(57)【要約】【課題】加圧定量吸入器（ｐＭＤＩまたはＭＤＩと略記）に使用するための医薬エアゾール製剤、特にエアゾール投与用の改善された医薬エアゾール製剤に関する。【解決手段】ａ）微粒化β２−刺激薬、ｂ）微粒化コルチコステロイド、ｃ）準治療量の水分捕捉賦形剤およびｄ）ＨＦＡ噴射剤を含み、ここで（ａ）、（ｂ）および（ｃ）ならびにその各々の相対量は、これらが会合してＨＦＡ（ハイドロフルオロアルカン）噴射剤のものと実質的に同じ密度を有するフロキュールを形成するように選択されるＭＤＩ投与用医薬エアゾール懸濁液製剤の提供。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）微粒化β２−刺激薬と、
ｂ）微粒化コルチコステロイドと、
ｃ）準治療量の水分捕捉賦形剤と、
ｄ）ＨＦＡ噴射剤とを含み、
ここで（ａ）、（ｂ）および（ｃ）ならびにその各々の相対量は、これらが会合してＨＦＡ噴射剤のものと実質的に同じ密度を有するフロキュールを形成するように選択されることを特徴とするＭＤＩ投与用の医薬エアゾール懸濁液製剤。
【請求項２】
前記フロキュールの平均密度が、噴射剤の密度の±０．２ｇ／ｃｍ３、好ましくは±０．１ｇ／ｃｍ３、より好ましく±０．０５ｇ／ｃｍ３とほぼ同じである請求項１に記載の医薬エアゾール懸濁液製剤。
【請求項３】
前記ＨＦＡ噴射剤がＨＦＡ２２７である請求項１または２に記載の医薬エアゾール懸濁液製剤。
【請求項４】
前記β２−刺激薬が、フマル酸ホルモテロールもしくはその薬学的に許容し得る塩または誘導体である前記請求項のいずれか一項に記載の医薬エアゾール懸濁液製剤。
【請求項５】
前記β２−刺激薬が、製剤の全重量に対し０．００３〜０．０４重量％、好ましくは０．００４〜０．０３重量％、さらに好ましくは０．００５〜０．０２重量％の量で存在する前記請求項のいずれか一項に記載の医薬エアゾール懸濁液製剤。
【請求項６】
前記コルチコステロイドが、プロピオン酸フルチカゾンもしくはその薬学的に許容し得る塩または誘導体である前記請求項のいずれか一項に記載の医薬エアゾール懸濁液製剤。
【請求項７】
前記コルチコステロイドが、製剤の全重量に対し０．０１〜０．６重量％、好ましくは０．０２〜０．５重量％、さらに好ましくは０．０３〜０．４重量％の量で存在する前記請求項のいずれか一項に記載の医薬エアゾール懸濁液製剤。
【請求項８】
前記水分捕捉賦形剤が、クロモリンナトリウムである前記請求項のいずれか一項に記載の医薬エアゾール懸濁液製剤。
【請求項９】
前記水分捕捉賦形剤が、製剤の全重量に対し０．０１〜０．１重量％、好ましくは０．０１６〜０．０９重量％、さらに好ましくは０．０２〜０．０８重量％、さらに好ましくは０．０２５〜０．０７重量％、さらに好ましくは０．０３〜０．０５重量％、さらに好ましくは０．０３〜０．０４重量％の量で存在する前記請求項のいずれか一項に記載の医薬エアゾール懸濁液製剤。
【請求項１０】
湿潤剤をさらに含む前記請求項のいずれか一項に記載の医薬エアゾール懸濁液製剤。
【請求項１１】
前記湿潤剤が無水アルコールである請求項１０に記載の医薬エアゾール懸濁液製剤。
【請求項１２】
前記湿潤剤がエタノールである請求項１１に記載の医薬エアゾール懸濁液製剤。
【請求項１３】
前記アルコールが、製剤の全重量に対し０．０１〜３重量％、好ましくは０．０５〜２．５重量％、さらに好ましくは１．０〜２．０重量％の量で存在する請求項１１または１２に記載の医薬エアゾール懸濁液製剤。
【請求項１４】
ａ）０．０１〜０．６重量％の微粒化コルチコステロイドと、
ｂ）０．００３〜０．０４重量％の微粒化β２−刺激薬と、
ｃ）０．０１〜０．１重量％のクロモリンナトリウムとを含む薬学組成物。
【請求項１５】
前記コルチコステロイドが微粒化プロピオン酸フルチカゾンである請求項１４に記載の薬学組成物。
【請求項１６】
前記微粒化β２−刺激薬が微粒化フマル酸ホルモテロール二水和物である請求項１４または１５に記載の薬学組成物。
【請求項１７】
湿潤剤をさらに含む請求項１４〜１６のいずれかに記載の薬学組成物。
【請求項１８】
前記湿潤剤が無水アルコール、好ましくはエタノールであり、また製剤の全重量に対し０．０１〜３重量％、好ましくは０．０５〜２．５重量％、さらに好ましくは１．０〜２．０重量％の量で存在する請求項１４〜１７のいずれかに記載の薬学組成物。
【請求項１９】
ａ）約０．００３〜０．０４重量％のフマル酸ホルモテロール二水和物と、
ｂ）約０．０１〜０．６重量％のプロピオン酸フルチカゾンと、
ｃ）約０．０１〜０．１重量％の懸濁剤と、
ｄ）約０．０１〜３重量％の無水アルコールとを含む薬学エアゾール懸濁液製剤。
【請求項２０】
前記懸濁剤がクロモリンナトリウムである請求項１９に記載の薬学エアゾール懸濁液製剤。
【請求項２１】
炎症、特に喘息およびアレルギー性鼻炎の治療に同時、分離してまたは連続的に使用する組合せ調剤としてフマル酸ホルモテロール二水和物、プロピオン酸フルチカゾンおよびクロモリンナトリウムを含む製品。
【請求項２２】
ＨＦＡ噴射剤のものと実質的に同じ密度を有するフマル酸ホルモテロール二水和物、プロピオン酸フルチカゾンおよびクロモリンナトリウムのフロキュールを形成するためのフマル酸ホルモテロール二水和物と、プロピオン酸フルチカゾン微粒子とを含むＨＦＡ噴射剤中の薬学懸濁液製剤の調製へのクロモリンナトリウムの使用。
【請求項２３】
ＨＦＡ噴射剤のものと実質的に同じ密度を有するフマル酸ホルモテロール二水和物、プロピオン酸フルチカゾンおよびクロモリンナトリウムのフロキュールを形成するための０．００３〜０．００４％のフマル酸ホルモテロール二水和物と、０．０１〜０．６％のプロピオン酸フルチカゾン微粒子とを含むＨＦＡ噴射剤中の薬学懸濁液製剤の調製への０．０１〜０．１％のクロモリンナトリウムの使用。
【請求項２４】
前記フロキュールの平均密度が、噴射剤の密度の±０．２ｇ／ｃｍ３、好ましくは±０．１ｇ／ｃｍ３、より好ましく±０．０５ｇ／ｃｍ３とほぼ同じである請求項２２または２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記薬学懸濁液製剤が、湿潤剤、好ましくは無水アルコール、より好ましくはエタノールをさらに含む請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２６】
ａ）０．００７１ｗ／ｗのフマル酸ホルモテロール二水和物と、
ｂ）０．０３５７ｗ／ｗ、０．０７１４ｗ／ｗ、０．１７８４ｗ／ｗまたは０．３５７０ｗ／ｗのプロピオン酸フルチカゾンと、
ｃ）０．０３４３ｗ／ｗのクロモリンナトリウムと、
ｄ）残余のＨＦＡ２２７噴射剤とを含む薬学組成物。
【請求項２７】
ａ）０．０１４２ｗ／ｗのフマル酸ホルモテロール二水和物と、
ｂ）０．０３５７ｗ／ｗのプロピオン酸フルチカゾンと、
ｃ）０．０３４３ｗ／ｗまたは０．０６８６ｗ／ｗのクロモリンナトリウムと、
ｄ）残余のＨＦＡ２２７噴射剤とを含む薬学組成物。
【請求項２８】
１．４３ｗ／ｗのエタノールをさらに含む請求項２６または２７に記載の薬学組成物。
【請求項２９】
ＨＦＡ噴射剤中の微粒子化β２−刺激薬および微粒子化コルチコステロイドの医薬エアゾール懸濁液製剤の安定性を長期間の保管わたり増大する方法において、準治療量のクロモリンナトリウムを添加することを備え、微粒子化β２−刺激薬、微粒子化コルチコステロイドおよびクロモリンナトリウムの各々の相対量は、これらが会合してＨＦＡ噴射剤のものと実質的に同じ密度を有するフロキュールを形成するように選択されることを特徴とする方法。
【請求項３０】
前記長期間の保管が３、６、９、１２または１８ヶ月である請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記長期間保管後の懸濁液製剤の含水量が、５００ｐｐｍ〜８００ｐｐｍ、好ましくは６００ｐｐｍ〜７００ｐｐｍの範囲内である請求項２９または３０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、加圧定量吸入器（ｐＭＤＩまたはＭＤＩと略記）に使用するための医薬エアゾール製剤、特にエアゾール投与用の改善された医薬エアゾール製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
β２−刺激薬、抗コリン作用薬、コルチコステロイドおよび抗アレルギー薬等のような呼吸器疾患および障害を治療するための薬剤は、しばしば吸入法により肺へ直接投与される。吸入法による投与は、経口投与または静脈内投与のような他の経路による投与と比較し、薬剤の治療指数を増加し、副作用を減少し得る。吸入法による投与は、乾燥粉末またはエアゾール製剤のどちらかの形態でなされ、吸入機器またはスプレーのどちらかを使用して患者が吸入する。
【０００３】
ＭＤＩは、患者の吸入による気道へのエアゾール医薬製剤の投与用の知られた機器である。用語「ＭＤＩ」は、定量吸入器を説明するのに使用されるもので、その標準的なユニットは医薬製剤を充填したキャニスタと、薬剤絞り弁と、マウスピースとを備える。ＭＤＩは、製剤の正確に計量された用量を患者の気道内へ送達するためにアクチュエータマウスピースを経由して放出されるように、絞り弁の作動による薬剤の連続的な個人用量を送達するように使用者が選択的に作動させることができる。
【０００４】
ＭＤＩ用製剤は、薬剤を即座に送達し、使用者の吸入能力に依存しないことを含む様々な理由で有利な送達方法である。喘息発作のような薬剤で治療すべき疾病の種類を考慮すると、これは特に重要である。ＭＤＩ機器は、多重ユニット投与用の十分な量の医薬製剤を通常含むため、製剤がＭＤＩ機器で首尾よく繰り返し使用されるようなものが重要である。製剤は、信頼性の高い方法で、また正確に計算した用量で送達されなければならない。製剤はまた、規制機関により設定された薬学的品質、安定性および健全性の要件を満たさなければならない。
【０００５】
ＭＤＩは、一般にエアゾールとして薬剤を含有する製剤の飛沫または粒子を気道に放出するために噴射剤を使用する。
【０００６】
長い間使用されていた噴射ガスは、ＣＣ１３Ｆ（Ｆｒｅｏｎ１１またはＣＦＣ−１１）、ＣＣ１２Ｆ２（Ｆｒｅｏｎ１２またはＣＦＣ−１２）およびＣＣＣｌＦ２−ＣＣｌＦ２（Ｆｒｅｏｎ１１４またはＣＦＣ−１１４）のような通常Ｆｒｅｏｎ（登録商標）またはＣＦＣと呼ばれるフルオロクロロハイドロカーボンである。しかしながら、これらＣＦＣ噴射剤は特に環境に対し有害であることが明らかになり、その生産並びに本願作成時における医薬製剤への使用が段階的に廃止されている。したがって、吸入薬剤での使用に安全である代替噴射剤が求められている。
【０００７】
ハイドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）としても既知のハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）は、塩素を含有せず、また大気への影響が少ないと考えられることから、代替噴射剤ガスとして提案された。特に、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１４３ａ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７）は、ＣＦＣ噴射剤の良好な代替噴射剤であることが見出され、これら噴射剤を使用する多くの医薬エアゾール製剤が提案されている。
【０００８】
ＭＤＩを介して投与される製剤は、溶液または懸濁液の形態とすることができる。懸濁液製剤においては、薬剤を微粒子粉末として製造し、次いで液化噴射剤または噴射剤混合物に懸濁する。懸濁液製剤は、噴射剤を液体状態に維持するに十分な圧力で密封キャニスタ中に保管することができる。例えば、ＨＦＡ２２７製剤の蒸気圧は、一般に０℃で約１．９６ｂａｒ、２０℃で約３．９０ｂａｒ、４０℃で約７．０３ｂａｒである。溶液製剤においては、薬剤を液化噴射剤相に溶解する。絞り弁が作動すると、投与量が急速に散開した細かい飛沫で送達される。
【０００９】
一般に、溶解化薬剤と較べて懸濁粒子の優れた化学安定性のため、懸濁液製剤が通常好ましい。溶解化薬剤化合物の化学劣化に伴う安定性の問題は、当業界で既知である。
【００１０】
医薬製剤がＭＤＩ機器での使用に適するためには、散開したエアゾールの粒径は、使用者、つまり大人、子供または高齢／虚弱体質の人の肺中に吸入し得るに十分小さくなければならない。したがって、懸濁液製剤の粒子は、約１〜１０μｍ、好ましくは１〜６μｍの平均空気力学的粒径（空気力学的質量中央径（ＭＭＤＡ）として測定）を有する極微小になる必要がある。このサイズに微小化された粒子は、当業界で既知の様々な方法、例えば機械研磨または噴霧乾燥により得ることできる。
【００１１】
微細で吸入可能な粒子に散開した活性薬剤の量は、微粒子投与量（ＦＰＤ）または放出された活性化合物の総量に対する微粒子投与量の百分率として定義される微粒子画分（ＦＰＦ）と呼ばれる。両方とも、カスケードインパクタまたは液体インピンジャを用いた空気力学的粒度分布の測定により決定される。これらは常用の試験であり、その方法および装置が薬局方に開示されている。例えば、本発明の製剤は、米国薬局方（ＵＳＰ）３２第〈６０１〉章、または欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）第６版（２００９）吸入剤のモノグラフ２．９．１８に設定されている要件に適合する。
【００１２】
しかしながら、懸濁液製剤用の極微小粒子は、当然いくつかの関連する欠点を有する。それらは大きな表面積を有し、それゆえ表面積の体積または質量に対する好ましくない割合を有する。この割合は、粒子間の強い相互作用力および好ましくない粉末の凝集と接着傾向をもたらす。この結果、製造過程における粉末化薬剤の乏しい流量およびＭＤＩ製剤の乏しい懸濁特性のため、困難なハンドリングにつながる場合がある。したがって、かかる粉末は、ＭＤＩ機器で使用するための製剤化やハンドリングが困難であり、また静電帯電、加工方法、湿気などにより強く影響される。
【００１３】
フマル酸ホルモテロール二水和物（以下ホルモテロールと称する）は、喘息症状の緩和に通常用いる長時間作用性β２−刺激薬の気管支拡張薬（β−交感神経様作用薬）である。プロピオン酸フルチカゾン（以下フルチカゾンと称する）は、喘息、慢性閉塞性肺疾患およびアレルギー性鼻炎の治療としてもしばしば処方される効能のある合成コルチコステロイドである。両方とも、ＭＤＩ製品によって個々に送達される薬剤の例である。
【００１４】
ホルモテロールおよびフルチカゾン（特にホルモテロール）は、それぞれＭＤＩ用に製剤化されるべき困難なことでも有名な化合物である。この１つの理由は、これら薬剤の効能が非常に少ない投与量のみをいずれの場合も送達されるべきで、それゆえＨＦＡ製剤内の薬剤の濃度が非常に低くなることを意味するためである。これは、エアゾール製剤の製造に関する上記に強調した問題を悪化させ、それゆえ行政当局が要求するようなエアゾール製剤の薬学的品質、安定性および健全性を損なう場合がある。製剤の健全性は、長期間の保管またはストレス条件（例えば凍結融解サイクル）下での保管による異なる使用条件下で患者により取り扱われる際に決定することができる。製剤内に存在する薬剤の低濃度により、噴射剤に懸濁した薬剤の局所的均質性の変動（すなわち、約５０μＬの体積範囲）が、送達用量の偏差をもたらす場合がある。
【００１５】
不所望な粒子凝集や接着傾向を低減し、ＨＦＡ噴射剤を使用する懸濁液製剤の物理的安定性を向上させるために用い得る吸入が安全とみなされる現在既知の懸濁液補助剤が限られているので、ハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）を噴射剤として含むＭＤＩ製剤を製剤化するのが困難であることも示されている。
【００１６】
さらに、ＨＦＡ製剤の化学的安定性は、ホルモテロールのような気管支拡張薬β２−刺激薬をその酸化および加水分解条件に対する感受性のために用いる際に特に問題になる。かかる製剤が通常水分に敏感で、周囲の空気からの水分の侵入に感受性があるため、加水分解はストレス条件下（例えば４０℃／相対湿度７５％）でホルモテロールの劣化に影響する主要な識別された要因の一つである。
【００１７】
温度変化および／または水分の浸入により保管期間中に生起し得るＭＤＩ懸濁液のわずかな濃度変化または物理的安定性の変化は、計量用量と送達用量とに著しい差異（例えば、用量均一性の欠陥）が生じることにつながる。これら差異はまた、ＦＤＰまたはＦＰＦとして生体外で求める放出投与量の吸入可能な割合の低下として見られ得る。
【００１８】
この減少は、容器閉止システム（キャニスタおよび絞り弁）の内面への薬剤粒子の強い吸着により、および不十分な懸濁液安定性の結果としての超微粒子の凝集作用により生じ得る。長期間の保管および使用期間にＭＤＩ製剤内に蓄積し得る水分子は、極性の薬剤粒子と相互作用し、粒子間の強い結合がもたらすので、懸濁液に特に有害であることが明らかになっている。
【００１９】
上述の問題の観点から、一般に水の侵入を防止してホルモテロール製剤の加水分解を低減することが重要であると考えられている。
【００２０】
クロモリンナトリウム（ＤＳＣＧ）は、優れた内部水分捕捉剤であり、また懸濁液イネーブラである。それは、吸入経路による投与用に使用され、臨床上安全であることが示されてきた。しかしながら、クロモリンナトリウム自体が生物学的薬理作用を有するので、上述したＨＦＡ製剤への使用はこれまで避けられており、そのためフルチカゾンおよびホルモテロールのものに加えた効果は調べられていない。
【００２１】
また、使用する噴射剤の種類は定量吸入器の作動に影響を及ぼす。ＣＦＣ噴射剤の替わりにＨＦＡ噴射剤を使用することは、懸濁化薬剤の微粒子にさらなる問題が生じることになった。これは、ＨＦＡ噴射剤がこれまで使用したＣＦＣ噴射剤に比べ高い極性を有し、ＨＦＡ懸濁液製剤が物理的安定性の課題に影響を比較的受け易くなるためである。活性剤を入れる液体より低い密度を有する活性剤が使われるとき、これは送達薬剤中に不均一になり得る浮遊物やクリームになる傾向がある。薬剤はまた、機器や投与機構の内壁にしばしば付着する。
【００２２】
この絞り弁の壁面への堆積は、ＣＦＣ噴射剤と比較すると顕著に増加することが分った。この堆積は、実際の分注量の減少になり得る。この付着はまた、キャニスタの内部機構の目詰まりまたは絞り弁の閉塞に起因する機器の欠陥になり得る。
【００２３】
従来より提案された機器は、内壁面をフルオロカーボンポリマー樹脂で被覆した容器を採用した、特許文献１および特許文献２を参照。しかしながら、かかるシステムでの問題は、フルオロカーボンポリマーおよびその構成物質がエアゾール製剤に用いた噴射剤に可溶性であることを含む。また、かかる被覆物自身は、安全で安定した製品を提供するために安全性試験および製品製剤開発を受ける必要がある。これら試験がさらに生産コストに加わり、製品の全体のコストに算入される。
【００２４】
吸着防止用に容器の内壁面への被覆はまた、特定金属のキャニスタへの使用に関して問題をもたらす。キャニスタに最も一般的に用いる金属は、アルミニウム合金である。樹脂被覆物は、硬化するために熱処理を受けなければならず、これは容器の強度の低下をもたらす。その理由は金属キャニスタ層が熱により軟化し可鍛性を帯びるからである。
【００２５】
樹脂被覆物質それ自体はまた、浸出性化合物がキャニスタ内に含まれる製剤への浸出を見つける可能性があるため、医薬製剤の汚染につながる場合がある。かかる浸出性化合物は、医薬製剤中の薬剤化合物の劣化をもたらし、また効果が低く健全性が低い製品になる。製品の保管寿命はまた、保管中の活性成分の劣化で損なわれる場合がある。
【００２６】
したがって、ＭＤＩで使用する医薬エアゾール製剤を製造する際、考慮すべき重要なパラメータが多くある。
【００２７】
単独の製剤内でプロピオン酸フルチカゾンおよびフマル酸ホルモテロールを調剤する際のいくつかの困難が、特許文献３では、他の成分と一緒に混合する前にフマル酸ホルモテロールを乾燥する乾燥工程の導入により対処されてきた。しかしながら、かかる製剤の長期保存に伴う課題は対処されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２８】
【特許文献１】国際公開第１９９６−３２１５０号
【特許文献２】米国特許第６５９６２６０号
【特許文献３】国際公開第２００５−０３４９１１号
【発明の概要】
【００２９】
本出願は、上述した従来技術の課題の少なくともいくつかを軽減することを目的とする。
【００３０】
したがって、本発明の第一態様は、（ａ）微粒化β２−刺激薬、（ｂ）微粒化コルチコステロイド、（ｃ）準治療量の水分捕捉賦形剤および（ｄ）ＨＦＡ噴射剤を含むＭＤＩ投与用の医薬エアゾール懸濁液製剤に関するもので、ここで（ａ）、（ｂ）および（ｃ）ならびにその各々の相対量は、これらが会合してＨＦＡ噴射剤のものと実質的に同じ密度を有するフロキュールを形成するように選択される。
【００３１】
本製剤の構成物質は、フロキュール（凝集粒子、羊斑、綿状沈殿物としても既知）を形成するように会合する傾向があることが見出された。フロキュールは、溶液中で懸濁した網状の脆弱構造中に共に保持された個々の微粒子の緩く保持された塊または集合体からなる。フロキュールにより形成された集合体は、キャニスタの静かな攪拌のような小量の剪断応力の適用下で容易に分解し、力が除かれた後に伸長した粒子の網状体を再形成する傾向がある。したがって、綿状沈殿は、実質的に粘度上昇を伴わない構造を懸濁液に与える。解膠システムと対照的に、フロキュールは速やかに、通常高い沈殿容積に沈降し、長期間、例えば３、６、９、１２、１８ヶ月またはそれ以上の保管後であっても容易に再懸濁することができる。
【００３２】
一度会合すると、本製剤のフロキュールは、これを入れる噴射剤の密度に一致する密度を有することを見出した。これは、フロキュールにクリーム、浮遊物またはシンクとなる傾向なしに懸濁液中に残存する能力を与える。したがって、本発明の懸濁液製剤は、長期間使用可能な製剤の状態のまま存在し、最終製品の延長した保管寿命および優れた信頼性を有する健全性のある製品をもたらす。
【００３３】
さらに、これらフロキュールを形成する傾向は、懸濁液の均一性を高め、局所的な均質性の変動を低下させるので、送達用量の誤差を低減し得る製品になる。
【００３４】
上記に加え、フロキュールは懸濁液製剤に安定性の向上をもたらす。懸濁液のこの向上した安定性は、構成成分が吸入器のキャニスタまたは絞り弁の内壁面で会合するのに優先して一緒に会合することを意味する。したがって、懸濁液製剤が必ず通過する容器またはキャニスタの絞り弁の内部に付着する傾向が低減する。これは、送達用量の信頼性が向上することにつながり得る。さらに、作動機構や絞り弁を閉塞する傾向が低下するので、正確な量で確実にかつ繰り返し分注し得る製剤を提供することになる。
【００３５】
一般に、懸濁液製剤、特にＨＦＡ噴射剤を使用するＭＤＩ懸濁液製剤は、本質的に物理的不安定である。該製剤は、重力により分離した二つの相、液体の噴射剤相および懸濁化微粒子相を形成する。キャニスタ内において、懸濁化粒子の異なる濃度を有する領域がまた、粒子の熱運動につながるキャニスタ内での小さい温度変動の結果として存在し得る。しかしながら、フロキュールを形成するように会合する本発明に係る製剤は、活性成分がＭＤＩより分注され患者の呼吸システムに入る瞬間まで、活性成分すべてがまさに会合した状態で存在する傾向がある。これは優れた品質と計算用量に対する改善された忠実性とを有する製剤を提供することになる。
【００３６】
ＨＦＡ噴射剤はＨＦＡ２２７が好ましい。ＨＦＡ２２７は、低毒性の不活性な噴射剤で、定量吸入器での使用に適している。少量のエタノールと混合して液体噴射剤相を形成する際、ＨＦＡ２２７噴射剤は、以下のような温度範囲にわたり計算密度を有する。
【００３７】
【表１】
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【００３８】
上記の数値は、理想的混合物に対する熱力学法則を使用して算出した。しかしながら、実際は液体混合物が非理想的混合物として振舞い、「真の」密度は計算値と若干異なり得る。
【００３９】
したがって、フロキュール（微粒化β２−刺激薬、微粒化コルチコステロイドおよび水分捕捉賦形剤を含む）の平均密度が噴射剤の密度の±０．２ｇ／ｃｍ３、好ましくは±０．１ｇ／ｃｍ３、より好ましく±０．０５ｇ／ｃｍ３と実質的に同じである製剤を有することが有利である。
【００４０】
フロキュールの平均密度は、あらゆる標準的な手法を用いて、例えば、各固体成分の真の粒子密度をヘリウム比重瓶法により求めることにより算出することができる。したがって、フロキュールの密度は、使用者がＭＤＩを通常操作する１０℃〜３０℃の温度範囲で噴射剤の密度に実質的に一致する場合がある。
【００４１】
コルチコステロイドは、プロピオン酸フルチカゾンまたはその薬学的に許容し得る塩であるのが好ましい。コルチコステロイドは、製剤の全重量に対し０．０１〜０．６重量％、好ましくは０．０２〜０．５重量％、さらに好ましくは０．０３〜０．４重量％の量で存在するのが有利である。これは、使用時に効能があり、また懸濁液用フロキュールの正しい密度を噴射剤中で形成するために有利な量である。
【００４２】
コルチコステロイドは、粒子の１００％に対し１０μｍ未満、９０％に対し６μｍ未満、５０％に対し３μｍ未満、１０％に対し２μｍ未満の確定した粒径を有するのが好ましい。
【００４３】
β２−刺激薬は、フマル酸ホルモテロール二水和物もしくはその薬学的に許容し得る塩または誘導体であるのが好ましい。β２−刺激薬は、製剤の全重量に対し０．００３〜０．０４重量％、好ましくは０．００４〜０．０３重量％、さらに好ましくは０．００５〜０．０２重量％の量で存在するのが好ましい。好適な実施形態において、フマル酸ホルモテロール二水和物を製剤の全重量に対し０．００３〜０．００８重量％の量で用い得る。別の好適な実施形態において、フマル酸ホルモテロール二水和物を製剤の全重量に対し０．００１〜０．０４重量％の量で用い得る。コルチコステロイドと同じように、使用時に効能を与えることができ、また懸濁液用フロキュールの正しい密度を噴射剤中で形成するためには、これはβ２−刺激薬の有利な量である。
【００４４】
β２−刺激薬は、粒子の１００％に対し１０μｍ未満、９０％に対し６μｍ未満、５０％に対し３μｍ未満、１０％に対し２μｍ未満の確定した粒径を有するのが好ましい。
【００４５】
水分捕捉賦形剤は、クロモリンナトリウム（ＤＳＣＧ）であるのが好ましく、それ自身生物学的作用を示さず、また薬理学的に不活性であるような準治療レベルで存在するのが有利である。したがって、水分捕捉賦形剤は、製剤の全重量に対し０．０１〜０．１重量％、好ましくは０．０１６〜０．０９重量％、さらに好ましくは０．０２〜０．０８重量％、さらに好ましくは０．０２５〜０．０７重量％、さらに好ましくは０．０３〜０．０５重量％、さらに好ましくは０．０３〜０．０４重量％の量で存在するのが適している。
【００４６】
水分捕捉賦形剤は、粒子の１００％に対し１０μｍ未満、９０％に対し６μｍ未満、５０％に対し３μｍ未満、１０％に対し２μｍ未満の確定した粒径を有するのが好ましい。
【００４７】
ＤＳＣＧは、ＨＦＡ噴射剤を含む製剤に使用する際に優れた懸濁易化剤であることを見出した。ＤＳＣＧそれ自身は、活性剤と不均一なフロキュールの形成を促進、可能にする粒子からなる。
【００４８】
ＤＳＣＧは、特に競合的吸水による加水分解に対して製剤の安定化を助けるように作用する。ＤＳＣＧは、含水量に関して非化学量論的で、相対湿度の変化に応じて即座に水を吸収または放出する単結晶形態として存在する。ＤＳＣＧ結晶は、結晶格子の崩壊なしに可逆的吸水の程度が自在であり、１モル当たり９分子、つまり約２４％ｗ／ｗまでの水を吸収することができる。Ｘ線回折による結晶構造分析は、格子内にほんの少しの寸法変化で可変数の水分子（大気相対湿度に依存）を可逆的に提供し得るチャンネルの存在が明らかなった。大きな吸水能にかかわらず、ＤＳＣＧは潮解性（例えば、硫酸ナトリウムのように）でなく、相対湿度１０〜９０％の範囲で固体である。
【００４９】
本発明において、ＤＳＣＧは、噴射剤相内に存在する競合的に結合自由（すなわち溶解分子）な水により、製剤中で微粒子画分（ＦＰＦ）を安定化するように作用する。これは、懸濁粒子の凝集化（すなわち液体および／または結晶架橋の形成）および安定性に対する粒子成長（すなわちオスワルト熟成）を防止することにより微粒子画分を安定化するのに役立つ。これは、製剤が内部水の存在に対し向上した耐性を有するので、保管および使用期間中により健全性のある製品を可能にする。例えば、総内部水６００ｐｐｍまで耐性がある。これはさらに、製品が患者に渡ると、より長い「使用期間」を可能にする。そして、表面への付着傾向が低減し、それゆえ医薬製剤をポリマー被覆した内壁面を有するキャニスタの代わりに非被覆のキャニスタで用いることを可能にする。
【００５０】
医薬エアゾール懸濁液製剤は湿潤剤をさらに含むことが好ましく、湿潤剤は無水アルコールであることがより好ましく、もっとも好ましくは湿潤剤が製剤の全重量に対し０．０１〜３重量％、好ましくは０．０５〜２．５重量％、さらに好ましくは１．０〜２．０重量％の量で存在し得るエタノールである。
【００５１】
湿潤剤は、液化噴射剤中で活性剤の湿潤を容易にし、従って活性剤が部分的溶解化しないように懸濁液製造を容易にする。かかる薬剤の添加は、活性剤が部分的溶解化せずに湿潤することと、オストワルト熟成、粒子成長、また結局は安定性の欠陥をもたらすような部分的溶解化することとの微妙なバランスを必要とする。
【００５２】
エタノールは、キャニスタおよび機械的部品の壁面への活性剤の堆積を防ぐのを助けるので、少量で添加することができる。
【００５３】
したがって、好ましい形態において、本発明の製剤は、薬学的に活性な成分としてホルモテロールとフルチカゾンを、また薬学的に不活性な成分としてクロモリンナトリウムとＨＦＡ２２７とエタノールとを含む。
【００５４】
本発明の更なる態様は、０．０１〜０．６重量％の微粒化コルチコステロイド、０．００３〜０．０４重量％の微粒化β２−刺激薬および０．０１〜０．１重量％のクロモリンナトリウムを含む薬学組成物に関する。
【００５５】
コルチコステロイドは、微粒化プロピオン酸フルチカゾンであることが好ましい。
【００５６】
β２−刺激薬は、微粒化フマル酸ホルモテロール二水和物であるのが有利である。
【００５７】
薬学組成物は、湿潤剤をさらに含むのが好ましく、より好ましくは湿潤剤が無水アルコール、最も好ましくはエタノールである。湿潤剤は、製剤の全重量に対し０．０１〜３重量％、好ましくは０．０５〜２．５重量％、さらに好ましくは１．０〜２．０重量％の量で存在するのが好ましい。
【００５８】
本発明の更なる態様は、約０．００３〜０．０４重量％のフマル酸ホルモテロール二水和物、約０．０１〜０．６重量％のプロピオン酸フルチカゾン、約０．０１〜０．１重量％の懸濁剤および約０．０１〜３重量％の無水アルコールを含む薬学的懸濁液製剤に関する。
【００５９】
懸濁剤は、活性剤が長期間懸濁液状態で留まるのを可能にするクロモリンナトリウム（ＤＳＣＧ）であるのが好ましい。これは、製造後長期間効能の発揮が可能なので製品の保管寿命を改善する。
【００６０】
さらにまた、ＤＳＣＧは「増量剤」として作用し、その使用が製剤中に懸濁した粒子の濃度を増大するので、他の賦形剤の添加を必要とせずに懸濁液中の固有の濃度変化を最小にする。ＤＳＣＧはまた、増量剤の通常の利益をもたらし、すなわちより均質な懸濁液の調製が可能となり、用量の向上した正確さにつながる。
【００６１】
本発明のさらなる態様は、フマル酸ホルモテロール二水和物とプロピオン酸フルチカゾンとクロモリンナトリウムとを炎症の治療、好ましくは喘息およびアレルギー性鼻炎の治療用に分離して、同時にまたは順次に使用するための配合調製物として含む製品に関する。
【００６２】
本発明のさらなる態様は、ＨＦＡ噴射剤のものと実質的に同じ密度を有するプロピオン酸フルチカゾン、フマル酸ホルモテロール二水和物およびクロモリンナトリウムのフロキュールを形成するためのプロピオン酸フルチカゾン微粒子と、フマル酸ホルモテロール二水和物微粒子とを含むＨＦＡ噴射剤中の薬学的懸濁液製剤の調製へのクロモリンナトリウムの使用に関する。
【００６３】
本発明のさらなる一態様によれば、ＨＦＡ噴射剤のものと実質的に同じ密度を有するプロピオン酸フルチカゾン、フマル酸ホルモテロール二水和物およびクロモリンナトリウムのフロキュールを形成ための０．０１〜０．６％のプロピオン酸フルチカゾン微粒子と、０．００３〜０．０４％のフマル酸ホルモテロール二水和物微粒子とを含むＨＦＡ噴射剤中の薬学的懸濁液製剤の調製への０．０１〜０．１％のクロモリンナトリウムの使用を提供するものである。
【００６４】
フロキュールの平均密度は、ＨＦＡ噴射剤の密度の±０．２ｇ／ｃｍ３、好ましくは±０．１ｇ／ｃｍ３、より好ましく±０．０５ｇ／ｃｍ３と実質的に同じであるのが好ましい。
【００６５】
薬学的懸濁液製剤は湿潤剤、好ましくは無水アルコール、より好ましくはエタノールをさらに含むのが好ましい。
【００６６】
本発明のさらなる他の態様によれば、ＨＦＡ噴射剤中の微粒子化β２−刺激薬および微粒子化コルチコステロイドの医薬エアゾール懸濁液製剤の安定性を長期間の保管にわたって増大させる方法を提供するもので、該方法は準治療量のクロモリンナトリウムを添加することを備え、微粒子化β２−刺激薬、微粒子化コルチコステロイドおよびクロモリンナトリウムの各々の相対量はこれらが会合して、ＨＦＡ噴射剤のものと実質的に同じ密度を有するフロキュールを形成するように選択される。
【００６７】
好ましくは、長期間の保管は３、９、１２または１８ヶ月である。好ましくは、長期間保管後の懸濁液製剤の含水量は、５００ｐｐｍ〜８００ｐｐｍ、好ましくは６００ｐｐｍ〜７００ｐｐｍの範囲内である。
【００６８】
本発明に係る薬学組成物の適切な用量強度の例を以下の表に開示する。
【００６９】
表２：製剤（％ｗ／ｗ）の用量強度の例の組成
【表２】
2019182878.tif 000003
【００７０】
[本発明1001]
ａ）微粒化フマル酸ホルモテロールもしくはその薬学的に許容し得る塩または誘導体と、
ｂ）微粒化プロピオン酸フルチカゾンもしくはその薬学的に許容し得る塩また誘導体と、
ｃ）準治療量のクロモリンナトリウムを含む水分捕捉賦形剤と、
ｄ）ＨＦＡ噴射剤とを含み、
ここで（ａ）、（ｂ）および（ｃ）ならびにその各々の相対量は、これらが会合してＨＦＡ噴射剤のものと実質的に同じ密度を有するフロキュールを形成するように選択されることを特徴とするＭＤＩ投与用の医薬エアゾール懸濁液製剤。
[本発明1002]
前記フロキュールの平均密度が、噴射剤の密度の±0.2ｇ／ｃｍ3、好ましくは±0.1ｇ／ｃｍ3、より好ましく±0.05ｇ／ｃｍ3とほぼ同じである本発明1001の医薬エアゾール懸濁液製剤。
[本発明1003]
前記ＨＦＡ噴射剤がＨＦＡ227である本発明1001または1002の医薬エアゾール懸濁液製剤。
[本発明1004]
前記フマル酸ホルモテロールもしくはその薬学的に許容し得る塩または誘導体が、製剤の全重量に対し0.003〜0.04重量％、好ましくは0.004〜0.03重量％、さらに好ましくは0.005〜0.02重量％の量で存在する本発明1001〜1003のいずれかの医薬エアゾール懸濁液製剤。
[本発明1005]
前記プロピオン酸フルチカゾンもしくはその薬学的に許容し得る塩または誘導体が、製剤の全重量に対し0.01〜0.6重量％、好ましくは0.02〜0.5重量％、さらに好ましくは0.03〜0.4重量％の量で存在する本発明1001〜1004のいずれかの医薬エアゾール懸濁液製剤。
[本発明1006]
前記クロモリンナトリウムが、製剤の全重量に対し0.01〜0.1重量％、好ましくは0.016〜0.09重量％、さらに好ましくは0.02〜0.08重量％、さらに好ましくは0.025〜0.07重量％、さらに好ましくは0.03〜0.05重量％、さらに好ましくは0.03〜0.04重量％の量で存在する本発明1001〜1005のいずれかの医薬エアゾール懸濁液製剤。
[本発明1007]
湿潤剤をさらに含む本発明1001〜1006のいずれかの医薬エアゾール懸濁液製剤。
[本発明1008]
前記湿潤剤が無水アルコールである本発明1007の医薬エアゾール懸濁液製剤。
[本発明1009]
前記湿潤剤がエタノールである本発明1008の医薬エアゾール懸濁液製剤。
[本発明1010]
前記アルコールが、製剤の全重量に対し0.01〜3重量％、好ましくは0.05〜2.5重量％、さらに好ましくは1.0〜2.0重量％の量で存在する本発明1008または1009の医薬エアゾール懸濁液製剤。
[本発明1011]
ａ）0.01〜0.6重量％の微粒化プロピオン酸フルチカゾンもしくはその薬学的に許容し得る塩または誘導体と、
ｂ）0.003〜0.04重量％の微粒化フマル酸ホルモテロール二水和物もしくはその薬学的に許容し得る塩または誘導体と、
ｃ）0.01〜0.1重量％のクロモリンナトリウムとを含む薬学組成物。
[本発明1012]
湿潤剤をさらに含む本発明1011の薬学組成物。
[本発明1013]
前記湿潤剤が無水アルコール、好ましくはエタノールであり、また製剤の全重量に対し0.01〜3重量％、好ましくは0.05〜2.5重量％、さらに好ましくは1.0〜2.0重量％の量で存在する本発明1011または1012の薬学組成物。
[本発明1014]
ａ）約0.003〜0.04重量％のフマル酸ホルモテロール二水和物と、
ｂ）約0.01〜0.6重量％のプロピオン酸フルチカゾンと、 
ｃ）約0.01〜0.1重量％のクロモリンナトリウムと、
ｄ）約0.01〜3重量％の無水アルコールとを含む薬学懸濁液製剤。
[本発明1015]
炎症、特に喘息およびアレルギー性鼻炎の治療に同時、分離または連続的に使用する組合せ調剤としてフマル酸ホルモテロール二水和物、プロピオン酸フルチカゾンおよびクロモリンナトリウムを含む製品。
[本発明1016]
ＨＦＡ噴射剤のものと実質的に同じ密度を有するフマル酸ホルモテロール二水和物、プロピオン酸フルチカゾンおよびクロモリンナトリウムのフロキュールを形成するためのフマル酸ホルモテロール二水和物と、プロピオン酸フルチカゾン微粒子とを含むＨＦＡ噴射剤中の薬学懸濁液製剤の調製へのクロモリンナトリウムの使用。
[本発明1017]
ＨＦＡ噴射剤のものと実質的に同じ密度を有するフマル酸ホルモテロール二水和物、プロピオン酸フルチカゾンおよびクロモリンナトリウムのフロキュールを形成するための0.003〜0.004％のフマル酸ホルモテロール二水和物と、0.01〜0.6％のプロピオン酸フルチカゾンとの微粒子とを含むＨＦＡ噴射剤中の薬学懸濁液製剤の調製への0.01〜0.1％のクロモリンナトリウムの使用。
[本発明1018]
前記フロキュールの平均密度が、噴射剤の密度の±0.2ｇ／ｃｍ3、好ましくは±0.1ｇ／ｃｍ3、より好ましく±0.05ｇ／ｃｍ3とほぼ同じである本発明1016または1017の使用。
[本発明1019]
前記薬学懸濁液製剤が、湿潤剤、好ましくは無水アルコール、より好ましくはエタノールをさらに含む本発明1016〜1018のいずれかの使用。
[本発明1020]
ａ）0.0071ｗ／ｗのフマル酸ホルモテロール二水和物と、
ｂ）0.0357ｗ／ｗ、0.0714ｗ／ｗ、0.1784ｗ／ｗまたは0.3570ｗ／ｗのプロピオン酸フルチカゾンと、
ｃ）0.0343ｗ／ｗのクロモリンナトリウムと、
ｄ）残余のＨＦＡ227噴射剤とを含む薬学組成物。
[本発明1021]
ａ）0.0142ｗ／ｗのフマル酸ホルモテロール二水和物と、
ｂ）0.0357ｗ／ｗのプロピオン酸フルチカゾンと、
ｃ）0.0343ｗ／ｗまたは0.0686ｗ／ｗのクロモリンナトリウムと、
ｄ）残余のＨＦＡ227噴射剤とを含む薬学組成物。
[本発明1022]
1.43ｗ／ｗのエタノールをさらに含む本発明1020または1021の薬学組成物。
[本発明1023]
ＨＦＡ噴射剤中の微粒子化フマル酸ホルモテロール二水和物および微粒子化プロピオン酸フルチカゾンの医薬エアゾール懸濁液製剤の安定性を長期間の保管わたり増大する方法において、準治療量のクロモリンナトリウムを添加することを備え、ここで微粒子化フマル酸ホルモテロール二水和物、微粒子化プロピオン酸フルチカゾンおよびクロモリンナトリウムの各々の相対量は、これらが会合してＨＦＡ噴射剤のものと実質的に同じ密度を有するフロキュールを形成するように選択されることを特徴とする方法。
[本発明1024]
前記長期間の保管が3、6、9、12または18ヶ月である本発明1023の方法。
[本発明1025]
前記長期間保管後の懸濁液製剤の含水量が、500ｐｐｍ〜800ｐｐｍ、好ましくは600ｐｐｍ〜700ｐｐｍの範囲内である本発明1023または1024の方法。
本発明の実施例を添付図面を参照して例示として以下説明する。
【図面の簡単な説明】
【００７１】
【図１】フルチカゾンおよびホルモテロールの空気力学的粒度分布
【図２】振動後異なる時点でのガラスバイアル内の懸濁液の写真
【実施例】
【００７２】
実施例１
下記の表３に示した組成物を作製し、フルチカゾン、ホルモテロールおよびクロモリンナトリウムのフロキュールの密度を種々の温度範囲にわたって算出し、液相（１．４３％ｗ／ｗの無水エタノールとＨＦＡ２２７とからなる）の計算密度と比較した。
【００７３】
表３：薬学的製剤の組成
【表３】
2019182878.tif 000004
【００７４】
液相の密度は、理想的混合物に対する熱力学法則に基づいて求めた。しかしながら実際には、液体混合物は非理想的混合物としてふるまい、「真の」密度は計算密度と若干異なり得る。
【００７５】
フロキュールの平均密度は、各固体成分の真の粒子の密度をヘリウム比重瓶法により測定することにより決定した。
【００７６】
密度計算の結果を表４および表５に示す。
【００７７】
表４：液相の計算密度
【表４】
2019182878.tif 000005
【００７８】
表５：フロキュールの計算密度
【表５】
2019182878.tif 000006
【００７９】
上記の表４および５の結果から、フロキュールの平均密度が液相の計算密度と±０．２ｇ／ｍｌ以内でほぼ一致することがわかる。
【００８０】
実施例２
表６に示したバッチを作製し、試験した（１０〜３０℃の「使用温度」の範囲）。
【００８１】
表６：バッチ１およびバッチ２の組成物
【表６】
2019182878.tif 000007
【００８２】
各バッチのサイズは、３．３ｋｇ（約３００ユニット）であった。９６．５％ｗ／ｗのエタノール（９７．７５％ｖ／ｖ）を用いて、製剤を想定保管寿命の終了時製剤に含まれる量とほぼ同量の水分レベルにした。ＨＦＡ２２７以外の全ての原料の含水量は、懸濁液の調製に先立ってカールフィッシャ分析により求めた。
【００８３】
微粒化活性物質の適切な量を計量し、バッチ容器に移した。クロモリンナトリウム（ＤＳＣＧ）の適切な量を添加し、容器を密閉した。ＨＦＡ２２７（ａｐａｆｌｕｒａｎｅ）と１．４５％のアルコールとの噴射剤混合物を別の容器で作製し、バッチ容器に移した。固形物を液化噴射剤中に２９００ｒｐｍのローターステイターホモゲナイザーを３０分間使用することにより分散させた。均質なバルク懸濁液を４℃に冷却し、容器とＰａｍａｓｏｌエアゾール充填機Ｐ２００１との間で再循環した。
【００８４】
１４ｍｌの最大完全容積を有する薬学エアゾールキャニスタに、ＰａｍａｓｏｌＰ２００５クリンプ機を使用して５０ｍｃｌの絞り弁を圧着した。１１±０．５ｇ懸濁液のアリコートをＰ２００１充填機により圧着されたキャニスタに充填した。各充填キャニスタの重量を検査し、全ての充填キャニスタに５６℃で熱ストレス試験を施し、試験用アクチュエータと組み立てる前に一ヶ月間保管した。
【００８５】
懸濁液の安定性を視覚および写真によって経時で評価するために、上記キャニスタの他に、ガラスバイアルをＨＦＡ−ＭＤＩのバッチ１およびバッチ２のフルチカゾン／ホルモテロール製剤で充填した、図２参照。ガラスバイアルを振って、写真を振動後１５秒、３０秒、４５秒、１分、１分３０秒、２分、３分、５分、２時間で撮影した。
【００８６】
バッチ１およびバッチ２に関して、以下の分析的試験を行った。
【００８７】
表７：実施された試験
【表７】
2019182878.tif 000008
【００８８】
表８：フルチカゾン／ホルモテロール製剤１００／１０のバッチ１（ＤＳＣＧ含有フルチカゾン／ホルモテロール製剤１００／１０）およびバッチ２（ＤＳＣＧ非含有）のＭＤＩからの放出における薬剤、ＤＳＣＧおよび水分の含量
【表８】
2019182878.tif 000009
【００８９】
表８は、９６．５％ｗ／ｗのエタノールを製剤内に含め、これにより製造過程それ自体により通常存在する湿分に加えて５００ｐｐｍを製剤に加えた際のバッチの含水量を示す。バッチ１での若干高い数値はＤＳＣＧの存在に起因している。２つのバッチで検出された水分レベルは、通常製品の長期間保管後または湿度の高い状態（例えば７５％ＲＨまたはそれ以上）での短期保管後に想定されるものである。従って、得られた結果は、バッチ１およびバッチ２（またはエタノール９６．５％ｗ／ｗを使用して同じ方法で製造した他の同等のバッチ）の製剤が、例えば製剤の長期間保管後上記表７内に挙げられているパラメータについて、フルチカゾン／ホルモテロール製剤内のＤＳＣＧの含有効果を実証するために使用され得ることを示した。
【００９０】
ＤＳＣＧ含有製剤についての薬剤の濃度はバッチ２のものより高く、９５．１％の目標フルチカゾン含量およびおよび９５．５％の目標ホルモテロール含量がＤＳＣＧで達成され、これに較べＤＳＣＧなしではそれぞれ９２．２％および９０．６％であることが分る。これは、製造装置上での薬剤吸収に起因した製造中の薬剤損失と関連するだろう。
【００９１】
表９：フルチカゾン／ホルモテロール製剤１００／１０のバッチ１（ＤＳＣＧ含有フルチカゾン／ホルモテロール製剤１００／１０）およびバッチ２（ＤＳＣＧ非含有）のＭＤＩからの放出における薬剤含量の均一性（吸入器内部）
【表９】
2019182878.tif 000010
【００９２】
表９は各バッチに関する１０個の吸入器からの送達用量の試験結果を示す。製剤内にＤＳＣＧを含有することは、両方の薬剤をより高い用量で送達することを示す（例えば、フルチカゾンについて、ＤＳＣＧ含有で９２％であるのに対し、非含有で７９％である）。
【００９３】
表１０：フルチカゾン／ホルモテロール製剤１００／１０のバッチ１（ＤＳＣＧ含有フルチカゾン／ホルモテロール製剤１００／１０）およびバッチ２（ＤＳＣＧ非含有）のＭＤＩからの放出におけるキャニスタ寿命による薬剤含量の均一性
【表１０】
2019182878.tif 000011
【００９４】
表１０に示すように、キャニスタ寿命期間中の薬剤含量の均一性の検討結果は、両薬剤のより高い用量がバッチ１（ＤＳＣＧ含有）により送達されることを示した（フルチカゾンについて、ＤＳＣＧ含有で８９．６％であるのに対し、非含有で７９．９％である）。
【００９５】
表１１：ＭＤＩからの放出によるフルチカゾン／ホルモテロール製剤１００／１０のバッチ１（ＤＳＣＧ含有フルチカゾン／ホルモテロール製剤１００／１０）およびバッチ２（ＤＳＣＧ非含有）の消耗後キャニスタ内および弁での薬剤およびＤＳＣＧの残留物
【表１１】
2019182878.tif 000012
【００９６】
上記表は、バッチ１（ＤＳＣＧ含有）に較べバッチ２ではほぼ２倍の両薬剤がキャニスタおよび弁から回収されたことを示す（例えば、バッチ１では６０８μｇのフルチカゾンが回収であるのに対し、バッチ２では１１００μｇである）。
【００９７】
図１は、各バッチについて５個の吸入器で実施した試験の空気力学的粒度分布の結果を示す。表５および６の送達用量の結果と同様に、バッチ１と比較してバッチ２ではフルチカゾンおよびホルモテロールのより少ない量がアクチュエータから送達された。
【００９８】
図２は、２つのバッチの製剤を含むガラスバイアルの経時写真の結果を示す。また、ガラスバイアルを視覚的に検討し、懸濁液の安定性において以下の差異が判明した。
【００９９】
バッチ１（ＤＳＣＧ含有）は、攪拌の停止直後に大きな緩いフロキュールを示す（この結果は製剤を水で投与されない時にみられたものと異なる）のに対し、バッチ２（ＤＳＣＧ非含有）は分散すればするほど均質になる。
【０１００】
しかしながら、長期間の経過後、バッチ１は緩い綿状沈殿形態のままで、嵩高いが容易に再分散可能な沈殿となる一方、バッチ２では一部が沈殿し、他は浮遊した異なる密度の集合体を形成するように思われる。バッチ２のガラスバイアル内に存在する沈殿物質の少なくとも一部が、気液界面でガラスバイアル表面に堆積したクリーム状物質を形成し、均質な懸濁液へ再分散するのが困難である。
【０１０１】
したがって、視覚検討は、ＤＳＣＧ含有フルチカゾン／ホルモテロール製剤（バッチ１）が追加水の投与によらない場合の同じ製剤よりもすばやく綿状沈殿するが、良好で一貫した用量の均一性を与えるに十分な均質性を長く維持したままであることを示した。これに対し、比較（バッチ２）用に調製したＤＳＣＧ非含有の製剤は、速やかにクリーム化し、気液界面でガラスバイアル表面に薬剤堆積をもたらした。したがって、これら視覚観察は、本発明の製剤が高い量の内部水を許容することが可能であるという証拠を提供する。
【０１０２】
したがって結論として、フルチカゾン／ホルモテロール製剤ＨＦＡ−ＭＤＩにおける許可賦形剤としてのＤＳＣＧの使用は、特に保管や使用中に不可避的に起こる水分の浸入に対してより健全性の高い最終薬剤製品を提供する。
【０１０３】
実施例３
以下のバッチを、実施例１に記載した方法を用いて作製した。
【０１０４】
表１２：バッチ３の組成
【表１２】
2019182878.tif 000013
【０１０５】
充填非袋状吸入器を４０℃／７５％ＲＨで６ヶ月間安定性検討プログラムに施し、以下の表１３および１４の結果に示されるように、製品の性能試験において良好な製品品質および健全性を示した。
【０１０６】
表１３：フルチカゾン／ホルモテロール製剤（２５０μｇフルチカゾン／１２μｇホルモテロール）の放出時および４０℃／７５％ＲＨで１〜６ヶ月保管後におけるアンデンセンカスケードインパクタの結果
【表１３】
2019182878.tif 000014
【０１０７】
表１４：フルチカゾン／ホルモテロール製剤（２５０μｇフルチカゾン／１２μｇホルモテロール）の放出時および４０℃／７５％ＲＨで１〜６ヶ月保管後における吸入器寿命による送達用量の均一性の試験結果
【表１４】
2019182878.tif 000015
【０１０８】
実施例４
実施例１に記載の方法を用いて以下のバッチを作製した。
【０１０９】
表１５：バッチ４およびバッチ５の組成
【表１５】
2019182878.tif 000016
【０１１０】
下記の表１６および１７の結果に示されるように、１２ヶ月までの安定性調査の結果は、両製剤の良好な製品品質および健全性を証明した。
【０１１１】
表１６：フルチカゾン／ホルモテロール製剤Flutiform 250/10（バッチ４）の12ヶ月までの25 ℃/60 %RH および40 ℃/75 %RHでのACI結果のまとめ。各結果は、６回の測定の平均である（３つのキャニスタの開始時と終了時）。
【表１６】
2019182878.tif 000017
【０１１２】
表１７：フルチカゾン／ホルモテロール製剤Flutiform 250/5（バッチ５）の12ヶ月までの25 ℃/60 %RH および40℃/75 %RHでのACI結果のまとめ。各結果は、６回の測定の平均である（３つのキャニスタの開始時と終了時）。
【表１７】
2019182878.tif 000018
【図１】
2019182878.tif 000019
【図２】
2019182878.tif 000020
【手続補正書】
【提出日】令和1年8月30日(2019.8.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）微粒化β２−刺激薬と、
ｂ）微粒化コルチコステロイドと、
ｃ）準治療量の水分捕捉賦形剤と、
ｄ）ＨＦＡ噴射剤とを含み、
ここで（ａ）、（ｂ）および（ｃ）ならびにその各々の相対量は、これらが会合してＨＦＡ噴射剤のものと実質的に同じ密度を有するフロキュールを形成するように選択されることを特徴とするＭＤＩ投与用の医薬エアゾール懸濁液製剤。