(57)【要約】【課題】煩雑な化学的手法や取り扱いに注意を要する試薬類を必要とせず少ない工程数で簡便に有機ホウ素化合物を効率高く安価に合成できる技術を構築する。【解決手段】反応溶媒中で、有機塩化物とナトリウムを分散溶媒に分散させた分散体とを反応させて有機ナトリウム化合物を得る工程と、得られた有機ナトリウム化合物と、三塩化ホウ素等の三ハロゲン化ホウ素とを反応させて、有機ホウ素化合物を得る工程、とを有する、有機ホウ素化合物の合成方法。【選択図】図１
2019119693.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機ホウ素化合物の合成方法であって、
反応溶媒中で、一般式I（R1-X）
〔ここで、式中、R1は、ナトリウムと反応しない置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、脂環式複素環基、芳香族炭化水素基、又は、芳香族複素環基であり、Xはフッ素、又は、塩素である〕に示す有機ハロゲン化物とナトリウムを分散溶媒に分散させた分散体とを反応させて、
一般式II（R1-Na）
〔ここで、式中、R1は、一般式IのR1と同様である〕に示す有機ナトリウム化合物を得る工程と、
得られた前記有機ナトリウム化合物と三ハロゲン化ホウ素とを反応させて、
一般式III（NaB(R1)4）
〔ここで、式中、R1は、一般式IのR1と同様である〕に示す有機ホウ素化合物を得る工程、とを有する、有機ホウ素化合物の合成方法。
【請求項２】
前記ナトリウムを分散溶媒に分散させた分散体の前記有機ハロゲン化物に対するモル比は、2以上である請求項１に記載の有機ホウ素化合物の合成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機ホウ素化合物の合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
有機ホウ素化合物は、天然物全合成や、医農薬、及び、液晶や有機 EL等の電子材料、並びに、それらの中間体等の多種多様な機能性材料の有機合成反応等に使用されている。
【０００３】
例えば、テトラフェニルホウ酸ナトリウム等の多様なテトラアリールホウ酸ナトリウム類が、鈴木−宮浦クロスカップリングの際の基質となり有機基の供与体として機能する他、パラジウム触媒（Pd(PtBu3)2）下でアリール化開環に関与すること（例えば、非特許文献１）が報告される等、様々な有機合成反応に利用されている。また、テトラフェニルホウ酸ナトリウムは、カリウムやアンモニウム、ルビジウム、セシウム等の定量用試薬として利用されている等、多種多様な用途を有する。
【０００４】
従来において、テトラフェニルホウ酸ナトリウムは、有機ハロゲン化物（R-X）から対応するグリニャール試薬（R-MgX）を調製し、これをテトラフルオロホウ酸ナトリウム（NaBF4）と約48時間反応させ、飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加し、ジエチルエーテルで抽出することにより得ることができる（非特許文献１等を参照のこと）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Vasu, Dhananjayan他著、“Palladium-assisted "aromatic metamorphosis" of dibenzothiophenes into triphenylenes.”, 54(24), p7162-7166, 2015, Angewandte Chemie International Edition
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ここで、合成過程で使用するグリニャール試薬は、テトラヒドロフラン（以下「THF」と称する）やエーテル等の無水溶媒中で有機ハロゲン化物と金属マグネシウムを反応させることで得られるものである。しかしながら、グリニャール試薬を使用する従来の方法は反応時間が長く、コストを押し上げる要因となる。また、グリニャール試薬の合成の際の反応性は、一般的に、有機塩化物（R-Cl）に比べて、有機臭化物（R-Br）及び有機ヨウ化物（R-I）の方が高いこと等から、通常、有機臭化物又は有機ヨウ化物が汎用されてきたが、有機臭化物及び有機ヨウ化物は高価である。一方、有機塩化物は他の有機ハロゲン化物に比べて安価であるものの合成の際の反応性が低いことから、目的とするグリニャール試薬の収率が低下する傾向がある。特に、芳香族グリニャール試薬やアルケニルグリニャール試薬等の合成に際しては、目的のグリニャール試薬を収率よく合成することができず、また、収率は、芳香環上の置換基等の影響を受けることも知られている。また、芳香族グリニャール試薬等のホモカップリングしやすいグリニャール試薬の調製に際しては、収率低下の要因となるホモカップリングの誘発を抑制するため、厳密な温度制御等が必要となる、という問題もある。また、反応性等の観点からグリニャール試薬として汎用される有機マグネシウムブロミドは臭素含有化合物であるが、臭素は採掘される地域が限定されるうえ、毒性が高く、人体残留性等を有するため、使用が減少している。そのため、流通量が減少し、目的とする有機臭化物の入手が困難となる傾向にある、という問題点もある。そのため、有機ホウ素化合物の合成過程においてグリニャール試薬を使用する方法は、工業的及び経済的観点から市場の要求を十分満足し得るものではない。
【０００７】
そこで、煩雑な化学的手法を必要とせず少ない工程数で簡便かつ短時間に、入手容易な試薬類を使用して有機ホウ素化合物を効率高く安価に合成できる技術の構築が求められていた。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決すべく研究を重ねた結果、反応溶媒中で有機ハロゲン化物とナトリウムを分散溶媒に分散させた分散体を反応させて有機ナトリウム化合物を得、続いて、得られた有機ナトリウム化合物と三ハロゲン化ホウ素を反応させることにより、有機ホウ素化合物を効率よく合成できることを見出した。かかる合成方法は、取扱いが容易なナトリウムを分散溶媒に分散させた分散体を使用することから、温和な条件下で有機ホウ素化合物を合成することができる。また、煩雑な化学的手法をも必要とせず、入手容易な試薬類を使用して少ない工程数で有機ホウ素化合物を安価かつ収率高く合成することができる。本発明者らは、これらの知見に基づき本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は、有機ホウ素化合物の合成方法であって、
反応溶媒中で、一般式I（R1-X）
〔ここで、式中、R1は、ナトリウムと反応しない置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、脂環式複素環基、芳香族炭化水素基、又は、芳香族複素環基であり、Xは、ハロゲン原子である〕に示す有機ハロゲン化物とナトリウムを分散溶媒に分散させた分散体とを反応させて、
一般式II（R1-Na）
〔ここで、式中、R1は、一般式IのR1と同様である〕に示す有機ナトリウム化合物を得る工程と、
得られた前記有機ナトリウム化合物と三ハロゲン化ホウ素とを反応させて、
一般式III（NaB(R1)4）
〔ここで、式中、R1は、一般式IのR1と同様である〕に示す有機ホウ素化合物を得る工程、とを有する。
【００１０】
本構成によれば、有機ハロゲン化物から有機ナトリウム化合物を経て、有機ホウ素化合物を安定的かつ効率的に合成することができる有機ホウ素化合物の合成方法を提供することができる。本構成によれば、取り扱いが容易なナトリウムを分散溶媒に分散させた分散体を使用することにより、温和な条件下で、煩雑な化学的手法を必要とせず、少ない工程数で簡便かつ短時間に有機ホウ素化合物を安価に合成することができるので、経済的かつ工業的にも非常に有利である。特に、ナトリウム分散体を使用することから、従来技術のような飽和炭酸ナトリウム水溶液の添加が不要となる。また、温和な条件下で反応が進行するため、有機ハロゲン化物同士がカップリングするウルツ反応等の副反応を誘発することなく、効率的に有機ナトリウム化合物を得ることができ、ひいては、有機ホウ素化合物を高収率かつ高純度に合成することができる。また、ナトリウムは、地球上に極めて広く分布していることから、サステナビリティーにも優れた技術である。また、出発化合物として安価な有機塩化物を使用することにより経済的に有利となると共に、有機臭化物において問題とされる、原料である臭素の産地の偏在や入手の困難性等の問題もなく、工業化に際しての高負荷な廃棄処理施設の必要性等の問題もない。更に、本構成の有機ホウ素化合物の合成方法で合成された有機ホウ素化合物は、鈴木−宮浦カップリング等に好適に利用することができ、本構成で使用されるナトリウムを分散溶媒に分散させた分散体はかかる鈴木−宮浦カップリングの際の塩基としての機能をも有する。したがって、本構成の有機ホウ素化合物の合成方法は、医農薬及び電子材料等の機能性材料の合成等、様々な技術分野において利用することができる。
【００１１】
他の特徴構成は、前記ナトリウムを分散溶媒に分散させた分散体の前記有機ハロゲン化物に対するモル比は、2以上である、点にある。
【００１２】
本構成によれば、有機ハロゲン化物、及び、ナトリウムを分散溶媒に分散させた分散体の使用量の最適化を図ることにより、有機ホウ素化合物を更に高効率かつ高純度に合成することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】SDを用いて合成された有機ナトリウム化合物と三ハロゲン化ホウ素との反応による有機ホウ素化合物の合成の検討を行った実施例１の合成条件及び結果を要約する図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、本発明の実施形態に係る有機ホウ素化合物の合成方法について詳細に説明する。ただし、本発明は、後述する実施形態に限定されるものではない。
【００１５】
本実施形態に係る有機ホウ素化合物の合成方法は、反応溶媒中で、下記一般式Iに示す有機ハロゲン化物とナトリウムを分散溶媒に分散させた分散体とを反応させて、下記一般式IIに示す有機ナトリウム化合物を得る工程（工程１）と、得られた前記有機ナトリウム化合物と三ハロゲン化ホウ素とを反応させて、一般式III（NaB(R1)4）に示す有機ホウ素化合物を得る工程（工程２）、とを有するものである。
【００１６】
（工程１）
工程１は、反応溶媒中で、下記一般式Iに示す有機ハロゲン化物とナトリウムを分散溶媒に分散させた分散体とを反応させて、下記一般式IIに示す有機ナトリウム化合物を得る工程である。
【００１７】
本実施形態に係る有機ハロゲン化物は、共有結合したハロゲン原子を含む有機化合物であり、本実施形態に係る有機ホウ素化合物の合成方法おける出発化合物である。ここで、当該有機ハロゲン化物を示す一般式Iは、R1-Xであり、一般式I（R1-X）において、R1は、ナトリウムと反応しない置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、脂環式複素環基、芳香族炭化水素基、又は、芳香族複素環基である。ナトリウムと反応性を有する置換基を有すると、当該置換基とナトリウムを分散溶媒に分散させた分散体が反応し、副反応を誘発するため好ましくない。したがって、R1としてナトリウムと反応性を有する置換基を有する化合物を出発化合物とする場合には、当該置換基を適切な保護基等で保護することが必要となる。
【００１８】
脂肪族炭化水素基は、直鎖及び分枝の別を問わず、飽和及び不飽和の別も問わない。また、その鎖長についても特に制限はない。置換基を有する場合、当該置換基は、ナトリウムと反応しないものである限り特に制限はない。また、置換基の数及び導入位置についても特に制限はない。脂肪族炭化水素基としては、これらに限定するものではないが、好ましくは炭素原子数1〜20個、特に好ましくは炭素原子数3〜20個のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基が例示される。具体的には、アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、t-ペンチル基、s-ペンチル基、2-メチルブチル基、1-エチルプロピル基、2-エチルプロピル基、n-ヘキシル基、イソヘキシル基、ネオヘキシル基、t-ヘキシル基、2,2-ジメチルブチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、1-エチルブチル基、2-エチルブチル基、1-プロピルプロピル基、n-ヘプチル基、イソヘプチル基、s-ヘプチル基、t-ヘプチル基、2,2-ジメチルペンチル基、3,3-ジメチルペンチル基、1-メチルヘキシル基、2-メチルヘキシル基、3-メチルヘキシル基、4-メチルヘキシル基、1-エチルペンチル基、2-エチルペンチル基、3-エチルペンチル基、1-プロピルブチル基、2-プロピルブチル基、n-オクチル基、イソオクチル基、t-オクチル基、ネオオクチル基、2,2-ジメチルヘキシル基、3,3-ジメチルヘキシル基、4,4-ジメチルヘキシル基、1-メチルヘプチル基、2-メチルヘプチル基、3-メチルヘプチル基、4-メチルヘプチル基、5-メチルヘプチル基、1-エチルヘキシル基、2-エチルヘキシル基、3-エチルヘキシル基、4-エチルヘキシル基、1-プロピルペンチル基、2-プロピルペンチル基、3-プロピルペンチル基、n-ノニル基、イソノニル基、t-ノニル基、1-メチルオクチル基、2-メチルオクチル基、3-メチルオクチル基、4-メチルオクチル基、5-メチルオクチル基、6-メチルオクチル基、n-デシル基、イソデシル基、t-デシル基、1-メチルノニル基、2-メチルノニル基、3-メチルノニル基、4-メチルノニル基、5-メチルノニル基、6-メチルノニル基、7-メチルノニル基等が挙げられるが、これらに限定するものではない。アルケニル基としては、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基等が挙げられるが、これらに限定するものではない。アルキニル基としては、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘプチニル基、オクチニル基等が挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００１９】
脂肪族炭化水素基は、置換基を有していてもよい。置換基は、１個又は複数個を有していてよく、複数個の置換基を有する場合には、互いに同一又は異なっていてもよい。置換基としては、置換基を有してもよい脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、脂環式複素環基、芳香族炭化水素基、芳香族複素環基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、脂環式複素環オキシ基、芳香族複素環オキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基は、脂環式複素環チオ基、芳香族複素環チオ基、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、アリールアミノ基、アラルキルアミノ基、脂環式複素環アミノ基、芳香族複素環アミノ基、アシル基等が例示されるが、これらに限定するものではない。なお、脂肪族炭化水素基は上記で示されるものと同様なものを、脂環式炭化水素基、脂環式複素環基、芳香族炭化水素基、芳香族複素環基としては、下記で示されるものと同様なものが挙げられる。
【００２０】
アルコキシ基は、好ましくは炭素原子数1〜10個のアルコキシ基が例示され、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられるが、これらに限定するものではない。シクロアルコキシ基は、好ましくは炭素原子数3〜10個のシクロプロポキシ基が例示され、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基が挙げられる。アリールオキシ基は、好ましくは炭素原子数6〜20個のアリールオキシ基が例示され、具体的には、フェニルオキシ基、ナフチルオキシ基等が挙げられるが、これらに限定するものではない。アラルキルオキシ基は、好ましくは炭素原子数7〜11個のアラルキルオキシ基が例示され、具体的には、ベンジルオキシ基、及び、フェネチルオキシ基が挙げられる。脂環式複素環オキシ基、及び、芳香族複素環オキシ基は、複素環部として下記で示される脂環式複素環基及び芳香族複素環基が挙げられる。
【００２１】
アルキルチオ基は、好ましくは炭素原子数1〜20個のアルキルチオ基が例示され、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基等が挙げられるが、これらに限定するものではない。シクロアルキルチオ基は、炭素原子数３〜10個のシクロアルキルチオ基が例示され、具体的には、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基等が挙げられるが、これらに限定するものではない。アリールチオ基は、好ましくは炭素原子数6〜20個のアリールチオ基が例示され、具体的には、フェニルチオ基、ナフチルチオ基等が挙げられるが、これらに限定するものではない。アラルキルチオ基は、好ましくは炭素原子数7〜11個のアラルキルチオ基が例示され、具体的には、ベンジルチオ基、フェネチルチオ基等が挙げられるが、これらに限定するものではない。脂環式複素環チオ基、及び、芳香族複素環チオ基は、複素環部として下記で示される脂環式複素環基及び芳香族複素環基が挙げられる。
【００２２】
脂環式炭化水素基は、環構成原子間の結合は飽和及び不飽和の別は問わず、環員数についても特に制限はない。また、単環だけでなく、縮合環やスピロ環等の環集合を持つものも含まれる。脂環式炭化水素基としては、これらに制限するものではないが、好ましくは炭素原子数3〜10個、特に好ましくは3〜7個のシクロアルキル基、好ましくは炭素原子数4〜10個、特に好ましくは4〜7個のシクロアルケニル基等が例示される。具体的には、シクロアルキル基として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられるが、これらに限定するものではない。シクロアルケニル基としては、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基等が挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００２３】
脂環式炭化水素基は、置換基を有していてもよい。置換基は、1個又は複数個を有していてよく、複数個の置換基を有する場合には、互いに同一又は異なっていてもよい。また、置換基の位置についても特に制限はない。置換基は、脂肪族炭化水素基の置換基として例示したものと、同様のものが挙げられる。
【００２４】
脂環式複素環基は、環構成原子として1個又は複数個のヘテロ原子を有する非芳香族複素環基である。単環だけでなく、縮合環やスピロ環等の環集合を持つものも含まれる。環構成原子間の結合は飽和及び不飽和の別は問わず、環員数についても特に制限はない。ヘテロ原子は、環構成原子としてナトリウムと反応しないものである限り特に制限はない。ヘテロ原子の数は特に制限はなく、ヘテロ原子の位置についても制限はない。ヘテロ原子としては、好ましくは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子等が例示される。例えば、炭素原子数が、好ましくは2〜7個、特に好ましくは、2〜5個、ヘテロ原子数が、好ましくは1〜5個、特に好ましくは1〜3個である脂環式複素環基が挙げられる。なお、複数個のヘテロ原子を有する場合には、同一種類の原子であっても異なる種類の原子であってもよい。脂環式複素環基としては、単環の四員環式のアゼチジニル基、五員環式のピロリジニル基、六員環式のピペリジル基、ピペラジニル基等の含窒素脂環式複素環基、単環の三員環式のオキシラニル基、四員環式のオキセタニル基、五員環式のテトラヒドロフリル基、六員環式のテトラヒドロピラニル基等の含酸素脂環式複素環基、単環の五員環式のテトラヒドロチオフェニル基等の含硫黄脂環式複素環基、単環の六員環式のモルホリニル基等の含窒素酸素脂環式複素環基、単環の六員環式のチオモルホリニル基等の含窒素硫黄脂環式複素環基等が挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００２５】
脂環式複素環は、置換基を有していてもよい。置換基は、1個又は複数個を有していてよく、複数個の置換基を有する場合には、互いに同一又は異なっていてもよい。また、置換基の位置についても特に制限はない。置換基は、脂肪族炭化水素基の置換基として例示したものと、同様のものが挙げられる。
【００２６】
芳香族炭化水素基は、芳香環を有する限り特に制限はない。単環だけでなく、縮合環やスピロ環等の環集合を持つものも含まれる。環員数についても特に制限はない。例えば、炭素原子数が、好ましくは6〜22個、特に好ましくは、6〜14個である芳香族炭化水素基が挙げられる。芳香族炭化水素基としては、単環式の六員環フェニル基等、二環式のナフチル基、ペンタレニル基、インデニル基、アズレニル基等、三環式のビフェニレニル基、インダセニル基、アセナフチレニル基、フルオレニル基、フェナレニル基、フェナントリル基、アントリル基等、四環式のフルオランテニル、アセアントリレニル基、トリフェニレニル基、ピレニル基、ナフタセニル基等、五環式のペリレニル基、テトラフェニレニル等、六環式のペンタセニル基等、七環式のルビセニル基、コロネニル基、ヘプタセニル基等が挙げられるが、これらに限定するものではない。特に好ましくは、フェニル基である。
【００２７】
芳香族炭化水素基は、置換基を有していてもよい。置換基は、1個又は複数個を有していてよく、複数個の置換基を有する場合には、互いに同一又は異なっていてもよい。また、置換基の位置についても特に制限はない。置換基は、脂肪族炭化水素基の置換基として例示したものと、同様のものが挙げられる。特に好ましくは、ノルマルノニル基等のアルキル基である。
【００２８】
芳香族複素環基は、環構成原子として1個又は複数個のヘテロ原子を有する芳香族複素環基である。単環だけでなく、縮合環やスピロ環等の環集合を持つものも含まれる。環員数についても特に制限はない。ヘテロ原子は、環構成原子としてナトリウムと反応しないものである限り特に制限はない。ヘテロ原子の数は特に制限はなく、ヘテロ原子の位置についても制限はない。ヘテロ原子としては、好ましくは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子等が例示される。例えば、炭素原子数が、好ましくは1〜5個、特に好ましくは、3〜5個、ヘテロ原子数が、好ましくは１〜4個、特に好ましくは1〜3個である芳香族複素環基が挙げられる。なお、複数個のヘテロ原子を有する場合には、同一種類の原子であっても異なる種類の原子であってもよい。
【００２９】
例えば、単環式の芳香族複素環基としては、五員環式のピロリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、イミダゾリル基等、六員環式のピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基等の含窒素芳香族複素環基、五員環式のフリル基等の含酸素芳香族複素環基、五員環式のチエニル基等の含酸素芳香族複素環基、五員環式のオキサゾリル基、イソオキサゾリル基、フラザニル基等の含窒素酸素芳香族複素環基、五員環式のチアゾリル基、イソチアゾリル基等の含窒素硫黄芳香族複素環基等が挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００３０】
多環式の芳香族複素環基としては、二環式のインドリジニル基、イソインドリル基、インドリル基、インダゾリル基、プリニル基、イソキノリル基、キノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基等、三環式のカルバゾリル基、カルボリニル基、フェナトリジニル基、アクリジニル基、ペリミジニル基、フェナントロリニル基、フェナジニル基等の含窒素芳香族複素環基、二環式のベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾピラニル基等の含酸素芳香族複素環基、二環式のベンゾチエニル基等、三環式のチアントレニル基等の含硫黄芳香族複素環基、二環式のベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基等の含窒素酸素芳香族複素環基、二環式のベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、三環式のフェノチアジニル基等の含窒素硫黄芳香族複素環基、三環式のフェノキサチイニル基等の含酸素硫黄芳香族複素環基等が挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００３１】
芳香族複素環基は、置換基を有していてもよい。置換基は、1個又は複数個を有していてよく、複数個の置換基を有する場合には、互いに同一又は異なっていてもよい。また、置換基の位置についても特に制限はない。置換基は、脂肪族炭化水素基の置換基として例示したものと、同様のものが挙げられる。
【００３２】
Xは、ハロゲン原子であり、具体的には、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又は、フッ素原子であるが、好ましくは、塩素原子、又は、フッ素原子である。したがって、一般式Iに示す有機ハロゲン化物として、一般式Ia〔R1-Cl〕、又は、一般式Ib〔R1-F〕に示す有機ハロゲン化物を好ましく使用することができる。このように出発化合物として安価な有機塩化物を使用することにより経済的に更に有利となる。また、有機ハロゲン化物の一種である有機臭化物において問題となるような、原料である臭素の産地の偏在や入手の困難性等の問題もなく、工業化に際しての高負荷な廃棄処理施設の必要性等の問題もない。
【００３３】
出発化合物である有機ハロゲン化物は、市販されているものを使用してもよいし、当該技術分野で公知の方法により製造されたものを使用してよい。
【００３４】
ナトリウムを分散溶媒に分散させた分散体（以下、Sodium Dispersionの略号である「SD」と略する場合がある。）は、ナトリウムを微粒子として不溶性溶媒に分散させたもの、又は、ナトリウムを液体の状態で不溶性溶媒に分散させたものである。ナトリウムとしては、金属ナトリウムのほか、金属ナトリウムを含む合金などが挙げられる。微粒子の平均粒子径として、好ましくは、10μm未満であり、特に好ましくは、5μm未満のものを使用することができる。平均粒子径は、顕微鏡写真の画像解析によって得られた投影面積と同等の投影面積を有する球の径で表した。
【００３５】
分散溶媒としては、ナトリウムを微粒子として分散、又はナトリウムを液体の状態で不溶性溶媒に分散でき、かつ、出発化合物である有機ハロゲン化物とSDとの反応を阻害しない限り、当該技術分野で公知の溶媒を使用することができる。例えば、例えば、キシレン、トルエン等の芳香族系溶媒や、ノルマルデカン等のノルマルパラフィン系溶媒、テトラヒドロチオフェン等の複素環化合物溶媒、又はそれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００３６】
SDは、クロロベンゼンに対して2.1モル当量以上で反応溶媒中で反応させた場合に、添加したクロロベンゼンに対するフェニルナトリウムの収率が99.0％以上となる活性を有するものを使用することが好ましい。このような高活性なSDを使用することにより、更に効率的に有機ホウ素化合物を合成することができる。SDの活性を高く維持するためには、好ましくは、ガラスバイアル等のガスバリア性の高い容器に保管することが好ましい。しかしながら、ガスバリア性の低い容器に保管することを排除するものではなく、その場合には、SDの製造後、速やかに、例えば数週間内、好ましくは3週間内に使用する。
【００３７】
工程１の反応溶媒としては、出発化合物である有機ハロゲン化物とSDとの反応を阻害しない限り、当該技術分野で公知の溶媒を使用することができる。例えば、エーテル系溶媒、ノルマルパラフィン系やシクロパラフィン系等のパラフィン系溶媒、芳香族系溶媒、アミン系溶媒、複素環化合物溶媒を使用することができる。エーテル系溶媒としては、環状エーテル溶媒が好ましく、テトラヒドロフラン（以下、「THF」と略する場合がある）等を好ましく使用することができる。パラフィン系溶媒としては、シクロヘキサン、ノルマルヘキサン、及び、ノルマルデカン等が特に好ましい。芳香族系溶媒としては、キシレン、トルエン及びベンゼン等が好ましく利用することができる。アミン系溶媒としては、エチレンジアミン等を好ましく使用することができる。複素環化合物溶媒としては、テトラヒドロチオフェン等を利用することができる。また、これらは1種類のみを使用してもよいし、2種以上を併用し混合溶媒として使用することもできる。ここで、前述の分散溶媒と反応溶媒とは同一の種類のものを使用してもよいし、異なる種類のものを使用してもよい。
【００３８】
工程１の反応温度は、溶媒としてパラフィン系溶媒を使用する場合は特に限定されず、出発化合物である有機ハロゲン化物、SD及び反応溶媒の種類や量、並びに反応圧力等により適宜設定することができる。具体的には、反応温度は、反応溶媒の沸点を越えない温度に設定することが好ましい。加圧下では大気圧下での沸点よりも高くなるため反応温度を高い温度で設定することができる。反応は、室温で行うこともでき、好ましくは0〜100℃であり、特に好ましくは20〜80℃、更に好ましくは室温〜50℃である。特段の加熱や冷却等のための温度制御手段を設ける必要はないが、必要に応じて、温度制御手段を設けても良い。一方、パラフィン系以外の溶媒を使用する場合は、工程１の反応で生成するR1-Naの好適例であるフェニルナトリウム等と溶媒との反応を防止するため、低温、好ましくは0℃付近で行うとよい。ここで、有機ハロゲン化物と等モル当量のTHFを添加することで、ビフェニルの生成を効果的に抑制できると共に、良好な反応速度を維持することができる。したがって、反応溶媒の種類及び添加量を適切に制御することで、効率的に目的化合物を合成することができる。
【００３９】
工程１の反応時間についても、特に限定されず、出発化合物である有機ハロゲン化物、SD、及び反応溶媒の種類や量、並びに反応圧力や反応温度等に応じて適宜設定すればよい。通常は、15分間〜24時間、好ましくは20分間〜6時間で行われる。
【００４０】
工程１は、SD、及び、反応溶媒等の試薬類は大気下で安定して扱うことができることから、大気下の常圧条件下で行うことに適している。しかしながら、生成するR1-Naの好適例であるフェニルナトリウム等は高活性であり少しでも空気が混入すると水分によりプロトン化されることから、必要に応じて、アルゴンガスや窒素ガス等を充填した不活性ガス雰囲気下で行ってもよい。
【００４１】
工程１によって得られる有機ナトリウム化合物を示す一般式IIはR1-Naであり、出発化合物である一般式I（R1-X）に示す有機ハロゲン化物のハロゲン原子がナトリウムに置換されたものである。したがって、一般式II（R1-Na）において、R1は、上記した一般式IのR1と同様であり、Naは、ナトリウム原子である。得られた有機ナトリウム化合物は、カラムクロマトグラフィー、蒸留、再結晶等、当該技術分野で公知の精製手段により精製してもよい。また、未反応で残存した出発化合物である有機ハロゲン化物を回収し、再度、工程１の反応に供するように構成してもよい。また、生成時と同様にアルゴンガスや窒素ガスなどを充填した不活性ガス雰囲気下で行ってもよい。
【００４２】
（工程２）
工程２は、工程１によって得られた上記一般式IIに示す有機ナトリウム化合物と三ハロゲン化ホウ素を反応させて、最終目的化合物の下記一般式IIIに示す有機ホウ素化合物を得る工程である。
【００４３】
三ハロゲン化ホウ素は、三塩化ホウ素、三フッ化ホウ素、三臭化ホウ素、三ヨウ化ホウ素等を利用できるが、好ましくは三塩化ホウ素である。
【００４４】
三塩化ホウ素（BCl3）は、ホウ素原子に３原子の塩素原子が共有結合した化合物で、強いルイス酸性を示す化合物である。三塩化ホウ素は、沸点が約12℃であるため、常温では気体となる。したがって、三塩化ホウ素は、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、四塩化炭素、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ノルマルヘキサンやノルマルへプタン等のパラフィン系溶媒、キシレンやトルエン等の芳香族系溶媒等の適当な溶媒に溶解させたものを使用することができる。
【００４５】
三塩化ホウ素等の三ハロゲン化ホウ素は、市販されているものを使用してもよいし、当該技術分野で公知の方法により製造されたものを使用してよい。
【００４６】
工程２は、工程１によって得られた反応物に三塩化ホウ素等の三ハロゲン化ホウ素を添加することにより行ってもよいし、工程１によって得られた反応物を当該技術分野で公知の精製手段により精製した後、反応溶媒の存在下で三塩化ホウ素等の三ハロゲン化ホウ素を添加することによって行ってもよい。反応溶媒としては、工程１と同様のものを使用することができる。
【００４７】
工程２の反応温度は、反応溶媒としてパラフィン系溶媒を使用する場合は特に限定されず、有機ナトリウム化合物、SD及び反応溶媒の種類や量、並びに反応圧力等により適宜設定することができる。具体的には、反応温度は、反応溶媒の沸点を越えない温度に設定することが好ましい。加圧下では大気圧下での沸点よりも高くなるため反応温度を高い温度で設定することができる。反応は、室温で行うこともでき、好ましくは0〜100℃であり、特に好ましくは20〜80℃、更に好ましくは室温〜50℃である。特段の加熱や冷却等のための温度制御手段を設ける必要はないが、必要に応じて、温度制御手段を設けても良い。一方、パラフィン系以外の溶媒を使用する場合は、工程１の反応で生成するR1-Naの好適例であるフェニルナトリウム等と溶媒との反応を防止するため、低温、好ましくは0℃付近で行うとよい。
【００４８】
工程２の反応時間についても、特に限定されず、有機ナトリウム化合物、SD、三塩化ホウ素等の三ハロゲン化ホウ素、及び、反応溶媒の種類や量、並びに反応圧力や反応温度等に応じて適宜設定すればよい。通常は、5分〜2時間、好ましくは10分〜1時間で行われる。
【００４９】
また、工程２は、三ハロゲン化ホウ素の取り扱い等の観点からアルゴンガスや窒素ガス等を充填した不活性ガス雰囲気下で行うことが必要である。また、工程２は、耐腐食性が付与されたグラスライニング容器やマイクロリアクター等を利用した連続方式で行うことが好ましい。
【００５０】
工程２の反応によって、所望の最終目的化合物の一般式III（NaB(R1)4（Na+B-(R1)4））に示す有機ホウ素化合物を得ることができる。
【００５１】
一般式III（NaB(R1)4）に示す有機ホウ素化合物は、一般式II（R1-Na）に示す有機ナトリウム化合物のナトリウムに由来する４つの置換基R1がホウ素原子と共有結合すると共に、一般式II（R1-Na）に示す有機ナトリウム化合物に由来するナトリウムと塩を形成する。したがって、一般式IIIにおいて、R1は、上記した一般式I及び一般式IIのR1に対応し、NaはSDに由来する一般式IIのナトリウムに対応する。一般式IIIに示す有機ホウ素化合物としては、特に好ましくは、テトラアリールホウ酸ナトリウムを挙げることができる。
【００５２】
本実施形態に係る有機ホウ素化合物の合成方法における反応スキームを以下に要約する。
【００５３】
反応スキーム
R1-X＋SD→R1-Na（工程１）
4R1-Na＋BCl3→NaB(R1)4（Na+B-(R1)4）＋3NaCl（工程２）
【００５４】
本実施形態に係る有機ホウ素化合物の合成方法においてSD及び三塩化ホウ素の使用量は、出発化合物、及び反応溶媒の種類や量に応じて適宜設定することができる。好ましくは、有機ハロゲン化物：SDのモル比は、1：2以上となる量で反応させる。より好ましくは1：2以上3以下で反応させることが好ましい。また、三塩化ホウ素：R1-Naのモル比は、好ましくは1：4以上6以下となるように反応させる。より好ましくは1：4以上5以下で反応させることが好ましい。この量で反応させることにより、有機ホウ素化合物を高効率かつ高純度に合成することができる。ここで、SDの物質量は、SD中に含まれるアルカリ金属換算での物質量を意味する。
【００５５】
本実施形態に係る有機ホウ素化合物の合成方法において最終的に合成された有機ホウ素化合物は、再結晶等の当該技術分野で公知の精製手段により精製してもよい。また、未反応で残存した有機ハロゲン化物及び有機ナトリウム化合物等を回収し、再度、当該有機ホウ素化合物の合成のために利用するように構成してもよい。
【００５６】
本実施形態に係る有機ホウ素化合物の合成方法は、SDを利用することにより安定的かつ効率的に有機ホウ素化合物を合成することができる。取り扱いが容易なSDを使用することにより、温和な条件下で、煩雑な化学的手法を必要とせず、少ない工程数で簡便かつ短時間に有機ホウ素化合物を安価に合成することができるので、経済的かつ工業的にも非常に有利である。ナトリウムは、地球上に極めて広く分布していることから、サステナビリティーにも優れた技術である。一方、固体の金属ナトリウムを使用した場合には、反応温度が室温では効率が悪く、金属ナトリウムの融点（98℃）以上等の高温で反応を行うことが必要となる。このような高温で反応を行うことで、有機ハロゲン化物同士がカップリングするウルツ反応が誘発され、有機ナトリウム化合物を効率よく合成することができず、有機ホウ素化合物の収率が低下する。また、固体の金属ナトリウムを添加した場合、反応系中の固体の金属ナトリウム周辺で異常発熱を伴う激しい局所的反応が生じることが想定されことからも、ホモカップリング反応等の副反応が誘発される。これに対して、SDを使用することにより、温和な条件下で反応を進行させることができると共に、SDは流体として反応系中に均一に分散できることから、ウルツ反応等の副反応を誘発することなく、効率的に有機ナトリウム化合物を得ることができ、ひいては、有機ホウ素化合物を高収率かつ高純度に合成することができる。
【００５７】
本実施形態の有機ホウ素化合物の合成方法で合成された有機ホウ素化合物は、鈴木−宮浦カップリング等に好適に利用することができる。また、鈴木−宮浦カップリングは、塩基の存在下でパラジウム触媒と有機ホウ素化合物を反応させるものであり、反応に際しては塩基を別途添加することが必要となる。つまり、塩基を添加することで有機ホウ素化合物の炭素−ホウ素間の結合が活性され、このような活性化状態になってはじめてパラジウム触媒による反応が進行する。塩基に関して、本実施形態に係る有機ホウ素化合物の合成方法において添加されるSDは、水酸化ナトリウムとして鈴木−宮浦カップリングに際して必要とされる塩基としての役割を果たすことができ、塩基添加工程等を別途設ける必要がない点においても経済的かつ工業的に有利である。このように、本実施形態に係る有機ホウ素化合物の合成方法は、医農薬及び電子材料等の機能性材料の合成等、様々な技術分野において利用することができる。
【実施例】
【００５８】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。なお、以下の実施例におけるSDとしては、金属ナトリウムを微粒子としてノルマルパラフィン油に分散させた分散体を使用し、SDの物質量は、SDに含まれる金属ナトリウム換算での数値である。
【００５９】
（実施例１）SDを用いて合成された有機ナトリウム化合物と三ハロゲン化ホウ素との反応による有機ホウ素化合物の合成
本実施例では、図１に要約する合成条件により、SDを用いて合成された有機ナトリウム化合物と三塩化ホウ素化合物との反応による有機ホウ素化合物の合成について検討した。
【００６０】
（実験番号１）
2 mlのヘキサン中で、4.0モル当量のクロロベンゼン（2.0 mmol）と8.4モル当量のSDとを25℃で30分間反応させフェニルナトリウムを得た。続いて、生成したフェニルナトリウムに1.0モル当量の三塩化ホウ素のヘキサン溶液（1M in hexane = 0.5 mmol = 0.5 ml）を添加して-78℃で1時間反応させた後、25℃で1時間反応させ、テトラアリールホウ酸ナトリウムを得た。合成されたテトラアリールホウ酸ナトリウムの評価は、1H NMRでの測定により行った。収率は、反応系に添加した三塩化ホウ素から理論的に生成することができるテトラアリールホウ酸ナトリウムに対する、実際に取得できたテトラアリールホウ酸ナトリウムの割合を百分率で示すことで算出した。収率は22％であった。
【００６１】
（実験番号２）
2 mlのヘキサン中で、4.0モル当量のクロロベンゼン（2.0 mmol）と8.4モル当量のSDとを25℃で30分間反応させフェニルナトリウムを得た。続いて、-78℃まで冷却した後、生成したフェニルナトリウムに、1.0モル当量の三塩化ホウ素のヘキサン溶液（1M in hexane = 0.5 mmol = 0.5ml）、THF 1 mlの順に添加して3.5 mlのヘキサン/THF（= 2.5 ml / 1 ml）中で1時間反応させた後、25℃で1時間反応させ、テトラアリールホウ酸ナトリウムを得た。合成されたテトラアリールホウ酸ナトリウムの評価は、1H NMRでの測定により行った。収率は、上記実験番号１と同様にして算出した。収率は54％であった。
【００６２】
（実験番号３）
2.5 mlのヘキサン中で、5.0モル当量のクロロベンゼン（2.5 mmol）と10.5モル当量のSDとを25℃で30分間反応させフェニルナトリウムを得た。続いて、-78℃まで冷却した後、生成したフェニルナトリウムに、1.0モル当量の三塩化ホウ素のヘキサン溶液（1M in hexane = 0.5 mmol = 0.5 ml）、THF 1 mlの順に添加して4 mlのヘキサン/THF（= 3 ml / 1 ml）中で1時間反応させた後、25℃で1時間反応させ、テトラアリールホウ酸ナトリウムを得た。合成されたテトラアリールホウ酸ナトリウムの評価は、1H NMRでの測定により行った。収率は、上記実験番号１と同様にして算出した。収率は70％であった。
【００６３】
（実験番号４）
2.5 mlのヘキサン中で、5.0モル当量のクロロベンゼン（2.5 mmol）と10.5モル当量のSDとを25℃で30分間反応させフェニルナトリウムを得た。続いて、-78℃まで冷却した後、生成したフェニルナトリウムに、1.0モル当量の三塩化ホウ素のヘキサン溶液（1M in hexane = 0.5 mmol = 0.5 ml）、THF 1 mlの順に添加して4 mlのヘキサン/THF（= 3 ml / 1 ml）中で1時間反応させた後、25℃で3時間反応させ、テトラアリールホウ酸ナトリウムを得た。合成されたテトラアリールホウ酸ナトリウムの評価は、1H NMRでの測定により行った。収率は、上記実験番号１と同様にして算出した。収率は77％であった。
【００６４】
（実験番号５）
2.5 mlのヘキサン中で、5.0モル当量の4-クロロトルエン（2.5 mmol）と10.5モル当量のSDとを25℃で30分間反応させ4-メチルフェニルナトリウムを得た。続いて、-78℃まで冷却した後、生成した4-メチルフェニルナトリウムに、1.0モル当量の三塩化ホウ素のヘキサン溶液（1M in hexane = 0.5 mmol = 0.5 ml）、THF 1 mlの順に添加して4mlのヘキサン/THF（= 3 ml / 1 ml）中で1時間反応させた後、25℃で3時間反応させ、テトラアリールホウ酸ナトリウムを得た。合成されたテトラアリールホウ酸ナトリウムの評価は、1H NMRでの測定により行った。収率は、上記実験番号１と同様にして算出した。収率は80％であった。
【００６５】
上記実験番号１〜５の結果より、クロロベンゼンからフェニルナトリウムを経てテトラアリールホウ酸ナトリウムを得ることができ、合成条件の好適化により、特に高収率にテトラアリールホウ酸ナトリウムの合成を行うことが可能であることが理解できる。
【産業上の利用可能性】
【００６６】
本発明は、有機ホウ素化合物の合成方法、及び、かかる合成方法により合成される有機ホウ素化合物を利用する全ての技術分野、特には、鈴木−宮浦カップリング等のカップリング反応の中間体として好適に利用でき、医農薬や電子材料の製造分野において特に有用である。
【図１】
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