(57)【要約】【課題】本発明は口腔内の歯周病原菌等の殺菌剤として、殺菌力に優れているだけでなく、口腔内の粘膜組織にダメージがなく、生体にアレルギー反応を惹き起こさない、安全性の優れた洗口剤や歯磨剤や歯周病殺菌剤等として用いられる口腔内殺菌剤を提供する。【解決手段】主成分として、（Ａ）銀イオンを含み、かつ前記銀イオンと反応する有機酸及びハロゲンアニオンを含まない水が含まれていることを特徴とする口腔内殺菌剤であり、前記水にさらに、（Ｂ）亜鉛イオン、銅イオンから選択される一つ以上のイオンが含まれていることを特徴とする口腔内殺菌剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
主成分として（Ａ）銀イオンを含み、かつ前記銀イオンと反応する有機酸及びハロゲンアニオンを含まない水、が含まれていることを特徴とする口腔内殺菌剤。
【請求項２】
前記水にさらに、（Ｂ）亜鉛イオン、銅イオンから選択される一つ以上のイオンが含まれていることを特徴とする請求項１に記載の口腔内殺菌剤。
【請求項３】
前記水にさらにカルシウムイオンが含まれていることを特徴とする請求項２に記載の口腔内殺菌剤。
【請求項４】
銀イオンの濃度が０．００１５〜５．０ｐｐｍであることを特徴とする請求項１に記載の口腔内殺菌剤。
【請求項５】
銀イオンの濃度が０．００１５〜５．０ｐｐｍ、亜鉛イオンの濃度が５．０〜５００ｐｐｍ及び／又は銅イオンの濃度が１．０〜３００ｐｐｍであることを特徴とする請求項２に記載の口腔内殺菌剤。
【請求項６】
銀イオンの濃度が０．００１５〜５．０ｐｐｍ、亜鉛イオンの濃度が５．０〜５００ｐｐｍ及び／又は銅イオンの濃度が１．０〜３００ｐｐｍ、カルシウムイオンの濃度が０．０１〜２．０％であることを特徴とする請求項３に記載の口腔内殺菌剤。
【請求項７】
洗口剤として用いられることを特徴とする請求項１ないし請求項６に記載の口腔内殺菌剤。
【請求項８】
歯磨剤として用いられることを特徴とする請求項１ないし請求項６に記載の口腔内殺菌剤。
【請求項９】
前記歯磨剤が液体歯磨剤、ゲル状歯磨剤及び練歯磨剤から選択されるいずれか一つの歯磨剤であることを特徴とする請求項８に記載の口腔内殺菌剤。
【請求項１０】
歯周病殺菌剤として用いられることを特徴とする請求項１ないし請求項６に記載の口腔内殺菌剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口腔内の齲蝕菌や歯周病原菌などを殺菌し、歯周病の予防や治療に有効で安全性に優れた口腔内殺菌剤に関し、更に詳しくは、歯周病原菌などを殺菌し、しかも口腔内の粘膜組織へのダメージがない殺菌性洗口剤や殺菌性歯磨剤や歯周病殺菌剤等として使用されることを特徴とする口腔内殺菌剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
歯周病は歯周病原菌Porphyromonas gingivalisやAggregatibacter actinomycetemcomitansが原因とされる。成人の歯周病罹患率は約８０％以上と非常に高い。一方、胃潰瘍や胃がんは、その原因菌ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori：ピロリ菌と略す）の殺菌により劇的に治療又は予防されることが臨床的にほぼ確立されている。しかしながら、同じ消化器系の粘膜でなる口腔内に存在する歯周病原菌に対して、ピロリ菌殺菌剤の様な殺菌剤がないのが実情である。更に、歯周病は呼吸器系疾患、心疾患、脳梗塞、あるいは糖尿病などの全身疾患との深刻で深い関わりが指摘されており、今や歯周病は医療分野全体で解決すべき重大な課題となっている。
【０００３】
ところが、２００５年、歯周病原菌の殺菌剤として、次亜塩素酸電解水のパーフェクトペリオ（登録商標、以下同様）が上市され、日本歯周病学会やマスコミなどで注目された。非特許文献１には、次亜塩素酸電解水のパーフェクトペリオは、１０秒間うがいすることにより、口腔内の虫歯菌や歯周病原菌を破裂させて溶かす（溶菌）効果があると報告されている。しかしながら、非特許文献２には、「日本歯周病学会の見解」として、次亜塩素酸電解水のパーフェクトペリオは次亜塩素酸（HClO）を主体とし、高い有効塩素濃度（600ppm）を作用させると細菌を破裂させて溶かす（溶菌）効果があるが、次亜塩素酸は同時に口腔内の粘膜などの生体への安全性が課題であり、毒性試験や臨床試験が不十分であると懸念を表明している。
【０００４】
また、特許文献１には、L−システィン、L-アスコルビン酸及び抗菌作用を有する金属イオンである２価の鉄イオン（Ｆｅ２＋）、３価の鉄イオン（Ｆｅ３＋）、亜鉛イオン（Ｚｎ２＋）、銅イオン（Ｃｕ２＋）、コバルトイオン（Ｃｏ２＋）、ニッケルイオン（Ｎｉ２＋）又は銀イオン（Ａｇ＋）が主成分であり、非イオン系を除く界面活性剤を含む組成液を万能殺菌消毒液として提案し、本液でのうがいを長期にわたって続ける内に慢性化していた歯周炎や歯周病が軽減又は完治したという報告がある。
【０００５】
更に、特許文献１の消毒液を改良した特許文献２には、持続性口腔用殺菌消毒液が開示されている。すなわち、L−システィン、L-アスコルビン酸、抗菌作用を有する金属イオン（上記の金属イオン）、非イオン系を除く界面活性剤、増粘剤及び収斂剤を含有する。金属イオンとしては、コバルトイオン、ニッケルイオンなどが用いられている。  しかしながら、特許文献１及び２に例示された金属イオンの内、コバルトイオンおよびニッケルイオンは金属アレルギーを惹起する可能性が高く、口腔内などの生体接触部位での使用は避けたい。
【０００６】
以上のように、特許文献１及び２の提案では、L−システィン、L-アスコルビン酸と共に含有する金属イオンの単なる全般的な例示列挙はあるが、これらの金属の殺菌メカニズム及び相乗効果、金属アレルギーへの個々の特徴などの詳細な検討もなく、すなわちL−システィン、L-アスコルビン酸と共に含有する金属イオンなどが全く特定されていないため何が有効なのか明確でない。そのため、口腔内で使用するにあたり、その要件として殺菌性と生体安全性への関係が不十分であり、金属アレルギーを排除し、金属イオンの選定や相乗効果、またさらにそれらの好ましい濃度についてさらなる検討が必要である。
【０００７】
また、非特許文献３には、銅金属から銅イオン水を作る「銅しましょ」（有限会社エルアンドアール製）について記載されている。そして、銅イオン水には抗菌作用と殺菌作用があり、「歯磨き粉の代わりに銅イオン水を歯ブラシにつけると歯槽膿漏に効果あり。」との記載が認められる。しかし、銅イオンのみのイオン水を洗口剤や歯周病殺菌剤として口腔内に使用した場合、銅イオン濃度が高い場合、殺菌作用では優れた効果を示すものの、うがいの時の感触で粘膜への違和感とえぐみがあるなど、口腔内の生体組織の安全性に不安と懸念があった。
【０００８】
一方、非特許文献４には、銀イオンに関するアリゾナ大学の報告として、ブドウ球菌、レジオネラ菌、ヘルペスウイルスなどの殆どの病原菌に対して殺菌効果があることが証明されたことが報告された、と紹介している。
【０００９】
更に、特許文献３には、抗菌性金属イオンを担持させた無機物系担体又は有機物系担体を水道水やミネラルウォーター等の原水に溜水接触させて、イオン濃度を高めて得られたイオン水の抗菌、殺菌作用などで口腔内の虫歯、歯周病、胃腸炎などの予防又は改善や治療することを特徴とした「口腔洗滌イオン水」が開示されている。
【００１０】
しかし、この場合、特許文献４に示された、従来、純銅製容器による銅イオン水で口をすすぐ口腔洗浄イオン水は、水へのイオン移行は少なくとも２４時間水と接触させておく必要があるという欠点があったため、特許文献３の技術では銅を担持させた無機物系担体を水道水の原水に溜水接触させると８時間以下（従来の３分の１の時間）で殺菌性のあるイオン水になるとしている。
【００１１】
これはすなわち、特許文献３は、従来から公知の抗菌性金属イオン（亜鉛イオン、銀イオン、銅イオン）を担持させた無機物系担体を水道水の原水に溜水接触させてなる、従来技術に比べて時間短縮となる口腔洗滌イオン水を発明の主訴としており、単なる抗菌性金属イオン水の製造方法にすぎない。
【００１２】
更に、特許文献３では、数値などを含む具体的な実施例によって発明を実験科学的に実証しようという作業が一切ない。また、非常に重要なことではあるが、口腔内における殺菌効果がある金属イオンの口腔内の粘膜などへの安全性に関する言及が全くないのである。すなわち、これら金属イオン濃度が高い場合は口腔内粘膜への刺激やえぐみがあり、生体安全性に問題が発生しうるが、これらの観点からの上記金属イオンの口腔内の歯周病原菌などへの殺菌作用、相乗効果、及び生体安全性におけるより適切なる濃度範囲の精査や検証は全くなされていない。
【００１３】
このように、実際に歯周病殺菌剤を口腔内に使用するにあたり、歯周病原菌の殺菌効果に加えて、口腔粘膜への刺激がなく、金属アレルギー反応を惹き起こさず、生体に安全であることが非常に重要である。而して、これら従来の技術においては、金属イオンの殺菌性と生体安全性に関する十分なる精査が為されていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】次亜塩素酸電解水パーフェクトペリオ殺菌水治療について、    http://amanodental.com/perfect-perio.htm
【非特許文献２】「パーフェクトペリオ」について日本歯周病学会の見解、     http://www.perio.jp/file/about_perfect_perio.pdf
【非特許文献３】株式会社ロングリーチ「銅しましょ」の「お客様の声」http://www.l-r.co.jp/cgi-bin/tesuto/sitemaker.cgi?mode=page&page=page2&category=4
【非特許文献４】まてりあ、第３９巻、第１号、１２２頁−１２７頁、２０００年．
【非特許文献５】「亜鉛イオンとカルシウムイオンの動態分析からみた脳機能解析」（ぶんせき（第１０巻）、４５１〜４５４頁、２０１６年）
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】再表２００９／１３３６１６号公報
【特許文献２】再表２０１１／０９２８３５号公報
【特許文献３】特許第５１０２７４９号公報
【特許文献４】実用新案登録  第３０７５９９５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
従来、市販の口腔内殺菌剤(パーフェクトペリオの場合)について、非特許文献２で「日本歯周病学会の見解」として指摘したのは、口腔内粘膜などへの生体安全性についてである。すなわち、高い有効塩素濃度（600ppm）で細菌を破裂させて溶かす溶菌効果が報告されているが、細菌を溶解する次亜塩素酸は同時に口腔内の粘膜などの生体への安全性が課題と考えられる。
【００１７】
すなわち、本発明は、上記の「日本歯周病学会の見解」を十分検討して、口腔内の歯周病原菌等の殺菌剤として、「高い殺菌力と優れた生体安全性」を主訴として、上記課題を解決するためになされたもので、殺菌力に優れているだけでなく、口腔内の粘膜組織にダメージを与えることがなく、生体への金属アレルギー反応を惹き起こすことがない、安全性に優れた口腔内殺菌剤を提供することを目的としている。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
前記のような従来技術の課題は、例えば、次亜塩素酸やその高濃度(６００ppm)などが問題である。その課題を根本的に解決し、更に上記の本発明の主訴に到達するため、本発明者らは、口腔内殺菌剤について、殺菌力が高く生体安全性の高い特定の金属イオン及びその適切な好ましい濃度範囲を精査した結果、特に銀イオンを必須とし、さらに特定の金属イオンを主成分とする水を含む構成、さらに特定の好ましい濃度範囲に設定した上記水を含む口腔内殺菌剤が、歯周病原菌を強力に殺菌するとともに口腔内の粘膜組織にダメージを与えることなく、また生体へのアレルギー反応を惹起させないという優れた効果が得られるという知見を得て本発明に到達した。本発明の例えば殺菌性洗口剤や殺菌性歯磨剤や歯周病殺菌剤によって、歯周病を完治もしくは予防することが可能となり、歯周病原菌由来の心筋梗塞や脳梗塞や糖尿病などが将来的に激減することにもなり、健康寿命の向上に大きく貢献できる。以下、前記の従来技術の課題を解決した手段の詳細を述べる。
【００１９】
即ち、本発明は上記知見に基づいてなされた以下の発明である。
１．主成分として（Ａ）銀イオンを含み、かつ前記銀イオンと反応する有機酸及びハロゲンアニオンを含まない水、が含まれていることを特徴とする口腔内殺菌剤。
２．前記水にさらに、（Ｂ）亜鉛イオン、銅イオンから選択される一つ以上のイオンが含まれていることを特徴とする上記１．に記載の口腔内殺菌剤。
３．前記水にさらにカルシウムイオンが含まれていることを特徴とする上記２．に記載の口腔内殺菌剤。
４．銀イオンの濃度が０．００１５〜５．０ｐｐｍであることを特徴とする上記１．に記載の口腔内殺菌剤。
５．銀イオンの濃度が０．００１５〜５．０ｐｐｍ、亜鉛イオンの濃度が５．０〜５００ｐｐｍ及び／又は銅イオンの濃度が１．０〜３００ｐｐｍであることを特徴とする上記２．に記載の口腔内殺菌剤。
６．銀イオンの濃度が０．００１５〜５．０ｐｐｍ、亜鉛イオンの濃度が５．０〜５００ｐｐｍ及び／又は銅イオンの濃度が１．０〜３００ｐｐｍ、カルシウムイオンの濃度が０．０１〜２．０％であることを特徴とする上記３．に記載の口腔内殺菌剤。
７．洗口剤として用いられることを特徴とする上記１．ないし上記６．に記載の口腔内殺菌剤。
８．歯磨剤として用いられることを特徴とする上記１．ないし上記６．に記載の口腔内殺菌剤。
９．前記歯磨剤が液体歯磨剤、ゲル状歯磨剤及び練歯磨剤から選択されるいずれか一つの歯磨剤であることを特徴とする上記８．に記載の口腔内殺菌剤。
１０．歯周病殺菌剤として用いられることを特徴とする上記１．ないし上記６．に記載の口腔内殺菌剤。
【００２０】
而して、本発明の口腔内殺菌剤の要件として、本発明の主訴である「高い殺菌力と優れた生体安全性」を満たすため、本発明の構成が非常に重要となる。すなわち、本発明の口腔内殺菌剤は、主成分として、（Ａ）銀イオンを含み、かつ前記銀イオンと反応する有機酸及びハロゲンアニオンを含まない水が含まれていること、更に当該殺菌剤において、銀イオン濃度が０．００１５〜５．０ｐｐｍで含むことを特徴とする口腔内殺菌剤は全く開示されていない。
【００２１】
また、主成分として（Ａ）銀イオンを含み、かつ前記銀イオンと反応する有機酸及びハロゲンアニオンを含まない水、が含まれていることを特徴とする口腔内殺菌剤において、前記水にさらに（Ｂ）亜鉛イオン、銅イオンから選択される一つ以上のイオンが含まれていることを特徴とする構成、更に当該殺菌剤において、銀イオン濃度が０．００１５〜５．０ｐｐｍであり、亜鉛イオン濃度が５．０〜５００ｐｐｍ、銅イオン濃度が１．０〜３００ｐｐｍで含むことを特徴とする口腔内殺菌剤は全く開示されていない。
【００２２】
更に、主成分として、（Ａ）銀イオンを含み、かつ前記銀イオンと反応する有機酸及びハロゲンアニオンを含まない水が含まれていることを特徴とする口腔内殺菌剤において、前記水にさらに、（Ｂ）亜鉛イオン、銅イオンから選択される一つ以上のイオン及びカルシウムイオンが含まれている構成、さらにこれらのイオンの好ましい濃度として、銀イオン濃度が０．００１５〜５．０ｐｐｍであり、亜鉛イオン濃度が５．０〜５００ｐｐｍ、銅イオン濃度が１．０〜３００ｐｐｍ、カルシウムイオン濃度が０．０１〜２．０％で含むことを特徴とする口腔内殺菌剤は全く開示されていない。
【００２３】
従来から、銀イオン水の製造法（特許文献３に記載）や亜鉛イオン水の製造法（特許文献３に記載）や銅イオン水の製造法（非特許文献３に記載）などは種々知られている。口腔内殺菌剤としては、特定の金属イオン、その組み合わせ、及びさらにはその好ましい濃度範囲が重要である。特に口腔内殺菌剤では、非特許文献２の「日本歯周病学会の見解」で指摘されたように、殺菌力だけでなく口腔内粘膜などへの生体安全性が重要である。従って、本発明は、「高い殺菌力と優れた生体安全性」を主訴として、各発明構成による特定の抗菌性金属を選択、更にはそれら金属イオン濃度の好ましい範囲を追求した。
【００２４】
口腔内に生息する歯周病原菌は８００種類とされているが、Porphyromonas gingivalisやAggregatibacter actinomycetemcomitansはその代表的存在とされている。殺菌のメカニズムについて、本発明の例えば銀イオン及び銅イオンは、殺菌メカニズムが異なるが上記の歯周病原菌の種類の多くに対応できるよう調整が必要である。すなわち、銀イオン（Ａｇ＋）は極めて微細で細菌の細胞膜に侵入して細胞質に作用して殺菌する殺菌メカニズムである。銅イオン（Ｃｕ２＋）は細菌内のＡＴＰの産生回路を阻害することにより、細胞の生命活動（代謝）をかく乱して死滅させる殺菌メカニズムと考えられる。すなわち、銀イオン（Ａｇ＋）、亜鉛イオン（Ｚｎ２＋）や銅イオン（Ｃｕ２＋）のそれぞれの異なる殺菌メカニズムで殺菌効果が相乗的に作用してさらに幅広く殺菌力を増すと考えられる。
【００２５】
本発明の構成により、銀イオン（Ａｇ＋）、銅イオン（Ｃｕ２＋）、亜鉛イオン（Ｚｎ２＋）の異なる殺菌メカニズムで殺菌効果が相乗的に作用してさらに幅広く殺菌力を増すと考えられる。更に、これらの金属イオンの特定の好ましい濃度により、更により本発明の主訴に到達できる。これらの金属イオンは金属アレルギー原因金属でもなく、本発明の規定する特定な好ましい濃度において、口腔内の粘膜組織を刺激しないし生体に安全である。すなわち、本発明の構成は、本発明の主訴である口腔内殺菌剤として、「高い殺菌力とすぐれた生体安全性」の要件を満たす利点がある。
【００２６】
銀は古来より銀食器などで安全に使用されている。本発明の口腔内殺菌剤の主成分として用いられる銀イオン（Ａｇ＋）は、主な製法として水中の純銀電極に電流を流して銀イオンを発生させる電気分解法、市販の銀イオン生成器を使用する方法、市販の高濃度の銀イオン濃縮液を希釈して使用する方法、市販品の銀イオン濃縮液「ＳＩＬＶＩＯＮ  Ｎ」（シルビオンN、高濃度１５００ｐｐｍ、１L）（日本イオン株式会社製)をコンタクトレンズ用精製水に加えて銀イオン水を製造できる。
【００２７】
また、ゼオライトやシリカゲル又はアパタイトに担持された銀金属を水に遊離させて銀イオンを発生させる方法で銀イオン水を製造できる。例えば、特許文献３（特許第５１０２７４９号公報）によれば、銀イオンを担持させたアパタイト担持材（株式会社サンギ製「アパサイダー（登録商標）ＡＫ」）を、水に溜水接触させることにより、水中に銀イオンを放出させることによって銀イオンを製造できる。しかし実際には、該アパタイト担持材を使用して、銀イオン濃度を定量的に得ることは過度の操作を要するため、本発明では、銀イオンを発生させる電気分解法、市販の銀イオン生成器を使用する方法、特に、市販品の銀イオン濃縮液「ＳＩＬＶＩＯＮ  Ｎ」（シルビオンN、高濃度１５００ｐｐｍ、１L）を使用することが好ましい。
【００２８】
本発明の銀イオン（Ａｇ＋）濃度は、０．００１５〜５．０ｐｐｍが好ましく、０．０１〜３．０ｐｐｍがより好ましく、０．０５〜１．０ｐｐｍが更に好ましい。本発明の銀イオンは、これら濃度範囲において上述のように生体へのアレルギー反応を惹き起こす虞がない。本発明の銀イオン濃度は０．００１５未満では殺菌力が低くなるおそれがあり、また５．０ｐｐｍを超える濃度では口腔内ではえぐみなどが出るおそれがある。
【００２９】
本発明の口腔内殺菌剤の亜鉛イオン（Ｚｎ２＋）は、人間の生命維持に必要不可欠なミネラルである。更に、成人の亜鉛の含有量は約２.３ｇであり、極めて多数のタンパク質との相互作用を介して生体機能に関与し、生体ホメオスタシスは健康を維持する上で不可欠である。
【００３０】
本発明の亜鉛イオン（Ｚｎ２＋）は水に亜鉛化合物を溶解して得られる。生体に安全な亜鉛化合物であれば全て使用できる。これらの化合物の中で硫酸亜鉛及び硝酸亜鉛六水和物が特に好ましい。例えば、水酸化亜鉛（Zn(OH) 2）は、両性化合物で酸や塩基と反応する。酸化亜鉛(ZnO) も毒性がないことと、硫化水素で黒変しない等の特徴から、白色顔料として使用された。硝酸亜鉛六水和物（Zn(NO3)2・6H2O）は、アニオンとしての安全性、硝酸塩は野菜等に含まれており、硝酸塩自体の為害性はないとされている。水への溶解度が高く沈殿等を起こさない。硫酸亜鉛（ZnSO4）は無色の結晶で、温度によって七、六、又は一水和物がある。例えば、硫酸亜鉛七水和物（ＺｎＳＯ４・７H2O）である。硫酸亜鉛の希薄溶液は医薬品として、収斂剤や点眼薬に利用されている。更に、例えば特許文献３（特許第５１０２７４９号公報）によれば、亜鉛イオンを担持させたアパタイト担持材（株式会社サンギ製「アパサイダー（登録商標）Ｚ」）を、水に溜水接触させることにより、水中に亜鉛イオンを放出することで亜鉛イオン水を製造できるとしている。本発明の亜鉛イオンを生成する亜鉛化合物は、水酸化亜鉛、酸化亜鉛、硝酸亜鉛六水和物、硫酸亜鉛七水和物が好ましいが、更に硝酸亜鉛六水和物及び硫酸亜鉛七水和物が特に好ましい。
【００３１】
本発明の亜鉛イオン（Ｚｎ２＋）の濃度は５．０〜５００ｐｐｍが好ましく、１０〜３５０ｐｐｍがより好ましく、３０〜１５０ｐｐｍが更に好ましい。５．０ｐｐｍ未満では殺菌力が弱くなるおそれがあり、また、５００ｐｐｍを超えると殺菌力は強いが、高濃度に起因するえぐみが出るおそれがある。
【００３２】
本発明の口腔内殺菌剤の銅イオン（Ｃｕ２＋）は、体のミネラル成分を構成する金属イオンであり、体内での生体アレルギーを惹き起こすことがなく、体に優しく、安全性に優れている。本発明のカウンターアニオンを含まない銅イオンは、例えば銅線を水中に浸漬し、銅線に通電すること等によって得ることができる。銅イオン造水機として例えば特許文献３に記載の「銅しましょ」（株式会社ロングリーチ製）を用いることができる。
【００３３】
本発明の銅イオン（Ｃｕ２＋）の濃度は、１．０〜３００ｐｐｍが好ましく、３０〜２００ｐｐｍがより好ましく、５０〜１５０ｐｐｍが更に好ましい。１．０ｐｐｍ未満では殺菌力が弱くなるおそれがあり、また、３００ｐｐｍを超えると殺菌力は強いが、高濃度の銅イオンに起因するえぐみが出る虞がある。これら好ましい濃度範囲において銅イオンは銀イオンと相俟ってより効果的に歯周病原菌等の細菌を殺菌することができ、上述のように生体へのアレルギーを惹き起こす虞がない。銅イオン濃度が高い場合は青色藻状物質の沈殿物があり濃い青色の色調を呈するが、本発明を実施するにあたり、特別な妨げにはならない。また、青色藻状物はカルシウムイオンで収斂される。
【００３４】
本発明の口腔内殺菌剤に用いられるカルシウムイオン（Ｃａ２+）は、ヒトを含む動物の代表的なミネラル（必須元素）成分である。カルシウムイオンは、水溶性カルシウムが好ましい。水溶性カルシウムは、水に混ぜるとイオン化し、水と一緒に体に染み渡るため、吸収率が高くなる。水溶性カルシウムは、自律神経を正常に維持すること、及び骨を強化することによる骨粗鬆症の予防効果があるとされている。更に、成人のカルシウムと亜鉛の含有量はそれぞれ約１ｋｇと約２．３ｇである。カルシウムと亜鉛は極めて多数のタンパク質との相互作用を介して生体機能に関与し、両金属のホメオスタシスは健康を維持する上で不可欠である（非特許文献５、武田厚志「亜鉛イオンとカルシウムイオンの動態分析からみた脳機能解析」（ぶんせき（第１０巻）、４５１−４５４頁、２０１６年））。
【００３５】
本発明に用いられるカルシウムイオン（Ｃａ２+）は上記特性を損なわないカルシウム塩を広く採用しうるが、当該カルシウム塩は、無機系のカルシウム塩でよく、例えば、炭酸カルシウム、酸化カルシウム、硫酸カルシウム・二水和物、硝酸カルシウム・四水和物などがあるが、水への溶解度が高い硝酸カルシウム・四水和物が特に好ましい。これらのカルシウム塩から生成されるカルシウムイオン（Ｃａ２+）は、ヒトを含む動物の代表的なミネラル（必須元素）成分である。例えば、亜鉛イオンと銅イオンにカルシウムイオンを加えて洗口剤や液体歯磨剤として用いると、カルシウムイオンは亜鉛イオンと銅イオンとの相乗効果による洗口剤や液体歯磨剤に収斂効果を付与し、口当たりも滑らかとなり、口腔内使用に適した一層効果的なものになる。
【００３６】
上記本発明に用いられるカルシウムイオン（Ｃａ２＋）の濃度は、０．０１〜２．０％が好ましく、０．０５〜１．５％がより好ましく、０．１〜１．０％が更に好ましい。特に、本発明の銅イオン濃度が高い場合は、青い藻状物質が沈降するが、カルシウムイオンによる収斂効果が得られ、使用がマイルドになる。しかし、カルシウムイオンの濃度は、０．０１％未満では液の収斂効果が悪くなることがあり、２．０％を超えると液の性状がいささか悪くなる可能性がある。
【００３７】
本発明の銀イオン、亜鉛イオン及び／又は銅イオンに加えて、本発明の効果を損なわない範囲において、その他の金属イオン、例えば鉄イオン等を適宜・適量加えても良い。逆に、金属アレルギーの原因となりうる金属は本発明では使用しないことが好ましい。これらの金属アレルギーの原因金属は、例えばコバルト、ニッケル、スズ、パラジウム、インジウム、イリジウム、クロム、水銀がある。水銀は毒性があるので問題外だが、歯科分野においては未だに、コバルト、ニッケル、スズ、パラジウム、インジウムなどが金属合金の成分として使用されている。
【００３８】
本発明の、主成分として（Ａ）銀イオンを含み、かつ前記銀イオンと反応する有機酸及びハロゲンアニオンを含まない水、が含まれることを特徴とする口腔内殺菌剤に用いられる当該水は、医療用に許容できる水であって、例えば精製水又は純水、コンタクトレンズ用精製水、蒸留水、イオン交換水、などを適宜選択して用いることができるが、特に銀イオン（Ａｇ＋）が反応活性なため、塩素成分を含む水道水は使用に好ましくない。すなわち、精製水又は純水、コンタクトレンズ用精製水、蒸留水、イオン交換水が好ましく、更に、市販の高温処理済コンタクトレンズ用精製水が特に好ましい。
【００３９】
本発明の口腔内殺菌剤は、当該水に含まれる銀イオン、亜鉛イオン及び／又は銅イオンを歯肉に浸透させて定着させて殺菌作用を持続させることができる。更に、本発明の効果を阻害しない範囲で、本発明の口腔内殺菌剤に加えて副成分として従来公知の、添加剤、例えば増粘剤、収斂剤、研磨剤、粘稠剤、界面活性剤、粘結剤、湿潤剤、香料、甘味料、殺菌剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、各種薬効成分、口臭防止成分等を必要・用途に応じて本発明の口腔内殺菌剤に任意に選択して一種以上適宜・適量配合できる。
【００４０】
例えば、ＷＯ２０１５／０６０４２６ Ａ１及び特開２００４−１２２号公報等に記載されている化合物や材料を副成分として、本発明の効果を阻害しない範囲で任意に選択して一種以上適宜・適量配合できる。本発明の口腔内殺菌剤の態様の一つは歯磨剤であり、歯磨剤としては液体歯磨剤、ゼリー状歯磨き、練歯磨き、潤製歯磨剤等を挙げることができる。歯磨剤として用いられる場合は、剤型に応じ、本発明の効果を損なわない範囲で、従来公知の添加剤、例えば上述の増粘剤及び収斂剤の他、従来公知の、研磨剤、粘稠剤、界面活性剤、粘結剤、湿潤剤、香料、甘味料、殺菌剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、各種薬効成分、口臭防止成分等を必要に応じて適宜・適量配合することができる。以下に上記公報に記載の具体例を示すが、本発明の口腔内殺菌剤に配合可能な任意成分は、何らこれらに限定されるものではない。
【００４１】
このような化合物や材料は、例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等のグリコール類、メチルセルロース等のセルロース類、ビタミンB1などのビタミン類、無水ケイ酸、シリカ系物質、アニオン界面活性剤（アルキル硫酸塩等）、キシリトール類、天然香料、合成香料  、調合香料、コーンスターチ、エタノール、１，８−シネオール、チモール、ｌ−メントール等があり、これらを任意に１以上選択して適量配合できる。
【発明の効果】
【００４２】
本発明は、主訴として「高い殺菌力と優れた生体安全性」の口腔内殺菌剤を追求した。すなわち、本発明によれば、特定の金属イオンとその組み合わせ、またこれらの特定の好ましい濃度構成により、口腔内の歯周病原菌等を殺菌し、口腔内でえぐみなどの違和感がなく、口腔内の粘膜組織へのダメージをなくすことができ、しかも生体にアレルギー反応を惹き起こす虞がなく安全性に優れた口腔内殺菌剤を提供することができる。これにより、歯科臨床の課題である歯周病の予防や治癒、及び歯周病原菌と大きく関わっているとされる心筋梗塞や脳梗塞や糖尿病などの病気の予防が可能となり、健康寿命の向上と医療費の軽減に貢献することができる。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
本発明の口腔内殺菌剤は、その発明を実施するための形態として、以下の殺菌性の洗口剤、歯磨剤及び歯周病殺菌剤を例に挙げて説明する。尚、本発明は本実施形態に何ら限定されるものではないことは云うまでもない。
【実施例】
【００４４】
製造例１
本製造例では、本発明の実施例に使用するカウンターアニオンを含まない銀イオン水Ａ〜Ｅを製造した。市販品の銀イオン濃縮液「ＳＩＬＶＩＯＮ  Ｎ」（シルビオンN）(高濃度１５００ｐｐｍ、１L）（日本イオン株式会社製)６．６７ｇを市販の高温処理済コンタクトレンズ用精製水９９３．３３ｇに加えて１Lの銀イオン水Ａ（銀イオン１０ppm）を製造した。同様に銀イオン濃縮液「ＳＩＬＶＩＯＮ  Ｎ」０．１ｇを精製水９９９．９ｇに加えて１Lの銀イオン水Ｂ（銀イオン０．１５ppm）を製造した。更に、銀イオン濃縮液「ＳＩＬＶＩＯＮ  Ｎ」４ｇを精製水９９６ｇに加えて１Lの銀イオン水Ｃ（銀イオン６ｐｐｍ）を製造した。同様に銀イオン濃縮液「ＳＩＬＶＩＯＮ  Ｎ」１３．３３ｇを精製水９８６．６７ｇに加えて１Lの銀イオン水Ｄ（銀イオン２０．０ｐｐｍ）を製造した。更に、銀イオン濃縮液「ＳＩＬＶＩＯＮ  Ｎ」２６．６７ｇを精製水９７３．３３ｇに加えて１Lの銀イオン水Ｅ（銀イオン４０．０ｐｐｍ）を製造した。
【００４５】
製造例２
本製造例では、本発明の実施例に使用するカウンターアニオンを含まない銅イオン水Ａ〜Ｆを製造した。市販の「銅しましょ」（株式会社ロングリーチ製）を用いて、「銅しましょ」の処方に従い、銅線の先端部を水中に入れる。次いで、水中の銅線に通電することにより水中の銅線の先端部から銅イオンが微量に溶出した。１Ｌの精製水中の銅線に１分通電すると３．５ｐｐｍの銅イオン水が得られる。そこで、３分通電で銅イオン水Ａ（銅イオン１０．５ｐｐｍ）、２０分通電で銅イオン水Ｂ（銅イオン７０ｐｐｍ）、８６．５分通電で銅イオン水Ｃ（銅イオン３０２．８ｐｐｍ）、４０分通電して銅イオン水Ｄ（銅イオン１４０ｐｐｍ）、１７１分通電して銅イオン水Ｅ（銅イオン５９８．５ｐｐｍ）、及び２８５分通電して銅イオン水Ｆ（銅イオン９９７．５ｐｐｍ）を製造した。
【００４６】
製造例３
本製造例では、本発明の実施例に使用する亜鉛イオン水A〜Ｄを製造した。硫酸亜鉛七水和物（ＺｎＳＯ４・７H2O、分子量２８７．６)０．７８４ｇを精密に計量し、精製水１Ｌに溶解して、亜鉛イオン水Ａ（１７８ｐｐｍ）を調製した。これはすなわち、硫酸亜鉛七水和物（分子量２８７．６) ０．７８４ｇ／L中の亜鉛（原子量６５．４)は０．１７８ｇ／Lとなり、これは０．０１７８％であるため１７８ｐｐｍの亜鉛イオン水Ａとなる。同様に硫酸亜鉛七水和物１．３６５ｇを精密に計量し、精製水１Ｌに溶解して、亜鉛イオン水Ｂ（３１０ｐｐｍ）を調製した。同様に硫酸亜鉛七水和物２．４２４ｇを精密に計量し、精製水１Ｌに溶解して、亜鉛イオン水Ｃ（５５１ｐｐｍ）を調製した。更に、同様に硫酸亜鉛七水和物１２．０２０ｇを精密に計量し、精製水１Ｌに溶解して、亜鉛イオン水Ｄ（２７３３ｐｐｍ）を調製した。
【００４７】
実施例１〜１１  
本実施例１〜１１では、本発明の口腔内殺菌剤の１つの態様として殺菌性の「洗口剤」を調製した。上記記載の製造例１〜３で製造した銀イオン水、銅イオン水及び亜鉛イオン水を、本発明の一態様として規定する濃度範囲で、無作為に組み合わせて混合して洗口剤Ａ〜Ｋを調製した。実施例１及び２では、銀イオン単独として調製した。まず、実施例１では銀イオン水Ａ（１０ｐｐｍ）／カウンターアニオンを含まないコンタクトレンズ用精製水＝５０／５０で混合・溶解して、洗口剤Ａ（銀イオン５．０ｐｐｍ）を調製した。また、実施例２として、銀イオン水Ｂ（０．１５ｐｐｍ）／（カウンターアニオンを含まないコンタクトレンズ用精製水＋ビタミンB1）＝１／９９で混合・溶解して、洗口剤Ｂ（銀イオン０．００１５ｐｐｍ）を調製した。ここで、「＋ビタミンB1」は当該ビタミンB1を添加剤として本発明の口腔内殺菌剤に適宜・適量を配合したことを意味している。以降、ポリエチレングリコール、チモール他の添加剤等についても同様である。
【００４８】
更に、実施例３〜１１では、銀イオンを必須として、亜鉛イオン又は銅イオンの構成で洗口剤Ｃ〜Ｋを調製した。実施例３として、銀イオン水Ａ（１０ｐｐｍ）／亜鉛イオン水Ｄ（２７３３ｐｐｍ）／蒸留水＝５０／１８．２８／３１．７２で精密に計量し、混合・溶解して、洗口剤Ｃ（銀イオン５．０ｐｐｍ、亜鉛イオン４９９．６ｐｐｍ）を調製した。実施例４として、銀イオン水Ａ（１０ｐｐｍ）／亜鉛イオン水Ａ（１７８ｐｐｍ）／蒸留水＝５０／２．８１／４７．１９で精密に計量し、混合・溶解して、洗口剤Ｄ（銀イオン５．０ｐｐｍ、亜鉛イオン５．０ｐｐｍ）を調製した。実施例５として、銀イオン水Ｂ（０．１５ｐｐｍ）／亜鉛イオン水Ｃ（５５１ｐｐｍ）／精製水＝１／９０．６／８．４で精密に計量し、混合・溶解して、洗口剤Ｅ（銀イオン０．００１５ｐｐｍ、亜鉛イオン４９９．２ｐｐｍ）を調製した。実施例６として、銀イオン水Ｂ（０．１５ｐｐｍ）／亜鉛イオン水Ａ（１７８ｐｐｍ）／（精製水＋ビタミンB1）＝１／２．８１／９６．１９で精密に計量し、混合・溶解して、洗口剤Ｆ（銀イオン０．００１５ｐｐｍ、亜鉛イオン５．０ｐｐｍ）を調製した。実施例７として、銀イオン水Ｃ（６ｐｐｍ）／銅イオン水Ｃ（３０２．８ｐｐｍ）＝１／９９で混合・溶解して、洗口剤Ｇ（銀イオン０．０６ｐｐｍ、銅イオン２９９．８ｐｐｍ） を調製した。これらの組成を表１に示した。
【００４９】
実施例８として、銀イオン水Ｂ（０．１５ｐｐｍ）／銅イオン水Ｃ（３０２．８ｐｐｍ）＝１／９９で混合・溶解して、洗口剤Ｈ（銀イオン０．００１５ｐｐｍ、銅イオン２９９．８ｐｐｍ）を調製した。実施例９として、銀イオン水Ｂ（０．１５ｐｐｍ）／銅イオン水Ａ（１０．５ｐｐｍ）／（カウンターアニオンを含まないコンタクトレンズ用精製水＋ポリエチレングリコール）＝１／１０／８９で混合・溶解して、洗口剤Ｉ（銀イオン０．００１５ｐｐｍ、銅イオン１．０５ｐｐｍ）を調製した。実施例１０として、銀イオン水Ａ（１０ppm）／銅イオン水Ａ（１０．５ｐｐｍ）／カウンターアニオンを含まないコンタクトレンズ用精製水＝５０／１０／４０で混合・溶解して、洗口剤Ｊ（銀イオン５．０ｐｐｍ、銅イオン１．０５ｐｐｍ）を調製した。実施例１１として、銀イオン水Ａ（１０ｐｐｍ）／銅イオン水Ｅ（５９８．５ｐｐｍ）＝５０／５０で混合・溶解して、洗口剤Ｋ（銀イオン５．０ｐｐｍ、銅イオン２９９．３ｐｐｍ）を調製した。これらの組成を表１に示した。
【００５０】
実施例１２〜１４
実施例１２として、銀イオン水Ａ（１０ｐｐｍ）／コンタクトレンズ用精製水＝５１／４９で混合・溶解して、洗口剤Ｌ（銀イオン５．1ｐｐｍ）を調製した。実施例１３として、銀イオン水Ｂ（０．１５ｐｐｍ）／（カウンターアニオンを含まないコンタクトレンズ用精製水＋チモール）＝０．９３／９９．０７で混合・溶解して、洗口剤Ｍ（銀イオン０．００１４ｐｐｍ）を調製した。実施例１４として、銀イオン水Ｂ（０．１５ｐｐｍ）／銅イオン水Ｅ（５９８．５ｐｐｍ）／精製水＝０．９３／５０．５／４８．５７で混合・溶解して、洗口剤Ｎ（銀イオン０．００１４ｐｐｍ、銅イオン３０２．２ｐｐｍ）を調製した。これらの組成を表１に示した。
【００５１】
比較例１として、亜鉛イオン水Ｃ（５５１ｐｐｍ）／精製水＝９１．６／８．４を精密に計量し、混合・溶解して、洗口剤Ｏ（亜鉛イオン５０４．７ｐｐｍ）を調製した。比較例２として、亜鉛イオン水Ａ（１７８ｐｐｍ）／（精製水＋ビタミンB1）＝２．７８／９７．２２を精密に計量し、混合・溶解して、洗口剤Ｐ（亜鉛イオン４．９５ｐｐｍ）を調製した。比較例３として、銅イオン水Ｃ（３０２．８ｐｐｍ）／コンタクトレンズ用精製水＝９９．９／０．１で混合・溶解して、洗口剤Ｑ（銅イオン３０２．５ｐｐｍ）を調製した。比較例４として、銅イオン水Ａ（１０．５ｐｐｍ）／（コンタクトレンズ用精製水＋チモール）＝９．４０／９０．６０で混合・溶解して、洗口剤Ｒ（銅イオン０．９９ｐｐｍ） を調製した。比較例５として、市販のヨード系うがい薬を準備した。また、比較例６として水道水を準備した。これらを表１に示した。
【００５２】
試験例１
本試験例では洗口剤Ａ〜Ｒ及び比較例５のうがい薬、比較例６の水道水を洗口剤としてだけでなく液体歯磨きとして用い、歯ブラシを用いて口腔内の歯垢を崩しその中に存在する細菌の殺菌処置をして、殺菌作用を検証する試験を行った。本試験例では、２０名の試験者に使用した。試験について、以下の要領で洗口または歯磨きを行い、洗口または歯磨き前後の口腔内の唾液中の生菌数を以下の要領で測定して、各々の殺菌作用を観察した。２０名の試験者が、上記２０種を用い、それぞれ１日３回、毎食後に、それぞれ１回１５〜３０秒間洗口剤、又は液体歯磨きとして歯ブラシを使用して歯磨き後に、洗口またはうがいを行った。その後、１５分後と３時間後に口腔内の唾液０．５ｍｌを採取し、０．５ｍｌ中に存在する生菌数を顕微鏡下２０倍の倍率で正確に計測して、それぞれの測定値を１．０ｍｌ中の生菌数に換算した。各々に対する２０名の試験者それぞれの測定値の平均値を示した。測定時間中、試験者は飲食物を一切口にすることが禁止された。うがい直前の生菌数、うがい１５分後の生菌数、及びうがい３時間後の生菌数の測定結果の平均値を表１に示した。
【００５３】
【表１】
2019172629.tif 000002
【００５４】
本実施例１〜１４及び比較例１〜４では、本発明の口腔内殺菌剤の１つの態様として、殺菌性の洗口剤Ａ〜Ｒを調製して、特定の金属イオン及び更にそれらの濃度による殺菌性と生体への反応を詳細に検証した。安全性に関しては、実施例１〜１１の洗口剤Ａ〜Ｋを使用した試験者は全て口腔内粘膜への刺激やえぐみもないか軽微であり、口腔内の作用がマイルドであることが判った。殺菌性については、表１の結果に基づいて具体的に検証した。なお、表中の「うがい後の３時間後の生菌数（個／ｍｌ）」は、処理３時間後の残存生菌数を意味し、処理液剤の殺菌力の具体的な指標であるが、本発明ではこれ以降、単に「３HＲ生菌数」と略称する。
【００５５】
まず、銀イオン単独を含む本発明の口腔内殺菌剤について、実施例１の洗口剤Ａは、有機酸やハロゲンを含まないコンタクトレンズ用精製水中に、銀イオン単独でその好ましい上限濃度（５．０ｐｐｍ）である５．０ｐｐｍを含み、「３HＲ生菌数」で２．６×１０６を示し、高い殺菌力を示した。また、口腔内粘膜や喉への刺激やえぐみも軽微であった。実施例２の洗口剤Ｂは、有機酸やハロゲンを含まないコンタクトレンズ用精製水中に、銀イオン単独で銀イオンの好ましい下限濃度（０．００１５ｐｐｍ）である０．００１５ｐｐｍを含み、「３HＲ生菌数」で３．０×１０６を示し、高い殺菌力を示した。また、口腔内粘膜や喉への刺激やえぐみも認められなかった。
【００５６】
更に、銀イオン及び亜鉛イオンを含む本発明の洗口剤Ｃ〜Ｆ（実施例３〜６）を検証する。まず、銀イオン及び亜鉛イオンを含む本発明の口腔内殺菌剤の銀イオン濃度について、実施例３及び４の洗口剤Ｃ及びＤは、それぞれ銀イオンの好ましい上限濃度（５．０ｐｐｍ）である５．０ｐｐｍを含み、「３HＲ生菌数」がそれぞれ２．０×１０６及び２．３×１０６を示し、高い殺菌力を示した。洗口剤Ｃ及びＤは、口腔内粘膜への刺激やえぐみは殆ど無いか軽微であった。実施例５及び６の洗口剤Ｅ及びＦは、それぞれ銀イオンの好ましい下限濃度（０．００１５ｐｐｍ）である０．００１５ｐｐｍを含み、「３HＲ生菌数」は、それぞれ２．４×１０６及び２．８×１０６を示し、高い殺菌力を示した。また、洗口剤Ｅ、Ｆは口腔内粘膜や喉への刺激やえぐみも認められなかった。
【００５７】
銀イオン及び亜鉛イオンを含む本発明の口腔内殺菌剤の亜鉛イオン濃度について、実施例３及び５の洗口剤Ｃ及びＥは、それぞれ亜鉛イオンの好ましい上限濃度（５００ｐｐｍ）の近傍濃度である４９９．６、４９９．２ｐｐｍを含み、「３HＲ生菌数」がそれぞれ２．０×１０６及び２．４×１０６を示し、高いレベルの殺菌力を示した。また、口腔内粘膜への刺激やえぐみは殆ど無いか軽微であった。実施例４及び６の洗口剤Ｄ及びＦは、それぞれ亜鉛イオンの好ましい下限濃度（５．０ｐｐｍ）である５．０ｐｐｍを含み、「３HＲ生菌数」は、それぞれ２．３×１０６及び２．８×１０６を示し、高い殺菌力を示した。また、洗口剤Ｄ、Ｆは口腔内粘膜への刺激やえぐみは殆ど無いか軽微であった。
【００５８】
更に、銀イオン及び亜鉛イオンを含む本発明の口腔内殺菌剤において、銀イオン及び亜鉛イオンをそれぞれの好ましい上限濃度又は上限近傍濃度で組み合わせた場合の実施例３の洗口剤Ｃ（銀イオン５．０ｐｐｍ、亜鉛イオン４９９．６ｐｐｍ）は、「３HＲ生菌数」で２．０×１０６を示し、高いレベルの殺菌力を示した。また、口腔内粘膜や喉への刺激やえぐみは殆ど無いか軽微であった。銀イオン及び亜鉛イオンをそれぞれの好ましい下限濃度又は下限近傍濃度で組み合わせた場合の実施例６の洗口剤Ｆ（銀イオン０．００１５ｐｐｍ、亜鉛イオン５．０ｐｐｍ）は、「３HＲ生菌数」で２．８×１０６を示し、相乗効果による高い殺菌力を示した。また、口腔内粘膜や喉への刺激やえぐみは殆ど無かった。
【００５９】
また、銀イオン及び銅イオンを含む本発明の口腔内殺菌剤の洗口剤Ｇ〜Ｋ（実施例７〜１１）を検証する。まず、銀イオン濃度について、実施例８及び９の洗口剤Ｈ及びＩは、それぞれ銀イオンの好ましい下限濃度（０．００１５ｐｐｍ）である０．００１５ｐｐｍを含み、「３HＲ生菌数」は、それぞれ２．６×１０６及び２．８×１０６を示し、高い殺菌力を示した。また、口腔内粘膜や喉への刺激やえぐみも認められなかった。実施例１０及び１１の洗口剤Ｊ及びＫは、それぞれ銀イオンの好ましい上限濃度（５．０ｐｐｍ）である５．０ｐｐｍを含み、「３HＲ生菌数」は、それぞれ２．３×１０６及び１．９×１０６を示し、高いレベルの殺菌力を示した。また、口腔内粘膜や喉への刺激やえぐみは殆ど無いか軽微であった。
【００６０】
銀イオン及び銅イオンを含む本発明の口腔内殺菌剤の洗口剤の銅イオン濃度について、実施例７、８、１１の洗口剤Ｇ、Ｈ、Ｋは、それぞれ銅イオンの好ましい上限濃度（３００ｐｐｍ）の近傍である２９９．８ｐｐｍ及び２９９．３ｐｐｍを含み、それぞれ、「３HＲ生菌数」で１．９〜２．６×１０６を示し、高いレベルの殺菌力を示した。また、口腔内粘膜や喉への刺激やえぐみは殆ど無いか軽微であった。実施例９及び１０の洗口剤Ｉ及びＪは、銅イオンの好ましい下限濃度（１ｐｐｍ）の近傍濃度である１．０５ｐｐｍを含み、それぞれ、「３HＲ生菌数」でそれぞれ２．８×１０６及び２．３×１０６を示し、高い殺菌力を示した。また、洗口剤Ｉ及びＪは、口腔内粘膜や喉への刺激やえぐみも認められなかった。
【００６１】
銀イオン及び銅イオンを含む本発明の口腔内殺菌剤において、銀イオン及び銅イオンをそれぞれの好ましい上限濃度又は上限近傍濃度で組み合わせた場合の実施例１１の洗口剤Ｋ（銀イオン５．０ｐｐｍ、銅イオン２９９．３ｐｐｍ）は、「３HＲ生菌数」で１．９×１０６を示し、高いレベルの殺菌力を示した。また、口腔内粘膜への刺激やえぐみは殆ど無いか軽微であった。銀イオン及び銅イオンをそれぞれの好ましい下限濃度又は下限近傍濃度で組み合わせた場合の実施例９の洗口剤Ｉ（銀イオン０．００１５ｐｐｍ、銅イオン１．０５ｐｐｍ）は、「３HＲ生菌数」で２．８×１０６を示し、高い殺菌力を示した。また、洗口剤Ｉは、口腔内粘膜や喉への刺激やえぐみも認められなかった。
【００６２】
更に、表１に示す実施例１２〜１４及び比較例１〜４の洗口剤Ｌ〜Ｒの結果について、本発明を構成する特定の金属イオンとそれらの濃度による殺菌性及び口腔内粘膜や舌への反応などを詳細に検証した。まず、実施例１２の洗口剤Ｌ（銀イオン５．１ｐｐｍ）は、「３HＲ生菌数」で２．６×１０６を示した。実施例１３の洗口剤Ｍ（銀イオン０．００１４ｐｐｍ）は、銀イオンの好ましい下限濃度（０．００１５ｐｐｍ）未満の濃度であり、「３HＲ生菌数」で３．３×１０６を示した。実施例１４の洗口剤Ｎ（銀イオン０．００１４ｐｐｍ、銅イオン３０２．２ｐｐｍ）は「３HＲ生菌数」で２．９×１０６の高い殺菌力を示した。比較例１の洗口剤Ｏ（亜鉛イオン５０４．７ｐｐｍ）は、亜鉛イオン濃度の好ましい上限（５００ｐｐｍ）を越え、「３HＲ生菌数」で３．６×１０６を示し、殺菌力は少し低いものであった。比較例２の洗口剤Ｐ（亜鉛イオン４．９５ｐｐｍ）は、亜鉛イオン濃度の好ましい下限（５．０ｐｐｍ）未満であり、「３HＲ生菌数」で４．１×１０６を示し、殺菌力は比較的低いものであった。比較例３の洗口剤Ｑ（銅イオン３０２．５ｐｐｍ）は、銅イオン濃度の好ましい上限（３００ｐｐｍ）を超え、「３HＲ生菌数」で３．６×１０６を示し、殺菌力は少し低いものであった。比較例４の洗口剤Ｒ（銅イオン０．９９ｐｐｍ）は、銅イオンの好ましい下限濃度（１．０ｐｐｍ）未満の濃度であり、「３HＲ生菌数」で５．２×１０６を示し、殺菌力は低いものであった。
【００６３】
これら比較例と実施例を比較すると、例えば、銀イオンと銅イオンの混合系において、銅イオン濃度が好ましい上限（３００ｐｐｍ）の近傍濃度を含む実施例７、８、１１の洗口剤Ｇ、Ｈ、Ｋはそれぞれ「３HＲ生菌数」で１．９〜２．６×１０６を示し強い殺菌力を示した。また、口腔内粘膜や舌への刺激はないか軽微であった。更に、実施例１（洗口剤Ａ：銀イオン５．０ｐｐｍ）及び実施例２（洗口剤Ｂ：０．００１５ｐｐｍ）は、対応する「３HＲ生菌数」で２．６×１０６及び３．０×１０６を示し、いずれも高い殺菌力を示し、口腔内粘膜や舌への刺激はないか軽微であった。実施例１２の洗口剤Ｌ（銀イオン５．１ｐｐｍ）及び実施例１３の洗口剤Ｍ（０．００１４ｐｐｍ）は、「３HＲ生菌数」でそれぞれ２．６×１０６及び３．３×１０６を示した。
【００６４】
一方、比較例５は、「市販のヨード系うがい薬」で、殺菌作用が弱く、短時間で元の生菌数近傍値に戻ることが判った。また比較例６は、「水道水で」、うがい３時間後の細菌数がうがい直前とほぼ同数となり、殺菌効果が全くなかった。
【００６５】
以上、表１に示す結果によれば、有機酸やハロゲンなどのアニオンを含まず、銀イオンのみを含む場合、及び当該銀イオン、銅イオン又は亜鉛イオンを含む場合、好ましくは銀イオン濃度が０．００１５〜５．０ｐｐｍ、銅イオンの濃度が１．０〜３００ｐｐｍ又は亜鉛イオンの濃度が５．０〜５００ｐｐｍの範囲の場合ではより、本発明の主訴とする「殺菌効果が高く、生体に安全であること」を達成することが判明した。また、銀イオン単独の殺菌性はそれなりに有効ではあったが、銀イオン、銅イオン又は亜鉛イオンの混合系では更に相乗効果が認められた。これらの結果から、銀イオン単独でも十分なる殺菌力を示したが、上記混合系にすることにより、殺菌力がさらに向上し、これら金属イオンの相乗効果が示唆された。更に、口腔内粘膜や舌への安全性が明らかになった。
【００６６】
試験例２
本試験例では、実施例１０の洗口剤Ｊを使用し、歯周病が進行した６名(患者Ａ〜Ｆ：年齢６４歳〜７５歳;男性)に対して毎日３回、口腔内のうがいまたは洗口を２か月継続して行った。患者６名の歯周病進行はかなり深刻で、いずれも歯周病原菌のPoryphromonas gingivalis、Prevotella intermedia及びActinobcillusantinomycetemcomitansが多数存在し程度の差こそあれ歯肉が腫れて口臭が強く歯のぐらつきがみられた。更に、洗口剤Ｊで患者６名の口腔内を上記処置した後、口腔内の発疹などもチェックした。代表例の３名(患者Ａ〜Ｃ：年齢６７歳〜７３歳;男性)の試験結果は以下の通りであった。本試験では、実施例１０の洗口剤Ｊの殺菌力を便宜上、細菌数の多少及び歯のぐらつきの程度で以下の通り評価した。試験結果を表２に示した。ここで、菌数は試験例１と同様の方法で求めた。
【００６７】
＜評価法＞
2019172629.tif 000003
【００６８】
【表２】
2019172629.tif 000004
【００６９】
表２に示す結果によれば、実施例１０の洗口剤Ｊが歯周病原菌の殺菌除去に有効であることが判った。患者３人の歯周病原菌は、治療前の数多い歯周病原菌が２か月後は非常に少ないか全くなくなっている。更に、歯のぐらつきも歯周病原菌の減衰に伴い、ぐらつきが殆どなくなった。患者３名に洗口剤Ｊで上記口腔内処置後、口腔内の発疹などをチェックしたが、全員の処置前の歯周組織は赤みの発疹があったが、２か月後はほぼきれいなピンク色の歯茎に変化した。更に、本試験例では他の３名の患者も上記の３名の患者と同様な良好な結果を示した。更に、その他の実施例に基づく洗口剤にも洗口剤Ｊと同等な歯周病原菌の殺菌効果があることが判った。
【００７０】
実施例１５〜３６
本実施例１５〜３６では、本発明の口腔内殺菌剤の１つの態様として殺菌性の歯磨剤、特に「液体歯磨剤」を調製した。製造例１〜３で製造した銀イオン水、亜鉛イオン水、銅イオン水、及びカルシウム塩を無作為の組み合わせで混合して、本発明の規定する好ましい濃度範囲で液体歯磨剤a〜ｚを調製した。実施例１５〜２０では、銀イオンを必須として、亜鉛イオン及び銅イオンを加えて構成される本発明の液体歯磨剤a〜ｆを調製した。まず、実施例１５として、銀イオン水Ａ（１０ｐｐｍ）／亜鉛イオン水Ｄ（２７３３ｐｐｍ）／銅イオン水Ｆ（９９７．５ｐｐｍ）／蒸留水＝５０／１８．２８／３０／１．７２で精密に計量し、混合・溶解して、液体歯磨剤ａ（銀イオン５．０ｐｐｍ、亜鉛イオン４９９．６ｐｐｍ、銅イオン２９９．３ｐｐｍ）を調製した。実施例１６として、銀イオン水Ａ（１０ｐｐｍ）／亜鉛イオン水Ｄ（２７３３ｐｐｍ）／銅イオン水Ａ（１０．５ｐｐｍ）／蒸留水＝５０／１８．２８／１０／２１．７２で精密に計量し、混合・溶解して、液体歯磨剤ｂ（銀イオン５．０ｐｐｍ、亜鉛イオン４９９．６ｐｐｍ、銅イオン１．０５ｐｐｍ）を調製した。実施例１７として、銀イオン水Ａ（１０ｐｐｍ）／亜鉛イオン水Ａ（１７８ｐｐｍ）／銅イオン水Ｆ（９９７．５ｐｐｍ）／蒸留水＝５０／２．８１／３０／１７．１９で精密に計量し、混合・溶解して、液体歯磨剤ｃ（銀イオン５．０ｐｐｍ、亜鉛イオン５．０ｐｐｍ、銅イオン２９９．３ｐｐｍ）を調製した。これらの組成を表３に示した。
【００７１】
また、実施例１８として、銀イオン水Ｂ（０．１５ｐｐｍ）／亜鉛イオン水Ｄ（２７３３ｐｐｍ）／銅イオン水Ｆ（９９７．５ｐｐｍ）／精製水＝１／１８．２８／３０．０／５０．７２で精密に計量し、混合・溶解して、液体歯磨剤ｄ（銀イオン０．００１５ｐｐｍ、亜鉛イオン４９９．６ｐｐｍ、銅イオン２９９．３ｐｐｍ）を調製した。実施例１９として、銀イオン水Ｂ（０．１５ｐｐｍ）／亜鉛イオン水Ａ（１７８ｐｐｍ）／銅イオン水Ｆ（９９７．５ｐｐｍ）／（精製水＋ビタミンB1）＝１／２．８１／３０．０／６６．１９で精密に計量し、混合・溶解して、液体歯磨剤ｅ（銀イオン０．００１５ｐｐｍ、亜鉛イオン５．０ｐｐｍ、銅イオン２９９．３ｐｐｍ）を調製した。実施例２０として、銀イオン水Ｂ（０．１５ｐｐｍ）／亜鉛イオン水Ａ（１７８ｐｐｍ）／銅イオン水Ａ（１０．５ｐｐｍ）／蒸留水＝１／２．８１／１０／８６．１９で精密に計量し、混合・溶解して、液体歯磨剤ｆ（銀イオン０．００１５ｐｐｍ、亜鉛イオン５．０ｐｐｍ、銅イオン１．０５ｐｐｍ）を調製した。これらの組成を表３に示した。
【００７２】
更に、実施例２１〜３２では、銀イオンを必須として、亜鉛イオン及び銅イオン、さらにカルシウムイオンを加えた本発明の液体歯磨剤ｇ〜ｒを調製した。実施例２１として、銀イオン水Ｅ（４０．０ｐｐｍ）／亜鉛イオン水Ｄ（２７３３ｐｐｍ）／銅イオン水Ｆ（９９７．５ｐｐｍ）／硝酸カルシウム四水和物（分子量２３６．１５）／蒸留水＝１２．５／１８．２８／３０／１１．７２／２７．５で精密に計量し、混合・溶解して、液体歯磨剤ｇ（銀イオン５．０ｐｐｍ、亜鉛イオン４９９．６ｐｐｍ、銅イオン２９９．３ｐｐｍ、カルシウムイオン１．９９％）を調製した。ここで、硝酸カルシウム四水和物（分子量２３６．１５）１１．７２％のカルシウム原子量は４０．１であるため、液体歯磨剤中のカルシウムイオン濃度は１．９９％であった。実施例２２として、銀イオン水Ｂ（０．１５ｐｐｍ）／亜鉛イオン水Ａ（１７８ｐｐｍ）／銅イオン水Ａ（１０．５ｐｐｍ）／硝酸カルシウム四水和物（分子量２３６．１５）／蒸留水＝１／２．８１／１０／０．０５９／８６．１３１で精密に計量し、混合・溶解して、液体歯磨剤ｈ（銀イオン０．００１５ｐｐｍ、亜鉛イオン５．０ｐｐｍ、銅イオン１．０５ｐｐｍ、カルシウムイオン０．０１％）を調製した。ここで、硝酸カルシウム四水和物（分子量２３６．１５）０．０５９％のカルシウム原子量は４０．１であるため、液体歯磨剤中のカルシウムイオン濃度は０．０１%であった。以下、カルシウムイオン濃度は同様に計算できる。これらの組成を表３に示した。
【００７３】
実施例２３として、銀イオン水Ｅ（４０．０ｐｐｍ）／亜鉛イオン水Ｄ（２７３３ｐｐｍ）／銅イオン水Ｆ（９９７．５ｐｐｍ）／硝酸カルシウム四水和物（分子量２３６．１５）／蒸留水＝１２．５／１８．２８／３０／０．０５９／３９．１６１で精密に計量し、混合・溶解して、液体歯磨剤ｉ（銀イオン５．０ｐｐｍ、亜鉛イオン４９９．６ｐｐｍ、銅イオン２９９．３ｐｐｍ、カルシウムイオン０．０１％）を調製した。実施例２４として、銀イオン水Ｅ（４０．０ｐｐｍ）／亜鉛イオン水Ａ（１７８ｐｐｍ）／銅イオン水Ａ（１０．５ｐｐｍ）／硝酸カルシウム四水和物（分子量２３６．１５）／蒸留水＝１２．５／２．８１／１０／０．０５９／７４．６３１で精密に計量し、混合・溶解して、液体歯磨剤ｊ（銀イオン５．０ｐｐｍ、亜鉛イオン５．０ｐｐｍ、銅イオン１．０５ｐｐｍ、カルシウムイオン０．０１％）を調製した。実施例２５として、銀イオン水Ｂ（０．１５ｐｐｍ）／亜鉛イオン水Ｄ（２７３３ｐｐｍ）／銅イオン水Ｆ（９９７．５ｐｐｍ）／硝酸カルシウム四水和物（分子量２３６．１５）／蒸留水＝１／１８．２８／３０／１１．７２／３９で精密に計量し、混合・溶解して、液体歯磨剤ｋ（銀イオン０．００１５ｐｐｍ、亜鉛イオン４９９．６ｐｐｍ、銅イオン２９９．３ｐｐｍ、カルシウムイオン１．９９％）を調製した。これらの組成を表３に示した。
【００７４】
実施例２６として、銀イオン水Ｂ（０．１５ｐｐｍ）／亜鉛イオン水Ｄ（２７３３ｐｐｍ）／銅イオン水Ｆ（９９７．５ｐｐｍ）／硝酸カルシウム四水和物（分子量２３６．１５）／蒸留水＝１／１８．２８／３０／０．０５９／５０．６６１で精密に計量し、混合・溶解して、液体歯磨剤ｌ（銀イオン０．００１５ｐｐｍ、亜鉛イオン４９９．６ｐｐｍ、銅イオン２９９．３ｐｐｍ、カルシウムイオン０．０１％）を調製した。実施例２７として、銀イオン水Ｂ（０．１５ｐｐｍ）／亜鉛イオン水Ｄ（２７３３ｐｐｍ）／銅イオン水Ａ（１０．５ｐｐｍ）／硝酸カルシウム四水和物（分子量２３６．１５）／蒸留水＝１／１８．２８／１０／０．０５９／７０．６６１で精密に計量し、混合・溶解して、液体歯磨剤ｍ（銀イオン０．００１５ｐｐｍ、亜鉛イオン４９９．６ｐｐｍ、銅イオン１．０５ｐｐｍ、カルシウムイオン０．０１％）を調製した。実施例２８として、銀イオン水Ｂ（０．１５ｐｐｍ）／亜鉛イオン水Ａ（１７８ｐｐｍ）／銅イオン水Ａ（１０．５ｐｐｍ）／硝酸カルシウム四水和物（分子量２３６．１５）／蒸留水＝１／２．８１／１０／１１．７２／７４．４７で精密に計量し、混合・溶解して、液体歯磨剤ｎ（銀イオン０．００１５ｐｐｍ、亜鉛イオン５．０ｐｐｍ、銅イオン１．０５ｐｐｍ、カルシウムイオン１．９９％）を調製した。実施例２９として、銀イオン水Ｂ（０．１５ｐｐｍ）／亜鉛イオン水Ａ（１７８ｐｐｍ）／銅イオン水Ｆ（９９７．５ｐｐｍ）／硝酸カルシウム四水和物（分子量２３６．１５）／蒸留水＝１／２．８１／３０／１１．７２／５４．４７で精密に計量し、混合・溶解して、液体歯磨剤ｏ（銀イオン０．００１５ｐｐｍ、亜鉛イオン５．０ｐｐｍ、銅イオン２９９．３ｐｐｍ、カルシウムイオン１．９９％）を調製した。これらの組成を表３に示した。
【００７５】
実施例３０として、銀イオン水Ｅ（４０．０ｐｐｍ）／亜鉛イオン水Ａ（１７８ｐｐｍ）／銅イオン水Ｆ（９９７．５ｐｐｍ）／硝酸カルシウム四水和物（分子量２３６．１５）／精製水＝１２．５／２．８１／３０／１１．７２／４２．９７で精密に計量し、混合・溶解して、液体歯磨剤ｐ（銀イオン５．０ｐｐｍ、亜鉛イオン５．０ｐｐｍ、銅イオン２９９．３ｐｐｍ、カルシウムイオン１．９９％）を調製した。実施例３１として、銀イオン水Ｅ（４０．０ｐｐｍ）／亜鉛イオン水Ｄ（２７３３ｐｐｍ）／銅イオン水Ａ（１０．５ｐｐｍ）／硝酸カルシウム四水和物（分子量２３６．１５）／精製水＝１２．５／１８．２８／１０／０．０５９／５９．１６１で精密に計量し、混合・溶解して、液体歯磨剤ｑ（銀イオン５．０ｐｐｍ、亜鉛イオン４９９．６ｐｐｍ、銅イオン１．０５ｐｐｍ、カルシウムイオン０．０１％）を調製した。実施例３２として、銀イオン水Ｅ（４０．０ｐｐｍ）／亜鉛イオン水Ａ（１７８ｐｐｍ）／銅イオン水Ａ（１０．５ｐｐｍ）／硝酸カルシウム四水和物（分子量２３６．１５）／精製水＝１２．５／２．８１／１０／１１．７２／６２．９７で精密に計量し、混合・溶解して、液体歯磨剤ｒ（銀イオン５．０ｐｐｍ、亜鉛イオン５．０ｐｐｍ、銅イオン１．０５ｐｐｍ、カルシウムイオン１．９９％）を調製した。これらの組成を表３に示した。
【００７６】
更に、本実施例３３〜３６では、銀イオンを必須として、亜鉛イオン又は銅イオン、さらにカルシウムイオンを加えた液体歯磨剤ｓ〜ｖを調製した。実施例３３として、銀イオン水Ａ（１０ｐｐｍ）／亜鉛イオン水Ｄ（２７３３ｐｐｍ）／硝酸カルシウム四水和物（分子量２３６．１５）／精製水＝５０／１８．２８／１１．７２／２０で精密に計量し、混合・溶解して、液体歯磨剤ｓ（銀イオン５．０ｐｐｍ、亜鉛イオン４９９．６ｐｐｍ、カルシウムイオン１．９９％）を調製した。実施例３４として、銀イオン水Ｂ（０．１５ｐｐｍ）／亜鉛イオン水Ａ（１７８ｐｐｍ）／硝酸カルシウム四水和物（分子量２３６．１５）／（精製水＋ビタミンB1＋チモール）＝１／２．８１／０．０５９／９６．１３１で精密に計量し、混合・溶解して、液体歯磨剤ｔ（銀イオン０．００１５ｐｐｍ、亜鉛イオン５．０ｐｐｍ、カルシウムイオン０．０１％）を調製した。実施例３５として、銀イオン水Ｄ（２０ｐｐｍ）／銅イオン水Ｆ（９９７．５ｐｐｍ）／硝酸カルシウム四水和物（分子量２３６．１５）／精製水＝２５／３０／１１．７２／３３．２８で精密に計量し、混合・溶解して、液体歯磨剤ｕ（銀イオン５．０ｐｐｍ、銅イオン２９９．３ｐｐｍ、カルシウムイオン１．９９％）を調製した。実施例３６として、銀イオン水Ｂ（０．１５ｐｐｍ）／銅イオン水Ａ（１０．５ｐｐｍ）／硝酸カルシウム四水和物（分子量２３６．１５）／（精製水＋調合香料＋チモール）＝１／１０／０．０５９／８８．９４１で精密に計量し、混合・溶解して、液体歯磨剤ｖ（銀イオン０．００１５ｐｐｍ、銅イオン１．０５ｐｐｍ、カルシウムイオン０．０１％）を調製した。これらの組成を表３に示した。
【００７７】
比較例７〜１０
比較例７として、硝酸カルシウム四水和物（分子量２３６．１５）／精製水＝１１．９／８８．１を精密に計量し、混合・溶解して、液体歯磨剤ｗ（カルシウムイオン２．０２％）を調製した。比較例８として、硝酸カルシウム四水和物（分子量２３６．１５）／（精製水＋ビタミンB1）＝０．０５３／９９．９４７を精密に計量し、混合・溶解して、液体歯磨剤ｘ（カルシウムイオン０．００９％）を調製した。比較例９として、亜鉛イオン水Ｄ（２７３３ｐｐｍ）／硝酸カルシウム四水和物（分子量２３６．１５）／精製水＝１８．５／１１．９／６９．６を精密に計量し、混合・溶解して、液体歯磨剤ｙ（亜鉛イオン５０５．６ｐｐｍ、カルシウムイオン２．０２％）を調製した。比較例１０として、銅イオン水Ｆ（９９７．５ｐｐｍ）／硝酸カルシウム四水和物（分子量２３６．１５）／（精製水＋ポリエチレングリコール）＝３０．３／１１．９／５７．８を精密に計量し、混合・溶解して、液体歯磨剤ｚ（銅イオン３０２．２ｐｐｍ、カルシウムイオン２．０２％）を調製した。これらの組成を表３に示した。
【００７８】
試験例３
本試験では、調製した液体歯磨剤a〜ｚを用いて口腔内に存在する細菌に対する殺菌作用を検証する試験を行った。本試験では、以下の要領で液体歯磨きを行い、その前後の口腔内の唾液中の生菌数を測定し、各液体歯磨剤a〜ｚの殺菌作用を観察した。本試験に２６名の試験者に参加いただき、調製した２６種の液体歯磨剤a〜ｚを使用した。１日３回、食後に、それぞれ１回１５〜３０秒間、液体歯磨きとして歯ブラシを使用した。その後、１５分後と３時間後に口腔内の唾液０．５ｍｌを採取し、０．５ｍｌ中に存在する生菌数を顕微鏡下２０倍の倍率で正確に計測して、それぞれの測定値を１．０ｍｌ中の生菌数に換算した。表３には、液体歯磨剤a〜ｚに対する２６名の試験者それぞれの測定値の平均値を示した。測定時間中、試験者は飲食物を一切口にすることが禁止された。表３中、うがい直前の生菌数、うがい１５分後の生菌数、及びうがい３時間後の生菌数の測定結果の平均値を示す。
【００７９】
【表３】
2019172629.tif 000005
【００８０】
本実施例１５〜３６及び比較例７〜１０では、本発明の口腔内殺菌剤の１つの態様として、上述のごとく殺菌性の液体歯磨剤ａ〜ｚを調製して試験例２により殺菌性を評価した。安全性に関しては、実施例１５〜３６の液体歯磨剤ａ〜ｖを使用した試験者は全て口腔内の上皮細胞（粘膜）への刺激やえぐみもないか軽微であり、口腔内の作用がマイルドであることが判った。
しかし、比較例９、１０の液体歯磨剤ｗ、ｙを使用した試験者については、粘膜への刺激がいささか認められた。表中の「うがい後の３時間後の生菌数（個／ｍｌ）」（単に「３HＲ生菌数」と略称する）に基づいて、殺菌性について具体的に検証する。
【００８１】
表３に示す「３HＲ生菌数」の結果により、銀イオン、亜鉛イオン及び銅イオンを含む本発明の実施例１５〜２０の液体歯磨剤ａ〜ｆの殺菌性を検証する。銀イオン濃度について、実施例１５、１６、１７の液体歯磨剤ａ、ｂ、ｃは、それぞれ銀イオンの好ましい上限濃度（５．０ｐｐｍ）である５．０ｐｐｍを含み、「３HＲ生菌数」で、１．７〜１．９×１０６を示し、高いレベルの殺菌力を示した。また、口腔内粘膜への刺激やえぐみは殆ど無いか軽微であった。実施例１８、１９、２０の液体歯磨剤ｄ、ｅ，ｆは、それぞれ銀イオン濃度の好ましい下限濃度（０．００１５ｐｐｍ）である０．００１５ｐｐｍを含み、「３HＲ生菌数」で、２．２〜２．７×１０６を示し、高い殺菌力を示した。また、口腔内粘膜への刺激やえぐみは殆ど無かった。
【００８２】
銀イオン、亜鉛イオン及び銅イオンを含む本発明の液体歯磨剤の亜鉛イオン濃度について、実施例１５、１６、１８の液体歯磨剤ａ、ｂ、ｄは、それぞれ亜鉛イオン濃度の好ましい上限（５００ｐｐｍ）の近傍濃度である４９９．６ｐｐｍを含み、「３HＲ生菌数」で、１．７〜２．２×１０６を示し、高いレベルの殺菌力を示した。また、口腔内粘膜への刺激やえぐみは殆ど無いか軽微であった。実施例１７、１９、２０の液体歯磨剤ｃ、ｅ、ｆは、それぞれ亜鉛イオン濃度の好ましい下限（５．０ｐｐｍ）である５．０ｐｐｍを含み、「３HＲ生菌数」で、１．８〜２．７×１０６を示し、高いレベルの殺菌力を示した。また、口腔内粘膜への刺激やえぐみは殆ど無かった。
【００８３】
銀イオン、亜鉛イオン及び銅イオンを含む本発明の液体歯磨剤の銅イオン濃度について、実施例１５、１７、１８、１９の液体歯磨剤ａ、ｃ、ｄ、ｅは、それぞれ銅イオン濃度の好ましい上限（３００ｐｐｍ）の近傍濃度である２９９．３ｐｐｍを含み、「３HＲ生菌数」で、１．７〜２．５×１０６を示し、高いレベルの殺菌力を示した。また、口腔内粘膜への刺激は無いか軽微であった。実施例１６及び２０の液体歯磨剤ｂ及びｆは、それぞれ銅イオン濃度の好ましい下限（１．０ｐｐｍ）の近傍濃度である１．０５ｐｐｍを含み、「３HＲ生菌数」で、それぞれ１．９×１０６及び２．７×１０６を示し、高い殺菌力を示した。また、口腔内粘膜への刺激やえぐみは殆ど無かった。
【００８４】
銀イオン、亜鉛イオン及び銅イオンの上限濃度又は上限近傍濃度で組み合わせた場合の実施例１５の液体歯磨剤ａ（銀イオン５．０ｐｐｍ、亜鉛イオン４９９．６ｐｐｍ、銅イオン２９９．３ｐｐｍ）は、「３HＲ生菌数」で１．７×１０６を示し、高いレベルの殺菌力を示した。また、口腔内粘膜への刺激やえぐみは殆ど無いか軽微であった。銀イオン、亜鉛イオン及び銅イオンをそれぞれの好ましい下限濃度又は下限近傍濃度で組み合わせた場合の実施例２０の液体歯磨剤ｆ（銀イオン０．００１５ｐｐｍ、亜鉛イオン５．０ｐｐｍ、銅イオン１．０５ｐｐｍ）は、「３HＲ生菌数」で２．７×１０６の高い殺菌力を示した。また、口腔内粘膜への刺激やえぐみは殆ど無かった。すなわち、本発明の液体歯磨剤において、銀イオン、亜鉛イオン及び銅イオンの全てを好ましい上限濃度又は下限濃度あるいはそれらの近傍濃度で組み合わせた場合の様な幅広い濃度領域で、高い殺菌力および口腔内粘膜への刺激やえぐみは殆ど無かったことがわかった。
【００８５】
更に、銀イオン、亜鉛イオン、銅イオン及びカルシウムイオンを含む本発明の実施例２１〜３２の液体歯磨剤ｇ〜ｒの結果を検証する。まず、銀イオン濃度について、実施例２１、２３、２４、３０〜３２の液体歯磨剤ｇ、ｉ、ｊ、ｐ〜ｒは、それぞれ銀イオンの好ましい上限濃度（５．０ｐｐｍ）を含み、「３HＲ生菌数」で、１．６〜２．２×１０６を示し、高いレベルの殺菌力を示した。また、口腔内粘膜への刺激は無いか軽微であった。実施例２２、２５〜２９の液体歯磨剤ｈ、ｋ〜ｏは、それぞれ銀イオンの好ましい下限濃度（０．００１５ｐｐｍ）を含み、「３HＲ生菌数」で、２．１〜２．７×１０６を示し、高い殺菌力を示した。また、口腔内の粘膜への刺激やえぐみは認められなかった。
【００８６】
一方、銀イオン、亜鉛イオン、銅イオン及びカルシウムイオンを含む本発明の液体歯磨剤の亜鉛イオン濃度について、実施例２１、２３、２５〜２７、３１の液体歯磨剤ｇ、ｉ、ｋ〜ｍ、ｑは、それぞれ亜鉛イオン濃度の好ましい上限（５００ｐｐｍ）の近傍濃度である４９９．６ｐｐｍを含み、「３HＲ生菌数」で、１．６〜２．６×１０６の高い殺菌力を示した。また、口腔内粘膜への刺激は無いか軽微であった。実施例２２、２４、２８〜３０、３２の液体歯磨剤ｈ、ｊ、ｎ、ｏ、ｐ、ｒは、それぞれ亜鉛イオン濃度の好ましい下限（５．０ｐｐｍ）である５．０ｐｐｍを含み、「３HＲ生菌数」で、１．７〜２．７×１０６の高い殺菌力を示し、口腔内の粘膜への刺激やえぐみは認められなかった。
【００８７】
更に、銀イオン、亜鉛イオン、銅イオン及びカルシウムイオンを含む本発明の液体歯磨剤の銅イオン濃度について、実施例２１、２３、２５、２６、２９、３０の液体歯磨剤ｇ、ｉ、ｋ、ｌ、ｏ、ｐは、それぞれ銅イオン濃度の好ましい上限（３００ｐｐｍ）の近傍濃度である２９９．３ｐｐｍを含み、「３HＲ生菌数」で、１．６〜２．６×１０６を示し、高いレベルの殺菌力を示した。また、口腔内粘膜への刺激は無いか軽微であった。実施例２２、２４、２７、２８、３１、３２の液体歯磨剤ｈ、ｊ、ｍ、ｎ、ｑ、ｒは、それぞれ銅イオン濃度の好ましい下限（１．０ｐｐｍ）の近傍濃度である１．０５ｐｐｍを含み、「３HＲ生菌数」で、１．８〜２．７×１０６の強い殺菌性を示したが、口腔内の粘膜への刺激やえぐみは認められなかった。
【００８８】
更に、銀イオン、亜鉛イオン、銅イオン及びカルシウムイオンを含む本発明の液体歯磨剤のカルシウムイオンについて、実施例２１、２５、２８〜３０、３２の液体歯磨剤ｇ、ｋ、ｎ〜ｐ、ｒは、それぞれカルシウムイオン濃度の好ましい上限（２．０％）の近傍である１．９９％を含み、「３HＲ生菌数」で、１．６〜２．６×１０６を示し、高いレベルの殺菌力を示した。また、口腔内粘膜への刺激は無いか軽微であった。実施例２２〜２４、２６、２７、３１の液体歯磨剤ｈ〜ｊ、ｌ、ｍ、ｑは、それぞれカルシウムイオン濃度の好ましい下限（０．０１ｐｐｍ）の近傍である０．０１ｐｐｍを含み、「３HＲ生菌数」で、１．７〜２．７×１０６の強い殺菌性を示し、口腔内の粘膜への刺激やえぐみは認められなかった。すなわち、カルシウムイオン濃度でそれぞれ好ましい高濃度（上限２．０％）においても低濃度（下限０．０１％）であっても、高い殺菌力を示した。また、口腔内粘膜への刺激やえぐみもないか軽微であった。また、本発明のこの規定する好ましい濃度範囲において、カルシウムイオンの収斂効果も有効に発現された。
【００８９】
更に、本発明の液体歯磨剤の銀イオン、亜鉛イオン、銅イオン及びカルシウムイオンを全てそれぞれの好ましい上限濃度又は上限近傍濃度で組み合わせた場合の実施例２１の液体歯磨剤ｇ（銀イオン５．０ｐｐｍ、亜鉛イオン４９９．６ｐｐｍ、銅イオン２９９．３ｐｐｍ，カルシウムイオン１．９９％）は、「３HＲ生菌数」で、１．６×１０６を示し、高いレベルの殺菌力を示した。また、口腔内の粘膜への刺激やえぐみは無いか軽微であった。さらに液体歯磨剤ｇは、ポリ容器の底部に薄いブルーの藻状の沈殿物が認められたが、軽く振蕩することにより均一な淡青色の液になった。全てそれぞれの好ましい下限濃度又は下限近傍濃度で組み合わせた場合の実施例２２の液体歯磨剤ｈ（銀イオン０．００１５ｐｐｍ、亜鉛イオン５．０ｐｐｍ、銅イオン１．０５ｐｐｍ，カルシウムイオン０．０１％）は、「３HＲ生菌数」で、２．７×１０６を示し、強い殺菌性を示した。また、実際に口腔内で使用して口腔内粘膜への刺激やえぐみは無く生体安全性も良好であった。さらに液体歯磨剤ｈは、ポリ容器の底部の薄いブルーの藻状沈殿物は極めて少なかった。もちろん、軽く振蕩することにより均一な極めて淡い青色を呈した。すなわち、本発明の液体歯磨剤において、銀イオン、亜鉛イオン、銅イオン及びカルシウムイオンの全てを好ましい上限濃度又は下限濃度あるいはそれらの近傍濃度で組み合わせた場合の様な濃度領域で、高い殺菌力および口腔内粘膜への刺激やえぐみは殆ど無かったことがわかった。
【００９０】
更に、銀イオンを必須として、亜鉛イオン又は銅イオン、さらにカルシウムイオンを含んだ本発明の液体歯磨剤ｓ〜ｖ（実施例３３〜３６）について、実施例３３及び３５の液体歯磨剤ｓ及びｕは、それぞれ銀イオンの好ましい上限濃度（５．０ｐｐｍ）を含み、「３HＲ生菌数」で、１．９〜２．０×１０６を示し、高いレベルの殺菌力を示した。また、口腔内粘膜への刺激は無いか軽微であった。実施例３４及び３６の液体歯磨剤ｔ及びｖは、それぞれ銀イオン濃度の好ましい下限濃度（０．００１５ｐｐｍ）である０．００１５ｐｐｍを含み、「３HＲ生菌数」で、それぞれ２．５〜２．８×１０６を示し、高い殺菌力を示した。また、口腔内粘膜への刺激やえぐみは無かった。銀イオンを必須とする場合の実施例３３〜３６の液体歯磨剤ｓ〜ｖの「３HＲ生菌数」で１．９〜２．８×１０６の結果は、後述する銀イオンを含まない場合の比較例９及び１０の液体歯磨剤ｙ及びｚは、「３HＲ生菌数」で３．９〜４．０×１０６の結果に対して、有意に高い殺菌性を示した。
【００９１】
更に、表３に示す比較例７〜１０の液体歯磨剤ｗ〜ｚの結果について、特定の金属イオンとそれらの濃度による殺菌性及び口腔内粘膜や舌への反応などを詳細に検証した。比較例７の液体歯磨剤ｗ（カルシウムイオン２．０２％）は、本発明におけるカルシウムイオン濃度の好ましい上限（２．０％）の数値を越えているが、「３HＲ生菌数」で５．０×１０６を示し、殺菌力は低いものであった。また口腔内粘膜や舌へのえぐみがいささか認められた。比較例８の液体歯磨剤ｘ（カルシウムイオン０．００９％）は、本発明におけるカルシウムイオン濃度の好ましい下限（０．０１％）未満であり、「３HＲ生菌数」で５．８×１０６を示し、殺菌力は低いものであった。
【００９２】
また、銀イオンを含まず、各金属イオンで好ましい上限濃度を越えた濃度で配合された、比較例９の液体歯磨剤ｙ（亜鉛イオン５０５．６ｐｐｍ、カルシウムイオン２．０２％）は、「３HＲ生菌数」で４．０×１０６を示し、殺菌力は低いものであった。これに対して、銀イオンを含み、各金属イオンで好ましい上限濃度又は上限近傍濃度で組み合わせた場合の実施例２１の液体歯磨剤ｇ（銀イオン５．０ｐｐｍ、亜鉛イオン４９９．６ｐｐｍ、銅イオン２９９．３ｐｐｍ、カルシウムイオン１．９９％）は、「３HＲ生菌数」で、１．６×１０６を示し、高いレベルの殺菌力を示した。また、口腔内粘膜への刺激やえぐみもないか軽微であった。
【００９３】
また、銀イオンを含まない、比較例１０の液体歯磨剤ｚ（銅イオン３０２．２ｐｐｍ、カルシウムイオン２．０２％）は、「３HＲ生菌数」で３．９×１０６を示し、殺菌力は低いものであった。これに対して、銀イオンを含む実施例２２の液体歯磨剤ｈ（銀イオン０．００１５ｐｐｍ、亜鉛イオン５．０ｐｐｍ、銅イオン１．０５ｐｐｍ、カルシウムイオン０．０１％）は、「３HＲ生菌数」で、２．７×１０６を示し、高い殺菌力を示した。また、口腔内粘膜への刺激やえぐみもなく、喉などへの刺激やえぐみもほとんどなかった。以上の検証結果より、亜鉛イオンあるいは銅イオン、カルシウムイオンを含むが、銀イオンを含まない比較例９及び１０の液体歯磨剤ｙ及びｚは、殺菌力は実施例と比べて低いものであり、本発明の主訴を満たすものではなかった。
【００９４】
有機酸及びハロゲンイオンを含まず銀イオンを必須とする水、を含む口腔内殺菌剤という本発明の構成により、「高い殺菌力と優れた生体安全性」の本発明の主訴に到達することができた。また、８００種類ともいわれる口腔内に生息する歯周病原菌の代表的存在である、Porphyromonas gingivalisやAggregatibacter actinomycetemcomitansに対して、銀イオンを中心に、亜鉛イオン及び／又は銅イオン等のそれぞれ殺菌メカニズムが異なる複数の抗菌性金属イオンによる相乗効果が高いことも示唆している。すなわち、銀イオン（Ａｇ＋）は極めて微細で細菌の細胞膜に侵入して細胞質に作用して殺菌する殺菌メカニズムであり、一方例えば銅イオン（Ｃｕ２＋）は細菌内のＡＴＰの産生回路を阻害することにより、細胞の生命活動（代謝）をかく乱して死滅させる殺菌メカニズムと考えられる。すなわち、銀イオン（Ａｇ＋）、亜鉛イオン（Ｚｎ２＋）や銅イオン（Ｃｕ２＋）のそれぞれ異なる殺菌メカニズムで殺菌効果が相乗的に作用してさらに幅広く殺菌力を増すと考えられる。
【００９５】
すなわち、銀イオン、亜鉛イオン及び／又は銅イオン、及び／又はカルシウムイオンを含む本発明
の口腔内殺菌剤の例えば液体歯磨剤において、銀イオンを必須として、亜鉛イオン及び／又は銅イオンの場合、また更にカルシウムイオンを加えた本発明の構成により、より強い殺菌性を示した。以上、表１〜３に示す結果の検証によれば、以下（A）銀イオンと反応する有機酸やハロゲンなどのアニオンを含まず、（Ａ）銀イオンを含み、またさらに、（Ｂ）亜鉛イオン、銅イオンから選択される一つ以上のイオンが含まれていることを特徴とする口腔内殺菌剤において、当該銀イオン濃度が０．００１５〜５．０ｐｐｍ、亜鉛イオンの濃度が同５．０〜５００ｐｐｍ及び／又は銅イオンの濃度が同１．０〜３００ｐｐｍ、またそれにカルシウムイオンの濃度が同０．０１〜２．０％の範囲で、本発明の主訴とする「高い殺菌力と優れた生体安全性」により到達することがわかった。また、銀イオン単独の殺菌性はそれなりに有効ではあり、更に、銀イオンと亜鉛イオン及び／又は銅イオンとの混合系で更に殺菌力が相乗的に増大することが判明した。
【００９６】
製造例４
本発明の実施例に使用する亜鉛イオン水E〜Gの製造例を示す。硝酸亜鉛六水和物［Ｚｎ（NO3）２・６H2O］（分子量２９７．４９）１．５ｇを精密に計量し、精製水１Ｌに溶解して、亜鉛イオン水E（３３０ｐｐｍ）を調製した。これはすなわち、硝酸亜鉛六水和物１．５ｇ／L中の亜鉛（原子量６５．４)は０．３３ｇ／Lとなり、これは０．０３３％であるため３３０ｐｐｍの亜鉛イオン水Eとなる。また、硝酸亜鉛六水和物（分子量２９７．４９）２．５ｇを精密に計量し、精製水１Ｌに溶解して、亜鉛イオン水F（５４９ｐｐｍ）を調製した。これはすなわち、硝酸亜鉛六水和物（分子量２９７．４９）２．５ｇ／L中の亜鉛（原子量６５．４)は０．５５０ｇ／Lとなり、これは０．０５５０％であるため５５０ｐｐｍの亜鉛イオン水Fとなる。更に、硝酸亜鉛六水和物３．５ｇを精密に計量し、精製水１Ｌに溶解して、亜鉛イオン水G（７６９ｐｐｍ）を調製した。これも上記と同様に硝酸亜鉛六水和物３．５ｇ／Lが亜鉛イオンとして０．０７６９％であるため亜鉛イオン濃度は７６９ｐｐｍとなる。
【００９７】
実施例３７〜４８                                                                                                            
本発明の実施例１〜３６で本発明の主訴とする「殺菌効果が高く、生体に安全であること」をより十分達成することが判明した結果を踏まえて、実施例３７〜４８では、本発明の規定する好ましい濃度範囲で、無作為の組み合わせで混合して歯周病殺菌剤A〜Lを調製した。まず、実施例３７として、銀イオン水Ａ（銀イオン１０ppm）／銅イオン水E（銅イオン５９８．５ｐｐｍ）／（精製水＋ポリエチレングリコール）＝２．５／２６／７１．５で正確に混合・溶解して、歯周病殺菌剤A（銀イオン０．２５ｐｐｍ、銅イオン１５５．６ｐｐｍ）を調製した。また、実施例３８として、銀イオン水C（銀イオン６ppm）／亜鉛イオン水E（亜鉛イオン３３０ｐｐｍ）／銅イオン水C（銅イオン３０２．８ｐｐｍ）／（精製水＋ポリエチレングリコール）＝１／１０／５０／３９で正確に混合・溶解して、歯周病殺菌剤B（銀イオン０．０６ｐｐｍ、亜鉛イオン３３．０ｐｐｍ、銅イオン１５１．４ｐｐｍ）を調製した。これらの組成を表４に示した。
【００９８】
実施例３９として、銀イオン水A（銀イオン１０ｐｐｍ）／亜鉛イオン水F（５４９ｐｐｍ）／硝酸カルシウム四水和物（分子量２３６．１５）／（精製水＋ポリエチレングリコール）＝１／５０／１．２１／４７．７９で混合・溶解して、歯周病殺菌剤C（銀イオン０．１ｐｐｍ、亜鉛イオン２７４．５ｐｐｍ、カルシウムイオン０．２１％）を調製した。実施例４０として、銀イオン水B（銀イオン０．１５ｐｐｍ）／亜鉛イオン水C（５５１ｐｐｍ）／銅イオン水D(１４０ｐｐｍ）／硝酸カルシウム四水和物（分子量２３６．１５）／（蒸留水＋メチルセルロース）＝１０／２０／４０／０．７７／２９．２３で精密に計量し、混合・溶解して、歯周病殺菌剤D（銀イオン０．０１５ｐｐｍ、亜鉛イオン１１０．２ｐｐｍ、銅イオン５６ｐｐｍ、カルシウムイオン０．１３％）を調製した。実施例４１として、銀イオン水C（銀イオン６ｐｐｍ）／亜鉛イオン水B（３１０ｐｐｍ）／銅イオン水B（７０ｐｐｍ）／硝酸カルシウム四水和物（分子量２３６．１５）／（精製水＋ビタミンB1）＝１０／２０／４０／０．３／２９．７で精密に計量し、混合・溶解して、歯周病殺菌剤E（銀イオン０．６ｐｐｍ、亜鉛イオン６２ｐｐｍ、銅イオン２８ｐｐｍ、カルシウムイオン０．０５％）を調製した。これらの組成を表４に示した。
【００９９】
また、実施例４２として、銀イオン水D（銀イオン２０．０ｐｐｍ）／亜鉛イオン水C（５５１ｐｐｍ）／銅イオン水C（３０２．８ｐｐｍ）／（コンタクトレンズ用精製水＋ビタミンB1）＝８／３２／５０／１０で精密に計量し、混合・溶解して、歯周病殺菌剤F（銀イオン１．６ｐｐｍ、亜鉛イオン１７６．３２ｐｐｍ、銅イオン１５１．４ｐｐｍ）を調製した。実施例４３として、銀イオン水Ｃ（銀イオン６ｐｐｍ）／銅イオン水C（３０２．８ｐｐｍ）／硝酸カルシウム四水和物（分子量２３６．１５）／（精製水＋メチルセルロース）＝２／４５／０．６５／５２．３５で精密に計量し、混合・溶解して、歯周病殺菌剤G（銀イオン０．１２ｐｐｍ、銅イオン１３６．３ｐｐｍ、カルシウムイオン０．１１％）を調製した。また、実施例４４として、銀イオン水D（銀イオン２０．０ｐｐｍ）／亜鉛イオン水C（５５１ｐｐｍ）／銅イオン水C（３０２．８ｐｐｍ）／硝酸カルシウム四水和物（分子量２３６．１５）／（精製水＋ビタミンB1）＝５．５／４０／３５／１．８／１７．７で精密に計量し、混合・溶解して、歯周病殺菌剤Ｈ（銀イオン１．１ｐｐｍ、亜鉛イオン２２０．４ｐｐｍ、銅イオン１０６．０ｐｐｍ、カルシウムイオン０．３０％）を調製した。これらの組成を表４に示した。
【０１００】
さらに、各成分を直接配合する手法で、実施例４５及び４６として、歯周病殺菌剤Ｉ及びＪを以下調製した。まず、実施例４５として、高温処理済コンタクトレンズ用精製水５００ｍＬを１Ｌのポリ容器に準備した。「銅しましょ」（株式会社ロングリーチ製）の処方に従い、銅線の先端部を水中に入れた。５００ｍＬ精製水中の銅線に１分通電すると７．０ｐｐｍの銅イオン水が得られる。銅線の先端部を該精製水中に入れて、８５分通電で銅イオン５９５ｐｐｍの銅イオン水Ｇ５００ｍＬを製造した。当該容器内の５００ｍＬの銅イオン水Ｇ（５９５ｐｐｍ）に、市販品の銀イオン濃縮液「ＳＩＬＶＩＯＮ  Ｎ」（シルビオンN）(高濃度１５００ｐｐｍ、１L）（日本イオン株式会社製)３．３４ｇ及び硫酸亜鉛七水和物（ＺｎＳＯ４・７H2O、分子量２８７．６)２．１９ｇを精密に計量して、直接投入し、更に高温処理済コンタクトレンズ用精製水（４９４．４７ｇ）を加えて混合して、全量を１Ｌとした。ここで、シルビオンN(高濃度１５００ｐｐｍ、１L）が３．３４ｇ／Lであるから、銀イオン濃度は５．０ｐｐｍとなる。また、硫酸亜鉛七水和物（ＺｎＳＯ４・７H2O、分子量２８７．６)／L中の亜鉛（原子量６５．４) ２．１９ｇは０．４９８％であるため亜鉛イオン濃度は４９８ｐｐｍとなる。５００ｍＬ中５９５ｐｐｍの銅イオン濃度は１Ｌ中２９７．５ｐｐｍとなる。すなわち、実施例４５として、歯周病殺菌剤Ｉ（銀イオン５．０ｐｐｍ、亜鉛イオン４９８．０ｐｐｍ、銅イオン２９７．５ｐｐｍ）を調製した。実施例４６として、上記銀イオン濃縮液を同量３．３４ｇ、同硫酸亜鉛七水和物を同量２．１９ｇ、さらに硝酸カルシウム四水和物（分子量２３６．１５）１１．７２ｇを投入して同様に全量を１Lとした歯周病殺菌剤Ｊ（銀イオン５．０ｐｐｍ、亜鉛イオン４９８．０ｐｐｍ、銅イオン２９７．５ｐｐｍ、カルシウムイオン１．９９％）を調製した。これらの組成を表４に示した。
【０１０１】
同様に、各成分の直接配合によって、実施例４７及び４８の歯周病殺菌剤Ｋ及びＬを以下調製した。まず、実施例４７として、高温処理済コンタクトレンズ用精製水５００ｍＬを１Ｌのポリ容器に準備した。「銅しましょ」（株式会社ロングリーチ製）の処方に従い、上記実施例４５及び４６と同様、銅線の先端部を該精製水中に入れ、３４分通電で銅イオン２３８ｐｐｍの銅イオン水Ｈを製造した。当該１Ｌの容器内の銅イオン水Ｈ（２３８ｐｐｍ）５００ｍＬに、市販品の銀イオン濃縮液「ＳＩＬＶＩＯＮ  Ｎ」（シルビオンN）(高濃度１５００ｐｐｍ、１L）（日本イオン株式会社製）０．６７ｇ及び硫酸亜鉛七水和物（ＺｎＳＯ４・７H2O、分子量２８７．６)１．３６５ｇを精密に計量して、直接投入して、更に該高温処理済コンタクトレンズ用精製水（４９７．９６５ｇ）を加えて混合して、全量を１Ｌとした。ここで、シルビオンN(高濃度１５００ｐｐｍ、１L）が０．６７ｇ／Lであるから、銀イオン濃度は１．０ｐｐｍとなる。また、硫酸亜鉛七水和物（ＺｎＳＯ４・７H2O、分子量２８７．６)１．３６５ｇ／L中の亜鉛（原子量６５．４)は０．３１０ｇ／Lとなり、これは０．０３１０％であるため亜鉛イオン濃度は３１０ｐｐｍとなる。５００ｍＬ中２３８ｐｐｍの銅イオン濃度は１Ｌ中１１９ｐｐｍとなる。すなわち、実施例４７として、歯周病殺菌剤Ｋ（銀イオン１．０ｐｐｍ、亜鉛イオン３１０．０ｐｐｍ、銅イオン１１９．０ｐｐｍ）を調製した。更に、実施例４８として、該歯周病殺菌剤Ｋと硝酸カルシウム四水和物（分子量２３６．１５）を９９．９４１／０．０５９の割合で精密に計量・混合して、溶解して、歯周病殺菌剤Ｌ（銀イオン１．０ｐｐｍ、亜鉛イオン３１０．０ｐｐｍ、銅イオン１１９．０ｐｐｍ、カルシウムイオン０．０１％）を調製した。これらの組成を表４に示した。
【０１０２】
【表４】
2019172629.tif 000006
【０１０３】
比較例１１
実施例４５の歯周病殺菌剤Ｉと１０％L-アスコルビン酸水溶液を７０／３０で混合して、比較例１１として歯周病殺菌剤Ｍを調製して、液剤の色調を観察した。その結果、L-アスコルビン酸水溶液の黄色は、歯周病殺菌剤Ｍ（銀イオン３．５ｐｐｍ、亜鉛イオン３４８．６ｐｐｍ、銅イオン２０８．２５ｐｐｍ、アスコルビン酸３．０％）として混合した時、液剤の色調は暗黒色に変化した。これはL-アスコルビン酸と銀イオンとの反応を示唆するものであった。そのため、比較例１１の歯周病殺菌剤Ｍは、口腔内の液剤として使用するのに不適切と判定されたため、以下試験例３に試供しないこととした。以上の結果より、本発明の口腔内殺菌剤の特徴として、「主成分として（Ａ）銀イオンを含み、かつ前記銀イオンと反応する有機酸及びハロゲンアニオンを含まない水」の構成が明確となった。
【０１０４】
試験例３
本試験では、歯科医院や歯科医療施設における歯科医師及び／又は衛生士の管理下において、歯周病の治療または処置及びインプラント埋植歯のケアを想定した試験を実施した。本実施例３７〜４８の歯周病殺菌剤A〜Ｌを用いて以下の試験を行った。試験者はこれまでとは別の１２名の試験者の協力を得た。１２名の試験者は歯周病の患者であり、年齢はそれぞれ６７歳〜７４歳であった。１２名の各々試験者に１２種の本発明の歯周病殺菌剤A〜Ｌを使用した。１２名の試験者のうち４名はインプラントを埋植した試験者であった。
【０１０５】
本実施例の試験者は、超音波スケーラー（株式会社松風のＥＭＳ社製ピエゾンマスター７００）を用いて、上下顎の各歯肉縁下の歯周のポケットを含む歯根部周辺をスケーリングしながら歯周病殺菌剤A〜Ｌで処置した。超音波スケーラーではインプラントでない歯根は通常の金属チップで行った。人工歯根のスケーリングでは、通常のチップに換えてインプラント用のチップを使用した。スケーリング処置後に歯周病殺菌剤A〜Ｌで患者にうがいをするように指示した。インプラントのない試験者には、スケーリングのチップと並列に噴射用ノズルを装着し、スケーリングと同時に当該歯周病殺菌剤を噴射・注入するような手法で処置をした。
【０１０６】
試験期間として、初期、１か月後、及び３か月後に口腔内を観察した。歯周病殺菌剤A〜Ｌの口腔内の上記処置は歯科医院のみで実施した。また初期から１か月後、及び１か月後から３か月後は、自宅にて１日３回の食後のブラッシングに、本実施例の歯周病殺菌剤A〜Ｌをそのまま使用した。その結果、１か月後、試供した１２名の試験者が口臭もなく歯肉の引き締まり感が得られた。１か月後、３か月後と本発明の歯周病殺菌剤を継続的に使用することにより、口腔内は清潔に保たれ、歯肉の締まり感がよく、歯周病のないきれいな歯肉色を呈した。
【０１０７】
すなわち、本実施例３７〜４８の歯周病殺菌剤A〜Ｌは、上述のごとく、まず歯周組織や歯ブラシによる機械的な歯垢の除去作業及び／又は超音波スケーラーによるスケーリングによって歯垢を崩し、その中の歯周病原菌を殺菌除去して、歯茎をきれいに保つ効果が明確となった。以上の結果により、本実施例３７〜４８の歯周病殺菌剤A〜Lによるインプラント埋植歯を含む処置の結果は、歯周病による重篤な事態に至る臨床課題を解決しうるという重要な示唆を与えた。
【０１０８】
本発明では、口腔内殺菌剤として、実施例１〜４８及び比較例１〜１１を実施した。これら本発明の全ての実施例と比較例の検証結果によれば、本発明の銀イオン単独の殺菌性はそれなりに有効ではあったが、銀イオンを必須として、亜鉛イオン及び／又は銅イオンとの混合系で更に相乗効果が認められた。相乗効果を発現しうる殺菌のメカニズムについて、本発明では、銀イオン（Ａｇ＋）が極めて微細に細菌の細胞膜に侵入して細胞質に作用して殺菌すること、および銅イオン（Ｃｕ２＋）が細胞内のＡＴＰの産生回路を阻害することにより、細胞の生命活動（代謝）をかく乱して死滅させる、と考えられる。更に一態様として亜鉛イオン（Zn２＋）が加わる。すなわち、この殺菌のメカニズムの異なる銀イオンと銅イオン及び／又は亜鉛イオンとの混合系口腔内殺菌剤が口腔内の各種の細菌、特に歯周病原菌の殺菌効果に相乗的に作用することが示唆された。さらに重要なことは、本発明の実施例１〜４８の口腔内殺菌剤は、いずれの濃度においても強い殺菌性を示し、更に口腔内粘膜への刺激は全く無いか、あるいは軽微であった。さらに実施例で示したように、本発明の口腔内殺菌剤の色調は、薄いブルーの藻状沈殿物を生成するものの、もちろん、軽く振蕩することにより均一な極めて薄い淡青色液体を呈した。
【０１０９】
以上の結果より、本発明の（Ａ）銀イオンを含み、かつ前記銀イオンと反応する有機酸及びハロゲンアニオンを含まない水、が含まれていることを特徴とする口腔内殺菌剤、また前記水にさらに、（Ｂ）亜鉛イオン、銅イオンから選択される一つ以上のイオンを含む口腔内殺菌剤、またこの殺菌剤に含まれる水にさらにカルシウムイオンが含まれていることを特徴とする本発明の口腔内殺菌剤は、発明の主訴である「高い殺菌力と優れた生体安全性」に到達した。
【０１１０】
近年、３０歳以上の成人の約８０％が歯周病に罹患しており深刻な問題となっている。そのため、歯科臨床の最前線では、歯周病の治療技術が種々為されている。例えば、歯槽骨再生治療として、歯根辺縁の歯肉を切開するフラップ手術により、歯根の隙間に歯周組織再生剤のリグロス&reg;（歯周組織再生剤「リグロス&reg;歯科用液キット600&micro;g／1200&micro;g」；科研製薬株式会社本社）を充填して歯槽骨再生する治療が臨床的に為されている。また、レーザー治療として、エルビウムヤグレーザー等で歯根側面などの歯垢を崩して歯周病菌を殺菌する処置が為されている。しかし、口腔内の細菌は一晩で３０倍に増殖されるほど、その繁殖能力は凄まじい。すなわち、これらの歯周病治療処置後の、治療患部以外の部位で残存した歯周病菌の増殖への対応なしに治療後の持続的な歯周病予防は成り立たない。ここで本発明の口腔内殺菌剤が活用できる。
【０１１１】
すなわち、例えば実施例３７〜４８で示したように、本発明の歯周病殺菌剤は、超音波スケーラーを併用した歯肉縁下の清掃等で、その殺菌処置の効果が確認できた。本発明の口腔内殺菌剤が上記のような最前線の手術や治療と併用して使用することで絶大な効果を発揮することが期待できる。さらにその後の口腔内の歯周病菌の殺菌に本発明の口腔内殺菌剤を習慣化して継続的に使用することにより歯周病の予防がほぼ確実に成される。
【０１１２】
本実施例では、口腔内殺菌剤としての発明の態様として、洗口剤、液体歯磨剤、及び歯周病殺菌剤について説明した。本発明の全てに実施例及び比較例の結果を精査し検証した結果、本発明の口腔内殺菌剤は、発明の主訴である「高い殺菌力と優れた生体安全性」を提供できることを敢えて重ねて明言する。すなわち、本発明の口腔内殺菌剤により、口腔内を歯周病から解放し、更には歯周病原菌由来の心筋梗塞や脳梗塞や糖尿病などの病気を未然に予防することができるため、健康寿命の向上が期待できる。
【０１１３】
尚、本発明の口腔内殺菌剤は、上述の特徴から、殺菌性洗口剤、殺菌性歯磨剤、歯周病殺菌剤の他、抗菌性手洗い、抗菌性風呂水、抗菌性洗濯水、抗菌性園芸水、等の抗菌剤や予防剤、更には循環器科や整形外科等を含む医療分野全般、抗菌性の医療用器具やその原材料、および児童用玩具やその原材料への応用、及び繊維業界における抗菌性繊維へ応用することにより、例えば生体に接触する肌着等へ応用することができる。
【産業上の利用可能性】
【０１１４】
本発明の口腔内殺菌剤は、口腔内の歯周病原菌などを含む細菌への殺菌作用を有する洗口剤や歯磨剤や歯周病殺菌剤等として好適に利用することができる。