(57)【要約】      （修正有）【解決手段】脂肪酸を含み、該脂肪酸の少なくとも50重量%がω3脂肪酸、その塩または誘導体を含み、該ω3脂肪酸がエイコサペンタエン酸(EPA;C20:5-n3)、ドコサペンタエン酸(DPA;C22:5-n3)、およびドコサヘキサエン酸(DHA;C22:6-n3)を含み、DHA対EPA(DHA:EPA)の比が1:20未満であり、かつDHA対DPA(DHA:DPA)の比が2:1未満である、経口投与可能な組成物。【効果】脂質異常、心血管、CNS、炎症性、および他の疾患/状態、またはそれらの危険因子の処置または予防のために使用できる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
脂肪酸を含み、該脂肪酸の少なくとも50重量%がω3脂肪酸、その塩、エステル、または誘導体を含み、該ω3脂肪酸がエイコサペンタエン酸(EPA)、ドコサペンタエン酸(DPA)、およびドコサヘキサエン酸(DHA)を含み、かつDHA対EPA(DHA:EPA)の比が1:20未満であり、かつDHA対DPA(DHA:DPA)の比が2:1未満である、薬学的組成物。
【請求項２】
前記DHA:EPAの比が1:50未満である、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記DHA:EPAの比が1:99未満である、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記DHA:DPAの比が1:1未満である、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記DHA:DPAの比が1:5未満である、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
EPA対DPA(EPA:DPA)の比が30:1〜1:1である、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
EPA対DPA(EPA:DPA)の比が20:1〜5:1である、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
DHAを脂肪酸の総量の5%未満の量で含む、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
EPAを脂肪酸の総量の約80%〜約90%の量で含む、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
EPAを脂肪酸の総量の約85%の量で含む、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
DPAを脂肪酸の総量の約5%〜約15%の量で含む、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
DPAを脂肪酸の総量の約8%〜約10%の量で含む、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
HPAを脂肪酸の総量の2%〜5%の量でさらに含む、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
HPAを脂肪酸の総量の3%〜4%の量で含む、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
DPA遊離脂肪酸またはDPAの塩、エステル、もしくは誘導体を含む、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
EPA遊離脂肪酸またはEPAの塩、エステル、もしくは誘導体を含む、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
エイコサペンタエン酸(EPA)を脂肪酸の総量の約70%〜約95%の量で含み、
かつ、ドコサペンタエン酸(DPA)およびドコサヘキサエン酸(DHA)をさらに含み、
脂肪酸の総量の5%以下のDHAを含み、かつDHA:DPAの比が1:1であるかまたはそれを下回る、薬学的組成物。
【請求項１８】
EPAを脂肪酸の総量の約80%〜約90%の量で含む、請求項17に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
エイコサペンタエン酸(EPA)を約750mg/g〜約950mg/gの量で含み、
かつ、ドコサペンタエン酸(DPA)およびドコサヘキサエン酸(DHA)をさらに含み、
脂肪酸の総量の5%以下のDHAを含み、かつDHA:DPAの比が1:1であるかまたはそれを下回る、薬学的組成物。
【請求項２０】
EPAを約800mg/g〜900mg/gの量で含む、請求項19に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
エイコサペンタエン酸(EPA)を約1000mg〜約5000mgの一日量で含み、
かつ、ドコサペンタエン酸(DPA)およびドコサヘキサエン酸(DHA)をさらに含み、
脂肪酸の総量の5%以下のDHAを含み、かつDHA:DPAの比が1:1であるかまたはそれを下回る、薬学的組成物。
【請求項２２】
EPAを、約1735mg〜約1855mg、約2520mg〜約2780mg、および約3360mg〜約3710mgからなる群より選択される一日量で含む、請求項21に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
EPAを、約1750〜約1950mg、約2650mg〜約2950mg、および約3500mg〜約3900mgからなる群より選択される一日量で含む、請求項22に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
対象におけるトリグリセリドレベルをベースライン空腹時トリグリセリドレベルから減少させる方法であって、該対象に脂肪酸を含む組成物を投与する段階を含み、該脂肪酸の少なくとも50重量%がω3脂肪酸、その塩、エステル、または誘導体を含み、該ω3脂肪酸がエイコサペンタエン酸(EPA)、ドコサペンタエン酸(DPA)、およびドコサヘキサエン酸(DHA)を含み、かつDHA対EPA(DHA:EPA)の比が1:20未満であり、かつDHA対DPA(DHA:DPA)の比が2:1未満である、方法。
【請求項２５】
DHA:EPAの比が1:50未満である、請求項24に記載の方法。
【請求項２６】
DHA:EPAの比が1:99未満である、請求項24に記載の方法。
【請求項２７】
DHA:DPAの比が1:1未満である、請求項24に記載の方法。
【請求項２８】
DHA:DPAの比が1:5未満である、請求項24に記載の方法。
【請求項２９】
EPA対DPA(EPA:DPA)の比が30:1〜1:1である、請求項24に記載の方法。
【請求項３０】
EPA対DPA(EPA:DPA)の比が20:1〜5:1である、請求項24に記載の方法。
【請求項３１】
前記組成物がEPAを脂肪酸の総量の約80%〜約90%の量で含む、請求項24に記載の方法。
【請求項３２】
前記組成物がEPAを脂肪酸の総量の約85%の量で含む、請求項24に記載の方法。
【請求項３３】
前記組成物がDPAを脂肪酸の総量の約5%〜約15%の量で含む、請求項24に記載の方法。
【請求項３４】
前記組成物がDPAを脂肪酸の総量の約8%〜約10%の量で含む、請求項24に記載の方法。
【請求項３５】
前記組成物がHPAを脂肪酸の総量の2%〜5%の量でさらに含む、請求項24に記載の方法。
【請求項３６】
前記組成物がHPAを脂肪酸の総量の3%〜4%の量で含む、請求項24に記載の方法。
【請求項３７】
前記対象のLDLコレステロールレベルが減少する、請求項24に記載の方法。
【請求項３８】
前記対象の前記ベースライントリグリセリドレベルが150mg/dL超である、請求項24に記載の方法。
【請求項３９】
前記対象の前記トリグリセリドレベルが200mg/dL〜499mg/dLである、請求項24に記載の方法。
【請求項４０】
前記組成物が、DPA遊離脂肪酸またはDPAの塩、エステル、もしくは誘導体を含む、請求項24に記載の方法。
【請求項４１】
前記組成物が、EPA遊離脂肪酸またはEPAの塩、エステル、もしくは誘導体を含む、請求項24に記載の方法。
【請求項４２】
脂質パラメータが、総コレステロール、apo-B、およびapo-C-IIIからなる群より選択される、対象における脂質パラメータレベルをベースライン脂質パラメータレベルから減少させる方法であって、
該対象に脂肪酸を含む組成物を投与する段階を含み、該脂肪酸の少なくとも50重量%がω3脂肪酸、その塩、エステル、または誘導体を含み、該ω3脂肪酸がエイコサペンタエン酸(EPA)、ドコサペンタエン酸(DPA)、およびドコサヘキサエン酸(DHA)を含み、かつDHA対EPA(DHA:EPA)の比が1:20未満であり、かつDHA対DPA(DHA:DPA)の比が2:1未満である、方法。
【請求項４３】
対象における非HDLコレステロールレベルをベースライン非HDLコレステロールレベルから減少させる方法であって、
該対象に脂肪酸を含む組成物を投与する段階を含み、該脂肪酸の少なくとも50重量%がω3脂肪酸、その塩、エステル、または誘導体を含み、該ω3脂肪酸がエイコサペンタエン酸(EPA)、ドコサペンタエン酸(DPA)、およびドコサヘキサエン酸(DHA)を含み、かつDHA対EPA(DHA:EPA)の比が1:20未満であり、かつDHA対DPA(DHA:DPA)の比が2:1未満である、方法。
【請求項４４】
対象におけるHDLコレステロールレベルをベースラインレベルから増加させる方法であって、
該対象に脂肪酸を含む組成物を投与する段階を含み、該脂肪酸の少なくとも50重量%がω3脂肪酸、その塩、エステル、または誘導体を含み、該ω3脂肪酸がエイコサペンタエン酸(EPA)、ドコサペンタエン酸(DPA)、およびドコサヘキサエン酸(DHA)を含み、かつDHA対EPA(DHA:EPA)の比が1:20未満であり、かつDHA対DPA(DHA:DPA)の比が2:1未満である、方法。
【請求項４５】
対象におけるapo-Aレベルをベースラインレベルから増加させる方法であって、
該対象に脂肪酸を含む組成物を投与する段階を含み、該脂肪酸の少なくとも50重量%がω3脂肪酸、その塩、エステル、または誘導体を含み、かつ該ω3脂肪酸がエイコサペンタエン酸(EPA)、ドコサペンタエン酸(DPA)、およびドコサヘキサエン酸(DHA)を含み、かつDHA対EPA(DHA:EPA)の比が1:20未満であり、かつDHA対DPA(DHA:DPA)の比が2:1未満である、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、2012年12月6日出願の米国仮特許出願第61/734,331号および2013年3月13日出願の米国仮特許出願第61/780,948号の恩典を主張し、その内容は参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、ω3脂肪酸組成物を投与する段階を含む、トリグリセリド、総コレステロール、低密度リポタンパク質(LDL)コレステロール、遊離脂肪酸、および他の脂質などの空腹時脂質パラメータの減少のための方法に関する。本発明はまた、ω3脂肪酸組成物を投与する段階を含む、高密度リポタンパク質(HDL)コレステロールの増加のための方法に関する。本発明の方法は、高トリグリセリド血症; 高コレステロール血症; 混合型脂質異常症; 冠動脈心疾患(CHD); 血管疾患; 心血管疾患; 急性冠症候群; 動脈硬化性疾患および関連状態; 心不全; 不整脈; 不整脈に関連する凝固性状態; 虚血性認知症; 血管性認知症; 高血圧症; 凝固関連障害; 腎症; 腎疾患または尿路疾患; 網膜症; 認知障害および他のCNS障害; 自己免疫疾患; 炎症性疾患; 喘息または他の呼吸器疾患; 皮膚科疾患; メタボリックシンドローム; 糖尿病、真性糖尿病、または他の形態の代謝疾患; 肝疾患; 非アルコール性脂肪性肝疾患; 胃腸管疾患; 男性生殖器系もしくは女性生殖器系または関連二次生殖器の疾患; リンパ腫および骨髄腫を含む任意の種類のがん; ウイルス、細菌、真菌、原虫または他の生物が引き起こす感染症からなる群より選択される状態の処置、ならびに心イベントおよび/または心血管イベントおよび/または血管イベントおよび/または症状の処置および/または予防および/または減少に有用であり得る。本発明はまた、他の薬学的有効成分との併用処置レジメンまたは組み合わせ生成物によるそのような状態の処置に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ヒトにおいて、コレステロールおよびトリグリセリドは、血流中のリポタンパク質複合体の一部であり、超遠心分離によって高密度リポタンパク質(HDL)、中間密度リポタンパク質(IDL)、低密度リポタンパク質(LDL)、および超低密度リポタンパク質(VLDL)の画分に分離可能である。コレステロールおよびトリグリセリドは、肝臓中で合成され、VLDLに取り込まれ、血漿中に放出される。高レベルの総コレステロール(総C)、LDLコレステロール、およびアポリポタンパク質B(LDLコレステロールと、VLDLコレステロールと、著しいIDLコレステロールレベルを生じさせる障害に罹患した珍しい個体におけるIDLコレステロールとの膜複合体)がヒトのアテローム性動脈硬化症を促進し、これらのレベルの増大は多くの場合、高コレステロール血症と呼ばれる。HDLコレステロールおよびその輸送複合体であるアポリポタンパク質Aのレベルの減少、ならびにアポリポタンパク質C-IIIおよび血清トリグリセリド(TG)のレベルの増大もアテローム性動脈硬化症の発生に関連している。さらに、ヒトにおける心血管罹患率および心血管死亡率は総C、LDLコレステロール、およびTGのレベルに比例して変動し得、かつHDLコレステロールレベルに反比例して変動し得る。さらに、研究者は、非HDLコレステロールが高トリグリセリド血症(トリグリセリド増大)、血管疾患、動脈硬化性疾患、および関連状態の重要な指標であることを発見した。したがって、非HDLコレステロールおよび空腹時TGの減少は、NCEP ATP IIIにおける処置目的としても特定されている。空腹時TGは、脂質管理におけるTGの主要な尺度として一般に使用されており、というのも、それは、食事内容の高い変動性と、TGにおける食後(摂食後)の急増の高い変動性とを含む、食事から最近吸収されたTGに関する交絡因子を最小化するからである。いくつかの好ましい態様では、本発明者らは、トリグリセリドまたはTGに言及する際に空腹時TGレベルに言及する。
【０００４】
NCEP ATPIII処置ガイドラインはHMG-CoA還元酵素阻害剤(「スタチン」)を高コレステロール血症の一次処置オプションとして同定する。TG 500mg/dL未満の患者では、LDLコレステロールが一次処置パラメータである。しかし、多くの患者は、混合型脂質異常症としても公知である状態である、LDLコレステロールの増加と高TGおよび低HDLコレステロールとの組み合わせを示している。高コレステロール血症または混合型脂質異常症の患者は多くの場合、高い血中LDLコレステロールレベル(すなわち190mg/dl超)およびTGレベル(すなわち200mg/dlまたは200mg/dl超のレベル)を示す。食事療法および単剤療法の使用によって、トリグリセリドの同時増加を伴うかまたは伴わない混合型脂質異常症患者において目標値に到達するほど十分にLDLコレステロールおよびTGが減少するとは限らない。これらの患者においては、スタチンと第2の抗脂質異常症薬との組み合わせ治療レジメンが多くの場合望ましい。歴史的には、この第2の剤はフィブラート(すなわちゲムフィブロジル、ベザフィブラート、もしくはフェノフィブラート)または長期放出ナイアシンであった。フィブラート(すなわちFIELD試験)または長期放出ナイアシン(すなわちAIM-HIGH試験)による成績有益性の欠如に関する懸念を理由として、ここ数年、ω3脂肪酸濃縮物とスタチンとの組み合わせの使用が急速に広がっている。また、孤立性高トリグリセリド血症(isolated hypertriglyceridemia)患者では、フィブラートおよび長期放出ナイアシンに対するω3脂肪酸濃縮物の使用が広がっている。
【０００５】
魚油とも一般的に呼ばれている海産油(marine oil)は、脂質代謝を制御することがわかっている2つの主要なω3脂肪酸であるエイコサペンタエン酸(EPA)およびドコサヘキサエン酸(DHA)の優れた原料である。ω3脂肪酸は、心血管疾患、特に軽度高血圧症、高トリグリセリド血症の危険因子に対して、および凝固第VII因子リン脂質複合体活性に対して有利な効果を示すことがわかっている。ω3脂肪酸は、血清トリグリセリド(TG)を低下させ、血清HDLコレステロールを増加させ、収縮期血圧および拡張期血圧ならびに脈拍数を低下させ、血液凝固第VII因子-リン脂質複合体の活性を低下させる。さらに、ω3脂肪酸は重度の副作用を生じさせることなく十分に耐容性を示すと考えられる。
【０００６】
直下の表は、最も一般的なω3脂肪酸を、それらの3文字略記号を含めて列挙している。本出願では、別途指示がない限り、いずれかの3文字略語の使用はω3脂肪酸を指すものとする(例えばDPAまたはDPA 22:5(n-3)またはDPA 22:5-n3またはDPA 22:5n3またはDPA-n3はいずれもドコサペンタエン酸のω3異性体を意味する)。
2019172697.tif 000002
【０００７】
ω3脂肪酸の一形態は、DHAエチルエステル、EPAエチルエステル、および他のω3脂肪酸のエチルエステルを含有する魚油からのω3長鎖多価不飽和脂肪酸の濃縮物(LOVAZA(登録商標)についてUSP35に記載)であり、商標OMACOR(登録商標)およびLOVAZA(登録商標)として販売されている。そのような形態のω3脂肪酸は、その少なくとも80%がEPA+DHA(1.2:1比)である少なくとも90%のω3脂肪酸を含み、例えば米国特許第5,502,077号(特許文献1)、同第5,656,667号(特許文献2)、および同第5,698,594号(特許文献3)に記載されている。LOVAZA(登録商標)(ω3酸エチルエステル)は、TGレベル500mg/dLまたはそれ以上を有している高トリグリセリド血症患者の処置に必要である。
【０００８】
別の形態のω3脂肪酸濃縮物は脂質異常症の処置用に商標EPADEL(登録商標)として販売されている。この製品は、EPADEL(登録商標)の大規模成績調査に関して報告しているLancet (Vol.369; March 31, 2007; 1090-1098(非特許文献1))において98% EPAエチルエステルとして記載されている。EPADEL(登録商標)は、1%未満のEPA以外の脂肪酸を含有することが公知である。
【０００９】
EPADEL(登録商標)と同様に、別の形態のω3脂肪酸濃縮物もほぼ完全にEPAエチルエステルからなり、開発段階名称AMR101または商品名VASCEPA(登録商標)として公知である。この製品は米国特許出願第2010/0278879号(特許文献4)に、少なくとも95%のEPA(企業のリリースおよび参照文献では通常、97%または少なくとも96%と言われる)および1%未満の任意の他の脂肪酸を含むものとして記載されている。AMR101は以前、ハンチントン病の処置に関して開発中であったが、第III相臨床開発に失敗した。続いてAMR101を高トリグリセリド血症および混合型脂質異常症に関する開発プログラムに加えた。
【００１０】
約75%のDHAおよびEPAを遊離脂肪酸として含有する魚油からのω3長鎖多価不飽和脂肪酸のさらに別の濃縮物は、開発段階名称EPANOVA(商標)として公知である。この製品は約55%のEPAおよび20%のDHAを含むものとして記載されている。EPANOVA(商標)は以前、クローン病の処置に関して開発中であったが、第III相臨床開発に失敗した。続いてEPANOVA(商標)を高トリグリセリド血症および混合型脂質異常症に関する開発プログラムに加えた。
【００１１】
一般に、ω3脂肪酸組成物のバイオアベイラビリティーおよび治療効果は用量依存的であり、すなわち、用量が多いほど治療効果およびバイオアベイラビリティーが高くなる。しかし、特定の各ω3脂肪酸組成物の効果は異なることがあり、したがって、所与の用量での1つの組成物の治療効果のレベルを、同一または同様の用量での他のω3脂肪酸組成物の治療効果のレベルから必ずしも推量することはできない。
【００１２】
例えばMARINE試験において、AMR101/VASCEPA(登録商標)の4個の1グラムカプセルが、LOVAZA(登録商標)の4個の1グラムカプセルと同様に、但しあまり強力でない様式で(LOVAZA(登録商標)処方情報、2010年12月)、トリグリセリドが非常に高い(TG 500mg/dL超)患者における空腹時TGを有意に減少させたことがわかった(2011年3月、MARINE試験のトップレベルの結果を報告するACCポスター)。この同一試験において、AMR101がLDL-Cをわずかにかつ無視可能に変化させた一方で、LOVAZA(登録商標)はこの同一集団において非常に有意な増加を示しており、このため後者の方が不利である。直下の表Aではこれらのプロファイルを比較する。
【００１３】
（表Ａ）トリグリセリドが非常に高い(500mg/dL超)患者におけるLovazaおよびVascepaの治療プロファイルの比較
2019172697.tif 000003
NR = 報告せず; NS = 有意ではない。
【００１４】
AMR101/VASCEPA(登録商標)を用いる別の試験であるANCHOR試験において、AMR101の4個の1グラムカプセルが、LOVAZA(登録商標)の4個の1グラムカプセルと同様に、但しあまり強力でない様式で(表3の試験、LOVAZA(登録商標)処方情報、2010年12月)、トリグリセリドが高い(TG 200〜499mg/dL)スタチン治療中の患者における空腹時TGを有意に減少させたことがわかった。この同一試験において、AMR101がLDL-Cを4グラム/日で減少させた一方で、LOVAZA(登録商標)はこの同一集団における有意なLDL-Cの増加を示す。また、AMR101はこの集団において非HDLコレステロールを減少させる上でLOVAZA(登録商標)よりも強力である。直下の表Bではこれらのプロファイルを比較する。
【００１５】
（表Ｂ）トリグリセリドが高い(TG 200〜499mg/dL)スタチン服用中の患者におけるLovazaおよびVascepaの治療プロファイルの比較
2019172697.tif 000004
NS = 有意ではない。
【００１６】
非常によく似ている患者集団において得られるAMR101対LOVAZA(登録商標)の脂質プロファイルは、ほぼ純粋なEPA油組成物の使用にはLOVAZA(登録商標)と同様にω3混合物に対する著しい利点が存在することを示す。これらの利点は、純粋なEPA形態による非HDLおよびLDLコレステロールの減少の改善に転化されるものであり、純粋なEPA形態では、これらの利点はより少ないか、またはLDL-C効果の場合は正反対である。
【００１７】
トリグリセリドが非常に高い(TG 500mg/dL以上)患者におけるEPANOVA(商標)を用いるOmtheraのEVOLVE試験からの最近公表された結果では、10%および8%の非HDL減少をそれぞれ伴う、一日量4グラムでのベースラインに対する31%のTG減少、および一日量2グラムでのベースラインに対する26%のTG減少が記述された。EPANOVA(商標)のTG減少作用強度はAMR101の作用強度と同様であると考えられる。OmtheraはEVOLVE試験におけるLDL-C効果についてデータを報告しなかった。
【００１８】
スタチン治療中のトリグリセリドが高い(TG 200〜499mg/dL)患者におけるEPANOVA(商標)を用いるOmtheraのESPRIT試験からの最近公表された結果では、7%および4%の非HDL減少をそれぞれ伴う、一日量4グラムでのベースラインに対する21%のTG減少、および一日量2グラムでのベースラインに対する15%のTG減少が記述された。EPANOVA(商標)のTG減少作用強度はAMR101の作用強度と同様であると考えられる。OmtheraはESPRIT試験におけるLDL-C効果についてデータを報告しなかった。
【００１９】
LOVAZA(登録商標)対AMR101のデータの比較によれば、LDLコレステロール効果および非HDLコレステロール効果に関して、脂質異常症処置のための純粋なEPA濃縮物の使用にはω3混合物に対する利点があると考えられる。NCEP ATP IIIガイドラインがLDLコレステロールおよび非HDLコレステロールの減少をTG 500mg/dL未満の患者の処置優先順位の最上位に置いていることから、この患者分類においてAMR101はLOVAZA(登録商標)よりも明らかに優れている。
【００２０】
別の例では、ECLIPSE試験において、EPANOVA(商標)のバイオアベイラビリティーとLOVAZA(登録商標)とを高脂肪食および低脂肪食投与条件下で比較する。
【００２１】
ECLIPSE試験においては、Cmax(最大濃度)およびAUC(曲線下面積)の両方の尺度によって、EPANOVA(商標)がLOVAZA(登録商標)よりも単一用量投与(両製品について1グラムカプセル4個)後のバイオアベイラビリティーが有意に高いことがわかる(下記表C参照。表中、CmaxおよびAUCは図1および図2のデータ点から推定)。高脂肪食条件下でのLOVAZA(登録商標)に比べて、EPANOVA(商標)はCmaxでは1.17倍、AUC比較では1.27倍バイオアベイラビリティーが高い。低脂肪食条件下でのLOVAZA(登録商標)は高脂肪食条件下でのLOVAZA(登録商標)に比べて15% AUCおよび12% Cmaxのバイオアベイラビリティーしか示さず、一方、低脂肪食条件下でのEPANOVA(商標)は高脂肪食条件下でのLOVAZA(登録商標)に比べて78% AUC および53% Cmaxのバイオアベイラビリティーを示す。低脂肪食条件下でのEPANOVA(商標)は高脂肪食条件下でのEPANOVA(商標)に比べて62% AUCおよび46% Cmaxのバイオアベイラビリティーを示す。
【００２２】
（表Ｃ）高脂肪食および低脂肪食投与条件下での、Lovaza(4g)およびEpanova(4g)に関する血漿中EPA+DHAのバイオアベイラビリティーの比較
2019172697.tif 000005
【００２３】
ω3脂肪酸は、「必須脂肪酸」であることが公知である。ヒトには2系列の必須脂肪酸(EFA)がある。それらは、哺乳動物中で新規に合成できないことから「必須」と呼ばれる。ヒトにおいて、これらの脂肪酸は系列内で相互変換することができるが、ω6(n-6)系列をω3系列に変換することはできず、ω3(n-3)系列をω6系列に変換することもできない。食事中の主要EFAはω6系列のリノール酸、およびω3系列のα-リノレン酸である。しかし、これらの「親」EFAの生物学的効果の大部分を実行するには、それらを他の長鎖脂肪酸に代謝しなければならない。おそらく各脂肪酸は体内で特定の役割を有する。科学文献は、n-6系列において特に重要なのがジホモγリノレン酸(DGLA、20:3-n6)およびアラキドン酸(ARA、20:4-n6)であるが、その一方でn-3系列において特に重要なのがエイコサペンタエン酸(EPA、20:5-n3)およびドコサヘキサエン酸(DHA、22:6-n3)であることを示唆している。
【００２４】
米国特許第6,479,544号(特許文献5)に記載されている発明においては、ARAが望ましくないというよりもむしろ非常に望ましく、ARAをEPAとの組み合わせで投与することが有用であり得ることがわかっている。この特許の付与された特許請求の範囲に記載の通り、この発明は、エイコサペンタエン酸または任意の適切な誘導体(以下まとめてEPAと呼ぶ)およびアラキドン酸(ARA)を含有する、薬学的製剤を提供する。ARAはその前駆体DGLAまたはGLAのうち1つまたは複数で置き換えてもよい。この参照文献においては、EPA対ARAの比は好ましくは1:1〜20:1である。
【００２５】
特許出願PCT/GB 2004/000242(特許文献6)では、95%超のEPAおよび2%未満のDHAを含む製剤での乾癬の処置または予防が記載されている。この発明の別の態様では、EPAはDPAで置き換えられる。
【００２６】
特許出願PCT/NL 2006/050291(特許文献7)(WO/2007/058538(特許文献8)、GB 0301701.9)(特許文献9)では、腸管バリアの完全性を改善することでバリア機能を改善し、腸の成熟を刺激しかつ/または腸管バリアの透過性を減少させるための、不消化オリゴ糖とARA、EPA、DA、およびそれらの組み合わせなどの長鎖多価不飽和脂肪酸との組み合わせが記載されている。
【００２７】
Lindeborgら(Prostag Leukotr Ess, 2013, 88:313-319(非特許文献2))では、ヒトにおけるドコサペンタエン酸(DPA)およびエイコサペンタエン酸(EPA)の食後代謝を評価する試験が開示されている。
【００２８】
Holubら(Lipids, 2011, 46:399-407(非特許文献3))では、ラットの肝臓、心臓、および腎臓中の血清脂質および組織脂質クラスのレベルならびにそれらの脂肪酸組成に対するドコサペンタエン酸(DPA)の経口補充の効果を評価する試験が開示されている。
【００２９】
ω3脂肪酸濃縮物の有効性および副作用プロファイルが非常に有利であることから、これらの組成物は脂質異常症患者の処置に関していっそう評判が高まっている。しかし、ω3脂肪酸濃縮物の評判が高まっているなかで、バイオアベイラビリティーが改善され、かつ、TGを減少させる際の作用強度対得られるコレステロールプロファイルの比がより最適化された、ω3脂肪酸含有組成物の医学的要望は満たされていない。具体的には、AMR101/EPADEL(登録商標)よりも作用強度が大きくかつLOVAZA(登録商標)よりもLDL-Cの増加が少ないまたはLDL-Cおよび非HDL-Cの減少がさらに大きい作用物質が必要である。
【００３０】
空腹時トリグリセリドレベルは心血管疾患および心血管状態の危険性と相関していることがわかっている。例えば、空腹時高トリグリセリドレベルは心筋梗塞の危険性の増加に関連している。Gazianoら(Circulation, 1997; 96:2520-2525(非特許文献4))では、冠動脈心疾患の危険因子としての空腹時トリグリセリドレベルが説明されている。Love-Osborneら(Pediatr Diabetes, 2006: 7:205-210(非特許文献5))では、2型糖尿病の発生における空腹時トリグリセリドレベル増大の役割が開示されている。
【００３１】
本明細書において引用されるすべての参照文献はそれらの全体が参照により組み入れられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３２】
【特許文献１】米国特許第5,502,077号
【特許文献２】米国特許第5,656,667号
【特許文献３】米国特許第5,698,594号
【特許文献４】米国特許出願第2010/0278879号
【特許文献５】米国特許第6,479,544号
【特許文献６】PCT/GB 2004/000242
【特許文献７】PCT/NL 2006/050291
【特許文献８】WO/2007/058538
【特許文献９】GB 0301701.9
【非特許文献】
【００３３】
【非特許文献１】Lancet, Vol.369; March 31, 2007; 1090-1098
【非特許文献２】Lindeborg et al. , Prostag Leukotr Ess, 2013, 88:313-319
【非特許文献３】Holub et al., Lipids, 2011, 46:399-407
【非特許文献４】Gaziano et al., Circulation, 1997; 96:2520-252
【非特許文献５】Love-Osborne et al., Pediatr Diabetes, 2006: 7:205-210
【発明の概要】
【００３４】
本発明は、脂肪酸を含み、脂肪酸の少なくとも50重量%がω3脂肪酸、その塩、エステル、または誘導体を含み、ω3脂肪酸がエイコサペンタエン酸(EPA; C20:5-n3)、ドコサペンタエン酸(DPA; C22:5-n3)、およびドコサヘキサエン酸(DHA; C22:6-n3)を含み、DHA対EPA(DHA:EPA)の比が1:20未満であり、かつDHA対DPA(DHA:DPA)の比が2:1未満である、組成物を提供する。いくつかの態様では、本組成物は、ヘンエイコサペンタエン酸(HPA)、アラキドン酸(ARA)、およびω6-ドコサペンタエン酸(n-6 DPA)、テトラコサペンタエン酸(TPA)、ならびに/またはγ-リノレン酸(GLA)などのさらなる脂肪酸を含む。これらの組成物は、脂質異常疾患/状態、心血管疾患/状態、中枢神経系(CNS)疾患/状態、炎症性疾患/状態および他の疾患/状態、またはそれらの危険因子の処置または予防に使用することができる。これらの組成物は、これらの状態に関連する症状の減少に使用することもできる。
【００３５】
本発明は、組成物中に存在する脂肪酸の総量に対して約80%〜約90%、または約81%〜約88%、または約82%〜約88%、または約83%〜約87%、または約84%〜約86%、または約85%のEPAを含む組成物を提供する。
【００３６】
本発明はまた、低レベルのω6脂肪酸ならびに低レベルのEPA、ETA、HPA、TPA、およびDPA以外のω3脂肪酸を含有する超高純度EPA組成物に比べて改善されたプロファイルを有する組成物を提供する。
【００３７】
本発明は、それを必要とする対象におけるトリグリセリドレベルなどの脂質パラメータを減少させる方法であって、該対象に脂肪酸を含む経口投与可能な(orally administrable)組成物を投与する段階を含み、該脂肪酸の少なくとも50重量%がω3脂肪酸、その塩、エステル、または誘導体を含み、該ω3脂肪酸がエイコサペンタエン酸(EPA; C20:5-n3)、ドコサペンタエン酸(DPA; C22:5-n3)、およびドコサヘキサエン酸(DHA; C22:6-n3)を含み、DHA対EPA(DHA:EPA)の比が1:20未満であり、かつDHA対DPA(DHA:DPA)の比が2:1未満である、方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】実施例34に記載の試験に関する、7日間の投与の後の空腹時血漿脂質値を示す。
【図２】実施例34に記載の試験に関する、28日間の投与の後の空腹時インスリンレベルを示す。
【図３】実施例34に記載の試験に関する、28日間の投与の後の相対肝遺伝子発現を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
発明の詳細な説明
本発明は、脂肪酸を含み、脂肪酸の少なくとも50重量%がω3脂肪酸、その塩、エステル、または誘導体を含み、ω3脂肪酸がエイコサペンタエン酸(EPA; C20:5-n3)、ドコサペンタエン酸(DPA; C22:5-n3)、およびドコサヘキサエン酸(DHA; C22:6-n3)を含み、DHA対EPA(DHA:EPA)の比が1:20未満であり、かつDHA対DPA(DHA:DPA)の比が2:1未満である、経口投与可能な組成物を提供する。
【００４０】
いくつかの態様では、本発明の組成物は、脂肪酸の総量に対して少なくとも50%のω3脂肪酸、または少なくとも55%、または少なくとも60%、または少なくとも65%、または少なくとも70%、または少なくとも75%、または少なくとも80%、または少なくとも85%、または少なくとも95%、最も好ましくは少なくとも90%のω3脂肪酸を含む。いくつかの態様では、本組成物は、脂肪酸の総量の少なくとも約92%〜約99%、または約93%〜約98%、または約94%〜約98%のω3脂肪酸を含む。
【００４１】
他の態様では、EPAおよびDPAは合わせて本発明の組成物中に総脂肪酸の55%〜100%、または脂肪酸の総量の60%〜100%、または65%〜100%、または70%〜100%、または75%〜100%、または80%〜100%、または85%〜95%、または85%〜97%、または88%〜95%、または88%〜97%、または90%〜95%、または90%〜97%で存在する。
【００４２】
EPAおよびDPAなどの脂肪酸は、遊離脂肪酸形態で、または塩、エステル、もしくは誘導体として存在し得る。脂肪酸は好ましくは、トリグリセリド、エステル(エチルエステルなど)、または遊離脂肪酸として構成される。有用であり得る脂肪酸の他の形態としては、脂肪酸(EPAおよび/もしくはDPAなど)の代謝、または体液中、組織中、もしくは臓器中への脂肪酸(EPAおよび/もしくはDPAなど)の取り込みを生じさせ得る、任意の種類の塩、任意の種類のエステル、アミド、モノグリセリド、ジグリセリド、もしくはトリグリセリド、リン脂質、または任意の他の形態が挙げられる。
【００４３】
ω3脂肪酸は、脂肪酸鎖に含まれる二重結合の数によって群分けすることができる。例えば、ヘキサデカトリエン酸(HTA)、α-リノレン酸(ALA)、およびエイコサトリエン酸(ETE)は、ω3-トリエン酸であり、ステアリドン酸(SDA)およびエイコサテトラエン酸(ETA)はω3-テトラエン酸であり、EPA、ヘンエイコサペンタエン酸(HPA)、DPA、およびテトラコサペンタエン酸(TPA)は、ω3-ペンタエン酸であり、DHAおよびテトラコサヘキサエン酸(THA)はω3-ヘキサエン酸である。いくつかの好ましい態様では、ω3-ペンタエン酸という用語は、少なくとも1:25の比、より好ましくは少なくとも1:50の比、より好ましくは少なくとも1:75の比、より好ましくは少なくとも1:100の比、より好ましくは少なくとも1:125の比、より好ましくは少なくとも1:150の比、より好ましくは少なくとも1:200の比の、少なくとも2つのω3ペンタエン酸の混合物を意味する。いくつかの態様では、この比は、混合物中の最も劣勢なω3ペンタエン酸対混合物中の最も優勢なω3ペンタエン酸の比を意味する。
【００４４】
いくつかの態様では、本発明の組成物は、EPA、HPA、DPA、およびTPA、または、EPAおよびDPAを含むか、あるいは、本発明の組成物は、EPA、HPA、およびDPAを含む。
【００４５】
いくつかの態様では、本発明の組成物中のω3-ペンタエン酸は、99.5%以下、または99%以下; または98.5%以下; または98%以下; または97.5%以下; または96%以下; または95%以下; または94%以下; または93%以下; または92%以下; または91%以下; または90%以下; または88%以下; または85%以下; または80%以下; または75%以下; または70%以下; または65%以下; または60%以下; または55%以下; または50%以下; または45%以下; または40%以下; または30%以下の単一のω3-ペンタエン酸を含む。
【００４６】
いくつかの態様では、本発明の組成物において、少なくとも10重量%、または少なくとも20重量%、または少なくとも25重量%、または少なくとも35重量%、または少なくとも50重量%、または少なくとも60重量%、または少なくとも65重量%、または少なくとも70重量%、または少なくとも75重量%の脂肪酸がω3-ペンタエン酸、その塩、エステル、または誘導体を含む。
【００４７】
いくつかの態様では、本発明の組成物は、組成物中の総脂肪酸の少なくとも0.01%のHPA、または少なくとも0.05%のHPA、または少なくとも0.10%のHPA、または少なくとも0.15%のHPA、または少なくとも0.2%のHPA、または少なくとも0.3%のHPA、または少なくとも0.4%のHPA、または少なくとも0.5%のHPA、または少なくとも0.75%のHPA、または少なくとも1%のHPA、または少なくとも1.5%のHPA、または少なくとも2%のHPA、または少なくとも2.5%のHPA、または少なくとも3%のHPA、または少なくとも3.5%のHPA、または少なくとも4%のHPA、または少なくとも4.5%のHPA、または少なくとも5%のHPA、または少なくとも6%のHPA、または少なくとも7%のHPAを含むか、あるいは、本発明の組成物は、組成物中の総脂肪酸の少なくとも9%のHPAを含む。いくつかの態様では、本発明の組成物は、組成物中の総脂肪酸の20%以下のHPA、または15%以下のHPA、または12%以下のHPA、または10%以下のHPA、または8%以下のHPA、または7%以下のHPA、または6%以下のHPA、または5%以下のHPA、または4%以下のHPA、または3%以下のHPA、または2%以下のHPA、または1.5%以下のHPAを含むか、あるいは、本発明の組成物は、組成物中の総脂肪酸の少なくとも1%のHPAを含む。いくつかの態様では、本発明の組成物は、組成物中の総脂肪酸の1%〜20%のHPAを含む。いくつかの態様では、本発明の組成物は、組成物中の脂肪酸の総量に対して約1%〜約6%のHPA、または約2%〜約5%のHPA、または約3%〜約4%のHPAを含む。いくつかの態様では、本発明の組成物は、約10mg/g〜約50mg/gのHPA、または約15mg/g〜約45mg/g、または約20mg/g〜約40mg/g、または約25mg/g〜約35mg/g、または約30mg/gのHPAを含む。
【００４８】
いくつかの態様では、本発明の組成物は、10%以下、または9%以下、または8%以下、または7%以下、または6%以下、または5%以下、または4.5%以下、または4%以下、または3.5%以下、または3%以下、または2.5%以下、または2%以下、または1.5%以下、または1.25%以下、または1%以下、または0.75%以下、または0.5%以下、または0.4%以下、または0.3%以下、または0.2%以下の、ω3-ペンタエン酸ではないω3脂肪酸を含むか、あるいは、本発明の組成物は、0.1%以下の、ω3-ペンタエン酸ではないω3脂肪酸を含む。
【００４９】
本発明の態様では、本組成物は、EPAおよびDPAを99:1〜1:99 EPA:DPA、または90:1〜1:90、または60:1〜1:60、または60:1〜1:20、または60:1〜1:4、または40:1〜1:20、または30:1〜1:20、または30:1〜1:10、または30:1〜1:5、または40:1〜1:4、または30:1〜1:4、または30:1〜1:2、または30:1〜1:1、または30:1〜2:1、または30:1〜5:1、または20:1〜1:20、または20:1〜1:10、または20:1〜1:5、または20:1〜1:2、または20:1〜1:1、または20:1〜2:1、または20:1〜5:1、または20:1〜10:1、または20:1〜10:1、または30:1〜10:1、または60:1〜10:1のEPA:DPA比で含むか、あるいはEPAおよびDPAを40:1〜10:1のEPA:DPA比で含む。いくつかの態様では、EPA:DPAの比は1:1を上回り超、好ましくは2:1を上回り、より好ましくは5:1を上回りである。いくつかの態様では、EPA:DPAの比は、1:1〜25:1、好ましくは5:1〜20:1、より好ましくは8:1〜15:1、さらに好ましくは9:1〜13:1、いっそう好ましくは約10:1〜11:1、最も好ましくは約10:1である。
【００５０】
本発明のいくつかの態様では、本組成物は、EPAを組成物中に存在する脂肪酸の総量に対して55%〜95%の量で含むか、あるいは組成物中に存在する脂肪酸の総量に対して60%〜95%、または65%〜95%、または70%〜95%、または75%〜95%、または90%〜95%、または80%〜95%、または90%〜95%、または55%〜90%、または60%〜90%、または65%〜90%、または70%〜90%、または75%〜90%、または80%〜90%、または85%〜90%、または55%〜92%、または60%〜92%、または65%〜92%、または70%〜92%、または75%〜92%、または80%〜92%、または85%〜92%、または55%〜93%、または60%〜93%、または65%〜93%、または70%〜93%、または75%〜93%、または80%〜93%、または85%〜93%、または85%超、または85%超、または85%〜95%のEPAを含む。いくつかの態様では、本組成物は、組成物中に存在する脂肪酸の総量に対して約70%〜約95%、80%〜約90%、または約81%〜約88%、または約82%〜約88%、または約83%〜約87%、または約84%〜約86%、または約85%のEPAを含む。いくつかの態様では、本組成物は、約750mg/g〜約950mg/g、または約800mg/g〜約900mg/g、840mg/g〜約870mg/g、または845mg/g〜約865mg/g、または846mg/g〜約860mg/g、または847mg/g〜約859mg/g、または約848mg/g〜約858mg/g、または約849mg/g〜約857mg/g、または約850mg/g〜約856mg/g、または約851mg/g〜約855mg/g、または約852mg/g〜約854mg/g、または約853mg/gのEPAを含む。
【００５１】
本発明の他の態様では、本組成物は、DPAを、組成物中に存在する脂肪酸の総量に対して1%〜99%、または組成物中に存在する脂肪酸の総量に対して1%〜95%、またはその代わりに1%〜90%、またはその代わりに1%〜85%、または1%〜80%、またはその代わりに1%〜75%、または1%〜70%、または1%〜65%、または1%〜60%、または1%〜55%、または1%〜50%、または1%〜45%、または1%〜40%、または1%〜35%、または1%〜30%、または1%〜25%、または1%〜20%、または1%〜15%、または1%〜10%、または1%〜5%、または2%〜99%、または2%〜95%、または2%〜90%、または2%〜85%、または2%〜80%、または2%〜75%、または2%〜70%、または2%〜65%、または2%〜60%、または2%〜55%、または2%〜50%、または2%〜45%、または2%〜40%、または2%〜35%、または2%〜30%、または2%〜25%、または2%〜20%、または2%〜15%、または2%〜10%、または2%〜5%、または3%〜99%、または3%〜95%、または3%〜90%、または3%〜85%、または3%〜80%、または3%〜75%、または3%〜70%、または3%〜65%、または3%〜60%、または3%〜55%、または3%〜50%、または3%〜45%、または3%〜40%、または3%〜35%、または3%〜30%、または3%〜25%、または3%〜20%、または3%〜15%、または3%〜10%、または3%〜5%、または4%〜99%、または4%〜95%、または4%〜90%、または4%〜85%、または4%〜80%、または4%〜75%、または4%〜70%、または4%〜65%、または4%〜60%、または4%〜55%、または4%〜50%、または4%〜45%、または4%〜40%、または4%〜35%、または4%〜30%、または4%〜25%、または4%〜20%、または4%〜15%、または4%〜10%、または4%〜5%、または5%〜99%、または5%〜95%、または5%〜90%、または5%〜85%、または5%〜80%、または5%〜75%、または5%〜70%、または5%〜65%、または5%〜60%、または5%〜55%、または5%〜50%、または5%〜45%、または5%〜40%、または5%〜35%、または5%〜30%、または5%〜25%、または5%〜20%、または5%〜15%、または5%〜12%、または5%〜10%、または6%〜99%、または6%〜95%、または6%〜90%、または6%〜85%、または6%〜80%、または6%〜75%、または6%〜70%、または6%〜65%、または6%〜60%、または6%〜55%、または6%〜50%、または6%〜45%、または6%〜40%、または6%〜35%、または6%〜30%、または6%〜25%、または6%〜20%、または6%〜15%、または6%〜12%、または6%〜11%、または6%〜10%、または7%〜99%、または7%〜95%、または7%〜90%、または7%〜85%、または7%〜80%、または7%〜75%、または7%〜70%、または7%〜65%、または7%〜60%、または7%〜55%、または7%〜50%、または7%〜45%、または7%〜40%、または7%〜35%、または7%〜30%、または7%〜25%、または7%〜20%、または7%〜15%、または7%〜12%、または7%〜11%、または7%〜10%、または8%〜99%、または8%〜95%、または8%〜90%、または8%〜85%、または8%〜80%、または8%〜75%、または8%〜70%、または8%〜65%、または8%〜60%、または8%〜55%、または8%〜50%、または8%〜45%、または8%〜40%、または8%〜35%、または8%〜30%、または8%〜25%、または8%〜20%、または8%〜15%、または8%〜12%、または9%〜95%、または9%〜90%、または9%〜85%、または9%〜80%、または9%〜75%、または9%〜70%、または9%〜65%、または9%〜60%、または9%〜55%、または9%〜50%、または9%〜45%、または9%〜40%、または9%〜35%、または9%〜30%、または9%〜25%、または9%〜20%、または9%〜15%、または9%〜12%の量で含む。いくつかの態様では、本組成物は、DPAを組成物中に存在する脂肪酸の総量に対して約5%〜約15%、または約6%〜約12%、または約7%〜約11%、または約8%〜約10%の量で含む。いくつかの代替態様では、本組成物は、DPAをDPA 約75mg/g〜約90mg/、または約77mg/g〜約85mg/、または約78mg/g〜約84mg/g、または約79mg/g〜約83mg/g、または約80mg/g〜約82mg/g、または約81mg/g〜約82mg/gの量で含む。
【００５２】
いくつかの態様では、EPAに比べて相対的に少量のDHAが存在する。いくつかの態様では、本発明の組成物は、1:5以下のDHA:EPA、または1:6以下のDHA:EPA、または1:7以下のDHA:EPA、または1:8以下のDHA:EPA、または1:9以下のDHA:EPA、または1:10以下のDHA:EPA、または1:12以下のDHA:EPA、または1:15以下のDHA:EPA、または1:20以下のDHA:EPA、または1:25以下のDHA:EPA、または1:30以下のDHA:EPA、または1:40以下のDHA:EPA、または1:50以下のDHA:EPA、または1:75以下のDHA:EPA、または1:90以下のDHA:EPA、または1:99以下のDHA:EPAを含む。あるいは、DHAは、本発明の組成物中にEPAの量に対して1%未満の比の相対量で存在し得る。あるいは、DHAは、本発明の組成物中にDHA:EPA比1:99未満で存在し得る。
【００５３】
いくつかの態様では、組成物中に存在する脂肪酸の総量に対して相対的に少量のDHAが存在する。いくつかの態様では、本発明の組成物は、組成物中に存在する脂肪酸の総量に対して20%以下のDHA、または15%以下のDHA、または12%以下のDHA、または10%以下のDHA、または8%以下のDHA、または7%以下のDHA、または6%以下のDHA、または5%以下のDHA、または4%以下のDHA、または3%以下のDHA、または2%以下のDHA、または1%以下のDHAを含む。いくつかの態様では、本組成物は、約5mg/g〜約20mg/g、または約8mg/g〜約18mg/g、または約9mg/g〜約15mg/g、または約10mg/g〜約14mg/g、または約11mg/g〜約13mg/g、または約12mg/g〜約13mg/gのDHAを含む。
【００５４】
いくつかの態様では、EPA:HPAの比は、約1500:1〜25:1、または1000:1〜50:1、または800:1〜60:1、または500:1〜60:1、または250:1〜75:1、およびまたは100:1〜80:1である。いくつかの好ましい態様では、EPA:HPAの比は約85:1である。いくつかの好ましい態様では、EPA:HPAの比は約30:1である。いくつかの態様では、DPA:HPAの比は、約250:1〜1:1、または200:1〜2:1、または150:1〜3:1、または100:1〜4:1、または50:1〜5:1、または25:1〜6:1、または10:1〜7:1である。いくつかの好ましい態様では、DPA:HPAの比は約8:1である。いくつかの態様では、DPA:HPAの比は約3:0である。
【００５５】
他の態様では、DPAに比べて相対的に少量のDHAが存在する。これらの態様では、本発明の組成物は、15:1を超えないDHA:DPA、または12:1を超えないDHA:DPA、または10:1を超えないDHA:DPA、または8:1を超えないDHA:DPA、または5:1を超えないDHA:DPA、または3:1を超えないDHA:DPA、または2:1を超えないDHA:DPA、または1:1を超えないDHA:DPA、または1:2を超えないDHA:DPA、または1:3を超えないDHA:DPA、または1:5を超えないDHA:DPA、または1:8を超えないDHA:DPA、または1:10を超えないDHA:DPA、または1:15を超えないDHA:DPA、または1:20を超えないDHA:DPA、または1:25を超えないDHA:DPA、または1:50を超えないDHA:DPA、または1:75を超えないDHA:DPA、または1:90を超えないDHA:DPA、または1:95を超えないDHA:DPA、または1:100を超えないDHA:DPAを含む。いくつかの態様では、DHA:DPAの比は好ましくは2:1未満である。
【００５６】
他の態様では、HPAに比べて相対的に少量のDHAが存在する。これらの態様では、本発明の組成物は、15:1以下のDHA:HPA、または12:1以下のDHA:HPA、または10:1以下のDHA:HPA、または8:1以下のDHA:HPA、または5:1以下のDHA:HPA、または3:1以下のDHA:HPA、または2:1以下のDHA:HPA、または1:1以下のDHA:HPA、または1:2以下のDHA:HPA、または1:3以下のDHA:HPA、または1:5以下のDHA:HPA、または1:8以下のDHA:HPA、または1:10以下のDHA:HPA、または1:15以下のDHA:HPA、または1:20以下のDHA:HPA、または1:25以下のDHA:HPA、または1:50以下のDHA:HPA、または1:75以下のDHA:HPA、または1:90以下のDHA:HPA、または1:95以下のDHA:HPA、または1:100以下のDHA:HPAを含む。
【００５７】
さらに他の態様では、本発明の組成物は、脂肪酸の総量に対して10%以下のω6脂肪酸、または本発明の組成物が含む脂肪酸の総量に対して9%以下、または8%以下、または7%以下、または6%以下、または5%以下、または4.5%以下、または4%以下、または3.5%以下、または3%以下、または2.5%以下、または2%以下、または1.7%以下、または1.5%以下、または1.2%以下、または1%以下、または0.5%以下のω6脂肪酸を含む。
【００５８】
ω6脂肪酸としてはリノール酸(LA; C18:2-n6); γ-リノレン酸(GLA; C18:3-n6); エイコサジエン酸(C20:2-n6); ジホモγ-リノレン酸(DGLA; C20:3-n6); アラキドン酸(ARA; C20:4-n6); およびω6ドコサペンタエン酸(DPA; C22:5-n6)が挙げられるが、それらに限定されない。
【００５９】
さらなる態様では、本発明の組成物は、ω3脂肪酸とω6脂肪酸の総量に対して10%以下のω6脂肪酸、または本発明の組成物が含むω3脂肪酸とω6脂肪酸の総量に対して9%以下、または8%以下、または7%以下、または6%以下、または5%以下、または4.5%以下、または4%以下、または3.5%以下、または3%以下、または2.5%以下、または2%以下、または1.7%以下、または1.5%以下、または1.2%以下、または1%以下、または0.5%以下のω6脂肪酸を含む。
【００６０】
さらに他の態様では、本発明の組成物は、ω3脂肪酸とω6脂肪酸の総量に対して8%以下のアラキドン酸(ARA; C20:4-n6)、または本発明の組成物が含むω3脂肪酸とω6脂肪酸の総量に対して7%以下、または6%以下、または5%以下、または4.5%以下、または4%以下、または3.5%以下、または3%以下、または2.5%以下、または2%以下、または1.7%以下、または1.5%以下、または1.2%以下、または1%以下、または0.5%以下のアラキドン酸(ARA; C20:4-n6)を含む。
【００６１】
いくつかの態様では、EPA、ETA、HPA、およびDPA以外の総計で(あるいは非EPA、非ETA、非HPA、および非DPAのω3脂肪酸の総計として示す)、組成物中に存在する脂肪酸の総量に対して相対的に少量のω3脂肪酸が存在する。いくつかの態様では、本発明の組成物は、組成物中に存在する脂肪酸の総量に対して総計で、20%以下の非EPA、非ETA、非HPA、および非DPAのω3脂肪酸、または15%以下の非EPA、非ETA、非HPA、および非DPAのω3脂肪酸、または12%以下の非EPA、非ETA、非HPA、および非DPAのω3脂肪酸、または10%以下の非EPA、非ETA、非HPA、および非DPAのω3脂肪酸、または8%以下の非EPA、非ETA、非HPA、および非DPAのω3脂肪酸、または7%以下の非EPA、非ETA、非HPA、および非DPAのω3脂肪酸、または6%以下の非EPA、非ETA、非HPA、および非DPAのω3脂肪酸、または5%以下の非EPA、非ETA、非HPA、および非DPAのω3脂肪酸、または4%以下の非EPA、非ETA、非HPA、および非DPAのω3脂肪酸、または3%以下の非EPA、非ETA、非HPA、および非DPAのω3脂肪酸、または2%以下の非EPA、非ETA、非HPA、および非DPAのω3脂肪酸、または1%以下の非EPA、非ETA、非HPA、および非DPAのω3脂肪酸を含む。
【００６２】
いくつかの態様では、組成物中に存在する脂肪酸の総量に対して相対的に少量のALA、SDA、およびDHAの合計が存在すると同時に、大量のEPA、DPA-n3、HPA、およびETAの合計が存在する。いくつかの態様では、本発明の組成物は、組成物中に存在する脂肪酸の総量に対して20%以下のALA、SDA、およびDHAの合計、または15%以下のALA、SDA、およびDHAの合計、または12%以下のALA、SDA、およびDHAの合計、または10%以下のALA、SDA、およびDHAの合計、または8%以下のALA、SDA、およびDHAの合計、または7%以下のALA、SDA、およびDHAの合計、または6%以下のALA、SDA、およびDHAの合計、または5%以下のALA、SDA、およびDHAの合計、または4%以下のALA、SDA、およびDHAの合計、または3%以下のALA、SDA、およびDHAの合計、または2%以下のALA、SDA、およびDHAの合計、または1%以下のALA、SDA、およびDHAの合計を含むと同時に、組成物中に存在する脂肪酸の総量に対して40%超のEPA、DPAn-3、HPA、およびETAの合計、または50%超のEPA、DPAn-3、HPA、およびETAの合計、または60%超のEPA、DPAn-3、HPA、およびETAの合計、または70%超のEPA、DPAn-3、HPA、およびETAの合計、または75%超のEPA、DPAn-3、HPA、およびETAの合計、または80%超のEPA、DPAn-3、HPA、およびETAの合計、または85%超のEPA、DPAn-3、HPA、およびETAの合計、または90%超のEPA、DPAn-3、HPA、およびETAの合計、または95%超のEPA、DPAn-3、HPA、およびETAの合計、または80%〜98%のEPA、DPAn-3、HPA、およびETAの合計、または80%〜96%のEPA、DPAn-3、HPA、およびETAの合計、または85%〜98%のEPA、DPAn-3、HPA、およびETAの合計、または85%〜96%のEPA、DPAn-3、HPA、およびETAの合計、または90%〜98%のEPA、DPAn-3、HPA、およびETAの合計、または90%〜97%のEPA、DPAn-3、HPA、およびETAの合計、または90%〜96%のEPA、DPAn-3、HPA、およびETAの合計、または90%〜95%のEPA、DPAn-3、HPA、およびETAの合計を含有する。
【００６３】
さらなる態様では、本発明の組成物は、脂肪酸の総量に対して8%以下のアラキドン酸(ARA; C20:4-n6)、または本発明の組成物が含む脂肪酸の総量に対して7%以下、または6%以下、または5%以下、または4.5%以下、または4%以下、または3.5%以下、または3%以下、または2.5%以下、または2%以下、または1.7%以下、または1.5%以下、または1.2%以下、または1%以下、または0.5%以下のアラキドン酸(ARA; C20:4-n6)を含む。
【００６４】
他の態様では、本発明の組成物は、本発明の組成物が含む脂肪酸の総量に対して2.5%以下のアラキドン酸(ARA; C20:4-n6)、0.4%以下のω6-ドコサペンタエン酸(DPA; C22:5-n6)、および0.2%以下のγ-リノレン酸(GLA; C18:3-n6)を含む。
【００６５】
さらなる態様は、本発明の組成物が含む脂肪酸の総量に対して2.5%以下のアラキドン酸(ARA; C20:4-n6)、0.3%以下のω6ドコサペンタエン酸(DPA; C22:5-n6)、および0.1%以下のγ-リノレン酸(GLA; C18:3-n6)を含む脂肪酸組成物を提供する。
【００６６】
さらに他の態様では、本発明の製剤の有効成分は、EPAおよびDPAまたはそれらの前駆体(エチルエステル、トリグリセリド、または任意の他の薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体)から本質的に完全になる。その場合、大量ではない量(好ましくは15%未満、または12%未満、または10%未満、または9%未満、または8%未満、または7%未満、または6%未満、または5%未満、または4%未満、または3%未満、または2%未満、または1%未満、または0.5%未満、または0.25%未満)の任意の他の脂肪酸が存在する。
【００６７】
さらなる態様では、本発明の製剤の有効成分は、ω3-ペンタエン酸またはその前駆体(エチルエステル、トリグリセリド、または任意の他の薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体)から本質的に完全になる。その場合、大量ではない量(好ましくは15%未満、または12%未満、または10%未満、または9%未満、または4%未満、または4%未満、または4%未満、または4%未満、または4%未満、または3%未満、または2%未満、または1%未満、または0.5%未満、または0.25%未満)の任意の他の脂肪酸が存在する。
【００６８】
脂肪酸の百分率は、組成物中に存在するすべての脂肪酸に関して重量/重量、モル/モル、またはクロマトグラフィー面積パーセント基準で決定され、ω3脂肪酸濃縮物に関する欧州薬局方モノグラフ、ω3酸エチルエステル90%に関する欧州薬局方モノグラフ、もしくは欧州薬局方モノグラフ方法2.4.29、魚油栄養補助食品に関するUSPモノグラフ、USP 35ω3酸エチルエステル(LOVAZA(登録商標))モノグラフに開示されるなどの方法、または任意の本質的に等価の方法によって(ガスクロマトグラフィーによってであろうと、HPLCによってであろうと、FPLCによってであろうと、もしくは任意の他のクロマトグラフィー方法によってであろうと)決定される。
【００６９】
いくつかの態様では、脂肪酸の百分率は、組成物中に存在するすべての脂肪酸の百分率として決定されるのではなく、特定の種類の脂肪酸エチルエステルとして、組成物中に存在するすべての脂肪酸エチルエステルの百分率として決定され、したがって脂肪酸の百分率の決定から、例えば遊離脂肪酸; モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリド; あるいはリン脂質(ホスファチジルセリンもしくはホスファチジルコリンなど)またはポリソルベート(Tween 80、Tween 20、もしくはポリソルベート40など)中に存在する脂肪酸などの存在する脂肪酸が排除される。
【００７０】
他の態様では、脂肪酸の百分率は、組成物中に存在するすべての脂肪酸の百分率として決定されるのではなく、特定の種類の遊離脂肪酸として、組成物中に存在するすべての遊離脂肪酸の百分率として決定され、したがって脂肪酸の百分率の決定から、例えば脂肪酸エチルエステル; モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリド; あるいはリン脂質(ホスファチジルセリンもしくはホスファチジルコリンなど)またはポリソルベート(Tween 80、Tween 20、もしくはポリソルベート40など)中に存在する脂肪酸などの存在する脂肪酸が排除される。
【００７１】
さらに他の態様では、脂肪酸の百分率は、組成物中に存在するすべての脂肪酸の百分率として決定されるのではなく、特定の種類のグリセリン脂肪酸エステルとして、組成物中に存在するすべてのグリセリン脂肪酸エステルの百分率として決定され、したがって脂肪酸の百分率の決定から例えば脂肪酸エチルエステル; 遊離脂肪酸; あるいはリン脂質(ホスファチジルセリンもしくはホスファチジルコリンなど)またはポリソルベート(Tween 80、Tween 20、もしくはポリソルベート40など)中に存在する脂肪酸などの存在する脂肪酸が排除される。
【００７２】
さらなる態様では、脂肪酸の百分率は、組成物中に存在するすべての脂肪酸の百分率として決定されるのではなく、グリセリンとのジ脂肪酸またはトリ脂肪酸エステルとして、組成物中に存在するすべてのグリセリンジおよびトリ脂肪酸エステルの百分率として決定され、したがって脂肪酸の百分率の決定から、例えばグリセリンモノ脂肪酸エステル; 脂肪酸エチルエステル; 遊離脂肪酸; あるいはリン脂質(ホスファチジルセリンもしくはホスファチジルコリンなど)またはポリソルベート(Tween 80、Tween 20、もしくはポリソルベート40など)中に存在する脂肪酸などの存在する脂肪酸が排除される。
【００７３】
さらに他の態様では、脂肪酸の百分率は、組成物中に存在するすべての脂肪酸の百分率として決定されるのではなく、グリセリンとのトリ脂肪酸エステルとして、組成物中に存在するすべてのグリセリントリ脂肪酸エステルの百分率として決定され、したがって脂肪酸の百分率の決定から、例えばグリセリンのモノおよびジ脂肪酸エステル; 脂肪酸エチルエステル; 遊離脂肪酸; あるいはリン脂質(ホスファチジルセリンもしくはホスファチジルコリンなど)またはポリソルベート(Tween 80、Tween 20、もしくはポリソルベート40など)中に存在する脂肪酸などの存在する脂肪酸が排除される。
【００７４】
EPA、HPA、DPA、またはω3-ペンタエン酸は、植物種子油、藻類もしくは真菌からの微生物油、または魚もしくは他の海洋動物からの海産油を含む、任意の適切な原料に由来し得る。特定の種が、DPAを含有する油、例えばアザラシ油の特に優れた原料である。それらは、本発明に求められる純度要件に適合する場合は天然油の形態で使用してもよいか、または、本発明の脂肪酸組成物を含有する生成物を生じさせるように精製してもよい。
【００７５】
本発明の組成物は一連の方法によって生成することができる。そのような方法としては、ショートパス蒸留を含む蒸留; 尿素析出; 酵素変換濃縮; 通常のクロマトグラフィー; HPLC/FPLC; 超臨界二酸化炭素抽出; 超臨界二酸化炭素クロマトグラフィー; 擬似移動床式クロマトグラフィー; 超臨界二酸化炭素疑似移動床式クロマトグラフィー; またはヨードラクトン化などの化学変換法を挙げることができる。そのような方法は、ω3脂肪酸を精製および単離する技術分野の当業者に一般に公知である。
【００７６】
通常、原料油の天然トリグリセリド分子中で一緒に共有結合した他の脂肪酸からω3脂肪酸を分離するために、ω3脂肪酸濃縮/精製過程を、海産油原料(粗魚油など)が含む脂肪酸をエタノールでエステル化する(これにより脂肪酸エチルエステルを形成する)ことによって開始する。続いて、この材料を1回または数回蒸留することで60%〜70%超のω3酸エチルエステル濃度を得ることができる。あるいは、酵素濃縮、尿素析出、または超臨界抽出を単独でまたは蒸留との組み合わせで使用することで70%〜90%超のω3レベルに到達することができる。単一のω3脂肪酸の高度に純粋な濃縮物を調製するためには、通常はクロマトグラフィー、超臨界クロマトグラフィー、疑似移動床式クロマトグラフィー、超臨界疑似移動床式クロマトグラフィー、またはヨードラクトン化などの化学変換法などの方法が、ETA、EPA、HPA、DPA、TPA、またはDHAなどの単一のω3脂肪酸の50%超、または60%超、または70%超、または80%超、または90%超、または95%超のレベルに到達する上で最も実用的である。
【００７７】
当業者であれば、上記の方法に基づいて所望に応じて特定のω3脂肪酸組成物を調製するのに適した過程を設計することができるであろう。そのような過程は、入手可能な魚油原料および他の海産油中の天然に発生する長鎖C18、C20、C21、およびC22脂肪酸の間の相対比率に影響し得るほど柔軟性がある。それによって、個々のω3脂肪酸の濃縮が提供されるだけでなく、それらの間の比も、自然界における変動が引き起こす変動のパターン内にとどまる。しかし、好適な方法は、天然に変動し得る時々の極端な変動を補正する。したがって、当業者は、一定かつ所定の組成を有する生成物を作製することができるであろう。
【００７８】
EPAは、魚油または他の海産油中で相対的に豊富であり、そのような魚油または海産油から濃縮技術および精製技術の適用によって相対的に容易に得ることができる。DPAおよびHPAははるかに低い濃度で存在する。本発明の組成物を調製するために、DPAまたはHPAを魚油または他の海産油から、上記で言及した方法に従って、単独でまたはDPAとEPAおよび/もしくはHPAとの組み合わせで濃縮および精製することができる。あるいは、DPAまたはHPAを高純度EPA濃縮物から、分子のカルボキシル側での2個または1個の水素飽和炭素によるEPA脂肪酸鎖の伸長(C2伸長またはC1伸長)(例えばKuklev DV and Smith WL in Chem Phys Lipids, 2006; 144(2): 172-177に記載の方法と同様の方法、または同等の結果を伴う代替方法による)によって化学的に調製することができる。別の代替アプローチでは、高純度EPA濃縮物を、上記の方法と同様のEPAのC2伸長(またはC1伸長)のための方法を使用してDPA(またはHPA)に部分変換することで、本発明の組成物またはその中間体を直接得ることができる。
【００７９】
一度、1つまたは複数の所望の脂肪酸を含有する油を得て必要に応じて精製すると、これらの油を所望の相対量のEPA、DPA、HPA、DHA、TPA、他のω3脂肪酸、およびω6脂肪酸が得られるようにブレンドすることで、上記で詳述した本発明の組成物を得ることができる。
【００８０】
魚油は農薬、塩素化または臭素化炭化水素、重金属、コレステロール、およびビタミンなどの副生成物および混入物を含有することもある。濃縮物の生成中に、これらの成分の濃度は未処理魚油に比べて有意に減少する。そのような減少は、いくつかのまたは特定のω3脂肪酸を濃縮することで他の化合物を除去するための精製方法の性質およびそれらの能力に固有のものである。
【００８１】
組成中に60%超のω3脂肪酸を含むトリグリセリドは、エチルエステルおよびグリセリンから、周知の、公開の、または代替の化学合成手順または酵素手順によって生成することができる。遊離酸はエチルエステルから周知の加水分解手順またはけん化手順によって生成することができる。エチルエステルをトリグリセリド、遊離脂肪酸、および脂肪酸を含む他の分子形態に変換するための方法は、ω3脂肪酸を1つの形態から別の形態に化学的または酵素的に変換する技術分野の当業者に一般に公知である。
【００８２】
いくつかの態様では、本発明の組成物は、哺乳動物におけるEPA、HPA、DPA、DHA、EPA+DHA、EPA+DPA、もしくはEPA+HPA+DPAの合計、総ω3-ペンタエン酸、または総ω3脂肪酸の改善されたバイオアベイラビリティーが示すように、改善された薬理学的特徴を有する。バイオアベイラビリティーを決定するための主要なパラメータは、治療用化合物またはその代謝産物の最大濃度(Cmax); 投与から最大濃度までの時間(Tmax); および時間濃度曲線下面積(area under the concentration curve over time)(AUC)である。そのようなパラメータは単一用量または複数用量投与レジメンに基づいて決定することができる。哺乳動物においてバイオアベイラビリティー比較を決定するための方法は当業者に一般に公知である。本出願を通じて、本発明の態様のTmax、Cmax、およびAUCをLOVAZA(登録商標)、EPANOVA(商標)、およびAMR101と比較する場合、そのような比較はこれら各製品について各1グラムのカプセル4個という等しい用量に基づく。しかし、本発明の態様をLOVAZA(登録商標)、EPANOVA(商標)、およびAMR101と比較する比較パラメータは、すべての本質的に等価な投与様式に適用する。
【００８３】
対象へのω3脂肪酸組成物またはω3脂肪酸製剤の投与中の食事条件が、ω3脂肪酸の吸収およびバイオアベイラビリティーに特に重要である。通常考慮される食事条件は、絶食(処置投与前8〜12時間および処置投与後2〜3時間は全く食事なし); 低脂肪食(通常は15〜30分の範囲の処置投与の直前もしくは直後に通常は25グラム未満の脂肪[350〜600Kcal]を含有する食事を消費); または高脂肪食(通常は15〜30分の範囲の処置投与の直前もしくは直後に40グラム〜75グラムの脂肪[700〜1000Kcal]を含有する食事を消費)である。
【００８４】
本発明のいくつかの態様では、血液中、血清中、または血漿中のEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸、または総ω3脂肪酸の最大濃度に到達する時間(Tmax)によって測定されるように、本発明の組成物はより速やかに吸収される。本発明の好ましい態様では、高脂肪食投与条件下でのTmaxは、8時間未満、または6時間未満、または約5時間、または4時間もしくはそれ未満である。本発明の他の好ましい態様では、低脂肪食投与条件下でのTmaxは、8時間未満、または6時間未満、または約5時間、または4時間もしくはそれ未満である。本発明のさらに他の好ましい態様では、絶食投与条件下でのTmaxは、8時間未満、または6時間未満、または約5時間、または4時間もしくはそれ未満である。本発明のさらなる態様では、高脂肪食投与、低脂肪食投与、および絶食投与条件下で、EPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、または総ω3脂肪酸についてのTmaxは、LOVAZA(登録商標)の場合のEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、または総ω3脂肪酸についてのTmaxまたはそれ未満である。本発明の他の態様では、低脂肪食、絶食、またはその両方の投与条件下で、EPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、または総ω3脂肪酸についてのTmaxは、LOVAZA(登録商標)の場合のEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、または総ω3脂肪酸についてのTmax未満である。
【００８５】
本発明のさらに他の態様では、高脂肪食投与条件下、低脂肪食投与条件下、および絶食投与条件下で、EPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、または総ω3脂肪酸についてのTmaxは、AMR101の場合のEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸、または総ω3脂肪酸についてのTmaxまたはそれ未満である。最後に、本発明の他の態様では、低脂肪食、絶食、またはその両方の投与条件下で、EPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、または総ω3脂肪酸についてのTmaxは、AMR101の場合のEPA+DHAおよびEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、または総ω3脂肪酸についてのTmax未満である。
【００８６】
本発明の他の態様では、血液中、血清中、または血漿中のEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸、または総ω3脂肪酸の最大濃度(Cmax)によって測定されるように、本発明の組成物はLOVAZA(登録商標)よりも良好に吸収される。
【００８７】
本発明の好ましい態様では、高脂肪食投与条件下でのEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸、または総ω3脂肪酸についてのCmaxは、好ましくは、LOVAZA(登録商標)の場合のEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸、または総ω3脂肪酸についてのCmaxの少なくとも1.1倍(110%)、あるいは、LOVAZA(登録商標)の場合のEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸、または総ω3脂肪酸についてのCmaxの少なくとも1.2倍(120%)、または少なくとも1.3倍(130%)、または少なくとも1.4倍(140%)、または少なくとも1.5倍(150%)である。
【００８８】
本発明の他の好ましい態様では、低脂肪食投与条件下でのEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸、または総ω3脂肪酸についてのCmaxは、好ましくは、LOVAZA(登録商標)の場合のEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸、または総ω3脂肪酸についてのCmaxの少なくとも1.5倍(150%)、あるいはLOVAZA(登録商標)の場合のEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸、または総ω3脂肪酸についてのCmaxの少なくとも2倍(200%)、または少なくとも3倍(300%)、または少なくとも4倍(400%)、または少なくとも5倍(500%)、または少なくとも6倍(600%)である。
【００８９】
本発明の他の好ましい態様では、絶食投与条件下でのEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸、または総ω3脂肪酸についてのCmaxは、好ましくは、LOVAZA(登録商標)の場合のEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸、または総ω3脂肪酸についてのCmaxの少なくとも1.5倍(150%)、あるいは、LOVAZA(登録商標)の場合のEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸、または総ω3脂肪酸についてのCmaxの少なくとも2倍(200%)、または少なくとも3倍(300%)、または少なくとも4倍(400%)、または少なくとも5倍(500%)、または少なくとも6倍(600%)、または少なくとも7倍(700%)である。
【００９０】
本発明の他の態様では、血液中、血清中、または血漿中のEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸、または総ω3脂肪酸の時間濃度曲線下面積(AUC)によって測定されるように、本発明の組成物はLOVAZA(登録商標)よりも良好に吸収される。
【００９１】
本発明の好ましい態様では、高脂肪食投与条件下でのEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸、または総ω3脂肪酸についてのAUCは、好ましくは、LOVAZA(登録商標)の場合のEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸、または総ω3脂肪酸についてのAUCの少なくとも1.1倍(110%)、あるいはLOVAZA(登録商標)の場合のEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸、または総ω3脂肪酸についてのAUCの少なくとも1.2倍(120%)、または少なくとも1.3倍(130%)、または少なくとも1.4倍(140%)、または少なくとも1.5倍(150%)である。
【００９２】
本発明の他の好ましい態様では、低脂肪食投与条件下でのEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸、または総ω3脂肪酸についてのAUCは、好ましくは、LOVAZA(登録商標)の場合のEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸、または総ω3脂肪酸についてのAUCの少なくとも1.5倍(150%)、あるいはLOVAZA(登録商標)の場合のEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、または総ω3-ペンタエン酸もしくは総ω3脂肪酸についてのAUCの少なくとも2倍(200%)、または少なくとも3倍(300%)、または少なくとも4倍(400%)、または少なくとも5倍(500%)、または少なくとも6倍(600%)である。
【００９３】
本発明の他の好ましい態様では、絶食投与条件下でのEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸または総ω3脂肪酸についてのAUCは、好ましくは、LOVAZA(登録商標)の場合のEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸、または総ω3脂肪酸についてのAUCの少なくとも1.5倍(150%)あるいはLOVAZA(登録商標)の場合のEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸、または総ω3脂肪酸についてのAUCの少なくとも2倍(200%)、または少なくとも3倍(300%)、または少なくとも4倍(400%)、または少なくとも5倍(500%)、または少なくとも6倍(600%)、または少なくとも7倍(700%)である。
【００９４】
本発明の他の態様では、血液中、血清中、または血漿中のEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸、または総ω3脂肪酸の最大濃度(Cmax)によって測定されるように、本発明の組成物はAMR101よりも良好に吸収される。
【００９５】
本発明の好ましい態様では、高脂肪食投与条件下でのEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸、または総ω3脂肪酸についてのCmaxは、好ましくは、AMR101の場合のEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸、または総ω3脂肪酸についてのCmaxの少なくとも1.1倍(110%)、あるいはAMR101の場合のEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸、または総ω3脂肪酸についてのCmaxの少なくとも1.2倍(120%)、または少なくとも1.3倍(130%)、または少なくとも1.4倍(140%)、または少なくとも1.5倍(150%)である。
【００９６】
本発明の他の好ましい態様では、低脂肪食投与条件下でのEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸、または総ω3脂肪酸についてのCmaxは、好ましくは、AMR101の場合のEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸、または総ω3脂肪酸についてのCmaxの少なくとも1.5倍(150%)、あるいはAMR101の場合のEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸、または総ω3脂肪酸についてのCmaxの少なくとも2倍(200%)、または少なくとも3倍(300%)、または少なくとも4倍(400%)、または少なくとも5倍(500%)、または少なくとも6倍(600%)である。
【００９７】
本発明の他の好ましい態様では、絶食投与条件下でのEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸、または総ω3脂肪酸についてのCmaxは、好ましくは、AMR101の場合のEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸、または総ω3脂肪酸についてのCmaxの少なくとも1.5倍(150%)、あるいはAMR101の場合のEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸、または総ω3脂肪酸についてのCmaxの少なくとも2倍(200%)、または少なくとも3倍(300%)、または少なくとも4倍(400%)、または少なくとも5倍(500%)、または少なくとも6倍(600%)、または少なくとも7倍(700%)である。
【００９８】
本発明の他の態様では、血液中、血清中、または血漿中のEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸、または総ω3脂肪酸の時間濃度曲線下面積(AUC)によって測定されるように、本発明の組成物はAMR101よりも良好に吸収される。本発明の好ましい態様では、高脂肪食投与条件下でのEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸、または総ω3脂肪酸についてのAUCは、好ましくは、AMR101の場合のEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸、または総ω3脂肪酸についてのAUCの少なくとも1.1倍(110%)、あるいはAMR101の場合のEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸、または総ω3脂肪酸についてのAUCの少なくとも1.2倍(120%)、または少なくとも1.3倍(130%)、または少なくとも1.4倍(140%)、または少なくとも1.5倍(150%)である。
【００９９】
本発明の他の好ましい態様では、低脂肪食投与条件下でのEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸、または総ω3脂肪酸についてのAUCは、好ましくは、AMR101の場合のEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸または総ω3脂肪酸についてのAUCの少なくとも1.5倍(150%)、あるいはAMR101の場合のEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸、または総ω3脂肪酸についてのAUCの少なくとも2倍(200%)、または少なくとも3倍(300%)、または少なくとも4倍(400%)、または少なくとも5倍(500%)、または少なくとも6倍(600%)である。
【０１００】
本発明の他の好ましい態様では、絶食投与条件下でのEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸、または総ω3脂肪酸についてのAUCは、好ましくは、AMR101の場合のEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸、または総ω3脂肪酸についてのAUCの少なくとも1.5倍(150%)、あるいはAMR101の場合のEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸、または総ω3脂肪酸についてのAUCの少なくとも2倍(200%)、または少なくとも3倍(300%)、または少なくとも4倍(400%)、または少なくとも5倍(500%)、または少なくとも6倍(600%)、または少なくとも7倍(700%)である。
【０１０１】
本発明の他の態様では、血液中、血清中、または血漿中のEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸、または総ω3脂肪酸の最大濃度(Cmax)によって測定されるように、本発明の組成物はEPANOVA(商標)よりも良好に吸収される。
【０１０２】
本発明の好ましい態様では、高脂肪食投与条件下でのEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸、または総ω3脂肪酸についてのCmaxは、好ましくは、EPANOVA(商標)の場合のEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸、または総ω3脂肪酸についてのCmaxの約1.0倍(100%)(もしくは無視可能な差)、あるいはEPANOVA(商標)の場合のEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸、または総ω3脂肪酸についてのCmaxの少なくとも1.05倍(105%)、または少なくとも1.1倍(110%)、または少なくとも1.2倍(120%)、または少なくとも1.3倍(130%)である。
【０１０３】
本発明の他の好ましい態様では、低脂肪食投与条件下でのEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸、または総ω3脂肪酸についてのCmaxは、好ましくは、EPANOVA(商標)の場合のEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸、または総ω3脂肪酸についてのCmaxの約1.0倍(100%)(もしくは無視可能な差)、あるいはEPANOVA(商標)の場合のEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸、または総ω3脂肪酸についてのCmaxの少なくとも1.05倍(105%)、または少なくとも1.1倍(110%)、または少なくとも1.2倍(120%)、または少なくとも1.3倍(130%)である。
【０１０４】
本発明の他の好ましい態様では、絶食投与条件下でのEPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸、および総ω3脂肪酸についてのCmaxは、好ましくは、EPANOVA(商標)の場合のEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸、または総ω3脂肪酸についてのCmaxの約1.0倍(100%)(もしくは無視可能な差)、あるいはEPANOVA(商標)の場合のEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸、または総ω3脂肪酸についてのCmaxの少なくとも1.05倍(105%)、または少なくとも1.1倍(110%)、または少なくとも1.2倍(120%)、または少なくとも1.3倍(130%)である。
【０１０５】
本発明の他の態様では、血液中、血清中、または血漿中のEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸、または総ω3脂肪酸の時間濃度曲線下面積(AUC)によって測定されるように、本発明の組成物はEPANOVA(商標)よりも良好に吸収される。
【０１０６】
本発明の好ましい態様では、高脂肪食投与条件下でのEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸、または総ω3脂肪酸についてのAUCは、好ましくは、EPANOVA(商標)の場合のEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、または総ω3-ペンタエン酸もしくは総ω3脂肪酸についてのAUCの約1.0倍(100%)(もしくは無視可能な差)、あるいはEPANOVA(商標)の場合のEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸、または総ω3脂肪酸についてのAUCの少なくとも1.05倍(105%)、または少なくとも1.1倍(110%)、または少なくとも1.2倍(120%)、または少なくとも1.3倍(130%)である。
【０１０７】
本発明の他の好ましい態様では、低脂肪食投与条件下でのEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸、または総ω3脂肪酸についてのAUCは、好ましくは、EPANOVA(商標)の場合のEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸、または総ω3脂肪酸についてのAUCの約1.0倍(100%)(もしくは無視可能な差)、あるいはEPANOVA(商標)の場合のEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸または総ω3脂肪酸についてのAUCの少なくとも1.05倍(105%)、または少なくとも1.1倍(110%)、または少なくとも1.2倍(120%)、または少なくとも1.3倍(130%)である。
【０１０８】
本発明の他の好ましい態様では、絶食投与条件下でのEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸、または総ω3脂肪酸についてのAUCは、好ましくは、EPANOVA(商標)の場合のEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、または総ω3-ペンタエン酸もしくは総ω3脂肪酸についてのAUCの約1.0倍(100%)(もしくは無視可能な差)、あるいはEPANOVA(商標)の場合のEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸、または総ω3脂肪酸についてのAUCの少なくとも1.05倍(105%)、または少なくとも1.1倍(110%)、または少なくとも1.2倍(120%)、または少なくとも1.3倍(130%)である。
【０１０９】
いくつかの態様では、上記の基準となる比較基準製造物またはその実質的に等価な形態に比べて改善された上記のバイオアベイラビリティーの特徴は本発明による製剤の単一用量投与時に明らかになり、一方、他の態様では、改善された上記のバイオアベイラビリティーの特徴は複数用量投与後に明らかになる。
【０１１０】
本発明の組成物は、それを必要とする対象、例えば、疾患もしくは状態に罹患しやすいかもしくは罹患した対象、または疾患もしくは状態の処置を必要とする対象に、有効量のそのような組成物を投与することによる患者の処置に使用することができる。本発明は、本発明の組成物を投与する段階を含む、疾患または状態に関連する症状を処置し、予防し、かつ減少させる方法を提供する。例示的な疾患または状態としては以下が挙げられるがそれに限定されない: 高トリグリセリド血症(例えば、通常は空腹時トリグリセリド(TG)レベルを評価することで当業者が証明する); TG 500mg/dL以上の高トリグリセリド血症(VHTG); TG 200〜499mg/dLの高トリグリセリド血症; スタチン処置中のTG 200〜499mg/dLの高トリグリセリド血症(HTG); 高コレステロール血症; 混合型脂質異常症; 冠動脈心疾患(CHD); 血管疾患; 動脈硬化性疾患および関連状態; 心不全; 不整脈; 不整脈に関連する血液凝固状態; 高血圧症; 手術後深部静脈血栓症または他の高リスクの血栓症状態を含む凝固関連障害; 腎症; 腎疾患または尿路疾患; 網膜症; 統合失調症、うつ病、双極性障害、ならびに任意の形態の認知症(虚血性認知症および血管性認知症を含む)を含むがそれらに限定されない、認知障害、精神障害、神経障害、および他のCNS障害; 自己免疫疾患; 炎症性疾患; 喘息、COPD、または他の呼吸器疾患; 皮膚科疾患; メタボリックシンドローム; 糖尿病または他の形態の代謝疾患; 脂肪性肝疾患を含む肝疾患; 視覚および聴覚に影響する疾患を含む、感覚に影響する疾患; 胃腸管疾患; 男性生殖器系もしくは女性生殖器系または関連二次生殖器の疾患; リンパ腫、骨髄腫、および固形腫瘍がんを含む任意の種類のがん; ウイルス、細菌、真菌、原虫、または他の生物が引き起こす任意の感染症。本発明はまた、心イベントおよび/または心血管イベントおよび/または血管イベントおよび/または症状の処置および/または予防を提供する。本発明はまた、そのようなイベントの数の減少、およびそのようなイベントに関連する症状の減少または寛解を提供する。
【０１１１】
心血管イベントおよび/または心イベントとしては、心筋梗塞、心虚血発作、虚血発作、急性狭心症、急性狭心症による入院、脳卒中、一過性脳虚血発作、心血行再建、ステント留置による心血行再建、頸動脈血行再建、ステント留置による頸動脈血行再建、末梢動脈血行再建、ステント留置による末梢動脈血行再建、プラーク破綻、心血管イベントによる死亡、および心血管イベントによる入院を挙げることができるが、それらに限定されない。血管イベントおよび/または心イベントとしては、当業者が、そのような分類に入ると見なす他のイベントを挙げることもできる。
【０１１２】
本発明はまた、高リポタンパク質(HDL)コレステロールレベルを増加させるための方法を提供する。本方法は、摂食状態または絶食状態で測定される脂質パラメータに関連する。空腹時脂質レベルとは、食事のない約8〜12時間である絶食期間後の対象の血漿中の脂質のレベルを意味する。
【０１１３】
いくつかの態様では、本発明の組成物の投与前の対象中のベースライン空腹時トリグリセリドレベルは150mg/dL超である。いくつかの態様では、ベースライン空腹時トリグリセリドレベルは150mg/dL〜199mg/dl、または200〜499mg/dL、または500mg/dL超である。
【０１１４】
いくつかの態様では、本発明の方法は、それを必要とする対象における血漿脂質パラメータを減少または低下させる方法に関する。脂質パラメータとしてはトリグリセリド、低密度リポタンパク質(LDL)コレステロール、総コレステロール、遊離脂肪酸、および非高リポタンパク質コレステロール(非HDL)コレステロールが挙げられる。脂質パラメータは絶食状態または摂食状態で測定することができる。いくつかの態様では、本方法は、EPAおよび/またはDPAを、遊離脂肪酸形態または塩、エステル、もしくは誘導体の形態で投与する段階を含む。いくつかの態様では、本方法は、ベースラインに比べて少なくとも10%、または少なくとも15%、または少なくとも20%、または少なくとも25%、または少なくとも30%、または少なくとも35%、または少なくとも40%、または少なくとも45%、または少なくとも50%のトリグリセリドレベルの減少を含む。いくつかの態様では、本方法は、ベースラインに比べて少なくとも1%、または少なくとも2%、または少なくとも3%、または少なくとも4%、または少なくとも5%、または少なくとも6%、または少なくとも7%、または少なくとも8%、または少なくとも9%、または少なくとも10%の総コレステロールレベルの減少を含む。いくつかの態様では、本方法は、ベースラインに比べて少なくとも10%、または少なくとも15%、または少なくとも20%、または少なくとも25%、または少なくとも30%、または少なくとも35%、または少なくとも40%、または少なくとも45%、または少なくとも50%の低密度リポタンパク質(LDL)レベルの減少を含む。いくつかの態様では、本方法は、ベースラインに比べて少なくとも5%、または少なくとも7%、または少なくとも10%、または少なくとも15%、または少なくとも20%の遊離脂肪酸レベルの減少を含む。いくつかの態様では、本方法は、ベースラインに比べて少なくとも1%、または少なくとも2%、または少なくとも3%、または少なくとも4%、または少なくとも5%、または少なくとも6%、または少なくとも7%、または少なくとも8%、または少なくとも9%、または少なくとも10%、または少なくとも20%、または少なくとも25%、または少なくとも30%の非HDLコレステロールレベルの減少を含む。いくつかの態様では、本方法は、ベースラインに比べて少なくとも1%、または少なくとも2%、または少なくとも3%、または少なくとも4%、または少なくとも5%、または少なくとも6%、または少なくとも7%、または少なくとも8%、または少なくとも9%、または少なくとも10%の高密度リポタンパク質(HDL)コレステロールレベルの増加を含む。いくつかの態様では、脂質パラメータのこの変化は、1週間、または1ヶ月、または2ヶ月、または3ヶ月、あるいはそれ以上などのある期間の毎日の投与の後に実現することができる。
【０１１５】
本発明は、それを必要とする対象にω3ドコサペンタエン酸(DPA-n3)またはそのグリセリンエステルもしくはエチルエステルを投与する段階による、高トリグリセリド血症(TG≧500mg/dL、TG≧200mg/dL、TG≧150mg/dL、TG 200〜499mg/dL、TG 300〜499mg/dL、TG 350〜499mg/dL、もしくはTG 150〜199mg/dL)、混合型脂質異常症、または上記で指定した任意の他の疾患もしくは医学的状態のための処置方法を提供する。そのような処置方法は、1日当たり少なくとも60mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも80mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも90mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも120mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも150mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも160mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも180mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも200mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも250mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも300mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも350mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも400mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも500mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも600mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも800mgのDPA-N3またはそのグリセリンエステルもしくはエチルエステルの用量を提供する。
【０１１６】
いくつかの態様では、有意な量のω3ドコサペンタエン酸(DPA-n3)またはそのグリセリンエステルもしくはエチルエステルを含み得る本発明の組成物を、高トリグリセリド血症(TG≧500mg/dL、TG≧200mg/dL、TG≧150mg/dL、TG 200〜499mg/dL、TG 300〜499mg/dL、TG 350〜499mg/dL、もしくはTG 150〜199mg/dL)、混合型脂質異常症、または上記で指定した任意の他の疾患もしくは医学的状態の処置に使用することができる。そのような処置方法は、それを必要とする対象に、1日当たり少なくとも20mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも25mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも30mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも40mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも50mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも60mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも70mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも80mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも90mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも100mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも120mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも150mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも160mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも180mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも200mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも250mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも300mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも350mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも400mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも500mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも600mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも800mgのDPA-N3またはそのグリセリンエステルもしくはエチルエステルの用量を提供する。
【０１１７】
他の態様では、有意な量のω3ドコサペンタエン酸(DPA-n3)またはそのグリセリンエステルもしくはエチルエステルを含み得、かつ、相対的に少量のω3ドコサヘキサエン酸(DHA-n3)を含み、高トリグリセリド血症(TG≧500mg/dL、TG≧200mg/dL、TG≧150mg/dL、TG 200〜499mg/dL、TG 300〜499mg/dL、TG 350〜499mg/dL、もしくはTG 150〜199mg/dL)、混合型脂質異常症、または上記で指定した任意の他の疾患もしくは医学的状態の処置に使用することができる。そのような処置方法は、それを必要とする対象に、1日当たり少なくとも20mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも25mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも30mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも40mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも50mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも60mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも80mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも90mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも120mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも150mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも160mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも180mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも200mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも250mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも300mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも350mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも400mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも500mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも600mgのDPA-N3、あるいはその代わりに1日当たり少なくとも800mgのDPA-N3またはそのグリセリンエステルもしくはエチルエステルの用量を提供する一方で、1日当たり1500mg未満のDHA、あるいは1200mg未満のDHA、あるいは1000mg未満のDHA、あるいは800mg未満のDHA、あるいは700mg未満のDHA、あるいは600mg未満のDHA、あるいは500mg未満のDHA、あるいは400mg未満のDHA、あるいは350mg未満のDHA、あるいは300mg未満のDHA、あるいは250mg未満のDHA、あるいは200mg未満のDHA、あるいは150mg未満のDHA、あるいは120mg未満のDHA、あるいは100mg未満のDHA、あるいは80mg未満のDHA、あるいは60mg未満のDHA、あるいは40mg未満のDHA、あるいは30mg未満のDHA、あるいは25mg未満のDHA、あるいは20mg未満のDHAまたはそのグリセリンエステルもしくはエチルエステルを提供する。
【０１１８】
さらなる態様では、有意な量のω3ドコサペンタエン酸(DPA-n3)またはそのグリセリンエステルもしくはエチルエステルを含み得、かつ相対的に少量のω3ドコサヘキサエン酸(DHA-n3)を含む、本発明の組成物を、高トリグリセリド血症(TG≧500mg/dL、TG≧200mg/dL、TG≧150mg/dL、TG 200〜499mg/dL、TG 300〜499mg/dL、TG 350〜499mg/dL、もしくはTG 150〜199mg/dL)、混合型脂質異常症、または上記で指定した任意の他の疾患もしくは医学的状態の処置に使用することができる。そのような処置方法は、それを必要とする対象に、1日当たり少なくとも30mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも40mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも50mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも60mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも80mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも90mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも120mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも150mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも160mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも180mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも200mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも250mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも300mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも350mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも400mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも500mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも600mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも800mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも1000mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも1200mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも1500mgのDPA-N3またはそのグリセリンエステルもしくはエチルエステルの用量を提供する一方で、DHA:DPA用量比が15:1を超えないDHA:DPA、あるいは12:1を超えないDHA:DPA、あるいは10:1を超えないDHA:DPA、あるいは8:1を超えないDHA:DPA、あるいは5:1を超えないDHA:DPA、あるいは3:1を超えないDHA:DPA、あるいは2:1を超えないDHA:DPA、あるいは1:1を超えないDHA:DPA、あるいは1:2を超えないDHA:DPA、あるいは1:3を超えないDHA:DPA、あるいは1:5を超えないDHA:DPA、あるいは1:8を超えないDHA:DPA、あるいは1:10を超えないDHA:DPA、あるいは1:15を超えないDHA:DPA、あるいは1:20を超えないDHA:DPAの相対一日量であるような相対的に少量のDHA-N3を提供する。
【０１１９】
本発明は、それを必要とする対象にω3ドコサペンタエン酸(HPA-n3)またはそのグリセリンエステルもしくはエチルエステルを投与する段階によって、トリグリセリドを減少させかつ高トリグリセリド血症(TG≧500mg/dL、TG≧200mg/dL、TG≧150mg/dL、TG 200〜499mg/dL、TG 300〜499mg/dL、TG 350〜499mg/dL、もしくはTG 150〜199mg/dL)、混合型脂質異常症、または上記で指定した任意の他の疾患もしくは医学的状態を処置する方法を提供する。そのような処置方法は、1日当たり少なくとも10mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも15mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも20mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも25mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも30mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも40mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも50mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも60mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも70mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも80mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも90mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも100mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも120mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも150mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも160mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも180mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも200mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも250mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも300mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも350mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも400mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも500mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも600mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも800mgのHPA-N3またはそのグリセリンエステルもしくはエチルエステルの用量を提供する。
【０１２０】
いくつかの態様では、有意な量のω3ヘンエイコサペンタエン酸(HPA-n3)またはそのグリセリンエステルもしくはエチルエステルを含み得る本発明の組成物を、高トリグリセリド血症(TG≧500mg/dL、TG≧200mg/dL、TG≧150mg/dL、TG 200〜499mg/dL、TG 300〜499mg/dL、TG 350〜499mg/dL、もしくはTG 150〜199mg/dL)、混合型脂質異常症、または上記で指定した任意の他の疾患もしくは医学的状態の処置に使用することができる。そのような処置方法は、それを必要とする対象に、1日当たり少なくとも10mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも15mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも20mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも25mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも30 mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも40mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも50mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも60mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも70mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも80mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも90mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも100mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも120mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも150mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも160mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも180mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも200mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも250mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも300mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも350mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも400mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも500mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも600mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも800mgのHPA-N3またはそのグリセリンエステルもしくはエチルエステルの用量を提供する。
【０１２１】
他の態様では、有意な量のω3ドコサペンタエン酸(HPA-n3)またはそのグリセリンエステルもしくはエチルエステルを含み得、相対的に少量のω3ドコサヘキサエン酸(DHA-n3)を含む、本発明の組成物を、高トリグリセリド血症(TG≧500mg/dL、TG≧200mg/dL、TG≧150mg/dL、TG 200〜499mg/dL、TG 300〜499mg/dL、TG 350〜499mg/dL、もしくはTG 150〜199mg/dL)、混合型脂質異常症、または上記で指定した任意の他の疾患もしくは医学的状態の処置に使用することができる。そのような処置方法は、それを必要とする対象に、1日当たり少なくとも20mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも25mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも30mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも40mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも50mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも60mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも70mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも80mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも90mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも100mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも120mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも150mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも160mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも180mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも200mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも250mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも300mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも350mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも400mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも500mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも600mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも800mgのHPA-N3またはそのグリセリンエステルもしくはエチルエステルの用量を提供する一方で、1日当たり1500mg未満のDHA、あるいは1200mg未満のDHA、あるいは1000mg未満のDHA、あるいは800mg未満のDHA、あるいは700mg未満のDHA、あるいは600mg未満のDHA、あるいは500mg未満のDHA、あるいは400mg未満のDHA、あるいは350mg未満のDHA、あるいは300mg未満のDHA、あるいは250mg未満のDHA、あるいは200mg未満のDHAまたはそのグリセリンエステルもしくはエチルエステル、あるいは150mg未満のDHA、あるいは120mg未満のDHA、あるいは100mg未満のDHA、あるいは80mg未満のDHA、あるいは60mg未満のDHA、あるいは40mg未満のDHA、あるいは30mg未満のDHA、あるいは25mg未満のDHA、あるいは20mg未満のDHAまたはそのグリセリンエステルもしくはエチルエステルを提供する。
【０１２２】
さらなる態様では、有意な量のω3ヘンエイコサペンタエン酸(HPA-n3)またはそのグリセリンエステルもしくはエチルエステルを含み得、相対的に少量のω3ドコサヘキサエン酸(DHA-n3)を含む、本発明の組成物を、高トリグリセリド血症(TG≧500mg/dL、TG≧200mg/dL、TG≧150mg/dL、TG 200〜499mg/dL、TG 300〜499mg/dL、TG 350〜499mg/dL、もしくはTG 150〜199mg/dL)、混合型脂質異常症、または上記で指定した任意の他の疾患もしくは医学的状態の処置に使用することができる。そのような処置方法は、それを必要とする対象に、1日当たり少なくとも10mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも15mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも20mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも25mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも30mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも40mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも50mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも60mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも70mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも80mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも90mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも100mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも120mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも150mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも160mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも180mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも200mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも250mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも300mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも350mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも400mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも500mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも600mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも800mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも1000mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも1200mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも1500mgのHPA-N3またはそのグリセリンエステルもしくはエチルエステルの用量を提供する一方で、DHA:HPA用量比が、15:1を超えないDHA:HPAに、あるいは12:1を超えないDHA:HPAに、あるいは10:1を超えないDHA:HPAに、あるいは8:1を超えないDHA:HPAに、あるいは5:1を超えないDHA:HPAに、あるいは3:1を超えないDHA:HPAに、あるいは2:1を超えないDHA:HPAに、あるいは1:1を超えないDHA:HPAに、あるいは1:2を超えないDHA:HPAに、あるいは1:3を超えないDHA:HPAに、あるいは1:5を超えないDHA:HPAに、あるいは1:8を超えないDHA:HPAに、あるいは1:10を超えないDHA:HPAに、あるいは1:15を超えないDHA:HPAに、あるいは1:20を超えないDHA:HPAの相対一日量になるように、相対的に少量のDHA-N3を提供する。
【０１２３】
本発明は、それを必要とする対象にω3-ペンタエン酸またはそれらのグリセリンエステルもしくはエチルエステルを投与する段階による、高トリグリセリド血症(TG≧500mg/dL、TG≧200mg/dL、TG≧150mg/dL、TG 200〜499mg/dL、TG 300〜499mg/dL、TG 350〜499mg/dL、もしくはTG 150〜199mg/dL)、混合型脂質異常症、または上記で指定した任意の他の疾患もしくは医学的状態のための処置方法を包含する。これらの方法は、それを必要とする対象に、有意な量のω3-ペンタエン酸またはそれらのグリセリンエステルもしくはエチルエステルを提供する一方で、少量のω3ドコサヘキサエン酸(DHA-n3)しか提供しない。そのような処置方法は、それを必要とする対象に、1日当たり少なくとも100mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも200mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも300mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも500mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも700mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも900mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも1000mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも1500mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも1900mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも2000mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも2500mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも2900mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも3000mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも3500mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも3900mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも4000mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも4100mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも4500mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも5000mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも5500mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも6100mgのω3-ペンタエン酸またはそれらのグリセリンエステルもしくはエチルエステルの用量を提供する一方で、1日当たり1900mg未満のDHA、あるいは1500mg未満のDHA、あるいは1200mg未満のDHA、あるいは1000mg未満のDHA、あるいは800mg未満のDHA、あるいは700mg未満のDHA、あるいは600mg未満のDHA、あるいは500mg未満のDHA、あるいは400mg未満のDHA、あるいは350mg未満のDHA、あるいは300mg未満のDHA、あるいは250mg未満のDHA、あるいは200mg未満のDHA、あるいは150mg未満のDHA、あるいは120mg未満のDHA、あるいは100mg未満のDHA、あるいは80mg未満のDHA、あるいは60mg未満のDHA、あるいは40mg未満のDHA、あるいは30mg未満のDHA、あるいは25mg未満のDHA、あるいは20mg未満のDHAまたはそのグリセリンエステルもしくはエチルエステルを提供する。
【０１２４】
他の態様では、有意な量のω3-ペンタエン酸またはそれらのグリセリンエステルもしくはエチルエステルを含みかつ相対的に少量のω3ドコサヘキサエン酸(DHA-n3)を含む、本発明の組成物を、高トリグリセリド血症(TG≧500mg/dL、TG≧200mg/dL、TG≧150mg/dL、TG 200〜499mg/dL、TG 300〜499mg/dL、TG 350〜499mg/dL、もしくはTG 150〜199mg/dL)、混合型脂質異常症、または上記で指定した任意の他の疾患もしくは医学的状態の処置に使用することができる。そのような処置方法は、それを必要とする対象に、1日当たり少なくとも100mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも200mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも300mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも500mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも700mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも900mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも1000mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも1500mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも1900mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも2000mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも2500mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも2900mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも3000mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも3500mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも3900mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも4000mgのω3-ペンタエン酸またはそれらのグリセリンエステルもしくはエチルエステルの用量を提供する一方で、DHA:DPA比が、15:1を超えないDHA:DPAに、あるいは12:1を超えないDHA:DPAに、あるいは10:1を超えないDHA:DPAに、あるいは8:1を超えないDHA:DPAに、あるいは5:1を超えないDHA:DPAに、あるいは3:1を超えないDHA:DPAに、あるいは2:1を超えないDHA:DPAに、あるいは1:1を超えないDHA:DPAに、あるいは1:2を超えないDHA:DPAに、あるいは1:3を超えないDHA:DPAに、あるいは1:5を超えないDHA:DPAに、あるいは1:8を超えないDHA:DPAに、あるいは1:10を超えないDHA:DPAに、あるいは1:15を超えないDHA:DPAに、あるいは1:20を超えないDHA:DPAの相対量になるように、相対的に少量のDHA-N3を提供する。
【０１２５】
他の態様では、有意な量のω3-ペンタエン酸またはそれらのグリセリンエステルもしくはエチルエステルを含み得、相対的に少量のω3ドコサヘキサエン酸(DHA-n3)を含む、本発明の組成物を、トリグリセリドの減少および高トリグリセリド血症(TG≧500mg/dL、TG≧200mg/dL、TG≧150mg/dL、TG 200〜499mg/dL、TG 300〜499mg/dL、TG 350〜499mg/dL、もしくはTG 150〜199mg/dL)、混合型脂質異常症、または上記で指定した任意の他の疾患もしくは医学的状態の処置に使用することができる。そのような処置方法は、それを必要とする対象に、1日当たり少なくとも100mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも200mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも300mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも500mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも700mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも900mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも1000mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも1500mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも1900mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも2000mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも2500mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも2900mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも3000mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも3500mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも3900mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも4000mgのω3-ペンタエン酸またはそれらのグリセリンエステルもしくはエチルエステルの用量を提供する一方で、DHA:HPA比が、15:1を超えないDHA:HPAに、あるいは12:1を超えないDHA:HPAに、あるいは10:1を超えないDHA:HPAに、あるいは8:1を超えないDHA:HPAに、あるいは5:1を超えないDHA:HPAに、あるいは3:1を超えないDHA:HPAに、あるいは2:1を超えないDHA:HPAに、あるいは1:1を超えないDHA:HPAに、あるいは1:2を超えないDHA:HPAに、あるいは1:3を超えないDHA:HPAに、あるいは1:5を超えないDHA:HPAに、あるいは1:8を超えないDHA:HPAに、あるいは1:10を超えないDHA:HPAに、あるいは1:15を超えないDHA:HPAに、あるいは1:20を超えないDHA:HPAの相対量になるように、相対的に少量のDHA-N3を提供する。
【０１２６】
さらなる態様では、有意な量のω3-ペンタエン酸またはそれらのグリセリンエステルもしくはエチルエステルを含み得、相対的に少量のω3ドコサヘキサエン酸(DHA-n3)を含む本発明の組成物を、トリグリセリドの減少および高トリグリセリド血症(TG≧500mg/dL、TG≧200mg/dL、TG≧150mg/dL、TG 200〜499mg/dL、TG 300〜499mg/dL、TG 350〜499mg/dL、もしくはTG 150〜199mg/dL)、混合型脂質異常症、または上記で指定した任意の他の疾患もしくは医学的状態の処置に使用することができる。そのような処置方法は、それを必要とする対象に、1日当たり少なくとも100mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも200mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも300mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも500mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも700mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも900mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも1000mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも1500mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも1900mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも2000mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも2500mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも2900mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも3000mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも3500mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも3900mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも4000mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも4100mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも4500mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも5000mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも5500mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも6000mgのω3-ペンタエン酸またはそれらのグリセリンエステルもしくはエチルエステルの用量を提供する一方で、DHA:N3-5enoicFA比が、15:1を超えないDHA:N3-5enoicFAに、あるいは12:1を超えないDHA:N3-5enoicFAに、あるいは10:1を超えないDHA:N3-5enoicFAに、あるいは8:1を超えないDHA:N3-5enoicFAに、あるいは5:1を超えないDHA:N3-5enoicFAに、あるいは3:1を超えないDHA:N3-5enoicFAに、あるいは2:1を超えないDHA:N3-5enoicFAに、あるいは1:1を超えないDHA:N3-5enoicFAに、あるいは1:2を超えないDHA:N3-5enoicFAに、あるいは1:3を超えないDHA:N3-5enoicFAに、あるいは1:5を超えないDHA:N3-5enoicFAに、あるいは1:8を超えないDHA:N3-5enoicFAに、あるいは1:10を超えないDHA:N3-5enoicFAに、あるいは1:15を超えないDHA:N3-5enoicFAに、あるいは1:20を超えないDHA:N3-5enoicFAの相対量になるように、ω3-ペンタエン酸(N3-5enoicFA)の量に比べて相対的に少量のDHA-N3を提供する。
【０１２７】
いくつかの態様では、本発明の組成物の改善されたプロファイルは、対象の処置時に、血小板およびその断片(血小板マイクロパーティクルとしても公知である)の間の比率を差次的に改変することで実証され得る。そのような断片は全体として評価してもよく、断片の下位分類として調査および記述してもよい。
【０１２８】
他の態様では、本発明の組成物の改善されたプロファイルは、対象の処置時に、血小板およびその断片の表面電荷を静止状態(非活性化血小板)または活性化状態で差次的に改変することで実証され得る。
【０１２９】
さらに他の態様では、本発明の組成物による対象または患者の処置は、凝固カスケードに影響を与え、凝固時間もしくは出血時間または血小板凝集時間および血小板凝集密度を差次的に改変する。
【０１３０】
さらなる態様では、本発明の組成物での処置は、アテローム生成疾患に応答して血管治癒過程を改善する。そのような治癒は、血管内超音波(IVUS)法、X線撮影法、放射線医学的方法、非侵襲的超音波法、断層撮影法、磁気共鳴干渉(MRI)法、または他の許容される方法によって決定される、狭窄および/または再狭窄の経時的な減少、動脈壁の内中膜複合体厚(IMT)の減少またはより小さい増加、狭窄または血餅発達を伴う血管部位における管腔径の拡大および/または血管径の拡大によって実証され得る。他の態様では、そのような治癒改善は血管壁における泡沫細胞の存在の減少または原線維組織の減少などの血管壁組成によって実証され得る。さらに他の態様では、そのような血管治癒の改善は、血管壁における炎症マーカーの改善によって実証される。
【０１３１】
本発明の組成物での処置によって得られる改善されたプロファイルは、哺乳動物における血中/血清/血漿脂質およびリポタンパク質レベルに対する差異化された効果によっても実証され得、これらとしてはトリグリセリド(TG)、総コレステロール、非HDLコレステロール、LDLコレステロール、VLDLコレステロール、アポリポタンパク質B、アポリポタンパク質A、アポリポタンパク質C-III、HDL-コレステロール、およびLp-PLA2が挙げられるがそれらに限定されない。本発明の組成物は、以下のうち1つまたは複数に対する有益な影響を与えるように使用することもできる: アポリポタンパク質A-I(apo A-I)、アポリポタンパク質B(apo B)、apo A-I/apo B比、リポタンパク質(a)(Lp[a])、リポタンパク質関連ホスホリパーゼA2(Lp-PLA2)、低密度リポタンパク質(LDL)の粒子数および粒径、酸化LDL、C反応性タンパク質(CRP)、高感度C反応性タンパク質(HSCRP)、細胞内接着分子1(ICAM-1)、E-セレクチン、P-セレクチン、血管細胞接着分子1(VCAM-1)または表面抗原分類106(CD106)、インターロイキン1β(IL-1β)、インターロイキン2(IL-2)、インターロイキン6(IL-6)、インターロイキン8(IL-8)、インターロイキン10(IL-10)、インターロイキン12(IL-12)、インターロイキン15(IL-15)、インターロイキン18(IL-18)、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、腫瘍壊死因子β(TNF-β)、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター1(PAI-1)、ホモシステイン、トロンボキサンB2(TXB2)、トロンボキサンA2(TXA2)、2,3-ジノルトロンボキサンB2、遊離脂肪酸(FFA)、血清アミロイドA1、血清アミロイドA2、血清アミロイドA3、血清アミロイドA4、チオバルビツール酸(TBA)反応性物質、アディポネクチン(GBP-28)、ヘモグロビンA1c(HbA1c)、マクロファージコロニー刺激因子(M-CSF)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、フィブリノーゲン、フィブリンD二量体、血小板由来マイクロパーティクル、平均血小板容積(MPV)、血小板亜集団、心拍数、収縮期血圧および拡張期血圧、活性化B細胞の核内因子κ軽鎖エンハンサー(NF-κβ)、アデノシン二リン酸誘発性血小板凝集、血小板内皮細胞接着分子(PECAM-1)、ビトロネクチン受容体(αvβv)、ならびに糖タンパク質IIb/IIIa(gpIIIb/IIIa)。本発明の組成物は、上記に関連する状態に関連する症状を治療し、予防し、かつ減少させる方法において使用することもできる。
【０１３２】
哺乳動物における比較による血中/血清/血漿脂質およびリポタンパク質レベルならびにそれらのレベルに対する治療効果を判定するための方法は、当業者に一般に公知であり、通常は空腹時脂質およびリポタンパク質レベルに基づく。一般に、動的処置対プラセボの差は、対象群対別の対象群に基づいて評価され、適切な統計的比較のp値が0.05または0.05未満である場合に有意な変化が注目される。0.05超であるが0.10または0.10未満であるP値は境界有意(BS)と考えることができる。一般に、0.10超のP値は有意ではない(NS)と考えられる。一態様では、TGレベル、総コレステロールレベル、非HDLコレステロールレベル、VLDLコレステロールレベル、LDLコレステロールレベル、アポリポタンパク質Bレベル、アポリポタンパク質C-IIIレベル、Lp-PLA2レベル、またはその任意の組み合わせをプラセボまたはベースラインに比べて減少させる上で、本発明の組成物での処置は先行技術において公知の他のω3組成物(LOVAZA(登録商標)、EPANOVA(商標)、またはAMR101など)よりも強力である。他の態様では、これらのパラメータを減少させる上でより強力なそのような効果は、ベースラインTGが500mg/dL超である患者、ベースラインTGが200〜499mg/dLの範囲であるスタチン処置中の患者、ベースラインLDLコレステロールが190mg/dLまたは190mg/dL超でかつTGが300〜700mg/dLの範囲であるスタチン処置中ではない患者、ベースラインLDLコレステロールが190mg/dLまたは190mg/dL超でかつTGが350〜700mg/dLの範囲であるスタチン処置中ではない患者、ベースラインLDLコレステロールが190mg/dLまたは190mg/dL超でかつTGが300〜750mg/dLの範囲であるスタチン処置中ではない患者、ベースラインLDLコレステロールが190mg/dLまたは190mg/dL超でかつTGが350〜750mg/dLの範囲であるスタチン処置中ではない患者、またはベースライン非HDLコレステロールが200mg/dLまたは200mg/dl超でかつTGが300〜700mg/dLの範囲であるスタチン処置中ではない患者、またはベースライン非HDLコレステロールが200mg/dLまたは200mg/dl超でかつTGが350〜700mg/dLの範囲であるスタチン処置中ではない患者、またはベースライン非HDLコレステロールが200mg/dLまたは200mg/dl超でかつTGが300〜750mg/dLの範囲であるスタチン処置中ではない患者、またはベースライン非HDLコレステロールが200mg/dLまたは200mg/dl超でかつTGが350〜750mg/dLの範囲であるスタチン処置中ではない患者において実現される。
【０１３３】
さらなる態様では、TGレベル、総コレステロールレベル、非HDLコレステロールレベル、VLDLコレステロールレベル、LDLコレステロールレベル、アポリポタンパク質Bレベル、アポリポタンパク質C-IIIレベル、Lp-PLA2レベル、またはその任意の組み合わせをプラセボまたはベースラインに比べて減少させる上で、本発明の組成物とスタチン治療との合同での処置は先行技術において公知の他のω3組成物(LOVAZA(登録商標)、EPANOVA(商標)、またはAMR101など)よりも強力である。他の態様では、これらのパラメータを減少させる上でより強力なそのような効果は、ベースラインTGが500mg/dL超である患者、ベースラインTGが200〜499mg/dLの範囲であるスタチン処置中の患者、ベースラインLDLコレステロールが190mg/dLまたは190mg/dL超でかつTGが300〜700mg/dLの範囲であるベースラインスタチン処置中ではない患者、ベースラインLDLコレステロールが190mg/dLまたは190mg/dL超でかつTGが350〜700mg/dLの範囲であるベースラインスタチン処置中ではない患者、ベースラインLDLコレステロールが190mg/dLまたは190mg/dL超でかつTGが300〜750mg/dLの範囲であるベースラインスタチン処置中ではない患者、ベースラインLDLコレステロールが190mg/dLまたは190mg/dL超でかつTGが350〜750mg/dLの範囲であるベースラインスタチン処置中ではない患者、またはベースライン非HDLコレステロールが200mg/dLまたは200mg/dl超でかつTGが300〜700mg/dLの範囲であるベースラインスタチン処置中ではない患者、またはベースライン非HDLコレステロールが200mg/dLまたは200mg/dl超でかつTGが350〜700mg/dLの範囲であるベースラインスタチン処置中ではない患者、またはベースライン非HDLコレステロールが200mg/dLまたは200mg/dl超でかつTGが300〜750mg/dLの範囲であるベースラインスタチン処置中ではない患者、またはベースライン非HDLコレステロールが200mg/dLまたは200mg/dl超でかつTGが350〜750mg/dLの範囲であるベースラインスタチン処置中ではない患者において実現される。
【０１３４】
本発明はまた、対象のLDLコレステロールレベルなどの非HDLコレステロールレベルが例えば処置前のベースラインレベルから減少するかまたは有意には増加しない、該対象におけるトリグリセリドレベルを減少させる方法を提供する。いくつかの態様では、ベースラインTGレベルが500mg/dL超である患者において、本発明の組成物での処置によって、非HDLコレステロールレベル(LDLコレステロールレベルなど)のプラセボに比べて軽微な変化(ベースラインから10%未満、もしくは5%未満の変化)および/または有意ではない変化が生じる。さらなる態様では、ベースラインTGレベルが500mg/dL超である患者において、本発明の組成物での処置によって、LDLコレステロールレベルのプラセボに比べての減少が生じる。いくつかの態様では、本方法はスタチンの同時投与を包含する。別の態様では、ベースラインTGレベルが200〜499mg/dLであるスタチン治療中の患者において、本発明の組成物での処置によって、LDLコレステロールレベルがプラセボに比べて増加しない。
【０１３５】
さらに別の態様では、ベースラインTGレベルが200〜499mg/dLであるスタチン治療中の患者において、本発明の組成物での処置によって、LDLコレステロールレベルのプラセボに比べての有意な減少が生じる。
【０１３６】
さらなる態様では、LDLコレステロールが190mg/dLまたは190mg/dL超でありかつTGが300〜700mg/dLの範囲であるスタチン処置中ではない患者、LDLコレステロールが190mg/dLまたは190mg/dL超でありかつTGが350〜700mg/dLの範囲であるスタチン処置中ではない患者、LDLコレステロールが190mg/dLまたは190mg/dL超でありかつTGが300〜750mg/dLの範囲であるスタチン処置中ではない患者、またはLDLコレステロールが190mg/dLまたは190mg/dL超でありかつTGが350〜750mg/dLの範囲であるスタチン処置中ではない患者において、本発明の組成物によって、LDLコレステロールレベルのプラセボに比べての有意な減少が生じる。最後に、別の態様では、非HDLコレステロールが200mg/dLまたは200mg/dl超でありかつTGが300〜700mg/dLの範囲であるスタチン処置中ではない患者、非HDLコレステロールが200mg/dLまたは200mg/dl超でありかつTGが350〜700mg/dLの範囲であるスタチン処置中ではない患者、非HDLコレステロールが200mg/dLまたは200mg/dl超でありかつTGが300〜750mg/dLの範囲であるスタチン処置中ではない患者、または非HDLコレステロールが200mg/dLまたは200mg/dl超でありかつTGが350〜750mg/dLの範囲であるスタチン処置中ではない患者において、本発明の組成物によって、LDLコレステロールレベルのプラセボに比べての有意な減少が生じる。
【０１３７】
別の態様では、ベースラインLDLコレステロールが190mg/dLまたは190mg/dL超でありかつTGが300〜700mg/dLの範囲であるベースラインスタチン処置中ではない患者、ベースラインLDLコレステロールが190mg/dLまたは190mg/dL超でありかつTGが350〜700mg/dLの範囲であるベースラインスタチン処置中ではない患者、ベースラインLDLコレステロールが190mg/dLまたは190mg/dL超上でありかつTGが300〜750mg/dLの範囲であるベースラインスタチン処置中ではない患者、またはベースラインLDLコレステロールが190mg/dLまたは190mg/dL超でありかつTGが350〜750mg/dLの範囲であるベースラインスタチン処置中ではない患者において、本発明の組成物とスタチン治療との合同での処置によって、LDLコレステロールレベルのプラセボに比べての有意な減少が生じる。
【０１３８】
最後に、別の態様では、ベースライン非HDLコレステロールが200mg/dLまたは200mg/dl超でありかつTGが300〜700mg/dLの範囲であるベースラインスタチン処置中ではない患者、ベースライン非HDLコレステロールが200mg/dLまたは200mg/dl超でありかつTGが350〜700mg/dLの範囲であるベースラインスタチン処置中ではない患者、ベースライン非HDLコレステロールが200mg/dLまたは200mg/dl超でありかつTGが300〜750mg/dLの範囲であるベースラインスタチン処置中ではない患者、またはベースライン非HDLコレステロールが200mg/dLまたは200mg/dl超でありかつTGが350〜750mg/dLの範囲であるベースラインスタチン処置中ではない患者において、本発明の組成物とスタチン治療との合同での処置によって、LDLコレステロールレベルのプラセボに比べての有意な減少が生じる。
【０１３９】
別の態様では、HDLコレステロールレベル、アポリポタンパク質Aレベル、またはその組み合わせをプラセボまたはベースラインに比べて増加させる上で、本発明の組成物は先行技術において公知の他のω3組成物(LOVAZA(登録商標)、EPANOVA(商標)、またはAMR101など)よりも強力である。
【０１４０】
さらに別の態様では、アポリポタンパク質B(Apo-B)レベル、アポリポタンパク質CIIIレベル、Lp-PLA2レベル、またはその任意の組み合わせをプラセボまたはベースラインに比べて減少させる上で、本発明の組成物は先行技術において公知の他のω3組成物(LOVAZA(登録商標)、EPANOVA(商標)、またはAMR101など)よりも強力である。
【０１４１】
さらなる態様では、ベースラインTGレベルが500mg/dL超である患者において、プラセボまたはベースラインに比べてTGを減少させる一方で、LDLコレステロールの増加を少なくするか、LDLコレステロールの無視可能な増加を少なくするか、LDLコレステロールを全く増加させないか、またはLDLコレステロールをより強力に減少させる上で、本発明の組成物は先行技術において公知の他のω3組成物(LOVAZA(登録商標)、EPANOVA(商標)、またはAMR101など)よりも強力である。
【０１４２】
いくつかの態様では、本発明の組成物の使用によって、対象に必要なスタチンの用量が減少し得る。例えば、スタチン治療を受けている対象における本発明の組成物の同時投与によって、本発明の組成物が同時投与されていない対象に比べてスタチンの用量が減少し得る。いくつかの態様では、スタチンの用量は少なくとも10%、または少なくとも25%、または少なくとも50%、または少なくとも75%減少し得る。
【０１４３】
いくつかの態様では、本発明の組成物の使用によって、対象が推奨血中レベルに到達するために必要な時間が減少する。例えば、本発明の組成物の投与によって、対象が目標の脂質レベル、例えばNCEP ATP IIIガイドラインに記載のレベル、または開業医が推奨する任意のレベルに到達することが可能になり得る。いくつかの態様では、時間の減少は5%超、または15%超、または25%超、または50%超、または75%超である。
【０１４４】
本発明の組成物はまた、冠動脈心疾患(CHD)、血管疾患、動脈硬化性疾患または関連状態を処置するために有用である。本発明の組成物はまた、心イベントおよび/または心血管イベントおよび/または血管イベントおよび/または症状の処置および/または予防および/または減少のために使用することができる。したがって、哺乳動物におけるそのような心血管疾患/心血管状態の決定およびイベント/症状の予防、ならびに、処置効果および予防効果/治療効果を判定するための方法は、当業者に一般に公知である。
【０１４５】
本発明はまた、他の薬学的有効成分との併用処置レジメンまたは組み合わせ生成物によるそのような状態の処置に関する。そのような併用処置薬または固定組み合わせ処置薬としてはスタチン、抗凝固薬(アスピリンもしくはクロピドグレルなど)、降圧薬(利尿薬、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、ACE阻害剤、アンジオテンシンII受容体(ARB)アンタゴニストなど)、または他の心血管疾患用処置薬が挙げられる。
【０１４６】
本発明はまた、1つまたは複数のHMG-CoA還元酵素阻害剤(「スタチン」)と本発明のω3脂肪酸組成物とを含む薬学的組成物、例えば単位剤形を含む。本発明は、現在公知または将来公知のスタチンを、安全であると一般に認識される量で包含し得る。現在、7つのスタチン、すなわちアトルバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチン、およびシンバスタチンが広範に使用可能である。第8のスタチンであるセリバスタチンは、これを書いている時点で米国市場から排除されている。しかし、当業者であれば、セリバスタチンが、特定の処置レジメンにおいて安全かつ有効であると判定される場合、セリバスタチンを本発明のいくつかの態様との組み合わせで使用可能であることを認識できよう。通常、そのようなスタチンは一般的な一日量で使用され、その一日量としてはロバスタチン10mg、20mg、40mg; プラバスタチン10mg、20mg、40mg、80mg; シンバスタチン5mg、10mg、20mg、40mg、80mg; フルバスタチン20mg、40mg、80mg; アトルバスタチン10mg、20mg、40mg、80mg; ロスバスタチン5mg、10mg、20mg、40mg; およびピタバスタチン1mg、2mg、4mg、8mgが挙げられるがそれらに限定されない。
【０１４７】
一般に、スタチンの効果は用量依存的であり、すなわち、用量が多いほど治療効果が高くなる。しかし、各スタチンの効果は異なっており、したがって、1つのスタチンの治療効果のレベルは他のスタチンの治療効果のレベルに必ずしも直接相関し得るわけではない。例えば、バイオアベイラビリティーはスタチンの間で大きく異なる。具体的には、シンバスタチンのバイオアベイラビリティーが5%未満であるが、その一方でフルバスタチンのバイオアベイラビリティーが約24%であることがわかっている。スタチンはロバスタチンの約30%からフルバスタチンの98%までの範囲の割合で吸収される。初回通過代謝がプラバスタチンを除くすべてのスタチンにおいて生じる。また、プラバスタチンは、タンパク質結合性が90%超である他のタンパク質に比べて最もタンパク質結合性が低いスタチンである(約50%)。したがって、スタチンは互いに異なった特性を有する。各スタチンまたは複数のスタチンを包含する本発明の組み合わせ生成物も独特なものである。
【０１４８】
本発明はまた、1つまたは複数のスタチンおよび本発明のω3脂肪酸組成物を、スタチンと本発明の組成物との両方を含む併用治療薬または固定用量組み合わせ処置薬として投与する段階を含む、処置方法を含む。この処置方法は、一般的な用量または代替用量の1つまたは複数のスタチンの投与と本発明の組成物の投与とを組み合わせたものである。
【０１４９】
いくつかの態様では、一般的な用量または代替用量のスタチンと共に、有意な量のω3ドコサペンタエン酸(DPA-n3)またはそのグリセリンエステルもしくはエチルエステルを含む本発明の組成物を、高トリグリセリド血症(TG≧500mg/dL、TG≧200mg/dL、TG≧150mg/dL、TG 200〜499mg/dL、TG 300〜499mg/dL、TG 350〜499mg/dL、もしくはTG 150〜199mg/dL)、混合型脂質異常症、または上記で指定した任意の他の疾患もしくは医学的状態の処置に使用することができる。そのような処置方法は、それを必要とする対象に、一般的な用量または代替用量のスタチンと共に1日当たり少なくとも30mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも40mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも50mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも60mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも70mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも80mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも90mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも100mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも120mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも150mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも160mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも180mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも200mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも250mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも300mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも350mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも400mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも500mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも600mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも800mgのDPA-N3またはそのグリセリンエステルもしくはエチルエステルの用量を提供する。いくつかの態様では、一般的な用量または代替用量のスタチンと共に有意な量のω3ドコサペンタエン酸(HPA-n3)またはそのグリセリンエステルもしくはエチルエステルを含む本発明の組成物を、高トリグリセリド血症(TG≧500mg/dL、TG≧200mg/dL、TG≧150mg/dL、TG 200〜499mg/dL、TG 300〜499mg/dL、TG 350〜499mg/dL、もしくはTG 150〜199mg/dL)、混合型脂質異常症、または上記で指定した任意の他の疾患もしくは医学的状態の処置に使用することができる。そのような処置方法は、それを必要とする対象に、一般的な用量または代替用量のスタチンと共に1日当たり少なくとも10mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも15mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも20mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも25mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも30mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも40mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも50mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも60mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも80mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも90mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも120mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも150mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも160mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも180mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも200mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも250mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも300mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも350mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも400mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも500mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも600mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも800mgのHPA-N3またはそのグリセリンエステルもしくはエチルエステルの用量を提供する。
【０１５０】
他の態様では、一般的な用量または代替用量のスタチンと共に、有意な量のω3ドコサペンタエン酸(DPA-n3)またはそのグリセリンエステルもしくはエチルエステルを含みかつ相対的に少量のω3ドコサヘキサエン酸(DHA-n3)を含む本発明の組成物を、高トリグリセリド血症(TG≧500mg/dL、TG≧200mg/dL、TG≧150mg/dL、TG 200〜499mg/dL、TG 300〜499mg/dL、TG 350〜499mg/dL、もしくはTG 150〜199mg/dL)、混合型脂質異常症、または上記で指定した任意の他の疾患もしくは医学的状態の処置に使用することができる。そのような処置方法は、それを必要とする対象に、一般的な用量または代替用量のスタチンを1日当たり少なくとも30mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも40mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも50mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも60mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも80mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも90mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも120mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも150mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも160mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも180mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも200mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも250mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも300mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも350mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも400mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも500mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも600mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも800mgのDPA-N3またはそのグリセリンエステルもしくはエチルエステルの用量と共に提供する一方で、1日当たり2000mg未満のDHA、あるいは1900mg未満のDHA、あるいは1500mg未満のDHA、あるいは1200mg未満のDHA、あるいは1000mg未満のDHA、あるいは800mg未満のDHA、あるいは700mg未満のDHA、あるいは600mg未満のDHA、あるいは500mg未満のDHA、あるいは400mg未満のDHA、あるいは350mg未満のDHA、あるいは300mg未満のDHA、あるいは250mg未満のDHA、あるいは200mg未満のDHA、あるいは150mg未満のDHA、あるいは120mg未満のDHA、あるいは100mg未満のDHA、あるいは80mg未満のDHA、あるいは60mg未満のDHA、あるいは50mg未満のDHA、あるいは40mg未満のDHA、あるいは30mg未満のDHA、あるいは25mg未満のDHA、あるいは20mg未満のDHAまたはそのグリセリンエステルもしくはエチルエステルを提供する。
【０１５１】
他の態様では、一般的な用量または代替用量のスタチンと共に有意な量のω3ドコサペンタエン酸(HPA-n3)またはそのグリセリンエステルもしくはエチルエステルを含みかつ相対的に少量のω3ドコサヘキサエン酸(DHA-n3)を含む本発明の組成物を、高トリグリセリド血症(TG≧500mg/dL、TG≧200mg/dL、TG≧150mg/dL、TG 200〜499mg/dL、TG 300〜499mg/dL、TG 350〜499mg/dL、もしくはTG 150〜199mg/dL)、混合型脂質異常症、または上記で指定した任意の他の疾患もしくは医学的状態の処置に使用することができる。そのような処置方法は、それを必要とする対象に、一般的な用量または代替用量のスタチンを1日当たり少なくとも10mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも15mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも20mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも25mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも30mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも40mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも50mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも60mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも80mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも90mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも120mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも150mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも160mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも180mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも200mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも250mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも300mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも350mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも400mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも500mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも600mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも800mgのHPA-N3またはそのグリセリンエステルもしくはエチルエステルの用量と共に提供する一方で、1日当たり2000mg未満のDHA、あるいは1900mg未満のDHA、あるいは1500mg未満のDHA、あるいは1200mg未満のDHA、あるいは1000mg未満のDHA、あるいは800mg未満のDHA、あるいは700mg未満のDHA、あるいは600mg未満のDHA、あるいは500mg未満のDHA、あるいは400mg未満のDHA、あるいは350mg未満のDHA、あるいは300mg未満のDHA、あるいは250mg未満のDHA、あるいは200mg未満のDHA、あるいは150mg未満のDHA、あるいは120mg未満のDHA、あるいは100mg未満のDHA、あるいは80mg未満のDHA、あるいは60mg未満のDHA、あるいは50mg未満のDHA、あるいは40mg未満のDHA、あるいは30mg未満のDHA、あるいは25mg未満のDHA、あるいは20mg未満のDHAまたはそのグリセリンエステルもしくはエチルエステルを提供する。
【０１５２】
さらなる態様では、一般的な用量または代替用量のスタチンと共に有意な量のω3ドコサペンタエン酸(DPA-n3)またはそのグリセリンエステルもしくはエチルエステルを含みかつ相対的に少量のω3ドコサヘキサエン酸(DHA-n3)を含む本発明の組成物を、高トリグリセリド血症(TG≧500mg/dL、TG≧200mg/dL、TG≧150mg/dL、TG 200〜499mg/dL、TG 300〜499mg/dL、TG 350〜499mg/dL、もしくはTG 150〜199mg/dL)、混合型脂質異常症、または上記で指定した任意の他の疾患もしくは医学的状態の処置に使用することができる。そのような処置方法は、それを必要とする対象に、一般的な用量または代替用量のスタチンを1日当たり少なくとも30mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも40mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも50mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも60mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも70mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも80mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも90mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも100mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも120mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも150mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも160mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも180mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも200mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも250mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも300mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも350mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも400mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも500mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも600mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも800mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも1000mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも1200mgのDPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも1500mgのDPA-N3またはそのグリセリンエステルもしくはエチルエステルの用量と共に提供する一方で、DHA:DPA用量比が15:1を超えないDHA:DPA、あるいは12:1を超えないDHA:DPA、あるいは10:1を超えないDHA:DPA、あるいは8:1を超えないDHA:DPA、あるいは5:1を超えないDHA:DPA、あるいは3:1を超えないDHA:DPA、あるいは2:1を超えないDHA:DPA、あるいは1:1を超えないDHA:DPA、あるいは1:2を超えないDHA:DPA、あるいは1:3を超えないDHA:DPA、あるいは1:5を超えないDHA:DPA、あるいは1:8を超えないDHA:DPA、あるいは1:10を超えないDHA:DPA、あるいは1:15を超えないDHA:DPA、あるいは1:20を超えないDHA:DPAの相対一日量であるような相対的に少量のDHA-N3を提供する。
【０１５３】
さらなる態様では、一般的な用量または代替用量のスタチンと共に有意な量のω3ドコサペンタエン酸(HPA-n3)またはそのグリセリンエステルもしくはエチルエステルを含みかつ相対的に少量のω3ドコサヘキサエン酸(DHA-n3)を含む本発明の組成物を、高トリグリセリド血症(TG≧500mg/dL、TG≧200mg/dL、TG≧150mg/dL、TG 200〜499mg/dL、TG 300〜499mg/dL、TG 350〜499mg/dL、もしくはTG 150〜199mg/dL)、混合型脂質異常症、または上記で指定した任意の他の疾患もしくは医学的状態の処置に使用することができる。そのような処置方法は、それを必要とする対象に、一般的な用量または代替用量のスタチンを1日当たり少なくとも10mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも15mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも20mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも25mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも30mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも40mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも50mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも60mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも70mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも80mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも90mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも100mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも120mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも150mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも160mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも180mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも200mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも250mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも300mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも350mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも400mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも500mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも600mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも800mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも1000mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも1200mgのHPA-N3、あるいは1日当たり少なくとも1500mgのHPA-N3またはそのグリセリンエステルもしくはエチルエステルの用量と共に提供する一方で、DHA:HPA用量比が、15:1を超えないDHA:HPAに、あるいは12:1を超えないDHA:HPAに、あるいは10:1を超えないDHA:HPAに、あるいは8:1を超えないDHA:HPAに、あるいは5:1を超えないDHA:HPAに、あるいは3:1を超えないDHA:HPAに、あるいは2:1を超えないDHA:HPAに、あるいは1:1を超えないDHA:HPAに、あるいは1:2を超えないDHA:HPAに、あるいは1:3を超えないDHA:HPAに、あるいは1:5を超えないDHA:HPAに、あるいは1:8を超えないDHA:HPAに、あるいは1:10を超えないDHA:HPAに、あるいは1:15を超えないDHA:HPAに、あるいは1:20を超えないDHA:HPAの相対一日量になるように、相対的に少量のDHA-N3を提供する。
【０１５４】
さらに他の態様では、一般的な用量または代替用量のスタチンと共に有意な量のω3-ペンタエン酸またはそれらのグリセリンエステルもしくはエチルエステルを含みかつ相対的に少量のω3ドコサヘキサエン酸(DHA-n3)を含む本発明の組成物を、高トリグリセリド血症(TG≧500mg/dL、TG≧200mg/dL、TG≧150mg/dL、TG 200〜499mg/dL、TG 300〜499mg/dL、TG 350〜499mg/dL、もしくはTG 150〜199mg/dL)、混合型脂質異常症、または上記で指定した任意の他の疾患もしくは医学的状態の処置に使用することができる。そのような処置方法は、それを必要とする対象に、一般的な用量または代替用量のスタチンおよび1日当たり少なくとも100mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも200mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも300mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも500mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも700mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも900mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも1000mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも1500mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも1900mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも2000mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも2500mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも2900mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも3000mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも3500mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも3900mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも4000mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも4100mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも4500mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも5000mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも5500mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも6000mgのω3-ペンタエン酸またはそれらのグリセリンエステルもしくはエチルエステルの用量を提供する一方で、1日当たり1900mg未満のDHA、あるいは1500mg未満のDHA、あるいは1200mg未満のDHA、あるいは1000mg未満のDHA、あるいは800mg未満のDHA、あるいは700mg未満のDHA、あるいは600mg未満のDHA、あるいは500mg未満のDHA、あるいは400mg未満のDHA、あるいは350mg未満のDHA、あるいは300mg未満のDHA、あるいは250mg未満のDHA、あるいは200mg未満のDHA、あるいは150mg未満のDHA、あるいは120mg未満のDHA、あるいは100mg未満のDHA、あるいは80mg未満のDHA、あるいは60mg未満のDHA、あるいは50mg未満のDHA、あるいは40mg未満のDHA、あるいは30mg未満のDHA、あるいは25mg未満のDHA、あるいは20mg未満のDHAまたはそのグリセリンエステルもしくはエチルエステルを提供する。
【０１５５】
他の態様では、一般的な用量または代替用量のスタチンと共に有意な量のDPAを含むω3-ペンタエン酸またはそれらのグリセリンエステルもしくはエチルエステルを含みかつ相対的に少量のω3ドコサヘキサエン酸(DHA-n3)を含む本発明の組成物を、高トリグリセリド血症(TG≧500mg/dL、TG≧200mg/dL、TG≧150mg/dL、TG 200〜499mg/dL、TG 300〜499mg/dL、TG 350〜499mg/dL、もしくはTG 150〜199mg/dL)、混合型脂質異常症、または上記で指定した任意の他の疾患もしくは医学的状態の処置に使用することができる。そのような処置方法は、それを必要とする対象に、一般的な用量または代替用量のスタチンおよび1日当たり少なくとも100mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも200mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも300mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも500mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも700mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも900mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも1000mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも1500mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも1900mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも2000mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも2500mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも2900mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも3000mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも3500mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも3900mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも4000mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも4100mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも4500mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも5000mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも5500mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも6000mgのω3-ペンタエン酸またはそれらのグリセリンエステルもしくはエチルエステルの用量を提供する一方で、DHA:DPA比が、15:1を超えないDHA:DPAに、あるいは12:1を超えないDHA:DPAに、あるいは10:1を超えないDHA:DPAに、あるいは8:1を超えないDHA:DPAに、あるいは5:1を超えないDHA:DPAに、あるいは3:1を超えないDHA:DPAに、あるいは2:1を超えないDHA:DPAに、あるいは1:1を超えないDHA:DPAに、あるいは1:2を超えないDHA:DPAに、あるいは1:3を超えないDHA:DPAに、あるいは1:5を超えないDHA:DPAに、あるいは1:8を超えないDHA:DPAに、あるいは1:10を超えないDHA:DPAに、あるいは1:15を超えないDHA:DPAに、あるいは1:20を超えないDHA:DPAの相対量になるように、相対的に少量のDHA-N3を提供する。
【０１５６】
さらに他の態様では、一般的な用量または代替用量のスタチンと共に有意な量のHPAを含むω3-ペンタエン酸またはそれらのグリセリンエステルもしくはエチルエステルを含みかつ相対的に少量のω3ドコサヘキサエン酸(DHA-n3)を含む本発明の組成物を、高トリグリセリド血症(TG≧500mg/dL、TG≧200mg/dL、TG≧150mg/dL、TG 200〜499mg/dL、TG 300〜499mg/dL、TG 350〜499mg/dL、もしくはTG 150〜199mg/dL)、混合型脂質異常症、または上記で指定した任意の他の疾患もしくは医学的状態の処置に使用することができる。そのような処置方法は、それを必要とする対象に、一般的な用量または代替用量のスタチンおよび1日当たり少なくとも100mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも200mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも300mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも500mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも700mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも900mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも1000mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも1500mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも1900mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも2000mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも2500mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも2900mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも3000mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも3500mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも3900mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも4000mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも4100mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも4500mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも5000mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも5500mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも6000mgのω3-ペンタエン酸またはそれらのグリセリンエステルもしくはエチルエステルの用量を提供する一方で、DHA:HPA比が、15:1を超えないDHA:HPAに、あるいは12:1を超えないDHA:HPAに、あるいは10:1を超えないDHA:HPAに、あるいは8:1を超えないDHA:HPAに、あるいは5:1を超えないDHA:HPAに、あるいは3:1を超えないDHA:HPAに、あるいは2:1を超えないDHA:HPAに、あるいは1:1を超えないDHA:HPAに、あるいは1:2を超えないDHA:HPAに、あるいは1:3を超えないDHA:HPAに、あるいは1:5を超えないDHA:HPAに、あるいは1:8を超えないDHA:HPAに、あるいは1:10を超えないDHA:HPAに、あるいは1:15を超えないDHA:HPAに、あるいは1:20を超えないDHA:HPAの相対量になるように、相対的に少量のDHA-N3を提供する。さらなる態様では、一般的な用量または代替用量のスタチンと共に有意な量のω3-ペンタエン酸またはそれらのグリセリンエステルもしくはエチルエステルを含みかつ相対的に少量のω3ドコサヘキサエン酸(DHA-n3)を含む本発明の組成物を、高トリグリセリド血症(TG≧500mg/dL、TG≧200mg/dL、TG≧150mg/dL、TG 200〜499mg/dL、TG 300〜499mg/dL、TG 350〜499mg/dL、もしくはTG 150〜199mg/dL)、混合型脂質異常症、または上記で指定した任意の他の疾患もしくは医学的状態の処置に使用することができる。
【０１５７】
そのような処置方法は、それを必要とする対象に、一般的な用量または代替用量のスタチンおよび1日当たり少なくとも100mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも200mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも300mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも500mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも700mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも900mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも1000mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも1500mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも1900mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも2000mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも2500mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも2900mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも3000mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも3500mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも3900mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも4000mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも4100mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも4500mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも5000mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも5500mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも6000mgのω3-ペンタエン酸またはそれらのグリセリンエステルもしくはエチルエステルの用量を提供する一方で、DHA:N3-5enoicFA比が、15:1を超えないDHA:N3-5enoicFAに、あるいは12:1を超えないDHA:N3-5enoicFAに、あるいは10:1を超えないDHA:N3-5enoicFAに、あるいは8:1を超えないDHA:N3-5enoicFAに、あるいは5:1を超えないDHA:N3-5enoicFAに、あるいは3:1を超えないDHA:N3-5enoicFAに、あるいは2:1を超えないDHA:N3-5enoicFAに、あるいは1:1を超えないDHA:N3-5enoicFAに、あるいは1:2を超えないDHA:N3-5enoicFAに、あるいは1:3を超えないDHA:N3-5enoicFAに、あるいは1:5を超えないDHA:N3-5enoicFAに、あるいは1:8を超えないDHA:N3-5enoicFAに、あるいは1:10を超えないDHA:N3-5enoicFAに、あるいは1:15を超えないDHA:N3-5enoicFAに、あるいは1:20を超えないDHA:N3-5enoicFAの相対量になるように、ω3-ペンタエン酸(N3-5enoicFA)の量に比べて相対的に少量のDHA-N3を提供する。
【０１５８】
いくつかの態様では、本発明の組成物はTPAを少なくとも0.05%の濃度でさらに含む。いくつかの態様では、TPA濃度は約0.01%〜約5%、または約0.05%〜約2%、または約0.1%〜約1%、または約0.2%〜約0.8%、または約0.4%〜約0.6%、または約0.5%である。
【０１５９】
本発明の組成物は一般的な栄養補助食品として摂取してもよい。
【０１６０】
本発明の組成物は、EPA一日量基準で好ましくは100mg〜10,000mg/日、または200mg〜8,000mg/日、または300mg〜6,000mg/日、または400mg〜5,000mg/日、または500mg〜4,000mg/日の用量で提供される。
【０１６１】
いくつかの態様では、本発明の組成物は、約1000mg/日〜約5000mg/日、または約1200mg/日〜約3000mg/日、または約1500mg/日〜約2500mg/日、または1600mg/日〜約1950mg/日、または約1735mg/日〜約1855mg/日、または約1740mg/日〜約1840mg/日、または約1745mg/日〜約1820mg/日、または約1750mg/日〜約1800mg/日、または約1755mg/日〜約1790mg/日、または約1760mg/日〜約1780mg/日、または約1770mg/日のEPAの用量で提供される。いくつかの態様では、本発明の組成物は、約2300mg/日〜約3000mg/日、または約2400mg/日〜約2800mg/日、または約2520mg/日〜約2780mg/日、または約2600mg/日〜約2700mg/日、または約2610mg/日〜約2680mg/日、または約2620mg/日〜約2670mg/日、または約2630mg/日〜約2665mg/日、または約2640mg/日〜約2660mg/日、または約2650mg/日のEPAの用量で提供される。いくつかの態様では、本発明の組成物は、約3200mg/日〜約3900mg/日、または3300mg/日〜約3800mg/日、または3360mg/日〜約3710mg/日、または約3400mg/日〜約3700mg/日、または約3450mg/日〜約3650mg/日、または約3500mg/日〜約3600mg/日、または約3530mg/日〜約3580mg/日、または約3540mg/日〜約3560mg/日、または約3550mg/日のEPAの用量で提供される。
【０１６２】
いくつかの態様では、本発明の組成物は、約1650mg/日〜約2050mg/日、または約1700mg/日〜約2000mg/日、または約1750mg/日〜約1950mg/日、または約1775mg/日〜約1925mg/日、または約1800mg/日〜約1900mg/日、または約1820mg/日〜約1880mg/日、または約1830mg/日〜約1870mg/日、または約1840mg/日〜約1860mg/日、または約1850mg/日のEPAの用量で提供される。いくつかの態様では、本発明の組成物は、約2500mg/日〜約3100mg/日、または約2600mg/日〜約2000mg/日、または約2650mg/日〜約2950mg/日、または約2700mg/日〜約2900mg/日、または約2725mg/日〜約2875mg/日、または約2750mg/日〜約2850mg/日、または約2780mg/日〜約2820mg/日、または約2790mg/日〜約2810mg/日、または約2800mg/日のEPAの用量で提供される。いくつかの態様では、本発明の組成物は、約3300mg/日〜約4000mg/日、または約3400mg/日〜約3900mg/日、または約3500mg/日〜約3900mg/日、または約3550mg/日〜約3850mg/日、または約3600mg/日〜約3800mg/日、または約3650mg/日〜約3750mg/日、または約3680mg/日〜約3725mg/日、または約3690mg/日〜約3710mg/日、または約3700mg/日のEPAの用量で提供される。
【０１６３】
いくつかの態様では、本発明の組成物は、約1500mg/日〜約2500mg/日、または約1750mg/日〜約2300mg/日、または約1800mg/日〜約2200mg/日、または約1900mg/日〜約2100mg/日、または約1950mg/日〜約2050mg/日、または約1975mg/日〜約2025mg/日、または約2000mg/日のEPAの用量で提供される。いくつかの態様では、本発明の組成物は、約2500mg/日〜約3500mg/日、または約2750mg/日〜約3300mg/日、または約2800mg/日〜約3200mg/日、または約2900mg/日〜約3100mg/日、または約2950mg/日〜約3050mg/日、または約2975mg/日〜約3025mg/日、または約3000mg/日のEPAの用量で提供される。いくつかの態様では、本発明の組成物は、約3500mg/日〜約4500mg/日、または約3750mg/日〜約4300mg/日、または約3800mg/日〜約4200mg/日、または約3900mg/日〜約4100mg/日、または約3950mg/日〜約4050mg/日、または約3975mg/日〜約4025mg/日、または約4000mg/日のEPAの用量で提供される。
【０１６４】
本発明の組成物は、EPA+DPA一日量基準で好ましくは100mg〜10,100mg/日、または200mg〜8,100mg/日、または300mg〜6,100mg/日、または400mg〜5,100mg/日、または500mg〜4,100mg/日の用量で提供される。
【０１６５】
本発明の組成物は、EPA+HPA+DPA一日量基準で好ましくは100mg〜10,100mg/日、または200mg〜8,100mg/日、または300mg〜6,100mg/日、または400mg〜5,100mg/日、または500mg〜4,100mg/日の用量で提供される。
【０１６６】
本発明の組成物は、ω3-ペンタエン酸一日量基準で好ましくは100mg〜10,100mg/日、または200mg〜8,100mg/日、または300mg〜6,100mg/日、または400mg〜5,100mg/日、または500mg〜4,100mg/日の用量で提供される。
【０１６７】
製剤は、上記摂取量を1回の用量で与えるための単一の一日量調製物であってもよく、好都合な分割用量、例えば、それぞれが300〜1500mgのEPA、EPA+DPA、EPA+DPA+HPA、またはω-3ペンタエン酸を本発明において具現化される任意の形態で含有する、2個〜4個の軟ゼラチンまたは他の剤形で形成される一日量であってもよい。
【０１６８】
例えば調製物を口当たりの良いものにするために、香味料または乳化剤が含まれてもよい。他の従来の添加剤、希釈剤、および賦形剤が存在してもよい。経口摂取用調製物は、カプセル剤、乾燥散剤、錠剤、溶液剤、油剤、乳剤の形態、または任意の他の適切な形態であり得る。カプセル剤は、硬もしくは軟ゼラチンカプセル剤、寒天カプセル剤、または任意の他の適切なカプセル剤であり得る。
【０１６９】
上記で言及したものを含む任意の疾患または障害の処置または予防のための医薬の製造における本発明の製剤の使用が本明細書に含まれる。
【０１７０】
ω3脂肪酸組成物は、純粋な形態で投与されるかまたは大豆油中もしくはトウモロコシ油中などの植物油に懸濁されている、αトコフェロールなどの化学抗酸化物質を含んでもよい。
【０１７１】
次に混合脂肪酸組成物を経口投与経路、経腸投与経路、非経口投与経路、直腸投与経路、膣内投与経路、経皮投与経路、または他の投与経路のための任意の適切な剤形に組み込むことができる。軟もしくは硬ゼラチンカプセル、香味付き混合油、乳化剤または他の液体形態、およびマイクロカプセル化粉末または他の乾燥形態ビヒクルはいずれも、生成物を投与する適切な方法である。
【０１７２】
当技術分野において公知の通り、ω3脂肪酸組成物を含有する製剤化された最終薬物製造物は、それを必要とする哺乳動物または患者に、カプセル剤で、錠剤で、飲料中に分散可能な散剤で、または、別の固体経口剤形で、液剤で、軟ゲルカプセル剤で、もしくはカプセル中の経口液剤などの他の好都合な剤形で投与することができる。いくつかの態様では、カプセル剤は硬ゼラチンを含む。組み合わせ生成物は、注射または注入に好適な液体に含まれてもよい。
【０１７３】
例示的な薬学グレードの完成した剤形: (a) 遊離脂肪酸としてのEPA 20部と遊離脂肪酸としてのDPA 1部との混合物500mgまたは1000mgをそれぞれ含有する軟または硬ゼラチンカプセル剤; (b) EPAおよびDPA遊離脂肪酸がエチルエステルなどの任意の他の適切な生体同化性(bioassimilable)形態の脂肪酸で置き換えられているが、(a)と同様; (c) 材料が、散剤として使用可能または錠剤に圧縮可能なマイクロカプセル化粉末の形態であるが、(a)〜(b)と同様。そのような散剤は当業者に公知の種々の技術によって調製することができる。(d) 製剤が、口当たりの良い経口投与のために適切に香味を付けられた液剤または乳剤であるが、(a)〜(b)と同様; (e) 材料が、クリーム剤または軟膏剤などの局所適用に適した薬学的に許容されるビヒクルに製剤化されるが、(a)〜(b)と同様。
【０１７４】
本発明のω3組成物は、1つまたは複数の薬学的非有効成分(本明細書においては「賦形剤」としても一般的に公知である)の組み合わせと共に投与してもよい。非有効成分は、例えば有効成分を、可溶化するのに、懸濁させるのに、増粘するのに、希釈するのに、乳化するのに、安定化するのに、保存するのに、保護するのに、着色するのに、香味付けするのに、かつ、使用のために安全であり、好都合であり、そうでなければ許容される、適用可能かつ有効な調製物にするのに役立つ。したがって、非有効成分としてはコロイド状二酸化ケイ素、クロスポビドン、ラクトース一水和物、レシチン、結晶セルロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、二酸化チタン、およびキサンタンガムを挙げることができる。
【０１７５】
本明細書において使用される「薬学的に許容されるビヒクル」という用語は以下のうちいずれかを含む: 第1のAPIおよび任意的な他の成分が可溶化剤(例えば薬学的に許容される溶媒もしくは溶媒混合物)に完全に溶解している、室温近くで透明な液体形態のままである溶液; 懸濁液; 油; または第1のAPIおよび任意的な他の成分が可溶化剤(乳濁液、クリームなど)に完全にもしくは部分的に溶解している、半固体。
【０１７６】
本明細書において使用される「薬学グレードの完成した剤形」は、例えばヒト対象または動物対象への投与に好適であり、かつ規制当局に許容される内容物の均一性を有する、単位剤形として解釈することができる。例えば、内容物の均一性に関するUSPの要件に基づけば、薬学グレードの完成した剤形は所望の用量の85%〜115%の範囲内のAPIの量、および6.0%未満または6.0%のRSDを有するべきである。さらに、薬学グレードの完成した剤形は、室温(約23℃〜27℃、好ましくは約25℃)および相対湿度60%で保管される際に薬学的に許容される期間、好ましくは少なくとも6ヶ月間、または少なくとも1年間、または少なくとも2年間安定でなければならない(すなわち「有効期間」を有さなければならない)。通常、安定性は、成分の物理的外観および/または化学的改質によって、ICHガイドラインにおいて文書化された基準を含む薬学分野において周知の基準に従って決定される。
【０１７７】
ω3脂肪酸剤形は、αトコフェロールなどの化学抗酸化物質、大豆油および部分硬化植物油などの油、ならびにヤシ油、レシチン、およびその混合物などの潤滑剤を含んでもよい。
【実施例】
【０１７８】
実施例1
それぞれエチルエステルに変換された中間体MEGAPEX E90D00EE(90% EPAエチルエステル)およびMAXOMEGA DPA95 FFA(EPAエチルエステル濃縮物から生成された≧95% DPA合成脂肪酸)を98:2の比で混合および均質化することで、本発明による組成物を調製する。これらの中間体はChemport Korea(MEGAPEX)および英国スコットランドのEquateq Ltd(MAXOMEGA)によって調製されかつ市販されていた。出発中間体中および得られた新規組成物中に存在する脂肪酸の相対量を以下の表1に列挙する。得られた新規組成物は、EPA 89.10%、DPA 1.95%、HPA 0.19%、ω3-ペンタエン酸 91.24%、DHA 0.01%未満、ω3-ペンタエン酸 91.24%、全ω3脂肪酸 93.09%、ARA 3.15%、およびω6脂肪酸 3.57%(すべて面積%)を含む。
【０１７９】
（表１）実施例1による中間体および新規組成物の脂肪酸組成(面積%)
2019172697.tif 000006
【０１８０】
実施例2
それぞれエチルエステルに変換された中間体MEGAPEX E90D00EE(90% EPAエチルエステル)およびMAXOMEGA DPA95 FFA(EPAエチルエステル濃縮物から生成された≧95% DPA合成脂肪酸)を96:4の比で混合および均質化することで、本発明による組成物を調製する。これらの中間体はChemport Korea(MEGAPEX)および英国スコットランドのEquateq Ltd(MAXOMEGA)によって調製されかつ市販されていた。出発中間体中および得られた新規組成物中に存在する脂肪酸の相対量を以下の表2に列挙する。得られた新規組成物は、EPA 87.28%、DPA 3.89%、HPA 0.18%、ω3-ペンタエン酸91.35%、DHA 0.01%未満、全ω3脂肪酸93.17%、およびω6脂肪酸3.49%(すべて面積%)を含む。
【０１８１】
（表２）実施例2による中間体および新規組成物の脂肪酸組成(面積%)
2019172697.tif 000007
【０１８２】
実施例3
それぞれエチルエステルに変換された中間体MEGAPEX E90D00EE(90% EPAエチルエステル)およびMAXOMEGA DPA95 FFA(EPAエチルエステル濃縮物から生成された≧95% DPA合成脂肪酸)を94:6の比で混合および均質化することで、本発明による組成物を調製する。これらの中間体はChemport Korea(MEGAPEX)および英国スコットランドのEquateq Ltd(MAXOMEGA)によって調製されかつ市販されていた。出発中間体中および得られた新規組成物中に存在する脂肪酸の相対量を以下の表3に列挙する。得られた新規組成物は、EPA 85.46%、DPA 5.84%、HPA 0.18%、ω3-ペンタエン酸91.48%、DHA 0.01%未満、全ω3脂肪酸93.26%、ARA 3.02%、およびω6脂肪酸3.42%(すべて面積%)を含む。
【０１８３】
（表３）実施例3による中間体および新規組成物の脂肪酸組成(面積%)
2019172697.tif 000008
【０１８４】
実施例4
それぞれエチルエステルに変換された中間体MEGAPEX E90D00EE(90% EPAエチルエステル)およびMAXOMEGA DPA95 FFA(EPAエチルエステル濃縮物から生成された≧95% DPA合成脂肪酸)を75:25の比で混合および均質化することで、本発明による組成物を調製する。これらの中間体はChemport Korea(MEGAPEX)および英国スコットランドのEquateq Ltd(MAXOMEGA)によって調製されかつ市販されていた。出発中間体中および得られた新規組成物中に存在する脂肪酸の相対量を以下の表4に列挙する。得られた新規組成物は、EPA 68.10%、DPA 24.32%、HPA 0.19%、ω3-ペンタエン酸92.65%、DHA 0.01%未満、全ω3脂肪酸94.07%、ARA 2.41%、およびω6脂肪酸2.73%(すべて面積%)を含む。
【０１８５】
（表４）実施例4による中間体および新規組成物の脂肪酸組成(面積%)
2019172697.tif 000009
【０１８６】
実施例5
それぞれエチルエステルに変換された中間体KD-PharmaKD-PUR 900EEおよびMAXOMEGA DPA95 FFAを60:40の比で混合および均質化することで、本発明による組成物を調製する。これらの中間体はドイツのKD-Pharma(KD-Pharma)および英国スコットランドのEquateq Ltd(MAXOMEGA)によって調製されかつ市販されていた。出発中間体中および得られた新規組成物中に存在する脂肪酸の相対量を以下の表5に列挙する。得られた新規組成物は、EPA 55.74%、DPA 39.26%、HPA 2.39%、ω3-ペンタエン酸97.44%、および全ω3脂肪酸98.06%(すべて面積%)を含む。
【０１８７】
（表５）実施例5による中間体および新規組成物の脂肪酸組成(面積%)
2019172697.tif 000010
【０１８８】
実施例6
それぞれエチルエステルに変換された中間体KD-PUR 900EE KD-PharmaおよびMAXOMEGA DPA95 FFAを96:4の比で混合および均質化することで、本発明による組成物を調製する。これらの中間体はドイツのKD-Pharma(KD-Pharma)および英国スコットランドのEquateq Ltd(MAXOMEGA)によって調製されかつ市販されていた。出発中間体中および得られた新規組成物中に存在する脂肪酸の相対量を以下の表6に列挙する。得られた新規組成物は、EPA 89.27%、DPA 4.45%、HPA 3.82%、ω3-ペンタエン酸97.54%、および全ω3脂肪酸98.54%(すべて面積%)を含む。
【０１８９】
（表６）実施例6による中間体および新規組成物の脂肪酸組成(面積%)
2019172697.tif 000011
【０１９０】
実施例7
それぞれエチルエステルに変換された中間体KD-PUR 910EE KD-PharmaおよびDPA95 FFAを91.8:8.2の比で混合および均質化することで、本発明による組成物を調製する。出発中間体中および得られた新規組成物中に存在する脂肪酸の相対量を以下の表7に列挙する。
【０１９１】
（表７）実施例7による中間体および新規組成物の脂肪酸組成(面積%)
2019172697.tif 000012
【０１９２】
実施例8
実施例4のエチルエステル組成物は、以下の「EEからFFAへの変換方法」に従って、本質的に同じ脂肪酸組成を有する遊離脂肪酸組成物に変換することができる。この方法は、記載の条件下にて適切な量の時間で行う場合には、脂肪酸の種類、飽和度、または長さに関して区別はない。
【０１９３】
EEからFFAへの変換方法
1. 脂肪酸エチルエステル(FAEE GMP、約3mmol/g)油を窒素雰囲気下の密閉式の加熱/冷却された反応室(好ましくは圧力制御付き)に入れ、攪拌下で50〜60℃に加熱する。
2. 2M NaOH水溶液をしっかりと攪拌しながら添加することで相混合を確実にし(推定2〜3×FAEE w/w)、エチルエステルが存在しなくなるまで攪拌する(推定2〜4時間)。エチルエステルの存在をTLC(ヘキサン/EtOAc 9:1)およびEP GC法によって実験室規模で/製造中に試験して、GMP下での反応完了を確認する。
3. 冷却下で(混合物を70℃未満に維持)、わずかに酸性(pH約3〜4)になるまで6M HCl水溶液を添加する(推定1時間未満)。過剰な発泡を防ぐために圧力を制御することが必要であり得る。次に攪拌を停止し、時間をおくことで相を分離させ、水相を下部から除去する(油を酸素から保護したまま維持し、窒素雰囲気ブランケットを適用する)。
4. 脱塩水(推定2〜3×FAEE w/w)を添加し、しっかりと攪拌しながらNaClおよびエタノールを油から洗い流す(推定約1時間)。攪拌を停止し、時間をおくことで相を分離させ、水相を下部から除去する(油を酸素から保護したまま維持し、窒素雰囲気ブランケットを適用する)。
5. 工程4を数回(約2回)繰り返してエタノールおよびNaClを除去する。
6. 水および残留エタノールを除去し[製造過程の制御を決定]、真空圧10〜50mbarを印加しながら油を攪拌することによるUSP残留溶媒法(目標値: エタノール100ppm未満)(溶媒トラップを用いる)によってGMP下で確認し、水/エタノール目標値を達成するまで油を加熱する(70〜80℃)(推定2〜4時間)。
7. 抗酸化物質(すなわちα-D-トコフェロール、USP、目標値4mg/g)および/または他の賦形剤を添加する。
8. すべての試薬および賦形剤はUSPグレードである。
【０１９４】
実施例9
実施例3のエチルエステル組成物は、上記の「EEからFFAへの変換方法」に従って、本質的に同じ脂肪酸組成を有する遊離脂肪酸組成物に変換される。この方法は、記載の条件下にて適切な量の時間で行う場合には、脂肪酸の種類、飽和度、または長さに関して区別はない。
【０１９５】
実施例10
実施例6のエチルエステル組成物は、上記の「EEからFFAへの変換方法」に従って、本質的に同じ脂肪酸組成を有する遊離脂肪酸組成物に変換される。この方法は、記載の条件下にて適切な量の時間で行う場合には、脂肪酸の種類、飽和度、または長さに関して区別はない。
【０１９６】
実施例11
実施例4の組成物を軟ゼラチンカプセル剤に製剤化する。カプセル化の前に、実施例4の組成物に対する抗酸化物質調製物(トウモロコシ油1リットル中α-D-トコフェロール4000mgで構成; トウモロコシ油はω3が低量のトリグリセリドとする)の添加を、実施例4の油組成物100リットル中にこの抗酸化物質調製物100mLを混合し、均質化した後、徹底的に均質化することで行う。得られたカプセル化前調合油はα-D-トコフェロール約4mg/グラムを含有する。続いて、カナダのAccucapsによって魚油のために通常使用される一般的方法に従って、または任意の他の文書化された実用可能なカプセル化方法によって、ロゴが印刷された軟ゼラチンカプセル中に調合油がカプセル化される。油の充填質量は約1.08グラム/カプセルであり、これによりカプセル1個当たり約1000mgのω3-ペンタエン酸エチルエステルの用量が提供される。最後に、カプセル剤を誘導シールおよびチャイルドレジスタントキャップ付きのHDPEボトル中にボトル詰めする。
【０１９７】
実施例12
実施例9の組成物を軟ゼラチンカプセル剤に製剤化する。カプセル化の前に、実施例4の組成物に対する抗酸化物質調製物(トウモロコシ油1リットル中α-D-トコフェロール4000mgで構成; トウモロコシ油はω3が低量のトリグリセリドとする)の添加を、実施例4の油組成物100リットル中にこの抗酸化物質調製物100mLを混合し、均質化した後、徹底的に均質化することで行う。得られたカプセル化前調合油はα-D-トコフェロール約4mg/グラムを含有する。続いて、ノースカロライナ州ハイポイントのBannerによって魚油のために通常使用される一般的方法に従って、または任意の他の文書化された実用可能なカプセル化方法によって、ロゴが印刷された軟ゼラチンカプセル中に調合油がカプセル化される。油の充填質量は約1.09グラム/カプセルであり、これによりカプセル1個当たり約1000mgのω3-ペンタエン酸の用量が提供される。最後に、カプセル剤を誘導シールおよびチャイルドレジスタントキャップ付きのHDPEボトル中にボトル詰めする。
【０１９８】
実施例13
実施例5の組成物を軟ゼラチンカプセル剤に製剤化する。カプセル化の前に、実施例4の組成物に対する抗酸化物質調製物(トウモロコシ油1リットル中α-D-トコフェロール4000mgで構成; トウモロコシ油はω3が低量のトリグリセリドとする)の添加を、実施例4の油組成物100リットル中にこの抗酸化物質調製物100mLを混合し、均質化した後、徹底的に均質化することで行う。得られたカプセル化前調合油はα-D-トコフェロール約4mg/グラムを含有する。続いて、フロリダ州セントピーターズバーグによって魚油のために通常使用される一般的方法に従って、または任意の他の文書化された実用可能なカプセル化方法によって、ロゴが印刷された軟ゼラチンカプセル中に調合油がカプセル化される。油の充填質量は約1.05グラム/カプセルであり、これによりカプセル1個当たり約1000mgのω3-ペンタエン酸エチルエステルの用量が提供される。最後に、カプセル剤を誘導シールおよびチャイルドレジスタントキャップ付きのHDPEボトル中にボトル詰めする。
【０１９９】
実施例14
実施例10の組成物を軟ゼラチンカプセル剤に製剤化する。カプセル化の前に、実施例4の組成物に対する抗酸化物質調製物(トウモロコシ油1リットル中α-D-トコフェロール4000mgで構成; トウモロコシ油はω3が低量のトリグリセリドとする)の添加を、実施例4の油組成物100リットル中にこの抗酸化物質調製物100mLを混合し、均質化した後、徹底的に均質化することで行う。得られたカプセル化前調合油はα-D-トコフェロール約4mg/グラムを含有する。続いて、ノースカロライナ州ハイポイントのBannerによって魚油のために通常使用される一般的方法に従って、または任意の他の文書化された実用可能なカプセル化方法によって、ロゴが印刷された軟ゼラチンカプセル中に調合油がカプセル化される。油の充填質量は1.06グラム/カプセルであり、これによりカプセル1個当たり約1000mgのω3-ペンタエン酸の用量が提供される。最後に、カプセル剤を誘導シールおよびチャイルドレジスタントキャップ付きのHDPEボトル中にボトル詰めする。
【０２００】
実施例15
患者は重度の高トリグリセリド血症(TG 500mg/dL超)と診断されている。そこで、患者に対して実施例10、11、12、または13によるカプセル化組成物のうち1つによる毎日の処置を開始することができる。1日当たり4個のカプセルをこの患者に投与する(4g/日)。
【０２０１】
実施例16
患者を実施例15と同様に処置する。処置によってTGレベルならびに非HDLおよびVLDLコレステロールレベルの有意な減少が生じる一方で、LDLコレステロールレベルはわずかに変化する。
【０２０２】
実施例17
患者を実施例15と同様に処置する。処置によってTGレベルならびに非HDL、LDL、およびVLDLコレステロールレベルの有意な減少が生じる。
【０２０３】
実施例18
スタチンでの処置を既に受けた患者はトリグリセリドが高い(TG 200〜500mg/dL)と診断されている。そこで、患者に対して実施例10、11、12、または13によるカプセル化組成物のうち1つによる毎日の処置を開始する。1日当たり4個のカプセルをこの患者に投与する(4g/日)。
【０２０４】
実施例19
患者を実施例18と同様に処置する。処置によってTGレベルならびに非HDL、VLDL、およびLDLコレステロールレベルの有意な減少が生じる。
【０２０５】
実施例20
患者は混合型脂質異常症(TG 200〜700mg/dLおよびLDLコレステロール 190mg/dL超)と診断されている。そこで、患者に対してスタチンおよび実施例11、12、13、または14によるカプセル化組成物のうち1つによる毎日の同時処置を開始する。1日当たり4個のカプセルをこの患者に投与する(4g/日)。
【０２０６】
実施例21
患者を実施例20と同様に処置する。処置によってTGレベルならびに非HDL、VLDLおよびLDLコレステロールレベルの有意な減少が生じる。
【０２０７】
実施例22
患者は混合型脂質異常症(TG 200〜700mg/dLおよび非HDLコレステロール 200mg/dL超)と診断されている。そこで、患者に対してスタチンおよび実施例11、12、13、または14によるカプセル化組成物のうち1つによる毎日の同時処置を開始する。1日当たり4個のカプセルをこの患者に投与する(4g/日)。
【０２０８】
実施例23
患者を実施例22と同様に処置する。処置によってTGレベルならびに非HDL、VLDL、およびLDLコレステロールレベルの有意な減少が生じる。
【０２０９】
実施例24
患者は、NCEPガイドラインによる心血管イベントの著しい危険性があると診断され、150mg/dL超のTGレベルを有している。そこで、患者に対して実施例11、12、13、または14によるカプセル化組成物のうち1つによる毎日の処置を開始する。1日当たり4個のカプセルをこの患者に投与する(4g/日)。
【０２１０】
実施例25
患者を実施例24と同様に処置する。処置によってTGレベルならびに非HDL、VLDLおよびLDLコレステロールレベルの有意な減少が生じる。
【０２１１】
実施例26
実施例15、18、20、22、または24と同様に診断された患者を、実施例11、12、13、または14によるカプセル化組成物のうち1つの1日当たり3個(4個ではなく)のカプセルで処置する。処置によってTGレベルならびに非HDLおよびVLDLコレステロールレベルの有意な減少が生じる。
【０２１２】
実施例27
実施例15、18、20、22、または24と同様に診断された患者を、実施例11、12、13、または14によるカプセル化組成物のうち1つの1日当たり3個(4個ではなく)のカプセルで処置する。処置によってTGレベルならびに非HDL、VLDL、およびLDLコレステロールレベルの有意な減少が生じる。
【０２１３】
実施例28
実施例15、18、20、22、または24と同様に診断された患者を、実施例11、12、13、または14によるカプセル化組成物のうち1つの1日当たり2個(3個または4個ではなく)のカプセルで処置する。処置によってTGレベルならびに非HDLおよびVLDLコレステロールレベルの有意な減少が生じる。
【０２１４】
実施例29
実施例15、18、20、22、または24と同様に診断された患者を、実施例11、12、13、または14によるカプセル化組成物のうち1つの1日当たり2個(3個または4個ではなく)のカプセルで処置する。処置によってTGレベルならびに非HDL、VLDL、およびLDLコレステロールレベルの有意な減少が生じる。
【０２１５】
実施例30
以下は本発明の好ましい態様の一例である。
2019172697.tif 000013
2019172697.tif 000014
【０２１６】
組成物1aおよび1bにおいて、EPA:HPA比は13〜190であり、EPA:DPA比は8〜15であり、HPA:DPA比は0.05〜1であり、DPA:DHA比は2.4超、好ましくは4超、より好ましくは6超、最も好ましくは10超であり、EPA:DHA比は、32超、好ましくは38超、より好ましくは80超、最も好ましくは95超である。EPA、HPA、DPA、およびDHAは、グリセリド(トリグリセリドなど)、エステル(エチルエステルなど)、または遊離脂肪酸として構成され得る。
【０２１７】
実施例31
以下は本発明の好ましい態様の一例である。
2019172697.tif 000015
【０２１８】
組成物2において、EPA:HPA比は0.25〜12であり、DPA:EPA比は13〜63であり、DPA:HPA比は13〜190であり、DPA:DHA比は、32超、好ましくは38超、より好ましくは80超、最も好ましくは95超であり、EPA:DHA比は、00.6超、好ましくは1.5超、より好ましくは2.4超、最も好ましくは6超である。EPA、HPA、DPA、およびDHAは、グリセリド(トリグリセリドなど)、エステル(エチルエステルなど)、または遊離脂肪酸として構成され得る。
【０２１９】
実施例32
以下は本発明の態様の一例である。
2019172697.tif 000016
【０２２０】
DPAは、グリセリド(トリグリセリドなど)、エステル(エチルエステルなど)、または遊離脂肪酸として構成され得る。
【０２２１】
実施例33
以下は本発明の態様の一例である。
2019172697.tif 000017
【０２２２】
実施例34
2M水酸化ナトリウム35mlを含有する95%エタノール/水150ml中でDPAエチルエステル(SE-133-III)1gとEPAエチルエステル914mg/g(KD Pharma FM13001)10gとを組み合わせることで、DPAおよびEPAの混合物を調製した。この反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した。Tlc分析はエチルエステルから対応する酸への変換完了を示した。反応混合物を氷浴中で冷却し、6N塩酸で酸性化し、ロータリーエバポレーター上で減圧濃縮した。水および酢酸エチルを添加し、相を分離し、水性残渣を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で減圧濃縮乾固させた。収量: 9.83g。次に実施例7に記載の通りにエチルエステル混合物を遊離脂肪酸に変換した。
【０２２３】
このエチルエステル組成物の代表的試料を、温度プログラミングを使用する30メートル×0.25mm Restek Stabilワックスカラムによる毛管ガスクロマトグラフィーによって、スプリット注入を使用して分析した。
【０２２４】
実施例35
以下では本発明の組成物の効果を判定するために行われた試験を説明する。
【０２２５】
インスリン抵抗性、耐糖能障害、高インスリン血症、肥満、および脂質異常症の特徴を示すことが公知であるCharles Riverズッカーfa/fa非糖尿病ラット(系統コード185)における薬力学効果を試験するために、約85% EPA、8% DPA、および1% HPAを含有するn-3ペンタエン酸試験バッチを使用した。VASCEPA(著作権)もまた比較基準として用いる。8〜9週齢の雄の動物を使用し、1群当たりのラットを8匹とした(n=8)。毎日の投与の開始時に、すべての動物に固形飼料＋0.5%コレステロール食を与えた(D13022002: ニュージャージー州ニューブランズウィック、Research Diets)。トウモロコシ油をω3化合物の希釈剤として使用し、メチルセルロースを使用して、投与のためのスタチン(アトルバスタチン)を調製した。トウモロコシ油のみを受け取った動物の別の群を未処置対照群として使用した。動物は経口栄養によって各溶液の一日量を受け取った。試験は2段階で行った。第1段階では、DPAおよびVASCEPA(著作権)の溶液を200mg/kg、400mg/kg、および1000mg/kgで投与する。動物に毎日14日間投与した。参考までに、ラット用量400mg/kgはヒト一日量約4グラムと等価であると考えられる(参照によりその全体が本明細書に組み入れられるReagan-Shaw et al. "Dose translation from animal to human studies revisited," FASEB J. 22, 659-661 (2007)に示す通り)。
【０２２６】
第2段階は15日目に開始し、DPAおよびVASCEPA(著作権) 400mg/kg溶液を受け取った群にはスタチンを10mg/kgで同時投与した。トウモロコシ油ビヒクルが既に投与された別の群は、アトルバスタチンを受け取ることで適切な対照となった。この第2段階は14日間の毎日の経口投与からなっていた。
【０２２７】
血漿総コレステロール、LDL、HDL、トリグリセリド、およびVLDLを0日目、7日目、および14日目に、第2段階に含まれる群では21日目および28日目に絶食状態で測定した。脂質パラメータレベルを96ウェル多重システム中で標準的臨床化学技術を使用して決定した。非HDLコレステロールを、総コレステロール値からHDL値を減算することで算出した。さらに、第2段階に含まれる群ではインスリンレベルを28日目に決定した。図1は、7日間の投与の後の空腹時血漿脂質値を示す。図2は、28日間の投与の後の空腹時インスリンレベルを示す。
【０２２８】
HMGCoA(3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル補酵素A; 新規コレステロール生合成の主要な調節酵素)、PCSK9(前駆タンパク質転換酵素サブチリシンケキシン9型; LDL受容体の機能化およびLDLレベルの増加に関連)、ならびにSREB-2(ステロール調節増強結合タンパク質2(sterol regulatory enhancing binding protein 2); 新規コレステロール合成に関与する多種多様な遺伝子の転写を調節)の遺伝子の発現を、第2段階に含まれる群からの肝臓中で評価する。-70℃で既に凍結した試料からmRNA(メッセンジャーRNA)を単離した。かつ標準的分子生物学技術を使用するさらなる試験のためにcDNA(相補DNA)を誘導する。対象となる遺伝子の試料および対応するプローブをLife Science TLDAカード上に載せる。推奨される方法論に従って、かつApplied Biosystemsによって記載されるように(Guide to Performing Relative Quantitation of Gene Expression Using Real-Time Quantitative PCR)、遺伝子発現レベルをリアルタイムRT-PCR(逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応)を使用して定量化し、ΔΔCt技術を使用してビヒクル群に対して算出した。図3は、28日間の投与の後の相対肝遺伝子発現を示す。
【０２２９】
実施例36
以下では本発明の組成物の効果を判定するための試験を説明する。
【０２３０】
試験番号2 - ヒト
正常であり大部分が健康であるボランティアにおいて、組成物1a、1b、2、3、または4のうち1つの総薬物動態を、絶食条件下または摂食条件下での投与の後に基準化合物との比較で標準的4方向交差試験設計フォーマットにおいて評価する。VASCEPA(登録商標)、EPANOVA(商標)、LOVAZA(登録商標)、またはEPADEL(登録商標)を基準化合物として使用する。合計48名の対象を24名の群2つに分ける。各対象は、この4方向交差設計に基づく比較目的での自身の内部対照となる。試験対象の包含基準は、18歳〜65歳であり、BMI 30〜35(またはBMI 27〜35)およびトリグリセリドレベル350mg/dL未満を有し、1週間当たり1回以下の魚食を消費し、かつフィブラート、ω3剤、およびナイアシンを含むがそれらに限定されないトリグリセリドを低下させるための薬物療法を現在処方されていない、ボランティアを含む。安定な降圧治療中、抗糖尿病治療中、および甲状腺治療中のボランティアは考慮され得る。安定なスタチン治療中の任意の人物は、トリグリセリドレベルが350mg/dL未満である場合に考慮される。しかし、試験におけるこの特定のプロファイルを有している対象の総構成は30%以下に限定される。
【０２３１】
非処方ω3栄養補助食品を自己投与しているボランティアは、試験開始の2週間前から試験終了までその使用を取り止めるよう要請される。
【０２３２】
薬物動態試験番号2の設計
薬物動態を決定しかつ薬物動態に対する食物の効果を理解するために、この試験において試験される化合物の経口投与の効果を摂食投与条件対絶食投与条件で評価する。組成物1aもしくは1bまたは基準化合物を朝に約4グラム/日で、各化合物約1グラムを含有するカプセル4個の投与によって投与する。薬物動態評価の数日前に、十分に制御された実験条件を確保するために、ボランティアを試験施設に収容する。
【０２３３】
終夜の絶食の後に化合物をボランティアに与え、血漿試料を投与前にかつ1日目および14日目の投与の後の様々な時点で得る。ボランティアは水の入手、および特定の時点で十分に規定された食料の入手を許される。その後、2〜4週間の休薬期間に薬物投与を停止し、受け取る化合物に関して群を切り替えるが、組成物1aまたは1bを最初に受け取った群は基準化合物を受け取るように切り替えられ、逆もまた同じであることを意味する。空腹時薬物動態を上記の手順を使用して決定する。2回目の14日投与サイクルの完了後、2〜4週間の休薬期間に化合物投与を停止させ、その後上記と同様のサイクルを開始し、ここで組成物1aまたは1bおよび基準化合物を食物と共に投与する。
【０２３４】
EPA、DPA、HPA、DHA、および他のω3脂肪酸を含む対象となるω3脂肪酸についてのCmax、Tmax、およびAUCを決定するために、対象となるω3脂肪酸の血漿レベルを試験によって、GLP実験室条件下で分析用LC/MS技術を用いて決定する。
【０２３５】
結果
試験の結果は、組成物1aまたは1bが基準化合物に比べて優れたバイオアベイラビリティー(AUCおよびCmaxによって測定)を示すことを示す。この効果は絶食投与条件および/または摂食投与条件下で見られる。
【０２３６】
代替試験設計では、この試験番号2は組成物1の代わりに特定の用量レベルの組成物2、組成物3、または組成物4を用いて行われる。
【０２３７】
実施例37
以下では本発明の組成物の効果を判定するための試験(試験番号3)を説明する。
【０２３８】
空腹時トリグリセリドレベル500mg/dL以上および2000mg/dL以下を有している患者における組成物1a、1b、2、3、または4の有効性および安全性を評価するための多施設プラセボ対照ランダム化二重盲検12週間試験。
【０２３９】
この第3相多施設試験は、2〜3週間の空腹時トリグリセリド(TG)認定期間を含む6〜8週間のスクリーニング/休薬期間(食事および生活習慣安定化期間を含む)、それに続く12週間の二重盲検処置期間からなっている。スクリーニング時のスタチン治療中(エゼチミブありまたはなし)の患者は、調査者によって、この治療がスクリーニング時に安全に中断可能であるか否か、またはそれを継続すべきであるか否かに関して評価される。任意の他の脂質異常症治療中の患者は、試験用に認定するためにこれらを中断する必要がある。スタチン治療(エゼチミブありまたはなし)を継続しなければならない場合、用量はランダム化のための空腹時TGベースライン認定測定の前に4週間以上安定でなければならない。スクリーニング時に脂質改変治療中ではない患者では、もしくは現在の脂質異常症治療を中断する必要がない患者ではランダム化の6週間前に、またはスクリーニング時に現在の脂質異常症治療の休薬を必要とする患者ではランダム化の8週間前に、スクリーニング訪問を行う必要がある。
【０２４０】
この試験のための集団は、肥満度指数(BMI)45kg/m2以下を有している18歳超の男性および女性である。脂質低下治療中の患者および脂質低下治療中ではない患者は試験に登録される資格がある。患者はランダム化の資格を有するには、スクリーニング期間中に平均TGレベル500mg/dL以上および2000mg/dL以下を有する必要があった。
【０２４１】
空腹時TG値の認定の確認後、有資格の患者は12週間のランダム化二重盲検処置期間に入る。0週目に患者は以下の処置群のうち1つにランダムに割り当てられる: 組成物1aまたは1b(1日約2g)、組成物1aまたは1b(毎日約3g)、組成物1aまたは1b(毎日約4g)、またはプラセボ。一日量は、単一用量として摂取されてもよく、1日当たり2回超の用量に分けてもよい。
【０２４２】
この試験においては1処置群当たり約80名の患者がランダム化される。層別化はランダム化時のベースライン空腹時TGレベル(750mg/dL以下または750mg/dL超)、性別、およびスタチン治療の使用による。二重盲検処置期間中、患者は4週目、11週目、および12週目に有効性および安全性の評価のために施設に戻る。
【０２４３】
試験の一次目的は、空腹時TGレベル500mg/dL以上および2000mg/dL以下を有している患者において空腹時TGレベルを低下させる上での、プラセボと比べた一日量約2g、一日量約3g、および一日量約4gの組成物1の有効性を判定することである。
【０２４４】
試験の二次目的かつ調査目的は以下の通りである:
1. 毎日約2g、毎日約3gおよび毎日約4gの組成物1aまたは1bの安全性および耐容性を決定すること;
2. 総コレステロール(TC)、非高密度リポタンパク質コレステロール(非HDL-C)、低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C)、高密度リポタンパク質コレステロール(HDL-C)、および超低密度リポタンパク質コレステロール(VLDL-C)を含む脂質プロファイルに対する組成物1aまたは1bの効果を判定すること;
3. アポリポタンパク質A-I(apo A-I)、アポリポタンパク質B(apo B)、apo A-I/apo B比、リポタンパク質(a)(Lp[a])、およびリポタンパク質関連ホスホリパーゼA2(Lp-PLA2)に対する組成物1aまたは1bの効果を判定すること;
4. 低密度リポタンパク質(LDL)の粒子数および粒径、酸化LDL、ならびにC反応性タンパク質(CRP)に対する組成物1aまたは1bの効果を判定すること;
5. 細胞接着分子1(ICAM-1)、血管細胞接着分子1(VCAM_1)、インターロイキン1β(IL-1β)、インターロイキン2(IL-2)、インターロイキン6(IL-6)、インターロイキン8(IL-8)、インターロイキン10(IL-10)、インターロイキン12(IL-12)、インターロイキン15(IL-15)、インターロイキン18(IL-18)、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、腫瘍壊死因子β(TNF-β)、およびプラスミノーゲン活性化因子インヒビター1(PAI-1)に対する組成物1aまたは1bの効果を判定すること;
6. 活性化B細胞の核内因子κ軽鎖エンハンサー(NF-κB)、ビトロネクチン受容体(αvβ3)、糖タンパク質IIb/IIIa (gpIIb/IIIa)、ならびに他の血小板因子および血栓形成因子に対する組成物1aまたは1bの効果を判定すること;
7. E-セレクチン、P-セレクチン、ホモシステイン、トロンボキサンB2(TXB2)、トロンボキサンA2(TXA2)、トロンボキサンB23(TXB3)、トロンボキサンA3(TXA3)、2,3-ジノルトロンボキサンB2、遊離脂肪酸(FFAまたはNEFA)、血清アミロイドA1、血清アミロイドA2、血清アミロイドA3、血清アミロイドA4、チオバルビツール酸(TBA)反応性物質、アディポネクチン(GBP-28)、ヘモグロビンA1c(HbA1c)、空腹時インスリン、空腹時グルカゴン、空腹時血漿グルコース、空腹時血漿フルクトサミン、マクロファージコロニー刺激因子(M-CSF)、および顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)に対する組成物1aまたは1bの効果を判定すること;
8. フィブリノーゲン、フィブリンD二量体、血小板由来マイクロパーティクル、平均血小板容積(MPV)、血小板亜集団、アデノシン二リン酸誘発性血小板凝集、血小板内皮細胞接着分子(PECAM-1)、心拍数、ならびに収縮期血圧および拡張期血圧に対する組成物1aまたは1bの効果を判定すること;
9. 血漿中および赤血球膜中の脂肪酸濃度(EPA、DHA、およびDPAを含む)と空腹時TGレベルの減少との間の関係を調査すること;
10. 血漿中および赤血球膜中の脂肪酸濃度(EPA、DHA、およびDPAを含む)と空腹時TGレベルの減少との間の関係を調査すること。
【０２４５】
二重盲検処置期間の一次有効性変数は、ベースラインから12週エンドポイントまでの空腹時TGの変化パーセントである。
【０２４６】
二重盲検処置期間の二次有効性変数としては以下が挙げられる: ベースラインから12週エンドポイントまでの空腹時非HDL-C、LDL-C、VLDL-C、HDL-C、Lp-PLA2、およびapo Bの変化パーセント。
【０２４７】
有効性評価の統計的方法は治療意図群(ITT)に対してかつプロトコル群に対して行われる。ベースライン測定値およびベースライン後測定値、変化パーセント、またはベースラインからの変化に関する記述統計は、すべての有効性変数について処置群毎および訪問毎に提示すべきである。
【０２４８】
一次および二次有効性分析は、ランダム化時の処置、性別、およびスタチン治療の使用を因子としかつベースライン空腹時TG値を共変数とする共分散分析(ANCOVA)モデルを使用して行われる。
【０２４９】
代替試験設計では、この試験番号3は組成物1aまたは1bの代わりに1つまたは複数の用量レベルの組成物2、3または4を用いて行われる。
【０２５０】
実施例38
以下では本発明の組成物の効果を判定するための試験(試験番号4)を説明する。
【０２５１】
空腹時高トリグリセリドレベル200mg/dL以上および499mg/dL以下を有しているスタチン処置患者における組成物1a、1b、2、3、または4の有効性および安全性を評価するための多施設プラセボ対照ランダム化二重盲検6〜12週間試験。
【０２５２】
この多施設試験は、2〜3週間の空腹時トリグリセリド(TG)レベル認定期間も含む4〜6週間のスクリーニングおよび休薬期間(食事および生活習慣安定化期間を含み、あらゆる非スタチン/エゼチミブ脂質異常症投薬を休薬する)、それに続く6〜12週間の二重盲検処置期間からなっている。スクリーニング時のスタチン治療中(エゼチミブありまたはなし)の患者は調査者によって、この治療が低密度リポタンパク質(LDL)レベル40mg/dl以上および100mg/dl未満を維持するか否かに関して評価される。スクリーニング時に、スタチン治療中ではない患者においては、LDLレベル40mg/dl以上および100mg/dl未満を実現するためにスタチン治療(エゼチミブありまたはなし)を開始すべきである。スタチン治療の用量は、ランダム化のためのTGベースライン認定測定の前に4週間以上安定でなければならない。
【０２５３】
この試験のための集団は、肥満度指数(BMI)45kg/m2以下を有している18歳超の男性および女性である。脂質低下治療中の患者および脂質低下治療中ではない患者は試験に登録される資格がある。患者はランダム化の資格を有するには、認定期間中に平均空腹時TGレベル200mg/dL以上および499mg/dL以下を有する必要があった。
【０２５４】
空腹時TG値の認定の確認後、有資格の患者は6〜12週間のランダム化二重盲検処置期間に入る。0週目に患者は以下の処置群のうち1つにランダムに割り当てられる: 一日量約2グラムの組成物1aもしくは1b、一日量約3グラムの組成物1aもしくは1b、一日量約4グラムの組成物1aもしくは1b、またはプラセボ。一日量は、単一用量として摂取されてもよく、1日当たり2回以上の用量に分けてもよい。
【０２５５】
この試験においては1処置群当たり約100〜250名の患者がランダム化される。層別化は性別による。二重盲検処置期間中、患者は3週目または4週目、ランダム化処置期間の最終週の1週間前、およびランダム化処置期間の終わりに有効性および安全性の評価のために施設に戻る。
【０２５６】
試験の一次目的は、空腹時TGレベル200mg/dL以上および499mg/dL以下を有しているスタチン処置患者において空腹時TGレベルを低下させる上での、プラセボと比べた毎日約2グラム、毎日約3グラム、および毎日約4グラムの組成物1の有効性を判定することにある。
【０２５７】
試験の二次目的かつ調査目的としては以下の目的を挙げることができるがそれに限定されない:
1. 毎日約2g、毎日約3g、および毎日約4gの組成物1aまたは1bの安全性および耐容性を決定すること;
2. 総コレステロール(TC)、非高密度リポタンパク質コレステロール(非HDL-C)、低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C)、高密度リポタンパク質コレステロール(HDL-C)、および超低密度リポタンパク質コレステロール(VLDL-C)を含む脂質プロファイルに対する組成物1aまたは1bの効果を判定すること;
3. アポリポタンパク質A-I(apo A-I)、アポリポタンパク質B(apo B)、apo A-I/apo B比、リポタンパク質(a)(Lp[a])、およびリポタンパク質関連ホスホリパーゼA2(Lp-PLA2)に対する組成物1aまたは1bの効果を判定すること;
4. 低密度リポタンパク質(LDL)の粒子数および粒径、酸化LDL、高感度C反応性タンパク質(HSCRP)、ならびにC反応性タンパク質(CRP)に対する組成物1aまたは1bの効果を判定すること;
5. 細胞接着分子1(ICAM-1)、血管細胞接着分子1(VCAM_1)、インターロイキン1β(IL-1β)、インターロイキン2(IL-2)、インターロイキン6(IL-6)、インターロイキン8(IL-8)、インターロイキン10(IL-10)、インターロイキン12(IL-12)、インターロイキン15(IL-15)、インターロイキン18(IL-18)、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、腫瘍壊死因子β(TNF-β)、およびプラスミノーゲン活性化因子インヒビター1(PAI-1)に対する組成物1aまたは1bの効果を判定すること;
6. 活性化B細胞の核内因子κ軽鎖エンハンサー(NF-κB)、ビトロネクチン受容体(αvβ3)、糖タンパク質IIb/IIIa (gpIIb/IIIa)ならびに他の血小板因子および血栓形成因子に対する組成物1aまたは1bの効果を判定すること;。
7. E-セレクチン、P-セレクチン、ホモシステイン、トロンボキサンB2(TXB2)、トロンボキサンA2(TXA2)、トロンボキサンB23(TXB3)、トロンボキサンA3(TXA3)、2,3-ジノルトロンボキサンB2、遊離脂肪酸(FFAまたはNEFA)、血清アミロイドA1、血清アミロイドA2、血清アミロイドA3、血清アミロイドA4、チオバルビツール酸(TBA)反応性物質、アディポネクチン(GBP-28)、ヘモグロビンA1c(HbA1c)、空腹時インスリン、空腹時グルカゴン、空腹時血漿グルコース、空腹時血漿フルクトサミン、マクロファージコロニー刺激因子(M-CSF)、および顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)に対する組成物1aまたは1bの効果を判定すること;
8. フィブリノーゲン、フィブリンD二量体、血小板由来マイクロパーティクル、平均血小板容積(MPV)、血小板亜集団、アデノシン二リン酸誘発性血小板凝集、血小板内皮細胞接着分子(PECAM-1)、心拍数、ならびに収縮期血圧および拡張期血圧に対する組成物1aまたは1bの効果を判定すること;
9. 血漿中および赤血球膜中の脂肪酸濃度(EPA、DHA、およびDPAを含む)に対する組成物1aまたは1bの効果を判定すること;
10. 血漿中および赤血球膜中の脂肪酸濃度(EPA、DHA、およびDPAを含む)と空腹時TGレベルの減少との間の関係を調査すること。
【０２５８】
二重盲検処置期間の一次有効性変数は、ベースラインから6〜12週エンドポイントまでの空腹時TGの変化パーセントである。
【０２５９】
二重盲検処置期間の二次有効性変数としては以下が挙げられるがそれに限定されない: ベースラインから6〜12週エンドポイントまでの空腹時非HDL-C、LDL-C、VLDL-C、HDL-C、Lp-PLA2、およびapo Bの変化パーセント。
【０２６０】
有効性評価の統計的方法は治療意図群(ITT)に対してかつプロトコル群に対して行われる。ベースライン測定値およびベースライン後測定値、変化パーセント、またはベースラインからの変化に関する記述統計は、すべての有効性変数について処置群毎および訪問毎に提示すべきである。
【０２６１】
一次および二次有効性分析は、ランダム化時の処置、性別、スタチン治療の種類、および糖尿病の診断を因子としかつベースライン空腹時TG値を共変数とする共分散分析(ANCOVA)モデルを使用して行われる。
【０２６２】
代替試験設計では、この試験番号4は組成物1aまたは1bの代わりに1つまたは複数の用量レベルの組成物2、3、または4を用いて行われる。代替試験設計では、試験番号4は200〜499mg/dLの代わりに約300〜499mg/dLまたは約350〜400mg/dLのベースライントリグリセリドレベルを有している患者を登録して行われる。
【０２６３】
実施例39
以下では本発明の組成物の効果を判定するための試験(試験番号5)を説明する。
【０２６４】
正常であり大部分が健康であるボランティアにおいて、組成物1a、1b、2、3、または4のうち1つの空腹時トリグリセリドレベルおよび他の薬力学エンドポイントに対する効果を、絶食条件下または摂食条件下での投与の後に基準化合物との比較で標準的4方向交差試験設計フォーマットにおいて評価する。VASCEPA(登録商標)、EPANOVA(商標)、LOVAZA(登録商標)、またはEPADEL(登録商標)を基準化合物として使用する。合計48名の対象を24名の群2つに分ける。各対象は、この4方向交差設計に基づく比較目的での彼または彼女自身の内部対照となる。試験対象の包含基準は、18歳〜65歳であり、BMI 30〜35(またはBMI 27〜35)およびトリグリセリドレベル350mg/dL未満を有し、1週間当たり1回以下の魚食を消費し、かつフィブラート、ω3剤、およびナイアシンを含むがそれらに限定されないトリグリセリドを低下させるための薬物療法を現在処方されていない、ボランティアを含む。安定な降圧治療中、抗糖尿病治療中、および甲状腺治療中のボランティアは考慮され得る。安定なスタチン治療中の任意の人物は、トリグリセリドレベルが350mg/dL未満である場合に考慮される。しかし、試験におけるこの特定のプロファイルを有している対象の総構成は30%以下に限定される。
【０２６５】
非処方ω3栄養補助食品を自己投与しているボランティアは、試験開始の2週間前から試験終了までその使用を取り止めるよう要請される。アセトアミノフェン以外の非ステロイド系抗炎症薬を使用している対象は、それを差し控えて除痛用にアセトアミノフェンに切り替えるよう要請されるか、または試験での考慮から除外される。対象は、任意の種類のホルモン治療、体重減少薬、HIV治療、β遮断薬を受け取っている場合、または心不全、不整脈、急性冠症候群の任意の発症、心筋梗塞、冠動脈バイパス術、および/または血管形成術を含む公知の心血管疾患と診断されている場合に除外される。
【０２６６】
試験番号5の設計
この試験において試験される化合物の経口投与の効果を、薬力学作用および対脂質効果を判定するために、摂食投与条件対絶食投与条件で評価する。組成物1aもしくは1bまた基準化合物を朝に約4グラム/日で、各化合物約1グラムを含有するカプセル4個の投与によって投与する。
【０２６７】
終夜の絶食後に化合物をボランティアに与え、血漿試料を投与前ならびに1日目および14日目の投与時に得る。ボランティアは水の入手、および特定の時点で十分に規定された食料の入手を許される。その後、2〜4週間の休薬期間に薬物投与を停止し、受け取る化合物に関して群を切り替えるが、組成物1aまたは1bを最初に受け取った群は基準化合物を受け取るように切り替えられ、逆もまた同じであることを意味する。2回目の14日投与サイクルの完了後、2〜4週間の休薬期間に化合物投与を停止させ、その後上記と同様のサイクルを開始し、ここで組成物1aまたは1bおよび基準化合物を食物と共に投与する。
【０２６８】
空腹時血清トリグリセリドのベースライン血漿レベルを1日目、ならびに絶食期間または摂食複数種投与期間の開始および完了の直前に決定する。分析されるさらなる脂質パラメータおよび他のパラメータ(以下の「結果」を参照)は、既に記載の総コレステロール、LDL、HDL、VLDL、非HDL、およびNEFAを含んだ。
【０２６９】
凝固時間およびPAF誘発性凝集などの血小板機能に対する効果も判定する。電解質、ALT、AST、BUN、グルコース、血圧、体重などを含むがそれらに限定されない標準的な生理学的血漿および尿安全性マーカーを標準的な臨床試験実施基準に従ってモニタリングする。
【０２７０】
結果
試験の結果は、組成物1aまたは1bが基準化合物に比べて優れた空腹時トリグリセリド低下効果を示すことを示す。この効果は絶食投与条件および/または摂食投与条件下で見られる。組成物1aまたは1bの投与は、他の脂質パラメータ(HDLコレステロール、総コレステロール、非HDLコレステロール、VLDLコレステロールなど)、血小板機能、および以下のうち1つまたは複数に対する、ベースラインおよび基準化合物に比べて有利な効果を示す: アポリポタンパク質A-I(apo A-I)、アポリポタンパク質B(apo B)、apo A-I/apo B比、リポタンパク質(a)(Lp[a])、リポタンパク質関連ホスホリパーゼA2(Lp-PLA2)、低密度リポタンパク質(LDL)の粒子数および粒径、酸化LDL、C反応性タンパク質(CRP)、高感度C反応性タンパク質(HSCRP)、細胞内接着分子1(ICAM-1)、E-セレクチン、P-セレクチン、血管細胞接着分子1(VCAM-1)または表面抗原分類106(CD106)、インターロイキン1β(IL-1β)、インターロイキン2(IL-2)、インターロイキン6(IL-6)、インターロイキン8(IL-8)、インターロイキン10(IL-10)、インターロイキン12(IL-12)、インターロイキン15(IL-15)、インターロイキン18(IL-18)、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、腫瘍壊死因子β(TNF-β)、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター1(PAI-1)、ホモシステイン、トロンボキサンB2(TXB2)、トロンボキサンA2(TXA2)、2,3-ジノルトロンボキサンB2、遊離脂肪酸(FFA)、血清アミロイドA1、血清アミロイドA2、血清アミロイドA3、血清アミロイドA4、チオバルビツール酸(TBA)反応性物質、アディポネクチン(GBP-28)、ヘモグロビンA1c(HbA1c)、マクロファージコロニー刺激因子(M-CSF)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、フィブリノーゲン、フィブリンD二量体、血小板由来マイクロパーティクル、平均血小板容積(MPV)、血小板亜集団、心拍数、収縮期血圧および拡張期血圧、活性化B細胞の核内因子κ軽鎖エンハンサー(NF-κβ)、アデノシン二リン酸誘発性血小板凝集、血小板内皮細胞接着分子(PECAM-1)、ビトロネクチン受容体(αvβv)、ならびに糖タンパク質IIb/IIIa(gpIIIb/IIIa)。この効果はVASCEPA(登録商標)で観察された効果よりも有利である。組成物1の投与は、LDLコレステロールなどの他の非HDL脂質パラメータに対する、ベースラインおよび基準化合物に比べて有利な影響を示すか、最小限の影響を示すか、または影響を示さない。代替試験設計では、この試験番号5は組成物1aまたは1bの代わりに特定の用量レベルの組成物2、3、または4を用いて行われる。
【０２７１】
好ましい態様の説明
1. 少なくとも50%のω3脂肪酸、その塩または誘導体を含むが、エイコサペンタエン酸(EPA; C20:5-n3)およびドコサペンタエン酸(DPA; C22:5-n3)を含み、かつEPA:DHA比が20:1よりも大きい、脂肪酸組成物。
2. 少なくとも60%のω3脂肪酸、その塩または誘導体を含むが、エイコサペンタエン酸(EPA; C20:5-n3)およびドコサペンタエン酸(DPA; C22:5-n3)を含み、かつEPA:DHA比が20:1よりも大きい、脂肪酸組成物。
3. 少なくとも70%のω3脂肪酸、その塩または誘導体を含むが、エイコサペンタエン酸(EPA; C20:5-n3)およびドコサペンタエン酸(DPA; C22:5-n3)を含み、かつEPA:DHA比が20:1よりも大きい、脂肪酸組成物。
4. 少なくとも75%のω3脂肪酸、その塩または誘導体を含むが、エイコサペンタエン酸(EPA; C20:5-n3)およびドコサペンタエン酸(DPA; C22:5-n3)を含み、かつEPA:DHA比が20:1よりも大きい、脂肪酸組成物。
5. 少なくとも80%のω3脂肪酸、その塩または誘導体を含むが、エイコサペンタエン酸(EPA; C20:5-n3)およびドコサペンタエン酸(DPA; C22:5-n3)を含み、かつEPA:DHA比が20:1よりも大きい、脂肪酸組成物。
6. 少なくとも85%のω3脂肪酸、その塩または誘導体を含むが、エイコサペンタエン酸(EPA; C20:5-n3)およびドコサペンタエン酸(DPA; C22:5-n3)を含み、かつEPA:DHA比が20:1よりも大きい、脂肪酸組成物。
7. 少なくとも90%のω3脂肪酸、その塩または誘導体を含むが、エイコサペンタエン酸(EPA; C20:5-n3)およびドコサペンタエン酸(DPA; C22:5-n3)を含み、かつEPA:DHA比が20:1よりも大きい、脂肪酸組成物。
8. 少なくとも95%のω3脂肪酸、その塩または誘導体を含むが、エイコサペンタエン酸(EPA; C20:5-n3)およびドコサペンタエン酸(DPA; C22:5-n3)を含み、かつEPA:DHA比が20:1よりも大きい、脂肪酸組成物。
9. 少なくとも2%のドコサペンタエン酸(DPA; C22:5-n3)を含む、好ましい態様1〜8の1つに記載の組成物。
10. 少なくとも4%のドコサペンタエン酸(DPA; C22:5-n3)を含む、好ましい態様1〜8の1つに記載の組成物。
11. 少なくとも5%のドコサペンタエン酸(DPA; C22:5-n3)を含む、好ましい態様1〜8の1つに記載の組成物。
12. 少なくとも6%のドコサペンタエン酸(DPA; C22:5-n3)を含む、好ましい態様1〜8の1つに記載の組成物。
13. 少なくとも7%のドコサペンタエン酸(DPA; C22:5-n3)を含む、好ましい態様1〜8の1つに記載の組成物。
14. 少なくとも8%のドコサペンタエン酸(DPA; C22:5-n3)を含む、好ましい態様1〜8の1つに記載の組成物。
15. 少なくとも10%のドコサペンタエン酸(DPA; C22:5-n3)を含む、好ましい態様1〜8の1つに記載の組成物。
16. 少なくとも12%のドコサペンタエン酸(DPA; C22:5-n3)を含む、好ましい態様1〜8の1つに記載の組成物。
17. 少なくとも15%のドコサペンタエン酸(DPA; C22:5-n3)を含む、好ましい態様1〜8の1つに記載の組成物。
18. 95%以下のEPAを含む、好ましい態様1〜17の1つに記載の組成物。
19. 10%以下のω6脂肪酸を含む、好ましい態様1〜17の1つに記載の組成物。
20. 7%以下のω6脂肪酸を含む、好ましい態様1〜17の1つに記載の組成物。
21. 5%以下のω6脂肪酸を含む、好ましい態様1〜17の1つに記載の組成物。
22. 3%以下のω6脂肪酸を含む、好ましい態様1〜17の1つに記載の組成物。
23. 5%以下のアラキドン酸(C22:4-n6)を含む、好ましい態様1〜22の1つに記載の組成物。
24. 4%以下のアラキドン酸(C22:4-n6)を含む、好ましい態様1〜22の1つに記載の組成物。
25. 3%以下のアラキドン酸(C22:4-n6)を含む、好ましい態様1〜22の1つに記載の組成物。
26. 2%以下のアラキドン酸(C22:4-n6)を含む、好ましい態様1〜22の1つに記載の組成物。
27. 1%以下のアラキドン酸(C22:4-n6)を含む、好ましい態様1〜22の1つに記載の組成物。
28. ヘンエイコサペンタエン酸(C21:5-n3)も含む、好ましい態様1〜27の一つに記載の組成物。
29. 少なくとも0.01%のヘンエイコサペンタエン酸(C21:5-n3)を含む、好ましい態様1〜27の1つに記載の組成物。
30. 少なくとも0.1%のヘンエイコサペンタエン酸(C21:5-n3)を含む、好ましい態様1〜27の1つに記載の組成物。
31. 少なくとも0.3%のヘンエイコサペンタエン酸(C21:5-n3)を含む、好ましい態様1〜27の1つに記載の組成物。
32. 少なくとも0.5%のヘンエイコサペンタエン酸(C21:5-n3)を含む、好ましい態様1〜27の1つに記載の組成物。
33. 少なくとも1%のヘンエイコサペンタエン酸(C21:5-n3)を含む、好ましい態様1〜27の1つに記載の組成物。
34. 少なくとも2%のヘンエイコサペンタエン酸(C21:5-n3)を含む、好ましい態様1〜27の1つに記載の組成物。
35. 少なくとも3%のヘンエイコサペンタエン酸(C21:5-n3)を含む、好ましい態様1〜27の1つに記載の組成物。
36. 少なくとも4%のヘンエイコサペンタエン酸(C21:5-n3)を含む、好ましい態様1〜27の1つに記載の組成物。
37. 少なくとも5%のヘンエイコサペンタエン酸(C21:5-n3)を含む、好ましい態様1〜27の一つに記載の組成物。
38. ω3ペンタエン酸ではない5%以下のω3脂肪酸を含む、好ましい態様1〜37の一つに記載の組成物。
39. ω3ペンタエン酸ではない4%以下のω3脂肪酸を含む、好ましい態様1〜37の1つに記載の組成物。
40. ω3ペンタエン酸ではない3%以下のω3脂肪酸を含む、好ましい態様1〜37の1つに記載の組成物。
41. ω3ペンタエン酸ではない2%以下のω3脂肪酸を含む、好ましい態様1〜37の1つに記載の組成物。
42. ω3ペンタエン酸ではない1.5%以下のω3脂肪酸を含む、好ましい態様1〜37の1つに記載の組成物。
43. ω3ペンタエン酸ではない1.25%以下のω3脂肪酸を含む、好ましい態様1〜37の1つに記載の組成物。
44. ω3ペンタエン酸ではない1%以下のω3脂肪酸を含む、好ましい態様1〜37の1つに記載の組成物。
45. 前記EPA:DPA比が99:1〜1:99である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
46. 前記EPA:DPA比が60:1〜1:60である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
47. 前記EPA:DPA比が50:1〜1:10である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
48. 前記EPA:DPA比が40:1〜1:3である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
49. 前記EPA:DPA比が40:1〜1:2である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
50. 前記EPA:DPA比が40:1〜1:1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
51. 前記EPA:DPA比が30:1〜1:1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
52. 前記EPA:DPA比が20:1〜1:1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
53. 前記EPA:DPA比が10:1〜1:1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
54. 前記EPA:DPA比が5:1〜1:1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
55. 前記EPA:DPA比が10:1〜2:1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
56. 前記EPA:DPA比が20:1〜2:1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
57. 前記EPA:DPA比が30:1〜2:1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
58. 前記EPA:DPA比が40:1〜2:1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
59. 前記EPA:DPA比が50:1〜2:1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
60. 前記EPA:DPA比が10:1〜3:1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
61. 前記EPA:DPA比が20:1〜3:1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
62. 前記EPA:DPA比が30:1〜3:1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
63. 前記EPA:DPA比が40:1〜3:1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
64. 前記EPA:DPA比が50:1〜3:1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
65. 前記EPA:DPA比が60:1〜3:1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
66. 前記EPA:DPA比が10:1〜5:1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
67. 前記EPA:DPA比が20:1〜5:1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
68. 前記EPA:DPA比が30:1〜5:1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
69. 前記EPA:DPA比が40:1〜5:1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
70. 前記EPA:DPA比が50:1〜5:1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
71. 前記EPA:DPA比が60:1〜5:1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
72. 前記EPA:DPA比が20:1〜10:1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
73. 前記EPA:DPA比が30:1〜10:1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
74. 前記EPA:DPA比が40:1〜10:1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
75. 前記EPA:DPA比が50:1〜10:1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
76. 前記EPA:DPA比が60:1〜10:1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
77. 前記EPA:DPA比が100:1〜10:1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
78. 55%〜95%のEPAを含む、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
79. 60%〜95%のEPAを含む、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
80. 65%〜95%のEPAを含む、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
81. 70%〜95%のEPAを含む、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
82. 75%〜95%のEPAを含む、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
83. 80%〜95%のEPAを含む、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
84. 85%〜95%のEPAを含む、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
85. 90%〜95%のEPAを含む、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
86. 1%〜3%のDPAを含む、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
87. 1%〜5%のDPAを含む、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
88. 2%〜10%のDPAを含む、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
89. 3%〜20%のDPAを含む、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
90. 3%〜30%のDPAを含む、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
91. 3%〜50%のDPAを含む、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
92. 3%〜75%のDPAを含む、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
93. 3%〜90%のDPAを含む、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
94. 脂肪酸がエチルエステルとして存在する、好ましい態様1〜93の1つに記載の脂肪酸組成物。
95. 脂肪酸が遊離脂肪酸として存在する、好ましい態様1〜93の1つに記載の脂肪酸組成物。
96. 脂肪酸が、ジグリセリド形態のエステルとして存在する、好ましい態様1〜93の1つに記載の脂肪酸組成物。
97. 脂肪酸が、トリグリセリド形態のエステルとして存在する、好ましい態様1〜93の1つに記載の脂肪酸組成物。
98. 前記組成物の脂肪酸を酸化から保護するのに十分な濃度で好適な抗酸化物質も含む、好ましい態様94〜97の1つに記載の脂肪酸組成物。
99. エイコサペンタエン酸とドコサペンタエン酸の量が100〜10,000mgの量で存在する、好ましい態様94〜98に記載の組成物の1つを含む薬学的に好適な製剤。
100. エイコサペンタエン酸とドコサペンタエン酸の量が250〜1,250mgの量で存在する、好ましい態様94〜98に記載の組成物の1つを含む薬学的に好適な製剤または剤形。
101. エイコサペンタエン酸とドコサペンタエン酸の量が500〜1,100mgの量で存在する、好ましい態様94〜98に記載の組成物の1つを含む薬学的に好適な製剤または剤形。
102. エイコサペンタエン酸とドコサペンタエン酸の量が100〜10,000mgの量で存在する、好ましい態様94〜98に記載の組成物の1つを含む薬学的に好適な製剤または剤形。
103. 一日量100〜10,000mgでの対象に対する好ましい態様94〜102の1つに記載の製剤または剤形の投与方法または処置方法。
104. 一日量500〜5,000mgでの対象に対する好ましい態様94〜102の1つに記載の製剤または剤形の投与方法または処置方法。
105. 一日量1,500〜4,100mgでの対象に対する好ましい態様94〜102の1つに記載の製剤または剤形の投与方法または処置方法。
106. 前記対象が、非常に高いトリグリセリドを有している(500mg/dLまたは500mg/dL超)と診断された患者である、好ましい態様103〜105に記載の処置方法。
107. 前記対象が、高いトリグリセリドを有している(200mg/dLまたは200mg/dL超、但し500mg/dL未満)と診断された患者である、好ましい態様103〜105に記載の処置方法。
108. 前記対象が、スタチンでの処置を既に受けておりその後に高いトリグリセリドを有している(200mg/dLまたは200mg/dL超、但し500mg/dL未満)と診断された患者である、好ましい態様103〜105に記載の処置方法。
109. 前記対象が、TG 200〜499mg/dLおよびLDLコレステロール 190mg/dLまたは190mg/dL超を有している混合型脂質異常症と診断された患者である、好ましい態様103〜105に記載の処置方法。
110. 前記対象が、TG 300〜700mg/dLおよびLDLコレステロール 190mg/dLまたは190mg/dL超を有している混合型脂質異常症と診断された患者である、好ましい態様103〜105に記載の処置方法。
111. 前記対象が、TG 200〜499mg/dLおよび非HDLコレステロール 200mg/dLまたは200mg/dL超を有している混合型脂質異常症と診断された患者である、好ましい態様103〜105に記載の処置方法。
112. 前記対象が、TG 300〜700mg/dLおよび非HDLコレステロール 200mg/dLまたは200mg/dL超を有している混合型脂質異常症と診断された患者である、好ましい態様103〜105に記載の処置方法。
113. 前記対象が、TG 200〜499mg/dLおよびLDLコレステロール 160mg/dLまたは160mg/dL超を有している混合型脂質異常症と診断された患者である、好ましい態様103〜105に記載の処置方法。
114. 前記対象が、TG 300〜700mg/dLおよびLDLコレステロール 160mg/dLまたは160mg/dL超を有している混合型脂質異常症と診断された患者である、好ましい態様103〜105に記載の処置方法。
115. 前記対象が、TG 200〜499mg/dLおよび非HDLコレステロール 160mg/dLまたは160mg/dL超を有している混合型脂質異常症と診断された患者である、好ましい態様103〜105に記載の処置方法。
116. 前記対象が、TG 300〜700mg/dLおよび非HDLコレステロール 160mg/dLまたは160mg/dL超を有している混合型脂質異常症と診断された患者である、好ましい態様103〜105に記載の処置方法。
117. 前記対象が、TG 200〜499mg/dLおよびLDLコレステロール 130mg/dLまたは130mg/dL超を有している混合型脂質異常症と診断された患者である、好ましい態様103〜105に記載の処置方法。
118. 前記対象が、TG 300〜700mg/dLおよびLDLコレステロール 130mg/dLまたは130mg/dL超を有している混合型脂質異常症と診断された患者である、好ましい態様103〜105に記載の処置方法。
119. 前記対象が、TG 200〜499mg/dLおよび非HDLコレステロール 130mg/dLまたは130mg/dL超を有している混合型脂質異常症と診断された患者である、好ましい態様103〜105に記載の処置方法。
120. 前記対象が、TG 300〜700mg/dLおよび非HDLコレステロール 130mg/dLまたは130mg/dL超を有している混合型脂質異常症と診断された患者である、好ましい態様103〜105に記載の処置方法。
121. 前記対象が、心血管イベントの危険性が実質的に増大していると診断/評価された患者である、好ましい態様103〜105に記載の処置方法。
122. 前記対象が、糖尿病と診断された患者である、好ましい態様103〜105に記載の処置方法。
123. 前記対象が、前糖尿病またはメタボリックシンドロームと診断された患者である、好ましい態様103〜105に記載の処置方法。
124. 処置によって血中、血清、または血漿のトリグリセリドレベルの有意な減少が生じる、好ましい態様103〜123の1つに記載の処置方法。
125. 処置によって血中、血清、または血漿のトリグリセリドレベルの有意な減少が生じるが、血中、血清、または血漿のLDLコレステロールレベルが有意に増加しない、好ましい態様103〜123の1つに記載の処置方法。
126. 処置によって血中、血清、または血漿の総コレステロールレベルの有意な減少が生じる、好ましい態様103〜123の1つに記載の処置方法。
127. 処置によって血中、血清、または血漿の非HDLコレステロールレベルの有意な減少が生じる、好ましい態様103〜123の1つに記載の処置方法。
128. 処置によって血中、血清、または血漿のLDLコレステロールレベルの有意な減少が生じる、好ましい態様103〜123の1つに記載の処置方法。
129. 処置によって血中、血清、または血漿のVLDLコレステロールレベルの有意な減少が生じる、好ましい態様103〜123の1つに記載の処置方法。
130. 処置によって血中、血清、または血漿のVLDLコレステロールレベルの有意な減少が生じるが、血中、血清、または血漿のLDLコレステロールレベルが有意に増加しない、好ましい態様103〜123の1つに記載の処置方法。
131. 処置によって血中、血清、または血漿のapo-Bレベルの有意な減少が生じる、好ましい態様103〜123の1つに記載の処置方法。
132. 処置によって血中、血清、または血漿のapo-C-IIIレベルの有意な減少が生じる、好ましい態様103〜123の1つに記載の処置方法。
133. 処置によって血中、血清、または血漿のLP-PLA2レベルの有意な減少が生じる、好ましい態様103〜123の1つに記載の処置方法。
134. 処置によって血中、血清、または血漿のhs-CRPレベルの有意な減少が生じる、好ましい態様103〜123の1つに記載の処置方法。
135. 処置によって血中、血清、または血漿のHDLコレステロールレベルの有意な増加が生じる、好ましい態様103〜123の1つに記載の処置方法。
136. 処置によって血中、血清、または血漿のapo-Aレベルの有意な増加が生じる、好ましい態様103〜123の1つに記載の処置方法。
137. 処置によって、特定の心血管イベントに罹患する危険性の有意な減少が生じる、好ましい態様103〜123の1つに記載の処置方法。
138. 8時間またはそれ未満のTmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の低脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
139. 6時間またはそれ未満のTmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の低脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
140. 5時間またはそれ未満のTmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の低脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
141. 4時間またはそれ未満のTmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の低脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
142. 8時間またはそれ未満のTmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の絶食条件下での投与方法または処置方法。
143. 6時間またはそれ未満のTmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の絶食条件下での投与方法または処置方法。
144. 5時間またはそれ未満のTmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の絶食条件下での投与方法または処置方法。
145. 4時間またはそれ未満のTmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の絶食条件下での投与方法または処置方法。
146. 同一投与条件下でのLOVAZA(登録商標)の場合のEPA+DPA+DHA Tmaxよりも短いEPA+DPA+DHA Tmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の低脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
147. 同一投与条件下でのLOVAZA(登録商標)の場合のEPA+DPA+DHA Tmaxよりも短いEPA+DPA+DHA Tmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の絶食条件下での投与方法または処置方法。
148. 同一投与条件下でのAMR101の場合のEPA+DPA Tmaxよりも短いEPA+DPA Tmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の低脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
149. 同一投与条件下でのAMR101の場合のEPA+DPA Tmaxよりも短いEPA+DPA Tmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の絶食条件下での投与方法または処置方法。
150. 同一投与条件下でのLOVAZA(登録商標)の場合の総ω3 FA Tmaxよりも短い総ω3 FA Tmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の低脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
151. 同一投与条件下でのLOVAZA(登録商標)の場合の総ω3 FA Tmaxよりも短い総ω3 FA Tmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の絶食条件下での投与方法または処置方法。
152. 同一投与条件下でのAMR101の場合の総ω3 FA Tmaxよりも短い総ω3 FA Tmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の低脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
153. 同一投与条件下でのAMR101の場合の総ω3 FA Tmaxよりも短い総ω3 FA Tmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の絶食条件下での投与方法または処置方法。
154. 同一投与条件下でのLOVAZA(登録商標)の場合のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxの少なくとも110%のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の高脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
155. 同一投与条件下でのLOVAZA(登録商標)の場合のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxの少なくとも120%のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の高脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
156. 同一投与条件下でのLOVAZA(登録商標)の場合のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxの少なくとも130%のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の高脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
157. 同一投与条件下でのLOVAZA(登録商標)の場合のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxの少なくとも140%のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の高脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
158. 同一投与条件下でのLOVAZA(登録商標)の場合のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxの少なくとも150%のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の高脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
159. 同一投与条件下でのLOVAZA(登録商標)の場合のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxの少なくとも150%のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の低脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
160. 同一投与条件下でのLOVAZA(登録商標)の場合のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxの少なくとも200%のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の低脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
161. 同一投与条件下でのLOVAZA(登録商標)の場合のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxの少なくとも300%のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の低脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
162. 同一投与条件下でのLOVAZA(登録商標)の場合のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxの少なくとも400%のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の低脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
163. 同一投与条件下でのLOVAZA(登録商標)の場合のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxの少なくとも500%のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の低脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
164. 同一投与条件下でのLOVAZA(登録商標)の場合のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxの少なくとも600%のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の低脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
165. 同一投与条件下でのLOVAZA(登録商標)の場合のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxの少なくとも150%のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の絶食条件下での投与方法または処置方法。
166. 同一投与条件下でのLOVAZA(登録商標)の場合のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxの少なくとも200%のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の絶食条件下での投与方法または処置方法。
167. 同一投与条件下でのLOVAZA(登録商標)の場合のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxの少なくとも300%のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の絶食条件下での投与方法または処置方法。
168. 同一投与条件下でのLOVAZA(登録商標)の場合のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxの少なくとも400%のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の絶食条件下での投与方法または処置方法。
169. 同一投与条件下でのLOVAZA(登録商標)の場合のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxの少なくとも500%のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の絶食条件下での投与方法または処置方法。
170. 同一投与条件下でのLOVAZA(登録商標)の場合のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxの少なくとも600%のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の絶食条件下での投与方法または処置方法。
171. 同一投与条件下でのLOVAZA(登録商標)の場合のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxの少なくとも700%のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の絶食条件下での投与方法または処置方法。
172. 同一投与条件下でのLOVAZA(登録商標)の場合のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCの少なくとも110%のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の高脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
173. 同一投与条件下でのLOVAZA(登録商標)の場合のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCの少なくとも120%のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の高脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
174. 同一投与条件下でのLOVAZA(登録商標)の場合のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCの少なくとも130%のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の高脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
175. 同一投与条件下でのLOVAZA(登録商標)の場合のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCの少なくとも140%のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の高脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
176. 同一投与条件下でのLOVAZA(登録商標)の場合のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCの少なくとも150%のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の高脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
177. 同一投与条件下でのLOVAZA(登録商標)の場合のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCの少なくとも150%のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の低脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
178. 同一投与条件下でのLOVAZA(登録商標)の場合のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCの少なくとも200%のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の低脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
179. 同一投与条件下でのLOVAZA(登録商標)の場合のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCの少なくとも300%のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の低脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
180. 同一投与条件下でのLOVAZA(登録商標)の場合のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCの少なくとも400%のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の低脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
181. 同一投与条件下でのLOVAZA(登録商標)の場合のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCの少なくとも500%のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の低脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
182. 同一投与条件下でのLOVAZA(登録商標)の場合のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCの少なくとも600%のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の低脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
183. 同一投与条件下でのLOVAZA(登録商標)の場合のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCの少なくとも150%のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の絶食条件下での投与方法または処置方法。
184. 同一投与条件下でのLOVAZA(登録商標)の場合のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCの少なくとも200%のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の絶食条件下での投与方法または処置方法。
185. 同一投与条件下でのLOVAZA(登録商標)の場合のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCの少なくとも300%のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の絶食条件下での投与方法または処置方法。
186. 同一投与条件下でのLOVAZA(登録商標)の場合のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCの少なくとも400%のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の絶食条件下での投与方法または処置方法。
187. 同一投与条件下でのLOVAZA(登録商標)の場合のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCの少なくとも500%のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の絶食条件下での投与方法または処置方法。
188. 同一投与条件下でのLOVAZA(登録商標)の場合のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCの少なくとも600%のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の絶食条件下での投与方法または処置方法。
189. 同一投与条件下でのLOVAZA(登録商標)の場合のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCの少なくとも700%のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の絶食条件下での投与方法または処置方法。
190. 同一投与条件下でのAMR101の場合のEPA+DPA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxの少なくとも110%のEPA+DPA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の高脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
191. 同一投与条件下でのAMR101の場合のEPA+DPA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxの少なくとも120%のEPA+DPA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の高脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
192. 同一投与条件下でのAMR101の場合のEPA+DPA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxの少なくとも130%のEPA+DPA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の高脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
193. 同一投与条件下でのAMR101の場合のEPA+DPA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxの少なくとも140%のEPA+DPA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の高脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
194. 同一投与条件下でのAMR101の場合のEPA+DPA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxの少なくとも150%のEPA+DPA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の高脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
195. 同一投与条件下でのAMR101の場合のEPA+DPA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxの少なくとも150%のEPA+DPA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の低脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
196. 同一投与条件下でのAMR101の場合のEPA+DPA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxの少なくとも200%のEPA+DPA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の低脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
197. 同一投与条件下でのAMR101の場合のEPA+DPA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxの少なくとも300%のEPA+DPA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の低脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
198. 同一投与条件下でのAMR101の場合のEPA+DPA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxの少なくとも400%のEPA+DPA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の低脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
199. 同一投与条件下でのAMR101の場合のEPA+DPA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxの少なくとも500%のEPA+DPA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の低脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
200. 同一投与条件下でのAMR101の場合のEPA+DPA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxの少なくとも600%のEPA+DPA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の低脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
201. 同一投与条件下でのAMR101の場合のEPA+DPA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxの少なくとも150%のEPA+DPA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の絶食条件下での投与方法または処置方法。
202. 同一投与条件下でのAMR101の場合のEPA+DPA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxの少なくとも200%のEPA+DPA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の絶食条件下での投与方法または処置方法。
203. 同一投与条件下でのAMR101の場合のEPA+DPA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxの少なくとも300%のEPA+DPA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の絶食条件下での投与方法または処置方法。
204. 同一投与条件下でのAMR101の場合のEPA+DPA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxの少なくとも400%のEPA+DPA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の絶食条件下での投与方法または処置方法。
205. 同一投与条件下でのAMR101の場合のEPA+DPA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxの少なくとも500%のEPA+DPA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の絶食条件下での投与方法または処置方法。
206. 同一投与条件下でのAMR101の場合のEPA+DPA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxの少なくとも600%のEPA+DPA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の絶食条件下での投与方法または処置方法。
207. 同一投与条件下でのAMR101の場合のEPA+DPA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxの少なくとも700%のEPA+DPA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の絶食条件下での投与方法または処置方法。
208. 同一投与条件下でのAMR101の場合のEPA+DPA AUCまたは総ω3 FA AUCの少なくとも110%のEPA+DPA AUCまたは総ω3 FA AUCが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の高脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
209. 同一投与条件下でのAMR101の場合のEPA+DPA AUCまたは総ω3 FA AUCの少なくとも120%のEPA+DPA AUCまたは総ω3 FA AUCが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の高脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
210. 同一投与条件下でのAMR101の場合のEPA+DPA AUCまたは総ω3 FA AUCの少なくとも130%のEPA+DPA AUCまたは総ω3 FA AUCが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の高脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
211. 同一投与条件下でのAMR101の場合のEPA+DPA AUCまたは総ω3 FA AUCの少なくとも140%のEPA+DPA AUCまたは総ω3 FA AUCが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の高脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
212. 同一投与条件下でのAMR101の場合のEPA+DPA AUCまたは総ω3 FA AUCの少なくとも150%のEPA+DPA AUCまたは総ω3 FA AUCが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の高脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
213. 同一投与条件下でのAMR101の場合のEPA+DPA AUCまたは総ω3 FA AUCの少なくとも150%のEPA+DPA AUCまたは総ω3 FA AUCが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の低脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
214. 同一投与条件下でのAMR101の場合のEPA+DPA AUCまたは総ω3 FA AUCの少なくとも200%のEPA+DPA AUCまたは総ω3 FA AUCが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の低脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
215. 同一投与条件下でのAMR101の場合のEPA+DPA AUCまたは総ω3 FA AUCの少なくとも300%のEPA+DPA AUCまたは総ω3 FA AUCが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の低脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
216. 同一投与条件下でのAMR101の場合のEPA+DPA AUCまたは総ω3 FA AUCの少なくとも400%のEPA+DPA AUCまたは総ω3 FA AUCが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の低脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
217. 同一投与条件下でのAMR101の場合のEPA+DPA AUCまたは総ω3 FA AUCの少なくとも500%のEPA+DPA AUCまたは総ω3 FA AUCが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の低脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
218. 同一投与条件下でのAMR101の場合のEPA+DPA AUCまたは総ω3 FA AUCの少なくとも600%のEPA+DPA AUCまたは総ω3 FA AUCが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の低脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
219. 同一投与条件下でのAMR101の場合のEPA+DPA AUCまたは総ω3 FA AUCの少なくとも150%のEPA+DPA AUCまたは総ω3 FA AUCが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の絶食条件下での投与方法または処置方法。
220. 同一投与条件下でのAMR101の場合のEPA+DPA AUCまたは総ω3 FA AUCの少なくとも200%のEPA+DPA AUCまたは総ω3 FA AUCが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の絶食条件下での投与方法または処置方法。
221. 同一投与条件下でのAMR101の場合のEPA+DPA AUCまたは総ω3 FA AUCの少なくとも300%のEPA+DPA AUCまたは総ω3 FA AUCが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の絶食条件下での投与方法または処置方法。
222. 同一投与条件下でのAMR101の場合のEPA+DPA AUCまたは総ω3 FA AUCの少なくとも400%のEPA+DPA AUCまたは総ω3 FA AUCが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の絶食条件下での投与方法または処置方法。
223. 同一投与条件下でのAMR101の場合のEPA+DPA AUCまたは総ω3 FA AUCの少なくとも500%のEPA+DPA AUCまたは総ω3 FA AUCが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の絶食条件下での投与方法または処置方法。
224. 同一投与条件下でのAMR101の場合のEPA+DPA AUCまたは総ω3 FA AUCの少なくとも600%のEPA+DPA AUCまたは総ω3 FA AUCが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の絶食条件下での投与方法または処置方法。
225. 同一投与条件下でのAMR101の場合のEPA+DPA AUCまたは総ω3 FA AUCの少なくとも700%のEPA+DPA AUCまたは総ω3 FA AUCが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の絶食条件下での投与方法または処置方法。
226. 同一投与条件下でのEPANOVA(商標)の場合のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxの少なくとも100%のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の高脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
227. 同一投与条件下でのEPANOVA(商標)の場合のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxの少なくとも105%のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の高脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
228. 同一投与条件下でのEPANOVA(商標)の場合のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxの少なくとも110%のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の高脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
229. 同一投与条件下でのEPANOVA(商標)の場合のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxの少なくとも120%のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の高脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
230. 同一投与条件下でのEPANOVA(商標)の場合のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxの少なくとも130%のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の高脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
231. 同一投与条件下でのEPANOVA(商標)の場合のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxの少なくとも140%のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の高脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
232. 同一投与条件下でのEPANOVA(商標)の場合のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxの少なくとも100%のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の低脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
233. 同一投与条件下でのEPANOVA(商標)の場合のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxの少なくとも105%のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の低脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
234. 同一投与条件下でのEPANOVA(商標)の場合のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxの少なくとも110%のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の低脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
235. 同一投与条件下でのEPANOVA(商標)の場合のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxの少なくとも120%のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の低脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
236. 同一投与条件下でのEPANOVA(商標)の場合のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxの少なくとも130%のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の低脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
237. 同一投与条件下でのEPANOVA(商標)の場合のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxの少なくとも140%のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の低脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
238. 同一投与条件下でのEPANOVA(商標)の場合のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxの少なくとも100%のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の絶食条件下での投与方法または処置方法。
239. 同一投与条件下でのEPANOVA(商標)の場合のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxの少なくとも105%のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の絶食条件下での投与方法または処置方法。
240. 同一投与条件下でのEPANOVA(商標)の場合のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxの少なくとも110%のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の絶食条件下での投与方法または処置方法。
241. 同一投与条件下でのEPANOVA(商標)の場合のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxの少なくとも120%のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の絶食条件下での投与方法または処置方法。
242. 同一投与条件下でのEPANOVA(商標)の場合のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxの少なくとも130%のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の絶食条件下での投与方法または処置方法。
243. 同一投与条件下でのEPANOVA(商標)の場合のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxの少なくとも140%のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の絶食条件下での投与方法または処置方法。
244. 同一投与条件下でのEPANOVA(商標)の場合のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxの少なくとも150%のEPA+DPA+DHA Cmaxまたは総ω3 FA Cmaxが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の絶食条件下での投与方法または処置方法。
245. 同一投与条件下でのEPANOVA(商標)の場合のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCの少なくとも100%のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の高脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
246. 同一投与条件下でのEPANOVA(商標)の場合のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCの少なくとも105%のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の高脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
247. 同一投与条件下でのEPANOVA(商標)の場合のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCの少なくとも110%のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の高脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
248. 同一投与条件下でのEPANOVA(商標)の場合のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCの少なくとも120%のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の高脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
249. 同一投与条件下でのEPANOVA(商標)の場合のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCの少なくとも130%のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の高脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
250. 同一投与条件下でのEPANOVA(商標)の場合のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCの少なくとも140%のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の高脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
251. 同一投与条件下でのEPANOVA(商標)の場合のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCの少なくとも100%のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の低脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
252. 同一投与条件下でのEPANOVA(商標)の場合のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCの少なくとも105%のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の低脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
253. 同一投与条件下でのEPANOVA(商標)の場合のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCの少なくとも110%のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の低脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
254. 同一投与条件下でのEPANOVA(商標)の場合のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCの少なくとも120%のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の低脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
255. 同一投与条件下でのEPANOVA(商標)の場合のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCの少なくとも130%のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の低脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
256. 同一投与条件下でのEPANOVA(商標)の場合のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCの少なくとも140%のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の低脂肪食条件下での投与方法または処置方法。
257. 同一投与条件下でのEPANOVA(商標)の場合のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCの少なくとも100%のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の絶食条件下での投与方法または処置方法。
258. 同一投与条件下でのEPANOVA(商標)の場合のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCの少なくとも105%のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の絶食条件下での投与方法または処置方法。
259. 同一投与条件下でのEPANOVA(商標)の場合のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCの少なくとも110%のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の絶食条件下での投与方法または処置方法。
260. 同一投与条件下でのEPANOVA(商標)の場合のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCの少なくとも120%のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の絶食条件下での投与方法または処置方法。
261. 同一投与条件下でのEPANOVA(商標)の場合のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCの少なくとも130%のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の絶食条件下での投与方法または処置方法。
262. 同一投与条件下でのEPANOVA(商標)の場合のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCの少なくとも140%のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の絶食条件下での投与方法または処置方法。
263. 同一投与条件下でのEPANOVA(商標)の場合のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCの少なくとも150%のEPA+DPA+DHA AUCまたは総ω3 FA AUCが得られる、好ましい態様103〜105の1つに記載の絶食条件下での投与方法または処置方法。
264. EPA対DPA(EPA:DPA)の比が15:1〜8:1である、請求項1に記載の組成物。
265. 脂肪酸を含み、該脂肪酸の少なくとも50重量%がω3-ペンタエン酸、その塩、エステル、または誘導体を含み、エイコサペンタエン酸(EPA)、ドコサペンタエン酸(DPA)、およびドコサヘキサエン酸(DHA)を含み、かつDHA対EPA(DHA:EPA)の比が1:20未満であり、かつDHA対DPA(DHA:DPA)の比が2:1未満である、経口投与可能な組成物。
【図１】
2019172697.tif 000018
【図２】
2019172697.tif 000019
【図３】
2019172697.tif 000020
【手続補正書】
【提出日】令和1年7月19日(2019.7.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
脂肪酸を含み、該脂肪酸の少なくとも50重量%がω3脂肪酸、その塩、エステル、または誘導体を含み、該ω3脂肪酸がエイコサペンタエン酸(EPA)、ドコサペンタエン酸(DPA)、およびドコサヘキサエン酸(DHA)を含み、かつDHA対EPA(DHA:EPA)の比が1:20未満であり、かつDHA対DPA(DHA:DPA)の比が2:1未満である、薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
本発明は、それを必要とする対象におけるトリグリセリドレベルなどの脂質パラメータを減少させる方法であって、該対象に脂肪酸を含む経口投与可能な(orally administrable)組成物を投与する段階を含み、該脂肪酸の少なくとも50重量%がω3脂肪酸、その塩、エステル、または誘導体を含み、該ω3脂肪酸がエイコサペンタエン酸(EPA; C20:5-n3)、ドコサペンタエン酸(DPA; C22:5-n3)、およびドコサヘキサエン酸(DHA; C22:6-n3)を含み、DHA対EPA(DHA:EPA)の比が1:20未満であり、かつDHA対DPA(DHA:DPA)の比が2:1未満である、方法を提供する。
[本発明1001]
脂肪酸を含み、該脂肪酸の少なくとも50重量%がω3脂肪酸、その塩、エステル、または誘導体を含み、該ω3脂肪酸がエイコサペンタエン酸(EPA)、ドコサペンタエン酸(DPA)、およびドコサヘキサエン酸(DHA)を含み、かつDHA対EPA(DHA:EPA)の比が1:20未満であり、かつDHA対DPA(DHA:DPA)の比が2:1未満である、薬学的組成物。
[本発明1002]
前記DHA:EPAの比が1:50未満である、本発明1001の薬学的組成物。
[本発明1003]
前記DHA:EPAの比が1:99未満である、本発明1001の薬学的組成物。
[本発明1004]
前記DHA:DPAの比が1:1未満である、本発明1001の薬学的組成物。
[本発明1005]
前記DHA:DPAの比が1:5未満である、本発明1001の薬学的組成物。
[本発明1006]
EPA対DPA(EPA:DPA)の比が30:1〜1:1である、本発明1001の薬学的組成物。
[本発明1007]
EPA対DPA(EPA:DPA)の比が20:1〜5:1である、本発明1001の薬学的組成物。
[本発明1008]
DHAを脂肪酸の総量の5%未満の量で含む、本発明1001の薬学的組成物。
[本発明1009]
EPAを脂肪酸の総量の約80%〜約90%の量で含む、本発明1001の薬学的組成物。
[本発明1010]
EPAを脂肪酸の総量の約85%の量で含む、本発明1001の薬学的組成物。
[本発明1011]
DPAを脂肪酸の総量の約5%〜約15%の量で含む、本発明1001の薬学的組成物。
[本発明1012]
DPAを脂肪酸の総量の約8%〜約10%の量で含む、本発明1001の薬学的組成物。
[本発明1013]
HPAを脂肪酸の総量の2%〜5%の量でさらに含む、本発明1001の薬学的組成物。
[本発明1014]
HPAを脂肪酸の総量の3%〜4%の量で含む、本発明1001の薬学的組成物。
[本発明1015]
DPA遊離脂肪酸またはDPAの塩、エステル、もしくは誘導体を含む、本発明1001の薬学的組成物。
[本発明1016]
EPA遊離脂肪酸またはEPAの塩、エステル、もしくは誘導体を含む、本発明1001の薬学的組成物。
[本発明1017]
エイコサペンタエン酸(EPA)を脂肪酸の総量の約70%〜約95%の量で含み、
かつ、ドコサペンタエン酸(DPA)およびドコサヘキサエン酸(DHA)をさらに含み、
脂肪酸の総量の5%以下のDHAを含み、かつDHA:DPAの比が1:1であるかまたはそれを下回る、薬学的組成物。
[本発明1018]
EPAを脂肪酸の総量の約80%〜約90%の量で含む、本発明1017の薬学的組成物。
[本発明1019]
エイコサペンタエン酸(EPA)を約750mg/g〜約950mg/gの量で含み、
かつ、ドコサペンタエン酸(DPA)およびドコサヘキサエン酸(DHA)をさらに含み、
脂肪酸の総量の5%以下のDHAを含み、かつDHA:DPAの比が1:1であるかまたはそれを下回る、薬学的組成物。
[本発明1020]
EPAを約800mg/g〜900mg/gの量で含む、本発明1019の薬学的組成物。
[本発明1021]
エイコサペンタエン酸(EPA)を約1000mg〜約5000mgの一日量で含み、
かつ、ドコサペンタエン酸(DPA)およびドコサヘキサエン酸(DHA)をさらに含み、
脂肪酸の総量の5%以下のDHAを含み、かつDHA:DPAの比が1:1であるかまたはそれを下回る、薬学的組成物。
[本発明1022]
EPAを、約1735mg〜約1855mg、約2520mg〜約2780mg、および約3360mg〜約3710mgからなる群より選択される一日量で含む、本発明1021の薬学的組成物。
[本発明1023]
EPAを、約1750〜約1950mg、約2650mg〜約2950mg、および約3500mg〜約3900mgからなる群より選択される一日量で含む、本発明1022の薬学的組成物。
[本発明1024]
対象におけるトリグリセリドレベルをベースライン空腹時トリグリセリドレベルから減少させる方法であって、該対象に脂肪酸を含む組成物を投与する段階を含み、該脂肪酸の少なくとも50重量%がω3脂肪酸、その塩、エステル、または誘導体を含み、該ω3脂肪酸がエイコサペンタエン酸(EPA)、ドコサペンタエン酸(DPA)、およびドコサヘキサエン酸(DHA)を含み、かつDHA対EPA(DHA:EPA)の比が1:20未満であり、かつDHA対DPA(DHA:DPA)の比が2:1未満である、方法。
[本発明1025]
DHA:EPAの比が1:50未満である、本発明1024の方法。
[本発明1026]
DHA:EPAの比が1:99未満である、本発明1024の方法。
[本発明1027]
DHA:DPAの比が1:1未満である、本発明1024の方法。
[本発明1028]
DHA:DPAの比が1:5未満である、本発明1024の方法。
[本発明1029]
EPA対DPA(EPA:DPA)の比が30:1〜1:1である、本発明1024の方法。
[本発明1030]
EPA対DPA(EPA:DPA)の比が20:1〜5:1である、本発明1024の方法。
[本発明1031]
前記組成物がEPAを脂肪酸の総量の約80%〜約90%の量で含む、本発明1024の方法。
[本発明1032]
前記組成物がEPAを脂肪酸の総量の約85%の量で含む、本発明1024の方法。
[本発明1033]
前記組成物がDPAを脂肪酸の総量の約5%〜約15%の量で含む、本発明1024の方法。
[本発明1034]
前記組成物がDPAを脂肪酸の総量の約8%〜約10%の量で含む、本発明1024の方法。
[本発明1035]
前記組成物がHPAを脂肪酸の総量の2%〜5%の量でさらに含む、本発明1024の方法。
[本発明1036]
前記組成物がHPAを脂肪酸の総量の3%〜4%の量で含む、本発明1024の方法。
[本発明1037]
前記対象のLDLコレステロールレベルが減少する、本発明1024の方法。
[本発明1038]
前記対象の前記ベースライントリグリセリドレベルが150mg/dL超である、本発明1024の方法。
[本発明1039]
前記対象の前記トリグリセリドレベルが200mg/dL〜499mg/dLである、本発明1024の方法。
[本発明1040]
前記組成物が、DPA遊離脂肪酸またはDPAの塩、エステル、もしくは誘導体を含む、本発明1024の方法。
[本発明1041]
前記組成物が、EPA遊離脂肪酸またはEPAの塩、エステル、もしくは誘導体を含む、本発明1024の方法。
[本発明1042]
脂質パラメータが、総コレステロール、apo-B、およびapo-C-IIIからなる群より選択される、対象における脂質パラメータレベルをベースライン脂質パラメータレベルから減少させる方法であって、
該対象に脂肪酸を含む組成物を投与する段階を含み、該脂肪酸の少なくとも50重量%がω3脂肪酸、その塩、エステル、または誘導体を含み、該ω3脂肪酸がエイコサペンタエン酸(EPA)、ドコサペンタエン酸(DPA)、およびドコサヘキサエン酸(DHA)を含み、かつDHA対EPA(DHA:EPA)の比が1:20未満であり、かつDHA対DPA(DHA:DPA)の比が2:1未満である、方法。
[本発明1043]
対象における非HDLコレステロールレベルをベースライン非HDLコレステロールレベルから減少させる方法であって、
該対象に脂肪酸を含む組成物を投与する段階を含み、該脂肪酸の少なくとも50重量%がω3脂肪酸、その塩、エステル、または誘導体を含み、該ω3脂肪酸がエイコサペンタエン酸(EPA)、ドコサペンタエン酸(DPA)、およびドコサヘキサエン酸(DHA)を含み、かつDHA対EPA(DHA:EPA)の比が1:20未満であり、かつDHA対DPA(DHA:DPA)の比が2:1未満である、方法。
[本発明1044]
対象におけるHDLコレステロールレベルをベースラインレベルから増加させる方法であって、
該対象に脂肪酸を含む組成物を投与する段階を含み、該脂肪酸の少なくとも50重量%がω3脂肪酸、その塩、エステル、または誘導体を含み、該ω3脂肪酸がエイコサペンタエン酸(EPA)、ドコサペンタエン酸(DPA)、およびドコサヘキサエン酸(DHA)を含み、かつDHA対EPA(DHA:EPA)の比が1:20未満であり、かつDHA対DPA(DHA:DPA)の比が2:1未満である、方法。
[本発明1045]
対象におけるapo-Aレベルをベースラインレベルから増加させる方法であって、
該対象に脂肪酸を含む組成物を投与する段階を含み、該脂肪酸の少なくとも50重量%がω3脂肪酸、その塩、エステル、または誘導体を含み、かつ該ω3脂肪酸がエイコサペンタエン酸(EPA)、ドコサペンタエン酸(DPA)、およびドコサヘキサエン酸(DHA)を含み、かつDHA対EPA(DHA:EPA)の比が1:20未満であり、かつDHA対DPA(DHA:DPA)の比が2:1未満である、方法。