(57)【要約】【課題】閉鎖された骨盤内に、動脈への注入量より静脈からの吸引量を多くしながら薬剤を投与する閉鎖循環下骨盤内非均衡灌流方法において、同種血輸血を不要とする。【解決手段】心臓から骨盤への動脈を遮断する手段，骨盤から心臓への下大静脈を遮断する手段，骨盤から下肢への血流を遮断する手段により、骨盤内を閉鎖する手段を備え、下大静脈に連結する脱液用チューブから薬剤及び／又は血液を含む液体を回収し、動脈に連結する返液用チューブに液体を注入する灌流装置である。脱液用チューブからの液体を貯留するリザーバを備えた骨盤内灌流手段と、自己血輸血手段と、透析手段を備える。リザーバと返液用チューブとの間に、輸血装置用チューブを、リザーバの下流側と切り替えて連結する手段と、透析チューブを、脱液用チューブ及び返液用チューブと切り替えて連結する手段と、を備える。【選択図】図１
2019000195.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
心臓側から骨盤側への動脈の血流を遮断するための動脈閉塞手段，前記骨盤側から前記心臓側への下大静脈の血流を遮断するための下大静脈閉塞手段，及び前記骨盤側から下肢側への血流を遮断するための下肢側遮断手段により、骨盤外から骨盤内を閉鎖するための骨盤内領域閉鎖手段を備え、前記下大静脈に連結するための脱液用チューブから薬剤及び／又は血液を含む液体を回収し、前記動脈に連結するための返液用チューブに前記液体を注入するための灌流装置であって、
前記脱液用チューブから前記液体を回収すると共に前記返液用チューブに前記液体を注入するための灌流ポンプと、前記脱液用チューブからの前記液体の一部を貯留するためのリザーバと、前記脱液用チューブから、前記灌流ポンプ，前記リザーバを経て前記返液用チューブまでの流路を構成する灌流チューブと、を備えた骨盤内灌流手段と、
輸血装置用チューブと、該輸血装置用チューブに接続された自己血輸血装置と、前記骨盤外の静脈に連結するための自己血輸血チューブと、を備えた自己血輸血手段と、
前記下大静脈の前記下大静脈閉塞手段より心臓側の位置に先端を配置するための透析用脱液チューブ及び透析用返液チューブと、該透析用脱液チューブ及び前記透析用返液チューブに連結可能な体外の血液透析装置と、前記透析用脱液チューブから、前記血液透析装置を経て前記透析用返液チューブまでの流路を構成する透析チューブと、を備えた透析手段と、
前記灌流チューブの前記リザーバと前記返液用チューブとの間に、前記輸血装置用チューブを、前記灌流チューブの前記リザーバの下流側と切り替えて連結する輸血装置切り替え手段と、
前記透析チューブを、前記骨盤内の前記脱液用チューブ及び前記返液用チューブと切り替えて連結する透析装置切り替え手段と、を備えることを特徴とする灌流装置。
【請求項２】
前記透析用脱液チューブ及び前記透析用返液チューブは、遠位先端側に脱液用の挿通孔を備えた脱液用ルーメンと、前記遠位先端側に返液用の挿通孔を備えた返液用ルーメンと、を備え、有効長が23cm以上50cm以下で、外径が3.3mm以上でかつ4.7mm以下であるカテーテルからなることを特徴とする請求項１記載の灌流装置。
【請求項３】
心臓側から骨盤側への動脈の血流を遮断するための動脈閉塞手段，前記骨盤側から前記心臓側への下大静脈の血流を遮断するための下大静脈閉塞手段，及び前記骨盤側から下肢側への血流を遮断するための下肢側遮断手段により、骨盤外から骨盤内を閉鎖するための骨盤内領域閉鎖手段を備え、前記下大静脈に連結するための脱液用チューブから薬剤及び／又は血液を含む液体を回収し、前記動脈に連結するための返液用チューブに前記液体を注入するための灌流装置の作動方法であって、
前記灌流装置は、
前記脱液用チューブから前記液体を回収すると共に前記返液用チューブに前記液体を注入するための灌流ポンプと、前記脱液用チューブからの前記液体の一部を貯留するためのリザーバと、前記脱液用チューブから、前記灌流ポンプ，前記リザーバを経て前記返液用チューブまでの流路を構成する灌流チューブと、を備えた骨盤内灌流手段と、
輸血装置用チューブと、該輸血装置用チューブに接続された自己血輸血装置と、前記骨盤外の静脈に連結するための自己血輸血チューブと、を備えた自己血輸血手段と、
前記下大静脈の前記下大静脈閉塞手段より心臓側の位置に先端を配置するための透析用脱液チューブ及び透析用返液チューブと、該透析用脱液チューブ及び前記透析用返液チューブに連結可能な体外の血液透析装置と、前記透析用脱液チューブから、前記血液透析装置を経て前記透析用返液チューブまでの流路を構成する透析チューブと、を備えた透析手段と、
前記灌流チューブの前記リザーバと前記返液用チューブとの間に、前記輸血装置用チューブを、前記灌流チューブの前記リザーバの下流側と切り替えて連結する輸血装置切り替え手段と、
前記透析チューブを、前記骨盤内の前記脱液用チューブ及び前記返液用チューブと切り替えて連結する透析装置切り替え手段と、を備えており、
前記灌流ポンプが、前記骨盤内の前記脱液用チューブ及び前記返液用チューブに接続された状態で、作動すると共に、前記血液透析装置が、前記透析用脱液チューブ及び前記透析用返液チューブに接続された状態で、作動する骨盤用灌流ポンプ及び骨盤外用透析装置作動工程と、
前記輸血装置切り替え手段及び前記透析装置切り替え手段が作動する術後流路切り替え手段作動工程と、
前記自己血輸血装置が、前記灌流チューブの前記リザーバの下流側に接続された状態で作動すると共に、前記血液透析装置が、前記骨盤内の前記脱液用チューブ及び前記返液用チューブに接続された状態で作動する術後輸血装置及び骨盤内用透析装置作動工程と、を行うことを特徴とする灌流装置の作動方法。
【請求項４】
前記骨盤内灌流手段は、前記脱液用チューブを流れる前記液体の流速が、前記返液用チューブを流れる前記液体の流速よりも、20〜40ml/分大きくなるように、前記灌流ポンプを制御する制御手段を備えることを特徴とする請求項３記載の灌流装置の作動方法。
【請求項５】
前記術後輸血装置及び骨盤内用透析装置作動工程は、
前記血液透析装置が、前記骨盤内の前記脱液用チューブ及び前記返液用チューブに接続された状態で作動する骨盤内透析工程と、
前記骨盤内領域閉鎖手段を除去する手段が作動する工程と、
前記骨盤内領域閉鎖手段が除去された状態で前記血液透析装置が作動する全身透析工程と、を備えることを特徴とする請求項３記載の灌流装置の作動方法。
【請求項６】
前記骨盤用灌流ポンプ及び骨盤外用透析装置作動工程を、20〜40分間行い、
前記骨盤内透析工程を、10〜20分間行い、
前記全身透析工程を、20〜40分間行うことを特徴とする請求項５記載の灌流装置の作動方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、灌流装置及びその作動方法に係り、特に、ヒトの骨盤内に適用される灌流装置及びその作動方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
骨盤内進行性悪性腫瘍および骨盤内再発症例に対しては全身化学療法や動脈内注入療法が広く行われている。これらの方法では投与された抗癌剤が静脈から全身へと循環するため，副作用の点から投与量を自ずと少なくせざるを得ない。殆どの抗癌剤は投与量と治療効果が相関するため，治療効果を上げるためには第1に投与量を増加させ，第2に投与時間を増加させるのが理想である。
そこで、「閉鎖循環下骨盤内抗癌剤灌流療法（Isolated Pelvic Perfusion）」が考案された。この療法は、放射線科的処置（血管造影の技術）と外科的処置により大動脈，下大静脈を、バルーンカテーテルを用いて一時的に閉塞し、同時にタニケットにより下肢の血流を一時的に遮断，骨盤部の血流を遮断して同部に抗癌剤を注入，吸引し、骨盤内の抗癌剤濃度を高く保ち骨盤外への抗癌剤の漏出を出来うる限り抑える方法である。
【０００３】
しかし、骨盤内には発達した側副血行路が存在するため、閉鎖循環下骨盤内抗癌剤灌流療法では、灌流10分程度で約40％の抗癌剤が全身系へ漏出してしまう。また、灌流療法終了後に骨盤内に存在する抗癌剤を除去する手段がないことから、最終的には全投与量の抗癌剤が全身系へ流入することとなるため、結局は、骨盤内を閉鎖循環下としない場合と同様の、通常量の抗癌剤しか、使用できなかった。
【０００４】
そこで、本発明者らは、発達した側副血行路への抗癌剤の漏出を防ぐことを目的として、骨盤内の静脈圧を骨盤外の静脈圧より低く設定し、治療終了後直ちに閉鎖循環下で骨盤内の抗癌剤を透析装置にて除去する閉鎖循環下骨盤内非均衡灌流方法（NIPP：Negative-balanced Isolated Pelvic Perfusion）を提案した（特許文献１，非特許文献１）。
【０００５】
この方法では、まず、側孔と太いサイドアームの付いた9-Frenchシースと6-Frenchシースを左右の大腿動脈に挿入し、5-Frenchバルーンカテーテルをバルーンが大動脈分岐部直上に位置するように挿入する。また、左右の大腿静脈から9-Frenchシースと5-Frenchシースを挿入し、6-Frenchバルーンカテーテルをバルーンが下大静脈内総腸骨合流部直上に位置するように挿入する。カテーテルおよびシースと心肺循環装置（ポンプ）をチューブで繋ぎ灌流システムを作成する。タニケットを加圧し下肢への血流を一時的に遮断し、ヘパリン投与後2本のバルーンカテーテルを膨張させ大動静脈を閉塞する。ポンプを用いて、抗癌剤を注入、吸引し、これを30 分間連続して行う。このとき、動脈の注入量より静脈の吸引量を僅かに多くする。抗癌剤灌流療法後、骨盤内の抗癌剤を除去するために透析装置にて灌流する。
この方法によれば、注入速度より吸引速度を早くすることで抗癌剤の全身循環への漏出を抑える方法であるため、全身循環への抗がん剤漏出は低減することが可能である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特許第４０２４５０６号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】村田  智、外１１名、“閉鎖循環下抗癌剤灌流療法の開発と臨床評価”、[online]、２００２年１０月２５日、日本医科大学医学会、［２０１７年１月２０日検索］、インターネット＜URL : https://www.jstage.jst.go.jp/article/jnms/69/5/69_5_468/_pdf＞
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかし、特許文献１及び非特許文献１の方法は、骨盤内の静脈圧を骨盤外の静脈圧より低く設定するために、動脈の注入量より静脈の吸引量を僅かに多くしており、その結果、大量に失血するために患者への輸血が800ml必要となっていた。
また、依然として用いた抗がん剤の約20％が全身に漏出するため、これでも中等度から高度の腎機能障害のある患者では腎障害を増悪させる危険性があり、腎機能障害のある患者に適用できなかった。
【０００９】
本発明は、上記の課題に鑑みてなされたものであり、本発明の目的は、閉鎖されたヒトの骨盤内に、動脈への注入量より静脈からの吸引量を僅かに多くしながら薬剤を投与する閉鎖循環下骨盤内非均衡灌流方法において、同種血輸血を不要とする灌流装置及びその作動方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、閉鎖されたヒトの骨盤内に薬剤を投与する閉鎖循環下骨盤内非均衡灌流方法において、全身への薬剤の漏出量をより低減可能な灌流装置及びその作動方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
前記課題は、本発明の灌流装置の作動方法によれば、心臓側から骨盤側への動脈の血流を遮断するための動脈閉塞手段，前記骨盤側から前記心臓側への下大静脈の血流を遮断するための下大静脈閉塞手段，及び前記骨盤側から下肢側への血流を遮断するための下肢側遮断手段により、骨盤外から骨盤内を閉鎖するための骨盤内領域閉鎖手段を備え、前記下大静脈に連結するための脱液用チューブから薬剤及び／又は血液を含む液体を回収し、前記動脈に連結するための返液用チューブに前記液体を注入するための灌流装置であって、前記脱液用チューブから前記液体を回収すると共に前記返液用チューブに前記液体を注入するための灌流ポンプと、前記脱液用チューブからの前記液体の一部を貯留するためのリザーバと、前記脱液用チューブから、前記灌流ポンプ，前記リザーバを経て前記返液用チューブまでの流路を構成する灌流チューブと、を備えた骨盤内灌流手段と、輸血装置用チューブと、該輸血装置用チューブに接続された自己血輸血装置と、前記骨盤外の静脈に連結するための自己血輸血チューブと、を備えた自己血輸血手段と、前記下大静脈の前記下大静脈閉塞手段より心臓側の位置に先端を配置するための透析用脱液チューブ及び透析用返液チューブと、該透析用脱液チューブ及び前記透析用返液チューブに連結可能な体外の血液透析装置と、前記透析用脱液チューブから、前記血液透析装置を経て前記透析用返液チューブまでの流路を構成する透析チューブと、を備えた透析手段と、前記灌流チューブの前記リザーバと前記返液用チューブとの間に、前記輸血装置用チューブを、前記灌流チューブの前記リザーバの下流側と切り替えて連結する輸血装置切り替え手段と、前記透析チューブを、前記骨盤内の前記脱液用チューブ及び前記返液用チューブと切り替えて連結する透析装置切り替え手段と、を備えること、により解決される。
【００１１】
前記課題は、本発明の灌流装置の作動方法によれば、心臓側から骨盤側への動脈の血流を遮断するための動脈閉塞手段，前記骨盤側から前記心臓側への下大静脈の血流を遮断するための下大静脈閉塞手段，及び前記骨盤側から下肢側への血流を遮断するための下肢側遮断手段により、骨盤外から骨盤内を閉鎖するための骨盤内領域閉鎖手段を備え、前記下大静脈に連結するための脱液用チューブから薬剤及び／又は血液を含む液体を回収し、前記動脈に連結するための返液用チューブに前記液体を注入するための灌流装置の作動方法であって、前記灌流装置は、前記脱液用チューブから前記液体を回収すると共に前記返液用チューブに前記液体を注入するための灌流ポンプと、前記脱液用チューブからの前記液体の一部を貯留するためのリザーバと、前記脱液用チューブから、前記灌流ポンプ，前記リザーバを経て前記返液用チューブまでの流路を構成する灌流チューブと、を備えた骨盤内灌流手段と、輸血装置用チューブと、該輸血装置用チューブに接続された自己血輸血装置と、前記骨盤外の静脈に連結するための自己血輸血チューブと、を備えた自己血輸血手段と、前記下大静脈の前記下大静脈閉塞手段より心臓側の位置に先端を配置するための透析用脱液チューブ及び透析用返液チューブと、該透析用脱液チューブ及び前記透析用返液チューブに連結可能な体外の血液透析装置と、前記透析用脱液チューブから、前記血液透析装置を経て前記透析用返液チューブまでの流路を構成する透析チューブと、を備えた透析手段と、前記灌流チューブの前記リザーバと前記返液用チューブとの間に、前記輸血装置用チューブを、前記灌流チューブの前記リザーバの下流側と切り替えて連結する輸血装置切り替え手段と、前記透析チューブを、前記骨盤内の前記脱液用チューブ及び前記返液用チューブと切り替えて連結する透析装置切り替え手段と、を備えており、前記灌流ポンプが、前記骨盤内の前記脱液用チューブ及び前記返液用チューブに接続された状態で、作動すると共に、前記血液透析装置が、前記透析用脱液チューブ及び前記透析用返液チューブに接続された状態で、作動する骨盤用灌流ポンプ及び骨盤外用透析装置作動工程と、前記輸血装置切り替え手段及び前記透析装置切り替え手段が作動する術後流路切り替え手段作動工程と、前記自己血輸血装置が、前記灌流チューブの前記リザーバの下流側に接続された状態で作動すると共に、前記血液透析装置が、前記骨盤内の前記脱液用チューブ及び前記返液用チューブに接続された状態で作動する術後輸血装置及び骨盤内用透析装置作動工程と、を行うこと、により解決される。
【００１２】
このように、前記灌流チューブの前記リザーバと前記返液用チューブとの間に、前記輸血装置用チューブを、前記灌流チューブの前記リザーバの下流側と切り替えて連結する輸血装置切り替え手段を備えているため、閉鎖された骨盤内で灌流を行うことによりリザーバに貯留された薬剤及び／又は血液を含む液体を、骨盤内の灌流終了後に、自己血輸血装置で浄化し、患者の体内に戻すことが可能となる。
【００１３】
従って、例えば、骨盤内の静脈圧を骨盤外の静脈圧より低く設定し、治療終了後直ちに閉鎖循環下で骨盤内の抗癌剤を透析装置にて除去する閉鎖循環下骨盤内非均衡灌流方法において、骨盤内の灌流中に、患者から薬剤及び／又は血液を含む液体を脱液する速度を、患者に送液する速度よりも速くした場合、骨盤内灌流の進行に伴って患者からの血液が体外のリザーバに蓄積することとなり、患者に術後に血液を戻す必要があるが、輸血装置切り替え手段を備えているため、リザーバ内の液体を浄化して患者に戻すことにより自己血輸血が可能となり、同種血輸血が不要となる。従って、同種血輸血に伴う感染症・輸血後GVHD（graft versus host disease:移植片対宿主病）・同種免疫に伴うほとんどの副作用を回避できる。また、宗教上の理由等により同種血輸血を希望しない患者に対しても、閉鎖循環下骨盤内薬剤灌流療法の適用が可能となる。
【００１４】
また、閉鎖循環下骨盤内薬剤灌流療法終了後に、リザーバに溜まった薬剤及び／血液を含む液体を、浄化してから患者の体内に戻すことができるため、閉鎖循環下骨盤内薬剤灌流療法における骨盤内から骨盤外の全身系への薬剤の漏出を更に抑制可能となる。その結果、閉鎖循環下骨盤内薬剤灌流療法中において、骨盤内に従前よりも多い量の薬剤を投与可能となり、閉鎖循環下骨盤内薬剤灌流療法の効果を更に高めることが可能となる。
【００１５】
更に、前記下大静脈の前記下大静脈閉塞手段より心臓側の位置に先端を配置するための透析用脱液チューブ及び透析用返液チューブと、該透析用脱液チューブ及び前記透析用返液チューブに連結可能な体外の血液透析装置と、前記透析用脱液チューブから、前記血液透析装置を経て前記透析用返液チューブまでの流路を構成する透析チューブと、を備えた透析手段を備えるため、骨盤内領域のすぐ下流の下大静脈を閉塞し、この閉塞位置よりも心臓側の下流の位置で、血液透析が可能となり、閉鎖循環下骨盤内薬剤灌流療法における骨盤内から骨盤外の全身系への薬剤の漏出を更に抑制可能となる。その結果、閉鎖循環下骨盤内薬剤灌流療法中において、骨盤内に従前よりも多い量の薬剤を投与可能となり、閉鎖循環下骨盤内薬剤灌流療法の効果を更に高めることが可能となる。
【００１６】
また、前記透析チューブを、前記骨盤内の前記脱液用チューブ及び前記返液用チューブと切り替えて連結する透析装置切り替え手段を備えるため、骨盤内領域の静脈のすぐ下流の位置で血液透析する場合と、骨盤内領域を血液透析する場合とに、容易に切り替え可能となる。
その結果、例えば、閉鎖循環下骨盤内薬剤灌流療法の施術中には、骨盤内領域の静脈のすぐ下流の位置で血液透析し、閉鎖循環下骨盤内薬剤灌流療法の終了後には、骨盤内領域の血液透析を行って骨盤内に残留した薬剤を除去することが可能となる。
【００１７】
このとき、前記透析用脱液チューブ及び前記透析用返液チューブは、遠位先端側に脱液用の挿通孔を備えた脱液用ルーメンと、前記遠位先端側に返液用の挿通孔を備えた返液用ルーメンと、を備え、有効長が23cm以上50cm以下で、外径が3.3mm以上でかつ4.7mm以下であるカテーテルからなってもよい。
このように構成しているため、総頸静脈，鎖骨下静脈又は内頸静脈等からカテーテルを挿入しても、下大静脈の骨盤内領域の直上の位置まで到達可能となり、骨盤内領域からの薬剤の漏出を、より確実に行うことが可能となる。
【００１８】
このとき、前記骨盤内灌流手段は、前記脱液用チューブを流れる前記液体の流速が、前記返液用チューブを流れる前記液体の流速よりも、20〜40ml/分大きくなるように、前記灌流ポンプを制御する制御手段を備えてもよい。
このように構成しているため、骨盤内の静脈圧を骨盤外の静脈圧より低く設定し、治療終了後直ちに閉鎖循環下で骨盤内の抗癌剤を透析装置にて除去する閉鎖循環下骨盤内非均衡灌流方法（NIPP：Negative-balanced Isolated Pelvic Perfusion）が可能となり、閉鎖循環下骨盤内薬剤灌流方法において、発達した側副血行路への抗癌剤の漏出を防ぐことが可能となる。
【００１９】
また、前記術後輸血装置及び骨盤内用透析装置作動工程は、前記血液透析装置が、前記骨盤内の前記脱液用チューブ及び前記返液用チューブに接続された状態で作動する骨盤内透析工程と、前記骨盤内領域閉鎖手段を除去する手段が作動する工程と、前記骨盤内領域閉鎖手段が除去された状態で前記血液透析装置が作動する全身透析工程と、を備えていてもよい。
このように構成しているため、まず、骨盤内透析工程において、血液透析装置が骨盤内の脱液用チューブ及び返液用チューブに接続された状態で、骨盤内の透析が行われ、次いで、骨盤内領域閉鎖手段を除去する手段が作動する工程において、骨盤内の閉鎖が解除され、その後、全身透析工程において、骨盤内領域閉鎖手段が除去された状態で血液透析装置が作動する全身透析を行うことが可能となる。従って、閉鎖循環下骨盤内薬剤灌流方法が終了後、骨盤内を閉鎖したままでまず骨盤内の透析を行い、その後、閉鎖を解除して全身の透析を行うので、閉鎖循環下骨盤内薬剤灌流方法の終了後、効率よく、薬剤を除去することが可能となる。
【００２０】
このとき、前記骨盤用灌流ポンプ及び骨盤外用透析装置作動工程を、20〜40分間行い、前記骨盤内透析工程を、10〜20分間行い、前記全身透析工程を、20〜40分間行ってもよい。
【発明の効果】
【００２１】
本発明によれば、前記灌流チューブの前記リザーバと前記返液用チューブとの間に、前記輸血装置用チューブを、前記灌流チューブの前記リザーバの下流側と切り替えて連結する輸血装置切り替え手段を備えているため、閉鎖された骨盤内で灌流を行うことによりリザーバに貯留された薬剤及び／又は血液を含む液体を、骨盤内の灌流終了後に、自己血輸血装置で浄化し、患者の体内に戻すことが可能となる。
【００２２】
従って、例えば、骨盤内の静脈圧を骨盤外の静脈圧より低く設定し、治療終了後直ちに閉鎖循環下で骨盤内の抗癌剤を透析装置にて除去する閉鎖循環下骨盤内非均衡灌流方法において、骨盤内の灌流中に、患者から薬剤及び／又は血液を含む液体を脱液する速度を、患者に送液する速度よりも速くした場合、骨盤内灌流の進行に伴って患者からの血液が体外のリザーバに蓄積することとなり、患者に術後に血液を戻す必要があるが、輸血装置切り替え手段を備えているため、リザーバ内の液体を浄化して患者に戻すことにより自己血輸血が可能となり、同種血輸血が不要となる。従って、同種血輸血に伴う感染症・輸血後GVHD（graft versus host disease:移植片対宿主病）・同種免疫に伴うほとんどの副作用を回避できる。また、宗教上の理由等により同種血輸血を希望しない患者に対しても、閉鎖循環下骨盤内薬剤灌流療法の適用が可能となる。
【００２３】
また、閉鎖循環下骨盤内薬剤灌流療法終了後に、リザーバに溜まった薬剤及び／血液を含む液体を、浄化してから患者の体内に戻すことができるため、閉鎖循環下骨盤内薬剤灌流療法における骨盤内から骨盤外の全身系への薬剤の漏出を更に抑制可能となる。その結果、閉鎖循環下骨盤内薬剤灌流療法中において、骨盤内に従前よりも多い量の薬剤を投与可能となり、閉鎖循環下骨盤内薬剤灌流療法の効果を更に高めることが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】本発明の一実施形態に係る灌流装置の概略説明図である。
【図２】本発明の一実施形態に係る下大静脈用の透析用留置カテーテルを示す模式図である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
以下、本発明の一実施形態に係る灌流装置及びその作動方法について、図１〜図２を参照しながら説明する。
本明細書において、液体とは、動物体内の脈管又は組織・細胞の間を満たす全ての液体の総称をいい、血液，リンパ，脳脊髄液等の体液を含む。また、抗癌剤や遺伝子治療薬等の薬剤を含む場合もある。
【００２６】
本実施形態では、薬剤として、低分子有機化合物からなる薬剤、エリスロポエチン等のホルモン剤，抗体医薬品等のタンパク質製剤（バイオ医薬品）、抗癌剤、遺伝子治療薬、アンチセンス，アプタマー，siRNA，miRNA，デコイ等の核酸医薬等、あらゆる薬剤を用いることができる。
遺伝子治療薬は、遺伝子の導入法により、治療用遺伝子を直接生体に投与するin vivo遺伝子治療と、目的細胞を一度体外に取り出し、その細胞に遺伝子を導入して治療用細胞として再び体内にもどすex vivo遺伝子治療とに二分することができ、本発明の遺伝子治療薬としては、いずれも用いることができる。
in vivo遺伝子治療における遺伝子として、腫瘍抑制遺伝子として知られ、腫瘍細胞に導入するとアポトーシスが誘導され腫瘍増殖を抑制するmda-7/IL-24のほか、p53，インターフェロンβ，ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ（HSV-tk），インターフェロン-β，インターロイキン-12（IL-12），癌抑制因子REIC（Reduced Expression in Immortalized Cells）/Dickkopf-3（Dkk-3）を含む種々の腫瘍抑制遺伝子を用いることができる。
【００２７】
また、これらの遺伝子は、そのまま用いてもよいが、レトロウイルスベクター，レンチウイルスベクター，アデノウイルスベクター，アデノ随伴ウイルスベクター，センダイウイルスベクター，プラスミドベクター等のベクターに挿入して用いると、遺伝子導入効率が向上するため、好適である。
また、ex vivo遺伝子治療として、癌抗原を認識するＴ細胞受容体遺伝子や、癌抗原特異抗体の抗原認識部位とＴ細胞活性化領域を結合したキメラ受容体遺伝子を導入した自己Ｔ細胞を用いる養子免疫遺伝子治療法も、本発明で適用可能である。
【００２８】
例えば、癌抗原を認識するＴ細胞受容体遺伝子を患者のＴ細胞に導入するＴＣＲ遺伝子治療としては、MAGE-A4抗原を認識するＴ細胞抗原受容体遺伝子を、レトロウイルスベクターを用いて治療対象癌患者の末梢血由来リンパ球に体外で遺伝子導入した後に、患者に輸注する治療法などがある。
本明細書において、近位側とは、カテーテルやシース等の医療用具を生体内に挿入した状態において、生体外側、つまり、施術者側をいい、遠位側とは、生体内に挿入された部分の先端側，つまり、治療対象組織側をいう。
【００２９】
＜灌流装置Ｓ＞
図１は、本実施形態の灌流装置Ｓの概略説明図である。
本実施の形態に係る灌流装置Ｓは、閉鎖循環下骨盤内非均衡灌流方法（以下、「NIPP」という。）により、骨盤内に、抗癌剤等の薬剤を灌流させる装置である。
NIPPとは、大動脈，下大静脈をバルーンカテーテルで一時的に閉塞すると同時にタニケットで下肢の血流を一時的に遮断することにより骨盤部の血流を遮断して、同部に抗癌剤等の薬剤を注入，吸引し、骨盤内の薬剤濃度を高く保ち骨盤外への薬剤の漏出を出来うる限り抑える閉鎖循環下骨盤内灌流療法において、発達した側副血行路への薬剤の漏出を防ぐことを目的として、骨盤内の静脈圧を骨盤外の静脈圧より低く設定し、治療終了後直ちに閉鎖循環下で骨盤内の薬剤を透析装置にて除去する方法である。
骨盤内には、膀胱，直腸，子宮・卵管，リンパ節等が位置しており、これらの組織が、本実施形態の灌流装置及びその作動方法の適用対象である。
【００３０】
本実施の形態に係る灌流装置Ｓは、図１で示すように、閉鎖循環下とした骨盤内に薬剤を投与するNIPP回路Ｃ１と、NIPPにおいて返血速度より脱血速度が速いために体外のリザーバ１５に蓄積される血液及び薬剤を含む液体を、NIPP術後に浄化し、骨盤外に返液する自己血輸血回路Ｃ２と、NIPP術中には骨盤外の血液透析を行い、NIPP術後には骨盤内及び全身の血液透析を行う薬剤除去回路Ｃ３と、を備えている。
NIPP回路Ｃ１は、大腿部の血流をタニケット２４で遮断し、大静脈分岐部直上及び大静脈分岐部直上をバルーンカテーテル１２，１９で遮断することにより閉鎖した骨盤内の大腿動脈及び大腿静脈に、血液を循環させる回路であって、NIPP術中に薬剤が満たされる回路である。
【００３１】
NIPP回路Ｃ１は、図１に示すように、左右の大腿静脈のそれぞれに経皮的に挿入されたカニューラシースからなる脱液用チューブとしてのシース１８Ｌ，Ｒと、シース１８Ｒに挿入され、骨盤内からの血液が流れ出る大静脈の分岐部直上にバルーン１９ａが留置されるバルーンカテーテル１９と、シース１８Ｌ，Ｒから脱液された血液用のチューブ１３と、シース１８Ｌ，Ｒから脱液される血液の流速を測定する不図示の血流プローブと、シース１８Ｌ，Ｒから脱液された血液をリザーバ１５に送液するポンプ１４と、シース１８Ｌ，Ｒから脱液された血液を貯留すると共に、この血液に薬剤を混合するための不図示の薬剤ポートを備えたリザーバ１５と、リザーバ１５から血液を送出するポンプ１６と、ポンプ１６によりシース１１Ｌ，Ｒへ送液される血液の流速を測定する不図示の血流プローブと、左右の大腿動脈のそれぞれに経皮的に挿入された9-Frenchカニューラシースと6-French（または5-French）カニューラシースからなる返液用チューブとしてのシース１１Ｌ，Ｒと、骨盤内に血液が流れ込む大動脈の分岐部直上にバルーン１２ａが留置されるバルーンカテーテル１２と、を備えている。
【００３２】
バルーンカテーテル１２，１９は、それぞれ、遠位部に拡張体であるバルーン１２ａ，１９ａを備え、内腔にバルーン１２ａ，１９ａを拡張するための気体や液体を流通させる不図示の拡張流体ルーメンを備えてなる。
不図示の血流プローブは、超音波血流計等の公知の血流プローブであり、不図示の血流計と不図示のケーブルで接続され、血流プローブで検出した血流量の信号を、血流計に送信する。
【００３３】
チューブ１３は、公知の血管用チューブからなり、両端が、シース１８Ｌ，Ｒ及びシース１１Ｌ，Ｒに接続され、ポンプ１４，１６とリザーバ１５を、シース１８Ｌ，Ｒとシース１１Ｌ，Ｒとの間に、送液可能に連結している。
また、チューブ１３には、ポンプ１４よりも上流に三方活栓２１が取付けられ、ポンプ１６よりも下流に三方活栓２２，２３が取付けられている。
三方活栓２１を側管２１ｃに切り替え、三方活栓５２を側管５２ｃに切り替えることにより、シース１８Ｌ，Ｒから脱液された血流を、切り替え用チューブ５１を介して、薬剤除去回路Ｃ３に導入することができる。
また、三方活栓２３を２３ｃに切り替え、三方活栓５４を側管５４ｃに切り替えることにより、薬剤除去回路Ｃ３からの血流を、切り替え用チューブ５１を介して、シース１１Ｌ，Ｒに導入することができる。
また、三方活栓２２を２２ｃに切り替えることにより、リザーバ１５からの血流を、自己血輸血回路Ｃ２に導入することができる。
【００３４】
自己血輸血回路Ｃ２は、セルセーバー（Cell Saver(登録商標)）等に代表される公知の回収式の自己血輸血システムを利用している。
本実施形態の自己血輸血回路Ｃ２では、骨盤内に薬剤を投与するNIPP治療が終了した後、回収式の自己血輸血に用いられるシステムを用いて、骨盤内から脱液した薬剤及び血液を含む液体を浄化して薬剤を除去し、患者の骨盤外の静脈に注入する。
【００３５】
輸血は、他人の血液を輸血する同種血輸血と、患者自身の血液を輸血する自己血輸血に大別される。
自己血輸血は、必要とされる輸血を自己の血液で賄うため、同種血輸血に伴う感染症・輸血後GVHD（graft versus host disease:移植片対宿主病）・同種免疫に伴うほとんどの副作用を回避できる。
自己血輸血には、大きく分けて、術直前採血・血液希釈法（希釈法）、出血回収法（回収法）、貯血式自己血輸血法（貯血法）の３つの方法がある。
希釈法は、手術室で全身麻酔が開始された後、一度に1,000ml前後の自己血を採血し、その後、採血量に見合った量の輸液を行い、患者の体内の血液を薄める方法である。手術終了時に、採血しておいた自己血を患者に戻す。
回収法は、手術中や手術後に出血した血液を回収し、患者に戻す方法である。手術中の出血を吸引によって回収し、遠心分離器で必要のないものを除いて赤血球だけを戻す術中回収法と、手術後に出血した血液をそのままフィルタ−を通して戻す術後回収法がある。
貯血法は、手術前に2−3回採血を行い、採血した血液を手術中や手術後に患者に輸血する方法である。
【００３６】
自己血輸血回路Ｃ２は、三方活栓２２の側管２２ｃに上流側の端部が接続され、下流側の端部が患者の腕の静脈に連結されたチューブ３０と、チューブ３０の両端部の間にそれぞれ順次接続された抗凝固剤入りの生理食塩液バッグ３１，回収用リザーバ３２，洗浄用生理食塩液バッグ３３，血液及び薬剤を含む液体をチューブ３０内で送液するためのローラーポンプ３４，遠心ボウル３５，遠心ボウルで除去された不要な物質を蓄えるための廃液バッグ３６と、遠心ボウルで分離され、患者に返液する血液を含む液体を貯蔵するための再輸血バッグ３７と、ローラーポンプ３４及び遠心ボウル３５を制御するコントローラ３８と、を備えている。
【００３７】
遠心ボウル３５は、高速回転するボウルを備え、血液を、比重の差により各成分に分離する装置である。最も比重の大きな赤血球はボウルの外側に、その他の比重の小さい血漿成分などは内側に層を形成する。ボウル内のヘマトクリット値が50〜60％になるまで赤血球を濃縮後、生理食塩液を遠心ボウル内に注入し、血漿成分中に含まれる遊離ヘモグロビン，活性化凝固因子，大量の抗凝固剤，抗癌剤など血液を患者に戻すには不都合な物質を洗浄除去し、洗浄濃厚赤血球液とする。
【００３８】
NIPP術中には、シース１１Ｌ，Ｒに返液する速度よりもシース１８Ｌ，Ｒから脱液する速度を速く保つため、その速度差分の血液と薬剤を含む液体が、リザーバ１５に溜まってゆく。そこで、NIPP術後に、NIPP回路Ｃ１の三方活栓２２を側管２２ｃに切り替え、側管２２ｃから導かれたリザーバ１５から流出する血液と薬剤を含む液体を、生理食塩液バッグ３１からヘパリンなどの抗凝固剤添加下に、ローラーポンプ３４で吸引して、遠心ボウル３５に送り、遠心ボウル３５で薬剤などを洗浄除去した洗浄濃厚赤血球液とし、この洗浄濃厚赤血球液は、再輸血バッグ３７に貯えられた後、患者の腕の静脈に戻される。
【００３９】
薬剤除去回路Ｃ３は、血液透析装置を備え、薬剤投与中には骨盤外で血液透析を行い、薬剤投与終了後に骨盤内で血液透析を行う回路である。
薬剤除去回路Ｃ３は、図１に示すように、患者の右総頸静脈から挿入され先端が下大静脈に留置されたダブルルーメンの透析用留置カテーテル７０と、透析用留置カテーテル７０の遠位側の側孔７７ｂに繋がる脱血用ルーメンに連続する脱血側のポート７５に連結されたチューブ６１を備えている。チューブ６１には、ポンプ６２，抗凝固剤注入用シリンジ６３，動脈側ドリップチャンバ６４，ダイアライザ６５，透析用監視装置６６，廃液タンク６７，透析液供給装置６８，静脈側ドリップチャンバ６９と、が順次接続されている。チューブ６１の送血側には、透析用留置カテーテル７０の近位側の側孔７７ｃに繋がる送血用ルーメンに連続する送血側のポート７６が連結されている。
【００４０】
透析用留置カテーテル７０は、NIPP終了直後の骨盤内閉鎖領域の血液を含む液体中からの薬剤除去用、及びNIPP終了直後の骨盤内閉鎖領域の血液を含む液体中の薬剤除去後における全身の血液を含む液体中からの薬剤除去用に、用いられる。透析の際のブラッドアクセスであるバスキュラーアクセス用のカテーテルからなり、バスキャス（登録商標）カテーテルと呼ばれる血管内留置用のカテーテルである。バスキュラーアクセスとは、透析の際に血液を脱血及び返血するためのブラッドアクセスであり、大腿静脈，内頸静脈，鎖骨下静脈にカテーテルを挿入して行われる。人工腎臓（血液透析、血液ろ過、血液透析濾過等）の実施を目的として血管内に留置して送脱血を行うために用いられる緊急時ブラッドアクセス用留置カテーテルを用いてもよい。
透析用留置カテーテル７０は、管内に二つのルーメンを持つダブルルーメンカテーテルであって、図２に示すように、ダブルルーメンのカテーテル本体７１と、カテーテル本体７１の二つのルーメンの近位側にそれぞれ接続された脱血用枝管７３，送血用枝管７４と、カテーテル本体７１と脱血用枝管７３，送血用枝管７４を連結する分岐部７２と、脱血用枝管７３，送血用枝管７４のそれぞれの近位端にチューブ６１を連結するためのポート７５，７６を備えている。
【００４１】
カテーテル本体７１は、不図示の隔壁によって内腔に二つのルーメンが構成されている。二つのルーメンは、下大静脈のカテーテル本体７１留置位置における上流側から脱血する血液を流通させる脱血用ルーメン，及び下大静脈のカテーテル本体７１留置位置における下流側に送血する血液を流通させる送血用ルーメンである。脱血用ルーメンは、脱血用枝管７３に連結され、送血用ルーメンは、送血用枝管７４に連結されている。
【００４２】
カテーテル本体７１の先端側の側面には、遠位側から近位側に向かって側孔７７ａ及び７７ｂが設けられている。
側孔７７ｂは、脱血用ルーメンに貫通し、側孔７７ａは、送血用ルーメンに貫通している。
【００４３】
ポート７５，７６にはそれぞれ、チューブ６１の脱血側と送血側が連結されている。
透析用留置カテーテル７０の有効長Ｌは、23ｃｍ以上で、50cm以下であり、好ましくは、25cm以上、45cm以下、更に好ましくは、30cm以上、40cm以下であると好適である。有効長を30cm以上、40cm以下とすると、下大静脈に確実に側孔７７ａ，７７ｂを到達させることができるため、NIPP回路Ｃ１から漏出する抗癌剤等の薬剤の量を、有効長20cmのものを用いた場合の１／２〜１／３の量に低減することが可能となる。
例えば、身長174cmの患者では、25cmの透析用留置カテーテル７０が下大静脈まで届かないため、体格の異なる患者で使用できるよう、汎用性を考慮すると、透析用留置カテーテル７０は、30cm以上とするとよい。
透析用留置カテーテル７０の外径（直径）は、10-French (3.3mm)以上、14-French (4.7mm)以下が好ましい。外径が10-French未満であると、透析に必要な血量を確保することが難しくなる。透析用留置カテーテル７０の外径は、11-French (3.7mm)以上13-French (4.3mm)以下であると好適であり、11.5-French (3.8mm)以上12.5-French (4.2mm)以下であるとさらに好適であり、12-French (4.0mm)であると更に好ましい。
ここで、有効長Ｌとは、挿入長とも呼ばれる長さをいい、遠位側の先端から分岐部７２の先端側までの長さをいう。
【００４４】
また、チューブ６１の脱血側には、脱血側のポート７５とポンプ６２との間に、三方活栓５２が設けられ、NIPP回路Ｃ１のチューブ１３の脱液側の三方活栓２１に接続された切り替え用チューブ５１が連結されている。
チューブ６１の送血側には、静脈側ドリップチャンバ６９と送血側のポート７６との間に、三方活栓５４が設けられ、NIPP回路Ｃ１のチューブ１３の送液側の三方活栓２２に接続された切り替え用チューブ５３が連結されている。
【００４５】
ダイアライザとは、血液を体外に取り出し半透膜を用いて血液と透析液との間で透析を行い、電解質補正や、水分補正、不純物の除去等をして浄化した血液を再び体内に戻す人工装置である。
透析監視装置とは、体内の余分な水分や老廃物を除去するために透析液をコントロールすると共に、患者の状態をモニタリングする装置である。
【００４６】
＜NIPP（閉鎖循環下骨盤内非均衡灌流方法）＞
骨盤内に癌を発症しており、抗癌剤を灌流する場合を例として、本実施形態の灌流装置Ｓによって実現されるNIPPについて、図１に基づき説明する。
・NIPP治療準備（手術室）
全てのシース・カテーテル挿入のための手技は、低侵襲に経皮的に行う。内頸静脈に不図示の中心静脈カテーテルを挿入し、補液、輸血ルートを確保し、同時に中心静脈圧（CVP）をモニタリングする。
タニケット２４を両側大腿部にあらかじめ巻いておく。
それぞれ、左右大腿動脈，左右大腿静脈より9-Frenchカニューラシースと6-French（または5-French）カニューラシースからなるシース１１Ｌ，Ｒ，１８Ｌ，Ｒを、セルジンガー法にて挿入する。
【００４７】
右総頸静脈に透析用留置カテーテル７０を挿入する。本実施形態では、右総頸静脈に透析用留置カテーテル７０を挿入するが、左総頸静脈に挿入してもよいし、内頸静脈又は鎖骨下静脈から挿入してもよい。透析用留置カテーテル７０は、カテーテル先端を下大静脈内に留置する。これにより、NIPP施行中に閉鎖したNIPP回路Ｃ１から漏出する薬剤（抗がん剤）を、心臓に戻さず、全身循環に回らなくすることが可能となる。
【００４８】
透析用留置カテーテル７０に薬剤除去回路Ｃ３のチューブ６１を連結する。チューブ６１の三方活栓５２，５４に切り替え用チューブ５１，５３を接続する。切り替え用チューブ５１，５３により薬剤除去回路Ｃ３をNIPP回路Ｃ１に連結する。
ヘパリンをACT（Activated Clotting Time, 活性凝固時間）少なくとも200秒以上になるように必要量（目安は120U/kg）を静脈投与する。
【００４９】
バルーンカテーテル１２，１９をそれぞれ右大腿動静脈のシース１１Ｒ，１８Ｒから1本ずつ挿入し、動脈側のバルーンカテーテル１２は、バルーン１２ａを腹部大動脈分岐部直上、静脈側のバルーンカテーテル１９は、バルーン１９ａを下大静脈の両側腸骨静脈合流部の直上に留置する。
ACTが200秒以上になったことを確認してからタニケット２４で両側大腿部を加圧し、下肢への血流を遮断する。このとき、タニケット２４による加圧時血圧は、収縮期血圧＋100 mmHgを基本とする。なお、通常の血圧は、250 mmHg程度である。
下肢への血流を遮断後、大動脈のバルーンカテーテル１２、下大静脈のバルーンカテーテル１９の順番で、バルーンカテーテル１２，１９を膨張させ、大動静脈を閉塞遮断する。以上の手技で骨盤内閉鎖循環路となるNIPP回路Ｃ１が完成する。
【００５０】
次いで、チューブ３０に生理食塩液バッグ３１〜再輸血バッグ３７の機器，用具を接続し、コントローラ３８を連結して自己血輸血回路Ｃ２を設置する。チューブ３０の脱血側を三方活栓２２でNIPP回路Ｃ１のチューブ１３の送血側と接続し、チューブ３０の送血側を、患者の尺側皮静脈又は橈側皮静脈等の前腕の静脈側に連結して、自己血輸血回路Ｃ２を完成させる。なお、連結する静脈は、輸血可能なら静脈であればよく、尺側皮静脈又は橈側皮静脈には限られない。
【００５１】
左右の両側大腿動脈に挿入したシース１１Ｌ，Ｒのサイドアームから注入速度5.5 ml/sec、注入量40 mlで閉鎖循環下に骨盤動脈造影(isolated pelvic angiography)を行う。この時、同時に左右の両側大腿静脈に挿入したシース１８Ｌ，Ｒのサイドアームから両側合わせて吸引速度6 ml/secで吸引する。
【００５２】
閉鎖循環下骨盤動脈造影で腸腰動脈が骨盤外まで描出されないことと骨盤外の動脈系、特に腰動脈の描出（造影剤の流出）の有無をチェックする。描出がないことが確認されたら、そのときの速度を、NIPPでの基本となる注入速度とみなすことができる。
骨盤外への造影剤の流出が無ければ基本の灌流速度を注入速度：330 ml/min程度、吸引速度：355 ml/min程度とする（吸引速度―注入速度の差は25 ml/minを基本とする）。また、骨盤外への造影剤の流出が側復路（arterial collaterals or arterial anastomoses）を介して見られた場合は流入速度を下げ（下限は5.0 ml/sec）必要に応じて再度骨盤内閉鎖循環下骨盤動脈造影を行い、上記検討を行って注入速度を決定する。注入速度は注入圧の関係も考慮して最大6 ml/secまで可能である。注入速度を早くしたい場合は希望の注入速度で再度閉鎖循環下骨盤動脈造影を行い、骨盤外動脈系との吻合の有無をチェックする。
閉鎖循環下骨盤動脈造影で、下大静脈のバルーンカテーテルが十分に膨張していることと骨盤内から骨盤外に流れる静脈側副血行路がないことを確認する。
【００５３】
・NIPP治療（手術室）
NIPPにおける注入速度が確定したら、バルーンカテーテル１２，１９のバルーン１２ａ，１９ａの圧迫とタニケット２４の圧迫を全て解除し、4本のシース１１Ｌ，Ｒ，１８Ｌ，Ｒとポンプ１４，１６（心肺循環装置）を薬剤投与循環システム回路となるチューブ１３で繋ぎ、NIPP回路Ｃ１の灌流システムを構築する。
尿の色を確認し、透明になっていない場合は透明になるまで待機し、必要に応じて補液を増やす。尿が透明になるまで待つのは、腎尿細管の抗がん剤再吸収を防ぐためである。
【００５４】
尿の色が透明になったことが確認されたら、タニケット２４で再度両側大腿部を加圧して（通常250 mmHg）下肢への血流を遮断し、ポンプ１４，１６を作動させ骨盤内の灌流を開始する。
次に大動脈を再度バルーンカテーテル１２のバルーン１２ａで遮断し、大動脈が遮断されたら、送液用のポンプ１６の注入速度より脱液用のポンプ１４の吸引速度を25 ml/min程度早く設定する。
チューブ１７の血液の流速が安定したら、下大静脈を、バルーンカテーテル１９のバルーン１９ａで閉塞して骨盤内を閉鎖循環下とする。このとき、骨盤外への造影剤の流出が無ければ基本の灌流速度を、送液用のポンプ１６による注入速度：330 ml/min程度、脱液用のポンプ１４による吸引速度：355 ml/min程度とする。つまり、吸引速度−注入速度の差は、25 ml/minを基本とする。
【００５５】
NIPP回路Ｃ１内のリザーバ１５に抗がん剤を注入し、ポンプ１４，１６を用いて骨盤内に抗癌剤を注入、吸引する。注入、吸引を、30分間行う。最初の抗癌剤投与後すぐにインジコカルミンをリザーバ１５に投与して尿中に排出されるインジコカルミンの色をモニタリングすることで抗癌剤の骨盤外漏出を間接的に把握する。投与する間隔はNIPP灌流後0、5、10分に総シスプラチン投与量を3等分した量をそれぞれ投与し、30分間灌流を行う。
NIPP治療中は尿量のチェックを行い、随時麻酔科医に報告し、10 ml/min以下なら補液を増やし、必要に応じて利尿薬を投与する。
【００５６】
NIPP回路Ｃ１における薬剤投与循環終了後、直ちに、三方活栓２１，２３を側管２１ｃ，２３ｃに切り替え、三方活栓５２，５４を側管５２ｃ，５４ｃに切り替えることにより、薬剤除去回路Ｃ３へ切り替える。骨盤内閉鎖循環下に薬剤除去(300 ml/min程度の速度で)を行い、骨盤内の抗癌剤を15分間除去する。
【００５７】
NIPP回路Ｃ１を薬剤除去回路Ｃ３へ切り替えると同時に、NIPP回路Ｃ１のリザーバ１５の下流で三方活栓２３の上流に設けられた三方活栓２２を側管２２ｃに切り替えることにより、自己血輸血回路Ｃ２に切り替える。
自己血輸血回路Ｃ２により、遠心ボウル３５を用いて、リザーバ１５内の抗がん剤を含んだ血液を浄化し、浄化と同時に患者の静脈から抗がん剤を除去した血液を注入する。
【００５８】
薬剤除去回路Ｃ３で骨盤内の抗癌剤を15分除去した後、バルーンカテーテル１２，１９、タニケット２４の順に解除して、全身循環下に薬剤除去を30分間行う。
薬剤除去循環終了後、ヘパリン拮抗薬（プロタミン）を適当量投与してACTを術前に戻してからシース１１Ｌ，Ｒ，１８Ｌ，Ｒを抜去、止血する。
止血が確認された後、麻酔からの覚醒を行う。
患者を病棟に戻らせてから、ベッド上安静の時間は通常6時間とする。
以上より、本実施形態の灌流装置Ｓによって達成される灌流方法は、心臓側から骨盤側への動脈の血流及び前記骨盤側から前記心臓側への下大静脈の血流をバルーンカテーテルによりそれぞれ遮断し、前記骨盤側から下肢側への血流をタニケットにより遮断することにより、骨盤外から骨盤内を閉鎖した状態で、前記静脈に連結するための脱液用チューブから薬剤及び／又は血液を含む液体を回収し、前記動脈に連結するための返液用チューブに前記液体を注入するための骨盤内の灌流方法である。
この骨盤内の灌流方法では、前記液体の回路を形成する回路形成工程を行い、
該回路形成工程では、
前記脱液用チューブから前記液体を回収すると共に前記返液用チューブに前記液体を注入するための灌流ポンプと、前記脱液用チューブからの前記液体の一部を貯留するためのリザーバとを、灌流チューブで連結して、前記脱液用チューブから、前記灌流ポンプ，前記リザーバを経て前記返液用チューブまでのNIPP回路を形成するステップと、
前記骨盤外の静脈に連結するための自己血輸血チューブと自己血輸血装置を、輸血装置用チューブで接続することにより、自己血輸血回路を形成するステップと、
前記下大静脈における前記バルーンカテーテルと心臓との間の位置を閉塞し、該位置よりも前記下大静脈における心臓逆側の位置に先端が配置するよう透析用脱液チューブ及び透析用返液チューブを配置し、透析チューブにより、前記透析用脱液チューブから、前記血液透析装置を経て前記透析用返液チューブまでの薬剤除去回路を形成するステップと、を実行し、
前記回路形成工程の後に、
前記灌流ポンプを用いて、前記脱液用チューブから前記液体を回収しながら前記返液用チューブに前記液体を注入すると共に、前記透析用脱液チューブから前記液体を回収して該液体に含まれる前記薬剤を前記血液透析装置で除去し、該薬剤を除去した前記液体を前記透析用返液チューブに注入する骨盤内灌流及び骨盤外透析工程と、
前記灌流チューブの前記リザーバと前記返液用チューブとの間に、前記輸血装置用チューブを、前記灌流チューブの前記リザーバの下流側と切り替えて連結し、前記透析チューブを、前記骨盤内の前記脱液用チューブ及び前記返液用チューブと切り替えて連結する切り替え工程と、
前記自己血輸血装置により、前記リザーバに貯留された前記液体を浄化して該浄化した液体を前記骨盤外の前記静脈に返液すると共に、前記血液透析装置により、前記骨盤内の前記液体を浄化する術後自己血輸血及び術後骨盤内透析工程と、を実行する。
【００５９】
＜灌流装置Ｓの作動方法＞
次いで、本実施形態の灌流装置Ｓの作動方法について説明する。
図１に示す灌流装置Ｓが、患者に対して設置されると、本実施形態の灌流装置Ｓの作動方法が実施される。
まず、骨盤用灌流ポンプ（ポンプ１４，１６）及び骨盤外用透析装置（透析用監視装置６６，透析液供給装置６８）作動工程を行う。
この工程は、ポンプ１４，１６が、骨盤内のシース１８Ｌ，Ｒ及びシース１１Ｌ，Ｒに接続された状態で作動する。それと共に、透析用監視装置６６及び透析液供給装置６８が、透析用留置カテーテル７０の脱血，送血用枝管７３，７４に接続された状態で作動する。
これにより、シース１８Ｌ，Ｒから脱液された血液と薬剤を含む骨盤内の液体がNIPP回路Ｃ１で灌流すると同時に透析用留置カテーテル７０の留置位置において、骨盤外の血液を含む液体が透析され、NIPPが行われる。
【００６０】
次いで、輸血装置切り替え手段（三方活栓２２）及び透析装置切り替え手段（三方活栓２１，２３，５２，５４）が作動する術後流路切り替え手段作動工程を行う。
この工程では、NIPP終了時に、三方活栓２２を側管２２ｃに切り替える。
また、同時に、三方活栓２１，２３，５２，５４を側管２１ｃ，２３ｃ，５２ｃ，５４ｃに切り替える。
【００６１】
その後、自己血輸血装置（遠心ボウル３５）が、灌流チューブ（チューブ１３）のリザーバ１５の下流側に接続された状態で作動すると共に、血液透析装置（ダイアライザ６５，透析用監視装置６６，透析液供給装置６８）が、骨盤内の脱液用チューブ（シース１８Ｌ，Ｒ）及び返液用チューブ（シース１１Ｌ，Ｒ）に接続された状態で作動する術後輸血装置及び骨盤内用透析装置作動工程と、を行う。
患者の骨盤内から脱液された血液及び薬剤を含む液体の一部が、リザーバ１５内に貯蔵されているので、三方活栓２２が側管２２ｃに切り替えられることにより、この液体が自己血輸血回路Ｃ２に導かれ、遠心ボウル３５で浄化された後、患者の骨盤外の静脈に戻される。
自己血輸血装置（遠心ボウル３５）が、灌流チューブ（チューブ１３）のリザーバ１５の下流側に接続された状態で作動するのと並行して、骨盤内透析工程，骨盤内領域閉鎖手段を除去する手段が作動する工程，全身透析工程を行う。
【００６２】
つまり、血液透析装置（ダイアライザ６５，透析用監視装置６６，透析液供給装置６８）が、骨盤内の脱液用チューブ（シース１８Ｌ，Ｒ）及び返液用チューブ（シース１１Ｌ，Ｒ）に接続された状態で作動する骨盤内透析工程を行う。つまり、NIPP終了後の患者の骨盤内の血液及び薬剤を含む液体が、薬剤除去回路Ｃ３に導かれ、ダイアライザ６５で透析された後、透析用留置カテーテル７０を介して、患者の骨盤外に戻される。
その後、骨盤内領域閉鎖手段を除去（バルーン１２ａ，１９ａ及びタニケット２４の解除）する手段が作動する工程を行う。次いで、骨盤内領域閉鎖手段が除去（バルーン１２ａ，１９ａ及びタニケット２４の解除）された状態で血液透析装置（ダイアライザ６５，透析用監視装置６６，透析液供給装置６８）が作動する全身透析工程を行い、患者の全身の血液を含む液体の透析を行う。
以上で、本実施形態の灌流装置Ｓの作動方法の処理を完了する。
【００６３】
以上の本実施形態の灌流装置Ｓ及びその作動方法と、灌流装置Ｓを用いたNIPPによれば、NIPP治療終了とともにNIPPのリザーバ１５内の高濃度の抗がん剤を含む血液を自己血輸血回路Ｃ２にて抗がん剤を速やかに除去し、体内に戻すことにより、輸血をしないかあるいは少量の自己血輸血で済ませることが可能となる。
また、総頸静脈に透析用留置カテーテル７０を挿入し、カテーテル先端を下大静脈内に留置する。NIPPでの漏出した抗がん剤は下大静脈に流入し心臓へと流れ全身にいきわたり、その結果腎臓も抗がん剤に曝露されることになります。従って、透析用留置カテーテル７０先端を下大静脈内に留置することにより漏出した抗がん剤を心臓に還流する前に直接回収し透析装置にて抗がん剤を除去する。
【実施例】
【００６４】
以上の実施形態の灌流装置Ｓ及びその作動方法を用いて、＜NIPP（閉鎖循環下骨盤内非均衡灌流方法）＞に記載された方法に従って、20症例について抗癌剤を用いたNIPPを行い、抗癌剤を除去できる程度について検討した。このとき、自己血輸血回路Ｃ２の遠心ボウル３５の作動時間は、5分間とした。
その結果、自己血輸血回路Ｃ２により、5分間で平均95%の抗癌剤が除去された。更に、自己血輸血回路Ｃ２のチューブ３０から患者の静脈に返液される血液を含む液体を病理検査で確認したところ、全症例について、癌細胞が検出されなかった。
また末梢血採取を行い抗癌剤濃度を測定したところ、末梢血中の抗癌剤の濃度は、従来のNIPPを行った場合の末梢血中の抗癌剤濃度の1/3〜2/5の量まで低減していることが分かった。
【００６５】
従来、回収式の自己血輸血システムで抗癌剤を除去できることは知られておらず、抗癌剤の除去を目的として自己血輸血システムを用いた例は知られていないが、本実施形態のように、NIPP回路Ｃ１のリザーバ１５の下流に自己血輸血システムを用いた自己血輸血回路Ｃ２を組み合わせることにより、NIPP終了後にリザーバ１５に貯留された血液と抗癌剤を含む液体から抗癌剤を有効に除去できることが分かった。
【符号の説明】
【００６６】
Ｃ１  NIPP回路
Ｃ２  自己血輸血回路
Ｃ３  薬剤除去回路
１１Ｌ，１１Ｒ  シース
１２，１９  バルーンカテーテル
１２ａ，１９ａ  バルーン
１３，３０，６１  チューブ
１４，１６，６２  ポンプ
１５  リザーバ
１１Ｌ，１１Ｒ，１８Ｌ，１８Ｒ  シース
２１，２２，２３，５２，５４  三方活栓
２１ｃ，２２ｃ，２３ｃ  側管
２４  タニケット
３１  生理食塩液バッグ
３２  回収用リザーバ
３３  洗浄用生理食塩液バッグ
３４  ローラーポンプ
３５  遠心ボウル
３７  再輸血バッグ
３８  コントローラ
５１，５３  切り替え用チューブ
６３  抗凝固剤注入用シリンジ
６４  動脈側ドリップチャンバ
６５  ダイアライザ
６６  透析用監視装置
６７  廃液タンク
６８  透析液供給装置
６９  静脈側ドリップチャンバ
７０  透析用留置カテーテル
７１  カテーテル本体
７２  分岐部
７３  脱血用枝管
７４  送血用枝管
７５，７６  ポート
７７ａ，７７ｂ，７７ｃ  側孔
【図１】
2019000195.tif 000003
【図２】
2019000195.tif 000004