(57)【要約】      （修正有）【課題】薬物の過量投与を防止する改良された治療剤の二相性イオン泳動経皮送達のための方法及びシステムを提供する。【解決手段】少なくとも１つの電極アセンブリ２０，３０を患者の皮膚と電気的に連通して位置決めするステップを含む。アセンブリは、皮膚の中へと受動的に拡散する治療剤５１を含む溶液５４を備える。薬剤用量は、第１の期間の間、薬剤を反発してアセンブリからはじき出す特性、例えば極性及び大きさを有する第１の電流６０を用いて、アセンブリから皮膚の中へと送達される。第２の期間の間、皮膚への薬剤の送達が最小限となるように、薬剤を引き付ける特性を有する第２の電流を用いて薬剤がアセンブリに保持される。薬剤用量は、患者からの入力によってオンデマンドで送達されてもよい。実施形態は、望ましくない受動拡散によって有害作用を引き起こす薬剤の送達に用いられ得る。【選択図】図３−１
2019115684.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者に対する治療剤のイオン泳動経皮送達用パッチアセンブリにおいて、
前記治療剤のイオン泳動経皮送達用パッチであって、前記パッチが、組織接触側と、非組織接触側と、前記治療剤を含む治療剤溶液を保持するための治療剤リザーバと、第１及び第２の電極とを有し、前記電極の少なくとも一方が前記治療剤リザーバに電気的に結合され、前記第１及び第２の電極が電流源に結合されるよう構成されている、パッチと；
前記治療剤の前記イオン泳動経皮送達を制御するための前記パッチに結合される制御器であって；第１の期間の間、前記治療剤を反発して前記パッチからはじき出す極性及び大きさを有する第１の電流を用いて、前記パッチから前記皮膚へと治療剤用量を送達し；及び第２の期間の間、前記パッチから前記皮膚への前記治療剤の受動拡散を防止する又は最小限となるように、静電引力によって前記リザーバ内に前記治療剤を保持する極性及び大きさを有する保持電流を用いて、前記治療剤を前記パッチに保持するように構成され、前記第１の期間が送達期間を含み、前記第２の期間が非送達期間を含み、これらが合わせて送達サイクルを構成する、制御器と；
を含み、
前記制御器は、前記治療剤リザーバ内の治療剤の濃度を測定するセンサに接続され、前記保持電流は、測定された前記治療剤リザーバ内の治療剤の濃度に対して調整可能であることを特徴とするアセンブリ。
【請求項２】
請求項１に記載のパッチアセンブリにおいて、前記制御器が、前記パッチの前記非組織接触側に結合されるハウジングに位置決めされ、前記ハウジングが十分な可撓性を有することで、前記ハウジングが前記パッチと係合されて前記パッチアセンブリを形成し、且つ前記パッチが前記患者の皮膚上の標的部位に接着されたときに、前記パッチアセンブリが前記患者の皮膚の動きに伴い変形するのに十分な可撓性を有し、従って長期間にわたり前記患者の皮膚に十分に接着されたまま保持されて前記治療剤を経皮送達することを特徴とするパッチアセンブリ。
【請求項３】
請求項１または２に記載のパッチアセンブリにおいて、前記ハウジングが、前記患者の服又は皮膚の動きによって前記患者の皮膚から実質的に剥がれることなしに、前記パッチアセンブリを前記患者が衣服の下に装用することができるような形状及びサイズの外形を有することを特徴とするパッチアセンブリ。
【請求項４】
請求項１に記載のパッチアセンブリにおいて、前記制御器がマイクロプロセッサを含むことを特徴とするパッチアセンブリ。
【請求項５】
請求項１に記載のパッチアセンブリにおいて、送達サイクルを開始させるための入力装置であって、前記制御器に作動可能に結合される入力装置をさらに含むことを特徴とするパッチアセンブリ。
【請求項６】
請求項５に記載のパッチアセンブリにおいて、前記入力装置が、患者駆動式ボタン又はスイッチを含むことを特徴とするパッチアセンブリ。
【請求項７】
請求項５に記載のパッチアセンブリにおいて、前記制御器が、患者による前記送達サイクルの開始を制御するための論理を含むことを特徴とするパッチアセンブリ。
【請求項８】
請求項１、５、６又は７の何れか１項に記載のパッチアセンブリにおいて、前記制御器が、選択期間に対する治療剤の最大送達用量数を制限するための論理及び／又は不応期間が終わるまで別の送達期間の始動を制御するための論理を含むことを特徴とするパッチアセンブリ。
【請求項９】
請求項１に記載のパッチアセンブリにおいて、前記送達期間及び前記非送達期間の少なくとも一方が、前記治療剤の血漿中濃度を治療係数の範囲内に維持するように選択されることを特徴とするパッチアセンブリ。
【請求項１０】
請求項１に記載のパッチアセンブリにおいて、前記治療剤リザーバが、治療剤又は治療剤溶液の少なくとも一方を含むことを特徴とするパッチアセンブリ。
【請求項１１】
請求項１０に記載のパッチアセンブリにおいて、前記治療剤がオピオイドを含むことを特徴とするパッチアセンブリ。
【請求項１２】
請求項１１に記載のパッチアセンブリにおいて、前記オピオイドがフェンタニル塩又はフェンタニル類似体を含むことを特徴とするパッチアセンブリ。
【請求項１３】
請求項１に記載のパッチアセンブリにおいて、さらに前記電流源を含むことを特徴とするパッチアセンブリ。
【請求項１４】
請求項１３に記載のパッチアセンブリにおいて、前記電流源が、電気化学バッテリ、アルカリバッテリ、リチウムバッテリ又はリチウムイオンバッテリを含むことを特徴とするパッチアセンブリ。
【請求項１５】
請求項１３に記載のパッチアセンブリにおいて、前記電流源が、前記パッチに位置決めされることを特徴とするパッチアセンブリ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１１年３月２４日に出願された「ＢＩＰＨＡＳＩＣ  ＴＲＡＮＳＤＥＲＭＡＬ  ＩＯＮＴＯＰＨＯＲＥＴＩＣ  ＳＹＳＴＥＭ  ＦＯＲ  ＴＨＥ  ＴＲＡＮＳＤＥＲＭＡＬ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ  ＯＦ  ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣ  ＡＧＥＮＴＳ」と題される米国仮特許出願第６１／４６５，８９６号明細書の優先権の利益を主張する；この仮特許出願は、あらゆる目的から全体として参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本明細書に記載される実施形態は、経皮薬物送達用のアセンブリ及び方法に関する。より具体的には、本明細書に記載される実施形態は、薬物及び他の治療剤のイオン泳動経皮送達用のアセンブリ及び方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
慢性痛は、何百万人もの米国人が罹患する消耗性の疾患である。慢性痛によりクオリティ・オブ・ライフが損なわれ、おびただしい日数の労働損失が生じ、毎年何十億ドルもの費用がかかる。現行の疼痛管理形態は、様々なオピオイド及び他の疼痛療法薬の静脈内及び経口送達を含む。しかしながら、静脈内及び経口のいずれの薬物送達形態にも、いくつかの制約がある。双方とも、特に経口形態は、慢性的な突出痛の治療には無効であり得る。突出痛は短期間だけ突発する痛みであり、患者の通常の疼痛抑制管理によっては緩和されない。突出痛は、一般に療法薬によって制御される背景レベルの疼痛を有する癌患者によく見られるが、この痛みは周期的に療法薬を「突破して出てくる」。癌性突出痛の特徴は人によって異なる。
【０００４】
また、経口及び静脈内のいずれの形態のオピオイド及び他の疼痛療法薬も、過剰なセルフメディケーションによる患者の耽溺を生じさせやすい。さらに、双方とも、予測不可能な薬物動態に起因して、患者を過量服用及び過少服用の危険にさらす。過量服用は、耽溺性、呼吸低下、不規則な心拍、さらには死亡を含む数多くの合併症をもたらす。過少服用は、患者の慢性痛に対する持続的曝露を含む。また、経口送達は、特に他の療法薬又は食物の存在下で吸収が不良となり得るため、鎮痛／治療効果に遅延又はばらつきを生じ、ひいては患者の服薬が増し、従って耽溺（ａｄｄｉｔｉｏｎ）に陥る可能性が高まり得る。また、いくつかの経口鎮痛薬、例えばＮＳＡＩＤＳ（非ステロイド系抗炎症薬）は、腸内出血及び様々な胃腸障害、例えば痙攣等を引き起こす。静脈内の制約としては、療法薬を液体形態で混合及び保存しなければならないという要件並びに投与における無菌法の使用が挙げられる。また、静脈内投与には、アナフィラキシー及び心血管系合併症を含むいくつかのリスク要因が含まれ得る。従って、疼痛管理のための薬物送達方法の改良が必要とされている。
【０００５】
経皮イオントフォレシスは、少量の電荷を使用した反発起電力により、ヒト又は他の動物の皮膚を通して高濃度の薬物又は他の治療剤を推進させる非侵襲的方法である。この電荷が、イオン化した（すなわち荷電した）形態の薬物又は他の治療剤を反発する。かかる手法を用いると、疼痛療法薬の諸用量を、パッチ内に配置された溶液中に溶解した疼痛療法薬を含む皮膚接触パッチを使用して患者に送達することができる。電流の印加により、溶解した療法薬が溶液から患者の接触層を通って皮膚の中へと推進される。しかしながら、イオン泳動電流がオフであっても、パッチと皮膚との間の濃度勾配に起因して（フィックの拡散の原理に基づき）、疼痛療法薬はパッチリザーバから患者体内へと受動的に拡散し続けるため、かかる装置にとって過量投与／過量服用は依然として問題である。また、患者が装置を再始動させ、又はさらには電流を常にオンのままにして、反復的又はさらには連続的な投薬を行うことで自ら過量服用するのを阻止することはできない。受動拡散に起因する薬物の過量投与並びに患者による過剰投与を防止する改良されたシステム及び方法が必要とされている。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の実施形態は、ヒト、哺乳動物及び他の動物に薬物及び他の治療剤を経皮送達するための方法及びアセンブリを提供する。多くの実施形態が、送達期間にわたり治療剤用量を送達する送達電流と、非送達期間の間に薬剤の送達を実質的に停止又は減少させる保持電流とを有する二相性経皮イオン泳動システムを提供する。かかる実施形態は、薬物及び他の治療剤の反復的な送達及び非送達サイクルによる様々な条件の処理が可能となるように構成することができる。さらに様々な実施形態が、様々な急性病態、例えば、疼痛、悪心（例えば、化学療法誘発性のもの）、片頭痛及び他の病態の処置を可能にするため、オンデマンドで（例えば、患者、医療提供者又は他の人により）送達期間を開始させることが可能なシステム及び方法を提供する。かかるシステム及び方法は、オピオイド、例えばフェンタニル並びにその誘導体及び類似体を含め、様々な鎮痛剤の送達に用いられるように構成することができる。他の実施形態は、ドラセトロン（及び他の５−ＨＴ３受容体拮抗薬）、ドンペリドン（及び他のドーパミン拮抗薬）及びプロメタジン（ｐｒｏｍｅｔｈａｚｉｎｅｎ）（及び他の抗ヒスタミン薬）などの様々な制吐薬の送達に用いられるように構成することができる。
【０００７】
本発明のシステム及び方法のさらに他の実施形態は、制御器、例えばマイクロプロセッサ又は当該技術分野において公知の他の制御器（例えばアナログ制御器）による送達期間及び／又は送達及び非送達サイクルの制御された開始を提供する。かかる実施形態は、例えば、副甲状腺ホルモン及び同様の骨粗鬆症治療用化合物並びに癌の治療用の様々な化学療法剤を含む様々な治療剤を周期的に送達するように構成することができる。さらに、かかる実施形態は、患者に対して所望の治療効果を生じさせ、及び／又は有害作用を最小限に抑えるために薬剤送達の時間的経過を制御する必要がある場合の治療剤送達に特に有用である。かかる制御された開始（送達期間又は送達及び非送達期間サイクルのいずれかの開始）は、直接、無線で、或いは制御器に作動可能に結合された記憶装置を用いて制御器にプログラムすることのできる送達レジメンに組み込むことができる。このシステムは、医師、薬剤師、又は他の医療提供者がプログラムを選択可能であるように構成することができる。選択は、医療提供者が制御器に結合された入力装置（例えばタッチスクリーン）を介して直接行うか、又は携帯電話、タブレット型装置若しくは同様の装置などの無線装置を使用して、無線で行うことができる。いずれの場合にも、ロックアウトコードを用いて、医療提供者以外による特定の送達レジメンの入力又は変更を防止することができる。
【０００８】
一実施形態は、患者への治療剤の経皮送達方法を提供し、この方法は、少なくとも１つの電極アセンブリを、患者、例えば患者の皮膚と電気的に連通して位置決めするステップを含む。電極アセンブリは、皮膚接触層と、電荷を有する治療剤が溶解している溶液とをを含み、ここで溶解した薬剤は、外力を加えることなしに皮膚の中へと受動的に拡散する。薬剤の第１の用量は、第１の期間の間に、薬剤を反発してアセンブリからはじき出す極性及び大きさ又は他の特性を有する第１の電流を用いて電極アセンブリから皮膚の中へと送達される。第２の期間の間、この期間における皮膚への薬剤送達が最小限となるように、薬剤を引きつける極性及び大きさ又は他の特性を有する第２の電流を用いて薬剤がアセンブリに保持される。この方法の実施形態は、受動拡散による治療剤の過量送達が患者に害を及ぼし得る場合の、オピオイドなどの様々な治療剤の送達に特に有用である。
【０００９】
本発明のこれらの及び他の実施形態及び態様のさらなる詳細を、添付の図面の図を参照しながら以下にさらに詳しく記載する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、３つの主要な皮膚層である表皮、真皮及び皮下組織、並びに皮膚に至る通路を示す断面図である。
【図２】図２は、送達電極及び側電極を使用した様々な治療剤の経皮イオン泳動送達システムの実施形態の側方図である。
【図３】図３ａは、皮膚表面上にある経皮イオン泳動パッチ装置の実施形態の配置を示す概略側面図であり、ここで装置は活性電極アセンブリと戻り電極アセンブリとを含む。図３ｂは、皮膚表面上にある経皮イオン泳動パッチ装置の実施形態の配置を示す概略側面図であり、ここで装置は２つの活性電極アセンブリを含む。
【図４】図４ａ及び図４ｂは、活性電極と側電極とを含む皮膚パッチの実施形態を示す側面図及び上面図である。
【図５】図５ａは、パッチアセンブリを含むオンデマンド使用者駆動式経皮送達システムの実施形態を示す上から見下ろした図である。図５ｂは、薬物又は他の治療剤の送達期間と非送達期間との間をサイクル動作させるため送達電流と保持電流とを有する患者制御式又は他の「オンデマンド式」二相性経皮イオン泳動送達システムの実施形態を示す時系列グラフである。薬物送達サイクルを開始するための駆動信号を示し、この信号は、患者駆動式装置又は他の信号生成手段によって生成される。図５ｃは、薬物又は他の治療剤の送達期間と非送達期間との間をサイクル動作させるため送達電流と保持電流とを有する患者制御式又は他の「オンデマンド式」二相性経皮イオン泳動送達システムの実施形態を示す時系列グラフである。駆動信号により開始される電流波形の実施形態を示し、この波形は送達電流と保持電流とを有する。図５ｄは、薬物又は他の治療剤の送達期間と非送達期間との間をサイクル動作させるため送達電流と保持電流とを有する患者制御式又は他の「オンデマンド式」二相性経皮イオン泳動送達システムの実施形態を示す時系列グラフである。送達電流及び保持電流の期間に対応する薬物送達プロファイルの実施形態を示す。
【図６】図６ａは、パッチと電子機器アセンブリとを含む、治療剤のイオン泳動経皮送達用システム／パッチアセンブリの実施形態を示す斜視図であり、上面図を示す。図６ｂは、パッチと電子機器アセンブリとを含む、治療剤のイオン泳動経皮送達用システム／パッチアセンブリの実施形態を示す斜視図であり、底面図を示す。図６ｃは、制御器、電流源及び電流切換装置を含む電子機器アセンブリの実施形態のブロック図である。
【図７】図７ａは、使用者の皮膚上の例示的部位にある図６ａ及び図６ｂの実施形態の配置を示す斜視図である。図７ｂは、曲線状の輪郭を有する組織部位に位置決めされた曲線状の輪郭を有するパッチアセンブリの実施形態を示す側方図である。
【図８】図８ａは、経皮イオン泳動送達システムの実施形態の様々な特性をの一つ促進するために用いることのできる様々な波形又は電流出力変動の一つを示す。図８ｂは、経皮イオン泳動送達システムの実施形態の様々な特性をの一つ促進するために用いることのできる様々な波形又は電流出力変動の一つを示す。図８ｃは、経皮イオン泳動送達システムの実施形態の様々な特性をの一つ促進するために用いることのできる様々な波形又は電流出力変動の一つを示す。図８ｄは、経皮イオン泳動送達システムの実施形態の様々な特性をの一つ促進するために用いることのできる様々な波形又は電流出力変動の一つを示す。図８ｅは、経皮イオン泳動送達システムの実施形態の様々な特性をの一つ促進するために用いることのできる様々な波形又は電流出力変動の一つを示す。図８ｆは、経皮イオン泳動送達システムの実施形態の様々な特性をの一つ促進するために用いることのできる様々な波形又は電流出力変動の一つを示す。
【図９】図９は、本例で使用される経皮イオン泳動送達システムの実施形態をモデル化するために用いられる伝達関数のブロック図である。
【図１０】図１０ａは、送達された治療剤の時間に対するプロットである。累積入力と、それに対する、システム応答計測値の最適相互相関ＦＩＲフィルタ応答に基づく推定システム応答とを示す。図１０ｂは、送達された治療剤の時間に対するプロットである。プロットは、密度入力と、それに対する、システム応答計測値の最適相互相関ＦＩＲフィルタ応答に基づく推定システム応答とを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本明細書に記載される様々な実施形態は、様々な薬物及び他の治療剤を経皮イオン泳動送達するための装置、システム及び方法を提供する。多くの実施形態が、オピオイド及び制吐薬などの様々な治療剤を二相性経皮イオン泳動送達するための装置、システム及び方法を提供する。本明細書で使用されるとき、用語の経皮送達は、１つ以上の皮膚層（例えば、表皮、真皮等）を通じた薬物又は他の治療剤などの化合物の送達を指す。ここで図１を参照すると、皮膚層には、表皮ＥＰ、真皮Ｄ及び皮下組織ＳＤが含まれる。表皮の最上層には、角質層ＳＣ、死んでいる皮膚層（厚さが約１０〜４０μｍある）及び生きている表皮ＥＰが含まれる。経皮送達は、３つの通路のうちの１つによって皮膚の中へと進めることができ、１、汗口ＳＰを介するか、２、毛包ＨＦを介するか、又は表皮ＥＰ（角質層から始まる）及び真皮を通る浸透３による。
【００１２】
イオントフォレシスは、少量の電荷を使用した反発起電力によって高濃度の荷電物質（活性薬剤として知られる）を経皮的に推進させる非侵襲的方法である。活性薬剤には、薬物又は他の治療剤が含まれ得る。電荷は、皮膚上に配置された活性電極アセンブリに対し電源によって印加され、活性電極アセンブリは、同様に荷電した活性薬剤と、それが溶解される溶媒とを含む。電流は、電極アセンブリから皮膚を通って流れ、次に、同じく皮膚上に配置された戻り電極又は対電極アセンブリを介して戻る。アノードと呼ばれる正電荷の電極アセンブリは、正電荷の活性薬剤、又はアニオンを反発して皮膚に入り込ませる一方、カソードと呼ばれる負電荷の電極アセンブリは、カチオンとして知られる負電荷の活性薬剤を反発して皮膚に入り込ませる。
【００１３】
ここで図２〜図４ｂを参照すると、患者の皮膚Ｓ上の、送達部位ＴＳとも称される組織部位ＴＳ（腕Ａなど）に治療剤５１を経皮イオン泳動送達するためのシステム５の実施形態は、活性電極アセンブリ２０及び戻り電極アセンブリ３０を含む少なくとも２つの電極アセンブリ１４と、電源供給器１００とを含む。活性電極アセンブリ２０は、電源供給器１００から皮膚に送り込まれる電流によって皮膚Ｓを通して治療剤を送達するために用いられる。戻り電極アセンブリ３０は、電流（例えば電流６０）が電源供給器１００に戻る経路を提供する。まとめて、活性電極アセンブリ２０及び戻り電極アセンブリ３０は、本明細書ではパッチ装置１０としても記載される経皮イオン泳動送達装置１０を含む。交流電流を用いる実施形態では、両方の電極アセンブリ１４を、電流の流れる方向に応じて活性電極アセンブリ２０及び戻り電極アセンブリ３０として構成することができる。便宜上ある場合には、電極アセンブリ１４、活性電極アセンブリ２０及び／又は戻り電極アセンブリ３０は、ときにそれぞれ電極１４、活性電極２０及び戻り電極３０と称されることもある。
【００１４】
多くの実施形態において、電極アセンブリ１４（例えば、活性アセンブリ２０及び戻りアセンブリ３０）は、皮膚表面に貼り付けるように構成された１つ以上のパッチ１５を含むか、又は別様にしてそのようなパッチ１５上に配置される。パッチ１５は、望ましくは皮膚表面Ｓの輪郭ＣＲに形状適合するもので、エラストマー材料又は他の可塑性ポリマー材料の層から作製されてもよい。一部の実施形態では、活性電極アセンブリ２０と戻り電極アセンブリ３０とを含む２つ以上の電極アセンブリ１４が、単一のパッチ１５上に置かれる。他の実施形態では、システム５は、電極アセンブリ１４用の別個のパッチ１５、例えば、活性電極アセンブリ２０用の第１のパッチ１５’と、戻り電極アセンブリ３０用の第２のパッチ１５”とを含み得る。他の実施形態では、複数の活性電極アセンブリ２０若しくは戻り電極アセンブリ３０のいずれか又は両方を有するようにするため、３つ以上のパッチ１５を使用することができる。例えば、一実施形態においてシステム５は３つのパッチ１５を含むことができ；活性電極アセンブリ２０を含む２つのパッチと、戻り電極アセンブリ３０を含む第３のパッチ１５とを含む。複数のパッチ及び電極アセンブリの他の組み合わせ、例えば、活性電極アセンブリ２０用の２つと戻り電極アセンブリ３０用の２つとの４つのパッチもまた、企図される。
【００１５】
多くの実施形態において、活性電極アセンブリ２０は、図２の実施形態に示されるとおり、治療剤用のリザーバ２１、リザーバと流体連通している、組織に接触する多孔質部分２４、アセンブリを皮膚に接着させるための接着部分２５、及び電極アセンブリ２０を電源供給器１００に結合するための電気コネクタ２６を含み得る。リザーバ２１は、送達される治療剤の特定の用量向けのサイズを有し得る。様々な実施形態において、電源供給器１００は、病院環境及び野外の双方における医療関係者による使用を促進する様々な特徴を含み得る。例えば、電源供給器は、電極アセンブリ１４、パッチ１５又は電源供給器１００の１つ以上に位置決めされたバーコードを読み取るためのバーコードリーダ（図示せず）を含むか、又はそれに結合するように構成されてもよい。
【００１６】
組織接触部分２４はまた、活性電極２０及び／又は戻り電極３０として機能するように、電気的に伝導性（本明細書では導電性）である。これは、組織接触部分２４を導電性多孔質材料（例えば、導電性カーボン又は他の導電性繊維）から作製することにより、及び／又は組織接触部分２４を導電性溶液５４で湿潤した状態にさせることにより（この導電性は、溶液に添加される治療剤５１又は様々な電解質によるものである）、実現することができる。コネクタ２６は、組織接触部分２４と電気的に結合するように、部分２４の中まで延在するか、又は別様にしてそれと電気的接触をなすことができる。一部の実施形態では、コネクタ２６は、電極アセンブリ１４内に位置決めされる導電素子２８に結合され、且つ導電性多孔質部分２４に結合され得る。導電素子２８、導電層３４（以下に記載する）並びに側電極４０（同様に以下に記載する）の１つ以上が、ステンレス鋼、炭素、塩化銀（ＡｇＣｌ）又は当該技術分野において周知されている他の導電性材料を含めた、様々な導電性材料を含み得る。
【００１７】
典型的には、接着部分２５は、図４ａ及び図４ｂの実施形態に示されるとおり多孔質部分２４の外周２４ｐを取り囲み得るが、他の構成もまた企図される。様々な実施形態において、多孔質部分２４は多孔質層２４を含むことができ、次にはそれが、ポリエステル、ＰＥＴ及び同様の材料を含む当該技術分野において公知のポリマー発泡体、ポリマー繊維のメンブレン又は織布を含め、様々な多孔質材料を含む。接着部分２５は多孔質層２４に取り付けられてもよく、当該技術分野において公知の様々な剥離可能な接着剤を含み得る。接着部分２５は、基材層２５ｓに取り付けられた接着剤層２５ａ、例えば１つ以上の剥離可能な接着剤を含むことができ、基材層２５ｓは様々なハイドロゲル、ポリウレタン、シリコーン又は同様のポリマー材料を含み得る。接着部分２５のサイズ及び構成は、特定の皮膚位置（例えば、腕と、対する脚、毛量等）及び皮膚のタイプ（例えば、小児と、対する老人等、毛量等）に適合させることができる。
【００１８】
典型的には、治療剤５１は、治療剤組成物５４とも記載される治療剤溶液５４に溶解され、この治療剤溶液５４は、リザーバ２１を充填するために用いられるものである。治療剤５１に加え、溶液５４は、防腐剤（例えばクエン酸）などの１つ以上の医薬賦形剤５２を含み得る。溶液５４の粘度は、リザーバ２１から多孔質層２４へと容易に染み込む溶液となるように調整され得る。溶液５４は、工場でリザーバ２１に予め装入されてもよく、又は医療関係者が使用前に、図３ｂの実施形態に示されるとおりチャネル２７を介してリザーバ２１に結合されるセルフシールポートなどのポート２２（ポートからの液体注入を可能にする）を用いて添加してもよい。好適な治療剤５１としては、限定なしに、鉄欠乏性貧血の治療用のピロリン酸第二鉄又は他の鉄含有化合物、糖尿病又は他の血糖調節障害の治療用のインスリン又は様々なグルカゴン様ペプチド、疼痛管理用のフェンタニル又は他のオピオイド化合物、及び癌の治療用の様々な化学療法剤を挙げることができる。
【００１９】
戻り電極アセンブリ３０は、組織に接触する導電層３４、接着剤層３５及び電極アセンブリを電源に結合するためのコネクタ２６を含む。多くの実施形態において、戻り電極アセンブリ３０は、図３ｂの実施形態に示されるとおり活性電極アセンブリとして機能するように、活性電極アセンブリ２０と実質的に同じ要素構成（例えば、リザーバ２１、導電性組織接触層２４）を有し得る。
【００２０】
多くの実施形態において、パッチ１５はまた、側電極４０として知られる１対以上の電極も含む。側電極４０は、望ましくは多孔質部分２４の両側に、図３ａ〜図３ｂ及び図４ａ〜図４ｂの実施形態に示されるとおり、多孔質部分２４の外周２４ｐから選択可能な距離を隔てて置かれる。側電極４０は、金属、グラファイト、塩化銀及び他の同様の材料を含め、様々な導電性材料を含み得る。様々な実施形態において、側電極４０の全て又は一部は絶縁コーティングを含み、従って容量結合によって電流を皮膚に送り込む容量結合電極とし得る。側電極４０はまた、望ましくは電極２０及び３０と電気的に絶縁され、典型的にはその独自の波形生成回路を備え得る。
【００２１】
側電極４０は望ましくは、多孔質部分２４に対して、部分２４の下にある皮膚Ｓを通り抜け、且つ皮膚と略平行な導電経路１０４をもたらすように配列される。送達電極２０と共に側電極４０を用いるパッチ１５の実施形態は、２つの電流、第１の電流６０と第２の電流７０との流れを可能にする。第１の電流６０は電極２０と３０との間を流れ、治療剤５１を皮膚Ｓの中へと層間を横切って推進させるように作用する起電力を提供する働きをする。第２の電流７０は、ふるい分け電流７０（ｓｉｅｖｉｎｇ  ｃｕｒｒｅｎｔ）として知られ、治療剤５１に対して皮膚Ｓと平行な方向に作用する起電力を提供し、それにより皮膚Ｓと平行な方向に治療剤５１の振動を生じさせる。この振動は、皮膚において拡散抵抗がより小さい又は最小である経路を通して治療剤をふるい分けするように作用する。第２のパッチ１５”が側電極４０を含み、且つ治療剤の送達に使用される実施形態では、第２のパッチ１５”の側電極から第３の電流７０’が送達され、これもまた起電推進力を作り出すため、第２のパッチ１５”の下で治療剤が皮膚表面と略平行に振動し得る。ふるい分け電流の生成における側電極４０の使用を含めた、側電極４０の構成及び使用に関するさらなる説明は、参照により全体として本明細書に援用される２０１０年２月１０日に出願された米国特許出願第１２／６５８，６３７号明細書に見出される。
【００２２】
ここで図５ａ〜図５ｄを参照して、治療剤のオンデマンド経皮送達に用いられる本発明の様々な実施形態をここで説明する。かかる実施形態は、治療剤５１をオンデマンド送達するためのシステム５’及び方法を含む。本明細書で使用されるとき、用語「オンデマンド」は、患者又は他の人（例えば医療提供者）が治療剤の送達を開始できることを指す。これには、以下に記載する治療剤送達期間及び／又は治療剤送達期間サイクルの開始が含まれる。これらのいずれの開始も、押しボタン装置などの患者駆動装置からの信号／入力、及び／又は携帯電話又は他の高周波対応デバイスなどの無線装置から受信する信号であってもよい。かかる「オンデマンド」実施形態は、以下の１つ以上を提供する：ｉ）患者、他の使用者又は制御器／機械が、患者に対する治療剤５１の送達を開始できること；及びｉｉ）イオン泳動電流がパッチアセンブリ１５ｃｐに供給されていない間、治療剤５１の受動拡散を止める又は他の方法で制限できること。多くの実施形態において、オンデマンド経皮送達は、二相性経皮イオン泳動送達システム５”の使用により実現され得る（二相性経皮イオン泳動送達については以下に定義及び詳述する）。かかる実施形態は、オピオイド系疼痛療法薬（例えば、フェンタニル及びその類似体）などの、疼痛治療用の（例えば痛みを低減する）治療剤５１ｐ（以下、疼痛療法薬５１ｐ）の送達に特に有用である。しかしながら、かかるシステム５”の実施形態は、任意の病態を治療するための、本明細書に記載される又は当該技術分野において公知の任意の治療剤５１の送達に用い得ることは理解されなければならない。
【００２３】
ここで図５ａを参照して、「オンデマンド」経皮送達システム５’の実施形態をここで説明する。このシステムは、患者及び／又は医療提供者による治療剤５１のオンデマンド送達用に構成され得る。システム５’はまた、例えば、以下に記載する制御プログラム９３ｐを使用することにより、本明細書に記載される二相性経皮イオン泳動送達システム５”としても構成され得る。システム５’は、パッチ１５を含むパッチアセンブリ１５ｃｐと、電極１４と、治療剤リザーバ２１と、患者又は他の使用者が治療剤５１の送達を開始することを可能にする使用者駆動式装置９１（駆動装置９１とも称される）を含む電子モジュール又はセクション９０とを含む。電極１４は、典型的には、本明細書に記載されるとおり送達又は活性電極２０と戻り電極３０とを含み得る。活性電極２０は、治療剤５１の供給材料を貯蔵するための治療剤リザーバ２１と流体連通するように構成される。本明細書に記載されるとおり、多くの実施形態で治療剤５１は、イオン形態であるように溶液５４（リザーバ２１に収容される）に溶解され得る。１つ以上の実施形態によれば、治療剤５１を含む溶液５４はリザーバ２１に工場で装入されても、及び／又は薬局で患者が受け取る前に、薬剤師によって装入されてもよい。他の実施形態によれば、治療剤５１は固体形態でリザーバ２１に貯蔵され、使用直前に、溶液５４を含む液体が使用者又は医療提供者によってリザーバに添加される。
【００２４】
様々な実施形態において、パッチ１５は、例えば図５ａの実施形態に示されるとおりの、側部部分１５ｓとテーパ状の中央部分１５ｃとを有するピーナッツ形又はカッシーニ曲線形の楕円１５ｏｃを含め、略楕円形１５ｏであってもよい。活性電極２０と戻り電極３０とを含む電極１４を側部部分１５ｓに位置決めすることができ、電子機器モジュール９０を中央部分１５ｃに位置決めすることができる。望ましくは、電極２０と３０とは、図５ａの実施形態に示されるとおり対向する側部部分１５ｓに位置決めされる；しかしながら、側部部分１５ｓそれぞれに電極２０及び３０を配置するなど、他の構成もまた企図される。電子機器モジュール９０は、制御器５３０（図６ａに示される）に対応し得る制御器９３と、電源５７０（図６ｂに示される）に対応し得る電源９７とを備えることができ、且つ電気化学的蓄電池及び１つ又は複数のバッテリのＤＣ（直流）信号をＡＣ（交流）信号に変換する回路を備えることができる。電子機器モジュール９０は、所定用量のオピオイド又は他の治療剤５１（例えば制吐薬）を送達する薬物送達サイクルを開始するための、押しボタン又はスイッチなどの使用者駆動装置９１を備える。当該技術分野において公知の他の電気機械式駆動装置９１もまた企図される。典型的には、駆動装置９１は制御器９３（又は他の制御器）に結合され、それにより装置９１により生成される信号９１ｓが、治療剤５１の送達期間及び／又は送達サイクルの開始などの機能を開始させる入力を制御器に提供する。しかしながら、追加的又は代替的な実施形態では、駆動装置９１は、モジュール９０に（例えばワイヤで）電気的に接続され、且つ患者が容易に利用できるように位置決め及び構成される押しボタン装置などの外部接続装置（例えば、患者のベルトに取り付けられるか、又は患者の寝台脇に位置してもよい装置）を含んでもよい。さらに他の実施形態では、駆動装置９１は、携帯電話、ＰＤＡ又は高周波対応通信装置などの、持ち運ぶ、身に着ける、又は患者の至近に配置することのできる無線装置を含んでもよい。装置９１のかかる無線の実施形態では、装置９１及び／又は制御器９３は、誤使用及び／又は他の不正使用を防止する様々なパスワード又は他のコードを備え得る。
【００２５】
ここで図５ｂ〜図５ｄを参照して、二相性経皮イオン泳動送達システム５”を用いた「オンデマンド」薬物送達方法の実施形態をここで説明する。この方法の実施形態は、パッチアセンブリ１５ｃｐ及び５００などの本明細書に記載されるパッチ及び電極アセンブリの様々な実施形態で適用可能である。「二相性経皮イオン泳動送達」は、第１相及び第２相の薬物送達を有する経皮イオン泳動送達システムの使用を指す。一部の実施形態では、薬物送達の第１相及び第２相は、送達期間及び非送達期間に対応し得る。次には送達期間が、治療剤を能動的に輸送する期間（例えば、推進電流を使用）に対応してもよく、非送達期間が、かかる輸送を能動的に抑止する期間（例えば、保持電流を使用）に対応してもよい。図５ｂ〜図５ｄに示されるとおり、送達サイクルが（例えば患者、又は他の使用者により）開始される前は、以下に記載する保持電流３２０によって薬剤がリザーバ２１内に保持されているため、薬剤は全く又は最小限しか送達されない。患者が駆動装置９１を押すと、それにより信号３００が生成され、それが制御器９３に送り込まれる。制御器９３は、信号３００の受信時に薬物送達期間３４０を始動する制御プログラム又は他の論理９３ｐを備えることができる。次に制御プログラム９３ｐは、薬物送達電流３１０（本明細書では推進電流３１０とも称される）として知られる第１の電流の流れにより、薬物送達期間３４０の始めの部分を開始し、この薬物送達電流３１０は、治療剤５１を反発してリザーバ２１から皮膚に入り込ませるように構成される極性及び大きさ又は他の特性を有する（この極性は、イオン形態の治療剤５１の極性の電荷と同じ符号（すなわち正又は負）である）。電流３１０の他の特性としては、限定なしに、電圧、電流３１０の波形の周波数／周期若しくは形の１つ以上を挙げることができる（これらの特性はまた、保持電流３２０がその機能を果たすための調整にも用いられる）。
【００２６】
制御器９３は、図５ｄの送達曲線３５０によって示されるとおり、送達期間３４０にわたり送達電流３１０をオンに保ち、選択された用量の治療剤５１を皮膚に送り込む（送達期間及び送達電流は制御器９３に記憶され、及び／又はプログラム９３ｐにより、例えば伝達関数及び添付の例に記載される他のモデル化手法を用いて決定され得る）。送達期間３４０の終了時、制御器は送達電流３１０を停止して、保持電流３２０を生成することにより非送達期間３３０（不応期間３３０としても知られる）を始動する。保持電流３２０は、薬剤５１を静電引力によってリザーバ２１内に保持するように構成される極性及び大きさ又は他の特性を有し（例えば、保持電流３２０の極性が、イオン形態の治療剤の電荷と逆の符号を有する）、それにより治療剤がパッチから皮膚内へと受動拡散することが防止され、又は最小限となる。かかる最小限の拡散は、図５ｄの非送達曲線３６０に示される。他の場合に保持電流３２０からの引力が存在しなければ、かかる受動拡散が起こり得る。詳細な実施形態において、保持電流３２０の１つ以上の特性を、溶液５４内の治療剤５１の濃度及び／又は溶液５４の他の特性に対して調整し、それにより保持電流が薬剤５１をリザーバ２１内に保持するのに十分であることを確実にし得る。例えば、電流３２０の大きさは、溶液５４内の治療剤５１の濃度に対して比例させるか、又は他の方法で（例えば幾何学的に）調整することができる。調整は、工場で、医療提供者により、又は制御器９３内のソフトウェアを用いて行われ得る。調整はまた、送達サイクルの間に、溶液５４内の薬剤５１の濃度変化の変化分に対応して動的に行われ得る。詳細な実施形態において、溶液５４内の薬剤５１の濃度は、センサを用いて、センサの出力が制御器９３に入力として送られる範囲内で計測してもよい。関連する実施形態において、同様の調整は、十分な薬剤５１がリザーバ２１から出て患者の皮膚内へと送達されることを確実にするための、溶液５４中の薬剤５１の濃度又は溶液５４の他の特性に対する電流３１０の特性における調整であってもよい。
【００２７】
また、非送達期間３３０の間、制御器は別の送達期間の始動をロックアウト又は他の方法で防止し、それにより患者（又は他の人）が自ら反復的に投薬する、ひいては自ら過量投薬することを防止する。ロックアウト期間の後、次に制御器は別の送達サイクルの始動を許容する。制御器はまた、選択された時間内、例えば、１２時間、２４時間内等に薬剤５１の最大投与用量数のみを許容するようにプログラムするか、又はその他構成することができる。オピオイド系治療剤５１ｐ、例えばフェンタニル及びその類似体の送達についての詳細な実施形態において、最大用量数は、２４、４０、４８、６０、８０、９８又は１００用量に対応し得る。望ましくは、最大用量数は、治療剤の濃度（例えば血漿中濃度）を治療係数（当該技術分野において公知の）の範囲内に抑え、且つ用量が呼吸抑制、低血圧、心拍数の低下及び／又は他の有害な生理学的影響を引き起こす、又は引き起こし始めるであろう最大忍容用量を超えることを防止するように構成される。同様に、最大送達用量数及び／又はロックアウト期間を選択することにより、患者に対する治療剤５１の送達速度を、かかる有害な影響を引き起こし得る速度未満に抑え得る。最大用量数及びロックアウト期間は、限定なしに、治療剤、患者の年齢及び体重、患者の状態及び患者が（現在、過去又は将来に）投与を受けている他の治療剤を含む１つ以上のパラメータに基づき決定することができる。
【００２８】
ここで図６ａ、図６ｂ、図６ｃ、図７ａ及び図７ｂを参照すると、様々な実施形態において、様々な疼痛療法薬５１ｐ及び／又は他の治療剤のイオン泳動経皮送達用システム５００は、皮膚形状適合パッチ５０５と、電子機器アセンブリ５５０とを含み得る。システム５００（本明細書ではパッチアセンブリ５００としても記載される）は、本明細書に記載されるとおりの「オンデマンド」経皮送達システム５’及び／又は二相性経皮イオン泳動送達システム５”として構成することができる。パッチ５０５は第１の電極アセンブリ５１０と第２の電極アセンブリ５１２とを備え、これらは本明細書に記載される電極アセンブリの１つ以上の実施形態に対応し得る。アセンブリの電極部分の作製に用いられる材料としては、あらゆる目的から全体が参照により本明細書に援用される米国特許出願第１２／８２４，１４６号明細書及び同第１２／８２４，１４７号明細書（双方とも２０１０年６月１０日出願）にさらに記載されるグラファイトなどの様々な耐食材料を挙げることができる。また、電極アセンブリ５１０及び５１２の一方又は双方が、あらゆる目的から全体が参照により本明細書に援用される米国特許出願第１２／８３２，０１１号明細書（１０年７月７日出願）にさらに記載されるとおり、エッジ効果を低減するため同心状に離間された又はその他の形で配置された一対５２０の組織接触リング形電極５２１及び５２２を備えてもよい。
【００２９】
電子機器アセンブリ５５０は、典型的には、パッチアセンブリ５００を形成するようにパッチ５０５を係合するハウジング５６０を備える。ハウジング５６０は底面５６１と上面５６２とを備え、底面５６１が典型的にはパッチ５０５を係合する接触面であるが、他の配置もまた企図される。詳細な実施形態において、ハウジング５６０は、１つ以上の着脱要素６００を介してパッチ５０５に着脱可能に結合するように構成することができる。
【００３０】
ハウジング５６０は様々な形状を有し得る。多くの実施形態において、ハウジング５６０は、パッチアセンブリ５００が置かれる標的組織部位ＴＳの皮膚表面ＳＳの輪郭Ｃ、例えば、患者の腕、脚又は腹部の（例えば、見た目に分からないように腰囲線より下側を含む腹の前面又は側面の）輪郭などに対応するように構成される曲面状に付形された輪郭５６４（底面５６１及び上面５６２の一方又は両方がこれであってよい）などの、付形された輪郭５６３を備えてもよい。輪郭５６３及び５６４は、ｉ）特定の標的部位ＴＳに対する標準的な輪郭に対応し得る；ｉｉ）種々の標的組織部位及び患者のサイズに対して種々のサイズ及び形状があり得る；又はｉｉｉ）特定の患者及び標的組織部位に対して特別注文で付形され得る。また、ハウジング５６０は、パッチ５０５及びハウジング５６０が置かれる標的組織部位ＴＳにおける皮膚表面ＳＳの輪郭Ｃに少なくとも部分的に形状適合するように、形状適合性を（患者が静止しているとき、及び患者が動いているために皮膚の屈曲する動き及び他の変形が生じて皮膚表面輪郭が撓曲した輪郭になるときのいずれも）有し得る。従って、様々な実施形態において、ハウジング５６０の全て又は一部は、様々な弾性ポリマー、例えばシリコーン及びポリウレタンなどの当該技術分野において公知の様々な可塑性ポリマーを含み得る。他の可塑性ポリマーもまた企図される。ハウジングの可撓性／形状適合性はまた、特定の標的組織部位ＴＳの必要性を満たすため、ハウジングの長さにわたり変化するように構成されてもよい。例えば、ハウジング５６０は、その中央部分５６０ｃで最も大きい可撓性を有するように構成することができる（これは一部の実施形態では、ハウジングの中央近傍にクリンプ又は関節式の領域５６０ａを設けることにより達成できる）。また、ハウジング５６０の可撓特性はパッチ５０５の形状及び可撓特性に一致させるか又はその他相互に関連付けることができる。例えば、詳細な実施形態において、ハウジングの可撓性／形状適合性は、リング形電極５２１及び５２２を有するパッチ５０５の実施形態用に構成することができる。これらの及び関連する実施形態では、ハウジング５６０は、リング形電極５２１及び５２２（又はその他）とほぼ整列し得る可撓性がより高い（例えば剛性がより低い）範囲５６６を含む構造を有してもよく、それによりこれらの範囲の上でアセンブリ５００の全体的な可撓性が低下することがなくなる。範囲５６６は形状が電極５２１及び５２２（又は他の異形電極）の形状に対応し得るが、範囲のサイズは電極のサイズと異なってもよい。範囲５６６は、ハウジングの厚さをこれらの範囲で減少させることにより、及び／又は可撓性がより高い材料の使用により、実現することができる。楕円形の範囲５６６又はさらには凹状の範囲５６６を有する構造などの、付形された範囲５６６を含むハウジング５６０の他の構造も企図される。
【００３１】
また様々な実施形態において、ハウジング５６０は形状適合性であってよいばかりでなく、パッチアセンブリ５００全体を使用者が衣服の下に装用することができ、且つ十分に屈曲及び撓曲し得るような形状及びサイズの外形５６５も有し、従って：ｉ）使用者の衣服からの（服及び／又は皮膚の動きに起因する）圧力又は力によってすぐに剥がれることがなく、使用者の服の下の組織部位に接着したときにパッチアセンブリ５００を長時間にわたり付けたままにしておくことができ；及びｉｉ）使用者の服の下で目につきにくい。様々な実施形態において、ハウジングの外形５６５は、患者の腕、脚、腹部又は他の標的組織部位ＴＳの表面の輪郭Ｃに対応する（上面５６２及び底面５６１の一方又は両方の）輪郭５６４を有し得る。さらに、ハウジング５６０の実施形態は、パッチアセンブリ５００が患者の腹部、腕、脚及び他の標的組織部位に置かれたときに、患者の皮膚の動きに対応するのに十分に屈曲及び撓曲するようにサイズが決められ、付形され、及び他の形で作製され得る。このように、パッチアセンブリ５００が服の下に置かれても（又はそうでなくても）、このアセンブリは患者の皮膚に長期間十分に接着したまま／取り付けられたままであり得るため、従って所望の用量の薬物又は他の治療剤５１を送達することが可能である。様々な実施形態において、この期間は最長２４時間、最長３日間、最長１週間であってよく、さらに長い期間さえも企図される。パッチ５０５とハウジング５６０との具体的な組み合わせは、本明細書に記載される１つ以上の因子（例えば可撓性表面積等）を用いて、具体的な所望の取り付け期間向けに構成することができる。元素鉄を含むパッチの実施形態では、かかる構成により、鉄欠乏性貧血治療用の元素鉄の治療用量（例えば１〜１００ｍｇ、具体的な実施形態では２０、３０及び５０ｍｇ）を患者の鉄代謝による取り込み及び利用を促進する速度で送達するのに十分な時間にわたり、パッチが患者の皮膚に十分に接着した状態を保たせることができる。同様の構成及び方法を、本明細書に記載される他の薬物及び治療剤（例えばフェンタニル及びその類似体及び誘導体などのオピオイド）の送達に用いることができる。
【００３２】
さらに、ハウジング５６０のサイズ及び形状（例えば、楕円形、円形、ドッグボーン形等のハウジング底面５６１の形状）並びに可撓性のうちの１つ以上を、パッチ５０５のサイズ及び形状（例えば、パッチ表面５０５ｓの形状）並びに可撓性のうちの１つ以上に対して選択することで、パッチアセンブリ５００が目につくところに又は患者の服の下に装用されるとき、ハウジング５６０からパッチの下の皮膚表面ＳＳに加わる力（患者の皮膚の動きに起因する）又は衣服からパッチ５０５の下の皮膚表面に加わる力（衣服又は皮膚の動きに起因する）の大きさを極めて一様にする（例えば、力の集中する範囲を最小限として力の分布を実質的に一様にする）ことができる。使用中、これらの及び関連する実施形態は、かかる力の集中からの高電流密度及び／又は過熱点による皮膚の熱的、電気的な又は他の損傷の大きさを最小限に抑える働きをする。加えて、さらに２つ以上（ｔｗｏ  ｍｏｒｅ  ｏｒ）の電極アセンブリ（例えば、アセンブリ５１０及び５１２）を有するパッチ５０５の実施形態からの１つ又は複数の治療剤５１の送達を用いる実施形態について、力の集中（皮膚の動き等による）を最小限に抑えるかかる構成はまた、第２の電極（又はその他）と比べた第１の電極からの治療剤の送達に対する任意の影響も最小限に抑える働きをする。詳細な実施形態において、これは、第２の電極アセンブリ５１２（又は他の電極アセンブリ）と比べた第１の電極アセンブリ５１０からの治療剤の送達速度又は総送達量に対する任意の影響を最小限に抑える働きをし得る。
【００３３】
詳細な実施形態において、かかる結果は、ハウジング５６０とパッチ５０５の可撓性を一致させる（ほぼ同等か、或いは選択した量、例えば５〜５０％だけ高く又は低くする）とともに、パッチ５０５の表面積がハウジング５６０の表面積と比べて十分に大きく、それによりスノーシュー様の効果が生じることで、衣服からハウジングに加わる任意の力又は他の加わる力（皮膚の動きに起因する力など）がパッチ５０５の表面積全体にわたり均等に分布するように構成することによって達成され得る。１：１．５〜１：１０（ハウジング表面積対パッチ表面積）の範囲の表面積比が企図され、具体的な実施形態では１：２、１：３、１：５である。
【００３４】
さらに他の実施形態では、ハウジング５６０又はパッチ５０５は、使用者の服によってハウジング及び／又はパッチに加わる力の大きさを検知する固体ストレインゲージなどの圧力センサ５６７を備えてもよい。次に圧力センサからの入力を用いることにより、加えられる力に対してパッチに送られる電流を変調する（増加させるか、或いは減少させる）ことができる。電流を下方に変調すると、過剰な圧力からパッチに過熱点が発生するのを防止することができ、又は上方に変調すると、加えられた圧力に起因する皮膚の電気インピーダンスの任意の増加に対応することができる。
【００３５】
アセンブリ５５０は、典型的には電源５７０（本明細書では電流源５７０とも称される）と、皮膚に対する薬剤のイオン泳動送達の１つ以上の側面を制御する制御器５３０（例えば、マイクロプロセッサ又は同様の装置）とを備え得る。制御器５３０はまた、皮膚への電流の送達を制御する内蔵の又は独立した出力制御器５３５も備えることができる。制御器５３０及び５３５の一方又は両方は、皮膚への電流の送達を制限し又はその他制御するＨブリッジ又は他の電流切換／制限装置５４０に結合することができる。ハウジングはまた、典型的には、シリンダ形のキャビティなどの、電流源５７０用のキャビティ５８０を備えてもよく、これはＡＡ又はＡＡＡバッテリなどの標準的なサイズのバッテリ用にサイズが決められ得る。キャビティ５８０の他の形状もまた企図される。
【００３６】
様々な実施形態において、電流源５７０は、アルカリ、リチウム、リチウムイオン及び同様の化学物質を含む１つ以上の電気化学バッテリを含み得る。議論を簡単にするため、本明細書では電流源５７０をバッテリ５７０と称するが、他の電流源も等しく適用可能である。バッテリ５７０はまた、当該技術分野において公知の充電式バッテリも含み得る。バッテリ５７０は、皮膚に対して治療剤の経皮送達に十分な電流／電圧を２〜２４時間の範囲の又はさらに長い期間にわたり送達する選択された能力を有し得る。電源５７０はまた、交流電源にも対応し得る。従って、１つ又は複数の電気化学バッテリを含む実施形態において、電源５７０は、１つ又は複数のバッテリからのＤＣ信号をＡＣ信号に変換する回路を備え得る。種々の蓄積コンデンサ及び圧電式のエネルギー回収装置など、他の電源／電流源５７０もまた企図される。
【００３７】
パッチ５０５は、典型的には、電子機器アセンブリ５５０上の導電素子５９１に電気的に結合するための１つ以上の導電範囲５０６を備え得る。導電範囲５０６は、パッチ表面５０５ｓ上又はパッチ５０５内に配置された導電トレース５９０に結合することができる。電子機器アセンブリ５５０上の導電素子は、制御器５３０及び電流源５７０の一方又は両方に結合することができる。
【００３８】
着脱要素６００はばね荷重式であってもよく、使用者が指を係合するように構成することができる。詳細な実施形態において、着脱要素６００は、パッチ５０５に繋止するための、フックなどの１つ以上の繋止要素６０１を備え、又はそれと機械的に結合され得る。繋止要素６０１はまた、パッチ表面５０５Ｓを係合するハウジング底面５６１に配置された接着範囲を含んでもよい。
【００３９】
使用中、着脱要素６００により、使用者が選択されたパッチ５０５に電子機器アセンブリ５５０を取り付けたり、取り外したりすることが可能になる。これにより、複数のパッチに対して電子機器アセンブリ５５０を再使用することが可能になる。システム５００を使用する例示的実施形態において、使用者は、特定のパッチ５０５を入手し、以下に記載するバーコードリーダ（又は他の表示（ｉｎｄｉｃｉａ）読み取り手段）を使用してパッチに関する情報を走査し、次にパッチ５０５をアセンブリ５５０に取り付けることができる。使用者がパッチの使用を完了すると（例えば、所望の量の薬物が送達され終えたときなど）、次に使用者は、パッチ５０５からアセンブリ５５０を取り外し、パッチ５０５を廃棄する。詳細な実施形態において、アセンブリ５５０は、パッチ５０５を取り外すタイミングを使用者に知らせるビープ音又は他の警告などの信号を提供するプログラミングを備えることができる。代替例として、パッチ表面５０５ｓは、必要な薬剤量が皮膚に送達され終えると色を変化させるか又はその他視認可能な表示５０８を使用者に提供するインジケータ部分５０７を備えることができる。一実施形態において、表示５０８は、治療剤５１の量が送達され終えると視認可能になる記号又はマーキング５０９を含み得る。マーキングの視認性は、パッチ５０５内の治療剤５１の消耗及び／又はパッチ内又はパッチ上での化学的又は電気化学的反応によってもたらされ得る。
【００４０】
詳細な実施形態において、電子機器アセンブリ５５０はまた、パッチ５０５に関する様々な情報、例えば、パッチに含まれる治療剤５１の種類及び量、望ましい送達レジメン、ロット番号（パッチ５０５及び治療剤５１の）、有効期間、使用期限及び関連情報を確認するため、パッチ５０５上にプリントされたバーコードを読み取るためのバーコードリーダも含み得る。追加的又は代替的な実施形態において、パッチ５０５は、同様の情報を含む、且つ電子機器アセンブリ５５０により（例えば制御器５３０により）可読である記憶装置（例えばＥＥＰＲＯＭなど）５０６を内蔵してもよい。アセンブリ５５０もまた、情報（上記に記載される）を保存する記憶装置５５６を内蔵してもよく、これはマイクロ制御器５３０に結合され得る。記憶装置５５６に含まれる情報（例えば、治療剤５１の種類、用量及びロット番号）は、工場で入力され、及び／又は医師若しくは薬剤師によって入力され得る。また情報入力は、直接行われても、又はネットワーク、例えばインターネット若しくは携帯電話ネットワーク又は他の同様のネットワークを介して行われてもよい。パッチ５０５に関する情報の他の表示の読み取り／検出用の、他の表示読み取り手段もまた企図される。かかる表示読み取り手段としては、限定なしに、当該技術分野において公知の種々のＲＦＩＤチップの使用を挙げることができる。
【００４１】
パッチ５０５とアセンブリ５５０とを含むシステム５００は、腕、脚又は腹部、背中又は他の位置を含めた、患者の皮膚上のあらゆる位置に配置されるようにサイズ及び形状が決められ得る。パッチ５０５及びハウジング５６０の詳細な材料特性（例えば、厚さ、弾性係数、屈曲性等）もまた、所望の位置への配置を可能にするように選択され得る。例えば、腹などの、使用者がより大きく屈曲させる皮膚範囲に対するシステム５００の配置には、より高い可撓性の材料特性を選択することができる。また、パッチ５０５とアセンブリ５５０とは、例えばキット５００ｋ（これは使用説明書を備え得る）として共に包装されてもよく、ここでアセンブリ５５０は、サイズ、電流源、プログラミング機械特性等の点でパッチ５０５と適合する。さらに、かかる一群のパッチ５０５又は特定のロット番号のパッチ５０５に対して所与のアセンブリ５５０を較正することができる。かかる実施形態では、特定のアセンブリ５５０と共に複数のパッチ５０５が含まれ得る。使用時、これにより患者は、数日、数週、又は数ヶ月の期間にわたる特定の治療剤５１の送達必要量を満たす全供給分のパッチを入手することが可能となる。さらに、アセンブリ５５０は、患者がパッチ５０５の手持ちの供給分がなくなる間近になると、アセンブリが患者にパッチを買い足すようメッセージを出すようにプログラムすることができる。関連する実施形態において、アセンブリ５５０はインターネット及び／又は携帯電話などの移動通信装置と連動することで、患者の薬局及び／又は医師に対し以下の１つ以上を行うようにメッセージを送るように構成することができる：ｉ）特定の治療剤パッチ５０５に対する患者の処方箋を更新する；ｉｉ）治療剤パッチ５０５の供給分の注文を、患者が自身の薬局で受け取ることができる状態にする；及び／又はｉｉｉ）患者の自宅に治療剤パッチ５０５の注文を出荷する。
【００４２】
ここで図８Ａ〜図８Ｆを参照して、様々な波形８００又は電流出力変動（経時）及び１つ以上の治療剤５１の送達又は保持を促進するために用いることのできるそれらの特性にについての考察を提供する。これらの波形の実施形態は、単一の又は２つ以上の活性電極２０を有する本発明の実施形態に用いることができる。本明細書に記載される数多くの実施形態は、所与の極性とゼロとの間を変動する波形８００を提供し、ここで当該の極性では、電流（例えば電流３１０）に治療剤５１が反発して皮膚に入る。他の実施形態では、波形８００は正極性と負極性とが交互に換わり、かかる波形は本明細書では波形８０１と称される。
【００４３】
正極性と負極性とが交互に換わる波形８０１を有する実施形態では、波形８０１は、使用時に各電極アセンブリ（例えばアセンブリ２０及び３０）に送達される電流が荷電平衡ＡＣ電流であるように構成される荷電平衡波形８０２であってもよい。荷電平衡ＡＣ電流とは、所与の持続時間にわたり、各極性において皮膚に送り込まれる電流の量が実質的に均等であることを意味する。本明細書で使用されるとき、実質的に均等とは、１つ又は複数の波形のその期間にわたり２つの値が互いの８０％以内、及びより好ましくは９０％又は９９％以内であることを意味する。荷電平衡の形で交互に替わるように波形を方向付けることにより、皮膚に対する電気的毒性又は他の傷害を低減し、又は最小限に抑えることができる。他の実施形態では、電荷の平衡に向かって方向付けられる交流電流波形が用いられるが、但しいくらかの非対称性が存在し得る。
【００４４】
以下に記載する波形８００の実施形態は、最小値と最大値との間を変化する。図８ｂで記載するものなどの、波形８００の一部の実施形態は、電荷値が交互に入れ替わってもよく（すなわち逆極性を含む）、かかる波形は本明細書では交互電荷波形８０１と称される。かかる実施形態では、電流の送達は、波形８０１が上記に記載したとおりの荷電平衡波形８０２となるように電荷が平衡化され得る。
【００４５】
図８ａは、ある実施形態に係る、持続的な又は長時間の薬物送達期間又は持続時間８４０（これは、図５ｃに示される送達期間３４０に対応し得る）を含む波形８００を示す。一部の実施形態では、皮膚は、所与の持続時間における電流の最大量（最大電流送達）（例えば毎分８０ミリアンペア）のみを取り扱うと仮定されてもよい。所与のアンペア数に対して、最大電流送達を超過しないように交流電源（例えば、上記に記載される電源１００）の出力の持続時間を設定してもよい。送達持続時間８４０は、電流出力Ｉ１の期間全体に対する何らかの割合又は比率（例えばｎ＝２に対して５０％）に設定され得る。例えば、一部の実施態様では、最大電流送達（Ｉ１）は１分間に８０ミリアンペアと仮定される。かかる実施態様では、送達持続時間は４ミリアンペア出力に対して２０秒に設定される。電源１００の出力は、負極性に切り換わるのでなく、ゼロアンペア出力に換わり得る（極性を切り換えるのでなく）。図８Ａに示される波形８００は矩形であるが、波形８００の様々な実施形態が代替的な形を有してもよく（例えば正弦波形、台形）、電流送達は曲線下面積に対応する。図８Ａにより示される例では、交流電源１００は送達持続時間８４０を１つの電極（例えば、活性電極２０）に対して開始し、送達持続時間は、治療剤の電荷の極性と一致する極性を有する電流により設定される。電流はゼロ出力に換わってもよく、ここでは薬物送達が実質的に止まる。従って、非送達持続時間８３０は、電流の反転ではなく、ゼロ電流出力に一致する。他の実施形態では、非送達持続時間８３０は、以下の図８ｂの実施形態及び上記の図５ｂの実施形態に記載するとおり活性薬剤５１の電荷と逆の極性を有する電流（例えば、保持電流３２０の形態）の使用によって実現される。
【００４６】
図８Ｂは、交流電力信号が対称方形波８０４などの対称波８０３を出力する別の実施形態を示す。図８Ｂ（及び本明細書に示される他の波形）は、電荷平衡波形８０２を使用した電荷平衡交流電流の送達を例示する。例えば、極性対称波形は荷電平衡と見なし得る。適用に応じて、波形８０２のサイクルの周期Ｐは長くてもよく（例えば２０分）、又は短くてもよい（１／６０秒）。送達持続時間８４０は、波形８０２の周期Ｐの半分に相当し得る。示される実施態様では、非送達持続時間８３０に逆電流が用いられ、それにより皮膚への薬剤送達が能動的に阻止される。
【００４７】
図８Ｃは、交流電力信号が、送達持続時間８４０と非送達持続時間８３０とが異なる点で非対称の波８０５、例えば非対称の方形波８０６を出力する本発明の別の実施形態を示す。より具体的には、非対称方形波８０５は、より長い送達持続時間（ｔ１）と、それに続く短い（より短い）休止持続時間（ｔ２）とを含み得る。休止持続時間は、ゼロ電流、又は図示されるとおり、逆電流（Ｉ２）の期間に相当し得る。一つの適用では、休止持続時間は、前の持続時間における薬物送達からの皮膚層の回復を可能にする（例えば任意の熱、イオン濃度、又は電流の送達によって生じる他の副産物を散逸させる）。代替例又は変形例として、休止期間は、皮膚層にゼロ電流が印加される期間に続いてもよく、それにより電流印加からの皮膚層の回復が可能となる。
【００４８】
図８Ｄは、交流電力信号が台形波形８０７を有し、従ってランプ上昇期間８０８及び／又はランプ下降期間８０９を含む別の実施形態を示す。図示されるとおり、Ｉ１は、交流電源（例えば電源１００）によって生じる最大電流出力である。ランプ上昇期間８０８は持続時間ｔｒに及び、これは、使用者が電流の印加及び／又は治療剤５１の送達に体を慣らすことができるようにすることを含む理由から選択される。ランプ上昇期間８０８は長くてもよく、それによりランプ上昇持続時間を有効にすることが可能である。ある実施形態では、ランプ下降期間８０９が場合により実現されてもよい。
【００４９】
図８Ｅ及び図８Ｆは、高周波振動８１１が低周波数基本波形８１０に重畳される複合波形８１３を含めた、代替的な波形変動を示す。基本波形８１０は、数秒間又は数分間続く周期Ｐ８１０を有してもよく、これは最大電流（例えば４ｍＡ）からゼロ電流及び／又は逆電流に至る範囲の電極アセンブリに対する出力電流に対応する。高周波振動は、その周期の実現値における小さい電流値変動を反映する。高周波振動８１１の周期Ｐ８１１は、基本波形と比べて１マグニチュード（ｍａｇｎｉｔｕｄｅｓ）以上短くてもよい。例として、基本波形８００が数秒乃至数分の範囲の周期Ｐ８１０を有してもよく、波形の高周波振動が数ミリ秒〜数秒の範囲の周期を有してもよい。高周波振動８１１の効果は、治療剤５１を受け取る際の皮膚層における容量電荷の効果を低減することである。また、治療剤が皮膚中を通って進むとき治療剤の動きに振動を生じさせることにより、皮膚を通る最小抵抗の経路を探し出せるようにすることで、、高周波振動８１１を用いて角質層を含む皮膚を通じた治療剤の輸送を促進することもできる。かかる実施形態では、モデリング（例えば薬物動態モデリング）及び／又は患者の年齢、皮膚のタイプ及び皮膚の位置を用いることによって、高周波振動を、この効果を増強するように調整してもよい。
【００５０】
基本波形８１０は、先行する実施形態に記載したような考慮事項に関して選択されてもよい。例えば、図８Ｅでは、波形８１３はランプ上昇期間８０８を含む。図８Ｆでは、波形８００は、非送達持続時間８３０に切り換わる送達持続時間８４０を有する。図８Ｆの実施形態は、高周波振動８１１を、それが送達持続時間８４０の間のみ存在するように生じさせ得ることを例示する。
【００５１】
フェンタニル適用
ここで、フェンタニル及びその経皮送達に対する本発明の様々な実施形態の使用に関する考察を提供する。かかる実施形態は、本明細書に記載される様々なシステム、パッチ及び電極アセンブリを含むことができる。本発明の様々な実施形態により送達され得るフェンタニルの形態としては、限定なしに、フェンタニル及びその類似体及び誘導体、並びにフェンタニル塩酸塩、フェンタニルクエン酸塩及びフェンタニルパモ酸塩などのフェンタニルの塩が挙げられる。フェンタニル（フェンタニールとしても知られる）は、急激に発現する、且つ作用持続時間が短い強力な合成麻薬性鎮痛薬である。フェンタニルはμ−オピオイド受容体における強力なアゴニストである。フェンタニルは、ＳＵＢＬＩＭＡＺＥ、ＡＣＴＩＱ、ＤＵＲＯＧＥＳＩＣ、ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ、ＦＥＮＴＯＲＡ、ＯＮＳＯＬＩＳ、ＩＮＳＴＡＮＹＬ、ＡＢＳＴＲＡＬ及びその他の商標名で製造されている。歴史的には、フェンタニルは慢性突出痛の治療に用いられており、一般に手技前に、ベンゾジアゼピンと組み合わせて麻酔薬として使用される。フェンタニルはモルヒネの約１００倍強力であり、鎮痛活性において１００マイクログラムのフェンタニルが１０ｍｇのモルヒネ及び７５ｍｇのペチジン（メペリジン）とほぼ等価である。典型的には、本発明の様々な実施形態により送達されるフェンタニル（その類似体又は誘導体を含む）は、水溶性フェンタニル塩の水溶液を含み得る。一部の実施形態では、この水溶液は、ハイドロゲルマトリックスなどの親水性ポリマーマトリックス内に含まれる。ハイドロゲルマトリックスは、リザーバ２１、組織接触層２４又は本明細書に記載されるアセンブリ１４及び１５ｃｐなどの電極／パッチアセンブリの他の部分に収容され得る。フェンタニル（又は類似体若しくは誘導体）塩含有ハイドロゲルは、好適には、親水性ポリマー材料、例えば天然で極性の、従って薬物安定性を増進するものを含むあらゆる材料から作られ得る。ハイドロゲルマトリックスに好適な極性ポリマーは、様々な合成の及び天然に存在するポリマー材料を含む。一実施形態において、ハイドロゲル製剤は、好適な親水性ポリマー、緩衝剤、保湿剤、増粘剤、水及び水溶性フェンタニル又は類似体若しくは誘導体塩を含む。好適な親水性ポリマーは親水性ポリマーマトリックスを含むことができ、これは、１つ又は複数の実施形態において、洗浄され完全に加水分解されたポリビニルアルコール（ＰＶＯＨ）などのポリビニルアルコールに対応し得る。好適な緩衝剤には、酸及び塩の双方の形態の、メタクリル酸とジビニルベンゼンとの共重合体であるイオン交換樹脂が含まれる。かかる緩衝剤の一例は、ポラクリリン（Ｒｏｈｍ  ＆  Ｈａａｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．から入手可能なメタクリル酸とジビニルベンゼンとの共重合体）とそのカリウム塩との混合物である。酸とカリウム塩形態のポラクリリンとの混合物は、ハイドロゲルのｐＨを約ｐＨ６に調整するポリマー緩衝剤として機能する。ハイドロゲル製剤中における保湿剤の使用は、ハイドロゲルからの水分損失を抑制するのに有益である。好適な保湿剤の例はグアーガムである。増粘剤もまた、ハイドロゲル製剤において有益である。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのポリビニルアルコール増粘剤は、熱ポリマー溶液がモールド又はキャビティに分注されるときの、そのレオロジーを改良するのに役立つ。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは冷却すると粘度が増加し、冷却されたポリマー溶液がモールド又はキャビティを過充填する傾向を大幅に低減する。一実施形態において、フェンタニル（又は類似体若しくは誘導体）塩含有ハイドロゲル製剤は、約１０〜１５ｗｔ％ポリビニルアルコール、０．１〜０．４ｗｔ％樹脂緩衝剤、及び約１〜２ｗｔ％フェンタニル（又は類似体若しくは誘導体）塩を含む。残りは水、及び保湿剤、増粘剤等の諸成分である。送達期間にわたる投与に好適なフェンタニル用量としては、例えば、２０〜６０マイクログラム、又は３５〜４５マイクログラム、又は４０マイクログラムが挙げられる。送達期間は、典型的には最長、例えば２０分である。概して、所望の鎮痛効果を実現するために、２４時間で１０〜１００用量のフェンタニルが送達される；例えば、２４時間で４０、６０又は８０用量のフェンタニルを送達することができる。結果的に、２４時間で送達されるフェンタニルの総用量は、概して０．２〜６．０ミリグラム、又は０．３５〜４．５ミリグラム、又は０．４〜４．０ミリグラム、又は３．０ミリグラムの範囲である。
【００５２】
好適なフェンタニル類似体としては、限定なしに以下が挙げられる：超短時間作用性（５〜１０分間）鎮痛薬であるアルフェンタニル（商標名ＡＬＦＥＮＴＡ）；特定の手術及び重度のオピオイド耐性／オピオイド依存症患者の手術において用いられる強力な鎮痛薬であるスフェンタニル（商標名ＳＵＦＥＮＴＡ）；現在最も短時間作用性のオピオイドであるレミフェンタニル（商標名ＵＬＴＩＶＡ）、長時間注入の後であっても急速に消失するという利益がある；モルヒネの１０，０００倍の鎮痛効力を有するフェンタニルの類似体であるカーフェンタニル（商標名ＷＩＬＤＮＩＬ）、獣医学診療においてゾウなどの特定の大型動物の固定に用いられる；及びカーフェンタニルより僅かに高い効力を有するフェンタニルの類似体であるロフェンタニル。フェンタニル類似体の用量は、個々の効力及び薬物動態を考慮して選択される。例えば、最長２０分の典型的な送達期間に対して、スフェンタニールの好適な用量としては、例えば、２．３〜７マイクログラム、又は４〜５．５マイクログラム、又は４．７マイクログラムが挙げられる。様々な実施形態において、所望の鎮痛効果を実現するため、２４時間で１０〜１００用量のスフェンタニールが送達される；例えば、２４、３０、４０、６０又は８０用量のスフェンタニールを２４時間で送達してもよい。結果的に、２４時間で送達されるスフェンタニールの総用量は、２３〜７００マイクログラム、又は４０〜５５０マイクログラム、又は４７〜４７０マイクログラムの範囲であってよい。
【実施例】
【００５３】
二相性経皮イオン泳動（ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｒｉｔｉｃ）送達システムの実施形態の使用を詳述する添付の例を参照して、本発明の様々な実施形態をさらに例示する。本例の諸部分はまた、以下の表題の論文にも記載される：Ｂｉｐｈａｓｉｃ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｔｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ（ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎ，Ｇ．Ｗ，ｅｔ  ａｌ  Ｃｏｎｆ．  Ｐｒｏｃ．ＩＥＥＥ  Ｅｎｇ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．Ｓｏｃ．２０１１  Ａｕｇ；２０１１：１２２５−８）（これはあらゆる目的から参照により本明細書に援用される）。本例は例示のために提供されるもので、本発明はそのなかの情報又は詳細に限定されないことは理解されなければならない。例えば、提供される例では塩化第一鉄の送達が説明されるが、本発明の様々な実施形態は、例えば様々なオピオイド及び他の鎮痛薬（例えばフェンタニル）、制吐薬（ａｎｉｔｅｍｅｔｉｃｓ）（例えばジメンヒドリナート）及び他の治療剤を含めた、この手法を用いるあらゆる化合物の送達に使用し得ることは理解されなければならない。
【００５４】
方法
システム説明：治療剤の送達を試験したシステムの一実施形態には、以下に記載する活性電極、不活性電極、イオントフォレシスシステム及びプログラマが含まれた。
【００５５】
活性電極：これは、緩衝剤を除去し、且つ４．０ｍｌの溶液と共に２枚の３Ｍガーゼを詰めたティーバッグに置き換えた、ＤｕＰｅｌ  モデル番号１９８８０９−００１（Ｅｍｐｉ，Ｉｎｃ．，Ｃｌｅａｒ  Ｌａｋｅ，ＳＤ，ＵＳＡ）電極を使用することにより作製した。溶液は、１．２ｇのＦｅＣｌ２（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）及び３００ｍｇのポリエチレンオキシド（ＰＥＯ，Ｍｏｌ  ｗｔ．１００ｋ）を４ｍｌのＤＩ水に溶解することにより調製した。活性電極面積は１３．３ｃｍ２であった。
【００５６】
不活性電極：これは、緩衝剤を除去し、且つ２枚の３Ｍガーゼ及び３００ｍｇのポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）を詰めたティーバッグに置き換えて４ｍｌのＤＩ水を添加した、ＤｕＰｅｌ  モデル番号１９８８０９−００１電極を使用して作製した。活性電極面積は１３．３ｃｍ２であった。
【００５７】
イオントフォレシスシステム：これは、ＭＳＰ４３０Ｆ４２８（Ｔｅｘａｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｄａｌｌａｓ，Ｔｘ，ＵＳＡ）マイクロ制御器により制御される特注のユニットを含んだ。このマイクロ制御器は、Ｈブリッジ回路のスイッチ状態間の駆動を可変電流源と連動させて調整した。Ｈブリッジは、分解能が約６５０ｍＶステップ及び最大コンプライアンス電圧が８０Ｖのプログラマブル電圧レールを有した。可変電流源は、分解能が約４０μ×Ａ、上限が５ｍＡのプログラマブル電流ターゲットを有した。マイクロ制御器は、これらの値を５Ｈｚの速度で更新することが、値の計測及びデータアーカイブを目的としたタイムスタンプ付きの保存と共に可能であった。２つのＡＡバッテリを使用してシステムに動力を供給した。これらのバッテリは、標準的治療プロファイルに基づき最長４０時間の動作を提供する能力を有した。図１は、このシステムの図を、内部の概略ブロック図と共に示す。
【００５８】
プログラマ：これは、ＵＳＢケーブルを介してイオントフォレシスシステムに連結することが可能なパーソナルコンピュータを含んだ。装置をプログラムするのに用いたアプリケーションコードはＴＣＬ／ＴＫで書いた。このプログラムでは、治療パルス持続時間及び電流値の設定が、抑止パルス持続時間及び電流値の設定と共に可能であった。プログラムはまた、総治療持続時間を指定することも可能であった。加えて、このプログラマは、ユニットに保存されたデータを分析のために読み出すことも可能であった。
【００５９】
実験セットアップ：ブロックＰＴＦＥから１０個のインビトロ試験チャンバを作製し、１２０ｍｌのハンクス緩衝塩溶液（ＨＢＳＳ）を充填した。雄ヨークシャーブタ（３５ｋｇ）から新しく摘出した腹部皮膚を１０片（１００ｍｍ×１７５ｍｍ）の切片にした。ヨークシャーブタ皮膚を使用したのは、それがヒト皮膚の特性を忠実に模倣することが示されているためであった。皮膚の真皮層の下の皮下脂肪を除去し、角質層、表皮、基底層及び真皮層のみが残るようにした。次に皮膚を剃毛し、輸送を変化させ得る染み又は擦り傷を調べた。各試験チャンバの上部に皮膚片を置いた。皮膚の完全性を損なわないように特別の注意を払った。皮膚を１・１／４”クリップで試験チャンバに固定化した。次に活性電極及び不活性電極をブタ皮膚上に置き、イオントフォレシスシステムに取り付けた。この過程において、皮膚の変則的な点は全て回避された。
【００６０】
イオントフォレシスシステムは、６時間の治療セッションを提供するように構成した。治療セッションの最初の１時間は、−３ｍＡの電流値の抑止モードのシステムからなった。治療セッションの２時間目は、３ｍＡの電流値の推進モードであった。３時間目及び４時間目は、システムは−３ｍＡの電流値の抑止モードであった。５時間目は、システムは３ｍＡの電流値の推進モードであり、６時間目は、システムは−３ｍＡの電流値の抑止モードであった。
【００６１】
実験チャンバをマグネチックスターラ付き熱板上に置いてＨＢＳＳ溶液を２９℃〜３４℃に維持し、これによりブタ皮膚の表面が２８℃〜３３℃に維持された。１ｍｌの試料を１５分毎に、２５ゲージ針を使用してリザーバから抜き取った。等価な量のＨＢＢＳ溶液を補充して、試験チャンバのレベルを維持した。データ分析中、適切な補正係数を用いてこの流体交換を補償した。
【００６２】
治療の完了後、炎症及び／又は着色について皮膚試料を目視で調べた。次に試料を撮影した。必要な希釈の後、標準的な比色アッセイを用いて鉄の濃度を定量化した。この試料を、ヒドロキシルアミン、チオ尿素及びＦｅｒｅｎｅ（５，５’（３−（２−ピリジル）−１，２，４−トリアジン−５，６−ジイル）−ビス−２−フランスルホン酸，二ナトリウム塩）を含有する酸性緩衝試薬に添加した。緩衝試薬の酸性ｐＨを用いて第二鉄を遊離させた。次にこの第二鉄は、ヒドロキシルアミンによって第一鉄形態に還元される。この第一鉄をＦｅｒｅｎｅと反応させると、着色複合体が生じた。次にこの第一鉄−Ｆｅｒｅｎｅ複合体の吸収を、分光光度計（Ｍｕｌｔｉｓｃａｎ  ＥＸ；Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｖａｎｔａａ，フィンランド）を使用して５９５ｎｍで読み取った。この吸収スペクトルは、試料中の鉄濃度の吸収スペクトルとの比例関係を提供した。このアッセイ方法は、５０μｇ／ｄｌの定量下限を提供する。
【００６３】
結果
１５分の試料期間毎に１０試料の平均を取り、平均累積密度データセットを得た。次にこのデータセットを、求めるシステムの出力計測値ｙ（ｔ）として使用した。システムに対する入力は、治療セッションの駆動部分の既知の積分ｘ（ｔ）であった。次にこれらのデータセットを使用して、システム伝達関数ｈｅｓｔ（ｔ）を求めた。これをブロック図の形式で図９に示す。
【００６４】
システムに対する入力及び出力信号のフーリエ変換に基づきシステムの伝達関数ｈｅｓｔ（ｔ）を推定した。
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次に得られた伝達関数の逆フーリエ変換をとった。次にこのデータセットをクロップし、システム伝達関数の記憶を１０試料の期間又は２．５時間に制限した。次に既知の入力データをこの伝達関数とコンボリューションして、推定累積システム密度応答を得た。次にこのデータを分析し、出力予測値がどの程度良好に出力計測値と一致するかを決定した。その結果０．９１２のＲ２値が得られ、モデルとデータとの間の良好な相関が確認された。
【００６５】
次に、計測した累積密度データの微分をとった。データの微分の正確な推定値を得るため、単一の試料ステップに移すデータの各４試料について一次最小二乗平均フィットを実行した。次にこのフィットの傾きを、データの微分の代表値として使用した。次に、累積密度関数データと同じ方法を用いてこのデータを分析した。その結果０．８０２のＲ２値が得られ、図１０ａ及び図１０ｂに示すとおり予測モデルが推定パルス性薬物送達モデルと良好に相関したことが確認された。
【００６６】
計測結果は、治療サイクルの開始と生理食塩水中のＦｅＣｌ２の検出との間に約４５分の時間のずれを示す。この時間のずれは、インビトロ試験においては、全ての皮膚層を横断して生理食塩水浴に到達するのに必要な輸送時間に起因すると予想される。インビボ試験では、このずれは、基底層の真下の能動的な微小毛細血管系に起因して実質的により小さいものと予想され、真皮層を通過させる材料の必要性が軽減される。
【００６７】
結論
本発明の様々な実施形態の前述の説明は、例示及び説明のために提供されている。本発明を開示される正確な形態に限定することは意図されない。当業者には、多くの改変形態、変形形態及び改良形態が明らかであろう。例えば、イオン泳動パッチは、種々の医学的状態、種々の組織部位向け並びに様々な小児適用向けに、サイズ、形状及び治療剤の用量を改変することができる。加えて、パッチアセンブリ、方法及び制御アルゴリズムもまた、皮膚のタイプ、治療剤用量、並びに様々な小児適用向けに改変することができる。
【００６８】
ある実施形態の要素、特性、又は作用を、他の実施形態の１つ以上の要素、特性又は作用と容易に組み合わせ直し、又はそれに置き換えて、本発明の範囲内にある数多くのさらなる実施形態を形成することができる。さらに、他の要素と組み合わされるものとして図示又は説明される要素が、様々な実施形態において独立した要素として存在してもよい。従って、本発明の範囲は説明される実施形態の詳細に限定されるものではなく、むしろ添付の特許請求の範囲によってのみ限定される。
【図１】
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【図２】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図４】
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【図５−１】
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【図５−２】
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【図６−１】
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【図６−２】
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【図６−３】
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【図７−１】
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【図７−２】
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【図８−１】
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【図８−２】
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【図８−３】
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【図９】
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【図１０】
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