(57)【要約】【課題】製造性が改善され、かつ、速やかな崩壊性を有する新規の、金属系の医薬有効成分（例えば、炭酸ランタン等）を含む口腔内崩壊錠を提供する。【解決手段】金属系の医薬有効成分または薬学的に許容されるその塩、および滑沢剤を含む口腔内崩壊錠であり、前記滑沢剤が錠剤の表面に偏在することを特徴とする、口腔内崩壊錠。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
金属系の医薬有効成分または薬学的に許容されるその塩、および滑沢剤を含む口腔内崩壊錠であり、前記滑沢剤が錠剤の表面に偏在することを特徴とする、口腔内崩壊錠。
【請求項２】
金属系の医薬有効成分または薬学的に許容されるその塩、および滑沢剤を含む口腔内崩壊錠であり、前記滑沢剤が外部滑沢法により添加されていることを特徴とする、口腔内崩壊錠。
【請求項３】
前記金属系の医薬有効成分が、炭酸ランタンである、請求項１または２に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項４】
前記炭酸ランタンが、以下の式（１）で表される炭酸ランタン水和物であることを特徴とする、請求項３に記載の口腔内崩壊錠。
Ｌａ２（ＣＯ３）３・ｘＨ２Ｏ      ・・・（１）
（式中、ｘは、３〜９である。）
【請求項５】
前記金属系の医薬有効成分の含有率が９０質量％を超えることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項６】
前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムであることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項７】
請求項１または３〜６のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠を製造する方法であり、滑沢剤が外部滑沢法により添加される工程を含むことを特徴とする、方法。
【請求項８】
金属系の医薬有効成分または薬学的に許容されるその塩を含む口腔内崩壊錠において、前記口腔内崩壊錠の崩壊性を改善する、および／または前記口腔内崩壊錠の製造工程における打錠障害を改善する方法であり、
前記口腔内崩壊錠に外部滑沢法により滑沢剤を含ませることを特徴とする、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口腔内崩壊錠に関する。より具体的には、金属系の医薬有効成分（例えば、炭酸ランタン等）を含む口腔内崩壊錠に関する。本発明はまた、前記口腔内崩壊錠の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
金属系の医薬有効成分である炭酸ランタンは、慢性腎臓病患者の高リン血症の治療において高い有効性が示されており、それを含む医薬が国内外で販売されている。
【０００３】
炭酸ランタンの製剤としては、顆粒製剤、チュアブル製剤、口腔内崩壊製剤（「Orally Disintegrating Preparation：ＯＤ錠」または「口腔内崩壊錠」ともいう。）等が開発されている。なかでも、口腔内崩壊錠は、水なしで容易に服用できるために、特に、咀嚼や嚥下が困難な患者において有用である。
【０００４】
炭酸ランタンを含む口腔内崩壊錠として、例えば、特許文献１には、炭酸ランタンまたはその薬学的に許容される塩を７０〜９０質量％含有する口腔内崩壊用の医薬組成物が記載されている。また、特許文献２には、炭酸ランタン水和物、一定量のタルクおよび一定量の脂肪酸および／または脂肪酸誘導体を含有する口腔内崩壊錠が記載されている。
【０００５】
ところで、口腔内崩壊錠等の錠剤を製造する際に、錠剤用の粉末を圧縮する際に打錠機杵臼と錠剤間の摩擦を緩和し、スティッキング等の打錠障害を防ぐために、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤が錠剤処方の添加剤として用いられている。かかる滑沢剤は、通常、打錠工程前に打錠用の粉末に混合して用いられる（内部滑沢法）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特許第６０９３８２９号公報（発行日：２０１７年３月８日）
【特許文献２】特開２０１７−１１９６５５号公報（公開日：２０１７年７月６日）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかし、特許文献１に記載されている口腔内崩壊錠は、内部滑沢法で製造されているため、打錠用の粉末に一定量の滑沢剤が含まれている。ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤が錠剤の内部に過剰に含まれると、錠剤に含まれる粉末間の接着力が弱くなるために、錠剤の硬度が低下してしまうという問題が生じる場合があった。さらに、特許文献１に記載されている口腔内崩壊錠は、有効成分である炭酸ランタン水和物の含有量が９０質量％を超えると、摩損度の上昇、すなわち、割れ・欠けの発生率が特に増加するという問題があった。
【０００８】
特許文献２に記載されている技術は、添加剤としてステアリン酸マグネシウムとタルクとを併用して、口腔内崩壊錠の問題点の一つである、貯蔵による経時的な溶出低下の問題点を解決しようとする技術であるが、内部滑沢法により上記添加剤が添加されているため、得られた錠剤が摩損し易いという問題があった。
【０００９】
そこで、本発明の一態様は、打錠障害等の製造性の問題が改善されるとともに、速やかな崩壊性を有する新規の、金属系の医薬有効成分（例えば、炭酸ランタン等）を含む口腔内崩壊錠を実現することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、金属系の医薬有効成分（例えば、炭酸ランタン等）を含む口腔内崩壊錠の製造工程において、外部滑沢法により滑沢剤を添加することにより、製造性が改善されるとともに、速やかな崩壊性を有する口腔内崩壊錠を得ることができることを初めて見出した。
【００１１】
また、本発明者らは、口腔内崩壊錠中の金属系の医薬有効成分（例えば、炭酸ランタン等）の含有量が９０質量％を超える極めて高い場合であっても、外部滑沢法を採用することにより、上記と同様の効果を得ることができることを見出した。そして、これらの知見を基に、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明の一実施形態は以下の構成を包含する。
＜１＞金属系の医薬有効成分または薬学的に許容されるその塩、および滑沢剤を含む口腔内崩壊錠であり、前記滑沢剤が錠剤の表面に偏在することを特徴とする、口腔内崩壊錠。
＜２＞金属系の医薬有効成分または薬学的に許容されるその塩、および滑沢剤を含む口腔内崩壊錠であり、前記滑沢剤が外部滑沢法により添加されていることを特徴とする、口腔内崩壊錠。
＜３＞前記金属系の医薬有効成分が、炭酸ランタンである、＜１＞または＜２＞に記載の口腔内崩壊錠。
＜４＞前記炭酸ランタンが、以下の式（１）で表される炭酸ランタン水和物であることを特徴とする、＜３＞に記載の口腔内崩壊錠。
【００１２】
Ｌａ２（ＣＯ３）３・ｘＨ２Ｏ      ・・・（１）
（式中、ｘは、３〜９である。）
＜５＞前記金属系の医薬有効成分の含有率が９０質量％を超えることを特徴とする、＜１＞〜＜４＞のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
＜６＞前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムであることを特徴とする、＜１＞〜＜５＞のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
＜７＞＜１＞または＜３＞〜＜６＞のいずれかに記載の口腔内崩壊錠を製造する方法であり、滑沢剤が外部滑沢法により添加される工程を含むことを特徴とする、方法。
＜８＞金属系の医薬有効成分または薬学的に許容されるその塩を含む口腔内崩壊錠において、前記口腔内崩壊錠の崩壊性を改善する、および／または前記口腔内崩壊錠の製造工程における打錠障害を改善する方法であり、
前記口腔内崩壊錠に外部滑沢法により滑沢剤を含ませることを特徴とする、方法。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の一態様によれば、製造性が改善され、かつ、速やかな崩壊性を有する新規の、金属系の医薬有効成分（例えば、炭酸ランタン等）を含む口腔内崩壊錠を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の一実施形態に関して以下に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。本発明は、以下に説明する各構成に限定されるものではなく、特許請求の範囲に示した範囲で種々の変更が可能であり、異なる実施形態にそれぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態に関しても本発明の技術的範囲に含まれる。なお、本明細書において特記しない限り、数値範囲を表す「Ａ〜Ｂ」は、「Ａ以上、Ｂ以下」を意味する。
【００１５】
〔１．口腔内崩壊錠〕
本発明の一実施形態に係る口腔内崩壊錠（以下、「本発明の口腔内崩壊錠」と称する。）は、金属系の医薬有効成分（例えば、炭酸ランタン等）または薬学的に許容されるその塩、および滑沢剤を含む口腔内崩壊錠であり、前記滑沢剤が錠剤の表面に偏在する、口腔内崩壊錠である。また、本発明の口腔内崩壊錠は、金属系の医薬有効成分（例えば、炭酸ランタン等）または薬学的に許容されるその塩、および滑沢剤を含む口腔内崩壊錠であり、前記滑沢剤が外部滑沢法により添加されている、口腔内崩壊錠とも表現される。
【００１６】
本明細書において「金属系の医薬有効成分」とは、金属原子を含む物質であり、かつ、医薬用途において効果を示し得る物質を意味する。本発明の一実施形態における金属系の医薬有効成分は、例えば、酸化マグネシウム、炭酸リチウム、塩化ストロンチウム、酢酸亜鉛、炭酸ランタン、クエン酸第二鉄、スクロオキシ水酸化鉄等であり得る。また、本発明の一実施形態における金属系の医薬有効成分は、好ましくは、金属系のリン吸着成分であり得る。金属系のリン吸着成分は、上記「金属系の医薬有効成分」の定義に該当し、かつ、リン吸着機能を有する物質であれば特に限定されないが、例えば、炭酸ランタン、クエン酸第二鉄、スクロオキシ水酸化鉄等であり得る。本発明の一実施形態における金属系の医薬有効成分は、好ましくは、炭酸ランタンである。
【００１７】
なお、上記金属系のリン吸着成分は、高リン血症の治療等において有用である。また、上記酸化マグネシウムは、制酸・緩下剤として、炭酸リチウムは、躁病・躁状態治療剤として、塩化ストロンチウムは、放射性医薬品または骨転移疼痛緩和剤として、酢酸亜鉛は、ウィルソン病治療剤（銅吸収阻害剤）または低亜鉛血症治療剤として、有用である。
【００１８】
本明細書において「口腔内崩壊錠」とは、唾液または少量の水により口腔内で崩壊するように調製された製剤を意味する。
【００１９】
以下、金属系の医薬有効成分の一例として、炭酸ランタンを用いて説明する。すなわち、炭酸ランタンについての説明は、炭酸ランタン以外の金属系の医薬有効成分の説明として援用される。
【００２０】
本発明者らは、炭酸ランタンを含む口腔内崩壊錠について詳細に検討を行った結果、以下の知見を得ることに成功した。
・外部滑沢法により滑沢剤を添加することにより、打錠障害を回避できる。
・前記で得られた錠剤は、速やかな崩壊性を有する。
・前記で得られた錠剤は、従来品と比較して、同程度もしくは優れた硬度を示す。
・前記で得られた錠剤は、摩損等の問題を生じない。特に、炭酸ランタンの含有率が９０質量％を超える場合でも、摩損等の問題を生じない。
【００２１】
すなわち、炭酸ランタンを含む口腔内崩壊錠の従来品では、上述した通り、製造性の問題、摩損度の上昇（割れ・欠けの発生率の増加）の問題等があった。また、金属系の医薬有効成分（例えば、炭酸ランタン等）の打錠は、打錠障害が問題になることが多く、さらに多くの崩壊剤を加えなければ崩壊性に乏しいために、一般に困難であることが当該技術分野での技術常識であった。
【００２２】
したがって、本発明者らが見出した上記の知見、すなわち、金属系の医薬有効成分である炭酸ランタンに、外部滑沢法により滑沢剤を添加して、製造性が改善されるとともに、速やかな崩壊性および優れた硬度を有し、かつ、摩損が生じない（摩損が生じにくい）、口腔内崩壊錠を製造できることは驚くべきことであった。
【００２３】
本発明の口腔内崩壊錠は、上記の知見に基づく効果を奏することから、極めて有用な新規の炭酸ランタンを含む口腔内崩壊錠を提供することができる。
【００２４】
本発明の口腔内崩壊錠は、滑沢剤が外部滑沢法により添加される工程を含む、方法により製造される。
【００２５】
外部滑沢法は、打錠用混合物を調製する際には滑沢剤を添加せずに、滑沢剤を打錠機の上下杵および臼に噴霧（塗布）して添加する方法である。滑沢剤を上下杵および臼へ直接噴霧することで、滑沢剤の皮膜を粉末との接触面に形成することができる。本発明の口腔内崩壊錠を、外部滑沢法により滑沢剤を添加する工程を含む方法により製造することにより、上述の本発明の効果を達成できる。また、滑沢剤を打錠機の杵臼に噴霧（塗布）することは、従来の公知の方法に基づき、あるいは市販の機械を用いて行うことができる。
【００２６】
本発明の口腔内崩壊錠を製造する際に使用される打錠装置としては、例えば、単発打錠機、ロータリー式打錠機等が挙げられる。ロータリー式打錠機としては、例えば、ＡＱＵＡＲＩＵＳ  Ｇ／ＬＩＢＲＡ  ２／ＶＩＲＧＯ（菊水製作所）、ＣＯＭＰＲＩＭＡ（ＩＭＡ）等が使用され得る。
【００２７】
本発明の一実施形態における滑沢剤は、特に限定されないが、例えば、カルナウバロウ、含水二酸化ケイ素、含水無晶形酸化ケイ素、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、酸化マグネシウム、重質無水ケイ酸、ショ糖脂肪酸エステル、水酸化アルミニウムゲル、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、セタノール、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、無水ケイ酸水加物、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等であり得る。本発明の一実施形態における滑沢剤は、打錠障害軽減の観点から、好ましくは、ステアリン酸マグネシウムである。
【００２８】
本発明の一実施形態において、外部滑沢法によって口腔内崩壊錠に添加される滑沢剤の量は、口腔内崩壊錠の質量を基準として、例えば、１質量％未満であり、好ましくは、０．５質量％以下であり、より好ましくは、０．１質量％以下である。滑沢剤の添加量が上記好ましい範囲であると、得られた口腔内崩壊錠の崩壊時間が短くなるという利点を有する。
【００２９】
本発明の口腔内崩壊錠は、滑沢剤が錠剤の表面に偏在している。本明細書において「滑沢剤が錠剤の表面に偏在している」とは、錠剤の表層部および／またはその近傍に滑沢剤が偏って存在していることを意味する。本発明の一実施形態において、滑沢剤の錠剤表面への偏在は、錠剤の表面に滑沢剤の全含有量の半分を超える量が偏って存在していればよい。滑沢剤が錠剤の表面に偏在しているか否かについては、高精度で表面のエッチング処理が可能である集束イオンビーム法を用いて調製した錠剤断面サンプルを走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）で観察することや、近赤外分光法（ＮＩＲ）イメージング法を用いて錠剤表面と錠剤断面の滑沢剤の分布を比較することにより評価することができる。
【００３０】
本発明の口腔内崩壊錠において、滑沢剤が錠剤の表面に偏在する理由としては、本発明の口腔内崩壊錠の製造が、上述の通り、外部滑沢法により滑沢剤が添加されることによる。すなわち、外部滑沢法では、打錠する前の打錠用混合物には滑沢剤は含まれておらず、打錠機の杵臼の表面に付着した滑沢剤が、打錠の際に錠剤の表面に付着することになる。このため、必然的に、錠剤内部に比して、錠剤表面により多くの滑沢剤が偏在するといえる。すなわち、外部滑沢法で製造された口腔内崩壊剤は、上記のＳＥＭ観察を行うまでもなく、滑沢剤が錠剤の表面に偏在しているといえる。
【００３１】
本発明の一実施形態における炭酸ランタンは、以下の式（１）で表される炭酸ランタン水和物である。
【００３２】
Ｌａ２（ＣＯ３）３・ｘＨ２Ｏ      ・・・（１）
（式中、ｘは、３〜９である。）
前記式（１）で表される炭酸ランタン水和物は、物理的性質、化学的性質および生物学的性質が公知であるため、本発明の口腔内崩壊錠に含まれる炭酸ランタンとして好ましい。
【００３３】
本発明の一実施形態における炭酸ランタンは、上記式（１）中のｘが、３〜９である。
【００３４】
本発明の一実施形態における炭酸ランタンまたは薬学的に許容されるその塩の含有率は、特に限定されないが、好ましくは、５０質量％以上であり、より好ましくは、７０質量％以上であり、とりわけ好ましくは、７５質量％以上であり、特に好ましくは、８０質量％以上であり、さらに好ましくは、９０質量％を超える量である。炭酸ランタンまたは薬学的に許容されるその塩の含有率が７０質量％以上であると、一度に多量の炭酸ランタンを服用することが可能となり、患者の負担が軽減されるという利点を有する。また、本発明の口腔内崩壊錠は、９０質量％を超える極めて多量の炭酸ランタンまたは薬学的に許容されるその塩を含有することができるため、９０質量％を超える含有率では錠剤の摩損度等に問題が生じていた従来品と比べて、極めて有利である。
【００３５】
本発明の口腔内崩壊錠の硬度は、特に限定されないが、後述する実施例に記載の方法に基づき評価した場合に、例えば、８０Ｎ以上であり、好ましくは、１００Ｎ以上である。口腔内崩壊錠の硬度が８０Ｎ以上であれば、輸送時等における物理的破損を回避できるという利点を有する。
【００３６】
本発明の口腔内崩壊錠の崩壊時間は、特に限定されないが、後述する実施例に記載の方法に基づき評価した場合に、例えば、３０秒以下であり、好ましくは、１５秒以下である。口腔内崩壊錠の崩壊時間が３０秒以下であれば、口腔内崩壊錠として適した崩壊性（崩壊速度）を有するという利点を有する。
【００３７】
本発明の口腔内崩壊錠は、前記滑沢剤に加えて、さらに他の添加剤を含み得る。そのような添加剤としては、特に限定されないが、例えば、結合剤（例えば、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、カンテン等）、賦形剤（例えば、Ｄ−マンニトール、乳糖、白糖、コーンスターチ（トウモロコシデンプン）、リン酸カルシウム、ソルビット、結晶セルロース等）、崩壊剤（例えば、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、バレイショデンプン等）、コーティング剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、エチルセルロース等）、甘味剤（アスパルテーム、果糖、サッカリン、スクラロース、白糖、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖、アセスルファムカリウム等）等が挙げられる。
【００３８】
前記添加剤の含有率は、特に限定されることなく、従来公知の技術に基づいて、適宜設定され得る。例えば、崩壊剤の含有率は、例えば、３〜１０質量％であり、好ましくは、４〜７質量％であり、より好ましくは、５〜６質量％である。崩壊剤の含有率が３質量％以下であると、崩壊剤としての効果が得られず、１０質量％以上であると有効成分を高含量含む製剤とすることができない。
【００３９】
本発明の口腔内崩壊錠の成形は、特に限定されることなく、どのような形状も採用することができる。本発明の口腔内崩壊錠は、例えば、円形、楕円形、球形、棒状型、ドーナツ型の形状等であり得る。また、本発明の口腔内崩壊錠は、積層錠、有核錠等であってもよく、錠剤の表面がコーティング剤により被膜されていてもよい。
【００４０】
本発明の口腔内崩壊錠は、高リン血症治療剤として、とりわけ、慢性腎臓病患者における高リン血症治療剤として、使用することができる。
【００４１】
本発明の口腔内崩壊錠の投与量は、患者の状態や体重等によっても異なるが、口腔内崩壊錠に含まれるランタンの量を基準として、成人１日当たり、例えば、約１００ｍｇ〜１０ｇ、好ましくは、約５００ｍｇ〜５ｇ、より好ましくは、約７５０ｍｇ〜２．２５ｇであり得る。また、本発明の口腔内崩壊錠の投与回数は、例えば、１日１〜数回、好ましくは、１日３回であり得る。
【００４２】
また、本発明の一実施形態において、金属系の医薬有効成分または薬学的に許容されるその塩を含む口腔内崩壊錠において、前記口腔内崩壊錠の崩壊性を改善する、および／または前記口腔内崩壊錠の製造工程における打錠障害を改善する方法であり、前記口腔内崩壊錠に外部滑沢法により滑沢剤を含ませることを特徴とする、方法を提供する。
【００４３】
〔２．製造方法〕
本発明の一実施形態に係る口腔内崩壊錠の製造方法（以下、「本発明の製造方法」と称する。）は、前記１．に記載の口腔内崩壊錠を製造する方法であり、滑沢剤が外部滑沢法により添加される工程を含む、方法である。
【００４４】
本発明の製造方法は、外部滑沢法により滑沢剤を添加する工程を含んでいれば、その他の工程は特に限定されない。前記その他の工程としては、従来公知の任意の方法が使用され得る。
【００４５】
本発明の一実施形態において、外部滑沢法による滑沢剤の添加工程は、前記１．に記載の外部滑沢法による添加工程であり得る。
【００４６】
また、本発明の口腔内崩壊錠は、前記本発明の製造方法により製造された口腔内崩壊錠であり得る。
【００４７】
本発明は上述した各実施形態に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、異なる実施形態にそれぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。
【実施例】
【００４８】
本発明の一実施例について以下に説明する。
【００４９】
［測定および評価方法］
実施例および比較例における各評価を、以下の方法で行った。
【００５０】
（１．杵／杵臼の状態の評価）
杵１本あたり２００錠の打錠を行った。杵の状態の評価では、打錠後に、杵の表面を目視にて観察した。評価は、上杵および下杵の各々について行った。打錠前と比較して、杵が曇ったり、杵への錠剤の付着が認められたりした場合を「×」と評価した。一方、打錠前後で変化がない場合を「○」と評価した。また、杵臼の状態の評価では、上杵、下杵および臼について評価を行った。打錠前と比較して、杵が曇ったり、杵臼への錠剤の付着が認められたりした場合を「×」と評価した。一方、打錠前後で変化がない場合を「○」と評価した。
【００５１】
（２．錠剤の状態の評価）
杵１本あたり２００錠の打錠を行った。打錠後に、錠剤表面を目視にて観察した。評価は、錠剤上面および錠剤下面の各々について行った。また、比較例６、７および実施例６、７では、前記に加えて、錠剤の帯についても評価を行った。錠剤表面または錠剤の帯に光沢がない場合を「×」と評価した。一方、錠剤表面または錠剤の帯に光沢がある場合を「○」と評価した。なお、本評価は、（１．杵の状態の評価）と同様、定性的なスティッキングの評価である。スティッキングが発生すると、錠剤表面の粉が杵に付着することで、反対に錠剤の表面の光沢がなくなるため、本評価により、スティッキングの有無を評価できる。
【００５２】
（３．錠剤硬度）
錠剤硬度計ＴＢＨ４２５（ERWEKA社製）を用いて、錠剤硬度を測定した。錠剤硬度の測定は、製造直後、２５℃／相対湿度７５％／室温で５日間保管後、４０℃／相対湿度７５％／室温で５日間保管後、および６０℃（湿度および温度は制御なし）で５日間保管後について行った。硬度の測定は、Ｎ＝３で行い、その平均値を錠剤硬度とした。
【００５３】
（４．崩壊試験）
第１６改正日本薬局方に記載されている崩壊試験法にしたがい試験を行った。試験液として水を用いた場合の崩壊時間（秒）を測定することにより、錠剤の崩壊性を評価した。崩壊時間の測定は、製造直後、２５℃／相対湿度７５％／室温で５日間保管後、４０℃／相対湿度７５％／室温で５日間保管後、および６０℃（湿度および温度は制御なし）で５日間保管後について行った。崩壊試験は、Ｎ＝３で行い、その平均値を崩壊時間とした。
【００５４】
［比較例１］
炭酸ランタン８水和物、クロスポビドン、トウモロコシデンプンおよびアスパルテームを、表１に記載の量で袋内に投入し、混合した。続いて、前記袋内にステアリン酸マグネシウムを、表１に記載の量で投入し、混合した。その後、直径１０ｍｍの杵に前記混合物（打錠用混合物）を投入し、ロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ、菊水製作所社製）を用いて、１２ｋＮの打錠圧で打錠を行い、錠剤を得た。なお、表１中、比較例１の「微量」は、０．１質量％以下の量を、内部滑沢法で添加したことを示す。すなわち、前記打錠用混合物中に、０．１質量％以下の量のステアリン酸マグネシウムが含まれていることを示す。
【００５５】
得られた錠剤について、前記の評価方法に基づき、杵の状態、錠剤の状態、錠剤硬度および崩壊性を評価した。結果を表２に示す。
【００５６】
［比較例２］
ステアリン酸マグネシウムの量を「５．９ｍｇ」に変更し、トウモロコシデンプンの量を「３．５４ｍｇ」に変更した以外は、比較例１と同様の方法により、錠剤を得た。
【００５７】
得られた錠剤について、前記の評価方法に基づき、杵の状態、錠剤の状態、錠剤硬度および崩壊性を評価した。結果を表２に示す。
【００５８】
［比較例３］
クロスポビドンをデンプングリコール酸ナトリウムに変更した以外は、比較例２と同様の方法により、錠剤を得た。
【００５９】
得られた錠剤について、前記の評価方法に基づき、杵の状態、錠剤の状態、錠剤硬度および崩壊性を評価した。結果を表２に示す。
【００６０】
［実施例１］
炭酸ランタン８水和物、クロスポビドン、トウモロコシデンプンおよびアスパルテームを、表１に記載の量で袋内に投入し、混合した。その後、直径１０ｍｍの杵に前記混合物（打錠用混合物）を投入し、ロータリー式打錠機を用いて、微量のステアリン酸マグネシウムを噴霧しながら、１２ｋＮの打錠圧で打錠を行い、錠剤を得た。なお、表１中、実施例１の「微量」は、０．１質量％以下の量を、外部滑沢法で添加したこと（杵に噴霧したこと）を示す。以下、実施例２〜４において同様である。
【００６１】
得られた錠剤について、前記の評価方法に基づき、杵の状態、錠剤の状態、錠剤硬度および崩壊性を評価した。結果を表２に示す。
【００６２】
［実施例２］
クロスポビドンを低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに変更した以外は、実施例１と同様の方法により、錠剤を得た。
【００６３】
得られた錠剤について、前記の評価方法に基づき、杵の状態、錠剤の状態、錠剤硬度および崩壊性を評価した。結果を表２に示す。
【００６４】
［実施例３］
クロスポビドンをデンプングリコール酸ナトリウムに変更した以外は、実施例１と同様の方法により、錠剤を得た。
【００６５】
得られた錠剤について、前記の評価方法に基づき、杵の状態、錠剤の状態、錠剤硬度および崩壊性を評価した。結果を表２に示す。
【００６６】
［実施例４］
クロスポビドンをクロスカルメロースナトリウムに変更した以外は、実施例１と同様の方法により、錠剤を得た。
【００６７】
得られた錠剤について、前記の評価方法に基づき、杵の状態、錠剤の状態、錠剤硬度および崩壊性を評価した。結果を表２に示す。
【００６８】
［参考例１］
クロスカルメロースナトリウム３３．０ｍｇおよびタルク５．９ｍｇを加え、ステアリン酸マグネシウムの量を「１．１８ｍｇ」に変更した以外は、比較例１と同様の方法により、錠剤を得た。
【００６９】
得られた錠剤について、前記の評価方法に基づき、杵の状態、錠剤の状態、錠剤硬度および崩壊性を評価した。結果を表２に示す。
【００７０】
【表１】
2019182859.tif 000002
【００７１】
【表２】
2019182859.tif 000003
【００７２】
［結果］
内部滑沢法により微量のステアリン酸マグネシウムを添加した比較例１では、下杵への打錠用混合物の付着が見られた。また、錠剤表面には光沢が見られなかった。これらの結果より、比較例１では、打錠障害が生じていることが分かった。
【００７３】
また、内部滑沢法により１質量％のステアリン酸マグネシウムを添加した比較例２では、打錠障害は見られなかったものの、得られた錠剤の崩壊性に問題が生じた。
【００７４】
一方、外部滑沢法によりステアリン酸マグネシウムを添加した実施例１〜４では、打錠障害を生じることなく、かつ、速やかな崩壊性を示した。さらに、錠剤の硬度も、従来品（比較例）と比較して、同程度もしくは優れた硬度を示した。
【００７５】
また、特許文献２に記載の錠剤について評価を行ったところ、打錠障害が生じており、かつ、安定性試験後の崩壊性においても崩壊遅延が生じるか、またはそもそも崩壊しないことが分かった（参考例１）。さらに、比較例２および参考例２の結果より、内部滑沢法によりステアリン酸マグネシウムを添加した場合には、崩壊剤の種類に関係なく、安定性試験後の崩壊遅延が生じることが分かった。
【００７６】
［比較例４］
炭酸ランタン４水和物、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびアスパルテームを、表３に記載の量で袋内に投入し、混合した。続いて、前記袋内にステアリン酸マグネシウムを、表３に記載の量で投入し、混合した。その後、直径１２ｍｍの杵に前記混合物（打錠用混合物）を投入し、ロータリー式打錠機（ＶＥＬＡ、菊水製作所社製）を用いて、２０ｋＮの打錠圧で打錠を行い、錠剤を得た。なお、表３中、比較例４の「微量」は、０．１質量％以下の量を、内部滑沢法で添加したことを示す。すなわち、前記打錠用混合物中に、０．１質量％以下の量のステアリン酸マグネシウムが含まれていることを示す。
【００７７】
得られた錠剤について、前記の評価方法に基づき、杵の状態、錠剤の状態、錠剤硬度および崩壊性を評価した。結果を表４に示す。
【００７８】
［比較例５］
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの量を「１４．０ｍｇ」に変更し、ステアリン酸マグネシウムの量を「１０．０ｍｇ」に変更した以外は、比較例４と同様の方法により、錠剤を得た。
【００７９】
得られた錠剤について、前記の評価方法に基づき、杵の状態、錠剤の状態、錠剤硬度および崩壊性を評価した。結果を表３に示す。
【００８０】
［実施例５］
炭酸ランタン４水和物、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびアスパルテームを、表３に記載の量で袋内に投入し、混合した。その後、直径１２ｍｍの杵に前記混合物（打錠用混合物）を投入し、ロータリー式打錠機を用いて、微量のステアリン酸マグネシウムを噴霧しながら、２０ｋＮの打錠圧で打錠を行い、錠剤を得た。なお、表３中、実施例５の「微量」は、０．１質量％以下の量を、外部滑沢法で添加したこと（杵に噴霧したこと）を示す。
【００８１】
得られた錠剤について、前記の評価方法に基づき、杵の状態、錠剤の状態、錠剤硬度および崩壊性を評価した。結果を表４に示す。
【００８２】
【表３】
2019182859.tif 000004
【００８３】
【表４】
2019182859.tif 000005
【００８４】
［結果］
比較例４および５と、実施例５との比較により、炭酸ランタンの４水和物を用いた場合も、炭酸ランタンの８水和物を用いた場合（実施例１〜４）と同様に、外部滑沢法により、打錠障害を生じることなく、かつ、速やかな崩壊性を示した。さらに、錠剤の硬度も、従来品（比較例）と比較して、同程度もしくは優れた硬度を示した。
【００８５】
［比較例６］
クエン酸第二鉄、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびアスパルテームを、表５に記載の量で袋内に投入し、混合した。続いて、前記袋内にステアリン酸マグネシウムを、表５に記載の量で投入し、混合した。その後、直径８．５ｍｍの杵に前記混合物（打錠用混合物）を投入し、ロータリー式打錠機（ＶＥＬＡ、菊水製作所社製）を用いて、１２ｋＮの打錠圧で打錠を行い、錠剤を得た。なお、表５中、比較例６の「微量」は、０．１質量％以下の量を、内部滑沢法で添加したことを示す。すなわち、前記打錠用混合物中に、０．１質量％以下の量のステアリン酸マグネシウムが含まれていることを示す。
【００８６】
得られた錠剤について、前記の評価方法に基づき、杵の状態、錠剤の状態、錠剤硬度および崩壊性を評価した。結果を表６に示す。
【００８７】
［比較例７］
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの量を「２．３５ｍｇ」に変更し、ステアリン酸マグネシウムの量を「５．０２ｍｇ」に変更した以外は、比較例６と同様の方法により、錠剤を得た。
【００８８】
得られた錠剤について、前記の評価方法に基づき、杵の状態、錠剤の状態、錠剤硬度および崩壊性を評価した。結果を表６に示す。
【００８９】
［実施例６］
クエン酸第二鉄、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびアスパルテームを、表５に記載の量で袋内に投入し、混合した。その後、直径８．５ｍｍの杵に前記混合物（打錠用混合物）を投入し、ロータリー式打錠機を用いて、微量のステアリン酸マグネシウムを噴霧しながら、６．５ｋＮの打錠圧で打錠を行い、錠剤を得た。なお、表５中、実施例６の「微量」は、０．１質量％以下の量を、外部滑沢法で添加したこと（杵に噴霧したこと）を示す。
【００９０】
得られた錠剤について、前記の評価方法に基づき、杵の状態、錠剤の状態、錠剤硬度および崩壊性を評価した。結果を表６に示す。
【００９１】
［実施例７］
クエン酸第二鉄の量を「１３９．５４ｍｇ」に変更し、トウモロコシデンプン２０．１６ｍｇを加えた以外は、実施例６と同様の方法により、錠剤を得た。
【００９２】
得られた錠剤について、前記の評価方法に基づき、杵の状態、錠剤の状態、錠剤硬度および崩壊性を評価した。結果を表６に示す。
【００９３】
【表５】
2019182859.tif 000006
【００９４】
【表６】
2019182859.tif 000007
【００９５】
［結果］
比較例６および７と、実施例６との比較により、クエン酸第二鉄を用いた場合も、炭酸ランタンを用いた場合（実施例１〜５）と同様に、外部滑沢法により、打錠障害を生じることなく、かつ、速やかな崩壊性を示した。さらに、錠剤の硬度も、従来品（比較例）と比較して、同程度もしくは優れた硬度を示した。
【００９６】
また、実施例１〜７の結果より、錠剤に含まれる金属系の医薬有効成分の量に関係なく、上記の効果を奏することが分かった。
【００９７】
［処方例１］
炭酸ランタン４水和物、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アスパルテームおよびステアリン酸マグネシウムを、表７に記載の量で袋内に投入し、混合する。その後、直径１２ｍｍの杵に前記混合物（打錠用混合物）を投入し、ロータリー式打錠機を用いて、微量のステアリン酸マグネシウムを噴霧しながら、２０ｋＮの打錠圧で打錠を行い、錠剤を得る。すなわち、表７で示す処方量により、錠剤を得る。
【００９８】
［処方例２］
炭酸ランタン４水和物、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アスパルテームおよびステアリン酸マグネシウムの各量を、処方例１の各成分の２倍量とした以外は、処方例１と同様の方法により、錠剤を得る。すなわち、表７で示す処方量により、錠剤を得る。
【００９９】
［処方例３］
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのグレードをＮＢＤ−０２２に変更した以外は、実施例５と同様の方法により、錠剤を得る。すなわち、表７で示す処方量により、錠剤を得る。なお、表７中、処方例３の「微量」は、０．１質量％以下の量を、外部滑沢法で添加したこと（杵に噴霧したこと）を示す。
【０１００】
［処方例４］
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの量を「適量（４７１．４５ｍｇ）」に変更し、アスパルテームの量を「１４．４ｍｇ」に変更し、ステアリン酸マグネシウムの量を「０．１５ｍｇ」に変更し、クロスポビドンを加えないこと以外は、処方例３と同様の方法により、錠剤を得る。すなわち、表７で示す処方量により、錠剤を得る。得られる錠剤の錠剤径は、１４ｍｍである。なお、表７中、処方例４の「微量」は、０．１質量％以下の量（具体的には、０．０１質量％（０．１５ｍｇ））を、外部滑沢法で添加したこと（杵に噴霧したこと）を示す。
【０１０１】
［処方例５］
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの量を「適量（２９３．２７ｍｇ）」に変更し、アスパルテームの量を「１２．６ｍｇ」に変更し、ステアリン酸マグネシウムの量を「０．１３ｍｇ」に変更し、クロスポビドンを加えないこと以外は、処方例３と同様の方法により、錠剤を得る。すなわち、表７で示す処方量により、錠剤を得る。得られる錠剤の錠剤径は、１３ｍｍである。なお、表７中、処方例５の「微量」は、０．１質量％以下の量（具体的には、０．０１質量％（０．１３ｍｇ））を、外部滑沢法で添加したこと（杵に噴霧したこと）を示す。
【０１０２】
【表７】
2019182859.tif 000008
【産業上の利用可能性】
【０１０３】
本発明の一実施形態に係る口腔内崩壊錠は、製造性が改善され、かつ、速やかな崩壊性を有するため、金属系の医薬有効成分、例えば、炭酸ランタン等の新規製剤として好適に利用することができる。