mmol)、中間体I(182mg、0.6mmol)、EDCI.HCl(171mg、0.9mmol)
、HOBt(121mg、0.9mmol)、及びDIPEA(0.2mL、2.40mmol)のDCM(10mL)及びDMF(10mL)溶液を
、窒素下、室温で一晩撹拌した。その後、これを蒸発させ、分取HPLCで精製すると、化合
物164が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 522[M+H]+;
【化５２５】
2019182869.tif 000527
【０７４１】
(実施例165)
【化５２６】
2019182869.tif 000528
化合物165A(10g、67mmol)、2,6-ジメチルピリジン(10.8g、101mmol)、及びDMAP(1.65mm
ol、13mmol)のDCM(100mL)冷却溶液に、Tf2O(30.5g、108mmol)を0℃で滴加した。得られた
混合物を室温で一晩撹拌し、DCMで希釈し、希HClで洗浄した。混合物をDCM(50mL×2)で抽
出し、飽和重炭酸ナトリウム(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エー
テル中の酢酸エチル、5％v/v)で精製すると、化合物165Bが得られた。
【０７４２】
DMF(100mL)中の化合物165B(18g、64mmol)、アクリル酸メチル(16.6g、193mmol)、Pd(PP
h3)2Cl2(2.26g、3.2mmol)、及びK2CO3(22g、161mmol)の混合物を100℃で12時間撹拌した
。該混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を水(50mL)で処理し、DCM(100mL×2)で抽出
し、水(100mL×3)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃
縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エ
チル、5％v/v)で精製すると、化合物165Cが得られた。
【０７４３】
化合物165C(11g、51mmol)のメタノール(150mL)溶液に、Pd/C(1.1g)を添加した。得られ
た混合物を、H2下、室温で12時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮すると、粗化合物165D.
【０７４４】
AlLiH4(1.2g、31mmol)のTHF(25mL)溶液に、THF(20mL)中の化合物165D(6.76g、31mmol)
を、窒素下、-78℃で滴加した。混合物を-78℃で2時間撹拌し、Na2SO4.10H2Oでクエンチ
した。濾液を濃縮すると、粗化合物165Eが得られた。
【０７４５】
化合物165E(5.2g、27mmol)のDCM(100mL)溶液に、デス・マーチンペルヨージナン(13.9g
、33mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、濾過した。濾液を濃
縮し、得られた残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エー
テル中の酢酸エチル、5％v/v)で精製すると、化合物165Fが得られた。
【０７４６】
化合物165F(4g、22mmol)をNa2S2O5(4.11g、22mmol)の水(150mL)溶液に添加した。得ら
れた混合物を室温で2時間撹拌し、NaCN(2.1g、43mmol)を添加した。15時間撹拌した後、
混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、飽和重炭酸ナトリ
ウム(100mL×2)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮
し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチ
ル、10％v/v)で精製すると、化合物165Gが得られた。
【０７４７】
0℃の化合物165G(4.4g、20mmol)のエタノール(50mL)溶液に、(濃H2SO4上で乾燥させた)
穏やかなHClガス流を5時間バブリングさせた。混合物を水で0℃でゆっくりと処理し、室
温で2時間撹拌した。混合物をDCM(100mL×2)で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラ
フィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物165Hが得られた。
【０７４８】
化合物165H(2g、7.6mmol)のDCM(20mL)溶液に、デス・マーチンペルヨージナン(3.88g、
9.1mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた
残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エ
チル、10％v/v)で精製すると、化合物165Iが得られた。
【０７４９】
化合物165I(1.7g、6.5mmol)のDCM(20mL)溶液に、DAST(5.3g、33mmol)を添加した。混合
物を室温で12時間撹拌し、氷水に注ぎ入れた。混合物をDCM(50mL×2)で抽出し、ブライン
(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化
合物165Jが得られた。
【０７５０】
化合物165J(1.7g、6.0mmol)のTHF(50mL)溶液に、水(5mL)中のLiOH・H2O(758mg、18mmol
)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、蒸発させて、溶媒を除去した。混合
物を水(50mL)で処理し、希HClでpH 2に調整し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、ブライン
(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、化合物165Kが得られた
。
【０７５１】
DCM(10mL)中の化合物165K(164mg、0.65mmol)、中間体A(150mg、0.54mmol)、EDCI.HCl(1
55mg、0.81mmol)、及びHOBt(110mg、0.81mmol)の混合物を25℃で一晩撹拌した。その後、
反応混合物を濃縮して、DCMを除去した。残渣を分取HPLCで精製すると、化合物165が得ら
れた。LC-MS(ESI) m/z: 515[M+H]+;
【化５２７】
2019182869.tif 000529
【０７５２】
(実施例166)
【化５２８】
2019182869.tif 000530
DCM(10mL)中の中間体G(200mg、0.64mmol)、化合物165K(164mg、0.64mmol)、EDCI.HCl(1
88mg、0.97mmol)、及びHOBt(131mg、0.97mmol)の混合物を25℃で一晩撹拌した。その後、
反応混合物を濃縮して、DCMを除去した。残渣を分取HPLCで精製すると、化合物165が得ら
れた。LC-MS(ESI) m/z: 547[M+H]+;
【化５２９】
2019182869.tif 000531
【０７５３】
(実施例167)
【化５３０】
2019182869.tif 000532
DCM(10mL)中の中間体C(200mg、0.67mmol)、化合物165K(172mg、0.67mmol)、EDCI.HCl(1
97mg、1.01mmol)、及びHOBt(136mg、1.01mmol)の混合物を25℃で一晩撹拌した。その後、
反応混合物を濃縮して、DCMを除去した。残渣を分取HPLCで精製すると、化合物167が得ら
れた。LC-MS(ESI) m/z: 533[M+H]+;
【化５３１】
2019182869.tif 000533
【０７５４】
(実施例168)
【化５３２】
2019182869.tif 000534
【０７５５】
中間体V(100mg、0.29mmol)及び化合物11E(72mg、0.29mmol)のDMF(10mL)溶液に、EDCI.H
Cl(84mg、0.44mmol)及びHOBt(59mg、0.44mmol)を窒素下で添加した。混合物を25℃で一晩
撹拌した。TLC及びLC-MSにより、出発材料が完全に消費されたことが示され、飽和重炭酸
ナトリウム(5mL)を混合物に添加し、その後、EA(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を
水(5mL×3)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると
、粗生成物が得られた。該粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物168が得られた。LC-
MS(ESI) m/z: 571[M+H]+;
【化５３３】
2019182869.tif 000535
【０７５６】
(実施例169)
【化５３４】
2019182869.tif 000536
122(40.8mg、0.08mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(76mg、1.1mmol)、及びメタノール
(9mL)の混合物を50℃で一晩撹拌した。その後、該混合物を分取HPLCで精製すると、化合
物169が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 518.1[M+H]+;
【化５３５】
2019182869.tif 000537
【０７５７】
(実施例170)
【化５３６】
2019182869.tif 000538
化合物143A(114mg、0.5mmol)、中間体I(148mg、0.5mmol)、及びHATU(684mg、0.9mmol)
のDCM(16mL)及びDMF(6mL)溶液を、窒素下、室温で一晩撹拌した。その後、これを蒸発さ
せ、分取HPLCで精製すると、化合物170が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 507[M+H]+;
【化５３７】
2019182869.tif 000539
【０７５８】
(実施例171)
【化５３８】
2019182869.tif 000540
【０７５９】
中間体I(150mg、0.60mmol)、化合物22J(148mg、0.5mmol)、EDCI.HCl(143mg、0.75mmol)
、HOBt(101mg、0.75mmol)、及びDIPEA(0.1mL、1.20mmol)のDCM(20mL)溶液を、窒素下、室
温で一晩撹拌した。その後、これを蒸発させ、分取HPLCで精製すると、混合物(100mg、収
率38％)が白色の固体として得られ、その後、該混合物をキラルHPLC(共溶媒:MeOH(0.5％D
EA)、カラムOZ-H(250 * 4.6mm 5um))及び分取HPLCでさらに分離すると、化合物171が得ら
れた。LC-MS(ESI) m/z: 529[M+H]+;
【化５３９】
2019182869.tif 000541
【０７６０】
(実施例172)
【化５４０】
2019182869.tif 000542
DCM(16mL)中の化合物151A(137mg、0.59mmol)、HATU(445mg、1.17mmol)、DMF(4mL)、及
び中間体G(218mg、0.70mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(20mL)で処
理し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物172が得られた。LC-MS(ESI) m/
z: 527[M+H]+;
【化５４１】
2019182869.tif 000543
【０７６１】
(実施例173)
【化５４２】
2019182869.tif 000544
172(40.8mg、0.08mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(76mg、1.1mmol)、及びメタノール
(9mL)の混合物を50℃で一晩撹拌した。その後、該混合物を分取HPLCで精製すると、化合
物173が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 542.1[M+H]+;
【化５４３】
2019182869.tif 000545
【０７６２】
(実施例174)
【化５４４】
2019182869.tif 000546
【０７６３】
化合物174A(2.0g、15.4mmol)のジオキサン(60mL)及び水(20mL)撹拌溶液に、Pd(PPh3)2C
l2(1.08g、1.54mmol)、化合物174B(3.0g、18.5mmol)、及びNa2CO3(6.53g、61.6mmol)を窒
素下で添加した。混合物を80℃で一晩撹拌した。反応が終了した後、これを蒸発させて、
溶媒を除去した。残渣をEA(200mL)で希釈し、水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマト
グラフィー(酢酸エチル中の石油、3％v/v)で精製すると、化合物174Cが得られた。
【０７６４】
化合物174C(890mg、5.0mmol)の無水THF(50mL)溶液に、LDA(2.0M、3.0mL、6.0mmol)を、
窒素下、-70℃で滴加した。30分間撹拌した後、シュウ酸ジエチル(2.19g、15.0mmol)をで
きるだけすぐに添加した。その後、混合物を-70℃で約1時間撹拌した。その後、該混合物
を飽和NH4Cl(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、水(5mL)及びブライン(
5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュ
カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル中の石油、10％v/v)で精製すると、化合物174Dが
得られた。
【０７６５】
化合物174D(500mg、1.8mmol)のTHF(6mL)溶液に、LiOH.H2O(83mg、1.98mmol)の水(1.5mL
)溶液を-30℃でゆっくりと滴加した。その後、混合物を-30℃で約0.5時間撹拌した。これ
をHCl(1N)でpH 3に調整し、DCM(100mL×3)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、濾過し、濃縮すると、化合物174Eが得られた。
【０７６６】
化合物174E(360mg、1.44mmol)のDMF(15mL)溶液に、HATU(821mg、2.16mmol)を添加した
。25℃で2時間撹拌した後、中間体A(400mg、1.44mmol)を添加し、得られた混合物を25℃
で一晩撹拌した。TLC及びLC-MSにより、出発材料が完全に消費されたことが示され、飽和
重炭酸ナトリウム(5mL)を混合物に添加し、その後、EA(50mL×3)で抽出した。合わせた有
機層を水(5mL×3)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮
すると、粗生成物が得られた。該粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物174が得られ
た。LC-MS(ESI) m/z: 511[M+H]+;
【化５４５】
2019182869.tif 000547
【０７６７】
(実施例175)
【化５４６】
2019182869.tif 000548
【０７６８】
化合物175A(5.12g、20mmol)のジオキサン(75mL)溶液に、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタ
メチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(6.10g、24mmol)、Pd(dppf)Cl2(902mg、1mmol)
、及びKOAc(5.9g、60mmol)を添加した。反応混合物を90℃に2.5時間加熱し、その後、溶
液を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗生成物をシ
リカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、50
％v/v)で精製すると、化合物175Bが得られた。
【０７６９】
トルエン(20mL)中の化合物175B(730mg、2.4mmol)、化合物175C(350mg、2mmol)、Pd(PPh
3)4(116mg、0.1mmol)、及びK3PO4(1.27g、6mmol)の混合物を加熱還流させ、3時間撹拌し
、濾過した。濾液を濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗生成物をシリカゲル上でのフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)で精製する
と、化合物175Dが得られた。
【０７７０】
化合物175D(119mg、0.44mmol)のTHF/水(11mL、15:1、v/v)溶液に、LiOH.H2O(28mg、0.6
6mmol)を添加した。混合物を-10℃で1時間撹拌した。反応後、これを3N HClでpH 6に調整
し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させずに真空中で濃縮する
と、粗生成物の化合物175Eが得られた。
【０７７１】
ジクロロメタン(2mL)及びDMF(2mL)中の化合物175E(100mg、0.408mmol)、中間体G(124mg
、0.408mmol)、及びHATU(233mg、0.612mmol)の混合物を25℃で15時間撹拌した。その後、
これを水(20mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、真空中で濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物175が得られた。LC-MS(m/z):
538[M+1]+;
【化５４７】
2019182869.tif 000549
【０７７２】
(実施例176)
【化５４８】
2019182869.tif 000550
DMF(10mL)中の化合物175E(98mg、0.4mmol)、中間体C(118mg、0.4mmol)、及びHATU(228m
g、0.6mmol)の混合物を30℃で8時間撹拌した。その後、これを水(20mL)で処理し、ジクロ
ロメタン(20mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取H
PLCで精製すると、化合物176が得られた。LC-MS(m/z): 524[M+1]+;
【化５４９】
2019182869.tif 000551
【０７７３】
(実施例177)
【化５５０】
2019182869.tif 000552
MeOH(3mL)中の152(30mg、0.04mmol)及びNH2OH.HCl(27.6mg、0.4mmol)の混合物を55℃で
4時間撹拌した。濾過した後、濾液を分取HPLCで精製すると、化合物177が得られた。LC-M
S(m/z): 596[M+1]+;
【化５５１】
2019182869.tif 000553
【０７７４】
(実施例178)
【化５５２】
2019182869.tif 000554
【０７７５】
化合物178A(2.56g、10mmol)の無水ジクロロメタン(50mL)溶液に、DAST(3.30mL、25mmol
)を添加した。その後、混合物を25℃で14時間撹拌した。反応後、ジクロロメタン(25mL)
を添加し、その後、有機層を、水(50mL)で洗浄し、その後、水性重炭酸ナトリウム(30mL)
及びブライン(50mL)を添加し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得
られた。該粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エー
テル中の酢酸エチル、20％v/v)で精製すると、化合物178Bが得られた。
【０７７６】
化合物178B(2.58g、9.3mmol)のジオキサン(45mL)溶液に、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタ
メチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(2.82g、11.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(409mg、0.5m
mol)、及びKOAc(2.72g、27.8mmol)を添加した。反応混合物を90℃に2.5時間加熱し、その
後、溶液を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗生成
物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチ
ル、10％v/v)で精製すると、化合物178Cが得られた。
【０７７７】
化合物178C(717mg、2.2mmol)、2-ブロモ-5-フルオロピリジン(350mg、2mmol)、及びK3C
O3(828mg、6mmol)のジオキサン(20mL)及び水(2mL)溶液に、Pd(dppf)Cl2(82mg、0.1mmol)
を、窒素下、25℃で添加した。その後、混合物を加熱還流させ、3時間撹拌し、濾過した
。濾液を濃縮すると、粗生成物が得られた。水(10mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(100
mL)で抽出した。その後、2N HClを水層に添加し、pH＝6〜7に調整し、その後、酢酸エチ
ル中のTHF(20％v/v、35mL×3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
濾過し、蒸発させると、化合物178Dが得られた。
【０７７８】
ジクロロメタン(2mL)及びDMF(2mL)中の化合物178D(88mg、0.33mmol)、中間体G(105mg、
0.34mmol)、EDCI.HCl(96mg、0.49mmol)、及びHOBt(67mg、0.49mmol)の混合物を25℃で5時
間撹拌した。その後、これを水(20mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物178が
得られた。LC-MS(m/z): 560[M+1]+;
【化５５３】
2019182869.tif 000555
【０７７９】
(実施例179)
【化５５４】
2019182869.tif 000556
ジクロロメタン(15mL)及びDMF(2mL)中の化合物178D(88mg、0.33mmol)、中間体A(100mg
、0.35mmol)、EDCI.HCl(96mg、0.49mmol)、及びHOBt(67mg、0.49mmol)の混合物を25℃で1
5時間撹拌した。その後、これを水(20mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物179
が得られた。LC-MS(m/z): 528[M+1]+;
【化５５５】
2019182869.tif 000557
【０７８０】
(実施例180)
【化５５６】
2019182869.tif 000558
化合物174D(290mg、1.07mmol)のDCM(5mL)溶液に、DAST(1mL、過剰)を室温で添加し、得
られた混合物を30℃で一晩撹拌した。氷水(100mL)に注ぎ入れ、DCM(50mL×3)で抽出した
。合わせた有機相を水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル
中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物180Aが得られた。
【０７８１】
化合物180A(130mg、0.43mmol)のTHF/水(6mL、4:1、v/v)溶液に、LiOH.H2O(73mg、1.73m
mol)を添加した。混合物を25℃で2時間撹拌した。反応後、これをHCl(1N)でpH 3に調整し
、分離した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、濃縮すると、化合物180C
が得られた。
【０７８２】
DMF(10mL)中の化合物180C(98mg、0.36mmol)の混合物に、EDCI.HCl(104mg、0.54mmol)、
HOBt(73mg、0.54mmol)、及び化合物(A)(100mg、0.36mmol)を窒素下で添加した。混合物を
25℃で一晩撹拌した。TLC及びLC-MSにより、出発材料が完全に消費されたことが示された
。その後、飽和重炭酸ナトリウム(5mL)を混合物に添加し、これをEA(50mL×3)で抽出した
。合わせた有機層を水(5mL×3)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物
180が得られた。LC-MS(m/z): 533[M+1]+;
【化５５７】
2019182869.tif 000559
【０７８３】
(実施例181)
【化５５８】
2019182869.tif 000560
174(50mg、0.08mmol)のMeOH(10mL)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(112mg、1.6mmol
)を添加した。混合物を25℃で一晩撹拌した。LC-MSにより、出発材料が完全に消費された
ことが示され、溶媒を蒸発させた。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物181が得ら
れた。LC-MS(m/z): 526[M+1]+;
【化５５９】
2019182869.tif 000561
【０７８４】
(実施例182)
【化５６０】
2019182869.tif 000562
ジオキサン(30mL)及び水(4mL)中の化合物178C(1.3g、4mmol)、2-ブロモピリジン(628mg
、4mmol)、Pd(dppf)2Cl2(160mg、0.2mmol)、及びNa2CO3(1.27g、12mmol)の混合物を、窒
素下、100℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈した
。混合物を濾過し、濾液を水(50mL)で処理し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、その後、
水層を水性HCl溶液(3N)によりpH 3に調整し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。酢酸エチ
ル層を水(50mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合
物182Aが得られた。
【０７８５】
DCM(5mL)中の化合物182A(90mg、0.36mmol)、EDCI.HCl(103mg、0.54mmol)、HOBT(73mg、
0.54mmol)、及び中間体G(111mg、0.36mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。その後、
該混合物を酢酸エチル(50mL)により希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL×2)及びブ
ライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発させた後、粗生成物を
分取HPLCで精製すると、化合物182が得られた。LC-MS(m/z): 542[M+1]+;
【化５６１】
2019182869.tif 000563
【０７８６】
(実施例183)
【化５６２】
2019182869.tif 000564
ジクロロメタン(15mL)中の化合物178D(88mg、0.33mmol)、中間体C(105mg、0.34mmol)、
EDCI.HCl(96mg、0.49mmol)、及びHOBt(67mg、0.49mmol)の混合物を25℃で15時間撹拌した
。その後、これを水(20mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物183が得られた。L
C-MS(m/z): 546[M+1]+;
【化５６３】
2019182869.tif 000565
【０７８７】
(実施例184)
【化５６４】
2019182869.tif 000566
化合物178(56mg、0.086mmol)のMeOH(20mL)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(120mg、
1.72mmol)を25℃で添加し、その後、反応液を55℃で14時間撹拌した。その後、これを分
取HPLCで精製すると、化合物184が得られた。LC-MS(m/z): 553[M+1]+;
【化５６５】
2019182869.tif 000567
【０７８８】
(実施例185)
【化５６６】
2019182869.tif 000568
DMSO(270mL)中の化合物185A(22.2g、200mmol)、1,2-ジブロモエタン(55.8g、300mmol)
、及びK2CO3(55.2g、600mmol)の混合物を、窒素保護下、100℃で10時間撹拌した。その後
、これを室温に冷却し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、水(5
0mL×3)及びブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、表題
化合物185Bが得られた。
【０７８９】
DCM(27mL)中の化合物185B(1.37g、10mmol)及びBr2(1.6g、10mmol)の混合物を25℃で24
時間撹拌し、室温に冷却し、NH4Cl(20mL)によりクエンチし、DCM(100mL×3)で抽出した。
DCM層を合わせ、水(50mL×3)及びブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、濃縮し、メタノールから再結晶化させると、表題化合物185Cが得られた。
【０７９０】
-65℃のTHF(27mL)中の化合物185C(3.23g、15mmol)の混合物に、n-BuLi溶液(6.45mL)を
添加し、混合物を-65℃で1時間撹拌した。その後、化合物A4(1.98g、5mmol)のTHF(10mL)
溶液を添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、NH4Cl(20mL)によりクエンチし、EA(100
mL×3)で抽出した。EA層を合わせ、水(50mL×3)及びブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、濃縮し、PE中のEA(1/20〜1/5v/v)を用いるシリカゲル上でのフラッ
シュカラムクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物185Dが得られた。
【０７９１】
-90℃のTHF(17mL)中の化合物185D(1.4g、3mmol)の混合物に、L-Selectride(THF中1M、6
mL)を添加し、その後、これを-90℃で0.5時間撹拌し、NH4Cl(20mL)によりクエンチし、EA
(100mL×3)で抽出した。EA層を合わせ、水(50mL×3)及びブライン(50mL)で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、PE中のEA(1/2v/v)を用いるシリカゲル上でのフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物185Eが得られた。
【０７９２】
20℃のTHF(17mL)中の化合物185E(1.4g、3mmol)及びTBAF.3H2O(945mg、3mmol)の混合物
を15時間撹拌した。その後、これをEA(50mL)により希釈し、水(10mL×3)及びブライン(10
mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、DCM中のメタノール(1/100〜1/20v/
v)を用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、表題化
合物185Fが得られた。
【０７９３】
20℃のDCM(8mL)中の化合物185F(800mg、2.2mmol)及びTEA(404mg、4.4mmol)の混合物に
、MsCl(1.77mL、2.2mmol)を添加した。混合物を30分間撹拌し、水(5mL)によりクエンチし
、DCM(10mL×3)で抽出した。合わせたDCM層を水(10mL×3)及びブライン(10mL)で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、DCM中のメタノール(1/100〜1/50v/v)を用いるシ
リカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物185Gが得
られた。
【０７９４】
50℃のTHF(8mL)中の化合物185G(390mg、0.9mmol)及びピロリジン(632mg、9mmol)の混合
物を13時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をEA(50mL)中に溶解させ、水(10mL×3)及び
ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、表題化合物185Hが
得られた。
【０７９５】
EtOH(4mL)中の化合物185H(380mg、0.9mmol)及びLiOH.H2O(77mg、1.8mmol)の混合物を10
0℃で13時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をDCM(50mL)中に溶解させ、水(10mL×3)及
びブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、表題化合物185I
が得られた。
【０７９６】
DCM(4mL)中の化合物185I(180mg、0.644mmol)、化合物11E(159mg、0.644mmol)、HATU(29
4mg、0.773mmol)、及びDIPEA(125mg、0.966mmol)の混合物を室温で一晩撹拌し、その後、
濃縮した。残渣をDCM(50mL)中に溶解させ、水(10mL×3)及びブライン(10mL)で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、キラルHPLCで精製すると、化合物185が得られた。L
C-MS(m/z): 508[M+1]+;
【化５６７】
2019182869.tif 000569
【０７９７】
(実施例186)
【化５６８】
2019182869.tif 000570
DCM(5mL)中の化合物182A(90mg、0.36mmol)、EDCI.HCl(103mg、0.54mmol)、HOBT(73mg、
0.54mmol)、及び中間体A(100mg、0.36mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。その後、
該混合物を酢酸エチル(50mL)により希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL×2)及びブ
ライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発させた後、粗生成物を
分取HPLCで精製すると、化合物186が得られた。LC-MS(m/z): 510[M+1]+;
【化５６９】
2019182869.tif 000571
【０７９８】
(実施例187)
【化５７０】
2019182869.tif 000572
DCM(5mL)中の化合物182A(90mg、0.36mmol)、EDCI.HCl(103mg、0.54mmol)、HOBT(73mg、
0.54mmol)、及び中間体C(107mg、0.36mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。その後、
該混合物を酢酸エチル(50mL)により希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL×2)及びブ
ライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発させた後、粗生成物を
分取HPLCで精製すると、化合物187が得られた。LC-MS(m/z): 528[M+1]+;
【化５７１】
2019182869.tif 000573
【０７９９】
(実施例188)
【化５７２】
2019182869.tif 000574
化合物151A(85mg、0.37mmol)及び中間体H(104mg、0.37mmol)のジクロロメタン(6mL)及
びDMF(2mL)溶液に、HATU(208mg、0.55mmol)を25℃で添加した。その後、反応液を28℃で1
5時間撹拌した。その後、反応混合物を水(40mL)で処理し、DCM(20mL×2)で抽出し、ブラ
イン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精
製すると、化合物188が得られた。LC-MS(m/z): 499[M+1]+;
【化５７３】
2019182869.tif 000575
【０８００】
(実施例189)
【化５７４】
2019182869.tif 000576
ジクロロメタン(4mL)及びDMF(2mL)中の化合物175E(100mg、0.408mmol)及び中間体A(114
mg、0.408mmol)及びHATU(155mg、0.612mmol)の混合物を25℃で15時間撹拌した。その後、
これを水(20mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、真空中で濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物189が得られた。LC-MS(m/z):
506[M+1]+;
【化５７５】
2019182869.tif 000577
【０８０１】
(実施例190)
【化５７６】
2019182869.tif 000578
189(40mg、0.065mmol)のMeOH(18mL)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(90mg、1.29mmo
l)を25℃で添加し、その後、反応液を55℃で14時間撹拌した。その後、これを分取HPLCで
精製すると、化合物190が得られた。LC-MS(m/z): 521[M+1]+;
【化５７７】
2019182869.tif 000579
【０８０２】
(実施例191)
【化５７８】
2019182869.tif 000580
188(30mg、0.049mmol)のMeOH(15mL)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(80mg、0.98mmo
l)を30℃で添加し、その後、反応液を55℃で4時間撹拌した。その後、これを分取HPLCで
精製すると、化合物191が得られた。LC-MS(m/z): 514[M+1]+;
【化５７９】
2019182869.tif 000581
【０８０３】
(実施例192)
【化５８０】
2019182869.tif 000582
中間体V(100mg、0.29mmol)及び化合物63D(72mg、0.29mmol)のDMF(10mL)溶液に、EDCI.H
Cl(84mg、0.44mmol)及びHOBt(59mg、0.44mmol)を窒素下で添加した。混合物を25℃で一晩
撹拌した。TLC及びLC-MSにより、出発材料が完全に消費されたことが示され、飽和重炭酸
ナトリウム(5mL)を混合物に添加し、その後、EA(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を
水(5mL×3)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると
、粗生成物が得られた。該粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物192が得られた。LC-
MS(m/z): 571[M+1]+;
【化５８１】
2019182869.tif 000583
【０８０４】
(実施例193)
【化５８２】
2019182869.tif 000584
DMF(100mL)中の化合物193A(13g、62mmol)、アクリル酸メチル(16.0g、187mmol)、Pd(PP
h3)2Cl2(2.0g、3.0mmol)、及びK2CO3(22g、156mmol)の混合物を100℃で12時間撹拌し、そ
の後、室温に冷却し、濾過した。濾液を水(50mL)で処理し、DCM(100mL×2)で抽出し、水(
100mL×3)及びブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカ
ゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油中の20％酢酸エチル)で精製すると
、化合物193Bが得られた。
【０８０５】
化合物193B(11.5g、54mmol)のMeOH(100mL)溶液に、Pd/C(1.1g)を添加し、その後、混合
物を、H2下、室温で12時間撹拌し、その後、濾過した。濾液を濃縮すると、粗化合物193C
が得られた。
【０８０６】
AlLiH4(1.56g、41mmol)のTHF(100mL)溶液に、THF(20mL)中の化合物193C(9.0g、41mmol)
を、窒素下、-78℃で滴加し、その後、混合物を-78℃で2時間撹拌し、Na2SO4.10H2Oでク
エンチした。シリカゲルを添加し、得られた混合物を濾過した。濾液を濃縮すると、粗化
合物193Dが得られた。
【０８０７】
化合物193D(8g、42mmol)のTHF(80mL)溶液に、K2CO3(5.8g、42mmol)、水(25mL)、及びCb
zCl(7.1mL)を氷冷下で添加し、得られた混合物を25℃で12時間撹拌した。EA(200mL)を添
加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー(石油中の20％酢酸エチル)で精製すると、化合物193Eが
得られた。
【０８０８】
化合物193E(12.2g、37.5mmol)のDCM(100mL)溶液に、DMP(16.0g、37.5mmol)を0℃で添加
し、その後、混合物を室温で2時間撹拌し、その後、濾過した。濾液を濃縮し、得られた
残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油中の20％酢酸エチル)
で精製すると、化合物193Fが得られた。
【０８０９】
化合物193F(9.8g、30mmol)をNa2S2O5(5.8g、30mmol)の水(150mL)溶液に添加し、その後
、混合物を室温で2時間撹拌した。NaCN(3g、61mmol)を添加した後、混合物を15時間撹拌
し、EA(50mL)で希釈し、EA(100mL×2)で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム(100mL×2)及びブ
ライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー(石油中の20％酢酸エチル)で精製すると、化合物193Gが
得られた。
【０８１０】
0℃に冷却した化合物193G(10g、28mmol)のEtOH(150mL)溶液に、(濃H2SO4上で乾燥させ
た)穏やかなHClガス流を5時間バブリングさせた。その後、混合物を水で0℃でゆっくりと
処理し、室温で2時間撹拌し、その後、DCM(100mL×2)で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマト
グラフィー(石油中の20％酢酸エチル)で精製すると、化合物193Hが得られた。
【０８１１】
化合物193H(845mg、2.13mmol)のDCM(20mL)溶液に、DMP(1.1g、2.55mmol)を0℃で添加し
、その後、混合物を室温で2時間撹拌し、その後、濾過した。濾液を濃縮し、得られた残
渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油中の20％酢酸エチル)で
精製すると、化合物193Iが得られた。
【０８１２】
化合物193I(730mg、1.84mmol)のDCM(20mL)溶液に、DAST(1.5g、9.24mmol)を添加し、そ
の後、混合物を室温で12時間撹拌し、氷水に注ぎ入れ、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン
(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー(石油中の20％酢酸エチル)で精製すると、化合物193Jが得られた
。
【０８１３】
化合物193J(730mg、1.75mmol)をエタノール(20mL)に溶解させ、その後、Pd(OH)2(100mg
)を添加し、その後、混合物を、H2下、室温で一晩撹拌し、その後、濾過し、蒸発させる
と、生成物の化合物193Kが得られた。
【０８１４】
化合物193K(350mg、1.24mmol)のCH3CN(5mL)溶液に、CH3I(526mg、3.71mmol)を添加し、
その後、混合物を70℃で2時間撹拌し、その後、室温に冷却し、蒸発させ、シリカゲル上
でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油中の20％酢酸エチル)で精製すると、化合
物193Lが得られた。
【０８１５】
化合物193L(200mg、0.67mmol)のTHF(10mL)溶液に、水(2mL)中のLiOH(85mg、2.02mmol)
を添加し、その後、混合物を室温で2時間撹拌し、その後、蒸発させて、溶媒を除去した
。混合物を水(50mL)で処理し、希HClでpH 2に調整し、その後、EA(50mL×2)で抽出し、ブ
ライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、化合物193Mが得られ
た。
【０８１６】
DCM(10mL)中の化合物193M(96mg、0.36mmol)、中間体G(111mg、0.36mmol)、EDCI.HCl(10
3mg、0.54mmol)、及びHOBt(73mg、0.54mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を
水(50mL)で処理し、DCM(50mL×2)で抽出し、水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物193が得られた。L
C-MS(m/z): 562[M+1]+;
【化５８３】
2019182869.tif 000585
【０８１７】
(実施例194)
【化５８４】
2019182869.tif 000586
中間体V(100mg、0.29mmol)のDMF(10mL)溶液に、HATU(167mg、0.44mmol)を添加した。25
℃で2時間撹拌した後、化合物133D(71mg、0.29mmol)を添加し、得られた混合物を25℃で
一晩撹拌した。TLC及びLC-MSにより、出発材料が完全に消費されたことが示され、飽和重
炭酸ナトリウム(5mL)を混合物に添加し、これを酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせ
た有機層を水(5mL×3)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物194が得
られた。LC-MS(m/z): 569[M+1]+;
【化５８５】
2019182869.tif 000587
【０８１８】
(実施例195)
【化５８６】
2019182869.tif 000588
ジオキサン(15mL)及び水(2mL)中の化合物175B(608mg、2mmol)、2-ブロモピリジン(314m
g、2mmol)、Pd(dppf)Cl2(82mg、0.1mmol)、及びNa2CO3(636mg、6mmol)の混合物を100℃で
3時間撹拌し、濃縮した。該混合物を水(50mL)で処理し、DCM(50mL×3)で抽出した。水層
を1M HClで酸性化し、DCM(50mL×3)で抽出した。水層を分取HPLCで精製すると、化合物19
5Aが得られた。
【０８１９】
化合物195A(100mg、0.44mmol)、中間体A(122mg、0.44mmol)、及びHATU(335mg、0.88mmo
l)のDMF(10mL)溶液を25℃で16時間撹拌した。その後、これをEA(50mL)で処理し、水(20mL
×3)及びブライン(20mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取H
PLCで精製すると、化合物195が得られた。LC-MS(m/z): 488[M+1]+;
【化５８７】
2019182869.tif 000589
【０８２０】
(実施例196)
【化５８８】
2019182869.tif 000590
THF(300mL)中の化合物196A(10g、106mmol)及びエチル 3-ブロモ-2-オキソプロパノエー
ト(22.8g、117mmol)の混合物を室温で1時間撹拌し、その後、80℃に一晩加熱し、室温に
冷却し、水(50mL)で希釈し、Na2CO3でpH＞9に調整し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した
。酢酸エチル層を合わせ、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃
縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エ
チル、33％v/v)で精製すると、化合物196Bが得られた。
【０８２１】
AlLiH4(4.2g、111.3mmol)のTHF(200mL)懸濁液に、THF(50mL)中の化合物196B(10.7g、55
.6mmol)を、窒素下、0℃で滴加した。その後、混合物を0℃で30分間撹拌し、Na2SO4.10H2
Oでクエンチし、濾過した。濾液を濃縮すると、粗化合物196Cが得られた。
【０８２２】
化合物196C(6.9g、46.6mmol)のDCM(140mL)溶液に、DMP(23.7g、55.9mmol)を0℃で添加
し、その後、混合物を室温で2時間撹拌し、その後、濾過した。濾液を濃縮し、得られた
残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エ
チル、33％v/v)で精製すると、化合物196Dが得られた。
【０８２３】
化合物196D(2.5g、17.1mmol)をNa2S2O5(3.25g、17.1mol)の水(300mL)溶液に添加し、そ
の後、混合物を室温で2時間撹拌した。NaCN(1.68g、34.2mol)を添加した後、これを再び1
5時間撹拌し、水(50mL)で希釈し、30分間撹拌し、濾過した。固体を回収し、水(50mL)で
洗浄し、乾燥させると、化合物196Eが得られた。
【０８２４】
0℃の化合物196E(2.8g、16.2mmol)のEtOH(80mL)溶液に、(濃H2SO4上で乾燥させた)穏や
かなHClガス流を5時間バブリングさせた。その後、混合物を、0℃で氷水でゆっくりと処
理し、室温で2時間撹拌し、重炭酸ナトリウムでpH＞7に調整し、DCM(100mL×2)で抽出し
、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、化合物196Fが
得られた。
【０８２５】
化合物196F(1.7g、7.72mmol)のDCM(30mL)溶液に、DMP(3.93g、9.26mmol)を添加し、そ
の後、混合物を0℃で2時間撹拌し、その後、濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をシ
リカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、50
％v/v)で精製すると、化合物196Gが得られた。
【０８２６】
化合物196G(1.68g、7.72mmol)のDCM(60mL)溶液に、DAST(6.22g、38.6mmol)を添加し、
その後、混合物を室温で一晩撹拌し、氷水に注ぎ入れ、DCM(100mL×2)で抽出し、ブライ
ン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュ
カラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、33％v/v)で精製すると、化合
物196Hが得られた。
【０８２７】
化合物196H(960mg、4.0mmol)のTHF(20mL)及び水(2mL)溶液に、LiOH(252mg、6.0mmol)を
添加し、その後、混合物を室温で一晩撹拌し、その後、蒸発させて、溶媒を除去した。混
合物を水(50mL)で処理し、希HClでpH 2に調整し、分取HPLCで精製すると、化合物196Iが
得られた。
【０８２８】
DCM(2mL)中の化合物196I(100mg、0.471mmol)、中間体C(140mg、0.471mmol)、及びHATU(
215mg、0.565mmol)の混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。残渣をDCM(50mL)中に溶解さ
せ、水(50mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、キラ
ルHPLCで精製すると、化合物196が得られた。LC-MS(m/z): 490[M+1]+;
【化５８９】
2019182869.tif 000591
【０８２９】
(実施例197)
【化５９０】
2019182869.tif 000592
水(10mL)中のKOH(4.9g、87.5mmol)の水性溶液を4-フルオロフェノール197A(8.4g、75mm
ol)のメタノール(25mL)撹拌溶液に添加した。添加が終了したら、混合物を真空中で蒸発
させ、残留固体を1-メチル-2-ピロリジノン(30mL)に溶解させ、3-フルオロブロモベンゼ
ン(13g、75mmol)を添加し、混合物を24時間還流させ、その後、室温に冷却し、水(150mL)
に注ぎ入れ、エーテル(30mL×2)で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エ
ーテル中の酢酸エチル、10％〜50％v/v)で精製すると、化合物197Bが得られた。
【０８３０】
化合物197B(2.66g、10mmol)のTHF(30mL)溶液に、n-BuLi溶液(2.5M、4mL、10mmol)を、
窒素下、-78℃で滴加した。混合物を-78℃で0.5時間撹拌し、その後、該混合物をシュウ
酸ジエチル(3g、20mmol)のTHF(20mL)溶液に-78℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌し
た。該混合物を飽和水性NH4Cl溶液(40mL)でクエンチした。反応混合物をEA(50mL×3)で抽
出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュ
カラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％〜50％v/v)で精製すると
、化合物197Cが得られた。
【０８３１】
水酸化リチウム(420mg、10mmol)を化合物197C(1.44mg、5mmol)のEtOH(20mL)及び水(5mL
)溶液に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に1N HClを添加して、
pH 7に調整し、真空中で濃縮した。残渣をEA(50mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濃縮すると、化合物197Dが得られた。
【０８３２】
DMF(20mL)中の化合物197D(262mg、1mmol)、中間体A(278mg、1mmol)、及びHATU(760mg、
2mmol)の混合物を25℃で16時間撹拌した。その後、これをDCM(70mL)で希釈し、水(50mL×
3)及びブライン(50×2mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPL
Cで精製すると、化合物197が得られた。LC-MS(m/z): 521[M+1]+;
【化５９１】
2019182869.tif 000593
【０８３３】
(実施例198)
【化５９２】
2019182869.tif 000594
DCM(10mL)中の化合物193M(80mg、0.3mmol)、中間体A(83mg、0.3mmol)、EDCI.HCl(86mg
、0.45mmol)、及びHOBt(61mg、0.45mmol)の混合物を25℃で一晩撹拌した。その後、反応
混合物を濃縮して、DCMを除去した。残渣を分取HPLCで精製すると、化合物198が得られた
。LC-MS(m/z): 530[M+1]+;
【化５９３】
2019182869.tif 000595
【０８３４】
(実施例199)
【化５９４】
2019182869.tif 000596
DCM(2mL)中の化合物196I(100mg、0.471mmol)、中間体G(146mg、0.471mmol)、及びHATU(
215mg、0.565mmol)の混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。残渣をDCM(50mL)中に溶解さ
せ、水(50mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、キラ
ルHPLCで精製すると、化合物199が得られた。LC-MS(m/z): 505[M+1]+;
【化５９５】
2019182869.tif 000597
【０８３５】
(実施例200)
【化５９６】
2019182869.tif 000598
化合物200A(1.72g、10.0mmol)、1,5-ジブロモペンタン(2.52g、11.0mmol)、及びK2CO3(
1.51g、11.0mmol)を水(5mL)に溶解させ、マイクロ波オーブン中、100℃で20分間加熱した
。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー(酢酸エチル中の石油エーテル、10％v/v)で精製すると、化合物200Bが得られた
。
【０８３６】
化合物200B(240mg、1.0mmol)のTHF(25mL)溶液に、n-BuLi(ヘキサン中2.5M、0.48mL)を
、窒素雰囲気下、-60℃で滴加した。反応混合物を同じ温度で30分間撹拌した。得られた
混合物をシュウ酸ジエチル(292mg、2.0mmol)のTHF(25mL)溶液に-60℃で添加した。反応混
合物を-60℃で2時間撹拌し、飽和NH4Clでクエンチし、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。
合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、分
取TLC(酢酸エチル中の石油エーテル、20％v/v)で精製すると、化合物200Cが得られた。
【０８３７】
化合物200C(97mg、0.37mmol)のMeOH(5mL)溶液に、LiOH・H2O(18mg、0.42mmol)及び水(0
.5mL)を添加した。反応混合物を15℃で一晩撹拌し、1N HClで中和し、蒸発させた。残渣
を水(5mL)に溶解させ、酢酸エチル(10mL×2)で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾
過し、蒸発させると、化合物200Dが得られた。
【０８３８】
化合物200D(58mg、0.25mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液に、中間体C(74mg、0.25mmol)及びHATU
(142mg、0.375mmol)を添加した。反応混合物を15℃で一晩撹拌し、蒸発させ、分取HPLCで
精製すると、化合物200が得られた。LC-MS:(m/z) 512[M+1]+;
【化５９７】
2019182869.tif 000599
【０８３９】
(実施例201)
【化５９８】
2019182869.tif 000600
化合物197C(2.89g、10mmol)のDCM(120mL)溶液に、DAST(4mL)を室温で滴加した。混合物
を室温で一晩撹拌した。その後、これを氷でクエンチし、DCM(30mL×3)で抽出し、水(50m
L×3)及びブライン(50×2mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させると
、化合物201Aが得られた。
【０８４０】
水酸化リチウム(420mg、10mmol)を化合物201A(1.55g、5mmol)のEtOH(20mL)及び水(5mL)
溶液に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に1N HClを添加して、p
H 7に調整し、真空中で濃縮した。残渣をEA(50mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、濃縮すると、化合物201Bが得られた。
【０８４１】
DMF(5mL)中の化合物201B(141mg、0.5mmol)、中間体A(139mg、0.5mmol)、HATU(380mg、1
mmol)の混合物を25℃で16時間撹拌した。その後、これをDCM(70mL)で希釈し、水(50mL×3
)及びブライン(50×2mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLC
で精製すると、化合物201が得られた。LC-MS(m/z): 543[M+1]+;
【化５９９】
2019182869.tif 000601
【０８４２】
(実施例202)
【化６００】
2019182869.tif 000602
0℃の5-ブロモ-1H-インダゾール、202A(4.92g、25.0mmol)のTHF(300mL)溶液に、NaH(1.
10g、27.5mmol)を添加した。反応溶液をこの温度で1時間撹拌した後、ヨウ化メチル(5.32
g、37.5mmol)を0℃で添加した。反応液を室温にゆっくりと温めておき、2時間撹拌し、水
でクエンチし、真空中で濃縮した。残渣を水で希釈し、ジクロロメタン(80mL×2)で抽出
した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカ
ゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v
)で精製すると、化合物202B及び化合物202Cが得られた。
【０８４３】
ジオキサン(3mL)及び水(3mL)中の化合物178C(153mg、0.47mmol)、202B(100mg、0.47mmo
l)、Pd(dppf)2Cl2(20mg、0.02mmol)、及びK2CO3(195mg、1.41mmol)の混合物を、窒素下、
100℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈した。混合
物をセライトに通して濾過し、その後、濾液を水(40mL)で処理し、酢酸エチル(50mL×2)
で抽出した。水層をフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、化合物202Dが得られた
。
【０８４４】
DCM(5mL)中の化合物202D(90mg、0.30mmol)、EDCI.HCl(86mg、0.45mmol)、HOBt(61mg、0
.45mmol)、及び中間体G(93mg、0.30mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。その後、該
混合物を酢酸エチル(50mL)により希釈し、水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発させた後、粗生成物を分取HPLCで精製すると、化
合物202が得られた。LC-MS(m/z): 595[M+1]+;
【化６０１】
2019182869.tif 000603
【０８４５】
(実施例203)
【化６０２】
2019182869.tif 000604
DMF(5mL)中の化合物197D(131mg、0.5mmol)、中間体C(154mg、0.5mmol)、HATU(380mg、1
mmol)の混合物を25℃で16時間撹拌した。その後、これをDCM(20mL)で希釈し、水(50mL×3
)及びブライン(50×2mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLC
で精製すると、化合物203が得られた。LC-MS(m/z): 539[M+1]+;
【化６０３】
2019182869.tif 000605
【０８４６】
(実施例204)
【化６０４】
2019182869.tif 000606
ジクロロメタン(10mL)中の中間体S(88mg、0.30mmol)、化合物140B(78mg、0.30mmol)、E
DCI.HCl(86mg、0.45mmol)、及びHOBt(60mg、0.45mmol)の混合物を10℃で15時間撹拌した
。その後、これを水(20mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物204が得られた。L
C-MS(m/z): 543[M+1]+;
【化６０５】
2019182869.tif 000607
【０８４７】
(実施例205)
【化６０６】
2019182869.tif 000608
【０８４８】
ジオキサン(5mL)及び水(5mL)中の化合物175B(288mg、0.95mmol)、202B(200mg、0.95mmo
l)、Pd(dppf)Cl2(40mg、0.05mmol)、及びK2CO3(393mg、2.85mmol)の混合物を、窒素下、9
0℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈した。混合物
をセライトに通して濾過し、その後、濾液を水(40mL)で処理し、酢酸エチル(50mL×2)で
抽出した。水層を水性HCl溶液(3N)によりpH 3に調整し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、
酢酸エチル層を水(50mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する
と、化合物205Aが得られた。
【０８４９】
DMF(5mL)中の化合物205A(120mg、0.43mmol)、HATU(247mg、0.65mmol)、及び中間体G(13
3mg、0.43mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。その後、該混合物を分取HPLCで精製す
ると、化合物205が得られた。LC-MS(m/z): 573[M+1]+;
【化６０７】
2019182869.tif 000609
【０８５０】
(実施例206)
【化６０８】
2019182869.tif 000610
DMF(5mL)中の化合物133D(141mg、0.5mmol)、中間体G(155mg、0.5mmol)、及びHATU(380m
g、1mmol)の混合物を25℃で一晩撹拌した。反応混合物をDCM(70mL)で希釈し、水(30mL)及
びブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取HP
LCで精製すると、化合物206が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 575[M+H]+;
【化６０９】
2019182869.tif 000611
【０８５１】
(実施例207)
【化６１０】
2019182869.tif 000612
DMF(5mL)中の化合物205A(144mg、0.51mmol)、HATU(293mg、0.77mmol)、及び中間体A(14
2mg、0.51mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈
し、水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ
、分取HPLCで精製すると、化合物207が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 541[M+H]+;
【化６１１】
2019182869.tif 000613
【０８５２】
(実施例208)
【化６１２】
2019182869.tif 000614
ジクロロメタン(10mL)中の中間体S(118mg、0.40mmol)、化合物133D(97mg、0.40mmol)、
及びHATU(228mg、0.60mmol)の混合物を30℃で15時間撹拌した。その後、これを水(20mL)
で処理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空
中で濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物208が得られた。LC-MS(m/z): 521[M+1]+;
【化６１３】
2019182869.tif 000615
【０８５３】
(実施例209)
【化６１４】
2019182869.tif 000616
化合物209A(1.0g、4.85mmol)、マグネシウムチップ(0.17g、7.0mmol)、及びTHF(15mL)
の混合物を50℃で1時間撹拌し、シュウ酸ジエチル(3mL)を添加した。混合物を60℃で3時
間撹拌し、飽和NH4Cl溶液(10mL)を添加した。これを酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、ブラ
イン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲ
ル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の10％酢酸エチル)でフラッシュ精製
すると、化合物209Bが得られた。
【０８５４】
化合物209B(1.4g、6.1mmol)のTHF(15mL)溶液に、水(15mL)中のLiOH(390mg、9.0mmol)を
-10℃で添加し、混合物をこの温度で5時間撹拌した。反応混合物を氷水(20mL)で処理し、
酢酸エチル(50mL)で抽出した。水層を1M HClでpH 2に調整し、酢酸エチル(50mL×2)で抽
出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
濃縮した。得られた固体を石油エーテルで洗浄し、濾過すると、粗化合物209Cが得られた
。
【０８５５】
DCM(8mL)中の化合物209C(160mg、0.8mmol)、HATU(608mg、1.6mmol)、DMF(6.5mL)、及び
中間体G(298mg、0.96mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(20mL)で処理
し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物209が得られた。LC-MS(ESI) m/z:
493[M+H]+;
【化６１５】
2019182869.tif 000617
【０８５６】
(実施例210)
【化６１６】
2019182869.tif 000618
DMF(5mL)中の化合物201B(141mg、0.5mmol)、中間体C(148mg、0.5mmol)、及びHATU(380m
g、1mmol)の混合物を25℃で16時間撹拌した。該混合物をDCM(70mL)で希釈し、水(30mL)及
びブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取HP
LCで精製すると、化合物210が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 561[M+H]+;
【化６１７】
2019182869.tif 000619
【０８５７】
(実施例211)
【化６１８】
2019182869.tif 000620
ジオキサン(150mL)及び水(30mL)中の化合物211A(10.00g、42.37mmol)、4-フルオロフェ
ニルボロン酸(5.51g、42.37mol)、PdCl2(PPh3)2(1.49g、2.12mmol)、及び重炭酸ナトリウ
ム(10.68g、127.11mmol)の混合物を90℃で16時間撹拌した。これを水性HCl溶液(6N、10mL
)でpH 1に調整した。混合物をジクロロメタン(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を
水(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シ
リカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、0
％〜8％v/v)で精製すると、化合物211Bが得られた。
【０８５８】
化合物211B(2.00g、7.97mmol)のTHF(50mL)溶液に、LiAlH4(303mg、7.97mmol)を慎重に
添加した。混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を氷水(4mL)でゆっくりとクエン
チし、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー
(石油エーテル中の酢酸エチル、0％〜50％v/v)で精製すると、化合物211Cが得られた。
【０８５９】
化合物211C(4.30g、20.57mmol)のDCM(100mL)溶液に、デス・マーチンペルヨージナン(9
.60g、22.63mmol)を慎重に添加した。混合物を25℃で16時間撹拌した。該混合物を濾過し
て、固体を除去し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％〜20％v/v)で精製すると、化合物211Dが得られた
。
【０８６０】
化合物211D(1.80g、3.69mmol)及びNaCN(352mg、17.39mmol)のメタノール(20mL)溶液に
、AcOH(222mg、3.69mmol)を慎重に添加した。混合物を25℃で16時間撹拌し、氷水でクエ
ンチして、固体を形成させ、濾過し、乾燥させると、化合物211Eが得られた。
【０８６１】
HClガス下、メタノール(20mL)中の化合物211E(1.20g、5.13mmol)の混合物を20℃で16時
間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。合
わせた有機相を水(150mL)及びブライン(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、蒸発させると、化合物211Fが得られた。
【０８６２】
化合物211F(1.20g、4.49mmol)のDCM(20mL)溶液に、デス・マーチンペルヨージナン(1.9
1g、4.49mmol)を慎重に添加した。混合物を25℃で16時間撹拌した。該混合物を濾過して
、固体を除去した。濾液を濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％〜30％v/v)で精製すると、化合物211Gが得られた。
【０８６３】
化合物211G(1.00g、3.80mmol)のDCM(10mL)溶液に、DAST(3.06g、19.00mmol)を滴加した
。混合物を25℃で16時間撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムク
ロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％〜15％v/v)で精製すると、化合物21
1Hが得られた。
【０８６４】
化合物211H(900mg、3.14mmol)及び水性LiOH・H2O溶液(1N、4.7mL、4.70mmol)のTHF(10m
L)溶液を25℃で2時間撹拌した。混合物を水性HCl溶液(6N、5mL)でpH 1に調整し、氷水(50
mL)で希釈して、固体を形成させ、濾過し、乾燥させると、化合物211Iが得られた。
【０８６５】
ジクロロメタン(5mL)及びトリエチルアミン(0.2mL)中の化合物211I(100mg、0.37mmol)
、中間体A(102mg、0.37mmol)、EDCI(106mg、0.56mmol)、及びHOBt(76mg、0.56mmol)の混
合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(30mL)及び
ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで精製す
ると、化合物211が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 534[M+H]+;
【化６１９】
2019182869.tif 000621
【０８６６】
(実施例212)
【化６２０】
2019182869.tif 000622
DCM(5mL)中の化合物202D(50mg、0.16mmol)、EDCI(48mg、0.25mmol)、HOBt(34mg、0.25m
mol)、及び中間体A(28mg、0.26mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。該混合物を酢酸
エチル(50mL)で希釈し、水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させた。蒸発させた後、粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物212が得られ
た。LC-MS(ESI) m/z: 563[M+H]+;
【化６２１】
2019182869.tif 000623
【０８６７】
(実施例213)
【化６２２】
2019182869.tif 000624
ジクロロメタン(5mL)及びトリエチルアミン(0.2mL)中の化合物211I(100mg、0.37mmol)
、中間体G(115mg、0.37mmol)、HOBt(76mg、0.56mmol)、及びEDCI(106mg、0.56mmol)の混
合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(120mL)で希釈し、水(100mL)
及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで
精製すると、化合物213が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 566[M+H]+;
【化６２３】
2019182869.tif 000625
【０８６８】
(実施例214)
【化６２４】
2019182869.tif 000626
DMF(20mL)中の化合物195A(150mg、0.66mmol)、中間体G(205mg、0.66mmol)、HATU(500mg
、1.32mmol)、及びDIPEA(0.2mL)の混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エ
チル(50mL)で希釈し、水(20mL×3)及びブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濃縮し、分取HPLC及びキラルHPLCで精製すると、所望の生成物が得られ、こ
れを分取HPLCでさらに精製すると、化合物214が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 520[M+H]+;
【化６２５】
2019182869.tif 000627
【０８６９】
(実施例215)
【化６２６】
2019182869.tif 000628
ジオキサン(40mL)及び水(4mL)中の化合物215A(2.05g、14.6mmol)、2-ブロモチアゾール
(2g、12.2mmol)、K2CO3(3.12g、24.4mmol)、及びPd(PPh3)2Cl2(856mg、1.22mmol)の混合
物を80℃で2時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(10
0mL)で抽出した。酢酸エチル層を水(100mL×3)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物215Bが得られた。
【０８７０】
化合物215B(1.4g、7.8mmol)のTHF(30mL)溶液に、n-BuLi(3.4mL、8.6mmol)を-78℃で滴
加した。混合物を15分間撹拌し、シュウ酸ジエチル(2.28g、15.6mmol)を-78℃で添加した
。混合物を1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(50mL×3)及び
ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、化合物215Cが
得られた。
【０８７１】
化合物215C(400mg、1.43mmol)のTHF(10mL)及び水(1mL)溶液に、LiOH(90mg、2.15mmol)
を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL)で抽出し
た。水層を1M HClでpH 2に調整した。沈殿物を濾過により回収し、乾燥させると、化合物
215Dが得られた。
【０８７２】
DCM(2mL)中の化合物215D(97mg、0.386mmol)の混合物に、HATU(176mg、0.463mmol)及び
中間体G(120mg、0.386mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を水(50
mL)で処理し、DCM(50mL×2)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗
生成物を分取HPLCで精製すると、化合物215が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 544[M+H]+;
【化６２７】
2019182869.tif 000629
【０８７３】
(実施例216)
【化６２８】
2019182869.tif 000630
【０８７４】
化合物202B(400mg、1.89mmol)のTHF(10mL)溶液に、n-BuLi(2.5N、0.76mL)を、窒素下、
-78℃で添加し、得られた混合物を30分間撹拌した。その後、シュウ酸ジエチル(0.65mL、
4.73mmol)を上記の混合物に添加し、得られた混合物を-78℃で1時間撹拌した。該混合物
を飽和水性NH4Cl溶液(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、飽和水性重炭
酸ナトリウム溶液(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、濃縮すると、化合物216Aが得られた。
【０８７５】
化合物216A(490mg、2.11mmol)のメタノール(5mL)溶液に、LiOH・H2O(177mg、4.22mmol)
の水(5mL)溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。粗生成物を、溶離剤を用いる逆
相クロマトグラフィー(水中のメタノール、0％〜7％v/v)で精製すると、化合物216Bが得
られた。
【０８７６】
DMF(5mL)中の化合物216B(100mg、0.49mmol)、HATU(279mg、0.74mmol)、及び中間体A(13
6mg、0.49mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。該混合物を分取HPLCで精製すると、化
合物216が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 465[M+H]+;
【化６２９】
2019182869.tif 000631
【０８７７】
(実施例217)
【化６３０】
2019182869.tif 000632
DMF(5mL)中の化合物216B(100mg、0.49mmol)、HATU(279mg、0.74mmol)、及び中間体C(13
8mg、0.49mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。該混合物を分取HPLCで精製すると、化
合物217が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 483[M+H]+;
【化６３１】
2019182869.tif 000633
【０８７８】
(実施例218)
【化６３２】
2019182869.tif 000634
化合物180B(88mg、0.32mmol)のDMF(10mL)溶液に、EDCI(93mg、0.48mmol)、HOBt(65mg、
0.48mmol)、及び中間体G(100mg、0.32mmol)を添加した。混合物を25℃で一晩撹拌した。
反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出
した。合わせた有機相を水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物218が得られた。L
C-MS(ESI) m/z: 565[M+H]+;
【化６３３】
2019182869.tif 000635
【０８７９】
(実施例219)
【化６３４】
2019182869.tif 000636
中間体G(136mg、0.44mmol)のDMF(10mL)溶液に、化合物174E(110mg、0.44mmol)、HATU(2
51mg、0.66mmol)、及びDIPEA(114mg、0.88mmol)を添加した。混合物を25℃で一晩撹拌し
た。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で
抽出した。合わせた有機相を水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物219が得られ
た。LC-MS(ESI) m/z: 543[M+H]+;
【化６３５】
2019182869.tif 000637
【０８８０】
(実施例220)
【化６３６】
2019182869.tif 000638
DMF(10mL)中の化合物205A(56mg、0.20mmol)、中間体C(59mg、0.20mmol)、及びHATU(119
mg、0.30mmol)の混合物を10℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で処理し、ジクロ
ロメタン(20mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取H
PLCで精製すると、化合物220が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 559[M+H]+;
【化６３７】
2019182869.tif 000639
【０８８１】
(実施例221)
【化６３８】
2019182869.tif 000640
ジクロロメタン(5mL)及びトリエチルアミン(0.2mL)中の化合物211I(100mg、0.37mmol)
、中間体C(110mg、0.37mmol)、HOBt(76mg、0.56mmol)、及びEDCI(106mg、0.56mmol)の混
合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(120mL)で希釈し、水(100mL)
及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで
精製すると、化合物221が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 552[M+H]+;
【化６３９】
2019182869.tif 000641
【０８８２】
(実施例222)
【化６４０】
2019182869.tif 000642
化合物215C(1.0g、3.58mmol)のDCM(20mL)溶液に、DAST(2.89g、17.9mmol)を添加し、混
合物を30℃で一晩撹拌した。該混合物をDCM(100mL)で希釈し、水(50mL×3)及びブライン(
50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化
合物222Aが得られた。
【０８８３】
化合物222A(1.04g、3.45mmol)のTHF(20mL)及び水(2mL)溶液に、LiOH(217mg、5.18mmol)
を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、水(50mL)で希釈し、1M HClでpH 2に調整した。
沈殿物を濾過により回収し、乾燥させると、化合物222Bが得られた。
【０８８４】
DCM(2mL)中の化合物222B(100mg、0.366mmol)の混合物に、HATU(167mg、0.44mmol)及び
中間体G(114mg、0.366mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を水(50
mL)で処理し、DCM(50mL×2)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗
生成物を分取HPLCで精製すると、化合物222が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 566[M+H]+;
【化６４１】
2019182869.tif 000643
【０８８５】
(実施例223)
【化６４２】
2019182869.tif 000644
DMF(10mL)中の化合物205A(56mg、0.20mmol)、中間体H(56mg、0.20mmol)、及びHATU(119
mg、0.30mmol)の混合物を10℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で処理し、ジクロ
ロメタン(20mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取H
PLCで精製すると、化合物223が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 545[M+H]+;
【化６４３】
2019182869.tif 000645
【０８８６】
(実施例224)
【化６４４】
2019182869.tif 000646
DMF(5mL)中の化合物216B(100mg、0.49mmol)、HATU(279mg、0.74mmol)、及び中間体G(15
2mg、0.49mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。該混合物を分取HPLCで精製すると、化
合物224が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 497[M+H]+;
【化６４５】
2019182869.tif 000647
【０８８７】
(実施例225)
【化６４６】
2019182869.tif 000648
窒素下、テトラヒドロフラン(10mL)中のLDA(2N、8.3mL、16.5mmol)の混合物に、テトラ
ヒドロフラン(5mL)中の化合物225A(3.2g、15.0mmol)を-78℃でゆっくりと添加した。これ
を-78℃で1時間撹拌し、混合物を四塩化炭素(5.5mL、56.6mmol)のテトラヒドロフラン(15
mL)溶液に-78℃で添加した。得られた混合物を-78℃で1.5時間撹拌し、塩化アンモニウム
溶液(50mL)でクエンチし、室温に温め、DCM(100mL×2)で抽出した。合わせた有機相を水(
50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し
た。残渣シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル、100％v/
v)で精製すると、化合物225Bが得られた。
【０８８８】
窒素下の化合物225B(1.2g、5mmol)のTHF(10mL)溶液に、n-BuLi(2.4N、2.5mL、6mmol)を
-78℃で添加した。混合物を-78℃で30分間撹拌した。上記の混合物に、シュウ酸ジエチル
(5mL)を添加した。得られた溶液を-78℃で15分間撹拌し、飽和水性NH4Cl溶液(10mL)でク
エンチし、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相を水(50mL)及びブライン(50
mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣シリカゲル上
でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル、100％v/v)で精製すると、化合
物225Cが得られた。
【０８８９】
化合物225C(268mg、1mmol)のMeOH(5mL)溶液に、LiOH・H2O(126mg、3mmol)の水(2mL)溶
液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を濃縮して、メタノールを除去し、HC
l(6N、2mL)でpH 2に調整し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相を水(50mL
)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エ
チル、10％〜20％v/v)で精製すると、化合物225Dが得られた。
【０８９０】
DMF(2mL)及びDCM(5mL)中の化合物225D(125mg、0.5mmol)、HATU(342mg、0.9mmol)、及び
中間体G(162mg、0.5mmol)の混合物を25℃で一晩撹拌した。該混合物を濃縮し、分取HPLC
で精製すると、化合物225が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 533[M+H]+;
【化６４７】
2019182869.tif 000649
【０８９１】
(実施例226)
【化６４８】
2019182869.tif 000650
化合物211G(500mg、1.89mmol)及びLiOH・H2O(119mg、2.83mmol)のTHF(10mL)及び水(2mL
)溶液を-10℃で1時間撹拌した。これを氷水(20mL)で希釈し、希塩酸(6M)でpH 1に調整し
て、固体を形成させた。混合物を濾過し、得られた固体を乾燥させると、化合物226Aが得
られた。
【０８９２】
DMF(3mL)中の化合物226A(100mg、0.40mmol)、中間体C(118mg、0.40mmol)、及びHATU(22
8mg、0.60mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。これを酢酸エチル(120mL)で希釈し、
水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分
取HPLCで精製すると、化合物226が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 530[M+H]+;
【化６４９】
2019182869.tif 000651
【０８９３】
(実施例227)
【化６５０】
2019182869.tif 000652
DMF(10mL)中の化合物200D(46mg、0.20mmol)、中間体H(63mg、0.20mmol)、及びHATU(119
mg、0.30mmol)の混合物を10℃で3時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で処理し、ジクロ
ロメタン(20mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取H
PLCで精製すると、化合物227が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 498[M+H]+;
【化６５１】
2019182869.tif 000653
【０８９４】
(実施例228)
【化６５２】
2019182869.tif 000654
DMF(10mL)中の化合物195A(100mg、0.44mmol)、中間体C(130mg、0.44mmol)、及びHATU(3
35mg、0.88mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈
し、水(20mL×3)及びブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮
し、分取HPLCで精製すると、化合物228が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 506[M+H]+;
【化６５３】
2019182869.tif 000655
【０８９５】
(実施例229)
【化６５４】
2019182869.tif 000656
DMF(3mL)中の化合物226A(100mg、0.40mmol)、中間体A(111mg、0.40mmol)、及びHATU(22
8mg、0.60mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。これを酢酸エチル(120mL)で希釈し、
水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分
取HPLCで精製すると、化合物229が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 512[M+H]+;
【化６５５】
2019182869.tif 000657
【０８９６】
(実施例230)
【化６５６】
2019182869.tif 000658
化合物174E(62mg、0.25mmol)のDMF(5mL)溶液に、中間体C(74mg、0.25mmol)及びHATU(14
1mg、0.37mmol)を添加した。反応混合物を25℃で16時間撹拌した。該混合物を分取HPLCで
精製すると、化合物230が得られた。LC-MS(m/z) 529[M+H]+;
【化６５７】
2019182869.tif 000659
【０８９７】
(実施例231)
【化６５８】
2019182869.tif 000660
化合物200D(100mg、0.43mmol)のDMF(5mL)溶液に、中間体G(151mg、0.43mmol)及びHATU(
151mg、0.43mmol)を添加した。反応混合物を15℃で一晩撹拌した。該混合物を分取HPLCで
精製すると、化合物231が得られた。LC-MS(m/z) 526[M+H]+;
【化６５９】
2019182869.tif 000661
【０８９８】
(実施例232)
【化６６０】
2019182869.tif 000662
THF(50mL)中の化合物232A(10g、50.8mmol)に、氷浴冷却しながら、水素化ナトリウム(
ミネラル中60％、2.2g、55.8mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。ヨウ化
メチル(4.74mL、76.1mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、飽和水
性塩化アンモニウム溶液(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせ
た有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。シ
リカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10
％〜30％v/v)で精製すると、化合物232B及び化合物232Cが得られた。
【０８９９】
ジオキサン(5mL)及び水(5mL)中の化合物232B(600mg、2.84mmol)、化合物178B(926mg、2
.84mmol)、Pd(dppf)Cl2(116mg、0.14mmol)、及びK2CO3(1.18g、8.52mmol)の混合物を、窒
素下、100℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。
濾液を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、その後、有機層を完全に廃棄
した。水層を水性HCl溶液(1N)でpH 3に酸性化し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合
わせた有機層を水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、濃縮すると、化合物232Dが得られた。
【０９００】
ジクロロメタン(5mL)中の化合物232D(100mg、0.33mmol)、EDCI(95mg、0.5mmol)、HOBt(
68mg、0.5mmol)、及び中間体G(102mg、0.33mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。該混
合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥させた。蒸発させた後、粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物23
2が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 595[M+H]+;
【化６６１】
2019182869.tif 000663
【０９０１】
(実施例233)
【化６６２】
2019182869.tif 000664
化合物233A(1.0g、4.7mmol)のTHF(30mL)溶液に、マグネシウムチップ(0.23g、9.4mmol)
を室温で添加した。混合物を50℃で2時間撹拌し、その後、シュウ酸ジエチル(3mL)を一度
に添加した。混合物を60℃で3時間撹拌した。溶液を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、酢酸エ
チル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相を水(15mL)及びブライン(15mL)で洗浄し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッ
シュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、
化合物233Bが得られた。
【０９０２】
化合物233B(1.4g、6.1mmol)のTHF(15mL)溶液に、水(15mL)中のLiOH・H2O(390mg、9.0mm
ol)を-10℃で添加し、混合物をこの温度で5時間撹拌した。反応混合物を氷水(20mL)で処
理し、酢酸エチル(50mL)で抽出した。水層を希HClでpH 2に調整し、酢酸エチル(50mL×2)
で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濃縮した。得られた固体を石油エーテルで洗浄し、濾過除去すると、粗化合物233Cが
得られた。
【０９０３】
DCM(8mL)中の化合物233C(160mg、(0.8mmol)、HATU(608mg、1.6mmol)、DMF(6.5mL)、及
び中間体G(298mg、0.96mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(20mL)で処
理し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物233が得られた。LC-MS(ESI) m/
z: 499.1[M+H]+;
【化６６３】
2019182869.tif 000665
【０９０４】
(実施例234)
【化６６４】
2019182869.tif 000666
ジクロロメタン(10mL)中の化合物133D(156mg、0.50mmol)、中間体D(100mg、0.45mmol)
、及びHATU(285mg、0.75mmol)の混合物を10℃で15時間撹拌した。その後、これを水(10mL
)で処理し、ジクロロメタン(10mL×3mL)で抽出した。有機層を水(20mL×3)で洗浄し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物234が
得られた。LC-MS(ESI) m/z: 539[M+H]+;
【化６６５】
2019182869.tif 000667
【０９０５】
(実施例235)
【化６６６】
2019182869.tif 000668
ジクロロメタン(5mL)中の化合物232D(100mg、0.33mmol)、EDCI(95mg、0.5mmol)、HOBt(
68mg、0.5mmol)、及び中間体A(92mg、0.33mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。該混
合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥させた。蒸発させた後、粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物23
5が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 563[M+H]+;
【化６６７】
2019182869.tif 000669
【０９０６】
(実施例236)
【化６６８】
2019182869.tif 000670
ジクロロメタン(5mL)中の化合物232D(100mg、0.33mmol)、EDCI(95mg、0.5mmol)、HOBt(
68mg、0.5mmol)、及び中間体C(98mg、0.33mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。該混
合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥させた。蒸発させた後、粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物23
6が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 581[M+H]+;
【化６６９】
2019182869.tif 000671
【０９０７】
(実施例237)
【化６７０】
2019182869.tif 000672
ジオキサン(3mL)及び水(3mL)中の化合物232C(200mg、0.95mmol)、化合物178C(310mg、0
.95mmol)、Pd(dppf)Cl2(39mg、0.05mmol)、及びK2CO3(393mg、2.85mmol)の混合物を、窒
素下、100℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。
濾液を水(50mL)で処理し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。水層を水性HCl溶液(1N)でpH
3に酸性化し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL×2)及びブ
ライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、化合物237Aが得
られた。
【０９０８】
ジクロロメタン(5mL)中の化合物237A(100mg、0.33mmol)、EDCI(95mg、0.5mmol)、HOBt(
68mg、0.5mmol)、及び中間体G(102mg、0.33mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。該混
合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥させた。蒸発させた後、粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物23
7が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 595[M+H]+;
【化６７１】
2019182869.tif 000673
【０９０９】
(実施例238)
【化６７２】
2019182869.tif 000674
水(20mL)中の化合物238A(1.72g、10mmol)、1,5-ジブロモペンタン(2.75g、12mmol)、ド
デシル硫酸ナトリウム(SDS、触媒、40mg)、及び重炭酸ナトリウム(1g、12mmol)の混合物
を100℃で1.5時間加熱した。反応混合物を水(20mL)で処理し、酢酸エチル(50mL×3)で抽
出した。抽出物を水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカ
ゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％〜1
％v/v)で精製すると、化合物238Bが得られた。
【０９１０】
化合物238B(2.4g、10mmol)の無水THF(50mL)溶液に、LDA(2.0M、5.0mL、12.0mmol)を、
窒素下、-70℃で滴加した。30分間撹拌した後、シュウ酸ジエチル(2.19g、15.0mmol)を素
早く添加した。混合物を-70℃で約1時間撹拌した。これを飽和塩化アンモニウム(10mL)溶
液でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を水(5mL)及びブライ
ン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、残渣が得ら
れた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル
中の酢酸エチル、0％〜10％v/v)で精製すると、化合物238Cが得られた。
【０９１１】
化合物238C(261mg、1mmol)のメタノール(5mL)溶液に、水酸化リチウム(1N、2mL、2mmol
)を滴加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、HCl(2N、1m
L)を添加して、pH 7に調整し、その後、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機
相を水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃
縮すると、化合物238Dが得られた。
【０９１２】
化合物238D(100mg、0.429mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、中間体G(130mg、0.429m
mol)及びHATU(196mg、0.515mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。これを濃
縮し、得られた残渣を分取HPLCで精製すると、化合物238が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 5
26[M+H]+;
【化６７３】
2019182869.tif 000675
【０９１３】
(実施例239)
【化６７４】
2019182869.tif 000676
化合物180B(68mg、0.25mmol)のDMF(5mL)溶液に、中間体C(74mg、0.25mmol)及びHATU(14
2mg、0.37mmol)を添加した。反応混合物を25℃で16時間撹拌した。該混合物を分取HPLCで
精製すると、化合物239が得られた。LC-MS(m/z) 551[M+H]+;
【化６７５】
2019182869.tif 000677
【０９１４】
(実施例240)
【化６７６】
2019182869.tif 000678
化合物202C(158mg、0.75mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)溶液に、エチル178C(250mg、0.8
25mmol)、Pd(dppf)Cl2(30mg、0.0375mmol)、炭酸カリウム(310mg、2.25mmol)、及び水(1m
L)を窒素下で添加した。反応混合物を100℃で2時間撹拌した。得られた混合物を25℃に冷
却した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させると、化合物240Aが得られた。
【０９１５】
化合物240A(68mg、0.24mmol)のDMF(3mL)溶液に、中間体C(71mg、0.24mmol)及びHATU(13
7mg、0.36mmol)を添加した。反応混合物を10℃で一晩撹拌した。該混合物を分取HPLCで精
製すると、生成物の化合物240が得られた。LC-MS(m/z) 559[M+H]+;
【化６７７】
2019182869.tif 000679
【０９１６】
(実施例241)
【化６７８】
2019182869.tif 000680
化合物241A(3.1g、27.6mmol)及び炭酸カリウム(4.15g、30.0mmol)のDMF(50mL)溶液に、
4-ブロモベンズアルデヒド(5.0g、27.6mmol)を添加した。反応混合物を130℃で12時間撹
拌した。反応液を水(50mL)でクエンチし、ジクロロメタン(150mL×3)で抽出した。合わせ
た有機層をブライン(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発
させた。得られた残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エ
ーテル中の酢酸エチル、0％〜10％v/v)で精製すると、化合物241Bが得られた。
【０９１７】
水(40mL)中の化合物241B(1.9g、8.8mmol)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(3.3g、17.6mmol
)の混合物を1時間予め撹拌し、その後、NaCN(431.2mg、8.8mmol)を上記の混合物中に添加
し、反応溶液全体を室温で12時間撹拌した。反応液を水(100mL)で処理し、酢酸エチル(10
0mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマ
トグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％〜30％v/v)で精製すると、化合物241Cが
得られた。
【０９１８】
化合物241C(1.0g、27.6mmol)のメタノール(50mL)溶液に、濃H2SO4とNaClで調製したHCl
(ガス)をバブリングさせた。4時間後、反応液を水(50mL)でクエンチし、ジクロロメタン(
150mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラム
クロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％〜30％v/v)で精製すると、化合物
241Dが得られた。
【０９１９】
化合物241D(170mg、0.62mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液に、デス・マーチンペルヨ
ージナン(313mg、0.74mmol)を添加した。反応液を0℃で0.5時間撹拌した。反応液を水(50
mL)で処理し、ジクロロメタン(150mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(150mL)
で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残渣をシリ
カゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、3％v/
v)で精製すると、化合物241Eが得られた。
【０９２０】
化合物241E(160mg、0.58mmol)のメタノール(15mL)溶液に、LiOH溶液(1N、0.6mL、0.60m
mol)を添加した。反応液を0℃で0.5時間撹拌した。反応液を水(50mL)でクエンチし、HCl(
1M)でpH 1に中和した。混合物をジクロロメタン(150mL×3)で抽出した。合わせた有機層
をブライン(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると
、化合物241Fが得られた。
【０９２１】
ジクロロメタン(14mL)及びDMF(2mL)の混合物中の化合物241F(100mg、0.38mmol)の溶液
に、中間体G(119mg、0.38mmol)及びHATU(175mg、0.46mmol)を添加した。混合物を室温で1
2時間撹拌した。反応液を水(50mL)でクエンチし、ジクロロメタン(150mL×3)で抽出した
。合わせた有機層をブライン(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過
し、蒸発させた。得られた残渣を分取HPLCで精製すると、化合物241が得られた。LC-MS(E
SI) m/z: 553[M+H]+;
【化６７９】
2019182869.tif 000681
【０９２２】
(実施例242)
【化６８０】
2019182869.tif 000682
化合物242A(2.44g、15.4mmol)及び炭酸カリウム(2.76g、20.0mmol)を無水DMF(15mL)に
懸濁させ、得られた混合物を0℃に冷却した。チオグリコール酸エチル(1.7mL、15.5mmol)
を何回かに分けて1時間かけて添加し、反応混合物をゆっくりと室温に温め、25℃で16時
間撹拌した。反応液を60℃で5.5時間加熱した後、冷却し、水(30mL)を添加した。得られ
た混合物を室温で30分間撹拌し、濾過した。残渣を水(5mL×2)で洗浄し、乾燥させると、
化合物242Bが得られた。
【０９２３】
化合物242B(500mg、2.08mmol)を熱いエタノール(12mL)に溶解させ、水酸化カリウム(64
2mg、11.5mmol)の水(12mL)溶液を混合物に添加した。懸濁液を還流状態で1.5時間加熱し
、その間に、該懸濁液は、ほぼ溶解した。少し冷却した後、水性HCl溶液(6N、5mL)を滴加
した。エタノールを真空中で蒸発させ、残留固体を濾過した。濾過ケーキを水(20mL)で洗
浄し、乾燥させると、化合物242Cが得られた。
【０９２４】
化合物242C(420mg、1.98mmol)及び銅粉(63mg、0.99mmol)をキノリン(10mL)に懸濁させ
、得られた混合物を185℃で2時間加熱した。室温にまで冷却した後、酢酸エチル(25mL)を
添加し、懸濁液を濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル(5mL×2)で洗浄し、合わせた有機層
を水性HCl溶液(2N、10mL×2)で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶液を
濾過し、真空中で蒸発させると、残渣が得られた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％〜10％v/v)で精製すると
、化合物242Dが得られた。
【０９２５】
化合物242D(310mg、1.85mmol)の無水THF(20mL)溶液に、n-BuLi(ヘキサン中の2.4M溶液
、1.2mL、2.78mmol)を、窒素下、-78℃で滴加した。30分間撹拌した後、シュウ酸ジエチ
ル(808mg、5.54mmol)を素早く添加した。混合物を-78℃で約1時間撹拌した。得られた混
合物を飽和水性NH4Cl溶液(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、水(5mL)及
びブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗
化合物が得られた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(
石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物242Eが得られた。
【０９２６】
化合物242E(150mg、0.56mmol)のTHF(10mL)溶液に、LiOH・H2O(25mg、0.62mmol)の水(2.
5mL)溶液を-30℃で滴加した。混合物を-30℃で30分間撹拌した。反応溶液を水性HCl溶液(
1N、2.5mL)でpH 3に調整し、分離した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で直接乾燥させ、
濾過し、濃縮すると、化合物242Fが得られた。
【０９２７】
中間体G(129mg、0.42mmol)のDMF(10mL)溶液に、化合物242F(100mg、0.42mmol)、HATU(2
37mg、0.62mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(107mg、0.83mmol)を窒素下で添
加した。混合物を25℃で一晩撹拌した。得られた混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液
(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を水(5mL)及びブ
ライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗化合
物が得られた。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物242が得られた。LC-MS(ESI) m/
z: 533[M+H]+;
【化６８１】
2019182869.tif 000683
【０９２８】
(実施例243)
【化６８２】
2019182869.tif 000684
【０９２９】
ジオキサン(5mL)及び水(5mL)中の化合物232C(600mg、2.84mmol)、化合物175B(863mg、2
.84mmol)、Pd(dppf)Cl2(116mg、0.14mmol)、及びK2CO3(1.18g、8.52mmol)の混合物を、窒
素下、100℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。
濾液を水(50mL)で処理し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。水層を水性HCl溶液(1N)でpH
3に酸性化し、濾過した。ケーキを水(20mL)で洗浄し、真空中で乾燥させると、化合物24
3Aが得られた。
【０９３０】
DMF(5mL)中の化合物243A(100mg、0.36mmol)、HATU(205mg、0.54mmol)、及び中間体A(11
2mg、0.36mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。該混合物を分取HPLCで精製すると、化
合物243が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 573[M+H]+;
【化６８３】
2019182869.tif 000685
【０９３１】
(実施例244)
【化６８４】
2019182869.tif 000686
化合物232C(800mg、3.79mmol)の無水THF(10mL)溶液に、n-BuLi(ヘキサン中の2.5N溶液
、1.53mL)を、窒素下、-78℃で添加した。得られた溶液を-78℃で30分間撹拌し、シュウ
酸ジエチル(1.39g、9.5mmol)の無水THF(5mL)撹拌溶液に-78℃で移した。該溶液を-78℃で
1時間撹拌し、飽和NH4Cl溶液(10mL)の添加によりクエンチし、水(100mL)に注ぎ入れ、酢
酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、固体が得られた。この固体をメタノールで
粉砕化し、濾過した。濾液を濃縮すると、所望の化合物244Aが得られ、これを、それ以上
精製することなく、次の工程に使用した。
【０９３２】
化合物244A(500mg、2.16mmol)のメタノール(10mL)溶液に、LiOH・H2O(200mg、4.32mmol
)の水(5mL)溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、溶離剤を用いる逆相クロマトグ
ラフィー(水中のメタノール、0％〜7％v/v)で精製すると、化合物244Bが得られた。
【０９３３】
DMF(5mL)中の化合物244B(70mg、0.34mmol)、HATU(194mg、0.51mmol)、及び中間体G(105
mg、0.34mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。該混合物を分取HPLCで精製すると、化
合物244が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 497[M+H]+;
【化６８５】
2019182869.tif 000687
【０９３４】
(実施例245)
【化６８６】
2019182869.tif 000688
DMF(5mL)中の化合物244B(60mg、0.29mmol)、HATU(167mg、0.44mmol)、及び中間体C(86m
g、0.29mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。該混合物を分取HPLCで精製すると、化合
物245が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 483[M+H]+;
【化６８７】
2019182869.tif 000689
【０９３５】
(実施例246)
【化６８８】
2019182869.tif 000690
DMF(5mL)中の化合物243A(100mg、0.36mmol)、HATU(205mg、0.54mmol)、及び中間体C(10
7mg、0.36mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。該混合物を分取HPLCで精製すると、化
合物246が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 559[M+H]+;
【化６８９】
2019182869.tif 000691
【０９３６】
(実施例247)
【化６９０】
2019182869.tif 000692
ジオキサン(600mL)及び水(80mL)中の化合物247A(14.2g、50mmol)、化合物(4-フルオロ
フェニル)ボロン酸(7.7g、55mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.05g、2.5mmol)、及びK2CO3(20.7g、1
50mmol)の混合物を2時間加熱還流させた。酢酸エチル(500mL)を添加した。有機層を、水(
50mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(100mL)、及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗化合物が得られた。粗生成物をシリカゲル上での
フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、5％〜10％v/v)で精
製すると、化合物247Bが得られた。
【０９３７】
化合物247B(2.51g、10mmol)のTHF(20mL)溶液に、n-BuLi(4.4mL、ヘキサン中2.4M、11mm
ol)を、窒素下、-76℃で滴加した。反応混合物を-76℃で15分間撹拌した。反応液をシュ
ウ酸ジエチル(4.7mL、35mmol)のTHF(10mL)溶液に、窒素下、-60℃で30分間添加した。反
応混合物を飽和NH4Cl溶液(10mL)及び水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出
した。合わせた有機層をブライン(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾
過し、蒸発させると、粗化合物が得られた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、5％〜10％v/v)で精製すると、化合
物247Cが得られた。
【０９３８】
化合物247C(445mg、1.64mmol)の無水ジクロロメタン(10mL)溶液に、DAST(0.55mL、4.09
mmol)を添加した。混合物を25℃で14時間撹拌した。反応が終了した後、ジクロロメタン(
35mL)を添加した。有機層を、水(20mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)、及びブライ
ン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗化合物が得られた
。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の
酢酸エチル、10％〜20％v/v)で精製すると、化合物247Dが得られた。
【０９３９】
化合物247D(458mg、1.57mmol)のTHF/水/MeOH(9mL、1:1:1、v/v)溶液に、LiOH・H2O(98m
g、2.35mmol)を添加した。混合物を28℃で1時間撹拌した。反応が終了した後、これを2N 
HClでpH 6に調整した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を凍結乾燥させると、
化合物247Eが得られた。
【０９４０】
ジクロロメタン(15mL)及びDMF(2mL)中の化合物247E(88mg、0.33mmol)、中間体G(128mg
、0.41mmol)、EDCI.HCl(96mg、0.49mmol)、及びHOBt(67mg、0.49mmol)の混合物を25℃で5
時間撹拌した。これを水(20mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物247が得られ
た。LC-MS(ESI) m/z: 560[M+H]+;
【化６９１】
2019182869.tif 000693
【０９４１】
(実施例248)
【化６９２】
2019182869.tif 000694
DMF(5mL)中の化合物197D(52mg、0.20mmol)、中間体H(63mg、0.20mmol)、及びHATU(119m
g、0.30mmol)の混合物を10℃で3時間撹拌した。該混合物を分取HPLCで精製すると、化合
物248が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 525[M+H]+;
【化６９３】
2019182869.tif 000695
【０９４２】
(実施例249)
【化６９４】
2019182869.tif 000696
DMF(5mL)中の化合物197D(130mg、0.5mmol)及び中間体G(148mg、0.5mmol)の混合物に、H
ATU(380mg、1mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液をブラ
イン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶
離剤を用いる逆相クロマトグラフィー(水中のメタノール、10％〜50％v/v)で精製すると
、化合物249が得られた。LC-MS(ESI)洠稯›㔵嬳⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㰻牢ਾ䐼噉邀賥隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㠱㠲㤶琮晩㸢〲㤱㠱㠲㤶琮晩ꃂ〰㘰㜹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ龮雦设㔲⤰戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄹ㈸㘸⸹楴≦㈾㄰ㄹ㈸㘸⸹楴쉦゠〰㤶㰸愯㰾䐯噉ਾ 隌郥ꦉ㔲䄰㔨〮膀㜲浭汯膀ⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ菣궃菣뢅㐨㤮朲胣㎁⸵㌱浭汯膀ㅛㄬⴧ戼㹲鎃苣⢹苣閃苣讃菣鮃苣閃苣躃閃苣궃苣뎃뢂苣궃菣醃菣뢂苣ꂃ䤨⥉ㄨㄮ朹胣ㆁ㘮洲潭⥬胣궂戼㹲뢅苣ꪃ苣ꂃㄨ⸱朲胣㢁⸱㜰浭汯膀냦⢴㠳䱭膀迥뎁ⰱⴴ苣ꪂ苣떂菣⢳㠳䱭꺁럦袐觧銂胣銪듧㲠牢ਾ鯩늛냦许胣ㆁ〲蓢ꞁ芙雩릒详鞁臣芀蛥뒍臣龁뻥膀냦⢴〲䱭銂럦ꂊ臣膀럦袐觧銂藩뢅苣膃菣㲫牢ਾㄨ〰䱭韃⤳臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂룤Ꞁ臣ꪁ苣뺁臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤㲊牢ਾ臣뺹蟧閁臣龁胣뚺ꫥ銂鳧목룤ꞁ駩뮎臣龁뻥膀닧龔裦ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꞁ臣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ戼㹲ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼鿧릲苣벃菣ꮃ룤꺁藩뢅苣膃菣膀薼胣㆜薼⽶⥶臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣隌郥㲈牢ਾ觧㊩〵貁뻥覂苣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧㊩〵⡂⸳朰胣ㆁ⸴㠹浭汯꺁냦⢴〴䱭뚺뛦ꮁ胣ꆃ苣趇뫤ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ㈨㠮朵胣ㆁ⸴戼㹲㤊洸潭⥬苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ㆧ駦鎖鋦貋臣龁胣鶁臣貾胣亁䍡⡎⸱㜴膀㤲㤮洷潭戼㹲氊銂藦趇臣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂㈱駦鎖鋦貋臣膀藩뢅苣膃菣⢫〱洰⥌臣ꚇ郧鞁臣芀뻥覂苣龁戼㹲貺鯧랷郥ꦉ苣蚈뛦込雦ꮁ꟧鞁臣芀뇥銂裥ꊛ臣膀鳦龩鯧銂냦⢴〲䱭誏臣隃菣ꒂ菣⢳〲䱭ꞁ듦㲗牢ਾ뗦鞁臣芀鳦龩鯧銂蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣讂臣膀닧龔戼㹲邈觧貁뻥覂苣膀臣貂苣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꞁ臣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뎟닦ꢂ菣㲼牢ਾ菣ꮃ룤꺁藩뢅苣膃菣膀〲볯鲀〴볯皅瘯ꞁ닧붣臣讂臣膀賥袐觧㊩〵貁뻥覂苣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†莄臣隌郥ꦉ㔲䌰㈨㔮膀ㄱ浭汯꺁菣뾂菣벃菣⢫㔲䱭뚺뛦ꮁ胣⢁뿦䢃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣⦟戼㹲辩苣讁臣䢪汃겂苣⦹뗦銂芙雩邃菣ꪃ菣낂臣鮁臣芀迥鲿럦袐觧銂냦⢴〲䱭ꞁ룥袇臣膀껥ꦸ臣㲧牢ਾ芙雩릒详鞁臣芀䡰臣㞌臣뾪闦閁苣讂臣ꞁ胣亁佡⡈䴲꺁냦Ꞁ뫦늶苣趏뿥랷郥ꦉ룤ꮁ믦ꂊ臣龁戼㹲芀럦袐觧銂苣꾂菣궃菣뾂菣⢳〵䱭韃⤳臣붊蟥鞁胣뒰㔨洰⥌迥뎁菣ꦃ苣뎃㔨洰⥌臣鞴뗦鞁臣㲟牢ਾ胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧馁苣ꢁ胣鞲铧邈��貁戼㹲鞾苣貂臣芀닧隌郥ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꞁ臣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뎟닦ꢂ菣㲼牢ਾ菣ꮃ룤꺁藩뢅苣膃菣膀㔱볯鲀〲볯皅瘯ꞁ닧붣臣讂臣膀賥袐觧㊩〵貁뻥覂苣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧㊩〵⡄⸲朳胣㢁㠮洴潭⥬臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃㌨洰⥌뫦늶臣膀ⰱⴲ菣뎃苣ꢃ菣覃苣붂菣㲼牢ਾ菣ⶫ⠳䠱⴩苣뎃㈨㐮朱胣㦁㜮洲潭⥬苣を蓢ꞁ럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣鎁臣ꦸ뫥ꞁ芙雩릒详鞁臣芀戼㹲鶁臣貾胣趏뿥뚺뛦銂ꏩ貒ꇥ隌苣뎃菣讃苣ꂃ뫦늶ㄨ洰⥌臣꾂苣뎃菣鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ㌨洰썌㎗戼㹲⤊臣붊蟥鞁臣芀鳦龩鯧銂냦⢴〲䱭誏臣隃菣ꒂ菣⢳〲䱭ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣㲧牢ਾ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧馁苣ꢁ胣鞲铧邈觧貁뻥覂苣龁胣鞲닦뚊觧銂苣ꪃ苣늂菣誸臣꺁菣ꦃ戼㹲莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뎟닦ꢂ菣蚃菣궸臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ胣㖁볯鲀〱볯皅瘯ꞁ닧붣臣㲙牢ਾ苣ꢁ胣隌郥ꦉ㔲䔰臣鞾苣貂臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ㔲䔰ㄨ㠮朰胣㚁㤮洷潭⥬臣咮䙈㈨洰⥌뫦늶臣膀냦⢴㐱䱭궸臣䲮佩뮃㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾㌨㔳杭胣㞁㤮戼㹲㠊浭汯銂莄臣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂껥ꦸ臣ㆧ駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣랰냦⢴〱䱭ꞁ蟥蚐戼㹲鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ㔨洰⥌臣붊蟥鞁臣芀냦꒱苣貸䍈ꞁ䡰㈠臣뾪闦鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ㔨洰썌㊗ꞁ戼㹲붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃㔨洰⥌臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁戼㹲膀뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣몛뷤銂鿧릲苣벃菣ꮃ臣鞴뗦鞁胣뺿臩꒙軥馁苣ꢁ胣隌郥ꦉ㔲䘰臣鞾苣㲉牢ਾ苣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†苣꾂菣궃菣뾂菣⢳洳⥌迥뎁䵄⡆洳⥌룤꺁賥袐觧㊩〵⡆ㄱ洰膀⸰㔴浭汯膀룤鎖뷤䎓ㄨ㘴杭戼㹲膀⸰㤴浭汯膀迥뎁䅈啔㈨㔰杭胣め㔮洴潭⥬臣랷郥ꦉ苣を蓢ꞁ芙雩릒详鞁臣芀ꧨ랷郥ꦉ苣龜戼㹲목룤ꞁ뿦꺸臣膀뻥覂苣龁껦ꎸ苣蚈迥䢖䱐ꞁ닧붣臣讂臣膀닧龔裦ꦉ臣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾苣㲉牢ਾ苣龁胣鞲鯥鎽苣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꞁ臣蚈迥咖䍌뎟닦ꢂ菣蚃菣궸臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ胣㎁薼⽶⥶臣閁苣㲉牢ਾ臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣隌郥ꦉ㔲貁뻥覂苣龁胣䲂ⵃ卍䔨䥓 ⽭㩺㔠㌲䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㬾戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄹ㈸㘸⸹楴≦㈾㄰ㄹ㈸㘸⸹楴쉦゠〰㤶㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ苣ꦃ菣蚈鯩ꆝ믤㪶渠颃苣떂菣⢳⸰薼䕄⥁䔺佴⡈⸰薼䕄⥁볯㎝㨰〶胣ꮂ菣ꂃ›䑏䠭㈨〵㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰪猯灵‾㰴牢ਾ㘮浭㔠볎⥭胣鶿賦芙雩㪓㐠〮蚈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯馼胣㲑䐯噉ਾ龮雦设㔲⤱戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄹ㈸㘸⸹楴≦㈾㄰ㄹ㈸㘸⸹��쉦゠〰〷㰰愯㰾䐯噉ਾ 뢂苣궃菣ꆃ苣뎃㌨䱭誏臣䒳䙍㌨䱭궸臣隌郥ꦉ㔲䘰ㄨ〳杭胣め㔮洳潭⥬胣궸雩鎽⡇㠱洲㱧牢ਾ胣め㔮洸潭⥬胣誏臣䢳呁⡕〳洴膀⸰㤷浭汯꺁럦袐觧銂莄臣㒧駦鎖鋦貋臣龁胣늩럦袐觧銂鳧㲟牢ਾꧧ궸臣莿룧鞁胣蚈迥䢖䱐ꞁ닧붣臣讂臣膀닧龔裦ꦉ臣蒻觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾苣貂臣芀닧몛뷤銂戼㹲랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꞁ臣蚈迥咖䍌뎟닦ꢂ菣蚃菣궸臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ胣㎁薼⽶⥶臣閁苣ꮁ닧붣臣讂臣膀戼㹲隌郥ꦉ㔲貁뻥覂苣龁胣䲂ⵃ卍䔨䥓 ⽭㩺㔠㜳䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㬾戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄹ㈸㘸⸹楴≦㈾㄰ㄹ㈸㘸⸹楴쉦゠〰〷㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖⠊껥붖뻤㊋㈵㰩牢ਾ䐼噉邀賥鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㠱㠲㤶琮晩㸢〲㤱㠱㠲㤶琮晩ꃂ〰㜰㈰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣꾂菣궃菣뾂菣⢳〱洰⥌룤꺁賥袐觧㊩㈵⡁⸱朸胣め〮洱汯誏臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳朳胣め〮戼㹲㌊潭⥬臣랷郥ꦉ臣膀苣膃菣₫ⴲ苣궃菣ⶭⴲ苣궂苣ꊂ苣蚃菣袃㈨ㄮ膀⸰㄰洵汯銂럦ꂊ臣龁胣㲂牢ਾ雨꒱苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣蚈黦ꮁ苣誂뗧蚺臣讂臣ꞁ胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ듧㊄駦鎖鋦貋臣龁胣鞾戼㹲覂苣龁럦袐觧銂菣ꦃ苣뎃ㄨ〰䱭ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀戼㹲莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꞁ臣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뎟닦ꢂ菣蚃菣㲫牢ਾ룤꺁藩뢅苣膃菣膀〱볯鲀〵볯皅瘯ꞁ닧붣臣讂臣膀賥袐觧㊩㈵貁뻥覂苣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧㊩㈵⡂⸲朸胣め〮洱汯꺁苣뾂菣벃菣⾫냦⢴〴䱭ㄯ洰⥌뫦늶臣膀楌䡏菣䢻猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⡏㐸洰膀⸰戼㹲《洲汯銂럦ꂊ臣龁胣蒖뇥꾂菣麃菣낂菣閃苣벃裥邞臣袂苣芵뫤馁苣뺁臣膀럦袐觧銂껥ꦸ臣蒴戼㹲㈊駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰胦䢧汃뫦늶ㄨ〮膀〴䱭ꞁ䡰㈠臣뢅胦隌臣膀藩뢅苣膃菣⢫㰳牢ਾ洰썌㊗ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣⢳〱洰⥌臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤㲊牢ਾ臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣讂臣膀賥袐觧㊩㈵貁뻥覂苣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†䵄⡆洵⥌룤꺁賥袐觧㊩㈵⡃㈱洶膀⸰洵潭⥬迥뎁룤鎖뷤䆓ㄨ㤳杭胣め㔮浭汯꺁럦袐觧ꮁ胣䢁戼㹲䄊啔㌨〸杭胣ㆁ浭汯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂菣ꦃ戼㹲ꒂ菣⢳〳䱭ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣龁胣议룦銂胣뚺戼㹲ꊛ觥銂铧蒁苣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뒰룤꺁菣뾂菣벃菣膀〱볯鲀㔵볯皅瘯ꞁ닧붣臣讂臣㲨牢ਾ胣隌郥ꦉ㔲貁뻥覂苣龁胣䲂ⵃ卍䔨䥓 ⽭㩺㔠㌱䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢��猯灵㬾戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄹ㈸㘸⸹楴≦㈾㄰ㄹ㈸㘸⸹楴쉦゠〰〷㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖⠊껥붖뻤㊋㌵㰩牢ਾ䐼噉邀賥鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㠱㠲㤶琮晩㸢〲㤱㠱㠲㤶琮晩ꃂ〰㜰㐰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†䍄⡍〲䱭궸臣隌郥ꦉ㌱䐳ㄨ㘴杭胣め㘮洰潭⥬胣䖁䍄⡉㤱洳膀⸰〹浭汯膀佈瑂ㄨ㤱杭胣め戼㹲⸊洹潭⥬胣誏臣궸雩鎽⡉㜱洸膀⸰〶浭汯꺁럦袐觧銂껥ꦸ臣肸駦릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂戼㹲뒰㔨洰⥌臣ꚇ郧鞁胣䒁䵃㔨洰썌㊗ꞁ諦몇臣膀菣ꦃ苣뎃㔨洰⥌臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣㲦牢ਾ菣誸臣뺹蟧閁臣膀뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧銂裥随偈䍌臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣隌郥ꦉ㔲貁뻥覂苣龁胣䲂戼㹲䌊䴭⡓卅⥉洠稯›㈵⸳嬱⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㰬牢ਾ䐼噉邀賥鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㠱㠲㤶琮晩㸢〲㤱㠱㠲㤶琮晩ꃂ〰㜰㔰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯钼胣㲑䐯噉ਾ龮雦设㔲⤴戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄹ㈸㘸⸹楴≦㈾㄰ㄹ㈸㘸⸹楴쉦゠〰〷㰶愯㰾䐯噉ਾ 䐠䙍㔨䱭궸臣隌郥ꦉ㔲䌲ㄨ㘲杭胣め㔮浭汯誏臣궸雩鎽⡃㔱洰膀⸰洵潭⥬臣랷郥ꦉ臣膀㱈牢ਾ呁⡕㠳洰膀洱潭⥬苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣肸駦릒详鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣隃菣㲩牢ਾ苣뎃㌨洰⥌臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁껦㲋牢ਾ룦銂胣뚺鯩ꒉ苣ꢔ臣讂胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼냦궸臣ꆃ苣躃菣ꮃ胣ㆁ薼胣㖜薼⽶⥶臣뺲戼㹲붣臣讂臣膀賥袐觧㊩㐵臣鞾苣貂臣芀䍌䴭⡓卅⥉洠稯›㌵嬱⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㰻牢ਾ䐼噉邀賥鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㠱㠲㤶琮晩㸢〲㤱㠱㠲㤶琮晩ꃂ〰㜰㜰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ龮雦设㔲⤵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄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