(57)【要約】【課題】運動に伴う筋疲労の回復に有用な筋疲労回復剤の提供。【解決手段】ヘスペリジン類を有効成分とする運動に伴う筋疲労回復剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヘスペリジン類を有効成分とする運動に伴う筋疲労回復剤。
【請求項２】
ヘスペリジン類を有効成分とする運動に伴う筋硬度上昇からの回復促進剤。
【請求項３】
ヘスペリジン類がヘスペリジンの糖付加物である、請求項１記載の運動に伴う筋疲労回復剤又は請求項２記載の運動に伴う筋硬度上昇からの回復促進剤。
【請求項４】
形態が経口固形製剤である、請求項１記載の運動に伴う筋疲労回復剤又は請求項２記載の運動に伴う筋硬度上昇からの回復促進剤。
【請求項５】
成人１人あたり１日にヘスペリジン類を０．０５〜１．５ｇ投与又は摂取する、請求項１記載の運動に伴う筋疲労回復剤又は請求項２記載の運動に伴う筋硬度上昇からの回復促進剤。
【請求項６】
ヘスペリジン類を有効成分とする運動に伴う筋疲労回復用食品組成物。
【請求項７】
ヘスペリジン類を有効成分とする運動に伴う筋硬度上昇からの回復促進用食品組成物。
【請求項８】
ヘスペリジン類がヘスペリジンの糖付加物である、請求項６記載の運動に伴う筋疲労回復用食品組成物又は請求項７記載の運動に伴う筋硬度上昇からの回復促進用食品組成物。
【請求項９】
形態が経口固形製剤である、請求項６記載の運動に伴う筋疲労回復用食品組成物又は請求項７記載の運動に伴う筋硬度上昇からの回復促進用食品組成物。
【請求項１０】
成人１人あたり１日にヘスペリジン類を０．０５〜１．５ｇ投与又は摂取する、請求項６記載の運動に伴う筋疲労回復用食品組成物又は請求項７記載の運動に伴う筋硬度上昇からの回復促進用食品組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、運動に伴う筋疲労の回復剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
運動は筋活動によって実現され、運動により筋疲労が起こると結果として運動パフォーマンスは一過性に低下する。近年、筋疲労によってもたらされる運動パフォーマンスの低下は、筋活動を生み出す脳から筋へ至る経路の阻害が必ずしも原因ではなく、ヒトの恒常性の破綻を回避するための防御的な中枢神経系作用が働くことも原因になりうるとされ、筋疲労とは、運動によって引き起こされる筋力または筋パワーを生み出す能力自体の低下、もしくはこれらの能力が破綻することを防ぐために生じる筋力または筋パワーの抑制を意味するとされている（非特許文献１）。
【０００３】
筋疲労の客観的評価には筋硬度が一つの指標として用いられている。例えば、手関節背屈−掌屈運動負荷時および負荷後の長橈側手根伸筋部の筋硬度の変化を測定した結果、運動負荷時には負荷前と比べて有意に筋硬度の上昇を認め、負荷後の安静により有意に筋硬度の低下を認めたこと（非特許文献２）、最大努力での等尺性膝伸展運動直後では運動前に比べて大腿直筋の筋硬度が有意に増大し、運動終了後には運動前と同程度まで低下（回復）したこと（非特許文献３）が報告され、運動様式や負荷の程度によってピーク時点等が異なるものの運動によって筋硬度が一過性に上昇するとされている。運動前後の筋硬度変化には、筋細胞内のカルシウムイオン濃度上昇による筋拘縮や筋収縮時の張力発生に伴う血管圧迫と血液貯留、筋細胞内の間質液貯留による体積増加、筋損傷による膨張、循環性要因による組織容積増大に伴う筋内圧の上昇（例えば、非特許文献４）等の様々な要因が複合的に関わっていると考えられているが不明な点も多い。
【０００４】
筋硬度はまた運動後の筋疲労回復を評価する指標としても用いられている。従来、受動的ストレッチングや超音波療法、冷水浴、軽擦等で運動によって上昇した筋硬度が低下することが報告され、これらストレッチング等は運動後の筋疲労の回復を促す手段として行われている。他方、振動刺激は運動による筋疲労時の筋硬度の低下・回復に有効でないことも報告されている（非特許文献３）。筋疲労は運動遂行に関わりスポーツ競技においては成績の優劣を左右し、また傷害発生につながることから、その回復を図るより効果的な方法が望まれている。
【０００５】
一方、ヘスペリジンは、柑橘類の果皮に多く含まれるフラボノイドの一種である。ヘスペリジン類は、血清脂質改善作用、筋萎縮抑制作用、血行改善作用等、種々の生理機能を有することが報告されている（例えば、特許文献１及び２）。
しかしながら、ヘスペリジン類が運動に伴う筋疲労へ与える影響については知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平１１−１７１７７８号公報
【特許文献２】特開２００９−７３１３号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】松浦亮太、北海道大学大学院教育学研究院紀要、２０１６年、第１２５号
【非特許文献２】神山一行ら、昭和医会誌、２００４年、６４（６）、ｐ.４９４−４９８
【非特許文献３】松原由未子ら、理学療法科学、２００４年、１９（４）、ｐ.３４１−３４５
【非特許文献４】村山光義、バイオメカニズム学会誌、２０１６年、４０（２）、ｐ．７９−８４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、運動に伴う筋疲労の回復に有用な筋疲労回復剤に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は、上記課題に鑑み鋭意検討したところ、ヘスペリジン類を経口摂取した場合に、運動によって上昇した筋硬度の低下が促され、ヘスペリジン類が運動に伴う筋疲労の回復に有用であることを見出した。
【００１０】
すなわち、本発明は、以下を提供する。
（１）ヘスペリジン類を有効成分とする運動に伴う筋疲労回復剤。
（２）ヘスペリジン類を有効成分とする運動に伴う筋硬度上昇からの回復促進剤。
（３）ヘスペリジン類を有効成分とする運動に伴う筋疲労回復用食品組成物。
（４）ヘスペリジン類を有効成分とする運動に伴う筋硬度上昇からの回復促進用食品組成物。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、運動によって引き起こされる筋疲労の回復を図ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】腓腹筋筋硬度の経時変化を示すグラフ。
【図２】足の疲労感の回復に関する経時変化を示すグラフ（経時的な足の疲労感スコア）。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明で用いられるヘスペリジン類は、ヘスペリジン、これを酵素又は化学処理することにより水溶性を高めた糖付加物及びメチル化物を含む。
ヘスペリジンは、ヘスペレチン（５，７，３'−トリヒドロキシ−４'−メトキシフラバノン）の７位の水酸基にルチノース（Ｌ−ラムノシル−（α１→６）−Ｄ−グルコース）がβ結合した配糖体であり、ヘスペリジンの糖付加物は、ヘスペリジンの糖部分（ルチノース部分）に別の糖、例えばグルコース、マルトース、フルクトース、ラムノース、ラクトース等を結合させた化合物である。なかでも、溶解性の点から、ヘスペリジンに１個〜１０個のグルコースが結合したグルコシルヘスペリジンが好ましく、更にグルコース１個が結合したモノグルコシルヘスペリジンが好ましい。グルコースの付加数は分布を持っていてもよく、ヘスペリジン１モルに対するグルコースの平均付加モル数は１〜１０が好ましい。
【００１４】
ヘスペリジンのメチル化物のメチル化の位置、個数は特に限定されない。メチルヘスペリジンとしては、主に、カルコン型化合物（１）及びフラバノン型化合物（２）が含まれることが知られており、その構成成分として、例えば以下に示す構造のものが挙げられる。
【００１５】
【化１】
2019182802.tif 000002
【００１６】
（式中、Ｒは、水素原子もしくはメチル基を表す。）
【００１７】
ここで、医薬品添加物および食品添加物としてのメチルヘスペリジンは、主に、化合物（３）及び（４）の混合物として取り扱われている。
【００１８】
【化２】
2019182802.tif 000003
【００１９】
（式中、Ｇｌは、グルコース残基、Ｒｈは、ラムノース残基を表す。また、Ｇｌ−２は、グルコース残基の２位（(３−１)の場合、３位も含む）、Ｒｈ−２は、ラムノース残基の２位を表す。）
なお、化粧品原料としてのヘスペリジンメチルカルコンは、（５）で示される化合物として取り扱われている。カルコン型化合物を多く含む組成の場合、ヘスペリジンメチルカルコンとも呼ばれる。
【００２０】
【化３】
2019182802.tif 000004
【００２１】
（式中、Ｒは水素原子又はメチル基を表す。）
【００２２】
本発明においてメチルヘスペリジンは、上記で示したカルコン型化合物（１）とフラバノン型化合物（２）の両方を含むものでもよいし、また、それぞれの片方のみを含むものでもよい。
本発明において、より好適なメチルヘスペリジンとしては、化合物（３）と化合物（４）の混合物が挙げられる。
【００２３】
ヘスペリジン類は、公知の方法により得ることができる。ヘスペリジンについては、これを含有する天然物、好ましくは植物から抽出することによって得ることもできる。ヘスペリジン糖付加物は、例えば、特許第３０６０２２７号明細書等の記載を参照することができる。メチルヘスペリジンは、ヘスペリジンを水酸化ナトリウム水溶液に溶かし、そのアルカリ溶液に対応量のジメチル硫酸を作用させ、反応液を硫酸で中和し、ｎ−ブチルアルコールで抽出し、溶媒を留去したのち、イソプロピルアルコールで再結晶する方法（崎浴、日本化學雑誌、１９５８年、７９、ｐ．７３３−６）等を参照することができる。
ヘスペリジン類としては商業的に入手したものを使用してもよい。例えば、市販のヘスペリジン類含有製剤として、ヘスペリジン（（株）中原製）、ヘスペリジンＳ（（株）林原製）、αＧヘスペリジンＨ、αＧヘスペリジンＰＡ−Ｔ（以上、東洋精糖（株）製）、メチルヘスペリジン（東京化成工業（株）製）、ヘスペリジンメチルカルコン（Ｓｉｇｍａ社製）が挙げられる。
ヘスペリジン類は、単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。なお、本明細書において、ヘスペリジン類量はヘスペリジン換算値とする。
【００２４】
後記実施例に示すように、運動によって筋硬度の上昇が観察されるが、ヘスペリジン類を経口摂取すると、非摂取群よりも当該運動後に上昇した筋硬度の低下（回復）が有意に促される。また、足の疲労回復スコアが改善する。筋硬度は、運動によって一過性に変化することが報告されており、筋疲労を客観的に評価する指標である（神山一行ら、昭和医会誌、２００４年、６４（６）、ｐ.４９４−４９８；松原由未子ら、理学療法科学、２００４年、１９（４）、ｐ.３４１−３４５）。このことから、ヘスペリジン類は、運動によって引き起こされる筋疲労を回復させる作用を有する。
従って、ヘスペリジン類は、運動に伴う筋疲労回復剤、又は運動に伴う筋硬度上昇からの回復促進剤（以下、「運動に伴う筋疲労回復剤等」とも称する）となり得、またこれらを製造するために使用することができる。また、ヘスペリジン類は、ヒトを含む動物に適用して、運動に伴う筋疲労を回復するために、又は運動に伴う筋硬度上昇からの回復を促進するために使用することができる。
本発明において、「筋疲労」とは、運動によって引き起こされる筋力または筋パワーを生み出す能力自体の低下、もしくはこれらの能力が破綻することを防ぐために生じる筋力または筋パワーの抑制をいう（松浦亮太、北海道大学大学院教育学研究院紀要、２０１６年、第１２５号）。「筋疲労回復」は、筋疲労の回避、軽減、好転の概念も含む。
「筋硬度」は、長軸方向から伸長される際の抵抗と垂直圧力に対し筋によって提供される抵抗力とに大別される筋の硬さ（筋緊張）のうち後者を指す（米津貴久ら、Ｓｐｏｒｔｓｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１４年、Ｎｏ．１６６）。筋硬度は皮膚上からの押し込み反力計測により評価することができる。
「運動」とは、例えば、スポーツ、トレーニング、有酸素運動等の狭義の運動、筋肉労作を伴う労働、日常の動作等を含む広義の身体運動をいう。
「使用」は、ヒト又は非ヒト動物への投与又は摂取であり得、また治療的使用であっても非治療的使用であってもよい。「非治療的」とは、医療行為を含まない概念、すなわち人間を手術、治療又は診断する方法を含まない概念、より具体的には医師又は医師の指示を受けた者が人間に対して手術、治療又は診断を実施する方法を含まない概念である。
【００２５】
本発明の運動に伴う筋疲労回復剤等は、ヒトを含む動物に摂取又は投与した場合に筋疲労回復効果等を発揮する医薬品、医薬部外品又は食品となり、また当該運動に伴う筋疲労回復剤等は、当該医薬品、医薬部外品又は食品に配合して使用される素材又は製剤となり得る。
【００２６】
当該食品には、運動に伴う筋疲労の回復等を訴求し、必要に応じてその旨の表示が許可された食品（特定保健用食品、機能性表示食品）が含まれる。表示の例としては、『日常生活や運動に伴う筋肉の疲れを溜めない』等がある。機能表示が許可された食品は、一般の食品と区別することができる。
【００２７】
上記医薬品（医薬部外品も含む、以下同じ）の投与形態としては、固形、半固形又は液状であり得、例えば、錠剤（チュアブル錠、発泡錠等を含む）、カプセル剤、顆粒剤（発泡顆粒剤等を含む）、散剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、ドリンク剤等による経口投与；注射剤、坐剤、吸入薬、経皮吸収剤、外用剤等による非経口投与が挙げられる。好ましくは経口投与用の固形製剤であり、より好ましくは錠剤、顆粒剤である。
このような種々の剤型の製剤は、必要に応じて、薬学的に許容される担体、例えば、賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、嬌味剤、香料、被膜剤、担体、希釈剤等や、ヘスペリジン類以外の薬効成分を適宜組み合わせて調製することができる。
【００２８】
医薬品中のヘスペリジン類の含有量は、その使用形態により異なるが、一般的に２．５〜８０質量％である。
【００２９】
上記食品の形態としては、固形、半固形又は液状であり得、各種食品組成物（パン類、ケーキ類、麺類、菓子類、ゼリー類、冷凍食品、アイスクリーム類、乳製品、飲料等）、さらには、上述した経口投与製剤と同様の形態（錠剤、カプセル剤、トローチ剤等の固形製剤）の栄養補給用組成物、サプリメントが挙げられる。なかでも、好ましくは固形製剤の形態であるサプリメントである。
【００３０】
種々の形態の食品は、必要に応じて、他の食品材料、例えば、溶剤、軟化剤、油、乳化剤、防腐剤、酸味料、甘味料、苦味料、ｐＨ調整剤、安定剤、着色剤、酸化防止剤、保湿剤、増粘剤、流動性改善剤、発泡剤、香科、調味料等や、ヘスペリジン類以外の有効成分を適宜組み合わせて調製することができる。
【００３１】
食品中のヘスペリジン類の含有量は、その使用形態により異なるが、飲料の形態では、風味、効果の観点より、好ましくは０．０１〜１．５質量％、より好ましくは０．０１２〜１．４質量％、さらに好ましくは０．０２〜１質量％である。  
【００３２】
錠剤や加工食品等の固形食品の形態では、ヘスペリジン類の含有量は、風味、効果の観点より、好ましくは２．５〜８０質量％、より好ましくは３〜７５質量％、さらに好ましくは５〜５５質量％である。
【００３３】
本発明の運動に伴う筋疲労回復剤等の投与量又は摂取量は、投与又は摂取対象者の体重、性別、年齢、状態又はその他の要因に従って変動し得る。投与の用量、経路、間隔、及び摂取の量や間隔は、当業者によって適宜決定され得るが、通常、成人１人（６０ｋｇ）に対して１日あたり、ヘスペリジン類として、風味、効果の観点より、好ましくは０．０５〜１．５ｇ、より好ましくは０．０６〜１．４ｇ、さらに好ましくは０．１〜１．０ｇである。
本発明では斯かる量を１日に１回〜複数回、好ましくは１日に１回で投与又は摂取するのが好ましい。
【００３４】
上記製剤は、任意の計画に従って投与又は摂取され得る。
投与又は摂取期間は特に限定されないが、反復・連続して投与又は摂取することが好ましく、１日間以上連続して投与又は摂取することがより好ましく、３日間以上連続して投与又は摂取することが更に好ましい。
本発明の製剤は、効果を有効に発揮する点から、運動時又は運動前に投与又は摂取することが好ましい。より好ましくは運動時又は運動前３０分以内の投与又は摂取である。
【００３５】
投与又は摂取対象者としては、運動に伴う筋疲労の回復を必要とする若しくは希望するヒト又は非ヒト動物等であれば特に限定されない。対象の好ましい例として、ヒトが挙げられる。
【実施例】
【００３６】
〔試験品〕
試験品として、８粒あたりヘスペリジン類１．０ｇ（うちモノグルコシルヘスペリジン０．７ｇ）を含む錠剤と、ヘスペリジン類を含まないプラセボ錠剤を用いた。
ヘスペリジン類の分析は次のとおり行った。
〔ヘスペリジン類の分析〕
日立製作所製高速液体クロマトグラフを用い、インタクト社製カラムＣａｄｅｎｚａ  ＣＤ−Ｃ１８（４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ、３μｍ）を装着し、カラム温度４０℃でグラジエント法により行った。移動相Ａ液は０．０５ｍｏｌ／Ｌ酢酸水溶液、Ｂ液はアセトニトリルとし、１．０ｍＬ／分で送液した。グラジエント条件は以下のとおりである。
時間（分）    Ａ液（％）      Ｂ液（％）
０            ８５          １５
２０            ８０          ２０
３５            １０          ９０
５０            １０          ９０
５０．１        ８５          １５
６０            ８５          １５
試料注入量は１０μＬ、ヘスペリジン糖付加物の検出は波長２８３ｎｍの吸光度により定量した。
【００３７】
〔試験概要〕
１．被験者及び方法
２０〜５０歳代の健常成人男女１０名を対象とし、単盲検クロスオーバー試験を実施した。休止期間は３週間とした。
被験者をモノグルコシルヘスペリジン（ＧＨＥＳ）から摂取する群（５名）とプラセボから摂取する群（５名）の２つに群分けし、ＧＨＥＳから摂取する群にはＧＨＥＳを含む錠剤８錠を、プラセボから摂取する群にはＧＨＥＳを含まない錠剤８錠を、試験初日（１日目）の下肢運動負荷５分前に、適宜水を飲みながら摂取させた。下肢運動負荷は試験初日のみ行い、その内容はカーフレイズ運動１５０回（２秒で踵を上げ、２秒で踵を下す、これを１０分間継続／０．２５Ｈｚ）とした。試験初日の下肢運動負荷前（錠剤摂取前）、下肢運動負荷直後、錠剤摂取から６時間後及び２４時間後に次の客観的及び主観的評価を行なった。３週間の休止期間を設けたのち、摂取する試験品を入れ替えて同様に試験を行った。
【００３８】
２．評価項目
（１）筋硬度
筋硬度計（ＮＥＵＴＯＮＥ／有限会社トライオール）を用いて、腓腹筋外側頭の筋硬度を立位状態で５回測定した。被験者には、計測時にまっすぐ前を見るように指示した。計測部位のマーキングを行い、同じ部位を計測した。
下肢運動負荷直後、錠剤摂取から６時間後及び２４時間後の測定値を記録した。
【００３９】
（２）足の疲労回復スコア
視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）により行った。下肢運動負荷前スコアを１００とし、運動に伴う足の疲労回復スコアを下肢運動負荷直後、錠剤摂取から６時間後及び２４時間後に算出した。
【００４０】
３．統計解析
対象者全員を最終解析対象者とした。統計は、ｐａｉｒｅｄ  ｔ−ｔｅｓｔを用い、有意水準は５％とした。なお、５％以上１０％未満は傾向ありと判断した（＊ｐ＜０．０５、＋０．０５＜ｐ＜０．１）。
【００４１】
４．結果
図１及び図２に結果を示す。
これらの結果より、ＧＨＥＳの摂取によって、錠剤摂取６時間後にはプラセボよりも運動後に上昇した筋硬度が有意に低下（回復）し、また、足の疲労回復スコアは改善し、筋疲労を回復することが確認された。
【図１】
2019182802.tif 000005
【図２】
2019182802.tif 000006