(57)【要約】      （修正有）【課題】メラノコルチン−４受容体（ＭＣ４Ｒ）の調節物質（例えば、アゴニスト及びアンタゴニスト）であるポリペプチド化合物の提供。【解決手段】下記の構造式のポリペプチド又はその医薬的に許容される塩であって、式中、Ｒ１は、−Ｈ、またはＣ１−Ｃ６アシルであり；Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ５であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ａ１は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｈｉｓ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、またはＴｚＡｌａから選択されるアミノ酸残基である。2019172693.tif 000035【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式（Ｉ）の単離されたポリペプチド：
【化１】
2019172693.tif 000026
またはその医薬的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ１は、−Ｈ、またはＣ１−Ｃ６アシルであり；
Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ５であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立
して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ａ１は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｈｉｓ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ
、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、またはＴｚＡｌ
ａから選択されるアミノ酸残基であるか；または
Ａ１は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ
１８アリール、置換されていてもよいＣ５−Ｃ１８ヘテロアリール、アリール部分が置換
されていてもよいＣ６−Ｃ１８アリールであり、アルキル部分が置換されていてもよいＣ
１−Ｃ１２アルキルであるアラルキル、またはヘテロアリール部分が置換されていてもよ
いＣ５−Ｃ１８ヘテロアリールであり、アルキル部分が置換されていてもよいＣ１−Ｃ１
２アルキルであるヘテロアラルキルから選択される部分であるか；または
Ａ１が存在しないか；または
Ａ２およびＡ８は、それぞれ独立して、Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、
Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄｂｕ、またはＤｐｒから選択されるアミノ酸残基であり、Ａ２および
Ａ８は、対で、それぞれの側鎖の間に共有結合を生成することができるように選択され；
Ａ３は、Ａｌａ、Ｔｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ
、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ、Ｓａｒ、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、Ａｉｂから選択
されるアミノ酸残基であるか、または
Ａ３は、存在しないか、または
Ａ３は、残基Ｙであり、Ｙは、以下の構造式
【化２】
2019172693.tif 000027
によって表されるアミノ酸から選択されるアミノ酸であり、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＣＨ３、フェニルまたはベンジルで
あり；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３
、フェニル、ベンジル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＣＨ３、または−ＯＨであり；
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ４１、Ｒ４２およびＲ４３は、それぞれ独立して
、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、フェニル、ベンジル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＣＨ３、ま
たは−ＯＨであり；
Ａ４は、存在しないか、または、Ａｔｃ、Ａｌａ、ＱＡｌａ、Ａｉｂ、Ｓａｒ、Ｓｅｒ
、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、置換されていてもよいＨｉｓ、Ｔｒｐ、Ｔ
ｙｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｓＣｈｐから選択されるアミノ酸、または残基Ｘであり、Ｘは、
以下の構造式
【化３】
2019172693.tif 000028
2019172693.tif 000029
によって表されるアミノ酸から選択されるアミノ酸であり、
式中、
Ｒ５１およびＲ５２は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＣＨ３、フェニル、またはベンジル
であり；
Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３およびＲ６４は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３
、フェニル、ベンジル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＣＨ３、または−ＯＨであり；
Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ８１、Ｒ８２およびＲ８３は、それぞれ独立して
、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、フェニル、ベンジル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＣＨ３、ま
たは−ＯＨであり；
Ａ５は、置換されていてもよいＰｈｅ、置換されていてもよい１−Ｎａｌ、または置換
されていてもよい２−Ｎａｌであり；
Ａ６は、Ａｒｇであり；
Ａ７は、Ｔｒｐであり、
任意のアミノ酸残基は、Ｌ−配座またはＤ−配座のいずれかであり、但し、
（１）Ａ３およびＡ４は、両方とも非存在ではなく；
（２）Ａ４がアミノ酸である場合、Ａ３は、ＡｉｂでもＧｌｙでもなく；
（３）Ａ４がＨｉｓであり、Ａ５がＤ−Ｐｈｅまたは２−Ｎａｌである場合、Ａ３は、
Ｄ−アミノ酸でもＬ−Ａｌａでもなく；
（４）Ａ２およびＡ８が、それぞれ、Ｃｙｓ、ｈＣｙｓまたはＰｅｎから選択される場
合、
（ａ）Ａ４が存在しないとき、Ａ３は、Ｌ−Ｈｉｓではなく；
（ｂ）Ａ３が存在しないとき、Ａ４は、Ｌ−Ｈｉｓではなく；
（ｃ）Ａ４がＨｉｓであるとき、Ａ３は、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、またはＬｙｓではない、
ポリペプチド。
【請求項２】
Ｒ１が、−Ｈ、またはＣ１−Ｃ６アシルであり；
Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４、または−ＯＲ５であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独
立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ａ１は、存在しないか；または
Ａ１は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｈｉｓ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ
、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、またはＴｚＡｌ
ａから選択されるアミノ酸残基であるか；または
Ａ１は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ
１８アリール、置換されていてもよいＣ５−Ｃ１８ヘテロアリール、アリール部分が置換
されていてもよいＣ６−Ｃ１８アリールであり、アルキル部分が置換されていてもよいＣ
１−Ｃ１２アルキルであるアラルキル、またはヘテロアリール部分が置換されていてもよ
いＣ５−Ｃ１８ヘテロアリールであり、アルキル部分が置換されていてもよいＣ１−Ｃ１
２アルキルであるヘテロアラルキルから選択される部分であり；
Ａ２およびＡ８は、それぞれ独立して、Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、
Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄｂｕ、またはＤｐｒから選択されるアミノ酸残基であり、Ａ２および
Ａ８は、対で、それぞれの側鎖の間に共有結合を生成することができるように選択され；
Ａ３は、存在しないか、または、Ａｌａ、Ｔｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、
Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ、Ｓａｒ、Ｇｌｙ、
Ａｓｎ、Ａｉｂから選択されるアミノ酸残基であり；
Ａ４は、存在しないか、または、Ａｔｃ、Ａｌａ、ＱＡｌａ、Ａｉｂ、Ｓａｒ、Ｓｅｒ
、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、置換されていてもよいＨｉｓ、Ｔｒｐ、Ｔ
ｙｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｓＣｈｐから選択されるアミノ酸残基、または残基Ｘであり、Ｘ
はＸは、以下の構造式
【化４】
2019172693.tif 000030
によって表されるアミノ酸から選択されるアミノ酸であり、
Ａ５は、置換されていてもよいＰｈｅ、置換されていてもよい１−Ｎａｌ、または置換
されていてもよい２−Ｎａｌであり；
Ａ６は、Ａｒｇであり；
Ａ７は、Ｔｒｐであり、
任意のアミノ酸残基は、Ｌ−配座またはＤ−配座のいずれかである、請求項１に記載の
単離されたポリペプチド。
【請求項３】
Ａ３がＤ−アミノ酸である、請求項１または２に記載のポリペプチド。
【請求項４】
Ａ４がＬ−アミノ酸である、請求項１または２に記載のポリペプチド。
【請求項５】
Ａ４が存在しない、請求項１または２に記載のポリペプチド。
【請求項６】
Ａ５が、置換されていてもよいＤ−Ｐｈｅである、請求項１〜５に記載のポリペプチド
。
【請求項７】
Ａ５が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＮ、アミン、−ＮＯ２、または
−ＯＣＨ３から選択される置換基を有する５個の芳香族炭素のいずれかで置換されていて
もよい、請求項１〜６に記載のポリペプチド。
【請求項８】
Ａ５が、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（２’−Ｆ）、Ｐｈｅ（２’−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（２’−Ｂｒ）
、Ｐｈｅ（２’−Ｉ）、Ｐｈｅ（２’−ＣＮ）、Ｐｈｅ（２’−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（２’
−ＯＣＨ３）、Ｐｈｅ（２’−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（２’−ＮＯ２）、Ｐｈｅ（３’−Ｆ）
、Ｐｈｅ（３’−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（３’−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（３’−Ｉ）、Ｐｈｅ（３’−
ＣＮ）、Ｐｈｅ（３’−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（３’−ＯＣＨ３）、Ｐｈｅ（３’−ＣＦ３）
、Ｐｈｅ（３’−ＮＯ２）、Ｐｈｅ（４’−Ｆ）、Ｐｈｅ（４’−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（４’
−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４’−Ｉ）、Ｐｈｅ（４’−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４’−ＣＨ３）、Ｐｈ
ｅ（４’−ＯＣＨ３）、Ｐｈｅ（４’−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４’−ＮＯ２）、Ｐｈｅ（４
’−ｔ−Ｂｕ）、Ｐｈｅ（２’，４’−ジＦ）、Ｐｈｅ（２’，４’−ジＣｌ）、Ｐｈｅ
（２’，４’−ジＢｒ）、Ｐｈｅ（２’，４’−ジＩ）、Ｐｈｅ（２’，４’−ジ−ＣＮ
）、Ｐｈｅ（２’，４’−ジ−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（２’，４’−ジ−ＯＣＨ３）、Ｐｈｅ
（３’，４’−ジＦ）、Ｐｈｅ（３’，４’−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３’，４’−ジＢｒ）
、Ｐｈｅ（３’，４’−ジＩ）、Ｐｈｅ（３’，４’−ジ−ＣＮ）、Ｐｈｅ（３’，４’
−ジ−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（３’，４’−ジ−ＯＣＨ３）、Ｐｈｅ（３’，５’−ジＦ）、
Ｐｈｅ（３’，５’−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３’，５’−ジＢｒ）、Ｐｈｅ（３’，５’−
ジＩ）、Ｐｈｅ（３’、５’−ジ−ＣＮ）、Ｐｈｅ（３’，５’−ジＣＨ３）、Ｐｈｅ（
３’，５’−ジ−ＯＣＨ３）、またはＰｈｅ（３’，４’，５’−トリＦ）から選択され
るＤ−アミノ酸残基である、請求項１〜６に記載のポリペプチド。
【請求項９】
Ａ４が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＮ、アミン、−ＮＯ２、または
−ＯＣＨ３から選択される置換基で、任意の置換位置で置換されていてもよいＨｉｓであ
る、請求項１〜４または６〜８に記載のポリペプチド。
【請求項１０】
以下の構造式のいずれかによって表される、請求項１または２に記載のポリペプチド、
またはその医薬的に許容される塩。
【化５】
2019172693.tif 000031
2019172693.tif 000032
【請求項１１】
以下の構造式のいずれかによって表される、請求項１または２に記載のポリペプチド、
またはその医薬的に許容される塩。
【化６】
2019172693.tif 000033
【請求項１２】
以下の構造式のいずれかによって表される、請求項１または２に記載のポリペプチド、
またはその医薬的に許容される塩。
【化７】
2019172693.tif 000034
【請求項１３】
Ａ４は、Ａｔｃ、Ａｌａ、ＱＡｌａ、Ａｉｂ、Ｓａｒ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｈｙ
ｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、置換されたＨｉｓ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｓＣｈｐか
ら選択されるアミノ酸残基、または残基Ｘである、請求項１または２に記載のポリペプチ
ド。
【請求項１４】
以下の構造式：
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ（３−Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒ
ｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号３６）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ（１−Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒ
ｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号３７）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−
Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号９）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−
Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号８）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−
Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号７）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−
Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号３８）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−
Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号３９）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒ
ｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号４０）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−
Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号２）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｐｈｅ（ｐ−Ｆ）−Ａｒｇ
−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号４）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｔｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−
Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号４１）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−ＱＡｌａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ
−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号４２）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−ｓＣｈｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ
−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号４３）、または
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｘ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙ
ｓ］−ＮＨ２（配列番号４４）のいずれか１つによって表されるか、またはその医薬的に
許容される塩である、請求項１３に記載のポリペプチド。
【請求項１５】
以下の構造式：
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−
ＮＨ２；（配列番号１５）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ
］−ＮＨ２；（配列番号１４）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ
］−ＮＨ２；（配列番号４５）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｇｌｕ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｄｐｒ］
−ＮＨ２；（配列番号２６）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｄｐｒ］−Ｎ
Ｈ２；（配列番号２７）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−
ＮＨ２；（配列番号４６）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｓａｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−
ＮＨ２；（配列番号４７）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−
ＮＨ２；（配列番号４８）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ
］−ＮＨ２；（配列番号４９）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−
ＮＨ２；（配列番号５０）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｄ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ
］−ＮＨ２；（配列番号５１）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ］−
ＮＨ２；（配列番号５２）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｄ−Ｐｅｎ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ｈＣ
ｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号５３）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ｈＣｙｓ
］−ＮＨ２；（配列番号１７）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｐｅｎ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ｈＣｙｓ
］−ＮＨ２；（配列番号５４）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｄ−ｈＣｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃ
ｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号５５）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−
ＮＨ２；（配列番号２０）、または
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ
］−ＮＨ２（配列番号５６）のいずれか１つによって表されるか、またはその医薬的に許
容される塩である、請求項１または２に記載のポリペプチド。
【請求項１６】
Ａ３は、Ｔｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ
、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ、Ｓａｒ、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、またはＡｉｂから選択さ
れるアミノ酸残基であり；
Ａ４は、Ａｔｃ、Ａｌａ、ＱＡｌａ、Ａｉｂ、Ｓａｒ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｈｙ
ｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、置換されたＨｉｓ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｓＣｈｐか
ら選択されるアミノ酸残基、または残基Ｘである、請求項１または２に記載のポリペプチ
ド。
【請求項１７】
以下の構造式：
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙ
ｓ］−ＮＨ２；（配列番号５７）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−
Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号１１）、または
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｈｉｓ（１−Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒ
ｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号５８）のいずれかによって表されるか、または
その医薬的に許容される塩である、請求項１６に記載のポリペプチド。
【請求項１８】
以下の構造式：
Ａｃ−ＴｚＡｌａ−シクロ［Ｃｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−
Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号５９）、または
Ａｃ−Ｇｌｕ−シクロ［Ｃｙｓ−ＡＩａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙ
ｓ］−ＮＨ２（配列番号６０）のいずれかによって表されるか、またはその医薬的に許容
される塩である、請求項１または２に記載のポリペプチド。
【請求項１９】
以下の構造式：
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ（１−Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒ
ｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号３７）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−
Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号８）、または
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−
Ｃｙｓ］−ＮＨ２  （配列番号７）のいずれかによって表されるか、またはその医薬的に
許容される塩である、請求項１または２に記載のポリペプチド。
【請求項２０】
以下の構造式：
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ（１−Ｍｅ）−Ｄ−２−Ｎａｌ−
Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号６４）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒ
ｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号６５）、または
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒ
ｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号６６）のいずれかによって表されるか、またはその医薬
的に許容される塩である、請求項１または２に記載のポリペプチド。
【請求項２１】
以下の構造式：
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ（１−Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒ
ｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＯＨ；（配列番号６７）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−
Ｃｙｓ］−ＯＨ；（配列番号６８）、または
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−
Ｃｙｓ］−ＯＨ（配列番号６９）のいずれかによって表されるか、またはその医薬的に許
容される塩である、請求項１または２に記載のポリペプチド。
【請求項２２】
以下の構造式：
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−
Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号６１）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−
Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号６２）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ｔｌｅ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−
Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号６３）、または
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−
Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号１０）のいずれかの単離されたポリペプチド、またはその医
薬的に許容される塩。
【請求項２３】
ＭＣ４Ｒの調節に応答性の障害を処置することが必要な対象において、ＭＣ４Ｒの調節
に応答性の障害を処置する方法であって、有効な量の請求項１または２に記載のポリペプ
チド、またはその医薬的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項２４】
ＭＣ４Ｒの調節に応答性の障害は、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満、インスリン耐性、
代謝症候群、男性勃起不全、女性性機能障害、非アルコール性脂肪肝疾患、または非アル
コール性脂肪性肝炎である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
医薬的に許容される担体中に請求項１または２に記載のポリペプチドまたはその医薬的
に許容される塩を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１３年３月１５日に出願された米国仮出願番号第６１／７９０，４６９
号の利益を請求する。上記出願の教示は、本明細書に参考により組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
肥満、代謝症候群、インスリン耐性および糖尿病のような障害は、国家的な健康管理の
費用を顕著に増加させ、罹患した個人、その家族および介護者の生活の質に重篤な影響を
与えることがある。これらの障害の発生は増加しつつあり、流行病の規模に近づきつつあ
る。従って、これらの障害を処置するための組成物および方法のための必要性が存在する
。
【発明の概要】
【０００３】
本発明は、メラノコルチン−４受容体（ＭＣ４Ｒ）の調節物質であるポリペプチド化合
物、およびこれを含む医薬組成物に関する。
【０００４】
特定の実施形態では、ポリペプチド化合物は、以下の構造式（Ｉ）の単離されたポリペ
プチド：
【化１】
2019172693.tif 000002
【０００５】
またはその医薬的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ１は、−Ｈ、またはＣ１−Ｃ６アシルであり；
Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ５であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立
して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ａ１は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｈｉｓ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ
、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、またはＴｚＡｌ
ａから選択されるアミノ酸残基であるか；または
Ａ１は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ
１８アリール、置換されていてもよいＣ５−Ｃ１８ヘテロアリール、アリール部分が置換
されていてもよいＣ６−Ｃ１８アリールであり、アルキル部分が置換されていてもよいＣ
１−Ｃ１２アルキルであるアラルキル、またはヘテロアリール部分が置換されていてもよ
いＣ５−Ｃ１８ヘテロアリールであり、アルキル部分が置換されていてもよいＣ１−Ｃ１
２アルキルであるヘテロアラルキルから選択される部分であるか；または
Ａ２およびＡ８は、それぞれ独立して、Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、
Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄｂｕ、またはＤｐｒから選択されるアミノ酸残基であり、Ａ２および
Ａ８は、対で、それぞれの側鎖の間に共有結合を生成することができるように選択され；
Ａ３は、存在しないか、またはＡｌａ、Ｔｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、Ｐ
ｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ、Ｓａｒ、Ｇｌｙ、Ａ
ｓｎ、Ａｉｂから選択されるアミノ酸残基であるか、または残基Ｙであり、Ｙは、以下の
構造式
【化２】
2019172693.tif 000003
【０００６】
によって表されるアミノ酸から選択されるアミノ酸であり、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＣＨ３、フェニルまたはベンジルで
あり；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３
、フェニル、ベンジル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＣＨ３、または−ＯＨであり；
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ４１、Ｒ４２およびＲ４３は、それぞれ独立して
、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、フェニル、ベンジル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＣＨ３、ま
たは−ＯＨであり；
Ａ４は、存在しないか、または、Ａｔｃ、Ａｌａ、ＱＡｌａ、Ａｉｂ、Ｓａｒ、Ｓｅｒ
、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、置換されていてもよいＨｉｓ、Ｔｒｐ、Ｔ
ｙｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｓＣｈｐから選択されるアミノ酸、または残基Ｘであり、Ｘは、
以下の構造式
【化３】
2019172693.tif 000004
【０００７】
によって表されるアミノ酸から選択されるアミノ酸であり、
式中、
Ｒ５１およびＲ５２は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＣＨ３、フェニル、またはベンジル
であり；
Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３およびＲ６４は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３
、フェニル、ベンジル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＣＨ３、または−ＯＨであり；
Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ８１、Ｒ８２およびＲ８３は、それぞれ独立して
、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、フェニル、ベンジル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＣＨ３、ま
たは−ＯＨであり；
Ａ５は、置換されていてもよいＰｈｅ、置換されていてもよい１−Ｎａｌ、または置換
されていてもよい２−Ｎａｌであり；
Ａ６は、Ａｒｇであり；
Ａ７は、Ｔｒｐであり、
任意のアミノ酸残基は、Ｌ−配座またはＤ−配座のいずれかであり、但し、
（１）Ａ３およびＡ４は、両方とも非存在ではなく；
（２）Ａ４がアミノ酸である場合、Ａ３は、ＡｉｂでもＧｌｙでもなく；
（３）Ａ４がＨｉｓであり、Ａ５がＤ−Ｐｈｅまたは２−Ｎａｌである場合、Ａ３は、
Ｄ−アミノ酸でもＬ−Ａｌａでもなく；
（４）Ａ２およびＡ８が、それぞれ、Ｃｙｓ、ｈＣｙｓまたはＰｅｎから選択される場
合、
（ａ）Ａ４が存在しないとき、Ａ３は、Ｌ−Ｈｉｓではなく；
（ｂ）Ａ３が存在しないとき、Ａ４は、Ｌ−Ｈｉｓではなく；
（ｃ）Ａ４がＨｉｓであるとき、Ａ３は、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、またはＬｙｓではない、
ポリペプチドである。
【０００８】
本発明はまた、処置することが必要な対象において、ＭＣ４Ｒの調節に応答性の障害を
処置する方法に関する。この方法は、本明細書に記載のＭＣ４Ｒ調節の有効な量を対象に
投与することを含む。特定の実施形態では、ＭＣ４Ｒの調節に応答性の障害としては、１
型糖尿病、２型糖尿病、肥満、インスリン耐性、代謝症候群、男性勃起不全、女性性機能
障害、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール摂取障害を含
む物質乱用の障害、悪液質、炎症および不安症が挙げられる。
【０００９】
特定の実施形態では、本発明の化合物および組成物は、メラノコルチン−１受容体（Ｍ
Ｃ１Ｒ）と比較して、ＭＣ４Ｒおよびメラノコルチン−３受容体（ＭＣ３Ｒ）に対する高
い選択性および効能を有する。本発明の化合物および組成物は、血圧の影響の増加、心拍
数の増加のような望ましくない副作用、性的刺激および皮膚色素沈着の増加に対する望ま
しくない副作用を減らすか、またはなくすことができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の実施形態の例の記載は、以下のとおりである。
【００１１】
（用語）
ペプチドを定義するために用いられる専門用語は、典型的には、当該技術分野で使用さ
れる用語であり、Ｎ末端のアミノ基は、左側に現れ、Ｃ末端のカルボキシル基は右側に現
れる。
【００１２】
本明細書で使用される場合、用語「アミノ酸」は、天然に存在するアミノ酸および非天
然アミノ酸の両方を含む。特に記載がない限り、本明細書に記載される化合物中にみられ
るすべてのアミノ酸およびその残基は、Ｄ配座またはＬ配座のいずれかであってもよい。
【００１３】
本明細書に記載される方法を実施するのに有用な本発明の化合物は、１つ以上のキラル
中心を有していてもよく、そのため、多くの立体異性体の形態で存在していてもよい。す
べての立体異性体およびこれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる。ラセミ体化合物は
、キラル固定相を有する分取ＨＰＬＣおよびカラムのいずれかを用いて分離されてもよく
、または、当業者に公知の方法を利用して分割し、個々のエナンチオマーを得てもよい。
それに加えて、キラル中間体化合物を分割し、これを使用して本発明のキラル化合物を調
製してもよい。
【００１４】
本明細書に記載される化合物は、１つ以上の互変異性体の形態で存在していてもよい。
すべての互変異性体およびこれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる。
【００１５】
特に定義されていない限り、本明細書に使用されるすべての技術用語および科学用語は
、本発明が属する分野の当業者が一般的に理解しているのと同じ意味を有する。本明細書
に述べられるあらゆる刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、本明細書に参考と
して組み込まれる。
【表１】
2019172693.tif 000005
2019172693.tif 000006
2019172693.tif 000007
【００１６】
特に記載がない限り、本開示のアミノ酸のすべての省略語（例えば、Ａｌａ）は、アミ
ノ酸残基を指す（すなわち、構造−ＮＨ−Ｃ（Ｒ）（Ｒ’）−ＣＯ−を表し、ＲおよびＲ
’は、それぞれ、独立して、水素またはアミノ酸側鎖である（例えば、Ａｌａの場合、Ｒ
＝ＣＨ３およびＲ’＝−Ｈ、またはＲとＲ’が接続して環系を形成していてもよい）。
【００１７】
ポリペプチド末端にある「Ａｃ」または「ＮＨ２」の表示は、それぞれ、対応する末端
がアシル化されているか、またはアミド化されていることを示す。
【００１８】
「アミノ酸側鎖の間の共有結合」という句は、問題としている２つのアミノ酸残基の側
鎖が、それぞれ、互いに共有結合を生成することができる官能基を含むことを意味する。
このような結合の例としては、Ｃｙｓ側鎖、ｈＣｙｓ側鎖またはＰｅｎ側鎖によって作ら
れるジスルフィド架橋、および１つのアミノ酸側鎖のアミノ基と、別のアミノ酸側鎖のカ
ルボキシ基とによって作られるアミド結合（例えば、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、
ＤｂｕまたはＤｐｒ）が挙げられる。例となる実施形態では、アミノ酸は、対で、それぞ
れの側鎖の間に共有結合を生成することができるように選択することができる。アミノ酸
側鎖の間の共有結合が生成するとき、ポリペプチドが環化してもよい。このような環状ポ
リペプチドは、構造式によって、または略記法「ｃ（）」または「シクロ（）」を用いる
ことによって示されてもよい。例えば、「−ｃ（Ｃｙｓ−Ｃｙｓ）−」または「−シクロ
（Ｃｙｓ−Ｃｙｓ）−」は、
【化４】
2019172693.tif 000008
【００１９】
の構造を示し、一方、「−ｃ（Ａｓｐ−Ｌｙｓ）−」または「−シクロ（Ａｓｐ−Ｌｙｓ
）−」は、構造
【化５】
2019172693.tif 000009
【００２０】
を示す。
【００２１】
単独で用いられるか、または「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」、「ア
ルキルアミン」のようなもっと大きな部分の一部として使用される「アルキル」は、特定
の数の炭素を有し、典型的には１〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和脂
肪族基を指す。さらに特定的には、脂肪族基は、１〜８個、１〜６個、または１〜４個の
炭素原子を有していてもよい。この用語は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどの基によっ
て例示される。
【００２２】
「ハロアルキル」は、１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。
【００２３】
「ハロゲン」および「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
【００２４】
「シアノ」は、−ＣＮ基を指す。
【００２５】
「Ｐｈ」は、フェニル基を指す。
【００２６】
「カルボニル」は、二価の−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【００２７】
単独で用いられるか、または「アラルキル」のようなもっと大きな部分の一部として使
用される「アリール」は、１個または複数の縮合した環を有する、６〜１８個の炭素原子
を有する芳香族炭素環基を指す。用語「アリール」は、シクロアルキル基またはヘテロシ
クロアルキル基に縮合した（１または複数の）芳香族炭素環も含む。アリール基の例とし
ては、フェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、ナフチル、フェアントレニンル
などが挙げられる。
【００２８】
「アリールオキシ」は、−ＯＡｒ基を指し、Ｏは、酸素原子であり、Ａｒは、上に定義
されるようなアリール基である。
【００２９】
「アラルキル」は、少なくとも１つのアルキル水素原子が、アリール部分、例えば、ベ
ンジル、−（ＣＨ２）２フェニル、−（ＣＨ２）３フェニル、−ＣＨ（フェニル）２など
と置き換わったアルキルを指す。
【００３０】
単独で用いられるか、または「ヘテロアラルキル」のようなもっと大きな部分の一部と
して使用される「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１
〜４個のヘテロ原子を含む、５〜１８員環の単環、二環または三環のヘテロ芳香族環系を
指す。用語「ヘテロアリール」は、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基に縮
合した（１または複数の）ヘテロ芳香族環も含む。ヘテロアリール基の特定の例としては
、置換されていてもよいピリジル、ピロリル、ピリミジニル、フリル、チエニル、イミダ
ゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、
１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル
、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサ
ジアゾリル、１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、［
２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾ
リル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、ベンズイ
ミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル
、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチ
リジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４
，３−ｂ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル
、カルバゾリル、キサンテニル、ベンゾキノリル等が挙げられる。
【００３１】
「ヘテロアラルキル」は、少なくとも１つのアルキル水素原子がヘテロアリール部分、
例えば、−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−ピリミジニルなどと置き換わったアルキルを
指す。
【００３２】
「アルコキシ」は、−Ｏ−Ｒ基を指し、Ｒは、「アルキル」、「シクロアルキル」、「
アルケニル」または「アルキニル」である。アルコキシ基の例としては、例えば、メトキ
シ、エトキシ、エテノキシなどが挙げられる。
【００３３】
「ヒドロキシアルキル」および「アルコキシアルキル」は、それぞれヒドロキシおよび
アルコキシで置換されたアルキル基である。
【００３４】
「アミノ」は、−ＮＨ２を意味し、「アルキルアミン」および「ジアルキルアミン」は
、それぞれ−ＮＨＲおよび−ＮＲ２を意味し、Ｒは、アルキル基である。「シクロアルキ
ルアミン」および「ジシクロアルキルアミン」は、それぞれ−ＮＨＲおよび−ＮＲ２を意
味し、Ｒは、シクロアルキル基である。「シクロアルキルアルキルアミン」は、−ＮＨＲ
を意味し、Ｒは、シクロアルキルアルキル基である。「［シクロアルキルアルキル］［ア
ルキル］アミン」は、−Ｎ（Ｒ）２を意味し、Ｒは、シクロアルキルアルキルであり、他
のＲはアルキルである。
【００３５】
「アシル」は、Ｒ”−Ｃ（Ｏ）−を指し、Ｒ”は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ヘテ
ロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、アルキルア
リール、または置換アルキルアリールであり、特定の実施形態の一般式では「Ａｃ」と示
される。
【００３６】
「アルキル」、「アリール」または「ヘテロアリール」などに適した置換基は、本発明
の安定な化合物を生成するものである。適切な置換基の例は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ
、−ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、アリール、ヘテロ
アリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（５〜７員環）ヘテロシクロアルキル、−Ｎ
Ｈ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、（Ｃ１−Ｃ６）アルコ
キシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ
ＯＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣＯＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣＯＮ
Ｈ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣＯＮ（（
Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
ル）２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｓ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ
１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｓ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ（Ｃ１−
Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）
アルキルＣ（Ｓ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
、−ＯＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（
Ｓ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ
２、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
ル）２、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）
Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈまた
は−ＣＯ２Ｈからなる群から選択される。さらに特定的には、置換基は、ハロゲン、−Ｃ
Ｎ、−ＯＨ、−ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１
−Ｃ４）アルコキシ、フェニルおよび（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される。本
発明の骨格内で、前記「置換」は、水素原子が重水素と置き換わった状況を包含すること
も意味し、ｐは、１または２の値を有する整数である。
【００３７】
置換されたＰｈｅに適した置換基としては、任意の芳香族炭素上にある１〜５個の置換
基が挙げられ、置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＮ、アミン、−
ＮＯ２、または−ＯＣＨ３から選択される。例としては、Ｐｈｅ（２’−Ｆ）、Ｐｈｅ（
２’−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（２’−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（２’−Ｉ）、Ｐｈｅ（２’−ＣＮ）、Ｐ
ｈｅ（２’−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（２’−ＯＣＨ３）、Ｐｈｅ（２’−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（
２’−ＮＯ２）、Ｐｈｅ（３’−Ｆ）、Ｐｈｅ（３’−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（３’−Ｂｒ）、
Ｐｈｅ（３’−Ｉ）、Ｐｈｅ（３’−ＣＮ）、Ｐｈｅ（３’−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（３’−
ＯＣＨ３）、Ｐｈｅ（３’−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（３’−ＮＯ２）、Ｐｈｅ（４’−Ｆ）、
Ｐｈｅ（４’−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（４’−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４’−Ｉ）、Ｐｈｅ（４’−Ｃ
Ｎ）、Ｐｈｅ（４’−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４’−ＯＣＨ３）、Ｐｈｅ（４’−ＣＦ３）、
Ｐｈｅ（４’−ＮＯ２）、Ｐｈｅ（４’−ｔ−Ｂｕ）、Ｐｈｅ（２’，４’−ジＦ）、Ｐ
ｈｅ（２’，４’−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（２’，４’−ジＢｒ）、Ｐｈｅ（２’，４’−ジ
Ｉ）、Ｐｈｅ（２’，４’−ジ−ＣＮ）、Ｐｈｅ（２’，４’−ジ−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（
２’，４’−ジ−ＯＣＨ３）、Ｐｈｅ（３’，４’−ジＦ）、Ｐｈｅ（３’，４’−ジＣ
ｌ）、Ｐｈｅ（３’，４’−ジＢｒ）、Ｐｈｅ（３’，４’−ジＩ）、Ｐｈｅ（３’，４
’−ジ−ＣＮ）、Ｐｈｅ（３’，４’−ジ−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（３’，４’−ジ−ＯＣＨ
３）、Ｐｈｅ（３’，５’−ジＦ）、Ｐｈｅ（３’，５’−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３’，５
’−ジＢｒ）、Ｐｈｅ（３’，５’−ジＩ）、Ｐｈｅ（３’、５’−ジ−ＣＮ）、Ｐｈｅ
（３’，５’−ジＣＨ３）、Ｐｈｅ（３’，５’−ジ−ＯＣＨ３）、またはＰｈｅ（３’
，４’，５’−トリＦ）から選択される。
【００３８】
置換されたＨｉｓに適した置換基としては、任意の置換可能な環原子上にある１〜３個
の置換基が挙げられ、置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＮ、アミ
ン、−ＮＯ２、ベンジル、または−ＯＣＨから選択される。例としては、１−メチル−ヒ
スチジンおよび３−メチル−ヒスチジンが挙げられる。
【００３９】
「（アミノ酸）ｎ」という表示は、アミノ酸がｎ回繰り返されていることを意味する。
例えば、「（Ｐｒｏ）２」または「（Ａｒｇ）３」という表示は、プロリン残基またはア
ルギニン残基が、それぞれ２回または３回繰り返されることを意味する。
【００４０】
本明細書に開示されるポリペプチド化合物の医薬的に許容される塩は、本発明に含まれ
る。例えば、アミンまたは他の塩基性基を含む化合物の酸塩は、この化合物と、適切な有
機酸または無機酸とを反応させることによって得ることができ、医薬的に許容されるアニ
オン性塩形態が得られる。アニオン性塩の例としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
安息香酸塩、炭酸水素酸塩、重酒石酸塩、臭化物塩、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩
、炭酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート
、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリ
ルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシン酸
塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳
酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチ
ル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、パモ酸塩、パン
トテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸
塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシ
ル酸塩、トリエチオダイドおよびトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
【００４１】
酸官能基を含む化合物の塩は、適切な塩基と反応させることによって調製することがで
きる。このような医薬的に許容される塩は、塩基を用いて作られ、医薬的に許容されるカ
チオンを与えてもよく、アルカリ金属塩（特に、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ
土類金属塩（特に、カルシウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩およびアンモニウ
ム塩、および生理学的に許容される有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルア
ミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ν，Ν
’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキ
シエチル）アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピ
ペリジン、デヒドロアビエチルアミン、Ν，Ν’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グル
カミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリジン、キニーネ、キノリン）および塩基性アミノ酸
（例えば、リジンおよびアルギニン）から作られる塩が挙げられる。
【００４２】
開示される化合物は、医薬組成物の一部として、許容される医薬担体と合わせて、対象
に投与されてもよい。投与される化合物の配合物は、選択される投与経路に従って、さま
ざまであろう（例えば、溶液、エマルション、カプセル）。適切な医薬担体は、化合物と
相互作用しない不活性成分を含有していてもよい。標準的な医薬配合技術を使用してもよ
く、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ
ｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡに記載され
るような技術を使用してもよい。局所投与に適切な医薬担体としては、例えば、滅菌水、
生理食塩水、静菌性食塩水（０．９％ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコールを含有する食塩水
）、リン酸緩衝化生理食塩水、Ｈａｎｋ溶液、Ｒｉｎｇｅｒ乳酸液などが挙げられる。組
成物をカプセル化するための方法（例えば、硬質ゼラチンまたはシクロデキストランのコ
ーティングにおけるような）は、当該技術分野で公知である（Ｂａｋｅｒら、「Ｃｏｎｔ
ｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｃｔｉｖｅ  Ａｇｅｎ
ｔｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９８６）。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「メラノコルチン−４受容体の調節に応答性の障害」とい
う句は、ＭＣ４Ｒの活性化（刺激する）または阻害によって処置することができる任意の
障害を指す。このような障害の例を、以下に詳細に記載する。
【００４４】
本明細書で使用される場合、用語「調節物質」は、生体機能に影響を与え、標的受容体
と相互作用する化合物を指す。調節物質の例としては、完全アゴニスト、部分アゴニスト
、ニュートラルアンタゴニストおよびインバースアゴニストが挙げられる。
【００４５】
本明細書で使用される場合、用語「アゴニスト」は、その標的、ここではＭＣ４Ｒ、と
相互作用すると（例えば、結合すると）、ＭＣ４Ｒのシグナル伝達活性をその基底レベル
より挙げる、天然に存在するか、または合成による任意の化学化合物を指す。アゴニスト
は、スーパーアゴニスト（すなわち、標的受容体のための内因性アゴニストよりも大きな
最大応答を作り出すことができ、従って、１００％より大きな有効性を有する化合物）、
完全アゴニスト（すなわち、受容体の占拠および活性化の後に最大応答を誘起する化合物
）または部分アゴニスト（すなわち、受容体を活性化することができるが、受容体系の最
大応答を誘起することはできない化合物）であってもよい。ＭＣ４Ｒアゴニストの例を、
以下に詳細に記載する。
【００４６】
本明細書で使用される場合、用語「アンタゴニスト」は、その標的、ここではＭＣ４Ｒ
、と相互作用すると（例えば、結合すると）、用量依存的な様式で、アゴニスト化合物と
ＭＣ４Ｒとのシグナル伝達活性を遮断する、任意の化学化合物を指す。  
本明細書で使用される場合、用語「インバースアゴニスト」は、その標的、ここではＭ
Ｃ４Ｒ、と相互作用すると（例えば、結合すると）、用量依存的な様式で、ＭＣ４Ｒのシ
グナル伝達活性の基底レベルを下げる、任意の化学化合物を指す。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「有効な量」は、標的となる障害を治療的または予防的に
処置するのに十分な治療薬剤または治療薬剤の組み合わせの量を指す。有効な量の例は、
典型的には、約０．０００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約５００ｍｇ／体重ｋｇの範囲である。一
例となる範囲は、約０．０００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇである。例えば、
有効な量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。他の
例では、その範囲は、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇであってもよい。さら
に他の例では、有効な量は、約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ〜５０ｍｇ／体重ｋｇ、または０
．０１ｍｇ／体重ｋｇ〜２０ｍｇ／体重ｋｇの範囲であってもよい。
【００４８】
本明細書で使用される場合、用語「対象」は、哺乳動物、好ましくはヒトを指すが、例
えば、愛玩動物（例えば、イヌ、ネコなど）、農場動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、
ウマなど）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）の獣医学的処置
を必要とする動物も意味することができる。
【００４９】
本明細書で使用される場合、用語「第２の薬剤」は、本明細書に記載されるペプチドと
組み合わせて、本明細書に記載されるペプチド単独で作られる治療効果を高めるか、また
は、本明細書に記載されるペプチドと相乗効果を示す（すなわち、相加効果よりも大きな
組み合わせた効果を示す）任意の活性な医薬成分（ＡＰＩ）を含む。本明細書で使用され
る場合、「高められた治療効果」は、相乗効果以外の方法で向上した治療プロフィールを
含む。高められた治療効果の例としては、本明細書に記載されるペプチドの有効な投薬量
を少なくすること、本明細書に記載されるペプチドの治療ウィンドウを延ばすことなどが
挙げられる。１種類以上の第２の薬剤を投与してもよい。第２の薬剤の例を以下に詳細に
記載する。
【００５０】
第２の薬剤を、本明細書に記載されるペプチドの投与の前、投与と同時、または投与の
後に投与してもよい。従って、本明細書に記載されるペプチドと第２の薬剤を、１つの配
合物として一緒に投与してもよく、別個の配合物で、例えば、同時投与または逐次投与し
てもよい。例えば、本明細書に記載されるペプチドと第２の薬剤を、別個の組成物で逐次
投与し、本明細書に記載されるペプチドを、第２の治療薬剤の前または後に投与してもよ
い。それに加えて、本明細書に記載されるペプチドと第２の薬剤を、同様の投薬スケジュ
ールで投与してもよく、または投与しなくてもよい。例えば、本明細書に記載されるペプ
チドと第２の治療薬剤は、本明細書に記載されるペプチドが、第２の治療薬剤より頻繁に
投与されるように、またはその逆に、第２の治療薬剤が、本明細書に記載されるペプチド
より頻繁に投与されるように、異なる半減期を有していてもよく、および／または異なる
タイムスケールで作用してもよい。最後に、本明細書に記載されるペプチドの後に、第２
の薬剤を投与してもよく、両方の治療薬剤の連続的な適用の結果、さらに治療有効性を高
める。本明細書に記載されるペプチドまたは第２の薬剤のいずれかを急性的または慢性的
に投与してもよい。
【００５１】
本発明の方法または組成物において、第１の量のＭＣ４Ｒ調節物質活性を有する化合物
またはその医薬的に許容される塩と、第２の量の少なくとも１つの第２の薬剤とを一緒に
投与することによって、有効な量を達成することができる。一実施形態では、本明細書に
記載されるペプチドと、第２の薬剤とを、それぞれ有効な量で（すなわち、単独で投与さ
れた場合、治療に有効であるそれぞれの量で）投与する。別の実施形態では、本明細書に
記載されるペプチドと、第２の薬剤とを、単独では治療効果を与えない（治療投薬量未満
の）量でそれぞれ投与する。さらに別の実施形態では、本明細書に記載されるペプチドを
、有効な量で投与してもよく、一方、第２の薬剤を、治療投薬量未満の量で投与する。さ
らに別の実施形態では、本明細書に記載されるペプチドを、治療投薬量未満の量で投与し
てもよく、一方、第２の薬剤を有効な量で投与する。例となる実施形態では、本明細書に
記載されるペプチドと第２の薬剤の組み合わせは、単独の本明細書に記載されるペプチド
または第２の薬剤のいずれかと比較して、高められた治療効果を示すか、または相乗効果
を示す。
【００５２】
相乗効果の存在は、薬物の相互作用を評価するのに適切な方法を用いて決定することが
できる。適切な方法としては、例えば、Ｓｉｇｍｏｉｄ−Ｅｍａｘ式（Ｈｏｌｆｏｒｄ、
Ｎ．Ｈ．Ｇ．およびＳｃｈｅｉｎｅｒ、Ｌ．Ｂ．、Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅ
ｔ．６：４２９−４５３（１９８１））、Ｌｏｅｗｅ加成性の式（Ｌｏｅｗｅ、Ｓ．およ
びＭｕｉｓｃｈｎｅｋ、Ｈ．、Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
１１４：３１３−３２６（１９２６））およびメジアン効果の式（Ｃｈｏｕ、Ｔ．Ｃ．お
よびＴａｌａｌａｙ、Ｐ．、Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．２２：２７−５５（１
９８４））が挙げられる。上に参照されたそれぞれの式を、実験データに適用し、薬物の
組み合わせ効果を評価するのを補助するための対応するグラフを作成することができる。
上に参照した式と関連して対応するグラフは、それぞれ、濃度−効果曲線、アイソボログ
ラム曲線および組み合わせ指数曲線である。
【００５３】
本明細書で使用する場合、「処置する」は、標的となる障害に関連する臨床徴候の進行
を部分的または実質的に遅らせ、阻害するか、または予防することを達成することを含む
。例えば、「処置する」は、（例えば、ボディマス指数ＢＭＩによって測定されるような
）体重を部分的または完全に減らすこと；肥満に関連する臨床症状または指標、例えば、
ＩＩ糖尿病、前糖尿病状態、６％より高いヘモグロビンＡｌＣ（ＨｂｌＡｃ）の血中レベ
ル、高インスリン血症、高脂血症、インスリン抵抗性、糖不耐性などを改善または改良す
ること；肥満および肥満に関連する徴候の進行を遅らせ、阻害するか、または予防するこ
と；または肥満または肥満に関連する徴候の発生または進行を部分的または完全に遅らせ
、阻害するか、または予防することの１つ以上の結果を部分的または実質的に達成するこ
とを含む。肥満の進行を遅らせ、阻害するか、または予防することとしては、例えば、正
常な体重を有する対象から肥満への進行を遅らせ、阻害するか、または予防することを含
む。用語「処置する」は、さらに、代謝症候群に関連する冠状動脈疾患、卒中および糖尿
病（例えば、２型）のリスクを部分的または完全に減らすこと、および代謝症候群に関連
する臨床症状または代謝症候群の徴候、例えば、上に列挙した５つの指標のいずれかを軽
減または改良することを含む。例えば、用語「処置する」は、インスリン耐性、ショ糖ク
リアランスを含む代謝症候群に関連するパラメーター、および心拍および血圧を含む心血
管疾患のパラメーター、関節の疾患、炎症、睡眠時無呼吸、過食症、大食症を含む他の摂
食障害の進行を遅らせ、阻害するか、または予防すること、体重減少手術のための補助治
療、および整形外科的手術前の補助的な体重減少治療を含む。「予防的な処置」は、標的
となる障害の臨床症状が発生する前に、その発生を予防するか、阻害するか、または減ら
すための処置を指す。
【００５４】
（ＭＣ４Ｒの調節に応答性の障害）
ＭＣ４Ｒの調節に応答性の障害の例としては、急性および慢性の炎症性疾患、例えば、
全身的な炎症、炎症性腸疾患、脳の炎症、敗血症および敗血症性ショック；自己免疫要素
を伴う疾患、例えば、関節リウマチ、痛風性関節炎および多発性硬化症；体重増加を伴う
代謝性疾患および医学的状態、例えば、肥満、摂食障害およびＰｒａｄｅｒ−Ｗｉｌｌｉ
症候群；体重減少を伴う代謝性疾患および医学的状態、例えば、食欲不振、大食症、ＡＩ
ＤＳ消耗症、悪液質、がん悪液質および虚弱な高齢者の消耗症；糖尿病および糖尿病に関
連する状態および糖尿病の合併症、例えば、網膜症；新生物性増殖、例えば、皮膚がんお
よび前立腺がん；生殖または性的な医学的状態、例えば、女性の子宮内膜症および子宮出
血、性機能不全、勃起不全および女性の性的応答の低下；臓器に対する処置または損傷か
ら生じる疾患または状態、例えば、臓器移植拒絶、虚血および再灌流による損傷、脊髄損
傷の処置および創傷治癒を促進するための処置、および化学療法、放射線治療、一時的ま
たは永久的な固定または透析によって引き起こされる体重減少；心血管の疾患または状態
、例えば、出血性ショック、心原性ショック、血液量減少性ショック、心血管障害および
心臓の悪液質；肺の疾患または状態、例えば、急性呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、
喘息および肺線維症；免疫寛容を高め、免疫系に対する急襲と戦うための障害、例えば、
特定のアレルギーまたは臓器移植拒絶に関連するもの；皮膚科の疾患および状態、例えば
、乾癬、皮膚色素沈着の減少、ざ瘡、ケロイド生成および皮膚がんの処置；行動、中枢神
経系または神経に関する状態および障害、例えば、不安症、鬱病、記憶障害および記憶機
能不全、痛覚の調整、神経因性疼痛の処置；アルコール消費、アルコール中毒および／ま
たはアルコーリズムに関連する状態および疾患；および腎臓の状態または疾患、例えば、
腎臓の悪液質またはナトリウム排泄増加の処置が挙げられる。さらなる例としては、チロ
キシン放出、アルドステロンの合成および放出、体温、血圧、心拍、血管緊張、脳の血流
、血糖値、骨の代謝、骨の生成または成長、卵巣の重さ、胎盤の成長、プロラクチンおよ
びＦＳＨの分泌、子宮内の胎児成長、出産、精子形成、皮脂およびフェロモンの分泌、神
経保護および神経成長、およびやる気、学習および他の行動の調整を含め、対象を正常化
する活性またはホメオスタシス活性が挙げられる。さらなる例としては、過食症、大食症
または他の摂食障害が挙げられる。
【００５５】
例となる実施形態では、ＭＣ４Ｒ受容体の調節に応答性の障害は、１型糖尿病、２型糖
尿病、肥満、インスリン耐性、代謝症候群、心血管疾患、または低密度リポタンパク質／
高密度リポタンパク質／トリグリセリド不均衡、非アルコール性脂肪肝疾患および物質乱
用の障害である。
【００５６】
例となる実施形態では、ＭＣ４Ｒ受容体の調節に応答性の障害は、１型糖尿病、２型糖
尿病、肥満、インスリン耐性または代謝症候群である。
【００５７】
（肥満）
本明細書で使用される場合、用語「肥満」は、ボディマス指数（ＢＭＩ）が約３０ｋｇ
／ｍ２以上、例えば、ＢＭＩが２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３
、３４、３５、３６、３７ｋｇ／ｍ２以上の対象を指す。特定の実施形態では、肥満対象
は、ＢＭＩが、Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌによって「肥満
」と定義される範囲内である。ＵＲＬ  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｏｂｅ
ｓｉｔｙ／ｄｅｆｉｎｉｎｇ．ｈｔｍｌ（最後に２０１１年１０月２８日にアクセスした
）を参照。例えば、ある実施形態では、ＢＭＩ≧３０．０ｋｇ／ｍ２の成人は肥満である
。
【００５８】
（糖尿病および関連する障害）
例となる実施形態では、本発明によって提供される方法によって処置される対象は、糖
尿病に関連する障害を有するか、または進行するリスクが高まっている。「糖尿病に関連
する障害」は、糖尿病（１型（ＯＭＩＭ  ２２２１００）および２型（ＯＭＩＭ  １２５
８５３））、インスリン耐性および代謝症候群を指す。
【００５９】
例となる実施形態では、処置される対象は、糖尿病（１型または２型）、インスリン耐
性、または代謝症候群を有する。例となる実施形態では、障害は、糖尿病、例えば、２型
糖尿病である。例となる実施形態では、対象は、Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎ
ｉｚａｔｉｏｎおよびＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｆｅｄｅｒａｔ
ｉｏｎによって２００６年に公開された「Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｉａｇｎｏ
ｓｉｓ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔ
ｅ  ｈｙｐｅｒｇｌｙｃａｅｍｉａ」（その全体が本明細書に参考として組み込まれる。
）に定義されるような２型糖尿病を有するか、または進行するリスクが高まっている。例
となる実施形態では、糖尿病対象は、空腹時の血漿グルコースが１２６ｍｇ／ｄＬ以上で
あるか、または２時間血漿グルコース（７５グルコースを経口投与して２時間後）が、２
００ｍｇ／ｄＬ以上である。例となる実施形態では、糖尿病または前糖尿病対象は、高い
レベルの糖化ヘモグロビンを示し、例えば、全ヘモグロビンの４．５、４．６、４．７、
４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．８、
６．０、６．２、６．４、６．６．、６．８、７．０、７．２、７．４、７．６％以上の
糖化ヘモグロビンを示す。例となる実施形態では、以下の表１の１つ以上の遺伝子中また
は１つ以上の遺伝子付近に遺伝子多型（例えば、改変された発現レベルを生じる多型、例
えば、発現レベルを高めるか、または低下させ、および／またはコード配列の変動を生じ
る多型）によって、糖尿病または前糖尿病対象を特定してもよく、またはさらに特性決定
してもよい。
【表２】
2019172693.tif 000010
【００６０】
例となる実施形態では、本発明によって提供される方法によって処置される対象を特定
するか、またはさらに特性決定するために使用可能なさらなる遺伝子としては、ＦＴＯ（
ＯＭＩＭ  ６１０９６６）、ＪＡＺＦ１（ＯＭＩＭ  ６０６２４６）およびＨＨＥＸ（Ｏ
ＭＩＭ  ６０４４２０）が挙げられる。
【００６１】
例となる実施形態では、本発明の方法によって処置される対象は、Ｉ型糖尿病を有する
。例となる実施形態では、Ｉ型糖尿病を有する対象は、Ｃ−ペプチドアッセイによって、
例えば、空腹時のＣ−ペプチドレベルが約１．０ｎｍｏｌ／Ｌ未満、例えば、１．２ｎｍ
ｏｌ／Ｌ未満、１．１ｎｍｏｌ／Ｌ未満、１．０ｎｍｏｌ／Ｌ未満、０．９ｎｍｏｌ／Ｌ
未満、０．８ｎｍｏｌ／Ｌ未満、０．７ｎｍｏｌ／Ｌ未満、０．６ｎｍｏｌ／Ｌ未満、０
．５ｎｍｏｌ／Ｌ未満、０．４ｎｍｏｌ／Ｌ未満、またはもっと少ないこと、例えば、０
．３３ｎｍｏｌ／Ｌ未満、０．２５ｎｍｏｌ／Ｌ未満、０．２ｎｍｏｌ／Ｌ未満、または
０．１ｎｍｏｌ／Ｌ未満であることを特徴とする。例となる実施形態では、Ｃ−ペプチド
レベルは、経口グルコースチャレンジ後に測定され（７５ｇのグルコースを投与して２時
間後）、０．５４ｎｍｏｌ／Ｌ未満、例えば、０．５０ｎｍｏｌ／Ｌ未満、０．４５ｎｍ
ｏｌ／Ｌ未満、０．４０ｎｍｏｌ／Ｌ未満、０．３５ｎｍｏｌ／Ｌ未満、０．３０ｎｍｏ
ｌ／Ｌ未満、０．２５ｎｍｏｌ／Ｌ未満、０．２０ｎｍｏｌ／Ｌ未満、０．１５ｎｍｏｌ
／Ｌ未満または０．１０ｎｍｏｌ／Ｌ未満の増加が検出される。空腹時血糖値の異常（１
１０〜１２５ｍｇ／ｄＬ）または耐糖能異常（７５ｇのグルコースチャレンジから２時間
後：１４０〜１９９ｍｇ／ｄＬ）を用い、１型糖尿病を有する対象のβ−細胞機能の低下
を特定するか、またはさらに特性決定してもよい。例となる実施形態では、１型糖尿病は
、島細胞抗原および／またはインスリンに対する自己抗体、例えば、６５ｋＤａのＧＡＤ
（ＯＭＩＭ  １３８２７５）および／またはホスファターゼに関連するＩＡ−２分子に関
連する自己抗体の存在によって特定されるか、またはさらに特性決定される。
【００６２】
（インスリン耐性）
例となる実施形態では、障害は、「インスリン耐性」であり、当該技術分野で公知の任
意の手段によって特定されてもよく、インスリンが血糖値を下げる能力の低下を特徴とす
る。例となる実施形態では、インスリン耐性は、ＲＥＴＮ、ＰＴＰＮ１、ＴＣＦ１（ＯＭ
ＩＭ  １４２４１０；例えば、多型００１１を参照）、ＰＰＰ１Ｒ３Ａ（ＯＭＩＭ  ６０
０９１７；例えば、多型０００１、０００３を参照）、ＰＴＰＮ１（ＯＭＩＭ  １７６８
８５；例えば、多型０００１を参照）、ＥＮＰＰ１（ＯＭＩＭ  １７３３３５；例えば、
多型０００６を参照）、ＩＲＳ１（ＯＭＩＭ  １４７５４５；例えば、多型０００２を参
照）、ＥＰＨＸ２（ＯＭＩＭ  １３２８１１；例えば、多型０００１を参照）、レプチン
（ＯＭＩＭ  １６４１６０、例えば、多型０００１および０００２を参照）、レプチン受
容体（ＯＭＩＭ  ６０１００７、例えば、多型０００１、０００２、０００４および００
０５を参照）、またはインスリン受容体（ＩＮＳＲ、ＯＭＩＭ  １４７６７０、例えば、
多型０００１〜００３７を参照）の１つ以上の遺伝子の１つ以上の多型の存在によって（
例えば、改変された発現レベルを生じる多型、例えば、発現レベルを高めるか、または低
下させ、および／または遺伝子産物のコード配列、例えば、タンパク質の変動を生じる多
型）によって特定されるか、またはさらに特性決定される。
【００６３】
（代謝症候群）
例となる実施形態では、障害は、代謝症候群である。本明細書で使用される場合、用語
「代謝症候群」は、冠状動脈疾患、卒中および２型糖尿病が一緒に起こり、これらのリス
クが増大する症状群を指す。Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  
ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｒｔ、Ｌｕｎｇ  ａｎｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｉｎ
ｓｔｉｔｕｔｅによれば、代謝症候群は、症候群Ｘとも呼ばれ、対象が以下の３つ以上の
徴候を有する場合に存在する。
【００６４】
（１）血圧が１３０／８５ｍｍＨｇ以上、
（２）空腹時血糖値（グルコース）が１００ｍｇ／ｄＬ以上、
（３）大きな腹囲（ウエスト周りの長さ）：
−男性−４０インチ以上
−女性−３５インチ以上
（４）低いＨＤＬコレステロール：
−男性−４０ｍｇ／ｄＬより低い
−女性−５０ｍｇ／ｄＬより低い
（５）トリグリセリドが１５０ｍｇ／ｄＬ以上。
【００６５】
代謝症候群は、対象の血圧、血糖値、ＨＤＬコレステロール値、ＬＤＬコレステロール
値、総コレステロール値およびトリグリセリド値を試験することによって診断することが
できる。
【００６６】
例となる実施形態では、対象は、中心性肥満を有する（女性の場合、ウエスト周り≧８
０ｃｍ；南アメリカ人および中央アメリカ人を含むアジア人男性の場合、≧９０ｃｍ、他
のすべての男性では≧９４ｃｍ）、ＢＭＩ＞３０ｋｇ／ｍ２、トリグリセリドの上昇（≧
１５０ｍｇ／ｄＬ、またはこの脂質異常の特定の処置）、ＨＤＬコレステロールの低下（
男性で、＜４０ｍｇ／ｄＬ、女性で、＜５０ｍｇ／ｄＬ、またはこの脂質異常の特定の処
置）、血圧の上昇（ｓＢＰ≧１３０ｍｍＨｇまたはｄＢＰ≧８５ｍｍＨｇ、またはすでに
診断された高血圧の処置）、または空腹時血漿グルコースの上昇（ＦＰＧ≧１００ｍｇ／
ｄＬ、または以前の２型糖尿病の診断）、これらの組み合わせを含む。例となる実施形態
では、本発明によって提供される方法によって処置される対象は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏ
ｎａｌ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎによって２００６年に公開された「Ｔ
ｈｅ  ＩＤＦ  ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ  ｏｆ
ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ」（その全体が本明細書に参考として
組み込まれる）に定義されるように、代謝症候群を有するか、または代謝症候群のリスク
が高まっている。すなわち、対象は、中心性肥満を有し（上述のように、および／または
ＢＭＩ＞３０ｋｇ／ｍ２）、かつ、トリグリセリドの上昇、ＨＤＬコレステロールの減少
、血圧の上昇、または空腹時血漿グルコースの上昇のうち、いずれか２つを有する。例と
なる実施形態では、代謝症候群は、対象において、３ｑ２７（例えば、ＯＭＩＭ  ６０５
５５２を参照）および／または１７ｐｌ２（例えば、ＯＭＩＭ  ６０５５７２を参照）か
ら選択される遺伝子座に突然変異が存在することによって特性決定され、または、さらに
特性決定される。
【００６７】
（ＭＣ４Ｒ突然変異によって引き起こされる障害）
本発明は、α−メラノコルチンを刺激するホルモンホルモン（α−ＭＳＨ）に対するＭ
Ｃ４Ｒの応答が弱くなったことから生じる対象の障害を処置する方法に関する。この方法
は、有効な量のメラノコルチン−４受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニストを投与することを含む
。例となる実施形態では、対象は、α−メラノコルチンを刺激するホルモンホルモン（α
−ＭＳＨ）に対するＭＣ４Ｒの応答を弱めるＭＣ４Ｒ突然変異のヘテロ接合体保有者であ
る。ヘテロ接合体所有者は、ＭＣ４Ｒの天然リガンドに応答する能力を保持するため、ヘ
テロ接合体保有者における、ＭＣ４Ｒアゴニストの投与によるＭＣ４Ｒに関連する障害の
処置は、ＭＣ４Ｒの突然変異の種類の知識に依存しない。
【００６８】
一例となる実施形態では、障害は、肥満、例えば、ＭＣ４Ｒに関連する肥満である。別
の例となる実施形態では、障害は、代謝症候群である。
【００６９】
ヒトＭＣ４Ｒ遺伝子（ｈＭＣ４Ｒ）は、ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＣＨ４７１０７７を有
するゲノム配列によってコードされる十分に特性決定されたタンパク質である。ＭＣ４Ｒ
受容体中の突然変異は、重篤な子供の肥満に関係する原因である。若年で発生する肥満集
合におけるＭＣ４Ｒの突然変異と保有者の有病率は、ほぼ２．５％であると示され、重篤
な肥満の子供の中で、６％の最も高い有病率を有していた。ＭＣ４Ｒ突然変異を有するヒ
トは、多かれ少なかれＭＣ４受容体遺伝子に突然変異を有するマウスについて記載された
のと同様の表現型を示す。これらのヒトは、コルチゾールレベル、ゴナドトロピン、甲状
腺ステロイド値および性ステロイド値は変化せず、除脂肪体重、骨塩量および直線成長速
度を伴い、明らかな過食症、高インスリン血症、脂肪質量の増加を示す。ＭＣ４受容体の
欠失とは対照的に、過食症および高インスリン血症は、ヒト対象の年齢が上がるにつれて
低下する傾向がある。ＭＣ４Ｒノックアウトマウスと同様に、ヘテロ接合体保有者の表現
型は、ホモ接合体保有者と比較して、中程度である。試験食に基づいて観察される、示さ
れた過食症は、レプチンが欠損したヒトで観察されるよりも重篤度が低い。ｉｎ  ｖｉｔ
ｒｏでのアッセイでみられるＭＣ４受容体機能不全の重篤度によって、この特定の突然変
異を有する対象が試験食で摂取する食事の量を予測することができ、肥満表現型の発症お
よび重篤度と相関する。少なくとも９０の異なるＭＣ４受容体の突然変異が、肥満と関係
があり、ＭＣ４受容体中のさらなる突然変異が発見され、同様の肥満表現型を生じる可能
性が高い。
【００７０】
ヒトにおいて肥満を引き起こすＭＣ４Ｒの突然変異の例は、Ｆａｒｏｏｑｉら、Ｔｈｅ
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、２０００年
７月、ｖｏｌ．１０６（２）、ｐｐ．２７１−２７９およびＶａｉｓｓｅら、Ｔｈｅ  Ｊ
ｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、２０００年７月
、ｖｏｌ．１０６（２）、ｐｐ．２５３−２６２に記載され、その関連する部分が本明細
書に参考として組み込まれる。
【００７１】
ヒトにおいて潜在的に肥満を引き起こすさらなる突然変異としては、Ｘｉａｎｇら、「
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ３０  ｈ
ｕｍａｎ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−４  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓ
ｍｓ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｐｒｏｏｐｉｏｍｅｌａｎｏｃｏｒｔ
ｉｎ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ａｇｏｎｉｓｔｓ、ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ａ
ｎｄ  ｔｈｅ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ａｇｏｕｔｉ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ
ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ」。Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０年６月８日；４９（２
２）：４５８３−６００（その関連する部分が本明細書に参考として組み込まれる）に記
載されるように、Ｒ１８Ｈ、Ｒ１８Ｌ、Ｓ３６Ｙ、Ｐ４８Ｓ、Ｖ５０Ｍ、Ｆ５１Ｌ、Ｅ６
１Ｋ、Ｉ６９Ｔ、Ｄ９０Ｎ、Ｓ９４Ｒ、Ｇ９８Ｒ、Ｉ１２１Ｔ、Ａ１５４Ｄ、Ｙ１５７Ｓ
、Ｗ１７４Ｃ、Ｇ１８１Ｄ、Ｆ２０２Ｌ、Ａ２１９Ｖ、Ｉ２２６Ｔ、Ｇ２３１Ｓ、Ｇ２３
８Ｄ、Ｎ２４０Ｓ、Ｃ２７１Ｒ、Ｓ２９５Ｐ、Ｐ２９９Ｌ、Ｅ３０８Ｋ、１３１７Ｖ、Ｌ
３２５Ｆおよび７５０ＤｅｌＧＡが挙げられる。
【００７２】
ヒトにおいて潜在的に肥満を引き起こすさらなる突然変異の例は、Ｏｎｌｉｎｅ  Ｍｅ
ｎｄｅｌｉａｎ  Ｉｎｈｅｒｉｔａｎｃｅ  ｉｎ  Ｍａｎ（ＯＭＩＭ）のヒト遺伝子およ
び遺伝障害のデータベースによって、ｈｔｔｐ：／／ｏｍｉｍ．ｏｒｇ／ｅｎｔｒｙ／１
５５５４１のＵＲＬで寄託番号１５５５４１（ＭＣ４Ｒ）（もっと正確には、寄託番号１
５５５４１．０００１〜１５５５４１．００２３）のものである。代表例としては、４−
ＢＰ  ＤＥＬ、ＮＴ６３１；４−ＢＰ  ＩＮＳ、ＮＴ７３２；ＴＹＲ３５ＴＥＲ；ＡＳＰ
３７ＶＡＬ；ＳＥＲ５８ＣＹＳ；ＩＬＥ１０２ＳＥＲ；ＡＳＮ２７４ＳＥＲ；１−ＢＰ  
ＩＮＳ、１１２Ａ；４−ＢＰ  ＤＥＬ、２１１ＣＴＣＴ；ＩＬＥ１２５ＬＹＳ；ＡＬＡ１
７５ＴＨＲ；ＩＬＥ３１６ＳＥＲ；ＴＹＲ２８７ＴＥＲ；ＡＳＮ９７ＡＳＰ；１５−ＢＰ
ＤＥＬ（デルタ８８−９２コドン）；およびＳＥＲ１２７ＬＥＵが挙げられる。ＯＭＩ
Ｍデータベースの関連部分は、参考として本明細書に組み込まれる。
【００７３】
例となる実施形態では、ＭＣ４Ｒの突然変異によって、ＭＣ４Ｒのシグナル伝達活性を
保持する。
【００７４】
ＭＣ４Ｒをコードするゲノム配列の突然変異は、当業者に周知の方法によって検出する
ことができる。例えば、ゲノム配列を、ヌクレオチドプライマー、例えば、Ｆａｒｏｏｑ
ｉら、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ
、２０００年７月、ｖｏｌ．１０６（２）、ｐｐ．２７１−２７９およびＶａｉｓｓｅら
、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、２
０００年７月、ｖｏｌ．１０６（２）、ｐｐ．２５３−２６２に記載されるプライマーを
用いてクローン化し、クローン化された配列を市販のシークエンサーおよびソフトウエア
を用いて分析することができる。
【００７５】
ＭＣ４Ｒの活性は、当業者に周知の方法によって測定することができる。例えば、クロ
ーン化されたＭＣ４Ｒ  ＤＮＡを用い、細胞を一時的にトランスフェクトし、トランスフ
ェクトされた細胞を、ＭＣ４Ｒアゴニスト（例えば、α−ＭＳＨ）と接触させ、ＭＣ４Ｒ
の第２のメッセンジャーであるｃＡＭＰの細胞内レベルを、例えば、Ｒｏｕｂｅｒｔら、
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  （２０１０）２０７、ｐｐ．１７
７−１８３に決定される電気化学発光アッセイによって測定する。ＭＣ４Ｒのシグナル伝
達の低下は、野生型Ｃ４Ｒによって所与のアゴニストに対する応答で作られるｃＡＭＰの
細胞内レベルを、変異ＭＣ４Ｒによって作られる細胞内レベルと比較することによって確
認することができる。
【００７６】
ＭＣ４Ｒ調節物質（例えば、アゴニスト）を使用し、例えば、ＭＣ４Ｒの天然アゴニス
トのアベイラビリティの低下を含め、他の障害を患う患者を処置してもよい。このような
患者の例としては、レプチン依存経路またはプロオピオメラノコルチン処理における重要
な遺伝子の突然変異についてヘテロ接合体またはホモ接合体を有する個人（Ｎａｔｕｒｅ
Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔ
ａｂｏｌｉｓｍ、２００６；２；６；３１８およびＮＥｎｇ  Ｊ  Ｍｅｄ：２００７；３
５６；３；２３７、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、１９９８、１５５；Ｃｅｌｌ  Ｍ
ｅｔａｂｏｌｉｓｍ、２００６；３；１３５；Ａｎｎａｌｓ  Ａｃａｄ  Ｍｅｄ、２００
９、３８；１；３４）、またはプロホルモンコンベルターゼをコードする遺伝子の突然変
異を有する個人が挙げられる。
【００７７】
（投与態様）
本明細書に記載される方法を実施するのに有用な本発明の化合物、またはその医薬的に
許容される塩、または化合物もしくは医薬的な塩の投与は、連続的、１時間ごと、１日に
４回、１日に３回、１日に２回、１日に１回、１日おきに１回、週に２回、週に１回、２
週間ごとに１回、１ヶ月ごとに１回、または２ヶ月ごとに１回、またはもっと長い期間、
またはいくつかの他の中間的な投薬計画であってもよい。
【００７８】
本発明の化合物、または本発明の化合物または医薬的な塩を含む組成物の投与の例とし
ては、末梢投与が挙げられる。末梢投与の例としては、経口、皮下、腹腔内、筋肉内、静
脈内、直腸、経皮、口腔、舌下、吸入、肺、または経鼻の投与形態が挙げられる。
【００７９】
（組み合わせ治療）
ＭＣ４Ｒの調節に応答性の任意の障害を処置するために、１種類以上の他の医薬的に活
性な化合物（「第２の薬剤」）と組み合わせて投与することによって、本明細書に記載さ
れるペプチドを使用することができる。このような組み合わせ投与は、本明細書に記載さ
れる１種類以上のペプチドと、１種類以上の第２の薬剤を含む単回投薬によって行っても
よく、例えば、このような単回投薬形態としては、錠剤、カプセル、スプレー、吸入粉末
、注射用液体などが挙げられる。または、組み合わせ投与は、２種類の異なる投薬形態に
よって行われてもよく、１つの投薬形態が、本明細書に記載される１種類以上のペプチド
を含み、他の投薬形態が、１種類以上の第２の薬剤を含む。この場合、投薬形態は、同じ
であってもよく、異なっていてもよい。組み合わせ治療を限定することを意味しないが、
以下は、使用可能な特定の組み合わせ治療を例示する。
【００８０】
本明細書に記載されるペプチドを、種々の体重および摂食に関連する障害（例えば、肥
満および／または過体重）の処置に有用な１種類以上の第２の薬剤と組み合わせてもよい
。特に、第２の薬剤は、エネルギー消費、解糖、糖新生、グリコーゲン分解、脂肪分解、
脂肪生成、脂肪吸収、脂肪貯蓄、脂肪排泄、空腹および／または飽満および／または切望
の機構、食欲／動機付け、食品摂取、または胃腸の運動性に影響を与える抗肥満薬であっ
てもよい。エネルギー取り込みを減らす薬物としては、部分的に、種々の薬理学的薬剤（
食欲減退薬と呼ばれる）が挙げられ、体重減少プログラムにおける行動治療に対する補助
物質として用いられる。
【００８１】
一般的に、１種類以上の本明細書に記載されるペプチドと組み合わせて使用される場合
、肥満制御剤または医薬の合計投薬量は、０．１〜３，０００ｍｇ／日、好ましくは約１
〜１，０００ｍｇ／日、さらに好ましくは、約１〜２００ｍｇ／日を１回分または２〜４
回に分けた投薬量である。しかし、実際の投薬量は、主治医によって決定され、投与され
る化合物の効能、患者の年齢、体重、状態および応答のような因子によって変わる。
【００８２】
本明細書に記載される１種類以上のペプチドを、糖尿病の処置に有用な１種類以上の第
２の薬剤と合わせてもよい。
【００８３】
本明細書に記載される１種類以上のペプチドを、これに加えて、またはこれに代えて、
肥満および／または過体重に関連する疾患、障害および／または状態（例えば、インスリ
ン耐性；耐糖能異常；２型糖尿病；代謝症候群；脂質異常症（高脂血症を含む）；高血圧
；心障害（例えば、冠動脈心疾患、心筋梗塞）；心血管障害；非アルコール性脂肪肝疾患
（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）；関節の障害（続発性関節炎を含む）；胃食道逆流
；睡眠時無呼吸；アテローム性動脈硬化；卒中；大血管および小血管の疾患；脂肪症（例
えば、肝臓の）；胆石；および胆嚢障害）の処置に有用な１種類以上の第２の薬剤とさら
に組み合わせてもよい。
【００８４】
（第２の薬剤）
１種類以上の第２の薬剤は、例えば、以下のものから選択される。
【００８５】
インスリンおよびインスリン類似体；
スルホニル尿素（例えば、グリピジド）および食事のグルコースの調整剤（「短期作用
型分泌促進物質」と呼ばれることがある）、例えば、メグリチニド（例えば、レパグリニ
ドおよびナテグリニド）を含む、インスリン分泌促進物質；
インクレチンの作用を向上させる薬剤：インクレチン、インクレチン模倣物、インクレ
チン機能を向上させる薬剤、例えば、ＧＬＰ−１、ＧＩＰ；ＧＬＰ−１アゴニスト（例え
ば、エクセナチドおよびリラグルチド（ＶＩＣＴＯＺＡ））、ＤＰＰ−４阻害剤（例えば
、ビルダグリプチン、サクサグリプチンおよびシタグリプチン）；
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）アゴニスト、例えば、チアゾ
リジンジオン（例えば、  ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン）およびＰＰＡＲα、γ
およびδの活性の任意の組み合わせを有する薬剤を含む、インスリン感作剤；
肝臓のグルコース均衡を調整する薬剤、例えば、ビグアニド（例えば、メトホルミン）
、フルクトース  １，６−ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害
剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ阻害剤およびグルコキナーゼ活性化剤；
腸からのグルコースの吸収を減らす／遅らせるように設計された薬剤、例えば、α−グ
ルコシダーゼ阻害剤（例えば、ミグリトールおよびアカルボース）；
グルカゴンの作用に拮抗し、またはグルカゴンの分泌を減らす薬剤、例えば、アミリン
類似体（例えば、プラムリンチド）；
腎臓によるグルコースの再吸収を防ぐ薬剤、例えば、ナトリウム依存性グルコース輸送
体２（ＳＧＬＴ−２）阻害剤（例えば、ダパグリフロジン）；
長期間にわたる高血糖症の合併症を処置するように設計された薬剤、例えば、アルドー
スレダクターゼ阻害剤（例えば、エパルレスタットおよびラニレスタット）；
細小血管症に関連する合併症を処置するために使用される薬剤；
抗脂質異常剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン、例えば、ロス
バスタチン）および他のコレステロール低下剤；
ＰＰＡＲαアゴニスト（フィブラート、例えば、ゲムフィブロジルおよびフェノフィブ
ラート）；
胆汁酸封鎖剤（例えば、コレスチラミン）；
コレステロール吸収阻害剤（例えば、植物ステロール（すなわち、フィトステロール）
、合成阻害剤）；
コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤；回腸胆汁酸輸送システムの
阻害剤（ＩＢＡＴ阻害剤）；
胆汁酸が結合する樹脂；
ニコチン酸（ナイアシン）およびその類似体；
抗酸化剤、例えば、プロブコール；
ω−３脂肪酸；
アドレナリン作用性受容体アンタゴニスト、例えば、βブロッカー（例えば、アテノロ
ール）、αブロッカー（例えば、ドキサゾシン）および混合したα／βブロッカー（例え
ば、ラベタロール）を含む、降圧剤；
α−２アゴニスト（例えば、クロニジン）を含む、アドレナリン作用性受容体アゴニス
ト；
アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（例えば、リジノプリル）、カルシウムチ
ャンネルブロッカー、例えば、ジヒドロピリジン（例えば、ニフェジピン）、フェニルア
ルキルアミン（例えば、ベラパミル）およびベンゾチアゼピン（例えば、ジルチアゼム）
；
アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（例えば、カンデサルタン）；アルドステ
ロン受容体アンタゴニスト（例えば、エプレレノン）；
中枢作用性アドレナリン作動薬、例えば、中枢αアゴニスト（例えば、クロニジン）；
および利尿剤（例えば、フロセミド）；
抗血栓薬、例えば、線維素溶解の活性化剤；トロンビンアンタゴニストを含む、止血修
飾物質；
ＶＩＩａ因子阻害剤；抗凝固剤、例えば、ビタミンＫアンタゴニスト（例えば、ワルフ
ァリン）、ヘパリンおよびその低分子量類似体、Ｘａ因子阻害剤および直接的なトロンビ
ン阻害剤（例えば、アルガトロバン）；抗血小板剤、例えば、シクロオキシゲナーゼ阻害
剤（例えば、アスピリン）、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）受容体阻害剤（例えば、クロ
ピドグレル）、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、シロスタゾール）、糖タンパク質
ＩＩＢ／ＩＩＡ阻害剤（例えば、チロフィバン）およびアデノシン再取り込み阻害剤（例
えば、ジピリダモール）；
抗肥満剤、例えば、ノルアドレナリン作動性剤（例えば、フェンテルミン）およびセロ
トニン作動性剤（例えば、シブトラミン）、膵リパーゼ阻害剤（例えば、オルリスタット
）、ミクロソーム輸送タンパク質（ＭＴＰ）修飾物質、ジアシルグリセロールアシルトラ
ンスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）阻害剤およびカンナビノイド（ＣＢ１）受容体アンタゴニス
ト（例えば、リモナバン）を含む、食欲抑制剤（例えば、エフェドリン）；
摂食行動調整剤、例えば、オレキシン受容体修飾物質およびメラニン濃縮ホルモン（Ｍ
ＣＨ）修飾物質；
神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）／ＮＰＹ受容体修飾物質；
ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＤＫ）修飾物質；
セロトニン受容体修飾物質；
レプチン／レプチン受容体修飾物質；
グレリン／グレリン受容体修飾物質；
β細胞の機能を高める薬剤；
エネルギー消費を刺激する薬剤（例えば、β−アドレナリン刺激剤、ＵＣＰ−１アゴニ
スト、褐色脂肪修飾物質および刺激物質）；
脂肪細胞の溶解を誘発する薬剤（例えば、抗体）；
ニコチンまたはニコチン離脱助剤；
エストロゲン、エストロゲン受容体の天然または合成の修飾物質；
μ−オピオイド受容体修飾物質；および
モノアミン伝達調整剤、例えば、選択的なセロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）（
例えば、フルオキセチン）、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＮＡＲＩ）、ノルアド
レナリン−セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、三重モノアミン再取り込みブロッ
カー（例えば、テソフェンシン）およびモノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）（例
えば、トロキサトンおよびアミフラミン）、またはその医薬的に許容される塩。
【００８６】
例となる実施形態では、ＭＣ４Ｒアゴニストと第２の薬剤を、非常に低カロリーの食事
（ＶＬＣＤ）または低カロリーの食事（ＬＣＤ）と同時、逐次または別個に投与する。
【００８７】
（本発明の単離されたポリペプチド）
例となる実施形態では、単離されたポリペプチド（例えば、ＭＣ４Ｒのアゴニスト）は
、式（Ｉ）またはその医薬的に許容される塩である。
【００８８】
以下の構造式（Ｉ）の単離されたポリペプチド：
【化６】
2019172693.tif 000011
【００８９】
またはその医薬的に許容される塩であり、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、またはＣ１−Ｃ６アシルであり；
Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ５であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立
して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ａ１は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｈｉｓ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ
、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、またはＴｚＡｌ
ａから選択されるアミノ酸残基であるか；または
Ａ１は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ
１８アリール、置換されていてもよいＣ５−Ｃ１８ヘテロアリール、アリール部分が置換
されていてもよいＣ６−Ｃ１８アリールであり、アルキル部分が置換されていてもよいＣ
１−Ｃ１２アルキルであるアラルキル、またはヘテロアリール部分が置換されていてもよ
いＣ５−Ｃ１８ヘテロアリールであり、アルキル部分が置換されていてもよいＣ１−Ｃ１
２アルキルであるヘテロアラルキルから選択される部分であり；
Ａ２およびＡ８は、それぞれ独立して、Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、
Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄｂｕ、またはＤｐｒから選択されるアミノ酸残基であり、Ａ２および
Ａ８は、対で、それぞれの側鎖の間に共有結合を生成することができるように選択され；
Ａ３は、存在しないか、または、Ａｌａ、Ｔｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、
Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ、Ｓａｒ、Ｇｌｙ、
Ａｓｎ、Ａｉｂから選択されるアミノ酸残基であるか、または残基Ｙであり、Ｙは、以下
の構造式
【化７】
2019172693.tif 000012
【００９０】
によって表されるアミノ酸から選択されるアミノ酸であり、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＣＨ３、フェニルまたはベンジルで
あり；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３
、フェニル、ベンジル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＣＨ３、または−ＯＨであり；
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ４１、Ｒ４２およびＲ４３は、それぞれ独立して
、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、フェニル、ベンジル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＣＨ３、ま
たは−ＯＨであり；
Ａ４は、存在しないか、または、Ａｔｃ、Ａｌａ、ＱＡｌａ、Ａｉｂ、Ｓａｒ、Ｓｅｒ
、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、置換されていてもよいＨｉｓ、Ｔｒｐ、Ｔ
ｙｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｓＣｈｐから選択されるアミノ酸残基、または残基Ｘであり、Ｘ
は、以下の構造式
【化８】
2019172693.tif 000013
2019172693.tif 000014
【００９１】
によって表されるアミノ酸から選択されるアミノ酸であり、
式中、
Ｒ５１およびＲ５２は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＣＨ３、フェニル、またはベンジル
であり；
Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３およびＲ６４は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３
、フェニル、ベンジル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＣＨ３、または−ＯＨであり；
Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ８１、Ｒ８２およびＲ８３は、それぞれ独立して
、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、フェニル、ベンジル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＣＨ３、ま
たは−ＯＨであり；
Ａ５は、置換されていてもよいＰｈｅ、置換されていてもよい１−Ｎａｌ、または置換
されていてもよい２−Ｎａｌであり；
Ａ６は、Ａｒｇであり；
Ａ７は、Ｔｒｐであり、
任意のアミノ酸残基は、Ｌ−配座またはＤ−配座のいずれかである。
【００９２】
例となる実施形態では、Ａ３は、存在しないか、またはＡｌａ、Ｔｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅ
ｕ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ｇｌ
ｎ、Ｓａｒ、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、またはＡｉｂから選択されるアミノ酸であり；Ａ４は、存
在しないか、またはＡｔｃ、Ａｌａ、ＱＡｌａ、Ａｉｂ、Ｓａｒ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｐｒ
ｏ、Ｈｙｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、置換されていてもよいＨｉｓ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、
Ａｒｇ、ｓＣｈｐから選択されるアミノ酸残基、または残基Ｘであり、Ｘは、以下の構造
式
【化９】
2019172693.tif 000015
【００９３】
によって表されるアミノ酸から選択されるアミノ酸である。
【００９４】
変数の残りの値および好ましい値は、式（Ｉ）について上および下に定義されるとおり
である。
【００９５】
例となる実施形態では、Ａ３およびＡ４は、それぞれ独立して、以下の構造式
【化１０】
2019172693.tif 000016
【００９６】
によって表されるアミノ酸から選択されるアミノ酸の残基である。
【００９７】
変数の残りの値および好ましい値は、式（Ｉ）について上および下に定義されるとおり
である。
【００９８】
例となる実施形態では、Ａ３およびＡ４は、両方とも非存在ではない。変数の残りの値
および好ましい値は、式（Ｉ）について上および下に定義されるとおりである。
【００９９】
例となる実施形態では、Ａ４がアミノ酸である場合、Ａ３は、ＡｉｂでもＧｌｙでもな
い。変数の残りの値および好ましい値は、式（Ｉ）について上および下に定義されるとお
りである。
【０１００】
例となる実施形態では、Ａ４がＨｉｓであり、Ａ５がＤ−Ｐｈｅまたは２−Ｎａｌであ
る場合、Ａ３は、Ｄ−アミノ酸でもＬ−Ａｌａでもない。変数の残りの値および好ましい
値は、式（Ｉ）について上および下に定義されるとおりである。
【０１０１】
例となる実施形態では、Ａ２およびＡ８が、それぞれ、Ｃｙｓ、ｈＣｙｓまたはＰｅｎ
から選択される場合、（ａ）Ａ４が存在しないとき、Ａ３は、Ｌ−Ｈｉｓではなく；（ｂ
）Ａ３が存在しないとき、Ａ４は、Ｌ−Ｈｉｓではなく；（ｃ）Ａ４がＨｉｓであるとき
、Ａ３は、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、またはＬｙｓではない。変数の残りの値および好ましい値は
、式（Ｉ）について上および下に定義されるとおりである。
【０１０２】
例となる実施形態では、（１）Ａ３およびＡ４は、両方とも非存在ではなく；（２）Ａ
４がアミノ酸である場合、Ａ３は、ＡｉｂでもＧｌｙでもなく；（３）Ａ４がＨｉｓであ
り、Ａ５がＤ−Ｐｈｅまたは２−Ｎａｌである場合、Ａ３は、Ｄ−アミノ酸でもＬ−Ａｌ
ａでもなく；（４）Ａ２およびＡ８が、それぞれ、Ｃｙｓ、ｈＣｙｓまたはＰｅｎから選
択される場合、（ａ）Ａ４が存在しないとき、Ａ３は、Ｌ−Ｈｉｓではなく；（ｂ）Ａ３
が存在しないとき、Ａ４は、Ｌ−Ｈｉｓではなく；（ｃ）Ａ４がＨｉｓであるとき、Ａ３
は、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、またはＬｙｓではない。変数の残りの値および好ましい値は、式（
Ｉ）について上および下に定義されるとおりである。
【０１０３】
別の実施形態では、式（Ｉ）のポリペプチド、Ａ４は、Ｌ−アミノ酸である。さらに他
の実施形態では、Ａ４は存在しない。変数の残りの値および好ましい値は、式（Ｉ）につ
いて上および下に定義されるとおりである。
【０１０４】
例となる実施形態では、Ａ５は、置換されていてもよい１−Ｎａｌまたは置換されてい
てもよい２−Ｎａｌ、例えば、置換されていてもよいＤ−２−Ｎａｌであってもよい。Ａ
５は、５個の芳香族炭素のいずれかで、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＮ
、アミン、−ＮＯ２、または−ＯＣＨ３から選択される置換基で置換されていてもよい。
【０１０５】
さらなる実施形態では、式（Ｉ）のポリペプチド、Ａ５は、置換されていてもよいＤ−
Ｐｈｅである。Ａ５は、５個の芳香族炭素のいずれかで、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３
、−ＯＨ、−ＣＮ、アミン、−ＮＯ２、または−ＯＣＨ３から選択される置換基で置換さ
れていてもよい。Ａ５の適切な例としては、限定されないが、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（２’−Ｆ
）、Ｐｈｅ（２’−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（２’−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（２’−Ｉ）、Ｐｈｅ（２’
−ＣＮ）、Ｐｈｅ（２’−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（２’−ＯＣＨ３）、Ｐｈｅ（２’−ＣＦ３
）、Ｐｈｅ（２’−ＮＯ２）、Ｐｈｅ（３’−Ｆ）、Ｐｈｅ（３’−  Ｃｌ）、Ｐｈｅ（
３’−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（３’−Ｉ）、Ｐｈｅ（３’−ＣＮ）、Ｐｈｅ（３’−ＣＨ３）、
Ｐｈｅ（３’−ＯＣＨ３）、Ｐｈｅ（３’−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（３’−ＮＯ２）、Ｐｈｅ
（４’−Ｆ）、Ｐｈｅ（４’−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（４’−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４’−Ｉ）、Ｐ
ｈｅ（４’−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４’−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４’−ＯＣＨ３）、Ｐｈｅ（４
’−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４’−ＮＯ２）、Ｐｈｅ（４’−ｔ−Ｂｕ）、Ｐｈｅ（２’，４
’−ジＦ）、Ｐｈｅ（２’，４’−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（２’，４’−ジＢｒ）、Ｐｈｅ（
２’，４’−ジＩ）、Ｐｈｅ（２’，４’−ジ−ＣＮ）、Ｐｈｅ（２’，４’−ジ−ＣＨ
３）、Ｐｈｅ（２’，４’−ジ−ＯＣＨ３）、Ｐｈｅ（３’，４’−ジＦ）、Ｐｈｅ（３
’，４’−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３’，４’−ジＢｒ）、Ｐｈｅ（３’，４’−ジＩ）、Ｐ
ｈｅ（３’，４’−ジ−ＣＮ）、Ｐｈｅ（３’，４’−ジ−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（３’，４
’−ジ−ＯＣＨ３）、Ｐｈｅ（３’，５’−ジＦ）、Ｐｈｅ（３’，５’−ジＣｌ）、Ｐ
ｈｅ（３’，５’−ジＢｒ）、Ｐｈｅ（３’，５’−ジＩ）、Ｐｈｅ（３’，５’−ジ−
ＣＮ）、Ｐｈｅ（３’，５’−ジＣＨ３）、Ｐｈｅ（３’，５’−ジ−ＯＣＨ３）、また
はＰｈｅ（３’，４’，５’−トリＦ）から選択されるＤ−アミノ酸が挙げられる。変数
の残りの値および好ましい値は、式（Ｉ）について上および下に定義されるとおりである
。
【０１０６】
さらなる実施形態では、式（Ｉ）のポリペプチド、Ａ５は、置換されていてもよいＤ−
２−Ｎａｌである。Ａ５は、５個の芳香族炭素のいずれかで、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ
Ｈ３、−ＯＨ、−ＣＮ、アミン、−ＮＯ２、または−ＯＣＨ３から選択される置換基で置
換されていてもよい。
【０１０７】
さらに別の実施形態では、式（Ｉ）のポリペプチド、Ａ４は、任意の適切な位置で、Ｆ
、ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＮ、アミン、−ＮＯ２、ベンジルまたは−Ｏ
ＣＨ３から選択される置換基で置換されていてもよいＨｉｓである。変数の残りの値およ
び好ましい値は、式（Ｉ）について上および下に定義されるとおりである。
【０１０８】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも１０のＥＣ５０（ＭＣ１Ｒ）／Ｅ
Ｃ５０（ＭＣ４Ｒ）の比率を有しつつ、ＭＣ４Ｒに対するＥＣ５０が約０．０１ｎＭ〜約
１０ｎＭ、例えば、０．０１〜３ｎＭである、式（Ｉ）のポリペプチドである。
【０１０９】
別の実施形態では、本発明のポリペプチドは、以下の構造式：
【化１１】
2019172693.tif 000017
2019172693.tif 000018
【０１１０】
のいずれかにより表されるボリペプチド、またはその医薬的に許容される塩を含む。
【０１１１】
さらに別の実施形態では、本発明のポリペプチドは、以下の構造式：
【化１２】
2019172693.tif 000019
【０１１２】
のいずれか、またはその医薬的に許容される塩を含む。
【０１１３】
さらなる実施形態では、本発明のポリペプチドは、以下の構造式：
【化１３】
2019172693.tif 000020
【０１１４】
のいずれかにより表されるポリペプチド、またはその医薬的に許容される塩を含む。
【０１１５】
さらに別の実施形態では、本発明のポリペプチドは、式（Ｉ）によって表されるポリペ
プチドを含み、Ａ４は、Ａｔｃ、Ａｌａ、ＱＡｌａ、Ａｉｂ、Ｓａｒ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、
Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、置換されたＨｉｓ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ
、ｓＣｈｐから選択されるアミノ酸残基、または残基Ｘである。このようなペプチドの例
としては、以下の構造式：
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ（３−Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒ
ｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号３６）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ（１−Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒ
ｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号３７）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−
Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号９）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−
Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号８）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−
Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号７）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−
Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号３８）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−
Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号３９）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒ
ｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号４０）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−
Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号２）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｐｈｅ（ｐ−Ｆ）−Ａｒｇ
−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号４）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｔｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−
Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号４１）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−ＱＡｌａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ
−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号４２）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−ｓＣｈｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ
−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号４３）、または
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｘ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙ
ｓ］−ＮＨ２、（配列番号４４）のいずれか１つによって表されるペプチド、またはその
医薬的に許容される塩を含む。
【０１１６】
例となる実施形態では、本発明のポリペプチドは、以下の構造式：
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−
ＮＨ２；（配列番号１５）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ
］−ＮＨ２；（配列番号１４）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ
］−ＮＨ２；（配列番号４５）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｇｌｕ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｄｐｒ］
−ＮＨ２；（配列番号２６）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｄｐｒ］−Ｎ
Ｈ２；（配列番号２７）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−
ＮＨ２；（配列番号４６）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｓａｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−
ＮＨ２；（配列番号４７）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−
ＮＨ２；（配列番号４８）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ
］−ＮＨ２；（配列番号４９）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−
ＮＨ２；（配列番号５０）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｄ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ
］−ＮＨ２；（配列番号５１）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ］−
ＮＨ２；（配列番号５２）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｄ−Ｐｅｎ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ｈＣ
ｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号５３）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ｈＣｙｓ
］−ＮＨ２；（配列番号１７）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｐｅｎ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ｈＣｙｓ
］−ＮＨ２；（配列番号５４）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｄ−ｈＣｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃ
ｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号５５）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−
ＮＨ２；（配列番号２０）、または
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ
］−ＮＨ２（配列番号５６）のいずれか１つによって表されるポリペプチド、またはその
医薬的に許容される塩を含む。
【０１１７】
別の実施形態では、本発明のポリペプチドは、式（Ｉ）によって表されるポリペプチド
を含み、Ａ３は、Ｔｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、
Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ、Ｓａｒ、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、またはＡｉｂから
選択されるアミノ酸であり；Ａ４は、Ａｔｃ、Ａｌａ、ＱＡｌａ、Ａｉｂ、Ｓａｒ、Ｓｅ
ｒ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、置換されたＨｉｓ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｌ
ｙｓ、Ａｒｇ、ｓＣｈｐから選択されるアミノ酸残基、または残基Ｘである。このような
ポリペプチドの例は、以下の構造式：
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙ
ｓ］−ＮＨ２；（配列番号５７）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−
Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号１１）、または
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｈｉｓ（１−Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒ
ｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号５８）のいずれかによって表されるポリペプチ
ド、またはその医薬的に許容される塩を含む。
【０１１８】
さらなる実施形態では、本発明のポリペプチドは、以下の構造式：
Ａｃ−ＴｚＡｌａ−シクロ［Ｃｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−
Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号５９）、または
Ａｃ−Ｇｌｕ−シクロ［Ｃｙｓ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙ
ｓ］−ＮＨ２（配列番号６０）のいずれかによって表されるポリペプチド、またはその医
薬的に許容される塩を含む。
【０１１９】
さらに別の実施形態では、本発明のポリペプチドは、以下の構造式：
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ（１−Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒ
ｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号３７）；
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−
Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号８）、または
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−
Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号７）のいずれかによって表されるポリペプチド、またはそ
の医薬的に許容される塩を含む。
【０１２０】
さらなる実施形態では、本発明のポリペプチドは、以下の構造式：
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−
Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号６１）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−
Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号６２）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ｔｌｅ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−
Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号６３）、または
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−
Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号１０）のいずれかによって表されるポリペプチド、またはそ
の医薬的に許容される塩を含む。
【０１２１】
さらなる実施形態では、本発明のポリペプチドは、以下の構造式：
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ（１−Ｍｅ）−Ｄ−２−Ｎａｌ−
Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号６４）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒ
ｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号６５）、または
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒ
ｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号６６）のいずれかによって表されるポリペプチド、また
はその医薬的に許容される塩を含む。
【０１２２】
さらなる実施形態では、本発明のポリペプチドは、以下の構造式：
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ（１−Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒ
ｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＯＨ；（配列番号６７）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−
Ｃｙｓ］−ＯＨ；（配列番号６８）、または
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−
Ｃｙｓ］−ＯＨ（配列番号６９）のいずれかによって表されるか、またはその医薬的に許
容される塩である。
【０１２３】
［実施例］
（ペプチド合成）
本発明のペプチドは、従来の固相ペプチド合成によって調製された。ペプチド鎖は、ペ
プチド合成に適していることが知られている適切に選択された固体支持体樹脂にカップリ
ングしたＣ末端のアミノ酸誘導体から開始し、段階的な様式で伸長した。Ｃ末端にアミド
官能基を有するペプチド合成のために、ＲｉｎｋアミドＭＢＨＡ樹脂を固体支持体として
使用した。Ｃ末端に遊離カルボキシル官能基を有するペプチド合成のために、樹脂（例え
ば、２−クロロトリチルクロリド樹脂、Ｗａｎｇ樹脂、またはＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂
）を利用し、Ｆｍｏｃ−アミノ酸とのエステル結合を作成してもよい。これらのほとんど
のエステルが連結したＦｍｏｃ−アミノ酸−樹脂型は、種々の供給源から市販されており
、実行可能なとき、一般的に使用される。
【０１２４】
（ジスルフィド環化ペプチドの合成）
ジスルフィド環状ペプチドアミドの直鎖誘導体を、固相ペプチド合成機で、Ｆｍｏｃ化
学を用いて構築した。Ｆｍｏｃ−Ｒｉｎｋアミド樹脂を反応容器に入れ、ＮＭＰで膨潤さ
せた。ＮＭＰ中、２０％のピペリジンで１５分間処理し、その後、ＮＭＰで３回洗浄した
。ポジティブＫａｉｓｅｒ試験（Ｋａｉｓｅｒ、Ｅ．、Ｃｏｌｅｓｃｏｔ、Ｒ．Ｌ．、Ｂ
ｏｓｓｉｎｇｅ、Ｃ．Ｄ．＆  Ｃｏｏｋ、Ｐ．Ｉ、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９９
０、３４：５９５−５９８）を用い、樹脂を試験した。ＮＭＰに再懸濁し、必要な第１の
Ｃ末端がＦｍｏｃ−アミノ酸誘導体およびＨＯＢｔと混合した。ＨＢＴＵ試薬およびＤＩ
ＰＥＡを加えることによってカップリング反応を開始した。２〜３時間混合した後、反応
混合物から抜き取った少量の樹脂小分け分から、カップリングの終了をネガティブＫａｉ
ｓｅｒ試験で確認した。次いで、樹脂をＮＭＰで３回洗浄した。その後、Ｆｍｏｃ基をす
でに記載したように除去し、全サイクルを第２のＣ末端Ｆｍｏｃ−アミノ酸誘導体を用い
て上述のように繰り返した。それぞれの入ってくるアミノ酸を用い、同じ反応サイクルを
逐次的に繰り返した。クロラニル色試験（Ｖｏｊｋｏｖｓｋｙ、Ｔ．Ｐｅｐｔ．Ｒｅｓ．
、１９９５、８：２３６−２３７）を、ペプチド配列中のプロリン残基からのＦｍｏｃ脱
保護のポジティブ試験のため、およびプロリンへのアミノ酸のカップリングの終了を試験
するために、Ｋａｉｓｅｒ試験の代わりに使用した（ネガティブクロラニル試験）。Ｎ末
端にアセチル基を有するペプチドの場合、Ｆｍｏｃ脱保護されたペプチド樹脂を、無水酢
酸およびピリジンで１０分間処理した。Ｋａｉｓｅｒ試験のネガティブであった樹脂をＮ
ＭＰ、ジクロロメタンで洗浄し、減圧下で乾燥させた。Ｆｍｏｃ−アミノ酸誘導体をこれ
らのペプチドの合成のために使用した。使用される三官能アミノ酸誘導体は、Ｆｍｏｃ−
Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂ
ｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、
Ｆｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ｈＣｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−
Ｐｅｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（Ｂｕｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ（１−
Ｍｅ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ（３−Ｍｅ）−ＯＨおよびＦｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｕｔ
）−ＯＨであった。
【０１２５】
樹脂からペプチドを分裂させ、側鎖の官能基を脱保護するために、ペプチド樹脂を２％
ＴＩＳ／５％水／５％（ｗ／ｖ）ＤＴＴ／８８％ＴＦＡに採取した。この溶液を３．５時
間混合し、次いで濾過した。濾液を冷たい無水エチルエーテルと混合した。沈殿を遠心分
離によって集めた。溶媒をデカンテーションし、ペプチドペレットを新しいエーテルに再
懸濁させた。エーテルを用いた作業を２回以上繰り返した。ペプチドを減圧下で乾燥させ
た。未精製の直鎖ペプチド生成物を、５％酢酸中、２ｍｇ／ｍＬの濃度になるまで希釈し
、溶液の永続的な淡黄色が達成されるまで、０．５Ｍヨウ素／メタノールを激しく攪拌し
ながら滴下した。この溶液をさらに１０分間攪拌した。次いで、１Ｍチオ硫酸ナトリウム
を混合物が無色になるまで、混合しつつ加えることによって、過剰量のヨウ素をクエンチ
した。環化したペプチド溶液を凍結乾燥し、逆相Ｃ−１８カラムを用い、未精製粉末を分
取ＨＰＬＣによって精製した。精製した生成物のフラクションを集め、凍結乾燥させた。
エレクトロスプレーイオン化技術を用い、質量分光法によってペプチドを分析し、特定し
、質量を補正した。
【０１２６】
（ラクタム環化ペプチドの合成）
環状ラクタムペプチドも、標準的な固相ペプチド合成方法によって合成した。Ｃ末端に
Ｄｐｒを有するペプチドの場合、Ｆｍｏｃ−Ｄｐｒ（Ｍｔｔ）−ＢＨＡ樹脂を固相ペプチ
ド合成反応器に移した。Ｆｍｏｃ基を上述のように除去し、次のＦｍｏｃ保護されたアミ
ノ酸、例えば、Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨを、標準的なカップリング手順によっ
て樹脂にカップリングした。Ｆｍｏｃ保護基を除去し、アミノ酸配列が完結するまで、カ
ップリングおよび脱保護を繰り返すことによって、正しい配列に、残ったアミノ酸を個々
に加えた。グルタミン酸のために、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＰｉｐ）カップリングを使用し
た。次いで、ペプチドのジスルフィドシリーズについてすでに記載された方法のように、
完全に整列したペプチドをＮ末端でアセチル化した。次いで、直交方向に保護された側鎖
を除去した。例えば、直交方向に保護されたＧｌｕ側鎖を２−フェニルイソプロピル（Ｏ
Ｐｉｐ）エステルとして有するか、またはＤｐｒを４−メチルトリチル（Ｍｔｔ）として
有するペプチド樹脂を、ジクロロメタン中、１％ＴＦＡで処理することによって分裂させ
た。脱保護されたペプチド樹脂をＮＭＰに懸濁させ、ＨＢＴＵ／ＤＩＰＥＡで処理した。
環化（ネガティブＫａｉｓｅｒ試験）の後、ペプチド−樹脂をＤＣＭで洗浄し、乾燥させ
た。環状ペプチドを、水および１，２−エタンジチオール（ＥＤＴ）存在下、トリフルオ
ロ酢酸（ＴＦＡ）を用い、残りの保護基と共に樹脂から分裂させた。冷たい無水エーテル
を加え、沈殿によって生成物を集め、遠心分離によって集めた。最終的な精製は、逆相Ｃ
−１８カラムを用い、逆相ＨＰＬＣによるものであった。精製されたペプチドを凍結乾燥
によって集め、電子スプレー方法論を用い、質量分光法によって質量を分析した。
【０１２７】
本発明の化合物の例は、表２に与えられる。
表２：本発明の化合物の例
【表３】
2019172693.tif 000021
2019172693.tif 000022
2019172693.tif 000023
【０１２８】
放射性リガンド結合アッセイ
結合定数（Ｋｄ）を決定するための受容体結合アッセイ、または本発明の環状ペプチド
の受容体から放射性標識されたリガンドを置き換えるための阻害濃度（ＩＣ５０）を、当
該技術分野で公知の任意の手段によって行ってもよい。
【０１２９】
一例として、結合アッセイのための細胞膜の調製を、ｈＭＣ受容体サブタイプ１、３、
４または５を安定に発現するようにトランスフェクトされたＣＨＯ−Ｋ１細胞から調製す
る。［１２５Ｉ］（Ｔｙｒ２）−（Ｎｌｅ４−Ｄ−Ｐｈｅ７）−α−ＭＳＨ（［１２５Ｉ
］−ＮＤＰ−ａ−ＭＳＨ結合の競争阻害を、ポリプロピレン９６ウェルプレート中で行う
。簡単にいうと、上述のように調製した細胞膜（１〜１０μｇのタンパク質／ウェル）を
、試験化合物の濃度を０．１〜０．３ｎＭの［１２５Ｉ］−ＮＤＰ−α−ＭＳＨまで上げ
つつ、０．２％  ＢＳＡ、５  ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＣａＣｌ２および０．１ｍｇ
／ｍＬ  バシトラシンを含有する５０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ中、ｐＨ７．４、３７℃で約
１２０分間インキュベートした。結合した［１２５Ｉ］−ＮＤＰ−α−ＭＳＨリガンドを
、０．１％（ｗ／ｖ）ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）にあらかじめ浸しておいたＧＦ／Ｃ
ガラスファイバープレート（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ（登録商標）、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ、
ＵＳＡ）による濾過によって、遊離［１２５Ｉ］−ＮＤＰ−α−ＭＳＨから分離した。フ
ィルタを、ｐＨ７．４の５０ｍＭ  トリス−ＨＣｌを用い、約０〜４℃の温度で３回洗浄
し、次いで、放射性活性についてアッセイした。コンピュータによって補助される非線形
回帰分析によって結合データを分析する。
【０１３０】
（環状ＡＭＰの刺激アッセイ）
本発明の環状ペプチドのアゴニストまたはアンタゴニストの状態を決定するための機能
アッセイを、当該技術分野で公知の任意の手段によって行ってもよい。  （電気化学発光
（ＥＣＬ）アッセイ）
ペプチドによる細胞内環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）レベルの刺激を、電気化学発光（ＥＣＬ
）アッセイによって用量依存的な様式で決定する（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖ
ｅｒｙ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ、ＵＳＡ；本明細書で以下「ＭＳＤ」と呼ぶ）
。簡単にいうと、ｈＭＣ受容体サブタイプを安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞を、ＲＭＰ
Ｉ１６４０（登録商標）アッセイバッファー（０．５ｍＭ  ＩＢＭＸおよび０．２％  タ
ンパク質カクテル（ＭＳＤブロッカーＡ））を含むＲＭＰＩ１６４０バッファー）に懸濁
させる。ｈＭＣ受容体サブタイプ１、３、４または５を安定に発現する約７，０００細胞
／ウェルのトランスジェニックＣＨＯ−Ｋ１細胞を、一体化した炭素電極を含む３８４ウ
ェルＭｕｌｔｉ−Ａｒｒａｙプレート（ＭＳＤ）に分注し、抗−ｃＡＭＰ抗体でコーティ
ングする。増加した濃度の試験化合物を加え、細胞を３７℃で約４０分間インキュベート
する。０．２％タンパク質カクテルおよび２．５ｎＭ  ＴＡＧＴＭ  ルテニウム標識した
ｃＡＭＰ（ＭＳＤ）を含有する細胞溶解バッファー（ｐＨ７．３でＭｇＣｌ２およびＴｒ
ｉｔｏｎ  Ｘ−１００（登録商標）を含むＨＥＰＥＳ緩衝化生理食塩水溶液）を加え、細
胞を室温で約９０分間インキュベートする。第２のインキュベーション時間終了時に、読
み取りバッファー（ｐＨ７．８でＥＣＬ共反応剤およびＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含有
するトリス緩衝化溶液）を加え、細胞溶解物中のｃＡＭＰレベルは、Ｓｅｃｔｏｒ  Ｉｍ
ａｇｅｒ  ６０００リーダー（登録商標）（ＭＳＤ）によるＥＣＬ検出によってすぐに決
定される。コンピュータによって補助される非線形回帰分析によってデータを分析し（Ｘ
Ｌフィット；ＩＤＢＳ）、いずれかのＥＣ５０値として報告する。ＥＣ５０は、最大反応
応答の５０％（例えば、上述のアッセイを用いて決定されるようなｃＡＭＰの最大レベル
の５０％）を得るのに必要なアゴニスト化合物の濃度を表す。
【０１３１】
（ｃＡＭＰ測定アッセイ）
９６ウェルプレート中、ヒトＭＣ４−Ｒでトランスフェクトされた細胞をコンフルエン
ス状態になるまで成長させた（約２５０，０００細胞／ウェルを接種）。この細胞を３個
ずつ、０．２ｍＭイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）および段階的な濃度のペプチ
ドまたは２０ｎＭ  ＮＤＰ−ＭＳＨ存在下のペプチドで処理する。２０ｎＭ  ＮＤＰ−Ｍ
ＳＨのみで同様に処理される細胞は、２００μＬの容積で、ポジティブコントロールとし
て機能する。ネガティブコントロールとして機能するバッファーブランクも含まれる。３
７℃で１時間インキュベーションした後、５０μＬの細胞溶解バッファーを加えることに
よって、細胞を溶解する。２５０μＬのこのインキュベーション媒体中に蓄積された全ｃ
ＡＭＰを、市販の低ｐＨ  ｃＡＭＰアッセイキット（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅ
ｎｃｅｓ）を用い、キット供給業者によって明記される手順によって定量する。ポジティ
ブコントロールとしてのα−ＭＳＨと同じ範囲またはもっと多い範囲のｃＡＭＰの蓄積を
示すペプチドは、アゴニストであると考えられる。アゴニストのデータをプロットし、曲
線をフィッティングし、ＥＣ５０値を決定する。ネガティブコントロール（α−ＭＳＨ非
存在下のバッファーブランク）と同じ範囲の蓄積を示すペプチドは、試験濃度で有効では
ない。弱まった蓄積を示すペプチドは、α−ＭＳＨもアッセイ中に存在する場合、ｃＡＭ
Ｐにおいて阻害が存在し、アンタゴニストであると考えられる。同様のアッセイを、ｈＭ
Ｃ−ｌＲ細胞、ｈＭＣ−３Ｒ細胞およびｈＭＣ−５Ｒ細胞を用いて行ってもよい。
【０１３２】
（β−ガラクトシダーゼ（β−Ｇａｌ）Ｒｅｐｏｒｔｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍを用いたｃＡ
ＭＰ蓄積の測定）
β−ガラクトシダーゼ（β−Ｇａｌ）を機能的リポーター系として使用する、酵素フラ
グメント補完（ＥＦＣ）系を用いた化学発光読み取りシステムを使用した。種々のメラノ
コルチン受容体系のためのこのアッセイシステムは、市販されている（ｃＡＭＰ  Ｈｕｎ
ｔｅｒ  ＧＰＣＲアッセイシステム、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｘ  Ｃｏｒｐ、Ｆｒｅｍｏｎｔ、
ＣＡ）。このアッセイは、酵素アクセプターのためのＥＡおよび酵素ドナーのためのＥＤ
の２つの相補的部分に分かれるβ−Ｇａｌ酵素を利用する。このアッセイにおいて、ｃＡ
ＭＰに融合するＥＤ部分は、細胞によって作られるｃＡＭＰと、ｃＡＭＰに特異的な抗体
への結合について競合するようにつくられる。次いで、ＥＡを加え、結合していないＥＤ
−ｃＡＭＰを含む活性なβ−Ｇａｌを作成する。次いで、この活性な酵素は、化学発光基
質を変換し、出力シグナルを生成し、このシグナルを標準的なマイクロプレートリーダー
で記録する。
【０１３３】
簡単にいうと、１００００細胞／ウェルを一晩接種し、次いで、細胞アッセイバッファ
ー（５μＬ）中、それぞれのウェル（１０μｌのアッセイバッファーと共に細胞をインキ
ュベートする）を４倍の段階的な濃度の試験化合物およびｃＡＭＰ抗体試薬（５μＬ）と
共に３７℃で３０分間ンキュベートする。次いで、ＥＤ−ｃＡＭＰがカップリングした酵
素フラグメントおよびリポーター物質（Ｅｍｅｒａｌｄ  ＩＩ−Ｇａｌａｃｔｏｎ  Ｓｔ
ａｒ、５：１）を含む細胞溶解バッファー（２０μＬ）を加え、室温で６０分間インキュ
ベートする。次に、２０μＬのＥＡ  β−Ｇａｌフラグメント試薬を加える。室温でさら
に１２０分間インキュベーションした後、プレートリーダー（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ）によっ
て化学発光を測定し、データを使用して試験ペプチドのためのＥＣ５０値を計算する。
【０１３４】
この結果を表３に示す。
【０１３５】
表３：本発明の実施例の化合物のＥＣ５０（ｎＭ）値
【表４】
2019172693.tif 000024
2019172693.tif 000025
【０１３６】
本発明を実施例の実施形態を参照して具体的に示し、記載してきたが、形態および詳細
の種々の変更が、添付の特許請求の範囲によって包含される本発明の範囲から逸脱するこ
となくなされ得ることが当業者には理解されるだろう。
【手続補正書】
【提出日】令和1年6月19日(2019.6.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３６】
本発明を実施例の実施形態を参照して具体的に示し、記載してきたが、形態および詳細の種々の変更が、添付の特許請求の範囲によって包含される本発明の範囲から逸脱することなくなされ得ることが当業者には理解されるだろう。
本発明は一態様において以下を提供する。
[項目１]
以下の構造式（Ｉ）の単離されたポリペプチド：
【化１】
2019172693.tif 000036
またはその医薬的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ１は、−Ｈ、またはＣ１−Ｃ６アシルであり；
Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ５であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ａ１は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｈｉｓ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、またはＴｚＡｌａから選択されるアミノ酸残基であるか；または
Ａ１は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１８アリール、置換されていてもよいＣ５−Ｃ１８ヘテロアリール、アリール部分が置換されていてもよいＣ６−Ｃ１８アリールであり、アルキル部分が置換されていてもよいＣ１−Ｃ１２アルキルであるアラルキル、またはヘテロアリール部分が置換されていてもよいＣ５−Ｃ１８ヘテロアリールであり、アルキル部分が置換されていてもよいＣ１−Ｃ１２アルキルであるヘテロアラルキルから選択される部分であるか；または
Ａ１が存在しないか；または
Ａ２およびＡ８は、それぞれ独立して、Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄｂｕ、またはＤｐｒから選択されるアミノ酸残基であり、Ａ２およびＡ８は、対で、それぞれの側鎖の間に共有結合を生成することができるように選択され；
Ａ３は、Ａｌａ、Ｔｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ、Ｓａｒ、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、Ａｉｂから選択されるアミノ酸残基であるか、または
Ａ３は、存在しないか、または
Ａ３は、残基Ｙであり、Ｙは、以下の構造式
【化２】
2019172693.tif 000037
によって表されるアミノ酸から選択されるアミノ酸であり、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＣＨ３、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、フェニル、ベンジル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＣＨ３、または−ＯＨであり；
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ４１、Ｒ４２およびＲ４３は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、フェニル、ベンジル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＣＨ３、または−ＯＨであり；
Ａ４は、存在しないか、または、Ａｔｃ、Ａｌａ、ＱＡｌａ、Ａｉｂ、Ｓａｒ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、置換されていてもよいＨｉｓ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｓＣｈｐから選択されるアミノ酸、または残基Ｘであり、Ｘは、以下の構造式
【化３】
2019172693.tif 000038
2019172693.tif 000039
によって表されるアミノ酸から選択されるアミノ酸であり、
式中、
Ｒ５１およびＲ５２は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＣＨ３、フェニル、またはベンジルであり；
Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３およびＲ６４は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、フェニル、ベンジル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＣＨ３、または−ＯＨであり；
Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ８１、Ｒ８２およびＲ８３は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、フェニル、ベンジル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＣＨ３、または−ＯＨであり；
Ａ５は、置換されていてもよいＰｈｅ、置換されていてもよい１−Ｎａｌ、または置換されていてもよい２−Ｎａｌであり；
Ａ６は、Ａｒｇであり；
Ａ７は、Ｔｒｐであり、
任意のアミノ酸残基は、Ｌ−配座またはＤ−配座のいずれかであり、但し、
（１）Ａ３およびＡ４は、両方とも非存在ではなく；
（２）Ａ４がアミノ酸である場合、Ａ３は、ＡｉｂでもＧｌｙでもなく；
（３）Ａ４がＨｉｓであり、Ａ５がＤ−Ｐｈｅまたは２−Ｎａｌである場合、Ａ３は、Ｄ−アミノ酸でもＬ−Ａｌａでもなく；
（４）Ａ２およびＡ８が、それぞれ、Ｃｙｓ、ｈＣｙｓまたはＰｅｎから選択される場合、
（ａ）Ａ４が存在しないとき、Ａ３は、Ｌ−Ｈｉｓではなく；
（ｂ）Ａ３が存在しないとき、Ａ４は、Ｌ−Ｈｉｓではなく；
（ｃ）Ａ４がＨｉｓであるとき、Ａ３は、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、またはＬｙｓではない、ポリペプチド。
[項目２]
Ｒ１が、−Ｈ、またはＣ１−Ｃ６アシルであり；
Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４、または−ＯＲ５であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ａ１は、存在しないか；または
Ａ１は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｈｉｓ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、またはＴｚＡｌａから選択されるアミノ酸残基であるか；または
Ａ１は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１８アリール、置換されていてもよいＣ５−Ｃ１８ヘテロアリール、アリール部分が置換されていてもよいＣ６−Ｃ１８アリールであり、アルキル部分が置換されていてもよいＣ１−Ｃ１２アルキルであるアラルキル、またはヘテロアリール部分が置換されていてもよいＣ５−Ｃ１８ヘテロアリールであり、アルキル部分が置換されていてもよいＣ１−Ｃ１２アルキルであるヘテロアラルキルから選択される部分であり；
Ａ２およびＡ８は、それぞれ独立して、Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄｂｕ、またはＤｐｒから選択されるアミノ酸残基であり、Ａ２およびＡ８は、対で、それぞれの側鎖の間に共有結合を生成することができるように選択され；
Ａ３は、存在しないか、または、Ａｌａ、Ｔｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ、Ｓａｒ、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、Ａｉｂから選択されるアミノ酸残基であり；
Ａ４は、存在しないか、または、Ａｔｃ、Ａｌａ、ＱＡｌａ、Ａｉｂ、Ｓａｒ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、置換されていてもよいＨｉｓ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｓＣｈｐから選択されるアミノ酸残基、または残基Ｘであり、ＸはＸは、以下の構造式
【化４】
2019172693.tif 000040
によって表されるアミノ酸から選択されるアミノ酸であり、
Ａ５は、置換されていてもよいＰｈｅ、置換されていてもよい１−Ｎａｌ、または置換されていてもよい２−Ｎａｌであり；
Ａ６は、Ａｒｇであり；
Ａ７は、Ｔｒｐであり、
任意のアミノ酸残基は、Ｌ−配座またはＤ−配座のいずれかである、項目１に記載の単離されたポリペプチド。
[項目３]
Ａ３がＤ−アミノ酸である、項目１または２に記載のポリペプチド。
[項目４]
Ａ４がＬ−アミノ酸である、項目１または２に記載のポリペプチド。
[項目５]
Ａ４が存在しない、項目１または２に記載のポリペプチド。
[項目６]
Ａ５が、置換されていてもよいＤ−Ｐｈｅである、項目１〜５に記載のポリペプチド。
[項目７]
Ａ５が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＮ、アミン、−ＮＯ２、または−ＯＣＨ３から選択される置換基を有する５個の芳香族炭素のいずれかで置換されていてもよい、項目１〜６に記載のポリペプチド。
[項目８]
Ａ５が、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（２’−Ｆ）、Ｐｈｅ（２’−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（２’−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（２’−Ｉ）、Ｐｈｅ（２’−ＣＮ）、Ｐｈｅ（２’−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（２’−ＯＣＨ３）、Ｐｈｅ（２’−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（２’−ＮＯ２）、Ｐｈｅ（３’−Ｆ）、Ｐｈｅ（３’−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（３’−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（３’−Ｉ）、Ｐｈｅ（３’−ＣＮ）、Ｐｈｅ（３’−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（３’−ＯＣＨ３）、Ｐｈｅ（３’−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（３’−ＮＯ２）、Ｐｈｅ（４’−Ｆ）、Ｐｈｅ（４’−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（４’−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４’−Ｉ）、Ｐｈｅ（４’−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４’−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４’−ＯＣＨ３）、Ｐｈｅ（４’−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４’−ＮＯ２）、Ｐｈｅ（４’−ｔ−Ｂｕ）、Ｐｈｅ（２’，４’−ジＦ）、Ｐｈｅ（２’，４’−ジＣｌ）、Ｐｈｅ
（２’，４’−ジＢｒ）、Ｐｈｅ（２’，４’−ジＩ）、Ｐｈｅ（２’，４’−ジ−ＣＮ）、Ｐｈｅ（２’，４’−ジ−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（２’，４’−ジ−ＯＣＨ３）、Ｐｈｅ（３’，４’−ジＦ）、Ｐｈｅ（３’，４’−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３’，４’−ジＢｒ）、Ｐｈｅ（３’，４’−ジＩ）、Ｐｈｅ（３’，４’−ジ−ＣＮ）、Ｐｈｅ（３’，４’−ジ−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（３’，４’−ジ−ＯＣＨ３）、Ｐｈｅ（３’，５’−ジＦ）、Ｐｈｅ（３’，５’−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３’，５’−ジＢｒ）、Ｐｈｅ（３’，５’−ジＩ）、Ｐｈｅ（３’、５’−ジ−ＣＮ）、Ｐｈｅ（３’，５’−ジＣＨ３）、Ｐｈｅ（３’，５’−ジ−ＯＣＨ３）、またはＰｈｅ（３’，４’，５’−トリＦ）から選択されるＤ−アミノ酸残基である、項目１〜６に記載のポリペプチド。
[項目９]
Ａ４が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＮ、アミン、−ＮＯ２、または−ＯＣＨ３から選択される置換基で、任意の置換位置で置換されていてもよいＨｉｓである、項目１〜４または６〜８に記載のポリペプチド。
[項目１０]
以下の構造式のいずれかによって表される、項目１または２に記載のポリペプチド、またはその医薬的に許容される塩。
【化５】
2019172693.tif 000041
[項目１１]
以下の構造式のいずれかによって表される、項目１または２に記載のポリペプチド、またはその医薬的に許容される塩。
【化６】
2019172693.tif 000042
[項目１２]
以下の構造式のいずれかによって表される、項目１または２に記載のポリペプチド、またはその医薬的に許容される塩。
【化７】
2019172693.tif 000043
[項目１３]
Ａ４は、Ａｔｃ、Ａｌａ、ＱＡｌａ、Ａｉｂ、Ｓａｒ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、置換されたＨｉｓ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｓＣｈｐから選択されるアミノ酸残基、または残基Ｘである、項目１または２に記載のポリペプチド。
[項目１４]
以下の構造式：
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ（３−Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号３６）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ（１−Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号３７）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号９）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号８）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号７）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号３８）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号３９）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号４０）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号２）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｐｈｅ（ｐ−Ｆ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号４）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｔｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号４１）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−ＱＡｌａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号４２）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−ｓＣｈｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号４３）、または
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｘ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号４４）のいずれか１つによって表されるか、またはその医薬的に許容される塩である、項目１３に記載のポリペプチド。
[項目１５]
以下の構造式：
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号１５）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号１４）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ］−ＮＨ２；（配列番号４５）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｇｌｕ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｄｐｒ］−ＮＨ２；（配列番号２６）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｄｐｒ］−ＮＨ２；（配列番号２７）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号４６）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｓａｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号４７）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号４８）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号４９）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号５０）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｄ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号５１）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ］−ＮＨ２；（配列番号５２）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｄ−Ｐｅｎ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ｈＣｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号５３）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ｈＣｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号１７）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｐｅｎ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ｈＣｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号５４）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｄ−ｈＣｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号５５）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号２０）、または
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号５６）のいずれか１つによって表されるか、またはその医薬的に許容される塩である、項目１または２に記載のポリペプチド。
[項目１６]
Ａ３は、Ｔｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ、Ｓａｒ、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、またはＡｉｂから選択されるアミノ酸残基であり；
Ａ４は、Ａｔｃ、Ａｌａ、ＱＡｌａ、Ａｉｂ、Ｓａｒ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、置換されたＨｉｓ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｓＣｈｐから選択されるアミノ酸残基、または残基Ｘである、項目１または２に記載のポリペプチド。
[項目１７]
以下の構造式：
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号５７）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号１１）、または
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｈｉｓ（１−Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号５８）のいずれかによって表されるか、またはその医薬的に許容される塩である、項目１６に記載のポリペプチド。
[項目１８]
以下の構造式：
Ａｃ−ＴｚＡｌａ−シクロ［Ｃｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号５９）、または
Ａｃ−Ｇｌｕ−シクロ［Ｃｙｓ−ＡＩａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号６０）のいずれかによって表されるか、またはその医薬的に許容される塩である、項目１または２に記載のポリペプチド。
[項目１９]
以下の構造式：
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ（１−Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号３７）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号８）、または
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２  （配列番号７）のいずれかによって表されるか、またはその医薬的に許容される塩である、項目１または２に記載のポリペプチド。
[項目２０]
以下の構造式：
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ（１−Ｍｅ）−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号６４）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号６５）、または
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号６６）のいずれかによって表されるか、またはその医薬的に許容される塩である、項目１または２に記載のポリペプチド。
[項目２１]
以下の構造式：
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ（１−Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＯＨ；（配列番号６７）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＯＨ；（配列番号６８）、または
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＯＨ（配列番号６９）のいずれかによって表されるか、またはその医薬的に許容される塩である、項目１または２に記載のポリペプチド。
[項目２２]
以下の構造式：
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号６１）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号６２）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ｔｌｅ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（配列番号６３）、または
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号１０）のいずれかの単離されたポリペプチド、またはその医薬的に許容される塩。
[項目２３]
ＭＣ４Ｒの調節に応答性の障害を処置することが必要な対象において、ＭＣ４Ｒの調節に応答性の障害を処置する方法であって、有効な量の項目１または２に記載のポリペプチド、またはその医薬的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、方法。
[項目２４]
ＭＣ４Ｒの調節に応答性の障害は、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満、インスリン耐性、代謝症候群、男性勃起不全、女性性機能障害、非アルコール性脂肪肝疾患、または非アルコール性脂肪性肝炎である、項目２３に記載の方法。
[項目２５]
医薬的に許容される担体中に項目１または２に記載のポリペプチドまたはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
【外国語明細書】
2019172693000001.pdf