(57)【要約】      （修正有）【課題】神経組織のパターン化した強度変調のシステムを提供する。【解決手段】電極を用意し、電極によって与えられる刺激のパラメーターを変調することによって、病状を治療する方法。変調される刺激のパラメーターは、刺激の強度に関連し、且つ刺激の入力パラメーターまたは時間に基づいて変動する。刺激の入力パラメーターは個別の波形（すなわちΨまたはプサイ）を選択してもよく、波形はパルスごとに違ってもよい。【選択図】図１
2019130320.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
集団符号（ポピュレーションコード）を介して患者の神経系により多くの情報を導入する方法であって、
治療実施装置を前記患者の神経組織と接続する工程と、
前記治療実施装置を起動する工程と、
刺激のパラメーターと前記患者の神経組織内での場とを変動させて、前記神経組織の興奮している線維の集団を変える工程
を含む、方法。
【請求項２】
前記刺激のパラメーターは、刺激の強度、刺激の波形、もしくは前記神経線維の周囲の複数の接点によって生じる電場、またはそれらの適切な組み合わせであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記治療実施装置は電極であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記電極は複数の興奮チャンネルを有することを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記チャンネル同士のタイミングと間隔を変えることによって、前記電場を変化させる工程をさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記神経組織は神経線維であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記神経は末梢神経線維であることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記末梢神経は自律神経線維であることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
病状を有する患者の前記病状を治療する方法であって、
治療実施装置を前記患者の神経組織と接続する工程と、
前記治療実施装置を起動する工程と、
前記治療実施装置によって与えられる刺激のパラメーターを変調する工程であって、前記刺激のパラメーターは、刺激の強度に関連し、且つ刺激の入力パラメーターと時間とに基づいて変動することを特徴とする工程と、
前記病状を治療する工程
を含む、方法。
【請求項１０】
前記刺激の強度は、入力、変数、および／または時間に依存した、関数または所定のパターンのいずれかとして変動することを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記電極によって与えられるパルスに対し、各パルス波形の選択を変える工程をさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記病状は知覚の欠損であることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記患者は肢切断者であることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記刺激のパラメーターは、刺激の強度、刺激の波形、もしくは前記神経線維の周囲の複数の接点によって生じる電場、またはそれらの適切な組み合わせであることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
知覚の改善を必要とする個体の前記知覚を改善する方法であって、
治療実施装置を前記患者の神経組織と接続する工程と、
前記治療実施装置を起動する工程と、
前記治療実施装置によって与えられる刺激のパラメーターを変調する工程であって、前記刺激のパラメーターは、刺激の強度に関連し、且つ刺激の入力パラメーターと時間とに基づいて変動することを特徴とする工程と、
前記個体の知覚を改善する工程
を含む、方法。
【請求項１６】
前記刺激の波形はパルス列を含み、前記刺激のパラメーターはパルス間の時間間隔を示すパルス間隔であることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項１７】
前記刺激のパラメーターは、前記患者の体外の測定された刺激の関数として変動することを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項１８】
前記刺激の波形はパルス列を含み、前記刺激のパラメーターは各パルスの幅であることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項１９】
前記刺激の波形はパルス列を含み、前記刺激のパラメーターは各パルスの強度であることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項２０】
前記刺激の波形はパルス列を含み、各パルスの幅、各パルスの強度、およびパルス間の間隔はそれぞれ、前記患者の知覚が体外の測定された刺激と相関するように、前記測定された刺激の関数として時間とともに変動することを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経組織のパターン化強度変調を行うことにより、病状を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
感覚の知覚は、意識的知覚に至るまでに神経経路中の多くの回路と次元が関与する複雑な処理である。感覚の喪失は、上肢切断のいっそう深刻な帰結のひとつである。人工肢にとって自然な感覚は必要不可欠である。精密なモーター制御、個人の自己意識、知覚、そして感情的なコミュニケーションにおいて、感覚は重要である。これまでのところ、実用的で長期間にわたる感覚の代用物は実演されていない。四肢を失った人々が義肢を制御するためには、視覚と装置のモーターからの聴覚とによるフィードバックに頼らざるを得ない。使用者にとっての義肢は、自分の身体の一部ではなく、身体から伸びる異質な道具であると感じられる。感覚の知覚は、義肢の制御を向上させることに加えて、身体化感覚を提供し、幻影痛を軽減するためにも重要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
前述したように、感覚の知覚は、意識的知覚に至るまでに神経経路中の多くの回路と次元が関与する複雑な処理である。対象者の感覚経路に対して、刺激の感覚を直接的に記述できるような刺激を行うことによって、これらの回路による処理について洞察を得ることができる。ここでは感覚系の場合に基づいて記載するが、本願発明の実施態様は、高次神経系処理へのどのような神経入力についても適応しうる。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本願発明は全般的に神経組織のパターン化強度変調に関する。特定の実施態様は、電極を用意し、電極によって与えられる刺激のパラメーターを変調することによって、病状を治療する方法を提供する。変調される刺激のパラメーターは、刺激の強度に関するものであり、入力パラメーターと時間に基づいて変動する。強度とは、刺激パルスによって興奮する神経線維の数に影響するような、特定のパルス波形についての任意のパラメーターを指す。一般に、強度に影響するパラメーターは、パターンとして変動するか、または、スカラーではないかもしくは入力パラメーターによって生じる歪んだ波形と同一ではない関数として変動する。刺激の強度は、入力、変数、および／または時間に依存した、関数または所定のパターンのいずれかとして変動してもよい。刺激の強度に加えて、個別のパルス波形（すなわちΨ、プサイ）の選択もパルスごとに違ってもよい。本明細書では、パターン化した強度による刺激のモードのことを神経情報の「集団的符号化（ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ−ｂａｓｅｄ  ｅｎｃｏｄｉｎｇ）」と呼び、ここでは強度とパルス波形によって患者のアクソンのどれが興奮するかが決まる。パターン化した様式で集団の動員を変動させることで、神経系への情報の導入が「集団」符号の変動として行われる。変調されてもよい神経組織の非限定的な例としては、自律神経や体性神経などの末梢神経を含む神経のアクソンすなわち繊維が挙げられる。自律神経は副交感神経および交感神経を含む。神経組織は中枢神経系のアクソンであってもよく、例えば脳もしくは脊髄またはそれらの部分のアクソンであってもよい。
【０００５】
本願発明は一実施態様において、集団符号（ポピュレーションコード）を介して患者の神経系により多くの情報を導入する方法を提供する。本方法は、治療実施装置を患者の神経組織と接続することと、その治療実施装置を起動することを含む。本方法はさらに、刺激のパラメーターと患者の神経組織内の場とを変動させて、興奮している神経組織の繊維の集団を変えることを含む。
【０００６】
本願発明は他の実施態様において、治療実施装置を、病状を有する患者の神経組織と接続することと、その治療実施装置を起動することを含む、その患者の病状を治療する方法を提供する。本方法はさらに、治療実施装置により与えられる刺激のパラメーターを変調することを含む。刺激パラメーターは、刺激の強度に関するものであり、刺激の入力パラメーターと時間に基づいて変動する。
【０００７】
本願発明は他の実施態様において、知覚の改善を必要としている個体の知覚を改善する方法を提供する。本方法は、電極を患者の神経組織と接続することと、その電極を起動することを含む。本方法はさらに、電極により与えられる刺激のパラメーターを変調することを含む。刺激パラメーターは、刺激の強度に関連し、且つ刺激の入力パラメーターと時間とに基づいて変動する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、本願発明の実施態様に基づいて移植されたカフ電極システムの安定性と選択性を示す。図１Ａは、対象者の前腕内に移植された、２０チャンネルを有する以下の３つのカフを模式的に示す：前腕の橈骨神経上の１個の４接点らせんカフ、および正中神経上および尺骨神経上の２個の８接点ＦＩＮＥ。電極のリード線は、上腕まで皮下を通しＬｅｔｅｃｈｅｐｉａ型コネクターを介して開へリックス経皮リード線に接続された。ユニバーサル外部制御ユニット（ＵＥＣＵ）神経刺激装置を用いて、単一チャンネルで荷電平衡のとれた単極刺激が供給された。図１Ｂは、術後３週間目の閾値刺激レベルでの典型的な感覚部位を模式的に示す。カフ電極は高度に選択的であって、各接点（Ｍ１−８、Ｕ１−８、Ｒ１−４）はそれぞれ固有の部位または固有の感覚を生じた。尺側の部位どうしは閾値においては最も重なりが大きかったが、閾上応答においては識別できた。手の輪郭より外側に描かれた領域は、指の湾曲を囲む知覚領域の外延を示す。図面は対象者による線画に基づいているので、部位に関する多少のずれは対象者の誤差に起因することもあり得る。図１Ｃは、術後３週ないし１０週にわたって繰り返されたチャンネルＭ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５、Ｍ８による重なり合った閾値領域が、一貫した領域の知覚を表していたことを模式的に示す。これらの領域は、把握の感覚フィードバックのために有望であることから優先された。用いた刺激の波形に関わらず部位は比較的安定していた。図１Ｄは、カフ上の全チャンネルについての正規化した平均電荷密度を表すグラフであり、正中（青）、尺側（緑）、橈側（赤）の各カフを実線で表す。網掛けの領域は９５％信頼区間を表し、閾値の上昇が認められないことを示している。不偏的な段階的探索法によって閾値を決定した。周波数は２０Ｈｚで一定に保った。図１Ｅのグラフは、正中チャンネルＭ３、Ｍ４、Ｍ５の閾値の６８週目までとそれ以降の追跡から、閾値の有意な経時的変化はなかったことを示す（各々、ｐ＝０．０５３、０．５８７、０．７７３）。
【図２】図２は波形のパターンを表している。図２Ａは古典的な、方形波で電荷平衡のとれた陽極先行刺激のパターンである。パルス強度（ＰＡ）、パルス幅（ＰＷ）、パルス間隔（ＩＰＩ）、周波数（ｆ）といったパラメーターは、ほとんどの神経刺激体系では一定に保たれる。図２Ｂは、ある対象者の知覚領域の模式図である。一般的にＰＡとＰＷは、一定パラメーター刺激による閾上レベルにおいて、動員の知覚領域を変調した。Ｍ５は、ＰＷが２４μｓから６０μｓに増大するにつれて、チャンネル特異的な動員パターンを示した。Ｍ３は、ＰＡを１．１  ｍＡから２．０ｍＡに増大させることによって、知覚領域の動員も達成されることを示した。これらの動員パターンは指の神経支配のパターンと一致した。図２Ｃは、可変周波数でのバーストのパターンであり、ここでは、一定周波数（ｆtap）の刺激に先立って２５０〜５００Ｈｚのプレパルス２〜１０個を加えたところ、軽く叩く感覚が得られた。一定の刺激のみでは錯感覚が生じた。図２Ｄ（上側のプロット）は最大規模の変調の一例であり、正弦曲線（１Ｈｚ）のＰＷ包絡線を用いると、パルス状の圧力の自然な感覚が生じた。図２Ｄ（下側のプロット）は、結果として得られた刺激の波形であり、この場合はパルス間隔（ＩＰＩ）が０．１秒（１０Ｈｚ）である。典型的な刺激の試行では、本願発明の例示的な方法に従って、０．０１秒（１００Ｈｚ）のＩＰＩが用いられた。
【図３】図３は最大規模での変調であり、正弦曲線のＰＷ包絡線によるものである。図３Ａは、閾値（Ｂth）では、太線の丸で囲んだ領域（Ｍ３、Ｍ４、Ｍ８、青色）においてパルス状圧力が感じられたことを表す。ＰＷを第２の閾値（Ｂtingle）にまで増大させたところ、さらにパルス状の錯感覚が加わり、これは典型的には、圧力を感じる部位と重なるがより広い領域に及んでいた。ＰＷをさらに増大させると、錯感覚の領域は拡大した一方、圧力の領域は変わらなかった。誰かが皮膚を指で軽くブラシがけするような移動する触覚がある、との報告があり、その向きは、ある刺激パラメーターの組（Ｒ１、Ｒ４、赤色）に対し、一貫して同じであった。図３Ｂは、ＰＷmaxの心理測定学的な格付けを表すグラフであり、ＰＷと知覚された強度との間には明確な相関があることを示している。対象者は５つのレベル（１００、１１４、１３１、１５０、１６７μｓ）のＰＷmaxを与えられ、各レベルは無作為の順序で３〜６回ずつ提示された。図３Ｃは、正中線カフのチャンネルごとに測定された自然な感覚の閾値ウィンドウを表すグラフである。Ｂth（緑色）で生じた圧力は、Ｂtingle（黒線、黄色）においては錯感覚を伴うようになり、ＢMask（赤色）では錯感覚に圧倒されてしまった。あるチャンネルでの最大のＰＷウィンドウは、ＰＡが最小である時に認められた。Ｍ６でのより高いレベルの刺激は、痛みの応答のせいで回避された。
【図４】図４は、小規模オフセット（ＳＳＯ）変調を表す。図４Ａは、Ｍ４（実線、赤色）上で、正弦曲線（１Ｈｚ）のＰＷをオフセット刺激と共に用いたＳＳＯ変調の典型例である。ＰＷpk-pk＝９０〜９５μｓが一定の圧覚を生じた最小レベルの刺激であった。比較のために、最大規模の変調でのパルス状圧力の閾値も示されている（点線、青色）。図４Ｂは、一定圧力の感覚を生じたＰＷmin-maxウィンドウはＰＡによって強く影響を受けたことを示すグラフであり、ＰＡはウィンドウのサイズと位置の両方を変化させた。周波数はウィンドウに対してはわずかな影響しか及ぼさなかったが、強度（Ｄ）には影響を及ぼすことが見いだされた。ＰＡが０．５ｍＡのときは応答がなかった。ＰＡが０．８ｍＡ以上では、持続する圧力感覚のウィンドウは減少することをデータは示唆している。図４Ｃは、表示した周波数に対応する反対側の圧力は、一定の圧覚の強度を制御し得ることを示すグラフである。対象者はチャンネルＭ４上で、ＩＰＩを５０、２０、１０、５、２ｍｓ（２０、５０、１００、２００、５００Ｈｚ）に設定したＳＳＯ変調を与えられ、知覚した圧力を反対側の手を使って示すよう指示された。知覚された一定圧力の強度は、０〜５００グラム程度（１ポンド未満）であった。
【図５】図５は、感覚フィードバックを伴う機能的作業を表す。図５Ａは、感覚フィードバックシステムを作働させないと、サクランボをつまみながらヘタを取り去るという難しい作業において、対象者は適切な把握力を出せなかったことを示す写真である。図５Ｂは、感覚フィードバックを作働させると、対象者はいつ接触が生じたかが分かり、サクランボを傷めることなくつまめるということを表す写真である。図３Ｃは、サクランボの作業中の感覚フィードバック有りと無しとで、眼が見える状態と目隠しした状態での能力を表すグラフであり、目が見える状態ですら機能的な能力には明らかな改善が見られた。図３Ｄは、身体化アンケートにおける身体化の格付けについての回答は、感覚フィードバックがオンの時の制御に関する回答と顕著な一致を示し、感覚フィードバック無しで機能的作業を経験したときからの顕著な改善が見られたことを表すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本明細書の開示においては、ある病状を「治療」する、という場合がある。これは必ずしも、患者の病状が治癒することを指すとは限らず、その症状が改善するか最小限になることをも含む。「病状」には、患者の状態が改善することが望まれるような、あらゆる生物学的機能、病気、傷害を含んでもよい。「患者」とは、望ましくない病状を有する哺乳動物のことであって、好ましくはヒトである。「治療実施装置」は、患者の神経組織を刺激できるようなあらゆる装置を含み、例えば、電極／リード線、および／またはカテーテル／薬剤ポンプであるが、これらに限らない。さらに、本明細書において記載されたある要素について述べるとき、冠詞の「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」は、別段の明示がなければ、１つ以上のその要素のことを指す。さらに、「または」の語は、別段の明示がなければ、「および／または」を意味する。
【００１０】
ある要素が、他の要素の「上」にある、〜に「装着」されている、〜に「接続」している、〜と「連結」している、〜と「接触」している、〜と「導通」している、等という時は、この要素は、他の要素に対し、それぞれ直接的に、その上にあって、〜装着されて、〜接続して、〜連結して、〜接触して、〜と導通してもよいし、あるいは、両者の間に介在する要素が存在してもよい、ということが理解されよう。対照的に、ある要素が、他の要素に対し、「直接上」にある、〜「直接装着」されている、〜「直接接続」している、〜「直接連結」している、〜「直接接触」している、〜「直接導通」している、という時は、介在する要素は存在しない。
【００１１】
本願発明の実施態様は、上肢を切断されたヒトにおいて、安定し再現性があって自然な触知覚を持続的に生じさせるような神経インターフェイスを提供する。この神経インターフェイスは、幻肢の全体にわたって、複数の独立した知覚を生じることができる。また、刺激のパラメーターも提供される。例えば、刺激強度が経時的に変動するパターンのパラメーターを変化させることで、単一の部位において複雑で複合的な自然な感覚を生じる。このパラメーター変化は、四肢を切断された対象者において、例えば、軽く叩く（タッピング）、一定した圧力、移動する軽い触感、振動、というような様々な触知覚を生み出すことができる。知覚の領域と強度は、それぞれ刺激の強度と周波数によって制御可能である。本願発明の実施態様によれば、義手の指先における感覚と広げた指の間での感覚とによって、他の方法では実現不可能な難しい操作を対象者が実行できるようになる。感覚があることによって、対象者は義手を自身の身体の一部としてより自然に一体化することができるようになる。
【００１２】
また、本願発明の実施態様は、触知覚の持続的な回復のための神経インターフェイスを提供する。この神経インターフェイスは、義肢のために使用してもよい。本願発明の装置の一実施態様は、複数の独立した刺激チャンネルを有する神経カフを含む。各々のカフは神経保護組織を貫通することなく末梢神経の周囲に移植してもよい。
【００１３】
より詳しくは後述するが、図１Ａに模式的に図示するように、手首の関節離断術を受けた１人の肢切断者の前腕の神経と、肘下での切断術を受けた第２の肢切断者の上腕の神経のそれぞれの周囲に、３つの神経カフ電極が設置された。一人目の対象者は１８ヵ月間以上、第２の対象者は１１ヵ月間以上にわたって移植を維持してきた。インターフェイス技術として選んだのは、自己サイズ調節型のらせん神経カフ電極と、８チャンネルのフラットインターフェイス神経電極（ＦＩＮＥ）である。ＦＩＮＥは選択的刺激を容易にするために神経を長円の形状に保つ。１年以上にわたってカフが安定して選択的であったことによって、電気刺激の際に生じがちな「チクチクする」感じ、つまり錯感覚を伴うことなく、自然な触覚を回復させられるような刺激波形が可能になった。感覚フィードバックが患者の機能的作業についての能力を向上させ、患者の義肢の身体化感覚を増大させた。他の試行では、感覚を生じさせるために直接的な末梢神経刺激を利用した。単一チャンネル神経カフ電極は、既に約４０年も前に知覚上の手における感覚を生みだしてはいたものの、刺激に対する主な応答は、こぶしを握りしめるような震えと錯感覚であった。近年では、神経の中に移植される繊維内電極によって、ある程度の触覚を生じることが可能になったが、それとて短期間の解決策でしかなく、閾値は上昇し続けて、早い場合は１０日で完全な機能喪失に至った。繊維内電極を用いた研究の刺激チャンネルのうちの約３０〜５０％が錯感覚を伴うものであった。
【００１４】
肢切断者の感覚を回復するために直接的な神経刺激に代わる手法が模索されてきた。義肢の指先での圧力のような失われた感覚についての情報を与えるため、感覚の代理としての代用感覚、典型的には体表の離れた部位における振動が適用されている。代用感覚は、モード（圧力を振動によって符号化する）と部位（指先での出来事を胸の上の感覚で符号化する）の両面で解釈を行う必要がある。代用感覚は、現時点では感覚フィードバックを提供するための主要な代替手段として利用されてきており、限られた場面では実際に、それによって義肢の制御を改善できたことが示されている。しかしながら、この技術は幅広く適用されてはおらず、その理由はおそらく、振動を長く与え過ぎると効果よりも不快感のほうが上回ることがあり、また代用を解釈するためには精神的な努力が必要とされるからであろう。代用感覚が失われた元の感覚のように「自然」に感じられるようになることはほとんどない。
【００１５】
その他の代替技術としては大脳皮質刺激があり、この場合は脳の感覚野に電極が刺入される。例えばある実施態様においては、幻影の手の全体にわたって分布する斑点状の感覚が作り出されて制御されてもよい。
【００１６】
本明細書に記載の多チャンネル神経カフ電極は、ヒトにおける持続的で安定し選択的な元通りの感覚を生じる。このような電極とそれに付属する装置は、多数の斑点状の部位で安定した複合的で自然な触覚を提供する。
【００１７】
＜末梢インターフェイスは選択的で安定である＞
図１Ａに模式的に示すように、週ごとの実験において、対象者の正中・橈側・尺側の各神経の周囲に移植された２０のチャンネルのいずれか１つに対して、単極電気神経刺激が加えられた。知覚についての閾値は、対象者が何かを感じたと表明するまで刺激強度を徐々に増大させることによって決定した。個々の閾上刺激について、対象者はその感覚を口頭で述べて、それを知覚した部位を手書きで描画した。図１Ｂに模式的に示すように、利用可能だった２０チャンネルのうち１９個での刺激によって、知覚上の肢の固有の部位における感覚が生じたが、このことは、多チャンネルカフによって高度な選択性が達成されたことを表している。図１Ｃに示すように、知覚の部位は再現性があり安定していた。知覚は多数の部位で生じたが、それらのうちには親指と人差し指の指先が含まれており、これは非常に望ましいことであった。なぜなら義手は、機能的作業中には主としてこれらの部位において力を加えるからである。知覚された部位の全てが、それぞれ対応する電極が移植された正中神経・尺骨神経・橈骨神経による神経支配のパターンと一致していたが、このことは、切断肢からの感覚系路と対象者の知覚は大脳皮質再マッピングによっては影響を受けていないことを示唆しており、従来の短期間での研究結果を裏付けている。
【００１８】
部位が安定していることに加えて、感覚を生じるのに必要な刺激の最小量、すなわち閾値もまた安定していた。第２週目から８週目にかけて、知覚の閾値は正中神経・尺骨神経・橈骨神経に対してそれぞれ、９５．５±４２．５（ｎ＝５９）、７０．７±５９．２（ｎ＝５０）、４０．７±１２．４ｎＣ（ｎ＝２４）であった。各チャンネルについて８週間にわたる線形回帰を行ったところ、閾値は変化しない（１８／１９）、あるいは減少した（１／１９）ことが示され、刺激、神経、そして電極が安定していたことを強く示唆している（ｐ＜０．０５、図１Ｄ）。チャンネルの一部でさらに第６８週以降に至るまで閾値を追跡したところ、安定性が持続する傾向が示されている（図１Ｅ）。
【００１９】
刺激の最中に筋収縮は見られなかったが、このことは、予想された通りであって、カフはすべて残存する筋肉の運動神経枝に対して遠位端側に移植されたからである。さらに、刺激のアーチファクトは筋電制御に干渉しなかった。本研究に参加した対象者は非常に活発な筋電義肢の使用者であって、自分の義手をなんども損傷していた。このように、本願発明の実施態様は、対象者が自分の身体と義肢に与える続ける負担にかかわらず、活動的な個体における感覚フィードバックのための、選択的で信頼性のある神経インターフェイスを提供する。
【００２０】
＜時不変パラメーターでの刺激は錯感覚を生じる＞
図２Ａに図示するように、古典的な神経刺激は、パルス強度（ＰＡ）、パルス幅（ＰＷ）、そして、パルス反復周波数（ｆ）もしくはパルス間隔（ＩＰＩ＝１／ｆ）によって特徴づけられる、互いに同一で電荷平衡のとれた電気パルスの列を含む。従来は、これら３つのパラメーターは経時的に不変であって、それらの値は以下のように固定されていた：ＰＡ（Φi）＝ＰＡ0、ＰＷ（Φi）＝ＰＷ0、そして、ＩＰＩ（Φi）＝ＩＰＩ0＝１／ｆ0。ＰＷ0、ＰＡ0、ｆ0のいくつかの変形例を模索し、得られた感覚をマッピングした。一定のパルス列が与えられた時は、対象者は１０ヵ月の期間にわたって一貫して不自然な錯感覚を報告し、１５１回の試行中の９６％において、それが「電気的」であると述べた。１Ｈｚ〜１０００Ｈｚの範囲でテストした全ての周波数において、錯感覚が優位な感覚であった。周波数と、知覚された感覚の強度および知覚領域の大きさとの間には弱い相関があった。図２Ｂに示すように、ＰＡ0またはＰＷ0を増大させると、強度および／または知覚領域が単調に増大した。理論に束縛されることは望まないが、この事実は、末梢神経内で同じ皮膚分節と共存する別の感覚神経線維が動員された結果によると考えられる。稀に、圧力の感覚が錯感覚に付随することもあったが、これはチクチクするような錯感覚によって覆い隠されてしまった。従来報告された通り、最長６０秒間まで与えた刺激の間じゅう、錯感覚が解消して自然な感覚に変わることはなかった。
【００２１】
一定パラメーターでの刺激によって引き起こされた知覚が選択的で安定していたことは有望ではあったが、体性感覚の複数のモダリティーに渡るような自然な感覚は生じ得ないことが、大きな限界として残された。そこで我々は、パラメーターが時間の関数として変動するような異なる刺激の列を与えることにした。
【００２２】
＜時変パルス幅（ＰＷ（Φi，ｔ）による刺激は自然な圧力の知覚を生じる＞
［最大規模の変調はパルス状に感じられる。］そのため、刺激に変化をつけることは知覚のために重要であるが、軽く叩くこと（タッピング）は圧力の知覚としては有用ではない。パルスの幅は、パルス列の全体にわたって一定にするのではなく、ゆっくりした（ｆmod＝１Ｈｚ）正弦波包絡線で変調した。そのためパルス幅は０μｓからΒμｓの範囲にわたった（図２Ｄと下記の方法を参照のこと）。そのような刺激に対して対象者は、１Ｈｚの自然なパルス状の圧覚を報告し、それは「ここに指を当てて自分自身の脈拍か鼓動を感じているかのようだった」と形容して、指を首の頸動脈に当てる仕草をしてみせた。ピークパルス幅を、ようやく知覚できるレベル（Βth）にセットしたところ、図３Ａに示すような皮膚上に空間的に分布する領域を「非常に軽く」繰り返し押されたような感覚だと述べた。視覚的な確認のために、同期させて健常肢のほうをタッピングするように対象者に指示すると、その周波数は変調周波数（ｆmod）と一致した。Βが増大すると、より強いパルス状圧力の感覚となったが、その周波数はｆmodと同じままであった。知覚された強度がパルス幅に応じて変動するのかを確かめるため、対象者の知覚について、ピークパルス幅Βの異なる５つの値で格付けするように指示したところ、図３Ｂに示すように、対象者の口頭での知覚強度の格付けはΒと有意に相関した（ｐ＜０．０５、Ｒ2＝０．８５、ｎ＝２２）。パルス幅をこのパターンに従って変化させる限り、手のどの感覚部位においてもその感覚は「自然である」と形容された。指先においては、このパルス状感覚はボールペンの先を押し付けられるのに似ていると形容された。１９の全アクティブチャンネルで知覚された感覚モダリティーの全試行での内訳は、パルス状の圧力（８６．１％）、移動する軽い接触（７．３％）、タッピング（７．３％）であった。変調されたパルス幅での刺激に対する全チャンネル上の応答を、１回の実験セッション中と複数のセッションの総計で表１と表２に示す。表１は１回の実験セッション中の感覚モダリティーの例を示す。各チャンネルはモダリティーに特異的であった。圧力は、別途記載しない限り、その領域を指で押したかのようであった。Ｍ６では、刺激強度を高めると、静脈に針を刺すような感覚へと変化した。Ｕ４は時たま感覚を生じたので、神経の縁か神経から外れた部位に位置すると考えられた。表２は、最大規模の変調による各カフのチャンネル応答の平均を示しており、ｎの値は、チャンネルごと・実験試行ごとの固有の自然な応答の数を表す。ＰＷを正弦波状に変動させた場合、どのチャンネルにおいてもチクチクしない自然な感覚が得られた。各列の合計が１００％にならない場合もあるが、これはいくつかの知見からは複数回の知覚が得られたからである。
【００２３】
【表１】
2019130320.tif 000003
最大規模の正弦波（１Ｈｚ）ＰＷ変調の結果（平均チャンネル応答）のまとめ
【表２】
2019130320.tif 000004
【００２４】
続いてΒの範囲は、自然な知覚をもたらすようなΒth＜Β＜Βtingleとして定められた。Β＞Βtingleの時は、図３Ａに示すように対象者は、自然な知覚に加えて軽いチクチクする感覚を報告した。Βをさらに増大させ、ある限界(Βmask)を超えて＞Βmask＞Βtingleとなった時、図３Ｃに示すように、自然な知覚よりも錯感覚のほうが優勢になった。
【００２５】
［小規模オフセット（ＳＳＯ）変調は一定圧力のように感じられる。］パルス状圧力ではなく一定圧力の知覚を生じさせるよう、刺激の波形をさらに改良した。正弦波パルス幅変調の際に下側のパルス幅を０μｓから閾値レベルまで増大させると、対象者が感じるのはパルス状の度合いが減ってより長引くような圧力となることを我々は見出した。変調が非常に小さいあいだは対象者は、持続する圧力を感じ、それを「最も自然な感じ」で、「まるで誰かが私の手の上に指を重ねたかのよう」だと形容した。変調されたパルスの典型的なサイズ（ＰＷpk-pk）は５μｓと驚くほど小さかった。刺激パルスのＩＰＩ0は０．０１秒で、変調包絡線の周波数（ｆmod）は１Ｈｚであった。ＰＷoffsetは、自然なパルス状の感覚を生じるのに必要なΒthの約９０％に設定した（図４Ａと下記の方法を参照のこと）。表３に示すように、手の平側の全ての部位の全チャンネル（Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５、Ｕ１）で一定の圧力が得られた。ＰＷoffsetが適切なレベルにセットされた時は、ＰＷpk-pkが１〜１０μｓのパルスは持続する圧力の感覚を生じた。もしもＰＷpk-pkかＰＷoffsetが大き過ぎるか小さ過ぎると、結果として得られる感覚は、錯感覚であるか、最大規模の変調によって生じた自然な感覚のいずれかであった。
【００２６】
【表３】
2019130320.tif 000005
【００２７】
一定圧力を生じるのに必要なＰＷpk-pkウィンドウのサイズと範囲は、図４Ｂに示すように、刺激のチャンネル、ＰＡ0、ＰＷoffset、ＩＰＩに依存していることが見いだされた。自然な感覚が得られたのは刺激を変調した結果であることを確かるため、ＰＷpk-pkを０に向かって低下させると、知覚は再び錯感覚へと変化していった。続いてＰＷpk-pkを増大させると、生じる感覚は持続する圧力の感覚に戻った。ＰＷoffsetの増大につれて、対象者は強度の増大を報告した。最大パルス幅がΒtingleを超えた時、圧力は錯感覚を伴うようになった。このように、自然な感覚を生じるための、経時変化する刺激の特性および刺激の強度に依存するウィンドウが存在する。
【００２８】
［刺激の周波数は自然な感覚の強さを制御する。］マイクロニューログラフィによる研究から、アクソンの発火頻度が圧力の強度を符号化していると一般には考えられている。理論に束縛されることは望まないが、一定圧力の感覚は固定した周波数によって実現可能であることから、一定圧力の強度の知覚は、パルス反復周波数（ｆ＝ｌ／ＩＰＩ）によって変調できるであろうと考えられる。対象者は、パルス速度がＩＰＩ＝０．０２秒の最初の刺激を与えられて、知覚されたその強度が「５」であると教えられた。続いて対象者はその後の感覚を最初の感覚と比較して得点を付けた。最も軽い強度（１点）はもっと長いＩＰＩ（０．２秒）に対して生じ、その感覚を「肌の上に指が乗っているだけ」のようだと対象者は形容した。最大の強度（１３点）は最も短いＩＰＩ（０．００２秒)に対して生じ、それば「手に汗握る」ような強い圧力だと報告された。別の実験では対象者は、幻肢上で知覚された感覚の形状と部位に一致する反対肢で圧力センサーを押すように指示された。図４Ｃに示すように、ＩＰＩとマッチングした圧覚との間には直接的な関連性があった（ｐ＜０．０５、Ｒ＝０．７０、ｎ＝２５）。
【００２９】
＜感覚フィードバックは機能的能力を向上させる＞
感覚を回復させることの究極の目的は、義肢の機能的な用途を向上させ、義肢の使用への対象者の自信を高め、義肢の身体化の感覚を与えることである。把握する圧力の精密な制御を必要とするような作業の能力にとって、感覚は不可欠である。感覚によって制御が向上するかをテストするため、対象者に、義手でサクランボをつまみながら、健常な手でその果柄を引き抜いてもらった。図５Ａと図５Ｂに示すように、サクランボを傷めたり潰したりするほどの過剰な圧力は加えないようにしつつ果柄を取り除くためには、対象者は、サクランボをしっかりと保持できるだけの圧力を加える必要があった。対象者に対するテストは、指先に感圧抵抗センサーを装着した義手を利用して、感覚フィードバックを与える場合と与えない場合とで行った。両方の場合のテストのそれぞれ半分では、対象者は掴まれたサクランボを目で見ることができ、且つ義肢のモーター音を聞くことができた一方、残り半分では、視覚と聴覚とを１００％遮蔽した。
【００３０】
感覚フィードバックを与えられなかった場合、対象者は遮蔽有りと無しの時にそれぞれサクランボのうちの４３％と７７％の果柄を取り除くことに成功した。感覚フィードバックが与えられると、図４Ｃに示すように、対象者は遮蔽有りと無しの時にそれぞれサクランボの９３％と１００％の果柄を取り除くことに成功した。２つの割合でのテストを実施することにより、感覚フィードバックは遮蔽時の能力を有意に向上させること（ｐ＜０．００１）が明らかになった。視覚なしに制御された把握を行うためには感覚は不可欠である。感覚を伴う場合、能力は有意に向上し（ｐ＜０．００５）、目隠しの無い時は実際には能力は最大化した（１００％の正確度）。このように、使用者が自分の義肢を見ることができる場合でさえ感覚は能力を向上させる。感覚なしでは、義肢は得てして突っ張ったり抱えたりするといった大雑把な作業にしか使用されない。
【００３１】
加えて、感覚フィードバックが利用可能になったとき、対象者は自分の機能的能力への自信の向上やより高度な身体化を表明した。機能性の試行の最中に対象者が自己申告した自信の片側ｔ検定では、有意な自信の増大が示された（ｐ＝０．０３０５）。感覚フィードバック有りと無しで機能的作業を行った後に、改良した義肢身体化調査(3, 17)が行われた。得点付けの回答の向上と感覚フィードバックありでの義肢の身体化との間には有意な相関（ｐ＝０．００２）が認められたが、このことは、図４Ｄに示すように、対象者の身体化感覚が増大したことを示唆する。この結果は、感覚によって、より繊細な活動が可能になり、両側性の活動が向上し、それ故に、義肢のより正常な外観や義肢の自己イメージとの統合、自信の向上がもたらされる、という考えを支持する。
【００３２】
［考察］
本願発明の方法は、機能的能力と生活の質の向上のための、持続的で多部位における複数の知覚に渡る感覚フィードバックのシステムに関する。電気刺激の体系を変化させることによって知覚が制御される。パルスの幅、パルスの強度、および刺激の周波数、並びにこれらのパラメーターの変化パターンを独立して制御することで、知覚の空間的範囲、強度、および質を制御し得ることが示された。電極は単一の神経の複数の箇所においてこのレベルの制御を実現可能であり、それにより、計２０個の電気的接点を有するたった３つの移植カフを用いて、手の１９箇所の異なる部位での完全で独立した制御が行える。これらの結果は１８ヵ月にわたり、安定して信頼性があって再現可能であり続けたし、その後に変化しそうな形跡もなかった。本システムは対象者の活発な普通の日常生活に対しても耐久性がある。
【００３３】
精密な義肢の制御を必要とする作業、例えばサクランボから果柄を取り除くことは、感覚なしでは目が見えていてさえも確実には実行できなかったが、感覚フィードバックを備えることで、目が見えていなくても実行可能になった。感覚があれば、一般に筋電義肢を使用するには欠かせなかった視覚と注意力の必要性が軽減される。物体を掴んだことを感じ、さらに加えた圧力を感じられることは、作業の能力への自信を高めてくれる。さらに対象者は、物体を掴むために単に道具を使用しているのではなくて、まさに自分がその物体を掴んでいるように感じる、と報告する。
【００３４】
非ヒト霊長類を用いて感覚刺激の効果を間接的に推定するための洗練されていて複雑になりがちな実験とは違って、対象者ならば刺激によって引き起こされた知覚を直接的に報告することが可能であった。このような即座に詳細に返されるフィードバックによって、知覚の質の制御のための時変パターン化刺激の新しい実施態様が実現した。
【００３５】
感覚知覚の制御機構に関する理論に束縛されることは望まないが、経時変化する刺激の列は、その時々で空間的に異なる集団を動員して不均一な興奮パターンを生み出すと考えられる。例えばＳＳＯ変調の体系に関しては、最小のパルス幅の場合は、わずかなアクソンの集団のみが閾値を超えて活発に発火する。パルス幅はこのレベルを下回ることはないので、そのニューロン集団は、一定してＳＡ型パターンである刺激周波数において常に興奮することになる。より大きなパルス幅においてのみ、もっと離れた別のニューロン群をも興奮させるような刺激が可能になる。この集団のほうは、ＲＡ／ＰＣ線維の場合に典型的なパターンに似た、一過性であるかパルス状であるような興奮パターンを示すであろう。どちらの集団も、ＳＡ型線維かＲＡ／ＰＣ型線維のいずれかのみからなるということはなさそうである。従って、生じる興奮パターンは厳密には自然であるとはいえない。しかし本明細書に記載する結果は、視床での中継と一次感覚野のコラムにおける上流処理は、知覚を生じるパターンにおける誤りを補正できるほど堅牢だ、ということを示唆するであろう。脳における通常の処理は、異常なパターンに対して高度に寛容であり、過去の最もよく一致する感覚経験に従ってパターンの分類を行う。脳のこのような分類機能の特性の例として錯視が挙げられる。そこで我々は、ある刺激によって充分な数のＳＡ型繊維の集団が持続的に刺激され、充分な数のＲＡ／ＰＣ型繊維の集団が一過性に興奮する限り、脳はそのような刺激を、幻影の手に加えられた圧力によって自然に生じたものだと解釈できる、という仮説を立てる。
【００３６】
本明細書に記載する対象者のコメントはとりわけ切実であった。対象者は感覚フィードバックを得ることのほうを強く望んだが、対象者は、それが自然なものであって、他の感覚代替法と違って追加の解釈を行う必要がない、と述べた。対象者は、感覚フィードバックをオンにして作業を実行することについて尋ねられるといつも、テストで用いた物体がなんであれ「それを持っていることが分かった」と述べた。対象者は繰り返し、永続的な感覚をもたらしてくれるような、完全移植型で自宅へ持ち帰り可能なシステムへの欲求を口にした（「それが欲しいです、ぜひ欲しいです」）。感覚をオンにしたときは、対象者の知覚した手と義手とはほとんど完璧に調和した。ところが、感覚をオフにすると、義肢は対象者にとって自分の手から飛び出した延長部分であると見なされた。対象者は一月に数回の突発的な幻肢痛を報告していたが、１８ヵ月前に本システムの移植を受けて以来一度も発症していないと述べた。
【００３７】
神経外電極の選択性に関しては、ほとんど全ての接点によって、一意的で輪郭のはっきりした部位での感覚が得られた。対象者は、複数の部位において互いに独立して感覚を区別することができ、２つの部位が同じカフ内で刺激された場合ですら区別できた。末梢神経は体部位再現的に組織化されていることが証明されているので、神経束内電極を用いた急性の試行における報告と同様に、多チャンネルカフ電極もまた、体部位再現的で選択的な結果を持続してもたらすことができる。同様の部位の２本の神経への束内電極を用いた急性の試行からの報告では、３２のチャンネルのうちの９つ（２８％）において感覚が示された。対照的に、本願方法の実施例においては、２０チャンネルのうちの１９（９５％）によって斑点状の感覚が生じた。従来の定常パターンの刺激体系を実装した束内電極は、錯感覚とある程度の触知覚との両方を生じることが分かっていた。本明細書に記載の方法と同様にして、刺激周波数によって強度を変調した。経時変化する刺激の実施態様を導入することによって、感覚の質を制御した。刺激のパターンを変化させることで、単一の刺激チャンネルを用いて、一定の圧力、パルス状の圧力、粗動、タッピング、振動、または錯感覚の感覚が生み出され、それらの知覚は全て、手の同一の知覚部位において生じた。移植から１．５年以上経ってもこれらの結果は安定し続けており、なんら変化しそうな徴候は示していない。
【００３８】
＜結論＞
本明細書に記載の実施態様は、ヒトにおける持続的で安定した神経変調システムを提供し、このシステムは知覚上の手のうちの複数の箇所で多モードの感覚を生じ、その知覚は義肢を使用する作業の能力を顕著に向上させる。刺激の時変変調は知覚された感覚の質を制御し、刺激の周波数は自然で段階的な感覚強度を生じる。これは刺激体系の根本的な変革であって、神経インターフェイスと感覚変調の分野に適用可能であり、特に痛みなどの知覚に関連する事象を伴う場合に適用できる。
【００３９】
さらに、本明細書には知覚についての実施態様が記載されているものの、パターン化した刺激強度を利用するこの集団的符号化は、他の神経系への入力となるような任意の適切な求心性神経系や自律神経系、例えば、体性感覚の知覚、ホメオスタシスの自律的制御、痛みの知覚、にも適用可能である。他の病状または機能として、例えば、ＴＥＮＳや脊髄刺激による痛みの変調、あるいは任意の適切な神経刺激手段による痛みの変調；味覚；口腔咽頭経路における感覚求心路の刺激による嚥下の調節；胃逆流症；自律神経調節、例えば、圧受容器刺激による血圧の調節、膵臓神経刺激によるインスリン調節、腸神経系の刺激による食欲の調節など；蝸牛神経刺激または蝸牛移植による聴覚の回復；性的感覚および／または性的亢進；および／または、失禁、排尿、その他の泌尿生殖系の調節、などが挙げられる。本方法の実施態様は、脊髄刺激、末梢神経刺激、機械的刺激、および／または深部脳刺激のために用い得るが、それらに限られるものではない。
【００４０】
また本願発明の実施態様は医療以外の分野にも適用できる。本願発明の方法は、例えば触覚インターフェイスにおける感覚入力を提供できるであろうし、ロボティクス、ゲーム技術やその他のマンマシンインターフェースにおいても使用できるであろう。
【実施例】
【００４１】
〔材料と方法〕
＜研究デザイン＞
理論に束縛されることは望まないが、選択的で非穿通型の末梢神経カフ電極を用いた直接的な残存上肢の神経刺激は、知覚上の手のうちの複数の部位において段階的な感覚と固有受容感覚を生じ得ると考えられる。初期のデータから複数の知覚部位を有する安定した神経刺激プラットフォームの存在が示唆されて以降、具体的な目標として、錯感覚なしで自然な触覚を生じるような刺激の波形を決定することにした。
【００４２】
ヒトの対象者として採用するための基準は、上肢片側切断者であって、２１歳以上で、現時点で筋電義肢を使用中か、使用するよう処方を受けた者、などとした。健康不良の者（治療中でない糖尿病、慢性皮膚潰瘍、未治療の感染歴または感染中）や、残存肢または幻肢に重篤で持続する痛みがある場合は、対象者候補から除外した。
【００４３】
＜方法＞
外科医が外来外科手技によって３つの電極を移植した。業務上の傷害により手関節離断術を受けた４６歳男性の残存肢内に、多接点神経カフ電極を設置した。対象者は、移植の時点で肢切断から１８ヵ月を経ており、筋電義肢を７ヶ月間常用していた。８接点フラットインターフェイス神経電極（ＦＩＮＥ）が正中神経上と尺骨神経上にそれぞれ移植され、４接点らせん電極が橈骨神経上に移植された。ＦＩＮＥの神経への開口サイズは正中神経と橈骨神経の両方に対して幅が１０ｍｍで長さが１．５ｍｍであった。橈骨神経のためのらせん電極の内径は４ｍｍであった。電極のサイズは、ヒト屍体での末梢神経の解剖学的知見に基づいて選択し、手術の際に外科医が確認した。図１に示すように、全ての電極は中腕〜前腕内にあり、上腕から外部に出る経皮リード線と接続された。移植された部品（カフ電極、経皮リード線、コネクター）はＡｒｄｉｅｍ  Ｍｅｄｉｃａｌ社（Ｉｎｄｉａｎａ、ＰＡ）の製品であり、Ｅｔｈｏｘ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社（Ｂｕｆｆａｌｏ、ＮＹ）のエチレンオキサイドにより滅菌した。対象者は手術の同日中に退院した。
【００４４】
移植された電極は、刺激実験を行うまでに３週間かけて安定化させた。この回復期の間、対象者が移植部位の不快感を訴えることはなく、異常な幻影感覚もなかった。続いて毎週のセッションにおいて、各接点を通じて最長で１０秒間の実験的な刺激が与えられた。全ての試行において対象者は刺激について知らされなかった。刺激の後に、対象者は知覚したあらゆる感覚について述べて、その部位を手の略図上に書き込んだ。刺激なしの試行も無作為に混ぜることによって、対象者によるバイアスがないようにした。
【００４５】
＜実験設備＞
刺激システムは、刺激パラメーターを制御し、ｘＰＣ  Ｔａｒｇｅｔが動作するシングルボードコンピューター（Ｍａｔｈｗｏｒｋｓ社）へコマンドを送信するコンピューターを含む。刺激装置は、ユニバーサル外部制御ユニット（ＵＥＣＵ）であり、ｘＰＣ  Ｔａｒｇｅｔを通じて制御される。壁に繋がれた機器類と対象者との間の光学的絶縁がアイソレーターによってもたらされる。過剰な刺激を防ぐため、電荷密度は５０μＣ／ｃｍ2未満に制限され、全ての刺激プロトコールの間じゅう刺激は負荷サイクルの５０％未満に抑えられた。
【００４６】
ＵＥＣＵはＡｒｄｉｅｍ  Ｍｅｄｉｃａｌ社（Ｉｎｄｉａｎａ，ＰＡ）製の特注品の刺激装置である。これは２４チャンネルの電流制御刺激出力を備え、最大刺激強度が５．６ｍＡ、最大刺激パルス幅が２５５μｓで適合電圧が５０Ｖである。ＵＥＣＵは共通陰極によって単極型で二相性の荷電平衡のとれた陽極先行型の刺激パルスを発生する。陰極帰還は上腕背側の肘の直近において２”×４”の表面電極を通して行われた。
【００４７】
＜電気刺激の全般的な枠組み＞
全般的な刺激波形（Λ）は、パルス（Ψ）の列であって、パルス間隔（ＩＰＩ）によって分離されている。各パルスの形状について、神経興奮を生じるようにパルスのパラメーター群（Δ）が選択される。接触知覚を引き起こすために、パルスのパラメーター群ΔとＩＰＩは、時間ごとに測定された外部入力（Φ(ｔ)）と時間（ｔ）との関数とする。知覚は、高次神経回路による処理の結果であって、末梢受容器の興奮と、興奮の変化のパターンとの両方に影響される。自然な知覚を引き起こすためには、末梢神経の刺激は興奮の変化に依存すると予期されるので、ΔおよびＩＰＩは、所望の触知覚と時間との関数である、すなわち、Δ（Φ（ｔ），ｔ）およびＩＰＩ（Φ（ｔ），ｔ）、として定義する（式１）。
2019130320.tif 000006
【００４８】
この実施例は、刺激パラメーターの変調と知覚の間の心理測定学的な関係性を示しており、Ψは電荷平衡のとれた双極性の方形パルスであって、そのパラメーターはΔ＝｛ＰＡ（Φ，ｔ），ＰＷ（Φ，ｔ）｝とＩＰＩ（ｔ）である（式中、ＰＡはパルス強度でありＰＷはパルス幅である）。得られた知見は、知覚はパラメーターの経時的な変化によって制御されるということを示しており、これを時変変調と呼ぶ。刺激パラメーターのそれぞれの変動を、以下の各条件に従って体系的に調べた。
【００４９】
＜時不変パラメーターで刺激する＞
2019130320.tif 000007
【００５０】
＜時変周波数（ＩＰＩ（Φi，ｔ））で刺激する＞
バーストのパターンを以下の通り定義する。
2019130320.tif 000008
式中、Ｎはバーストパルスの数であって、一般に２から１０の範囲である（図２Ｃ）。
【００５１】
＜時変パルス幅（ＰＷ（Φi，ｔ）で刺激する＞
［最大規模の変調］
この一群の試行では、式１の刺激パラメーター群を以下に従ってゆっくりと変動させた：
2019130320.tif 000009
ａとｂはパルス幅変調の大きさを制御するパラメーターである。これらの試行では、パルス間隔はＩＰＩ0＝０．０１ｓとして一定に保った。パルス幅は、ゆっくりとした（ｆmod＝１Ｈｚ）ｂ＝ａ＝Β／２の正弦波包絡線で変調した（式中、Βは変動するパルス幅のピーク値である）。従って、パルス幅は図２Ｄに示すように、０μｓからΒμｓまでの範囲で変動した。
【００５２】
［小規模オフセット（ＳＳＯ）変調］小規模な変調は式２により定義された（式中、ａ＝（ＰＷmax−ＰＷmin）／２＝ＰＷpk-pk／２であり、ｂ＝ＰＷoffsetである）。典型的なＰＷpk-pkの値は５μｓであり、ＩＰＩ0は０．０１ｓ、ｆmod＝１Ｈｚであった。ＰＷoffsetは、図４Ａに示すような自然なパルス状の感覚を生じるのに必要なΒthの約９０％に設定した。
【００５３】
＜閾値検出法＞
閾値は、不偏で適応的な階段法の一つであるＳｉｎｇｌｅ−Ｉｎｔｅｒｖａｌ  Ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔ  Ｍａｔｒｉｘを用いて決定した。パラメーターは、目標とする能力として５０％になるよう設定したが、これにより時間の５０％において真の刺激がもたらされる。閾値の探索は１２ないし１６の反転のあとに完了すると定めた。刺激は１秒間にわたって与え、対象者の希望があれば反復した。刺激周波数は２０Ｈｚで一定に保った。感覚の過剰刺激を防ぐため、刺激パルス強度（ＰＡ）とパルス幅（ＰＷ）は、大まかな閾値が求まるまで０．１ｍＡずつ１０ステップで増加させるようにした。その後にＰＡを大まかな閾値より１ステップ（０．１ｍＡ）だけ低い値で一定にして、ＰＷの閾値を１μｓの分解能で精密に求めるために適応的階段法を使用した。
【００５４】
＜反対側での圧力のマッチング＞
ＳＳＯ変調はチャンネルＭ４上で与えた。対象者は、試行ごとに５秒間の刺激を提示され、続いてその圧覚について、反対側の手で５秒間マニピュレーター上を押圧することでマッチングするよう指示された。マッチングされた圧力の最後の２秒間のデータを試行ごとに平均した。マニピュレーターは、知覚される感覚に似せた形にして、反対側の手掌を使って知覚された感覚と同じ部位で押してもらった。マニピュレーターは、バルサ材からなる直径約１／２”の辺縁を丸めた平円形の端部を有する形状であった。このマニピュレーターはＴｅｋｓｃａｎ社（Ｓｏｕｔｈ  Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）製のＡ２０１型Ｆｌｅｘｉｆｏｒｃｅセンサー（０〜１ｌｂレンジ）の端部に設置した。センサーを較正し、データ収集装置で１０Ｈｚにてサンプリングした。
【００５５】
＜機能性テスト＞
感覚による制御の向上を調べるため、対象者に、自分の義手でサクランボを掴みながら、健常なほうの手で果柄をもぎ取ってもらった。義手上の圧力の測定は、義手の親指と人差し指の指先に薄いＦｌｅｘｉｆｏｒｃｅセンサー（Ａ２０１型）を取り付けて行った。この作業は主に指先の圧覚を頼りにして行ったと対象者は報告したものの、義肢を開くフィードバックを提供するため屈曲センサーも装着した。用いた感覚フィードバック刺激は、パルス反復周波数の１０〜１２５Ｈｚの範囲でセンサー力を線形マッピングするよう強度を制御したＳＳＯであった。対象者に感覚フィードバックを与えずにテストを６０回行った。対象者に感覚フィードバックを与えたテストも３０回行った。どちらの場合も、テストの半数においては、つままれたサクランボを対象者が見ることができ、且つ義肢のモーター音を対象者が聞くことができるようにして行った一方、残り半数では、視覚と聴覚を１００％遮蔽して行った。対象者は、視覚を遮蔽するために安眠マスクを着用し、聴覚を遮蔽するために、ホワイトノイズを流したイヤホンの上から防音耳当てを着用した。各試行の後に、対象者にテスト結果を知らせないまま、自分の全般的な能力についての自信を得点付けるよう指示した。
【００５６】
感覚フィードバックを伴う機能的作業の最中の対象者の身体化のレベルを評価するため、機能性テストの直後に、改良身体化アンケートを対象者に渡した。このアンケートには９つの回答が記載され、それらに対して対象者が「まったく該当しない」から「大いに該当する」にそれぞれ対応する−３から＋３のスケールで答えることができる。回答のうちの３つが身体化に関するものである一方、６つは作業の適合性と被暗示性に関する対照の回答である。回答の順序は無作為にする。アンケートは、「研究者の接触」という一節を「物体の接触［機能的作業の最中に操作される］」と書き換えて改良した。双方の対象者に対する機能性テストをまとめて、「感覚フィードバックはオフ」の身体化アンケートの結果を「感覚フィードバックがオン」の身体化アンケートの結果と比較した。
【００５７】
＜統計分析＞
別段の記載がない限り、危険率は検出力ａ＝０．０５として決定した。
【００５８】
これまで述べた説明と実施例は、本願発明の単なる例示のために記載されたものであって、それらを限定することを意図するものではない。開示された本願発明の局面と実施態様のそれぞれは単独で考慮されてもよいし、本願発明の他の局面や実施態様、変形例との組み合わせにおいて考慮されてもよい。さらに、本願発明の実施態様におけるある特定の特徴は特定の図面にしか記載されていないかも知れないが、そのような特徴は本願発明の範囲にある限りは他の図面に示された他の実施態様の中に組み込むこともできる。加えて、別段の記載がない限り、本願発明の方法における工程はいずれも特定の順序で実行すべきであるとは限定されない。本願発明の趣旨と要旨に基づくような本願発明の実施態様の改変を当業者が着想してもよく、そのような改変は本願発明の範囲に含まれる。さらに、本明細書で引用している全ての文献は、参照によりそれらの全内容を援用する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【手続補正書】
【提出日】平成31年4月5日(2019.4.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
正弦波変調包絡線に従い形成された複数のパルスを含む刺激を生じさせるように構成された刺激装置と、
前記刺激を与えるための制御ユニットに連結している治療実施装置を含むシステムであって、
前記刺激装置が入力を受け、該入力に基づき、前記複数のパルス及び／又は正弦波変調包絡線の１以上のパラメーターを変調するように構成され、
前記パラメーターは刺激強度に関連する、
上記システム。
【請求項２】
前記入力が、感覚フィードバックシグナルを含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記入力が、前記複数のパルスの少なくとも１つの適用後に受けとられる、請求項２に記載のシステム。
【請求項４】
前記治療実施装置がすくなくとも１つのカフ電極を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
前記パラメーターが、パルス強度、パルス幅、パルス反復周波数、パルス間隔、および正弦波変調包絡線頻度を含む、請求項１に記載のシステム。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
【図１】図１は、本願発明の実施態様に基づいて移植されたカフ電極システムの安定性と選択性を示す。図１Ａは、対象者の前腕内に移植された、２０チャンネルを有する以下の３つのカフを模式的に示す：前腕の橈骨神経上の１個の４接点らせんカフ、および正中神経上および尺骨神経上の２個の８接点ＦＩＮＥ。電極のリード線は、上腕まで皮下を通しＬｅｔｅｃｈｅｐｉａ型コネクターを介して開へリックス経皮リード線に接続された。ユニバーサル外部制御ユニット（ＵＥＣＵ）神経刺激装置を用いて、単一チャンネルで荷電平衡のとれた単極刺激が供給された。図１Ｂは、術後３週間目の閾値刺激レベルでの典型的な感覚部位を模式的に示す。カフ電極は高度に選択的であって、各接点（Ｍ１−８、Ｕ１−８、Ｒ１−４）はそれぞれ固有の部位または固有の感覚を生じた。尺側の部位どうしは閾値においては最も重なりが大きかったが、閾上応答においては識別できた。手の輪郭より外側に描かれた領域は、指の湾曲を囲む知覚領域の外延を示す。図面は対象者による線画に基づいているので、部位に関する多少のずれは対象者の誤差に起因することもあり得る。図１Ｃは、術後３週ないし１０週にわたって繰り返されたチャンネルＭ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５、Ｍ８による重なり合った閾値領域が、一貫した領域の知覚を表していたことを模式的に示す。これらの領域は、把握の感覚フィードバックのために有望であることから優先された。用いた刺激の波形に関わらず部位は比較的安定していた。図１Ｄは、カフ上の全チャンネルについての正規化した平均電荷密度を表すグラフであり、正中（青）、尺側（緑）、橈側（赤）の各カフを実線で表す。網掛けの領域は９５％信頼区間を表し、閾値の上昇が認められないことを示している。不偏的な段階的探索法によって閾値を決定した。周波数は２０Ｈｚで一定に保った。図１Ｅのグラフは、正中チャンネルＭ３、Ｍ４、Ｍ５の閾値の６８週目までとそれ以降の追跡から、閾値の有意な経時的変化はなかったことを示す（各々、ｐ＝０．０５３、０．５８７、０．７７３）。
【図２】図２は波形のパターンを表している。図２Ａは古典的な、方形波で電荷平衡のとれた陽極先行刺激のパターンである。パルス強度（ＰＡ）、パルス幅（ＰＷ）、パルス間隔（ＩＰＩ）、周波数（ｆ）といったパラメーターは、ほとんどの神経刺激体系では一定に保たれる。図２Ｂは、ある対象者の知覚領域の模式図である。一般的にＰＡとＰＷは、一定パラメーター刺激による閾上レベルにおいて、動員の知覚領域を変調した。Ｍ５は、ＰＷが２４μｓから６０μｓに増大するにつれて、チャンネル特異的な動員パターンを示した。Ｍ３は、ＰＡを１．１  ｍＡから２．０ｍＡに増大させることによって、知覚領域の動員も達成されることを示した。これらの動員パターンは指の神経支配のパターンと一致した。図２Ｃは、可変周波数でのバーストのパターンであり、ここでは、一定周波数（ｆtap）の刺激に先立って２５０〜５００Ｈｚのプレパルス２〜１０個を加えたところ、軽く叩く感覚が得られた。一定の刺激のみでは錯感覚が生じた。図２Ｄ（上側のプロット）は最大規模の変調の一例であり、正弦曲線（１Ｈｚ）のＰＷ包絡線を用いると、パルス状の圧力の自然な感覚が生じた。図２Ｄ（下側のプロット）は、結果として得られた刺激の波形であり、この場合はパルス間隔（ＩＰＩ）が０．１秒（１０Ｈｚ）である。典型的な刺激の試行では、本願発明の例示的な方法に従って、０．０１秒（１００Ｈｚ）のＩＰＩが用いられた。
【図３】図３は最大規模での変調であり、正弦曲線のＰＷ包絡線によるものである。図３Ａは、閾値（Ｂth）では、太線の丸で囲んだ領域（Ｍ３、Ｍ４、Ｍ８、青色）においてパルス状圧力が感じられたことを表す。ＰＷを第２の閾値（Ｂtingle）にまで増大させたところ、さらにパルス状の錯感覚が加わり、これは典型的には、圧力を感じる部位と重なるがより広い領域に及んでいた。ＰＷをさらに増大させると、錯感覚の領域は拡大した一方、圧力の領域は変わらなかった。誰かが皮膚を指で軽くブラシがけするような移動する触覚がある、との報告があり、その向きは、ある刺激パラメーターの組（Ｒ１、Ｒ４、赤色）に対し、一貫して同じであった。図３Ｂは、ＰＷmaxの心理測定学的な格付けを表すグラフであり、ＰＷと知覚された強度との間には明確な相関があることを示している。対象者は５つのレベル（１００、１１４、１３１、１５０、１６７μｓ）のＰＷmaxを与えられ、各レベルは無作為の順序で３〜６回ずつ提示された。図３Ｃは、正中線カフのチャンネルごとに測定された自然な感覚の閾値ウィンドウを表すグラフである。Ｂth（緑色）で生じた圧力は、Ｂtingle（黒線、黄色）においては錯感覚を伴うようになり、ＢMask（赤色）では錯感覚に圧倒されてしまった。あるチャンネルでの最大のＰＷウィンドウは、ＰＡが最小である時に認められた。Ｍ６でのより高いレベルの刺激は、痛みの応答のせいで回避された。
【図４】図４は、小規模オフセット（ＳＳＯ）変調を表す。図４Ａは、Ｍ４（実線、赤色）上で、正弦曲線（１Ｈｚ）のＰＷをオフセット刺激と共に用いたＳＳＯ変調の典型例である。ＰＷpk-pk＝９０〜９５μｓが一定の圧覚を生じた最小レベルの刺激であった。比較のために、最大規模の変調でのパルス状圧力の閾値も示されている（点線、青色）。図４Ｂは、一定圧力の感覚を生じたＰＷmin-maxウィンドウはＰＡによって強く影響を受けたことを示すグラフであり、ＰＡはウィンドウのサイズと位置の両方を変化させた。周波数はウィンドウに対してはわずかな影響しか及ぼさなかったが、強度（Ｄ）には影響を及ぼすことが見いだされた。ＰＡが０．５ｍＡのときは応答がなかった。ＰＡが０．８ｍＡ以上では、持続する圧力感覚のウィンドウは減少することをデータは示唆している。図４Ｃは、表示した周波数に対応する反対側の圧力は、一定の圧覚の強度を制御し得ることを示すグラフである。対象者はチャンネルＭ４上で、ＩＰＩを５０、２０、１０、５、２ｍｓ（２０、５０、１００、２００、５００Ｈｚ）に設定したＳＳＯ変調を与えられ、知覚した圧力を反対側の手を使って示すよう指示された。知覚された一定圧力の強度は、０〜５００グラム程度（１ポンド未満）であった。
【図５】図５は、感覚フィードバックを伴う機能的作業を表す。図５Ａは、感覚フィードバックシステムを作働させないと、サクランボをつまみながらヘタを取り去るという難しい作業において、対象者は適切な把握力を出せなかったことを示す写真である。図５Ｂは、感覚フィードバックを作働させると、対象者はいつ接触が生じたかが分かり、サクランボを傷めることなくつまめるということを表す写真である。図５Ｃは、サクランボの作業中の感覚フィードバック有りと無しとで、眼が見える状態と目隠しした状態での能力を表すグラフであり、目が見える状態ですら機能的な能力には明らかな改善が見られた。図５Ｄは、身体化アンケートにおける身体化の格付けについての回答は、感覚フィードバックがオンの時の制御に関する回答と顕著な一致を示し、感覚フィードバック無しで機能的作業を経験したときからの顕著な改善が見られたことを表すグラフである。
【外国語明細書】
2019130320000001.pdf