(57)【要約】      （修正有）【課題】個別の患者についての最適な組み合わせの医薬品を生産するためのシステム及び方法を提供する。【解決手段】システム１００はプロセッサ１０４と医薬物質生産デバイス１４０から構成される。プロセッサ１０４は患者情報１１０を受け取り、患者情報１１０に基づいて最適な組み合わせ医薬品を予測する。医薬物質生産デバイス１４０は医薬物質容器、医薬物質ディスペンサ及びコントローラを含み、プロセッサ１０４と通信し予測された最適な組み合わせ医薬品に基づき医薬品を生産する。【選択図】図１
2019000677.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
個別の患者についての医薬品を生産するためのシステムであって、
患者情報を種々の医薬物質の最適投薬量と関係付ける複数のカテゴリの情報をストアするべく構成されたデータベースと、
前記患者情報を受け取り、前記受け取った患者情報を前記データベース内にストアされている前記情報と比較して前記患者のための最適な医薬物質の選択、組み合わせ、および投薬量を予測すべく構成されたコンピュータ・プロセッサと、
前記プロセッサと通信し、前記予測された最適な医薬物質の選択、組み合わせ、および投薬量に基づいて医薬品を生産する医薬物質生産デバイスとを包含し、前記医薬物質生産デバイスが、
それぞれが最適な組み合わせ、および投薬量において2種類以上の所定量の医薬物質を保持すべく構成されている複数の摂取医薬物質容器と、
複数の医薬物質ディスペンサであって、それぞれが前記摂取医薬物質容器のうちの１つと結合されている複数の医薬物質ディスペンサと、
前記各医薬物質ディスペンサにより前記摂取医薬物質容器内における医薬物質の計量分配をコントロールするコントローラと、
前記計量分配された医薬物質の構成を検証する検証ユニットと、を包含し、前記患者のために個別化された単一摂取パッケージ内の最適投薬量で２種類以上の医薬物質を有する組み合わせ医薬品が、選択され計量分配された医薬物質から生産され、
前記患者情報は、体重；年齢；性別；ＢＳＡ（体表面積）；肥満指数；除脂肪体重、体脂肪率、代謝；腎臓機能；肝臓酵素；プロテオミクス／バイオマーカー、血液化学、薬物動態；疾病に関するリスク・ファクタ；現在の薬剤；そのほかの薬剤／栄養補助食品；１つまたは複数の薬剤に対する以前の副作用の履歴；部分的または完全なゲノムＳＮＰスクリーニング・データ；薬理ゲノミクスおよび／または遺伝薬理学プロファイルの分析；医薬物質‐医薬物質相互作用の情報；医薬物質‐食餌相互作用の情報；全体または部分的ゲノム解析；ビタミン欠乏症；ビタミンおよび微量栄養素レベル；食餌；薬物アレルギおよび／または過敏性；環境性、トキシン、またはそのほかのアレルギ履歴；前記患者の医療履歴；診断情報；エクササイズ活動；睡眠活動；組織発現プロファイリング；ホルモン・サイクル、バイオマーカー情報；放射線学的／撮影情報、人口統計学情報；患者の医療履歴；診断情報；エクササイズ活動；月毎生殖周期；睡眠活動；組織発現プロファイリング、ジオロケーション、ソシアル・ネットワーク、消費者情報、習慣、生理学的データ、脳電図（ＥＥＧ）記録、挙動履歴、地理上の履歴、放射能に対する曝露を含めたトキシンおよびそのほかの環境要因に対する曝露または潜在的曝露、服薬遵守の履歴および身体測定デバイスからのパーソナリティ・テストからなるグループのうちの少なくとも１つから選択される情報を含み、それにおいて前記バイオマーカー情報は、好ましくは、前記患者の血液、尿、汗、唾液、身体組織、バイオプシー、または体液からなるグループのうちの少なくとも１つから獲得される情報を含み、
前記医薬物質生産デバイスが、
それぞれが所定量の医薬物質を保持するべく構成されている複数の医薬物質容器と、
複数の医薬物質ディスペンサであって、それぞれが前記医薬物質容器のうちの１つと結合されている複数の医薬物質ディスペンサと、
前記各医薬物質ディスペンサによる医薬物質の計量分配をコントロールするコントローラとを包含し、それにおいて組み合わせ医薬品が、前記計量分配された医薬物質から生産されることを特徴とする、システム。
【請求項２】
（ａ）前記プロセッサが、さらに参照情報を受け取り、前記患者のための最適な医薬物質の選択、組み合わせ、および投薬量を、前記受け取った患者情報および参照情報に基づいて予測する特徴と、
（ｂ）さらに、外部測定デバイスを包含し、前記外部測定デバイスが、患者情報の少なくとも１つの要素を測定し、かつ前記測定した患者情報の要素を前記プロセッサに送信するべく構成される特徴と、
（ｃ）前記予測された最適な医薬物質の選択、組み合わせ、および投薬量が表示器に出力される特徴と、
（ｄ）前記プロセッサが、前記医薬物質生産デバイス内に収容される特徴と、
（ｅ）前記予測された最適な医薬物質の選択、組み合わせ、および投薬量が、前記患者の電子医療記録に送信される特徴と、
（ｆ）前記予測された最適な医薬物質の選択、組み合わせ、および投薬量が、薬局に送信される特徴と、
（ｇ）前記プロセッサが、前記医薬物質生産デバイスと、無線ネットワークを介して通信するべく構成される特徴と、
（ｈ）前記プロセッサが、さらに患者フィードバック情報を受け取り、前記患者のための最適な医薬物質の選択、組み合わせ、および投薬量を、前記受け取った患者情報および前記受け取った患者フィードバック情報に基づいて予測する特徴、
のうちの１つまたは複数を有することを特徴とする、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
（ａ）前記組み合わせ医薬品が、プロセッサから受け取られる、予測された最適な医薬物質の選択、組み合わせ、および投薬量に関係する情報に基づいて生産される特徴と、
（ｂ）前記医薬物質ディスペンサのそれぞれが、互いに結合される特徴と、
（ｃ）さらに、連続する医薬物質ディスペンサに対して医薬物質キャリアを移動するためのコンベアを包含し、それにおいて各医薬物質ディスペンサから前記医薬物質キャリア上に各医薬物質の決定済みの量が計量分配される特徴と、
（ｄ）さらに、前記生産された組み合わせ医薬品の質を検証するための検証エレメントを包含する特徴と、
（ｅ）さらに、前記医薬物質容器上に提供される識別表示をスキャンするためのスキャナを包含する特徴、
のうちの１つまたは複数を有することを特徴とする、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
個別の患者のための最適組み合わせ医薬品を生産する方法であって、
プロセッサによって、前記患者に関係する情報を受け取ることと、
前記プロセッサによって、特定の患者のための最適な医薬物質の選択、組み合わせ、および投薬量を、前記受け取った患者情報と患者情報を種々の医薬物質の最適投薬量に関係させるデータベース内にストアされた情報を比較することによって予測することと、
請求項１のシステムを使用して個別の患者のために個別化された最適投薬量で２種類以上の医薬物質を有する最適組み合わせ医薬品を含む単一摂取パッケージを生産することとを含む方法。
【請求項５】
個別の患者をモニタするための方法であって、
プロセッサによって、前記患者に関係する情報を受け取ることと、
前記プロセッサによって、特定の患者のための慢性的、悪化性、および／または潜在的に急性の状況に対して早期警告および適切な応答を、前記受け取った患者情報に基づいて予測することと、を包含し、それにおいて好ましくは前記患者情報が、体重；年齢；性別；ＢＳＡ（体表面積）；肥満指数；代謝；腎臓機能；肝臓酵素；薬物動態；疾病に関するリスク・ファクタ；現在の薬剤；そのほかの薬剤；１つまたは複数の薬剤に対する以前の副作用の履歴；部分的または完全なゲノムＳＮＰスクリーニング・データ；薬理ゲノミクスおよび／または遺伝薬理学プロファイルの分析；医薬物質‐医薬物質相互作用の情報；医薬物質‐食餌相互作用の情報；全体または部分的ゲノム解析；ビタミン欠乏症；ビタミンおよび微量栄養素レベル；食餌；薬物アレルギおよび／または過敏性；環境性、トキシン、またはそのほかのアレルギ履歴；前記患者の医療履歴；診断情報；エクササイズ活動；睡眠活動；組織発現プロファイリング；ホルモン・サイクル、バイオマーカー情報；放射線学的／撮影情報、人口統計学情報；患者の医療履歴；診断情報；エクササイズ活動；月毎生殖周期；睡眠活動；組織発現プロファイリング、ジオロケーション、ソシアル・ネットワーク、消費者情報、習慣、生理学的データ、脳電図データ、挙動履歴、地理上の履歴、放射能に対する曝露を含めたトキシンおよびそのほかの環境要因に対する曝露または潜在的曝露、服薬遵守の履歴および身体測定デバイスからのパーソナリティ・テストからなるグループのうちの少なくとも１つから選択される情報を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の患者のための最適治療プロトコルおよび／または最適な医薬物質の選択、組み合わせ、および投薬量の推奨または投薬を、特に、最適な医薬物質または療法の決定、予測、または提案を行うべく利用可能な医療およびそのほかの関連情報およびデータ・セットとの組み合わせにおいて患者情報を利用することによって行なうためのシステム、方法、およびデバイスに関する。本発明は、さらに、組み合わせ医薬品、システム、すなわち組み合わせ医薬品を引き渡すための方法およびデバイス、および医薬物質生産デバイス内において使用される所定量の医薬物質を保持するためのデバイスにも関する。本発明は、個別化された医薬品を生産するための特定の有用性を有し、その種の有用性に関係して説明されることになるが、そのほかの有用性も企図されている。
【０００２】
個々の患者は、薬物療法および治療法について、それが全体的なウェルネスのためであるか（たとえば、ビタミン剤またはそのほかの補助食品、または、たとえば既知の環境および遺伝的要因からの個人に合わせたリスク・ファクタに基づく予防薬）、防止または予防目的のためであるか、または単一または多重の急性および／またはしばしば複合の、および時として慢性疾患の病理学のためであるかによらず独特の必要性を有している。
【背景技術】
【０００３】
医療における標準的なケアは、多様な医薬物質を用いて外来患者として患者を治療することであり、もっとも一般的にはそれが錠剤／タブレット形式となる。これは、しばしば高い『錠剤数の負担』を導く可能性があり、時としてそれは多剤投与と呼ばれる。しばしばそれには不充分な服薬遵守が続く。薬物療法および医療関連レジメンの規定された健康に対する不充分な固守は、米国および外国において認識されている医療問題である。すべての薬物療法関連の入院の少なくとも３分の１は、薬物療法への不充分な固守によって引き起こされ、合衆国においてはそれらの事象単独で年間のコストが１，０００億ドルに上ると見積もられている（非特許文献１）。
【０００４】
多くの研究から、糖尿病、高血圧症、心臓疾患、または潰瘍性大腸炎等の慢性疾患は、患者が処方どおりに薬剤を服用しなかった場合には悪化することが立証されており、このことは、個人だけでなく健康管理制度に対しても追加の負担を課する。それに加えて、高コレステロール・レベルを下げるスタチンの服用といった予防レジメンは、冠状動脈疾患の予防はもとより、結果としてもたらされる罹患率および関連するコストの防止を導くことが可能である。
【０００５】
たとえば、冠状動脈疾患（ＣＡＤ）および以前に心臓発作／心筋梗塞の病歴を有する高血圧症を伴う成人の患者には、一般に、低用量（８１ｍｇ）のアスピリン、コレステロールを下げる薬剤、ベーター−ブロッカー、ＡＣＥ阻害薬、およびヒドロクロロチアジド等の利尿剤からなる『標準』用量が処方されると見られる。追加して処方される医薬物質は、ジゴキシン、マルチビタミン、および血糖値をコントロールしてタイプＩＩ糖尿病等の合併症の管理を補助するため薬剤を含むことがある。
【０００６】
多量の薬剤処方（または、多剤投与）は、患者の服薬遵守を劇的に下げることを示してきた。非特許文献２を参照されたい。多くのより高齢の患者は、錠剤から点眼薬までの広い範囲にわたる十数個の、または時としてそれ以上に及ぶ別々に処方された、複雑なレジメン、仕分け、およびスケジューリングを必要とする薬剤と向き合わされている。患者および家族／介護者の治療または予防が行われている問題についての教育、および投与、タイミングに関する処方臨床医の指示の理解もまた、臨床医および医療スタッフの時間的な限界がある場合にはしばしば最適でなく、基本的な処方情報が錠剤のボトルに記載されている場合であってさえ、多くの患者には、何のための薬剤であるか、どのように服用するのが最良であるか、あるいはたとえば血圧が低いときには抗高血圧薬を『保持しておく』というように、それを服用しなくてよいときはいつかについてクリアでない。これらの、およびそのほかの問題は、不充分な固守／服薬遵守、混同、過少投与、および過剰投与を導く可能性があり、したがって臨床成果が悪化して、さらなる疾病の進行、病理学、臨床の必要性、加療、増加する健康管理コストをはじめ、罹患率および死亡率の増加を導く。入院の１０％が、誤った薬物療法および服薬遵守に伴う問題に関係すると見積もられている。
【０００７】
薬理ゲノミクスは、医薬物質の挙動および敏感度を決定する遺伝子の全スペクトルを指すが、遺伝薬理学は、しばしば、より狭い、医薬物質の代謝および体内分布における遺伝的に受け継がれた相違のスペクトルの定義に使用される。薬理ゲノミクスの恩典は多大である。たとえば、処方臨床医をはじめ、製薬会社は、医薬物質に対して負の反応を有する人々を、臨床治験に基づき、および可能性としては副作用の相関、または、１つまたは複数の遺伝子または遺伝子変異体（一塩基多型（ＳＮＰ）分析（今日では利用可能かつ一般的）による塩基配列決定（よりコストが低く、より一般的になっている）によって決定される）と相関するそのほかの問題に基づいて除外することが可能である。このことは、当然のことながら、医薬物質が、特定の人口を伴って成功することができる確率を増加させる。遺伝薬理学および、より安価かつより可用性の高い遺伝子型決定は、多くの新しい疾病に関係する遺伝子を明らかにし、追跡するべき新しいターゲットの爆発的増加を提供しており、また薬理ゲノミクス・プロファイリングが（追加の患者固有の情報を伴うか、または伴わずに）患者の層別化を導き、既存のターゲットはもとより、これらの新しいターゲットが、部分集合に分割されることになる。遺伝子型決定は、５，０００から１０，０００までの間にわたる新しい潜在的ターゲットを導くことになる新しい疾病に関係する疾病を明らかにするであろうと見積もられている。現在のターゲットの量が約５００であり、主に４つの、Ｇ蛋白結合受容体イオン・チャンネル、核ホルモン受容体および酵素といったターゲット・クラスからなることから、これらの新しいターゲットは、ゲノムおよび医療の多様性を追加することになるであろう。ＦＤＡは、すでに、ラベル内に薬理ゲノミクス情報を伴う多くの認可済み医薬物質を有している。非特許文献３を参照されたい。また、たとえばＰｈａｒｍＧｋｂデータベース（非特許文献４）等のクエリ可能なデータベースがコンパイル済みであり、かつ新しい学術調査が発表される都度、継続的にそれが拡張されており、これには、多様な医薬物質およびそれに影響を及ぼす特定の遺伝子が含まれている。
【０００８】
いくつかの医薬物質は、薬理的多形性遺伝子（たとえば、３０の異なるクラスの医薬物質を破壊する肝臓酵素のＣＹＰ（チトクロームＰ４５０）ファミリを含む）によって代謝され、そのほかの医薬物質（および／または多様なビタミンまたはそのほかの配合物の食餌摂取）が、これらの同一の酵素的、およびそのほかの遺伝子／タンパク質を抑止するか、または誘導する可能性がある。たとえば、ビタミンＫの摂取（葉物緑色野菜を含む食餌から提供されることがある）は、ワーファリン（コーマディン）と相互作用する可能性があり、グレープフルーツ内の成分は、いくつかの種類の処方薬剤と干渉する可能性がある。これらの組み合わせおよび多様な効果は、薬剤の処方時に考慮されるべきであるが、しばしば、知られてなく（患者の遺伝的体質が知られていない）かつ／または処方臨床医に対して呈示されず、多様な多重医薬物質効果に対する多様な患者の属性（体重から腎臓機能に至る範囲に及ぶ）が決定されないか、または計算されない。これが、薬物毒性、医薬物質の過剰投与、および多くの医薬物質関連の副作用、合併症、罹患率、および死亡に寄与する可能性を導き、それは、合衆国およびそのほか世界中の国で毎年のように発生している。
【０００９】
それに加えていくつかの医薬物質が、患者の個別の属性に基づいて、すなわち遺伝的体質、アレルギ反応の履歴、またはそのほかの要因に基づいて相対的に、または絶対的に示されないことがある。たとえば、多くの患者には、心臓発作および脳卒中を含む心臓脈管系の事象のリスクを低減するためにアスピリンが処方される。しかしながら、最近の発表された科学的研究は、ＬＰＡ遺伝子を持っていない個人は、日常的なアスピリンの服用から有意のリスク低減を示さないことを示した。その種の情報を承知している臨床医は、したがって、ＬＰＡキャリアでない患者に対してアスピリン（胃炎を含む副作用およびリスクが知られており、消化管出血のリスクを増加させる）を処方しないことを選択できる。
【００１０】
医薬物質投与量に加えて、しばしば医薬物質の選択が重要になり、それを遺伝子から年齢、腎臓機能等々に至る範囲にわたる多くの属性から知ることが可能である。１つの例は、遺伝子に基づいた特定の患者に対するスタチンの選択である。たとえば、ＳＬＣＯ１Ｂ１は、多くのスタチンの代謝および副作用プロファイル療法に影響を及ぼす鍵となる遺伝子である。スタチンに関係する遺伝子の薬理ゲノミクスについての理解は、たとえば、いずれのスタチンを選択し、用量をどのくらいにすれば患者が恩典を受けがちとなるか否かについての臨床医の決定を補助し、ガイドすることが可能である。高血圧症およびそのほかの急性および慢性疾患を治療するための多様な薬剤の選択、組み合わせ、および用量についても同様である。
【００１１】
薬物療法は一般的な用量を有している一方、それらは、副作用、患者の個別の特性（医薬物質の選択および用量に影響を及ぼす可能性がある）を計算に入れていないことからしばしば理想的ではなく、当該特性は、限定ではないが、体重、体表面積（ＢＳＡ）、肥満指数（ＢＭＩ）またはケトレー指数、除脂肪体重、体脂肪率、腎臓／腎臓機能、患者の遺伝的体質（すなわち、多くの医薬物質を代謝する肝臓酵素についての遺伝的体質）に基づいた異なる医薬物質の代謝、および既知の、または予測されている医薬物質−医薬物質相互作用にわたる。特定の患者が所定の医薬物質に対してどのように反応するかということに影響を及ぼす可能性のある追加の患者特有の属性は、身体活動の程度、エクササイズ、食餌（たとえば、葉物緑色野菜の消費におけるビタミンＫの量は、コーマディンについての用量要件に劇的に影響を与える）、嗜好（喫煙およびアルコール消費を含む）、ソシアル・ネットワーク・データ、支出情報を含む。
【００１２】
しかしながら、製造されている錠剤／タブレットの医薬物質は、一般に『１つのサイズですべてに適合』する形であり、通常、限定された数の認可済みの形式／投薬量で生産され、したがって、多くの場合においては患者への過少投与となり、そのほかにおいては過剰投与およびそのほかの有毒性を導く可能性がある。
【００１３】
バイオメディカル・テクノロジの能力が遺伝的体質およびそのほかの要因に基づいて『個別化医療』（すなわち、適正な時期おける適正な者のための適正な用量の適正な医薬物質（１つまたは複数））を達成することが可能になりつつあることから、個別化された医薬物質の処方ができるようになっているが、組み合わせ投与に統合された場合には多剤投与（複数の医薬物質の処方）が、治療の容易性、服薬遵守（『固守』と呼ばれることもある）および有効性を大きく増強することになり、より良好な防止／予防、成果の改善、疾病、苦痛を減少させ、健康管理コストを下げる結果に向かうことになる。
【００１４】
配合（すなわち、薬学的配合および配合薬学）は、患者の一意的な必要性に適合させるための薬剤師、内科医、または獣医師による医薬物質の混合（および、いくつかの場合においては再製剤）である。これは、患者がアレルギを示す必須でない内容物を回避するため、または必要とされるか、または処方された１つまたは複数の薬剤の正確な用量を獲得するための固形錠剤から液体への薬剤の形式の変更といった、医学的に必要な理由からなされることがある。また、気に入っているフレーバを薬剤に追加するなど、任意性の理由からなされることもある。一般にこれは、薬剤師によって手作業でなされ、時間およびコストを要する。現在の標準的用途においては、配合薬剤師が、舌下トローチまたはロゼンジ、ロリポップ、カプセル、または皮膚を通じて吸収されることが可能な経皮ジェルまたはクリーム等のいくつかの独特の引き渡しシステムを使用して１つまたは複数の薬剤を準備し、組み合わせることができる。カプセルの嚥下が困難な患者に対しては、配合薬剤師が、それに代えて液体の懸濁剤を作ることが可能である。
【００１５】
それに加えて、新しい医薬物質および組み合わせの開発に必要とされる臨床治験、および安全性、有効性の測度が、しばしば広汎、厳格、かつ高価な段階的臨床治験を必要とする。被験者が実際に治験医薬物質／偽薬またはそのほかの医療成分を実際に服用していることの保証は、正確な査定にとって決定的である。臨床治験の間にわたって服薬遵守を追跡するためのより良好な手段は、より安全であり、より効果的な医薬物質が市場に入っていくことを導くことになる。
【００１６】
患者から臨床医へのフィードバックは、患者を治療している１つまたは複数の医薬物質の影響および恩典ならびに副作用の両方の意味（治療、予防等を含む）において、しばしば非常に限定されている。改善されたフィードバック・メカニズムは、より迅速かつより時間効果的な薬物療法の『調整』または変更、および最適用量を達成する好都合な手段、改善される成果、最小化される副作用、および改善された服薬遵守を可能にすることができる。フィードバックは、（限定ではないが）生理学的なデータ（すなわち、バイタル・サイン（血圧、脈拍、体温）、血液化学（すなわち、血糖値）、主観的測度（エネルギ、ムード）等からなる。たとえば、患者が新しく高血圧症であると診断され、通知または経験的な形で、血圧を下げるべく設計された１つまたは複数の薬剤が処方されたとする。今日の医療実践において一般的であるように、患者が家庭またはそのほかの環境において血圧値を測定することもあれば、あるいは測定しないこともあり、薬物療法（１つまたは複数）が有効であったか否かについての結果の情報が限定的となるか、または欠落し、また血圧に影響を及ぼす可能性のあるそのほかの要因（時刻、活動、食餌を含む）も決定されない。血圧（ＢＰ）値の測定が可能になるフィードバック・メカニズム（たとえば、スマート−フォンを介してウェブおよび患者記録に接続されるモバイルＢＰ測定システム）は、患者、そのほかの介護者、および臨床医が、それらの薬剤の効果およびそのほかの要因（すなわち、睡眠、塩分摂取）への識見を有することを可能にする。血圧の測定値が臨床医に提供される手段、またはあらかじめ決定済みのアルゴリズム、規則、または決定ツリー・タイプの構造を伴う『インテリジェント・システム』を提供することは、その内科医の患者が、特定の薬剤の中止、調整、または追加が必要であるか否かを決定することを補助する。その種のシステムは、医薬物質の用量および組み合わせの反復における時間を節約すること、およびより良好な成果、固守、およびコストの節約を導くことを可能にする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】米国特許第６，６５８，３９６号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００９／００２５７４１号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２０１０／０２７０２５７号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００７／００８７０４８号明細書
【特許文献５】米国特許第５，６９９，６４９号明細書
【特許文献６】米国特許第５，９６０，６０９号明細書
【特許文献７】米国特許第６，４２８，８０９号明細書
【特許文献８】米国特許第６，７０２，６８３号明細書
【特許文献９】米国特許第７，４０４，９６８号明細書
【特許文献１０】米国特許第６，９２３，９７９号明細書
【特許文献１１】米国特許第５，６９９，６４９号明細書
【特許文献１２】米国特許出願公開第２００７／００１６４４３号明細書
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】ＰＭＩＤ  １８１８３４７０，  Ｊ  Ｇｅｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ．  ２００８  Ｆｅｂ；２３（２）：２１６−８．  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ  Ａｄｈｅｒｅｎｃｅ  Ａｆｔｅｒ  Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  Ｉｎｉａｒｃｔｉｏｎ：  Ａ  Ｌｏｎｇ  Ｗａｙ  Ｌｅｆｔ  Ｔｏ  Ｇｏ．  Ｃｈｏｕｄｈｒｙ  ＮＫ，  Ｗｉｎｋｅｌｍａｙｅｒ  ＷＣ
【非特許文献２】ｖａｎ  Ｂｒｕｇｇｅｎ，  Ｒ．  “Ｒｅｆｉｌｌ  ａｄｈｅｒｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｐｏｌｙｐｈａｒｍａｃｙ  ａｍｏｎｇ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｉｎ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｐｒａｃｔｉｃｅ
【非特許文献３】インターネット＜ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓ／ｓｃｉｅｎｃｅｒｅｓｅａｒｃｈ／ｒｅｓｅａｒｃｈａｒｅａｓ／ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ／ｕｃｍ０８３３７８．ｈｔｍ＞
【非特許文献４】インターネット＜ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｈａｒｍｇｋｂ．ｏｒｇ＞
【非特許文献５】ＳＬＣＯＩＢ１  Ｖａｒｉａｎｔｓ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｎ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｍｙｏｐａｔｈｙ−Ａ  Ｇｅｎｏｍｅｃｉｒｃｌｅ  Ｓｔｕｄｙ  （ＲＥＦ：  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．  ２００８  Ａｕｇ  ２１；３５９（８）：７８９−９９．  Ｅｐｕｂ  ２００８  Ｊｕｌ  ２３
【非特許文献６】ＰＭＩＤ  ２０３５１  ３０３  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ  ａｄｈｅｒｅｎｃｅ  ｉｎ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ．，  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，  ２０１０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
この開示は、先行技術の前述した欠点およびそのほかの欠点を克服するシステム、方法、およびデバイスに指向されている。簡単に述べると、この開示は、個別化された医薬品の生産および引き渡しのためのシステムおよび方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
１つの態様において、この開示は、個別の患者のために医薬品を生産するためのシステムを提供し、当該システムは、その患者に関係する情報を受け取り、受け取った患者情報に基づいてその患者のための最適な医薬物質の選択、組み合わせ、および投薬量を予測するべく構成されたコンピュータ・プロセッサを含む。さらにシステムは、プロセッサと通信し、予測された最適な医薬物質の選択、組み合わせ、および投薬量に基づいて医薬品を生産する医薬物質生産デバイスを含む。
【００２１】
別の態様においては、この開示が、それぞれが所定量の医薬物質を保持するべく構成された複数の医薬物質容器と、それぞれの医薬物質ディスペンサが医薬物質容器の１つと結合された複数の医薬物質ディスペンサと、各ディスペンサによる医薬物質の計量分配をコントロールするコントローラとを含む医薬物質生産デバイスを提供する。計量分配された医薬物質から組み合わせ医薬品が生産される。
【００２２】
さらに別の態様においては、この開示が、１つまたは複数の医薬物質を入れるためのボトル・キャップを提供し、このキャップはボトル上に嵌めるべく構成されており、前記キャップは、破ることができるシールとキャップの下の間に形成された空間内に１つまたは複数の医薬物質を入れており、それにおいて、使用時には、前記破ることができるシールが、キャップの賦活時に孔が開けられるか、あるいはそのほかの形で開かれ、それによってキャップの下に入れられていた医薬物質がボトル内に入れられている液体の中に空けられる。
【００２３】
さらに別の態様においては、この開示が、バルク量の医薬物質を保持するためのカートリッジを提供する。このカートリッジは、一意的な結合エレメントを含み、当該結合エレメントは、医薬物質カートリッジの結合エレメントに適応するエレメントを有する医薬物質製剤デバイスと結合するべく構成されている。この一意的な結合エレメントは、カートリッジ内に入れられている医薬物質を識別するための一意的なマシン可読表示を含むことができる。
【００２４】
別の態様においては、この開示が、特定の患者のための最適組み合わせ医薬品を予測する方法を提供し、当該方法は、プロセッサによって、その患者に関係する情報およびそのほかの、たとえば薬理ゲノミクス、天候、ＣＤＣおよびその患者にとって一意的でないそのほかの情報源から広範にわたる関連情報を受け取ることと、受け取った情報に基づき、その特定の患者のために、プロセッサによって、最適な医薬物質の選択、組み合わせ、および投薬量、およびそのほかの、医薬物質を服用するタイミング、異なる医薬物質のテーパリングおよび階層化、およびそのほかのモダリティを含む予防または治療法のレジメンの側面を予測することを含む。
【００２５】
さらに別の態様においては、この開示が、特定の患者のための最適組み合わせ医薬品を予測するためのコンピュータ・プログラムをエンコーディングしている非一過性のコンピュータ可読媒体を提供し、当該コンピュータ・プログラムは、プロセッサ上において使用可能な、患者に関係する情報およびそのほかの関連情報を受け取るため、および前記受け取った患者情報に基づき、その特定の患者のために、プロセッサによって、最適な医薬物質の選択、組み合わせ、および投薬量を予測するための第１のプログラム・インストラクションを含む。
【００２６】
別の態様においては、この開示が、第１の医薬物質の複数の離散的ユニットおよび第２の医薬物質の複数の離散的ユニットを含む組み合わせ医薬品を提供する。
【００２７】
さらに別の態様においては、この開示が、個別の患者のための最適治療プロトコルを予測する方法を提供し、当該方法は、プロセッサによってその患者に関係する情報を受け取ることと、および前記受け取った患者情報に基づき、その特定の患者のために、プロセッサによって、最適治療プロトコルを予測することとを含む。
【００２８】
さらに別の態様においては、この開示が、医薬品の経皮引き渡しのためのパッチを提供し、当該パッチは、それぞれが所定量の医薬品を入れている複数の医薬物質コンパートメントと、前記医薬物質コンパートメントのそれぞれからの医薬物質のリリースをコントロールするためのコントローラとを含む。
【００２９】
さらに別の態様においては、この開示が、連動して処方することができるそのほかの標準的な薬剤とともに個別化された錠剤内の医薬物質／用量等々についての、または標準的な薬剤のみの、たとえばプロプラエタリ／非ジェネリック錠剤の情報を臨床医／処方医が送信することを可能にする。この情報およびタイミング情報が、服薬遵守、固守の備忘合図が患者および／または介護者に提供されるように、患者に向けて電子的に、クラウド、ウェブ／ＷｉＦｉ等々を通じて、携帯電話またはタブレット等のデバイスへ、またはベッド脇またはバスルームのシンクの表示器またはデバイスまで送信され、それに、個別化された薬剤およびそのほかの薬剤を『いつ』、どのように服用するか、たとえば食物とともに服用すること等の情報を持たせる。
【００３０】
デバイス／システムは、『なぜ』等の教育資料、たとえばスタチンに関する情報、医薬物質についての明細、それの薬剤クラス、可能性のあるそれの恩典およびリスク、さらには患者が治療されている状態（高コレステロール）についての情報も擁することが可能である。この教育的情報は、埋め込まれているか、またはリンクされているビデオ／アニメーション、ウェブリンク、テキスト、オーディオ、またはそのほかの、薬剤を熟知するようになり、服薬遵守、フィードバックを潜在的に強化する教育的『ゲーム』を含めた任意の形式の情報を含むことが可能である。
【００３１】
これは、服薬遵守／固守の追跡を可能にし、固守に関するフィードバックを患者および介護者に与え、オプションとして、患者が子供の場合にはその母親に、その患者がいつ服用したか、または１つまたは複数の用量を服用しなかったかをリアルタイムでテキスト表示するか、またはそのほかの形で知らせることを可能にする。この追跡は、『用量服用完了』のマニュアル入力を介して、すなわち携帯デバイス、スマート−フォンのアプリケーション、または任意数の医療ディスペンサ（クラウドまたはそのほかのシステムを介してアプリケーションと通信する、フィードバックおよびこのアプリケーション内に記述されている要素に基づいて、錠剤、液体（すなわち、眼科の点眼滴）、パッチ、またはそのほかの計量分配の形式において適切な医薬物質および用量を計量分配することが可能なディスペンサを含む）のいずれかを介して行うことが可能である。患者のデバイスまたは複数のデバイス上の『アプリケーション』は、ウェアラブル・デバイス／外部デバイスの情報（すなわち、バイタル・サインまたは血糖値）の統合、および主観的な症候および副作用の入力および記録を可能にすることができる。これは、フィードバックがさらに、将来的な個人用または個別化された薬剤または標準的な医薬物質レジメンの投与に情報を与えることを可能にする。
【００３２】
この開示のさらに別の態様においては、臨床医が、経験的な、または一次的な投与の推奨とは異なるものとして、プログラムされた／反復的な『スマート処方』を行うことを選択できる。これは、臨床医が、たとえば、低い用量の血圧剤（ベーター−ブロッカー等）を処方し、実際の血圧測定値を追跡して、個別化された錠剤または標準的な錠剤の次のバージョンにおいてＢＰ結果に基づいて反復することを可能にする。この反復は、オプションとして、以前の埋め込まれた／処方された指示／ガイドライン／プロトコルに基づいて『自律的に』行われることが可能である。たとえば、夕刻のＢＰが目標を超えている場合には、錠剤が現場で作られるときに同時に、または中央の、または地方の薬局から次のバージョンが出荷されるか、または送られるときのいずれかにおいて、ベーター−ブロッカーまたは追加の抗高血圧薬の夕刻の用量を個別のレジメン（すなわち、標準的な（タブレットまたはそのほかの形の）薬剤）に追加することが可能である。また、主観的な症候または反応、たとえばエネルギ・レベルにおける変化、頭痛、体重の増加または体重の減少、いらいら、頻度またはそのほかの主観的な症候または反応もまた、スマート処方の生成において使用することができる。
【００３３】
処方および指示および関連する決定ツリー・タイプの規則ベースのアルゴリズムを選択（すなわち、決定ツリーのテンプレートから、またはそのほかの場合では既存のアルゴリズム、決定ツリー、プロトコル等から選択）すること、修正すること、または提供する臨床医が完全に起草することが可能である。その種の実施態様は、用量／医薬物質の組み合わせの選択、および個別化された組み合わせ錠剤の生産の完全に自発的な修正を部分的に可能にする。
【００３４】
別の態様においては、最適化について述べたとおりの患者に関する獲得された情報（患者の個人的な属性、およびデータ）、個別化された予防的および治療的介在の予測および推奨を利用して『早期警告システム』を提供することが可能である。このようにして、信号および傾向（急性および長時間にわたって（数日から数ヶ月にわたって）生じる、たとえば体重の変化、挙動の変化（たとえば、咳の増加、睡眠における変化）、多様な活動レベルにおける変質、および多様な（たとえば、体液の内部または外部モニタ等から測定される）生理学的測度における変化または測定可能な徴候）が、患者のための医療の評価を獲得する『フラグ』（システムが、患者の属性および急性事象の情報、または早期病変（癌、感染症、またはそのほかの病理）の徴候に基づき、可能性としてはデータベース、予測アルゴリズム、人工的に強化された分析、および利用可能なそのほかの手段を含む多様な手段によって有意に高まった尤度を示す、たとえば、悪性腫瘍の早期の徴候（体重の減少、バイオマーカーにおける変化を含むことがある）またはそのほかの未決定の急性事象（脳卒中、心筋梗塞））を提供することができる。この開示の中に述べられているとおりの療法モダリティの提案に使用されるシステムは、同様に、患者および／または介護者、医療評価が必要となりがちな臨床プロバイダ、または健康管理システムに通知を行うことが可能である。多様な自動車センサをモニタし、サービスが必要であることを示す『エンジン点検』ライトを作動することが可能な自動車システム（ゼネラル・モータースによる『Ｏｎｓｔａｒ（オンスター）』システム等）間におけるものと同様に、この種の医療システムもまた、健康管理プロバイダ、家族、９１１緊急サービス等に知らせることが可能であり、急性または緊急事象が発生した場合には、ＥＭＳ／救急車から、適切な介在についてシステムを介して患者に提供さえるデータまでの範囲にわたり、状況に応じて救急室はどこであるかということから、利用する特定の治療法（医薬物質またはそのほか）に至るまでの範囲にわたる、多様な応答を作動させる。
【００３５】
一例とし述べれば、個人に関係する複数のモダリティが時間にわたってモニタされ、患者の属性（年齢、性別、遺伝的体質、被曝等）に基づいて、多様な予測分析（および多様なレベルの敏感度のセット（たとえば、特定の急性事象を有する尤度について１０％対２５％または７５％の尤度）または新しい診断）を介して警告を行うことが可能である。これは、たとえば長い間喫煙を続けている個別の患者において有用となる可能性がある。携帯電話を介した、患者がベースラインより高いレベルの咳をしていたこと、およびベースラインの呼吸レートにおける検出可能な変化が存在していたことの検出と結合される情報は、緩やかな体重の減少を示す。血液バイオマーカー、酸素飽和、またはそのほかの値をシステムによって検査し、情報に基づいて、潜在的な肺の病理のための評価（たとえば、肺癌の早期検出）を受けることを患者に提案する。その種のシステムは、かすかな変化が、肺またはそのほかの悪性腫瘍と診断される患者には、より一般的に生じている、より進んだ段階における診断ではなく、はるかに早期の診断（たとえば、段階Ｉの癌）を導くことを可能にできる。同様に、旅行の履歴、および血液パラメータの多様な測定値、バイタル・サイン等と組み合わされる低グレードの熱の症候は、マラリアの症候を示唆することがあり、そのほかの方法では症候がより明らかになるか、または持続性になるまで遅延されることがある医療評価および精密検査を喚起することができる。同様に、外部のデバイスまたは移植されたデバイスによって検出される多様な心不整脈を頻繁にモニタすることができ、遺伝的体質および挙動を含む患者の既知の属性にとともに、かつ可能性としては、『クラウド・ソース』（多数の患者のデータ・セットおよびモニタリングから獲得される）情報から、患者が完全な冠状動脈閉塞症およびその後に続く心筋梗塞を有することになるリスクが非常に高いことを示すことができる。システムは、テキスト、携帯電話のアプリケーション、またはそのほかのモダリティを含む多様な手段によって、患者、患者の家族／介護者、臨床医師、または介護チームに対して、臨床事象が切迫したことまたは新しい診断（たとえば、糖尿病、インフルエンザ、または任意の病理）を通知することが可能である。これは、患者に、追加の評価（医療施設への指示を含むことができる）、治療ガイダンス（たとえば、未解決の心筋梗塞の徴候を呈している患者のためのアスピリン）のための手段（および、臨床的緊急度に応じてフォローアップするべき場所について提供される個人情報）を与えることになる。
【００３６】
これまで論じてきた特徴、機能、および利点は、この開示の多様な実施態様において独立に達成されること、あるいはさらに別の実施態様内において組み合わせることが可能であり、それらについての詳細は、以下の説明および図面を参照して理解することが可能である。
【００３７】
この開示のそのほかのシステム、方法、特徴、および利点については、以下の図面および詳細な説明を考察するとき、当業者に明らかであるか、あるいは明らかになるであろう。すべてのその種の追加のシステム、方法、特徴、および利点は、この明細書の中に含まれること、この開示の範囲内に含まれること、および付随する特許請求の範囲によって保護されることが意図されている。
【００３８】
本発明のさらなる特徴および利点は、添付図面を参照した以下の詳細な説明から明らかになるであろう。なお、図面においては、類似の部品に類似の番号が使用されている。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】この開示の実施態様による、特定の患者のための最適組み合わせ医薬品を予測するためのシステムを図解したブロック図である。
【図２】この開示の実施態様による、特定の患者のための多数の成分医薬物質のそれぞれの最適な選択、組み合わせ、および投薬量の予測を可能にする方法およびシステムについて図解したフロー図である。
【図３】この開示の実施態様による組み合わせ医薬物質生産デバイスを図解したブロック図である。
【図４】この開示の２つの実施態様による、カプセルに医薬物質を充填する方法を図解したフロー図である。
【図４Ａ】この開示の２つの実施態様による、カプセルに医薬物質を充填する方法を図解したフロー図である。
【図５】この開示の実施態様による組み合わせ医薬物質生産デバイスを図解したブロック図である。
【図６】この開示の実施態様による医薬物質カートリッジを図解した説明図である。
【図７】図７ａは、この開示の実施態様による医薬物質の組み合わせを入れる食用に適した基材を図解した説明図である。図７ｂは、この開示の実施態様による組み合わせ医薬品を入れるボトル・キャップおよびボトルを図解した説明図である。
【図８】この開示の実施態様による、特定の患者のための最適組み合わせ医薬品を予測するためのシステムを図解したブロック図である。
【図９】この開示の実施態様による複数の医薬品を入れる経皮パッチを図解した説明図である。
【図１０】この開示の実施態様による、特定の患者のための最適組み合わせ医薬品を予測するための方法を図解したフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
ここで使用される場合の用語『予測』または『予測する』には、特定の患者のための最適な医薬物質の組み合わせおよび投薬量、すなわち個別化された薬物治療または治療プロトコルといった治療プロトコルの決定、推奨、ガイド、提案、または選択を行うべくインテリジェントな証拠ベースのガイダンスを提供することを含むことが意図されている。用語『予測』は、また、患者のフィードバック情報または参照情報を利用した最適な医薬物質の選択、組み合わせ、および投薬量を含めることもでき、いいかえるとこのシステムは、将来の予測が引き続いてより正確になり、かつその患者またはそのほかの患者に対して適合されるように『学習』することができる。
【００４１】
また用語『患者』は、人間の患者および人間以外の動物の患者の両方を含むことができる。
【００４２】
用語『医薬物質』は、この開示全体を通じて使用される場合、任意形式の調合薬剤、栄養剤、栄養補助食品、ビタミン、ミネラル、機能性食品、およびこれらの類を含む。『医薬物質』は、急性または慢性疾患の治療／療法のため、予防および疾患防止のためはもとより、健康の増進、長命、および包括的な『ウェルネス』のために使用することができる。
【００４３】
以下の説明が、概して、ある意味で最適医薬物質選択、組み合わせ、および／または投薬量を参照しているが、当業者であれば、最適治療プロトコルおよび／または治療の組み合わせの予測および／または提案に本発明が好都合に使用できることを容易に理解するであろう。限定ではなく例として述べるが、治療プロトコルは、特定の食餌またはエクササイズのレジメン、提案される理学療法プログラム、提案される移植、デバイスまたは提案される医療行為、手術もしくは外科手術、または医薬物質または複数の医薬物質を含むことができる。
【００４４】
さらにまた、この開示は、医薬物質の選択、組み合わせ、および投薬量に言及している。当業者であれば、『投薬量』が全体の組み合わせ医薬品の投薬量のみではなく、組み合わせ医薬品を構成する各成分医薬物質の投薬量も指すことを容易に理解するであろう。
【００４５】
以下の説明においては、これの一部を形成する添付図面を参照するが、それにおいては、この開示の多様な実施態様が図解の手段として示されている。ここで理解されるものとするが、このほかの実施態様が利用されることもあり、この開示の範囲から逸脱することなく変更が行われることは許される。
【００４６】
本発明の多くの実施態様は、プログラマブル・コンピュータによって実行されるアルゴリズムとともに推論エンジン（ｈｔｔｐ：／／ｅｎ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ｉｎｆｅｒｅｎｃｅ＿ｅｎｇｉｎｅ）のエレメントを含むコンピュータ実行可能インストラクションの形式を取ることができる。関連分野の当業者は認識するであろうが、本発明は、そのほかのコンピュータ・システム構成を用いても同様に実施することが可能である。本発明の特定の態様は、明確にプログラムされ、構成され、または建造されて、以下において述べられるところのコンピュータ実行可能アルゴリズムの１つまたは複数を実行する専用コンピュータまたはデータ・プロセッサ内において具体化することが可能である。したがって、用語『コンピュータ』は、ここで包括的に使用されるとき、任意のデータ・プロセッサを指し、かつインターネット・アプライアンス、ハンドヘルド・デバイス、パーム−トップ・コンピュータ、ウェアラブル・コンピュータ、セルラまたは携帯電話、マルチ−プロセッサ・システム、プロセッサ−ベースまたはプログラマブル消費者エレクトロニクス、ネットワーク・コンピュータ、ミニコンピュータ、およびこれらの類を含む。
【００４７】
本発明は、タスクまたはモジュールが通信ネットワークを通じてリンクされているリモート・プロセッシング・デバイスによって実行される分散コンピューティング環境においても実施することが可能である。それに加えて、本発明は、インターネット−ベースまたはクラウド・コンピューティング環境において実施されることが可能であり、それにおいては、コンピュータもしくはそのほかのデバイスに共有のリソース、ソフトウエア、および情報をオンデマンドで提供することができる。分散コンピューティング環境においては、プログラム・モジュールまたはサブルーチンが、ローカルおよびリモートのメモリ・ストレージ・デバイスの両方に置かれることがある。以下において説明する本発明の態様は、磁気的および光学的可読リムーバブル・コンピュータ・ディスク、固定磁気ディスク、フロッピーディスク（登録商標）・ドライブ、光学ディスク・ドライブ、光磁気ディスク・ドライブ、磁気テープ、ハード・ディスク・ドライブ（ＨＤＤ）、ソリッド・ステート・ドライブ（ＳＳＤ）、コンパクト・フラッシュ、または不揮発性メモリを含むコンピュータ可読媒体上にストアすること、または分散されることはもとより、ネットワークにわたって電子的に分散されることがある。本発明の態様に特定したデータ構造およびデータの送信もまた、本発明の範囲内に囲い込まれる。この中に提供されているデバイスまたは構成要素間の通信は、デバイス間の通信を可能にする多くの有線または無線ネットワークを介して達成することができ、それにはローカル・エリア・ネットワーク（ＬＡＮ）、ワイド・エリア・ネットワーク（ＷＡＮ）、インターネット、無線ＬＡＮ、Ｗｉ−Ｆｉ、モバイル・デバイス・ネットワーク、ＩＥＥＥ  ８０２．１１、ＧＳＭ（登録商標）、ＧＰＲＳ、ＵＭＴＳ、ＷＭＡＮ、ＢＷＡ（ＬＭＤＳ、ＷｉＭＡＸ、ＡＩＤＡＡＳ、およびＨｉｐｅｒＭＡＮ）、３Ｇおよび４Ｇ通信プロトコル、ブルートゥース（Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標））、またはそのほかの、当業者に周知の任意のネットワーク・アレンジメントおよび／またはプロトコルが含まれる。
【００４８】
図１は、この開示の第１の例示的な実施態様による特定の患者のための最適組み合わせ医薬品を予測するためのシステムを図解している。コンピュータ１０２は、特定の者に対して固有の患者情報１１０を受け取る。コンピュータ１０２は、プロセッサ１０４およびコンピュータ可読メモリ１０６を含むことができる。患者情報１１０は、特定の者についての任意の生理学的または一般的健康情報をはじめ、特定の医薬物質についての情報を含むことができる。患者情報１１０は、限定ではなく例として示すが、次に挙げる個人に関する情報を含むことができる：すなわち、体重；身長；年齢；性別；肥満指数；代謝；腎臓機能；血液化学、バイオマーカー、肝臓酵素；プロテオミクス、発現プロファイリング、画像データ（すなわち、ＣＴ／ＭＲＩ／超音波検査から）、薬物動態；疾病に関するリスク・ファクタ；現在の薬剤；そのほかの薬剤；１つまたは複数の薬剤に対する以前の副作用の履歴；部分的または完全なゲノムＳＮＰスクリーニング・データ；薬理ゲノミクス／遺伝薬理学プロファイルの分析；既知および計算による／予測による医薬物質−医薬物質相互作用および医薬物質−食餌またはそのほかの既知の相互作用；全体または部分的ゲノム解析；ビタミン欠乏症；食餌；薬物アレルギおよび／または過敏性；環境性、トキシン、またはそのほかのアレルギ履歴；患者の医療履歴、診断情報；エクササイズ活動；睡眠活動；組織発現プロファイリングホルモン・サイクル、バイオマーカー情報、挙動履歴、トキシンおよびそのほかの環境要因に対する曝露または潜在的曝露（放射能に対する曝露等を含む）を含めた地理上の履歴、服薬遵守の履歴、放射線学的／撮影情報、人口統計学情報；患者の医療履歴；診断情報；エクササイズ活動；月毎生殖周期；睡眠活動；組織発現プロファイリング、ジオロケーション、ソシアル・ネットワーク、消費者情報、習慣、生理学的データ、ＥＥＧ情報、挙動履歴、地理上の履歴、放射能に対する曝露を含めたトキシンおよびそのほかの環境要因に対する曝露または潜在的曝露、服薬遵守の履歴および身体測定デバイスからのパーソナリティ・テスト、および／またはパーソナリティ・テスト（すなわち、マイヤーズ・ブリグまたはそのほかの心理学的評価またはテスト）。その種のシステムおよび時間を経て獲得された情報（たとえば、傾向および変化）は、予測モデリングとともに、通常に診断されるより（たとえば、悪性腫瘍、感染症、糖尿病、およびそのほかの医療状態）、可能性としてはより早期の段階において多様な病理の早期診断を可能にすることができる情報を患者および／または介護者、臨床医、およびそのほかのプロバイダに通知する早期警告システムとして利用することが可能である。
【００４９】
情報が、その後、提案される介在（たとえば、緊急処置室への指示、または可能性のある切迫した心筋梗塞のセッティングにおけるアスピリンの服用の指示）について個別の患者／介護者に対して引き渡される。
【００５０】
患者情報１１０は、さらに、患者のエクササイズ活動（たとえば、歩数計によって測定される）、月毎生殖周期（女性の場合）、睡眠の習慣および睡眠の追跡を含む全般的な活動（たとえば、睡眠の多様な段階における時間）、規則的または継続的に測定される多様な離散的な、たとえば、限定ではないが、バイタル・サイン（たとえば、心拍数、呼吸、体温、血圧、脳の記録（たとえば、ＥＥＧ信号））および検査ラボ要素（たとえば、血糖値、ホルモン・レベル、プロテオミクス、およびバイオマーカー・データ）を含む生理学的データについての情報を含むことができる。患者情報１１０は、さらに、ソシアル・ネットワークおよび／またはクレジット・カード、ジム活動、および支出活動から受け取られる情報を含むことができる。その種の情報は、たとえば、ネットワークを介してコンピュータ１０２と通信することができるデバイス、コンピュータ、サーバ等から受け取ることができる。
【００５１】
バイオマーカー情報は、限定ではなく例として述べるが、血液、尿、汗、唾液、またはそのほかの身体組織、バイオプシー、または体液のうちの１つまたは複数とともに、または単独で測定されるタンパク質、炭水化物、アミノ酸、およびそのほかの化学物質および分子からの情報を含む。
【００５２】
患者情報１１０は、さらに、限定ではなく例として述べるが、次に挙げる内容に関係する情報を含むことができる：すなわち、人口統計学、居住場所、位置関係（たとえば、マニュアル入力またはＧＰＳ対応携帯電話またはそのほかのＧＰＳ対応デバイスを介して追跡されるＧＰＳから、または任意のそのほかの位置取り込み手段から直接獲得される）、職業、環境的な曝露（場所の履歴によって情報が得られることがある）、医療履歴、診断、規則ベースおよび証拠ベースの薬剤、組織発現プロファイリング、放射線画像データ、およびプロテオミクス。
【００５３】
患者情報１１０は、さらに、限定ではなく例として述べるが、患者の以前の医療および家族の医療履歴、および／または疾病状態、現在の薬剤、およびすべての利用可能な薬剤、栄養補助食品、および食餌に関する情報を含むことができる。さらにまた患者情報１１０は、患者の電子医療記録（ＥＭＲ）または患者の健康記録（ＰＨＲ）内にストアされている情報を含むことができる。
【００５４】
患者情報１１０は、入力／出力（『Ｉ／Ｏ』）インターフェースを介してマニュアルでシステム１００に入力することができ、当該Ｉ／Ｏインターフェースは、キーボード、タッチスクリーン、またはそのほかの、書き取りおよび発語認識によるものを含めた任意の既知のＩ／Ｏインターフェースを含むことができる。また患者情報１１０は、直接測定されて自動的にコンピュータ１０２に入力されることもある。コンピュータ１０２は、いくつかのカテゴリの患者情報１１０を測定する外部の測定デバイス１１２から患者情報１１０を受け取ることができる。たとえば、コンピュータ１０２は、外部の測定デバイス１１２によって、たとえば患者の血液、尿、組織、およびこれらの類から直接測定された情報を受け取ることができる。外部の測定デバイス１１２は、移植されているか、または一時的に移植されるデバイスおよび血糖値モニタ等のセンサ、摂取可能なデバイス、恒久的または過渡的に配置される表皮性の、または移植される電子機器、マイクロ−ロボット、無線通信能力を有するワイヤレス・ピル（たとえば、インテリジェント・ピル（『ｉＰｉｌｌ』）、およびこれらの類を含むことができる。
【００５５】
受け取った患者情報１１０に基づいて、プロセッサ１０４が、特定の患者のための最適医薬物質選択および組み合わせを、各成分医薬物質の投薬量を含めて予測する。プロセッサ１０４は、さらに、参照情報１１４を受け取ること、および／またはそれにアクセスすることができる。参照情報１１４は、患者情報を種々の医薬物質の最適選択、組み合わせ、および／または投薬量に関連付ける情報を含んでいる。参照情報１１４は、外部の測定デバイス１１２から受け取った情報を含めて特定の患者について以前に受け取った患者情報１１４を含むことができる。
【００５６】
システム１００は、さらに、コンピュータ１０２内に、たとえばコンピュータ可読メモリ１０６内に提供すること、またはどこか別の場所に置かれてコンピュータ１０２がアクセス可能な１つまたは複数のデータベース（１つまたは複数）１０８を含むことができる（たとえば、データベース１０８は、任意のネットワークまたはそのほかの周知のコンピュータ通信の形式を介してコンピュータ１０２にアクセス可能な複数のデータベースから引き出される情報からまたは個別の情報の断片から構成することができる）。データベース１０８は、受け取った患者情報１１０をストアすること、さらには患者情報を種々の医薬物質の最適な選択、組み合わせ、および／または投薬量に関連付ける情報参照情報１１４をストアすることができる。たとえばデータベース１０８は、患者情報を種々の医薬物質の最適な選択、組み合わせ、および／または投薬量に関連付ける情報参照情報１１４をストアしているテーブルを含むことができる。コンピュータ１０２が特定の者についての患者情報１１０を受け取ったとき、その受け取った患者情報１１０を、データベース１０８内にストアされている参照情報１１４と比較して、最適（または最適と推定された）組み合わせ医薬品を予測することができる。
【００５７】
たとえばコンピュータ１０２が、『患者Ａ』という特定の者について次の患者情報１１０を受け取ったとする：すなわち、性別は男性；年齢は５９歳；ＢＭＩは２０、体重は１６５、除脂肪体重は１２４、現在の薬剤はコーマディン、アテノロール（ベーター−ブロッカー）、およびヒドロクロロチアジド（利尿剤）。患者Ａはまた、店頭でベビー・アスピリンも処方され、かつジェネリックの制酸薬（シメチジン）も服用している（日常的に合計で５つの薬剤）。その後コンピュータ１０２は、その患者にとって最適な医薬物質の選択、組み合わせ、および投薬量を決定するために、データベース１０８内に、たとえばルックアップ・テーブル、組み合わせバイオインフォマティクス、またはそのほかの医療−臨床情報システム（集合的に、ルックアップ・テーブルと呼ぶ）の形でストアされているとすることができる参照情報１１４に、受け取った患者情報１１０のそれぞれのカテゴリについてアクセスし、その受け取った患者情報１１０と、あらかじめストア済みの参照情報１１４とを相関させることができる。たとえばルックアップ・テーブルは、コーマディン、アテノロール、ヒドロクロロチアジド、ベビー・アスピリン、およびシメチジンの医薬物質−医薬物質相互作用効果に関係するあらかじめストア済みの参照情報１１４を有することができる。ルックアップ・テーブルは、たとえば、特定の医薬物質が組み合わされるか、または一緒に服用されたときに相加効果または相殺効果を有することを示す参照情報１１４を含むことができる。それに加えてルックアップ・テーブルは、最適な医薬物質の選択、組み合わせ、および特定の医薬物質の投薬量が、部分的に、患者の年齢、体重、性別、ＢＭＩ、遺伝的体質、腎臓機能、肝臓機能、および／または患者情報１１０の任意のそのほかのカテゴリに依存することを示す特定の参照情報１１４を含むことができる。この場合においてコンピュータ１０２は、ＢＭＩが２０であり、速い代謝レートを伴う５９歳の男性の患者についての組み合わせとして、処方される医薬物質の最適な選択、組み合わせ、および投薬量を予測することができる。
【００５８】
同様に、ルックアップ・テーブルは、ここにリストされている患者情報１１０の任意のカテゴリはもとより、そのほかの、患者のための適切な医薬物質投薬量を予測する上で有用となり得る患者情報についての参照情報１１４を含むことができる。たとえば、ルックアップ・テーブルは、凝固測定に関係する参照情報１１４（たとえば、プロトロンビン時間（ＰＴ）および／または部分トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ））およびＳＮＰ遺伝子プロファイル、または完全ゲノム・シーケンス情報を含むことができる。したがって、患者Ａのための最適投薬量を、これらのファクタをはじめ、前述した患者情報に基づいて予測することができる。
【００５９】
１つの実施態様においては、ルックアップ・テーブル内にストアされている情報のカテゴリのそれぞれに異なる重み付け値を与えることができる。たとえば、医薬物質−医薬物質相互作用情報は、人の身長についての情報より、最適な医薬物質の組み合わせの予測においてより多くの関連性を有すると見てよい。したがって、医薬物質−医薬物質相互作用情報には、『身長』情報に割り当てられるより大きな『重み』を割り当てることができ、プロセッサ１０４は、最適な医薬物質の選択、組み合わせ、および投薬量を予測するときにそれを考慮に入れることになる。
【００６０】
特定の患者についての予測された最適な医薬物質の組み合わせは、コンピュータ１０２から表示器１２０に向けて出力することができる。その種の実施態様においては、治療の専門家（たとえば、内科医、ナース−プラクティショナ、またはそのほかの処方専門家）が、その後、予測された最適な医薬物質の選択、組み合わせ、および投薬量を見ることができ、続いてその患者についての予測された最適な医薬物質の選択、組み合わせ、および投薬量の処方、承認、修正、またはそのほかの変更を行なうことができる。現場実務者は、その予測された医薬物質の選択、用量、および組み合わせの情報を与えた患者情報１１０および／または参照情報１１４のソース（たとえば、臨床的なガイドライン、データ・セット、証拠、測定されたデータ等）を、オプションとして、より深く調べることができる。予測された最適な医薬物質の選択、組み合わせ、および投薬量が基礎を置く患者情報１１０および／または参照情報１１４は、表示器１２０に出力することができる。たとえば、プロセッサ１０４が、その特定の患者のＳＬＣＯ１Ｂ１遺伝子変異体に基づいて、コレステロールを下げるスタチンの用量および選択をＹＹＹから予測された最適な医薬物質ＺＺＺに変更することを推奨した場合に、現場実務者は、（たとえば、表示器１２０に提供されるところの）遺伝子情報をはじめ、その特定の予測をサポートする要約または完全な主要文献ならびに発表およびそのほかの証拠を含んでいることがある参照情報１１４にアクセスすることができる。たとえば、非特許文献５を参照されたい。
【００６１】
受け取った患者情報１１０およびそのほかの関連情報に基づいて最適な医薬物質の選択、組み合わせ、および投薬量を予測するためのそのほかのテクニックを本発明とともに使用してもよい。それらには、システム生物学およびシステム医療の方法を含めることができる。たとえば、本発明のシステムおよび方法の中で周知の人工知能（ＡＩ）システム、テクニック、およびアルゴリズムを適合させて使用し、最適な医薬物質の組み合わせおよび投薬量を予測することができる。これは、推論エンジンの形式とすることができる。同様に、本発明のシステムおよび方法の中で周知のサーチおよび最適化方法論、統計的学習法、人工ニューラル・ネットワークおよびコントロール・ロジック・システム、テクニックおよびアルゴリズムを適合させて使用し、最適な医薬物質の選択、組み合わせ、および投薬量を予測することができる。タング（Ｔａｎｇ）ほかの特許文献１は、参照によってそれのすべてがこれに援用されるが、ニューラル・ネットワーク医薬物質推定を提供し、本発明のシステムとともにそれの原理を利用して最適な医薬物質の選択、組み合わせ、および投薬量を予測することができる。
【００６２】
多様な種々のソースからの広汎かつ殆ど無制限の多様な参照情報１１４（任意形式で構造化されるか、または構造化されずに存在し得る）は、コンピュータ１０２によってアクセスされ、患者情報１１０とともに、最適な医薬物質の選択、組み合わせ、および投薬量を予測するべく利用することができる。参照情報１１４は、データベース形式で存在することができ、ダウンロードしてデータベース１０６内にストアすること、および／またはインターネット等のネットワークにわたって別々の場所に分散させ、ストアすることができる別々の情報断片として存在することができる。参照情報１１４は、たとえば、天候（たとえば、喘息のため）や花粉量に関係する情報、疾病管理センタ（ＣＤＣ）の情報、医療診断および統計情報、薬理ゲノミクス・データベース、用量計算機、食品医薬品局（ＦＤＡ）からの情報、および任意のそのほかの、医薬物質に対する人の反応に影響を与える可能性のある情報を含むことができる。プロセッサ１０４は、したがって、患者情報１１０および参照情報１１４にアクセスし、医薬品の最適な選択、組み合わせ、および投薬量を、ＡＩまたはそのほかの『インテリジェント』コンピュータ方法およびアルゴリズムを利用して予測することができる。さらにまた、参照情報は、たとえば外部の測定デバイス１１２によって直接測定することができる患者フィードバック情報（たとえば、副作用情報、生理学的反応、心拍数、血圧、血糖値、睡眠持続時間および睡眠の質の測度、症候的軽減（たとえば、頭痛）等）を含むことができる。患者情報１１０は、患者によって報告される主観的な患者のフィードバック・データを含むことができる。たとえば、患者情報１１０は、患者が報告した、頭痛、胃痛、いらいら、エネルギのレベル、ムード、睡眠の質、または任意のそのほかの報告された症候または徴候に関係する情報を含むことができる。患者のフィードバック情報は、ＡＩまたは『インテリジェント』コンピュータが『学習』し、それが予測した最適な医薬物質の選択、組み合わせ、および投薬量を改善することを可能にする。
【００６３】
さらにまた、予測された最適な医薬物質の選択、組み合わせ、および投薬量は、特定の患者の電子医療記録（ＥＭＲ）１３０または、個別の薬局またはいくつかの薬局または薬局データベース１５０に送信することができ、そこにそれをストアすることができる。
【００６４】
患者情報１１０、外部の測定デバイス１１２、参照情報１１４、ＥＭＲ１３０、および／またはデータベース１５０は、周知の通信プロトコルを利用し、任意の周知の通信ネットワークまたはシステムを介してコンピュータ１０２に伝えることができる。それに加えて、システム１００は、これらの情報（はもとより、ネットワーク−アクセス可能なクラウド・ソースからの、またはそのほかの形の人口ベースの情報）のソースのいずれかからのフィードバックを利用して『学習』すること、および最適な治療的介在またはプロトコル、医薬物質の選択、組み合わせ、および投薬量をより正確に予測するか、または提案することができる。たとえばＥＭＲ１３０は、特定のＳＮＰを有する多くの患者が、特定の薬剤または薬剤の組み合わせに対して高い発生率で１つまたは複数の副作用も経験していることを示す情報を含むことができる。その種の場合においては、この情報をコンピュータ１０２に伝えることができる。コンピュータ１０２（プロセッサ１０４を含む）は、その後、この情報に基づいて『学習』し、したがって、ＥＭＲ１３０から受け取った情報を用いてデータベース１０８および／または参照情報１１４を更新することができる。この態様においては、プロセッサ１０４が、さらに最適予測を、ＥＭＲ１３０内の情報（たとえば、特定のＳＮＰを有している患者は、特定の薬剤または薬剤の組み合わせに対する副作用の発生率が高いという情報）に基づいて行なうことができる。
【００６５】
別の実施態様においては、予測された最適な医薬物質の選択、組み合わせ、および投薬量を、医薬物質生産デバイス１４０に直接出力することができ、その後それが、その特定の患者のために予測された最適な組み合わせ医薬物質を自動的に生産することができる。医薬物質生産デバイス１４０は、たとえば中央の医薬物質生産施設、地方の薬局、看護ホーム、住宅内の患者の場所、または任意のそのほかの場所に置くことができる。コンピュータ１０２は、医薬物質生産デバイス１４０内に組み込んでもよく、あるいは図１に示されているとおり、デバイス１４０の外に配置してもよい。コンピュータ１０２は、医薬物質生産デバイス１４０および／または患者の電子医療記録１３０と、デバイス間の通信を可能にする多くの有線または無線ネットワークを介して達成することができ、それにはローカル・エリア・ネットワーク（ＬＡＮ）、ワイド・エリア・ネットワーク（ＷＡＮ）、インターネット、無線ＬＡＮ、Ｗｉ−Ｆｉ、モバイル・デバイス・ネットワーク、ＩＥＥＥ  ８０２．１１、ＧＳＭ（登録商標）、ＧＰＲＳ、ＵＭＴＳ、ＷＭＡＮ、ＢＷＡ（ＬＭＤＳ、ＷｉＭＡＸ、ＡＩＤＡＡＳ、およびＨｉｐｅｒＭＡＮ）、３Ｇおよび４Ｇ通信プロトコル、ブルートゥース（Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標））、またはそのほかの、当業者に周知の任意のその他のネットワーク・アレンジメントおよび／またはプロトコルが含まれる。さらにまた、モジュール、データベース、デバイス、およびこれらの類の間において伝達される、ここに提供されているところの情報は、暗号化されて、ＨＩＰＰＡまたは類似の地域のプライバシー・ガイドライン、規則、および要件に完全に従ったプライベートかつ安全な態様で送信することができる。
【００６６】
別の実施態様においては、予測された最適な医薬物質のタイミングおよび投薬量を医薬物質計量分配デバイスに対して直接出力することができ、続いてそれが、すでに（ポータブル式、またはポータブル式でない）ディスペンサ内に入れられている特定の薬剤を、もっとも適切なタイミングにおいて特定の患者のために望ましい医薬物質（１つまたは複数）を自動的にリリースするか、または計量分配するか、または患者に通知する手段を介してそれを通知する。
【００６７】
図２のフロー図に示されているとおり、プロセッサ１０４は、特定の患者のための最適な組み合わせ医薬物質を構成する多数の成分医薬物質のそれぞれの最適な医薬物質の選択、組み合わせ、および投薬量を予測することができる。任意数の医薬物質（たとえば、図２の例においては医薬物質１乃至５）を、限定ではないが特定の時点および治療コースにおいて、特定の患者を治療するために組み合わされるべき最適医薬物質として選択（入力ブロック２１０において）することができる。これらの医薬物質は、ここに述べられているプロセスを通じて、すなわち受け取った患者情報に基づいて最適な医薬物質の選択および組み合わせを予測するプロセッサによって選択することができる。その代替として、これらの医薬物質が、処方医療専門家によって選択され、コンピュータ１０２に入力されることもある。
【００６８】
プロセッサ１０４は、選択された複数の医薬物質を受け取った後、組み合わされるべき各成分医薬物質の最適投薬量を（ブロック２２０において）予測する。関連分野において一般に知られているとおり、医薬物質は、しばしばほかの医薬物質と相互作用し、それによって効果の増強、効果の減少、または副作用をもたらす。さらにまた、食餌、体重、肝臓機能、腎臓機能、遺伝的属性、または任意のそのほかの、前述したとおりの患者情報１１０といった患者独特の生理学的特性および健康特性が、所定の医薬物質および／または医薬物質の組み合わせおよびそのほかの治療法に対するその特定の患者の反応のしかたに影響を及ぼすことがある。
【００６９】
プロセッサ１０４は、選択された組み合わせの中の各成分医薬物質についての最適投薬量を、患者情報１１０および／または参照情報１１４に基づき、たとえば図１に関して前述したとおりに、予測することになる。各成分について予測された最適投薬量（１つまたは複数）は、その後、医薬物質生産デバイスに対して（出力ブロック２３０において）出力され、それにおいてそれが、予測された最適な医薬物質の選択、組み合わせ、および投薬量を有する１つまたは複数の組み合わせ医薬物質に組み合わされる。
【００７０】
図３は、この開示の実施態様による組み合わせ医薬物質生産デバイス３００を示したブロック図を図解している。図１に関して前述したとおり、デバイス３００は、プロセッサ１０４から直接、特定の患者についての予測された最適な医薬物質の選択、組み合わせ、および投薬量を受け取るか、または認可プロバイダから医薬物質の選択、組み合わせ、および投薬量を受け取ることができる。たとえば、デバイス３００は、プロセッサ１０４（図１）から、最適な医薬物質の組み合わせに関係する情報を受け取るコントローラ３０２を含むことができる。コントローラ３０２は、デバイス３００に、プロセッサ１０４から受け取った情報に基づいて予測された医薬物質の組み合わせを生産させるコントロール回路を含むことができる。それに加えて、またはそれの代替として、医薬物質生産デバイス３００は、マニュアル入力された情報に基づいて医薬物質の組み合わせおよび投薬量を生産することができる。入力は、その患者のための臨床医、現場の健康実務者、または任意の認可プロバイダによって提供されることもある。たとえばコントローラ３０２は、ユーザ入力情報との通信を介して、たとえばＩ／Ｏインターフェースおよび外部または内部のコンピュータを通じて、生産する特定の医薬物質の組み合わせを受け取ることができる。１つの実施態様においては、デバイス３００が、電子フォーマットで提供することができる特定の患者の処方済みの薬剤リストから直接入力された情報に基づいて医薬物質の組み合わせおよび投薬量を生産することができる。
【００７１】
医薬物質生産デバイス３００は、プロセッサ１０４から、またはプロバイダから、予測された最適な、またはそのほかの形で所望の／処方された医薬物質の選択、組み合わせ、および投薬量を受け取る。医薬物質生産デバイス３００は、受け取った最適な医薬物質の選択、組み合わせ、および投薬量に基づいて、医薬物質を生産する。図３に示されているとおり、医薬物質生産デバイス３００は、それぞれ、医薬物質１、２、３を入れている複数の医薬物質カートリッジ（３１０ａ、３１０ｂ、３１０ｃ）を含むことができる。デバイス３００は、３つの医薬物質カートリッジ（３１０ａ、３１０ｂ、３１０ｃ）を含むとして図示されているが、それより多い、または少ない医薬物質カートリッジを、ここで述べている医薬物質生産デバイスとともに使用することができる。カートリッジ３１０は、デバイス３００内に取り外し可能に挿入することができる。それぞれのカートリッジは、それぞれのディスペンサ３１２に結合される。各ディスペンサ３１２にはバルブ３１４が配置されており、バルブが開かれると、それぞれのカートリッジ３１０から医薬物質が計量分配されることが可能になる。バルブは、各ディスペンサ３１２を通過する医薬物質の量を測定するためのメータを含むことができる。メータは、体積、重量、または任意のそのほかの量の測定単位で医薬物質の測定を行なうことができる。たとえば、実施態様においては、メータが、実質的に等しくサイズ設定された既知の量の単位の医薬物質の数を、それがバルブを通過するときに、たとえば、多様なベンダから商的に入手可能な光学式粒子カウンタを使用してカウントする。予測された最適な医薬物質の選択、組み合わせ、および投薬量を医薬物質組み合わせデバイス３００が受け取ると、デバイス３００は、各医薬物質（たとえば、医薬物質１乃至３）の適切な用量が、それぞれの医薬物質ディスペンサ３１２を通過することを、たとえばそれぞれのバルブ３１４を開くことによって可能にし、複数の医薬物質からなる医薬品を生産する。
【００７２】
医薬物質カートリッジ３１４は、粉末、固体、および液体の形式を含めた任意形式の医薬物質を入れることができる。１つの実施態様においては、医薬物質を『マイクロタブレット』、すなわち小さい、等しいサイズに設定された用量の特定の医薬物質とすることができ、各マイクロタブレットは、既知の投薬量の医薬物質を有する。マイクロタブレットは、概して球形の形状とすることができ、多様な態様で、たとえば医薬物質のフリーズ・ドライを行ない、その後、摂取可能なコラーゲンまたはそのほかの消化可能なバイオマトリクスのコーティングを適用することによって製造することができる。
【００７３】
それぞれの異なるマイクロタブレットのコーティングは、オプションとして異なる色（たとえば、識別のために）、人間の目に対して可視または不可視を変化させたパターン（たとえば、スポット、ストライプ、またはそのほかの、各マイクロタブレットを差別化する方法）を有することができる。これは、識別のためだけでなく、可能性としては、構成済みの多成分ポリピルの成分の決定および確認を行なう検証および規制段階においても役立つことになるであろう。
【００７４】
コーティングは、さらにまた、それぞれの所望の医薬物質成分について、差次的な医薬物質リリース（すなわち、ゆっくりした／『引き延ばされた』リリース形式）またはそのほかの形で、同一の組み合わせポリピル内のほかの成分と異なるか、または類似の医薬物質成分の薬物動態および分布を変化させることを可能にするために明確に定式化することができる。
【００７５】
コーティングは、さらにまた、異なる特性（たとえば、ｐＨ）の医薬物質が、医薬物質成分の相互作用を伴うことなく位置的に近い関係にあることを可能にするべく定式化することができる。
【００７６】
医薬物質生産デバイス３００は、さらに、デバイスを通って医薬物質キャリア３３０を運ぶコンベア３２０またはフィーダを含むことができる。医薬物質キャリア３３０は、医薬物質が液体、固体、または粉体形式のいずれであるかによらず、それのための周知の任意タイプのキャリアまたはパッケージとすることができる。図３に示されているとおり、医薬物質キャリア３３０は、ゼラチン・カプセルとすることができる。キャリア３３０が矢印の方向に運ばれるに従って、第１の医薬物質３１０ａ（すなわち、医薬物質１）のためのディスペンサの下の位置に到達する。予測されたか、または所望の投薬量の第１の医薬物質３１０ａがキャリア３３０内に計量分配される。その後キャリア３３０は、次の（医薬物質２のための）ディスペンサまで運ばれ、それにおいては、予測された最適投薬量の第２の医薬物質３１０ｂをキャリア３３０内に計量分配することができる。キャリア３３０は、予測されたか、または所望の／処方された最適な医薬物質の選択、組み合わせ、および投薬量に応じて、必要に応じた数のディスペンサのところに運ばれ、適切な投薬量の各医薬物質がキャリア３３０内に各ディスペンサから計量分配される。予測された医薬物質の組み合わせがキャリア３３０に充填された後は、それがキャリア・シーラ３４０まで運ばれ、そこでキャリア３３０がシールされ、さらに任意の所望の刻印またはマーキングがキャリア３３０に提供される。刻印およびマーキングは、限定ではないが、患者の名前、イニシャル、またはそのほかの表示、キャリア／錠剤に意図されている服用／摂取されるべき日付／曜日、バーコード、ＱＲコード（登録商標）、またはそのほかの、任意数の読み取りデバイスによって読み取ることが可能なコード化されたマーキングを含むことができる。たとえば、ジョン・Ｒ・スミス（Ｊｏｈｎ  Ｒ．Ｓｍｉｔｈ）という名前の患者のための個別の錠剤上のプリントを、『Ｊｏｈｎ  Ｒ．Ｓｍｉｔｈ  ８／０４／２０１２  朝』と読み取ることができるＱＲコード（登録商標）またはバーコードのデータを用いてエンコードすることができる。エンコードされたデータ（たとえば、バーコードまたはＱＲデータ）は、任意の周知の暗号化テクニックを使用して暗号化することができる。暗号化は、権限を与えられた人員だけが、暗号化された情報を読み取るために必要とされる『鍵』へのアクセスを有することから患者のプライバシを確保する。オプションとして、ほかの用量から、およびほかの個人の薬剤からの差別化がさらに可能となるように、処方医、患者、および／または介護者が、キャリア３３０の色、サイズ、および形状を選択して『個別化』することが可能である。
【００７７】
オプションとして、ＲＦＩＤタイプのマイクロチップ、またはそのほかの、薬剤の服薬遵守を追跡することが可能なセンサをキャリア３３０内に統合し、いつ薬剤が服用されたかについての遠隔モニタリングを行なうこと、および／または、たとえば病院または介護施設において、患者の、または住宅の出入り口またはベッドに組み込まれたＲＦＩＤマッチング・システムを通じて、薬剤が正しい患者または住宅に届けられていることの検証を行なうことができる。
【００７８】
また、望ましい場合には、処方臨床医および患者が、特定の患者の特定の錠剤のカスタム・サイズおよび形状、および色またはパターンのマーキング（すなわち、形状、サイズ、色、パターン）を選択することができ、たとえば小児科の患者は、『ミッキー・マウス』の形状、サイズ、カラーリング、またはそのほかのマーキングを選択して個別化し、また類似した位置関係にあるほかのものとの差別化を行なうことができる。
【００７９】
医薬物質生産デバイス３００は、さらに、医薬物質キャリア３３０が、プロセッサ１０４によって予測されたとおりの、またはプロバイダ等によって入力されたとおりの正しい投薬量および医薬物質の組み合わせを含んでいることを検証する検証段３５０を含むことができる。検証段３５０は、医薬物質キャリア３３０のすべて、一部、またはランダムに選択された量の検証を行なうべく構成することができる。医薬物質キャリア３３０および／またはそれの内容物は、色、パターン、重量、体積の測定、および／または質量分光分析によって検証することができる。たとえば、検証段３５０は、カメラ（たとえば、ＣＣＤ、赤外線等）、フォトダイオード、質量分光分析計、または任意のそのほかの、医薬物質キャリア３３０および／またはその内容物の１つまたは複数の特性を測定するためのデバイスを含み、それによってキャリア３３０内の医薬物質の投薬量および組み合わせを検証することができる。検証段３５０は、測定された特性、または測定された特性を示す信号と、決定された医薬物質の組み合わせおよび投薬量に期待される特性または信号を比較するために、コントローラ３０２および／またはプロセッサ１０４と通信することができる。
【００８０】
医薬物質生産デバイス３００は、さらにスキャナ３６０を含むことができる。カートリッジ３１０には、バーコード、ＲＦＩＤタグ、ＱＲコード（登録商標）、または任意のそのほかの、カートリッジ３１０内に入れられている内容を伝えるための表示を提供することができる。スキャナ３６０は、カートリッジ３１０上に備えられた表示を読み取り、スキャンした情報をコントローラ３０２に伝える。スキャナ３６０によって読み取られたところのカートリッジ３１０内の内容物が決定済みの最適な医薬物質の組み合わせ内の成分医薬物質と一致しない場合（たとえば、スキャナが読み取った医薬物質はｘ、ｙ、およびｚであったが、コントローラ３０２は、医薬物質ｘ、ｙ、およびａを含む決定済みの医薬物質の組み合わせを受け取っていた場合）には、コントローラ３０２が、医薬物質生産デバイス３００に医薬物質の組み合わせの生産を許可しないことになる。
【００８１】
図４は、たとえば図３のデバイス３００によって充填されるプロセスの間における多様な段階のカプセル３３０を示している。段階１においては、所望の投薬量の第１の医薬物質が医薬物質キャリア３３０内に計量分配される。ここに示されているとおり、医薬物質は、マイクロタブレットとして蓄積されており、それぞれの球形のマイクロタブレットは、特定の用量、たとえば１ｍｇの医薬物質からなる。第１の医薬物質が医薬物質キャリア３３０内に計量分配されるとき、計量分配されるマイクロタブレットの数をメータがカウントし、計量分配される医薬物質の投薬量をそれによって決定して、所望の投薬量の医薬物質の計量分配が完了したときにバルブ３１４を閉じさせることができる。それの代替として、液体のキャリア内に医薬物質が入れられ、ピペットを介して、開いている半分のカプセル内に計量分配されること、または、たとえば特許文献２および特許文献３の中で記述されているような分解可能または可溶性のファブリック、ペーパー、またはポリマからなる多孔質の摂取可能な基材の上に計量分配されるといったことも可能性がある。段階２においては、所望の投薬量の第２の医薬物質が医薬物質キャリア３３０内に計量分配され、段階３においては、所望の投薬量の第３の医薬物質が医薬物質キャリア３３０内に計量分配される。段階４においては、所望の組み合わせ医薬物質を担持している医薬物質キャリア３３０が、シーラー３４０によってシールされる。シール済みの医薬物質キャリア３３０は、その後、オプションの検証段３５０に渡されることがある。
【００８２】
１つの実施態様においては、１つのディスペンサ３１２から次のそれへと医薬物質キャリア３３０を運ぶのではなく、逆に医薬物質生産デバイス３００が移動して、適切な投薬量の各医薬物質が医薬物質キャリア３３０の上または中に計量分配される間は医薬物質キャリア３３０を静止させたままとすることができるようにデバイス３００が移動可能になっている。
【００８３】
それの代替としては、図４Ａに示されているとおり、液体または粉体とすることができる第１の医薬物質が第１のカプセル４内に装填され、段階１においてそのカプセルがシールされる。この後、段階２において、カプセル４００にプレス嵌めまたは焼き嵌めされる半分のカプセルのシェル４１０内に第２の医薬物質を装填することができる。その後カプセルの上下が返され、段階３において、第２の半分のカプセルのシェル４３０内に第３の医薬物質が装填されて、たとえば参照によって内容がこれに援用されている特許文献４に従ってカプセル４００にプレス嵌めまたは焼き嵌めされる。上記のシステムは、液体および固体の医薬物質を一緒に単一の用量にパッケージングし、しかもそれの中においてはいくつかの医薬物質が物理的なバリアによって分けられるといったことが可能になるという利点を有している。マルチ−コンパートメント・カプセルは、たとえばニュージャージー州モンマス・ジャンクションのマイクロドース・セラピューテクス（ＭｉｃｒｏＤｏｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｘ）から『ポリキャップ（ＰＯＬＹＣＡＰ）』カプセルの商標の下に商的に入手可能である。
【００８４】
図５は、各医薬物質カートリッジ５１０ａ乃至ｃのための計量分配チャンネル５１２ａ乃至ｃがすべて、医薬物質キャリア５３０上に医薬物質を計量分配する単一のチャンネル５２０にルーティングされる実施態様を図解している。この医薬物質生産デバイス５００は、図３に示されている実施態様における場合と同様に、コントローラ、シーラー、検証段、および／またはスキャナを含むことができる。各医薬物質のためのバルブ５１４ａ乃至ｃは、計量分配されている各医薬物質が所望の量に到達するまで（たとえば、それぞれのメータによって測定される）連続的に開かれるか、または同時に開かれ、その時点においてそれぞれのバルブを閉じることができる。図３のデバイスに関して考察したとおり、コンベアを含めること、および／または医薬物質生産デバイス５００を可動とすることができる。
【００８５】
別の実施態様においては、図５に示されている実施態様における場合と同様に複数の医薬物質カートリッジが備えられるが、カートリッジのそれぞれからの医薬物質を、共通のファンネル内に直接計量分配することができ、そこから医薬物質キャリア内、またはそれの上に医薬物質が計量分配される。
【００８６】
図６を参照すると、可能性のあるレフィル・カートリッジの混同を回避するために、医薬物質生産デバイスは、特定の医薬物質カートリッジ３１０ａ乃至ｃだけが医薬物質生産デバイスに装填可能となるように、それぞれが一意的なカプラ６２０ａ乃至ｃを受け入れるための一意的なソケットを有するカートリッジ受け入れスロットを有することができる。異なる医薬物質に適応する必要があるとき、カートリッジ受け入れスロットを医薬物質生産デバイスから取り外して交換することができる。それに加えて、またはそれに代えて、カートリッジ３１０ａ乃至ｃのそれぞれに、一意的なマシン可読表示６３０ａ乃至ｃを備えることができる。表示６３０ａ乃至ｃは、文言からＲＦＩＤ／ＱＲコード（登録商標）までにわたる多数の識別子、または各カートリッジを識別してカートリッジについてデバイス３００に知らせるそのほかのラベルのいずれを含んでもよい。各カートリッジは（たとえば、周知のプリンタ・デバイス内のインク・カートリッジと同様に）、成分の医薬物質レベルが『低』または『空』であるときに（たとえば、有線、無線、またはそのほかの周知のネットワークを介して）通信を行ない、それが取り付けられている医薬物質生産デバイスが、利用度に応じた適切なタイミングでレフィルを発注することを可能にするか、トリガするか、または備忘合図することができる。さらにカートリッジは、たとえば薬局または処方を行なった内科医のオフィスの場所に置かれたコンピュータに、レフィルを認可する時期、または利用度もしくは必要な変更を決定するべくデータを調べる時期が来たことを（たとえば、有線、無線、またはそのほかの周知のネットワークを介して）通知することができる。
【００８７】
この開示によって提供される医薬物質キャリアは、任意の食物、液体、または食用に適した基材とすることができる。図７ａに示されているとおり、医薬物質キャリアを棒状の簡便食品（ｂｒｅａｋｆａｓｔ  ｂａｒ）７３０とし、選択された組み合わせ医薬物質および投薬量をその棒状食品の上に計量分配すること（または、中に挿入すること）ができる。医薬物質７１０ａ乃至ｃが計量分配された後は、棒状食品７３０の上に可食層（たとえば、チョコレートまたはそのほかのフレーバ付きのモダリティ）を塗布してそれらの医薬物質を棒状食品７３０内にシールすることができる。それに代えて、図７ｂに示されているとおり、医薬物質キャリアを、ボトル７４５内に入れられた液体とすることができる。ボトルは、水、幼児用調整乳、スポーツ飲料、または任意のそのほかの飲用に適した液体とすることができる。所望の投薬量の医薬物質（たとえば、マイクロタブレット形式の）をキャップ７３５内に装填することができ、キャップ７３５内の医薬物質は、フィルムまたはそのほかの破ることができるシール７３７を備えてシールすることができる。所望の投薬量の医薬物質を入れたキャップ７３５を回してボトル７４５から外すときにフィルムまたはそのほかの破ることができるシール７３７に穴が空き、医薬物質が液体の中にリリースされる。
【００８８】
医薬物質は、多様な成分／医薬物質を保持するキャップ／カートリッジ（今日のコーヒー・カートリッジに類似）に計量分配することも可能であり、また液体の中または患者の手に直接計量分配するか、またはそのほかのオプションでトリガするべくコントロールすることが可能である。カートリッジおよび計量分配が望ましい患者のためにだけ生じるように、オプションとしてシステムをロックし、音声、パスワード、指紋、またはそのほかのバイオメトリクスによってトリガされたときに指定された患者に対してだけ利用可能になるものとすることができる。たとえば、しばしば濫用され、中毒のリスク（たとえば、アヘン剤）を伴う医薬物質のセッティングにおいては、その種のシステムが、所定の時間窓で計量分配される『必要時』鎮痛薬剤の数を堅固に追跡し、コントロールすることができる（今日広く使用されている静脈内医薬物質『患者自己管理鎮痛法（ＰＣＡ）デバイス』に類似）。
【００８９】
次に図８を参照すると、患者固有の最適な医薬物質の選択、組み合わせ、および投薬量を生産するためのシステム８００のさらなる実施態様が図示されている。システム８００は、前述の図１に示したとおりのプロセッサ１０４、メモリ１０６、およびデータベース１０８を有することができるコンピュータ１０２を含む。このシステムは、さらに、医薬物質生産デバイス８４０を含んでいる。最適な医薬物質の選択、組み合わせ、および用量を予測する（および／または、患者固有のフィードバックに基づいて、または外部の情報から最適化する）ための、ここに提供されているコンピュータ１０２は、患者固有の医薬物質を生産するために、任意の周知の医薬物質計量およびパッケージング・デバイスとともに使用することができる。たとえば、それぞれその全体がこれに援用されているエイブラムス（Ａｂｒａｍｓ）ほかの特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９は、概して医薬物質の計量およびパッケージングのためのデバイスを開示している。さらにまた、全体がこれに援用されているフォトランド（Ｆｏｔｌａｎｄ）ほかの特許文献１０は、交番電界を使用して基材上に粒子を堆積させるための方法を開示しており、それの原理は、概して、この開示によって提供される患者固有の最適な医薬物質の組み合わせおよび投薬量を受け取る医薬物質生産デバイスにおいて使用することができる。
【００９０】
図８に図示されている医薬物質生産デバイス８４０は、概して特許文献１１の中に述べられており、エーロゾル作成要素８２０に供給する粉体医薬物質の供給源８１０を含み、そこで医薬物質の粉体粒子がエーロゾル化される。粒子は、その後、８３０においてイオン化することができる。電荷キャリア表面８９０が、表面荷電ステーション８５０を通って回転し、そこでそれが、キャリア表面のあらかじめ決定済みのエリア８９０ａ上にあらかじめ決定済みの電荷（静電『画像』）を拾う。荷電された表面８９０ａは、続いてステップ８５５を通過し、そこで粉体医薬物質が、キャリア表面によって運ばれている電荷を中和するに充分な量でキャリア表面上に堆積される。このあらかじめ決定済みの量の粉体は、その後、パッケージング材料８７０内に粉体を放出する放出デバイス８６０を通過する。あらかじめ決定済みの量の粉体が入ったパッケージング材料８７０は、その後８８０においてシールすることができる。
【００９１】
図８に示されている本発明の実施態様においては、医薬物質生産デバイス８４０がプロセッサ１０４と通信する。プロセッサ１０４は、最適な医薬物質の投薬量を、この開示全体を通じて述べられているとおり、患者情報およびオプションとして（生理学的、主観的、および客観的）フィードバックに基づいて推測する。最適な医薬物質の投薬量を決定した後、プロセッサが信号を表面荷電ステーション８５０に送り、その信号によって表面荷電ステーションが、８５５においてあらかじめ決定済みの最適な医薬物質の投薬量がキャリア表面上に堆積されるように、適切な表面エリアの上に静電電荷（または『画像』）を印加する。
【００９２】
図８に図示されているとおり、粉体医薬物質は、パッケージング内に放出され、その後それがシールされる。しかしながら、別の実施態様においては、開いたカプセル内、またはそのほかの医薬物質キャリア内に粉体を放出し、その後それをシールすることができる。
【００９３】
この開示によって提供される医薬物質生産システムおよびデバイスは、内科医のオフィス、中央の薬局、外来患者用の薬局、病院、看護ホーム、またはそのほかの臨床セッティング、または患者の家に配置することができる。それらは、オプションとして『モバイル』とし、患者とともに移動するようにできる。
【００９４】
この開示全体を通じて述べられているところの医薬物質の組み合わせを構成する成分医薬物質は、限定ではないが次に示すものを含むことができる：すなわち、アスピリン；スタチンおよびコレステロール低下剤；任意クラスの抗高血圧剤；ベーター−ブロッカー；カルシウム・チャンネル・ブロッカー；ＡＣＥ阻害薬；アヘン剤；抗生物質、抗ウイルス薬；マルチビタミン／ミネラル；アミノ酸；カルシウム／ビタミンＤ；ビタミンＫ；ＤＨＥＡ；オメガ３；モノクローナル抗体、生物製剤、ＲＮＡ類似生成物（すなわち、ＲＮＡｉ）；任意の処方医薬物質；任意の非処方医薬物質；店頭医薬物質；ジェネリックおよび非ジェネリック医薬物質；魚油；関節健康補助食品；『栄養剤』および／または『グリーン』栄養補助食品（野菜、草、果実等からの抽出物等）。
【００９５】
それに加えて、ここで述べている組み合わせ医薬品は、任意の形式で構成することができる。組み合わせ医薬品は、たとえば、噛むことができるタブレット、ジェル（たとえば、子供の『グミ』タイプの製剤形態、チョコレート製剤形態、ウエハース、および／または飲料）の中に統合することができる。さらにまた、組み合わせ医薬品は、個人に合わせた、水、ジュース、または任意のそのほかの飲料に添加できる配合医薬品のパケットとしてパッケージ化することができる。ここで提供されているところの組み合わせ医薬品は、錠剤、タブレット、トローチ、舌下トローチまたはロゼンジ、ロリポップ、スプレー、座薬、溶液、注射用（静脈または筋肉注射）配合物、点眼滴、または皮膚を通じて吸収されることが可能な経皮ジェルまたはクリームまたはパッチの形式を取ることができる。１つの実施態様においては、組み合わせ医薬品を、特定の医薬物質を特定の時にまたは特定のタイミング・パターンに基づいてリリースするべくプログラムすることができる標準またはオプションのプログラマブル経皮パッチとして提供することができる。
【００９６】
図９は、医薬品の経皮引き渡しのための個別化されたパッチ９００を図解している。パッチ９００は、少なくとも１つの医薬物質９３０を含み、オプションとして複数の医薬物質９３０を含むことができる。医薬物質９３０は、ここに提供されているいずれかのシステムおよび方法を利用してパッチ上に『プリント』するか、または堆積すること、または任意の周知の方法を使用してパッチ上に引き渡すことができる。医薬物質９３０は、パッチ自体の中に含まれるようにパッチ９００内に吸収させるか、またはそれらを、各医薬品９３０の間はもとより、医薬物質９３０とパッチ９００の間の境界を画定するポケットまたはパウチの中に入れることもできる。さらにコンピュータ９０４またはプロセッサをはじめ、プロセッサと各医薬物質コンパートメントの間の回路が、パウチとともに含められる。コンピュータ９０４は、パッチ９００からの医薬物質９３０のリリースをコントロールする。コントロールは、コンピュータ９０４と各医薬物質コンパートメントの間の、たとえば有線または無線通信によって達成される。コンピュータ９０４が特定の医薬物質コンパートメントに、決定済みの量のその特定の医薬物質のリリースを指示したときは、そのコンパートメントが、任意の周知の経皮パッチ引き渡しテクニックによって医薬物質をリリースすることができる。１つの実施態様においては、パッチが、電気的に付勢される伸張可能な材料からなり、その結果、コンピュータ９０４からの電気信号の受信時に、特定の医薬物質コンパートメントが伸張され、それによって正確な、あらかじめ決定済みの投薬量の医薬物質９３０がリリースされる。
【００９７】
コンピュータ９０４は、さらに、この開示の全体を通じて述べられているとおり、最適な医薬物質の選択、組み合わせ、および投薬量を予測するべく構成することもできる。その種の構成においては、コンピュータ９０４が、予測された最適解決策に基づいて医薬物質９３０のリリースをコントロールすることができる。さらにまたコンピュータ９０４は、任意の外部デバイスと通信することができる。たとえば、コンピュータは、この開示の中で述べられているとおり、外部の測定デバイスと通信することができ、さらに、患者情報および／または参照情報を受け取るべく構成されることをはじめ、患者のＥＭＲ、薬局、および／または表示器と通信するべく構成されるといったこともできる。
【００９８】
図１０は、特定の患者のための最適組み合わせ医薬品を予測する方法を図解したフローチャートである。注意されるものとするが、当業者であれば理解することになるとおり、このフローチャート内の任意のプロセス記述またはブロックは、プロセス内の特定の論理機能を実装するための１つまたは複数のインストラクションを含むモジュール、セグメント、コードの部分、またはステップを表わしていること、および、ここに示されているか、または考察されている順序とは、実質的に同時または逆の順序も含めて、異なる順序で機能が実行される代替実装はこの開示の範囲内に含まれることが理解される必要がある。ブロック１００１に図示されているとおり、プロセッサは、特定の患者についての患者情報を受け取る。患者情報は、次に挙げる内容のうちの１つまたは複数に関係する情報を含むことができる：すなわち、体重；年齢；性別；肥満指数；代謝；腎臓機能；肝臓酵素；薬物動態；疾病に関するリスク・ファクタ；現在の薬剤；そのほかの薬剤；そのほかのミネラル／ビタミン／栄養補助食品、１つまたは複数の薬剤に対する以前の副作用の履歴；部分的または完全なゲノムＳＮＰスクリーニング・データ；薬理ゲノミクスおよび／または遺伝薬理学プロファイルの分析；医薬物質−医薬物質相互作用の情報；医薬物質−食餌相互作用の情報；全体または部分的ゲノム解析；ビタミン欠乏症；食餌；薬物アレルギおよび／または過敏性；環境性、トキシン、またはそのほかのアレルギ履歴；バイオマーカー情報；人口情報；患者の医療履歴；診断情報；および、組織発現プロファイリング。
【００９９】
バイオマーカー情報は、患者の血液、尿、汗、唾液、身体組織、バイオプシー、または体液から獲得される情報を含むことができる。
【０１００】
患者情報のいくつかは、患者情報の少なくとも１つの要素を測定する外部の、摂取されるか、または移植される測定デバイスから受け取られることがある。
【０１０１】
さらにまた、プロセッサは、参照情報および／または患者のフィードバック情報を受け取ることがあり、それについては、たとえば図１に関してここで述べたとおりである。情報は、任意のネットワーク−アクセス可能なコンピュータ・デバイス、データベース、サーバ、さらには複数の患者から収集された『クラウド・ソース』（たとえば、大規模健康管理システム内の情報）を含めた多様なソースから受け取られ、予測に伝えることができる。その種のフィードバック・ループは、システムに供給された新しい情報の各断片を用いて、システム（プロセッサを含む）が『学習』すること、およびより多くの情報が与えられた、より正確な予測を行なうことを可能にする。
【０１０２】
ブロック１００２においては、プロセッサが、その患者のための最適な医薬物質の選択、組み合わせ、および投薬量を、受け取った患者情報をはじめ、受け取った参照情報および／またはフィードバック情報に基づいて予測する。最適な医薬物質の選択、組み合わせ、および投薬量は、さらに、上で述べたとおりに天候（たとえば、喘息のため）や花粉量に関係する情報、疾病管理センタ（ＣＤＣ）の情報、医療診断および統計情報、用量計算機、食品医薬品局（ＦＤＡ）からの情報、および任意のそのほかの、医薬物質に対する人の反応に影響を与える可能性のある情報を含むことができる参照情報に基づいて予測されることがある。プロセッサは、最適な医薬物質の選択、組み合わせ、および投薬量（家庭で印刷させるか、または夜中のうちに中央の薬局に輸送することなどの可能性がある）を、たとえば、受け取った患者情報と、患者情報を種々の医薬物質の最適投薬量に関係付けるデータベース内にストアされた参照情報を比較することによって予測することができる。それに加えて、またはそれに代えて、プロセッサは、最適な医薬物質の選択、組み合わせ、および投薬量を、ＡＩまたはそのほかの『インテリジェント』コンピュータ方法およびアルゴリズムを利用して予測することができる。さらにまた、参照情報は、たとえば図１に関してここで前述したとおり、外部の測定デバイスによって直接測定することができる患者フィードバック情報を含むことができる。患者のフィードバック情報は、ＡＩまたは『インテリジェント』コンピュータが『学習』し、それが予測した最適な医薬物質の選択、組み合わせ、および投薬量を改善することを可能にする。
【０１０３】
ブロック１００３においては、プロセッサが、決定した最適な医薬物質の選択、用量、および組み合わせを出力する。この出力は、患者の電子医療記録、表示器、および／または医薬物質生産デバイスに向けることができる。
【０１０４】
例
例：心筋梗塞後の個別化されたポリピルの利用
【０１０５】
例として述べるが、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）の後に続く今日の介護の標準は、以下の内容を伴った医学的処置を含む。
【０１０６】
１．  アスピリン、クロピドグレル、ベーター−ブロッカー、スタチン、ＡＣＥ阻害薬（心筋梗塞から１年後の治療）。発明者らは、毎年、住民１００万人当たり少なくとも１０００人の患者が、この組み合わせで服用していると見積もっている。
２．  アスピリン、ベーター−ブロッカー、スタチン、ＡＣＥ阻害薬（終生の治療）。
【０１０７】
２００２年のアメリカン・カレッジ・オブ・カーディオロジィ／アメリカン・ハート・アソシエーション（Ｔｈｅ  ２００２  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ／Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）のアンギーナおよび非ＳＴセグメント心筋梗塞の管理のためのガイドライン、および２００４年のＳＴセグメント心筋梗塞のためのガイドラインは、次の４つの臨床クラスの医薬物質の長期投与に優先度を割り当てている：すなわち、抗血小板物質剤、特にアスピリンおよびクロピドグレル、ベーター−ブロッカー、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、およびスタチン（ＰＭＩＤ  １７７０１３３４）。
【０１０８】
合衆国内では毎年、概略で１２０万件の急性心筋梗塞（ＡＭＩ）が発生し、その結果として１８０，０００人の死亡がもたらされている（ＰＭＩＤ  １７９２２１７２）。このことは、住民１００万人当たり、ほぼ４０００件のＡＭＩが存在することを意味する。
【０１０９】
多くの臨床的要因（たとえば、薬剤に対するアレルギ、肝臓／腎臓の機能、医薬物質−医薬物質相互作用、心臓脈管系の機能）、および遺伝的要因−−もっとも顕著には、薬理ゲノミクスに関係する要因−−が医薬物質の選択に影響を与える。
【０１１０】
多様な患者属性は、適切に適用されるのであれば、個別の患者に基づく用量の最適化に利用することが可能である。
【０１１１】
個別化されたポリピルの利点は次のとおりである。
●  個別の遺伝子型に基づいた医薬物質の最適選択−−より良好な治療、より少ない有害な医薬物質の作用
●  １つの錠剤が５つの異なる医薬物質を伴う−−薬物療法に対するより良好な固守。
【０１１２】
連帯的に、これらの要因が、治療を有意に向上させ、治療を受けている各患者のための多額の金額の節約となることは非常に有望である。
【０１１３】
ＡＭＩに続く個別化されたポリピルに関連付けされる遺伝的要因
【０１１４】
（ａ）クロピドグレルの有効性およびＣＹＰ２Ｃ１９
クロピドグレルは、抗血小板物質医薬物質である。主としてこれは、経皮的冠動脈インターベンションの後にステント血栓症のディセーブルのために使用される。これは、プロドラッグの形式であり、したがって、それが働くためにはＣＹＰ２Ｃ１９によって活性化される必要がある。ＣＹＰ２Ｃ１９の代謝活性が非常に高い者（ＵＭ）は、通常のクロピドグレル用量を服用した場合に出血のリスクがより高くなるため、それらの者については半分の用量が適切である。それとは逆に、代謝活性欠損者（ＰＭ）および中間的な代謝活性を有する者（ＩＭ）は、クロピドグレルを活性化する能力があまりない障害性の酵素を有している。それらの者のステント血栓症のリスクはより高い。それらの者は、ＣＹＰ２Ｃ１９によって代謝されない代替医薬物質（たとえば、プラスグレル）を服用する必要がある。
【０１１５】
これらの治療の修正があれば、抗血小板物質を服用している１０００人の患者当たり５０，０００ドルと見積もられる費用、また１０人と見積もられる出血および血栓塞栓症に起因する死亡が防止される。
【０１１６】
（ｂ）ベーター−ブロッカー
いくつかのベーター−ブロッカー、特にメトプロロールおよびカルベジロールに対する反応は、ＣＹＰ２Ｄ６酵素によって影響を受ける。ＣＹＰ２Ｄ６の代謝活性欠損者は、心筋梗塞の引き金となり得る徐脈の可能性を増加させる。ＣＹＰ２Ｄ６のＰＭには、ＣＹＰ２Ｄ６酵素に依存しないベーター−ブロッカーまたはアテノロールを、より低い用量で使用する必要がある（ＰＭＩＤ  １８７８４６５４）。
【０１１７】
（ｃ）スタチン
スタチンの主な有害作用はミオパシーである。アトルバスタチンおよび、特にシンバスタチンは、ＳＬＣＯ１Ｂ１遺伝子内における遺伝子多型によって影響を受ける。２％の者はマイナー・ホモ接合体であり、一般的なホモ接合体と比較して１７倍高いミオパシーの可能性を有し、一方、ヘテロ接合体は、４乃至５倍高いミオパシーの可能性を有する。より高い可能性を伴う患者は、ほかのスタチン（ロスバスタチン、フルバスタチン）を服用すれば、これらのリスクを最小化することができる。
【０１１８】
（ｄ）ＡＣＥ阻害薬
３つのＳＮＰが、ペリンドプリル反応に影響を与えることが研究によって示された。２５％の者が、３またはそれより多くの変異体アレルを保有しており、ペリンドプリルを用いた治療の恩典が得られない。それらの者がほかの医薬物質を服用すれば、心臓脈管系疾患を防止するより高い恩典を有し得る可能性がある。発明者らの経済的分析から、クロピドグレル治療に先行する遺伝子型決定がコスト効果的であることが明らかにされた。ほかの医薬物質および治療の選択に影響を及ぼす追加のＳＮＰのための遺伝子型決定のコストは、実質的により高いものとはならず、むしろ患者および健康管理負担者のための恩典が実質的により高いものとなる。
【０１１９】
より良好な固守の効果
【０１２０】
心臓脈管系医薬物質への固守が、同時に処方される医薬物質の数とともに下がることが研究によって明らかにされた（非特許文献６）。
【０１２１】
【表１】
2019000677.tif 000003
【０１２２】
すべての医薬物質が単一のポリピルに組み合わされた場合には、服薬遵守がより高くなる可能性がある。それに加えて、これらの医薬物質は、個人の遺伝的体質の背景に基づいた医薬物質の選択に起因して、有害な薬物反応がより少なくなる。有害な薬物反応は、医薬物質に対する固守が破られるありふれた原因であり、医薬物質が個人の遺伝的体質に基づいて選択されることから、有害な薬物反応の頻度がはるかに低くなる。したがって、発明者らは、ポリピルに対する固守は、理想値（＞８０％）に近くなるであろうと見積もっている。
【０１２３】
研究（ＰＭＩＤ  １５９０８８４６）によれば、固守が最適（＞８０％）であれば、最適以下の固守（２０乃至３９％）と比較して次に示すとおりの救命がもたらされることになる。
【０１２４】
【表２】
2019000677.tif 000004
【０１２５】
別の研究（ＰＭＩＤ  １６６０３５８０）では、致命的でない心筋梗塞の後に医薬物質を服用していない患者の生存率が、４つの医薬物質（アスピリン、ＡＣＥ阻害薬、ベーター−ブロッカー、およびスタチン）を服用している患者より有意に低いことが明らかにされている。
【０１２６】
したがって、発明者らは、追加の医薬物質コストにもかかわらず、心臓脈管系ポリピルを頼る患者ごとに、毎年概略で１０００ドルの節約が可能であると見積もっている。最初の年は、最適抗血小板物質（クロピドグレル／プラスグレル）の選択に起因して、遺伝子型決定のコストにも関わらず、経済的恩典がさらに高いものとなるであろう。
【０１２７】
処方されたアスピリン、スタチン、およびベーター−ブロッカーの継続を止めた心筋梗塞後の患者の死に至る可能性は、固守を維持している患者の３倍を超える。非固守の経済的影響もまた、厖大である。すべての薬物療法関連の入院の少なくとも３分の１は、薬物療法への不充分な固守によって引き起こされ、合衆国においてはそれらの事象単独で年間のコストが１，０００億ドルに上ると見積もられている（ＰＭＩＤ  １８１８３４７０）。
【０１２８】
心臓脈管系疾患のためのポリピルを頼る１０００人の患者ごとに、最適の治療および、より少ない有害薬物反応、より高い固守に起因して約１００万ドルの節約を得ることができる。
【０１２９】
本発明においては、それの精神および範囲から逸脱することなく、多様な変更を行なうことができる。
【０１３０】
たとえば、医薬物質は、液体形式または粉体形式であるとして説明されてきたが、オプションとして時間的にリリースされるコーティングを含むことができるマイクロカプセル化された形式、フリーズ・ドライ、摂取可能なコラーゲン、またはそのほかの消化できるバイオマトリクスを含む多様な形式で医薬物質を提供することができる。医薬物質は、また、カプレットまたはタブレットを形成するべくまとめて固定されるプレス成形のタブレットまたはその類として形成することもできる。医薬物質は、患者の目（片眼または両眼）に点眼されるか、上に置かれるか、または近くに配置されるべく設計された、液体、ジェル、パッチ、またはそのほかの高速または持続的にリリースされる配合済みの成分とすることができる。
【０１３１】
また、参照によってこれに援用される付録Ａの中に詳細に図解されているとおり、この開示は、連動して処方することができるそのほかの標準的な薬剤、たとえばプロプラエタリ／非ジェネリック錠剤とともに処方することができる、個別化された錠剤内の医薬物質／用量等々についての情報を臨床医／処方医が送信することを可能にする。この情報およびタイミング情報が、服薬遵守、固守の備忘合図が患者および／または介護者に提供されるように、患者に向けて電子的に、クラウド、ウェブ／ＷｉＦｉ等々を通じて、携帯電話またはタブレット等のデバイスへ、またはベッド脇またはバスルームのシンクの表示器またはデバイスまで送信され、それに、個別化された薬剤およびそのほかの薬剤を『いつ』、どのように服用するか、たとえば食物とともに服用すること等の情報を持たせる。
【０１３２】
これは、服薬遵守／固守の追跡を可能にし、固守に関するフィードバックを患者および介護者に与え、オプションとして、患者が子供の場合にはその母親に、その患者がいつ服用したか、または１つまたは複数の用量を服用しなかったかをリアルタイムでテキスト表示するか、またはそのほかの形で知らせることを可能にする。この追跡は、『用量服用完了』のマニュアル入力を介して、すなわちスマート−フォンのアプリケーションを介して、または特許文献１２の中で述べられているような任意数の医療ディスペンサを介して行うことが可能であり、当該特許出願の内容は、参照によってこれに援用される。患者のデバイスまたは複数のデバイス上の『アプリケーション』は、ウェアラブル／外部デバイスの情報（すなわち、バイタル・サインまたは血糖値）および主観的な症候および副作用の統合を可能にすることができる。これは、フィードバックがさらに、将来的な個人用または標準的な医薬物質レジメンの投与に情報を与えることを可能にする。
【０１３３】
また、臨床医が、経験的な、または一次的な投与の推奨とさえ異なるものとして、プログラムされた／反復的な『スマート処方』を行うことを選択できる。これは、臨床医が、たとえば、低い用量の血圧剤（ベーター−ブロッカー等）を処方し、実際の血圧測定値を追跡して、個別化された錠剤または標準的な錠剤の次のバージョンにおいてＢＰ結果に基づいて反復することを可能にする。たとえば、夕刻のＢＰが目標を超えている場合には、錠剤が現場で作られるときに同時に、または中央の、または地方の薬局から次のバージョンが出荷されるか、または送られるときのいずれかにおいて、ベーター−ブロッカーまたは追加の抗高血圧薬の夕刻の用量をそのレジメンに追加することが可能である。
【０１３４】
これにおけるアイディアは、内科医等を何回も呼び出すことを取り除くオプションが存在するように、実際のスクリプト自体が『滴定量を上げるか、または下げる』こと、または多様なフィードバックに基づいて必要に応じて追加することを可能にする『決定』ツリー±ＡＩである。
【０１３５】
この開示はまた、患者による服薬遵守および識見のフィードバックとともに、個別化された薬剤およびそのほかの薬剤の追跡を可能にする『アプリケーション』（ディスペンサへの接続のオプション）を有し、患者の値（ＢＰＳ、グルコース、体重、睡眠情報等の定量化された個人型データ）を調べることを可能にする。
【０１３６】
付録Ｂは、異なる属性を有する５人の患者、およびそれぞれの医薬物質がどのように異なるかについて示している。
【０１３７】
強調しておくが、この個別化された医薬品を生産するためのシステムおよび方法の上記の実施態様は、可能な実装の例に過ぎず、本発明の明確な理解のために示されているに過ぎない。ここで述べているシステム、方法、およびデバイスの多くの異なる実施態様が、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、設計され、かつ／または製造される可能性はある。これらすべての、およびそのほかの修正ならびに変形は、この開示の範囲内に含まれ、以下の特許請求の範囲によって保護されることが意図されている。したがって、本発明の範囲は、付随する特許請求の範囲内に示されている場合を除き、限定されることは意図されていない。
【符号の説明】
【０１３８】
４        第１のカプセル
１００    システム
１０２    コンピュータ
１０４    プロセッサ
１０６    コンピュータ可読メモリ、データベース、メモリ
１０８    データベース
１１０    患者情報
１１２    外部の測定デバイス
１１４    参照情報
１１８    データベース
１２０    表示器
１３０    電子医療記録（ＥＭＲ）
１４０    医薬物質生産デバイス
１５０    データベース
２１０    入力ブロック
２２０    ブロック
２３０    出力ブロック
３００    組み合わせ医薬物質、デバイス、医薬物質生産デバイス、医薬物質組み合わせデバイス
３０２    コントローラ
３１０    カートリッジ
３１０ａ  医薬物質カートリッジ、第１の医薬物質
３１０ｂ  医薬物質カートリッジ、第２の医薬物質
３１０ｃ  医薬物質カートリッジ、第３の医薬物質
３１２    ディスペンサ
３１４    バルブ
３２０    コンベア
３３０    医薬物質キャリア、キャリア、カプセル
３４０    キャリア・シーラ
３５０    検証段
３６０    スキャナ
４００    カプセル
４１０    半分のカプセルのシェル
４３０    第２の半分のカプセルのシェル
５００    医薬物質生産デバイス
５１０ａ  医薬物質カートリッジ
５１０ｂ  医薬物質カートリッジ
５１０ｃ  医薬物質カートリッジ
５１２ａ  計量分配チャンネル
５１２ｂ  計量分配チャンネル
５１２ｃ  計量分配チャンネル
５１４ａ  バルブ
５１４ｂ  バルブ
５１４ｃ  バルブ
５２０    チャンネル
５３０    医薬物質キャリア
６２０ａ  カプラ
６２０ｂ  カプラ
６２０ｃ  カプラ
６３０ａ  マシン可読表示
６３０ｂ  マシン可読表示
６３０ｃ  マシン可読表示
７１０ａ  医薬物質
７１０ｂ  医薬物質
７１０ｃ  医薬物質
７３０    棒状食品
７３５    キャップ
７３７    シール
７４５    ボトル
８００    システム
８１０    粉体医薬物質、粉体医薬物質の供給源
８２０    エーロゾル作成要素
８４０    医薬物質生産デバイス
８５０    表面荷電ステーション
８６０    放出デバイス
８７０    パッケージング材料
８９０    電荷キャリア表面
８９０ａ  あらかじめ決定済みのエリア、荷電された表面
９００    パッチ
９０４    コンピュータ
９３０    医薬物質、医薬品
【図１】
2019000677.tif 000005
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図４Ａ】
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【図５】
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【図６】
2019000677.tif 000011
【図７】
2019000677.tif 000012
【図８】
2019000677.tif 000013
【図９】
2019000677.tif 000014
【図１０】
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