(57)【要約】【課題】ある実施形態において、ＡＰＰに対するＢＡＣＥ活性を阻害するのに有効なヒダントイン化合物が本明細書に提供される。特定の理論に結び付けられることなく、本明細書において同定されるヒダントインの活性は、特にＢＡＣＥおよびＡＰＰの部分がＢＡＣＥ／ＡＰＰ複合体を形成する場合、ＢＡＣＥへのおよび／またはＡＰＰへの結合と関連付けられるものと思われると考えられている。【解決手段】したがって、本明細書に説明する化合物は、ＡＰＰ結合ＢＡＣＥ阻害薬（ＡＢＢＩ）として本明細書で指定される新たなクラスの化合物を表しており、かつＡＰＰプロセシングを調節するための新たな機序を提供すると考えられる。本明細書に説明されるヒダントインは、脳の透過性および機能的ＢＡＣＥ阻害の改善を示すものと思われる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2019056012.tif 000132
から成る群から選択される化合物、あるいはその医薬として許容し得る塩、その互変異性体、その互変異性体の医薬として許容し得る塩、その鏡像異性体、またはその鏡像異性体の医薬として許容し得る塩。
【請求項２】
式
【化２】
2019056012.tif 000133
による化合物、あるいはその医薬として許容し得る塩、その互変異性体、その互変異性体の医薬として許容し得る塩、その鏡像異性体、またはその鏡像異性体の医薬として許容し得る塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式
【化３】
2019056012.tif 000134
による化合物、あるいはその医薬として許容し得る塩、その互変異性体、その互変異性体の医薬として許容し得る塩、その鏡像異性体、またはその鏡像異性体の医薬として許容し得る塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ鏡像異性体である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｓ鏡像異性体である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ＡＰＰへ、および／もしくは酵素ＢＡＣＥへ、および／もしくはＡＰＰ／ＢＡＣＥ複合体へ結合する；または
ＡＰＰへ結合し、かつ酵素ＢＡＣＥを阻害する、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
医薬として許容し得る担体および請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬製剤。
【請求項８】
経口送達、イソフォレティック送達、経皮送達、非経口送達、エアゾール投与、吸入を介した投与、静脈内投与、および直腸投与からなる群から選択される経路を介する投与のために調合された、請求項７に記載の製剤。
【請求項９】
経口投与のために調合された、請求項７に記載の製剤。
【請求項１０】
無菌化されている、請求項７に記載の製剤。
【請求項１１】
単位容量の製剤である、請求項７から１０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または請求項７から１１のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１３】
（１）アルツハイマー病の前段階の容態および／もしくは認知機能障害の発症を予防もしくは遅延させること、ならびに／または（２）アルツハイマー病の前段階の容態および／もしくは認知機能障害の１つ以上の症状を寛解させること、ならびに／または（３）アルツハイマー病の前段階の容態および／もしくは認知機能障害からアルツハイマー病への進行を予防もしくは遅延させること、における治療上の使用のための、または（４）アルツハイマー病の治療方法における使用のための、または（５）ＢＡＣＥ活性と関連した疾患または障害の治療方法における使用のための、または（６）哺乳類動物における加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の進行を遅延させ、停止しまたは逆転させる使用のための、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または請求項７から１１のいずれか一項に記載の製剤であって、前記使用には、前記使用を必要とする対象へ、前記化合物または製剤の有効量を投与することを含む、化合物または製剤。
【請求項１４】
（１）アルツハイマー病の前段階の容態および／もしくは認知機能障害の発症を予防もしくは遅延させること、ならびに／または（２）アルツハイマー病の前段階の容態および／もしくは認知機能障害の１つ以上の症状を寛解させること、ならびに／または（３）アルツハイマー病の前段階の容態および／もしくは認知機能障害からアルツハイマー病への進行を予防もしくは遅延させること、における治療上の使用のための、請求項１３に記載の化合物または製剤であって、
前記対象は、５０歳以上の臨床上正常なヒト対象におけるＡβのバイオマーカーの陽性を呈する；および／または
前記対象は、下流の神経変性および微妙な認知／行動の低下と任意に組み合わさって、無症候性脳アミロイドーシスを呈する；および／または
前記対象は、０を上回りかつ約１．５を下回る評点の臨床的認知症を任意に示す、軽度認知障害と診断された対象である；および／または
前記対象は、アルツハイマー病を発症する危険がある、好ましくは前記対象は、アルツハイマー病を有することに対して家族性危険を有する、より好ましくは前記対象は、家族性アルツハイマー病（ＦＡＤ）突然変異を有する、さらにより好ましくは前記対象は、ＡＰＯＥε４対立遺伝子を有する；および／または
前記投与は、Ａβ４２、ｓＡＰＰβ、総タウ（ｔＴａｕ）、ホスホタウ（ｐＴａｕ）、ＡＰＰネオ、可溶性Ａβ４０、ｐＴａｕ／Ａβ４２比およびｔＴａｕ／Ａβ４２比からなる群から選択される１つ以上の成分の水準のＣＳＦにおける低下、ならびに／またはＡβ４２／Ａβ４０比、Ａβ４２／Ａβ３８比、ｓＡＰＰα、ｓＡＰＰα／ｓＡＰＰβ比、ｓＡＰＰα／Ａβ４０比、およびｓＡＰＰα／Ａβ４２比からなる群から選択される１つ以上の成分の水準のＣＳＦにおける上昇を生じる；および／または
前記投与は、前記対象の脳における斑の量の減少を生じる；および／または
前記投与は、前記対象の脳における斑形成の速度の低下を生じる；および／または
前記投与は、前記対象の認知能力における改善を生じる；および／または
前記投与は、前記対象の臨床的認知症評点（ＣＤＲ）の減少速度における改善、該減少速度の安定化、または該減少速度の低下を生じる；および／または
前記投与は生活の質における該ヒトにより知覚される改善を生じる、化合物または製剤。
【請求項１５】
アルツハイマー病の１つ以上の症状を寛解させ、および／またはアルツハイマー病を逆転させ、および／またはアルツハイマー病の進行速度を低下させるための、請求項１３に記載の化合物または製剤であって、
前記対象は、５０歳以上のヒトである；または
前記対象は、初期アルツハイマー病と診断されている；または
前記対象は、中期アルツハイマー病と診断されている；または
前記対象は、後期アルツハイマー病と診断されている；および／または
前記投与は、アルツハイマー病の重症度を低下させる；または
前記投与は、アルツハイマー病の１つ以上の症状を寛解させる；または
前記投与は、アルツハイマー病の進行速度を低下させる；および／または
前記投与は、Ａβ４２、ｓＡＰＰβ、総タウ（ｔＴａｕ）、ホスホタウ（ｐＴａｕ）、ＡＰＰネオ、可溶性Ａβ４０、ｐＴａｕ／Ａβ４２比およびｔＴａｕ／Ａβ４２比からなる群から選択される１つ以上の成分の水準のＣＳＦにおける低下、ならびに／またはＡβ４２／Ａβ４０比、Ａβ４２／Ａβ３８比、ｓＡＰＰα、ｓＡＰＰα／ｓＡＰＰβ比、ｓＡＰＰα／Ａβ４０比、およびｓＡＰＰα／Ａβ４２比からなる群から選択される１つ以上の成分の水準のＣＳＦにおける上昇を生じる；および／または
前記投与は、前記対象の脳における斑の量の減少を生じる；および／または
前記投与は、前記対象の脳における班形成の速度の低下を生じる；および／または
前記投与は、前記対象の認知能力における改善を生じる；および／または
前記投与は、前記対象の臨床的認知症評点（ＣＤＲ）の減少速度における改善、該減少速度の安定化、または該減少速度における低下を生じる；および／または
前記投与は生活の質における該ヒトにより知覚される改善を生じる；および／または
前記投与は、脳アミロイドーシスおよび／または下流の神経変性の低下を結果的に生じる；および／または
前記対象は、アルツハイマー病を示す臨床的認知症評点を示す；および／または
前記対象は、アルツハイマー病を有することについての家族性危険を有する、好ましくは前記対象は、家族性アルツハイマー病（ＦＡＤ）突然変異を有する、より好ましくは前記対象は、ＡＰＯＥε４対立遺伝子を有する、化合物または製剤。
【請求項１６】
ＢＡＣＥ活性と関連した疾患または障害の治療を必要とする対象における該治療のための、請求項１３に記載の化合物または製剤であって、前記疾患または障害は、アルツハイマー病、認知障害、ダウン症候群、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、認知機能低下、老年性認知症、脳アミロイド血管症、および神経変性障害からなる群から選択される、化合物または製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、すべての目的のために参照により本明細書に組み込まれる、２０１３年２月１２日出願のＵＳＳＮ６１／７６３，８３０の利益および該ＵＳＳＮ６１／７６３，８３０に対する優先権を請求する。
【０００２】
[政府の支援に関する陳述]
該当なし。
【背景技術】
【０００３】
アミロイドβペプチド（Ａβ）は、βアミロイド線維および斑の主要構成要素であり、これらは、増え続ける病状数における役割を有するものとみなされている。このような病状の例には、以下に限定されるわけではないが、アルツハイマー病、ダウン症候群、パーキンソン病、記憶喪失（アルツハイマー病およびパーキンソン病と関連した記憶喪失を含む。）、注意欠陥症候群（アルツハイマー病、パーキンソン病、およびダウン症候群と関連した注意欠陥症候群を含む。）、認知症（初老期認知症、老年認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびダウン症候群と関連した認知症）、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症、神経変性、嗅覚障害（アルツハイマー病、パーキンソン病、およびダウン症候群と関連した嗅覚障害を含む。）、β−アミロイド血管症（脳アミロイド血管症を含む。）、遺伝性脳出血、軽度認知障害（「ＭＣＩ」）、緑内障、アミロイドーシス、ＩＩ型糖尿病、血液透析（β２ミクログロブリンおよびそこから生じる合併症）、スクレイピー、ウシ海綿状脳症、クロイツフェルト・ヤコブ病、外傷性脳損傷およびこれらに類するものが含まれる。
【０００４】
Ａβペプチドは、アミロイド前駆体タンパク質（「ＡＰＰ」）と呼ばれる膜貫通型タンパク質のタンパク質分解によって生成される短鎖ペプチドである。Ａβペプチドは、ＡβのＮ末端近くの位置でβセクレターゼ活性によって、およびＡβのＣ末端近くの位置でγセクレターゼ活性によってＡＰＰの開裂から作られる（ＡＰＰは、αセクレターゼ活性によって開裂し、結果的に可溶性ＡＰＰαとして公知の分泌型のアミロイド非形成断片を生じる。）。β部位ＡＰＰ開裂酵素（「ＢＡＣＥ−１」）は、βセクレターゼ活性によるＡβの生成の原因となる主要なアスパルチルプロテアーゼとみなされる。ＢＡＣＥ−１の阻害は、Ａβの生成を阻害することが示されてきた。
【０００５】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、世界中で２０００万人を超える人が罹患していると概算され、認知症の最も普遍的な要因であると考えられている。世界人口が高齢化するにつれ、アルツハイマー病（ＡＤ、現に米国ではおよそ５４０万人）を罹患している人の数は、増え続けるであろう。アルツハイマー病は、進行性認知症および記憶喪失と関連した神経変性疾患である。ＡＤの２つの鍵となる特徴は、特定の脳領域のＡＤにおける凝集性Ａβペプチドを含有する細胞外沈着物の蓄積およびニューロン性シナプスの喪失である。ＡＤの病因は複雑だが、遺伝的および生化学的エビデンスを強要することは、Ａβの過剰生成、またはこのペプチドを除去し損ねることは、まずアミロイド沈着を通じてＡＤをもたらすアミロイドカスケードにおける最初期の事象であり、このことがＡＤ罹患脳組織を特徴づける神経原線維変化の形成、ニューロンの機能不全およびミクログリア活性化に関与すると推定されることを示唆している。
【０００６】
Ａβの蓄積は、遺伝的および生化学的エビデンスを強要することからわかるように、神経変性をもたらす複雑なカスケードにおける最初期の事象であるとみなされる。アミロイドカスケードの仮説（ＨａｒｄｙおよびＡｌｌｓｏｐ（１９９１）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１２：３８３〜３８８、Ｓｅｌｋｏｅ（１９９６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７１：１８２９５〜１８２９８、Ｈａｒｄｙ（１９９７）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０：１５４〜１５９、ＨａｒｄｙおよびＳｅｌｋｏｅ（２００２）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７：３５３〜３５６）は、Ａβの過剰生成、またはこのペプチドを除去し損ねることが主としてアミロイド沈着を通じてＡＤへと至り、該アミロイド沈着は、ＡＤ罹患脳組織の顕著な特徴である神経原線維変化の形成、ニューロンの機能不全およびミクログリア活性化に関与すると推定されている（Ｂｕｓｃｉｇｌｉｏら．（１９９５）Ｎｅｕｒｏｎ，１４：８７９〜８８８、Ｇｏｔｚら（１９９５）ＥＭＢＯ  Ｊ．，１４：１３０４〜１３１３、Ｌｅｗｉｓら（２００１）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９３：１４８７〜１４９１、Ｈａｒｄｙら（１９８５）Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１：３５５〜３５８）。
【０００７】
ＡＤの病因におけるＡβの原因である役割を考慮すると、Ａβの水準を低下させまたは神経毒性Ａβ種の形成を予防する新規の治療戦略は、該疾患の進行を予防または遅延させる方法として示唆されてきた。実際、この十年間にわたる主要な着目点は、脳Ａβ精製および凝集を阻害すること、実質性Ａβのクリアランスを増大させること、ならびにＡβ誘導性細胞死に干渉することであった。
【０００８】
膜結合型プロテアーゼであるβセクレターゼおよびγセクレターゼによるＡＰＰの連続的な開裂は結果として、Ａβの形成を生じる。βセクレターゼ経路に対する競合的なタンパク質分解性経路であるαセクレターゼ経路は結果として、Ａβドメイン内のＡＰＰの開裂を生じ、これによりＡβの発生を不可能にする（Ｓｅｌｋｏｅ（２００１）Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．，８１：７４１〜７６６、Ｈｕｓｓａｉｎら（１９９９）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１４：４１９〜４２７、Ｓｉｎｈａら（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ，４０２：５３７〜５４０、Ｖａｓｓａｒら（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８６：７３５〜７４１）。β部位ＡＰＰ開裂酵素１型（ＢＡＣＥ１）は、βアミロイド形成経路におけるＡＰＰの第一の開裂を仲介する主要なβセクレターゼ活性として同定された（同上）。
【０００９】
ＢＡＣＥ１とは、特にペプシンファミリー由来の真核生物アスパラギン酸プロテアーゼとの相同性を保有する５０１個のアミノ酸からなるタンパク質である（Ｙａｎら（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ，４０２：５３３〜５３７）。他のアスパラギン酸プロテアーゼと同様に、ＢＡＣＥ１は、成熟タンパク質を放出するためにフューリンによって開裂されるプロドメインを有する酵素原として合成される。ＢＡＣＥ１は、外部ドメイン（ｓＡＰＰβ）を細胞外空間へ放出するためにＡＰＰを開裂する管腔活性部位を有するＩ型膜貫通タンパク質である。残余のＣ末端断片（ＣＴＦ）は、γセクレターゼによるさらなる開裂を受け、ＡβおよびＡＰＰ細胞内Ｃ末端ドメイン（ＡＩＣＤ）の放出に至る。
【００１０】
前記プレセニリンは、γセクレターゼの主要酵素成分であると提唱されており、ＡＰＰのその不精確な開裂は、Ｃ末端における数個のアミノ酸だけ長さが変化するある範囲のＡβペプチドを生成する。Ａβの大部分は通常、アミノ酸４０で終止する（Ａβ４０）が、４２アミノ酸変異体（Ａβ４２）はより凝集しやすいことが示されており、老年性斑形成をし始めると仮定されていた。γセクレターゼの調節は、３８アミノ酸変異体（Ａβ３８）を増加させることをもたらすこともできる。競合するαセクレターゼ経路は、αおよびγセクレターゼによる連続的な開裂の結果である。ディスインテグリンおよびメタロプロテアーゼファミリーの３つのメタロプロテアーゼ（ＡＤＡＭ９、１０、および１７）は、Ａβ配列内の位置１６におけるＡＰＰを開裂するαセクレターゼ活性についての候補として提唱されている。過剰発現実験を用いて、ＡＤＡＭ−１０は、ＡＰＰの開裂について見込みのあるαセクレターゼであることが示されてきた（Ｖａｓｓａｒ（２００２）Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．，５４：１５８９〜１６０２、Ｂｕｘｂａｕｍら（１９９８）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７３：２７７６５〜２７７６７、Ｋｏｉｋｅら（１９９９）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３４３（第２編）：３７１〜３７５）。この開裂は、神経保護機能を示す外部ドメイン（ｓＡＰＰα）も放出する（Ｌａｍｍｉｃｈら（１９９９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９６：３９２２〜３９２７）。８３アミノ酸ＣＴＦ（Ｃ８３）のその後の開裂は、非アミロイド形成性であるｐ３、およびＡＩＣＤを放出する（Ｆｕｒｕｋａｗａら（１９９６）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，６７：１８８２〜１８９６）。これらの断片の機能は完全には解明されていないが、ＡＩＣＤは細胞内シグナル伝達を仲介すると仮定されている。
【００１１】
アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）からのＡβの生成を調節する代謝経路を明確にする研究は、Ａβを生成するセクレターゼが良好な治療標的であり、その理由は、βセクレターゼまたはγセクレターゼのいずれかの阻害がＡβ精製を制限するからであることを示している。βセクレターゼがＡＰＰプロセシングを開始し、かつしたがって、Ａβの生成、その阻害における律速段階として機能するという事実は、多くの研究グループによる尽力を集めてきた。特許文献に由来する例は増大しつつあり、これには例えば、Ｗ０２００６００９６５３、Ｗ０２００７００５４０４、Ｗ０２００７００５３６６、Ｗ０２００７０３８２７１、Ｗ０２００７０１６０１２、ＵＳ２００５／０２８２８２６、ＵＳ２００７０７２９２５、Ｗ０２００７１４９０３３、Ｗ０２００７１４５５６８、Ｗ０２００７１４５５６９、Ｗ０２００７１４５５７０、Ｗ０２００７１４５５７１、Ｗ０２００７１１４７７１、ＵＳ２００７０２９９０８７、Ｗ０２００５／０１６８７６、Ｗ０２００５／０１４５４０、Ｗ０２００５／０５８３１１、Ｗ０２００６／０６５２７７、Ｗ０２００６／０１４７６２、Ｗ０２００６／０１４９４４、Ｗ０２００６／１３８１９５、Ｗ０２００６／１３８２６４、Ｗ０２００６／１３８１９２、Ｗ０２００６／１３８２１７、Ｗ０２００７／０５０７２１、Ｗ０２００７／０５３５０６、Ｗ０２００７／１４６２２５、Ｗ０２００６／１３８２３０、Ｗ０２００６／１３８２６５、Ｗ０２００６／１３８２６６、Ｗ０２００７／０５３５０６、Ｗ０２００７／１４６２２５、Ｗ０２００８／０７３３６５、Ｗ０２００８／０７３３７０、Ｗ０２００８／１０３３５１、ＵＳ２００９／０４１２０１、ＵＳ２００９／０４１２０２、およびＷ０２０１０／０４７３７２を含む。
【００１２】
プロテアーゼ阻害戦略に関する１つの制限は、ＢＡＣＥまたはγセクレターゼ複合体など、与えられた標的となるプロテアーゼのすべての基質の開裂の阻害である。γセクレターゼの場合、ＡＰＰ以外の基質（ノッチなど）はγセクレターゼ阻害に関して可能性のある副作用、およびγセクレターゼ阻害薬に関する近年の失敗についての懸念を高める。セマガセスタットの使用と関連した問題は、このような懸念を強めるよう機能する。
【００１３】
ＢＡＣＥは、Ａβ４２の生成およびアルツハイマー病（ＡＤ）の病因をもたらすＡＰＰのプロセシングに関与する鍵となる酵素である。ＢＡＣＥ−１（ＢＡＣＥとも呼ぶ。）は、その発見以来、評判の良い研究領域となり、おそらく、医薬研究についての最も約束された標的としてγセクレターゼを上回った。標的としてのγセクレターゼに伴う問題は、ノッチに関するその公知の開裂であり、これは、ニューロンの発達における重要な機能を与える。プレセニリンノックアウトマウスは、異常な体節形成および体長の短縮した軸方向の骨格の発達、ならびに脳出血を示した（Ｓｈｅｎら（１９９７）Ｃｅｌｌ，８９：６２９〜６３９、Ｗｏｎｇら（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ，３８７：２８８〜２９２）。対照的に、いくつかのグループは、ＢＡＣＥ１ノックアウトマウスが健常であり、かつ有害作用の徴候を示していないと報告した（Ｌｕｏら（２００１）Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，４：２３１〜２３２、Ｒｏｂｅｒｄｓら（２００１）Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．，１０：１３１７〜１３２４）が、あるグループは、別の生存可能かつ繁殖力のあるマウスにおけるわずかな神経化学的欠陥および行動変化を指摘した（Ｈａｒｒｉｓｏｎら（２００３）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２４：６４６〜６５５）。近年の研究は、ＢＡＣＥ１ノックアウトマウスが末梢神経のミエリン形成不全を呈することを示している（Ｗｉｌｌｅｍら（２００６）Ｓｃｉｅｎｃｅ，３１４：６６４〜６６６）が、ミエリン形成がすでに生じている成体動物におけるＢＡＣＥ１阻害の結果は不明瞭である。近年、ＢＡＣＥ１は、ＳＴ６ＧａｌＩ、ＰＳＧＬ−１、電位開口型ナトリウムチャネルのサブユニット、ＡＰＰ様タンパク質（ＡＰＬＰ）、ＬＤＬ受容体関連タンパク質（ＬＲＰ）および、最近では、ＩＩＩ型ニューレグリン１（ＮＲＧ１）を含む複数の基質を開裂することが報告されている（Ｗｉｌｌｅｍら（２００６）Ｓｃｉｅｎｃｅ，３１４：６６４〜６６６、Ｈｕら（２００６）Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，９：１５２０〜１５２５）。ＢＡＣＥ１を直接的に阻害する結果はそれゆえ、なおも完全には理解されていない。
【００１４】
遷移状態の阻害薬と複合体形成したＢＡＣＥ−１活性部位の分子モデリング（Ｓａｕｄｅｒら（２０００）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，３００：２４１〜２４８）およびその後のＸ線結晶解析（Ｈｏｎｇら（２０００）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９０：１５０〜１５３、Ｍａｉｌｌａｒｄら（２００７）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５０：７７６〜７８１）は、ＢＡＣＥ−１と基質の間の相互作用についての決定的な情報を提供した。構造上、ＢＡＣＥ−１活性部位は、他のアスパルチルプロテアーゼよりも開いておりかつ疎水性が低く、有効なインビボでのＢＡＣＥ阻害薬酵素の開発を困難にしている。直接的なＢＡＣＥ阻害薬の開発に関して薬剤発見のための多大な尽力が集められているが、臨床試験においてこれまで有意に進展したものはない。
ＬＹ２８１１３７６およびＣＴＳ２１１６６などのいくつかのＢＡＣＥ阻害薬が臨床試験に入ったが、安全性の理由から第Ｉ相を越えて前進することはなかった。ＢＡＣＥに関する他の生理学的基質の発見は、ＢＡＣＥ阻害薬またはＢＡＣＥ調節薬に関する臨床開発における主要な懸念をもたらし、かつ該疾患のための療法としてのこれらの阻害薬の進展における有意な障害であり得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】Ｗ０２００６００９６５３
【特許文献２】Ｗ０２００７００５４０４
【特許文献３】Ｗ０２００７００５３６６
【特許文献４】Ｗ０２００７０３８２７１
【特許文献５】Ｗ０２００７０１６０１２
【特許文献６】ＵＳ２００５／０２８２８２６
【特許文献７】ＵＳ２００７０７２９２５
【特許文献８】Ｗ０２００７１４９０３３
【特許文献９】Ｗ０２００７１４５５６８
【特許文献１０】Ｗ０２００７１４５５６９
【特許文献１１】Ｗ０２００７１４５５７０
【特許文献１２】Ｗ０２００７１４５５７１
【特許文献１３】Ｗ０２００７１１４７７１
【特許文献１４】ＵＳ２００７０２９９０８７
【特許文献１５】Ｗ０２００５／０１６８７６
【特許文献１６】Ｗ０２００５／０１４５４０
【特許文献１７】Ｗ０２００５／０５８３１１
【特許文献１８】Ｗ０２００６／０６５２７７
【特許文献１９】Ｗ０２００６／０１４７６２
【特許文献２０】Ｗ０２００６／０１４９４４
【特許文献２１】Ｗ０２００６／１３８１９５
【特許文献２２】Ｗ０２００６／１３８２６４
【特許文献２３】Ｗ０２００６／１３８１９２
【特許文献２４】Ｗ０２００６／１３８２１７
【特許文献２５】Ｗ０２００７／０５０７２１
【特許文献２６】Ｗ０２００７／０５３５０６
【特許文献２７】Ｗ０２００７／１４６２２５
【特許文献２８】Ｗ０２００６／１３８２３０
【特許文献２９】Ｗ０２００６／１３８２６５
【特許文献３０】Ｗ０２００６／１３８２６６
【特許文献３１】Ｗ０２００７／０５３５０６
【特許文献３２】Ｗ０２００７／１４６２２５
【特許文献３３】Ｗ０２００８／０７３３６５
【特許文献３４】Ｗ０２００８／０７３３７０
【特許文献３５】Ｗ０２００８／１０３３５１
【特許文献３６】ＵＳ２００９／０４１２０１
【特許文献３７】ＵＳ２００９／０４１２０２
【特許文献３８】Ｗ０２０１０／０４７３７２
【発明の概要】
【００１６】
ある実施形態において、ＡＰＰに対するＢＡＣＥ活性を阻害するのに有効なヒダントイン化合物が本明細書に提供される。特定の理論に結び付けられることなく、本明細書で同定されるヒダントインの活性は、特に当該部分がＢＡＣＥ／ＡＰＰを形成する場合、ＢＡＣＥに対するおよび／またはＡＰＰに対する結合と関連しているようにみえると考えられる。したがって、本明細書に説明される化合物が、ＡＰＰ結合性ＢＡＣＥ阻害薬（ＡＢＢＩ）として本明細書で指定される化合物の新たなクラスを示しかつＡＰＰ加工を調節するための新たな機序を提供すると考えられる。本明細書に説明されるヒダントインは、改善された脳浸透性および機能的ＢＡＣＥ阻害を示すように見える。
【００１７】
種々の態様において、本明細書で熟考される本発明は、以下の実施形態のうちのいずれか１つ以上を含むことがあるが、これらに限定される必要はない。
【００１８】
実施形態１：式：
【化１】
2019056012.tif 000002
による化合物
（式中、Ｍは
【化２】
2019056012.tif 000003
であり、Ｒ７は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ−ＮＨ２、およびＣ＝ＮＨからなる群から選択され、かつ波線によって表される結合は、Ｒ７がＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＣ＝ＮＨである場合には単結合、Ｒ７がＣ−ＮＨ２である場合には二重結合であり、Ｒ８およびＲ９は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、およびアリールからなる群から選択され、但し、波線によって表される結合が二重結合である場合、Ｒ９は非存在であることを条件とし、Ｒ０は、アリール、置換アリール、二置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、二置換ヘテロアリール、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群から選択され、Ｘ１は、Ｃ−ハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）、ＣＨ、およびＮからなる群から選択され、ＡはメチルまたはＨであり、Ｒ５およびＲ６は独立して、ハロゲン、Ｈ、アルキル、アリール、トリクロロメチル、およびトリフルオロメチルから選択され、Ｒ３およびＲ４は独立して非存在でありまたは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、チオアルキ（ｔｈｉｏａｌｋｙ）からなる群から選択され、かつＸ１がＣの場合、Ｒ０はパラ位で−ＯＣＨＦ２と単置換されたフェニルではない。）あるいはその医薬として許容し得る塩、その互変異性体、その互変異性体の医薬として許容し得る塩、その鏡像異性体、またはその鏡像異性体の医薬として許容し得る塩。
【００１９】
実施形態２：実施形態１の化合物（式中、該化合物は、式
【化３】
2019056012.tif 000004
による化合物である。）。
【００２０】
実施形態３：実施形態１の化合物（式中、該化合物は、式
【化４】
2019056012.tif 000005
による化合物である。）。
【００２１】
実施形態４：実施形態１〜３のうちのいずれか１つによる化合物（式中、Ｒ５およびＲ６は独立して、ハロゲン、Ｈ、アルキル、トリクロロメチル、およびトリフルオロメチルから選択される。）。
【００２２】
実施形態５：実施形態１〜４のうちのいずれか１つによる化合物（式中、Ｘ１は、ＣＨおよびＮからなる群から選択され、かつＲ５およびＲ６は独立して選択されたハロゲンである。）。
【００２３】
実施形態６：実施形態１〜５のうちのいずれか１つによる化合物（式中、Ｒ７はＣ＝ＮＨである。）。
【００２４】
実施形態７：実施形態１〜５のいずれか１つによる化合物（式中、Ｒ７はＣ＝Ｏである。）。
【００２５】
実施形態８：実施形態６の化合物（式中、該化合物は式
【化５】
2019056012.tif 000006
を有する化合物である。）。
【００２６】
実施形態９：実施形態８の化合物（式中、Ｒ５およびＲ６は独立して選択されたハロゲンである。）。
【００２７】
実施形態１０：実施形態９の化合物（式中、Ｒ５およびＲ６は同じハロゲンである。）。
【００２８】
実施形態１１：実施形態９の化合物（式中、Ｒ５およびＲ６は両方ともＦである。）。
【００２９】
実施形態１２：実施形態７の化合物（式中、該化合物は、式
【化６】
2019056012.tif 000007
を有する化合物である。）。
【００３０】
実施形態１３：実施形態７の化合物（式中、該化合物は、式
【化７】
2019056012.tif 000008
の化合物である。）。
【００３１】
実施形態１４：実施形態７の化合物（式中、該化合物は、式
【化８】
2019056012.tif 000009
の化合物である。）。
【００３２】
実施形態１５：実施形態３の化合物（式中、Ｒ７はＣ＝Ｓである。）。
【００３３】
実施形態１６：実施形態１〜５のいずれか１つによる化合物（式中、Ｒ７はＣ−ＮＨ２でありかつ該化合物は式
【化９】
2019056012.tif 000010
を有する化合物である。）。
【００３４】
実施形態１７：実施形態１６の化合物（式中、該化合物は、式
【化１０】
2019056012.tif 000011
の化合物であり、式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、非存在でありまたはアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群から選択され、かつＸ２、Ｙ、およびＺは独立して、ＣＨまたはＮである。）。
【００３５】
実施形態１８：実施形態１〜１７のいずれか１つによる化合物（式中、Ｒ５およびＲ６は異なるハロゲンである。）。
【００３６】
実施形態１９：実施形態１〜１７のいずれか１つによる化合物（式中、Ｒ５およびＲ６は同じハロゲンである。）。
【００３７】
実施形態２０：実施形態１〜１９のいずれか１つによる化合物（式中、Ｒ５およびＲ６は独立して、ＣｌまたはＦである。）。
【００３８】
実施形態２１：実施形態１７の化合物（式中、該化合物は、式
【化１１】
2019056012.tif 000012
を有する化合物である。）。
【００３９】
実施形態２２：実施形態１〜７および１５〜２１のいずれか１つによる化合物（式中、Ｘ１はＣＨである。）。
【００４０】
実施形態２３：実施形態１〜７および１５〜２２のいずれか１つによる化合物（式中、Ｒ８はＨまたはＣＨ３である。）。
【００４１】
実施形態２４：実施形態３の化合物（式中、該化合物は、式
【化１２】
2019056012.tif 000013
を有する化合物である。）。
【００４２】
実施形態２５：実施形態３の化合物（式中、該化合物は、式
【化１３】
2019056012.tif 000014
を有する化合物である。）。
【００４３】
実施形態２６：実施形態３の化合物（式中、該化合物は、式
【化１４】
2019056012.tif 000015
を有する化合物である。）。
【００４４】
実施形態２７：実施形態３の化合物（式中、該化合物は、式
【化１５】
2019056012.tif 000016
を有する化合物である。）。
【００４５】
実施形態２８：実施形態３の化合物（式中、該化合物は、式
【化１６】
2019056012.tif 000017
を有する化合物である。）。
【００４６】
実施形態２９：実施形態３の化合物（式中、該化合物は、式
【化１７】
2019056012.tif 000018
を有する化合物である。）。
【００４７】
実施形態３０：実施形態３の化合物（式中、該化合物は、式
【化１８】
2019056012.tif 000019
を有する化合物である。）。
【００４８】
実施形態３１：実施形態３の化合物（式中、該化合物は、式
【化１９】
2019056012.tif 000020
を有する化合物である。）。
【００４９】
実施形態３２：実施形態３の化合物（式中、該化合物は、式
【化２０】
2019056012.tif 000021
を有する化合物である。）。
【００５０】
実施形態３３：実施形態３の化合物（式中、該化合物は、式
【化２１】
2019056012.tif 000022
を有する化合物である。）。
【００５１】
実施形態３４：実施形態３の化合物（式中、該化合物は、式
【化２２】
2019056012.tif 000023
を有する化合物である。）。
【００５２】
実施形態３５：実施形態３の化合物（式中、該化合物は、式
【化２３】
2019056012.tif 000024
を有する化合物である。）。
【００５３】
実施形態３６：実施形態３の化合物（式中、該化合物は、式
【化２４】
2019056012.tif 000025
を有する化合物である。）。
【００５４】
実施形態３７：実施形態３の化合物（式中、該化合物は、式
【化２５】
2019056012.tif 000026
を有する化合物である。）。
【００５５】
実施形態３８：実施形態３の化合物（式中、該化合物は、式
【化２６】
2019056012.tif 000027
を有する化合物である。）。
【００５６】
実施形態３９：実施形態３の化合物（式中、該化合物は、式
【化２７】
2019056012.tif 000028
を有する化合物である。）。
【００５７】
実施形態４０：実施形態３の化合物（式中、該化合物は、式
【化２８】
2019056012.tif 000029
を有する化合物である。）。
【００５８】
実施形態４１：実施形態３の化合物（式中、該化合物は、式
【化２９】
2019056012.tif 000030
を有する化合物である。）。
【００５９】
実施形態４２：実施形態３の化合物（式中、該化合物は、式
【化３０】
2019056012.tif 000031
を有する化合物である。）。
【００６０】
実施形態４３：実施形態３の化合物（式中、該化合物は、式
【化３１】
2019056012.tif 000032
あるいはその医薬として許容し得る塩、その互変異性体、その互変異性体の医薬として許容し得る塩、その鏡像異性体、またはその鏡像異性体の医薬として許容し得る塩。
【００６１】
実施形態４４：実施形態１〜４３のうちのいずれか１つによる化合物であって、該化合物は、実質的に純粋なＳ鏡像異性体である。
【００６２】
実施形態４５：実施形態１〜４３のうちのいずれか１つによる化合物であって、該化合物は、実質的に純粋なＲ鏡像異性体である。
【００６３】
実施形態４６：実施形態１〜４５のうちのいずれか１つによる化合物であって、該化合物は、ＡＰＰへおよび／または前記酵素ＢＡＣＥへおよび／またはＡＰＰ／ＢＡＣＥ複合体へ結合する。
【００６４】
実施形態４７：実施形態１〜４５のうちのいずれか１つによる化合物であって、該化合物は、ＡＰＰへ結合しかつ前記酵素ＢＡＣＥを阻害する。
【００６５】
実施形態４８：医薬として許容し得る担体および実施形態１〜４７のうちのいずれか１つによる化合物を含む医薬製剤。
【００６６】
実施形態４９：実施形態４８の製剤であって、該製剤は、経口送達、等伝達性送達（ｉｓｏｐｈｏｒｅｔｉｃ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ）、経皮送達、非経口送達、エアゾール投与、吸入を介する投与、静脈内投与、および直腸投与からなる群から選択される経路を介する投与のために調合される。
【００６７】
実施形態５０：実施形態４８の製剤であって、該製剤は、経口投与のために調合される。
【００６８】
実施形態５１：実施形態４８の製剤であって、該製剤は、無菌である。
【００６９】
実施形態５２：実施形態４８〜５１のいずれか１つによる製剤であって、該製剤は、単位薬用量製剤である。
【００７０】
実施形態５３：アルツハイマー病の前段階の容態および／もしくは認知機能障害の発症を予防もしくは遅延させ、ならびに／またはアルツハイマー病へのアルツハイマー病の前段階の容態および／もしくは認知機能障害進行を予防もしくは遅延させる方法であって、該方法には、該方法を必要とする対象へ、実施形態１〜４７のいずれか１つによる化合物、または実施形態４８〜５２のいずれか１つによる製剤を、アルツハイマー病の前段階の認知機能障害の発症を予防もしくは遅延させるための、および／またはアルツハイマー病の前段階の認知機能障害の１つ以上の症状を寛解させるための、および／またはアルツハイマー病の前段階の認知機能障害からアルツハイマー病への進行を予防もしくは遅延させるための十分量で投与することを含む。
【００７１】
実施形態５４：実施形態５３の方法であって、該方法は、認知機能としては無症候性の、アルツハイマー病の前段階の容態から、アルツハイマー病の前段階の認知機能障害への移行を予防または遅延させる方法である。
【００７２】
実施形態５５：実施形態５３の方法であって、該方法は、アルツハイマー病の前段階の認知機能障害の発症を予防または遅延させる方法である。
【００７３】
実施形態５６：実施形態５３の方法であって、該方法は、アルツハイマー病の前段階の認知機能障害の１つ以上の症状を寛解させることを含む。
【００７４】
実施形態５７：実施形態５３の方法であって、該方法は、アルツハイマー病の前段階の認知機能障害からアルツハイマー病への進行を予防または遅延させることを含む。
【００７５】
実施形態５８：実施形態５３〜５７のいずれか１つによる方法であって、前記対象はヒトである。
【００７６】
実施形態５９：実施形態５３〜５８のいずれか１つによる方法であって、前記対象は、５０歳以上の臨床上正常なヒト対象におけるＡβのバイオマーカーの陽性を呈する。
【００７７】
実施形態６０：実施形態５３〜５８のいずれか１つによる方法であって、前記対象は、無症候性脳アミロイドーシスを呈する。
【００７８】
実施形態６１：実施形態５３〜５８のいずれか１つによる方法であって、前記対象は、下流の神経変性と組み合わさって脳アミロイドーシスを呈する。
【００７９】
実施形態６２：実施形態５３〜５８のいずれか１つによる方法であって、前記対象は、下流の神経変性および微妙な認知／行動の低下と組み合わさって脳アミロイドーシスを呈する。
【００８０】
実施形態６３：実施形態６１〜６２のいずれか１つによる方法であって、前記下流の神経変性は、タウ、およびＦＤＧ取り込みからなる群から選択されるニューロン損傷に関する１つ以上の高くなったマーカーによって判定される。
【００８１】
実施形態６４：実施形態６０〜６３のいずれか１つによる方法であって、前記脳アミロイドーシスは、ＰＥＴ、またはＣＳＦ分析、および構造ＭＲＩ（ｓＭＲＩ）によって判定される。
【００８２】
実施形態６５：実施形態５３〜６４のいずれか１つによる方法であって、前記対象は、軽度認知障害と診断された対象である。
【００８３】
実施形態６６：実施形態５３〜６５のいずれか１つによる方法であって、前記対象は、０を上回りかつ約１．５を下回る評点の臨床的認知症を示す。
【００８４】
実施形態６７：実施形態５３〜６６のいずれか１つによる方法であって、前記対象は、ヒトである。
【００８５】
実施形態６８：実施形態５３〜６７のいずれか１つによる方法であって、前記対象は、アルツハイマー病を発症する危険がある。
【００８６】
実施形態６９：実施形態５３〜６８のいずれか１つによる方法であって、前記対象は、アルツハイマー病を有することに対して家族性危険を有する。
【００８７】
実施形態７０：実施形態５３〜６８のいずれか１つによる方法であって、前記対象は、家族性アルツハイマー病（ＦＡＤ）突然変異を有する。
【００８８】
実施形態７１：実施形態５３〜６８のいずれか１つによる方法であって、前記対象は、ＡＰＯＥε４対立遺伝子を有する。
【００８９】
実施形態７２：実施形態５３〜７１のいずれか１つによる方法であって、前記化合物の投与は、ＭＣＩからアルツハイマー病への進行を遅延または予防する。
【００９０】
実施形態７３：実施形態５３〜７２のいずれか１つによる方法であって、前記対象は、パーキンソン病または統合失調症の遺伝的危険因子がなくかつ有さない。
【００９１】
実施形態７４：実施形態５３〜７２のいずれか１つによる方法であって、前記対象は、パーキンソン病もしくは統合失調症を有するとしてまたはパーキンソン病もしくは統合失調症に対する危険があるとして診断されてはいない。
【００９２】
実施形態７５：実施形態５３〜７２のいずれか１つによる方法であって、前記対象は、アルツハイマー病以外の神経学的疾患または障害に対する危険があるとして診断されてはいない。
【００９３】
実施形態７６：実施形態５３〜７５のいずれか１つによる方法であって、前記投与は、Ａβ４２、ｓＡＰＰβ、総タウ（ｔＴａｕ）、ホスホタウ（ｐＴａｕ）、ＡＰＰネオ、可溶性Ａβ４０、ｐＴａｕ／Ａβ４２比およびｔＴａｕ／Ａβ４２比からなる群から選択される１つ以上の成分の水準のＣＳＦにおける低下、ならびに／またはＡβ４２／Ａβ４０比、Ａβ４２／Ａβ３８比、ｓＡＰＰα、ｓＡＰＰα／ｓＡＰＰβ比、ｓＡＰＰα／Ａβ４０比、およびｓＡＰＰα／Ａβ４２比からなる群から選択される１つ以上の成分の水準のＣＳＦにおける上昇を生じる。
【００９４】
実施形態７７：実施形態５３〜７６のいずれか１つによる方法であって、前記投与は、前記対象の脳における斑の量の減少を生じる。
【００９５】
実施形態７８：実施形態５３〜７６のいずれか１つによる方法であって、前記投与は、前記対象の脳における斑形成の速度の低下を生じる。
【００９６】
実施形態７９：実施形態５３〜７６のいずれか１つによる方法であって、前記投与は、前記対象の認知能力における改善を生じる。
【００９７】
実施形態８０：実施形態５３〜７６のいずれか１つによる方法であって、前記投与は、前記対象の臨床的認知症評点（ＣＤＲ）の減少速度における改善、該減少速度の安定化、または該減少速度の低下を生じる。
【００９８】
実施形態８１：実施形態５３〜７６のいずれか１つによる方法であって、前記対象はヒトであり、かつ前記投与は生活の質における該ヒトにより知覚される改善を生じる。
【００９９】
実施形態８２：実施形態５３〜８１のいずれか１つによる方法であって、前記化合物または製剤は、経口送達、等伝達性送達、経皮送達、非経口送達、エアゾール投与、吸入を介する投与、静脈内投与、および直腸投与からなる群から選択される経路を介して投与される。
【０１００】
実施形態８３：実施形態５３〜８１のいずれか１つによる方法であって、前記化合物または製剤は経口投与される。
【０１０１】
実施形態８４：実施形態５３〜８３のいずれか１つによる方法であって、前記投与は、少なくとも３週間の期間にわたる。
【０１０２】
実施形態８５：実施形態５３〜８３のいずれか１つによる方法であって、前記投与は、少なくとも６か月間の期間にわたる。
【０１０３】
実施形態８６：アルツハイマー病の１つ以上の症状を寛解させ、および／またはアルツハイマー病を逆転させ、および／またはアルツハイマー病の進行速度を低下させる方法であって、該方法には、アルツハイマー病の１つ以上の症状を寛解させ、および／またはアルツハイマー病を逆転させ、および／またはアルツハイマー病の進行速度を低下させることを必要とする対象へ、実施形態１〜４７のいずれか１つによる化合物、または実施形態４８〜５２のいずれか１つによる製剤を、アルツハイマー病の１つ以上の症状を寛解させ、および／またはアルツハイマー病を逆転させ、および／またはアルツハイマー病の進行速度を低下させるのに十分な量で投与することを含む。
【０１０４】
実施形態８７：実施形態８６の方法であって、前記対象はヒトである。
【０１０５】
実施形態８８：実施形態８７の方法であって、前記対象は、少なくとも５０歳のヒトである。
【０１０６】
実施形態８９：実施形態８６〜８８のいずれか１つによる方法であって、前記対象は、初期アルツハイマー病と診断されている。
【０１０７】
実施形態９０：実施形態８６〜８８のいずれか１つによる方法であって、前記対象は、中期アルツハイマー病と診断されている。
【０１０８】
実施形態９１：実施形態８６〜８８のいずれか１つによる方法であって、前記対象は、後期アルツハイマー病と診断されている。
【０１０９】
実施形態９２：実施形態８６〜９１のいずれか１つによる方法であって、前記投与は、アルツハイマー病の重症度を低下させる。
【０１１０】
実施形態９３：実施形態８６〜９１のいずれか１つによる方法であって、前記投与は、アルツハイマー病の１つ以上の症状を寛解させる。
【０１１１】
実施形態９４：実施形態８６〜９１のいずれか１つによる方法であって、前記投与は、アルツハイマー病の進行速度を低下させる。
【０１１２】
実施形態９５：実施形態８６〜９４のいずれか１つによる方法であって、前記投与は、Ａβ４２、ｓＡＰＰβ、総タウ（ｔＴａｕ）、ホスホタウ（ｐＴａｕ）、ＡＰＰネオ、可溶性Ａβ４０、ｐＴａｕ／Ａβ４２比およびｔＴａｕ／Ａβ４２比からなる群から選択される１つ以上の成分の水準のＣＳＦにおける低下、ならびに／またはＡβ４２／Ａβ４０比、Ａβ４２／Ａβ３８比、ｓＡＰＰα、ｓＡＰＰα／ｓＡＰＰβ比、ｓＡＰＰα／Ａβ４０比、およびｓＡＰＰα／Ａβ４２比からなる群から選択される１つ以上の成分の水準のＣＳＦにおける上昇を結果的に生じる。認知上無症候性のアルツハイマー病の前段階の容態からアルツハイマー病の前段階の認知障害への移行を予防または遅延させる方法である。
【０１１３】
実施形態９６：実施形態８６〜９５のいずれか１つによる方法であって、前記投与は、前記対象の脳における斑の量の減少を生じる。
【０１１４】
実施形態９７：実施形態８６〜９５のいずれか１つによる方法であって、前記投与は、前記対象の脳における班形成の速度の低下を生じる。
【０１１５】
実施形態９８：実施形態８６〜９５のいずれか１つによる方法であって、前記投与は、前記対象の認知能力における改善を生じる。
【０１１６】
実施形態９９：実施形態８６〜９５のいずれか１つによる方法であって、前記投与は、前記対象の臨床的認知症評点（ＣＤＲ）の減少速度における改善、該減少速度の安定化、または該減少速度における低下を生じる。
【０１１７】
実施形態１００：実施形態８６〜９５のいずれか１つによる方法であって、前記対象はヒトであり、かつ前記投与は生活の質における該ヒトにより知覚される改善を生じる。
【０１１８】
実施形態１０１：実施形態８６〜９５のいずれか１つによる方法であって、前記投与は、脳アミロイドーシスおよび／または下流の神経変性の低下を結果的に生じる。
【０１１９】
実施形態１０２：実施形態１０１の方法であって、前記下流の神経変性は、タウ、ＦＤＧ取り込み、ｓＡＰＰαの減少、ｓＡＰＰβの増加、およびＡβからなる群から選択されるニューロン損傷に関する１つ以上のマーカーによって判定される。
【０１２０】
実施形態１０３：実施形態１０１〜１０２のいずれか１つによる方法であって、前記投与は、前記脳アミロイドーシスは、アミロイド／タウ結合薬を使用するＰＥＴ、ＣＳＦ分析、および構造ＭＲＩ（ｓＭＲＩ）によって判定される。
【０１２１】
実施形態１０４：実施形態８６〜１０３のいずれか１つによる方法であって、前記対象は、アルツハイマー病を示す臨床的認知症評点を示す。
【０１２２】
実施形態１０５：実施形態８６〜１０４のいずれか１つによる方法であって、前記投与は、前記対象は、アルツハイマー病を有することについての家族性危険を有する。
【０１２３】
実施形態１０６：実施形態８６〜１０５のいずれか１つによる方法であって、前記投与は、前記対象は、家族性アルツハイマー病（ＦＡＤ）突然変異を有する。
【０１２４】
実施形態１０７：実施形態８６〜１０５のいずれか１つによる方法であって、前記投与は、前記対象は、ＡＰＯＥε４対立遺伝子を有する。
【０１２５】
実施形態１０８：実施形態８６〜１０７のいずれか１つによる方法であって、前記対象は、パーキンソン病または統合失調症の遺伝的危険因子がなくかつ有さない。
【０１２６】
実施形態１０９：実施形態８６〜１０７のいずれか１つによる方法であって、前記対象は、パーキンソン病もしくは統合失調症を有するとしてはまたはパーキンソン病もしくは統合失調症に対する危険があるとして診断されてはいない。
【０１２７】
実施形態１１０：実施形態８６〜１０９のいずれか１つによる方法であって、前記対象は、アルツハイマー病以外の神経学的疾患または障害を有さない。
【０１２８】
実施形態１１１：実施形態８６〜１１０のいずれか１つによる方法であって、前記対象は、アルツハイマー病以外の神経学的疾患または障害に対する危険を有するとしてまたは該危険にあるとして診断されてはいない。
【０１２９】
実施形態１１２：実施形態８６〜１１１のいずれか１つによる方法であって、前記化合物は、経口送達、等伝達性送達、経皮送達、非経口送達、エアゾール投与、吸入を介する投与、静脈内投与、および直腸投与からなる群から選択される経路を介して投与される。
【０１３０】
実施形態１１３：実施形態８６〜１１２のいずれか１つによる方法であって、前記化合物は、経口送達、等伝達性送達、経皮送達、非経口送達、エアゾール投与、吸入を介する投与、静脈内投与、および直腸投与からなる群から選択される経路を介する投与のために製剤される。
【０１３１】
実施形態１１４：実施形態８６〜１１３のいずれか１つによる方法であって、前記化合物は経口投与される。
【０１３２】
実施形態１１５：実施形態８６〜１１４のいずれか１つによる方法であって、前記投与は少なくとも３週間の期間にわたる。
【０１３３】
実施形態１１６：実施形態８６〜１１４のいずれか１つによる方法であって、前記投与は、少なくとも６か月間の期間にわたる。
【０１３４】
実施形態１１７：実施形態５３〜１１６のいずれか１つによる方法であって、前記化合物は、ジスルフィラムならびに／またはその類似体、ホノキオールならびに／またはその類似体、トロピセトロンならびに／またはその類似体、ニメタゼパムならびに／またはその類似体、トロピノールエステルならびに／またはその関連エステルおよび／もしくは類似体、ＴｒｋＡキナーゼ阻害薬（例えば、ＡＤＤＮ−１３５１）ならびに／またはその類似体、Ｄ２受容体アゴニスト、α１−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、ならびにガランギン、ガランギンプロドラッグ、ルチン、ルチンプロドラッグ、ならびにこれらのフラボノイド類およびフラボノイドプロドラッグを含むがこれらに限定されないＡＰＰ特異的ＢＡＣＥ阻害薬からなる群から選択される１つ以上の薬剤との組み合わせで投与される。
【０１３５】
実施形態１１８：実施形態１１７の方法であって、前記化合物はトロピセトロンとの組み合わせで投与される。
【０１３６】
実施形態１１９：哺乳類動物における進行を遅延させ、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を呈しまたは逆転させる方法であって、該方法には、該哺乳類動物へ実施形態１〜４７のいずれか１つによる化合物または実施形態４８〜５2のいずれか１つによる製剤を、該哺乳類における進行を遅延させ、加齢黄斑変性を停止または逆転させるのに十分な量で投与することを含む。
【０１３７】
実施形態１２０：ＢＡＣＥ活性と関連した疾患または障害の治療を必要とする対象における該治療のための方法であって、該方法には、該対象へ、治療有効量の実施形態１〜４７のいずれか１つによる化合物、または実施形態４８〜５２のいずれか１つによる製剤を提供することを含む。
【０１３８】
実施形態１２１：実施形態１２０の方法であって、前記疾患または障害は、アルツハイマー病、認知障害、ダウン症候群、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、認知機能低下、老年性認知症、脳アミロイド血管症、および神経変性障害からなる群から選択される。
【０１３９】
実施形態１２２：実施形態１２１の方法であって、前記疾患または障害は、アミロイド沈着物および／または神経原線維濃縮体の生成を特徴とする。
【０１４０】
実施形態１２３：実施形態１〜４７のいずれか１つによる化合物または実施形態４８〜５２のいずれか１つによる製剤を含有する１つ以上の容器を含むキット。
【０１４１】
実施形態１２４：実施形態１２３のキットであって、該キットには、ジスルフィラムならびに／またはその類似体、ホノキオールならびに／またはその類似体、トロピセトロンならびに／またはその類似体、ニメタゼパムならびに／またはその類似体、トロピノールエステルならびに／またはその関連エステルおよび／もしくは類似体、ＴｒｋＡキナーゼ阻害薬（例えば、ＡＤＤＮ−１３５１）ならびに／またはその類似体、Ｄ２受容体アゴニスト、α１−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、ならびにガランギン、ガランギンプロドラッグ、ルチン、ルチンプロドラッグ、ならびにこれらのフラボノイド類およびフラボノイドプロドラッグを含むがこれらに限定されないＡＰＰ特異的ＢＡＣＥ阻害薬からなる群から選択される第二の薬剤をさらに含む。
【０１４２】
実施形態１２５：実施形態１２４のキットであって、前記第二の薬剤はトロピセトロンである。
【０１４３】
実施形態１２６：実施形態１２３〜１２５のいずれか１つによるキットであって。該キットに含有される活性薬についての薬用量および治療処方を教示する説明材料をさらに含む。
【０１４４】
実施形態１２７：実施形態１〜１２６のいずれか１つによる化合物、方法、またはキットであって、該実施形態はＦＡＨ−２を明確に除外する。
【０１４５】
実施形態１２８：実施形態１〜１２７のいずれか１つによる化合物、方法、またはキットであって、該実施形態はＦＡＨ−３を明確に除外する。
【０１４６】
実施形態１２９：実施形態１〜１２８のいずれか１つによる化合物、方法、またはキットであって、該実施形態はＦＡＨ−１を明確に除外する。
【０１４７】
実施形態１３０：実施形態１〜１２９のいずれか１つによる化合物、方法、またはキットであって、該実施形態はＦＡＨ−４を明確に除外する。
【０１４８】
実施形態１３１：実施形態１〜１３０のいずれか１つによる化合物、方法、またはキットであって、該実施形態はＦＡＨ−５を明確に除外する。
【０１４９】
実施形態１３２：実施形態１〜１３１のいずれか１つによる化合物、方法、またはキットであって、該実施形態はＦＡＨ−６を明確に除外する。
【０１５０】
実施形態１３３：実施形態１〜１３２のいずれか１つによる化合物、方法、またはキットであって、該実施形態はＦＡＨ−７を明確に除外する。
【０１５１】
実施形態１３４：実施形態１〜１３３のいずれか１つによる化合物、方法、またはキットであって、該実施形態はＦＡＨ−８を明確に除外する。
【０１５２】
実施形態１３５：実施形態１〜１３４のいずれか１つによる化合物、方法、またはキットであって、該実施形態はＦＡＨ−１０を明確に除外する。
【０１５３】
実施形態１３６：実施形態１〜１３５のいずれか１つによる化合物、方法、またはキットであって、該実施形態はＦＡＨ−１１を明確に除外する。
【０１５４】
実施形態１３７：実施形態１〜１３６のいずれか１つによる化合物、方法、またはキットであって、該実施形態はＦＡＨ−１２を明確に除外する。
【０１５５】
実施形態１３８：実施形態１〜１３７のいずれか１つによる化合物、方法、またはキットであって、該実施形態はＦＡＨ−１３を明確に除外する。
【０１５６】
実施形態１３９：実施形態１〜１３８のいずれか１つによる化合物、方法、またはキットであって、該実施形態はＦＡＨ−１４を明確に除外する。
【０１５７】
実施形態１４０：実施形態１〜１３９のいずれか１つによる化合物、方法、またはキットであって、該実施形態はＦＡＨ−１５を明確に除外する。
【０１５８】
実施形態１４１：実施形態１〜１４０のいずれか１つによる化合物、方法、またはキットであって、該実施形態はＦＡＨ−１７を明確に除外する。
【０１５９】
実施形態１４２：実施形態１〜１４１のいずれか１つによる化合物、方法、またはキットであって、該実施形態はＦＡＨ−１９を明確に除外する。
【０１６０】
実施形態１４３：実施形態１〜１４２のいずれか１つによる化合物、方法、またはキットであって、該実施形態はＦＡＨ−２２を明確に除外する。
【０１６１】
実施形態１４４：実施形態１〜１４３のいずれか１つによる化合物、方法、またはキットであって、該実施形態はＦＡＨ−２３を明確に除外する。
【０１６２】
実施形態１４５：実施形態１〜１４４のいずれか１つによる化合物、方法、またはキットであって、該実施形態はＦＡＨ−２５を明確に除外する。
【０１６３】
実施形態１４６：実施形態１〜１４５のいずれか１つによる化合物、方法、またはキットであって、該実施形態はＦＡＨ−２７を明確に除外する。
【０１６４】
実施形態１４７：実施形態１〜１４６のいずれか１つによる化合物、方法、またはキットであって、該実施形態はＦＡＨ−２８を明確に除外する。
【０１６５】
実施形態１４８：実施形態１〜１４７のいずれか１つによる化合物、方法、またはキットであって、本明細書に説明される化合物（類）（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または該化合物、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物）は、痙攣および／またはてんかんと診断されておらずかつ痙攣および／またはてんかんのための治療下にない対象へ投与される。
【０１６６】
実施形態１４９：実施形態１〜１４８のいずれか１つによる化合物、方法、またはキットであって、本明細書に説明される化合物（類）（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または該化合物、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物）は、以下、すなわち、不整脈、てんかん、脳神経外科的状態、末梢神経障害、関節リウマチ、発作予防、発作、てんかん重責状態、および／または三叉神経痛のうちの１つ以上のための治療へ供されていない、および／または該１つ以上と診断されていない。および／または該１つ以上のための治療下にない対象へ投与される。
【０１６７】
（定義）
別段の記載がない限り、化合物に対する（例えば、本明細書に説明されるヒダントインに対する）引用は、示される構造名または化学名の化学実体の医薬として許容し得る塩、プロドラッグ、互変異性体、代替固体形態、非共有結合複合体、およびこれらの組み合わせを含むよう広範に解釈されるべきである。
【０１６８】
一般的に、水素またはＨなどのある元素に対する引用は、該元素の異性体を全部含むよう意味する。例えば、Ｒ基が水素またはＨを含むと定義される場合、該Ｒ基は重水素およびトリチウムも含む。したがって、同位体標識された化合物は、本発明の範囲内である。
【０１６９】
医薬として許容し得る塩とは、動物またはヒトへの投与に適した親化合物の何らかの塩である。医薬として許容し得る塩とはまた、酸、別の塩、または酸もしくは塩へと転換されたプロドラッグの投与の結果として、インビボで形成し得る何らかの塩を指す。塩は、共役酸または共役塩基など、１つ以上の対応する対イオンと結合した該化合物の１つ以上のイオン性形態を含む。塩は、１つ以上の脱プロトン化した酸性基（例えば、カルボン酸）、１つ以上のプロトン化した塩基性基（例えば、アミン類）、またはその両方（例えば、両性イオン）から形成することができまたはこれらを組み込むことができる。
【０１７０】
プロドラッグとは、投与後に治療活性のある化合物へ転換された化合物である。例えば、転換は、本化合物のカルボン酸基のＣ１−Ｃ６アルキルエステル、またはいくつかの他の生物学的に変わりやすい基など、エステル基の加水分解によって生じ得る。プロドラッグ調製は当該技術分野で周知である。例えば、Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｂ．Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，薬剤設計および薬剤作用の有機化学第２版（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ，  ２ｄＥｄ．），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：アムステルダム，２００４，４９６〜５５７頁における１章である「プロドラッグおよび薬剤送達システム」は、前記対象に関するさらなる詳細を提供する。
【０１７１】
互変異性体とは、互いに平衡状態にある異性体である。例えば、互変異性体は、プロトン、水素原子、または水素化物イオンの転移によって関連付けられることがある。
【０１７２】
立体化学が別段に明確に示されない限り、構造は、あらゆる可能性のある立体異性体を純粋にまたは何らかの起こり得る混合物中に含むよう企図される。
【０１７３】
代替固体形態とは、本明細書に説明される手順を実施することから結果的に生じ得るのとは異なる固体形態である。例えば、代替固体形態は、多形、異なる種類の無定形固体形態、ガラス、またはこれらに類するものであることがある。種々の実施形態において、本明細書に説明される化合物のいずれかの代替固体形態が企図される。
【０１７４】
一般に、「置換された」とは、以下に規定されるような有機基（例えば、アルキル基）に含有される水素原子に対する１つ以上の結合が、非水素原子または非炭素原子への結合によって置換された該有機基を指す。置換された基にはまた、炭素原子または水素原子への１つ以上の結合が、二重結合または三重結合を含む、ヘテロ原子への１つ以上の結合によって置換された基を含む。したがって、置換された基は、別段の指定がない限り、１つ以上の置換で置換される。いくつかの実施形態において、置換された基は、１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換される。置換基の例には、ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ）、ヒドロキシル、アルコキシ基、アルケノキシ基、アルキノキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、およびヘテロシクリルアルコキシ基、カルボニル（オキソ）、カルボキシル、エステル、ウレタン、オキシム、ヒドロキシルアミン、アルコキシアミン、アラルコキシアミン、チオール、スルフィド、スルホキシド、スルホン、スルホニル、スルホンアミド、アミン、Ｎ−オキシド、ヒドラジン、ヒドラジド、ヒドラゾン、アジ化物、アミド、尿素、アミジン、グアニジン、エナミン、イミド、イソシアナート、イソチオシアナート、シアナート、チオシアナート、イミン、ニトロ基、ニトリル（すなわち、ＣＮ）、並びにこれらに類するものが含まれる。
【０１７５】
用語「アルキル」は、通常のアルキル、分枝鎖アルキル、シクロアルキルとして、およびシクロアルキル−アルキルとしても公知の何らかのおよびすべての基を指しおよび網羅する。実例となるアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、オクチル、およびデシルが含まれるが、これらに限定されない。用語「シクロアルキル」は、多環式を含む環状の飽和ヒドロカルビル基を指す。例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、ジシクロペンチル、ノルボルニル、オクタヒドロナプチル（ｏｃｔａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈｙｌ）、およびスピロ［３．４］オクチルが含まれるが、これらに限定されない。ある実施形態において、アルキル基は、１〜１２個の炭素原子（Ｃ１−１２アルキル）、または１〜９個の炭素原子（Ｃ１−９アルキル）、または１〜６個の炭素原子（Ｃ１−６アルキル）、または１〜５個の炭素原子（Ｃ１−５アルキル）、または炭素原子（Ｃ１−４アルキル）、または１〜３個の炭素原子（Ｃ１−３アルキル）、または１〜２個の炭素原子（Ｃ１−２アルキル）を含有する。
【０１７６】
例として、用語「Ｃ１−６アルキル基」とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を指し、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−アミル基、３−メチルブチル基、ネオペンチル基、およびｎ−ヘキシル基によって具現化されることがある。
【０１７７】
用語「アルコキシ」は本明細書で使用する場合、単一の末端酸素原子を通じて結合したアルキル基を意味する。「アルコキシ」基は、アルキルが先に定義されたような−Ｏ−アルキルとして表されることがある。用語「アリールオキシ」は、類似の様式で使用され、以下に定義されるようなアリールとともに、−Ｏ−アリールとして表されることがある。用語「ヒドロキシ」とは−ＯＨを指す。
【０１７８】
同様に、用語「アルキルチオ」は本明細書で使用する場合、単一の末端硫黄原子を通じて結合したアルキル基を意味する。「アルキルチオ」基は、アルキルが先に定義されたような−Ｓ−アルキルとして表されることがある。用語「アリールチオ」は同様に使用され、以下に定義されるようなアリールとともに、−Ｓ−アリールとして表されることがある。用語「メルカプト」とは−ＳＨを指す。
【０１７９】
アリール基は、ヘテロ原子を含有していない環状芳香族炭化水素である。アリール基には、単環式、二環式および多環式の環系を含む。したがって、アリール基には、フェニル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニレニル基、インダセニル基、フルオレニル基、フェナントレニル基、トリフェニレニル基、ピレニル基、ナフタセニル基、クリセニル基、ビフェニル基、アントラセニル基、インデニル基、インダニル基、ペンタレニル基、およびナフチル基が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、アリール基は６〜１４この炭素を含有し、その他においては６〜１２個または６〜１０個でさえ、炭素原子を該基の環部分に含有する。句「アリール基」には、縮合芳香−脂肪環系（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチル、およびこれらに類するもの）など、縮合環を含有する基が含まれるが、該環員のうちの１つへ結合した、アルキル基またはハロ基など、他の基を有するアリール基は含まない。むしろ、トリルなどの基は、置換アリール基と呼ばれる。代表的な置換アリール基は単置換されまたは１回を超えて置換されることがある。例えば、単置換されたアリール基には、２置換、３置換、４置換、５置換、または６置換されたフェニルまたはナフチル基を含むがこれらに限定されず、該単置換されたアリール基は、上述に列挙された置換基などの置換基で置換されることがある。
【０１８０】
用語「ヘテロアリール基」は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する単環式または縮合環芳香族複素環基を指す。該芳香族複素環基が縮合環を有する場合、部分的に水素化された単環式基を含むことができる。このようなヘテロアリール基の例には、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、（１，２，３）−および（１，２，４）−トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾ［ｂ］チオフェニル基、チエノ［２，３−ｂ］チオフェニル基、（１，２）−および（１，３）−ベンゾキサチオール基、クロメニル基、２−オキソクロメニル基、ベンゾチアジアゾリル基、キノリジニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シノリニル基、ならびにカルバゾリル基が含まれる。
【０１８１】
化合物の「誘導体」とは、化学修飾が該化合物の１つ以上の官能基において生じる、化学的に修飾された化合物を意味する。しかしながら、誘導体は、その由来となる化合物の薬理学的活性を保持または亢進すると期待される。
【０１８２】
本明細書で使用する場合、「投与すること」とは、局所投与および全身投与を指し、例えば、腸内、非経口、肺、および局所／経皮的投与を含む。本明細書に説明される方法における使用を認める薬剤（例えば、本明細書に説明されるヒダントイン、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または該ヒダントイン、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物、またはそれらの類似体、誘導体もしくはプロドラッグ）のための投与経路には、対象への例えば、経口（経口（ｐ．ｏ．））投与、鼻内投与もしくは吸入投与、坐剤、局所接触物、経皮送達（例えば、経皮パッチを介する）としての投与、髄腔内（ＩＴ）投与、静脈内（「ｉｖ」）投与、腹腔内（「ｉｐ」）投与、筋肉内（「ｉｍ」）投与、病巣内投与、または皮下（「ｓｃ」）投与、または徐放性装置、例えば小型浸透圧ポンプの植え込み、デポー製剤などが含まれる。投与は、非経口的および経粘膜的（例えば、口腔、鼻内、膣内、直腸内、または経皮的）を含む何らかの経路によって可能である。非経口投与には、例えば、静脈内、筋肉内、動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、イオノフォアおよび頭蓋内が含まれる。他の送達様式には、リポソーム製剤の使用、静脈内注入、経皮パッチなどの使用が含まれるが、これらに限定されない。
【０１８３】
用語「全身投与」および「全身に投与された」は、本明細書に説明される薬剤または組成物を哺乳類動物へ投与し、それにより該薬剤または組成物が、医薬作用の標的部位を含む体内の部位へ、循環器系を介して送達される方法を指す。全身投与には、経口、鼻内、直腸内および非経口投与（例えば、筋肉内、静脈内、動脈内、経皮および皮下など、消化管を通ること以外の投与）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１８４】
用語「同時投与すること」または「同時投与」または「とともに投与すること」は、例えば本明細書に説明される活性薬、例えば本明細書に説明されるヒダントイン、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または該ヒダントイン、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物、またはそれらの類似体、誘導体もしくはプロドラッグ、および第二の活性薬（例えば、認知亢進薬）に関して使用する場合、該薬剤および／該第二の活性薬の両方が生理学的効果を同時に達成するような該薬剤および／該第二の活性薬の投与を指す。しかしながら、該２つの薬剤は一緒に投与される必要はない。ある実施形態において、ある薬剤の投与は、その他の投与に先行することができる。同時の生理学的効果は、循環器系において同時に両薬剤の存在を必ずしも必要とする必要がない。しかしながら、ある実施形態において、同時投与することは典型的には結果的に、両薬剤が、何らかの付与された用量についての該薬剤の最大血清濃度の有意な分数（例えば、２０％以上、好ましくは３０％または４０％以上、より好ましくは５０％または６０％以上、最も好ましくは７０％または８０％または９０％以上）で体内に同時に存在することを生じる。
【０１８５】
用語「有効量」または「医薬的有効量」とは、望ましい結果をもたらすのに必要な１つ以上の薬剤の量および／または薬用量、および／または投薬計画、例えば、軽度認知障害（ＭＣＩ）と関連した１つ以上の症状を哺乳類動物において緩和するのに十分な量、あるいは哺乳類動物の脳におけるアミロイド沈着物を特徴とする疾患の重症度を弱めもしくは進行を遅延させるのに十分な量（例えば、治療的有効量）、哺乳類動物の脳におけるアミロイド沈着物を特徴とする疾患の危険性を低下させもしくは発症を遅延させ、および／または究極的な重症度を低下させるのに十分な量（例えば予防有効量）を指す。
【０１８６】
句「投与されることになっている原因」とは、係争中の薬剤の対象への投与を制御および／または可能にする、医薬専門家（例えば、医師）、または対象の医学的ケアを制御する人によって取られる行為を指す。投与されることになっている原因は、対象のための診断および／または適切な治療的もしくは予防的投与計画の決定を包含することができる。このような処方には、例えば、処方箋を作成すること、診療記録に注釈をつけること、およびこれらに類することを含むことができる。
【０１８７】
本明細書で使用する場合、用語「治療すること」および「治療」とは、該用語が適合する疾患もしくは容態のいずれかの、またはこのような疾患もしくは容態の１つ以上の症状の発症を遅延させ、進行を遅滞もしくは逆転させ、重症度を低下させ、または該疾患もしくは容態のいずれかまたはこのような疾患もしくは容態の１つ以上の症状を緩和もしくは予防することを指す。
【０１８８】
用語「軽減すること」とは、前記病状または疾患の１つ以上の症状の低下または除去、および／あるいは該病状または疾患の１つ以上の症状の速度の低下または発症もしくは重症度の遅延、および／あるいは該病状または疾患の予防を指す。ある実施形態において、病状または疾患の１つ以上の症状の低下または除去には、該病状または疾患の特徴である１つ以上のマーカーの低下または除去（例えば、総Ｔａｕ（ｔＴａｕ）、ホスホタウ（ｐＴａｕ）、ＡＰＰネオ、可溶性Ａβ４０、ｐＴａｕ／Ａβ４２比およびｔＴａｕ／Ａβ４２比の低下または除去、ならびに／またはＡβ４２／Ａβ４０比、Ａβ４２／Ａβ３８比、ｓＡＰＰα、ｓＡＰＰα／ｓＡＰＰβ比、ｓＡＰＰα／Ａβ４０比、ｓＡＰＰα／Ａβ４２比などからなる群から選択される１つ以上の成分の水準のＣＳＦにおける増加）、および／あるいは１つ以上の診断基準（例えば、臨床的認知症評点（ＣＤＲ））を含むことができるが、これらに限定されない。
【０１８９】
本明細書で使用する場合、句「から本質的になる」とは、方法または組成物において列挙される活性医薬の属または種を指し、さらに、列挙される適応症または目的に対してそれ自体に実質的な活性を有さない他の薬剤を含むことができる。いくつかの実施形態において、句「から本質的になる」は、列挙された薬剤以外の（例えば、ガランギン、ルチン、およびそれらの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグなどのＡＳＢＩ以外の）神経薬理学的活性を有する１つ以上の追加的な薬剤の包含を明白に除外する。いくつかの実施形態において、句「から本質的になる」は、１つ以上のアセチルコリンエステラーゼ阻害薬の包含を明白に除外する。
【０１９０】
用語「対象」、「個体」、および「患者」は交換可能に、哺乳類動物、好ましくはヒトまたは非ヒト霊長類動物を指すが、飼い慣らされた哺乳類動物（例えば、イヌまたはネコ）、実験用哺乳類動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、ハムスター、モルモット）および農業用哺乳類動物（例えば、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ）も指す。種々の実施形態において、該対象は、病院、精神医学ケア施設における医師または他の医療従事者のケアの下にある、外来患者または他の臨床関係者としてのヒト（例えば、成人男性、成人女性、青年男子、青年女子、男児、女児）であり得る。ある実施形態において、該対象は、医師または他の医療従事者のケアまたは処方の下にはないことがある。
【０１９１】
用語「製剤」または「薬剤製剤」または「剤形」または「医薬製剤」は本明細書で使用する場合、対象への送達のための少なくとも１つの治療薬または薬剤を指す。ある実施形態において、剤形は、与えられた「製剤」または「薬剤製剤」を含んでおり、トローチ錠、丸薬、錠剤、カプセル薬、坐剤、膜、ストリップ、液体、貼付薬、フィルム、ゲル、スプレーの形態または他の形態で患者へ投与してもよい。
【０１９２】
用語「粘膜」とは一般的に、身体における粘膜で被覆された何らかの生体膜を指す。ある実施形態において、本明細書に説明される活性薬は本明細書において、頬、舌全体、鼻内、舌下、肺、直腸、および膣の粘膜を含むがこれらに限定されない、身体中に認められる何らかの粘膜を介して投与することができる。口腔粘膜および腸粘膜を通じての吸収は関心対象である。したがって、経口、頬、舌下、歯肉および口蓋での吸収は、本明細書で意図される。
【０１９３】
用語薬剤の「経粘膜」送達およびこれに類するものは、粘膜を横切るまたは通過する送達のすべての形態を包含するよう意味する。
【０１９４】
用語「生物接着」は本明細書で使用する場合、生物学的表面、例えば粘膜への剤形の接着の過程を指す。
【０１９５】
「徐放性薬剤送達」とは、インビボでの所望の薬物動態特性を達成するための、制御された様式における与えられた剤形からの薬剤の放出または投与を指す。「徐放性」薬剤送達の一態様は、薬剤放出の所望の動態を確立するための該製剤および／または剤形を操作する能力である。
【０１９６】
「持効性薬剤送達」とは、数分間から数時間、数日、数週間または数か月間まで延びることがある長期にわたりなおも特異的な時間にわたって持続した様式における源（例えば薬剤製剤）からの薬剤の放出または投与を指す。種々の実施形態において、用語「持効性の」は、数分間から１日までに及ぶ時間にわたる薬剤の一貫したおよび／または実質的に定常の水準の送達を指すために使用され、静脈内投与から得られたものなど、即時放出相の欠如を特徴とする特性を有する。
【０１９７】
用語「Ｔｍａｘ」は本明細書で使用する場合、観察される最大血漿濃度の時点を意味する。
【０１９８】
用語「Ｃｍａｘ」は本明細書で使用する場合、観察される最大血漿濃度を意味する。
【０１９９】
用語「血漿ｔ１／２」は本明細書で使用する場合、観察される「血漿半減期」を意味し、その最大値（Ｃｍａｘ）の５０％に到達するために薬剤血漿濃度に必要とされる時間を表す。血漿ｔ１／２は、薬理学的効果の平均持続時間の測定を容易にする。加えて、血漿ｔ１／２は、同じまたは異なる経路を介した送達後の異なる検査品の持続時間の直接的かつ意味のある比較を容易にする。
【０２００】
用語「最適な治療ターゲティング比」または「ＯＴＴＲ」は、薬剤血漿濃度が等量の静脈投与後のＣｍａｘを上回る関心対象の剤形で得られるＣｍａｘの比を乗じた薬剤排出半減期によって標準化されたＣｍａｘの５０％を上回って維持される時間として定義される治療水準で表される平均時間を表し、式ＯＴＴＲ＝（Ｃ静脈内ｍａｘ／Ｃｍａｘ）×（用量／用量静脈内）（Ｃｍａｘの５０％を上回る時間）／（薬剤の末端静脈内排除半減期）によって算出される。
【０２０１】
用語「実質的に純粋な」は、さらなる精製が該化合物の物理的もしくは化学的特性を検出可能に変化させないであろうような純度、または該特性を検出可能に変化させないであろうように十分に純粋であることを評価するために、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ゲル電気泳動および高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）など、当業者によって使用される標準的な分析方法によって測定されるような容易に検出可能な不純物を含んでいないように見えるよう十分に均一であることを意味する。実質的に化学的に純粋な化合物を生成するための該化合物の精製のための方法は、当業者に公知である。しかしながら、実質的に化学的に純粋な化合物は、立体異性体または異性体からなる混合物であることがある。このような場合において、さらなる精製は、該化合物の比活性を高め得る。
【０２０２】
用語「実質的に純粋な」は、鏡像異性体に関して使用する場合、ある特定の鏡像異性体（例えば、Ｓ鏡像異性体またはＲ鏡像異性体）はその立体異性体を実質的に含んでいないことを示す。種々の実施形態において、実質的に純粋なとは、特定の鏡像異性体が該精製された化合物の少なくとも７０％、または少なくとも８０％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９８％、または少なくとも９９％であることを示す。実質的に純粋な鏡像異性体を生成する方法は当業者に周知である。例えば、単一の立体異性体、例えば立体異性体を実質的に含んでいない鏡像異性体は、光学的に活性のある分解薬を用いたジアステレオマーの形成などの方法を用いたラセミ混合物の分割によって得られることがある（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌによる炭素化合物の立体化学（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）（１９６２）、Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ（１９７５）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３（３）：２８３〜３０２）。缶のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物を用いたイオン性ジアステレオマー塩の形成および分別結晶もしくは他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬を用いたジアステレオマー化合物の形成、該ジアステレオマーの分離、および該純粋な立体異性体への転換、ならびに（３）直接的にキラル条件の下での実質的に純粋なもしくは濃縮した立体異性体の分離を含むがこれらに限定されない何らかの適切な方法によって分離および単離すべきである。鏡像異性体の分離のための別のアプローチは、サービスあたりの課金ベースのＣｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  （ｗｗｗ．ｃｈｉｒａｌｔｅｃｈ．ｃｏｍ）によって実施されるなどの、ジアセルキラルカラムおよび有機移動相を用いた溶出を用いることである。
【図面の簡単な説明】
【０２０３】
【図１Ａ】図１は、種々のヒダントインを示す。
【図１Ｂ】図１Ａ参照。
【図２】図２は、種々のヒダントインを示す。
【図３】図３は、ヒダントインとＢＡＣＥ１のＦＬＡＰ領域との提唱される相互作用のモデル。下部のパネルは、Ｂ環３，４−置換基とＦＬＡＰとの相互作用を示し、Ｔｒｐ７６は、Ｔｒｐ−７６−→Ｔｙｒ−７１Ｈ結合を崩壊させて、Ｔｙｒ−７１を左へさっと動かして、Ａ環を含有するジフルオロと相互作用する。
【図４】図４は、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）スクリーニングによって測定されるｅＡＰＰ５７５−６２４へのＡＰＰ結合ＢＡＣＥ阻害薬（ＡＢＢＩ）ＦＡＨ−３結合を示す。ＡＰＰの外部ドメインに対する該化合物の結合親和性を、ＳＰＲを用いて測定した。本発明者らは、ＡＰＰの外部ドメインの断片に対する化合物の親和性を測定するための技術を開発した。化合物３結合実験については、ＴＲＸ−ｅＡＰＰ５７５−６２４基質を使用した。ｅＡＰＰをＣＭ５ビアコアチップ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）へ結合した。種々の濃度の化合物３を、チップ上を流れる流れに使用し、プラズモン共鳴信号は、ビアコアＴ１００を用いて測定した。
【図５】図５は、ＦＡＨ−３によるＡβ生成の阻害を示す。
【図６Ａ】図６Ａは、図６Ｂに示すＰＳＧＬ−ＢＡＣＥ開裂と比較した場合のＡＰＰ−ＢＡＣＥ開裂の阻害についてのＡＢＢＩの選択性を示す。
【図６Ｂ】図６Ａ参照。
【発明を実施するための形態】
【０２０４】
種々の実施形態において、新規の機序によってβセクレターゼ仲介性ＡＰＰプロセシングを阻害するように見えるヒダントインが識別される。特に、特定の理論に結び付けられることなく、これらの分子はＢＡＣＥおよび／またはＡＰＰおよび／またはＢＡＣＥ／ＡＰＰ複合体と相互作用し、それによりＭＢＰ−Ｃ１２５  ＡＰＰ基質のＢＡＣＥ開裂を阻害し、Ｃ９９およびβ部位ペプチド基質（Ｐ５−Ｐ５’）の生成の阻害を結果として生じる。加えて、本明細書で識別される種々のヒダントインは、神経芽細胞ＳＨＳＹ５ＹにおけるＡβ４２を阻害する。さらに、本発明者らは、本明細書で識別されるヒダントインの活性がＢＡＣＥおよび／またはＡＰＰへの結合と、特にこれらの部分がＢＡＣＥ／ＡＰＰ複合体を形成する場合に関連しているように見えることを示す。したがって、本明細書に説明される化合物は、ＡＰＰ結合性ＢＡＣＥ阻害薬（ＡＢＢＩ）として本明細書で指定される新たなクラスの化合物を表し、ＡＰＰプロセシングを調節するための新たな機序を提供する。本明細書に説明されるヒダントインは、改善された脳への透過性および機能的ＢＡＣＥ阻害を示すように見える。
【０２０５】
ＡＢＢＩは、ＡＰＰおよび／またはＢＡＣＥおよび／またはＡＰＰ／ＢＡＣＥ複合体に特異的であり、かつＡＢＢＩが典型的には酵素または他の酵素複合体に対する他の基質に関して活性がないので、望ましくない副作用がより少ないことを示すと考えられている。γセクレターゼの阻害薬に関して、ノッチなどＡＰＰ以外の基質は、γセクレターゼ阻害の潜在的な副作用に対する懸念を高め、γセクレターゼ阻害薬セマガセスタットの近年の失敗は、このような懸念を強めるよう機能する。同様にＢＡＣＥの場合において、例えば、ＰＳＧＬ１またはＬＲＰなどの非ＡＰＰ基質の阻害は、有害な副作用を生じ得る。それゆえ、所望のＢＡＣＥ阻害薬は、ＢＡＣＥと結合／相互作用しないがむしろＡＰＰへ、またはＡＰＰ／ＢＡＣＥ複合体へ結合してＡＰＰ特異的ＢＡＣＥ複合体阻害（ＡＢＢＩ）をもたらすものであろう。
【０２０６】
このようなＡＢＢＩは潜在的に、ＡＰＰ−ＢＡＣＥ複合体と、例えば膜で相互作用と相互作用するであろうし、ｐＨ＜５でＢＡＣＥが完全に活性のある初期のエンドソームにおいて、該ＡＰＰ−ＢＡＣＥから「活性のある」複合体への移行を防止する。いくつかのβ部位結合抗体は、ＢＡＣＥによるＡＰＰの開裂を、およびＡＤの動物モデルにおける作用も遮断することが示されているが、有効な医薬開発にとって、低分子量有機分子は典型的には、抗体などの比較的大きな生体分子よりもむしろ好ましい。
【０２０７】
本発明者らが本明細書で最初のＡＢＢＩの識別に関して報告するデータは、このようなアプローチが実現可能であることを示している。特定の理論に結び付けられることなく、ＡＢＢＩは、特にＡＰＰ／ＢＡＣＥ複合体においてＡＰＰと相互作用して、それによりアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のＢＡＣＥ開裂を阻害するが他の基質のタンパク質分解性開裂は阻害しないことによって、ＢＡＣＥ活性を阻害するように見える。このような治療薬は、アルツハイマー病（または他のアミロイド形成性疾患）の治療薬の新たな種類を表すと考えられる。
【０２０８】
ＢＡＣＥ１の活性部位は、フラップによって覆われている。長さ１４残基の単一のフラップは、該活性部位を収容して該活性部位の中心部を覆う裂溝に対して垂直なαヘアピン構造を形成する。触媒作用の周期の間、フラップは基質（ＡＰＰ）が触媒作用性裂溝へと入るのを可能にして、加水分解生産物を放出することもするよう開く。最初に、本明細書に説明されるヒダントインは、化合物０（図１に示す。）のアミノヒダントインへジハロ（例えばジフルオロ）環を導入して、化合物１（これも図１に示す。）を生成することによって生成された。特定の理論に結び付けられることなく、該ジハロ環はＦＬＡＰ相互作用（例えば、ＦＬＡＰ残基Ｔｙｒ−７１との（Πスタッキングを通じての）およびＴｒｐ−７６との（ＯＣＦ２との相互作用を通じての）相互作用）を導入し、ＡＰＰが活性部位へ入るのをおよび／または開裂産物から出るのを制限するＦＬＡＰの移動を制限する（例えば、図３を参照されたい。）。このことは、低分子（分子量４００未満）の脳浸透性ＢＡＣＥ阻害薬（ＡＢＣＩ）の新たなファミリーを提供する。
【０２０９】
化合物２および他のヒダントインを生成した（例えば、これらのヒダントインに関する化合物１〜５の薬物動態評価は、ＮＴｇマウスを用いた脳取り込みアッセイにおいて測定した（例えば、表１を参照されたい）。）。また、化合物１が５ｍｐｋで同じ動物におけるＡβ４２を低下させるのに対し、化合物３が１ｍｐｋでＡβを低下させることも測定した。
【表１】
2019056012.tif 000033
【０２１０】
前記化合物はビアコアアッセイを用いてｅＡＰＰと相互作用する（例えば、図４を参照されたい。）ことも示された。本明細書で企図されるヒダントインはしたがって、望ましい薬物動態特性を示しかつ、ＡＰＰおよび／またはＢＡＣＥ／ＡＰＰ複合体との相互作用ならびにＡβ４２の低下によって立証されるように望ましい活性を有する。
【０２１１】
膜結合型プロテアーゼβセクレターゼおよびγセクレターゼによるＡＰＰの連続的な開裂は結果的にＡβの形成を生じる。β部位ＡＰＰ開裂酵素１（ＢＡＣＥ１）を、βアミロイド形成性経路におけるＡＰＰの第一の開裂を仲介する主要なβセクレターゼ活性として同定した。本明細書に説明されるＡＢＢＩ化合物がＡＰＰでＢＡＣＥ１活性を特異的に遮断する能力の点で、これらのＡＢＢＩ化合物が、Ａβ水準を低下させることができ、または神経毒性Ａβ種の形成を防止することができると考えられている（および本明細書に呈されるデータは示す。）。したがって、これらの化合物は、該疾患の進行を予防もしくは遅延させ、および／またはアミロイド形成性疾患経路の前臨床性症状発現の進行を予防もしくは遅延させると考えられている。
【０２１２】
したがって、これらの薬剤（例えば、本明細書に説明されるヒダントイン、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または該ヒダントイン、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物、またはこれらの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグ）が、前臨床期アルツハイマーの認知障害の発症を予防もしくは遅延させ、前臨床期アルツハイマーの容態もしくは認知障害からアルツハイマー病への進行を予防もしくは遅延させ、および／または非アミロイド形成性経路によるアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のプロセシングを促進するために使用できることが考えられる。ある実施形態において、これらの薬剤は、アルツハイマー病の治療において使用することができる（例えば、該疾患の重症度を弱化させるため、および／または該疾患の１つ以上の症状を寛解させるため、および／または該疾患の進行を遅延させるため）。
【０２１３】
（治療法および予防法）
種々の実施形態において、活性薬（例えば、本明細書に説明されるヒダントイン、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または該ヒダントイン、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物、またはそれらの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグ）を利用する治療法および／または予防法が提供される。典型的には、該方法は、１つ以上の活性薬を対象へ（例えば、該方法を要するヒトへ）、望ましい治療結果または予防結果を実現させるのに十分な量で投与することを包含する。
【０２１４】
（予防）
ある実施形態において、活性薬（本明細書に説明されるヒダントインもしくはその互変異性体もしくは立体異性体、または該ヒダントイン、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物、またはそれらの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグ）は種々の予防の脈絡において利用される。したがって、例えば、ある実施形態において、該活性薬は、前臨床期アルツハイマー型認知障害の発症を予防もしくは遅延させ、ならびに／または前臨床期アルツハイマー容態および／もしくは認知障害のさらに１つの症状を寛解させ、ならびに／または前臨床期アルツハイマー容態および／もしくは認知障害からアルツハイマー病への進行を予防もしくは遅延させるのに使用することができる。
【０２１５】
したがって、ある実施形態において、本明細書に説明される予防法は、初期アルツハイマー病（ＡＤ）病理学的変化の「危険にある」とおよび／またはエビデンスを有すると識別されてはいるが、ＭＣＩまたは認知症についての臨床基準を満たしていない対象について意図される。特定の理論に結び付けられることなく、該疾患のこの「前臨床」期でさえ、ＡＤ病理生理学的過程（ＡＤ−Ｐと略記。例えば、Ｓｐｅｒｌｉｎｇら（２０１１）Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ＆  Ｄｅｍｅｎｔｉａ，１〜１３を参照されたい。）を示唆するバイオマーカーエビデンスを有する完全に無症候性の個体から、非常にわずかな低下をすでに示しているが、ＭＣＩについての標準化された基準をなおも満たしていないバイオマーカー陽性個体までの連続体を表すと考えられる（Ａｌｂｅｒｔら（２０１１）Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ａｎｄ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ，１〜１０（ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊａｌｚ．２０１１．０３．００８を参照されたい。）。
【０２１６】
この後者の群の個体は、「非正常、非ＭＣＩ」として分類され得るが、「前駆症状性」または「前臨床性」または「無症候性」または「前顕性」と呼ぶことができるであろう。種々の実施形態において、前駆症状性ＡＤに関するこの連続体は、（１）ＡＤ−Ｐバイオマーカー陽性の時点でＡＤ型認知症を発症させる危険の高いことがわかっているもしくは考えられる１つ以上のアポリポタンパク質Ｅ（ＡＰＯＥ）ε４対立遺伝子を保有する個体、および（２）病気に関して前駆症状性バイオマーカー陽性期にある、および臨床症状および認知症への進行をほぼ確実に示す、常染色体優性の突然変異の保有者も包含することができるが、これらに限定される必要はない。
【０２１７】
ＡＤ−Ｐの最も広範に検証されたバイオマーカーが異常となり、かつ同様に順序だった様式で上限に到達するバイオマーカーモデルが提唱されている（例えば、Ｊａｃｋら（２０１０）Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．，９：１１９〜１２８を参照されたい。）。このバイオマーカーモデルは、（前臨床期ＡＤ／ＡＤ）の提唱された病理生理学的シーケンスに匹敵し、ＡＤの前臨床（無症候）期を追跡することと関連している（例えば、Ｓｐｅｒｌｉｎｇら（２０１１）Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ＆  Ｄｅｍｅｎｔｉａ，１〜１3における図３を参照されたい。）。脳アミロイドーシスのバイオマーカーには、ＣＳＦ  Ａβ４２の減少およびポジトロン断層撮影法（ＰＥＴ）による画像処理における高いアミロイドトレーサー保持を含むがこれらに限定されない。高いＣＳＦタウはＡＤに特異的ではなく、ニューロン損傷のバイオマーカーであると考えられている。代謝低下の側頭頭頂パターンでのＰＥＴにおける低いフルオロデオキシグルコース１８Ｆ（ＦＤＧ）取り込みは、ＡＤ関連シナプス機能障害のバイオマーカーである。内側頭葉、傍辺縁系皮質および側頭頭頂皮質を包含する特徴的なパターンにおける構造的磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）における脳萎縮は、ＡＤ関連神経変性のバイオマーカーである。他のマーカーには、ＭＲＩ、ＦＤＧ−ＰＥＴ、または血漿バイオマーカーを含むがこれらに限定されない（例えば、Ｖｅｍｕｒｉら（２００９）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，７３：２９４〜３０１、Ｙａｆｆｅら（２０１１）ＪＡＭＡ  ３０５：２６１〜２６６を参照されたい。）。
【０２１８】
ある実施形態において、本明細書に企図される予防法に適した対象には、無症候性脳アミロイドーシスを罹患していることを特徴とする対象を含むが、これに限定されない。種々の実施形態において、これらの固体は、ＰＥＴアミロイド画像法における高いトレーサー保持および／またはＣＳＦアッセイにおける低いＡβ４２によるＡβ蓄積に関するバイオマーカーエビデンスを有するが、典型的には、神経変性またはわずかな認知上のおよび／もしくは行動上の総体症状を示唆する追加的な脳の変化に関する検出可能なエビデンスはない。
【０２１９】
Ａβの市販のＣＳＦおよびＰＥＴ画像処理バイオマーカーが主として、アミロイドの原線維状形態のアミロイドの蓄積および沈着に関するエビデンスを提供することは特筆される。データは、Ａβの可溶性形態またはオリゴマー形態が斑と平衡状態にありそうであり、このことが貯蔵器として機能することがあることを示唆している。ある実施形態において、可溶性形態のＡβしか存在しない識別可能な前斑期があることは意図される。ある実施形態において、アミロイドのオリゴマー形態が病理学的カスケードにおいて決定的であることがあり、かつ有用なマーカーを提供することは意図される。加えて、初期のシナプス変化は、アミロイドの蓄積のエビデンスの前に存在することがある。
【０２２０】
ある実施形態において、本明細書に意図される予防法に適した対象には、シナプス機能障害および／または早期神経変性のエビデンスを有する、アミロイド陽性を特徴とする対象を含むがこれに限定されない。種々の実施形態において、これらの対象は、アミロイド陽性のエビデンスおよび「下流の」ＡＤ関連ニューロン損傷の１つ以上のマーカーの存在を有する。ニューロン損傷の実例となるが非限定的なマーカーには（１）高いＣＳＦタウまたはホスホタウ、（２）ＦＤＧ−ＰＥＴでのＡＤ様パターン（すなわち、後部帯状回、楔前部皮質、および／または側頭頭頂皮質）における代謝低下、ならびに（３）特異的解剖学的分布（すなわち、外側頭頂皮質および内側頭頂皮質、後部帯状回、および外側側頭皮質）における皮質の菲薄化／灰白質の喪失および／または体積ＭＲＩでの海馬萎縮を含むがこれらに限定されない。他のマーカーには、既定ネットワーク接続性に関するｆＭＲＩ尺度を含むが、これに限定されない。ある実施形態において、ＦＤＧ−ＰＥＴおよびｆＭＲＩなどの機能的画像処理技術によって評価されるような初期シナプス機能障害は、体積喪失の前に検出可能である可能性がある。特定の理論に結び付けられることなく、早期神経変性のエビデンスを有するアミロイド陽性個体は、軌道から下へとより遠い（すなわち、前臨床期（無症候性）ＡＤのより後期の病期にある）ことがある。
【０２２１】
ある実施形態において、本明細書に意図される予防法に適した対象には、神経変性およびわずかな認知低下のエビデンスを有する、アミロイド陽性を特徴とする対象を含むが、これに限定されない。特定の理論に結び付けられることなく、アミロイド蓄積、早期神経変性のバイオマーカーエビデンス、およびわずかな認知低下のエビデンスを有するアミロイド陽性の個体は、前臨床性（無症候性）ＡＤの後期にあり、軽度認知障害（ＭＣＩ）についての臨床的基準で境界区域に到達中であると考えられる。これらの個体は、標準的な認知尺度において「正常な」範囲内でなおも実行してさえ、該個体自体の基線からの低下のエビデンスを示すことがある（特に認知的予備力の代理が考慮される場合）。特定の理論に結び付けられることなく、特にエピソード記憶尺度を負荷しながらのより高感度の認知尺度は、アミロイド陽性個体における非常にわずかな認知障害を検出することがある。ある実施形態において、基準には、記憶低下または他のわずかな神経行動変化に関する自己愁訴を含むが、これに限定されない。
【０２２２】
上述のように、本明細書に説明される予防法を受け入れられる対象／患者には、疾患（例えば、ＭＣＩなど、アミロイド斑形成を特徴とする病因）の危険にあるが症状を示していない個体、および或る症状またはマーカーを現に示している対象を含む。ＭＣＩおよび後期アルツハイマー病の危険が一般的には加齢とともに高まることは公知である。したがって、他の公知の危険因子を持たない無症候性対象において、ある実施形態においては、予防的適用は、軽度認知障害（ＭＣＩ）の発症もしくは究極的な重症度を予防もしくは遅延させるために、ならびに／またはＭＣＩから初期アルツハイマー病（ＡＤ）への進行を遅延もしくは予防するために、５０歳を超える対象、または５５歳を超える対象、または６０歳を超える対象、または６５歳を超える対象、または７０歳を超える対象、または７５歳を超える対象、または８０歳を超える対象に対して企図される。
【０２２３】
ある実施形態において、本明細書に説明される方法は特に、アルツハイマー病（または他のアミロイド形成性病因）の公知の遺伝的危険性を有する個体にとって、無症候性であるかまたは疾患の症状を示しているかどうかによらず、特に有用である。このような個体には、ＭＣＩまたはＡＤを経験した親類（例えば、親、祖父母、兄弟姉妹）を有する個体、および遺伝子マーカーもしくは生化学的マーカーの分析によって危険が判定された個体を含む。アルツハイマー病に対する危険に関する遺伝子マーカーには例えば、ＡＰＰ遺伝子における突然変異、特に位置７１７ならびに、それぞれハーディ突然変異およびスウェディッシュ突然変異と呼ばれる位置６７０および６７１における突然変異を含む（Ｈａｒｄｙ（１９９７）Ｔｒｅｎｄｓ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０：１５４〜１５９を参照されたい。）。危険に関する他のマーカーには、プレセニリン遺伝子（ＰＳ１およびＰＳ２）における突然変異、ＡＤの家族歴、家族性アルツハイマー病（ＦＡＤ）突然変異、ＡＰＯＥε４対立遺伝子、高コレステロール血漿または粥状硬化症を有することを含む。アルツハイマー病の発症についてのさらなる感受性遺伝子は、Ｓｌｅｅｇｅｒｓら（２０１０）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｇｅｎｅｔ．２６（２）：８４〜９３において総説されている。
【０２２４】
いくつかの実施形態において、前記対象は、無症候性であるが、ＭＣＩまたはアルツハイマー病を発症することについての家族性および／または遺伝的危険因子を有する。無症候性患者において、治療は、何らかの年齢で開始できる（例えば、約２０歳、約３０歳、約４０歳、約５０歳）。しかしながら、通常、患者が少なくとも約４０歳、または少なくとも約５０歳、または少なくとも約５５歳、または少なくとも約６０歳、または少なくとも約６５歳、または少なくとも約７０歳に到達するまでに、治療を開始する必要があるとは限らない。
【０２２５】
いくつかの実施形態において、前記対象は、例えば経度認知障害（ＭＣＩ）またはアルツハイマー病（ＡＤ）の症状を呈する。アルツハイマー病を現に罹患している個体は、特徴的な認知症および上述の危険因子の存在から認識することができる。加えて、いくつかの診断検査がＡＤを有する個体を識別するのに利用可能である。これらには、ＣＳＦタウの測定、ホスホタウ（ｐＴａｕ）、Ａβ４２濃度およびＣ末端で開裂したＡＰＰ断片（ＡＰＰネオ）を含む。高い総タウ（ｔＴａｕ）、ホスホタウ（ｐＴａｕ）、ＡＰＰネオ、可溶性Ａβ４０、ｐＴａｕ／Ａβ４２比およびｔＴａｕ／Ａβ４２比、ならびに低いＡβ４２濃度、Ａβ４２／Ａβ４０比、Ａβ４２／Ａβ３８比、ｓＡＰＰα濃度、ｓＡＰＰα／ｓＡＰＰβ比、ｓＡＰＰα／Ａβ４０比、およびｓＡＰＰα／Ａβ４２比は、ＡＤの存在を示す。いくつかの実施形態において、前記対象または患者は、ＭＣＩを有すると診断される。高濃度の尿神経糸タンパク質（ｎｅｕｒａｌ  ｔｈｒｅａｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ（ＮＴＰ））ならびに／または高濃度の血漿α２−マクログロブリン（α２Ｍ）および／もしくは補体因子Ｈ（ＣＦＨ）もＭＣＩおよび／またはＡＤのバイオマーカーである（例えば、Ａｎｏｏｐら（２０１０）Ｉｎｔ．Ｊ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓ．２０１０：６０６８０２を参照されたい。）。
【０２２６】
ある実施形態において、治療を受け入れられる対象は、加齢関連記憶障害（ＡＡＭＩ）または軽度認知障害（ＭＣＩ）を有することがある。本明細書に説明される方法は、ＭＣＩの予防および／または治療に特に十分に適している。このような場合において、該方法は、ＭＣＩの発症を遅延または予防することができ、およびまたはＭＣＩの特徴である１つ以上の症状を低下させることができ、および／またはＭＣＩから初期、中期、もしくは後期アルツハイマー病への進行を遅延もしくは予防することができ、または該疾患の究極的な重症度を低下させることができる。
【０２２７】
（軽度認知障害（ＭＣＩ））
軽度認知障害（ＭＣＩ）（初期認知症または記憶分離障害（ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｍｅｍｏｒｙ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）としても公知）は、年齢および教育に対して期待されるものを超える認知障害であるが典型的には日常活動を有意に妨害しない認知障害を有する個体へ与えられた診断である（例えば、Ｐｅｔｅｒｓｅｎら（１９９９）Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．５６（３）：３０３〜３０８を参照されたい。）。多くの場合において、正常な加齢と認知症の間の境界または移行期であると考えられている。ＭＣＩは、種々の症状とともに存在する可能性があるが、記憶喪失が主たる症状である場合、「健忘性ＭＣＩ」と呼ばれ、アルツハイマー病についての危険因子として頻繁に見られる（例えば、Ｇｒｕｎｄｍａｎら（２００４）Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．６１（１）：５９〜６６、およびインターネットにおいては、ｅｎ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ｍｉｌｄ＿ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ＿ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ−ｃｉｔe＿ｎｏｔｅ−Ｇｒｕｎｄｍａｎ−１を参照されたい）。個体が記憶以外の領域における障害を有する場合、しばしば非健忘性単一領域または多重領域ＭＣＩとして分類され、これらの個体は、他の認知症（例えば、レヴィ小体を伴う認知症）へと転換しそうなエビデンスがある。健忘性ＭＣＩ患者がアルツハイマー病についての神経病理学的基準に合わないことがあるものの、患者がアルツハイマー病を進展させる移行期にあることがあることを示唆するエビデンスがあり、この仮定した移行期にある患者は、新皮質におけるびまん性アミロイドおよび内側側頭葉における頻繁な神経原線維変化を示した（例えば、Ｐｅｔｅｒｓｅｎら（２００６）Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．６３（５）：６６５〜７２を参照されたい。）。
【０２２８】
ＭＣＩの診断は典型的には、臨床所見、神経画像、血液検査および神経心理学的検査を含む包括的臨床評価を包含する。ある実施形態において、ＭＩＣについての診断基準には、Ａｌｂｅｒｔら（２０１１）Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ＆  Ｄｅｍｅｎｔｉａ．１〜１０によって説明されるものを含むがこれに限定されない。本明細書に説明されるように、診断基準には、（１）応用画像処理技術または脳脊髄液分析へのアクセス無しで医療従事者によって使用され得る中心的な臨床基準、および（２）臨床治験を含む臨床研究設定において使用され得る研究基準を含む。第二のセットの基準は、画像処理および脳脊髄液法を基にしたバイオマーカーの使用を組み込む。ＡＤによる軽度認知障害についての第一セットの基準は、バイオマーカーの調査結果の存在および性質に応じて、４つの水準の確実性を有する。
【０２２９】
ある実施形態において、ＭＣＩの臨床評価／診断は、（１）患者もしくは情報提供者もしくは臨床医によって報告される認知の変化を反映する懸念（すなわち、経時的な低下に関する過去のまたは観察されたエビデンス）、（２）典型的には記憶を含む１つ以上の認知領域における障害に関する客観的エビデンス（すなわち、多重領域における認知機能の水準を確立するための公式のまたは病床での検査）、（３）機能異常における独立性の保存、（４）認知症ではない、およびある実施形態においては、（５）ＡＤ病理生理学的過程と一致したＭＣＩの病因を包含する。典型的には、認知低下に関する血管上の要因、外傷上の要因、および医学的要因は、可能な場合、除外されている。ある実施形態において、実行可能な場合、認知における長期的な低下に関するエビデンスが同定される。診断は、関連性がある場合、ＡＤの遺伝的因子と一致した病歴によって補強される。
【０２３０】
認知領域における障害に関して、その人の先行水準と比較した認知の変化についての関係に関するエビデンスがあるべきである。患者の年齢及び教育的背景について期待されるであろうよりも大きな１つ以上の認知領域におけるより低い遂行能力に関するエビデンスがあるべきである。この変化は、記憶、実行機能、注意、言語、および視空間的技術を含む種々の認知領域において生じることができる。エピソード記憶（すなわち、新たな情報を隔週および保持する能力）における障害は、ＡＤ型認知症の診断へとその後進行するＭＣＩ患者において最も普遍的にみられる。
【０２３１】
機能的能力における独立性の保存に関して、ＭＣＩを有する人が買い物を実行するのに使用する複雑な機能的課題を実行する軽度の問題を通常有することは特筆される。該ＭＣＩを有する人は、このような活動を実行することにおいて、過去と比べ時間がよりかかり、あまり効率的ではなくなり、かつより多くの尽力を払うことがある。それにもかかわらず、該ＭＣＩを有する人は一般的に、最低限の支援または補助で日常生活における機能に関する独立性を維持する。
【０２３２】
認知症に関して、社会的または職業的機能における有意な障害に関するエビデンスがないという認知変化は、十分に軽度であるべきである。個体が一度評価されたに過ぎない場合、該個体について期待されたであろうものを超えて認知性能が損なわれるという病歴および／またはエビデンスから変化が推測される。
【０２３３】
認知検査は、個体についての認知障害の程度を客観的に評価するために最適である。ＭＣＩを有する個体についての認知検査における評点は典型的には、文化的に適切な規範的なデータを基にして年齢および教育が一致した階級についての（つまり、利用可能な場合、障害のある領域についての）平均を典型的には１〜１．５標準偏差ほど下回る。
【０２３４】
エピソード記憶（すなわち、新たな情報を学習および保持する能力）は、ＡＤ型認知症の診断へとその後進行するＭＣＩ患者において最も普遍的にみられる。数年以内のＡＤ型認知症への進行に関して高い尤度を有する該ＭＣＩ患者を識別するのに有用な種々のエピソード記憶検査がある。これらの検査は典型的には、即時想起および遅延想起の両方を評価し、それにより遅延を上回る保持を判定することが可能である。多くのしかしすべてではないが、この点において有用と立証された検査は、複数の試行を用いたワードリスト学習検査である。このような検査は、学習の割合を経時的に、学習試行の時間経過にわたって獲得される最大量と同様に明らかにする。該検査はまた、該個体が実際に即時想起に関する課題に対して注意を払っていることを示すのにも有用であり、次いで、遅延早期に関して保持された材料の相対量を評価するための基線として使用することができる。このような検査の例には、自由なおよび手がかりつきの選択的想起検査、レイの聴覚性口語学習検査、およびカリフォルニア口語学習検査を含むがこれらに限定されない。他のエピソード記憶尺度には、ウェクスラーの記憶尺度改訂版（または他の版）の論理記憶ＩおよびＩＩなど、１節の即時想起および遅延早期、ならびにウェクスラーの記憶尺度改訂版ＩおよびＩＩの視覚的再生下位検査など、非口語材料に関する即時想起および遅延想起を含むがこれらに限定されない。
【０２３５】
他の認知領域がＭＣＩを有する個体において損なわれることが可能であるので、記憶に加えて複数の領域を検討することが望ましい。これらには、実行機能（例えば、設定移行、推理、問題解決、計画立案）、言語（例えば、命名、流暢さ、表現力のある発話、および理解力）、視空間技術、および注意制御（例えば、単純かつ分割した注意）を含むがこれらに限定されない。多くの臨床的神経心理学的手法は、これらの認知領域を評価するために利用可能であり、それにはトレイルメイキングテスト（実行機能）、ボストン命名検査、文字および分類の流暢さ（言語）、図の複写（空間的技術）、ならびに順唱（注意）を含むがこれらに限定されない、
【０２３６】
上述のように、遺伝的因子はＭＣＩの診断へと組み込むことができる。ＡＤの常染色体優性形態が存在することが判っている場合（すなわち、ＡＰＰ、ＰＳ１、ＰＳ２における突然変異）、ＭＣＩの発症とは、ＡＤ型認知症に対する前駆症状で一番ありそうである。これらの症例の大部分は、ＡＤを早期に発症する（すなわち、６５歳未満での発症）。
【０２３７】
加えて、後期に発症するＡＤ型認知症の発症に及ぼす遺伝的な影響がある。例えば、アポリポタンパク質Ｅ（ＡＰＯＥ）遺伝子における１つまたは２つのε４対立遺伝子の存在は、後期発症性ＡＤ型認知症についての危険を高めるものとして広範に受け入れられた遺伝的変異である。エビデンスは、ＭＣＩに対する臨床的、認知的、および病因的基準を満たしかつＡＰＯＥε４陽性でもある個体が、この遺伝的特徴を有さない個体よりも数年以内にＡＤ型認知症へとより進行するようであることを示唆している。追加的な遺伝子は重要な役割を担っているがＡＰＯＥよりも小さな役割であり、かつＡＤ型認知症への進行についての危険の変化も与えると考えられている（例えば、Ｂｅｒｔｒａｍら（２０１０）Ｎｅｕｒｏｎ，２１：２７０〜２８１を参照されたい。）。
【０２３８】
ある実施形態において、本明細書に説明される予防法に適した対象には、先に説明した中心的臨床基準のうちの１つ以上を有すると識別された対象および／または例えば以下に説明するようにＭＣＩについての１つ以上の「研究基準」を用いて識別された対象を含むが、これらに限定される必要はない。
【０２３９】
ＭＣＩの識別／予後についての「研究基準」には、ＭＣＩ症候群がＡＤの病理生理学的過程による尤度を増すバイオマーカーを含むが、これに限定されない。特定の理論に結び付けられることなく、臨床基準およびバイオマーカーの共同適用は、ＭＣＩ症候群がＡＤ病理生理学的過程によるという種々の水準の確実性を結果として生じることができると考えられる。ある実施形態において、最もよく研究されておりかつ臨床転帰へ適用された２種類のバイオマーカーが意図される。これらには、「Ａβ」（ＣＳＦ  Ａβ４２および／またはＰＥＴアミロイド画像処理を含む。）および「ニューロン損傷のバイオマーカー」（ＣＳＦタウ／ｐタウ、ＭＲＩにおける海馬および内側側頭葉の萎縮、およびＰＥＴまたはＳＰＥＣＴにおける側頭頭頂部／楔前部の代謝低下または低灌流を含むがこれらに限定されない。）を含む。
【０２４０】
特定の理論に結び付けられることなく、Ａβおよびニューロン損傷（タウ／ｐ‐ｔａｕの増加、またはＡＤの局部解剖学的パターン特徴の画像処理バイオマーカーのいずれでも）の両方に関するエビデンスが互いに、ＡＤ型病理生理学的過程の存在する最高の確率を与えることが考えられている。逆に、これらのバイオマーカーが負の場合、このことは、代替的な診断の尤度に関する情報を提供することがある。バイオマーカーの所見は矛盾しているかもしれないことが認識されており、したがって、何らかのバイオマーカーの組み合わせが、鑑別診断の脈絡で使用されることを示しており（指標）、かつそれ自体傾向に関与しないことが認識される。異常性に関する重症度の変化は、広範な適用について正確に定量化することが困難な異なる尤度または予後を与えることがあることは認識される。
【０２４１】
臨床的および認知的ＭＣＩ症候群が病因としてＡＤと一致する前記潜在的なＭＣＩ対象者について、バイオマーカー分析の追加は診断における確実性の水準を生じる。エピソード記憶障害および当然のことと思われている退行性病因のエビデンスを含む、ＭＣＩに関する該臨床的および認知的症候群が確立された最も典型的な例において、最もありがちな原因は、ＡＤの神経変性過程である。ＡＤ型認知症への進行の尤度は、認知低下の重症度およびＡＤ病理生理学が潜在的な原因であることを示唆しているエビデンスの性質とともに変化する。特定の理論に結び付けられることなく、ニューロン損傷を反映する陽性マーカーは、認知症への信号が数年以内に生じかつＡβ蓄積およびニューロン損傷の両方を反映する正の知見が、該診断がＡＤによるＭＣＩであるという最高の尤度を与えるという尤度を高める。
【０２４２】
陽性Ａβバイオマーカーおよびニューロン損傷の陽性バイオマーカーは、ＭＣＩ症候群がＡＤ過程によりかつ該対象が本明細書に説明される方法に対して十分に適しているという兆候を提供する。
【０２４３】
ニューロン損傷バイオマーカーが検査されなかったもしくは検査できない状況における陽性Ａβバイオマーカー、またはＡβバイオマーカーが検査されなかったもしくは検査できない状況におけるニューロン損傷の陽性バイオマーカーは、ＭＣＩ症候群がＡＤによるという中間的な尤度を示す。このような対象は、本明細書に説明される方法に十分適していると考えられる。
【０２４４】
Ａβおよびニューロン損傷の両方についての陰性バイオマーカーは、ＭＣＩ症候群がＡＤによるものではないことを示唆している。このような場合において、該対象は、本明細書に説明される方法に十分に適していないことがある。
【０２４５】
磁気共鳴画像法が、軽度認知障害から病状の最も悪化したアルツハイマー病への脳における灰白質の進行性喪失を含む悪化を観察することができるというエビデンスがある（例えば、Ｗｈｉｔｗｅｌｌら（２００８）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ７０（７）：５１２〜５２０を参照されたい。）。ＰｉＢ  ＰＥＴ画像法として公知の技術は、βアミロイド沈着物へ選択的に結合するＣ１１トレーサーを用いて生きている対象におけるこのような沈着物の部位および形状を明確に示すために使用される（例えば、Ｊａｃｋら（２００８）Ｂｒａｉｎ  １３１（第３部）：６６５〜６８０を参照されたい。）。
【０２４６】
ある実施形態において、ＭＣＩは典型的には、１）記憶障害のエビデンス、２）一般的な認知能力および機能的能力の保存、ならびに３）診断された認知症の欠如がある場合に診断される。
【０２４７】
ある実施形態において、ＭＣＩおよびアルツハイマー病の病期は、臨床的認知症評点（ＣＤＲ）の点数によって一部識別／類別することができる。ＣＤＲは、アルツハイマー病および関連認知症に対して適用可能な認知遂行能力および機能遂行能力に関する６つのドメイン、すなわち、記憶、見当識、判断および問題解決、共同体における事柄、家庭および趣味、ならびに身の回りの世話を特徴づけるために使用される５点法である。各評点を作成するための情報は、患者の半構造化した問診および信頼可能な情報提供者または付帯事実源（例えば、家族構成員）を通じて得られる。
【０２４８】
ＣＤＲ表は、問診データおよび臨床判断を基にして適切な評点を作成する上で臨床医を誘導する説明上のよりどころを提供する。各ドメインについての評点に加えて、全体的なＣＤＲ点数は、アルゴリズムの使用を通じて算出してもよい。この点数は、障害／認知症の患者の水準を特徴づけおよび追跡するために有用である。すなわち、０＝正常、０．５＝非常に軽度の認知症、１＝軽度認知症、２＝中等度認知症、および３＝高度認知症である。実例となるＣＤＲ表を表２に示す。
【表２Ａ】
2019056012.tif 000034
【表２Ｂ】
2019056012.tif 000035
【０２４９】
約０．５または約０．５〜１．０のＣＤＲ評点はしばしば、臨床的に関連性のあるＭＣＩと見なされる。より高いＣＤＲ評点は、アルツハイマー病への進行を示す可能性がある。
【０２５０】
ある実施形態において、本明細書に説明される１つ以上の薬剤（例えば、本明細書に説明されるヒダントイン、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または該ヒダントイン、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物、またはそれらの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグ）の投与は、タウ、ホスホタウ（ｐＴａｕ）、ＡＰＰネオ、可溶性Ａβ４０、可溶性Ａβ４２および／もしくはＡβ４２／Ａβ４０比からなる群から選択される１つ以上の構成要素の水準のＣＳＦにおける低下がある場合、ならびに／または前記対象の脳における斑の量の減少がある場合、ならびに／または前記対象の認知能力における改善がある場合、ならびに／または前記対象による生活の質における知覚される改善がある場合、ならびに／または臨床的認知症評点（ＣＤＲ）における有意な減少がある場合、ならびに／または臨床的認知症評点における増加率が遅延または停止する場合、ならびに／またはＭＣＩから初期のＡＤへの進行が遅延または停止する場合、有効であるように見える。
【０２５１】
いくつかの実施形態において、ＭＣＩの診断は、いくつかの臨床検査の結果を考慮することによって判定することができる。例えば、Ｇｒｕｎｄｍａｎら（２００４）Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ  ６１：５９〜６６は、ＭＣＩの診断が、客観的な記憶欠陥を確立するための単純な記憶検査（段落の想起）、記憶を越えたより広範な認知低下を除外するための一般的な認知の尺度（以下により具体的に論議される精神状態短時間検査（ＭＭＳＥ））、ならびに患者の記憶不安および記憶喪失を実証しかつ患者が認知症ではなかったことを確認するための患者および介護者に対する構造化された問診（ＣＤＲ）を用いた臨床的な効率性により確立することができると報告している。ＭＣＩ患者は、平均して、その一連に含まれる非記憶認知尺度において健常者を１標準偏差（ＳＤ）未満ほど下回って実行する。学習、注意、知覚速度、カテゴリーの流暢性、および実行機能に関する検査は、ＭＣＩ患者において障害があることがあるが、これらは、記憶欠陥よりもさほど優性ではない。
【０２５２】
（アルツハイマー病（ＡＤ））
ある実施形態において、活性薬（例えば、本明細書に説明されるヒダントインまたはその互変異性体もしくは立体異性体、または該ヒダントイン、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物、またはそれらの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグ）は、アルツハイマー病の治療に企図される。このような場合において、本明細書に説明される方法は、アルツハイマー病（ＡＤ）の発症を予防もしくは遅延させる上で、前記対象が臨床的ＡＤ診断へと移行した場合のＡＤの重症度を低下させる上で、および／またはアルツハイマー病の１つ以上の症状を緩和する上で有用である。
【０２５３】
特に、アルツハイマー病が初期である場合、前記方法は、ＡＤの特徴的な１つ以上の症状を低下もしくは排除でき、および／またはＭＣＩから初期またはより後期のアルツハイマー病への進行を遅延もしくは予防することができる。
【０２５４】
アルツハイマー病を現に罹患している個体は、特徴的な認知症および先に説明した危険因子の存在から認知することができる。加えて、多くの診断検査は、ＡＤを有する個体を識別するのに有用である。アルツハイマー病を現に罹患している個体は、特徴的な認知症、および先に説明した危険因子の存在から認知することができる。加えて、多くの診断検査は、ＡＤを有する個体を識別するために利用可能である。これらには、ＣＳＦタウ、ホスホタウ（ｐＴａｕ）、ｓＡＰＰα、ｓＡＰＰβ、Ａβ４０、Ａβ４２の水準および／またはＣ末端開裂型ＡＰＰ断片（ＡＰＰネオ）の測定を含む。高いタウ、ｐＴａｕ、ｓＡＰＰβ、および／もしくはＡＰＰネオ、ならびに／または低いｓＡＰＰα、可溶性Ａβ４０、および／もしくは可溶性Ａβ４２の水準は、特に鑑別診断の脈絡においては、ＡＤの存在を意味することができる。
【０２５５】
ある実施形態において、治療を受けることができる対象は、アルツハイマー病を有していることがある。アルツハイマー病を罹患している個体は、アルツハイマー病および関連障害学会（ＡＤＲＤＡ）の基準によって診断することもできる。ＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡアルツハイマー病基準は、１９８４年に米国国立神経障害・伝達障害・脳卒中研究所ならびにアルツハイマー病・関連障害学会（現在はアルツハイマー病学会として公知）によって提唱されたので、アルツハイマー病（ＡＤ）の診断においてとりわけ使用される（ＭｃＫｈａｎｎら（１９８４）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ３４（７）：９３９〜４４）。これらの基準によると、認知障害の存在および疑わしい認知症症候群は、可能なまたは蓋然的なＡＤの臨床診断についての神経心理学的検査によって確認されるべきである。しかしながら、組織病理学的確認（脳組織の顕微鏡検査）が傾向診断に対して一般的に使用される。ＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡアルツハイマー病基準は、ＡＤにおいて障害があるかもしれない８つの認知領域を明示する。すなわち、言語、知覚技能、注意、構築能力、見当識、問題解決および機能的能力である。これらの基準は、良好な信頼性および妥当性を示してきた。
【０２５６】
患者の機能に関する基線評価は、精神状態短時間検査（ＭＭＳＥ）（Ｆｏｌｓｔｅｉｎら（１９７５）Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １２（３）：１８９〜１９８）、ならびにアルツハイマー病の状態および機能で患者を評価するための包括的尺度であるアルツハイマー病評価尺度（ＡＤＡＳ）などの従来の心理測定基準を用いて実施することができる（例えば、Ｒｏｓｅｎら（１９８４）Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．，１４１：１３５６〜１３６４を参照されたい。）。これらの心理測定尺度は、アルツハイマー病の容態の進行の基準を提供する。適切な定性的生活尺度も治療を監視するのに使用することができる。疾患進行の程度は、精神状態短時間検査（ＭＭＳＥ）を用いて判定することができる（例えば、Ｆｏｌｓｔｅｉｎら、上述を参照されたい。）。２５点以上のいかなる評点（３０点中）も有効に正常である（無処置）。これを下回ると評点は高度（９点以下）、中等度（１０〜２０点）、または軽度（２１〜２４点）アルツハイマー病を示すことができる。
【０２５７】
アルツハイマー病は、表３に示すような１）中等度認知低下（軽度または初期アルツハイマー病）、２）中等度に重症の認知低下（中等度または中期アルツハイマー病）、３）重度の認知低下（中等度に重症のまたは中期アルツハイマー病）、および４）非常に重症の認知低下（高度または後期アルツハイマー病）を含む種々の病期へ分けることができる。
【表３Ａ】
2019056012.tif 000036
【表３Ｂ】
2019056012.tif 000037
【０２５８】
種々の実施形態において、アルツハイマー病と診断された対象への本明細書に説明される１つ以上の薬剤の投与は、タウ、ホスホタウ（ｐＴａｕ）、ＡＰＰネオ、可溶性Ａβ４０、可溶性Ａβ４２、および／またはおよびＡβ４２／Ａβ４０比からなる群から選択される１つ以上の構成要素の水準のＣＳＦにおける低下がある場合に、ならびに／あるいは、対象の脳における斑の量の減少がある場合に、ならびに／あるいは対象の脳における斑形成の速度（ＣＤＲ）の低下がある場合に、ならびに／あるいは対象における認知能力の改善がある場合に、ならびに／あるいは、対象による生活の質における知覚された改善がある場合に、ならびに／あるいは、ＡＤの進行が遅延もしくは停止した場合（例えば、表３に列挙したようなある病期から別の病気への移行が遅延もしくは停止した場合）に、有効であるように見える。
【０２５９】
ある実施形態において、本方法を受けることのできる対象は一般的に、アルツハイマー病以外の神経学的疾患もしくは障害がない。例えば、ある実施形態において、該対象は、パーキンソン病および／または統合失調症、および／または精神病などの神経学的疾患もしくは障害を発症させる危険性を有さないおよび該危険性にない。
【０２６０】
（活性薬）
本明細書に説明される方法は、１つ以上の活性薬（例えば、本明細書に説明されるヒダントイン、またはその互変異性体もしくは立体異性体、該ヒダントイン、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物、またはそれらの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグ）の投与が、脳におけるアミロイド沈着物を特徴とする疾患、例えば、軽度認知障害、アルツハイマー病、黄斑変性症、およびこれらに類するものの治療および／または予防における使用を認めるという発見に一部基づいている。
【０２６１】
ある実施形態において、前記活性薬は、式Ｉ
【化３２】
2019056012.tif 000038
による化合物（例えば、ヒダントイン）であり、式中、Ｍは
【化３３】
2019056012.tif 000039
であり、
かつＲ７は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ−ＮＨ２およびＣ＝ＮＨからなる群から選択され、波線によって表される結合は、Ｒ７がＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＣ＝ＮＨである場合に単結合であり、Ｒ７がＣ−ＮＨ２である場合に二重結合であり、Ｒ８およびＲ９は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、およびアリールからなる群から選択され、但し、波線によって表される結合が二重結合である場合、Ｒ９は非存在であることを条件とし、Ｒ０は、アリール、置換アリール、二置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、二置換ヘテロアリール、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群から選択され、Ｘ１は、Ｃ−ハロゲン、ＣＨ、およびＮからなる群から選択され、ＡはメチルまたはＨであり、Ｒ５およびＲ６は独立して、ハロゲン、Ｈ、アルキル、トリクロロメチル、およびトリフルオロメチルから選択され、Ｒ３およびＲ４は独立して非存在でありまたはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、チオアルキ（ｔｈｉｏａｌｋｙ）、かつＸ１がＣの場合、Ｒ０はパラ位で−ＯＣＨＦ２と単置換されたフェニルではない。また、その医薬として許容し得る塩、その互変異性体、その互変異性体の医薬として許容し得る塩、その鏡像異性体、その鏡像異性体の医薬として許容し得る塩、およびこれらに類するものも企図される。
【０２６２】
ある実施形態において、前記化合物は、式ＩＶ
【化３４】
2019056012.tif 000040
による化合物、または式Ｖ
【化３５】
2019056012.tif 000041
による化合物である。
【０２６３】
ある実施形態において、上述の化合物のうちの何らかに関して、Ｘ１は、Ｃ−ハロゲン、ＣＨ、およびＮからなる群から、またはＣＨ、およびＮからなる群から選択され、かつＲ５およびＲ６は独立して選択されたハロゲンである。ある実施形態において、上述の化合物のうちの何らかに関して、Ｒ７はＣ＝ＮＨでありまたはＲ７はＣ＝Ｏである。
【０２６４】
ある実施形態において、前記化合物は、式ＶＩ
【化３６】
2019056012.tif 000042
による化合物である。式ＶＩの化合物のある実施形態において、Ｒ５およびＲ６は独立して選択されたハロゲンである。式ＶＩの化合物のある実施形態において、Ｒ５およびＲ６は同じハロゲンである（例えば、両方ともＦ、両方ともＣｌなど）。
【０２６５】
ある実施形態において、前記化合物は、式Ｖによる化合物であり、この中で該化合物は、式ＶＩＩ
【化３７】
2019056012.tif 000043
の化合物である。
【０２６６】
ある実施形態において、前記化合物は、式ＶＩＩＩ
【化３８】
2019056012.tif 000044
による化合物である。
【０２６７】
ある実施形態において、前記化合物は、式ＩＸ
【化３９】
2019056012.tif 000045
による化合物である。
【０２６８】
ある実施形態において、前記化合物は、式Ｖの化合物であり、式中Ｒ７はＣ＝Ｓである。
【０２６９】
ある実施形態において、前記化合物は、Ｒ７がＣ−ＮＨ２である化合物であり、かつ該化合物は式Ｘ
【化４０】
2019056012.tif 000046
の化合物であり、式ＶＩＩＩのある実施形態において、該化合物は、式ＸＩ
【化４１】
2019056012.tif 000047
による化合物であり、式中Ｒ１およびＲ２は独立して非存在でありまたは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、かつＸ２、ＹおよびＺは独立してＣＨまたはＮである。先の式のうちのいずれかのある実施形態において、Ｒ５およびＲ６は異なるハロゲンである（例えば、Ｒ５＝ＣｌかつＲ６＝Ｆ、Ｒ５＝ＦかつＲ６＝Ｃｌ、およびこれらに類するもの）。先の式のうちのいずれかのある実施形態において、Ｒ５およびＲ６は同じハロゲンである（例えば、両方ともＣｌ、両方ともＦなど。）。
【０２７０】
ある実施形態において、前記化合物は、式ＸＩＩ
【化４２】
2019056012.tif 000048
の化合物である。
【０２７１】
先の化合物のうちのいずれかのある実施形態において、Ｘ１はＣＨである。先の化合物のいずれかのある実施形態において、Ｒ８はＨまたはＣＨ３である。
【０２７２】
ある実施形態において、前記化合物は、式ＸＩＩＩ
【化４３】
2019056012.tif 000049
による化合物である。
【０２７３】
ある実施形態において、前記化合物は、式ＸＩＶ
【化４４】
2019056012.tif 000050
による化合物である。
【０２７４】
ある実施形態において、前記化合物は、式ＸＶ
【化４５】
2019056012.tif 000051
による化合物である。
【０２７５】
ある実施形態において、前記化合物は、式ＸＶＩ
【化４６】
2019056012.tif 000052
による化合物である。
【０２７６】
ある実施形態において、前記化合物は、式ＸＶＩＩ
【化４７】
2019056012.tif 000053
による化合物である。
【０２７７】
ある実施形態において、前記化合物は、式ＸＶＩＩＩ
【化４８】
2019056012.tif 000054
による化合物である。
【０２７８】
ある実施形態において、前記化合物は、式ＸＩＸ
【化４９】
2019056012.tif 000055
による化合物である。
【０２７９】
ある実施形態において、前記化合物は、式ＸＸ
【化５０】
2019056012.tif 000056
による化合物である。
【０２８０】
ある実施形態において、前記化合物は、式ＸＸＩ
【化５１】
2019056012.tif 000057
による化合物である。
【０２８１】
ある実施形態において、前記化合物は、式ＸＸＩＩ
【化５２】
2019056012.tif 000058
による化合物である。
【０２８２】
ある実施形態において、前記化合物は、式ＸＸＩＩＩ
【化５３】
2019056012.tif 000059
による化合物である。
【０２８３】
ある実施形態において、前記化合物は、式ＸＸＩＶ
【化５４】
2019056012.tif 000060
による化合物である。
【０２８４】
ある実施形態において、前記化合物は、式ＸＸＶ
【化５５】
2019056012.tif 000061
による化合物である。
【０２８５】
ある実施形態において、前記化合物は、式ＸＸＶＩ
【化５６】
2019056012.tif 000062
による化合物である。
【０２８６】
ある実施形態において、前記化合物は、式ＸＸＶＩＩ
【化５７】
2019056012.tif 000063
による化合物である。
【０２８７】
ある実施形態において、前記化合物は、式ＸＸＶＩＩＩ
【化５８】
2019056012.tif 000064
による化合物である。
【０２８８】
ある実施形態において、前記化合物は、式ＸＸＩＸ
【化５９】
2019056012.tif 000065
による化合物である。
【０２８９】
ある実施形態において、前記化合物は、式ＸＸＸ
【化６０】
2019056012.tif 000066
による化合物である。
【０２９０】
ある実施形態において、前記化合物は、式ＸＸＸＩ
【化６１】
2019056012.tif 000067
による化合物である。
【０２９１】
ある実施形態において、先の式のうちのいずれかは、ＦＡＨ−２を明確に除外する。ある実施形態において、先の式のうちのいずれかは、ＦＡＨ−３を明確に除外する。ある実施形態において、先の式のうちのいずれかは、ＦＡＨ−２およびＦＡＨ−３を明確に除外する。
【０２９２】
ある実施形態において、前記化合物は、式ＸＸＸＩＩ
【化６２】
2019056012.tif 000068
による化合物、またはその医薬として許容し得る塩、その互変異性体、その互変異性体の医薬として許容し得る塩、その鏡像異性体、またはその鏡像異性体の医薬として許容し得る塩である。
【０２９３】
ある実施形態において、先の化合物のうちのいずれかは、実質的に純粋なＳ鏡像異性体である。ある実施形態において、先の化合物のうちのいずれかは、実質的に純粋なＲ鏡像異性体である。
【０２９４】
本明細書に企図される種々の化合物には、表４に示す化合物を含む。
【表４Ａ】
2019056012.tif 000069
【表４Ｂ】
2019056012.tif 000070
【表４Ｃ】
2019056012.tif 000071
【表４Ｄ】
2019056012.tif 000072
【表４Ｅ】
2019056012.tif 000073
これらの化合物に関して、医薬として許容し得る塩、互変異性体、互変異性体の医薬として許容し得る塩、その鏡像体、およびその鏡像体の医薬として許容し得る塩も企図される。追加的に、これらの化合物の実質的に純粋なＳ鏡像異性体または実質的に純粋なＲ鏡像異性体は企図される。
【０２９５】
種々の実例となるが非限定的なヒダントインは、図１および図２においても示す。ある実施形態において、医薬として許容し得る塩、互変異性体、互変異性体の医薬として許容し得る塩、その鏡像異性体、および鏡像異性体の医薬として許容し得る塩が企図される。
【０２９６】
図１におけるある分子に関して、特定の理論に結び付けられることなく、メチルおよびＯＣＨＦ２を有するＢ環は、３，４置換にともなう潜在能力の増大を示すと考えられる。この種の置換パターンは、ＢＡＣＥフラップのＴｙｒ−７１とＴｒｐ−７６の相互作用を中断しかつＴｙｒ−７１を左にフリップさせてＡ環のジフルオロ基と相互作用させておく、該フラップのＴｒｐ−７６と相互作用すると考えられる（図３も参照されたい。）。
【０２９７】
ある実施形態において、前記化合物は、実質的に純粋な「Ｓ」鏡像異性体である。ある実施形態において、前記化合物は、実質的に純粋な「Ｒ」鏡像異性体である。ある実施形態において、前記化合物は、ＡＰＰへおよび／または酵素ＢＡＣＥへおよび／またはＡＰＰ／ＢＡＣＥ複合体へ結合する。
【０２９８】
本明細書に説明されるようなヒダントインを調製する方法は、当業者に公知である。一般的に、あるアプローチにおいて、関連するヒダントイン（例えば、ジフルオロヒダントイン）は、ジオンへ転換されかつ尿素と縮合して実施例１に説明するようなヒダントインを生じる３，４ジフルオロベンズアルデヒドから調製されるであろう。
【０２９９】
ＦＡＨ−１、ＦＡＨ−２、ＦＡＨ−３、ＦＡＨ−４、ＦＡＨ−５、ＦＡＨ−１７、ＦＡＨ−１７ＨＣｌ塩、ＦＡＨ−２２、ＦＡＨ−２３、ＦＡＨ−２７、およびＦＡＨ−２８（表４を参照されたい。）の合成についての実例となるプロトコルは、実施例１〜１１に提供する。本明細書に説明される追加的な化合物の合成は、本明細書に提供される合成スキームの直接的な変法である。
【０３００】
種々の活性薬および合成スキームは、実例でありかつ非限定的であるよう企図される。本明細書に提供される教示を用いて、数多くのその他（例えば、ヒダントインまたはその互変異性体もしくは立体異性体、または該ヒダントイン、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物、またはそれらの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグ）は、当業者によって合成および識別することができる。
【０３０１】
先に説明したあるＡＰＰ選択的ＢＡＣＥ阻害薬に関する実例となる活性は表５に示す。
【表５】
2019056012.tif 000074
【０３０２】
（医薬製剤）
ある実施形態において、本明細書に説明される１つ以上の活性薬（例えば、本明細書に説明されるヒダントイン、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または該 ヒダントイン、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物、またはそれらの類似体、誘導体もしくはプロドラッグ）は、該活性薬を必要とする哺乳類動物へ、例えばアミロイド前駆体タンパク質の異常なプロセシングを特徴とする病状についての危険にあるもしくは該状態を罹患している哺乳類動物、ＭＣＩからアルツハイマー病への進行についての危険にある哺乳類動物、などへ投与される。ある実施形態において、該活性薬は、前臨床期アルツハイマーの容態および／または認知障害の発症を予防もしくは遅延させ、および／または前臨床期アルツハイマー認知障害の１つ以上の症状を寛解させ、および／または前臨床期アルツハイマーの容態もしくは認知障害からアルツハイマー病への進行を予防もしくは遅延させ、および／または非アミロイド形成性経路によるアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のプロセシングを促進するために投与される。
【０３０３】
ある実施形態において、本明細書に説明される１つ以上の活性薬（例えば、本明細書に説明されるヒダントイン、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または該
ヒダントイン、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物、またはそれらの類似体、誘導体もしくはプロドラッグ）は、該活性薬を必要とする哺乳類動物へ、例えばＭＣＩのアルツハイマー病以外の容態における アミロイド前駆体タンパク質の異常なプロセシングを特徴とする病状についての危険にあるもしくは該状態を罹患している哺乳類動物へ投与される。実例となる容態には、ダウン症候群患者のＡＤ型症状、緑内障、黄斑変性症（例えば、加齢関連黄斑変性（ＡＭＤ））、アミロイド形成と関連した糖尿病、スクレイピー、ウシ海綿状脳症（例えば、ＢＳＥ）、外傷性脳損傷（「ＴＢＩ」）、クロイツフェルト・ヤコブ病、およびこれらに類するものなどの神経変性疾患を含むＩＩ型糖尿病の治療における嗅覚障害、ＩＩ型糖尿病を含むが、これらに限定されない。アミロイド形成／沈着を特徴とすることを特徴とする他の容態は考慮に入れられる。このような容態には、ハンチントン病、甲状腺の髄様癌、不整脈、孤立性心房アミロイドーシス、粥状硬化症、関節リウマチ、大動脈中膜アミロイド、プロラクチノーマ、家族性アミロイド多発ニューロパチー、遺伝性の非ニューロパチー性全身アミロイドーシス、透析関連アミロイドーシス、フィンランド人型アミロイドーシス、格子状角膜ジストロフィー、脳アミロイド血管症（例えば、アイスランド人型）、全身性ＡＬアミロイドーシス、孤発性封入体筋炎、脳血管性認知症、およびこれらに類するものが含まれるが、それらに限定されない。
【０３０４】
前記活性薬（例えば、本明細書に説明されるヒダントイン）は、「天然」形態で、または所望の場合、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、誘導体、およびこれらに類するものの形態で投与することができ、但し、該塩、エステル、アミド、プロドラッグ、または誘導体は、薬理学的に適切であり、すなわち、本方法において有効であることを条件とする。該活性薬の塩、エステル、アミド、プロドラッグ、および他の誘導体は、合成有機化学の当業者に公知の、および例えば、Ｍａｒｃｈ（１９９２）応用有機化学：反応、機序および構造（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ），第４版，ニューヨーク，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅによって説明される、および先に説明したような標準的な手順を用いて調製することができる。
【０３０５】
例えば、医薬として許容し得る塩は、塩を形成することのできる官能性を有する本明細書に説明される何らかの薬剤について調製することができる。医薬として許容し得る塩とは、親化合物の活性を保有しかつ、該塩が投与される脈絡で該塩が投与される対象に及ぼす何らかの有害なまたは望ましくない効果を与えることのない、何らかの塩である。
【０３０６】
種々の実施形態において、医薬として許容し得る塩は、有機塩基または無機塩基に由来してもよい。該塩は、一価または多価イオンであってもよい。特に関心対象なのは、無機イオンであり、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムである。有機塩は、モノアルキルアミン類、ジアルキルアミン類、およびトリアルキルアミン類またはエタノールアミン類などのアミン類、特にアンモニウム塩を用いて生成してもよい。塩はまた、カフェイン、トロメタミン、および類似の分子を用いて形成してもよい。
【０３０７】
医薬として活性のある薬剤を塩、エステル、アミド、プロドラッグ、およびこれらに類するものとして製剤する方法は、当業者に周知である。例えば、塩は、適切な酸との反応を典型的に包含する従来の方法論を用いて遊離塩基から調製することができる。一般的に、該薬剤の塩基形態は、メタノールまたはエタノールなどの極性有機溶媒中に溶解し、そこへ該酸を添加する。結果として生じる塩は沈殿し、またはあまり極性のない溶媒の添加によって溶液の外へ持ち出せる。酸付加塩を調製するのに適した酸には、有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、およびこれらに類するもの、ならびに無機酸、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、およびこれらに類するものを含むが、それらに限定されない。酸付加塩は、適切な塩基による処理によって遊離塩基へと再転換することができる。本明細書の活性薬のある特に好ましい酸付加塩には、塩化水素酸もしくは臭化水素酸を用いて調製することがあるなどのハロゲン化物の塩を含む。逆に、本発明の活性薬の塩基性塩の調製は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、トリメチルアミン、またはこれらに類するものなどの医薬として許容し得る塩基を用いて類似の様式で調製される。特に好ましい塩基性塩には、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩および銅塩を含む。
【０３０８】
塩基性薬剤の塩形態の調製に関して、対イオンのｐＫａは好ましくは、該薬剤のｐＫａよりも少なくとも約２ｐＨ単位低い。同様に、酸性薬の塩形態の調製に関して、該対イオンのｐＫａは好ましくは、該薬剤のｐＫａよりも少なくとも約２ｐＨ単位高い。このことによって、対イオンは、溶液のｐＨをｐＨ最大値よりも低い水準までにし、塩を平衡状態に到達させ、この時点で塩の溶解度は、遊離酸または遊離塩基の溶解度を上回る。活性のある医薬成分（ＡＰＩ）におけるおよび酸もしくは塩基におけるイオン化可能な基のｐＫａ単位の差に関する汎化則は、プロトンをエネルギーとして好ましいものに転移させることを意味する。ＡＰＩおよび対イオンのｐＫａが有意に異なっていない場合、固体複合体は水性環境において形成することはあるが、迅速に釣り合いが取れなくなることがある（すなわち、薬剤および対イオンの個々の実体へと分解することがある。）。
【０３０９】
好ましくは、前記対イオンは、医薬として許容し得る対イオンである。適切な陰イオン性塩形態には、酢酸塩、安息香酸塩、ベンジル酸塩、重酒石酸塩、臭化物塩、炭酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、リン酸塩および二リン酸塩、サリチル酸塩およびジサリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、吉草酸塩、およびこれらに類するものを含むのに対し、適切な陽イオン塩形態には、アルミニウム、ベンザチン、カルシウム、エチレンジアミン、リジン、マグネシウム、メグルミン、カリウム、プロカイン、ナトリウム、トロメタミン、亜鉛、およびこれらに類するもの含むが、それらに限定されない。
【０３１０】
エステルの調製は典型的には、前記活性薬の分子構造内に存在するヒドロキシル基および／またはカルボキシル基の官能化を包含する。ある実施形態において、該エステルは典型的には、遊離アルコール基のアシル置換誘導体であり、すなわち、式ＲＣＯＯＨのカルボン酸に由来する部分であり、式中、Ｒはアルキ（ａｌｋｙ）であり、好ましくは低級アルキルである。エステルは、所望の場合、従来の水素化分解手順または加水分解手順を用いることによって、遊離酸へと再転換することができる。
【０３１１】
アミドも、当業者に公知の技術または関連文献において説明される技術を用いて調製することができる。例えば、アミドは、適切なアミン反応体を用いてエステルから調製してもよく、または該アミドは、酸無水物もしくは酸塩化物から、アンモニアもしくは低級アルキルアミンとの反応によって調製してもよい。
【０３１２】
種々の実施形態において、本明細書に同定される活性薬（例えば、本明細書に説明されるヒダントイン、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または該ヒダントイン、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物、またはこれらの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグ）は、本明細書に説明される病状／適応症（例えば、過剰のアミロイド斑形成および／または沈着あるいは望ましくないアミロイドまたは前アミロイドプロセシングを特徴とする病状）のうちの１つ以上の予防的および／または治療的処置のための非経口投与、局所投与、経口投与、鼻内投与（またはさもなくば吸入）、直腸、またはエアゾールもしくは経皮的などによる局所投与に有用である。
【０３１３】
種々の実施形態において、本明細書に説明される活性薬は、薬理学的組成物を形成するための医薬として許容し得る担体（賦形剤）と組み合わせることもできる。医薬として許容し得る担体は、例えば、該組成物を安定化させるようまたは該活性薬の吸収を上昇もしくは低下させるよう作用する１つ以上の生理学的に許容し得る化合物を含有することができる。生理学的に許容し得る化合物には、例えば、グルコース、スクロール、もしくはデキストランなどの炭水化物、アスコルビン酸もしくはグルタチオンなどの抗酸化物質、キレート薬、低分子量タンパク質、脂質などの保護および取り込み亢進物質、該活性薬のクリアランスもしくは加水分解を低下させる組成物、あるいは、賦形剤または他の安定化剤および／もしくは緩衝液を含むことができる。
【０３１４】
特に錠剤、カプセル、ゲルキャップ、およびこれらに類するものの調製における使用に関する他の生理学的に許容し得る化合物には、結合剤、希釈剤／充填剤、崩壊剤、潤滑剤、懸濁剤、およびこれらに類するものを含むが、それらに限定されない。
【０３１５】
ある実施形態において、経口剤形（例えば、錠剤））を製造するために、賦形剤（例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、マンニトール、など）、任意の崩壊剤（例えば、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、グリコール酸デンプンナトリウム、クロスポビドンなど）、結合剤（例えば、αデンプン、アラビアゴム、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、シクロデキストリン、など）、ならびに任意の潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００、など）は、例えば、前記１つのまたは複数の活性成分（例えば、本明細書に説明されるヒダントイン、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または該ヒダントイン、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物、またはそれらの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグ）へ添加され、結果として生じる組成物が圧縮される。必要な場合、圧縮された生成物は、例えば、錠剤をマスキングするために、または腸での溶解もしくは持効性放出のために、公知の方法を用いて被覆される。適切な被覆材料には、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）イエチレングリコール、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびオイドラギット（Ｒｏｈｍ＆Ｈａａｓ、独国、メタクリル酸−アクリル酸共重合体）を含むが、これらに限定されない。
【０３１６】
他の生理学的に許容し得る化合物には、湿潤剤、乳化剤、分散剤、または微生物の増殖もしくは作用を防止するのに特に有用な保存剤を含む。種々の保存剤が周知であり、例えばフェノールおよびアスコルビン酸を含む。当業者は、生理学的に許容し得る化合物を含む医薬として許容し得る担体の選択が、前記活性薬の投与経路におよび前記活性薬の特定の生化学的特徴に左右されることは認識している。
【０３１７】
ある実施形態において、前記賦形剤は無菌であり、かつ一般的に望ましくない物質がない。これらの組成物は、従来の周知の滅菌技術によって無菌化することができる。種々の経口剤形について、錠剤およびカプセルなどの賦形剤の無菌状態は必要ではない。米国薬局方／米国国民医薬品集の標準物質は通常十分である。
【０３１８】
前記医薬組成物は、投与方法に応じて種々の単位剤形において投与することができる。適切な単位剤形には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、坐剤、パッチ剤、鼻スプレー、注射剤、植え込み可能な持効性放出製剤、粘膜接着フィルム、局所ワニス、液体複合体などを含むが、これらに限定されない。
【０３１９】
本明細書に説明される活性薬（例えば、本明細書に説明されるヒダントイン、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または該ヒダントイン、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物、またはこれらの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグ）を含む医薬組成物は、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、水簸、乳化、封入、包括または凍結乾燥の過程によって製造することができる。医薬組成物は、該活性薬の加工を容易にする。医薬組成物は、１つ以上の生理学的に許容し得る担体、希釈剤、賦形剤または医薬として使用することのできる調製物中への該活性薬の加工を容易にする補助剤を用いる従来様式で製剤することができる。適切な製剤は、選択された投与経路による。
【０３２０】
ある実施形態において、本明細書に説明される活性薬は、経口投与のために製剤される。経口投与のために、適切な製剤は、該活性薬を当該技術分野で周知の経口送達に適した医薬として許容し得る担体と組み合わせることによって容易に製剤することができる。このような担体で、本明細書に説明される活性薬は、錠剤、丸薬、糖衣錠、カプレット剤、リゼンジ剤（ｌｉｚｅｎｇｅ）、ゲルキャップ剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤、およびこれらに類するものとして、治療されることになっている患者による経口消化のために製剤することができる。例えば、散剤、カプセル剤および錠剤などの経口固体製剤については、適切な賦形剤には、糖類（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトール）、セルロース調製物（例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、合成重合体（例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））などの充填剤、造粒剤、および結合剤を含むことができる。所望の場合、架橋性ポリビニルピロリドン、アガー、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を添加してもよい。所望の場合、固体剤形は、標準的な技術を用いて糖衣または腸溶コーティングしてもよい。腸溶コーティングした粒子の調製は、例えば、米国特許第４，７８６，５０５号および第４，８５３，２３０号に開示されている。
【０３２１】
吸入による投与については、前記活性薬は、適切な推進薬、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切な気体の使用で、圧縮されたパックまたは噴霧器からエアゾールスプレーの形態で簡便に送達される。加圧されたエアゾールの場合において、薬用量単位は、測量された量を送達するために弁を提供することによって測定することができる。例えば、吸入器（ｉｎｈａｌｅｒ）または吸入器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）における使用のためのゼラチンからなるカプセルおよびカートリッジは、該化合物とラクトースもしくはデンプンなどの適切な粉末基剤からなる粉末混合物を含有して製剤してもよい。
【０３２２】
種々の実施形態において、前記活性薬は、例えば、カカオバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する坐剤または停留浣腸などの直腸用または膣用組成物中に製剤することができる。直腸送達または膣内送達のための活性薬を製剤する方法は、当業者に周知であり（例えば、Ａｌｌｅｎ（２００７）坐剤（Ｓｕｐｐｏｓｉｔｏｒｉｅｓ），Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓを参照されたい。）、典型的には、該活性薬を適切な塩基（例えば、親水性（ＰＥＧ）、カカオバターまたはＷｉｔｅｐｓｏｌ  Ｗ４５などの親油性材料、Ｓｕｐｐｏｃｉｒｅ  ＡＰおよびポリグリコール化グリセリドなどの両親媒性材料、ならびにこれらに類するもの）と組み合わせることを包含する。該塩基は、所望の融解／送達特性のために選択および調合される。
【０３２３】
局所投与のために、本明細書に説明される活性薬（例えば、本明細書に説明されるヒダントイン、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または該ヒダントイン、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物、またはこれらの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグ）は、溶剤、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁剤、および当該技術分野で周知のこれらに類するものとして製剤することができる。
【０３２４】
ある実施形態において、本明細書に説明される活性薬は、当業者に周知の標準的な方法に従って、全身的適用（例えば、注射剤として）のために製剤される。全身性製剤には、注射による投与、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、髄腔内、または腹腔内注射のために設計されたもの、および経皮、口腔内経粘膜、または肺への投与のために設計されたものを含むが、これらに限定されない。注射については、本明細書に説明される活性薬は、水溶液中で、好ましくはハンクス液、リンガー液、または生理学的塩類緩衝液などの生理学的に適合性のある緩衝液中で、ならびに／あるいはあるエマルション製剤中で製剤することができる。該溶液は、懸濁剤、安定化剤、および／または分散剤などの調合剤を含有することができる。ある実施形態において、該活性薬は、適切な媒体、例えば無菌の発熱物質非含有水を用いた使用前の構成のために、粉末形態で提供することができる。経粘膜投与については、および/または血液／脳関門通過については、浸透することになっている関門に対して適切な浸透剤を製剤中に使用することができる。このような浸透剤は一般的に、当該技術分野で公知である。注射剤製剤および吸入剤製剤は一般的に、無菌または実質的に無菌の製剤として提供される。
【０３２５】
先に説明した製剤に加えて、前記活性薬は、デポー調製物としても製剤してもよい。このような長期作用型製剤は、植え込み（例えば、皮下にまたは筋肉内に）によってまたは筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば、前記活性薬は適切な重合体もしくは疎水性材料（例えば、許容し得る油中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂とともに、あるいは、わずかに可溶性の誘導体として、例えば、わずかに可溶性の塩として製剤してもよい。
【０３２６】
ある実施形態において、本明細書に説明される活性薬は、従来の経皮薬剤送達系、すなわち経皮「パッチ」を用いて皮膚を通じて送達することもでき、この中で、該活性薬は典型的には、皮膚へ固定されることになっている薬剤送達装置として機能する層状構造内に含有される。このような構造において、該薬剤組成物は典型的には、上部裏打ち層の下にある層または「貯蔵器」中に含有される。この文脈における用語「貯蔵器」とは、皮膚表面への送達に究極的に利用可能な「活性成分」の量を指すものと認識される。したがって、例えば、「貯蔵器」がパッチの接着層もしくは裏打ち層において、または当業者に公知の種々の異なるマトリックス製剤のうちのいずれかにおいて活性成分を含んでもよい。該パッチは、単一の貯蔵器を含有してもよく、または複数の貯蔵器を含有してもよい。
【０３２７】
１つの実例となる実施形態において、前記貯蔵器は、薬剤送達中に皮膚へシステムを固定するよう機能する医薬として許容し得る接触接着材料のポリマーマトリックスを含む。適切な皮膚接触接着材料の例には、ポリエチレン、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポリアクリラート、ポリウレタン、およびこれらに類するものを含むが、それらに限定されない。あるいは、薬剤含有貯蔵器および皮膚接触接着剤は、別個のかつ異なる層として、貯蔵器の下にある接着剤とともに存在し、この場合、該貯蔵器は先に説明したような重合体マトリックスであってもよく、または液体もしくはヒドロゲルの貯蔵器であってもよく、またはいくつかの他の形態をとってもよい。これらの層状物における裏打ち層は、装置の上面として機能し、好ましくは、「パッチ」の主要構造要素として機能して、その可撓性のほとんどを装置に提供する。裏打ち層に選択される材料は好ましくは、該活性薬および存在するその他の材料に対して実質的に不透過性である。
【０３２８】
あるいは、他の医薬送達系を採用することができる。例えば、リポソーム、エマルション、およびマイクロエマルション／ナノエマルションは、医薬活性のある化合物を保護および送達するのに使用することがある送達媒体の周知の例である。ジメチルスルホキシドなどのある有機溶媒も採用することはできるが、通常、毒性がより大きいことに関する経費が掛かる。
【０３２９】
ある実施形態において、本明細書に説明される活性薬（例えば、本明細書に説明されるヒダントイン、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または該ヒダントイン、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物、またはこれらの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグ）は、ナノエマルション中に製剤される。ナノエマルションには、水中油（Ｏ／Ｗ）ナノエマルションおよび油中水（Ｗ／Ｏ）ナノエマルションがあるが、これらに限定されない。ナノエマルションは、約２０ｎｍ〜約１０００ｎｍに及ぶ平均液滴径のエマルションとして定義することができる。通常、平均液滴径は、約２０ｎｍもしくは５０ｎｍと約５００ｎｍの間である用語サブミクロンエマルション（ＳＭＥ）およびミニエマルションは同義語として使用する。
【０３３０】
実例となる水中油（Ｏ／Ｗ）ナノエマルションには、小さな分子の界面活性剤もしくは洗浄剤から構成されるミセルである界面活性剤ミセル（例えば、ＳＤＳ／ＰＢＳ／２−プロパノール）、重合体、共重合体、もしくはブロック共重合体の界面活性剤から構成されるミセルである重合体ミセル（例えば、プルロニックＬ６４／ＰＢＳ／２−プロパノール）、１つを超える界面活性剤成分があるもしくはミセルの形成に液相（一般的にはアルコールまたは脂肪酸化合物）のうちの１つが関与するミセルである配合ミセル（例えば、オクタン酸／ＰＢＳ／ＥｔＯＨ）、前記活性薬が補助界面活性剤として機能してミセルの内部を形成する配合ミセル、および前記活性薬が固体ナノ粒子の外部と結合したエマルションであるピッカリング（固相）エマルション（例えば、ポリスチレンナノ粒子／ＰＢＳ／油相無し）を含むが、これらに限定されない。
【０３３１】
実例となる油中水（Ｗ／Ｏ）ナノエマルションには、小さな分子の界面活性剤もしくは洗浄剤から構成されるミセルである界面活性剤ミセル（例えば、スルホコハク酸ジオクチル／ＰＢＳ／２−プロパノール、ミリスチン酸イソプロピル／ＰＢＳ／２−プロパノールなど）、重合体、共重合体、もしくはブロック共重合体の界面活性剤から構成されるミセルである重合体ミセル（例えば、プルロニック（登録商標）Ｌ１２１／ＰＢＳ／２−プロパノール）、１つを超える界面活性剤成分があるもしくはミセルの形成に液相（一般的にはアルコールまたは脂肪酸化合物）のうちの１つが関与するミセルである配合ミセル（例えば、カプリン酸／カプリン酸ジグリセリド／ＰＢＳ／ＥｔＯＨ）、前記活性薬が補助界面活性剤として機能してミセルの内部を形成する配合ミセル（例えば、活性薬／ＰＢＳ／ポリプロピレングリコール）、および前記活性薬が固体ナノ粒子の外部と結合したエマルションであるピッカリング（固相）エマルション（例えば、キトサンナノ粒子／水相無し／鉱油）を含むが、これらに限定されない。
【０３３２】
先に示したように、ある実施形態において、前記ナノエマルションは、１つ以上の界面活性剤または洗浄剤を含む。いくつかの実施形態において、該界面活性剤は非陰イオン性洗浄剤（例えば、ポリソルベート界面活性剤、ポリオキシエチレンエーテルなど）を含む。本発明における使用を認められる界面活性剤には、トゥイーン（登録商標）、トリトン（登録商標）、およびチロキサポール（登録商標）ファミリーの化合物などの界面活性剤を含むが、これらに限定されない。
【０３３３】
ある実施形態において、前記エマルションはさらに、１つ以上の陽イオン性ハロゲン含有化合物を含み、これには塩化セチルピリジニウムを含むがこれに限定されない。なおもさらなる実施形態において、前記組成物はさらに、該組成物と微生物との相互作用を高める１つ以上の化合物（「相互作用亢進薬」）を含む（例えば、緩衝液中のエチレンジアミン四酢酸、またはエチレンビス（オキシエチレンニトリロ）四酢酸のようなキレート薬）。
【０３３４】
いくつかの実施形態において、前記ナノエマルションはさらに、該エマルションの形成を支援するための乳化剤を含む。乳化剤には２つの隣接する液滴間の直接的な接触を防止する１種の連続膜を形成するための油／水界面で凝集する化合物を含む。本発明のある実施形態は、抗病原体性特性を損なうことなく所望の濃度へ水で容易に希釈してもよい水中油エマルション組成物を特徴とする。
【０３３５】
水相中に分散した離散油滴に加えて、ある水中油エマルションは、小さな脂質小胞（例えば、水相の層によって互いから分離されているいくつかの実質的に同心の脂質二重層からしばしばなる脂質球）、ミセル（例えば、極性頭部基が水相へ外向きに面しかつ非極性の尾部が水相から離れて内向きに隔離するよう配置された５０〜２００個の分子からなる小さなクラスター中の両親媒性分子）、または成層相（各粒子が、水の薄膜によって分離された平行な両親媒性の二重層からなる脂質分散）などの他の脂質構造も含有することができる。
【０３３６】
これらの脂質構造は、非極性残基（例えば、長い炭水化物鎖）を水から離れてクドウする疎水性の力の結果として形成される。先の脂質調製物は一般的に、界面活性剤脂質調製物（ＳＬＰ）として説明することができる。ＳＬＰは粘膜に対して最低限の毒性があり、小腸内で代謝されると考えられている（例えば、Ｈａｍｏｕｄａら（１９９８）Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓｅａｓｅ  １８０：１９３９を参照されたい。）
【０３３７】
ある実施形態において、前記エマルションは、水相中に分布する不連続な油相、アルコールおよび／もしくはグリセロールを含む第一の成分、ならびに界面活性剤もしくはハロゲン含有化合物を含む第二の成分を含む。該水相は、水（例えば、脱イオン水、蒸留水、水道水）および溶液（例えば、リン酸緩衝塩類溶液もしくは他の緩衝系）を含むがこれらに限定されない何らかの種類の水相を含むことができる。油相は、植物油（例えば、大豆油、アボカド油、亜麻仁油、ヤシ油、綿実油、スクアレン油、オリーブ油、カノーラ油、トウモロコシ油、ナタネ油、ベニバナ油、ヒマワリ油）、動物油（例えば、魚油）、フレーバー油、水不溶性ビタミン、鉱油、およびモータ油を含むがこれらに限定されない何らかの種類の油を含むことができる。ある実施形態において、ある実施形態において、前記油相は、３０〜９０容積％、より好ましくは５０〜８０％の水中油エマルションを含む（例えば、最終エマルションの総容積の３０〜９０％を構成する。）。前記製剤は、特定の界面活性剤に限定される必要はないが、ある実施形態において、該界面活性剤は、ポリソルベート界面活性剤（例えば、ＴＷＥＥＮ２０（登録商標）、ＴＷＥＥＮ４０（登録商標）、ＴＷＥＥＮ６０（登録商標）、およびＴＷＥＥＮ８０（登録商標））、フェノキシポリエトキシエタノール（例えば、ＴＲＩＴＯＮ（登録商標）Ｘ−１００、Ｘ−３０１、Ｘ−１６５、Ｘ−１０２、およびＸ−２００、ならびにＴＹＬＯＸＡＰＯＬ（登録商標））、またはドデシル硫酸ナトリウム、ならびにこれらに類するものである。
【０３３８】
ある実施形態において、ハロゲン含有成分が存在する。ハロゲン含有化合物の性質は、いくつかの実施形態において、ハロゲン含有化合物は、塩化物塩（例えば、ＮａＣｌ、ＫＣｌなど）、ハロゲン化セチルピリジニウム、ハロゲン化セチルトリメチルアンモニウム、ハロゲン化セチルジメチルエチルアンモニウム、ハロゲン化セチルジメチルベンジルアンモニウム、ハロゲン化セチルトリブチルホスホニウム、ハロゲン化ドデシルトリメチルアンモニウム、ハロゲン化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化セチルトリメチルアンモニウム、塩化セチルベンジルジメチルアンモニウム、臭化セチルピリジニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、臭化セチルジメチルエチルアンモニウム、臭化セチルトリブチルホスホニウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、およびこれらに類するものを含む。
【０３３９】
ある実施形態において、前記エマルションは、第四級アンモニウム化合物を含む。第四級アンモニウム化合物には、Ｎ−アルキルジメチルベンジルアンモニウムサッカリナート、１，３，５−トリアジン−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−トリエタノール、１−デカンアミニウム、Ｎ−デシル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−、クロリド（もしくは）ヂデシルジメチルアンモニウムクロリド、２−（２−（ｐ−（ジイソブチル）クレゾスキシ（ｃｒｅｓｏｓｘｙ））エトキシ）エチルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、２−（２−（ｐ−（ジイソブチル）フェノキシ）エトキシ）エチルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、アルキル１または３ベンジル−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−イミダゾリニウムクロリド、アルキルビス（２−ヒドロキシエチル）ベンジルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（１００％Ｃ１２）、アルキルジメチル３，４−ジクロロベンジルアンモニウムクロリド（５０％Ｃ１４、４０％Ｃ１２、１０％Ｃ１６）、アルキルジメチル３，４−ジクロロベンジルアンモニウムクロリド（５５％Ｃ１４、２３％Ｃ１２、２０％Ｃ１６）、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（１００％Ｃ１４）、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（１００％Ｃ１６）、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（４１％Ｃ１４、２８％Ｃ１２）、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（４７％Ｃ１２、１８％Ｃ１４）、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（５５％Ｃ１６、２０％Ｃ１４）、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（５８％Ｃ１４、２８％Ｃ１６）、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（６０％Ｃ１４、２５％Ｃ１２）、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（６１％Ｃ１１、２３％Ｃ１４）、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（６１％Ｃ１２，２３％Ｃ１４）、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（６５％Ｃ１２、２５％Ｃ１４）、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（６７％Ｃ１２、２４％Ｃ１４）、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（６７％Ｃ１２、２５％Ｃ１４）、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（９０％Ｃ１４、５％Ｃ１２）、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（９３％Ｃ１４、４％Ｃ１２）、ジメチルベンジルアンモニウムクロリド（９５％Ｃ１６、５％Ｃ１８）、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（および）ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（脂肪酸におけるもの）、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（Ｃ１２−Ｃ１６）、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（Ｃ１２−Ｃ１８）、アルキルジメチルベンジルおよびジアルキルジメチルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルエチルアンモニウムブロミド（９０％Ｃ１４、５％Ｃ１６、５％Ｃ１２）、アルキルジメチルエチルアンモニウムブロミド（大豆油の脂肪酸におけるアルキル基およびアルケニル基の混合）、アルキルジメチルエチルベンジルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルエチルベンジルアンモニウムクロリド（６０％、Ｃ１４）、アルキルジメチルイソプロイルベンジル（ｉｓｏｐｒｏｙｌｂｅｎｚｙｌ）アンモニウムクロリド（５０％Ｃ１２、３０％Ｃ１４、１７％Ｃ１６、３％Ｃ１８）、アルキルトリメチルアンモニウムクロリド（５８％Ｃ１８，４０％Ｃ１６、１％Ｃ１４、１％Ｃ１２）、アルキルトリメチルアンモニウムクロリド（９０％Ｃ１８、１０％Ｃ１６）、アルキルジメチル（エチルベンジル）アンモニウムクロリド（Ｃ１２−１８）、ジ−（Ｃ８−１０）−アルキルジメチルアンモニウムクロリド、ジアルキルジメチルアンモニウムクロリド、ジアルキルジメチルアンモニウムクロリド、ジアルキルジメチルアンモニウムクロリド、ジアルキルメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、ジイソデシルジメチルアンモニウムクロリド、ジオクチルジメチルアンモニウムクロリド、ドデシルビス（２−ヒドロキシエチル）オクチル水素アンモニウムクロリド、ドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ドデシルカルバモイルメチルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ヘプタデシルヒドロキシエチルイミダゾリニウムクロリド、ヘキサヒドロ１，３，５−トリス（ｔｈｒｉｓ）（２−ヒドロキシエチル）−ｓ−トリアジン、ミリスタルコニウムクロリド（および）ＱｕａｔＲＮＩＵＭ１４、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ヒドロキシプロピルアンモニウムクロリド重合体、ｎ−アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ｎ−アルキルジメチルエチルベンジルアンモニウムクロリド、ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、オクチルデシルジメチルアンモニウムクロリド、オクチルドデシルジメチルアンモニウムクロリド、オクチフェノキシエトキシエチル（ｏｃｔｙｐｈｅｎｏｘｙｅｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ）ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、オキシジエチレンビス（アルキルジメチルアンモニウムクロリド）、第四級アンモニウム化合物、ジココアルキルジメチル、クロリド、トリメトキシシリ（ｔｒｉｍｅｔｈｏｘｙｓｉｌｙｌ）プロピルジメチルオクタデシルアンモニウムクロリド、トリメトキシシリル第四級アンモニウム塩、トリメチルドデシルベンジルアンモニウムクロリド、ｎ−ドデシルジメチルエチルベンジルアンモニウムクロリド、ｎ−ヘキサデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ｎ−テトラデシルジメチルエチルベンジルアンモニウムクロリド、ならびにｎ−オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリドを含むがこれらに限定されない。
【０３４０】
ナノエマルション製剤およびこれを製造する方法は当業者に周知であり、例えば、米国特許第７，４７６，３９３号、第７，４６８，４０２号、第7,314,624号、第６，９９８，４２６号、第６，９０２，７３７号、第６，６８９，３７１号、第６，５４１，０１８号、第６，４６４，９９０号、第６，４６１，６２５号、第６，４１９，９４６号、第６，４１３，５２７号、第６，３７５，９６０号、第６，３３５，０２２号、第６，２７４，１５０号、第６，１２０，７７８号、第６，０３９，９３６号、第５，９２５，３４１号、第５，７５３，２４１号、第５，６９８，２１９号、および第５，１５２，９２３号ならびにＦａｎｕｎら（２００９）ミクロエマルション：特性および応用（界面活性剤の科学）（Ｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｏｎｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ  Ｓｃｉｅｎｃｅ），ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，フロリダ州ボカラタン（Ｂｏｃａ  Ｒａｔａｎ）において説明されている。
【０３４１】
ある実施形態において、本明細書に説明される１つ以上の活性薬は、例えば、希釈のために準備された保管容器において（例えば、事前に測定された容積における）、または水、アルコール、過酸化水素、もしくは他の希釈剤のある容積への添加のために準備された可溶性カプセルにおいて、「濃縮物」として提供することができる。
【０３４２】
（長時間放出（持効性放出）製剤）
ある実施形態において、本明細書に説明される活性薬（例えば、本明細書に説明されるヒダントイン、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または該ヒダントイン、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容しる塩もしくは溶媒和化合物、またはその類似体、誘導体、もしくはプロドラッグ）の「長時間放出」製剤が企図される。種々の実施形態において、このような長時間放出製剤は、静脈内および従来の即時放出経口剤形の高いピークの血漿水準を回避するよう設計されている。
【０３４３】
実例となる持効性製剤には、例えば、前記治療薬を含有する固体重合体の半透性マトリックスを含む。持効性材料の種々の使用は確立されており、当業者に周知である。持効性カプセルは、その化学的性質に応じて、数週間から最長で１００日間を越えて該
化合物を放出する。治療用反応剤の化学的性質および生物学的安定性に応じて、安定化のための追加的な戦略を採用することができる。
【０３４４】
ある実施形態において、このような「長時間放出」製剤は粘膜を利用し、錠剤の崩壊（または侵食）ならびに／または薬剤の溶解および錠剤からの経時的な放出を独立して制御して、より安全な送達特性を提供することができる。ある実施形態において、本明細書に説明される活性薬（例えば、本明細書に説明されるヒダントイン、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または該ヒダントイン、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物、またはこれらの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグ）の経口製剤は、規定された量の時間にわたって送達される活性薬の規定された量を含む個々の反復用量を提供する。
【０３４５】
１つの実例となる持効性製剤は、約０．０１〜約９９％（ｗ／ｗ）、もしくは約０．１〜約９５％、もしくは約０．１％、もしくは約１％、もしくは約２％、もしくは約５％、もしくは約１０％、もしくは約１５％、もしくは約２０〜約８０％、もしくは約９０まで％、もしくは約９５％まで、もしくは約９７％、もしくは約９８％まで、もしくは約９９％１の前記活性成分（例えば、本明細書に説明されるヒダントイン、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または該ヒダントイン、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物、またはこれらの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグ）、ならびに前記対象（患者）の標的粘膜への付着を提供しかつ以下、すなわち、単一の錠剤中において賦形剤の結合を提供する１つ以上の結合剤、賦形剤を形成する１つ以上のヒドロゲル、１つ以上の増量剤、１つ以上の潤滑剤、１つ以上の滑剤、１つ以上の可溶化剤、１つ以上の界面活性剤、１つ以上の香料、１つ以上の崩壊剤、１つ以上の緩衝賦形剤、１つ以上のコーティング、１つ以上の徐放性調節剤、ならびに１つ以上の他の賦形剤および薬剤の溶解時間もしくは崩壊時間および動態を調節および制御しまたは活性薬を分解から防護する因子のうちの１つ以上をさらに含んでもよい１つ以上の粘膜付着薬（本明細書では「生体付着薬」とも呼ぶ。）を含む実質的に均一な組成物である。
【０３４６】
種々の実施形態において、口腔内経粘膜送達のための持効性医薬剤形は、固体または非固体であることができる。１つの実例となる実施形態において、剤形は、唾液との接触後にヒドロゲルになる固体である。
【０３４７】
適切な賦形剤には、市販の製品を製造するのに必要な、製剤へ添加される物質を含むがこれに限定されず、増量剤、結合剤、界面活性剤、生体付着剤、潤滑剤、崩壊剤、安定化剤、可溶化剤、滑剤、および添加剤または溶解時間もしくは崩壊時間に影響する因子を含むことができるが、これらに限定されない。適切な賦形剤は、先のものに限定されず、経口製剤における使用のための他の適切な非毒性の医薬として許容し得る担体は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎの医薬の科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）第１７版、１９８５年に見出すことができる。
【０３４８】
ある実施形態において、口腔内経粘膜薬剤送達のために本明細書に説明される活性薬の長時間放出製剤には、薬剤送達中に口腔粘膜への付着を促進するための少なくとも１つの生体付着（粘膜付着）剤またはいくつかの生体付着剤の合剤を含む。加えて、該生体付着剤は、剤形侵食時間および／または、剤形が湿潤した場合の経時的な薬剤溶解動態を制御する上で有効でもあることがある。このような粘膜付着薬剤送達系は非常に有益であり、なぜなら、吸収部位での薬剤の残留時間を長期化することができ、かつ薬剤の生物学的利用率を高めることができるからである。ヒドロゲルを形成する粘膜付着重合体は典型的には親水性かつ膨潤可能であり、ヒドロキシル、カルボキシルまたはアミンのような、付着を好む多くの水素結合形成基を含有する。乾燥形態で使用した場合、粘膜表面から水を吸収し、膨潤することにより、水素結合の、静電気の、疎水性のまたはファンデルワールスの相互作用を通じて重合体／粘膜相互作用に至る。
【０３４９】
実例となる適切な粘膜付着材料もしくは生体付着材料には、天然の、合成の、もしくは生体の重合体、脂質、リン脂質、およびこれらに類するものを含むが、それらに限定されない。天然のおよび／または合成の重合体の例には、セルロース誘導体（メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースなど）、天然ゴム（グアーガム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、カラヤゴム、ビーガムなど）、ポリアクリラート（ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）、ポリカルボフィルなど）、アルギナート、チオール含有重合体、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）イレン、全分子量のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（好ましくは１０００Ｄａと４０，０００Ｄａの間の何らかの化学物質（直鎖または分枝鎖））、全分子量のデキストラン（好ましくは１０００Ｄａと４０，０００Ｄａの間の何らかの源）、乳酸およびグリコール酸の組み合わせ（種々の粘度、分子量および乳酸：グリコール酸比のＰＬＡ、ＰＧＡ、ＰＬＧＡ）によって調製されるものなどのブロック共重合体、何らかの数のポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコールブロック共重合体および反復単位の組み合わせ（ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）、ＴＥＫＴＲＯＮＩＸ（登録商標）またはＧＥＮＡＰＯＬ（登録商標）ブロック共重合体など）、物理的または化学的のいずれかで架橋した単位（例えば、ＰＥＧ−ＰＬＡまたはＰＥＧ−ＰＬＧＡの共重合体）の混合物からなる上述の共重合体の組み合わせを含む。好ましくは、生体付着賦形剤は、ポリエチレングリコール、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）イエチレン、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）（ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）７１Ｇ、９３４Ｐ、９７１Ｐ、９７４Ｐ、およびこれらに類するもの）およびポリカルボフィル（ＮＯＶＥＯＮ（登録商標）ＡＡ−１、ＮＯＶＥＯＮ（登録商標）ＣＡ−１、ＮＯＶＥＯＮ（登録商標）ＣＡ−２、およびこれらに類するもの）などのポリアクリル酸共重合体、セルロースおよびその誘導体からなる群から選択され、最も好ましくは、ポリエチレングリコール、カルボポール、および／またはこれらのセルロース性誘導体もしくはそれらの組み合わせである。
【０３５０】
ある実施形態において、粘膜付着／生体付着賦形剤は典型的には、１〜５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは１〜４０％（ｗ／ｗ）であり、または最も好ましくは５〜３０％（ｗ／ｗ）の間である。具体的な製剤は、何らかの組み合わせにおける１つ以上の異なる生体付着剤を含有してもよい。
【０３５１】
ある実施形態において、口腔内経粘膜薬剤送達のための製剤には、単一剤形への賦形剤の結合を促進する１つの結合剤または２つ以上の結合剤の合剤も含む。実例となる結合剤には、セルロース性誘導体（メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースなど）、ポリアクリラート（ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）、ポリカルボフィルなど）、ＰＯＶＩＤＯＮＥ（登録商標）（全等級）、照射済みもしくは非照射の何らかの分子量もしくは等級のＰＯＬＹＯＸ（登録商標）（登録商標）、デンプン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）、ならびにこれらに類するものからなる群から選択される結合剤を含む。ある実施形態において、該結合剤は典型的には、０．５〜６０％（ｗ／ｗ）、好ましくは１〜３０％（ｗ／ｗ）、および最も好ましくは１．５〜１５％（ｗ／ｗ）で存在する。
【０３５２】
ある実施形態において、前記製剤には、少なくとも１つのヒドロゲル形成賦形剤も含む。実例となるヒドロゲル形成賦形剤には、ポリエチレングリコールおよび、ホモ重合体であろうと架橋型ヘテロ重合体であろうとエチレングリコール骨格を有する他の重合体、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）イエチレンホモ重合体などのエチレングリコール単位を使用するブロック共重合体（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）（登録商標）Ｎ１０／分子量＝１００，０００、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）−８０／分子量＝２００，０００、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）１１０５／分子量＝９００，０００、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）−３０１／分子量＝４，０００，０００、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）−３０３／分子量＝７，０００，０００、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ＷＳＲ−Ｎ−６０Ｋなどであり、これらはすべてＵｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅの商標である。）、全分子量および等級のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（ＭＥＴＯＬＯＳＥ（登録商標）９０ＳＨ５００００、ＭＥＴＯＬＯＳＥ（登録商標）９０ＳＨ３００００などであり、これらはすべて信越化学工業の商標である。）、ポロキサマー（ＬＵＴＲＯＬ（登録商標）Ｆ−６８、ＬＵＴＲＯＬ（登録商標）Ｆ−１２７、Ｆ−１０５などであり、すべてＢＡＳＦ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓの商標である。）、ＧＥＮＡＰＯＬ（登録商標）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ−１５００、ＰＥＧ−３５００、ＰＥＧ−４０００、ＰＥＧ−６０００、ＰＥＧ−８０００、ＰＥＧ−１２０００、ＰＥＧ−２０，０００などのＰＥＧ）、天然ゴム（キサンガンガム、ローカストビーンガムなど）およびセルロース誘導体（ＨＣ、ＨＭＣ、ＨＭＰＣ、ＨＰＣ、ＣＰ、ＣＭＣ）、遊離もしくは架橋型のいずれかのポリアクリル酸系重合体およびこれらの組み合わせ、物理的な配合物であろうと架橋型であろうとポリ乳酸、ポリグリコール酸などの生分解性重合体およびこれらの何らかの組み合わせを含むがこれらに限定されない。ある実施形態において、該ヒドロゲル成分は架橋型であってもよい。該ヒドロゲル形成賦形剤は典型的には、０．１〜７０％（ｗ／ｗ）、好ましくは１〜５０％（ｗ／ｗ）または最も好ましくは１〜３０％（ｗ／ｗ）で存在する。
【０３５３】
ある実施形態において、前記製剤には、剤形の水和の際に優先的に薬剤分子へ付着してしたがって経口剤形からの拡散速度を低下させる物質である少なくとも１つの徐放性調節剤を含んでもよい。このような賦形剤は、製剤による水の取り込み速度を低下させることもあり、したがって、錠剤からのより長時間の薬剤の分解および放出が可能となる。一般に、選択された賦形剤は、親油性であり、疎水性または親油性の薬剤と自然に複合体形成することができる。放出修飾剤および前記薬剤の解離の程度は、製剤中の修飾剤対薬剤比を変化させることによって変動させることができる。加えて、このような相互作用は、製造過程における放出修飾剤と活性薬との適切な組み合わせによって適切に高まってもよい。あるいは、徐放性調節剤は正かまたは負のいずれかの正味の電荷を帯びた、かつ静電相互作用を介して活性薬へ結合することができしたがって、錠剤を通じての該活性薬の拡散および／または粘膜表面を通じての該活性薬の透過の動態の両方を調節することができる、合成のまたは生体重合体のいずれかの帯電した重合体であってもよい。先に触れた他の化合物と同様に、このような相互作用は可逆的であり、かつ活性薬による永久的な化学結合を包含していない。ある実施形態において、徐放性調節剤は典型的には、０〜８０％（ｗ／ｗ）、好ましくは１〜２０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは１〜１０％（ｗ／ｗ）で存在してもよい。
【０３５４】
種々の実施形態において、長時間放出製剤にはまた、当業者に公知の、経口剤形の開発に必要な他の従来の成分も含んでもよい。これらの成分には、１つ以上の増量剤（楽トース米国薬局方、デンプン１５００、マンニトール、ソルビトール、マリトールもしくは他の非還元糖、微結晶性セルロース（例えば、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標））、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、スクロース、およびこれらの混合物など）、少なくとも１つの可溶化剤（シクロデキストリン、ｐＨ調整剤、塩および緩衝液、界面活性剤、脂肪酸、リン脂質、脂肪酸の金属など）、金属塩および有機緩衝液（酢酸、クエン酸、酒石酸など）または無機緩衝液（リン酸、炭酸、重炭酸、ホウ酸、硫酸、亜硫酸、重亜硫酸、メタ重亜硫酸、塩化物など）、金属の塩（ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど）、少なくとも１つの潤滑剤（ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムなどのステアリン酸の二価の陽イオン、タルク、モノステアリン酸グリセロールならびにこれらに類するものなど）、１つ以上の滑剤（コロイド状二酸化ケイ素、沈殿した二酸化ケイ素、フューム化したシリカ（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）Ｍ−５Ｐ、Ｃａｂｏｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの商標）、ステアロウェット（ｓｔｅａｒｏｗｅｔ）およびステロテックス（ｓｔｅｒｏｔｅｘ）、シリカ（ＳＩＬＯＩＤ（登録商標）およびＳＩＬＯＸ（登録商標）シリカ（Ｇｒａｃｅ  Ｄａｖｉｓｏｎ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓの商標）、Ａｅｒｏｓｉｌ（Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｐｈａｒｍａの商標）、高級脂肪酸、その金属塩、水素化した植物油およびこれらに類するもの）、香料または甘味料および着色料（アスパルテーム、マンニトール、ラクトース、スクロース、および他の人工甘味料、酸化第二鉄およびＦＤ＆Ｃレーキ）、物理的分解の化学物質から薬剤物質を安定化させるのを助けるための添加物（抗酸化物質、抗加水分解剤、凝集遮断剤など）を含んでもよい。抗酸化物質には、ＢＨＴ、ＢＨＡ、ビタミン類、クエン酸、ＥＤＴＡ、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ尿素、メチオニン、界面活性剤、アルギニン、グリシン、ヒスチジン、メチオニンの塩などのアミノ酸類、ｐＨ調整剤、キレート剤およびに乾燥形態もしくは溶液形態における緩衝液、錠剤の崩壊動態および錠剤からの薬剤放出に影響するかもしれない１つ以上の賦形剤、およびしたがって薬物動態剤（当業者に公知のものなどでかつデンプン、カルボキシメチルセルロース型もしくは架橋型ポリビニルピロリドン（交差ポビドン、ＰＶＰ−ＸＬなど）、アルギナート、セルロース系崩壊剤（精製されたセルロース、メチルセルロース、架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）およびカルボキシメチルセルロース）、セルロースの低分子量置換ヒドロキシプロピルエーテル、微結晶性セルロース（ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）など）、イオン交換樹脂（ＡＭＢＲＥＬＩＴＥ（登録商標）ＩＰＲ８８など）、ゴム（アガー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチンおよびトラガカント）、グアーガム、カラヤゴム、キチンおよびキトサン、スメクタ（ｓｍｅｃｔａ）、ゲランガム、イサップキュラハスク（ｉｓａｐｇｈｕｌａ  ｈｕｓｋ）、ポラクリリンカリウム（Ｔｕｌｓｉｏｎ３３９））、気体発生崩壊剤（重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムとともにあるクエン酸および酒石酸など）、グリコール酸デンプンナトリウム（ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標）およびＰＲＩＭＯＧＥＬ（登録商標）など）、デンプンＤＣおよびこれらに類するもの、長時間薬剤放出に有用な何らかの種類の少なくとも１つの生分解性重合体を含んでもよい。例示的な重合体組成物には、乳酸およびグリコール酸のポリ無水物および共重合体、ポリ（ｄｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリオルトエステル、タンパク質、ならびに多糖類を含むが、これらに限定されない。
【０３５５】
ある実施形態において、前記活性薬は、血漿中の薬物動態を有意に調節するよう化学的に修飾することができる。このことは、例えば、部位特異的ペグ化を含むポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）との共役によって達成してもよい。ペグ化は、薬物動態を最適化することによって薬剤性能を改良するかもしれず、免疫原性および投薬頻度を低下させるかもしれない。
【０３５６】
胃腸または口腔での経粘膜送達のための本明細書に説明される活性薬（例えば、本明細書に説明されるヒダントイン、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または該ヒダントイン、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物、またはこれらの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグ）の製剤を製造する方法も提供される。１つの方法には、粉末摩砕工程、乾燥粉末混合工程、および直接圧縮を介した錠剤化の工程を含む。あるいは、湿式造粒過程を使用してもよい。このような方法（高剪断造粒過程など）は、活性成分およびおそらくはいくらかの賦形剤をミキサーの中で混合することを包含する。結合剤は、乾燥混合状態において添加されるもしくは造粒に使用される流体中で溶解される賦形剤のうちの１つであってもよい。造粒溶液または造粒懸濁液は、ミキサーの中の乾燥粉末へ添加して、所望の特徴に達するまで混合する。このことは通常、適切な溶解時間、内容物の均一性、および他の物理的特徴を有する剤形を製造するのに適した特徴である顆粒を製造する。湿式造粒工程の後、生成物はたいてい乾燥させ、および／または該生成物の大部分を所望の粒径範囲内で得るために、乾燥後に粉砕する。時には、生成物は振動造粒機などの装置、または粉砕機を用いて湿式造粒した後に乾燥させる。次に、乾式造粒は、ふるい装置による第一のスクリーニングによって許容可能な粒径範囲を得るよう加工した後、過剰な大きさの粒子を粉砕してもよい。
【０３５７】
追加的に、前記製剤は、噴霧流動層造粒、押出し加工および回転楕円体化加工（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）または流動層ロータ造粒など、当業者にすべて公知の代替的な造粒加工によって製造してもよい。
【０３５８】
追加的に、本明細書に説明される活性薬の錠剤形態は、先に説明した通り製造された一次錠剤を、当該技術分野で公知の適切なコーティングを用いて被覆することによって調製してもよい。このようなコーティングは、活性中心が輸送および保管中に曝露される影響（大気の湿度、温度の変動）に対する損傷（磨滅、破壊、粉塵形成）から該中心を保護するよう意図しており、自然にこれらのフィルムコーティングは着色することもできる。水蒸気に対するフィルムコートの密封効果は、水蒸気透過性によって表される。コーティングは、ワースターコーティング、ドライコーティング、フィルムコーティング、流動層コーティング、パンコーティングなどの利用可能な加工のうちの１つによって実施してもよい。典型的なコーティング材料には、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルピロリドン酢酸ビニル共重合体（ＰＶＰＶＡ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルアルコール／ポリエチレングリコール共重合体（ＰＶＡ／ＰＥＧ）、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ゲランガム、マルトデキストリン、メタクリラート、メチルセルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース（全等級および全分子量のＨＰＭＣ）、カラゲナン、シェラックおよびこれらに類するものを含む。
【０３５９】
ある実施形態において、本明細書に説明される活性薬を含む錠剤中心は、先に定義したものなどの材料が舌下腔における錠剤の生体接着を改善することができる生体接着性および／またはｐＨ耐性材料で被覆することができる。
【０３６０】
ある実施形態において、本明細書に説明される活性薬（例えば、本明細書に説明されるヒダントイン、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または該ヒダントイン、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物、またはこれらの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグ）は、包接複合体として製剤される。シクロデキストリン包接複合体に限定されないが、シクロデキストリンは、医薬包接複合体を形成するのに最も頻繁に使用される薬剤である。シクロデキストリン（ＣＤ）は、グルコースの環状オリゴマーであり、典型的には、α−１，４連結によって連結される６、７、または８個のグルコース単量体を含有する。これらのオリゴマーは通常、α−ＣＤ、β−ＣＤ、およびγ−ＣＤとそれぞれ呼ばれる。１２個までの単量体を含有するより高次のオリゴマーは公知であり、本明細書に説明される製剤において企図される。官能化シクロデキストリン包接複合体も企図される。実例としてだが非限定的な官能化シクロデキストリンには、ヒドロキシブテニルシクロデキストリンのスルホナート、スルホナートおよびスルフィナート、またはジスルホナート、エーテル置換基の少なくとも１つがヒドロキシブテニルシクロデキストリンであるシクロデキストリンの混合型エーテルのスルホナート、スルホナートおよびスルフィナート、またはジスルホナートが含まれるがこれらに限定されない。実例となるシクロデキストリンには、スルホン酸化およびスルフィン酸化、またはジスルホン酸化されている少なくとも１つの２−ヒドロキシブテニル置換基を含む多糖エーテル、ならびにスルホン酸化およびスルフィン酸化、またはジスルホン酸化されている少なくとも１つの２−ヒドロキシブテニル置換基を含むアルキルポリグリコシドエーテルを含む。種々の実施形態において、スルホン酸化ヒドロキシブテニルシクロデキストリンと本明細書に説明される活性薬のうちの１つ以上の間に形成される包接複合体は企図される。シクロデキストリンを調製する方法、およびシクロデキストリン包接複合体は、例えば、米国特許公報第２００４／００５４１６４号およびその中に引用されている参考文献において、ならびに米国特許公報第２０１１／０２１８１７３号及びその中に引用されている参考文献において認められる。
【０３６１】
（薬物動態（ＰＫ）および製剤属性）
本明細書に説明される長時間放出（徐放性）経口（胃腸管または経粘膜）製剤の１つの利点は、固体剤形であろうと液体ベースの剤形であろうと、即時放出製剤よりも長い持続時間で標的とされる治療ウィンドウ内に血漿薬剤濃度を維持することができるという点である。このような従来の即時放出製剤について典型的に観察される高いピークの血漿水準は典型的には、１〜１２時間もしくはそれより長い時間にわたる薬剤の長時間放出によって鈍化される。加えて、血漿水準の迅速な低下は、該薬剤が錠剤の溶解時間の長さの間に口腔から血流中へと連続的に通過しているので、回避され、したがって、より安定した平衡状態を血漿薬物動態に提供する。加えて、本明細書に説明される剤形は、治療の安全性を損なう薬剤血漿薬物動態におけるピークおよびトラフが減少することにより、潜在的に有害な副作用を最小限にすることによって、治療の安全性を改善することがある。
【０３６２】
種々の実施形態において、本明細書に説明される活性薬の口腔内経粘膜製剤は、粘膜を利用することによって、ならびにより安全な送達特性を提供するために経時的な錠剤崩壊（または侵食）と錠剤からの薬剤溶解および放出の両方を独立して制御することによって、静脈内のかつ従来の即時放出経口剤形の高いピーク血漿を回避するよう設計されている。本明細書に説明される経口製剤は、規定された量の活性薬を含む個々の反復用量を提供する。
【０３６３】
本明細書に説明される生体付着性口腔内経粘膜製剤の利点は、固体剤形であろうと静脈内剤形であろうと、非常に一致した生物学的利用率を呈し、現に利用可能な剤形よりも長い持続時間で有意により低い変化を伴う標的にされた治療ウィンドウ内に血漿薬剤濃度を維持することができるという点である。加えて、血漿水準の迅速な低下は、該薬剤が錠剤の溶解時間の長さ以上の間に口腔もしくは胃腸管から血流へと連続的に通過しているので、回避され、したがって、従来の即時放出経口剤形と比較して、血漿薬物動態に長時間の平衡状態相を提供する。さらに、本明細書に説明される剤形は、治療の安全性を損ないかつ現に利用可能な剤形に典型的である薬剤血漿薬物動態におけるピークおよびトラフの相対的な低下により潜在的に有害な副作用を最小限にすることによって治療の安全性を改善することができる。
【０３６４】
種々の実施形態において、本明細書に説明される生体付着製剤は、本明細書に説明される活性薬の薬物動態特性を操作および制御するよう設計することができる。このように、製剤は、「緩徐な」崩壊時間（および侵食動態特性）ならびに緩徐な薬剤放出を達成するよう調整することができ、したがって持続した薬剤作用を提供する非常に長時間の薬物動態特性を可能にすることができる。このような製剤は、迅速な立ち上がりをなおも提供するよう設計されることはあるが、該製剤はたいてい、持続した薬剤ＰＫおよび効果を可能にし、その一方で生体付着、作用の再現性、鈍化したＣｍａｘなどの錠剤の他の性能属性を維持するよう企図されている。
【０３６５】
本発明の生体付着性経粘膜製剤の性能および属性は、製造過程とは無関係である。いくつかの従来の十分に確立されかつ当該技術分野で公知の過程は、本発明の製剤を、剤形の物理化学的特性またはインビボ性能に影響を与えることなく製造するのに使用することができる（湿式および乾式造粒、直接的な圧縮など）。
【０３６６】
本発明の剤形の投与後の、本明細書に説明される活性薬の測定された血漿水準の長時間の平衡状態相を示す実例となる算術比は、用語「最適治療ターゲティング比」または「ＯＴＴＲ」であり、薬剤が治療水準で存在する平均時間を表し、薬剤血漿濃度が、等量の静脈投与後の標準化されたＣｍａｘを上回る関心対象の剤形において得られるＣｍａｘの比によって乗じられる薬剤の除去半減期によって標準化されたＣｍａｘの５０％を上回って薬剤血漿濃度が維持される時間として定義される。ある実施形態において、ＯＴＴＲは、式ＯＴＴＲ＝（Ｃ静脈内ｍａｘ／Ｃｍａｘ）×（用量／用量静脈内）（Ｃｍａｘの５０％を上回る時間）／（薬剤の末端静脈内除去半減期）によって算出することができる。
【０３６７】
ある実施形態において、ＯＴＴＲは、約１５超、または約２０超、または約２５超、または約３０超、または約４０超、または約５０超である。
【０３６８】
（投与）
ある実施形態において、本明細書に説明される１つ以上の活性薬（例えば、本明細書に説明されるヒダントイン、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または該ヒダントイン、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物、またはこれらの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグ）は、該活性薬を必要とする哺乳類動物へ、例えば、アミロイド前駆体タンパク質の異常なプロセシングを特徴とする病状についての危険にあるもしくは該状態を罹患している哺乳類動物、ＭＣＩからアルツハイマー病への進行についての危険にある哺乳類動物などへ投与される。ある実施形態において、活性薬は、アルツハイマー病の前段階の認知機能障害の発症を予防もしくは遅延させるために、および／またはアルツハイマー病の前段階の認知機能障害の１つ以上の症状を寛解させるために、および／またはアルツハイマー病の前段階の容態もしくは認知障害からアルツハイマー病への進行を予防もしくは遅延させるために、および／または非アミロイド形成性経路によってアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のプロセシングを促進するために投与される。ある実施形態において、１つ以上の活性薬は、初期、中期、または後期アルツハイマー病の治療のために、例えば、該疾患の重症度を低下させ、および／または該疾患の１つ以上の症状を寛解させ、および／または該疾患の進行を遅延させるために投与される。
【０３６９】
種々の実施形態において、本明細書に説明される活性薬（例えば、本明細書に説明されるヒダントイン、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または該ヒダントイン、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物、またはこれらの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグ）は、いくつかの経路のうちの何らかによって投与することができる。したがって、例えば、該活性薬は、経口で、非経口で（静脈内に（ＩＶ）、筋肉内に（ＩＭ）、デポＩＭ、皮下的に（ＳＱ）、およびデポＳＱ）、鼻内に（吸入）、髄腔内に、経皮的に（例えば、経皮パッチを介して）、局所的に、等伝達的にまたは直腸に投与することができる。典型的には、剤形は、脳への送達（例えば、血液脳関門の通過）を容易にするよう選択される。この脈絡において、本明細書に説明される化合物が容易に脳へ送達されることは留意される。当業者に公知の剤形は、該化合物の送達に適している。
【０３７０】
種々の実施形態において、前記活性薬は、治療される対象に及ぼす望ましくない副作用の非存在下で（または副作用の許容され得る水準および／もしくは型の存在下で）予防上および／または治療上有用な効果を発揮するのに十分な量／薬剤投与計画で投与される。具体的な量／薬剤投与計画は、個体の体重、性別、年齢および健康状態、製剤、具体的な化合物の生化学的性質、生物活性、生物学的利用率および副作用に応じて変化する。
【０３７１】
ある実施形態において、治療有効量または予防有効量は、治療される障害についての公知のインビトロおよびインビボでのモデル系において前記薬剤を検査することによって経験的に決定されてもよい。治療有効量または予防有効量は、低用量をまず投与し、次に望ましくない副作用が最小限あるもしくは全くないまま所望の効果に達する用量に到達するまで漸増させることによって決定することができる。
【０３７２】
ある実施形態において、経口投与する場合、アルツハイマー病の前段階の認知機能障害を予防もしくは遅延させるために、および／またはアルツハイマー病の前段階の認知機能障害の１つ以上の症状を寛解させるために、および／またはアルツハイマー病の前段階の容態もしくは認知機能低下からアルツハイマー病への進行を予防もしくは遅延させるために、および／または非アミロイド形成性経路によるアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のプロセシングを促進するために、および／またはＡＤを治療もしくは予防するために有効な本明細書に説明される薬剤の投与量は、約０．１〜約５００ｍｇ／日もしくは約１，０００ｍｇ／日、または約０．１〜約２００ｍｇ／日、例えば、約１〜約１００ｍｇ／日、例えば、約５〜約５０ｍｇ／日に及ぶ。いくつかの実施形態において、前記対象は、約０．０５〜約０．５０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１０ｍｇ／ｋｇ、０．２０ｍｇ／ｋｇ、０．３３ｍｇ／ｋｇ、０．５０ｍｇ／ｋｇの用量で化合物を投与される。患者が単回用量で開始されることはあるが、該用量は、患者の容態が変化するにつれ、経時的に変化する（適宜増加または減少する）ことがあることは理解される。予後の評価に応じて、より多量の用量を使用してもよい。例えば、ある実施形態において、最大１０００ｍｇ／日と同程度、例えば、５ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、２５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、５００ｍｇ／日、６００ｍｇ／日、７００ｍｇ／日、８００ｍｇ／日、９００ｍｇ／日または１０００ｍｇ／日を投与することができる。
【０３７３】
種々の実施形態において、本明細書に説明される活性薬は、非経口的に、例えば、静脈内、筋肉内、デポ筋肉内、皮下、またはデポ皮下によって投与することができる。ある実施形態において、非経口的に投与する場合、約０．５〜約１００ｍｇ／日、好ましくは毎日約５〜約５０ｍｇの治療有効量を送達することができる。デポー製剤を注射のために、月１回または２週間に１回使用する場合、ある実施形態における用量は、約０．５〜約５０ｍｇ／日であることができ、または月間用量は約１５〜約１，５００ｍｇであることができる。一部、アルツハイマー病患者の忘却のため、非経口剤形がデポー製剤であることが好ましい。
【０３７４】
種々の実施形態において、本明細書に説明される活性薬は、舌下投与することができる。いくつかの実施形態において、舌下で与える場合、該化合物および／またはその類似体は、筋肉内投与について先に説明された量で１日１〜４回与えることができる。
【０３７５】
種々の実施形態において、本明細書に説明される活性薬は、鼻内投与することができる。この経路によって与える場合、適切な剤形は、当業者に公知のように、鼻内スプレーまたは乾燥散剤である。ある実施形態において、鼻内投与のための化合物および／またはその類似体の薬用量は、筋肉内投与について先に説明した量である。
【０３７６】
種々の実施形態において、本明細書に説明される活性薬は、髄腔内投与することができる。この経路によって与える場合、適切な剤形は、当業者に公知のような非経口剤形であることができる。ある実施形態において、髄腔内投与のための化合物および／その類似体の薬用量は、筋肉内投与について先に説明した量である。
【０３７７】
ある実施形態において、本明細書に説明される活性薬は、局所投与することができる。この経路によって与える場合、適切な剤形は、クリーム、軟膏、またはパッチである。局所的に投与する場合、薬用量は約１．０〜約２００ｍｇ／日である。パッチによって送達することのできる量は制限されているので、２つ以上のパッチを使用してもよい。パッチの数および大きさは、化合物の治療有効量が当業者に公知であるように送達される限り、重要ではない。該化合物は、当業者に公知のように坐剤によって直腸投与することができる。ある実施形態において、坐剤によって投与する場合、治療有効量は約１．０〜約５００ｍｇである。
【０３７８】
種々の実施形態において、本明細書に説明される活性薬は、当業者に公知のようにインプラントによって投与することができる。インプラントによって該化合物を投与する場合、治療有効量は、デポー投与について先に説明した量である。
【０３７９】
種々の実施形態において、本明細書に説明される活性薬は、複数回用量または単回用量の容器で封入することができる。封入した薬剤は、例えば、使用のために組み立てることのできる構成要素部分を含むキットにおいて提供することができる。例えば、凍結乾燥した形態における活性薬および適切な希釈剤は、使用前に組み合わせるための別個の構成要素として提供してもよい。キットには、活性薬および同時投与のための第二の治療薬を含んでもよい。該活性薬および第二の治療薬は、別個の構成要素部分として提供してもよい。キットには、複数の容器を含んでもよく、各容器は１回以上の単位用量の化合物を保持する。該容器は好ましくは、例えば本明細書に説明されるように、経口投与のための錠剤、ゲル、カプセル、持効性カプセル、およびこれらに類するもの、非経口投与のためのデポー製剤、事前充填した注射器、アンプル、バイアル、およびこれらに類するもの、ならびに局所投与のためのパッチ、医用パッド、クリーム、およびこれらに類するものを含むがこれらに限定されない所望の投与様式に適している。
【０３８０】
種々の実施形態において、剤形は、前記対象へ１日１、２、３、または４回投与することができる。ある実施形態において、該化合物は、１日３回またはそれより少ない回数のいずれか、より好ましくは１回または２回投与されることが好ましい。ある実施形態において、該薬剤は、経口剤形で投与されることが好ましい。
【０３８１】
実際の投薬量および投与頻度が治療中の特定の容態、治療中の容態の重症度、具体的な患者の年齢、体重、体調および、当業者である投薬医師に周知のとおり該個体が取る可能性のある他の投薬に左右されることは当業者に明白であるべきである。
【０３８２】
前記組成物および方法はヒトにおける使用に関して本明細書に説明されているが該組成物および方法は、動物、例えば獣医学的使用にも適している。したがって、本明細書で企図されるある生物（対象）には、ヒト、非ヒト霊長類動物、イヌ、ウマ、ネコ、ブタ、有蹄動物、ウサギ、およびこれらに類するものを含むが、それらに限定されない。
【０３８３】
先の製剤および投与方法は、実例であるよう企図されており、非限定的である。本明細書に提供される教示を用いて、他の適切な製剤および投与様式を容易に考案することができることは認識される。
【０３８４】
（併用療法）
ある実施形態において、本明細書に説明される活性薬（例えば、本明細書に説明されるヒダントイン、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または該ヒダントイン、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物、またはこれらの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグ）は、ＭＣＩおよび／またはＡＤを含む脳におけるアミロイド沈着を特徴とする疾患を治療または予防するのに使用される他の治療薬またはアプローチと併用することができる。したがって、ある実施形態において、本明細書に説明される少なくとも活性薬（例えば、本明細書に説明されるヒダントイン、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または該ヒダントイン、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物、またはこれらの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグ）を少なくとも１つの追加的な治療薬、および医薬として許容し得る担体もしくは希釈剤とともに含む医薬組成物が企図される。ある実施形態において、本明細書に説明される少なくとも活性薬を少なくとも１つの追加的な治療薬とともに投与することを含む治療法または予防法が企図される。
【０３８５】
ある実施形態において、追加的な治療薬の非限定例には、ジスルフィラムおよび／またはその類似体、ホノキオールおよび／またはその類似体、トロピセトロンおよび／またはその類似体、ニメタゼパムおよび／またはその類似体（例えば、本明細書に説明される化合物についての参照により本明細書に組み込まれるＵＳＳＮ１３／２１３，９６０（米国特許公報第ＵＳ−２０１２−００７１４６８−Ａ１）、およびＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０４８４７２（ＰＣＴ公報第ＷＯ２０１２／０２４６１６号）を参照されたい。）、トロピノールエステルならびに／またはその関連するエステルおよび／もしくは類似体（例えば、本明細書に説明される化合物についての参照により本明細書に組み込まれるＵＳＳＮ／６１／５１４，３８１を参照されたい。）、ＴｒｋＡキナーゼ阻害薬（例えば、ＡＤＤＮ−１３５１）および／またはその類似体（例えば、本明細書に説明される化合物についての参照により本明細書に組み込まれるＵＳＳＮ６１／５２５，０７６を参照されたい。）、Ｄ２受容体アゴニストおよびα１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ならびに、ガランギン、ガランギンプロドラッグ、ルチン、ルチンプロドラッグ、ならびに本明細書に説明もしくは請求される他のフラボノイド類およびフラボノイドプロドラッグを含む本明細書に説明される活性薬についての参照により本明細書に組み込まれる２０１２年１１月２０日に出願のＵＳＳＮ６１／７２８，６８８において説明および／または請求されたＡＰＰ特異的ＢＡＣＥ阻害薬（ＡＳＢＩ）を含むがこれらに限定されない。
【０３８６】
追加的な治療薬の非限定例には、（ａ）アルツハイマー病の治療に有用な薬剤および／／またはアルツハイマー病の１つ以上の症状に有用な薬剤、（ｂ）合成Ａβを阻害するのに有用な薬剤、ならびに（ｃ）神経変性疾患を治療するのに有用な薬剤からなる群から選択される薬剤を含む。本明細書に説明される化合物（例えば、ヒダントイン）との併用のための追加的な治療薬の追加的な非限定例には、Ａβおよび／またはその症状と関連した何らかの病状の治療、予防、発症の遅延、寛解に有用な薬剤を含む。Ａβと関連した病状の非限定例には、アルツハイマー病、ダウン症候群、パーキンソン病、記憶喪失、アルツハイマー病と関連した記憶喪失、パーキンソン病と関連した記憶喪失、アルツハイマー病、パーキンソン病、および／もしくはダウン症候群と関連した注意欠陥症状、認知症、脳卒中、小神経膠細胞症および脳の炎症、初老期認知症、老年認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、および／もしくはダウン症候群と関連した認知症、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症、神経変性症、嗅覚障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、および／もしくはダウン症候群と関連した嗅覚障害、βアミロイド血管症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、軽度認知障害（「ＭＣＩ」）、緑内障、アミロイドーシス、２型糖尿病、血液透析合併症（血液透析患者におけるβサブユニット２ミクログロブリン症およびそこから生じる合併症に由来）、スクレイピー、牛海綿状脳炎（ｂｏｖｉｎｅ  ｓｐｏｎｇｉｆｏｒｍ  ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ）、外傷性脳損傷（「ＴＢＩ」）、およびクロイツフェルト・ヤコブ病を含み、該１つのまたは複数の病状を阻害するための有効量で本明細書に説明される少なくとも１つのヒダントイン化合物、またはその互変異性体もしくは異性体、または該化合物もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物を該患者へ投与することを含む。
【０３８７】
ある実施形態において、このような追加的な治療薬には、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、（−）−フェンセリン鏡像異性体、タクリン、イピダクリン、ガランタミン、ドネペジル、イコペジル、ザナペジル、リバスチグミン、フペルジンＡ、フェンセリン、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、アンベノニウム、デマルカリウム、エドロホニウム、ラドスチギルおよびウンゲレミンを含むが、これらに限定されない。）、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（例えば、メマンチンを含むがこれに限定されない。）、ムスカリン性受容体アゴニスト（例えば、タルサクリジン、ＡＦ−１０２Ｂ、ＡＦ−２６７Ｂ（ＮＧＸ−２６７）を含むがこれらに限定されない。）、ニコチン性受容体アゴニスト（例えば、イスプロニクリン（ＡＺＤ−３４８０）を含むがこれに限定されない。）、βセクレターゼ阻害薬（例えば、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンを含むチアゾリジンジオンを含むが、これらに限定されない。）、γセクレターゼ阻害薬（例えば、セマガセスタット（ＬＹ−４５０１３９）、ＭＫ−０７５２、Ｅ−２０１２、ＢＭＳ−７０８１６３、ＰＦ−３０８４０１４、ベガセスタット（ＧＳＩ−９５３）、およびＮＩＣ５−１５を含むが、これらに限定されない。）、Ａβ凝集阻害薬（例えば、クリオキノール（ＰＢＴ１）、ＰＢＴ２、トラミプロサート（ホモタウリン）、シロイノシトール（別名、シロシクロヘキサンヘキソール、ＡＺＤ−１０３およびＥＬＮＤ−００５）、Ａβ断片による受動的免疫療法（例えば、バピネオズマブを含むがこれに限定されない。）およびエピガロカテキン−３−ガラート（ＥＧＣｇ）を含むが、これらに限定されない。）、シクロオキシゲナーゼＩＩ阻害薬などの抗炎症薬、ビタミンＥおよびジンコリドなどの抗酸化物質、例えば、Ａβペプチドによる免疫化もしくは抗Ａβペプチド抗体の投与などの免疫学的アプローチ、スタチン、ならびにセレブロリジン（商標）、ＡＩＴ−０８２（Ｅｍｉｌｉｅｕ，２０００，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．５７：４５４）、ネトリン（Ｌｕｏｒｅｎｃｏ（２００９）Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ．，１６：６５５〜６６３）、ネトリン模倣薬、ＮＧＦ、ＮＧＦ模倣薬、ＢＤＮＦおよび他の将来の神経栄養薬、神経発生を促進する薬剤、例えば幹細胞療法などの直接的または間接的な神経栄養薬を含むが、これらに限定されない。ＭＣＩおよび／またはＡＤを含む脳におけるアミロイド沈着を特徴とする疾患の治療または予防に有用なさらなる薬剤は、例えばＭａｎｇｉａｌａｓｃｈｅら（２０１０）Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．，９：７０２〜７１６において説明される。
【０３８８】
ある実施形態において、本明細書に説明される化合物との併用のための追加的な治療薬の追加的な非限定例には、ムスカリン性アンタゴニスト（例えば、ｍ１アゴニスト（アセチルコリン、オキソトレモリン、カルバコール、またはＭｃＮａ３４３）、またはｍ２アンタゴニストコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、ドネペジル（アリセプト（登録商標）、ガランタミン（ラザダイン（登録商標））、およびリバスチジミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｉｍｉｎｅ）（イクセロン（登録商標））などのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬および／またはブチリルコリンエステラーゼ阻害薬）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルタート受容体アンタゴニスト（例、ＮＡＭＥＮＤＡ（登録商標）（メマンチンＨＣｌ））、コリンエステラーゼ阻害薬およびＮ−メチル−Ｄ−アスパルタート受容体アンタゴニスト
の組み合わせ、γセクレターゼ調節薬、γセクレターゼ阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬、神経炎症を低下させることのできる抗炎症薬、抗アミロイド抗体（Ｗｙｅｔｈ社／Ｅｌａｎ社製バピネオゼマブ（ｂａｐｉｎｅｕｚｅｍａｂ）など）、ビタミンＥ、ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト、ＣＢ１受容体インバースアゴニストもしくはＣＢ１受容体アンタゴニスト、抗生物質、成長ホルモン分泌促進因子、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、ＡＭＰＡアゴニスト、ＰＤＥ４阻害薬、ＧＡＢＡＡインバースアゴニスト、アミロイド凝集阻害薬、グリコーゲンシンターゼキナーゼβ阻害薬、αセクレターゼ活性プロモーター、ＰＤＥ−１０阻害薬、タウキナーゼ阻害薬（例えば、ＧＳＫ３β阻害薬、ｃｄｋ５阻害薬、またはＥＲＫ阻害薬）、タウ凝集阻害薬（例えば、ＲＥＭＢＥＲ（登録商標）、ＲＡＧＥ阻害薬（例えば、ＴＴＰ４８８（ＰＦ−４４９４７００）））、抗Ａβワクチン、ＡＰＰリガンド、インスリンを上方制御する薬剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シムバスタチンなどのスタチン類）および／もしくはコレステロール吸収阻害薬（エゼチミブなど）、またはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬およびコレステロール吸収阻害薬の組み合わせ（例えば、ＶＹＴＯＲＩＮ（登録商標）など）などのコレステロール降下薬、フィブラート類（例えば、クロフィブラート、クロフィブライド、エトフィブラート、およびアルミニウムクロフィブラートなど）、フィブラートならびにこれステロース降下薬および／またはコレステロール吸収阻害薬の組み合わせ、ニコチン性受容体アゴニスト、ナイアシン、ナイアシンならびにこれステロース吸収阻害薬および／またはコレステロール降下薬の組み合わせ（例えば、ＳＩＭＣＯＲ（登録商標）（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社から入手可能なナイアシン／シムバスタチン））、ＬＸＲアゴニスト、ＬＲＰ模倣薬、Ｈ３受容体アンタゴニスト、ヒストンデアセチラーゼ阻害薬、ｈｓｐ９０阻害薬、５−ＨＴ４アゴニスト（例えば、ＰＲＸ−０３１４０（Ｅｐｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製））、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、ｍＧｌｕＲ１受容体調節薬もしくはアンタゴニスト、ｍＧｌｕＲ５受容体調節薬もしくはアンタゴニスト、ｍＧｌｕＲ２／３アンタゴニスト、プロスタグランジンＥＰ２受容体アンタゴニスト、ＰＡＩ−１阻害薬、ゲルゾリンなどのＡβ流出を誘導することのできる薬剤、金属−タンパク質減弱化合物（例えば、ＰＢＴ２）、ならびにＧＰＲ３調節薬、ならびにジメボリン（例えば、ＤＩＭＥＮＢＯＮ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ製）などの抗ヒスタミン薬を含む。
【０３８９】
したがって、ある実施形態は、有効量の本明細書に説明される１つ以上のヒダントインおよび追加的な治療薬を含む医薬組成物、ならびに／または追加的な治療薬とともに本明細書に説明される１つ以上のヒダントインを投与することを含む治療法もしくは予防法を提供し、この中で、製剤および／または方法における治療薬は、ジスルフィラムおよび／またはその類似体である（例えば、ＵＳＳＮ１３／２１３，９６０（米国特許公報第ＵＳ−２０１２−００７１４６８−Ａ１号）、およびＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０４８４７２（ＰＣＴ公報第ＷＯ２０１２／０２４６１６号）を参照されたい。）。
【０３９０】
ある実施形態は、有効量の本明細書に説明される１つ以上のヒダントインおよび追加的な治療薬を含む医薬組成物、ならびに／または追加的な治療薬とともに本明細書に説明される１つ以上のヒダントインを投与することを含む治療法もしくは予防法を提供し、この中で、製剤および／または方法における治療薬は、ホノキオールおよび／またはその類似体である（例えば、ＵＳＳＮ１３／２１３，９６０（米国特許公報第ＵＳ−２０１２−００７１４６８−Ａ１号）、およびＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０４８４７２（ＰＣＴ公報第ＷＯ２０１２／０２４６１６号)を参照されたい。）。
【０３９１】
ある実施形態は、有効量の本明細書に説明される１つ以上のヒダントインおよび追加的な治療薬を含む医薬組成物、ならびに／または追加的な治療薬とともに本明細書に説明される１つ以上のヒダントインを投与することを含む治療法もしくは予防法を提供し、この中で、製剤および／または方法における治療薬は、トロピセトロンおよび／またはその類似体である（例えば、ＵＳＳＮ１３／２１３，９６０（米国特許公報第ＵＳ−２０１２−００７１４６８−Ａ１号）、およびＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０４８４７２（ＰＣＴ公報第ＷＯ２０１２／０２４６１６号）を参照されたい。）。
【０３９２】
ある実施形態は、有効量の本明細書に説明される１つ以上のヒダントインおよび追加的な治療薬を含む医薬組成物、ならびに／または追加的な治療薬とともに本明細書に説明される１つ以上のヒダントインを投与することを含む治療法もしくは予防法を提供し、この中で、製剤および／または方法における治療薬は、トロピセトロンである。
【０３９３】
ある実施形態は、有効量の本明細書に説明される１つ以上のヒダントインおよび追加的な治療薬を含む医薬組成物、ならびに／または追加的な治療薬とともに本明細書に説明される１つ以上のヒダントインを投与することを含む治療法もしくは予防法を提供し、この中で、製剤および／または方法における治療薬は、ニメタゼパムおよび／またはその類似体である（例えば、ＵＳＳＮ１３／２１３，９６０（米国特許公報第ＵＳ−２０１２−００７１４６８−Ａ１号），およびＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０４８４７２（ＰＣＴ公報第ＷＯ２０１２／０２４６１６号)を参照されたい。）。
【０３９４】
ある実施形態は、有効量の本明細書に説明される１つ以上のヒダントインおよび追加的な治療薬を含む医薬組成物、ならびに／または追加的な治療薬とともに本明細書に説明される１つ以上のヒダントインを投与することを含む治療法もしくは予防法を提供し、この中で、製剤および／または方法における治療薬は、トロピノールエステルまたは関連エステルである（例えば、ＵＳＳＮ６１／５１４，３８１を参照されたい。）。
【０３９５】
ある実施形態は、有効量の本明細書に説明される１つ以上のヒダントインおよび追加的な治療薬を含む医薬組成物、ならびに／または追加的な治療薬とともに本明細書に説明される１つ以上のヒダントインを投与することを含む治療法もしくは予防法を提供し、この中で、製剤および／または方法における治療薬は、ＴｒｋＡキナーゼ阻害薬（例えば、ＡＤＤＮ−１３５１）および／またはその類似体である（例えば、ＵＳＳＮ６１／５２５，０７６を参照されたい。）。
【０３９６】
ある実施形態は、有効量の本明細書に説明される１つ以上のヒダントインおよび追加的な治療薬を含む医薬組成物、ならびに／または追加的な治療薬とともに本明細書に説明される１つ以上のヒダントインを投与することを含む治療法もしくは予防法を提供し、この中で、製剤および／または方法における治療薬は、Ｄ２受容体アゴニストおよび／
またはα１−アドレナリン受容体アンタゴニストである。
【０３９７】
ある実施形態は、有効量の本明細書に説明される１つ以上のヒダントインおよび追加的な治療薬を含む医薬組成物、ならびに／または追加的な治療薬とともに本明細書に説明される１つ以上のヒダントインを投与することを含む治療法もしくは予防法を提供し、この中で製剤および／または方法における治療薬は、ガランギン、ガランギンプロドラッグ、ルチン、ａ、ならびに本明細書に説明もしくは請求される他のフラボノイド類を含むがこれらに限定されない本明細書に説明される活性薬についての参照により本明細書に組み込まれる２０１２年１１月２０日に出願のＵＳＳＮ６１／７２８，６８８において説明および／または請求されたＡＳＢＩである。
【０３９８】
ある実施形態は、有効量の本明細書に説明される１つ以上のヒダントインおよび追加的な治療薬を含む医薬組成物、ならびに／または追加的な治療薬とともに本明細書に説明される１つ以上のヒダントインを投与することを含む治療法もしくは予防法を提供し、この中で製剤および／または方法における治療薬は、１つ以上のコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬および／またはブチリルコリンエステラーゼ阻害薬）である。
【０３９９】
ある実施形態は、有効量の本明細書に説明される１つ以上のヒダントインおよび追加的な治療薬を含む医薬組成物、ならびに／または追加的な治療薬とともに本明細書に説明される１つ以上のヒダントインを投与することを含む治療法もしくは予防法を提供し、この中で、製剤および／または方法における治療薬は、１つ以上のムスカリン性アンタゴニスト（例えば、ｍ１アゴニストまたはｍ２アンタゴニスト）である。
【０４００】
ある実施形態は、有効量の本明細書に説明される１つ以上のヒダントインおよび追加的な治療薬を含む医薬組成物、ならびに／または追加的な治療薬とともに本明細書に説明される１つ以上のヒダントインを投与することを含む治療法もしくは予防法を提供し、この中で、製剤および／または方法における治療薬は、コリンエステラーゼ阻害薬（例えば、（．+-．）−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル-１］−１Ｈ−インデン−１−オンヒドロクロリド、すなわち、ドネペジルヒドロクロリドのＡＲＩＣＥＰＴ（登録商標）銘柄として入手可能なドネペジルヒドロクロリドなど、）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルタート受容体阻害薬（例えば、ナメンダ（登録商標）（メマンチンＨＣｌ）など）、抗アミロイド抗体（Ｗｙｅｔｈ社／Ｅｌａｎ社製のバピネオズマブなど）、γセクレターゼ阻害薬、γセクレターゼ調節薬、および本明細書に説明されるヒダントイン以外のβセクレターゼ阻害薬からなる群から選択される１つ以上の化合物である。
【０４０１】
（追加的な指示）
（加齢関連黄斑変性および緑内障におけるヒダントインの使用）
種々の実施形態において、ＡＰＰ結合性ＢＡＣＥ阻害薬（ＡＢＢＩ）、例えば本明細書に説明される種々のヒダントインの使用は、アルツハイマー病の前段階の容態および／もしくは認知機能障害の発症を予防もしくは遅延させること、ならびに／またはアルツハイマー病の前段階の容態および／もしくは認知機能障害の１つ以上の症状を寛解させること、またはアルツハイマー病の前段階の容態もしくは認知機能障害からアルツハイマー病への進行を予防もしくは遅延させることに対して、ならびに／またはアルツハイマー病の治療に対して企図されてはいるが、ＡＢＢＩに関する他の使用も企図される。特に、ある実施形態において、ＡＢＢＩの使用は、加齢関連黄斑変性および／または緑内障の治療および／または予防に企図される。
【０４０２】
特定の理論へ結び付けられることなく、タンパク質の異常な細胞外沈着は、加齢関連黄斑変性（ＡＭＤ）の病因および進行に寄与し得ると考えられており、該細胞外沈着は、アルツハイマー病および粥状硬化症における症例でもある。両容態において、タンパク質沈着は、ａｐｏＥ、補体、およびＡβペプチドなどの共有された多くの構成要素を含有する。例えば、ヒトＡＭＤにおいて、Ａβペプチド沈着は、ドルーゼンと関連しており、該ドルーゼンにおいてＡβペプチドは蓄積し、活性化された補体構成要素と共局在する（Ａｎｄｅｒｓｏｎら（２００４）Ｅｘｐ．Ｅｙｅ．Ｒｅｓ．，７８：２４３〜２５６、Ｄｅｎｔｃｈｅｖら（２００３）Ｍｏｌ．Ｖｉｓ．，９：１８４〜１９０、Ｊｏｈｎｓｏｎら（２００２）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９９：１１８３０〜１１８３５）。Ｌｕｉｂｌら（２００６）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１６：３７８〜３８５は、Ａβのオリゴマー形態を特異的に認識する抗体を用いて、ヒトドナーの眼のドルーゼン、下位網膜色素上皮基底沈着物、および網膜色素上皮における潜在的に毒性のアミロイドオリゴマーの存在を示した。これらのＡβオリゴマーは、ドルーゼンなしの齢の一致する対照ドナー眼においては検出されなかった。Ｉｓａｓら（２０１０）Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．  Ｓｃｉ．，５１：１３０４〜１３１０は、ドルーゼンにおける可溶性のかつ成熟型のＡβ原線維を検出した。集約的に、これらの知見は、ＡＭＤの病因におけるＡβを関係づけている。加えて、Ａβペプチドは、ＡＭＤのマウスモデルにおける下位網膜色素上皮基底沈着物および血管新生障害において検出された（Ｄｉｎｇら（２００８）Ｖｉｓｉｏｎ  Ｒｅｓ．，４８：３３９〜３４５、Ｍａｌｅｋら（２００５）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，１０２：１１９００〜１１９０５）。このモデルにおいて、高齢ヒトＡＰＯＥ４を標的とした置換を施術した（ＡＰＯＥ４マウス）、高脂肪高コレステロール（ＨＦＣ）食を給餌されたマウス（ＡＰＯＥ４−ＨＦＣマウス）は、乾燥および湿潤の両ＡＭＤにおいて観察された形態学的特徴を呈する。これらの特徴には、網膜色素上皮下の厚い瀰漫性の沈着物、脂質およびタンパク質含有限局性ドルーゼン様沈着物、ブルッフ膜の肥厚化、光受容体変性の領域に対向した網膜色素上皮萎縮の斑状領域、ならびに随伴陰性変動を含む（Ｍａｌｅｋら（２００５）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，１０２：１１９００〜１１９０５）。ＡＭＤのＡＰＯＥ４−ＨＦＣマウスモデルにおいて、Ａβ蓄積は、網膜色素上皮／脈絡膜の水準で損傷を引き起こすと考えられており、このモデルにおいて呈した視機能の低下をＡβ４０特異的抗体が部分的に減弱させることができることはすでに示されている（Ｄｉｎｇら（２００８）Ｖｉｓｉｏｎ  Ｒｅｓ．，４８：３３９〜３４５)。Ａβ４０およびＡβ４２の両方を同時に標的とする抗Ａβ免疫療法は、ＡＰＯＥ４−ＨＦＣマウスにおける組織病理学的変化を遮断し、視機能を完全に保護することも示されている（Ｄｉｎｇら（２０１１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，１０８（２８）：Ｅ２７９〜Ｅ２８７）。
【０４０３】
特定の理論によって結び付けられることなく、眼におけるＡβへのＡＰＰプロセシングは、網膜および網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞層におけるＢＡＣＥおよびγセクレターゼの活性によって生じること、ならびにｓＡＰＰαおよびＡβは硝子体液中へと分泌されることが考えられる（例えば、Ｐｒａｋａｓａｍら（２００８）Ｊ．Ａｌｚｈ．Ｄｉｓ．，２０：１２４３〜１２５３を参照されたい。）。Ａβはさらに、容易に測定される眼房水中へと輸送される。
【０４０４】
これらの知見の点で、ＡＢＢＩ、例えば、本明細書に説明されるヒダントインは、加齢関連黄斑変性（ＡＭＤ）および／または緑内障の治療または予防における使用を認めることができる。したがって、ＡＢＢＩは、ＡＭＤ（および／もしくは緑内障）の様相を遅延もしくは予防するために、および／またはＡＭＤの１つ以上の症状を低下させるために、および／または該疾患の進行を遅延、停止、または逆転させるために、対象へ投与することができる。種々の実施形態において、１つ以上のＡＢＢＩ（例えば、本明細書に説明される活性薬のうちのいずれか１つ以上）は、対象（例えば、ヒト、非ヒト哺乳類動物）へこれらの目的のために投与される。先に説明したように、種々の実施形態において、ＡＢＢＩは、経口送達、等伝達性送達、経皮送達、非経口送達、エアゾール投与、吸入を介した投与、静脈内投与、および直腸投与からなる群から選択される経路を介して投与される。
【０４０５】
ある実施形態において、前記投与は眼に対して直接である。したがってたとえば、ある実施形態において、前記薬剤は、点眼薬の形態で、眼内注射を介して、およびこれらに類するもので眼に投与することができる。
【０４０６】
典型的には、ＡＢＢＩは、有効量が投与様式によって変化するＡＭＤまたは緑内障の治療および／または予防のための有効量で投与される。ある実施形態において、有効量とは、加齢関連黄斑変性（ＡＭＤ）と関連した１つ以上の症状を哺乳類動物において緩和するのに十分な量である。ある実施形態において、該有効量とは、網膜ならびに／または網膜色素上皮細胞層における硝子体液および／もしくは眼房水ならびに／またはアミロイド沈着物Ａβの減少を特徴とするＡＭＤ疾患（または緑内障）の危険を低下させもしくは発症を遅延させるのに、ならびに／または該疾患の究極的な重症度を低下させるのに十分な量である。
【０４０７】
（ＡＰＰプロセシングを評価するためのアッセイ系）
特定の理論に結び付けられることなく、本明細書に説明される活性薬（例えば、本明細書に説明されるヒダントインなどのＡＢＢＩ）は、非アミロイド形成性経路によるＡＰＰのプロセシングを促進し、および／またはアミロイド形成性経路によるＡＰＰのプロセシングを低下もしくは阻害すると考えられている。非アミロイド形成性経路において、ＡＰＰは、ＡＰＰｓα外部ドメイン（「ｓＡＰＰα」）を放出するＡβ配列内のαセクレターゼによってまず開裂する。対照的に、アミロイド形成性毛色は、βセクレターゼがＡβのアミノ末端でＡＰＰを開裂する場合に惹起し、それによりＡＰＰｓβ外部ドメイン（「ｓＡＰＰβ」）を放出する。非アミロイド形成性経路およびアミロイド形成性経路によるＡＰＰプロセシングは、当該技術分野で公知であり、例えば、Ｘｕ（２００９）Ｊ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ  Ｄｉｓ．，１６（２）：２１１〜２２４、およびＤｅ  Ｓｔｒｏｏｐｅｒら（２０１０）Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｌ  ６（２）：９９〜１０７によって総説されている。
【０４０８】
前記活性薬の効能を評価するための１つの方法は、アミロイド形成性経路によるＡＰＰプロセシングの水準における低下もしくは除去、例えば、関心対象の薬剤の投与に応じたβセクレターゼ開裂によるＡＰＰプロセシングの水準の低下もしくは除去を測定することである。βセクレターゼ開裂部位でのＡＰＰ開裂の程度を測定するためのアッセイは、当該技術分野で周知である。実例となるアッセイは、例えば、米国特許第５，７４４，３４６号および第５，９４２，４００号に説明されている。ｓＡＰＰαおよびｓＡＰＰβ、ならびにＡＰＰネオおよびＡβの生物試料の存在および水準を測定するためのキットは、例えばＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから市販されている。
【０４０９】
（ＡＢＢＩアッセイ）
本明細書に説明される化合物のうちの何らかのＡＰＰ結合性ＢＡＣＥ阻害薬（ＡＢＢＩ）活性は、例えば本明細書に説明されるアッセイを用いて容易に検証することができる。基礎的には、ある実施形態において、一対のアッセイを利用して、ＭＢＰ−Ｃ１２５  ＡＰＰ基質のＢＡＣＥ開裂を阻害するＡＢＢＩ化合物を識別し、結果的にＣ９９およびβ部位ペプチド基質（Ｐ５−Ｐ５’）の生成の阻害を生じ、また、例えば表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）分析によって測定されるように、ＡＰＰと相互作用もする。
【０４１０】
１つの実例となる実施形態において、ＭＢＰ−Ｃ１２５  ＡＰＰ６９５野生型融合タンパク質は、基質のうちの１つとして使用することができ、第二の基質は、市販のＰ５−Ｐ５’蛍光基質であることができる。これらの基質の各々は、例えば９６穴プレートフォーマットにおいて組換えＢＡＣＥ（Ｒ＆Ｄ、カタログ番号９３１−ＡＳ−０５０）とともにインキュベートされる。ＭＢＰ−Ｃ１２５基質については、ＢＡＣＥ開裂からのＣ−９９産物は、ＡｌｐｈａＬｉｓａアッセイを読出しとして使用して測定することができる。Ｐ５−５’基質については、ＢＡＣＥ開裂の際の蛍光の喪失を読出しとして使用することができる。ＳＰＲアッセイについては、組換え調製されるＡＰＰの外部ドメイン（ｅＡＰＰ）の断片に対するヒダントインの結合分析（Ｌｉｂｅｕら（２０１２）ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ７（６）：ｅ４００２７）が実施されるであろう。ＡＢＢＩは、ＭＢＰ−Ｃ１２５および／または蛍光基質のＢＡＣＥ開裂を阻害するであろうし、またＡＰＰ２３０−６２４断片などのＡＰＰの外部ドメインへ結合するであろう。
【０４１１】
（他の無細胞アッセイ）
前記活性薬の阻害活性を示すのに使用することのできる実例となるアッセイは、例えば、ＷＯ２０００／０１７３６９、ＷＯ２０００／０００３８１９、ならびに米国特許第５，９４２，４００号および第５，７４４，３４６号に説明されている。このようなアッセイは、無細胞インキュベーションにおいて、またはαセクレターゼおよび／もしくはβセクレターゼならびにαセクレターゼおよびβセクレターゼの開裂部位を有するＡＰＰ基質を発現する細胞を用いた細胞インキュベーションにおいて実施することができる。
【０４１２】
１つの実例となる実施形態において、関心対象の薬剤は、ＡＰＰのαセクレターゼおよびβセクレターゼ開裂部位を含有するＡＰＰ基質、例えば、完全ＡＰＰまたは変異体、ＡＰＰ断片、またはアミノ酸配列：ＫＭ−ＤＡもしくはＮＬ−ＤＡを含有する組換えもしくは合成ＡＰＰ基質（ＡＰＰ−ＳＷ）と接触させ、αセクレターゼおよび／もしくはβセクレターゼ酵素、その断片、またはαセクレターゼもしくはβセクレターゼ活性を有しかつＡＰＰのαセクレターゼもしくはβセクレターゼの開裂部位を、該酵素の開裂活性に適したインキュベーション条件下で開裂させるのに有効な合成もしくは組換えポリペプチド変異体の存在下でインキュベートする。所望の活性を有する薬剤は、ＡＰＰ基質の開裂を低下または防止する。適切な基質には任意に、基質ペプチドを含有する融合タンパク質またはペプチドであってもよい誘導体、ならびに該ペプチドまたはαセクレターゼおよび／もしくはβセクレターゼの開裂産物の生成もしくは検出を容易にするのに有用な修飾を含む。有用な修飾には、抗体結合に対する公知の抗原性エピトープの挿入、標識もしくは検出可能な部分の連結、結合基質の連結、およびこれらに類するものを含む。
【０４１３】
無細胞インビトロアッセイに適したインキュベーション条件は例えば、水溶液中のおよそ２００ｎＭ〜１０μＭの基質、およそ１０〜２００ｐＭの酵素、およびおよそ０．１ｎＭ〜１０μＭの前記薬剤を、およそｐＨ４〜７でおよそ３７℃で、およそ１０分間〜３時間の時間を含む。これらのインキュベーション条件は実例であるにすぎず、特定のアッセイ構成要素および／または所望の測定系に必要とされるように変化させることができる。特定のアッセイ構成要素のためのインキュベーション条件の最適化は、使用される特異的なαセクレターゼおよび／またはβセクレターゼ酵素ならびにそのｐＨの至適性、該アッセイに使用され得る何らかの追加的な酵素および／またはマーカー、ならびにこれらに類するものを占めるべきである。このような最適化は常規であり、過度の実験を必要としない。
【０４１４】
別の実例となるアッセイは、ＡＰＰ−ＳＷのＣ末端の１２５個のアミノ酸へ融合したマルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）を有する融合ペプチドを利用する。ＭＢＰタンパク質は、抗ＭＢＰ捕捉抗体によってアッセイ基質上に捕捉される。αセクレターゼおよび／またはβセクレターゼの存在下で捕捉された融合タンパク質のインキュベーションは結果的に、αセクレターゼおよび／またはβセクレターゼ開裂部位でそれぞれ基質の開裂を生じる。この系を使用して、関心対象の薬剤の阻害活性についてスクリーニングすることができる。開裂活性の分析は例えば、開裂産物のイムノアッセイによることが可能である。１つのこのようなイムノアッセイは、開裂した融合タンパク質のカルボキシ末端で露出した独特なエピトープを、例えば、抗体ＳＷ１９２を用いて検出する。このアッセイは、例えば米国特許第５，９４２，４００号に説明されている。
【０４１５】
（細胞アッセイ）
数多くの細胞系アッセイを使用して、関心対象の薬剤の活性をβセクレターゼ活性に対する相対的なαセクレターゼ活性に関して、および／またはアミロイド形成性Ａβオリゴマー対非アミロイド形成性Ａβオリゴマーを放出するためのＡＰＰのプロセシングに関して評価することができる。細胞内でのかつ該薬剤の存在下または非存在下でのＡＰＰ基質とαセクレターゼおよび／またはβセクレターゼ酵素との接触を使用して、該薬剤のαセクレターゼ促進および／またはβセクレターゼ阻害活性を示すことができる。好ましくは、該薬剤の存在下でのアッセイは、阻害されていない対照と比較した場合、酵素活性の少なくとも約３０％、最も好ましくは少なくとも約５０％の阻害を提供する。
【０４１６】
一実施形態において、αセクレターゼおよび／またはβセクレターゼを天然に発言する細胞を使用する。あるいは、細胞を修飾して、先に論議したように、組換えαセクレターゼおよび／またはβセクレターゼあるいは合成バリアント酵素を発現させる。ＡＰＰ基質は、培地へ加えてもよく、好ましくは該細胞中で発現する。ＡＰＰ、ＡＰＰのバリアントもしくは突然変異体の形態を天然に発現する細胞、あるいはＡＰＰの分子種、ＡＰＰの突然変異体もしくはバリアント、組換えもしくは合成ＡＰＰ、ＡＰＰ断片、またはαセクレターゼおよび／もしくはβセクレターゼＡＰＰ開裂部位を含有する合成ＡＰＰペプチドもしくは融合タンパク質を発現するよう形質転換された細胞を使用することができ、但し、発現したＡＰＰは該酵素と接触することを許容され、かつ酵素開裂活性は分析することができるという条件付きである。
【０４１７】
ＡＰＰからＡβを正常に加工するヒト細胞系列は、前記薬剤の阻害活性をアッセイするための有用な手段を提供する。培地中へのＡβおよび／または他の開裂産物の生成および放出は例えば、ウェスタンブロットまたはＥＬＩＳＡなどによる酵素免疫測定法（ＥＩＡ）などのイムノアッセイによって測定することができる。
【０４１８】
ＡＰＰ基質ならびに活性のあるαセクレターゼおよび／またはβセクレターゼを発現する細胞は、前記薬剤の存在下でインキュベートして、対照と比較した場合のαセクレターゼおよび／またはβセクレターゼの相対的な酵素活性を示すことができる。βセクレターゼに対するαセクレターゼの相対的な活性は、ＡＰＰ基質の１つ以上の開裂産物の分析によって測定することができる。例えば、基質ＡＰＰに対するβセクレターゼ活性の阻害は、Ａβ（例えば、Ａβ４０またはＡβ４２）、ｓＡＰＰβおよびＡＰＰネオなどの、特異的なβセクレターゼ誘導性ＡＰＰ開裂産物の放出を減少させると期待されるであろう。基質ＡＰＰに対するαセクレターゼ活性の促進または亢進は、ｓＡＰＰαおよびｐ３ペプチドなどの特異的なαセクレターゼ誘導性ＡＰＰ開裂産物の放出を増加させると期待されるであろう。
【０４１９】
神経細胞および非神経細胞は両方ともＡβを加工および放出するが、内在性βセクレターゼ活性の水準は低く、ＥＩＡによって検出するのがしばしば困難である。高いβセクレターゼ活性、ＡＰＰからＡβへの高いプロセシング、および／またはＡβの高い産生を有することが公知である細胞型の使用はそれゆえ好ましい。例えば、ＡＰＰのスウェーデン型突然変異形態（ＡＰＰ−ＳＷ）；インディアナ型突然変異形態（ＡＰＰ−ＩＮ）、または高いβセクレターゼ活性を有しかつ容易に測定することができるＡβの量を産生する細胞を提供するＡＰＰ−ＳＷ−ＩＮを用いたトランスフェクションである。
【０４２０】
このようなアッセイにおいて、例えば、ＡＰＰ、αセクレターゼおよび／またはβセクレターゼを発現する細胞は、培地中で、ＡＰＰ基質におけるその開裂部位でαセクレターゼおよび／またはβセクレターゼ酵素活性に適した条件下でインキュベートされる。該薬剤への該細胞の曝露の際に、培地中へ放出されるＡβの量および／または細胞溶解液中のＡＰＰのＣＴＦ９９断片の量は、対照と比較して減少している。ＡＰＰの開裂産物は例えば、先に論議したように、特異的抗体を用いた免疫反応によって分析することができる。
【０４２１】
ある実施形態において、αセクレターゼおよび／またはβセクレターゼ活性の分析に好ましい細胞には、ヒトニューロン初代培養細胞、導入遺伝子がＡＰＰであるトランスジェニック動物ニューロン初代培養細胞、およびＡＰＰ、例えばＡＰＰ−ＳＷを発現する安定した２９３細胞系列のものなどの他の細胞を含む。
【０４２２】
（インビボでのアッセイ：動物モデル）
種々の動物モデルを使用して、関心対象の薬剤の活性を相対的αセクレターゼおよび／またはβセクレターゼ活性に関してならびに／またはＡβを放出するためのＡＰＰプロセシングに関して分析することができる。例えば、ＡＰＰ基質、αセクレターゼおよび／またはβセクレターゼ酵素を発現するトランスジェニック動物を使用して、該薬剤の阻害活性を示すことができる。あるトランスジェニック動物モデルは例えば、米国特許第５，８７７，３９９号、第５，６１２，４８６号、第５，３８７，７４２号、第５，７２０，９３６号、第５，８５０，００３号、第５，８７７，０１５号、および第５，８１１，６３３号において、ならびにＧａｎｅｓら（１９９５）Ｎａｔｕｒｅ  ３７３：５２３において説明されている。ＡＤの病理生理学と関連した特徴を呈する動物が好ましい。本明細書に説明されるトランスジェニックマウスへの該薬剤の投与は、該薬愛の阻害活性を示すための代替的な方法を提供する。医薬として有効な担体におけるかつ適切な治療的量で標的組織に到達する投与経路を介した薬剤の投与も好ましい。
【０４２３】
βセクレターゼ開裂部位でのＡＰＰのβセクレターゼ仲介性開裂のおよびＡβ放出の阻害は、これらの動物において、脳液または組織などの動物の体液における開裂断片の量によって分析することができる。同様に、αセクレターゼ開裂部位でのＡＰＰのαセクレターゼ仲介性開裂の、およびｓＡＰＰαの放出の促進または亢進はこれらのどうぶつにおいて、脳液または組織などの動物の体液における開裂断片の量によって分析することができる。ある実施形態において、Ａβ沈着物または斑についての脳組織の分析が好ましい。
【０４２４】
前記薬剤の存在下でＡＰＰ基質をαセクレターゼおよび／またはβセクレターゼ酵素と、ＡＰＰの酵素仲介性開裂および／またはＡβの該基質からの放出を可能にするのに十分な条件下で接触させると、所望の薬剤は、βセクレターゼ開裂部位でのＡＰＰのβセクレターゼ仲介性開裂を低下させるのに有効であり、および／またはＡβの放出量を減少させるのに有効である。該薬剤は好ましくは、αセクレターゼ開裂部位でのＡＰＰのαセクレターゼ仲介性開裂を亢進するのに、およびｓＡＰＰαの放出量を増加させるのに有効でもある。このような接触が、例えば先に説明したように、動物モデルへの該薬剤の投与である場合、該薬剤は、動物の脳組織におけるＡβ沈着物を減少させるのに、また、βアミロイド斑の数および／または大きさを減少させるのに有効である。このような投与がヒト対象に対してである場合、Ａβ量の増加を特徴とする疾患の進行を阻害もしくは遅延させるのに、におけるＡＤの信号を遅延させるのに、および／または疾患について危険のある患者におけるＡＤの発症または発達を予防するのに有効である。
【０４２５】
（臨床的効能を監視する方法）
種々の実施形態において、治療の有効性は、前記薬剤（例えば、本明細書に説明されるヒダントイン、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または該ヒダントイン、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物、またはこれらの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグ）の投与が始まる前の疾患のパラメータの基線の程度を、薬剤（類）または類似体が投与された後の１つ以上の時点の同じパラメータと比較することによって判定することができる。測定することのできる１つの実例となるパラメータは、ＡＰＰプロセシングのバイオマーカー（例えば、ペプチドオリゴマー）である。このようなバイオマーカーには、血液、血漿、血清、尿、粘液または脳脊髄液（ＣＳＦ）中の高水準のｓＡＰＰα、ｐ３（Ａβ１７−４２またはＡβ１７−４０）、ｓＡＰＰβ、可溶性Ａβ４０、および／または可溶性Ａβ４２を含むがこれらに限定されない。高水準のｓＡＰＰαおよび／またはｐ３、ならびに低水準のｓＡＰＰβおよび／またはＡＰＰネオの検出は、該処置が有効であるという指標である。逆に、低水準のｓＡＰＰαおよび／またはｐ３、ならびに／あるいは高水準のｓＡＰＰβ、ＡＰＰネオ、タウまたはホスホタウ（ｐＴａｕ）の検出は、該処置が有効ではないという指標である。
【０４２６】
処置の有効性を判定するための別のパラメータは、脳中のアミロイド斑沈着物の水準である。アミロイド斑は、例えば、ＣＴ、ＰＥＴ、ＰＩＢ−ＰＥＴおよび／またはＭＲＩによって測定されるように、当該技術分野で公知の何らかの方法を用いて測定することができる。薬剤（本明細書に説明されるヒダントイン、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または該ヒダントイン、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物、またはこれらの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグ）の投与は結果的に、斑形成の速度低下、さらには脳中の斑沈着物の退縮もしくは減少を生じることができる。処置の有効性は、対象の認知能力の安定化および/または改善を観察することによっても判定することができる。認知能力は、例えば、臨床的認知症評点（ＣＤＲ）、精神状態短時間検査（ＭＭＳＥ）もしくはフォルスタイン検査、ＤＳＭ−ＩＶ（精神障害の診断および統計の手引き（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）第４版）もしくはＤＳＭ−Ｖに列挙される評価基準、およびこれらに類するものを含む、当該技術分野で受け入れられる何らかの方法を用いて評価することができる。
【０４２７】
臨床効能は、当該技術分野で公知の何らかの方法を用いて監視することができる。効能を監視するための測定可能なバイオマーカーには、ｓＡＰＰα、ｓＡＰＰβ、Ａβ４２、Ａβ４０、ＡＰＰネオおよびｐ３（例えば、Ａβ１７−４２またはＡβ１７−４０）の血液、血漿、血清、尿、粘液または脳脊髄液（ＣＳＦ）水準を監視することを含むがこれらに限定されない。高水準のｓＡＰＰαおよび／またはｐ３ならびに低水準のｓＡＰＰβおよび／またはＡＰＰネオの検出は、治療または予防の投薬計画が有効であるという標識である。逆に、低水準のｓＡＰＰαおよび／またはｐ３、ならびに高水準のｓＡＰＰβおよび／またはＡＰＰネオの検出は、治療または予防の投薬計画が有効ではないという標識である。他のバイオマーカーにはタウおよびホスホタウ（ｐＴａｕ）を含む。低水準のタウおよびｐＴａｕの検出は、治療または予防の投薬計画が有効であるという標識である。
【０４２８】
効能は、脳におけるアミロイド斑量を測定することによっても判定することができる。治療または予防の投薬計画は、脳におけるアミロイド斑量が増加していないまたは減少している場合に有効であるとみなす。逆に治療または予防の投薬計画は、脳におけるアミロイド斑量が増加している場合に有効ではないとみなす。アミロイド斑量は、例えば、ＣＴ，ＰＥＴ、ＰＩＢ−ＰＥＴおよび／またはＭＲＩを含む、当該技術分野で公知の何らかの方法を用いて測定することができる。
【０４２９】
効能は、対象の認知能力を測定することによっても判定することができる。認知能力は、当該技術分野で公知の何らかの方法を用いて測定することができる。実例となる検査には、臨床的認知症評点（ＣＤＲ）の点数を割り当てること、または精神状態短時間検査（ＭＭＳＥ）（Ｆｏｌｓｔｅｉｎら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １２（３）：１８９〜９８）を適用することを含む。同じ点数を維持するまたは改善された点数に到達する対象は、例えば、ＣＤＲまたはＭＭＳＥを適用した場合、治療または予防の投薬計画が有効であることを示す。逆に、認知能力の低下を示す点数を受理する対象は、例えば、ＣＤＲまたはＭＭＳＥを適用した場合、治療または予防の投薬計画が有効ではなかったことを示す。
【０４３０】
ある実施形態において、前記監視方法は、薬剤の薬用量を投与する前の対象における測定可能なバイオマーカーまたはパラメータ（例えば、アミロイド斑量または認知能力）の基線値を測定すること、およびこれを治療後の同じ測定可能なバイオマーカーまたはパラメータについての値と比較することを必要とすることができる。
【０４３１】
他の方法において、測定可能なバイオマーカーまたはパラメータの対照値（例えば、平均および標準偏差）は、対照集団について測定される。ある実施形態において、対照集団における個体は、先行治療を受けておらずかつＡＤおよびＭＣＩを有さずかつＡＤもしくはＭＣＩを発症させる危険がない。このような場合において、測定可能なバイオマーカーまたは臨床的パラメータの値が対照値に近い場合、治療は有効とみなす。他の実施形態において、対照集団における個体は、先行治療を受けておらずかつＡＤまたはＭＣＩと診断される。このような場合において、測定可能なバイオマーカーまたは臨床的パラメータの値が対照値に近い場合、治療は有効ではないとみなす。
【０４３２】
他の方法において、治療を今は受けていないが先行治療経過を受けたことのある対象は、バイオマーカーまたは臨床的パラメータのうちの１つ以上について監視して、治療の再開が必要かどうかを判定される。対象におけるバイオマーカーまたは臨床的パラメータのうちの１つ以上の測定値は、先行治療経過後の対象において既に達成された値と比較することができる。あるいは、対象において測定された値は、治療経過を経験した後の対象の集団において測定された対照値（平均＋標準偏差／分散分析）と比較することができる。あるいは、該対象における測定値は、疾患の症状がないままである予防的処置をした対象の集団または疾患特徴の寛解を示す治療的処置をした対象の集団における対照値と比較することができる。このような場合において、測定可能なバイオマーカーまたは臨床的パラメータの値が対照値に近い場合、治療は有効であるとみなし、再開する必要はない。これらの場合すべてにおいて、対照水準に対する有意差（例えば標準偏差よりも高い）は、治療が対象において再開すべきであるという標識である。
【０４３３】
ある実施形態において、分析用の組織試料は典型的には、対象由来の血液、血漿、血清、尿、粘液または脳脊髄液である。
【０４３４】
（キット）
種々の実施形態において、本明細書に説明される活性薬（例えば、ヒダントイン）は、複数回用量または単回用量の容器に封入することができる。封入した薬剤は、例えば、使用のために組み立てることのできる構成要素部分を含むキットにおいて提供することができる。例えば、凍結乾燥した形態の活性薬および適切な希釈剤は、使用前の組み合わせのために別個の構成要素として提供されてもよい。キットには、同時投与のための活性薬および第二の治療薬を含んでもよい。該活性薬および第二の治療薬は、別個の構成要素部分として提供されてもよい。キットには、複数の容器を含んで、各容器が該化合物の１以上の単位用量を保持してもよい。該容器は好ましくは、所望の投与様式に適応しており、該投与様式には、例えば、本明細書に説明されるように、経口投与のための錠剤、ゲルカプセル、持効性カプセル、およびこれらに類するもの、非経口投与のためのデポー製剤、事前に充填された注射器、アンプル、バイアル、およびこれらに類するもの、ならびに局所的投与のためのパッチ、医用パッド、クリーム、およびこれらに類するものを含むがこれらに限定されない。
【０４３５】
ある実施形態において、好ましくは医薬組成物として提供されかつ適切な１つのもしくは複数の容器中におよび／または適切な包装を用いて提供される、本明細書に説明される１つ以上のヒダントイン化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または該化合物、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物を含み、任意に１つ以上の追加的な活性薬が存在する場合、好ましくは医薬組成物としてかつ適切な１つのもしくは複数の容器中におよび／または適切な包装を用いて提供され、任意に、例えば該化合物もしくは組成物を投与する方法に関する説明の書かれた、使用のための説明書を含むキットが提供される。
【０４３６】
別の実施形態において、単一の容器もしくは複数の容器、（ａ）請求項１に記載の１つ以上の化合物および／または図１および図２に示す化合物１〜１０のうちのいずれか、あるいはその互変異性体もしくは立体異性体、または該化合物、該立体異性体、もしくは該互変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物、１つ以上の追加的な治療薬を含む任意に医薬として許容し得る組成物、ならびに任意にこれらの使用の使用のための説明書を含むキットが提供される。該キットは任意に、意図した１回のまたは複数回の使用に適したラベル（例えば、説明材料）を含んでもよい。
【０４３７】
何らかの医薬製品とともにある場合、包装材料および／または容器（類）は、保管および輸送中の製品の安定性を保護するよう設計される。加えて、キットには、例えば、医師、技師または患者などの利用者に、使用のための説明書または、懸念の疾患の予防的、治療的、または寛解的処置として組成物（類）を適切に投与する方法に関して忠告できる他の情報材料を含むことができる。いくつかの実施形態において、説明書は、実際の用量および監視手順を含むがこれらに限定されない投薬計画を示すまたは示唆することができる。
【０４３８】
いくつかの実施形態において、説明書には、組成物の投与が例えばアナフィラキシーなどのアレルギー反応を含むがこれに限定されない有害な反応を結果として生じる可能性があることを示す情報材料を含むことができる。該情報材料は、アレルギー反応が軽度のかゆみのある発疹としてのみ呈することがあり、または重度であることがあり、かつ紅皮症、血管炎、アナフィラキシー、スティーブン・ジョンソン症候群、およびこれらに類するものを含むことがあることを示すことができる。ある実施形態において、該情報材料は、アナフィラキシーが致死的である可能性があることを示してもよく、かつ何らかの外来タンパク質が体内へ導入される場合に生じることがあることを示してもよい。ある実施形態において、該情報材料は、これらのアレルギー反応が該反応自体を蕁麻疹または発疹として顕在化させて致死的全身性反応へと発達させることができ、かつ例えば１０分以内などの曝露後すぐに生じることができることを示してもよい。該情報材料はさらに、アレルギー反応が対象に感覚異常、低血圧、喉頭浮腫、精神状態変化、顔面もしくは咽頭の血管性浮腫、気道閉塞、気管支痙攣、蕁麻疹および掻痒、血清病、関節炎、アレルギー性腎炎、糸球体腎炎、側頭関節炎（ｔｅｍｐｏｒａｌ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、好酸球増加、またはこれらの組み合わせを経験させることがあることを示すことができる。
【０４３９】
説明材料は典型的には記載または印字された材料を含むが、該説明材料はこのようなものに限定されない。このような説明および該説明を保存して末端利用者へ伝達することのできる何らかの媒体は、本明細書で企図される。このような媒体には、電子記憶媒体（例えば、磁気的なディスク、テープ、カートリッジ、チップ）、光学媒体（例えば、ＣＤ−ＲＯＭ）、およびこれらに類するものを含むが、それらに限定されない。このような媒体には、このような説明材料を提供するインターネットサイトへのアドレスを含んでもよい。
【０４４０】
いくつかの実施形態において、キットは例えば、箱、ボトル、チューブ、バイアル、容器、スプレー、吸入器、静脈（Ｉ．Ｖ．）バッグ、エンベロープ、およびこれらに類するもの、ならびに本明細書に説明される活性薬（類）を含む薬剤の少なくとも１つの単位剤形および包装材料を含むことができる。いくつかの実施形態において、キットには、懸念の疾患についての予防的、治療的、または寛解的処置として該組成物を使用するための説明書も含む。
【０４４１】
いくつかの実施形態において、製造品は、例えば、箱、ボトル、チューブ、バイアル、容器、スプレー、吸入器、静脈（Ｉ．Ｖ．）バッグ、エンベロープ、およびこれらに類するものなどの１つ以上の包装材料、ならびに本明細書に説明される１つ以上のヒダントイン、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または該ヒダントイン、該立体異性体、もしくは該御変異性体の医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和化合物、またはこれらの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグを含む少なくとも１つの単位剤形の薬剤を含む第一の組成物を包装材料内に、例えば、アルツハイマー病の治療および／もしくは予防において使用される薬剤（例えば、本明細書に説明されるもの）、またはその何らかのプロドラッグ、コドラッグ、代謝産物、類似体、同族体、同類物、誘導体、塩、およびこれらの組み合わせなどの第二の薬剤を含む第二の組成物とともに含むことができる。いくつかの実施形態において、製造品には、懸念の疾患のための予防的、治療的、または寛解的処置として該組成物を使用するための説明書も含んでもよい。
【０４４２】
（実施例）
以下の実施例は、請求する発明を説明するために提案するが、該発明を限定するものではない。
【０４４３】
（実施例１）
（化合物１：５−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン（ヒダントイン−１）の合成）
（工程１：（３，５−ジフルオロフェニル）（２−フェニル−１，３−ジチアン−２−イル）メタノールの合成）
【化６３】
2019056012.tif 000075
【０４４４】
２−フェニル−１，３−ジチアン（１．７９１ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの無水ＴＨＦ中に溶解し、０℃まで冷却した。ＢｕＬｉ（６．８４ｍｌ、１０．９４ｍｍｏｌ）を窒素下で滴下して添加し、該混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（１．００ｍｌ、９．１２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、該混合物を３０分間撹拌した後、大気温まで１時間かけて加温し、飽和塩化アンモニウム溶液で急冷した。有機相を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空除去して、粗（３，５−ジフルオロフェニル）（２−フェニル−１，３−ジチアン−２−イル）メタノール（３．１５ｇ、９．３１ｍｍｏｌ、１０４％収率）を粘性のある黄色の油として得た。残渣を次の工程へと持ち込んだ。
【０４４５】
（工程２：２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエタノンの合成）
【化６４】
2019056012.tif 000076
【０４４６】
（３，５−ジフルオロフェニル）（２−フェニル−１，３−ジチアン−２−イル）メタノール（３．１５ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのアセトニトリルおよび２．５ｍｌの水中に溶解した。１０ｍｌのアセトニトリル中のビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼン（５．００ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）を、前記激しく撹拌した溶液へ緩徐に大気温で添加した。３０分後、ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）分析は、反応の完了を示した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）を添加し、該混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）および鹹水（５０ｍｌ）ですすいだ。有機画分を乾燥させ、溶媒を真空除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２．５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエタノン（１．１０ｇ、４．４３ｍｍｏｌ、４８％）を淡黄色の固体として得た。プロトンＮＭＲは、提案した構造と一致していた。
【０４４７】
（工程３：１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニルエタン−１，２−ジオンの合成）
【化６５】
2019056012.tif 000077
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエタノン（１．１０ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を８０％酢酸中にジアセトキシ銅水和物（４４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および硝酸アンモニウム（０．３０ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）とともに溶解した。該混合物を２．５時間還流した後、冷却した。該反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）中に注ぎ、鹹水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗愛量をカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニルエタン−１，２−ジオン（１．１０ｇ、４．４３ｍｍｏｌ、定量的）を明黄色の固体として得た。プロトンＮＭＲは、提案した構造と一致していた。
【０４４８】
（工程４：５−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオンの合成）
【化６６】
2019056012.tif 000078
エタノール（２０ｍｌ）および水（５ｍｌ）中の１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニルエタン−１，２−ジオン（０．９９ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、尿素（０．４３５ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）の溶液へ、固体のＮａＯＨ（０．２９ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物をＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）分析が反応の完了を示すまで還流した。反応混合物を水（３０ｍｌ）で希釈し、２ＭのＨＣｌでｐＨ５まで注意深く酸性化した。該反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、水（５０ｍｌ）および鹹水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、残渣を得、該残渣をアセトンおよびヘキサンの混合物で倍散して、５−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン（０．２２０ｇ）を固体として得、該固体を水でＮＭＲ分光法によって判断されるように高度に水和した。該固体は、真空下で一晩加熱した（１２０℃）後、所望の生成物（０．２０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１７％）を白色の粉末として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ  １１．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｍ，６Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ  １７３．８９，１６３．５２，１６３．３９，１６１．０６，１６０．９３，１５５．７８，１４３．７９，１４３．７０，１４３．６１，１３９．１６，１２８．８２，１２８．４４，１２６．２６，１１０．１２，１１０．０４，１０９．９３，１０９．８５，１０４．１１，１０３．８６，１０３．６０，６９．４３（注：Ｃ−Ｆカップリングは、二重項信号および三重項信号を生じるいくつかの場合において観察された。ＬＣ（２２０ｎｍ）：Ｒｔ＝４．０９分、 ＬＣ純度：９５．８％，ｍ／ｚ（Ｍ−１）：３００．３。
【０４４９】
（実施例２）
（ＦＡＨ−２の合成：２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン））
（工程１：２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−ジチアン）
【化６７】
2019056012.tif 000079
ＢＦ３．ＯＭｅ２（０．７０ｍｌ、７．６２ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＣＭ（５０ｍｌ）中の１，３−プロパンジチオール（０．９０ｍｌ、８．９４ｍｍｏｌ）および３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（１．００ｍｌ、８．９４ｍｍｏｌ）の溶液へ滴下して添加した。該反応物を大気温で１時間撹拌したところで、ＴＬＣ（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は反応の完了を示した。該反応混合物を次にＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、セライトで濾過し（かつ該セライトパッドを追加的なＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で洗浄し）、濾液を鹹水（５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３×５０ｍｌ）、１０％ＫＯＨ溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）および鹹水（５０ｍｌ）で洗浄し、最終的には硫酸ナトリウム上で乾燥させた。該有機抽出物を濾過および蒸発させて、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−ジチアン（２．１４ｇ、９．２１ｍｍｏｌ、１０３％）を白色の結晶針として得た。プロトンＮＭＲは、提案した構造と一致していた。
【０４５０】
（工程２：（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−ジチアン−２−イル）メタノールの合成）
【化６８】
2019056012.tif 000080
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−ジチアン（２．１４ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの無水ＴＨＦ中に溶解し、０℃まで冷却した、ＢｕＬｉ（８．５０ｍｌ、１０．２０ｍｍｏｌ）を窒素下で滴下して添加し、該混合物を０℃で１５分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の４−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１．３０ｍｌ、９．３３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、該混合物を１０分間撹拌した後、大気温まで１０分間かけて加温し、飽和塩化アンモニウム溶液で急冷した。該有機相を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。該溶媒を真空除去して残渣を得、該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−ジチアン−２−イル）メタノール（１．９０ｇ、４．７０ｍｍｏｌ、５１％）を粘性のある黄色の油として得た。プロトンＮＭＲは、提案した構造と一致していた。
【０４５１】
（工程３：２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタノンの合成）
【化６９】
2019056012.tif 000081
（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−ジチアン−２−イル）メタノール（１．９０ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのアセトニトリルおよび２．５ｍｌの水中に溶解した。１０ｍｌのアセトニトリル中のビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼン（２．５３ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を、前記激しく撹拌した溶液へ大気温で緩徐に添加した。３０分後、ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）分析は、反応の完了を示した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）を添加し、該混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）および鹹水（５０ｍｌ）ですすいだ。有機画分を乾燥させ、溶媒を真空除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２．５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタノン（０．４６０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、３１％）を淡黄色の固体として得た。プロトンＮＭＲは、提案した構造と一致していた。
【０４５２】
（工程４：１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１，２−ジオンの合成）
【化７０】
2019056012.tif 000082
２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタノン（０．４６ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を８０％酢酸中にジアセトキシ銅水和物（２６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および硝酸アンモニウム（０．１８ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）とともに溶解した。該混合物を９０分間還流した後、冷却した。該反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）中へ注ぎ、鹹水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および蒸発させた。粗材料をシリカゲルプラグに通し、蒸発させおよびトルエン（３×２０ｍｌ）と共沸させて、過剰の酢酸を除去して、粗１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１，２−ジオン（０．４５６ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１００％）を明黄色の固体として得た。粗固体を次の工程へと持ち込んだ。
【０４５３】
（工程５：２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの合成）
【化７１】
2019056012.tif 000083
エタノール（２０ｍｌ）および水（５ｍｌ）中の１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１，２−ジオン（０．４５６ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）へ、１−メチルグアニジンヒドロクロリド（０．１６ｇ、１．４６ｍｍｏｌ））および炭酸カリウム（０．６１ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を３時間還流させておいた後、大気温まで冷却した。揮発性物質を真空除去し、残渣を水中に取り、クロロホルム（５０ｍｌ）中へと抽出した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空除去した。粗材料を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空除去した。粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（０．１７２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をガラスとして得、該ガラスは、ＮＭＲ分析によって判断されるように、酢酸エチルを多量に混入していた。該ガラスを無水エタノール（３ｍｌ）に取り、ヘキサン（１ｍｌ）で層状にして、混濁溶液を得た。該溶液を回転蒸発させて、油を得、該油を直立位で凝固させた。これを一晩乾燥させ、得られた重量は０．１５０ｇであった。該固体は、ＮＭＲ分析によって判断されるように、エタノールおよびヘキサン溶媒残渣を含有していた。それゆえ、該固体をイソプロパノール中へ再度溶解し、回転蒸発させ、高真空下で９０℃で一晩乾燥させて、２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（０．１３０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、２４％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ７．４７（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ），７．１０〜７．００（ｍ，４Ｈ），６．７０（ｔｔ，Ｊ＝８．７３，２．３２Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｔ，ＪＨ−Ｆ＝７３．７６Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １７８．６１９，１６４．１２２，１６３．９９６，１６１．６５０，１６１．５２４，１５５．７０４，１５０．７４２，１５０．７１４，１５０．６８７，１４５．１６４，１４５．０８１，１４４．９９１，１３７．７３５，１２８．３９０，１１９．４４４，１１８．３２８，１１５．７４３，１１３．１５８，１１０．３２９，１１０．２５５，１１０．１３８，１１０．０６５，１０３．４２１，１０３．１６９，１０２．９１７，７７．２０３，２５．９６６（注：Ｃ−Ｆカップリングは、二重項信号および三重項信号を生じるいくつかの場合において観察された。）；ＬＣ（２６０ｎｍ）：Ｒｔ＝３．８９９分，ＬＣ純度：９６．３％，ｍ／ｚ（Ｍ−１）：３６６。
【０４５４】
（実施例３）
（ＦＡＨ−３の合成：２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−（４Ｈ）−オン）
（工程１：２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−ジチアンの合成）
【化７２】
2019056012.tif 000084
ＢＦ３．ＯＭｅ2（１．４０ｍｌ、１５．２５ｍｍｏｌ）を０℃のＤＣＭ（５０ｍｌ）中の１，３−プロパンジチオール（１．８１ｍｌ、１７．８７ｍｍｏｌ）および３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（２．００ｍｌ、１７．８７ｍｍｏｌ）の溶液へ滴下して添加した。該反応物を大気温で１時間撹拌したところで、ＴＬＣ（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は反応の完了を示した。該反応混合物を次に、追加的なＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、セライトで濾過し、および該セライトパッドを追加的なＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３（３×５０ｍｌ）、１０％ＫＯＨ溶液（２×５０ｍｌ）、水（２×５０ｍｌ）および鹹水（５０ｍｌ）で洗浄し、最終的には硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機抽出物を濾過および蒸発させて、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−ジチアン（４．１２ｇ、１７．７３ｍｍｏｌ、９９％）を白色の固体として得た。プロトンＮＭＲは、提案した構造と一致していた。
【０４５５】
（工程２：４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルベンズアルデヒドの合成）
【化７３】
2019056012.tif 000085
（試行１）
ＤＭＦ（８ｍｌ）および水（２ｍｌ）の混合物中のクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（３．２３ｇ、２１．１５ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（１．４４ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．１９ｇ、１５．８７ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で２時間加熱した。該反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を１０％（ｍ／ｖ）ＬｉＣｌ水溶液（３×２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および蒸発させ、残渣を得、該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で処理して、４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルベンズアルデヒド（０．２４４ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１２％）を褐色の油として得、４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（１．１６４ｇ、８．５５ｍｍｏｌ、８１％）を褐色の固体として回収した。
【０４５６】
本実験を、水を使わないことを除き、再度反復した。簡潔には、該実験は以下に付与する。
【０４５７】
（試行２）
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中のクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（２．６０ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（１．１６ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）の溶液を３時間かけて、炭酸カリウム（１．７７ｇ、１２．７８ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（１５ｍｌ）の溶液へ９５℃で添加した。該反応物をさらに１５分間寝かせておいた後、冷却した。該反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を１０％（ｍ／ｖ）ＬｉＣｌ溶液（３×２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および蒸発させて、残渣を得、該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で処理して、４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルベンズアルデヒド（０２１ＧＬＭ−０５３＿１（２）、１．００ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、６３％）を黄色の油として得た。この油を先行実験の油と組み合わせ、パスツールピペットカラムを通過させて１０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサンで溶出して、油を得、該油を直立位で凝固させた（１．３１５ｇ、７．０６ｍｍｏｌ、２回の反応を通じて６７％）。プロトンＮＭＲは、提案した構造と一致していた。
【０４５８】
最後に、試行２における条件を用いた実験を反復し、追加的な１．４ｇの所望の生成物を単離した。
【０４５９】
（工程３：（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−ジチアン−２−イル）メタノールの合成）
【化７４】
2019056012.tif 000086
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−ジチアン（３．１２ｇ、１３．４３ｍｍｏｌ）を３０ｍｌの無水ＴＨＦ中に溶解し、−１０℃まで冷却した。ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、１２．０ｍｌ、１９．２０ｍｍｏｌ）を窒素下で滴下して添加し、該混合物を−１０℃で１５分間撹拌して、血液のような赤色の溶液を得た。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルベンズアルデヒド（２．５０ｇ、１３．４３ｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、該混合物を１５分間撹拌した後、大気温まで１０分間かけて加温し、飽和塩化アンモニウム溶液で急冷した。有機相を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で処理して、（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−ジチアン−２−イル）メタノール（３．０７ｇ、７．２２ｍｍｏｌ、５５％）を粘性のある油として得、該油を直立位で凝固させた。ＮＭＲは、提案した構造と一致していた。
【０４６０】
（工程４：２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタノンの合成）
【化７５】
2019056012.tif 000087
（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−ジチアン−２−イル）メタノール（３．０７ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍｌ）および水（２．５ｍｌ）中に溶解した。アセトニトリル（１０ｍｌ）中のビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼン（３．９４ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）を、前記激しく撹拌した溶液へ大気温で緩徐に添加した。２０分後、ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）分析は、反応の完了を示した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）を添加し、該混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）および鹹水（５０ｍｌ）ですすいだ。有機画分を乾燥させ、溶媒を真空除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって２回精製して、２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタノン（０．８５３ｇ、２．６０ｍｍｏｌ、３５％）を淡黄色の油として得た。プロトンＮＭＲは、提案した構造と一致していた。
【０４６１】
（工程５：１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１，２−ジオンの合成）
【化７６】
2019056012.tif 000088
２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタノン（０．８５３ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を８０％酢酸中に、ジアセトキシ銅水和物（５２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および硝酸アンモニウム（０．１５６ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）とともに溶解した。該混合物を９０分間還流した後、冷却した。該反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）中へ注ぎ、鹹水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および蒸発させた。残渣をトルエンとともに共沸させて酢酸を除去し、残渣（０．７３７ｇ、２．２６ｍｍｏｌ、８７％）を次の工程へと直接使用した。
【０４６２】
（工程６：２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの合成）
【化７７】
2019056012.tif 000089
エタノール（１５ｍｌ）およびジオキサン（１５ｍｌ）中の１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１，２−ジオン（７３７ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の混合物へ、１−メチルグアニジンヒドロクロリド（９９０ｍｇ、９．０４ｍｍｏｌ）を添加し、大気温で１５分間撹拌した。水（５ｍｌ）中の炭酸ナトリウム（９５８ｍｇ、９．０４ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を８５℃の油浴中に浸漬し、３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）は、反応の完了を示した。該反応混合物を大気温へ冷却して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）による精製で、２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（０．５２ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、６０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ７．３４〜７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０８〜６．９７（ｍ，３Ｈ），６．７４〜６．６６（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｔ，ＪＨ−Ｆ＝７４．０３Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ（２６０ｎｍ）：Ｒｔ＝３．９１９分，ＬＣ純度：９６．１％，ｍ／ｚ（Ｍ＋１）：３８２，ＬＣ（２２０ｎｍ）：Ｒｔ＝３．９２２分，ＬＣ純度：９６．８％。
【０４６３】
（実施例４）
（ＦＡＨ−５の合成：２−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（３，５−ジメチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン）
（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−ジチアンの合成）
【化７８】
2019056012.tif 000090
ＢＦ３．ＯＭｅ２（２．５０ｍｌ、２７．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７５ｍｌ）中の１，３−プロパンジチオール（３．７０ｍｌ、３６．６ｍｍｏｌ）および３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（４．１０ｍｌ、３６．６ｍｍｏｌ）の溶液へ滴下して添加した。反応物を大気温で１時間撹拌したところで、ＴＬＣ（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は反応の完了を示した。該反応混合物を次に、追加的なＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、セライトで濾過し、該セライトパッドを追加的なＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３（３×１００ｍｌ）、１０％ＫＯＨ溶液（２×１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）および鹹水（１００ｍｌ）で洗浄し、最終的には硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機抽出物をシリカパッドで濾過し、該シリカパッドを１０％酢酸エチル／ヘキサン混合物（３×２０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を蒸発させて。２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−ジチアン（８．４４ｇ、３６．３ｍｍｏｌ、９９％）を結晶性の白色の固体として得た。ＮＭＲは、提案した構造と一致していた。
【０４６４】
（（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−ジチアン−２−イル）（３，５−ジメチルフェニル）メタノールの合成）
【化７９】
2019056012.tif 000091
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−ジチアン（８．００ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの無水ＴＨＦ中に溶解し、−１０℃にまで冷却した。ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、３４ｍｌ、５４．４ｍｍｏｌ）を窒素下で滴下して添加し、混合物を−１０℃で１５分間撹拌して、褐色の溶液を得た。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の３，５−ジメチルベンズアルデヒド（４．８４ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、反応混合物を１５分間撹拌した後、大気温まで３０分かけて加温し、飽和塩化アンモニウム溶液で急冷した。有機相を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−ジチアン−２−イル）（３，５−ジメチルフェニル）メタノール（６．６０ｇ、１８．０１ｍｍｏｌ、５２％）を粘性のある油として得、該油を直立位で凝固させた。ＮＭＲは、提案した構造と一致していた。
【０４６５】
（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−２−ヒドロキシエタノンの合成）
【化８０】
2019056012.tif 000092
【０４６６】
（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−ジチアン−２−イル）（３，５−ジメチルフェニル）メタノール（６．６０ｇ、１８．０１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（７５ｍｌ）および水（１５ｍｌ）からなる溶液中に溶解した。ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼン（９．６８ｇ、２２．５１ｍｍｏｌ）をいくつかの部分で激しく撹拌した溶液へ大気温で添加した。６０分後、ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）分析は、反応の完了を示すように見えた。酢酸エチル（１５０ｍｌ）を添加し、該混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×５０ｍｌ）および鹹水（５０ｍｌ）ですすいだ。有機画分を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で２回精製して、１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−２−ヒドロキシエタノン（２．１０ｇ、７．６０ｍｍｏｌ、４２％、ＮＭＲによる約９０％純度）を、出発材料（約１０％）を混入した淡黄色の固体として得た。Ｒｆ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。０．２０は、出発材料および生成物の両方について同一であった。しかしながら、ＮＭＲは、主要な構成要素である生成物の提案した構造と一致していた。
【０４６７】
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）エタン−１，２−ジオンの合成
【化８１】
2019056012.tif 000093
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−２−ヒドロキシエタノン（２．１０ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）を８０％酢酸（１０ｍｌ）中に、ジアセトキシ銅水和物（０．１５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および硝酸アンモニウム（０．４６ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）とともに溶解した。該混合物を９０分間還流した後冷却した。該緑色の反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）中へ注ぎ、鹹水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）へ供して、１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）エタン−１，２−ジオン（１．１３ｇ、４．１２ｍｍｏｌ、５４％）を黄色の固体として得た。ＮＭＲは、提案した構造と一致していた。
【０４６８】
２−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（３，５−ジメチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（ＦＡＨ５）の合成
【化８２】
2019056012.tif 000094
エタノール（１５ｍｌ）およびジオキサン（１５ｍｌ）中の１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）エタン−１，２−ジオン（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の混合物へ、１−メチルグアニジンヒドロクロリド（７９９ｍｇ、７．２９ｍｍｏｌ）を添加し、大気温で１５分間撹拌した。水（５ｍｌ）中の炭酸ナトリウム（７７３ｍｇ、７．２９ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を８５℃の油浴中へ浸漬し、４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）は、反応の完了を示した。該反応混合物を大気温まで冷却し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって２回精製し、最終的にはＰＴＬＣ（クロロホルム）によって精製して、６０℃で３６時間の高真空下での乾燥後に２−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（３，５−ジメチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（０．２０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、３３％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ７．０７（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｂｒｓ，２Ｈ），６．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６９（ｔ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １６４．１，１６３．９，１６１．６，１６１．５，１５５．３，１４５．４，１４０．４，１３８．２，１２９．７，１２４．５，１１０．５，１１０．４，１１０．３，１１０．２，１０３．０，７７．２，２５．９，２１．４１，（注：フッ素原子の存在により、解像度の乏しい三重項および二重項を生じるＪ２Ｃ−Ｆ−Ｊ４Ｃ−Ｆカップリングが特記される。）、ＬＣ（２３０ｎｍ）Ｒｔ（分）＝３．９７，ＬＣ純度＝９５．２９％、ｍ／ｚ：実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３０．１、期待値［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３０．１（Ｃ１８Ｈ１８Ｆ２Ｎ３Ｏ）。
【０４６９】
（実施例５）
（ＦＡＨ−４（ＩＴＨ００２３２９）の合成）
（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−ジチアンの合成）
【化８３】
2019056012.tif 000095
ＢＦ３．ＯＭｅ２（１．４０ｍｌ、１５．２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）中の１，３−プロパンジチオール（１．８１ｍｌ、１７．８７ｍｍｏｌ）および３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（２．００ｍｌ、１７．８７ｍｍｏｌ）の溶液へ０℃で滴下して添加した。反応混合物を大気温で１時間撹拌したところで、ＴＬＣ（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は反応の完了を示した。該反応混合物を次に、追加的なＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、セライトで濾過し、該セライトパッドを追加的なＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３（３×５０ｍｌ）、１０％ＫＯＨ溶液（２×５０ｍｌ）、水（２×５０ｍｌ）および鹹水（５０ｍｌ）で処理し、最終的には硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機抽出物を濾過および蒸発させて、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−ジチアン（４．１２ｇ、１７．７３ｍｍｏｌ、９９％）を白色の固体として得た。
【０４７０】
３−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドの合成
【化８４】
2019056012.tif 000096
ＤＭＦ（７５ｍｌ）中のクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（１２．４８ｇ、８２ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．００ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）の溶液を、９５℃の炭酸カリウム（８．４９ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（２５ｍｌ）の溶液へ３時間かけて添加した。該反応物をさらに２時間寝かせておいた後、冷却した。該反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（４×５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を１０％（ｍ／ｖ）ＬｉＣｌ水溶液（３×２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および蒸発させて、残渣を得、該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）処理して、３−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（２．５０ｇ、１４．５２ｍｍｏｌ、３６％）を黄色の油として得た。ＮＭＲは、提案した構造と一致していた。
【０４７１】
（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−ジチアン−２−イル）メタノールの合成
【化８５】
2019056012.tif 000097
前記２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−ジチアン（３．３７ｇ、１４．５２ｍｍｏｌ）を３０ｍｌの無水ＴＨＦ中に溶解して、−１０℃まで冷却した。ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、１２．０ｍｌ、１９．２０ｍｍｏｌ）を窒素下で滴下して添加し、該混合物を−１０℃で１５分間撹拌して、血液のような赤色の溶液を得た。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の３−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（２．５０ｇ、１４．５２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、該混合物を１５分間撹拌した後、大気温まで１０分間かけて加温し、飽和塩化アンモニウム溶液で急冷した。有機相を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた、溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）処理して、（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−ジチアン−２−イル）メタノール（３．３３ｇ、８．２３ｍｍｏｌ、５７％）を粘性のある油として得、該油を直立位で凝固させた。ＮＭＲは、提案した構造と一致していた。
【０４７２】
（２−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタノンの合成）
【化８６】
2019056012.tif 000098
（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−ジチアン−２−イル）メタノール（３．３３ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのアセトニトリルおよび２．５ｍｌの水中に溶解した。１０ｍｌのアセトニトリル中のビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼン（４．４３ｇ、１０．２９ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌した溶液へ大気温で緩徐に添加した。３０分後、ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）分析は、反応の完了を示した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）を添加し、該混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）および鹹水（５０ｍｌ）ですすいだ。有機画分を乾燥させ、溶媒を真空除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって２回精製して、２−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタノン（１．０１ｇ、３．２１ｍｍｏｌ、３９％）を淡黄色の油として得た。ＮＭＲは、提案した構造と一致していた。
【０４７３】
（１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１，２−ジオンの合成）
【化８７】
2019056012.tif 000099
２−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタノン（１．００ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を８０％酢酸（１０ｍｌ）中にジアセトキシ銅水和物（０．１３ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および硝酸アンモニウム（０．１９ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）とともに溶解した。該混合物を９０分間還流した後、冷却した。該銅色の反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）中へ注ぎ、鹹水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）へ供して、１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１，２−ジオン（０．４６ｇ、１．４８ｍｍｏｌ、４７％）を黄色の油として得た。該カラムのさらなる溶出は、出発材料（０．４０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ、４０％収率）を油として生じた。所望の生成物を受容したように使用した。
【０４７４】
（２−アミノ−４−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの合成）
【化８８】
2019056012.tif 000100
エタノール（１５ｍｌ）およびジオキサン（１５ｍｌ）中の１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１，２−ジオン（４６３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の混合物へ、１−メチルグアニジンヒドロクロリド（６５０ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）を添加し、大気温で１５分間撹拌した。水（５ｍｌ）中の炭酸ナトリウム（６２９ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を８５℃の油浴中へと浸漬し、3時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）は、反応の完了を示した。該反応混合物を大気温まで冷却して濃縮した。残渣をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって２回精製し、６０℃で４８時間の高真空下での乾燥後に、２−アミノ−４−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（０．２２ｇ、０．６０ｍｍｏｌ、４０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ７．３８〜７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２４（ブロード  ｍ，１Ｈ），７．１０〜７．００（ｍ，３Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｔ，ＪＨ−Ｆ＝７４．０３Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １７８．３０，１６４．１３，１６４．００，１６１．６６，１６１．５３，１５６．０３，１５１．２７，１５１．２４，１５１．２１，１４５．００，１４４．９２，１４４．８３，１４２．８８，１２９．９０，１２３．８１，１１８．７３，１１８．４２，１１８．１７，１１５．８４，１１３．２５，１１０．３０，１１０．２２，１１０．１１，１１０．０３，１０３．４７，１０３．２２, １０２．９７, ７４．９２, ２５．９５（注：フッ素原子の存在により、三重項および二重項を生じるＪ２Ｃ−Ｆ−Ｊ４Ｃ−Ｆカップリングが特記される。）；ＬＣ（２２０ｎｍ）：Ｒｔ＝３．８５分，ＬＣ純度：９５．６％，ｍ／ｚ［Ｍ］＋＝３６７．９。
【０４７５】
（実施例６）
（ＦＡＨ−１７：２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン）
（工程１：２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−１，３−ジチアンの合成）
【化８９】
2019056012.tif 000101
ＢＦ３．ＯＥｔ２（４．３０ｍｌ、３４．８ｍｍｏｌ）を０℃のＤＣＭ（２０１ｍｌ）中の１，３−プロパンジチオール（４．０７ｍｌ、４０．３ｍｍｏｌ）および３−フルオロベンズアルデヒド（５．００ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）の溶液へ滴下して添加した。該反応物を大気温で１時間撹拌したところで、ＴＬＣ（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は反応完了を示した。該反応混合物を次にＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、セライトで濾過し（かつ該セライトパッドを追加のＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で洗浄し）、濾液を鹹水（１００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３×１００ｍｌ）、１０％ＫＯＨ溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）および鹹水（１００ｍｌ）で洗浄し、最終的には硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機抽出物を濾過および蒸発させた。該生成物を、５％酢酸エチル：ヘキサンを用いて精製して、２−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジチアン（８．７１ｇ、３９．０ｍｍｏｌ、９７％）を無色透明の油として得た。該油を次の工程へと直接用いた。ＮＭＲは、提案した構造と一致していた。
【０４７６】
（工程２：４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルベンズアルデヒドの合成）
【化９０】
2019056012.tif 000102
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中のクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（２．６０ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（１．１６ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、９５℃で炭酸カリウム（１．７７ｇ、１２．７８ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（１５ｍｌ）の溶液へ３時間かけて添加した。該反応物をさらに１５分間ねかしておいた後、冷却した。該反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を１０％（ｍ／ｖ）ＬｉＣｌ水溶液（３×２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および蒸発させて、残渣を得、該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）処理して、４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルベンズアルデヒド（０２１ＧＬＭ−０５３＿１（２）、１．００ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、６３％）を黄色の油として得た。この油を先行実験の油と組み合わせ、パスツールピペットカラムを通過させて１０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサンで溶出して、油を得、該油を直立位で凝固させた（１．３１５ｇ、７．０６ｍｍｏｌ、２つの反応にわたって６７％）。プロトンＮＭＲは、提案した構造と一致していた。
【０４７７】
最終的に、試行２における条件を用いた実験を反復して、所望の生成物をさらに１．４ｇ単離した。
【０４７８】
（工程３：（２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−１，３−ジチアン−２−イル）（３−フルオロフェニル）メタノールの合成）
【化９１】
2019056012.tif 000103
２−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジチアン（４．００ｇ、１８．６６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（９３．５ｍｌ）中に溶解し、−１０℃まで冷却した。ｎＢｕＬｉ（１．６Ｍ、１４．００ｍｌ、２２．４０ｍｍｏｌ）を窒素下で滴下して添加し、該混合物を−１０℃で３０分撹拌して、暗赤色の溶液を得た。ＴＨＦ（９３．５ｍｌ）中の４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルベンズアルデヒド（３．４７ｇ、１８．６６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、該混合物を−１０℃にし、１５分間撹拌した後、大気温まで１時間かけて加温し、飽和塩化アンモニウム溶液（７．５ｍｌ）で急冷した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈した。有機相を水（２×２０ｍｌ）、鹹水（１×２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）（２−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジチアン−２−イル）メタノール（６．００ｇ、１４．９６ｍｍｏｌ、８０％）を油として得た。
【０４７９】
（工程４：２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタノンの合成）
【化９２】
2019056012.tif 000104
（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）（２−（３−ジフルオロフェニル）−１，３−ジチアン−２−イル）メタノール（３．０７ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍｌ）および水（２．５ｍｌ）中に溶解した。アセトニトリル（１０ｍｌ）中のビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼン（３．９４ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌した溶液へ大気温で緩徐に添加した。２０分後、ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）分析は、反応の完了を示した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）を添加し、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）および鹹水（５０ｍｌ）ですすいだ。有機画分を乾燥させ、溶媒を真空除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって２回精製して、２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタノン（０．８５３ｇ、２．６０ｍｍｏｌ、３５％）を淡黄色の油として得た。プロトンＮＭＲは、提案した構造と一致していた。
【０４８０】
（工程５：１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）エタン−１，２−イオンの合成）
【化９３】
2019056012.tif 000105
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−メトキシ−３−フルオロフェニル）エタン−１，２−ジオンを、１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタノン（０．５００ｇ、１．６１２ｍｍｏｌ）を用いた代表的な手順に従って合成し、１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）エタン−１，２−ジオン（０．３８８１ｇ、７８％）を黄色の固体として得た。ＮＭＲは、提案した構造と一致していた。
【０４８１】
（工程６：２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの合成）
【化９４】
2019056012.tif 000106
【０４８２】
水（４．６ｍｌ）中の炭酸カリウム（０．５１６ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）エタン−１，２−ジオン（０．３７５ｇ、１．２１７ｍｍｏｌ）、１−メチルグアニジンヒドロクロリド（０．５３３ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１９ｍｌ）、およびエチルアルコール（２５ｍｌ）からなる混合物中へと添加した。該反応混合物を８５℃で４時間撹拌した。該揮発性物質を真空除去し、残渣をクロロホルム（１００ｍｌ）中に取り、水（２×２５ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。蒸発およびフラッシュクロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃまで）による精製に次ぐＣＨＣｌ３／ヘキサンからの再結晶で、２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−４−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（２１６ｍｇ、４７％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７〜７．１３（ｍ，５Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｔ，Ｊ＝７４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７８．８７，１６３．９０，１６１．４６，１５５．７０，１４９．２１，１４３.３６，１３８．０１，１３０．０４，１３０．０２〜１２９．７９（ｍ），１２５．７３，１２２．７０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），１１８．７５，１１６．１７，１１４．４５（ｄｄ，Ｊ＝３８．７，２２．０Ｈｚ），１１３．６０，７５．０７，２５．８７，１６．３５。（注：フッ素原子の存在により、解像度の乏しい三重項および二重項を生じるＪ２Ｃ−Ｆ−Ｊ４Ｃ−Ｆカップリングは特記される）、ＬＣ（２６０ｎｍ）Ｒｔ（分）＝３．９２３、ＬＣ純度＝９６％、ｍ／ｚ：実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４．２、期待値［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４．３（Ｃ１７Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ）.
【０４８３】
（実施例７）
（ＦＡＨ−１７  ＨＣｌ塩）
【化９５】
2019056012.tif 000107
２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−４−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（０．５０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（６６ｍｌ）中に溶解した後、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中の１Ｍ、２．２ｍｌ）を添加した。該混合物を室温で５分間撹拌し、溶媒を真空蒸発させて、２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−４−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンヒドロクロリド（０．５０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ、８７％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１１．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５３〜７．０６（ｍ，８Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１７６．６２，１７６．９９，１７２．５７，１６３．６３，１６１．２０，１５７．９５，１５０．０７，１５０．０４，１４０．３６，１４０．３０，１３４．４０，１２９．８６，１２６．６０，１２３．７０，１１９．５２，１１９．００，１１６．９６，１１６．４７，１１６．２６，１１４．６４，１１４．４１，７０．３０，２７．４３，１６．４０（注：フッ素原子の存在により、解像度の乏しい三重項および二重項を生じるＪ２Ｃ−Ｆ−Ｊ４Ｃ−Ｆカップリングは特記される、）、ＬＣ（２２０ｎｍ）：Ｒｔ＝３．８４分、純度９６．５％；ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ２について［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４．３を除き、３６４．１を得た。
【０４８４】
（実施例８）
（ＦＡＨ−２２の合成）
（２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１，３−ジアチンの合成）
【化９６】
2019056012.tif 000108
ＢＦ３．ＯＥｔ２（２．６１ｍｌ、２１．１６ｍｍｏｌ）を０℃のＤＣＭ（１２２ｍｌ）中の１，３−プロパンジチオール（２．４８ｍｌ、２４．４７ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−５−メチルベンズアルデヒド（３．３８ｇ、２４．４７ｍｍｏｌ）の溶液へ滴下して添加した。該反応物を大気温で１時間撹拌したところで、ＴＬＣ（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、反応の完了を示した。該反応混合物を次にＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、セライトで濾過し（かつ該セライトパッドを追加的なＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で洗浄し）、該濾液を鹹水（１００ｍｌ）で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３（３×１００ｍｌ）、１０％ＫＯＨ溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）および鹹水（１００ｍｌ）で洗浄し、最終的には硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機抽出物を濾過および蒸発させて、２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１，３−ジチアン（４．６９ｇ、７７％）を明桃色の固体として得た。該生成物を次の工程においてさらなる精製なしで使用した。ＮＭＲは、提案した構造と一致していた。
【０４８５】
（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルベンズアルデヒドの合成）
【化９７】
2019056012.tif 000109
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中のクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（２．６０ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（１．１６ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）の溶液を９５℃の炭酸カリウム（１．７７ｇ、１２．７８ｍｍｏｌ）を含油するＤＭＦ（１５ｍｌ）の溶液へ３時間かけて添加した。該反応物をさらに１５分間寝かせておいた後、冷却した。該反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を１０％（ｍ／ｖ）ＬｉＣｌ水溶液（３×２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および蒸発させて、残渣を得、該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）処理して、４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルベンズアルデヒド（０２１ＧＬＭ−０５３＿１（２）、１．００ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、６３％）を黄色の油として得た。この油を先行実験の油と組み合わせて、パスツールピペットカラムに通し、１０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサンで溶出して、油を得、該油を直立位で凝固させた（１．３１５ｇ、７．０６ｍｍｏｌ、２回の反応を通じて６７％）。プロトンＮＭＲは、提案した構造と一致していた。１．４ｇの所望の生成物を単離した。
【０４８６】
（（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）（２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１，３−ジチアン−２−イル）メタノールの合成）
【化９８】
2019056012.tif 000110
（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）（２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１，３−ジチアン−２−イル）メタノールを、２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１，３−ジチアン（０．９３２ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）および４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルベンズアルデヒド（０．７６０ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を用いる代表的な手順に従って調製して、（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）（２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１，３−ジチアン−２−イル）メタノール（０．４１３ｇ、２４％）を黄色の油として得た。ＮＭＲは、提案した構造と一致していた。
【０４８７】
２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−１−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−ヒドロキシエタノンの合成
【化９９】
2019056012.tif 000111
２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−１−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−ヒドロキシエタノンを、（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）（２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１，３−ジチアン−２−イル）メタノール（０．４００ｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）を用いる代表的な手順に従って合成し、２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−１−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−ヒドロキシエタノン（１６２ｍｇ、４７％）を黄色の固体として得た。ＮＭＲは、提案した構造と一致していた。注：（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）（２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１，３−ジチアン−２−イル）メタノン（１０４ｍｇ、２２％）も回収した。
【０４８８】
（１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）エタン−１，２−ジオンの合成）
【化１００】
2019056012.tif 000112
１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）エタン−１，２−ジオンを、２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−１−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−ヒドロキシエタノン（０．１５０ｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）を用いる代表的な手順に従って合成し、１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）エタン−１，２−ジオン（０．１１３４ｇ、７４％）を黄色の固体として得た。ＮＭＲは、提案した構造と一致していた。
【０４８９】
（２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−４−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの合成）
【化１０１】
2019056012.tif 000113
水（２．３ｍｌ）中の炭酸カリウム（０．１４９ｇ、１．４０７ｍｍｏｌ）を１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）エタン−１，２−ジオン１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）エタン−１，２−ジオン（０．１１３４ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）、１−メチルグアニジンヒドロクロリド（０．１５４ｇ、１．４０７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５．４６ｍｌ）、およびエチルアルコール（７．１０ｍｌ）からなる混合物中へ添加した。該反応混合物を８５℃で１．５時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、残渣をクロロホルム（５０ｍｌ）に取り、水（２×１５ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。蒸発およびフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中の１％メタノール）による５回の精製で、２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−４−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（８５ｍｇ、７５％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８〜７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｔ，Ｊ＝７４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７８．５２，１６３．８８，１６１．４４，１５５．７５，１４９．２２（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），１４１．８８（ｄｄ，Ｊ＝２８８．６，７．８Ｈｚ），１３８．０２，１３０．０５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），１２５．７５，１２３．３０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），１１８．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１１６．２１，１１５．３２（ｄ，Ｊ＝２１．０Ｈｚ），１１３．６３，１１１．３３（ｄ，Ｊ＝２３．３Ｈｚ），７４．７２，２５．８３，２１．４６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１６．３３。（注：フッ素原子の存在により、解像度の乏しい三重項および二重項を生じるＪ２Ｃ−Ｆ−Ｊ４Ｃ−Ｆカップリングは特記される。）、ＬＣ（２２０ｎｍ）Ｒｔ（分）＝４．００７、ＬＣ純度＝９８％、ｍ／ｚ：実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７８．２、期待値［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７８．４（Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ２）。
【０４９０】
（実施例９）
（ＦＡＨ−２３の合成：２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン）
（工程１：２−（３−クロロフェニル）−１，３−ジチアンの合成）
【化１０２】
2019056012.tif 000114
ＢＦ３．ＯＥｔ２（２．２８ｍｌ、１８．４６ｍｍｏｌ）を０℃のＤＣＭ（１０７ｍｌ）中の１，３−プロパンジチオール（２．１６ｍｌ、２１．３４ｍｍｏｌ）および３−クロロベンズアルデヒド（３．００ｇ、２１．３４ｍｍｏｌ）の溶液へ滴下して添加した。該反応物を大気温で１時間撹拌したところで、ＴＬＣ（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は反応の完了を示した。該反応混合物を次にＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、セライトで濾過し（かつ該セライトパッドを追加的なＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で洗浄し）、鹹水（１００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３×１００ｍｌ）、１０％ＫＯＨ溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）および鹹水（１００ｍｌ）で洗浄し、最終的には硫酸ナトリウム上で乾燥させた。該有機抽出物を濾過および蒸発させて、２−（３−クロロフェニル）−１，３−ジチアン（４．６２ｇ、９２％）を無色の固体として得た。該生成物は、さらなる精製なしで次の工程において使用した。
【０４９１】
（工程２：４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルベンズアルデヒドの合成）
【化１０３】
2019056012.tif 000115
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中のクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（２．６０ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（１．１６ｇ、８．５２ｍｍｏｌ））の溶液を、９５℃の炭酸カリウム（１．７７ｇ、１２．７８ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（１５ｍｌ）の溶液へ３時間かけて添加した。該反応物をさらに１５分間寝かせておいた後、冷却した。該反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。該有機抽出物を１０％（ｍ／ｖ）ＬｉＣｌ水溶液（３×２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および蒸発させ、残渣を得、該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）処理して、４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルベンズアルデヒド（０２１ＧＬＭ−０５３＿１（２）、１．００ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、６３％）を黄色の油として得た。この油を先行実験の油と組み合わせ、パスツールピペットカラムに通して１０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサンで溶出して、油を得、該油を直立位で凝固させた（１．３１５ｇ、７．０６ｍｍｏｌ、２回の反応を通じて６７％）。プロトンＮＭＲは、提案した構造と一致していた。１．４ｇの所望の生成物を単離した。
【０４９２】
（工程３：（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）（２−（３−クロロフェニル）−１，３−ジチアン−２−イル）メタノールの合成）
【化１０４】
2019056012.tif 000116
２−（３−クロロフェニル）−１，３−ジチアン（０．９２ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解し、−２９℃まで冷却した。ｎＢｕＬｉ（１．６Ｍ、２．９９ｍｌ、４．７８ｍｍｏｌ）を窒素下で滴下して添加し、該混合物を−２９℃で３０分間撹拌して、暗赤色の溶液を得た。ＴＨＦ（１９．８ｍｌ）中の４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルベンズアルデヒド（０．７４ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、該混合物を−２９℃にし、１５分間撹拌した後、大気温まで１時間かけて加温し、飽和塩化アンモニウム溶液（７．５ｍｌ）で急冷した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈した。該有機相を水（２×２０ｍｌ）、鹹水（１×２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（２−（３−クロロフェニル）−１，３−ジチアン−２−イル）（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）メタノール（０．８１ｇ、１．９４ｍｍｏｌ、４９％）を油として得た。ＮＭＲは、提案した構造と一致していた。
【０４９３】
（工程４：２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタノンの合成）
【化１０５】
2019056012.tif 000117
（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）（２−（３−クロロフェニル）−１，３−ジチアン−２−イル）メタノール（３．０７ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍｌ）および水（２．５ｍｌ）中に溶解した。アセトニトリル（１０ｍｌ）中のビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼン（３．９４ｇ、９．１７ｍｍｏｌを、激しく撹拌した溶液へ大気温で緩徐に添加した。２０分後、ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）分析は、反応の完了を示した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）を添加し、該混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）および鹹水（５０ｍｌ）ですすいだ。該有機画分を乾燥させ、該溶媒を真空除去した。該粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって２回精製して、２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタノン（０．８０３ｇ、２．４ｍｍｏｌ、３２％）を淡黄色の油として得た。プロトンＮＭＲは、提案した構造と一致していた。
【０４９４】
（工程５：１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−２−（３−クロロフェニル）エタン−１，２−ジオンの合成）
【化１０６】
2019056012.tif 000118
（２−（３−クロロフェニル）−１，３−ジチアン−２−イル）（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）メタノール（０．８０ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２４．２９ｍｌ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（５．１４ｍｌ、５３．７ｍｍｏｌ）中に窒素雰囲気下で溶解した。デス・マーチンペリオジナン（２．０４ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物を室温で一晩撹拌した。チオ硫酸ナトリウム（５ｍｌ、１Ｍ）を添加し、層を分離した。有機相を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、該溶媒を蒸発させた。２５％酢酸エチルヘキサン中の調製用プレート上での精製で、１−（３−クロロフェニル）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）エタン−１，２−ジオン（０．４１ｇ、１．２７ｍｍｏｌ、６６％）を黄色の固体として得、次の工程へと直接使用した。
【０４９５】
（工程６：２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの合成）
【化１０７】
2019056012.tif 000119
水（７．８５ｍｌ）中の炭酸カリウム（０．５２２ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を、１−（３−クロロフェニル）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）エタン−１，２−ジオン（０．４０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、１−メチルグアニジンヒドロクロリド（０．５４ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１９．１３ｍｌ）、およびエチルアルコール（２４．８７ｍｌ）からなる混合物中へと添加した。該反応混合物を８５℃で１．５時間撹拌した。該揮発性物質を真空除去し、該残渣をクロロホルム（５０ｍｌ）中に取り、水（２×１５ｍｌ）で洗浄した。該有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。ＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ中の１％ＭｅＯＨ）およびカラムクロマトグラフィー（５０〜９０％酢酸エチル：ヘキサン）における蒸発および３回の精製で、２−アミノ−４−（３−クロロフェニル）−４−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（０．２０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、４３％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３０〜７．２０（ｍ，５Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７４．１Ｈｚ），４．５０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１７８．４５，１５５．７４，１４９．２５，１４３．２２，１３７．９０，１３４．３２，１３０．０５，１２７．１２，１２５．７４，１２５．３６，１１８．７８，１１６．１７，１１３．６０  ７４．７３，２５．８９，１６．３５（注：フッ素原子の存在により、解像度の乏しい三重項および二重項を生じるＪ２Ｃ−Ｆ−Ｊ４Ｃ−Ｆカップリングは特記される。）、ＬＣ（２２０ｎｍ）：Ｒｔ＝３．９５分、純度９６．６％、ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０．８を除くＣ１８Ｈ１６ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２について３８０．１を得た。
【０４９６】
（実施例１０）
（化合物ＦＡＨ−２７の合成：２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン）
（工程１：２−（３−メチルフェニル）−１，３−ジチアンの合成）
【化１０８】
2019056012.tif 000120
ＢＦ３．ＯＥｔ２（２．６７ｍｌ、２１．６０ｍｍｏｌ）を０℃のＤＣＭ（１２５ｍｌ）中の１，３−プロパンジチオール（２．５３ｍｌ、２４．９７ｍｍｏｌ）および３−メチルベンズアルデヒド（３．００ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ）の溶液へ滴下して添加した。該反応物を大気温で１時間撹拌したところで、ＴＬＣ（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は反応の完了を示した。該反応混合物を次に、ＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、セライトで濾過し（かつ該セライトパッドを追加的なＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で洗浄し）、濾液を鹹水（１００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３×１００ｍｌ）、１０％ＫＯＨ溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）および鹹水（１００ｍｌ）で洗浄し、最終的には硫酸ナトリウム上で乾燥させた。該有機抽出物を濾過および蒸発させて、３−（ｍ−トリル）−１，３−ジチアン（４．６６ｇ、８５％）を明褐色の固体として得た。該生成物を次の工程においてさらなる精製なしで使用した。プロトンＮＭＲは、提案した構造と一致していた。
【０４９７】
（工程２：４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルベンズアルデヒドの合成）
【化１０９】
2019056012.tif 000121
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中のクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（２．６０ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（１．１６ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、９５℃の炭酸カリウム（１．７７ｇ、１２．７８ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液へ３時間かけて添加した。該反応物をさらに１５分間寝かせておいた後、冷却した。該反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。該有機抽出物を１０％（ｍ／ｖ）ＬｉＣｌ水溶液（３×２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および蒸発させて、残渣を得、該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）処理して、４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルベンズアルデヒド（０２１ＧＬＭ−０５３＿１（２）、１．００ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、６３％）を黄色の油として得た。この油を先行実験の油と組み合わせ、パスツールピペットカラムに通して１０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサンで溶出して、油を得、該油を直立位で凝固させた（１．３１５ｇ、７．０６ｍｍｏｌ、２回の反応を通じて６７％）。プロトンＮＭＲは、提案した構造と一致していた。１．４ｇの所望の生成物を単離した。
【０４９８】
（工程３：（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）（２−（３−メチルフェニル）−１，３−ジチアン−２−イル）メタノールの合成）
【化１１０】
2019056012.tif 000122
２−（ｍ−トリル）−１，３−ジチアン（２．００ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４７．５ｍｌ）中に溶解し、−２９℃まで冷却した。ｎＢｕＬｉ（１．６Ｍ、７．１３ｍｌ、１１．４１ｍｍｏｌ）を窒素下で滴下して添加し、該混合物を−１０℃で３０分間撹拌して、暗赤色の溶液を得た。ＴＨＦ（４７．５ｍｌ）中の４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルベンズアルデヒド（１．７７ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、該混合物を−２９℃にし、１５分間撹拌した後、大気温まで１時間かけて加温し、飽和塩化アンモニウム溶液（７．５ｍｌ）で急冷した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈した。有機相を水（２×２０ｍｌ）、鹹水（１×２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）によって精製して、（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）（２−（ｍ−トリル）−１，３−ジチアン−２−イル）メタノール（２．７３ｇ、６．８８ｍｍｏｌ、７２％）を油として得た。ＮＭＲは、提案した構造と一致していた。
【０４９９】
（工程４：２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−１−（３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシエタノンの合成）
【化１１１】
2019056012.tif 000123
（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）（２−（ｍ−トリル）−１，３−ジチアン−２−イル）メタノール（２．７０ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８６ｍｌ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（１８．２８ｍｌ、１９１ｍｍｏｌ）中に窒素雰囲気下で溶解した。デス・マーチンペリオジナン（７．２２ｇ、１７．０２ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物を室温で一晩撹拌した。チオ硫酸ナトリウム（５ｍｌ、１Ｍ）を添加し、層を分離した。該有機相を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、該溶媒を蒸発させた。５％酢酸エチルヘキサン中でのカラムクロマトグラフィーにおける精製で、１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−２−（ｍ−トリル）エタン−１，２−ジオン（１．４４ｇ、４．７５ｍｍｏｌ、７０％）を黄色の固体として得た。
【０５００】
（工程５：１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−２−（３−メチルフェニル）エタン−１，２−ジオンの合成）
【化１１２】
2019056012.tif 000124
（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）（２−（ｍ−トリル）−１，３−ジチアン−２−イル）メタノール（２．７０ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８６ｍｌ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（１８．２８ｍｌ、１９１ｍｍｏｌ）中に窒素雰囲気下で溶解した。デス・マーチンペリオジナン（７．２２ｇ、１７．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。チオ硫酸ナトリウム（５ｍｌ、１Ｍ）を添加し、層を分離した。該有機相を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、該溶媒を蒸発させた。５％酢酸エチル／ヘキサン中のカラムクロマトグラフィーにおける精製で、１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−２−（ｍ−トリル）エタン−１，２−ジオン（１．４４ｇ、４．７５ｍｍｏｌ、７０％）を黄色の固体として得、直接次の工程へと使用した。
【０５０１】
（工程６：２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの合成）
【化１１３】
2019056012.tif 000125
水（２７．２３ｍｌ）中の炭酸カリウム（１．８１ｇ、１７．０９ｍｍｏｌ）を、１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−２−（ｍ−トリル）エタン−１，２−ジオン（１．３０ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、１−メチルグアニジンヒドロクロリド（１．８７ｇ、１７．０９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（６６．３ｍｌ）、およびエチルアルコール（８６ｍｌ）からなる混合物中へと添加した。該反応混合物を８５℃で１．５時間撹拌した。該揮発性物質を真空除去し、該残渣をクロロホルム（５０ｍｌ）中に取り、水（２×１５ｍｌ）で洗浄した。該有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。蒸発ならびにＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ中の１％ＭｅＯＨ）による３回の、およびカラムクロマトグラフィー（５０〜９０％酢酸エチル：ヘキサン）による１回の精製で、２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−１−メチル−４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（０．３９ｇ、１．０７ｍｍｏｌ、２５％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２４〜７．１０（ｍ，５Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７４．１Ｈｚ），６．０５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１７８．５５，１５５．９７，１４９．１４，１４９．１２，１４９．０９，１４１．１６，１３８．１４，１３０．２０，１２８．３５，１２７．５６，１２５．９４，１２４．１６，１１８．８３，１１８．６１，１１６．２５，１１３．６７，７４．７４，２５．７０，２１．５２，１６．３２（注：フッ素原子の存在により、解像度の乏しい三重項および二重項を生じるＪ２Ｃ−Ｆ−Ｊ４Ｃ−Ｆカップリングは特記される。）、ＬＣ（２２０ｎｍ）：Ｒｔ＝３．８５分、純度９７．３％、ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０．４以外Ｃ１９Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ２について３６０．２を得た。
【０５０２】
（実施例１１）
（ＦＡＨ−２８の合成：２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン）
（工程１：２−（３−トリフルオロメチル）フェニル）−１，３−ジチアンの合成）
【化１１４】
2019056012.tif 000126
ＢＦ３．ＯＥｔ２（１．８４ｍｌ、１４．９０ｍｍｏｌ）を０℃のＤＣＭ（８６ｍｌ）中の１，３−プロパンジチオール（１．７４ｍｌ、１７．２３ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（３．００ｇ、１７．２３ｍｍｏｌ）の溶液へ滴下して添加した。該反応物を大気温で１時間撹拌したところで、ＴＬＣ（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は反応の完了を示した。該反応混合物を次に、ＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、セライトで濾過し（かつ該セライトパッドを追加的なＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で洗浄し）、濾液を鹹水（１００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３×１００ｍｌ）、１０％ＫＯＨ溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）および鹹水（１００ｍｌ）で洗浄し、最終的には硫酸ナトリウム上で乾燥させた。該有機抽出物を濾過および蒸発させて、２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３−ジチアン（４．６２ｇ、１７．３０ｍｍｏｌ、１００％）を無色の固体として得た。該生成物を次の工程においてさらなる精製なしで使用した。
【０５０３】
（工程２：４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルベンズアルデヒドの合成）
【化１１５】
2019056012.tif 000127
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中のクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（２．６０ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（１．１６ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、９５℃の炭酸カリウム（１．７７ｇ、１２．７８ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（１５ｍｌ）の溶液へ３時間かけて添加した。該反応物をさらに１５分間寝かせておいた後、冷却した。該反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。該有機抽出物を１０％（ｍ／ｖ）ＬｉＣｌ水溶液（３×２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および蒸発させて、残渣を得、該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）処理して４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルベンズアルデヒド（０２１ＧＬＭ−０５３＿１（２）、１．００ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、６３％）を黄色の油として得た。この油を先行実験の油と組み合わせて、パスツールピペットカラムに通し、１０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサンで溶出して、油を得、該油を直立位で凝固させた（１．３１５ｇ、７．０６ｍｍｏｌ、２回の反応を通じて６７％）。プロトンＮＭＲは、提案した構造と一致していた。１．４ｇの所望の生成物を単離した。
【０５０４】
（工程３：（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３−ジチアン−２−イル）メタノールの合成）
【化１１６】
2019056012.tif 000128
２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３−ジチアン（２．００ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）（０２１ＳＴＭ−０８０）を無水ＴＨＦ（３８ｍｌ）中に溶解し、−２９℃まで冷却した。ｎＢｕＬｉ（１．６Ｍ、５．６７ｍｌ、９．０８ｍｍｏｌ））を窒素下で滴下して添加し、該混合物を−２９℃で３０分間撹拌して、暗赤色の溶液を得た。ＴＨＦ（３８ｍｌ）中の４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルベンズアルデヒド（１．４１ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、該混合物を−２９℃にし、１５分間撹拌した後、大気温まで１時間かけて加温し、飽和塩化アンモニウム溶液（７．５ｍｌ）で急冷した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈した。有機相を水（２×２０ｍｌ）、鹹水（１×２０ｍｌ）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３−ジチアン−２−イル）メタノール（２．２９ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、６０％）を金色の油として得た。
【０５０５】
（工程４：２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエタノンの合成）
【化１１７】
2019056012.tif 000129
（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）（２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−ジチアン−２−イル）メタノール（３．０７ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍｌ）および水（２．５ｍｌ）中に溶解した。アセトニトリル（１０ｍｌ）中のビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼン（３．９４ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌した溶液へ大気温で緩徐に添加した。２０分後、ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）分析は反応の完了を示した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）を添加し、該混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）および鹹水（５０ｍｌ）ですすいだ。該有機画分を乾燥させ、該溶媒を真空除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって２回精製して、２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−（３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシエタノン（０．８０３ｇ、２．４ｍｍｏｌ、３２％）を淡黄色の油として得た。プロトンＮＭＲは、提案した構造と一致していた。
【０５０６】
（工程５：１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１，２−ジオンの合成）
【化１１８】
2019056012.tif 000130
（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３−ジチアン−２−イル）メタノール（２．２０ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６１．８ｍｌ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（１３．０８ｍｌ、１３７ｍｍｏｌ）中に窒素雰囲気下で溶解した。デス・マーチンペリオジナン（５．１８ｇ、１２．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。チオ硫酸ナトリウム（５ｍｌ、１Ｍ）を添加し、層を分離した。有機相を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、溶媒を蒸発させた。５％酢酸エチル／ヘキサン中のカラムクロマトグラフィーにおける精製で、１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１，２−ジオン（１．２０ｇ、３．３５ｍｍｏｌ、６９％）を黄色の固体として得、直接次の工程へと使用した。
【０５０７】
（工程６：２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの合成）
【化１１９】
2019056012.tif 000131
水（２０．４６ｍｌ）中の炭酸カリウム（１．３６ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ）を１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１，２−ジオン（１．１５ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、１−メチルグアニジンヒドロクロリド（１．４１ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４９．８ｍｌ）、およびエチルアルコール（６４．８ｍｌ）からなる混合物中へ添加した。該反応混合物を８５℃で１．５時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、残渣をクロロホルム（５０ｍｌ）中に取り、水（２×１５ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。蒸発ならびにＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ中の１％ＭｅＯＨ）による３回の、およびカラムクロマトグラフィー（５０〜９０％酢酸エチル：ヘキサン）による１回の精製で、２−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（０．１８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１４％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４５〜７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２８〜７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７４．１Ｈｚ），５．６４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１７８．７８，１５６．１８，１５６．０９，１５６．０７，１４９．２３，１４２．３９，１３８．１１，１３０．７１，１３０．１３，１２８．９９，１２５．７２，１２２．７２，１１８．７３，１１６．１５，１１３．５７，７５．０５，２５．８４，１６．３３（注：フッ素原子の存在により、解像度の乏しい三重項および二重項を生じるＪ２Ｃ−Ｆ−Ｊ４Ｃ−Ｆカップリングは特記される。）、ＬＣ（２２０ｎｍ）：Ｒｔ＝４．０４分、純度９６．６％、ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４．３を除くＣ１９Ｈ１６Ｆ５Ｎ３Ｏ２について４１４．１を得た。
【０５０８】
（実施例１２）
（ＳＰＲ分析）
カルボキシメチル化デキストラン（ＣＭ−５）チップの２つのフローセルＦＣ１およびＦＣ２全部の表面をビアコアＴ−１００（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いて３０μｌ／分の流量を１分間用いることと併行して、５０ｍＭ  ＮａＯＨ、１ｍＭ  ＨＣｌ、０．０５％Ｈ３ＰＯ４および２０ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ７．４、１２５ｍＭ塩化ナトリウムで連続的に洗浄した。ＦＣ２へ２０ｍＭリン酸、１２５ｍＭ塩化ナトリウムｐＨ７．４を用いてアミンカップリングを介して融合タンパク質を固定した。この融合タンパク質ＴＲＸ−ｅＡＰＰ５７７〜６２４は、チオレドキシン（ＴＲＸ）およびＡＰＰ外部ドメインの残基５７５〜６２４（２０−ｋＤａ）からなる融合体を含有している。該融合タンパク質は、Ｌｉｂｅｕら（ＪＡＤ  ２０１１）において説明される通り生成される。該タンパク質を２０ｍＭリン酸ｐＨ６．５、１２５ｍＭ塩化ナトリウム中で２ｍｇ／ｍｌへと濃縮した後、２０ｍＭ酢酸ナトリウムｐＨ５．０における５０μｇ／ｍｌの濃度へ溶解した。ＦＣ１は、緩衝液単独による擬似固定後の基準セルとして機能した。すべてのセルについて、流量は１０μｌ／分であった。チップを１Ｍエタノールアミン（ｐＨ８．５）でブロッキングした。最終的なＲＵ値を、ＴＲＸ−ｅＡＰＰ５７７〜６２４へのＢＡＣＥ阻害薬結合について、ＤＭＳＯ中の該阻害薬の濃度を５０μＭまで変化させて流すことによって測定した。化合物をＤＭＳＯ中の１０ｍＭ溶液から１％ＤＭＳＯ、２０ｍＭリン酸ナトリウムｐＨ７．４、１２５ｍＭ塩化ナトリウム、０．０５％トゥイーン中の５０μＭまで希釈した後、１０工程について１．５ずつ連続希釈した。結合トレースを各希釈について、６０秒間の結合相および２４０秒間の解離相を用いて記録した。各周期を２０℃で、２０μｌ／分の定常流量で実施した。該セルにわたる６０μｌ／分の緩衝液流量をさらに２４０秒間、再生相として適用して、該タンパク質からの該化合物の完全な解離を容易にした。ビアコアＴ１００評価ソフトウェアを用いて基準信号および緩衝液信号の減算によって、センソグラムを得た。該結合曲線をＰＲＩＳＭ（Ｇｒａｐｈｐａｄ社製）を用いてモデル化した。
【０５０９】
（実施例１３）
（ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞におけるＡβ４２測定についての実験方法）
（インビトロでのＡβ検査アッセイ）
ＳＨ−ＳＹ５Ｙ神経芽細胞腫細胞を９６穴プレート中に５０,０００個／ウェルで播種して２４時間置いた。次に、該細胞の培地を、所望の濃度のヒダントイン化合物（例えば、化合物３）を補充した新鮮培地と交換した。２４時間後、２０μｌの培地を、１μＭのＥＤＴＡを含有する２μｌの完全プロテアーゼ阻害薬へ添加し、以下のＥＬＩＳＡアッセイを用いた分析まで４℃で保管しておいた。
【０５１０】
（ＥＬＩＳＡアッセイ）
Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製のＥＬＩＳＡキットも使用して、Ａβ１−４２（ＫＨＢ３５４４）を二つ組で定量した。Ａβ１−４２高感度ＥＬＩＳＡについて、試料を１：２に希釈した（５０μｌのＣＳＦ＋５０μｌのキット提供の標準希釈緩衝液）アッセイを製造元の説明書に従って実施した。簡潔には、標準物質および試料を、ＨｕＡβのアミノ末端に特異的なモノクローナル捕捉抗体で事前に被覆しておいたプレートへ入れた。試料をＡβ種のカルボキシ末端に特異的なウサギ検出抗体（Ａｂ）と同時インキュベートして、室温で３時間４°で一晩（Ａβ１−４２）穏やかに揺らしながらアッセイした。洗浄後、結合したウサギＡｂを、セイヨウワサビペルオキシダーゼ標識した抗ウサギ二次Ａｂを用いて検出した。再度洗浄した後、結合したＨＲＰ抗ウサギＡｂを、基質溶液の添加によって比色測定で検出した（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  １９０、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）。１ｍＭの４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホニルフルオリドヒドロクロリド（ＡＥＢＳＦ）プロテアーゼ阻害薬（１０１５００、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ製）を標準物質および試料へ添加した。
【０５１１】
（実施例１４）
（脳取り込み検査（ＰＫ））
一般に、前記ヒダントインに関する中枢神経系曝露を次のとおり実施した。試験は、ヒダントイン分子１０ｍｇ／ｋｇの皮下（ｓｃ）投与後の該ヒダントインによる処置後のヘパリン処理済み血漿および脳の収集からなった。該化合物の血漿濃度および脳濃度を、Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（インターネットではｉｎａｌｙｔｉｃａｌ．ｎｅｔ）で実施する定量的ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法によって測定した。血漿試料を、内部標準物質を含有するアセトニトリル：メタノール（１：１）カクテルで沈殿させた。脳試料を酢酸エチル中で直接均質化し、または液体−液体法を用いた５Ｍグアニジン均質物から抽出した。結果として生じた上清は、蒸発して乾燥し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析に供した。各化合物について３個体のマウスを分析に使用した。脳：血漿比および脳濃度を次に算出した。
【０５１２】
（実施例１５）
（ＡＢＢＩの選択性：ＡＰＰ−ＢＡＣＥ対ＰＳＬＧ１−ＢＡＣＥまたはＮＲＧ１−ＢＡＣＥ開裂の阻害）
（Ｐ５−Ｐ５’アッセイ）
ＡＰＰ−ＢＡＣＥ１のＩＣ５０を測定するために、Ｓｉｇｍａ製ＢＡＣＥ１基質（７−メトキシクマリン−４−アセチル−［Ａｓｎ６７０，Ｌｕｅ６７１］−アミロイドｂ／Ａ４前駆体タンパク質７７０断片６６７〜６７６−（２，４ジニトロフェニル）Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇアミドトリフルオロ酢酸塩）を使用し、製造元のプロトコルに従った。簡潔には、０．０１単位のＢＡＣＥ１を室温で１時間、ＢＡＣＥ阻害薬とともにインキュベートした後、該基質を各ウェルへ添加し、蛍光度を即時および３０分ごとに２時間読み取った。活性を、特異的［ＢＡＣＥ阻害薬］での蛍光を［ＢＡＣＥ阻害薬］＝０μＭでの蛍光によって除することによって測定し、％活性をｌｏｇ［ＢＡＣＥ阻害薬］に対してプロットして、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５を用いてＡＰＰ−ＢＡＣＥ１を測定した（図６Ａ）。
【０５１３】
（ＰＳＧＬ１およびＮＲＧ１アッセイ）
簡潔には、ＰＳＧＬ−１−ＢＡＣＥ１のＩＣ５０ＩＣ５０を測定するために、ＨＥＫ２９３細胞を２４欠プレートに播種し、リポフェクタミン２０００を用いてＰＳＧＬ１／ｌａｃＺまたはＮＲＧ１／ｌａｃＺのいずれかのコンストラクトで一過性に同時トランスフェクトし、製造元のプロトコルに従った。該細胞へＤＮＡ−脂質複合体を添加した２時間後に、ＢＡＣＥ阻害薬を各ウェルへ添加した後、細胞を３７℃および５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。培地を回収し、ＮＲＧ１またはＰＳＧＬ１を測定し、細胞を溶解してｌａｃＺ濃度を測定した。Ｓｉｇｍａ製ＳＥＡＰキット標準プロトコルを培地に関して行い、ＰＳＧＬ１またはＮＲＧ１の濃度を検出した。プロメガ製キットの説明書に従って、ｌａｃＺ濃度を測定した。ＰＳＧＬ１／ｌａｃｚ対［ＢＡＣＥ阻害薬］の比をプロットして、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５を用いて各基質に関してＢＡＣＥ−ＩＣ５０を測定した（図６Ｂ）。ＡＢＢＩ  ＦＡＨ１７は、ＰＳＧＬ１よりもＡＰＰに対して２００倍超の選択性を示す。類似の検査では、ＦＡＨ１７は、ＮＲＧ１よりもＡＰＰに対して１０倍超ほど選択的であることを示す。
【０５１４】
本明細書に説明される実施例および実施形態は、説明目的のためにのみあるものであり、かつその点における種々の改変もしくは変更が、当業者に示唆されかつ、本出願の精神および権限ならびに添付の特許請求の範囲内に含まれるべきであることは理解される。本明細書に引用される刊行物、特許、および特許出願はすべて、それらが全体としてすべての目的のために引用により本明細書により組み込まれる。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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