(57)【要約】【課題】特殊な装置を用いることなく汎用の機械を用いて短時間かつ安全に製造が可能であり、工程中に有効成分が分解を生じることなく、製造中に改質微粒子同士が付着するなどの製造トラブルを抑制した改質微粒子の製造法を提供する。【解決手段】本発明は、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマーからなる群から選ばれた少なくとも１種のポリマーを含む微粒子に、前記ポリマーの良溶媒である有機溶媒を良溶媒である有機溶媒を、１ｍｇ/Ｌから１００ｍｇ/Ｌの濃度にて気相で接触させる改質微粒子の製造を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマーからなる群から選ばれた少なくとも１種のポリマーを含む微粒子に、前記ポリマーの良溶媒である有機溶媒を、１ｍｇ/Ｌから１００ｍｇ/Ｌの濃度にて気相で接触させる、
改質微粒子の製造方法。
【請求項２】
前記微粒子に有効成分を担持させた後に、前記微粒子に、前記良溶媒である有機溶媒を気相で接触させる、請求項１に記載の改質微粒子の製造方法。
【請求項３】
前記微粒子が平均表面細孔径０．０５〜５μｍの細孔を有する多孔質の微粒子である、請求項１または請求項２に記載の改質微粒子の製造方法。
【請求項４】
前記微粒子が細孔容積０．０５〜５ｃｍ３／ｇの細孔を有する多孔質の微粒子である、請求項１から請求項３までのいずれか一項に記載の改質微粒子の製造方法。
【請求項５】
前記良溶媒である有機溶媒がエタノールである、請求項１から請求項４までのいずれか一項に記載の改質微粒子の製造方法。
【請求項６】
流動層造粒装置を用いて、前記微粒子に前記良溶媒である有機溶媒を気相で接触させる、請求項１から請求項５までのいずれか一項に記載の改質微粒子の製造方法。
【請求項７】
請求項６に記載の改質微粒子の製造方法であって、
前記微粒子に前記有機溶媒を気相で接触させる工程は、前記有機溶媒に水を加えた有機溶媒水溶液を前記流動層造粒装置に添加して前記有機溶媒の蒸気を発生させる工程を含む、改質微粒子の製造方法。
【請求項８】
前記ポリマーがエチルセルロースである、請求項１から請求項７までのいずれか一項に記載の改質微粒子の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、微粒子を有機溶媒と気相で接触させて改質する製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
有機溶媒を用いて微粒子を改質する製造方法としては、水不溶性のポリマーを溶媒に溶かし微粒子の表面にコーティングすることで改質層を作製する手法、活性炭の微粒子に多価アルコールとエタノール溶液を吸着させる方法、ならびにアルコール系溶媒に可溶性のコーティング剤で被覆された微粒子を圧縮成形後に得られた圧縮成形物をアルコール系溶媒で処理する方法などが知られ、香料、農薬、医薬品、健康補助食品の分野で有効成分の放出コントロールを目的に広く利用されている。
【０００３】
一般的に、微粒子を改質する製造方法としては、（１）汎用の機械を用いて短時間かつ簡便に製造が可能であり、（２）製造中に改質微粒子同士が付着して二次粒子が生じることが抑制され、（３）安全に製造できることが求められている。
【０００４】
特許文献１には、結晶セルロースを核として生理活性物質を積層させて顆粒を作製し、この顆粒を被覆するように、第２層としてシールコーティング膜、第３層として８０％エタノール水溶液を用いて形成したエチルセルロースを含む徐放性コーティング層、第４層としてオーバーコーティング層、を設けて、多層のフィルムコーティング顆粒とする手法が開示されている。
【０００５】
他に有機溶媒により表面を改質する手法としては、多価アルコールとエタノール溶液を活性炭に吸着接合させることにより、ギザギザの多い金平糖状の炭表面を改質する方法（特許文献２）、アルコール系溶媒に可溶性かつ水不溶性のコーティング剤で被覆された薬物含有微粒子及びアルコール系溶媒に不溶性の賦形剤を含有する混合物を圧縮成形し、得られた圧縮成形物をアルコール系溶媒であるエタノール蒸気内に放置する手法（特許文献３）、が開示されている。
【０００６】
また、特許文献４には、多孔質エーテル系セルロース誘導体微粒子に有効成分を担持させたのち、エタノールの蒸気に晒すことで、表面に徐放層の被膜を積層させることなく、該多孔質微粒子の表面を改質することによって徐放性を付与することが可能であることが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２０１４−１０１３３２号公報
【特許文献２】特開２００７−１２５号公報
【特許文献３】特開２００６−４５１３４号公報
【特許文献４】国際公開第２０１７／０７３６２６号
【特許文献５】特開２０００−２９６３２２号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】医薬品製剤開発のための次世代微粒子コーティング技術、シーエムシー出版、巻頭言および８頁（発行２０１２年１２月３日）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ここで、特許文献１では、生理活性物質を積層させた顆粒に対して、シール層、徐放層およびオーバーコーティング層など多層の構造を設けることによる改質を行っており、改質微粒子の製造には複雑かつ長い工程時間を要する。また、徐放層に使用されているエチルセルロースは製造中に粒子同士が付着し、二次凝集粒子化するトラブルが生じ易いことが製造上の懸念点となっている（特許文献５、非特許文献１）。
【００１０】
特許文献２では、活性炭を担体として、多価アルコールを吸着させギザギザの多い金平糖状の炭表面を改質しており、エタノール溶液を使用して吸着させることでグリセリンの吸着量を調整することが記載されている。しかしながら、活性炭の細孔による有効成分の吸着・脱着は、適用可能な有効成分の種類が限定されることから汎用性が低い。
【００１１】
特許文献３には、アルコール系溶媒に可溶性かつ水不溶性のコーティング剤で被覆された薬物含有微粒子及びアルコール系溶媒に不溶性の賦形剤を含有する混合物を圧縮成形し、得られた圧縮成形物をアルコール系溶媒で処理することにより、薬物溶出の制御された圧縮成形製剤を製造する方法が開示されている。アルコール系溶媒の処理方法としては、（ａ）圧縮成形物にアルコール系溶媒を液体の状態で添加する、（ｂ）圧縮成形物にアルコール系溶媒を噴霧する、又は（ｃ）圧縮成形物をアルコール系溶媒の蒸気によって湿潤させる等と記載されているが、アルコールの溶媒濃度については記載されておらず、安全な製造条件については開示も示唆もされていない。更に、アルコール系溶媒での処理は、微粒子の状態ではなく圧縮成形した後に行うものであり、打錠後に工程が追加されることから製造が煩雑であり長時間にわたる。更に圧縮成形品をアルコール系溶媒で処理するには特殊な製造装置が必要となる。
【００１２】
特許文献４には、多孔質エーテル系セルロース誘導体微粒子として、エチルセルロースからなる多孔質の微粒子を用い、当該微粒子に有効成分を担持させた後、腸溶性コーティング層を作製することで有効成分の放出の制御が可能となったことが記載されている。更に、徐放層の被膜を積層させることなく、該多孔質微粒子の表面改質を行った事例として、有効成分を担持させた粒子とエタノール水溶液をガラスバイアル内で直接接触しないように密閉し、加温することでエタノール蒸気を発生させることで表面改質を行うことが記載されている。しかし、本法を実際の製造に応用した場合には特殊な装置が必要となる。
【００１３】
そこで、本発明は、特殊な装置を用いることなく汎用の機械を用いて短時間かつ安全に製造が可能であり、製造中に改質微粒子同士が付着するなどの製造トラブルを抑制した改質微粒子の製造法を提供することを目的としている。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、上記課題を解決すべく、鋭意検討を重ねた結果、以下の発明に到達した。すなわち本発明は、下記の（１）〜（８）の発明に関するものである。
（１）エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマーからなる群から選ばれた少なくとも１種のポリマーを含む微粒子に、前記ポリマーの良溶媒である有機溶媒を、１ｍｇ/Ｌから１００ｍｇ/Ｌの濃度にて気相で接触させる改質微粒子の製造方法。
（２）前記微粒子に有効成分を担持させた後に、前記微粒子に、前記良溶媒である有機溶媒を気相で接触させる、（１）に記載の改質微粒子の製造方法。
（３）前記微粒子が平均表面細孔径０．０５〜５μｍの細孔を有する多孔質の微粒子である、（１）または（２）に記載の改質微粒子の製造方法。
（４）前記微粒子が細孔容積０．０５〜５ｃｍ３／ｇの細孔を有する多孔質の微粒子である、（１）から（３）までのいずれか一項に記載の改質微粒子の製造方法。
（５）前記良溶媒である有機溶媒がエタノールである、(１)から(４)までのいずれか一項に記載の改質微粒子の製造方法。
（６）流動層造粒装置を用いて、前記微粒子に前記良溶媒である有機溶媒を気相で接触させる(１)から（５）までのいずれか一項に記載の改質微粒子の製造方法。
（７）（６）に記載の改質微粒子の製造方法であって、前記微粒子に前記有機溶媒を気相で接触させる工程は、前記有機溶媒に水を加えた有機溶媒水溶液を前記流動層造粒装置に添加して前記有機溶媒の蒸気を発生させる工程を含む、改質微粒子の製造方法。
（８）前記ポリマーがエチルセルロースである、(１)から（７）までのいずれか一項に記載された改質微粒子の製造方法。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、汎用の機械を用いて短時間かつ安全に改質微粒子を製造可能であり、製造中に改質微粒子同士が付着するなど製造トラブルを抑制した改質微粒子の製造法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】カフェインを担持しただけの未処理の微粒子と加熱温度８０℃で処理した実施例１〜３の改質微粒子の溶出プロファイル。
【図２】カフェインを担持しただけの未処理の微粒子と加熱温度４０℃で処理した実施例５〜７の改質微粒子の溶出プロファイル。
【図３】カフェインを担持しただけの未処理の微粒子と加熱温度６０℃で処理した実施例８〜１０の改質微粒子の溶出プロファイル。
【図４】カフェインを担持しただけの未処理の微粒子と加熱温度４０〜８０℃で処理した実施例４、６、９の改質微粒子の溶出プロファイル。
【図５】ベラプロストナトリウムを微粒子に担持した未処理の微粒子と実施例１１および実施例１２の改質微粒子の溶出プロファイル。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本発明を実施するための実施形態について説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。
【００１８】
本願発明の実施形態の微粒子を構成するポリマーとしては、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー群から選ばれた少なくとも１種のポリマーが挙げられる。上記ポリマーとして用いることができる市販品としては、例えば、“オイドラギット（登録商標）”Ｅ、“オイドラギット（登録商標）”Ｌ、“オイドラギット（登録商標）”Ｓ、“オイドラギット（登録商標）”ＲＬ、“オイドラギット（登録商標）”ＲＳ、“オイドラギット（登録商標）”ＮＥ、“オイドラギット（登録商標）”ＦＳ等（それぞれエボニック株式会社製）、“ＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）”ＳＴＡＮＤＡＲＤ  １００  ＰＲＥＭＩＵＭ（ダウ・ケミカル社製）等が挙げられる。
【００１９】
本発明の実施形態の微粒子は、本発明の目的を損なわない範囲で前記ポリマー以外の成分が含まれていてもかまわない。その場合、前記ポリマーの含有率が５０質量％以上であることが好ましく、より好ましくは７０質量％以上、さらに好ましくは８０質量％以上、特に好ましくは９０質量％以上、著しく好ましくは９５質量％以上である。実質的に前記ポリマー以外の成分を含まないことが好ましく、前記ポリマーの含有量の上限は１００質量％である。
【００２０】
本願発明の実施形態における良溶媒である有機溶媒とは、ポリマーを溶解する溶媒のことをいう。溶解するとは、ポリマーを有機溶媒中にいれ２０±５℃で５分ごとに強く３０秒間振り混ぜるとき、３０分以内に溶けることをいう。良溶媒とは、ポリマーの溶媒に対する溶解度が０．１質量％以上のものであり、より好ましくは、１質量％以上であり、さらに好ましくは、５質量％以上である。このような特性を有する有機溶媒としては、アセトン、トルエン、キシレン、エタノール、ブタノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロパノール、テトラクロロエタン、ジクロロメタン、ジクロロエタンが挙げられるが、安全性の観点から医薬品の残留溶媒のガイドライン（薬品の残留溶媒のガイドラインについて（平成１０年３月３０日 医薬審第３０７号））において低毒性の溶媒として記載されているアセトン、酢酸エチル、プロパノール、エタノールが好ましく、より好ましくはエタノールである。
【００２１】
本発明の実施形態における微粒子の形状としては特に限定はないが、有効成分を担持できるように、粒子表面と内部にそれぞれ孔を有する構造を持つ多孔質の微粒子が好ましい。
【００２２】
本発明の実施形態において、微粒子が表面と内部にそれぞれ孔を有するとは、粒子表面に開孔する細孔（表面細孔）を有し、かつ粒子の内部にも空隙（内部細孔）を有する特徴を示す。表面細孔と内部細孔はそれぞれについて、各孔は独立しても良いし、孔同士が連続的に連なった多孔構造を形成しても良い。有効成分の担持の際に、粒子の内部に有効成分を取り込むことが可能となることから、孔同士が連続的に連なった多孔構造を形成していることが望ましい。
【００２３】
本発明の実施形態の微粒子として多孔質の微粒子を用いた場合、表面細孔の微粒子表面における開孔（表面開孔）の平均径の下限としては０．０５μｍ以上、好ましくは０．０７μｍ以上、より好ましくは０．１μｍ以上、さらに好ましくは０．３μｍ以上、特に好ましくは０．５μｍ以上、著しく好ましくは０．７μｍ以上である。上限としては５μｍ以下、好ましくは４μｍ以下、より好ましくは３μｍ以下、さらに好ましくは２．５μｍ以下、特に好ましくは２μｍ以下、著しく好ましくは１．５μｍ以下である。
【００２４】
前記の平均表面細孔径は、走査型電子顕微鏡（ＦＥ−ＳＥＭ）で観察した画像から測長される表面細孔径の平均値である。具体的には、１個の粒子の表面を高倍率で拡大し、１枚のＦＥ−ＳＥＭ画像に１０個以上の表面細孔が写るような倍率と視野で観察したとき、２個以上の微粒子の表面を対象に、計１００個の表面細孔についてその直径（細孔径）を測長し、下記式により求まる算術平均値を平均表面細孔径とする。そのようなＦＥ−ＳＥＭの倍率としては、表面細孔径にもよるが、５，０００倍〜１００，０００倍の範囲とすることができる。具体的に例示するならば、表面細孔径が０．０５μｍ以上０．１μｍ未満の場合は１００，０００倍以上、０．１μｍ以上０．３μｍ未満の場合は５０，０００倍以上、０．３μｍ以上０．５μｍ未満の場合は３０，０００倍以上、０．５μｍ以上１．０μｍ未満の場合は１０，０００倍以上、１．０μｍ以上５μｍ以下の場合は５，０００倍以上とすればよい。なお、画像上で表面細孔が真円状でない場合（例えば楕円状のような場合）は、その最長径を細孔径として測定する。また、細孔同士が連なって不規則な形状になっている場合は、連結した孔の最長径を細孔径として計測する。
【００２５】
【数１】
2019172617.tif 000002
（式中、Ｐｉは表面細孔の個々の細孔径を表わし、Ｐは平均表面細孔径を表わす。ｎは測定数を表わし、本実施形態では１００である。）
【００２６】
また本発明の実施形態の微粒子として多孔質の微粒子を用いた場合、実施形態の微粒子は、水銀圧入法により算出した細孔容積が０．０５〜５ｃｍ３／ｇの範囲であることが好ましい。細孔容積の下限としては、好ましくは０．０８ｃｍ３／ｇ以上、より好ましくは０．１ｃｍ３／ｇ以上、さらに好ましくは０．２５ｃｍ３／ｇ以上、特に好ましくは０．４ｃｍ３／ｇ以上、著しく好ましくは０．５ｃｍ３／ｇ以上である。また、その上限としては、好ましくは４ｃｍ３／ｇ以下、より好ましくは３．５ｃｍ３／ｇ以下、さらに好ましくは３ｃｍ３／ｇ以下、特に好ましくは２．５ｃｍ３／ｇ以下、著しく好ましくは２ｃｍ３／ｇ以下である。
【００２７】
本発明の実施形態における微粒子の粒子径は特に限定はされないが、一般的に平均粒子径が小さいほど粒子の改質工程時間が長くなり、又粒子同士の付着も顕著になることから、特に微粒子の平均粒子径が小さい場合に有用性が高い。微粒子の平均粒子径は、好ましくは１０００μｍ以下であり、より好ましくは５００μｍ以下であり、さらに好ましくは３００μｍ以下である。
【００２８】
本発明の実施形態の微粒子として多孔質のエチルセルロース粒子を用いる場合、その製造方法は、上記多孔質のエーテル系セルロース誘導体微粒子が得られるのであれば、従来公知の技術を用いても良い。例えば、エーテル系セルロース誘導体のＯ／ＷエマルションやＷ／Ｏ／Ｗエマルションを作製した後に溶媒を留去したり、油相から有機溶媒を浸透圧によって拡散除去したりして、多孔質のエーテル系セルロース誘導体微粒子を得る方法；エーテル系セルロース誘導体の樹脂をボールミル、ビーズミル、ジェットミル、あるいは乳鉢等の機械的粉砕処理によって粉末とする方法；上記樹脂と海成分樹脂とを溶融混練させ、海成分のみを除去させる強制溶融混練法；エーテル系セルロース誘導体を高揮発性溶媒に溶解させた後、溶解液をスプレードライや静電噴霧を介して多孔質のエーテル系セルロース誘導体微粒子とする方法；エーテル系セルロース誘導体を溶媒に溶解させた後、溶解液を冷却して析出させる方法；上記のいずれかの方法で多孔質のエーテル系セルロース誘導体微粒子を形成時に発泡剤を用いて多孔構造を形成させる方法が挙げられる。
【００２９】
その中でも、国際公開第２０１７／０７３６２６号(既述した特許文献４)に記載されている高分子溶液の相分離現象を利用した粒子化方法によって得るのが最も好ましい。高分子溶液の相分離現象を利用した粒子化方法を採用することで、エーテル系セルロース誘導体の自発的な自己組織化によって、粒子表面に微細な開孔が形成され、かつ粒子内部にも微細な孔が形成された多孔質のエチルセルロース粒子が得られる点で好ましい。
【００３０】
本発明の実施形態においては、前記微粒子に有効成分を担持させた後に、有効成分を担持させた微粒子を、良溶媒である有機溶媒と気相で接触させることにより改質をおこなっても良い。ここでいう有効成分とは、有用な効果を持つ成分を指し、生理活性のある成分であっても生理活性のない成分であってもよい。生理活性のある成分としては、人体に効果をおよぼす医療用に供される医薬品もしくは健康補助食品（サプリメント）に含まる生理活性成分であり、生理活性のない成分はそれ以外の物質をさす。
【００３１】
生理活性のない成分は特に制限されないが、具体的に例示するならば、香料、甘味料、酸味料、酸化防止剤、保存料、殺菌料、着色料（色素、顔料、染料、インク、塗料）、農薬、肥料、虫や動物等の忌避剤もしくは誘引剤、防カビ剤、滅菌剤、殺菌剤、除菌剤、抗菌剤、防腐剤、消毒剤、消臭剤、潤滑油等が挙げられる。
【００３２】
例えば、甘味料としては、砂糖、ブドウ糖、果糖、異性化液糖、フラクトオリゴ糖、アスパルテーム、ソルビトール、ステビア等；酸味料としては、アジピン酸、クエン酸、グルコン酸、コハク酸、ｄ−酒石酸、乳酸、ｄｌ−リンゴ酸等；酸化防止剤としては、Ｌ−アスコルビン酸、エリソルビン酸、ルチン等；保存料としては、ペクチン分解物、安息香酸、ソルビン酸、パラオキシ安息香酸エステル類、ソルビン酸カリウム等；殺菌料としては、さらし粉、過酸化水素、次亜塩素酸等；着色料としては、赤キャベツ色素、ぶどう果皮色素、エルダベリー色素、カラメル、クチナシ色素、コーン色素、サフラン色素、カロチン等が挙げられる。これらは、１種を単独で用いても良いし、２種以上を任意の割合で混合して用いても良い。
【００３３】
本発明の実施形態において、滅菌剤、殺菌剤、除菌剤、抗菌剤、防腐剤、消毒剤、防カビ剤を次のように定義する。滅菌剤とは、すべての微生物を死滅させ除去する作用を示すものを指す。ここで、すべての微生物を死滅させ除去するとは、例えば、微生物の存在する確率が１００万分の１以下になる作用のことを指す。殺菌剤とは、その効果の程度にかかわらず、細菌やウイルス等の微生物を死滅させる作用を示す物質である。除菌剤とは、限られた空間内の微生物の数を減らす効果を持つ物質を指す。抗菌剤とは、細菌の増殖を阻止する作用を示す物質を指す。防腐剤とは、微生物の増殖を阻害あるいは阻止したり、微生物の付着を抑制する作用を示す物質を指す。消毒剤とは、物体や生体に付着した病原性微生物を、害のない程度まで減らしたり、感染力を失わせたりすること等により、その毒性を無くし感染を防止する作用を示す物質を指す。防カビ剤とは、カビの発生または増殖を阻害あるいは阻止する作用を示す物質を指す。
【００３４】
上記の殺菌剤、除菌剤、抗菌剤、防腐剤、消毒剤、防カビ剤の作用を示す物質としては、グルタールアルデヒド、グリオキザール、α−ブロムシンナムアルデヒド、ホルマリン等のアルデヒド系；エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール等のアルコール系；ヨードチンキ、ヨード化フェノール、ヨードホルム、ヨードホール、ポピドンヨード等のヨウ素化合物系；次亜塩素酸塩、二酸化塩素、１，３−ジクロル−５，５−ジメチルヒダントイン、ｐ−トルエンスルフォクロルアミドソーダ塩、ポリクロルイソシアヌル酸塩等の塩素化合物系；過酸化水素、過炭酸ソーダ、過酸化ピロリン酸ソーダ、過酢酸等の過酸化物系；フェノール、リゾール、クレゾール、キシレノール、パラクロロメタキシレノール、ジフェニール化合物等のフェノール系；ホウ酸、安息香酸、サリチル酸、デヒドロ酢酸、ソルビン酸、およびそれらの塩類等の酸類；トリクロロカルバアニリド、ハロカルバン、トリブロムサラン等のアミド化合物系；グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸クロルヘキシジン、ポリヘキサメチレンピグアナイド等のピグアナイド系を挙げることができる。その他、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化メチルベンゼトニウム等の４級アンモニウム塩、ラウリル硫酸ソーダ、アルキルジアミノエチルグリシン酸塩、ベタイン等の界面活性剤も挙げられる。これらは、１種を単独で用いても良いし、２種以上を任意の割合で混合して用いても良い。
【００３５】
香料としては、特に制限はないが、例えば、炭化水素類、アルコール類、フェノール類、エステル類、カーボネート類、アルデヒド類、ケトン類、アセタール類、エーテル類、ニトリル類、カルボン酸類、ラクトン類、およびその他の天然精油や天然抽出物から選ばれるものを使用することができる。
【００３６】
前記香料を具体的に例示するならば、炭化水素類としては、リモネン、α−ピネン、β−ピネン、テルピネン、セドレン、ロンギフォレン、バレンセン等が挙げられる。
【００３７】
アルコール類としては、シトロネロール、ゲラニオール、テルピネオール、ジヒドロミルセノール、エチルリナロール、ファルネソール、ネロリドール、シス−３−ヘキセノール、セドロール、メントール、ボルネオール、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ジメチルベンジルカルビノール、フェニルエチルジメチルカルビノール、フェニルヘキサノール、２，２，６−トリメチルシクロヘキシル−３−ヘキサノール、１−（２−ｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−２−ブタノール等が挙げられる。
【００３８】
フェノール類としては、グアヤコール、オイゲノール、イソオイゲノール、バニリン等が挙げられる。
【００３９】
エステル類としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、ノネン酸エステル、安息香酸エステル、桂皮酸エステル、サリチル酸エステル、ブラシル酸エステル、チグリン酸エステル、ジャスモン酸エステル、グリシド酸エステル、アントラニル酸エステル等が挙げられる。ギ酸エステルとしては、リナリルホルメート、シトロネリルホルメート、ゲラニルホルメート等；酢酸エステルとしては、ｎ−ヘキシルアセテート、シス−３−ヘキセニルアセテート、リナリルアセテート、シトロネリルアセテート、ゲラニルアセテート、ネリルアセテート、テルピニルアセテート、ノピルアセテート、ボルニルアセテート、イソボルニルアセテート、ｏ−（ｔ−ブチル）シクロヘキシルアセテート、ｐ−（ｔ−ブチル）シクロヘキシルアセテート、トリシクロデセニルアセテート、ベンジルアセテート、スチラリルアセテート、シンナミルアセテート、ジメチルベンジルカルビニルアセテート、フェニルエチルフェニルアセテート、３−ペンチルテトラヒドロピラン−４−イルアセテート等；プロピオン酸エステルとしては、シトロネリルプロピオネート、トリシクロデセニルプロピオネート、アリルシクロヘキシルプロピオネート、エチル２−シクロヘキシルプロピオネート、ベンジルプロピオネート等；酪酸エステルとしては、シトロネリルブチレート、ジメチルベンジルカルビニルｎ−ブチレート、トリシクロデセニルイソブチレート等；ノネン酸エステルとしては、メチル２−ノネノエート、エチル２−ノネノエート、エチル３−ノネノエート等；安息香酸エステルとしては、メチルベンゾエート、ベンジルベンゾエート、３，６−ジメチルベンゾエート等；桂皮酸エステルとしては、メチルシンナメート、ベンジルシンナメート等；サリチル酸エステルとしては、メチルサリシレート、ｎ−ヘキシルサリシレート、シス−３−ヘキセニルサリシレート、シクロヘキシルサリシレート、ベンジルサリシレート等；ブラシル酸エステルとしては、エチレンブラシレート等；チグリン酸エステルとしては、ゲラニルチグレート、１−ヘキシルチグレート、シス−３−ヘキセニルチグレート等；ジャスモン酸エステルとしては、メチルジャスモネート、メチルジヒドロジャスモネート等；グリシド酸エステルとしては、メチル２，４−ジヒドロキシ−エチルメチルフェニルグリシデート、４−メチルフェニルエチルグリシデート等；アントラニル酸エステルとしては、メチルアントラニレート、エチルアントラニレート、ジメチルアントラニレート等が挙げられる。
【００４０】
カーボネート類としては、メチル−シクロオクチルカーボネート（花王株式会社製、ＪＡＳＭＡＣＹＣＬＡＴ（商品名））、エチル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシルカーボネート（花王株式会社製、ＦＬＯＲＡＭＡＴ（商品名））、メチル−３−シクロオクテニルカーボネート（インターナショナルフレーバー・アンド・フレグランス社製、ＶＩＯＬＩＦＦ（商品名））、エチル−シクロオクチルカーボネート、メチル−トランスー３，３，５−トリメチルシクロヘキシルカーボネート、エチル−トランス−３，３，５−トリメチルシクロヘキシルカーボネート、メチル−シス−３，３，５−トリメチルシクロヘキシルカーボネート、メチル−１−エチニルシクロヘキシルカーボネート、メチル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシルカーボネート、エチル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシルカーボネート、メチル−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシルカーボネート、エチル−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシルカーボネート、メチル−４−シクロオクテニルカーボネート、エチル−４−シクロオクテニルカーボネート等が挙げられる。
【００４１】
アルデヒド類としては、ｎ−オクタナール、ｎ−デカナ−ル、ｎ−ドデカナ−ル、２−メチルウンデカナール、１０−ウンデセナール、シトロネラール、シトラール、ヒドロキシシトロネラール、ベンズアルデヒド、フェニルアセトアルデヒド、フェニルプロピルアルデヒド、シンナミックアルデヒド、ジメチルテトラヒドロベンズアルデヒド、２−シクロヘキシルプロパナール、ｐ−（ｔ−ブチル）−α−メチルヒドロシンナミックアルデヒド、ｐ−イソプロピル−α−メチルヒドロシンナミックアルデヒド、ｐ−エチル−α，α−ジメチルヒドロシンナミックアルデヒド、α−アミルシンナミックアルデヒド、α−ヘキシルシンナミックアルデヒド、ヘリオトロピン、α−メチル−３，４−メチレンジオキシヒドロシンナミックアルデヒド等が挙げられる。
【００４２】
ケトン類としては、α−イオノン、β−イオノン、γ−イオノン、α−メチルイオノン、β−メチルイオノン、γ−メチルイオノン、メチルヘプテノン、４−メチレン−３，５，６，６−テトラメチル−２−ヘプタノン、アミルシクロペンタノン、３−メチル−２−（シス−２−ペンテン−１−イル）−２−シクロペンテン−１−オン、メチルシクロペンテノロン、ローズケトン、カルボン、メントン、樟脳、アセチルセドレン、イソロンギフォラノン、ヌートカトン、ベンジルアセトン、アニシルアセトン、メチルβ−ナフチルケトン、２，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−３（２Ｈ）−フラノン、マルトール、ムスコン、シベトン、シクロペンタデカノン、シクロヘキサデカノン等が挙げられる。
【００４３】
アセタール類としては、ホルムアルデヒドシクロドデシルエチルアセタール、アセトアルデヒドエチルフェニルプロピルアセタール、シトラールジエチルアセタール、フェニルアセトアルデヒドグリセリンアセタール、エチルアセトアセテートエチレングリコールアセタール等が挙げられる。
【００４４】
エーテル類としては、セドリルメチルエーテル、アネトール、β−ナフチルメチルエーテル、β−ナフチルエチルエーテル、リモネンオキサイド、ローズオキサイド、ネロールオキサイド、１，８−シネオール、ローズフラン、デカヒドロ−３ａ，６，６，９ａ−テトラメチルナフト［２．１−ｂ］フラン等が挙げられる。
【００４５】
ニトリル類としては、ゲラニルニトリル、シトロネリルニトリル、ドデカンニトリル等が挙げられる。
【００４６】
カルボン酸類としては、安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、ヒドロ桂皮酸、酪酸、２−ヘキセン酸等が挙げられる。
【００４７】
ラクトン類としては、γ−デカラクトン、δ−デカラクトン、γ−バレロラクトン、γ−ノナラクトン、γ−ウンデカラクトン、δ−ヘキサラクトン、γ−ジャスモラクトン、ウイスキーラクトン、クマリン、シクロペンタデカノリド、シクロヘキサデカノリド、アンブレットリド、エチレンブラシレート、１１−オキサヘキサデカノリド、ブチリデンフタリド等が挙げられる。
【００４８】
天然精油や天然抽出物としては、オレンジ、レモン、ライム、ベルガモット、バニラ、マンダリン、ペパーミント、スペアミント、ラベンダー、カモミル、ローズマリー、ユーカリ、セージ、バジル、ローズ、ロックローズ、ゼラニウム、ジャスミン、イランイラン、アニス、クローブ、ジンジャー、ナツメグ、カルダモン、セダー、ヒノキ、ベチバー、パチュリ、レモングラス、ラブダナム等由来のものが挙げられる。
【００４９】
本発明の実施形態おける有効成分として生理活性物質を含む場合、生理活性物質とは人体に効果をおよぼす医療用に供される医薬品もしくは健康補助食品（サプリメント）に含まれる物質を指し、医薬品であれば薬理活性を示す物質、健康補助食品であれば身体の健康の保持増進機能を有する物質である。また、ここでいう医薬品もしくは健康補助食品とは、将来的に医薬品として承認されることを目的として開発しているものならびに健康補助食品として販売することを目的として開発しているものも含まれる。
【００５０】
生理活性物質は目的に応じて適宜選択することができるが、例えば滋養強壮保健薬、漢方薬、解熱鎮痛消炎薬、向精神薬、抗不安薬、抗うつ薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、脳代謝改善剤、脳循環改善剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、胃腸薬、制酸剤、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、鎮吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、抗アレルギー薬、歯科口腔用薬、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈用剤、利尿薬、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、高脂血症用剤、利胆剤、慢性動脈閉塞症治療薬、抗生物質、化学療法剤、糖尿病用剤、骨粗しょう症用剤、抗リウマチ薬、骨格筋弛緩薬、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療薬、血液凝固阻止剤、抗悪性腫瘍剤、アルツハイマー病治療薬、止痒薬等からなる群から選ばれた１種または２種以上の成分が挙げられる。
【００５１】
健康補助食品としては、例えばルテイン、葉酸、脂肪酸(例えばドコサヘキサエン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸等)、果実または野菜抽出物、ビタミンまたはミネラル補助食品、ホスファチジルセリン、リポ酸、メラトニン、グルコサミン、コンドロイチン、アロエベラ、グッグル、アミノ酸(例えばグルタミン、アルギニン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリン等)、緑茶、リコピン、ホールフード、植物栄養素、酸化防止剤、果実のフラボノイド成分、月見草油、亜麻仁油、魚油または海洋動物油、プロバイオティクス等が挙げられる。
【００５２】
また、本発明の実施形態の製法により得られた改質微粒子は製剤に含有させてもよい。本発明の実施形態における製剤とは、口腔内速崩壊錠、錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤、丸剤、トローチ剤、ドライシロップ、フィルム製剤、経鼻剤、経肺剤などの固形製剤や注射用の凍結乾燥性剤、経皮投与用のバッチ剤等が挙げられる。液体製剤としては、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤等が挙げられる。
【００５３】
本発明の実施形態の製法により前記微粒子に有効成分を担持させた後に、良溶媒である有機溶媒と気相で接触させることで改質を行った場合、含まれる有効成分の放出を制御することが可能となり、徐放性微粒子とすることができる。徐放性微粒子は、有効成分の放出速度、放出時間、放出部位を調節したものであり、有効成分として生理活性物質を配合する場合は、口腔内で生理活性物質の苦味を感じ難くするために、僅かに放出遅延した苦味マスキング微粒子も含まれる。
【００５４】
微粒子に有効成分を担持する方法として、固体の有効成分を微粒子に担持する方法に限定はないが、具体的には、水若しくはエタノール溶液等又はこれらの混合溶液に対し、溶解又は懸濁した有効成分を微粒子に添加する方法、界面活性剤等を用いて溶解又はミセル化した有効成分を添加する方法等が挙げられる。さらに、混合する液体の種類や混合比を選択することで、担持される有効成分の構造を結晶状態又は非結晶状態に制御することができる。
【００５５】
有効成分を液体として添加する方法に限定はないが、例えば有効成分の融点以上に加温して液体として微粒子に添加する方法、水若しくはエタノール溶液、メタノール溶液等又はこれらの混合溶液に有効成分を溶解して微粒子に添加する方法、さらに溶解補助剤として界面活性剤、塩基性物質、酸性物質等を用いて有効成分を溶解して微粒子に添加する方法、低融点物質に有効成分を加熱溶解し微粒子に添加して混合する方法等が挙げられる。
【００５６】
なかでも、微粒子が細孔を有する多孔質構造の微粒子である場合、細孔中に有効成分をより多量に担持することが可能となる。多孔質構造の微粒子に担持させるためには、添加する溶液の表面張力を低下させることが好ましい。例えば、有効成分をエタノ−ル溶液等の有機溶媒若しくはエタノ−ル溶液等の有機溶媒と水の混合溶液に溶解又は懸濁する方法、界面活性剤を使用して水の表面張力を減少させる方法が挙げられる。好ましい界面活性剤としては、ラウリル硫酸塩が挙げられる。
【００５７】
また、有効成分を微粒子により強く担持するために、添加する溶液に水溶性高分子を含有することもできる。水溶性高分子としては、ゼラチン及びアラビアガム等の天然高分子類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体並びにポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール及びポリエチレングリコール等の合成高分子等が挙げられる。
【００５８】
有効成分を微粒子に担持する装置としては、一般的に使用されている混合、造粒、コーティング装置を用いればよく、例えば、混合機、押し出し造粒機、回転造粒機、流動層造粒機、撹拌造粒機、真空乳化装置、遠心機、減圧ろ過機、加圧ろ過機が挙げられる。多孔質の微粒子を使用する場合は、細孔に有効成分を効率よく担持するためには、遠心力又は加圧若しくは減圧を用いることが好ましい。また、簡便な担持方法を選択する場合には流動層造粒機又は攪拌造粒機が好ましく、細孔に有効成分が担持された微粒子が得やすいため好ましい。さらに、流動層造粒機を用いる場合、ワースター（登録商標）や接線スプレー装置の装着された顆粒コーティングタイプの流動層造粒機を用いることがさらに好ましい。
【００５９】
微粒子に、良溶媒である有機溶媒を気相で接触させる際には、気相中の有機溶媒の濃度は、１ｍｇ／Ｌから１００ｍｇ／Ｌとすることができる。気相で有機溶媒を接触させる方法に限定はないが、具体的に例示するならば微粒子を容器もしくは装置に仕込んで密閉し、この密閉空間に１ｍｇ／Ｌから１００ｍｇ／Ｌに調整した有機溶媒蒸気を送り込む手法や、微粒子と接触しない様に有機溶媒を添加した密閉空間内の有機溶媒蒸気の濃度を１ｍｇ／Ｌから１００ｍｇ／Ｌに調整する手法、予め微粒子に有機溶媒水溶液を添加した上で容器に充填し、容器の蓋を閉めて密閉状態とした後、加温することでエタノール蒸気を発生させて密閉空間の有機溶媒蒸気の濃度を１ｍｇ／Ｌから１００ｍｇ／Ｌとする方法、微粒子を開放系の装置に仕込み、有機溶媒水溶液をスプレーすると同時に熱風を送り込むことで装置内の雰囲気を有機溶媒蒸気濃度１ｍｇ／Ｌから１００ｍｇ／Ｌとする手法等が挙げられる。特に好ましい手法としては、汎用の機械で短時間に処理できることから、有効成分を担持した前記微粒子を流動層造粒装置に投入し、流動状態を保ちながら、有機溶媒水溶液をスプレー噴霧することで有機溶媒水溶液を流動層造粒装置に添加し、流動層造粒装置内で有機溶媒の蒸気を発生させて、流動層内を１ｍｇ／Ｌから１００ｍｇ／Ｌの有機溶媒雰囲気とする手法が挙げられる。
【００６０】
流動層造粒機としては、特に限定は無いが、製造工程中における粒子間の付着を防ぐことから、ワースター（登録商標）や接線スプレー装置の装着された顆粒コーティングタイプの流動層造粒機を用いることがさらに好ましい。
【００６１】
微粒子と接触させる気相中の有機溶媒濃度は、密閉空間で有機溶媒が全て蒸発している場合は、下記の式（２）により求めることができる。また流動層造粒機等を用いて有機溶媒水溶液をスプレーすると同時に温風を用いて装置内の雰囲気を制御する場合は、下記の式（３）により求めることが出来る。また、有機溶媒の一部が蒸発せずに残っている場合は、下記の式（４）により濃度を求めることができる。
【００６２】
Ｃ＝Ｘ／Ｙ      …（２）
（式中、Ｃは気相中で接触させる有機溶媒濃度:ｍｇ／Ｌ、Ｘは有機溶媒の仕込み量：ｍｇ、Ｙは容器体積：Ｌを表す。）
【００６３】
Ｃ＝Ｘ／Ｙ      …（３）
（式中、Ｃは気相中で接触させる有機溶媒濃度:ｍｇ／Ｌ、Ｘは有機溶媒の噴霧速度：ｍｇ／ｍｉｎ、Ｙは給気風量：Ｌ／ｍｉｎを表す。）
【００６４】
Ｃ＝ＰＭ／ＲＴ×１０３      …（４）
（式中、Ｃは気相中で接触させる有機溶媒濃度:ｍｇ／Ｌ、Ｐは有機溶媒の温度Ｔにおける蒸気圧力:aｔｍ、Ｍは接触させる有機溶媒の分子量（ｇ／ｍｏｌ）、Ｒは気体定数：０．０８２ａｔｍ・Ｌ／（Ｋ・ｍｏｌ）、Ｔは温度：Ｋ。）
【００６５】
製造方法として良溶媒である有機溶媒に水を加えた有機溶媒水溶液を添加する場合、有機溶媒水溶液は他の成分を含んでいても良いが、実質的に水以外の成分であるポリマーをはじめとする第３成分を含まない溶媒であることが好ましい。本願明細書においてエタノール水溶液と記載した場合は実質的にエタノールと水の２成分のみからなる溶液を指す。
【００６６】
本願発明の実施形態の有機溶媒は可燃性液体であり、液体の蒸気が空気または酸素と混合した場合に、特定のガス濃度範囲で着火源が存在するときに爆発することが知られている。本発明の実施形態の改質微粒子の製造方法は、有機溶媒を１ｍｇ/Ｌから１００ｍｇ/Ｌになるように気相で接触させるため、有機溶媒の気相中濃度が低く安全上の製造リスクが低減する。
【００６７】
製造方法として良溶媒である有機溶媒に水を加えた有機溶媒水溶液としてエタノール水溶液を使用する場合においてその濃度に特に制限は無いが、危険物の規制に関する規則（昭和三十四年九月二十九日総理府令第五十五号）に基づき、６０質量％以上（＝６８体積％以上）のエタノール溶液は危険物として扱われ、取扱量によって、少量危険物貯蔵取扱所、一般取扱所として規制を受けるなど製造上の問題が生じる。また、微粒子に使用されるポリマー種類によっては、エタノール水溶液が６０体積％付近でポリマーが溶解する特性を有する。流動層にポリマーが溶解する濃度のエタノール溶液をスプレーした場合、粒子の表面溶解と合一が生じ、製造中に改質微粒子同士が付着するなど製造トラブルが引き起こされる可能性がある。したがって、安全な製造条件としては、６８体積％未満のエタノール水溶液を使用することが望ましく、更に微粒子同士の付着を防ぐためにも６０体積％以下のエタノール水溶液を使用することが望ましい。一方で、エタノール水溶液のエタノール濃度が低すぎると、製造雰囲気を１ｍｇ/Ｌから１００ｍｇ/Ｌとすることが難しく、放出を制御することが困難となり得る。そのため、用いるエタノール水溶液のエタノール濃度は１０体積％〜５０体積％とすることが望ましい。
【００６８】
微粒子と有機溶媒とを気相で接触させる時間（接触時間）に特に制限は無く、接触時間はスケールにも影響されるが、時間が短すぎると放出を制御することが困難となり、長すぎると製造時間の延長に繋がる。そのため、接触時間は、０．１時間以上が好ましく、０．５時間以上がより好ましく、１時間以上がさらに好ましい。また、接触時間は、５時間以下が好ましく、４時間以下がより好ましく、３時間以下がさらに好ましい。
【００６９】
微粒子と有機溶媒とを気相で接触させる際の温度(接触温度)に特に制限は無いが、温度が低すぎると放出を制御することが難しくなる。また、一般的な流動層では給気温度の上限が１００℃とされているため、汎用の装置で製造する場合の接触温度の上限は１００℃となる。そのため、接触温度は、２０℃以上が好ましく、２５℃以上がより好ましく、３０℃以上がさらに好ましい。また、接触温度は、１００℃以下が好ましく、８０℃がより好ましく、６０℃以下がさらに好ましい。
【００７０】
このように、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマーからなる群から選ばれた少なくとも１種のポリマーからなる微粒子に、前記ポリマーの良溶媒である有機溶媒を１ｍｇ/Ｌから１００ｍｇ/Ｌの濃度となるように気相で接触させ微粒子を改質する方法では、微粒子の表面に徐放層の被膜を積層させることなく、有機溶媒の蒸気によって粒子の表面を部分溶解することにより、微粒子に担持された有効成分の放出を制御することが可能となる。有機溶媒としてエタノール溶液を用いた場合、汎用の製造装置を用いて安全に放出を制御することができる。また、本法では従来の徐放層被膜を積層させることで放出を制御する手法と比較し、短時間で放出抑制が可能であり、製造中に徐放層被膜成分により改質微粒子同士が付着するなどの製造トラブルが軽減される。
【００７１】
本発明の実施形態の改質微粒子は、例えば放出ｐＨの制御や遮光性の付与などを目的に、改質微粒子の外表面にさらに機能性の被膜を積層することも可能である。その場合、改質微粒子が優れた放出制御を有しているため、改質微粒子の表面の機能性の被膜は少量で良く、製造性が向上する。
【００７２】
本発明の実施形態の手法より得られた改質微粒子を医薬品および健康補助食品に応用し製剤化する場合、そのまま顆粒状として使用されるほか、カプセルに充填することでカプセル剤とすることができ、他の賦形剤および崩壊剤と混合打錠することで錠剤型に成形することができる。
【００７３】
製剤化に際しては、必要に応じて薬学的に許容される糖又は糖アルコール（例えば、Ｄ−マンニトール、乳糖、エリスリトール、トレハロース、キシリトール、マルチトール、ソルビトール、ショ糖）、崩壊剤、無機賦形剤（例えば、無水リン酸水素カルシウム）、澱粉類、その他、一般製剤の製造に用いられる種々の添加剤を含んでいても良い。このような添加剤として、例えば、賦形剤、滑沢剤、結合剤、流動化剤、矯味剤、香料、着色剤、甘味剤、界面活性剤等が挙げられる。
【００７４】
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、ステアリン酸アルミニウム、酒石酸カリウムナトリウム、軽質無水ケイ酸、カルナウバロウ、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、含水二酸化ケイ素、硬化油、硬化ナタネ油等が挙げられる。
【００７５】
結合剤としては、ゼラチン、プルラン、カラギーナン、キサンタンガム、タマリンドガム、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、アラビアガム等の水溶性多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等のセルロース類、アルファー化デンプン、デンプン糊等のデンプン類、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール等の合成高分子類等が挙げられる。
【００７６】
流動化剤としては、タルク、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
【００７７】
崩壊剤としては、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
【００７８】
矯味剤としては、グルタミン酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、塩化ナトリウム、メントール等が挙げられる。
【００７９】
香料としては、オレンジ、バニラ、ストロベリー、又はヨーグルト風味の香料、及びメントール等が挙げられる。
【００８０】
着色剤としては、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、タルク、食用赤色３号、食用黄色５号、食用青色１号等の食用色素、リボフラビン等が挙げられる。
【００８１】
甘味剤としては、アスパルテーム、サッカリン、グリチルリチン酸二カリウム、ステビア等が挙げられる。
【００８２】
界面活性剤としては、リン脂質、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。
【実施例】
【００８３】
以下、本発明の優れた効果を明らかにするために、実施例を用いて説明するが、本発明はこれにより制限されるものではない。以下で説明する実施例１〜１０、および比較例１の改質微粒子の製造の条件を、表１にまとめて示す。
【００８４】
【表１】
2019172617.tif 000003
【００８５】
（参考例１）
（多孔質のエチルセルロース微粒子の製造方法）
１０Ｌオートクレーブに、エチルセルロース（Ａｓｈｌａｎｄ社製、“Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）”ＥＣ−Ｎ５０Ｐｈａｒｍ、エトキシ基含有率４９．０質量％（エトキシ基置換度２．５４）、粘度（８０質量％トルエン／２０質量％エタノール混合溶液、エチルセルロース濃度５質量％、２５℃）４５ｍＰａ・ｓ、結晶化度１３％）７質量部、ポリマー（Ｂ）としてポリビニルピロリドン（和光純薬工業株式会社製、Ｋ−３０、重量平均分子量５０，０００）１０質量部、アルコール系溶媒（Ｃ）としてエタノール溶液（甘糟化学産業株式会社製、１級）８３質量部を入れ、攪拌羽の回転数１７０ｒｐｍで撹拌しながら７０℃まで約６０分かけて昇温した後、７０℃で保持したまま回転数１７０ｒｐｍで２時間撹拌を行なった。続いて、１７０ｒｐｍで撹拌しながら、貧溶媒（Ｄ）としてイオン交換水１２５質量部を、送液ポンプを経由して、２．８質量部／ｍｉｎの速度で滴下し、懸濁液を得た。得られた懸濁液を減圧濾過で固液分離し、イオン交換水１００質量部で洗浄し、瀘別した固形物を５０℃で真空乾燥し、多孔質のエチルセルロース微粒子を得た。得られた微粒子は１００質量％のエチルセルロースから形成されており、得られた微粒子をＦＥ−ＳＥＭで観察したところ、表面は多孔質であり、表面に孔を有するものであることが分かった。また、その平均粒子径は１０１μｍ、真球度は９８．７、かさ密度は０．３９ｇ／ｍＬ、アマニ油吸油量は１０３ｍＬ／１００ｇであり、平均表面細孔径は０．６３μｍであった。なお、市販品のエチルセルロース粒子（Ａｓｈｌａｎｄ社製、“Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）”ＥＣ−Ｎ５０Ｐｈａｒｍ）の物性を参考例１と同様にＦＥ−ＳＥＭで観察したところ、表面は多孔質を有さず、孔のない形状であった。また、その平均粒子径は７３．９μｍ、真球度は６７．１、アマニ油吸油量は１６１ｍＬ／１００ｇであった。また、かさ密度は０．２９であった。
【００８６】
平均粒子径は、走査型電子顕微鏡（ＦＥ−ＳＥＭ；日本電子株式会社製走査型電子顕微鏡ＪＳＭ−６３０１ＮＦ）を用いて上記微粒子を１００〜５００倍で観察し、１００個の微粒子についてその直径（粒子径）を測定して算出した平均値である。なお、画像上で微粒子が真円状でない場合（例えば楕円状のような場合）は、その最長径を粒子径として測定した。真球度は、個々の微粒子の長径（最大径）と、長径の中心において長径と垂直に交わる短径との比であり、平均粒子径を求めるために用いたＦＥ−ＳＥＭ画像中で無作為に選択した微粒子３０個の真球度の算術平均値として求めた。かさ密度は、微粒子４．００ｇを精秤し、精秤した微粒子を１００ｍＬメスシリンダー（最小目盛１ｍＬ）に静かに入れた後、粉体層の容量Ｖ（ｍＬ）を目視で測定して、精秤した質量を測定した容量で除することにより求めた。アマニ油吸油量は、日本工業規格（ＪＩＳ）Ｋ５１０１−１３−１に記載の方法に準拠して測定した。平均表面細孔径は、平均粒子径を求めるために用いたＦＥ−ＳＥＭ画像中で、１００個の表面細孔径の直径を測定して算出した平均値である。なお、画像上で表面細孔が真円状でない場合（例えば楕円状のような場合）は、その最長径を細孔径として測定した。
【００８７】
（実施例１）
ラウリル硫酸ナトリウム（日光ケミカルズ株式会社製）０．１ｇを蒸留水１００ｍＬに溶解し１ｍｇ／ｍＬのラウリル硫酸ナトリウム水溶液を作製した。次に、有効成分としてのカフェイン（関東化学株式会社製、鹿１級）２５ｍｇを５０ｍＬメスフラスコに秤量し、１ｍｇ／ｍＬのラウリル硫酸ナトリウム水溶液を加えて５０ｍＬとし、０．５ｍｇ／ｍＬカフェイン溶液を得た。参考例１の微粒子１０ｇをシャーレにうつし、０．５ｍｇ／ｍＬカフェイン溶液を１０ｍＬ加えて８時間以上室温で乾燥させカフェインを担持した微粒子を得た（以下、カフェイン担持微粒子と記載）。次に、体積２０６ｍＬの規格瓶にカフェイン担持微粒子を０．１ｇ秤量し、ここに１２．５体積％のエタノール水溶液を５０μＬ添加し蓋をして密閉状態とした後、８０℃で１時間加熱し、２４ｍｇ/Ｌのエタノールと気相で接触させることにより改質微粒子を得た。
【００８８】
（実施例２）
１２．５体積％のエタノール溶液の代わりに２５体積％のエタノール水溶液を添加したこと以外は実施例１と同様の方法で、４８ｍｇ/Ｌのエタノールと気相で接触させることにより改質微粒子を得た。
【００８９】
（実施例３）
体積２０６ｍＬの規格瓶にカフェイン担持微粒子を０．１ｇ秤量し、ここに６体積％のエタノール水溶液を５０μＬ添加し蓋をして密閉状態とした後、８０℃で１時間加熱し、１２ｍｇ/Ｌのエタノールと気相で接触させることにより改質微粒子を得た。
【００９０】
（実施例４）
体積２０６ｍＬの規格瓶にカフェイン担持微粒子を０．１ｇ秤量し、この規格瓶内に９９．４体積％のエタノール水溶液（和光純薬製、試薬特級）３．００μＬ添加した瓶を入れて規格瓶を蓋し密閉状態とした後、８０℃で１時間加熱し、１１ｍｇ/Ｌのエタノールと気相で接触させることにより改質微粒子を得た。
【００９１】
（実施例５）
参考例１の微粒子２ｇをシャーレにうつし、０．５ｍｇ／ｍＬカフェイン溶液を２ｍＬ加えて８時間以上室温で乾燥させカフェイン担持微粒子を得た。体積２０６ｍＬの規格瓶にカフェイン担持微粒子を０．１ｇ秤量した。この規格瓶内に９９．４体積％のエタノール水溶液を６．２５μＬ添加した瓶を入れて、規格瓶に蓋し密閉状態とした後、４０℃で１時間加熱し、２４ｍｇ/Ｌのエタノールと気相で接触させることにより改質微粒子を得た。
【００９２】
（実施例６）
エタノール添加量を６．２５μＬの代わりに３．００μＬとしたこと以外は実施例５と同様の方法で、１１ｍｇ/Ｌのエタノールと気相で接触させることにより改質微粒子を得た。
【００９３】
（実施例７）
エタノール添加量を６．２５μＬの代わりに１．５０μＬとしたこと以外は実施例５と同様の方法で、５．７ｍｇ/Ｌのエタノールと気相で接触させることにより改質微粒子を得た。
【００９４】
（実施例８）
体積２０６ｍＬの規格瓶にカフェイン担持微粒子を０．１ｇ秤量した。この規格瓶内に９９．４体積％のエタノール水溶液を６．２５μＬ添加した瓶を入れて、規格瓶を蓋し密閉状態とした後、６０℃で１時間加熱し、２４ｍｇ/Ｌのエタノールと気相で接触させることにより改質微粒子を得た。
【００９５】
（実施例９）
エタノール添加量を６．２５μＬの代わりに３．００μＬとしたこと以外は実施例８と同様の方法で、１１ｍｇ/Ｌのエタノールと気相で接触させることにより改質微粒子を得た。
【００９６】
（実施例１０）
エタノール添加量を６．２５μＬの代わりに１．５０μＬとしたこと以外は実施例８と同様の方法で、５．７ｍｇ/Ｌのエタノールと気相で接触させることにより改質微粒子を得た。
【００９７】
（試験例１；溶出試験）
実施例１〜１０で得られたカフェインの改質微粒子の溶出試験を以下の条件にて実施した。
試験液：ＪＰ２液
パドル回転数：５０ｒｐｍ
【００９８】
サンプリングした溶液をそのままＨＰＬＣサンプルとした。
＜ＨＰＬＣ条件＞
移動相：２０ｍＭリン酸二水素カリウム水溶液／アセトニトリル＝９０／１０（ｖ／ｖ）
カラム：ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８（ＹＭＣ製；３．０ｍｍφ×１５０ｍｍ）
カラム温度：４０℃
検出波長：２６４ｎｍ
【００９９】
図１は、カフェインを担持しただけの未処理の微粒子、および、加熱温度（接触温度）８０℃で処理した実施例１〜３の改質微粒子における、カフェインの溶出率の経時的な変化を示す説明図である。図１に示すように、カフェインを担持しただけの未処理の微粒子と接触温度８０℃で処理した実施例１〜３の改質微粒子の溶出プロファイルから、カフェイン担持微粒子を１２ｍｇ/Ｌから４８ｍｇ/Ｌのエタノール雰囲気に暴露させることで、改質微粒子は徐放性を持つことが示された。また、接触するエタノールの濃度が高いほど放出速度が遅くなる傾向が示された。
【０１００】
図２は、カフェインを担持しただけの未処理の微粒子、および、加熱温度（接触温度）４０℃で処理した実施例５〜７の、改質微粒子における、カフェインの溶出率の経時的な変化を示す説明図である。図２に示すように、カフェインを担持しただけの未処理の微粒子と接触温度４０℃で処理した実施例５〜７の改質微粒子の溶出プロファイルから、カフェイン担持微粒子を５．７ｍｇ/Ｌから２４ｍｇ/Ｌのエタノール雰囲気に暴露させることで、改質微粒子は徐放性を持つことが示された。また、接触するエタノールの濃度が高いほど放出速度が遅くなる傾向が示された。
【０１０１】
図３は、カフェインを担持しただけの未処理の微粒子、および、加熱温度（接触温度）６０℃で処理した実施例８〜１０の、改質微粒子における、カフェインの溶出率の経時的な変化を示す説明図である。図３に示すように、カフェインを担持しただけの未処理の微粒子と接触温度６０℃で処理した実施例８〜１０の改質微粒子の溶出プロファイルから、カフェイン担持微粒子を５．７ｍｇ/Ｌから２４ｍｇ/Ｌのエタノール雰囲気に暴露させることで、改質微粒子は徐放性を持つことが示された。また、接触するエタノールの濃度が高いほど放出速度が遅くなる傾向が示された。
【０１０２】
図４は、カフェインを担持しただけの未処理の微粒子、および、加熱温度（接触温度）４０〜８０℃で処理した実施例４、６、９の、改質微粒子における、カフェインの溶出率の経時的な変化を示す説明図である。図４に示すように、カフェインを担持しただけの未処理の微粒子と接触温度４０、６０、８０℃で処理した実施例６、９、４の改質微粒子の溶出プロファイルから、カフェイン担持微粒子を１１ｍｇ/Ｌのエタノール雰囲気に暴露させることで、改質微粒子は徐放性を持つことが示された。また、加熱する温度が高いほど放出速度が遅くなる傾向が示された。
【０１０３】
（比較例１）
国際公開第２０１７／０７３６２６号（既述した特許文献４）の実施例２９の方法にしたがい改質微粒子を作製した。具体的には、イオン交換水１００ｍＬとエタノール１００ｍＬを混合し、５０体積％のエタノール水溶液を得た。次に、有効成分としてのベラプロストナトリウム２０ｍｇを５ｍＬメスフラスコを用いて５０体積％エタノール水溶液で希釈し、４ｍｇ／ｍＬベラプロストナトリウム水溶液を得た。参考例１の微粒子３．２ｇを乳鉢にうつし、４ｍｇ／ｍＬベラプロストナトリウム水溶液を少量ずつ１ｍＬ添加し混合した。得られた微粒子を真空乾燥機で５０℃２時間乾燥し、ベラプロストナトリウムを担持した製剤用粒子を得た。さらに、製剤用粒子間の付着防止のためタルク０．８ｇを混合し、製剤用粒子とタルクの物理混合物を得た。つぎに放出の制御のため得られた物理混合物２ｇを、ガラスバイアルにうつし、上部をガーゼで覆った。次に、３７．５ｍＬスクリューバイアルにエタノール水溶液を５ｍＬ添加して、エタノールと接触しないようにガラスバイアルを入れ密栓した。スクリューバイアルを６０℃で静置し、エタノール蒸気に１時間曝露した。実験中エタノール水溶液は全て蒸発せずに残留していた。
【０１０４】
表１に示すとおり、国際公開第２０１７／０７３６２６号（特許文献４）の実施例２９に記載された従来知られる手法では、エタノールの蒸気濃度が７７５ｍｇ/Ｌとなる。これに対して、実施例１〜１０では、従来知られる上記の方法よりも遙かに低濃度で安全性の高いエタノール蒸気に微粒子を暴露して改質することにより、徐放性の微粒子が得られることが理解できる。
【０１０５】
（実施例１１および実施例１２）
ラウリル硫酸ナトリウム（日光ケミカルズ株式会社製）０．２ｇを蒸留水１００ｍLに溶解し２ｍｇ／ｍＬのラウリル硫酸ナトリウム水溶液を作製した。次に、ベラプロストナトリウム（以下、ＢＰＳと記載）を０．４ｇ秤量し、上記２ｍｇ／ｍＬラウリル硫酸ナトリウム水溶液１００ｍＬに溶解させて、ＢＰＳ溶液を得た。攪拌造粒機（ＮＭＧ-３Ｌ  株式会社奈良機械製作所製）に、エチルセルロースであるＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）ＳＴＡＮＤＡＲＤ  １００  ＰＲＥＭＩＵＭ（ダウ・ケミカル社製）３２０ｇを投入し、ブレード３００ｒｐｍ、チョーパー１０００ｒｐｍで操作し、ＢＰＳ溶液を全量噴霧することでＢＰＳ担持微粒子を作製した。次に、得られたＢＰＳ担持微粒子を流動層（ＬＡＢ−１  株式会社パウレック製）に１４６ｇを投入し、給気風量３０ｍ３/ｈ、給気温度１００℃で流動させたところに、５０体積％のエタノール水溶液を２２ｇ／ｍｉｎでスプレー噴霧し、１９ｍｇ/Ｌのエタノールと気相で接触させることにより改質微粒子を得た。噴霧時間０．５時間で処理したものを実施例１１、２時間で処理したものを実施例１２とした。また、工程の微粒子の流動状態を確認したが、製造中に改質微粒子同士が付着するなど製造トラブルは認められなかった。
【０１０６】
（試験例３；溶出試験）
実施例１１および実施例１２で得られたべラプロストナトリウムの改質微粒子の溶出試験を以下の条件にて実施した。
試験液：ＪＰ２液
パドル回転数：５０ｒｐｍ
【０１０７】
サンプリングした溶液をそのままＨＰＬＣサンプルとした。
＜ＨＰＬＣ条件＞
移動相：メタノール／水／酢酸混液（６５０：３５０：１）（ｖ/ｖ/ｖ)）
カラム：ＹＭＣ−Ｐaｃｋ  ＯＤＳ−ＡＭ  ＡＭ１２Ｓ０５−１５０３ＷＴ
（内径３．０ｍｍ×長さ１５０ｍｍ、粒径５μｍ）
カラム温度：４０℃
検出：蛍光検出器（励起波長：２８５ｎｍ、蛍光波長：６１４ｎｍ）
【０１０８】
図５は、ベラプロストナトリウムを微粒子に担持した未処理の微粒子、および、実施例１１、１２の改質微粒子における、ベラプロストナトリウムの溶出率の経時的な変化を示す説明図である。ＢＰＳを微粒子に担持した未処理の微粒子と比較して、改質の工程を行った実施例１１および実施例１２は顕著に溶出速度が抑制されていた。実施例１１に示すとおり、改質の全工程時間が０．５時間と極めて短時間の処理で溶出速度が低下しており、本工程により短時間で簡便に改質微粒子が得られることが示された。
【産業上の利用可能性】
【０１０９】
本発明の製造方法は、香料、甘味料、農薬、医薬品及び健康補助食品等の有効成分の改質の手段として用いることができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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