(57)【要約】【課題】特定の有効成分に限定されずに汎用的に含量均一性を高める技術を開発すること。【解決手段】１０個以上の経口固形組成物を単位剤形として含み、  前記経口固形組成物が、以下（ｉ）〜（ｉｉｉ）の成分を含み、かつ（ａ）〜（ｄ）の特性を有する粒子を含み：（ｉ）ヒドロキシアルキルセルロース等の１種以上のポリマー；（ｉｉ）アルキルセルロース等の１種以上のポリマー；ならびに（ｉｉｉ）有効成分；（ａ）有効成分が粒子内部に含まれる；  （ｂ）体積分布平均粒子径が１〜９００ｎｍである；（ｃ）前記粒子は、粒子膜上の水の接触角が２０〜７０度であるという特性を有する；（ｄ）前記粒子は、界面活性剤を実質的に含まない；  前記経口固形組成物中の有効成分量が１０重量％以下であり、かつ１０％未満の含量均一性判定値を有する、経口固形組成物のセット。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１０個以上の経口固形組成物を単位剤形として含み、
前記経口固形組成物が、以下（ｉ）〜（ｉｉｉ）の成分を含み、かつ（ａ）〜（ｄ）の特性を有する粒子を含み：
（ｉ）ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、カチオン化セルロース、およびそれらのエステル誘導体、ならびにそれらの塩からなる群より選ばれる１種以上のポリマー；
（ｉｉ）（ｉｉ−１）アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、疎水化セルロース、およびそれらのエステル誘導体、ならびにそれらの塩、ならびに（ｉｉ−２）アルキレン系ポリマーおよびそのコポリマー、ならびにそれらの塩からなる群より選ばれる１種以上のポリマー；ならびに
（ｉｉｉ）有効成分；
（ａ）有効成分が粒子内部に含まれる；  
（ｂ）体積分布平均粒子径が１〜９００ｎｍである；
（ｃ）前記粒子は、粒子膜上の水の接触角が２０〜７０度であるという特性を有する；
（ｄ）前記粒子は、界面活性剤を実質的に含まない；
前記経口固形組成物中の有効成分量が１０重量％以下であり、かつ１０％未満の含量均一性判定値を有する、経口固形組成物のセット。
【請求項２】
ポリスチレン基板上の水の接触角に対する、粒子膜上の水の接触角の比率が０．２〜０．９の範囲内であるという特性を前記粒子が有する、請求項１記載のセット。
【請求項３】
電気泳動による移動度の絶対値が２μｍｃｍ／Ｖｓ以上であるという特性を前記粒子が有する、請求項１または２記載のセット。
【請求項４】
粒子の表面が負に荷電している、請求項１〜３のいずれか一項記載のセット。
【請求項５】
前記粒子が可塑剤を実質的に含まない、請求項１〜４のいずれか一項記載のセット。
【請求項６】
前記（ｉ）のポリマーが、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、およびそれらの塩からなる群より選ばれる１種以上のポリマーである、請求項１〜５のいずれか一項記載のセット。
【請求項７】
ヒドロキシアルキルセルロースが、ヒドロキシエチルセルロース、またはヒドロキシプロピルセルロースであり、
カルボキシアルキルセルロースが、カルボキシメチルセルロースである、請求項６記載のセット。
【請求項８】
前記（ｉｉ）のポリマーが、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、およびヒドロキシアルキルアルキルセルロースのエステル誘導体、ならびにそれらの塩からなる群より選ばれる１種以上のポリマーである、請求項１〜７のいずれか一項記載のセット。
【請求項９】
アルキルセルロースが、メチルセルロース、またはエチルセルロースであり、
ヒドロキシアルキルアルキルセルロースが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、
ヒドロキシアルキルアルキルセルロースのエステル誘導体が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである、請求項８記載のセット。
【請求項１０】
前記（ｉｉ）のポリマーが、アルキレン系ポリマーおよびそのコポリマー、ならびにそれらの塩からなる群より選ばれる１種以上のポリマーであり、
アルキレン系ポリマーおよびそのコポリマーが、ビニル系ポリマー、プロピレン系ポリマー、およびブチレン系ポリマー、ならびにそれらのコポリマーからなる群より選ばれる、請求項１〜７のいずれか一項記載のセット。
【請求項１１】
ビニル系ポリマーが、ビニルアルコール、アクリル酸およびそのエステル誘導体、メタクリル酸およびそのエステル誘導体、ならびにビニルピロリドンからなる群より選ばれる１種または２種以上のモノマー単位を含むポリマーである、請求項１０記載のセット。
【請求項１２】
前記粒子が実質的に均一のサイズを有する、請求項１〜１１のいずれか一項記載のセット。
【請求項１３】
有効成分が低分子化合物である、請求項１〜１２のいずれか一項記載のセット。
【請求項１４】
前記粒子の重量に対する有効成分量が０．０１〜８０％（ｗｔ）である、請求項１〜１３のいずれか一項記載のセット。
【請求項１５】
前記粒子の重量に対する有効成分量が０．１〜１５％（ｗｔ）である、請求項１〜１４のいずれか一項記載のセット。
【請求項１６】
前記粒子が有効成分の生体組織透過作用を有する、請求項１〜１５のいずれか一項記載のセット。
【請求項１７】
生体組織が皮膚である、請求項１６記載のセット。
【請求項１８】
生体組織が角層である、請求項１６記載のセット。
【請求項１９】
有効成分が医薬成分であり、かつ経口固形組成物が医薬である、請求項１〜１８のいずれか一項記載のセット。
【請求項２０】
経口固形組成物が、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、ドライシロップ、カシュー、丸剤、ドロップ、トローチ、ガム、チョコレート、またはグミである、請求項１〜１９のいずれか一項記載のセット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口固形組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般的に、医薬品製剤中の有効成分は、製剤重量の内の１％から２０％程度であり、残りの成分は賦形剤等の添加剤で希釈されているといえる。従来から、単位製剤間で含量を均一にするために加工上の工夫がなされてきた。例えば、錠剤を製造する場合には一度顆粒を作ってから打錠することが古くから実施されている。しかしながら、中でも製剤重量中の有効成分が１％未満の低含量製剤では、有効成分の少なさから一度顆粒を製造してから錠剤を製造しても含量が均一になりにくいことも知られている。
【０００３】
このような背景の下、特許文献１では、有効成分を微細化する方法が提案されている。しかしながら、有効成分によっては物性が悪く静電気や吸湿により高い付着ロスを生じる可能性がある。また、有効成分は、エンテカビルに限定されている。
【０００４】
特許文献２では、特定の有効成分として、２−メチル−２−［４−｛［（４−メチル−２−［４−トリフルオロメチルフェニル］−チアゾール−５−イルカルボニル）アミノ］メチル｝フェノキシ］プロピオン酸の低用量製剤（１００μｇ未満）について提案がある。この有効成分にとっては有効な技術かもしれないが、有効成分によって顆粒物性が異なることが広く知られており、一つの有効成分の結果からは他の有効成分に直接応用できるとはいえない。
【０００５】
特許文献３では、ジクロロメタン（水非混和性の有機溶剤媒体）中に多量に溶解できるセルロースアセトブチレート（１種の疎水性ポリマー）、およびジナトリウムステアロイルグルタミン酸（界面活性剤）を用いて、セルロースアセトブチレートおよびジナトリウムステアロイルグルタミン酸を含む１２４ｎｍのサイズのナノカプセルを製造したことが記載されている（実施例３）。特許文献５に記載されるナノカプセルは、その製造過程において、疎水性ポリマーを多量に溶解できる水非混和性の有機溶剤媒体、および界面活性剤の使用を必須とする。水非混和性の有機溶剤媒体および界面活性剤は、外用用途では肌への刺激があるといった問題がある。
【０００６】
非特許文献１では、レパグリニドおよびエチルセルロース含有酢酸エチル（有機相）をポリビニルアルコール（界面活性剤）含有水相に滴下し、高圧ホモジナイザーで処理した後、減圧下で有機相を水相から除去することにより、レパグリニドおよびエチルセルロースを含む徐放性ナノカプセルを得たことが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特許第６００１７６３号公報
【特許文献２】特表２００７−５３２５１１号公報
【特許文献３】特開２００５−２４８１６２号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ａｍｏｌｋｕｍａｒ  Ｂ．  Ｌｏｋｈａｎｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１３），７（５），４２１−４２６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
上述の通り、特定の有効成分に特化して低含量製剤の含量均一性を高める技術は存在するところ、特定の有効成分に限定されずに汎用的に含量均一性を高める技術の開発が所望されている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、鋭意検討した結果、所定のセルロース誘導体等のポリマーの組み合わせおよび有効成分を含む高分子複合体である所定の粒子を調製し、これを医薬品として製剤化することで上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
すなわち、本発明は、以下のとおりである。
〔１〕１０個以上の経口固形組成物を単位剤形として含み、
前記経口固形組成物が、以下（ｉ）〜（ｉｉｉ）の成分を含み、かつ（ａ）〜（ｄ）の特性を有する粒子を含み：
（ｉ）ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、カチオン化セルロース、およびそれらのエステル誘導体、ならびにそれらの塩からなる群より選ばれる１種以上のポリマー；
（ｉｉ）（ｉｉ−１）アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、疎水化セルロース、およびそれらのエステル誘導体、ならびにそれらの塩、ならびに（ｉｉ−２）アルキレン系ポリマーおよびそのコポリマー、ならびにそれらの塩からなる群より選ばれる１種以上のポリマー；ならびに
（ｉｉｉ）有効成分；
（ａ）有効成分が粒子内部に含まれる；  
（ｂ）体積分布平均粒子径が１〜９００ｎｍである；
（ｃ）前記粒子は、粒子膜上の水の接触角が２０〜７０度であるという特性を有する；
（ｄ）前記粒子は、界面活性剤を実質的に含まない；
前記経口固形組成物中の有効成分量が１０重量％以下であり、かつ１０％未満の含量均一性判定値を有する、経口固形組成物のセット。
〔２〕ポリスチレン基板上の水の接触角に対する、粒子膜上の水の接触角の比率が０．２〜０．９の範囲内であるという特性を前記粒子が有する、〔１〕のセット。
〔３〕電気泳動による移動度の絶対値が２μｍｃｍ／Ｖｓ以上であるという特性を前記粒子が有する、〔１〕または〔２〕のセット。
〔４〕粒子の表面が負に荷電している、〔１〕〜〔３〕のいずれかのセット。
〔５〕前記粒子が可塑剤を実質的に含まない、〔１〕〜〔４〕のいずれかのセット。
〔６〕前記（ｉ）のポリマーが、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、およびそれらの塩からなる群より選ばれる１種以上のポリマーである、〔１〕〜〔５〕のいずれかのセット。
〔７〕ヒドロキシアルキルセルロースが、ヒドロキシエチルセルロース、またはヒドロキシプロピルセルロースであり、
カルボキシアルキルセルロースが、カルボキシメチルセルロースである、〔６〕のセット。
〔８〕前記（ｉｉ）のポリマーが、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、およびヒドロキシアルキルアルキルセルロースのエステル誘導体、ならびにそれらの塩からなる群より選ばれる１種以上のポリマーである、〔１〕〜〔７〕のいずれかのセット。
〔９〕アルキルセルロースが、メチルセルロース、またはエチルセルロースであり、
ヒドロキシアルキルアルキルセルロースが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、
ヒドロキシアルキルアルキルセルロースのエステル誘導体が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである、〔８〕のセット。
〔１０〕前記（ｉｉ）のポリマーが、アルキレン系ポリマーおよびそのコポリマー、ならびにそれらの塩からなる群より選ばれる１種以上のポリマーであり、
アルキレン系ポリマーおよびそのコポリマーが、ビニル系ポリマー、プロピレン系ポリマー、およびブチレン系ポリマー、ならびにそれらのコポリマーからなる群より選ばれる、〔１〕〜〔７〕のいずれかのセット。
〔１１〕ビニル系ポリマーが、ビニルアルコール、アクリル酸およびそのエステル誘導体、メタクリル酸およびそのエステル誘導体、ならびにビニルピロリドンからなる群より選ばれる１種または２種以上のモノマー単位を含むポリマーである、〔１０〕のセット。
〔１２〕前記粒子が実質的に均一のサイズを有する、〔１〕〜〔１１〕のいずれかのセット。
〔１３〕有効成分が低分子化合物である、〔１〕〜〔１２〕のいずれかのセット。
〔１４〕前記粒子の重量に対する有効成分量が０．０１〜８０％（ｗｔ）である、〔１〕〜〔１３〕のいずれかのセット。
〔１５〕前記粒子の重量に対する有効成分量が０．１〜１５％（ｗｔ）である、〔１〕〜〔１４〕のいずれかのセット。
〔１６〕前記粒子が有効成分の生体組織透過作用を有する、〔１〕〜〔１５〕のいずれかのセット。
〔１７〕生体組織が皮膚である、〔１６〕のセット。
〔１８〕生体組織が角層である、〔１６〕のセット。
〔１９〕有効成分が医薬成分であり、かつ経口固形組成物が医薬である、〔１〕〜〔１８〕のいずれかのセット。
〔２０〕経口固形組成物が、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、ドライシロップ、カシュー、丸剤、ドロップ、トローチ、ガム、チョコレート、またはグミである、〔１〕〜〔１９〕のいずれかのセット。
【発明の効果】
【００１２】
経口固形組成物によれば、特定の有効成分に限定されずに汎用的に含量均一性を高めることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、参考例１で得られた粒子の走査型電子顕微鏡写真を示す図である（参考例１を参照）。
【図２】図２は、参考例３で調製した粒子の自然乾燥後の走査型電子顕微鏡写真を示す図である（参考試験例３を参照）。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、１０以上の経口固形組成物を単位剤形として含む、経口固形組成物のセットに関する。
【００１５】
本発明のセットに含まれる経口固形組成物は、以下（ｉ）〜（ｉｉｉ）の成分を含み、かつ（ａ）〜（ｄ）の特性を有する粒子（以下、必要に応じて、「粒子」と省略する）を含む：
（ｉ）ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、カチオン化セルロース、およびそれらのエステル誘導体、ならびにそれらの塩からなる群より選ばれる１種以上のポリマー；
（ｉｉ）（ｉｉ−１）アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、疎水化セルロース、およびそれらのエステル誘導体、ならびにそれらの塩、ならびに（ｉｉ−２）アルキレン系ポリマーおよびそのコポリマー、ならびにそれらの塩からなる群より選ばれる１種以上のポリマー；ならびに
（ｉｉｉ）有効成分；
（ａ）有効成分が粒子内部に含まれる；  
（ｂ）体積分布平均粒子径が１〜９００ｎｍである；
（ｃ）前記粒子は、粒子膜上の水の接触角が２０〜７０度であるという特性を有する；
（ｄ）前記粒子は、界面活性剤を実質的に含まない。
【００１６】
１．粒子
粒子は、（ｉ）ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、カチオン化セルロース、およびそれらのエステル誘導体、ならびにそれらの塩からなる群より選ばれる１種以上のポリマーと、（ｉｉ）（ｉｉ−１）アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、疎水化セルロース、およびそれらのエステル誘導体、ならびにそれらの塩、ならびに（ｉｉ−２）アルキレン系ポリマーおよびそのコポリマー、ならびにそれらの塩からなる群より選ばれる１種以上のポリマーとの混合物である。
【００１７】
粒子に含まれるポリマーは、粒子の形態を安定化できる任意の重量平均分子量を有するものである限り特に限定されず、例えば、１０，０００以上、好ましくは２０，０００以上、より好ましくは３０，０００以上、さらにより好ましくは４０，０００以上である。重量平均分子量はまた、材料の入手のし易さ等の観点から、例えば１，０００，０００以下、８００，０００以下、６００，０００以下、４００，０００以下、３００，０００以下、または２００，０００以下であってもよい。
【００１８】
ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、およびアルキルセルロースにおけるアルキルは、後述する１価の炭化水素基の例であるアルキルと同様であり、好ましい範囲も同様である。ヒドロキシアルキルアルキルセルロースにおける２つのアルキルは、同一であっても異なっていてもよく、上記１価の炭化水素基の例であるアルキルと同様であり、好ましい範囲も同様である。
【００１９】
ヒドロキシアルキルセルロースとしては、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシペンチルセルロース、及びヒドロキシヘキシルセルロースが挙げられる。好ましくは、ヒドロキシアルキルセルロースは、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースである。
【００２０】
カルボキシアルキルセルロースとしては、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシプロピルセルロース、カルボキシブチルセルロース、カルボキシペンチルセルロース、及びカルボキシヘキシルセルロースが挙げられる。好ましくは、カルボキシアルキルセルロースは、カルボキシメチルセルロースである。
【００２１】
アルキルセルロースとしては、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、ブチルセルロース、ペンチルセルロース、及びヘキシルセルロースが挙げられる。好ましくは、アルキルセルロースは、メチルセルロース、エチルセルロースである。
【００２２】
ヒドロキシアルキルアルキルセルロースは、ヒドロキシアルキルおよびアルキルの双方を有するセルロースである。ヒドロキシアルキルアルキルセルロースとしては、例えば、ヒドロキシメチルおよびアルキルを有するセルロース（例、ヒドロキシメチルメチルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ヒドロキシメチルブチルセルロース）、ヒドロキシエチルおよびアルキルを有するセルロース（例、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルプロピルセルロース、ヒドロキシエチルブチルセルロース）、ヒドロキシプロピルおよびアルキルを有するセルロース（例、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルプロピルセルロース、ヒドロキシプロルブチルセルロース）、ヒドロキシブチルおよびアルキルを有するセルロース（例、ヒドロキシブチルメチルセルロース、ヒドロキシブチルエチルセルロース、ヒドロキシブチルプロピルセルロース、及びヒドロキシブチルブチルセルロース）が挙げられる。好ましくは、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）である。
【００２３】
カチオン化セルロースとは、カチオン性基を有するセルロース、またはカチオン性基を有するセルロース誘導体をいう。カチオン性基としては、例えば、トリアルキルアンモニウムが挙げられる。トリアルキルアンモニウムにおける３つのアルキルは、同一であっても異なっていてもよく、後述するアルキルと同様であり、好ましい範囲も同様である。
【００２４】
疎水化セルロースとは、疎水性基を有するセルロース、または疎水性基を有するセルロース誘導体をいう。疎水化セルロースとしては、例えば、アセチル化セルロースが挙げられる。
【００２５】
上記エステル誘導体は、上記セルロース誘導体におけるヒドロキシ中の水素原子がＲ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｒは、置換されていてもよい１価の炭化水素基を示す。）により置換されてエステル部分を形成する誘導体である。Ｒにより示される１価の炭化水素基は、後述するような「置換基を有していてもよい１価の炭化水素基」における「１価の炭化水素基」と同様であり、好ましい範囲も同様である。１価の炭化水素基の炭素原子数に置換基の炭素原子数は含まれない。１価の炭化水素基が置換されている場合、置換基は、後述する二次置換基と同様であり、好ましい範囲も同様である。
【００２６】
「置換基を有していてもよい１価の炭化水素基」における「１価の炭化水素基」としては、例えば、１価の鎖状炭化水素基、１価の脂環式炭化水素基、および１価の芳香族炭化水素基が挙げられる。
【００２７】
１価の鎖状炭化水素基とは、鎖状構造のみで構成された炭化水素基を意味し、主鎖に環状構造を含まない。ただし、鎖状構造は直鎖状であっても分岐状であってもよい。１価の鎖状炭化水素基としては、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニルが挙げられる。アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、直鎖状、または分岐状のいずれであってもよい。
アルキルとしては、炭素原子数１〜１２のアルキルが好ましく、炭素原子数１〜６のアルキルがより好ましく、炭素原子数１〜４のアルキルがさらに好ましい。上記炭素原子数に置換基の炭素原子数は含まれない。炭素原子数１〜１２のアルキルとしては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシルが挙げられる。
アルケニルとしては、炭素原子数２〜１２のアルケニルが好ましく、炭素原子数２〜６のアルケニルがより好ましく、炭素原子数２〜４のアルケニルがさらに好ましい。上記炭素原子数に置換基の炭素原子数は含まれない。炭素原子数２〜１２のアルケニルとしては、例えば、ビニル、プロペニル、ｎ−ブテニルが挙げられる。
アルキニルとしては、炭素原子数２〜１２のアルキニルが好ましく、炭素原子数２〜６のアルキニルがより好ましく、炭素原子数２〜４のアルキニルがさらに好ましい。上記炭素原子数に置換基の炭素原子数は含まれない。炭素原子数２〜１２のアルキニルとしては、例えば、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニルが挙げられる。
１価の鎖状炭化水素基としては、アルキルが好ましい。
【００２８】
１価の脂環式炭化水素基とは、環構造として脂環式炭化水素のみを含み、芳香族環を含まない炭化水素基を意味し、脂環式炭化水素は単環、多環のいずれであってもよい。ただし、脂環式炭化水素のみで構成されている必要はなく、その一部に鎖状構造を含んでいてもよい。１価の脂環式炭化水素基としては、例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルが挙げられ、これらは、単環、多環のいずれであってもよい。
シクロアルキルとしては、炭素原子数３〜１２のシクロアルキルが好ましく、炭素原子数３〜６のシクロアルキルがより好ましく、炭素原子数５〜６のシクロアルキルがさらに好ましい。上記炭素原子数に置換基の炭素原子数は含まれない。炭素原子数３〜１２のシクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
シクロアルケニルとしては、炭素原子数３〜１２のシクロアルケニルが好ましく、炭素原子数３〜６のシクロアルケニルがより好ましく、炭素原子数５〜６のシクロアルケニルがさらに好ましい。上記炭素原子数に置換基の炭素原子数は含まれない。炭素原子数３〜１２のシクロアルケニルとしては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルが挙げられる。
シクロアルキニルとしては、炭素原子数３〜１２のシクロアルキニルが好ましく、炭素原子数３〜６のシクロアルキニルがより好ましく、炭素原子数５〜６のシクロアルキニルがさらに好ましい。上記炭素原子数に置換基の炭素原子数は含まれない。炭素原子数３〜１２のシクロアルキニルとしては、例えば、シクロプロピニル、シクロブチニル、シクロペンチニル、シクロヘキシニルが挙げられる。
１価の脂環式炭化水素基としては、シクロアルキルが好ましい。
【００２９】
１価の芳香族炭化水素基とは、芳香族環構造を含む炭化水素基を意味する。ただし、芳香族環のみで構成されている必要はなく、その一部に鎖状構造や脂環式炭化水素を含んでいてもよく、芳香族環は単環、多環のいずれであってもよい。１価の芳香族炭化水素基としては、炭素原子数６〜１２のアリールが好ましく、炭素原子数６〜１０のアリールがより好ましく、炭素原子数６のアリールがさらに好ましい。上記炭素原子数に置換基の炭素原子数は含まれない。炭素原子数６〜１２のアリールとしては、例えば、フェニル、ナフチルが挙げられる。
１価の芳香族炭化水素基としては、フェニルが好ましい。
【００３０】
これらの中でも、１価の炭化水素基としては、アルキル、シクロアルキル、アリールが好ましく、アルキルがより好ましい。
【００３１】
「１価の炭化水素基」が置換基を有する場合、「１価の炭化水素基」中の水素原子が置換される。「１価の炭化水素基」中の置換基の個数は、１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１個もしくは２個である。
【００３２】
「１価の炭化水素基」が有していてもよい置換基（二次置換基とも称される）としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、カルボキシ、スルホ、シアノ、ニトロ、メルカプト、オキソ、グアニジノ、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ（例、アミノ）、およびアルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ−カルボニル（例、アミド）が挙げられる。アルキル、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ、およびアルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ−カルボニルにおける「アルキル」は、上記１価の炭化水素基の例であるアルキルと同様であり、好ましい範囲も同様である。
【００３３】
好ましくは、上記エステル誘導体のエステル部分は、フタレート、アセテート、およびサクシネートからなる群より選ばれる１つ以上（例、１または２つ）のエステル部分である。
【００３４】
好ましい実施形態では、上記エステル誘導体は、アルキルセルロース、またはヒドロキシアルキルアルキルセルロースのエステル誘導体である。より好ましい実施形態では、上記エステル誘導体は、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースのエステル誘導体である。ヒドロキシアルキルアルキルセルロースのエステル誘導体としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートが挙げられる。
【００３５】
アルキレン系ポリマーとは、モノマー単位であるアルキレンの一部または全部が置換基を有するアルキレンのポリマーを示す。例えば、アルキレンがビニルであれば、ビニル系ポリマーには、置換基を有するビニルポリマーは含まれるが、置換基を有しないビニルポリマーは含まれない。アルキレン系ポリマーでは、アルキレン中の水素原子が置換基で置換される。アルキレン中の置換基の個数は、１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１個もしくは２個である。
【００３６】
アルキレンとしては、炭素原子数１〜１２のアルキレンが好ましく、炭素原子数１〜６のアルキレンがより好ましく、炭素原子数１〜４のアルキレンが特に好ましい。上記炭素原子数に置換基の炭素原子数は含まれない。アルキレンは、直鎖、分岐鎖、又は環状のいずれであってもよいが、直鎖のアルキレンが好ましい。このようなアルキレンとしては、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、へキシレンが挙げられる。
【００３７】
特定の実施形態では、アルキレン系ポリマーは、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、カルボキシ、スルホ、シアノ、ニトロ、メルカプト、オキソ、グアニジノ、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ（例、アミノ）、およびアルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ−カルボニル（例、アミド）からなる群より選ばれる１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個の置換基を有するアルキレンポリマーである。アルキル、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ、およびアルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ−カルボニルにおける「アルキル」は、上記１価の炭化水素基の例であるアルキルと同様であり、好ましい範囲も同様である。
【００３８】
アルキレン系ポリマーとしては、ビニル（エチレン）系ポリマー、プロピレン系ポリマー、ブチレン系ポリマー、もしくはそれらのコポリマー、またはそれらの塩が好ましく、ビニル系ポリマー、プロピレン系ポリマー、もしくはそれらのコポリマー、またはそれらの塩が好ましく、ビニル系ポリマー、またはその塩がより好ましい。ビニル系ポリマーとしては、例えば、ビニルアルコール、アクリル酸もしくはそのエステル誘導体、メタクリル酸もしくはそのエステル誘導体、ビニルピロリドンからなる群より選ばれる１種または２種以上のモノマー単位を含むポリマーが挙げられる。好ましくは、ビニル系ポリマーは、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸もしくはそのエステル誘導体、ポリメタクリル酸もしくはそのエステル誘導体、ポリビニルピロリドンであってもよい。
【００３９】
アルキレン系ポリマーのコポリマーは、上述したアルキレン系ポリマーの２種以上から構成されるポリマーである。
【００４０】
塩としては、例えば、金属塩、酸付加塩、および塩基との塩が挙げられる。金属塩としては、例えば、一価の金属（例、ナトリウム、およびカリウム）との塩、ならびに二価の金属（例、カルシウム、およびマグネシウム）との塩が挙げられる。酸付加塩としては、例えば、無機酸（例、塩化水素、臭化水素、硫酸、およびリン酸）との塩、ならびに有機酸（例、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、およびモノメチル硫酸）との塩が挙げられる。塩基との塩としては、例えば、無機塩基（例、アンモニア）との塩、ならびに有機塩基（例、エチレンジアミン、プロピレンジアミン、エタノールアミン、モノアルキルエタノールアミン、ジアルキルエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン）との塩が挙げられる。塩としては、金属塩が好ましい。
【００４１】
粒子は、上述した２種以上のポリマーの混合物を含む。上述した２種以上のポリマーの混合物を含むことで、親水性物質となじみのよい親水性部位を粒子内部に持ちつつ、粒子表面を適度な疎水性を付加することができるという利点がある。好ましくは、上述した２種以上のポリマーの混合物は、親水性ポリマーおよび疎水性ポリマーを含む２種以上（例、２種、３種、４種、または５種）のポリマーの混合物である。
【００４２】
本発明では、親水性ポリマーとは、水溶液（好ましくは水）に対する溶解度が１％（ｗｔ）以上のポリマーをいう。溶解度としては、常温（例、１５〜２５℃）での溶解度が好ましく、２０℃での溶解度がより好ましい。水溶性ポリマーについて、水溶液（好ましくは水）に対する溶解度は、好ましくは５％（ｗｔ）以上であり、より好ましくは７％（ｗｔ）以上である。親水性ポリマーは、アニオン性親水性ポリマー、非イオン性親水性ポリマー、またはカチオン性親水性ポリマーであり、アニオン性親水性ポリマー、または非イオン性親水性ポリマーが好ましい。親水性ポリマーの具体例としては、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、カチオン化セルロース、およびそれらのエステル誘導体、ならびにそれらの塩が挙げられ、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシセルロース、カルボキシアルキルセルロース、カルボキシセルロース、およびそれらのエステル誘導体、ならびにそれらの塩が好ましく、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、およびそれらのエステル誘導体、ならびにそれらの塩がより好ましく、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、およびそれらの塩がさらにより好ましく、ヒドロキシアルキルセルロース、およびその塩が特に好ましい。
【００４３】
好ましくは、親水性ポリマーは、有機溶媒に移行し易い親水性ポリマー（両親媒性ポリマー）であってもよい。両親媒性ポリマーとは、一つの分子内に親水性官能基からなる集合部位と疎水性官能基からなる集合部位を有し、界面活性剤のように水油界面でポリマーミセルを形成するものをいう。両親媒性ポリマーは、アニオン性両親媒性ポリマー、非イオン性両親媒性ポリマー、またはカチオン性両親媒性ポリマーであり、アニオン性両親媒性ポリマー、または非イオン性両親媒性ポリマーが好ましい。両親媒性ポリマーの具体例としては、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、カチオン化セルロース、およびそれらのエステル誘導体、ならびにそれらの塩が挙げられ、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、およびそれらのエステル誘導体、ならびにそれらの塩が好ましく、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、およびそれらの塩がより好ましく、ヒドロキシアルキルセルロース、およびその塩がさらにより好ましい。
【００４４】
本発明では、疎水性ポリマーとは、水溶液（好ましくは水）に対する溶解度が１％（ｗｔ）未満のポリマーをいう。溶解度としては、常温（例、１５〜２５℃）での溶解度が好ましく、２０℃での溶解度がより好ましい。水溶性ポリマーについて、水溶液（好ましくは水）に対する溶解度は、好ましくは０．１％（ｗｔ）以下であり、より好ましくは０．０１％（ｗｔ）以下である。
【００４５】
好ましくは、疎水性ポリマーの具体例としては、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、疎水化セルロース、およびそれらのエステル誘導体、ならびにそれらの塩；ならびに、ビニル（エチレン）系ポリマー、プロピレン系ポリマー、およびブチレン系ポリマー、ならびにそれらのコポリマーが挙げられる。
【００４６】
有効成分は、粒子内部に含まれる。粒子を溶液で複数回洗浄した後であっても、有効成分が粒子に含まれることが確認されている。粒子に含まれる有効成分は、ポリマーと共有結合しておらず、ポリマーから遊離している成分である。有効成分としては、例えば、低分子化合物、多糖類、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド（例、酵素、リガンド、抗体、細胞外基質タンパク質）、ポリサッカライド、ポリヌクレオチド（例、ＤＮＡ、ＲＮＡ、人工核酸）、オリゴヌクレオチド（例、オリゴＤＮＡ、オリゴＲＮＡ、オリゴ核酸）が挙げられる。用語「低分子化合物」とは、分子量１５００以下の化合物をいう。低分子化合物は、天然化合物または合成化合物である。低分子化合物の分子量は、１２００以下、１０００以下、９００以下、８００以下、７００以下、６００以下、５００以下、４００以下、または３００以下であってもよい。低分子化合物の分子量はまた、３０以上、４０以上、または５０以上であってもよい。低分子化合物としては、例えば、アミノ酸、ビタミン、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、単糖、オピオイド、脂質、脂肪酸、およびそれらの代謝物、ならびにそれらの塩（例、上述したような金属塩、酸付加塩、または塩基との塩。以下同様）が挙げられる。有効成分はまた、医薬成分（例、治療剤、予防剤）、医薬部外品用成分（例、美白成分、抗シワ成分、肌荒れ改善成分、育毛成分）、化粧用成分（例、グリセリン等のアルコール、オイル、エキス）、食品用成分（例、栄養成分）、診断用成分（例、造影剤）、ヘアケア用成分（例、着色剤）、マニュキア用成分であってもよい。粒子に含まれる有効成分は、１種であってもよいが、２種以上の混合物であってもよい。有効成分は、ポリマー粒子内において、溶液（水溶液、または有機溶媒）中に分散して存在することができる。粒子はまた、有効成分に加えて、添加剤（例、メチルバラベン等の保存剤、抗酸化剤）等の他の成分を含んでいてもよい。
【００４７】
有効成分は、水溶性成分であっても疎水性成分であってもよい。有効成分としての水溶性成分は、後述する粒子の製造方法において用いられる有機溶媒よりも水溶液（好ましくは水）に溶解し易い成分である。有効成分としての疎水性成分は、後述する粒子の製造方法において用いられる水溶液（好ましくは水）よりも有機溶媒に溶解し易い成分である。
【００４８】
好ましい実施形態では、有効成分は、アミノ酸、またはその塩である。アミノ酸としては、例えば、α−アミノ酸（例、アラニン、アスパラギン、システイン、グルタミン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、ヒスチジン、リジン、グリシン）、β−アミノ酸（例、β−アラニン、パントテン酸）、γ−アミノ酸（例、γ−アミノ酪酸）、δ−アミノ酸、ε−アミノ酸（例、トラネキサム酸）が挙げられる。アミノ酸は、Ｌ体であってもＤ体であってもよい。
【００４９】
別の好ましい実施形態では、有効成分は、オリゴペプチド、またはその塩である。オリゴペプチドとしては、例えば、ジペプチド（例、グルタミルリジン、γ−グルタミルシステイン）、トリペプチド（例、グルタミルバリルグリシン、グルタチオン）、テトラペプチド（例、キャピキシル）、ペンタペプチド（例、ロイファシル）が挙げられる。オリゴペプチドを構成するアミノ酸は、Ｌ体であってもＤ体であってもよい。
【００５０】
さらに別の好ましい実施形態では、有効成分は、水溶性ビタミンもしくは脂溶性ビタミン、またはその塩である。水溶性ビタミンとしては、例えば、ビタミンＢ、ビタミンＣ、およびそれらの誘導体が挙げられる。ビタミンＢとしては、例えば、ビタミンＢ１（チアミン）、ビタミンＢ２（リボフラビン）、ビタミンＢ３（例、ナイアシン、ニコチンアミド）、ビタミンＢ５（例、パントテン酸、デクスパンテノール、パンテチン）、ビタミンＢ６（例、ピリドキシン、ピリドキサールリン酸、ピリドキサミン）、ビタミンＢ７（ビオチン）、ビタミンＢ９（例、葉酸、ジヒドロ葉酸、フォリン酸）、ビタミンＢ１２（例、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、メチルコバラミン、コバマミド）が挙げられる。ビタミンＢ誘導体としては、例えば、チアミンジスルフィド、ベンフォチアミン、フルスルチアミンが挙げられる。ビタミンＣとしては、例えば、アスコルビン酸、デヒドロアスコルビン酸が挙げられる。ビタミンＣ誘導体としては、例えば、アスコルビン酸  ２−グルコシド（ＡＡ−２Ｇ）、アスコルビン酸ホスフェート、アスコルビルエチル、リン酸アスコピルマグネシウム、リン酸アスコピル酸３Ｎａ、テトライソパルミチン酸アスコビル（ＶＣ−ＩＰ）が挙げられる。脂溶性ビタミンとしては、例えば、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＡ、およびそれらの誘導体が挙げられる。
【００５１】
別の好ましい実施形態では、他の有効成分としては、例えば、美白成分（例、システイン、ビタミンＣ、ビタミンＣ誘導体、トラネキサム酸、アルブチン、セラミド、コウジ酸、エラグ酸）、抗シワ成分（例、セラミド）、保湿成分（例、ピロリドンカルボン酸、３−アセチル−２−エトキシカルボニル−２−メチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸Ｎａ）、育毛成分（例、ミノキシジル）、代謝改善成分（例、ジヒドロキシカプシエイト）、およびそれらの塩が挙げられる。
【００５２】
さらに別の好ましい実施形態では、有効成分は医薬であってもよい。
【００５３】
粒子の重量（粒子を構成するポリマーおよび有効成分の総重量）に対する有効成分の重量の割合は、粒子を構成するポリマーおよび有効成分の種類、ならびに粒子の作製方法の条件等によって変動することから、特に限定されるものではないが、例えば、０．０１〜８０％である。粒子の重量に対する有効成分の重量の割合は、好ましくは０．０５〜４０％、より好ましくは０．１〜１５％、さらにより好ましくは０．２〜１４％、特に好ましくは０．５〜１２％または１．０〜１０％である。あるいは、粒子の内部における有効成分の濃度は、例えば０．０１〜５０％（ｗｔ）、好ましくは０．０２〜４０％（ｗｔ）、より好ましくは０．０５〜３０％（ｗｔ）、さらにより好ましくは０．１〜２０％（ｗｔ）であってもよい。
有効成分の重量の測定は、当該分野で公知の任意の方法により行うことができる。このような方法としては、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、分光光度計（例、ＵＶ−ＶＩＳ分光光度計）を用いた方法が挙げられる。また、有効成分の濃度は、粒子の製造において用いられる、有効成分を含む水溶液、または有効成分および第２ポリマーの双方を含む水溶液中の有効成分の濃度から評価することもできる。
【００５４】
粒子はまた、界面活性剤（例、ソルビタンモノオレート）、残留有機溶媒（例、ヘキサン等の炭化水素化合物）、可塑剤等の所定の成分（例、先行技術において粒子の製造に必要とされる成分）を実質的に含まないものであってもよい。粒子は、その製造方法においてこれらの成分を本質的に使用する必要がないため、これらの成分の混入を回避することができる。粒子において、表現「実質的に含まない」とは、粒子が所定の成分を完全に含まないこと、または粒子が所定の成分を含む場合であっても３．０％（ｗｔ）以下の量で含むことを意味する。好ましくは、表現「実質的に含まない」は、「完全に含まない」ことを意味する。表現「実質的に含まない」に関して、粒子は、所定の成分を含む場合、好ましくは、２．０％（ｗｔ）以下、より好ましくは、１．５％（ｗｔ）以下、さらにより好ましくは、１．０％（ｗｔ）以下、特に好ましくは０．５％（ｗｔ）以下、０．４％（ｗｔ）以下、０．３％（ｗｔ）以下、０．２％（ｗｔ）または０．１％（ｗｔ）以下の量で含む。より具体的には、粒子は、界面活性剤および残留有機溶媒の一方を実質的に含まないことが好ましく、界面活性剤および残留有機溶媒の双方を実質的に含まないことがより好ましい。
【００５５】
粒子はまた、後述するように、アセトン、アルコール（例、メタノール）、またはアセトンを多く含んでいてもよいアセトン・アルコール混液を、好ましい有機溶媒として用いることにより製造することができる。したがって、粒子は、アセトン、アルコール、またはアセトン・アルコール混液以外の有機溶媒を実質的に含まないものであってもよい。粒子の製造方法によれば、このような粒子を製造することができるが、従来の粒子の製造方法では、通常、このような粒子を製造することができない。
【００５６】
粒子は、有効成分に加えて、他の成分を含んでいてもよい。他の成分としては、例えば、有効成分の安定化剤（例、抗酸化剤）、界面活性剤、分散剤、消泡剤が挙げられる。
【００５７】
粒子は、１〜９００ｎｍの体積分布平均粒子径を有する。体積分布平均粒子径は、好ましくは５ｎｍ以上、より好ましくは１０ｎｍ以上、さらにより好ましくは２０ｎｍ以上、または５０ｎｍ以上である。体積分布平均粒子径はまた、好ましくは８５０ｎｍ以下、より好ましくは８００ｎｍ以下である。
体積分布平均粒子径の測定は、レーザー回折法により粒度分布を計測することにより行うことができる。好ましくは、レーザー回折法による粒度分布の計測は、レーザー回折式粒度分布計（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ．製、ＺｅｔａｓｉｚｅｒＮａｎｏＳ）を用いて行うことができる。
【００５８】
粒子はまた、粒子膜上の水の接触角が２０〜７０度である性質を有していてもよい。粒子膜上の水の接触角が２０度以上であれば、適度な親水性を有し、角層における細胞間脂質への有効成分の分配が向上するため、好ましい。また、粒子膜上の水の接触角が７０度以下であれば、適度な疎水性を有し、角層における細胞間脂質へのなじみが良くなるため、好ましい。上記接触角は、好ましくは２５度以上、より好ましくは３０度以上、さらにより好ましくは３５度以上、特に好ましくは４０度以上であってもよい。上記接触角はまた、好ましくは６５度以下、より好ましくは６０度以下、さらにより好ましくは５５度以下、特に好ましくは５０度以下であってもよい。上記比率の算出の際、接触角として、内角が測定される。
粒子膜上の水の接触角の測定は、以下のとおり行うことができる。先ず、粒子の膜（粒子膜）を得る。例えば、粒子を含む溶液をポリスチレン基板上に滴下し、適温（例、室温（２７℃等））にて自然乾燥させて、ポリスチレン基板を完全に覆う粒子の膜（粒子膜）を得る。次に、このようにして得られた粒子膜に２０μＬの水滴を滴下した後、側面から画像を撮影する。その画像から接触角の値を計測する。
【００５９】
粒子は、ポリスチレン基板上の水の接触角に対する、粒子膜上の水の接触角の比率が、０．２〜０．９の範囲内である性質を有していてもよい。当該比率が０．２以上であれば、ポリスチレン基板表面に対する適度な親水性を有するということができる。この場合、水を含む処方中への配合において分離し難くなると考えられる。したがって、当該比率が０．２以上であることが好ましい。また、当該比率が０．９以下であれば、適度な疎水性を有するということができる。この場合、油を含む処方中への配合において分離し難くなると考えられる。したがって、当該比率が０．９以下であることが好ましい。上記比率は、好ましくは０．３以上、より好ましくは０．４以上、さらにより好ましくは０．５以上であってもよい。上記比率はまた、好ましくは０．８以下、より好ましくは０．７以下、さらにより好ましくは０．６以下であってもよい。上記比率の算出の際、接触角として、内角が測定される。
粒子膜上の水の接触角の測定は、上記と同様にして行うことができる。
ポリスチレン基板上の水の接触角の測定は、以下のとおり行うことができる。ポリスチレン基板上に２０μＬの水滴を滴下した後、粒子膜上の水の接触角の測定と同じ上記方法により、接触角の値を計測する。
粒子膜上の水の接触角の値をポリスチレン基板上の水の接触角の値で除算することにより、ポリスチレン基板上の水の接触角に対する、粒子膜上の水の接触角の比率を算出することができる。
【００６０】
粒子はまた、電気泳動による移動度の絶対値が２μｍｃｍ／Ｖｓ以上である性質を有していてもよい。当該絶対値が０．２２μｍｃｍ／Ｖｓ以上であれば、粒子は完全なゲル状表面を有するのではなく、有効成分を粒子内部に保持できるため、好ましい。したがって、粒子は、表面がゲル状ではなく境界をしっかりともった性質を有する。上記移動度の絶対値は、好ましくは２．５μｍｃｍ／Ｖｓ以上、より好ましくは３．０μｍｃｍ／Ｖｓ以上、さらにより好ましくは３．５μｍｃｍ／Ｖｓ以上であってもよい。上記移動度の絶対値はまた、好ましくは６．０μｍｃｍ／Ｖｓ以下であってもよい。当該絶対値が６．０μｍｃｍ／Ｖｓ以下であれば、粒子は硬質で媒体を通さない表面特性（例、ポリスチレン粒子の表面特性）を有するのではなく、皮膚表面等の生体組織と接触した際に適切なタイミングで媒体とともに有効成分を放出できるような表面特性を有することから、好ましい。当該絶対値は、より好ましくは５．５μｍｃｍ／Ｖｓ以下、さらにより好ましくは５．０μｍｃｍ／Ｖｓ以下であってもよい。
電気泳動による粒子の電気泳動による移動度の測定は、１ｍＭ  ＮａＣｌ水溶液中の粒子を、ＺｅｔａｓｉｚｅｒＮａｎｏＳ（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ．製）を用いて、その移動度を解析することにより行うことができる。
【００６１】
粒子はさらに、負もしくは正に荷電した表面を有していてもよい。好ましくは、粒子は、負に荷電した表面を有する。粒子の表面の電荷は、上述の電気泳動により粒子の移動度を測定することにより評価することができる。より具体的には、上述の電気泳動により測定した結果、粒子の移動度が負の値を示す場合、粒子は負に荷電した表面を有し、粒子の移動度が正の値を示す場合、粒子は正に荷電した表面を有すると評価することができる。
【００６２】
ポリマー粒子はまた、複合粒子であっても非複合粒子であってもよい。用語「複合粒子」とは、２以上の異種粒子が結合（例、吸着、付着）することにより形成される粒子凝集物をいう。このような複合粒子は、所定の方法（例、造粒法、粒子複合化法）により２以上の異種粒子から製造することができる。一方、非複合粒子は、このような複合粒子ではなく、２以上の異種粒子が結合することにより形成されるものではない。ポリマー粒子は、複合粒子または非複合粒子のいずれの形態においても好適に使用することができるが、ナノ粒子として十分に小さいサイズ（例、５００ｎｍ以下）に自由に設計できることを利点の一つとし、また、非複合粒子の形態であっても所望の特性を十分に発揮できることから、好ましくは、非複合粒子の形態で用いることができる。
【００６３】
粒子はまた、実質的に均一のサイズを有していてもよい。ここで、「実質的に均一のサイズ」とは、粒子の５０％以上（好ましくは６０％以上、より好ましくは７０％以上、さらにより好ましくは８０％以上、特に好ましくは９０％以上）が平均粒子径を基準にして±２００ｎｍ（好ましくは±１５０ｎｍ、より好ましくは±１００ｎｍ）の範囲内にあることをいう。粒子が実質的に均一のサイズを有するか否かの評価のために用いられる粒子数は、１０個、好ましくは１５個、より好ましくは２０個、さらにより好ましくは３０個、特に好ましくは５０個である。評価のために用いられる粒子としては、走査型電子顕微鏡像中で無作為に選定した粒子であり、好ましくは、走査型電子顕微鏡像中のある領域（上記粒子数をカバーする一区画（好ましくは正方形の区画））中に存在する粒子である。粒子は、上述したようなセルロース誘導体を使用することにより、特に少なくとも１種の特定のセルロース誘導体と、別のポリマー（例、当該特定のセルロース誘導体以外のセルロース誘導体ポリマー、または置換されていてもよい２価の炭化水素基をモノマー単位として含むポリマー）とを所定の製造方法において使用することにより、このような均一性の高さを実現することができる。
【００６４】
粒子はまた、硬質または軟質の表面を有していてもよい。粒子はまた、真球状、楕円状、ゴルフボール状、ヤヌス粒子状等の形状を有していてもよいが、好ましくは真球状の形状を有する。粒子のこれらの性質は、走査型電子顕微鏡で外観を観察することにより確認することができる。
【００６５】
粒子はまた、高い液状安定性を有する。例えば、粒子は、冷蔵（例、４℃）にて６月以上、１２月以上、または１８月以上保存した後も、凝集することなく粒子状態を維持することができる。
【００６６】
粒子は、粉末化することが可能である。粉末化する方法としては、例えば、凍結乾燥、スプレードライ、流動層造粒、攪拌造粒、超臨界造粒、自然乾燥が挙げられる。粒子はまた、粉末化後に溶媒（例えば、後述する溶媒、好ましくは、水等の水溶液）に分散可能であるという性質を有する。
【００６７】
粒子は、液状形態、または粉末化形態において提供することができる。粒子が液状形態で提供される場合、粒子は、粒子を含む溶液として提供される。
溶液としては、例えば、水溶液、および有機溶媒が挙げられる。
水溶液としては、例えば、水（例、蒸留水、滅菌蒸留水、精製水、生理食塩水）、および緩衝液が挙げられる。緩衝液としては、例えば、リン酸緩衝液、Ｔｒｉｓ‐塩酸緩衝液、ＴＥ（Ｔｒｉｓ−ＥＤＴＡ）緩衝液、炭酸‐重炭酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、酒石酸緩衝液、塩酸‐塩化カリウム緩衝液、グリシン‐塩酸緩衝液、グリシン‐水酸化ナトリウム緩衝液、クエン酸緩衝液、クエン酸‐リン酸緩衝液、酢酸緩衝液が挙げられる。
有機溶媒は、後述するものと同様であり、好ましい範囲も同様である。
好ましくは、溶液は水溶液であり、水がより好ましい。
【００６８】
粒子はまた、有効成分の生体組織透過作用を有する。有効成分が透過できる生体組織としては、例えば、皮膚組織（例、角層）、口腔内、消化器官、眼内、耳鼻腔内が挙げられる。
【００６９】
２．粒子の製造方法
本発明はまた、粒子の製造方法を提供する。本発明の方法は、（ｉ）セルロース誘導体を含む有機溶媒と（ｉｉ）水溶液とを混合して、粒子を析出させることを含む。有効成分は、有機溶媒または水溶液のいずれに含まれていてもよく、その両方に含まれていてもよいが、好ましくは、水溶液に含まれる。
【００７０】
（ｉ）において、有機溶媒に含まれるセルロース誘導体は、有機溶媒に溶解できるセルロース誘導体である限り特に限定されないが、上述したような疎水性ポリマーが好ましい。有機溶媒中のセルロース誘導体の量は、有機溶媒中にセルロース誘導体が溶解できる量である限り特に限定されないが、例えば、０．０５〜３０％（ｗｔ）、好ましくは、０．１〜１５％（ｗｔ）、より好ましくは、０．２〜１０％（ｗｔ）、さらにより好ましくは、０．３〜７％（ｗｔ）である。
【００７１】
（ｉｉ）において、有効成分および水溶液は、上述したものと同様である。有機溶媒または水溶液中の有効成分の量は、有機溶媒または水溶液中に有効成分が溶解でき、かつ粒子の使用目的（例、医薬）の有効成分量を達成できる量である限り特に限定されないが、例えば０．０１〜５０％（ｗｔ）、好ましくは０．０２〜４０％（ｗｔ）、より好ましくは０．０５〜３０％（ｗｔ）、さらにより好ましくは０．１〜２０％（ｗｔ）である。有効成分としては、上述したような水溶性成分および疎水性成分のいずれも使用することができる。
【００７２】
セルロース誘導体を含む有機溶媒は、水溶液（好ましくは、有効成分を含む水溶液）と混合したときに、水溶液（好ましくは、有効成分を含む水溶液）が有機溶媒に溶解させたセルロース誘導体によって相分離できるものが用いられる。このような有機溶媒としては、例えば、ケトン溶媒（例、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルブチルケトン）、エーテル溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン）、アルコール溶媒（例、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール）、非プロトン性極性溶媒（例、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ））、カルボン酸溶媒（例、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、乳酸）、エステル溶媒（例、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸ブチル、酪酸ブチル）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例、クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、クロロベンゼン）、非芳香族炭化水素系溶媒（例、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、シクロペンタン）、芳香族炭化水素系溶媒（例、ベンゼン、トルエン、キシレン）、ならびにこれらの混合液が挙げられる。
【００７３】
好ましくは、有機溶媒は、粒子を効率良く作製する等の観点から、水溶液（好ましくは水）と混和可能な有機溶媒である。水溶液と混和可能な有機溶媒としては、例えば、ケトン溶媒、エーテル溶媒、アルコール溶媒、非プロトン性極性溶媒、カルボン酸溶媒、エステル溶媒が挙げられる。水溶液と混和するが水と共沸しない有機溶媒の使用の観点から、好ましい有機溶媒は、アセトン、アルコール（例、メタノール）、またはアセトンを多く含んでいてもよいアセトン・アルコール混液である。
【００７４】
混合の際の温度は、有機溶媒および水溶液が液体状態にある温度である限り特に限定されないが、例えば、５〜５０℃、好ましくは１５〜４０℃である。混合の時間は、例えば、粒子が形成される限り特に限定されないが、例えば、５〜６０分、好ましくは、１５〜３０分である。
【００７５】
一実施形態では、上記混合は、例えば、（Ｉ）（ｉ）セルロース誘導体を含む有機溶媒を、（ｉｉ）水溶液に徐々に添加することにより、行うことができる。有効成分は、有機溶媒または水溶液のいずれに含まれていてもよく、その両方に含まれていてもよいが、好ましくは、水溶液に含まれる。この場合、セルロース誘導体を含む有機溶媒の添加量を増加させてもよい。
【００７６】
別の実施形態では、上記混合は、例えば、（ＩＩ）（ｉｉ）水溶液を、（ｉ）セルロース誘導体を含む有機溶媒に徐々に添加することにより、行うことができる。有効成分は、有機溶媒または水溶液のいずれに含まれていてもよく、その両方に含まれていてもよいが、好ましくは、水溶液に含まれる。この場合、（ｉｉ）有効成分を含む水溶液の添加量を、（ｉ）セルロース誘導体を含む有機溶媒の量に比し低く抑えてもよい。
【００７７】
好ましい実施形態では、本発明の方法は、（ｉ’）第１ポリマーを含む有機溶媒と（ｉｉ’）有効成分および第２ポリマーの双方を含む水溶液とを混合して、粒子を析出させることを含む。粒子の製造方法において、有機溶媒中の第１ポリマー、および水溶液中の第２ポリマーを併用することにより、製造される粒子が、水溶性ゲルと硬質の両面の性質を持たせることができるという利点がある。
【００７８】
（ｉ’）において、第１ポリマー、有機溶媒、および有機溶媒中の第１ポリマーの量の定義、例および好ましい例は、（ｉ）で述べたセルロース誘導体、有機溶媒、および有機溶媒中のセルロース誘導体の量と同様である。
【００７９】
（ｉｉ’）において、有効成分、水溶液、および水溶液中の有効成分の量の定義、例および好ましい例は、（ｉｉ）で述べたものと同様である。
【００８０】
（ｉｉ’）において、水溶液に含まれる第２ポリマーは、水溶液に溶解できるポリマーである限り特に限定されないが、上述したような親水性ポリマーが好ましい。水溶液中のポリマーの量は、水溶液中にポリマーが溶解できる量である限り特に限定されないが、例えば、０．００１〜１５％（ｗｔ）、好ましくは、０．００３〜１０％（ｗｔ）、より好ましくは、０．００５〜７％（ｗｔ）、さらにより好ましくは、０．０１〜５％（ｗｔ）である。
【００８１】
好ましい特定の実施形態では、上記混合は、例えば、（Ｉ’）（ｉ’）第１ポリマーを含む有機溶媒を、（ｉｉ’）有効成分および第２ポリマーの双方を含む水溶液に徐々に添加することにより、行うことができる。この場合、セルロース誘導体を含む有機溶媒の添加量を増加させてもよい。
【００８２】
別の実施形態では、上記混合は、例えば、（ＩＩ’）（ｉｉ’）有効成分および第２ポリマーの双方を含む水溶液を、（ｉ’）第１ポリマーを含む有機溶媒に徐々に添加することにより、行うことができる。この場合、（ｉｉ’）有効成分および第２ポリマーの双方を含む水溶液の添加量を、（ｉ’）第１ポリマーを含む有機溶媒の量に比し低く抑えてもよい。
【００８３】
添加は、好ましくは、滴下により行うことができる。添加の間、溶液は撹拌条件下に置くことができる。撹拌条件は、溶液の量に応じて適宜設定することができる。例えば、最終液量が約４５ｍＬのスケールでは、２００〜８００ｒｐｍ（好ましくは４００ｒｐｍ）、最終液量が約１Ｌのスケールでは、８０〜２３０ｒｐｍである。
【００８４】
３．組成物
経口固形組成物中の有効成分量は、１０重量％以下である。経口固形組成物中の有効成分量は、好ましくは９重量％以下、より好ましくは８重量％以下、さらにより好ましくは７重量％以下、特に好ましくは５重量％以下、４重量％以下、３重量％以下、２重量％以下または１重量％以下であってもよい。
【００８５】
経口固形組成物は、粒子として、同種のポリマー粒子のみを含むものであっても、または異種のポリマー粒子を含むものであってもよい。用語「同種のポリマー粒子」とは、粒径および構成成分が同様であるポリマー粒子をいう。同じ条件（例、成分の種類および量、ならびに処理様式が同様である条件）下で製造されるポリマー粒子は、同種のポリマー粒子であると考えることができる。一方、用語「異種のポリマー粒子」とは、粒径および構成成分の一方または双方が異なるポリマー粒子をいう。異なる条件（例、成分の種類および量、ならびに処理条件のいずれかが異なる条件）下で製造されるポリマー粒子は、異種のポリマー粒子であると考えることができる。経口固形組成物は、ポリマー粒子として、同種のポリマー粒子のみを含むものであっても、所望の特性を十分に発揮できることから、粒子の調製／入手の負担の軽減等の観点から、好ましくは、同種のポリマー粒子のみを含んでいてもよい。したがって、経口固形組成物は、好ましくは、平均粒子径１μｍを超えるポリマー粒子を含まないものであってもよい。
【００８６】
経口固形組成物は、動物（好ましくは、ヒト等の哺乳動物）に適用することができる。適用量は、対象動物の種類、年齢、体重、病態、投与方法などによっても異なるが、粒子に含まれる有効成分の種類に応じて、適切に設定することができる。
【００８７】
経口固形組成物はさらに、粒子に含まれる有効成分とは別に、上述したような有効成分を１種または２種以上さらに含んでいてもよい。好ましくは、経口固形組成物にさらに含まれる有効成分は、経口固形組成物に含まれる粒子に含まれ得る有効成分と同じであっても異なっていてもよいが、異なることが好ましい。
【００８８】
経口固形組成物はまた、粒子に対して、必要に応じて、適宜の薬学的に許容される担体、例えば、賦形剤、安定化剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、滑沢剤、ならびに食品の基材などを配合してもよい。
【００８９】
賦形剤としては、乳糖、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール等の糖類、結晶セルロース等のセルロース類などの有機系賦形剤、炭酸カルシウム、カオリン等の無機系賦形剤などの成分を使用することができる。安定化剤としては、ポリエチレングリコール、デキストラン硫酸ナトリウム、その他のアミノ酸類などの成分を使用することができる。防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などの成分を使用することができる。抗酸化剤としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸などの成分を使用することができる。着色剤としては、医薬および化粧分野において通常に使用される着色成分を使用することができる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム等の成分を使用することができる。その他、経口固形組成物が飴、ガム、チョコレート、およびグミ等の医薬品または食品である場合には、基材として、ショ糖、水飴、白糖、ゼラチン、イオン交換樹脂、キシリトール、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、酸化マグネシウム、タルク、ハッカ油、l-メントール、アラビアゴム末、酸化チタン、カルナウバロウ、炭酸カルシウム、ジブチルヒドロキシトルエン、香料、色素、植物性樹脂，熱可塑性樹脂及びエラストマー、カカオ脂、カカオ末、ショ糖脂肪酸エステルなどを使用することができる。
【００９０】
経口固形組成物は、使用前（例、製造時）において固形の形態を採る限り、使用時において液体として用いられるものであってもよい。したがって、経口固形組成物には、使用前および使用時において固形である組成物のみならず、使用時には液体組成物として摂取されるものの使用前には固形である組成物（例、ドライシロップのような患者の手元には固形で届き、服用時には液体のもの）もまた含まれる。経口固形組成物としては、例えば、医薬（例、治療剤、予防剤）、食品（例、栄養剤、菓子類）として用いることができる。医薬としては、例えば、錠剤（例、咀嚼錠、舌下錠）、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、ドライシロップ、カシュー、丸剤、ドロップ、トローチが挙げられる。これらの医薬は、徐放性であってもよい。医薬または食品としては、ガム、チョコレート、およびグミが挙げられる。好ましくは、経口固形組成物は、医薬として用いることができる。
【００９１】
４．セット
本発明のセットは、上述した経口固形組成物を１０個以上含む。本発明のセットに含まれる単位剤形としての経口固形組成物の数は、好ましくは１５個以上、より好ましくは２０個以上、さらにより好ましくは３０個以上、特に好ましくは５０個以上であってもよい。本発明のセットに含まれる単位剤形としての経口固形組成物の数はまた、好ましくは１０００個以下、より好ましくは５００個以下、さらにより好ましくは２００個以下、特に好ましくは１００個以下であってもよい。本発明のセットがこのような個数の経口固形組成物を含む場合であっても、有効成分の含量均一性判定値は１０％未満の値を示す。有効成分の含量均一性判定値は、好ましくは９％未満、より好ましくは８％未満、さらにより好ましくは７％未満、特に好ましくは５％未満、４％未満、３％未満、２％未満または１％未満であってもよい。
有効成分の含量均一性の判定は、第十七改正日本薬局方  一般試験  製剤均一性試験法  製剤均一性試験法  含量均一性試験に従い評価することができる（詳細については実施例を参照）。より具体的には、試料３０個以上をとり，下記に示す方法に従って試験する（実施例も参照）。定量法と含量均一性試験とで異なる測定法を用いた場合には、補正係数が必要となる場合もある。試料１０個について個々の製剤中の有効成分含量を適切な方法で測定し、判定値を計算する。上記局方中に別に規定するもののほか，次の判定基準を適用する。初めの試料１０個について判定値を計算し，その値がＬ１％を超えないときは適合とする。
【００９２】
【数１】
2019172655.tif 000002
【００９３】
もし判定値がＬ１％を超えるときは、更に残りの試料２０個について同様に試験を行い、判定値を計算する。２回の試験を併せた３０個の試料の判定値がＬ１％を超えず、かつ個々の製剤の含量が、含量均一性試験又は質量偏差試験の「判定値の計算」の項で示した（１−Ｌ２×０．０１）Ｍ以上で、かつ（１＋Ｌ２×０．０１）Ｍを超えるものがないときは適合とする。上記局方中に別に規定するもののほか、Ｌ１を１５．０、Ｌ２を２５．０とする。本発明のセット一つに含まれる経口固形組成物の数が１０個以上３０個未満である場合、一つのセットから試料（経口固形組成物）３０個をとることはできない。この場合、本発明のセットから試料３０個ではなく１０個をとり、含量均一性試験を行うことができる。あるいは、当該一つのセットおよびそれと同時に製造される複数のセットの集合から試料（経口固形組成物）３０個以上をとり、含量均一性試験が行われてもよい。本発明のセット一つに含まれる経口固形組成物の数が３０個以上である場合、当該一つのセットのみから、または当該一つのセットおよびそれと同時に製造される複数のセットの集合から試料（経口固形組成物）３０個以上をとり、含量均一性試験を行うことができる。あるいは、この場合であっても、本発明のセットから試料３０個ではなく１０個をとり、含量均一性試験が行われてもよい。好ましくは、本発明のセット一つに含まれる経口固形組成物の数が３０個以上である場合、当該一つのセットのみから試料（経口固形組成物）３０個以上をとり、含量均一性試験が行われてもよい。本発明のセット一つに含まれる試料（経口固形組成物）のみから上記のような含量均一性試験を行う観点からは、本発明のセットに含まれる単位剤形としての経口固形組成物の数は３０個以上であることが好ましい。
【００９４】
本発明のセットに含まれる単位剤形としての経口固形組成物は、分離可能な状態にある１０個以上の経口固形組成物（例、錠剤、カプセル剤、ドライシロップ、カシュー、丸剤、ドロップ、トローチ、ガム、チョコレート、およびグミ）が１つの包装（例、袋または容器）中に含まれるものであってもよく、または、１０個以上の経口固形組成物（例、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、ドライシロップ、カシュー、丸剤、ドロップ、トローチ）が個別に包装（例、ＰＴＰ包装、ＳＰ包装）されるものであってもよい。
【実施例】
【００９５】
次に実施例を示して本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【００９６】
＜製造例１＞トラネキサム酸内包ポリマー微粒子の調製
先ず、下記３種の溶液を調製した。
（１）ポリマー液１
ポリマー液１は、エチルセルロース（ダウケミカル社製、ＳＴＤ７ＦＰ。重量平均分子量：５５，０２５）８ｇをアセトン６００ｍＬに溶解させることにより調製した。
（２）ポリマー液２
ポリマー液２は、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株）製、ＳＬ。重量平均分子量：１００，０００）２ｇを水３２８ｍＬに溶解させることにより調製した。
（３）有効成分含有液
有効成分は、トラネキサム酸（丸善製薬（株）製）１０．０ｇを用いた。
【００９７】
次いで、４０℃、２５０ｒｐｍで攪拌されているポリマー液２に、有効成分を溶解させて均一な液体を得た。この均一な液体にポリマー液１を徐々に滴下した。ポリマー液１の適下の間、均一な液体を２５０ｒｐｍで撹拌した。ポリマー液１の滴下により液体が白濁した。その結果、ポリマー液１の滴下により、トラネキサム酸、ヒドロキシプロピルセルロース、およびエチルセルロースを含む粒子が自ずと速やかに析出し、このような粒子を含む懸濁液が得られた。この懸濁液を攪拌しつつ減圧吸引してアセトンを除去し、水に分散した粒子液を得た。
【００９８】
（４）乾燥方法
得られた粒子液は、スプレードライヤー（ビュッヒ社製、Ｂ−２９０）で瞬間的に水分が十分に無くなるまで乾燥させた。
【００９９】
＜製造例２＞シメチジン内包ポリマー微粒子の調製
製造例１の有効成分含有液のトラネキサム酸１０．０ｇを、シメチジン（東京化成工業（株）製）２．０ｇに変えた以外は、製造例１と同様に調製した。
【０１００】
＜製造例３＞ミノキシジル内包ポリマー微粒子１の調製
（１）ポリマー液１
ポリマー液１は、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（信越化学工業（株）製、ＡＳ−ＭＧ。重量平均分子量：１７，９３３）１２ｇをメタノール４００ｍＬに溶解させることにより調製した。
（２）ポリマー液２
ポリマー液２は、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株）製、ＳＬ。重量平均分子量：１００，０００）３ｇを水３００ｍＬに溶解させることにより調製した。
（３）有効成分含有液
ポリマー液１に有効成分として、ミノキシジル（ＯＸＣＨＥＭ社製）１５．０ｇを溶解させた。
【０１０１】
次いで、４０℃、２００ｒｐｍで攪拌されているポリマー液２に、ミノキシジルの入ったポリマー液１を滴下して均一な液体を得た。この均一な液体を攪拌を続けながら、真空ポンプ（アルバック機工（株）製、ＤＴＣ−６６、６０Ｌ／分）でメタノールを減圧留去したところ、液中のメタノール量が減ずるとともにコアセルベート様の微小析出物を伴った白濁液が得られた。その結果、ミノキシジル、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを含む粒子が自ずと速やかに析出し、このような粒子を含む懸濁液が得られた。
【０１０２】
（４）乾燥方法
得られた粒子液は、凍結乾燥器（ＳＰ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製、ＦＭ２５ＥＬ−８５）で−８０℃、２０ｍＰａで水分が十分に無くなるまで乾燥させた。
【０１０３】
＜製造例４＞ミノキシジル内包ポリマー微粒子２の調製
（１）ポリマー液１
ポリマー液１は、エチルセルロース（ダウケミカル社製、ＳＴＤ４。重量平均分子量：４４，０４６）１２．０ｇをアメタノール４００ｍＬに溶解させることにより調製した。
（２）ポリマー液２
ポリマー液２は、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株）製、ＳＬ。重量平均分子量：１００，０００）３．０ｇを水３００ｍＬに溶解させることにより調製した。
（３）有効成分含有液
ポリマー液１に有効成分として、ミノキシジル（ＯＸＣＨＥＭ社製）１５．０ｇを溶解させた。
【０１０４】
次いで、４０℃、２５０ｒｐｍで攪拌されているポリマー液２に、有効成分を溶解させたポリマー液１を徐々に滴下した。ポリマー液１の適下の間、液体を２５０ｒｐｍで撹拌した。ポリマー液１の滴下により液体が白濁した。その結果、ポリマー液１の滴下により、ミノキシジル、ヒドロキシプロピルセルロース、およびエチルセルロースを含む粒子が自ずと速やかに析出し、このような粒子を含む懸濁液が得られた。この懸濁液を攪拌しつつ減圧吸引してメタノールを除去し、水に分散した粒子液を得た。
【０１０５】
（４）乾燥方法
得られた粒子液は、凍結乾燥器（ＳＰ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製、ＦＭ２５ＥＬ−８５）で−８０℃、２０ｍＰａで水分が十分に無くなるまで乾燥させた。
【０１０６】
＜製造例５＞ジクロフェナクナトリウム内包ポリマー微粒子の調製
製造例１の有効成分含有液のトラネキサム酸１０．０ｇを、ジクロフェナクナトリウム（シグマ・アルドリッチ社製）２．０ｇに変え、ポリマー液１のエチルセルロース（ダウケミカル社製、ＳＴＤ７ＦＰ。重量平均分子量：５５，０２５）８ｇをエチルセルロース（ダウケミカル社製、ＳＴＤ１０。重量平均分子量：７７，１８０）８ｇに変えた以外は、製造例１と同様に調製した。
【０１０７】
＜実施例１〜５、比較例１〜５の組成物の調製方法＞
表１に記載の原料を合計が２００ｇになるように量りとり、均一に混合した上で１錠あたりが２００ｍｇになるように単式打錠機（富士薬品機械製、ＦＹ−ＴＱＭＢ−３０）にて打錠し、試験サンプルを得た。
【０１０８】
【表１】
2019172655.tif 000003
【０１０９】
＜含量均一性評価＞
・評価方法
第十七改正日本薬局方  一般試験  製剤均一性試験法  含量均一性試験法に従い評価を実施し、判定値を使用した。（１０錠で評価）
式  ｜Ｍ−Ｘ｜＋ｋｓ
（Ｘ：１０錠の平均値、  Ｍ：９８．５％≦Ｘ≦１０１．５％のときはＭ＝Ｘ、Ｘ＜９８．５％のときはＭ＝９８．５％、
Ｘ＞１０１．５％のときはＭ＝１０１．５％、  ｋ：２．４（定数、１０錠の場合）、  ｓ：１０錠の標準偏差）
【０１１０】
・判定基準
Ａ：判定値が０％以上５％未満、Ｂ：判定値が５％以上１０％未満、Ｃ：判定値が１０％以上
【０１１１】
［参考例１］  粒子１の調製
先ず、下記３種の溶液を調製した。
（１）ポリマー液１
ポリマー液１は、エチルセルロース（ダウケミカル社製、ＳＴＤ７ＦＰ。重量平均分子量：５５，０２５）０．４ｇをアセトン３０ｍＬに溶解させることにより調製した。
（２）ポリマー液２
ポリマー液２は、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株）製、ＳＬ。重量平均分子量：１００，０００）０．１ｇを水１５ｍＬに溶解させることにより調製した。
（３）有効成分含有液
有効成分含有液は、トラネキサム酸（丸善製薬（株）製）０．１ｇを水１．５ｍＬに溶解させることにより調製した。
【０１１２】
次に、実施例と同様の方法により、トラネキサム酸、ヒドロキシプロピルセルロース、およびエチルセルロースを含む粒子を含む懸濁液を得た。この懸濁液を攪拌しつつ減圧吸引してアセトンを除去し、水に分散した粒子液を得た。その後、粒度分布をレーザー回折式粒度分布計（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ．製、ＺｅｔａｓｉｚｅｒＮａｎｏＳ）で評価した（下記の表２を参照）。
【０１１３】
また、得られた粒子を走査型電子顕微鏡で撮影した。走査型電子顕微鏡写真を図１に示す。
【０１１４】
［参考例２］  粒子２の調製
参考例１のトラネキサム酸量を２．０ｇに変えて、かつトラネキサム酸を有効成分含有液に溶解した溶液を調製せずに、トラネキサム酸をポリマー液２に直接溶解させ、ポリマー液１とポリマー液２を用いた以外は参考例１と同様に粒子液を調製し、粒度分布を測定した（下記の表２を参照）。
【０１１５】
［参考例３］  粒子３の調製
先ず、下記３種の溶液を調製した。
（１）ポリマー液１
ポリマー液１は、エチルセルロース（ダウケミカル社製、ＳＴＤ７ＦＰ。重量平均分子量：５５，０２５）８ｇをアセトン６００ｍＬに溶解させることにより調製した。
（２）ポリマー液２
ポリマー液２は、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株）製、ＳＬ。重量平均分子量：１００，０００）２ｇを水３００ｍＬに溶解させることにより調製した。
（３）有効成分含有液
有効成分含有液は、トラネキサム酸（丸善製薬（株）製）２ｇを水３０ｍＬに溶解させることにより調製した。
【０１１６】
次に、実施例と同様の方法により、トラネキサム酸、ヒドロキシプロピルセルロース、およびエチルセルロースを含む粒子を含む懸濁液を得た。この懸濁液を攪拌しつつ減圧吸引してアセトンを除去し、水に分散した粒子液を得た。その後、粒度分布をレーザー回折式粒度分布計（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ．製、ＺｅｔａｓｉｚｅｒＮａｎｏＳ）で評価した（下記の表２を参照）。
【０１１７】
［参考例４］  粒子４の調製
参考例１のエチルセルロースをヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（信越化学工業（株）、ＡＳ−ＭＧ。重量平均分子量：１８，０００）に、ポリマー液１のアセトンをメタノールに変えた以外は参考例１と同様に粒子液を調製し、粒度分布を測定した（下記の表２を参照）。
【０１１８】
［参考例５］  粒子５の調製
参考例１のエチルセルロースをヒプロメロースフタル酸エステル（信越化学工業（株）、ＨＰ−５５。重量平均分子量：８４，０００）に変えた以外は参考例１と同様に粒子液を調製し、粒度分布を測定した（下記の表２を参照）。なお、用いたヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰ−５５）は、ｐＨ溶解性≧５．５、表示粘度４０ｍＰａ・ｓ〔２０℃におけるメタノール／ジクロルメタン溶液（１：１）の１０％溶液粘度（日本薬局方）〕の特性を有する。
【０１１９】
［参考例６］  粒子６の調製
参考例１のエチルセルロースをメタクリル酸コポリマーＳ（エボニック社製、Ｓ−１００。重量平均分子量：１２５，０００）に変えた以外は参考例１と同様に粒子液を調製し、粒度分布を測定した（下記の表２を参照）。
【０１２０】
［参考比較例１］  比較用粒子１の調製
参考例１の（３）有効成分含有液（トラネキサム酸０．１ｇを水１．５ｍＬに溶解させたもの）を水１．５ｍＬに変えた以外は参考例１と同様に粒子液を調製し、粒度分布を測定した（下記の表２を参照）。
【０１２１】
（参考例１〜６、および参考比較例１の結果のまとめ）
参考例１〜６、および参考比較例１において測定された粒度分布の結果を表２に示す。
【０１２２】
【表２】
2019172655.tif 000004
【０１２３】
［参考例７］  粒子７の調製
参考例１のトラネキサム酸０．１ｇを食用赤色３号（保土谷化学工業製）０．０１ｇに変更した以外は参考例１と同様にして、実験を行った。その結果、粒子の形成が確認された。
【０１２４】
［参考例８〜１１］  粒子８〜１１の調製
参考例３のトラネキサム酸を、Ｌ−アルギニン（味の素製）、Ｌ−ヒスチジン（味の素製）、グルタミルリジン（味の素製）、およびＤ−アラニン（東京化成工業製）からなる群より選ばれるいずれか一つの物質に変更した以外は参考例３と同様にして、実験を行った。その結果、いずれの物質を用いた場合も、粒子の形成が確認された。
【０１２５】
［参考例１２、１３］  粒子１２、１３の調製
参考例３のトラネキサム酸を、Ｌ−バリン（味の素製）、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム（味の素製）のいずれかの物質に、アセトンをメタノールに変更した以外は参考例３と同様にして、実験を行った。その結果、いずれの物質を用いた場合も、粒子の形成が確認された。
【０１２６】
［参考例１４］  粒子１４の調製
参考例３のトラネキサム酸２ｇをピロリドンカルボン酸（ＰＣＡ）ナトリウム塩５０％（ｗｔ）水溶液（味の素製、ＮＬ−５０）４ｇに変更した以外は参考例３と同様にして、実験を行った。その結果、粒子の形成が確認された。
【０１２７】
［参考例１５］  ヒドロキシプロピルセルロースのグレードの検討
参考例７のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）のグレードを下記表３に示すとおりに変更した以外は、参考例７と同様にして、実験を行った。その結果、粒子の形成が確認された（表３）。
【０１２８】
【表３】
2019172655.tif 000005
【０１２９】
［参考例１６］  エチルセルロースのグレードの検討
参考例７のエチルセルロース（ＥＣ）のグレードを下記表４に示すとおりに変更した以外は、参考例７と同様にして、実験を行った。その結果、粒子の形成が確認された（表４）。
【０１３０】
【表４】
2019172655.tif 000006
【０１３１】
［参考例１７］  ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルのグレードの検討
参考例４のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（信越化学工業（株）製、ＡＳ−ＭＧ）のグレードを下記表５に示すとおりに変更した以外は、参考例４と同様にして、実験を行った。その結果、粒子の形成が確認された。
【０１３２】
【表５】
2019172655.tif 000007
【０１３３】
［参考例１８］  メタクリル酸コポリマーのグレードの検討
参考例６のメタクリル酸コポリマーＳ（エボニック社製、Ｓ−１００）をメタクリル酸コポリマーＬ（エボニック社製、Ｌ１００。重量平均分子量：１２５，０００）に変更した以外は、参考例６と同様にして、実験を行った。その結果、メタクリル酸コポリマーＬ（Ｌ１００）では平均粒子径７４７ｎｍの粒子の形成が確認された。
【０１３４】
［参考例１９］  １種のポリマーを用いた粒子の調製の検討
（１）疎水性ポリマーを含まない有機溶媒の使用
参考例１のトラネキサム酸０．１ｇを食用赤色３号（保土谷化学工業製）０．０１ｇにし、エチルセルロースを使用しなかった他は、参考例１と同様にして、実験を行った。その結果、粒子の形成は確認されなかった。
以上より、疎水性ポリマーを含まない有機溶媒（ポリマー液１の代わりの非ポリマー液）、および親水性ポリマーを含む水溶液（ポリマー液２）を用いた場合には、粒子が形成されないことが確認された。
（２）親水性ポリマーを含まない水溶液の使用
参考例１のトラネキサム酸０．１ｇを食用赤色３号（保土谷化学工業製）０．０１ｇにし、ヒドロキシプロピルセルロースを使用しなかった他は、参考例１同様にして、実験を行った。その結果、粒子の形成が確認された（動的光散乱測定結果：平均粒子径２１７ｎｍ）。
以上より、疎水性ポリマーを含む有機溶媒（ポリマー液１）、および親水性ポリマーを含まない水溶液（ポリマー液２の代わりの非ポリマー液）を用いた場合には、粒子が形成されることが確認された。
【０１３５】
［参考例２０］  滴下様式を変更した粒子の調製
参考例１のトラネキサム酸０．１ｇを食用赤色３号（保土谷化学工業製）０．０１ｇに、ポリマー液２および有効成分含有液の混合液をポリマー液１に滴下することに変更した以外は実施例と同様にして、実験を行った。本実験条件では、多量の有機溶媒に少量の水溶液を添加している。その結果、粒子の形成が確認された。
【０１３６】
［参考例２１、２２、２３］  粒子１５、１６、１７の調製
参考例１のトラネキサム酸に代えて、４−ヒドロキシ安息香酸メチル（メチルパラベン、純正化学製）、ミノキシジル（東京化成製）、またはジヒドロキシカプシエイト（味の素製）のいずれかの有効成分を、有効成分含有液の調製をせずにポリマー液１に溶解した以外は、参考例１と同様にして、実験を行った。その結果、いずれの物質を用いた場合も、粒子の形成が確認された。また、有効成分を水溶液ではなく有機溶媒（ポリマー液１）に溶解させることにより、有効成分を含有する粒子が得られることが確認された。
【０１３７】
［参考試験例１］  表皮モデル透過性評価１
先ず、参考例３で調製した粒子液を遠心分離機（日立工機（株）製、ＣＦ−１５ＲＮ）で１５分間遠心加速度２１５００×ｇで遠心分離後、取り除いた上澄みと同量の水を加えて再分散させる洗浄操作を実施し、精製粒子液を得た。この精製粒子液の一部について、再度遠心分離にて洗浄液と粒子を分離し、粒子部分からメタノールを含む高速クロマトグラフの移動相等でトラネキサム酸を抽出した液を分析して、粒子中のトラネキサム酸量をあらかじめ求めた。その結果、粒子の重量に対するトラネキサム酸量は、６％（ｗｔ）であった。
【０１３８】
次に、ヒト正常表皮細胞を重層培養したヒト３次元培養表皮モデルを用いて、透過性を評価した。３次元培養表皮モデル（（株）ジャパン・ティッシュ・エンジニアリング製、エピ・モデル１２）をセットしたジャケット付静置型フランツセル（パーメギア社製）のドナー側に、トラネキサム酸量として０．２ｍｇ含むように精製粒子液を載せ、２４時間後のレシーバー側のトラネキサム酸濃度を高速クロマトグラフ（日本ウォーターズ（株）製、Ｈ−ＣＬＡＳＳ）で測定し、透過量を求めた（下記の表６を参照）。
【０１３９】
［参考試験例２］  表皮モデル透過性評価２
参考試験例１の遠心精製に用いた粒子液を参考例４で調製した粒子液に変えた以外は参考試験例１と同様に表皮モデル透過性を評価した（下記の表６を参照）。
【０１４０】
［参考比較試験例１］  表皮モデル透過性評価３
参考試験例１の精製粒子液を４ｍｇ／ｍＬトラネキサム酸水溶液に変えた以外は参考試験例１と同様に表皮モデル透過性を評価した（下記の表６を参照）。
【０１４１】
［参考比較試験例２］  表皮モデル透過性評価４
参考試験例１の遠心精製に用いた粒子液を参考比較例１で調製した粒子液に変え、トラネキサム酸量として０．２ｍｇを後から添加した以外は参考試験例１と同様に表皮モデル透過性を評価した（下記の表６を参照）。
【０１４２】
（参考試験例１、２、および参考比較試験例１、２の結果のまとめ）
参考試験例１、２、および参考比較試験例１、２において２４時間後の透過量の結果を表６に示す。
【０１４３】
【表６】
2019172655.tif 000008
【０１４４】
［参考試験例３］  粒子の性状の確認
参考例３で得られた粒子液を自然乾燥させて走査型電子顕微鏡で観察した外観より、参考例３で得られた粒子の表面が硬質であり、また、当該粒子が真球状であることが確認された（図２）。
【０１４５】
また、参考例３で得られた粒子液５０μＬをポリスチレン基板上に滴下し、２４時間室温（２５℃）にて自然乾燥させて調製された、ポリスチレン基板上に形成された粒子膜に、２０μＬの水滴を滴下して側面から画像を撮影した。その画像から画像処理ソフトウエアｉｍａｇｅ  Ｊを用いて接触角を計測したところ、上記粒子膜上の水の接触角（内角）は４３．９度であった。一方、ポリスチレン基板に２０μＬの水滴を滴下して同様に接触角を計測したところ、ポリスチレン基板上の水の接触角（内角）は７８．４度であった。上記粒子膜上の水の接触角は、ポリスチレン基板上の水の接触角に比べて小さい値を示したことから、参考例３で得られた粒子の表面は親水性的な性質を有することが確認された。
【０１４６】
さらに、参考例３で調製した調製した粒子を、１ｍＭ  ＮａＣｌ水溶液中の電気泳動移動度の測定（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ．製、ＺｅｔａｓｉｚｅｒＮａｎｏＳ）に付した。その結果、電気泳動による移動度は、−４．１±０．１２μｍｃｍ／Ｖｓであった。０μｍｃｍ／Ｖｓからの絶対値が大きいことから、粒子は親水性ゲル粒子ではないことが確認された。
【０１４７】
以上の結果より、参考例３で調製した粒子は、表面がポリスチレン粒子のような硬質さと、ポリアクリルアミドやポリＮ，Ｎイソプロピルアクリルアミド粒子のような軟質のゲル様の両方の性質を有することが確認された。また、一旦形成された粒子を、油、有機溶媒または水に分散させても瞬時に溶解して壊れることが無いことも確認された。
【０１４８】
［参考試験例４］  粒子の保存性および凝集性の評価
（１）非凍結条件下での保存性の評価
参考例１〜２０で調製した粒子液は、冷蔵（４℃）にて１．５年保存後も凝集することなく粒子状態を維持していた。よって、粒子は、保存性に優れることが確認された。
（２）凍結乾燥後の粒子分散能の評価
参考例３で調製した粒子液を攪拌減圧吸引によって、水を１０分の１に減らし、凍結乾燥して粉体を得た。この粉体を再度固形分濃度３％（ｗｔ）になるように水に分散させたところ元通りの粒子液になることを確認した。
（３）スプレードライ後の粒子分散能の評価
参考例３で調製した粒子液を攪拌減圧吸引によって、水を１０分の１に減らし、スプレードライ（日本ビュッヒ製Ｂ−２９０）して粉体を得た。この粉体を再度固形分濃度３％（ｗｔ）になるように水に分散させたところ元通りの粒子液になることを確認した。
【０１４９】
［参考試験例５］  表皮モデル透過性評価５
上述したように得られた粒子１５、１６、１７について、参考試験例１、２、参考比較試験例１、２と同様の方法において、表皮モデル透過性の評価を行った。その結果、有効成分を含有するこれらの粒子は、表皮モデルにおいて、有効成分の単純溶液よりも透過性が高いことが確認された。
【０１５０】
［参考比較例２〜１９］  比較用粒子２〜１９の調製
参考例７のポリマー液１のエチルセルロース０．４ｇをポリ乳酸グリコール酸ブロック共重合体（ＰＬＧＡ５０１５、和光純薬製）、セタノール（ＮＡＡ−４４、日油製）、白色ワセリン（小城製薬製）、カスターワックス（日油製）、ステアリルアルコール（ＮＡＡ−４５、日油製）、ステアリン酸（ＮＡＡ−１８０Ｐ−１、日油製）、プロピレングリコールカプリル酸エステル（ＳＥＦＳＯＬ−２１８、日光ケミカルズ製）、プロピレングリコールジカプリル酸エステル（ＳＥＦＳＯＬ−２２８、日光ケミカルズ製）、親油型モノオレイン酸グリセリン（ＭＧＯ、日光ケミカルズ製）、親油型モノステアリン酸グリセリン（ＭＧＳ−ＡＭＶ、日光ケミカルズ製）、親油型モノステアリン酸グリセリン（ＭＧＳ−ＢＭＶ、日光ケミカルズ製）、ジステアリン酸ポリエチレングリコール（ＣＤＳ−６０００Ｐ、日光ケミカルズ製）、ショ糖脂肪酸エステル（Ｌ−５９５、三菱化学フーズ製）、ショ糖脂肪酸エステル（Ｓ−５７０、三菱化学フーズ製）、ショ糖脂肪酸エステル（Ｓ−７７０、三菱化学フーズ製）、ステアリン酸ポリオキシル４０（ＮＩＫＫＯＬ  ＭＹＳ−４０ＭＶ、日光ケミカルズ製）、セトマクロゴール１０００（ＮＩＫＫＯＬ  ＢＣ−２３、日光ケミカルズ製）、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（プロノン＃１８８、日油製）、ポビドン（Ｋ−３０、ＢＡＳＦ製）、コポリビドン  （ＶＡ６４、ＢＡＳＦ製）、飽和ポリグリコール化グリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ製）、ＰＥＧ２００００（和光純薬工業製）、ポリビニルアルコール（ＪＭＰ−１０Ｌ、日本酢ビ・ポバール製）、ポリビニルアルコール（ＬＬ−８１０、日本酢ビ・ポバール製）、ポリビニルアルコール（ＬＬ−９２０、日本酢ビ・ポバール製）、ポリビニルアルコール（ＬＬ−９４０、日本酢ビ・ポバール製）０．１ｇに、アセトン３０ｍＬを１５ｍＬに、ポリマー液２のヒドロキシプロピルセルロース０．１ｇをポリビニルアルコール（ＥＧ−０５、日本合成化学工業製）０．６ｇに、水１５ｍＬを３０ｍＬに変更し、ポリソルベート８０を０．１３ｇ加えた以外は、参考例７と同様に、実験を行った（表７、８）。その結果、いずれの物質を用いた場合も、粒子の形成が確認された。しかしながら、３次元培養表皮モデルを用いた透過性の評価にて、２４時間以内に透過性を示さなかった。
【０１５１】
［参考比較例２０〜２７］  比較用粒子２０〜２７の調製
参考比較例２のポリマー液１のアセトンに代えて、水を用いた以外は、参考比較例２と同様に、実験を行った（表９）。その結果、いずれの物質を用いた場合も、粒子の形成が確認された。しかしながら、３次元培養表皮モデルを用いた透過性の評価にて、２４時間以内に透過性を示さなかった。
【０１５２】
［参考比較例２８、２９］  比較用粒子２８、２９の調製
参考比較例２のポリマー液２のポリビニルアルコールに代えて、ポビドン（Ｋ−９０、ＢＡＳＦ製）、ＰＥＧ６０００（和光純薬工業製）のいずれかの成分を用いた以外は、参考比較例２と同様に、実験を行った（表９）。その結果、いずれの物質を用いた場合も、粒子の形成が確認された。しかしながら、３次元培養表皮モデルを用いた透過性の評価にて、２４時間以内に透過性を示さなかった。
【０１５３】
【表７】
2019172655.tif 000009
【０１５４】
【表８】
2019172655.tif 000010
【０１５５】
【表９】
2019172655.tif 000011
【産業上の利用可能性】
【０１５６】
経口固形組成物は、医薬、食品等の製品に有用である。
【図１】
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【図２】
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