(57)【要約】【課題】速やかな崩壊性と高い硬度を有する服用感に優れた、炭酸ランタン又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を提供する。【解決手段】唾液又は少量の水により、口腔内で崩壊させて経口投与することを特徴とする、炭酸ランタン又はその薬学的に許容される塩と０．２〜４質量％の崩壊剤とを含有する医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
唾液又は少量の水により、口腔内で崩壊させて経口投与することを特徴とする、炭酸ランタン又はその薬学的に許容される塩と０．２〜４質量％の崩壊剤とを含有する医薬組成物。
【請求項２】
崩壊剤が、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択される少なくとも１種を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
崩壊剤が、クロスポビドンを含む、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
炭酸ランタンが、一般式
Ｌａ２（ＣＯ３）３・ｘＨ２Ｏ  （式中、ｘは、３〜９である）
で表される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ｘが、８〜９である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
炭酸ランタン又はその薬学的に許容される塩を９１〜９９質量％含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
錠剤である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ステアリン酸マグネシウムの含有率が１．５質量％以下である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
タルクの含有率が５質量％以下である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
軽質無水ケイ酸の含有率が３質量％以下である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炭酸ランタン又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物に関し、特に、炭酸ランタン又はその薬学的に許容される塩を含有する口腔内速崩壊錠に関する。
【背景技術】
【０００２】
炭酸ランタンは、高リン血症治療剤として用いられている。経口投与された炭酸ランタンは、腸管内において、食事によって摂取されたリン酸と強固に結合して極めて難溶性のリン酸ランタンを形成し、これが乖離することなく糞便中へ排泄されるために腸管からのリン吸収が抑制されて、血清リン濃度を低下させる。
【０００３】
高リン血症は、透析中の又は保存期の慢性腎臓病（ＣＫＤ）の多くの患者で、腎臓からのリン排泄が低下し、血中のリン濃度が高くなることで生じる疾患であり、高リン血症状態が持続すると臓器や関節周囲に石灰沈着を生じやすくなる。特に、血管壁での石灰沈着は動脈硬化の原因となり、これにより心筋梗塞や狭心症を発症するリスクが高まることが指摘されている。したがって、ＣＫＤ患者では、血清リン濃度を適切な範囲にコントロールすることが重要とされている。
【０００４】
従来から使用されている高リン血症治療剤としては、バイエル薬品株式会社のホスレノールチュアブル錠２５０ｍｇ、同５００ｍｇと、ホスレノール顆粒分包２５０ｍｇ、同５００ｍｇがある。更に、２０１７年には、「水なしで服用できる、唾液又は少量の水により、口腔内で崩壊させて経口投与」可能な製剤であるホスレノールＯＤ錠２５０ｍｇ、同５００ｍｇが同社より上市されている。
【０００５】
【表１】
2019172610.tif 000002
【０００６】
表１からも分かるように、チュアブル錠に対して口腔内速崩壊錠（ＯＤ錠）では、炭酸ランタン水和物の１錠中の含有率が４６％から７９％となっており、錠剤が小型化されている。更に、口腔内速崩壊錠は、口腔内の少量の唾液でも瞬時に崩壊することから、服用が容易であり、普通の錠剤では嚥下困難な高齢者や小児に適した製剤である。特に、ＣＫＤ患者では、水の服用をできるだけ少なくする必要があるため口腔内速崩壊錠は特に最適な剤形である。
【０００７】
炭酸ランタン含有製剤の１回服用量は、ランタンとして２５０〜５００mg（炭酸ランタン８水和物換算で５４２〜１０８４mg、炭酸ランタン４水和物換算で４７７〜９５４mg）と非常に高く、服用感に優れた口腔内速崩壊錠とするためには、例えば、特許文献１では、炭酸ランタン又はその薬学的に許容される塩の製剤中の含有率を高くする必要があるとしている。また、炭酸ランタンを含有する高品質な口腔内速崩壊錠とするためには、速やかな崩壊性と高い硬度の両立も求められる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２０１７−６６１１９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明者は、速やかな崩壊性と高い硬度を有する服用感に優れた、炭酸ランタン又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物の開発を目標とした。すなわち、本発明の目的は、速やかな崩壊性と高い硬度を有する服用感に優れた、炭酸ランタン又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物、特に、口腔内速崩壊錠の製造方法を確立することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、意外にも、医薬組成物中に崩壊剤を少量配合することにより、速やかな崩壊性と高い硬度を有する服用感に優れた、炭酸ランタン又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を製造することが可能であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
よって、本発明は、要旨、以下のものを提供する。
〔１〕  唾液又は少量の水により、口腔内で崩壊させて経口投与することを特徴とする、炭酸ランタン又はその薬学的に許容される塩と０．２〜４質量％の崩壊剤とを含有する医薬組成物。
〔２〕  崩壊剤が、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択される少なくとも１種を含む、〔１〕に記載の医薬組成物。
〔３〕  崩壊剤が、クロスポビドンを含む、〔１〕又は〔２〕に記載の医薬組成物。
〔４〕  炭酸ランタンが、一般式
Ｌａ２（ＣＯ３）３・ｘＨ２Ｏ  （式中、ｘは、３〜９である）
で表される、〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔５〕  ｘが、８〜９である、〔４〕に記載の医薬組成物。
〔６〕  炭酸ランタン又はその薬学的に許容される塩を９１〜９９質量％含む、〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔７〕  錠剤である、〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔８〕  ステアリン酸マグネシウムの含有率が１．５質量％以下である、〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔９〕  タルクの含有率が５質量％以下である、〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔１０〕  軽質無水ケイ酸の含有率が３質量％以下である、〔１〕〜〔９〕のいずれかに記載の医薬組成物。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、崩壊剤の含有率が０．２〜４質量％であっても、速やかな崩壊性と高い硬度を有する服用感に優れた、炭酸ランタン又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物が得られる。
すなわち本発明は、炭酸ランタン又はその薬学的に許容される塩に少量の崩壊剤を配合して、必要に応じて、滑沢剤、流動化剤、甘味料等を配合して直接打錠法により又は乾式造粒後に打錠することにより、炭酸ランタン又はその薬学的に許容される塩を含有する口腔内速崩壊錠を製造することが可能となる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の一実施態様では、唾液又は少量の水により、口腔内で崩壊させて経口投与することを特徴とする、炭酸ランタン又はその薬学的に許容される塩と０．２〜４質量％の崩壊剤とを含有する医薬組成物を提供する。
【００１４】
本発明で使用する崩壊剤としては、医薬品に通常使用されるものであって、本発明の目的を達成することができるものであれば特段制限なく使用することができる。崩壊剤の医薬組成物中の含有率は、好ましくは約０．２〜約４質量％であり、より好ましくは約０．３〜約３．５質量％であり、更に好ましくは約０．５〜約３質量％である。０．２質量％未満では、所望の崩壊性が得られない場合がある。
【００１５】
本発明の好ましい実施態様では、崩壊剤は、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択される少なくとも１種を含み、好ましくは、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、及びクロスポビドンからなる群より選択される少なくとも１種を含む。
【００１６】
本発明の更に好ましい実施態様では、崩壊剤は、服用感の良いクロスポビドンを含む。
【００１７】
本明細書中で使用される用語「炭酸ランタン」は、技術的に明らかに不適切な場合を除き、炭酸ランタン水和物も含むものとする。
【００１８】
本発明で使用する炭酸ランタン又はその薬学的に許容される塩は、本発明の目的を達成できる限り特段限定されるものではない。
【００１９】
本発明の好ましい実施態様では、炭酸ランタンは、一般式
Ｌａ２（ＣＯ３）３・ｘＨ２Ｏ  （式中、ｘは、３〜９である）
で表され、好ましくは、ｘは、８〜９である。
【００２０】
炭酸ランタン又はその薬学的に許容される塩の医薬組成物中の含有率は、本発明の目的を達成できる限り特段限定されるものではない。
【００２１】
本発明の好ましい実施態様では、炭酸ランタン又はその薬学的に許容される塩の医薬組成物中の含有率は、約４０〜約９９質量％であり、好ましくは約７０〜約９９質量％であり、より好ましくは約９１〜約９９質量％である。
【００２２】
炭酸ランタン又はその薬学的に許容される塩の粒子径については、本発明の医薬組成物を製造できる限り特段限定されるものではない。炭酸ランタン又はその薬学的に許容される塩の粒子径は、測定法により変化しうるものであり、また、通常は、粒子径分布として測定されるから、平均粒子径として表されることが多い。したがって、本明細書中で平均粒子径の具体的な数値を例示している場合には、その数値は、特段別途の記載がない限り、例えば、日機装株式会社のマイクロトラックＭＴ３３０ＩＩ等のレーザー回析・散乱式粒度分布装置により測定される平均粒子径を意味するものとする。
【００２３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の医薬組成物は、錠剤である。
【００２４】
本発明の更に好ましい実施態様では、本発明の医薬組成物は、錠剤としての十分な硬度を有しつつも、口中で容易に噛み砕くことが可能であることから、チュアブル錠である。本発明の医薬組成物は、口中で溶けやすいため、チュアブル錠であっても、噛み砕いた後に速やかに口中で溶解することができる。
本発明の更に好ましい実施態様では、本発明の医薬組成物は、錠剤として十分な硬度を有しつつも、口中で溶けやすいため、口腔内速崩壊錠である。口腔内速崩壊錠とは、口中に含んだ時に速やかに崩壊する錠剤である。
崩壊時間は、口腔内速崩壊錠として医薬品として認可されるような崩壊時間を満たせばよく、本発明の目的を達成することができる限り特段限定されないが、口中に含んだ後、一般的には約６０秒以内であり、好ましくは約４５秒以内であり、より好ましくは約３０秒以内である。チュアブル錠とした場合にも、口中に入れ噛み砕いた後に、上記崩壊時間内に崩壊することが好ましい。
上記口腔内崩壊時間は、市販の口腔内崩壊試験器による測定等の周知の測定方法を使用することができる。具体的には、本明細書中に記載した口腔内崩壊時間は、日局一般試験法の崩壊試験法（試験液：水）により測定している。
【００２５】
本発明の医薬組成物が錠剤である場合、錠剤が有すべき直径は、本発明の目的を達成することができる限り特段限定されるものではないが、錠剤として十分な硬度を有しつつ、口中で溶けやすく、また、口中で容易に噛み砕くことが可能であるという本発明の目的を達成するのに好ましい錠剤の直径であり、好ましくは約８〜約１５ｍｍであり、より好ましくは約９〜約１４ｍｍであり、更に好ましくは約１０〜約１３ｍｍである。
【００２６】
本発明の医薬組成物が錠剤である場合、錠剤硬度は、口中で溶けやすく、また、口中で容易に噛み砕くことが可能でありつつ、輸送や保存時に十分な硬さを有していれば特段限定されるものではないが、約４０Ｎ以上であることが好ましく、約５０Ｎ以上であることがより好ましく、約６０Ｎ以上であることが更に好ましく、上限としては、約２００Ｎ以下であることが好ましく、約１５０Ｎ以下であることがより好ましい。
【００２７】
本発明の医薬組成物には、本発明の目的を達成できる限り、必要に応じて、糖アルコールを配合することができる。糖アルコールを配合することにより、苛酷試験等の試験条件下でも性状変化が抑制された、安定な医薬組成物を得ることができる。
糖アルコールとしては、これらに限定されるものではないが、例えば、マンニトール、エリスリトール、キシリトール等が挙げられる。特に、成形性が良く、崩壊性の良い医薬組成物が得られることから、マンニトールが最も好ましい。
【００２８】
本発明の医薬組成物には、本発明の目的を達成できる限り、必要に応じて、医薬品添加物として配合可能な添加物を更に配合することが可能である。そのような添加物としては、例えば、滑沢剤、流動化剤、結合剤、甘味剤、着色剤等が挙げられる。
【００２９】
滑沢剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、ステアリン酸塩（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等）、マクロゴール、グリセリン脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、これらいずれかの任意の組み合わせ等が挙げられるが、好ましくはステアリン酸塩又はタルクであり、より好ましくはステアリン酸マグネシウム又はタルクである。
【００３０】
ステアリン酸塩は、滑沢効果が強いため、少量の添加で効果が得られ、崩壊時間が速く、高い硬度の口腔内速崩壊錠が得られる。しかしながら、ステアリン酸塩の配合量が多いと、口腔内崩壊時間の延長や保存安定性試験において崩壊延長が生じる場合がある。そのため、ステアリン酸塩の医薬組成物中の含有率は、好ましくは約１．５質量％以下であり、下限としては、好ましくは約０．１質量％以上である。ステアリン酸塩の医薬組成物中の含有率を約１．５質量％以下に抑える方法としては、（１）圧縮成型時に外部滑沢装置を使用すること、（２）タルク等の崩壊時間の延長のない滑沢剤を配合すること、及び／又は（３）軽質無水ケイ酸等の流動化剤を配合すること等が有効である場合がある。
【００３１】
タルクは、他の滑沢剤を配合して苛酷試験を実施すると崩壊時間の延長が認められるのに対して、唯一、そのような崩壊時間の延長が認められなかった滑沢剤である。一般に、タルクの配合により、崩壊時間は短縮される傾向があるが、錠剤の硬度は低下する傾向にある。タルクの医薬組成物中の含有率としては、好ましくは約５質量％以下であり、より好ましくは約４質量％以下であり、更に好ましくは約３質量％以下であり、下限としては、好ましくは約０．２質量％以上である。５質量％超では、圧縮成型時にキャッピング等の打錠障害が認められる場合がある。
【００３２】
流動化剤としては、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、タルク、これらいずれかの任意の組み合わせ等が挙げられるが、好ましくは軽質無水ケイ酸である。流動化剤の配合により、錠剤の硬度は高くなり、崩壊時間も短くすることができる。
流動化剤の医薬組成物中の含有率としては、通常、好ましくは約３質量％以下であり、より好ましくは約２.５質量％以下であり、更に好ましくは約２質量％以下であり、下限としては、好ましくは約０．０５質量％以上である。３質量％超では、圧縮成型時にキャッピング等の打錠障害が認められる場合がある。
【００３３】
結合剤としては、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ゼラチン、デキストリン、ペクチン、ポリアクリル酸ナトリウム、プルラン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、これらいずれかの任意の組み合わせ等が挙げられる。
【００３４】
甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ステビア、ソーマチン、スクラロース、これらいずれかの任意の組み合わせ等が挙げられる。
【００３５】
着色剤としては、例えば、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号等の食用色素が挙げられる。
【００３６】
本発明の医薬組成物が錠剤である場合、錠剤の製造方法は、例えば、平均粒子径が３０〜５０μｍ程度の炭酸ランタン又はその薬学的に許容される塩を使用する場合には、崩壊剤、糖アルコール、滑沢剤、流動化剤及び甘味剤等を混合機で混合し、圧縮成型して口腔内速崩壊錠を製造することができる。炭酸ランタン又はその薬学的に許容される塩の粒子径が１０μｍ程度の場合には、例えば、乾式造粒や湿式造粒して打錠末を製造した後、圧縮成型することができる。また、粒子径が１０μｍ程度以下の場合であっても、ジェットマイザー等の衝撃タイプの粉砕物については、Ｖ型混合機等で混合することで流動性の良い凝集造粒物が得られるため、崩壊剤、糖アルコール、滑沢剤及び甘味剤等を混合し、圧縮成型することが可能である。
【実施例】
【００３７】
以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例で示した態様に限定されるべきものではない。
【００３８】
共通事項
炭酸ランタン８水和物及び炭酸ランタン４水和物の平均粒子径は、レーザー回析・散乱式粒度分布装置により測定した。
錠剤の直径（錠径）は、ノギスにより測定した。
錠剤の硬度は、錠剤硬度計（ロードセル式錠剤硬度計ＰＣ-３０、岡田精工株式会社製）により測定した。
口腔内崩壊時間は、日局一般試験法の崩壊試験法（試験液：水）により測定した。
【００３９】
［比較例１〜４、実施例１］
表２に記載する配合量の、炭酸ランタン８水和物（平均粒子径：５０μｍ）、マンニトール（パーテック（登録商標）Ｍ２００、メルク株式会社製）、クロスポビドン（アイエスピー・ジャパン株式会社製）、軽質無水ケイ酸（アエロジル２００、日本アエロジル株式会社製）、タルク（松村産業株式会社製）及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）を、混合機（Ｓ−３型、筒井理化学機器株式会社）で１０分混合後、打錠機（ＶＥＬＡ５、株式会社菊水製作所）で錠径１０ｍｍの錠剤を得た。
【００４０】
【表２】
2019172610.tif 000003
【００４１】
＜試験例１＞
比較例１〜４、実施例１で製造した錠剤の錠剤特性を評価した。その結果を表３に示した。
【００４２】
【表３】
2019172610.tif 000004
【００４３】
＜結果＞
表３から、比較例１にタルクや軽質無水ケイ酸を配合した場合に崩壊時間が速くなる傾向を示し（比較例２、３）、クロスポビドンを０．９４質量％配合した場合に崩壊時間が１分以内になった（実施例１）。一方、硬度は、軽質無水ケイ酸やステアリン酸マグネシウムの配合量を減量した場合に上昇する傾向が認められた。
【００４４】
［実施例２〜８］
表４に記載する配合量の、炭酸ランタン８水和物（平均粒子径：５０μｍ）、マンニトール（パーテック（登録商標）Ｍ２００、メルク株式会社製）、クロスポビドン（アイエスピー・ジャパン株式会社製）、スクラロース（三栄原エフ・エフ・アイ株式会社製）、軽質無水ケイ酸（アエロジル２００、日本アエロジル株式会社製）、タルク（松村産業株式会社製）及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）を、混合機（Ｓ−３型、筒井理化学機器株式会社）で１０分混合後、乾式造粒機（ＴＦ−Ｌａｂｏ、フロイント産業株式会社）で造粒した。整粒機（ＴＣ−Ｌａｂｏ、深江パウテック株式会社）で整粒後、打錠機（ＶＥＬＡ５、株式会社菊水製作所）で錠径１０ｍｍの錠剤を得た。
【００４５】
【表４】
2019172610.tif 000005
【００４６】
＜試験例２＞
実施例２〜８で製造した錠剤の錠剤特性を評価した。その結果を表５に示した。
【００４７】
【表５】
2019172610.tif 000006
【００４８】
＜結果＞
表５から、０．５〜３質量％のクロスポビドンを含有する場合、硬度が高く、崩壊時間が１分以内の口腔内速崩壊錠が得られた（実施例２〜８）。
また、実施例２〜４から、クロスポビドンの含有率が増加するほど崩壊時間が短くなった。
【００４９】
［実施例９〜１５］
炭酸ランタン８水和物を炭酸ランタン４水和物（平均粒子径：１０μｍ）に置き換え、表６に記載の配合量で、実施例２〜８と同様にして錠径１０ｍｍの錠剤を得た。
【００５０】
【表６】
2019172610.tif 000007
【００５１】
＜試験例３＞
実施例９〜１５で製造した錠剤の錠剤特性を評価した。その結果を表７に示した。
【００５２】
【表７】
2019172610.tif 000008
【００５３】
＜結果＞
表７から、炭酸ランタン８水和物と同様に、炭酸ランタン４水和物を用いた場合でも、硬度が高く、崩壊時間が１分以内の口腔内速崩壊錠が得られた（実施例９〜１５）。
また、実施例９〜１１から、クロスポビドンの含有率が増加するほど崩壊時間が短くなった。
【００５４】
［実施例１６〜１９］
表８に記載する配合量の、炭酸ランタン８水和物（平均粒子径：５０μｍ）、マンニトール（パーテック（登録商標）Ｍ２００、メルク株式会社製）、崩壊剤、スクラロース（三栄原エフ・エフ・アイ株式会社製）、軽質無水ケイ酸（アエロジル２００、日本アエロジル株式会社製）、タルク（松村産業株式会社製）及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）を、混合機（Ｓ−３型、筒井理化学機器株式会社）で１０分混合後、打錠機（ＶＥＬＡ５、株式会社菊水製作所）で錠径１２ｍｍの錠剤を得た。
尚、崩壊剤としては、以下を使用した。
・クロスポビドン（アイエスピー・ジャパン株式会社製）
・カルボキシメチルスターチナトリウム（ＧＬＹＣＯＬＹＳ、ロケットジャパン株式
会社製）
・クロスカルメロースナトリウム（キツコレート ＮＤ−２ＨＳ、旭化成株式会社製      ）
・低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＮＢＤ−０２２、信越化学      株式会社製）
【００５５】
【表８】
2019172610.tif 000009
【００５６】
＜試験例４＞
実施例１６〜１９で製造した錠剤の錠剤特性を評価した。その結果を表９に示した。
【００５７】
【表９】
2019172610.tif 000010
【００５８】
＜結果＞
表９から、いずれの崩壊剤を使用した場合でも、硬度が高く、崩壊時間が１分以内の口腔内速崩壊錠が得られた。