(57)【要約】【課題】  安全かつ安価に、アミド及びエステルを高収率で迅速に合成する方法を提供すること。【解決手段】  五硫化二リンを用いてアミンまたはその誘導体をアミド化する方法であって、カルボン酸またはその誘導体に、活性化剤として五硫化二リンを作用させて、活性エステルを合成し、その活性エステルに、求核剤としてアミンまたはその誘導体を反応させることで、アミンまたはその誘導体をアミド化して、アミンまたはその誘導体に対応するアミドまたはその誘導体を得る。同様に、カルボン酸またはその誘導体に、活性化剤として五硫化二リンを作用させて、活性エステルを合成し、その活性エステルに、求核剤としてアルコールまたはその誘導体を反応させることで、アルコールまたはその誘導体をエステル化して、アルコールまたはその誘導体に対応するエステルまたはその誘導体を得る。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
五硫化二リンを用いてアミンまたはその誘導体をアミド化する方法であって、カルボン酸またはその誘導体に、活性化剤として五硫化二リンを作用させて、活性エステルを生成させ、その活性エステルに、求核剤としてアミンまたはその誘導体を反応させることで、アミンまたはその誘導体をアミド化して、アミンまたはその誘導体に対応するアミドまたはその誘導体を得ることを特徴とする五硫化二リンを用いたアミド化方法。
【請求項２】
五硫化二リンを用いてアルコールまたはその誘導体をエステル化する方法であって、カルボン酸またはその誘導体に、活性化剤として五硫化二リンを作用させて、活性エステルを生成させ、その活性エステルに、求核剤としてアルコールまたはその誘導体を反応させることで、アルコールまたはその誘導体をエステル化して、アルコールまたはその誘導体に対応するエステルまたはその誘導体を得ることを特徴とする五硫化二リンを用いたエステル化方法。
【請求項３】
請求項１または２に記載の五硫化二リンを用いたアミド化方法またはエステル化方法。
【請求項４】
アミンまたはその誘導体が、芳香族アミン、脂肪族アミン、１級アミン、２級アミンのいずれか、またはその誘導体である
請求項１に記載の五硫化二リンを用いたアミド化方法。
【請求項５】
アルコールまたはその誘導体が、１級アルコール、２級アルコール、芳香族アルコールのいずれか、またはその誘導体である
請求項２に記載の五硫化二リンを用いたエステル化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、五硫化二リンを用いてアミンまたはその誘導体をアミド化する方法、及び同様に、五硫化二リンを用いてアルコールまたはその誘導体をエステル化する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】  アミド化合物及びエステル化合物は、天然物質や生理活性物質や工業用化学物質など様々な物質に見られ、各種医薬品をはじめ生理活性物質の合成において、アミド化やエステル化は最も基本となる反応である。
これらの反応について、古くはフィッシャー法やショッテンバウマン法が知られているが、酸性条件下での反応など、不安定で取扱が難しい酸ハライド誘導体を用いなければならないなどの問題があった。【０００３】  このような問題を解決するために、様々な活性化法が開発されてきてきた。
縮合剤ＤＣＣ、ＷＳＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＰｙＢＯＰ、ＢＯＰなどを使用する従来技術として、活性エステルを合成した後、アミンまたはアルコールと反応させ、対応するアミドまたはエステルを合成する方法がある。しかし、ＤＣＣは、副生成物の除去が難しく煩雑であることや、強いアレルゲン物質であるため皮膚への刺激があり取扱難く、ＢＯＰは、高価であり副生成物（ＨＭＰＡ誘導体）が発癌性など、ＷＳＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＰｙＢＯＰなどは反応性も高く、基質に対する一般性が高いが非常に高価であり、コスト面や操作面で不利となるなどの問題があった。【０００４】  また、安価な合成方法として塩素化剤（ＳＯＣｌ２、ＰＣｌ３、ＰＯＣｌ２、ＰＣｌ５等）でカルボン酸を活性中間体の酸クロリドとし、アミンまたはアルコールを反応させ、対応するアミドまたはエステルを合成する方法がある。しかし、酸性ガスが多量に発生し作業環境の悪化や危険性が高まることや、水分等での経時変化を受けやすく品質が変化しやすいことや、副反応物が多く生成するなど、取扱いや、環境及び後処理の面で不利となるなどの問題があった。
この他にも様々な合成方法があり、多様なアミド及びエステルの構築法が確立されているが、効率良く安全かつ安価にアミド及びエステルを製造する方法の開発が望まれている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】  そこで、本発明は、安全かつ安価で簡便に、アミド及びエステルを高収率で迅速簡便に合成する方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】  上記課題を解決するために、本発明の五硫化二リンを用いたアミド化方法は、次の構成を備える。すなわち、五硫化二リンを用いてアミンまたはその誘導体をアミド化する方法であって、カルボン酸またはその誘導体に、活性化剤として五硫化二リンを作用させて、活性エステルを生成させ、その活性エステルに、求核剤としてアミンまたはその誘導体を反応させることで、アミンまたはその誘導体をアミド化して、アミンまたはその誘導体に対応するアミドまたはその誘導体を得ることを特徴とする。【０００７】  アミンまたはその誘導体としては、芳香族アミン、脂肪族アミン、１級アミン、２級アミンのいずれか、またはその誘導体が使用できる。【０００８】  本発明の五硫化二リンを用いたエステル化方法は、次の構成を備える。すなわち、五硫化二リンを用いてアルコールまたはその誘導体をエステル化する方法であって、カルボン酸またはその誘導体に、活性化剤として五硫化二リンを作用させて、活性エステルを生成させ、その活性エステルに、求核剤としてアルコールまたはその誘導体を反応させることで、アルコールまたはその誘導体をエステル化して、アルコールまたはその誘導体に対応するエステルまたはその誘導体を得ることを特徴とする。【０００９】  アルコールまたはその誘導体としては、１級アルコール、２級アルコール、芳香族アルコールのいずれか、またはその誘導体が使用できる。
【発明の効果】
【００１１】  本発明によると、非常に容易に活性の高い活性エステルを用いることにより、簡便で迅速かつ高収率でアミドまたはエステルを合成でき、副生成物はショートカラムなどで濾別可能であるため容易に精製可能で、安全かつ安価に高純度のアミドまたはエステルを得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】本発明の実施例のアミド化及びエステル化方法の要部を示す説明図
【図２】図１において、カルボン酸またはその誘導体と、アミンまたはその誘導体との組み合わせを変えた実施例を示す表
【図３】図１において、カルボン酸またはその誘導体と、アルコールまたはその誘導体との組み合わせを変えた実施例を示す表
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】  以下に、本発明の実施形態を、図面に示す実施例を基に説明する。なお、実施形態は下記の例示に限らず、本発明の趣旨から逸脱しない範囲で、従来公知の技術を用いて適宜設計変更可能である。【００１４】  本発明者は、抗生物質ワタセマイシンの合成において、最初の工程がサリチル酸誘導体とアミノ酸（システイン）の縮合で、ＢＯＰ、ＤＣＣなど様々な活性化剤を用いた効率的なアミド化反応を検討する過程で、五硫化二リンを用いた新規なアミド化及びエステル化反応を見出した。【００１５】  図１は、本発明の実施例のアミド化及びエステル化方法の要部を示す説明図である。
アミド化の場合は、カルボン酸またはその誘導体（１）に、五硫化二リンとアミンまたはその誘導体（２）を加え、反応させることで、アミンまたはその誘導体をアミド化して、アミンまたはその誘導体に対応するアミドまたはその誘導体（３）を合成する。
同様に、エステル化の場合は、カルボン酸またはその誘導体（１）に、五硫化二リンとアルコールまたはその誘導体（４）を加え、反応させることで、アルコールまたはその誘導体をエステル化して、アルコールまたはその誘導体に対応するエステルまたはその誘導体（５）を合成する。【００１６】  カルボン酸またはその誘導体（１）としては、脂肪族及び芳香族の様々なカルボン酸が使用可能であり、例えば、下記が挙げられる。
脂肪族カルボン酸としては、置換基を有していてもよい炭素数２〜３０のモノまたはポリカルボン酸が挙げられ、脂肪族カルボン酸における脂肪族基としては鎖状のものでも環状のものであってもよいし、飽和または不飽和のいずれであってもよい。具体的には、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ドデカン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、シュウ酸、プロパンジカルボン酸、ブタンジカルボン酸、ヘキサンジカルボン酸、セバシン酸、アクリル酸、シクロペンタンカルボン酸、シクロヘキサンカルボン酸、シクロペンテンカルボン酸、シクロヘキセンカルボン酸等が挙げられる。【００１７】  脂肪族カルボン酸は置換基で置換されていてもよく、置換基としては、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、水酸基等が挙げられる。【００１８】  脂肪族カルボン酸の置換基としてのアルキル基は、直鎖、分岐鎖または環状のアルキル基が挙げられ、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−オクチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。【００１９】  脂肪族カルボン酸の置換基としてのアルコキシ基としては、炭素数１〜２０の直鎖もしくは分岐鎖または環状のアルキル基からなるアルコキシ基が挙げられ、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｎ−オクチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等が挙げられる。【００２０】  脂肪族カルボン酸の置換基としてのアミノ基としては、アミノ基；Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ基、Ｎ−シクロヘキシルアミノ基等のモノまたはジアルキルアミノ基；Ｎ−フェニルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ基、Ｎ−ナフチルアミノ基、Ｎ−ナフチル−Ｎ−フェニルアミノ基等のモノまたはジアリールアミノ基；Ｎ−ベンジルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ基等のモノまたはジアラルキルアミノ基等が挙げられる。【００２１】  脂肪族カルボン酸の置換基としてのアリール基としては、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基等が挙げられ、これらアリール基は、前記したようなアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基等で置換されていてもよい。【００２２】  脂肪族カルボン酸の置換基としてのヘテロアリール基としては、例えば炭素数２〜１５で、異種原子として少なくとも１個、好ましくは１〜３個の窒素原子、酸素原子、硫黄原子等の異種原子を含んでいる、５〜８員、好ましくは５または６員の単環式ヘテロアリール基、多環式または縮合環式のヘテロアリール基が挙げられる。具体的には、例えば、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、ナフチリジニル基、シンノリニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基等が挙げられる。【００２３】  脂肪族カルボン酸の置換基としてのアラルキル基としては、ベンジル基、１−フェネチル基等が挙げられる。【００２４】  芳香族カルボン酸としては、炭素数４〜３６の単環式、多環式もしくは縮合環式のアリール基、または、１個〜４個の窒素原子、酸素原子、もしくは硫黄原子からなる異種原子を含有する３〜８員の環を有する単環式、多環式、もしくは縮合環式のヘテロアリール基を有する芳香族カルボン酸が挙げられる。具体的には、安息香酸、ナフタレンカルボン酸、ピリジンカルボン酸、キノリンカルボン酸、フランカルボン酸、チオフェンカルボン酸等が挙げられる。【００２５】  芳香族カルボン酸も、前記のようなアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、水酸基等で置換されていてもよい。【００２６】  カルボン酸（１）に作用させるアミンまたはその誘導体（２）としては、芳香族アミン、アルキルアミン、１級アミン、２級アミンが適用でき、それに応じたアミドまたはその誘導体（３）が得られる。【００２７】  カルボン酸（１）に作用させるアルコールまたはその誘導体（４）としては、１級アルコール、２級アルコール、芳香族アルコールが適用でき、それに応じたエステルまたはその誘導体（５）が得られる。
【実施例１】
【００２８】  下記のように、Ｎ−４−メトキシベンジルトルイルアミドを合成した。【００２９】
【化１】
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【００３０】  撹拌子を入れた１００ｍＬナスフラスコに、ｐ−トルイル酸５．０ｇ、塩化メチレン４０ｍＬを加え、数分間撹拌し完溶させた。次いで五硫化二リン１２．２ｇと４−メトキシベンジルアミン５．０ｇを加えた後、還流下２４時間反応させた。ＴＬＣ（展開溶媒ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で、ｐ−トルイル酸の消失を確認後、不溶物をショートカラムで濾別し、アミド体９．０ｇ、収率９６％で得た。なお、生成物の確認はＩＲ、ＭＡＳＳ、及びＮＭＲにて行った。
【実施例２】
【００３１】  下記のように、ｐ−トルイル酸ベンジルを合成した。【００３２】
【化２】
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【００３３】  撹拌子を入れた１００ｍＬナスフラスコに、ｐ−トルイル酸５．０ｇ、塩化メチレン４０ｍＬを加え、数分間撹拌し完溶させた。次いで五硫化二リン１２．２ｇとベンジルアルコール４．０ｇを加えた後、還流下２４時間反応させた。ＴＬＣ（展開溶媒ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で、ｐ−トルイル酸の消失を確認後、不溶物をショートカラムで濾別し、エステル体８．１ｇ、収率９８％で得た。なお、生成物の確認はＩＲ、ＭＡＳＳ、及びＮＭＲにて行った。
【実施例３】
【００３４】  図２（Ｔａｂｌｅ  １）は、図１において、カルボン酸またはその誘導体（１）と、アミンまたはその誘導体（２）との組み合わせを変えた実施例を示す表である。いずれの場合も、高収率でアミドまたはその誘導体（３）が得られた。
【実施例４】
【００３５】  図３（Ｔａｂｌｅ  ２）は、図１において、カルボン酸またはその誘導体（１）と、アルコールまたはその誘導体（４）との組み合わせを変えた実施例を示す表である。いずれの場合も、高収率でエステルまたはその誘導体（５）が得られた。
【産業上の利用可能性】
【００３６】  本発明によると、簡便で迅速かつ高収率でアミドまたはエステルを合成でき、副生成物をショートカラムなどの濾過操作で容易に除去できるので、安全かつ安価に高純度のアミドまたはエステルを提供でき産業上利用価値が高い。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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