(57)【要約】      （修正有）【課題】薬理活性成分の持続性または即時放出を提供するとともに、薬理活性成分が乱用から防護されている医薬剤形の提供。【解決手段】第１の薬理活性成分（Ａ１）を含有する熱溶融押し出しされた第１のセグメント（Ｓ１）と、第２の薬理活性成分（Ａ２）を含有する熱溶融押し出しされた第２のセグメント（Ｓ２）とを含む、モノリシック医薬剤形であって、セグメント（Ｓ１）は、少なくとも３００Ｎの破壊強さを示し、セグメント（Ｓ１）は、そこに含有される薬理活性成分（Ａ１）の持続的放出を提供する、モノリシック医薬剤形。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
熱溶融押し出しされた第１のセグメント（Ｓ１）と；
第２のセグメント（Ｓ２）と
を含むモノリシック医薬剤形であって、
第１のセグメント（Ｓ１）は、少なくとも第１の薬理活性成分（Ａ１）を含有し、および／または第２のセグメント（Ｓ２）は、少なくとも第２の薬理活性成分（Ａ２）を含有し；ならびに
セグメント（Ｓ１）および／またはセグメント（Ｓ２）は、改変防止性であり、および／または少なくとも３００Ｎの破壊強さを示す、モノリシック医薬剤形。
【請求項２】
第１の薬理活性成分（Ａ１）を含有する熱溶融押し出しされた第１のセグメント（Ｓ１）と；
第２の薬理活性成分（Ａ２）を含有する熱溶融押し出しされた第２のセグメント（Ｓ２）と
を含み、
セグメント（Ｓ１）および／またはセグメント（Ｓ２）は、改変防止性であり、および／または少なくとも３００Ｎの破壊強さを示し；
セグメント（Ｓ１）および／またはセグメント（Ｓ２）は、そこに含有される薬理活性成分（Ａ１）または（Ａ２）の持続性放出を提供する、請求項１に記載のモノリシック医薬剤形。
【請求項３】
第２のセグメント（Ｓ２）が、第１のセグメント（Ｓ１）の表面の少なくとも一部を覆っている、請求項１または２に記載のモノリシック医薬剤形。
【請求項４】
層状錠剤である、請求項１〜３のいずれか一つに記載のモノリシック医薬剤形。
【請求項５】
第２のセグメント（Ｓ２）が、第１のセグメント（Ｓ１）の表面全体を覆っている、請求項１〜４のいずれか一つに記載のモノリシック医薬剤形。
【請求項６】
マントル錠剤である、請求項１〜５のいずれか一つに記載のモノリシック医薬剤形。
【請求項７】
第１のセグメント（Ｓ１）と第２のセグメント（Ｓ２）との相対的な重量比が、９０：１０〜１０：９０の範囲内である、請求項１〜６のいずれか一つに記載のモノリシック医薬剤形。
【請求項８】
少なくとも３００Ｎの全体的破壊強さを有する、請求項１〜７のいずれか一つに記載のモノリシック医薬剤形。
【請求項９】
改変防止性であり、および／または少なくとも３００Ｎの破壊強さを示すセグメント（Ｓ１）および／またはセグメント（Ｓ２）が、摩砕に対する抵抗力、および／または溶媒抽出に対する抵抗力、および／またはエタノール水溶液への用量ダンピングに対する抵抗力を提供する、請求項１〜８のいずれか一つに記載のモノリシック医薬剤形。
【請求項１０】
セグメント（Ｓ１）および／またはセグメント（Ｓ２）が、合成または天然ポリマー（Ｃ）を含むマトリックス材料に埋め込まれている薬理活性成分（Ａ１）および（Ａ２）をそれぞれ含有し、
−合成または天然ポリマー（Ｃ）の含有量が、セグメント（Ｓ１）および（Ｓ２）の総重量に対してそれぞれ少なくとも３０ｗｔ％であり；および／または
−合成または天然ポリマー（Ｃ）が、ポリアルキレンオキシドまたはアクリルポリマーから選択される、
請求項９に記載のモノリシック医薬剤形。
【請求項１１】
（ｉ）第１の薬理活性成分（Ａ１）を含有する少なくとも１つの第１のセグメント（Ｓ１）；
（ｉｉ）第２の薬理活性成分（Ａ２）を含有する少なくとも１つの第２のセグメント（Ｓ２）；および
（ｉｉｉ）任意選択でフィルムコーティング
からなる、請求項１〜１０のいずれか一つに記載のモノリシック医薬剤形。
【請求項１２】
（ａ）第１のセグメント（Ｓ１）が、少なくとも３００Ｎの破壊強さを示し、そこに含有される第１の薬理活性成分（Ａ１）の持続性放出を提供し、前記第１の薬理活性成分（Ａ１）はオピオイドである；および
（ａ１）第２のセグメント（Ｓ２）が、第１のセグメント（Ｓ１）より低い破壊強さを示し、そこに含有される第２の薬理活性成分（Ａ２）の持続性放出を提供し、前記第２の薬理活性成分（Ａ２）はＮＳＡＩＤである；もしくは
（ａ２）第２のセグメント（Ｓ２）が、第１のセグメント（Ｓ１）より低い破壊強さを示し、そこに含有される第２の薬理活性成分（Ａ２）の即時放出を提供し、前記第２の薬理活性成分（Ａ２）はＮＳＡＩＤである；もしくは
（ａ３）第２のセグメント（Ｓ２）が、少なくとも３００Ｎの破壊強さを示し、そこに含有される第２の薬理活性成分（Ａ２）の持続性放出を提供し、前記第２の薬理活性成分（Ａ２）はＮＳＡＩＤである；もしくは
（ａ４）第２のセグメント（Ｓ２）が、少なくとも３００Ｎの破壊強さを示し、そこに含有される第２の薬理活性成分（Ａ２）の即時放出を提供し、前記第２の薬理活性成分（Ａ２）はＮＳＡＩＤである；もしくは
（ａ５）第２のセグメント（Ｓ２）が、少なくとも３００Ｎの破壊強さを示し、そこに含有される第２の薬理活性成分（Ａ２）の持続性放出を提供し、前記第２の薬理活性成分（Ａ２）は、第１の薬理活性成分（Ａ１）と同一である；もしくは
（ａ６）第２のセグメント（Ｓ２）が、少なくとも３００Ｎの破壊強さを示し、そこに含有される第２の薬理活性成分（Ａ２）の即時放出を提供し、前記第２の薬理活性成分（Ａ２）は、第１の薬理活性成分（Ａ１）と同一である；もしくは
（ａ７）第２のセグメント（Ｓ２）が、少なくとも３００Ｎの破壊強さを示し、そこに含有される第２の薬理活性成分（Ａ２）の持続性放出を提供し、前記第２の薬理活性成分（Ａ２）は、第１の薬理活性成分（Ａ１）と異なるオピオイドである；もしくは
（ａ８）第２のセグメント（Ｓ２）が、少なくとも３００Ｎの破壊強さを示し、そこに含有される第２の薬理活性成分（Ａ２）の即時放出を提供し、前記第２の薬理活性成分（Ａ２）は、第１の薬理活性成分（Ａ１）と異なるオピオイドである；
あるいは
（ｂ）第２のセグメント（Ｓ２）が、少なくとも３００Ｎの破壊強さを示し、そこに含有される第２の薬理活性成分（Ａ２）の持続性放出を提供し、前記第２の薬理活性成分（Ａ２）はオピオイドである；および
（ｂ１）第１のセグメント（Ｓ１）が、第２のセグメント（Ｓ２）より低い破壊強さを示し、そこに含有される第１の薬理活性成分（Ａ１）の持続性放出を提供し、前記第１の薬理活性成分（Ａ１）はＮＳＡＩＤである；もしくは
（ｂ２）第１のセグメント（Ｓ１）が、第２のセグメント（Ｓ２）より低い破壊強さを示し、そこに含有される第１の薬理活性成分（Ａ１）の即時放出を提供し、前記第１の薬理活性成分（Ａ１）はＮＳＡＩＤである；もしくは
（ｂ３）第１のセグメント（Ｓ１）が、少なくとも３００Ｎの破壊強さを示し、そこに含有される第１の薬理活性成分（Ａ１）の持続性放出を提供し、前記第１の薬理活性成分（Ａ１）はＮＳＡＩＤである；もしくは
（ｂ４）第１のセグメント（Ｓ１）が、少なくとも３００Ｎの破壊強さを示し、そこに含有される第１の薬理活性成分（Ａ１）の即時放出を提供し、前記第１の薬理活性成分（Ａ１）はＮＳＡＩＤである、
請求項１〜１１のいずれか一つに記載のモノリシック医薬剤形。
【請求項１３】
第１のセグメント（Ｓ１）と第２のセグメント（Ｓ２）との相対的な重量比が、１：１〜１：３．５の範囲内であり；
（ａ）第１のセグメント（Ｓ１）が、少なくとも５００Ｎの破壊強さを示し、そこに含有される第１の薬理活性成分（Ａ１）の持続性放出を提供し、前記第１の薬理活性成分（Ａ１）はオピオイドである；および
（ａ１）第２のセグメント（Ｓ２）が、第１のセグメント（Ｓ１）より低い破壊強さを示し、そこに含有される第２の薬理活性成分（Ａ２）の持続性放出を提供し、前記第２の薬理活性成分（Ａ２）はＮＳＡＩＤである；または
（ａ２）第２のセグメント（Ｓ２）が、第１のセグメント（Ｓ１）より低い破壊強さを示し、そこに含有される第２の薬理活性成分（Ａ２）の即時放出を提供し、前記第２の薬理活性成分（Ａ２）はＮＳＡＩＤである；または
（ａ３）第２のセグメント（Ｓ２）が、少なくとも３００Ｎの破壊強さを示し、そこに含有される第２の薬理活性成分（Ａ２）の持続性放出を提供し、前記第２の薬理活性成分（Ａ２）はＮＳＡＩＤである、
マントル錠剤である請求項１〜１２のいずれか一つに記載のモノリシック医薬剤形。
【請求項１４】
疼痛の治療に使用するための、請求項１〜１３のいずれか一つに記載のモノリシック医薬剤形。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか一つに記載のモノリシック医薬剤形を製造する方法であって、
（ｉ）第１の薬理活性成分（Ａ１）を含有する第１のセグメント（Ｓ１）を熱溶融押し出しするステップと；
（ｉｉ）第２の薬理活性成分（Ａ２）を含有する第２のセグメント（Ｓ２）を熱溶融押し出しするステップと
を含み、ステップ（ｉ）は、ステップ（ｉｉ）の前、その後、および／またはそれと同時に実施される方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、熱溶融押し出しされた第１のセグメント（Ｓ１）と、第２のセグメント（Ｓ２）とを含む、モノリシック医薬剤形であって；第１のセグメント（Ｓ１）は、少なくとも第１の薬理活性成分（Ａ１）を含有し、および／または第２のセグメント（Ｓ２）は、少なくとも第２の薬理活性成分（Ａ２）を含有し；セグメント（Ｓ１）および／またはセグメント（Ｓ２）は、改変防止性である、および／または少なくとも３００Ｎの破壊強さを示す、モノリシック医薬剤形に関する。
【背景技術】
【０００２】
多数の薬理活性物質は、乱用または誤用される可能性を有し、すなわち、意図される使用と一致しない効果を生じるために使用されうる。したがって、例えば、重度から極めて重度な疼痛の制御に優れた効力を示すオピオイドは、酩酊に類似した陶酔状態を誘導するために頻繁に乱用されている。特に、向精神効果を有する活性物質は、そのように乱用されている。
【０００３】
乱用を可能にするためには、医薬剤形またはカプセル剤などの対応する医薬剤形は、破砕、例えば乱用者により摩砕され、このようにして得られた粉末から、好ましくは水性液体を使用して活性物質が抽出され、任意選択で脱脂綿またはセルロースワッディング（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｗａｄｄｉｎｇ）を介して濾過した後、得られた溶液が非経口的に、特に静脈内に投与される。この種類の投与は、乱用者にとって望ましい結果、すなわち刺激を伴って、経口乱用と比較して活性物質のより素早い拡散をもたらす。粉末化された医薬剤形が経鼻的に投与された場合、すなわち鼻から吸い込まれた場合も、この刺激またはこれらの酩酊様陶酔状態が達成される。
【０００４】
薬物乱用を避けるための様々な構想が練り上げられてきた。
【０００５】
医薬剤形が改変されたときに嫌悪および／または拮抗効果のみを生じるように、嫌悪剤および／または拮抗薬を医薬剤形に組み込むことが提案されている。しかし、そのような嫌悪剤の存在は、原則的に望ましくなく、嫌悪剤および／または拮抗薬に依存しないで十分な改変防止性を提供する必要がある。
【０００６】
乱用を防止する別の構想は、医薬剤形の機械的特性、特に破壊強さ（破砕に対する抵抗力）の増加に依存する。そのような医薬剤形の主な利点は、乳鉢における摩砕またはハンマーを用いる破断などの従来の手段による粉砕、特に微粉砕が不可能である、または少なくとも実質的に妨げられることである。したがって、潜在的な乱用者が通常利用可能な手段による医薬剤形の乱用のために必要な微粉砕は、防止され、または少なくとも複雑になる。そのような医薬剤形は、従来の手段により粉末化できず、したがって粉末化形態で、例えば経鼻的に投与することができないので、含有された薬理活性成分の薬物乱用を回避するために有用である。これらの医薬剤形の機械的特性、特に、高い破壊強さは、医薬剤形を改変防止性にする。そのような改変防止医薬剤形に関連して、例えば、ＷＯ２００５／０１６３１３（特許文献１）、ＷＯ２００５／０１６３１４（特許文献２）、ＷＯ２００５／０６３２１４（特許文献３）、ＷＯ２００５／１０２２８６（特許文献４）、ＷＯ２００６／００２８８３（特許文献５）、ＷＯ２００６／００２８８４（特許文献６）、ＷＯ２００６／００２８８６（特許文献７）、ＷＯ２００６／０８２０９７（特許文献８）、ＷＯ２００６／０８２０９９（特許文献９）およびＷＯ２００９／０９２６０１（特許文献１０）を参照することができる。
【０００７】
含有された薬物を乱用するために医薬剤形を改変することのほかに、経口製剤の改変された放出による薬物のインビボ放出（用量ダンピング（ｄｏｓｅ  ｄｕｍｐｉｎｇ））に対するエタノール同時摂取の潜在的な影響が近年ますます懸念されている。制御または改変放出製剤は、典型的には、即時放出の対応物と比べて多い量の薬理活性成分を含有する。製剤の制御放出部分が容易に打ち破られると、最終結果は、活性薬物への曝露の潜在的な増加および恐らくは安全性の問題である。安全性を改善するため、および意図的な改変（例えば、制御放出医薬剤形をエタノールに溶解して、薬物を抽出すること）を回避するため、そのような製剤の改変放出部分のエタノールへの溶解度の低減が有益でありうる。したがって、アルコールへの用量ダンピングの可能性が低減された新たな製剤を開発する必要性が存在する。
【０００８】
更に、薬理活性成分の放出動力学が重要な要素である。薬学的な薬理活性成分がどのように錠剤に製剤されるかによって、その放出パターンを改変できることは、周知である。
【０００９】
一方、経口投与により即時放出を提供する製剤は、胃腸管において薬理活性成分の迅速な放出をもたらすので有利である。その結果、比較的高い用量の薬理活性成分が急速に吸収され、短時間内に高い血漿レベルをもたらし、迅速な医薬作用の開始をもたらし、すなわち、医薬作用は投与の直後に始まる。しかし、同時に、薬理活性成分の代謝および／または排泄が血漿レベルの減少を引き起こすので、医薬作用の迅速な低減が観察される。このため、薬理活性成分の即時放出を提供する製剤は、典型的には頻繁な、例えば１日６回の投与を必要とする。このことは、比較的高いピーク血漿薬理活性成分濃度およびピークとトラフの血漿薬理活性成分濃度の間に高い変動を引き起こし、忍容性を劣化させることがある。
【００１０】
制御放出（例えば、遅延放出、持続性放出、徐放など）は、医薬剤形を制御放出膜でコーティングすること、薬理活性成分をマトリックスに埋め込むこと、薬理活性成分をイオン交換樹脂と結合させること、薬理活性成分の複合体を形成することなどの様々な構想に基づいていてもよい。この文脈において、例えば、Ｗ．Ａ．  Ｒｉｔｓｃｈｅｌ、Ｄｉｅ  Ｔａｂｌｅｔｔｅ、２．  Ａｕｆｌａｇｅ、Ｅｄｉｔｉｏ  Ｃａｎｔｏｒ  Ｖｅｒｌａｇ  Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ、２００２（非特許文献１）を参照することができる。
【００１１】
経口投与により持続性放出を提供する製剤は、即時放出を提供する製剤と比較して、少ない頻度、典型的には１日１回または１日２回の投与を要するので有利である。このことは、ピーク血漿薬理活性成分濃度およびピークとトラフの血漿薬理活性成分濃度の間の変動を低減することができ、忍容性を改善することができる。
【００１２】
しかし、とりわけ制御放出製剤による治療を開始した患者は、多くの場合に医薬作用の迅速な開始を望んでいる。したがって、急速な医薬作用を提供し、同時に制御または改変放出製剤の利益を有する、改変防止製剤を開発する必要性が存在する。
【００１３】
ＷＯ０３／０２４４３０（特許文献１１）は、活性物質の制御放出のための医薬組成物に関し、活性物質は、組成物の少なくとも１つの表面の浸食により水性媒体中に放出される。組成物は、ｉ）ａ）ポリマーまたはポリマーの混合物と、ｂ）活性物質と、任意選択でｃ）１つ以上の薬学的に許容可能な添加剤とを含むマトリックスと、ｉｉ）コーティングとを含む。ゼロ次放出が望ましい。マトリックスは、典型的にはＰＥＯを含み、活性物質は、典型的にはモルフィンまたはそのグルクロニドなどのオピオイドである。コーティングは、水性媒体に実質的に不溶性である第１のセルロース誘導体と、ａ）水に可溶性または分散性である第２のセルロース誘導体、ｂ）可塑剤、およびｄ）充填剤の少なくとも１つとを含む。
【００１４】
活性成分の制御放出を提供する医薬剤形は、ＷＯ２０１０／１４９１６９（特許文献１２）、ＷＯ２００４／０８４８６９（特許文献１３）、ＵＳ２００５／０８９５６９（特許文献１４）、ＷＯ２００８／０８６８０４（特許文献１５）、ＷＯ２０１０／０８８９１１（特許文献１６）、ＷＯ２０１０／０８３８４３（特許文献１７）、ＷＯ２００８／１４８７９８（特許文献１８）およびＷＯ２００６／１２８４７１（特許文献１９）からも知られている。
【００１５】
Ｌ．  Ｄｉｅｒｉｃｋｘｓらは、共押出によるコア／コート剤形の製造を開示しており、コアは、酒石酸メトプロロールの持続薬物放出を提供し、コートは、ヒドロクロロチアジドの即時薬物放出を提供する（Ｌ．  Ｄｉｅｒｉｃｋｘｓら、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｉｏｐｈａｒｍ．  ２０１２、８１、６８３〜６８９頁（非特許文献２）；Ｌ．  Ｄｉｅｒｉｃｋｘｓら、Ｃｏ−ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ  ａｓ  ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ  ｆｏｒ  ｆｉｘｅｄ−ｄｏｓｅ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｍｉｎｉ−ｔａｂｌｅｔｓ、ＡＡＰＳ  ａｎｎｕａｌ  ｍｅｅｔｉｎｇ  ２０１１で展示されたポスター（非特許文献３））。
【００１６】
Ｕ．  Ｑｕｉｎｔａｖａｌｌｅらは、熱溶融押出による徐放共押出物の調製を開示しており、内側の押出マトリックスは親水特性を有し、外側の押出マトリックスは親油特性を有し、両方のマトリックスがテオフィリンを含有していた（Ｕ．  Ｑｕｉｎｔａｖａｌｌｅら、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  ２００８、３３、２８２〜２９３頁（非特許文献４））。
【００１７】
Ｇ．  Ｃ．  Ｏｌｉｖｅｉｒａらは、３つの層で構成される、室温で製造された層状共押出物を開示しており、モデル薬物クマリンのみが内側層に含まれている（Ｇ．  Ｃ．  Ｏｌｉｖｅｉｒａら、Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌａｍｉｎａｒ  ｃｏｅｘｔｒｕｄａｔｅｓ  ａｔ  ｒｏｏｍ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｂｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｏｌｖｅｎｔｓ、ＡＡＰＳ  ａｎｎｕａｌ  ｍｅｅｔｉｎｇ  ２０１２で展示されたポスター（非特許文献５））。
【００１８】
ＵＳ２００９／００２２７９８（特許文献２０）は、コアに実質的に封じ込めた乱用関連薬物および非コア領域の非乱用関連薬物を有する、薬物、特に乱用薬物の送達のための製剤および方法を開示している。これらの製剤は、乱用の可能性を低減している。製剤において、好ましくは、乱用関連薬物はオピオイドであり、非乱用関連薬物は、アセトアミノフェンまたはイブプロフェンである。より好ましくは、オピオイドはヒドロコドンであり、非乱用関連鎮痛薬はアセトアミノフェンである。ある特定の好ましい実施形態において、剤形は、溶媒抽出、改変、破砕または摩砕に対する抵抗性によって特徴付けられる。ある特定の実施形態は、薬物の初期突発放出（ｉｎｉｔｉａｌ  ｂｕｒｓｔ  ｏｆ  ｒｅｌｅａｓｅ）、続く長時間の制御可能な薬物放出を提供する剤形に関する。しかし、改変防止特性を有するこれらの剤形を提供する場合、改変防止性が、放出マトリックス材料として作用して剤形からの薬物の放出を緩徐するポリマーの存在に典型的に依存しているので、薬物の初期突発放出を達成することが困難である。前記薬剤製品（ｄｒｕｇ  ｐｒｏｄｕｃｔ）の非コア層は、フィルムコーティングプロセスを使用して明確に適用される。フィルムコーティングプロセスは、製造の際に生じる高い費用のために不利である。膜形成層材料は、最初に溶解され、次にコアに噴霧され、最後に溶媒が除去され、全てが、高いエネルギー消費を伴って長いプロセス時間となる。膜層に存在する必要がある多量の活性剤（ａｃｔｉｖｅ）のために、このことは、薬剤製品の費用競争的製造にとって大変不利である。
【００１９】
ＵＳ２０１０／１７２９８９（特許文献２１）は、アルコールへの用量ダンピングの可能性を有する薬物を送達するための、少なくとも１つの乱用防止薬物送達組成物、これらの剤形を調製する関連した方法、および、組成物を患者に投与するステップを含む、それを必要とする患者を治療する方法に関する。
【００２０】
ＵＳ２０１３／３０３６２３（特許文献２２）は、ａ）薬理活性成分と；ｂ）２００，０００ｇ／ｍｏｌを超える重量平均分子量を有するポリアルキレンオキシドと；ｃ）亜鉛成分とを含む、熱成形された改変防止医薬剤形であって、前記亜鉛成分の含有量は、医薬剤形の総重量に対して少なくとも１ｐｐｍである熱成形された改変防止医薬剤形を開示している。
【００２１】
ＷＯ２００８／１３２７０７（特許文献２３）は、加熱されると流動性である材料を押し出すステップと、このようにして成形された押出物をノズル１０に通過させ、押出物を複数の実質的に均一に成形された要素、例えばミニスフェア（ｍｉｎｉｓｐｈｅｒｅ）またはミニカプセル（ｍｉｎｉｃａｐｓｕｌｅ）に成形するステップとを含む押出プロセスに関する。
【００２２】
ＵＳ２０１０／１０４６３８（特許文献２４）は、アセトアミノフェンおよびトラマドールの持続性放出経口投与剤形を開示している。剤形は、アニオン性ポリマーと形成されたトラマドール複合体と共に、アセトアミノフェンの組成物を含む。トラマドール複合体は、アセトアミノフェンおよびトラマドールの同期（協調的）放出プロファイルのために、トラマドールの持続的放出を提供する。
【００２３】
従来技術の医薬剤形の特性は、あらゆる点において十分ではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２４】
【特許文献１】ＷＯ２００５／０１６３１３
【特許文献２】ＷＯ２００５／０１６３１４
【特許文献３】ＷＯ２００５／０６３２１４
【特許文献４】ＷＯ２００５／１０２２８６
【特許文献５】ＷＯ２００６／００２８８３
【特許文献６】ＷＯ２００６／００２８８４
【特許文献７】ＷＯ２００６／００２８８６
【特許文献８】ＷＯ２００６／０８２０９７
【特許文献９】ＷＯ２００６／０８２０９９
【特許文献１０】ＷＯ２００９／０９２６０１
【特許文献１１】ＷＯ０３／０２４４３０
【特許文献１２】ＷＯ２０１０／１４９１６９
【特許文献１３】ＷＯ２００４／０８４８６９
【特許文献１４】ＵＳ２００５／０８９５６９
【特許文献１５】ＷＯ２００８／０８６８０４
【特許文献１６】ＷＯ２０１０／０８８９１１
【特許文献１７】ＷＯ２０１０／０８３８４３
【特許文献１８】ＷＯ２００８／１４８７９８
【特許文献１９】ＷＯ２００６／１２８４７１
【特許文献２０】ＵＳ２００９／００２２７９８
【特許文献２１】ＵＳ２０１０／１７２９８９
【特許文献２２】ＵＳ２０１３／３０３６２３
【特許文献２３】ＷＯ２００８／１３２７０７
【特許文献２４】ＵＳ２０１０／１０４６３８
【非特許文献】
【００２５】
【非特許文献１】Ｗ．Ａ．  Ｒｉｔｓｃｈｅｌ、Ｄｉｅ  Ｔａｂｌｅｔｔｅ、２．  Ａｕｆｌａｇｅ、Ｅｄｉｔｉｏ  Ｃａｎｔｏｒ  Ｖｅｒｌａｇ  Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ、２００２
【非特許文献２】Ｌ．  Ｄｉｅｒｉｃｋｘｓら、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｉｏｐｈａｒｍ．  ２０１２、８１、６８３〜６８９頁
【非特許文献３】Ｌ．  Ｄｉｅｒｉｃｋｘｓら、Ｃｏ−ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ  ａｓ  ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ  ｆｏｒ  ｆｉｘｅｄ−ｄｏｓｅ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｍｉｎｉ−ｔａｂｌｅｔｓ、ＡＡＰＳ  ａｎｎｕａｌ  ｍｅｅｔｉｎｇ  ２０１１で展示されたポスター
【非特許文献４】Ｕ．  Ｑｕｉｎｔａｖａｌｌｅら、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  ２００８、３３、２８２〜２９３頁
【非特許文献５】Ｇ．  Ｃ．  Ｏｌｉｖｅｉｒａら、Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌａｍｉｎａｒ  ｃｏｅｘｔｒｕｄａｔｅｓ  ａｔ  ｒｏｏｍ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｂｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｏｌｖｅｎｔｓ、ＡＡＰＳ  ａｎｎｕａｌ  ｍｅｅｔｉｎｇ  ２０１２で展示されたポスター
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２６】
従来技術の医薬剤形に対して利点を有する医薬剤形を提供することが、本発明の目的である。医薬剤形は、第１の薬理活性成分の持続性または即時放出、および第２の薬理活性成分の持続性または即時放出を提供するべきであり、第１の薬理活性成分および／または第２の薬理活性成分は、乱用から防護されている。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
この目的は、特許請求の範囲の主題によって達成されている。
【００２８】
本発明の第１の態様は、熱溶融押し出しされた第１のセグメント（Ｓ１）と；
第２のセグメント（Ｓ２）と
を含むモノリシック医薬剤形であって、
第１のセグメント（Ｓ１）は、少なくとも第１の薬理活性成分（Ａ１）を含有し、および／または第２のセグメント（Ｓ２）は、少なくとも第２の薬理活性成分（Ａ２）を含有し；ならびに
セグメント（Ｓ１）および／またはセグメント（Ｓ２）は、改変防止性である、および／または少なくとも３００Ｎの破壊強さを示す、モノリシック医薬剤形に関する。
【００２９】
特に好ましい実施形態では、本発明のモノリシック医薬剤形は、第１の薬理活性成分（Ａ１）を含有する熱溶融押し出しされた第１のセグメント（Ｓ１）と；
第２の薬理活性成分（Ａ２）を含有する熱溶融押し出しされた第２のセグメント（Ｓ２）と
を含み、
セグメント（Ｓ１）および／またはセグメント（Ｓ２）は、改変防止性であり、および／または少なくとも３００Ｎの破壊強さを示し；
セグメント（Ｓ１）および／またはセグメント（Ｓ２）は、含有される薬理活性成分（Ａ１）または（Ａ２）の持続性放出を提供する。
【００３０】
本発明の別の態様は、前記モノリシック医薬剤形を製造する方法であって、
（ｉ）好ましくは第１の薬理活性成分（Ａ１）を含有する第１のセグメント（Ｓ１）を熱溶融押し出しするステップと；
（ｉｉ）好ましくは第２の薬理活性成分（Ａ２）を含有する第２のセグメント（Ｓ２）を、好ましくは熱溶融押し出しするステップと
を含み、ステップ（ｉ）は、ステップ（ｉｉ）の前、その後、および／またはそれと同時に実施される方法に関する。
【００３１】
好ましくは第１の薬理活性成分および第２の薬理活性成分を含有する、好ましくは二峰性放出プロファイルを有する改変防止モノリシック医薬剤形を、熱溶融押出により調製できることが、驚きを持って見出された。更に、モノリシック医薬剤形の製造は、コスト効率が良く、一貫した高品質を保証する。なお更に、迅速であるが延長されてもいる医薬効果を提供することによって、患者の服薬遵守を改善することができる。
【００３２】
特に明確に記述のない限り、全ての百分率は重量に基づいている（ｗｔ％）。
【００３３】
本明細書の目的において、用語「医薬剤形」は、第１の薬理活性成分（Ａ１）および／または第２の薬理活性成分（Ａ２）を含有し、かつ患者に投与される（用量単位）薬学的実体を指す。これは、製造の際に成形されることがあり、ほとんどのサイズ、形状、重量および色のものでありうる。好ましくは、モノリシック医薬剤形は、固体または半固体である。
【００３４】
本明細書の目的において、用語「モノリシック」（ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ）は、非多粒子状（ｎｏｎ−ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）を意味する。したがって、本発明のモノリシック医薬剤形は、いかなる複数の粒子も含まない単体または単一の実体である。この点において、モノリシック医薬剤形は、充填されたカプセル剤でもなく、または１つもしくは複数のマトリックスに埋め込まれた粒子を含む圧縮錠剤でもない。それにもかかわらず、本発明のモノリシック医薬剤形は、層、セクションまたはフィルムコーティングなどの異なる要素を含むことができる。
【００３５】
モノリシック医薬剤形は、好ましくは経口投与が意図される。好ましくは、患者が容易に嚥下できる単体の形態で提供される。本発明の医薬剤形の典型的な例には、錠剤（例えば、マントル錠剤、層状錠剤およびフィルムコーティング錠剤）が含まれるが、これに限定されない。
【００３６】
本明細書の目的において、用語「セグメント」は、本明細書で使用されるとき、好ましくは第１の薬理活性成分（Ａ１）または第２の薬理活性成分（Ａ２）を含有し、医薬剤形の別の物理的に別個の実体と区別されうる、モノリシック医薬剤形の任意の好ましくは熱溶融押し出しされた物理的に別個の実体を指す。好ましくは、全てのセグメントが固体または半固体である。
【００３７】
第１のセグメント（Ｓ１）は、熱溶融押し出しされる。第２のセグメント（Ｓ２）は、好ましくは熱溶融押し出しされるが、熱溶融押出以外の手段により製造されてもよい。当業者には、例えば顆粒化または直接圧密などの熱溶融押出以外の製造方法が知られている。第２のセグメント（Ｓ２）が熱溶融押し出しされない場合、これは、好ましくは少なくとも２００μｍ、より好ましくは少なくとも３００μｍ、なおより好ましくは少なくとも４００μｍ、なおより好ましくは少なくとも５００μｍ、更により好ましくは少なくとも６００μｍ、最も好ましくは少なくとも７００μｍ、または少なくとも８００μｍ、特に少なくとも９００μｍ、少なくとも１，０００μｍ、または少なくとも１，５００μｍの厚さを有する。別の好ましい実施形態において、第２のセグメント（Ｓ２）が熱溶融押し出しされない場合、第２のセグメント（Ｓ２）は、フィルムコーティングではない。
【００３８】
本明細書の目的において、フィルムコーティングは、好ましくは、いかなる薬理活性成分も含有せず、好ましくは、最大で１５０μｍ、より好ましくは最大で１２０μｍ、なおより好ましくは最大で１００μｍ、更により好ましくは最大で８０μｍ、なおより好ましくは最大で６０μｍ、最も好ましくは最大で４０μｍ、特に最大で２０μｍの厚さを有し、モノリシック医薬剤形のいかなるセグメントも構成しない。
【００３９】
特に好ましい実施形態では、セグメント（Ｓ１）およびセグメント（Ｓ２）の両方が、熱溶融押し出しされる。
【００４０】
当業者には、熱溶融押出により製造されたセグメントおよび医薬剤形のそれぞれを、直接圧密または顆粒化により製造されたセグメントおよび医薬剤形のそれぞれと区別する方法が知られている。熱溶融押し出しされたセグメントおよび熱溶融押し出しされた医薬剤形のそれぞれを、直接圧密または顆粒化により製造されたセグメントおよび医薬剤形のそれぞれと区別するのに適した好ましい分析方法には、Ｘ線回折、走査型電子顕微鏡法、透過型電子顕微鏡法、多孔性測定、近赤外分光法（ＮＩＲ）、ラマン分光法およびテトラヘルツ（ｔｅｔｒａｈｅｒｔｚ）分光法が含まれる。
【００４１】
好ましい実施形態において、第１のセグメント（Ｓ１）は、少なくとも第１の薬理活性成分（Ａ１）を含有し、第２のセグメント（Ｓ２）は、好ましくはいかなる薬理活性成分も含有しない。別の好ましい実施形態において、第２のセグメント（Ｓ２）は、少なくとも第２の薬理活性成分（Ａ２）を含有し、第１のセグメント（Ｓ１）は、好ましくはいかなる薬理活性成分も含有しない。なお別の好ましい実施形態において、第１のセグメント（Ｓ１）は、少なくとも第１の薬理活性成分（Ａ１）と、更なる薬理活性成分（Ａｆ）とを含有する。この実施形態によると、第２のセグメント（Ｓ２）は、好ましくは、いかなる薬理活性成分も含有しない。なお別の好ましい実施形態において、第２のセグメント（Ｓ２）は、少なくとも第２の薬理活性成分（Ａ２）と、更なる薬理活性成分（Ａｆ）とを含有する。この実施形態によると、第１のセグメント（Ｓ１）は、好ましくは、いかなる薬理活性成分も含有しない。
【００４２】
特に好ましい実施形態において、第１のセグメント（Ｓ１）は、少なくとも第１の薬理活性成分（Ａ１）を含有し、第２のセグメント（Ｓ２）は、少なくとも第２の薬理活性成分（Ａ２）を含有する。別の特に好ましい実施形態において、第１のセグメント（Ｓ１）は、唯一の薬理活性成分として第１の薬理活性成分（Ａ１）を含有し、第２のセグメント（Ｓ２）は、唯一の薬理活性成分として第２の薬理活性成分（Ａ２）を含有する。
【００４３】
モノリシック医薬剤形の第１のセグメント（Ｓ１）および第２のセグメント（Ｓ２）は、好ましくは、それぞれ第１の薬理活性成分（Ａ１）および第２の薬理活性成分（Ａ２）を含有する。しかしながら、第１のセグメント（Ｓ１）および第２のセグメント（Ｓ２）は、好ましくは、それぞれ第１の薬理活性成分（Ａ１）および第２の薬理活性成分（Ａ２）からなるのではなく、医薬添加剤などの更なる成分を含有する。したがって、第１のセグメント（Ｓ１）および第２のセグメント（Ｓ２）は、とりわけ第１の薬理活性成分（Ａ１）および第２の薬理活性成分（Ａ２）をそれぞれ含むが、これらからならない、好ましくは熱溶融押し出しされた材料のより大きな単位とみなすことができる。１つのセグメントが、他のセグメントを部分的または完全に囲んでもよいが、それにもかかわらず、モノリシック医薬剤形の所定の位置が、第１のセグメント（Ｓ１）の物質と第２のセグメント（Ｓ２）の物質を両方とも同時に含有することは、可能ではない。
【００４４】
好ましくは、第１の薬理活性成分（Ａ１）および第２の薬理活性成分（Ａ２）の含有量のほかに、モノリシック医薬剤形の第１のセグメント（Ｓ１）および第２のセグメント（Ｓ２）は、好ましくは、以下の特性：成分の組成（例えば、性質および／もしくは量）、総重量、密度、硬度、破壊強さ、サイズ、形状、色、形態、モノリシック医薬剤形内の位置（例えば、コア、マントル、層）ならびに／または多孔性の少なくとも１つによって異なり、前記特性により区別することができる。本発明によると、第１のセグメント（Ｓ１）も、第２のセグメント（Ｓ２）も、医薬剤形のコーティング、特に噴霧コーティングを形成しない。
【００４５】
特に好ましい実施形態において、第１のセグメント（Ｓ１）は、熱溶融押し出しされ、第１の薬理活性成分（Ａ１）を含有し、第２のセグメント（Ｓ２）は、熱溶融押し出しされ、第２の薬理活性成分（Ａ２）を含有する。
【００４６】
典型的には、モノリシック医薬剤形の任意のセグメントは、医薬剤形の総体積の少なくとも１ｖｏｌ％または少なくとも２ｖｏｌ％または少なくとも５ｖｏｌ％、より好ましくは少なくとも１０ｖｏｌ％、なおより好ましくは少なくとも１５ｖｏｌ％、なおより好ましくは少なくとも２０ｖｏｌ％、さらにより好ましくは少なくとも２５ｖｏｌ％、最も好ましくは少なくとも３０ｖｏｌ％、特に少なくとも３５ｖｏｌ％を包含する。したがって、モノリシック医薬剤形の総体積のそのような部分を包含しないほど小さい物理的に別個の実体は、典型的には、本発明の意味において「セグメント」と考慮されない。
【００４７】
好ましくは、セグメントは、モノリシック医薬剤形内の空間的に限定されたエリア、例えばモノリシック医薬剤形の層、コアまたはマントル（すなわちシェル）である。
【００４８】
モノリシック医薬剤形の第１のセグメント（Ｓ１）および第２のセグメント（Ｓ２）は、互いに離されており、すなわち、医薬剤形の異なる位置にある。しかしながら、好ましくは、第１のセグメント（Ｓ１）および第２のセグメント（Ｓ２）は、互いに直接隣接しており、すなわち、好ましくは少なくとも１つの共通した境界を共有している。
【００４９】
好ましい実施形態において、第２のセグメント（Ｓ２）は、第１のセグメント（Ｓ１）の表面の少なくとも一部を覆っている。
【００５０】
好ましくは、第２のセグメント（Ｓ２）は、第１のセグメント（Ｓ１）の表面の少なくとも５％または２５％または４５％、より好ましくは少なくとも１０％または３０％または５０％、なおより好ましくは少なくとも２０％または４０％または６０％、なおより好ましくは少なくとも３０％または５０％または７０％、更により好ましくは少なくとも４０％または６０％または８０％、最も好ましくは少なくとも５０％または７０％または９０％、特に少なくとも６０％または８０％または９９％を覆っている。
【００５１】
別の好ましい実施形態において、第２のセグメント（Ｓ２）は、第１のセグメント（Ｓ１）の表面全体を覆っている。この実施形態によると、第２のセグメント（Ｓ２）は、好ましくは、第１のセグメント（Ｓ１）の周囲にマントルまたはシェルを形成する。
【００５２】
モノリシック医薬剤形の第１のセグメント（Ｓ１）および第２のセグメント（Ｓ２）を互いに区別することができる。
【００５３】
本発明のモノリシック医薬剤形は、少なくとも１つの熱溶融された第１のセグメント（Ｓ１）（例えば、層、コアまたはマントル）を含むが、複数の第１のセグメント（Ｓ１）（例えば、層状錠剤における層、またはマントル型層状錠剤におけるマントルおよび１つもしくは複数の層）を含有してもよい。本発明のモノリシック医薬剤形が、複数の第１のセグメント（Ｓ１）を含む場合、個々の第１のセグメント（Ｓ１）は、好ましくは本質的に同じ種類および性質、例えば、組成、総重量、密度、硬度、破壊強さ、サイズ、形状、色、形態、凝集性および／または多孔性のものである。好ましくは、モノリシック医薬剤形は、１０個以下の第１のセグメント（Ｓ１）、より好ましくは９個以下、なおより好ましくは８個以下、なおより好ましくは７個以下、さらにより好ましくは６個以下、最も好ましくは５個以下、特に、４個以下の第１のセグメント（Ｓ１）を含有する。好ましくは、モノリシック医薬剤形は、１、２または３個、最も好ましくは１個の第１のセグメント（Ｓ１）を含有する。
【００５４】
本発明のモノリシック医薬剤形は、少なくとも１つの好ましくは熱溶融された第２のセグメント（Ｓ２）（例えば、層、コアまたはマントル）を含むが、複数の第２のセグメント（Ｓ２）（例えば、層状錠剤における層、またはマントル型層状錠剤におけるマントルおよび１つもしくは複数の層）を含有してもよい。本発明のモノリシック医薬剤形が、複数の第２のセグメント（Ｓ２）を含む場合、個々の第２のセグメント（Ｓ２）は、好ましくは本質的に同じ種類および性質、例えば、組成、総重量、密度、硬度、破壊強さ、サイズ、形状、色、形態、凝集性および／または多孔性のものである。好ましくは、モノリシック医薬剤形は、１０個以下の第２のセグメント（Ｓ２）、より好ましくは９個以下、なおより好ましくは８個以下、なおより好ましくは７個以下、さらにより好ましくは６個以下、最も好ましくは５個以下、特に、４個以下の第２のセグメント（Ｓ２）を含有する。好ましくは、モノリシック医薬剤形は、１、２または３個、最も好ましくは１個の第２のセグメント（Ｓ２）を含有する。
【００５５】
モノリシック医薬剤形が１つだけの第１のセグメント（Ｓ１）および１つだけの第２のセグメント（Ｓ２）を含有する場合、モノリシック医薬剤形は、好ましくはマントル錠剤である。
【００５６】
モノリシック医薬剤形が２つ以上の第１のセグメント（Ｓ１）および／または２つ以上の第２のセグメント（Ｓ２）を含有する場合、モノリシック医薬剤形は、好ましくは層状錠剤またはマントル型層状錠剤である。
【００５７】
モノリシック医薬剤形は追加のセグメント（Ｓ３）、例えば薬理活性成分を含有するが、第１のセグメント（Ｓ１）および第２のセグメント（Ｓ２）それぞれと本質的に同じ種類および性質ではないセグメントを含有することができるが、モノリシック医薬剤形は、好ましくは追加のセグメント（Ｓ３）を含有しない。
【００５８】
本明細書の目的において、コーティング、例えばフィルムコーティングなどは、好ましくは、いかなる薬理活性成分も含有せず、モノリシック医薬剤形のいかなるセグメントも構成しない。
【００５９】
好ましい実施形態において、モノリシック医薬剤形は、
（ｉ）少なくとも１つの第１のセグメント（Ｓ１）；
（ｉｉ）少なくとも１つの第２のセグメント（Ｓ２）；および
（ｉｉｉ）任意選択でフィルムコーティング
からなる。
【００６０】
特に好ましい実施形態において、モノリシック医薬剤形は、
（ｉ）第１の薬理活性成分（Ａ１）を含有する少なくとも１つの第１のセグメント（Ｓ１）；
（ｉｉ）第２の薬理活性成分（Ａ２）を含有する少なくとも１つの第２のセグメント（Ｓ２）；および
（ｉｉｉ）任意選択でフィルムコーティング
からなる。
【００６１】
この好ましい実施形態によると、モノリシック医薬剤形は、それ自体は好ましくは熱溶融押し出しされ、任意選択で続いてフィルムコーティングが適用される。それにもかかわらず、好ましくは第１の薬理活性成分（Ａ１）を含有する少なくとも１つの熱溶融押し出しされた第１のセグメント（Ｓ１）、および好ましくは第２の薬理活性成分（Ａ２）を含有する少なくとも１つの好ましくは熱溶融押し出しされた第２のセグメント（Ｓ２）は、別の熱成形プロセスにより互いに圧密され、任意選択で続いてフィルムコーティングが適用されるモノリシック医薬剤形を生じることも、原則的に可能である。
【００６２】
好ましい実施形態において、熱溶融押し出しされた第１のセグメント（Ｓ１）および好ましくは熱溶融押し出しされた第２のセグメント（Ｓ２）は、それぞれ、医薬剤形内に空間的に限定されたエリアを構成する。この実施形態によると、第１のセグメント（Ｓ１）および／または第２のセグメント（Ｓ２）は、好ましくは錠剤の形態であるモノリシック医薬剤形の層、コアまたはマントル（ｍａｎｔｌｅ）を好ましくは形成する。
【００６３】
第１のセグメント（Ｓ１）および第２セグメント（Ｓ２）を含む錠剤の好ましい実施形態は、図１に例示されている。
【図面の簡単な説明】
【００６４】
【図１Ａ】第１の層（１）として第１のセグメント（Ｓ１）および第２の層（２）として第２のセグメント（Ｓ２）を含む二層錠剤を概略的に例示する図である。
【図１Ｂ】コア（３）として第１のセグメント（Ｓ１）および前記コア（３）の周りを囲む第２のセグメント（Ｓ２）（４）を含むマントル錠剤を概略的に例示する図である。
【図１Ｃ】第１の層（５）として第１のセグメント（Ｓ１）、ならびに層（６）および層（７）として２つの第２のセグメント（Ｓ２）を含む三層錠剤を概略的に例示する図である。
【図１Ｄ】第１の層（５）として第１のセグメント（Ｓ１）と、マントル（８）と、層（６）および層（７）として２つの第２のセグメント（Ｓ２）とを含むマントル型三層錠剤を概略的に例示する図である。
【図２】０．１Ｍ  ＨＣｌ（ｐＨ＝１、９００ｍＬ、５０ｒｐｍ、パドル）における例１のセグメント（ｎ＝３）の放出プロファイルを示す。
【図３】０．１Ｍ  ＨＣｌ（ｐＨ＝１、９００ｍＬ、５０ｒｐｍ、パドル）における例２のセグメント（ｎ＝３）の放出プロファイルを示す。
【図４】０．１Ｍ  ＨＣｌ（ｐＨ＝１、９００ｍＬ、５０ｒｐｍ、パドル）における例３のセグメント（ｎ＝３）の放出プロファイルを示す。
【図５】０．１Ｍ  ＨＣｌ（ｐＨ＝１、９００ｍＬ、５０ｒｐｍ、パドル）における例４のセグメント（ｎ＝３）の放出プロファイルを示す。
【図６】０．１Ｍ  ＨＣｌ（ｐＨ＝１、９００ｍＬ、５０ｒｐｍ、パドル）における例５のセグメント錠剤（ｎ＝３）の放出プロファイルを示す。
【図７】０．１Ｍ  ＨＣｌ（ｐＨ＝１、９００ｍＬ、５０ｒｐｍ、パドル）における錠剤（ｎ＝３）の放出プロファイルを示す。
【図８】０．１Ｍ  ＨＣｌ（ｐＨ＝１、９００ｍＬ、５０ｒｐｍ、パドル）における例７のセグメント（ｎ＝３）の放出プロファイルを示す。
【図９】０．１Ｍ  ＨＣｌ（ｐＨ＝１、９００ｍＬ、５０ｒｐｍ、パドル）における錠剤（ｎ＝３）の放出プロファイルを示す。
【図１０】０．１Ｍ  ＨＣｌ（ｐＨ＝１、９００ｍＬ、５０ｒｐｍ、パドル）における錠剤（ｎ＝３）の放出プロファイルを示す。
【図１１】０．１Ｍ  ＨＣｌ（ｐＨ＝１、９００ｍＬ、５０ｒｐｍ、パドル）における錠剤（ｎ＝３）の放出プロファイルを示す。
【図１２】０．１Ｍ  ＨＣｌ（ｐＨ＝１、９００ｍＬ、５０ｒｐｍ、パドル）における錠剤（ｎ＝３）の放出プロファイルを示す。
【図１３】０．１Ｍ  ＨＣｌ（ｐＨ＝１、９００ｍＬ、５０ｒｐｍ、パドル）における例１２のセグメント（ｎ＝３）の放出プロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００６５】
好ましくは、本発明のモノリシック医薬剤形における第１のセグメント（Ｓ１）の含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量およびモノリシック医薬剤形の総重量に基づいて、最大で９９ｗｔ％、より好ましくは最大で９５ｗｔ％、なおより好ましくは最大で９０ｗｔ％、なおより好ましくは最大で８５ｗｔ％、最も好ましくは最大で８２ｗｔ％、特に最大で８０ｗｔ％である。特に好ましい実施形態において、本発明のモノリシック医薬剤形における第１のセグメント（Ｓ１）の含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量およびモノリシック医薬剤形の総重量に基づいて、最大で７５ｗｔ％、より好ましくは最大で７０ｗｔ％、なおより好ましくは最大で６５ｗｔ％、なおより好ましくは最大で６０ｗｔ％、最も好ましくは最大で５５ｗｔ％、特に最大で５０ｗｔ％である。
【００６６】
特に好ましくは、本発明のモノリシック医薬剤形における第１のセグメント（Ｓ１）の含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量およびモノリシック医薬剤形の総重量に基づいて、少なくとも１ｗｔ％、より好ましくは少なくとも５ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも１０ｗｔ％、更により好ましくは少なくとも１３ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも１５ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも１８ｗｔ％、特に少なくとも２０ｗｔ％である。別の好ましい実施形態において、本発明のモノリシック医薬剤形における第１のセグメント（Ｓ１）の含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量およびモノリシック医薬剤形の総重量に基づいて、少なくとも２５ｗｔ％、より好ましくは少なくとも３０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも３５ｗｔ％、更により好ましくは少なくとも４０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも４５ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも４８ｗｔ％、特に少なくとも５０ｗｔ％である。
【００６７】
特に好ましい実施形態において、本発明のモノリシック医薬剤形における第１のセグメント（Ｓ１）の含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量およびモノリシック医薬剤形の総重量に基づいて、少なくとも１５、より好ましくは少なくとも１８、最も好ましくは少なくとも２０ｗｔ％であり、最大で６０、より好ましくは最大で５５、最も好ましくは最大で５０ｗｔ％である。
【００６８】
特に好ましくは、本発明のモノリシック医薬剤形における第２のセグメント（Ｓ２）の含有量は、第２のセグメント（Ｓ２）の総重量およびモノリシック医薬剤形の総重量に基づいて、最大で９９ｗｔ％、より好ましくは最大で９５ｗｔ％、なおより好ましくは最大で９０ｗｔ％、なおより好ましくは最大で８５ｗｔ％、最も好ましくは最大で８２ｗｔ％、特に最大で８０ｗｔ％である。別の好ましい実施形態において、本発明のモノリシック医薬剤形における第２のセグメント（Ｓ２）の含有量は、第２のセグメント（Ｓ２）の総重量およびモノリシック医薬剤形の総重量に基づいて、最大で７５ｗｔ％、より好ましくは最大で７０ｗｔ％、なおより好ましくは最大で６５ｗｔ％、なおより好ましくは最大で６０ｗｔ％、最も好ましくは最大で５５ｗｔ％、特に最大で５０ｗｔ％である。
【００６９】
好ましくは、本発明のモノリシック医薬剤形における第２のセグメント（Ｓ２）の含有量は、第２のセグメント（Ｓ２）の総重量およびモノリシック医薬剤形の総重量に基づいて、少なくとも１ｗｔ％、より好ましくは少なくとも５ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも１０ｗｔ％、更により好ましくは少なくとも１３ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも１５ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも１８ｗｔ％、特に少なくとも２０ｗｔ％である。特に好ましい実施形態において、本発明のモノリシック医薬剤形における第２のセグメント（Ｓ２）の含有量は、第２のセグメント（Ｓ２）の総重量およびモノリシック医薬剤形の総重量に基づいて、少なくとも２５ｗｔ％、より好ましくは少なくとも３０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも３５ｗｔ％、更により好ましくは少なくとも４０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも４５ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも４８ｗｔ％、特に少なくとも５０ｗｔ％である。
【００７０】
特に好ましい実施形態において、本発明のモノリシック医薬剤形における第２のセグメント（Ｓ２）の含有量は、第２のセグメント（Ｓ２）の総重量およびモノリシック医薬剤形の総重量に基づいて、少なくとも４５、より好ましくは少なくとも４８、最も好ましくは少なくとも５０ｗｔ％であり、最大で８５、より好ましくは最大で８２、最も好ましくは最大で８０ｗｔ％である。
【００７１】
好ましくは、モノリシック医薬剤形における第１のセグメント（Ｓ１）と第２のセグメント（Ｓ２）との相対的な重量比は、９０：１０〜１０：９０、より好ましくは８０：２０〜１３：８７、なおより好ましくは７０：３０〜１５：８５、更により好ましくは６０：４０〜１７：８３、最も好ましくは５５：４５〜１９：８１、特に５０：５０〜２０：８０の範囲内である。
【００７２】
好ましい実施形態において、モノリシック医薬剤形における第１のセグメント（Ｓ１）と第２のセグメント（Ｓ２）との相対的重量比は、９．０±８．５：１．０、より好ましくは９．０±７．０：１．０、なおより好ましくは９．０±５．０：１．０、最も好ましくは９．０±３．０：１．０、特に９．０±１．０：１．０の範囲内である。
【００７３】
別の好ましい実施形態において、モノリシック医薬剤形における第１のセグメント（Ｓ１）と第２のセグメント（Ｓ２）との相対的重量比は、２．０±０．８：１．０、より好ましくは２．０±０．６：１．０、なおより好ましくは２．０±０．４：１．０、最も好ましくは２．０±０．３：１．０、特に２．０±０．２：１．０の範囲内である。
【００７４】
なお別の好ましい実施形態において、モノリシック医薬剤形における第１のセグメント（Ｓ１）と第２のセグメント（Ｓ２）との相対的重量比は、１．０±０．８：１．０、より好ましくは１．０±０．６：１．０、なおより好ましくは１．０±０．４：１．０、最も好ましくは１．０±０．３：１．０、特に１．０±０．２：１．０の範囲内である。
【００７５】
なお別の好ましい実施形態において、モノリシック医薬剤形における第１のセグメント（Ｓ１）と第２のセグメント（Ｓ２）との相対的重量比は、１．０：１．０±０．８、より好ましくは１．０：１．０±０．６、なおより好ましくは１．０：１．０±０．４、最も好ましくは１．０：１．０±０．３、特に１．０：１．０±０．２の範囲内である。
【００７６】
更に好ましい実施形態において、モノリシック医薬剤形における第１のセグメント（Ｓ１）と第２のセグメント（Ｓ２）との相対的重量比は、１．０：２．０±０．８、より好ましくは１．０：２．０±０．６、なおより好ましくは１．０：２．０±０．４、最も好ましくは１．０：２．０±０．３、特に１．０：２．０±０．２の範囲内である。
【００７７】
なお更に好ましい実施形態において、モノリシック医薬剤形における第１のセグメント（Ｓ１）と第２のセグメント（Ｓ２）との相対的重量比は、１．０：９．０±８．５、より好ましくは１．０：９．０±７．０、なおより好ましくは１．０：９．０±５．０、最も好ましくは１．０：９．０±３．０、特に１．０：９．０±１．０の範囲内である。
【００７８】
セグメントの形状、すなわち第１のセグメント（Ｓ１）および／または第２のセグメント（Ｓ２）の形状は、特に制限されない。セグメントが例えば層状錠剤において層を形成する場合、これは、好ましくはシート様構造を有する。セグメントが例えばマントル錠剤において錠剤のコアを形成する場合、これは、好ましくは本質的に球形であり、より好ましくは本質的に円筒の形状、例えばカット押出ロッドである。したがってそのような本質的に円筒形のセグメントの直径は、その円形断面の直径である。円筒形状は、好ましくは熱溶融押出によって生じ、それによると、円形断面の直径は押出ダイの関数であり、円筒の長さは、材料の押出ストランドが好ましくはある程度所定の長さの片に切断される切断長さの関数である。セグメントが例えばマントル錠剤またはマントル型層状錠剤においてマントルを形成する場合、これは、好ましくは中空の円筒、より好ましくは中空の球、最も好ましくは中空の楕円体の形状を有する。
【００７９】
好ましい実施形態において、第１のセグメント（Ｓ１）も、第２のセグメント（Ｓ２）も、コーティングを備えていない。
【００８０】
別の好ましい実施形態において、第１のセグメント（Ｓ１）および／または第２のセグメント（Ｓ２）は、コーティングされる、より好ましくはフィルムコーティングされる。この実施形態によると、好ましくは、第２のセグメント（Ｓ２）のみがフィルムコーティングされ、第２のセグメント（Ｓ２）は、第１のセグメント（Ｓ１）の表面全体を覆っている。
【００８１】
本発明の第１のセグメント（Ｓ１）および／または第２のセグメント（Ｓ２）は、任意選択でコーティングを、好ましくはフィルムコーティングを部分的または全面的に備えることができる。第１のセグメント（Ｓ１）および第２のセグメント（Ｓ２）がそれぞれコーティングを部分的に備える場合、それらは好ましくは直接隣接した層として配置されて層状構造を形成し、前記層状構造は好ましくはコーティングを備える。
【００８２】
第１のセグメント（Ｓ１）および／または第２のセグメント（Ｓ２）がコーティングを備える場合、従来のフィルムコーティング組成物が好ましい。適切なコーティング材料は、例えば商標Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）で市販されている。
【００８３】
適切な材料の例には、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）などのセルロースエステルおよびセルロースエーテル；アミノアルキルメタクリレートコポリマー、エチルアクリレートメチルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸メチルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸メチルメタクリレートコポリマーなどのポリ（メタ）アクリレート；ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリビニルアセテートなどのビニルポリマー；ならびに天然膜形成剤が含まれる。
【００８４】
コーティング材料は、安定剤（例えば、マクロゴール、セトステアリルエーテル、ナトリウムドデシルサルフェートなどの界面活性剤）などの添加剤を含有することができる。フィルムコーティング材料に適した添加剤は、当業者に公知である。
【００８５】
特に好ましい実施形態において、コーティングは水溶性である。
【００８６】
あまり好ましくないが、コーティングは、原則的に胃液に対して抵抗性があり、放出環境のｐＨ値の関数として溶解することができる。このコーティングを用いることによって、本発明のモノリシック医薬剤形が溶解しないで胃を通過し、活性化合物を腸にのみ放出することを確実にすることが可能である。胃液に抵抗性があるコーティングは、好ましくは５〜７．５の間のｐＨ値で溶解する。活性化合物の遅延放出および胃液に抵抗性があるコーティングの適用に対応する材料および方法は、例えば、Ｋｕｒｔ  Ｈ．  Ｂａｕｅｒ、Ｋ．  Ｌｅｈｍａｎｎ、Ｈｅｒｍａｎｎ  Ｐ．  Ｏｓｔｅｒｗａｌｄ、Ｒｏｔｈｇａｎｇ，  Ｇｅｒｈａｒｔ、「Ｃｏａｔｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ  −  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ，  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｐｅｃｔｓ，  Ｔｅｓｔ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｒａｗ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ」、第１版、１９９８、Ｍｅｄｐｈａｒｍ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓによって、当業者に公知である。
【００８７】
特に好ましいコーティングは、ポリビニルアルコール、ならびに任意選択で、キサンタンガムおよび／または滑石などの更なる添加剤を含有する。
【００８８】
本明細書の目的において、用語「薬理活性成分」は、本明細書で使用されるとき、１つまたは複数の薬理活性成分のいずれかを指すことができ、すなわち用語「第１の薬理成分（Ａ１）」、「第２の薬理成分（Ａ２）」および「更なる薬理成分（Ａｆ）」は、それぞれ、単一の薬理活性成分または１つもしくは複数の薬理活性成分の組合せを指すことができる。
【００８９】
本発明のモノリシック医薬剤形のセグメントに組み込むことができる薬理活性成分（薬理活性化合物）には、一般に制限はない。更に、用語「薬理活性成分」には、好ましくは、任意の生理学的に許容可能な塩、例えば、薬理活性成分の塩基形態の生理学的に許容可能な酸付加塩が含まれる。生理学的に許容可能な酸付加塩は、薬理活性成分の塩基形態を適切な有機および無機酸で処理することによって都合良く得ることができる、任意の酸付加塩を含む。酸性プロトンを含有する薬理活性成分を、適切な有機および無機塩基による処理によって、非毒性金属またはアミン付加塩形態に変換することができる。付加塩という用語は、薬理活性成分を形成することができる水和物および溶媒付加形態も含む。そのような形態の例は、例えば、水和物、アルコレートなどである。
【００９０】
特に明確な記述のない限り、以下に特定されている第１の薬理活性成分（Ａ１）、第２の薬理活性成分（Ａ２）および更なる薬理活性成分（Ａｆ）の全ての量は、遊離化合物の対応する量に準じて提示されている。
【００９１】
好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）はオピオイドであり、第２の薬理活性成分（Ａ２）は別の鎮痛薬であるが、好ましくはオピオイドではなく、例えばＮＳＡＩＤまたはＣＯＸ−２−インヒビターである。
【００９２】
別の好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）および第２の薬理活性成分（Ａ２）はそれぞれオピオイドであり、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、第２の薬理活性成分（Ａ２）と等しい、または異なる。
【００９３】
なお別の好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は鎮痛薬であるが、好ましくはオピオイドではなく、例えばＮＳＡＩＤまたはＣＯＸ−２−インヒビターであり、第２の薬理活性成分（Ａ２）はオピオイドである。
【００９４】
更に好ましい実施形態において、第１のセグメント（Ｓ１）は、第１の薬理活性成分（Ａ１）および更なる薬理活性成分（Ａｆ）を含有し、一方、第２のセグメント（Ｓ２）は、いかなる薬理活性成分も含有しない。
【００９５】
この実施形態によると、好ましくは、第１の薬理活性成分（Ａ１）はオピオイドであり、更なる薬理活性成分（Ａｆ）は別の鎮痛薬であるが、好ましくはオピオイドではなく、例えばＮＳＡＩＤまたはＣＯＸ−２−インヒビターである。
【００９６】
更に、この実施形態によると、好ましくは、第１の薬理活性成分（Ａ１）および更なる薬理活性成分（Ａｆ）はそれぞれオピオイドであり、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、更なる薬理活性成分（Ａｆ）と異なる。
【００９７】
なお更に、この実施形態によると、好ましくは、第１の薬理活性成分（Ａ１）は鎮痛薬であるが、好ましくはオピオイドではなく、例えばＮＳＡＩＤまたはＣＯＸ−２−インヒビターであり、更なる薬理活性成分（Ａｆ）はオピオイドである。
【００９８】
別の好ましい実施形態において、第２のセグメント（Ｓ２）は、第２の薬理活性成分（Ａ２）および更なる薬理活性成分（Ａｆ）を含有し、一方、第１のセグメント（Ｓ１）は、いかなる薬理活性成分も含有しない。
【００９９】
この実施形態によると、第２の薬理活性成分（Ａ２）はオピオイドであり、更なる薬理活性成分（Ａｆ）は別の鎮痛薬であるが、好ましくはオピオイドではなく、例えばＮＳＡＩＤまたはＣＯＸ−２−インヒビターである。
【０１００】
更に、この実施形態によると、好ましくは、第２の薬理活性成分（Ａ２）および更なる薬理活性成分（Ａｆ）はそれぞれオピオイドであり、第２の薬理活性成分（Ａ２）は、更なる薬理活性成分（Ａｆ）と異なる。
【０１０１】
なお更に、この実施形態によると、好ましくは、第２の薬理活性成分（Ａ２）は鎮痛薬であるが、好ましくはオピオイドではなく、例えばＮＳＡＩＤまたはＣＯＸ−２−インヒビターであり、更なる薬理活性成分（Ａｆ）はオピオイドである。
【０１０２】
好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）および第２の薬理活性成分（Ａ２）は、空間的に互いに離されている。この実施形態によると、第１のセグメント（Ｓ１）は、好ましくは０．１ｐｐｍ未満、より好ましくは０．０１ｐｐｍ未満、最も好ましくは０．００１ｐｐｍ未満、特に０．０００１ｐｐｍ未満の第２の薬理活性成分（Ａ２）を含有する。更に、この実施形態によると、第２のセグメント（Ｓ２）は、好ましくは０．１ｐｐｍ未満、より好ましくは０．０１ｐｐｍ未満、最も好ましくは０．００１ｐｐｍ未満、特に０．０００１ｐｐｍ未満の第１の薬理活性成分（Ａ１）を含有する。特に好ましい実施形態において、第１のセグメント（Ｓ１）は、第２の薬理活性成分（Ａ２）を含有せず、第２のセグメント（Ｓ２）は、第１の薬理活性成分（Ａ１）を含有しない。
【０１０３】
好ましくは、モノリシック医薬剤形に含有される第１の薬理活性成分（Ａ１）の総量の少なくとも９９ｗｔ％、より好ましくは少なくとも９９．９ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも９９．９９ｗｔ％、特に少なくとも９９．９９９ｗｔ％が、第１のセグメント（Ｓ１）に含有される。
【０１０４】
好ましくは、モノリシック医薬剤形に含有される第２の薬理活性成分（Ａ２）の総量の少なくとも９９ｗｔ％、より好ましくは少なくとも９９．９ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも９９．９９ｗｔ％、特に少なくとも９９．９９９ｗｔ％が、第２の更なるセグメント（Ｓ２）に含有される。
【０１０５】
別の好ましい実施形態において、第１のセグメント（Ｓ１）に含有される第１の薬理活性成分（Ａ１）、および第２のセグメント（Ｓ２）に含有される第２の薬理活性成分（Ａ２）は、同一である。
【０１０６】
用語「持続性放出」は、当業者に公知である。本明細書の目的において、用語「持続性放出」は、治療活性を維持するため、毒性作用を低減するため、または投与頻度を低減するなどのいくつかの他の治療目的のために経時的に低減されている、製剤からの薬理活性成分の放出速度を、好ましくは指す。
【０１０７】
用語「即時放出」は、当業者に公知である。本明細書の目的において、用語「即時放出」は、製剤からの薬理活性成分の比較的素早い、遅延されていない放出速度を好ましくは指す。
【０１０８】
本発明のモノリシック医薬剤形において、第１の薬理活性成分（Ａ１）および第２の薬理活性成分（Ａ２）の放出はそれぞれ、好ましくは、セグメント（Ｓ１）およびセグメント（Ｓ２）それぞれの表面の浸食によっても、またはモノリシック医薬剤形の表面の浸食によっても制御されない。
【０１０９】
更に好ましい実施形態において、第１のセグメント（Ｓ１）および／または第２のセグメント（Ｓ２）は、医薬剤形内に空間的に限定されたエリアを構成する。この実施形態によると、第１のセグメント（Ｓ１）および／または第２のセグメント（Ｓ２）は、好ましくは、モノリシック医薬剤形の層、コアまたはマントルを形成する。
【０１１０】
好ましい実施形態において、モノリシック医薬剤形は、マントル錠剤である。
【０１１１】
本発明によると、用語「マントル錠剤」には、好ましくは、１つのセグメントが錠剤のコアを形成する他のセグメントの表面全体を覆っている錠剤、および好ましくは、１つのセグメントが錠剤のコアを形成する他のセグメントの表面の少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、なおより好ましくは少なくとも８５％、なおより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、特に少なくとも９９％を覆っている錠剤が含まれる。
【０１１２】
別の好ましい実施形態において、用語「マントル錠剤」には、１つのセグメントが錠剤のコアを覆っている錠剤が含まれ、錠剤のコアは層状構造を有し、各層がセグメントを構成している。この実施形態によると、モノリシック医薬剤形は、好ましくは、マントル型層状錠剤であり、更に下記により詳細に説明されている。
【０１１３】
しかしながら、特に好ましい実施形態において、モノリシック医薬剤形がマントル錠剤である場合、錠剤のコアは単一のセグメントを構成し、したがって層状構造を有さない。
【０１１４】
好ましくは、モノリシック医薬剤形がマントル錠剤の形態で提供される場合、錠剤のコアが１つのセグメントを構成し、一方、マントル（シェルとしても知られる）が剤形の別のセグメントを構成する。マントル錠剤、より好ましくはマントル錠剤のマントルは、任意選択でフィルムコーティングを備えてもよい。
【０１１５】
モノリシック医薬剤形がマントル錠剤の形態で提供される場合、これはまた２つ以上、すなわち２つまたは３つのマントルを備えてもよい。しかしながら、特に好ましくは、モノリシック医薬剤形がマントル錠剤の形態で提供される場合、これは１つのみのコアおよび１つのみのマントルを備える。
【０１１６】
マントル錠剤のマントルは、コーティングと区別される。本発明によると、マントルは好ましくは熱溶融押し出しされ、一方コーティングは熱溶融押し出しされないが、噴霧コーティングにより懸濁液または溶液として（例えば、コーティングパン、もしくは流動床コーティング機において）、または固体として（例えば、圧縮コーティングにより、もしくは粉末コーティングとして）剤形に適用される。
【０１１７】
好ましい実施形態において、モノリシック医薬剤形は、マントル剤形であり、第１のセグメント（Ｓ１）は、好ましくは錠剤のコアを形成し、第２のセグメント（Ｓ２）は、好ましくはマントルを形成する（図１Ｂを参照すること）。この実施形態によると、第２のセグメント（Ｓ２）は、好ましくは、第１のセグメント（Ｓ１）の表面全体を覆っている。
【０１１８】
好ましくは、錠剤のコアを好ましくは形成する第１のセグメント（Ｓ１）と、マントルを好ましくは形成する第２のセグメント（Ｓ２）との相対的な重量比は、９０：１０〜１０：９０、より好ましくは８０：２０〜１３：８７、なおより好ましくは７０：３０〜１５：８５、更により好ましくは６０：４０〜１７：８３、最も好ましくは５５：４５〜１９：８１、特に５０：５０〜２０：８０の範囲内である。
【０１１９】
別の好ましい実施形態において、モノリシック医薬剤形は、層状錠剤である。この実施形態によると、第１のセグメント（Ｓ１）および／または第２のセグメント（Ｓ２）は、層を形成する（図１Ａおよび図１Ｃを参照すること）。
【０１２０】
モノリシック医薬剤形が層状錠剤の形態で提供される場合、層状錠剤の全ての層が、モノリシック剤形のセグメントを構成する。層状錠剤は、任意選択でフィルムコーティングを備えてもよい。しかしながら、層状錠剤の個々の層は、好ましくはフィルムコーティングを備えていない。
【０１２１】
モノリシック医薬剤形が層状錠剤の形態で提供される場合、第１のセグメント（Ｓ１）の任意の層が、好ましくは第２のセグメント（Ｓ２）の層に直接隣接している。層状錠剤の好ましい層の順序には、（Ｓ２）／（Ｓ１）、（Ｓ２）／（Ｓ１）／（Ｓ２）、（Ｓ１）／（Ｓ２）／（Ｓ１）または（Ｓ１）／（Ｓ２）／（Ｓ１）／（Ｓ２）が含まれるが、これらに限定されない。２つまたは３つの層を有する層状錠剤が、特に好ましい。
【０１２２】
好ましくは、第１のセグメント（Ｓ１）により形成された組み合わされた層と、第２のセグメント（Ｓ２）により形成された組み合わされた相との相対的な重量比は、９０：１０〜１０：９０、より好ましくは８０：２０〜１３：８７、なおより好ましくは７０：３０〜１５：８５、更により好ましくは６０：４０〜１７：８３、最も好ましくは５５：４５〜１９：８１、特に５０：５０〜２０：８０の範囲内である。
【０１２３】
別の好ましい実施形態において、モノリシック医薬剤形は、マントル型層状錠剤である。
【０１２４】
本明細書の目的において、マントル型層状錠剤は、層状内側構造を有する錠剤を指し、この層状内側構造は、マントルにより包囲されている（図１Ｄを参照すること）。層状内側構造を包囲するマントルは、層状内側構造の表面全体を覆ってもよく、または層状内側構造の表面の少なくとも７５％、好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、なおより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、特に少なくとも９９％を覆ってもよい。
【０１２５】
モノリシック医薬剤形がマントル型層状錠剤の形態で提供される場合、層状錠剤のマントルおよび全ての層が、剤形のセグメントを構成する。マントル型層状錠剤、好ましくはマントル型層状錠剤のマントルは、任意選択でフィルムコーティングを備えてもよい。
【０１２６】
モノリシック医薬剤形がマントル型層状錠剤として提供される場合、層状内側構造の好ましい層の順序には、（Ｓ２）／（Ｓ１）、（Ｓ２）／（Ｓ１）／（Ｓ２）、（Ｓ１）／（Ｓ２）／（Ｓ１）または（Ｓ１）／（Ｓ２）／（Ｓ１）／（Ｓ２）が含まれるが、これらに限定されない。２つまたは３つの層を有する層状内側構造が、特に好ましい。マントル型層状錠剤のマントルは、第１のセグメント（Ｓ１）または第２のセグメント（Ｓ２）により形成されてもよい。
【０１２７】
好ましくは、モノリシック医薬剤形がマントル型層状錠剤として提供される場合、第１のセグメント（Ｓ１）の総量と、第２のセグメント（Ｓ２）の総量との相対的な重量比は、９０：１０〜１０：９０、より好ましくは８０：２０〜１３：８７、なおより好ましくは７０：３０〜１５：８５、更により好ましくは６０：４０〜１７：８３、最も好ましくは５５：４５〜１９：８１、特に５０：５０〜２０：８０の範囲内である。
【０１２８】
好ましい実施形態において、モノリシック医薬剤形は、錠剤コアおよび保護層を備える、保護層を有する錠剤である。
【０１２９】
本発明によると、用語「保護層」は、好ましくは、脆性ではなく、切断しにくく、好ましくは少なくとも３００Ｎ、より好ましくは少なくとも４００Ｎ、最も好ましくは少なくとも５００Ｎの高い破壊強さを有する実体に関する。更に、保護層は、好ましくは保護層が乱用者に利用可能な従来の手段、すなわちナイフによる切断またはハンマーによる衝撃などにより錠剤のコアから分離されえないように、錠剤のコアにしっかりと付着している。
【０１３０】
保護層は、熱溶融押し出しされても、または熱溶融押し出しされなくてもよい。保護層が熱溶融押し出しされない場合、これは、好ましくは、例えば、噴霧コーティングにより懸濁液または溶液として（例えば、コーティングパン、もしくは流動床コーティング機において）、または固体として（例えば、圧縮コーティングにより、もしくは粉末コーティングとして）錠剤のコアに適用される。好ましくは、保護層は、少なくとも２００μｍ、より好ましくは少なくとも３００μｍ、なおより好ましくは少なくとも４００μｍ、なおより好ましくは少なくとも５００μｍ、更により好ましくは少なくとも６００μｍ、最も好ましくは少なくとも７００μｍ、または少なくとも８００μｍ、特に少なくとも９００μｍ、少なくとも１，０００μｍ、または少なくとも１，５００μｍの厚さを有する。
【０１３１】
好ましくは、保護層は、錠剤のコアを形成する他のセグメントの表面全体を覆っている。別の好ましい実施形態において、保護層は、錠剤のコアの表面の少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、なおより好ましくは少なくとも８５％、なおより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、特に少なくとも９９％を覆っている。
【０１３２】
特に好ましい実施形態において、モノリシック医薬剤形が保護層を有する錠剤である場合、錠剤のコアは、層状構造を有さず、したがって１つの単一のセグメントを構成する。
【０１３３】
好ましくは、モノリシック医薬剤形が保護層を有する錠剤の形態で提供される場合、錠剤のコアが１つのセグメントを構成し、一方、保護層が剤形の別のセグメントを構成する。保護層を有する錠剤、より好ましくは保護層は、任意選択でフィルムコーティングを備えてもよい。
【０１３４】
モノリシック医薬剤形が保護層を有する錠剤の形態で提供される場合、これはまた２つ以上、すなわち２つまたは３つの保護層を備えてもよい。しかしながら、特に好ましくは、モノリシック医薬剤形が保護層を有する錠剤の形態で提供される場合、これは１つのみのコアおよび１つのみの保護層を備える。
【０１３５】
好ましい実施形態において、モノリシック医薬剤形は、保護層を有する剤形であり、第１のセグメント（Ｓ１）は、好ましくは錠剤のコアを形成し、第２のセグメント（Ｓ２）は、好ましくは保護層を形成する。この実施形態によると、第２のセグメント（Ｓ２）は、好ましくは、第１のセグメント（Ｓ１）の表面全体を覆っている。
【０１３６】
好ましくは、錠剤のコアを好ましくは形成する第１のセグメント（Ｓ１）と、保護層を好ましくは形成する第２のセグメント（Ｓ２）との相対的な重量比は、９０：１０〜１０：９０、より好ましくは８０：２０〜１３：８７、なおより好ましくは７０：３０〜１５：８５、更により好ましくは６０：４０〜１７：８３、最も好ましくは５５：４５〜１９：８１、特に５０：５０〜２０：８０の範囲内である。
【０１３７】
好ましい実施形態において、本発明のモノリシック医薬剤形は錠剤である。この実施形態によると、錠剤は、好ましくは、
（ｉ）層状構造の形態で継ぎ目なく配置された１つもしくは複数の第１のセグメント（Ｓ１）および１つもしくは複数の第２のセグメント（Ｓ２）の共押出物であって、層は互いに平行もしくは同心円状であってもよい共押出物；ならびに／または
（ｉｉ）二層錠剤を形成するように配置されている単一の第１のセグメント（Ｓ１）および単一の第２のセグメント（Ｓ２）（図１Ａを参照すること）；
（ｉｉｉ）第１のセグメント（Ｓ１）および第２のセグメント（Ｓ２）がマントル錠剤を形成するように配置されるように、単一の第２のセグメント（Ｓ２）により囲まれているコアを形成する単一の第１のセグメント（Ｓ１）（図１Ｂを参照すること）；
（ｉｖ）三層錠剤を形成するように配置される単一の第１のセグメント（Ｓ１）および２つの第２のセグメント（Ｓ２）であって、第１のセグメント（Ｓ１）が中間層を形成し、２つの第２のセグメント（Ｓ２）が外側層を形成する、単一の第１のセグメント（Ｓ１）および２つの第２のセグメント（Ｓ２）（図１Ｃを参照すること）；
（ｖ）層状錠剤を形成するように配置される複数の第１のセグメント（Ｓ１）および複数の第２のセグメント（Ｓ２）であって、好ましくは第１のセグメント（Ｓ１）が、それぞれ、２つの隣接する第２のセグメント（Ｓ２）の間に配置されている、複数の第１のセグメント（Ｓ１）および複数の第２のセグメント（Ｓ２）；または
（ｖｉ）三層構造を形成するように配置される単一の第１のセグメント（Ｓ１）および２つの第２のセグメント（Ｓ２）であって、第１のセグメント（Ｓ１）が中間層を形成し、２つの第２のセグメント（Ｓ２）が外側層を形成し、前記三層構造が更なる第１のセグメント（Ｓ１）により形成されるマントルを備える、単一の第１のセグメント（Ｓ１）および２つの第２のセグメント（Ｓ２）（図１Ｄを参照すること）；または、三層構造を形成するように配置される単一の第２のセグメント（Ｓ２）および２つの第１のセグメント（Ｓ１）であって、第２のセグメント（Ｓ２）が中間層を形成し、２つの第１のセグメント（Ｓ１）が外側層を形成し、前記三層構造が更なる第２のセグメント（Ｓ２）により形成されるマントルを備える、単一の第２のセグメント（Ｓ２）および２つの第１のセグメント（Ｓ１）を備える。
（ｖｉｉ）
【０１３８】
モノリシック医薬剤形は、好ましくは第１の薬理活性成分（Ａ１）を含有する第１のセグメント（Ｓ１）を含む。
【０１３９】
別の好ましい実施形態において、モノリシック医薬剤形は、いかなる薬理活性成分も含有しない第１のセグメント（Ｓ１）を含む。
【０１４０】
好ましい実施形態において、セグメント（Ｓ１）は、第１の薬理活性成分（Ａ１）の持続性放出を提供する。別の好ましい実施形態において、セグメント（Ｓ１）は、第１の薬理活性成分（Ａ１）の即時放出を提供する。
【０１４１】
好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、単一の薬理活性成分のみである。別の好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、２つ以上の薬理活性成分の組合せである。
【０１４２】
好ましくは、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、乱用される可能性を有する。乱用される可能性を有する薬理活性成分は、当業者に公知であり、例えば、トランキライザー、興奮剤、バルビツール酸塩、麻薬、オピオイドまたはオピオイド誘導体を含む。
【０１４３】
好ましくは、第１の薬理活性成分（Ａ１）は向精神効果を有し、すなわち、血液脳関門を通過して、主に中枢神経系に作用し、そこで脳機能に影響を与え、知覚、気分、意識、認識および行動に変更をもたらす。
【０１４４】
好ましくは、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、オピオイド、興奮剤、トランキライザーおよび他の麻薬からなる群から選択される。
【０１４５】
特に好ましくは、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、オピオイドまたはその生理学的に許容可能な塩である。ＷＨＯによるＡｎａｔｏｍｉｃａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（ＡＴＣ）分類系（ＡＴＣインデックス）に従って、オピオイドは、天然のアヘンアルカロイド、フェニルピペリジン誘導体、ジフェニルプロピルアミン誘導体、ベンゾモルファン誘導体、オリパビン誘導体、モルフィナン誘導体などに分けられる。好ましくは、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、ＷＨＯによるＡＴＣ分類［Ｍ０１Ａ］、［Ｍ０１Ｃ］、［Ｎ０２Ｂ］および［Ｎ０２Ｃ］から選択される。
【０１４６】
以下のオピオイド、トランキライザーまたは他の麻薬は、向精神作用を有する物質であり、すなわち、乱用の可能性を有し、したがって、好ましくは本発明のモノリシック医薬剤形の第１のセグメント（Ｓ１）に含有される：アルフェンタニル、アロバルビタール、アリルプロジン、アルファプロジン、アルプラゾラム、アンフェプラモン、アンフェタミン、アンフェタミニル（ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｉｌ）、アモバルビタール、アニレリジン、アポコデイン（ａｐｏｃｏｄｅｉｎｅ）、アキソマドール（ａｘｏｍａｄｏｌ）、バルビタール、ベミドン（ｂｅｍｉｄｏｎｅ）、ベンジルモルフィン（ｂｅｎｚｙｌｍｏｒｐｈｉｎｅ）、ベジトラミド、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブプレノルフィン、ブトバルビタール、ブトルファノール、カマゼパム、カルフェンタニル、カシン／Ｄ−ノルシュードエフェドリン、クロルジアゼポキシド、クロバザムクロフェダノール、クロナゼパム、クロニタゼン、クロラゼペート、クロチアゼパム、クロキサゾラム、コカイン、コデイン、シクロバルビタール、シクロルファン（ｃｙｃｌｏｒｐｈａｎ）、シプレノルフィン、デロラゼパム、デソモルフィン、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン（ｄｉａｍｏｒｐｈｏｎｅ）、ジアゼパム、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジヒドロモルホン（ｄｉｈｙｄｒｏｍｏｒｐｈｏｎｅ）、ジメノキサドール、ジメフェタモール（ｄｉｍｅｐｈｅｔａｍｏｌ）、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、ドロナビノール、エプタゾシン、エスタゾラム、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、ロフラゼプ酸エチル、エチルモルフィン、エトニタゼン、エトルフィン、ファキセラドール（ｆａｘｅｌａｄｏｌ）、フェンカンファミン、フェネチリン、フェンピプラミド、フェンプロポレクス、フェンタニル、フルジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、ハロキサゾラム、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ヒドロキシメチルモルフィナン、ケタゾラム、ケトベミドン、レバセチルメタドール（ＬＡＡＭ）、レボメタドン（ｌｅｖｏｍｅｔｈａｄｏｎｅ）、レボルファノール、レボフェナシルモルファン（ｌｅｖｏｐｈｅｎａｃｙｌｍｏｒｐｈａｎｅ）、レボキセマシン（ｌｅｖｏｘｅｍａｃｉｎ）、リスデキサンフェタミンメシル酸塩、ロフェンタニル、ロプラゾラム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マジンドール、メダゼパム、メフェノレクス、メペリジン、メプロバメート、メタポン（ｍｅｔａｐｏｎ）、メプタジノール、メタゾシン、メチルモルフィン、メタンフェタミン、メタドン、メタカロン、３−メチルフェンタニル（ｍｅｔｈｙｌｆｅｎｔａｎｙｌ）、４−メチルフェンタニル、メチルフェニデート、メチルフェノバルビタール、メチプリロン、メトポン、ミダゾラム、モダフィニル、モルフィン、ミロフィン（ｍｙｒｏｐｈｉｎｅ）、ナビロン、ナルブフェン（ｎａｌｂｕｐｈｅｎｅ）、ナロルフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ニメタゼパム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、ノルレボルファノール（ｎｏｒｌｅｖｏｒｐｈａｎｏｌ）、ノルメタドン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキサゼパム、オキサゾラム、オキシコドン、オキシモルホン、パパベルソムニフェルム（Ｐａｐａｖｅｒ  ｓｏｍｎｉｆｅｒｕｍ）、パパベレタム、ペルノリン（ｐｅｒｎｏｌｉｎｅ）、ペンタゾシン、ペントバルビタール、ペチジン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ホルコデイン（ｐｈｏｌｃｏｄｅｉｎｅ）、フェンメトラジン、フェノバルビタール、フェンテルミン、ピナゼパム、ピプラドロール、ピリトラミド、プラゼパム、プロファドール、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、レミフェンタニル、セクブタバルビタール、セコバルビタール、スフェンタニル、タペンタドール、テマゼパム、テトラゼパム、チリジン（シスおよびトランス）、トラマドール、トリアゾラム、ビニルビタール、Ｎ−（１−メチル−２−ピペリジノエチル）−Ｎ−（２−ピリジル）プロピオンアミド、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）メチル−４−（ｐ−フルオロベンジルオキシ）−１−（ｍ−メトキシフェニル）−シクロヘキサノール、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）フェノール、（１Ｓ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール、（２Ｒ，３Ｒ）−１−ジメチルアミノ−３（３−メトキシフェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オール、（１ＲＳ，３ＲＳ，６ＲＳ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール、好ましくはラセミ化合物として、３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）フェニル２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオネート、３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）フェニル２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）プロピオネート、３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオネート、３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）プロピオネート、（ＲＲ−ＳＳ）−２−アセトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−４−クロロ−２−ヒドロキシ−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−メトキシ−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−５−ニトロ−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチ���−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２’，４’−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−ビフェニル−４−カルボン酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、ならびに対応する立体異性化合物、それぞれの場合におけるそれらの対応する誘導体、生理学的に許容可能な鏡像体、立体異性体、ジアステレオマーおよびラセミ化合物、ならびにそれらの生理学的に許容可能な誘導体、例えば、エーテル、エステルまたはアミド、それぞれの場合におけるそれらの生理学的に許容可能な化合物、特に、それらの酸または塩基付加塩、および溶媒和物、例えば塩酸塩。
【０１４７】
好ましい実施形態において、第１のセグメント（Ｓ１）は、ＤＰＩ−１２５、Ｍ６Ｇ（ＣＥ−０４−４１０）、ＡＤＬ−５８５９、ＣＲ−６６５、ＮＲＰ２９０およびセバコイルジナルブフィン（ｓｅｂａｃｏｙｌ  ｄｉｎａｌｂｕｐｈｉｎｅ）エステルからなる群から選択されるオピオイドを含有する。
【０１４８】
好ましい実施形態において、第１のセグメント（Ｓ１）は、トラマドール、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、モルフィン、ブプレノルフィン、タペンタドールおよびそれらの生理学的に許容可能な塩からなる群から選択される１つの薬理活性成分またはそれ以上の薬理活性成分である、第１の薬理活性成分（Ａ１）を含有する。
【０１４９】
別の好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、タペンタドール、ファキセラドール、アキソマドールおよびそれらの生理学的に許容可能な塩からなる群から選択される。
【０１５０】
なお別の好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、１，１−（３−ジメチルアミノ−３−フェニルペンタメチレン）−６−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール（セブラノパドール）、特にその半クエン酸塩；１，１−［３−ジメチルアミノ−３−（２−チエニル）ペンタメチレン］−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール、特にそのクエン酸塩；および１，１−［３−ジメチルアミノ−３−（２−チエニル）ペンタメチレン］−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］−６−フルオロインドール、特にその半クエン酸塩からなる群から選択される。これらの化合物は、例えば、ＷＯ２００４／０４３９６７およびＷＯ２００５／０６６１８３によって公知である。
【０１５１】
特に好ましい実施形態において、第１のセグメント（Ｓ１）は、好ましくはオピオイドまたはその生理学的に許容可能な塩である第１の薬理活性成分（Ａ１）の持続性放出を提供する。
【０１５２】
別の好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、向精神作用を示さない。好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）が向精神作用を示さない場合、第１のセグメント（Ｓ１）は、第１の薬理活性成分（Ａ１）の即時放出を提供する。別の好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）が向精神作用を示さない場合、第１のセグメント（Ｓ１）は、第１の薬理活性成分（Ａ１）の持続性放出を提供する。
【０１５３】
別の好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、ＷＨＯによるＡＴＣ分類［Ｍ０１Ａ］、［Ｍ０１Ｃ］、［Ｎ０２Ｂ］および［Ｎ０２Ｃ］から選択される。
【０１５４】
好ましくは、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、アセチルサリチル酸、アロキシプリン、サリチル酸コリン、サリチル酸ナトリウム、サリチルアミド、サルサレート、エテンザミド、サリチル酸モルホリン、ジピロセチル、ベノリレート、ジフルニサル、サリチル酸カリウム、グアセチサール、カルバサラートカルシウム、サリチル酸イミダゾール、フェナゾン、メタミゾールナトリウム、アミノフェナゾン、プロピフェナゾン、ニフェナゾン、パラセタモール、フェナセチン、ブセチン、プロパセタモール、リマゾリウム、グラフェニン、フロクタフェニン、ビミノール、ネホパム、フルピルチン、ジコノチド、メトキシフルラン、ナビキシモルス、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、メチセルギド、リスリド、フルメドロキソン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、アルモトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ピゾチフェン、クロニジン、イプラゾクロム、ジメトチアジン、オキセトロン、フェニルブタゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、クロフェゾン、ケブゾン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラック、ジクロフェナク、アルクロフェナク、ブマジゾン、エトドラク、ロナゾラク、フェンチアザク、アセメタシン、ジフェンピラミド、オキサメタシン、プログルメタシン、ケトロラク、アセクロフェナク、ブフェキサマク、ピロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ベノキサプロフェン、スプロフェン、ピルプロフェン、フルルビプロフェン、インドプロフェン、チアプロフェン酸、オキサプロジン、イブプロキサム、デクスイブプロフェン、フルノキサプロフェン、アルミノプロフェン、デクスケトプロフェン、ナプロキシノド、メフェナム酸、トルフェナム酸、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ナブメトン、ニフルミン酸、アザプロパゾン、グルコサミン、ベンジダミン、グルコサミノグリカンポリサルフェート、プロカゾン、オルゴテイン、ニメスリド、フェプラゾン、ジアセレイン、モルニフルメート、テニダップ、オキサセプロール、コンドロイチン硫酸、オキシシンコフェン、金チオリンゴ酸ナトリウム、金チオ硫酸ナトリウム、オーラノフィン、オーロチオグルコース、オーロチオプロール、ペニシラミン、ブシラミン、これらの生理学的に許容可能な塩、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される。
【０１５５】
好ましくは、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、モノリシック医薬剤形に治療有効量で存在する。一般に、治療有効量を構成する量は、使用される薬理活性成分、治療される状態、前記状態の重症度、治療される患者、および薬理活性成分が含有されているモノリシック医薬剤形またはセグメントが、即時または遅延放出用に設計されているかによって変わる。
【０１５６】
第１の薬理活性成分（Ａ１）の含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量またはモノリシック医薬剤形の総重量に基づいて、好ましくは約０．０１ｗｔ％〜約９５ｗｔ％、より好ましくは約０．１ｗｔ％〜約９０ｗｔ％、さらにより好ましくは約０．３ｗｔ％〜約８５ｗｔ％、なおより好ましくは約０．４ｗｔ％〜約８３ｗｔ％、最も好ましくは約０．５ｗｔ％〜８２ｗｔ％の範囲である。
【０１５７】
好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）の含有量は、モノリシック医薬剤形の総重量に基づいて、０．０１〜８５ｗｔ％、より好ましくは０．１〜６０ｗｔ％、なおより好ましくは０．３〜４０ｗｔ％、最も好ましくは０．４〜２５ｗｔ％、特に０．５〜１５ｗｔ％の範囲内である。別の好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）の含有量は、モノリシック医薬剤形の総重量に基づいて、１〜９５ｗｔ％、より好ましくは３〜８０ｗｔ％、なおより好ましくは５〜７０ｗｔ％、最も好ましくは７〜６０ｗｔ％、特に８〜５０ｗｔ％の範囲内である。
【０１５８】
好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）の含有量は、モノリシック医薬剤形の総重量に基づいて、１±０．９ｗｔ％、５±４ｗｔ％または７±６ｗｔ％、より好ましくは１±０．８ｗｔ％、５±３．５ｗｔ％または７±５ｗｔ％、なおより好ましくは１±０．６ｗｔ％、５±３．０ｗｔ％または７±４ｗｔ％、最も好ましくは１±０．４ｗｔ％、５±２．５ｗｔ％または７±３ｗｔ％、特に１±０．２ｗｔ％、５±２ｗｔ％または７±２ｗｔ％の範囲内である。別の好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）の含有量は、モノリシック医薬剤形の総重量に基づいて、９±８ｗｔ％、１２±１１ｗｔ％または１７±１５ｗｔ％、より好ましくは９±６ｗｔ％、１２±８ｗｔ％または１７±１２ｗｔ％、なおより好ましくは９±４ｗｔ％、１２±６ｗｔ％または１７±９ｗｔ％、最も好ましくは９±３ｗｔ％、１２±４ｗｔ％または１７±５ｗｔ％、特に９±２ｗｔ％、１２±２ｗｔ％または１７±２ｗｔ％の範囲内である。別の好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）の含有量は、モノリシック医薬剤形の総重量に基づいて、２０±１８ｗｔ％、２５±２０ｗｔ％または３０±２５ｗｔ％、より好ましくは２０±１２ｗｔ％、２５±１５ｗｔ％または３０±１８ｗｔ％、なおより好ましくは２０±９ｗｔ％、２５±１０ｗｔ％または３０±１２ｗｔ％、最も好ましくは２０±６ｗｔ％、２５±５ｗｔ％または３０±７ｗｔ％、特に２０±３ｗｔ％、２５±３ｗｔ％または３０±５ｗｔ％の範囲内である。別の好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）の含有量は、モノリシック医薬剤形の総重量に基づいて、３５±２５ｗｔ％、４０±２５ｗｔ％または４７±２５ｗｔ％、より好ましくは３５±１８ｗｔ％、４０±１８ｗｔ％または４７±１８ｗｔ％、なおより好ましくは３５±１２ｗｔ％、４０±１２ｗｔ％または４７±１２ｗｔ％、最も好ましくは３５±７ｗｔ％、４０±７ｗｔ％または４７±７ｗｔ％、特に３５±５ｗｔ％、４０±５ｗｔ％または４７±５ｗｔ％の範囲内である。
【０１５９】
好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）の含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、０．０１〜８５ｗｔ％、より好ましくは０．１〜５５ｗｔ％、なおより好ましくは０．５〜３２ｗｔ％の範囲内である。好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）の含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、１〜９５ｗｔ％、より好ましくは１０〜８７ｗｔ％、なおより好ましくは１７〜８２ｗｔ％の範囲内である。
【０１６０】
好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）の含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、２±１．０ｗｔ％、７±６ｗｔ％または１２±１１ｗｔ％、より好ましくは２±０．８ｗｔ％、７±５ｗｔ％または１２±８ｗｔ％、なおより好ましくは２±０．６ｗｔ％、７±４ｗｔ％または１２±６ｗｔ％、最も好ましくは２±０．４ｗｔ％、７±３ｗｔ％または１２±４ｗｔ％、特に２±０．２ｗｔ％、７±２ｗｔ％または１２±２ｗｔ％の範囲内である。別の好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）の含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、１９±１５ｗｔ％、２９±２５ｗｔ％または４０±２５ｗｔ％、より好ましくは１９±１１ｗｔ％、２９±１８ｗｔ％または４０±１８ｗｔ％、なおより好ましくは１９±７ｗｔ％、２９±１２ｗｔ％または４０±１２ｗｔ％、最も好ましくは１９±４ｗｔ％、２９±７ｗｔ％または４０±７ｗｔ％、特に１９±２ｗｔ％、２９±５ｗｔ％または４０±５ｗｔ％の範囲内である。別の好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）の含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、５０±４０ｗｔ％、６０±３０ｗｔ％、７０±２０ｗｔ％または８０±１５ｗｔ％、より好ましくは５０±３０ｗｔ％、６０±２０ｗｔ％、７０±１５ｗｔ％または８０±１２ｗｔ％、なおより好ましくは５０±２０ｗｔ％、６０±１５ｗｔ％、７０±１０ｗｔ％または８０±９ｗｔ％、最も好ましくは５０±１０ｗｔ％、６０±１０ｗｔ％、７０±７ｗｔ％または８０±７ｗｔ％、特に５０±５ｗｔ％、６０±５ｗｔ％、７０±５ｗｔ％または８０±５ｗｔ％の範囲内である。
【０１６１】
好ましくは第１のセグメント（Ｓ１）およびモノリシック医薬剤形それぞれに含有される第１の薬理活性成分（Ａ１）の総用量は、制限されない。投与に適合されている第１の薬理活性成分（Ａ１）の用量は、好ましくは０．０１ｍｇ〜２，０００ｍｇ、または０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、または０．１ｍｇ〜８００ｍｇもしくは５００ｍｇの範囲、より好ましくは１．０ｍｇ〜６００ｍｇまたは４００ｍｇの範囲、さらにより好ましくは１．５ｍｇ〜５００ｍｇまたは３００ｍｇの範囲、最も好ましくは２ｍｇ〜４００ｍｇまたは２５０ｍｇの範囲である。
【０１６２】
好ましい実施形態において、第１のセグメント（Ｓ１）およびモノリシック医薬剤形それぞれに含有されている第１の薬理活性成分（Ａ１）の総量は、０．０１〜２００ｍｇ、より好ましくは０．１〜１５０ｍｇまたは１９０ｍｇ、なおより好ましくは１．０〜１００ｍｇまたは１８０ｍｇ、なおより好ましくは１．５〜８０ｍｇまたは１６０ｍｇ、最も好ましくは２．０〜６０ｍｇまたは１００ｍｇ、特に２．５〜４０ｍｇまたは８０ｍｇの範囲内である。別の好ましい実施形態において、第１のセグメント（Ｓ１）およびモノリシック医薬剤形それぞれに含有されている第１の薬理活性成分（Ａ１）の総量は、１０〜５００ｍｇ、より好ましくは１４〜４５０ｍｇ、なおより好ましくは１７〜４００ｍｇ、なおより好ましくは２０〜３５０ｍｇ、最も好ましくは２２〜３２５ｍｇ、特に２５〜３００ｍｇの範囲内である。
【０１６３】
好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、第１のセグメント（Ｓ１）およびモノリシック医薬剤形のそれぞれに、１０±５μｇ、２０±５μｇ、３０±５μｇ、４０±５μｇ、５０±５μｇ、６０±５μｇ、７０±５μｇ、８０±５μｇ、９０±５μｇ、１００±５μｇ、１２５±２５μｇ、１５０±２５μｇ、１７５±２５μｇ、２００±２５μｇ、２５０±５０μｇ、３００±５０μｇ、３５０±５０μｇ、４００±５０μｇ、４５０±５０μｇ、５００±５０μｇ、５５０±５０μｇ、６００±５０μｇ、６５０±５０μｇ、７００±５０μｇ、７５０±５０μｇ、８００±５０μｇ、８５０±５０μｇ、９００±５０μｇ、９５０±５０μｇまたは１０００±５０μｇの総量で含有されている。別の好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、第１のセグメント（Ｓ１）およびモノリシック医薬剤形のそれぞれに、３±２ｍｇ、７．５±５ｍｇ、１０±５ｍｇ、２０±５ｍｇ、３０±５ｍｇ、４０±５ｍｇ、５０±５ｍｇ、６０±５ｍｇ、７０±５ｍｇ、８０±５ｍｇ、９０±５ｍｇ、１００±５ｍｇ、１１０±５ｍｇ、１２０±５ｍｇ、１３０±５、１４０±５ｍｇ、１５０±５ｍｇ、１６０±５ｍｇ、１７０±５ｍｇ、１８０±５ｍｇ、１９０±５ｍｇ、２００±５ｍｇ、２１０±５ｍｇ、２２０±５ｍｇ、２３０±５ｍｇ、２４０±５ｍｇまたは２５０±５ｍｇの総量で含有されている。別の好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、第１のセグメント（Ｓ１）およびモノリシック医薬剤形のそれぞれに、３±１．５ｍｇ、５±２．５ｍｇ、７．５±２．５ｍｇ、１０±２．５ｍｇ、１５±２．５ｍｇ、２０±２．５ｍｇ、２５±２．５ｍｇ、３０±２．５ｍｇ、３５±２．５ｍｇ、４０±２．５ｍｇ、４５±２．５ｍｇ、５０±２．５ｍｇ、５５±２．５ｍｇ、６０±２．５ｍｇ、６５±２．５ｍｇ、７０±２．５ｍｇ、７５±２．５ｍｇ、８０±２．５ｍｇ、８５±２．５ｍｇ、９０±２．５ｍｇ、９５±２．５ｍｇ、１００±２．５ｍｇ、１０５±２．５ｍｇ、１１０±２．５ｍｇ、１１５±２．５ｍｇ、１２０±２．５ｍｇ、１２５±２．５ｍｇ、１３０±２．５ｍｇ、１３５±２．５ｍｇ、１４０±２．５ｍｇ、１４５±２．５ｍｇ、１５０±２．５ｍｇ、１５５±２．５ｍｇ、１６０±２．５ｍｇ、１６５±２．５ｍｇ、１７０±２．５ｍｇ、１７５±２．５ｍｇ、１８０±２．５ｍｇ、１８５±２．５ｍｇ、１９０±２．５ｍｇ、１９５±２．５ｍｇ、２００±２．５ｍｇ、２０５±２．５ｍｇ、２１０±２．５ｍｇ、２１５±２．５ｍｇ、２２０±２．５ｍｇ、２２５±２．５ｍｇ、２３０±２．５ｍｇ、２３５±２．５ｍｇ、２４０±２．５ｍｇ、２４５±２．５ｍｇまたは２５０±２．５ｍｇの総量で含有されている。なお別の好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、第１のセグメント（Ｓ１）およびモノリシック医薬剤形のそれぞれに、２５０±１０ｍｇ、２７５±１０ｍｇ、３００±１０ｍｇ、３２５±１０ｍｇ、３５０±１０ｍｇ、３７５±１０ｍｇ、４００±１０ｍｇ、４２５±１０ｍｇ、４５０±１０ｍｇ、４７５±１０ｍｇ、５００±１０ｍｇ、５２５±１０ｍｇ、５５０±１０ｍｇ、５７５±１０ｍｇまたは６００±１０ｍｇの総量で含有されている。
【０１６４】
特に好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、トラマドール、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、モノリシック医薬剤形は、１日２回の投与に適合されている。この実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、好ましくは、第１のセグメント（Ｓ１）およびモノリシック医薬剤形のそれぞれに２〜３００ｍｇの総量で含有されている。別の特に好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、トラマドール、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、モノリシック医薬剤形は、１日１回の投与に適合されている。この実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、好ましくは、第１のセグメント（Ｓ１）およびモノリシック医薬剤形のそれぞれに１０〜５００ｍｇの総量で含有されている。
【０１６５】
別の特に好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、オキシコドン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、モノリシック医薬剤形は、１日２回の投与に適合されている。この実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、好ましくは、第１のセグメント（Ｓ１）およびモノリシック医薬剤形のそれぞれに５〜８０ｍｇの総量で含有されている。別の特に好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、オキシコドン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、モノリシック医薬剤形は、１日１回の投与に適合されている。この実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、好ましくは、第１のセグメント（Ｓ１）およびモノリシック医薬剤形のそれぞれに１０〜３２０ｍｇの総量で含有されている。
【０１６６】
別の特に好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、オキシモルホン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、モノリシック医薬剤形は、１日２回の投与に適合されている。この実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、好ましくは、第１のセグメント（Ｓ１）およびモノリシック医薬剤形のそれぞれに５〜４０ｍｇの総量で含有されている。別の特に好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、オキシモルホン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、モノリシック医薬剤形は、１日１回の投与に適合されている。この実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、好ましくは、第１のセグメント（Ｓ１）およびモノリシック医薬剤形のそれぞれに１０〜８０ｍｇの総量で含有されている。
【０１６７】
別の特に好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、タペンタドール、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、モノリシック医薬剤形は、１日１回または１日２回の投与に適合されている。この実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、好ましくは、第１のセグメント（Ｓ１）およびモノリシック医薬剤形のそれぞれに２５〜２５０ｍｇの総量で含有されている。
【０１６８】
なお別の特に好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、ヒドロモルホン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、モノリシック医薬剤形は、１日２回の投与に適合されている。この実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、好ましくは、第１のセグメント（Ｓ１）およびモノリシック医薬剤形のそれぞれに２〜５２ｍｇの総量で含有されている。別の特に好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、ヒドロモルホン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、モノリシック医薬剤形は、１日１回の投与に適合されている。この実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、好ましくは、第１のセグメント（Ｓ１）およびモノリシック医薬剤形のそれぞれに４〜１０４ｍｇの総量で含有されている。
【０１６９】
なお別の特に好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、ヒドロコドン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は、１日２回の投与に適合されている。この実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、好ましくは、成形セグメント（Ｓ１）および医薬剤形のそれぞれに５〜２５０ｍｇの総量で含有されている。別の特に好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、ヒドロコドン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は、１日１回の投与に適合されている。この実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、好ましくは、成形セグメント（Ｓ１）および医薬剤形のそれぞれに５〜２５０ｍｇの総量で含有されている。
【０１７０】
更に特に好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、モルフィン、好ましくはそのＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４塩であり、医薬剤形は、１日２回の投与に適合されている。この実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、好ましくは、成形セグメント（Ｓ１）および医薬剤形のそれぞれに５〜２５０ｍｇの総量で含有されている。別の特に好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、モルフィン、好ましくはそのＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４塩であり、医薬剤形は、１日１回の投与に適合されている。この実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、好ましくは、成形セグメント（Ｓ１）および医薬剤形のそれぞれに５〜２５０ｍｇの総量で含有されている。
【０１７１】
なお更に特に好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、ブプレノルフィン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は、１日２回の投与に適合されている。この実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、好ましくは、成形セグメント（Ｓ１）および医薬剤形のそれぞれに１〜１２ｍｇの総量で含有されている。別の特に好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、ブプレノルフィン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は、１日１回の投与に適合されている。この実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、好ましくは、成形セグメント（Ｓ１）および医薬剤形のそれぞれに２〜１２ｍｇの総量で含有されている。
【０１７２】
別の好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、パラセタモール（アセトアミノフェン）である。この実施形態において、パラセタモールは、好ましくは１０〜４００ｍｇまたは１００〜６００ｍｇ、より好ましくは１５〜３５０ｍｇまたは１５０〜５５０ｍｇ、なおより好ましくは２０〜３００ｍｇまたは２００〜５００ｍｇ、最も好ましくは２５〜２５０ｍｇまたは２５０〜４５０ｍｇ、特に３０〜２００ｍｇまたは２７５〜４００ｍｇの量で第１のセグメント（Ｓ１）またはモノリシック医薬剤形に含有されている。
【０１７３】
なお別の好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、イブプロフェンである。この実施形態において、イブプロフェンは、好ましくは１００〜６００ｍｇ、より好ましくは１５０〜５５０ｍｇ、なおより好ましくは２００〜５００ｍｇ、最も好ましくは２５０〜４５０ｍｇ、特に２７５〜４００ｍｇの量で第１のセグメント（Ｓ１）またはモノリシック医薬剤形に含有されている。
【０１７４】
第１のセグメント（Ｓ１）の調製に好ましくは用いられる第１の薬理活性成分（Ａ１）は、好ましくは５００ミクロン未満、なおより好ましくは３００ミクロン未満、なおより好ましくは２００または１００ミクロン未満の平均粒径を有する。平均粒径に下限はなく、例えば５０ミクロンであってもよい。薬理活性成分の粒径は、当該技術分野における任意の従来の技術、例えば、レーザー光散乱、篩分析、光学顕微鏡法または画像分析によって決定することができる。
【０１７５】
好ましい実施形態において、セグメント（Ｓ１）は、第１の薬理活性成分（Ａ１）の即時放出を提供する。
【０１７６】
セグメント（Ｓ１）が第１の薬理活性成分（Ａ１）の即時放出を提供する場合、第１のセグメント（Ｓ１）は、好ましくは即時放出マトリックスを含む。次いで即時放出マトリックスは、好ましくは、第１の薬理活性成分（Ａ１）の即時放出を提供する機能を果たす即時放出マトリックス材料、任意選択で、放出プロファイルに実質的な影響を及ぼさない更なる医薬添加剤、および第１の薬理活性成分（Ａ１）を含む。
【０１７７】
第１の薬理活性成分（Ａ１）は、即時放出マトリックス材料に好ましくは埋め込まれており、特に好ましくは分散されている。
【０１７８】
第１のセグメント（Ｓ１）に含有されている即時放出マトリックス（第１の薬理活性成分（Ａ１）＋即時放出マトリックス材料＋放出プロファイルに実質的な影響を及ぼさない、任意選択で存在する添加剤）の総含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に対して、好ましくは少なくとも３０ｗｔ％、より好ましくは少なくとも４０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも５０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも６０ｗｔ％、更により好ましくは少なくとも７０ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも８０ｗｔ％、特に少なくとも９０ｗｔ％である。
【０１７９】
第１のセグメント（Ｓ１）に含有されている即時放出マトリックス（第１の薬理活性成分（Ａ１）＋即時放出マトリックス材料＋放出プロファイルに実質的な影響を及ぼさない、任意選択で存在する添加剤）の総含有量は、モノリシック医薬剤形の総重量に対して、好ましくは５〜９５ｗｔ％、より好ましくは１５〜９０ｗｔ％、なおより好ましくは２５〜８８ｗｔ％、なおより好ましくは３５〜８６ｗｔ％、更により好ましくは４０〜８４ｗｔ％、最も好ましくは４５〜８２ｗｔ％、特に５０〜８０ｗｔ％の範囲内である。
【０１８０】
好ましくは、第１の薬理活性成分（Ａ１）および即時放出マトリックス材料は、第１のセグメント（Ｓ１）が、第１の薬理活性成分（Ａ１）が即時放出マトリックス材料の不在下で存在する、または即時放出マトリックス材料が第１の薬理活性成分（Ａ１）の不在下で存在する部分を含有しないように、第１のセグメント（Ｓ１）内に密接に均一に分布されている。
【０１８１】
第１のセグメント（Ｓ１）がフィルムコーティングされている場合、即時放出マトリックス材料は、好ましくは、第１のセグメント（Ｓ１）の本体内に均一に分布されており、すなわちフィルムコーティングは、好ましくは即時放出マトリックス材料を含有していない。
【０１８２】
即時放出マトリックス材料の化学的性質および含有量は、特に限定されない。当業者は、適切な即時放出マトリックス材料、およびそれらの適切な分量を容易に決定することができる。
【０１８３】
好ましい実施形態において、適切な即時放出マトリックス材料にはまた、充填剤／結合剤が含まれる。適切な充填剤／結合剤は、第１の薬理活性成分（Ａ１）の即時放出を提供するセグメント（Ｓ１）内に含有されてもよい添加剤に関して、本明細書の下記に開示されているものである。
【０１８４】
特に好ましい即時放出マトリックス材料には、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーおよびアクリルポリマー（好ましくは１つまたは２つの異なるＣ１〜４−アルキル（メタ）アクリレートモノマーおよびジメチルアンモニオエチル（メタ）アクリレートのコポリマー）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１８５】
好ましい市販の即時放出マトリックス材料には、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  ＰＯおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００が含まれる。
【０１８６】
第１のセグメント（Ｓ１）が即時放出マトリックス材料を含む場合、第１のセグメント（Ｓ１）は、好ましくは、放出プロファイルに実質的な影響を及ぼさない従来の医薬添加剤を更に含有する。
【０１８７】
好ましくは、即時放出マトリックス材料、すなわち、第１の薬理活性成分（Ａ１）の即時放出を提供する機能を果たす材料の総含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に対して、５〜９５ｗｔ％、より好ましくは７〜８０ｗｔ％、なおより好ましくは９〜７５ｗｔ％、なおより好ましくは１１〜７０ｗｔ％、最も好ましくは１３〜６５ｗｔ％、特に１５〜６０ｗｔ％の範囲内である。モノリシック医薬剤形が２つ以上の第１のセグメント（Ｓ１）を含有する場合、例えば、剤形が層状錠剤であり、２層の第１のセグメント（Ｓ１）を含有する場合、これらのパーセント値は、好ましくは、モノリシック医薬剤形に含有される全ての第１のセグメント（Ｓ１）の総重量、例えば２層の第１のセグメント（Ｓ１）の合計重量に関する。
【０１８８】
好ましくは、即時放出マトリックス材料、すなわち、第１のセグメント（Ｓ１）に含有される第１の薬理活性成分（Ａ１）の即時放出を提供する機能を果たす材料の総含有量は、モノリシック医薬剤形の総重量に対して、１〜９５ｗｔ％、より好ましくは５〜８０ｗｔ％、なおより好ましくは７〜６５ｗｔ％、なおより好ましくは８〜５０ｗｔ％、最も好ましくは９〜４０ｗｔ％、特に１０〜３０ｗｔ％の範囲内である。
【０１８９】
好ましくは、即時放出マトリックス材料、すなわち、第１の薬理活性成分（Ａ１）の即時放出を提供する機能を果たす材料と、第１の薬理活性成分（Ａ１）との相対的な重量比は、２０：１〜１：２０、より好ましくは１５：１〜１：１５、なおより好ましくは１０：１〜１：１０、なおより好ましくは５：１〜１：８、最も好ましくは３：１〜１：６、特に１：１〜１：５の範囲内である。
【０１９０】
第１のセグメント（Ｓ１）が即時放出マトリックスを含む場合、これは、任意選択で従来の医薬添加剤を含んでもよい。
【０１９１】
好ましくは、即時放出マトリックスを含む場合、第１のセグメント（Ｓ１）は、充填剤または結合剤を更に含有する。多くの充填剤を結合剤とみなすことができ、その逆も同じであるので、本明細書の目的において、「充填剤／結合剤」は、充填剤、結合剤またはその両方として適する任意の添加剤を指す。したがって、好ましくは第１の薬理活性成分（Ａ１）の即時放出を提供する第１のセグメント（Ｓ１）は、好ましくは充填剤／結合剤を含む。好ましい実施形態において、充填剤／結合剤は、即時放出マトリックス材料とみなすことができる。
【０１９２】
好ましい充填剤（＝充填剤／結合剤）は、ポロキサマー（例えばＬｕｔｒｏｌ（登録商標）Ｆ６８）、二酸化ケイ素（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標））、微晶質セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）、Ｅｍｏｃｅｌ（登録商標）、ＥｘＣｅｌ（登録商標）、Ｖｉｔａｃｅｌｌ（登録商標））；セルロースエーテル（例えば、Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）、Ｂｌａｎｏｓｅ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）、Ｖｉｓｃｏｎｔｒａｎ（登録商標））；マンニトール；デキストリン；デキストロース；リン酸水素カルシウム（例えば、Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（登録商標））；リン酸三カルシウム、マルトデキストリン（例えば、Ｅｍｄｅｘ（登録商標））；ラクトース（例えば、Ｆａｓｔ−Ｆｌｏｗ  Ｌａｃｔｏｓｅ（登録商標）、Ｌｕｄｉｐｒｅｓｓ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｔｏｓｅ（登録商標）、Ｚｅｐａｒｏｘ（登録商標））；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ（登録商標）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）、Ｐｏｌｙｄｏｎｅ（登録商標））；サッカロース（例えば、Ｎｕ−Ｔａｂ（登録商標）、Ｓｕｇａｒ  Ｔａｂ（登録商標））；マグネシウム塩（例えば、ＭｇＣＯ３、ＭｇＯ、ＭｇＳｉＯ３）；デンプンおよび前処理デンプン（例えば、Ｐｒｅｊｅｌ（登録商標）、Ｐｒｉｍｏｔａｂ（登録商標）ＥＴ、Ｓｔａｒｃｈ（登録商標）１５００）からなる群から選択される。
【０１９３】
幾つかの充填剤／結合剤は、他の目的を果たすこともできる。例えば、二酸化ケイ素は滑剤として優れた機能を示すことが知られている。好ましくは、第１のセグメント（Ｓ１）は、二酸化ケイ素などの滑剤を含む。
【０１９４】
好ましい実施形態において、第１のセグメント（Ｓ１）における充填剤／結合剤または充填剤／結合剤の混合物の含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて０〜９０ｗｔ％、より好ましくは１〜８０ｗｔ％、なおより好ましくは２〜７０ｗｔ％、なおより好ましくは３〜６０ｗｔ％、最も好ましくは４〜５５ｗｔ％、特に５〜５０ｗｔ％の範囲内である。
【０１９５】
好ましくは、即時放出マトリックスを含む場合、第１のセグメント（Ｓ１）は、好ましくはステアリン酸カルシウム；ステアリン酸マグネシウム；グリセロールモノベヘネート（例えば、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標））；Ｍｙｖａｔｅｘ（登録商標）；Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（登録商標）；Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（登録商標）Ａｔｏ５；フマル酸ステアリルナトリウム（例えば、Ｐｒｕｖ（登録商標））；および滑石からなる群から選択される希釈剤または滑沢剤を更に含有する。好ましくは、第１のセグメント（Ｓ１）における滑沢剤の含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、または医薬剤形の総重量に基づいて、最大で１０．０ｗｔ％、より好ましくは最大で７．５ｗｔ％、なおより好ましくは最大で５．０ｗｔ％、なおより好ましくは最大で２．０ｗｔ％、さらにより好ましくは最大で１．０ｗｔ％、最も好ましくは最大で０．５ｗｔ％である。
【０１９６】
本発明のモノリシック医薬剤形の第１のセグメント（Ｓ１）は、当該技術分野において慣用の他の添加剤、例えば、希釈剤、結合剤、顆粒化助剤、着色剤、芳香剤、滑剤、湿潤調整剤および崩壊剤を追加的に含有することができる。当業者は、これらの添加剤それぞれの適切な分量を容易に決定することができる。
【０１９７】
特に好ましい実施形態において、第１のセグメント（Ｓ１）が薬理活性成分（Ｓ１）の即時放出を提供する場合、前記第１のセグメント（Ｓ１）は、１つまたは複数のゲル形成剤および／またはシリコーンを含有しない。この実施形態によると、本発明のモノリシック医薬剤形の第１のセグメント（Ｓ１）は、好ましくは、ポリアルキレンオキシド、アクリルポリマーまたはロウ状材料を含有しない。第１のセグメント（Ｓ１）が第１の薬理活性成分（Ａ１）の即時放出を提供し、ポリアルキレンオキシド、アクリルポリマーおよび／またはロウ状材料を含有する場合、ポリアルキレンオキシド、アクリルポリマーおよびロウ状材料の総含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に対して、好ましくは３０ｗｔ％以下、より好ましくは２５ｗｔ％以下、なおより好ましくは２０ｗｔ％以下、なおより好ましくは１５ｗｔ％以下、さらにより好ましくは１０ｗｔ％以下、最も好ましくは５．０ｗｔ％以下、特に１．０ｗｔ％以下である。
【０１９８】
本明細書で使用されるとき、用語「ゲル形成剤」は、溶媒（例えば、水）と接触したとき、溶媒を吸収し、膨張して、粘性または半粘性物質を形成する化合物を指すために使用される。好ましいゲル形成剤は、架橋されていない。この物質は、水性と水性アルコールの両方の媒体において、そのセグメントからの薬理活性成分の放出を和らげることができる。完全に水和されると、可溶化された薬理活性成分の量を含有することができ、かつシリンジへ引き込むことができる遊離溶媒の量を有意に低減する、および／または最小限にする濃い粘性溶液または分散体が、典型的に生成される。形成されるゲルは、ゲル構造内に薬理活性成分を閉じ込めることによって、溶媒により抽出可能な薬理活性成分の全体量を低減することもできる。したがって、ゲル形成剤は、本発明の医薬剤形に改変防止性を付与する重要な役割を果たすことができる。
【０１９９】
第１のセグメント（Ｓ１）が第１の薬理活性成分（Ａ１）の即時放出を提供する場合、好ましくは前記第１のセグメント（Ｓ１）に含有されないゲル形成剤には、薬学的に許容可能なポリマー、典型的にはヒドロゲルなどの親水性ポリマーが含まれる。ゲル形成剤の代表的な例には、ポリエチレンオキシドなどのポリアルキレンオキシド、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー、ポリ（ウロン）酸およびこれらの混合物が含まれる。
【０２００】
第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に対する、第１の薬理活性成分（Ａ１）、即時放出マトリックス材料および添加剤の好ましい含有量を、本明細書下記の表に実施形態Ｂ１〜Ｂ１６としてまとめる。
【０２０１】
【表１】
2019172688.tif 000002
【０２０２】
【表２】
2019172688.tif 000003
【０２０３】
【表３】
2019172688.tif 000004
【０２０４】
【表４】
2019172688.tif 000005
【０２０５】
好ましい実施形態において、第１のセグメント（Ｓ１）は、第１の薬理活性成分（Ａ１）の即時放出を提供する。好ましくは、即時放出マトリックスは、第１のセグメント（Ｓ１）からの第１の薬理活性成分（Ａ１）の即時放出を提供する。
【０２０６】
好ましくは、インビトロ条件下において、モノリシック医薬剤形は、１５分後に２０〜９０％、３０分後に４０〜９９％、４５分後に８０〜９９％、および６０分後に９５％を超える第１の薬理活性成分（Ａ１）を放出した。
【０２０７】
適切なインビトロ条件は、当業者に公知である。この点において、例えばヨーロッパ薬局方を参照することができる。好ましくは、放出プロファイルは、以下の条件：パドル装置、５０ｒｐｍ、３７±５℃、９００ｍＬの０．１Ｍ  ＨＣｌ（ｐＨ１．０）または模擬腸液ｐＨ６．８（リン酸緩衝液）もしくはｐＨ４．５によって測定される。別の好ましい実施形態において、パドルの回転速度は、７５ｒｐｍに増加される。別の好ましい実施形態において、放出プロファイルは、以下の条件：バスケット方法、７５ｒｐｍ、３７±５℃、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ、または９００ｍＬのＳＩＦ  ｓｐ（ｐＨ６．８）、または９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ＋４０％エタノールによって決定される。
【０２０８】
好ましい放出プロファイルＲ１〜Ｒ５を、本明細書下記の表にまとめる［全てのデータは、放出された第１の薬理活性成分（Ａ１）のｗｔ％］。
【０２０９】
【表５】
2019172688.tif 000006
【０２１０】
更に好ましい放出プロファイルＲ６〜Ｒ９を、本明細書下記の表にまとめる［全てのデータは、放出された第１の薬理活性成分（Ａ１）のｗｔ％］。
【０２１１】
【表６】
2019172688.tif 000007
【０２１２】
特に好ましい実施形態では、ヨーロッパ薬局方に準じたパドル方法を５０ｒｐｍで使用する、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ１．０）のインビトロ条件下において、生理学的な条件下で３０分後、モノリシック医薬剤形は、医薬剤形に元々含有されていた第１の薬理活性成分（Ａ１）の総量に対して、少なくとも３０％または少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、なおより好ましくは少なくとも６０％、なおより好ましくは少なくとも７０％、最も好ましくは少なくとも７５％、特に少なくとも８０％の第１の薬理活性成分（Ａ１）を放出した。
【０２１３】
別の好ましい実施形態において、セグメント（Ｓ１）は、第１の薬理活性成分（Ａ１）の持続性放出を提供する。
【０２１４】
そのような持続性放出は、細孔形成剤（ｐｏｒｅ  ｆｏｒｍｅｒ）を含有する持続性放出コーティングを有する第１のセグメント（Ｓ１）を提供することによって原則的に達成することができるが、持続性放出は、好ましくは持続性放出マトリックスによって達成される。
【０２１５】
したがって、第１のセグメント（Ｓ１）は、好ましくは持続性放出マトリックスを含む。次いで持続性放出マトリックスは、好ましくは、第１の薬理活性成分（Ａ１）の持続性放出を提供する機能を果たす持続性放出マトリックス材料、任意選択で、放出プロファイルに実質的な影響を及ぼさない更なる医薬添加剤、および第１の薬理活性成分（Ａ１）を含む。
【０２１６】
第１の薬理活性成分（Ａ１）は、持続性放出マトリックス材料に好ましくは埋め込まれており、特に好ましくは分散されている。
【０２１７】
好ましくは、第１のセグメント（Ｓ１）に含有されている持続性放出マトリックス（第１の薬理活性成分（Ａ１）＋持続性放出マトリックス材料＋放出プロファイルに実質的な影響を及ぼさない、任意選択で存在する添加剤）の総含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に対して、好ましくは少なくとも３０ｗｔ％、より好ましくは少なくとも４０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも５０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも６０ｗｔ％、さらにより好ましくは少なくとも７０ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも８０ｗｔ％、特に少なくとも９０ｗｔ％である。
【０２１８】
好ましくは、第１のセグメント（Ｓ１）に含有されている持続性放出マトリックス（第１の薬理活性成分（Ａ１）＋持続性放出マトリックス材料＋放出プロファイルに実質的な影響を及ぼさない、任意選択で存在する添加剤）の総含有量は、モノリシック医薬剤形の総重量に対して、好ましくは５〜９５ｗｔ％、より好ましくは８〜９０ｗｔ％、なおより好ましくは１１〜８０ｗｔ％、なおより好ましくは１４〜７０ｗｔ％、さらにより好ましくは１６〜６０ｗｔ％、最も好ましくは１８〜５０ｗｔ％、特に２０〜４５ｗｔ％の範囲内である。
【０２１９】
好ましくは、第１の薬理活性成分（Ａ１）および持続性放出マトリックス材料は、セグメント（Ｓ１）が、第１の薬理活性成分（Ａ１）が持続性放出マトリックス材料の不在下で存在する、または持続性放出マトリックス材料が第１の薬理活性成分（Ａ１）の不在下で存在する部分を含有しないように、第１のセグメント（Ｓ１）内に密接に均一に分布されている。
【０２２０】
第１のセグメント（Ｓ１）がフィルムコーティングされている場合、持続性放出マトリックス材料は、好ましくは、第１のセグメント（Ｓ１）の本体内に均一に分布されており、すなわちフィルムコーティングは、好ましくは持続性放出マトリックス材料を含有していない。
【０２２１】
第１のセグメント（Ｓ１）が持続性放出マトリックス材料を含む場合、第１のセグメント（Ｓ１）は、好ましくは、放出プロファイルに実質的な影響を及ぼさない従来の医薬添加剤を含有する。
【０２２２】
好ましくは、持続性放出マトリックス材料、すなわち好ましくは第１の薬理活性成分（Ａ１）の持続性放出を提供する機能を果たす材料の総含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に対して２０〜９５ｗｔ％の範囲内である。モノリシック医薬剤形が２つ以上の第１のセグメント（Ｓ１）を含有する場合、例えば、剤形が層状錠剤であり、２層の第１のセグメント（Ｓ１）を含有する場合、これらのパーセント値は、好ましくは、モノリシック医薬剤形に含有される全ての第１のセグメント（Ｓ１）の総重量、例えば２層の第１のセグメント（Ｓ１）の合計重量に関する。
【０２２３】
好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、少なくとも５ｗｔ％または少なくとも１０ｗｔ％または少なくとも１５ｗｔ％、より好ましくは少なくとも２０ｗｔ％または少なくとも２５ｗｔ％または少なくとも３０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも３５ｗｔ％または少なくとも４０ｗｔ％または少なくとも４５ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも５０ｗｔ％または少なくとも５５ｗｔ％または少なくとも６０ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも６５ｗｔ％または少なくとも７０ｗｔ％または少なくとも７５ｗｔ％、特に少なくとも８０ｗｔ％または少なくとも８５ｗｔ％または少なくとも９０ｗｔ％である。
【０２２４】
好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、２５±２０ｗｔ％、より好ましくは２５±１５ｗｔ％、最も好ましくは２５±１０ｗｔ％、特に２５±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２２５】
別の好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、３０±２０ｗｔ％、より好ましくは３０±１５ｗｔ％、最も好ましくは３０±１０ｗｔ％、特に３０±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２２６】
なお別の好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、３５±２０ｗｔ％、より好ましくは３５±１５ｗｔ％、最も好ましくは３５±１０ｗｔ％、特に３５±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２２７】
なお別の好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、４０±２０ｗｔ％、より好ましくは４０±１５ｗｔ％、最も好ましくは４０±１０ｗｔ％、特に４０±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２２８】
更に好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、４５±２０ｗｔ％、より好ましくは４５±１５ｗｔ％、最も好ましくは４５±１０ｗｔ％、特に４５±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２２９】
なお更に好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、５０±２０ｗｔ％、より好ましくは５０±１５ｗｔ％、最も好ましくは５０±１０ｗｔ％、特に５０±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２３０】
なお更に好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、５５±２０ｗｔ％、より好ましくは５５±１５ｗｔ％、最も好ましくは５５±１０ｗｔ％、特に５５±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２３１】
別の好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、６０±２０ｗｔ％、より好ましくは６０±１５ｗｔ％、最も好ましくは６０±１０ｗｔ％、特に６０±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２３２】
なお別の好ましい実施形態において、持続性放出マトリックスの総含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、６５±２０ｗｔ％、より好ましくは６５±１５ｗｔ％、最も好ましくは６５±１０ｗｔ％、特に６５±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２３３】
なお別の好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、７０±２０ｗｔ％、より好ましくは７０±１５ｗｔ％、最も好ましくは７０±１０ｗｔ％、特に７０±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２３４】
更に好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、７５±２０ｗｔ％、より好ましくは７５±１５ｗｔ％、最も好ましくは７５±１０ｗｔ％、特に７５±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２３５】
なお更に好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、８０±１５ｗｔ％、より好ましくは８０±１２ｗｔ％、最も好ましくは８０±１０ｗｔ％、特に８０±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２３６】
なお更に好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、８５±１０ｗｔ％、より好ましくは８５±８ｗｔ％、最も好ましくは８５±６ｗｔ％、特に８５±４ｗｔ％の範囲内である。
【０２３７】
別の好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、９０±８ｗｔ％、より好ましくは９０±７ｗｔ％、最も好ましくは９０±６ｗｔ％、特に９０±４ｗｔ％の範囲内である。
【０２３８】
なお別の好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、９５±３ｗｔ％、より好ましくは９５±２ｗｔ％、最も好ましくは９５±１ｗｔ％、特に９５±０．５ｗｔ％の範囲内である。
【０２３９】
好ましくは、持続性放出マトリックス材料、すなわち、第１のセグメント（Ｓ１）に含有されうる第１の薬理活性成分（Ａ１）の持続性放出を提供する機能を好ましくは果たす材料の総含有量は、モノリシック医薬剤形の総重量に対して５〜９５ｗｔ％、より好ましくは２０〜８０ｗｔ％の範囲内である。
【０２４０】
好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、モノリシック医薬剤形の総重量に基づいて、少なくとも５ｗｔ％または少なくとも１０ｗｔ％、より好ましくは少なくとも１５ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも２０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも２５ｗｔ％、特に少なくとも３０ｗｔ％、または少なくとも３５ｗｔ％、または少なくとも４０ｗｔ％、または少なくとも４５ｗｔ％、または少なくとも５０ｗｔ％、または少なくとも５５ｗｔ％、または少なくとも６０ｗｔ％である。
【０２４１】
好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、モノリシック医薬剤形の総重量に基づいて、１０±５ｗｔ％、より好ましくは１０±４ｗｔ％、最も好ましくは１０±３ｗｔ％、特に１０±２ｗｔ％の範囲内である。
【０２４２】
別の好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、モノリシック医薬剤形の総重量に基づいて、１５±１０ｗｔ％、より好ましくは１５±７ｗｔ％、最も好ましくは１５±５ｗｔ％、特に１５±３ｗｔ％の範囲内である。
【０２４３】
なお別の好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、モノリシック医薬剤形の総重量に基づいて、２０±１６ｗｔ％、より好ましくは２０±１２ｗｔ％、最も好ましくは２０±８ｗｔ％、特に２０±４ｗｔ％の範囲内である。
【０２４４】
なお別の好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、モノリシック医薬剤形の総重量に基づいて、２５±２０ｗｔ％、より好ましくは２５±１５ｗｔ％、最も好ましくは２５±１０ｗｔ％、特に２５±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２４５】
更に好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、モノリシック医薬剤形の総重量に基づいて、３０±２０ｗｔ％、より好ましくは３０±１５ｗｔ％、最も好ましくは３０±１０ｗｔ％、特に３０±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２４６】
なお更に好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、モノリシック医薬剤形の総重量に基づいて、３５±２０ｗｔ％、より好ましくは３５±１５ｗｔ％、最も好ましくは３５±１０ｗｔ％、特に３５±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２４７】
なお更に好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、モノリシック医薬剤形の総重量に基づいて、４０±２０ｗｔ％、より好ましくは４０±１５ｗｔ％、最も好ましくは４０±１０ｗｔ％、特に４０±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２４８】
なお更に好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、モノリシック医薬剤形の総重量に基づいて、４５±２０ｗｔ％、より好ましくは４５±１５ｗｔ％、最も好ましくは４５±１０ｗｔ％、特に４５±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２４９】
別の好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、モノリシック医薬剤形の総重量に基づいて、５０±２０ｗｔ％、より好ましくは５０±１５ｗｔ％、最も好ましくは５０±１０ｗｔ％、特に５０±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２５０】
なお更に好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、モノリシック医薬剤形の総重量に基づいて、５５±２０ｗｔ％、より好ましくは５５±１５ｗｔ％、最も好ましくは５５±１０ｗｔ％、特に５５±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２５１】
別の好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、モノリシック医薬剤形の総重量に基づいて、６０±２０ｗｔ％、より好ましくは６０±１５ｗｔ％、最も好ましくは６０±１０ｗｔ％、特に６０±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２５２】
なお別の好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、モノリシック医薬剤形の総重量に基づいて、６５±２０ｗｔ％、より好ましくは６５±１５ｗｔ％、最も好ましくは６５±１０ｗｔ％、特に６５±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２５３】
好ましくは、持続性放出マトリックス材料、すなわち好ましくは第１の薬理活性成分（Ａ１）の持続性放出を提供する機能を果たす材料と、第１の薬理活性成分（Ａ１）との相対的な重量比は、５０：１〜１：２０、または２０：１〜１：２０、より好ましくは４５：１〜１：１５、または１５：１から１：１５、なおより好ましくは４０：１〜１：１０、または１０：１〜１：１０、なおより好ましくは３７：１〜１：７、または７：１〜１：７、最も好ましくは３３：１〜１：５、または５：１〜１：５、特に３２：１〜１：２、または２：１〜１：２の範囲内である。
【０２５４】
持続性放出マトリックス材料、すなわち好ましくは第１の薬理活性成分（Ａ１）の持続性放出を提供する機能を果たす材料は、好ましくは少なくとも１つの合成または天然ポリマー（Ｃ）および／または任意選択でロウ状材料を含む。好ましくは、持続性放出マトリックス材料は、１つの合成または天然ポリマー（Ｃ）のみを含む。好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料は、合成または天然ポリマー（Ｃ）からなる。
【０２５５】
好ましい実施形態において、セグメント（Ｓ１）および／またはセグメント（Ｓ２）は、合成または天然ポリマー（Ｃ）を含むマトリックス材料に埋め込まれている、薬理活性成分（Ａ１）および（Ａ２）をそれぞれ含有する。
【０２５６】
好ましい実施形態において、セグメント（Ｓ１）は、合成または天然ポリマー（Ｃ）を含むマトリックス材料に埋め込まれている薬理活性成分（Ａ１）を含有する。
【０２５７】
別の好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、合成または天然ポリマー（Ｃ）を含む持続性放出マトリックスに埋め込まれている。
【０２５８】
合成または天然ポリマー（Ｃ）の総含有量は、持続性放出マトリックス材料、すなわち好ましくは第１の薬理活性成分（Ａ１）の持続性放出を提供する機能を果たす材料の総重量に対して、好ましくは少なくとも６５ｗｔ％、より好ましくは少なくとも７０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも７５ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも８０ｗｔ％、さらにより好ましくは少なくとも８５ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも９０ｗｔ％、特に少なくとも９５ｗｔ％である。
【０２５９】
合成または天然ポリマー（Ｃ）の総含有量は、持続性放出マトリックス（第１の薬理活性成分（Ａ１）＋持続性放出マトリックス材料＋放出プロファイルに実質的な影響を及ぼさない、任意選択で存在する添加剤）の総重量に対して、好ましくは少なくとも１０ｗｔ％または少なくとも２０ｗｔ％、より好ましくは少なくとも３０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも４０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも５０ｗｔ％、さらにより好ましくは少なくとも６０ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも７０ｗｔ％、特に少なくとも８０ｗｔ％である。
【０２６０】
好ましくは、合成または天然ポリマー（Ｃ）の総含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に対して、少なくとも１０ｗｔ％または少なくとも２０ｗｔ％、より好ましくは少なくとも３０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも４０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも５０ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも６０ｗｔ％、特に少なくとも７５ｗｔ％である。
【０２６１】
好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）の総含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に対して、少なくとも５ｗｔ％、より好ましくは少なくとも１０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも１５ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも２０ｗｔ％、特に少なくとも２５ｗｔ％である。特に好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）の含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に対して少なくとも３０ｗｔ％である。
【０２６２】
好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）の総含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、１０±８ｗｔ％、より好ましくは１０±６ｗｔ％、最も好ましくは１０±４ｗｔ％、特に１０±２ｗｔ％の範囲内である。
【０２６３】
別の好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）の総含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、１５±１２ｗｔ％、より好ましくは１５±１０ｗｔ％、最も好ましくは１５±７ｗｔ％、特に１５±３ｗｔ％の範囲内である。
【０２６４】
なお別の好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）の総含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、２０±１６ｗｔ％、より好ましくは２０±１２ｗｔ％、最も好ましくは２０±８ｗｔ％、特に２０±４ｗｔ％の範囲内である。
【０２６５】
なお別の好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）の総含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、２５±２０ｗｔ％、より好ましくは２５±１５ｗｔ％、最も好ましくは２５±１０ｗｔ％、特に２５±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２６６】
更に好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）の総含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、３０±２０ｗｔ％、より好ましくは３０±１５ｗｔ％、最も好ましくは３０±１０ｗｔ％、特に３０±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２６７】
なお更に好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）の総含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、３５±２０ｗｔ％、より好ましくは３５±１５ｗｔ％、最も好ましくは３５±１０ｗｔ％、特に３５±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２６８】
なお更に好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）の総含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、４０±２０ｗｔ％、より好ましくは４０±１５ｗｔ％、最も好ましくは４０±１０ｗｔ％、特に４０±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２６９】
なお更に好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）の総含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、４５±２０ｗｔ％、より好ましくは４５±１５ｗｔ％、最も好ましくは４５±１０ｗｔ％、特に４５±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２７０】
別の好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）の総含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、５０±２０ｗｔ％、より好ましくは５０±１５ｗｔ％、最も好ましくは５０±１０ｗｔ％、特に５０±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２７１】
なお更に好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）の総含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、５５±２０ｗｔ％、より好ましくは５５±１５ｗｔ％、最も好ましくは５５±１０ｗｔ％、特に５５±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２７２】
別の好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）の総含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、６０±２０ｗｔ％、より好ましくは６０±１５ｗｔ％、最も好ましくは６０±１０ｗｔ％、特に６０±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２７３】
なお更に好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）の総含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、６５±２０ｗｔ％、より好ましくは６５±１５ｗｔ％、最も好ましくは６５±１０ｗｔ％、特に６５±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２７４】
別の好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）の総含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、７０±２０ｗｔ％、より好ましくは７０±１５ｗｔ％、最も好ましくは７０±１０ｗｔ％、特に７０±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２７５】
好ましくは、ポリマー（Ｃ）の総含有量は、モノリシック医薬剤形の総重量に基づいて、１〜９９ｗｔ％、より好ましくは３〜９０ｗｔ％、なおより好ましくは５〜８０ｗｔ％、なおより好ましくは７〜７５ｗｔ％、最も好ましくは８〜７０ｗｔ％、特に９〜６５ｗｔ％の範囲内である。
【０２７６】
好ましい実施形態において、ポリマー（Ｃ）の総含有量は、モノリシック医薬剤形の総重量に基づいて、少なくとも２ｗｔ％、より好ましくは少なくとも５ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも１０ｗｔ％、特に少なくとも１１ｗｔ％である。
【０２７７】
好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）の総含有量は、モノリシック医薬剤形の総重量に基づいて、１０±８ｗｔ％、より好ましくは１０±６ｗｔ％、最も好ましくは１０±４ｗｔ％、特に１０±２ｗｔ％の範囲内である。
【０２７８】
別の好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）の総含有量は、モノリシック医薬剤形の総重量に基づいて、１５±１２ｗｔ％、より好ましくは１５±１０ｗｔ％、最も好ましくは１５±７ｗｔ％、特に１５±３ｗｔ％の範囲内である。
【０２７９】
なお別の好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）の総含有量は、モノリシック医薬剤形の総重量に基づいて、２０±１６ｗｔ％、より好ましくは２０±１２ｗｔ％、最も好ましくは２０±８ｗｔ％、特に２０±４ｗｔ％の範囲内である。
【０２８０】
なお別の好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）の総含有量は、モノリシック医薬剤形の総重量に基づいて、２５±２０ｗｔ％、より好ましくは２５±１５ｗｔ％、最も好ましくは２５±１０ｗｔ％、特に２５±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２８１】
更に好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）の総含有量は、モノリシック医薬剤形の総重量に基づいて、３０±２０ｗｔ％、より好ましくは３０±１５ｗｔ％、最も好ましくは３０±１０ｗｔ％、特に３０±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２８２】
なお更に好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）の総含有量は、モノリシック医薬剤形の総重量に基づいて、３５±２０ｗｔ％、より好ましくは３５±１５ｗｔ％、最も好ましくは３５±１０ｗｔ％、特に３５±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２８３】
なお更に好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）の総含有量は、モノリシック医薬剤形の総重量に基づいて、４０±２０ｗｔ％、より好ましくは４０±１５ｗｔ％、最も好ましくは４０±１０ｗｔ％、特に４０±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２８４】
なお更に好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）の総含有量は、モノリシック医薬剤形の総重量に基づいて、４５±２０ｗｔ％、より好ましくは４５±１５ｗｔ％、最も好ましくは４５±１０ｗｔ％、特に４５±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２８５】
別の好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）の総含有量は、モノリシック医薬剤形の総重量に基づいて、５０±２０ｗｔ％、より好ましくは５０±１５ｗｔ％、最も好ましくは５０±１０ｗｔ％、特に５０±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２８６】
なお別の好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）の総含有量は、モノリシック医薬剤形の総重量に基づいて、５５±２０ｗｔ％、より好ましくは５５±１５ｗｔ％、最も好ましくは５５±１０ｗｔ％、特に５５±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２８７】
なお別の好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）の総含有量は、モノリシック医薬剤形の総重量に基づいて、６０±２０ｗｔ％、より好ましくは６０±１５ｗｔ％、最も好ましくは６０±１０ｗｔ％、特に６０±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２８８】
好ましくは、ポリマー（Ｃ）と第１の薬理活性成分（Ａ１）との相対的な重量比は、５０：１〜１：２０、または２０：１〜１：２０、より好ましくは４５：１〜１：１５、または１５：１〜１：１５、なおより好ましくは４０：１〜１：１０、または１０：１〜１：１０、なおより好ましくは３７：１〜１：７、または７：１〜１：７、最も好ましくは３３：１〜１：５、または５：１〜１：５、特に３２：１〜１：２、または２：１〜１：２の範囲内である。
【０２８９】
合成または天然ポリマー（Ｃ）は、好ましくは、ポリアルキレンオキシド（好ましくは、ポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド）、ポリアルキレン（好ましくはポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソブチレン）、ポリ塩化ビニル、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリアクリレート、ポリアクリル酸、ポリ（ヒドロキシ脂肪酸）、ポリ（ヒドロキシ吉草酸）、ポリカプロラクトン、ポリビニルカプロラクタム、ポリビニルアルコール、ポリエステルアミド、ポリエチレンスクシネート、ポリラクトン、ポリグリコリド、セルロースエーテル（好ましくは、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ポリウレタン、ポリビニルピロリドン、ポリアミド、ポリラクチド、ポリアセタール、ポリラクチド／グリコリド、ポリラクトン、ポリグリコリド、ポリオルトエステル、ポリ無水物、そのコポリマー、そのブロックコポリマーおよび記述されたポリマーの少なくとも２つの混合物からなる群から選択される。
【０２９０】
好ましい実施形態において、ポリマー（Ｃ）は、非イオン性である。別の好ましい実施形態において、ポリマー（Ｃ）は、アニオン性である。なお別の好ましい実施形態において、ポリマー（Ｃ）は、カチオン性である。
【０２９１】
好ましいポリビニルカプロラクタムには、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）として市販されてもいる、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーが含まれる。
【０２９２】
好ましくは、合成または天然ポリマー（Ｃ）は、ポリアルキレンオキシドまたはアクリルポリマーから選択される。
【０２９３】
好ましい実施形態において、
−合成もしくは天然ポリマー（Ｃ）の含有量は、セグメント（Ｓ１）および（Ｓ２）の総重量に対してそれぞれ少なくとも３０ｗｔ％である；ならびに／または
−合成もしくは天然ポリマー（Ｃ）は、ポリアルキレンオキシドもしくはアクリルポリマーから選択される。
【０２９４】
特に好ましい実施形態において、セグメント（Ｓ１）および／またはセグメント（Ｓ２）は、合成または天然ポリマー（Ｃ）を含むマトリックス材料に埋め込まれている、薬理活性成分（Ａ１）および（Ａ２）をそれぞれ含有し、
−合成もしくは天然ポリマー（Ｃ）の含有量は、セグメント（Ｓ１）および（Ｓ２）の総重量に対してそれぞれ少なくとも３０ｗｔ％である；ならびに／または
−合成もしくは天然ポリマー（Ｃ）は、ポリアルキレンオキシドもしくはアクリルポリマーから選択される。
【０２９５】
好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）は、ポリアルキレンオキシドである。
【０２９６】
持続性放出マトリックスの持続性放出マトリックス材料がポリアルキレンオキシドを含む場合、好ましくは、アクリルポリマー、ロウ状材料またはポリアルキレンを追加的に含まず、逆もまた同じである。しかし、持続性放出マトリックスの持続性放出マトリックス材料が、ポリアルキレンオキシド、アクリルポリマー、ロウ状材料および／またはポリアルキレンの組合せを含むことは、原則的に可能である。
【０２９７】
好ましい実施形態において、ポリアルキレンオキシドは、第１のセグメント（Ｓ１）内に均一に分布されている。この実施形態によると、第１の薬理活性成分（Ａ１）およびポリアルキレンオキシドは、好ましくは、第１のセグメント（Ｓ１）が、第１の薬理活性成分（Ａ１）がポリアルキレンオキシドの不在下で存在する、またはポリアルキレンオキシドが第１の薬理活性成分（Ａ１）の不在下で存在する部分を含有しないように、第１のセグメント（Ｓ１）内に密接に均一に分布されている。
【０２９８】
第１のセグメント（Ｓ１）がフィルムコーティングされている場合、ポリアルキレンオキシドは、好ましくは、第１のセグメント（Ｓ１）の本体内に均一に分布されており、すなわち、フィルムコーティングは好ましくはポリアルキレンオキシドを含有していない。それにもかかわらず、フィルムコーティングは、それ自体、当然のことながら１つまたは複数のポリマーを含有しうるが、好ましくは、本体に含有されているポリアルキレンオキシドと異なっている。
【０２９９】
好ましくは、ポリアルキレンオキシドは、ポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシド、またはこれらのコポリマーもしくは混合物から選択される。
【０３００】
好ましくは、ポリアルキレンオキシドは、２００，０００ｇ／ｍｏｌを超える、または少なくとも５００，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは少なくとも１，０００，０００ｇ／ｍｏｌまたは少なくとも２，５００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは約１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ〜約１５，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲、最も好ましくは約５，０００，０００ｇ／ｍｏｌ〜約１０，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の重量平均分子量（ＭＷ）、また好ましくは粘度平均分子量（Ｍη）を有する。ＭＷおよびＭηを決定するのに適した方法は、当業者に公知である。Ｍηは、好ましくはレオロジー的な測定により決定され、一方、ＭＷは、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって決定することができる。
【０３０１】
好ましくは、ポリアルキレンオキシドの分子量分散度ＭＷ／Ｍηは、２．５±２．０、より好ましくは２．５±１．５、なおより好ましくは２．５±１．０、なおより好ましくは２．５±０．８、最も好ましくは２．５±０．６、特に２．５±０．４の範囲内である。
【０３０２】
ポリアルキレンオキシドは、１ｗｔ％の水溶液で測定して、好ましくは３０〜１７，６００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは５５〜１７，６００ｍＰａ・ｓ、なおより好ましくは６００〜１７，６００ｍＰａ・ｓ、なおより好ましくは４，５００〜１７，６００ｍＰａ・ｓ、さらにより好ましくは４，５００〜１２，０００ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは５，０００〜１０，５００ｍＰａ・ｓ、特に５，５００〜７，５００ｍＰａ・ｓまたは７，５００〜１０，０００ｍＰａ・ｓの、２５℃での粘度を有する。
【０３０３】
ポリアルキレンオキシドは、特定の平均分子量を有する単一のポリアルキレンオキシド、あるいは２、３、４または５つのポリマー、例えば、同じ化学的性質であるが、異なる平均分子量のポリマー、異なる化学的性質であるが、同じ平均分子量のポリマー、または異なる化学的性質でもあり、異なる分子量でもあるポリマーなどの、異なるポリマーの混合物（ブレンド）を含むことができる。
【０３０４】
好ましい実施形態において、ポリアルキレンオキシドの総含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に対して、少なくとも２０ｗｔ％、より好ましくは少なくとも１５ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも２０ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも２５ｗｔ％、特に少なくとも３０ｗｔ％である。
【０３０５】
特に好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）はポリアルキレンオキシドであり、その含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に対して少なくとも３０ｗｔ％である。
【０３０６】
本明細書の目的において、ポリアルキレングリコールは２０，０００ｇ／ｍｏｌまでの分子量を有し、一方、ポリアルキレンオキシドは２０，０００ｇ／ｍｏｌを超える分子量を有する。モノリシック医薬剤形に含有されている全てのポリアルキレンオキシドの全ての分子量の重量平均は、２００，０００ｇ／ｍｏｌを超える。したがって、ポリアルキレングリコールは、あるとすれば、ポリアルキレンオキシドの重量平均分子量を決定するときに好ましくは考慮されない。
【０３０７】
好ましい実施形態において、ポリマー（Ｃ）は、第１のＣ１〜４アルキル（メタ）アクリレートおよび前記第１のＣ１〜４アルキル（メタ）アクリレートと異なる第２のＣ１〜４アルキル（メタ）アクリレートを含むモノマー混合物から好ましくは誘導されるアクリルポリマーである。
【０３０８】
持続性放出マトリックスの持続性放出マトリックス材料がアクリルポリマーを含む場合、好ましくは、ポリアルキレンオキシド、ロウ状材料、またはポリアルキレンを追加的に含まず、逆もまた同じである。しかし、持続性放出マトリックスの持続性放出マトリックス材料が、アクリルポリマー、ポリアルキレンオキシド、ロウ状材料および／またはポリアルキレンの組合せを含むことは、原則的に可能である。
【０３０９】
好ましいＣ１〜４アルキル（メタ）アクリレートには、メチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、プロピルメタクリレート、プロピルアクリレート、ブチルメタクリレートおよびブチルアクリレートが含まれる。
【０３１０】
本明細書の目的において、「（メタ）アクリル」は、アクリルとメタクリルを指す。
【０３１１】
好ましくは、アクリルポリマーは、１００，０００ｇ／ｍｏｌ〜２，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の重量平均分子量を有する。好ましい実施形態において、アクリルポリマーは、少なくとも１５０，０００または少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは少なくとも２５０，０００ｇ／ｍｏｌまたは少なくとも３００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは約３００，０００ｇ／ｍｏｌ〜約２，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲、最も好ましくは約３００，０００ｇ／ｍｏｌ〜約１，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の重量平均分子量（ＭＷ）または粘度平均分子量（Ｍη）を有する。ＭＷおよびＭηを決定するのに適した方法は、当業者に公知である。Ｍηは、好ましくはレオロジー的な測定により決定され、一方、ＭＷは、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって決定することができる。
【０３１２】
アクリルポリマーは、非イオン性アクリルポリマーまたはイオン性アクリルポリマーでありうる。本明細書の目的において、「非イオン性ポリマー」は、１モル％を超えるイオン性、すなわちアニオン性またはカチオン性のモノマー単位を含有しない、好ましくはイオン性モノマー単位を全く含有しないポリマーを指す。
【０３１３】
好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）は、第１のＣ１〜４アルキル（メタ）アクリレートおよび前記第１のＣ１〜４アルキル（メタ）アクリレートと異なる第２のＣ１〜４アルキル（メタ）アクリレートを含むモノマー混合物から好ましくは誘導される非イオン性アクリルポリマーである。
【０３１４】
好ましくは、第１のＣ１〜４アルキル（メタ）アクリレートは、エチルアクリレートであり、第２のＣ１〜４アルキル（メタ）アクリレートは、メチルメタクリレートである。
【０３１５】
好ましくは、非イオン性アクリルポリマー内のエチルアクリレートの相対的なモル含有量は、非イオン性アクリルポリマー内のメチルメタクリレートの相対的なモル含有量よりも大きい。
【０３１６】
好ましくは、第１のＣ１〜４アルキル（メタ）アクリレート、好ましくはエチルアクリレートと、第２のＣ１〜４アルキル（メタ）アクリレート、好ましくはメチルメタクリレートとのモル比は、５：１〜１：３、より好ましくは４．５：１〜１：２．５、なおより好ましくは４：１〜１：２、なおより好ましくは３．５：１〜１：１．５、さらにより好ましくは３：１〜１：１、最も好ましくは２．５：１〜１．５：１の範囲内、特に約２：１である。
【０３１７】
好ましくは、非イオン性アクリルポリマーは、１００，０００ｇ／ｍｏｌ〜２，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の重量平均分子量を有する。好ましい実施形態において、非イオン性アクリルポリマーは、少なくとも１５０，０００または少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは少なくとも２５０，０００ｇ／ｍｏｌまたは少なくとも３００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは約３００，０００ｇ／ｍｏｌ〜約２，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲、最も好ましくは約３００，０００ｇ／ｍｏｌ〜約１，５００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の重量平均分子量（ＭＷ）または粘度平均分子量（Ｍη）を有する。ＭＷおよびＭηを決定するのに適した方法は、当業者に公知である。Ｍηは、好ましくはレオロジー的な測定により決定され、一方、ＭＷは、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって決定することができる。
【０３１８】
好ましい実施形態において、非イオン性アクリルポリマーの重量平均分子量は、６７５，０００±５００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは６７５，０００±４５０，０００ｇ／ｍｏｌ、なおより好ましくは６７５，０００±４００，０００ｇ／ｍｏｌ、なおより好ましくは６７５，０００±３５０，０００ｇ／ｍｏｌ、さらにより好ましくは６７５，０００±３００，０００ｇ／ｍｏｌ、最も好ましくは６７５，０００±２５０，０００ｇ／ｍｏｌ、特に６７５，０００±２００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内である。
【０３１９】
非イオン性アクリルポリマーは、特定の平均分子量を有する単一の非イオン性アクリルポリマー、あるいは２、３、４または５つの非イオン性アクリルポリマー、例えば、同じ化学的性質であるが、異なる平均分子量の非イオン性アクリルポリマー、異なる化学的性質であるが、同じ平均分子量の非イオン性アクリルポリマー、または異なる化学的性質でもあり、異なる分子量でもある非イオン性アクリルポリマーなどの、異なる非イオン性アクリルポリマーの混合物（ブレンド）を含むことができる。
【０３２０】
好ましい実施形態において、非イオン性アクリルポリマーは、第１のセグメント（Ｓ１）に均一に分布されている。この実施形態によると、第１の薬理活性成分（Ａ１）および非イオン性アクリルポリマーは、第１のセグメント（Ｓ１）が、第１の薬理活性成分（Ａ１）が非イオン性アクリルポリマーの不在下で存在する、または非イオン性アクリルポリマーが第１の薬理活性成分（Ａ１）の不在下で存在する部分を含有しないように、第１のセグメント（Ｓ１）内に好ましくは密接に均一に分布されている。
【０３２１】
第１のセグメント（Ｓ１）がフィルムコーティングされている場合、非イオン性アクリルポリマーは、好ましくは、第１のセグメント（Ｓ１）の本体内に均一に分布されており、すなわち、フィルムコーティングは好ましくは非イオン性アクリルポリマーを含有していない。それにもかかわらず、フィルムコーティングは、それ自体、当然のことながら１つまたは複数のポリマーを含有しうるが、好ましくは、本体に含有されている非イオン性アクリルポリマーと異なっている。
【０３２２】
非イオン性アクリルポリマーは、好ましくは、１±１５℃、より好ましくは１±１１℃の範囲内のガラス転移温度（Ｔｇ）を有する。
【０３２３】
非イオン性アクリルポリマーは、好ましくは、５±５℃、より好ましくは５±２℃の範囲内の最小膜形成温度（ＭＦＴ）を有する。
【０３２４】
本発明の第１のセグメント（Ｓ１）における使用に適した非イオン性アクリルポリマーは、例えばＥｖｏｎｉｋから市販されている。例えば、ポリ（エチルアクリレート−ｃｏ−メチルメタクリレート）２：１の水性分散体として提供されるＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ４０ＤおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＭ３０Ｄを、本発明の第１のセグメント（Ｓ１）に使用することができる。これらの製品の特性に関する詳細は、例えば製品の仕様書を参照することができる。
【０３２５】
好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）は、イオン性アクリルポリマーである。
【０３２６】
好ましい実施形態において、イオン性アクリルポリマーは、第１のセグメント（Ｓ１）内に均一に分布されている。この実施形態によると、第１の薬理活性成分（Ａ１）およびイオン性アクリルポリマーは、第１のセグメント（Ｓ１）が、第１の薬理活性成分（Ａ１）がイオン性アクリルポリマーの不在下で存在する、またはイオン性アクリルポリマーが第１の薬理活性成分（Ａ１）の不在下で存在する部分を含有しないように、第１のセグメント（Ｓ１）内に好ましくは密接に均一に分布されている。
【０３２７】
第１のセグメント（Ｓ１）がフィルムコーティングされている場合、イオン性アクリルポリマーは、好ましくは、第１のセグメント（Ｓ１）の本体内に均一に分布されており、すなわち、フィルムコーティングは好ましくはイオン性アクリルポリマーを含有していない。それにもかかわらず、フィルムコーティングは、それ自体、当然のことながら１つまたは複数のポリマーを含有しうるが、好ましくは、本体に含有されているイオン性アクリルポリマーと異なっている。
【０３２８】
好ましいイオン性アクリルポリマーは、アニオン性アクリルポリマーである。好ましいアニオン性アクリルポリマーには、１つまたは２つの異なるＣ１〜４アルキル（メタ）アクリレートモノマーおよびアクリル酸などの共重合性のアニオン性モノマーのコポリマーが含まれるが、これらに限定されない。好ましい代表例は、メチルアクリレート、メチルメタクリレートおよびメタクリル酸の三元コポリマーであり、モノマーの相対的なモル含有量は、好ましくは、メチルアクリレート＞メチルメタクリレート＞メタクリル酸である。好ましい実施形態において、アニオン性アクリルポリマーは、１２５，０００±１００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは１２５，０００±９０，０００ｇ／ｍｏｌ、なおより好ましくは１２５，０００±８０，０００ｇ／ｍｏｌ、なおより好ましくは１２５，０００±７０，０００ｇ／ｍｏｌ、更により好ましくは１２５，０００±６０，０００ｇ／ｍｏｌ、最も好ましくは１２５，０００±５０，０００ｇ／ｍｏｌ、特に１２５，０００±４０，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の重量平均分子量を有する。約１２５，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メチルメタクリレート）１：２は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ１００として市販されている。別の好ましい実施形態において、アニオン性アクリルポリマーは、２８０，０００±２５０，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは２８０，０００±２００，０００ｇ／ｍｏｌ、なおより好ましくは２８０，０００±１８０，０００ｇ／ｍｏｌ、なおより好ましくは２８０，０００±１６０，０００ｇ／ｍｏｌ、更により好ましくは２８０，０００±１４０，０００ｇ／ｍｏｌ、最も好ましくは２８０，０００±１２０，０００ｇ／ｍｏｌ、特に２８０，０００±１００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の重量平均分子量を有する。約２８０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポリ（メチルアクリレート−ｃｏ−メチルメタクリレート−ｃｏ−メタクリル酸）７：３：１は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳとして市販されている。なお別の好ましい実施形態において、アニオン性アクリルポリマーは、１，２５０，０００±１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは１，２５０，０００±９００，０００ｇ／ｍｏｌ、なおより好ましくは１，２５０，０００±８００，０００ｇ／ｍｏｌ、なおより好ましくは１，２５０，０００±７００，０００ｇ／ｍｏｌ、最も好ましくは１，２５０，０００±６００，０００ｇ／ｍｏｌ、特に１２５，０００±５００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の重量平均分子量を有する。この実施形態によると、好ましくは、アニオン性アクリルポリマーは、好ましくはペンタエリスリトールのアリルエーテルで任意選択で架橋されているポリアクリル酸である。ポリアクリル酸またはカルボマーホモポリマーは、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇとして市販されている。
【０３２９】
他の好ましいイオン性アクリルポリマーは、カチオン性アクリルポリマーである。好ましいカチオン性アクリルポリマーには、１つまたは２つの異なるＣ１〜４アルキル（メタ）アクリレートモノマーおよびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドなどの共重合性のカチオン性モノマーのコポリマーが含まれるが、これらに限定されない。好ましい代表例は、エチルアクリレート、メチルメタクリレートおよび低含有量の、第四級アンモニウム基を有するメタクリル酸エステル、好ましくはトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドの三元コポリマーであり、モノマーの相対的なモル含有量は、好ましくは、メチルメタクリレート＞エチルアクリレート＞共重合性のカチオン性モノマーである。好ましくは、カチオン性アクリルポリマーは、３２，０００±３０，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは３２，０００±２７，０００ｇ／ｍｏｌ、なおより好ましくは３２，０００±２３，０００ｇ／ｍｏｌ、なおより好ましくは３２，０００±２０，０００ｇ／ｍｏｌ、さらにより好ましくは３２，０００±１７，０００ｇ／ｍｏｌ、最も好ましくは３２，０００±１３，０００ｇ／ｍｏｌ、特に３２，０００±１０，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の重量平均分子量を有する。約３２，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量をそれぞれ有するポリ（エチルアクリレート−ｃｏ−メチルメタクリレート−ｃｏ−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．１および１：２：０．２は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ−ＰＯおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ−ＰＯとしてそれぞれ市販されている。トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドの含有量がより低いので、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ−ＰＯが特に好ましい。別の好ましいカチオン性アクリルポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ１００であり、これは、エチルアクリレート、メチルメタクリレートおよび低含有量の、第四級アンモニウム基を有するメタクリル酸エステルのコポリマーである。
【０３３０】
別の好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）は、ポリアルキレンである。
【０３３１】
持続性放出マトリックスの持続性放出マトリックス材料がポリアルキレンを含む場合、好ましくは、ポリアルキレンオキシド、アクリルポリマーまたはロウ状材料を追加的に含まず、逆もまた同じである。しかし、持続性放出マトリックスの持続性放出マトリックス材料が、ポリアルキレン、ポリアルキレンオキシド、アクリルポリマーおよび／またはロウ状材料の組合せを含むことは、原則的に可能である。
【０３３２】
好ましい実施形態において、ポリアルキレンは、第１のセグメント（Ｓ１）内に均一に分布されている。この実施形態によると、第１の薬理活性成分（Ａ１）およびポリアルキレンは、第１のセグメント（Ｓ１）が、第１の薬理活性成分（Ａ１）がポリアルキレンの不在下で存在する、またはポリアルキレンが第１の薬理活性成分（Ａ１）の不在下で存在する部分を含有しないように、第１のセグメント（Ｓ１）内に好ましくは密接に均一に分布されている。
【０３３３】
第１のセグメント（Ｓ１）がフィルムコーティングされている場合、ポリアルキレンは、好ましくは、第１のセグメント（Ｓ１）の本体内に均一に分布されており、すなわち、フィルムコーティングは好ましくはポリアルキレンを含有していない。それにもかかわらず、フィルムコーティングは、それ自体、当然のことながら１つまたは複数のポリマーを含有しうるが、好ましくは、本体に含有されているポリアルキレンと異なっている。
【０３３４】
好ましくは、ポリアルキレンは、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソブチレンまたはこれらのコポリマーもしくは混合物から選択される。
【０３３５】
好ましくは、ポリアルキレンは、少なくとも１０，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは少なくとも２０，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは約２０，０００ｇ／ｍｏｌ〜約１，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲、最も好ましくは約３０，０００ｇ／ｍｏｌ〜約１００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の重量平均分子量（ＭＷ）、また好ましくは粘度平均分子量（Ｍη）を有する。
【０３３６】
好ましくは、ポリアルキレンの分子量分散度Ｍｗ／Ｍｎは、３．２±２．０、より好ましくは３．２±１．５、なおより好ましくは３．２±１．０、なおより好ましくは３．２±０．８、最も好ましくは３．２±０．６、特に３．２±０．４の範囲内である。
【０３３７】
ポリアルキレンは、好ましくは１０，０００〜１，０００，０００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは１５，０００〜９５０，０００ｍＰａ・ｓ、なおより好ましくは２０，０００から９００，０００ｍＰａ・ｓ、なおより好ましくは２３，０００〜８５０，０００ｍＰａ・ｓ、更により好ましくは２５，０００〜８００，０００ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは２８，０００〜７５０，０００ｍＰａ・ｓ、特に３０，０００〜７１０，０００ｍＰａ・ｓの、１５０℃でのブルックフィールド粘度を有する。
【０３３８】
ポリアルキレンは、特定の平均分子量を有する単一のポリアルキレン、あるいは２、３、４または５つのポリマー、例えば、同じ化学的性質であるが、異なる平均分子量のポリマー、異なる化学的性質であるが、同じ平均分子量のポリマー、または異なる化学的性質でもあり、異なる分子量でもあるポリマーなどの、異なるポリマーの混合物（ブレンド）を含むことができる。
【０３３９】
好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）は、好ましくは３６，０００±１，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量Ｍｗを有するポリイソブチレンである。
【０３４０】
好ましいポリイソブチレンには、Ｏｐｐａｎｏｌ（登録商標）Ｂ１０、Ｏｐｐａｎｏｌ（登録商標）Ｂ１１、Ｏｐｐａｎｏｌ（登録商標）Ｂ１２、Ｏｐｐａｎｏｌ（登録商標）Ｂ１３、Ｏｐｐａｎｏｌ（登録商標）Ｂ１４、およびＯｐｐａｎｏｌ（登録商標）Ｂ１５が含まれる。
【０３４１】
別の好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料は、好ましくは、
−グリセリド、とりわけ、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド；
−脂肪酸と脂肪アルコールとのエステル；および
−パラフィン
からなる群から選択されるロウ状材料を含む。
【０３４２】
持続性放出マトリックスの持続性放出マトリックス材料がロウ状材料を含む場合、好ましくは、アクリルポリマーまたはポリアルキレンオキシドを追加的に含まず、逆もまた同じである。
【０３４３】
本明細書で使用されるとき、「ロウ状材料」は、加熱すると低粘度を有する液体形態に溶融し、冷却すると固体に再び固化する材料を指す。好ましくは、ロウ状材料は、少なくとも３０℃、より好ましくは少なくとも３５℃、なおより好ましくは少なくとも４０℃、なおより好ましくは少なくとも４５℃、さらにより好ましくは少なくとも５０℃、最も好ましくは少なくとも５５℃、特に少なくとも６０℃の融点を有する。
【０３４４】
ロウ状材料が、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドまたはこれらの混合物である、あるいはこれらを含む場合、好ましくはグリセロールとカルボン酸のモノ、ジまたはトリエステルであり、一方、カルボン酸は、好ましくは、脂肪酸、ヒドロキシ脂肪酸および芳香族酸からなる群から選択される。
【０３４５】
別の好ましい実施形態において、グリセリドは、脂肪酸マクロゴールグリセリド、例えば、十分に特徴決定されたＰＥＧエステル、少量のグリセリドおよび遊離ＰＥＧから構成される非イオン性の水分散性界面活性剤とみなすこともできるＧｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４などの、ラウロイルマクロゴールグリセリドである。
【０３４６】
脂肪酸の好ましいグリセリドには、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドおよびこれらの混合物、好ましくはＣ６〜Ｃ２２脂肪酸が含まれる。とりわけ好ましいものは、グリセロールベヘナート、グリセロールモノステアレート、グリセロールパルミトステアレートおよびグリセリルジステアレートなどのＣ１６〜Ｃ２２脂肪酸の部分グリセリド、ならびにグリセロールトリステアレートなどのＣ１６〜Ｃ２２脂肪酸のトリグリセリドである。
【０３４７】
用語「脂肪酸」は、当該技術分野において十分に認識されており、例えば、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノエライジン酸、α−リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸およびドコサヘキサエン酸などの不飽和の代表例、ならびにカプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸およびセロチン酸などの飽和の代表例が含まれる。
【０３４８】
用語「ヒドロキシ脂肪酸」も当該技術分野において十分に認識されており、例えば、２−ヒドロキシヘキサン酸、２−ヒドロキシオクタン酸、２−ヒドロキシデカン酸、２−ヒドロキシドデカン酸、β−ヒドロキシラウリン酸、２−ヒドロキシテトラデカン酸、β−ヒドロキシミリスチン酸、１５−ヒドロキシペンタデカン酸、１６−ヒドロキシヘキサデカン酸、β−ヒドロキシパルミチン酸、１２−ヒドロキシオクタデカン酸、α−ヒドロキシステアリン酸およびα−ヒドロキシアラキジン酸が含まれる。
【０３４９】
脂肪酸およびヒドロキシ脂肪酸は、好ましくは飽和されている。
【０３５０】
ロウ状材料がジグリセリドまたはトリグリセリドである、あるいはこれらを含む場合、脂肪酸、ヒドロキシ脂肪酸および芳香族酸は、それぞれ同一または異なっていてもよい。
【０３５１】
本発明のこの実施形態によると、ロウ状材料は、好ましくはヨーロッパ薬局方に準じた硬い脂肪（アデプスソリダス（ａｄｅｐｓ  ｓｏｌｉｄｕｓ））である。
【０３５２】
好ましくは、ロウ状材料は、硬化ダイズ油、硬化パーム油、硬化ヒマシ油、硬化綿実油およびこれらの混合物からなる群から選択される、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドまたはこれらの混合物である。
【０３５３】
ロウ状材料が脂肪酸と脂肪アルコールとのエステルである、またはこれを含む場合、脂肪酸は、好ましくは飽和脂肪酸である。脂肪酸の好ましい例は、グリセリドに関して既に上記に記述されたものである。脂肪アルコールは、好ましくは脂肪酸から誘導され、また好ましくは飽和されている。
【０３５４】
脂肪酸と脂肪アルコールとのエステルの好ましい代表例には、ミツロウ、カルナウバロウ、カンデリラロウ、オーリクリーロウ、サトウキビロウ、セチルパルミテート、オレイルオレエート、ゲイロウおよびレタモ（ｒｅｔａｍｏ）ロウなどの天然のロウが含まれるが、これらに限定されない。
【０３５５】
ロウ状材料が、パラフィンである、またはこれを含む場合、パラフィンは、好ましくはヨーロッパ薬局方に準じた固形パラフィン（パラフィヌムソリダム（ｐａｒａｆｆｉｎｕｍ  ｓｏｌｉｄｕｍ）、セレシン、ゼレシン（ｚｅｒｅｓｉｎ））である。
【０３５６】
ロウ状材料は、単一のロウ状材料、またはそれぞれ好ましくはグリセリド、とりわけモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド；脂肪酸と脂肪アルコールとのエステル；およびパラフィンからなる群から選択される２、３、４または５つのロウ状材料などの異なるロウ状材料の混合物（ブレンド）を含むことができる。
【０３５７】
好ましい実施形態において、ロウ状材料は、第１のセグメント（Ｓ１）内に均一に分布されている。この実施形態によると、第１の薬理活性成分（Ａ１）およびロウ状材料は、第１のセグメント（Ｓ１）が、第１の薬理活性成分（Ａ１）がロウ状材料の不在下で存在する、またはロウ状材料が第１の薬理活性成分（Ａ１）の不在下で存在する部分を含有しないように、第１のセグメント（Ｓ１）内に好ましくは密接に均一に分布されている。
【０３５８】
第１のセグメント（Ｓ１）がフィルムコーティングされている場合、ロウ状材料は、好ましくは、第１のセグメント（Ｓ１）内に均一に分布されており、すなわち、フィルムコーティングは好ましくはロウ状材料を含有していない。それにもかかわらず、フィルムコーティングは、それ自体、当然のことながら１つまたは複数のロウ状材料を含有しうるが、好ましくは、本体に含有されているロウ状材料と異なっている。
【０３５９】
本発明の医薬剤形における使用に適したロウ状材料は、市販されており、例えば、Ｃｅｒａ  ａｌｂａ、Ｃｅｒａ  ｆｌａｖａ、Ｋｏｌｌｉｗａｘ（商標）ＨＣＯ、Ｄｙｎａｓａｎ（登録商標）１１８、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８ＡＴＯ、Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（登録商標）ＡＴＯ５、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４などである。これらの製品の特性に関する詳細は、例えば製品の仕様書を参照することができる。
【０３６０】
ロウ状材料の総含有量は、好ましくは、持続性放出マトリックスの総重量に対して、５．０〜９５ｗｔ％、より好ましくは７〜９０ｗｔ％、なおより好ましくは９〜８５ｗｔ％、なおより好ましくは１１〜８０ｗｔ％、最も好ましくは１３〜７５ｗｔ％、特に１５〜７０ｗｔ％の範囲内である。
【０３６１】
好ましくは、ロウ状材料の総含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、１〜９０ｗｔ％、より好ましくは３〜８５ｗｔ％、なおより好ましくは５〜８０ｗｔ％、なおより好ましくは７〜７５ｗｔ％、最も好ましくは１０〜７０ｗｔ％、特に１５〜６５ｗｔ％の範囲内である。
【０３６２】
好ましい実施形態において、ロウ状材料の総含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、少なくとも２ｗｔ％、より好ましくは少なくとも５ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも１０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも１５ｗｔ％、特に少なくとも２０ｗｔ％である。
【０３６３】
好ましい実施形態において、ロウ状材料の総含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、１０±８ｗｔ％、より好ましくは１０±６ｗｔ％、最も好ましくは１０±４ｗｔ％、特に１０±２ｗｔ％の範囲内である。
【０３６４】
別の好ましい実施形態において、ロウ状材料の総含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、１５±１２ｗｔ％、より好ましくは１５±１０ｗｔ％、最も好ましくは１５±７ｗｔ％、特に１５±３ｗｔ％の範囲内である。
【０３６５】
なお別の好ましい実施形態において、ロウ状材料の総含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、２０±１６ｗｔ％、より好ましくは２０±１２ｗｔ％、最も好ましくは２０±８ｗｔ％、特に２０±４ｗｔ％の範囲内である。
【０３６６】
なお別の好ましい実施形態において、ロウ状材料の総含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、２５±２０ｗｔ％、より好ましくは２５±１５ｗｔ％、最も好ましくは２５±１０ｗｔ％、特に２５±５ｗｔ％の範囲内である。
【０３６７】
更に好ましい実施形態において、ロウ状材料の総含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、３０±２０ｗｔ％、より好ましくは３０±１５ｗｔ％、最も好ましくは３０±１０ｗｔ％、特に３０±５ｗｔ％の範囲内である。
【０３６８】
なお更に好ましい実施形態において、ロウ状材料の総含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、３５±２０ｗｔ％、より好ましくは３５±１５ｗｔ％、最も好ましくは３５±１０ｗｔ％、特に３５±５ｗｔ％の範囲内である。
【０３６９】
なお更に好ましい実施形態において、ロウ状材料の総含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、４０±２０ｗｔ％、より好ましくは４０±１５ｗｔ％、最も好ましくは４０±１０ｗｔ％、特に４０±５ｗｔ％の範囲内である。
【０３７０】
なお更に好ましい実施形態において、ロウ状材料の総含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、４５±２０ｗｔ％、より好ましくは４５±１５ｗｔ％、最も好ましくは４５±１０ｗｔ％、特に４５±５ｗｔ％の範囲内である。
【０３７１】
別の好ましい実施形態において、ロウ状材料の総含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、５０±２０ｗｔ％、より好ましくは５０±１５ｗｔ％、最も好ましくは５０±１０ｗｔ％、特に５０±５ｗｔ％の範囲内である。
【０３７２】
なお更に好ましい実施形態において、ロウ状材料の総含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、５５±２０ｗｔ％、より好ましくは５５±１５ｗｔ％、最も好ましくは５５±１０ｗｔ％、特に５５±５ｗｔ％の範囲内である。
【０３７３】
別の好ましい実施形態において、ロウ状材料の総含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、６０±２０ｗｔ％、より好ましくは６０±１５ｗｔ％、最も好ましくは６０±１０ｗｔ％、特に６０±５ｗｔ％の範囲内である。
【０３７４】
なお更に好ましい実施形態において、ロウ状材料の総含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、６５±２０ｗｔ％、より好ましくは６５±１５ｗｔ％、最も好ましくは６５±１０ｗｔ％、特に６５±５ｗｔ％の範囲内である。
【０３７５】
別の好ましい実施形態において、ロウ状材料の総含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、７０±２０ｗｔ％、より好ましくは７０±１５ｗｔ％、最も好ましくは７０±１０ｗｔ％、特に７０±５ｗｔ％の範囲内である。
【０３７６】
なお更に好ましい実施形態において、ロウ状材料の総含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、７５±２０ｗｔ％、より好ましくは７５±１５ｗｔ％、最も好ましくは７５±１０ｗｔ％、特に７５±５ｗｔ％の範囲内である。
【０３７７】
別の好ましい実施形態において、ロウ状材料の総含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、８０±２０ｗｔ％、より好ましくは８０±１５ｗｔ％、最も好ましくは８０±１０ｗｔ％、特に８０±５ｗｔ％の範囲内である。
【０３７８】
好ましくは、ロウ状材料と第１の薬理活性成分（Ａ１）との相対的な重量比は、２０：１〜１：２０、より好ましくは１５：１〜１：１５、なおより好ましくは１０：１〜１：１０、なおより好ましくは７：１〜１：７、最も好ましくは５：１〜１：５、特に２：１〜１：２または１：１〜１：３の範囲内である。
【０３７９】
好ましくは存在する第１の薬理活性成分（Ａ１）および任意選択で存在する持続性放出マトリックス材料のほかに、第１のセグメント（Ｓ１）は、酸化防止剤、防腐剤、滑沢剤、可塑剤、充填剤／結合剤などの医薬剤形に従来含有される追加の医薬添加剤を、従来の量で任意選択で更に含むことができる。
【０３８０】
当業者は、適切な更なる添加剤、ならびにこれらの添加剤それぞれの分量を容易に決定することができる。薬学的に許容可能な担体および添加剤の特定の例は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  （１９８６）に記載されている。
【０３８１】
好ましい実施形態において、第１のセグメント（Ｓ１）が第１の薬理活性成分（Ａ１）の持続性放出を提供する場合、第１のセグメント（Ｓ１）は、崩壊剤を含有しない。
【０３８２】
好ましくは、第１のセグメント（Ｓ１）が第１の薬理活性成分（Ａ１）の持続性放出を提供する場合、第１のセグメント（Ｓ１）は、酸化防止剤を更に含む。適切な酸化防止剤には、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸の塩、モノチオグリセロール、亜リン酸、ビタミンＣ、ビタミンＥおよびこれらの誘導体、安息香酸コニフェリル、ノルジヒドログアヤレト酸、ガルス酸エステル、亜硫酸水素ナトリウム、特に好ましくはブチルヒドロキシトルエンまたはブチルヒドロキシアニソールおよびα−トコフェロールが含まれる。酸化防止剤は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、好ましくは０．００５ｗｔ％〜１０ｗｔ％、より好ましくは０．０１ｗｔ％〜８ｗｔ％、最も好ましくは０．０４ｗｔ％〜６ｗｔ％の分量で存在する。
【０３８３】
好ましい実施形態において、第１のセグメント（Ｓ１）が第１の薬理活性成分（Ａ１）の持続性放出を提供する場合、第１のセグメント（Ｓ１）は、酸、好ましくはカルボン酸、より好ましくはマルチカルボン酸（ｍｕｌｔｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）、特にクエン酸を更に含む。酸の含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、好ましくは０．０１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の範囲、より好ましくは０．０２ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の範囲、なおより好ましくは０．０５ｗｔ％〜約５ｗｔ％の範囲、最も好ましくは０．１ｗｔ％〜約１．０ｗｔ％の範囲である。
【０３８４】
好ましい実施形態において、第１のセグメント（Ｓ１）が第１の薬理活性成分（Ａ１）の持続性放出を提供する場合、第１のセグメント（Ｓ１）は、少なくとも１つの滑沢剤を含有する。別の好ましい実施形態において、第１のセグメント（Ｓ１）は、滑沢剤を含有しない。
【０３８５】
とりわけ好ましい滑沢剤は、
−ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸；
−グリセロールのモノ、ジおよびトリエステルと、２００〜４０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の分子量を有するマクロゴールのジおよびモノエステル、例えば、マクロゴールグリセロールカプリロカプレート、マクロゴールグリセロールラウレート、マクロゴールグリセロロココエート（ｍａｃｒｏｇｏｌｇｌｙｃｅｒｏｌｏｃｏｃｏａｔｅ）、マクロゴールグリセロールリノレート、マクロゴール−２０−グリセロールモノステアレート、マクロゴール−６−グリセロールカプリロカプレート、マクロゴールグリセロールオレエート、マクロゴールグリセロールステアレート、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレートおよびマクロゴールグリセロールリジノレエートとの混合物などの、ポリオキシエチレングリセロール脂肪酸エステル；
−商標名「Ｌａｂｒａｓｏｌ」として知られており、市販されているものなどの、ポリグリコール化グリセリド；
−セチルアルコール、ステアリルアルコール、セチルステアリルアルコール、２−オクチルドデカン−１−オールおよび２−ヘキシルデカン−１−オールなどの、直鎖または分岐鎖でありうる脂肪アルコール；ならびに
−１０，０００〜６０，０００ｇ／ｍｏｌの間の分子量を有するポリエチレングリコール
から選択される。
【０３８６】
特に好ましい滑沢剤は、ステアリルアルコール、ステアリン酸、およびステアリン酸カルシウムまたはこれらの混合物を含む。
【０３８７】
好ましくは、滑沢剤の量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、０．０１ｗｔ％〜約１０または１５ｗｔ％の範囲、より好ましくは０．０５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の範囲、最も好ましくは０．１ｗｔ％〜約５ｗｔ％または１．５ｗｔ％〜約８ｗｔ％の範囲、特に０．１ｗｔ％〜約１ｗｔ％または３〜約７ｗｔ％の範囲である。
【０３８８】
第１のセグメント（Ｓ１）が１つを超える滑沢剤を含有する場合、好ましくは、滑沢剤の総含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の範囲、より好ましくは５ｗｔ％〜約１８ｗｔ％の範囲、最も好ましくは７ｗｔ％〜約１５ｗｔ％の範囲、特に８ｗｔ％〜約１２ｗｔ％の範囲である。
【０３８９】
好ましくは、第１のセグメント（Ｓ１）が第１の薬理活性成分（Ａ１）の持続性放出を提供する場合、第１のセグメント（Ｓ１）は、可塑剤を更に含む。可塑剤は、持続性放出マトリックス材料の加工性を改善する。好ましい可塑剤は、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、トリアセチン、脂肪酸、脂肪酸エステル、ロウおよび／または微晶質ロウである。特に好ましい可塑剤は、ＰＥＧ６０００などのポリエチレングリコールである。更に特に好ましい可塑剤は、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウムおよびステアリルアルコールまたはこれらの混合物を含む。
【０３９０】
好ましくは、可塑剤の含有量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、０．５〜３０ｗｔ％、より好ましくは１〜２５ｗｔ％、なおより好ましくは２ｗｔ％〜２２ｗｔ％、なおより好ましくは５ｗｔ％〜２１ｗｔ％、最も好ましくは７〜２０ｗｔ％、特に８ｗｔ％〜１９ｗｔ％の範囲内である。
【０３９１】
第１のセグメント（Ｓ１）が１つを超える可塑剤を含有する場合、好ましくは、可塑剤の総量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、３ｗｔ％〜約３０ｗｔ％、より好ましくは５ｗｔ％〜約２５ｗｔ％の範囲、最も好ましくは７ｗｔ％〜約１５ｗｔ％の範囲、特に８ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の範囲の範囲にある。
【０３９２】
可塑剤は、時々、滑沢剤として作用することができ、滑沢剤は、時々、可塑剤として作用することができる。
【０３９３】
好ましくは、第１のセグメント（Ｓ１）が第１の薬理活性成分（Ａ１）の持続性放出を提供する場合、第１のセグメント（Ｓ１）は、充填剤／結合剤を更に含む。好ましい充填剤／結合剤は、セルロース、セルロースエーテルおよびセルロースエステルなどのセルロース誘導体、リン酸三カルシウム、ポロキサマー（例えばＬｕｔｒｏｌ（登録商標）Ｆ６８）、ならびにイソマルトから選択される。特に好ましい充填剤／結合剤は、セルロースエステルおよびセルロースエーテル、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）から選択される。
【０３９４】
充填剤／結合剤、好ましくはＨＰＭＣの量は、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に対して、好ましくは０．１ｗｔ％〜約３０ｗｔ％、より好ましくは１．０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の範囲、最も好ましくは２．０ｗｔ％〜約１８ｗｔ％の範囲の範囲にある。
【０３９５】
好ましい実施形態において、エタノール水溶液における任意の溶解度を有しうる好ましくは存在する第１の薬理活性成分（Ａ１）のほかに、第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に対して、本発明の第１のセグメント（Ｓ１）は、好ましくは最大で２５ｗｔ％、より好ましくは最大で２０ｗｔ％、なおより好ましくは最大で１５ｗｔ％、なおより好ましくは最大で１０ｗｔ％、さらにより好ましくは最大で５．０ｗｔ％、最も好ましくは最大で２．５ｗｔ％、特に最大で１．０ｗｔ％の、少なくとも１００ｍｇ／ｍｌの溶解度、より好ましくは少なくとも７５ｇ／ｍｌの溶解度、なおより好ましくは少なくとも５０ｍｇ／ｍｌの溶解度、なおより好ましくは少なくとも２５ｍｇ／ｍｌの溶解度、さらにより好ましくは少なくとも１０ｍｇ／ｍｌの溶解度、最も好ましくは少なくとも５．０ｍｇ／ｍｌの溶解度、特に少なくとも１．０ｍｇ／ｍｌの溶解度をエタノール水溶液（４０ｖｏｌ％）において室温で有する、成分（持続性放出マトリックス材料、添加剤など）を含有する。
【０３９６】
第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に対する、第１の薬理活性成分（Ａ１）、持続性放出マトリックス材料および添加剤の好ましい含有量を、本明細書下記の表に実施形態Ｂ１７〜Ｂ４５としてまとめる。
【０３９７】
【表７】
2019172688.tif 000008
【０３９８】
【表８】
2019172688.tif 000009
【０３９９】
【表９】
2019172688.tif 000010
【０４００】
【表１０】
2019172688.tif 000011
【０４０１】
【表１１】
2019172688.tif 000012
【０４０２】
【表１２】
2019172688.tif 000013
【０４０３】
【表１３】
2019172688.tif 000014
【０４０４】
好ましくは、第１のセグメント（Ｓ１）は、第１の薬理活性成分（Ａ１）の持続性放出を提供する。好ましくは、持続性放出マトリックスは、第１のセグメント（Ｓ１）からの第１の薬理活性成分（Ａ１）の持続性放出を提供する。
【０４０５】
好ましくは、インビトロ条件下において、モノリシック医薬剤形は、３０分後に０．１〜７５％、２４０分後に０．５〜９９％、４８０分後に１．０〜１００％、７２０分後に２．５〜１００％の第１の薬理活性成分（Ａ１）を放出した。
【０４０６】
適切なインビトロ条件は、当業者に公知である。この点において、例えばヨーロッパ薬局方を参照することができる。好ましくは、放出プロファイルは、以下の条件：パドル装置、５０ｒｐｍ、３７±５℃、９００ｍＬの０．１Ｍ  ＨＣｌ（ｐＨ１．０）または模擬腸液ｐＨ６．８（リン酸緩衝液）またはｐＨ４．５によって測定される。別の好ましい実施形態において、パドルの回転速度は、７５ｒｐｍに増加される。別の好ましい実施形態において、放出プロファイルは、以下の条件：バスケット方法、７５ｒｐｍ、３７±５℃、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ、または９００ｍＬのＳＩＦ  ｓｐ（ｐＨ６．８）、または９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ＋４０％エタノールによって決定される。
【０４０７】
好ましい放出プロファイルＲ１０〜Ｒ１７を、本明細書下記の表にまとめる［全てのデータは、放出された第１の薬理活性成分（Ａ１）のｗｔ％］。
【０４０８】
【表１４】
2019172688.tif 000015
【０４０９】
更に好ましい放出プロファイルＲ１８〜Ｒ２４を、本明細書下記の表にまとめる［全てのデータは、放出された第１の薬理活性成分（Ａ１）のｗｔ％］。
【０４１０】
【表１５】
2019172688.tif 000016
【０４１１】
特に好ましい実施形態では、ヨーロッパ薬局方に準じたパドル方法を５０ｒｐｍで使用する、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ１．０）のインビトロ条件下において、生理学的な条件下で１時間後、モノリシック医薬剤形は、医薬剤形に元々含有されていた第１の薬理活性成分（Ａ１）の総量に対して、最大で５５％、より好ましくは最大で５０％、なおより好ましくは最大で４５％、最も好ましくは最大で４２％、特に最大で３９％の第１の薬理活性成分（Ａ１）を放出した。
【０４１２】
別の特に好ましい実施形態では、ヨーロッパ薬局方に準じたパドル方法を５０ｒｐｍで使用する、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ１．０）のインビトロ条件下において、生理学的な条件下で３０分後、モノリシック医薬剤形は、医薬剤形に元々含有されていた第１の薬理活性成分（Ａ１）の総量に対して、最大で５０％、より好ましくは最大で４５％、なおより好ましくは最大で４０％、更により好ましくは最大で３５％、なおより好ましくは最大で３０％、最も好ましくは最大で２８％、特に最大で２６％の第１の薬理活性成分（Ａ１）を放出した。
【０４１３】
別の好ましい実施形態において、第１のセグメント（Ｓ１）は、第１の薬理活性成分（Ａ１）と、更なる薬理活性成分（Ａｆ）とを含有する。この実施形態によると、好ましくは、第１の薬理活性成分（Ａ１）、更なる薬理活性成分（Ａｆ）および即時放出マトリックス材料または持続性放出マトリックス材料は、第１のセグメント（Ｓ１）が、第１の薬理活性成分（Ａ１）が、更なる薬理活性成分（Ａｆ）および即時放出マトリックス材料もしくは持続性放出マトリックス材料のいずれかの不在下で存在する；または、更なる薬理活性成分（Ａｆ）が、第１の薬理活性成分（Ａ１）および即時放出マトリックス材料もしくは持続性放出マトリックス材料の不在下で存在する；または、即時放出マトリックス材料もしくは持続性放出マトリックス材料のいずれかが、第１の薬理活性成分（Ａ１）および更なる薬理活性成分（Ａｆ）の不在下で存在する部分を含有しないように、第１のセグメント（Ｓ１）内に密接に均一に分布されている。
【０４１４】
更なる薬理活性成分（Ａｆ）は、好ましくは、第１の薬理活性成分（Ａ１）と異なる。
【０４１５】
第１の薬理活性成分（Ａ１）の化学的性質に関して上記に定義された任意の好ましい実施形態は、更なる薬理活性成分（Ａｆ）にも当てはまり、したがって本明細書以降において繰り返さない。
【０４１６】
好ましくは、第１のセグメント（Ｓ１）が第１の薬理活性成分（Ａ１）および更なる薬理活性成分（Ａｆ）を含む場合、更なる薬理活性成分（Ａｆ）は、モノリシック医薬剤形に治療有効量で存在する。一般に、治療有効量を構成する量は、使用される薬理活性成分、治療される状態、前記状態の重症度、治療される患者、および薬理活性成分が含有されているモノリシック医薬剤形またはセグメントが、即時または遅延放出用に設計されているかによって変わる。
【０４１７】
それぞれ第１のセグメント（Ｓ１）の総重量に対するおよびモノリシック医薬剤形の総重量に対する更なる薬理活性成分（Ａｆ）の含有量に関して、第１の薬理活性成分（Ａ１）の含有量に関して上記に定義された任意の好ましい実施形態は、更なる薬理活性成分（Ａｆ）の含有量にも適宜当てはまり、したがって本明細書以降において繰り返さない。
【０４１８】
好ましい実施形態において、更なる薬理活性成分（Ａｆ）の総含有量と、第１の薬理活性成分（Ａ１）の総含有量との相対的な重量比［Ａｆ：Ａ１］は、（６０±１０）：１、（５０±１０）：１、（４０±１０）：１、（３０±１０）：１、（２０±５）：１、（１５±５）：１、（１０±５）：１、（５±３）：１、（３±２）：１、（２±１）：１または１：１の範囲内である。
【０４１９】
別の好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）の総含有量と、更なる薬理活性成分（Ａｆ）の総含有量との相対的な重量比［Ａ１：Ａｆ］は、（６０±１０）：１、（５０±１０）：１、（４０±１０）：１、（３０±１０）：１、（２０±５）：１、（１５±５）：１、（１０±５）：１、（５±３）：１、（３±２）：１、（２±１）：１または１：１の範囲内である。
【０４２０】
第１のセグメント（Ｓ１）が第１の薬理活性成分（Ａ１）および更なる薬理活性成分（Ａｆ）を含む場合、第１のセグメント（Ｓ１）は、好ましくは、第１の薬理活性成分（Ａ１）および更なる薬理活性成分（Ａｆ）を、同じ放出様式に従って放出する。この点において、用語「放出様式」は、好ましくは、一般的用語「持続性放出」または「即時放出」を指すのみであり、すなわち、同じ放出様式に従って放出される２つの化合物であっても、所定の時間間隔の間に放出されるそれぞれの絶対的量が変わりうる。
【０４２１】
したがって、第１の薬理活性成分（Ａ１）および更なる薬理活性成分（Ａｆ）が、同じ放出様式に従ってセグメント（Ｓ１）から放出される場合、好ましくは、それらは両方とも、即時放出プロファイルまたは持続性放出プロファイルのいずれかを示す。
【０４２２】
好ましい実施形態において、セグメント（Ｓ１）は、第１の薬理活性成分（Ａ１）および更なる薬理活性成分（Ａｆ）の即時放出を提供する。この実施形態によると、第１の薬理活性成分（Ａ１）の即時放出に関して上記に定義された任意の好ましい実施形態は、更なる薬理活性成分（Ａｆ）の即時放出にも当てはまり、したがって本明細書以降において繰り返さない。
【０４２３】
別の好ましい実施形態において、セグメント（Ｓ１）は、第１の薬理活性成分（Ａ１）および更なる薬理活性成分（Ａｆ）の持続性放出を提供する。この実施形態によると、第１の薬理活性成分（Ａ１）の持続性放出に関して上記に定義された任意の好ましい実施形態は、更なる薬理活性成分（Ａｆ）の持続性放出にも当てはまり、したがって本明細書以降において繰り返さない。
【０４２４】
好ましくは、放出プロファイル、好ましくは存在する第１の薬理活性成分（Ａ１）、任意選択で存在する更なる薬理活性成分（Ａｆ）および任意選択で存在する、第１のセグメント（Ｓ１）の医薬添加剤は、貯蔵において、好ましくは高温、例えば４０℃での密閉容器中に３か月間の貯蔵において安定している。
【０４２５】
放出プロファイルに関連して、「安定」とは、好ましくは、初期放出プロファイルを貯蔵後の放出プロファイルと任意の所定の時点で比較すると、放出プロファイルが、２０％以下、より好ましくは１５％以下、なおより好ましくは１０％以下、なおより好ましくは７．５％以下、最も好ましくは５．０％以下、特に２．５％以下の偏差を互いに有することを意味する。
【０４２６】
薬理活性成分および医薬添加剤に関連して、「安定」とは、好ましくは、セグメントおよびモノリシック医薬剤形が医薬品の貯蔵寿命に関するＥＭＥＡの要件を満たしていることを意味する。
【０４２７】
好ましくは４週間、より好ましくは６か月間の４０℃および７５％の相対湿度での貯蔵後、第１のセグメント（Ｓ１）および医薬剤形それぞれの好ましくは存在する第１の薬理活性成分（Ａ１）の含有量は、貯蔵前の元々の含有量の少なくとも９８．０％、より好ましくは少なくとも９８．５％、なおより好ましくは少なくとも９９．０％、なおより好ましくは少なくとも９９．２％、最も好ましくは少なくとも９９．４％、特に少なくとも９９．６％の量になる。
【０４２８】
好ましい実施形態において、第１のセグメント（Ｓ１）は、少なくとも３００Ｎの破壊強さを有する。
【０４２９】
好ましくは、機械的特性、特に破壊強さは、持続性放出マトリックス材料の存在および空間分布に実質的に依存しているが、典型的には、その単なる存在だけでは前記の特性を達成するために十分ではない。
【０４３０】
別の好ましい実施形態において、機械的特性、特に破壊強さは、即時放出マトリックス材料の存在および空間分布に実質的に依存しているが、典型的には、その単なる存在だけでは前記の特性を達成するために十分ではない。
【０４３１】
有益な機械的特性は、薬理活性成分、任意選択の持続性放出マトリックス材料または任意選択の即時放出マトリックス材料、および任意選択で更なる添加剤を、医薬剤形の従来の調製プロセスを用いて単に加工することによって自動的に達成されうるものではない。事実、通常は、適切な装置を調製のために選択しなければならず、重要な加工パラメーター、特に圧力／力、温度および時間を調整しなければならない。したがって、従来の装置が使用される場合であっても、プロセスプロトコールを、必要とされる基準に合わせるために、通常、適合させなければならない。
【０４３２】
一般に、望ましい特性は、第１のセグメント（Ｓ１）の調製の際に、
−適切な構成成分が
−適切な量で、
−十分な圧力に、
−十分な温度で、
−十分な時間にわたって
曝露されたときにおいてのみ、得ることができる。
【０４３３】
したがって、使用される装置にかかわらず、プロセスプロトコールを、必要とされる基準に合わせるために適合させなければならない。したがって、破壊強さは、組成と分けることができる。
【０４３４】
第１のセグメント（Ｓ１）は、好ましくは少なくとも３００Ｎ、少なくとも４００Ｎまたは少なくとも５００Ｎ、好ましくは少なくとも６００Ｎ、より好ましくは少なくとも７００Ｎ、なおより好ましくは少なくとも８００Ｎ、なおより好ましくは少なくとも１０００Ｎ、最も好ましくは少なくとも１２５０Ｎ、特に少なくとも１５００Ｎの破壊強さを有する。
【０４３５】
医薬剤形またはセグメントの「破壊強さ」（破砕に対する抵抗力）は、当業者に公知である。この点において、例えば、Ｗ．Ａ．  Ｒｉｔｓｃｈｅｌ、Ｄｉｅ  Ｔａｂｌｅｔｔｅ、２．  Ａｕｆｌａｇｅ、Ｅｄｉｔｉｏ  Ｃａｎｔｏｒ  Ｖｅｒｌａｇ  Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ、２００２（非特許文献１）、Ｈ  Ｌｉｅｂｅｒｍａｎｎら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ：  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ、Ｖｏｌ．  ２、Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ；第２版、１９９０およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ；第１版を参照することができる。
【０４３６】
本明細書の目的において、破壊強さは、好ましくは、医薬剤形およびセグメントをそれぞれ破断するために必要な力の量（＝破壊力）と定義される。したがって、本明細書の目的において、モノリシック医薬剤形およびセグメントは、それぞれ、破壊されるとき、すなわち互いに分離される少なくとも２つの独立した部分に破断されるとき、望ましい破壊強さを好ましくは示していない。しかし別の好ましい実施形態において、モノリシック医薬剤形およびセグメントは、それぞれ、測定の際に測定された最高の力から力が２５％（閾値）減少する場合に、破壊されたと考慮される（下記を参照すること）。
【０４３７】
好ましくは、本発明の第１のセグメント（Ｓ１）は、破壊強さに起因して、例えば、乳棒および乳鉢、ハンマー、木槌または他の微粉砕の通常の手段などの従来の手段により、この目的のための開発された特定のデバイス（医薬剤形破砕機）において力を適用することにより微粉砕することができない点において、従来の医薬剤形およびセグメントと、それぞれ区別される。この点において、「微粉砕」は、小さな粒子に崩すことを意味する。微粉砕の回避は、経口または非経口、特に静脈内または経鼻乱用を実質的に除外する。
【０４３８】
好ましくは、第１のセグメント（Ｓ１）は、改変防止性であり、摩砕に対して抵抗力を提供する。
【０４３９】
従来の医薬剤形およびセグメントは、それぞれ、典型的には２００Ｎをはるかに下回る破壊強さを有する。
【０４４０】
従来の丸形医薬剤形およびセグメントの破壊強さは、それぞれ以下の実験式から推定することができる。
破壊強さ［Ｎ］＝１０×医薬剤形／セグメントの直径［ｍｍ］
【０４４１】
したがって前記の実験式によると、少なくとも３００Ｎの破壊強さを有する丸形医薬剤形／セグメントは、少なくとも３０ｍｍの直径を必要とする。しかし、そのような粒子は、嚥下することができず、そのような粒子を含有する医薬剤形は言うまでもないことである。上記の実験式は、従来のものではなく、かなり特別なものである本発明の第１のセグメント（Ｓ１）には、好ましくは適用されない。
【０４４２】
更に、実際の平均咀嚼力は、約２２０Ｎである（例えば、Ｐ．Ａ．  Ｐｒｏｅｓｃｈｅｌら、Ｊ  Ｄｅｎｔ  Ｒｅｓ、２００２、８１（７）、４６４〜４６８を参照すること）。このことは、それぞれ２００Ｎをはるかに下回る破壊強さを有する従来の医薬剤形およびセグメントが、自然の咀嚼により破砕されうること、一方、本発明の第１のセグメント（Ｓ１）が、好ましくは破砕されえないことを意味する。
【０４４３】
なお更に、約９．８１ｍ／ｓ２の重力加速度を適用すると、３００Ｎは３０ｋｇを超える重力に相当し、すなわち、本発明の第１のセグメント（Ｓ１）は、微粉砕されることなく３０ｋｇを超える重量に好ましくは耐えることができる。
【０４４４】
破壊強さを測定する方法は、当業者に公知である。適切なデバイスは市販されている。
【０４４５】
例えば、破壊強さ（破砕に対する抵抗力）は、ヨーロッパ薬局方５．０，２．９．８または６．０，２．０９．０８「医薬剤形の破砕に対する抵抗力」に従って測定することができる。セグメントを、医薬剤形と同じまたは同様の破壊強さ試験に付すことができる。試験は、破砕により分断するために必要な力で測定した、医薬剤形およびセグメントそれぞれの破砕に対する抵抗力を、確定された条件下において決定することが意図される。装置は、互いに対向する、一方が他方に向かって移動する、２つのあごから構成される。あごの平坦面は、移動の方向に対して垂直である。あごの破砕面は、平坦であり、医薬剤形およびセグメントそれぞれの接触区域よりも大きい。装置は、１ニュートンの精度の系を使用して目盛り付けされている。医薬剤形およびセグメントは、適切な場合には各医薬剤形およびセグメントそれぞれの測定のために形状、割線（ｂｒｅａｋ−ｍａｒｋ）および銘刻を、力の適用方向（および破壊強さが測定される伸びの方向）に対して同じように配列することを考慮して、それぞれあごの間に配置される。測定は、全ての破片がそれぞれの決定の前に全て除去されるように注意しながら、１０個の医薬剤形およびセグメントそれぞれに対して実施される。結果は、測定された力の平均、最小および最大値で表され、全てニュートンで表される。
【０４４６】
破壊強さ（破壊力）についての同様の記載を米国薬局方において見出すことができる。破壊強さは、そこに記載されている方法に従って代替的に測定することができ、そこには、破壊強さは、医薬剤形およびセグメントをそれぞれ特定の平面において破損（すなわち、破壊）させるために必要な力と記述されている。医薬剤形およびセグメントは、それぞれ、一方が移動して医薬剤形およびセグメントのそれぞれに十分な力を適用して破断を引き起こす、２つのプラテンの間に一般に配置される。従来の丸形（円形断面）医薬剤形およびセグメントそれぞれにおいて、荷重は、直径にわたって生じ（時々、直径荷重（ｄｉａｍｅｔｒａｌ  ｌｏａｄｉｎｇ）と呼ばれる）、破断は平面に生じる。医薬剤形およびセグメントそれぞれの破壊力は、薬学文献において一般的に硬度と呼ばれるが、この用語使用は誤解を招きやすい。材料科学では、硬度という用語は、小型プローブによる貫通または押込に対する表面の抵抗力を指す。破砕強さという用語も、圧密荷重の適用に対する医薬剤形およびセグメントそれぞれの抵抗力を記載するために頻繁に使用されている。この用語は、硬度よりも正確に試験の真の性質を記載しているが、医薬剤形およびセグメントそれぞれが試験の際に実際に破砕することを示唆しているが、多くの場合にそのようなことはない。
【０４４７】
あるいは、破壊強さ（破砕に対する抵抗力）は、ＷＯ２００８／１０７１４９に従って測定することができ、ヨーロッパ薬局方に記載されている方法の改変とみなすことができる。測定に使用される装置は、好ましくは「Ｚｗｉｃｋ  Ｚ２．５」材料試験器であり、Ｆｍａｘ＝２．５ｋＮであり、最大延伸の１１５０ｍｍを有し、１本のカラムと１個のスピンドルが設置され、後部すきまは１００ｍｍであり、試験速度は０．１〜８００ｍｍ／分の間で調節可能であり、ｔｅｓｔＣｏｎｔｒｏｌソフトウエアを伴っている。測定は、ねじ込み式インサートを有する圧力ピストン、およびシリンダー（直径１０ｍｍ）、Ｆｍａｘ  １ｋＮ、直径＝８ｍｍ、クラス０．５では１０Ｎから、クラス１では２ＮからＩＳＯ７５００−１、ＤＩＮ５５３５０−１８に準じた製造会社の検査証Ｍを有する力変換器を使用して実施され（Ｚｗｉｃｋ総力Ｆｍａｘ＝１．４５ｋＮ）（全ての装置は、Ｚｗｉｃｋ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．ＫＧ，Ｕｌｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ製）、試験器の注文番号はＢＴＣ−ＦＲ２．５ＴＨ．Ｄ０９であり、力変換器の注文番号はＢＴＣ−ＬＣ００５０Ｎ．Ｐ０１であり、心立デバイスの注文番号はＢＯ７００００Ｓ０６である。
【０４４８】
好ましい実施形態において、モノリシック医薬剤形およびセグメントは、それぞれ、少なくとも２つの別個の片に破断されると、破壊されたと考慮される。
【０４４９】
第１のセグメント（Ｓ１）および第２のセグメント（Ｓ２）が異なる破壊強さを有する場合、両方のセグメントの破壊強さは、剤形の形状およびセグメントの相対位置に応じて、別個に、または一緒に決定されてもよい。例えば、より低い破壊強さを有するセグメントがより高い破壊強さを有するセグメントを囲んでいる場合（図１を参照すること）、剤形をそのまま従来の破壊強さ試験に付すことができる。その結果、より弱い外側セグメントがまず壊れ、したがって第１の破壊強さ値を提供し、続いてより強い内側セグメントが壊れて、第２の破壊強さ値を提供する。しかし、セグメントを互いに分離すること、およびそれらの破壊強さを別個に独立して測定することも可能である。セグメントの分離は、例えば、加熱されてもよい金属ブレードを有するナイフを用いて、または当業者に利用可能な任意の他の手段により達成されうる。あるいは、セグメントを互いに別個に調製することができ、分離されたセグメントの破壊強さを独立して測定することができる。
【０４５０】
本発明の第１のセグメント（Ｓ１）は、好ましくは、広範囲の温度にわたる機械的強度を示し、破壊強さ（破砕に対する抵抗力）に加えて、任意選択で、十分な硬度、耐衝撃性、衝撃弾性（ｉｍｐａｃｔ  ｅｌａｓｔｉｃｉｔｙ）、引張り強さ、および／または弾性率も、任意選択で、低温（例えば、−２４℃未満、−４０℃未満もしくは可能であれば液体窒素中）においても示し、このため、自然な咀嚼、乳鉢における摩砕、叩きつぶしなどより微粉砕することが実質的に不可能である。したがって、好ましくは、本発明の第１のセグメント（Ｓ１）の比較的高い破壊強さは、低および超低温であっても、例えば、モノリシック医薬剤形が、脆性を増加させるために、例えば−２５℃未満、−４０℃未満、さらには液体窒素の温度に最初に冷却されても維持される。
【０４５１】
本発明の第１のセグメント（Ｓ１）は、ある程度の破壊強さによって特徴付けられる。このことは、ある程度の硬度も示さなければならないことを意味しない。硬度と破壊強さは異なる物理的特性である。したがって、第１のセグメント（Ｓ１）の好ましい改変防止性は、第１のセグメント（Ｓ１）の硬度に必ずしも依存するものではない。例えば、その破壊強さ、衝撃強さ、弾性率および引張り強さのそれぞれに起因して、第１のセグメント（Ｓ１）は、例えば、ハンマーを使用した外力を及ぼしたとき、例えば可塑的に変形しうるが、微粉砕される、すなわち多数の破片に崩されることはない。換言すると、本発明の第１のセグメント（Ｓ１）は、ある程度の破壊強さによって特徴付けられるが、必ずしもある程度の形態安定性によって特徴付けられるものではない。
【０４５２】
したがって、本明細書の意味において、力に曝露されたときに特定の伸び方向に変形されるが、破壊しない（塑性変形または塑性流動）医薬剤形およびセグメントは、それぞれ、好ましくは、前記の伸び方向において望ましい破壊強さを有すると考慮される。
【０４５３】
好ましい医薬剤形およびセグメントは、それぞれ、当該技術分野において現在許容されている試験法によって決定される適切な引張り強さを有するものである。更なる医薬剤形およびセグメントは、それぞれ、当該技術分野の試験法によって決定されるヤング率を有するものである。なお更なる医薬剤形およびセグメントは、それぞれ、許容される破断点伸びを有するものである。
【０４５４】
好ましい実施形態において、セグメント（Ｓ１）は、改変防止性である、および／または少なくとも３００Ｎの破壊強さを示す。別の好ましい実施形態において、セグメント（Ｓ１）は、改変防止性であり、少なくとも３００Ｎの破壊強さを示す。
【０４５５】
更に好ましい実施形態において、改変防止性であり、少なくとも３００Ｎの破壊強さを示すセグメント（Ｓ１）は、摩砕に対する抵抗力、および／または溶媒抽出に対する抵抗力、および／またはエタノール水溶液への用量ダンピングに対する抵抗力を提供する。
【０４５６】
改変防止性とは、好ましくは、第１のセグメント（Ｓ１）が、
（ｉ）好ましくは、溶媒抽出に対する抵抗力を提供すること、および／または
（ｉｉ）好ましくは、摩砕に対する抵抗力を提供すること、および／または
（ｉｉｉ）好ましくは、エタノール水溶液への用量ダンピングに対する抵抗力を提供すること
を意味する。
【０４５７】
したがって、本発明の第１のセグメント（Ｓ１）は、必ずしも（ｉ）〜（ｉｉｉ）の抵抗力のいずれかを示す必要はないが、好ましくは（ｉ）〜（ｉｉｉ）の抵抗力のいずれか、ならびのこれらの任意の組合せ、すなわち、（ｉ）のみ、（ｉｉ）のみ、（ｉｉｉ）のみ、（ｉ）と（ｉｉ）のみの組合せ、（ｉ）と（ｉｉｉ）のみの組合せ、（ｉｉ）と（ｉｉｉ）のみの組合せ、または（ｉ）と（ｉｉ）と（ｉｉｉ）の組合せを示してもよい。
【０４５８】
好ましくは、第１のセグメント（Ｓ１）が、好ましくは存在する第１の薬理活性成分（Ａ１）の持続性放出を提供する場合、Ａ１の持続性放出は、第１のセグメント（Ｓ１）に含有される持続性放出マトリックスにより達成され、前記持続性放出マトリックスは、溶媒抽出に対する抵抗力、摩砕に対する抵抗力およびエタノール水溶液への用量ダンピングに対する抵抗力に関して改変防止性を追加的に提供する。
【０４５９】
本明細書で使用されるとき、用語「改変防止性」は、従来の方法による、特に経鼻および／または静脈内投与による誤使用または乱用に適した形態への変換に対する抵抗力がある医薬剤形またはセグメントを指す。
【０４６０】
この点において、モノリシック医薬剤形は、それ自体は乳鉢における摩砕またはハンマーを用いる破砕などの従来の方法により破砕されうる。しかし、モノリシック医薬剤形に含有された第１のセグメント（Ｓ１）は、好ましくは、従来の方法により更に微粉砕されえないような機械的特性を示す。第１のセグメント（Ｓ１）は、巨視的サイズであり、薬理活性成分を含有しているので、経鼻投与することができず、それよってモノリシック医薬剤形を改変防止性にしている。
【０４６１】
好ましくは、第１のセグメント（Ｓ１）の持続性放出マトリックスは、溶媒抽出に対する抵抗力を提供する。
【０４６２】
好ましくは、静脈内投与による乱用に適した製剤を調製するためにモノリシック医薬剤形の改変を試みると、シリンジを用いて室温で残部から分離することができる製剤の液体部分は、可能な限り少なく、好ましくは元々含有されていた第１の薬理活性成分（Ａ１）の、好ましくは４５または４０ｗｔ％以下、より好ましくは３５ｗｔ％以下、なおより好ましくは３０ｗｔ％以下、なおより好ましくは２５ｗｔ％以下、さらにより好ましくは２０ｗｔ％以下、最も好ましくは１５ｗｔ％以下、特に１０ｗｔ％以下を含有する。
【０４６３】
好ましくは、この特性は、（ｉ）無傷であるか、または手作業で粉砕されているモノリシック医薬剤形を、精製水またはエタノール水溶液（４０ｖｏｌ％）のいずれかの溶媒の５ｍｌにスプーン２杯の量を分注すること、（ｉｉ）分散体を室温で１０分間放置すること、（ｉｉｉ）高温の液体をシリンジ（タバコフィルターを備えた針２１Ｇ）に引き込むこと、（ｉｖ）シリンジ内の液体に含有された薬理活性成分の量を決定することによって試験される。
【０４６４】
好ましくは、第１のセグメント（Ｓ１）が持続性放出マトリックスを含む場合、前記持続性放出マトリックスは、抵抗力を提供する。
【０４６５】
好ましくは、第１のセグメント（Ｓ１）が市販のコーヒーミル、好ましくはＢｏｓｃｈ  ＭＫＭ６０００、１８０Ｗ、Ｔｙｐ  ＫＭ１３型で２分間にわたって処理される場合、このようにして得られた材料の総重量の４２±１７．５ｗｔ％、より好ましくは４２±１５ｗｔ％、なおより好ましくは４２±１２．５ｗｔ％、なおより好ましくは４２±１０ｗｔ％、さらにより好ましくは４２±７．５ｗｔ％、最も好ましくは４２±５ｗｔ％、特に４２±２．５ｗｔ％が、１．０００ｍｍのメッシュサイズを有する篩を通過しない。
【０４６６】
好ましくは、第１のセグメント（Ｓ１）が市販のコーヒーミル、好ましくはＢｏｓｃｈ  ＭＫＭ６０００、１８０Ｗ、Ｔｙｐ  ＫＭ１３型で２分間にわたって処理される場合、このようにして得られた材料の総重量の５７±１７．５ｗｔ％、より好ましくは５７±１５ｗｔ％、なおより好ましくは５７±１２．５ｗｔ％、なおより好ましくは５７±１０ｗｔ％、さらにより好ましくは５７±７．５ｗｔ％、最も好ましくは５７±５ｗｔ％、特に５７±２．５ｗｔ％が、１．０００ｍｍのメッシュサイズを有する篩を通過しない。
【０４６７】
好ましくは、第１のセグメント（Ｓ１）が市販のコーヒーミル、好ましくはＢｏｓｃｈ  ＭＫＭ６０００、１８０Ｗ、Ｔｙｐ  ＫＭ１３型で２分間にわたって処理される場合、このようにして得られた材料の総重量の少なくとも５０ｗｔ％、より好ましくは少なくとも５５ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも６０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも６５ｗｔ％、さらにより好ましくは少なくとも７０ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも７５ｗｔ％、特に少なくとも８０ｗｔ％が、１．０００ｍｍのメッシュサイズを有する篩を通過しない。
【０４６８】
好ましくは、モノリシック医薬剤形が市販のコーヒーミル、好ましくはＢｏｓｃｈ  ＭＫＭ６０００、１８０Ｗ、Ｔｙｐ  ＫＭ１３型で２分間にわたって処理される場合、このようにして得られた材料の総重量の４２±１７．５ｗｔ％、より好ましくは４２±１５ｗｔ％、なおより好ましくは４２±１２．５ｗｔ％、なおより好ましくは４２±１０ｗｔ％、さらにより好ましくは４２±７．５ｗｔ％、最も好ましくは４２±５ｗｔ％、特に４２±２．５ｗｔ％が、１．０００ｍｍのメッシュサイズを有する篩を通過しない。
【０４６９】
好ましくは、モノリシック医薬剤形が市販のコーヒーミル、好ましくはＢｏｓｃｈ  ＭＫＭ６０００、１８０Ｗ、Ｔｙｐ  ＫＭ１３型で２分間にわたって処理される場合、このようにして得られた材料の総重量の５７±１７．５ｗｔ％、より好ましくは５７±１５ｗｔ％、なおより好ましくは５７±１２．５ｗｔ％、なおより好ましくは５７±１０ｗｔ％、さらにより好ましくは５７±７．５ｗｔ％、最も好ましくは５７±５ｗｔ％、特に５７±２．５ｗｔ％が、１．０００ｍｍのメッシュサイズを有する篩を通過しない。
【０４７０】
好ましくは、モノリシック医薬剤形が市販のコーヒーミル、好ましくはＢｏｓｃｈ  ＭＫＭ６０００、１８０Ｗ、Ｔｙｐ  ＫＭ１３型で２分間にわたって処理される場合、このようにして得られた材料の総重量の少なくとも５０ｗｔ％、より好ましくは少なくとも５５ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも６０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも６５ｗｔ％、さらにより好ましくは少なくとも７０ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも７５ｗｔ％、特に少なくとも８０ｗｔ％が、１．０００ｍｍのメッシュサイズを有する篩を通過しない。
【０４７１】
摩砕された医薬剤形の粒径分布は、好ましくは篩分析によって決定される。
【０４７２】
好ましい実施形態において、上記に記載されたように市販のコーヒーミルにより処理された後、摩砕された第１のセグメント（Ｓ１）および摩砕されたモノリシック医薬剤形それぞれの５５％を超える、より好ましくは６０％を超える、なおより好ましくは６５％を超える、なおより好ましくは７０％を超える、最も好ましくは７５％を超える、特に８０％を超える粒子は、０．２〜３．３ｎｍ、より好ましくは０．４〜３．１ｎｍ、最も好ましくは０．６〜２．９、特に０．７〜２．８ｎｍの範囲のサイズを有する。
【０４７３】
好ましい粒径分布Ｐ１〜Ｐ６を本明細書下記の表にまとめる。
【０４７４】
【表１６】
2019172688.tif 000017
【０４７５】
好ましくは、第１のセグメント（Ｓ１）が持続性放出マトリックスを含む場合、前記持続性放出マトリックスは、エタノール水溶液への用量ダンピングに対する抵抗力を提供する。
【０４７６】
モノリシック医薬剤形は、０％、２０％および４０％のエタノール／模擬胃液を使用しインビトロで試験して、アルコール抽出性を評価することができる。試験は、好ましくは、存在する第１の薬理活性成分（Ａ１）の検出のために適切な波長のＵＶをＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＵＶ／ＶＩＳ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ  Ｌａｍｂｄａ  ２０で使用し、標準的な手順、例えば、米国薬局方の装置１（バスケット）または米国薬局方の装置２（パドル）を、例えば３７℃で５００ｍｌの媒体において例えば５０ｒｐｍにより使用して実施される。試料時点には、好ましくは０．５および１時間が含まれる。
【０４７７】
好ましくは、模擬胃液における３７℃でのインビトロ放出プロファイルを、３７℃でのエタノール／模擬胃液（４０ｖｏｌ％）におけるインビトロ放出プロファイルと比較すると、エタノール／模擬胃液（４０ｖｏｌ％）におけるインビトロ放出は、模擬胃液におけるインビトロ放出と比較して、好ましくは実質的に加速されていない。好ましくは、この点において、「実質的」とは、任意の所定の時点でのエタノール／模擬胃液（４０ｖｏｌ％）におけるインビトロ放出は、模擬胃液におけるインビトロ放出と、＋２５％以下、より好ましくは＋２０％以下、なおより好ましくは＋１５％以下、なおより好ましくは＋１０％以下、さらにより好ましくは＋７．５％以下、最も好ましくは＋５．０％以下、特に＋２．５％以下の相対的偏差があることを意味する。
【０４７８】
模擬胃液におけるインビトロ放出と比較したエタノール／模擬胃液（４０ｖｏｌ％）のインビトロ放出の実質的な相対的加速は、本発明によって防止される。しかし、模擬胃液におけるインビトロ放出と比較したエタノール／模擬胃液（４０ｖｏｌ％）のインビトロ放出の実質的な相対的減速、例えば−２５％以上の相対的偏差は、可能なことがあり、望ましいことでもありうる。
【０４７９】
第２のセグメント（Ｓ２）は、好ましくは第２の薬理活性成分（Ａ２）を含む。
【０４８０】
別の好ましい実施形態において、第２のセグメント（Ｓ２）は、いかなる薬理活性成分も含有しない。
【０４８１】
好ましい実施形態において、セグメント（Ｓ２）は、第２の薬理活性成分（Ａ２）の即時放出を提供する。別の好ましい実施形態において、セグメント（Ｓ２）は、第２の薬理活性成分（Ａ２）の持続性放出を提供する。
【０４８２】
特に好ましい実施形態において、第２のセグメント（Ｓ２）は、熱溶融押し出しされ、第２の薬理活性成分（Ａ２）を含む。
【０４８３】
第２の薬理活性成分（Ａ２）は、第１の薬理活性成分（Ａ１）と同一または異なっていてもよい。
【０４８４】
好ましい実施形態において、第２の薬理活性成分（Ａ２）は、第１の薬理活性成分（Ａ１）と異なる。別の好ましい実施形態において、第２の薬理活性成分（Ａ２）は、第１の薬理活性成分（Ａ１）と同一である。
【０４８５】
第１の薬理活性成分（Ａ１）の化学的性質に関して上記に定義された任意の好ましい実施形態は、第２の薬理活性成分（Ａ２）にも当てはまり、したがって本明細書以降において繰り返さない。
【０４８６】
好ましい実施形態において、第２の薬理活性成分（Ａ２）は、向精神作用を示さない。
【０４８７】
別の好ましい実施形態において、第２の薬理活性成分（Ａ２）は、ＷＨＯによるＡＴＣ分類［Ｍ０１Ａ］、［Ｍ０１Ｃ］、［Ｎ０２Ｂ］および［Ｎ０２Ｃ］から選択される。
【０４８８】
なお別の好ましい実施形態において、第２の薬理活性成分（Ａ２）は、パラセタモール（アセトアミノフェン）またはイブプロフェン、より好ましくはパラセタモールである。
【０４８９】
第２の薬理活性成分（Ａ２）は、好ましくは、モノリシック医薬剤形に治療有効量で存在する。一般に、治療有効量を構成する量は、使用される薬理活性成分、治療される状態、前記状態の重症度、治療される患者、および薬理活性成分が含有されているモノリシック医薬剤形またはセグメントが、即時または遅延放出用に設計されているかによって変わる。
【０４９０】
それぞれ第２のセグメント（Ｓ２）の総重量に対する、およびモノリシック医薬剤形の総重量に対する好ましくは存在する第２の薬理活性成分（Ａ２）の含有量に関して、第１の薬理活性成分（Ａ１）の含有量に関して上記に定義された任意の好ましい実施形態は、第２の薬理活性成分（Ａ２）の含有量にも適宜当てはまり、したがって本明細書以降において繰り返さない。
【０４９１】
好ましい実施形態において、第２の薬理活性成分（Ａ２）の総含有量と、第１の薬理活性成分（Ａ１）の総含有量との相対的な重量比［Ａ２：Ａ１］は、（６０±１０）：１、（５０±１０）：１、（４０±１０）：１、（３０±１０）：１、（２０±５）：１、（１５±５）：１、（１０±５）：１、（５±３）：１、（３±２）：１、（２±１）：１または１：１の範囲内である。
【０４９２】
別の好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）の総含有量と、第２の薬理活性成分（Ａ２）の総含有量との相対的な重量比［Ａ１：Ａ２］は、（６０±１０）：１、（５０±１０）：１、（４０±１０）：１、（３０±１０）：１、（２０±５）：１、（１５±５）：１、（１０±５）：１、（５±３）：１、（３±２）：１、（２±１）：１または１：１の範囲内である。
【０４９３】
好ましい実施形態において、セグメント（Ｓ２）は、第２の薬理活性成分（Ａ２）の即時放出を提供する。
【０４９４】
第１の薬理活性成分（Ａ１）の即時放出に関して上記に定義された任意の好ましい実施形態は、第２の薬理活性成分（Ａ２）の即時放出にも当てはまり、したがって本明細書以降において繰り返さない。
【０４９５】
別の好ましい実施形態において、セグメント（Ｓ２）は、第２の薬理活性成分（Ａ２）の持続性放出を提供する。
【０４９６】
第１の薬理活性成分（Ａ１）の持続性放出に関して上記に定義された任意の好ましい実施形態は、第２の薬理活性成分（Ａ２）の持続性放出にも当てはまり、したがって本明細書以降において繰り返さない。
【０４９７】
別の好ましい実施形態において、第２のセグメント（Ｓ２）は、第２の薬理活性成分（Ａ２）と、更なる薬理活性成分（Ａｆ）とを含有する。この実施形態によると、好ましくは、第２の薬理活性成分（Ａ２）、更なる薬理活性成分（Ａｆ）および即時放出マトリックス材料または持続性放出マトリックス材料は、第１のセグメント（Ｓ２）が、第２の薬理活性成分（Ａ２）が、更なる薬理活性成分（Ａｆ）および即時放出マトリックス材料もしくは持続性放出マトリックス材料のいずれかの不在下で存在する；または、更なる薬理活性成分（Ａｆ）が、第２の薬理活性成分（Ａ２）および即時放出マトリックス材料もしくは持続性放出マトリックス材料の不在下で存在する；または、即時放出マトリックス材料もしくは持続性放出マトリックス材料のいずれかが、第２の薬理活性成分（Ａ２）および更なる薬理活性成分（Ａｆ）の不在下で存在する部分を含有しないように、第１のセグメント（Ｓ２）内に密接に均一に分布されている。
【０４９８】
更なる薬理活性成分（Ａｆ）は、好ましくは、第２の薬理活性成分（Ａ２）と異なる。
【０４９９】
第１の薬理活性成分（Ａ１）の化学的性質に関して上記に定義された任意の好ましい実施形態は、更なる薬理活性成分（Ａｆ）にも当てはまり、したがって本明細書以降において繰り返さない。
【０５００】
好ましくは、第２のセグメント（Ｓ２）が第２の薬理活性成分（Ａ２）および更なる薬理活性成分（Ａｆ）を含む場合、更なる薬理活性成分（Ａｆ）は、モノリシック医薬剤形に治療有効量で存在する。一般に、治療有効量を構成する量は、使用される薬理活性成分、治療される状態、前記状態の重症度、治療される患者、および薬理活性成分が含有されているモノリシック医薬剤形またはセグメントが、即時または遅延放出用に設計されているかによって変わる。
【０５０１】
第２のセグメント（Ｓ２）の総重量に対する、およびモノリシック医薬剤形の総重量に対するそれぞれの更なる薬理活性成分（Ａｆ）の含有量に関して、第１の薬理活性成分（Ａ１）の含有量に関して上記に定義された任意の好ましい実施形態は、更なる薬理活性成分（Ａｆ）の含有量にも適宜当てはまり、したがって本明細書以降において繰り返さない。
【０５０２】
好ましい実施形態において、更なる薬理活性成分（Ａｆ）の総含有量と、第２の薬理活性成分（Ａ２）の総含有量との相対的な重量比［Ａｆ：Ａ２］は、（６０±１０）：１、（５０±１０）：１、（４０±１０）：１、（３０±１０）：１、（２０±５）：１、（１５±５）：１、（１０±５）：１、（５±３）：１、（３±２）：１、（２±１）：１または１：１の範囲内である。
【０５０３】
別の好ましい実施形態において、第２の薬理活性成分（Ａ２）の総含有量と、更なる薬理活性成分（Ａｆ）の総含有量との相対的な重量比［Ａ２：Ａｆ］は、（６０±１０）：１、（５０±１０）：１、（４０±１０）：１、（３０±１０）：１、（２０±５）：１、（１５±５）：１、（１０±５）：１、（５±３）：１、（３±２）：１、（２±１）：１または１：１の範囲内である。
【０５０４】
第２のセグメント（Ｓ２）が第２の薬理活性成分（Ａ２）および更なる薬理活性成分（Ａｆ）を含む場合、第２のセグメント（Ｓ２）は、好ましくは、第２の薬理活性成分（Ａ２）および更なる薬理活性成分（Ａｆ）を、同じ放出様式に従って放出する。この点において、用語「放出様式」は、好ましくは、本明細書上記で既に定義された意味を有する。
【０５０５】
好ましい実施形態において、セグメント（Ｓ２）は、第２の薬理活性成分（Ａ２）および更なる薬理活性成分（Ａｆ）の即時放出を提供する。この実施形態によると、第１の薬理活性成分（Ａ１）の即時放出に関して上記に定義された任意の好ましい実施形態は、第２の薬理活性成分（Ａ２）および更なる薬理活性成分（Ａｆ）の即時放出にも当てはまり、したがって本明細書以降において繰り返さない。
【０５０６】
別の好ましい実施形態において、セグメント（Ｓ２）は、第２の薬理活性成分（Ａ２）および更なる薬理活性成分（Ａｆ）の持続性放出を提供する。この実施形態によると、第１の薬理活性成分（Ａ１）の持続性放出に関して上記に定義された任意の好ましい実施形態は、第２の薬理活性成分（Ａ２）および更なる薬理活性成分（Ａｆ）の持続性放出にも当てはまり、したがって本明細書以降において繰り返さない。
【０５０７】
好ましくは、放出プロファイル、好ましくは存在する第２の薬理活性成分（Ａ２）、任意選択で存在する更なる薬理活性成分（Ａｆ）および任意選択で存在する、第２のセグメント（Ｓ２）の医薬添加剤は、貯蔵において、好ましくは高温、例えば４０℃での密閉容器中に３か月間の貯蔵において安定している。
【０５０８】
好ましくは４週間、より好ましくは６か月間の４０℃および７５％の相対湿度での貯蔵後、第２のセグメント（Ｓ２）および医薬剤形それぞれの好ましくは存在する第２の薬理活性成分（Ａ２）の含有量は、貯蔵前の元々の含有量の少なくとも９８．０％、より好ましくは少なくとも９８．５％、なおより好ましくは少なくとも９９．０％、なおより好ましくは少なくとも９９．２％、最も好ましくは少なくとも９９．４％、特に少なくとも９９．６％の量になる。
【０５０９】
好ましい実施形態において、第２のセグメント（Ｓ２）は、３００Ｎ未満の破壊強さを有する。
【０５１０】
別の好ましい実施形態において、第２のセグメント（Ｓ２）は、最大で５００Ｎ、より好ましくは最大で３００Ｎ、なおより好ましくは最大で２５０Ｎ、なおより好ましくは最大で２００Ｎ、更により好ましくは最大で１５０Ｎ、最も好ましくは最大で１００Ｎ、特に最大で５０Ｎの破壊強さを有する。
【０５１１】
なお別の好ましい実施形態において、第２のセグメント（Ｓ２）は、少なくとも３００Ｎの破壊強さを有する。
【０５１２】
第２のセグメント（Ｓ２）は、好ましくは、少なくとも３００Ｎ、少なくとも４００Ｎ、または少なくとも５００Ｎ、好ましくは少なくとも６００Ｎ、より好ましくは少なくとも７００Ｎ、なおより好ましくは少なくとも８００Ｎ、なおより好ましくは少なくとも１０００Ｎ、最も好ましくは少なくとも１２５０Ｎ、特に少なくとも１５００Ｎの破壊強さを有する。
【０５１３】
好ましくは、機械的特性、特に破壊強さは、持続性放出マトリックス材料の存在および空間分布に実質的に依存しているが、典型的には、その単なる存在だけでは前記の特性を達成するために十分ではない。
【０５１４】
別の好ましい実施形態において、機械的特性、特に破壊強さは、即時放出マトリックス材料の存在および空間分布に実質的に依存しているが、典型的には、その単なる存在だけでは前記の特性を達成するために十分ではない。
【０５１５】
なお別の好ましい実施形態において、機械的特性、特に破壊強さは、保護層の存在に実質的に依存している。この実施形態によると、第２のセグメント（Ｓ２）は、好ましくは保護層の形態である。
【０５１６】
保護層に含有されうる好ましい化合物は、ポリビニルカプロラクタム、アニオン性アクリルポリマーおよびカチオン性アクリルポリマーを含む群から選択される。
【０５１７】
保護層に含有されうる好ましいポリビニルカプロラクタムには、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）として市販されてもいる、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーが含まれる。
【０５１８】
保護層に含有されうる好ましいアニオン性アクリルポリマーには、１つまたは２つの異なるＣ１〜４アルキル（メタ）アクリレートモノマーおよびアクリル酸などの共重合性のアニオン性モノマーのコポリマーが含まれる。好ましいアニオン性アクリルポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ１００として市販されている。
【０５１９】
保護層に含有されうる好ましいカチオン性アクリルポリマーには、ジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、およびメチルメタクリレートをベースとしたカチオン性コポリマーが含まれる。好ましいカチオン性アクリルポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００として市販されている。
【０５２０】
好ましくは、本発明の第２のセグメント（Ｓ２）は、破壊強さに起因して、例えば、乳棒および乳鉢、ハンマー、木槌または他の微粉砕の通常の手段などの従来の手段により、この目的のための開発された特定のデバイス（医薬剤形破砕機）において力を適用することにより微粉砕することができない点において、従来の医薬剤形およびセグメントと、それぞれ区別される。この点において、「微粉砕」は、小さな粒子に崩すことを意味する。微粉砕の回避は、経口または非経口、特に静脈内または経鼻乱用を実質的に除外する。
【０５２１】
好ましくは、第２のセグメント（Ｓ２）は、改変防止性であり、摩砕に対して抵抗力を提供する。
【０５２２】
好ましい実施形態において、セグメント（Ｓ２）は、改変防止性である、および／または少なくとも３００Ｎの破壊強さを示す。別の好ましい実施形態において、セグメント（Ｓ２）は、改変防止性であり、少なくとも３００Ｎの破壊強さを示す。
【０５２３】
更に好ましい実施形態において、改変防止性であり、少なくとも３００Ｎの破壊強さを示すセグメント（Ｓ２）は、摩砕に対する抵抗力、および／または溶媒抽出に対する抵抗力、および／またはエタノール水溶液への用量ダンピングに対する抵抗力を提供する。
【０５２４】
別の好ましい実施形態にいて、改変防止性であり、少なくとも３００Ｎの破壊強さを示すセグメント（Ｓ１）および／またはセグメント（Ｓ２）は、摩砕に対する抵抗力、および／または溶媒抽出に対する抵抗力、および／またはエタノール水溶液への用量ダンピングに対する抵抗力を提供する。
【０５２５】
セグメント（Ｓ１）の改変防止性に関して上記に定義された任意の好ましい実施形態は、セグメント（Ｓ２）の改変防止性にも当てはまり、したがって本明細書以降において繰り返さない。
【０５２６】
好ましい実施形態において、セグメント（Ｓ１）は、セグメント（Ｓ２）より高い破壊強さを示す。別の好ましい実施形態において、セグメント（Ｓ１）は、改変防止性であり、少なくとも３００Ｎの破壊強さを示し、セグメント（Ｓ２）は、第１のセグメント（Ｓ１）より低い破壊強さを示す。
【０５２７】
好ましくは、第１のセグメント（Ｓ１）の破壊強さは、第２のセグメント（Ｓ２）の破壊強さより、相対的に少なくとも５０Ｎ高い、より好ましくは少なくとも１００Ｎ高い、なおより好ましくは少なくとも１５０Ｎ高い、なおより好ましくは少なくとも２００Ｎ高い、更により好ましくは少なくとも２５０Ｎ高い、最も好ましくは少なくとも３００Ｎ高い、特に少なくとも３５０Ｎ高い。
【０５２８】
好ましい実施形態において、
−第１のセグメント（Ｓ１）は、少なくとも３００Ｎ、より好ましくは少なくとも４００Ｎ、なおより好ましくは５００Ｎを超える、なおより好ましくは少なくとも７５０Ｎ、更により好ましくは少なくとも１０００Ｎ、最も好ましくは少なくとも１２５０Ｎ、特に少なくとも１５００Ｎの破壊強さを示す；および／または
−第２のセグメント（Ｓ２）は、最大で５００Ｎ、より好ましくは最大で３００Ｎ、なおより好ましくは最大で２５０Ｎ、なおより好ましくは最大で２００Ｎ、更により好ましくは最大で１５０Ｎ、最も好ましくは最大で１００Ｎ、特に最大で５０Ｎの破壊強さを示す。
【０５２９】
別の好ましい実施形態において、セグメント（Ｓ２）は、セグメント（Ｓ１）より高い破壊強さを示す。なお別の好ましい実施形態において、セグメント（Ｓ２）は、改変防止性であり、少なくとも３００Ｎの破壊強さを示し、セグメント（Ｓ１）は、セグメント（Ｓ２）より低い破壊強さを示す。
【０５３０】
好ましくは、第２のセグメント（Ｓ２）の破壊強さは、第１のセグメント（Ｓ１）の破壊強さより、相対的に少なくとも５０Ｎ高い、より好ましくは少なくとも１００Ｎ高い、なおより好ましくは少なくとも１５０Ｎ高い、なおより好ましくは少なくとも２００Ｎ高い、更により好ましくは少なくとも２５０Ｎ高い、最も好ましくは少なくとも３００Ｎ高い、特に少なくとも３５０Ｎ高い。
【０５３１】
別の好ましい実施形態において、
−第１のセグメント（Ｓ１）は、最大で５００Ｎ、より好ましくは最大で３００Ｎ、なおより好ましくは最大で２５０Ｎ、なおより好ましくは最大で２００Ｎ、更により好ましくは最大で１５０Ｎ、最も好ましくは最大で１００Ｎ、特に最大で５０Ｎの破壊強さを示す；および／または
−第２のセグメント（Ｓ２）は、少なくとも３００Ｎ、より好ましくは少なくとも４００Ｎ、なおより好ましくは５００Ｎを超える、なおより好ましくは少なくとも７５０Ｎ、更により好ましくは少なくとも１０００Ｎ、最も好ましくは少なくとも１２５０Ｎ、特に少なくとも１５００Ｎの破壊強さを示す。
【０５３２】
更に好ましい実施形態において、セグメント（Ｓ１）およびセグメント（Ｓ２）は、それぞれ改変防止性であり、それぞれ少なくとも３００Ｎ、より好ましくは少なくとも４００Ｎ、なおより好ましくは５００Ｎを超える、なおより好ましくは少なくとも７５０Ｎ、更により好ましくは少なくとも１０００Ｎ、最も好ましくは少なくとも１２５０Ｎ、特に少なくとも１５００Ｎの破壊強さを示す。
【０５３３】
好ましい実施形態では、セグメント（Ｓ１）およびセグメント（Ｓ２）の両方が、熱溶融押し出しされる。この実施形態によると、好ましくは、セグメント（Ｓ１）およびセグメント（Ｓ２）の両方が、改変防止性である、および／または少なくとも３００Ｎの破壊強さを示す。
【０５３４】
別の好ましい実施形態において、セグメント（Ｓ１）は熱溶融押し出しされ、セグメント（Ｓ２）は熱溶融押し出しされない。この実施形態によると、好ましくは、セグメント（Ｓ１）およびセグメント（Ｓ２）の両方が、改変防止性である、および／または少なくとも３００Ｎの破壊強さを示す。
【０５３５】
セグメント（Ｓ１）および／またはセグメント（Ｓ２）は、好ましくは、含有される薬理活性成分（Ａ１）または（Ａ２）の持続性放出を提供する。
【０５３６】
好ましい実施形態において、第１のセグメント（Ｓ１）は、第１の薬理活性成分（Ａ１）の持続性放出を提供し、第２のセグメント（Ｓ２）は、第２の薬理活性成分（Ａ２）の即時放出を提供する。
【０５３７】
別の好ましい実施形態において、第１のセグメント（Ｓ１）は、第１の薬理活性成分（Ａ１）の持続性放出を提供し、第２のセグメント（Ｓ２）は、第２の薬理活性成分（Ａ２）の持続性放出を提供する。
【０５３８】
第１のセグメント（Ｓ１）および第２のセグメント（Ｓ２）が、第１の薬理活性成分（Ａ１）の持続性放出および第２の薬理活性成分（Ａ２）の持続性放出を提供する場合、Ａ１およびＡ２の持続性放出プロファイルは、好ましくは、例えばそれらの放出速度またはそれらの放出の開始において互いに異なる。
【０５３９】
なお別の好ましい実施形態において、第１のセグメント（Ｓ１）は、第１の薬理活性成分（Ａ１）の即時放出を提供し、第２のセグメント（Ｓ２）は、第２の薬理活性成分（Ａ２）の持続性放出を提供する。
【０５４０】
更に好ましい実施形態において、第１のセグメント（Ｓ１）は、第１の薬理活性成分（Ａ１）および更なる薬理活性成分（Ａｆ）の両方の持続性放出を提供し、一方、第２のセグメント（Ｓ２）は、いかなる薬理活性成分も含有しない。なお更に好ましい実施形態において、第１のセグメント（Ｓ１）は、第１の薬理活性成分（Ａ１）および更なる薬理活性成分（Ａｆ）の両方の即時放出を提供し、一方、第２のセグメント（Ｓ２）は、いかなる薬理活性成分も含有しない。
【０５４１】
なお更に好ましい実施形態において、第２のセグメント（Ｓ２）は、第２の薬理活性成分（Ａ２）および更なる薬理活性成分（Ａｆ）の両方の持続性放出を提供し、一方、第１のセグメント（Ｓ１）は、いかなる薬理活性成分も含有しない。別の好ましい実施形態において、第２のセグメント（Ｓ２）は、第２の薬理活性成分（Ａ２）および更なる薬理活性成分（Ａｆ）の両方の即時放出を提供し、一方、第１のセグメント（Ｓ１）は、いかなる薬理活性成分も含有しない。
【０５４２】
別の好ましい実施形態において、第１のセグメント（Ｓ１）は、第１の薬理活性成分（Ａ１）の持続性放出を提供し、一方、第２のセグメント（Ｓ２）は、いかなる薬理活性成分も含有しない。なお別の好ましい実施形態において、第１のセグメント（Ｓ１）は、第１の薬理活性成分（Ａ１）の即時放出を提供し、一方、第２のセグメント（Ｓ２）は、いかなる薬理活性成分も含有しない。
【０５４３】
別の好ましい実施形態において、第２のセグメント（Ｓ２）は、第２の薬理活性成分（Ａ２）の持続性放出を提供し、一方、第１のセグメント（Ｓ１）は、いかなる薬理活性成分も含有しない。なお別の好ましい実施形態において、第２のセグメント（Ｓ２）は、第２の薬理活性成分（Ａ２）の即時放出を提供し、一方、第１のセグメント（Ｓ１）は、いかなる薬理活性成分も含有しない。
【０５４４】
好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、向精神効果を有し、第２の薬理活性成分（Ａ２）は、ＷＨＯによるＡＴＣ分類［Ｍ０１Ａ］、［Ｍ０１Ｃ］、［Ｎ０２Ｂ］および［Ｎ０２Ｃ］から選択される。
【０５４５】
別の好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、ＷＨＯによるＡＴＣ分類［Ｍ０１Ａ］、［Ｍ０１Ｃ］、［Ｎ０２Ｂ］および［Ｎ０２Ｃ］から選択され、第２の薬理活性成分（Ａ２）は、向精神効果を有する。
【０５４６】
第１の薬理活性成分（Ａ１）と第２の薬理活性成分（Ａ２）との好ましい組合せＣ１〜Ｃ５６を本明細書下記の表にまとめ、ここで第１の薬理活性成分（Ａ１）と第２の薬理活性成分（Ａ２）は、それぞれそれらの生理学的に許容可能な塩、特に塩酸塩も指す。
【０５４７】
【表１７】
2019172688.tif 000018
【０５４８】
別の好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、向精神効果を有し、第２の薬理活性成分（Ａ２）は、向精神効果を有し、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、第２の薬理活性成分（Ａ２）と同一である、または異なる。
【０５４９】
第１の薬理活性成分（Ａ１）と第２の薬理活性成分（Ａ２）との更に好ましい組合せＣ５７〜Ｃ１０５を本明細書下記の表にまとめ、ここで第１の薬理活性成分（Ａ１）と第２の薬理活性成分（Ａ２）は、それぞれそれらの生理学的に許容可能な塩、特に塩酸塩も指す。
【０５５０】
【表１８】
2019172688.tif 000019
【０５５１】
好ましくは、第１の薬理活性成分（Ａ１）および第２の薬理活性成分（Ａ２）が、例えば好ましい組合せＣ５７、Ｃ６５、Ｃ７３、Ｃ８１、Ｃ８９、Ｃ９７およびＣ１０５に従って互いに同一である場合、第１の薬理活性成分（Ａ１）を含有する第１のセグメント（Ｓ１）の放出プロファイルは、第２の薬理活性成分（Ａ２）を含有する第２のセグメント（Ｓ２）の放出プロファイルと異なる。
【０５５２】
好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）および第２の薬理活性成分（Ａ２）が互いに同一である場合、第１のセグメント（Ｓ１）は、第１の薬理成分（Ａ１）の持続性放出を提供し、第２のセグメント（Ｓ２）は、第２の薬理活性成分（Ａ２）の即時放出を提供する。
【０５５３】
別の好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）および第２の薬理活性成分（Ａ２）が互いに同一である場合、第１のセグメント（Ｓ１）は、第１の薬理成分（Ａ１）の即時放出を提供し、第２のセグメント（Ｓ２）は、第２の薬理活性成分（Ａ２）の持続性放出を提供する。
【０５５４】
特に好ましい実施形態において、
−  第１のセグメント（Ｓ１）は、第１の薬理活性成分（Ａ１）の持続性放出を提供し、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、向精神効果を有する；ならびに
−  第２のセグメント（Ｓ２）は、第２の薬理活性成分（Ａ２）の即時放出または持続性放出を提供し、第２の薬理活性成分（Ａ２）は、ＷＨＯによるＡＴＣ分類［Ｍ０１Ａ］、［Ｍ０１Ｃ］、［Ｎ０２Ｂ］および［Ｎ０２Ｃ］から選択される；または向精神効果を有し、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、第２の薬理活性成分（Ａ２）と同一である、もしくは異なる。
【０５５５】
別の特に好ましい実施形態において、
−  第１のセグメント（Ｓ１）は、第１の薬理活性成分（Ａ１）の即時放出または持続性放出を提供し、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、ＷＨＯによるＡＴＣ分類［Ｍ０１Ａ］、［Ｍ０１Ｃ］、［Ｎ０２Ｂ］および［Ｎ０２Ｃ］から選択される；ならびに
−  第２のセグメント（Ｓ２）は、第２の薬理活性成分（Ａ２）の持続性放出を提供し、第２の薬理活性成分（Ａ２）は、向精神効果を有する。
【０５５６】
好ましい組合せＸ１〜Ｘ６６を、本明細書下記の表にまとめる。
【０５５７】
【表１９】
2019172688.tif 000020
【０５５８】
【表２０】
2019172688.tif 000021
【０５５９】
【表２１】
2019172688.tif 000022
【０５６０】
【表２２】
2019172688.tif 000023
【０５６１】
【表２３】
2019172688.tif 000024
【０５６２】
ａ「＋」は、各薬理活性成分がモノリシック医薬剤形に含有されていることを示し、
「−」は、各薬理活性成分がモノリシック医薬剤形に含有されていないことを示す。
ｂ「ＰＲ」は、持続性放出を表し、「ＩＲ」は、即時放出を表す。
ｃ用語「Ａｆの位置」は、Ａｆが含有されているセグメントを指す。
【０５６３】
特に好ましい組合せＹ１〜Ｙ２０を、本明細書下記の表にまとめる。
【０５６４】
【表２４】
2019172688.tif 000025
【０５６５】
特に好ましい実施形態において、
（ａ）第１のセグメント（Ｓ１）は、少なくとも３００Ｎの破壊強さを示し、そこに含有される第１の薬理活性成分（Ａ１）の持続性放出を提供し、それによって前記第１の薬理活性成分（Ａ１）はオピオイドである；および
（ａ１）第２のセグメント（Ｓ２）は、第１のセグメント（Ｓ１）より低い破壊強さを示し、そこに含有される第２の薬理活性成分（Ａ２）の持続性放出を提供し、それによって前記第２の薬理活性成分（Ａ２）はＮＳＡＩＤである；もしくは
（ａ２）第２のセグメント（Ｓ２）は、第１のセグメント（Ｓ１）より低い破壊強さを示し、そこに含有される第２の薬理活性成分（Ａ２）の即時放出を提供し、それによって前記第２の薬理活性成分（Ａ２）はＮＳＡＩＤである；もしくは
（ａ３）第２のセグメント（Ｓ２）は、少なくとも３００Ｎの破壊強さを示し、そこに含有される第２の薬理活性成分（Ａ２）の持続性放出を提供し、それによって前記第２の薬理活性成分（Ａ２）はＮＳＡＩＤである；もしくは
（ａ４）第２のセグメント（Ｓ２）は、少なくとも３００Ｎの破壊強さを示し、そこに含有される第２の薬理活性成分（Ａ２）の即時放出を提供し、それによって前記第２の薬理活性成分（Ａ２）はＮＳＡＩＤである；もしくは
（ａ５）第２のセグメント（Ｓ２）は、少なくとも３００Ｎの破壊強さを示し、そこに含有される第２の薬理活性成分（Ａ２）の持続性放出を提供し、それによって前記第２の薬理活性成分（Ａ２）は、第１の薬理活性成分（Ａ１）と同一である；もしくは
（ａ６）第２のセグメント（Ｓ２）は、少なくとも３００Ｎの破壊強さを示し、そこに含有される第２の薬理活性成分（Ａ２）の即時放出を提供し、それによって前記第２の薬理活性成分（Ａ２）は、第１の薬理活性成分（Ａ１）と同一である；もしくは
（ａ７）第２のセグメント（Ｓ２）は、少なくとも３００Ｎの破壊強さを示し、そこに含有される第２の薬理活性成分（Ａ２）の持続性放出を提供し、それによって前記第２の薬理活性成分（Ａ２）は、第１の薬理活性成分（Ａ１）と異なるオピオイドである；もしくは
（ａ８）第２のセグメント（Ｓ２）は、少なくとも３００Ｎの破壊強さを示し、そこに含有される第２の薬理活性成分（Ａ２）の即時放出を提供し、それによって前記第２の薬理活性成分（Ａ２）は、第１の薬理活性成分（Ａ１）と異なるオピオイドである；
または
（ｂ）第２のセグメント（Ｓ２）は、少なくとも３００Ｎの破壊強さを示し、そこに含有される第２の薬理活性成分（Ａ２）の持続性放出を提供し、それによって前記第２の薬理活性成分（Ａ２）はオピオイドである；および
（ｂ１）第１のセグメント（Ｓ１）は、第２のセグメント（Ｓ２）より低い破壊強さを示し、そこに含有される第１の薬理活性成分（Ａ１）の持続性放出を提供し、それによって前記第１の薬理活性成分（Ａ１）はＮＳＡＩＤである；もしくは
（ｂ２）第１のセグメント（Ｓ１）は、第２のセグメント（Ｓ２）より低い破壊強さを示し、そこに含有される第１の薬理活性成分（Ａ１）の即時放出を提供し、それによって前記第１の薬理活性成分（Ａ１）はＮＳＡＩＤである；もしくは
（ｂ３）第１のセグメント（Ｓ１）は、少なくとも３００Ｎの破壊強さを示し、そこに含有される第１の薬理活性成分（Ａ１）の持続性放出を提供し、それによって前記第１の薬理活性成分（Ａ１）はＮＳＡＩＤである；もしくは
（ｂ４）第１のセグメント（Ｓ１）は、少なくとも３００Ｎの破壊強さを示し、そこに含有される第１の薬理活性成分（Ａ１）の即時放出を提供し、それによって前記第１の薬理活性成分（Ａ１）はＮＳＡＩＤである。
【０５６６】
実施形態（ａ）（すなわち（ａ１）〜（ａ８））および（ｂ）（すなわち（ｂ１）〜（ｂ４））によると、好ましくは、第１のセグメント（Ｓ１）および第２のセグメント（Ｓ２）は、熱溶融押し出しされている。
【０５６７】
第１のセグメント（Ｓ１）および第２のセグメント（Ｓ２）が熱溶融押し出しされている更に特に好ましい組合せＹ２１〜Ｙ３２を、本明細書下記の表にまとめる。
【０５６８】
【表２５】
2019172688.tif 000026
【０５６９】
別の特に好ましい実施形態では、モノリシック医薬剤形はマントル錠剤であり、第１のセグメント（Ｓ１）と第２のセグメント（Ｓ２）との相対的な重量比は、１：１〜１：３．５の範囲内であり；
（ａ）第１のセグメント（Ｓ１）は、少なくとも５００Ｎの破壊強さを示し、含有される第１の薬理活性成分（Ａ１）の持続性放出を提供し、それによって前記第１の薬理活性成分（Ａ１）はオピオイドである；および
（ａ１）第２のセグメント（Ｓ２）は、第１のセグメント（Ｓ１）より低い破壊強さを示し、含有される第２の薬理活性成分（Ａ２）の持続性放出を提供し、それによって前記第２の薬理活性成分（Ａ２）はＮＳＡＩＤである；または
（ａ２）第２のセグメント（Ｓ２）は、第１のセグメント（Ｓ１）より低い破壊強さを示し、含有される第２の薬理活性成分（Ａ２）の即時放出を提供し、それによって前記第２の薬理活性成分（Ａ２）はＮＳＡＩＤである；または
（ａ３）第２のセグメント（Ｓ２）は、少なくとも３００Ｎの破壊強さを示し、含有される第２の薬理活性成分（Ａ２）の持続性放出を提供し、それによって前記第２の薬理活性成分（Ａ２）はＮＳＡＩＤである。
【０５７０】
この実施形態（ａ）（すなわち（ａ１）〜（ａ３））によると、好ましくは、第１のセグメント（Ｓ１）および第２のセグメント（Ｓ２）は、熱溶融押し出しされている。
【０５７１】
第１のセグメント（Ｓ１）および第２のセグメント（Ｓ２）は、異なる破壊強さを示しうるため、本発明のモノリシック医薬剤形の破壊強さを測定する場合、少なくとも２つのステップを含有するディスタンス−フォース（ｄｉｓｔａｎｃｅ−ｔｏ−ｆｏｒｃｅ）ダイアグラムを得ることができる。
【０５７２】
好ましい実施形態において、モノリシック医薬剤形は、少なくとも３００Ｎ、より好ましくは少なくとも４００Ｎ、なおより好ましくは５００Ｎを超える、なおより好ましくは少なくとも７５０Ｎ、更により好ましくは少なくとも１０００Ｎ、最も好ましくは少なくとも１２５０Ｎ、特に少なくとも１５００Ｎの全体的破壊強さを有する。
【０５７３】
本発明の別の態様は、上記に記載されたモノリシック医薬剤形を製造する方法であって、
（ｉ）好ましくは第１の薬理活性成分（Ａ１）を含有する第１のセグメント（Ｓ１）を熱溶融押し出しするステップと；
（ｉｉ）好ましくは第２の薬理活性成分（Ａ２）を含有する第２のセグメント（Ｓ２）を、好ましくは熱溶融押し出しするステップと
を含み、ステップ（ｉ）は、ステップ（ｉｉ）の前、その後、および／またはそれと同時に実施される方法に関する。
【０５７４】
第１のセグメント（Ｓ１）は、熱溶融押し出しされる。
【０５７５】
好ましくは、第１のセグメント（Ｓ１）および第２のセグメント（Ｓ２）は、熱溶融押し出しされる。
【０５７６】
好ましい実施形態において、熱溶融押出は、二軸スクリュー押出機を用いて実施される。溶融押出は、好ましくはモノリシックに切断され、次に任意選択で圧密および形成される溶融押出ストランドを好ましくは提供する。好ましくは、圧密は、ダイおよびパンチを用いて、溶融押出によって得られるモノリシックの塊から達成される。好ましくは、圧密ステップは、周囲温度、すなわち、２０〜２５℃の範囲の温度を示すモノリシックの塊により好ましくは実施される。
【０５７７】
押出により得られるストランドを、圧密ステップにそのまま付すことができる、または圧密ステップの前に切断することができる。この切断は、通常の技術によって、例えば、回転ナイフまたは圧縮空気を、高温で、例えば押出ストランドが熱溶融押出に起因して依然として暖かい場合に、または周囲温度で、すなわち押出ストランドが冷却された後に使用して実施することができる。押出ストランドが依然として暖かい場合、押出ストランドの、押出モノリシックへの単体化は、押出ダイから出された直後に押出ストランドを切断することによって好ましくは実施される。
【０５７８】
しかし、押出ストランドが冷却状態で切断される場合、続く押出ストランドの単体化は、任意選択で、依然として熱い押出ストランドをコンベアーベルトを用いて輸送し、冷却させ、凝固させ、続いてそれを切断することによって好ましくは実施される。あるいは、成形は、ＥＰ−Ａ２４０９０６に記載されているように、押出物を２つの逆回転カレンダロールの間に通過させ、第１のセグメント（Ｓ１）、好ましくはセグメント（Ｓ２）、およびモノリシック医薬剤形のそれぞれに直接成形することによって、実施することができる。当然のことながら、押出ストランドを、依然として暖かいうちに、すなわち、押出ステップのほぼ直後に圧密ステップまたは切断ステップに付すことも可能である。押出は、好ましくは、二軸スクリュー押出機を用いて実施される。
【０５７９】
本発明のセグメント（Ｓ１）および好ましくはセグメント（Ｓ２）は、異なる熱溶融押出プロセスにより生成することができ、特に好ましいものが下記により詳細に説明されている。幾つかの適切なプロセスは、従来技術において既に記載されている。この点において、例えば、ＷＯ２００５／０１６３１３（特許文献１）、ＷＯ２００５／０６３２１４（特許文献３）、ＷＯ２００５／１０２２８６（特許文献４）、ＷＯ２００６／００２８８３（特許文献５）およびＷＯ２００６／０８２０９９（特許文献９）を参照することができる。
【０５８０】
本発明の第１のセグメント（Ｓ１）および好ましくは第２のセグメント（Ｓ２）の製造は、熱溶融押出により実現される。このプロセスにおいて、第１のセグメント（Ｓ１）および好ましくは第２のセグメント（Ｓ２）は、押出機の助けを借りて熱成形により生成され、好ましくは、押出物に必然的な変色が観察されない。
【０５８１】
このプロセスは、好ましくは、
ａ）全ての構成成分が混合されること；
ｂ）得られる混合物が押出機において好ましくは持続性放出マトリックス材料および即時放出マトリックス材料のそれぞれの少なくとも軟化点まで加熱され、力の適用により押出機の出口オリフィスから押し出されること；
ｃ）依然として可塑性である押出物が単体化され、第１のセグメント（Ｓ１）および好ましくは第２のセグメント（Ｓ２）のそれぞれに成形されること、または
ｄ）冷却および任意選択で再加熱された単体化された押出物が、第１のセグメント（Ｓ１）および好ましくは第２のセグメント（Ｓ２）のそれぞれに成形されること
によって特徴付けられる。
【０５８２】
プロセスのステップａ）による構成成分の混合を、押出機において進行させることもできる。
【０５８３】
構成成分を、当業者に公知の混合機により混合することもできる。混合機は、例えば、ロール混合機、振動混合機、剪断混合機、強制混合機、容器型混合機、または自由落下型混合機でありうる。
【０５８４】
好ましくは持続性放出マトリックス材料および即時放出マトリックス材料のそれぞれの少なくとも軟化点まで押出機において加熱された溶融混合物は、少なくとも１つの穴を有するダイを通して押出機から押し出される。
【０５８５】
本発明の熱溶融押出プロセスは、適切な押出機、好ましくはスクリュー押出機の使用を必要とする。二軸スクリューを備えたスクリュー押出機（二軸スクリュー押出機）が特に好ましい。
【０５８６】
好ましい実施形態において、押出は、水の不在下で実施され、すなわち水は添加しない。しかし、微量の水（例えば、大気湿度によりもたらされる）が存在してもよい。
【０５８７】
別の好ましい実施形態において、特に、持続性放出マトリックス材料が水性分散体の形態で用いられる場合、押出は水の存在下で実施され、水は、押出プロセスの過程において、すなわち好ましくは押出材料が押出機の出口オリフィスから出る前に、押出材料から蒸発する。したがって、真空ポンプ機構を使用して、（蒸発）水を押出材料から抽出する。このように、押出ストランドは、好ましくは水無含有であり、このことは、押出ストランドの含水量が、好ましくは最大で１０ｗｔ％、または最大で７．５ｗｔ％、または最大で５．０ｗｔ％、または最大で４．０ｗｔ％、または最大で３．０ｗｔ％、または最大で２．０ｗｔ％、より好ましくは最大で１．７ｗｔ％、なおより好ましくは最大で１．５ｗｔ％、なおより好ましくは最大で１．３ｗｔ％、さらにより好ましくは最大で１．０ｗｔ％、最も好ましくは最大で０．７ｗｔ％、特に最大で０．５ｗｔ％であることを好ましくは意味する。この目的において、押出は、所定の条件下で水の沸点を超える温度で好ましくは実施され、押出が真空下で実施される場合、水の沸点は、１００℃を実質的に下回ることがある。しかし、押出が真空下で実施される場合であっても、好ましい押出温度は１００℃を超える。
【０５８８】
押出機は、供給区域および任意選択で混合区域の下流にある第１の区域において進行している、好ましくは持続性放出マトリックス材料および即時放出マトリックス材料のそれぞれの少なくとも軟化点までの混合物の加熱を伴う、少なくとも２つの温度区域を好ましくは含む。混合物の処理量は、好ましくは０．１ｋｇ〜１５ｋｇ／時間である。好ましい実施形態において、処理量は０．２ｋｇ／時間〜１．７ｋｇ／時間または３．５ｋｇ／時間である。別の好ましい実施形態において、処理量は４〜１５ｋｇ／時間である。
【０５８９】
好ましい実施形態において、ダイヘッド圧力は、０．５〜２００バールの範囲内である。ダイヘッド圧力は、とりわけ、ダイの形状、温度プロファイル、押出速度、ダイにおける穴の数、スクリューの配置、押出機における最初の供給ステップなどによって調整されうる。
【０５９０】
好ましい実施形態において、ダイヘッド圧力は、２０±１９バール、より好ましくは２０±１５バール、特に２０±１０バールの範囲内である、またはダイヘッド圧力は、３０±２０バール、より好ましくは３０±１５バール、特に３０±１０バールの範囲内である、またはダイヘッド圧力は、４０±２０バール、より好ましくは４０±１５バール、特に４０±１０バールの範囲内である、またはダイヘッド圧力は、５０±２０バール、より好ましくは５０±１５バール、特に５０±１０バールの範囲内である、またはダイヘッド圧力は、６０±２０バール、より好ましくは６０±１５バール、特に６０±１０バールの範囲内である、またはダイヘッド圧力は、７０±２０バール、より好ましくは７０±１５バール、特に７０±１０バールの範囲内である、またはダイヘッド圧力は、８０±２０バール、より好ましくは８０±１５バール、特に８０±１０バールの範囲内である、またはダイヘッド圧力は、９０±２０バール、より好ましくは９０±１５バール、特に９０±１０バールの範囲内である、またはダイヘッド圧力は、１００±２０バール、より好ましくは１００±１５バール、特に１００±１０バールの範囲内である。
【０５９１】
ダイの形状または穴の形状は、自由に選択可能である。したがってダイまたは穴は、丸形、平坦（フィルム）、長方形または楕円形の断面を示すことができ、丸形断面は、好ましくは０．１ｍｍ〜５ｍｍの直径を有する。好ましくは、ダイまたは穴は丸形断面を有する。本発明の使用する押出機のケーシングを加熱または冷却することができる。対応する温度制御、すなわち加熱または冷却は、押し出される混合物が好ましくは持続性放出マトリックス材料および即時放出マトリックス材料のそれぞれの軟化温度に相当する少なくとも平均温度（生成物温度）を示し、加工される薬理活性成分が損傷を受けうる温度を超えて上昇しないように準備されている。好ましくは、押し出される混合物の温度は、１８０℃未満、好ましくは１５０℃未満であるが、少なくとも好ましくは持続性放出マトリックス材料および即時放出マトリックス材料のそれぞれの軟化温度に調整される。典型的な押出温度は、１２０℃および１５０℃である。好ましい実施形態において、押出温度は、９５〜１５０℃、より好ましくは１００〜１４５℃の範囲内である。
【０５９２】
好ましい実施形態において、押出機のトルクは、３０〜９５％の範囲内である。押出機のトルクは、とりわけ、ダイの形状、温度プロファイル、押出速度、ダイにおける穴の数、スクリューの配置、押出機における最初の供給ステップなどによって調整されうる。
【０５９３】
溶融混合物を押し出し、任意選択で１つまたは複数の押出ストランドを冷却した後、押出物は、好ましくは単体化される。この単体化は、旋回式または回転式のナイフ、ワイヤ、ブレードを用いて、またはレーザーカッターの助けを借りて、押出物を切断することによって好ましくは実施することができる。
【０５９４】
好ましくは、任意選択で単体化された押出物の中間もしくは最終貯蔵、または第１のセグメント（Ｓ１）、好ましくは第２のセグメント（Ｓ２）およびモノリシック医薬剤形のそれぞれの最終成形は、例えば脱酸素剤によって達成されうる無酸素雰囲気下で実施される。
【０５９５】
単体化された押出物は、第１のセグメント（Ｓ１）、好ましくは第２のセグメント（Ｓ２）、およびモノリシック医薬剤形のそれぞれに最終形状を付与するためにプレス成形されうる。
【０５９６】
押出機中の少なくとも可塑化された混合物への力の適用は、押出機における搬送デバイスの回転速度および形状を制御することによって、並びに可塑化された混合物の押出に必要な圧力が押出機の中で、好ましくは押出の直前に増大するように、出口オリフィスを寸法決定することによって調整される。それぞれの特定の組成において、望ましい機械的特性を医薬剤形に生じるために必要な押出パラメーターは、簡単な予備試験によって確立することができる。
【０５９７】
例えば、押出は、スクリューの直径が１８もしくは２７ｍｍの二軸スクリュー押出機ＺＳＥ１８  ＨＰ  ＰＨ  ４０Ｄ型もしくはＺＳＥ２７  ＰＨ  ４０Ｄ  Ｍｉｃｒｏ（Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ、Ｎｕｅｒｎｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、または中間剪断スクリューを有する二軸スクリュー押出機Ｐｈａｒｍａ  １６  ＨＭＥ型（真空ポンプを備える、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて実施することができるが、これらに限定されない。偏心端部または鈍端部を有するスクリューを使用することができる。単一の丸形の穴、またはそれぞれ０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、２．０、３．０、４．０、５．０もしくは６．０ｍｍの直径を有する多数の穴を有する加熱可能なダイを使用することができる。押出パラメーターを、例えば以下の値に調整することができる。
−  スクリューの回転速度：７０ｒｐｍもしくは１００ｒｐｍ；送達速度  ＺＳＥ２７  ＰＨ  ４０Ｄ  Ｍｉｃｒｏでは０．５ｋｇ／時間；ダイにおける温度：１３５℃；または−  スクリューの回転速度：１００ｒｐｍ、１５０ｒｐｍもしくは２００ｒｐｍ；送達速度  Ｐｈａｒｍａ  １６  ＨＭＥでは０．５ｋｇ／時間、０．８ｋｇ／時間、１．０ｋｇ／時間もしくは１．５ｋｇ／時間；ダイにおける温度：１００℃、１０５℃、１１５℃、１２０℃、１３０℃、１３５℃もしくは１４５℃；または
−  スクリューの回転速度：１００ｒｐｍ；送達速度  ＺＳＥ１８  ＨＰ  ＰＨ  ４０Ｄでは０．６ｋｇ／時間、０．７５ｋｇ／時間もしくは０．８ｋｇ／時間；ダイにおける温度：１３５℃。
【０５９８】
好ましくは、押出は二軸スクリュー押出機または遊星歯車押出機を用いて実施され、二軸スクリュー押出機（共回転または二重反転）が特に好ましい。
【０５９９】
本発明の第１のセグメント（Ｓ１）および好ましくは第２のセグメント（Ｓ２）は、押出機の助けを借りて熱成形により生成され、好ましくは、押出物に必然的な変色が観察されない。
【０６００】
本発明の第１のセグメント（Ｓ１）および好ましくは第２のセグメント（Ｓ２）それぞれの調製プロセスは、好ましくは連続的に実施される。好ましくは、プロセスは全ての構成成分の均一な混合物の押出を伴う。このようにして得られた中間体、例えば押出によって得られたストランドが一様な特性を示す場合、特に有利である。特に望ましいものは、一様な密度、活性化合物の一様な分布、一様な機械的特性、一様な多孔性、一様な表面外観などである。これらの状況下においてのみ、放出プロファイルの安定性などの薬理学的特性の一様性を確実にすることができ、不良品の量を低く保つことができる。
【０６０１】
好ましい実施形態において、第１のセグメント（Ｓ１）は、モノリシックであり、本発明のモノリシックを「押出ペレット」とみなすことができる。用語「押出ペレット」は、当業者に理解される構造的意味を有する。当業者は、ペレット化セグメントが、
・ノンパレイユ糖または微晶質セルロースビーズによる薬物層形成、
・噴霧乾燥、
・噴霧凝固、
・回転顆粒化（ｒｏｔｏｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）、
・熱溶融押出、
・低溶融材料の球形化（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）、または
・湿塊の押出球形化
を含む、多数の技術によって調製されうることを知っている。
【０６０２】
したがって、「押出ペレット」は、熱溶融押出または押出球形化のいずれかによって得ることができる。
【０６０３】
「押出ペレット」は、構造的に異なっているので、他の種類のペレットと区別することができる。例えば、ノンパレイユによる薬物層形成は、コアを有する多層ペレットを生じ、一方、押出は、全ての成分の均一混合物を含むモノリシックの塊を典型的に生じる。同様に、噴霧乾燥および噴霧凝固は、球体を典型的に生じ、一方、押出は、後に球形化されうる円筒形押出物を典型的に生じる。
【０６０４】
「押出ペレット」と「凝塊ペレット」との構造的な差は、ペレットからの活性物質の放出に影響を与え、したがって異なる薬理学的プロファイルをもたらしうるので有意である。したがって、医薬製剤技術分野の当業者は、「押出ペレット」が「凝塊ペレット」と同等であると考慮していない。
【０６０５】
本発明のモノリシック医薬剤形は、任意の従来のプロセスによって、第１のセグメント（Ｓ１）および第２のセグメント（Ｓ２）から調製することができる。
【０６０６】
特に好ましい実施形態において、上記に記載されたモノリシック医薬剤形を製造する方法は、
（ｉ）好ましくは第１の薬理活性成分（Ａ１）を含有する第１のセグメント（Ｓ１）を熱溶融押し出しするステップと；
（ｉｉ）好ましくは第２の薬理活性成分（Ａ２）を含有する第２のセグメント（Ｓ２）を、好ましくは熱溶融押し出しするステップと
を含み、ステップ（ｉ）は、ステップ（ｉｉ）の前に実施される。
【０６０７】
この実施形態によると、第１のセグメント（Ｓ１）の熱溶融押出は、好ましくは、円形断面を有する押出ストランドを提供し、これは、任意選択で室温に冷却された後、および任意選択で決められた長さ（例えば約１ｍ）を有するストランドに切断された後に、第２のセグメント（Ｓ２）で被覆され、第１のセグメント（Ｓ１）の周りにマントルを形成する。
【０６０８】
当業者には、押出ストランドを被覆する方法が知られている。本発明によると、第１のセグメント（Ｓ１）の押出ストランドの被覆は、好ましくは、セグメント（Ｓ１）の表面の周りに第２のセグメント（Ｓ２）を熱溶融押し出しし、それによりセグメント（Ｓ１）の周りにマントルを形成することを可能にする、ケーブル被覆ノズルを備えた押出機に、前記押出ストランドを導入することにより実現される。
【０６０９】
好ましくは、３〜５ｍｍ、より好ましくは約４ｍｍの内径を好ましくは有し、５．５〜７ｍｍ、より好ましくは約６ｍｍの外径を好ましくは有する円形断面を有するケーブル被覆ノズルが使用される。
【０６１０】
別の好ましい実施形態において、第１のセグメント（Ｓ１）の熱溶融押出が、好ましくは第２のセグメント（Ｓ２）を熱溶融押し出しする前に実施される場合、熱溶融押し出しされたセグメント（Ｓ１）は、平坦なシート様ストランドである。この実施形態によると、セグメント（Ｓ１）の平坦な押出ストランドは、任意選択で室温に冷却された後、および任意選択で決められた長さ（例えば約１ｍ）を有するストランドに切断された後に、第２のセグメント（Ｓ２）が提供され、セグメント（Ｓ１）の平坦な押出ストランドの表面の一方または両方に、平坦なシート様の層を形成する。
【０６１１】
当業者には、押出ストランドを得る方法が知られている。本発明によると、シートダイが好ましい。
【０６１２】
別の特に好ましい実施形態において、上記に記載されたモノリシック医薬剤形を製造する方法は、
（ｉ）好ましくは第１の薬理活性成分（Ａ１）を含有する第１のセグメント（Ｓ１）を熱溶融押し出しするステップと；
（ｉｉ）好ましくは第２の薬理活性成分（Ａ２）を含有する第２のセグメント（Ｓ２）を、好ましくは熱溶融押し出しするステップと
を含み、ステップ（ｉ）は、ステップ（ｉｉ）と同時に実施される。
【０６１３】
この実施形態によると、セグメント（Ｓ１）およびセグメント（Ｓ２）は、好ましくは共押出により得られる。共押出および共押出ダイは最新技術であり、当業者に周知である。
【０６１４】
第１のセグメント（Ｓ１）および第２のセグメント（Ｓ２）を共押し出しする場合、第１のセグメント（Ｓ１）は、好ましくは丸形断面を有し、第２のセグメント（Ｓ２）は、好ましくは、前記第１のセグメント（Ｓ１）の表面を覆うマントルを形成し；または、第１のセグメント（Ｓ１）および第２のセグメント（Ｓ２）は、層状構造を生成するように押し出される。
【０６１５】
好ましくは、第１のセグメント（Ｓ１）および第２のセグメント（Ｓ２）の同時またはその後の熱溶融押出の後、第１のセグメント（Ｓ１）および第２のセグメント（Ｓ２）を含む得られたストランドは、所望量の第１の薬理活性成分（Ａ１）および所望量の第２の薬理活性成分（Ａ２）を含有する部分に切断される。前記切断部分は、好ましくは、長方形または丸形錠剤に成形される。当業者には、押出物を長方形または丸形錠剤に形切断（ｓｈａｐｅ  ｃｕｔ）する方法が知られている。
【０６１６】
切断部分を長方形または丸形錠剤形態に成形した後、第２のセグメント（Ｓ２）が第１のセグメント（Ｓ１）の周りにマントルを形成する場合、第２のセグメント（Ｓ２）は、好ましくは、第１のセグメント（Ｓ１）の表面の８０％超、より好ましくは９０％超、なおより好ましくは９５％超、更により好ましくは９９％超、最も好ましくは９９．９％超、特に９９．９９９％超を覆う。
【０６１７】
なお別の特に好ましい実施形態において、上記に記載されたモノリシック医薬剤形を製造する方法は、
（ｉ）好ましくは第１の薬理活性成分（Ａ１）を含有する第１のセグメント（Ｓ１）を熱溶融押し出しするステップと；
（ｉｉ）好ましくは第２の薬理活性成分（Ａ２）を含有する第２のセグメント（Ｓ２）を、好ましくは熱溶融押し出しするステップと
を含み、ステップ（ｉ）は、ステップ（ｉｉ）の後に実施される。
【０６１８】
この実施形態によると、好ましくは熱溶融押し出しされたセグメント（Ｓ２）は平坦なシート様ストランドであり、これは、任意選択で室温に冷却された後、および任意選択で決められた長さ（例えば約１ｍ）を有するストランドに切断された後に、第１のセグメント（Ｓ１）が提供され、セグメント（Ｓ２）の平坦な、好ましくは押し出されたストランドの表面の一方に、平坦なシート様の層を形成する。
【０６１９】
本発明の別の態様は、上記に記載されたプロセスのいずれかにより得られるモノリシック医薬剤形に関する。
【０６２０】
本発明の医薬剤形の例には、錠剤、丸剤、フィルム剤、発泡錠剤、共押し出しされた実体などが含まれるが、これらに限定されない。
【０６２１】
本明細書の目的において、「共押し出しされた実体」は、少なくとも部分的に共押出により得られる任意の固体の薬学的実体を指すことができる。押出および共押出は最新技術であり、当業者に周知である。
【０６２２】
特に好ましくは、モノリシック医薬剤形は、共押出により得られる。
【０６２３】
好ましい実施形態において、モノリシック医薬剤形は、マントル錠剤、層状錠剤、マントル型層状錠剤、共押し出しされた実体、糖コーティング錠剤および乾燥コーティング錠剤からなる群から選択される。
【０６２４】
大部分の医薬剤形は、全体が嚥下されるように意図されており、したがって、本発明の好ましい医薬剤形は、経口投与用に設計される。しかし、代替的には、医薬剤形は口の中で溶解し、咀嚼されてもよく、一部のものは体腔内に配置されてもよい。したがって、本発明のモノリシック医薬剤形を、代替的に、頬側、舌上、直腸内または膣内投与に適合させることができる。植込錠も可能である。
【０６２５】
本発明のモノリシック医薬剤形は、好ましくは０．０１〜１．５ｇの範囲、より好ましくは０．０５〜１．２ｇの範囲、なおより好ましくは０．１ｇ〜１．０ｇの範囲、なおより好ましくは０．２ｇ〜０．９ｇの範囲、最も好ましくは０．２〜０．７ｇの範囲の総重量を有する。好ましい実施形態において、モノリシック医薬剤形の総重量は、２５０±１００ｍｇ、より好ましくは２５０±８０ｍｇ、最も好ましくは２５０±６０ｍｇ、特に２５０±５０ｍｇの範囲内である。別の好ましい実施形態において、モノリシック医薬剤形の総重量は、３００±２００ｍｇ、より好ましくは３００±１５０ｍｇ、最も好ましくは３００±１００ｍｇ、特に３００±５０ｍｇの範囲内である。なお別の好ましい実施形態において、モノリシック医薬剤形の総重量は、４００±２５０ｍｇ、より好ましくは４００±２００ｍｇ、なおより好ましくは４００±１５０ｍｇ、なおより好ましくは４００±１００ｍｇ、最も好ましくは４００±７５ｍｇ、特に４００±５０ｍｇの範囲内である。なお別の好ましい実施形態において、モノリシック医薬剤形の総重量は、５００±３５０ｍｇ、より好ましくは５００±３００ｍｇ、なおより好ましくは５００±２００ｍｇ、なおより好ましくは５００±１５０ｍｇ、最も好ましくは５００±１００ｍｇ、特に５００±５０ｍｇの範囲内である。
【０６２６】
好ましい実施形態において、本発明のモノリシック医薬剤形は、長方形の医薬剤形である。この実施形態の医薬剤形は、好ましくは約１ｍｍ〜約３０ｍｍ、特に約２ｍ〜約２５ｍｍの範囲、より特定的には約５ｍｍ〜約２３ｍｍ、更により特定的には約７ｍｍ〜約２０ｍｍの長さ方向伸び（縦方向伸び）；約１ｍｍ〜約３０ｍｍの範囲、特に約２〜約２５ｍの範囲、より特定的には約５ｍｍ〜約２３ｍｍ、さらにより特定的には約５ｍｍ〜約１３ｍｍの幅；および約１．０ｍｍ〜約１２ｍｍの範囲、特に約２．０ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲、さらにより特定的には３．０ｍｍ〜約９．０ｍｍ、より更に特定的には約４．０ｍｍ〜約８．０ｍｍの厚さを有する。
【０６２７】
別の好ましい実施形態において、本発明のモノリシック医薬剤形は、丸形の医薬剤形である。この実施形態の医薬剤形は、好ましくは約１ｍｍ〜約３０ｍｍの範囲、特に約２ｍｍ〜約２５ｍｍの範囲、より特定的には約５ｍｍ〜約２３ｍｍ、さらにより特定的には約７ｍｍ〜約１３ｍｍの直径；および約１．０ｍｍ〜約１２ｍｍの範囲、特に約２．０ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲、さらにより特定的には３．０ｍｍ〜約９．０ｍｍ、より更に特定的には約４．０ｍｍ〜約８．０ｍｍの厚さを有する。
【０６２８】
好ましくは、本発明のモノリシック医薬剤形は、フィルムの形態ではない。
【０６２９】
本発明のモノリシック医薬剤形は、任意選択でコーティング、例えば化粧用コーティングを含むことができる。コーティングは、好ましくはモノリシック医薬剤形が形成された後に適用される。本発明の医薬剤形は、好ましくは従来のフィルムコーティング組成物によりフィルムコーティングされる。適切なコーティング材料は、例えば商標Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）で市販されている。
【０６３０】
適切な材料の例には、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）などのセルロースエステルおよびセルロースエーテル；アミノアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸メチルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸メチルメタクリレートコポリマーなどのポリ（メタ）アクリレート；ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテートなどのビニルポリマー；ならびに天然膜形成剤が含まれる。
【０６３１】
コーティングは、胃液に対して抵抗性があり、放出環境のｐＨ値の関数として溶解することができる。このコーティングを用いることによって、本発明のモノリシック医薬剤形が溶解しないで胃を通過し、活性化合物を腸にのみ放出することを確実にすることが可能である。胃液に抵抗性があるコーティングは、好ましくは５〜７．５の間のｐＨ値で溶解する。
【０６３２】
コーティングは、例えば、医薬剤形の審美的な印象および／または味覚、ならびにそれらを嚥下できる容易性を改善するために適用することもできる。本発明のモノリシック医薬剤形のコーティングは、他の目的、例えば安定性および貯蔵寿命を改善する役割を果たすこともできる。適切なコーティング製剤は、例えばポリビニルアルコールまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばヒプロメロースなどの膜形成ポリマー、例えばグリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどの可塑剤、例えば二酸化チタンなどの乳白剤、例えばタルクなどの膜平滑化剤（ｆｉｌｍｓ  ｍｏｏｔｈｅｎｅｒ）を含む。適切なコーティング溶媒は、水、ならびに有機溶媒である。有機溶媒の例は、アルコール、例えばエタノールまたはイソプロパノール、ケトン、例えばアセトン、またはハロゲン化炭水化物、例えば塩化メチレンである。本発明のコーティングされたモノリシック医薬剤形は、最初にコーティングされていないモノリシック医薬剤形を作製し、続いて前記コーティングされていないモノリシック医薬剤形をコーティングパンにおけるコーティングなどの従来の技術の使用によりコーティングすることによって、好ましくは調製される。
【０６３３】
好ましくは、コーティングは、第１の薬理活性成分（Ａ１）および／または第２の薬理活性成分（Ａ２）を含有せず、より好ましくは、コーティングは、いかなる薬理活性成分も含有しない。
【０６３４】
好ましくは、コーティングは、第１の薬理活性成分（Ａ１）および／または第２の薬理活性成分（Ａ２）の放出速度に影響しない。更に、コーティングは、好ましくは、いかなる開口も有さず、好ましくは、モノリシック医薬剤形の全表面の９９．９９９％超を覆う。
【０６３５】
好ましい実施形態において、本発明のモノリシック医薬剤形は、鼻道および／または咽頭を刺激する物質、すなわち、鼻道および／または咽頭を介して投与されたとき、患者が投与の継続を望まない、もしくは投与の継続が不可能であるほど不快である身体的反応、例えば灼熱をもたらす、または例えば鼻汁もしくはくしゃみの増加に起因して摂取した対応する活性化合物に対する生理学的反作用をもたらす物質を含有しない。鼻道および／または咽頭を刺激する物質の更なる例は、灼熱、掻痒、くしゃみの切迫感、分泌物形成の増加、またはこれらの刺激の少なくとも２つの組合せを引き起こすものである。対応する物質およびその慣用的に使用される分量は、当業者に公知である。鼻道および／または咽頭を刺激する物質の幾つかは、したがって、ホットサブスタンスドラッグ（ｈｏｔ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  ｄｒｕｇ）の１つもしくは複数の構成要素または１つもしくは複数の植物部分に基づいている。対応するホットサブスタンスドラッグは、それ自体当業者に公知であり、例えば、Ｐｒｏｆ．  Ｄｒ．  Ｈｉｌｄｅｂｅｒｔ  Ｗａｇｎｅｒ、「Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅ  −  Ｄｒｏｇｅｎ  ｕｎｄ  ｉｈｒｅ  Ｉｎｈａｌｔｓｓｔｏｆｆｅ」、第２版、改訂版、Ｇｕｓｔａｖ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ−Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８２、８２頁以降に記載されている。対応する記載は、参照として本明細書に導入され、開示の一部と認められる。
【０６３６】
本発明のモノリシック医薬剤形は、更に好ましくは、薬理活性成分への拮抗薬、好ましくは向精神物質に対する拮抗薬、特にオピオイドに対する拮抗薬を含有しない。所定の薬理活性成分に適した拮抗薬は、当業者に公知であり、そのまま、または対応する誘導体、特にエステルもしくはエーテルの形態、またはそれぞれの場合において、対応する生理学的に許容可能な化合物の形態、特にその塩もしくは溶媒和物の形態で存在することができる。本発明のモノリシック医薬剤形は、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、ナリド（ｎａｌｉｄｅ）、ナルメキソン（ｎａｌｍｅｘｏｎｅ）、ナロルフィンまたはナルフィン（ｎａｌｕｐｈｉｎｅ）を含む群のうちから選択される拮抗薬を、それぞれの場合において、任意選択で対応する生理学的に許容可能な化合物、特に塩基、塩または溶媒和物の形態で好ましくは含有せず、神経遮断薬、例えばハロペリドール、プロメタシン（ｐｒｏｍｅｔｈａｃｉｎｅ）、フルフェナジン、ペルフェナジン、レボメプロマジン、チオリダジン、ペラジン、クロルプロマジン、クロルプロチキシン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｔｈｉｘｉｎｅ）、ズクロペンチキソール、フルペンチキソール、プロチペンジル、ゾテピン、ベンペリドール、ピパンペロン、メルペロンおよびブロムペリドールを含む群のうちから選択される化合物を好ましくは含有しない。
【０６３７】
本発明のモノリシック医薬剤形は、更に好ましくは催吐薬を含有しない。催吐薬は、当業者に公知であり、そのまま、または対応する誘導体、特にエステルもしくはエーテルの形態、またはそれぞれの場合において、対応する生理学的に許容可能な化合物の形態、特にその塩もしくは溶媒和物の形態で存在することができる。本発明のモノリシック医薬剤形は、イペカクアンハ（ｉｐｅｃａｃｕａｎｈａ）（吐）根の１つまたは複数の構成要素に基づいた、例えば構成要素エメチンに基づいた催吐薬を好ましくは含有せず、例えば、Ｐｒｏｆ．  Ｄｒ．  Ｈｉｌｄｅｂｅｒｔ  Ｗａｇｎｅｒ、「Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅ  −  Ｄｒｏｇｅｎ  ｕｎｄ  ｉｈｒｅ  Ｉｎｈａｌｔｓｓｔｏｆｆｅ」、第２版、改訂版、Ｇｕｓｔａｖ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８２に記載されているとおりである。対応する文献の記載は、参照として本明細書に導入され、開示の一部と認められる。本発明のモノリシック医薬剤形は、好ましくは、催吐薬としてアポモルフィンも含有しない。
【０６３８】
最後に、本発明のモノリシック医薬剤形は、好ましくは、苦味物質も含有しない。苦味物質および使用有効量は、ＵＳ−２００３／００６４０９９Ａ１において見出すことができ、対応する開示は、本出願の開示と認められるべきであり、参照として本明細書に導入される。苦味物質の例は、ペパーミント油、ユーカリ油、クヘントウ油、メントール、果実香気物質、レモン、オレンジ、ライム、グレープフルーツもしくはこれらの混合物の香気物質などの芳香油、および／または安息香酸デナトニウム（ｄｅｎａｔｏｎｉｕｍ  ｂｅｎｚｏａｔｅ）である。
【０６３９】
本発明のモノリシック医薬剤形は、好ましくは、鼻道および／または咽頭を刺激する物質も、薬理活性成分への拮抗薬も、催吐薬も、苦味物質も含有しない。
【０６４０】
好ましくは、第１のセグメント（Ｓ１）および／または第２のセグメント（Ｓ２）、より好ましくは、本発明の医薬剤形の全体は、モノリシック医薬剤形の総重量に関して、エタノールに可溶性ではない、または難溶性である化合物を２０ｗｔ％を超えて、より好ましくは３０ｗｔ％を超えて、なおより好ましくは４０ｗｔ％を超えて、なおより好ましくは５０ｗｔ％を超えて、最も好ましくは６０ｗｔ％を超えて、特に７０ｗｔ％を超えて含有する。
【０６４１】
本明細書の目的において、エタノールに可溶性ではない、または難溶性である化合物は、室温でエタノール水溶液（９６％）に好ましくは１０００ｍｇ／Ｌ未満、より好ましくは８００ｍｇ／Ｌ未満、さらにより好ましくは５００ｍｇ／Ｌ未満、最も好ましくは１００ｍｇ／Ｌ未満、特に１０ｍｇ／Ｌ未満または１ｍｇ／Ｌ未満の最大溶解度を有する。
【０６４２】
好ましくは、第１のセグメント（Ｓ１）および／または第２のセグメント（Ｓ２）、より好ましくは、本発明の医薬剤形の全体は、医薬剤形に含有されたポリマーの全体量に関して、エタノールに可溶性ではない、または難溶性であるポリマーを５０ｗｔ％を超えて、より好ましくは６０ｗｔ％を超えて、なおより好ましくは７０ｗｔ％を超えて、なおより好ましくは８０ｗｔ％を超えて、最も好ましくは９０ｗｔ％を超えて、特に９５ｗｔ％を超えて含有する。
【０６４３】
エタノールに可溶性ではない、または難溶性である本発明の好ましいポリマーは、キサンタン、グアーガムおよび一部の種類のＨＰＭＣである。当業者は、本発明の意味の範囲内においてどの種類のＨＰＭＣがエタノールに可溶性ではない、または難溶性であるかを知っている。
【０６４４】
特に好ましい実施形態において、第１のセグメント（Ｓ１）および／または第２のセグメント（Ｓ２）、より好ましくは本発明の医薬剤形の全体は、エタノールに可溶性ではない、または難溶性であるポリマーおよびエタノールに可溶性であるポリマーを含有し、剤形に含有されているポリマー総量に対する、エタノールに可溶性ではない、または難溶性であるポリマーの量は、３０〜１００ｗｔ％、より好ましくは５０〜１００ｗｔ％、なおより好ましくは６０〜９５ｗｔ％または１００ｗｔ％、なおより好ましくは７０〜９０ｗｔ％または１００ｗｔ％、最も好ましくは８０〜９０ｗｔ％または９０〜１００ｗｔ％であり、特に９５ｗｔ％を超える、または９９ｗｔ％を超える。
【０６４５】
好ましい実施形態において、本発明のモノリシック医薬剤形は、１日１回、好ましくは経口での投与に適合されている。別の好ましい実施形態において、本発明のモノリシック医薬剤形は、１日２回の、好ましくは経口での投与に適合されている。なお別の好ましい実施形態において、本発明のモノリシック医薬剤形は、１日３回の、好ましくは経口での投与に適合されている。なお別の好ましい実施形態において、本発明のモノリシック医薬剤形は、１日３回より頻繁な、例えば、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回または１日８回の、それぞれの場合に好ましくは経口での投与に適合されている。
【０６４６】
本明細書の目的において、「１日２回」は、個々の投与の間の、等しい、またはほぼ等しい時間間隔、すなわち約１２時間毎、または異なる時間間隔、例えば８および１６時間もしくは１０および１４時間を意味する。
【０６４７】
本明細書の目的において、「１日３回」は、個々別の投与の間の、等しい、またはほぼ等しい時間間隔、すなわち約８時間毎、または異なる時間間隔、例えば６、６および１２時間もしくは７、７および１０時間を意味する。
【０６４８】
本発明のモノリシック医薬剤形を薬に、例えば鎮痛薬に使用することができる。したがって医薬剤形は、疼痛の治療または管理に特に適している。そのようなモノリシック医薬剤形において、薬理活性成分Ａ１およびＡ２は、好ましくは鎮痛効果がある。
【０６４９】
本発明の更なる態様は、疼痛の治療に使用される、上記に記載されたモノリシック医薬剤形に関する。
【０６５０】
本発明の更なる態様は、疼痛を治療する上記に記載されたモノリシック医薬剤形の製造のための、第１の薬理活性成分（Ａ１）および第２の薬理活性成分（Ａ２）の使用に関する。
【０６５１】
本発明の更なる態様は、疼痛を治療する方法であって、それを必要とする対象に上記に記載されたモノリシック医薬剤形を投与することを含む方法に関する。
【０６５２】
本発明の更なる態様は、含有された第１の薬理活性成分（Ａ１）および／または第２の薬理活性成分（Ａ２）の乱用を避ける、または妨げるための、上記に記載されたモノリシック医薬剤形の使用に関する。
【０６５３】
本発明の更なる態様は、含有された第１の薬理活性成分（Ａ１）および／または第２の薬理活性成分（Ａ２）の故意ではない過量服用を避ける、または妨げるための、上記に記載されたモノリシック医薬剤形の使用に関する。
【０６５４】
この点において、本発明は、また、機械的作用によるモノリシック医薬剤形の粉砕に特に起因する第１の薬理活性成分（Ａ１）および／または第２の薬理活性成分（Ａ２）の過量服用を防止することによる障害の予防および／または治療における、上記に記載されたモノリシック医薬剤形の使用に関する。
【０６５５】
特に好ましい実施形態において、
−セグメント（Ｓ１）およびセグメント（Ｓ２）は、熱溶融押し出しされる；ならびに／または
−セグメント（Ｓ１）は、第１の薬理活性成分（Ａ１）を含有する；ならびに／または
−セグメント（Ｓ２）は、第２の薬理活性成分（Ａ２）を含有する；ならびに／または
−モノリシック医薬剤形における第１のセグメント（Ｓ１）と第２のセグメント（Ｓ２）との相対的な重量比は、５０：５０〜２０：８０の範囲内である；ならびに／または
−セグメント（Ｓ１）は、改変防止性であり、少なくとも５００Ｎの破壊強さを示す；ならびに／または
−セグメント（Ｓ２）は、セグメント（Ｓ１）よりも低い破壊強さを示す；ならびに／または
−セグメント（Ｓ２）は、少なくとも３００Ｎの破壊強さを示す；ならびに／または
−セグメント（Ｓ２）は、第１のセグメント（Ｓ１）の表面の少なくとも９９％を覆う；ならびに／または
−セグメント（Ｓ１）は、第１の薬理活性成分（Ａ１）の持続性放出を提供する；ならびに／または
−セグメント（Ｓ２）は、第２の薬理活性成分（Ａ２）の持続性放出を提供する；または−セグメント（Ｓ２）は、第２の薬理活性成分（Ａ２）の即時放出を提供する；ならびに／または
−第１の薬理活性成分（Ａ１）は、ポリアルキレンオキシドもしくはアクリルポリマーから選択される合成もしくは天然ポリマー（Ｃ）を含むマトリックス材料に埋め込まれている；ならびに／または
−セグメント（Ｓ１）およびセグメント（Ｓ２）は、共押出により得られる；ならびに／または
−第１の薬理活性成分（Ａ１）は、向精神効果を有する；ならびに／または
−第１の薬理活性成分（Ａ１）は、オピオイドである；ならびに／または
−第２の薬理活性成分（Ａ２）は、向精神効果を有さない；または
−第２の薬理活性成分（Ａ２）は、向精神効果を有する；ならびに／または
−第２の薬理活性成分（Ａ２）は、ＮＳＡＩＤである；または
−第２の薬理活性成分（Ａ２）は、オピオイドである；ならびに／または
−モノリシック医薬剤形は、マントル錠剤である；ならびに／または
−モノリシック医薬剤形は、少なくとも１つの第１のセグメント（Ｓ１）、少なくとも１つの第２のセグメント（Ｓ２）、および任意選択でフィルムコーティングからなる。
【実施例】
【０６５６】
例１
オピオイドを含有する改変防止性の内側相、およびＮＳＡＩＤを含有する外側相を含む、共押出物を製造した。所望の用量を得るために、共押出物をセグメントに切断した。
【０６５７】
【表２６】
2019172688.tif 000027
【０６５８】
構成成分を計量し、手作業で篩を掛け（メッシュサイズ１．０ｍｍ）、容器型混合機で混合した（４０分、６ｒｐｍ）。
【０６５９】
中間剪断スクリューおよび３ｍｍの直径ｄを有するノズルを有するＬｅｉｓｔｒｉｔｚ押出機（ＺＳＥ２７  ＰＨ  ４０Ｄ  Ｍｉｃｒｏ）を使用して、粉末混合物を押し出した。押出温度プロファイル：ＨＺ１：２５℃、ＨＺ２：１１０℃、ＨＺ３：１０５℃、ＨＺ４：１０５℃、ＨＺ５：１００℃、ＨＺ６：１００℃、ＨＺ７：９０℃、ＨＺ８：８０℃、ＨＺ９：４０℃、ＨＺ１０：４０℃、ＨＺ１１（ノズル）：１３５℃。スクリュー速度：７０ｒｐｍ。投与速度：８．３３ｇ／分＝０．５ｋｇ／時間。内側相の押出ストランドを周囲空気で冷却し、次いで約１ｍの長さを有するストランドに切断した。
【０６６０】
破壊強さ（破砕に対する抵抗力）は、Ｚｗｉｃｋ  Ｚ２．５材料試験器、Ｆｍａｘ＝２．５ｋＮ、最大延伸１１５０ｍｍを使用して測定した。内側相は、５００Ｎを超える破壊強さを示した。
【０６６１】
【表２７】
2019172688.tif 000028
【０６６２】
ケーブル被覆ノズル（内径：４ｍｍ、外径：６ｍｍ）、および中間剪断スクリューを有する二軸スクリュー押出機（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｈａｒｍａ  １６  ＨＭＥ）を使用して、内側相の押出ストランドを外側相で被覆した。押出温度プロファイル：ＨＺ１：２０℃、ＨＺ２：１２０℃、ＨＺ３：１２０℃、ＨＺ４：１２０℃、ＨＺ５：１２０℃、ＨＺ６：１２０℃、ＨＺ７：１２０℃、ＨＺ８：１２０℃、ＨＺ９（アダプタ）：１２０℃、ＨＺ１０（ノズル）：１３０℃。スクリュー速度：１５０ｒｐｍ。投与速度：８．３３ｇ／分＝０．５ｋｇ／時間。
【０６６３】
押出ストランドを周囲空気で冷却し、次いで２４２．００ｍｇの総重量を有するセグメントに切断した。
【０６６４】
図２は、０．１Ｍ  ＨＣｌ（ｐＨ＝１、９００ｍＬ、５０ｒｐｍ、パドル）におけるこれらのセグメント（ｎ＝３）の放出プロファイルを示す。
【０６６５】
例２
オピオイドを含有する改変防止性の内側相、およびＮＳＡＩＤを含有する外側相を含む、共押出物を製造した。所望の用量を得るために、共押出物をセグメントに切断した。
【０６６６】
【表２８】
2019172688.tif 000029
【０６６７】
構成成分を計量し、手作業で篩を掛け（メッシュサイズ１．０ｍｍ）、容器型混合機で混合した（４０分、６ｒｐｍ）。
【０６６８】
中間剪断スクリューおよび３ｍｍの直径ｄを有するノズルを有するＬｅｉｓｔｒｉｔｚ押出機（ＺＳＥ２７  ＰＨ  ４０Ｄ  Ｍｉｃｒｏ）を使用して、粉末混合物を押し出した。押出温度プロファイル：ＨＺ１：２５℃、ＨＺ２：１１０℃、ＨＺ３：１０５℃、ＨＺ４：１０５℃、ＨＺ５：１００℃、ＨＺ６：１００℃、ＨＺ７：９０℃、ＨＺ８：８０℃、ＨＺ９：４０℃、ＨＺ１０：４０℃、ＨＺ１１（ノズル）：１３５℃。スクリュー速度：７０ｒｐｍ。投与速度：８．３３ｇ／分＝０．５ｋｇ／時間。内側相の押出ストランドを周囲空気で冷却し、次いで約１ｍの長さを有するストランドに切断した。
【０６６９】
破壊強さ（破砕に対する抵抗力）は、Ｚｗｉｃｋ  Ｚ２．５材料試験器、Ｆｍａｘ＝２．５ｋＮ、最大延伸１１５０ｍｍを使用して測定した。内側相は、５００Ｎを超える破壊強さを示した。
【０６７０】
【表２９】
2019172688.tif 000030
【０６７１】
ケーブル被覆ノズル（内径：４ｍｍ、外径：６ｍｍ）、および中間剪断スクリューを有する二軸スクリュー押出機（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｈａｒｍａ  １６  ＨＭＥ）を使用して、内側相の押出ストランドを外側相で被覆した。押出温度プロファイル：ＨＺ１：２０℃、ＨＺ２：１２０℃、ＨＺ３：１４０℃、ＨＺ４：１４０℃、ＨＺ５：１４０℃、ＨＺ６：１４０℃、ＨＺ７：１４０℃、ＨＺ８：１４０℃、ＨＺ９（アダプタ）：１４０℃、ＨＺ１１（ノズル）：１４５℃。スクリュー速度：１５０ｒｐｍ。投与速度：１３．３３ｇ／分＝０．８ｋｇ／時間。
【０６７２】
押出ストランドを周囲空気で冷却し、次いで２５１．００ｍｇの総重量を有するセグメントに切断した。
【０６７３】
図３は、０．１Ｍ  ＨＣｌ（ｐＨ＝１、９００ｍＬ、５０ｒｐｍ、パドル）におけるこれらのセグメント（ｎ＝３）の放出プロファイルを示す。
【０６７４】
例３
オピオイドを含有する改変防止性の内側相、およびＮＳＡＩＤを含有する外側相を含む、共押出物を製造した。所望の用量を得るために、共押出物をセグメントに切断した。
【０６７５】
【表３０】
2019172688.tif 000031
【０６７６】
構成成分を計量し、篩を掛け（Ｂｏｈｌｅ  ＢＴＳ篩、メッシュサイズ１．０ｍｍ、２５０ｒｐｍ）、自由落下型混合機で混合した（１５分、１４ｒｐｍ）。
【０６７７】
中間剪断スクリューおよび３ｍｍの直径ｄを有するノズルを有するＬｅｉｓｔｒｉｔｚ押出機（ＺＳＥ２７  ＰＨ  ４０Ｄ  Ｍｉｃｒｏ）を使用して、粉末混合物を押し出した。押出温度プロファイル：ＨＺ１：２５℃、ＨＺ２：１１０℃、ＨＺ３：１０５℃、ＨＺ４：１０５℃、ＨＺ５：１００℃、ＨＺ６：１００℃、ＨＺ７：９０℃、ＨＺ８：８０℃、ＨＺ９：４０℃、ＨＺ１０：４０℃、ＨＺ１１（ノズル）：１３５℃。スクリュー速度：１００ｒｐｍ。投与速度：８．３３ｇ／分＝０．５ｋｇ／時間。内側相の押出ストランドを周囲空気で冷却し、次いで約１ｍの長さを有するストランドに切断した。
【０６７８】
破壊強さ（破砕に対する抵抗力）は、Ｚｗｉｃｋ  Ｚ２．５材料試験器、Ｆｍａｘ＝２．５ｋＮ、最大延伸１１５０ｍｍを使用して測定した。内側相は、５００Ｎを超える破壊強さを示した。
【０６７９】
【表３１】
2019172688.tif 000032
【０６８０】
ケーブル被覆ノズル（内径：４ｍｍ、外径：６ｍｍ）、および中間剪断スクリューを有する二軸スクリュー押出機（ＺＳＥ１８  ＨＰ  ＰＨ  ４０Ｄ）を使用して、内側相の押出ストランドを外側相で被覆した。押出温度プロファイル：ＨＺ１：２５℃、ＨＺ２：１０５℃、ＨＺ３：１１０℃、ＨＺ４：１４０℃、ＨＺ５：１４０℃、ＨＺ６：１４０℃、ＨＺ７：１４０℃、ＨＺ８：１４０℃、ＨＺ１０：１４０℃、ＨＺ１１（ノズル）：１３５℃。スクリュー速度：１００ｒｐｍ。投与速度：１３．３３ｇ／分＝０．８ｋｇ／時間。
【０６８１】
押出ストランドを周囲空気で冷却し、次いで２７６．７０ｍｇの総重量を有するセグメントに切断した。
【０６８２】
図４は、０．１Ｍ  ＨＣｌ（ｐＨ＝１、９００ｍＬ、５０ｒｐｍ、パドル）におけるこれらのセグメント（ｎ＝３）の放出プロファイルを示す。
【０６８３】
例４
オピオイドを含有する改変防止性の内側相、およびＮＳＡＩＤを含有する外側相を含む、共押出物を製造した。所望の用量を得るために、共押出物をセグメントに切断した。
【０６８４】
【表３２】
2019172688.tif 000033
【０６８５】
構成成分を計量し、篩を掛け（Ｂｏｈｌｅ  ＢＴＳ櫛、メッシュサイズ１．０ｍｍ、２５０ｒｐｍ）、自由落下型混合機で混合した（１５分、１４ｒｐｍ）。
【０６８６】
中間剪断スクリューおよび３ｍｍの直径ｄを有するノズルを有するＬｅｉｓｔｒｉｔｚ押出機（ＺＳＥ２７  ＰＨ  ４０Ｄ  Ｍｉｃｒｏ）を使用して、粉末混合物を押し出した。押出温度プロファイル：ＨＺ１：２５℃、ＨＺ２：１１０℃、ＨＺ３：１０５℃、ＨＺ４：１０５℃、ＨＺ５：１００℃、ＨＺ６：１００℃、ＨＺ７：９０℃、ＨＺ８：８０℃、ＨＺ９：４０℃、ＨＺ１０：４０℃、ＨＺ１１（ノズル）：１３５℃。スクリュー速度：１００ｒｐｍ。投与速度：８．３３ｇ／分＝０．５ｋｇ／時間。内側相の押出ストランドを周囲空気で冷却し、次いで約１ｍの長さを有するストランドに切断した。
【０６８７】
破壊強さ（破砕に対する抵抗力）は、Ｚｗｉｃｋ  Ｚ２．５材料試験器、Ｆｍａｘ＝２．５ｋＮ、最大延伸１１５０ｍｍを使用して測定した。内側相は、５００Ｎを超える破壊強さを示した。
【０６８８】
【表３３】
2019172688.tif 000034
【０６８９】
ケーブル被覆ノズル（内径：４ｍｍ、外径：６ｍｍ）、および中間剪断スクリューを有する二軸スクリュー押出機（ＺＳＥ１８  ＨＰ  ＰＨ  ４０Ｄ）を使用して、内側相の押出ストランドを外側相で被覆した。押出温度プロファイル：ＨＺ１：２５℃、ＨＺ２：１０５℃、ＨＺ３：１００℃、ＨＺ４：９０℃、ＨＺ５：９０℃、ＨＺ６：８５℃、ＨＺ７：８５℃、ＨＺ８：５０℃、ＨＺ１０：５０℃、ＨＺ１１（ノズル）：１３５℃。スクリュー速度：１００ｒｐｍ。投与速度：１２．５ｇ／分＝０．７５ｋｇ／時間。
【０６９０】
押出ストランドを周囲空気で冷却し、次いで２８６．７０ｍｇの総重量を有するセグメントに切断した。
【０６９１】
図５は、０．１Ｍ  ＨＣｌ（ｐＨ＝１、９００ｍＬ、５０ｒｐｍ、パドル）におけるこれらのセグメント（ｎ＝３）の放出プロファイルを示す。
【０６９２】
例５
オピオイドを含有する改変防止性の内側相、およびＮＳＡＩＤを含有する外側相を含む、共押出物を製造した。所望の用量を得るために、共押出物をセグメントに切断した。
【０６９３】
【表３４】
2019172688.tif 000035
【０６９４】
構成成分を計量し、手作業で篩を掛け（メッシュサイズ１．０ｍｍ）、容器型混合機で混合した（４０分、６ｒｐｍ）。
【０６９５】
中間剪断スクリューおよび３ｍｍの直径ｄを有するノズルを有するＬｅｉｓｔｒｉｔｚ押出機（ＺＳＥ２７  ＰＨ  ４０Ｄ  Ｍｉｃｒｏ）を使用して、粉末混合物を押し出した。押出温度プロファイル：ＨＺ１：２５℃、ＨＺ２：１１０℃、ＨＺ３：１０５℃、ＨＺ４：１０５℃、ＨＺ５：１００℃、ＨＺ６：１００℃、ＨＺ７：９０℃、ＨＺ８：８０℃、ＨＺ９：４０℃、ＨＺ１０：４０℃、ＨＺ１１（ノズル）：１３５℃。スクリュー速度：７０ｒｐｍ。投与速度：８．３３ｇ／分＝０．５ｋｇ／時間。内側相の押出ストランドを周囲空気で冷却し、次いで約１ｍの長さを有するストランドに切断した。
【０６９６】
破壊強さ（破砕に対する抵抗力）は、Ｚｗｉｃｋ  Ｚ２．５材料試験器、Ｆｍａｘ＝２．５ｋＮ、最大延伸１１５０ｍｍを使用して測定した。内側相は、５００Ｎを超える破壊強さを示した。
【０６９７】
【表３５】
2019172688.tif 000036
【０６９８】
内側相の押出ストランドを、加熱プレート上で溶融された外側相で手作業で被覆した。得られた被覆ストランドを周囲空気で冷却し、次いで５１７．２０ｍｇの総重量を有するセグメントに切断した。
【０６９９】
図６は、０．１Ｍ  ＨＣｌ（ｐＨ＝１、９００ｍＬ、５０ｒｐｍ、パドル）におけるこれらのセグメント錠剤（ｎ＝３）の放出プロファイルを示す。
【０７００】
例６
オピオイドを含有する改変防止性の内側相、およびパラセタモールを含有する改変防止性の外側相を含む、共押出物を製造した。所望の用量を得るために、共押出物をセグメントに切断した。
【０７０１】
【表３６】
2019172688.tif 000037
【０７０２】
構成成分を計量し、篩を掛け（Ｂｏｈｌｅ  ＢＴＳ櫛、メッシュサイズ１．０ｍｍ、２５０ｒｐｍ）、自由落下型混合機で混合した（１５分、１４ｒｐｍ）。
【０７０３】
中間剪断スクリューおよび３ｍｍの直径ｄを有するノズルを有するＬｅｉｓｔｒｉｔｚ押出機（ＺＳＥ２７  ＰＨ  ４０Ｄ  Ｍｉｃｒｏ）を使用して、粉末混合物を押し出した。押出温度プロファイル：ＨＺ１：２５℃、ＨＺ２：１１０℃、ＨＺ３：１０５℃、ＨＺ４：１０５℃、ＨＺ５：１００℃、ＨＺ６：１００℃、ＨＺ７：９０℃、ＨＺ８：８０℃、ＨＺ９：４０℃、ＨＺ１０：４０℃、ＨＺ１１（ノズル）：１３５℃。スクリュー速度：１００ｒｐｍ。投与速度：８．３３ｇ／分＝０．５ｋｇ／時間。内側相の押出ストランドを周囲空気で冷却し、次いで約１ｍの長さを有するストランドに切断した。
【０７０４】
破壊強さ（破砕に対する抵抗力）は、Ｚｗｉｃｋ  Ｚ２．５材料試験器、Ｆｍａｘ＝２．５ｋＮ、最大延伸１１５０ｍｍを使用して測定した。内側相は、５００Ｎを超える破壊強さを示した。
【０７０５】
【表３７】
2019172688.tif 000038
【０７０６】
ケーブル被覆ノズル（内径：４ｍｍ、外径：６ｍｍ）、および中間剪断スクリューを有する二軸スクリュー押出機（ＺＳＥ１８  ＨＰ  ＰＨ  ４０Ｄ）を使用して、内側相の押出ストランドを外側相で被覆した。押出温度プロファイル：ＨＺ１：２５℃、ＨＺ２：１０５℃、ＨＺ３：１００℃、ＨＺ４：９０℃、ＨＺ５：９０℃、ＨＺ６：８５℃、ＨＺ７：８５℃、ＨＺ８：５０℃、ＨＺ１０：５０℃、ＨＺ１１（ノズル）：１３５℃。スクリュー速度：１００ｒｐｍ。投与速度：１３．３３ｇ／分＝０．８ｋｇ／時間。
【０７０７】
外側相は、５００Ｎを超える破壊強さを示した。
【０７０８】
押出ストランドを周囲空気で冷却し、次いでセグメントに切断し、これを、２８０．００ｍｇの総重量を有する長方形錠剤（６×１５ｍｍ）に成形した。
【０７０９】
図７は、０．１Ｍ  ＨＣｌ（ｐＨ＝１、９００ｍＬ、５０ｒｐｍ、パドル）における錠剤（ｎ＝３）の放出プロファイルを示す。
【０７１０】
例７
オピオイドを含有する改変防止性の内側相、およびＮＳＡＩＤを含有する外側相（保護層、遮蔽層）を含む、共押出物を製造した。所望の用量を得るために、共押出物をセグメントに切断した。
【０７１１】
【表３８】
2019172688.tif 000039
【０７１２】
構成成分を計量し、篩を掛け（Ｂｏｈｌｅ  ＢＴＳ櫛、メッシュサイズ１．０ｍｍ、２５０ｒｐｍ）、自由落下型混合機で混合した（１５分、１４ｒｐｍ）。
【０７１３】
中間剪断スクリューおよび３ｍｍの直径ｄを有するノズルを有するＬｅｉｓｔｒｉｔｚ押出機（ＺＳＥ２７  ＰＨ  ４０Ｄ  Ｍｉｃｒｏ）を使用して、粉末混合物を押し出した。押出温度プロファイル：ＨＺ１：２５℃、ＨＺ２：１１０℃、ＨＺ３：１０５℃、ＨＺ４：１０５℃、ＨＺ５：１００℃、ＨＺ６：１００℃、ＨＺ７：９０℃、ＨＺ８：８０℃、ＨＺ９：４０℃、ＨＺ１０：４０℃、ＨＺ１１（ノズル）：１３５℃。スクリュー速度：１００ｒｐｍ。投与速度：８．３３ｇ／分＝０．５ｋｇ／時間。内側相の押出ストランドを周囲空気で冷却し、次いで約１ｍの長さを有するストランドに切断した。
【０７１４】
破壊強さ（破砕に対する抵抗力）は、Ｚｗｉｃｋ  Ｚ２．５材料試験器、Ｆｍａｘ＝２．５ｋＮ、最大延伸１１５０ｍｍを使用して測定した。内側相は、５００Ｎを超える破壊強さを示した。
【０７１５】
【表３９】
2019172688.tif 000040
【０７１６】
ケーブル被覆ノズル（内径：４ｍｍ、外径：６ｍｍ）、および中間剪断スクリューを有する二軸スクリュー押出機（ＺＳＥ１８  ＨＰ  ＰＨ  ４０Ｄ）を使用して、内側相の押出ストランドを外側相で被覆した。押出温度プロファイル：ＨＺ１：２５℃、ＨＺ２：１０５℃、ＨＺ３：１１０℃、ＨＺ４：１４０℃、ＨＺ５：１４０℃、ＨＺ６：１４０℃、ＨＺ７：１４０℃、ＨＺ８：１４０℃、ＨＺ１０：１４０℃、ＨＺ１１（ノズル）：１３５℃。スクリュー速度：１００ｒｐｍ。投与速度：１０．００ｇ／分＝０．６ｋｇ／時間。
【０７１７】
押出ストランドを周囲空気で冷却し、次いで３３６．３０ｍｇの総重量を有するセグメントに切断した。
【０７１８】
図８は、０．１Ｍ  ＨＣｌ（ｐＨ＝１、９００ｍＬ、５０ｒｐｍ、パドル）におけるこれらのセグメント（ｎ＝３）の放出プロファイルを示す。
【０７１９】
例８
オピオイドを含有する改変防止性の内側相、およびＮＳＡＩＤを含有する外側相（保護層、遮蔽層）を含む、共押出物を製造した。所望の用量を得るために、共押出物をセグメントに切断した。
【０７２０】
【表４０】
2019172688.tif 000041
【０７２１】
構成成分を計量し、篩を掛け（Ｂｏｈｌｅ  ＢＴＳ櫛、メッシュサイズ１．０ｍｍ、２５０ｒｐｍ）、自由落下型混合機で混合した（１５分、１４ｒｐｍ）。
【０７２２】
中間剪断スクリューおよび３ｍｍの直径ｄを有するノズルを有するＬｅｉｓｔｒｉｔｚ押出機（ＺＳＥ２７  ＰＨ  ４０Ｄ  Ｍｉｃｒｏ）を使用して、粉末混合物を押し出した。押出温度プロファイル：ＨＺ１：２５℃、ＨＺ２：１１０℃、ＨＺ３：１０５℃、ＨＺ４：１０５℃、ＨＺ５：１００℃、ＨＺ６：１００℃、ＨＺ７：９０℃、ＨＺ８：８０℃、ＨＺ９：４０℃、ＨＺ１０：４０℃、ＨＺ１１（ノズル）：１３５℃。投与速度：８．３３ｇ／分＝０．５ｋｇ／時間。内側相の押出ストランドを周囲空気で冷却し、次いで約１ｍの長さを有するストランドに切断した。
【０７２３】
破壊強さ（破砕に対する抵抗力）は、Ｚｗｉｃｋ  Ｚ２．５材料試験器、Ｆｍａｘ＝２．５ｋＮ、最大延伸１１５０ｍｍを使用して測定した。内側相は、５００Ｎを超える破壊強さを示した。
【０７２４】
【表４１】
2019172688.tif 000042
【０７２５】
ケーブル被覆ノズル（内径：４ｍｍ、外径：６ｍｍ）、および中間剪断スクリューを有する二軸スクリュー押出機（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｈａｒｍａ  １６  ＨＭＥ）を使用して、内側相の押出ストランドを外側相で被覆した。押出温度プロファイル：ＨＺ１：２０℃、ＨＺ２：１１０℃、ＨＺ３：１１０℃、ＨＺ４：１１０℃、ＨＺ５：１１０℃、ＨＺ６：１１０℃、ＨＺ７：１１０℃、ＨＺ８：１２０℃、ＨＺ９（アダプタ）：１３０℃、ＨＺ１０（ノズル）：１３５℃。スクリュー速度：１００ｒｐｍ。投与速度：８．３３ｇ／分＝０．５ｋｇ／時間。
【０７２６】
押出ストランドを周囲空気で冷却し、次いでセグメントに切断し、これを、２７０．００ｍｇの総重量を有する長方形剤形（６×１５ｍｍ）に成形した。
【０７２７】
図９は、０．１Ｍ  ＨＣｌ（ｐＨ＝１、９００ｍＬ、５０ｒｐｍ、パドル）における錠剤（ｎ＝３）の放出プロファイルを示す。
【０７２８】
例９
オピオイドを含有する改変防止性の内側相、およびＮＳＡＩＤを含有する外側相（保護層、遮蔽層）を含む、共押出物を製造した。所望の用量を得るために、共押出物をセグメントに切断した。
【０７２９】
【表４２】
2019172688.tif 000043
【０７３０】
構成成分を計量し、手作業で篩を掛け（メッシュサイズ１．０ｍｍ）、容器型混合機で混合した（４０分、６ｒｐｍ）。
【０７３１】
中間剪断スクリューおよび３ｍｍの直径ｄを有するノズルを有するＬｅｉｓｔｒｉｔｚ押出機（ＺＳＥ２７  ＰＨ  ４０Ｄ  Ｍｉｃｒｏ）を使用して、粉末混合物を押し出した。押出温度プロファイル：ＨＺ１：２５℃、ＨＺ２：１１０℃、ＨＺ３：１０５℃、ＨＺ４：１０５℃、ＨＺ５：１００℃、ＨＺ６：１００℃、ＨＺ７：９０℃、ＨＺ８：８０℃、ＨＺ９：４０℃、ＨＺ１０：４０℃、ＨＺ１１（ノズル）：１３５℃。スクリュー速度：７０ｒｐｍ。投与速度：８．３３ｇ／分＝０．５ｋｇ／時間。内側相の押出ストランドを周囲空気で冷却し、次いで約１ｍの長さを有するストランドに切断した。
【０７３２】
破壊強さ（破砕に対する抵抗力）は、Ｚｗｉｃｋ  Ｚ２．５材料試験器、Ｆｍａｘ＝２．５ｋＮ、最大延伸１１５０ｍｍを使用して測定した。内側相は、５００Ｎを超える破壊強さを示した。
【０７３３】
【表４３】
2019172688.tif 000044
【０７３４】
ケーブル被覆ノズル（内径：４ｍｍ、外径：６ｍｍ）、および中間剪断スクリューを有する二軸スクリュー押出機（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｈａｒｍａ  １６  ＨＭＥ）を使用して、内側相の押出ストランドを外側相で被覆した。押出温度プロファイル：ＨＺ１：２０℃、ＨＺ２：３０℃、ＨＺ３：４０℃、ＨＺ４：９０℃、ＨＺ５：１２０℃、ＨＺ６：５０℃、ＨＺ７：３０℃、ＨＺ８：３０℃、ＨＺ９（アダプタ）：５℃、ＨＺ１０（ノズル）：１００℃。スクリュー速度：１５０ｒｐｍ。投与速度：１３．３３ｇ／分＝０．８ｋｇ／時間。
【０７３５】
押出ストランドを周囲空気で冷却し、次いでセグメントに切断し、これを、３９５．００ｍｇの総重量を有する長方形剤形（６×１５ｍｍ）に成形した。
【０７３６】
図１０は、０．１Ｍ  ＨＣｌ（ｐＨ＝１、９００ｍＬ、５０ｒｐｍ、パドル）における錠剤（ｎ＝３）の放出プロファイルを示す。
【０７３７】
例１０
オピオイドを含有する改変防止性の内側相、およびＮＳＡＩＤを含有する外側相を含む、共押出物を製造した。所望の用量を得るために、共押出物をセグメントに切断した。
【０７３８】
【表４４】
2019172688.tif 000045
【０７３９】
構成成分を計量し、手作業で篩を掛け（メッシュサイズ１．０ｍｍ）、容器型混合機で混合した（４０分、６ｒｐｍ）。
【０７４０】
中間剪断スクリューおよび３ｍｍの直径ｄを有するノズルを有するＬｅｉｓｔｒｉｔｚ押出機（ＺＳＥ２７  ＰＨ  ４０Ｄ  Ｍｉｃｒｏ）を使用して、粉末混合物を押し出した。押出温度プロファイル：ＨＺ１：２５℃、ＨＺ２：１１０℃、ＨＺ３：１０５℃、ＨＺ４：１０５℃、ＨＺ５：１００℃、ＨＺ６：１００℃、ＨＺ７：９０℃、ＨＺ８：８０℃、ＨＺ９：４０℃、ＨＺ１０：４０℃、ＨＺ１１（ノズル）：１３５℃。スクリュー速度：７０ｒｐｍ。投与速度：８．３３ｇ／分＝０．５ｋｇ／時間。内側相の押出ストランドを周囲空気で冷却し、次いで約１ｍの長さを有するストランドに切断した。
【０７４１】
破壊強さ（破砕に対する抵抗力）は、Ｚｗｉｃｋ  Ｚ２．５材料試験器、Ｆｍａｘ＝２．５ｋＮ、最大延伸１１５０ｍｍを使用して測定した。内側相は、５００Ｎを超える破壊強さを示した。
【０７４２】
【表４５】
2019172688.tif 000046
【０７４３】
ケーブル被覆ノズル（内径：４ｍｍ、外径：６ｍｍ）、および中間剪断スクリューを有する二軸スクリュー押出機（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｈａｒｍａ  １６  ＨＭＥ）を使用して、内側相の押出ストランドを外側相で被覆した。押出温度プロファイル：ＨＺ１：２０℃、ＨＺ２：５０℃、ＨＺ３：５０℃、ＨＺ４：９０℃、ＨＺ５：１２０℃、ＨＺ６：５０℃、ＨＺ７：３５℃、ＨＺ８：３０℃、ＨＺ９（アダプタ）：４５℃、ＨＺ１０（ノズル）：１１５℃。スクリュー速度：２００ｒｐｍ。投与速度：２５．００ｇ／分＝１．５ｋｇ／時間。
【０７４４】
押出ストランドを周囲空気で冷却し、次いでセグメントに切断し、これを、４０７．００ｍｇの総重量を有する長方形剤形（６×１５ｍｍ）に成形した。
【０７４５】
図１１は、０．１Ｍ  ＨＣｌ（ｐＨ＝１、９００ｍＬ、５０ｒｐｍ、パドル）における錠剤（ｎ＝３）の放出プロファイルを示す。
【０７４６】
例１１
オピオイドを含有する改変防止性の内側相、およびＮＳＡＩＤを含有する外側相を含む、共押出物を製造した。所望の用量を得るために、共押出物をセグメントに切断した。
【０７４７】
【表４６】
2019172688.tif 000047
【０７４８】
構成成分を計量し、手作業で篩を掛け（メッシュサイズ１．０ｍｍ）、容器型混合機で混合した（４０分、６ｒｐｍ）。
【０７４９】
中間剪断スクリューおよび３ｍｍの直径ｄを有するノズルを有するＬｅｉｓｔｒｉｔｚ押出機（ＺＳＥ２７  ＰＨ  ４０Ｄ  Ｍｉｃｒｏ）を使用して、粉末混合物を押し出した。押出温度プロファイル：ＨＺ１：２５℃、ＨＺ２：１１０℃、ＨＺ３：１０５℃、ＨＺ４：１０５℃、ＨＺ５：１００℃、ＨＺ６：１００℃、ＨＺ７：９０℃、ＨＺ８：８０℃、ＨＺ９：４０℃、ＨＺ１０：４０℃、ＨＺ１１（ノズル）：１３５℃。スクリュー速度：７０ｒｐｍ。投与速度：８．３３ｇ／分＝０．５ｋｇ／時間。内側相の押出ストランドを周囲空気で冷却し、次いで約１ｍの長さを有するストランドに切断した。
【０７５０】
破壊強さ（破砕に対する抵抗力）は、Ｚｗｉｃｋ  Ｚ２．５材料試験器、Ｆｍａｘ＝２．５ｋＮ、最大延伸１１５０ｍｍを使用して測定した。内側相は、５００Ｎを超える破壊強さを示した。
【０７５１】
【表４７】
2019172688.tif 000048
【０７５２】
ケーブル被覆ノズル（内径：４ｍｍ、外径：６ｍｍ）、および中間剪断スクリューを有する二軸スクリュー押出機（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｈａｒｍａ  １６  ＨＭＥ）を使用して、内側相の押出ストランドを外側相で被覆した。押出温度プロファイル：ＨＺ１：２５℃、ＨＺ２：７０℃、ＨＺ３：７０℃、ＨＺ４：７０℃、ＨＺ５：７０℃、ＨＺ６：７０℃、ＨＺ７：７０℃、ＨＺ８：７０℃、ＨＺ９（アダプタ）：７０℃、ＨＺ１０（ノズル）：１０５℃。スクリュー速度：１５０ｒｐｍ。投与速度：１３．３３ｇ／分＝０．８ｋｇ／時間。
【０７５３】
押出ストランドを周囲空気で冷却し、次いでセグメントに切断し、これを、３１９．００ｍｇの総重量を有する長方形剤形（６×１５ｍｍ）に成形した。
【０７５４】
図１２は、０．１Ｍ  ＨＣｌ（ｐＨ＝１、９００ｍＬ、５０ｒｐｍ、パドル）における錠剤（ｎ＝３）の放出プロファイルを示す。
【０７５５】
例１２
オピオイドを含有する改変防止性の内側相、およびＮＳＡＩＤを含有する外側相を含む、共押出物を製造した。所望の用量を得るために、共押出物をセグメントに切断した。
【０７５６】
【表４８】
2019172688.tif 000049
【０７５７】
構成成分を計量し、手作業で篩を掛け（メッシュサイズ１．０ｍｍ）、容器型混合機で混合した（４０分、６ｒｐｍ）。
【０７５８】
中間剪断スクリューおよび３ｍｍの直径ｄを有するノズルを有するＬｅｉｓｔｒｉｔｚ押出機（ＺＳＥ２７  ＰＨ  ４０Ｄ  Ｍｉｃｒｏ）を使用して、粉末混合物を押し出した。押出温度プロファイル：ＨＺ１：２５℃、ＨＺ２：１１０℃、ＨＺ３：１０５℃、ＨＺ４：１０５℃、ＨＺ５：１００℃、ＨＺ６：１００℃、ＨＺ７：９０℃、ＨＺ８：８０℃、ＨＺ９：４０℃、ＨＺ１０：４０℃、ＨＺ１１（ノズル）：１３５℃。スクリュー速度：７０ｒｐｍ。投与速度：８．３３ｇ／分＝０．５ｋｇ／時間。内側相の押出ストランドを周囲空気で冷却し、次いで約１ｍの長さを有するストランドに切断した。
【０７５９】
破壊強さ（破砕に対する抵抗力）は、Ｚｗｉｃｋ  Ｚ２．５材料試験器、Ｆｍａｘ＝２．５ｋＮ、最大延伸１１５０ｍｍを使用して測定した。内側相は、５００Ｎを超える破壊強さを示した。
【０７６０】
【表４９】
2019172688.tif 000050
【０７６１】
ケーブル被覆ノズル（内径：４ｍｍ、外径：６ｍｍ）、および中間剪断スクリューを有する二軸スクリュー押出機（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｈａｒｍａ  １６  ＨＭＥ）を使用して、内側相の押出ストランドを外側相で被覆した。押出温度プロファイル：ＨＺ１：２０℃、ＨＺ２：１００℃、ＨＺ３：１００℃、ＨＺ４：１０５℃、ＨＺ５：１００℃、ＨＺ６：１００℃、ＨＺ７：１００℃、ＨＺ８：１００℃、ＨＺ９（アダプタ）：１２０℃、ＨＺ１０（ノズル）：１２０℃。スクリュー速度：１５０ｒｐｍ。投与速度：１６．６６ｇ／分＝１．０ｋｇ／時間。
【０７６２】
押出ストランドを周囲空気で冷却し、次いで２３０．００ｍｇの総重量を有するセグメントに切断した。
【０７６３】
図１３は、０．１Ｍ  ＨＣｌ（ｐＨ＝１、９００ｍＬ、５０ｒｐｍ、パドル）におけるこれらのセグメント（ｎ＝３）の放出プロファイルを示す。
【図１】
2019172688.tif 000051
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
2019172688.tif 000059
【図１０】
2019172688.tif 000060
【図１１】
2019172688.tif 000061
【図１２】
2019172688.tif 000062
【図１３】
2019172688.tif 000063
【手続補正書】
【提出日】令和1年6月10日(2019.6.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７６３】
図１３は、０．１Ｍ  ＨＣｌ（ｐＨ＝１、９００ｍＬ、５０ｒｐｍ、パドル）におけるこれらのセグメント（ｎ＝３）の放出プロファイルを示す。
なお、本願は、特許請求の範囲に記載の発明に関するものであるが、他の態様として以下も包含し得る。
１．熱溶融押し出しされた第１のセグメント（Ｓ１）と；
第２のセグメント（Ｓ２）と
を含むモノリシック医薬剤形であって、
第１のセグメント（Ｓ１）は、少なくとも第１の薬理活性成分（Ａ１）を含有し、および／または第２のセグメント（Ｓ２）は、少なくとも第２の薬理活性成分（Ａ２）を含有し；ならびに
セグメント（Ｓ１）および／またはセグメント（Ｓ２）は、改変防止性であり、および／または少なくとも３００Ｎの破壊強さを示す、モノリシック医薬剤形。
２．第１の薬理活性成分（Ａ１）を含有する熱溶融押し出しされた第１のセグメント（Ｓ１）と；
第２の薬理活性成分（Ａ２）を含有する熱溶融押し出しされた第２のセグメント（Ｓ２）と
を含み、
セグメント（Ｓ１）および／またはセグメント（Ｓ２）は、改変防止性であり、および／または少なくとも３００Ｎの破壊強さを示し；
セグメント（Ｓ１）および／またはセグメント（Ｓ２）は、そこに含有される薬理活性成分（Ａ１）または（Ａ２）の持続性放出を提供する、上記１に記載のモノリシック医薬剤形。
３．第２のセグメント（Ｓ２）が、第１のセグメント（Ｓ１）の表面の少なくとも一部を覆っている、上記１または２に記載のモノリシック医薬剤形。
４．層状錠剤である、上記１〜３のいずれか一つに記載のモノリシック医薬剤形。
５．第２のセグメント（Ｓ２）が、第１のセグメント（Ｓ１）の表面全体を覆っている、上記１〜４のいずれか一つに記載のモノリシック医薬剤形。
６．マントル錠剤である、上記１〜５のいずれか一つに記載のモノリシック医薬剤形。
７．第１のセグメント（Ｓ１）と第２のセグメント（Ｓ２）との相対的な重量比が、９０：１０〜１０：９０の範囲内である、上記１〜６のいずれか一つに記載のモノリシック医薬剤形。
８．少なくとも３００Ｎの全体的破壊強さを有する、上記１〜７のいずれか一つに記載のモノリシック医薬剤形。
９．改変防止性であり、および／または少なくとも３００Ｎの破壊強さを示すセグメント（Ｓ１）および／またはセグメント（Ｓ２）が、摩砕に対する抵抗力、および／または溶媒抽出に対する抵抗力、および／またはエタノール水溶液への用量ダンピングに対する抵抗力を提供する、上記１〜８のいずれか一つに記載のモノリシック医薬剤形。
１０．セグメント（Ｓ１）および／またはセグメント（Ｓ２）が、合成または天然ポリマー（Ｃ）を含むマトリックス材料に埋め込まれている薬理活性成分（Ａ１）および（Ａ２）をそれぞれ含有し、
−合成または天然ポリマー（Ｃ）の含有量が、セグメント（Ｓ１）および（Ｓ２）の総重量に対してそれぞれ少なくとも３０ｗｔ％であり；および／または
−合成または天然ポリマー（Ｃ）が、ポリアルキレンオキシドまたはアクリルポリマーから選択される、
上記９に記載のモノリシック医薬剤形。
１１．（ｉ）第１の薬理活性成分（Ａ１）を含有する少なくとも１つの第１のセグメント（Ｓ１）；
（ｉｉ）第２の薬理活性成分（Ａ２）を含有する少なくとも１つの第２のセグメント（Ｓ２）；および
（ｉｉｉ）任意選択でフィルムコーティング
からなる、上記１〜１０のいずれか一つに記載のモノリシック医薬剤形。
１２．（ａ）第１のセグメント（Ｓ１）が、少なくとも３００Ｎの破壊強さを示し、そこに含有される第１の薬理活性成分（Ａ１）の持続性放出を提供し、前記第１の薬理活性成分（Ａ１）はオピオイドである；および
（ａ１）第２のセグメント（Ｓ２）が、第１のセグメント（Ｓ１）より低い破壊強さを示し、そこに含有される第２の薬理活性成分（Ａ２）の持続性放出を提供し、前記第２の薬理活性成分（Ａ２）はＮＳＡＩＤである；もしくは
（ａ２）第２のセグメント（Ｓ２）が、第１のセグメント（Ｓ１）より低い破壊強さを示し、そこに含有される第２の薬理活性成分（Ａ２）の即時放出を提供し、前記第２の薬理活性成分（Ａ２）はＮＳＡＩＤである；もしくは
（ａ３）第２のセグメント（Ｓ２）が、少なくとも３００Ｎの破壊強さを示し、そこに含有される第２の薬理活性成分（Ａ２）の持続性放出を提供し、前記第２の薬理活性成分（Ａ２）はＮＳＡＩＤである；もしくは
（ａ４）第２のセグメント（Ｓ２）が、少なくとも３００Ｎの破壊強さを示し、そこに含有される第２の薬理活性成分（Ａ２）の即時放出を提供し、前記第２の薬理活性成分（Ａ２）はＮＳＡＩＤである；もしくは
（ａ５）第２のセグメント（Ｓ２）が、少なくとも３００Ｎの破壊強さを示し、そこに含有される第２の薬理活性成分（Ａ２）の持続性放出を提供し、前記第２の薬理活性成分（Ａ２）は、第１の薬理活性成分（Ａ１）と同一である；もしくは
（ａ６）第２のセグメント（Ｓ２）が、少なくとも３００Ｎの破壊強さを示し、そこに含有される第２の薬理活性成分（Ａ２）の即時放出を提供し、前記第２の薬理活性成分（Ａ２）は、第１の薬理活性成分（Ａ１）と同一である；もしくは
（ａ７）第２のセグメント（Ｓ２）が、少なくとも３００Ｎの破壊強さを示し、そこに含有される第２の薬理活性成分（Ａ２）の持続性放出を提供し、前記第２の薬理活性成分（Ａ２）は、第１の薬理活性成分（Ａ１）と異なるオピオイドである；もしくは
（ａ８）第２のセグメント（Ｓ２）が、少なくとも３００Ｎの破壊強さを示し、そこに含有される第２の薬理活性成分（Ａ２）の即時放出を提供し、前記第２の薬理活性成分（Ａ２）は、第１の薬理活性成分（Ａ１）と異なるオピオイドである；
あるいは
（ｂ）第２のセグメント（Ｓ２）が、少なくとも３００Ｎの破壊強さを示し、そこに含有される第２の薬理活性成分（Ａ２）の持続性放出を提供し、前記第２の薬理活性成分（Ａ２）はオピオイドである；および
（ｂ１）第１のセグメント（Ｓ１）が、第２のセグメント（Ｓ２）より低い破壊強さを示し、そこに含有される第１の薬理活性成分（Ａ１）の持続性放出を提供し、前記第１の薬理活性成分（Ａ１）はＮＳＡＩＤである；もしくは
（ｂ２）第１のセグメント（Ｓ１）が、第２のセグメント（Ｓ２）より低い破壊強さを示し、そこに含有される第１の薬理活性成分（Ａ１）の即時放出を提供し、前記第１の薬理活性成分（Ａ１）はＮＳＡＩＤである；もしくは
（ｂ３）第１のセグメント（Ｓ１）が、少なくとも３００Ｎの破壊強さを示し、そこに含有される第１の薬理活性成分（Ａ１）の持続性放出を提供し、前記第１の薬理活性成分（Ａ１）はＮＳＡＩＤである；もしくは
（ｂ４）第１のセグメント（Ｓ１）が、少なくとも３００Ｎの破壊強さを示し、そこに含有される第１の薬理活性成分（Ａ１）の即時放出を提供し、前記第１の薬理活性成分（Ａ１）はＮＳＡＩＤである、
上記１〜１１のいずれか一つに記載のモノリシック医薬剤形。
１３．第１のセグメント（Ｓ１）と第２のセグメント（Ｓ２）との相対的な重量比が、１：１〜１：３．５の範囲内であり；
（ａ）第１のセグメント（Ｓ１）が、少なくとも５００Ｎの破壊強さを示し、そこに含有される第１の薬理活性成分（Ａ１）の持続性放出を提供し、前記第１の薬理活性成分（Ａ１）はオピオイドである；および
（ａ１）第２のセグメント（Ｓ２）が、第１のセグメント（Ｓ１）より低い破壊強さを示し、そこに含有される第２の薬理活性成分（Ａ２）の持続性放出を提供し、前記第２の薬理活性成分（Ａ２）はＮＳＡＩＤである；または
（ａ２）第２のセグメント（Ｓ２）が、第１のセグメント（Ｓ１）より低い破壊強さを示し、そこに含有される第２の薬理活性成分（Ａ２）の即時放出を提供し、前記第２の薬理活性成分（Ａ２）はＮＳＡＩＤである；または
（ａ３）第２のセグメント（Ｓ２）が、少なくとも３００Ｎの破壊強さを示し、そこに含有される第２の薬理活性成分（Ａ２）の持続性放出を提供し、前記第２の薬理活性成分（Ａ２）はＮＳＡＩＤである、
マントル錠剤である上記１〜１２のいずれか一つに記載のモノリシック医薬剤形。
１４．疼痛の治療に使用するための、上記１〜１３のいずれか一つに記載のモノリシック医薬剤形。
１５．上記１〜１３のいずれか一つに記載のモノリシック医薬剤形を製造する方法であって、
（ｉ）第１の薬理活性成分（Ａ１）を含有する第１のセグメント（Ｓ１）を熱溶融押し出しするステップと；
（ｉｉ）第２の薬理活性成分（Ａ２）を含有する第２のセグメント（Ｓ２）を熱溶融押し出しするステップと
を含み、ステップ（ｉ）は、ステップ（ｉｉ）の前、その後、および／またはそれと同時に実施される方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１の薬理活性成分（Ａ１）を含有する熱溶融押し出しされた第１のセグメント（Ｓ１）と；
第２の薬理活性成分（Ａ２）を含有する熱溶融押し出しされた第２のセグメント（Ｓ２）と
を含む、モノリシック医薬剤形であって、
セグメント（Ｓ１）は、少なくとも３００Ｎの破壊強さを示し；
セグメント（Ｓ１）は、そこに含有される薬理活性成分（Ａ１）の持続性放出を提供する、モノリシック医薬剤形。
【請求項２】
第２のセグメント（Ｓ２）が、第１のセグメント（Ｓ１）の表面の少なくとも一部を覆っている、請求項１に記載のモノリシック医薬剤形。
【請求項３】
層状錠剤である、請求項１または２に記載のモノリシック医薬剤形。
【請求項４】
第２のセグメント（Ｓ２）が、第１のセグメント（Ｓ１）の表面全体を覆っている、請求項１〜３のいずれか一つに記載のモノリシック医薬剤形。
【請求項５】
マントル錠剤である、請求項１〜４のいずれか一つに記載のモノリシック医薬剤形。
【請求項６】
第１のセグメント（Ｓ１）と第２のセグメント（Ｓ２）との相対的な重量比が、９０：１０〜１０：９０の範囲内である、請求項１〜５のいずれか一つに記載のモノリシック医薬剤形。
【請求項７】
少なくとも３００Ｎの全体的破壊強さを有する、請求項１〜６のいずれか一つに記載のモノリシック医薬剤形。
【請求項８】
改変防止性であり、少なくとも３００Ｎの破壊強さを示すセグメント（Ｓ１）が、摩砕に対する抵抗力、および／または溶媒抽出に対する抵抗力、および／またはエタノール水溶液への用量ダンピングに対する抵抗力を提供する、請求項１〜７のいずれか一つに記載のモノリシック医薬剤形。
【請求項９】
セグメント（Ｓ１）および／またはセグメント（Ｓ２）が、合成または天然ポリマー（Ｃ）を含むマトリックス材料に埋め込まれている薬理活性成分（Ａ１）および（Ａ２）をそれぞれ含有し、
−合成または天然ポリマー（Ｃ）の含有量が、セグメント（Ｓ１）および（Ｓ２）の総重量に対してそれぞれ少なくとも３０ｗｔ％であり；および／または
−合成または天然ポリマー（Ｃ）が、ポリアルキレンオキシドまたはアクリルポリマーから選択される、
請求項８に記載のモノリシック医薬剤形。
【請求項１０】
（ｉ）第１の薬理活性成分（Ａ１）を含有する少なくとも１つの第１のセグメント（Ｓ１）；
（ｉｉ）第２の薬理活性成分（Ａ２）を含有する少なくとも１つの第２のセグメント（Ｓ２）；および
（ｉｉｉ）任意選択でフィルムコーティング
からなる、請求項１〜９のいずれか一つに記載のモノリシック医薬剤形。
【請求項１１】
（ａ）第１のセグメント（Ｓ１）が、少なくとも３００Ｎの破壊強さを示し、そこに含有される第１の薬理活性成分（Ａ１）の持続性放出を提供し、前記第１の薬理活性成分（Ａ１）はオピオイドである；および
（ａ１）第２のセグメント（Ｓ２）が、第１のセグメント（Ｓ１）より低い破壊強さを示し、そこに含有される第２の薬理活性成分（Ａ２）の持続性放出を提供し、前記第２の薬理活性成分（Ａ２）はＮＳＡＩＤである；もしくは
（ａ２）第２のセグメント（Ｓ２）が、第１のセグメント（Ｓ１）より低い破壊強さを示し、そこに含有される第２の薬理活性成分（Ａ２）の即時放出を提供し、前記第２の薬理活性成分（Ａ２）はＮＳＡＩＤである、
請求項１〜１０のいずれか一つに記載のモノリシック医薬剤形。
【請求項１２】
第１のセグメント（Ｓ１）と第２のセグメント（Ｓ２）との相対的な重量比が、１：１〜１：３．５の範囲内であり；
（ａ）第１のセグメント（Ｓ１）が、少なくとも５００Ｎの破壊強さを示し、そこに含有される第１の薬理活性成分（Ａ１）の持続性放出を提供し、前記第１の薬理活性成分（Ａ１）はオピオイドである；および
（ａ１）第２のセグメント（Ｓ２）が、第１のセグメント（Ｓ１）より低い破壊強さを示し、そこに含有される第２の薬理活性成分（Ａ２）の持続性放出を提供し、前記第２の薬理活性成分（Ａ２）はＮＳＡＩＤである；または
（ａ２）第２のセグメント（Ｓ２）が、第１のセグメント（Ｓ１）より低い破壊強さを示し、そこに含有される第２の薬理活性成分（Ａ２）の即時放出を提供し、前記第２の薬理活性成分（Ａ２）はＮＳＡＩＤである、
マントル錠剤である請求項１〜１１のいずれか一つに記載のモノリシック医薬剤形。
【請求項１３】
改変防止モノリシック医薬剤形である、請求項１〜１２のいずれか一つに記載のモノリシック医薬剤形。
【請求項１４】
疼痛の治療に使用するための、請求項１〜１３のいずれか一つに記載のモノリシック医薬剤形。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか一つに記載のモノリシック医薬剤形を製造する方法であって、
（ｉ）第１の薬理活性成分（Ａ１）を含有する第１のセグメント（Ｓ１）を熱溶融押し出しするステップと；
（ｉｉ）第２の薬理活性成分（Ａ２）を含有する第２のセグメント（Ｓ２）を熱溶融押し出しするステップと
を含み、ステップ（ｉ）は、ステップ（ｉｉ）の前、その後、および／またはそれと同時に実施される方法。
【外国語明細書】
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