(57)【要約】      （修正有）【課題】深部組織流量を測定するための非侵襲的リアルタイム測定の改良方法を提供する。【解決手段】血流速度は、空間領域および時間領域における拡散スペックルコントラスト解析を用いて計算することができる。空間領域解析では、マルチピクセルイメージセンサー３１１を使用して、サンプル内の散乱体の運動（例えば、組織サンプル内の赤血球運動）が原因で不鮮明である、コヒーレント光源３０２からの光の拡散によって起こるサンプル３０６中でのスペックルの空間分布を検出することができる。その空間分布の統計解析を用いて、血流量を計算することができる。時間領域解析では、低速カウンターを使用して、散乱体の運動が原因で滑らかになっている、サンプル中の光の拡散によって起こるサンプルにおける光強度の時系列変動を得ることができる。その時系列データの統計解析を用いて、血流量を計算することができる。【選択図】図３Ｂ
2019217352.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者において血流量を決定するための方法であって、
前記患者の組織の第１の位置にコヒーレント光を向ける工程；
前記患者の組織の第２の位置を画像化する工程であって、前記コヒーレント光の一部が
、前記患者の組織の下の血流によって散乱され、その結果、その散乱光が前記第２の位置
で少なくとも部分的に検出可能である、工程；および
前記第２の位置の画像に基づいて血流量を計算する工程
を含む、方法。
【請求項２】
前記計算が、スペックルコントラストを計算することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記スペックルコントラストの計算が、強度の標準偏差を前記第２の位置の画像の平均
強度で割ることを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記血流が、前記患者の皮膚の表面から少なくとも５ｍｍ下にある、請求項１に記載の
方法。
【請求項５】
前記第１の位置および前記第２の位置が、患者の体肢上にある、請求項１に記載の方法
。
【請求項６】
前記第１の位置および前記第２の位置が、患者の足上にある、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記第２の位置の画像化が、ＣＣＤカメラで画像を撮影することを含む、請求項１に記
載の方法。
【請求項８】
前記コヒーレント光が、レーザーからの光を含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記第１の位置および前記第２の位置が、少なくとも１０ｍｍ離れている、請求項１に
記載の方法。
【請求項１０】
オペレーターに前記血流量を信号通信することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
患者において血流量を決定するための方法であって、
前記患者の皮膚の第１の位置にコヒーレント光を向ける工程；
前記患者の皮膚の第２の位置での光強度の時系列測定値を得る工程であって、前記コヒ
ーレント光の一部が、前記患者の皮膚の下の血流によって散乱され、その結果、その散乱
光が前記第２の位置で少なくとも部分的に検出可能である、工程；および
前記時系列測定値に基づいて血流量を計算する工程
を含む、方法。
【請求項１２】
前記計算が、時間的スペックルコントラストを計算することを含む、請求項１１に記載
の方法。
【請求項１３】
前記時間的スペックルコントラストの計算が、強度の時間標準偏差を前記第２の位置で
の時間平均強度で割ることを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記血流が、前記患者の皮膚の表面から少なくとも５ｍｍ下にある、請求項１１に記載
の方法。
【請求項１５】
前記第１の位置および前記第２の位置が、患者の足上にある、請求項１１に記載の方法
。
【請求項１６】
前記第１の位置および前記第２の位置が、少なくとも１０ｍｍ離れている、請求項１１
に記載の方法。
【請求項１７】
オペレーターに前記血流量を信号通信することをさらに含む、請求項１１に記載の方法
。
【請求項１８】
前記信号通信が、血流の聴覚的、視覚的、または触覚的特徴を提供することを含む、請
求項１１に記載の方法。
【請求項１９】
組織における血流の評価のためのシステムであって、
前記組織に光を照射するように構成されたコヒーレント光源と；
前記組織を通って透過した少なくともある量の光を含む光情報を捕捉するように構成さ
れたマルチピクセルイメージセンサーであって、前記光が、前記血流によって、少なくと
も部分的に、散乱される、マルチピクセルイメージセンサーと；
前記光情報を解析して、前記組織における血流量を決定するように構成されたアナライ
ザーと；
前記アナライザーによって決定された血流量を示す信号を提供するように構成されたフ
ィードバックデバイスと
を含んでなる、システム。
【請求項２０】
前記マルチピクセルイメージセンサーが、ＣＣＤカメラを含んでなる、請求項１９に記
載のシステム。
【請求項２１】
前記アナライザーが、強度の空間標準偏差を強度の空間平均値で割ることによって空間
的スペックルコントラストを計算するように構成された、請求項１９に記載のシステム。
【請求項２２】
実質的にリアルタイムで前記血流量を示す信号を提供するように構成された、請求項１
９に記載のシステム。
【請求項２３】
前記アナライザーが、強度の時間標準偏差を強度の時間平均値で割ることによって時間
的スペックルコントラストを計算するように構成された、請求項１９に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本開示は、深部組織流量を測定するためのシステムおよび方法、特に、非侵襲性光学的
アプローチによるものに関する。
【背景技術】
【０００２】
拡散相関分光法（ＤＣＳ）は、深部組織流量を精査するための非侵襲性光学的方法であ
る。ＤＣＳの原理は、十分に小さい面積で測定された透過光の強度が、拡散光伝搬の過程
で、主に、散乱体（例えば、赤血球）の運動によって変動するという事実に基づいている
。従って、自己相関関数が、変動する透過光強度から計算される場合、流速が上昇するに
つれて、自己相関の減衰率は比例的に高くなる。
【０００３】
深部組織における平均的な微小循環のモニタリングには成功したが、ＤＣＳには、いく
つかの欠点があり、欠点としては、高性能なハードウェア要件（例えば、コヒーレンス長
の長いレーザー、光子計数用アバランシフォトダイオード、高速カウンターなど）、非自
明なデータ解析（例えば、高速自己相関計算、最適化によるモデルフィッティングなど）
、低サンプリングレート、およびマルチチャネル測定を困難にする低チャネル数が挙げら
れる。これらの制約は、安定した、リアルタイムの臨床モニタリングデバイスとしてＤＣ
Ｓを応用するための課題をもたらす。従って、計算の複雑性が低減され、費用が軽減され
た、高サンプリングレート、およびマルチチャネル性能を有する、血液潅流の非侵襲的リ
アルタイム測定のための改良方法が必要である。
【発明の概要】
【０００４】
本明細書において開示するのは、患者において血流量を決定するための方法であって、
前記患者の皮膚の第１の位置にコヒーレント光を向ける工程；前記患者の皮膚の第２の位
置を画像化する工程であって、前記コヒーレント光の一部が、前記患者の皮膚の下の血流
によって散乱され、その結果、その散乱光が前記第２の位置で少なくとも部分的に検出可
能である、工程；および前記第２の位置の画像に基づいて血流量を計算する工程を含む、
方法である。
【０００５】
いくつかの実施形態では、計算は、スペックルコントラストを計算することを含み得る
。いくつかの実施形態では、スペックルコントラストの計算は、強度の標準偏差を第２の
位置の画像の平均強度で割ることを含む。いくつかの実施形態では、血流は患者の皮膚の
表面から少なくとも５ｍｍ下にあり得る。いくつかの実施形態では、第１の位置および第
２の位置は患者の体肢上にあり得る。いくつかの実施形態では、第１の位置および第２の
位置は患者の足上にあり得る。いくつかの実施形態では、第２の位置の画像化はマルチピ
クセルイメージセンサーで画像を撮影することを含み得る。いくつかの実施形態では、コ
ヒーレント光はレーザーからの光を含んでなり得る。いくつかの実施形態では、第１の位
置および第２の位置は少なくとも１０ｍｍ離れていてよい。いくつかの実施形態では、前
記方法は、オペレーターに血流量を信号通信することをさらに含み得る。
【０００６】
また、本明細書において開示するのは、患者において血流量を決定するための方法であ
って、前記患者の皮膚の第１の位置にコヒーレント光を向ける工程；前記患者の皮膚の第
２の位置での光強度の時系列測定値を検出する工程であって、前記コヒーレント光の一部
が、前記患者の皮膚の下の血流によって散乱され、その結果、その散乱光が前記第２の位
置で少なくとも部分的に検出可能である、工程；および前記時系列測定値に基づいて血流
量を計算する工程を含む、方法である。
【０００７】
いくつかの実施形態では、計算は、空間的および時間的コントラストを計算することを
含み得る。いくつかの実施形態では、時間的スペックルコントラストの計算は、強度の時
間標準偏差を前記第２の位置での時間平均強度で割ることを含み得る。いくつかの実施形
態では、血流は患者の皮膚の表面から少なくとも５ｍｍ下にあり得る。いくつかの実施形
態では、第１の位置および第２の位置は患者の足上にあり得る。いくつかの実施形態では
、第１の位置および第２の位置は１０ｍｍまで離れていてよい。いくつかの実施形態では
、第１の位置および第２の位置は少なくとも１０ｍｍ離れていてよい。いくつかの実施形
態では、前記方法は、オペレーターに血流量を信号通信することをさらに含み得る。いく
つかの実施形態では、信号通信は血流の聴覚的、視覚的、または触覚的特徴を提供するこ
とを含み得る。
【０００８】
さらに、本明細書において開示するのは、組織における血流の評価のためのシステムで
あって、前記組織に光を照射するように構成されたコヒーレント光源と；前記組織を通っ
て透過した少なくともある量の光を含む画像を捕捉するように構成されたマルチピクセル
イメージセンサー検出器であって、前記光が、前記血流によって、少なくとも部分的に、
散乱される、マルチピクセルイメージセンサー検出器と；前記画像を解析して、前記組織
における血流量を決定するように構成されたアナライザーと；前記アナライザーによって
決定された血流量を示す信号を提供するように構成されたフィードバックデバイスとを含
んでなる、システムである。
【０００９】
いくつかの実施形態では、マルチピクセルイメージセンサーはＣＣＤカメラを含んでな
り得る。いくつかの実施形態では、アナライザーは強度の標準偏差を平均強度で割ること
によって空間的スペックルコントラストを計算するように構成され得る。いくつかの実施
形態では、システムは実質的にリアルタイムで前記血流量を示す信号を提供するように構
成され得る。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】混濁媒質のフローを測定するためのシステムのブロック図である。
【図２】拡散光の透過および多層組織中での検出についての概略図である
【図３Ａ】拡散相関分光（ＤＣＳ）システムの概略図である。
【図３Ｂ】拡散スペックルコントラスト解析(diffuse speckle contrast analysis)（ＤＳＣＡ）システムの概略図である。
【図４】カフ閉塞プロトコール時の経時的な血流のＤＣＳ測定およびＤＳＣＡ測定についてのグラフである。
【図５】空間領域ＤＳＣＡの概略図である。
【図６Ａ】αＤｂの関数としての１／Ｋｓ２の数値シミュレーションのグラフである。
【図６Ｂ】測定した流速に対してプロットした１／Ｋｓ２のグラフである。
【図６Ｃ】３つの光源・検出器間距離についての、流速の関数としての１／Ｋｓ２のグラフである。
【図６Ｄ】様々な光源・検出器間距離についてのフロー感度のグラフである。
【図７】ファントムフロー実験の模式図である。
【図８】空間領域ＤＳＣＡを用いて流速を計算するための方法のフローチャートである。
【図９】時間領域ＤＳＣＡを用いて流速を計算するための方法のフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
過去１０年ほどの間に、ＤＣＳ技術が開発され、バリデートされ、脳、筋肉、および乳
房などの深部組織血管系における血流情報を非侵襲的に精査するために使用されてきた。
いくつかの他の血流測定技術、例えば、陽電子放出型断層撮影法（ＰＥＴ）、単一光子放
出型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、およびキセノンコンピューター断層撮影
法（ＸｅＣＴ）とは対照的に、ＤＣＳでは、非電離放射線を使用し、造影剤を必要としな
い。ＤＣＳは、ペースメーカーおよび金属インプラントなどの一般的に使用される医療装
置に干渉しない。従って、ＤＣＳは、臨床環境での癌療法モニタリングおよびベッドサイ
ドモニタリングにおいて有望である。
【００１２】
しかしながら、従来のＤＣＳ解析には、長い積分時間、高コスト、および同時測定の低
チャネル数という欠点がある。これらの制約をもたらす１つの要因は、非常に高感度の光
検出器とその後の自己相関計算への依存である。改良された流量測定システムは、高速時
系列データの自己相関解析に依存する必要のない統計解析を用いて費用効果の高い、リア
ルタイム測定を提供する。この統計解析は、マルチピクセルイメージセンサーを用いて空
間領域において、または低速カウンターを用いて時間領域において実施することができる
。マルチピクセルイメージセンサーはまた、単一または複数のピクセルが個々の検出器と
して作用するように、時間領域解析にも使用することができ、これは、マルチチャネル用
途に特に好適である。様々な実施形態において、このアプローチは、血流量の絶対値、相
対値、その両方を測定するためにも使用することができる。
【００１３】
図１は、混濁媒質のフローを測定するためのシステムのブロック図である。サンプル１
０２は、その中に不均一なマトリックスを含む。このマトリックス内には、埋め込まれた
フロー層があり、この層には、小粒子２０７が不規則に移動するランダム配置の微小循環
通路がある。例えば、いくつかの実施形態では、前記サンプルは、末梢細動脈および毛細
血管の複雑なネットワークを有する身体組織であり得る。光源１０８によって、サンプル
１０２に光が注入される。検出器１１０は、微小循環路内で動いている粒子２０７によっ
て散乱された光を検出することができる。検出器１１０は、光源からサンプル内へ入り、
そのサンプルを通過して拡散する光を受信するように配置することができる。いくつかの
実施形態では、前記検出器は、シングルモード光ファイバーによってサンプルと接続する
ことができる。いくつかの実施形態では、前記検出器は、サンプルのある領域を画像化す
るために使用される、マルチピクセルイメージセンサー、例えば、ＣＣＤカメラであり得
る。他の実施形態では、前記検出器は、光子計数用アバランシフォトダイオード（ＡＰＤ
）または光電子増倍管（ＰＭＴ）であり得る。粒子はランダム方向に流れるため、光源１
０８からの光の散乱は様々であり、検出器１１０によって強度変動が検出されることにな
る。
【００１４】
アナライザー１１２は、検出器１１０と接続され、検出器１１０から信号を受信するよ
うに構成される。時間依存性強度変動は、サンプル１０２内の粒子２０７の時間依存性変
位を反映し、それに従って、検出器１１０からの信号は、サンプル１０２内の粒子２０７
の流速を決定するために使用され得る。
【００１５】
アナライザー１１２によって決定された流速または他の特性は、ディスプレイ１１４に
出力され得る。従って、測定された量は、ディスプレイ１１４を介してオペレーターに提
供され得る。様々な実施形態において、オペレーターは、臨床医、診断医、外科医、外科
助手、看護師、または他の医療従事者であり得る。いくつかの実施形態では、測定値は、
実質的にリアルタイムでディスプレイ１１４を介して提供され得る。いくつかの実施形態
では、測定値は、ディスプレイ１１４を介して、測定から約１秒以内に提供され得る、す
なわち、散乱光が検出器によって検出される約１秒の時間内に、測定値は、ディスプレイ
１１４を介して提供され得る。様々な実施形態において、測定値は、測定から、約１０分
未満で、約５分未満で、約１分未満で、約３０秒未満で、約１０秒未満で、または約１秒
未満で提供され得る。
【００１６】
図２は、拡散光の透過および多層組織中での検出についての概略図である。図示のとお
り、光源２０２および検出器２０４はどちらも、組織２０６の一部に隣接して配置される
。上記のとおり、いくつかの実施形態では、光ファイバーは、光源および検出器の一方ま
たは両方を組織と接続するために使用され得る。組織２０６は、フローのない上層２０８
、およびフローのある深層２１０を含む多層である。複数の光散乱粒子２１２が、フロー
層２１０中の毛細血管内を流れ、それらの粒子には、例えば、赤血球が含まれ得る。光２
１４が光源２０２から放射されると、その光は組織２０６を貫通するように透過する。図
示のとおり、光２１４の一部は、検出器２０４に入射するように放散される。光２１４は
、光源２０２から検出器２０４までのほぼ三日月形状の経路をたどり得る。検出器２０４
によって検出される光２１４の深達度は、光源・検出器の間の距離に依存する。その距離
が長くなるにつれて、深達度は一般的に高くなる。様々な実施形態において、分離距離は
、約０．５ｃｍ〜約１０ｃｍの間、またはいくつかの実施形態では、約０．７５ｃｍ〜約
５ｃｍの間であり得る。好ましくは、他の実施形態では、分離距離は、約１ｃｍ〜約３ｃ
ｍの間であり得る。様々な実施形態において、分離距離は、約１０ｃｍ未満、約９ｃｍ未
満、約８ｃｍ未満、約７ｃｍ未満、約６ｃｍ未満、約５ｃｍ未満、約４ｃｍ未満、約３ｃ
ｍ未満、約２ｃｍ未満、約１ｃｍ未満、約０．９ｃｍ未満、約０．８ｃｍ未満、約０．７
ｃｍ未満、約０．５ｃｍ未満、約０．４ｃｍ未満、約０．３ｃｍ未満、約０．２ｃｍ未満
、または約０．１ｃｍ未満であり得る。深達度は、様々であり得、例えば、いくつかの実
施形態では、センサーの深達度は、約０．５ｃｍ〜約５ｃｍの間、またはいくつかの実施
形態では、約０．７５ｃｍ〜約３ｃｍの間であり得る。好ましくは、他の実施形態では、
深達度は、約５ｍｍ〜約１．５ｃｍの間であり得る。当然、様々な層の組織光学的特性も
、光源の強度、波長、または他の特性と同様に、光の深達度と関係している。これらを変
更することによって、解析する体の部位、特定の患者、または他の考慮事項に基づいた測
定深度の調整を可能にすることができる。
【００１７】
図３Ａは、拡散相関分光（ＤＣＳ）システム３００の概略図である。図示のとおり、レ
ーザー３０２は、入力光ファイバー３０４を介してサンプル３０６中に光を向ける。動い
ている粒子がサンプル内に分布している。入射光３０８は、粒子の動きによって影響を受
け、サンプル３０６を通過して拡散し、出力光ファイバー３１０を介して検出器３１２に
よって検出される。ＤＣＳシステムでは、検出器は、例えば、光子計数用アバランシフォ
トダイオード（ＡＰＤ）または光電子増倍管（ＰＭＴ）であり得る。アナライザー３１４
は、検出器３１２からの信号を受信するように構成される。ＤＣＳシステムでは、アナラ
イザー１１２は、検出器３１２によって受信された光の時間強度自己相関関数を計算する
自己相関器を含む。自己相関関数は、サンプル３０４中の小粒子の散乱特性および流動特
性を得るために使用することができる。時間依存性強度変動は、サンプル３０６の散乱体
の時間依存性変位を反映し、それに従って、自己相関関数を、サンプル３０６内での流速
を決定するために使用することができる。先に述べたとおり、ＤＣＳシステムは、ＡＰＤ
またはＰＭＴなどの正確かつ高速の計数検出器を必要とする。加えて、自己相関関数の計
算は、計算集約的であり、ＤＣＳアプローチは、シングルチャネル測定に有利に働く。
【００１８】
図３Ｂは、拡散スペックルコントラスト解析（ＤＳＣＡ）システムの概略図である。例
示するシステム３０１は、空間領域ＤＳＣＡ（ｓＤＳＣＡ）用に構成されている。示すよ
うに、いくつかの構成要素は、図３ＡのＤＣＳシステムと同様であり、それらの構成要素
には、レーザー３０２、入力光ファイバー３０４、その中に動いている粒子を有するサン
プル３０６、および入力ファイバー３０４からサンプル３０６を通過して拡散する光３０
８が含まれる。しかしながら、ＤＣＳシステムの出力ファイバーおよび検出器に対して、
ｓＤＣＳＡシステム３０１では、リレー光学系３１１およびＣＣＤカメラ３１３を使用す
る。リレー光学系３１１は、任意選択であり、例えば、１つまたは複数の光ファイバー、
レンズ、ミラー、プリズム、または他の光学素子を含んでなり得る。この構成は、高速検
出器およびカウンターを必要とせず、さらに、ＤＣＳアプローチによる単一位置での測定
に対して、ＣＣＤがカバーする領域内の多くの検出器位置での同時測定を可能にする。従
って、検出器は、ＣＣＤカメラ３１３を使用することによって非常に単純化される。
【００１９】
図３Ａに示すように、従来のＤＣＳは、２つの光ファイバー、すなわち、典型的には、
マルチモードファイバーである、光源の光を送る入力ファイバー３０４と、小さな領域で
透過光の変動を検出するための出力ファイバー３１０とを利用する。出力ファイバー３１
０は、シングルモードファイバーであり、出力ファイバー３１０のコア径は、関連する変
動信号の検出を確実にするために、スペックルサイズと同程度でなければならない。対照
的に、図３ＢのＤＳＣＡシステムでは、ＣＣＤ３１３を検出器として利用する。使用時に
は、最適化された倍率と露光時間でのＣＣＤカメラからの単一の画像は、深部組織の流量
を推定するためにアナライザー３１５によって処理され得る。下により詳細に記載するよ
うに、ｓＤＳＣＡにおける解析技術は、ＤＣＳと著しく異なっており、複数の利点を提供
する。例えば、ｓＤＳＣＡは、計算集約的自己相関計算に依存しないため、データ解析は
非常に単純化される。
【００２０】
この単純化された計装およびデータ解析によって、より良好な時間分解能も提供され得
る。画像処理は非常に迅速に行うことができるため、時間分解能は、ＣＣＤ露光時間およ
びＣＣＤ読出し時間によってのみ制限される。図４は、カフ閉塞プロトコールを用いたｉ
ｎ−ｖｉｖｏでのＤＳＣＡ測定値と従来のＤＣＳ測定値との直接比較を例示している。ど
ちらも、カフ閉塞中の血流量の大幅な減少、およびカフ開放後の反応性充血を含む、生理
学的活性を反映するほぼ同じ傾向を示している。さらに、ＤＳＣＡでは、ＤＣＳより細か
い時間データを収集し、従来のＤＣＳでは不可能な、急速な生理学的変化、例えば、図４
のＤＳＣＡによって観察される約０．１Ｈｚの低周波振動、の観察が可能である。いくつ
かの実施形態では、ＤＳＣＡは、ＤＣＳシステムでの約１Ｈｚに対して、約３０Ｈｚのサ
ンプリングレートを達成することができる。
【００２１】
図５は、空間領域ＤＳＣＡシステムの概略図である。レーザー５０１からの光は、入力
光ファイバー５０５を介してサンプル５０３中に注入される。レーザーは、長いコヒーレ
ンス長を提供することができる。入射光５０７は、サンプル５０３を通過して拡散し、サ
ンプル５０３の上面で検出可能なスペックルパターンを生み出す。任意選択のリレー光学
系５１１を使用したＣＣＤカメラ５０９は、サンプル５０３上のスペックルパターンの画
像を捕捉する。リレー光学系５１１は、１つまたは複数の結像レンズ、プリズム、ミラー
、迷光を遮断するためのレンズチューブ、およびＣＣＤカメラ５０９を用いたサンプル５
０３におけるスペックルパターンの画像化を補助するように構成された他の光学素子を含
むことができる。
【００２２】
取得されたＣＣＤ原画像５１３の表示は、１００×５０ピクセル使用の、計算されたＫ
ｓ分布５１５の表示と一緒に示される。スペックル原画像５１３は、サンプル表面から最
初に取得される。スペックル原画像は、複数のスペックル画像で平均化することができる
滑らかな強度バックグラウンドによって最初に標準化してよい。スペックルコントラスト
、Ｋｓは、多くの検出器またはピクセル間での平均強度に対する標準偏差の比率、Ｋｓ＝
σｓ／＜Ｉ＞として定義され、ここで、下付文字は、時間的な変化に対するものとして、
空間的な変化を意味する。量Ｋｓは、フィールド自己相関関数ｇ１（τ）と次のように関
係している：
【数１】
2019217352.tif 000003
（式中、Ｖは、画像全体の強度分散であり、ＴはＣＣＤ露光時間である）。半無限媒質中
での相関拡散方程式の既知の解を用いることによって、流速とＫｓとの形式的な関係を導
出することができる。フローと１／Ｋｓ２との関係は、身体組織で見られるフローの範囲
では実質的に線形であることが判明し、図６Ａおよび図６Ｂに例示するように、流速の増
加とともに１／Ｋｓ２は増加する。図６Ａは、１／Ｋｓ２を血流指数（ブラウン運動モデ
ルでのαＤｂ）と関連付ける数値シミュレーションを示し、一方、図６Ｂは、１／Ｋｓ２
と流速との関係についての実験結果を示している。図６Ｂ、図６Ｃ、および図６Ｄに示し
たデータを、図７に示したフローファントムにおいて測定した。図７に示したとおり、フ
ァントム７０２は、上面から下に１ｃｍ〜３．５ｃｍの間にある流路７０４を含む。複数
のガラスビーズ７０６が流路内に配置されている。イントラリピッド輸液７０８は、蠕動
モーター７１０を介して流路７０４を通って運ばれる。流路７０４内のガラスビーズ７０
６間の間隙空間は、組織内の微小循環流路をシミュレーションし、これらの間隙内のイン
トラリピッド輸液７０８の移動は、細動脈または毛細血管の血流をシミュレーションして
いる。マルチモードファイバー７１２は、光をファントム７０２内に送り、シングルモー
ドファイバー７１４は、ガラスビーズ７０６によって散乱された光を検出する。
【００２３】
図６Ｃは、フローファントムを測定した場合の、光源・検出器間距離に応じて変化する
１／Ｋｓ２と流速との線形関係を例示している。光源・検出器間隔が小さいと、測定深さ
（名目上は、光源・検出器間隔の半分に等しい）は流路７０４に到達しない可能性がある
。これは、流路７０４内の流速に対してほとんど影響を受けていない光源・検出器間隔１
．６ｃｍに関するデータの主な原因である。図６Ｃのデータの傾き増加に反映されている
ように、光源・検出器間隔が大きくなると、測定深さが流路に到達し、流速の測定感度が
増す。
【００２４】
ＣＣＤカメラから取得された原画像を小区分に分割することにより、これらの小区分そ
れぞれによって、異なる光源・検出器間距離を提供することができる。単一のＣＣＤ画像
からの１０の光源・検出器間距離から計算されたフロー感度を図６Ｄに例示している。単
一のＣＣＤ画像の使用によって、１回の写真撮影から多深度測定が可能になり、それによ
って、深部組織血流量の深度特異的な測定が可能になり得る。
【００２５】
流量測定のためにこのスペックルコントラスト原理を実施する別の方法は、特定期間に
わたって積分することによって得られた時系列データでの統計解析を利用することである
。この時間領域解析は本明細書においてｔＤＳＣＡと呼ぶ。ｔＤＳＣＡでの積分時間は、
ｓＤＳＣＡでのＣＣＤカメラの露光時間と類似していると考えることができる。ｔＤＳＣ
Ａの場合、積分回路を有する適度な感度の検出器を使用することができる。例えば、ＣＣ
Ｄチップの各ピクセルは、所定の露光時間の間、光電子を蓄積し続けることから、この目
的のために使用することができる。従って、複数のシングルモードファイバーを、単一の
ＣＣＤチップ上のいくつかの位置に直接配置することができ、その結果、時間分解能を失
うことなく、マルチチャネルｔＤＳＣＡシステムをもたらすことができる。チャネル数は
、ＣＣＤチップサイズ、ピクセルサイズ、および各ファイバー先端の面積によってのみ制
限される。いくつかの実施形態では、ｔＤＳＣＡは、高感度検出器、例えば、アバランシ
フォトダイオード（ＡＰＤ）および／または光電子増倍管（ＰＭＴ）を、低速カウンター
、例えば、ＵＳＢ接続型ＤＡＱカードに含まれるカウンターとともに使用することができ
るが、この実施形態のマルチチャネル機器へのスケーリングは、費用がかかり、大きく扱
いにくい。いずれかの方法によって測定される時系列データは、繰り返し測定することに
よって取得することができ、例えば、２５回の測定を逐次的に行うことができ、その後、
データを統計的に解析して、流速を決定することができる。露光時間１ｍ秒での構成では
、１フロー指数が２５ｍ秒ごとに得られ、約４０Ｈｚの操作となる。
【００２６】
時系列データの統計解析は、統計値（平均強度および強度の標準偏差）が空間領域の代
わりに時間領域で計算されることを除き、ｓＤＳＣＡに関する上記と実質的に同じであり
得る。結果として、ｔＤＳＣＡは、提供する時間分解能がｓＤＳＣＡより低い可能性があ
る。しかしながら、ｔＤＳＣＡでの検出領域は、ｓＤＳＣＡの場合よりも著しく小さくて
よい。空間領域対応法と同様に、ｔＤＳＣＡは、従来のＤＣＳ技術よりも著しく単純であ
まり計算集約的ではない計装および解析を用いたアプローチを提供する。
【００２７】
図８は、空間領域ＤＳＣＡを用いて流速を計算するための方法のフローチャートである
。プロセス８００は、ブロック８０２において、コヒーレント光源をサンプルに向けるこ
とから始まる。上記のとおり、コヒーレント光源は、例えば、長いコヒーレンス長（すな
わち、約１ｍｍより長いコヒーレンス長）のレーザーであり得る。次に、ブロック８０４
において、選択した露光時間でＣＣＤカメラを使用してサンプルのスペックル画像が取得
される。画像を撮影するサンプルの位置は、深部組織流量によって散乱、検出された光の
、サンプル中での所望の深達度に基づいて選択される。ＣＣＤは、リレー光学系を使用す
ることによるか、またはＣＣＤチップをサンプルの表面に直接配置することによって、ス
ペックルの画像を撮影する。プロセス８００は、ブロック８０６において、画像ピクセル
の強度の標準偏差を画像ピクセルの強度の平均値で割ることによって空間的スペックルコ
ントラスト（Ｋｓ）の計算を続ける。いくつかの実施形態では、複数の隣接するピクセル
を単一の強度データポイントとしてグループ化してよく、異なるピクセルグループ間の標
準偏差を計算することができる。同様に、異なるピクセルグループ間の平均強度も計算す
ることができる。プロセス８００は、ブロック８０８において、空間的スペックルコント
ラスト（Ｋｓ）を用いて流速の計算を続ける。上記のとおり、１／Ｋｓ２は、流速と実質
的に線形的に関係しており、流速のコンピューターによる自明な計算を可能にする。いく
つかの実施形態では、このアプローチは、相対血流速度を計算するためにのみ使用される
。多くの臨床用途では、相対血流量測定が手元での作業に適している場合がある。他の実
施形態では、このアプローチは、絶対血流速度を計算するために使用することができる。
【００２８】
図９は、時間領域ＤＳＣＡを用いて流速を計算するための方法のフローチャートである
。プロセス９００は、ブロック９０２において、コヒーレント光源をサンプルに向けるこ
とから始まる。この工程は、空間領域ＤＳＣＡと基本的に同じように実施することができ
る。次に、ブロック９０４において、サンプルから散乱された光の時系列データが検出さ
れる。検出器、例えば、ＣＣＤカメラ、ＣＭＯＳイメージセンサー、アバランシフォトダ
イオード、または光電子増倍管は、シングルモード光ファイバーを介してサンプルと接続
され得る。強度測定値は、選択した露光時間にわたって積分され得る。いくつかの実施形
態では、選択露光時間は、約１ｍ秒であり得る。そのような一連の測定を連続して行って
、時系列データを提供する。プロセス９００は、ブロック９０６において、時系列データ
の標準偏差を時系列データの平均値で割ることによって時間的スペックルコントラスト（
Ｋｔ）の計算を続ける。ブロック９０８において、時間的スペックルコントラスト（Ｋｔ
）を用いて流速を計算することができる。空間的スペックルコントラスト比と同様に、１
／Ｋｔ２は、流速と実質的に線形的に関係しており、流速の容易な計算を可能にする。い
くつかの実施形態では、計算された血流速度は、相対流量であり得る。
【００２９】
空間領域ＤＳＣＡまたは時間領域ＤＳＣＡのどちらが選択されるかは、様々な要因に依
存し得る。例えば、ｓＤＳＣＡは、シングルモードファイバーおよびフォトダイオードと
比べて比較的大きいＣＣＤカメラまたは同様の画像化デバイスの使用に依存している。い
くつかの用途では、サイズの違いによる、その使用への障害がほとんどない場合がある。
ＣＣＤカメラのサイズが制限要因である用途では、小領域センサーを使用し、皮膚上に直
接適用してよく、または低倍率のリレー光学系を使用することもできる。しかしながら、
ｔＤＳＣＡは、同じ制約に直面しないことから、時間領域は、空間または曲率がｓＤＳＣ
Ａを実行不可能な状態にする場合により好適であり得る。先に述べたとおり、ｔＤＳＣＡ
が提供する時間分解能は、ｓＤＳＣＡと比べて相対的に低いが、ｔＤＳＣＡ時間分解能は
、典型的には、患者モニタリング用、特に、長期潅流モニタリングに適している。短期モ
ニタリングでは、時間分解能がより重要である場合には、ｓＤＳＣＡが好ましいアプロー
チであり得る。空間領域および時間領域の両方において、ＤＳＣＡは、以前の方法よりも
高い時間分解能および低いコストの計装を用いて、正確かつ迅速に血流潅流を測定するた
めの技術を提供する。
【００３０】
本出願を特定の実施形態および実施例の文脈において開示してきたが、本出願は、具体
的に開示した実施形態を超えて、他の代替実施形態および／または応用の使用ならびにそ
れらの自明な修飾物および等価物にまで及ぶことは当業者には理解されるであろう。加え
て、当業者は、上記方法のいずれかを任意の適当な装置を使用して実施することができる
ことを認識するであろう。さらに、ある実施形態に関連した任意の特定の特徴についての
本明細書における開示は、本明細書に記載する他の開示した実施形態の総てにおいて使用
することができる。従って、開示した本明細書の出願の範囲は上記の特定の開示した実施
形態によって限定されるべきではないことが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年10月7日(2019.10.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
深部組織における血流量特性の評価のためのシステムであって、
前記組織に光を照射するように構成されたコヒーレントレーザー光源と；
前記コヒーレントレーザー光源からの光を透過するように構成された入力光ファイバーであって、患者の皮膚表面の第１の位置上に直接配置されるように構成された端を備える入力光ファイバーと；
０．５ｃｍ〜５ｃｍの間の深達度で前記組織を通って透過した光の少なくとも強度を含む光情報を捕捉するように構成されたマルチピクセルイメージセンサーであって、前記光が、前記血流によって、少なくとも部分的に、拡散的に散乱され、強度測定の空間的または時系列を発生させて、空間的または時系列データを提供する、マルチピクセルイメージセンサーと；
前記光情報を解析して、画像ピクセルの強度の標準偏差を画像ピクセルの強度の平均値で割ることによって空間的スペックルコントラスト比（Ｋｓ）を計算し、または時系列データの標準偏差を時系列データの平均値で割ることによって時間的スペックルコントラスト比（Ｋｔ）を計算して、流速と実質的に線形的に関係している１／Ｋｓ２または１／Ｋｔ２を計算することによって、前記組織における血流量特性を決定するように構成されたアナライザーと；
前記アナライザーによって決定された血流量特性を示す信号を提供するように構成されたフィードバックデバイスと、を含み、
前記組織が、患者の体肢である、システム。
【請求項２】
前記マルチピクセルイメージセンサーが、ＣＣＤカメラを含んでなる、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
実質的にリアルタイムで前記血流量を示す信号を提供するように構成された、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記センサーが、ＣＭＯＳセンサーを含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
足における血流量を評価するように構成された、請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
時系列測定値を得てから１０秒未満で前記血流量を示す前記信号を提供するように構成された、請求項１に記載のシステム。
【請求項７】
１／Ｋｓ２を計算することを含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項８】
１／Ｋｔ２を計算することを含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項９】
前記信号が、聴覚的信号である、請求項１に記載のシステム。
【請求項１０】
前記信号が、視覚的信号である、請求項１に記載のシステム。
【請求項１１】
前記信号が、触覚的信号である、請求項１に記載のシステム。
【請求項１２】
前記入力光ファイバーがマルチモードファイバーを備え、かつ前記マルチピクセルイメージセンサーがシングルモードファイバーに操作可能に接続されている、請求項１に記載のシステム。
【外国語明細書】
2019217352000001.pdf