(57)【要約】【課題】ミノキシジルを含有する外用剤において、ミノキシジルの皮膚浸透性を高め、皮膚浸透の改善及び／又は皮膚浸透の促進等の皮膚浸透性促進効果を奏するミノキシジル含有外用剤を提供する。【解決手段】ミノキシジルと、ミノキシジルを溶解可能な溶媒と、前記溶媒に溶解可能なラウロマクロゴールと、を含有し、ミノキシジルとラウロマクロゴールとが前記溶媒に溶解されてなる、ミノキシジル含有外用剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも、
ミノキシジルと、
ミノキシジルを溶解可能な溶媒と、
前記溶媒に溶解可能なラウロマクロゴールと、を含有し、
ミノキシジルとラウロマクロゴールとが前記溶媒に溶解されてなる、
ことを特徴とする外用剤。
【請求項２】
前記溶媒は、低級アルコールを含有してなる、
ことを特徴とする請求項１に記載の外用剤。
【請求項３】
前記溶媒は、前記ラウロマクロゴールの含有において水を含有してなる、
ことを特徴とする請求項１に記載の外用剤。
【請求項４】
前記溶媒は、低級アルコールと水とを含有してなる、
ことを特徴とする請求項１に記載の外用剤。
【請求項５】
前記ミノキシジルと前記ラウロマクロゴールと前記溶媒に加えて、
さらに、グリセリンを含有してなり、
ミノキシジルとラウロマクロゴールとグリセリンと前記溶媒は、互いに溶解及び／又は分離なく混和されてなる溶解混和状態を有する、
ことを特徴とする請求項１乃至４のいずれかに記載の外用剤。
【請求項６】
ミノキシジルと、
ラウロマクロゴールと、
グリセリンと、
低級アルコールと、
水と、を含有し、
ミノキシジルとラウロマクロゴールとグリセリンと低級アルコールと水は、互いに溶解及び／又は分離なく混和されてなる溶解混和状態を有する、
ことを特徴とする請求項１に記載の外用剤。
【請求項７】
ミノキシジルの含有量は、組成物の全量に対して、０．２〜１０重量％である、
ことを特徴とする請求項１乃至６のいずれかに記載の外用剤。
【請求項８】
ラウロマクロゴールの含有量が、組成物の全量に対して、０．２〜１０重量％である、
ことを特徴とする請求項１乃至７のいずれかに記載の外用剤。
【請求項９】
さらに、グリセリンを含有し、
グリセリンの含有量が、組成物の全量に対して、２〜３０重量％である、
ことを特徴とする請求項１乃至８のいずれかに記載の外用液剤。
【請求項１０】
さらに、グリセリンを含有し、ラウロマクロゴールの含有量が、組成物の全量に対して、０．２〜１０重量％であり、
グリセリンの含有量が、組成物の全量に対して、２〜３０重量％である、
ことを特徴とする請求項１乃至８のいずれかに記載の外用剤。
【請求項１１】
前記溶媒は低級アルコールを含有し、
前記低級アルコールは、エタノールとプロピルアルコールのうちの少なくとも一つであ  る、
ことを特徴とする請求項１乃至１０のいずれかに記載の外用液剤。
【請求項１２】
前記ミノキシジルと前記ラウロマクロゴールと前記溶媒に加えて、
さらに、ベンジルアルコールを含有してなり、
ミノキシジルとラウロマクロゴールとベンジルアルコーと前記溶媒は、互いに溶解及び／又は分離なく混和されてなる溶解混和状態を有する、
ことを特徴とする請求項１乃至１１のいずれかに記載の外用剤。
【請求項１３】
さらに、ユーカリ油を含有してなる、
ことを特徴とする請求項１乃至１２のいずれかに記載の外用剤。
【請求項１４】
さらに、
ＰＨ調節剤、
変色防止剤、及び、
メントール、
からなる群から選ばれる少なくとも一つの添加助剤を含有してなる、
ことを特徴とする請求項１乃至１３のいずれかに記載の外用剤。
【請求項１５】
ミノキシジルが溶解されているとともに分離なく均一に混和された澄明な液状態を有し、
ミノキシジルの皮膚浸透性を促進し、
皮膚に塗布した場合に、ミノキシジルの皮膚浸透性を促進し、
皮膚に塗布した場合におけるベタツキ不快感が抑制されてなる、
ことを特徴とする請求項１乃至１４のいずれかに記載の外用剤。
【請求項１６】
ミノキシジルとラウロマクロゴールとグリセリンと溶媒と添加助剤とを含有する外用剤の製造方法であって、
前記溶媒はエタノールと水とのうちの少なくとも一つの溶媒を含有し、
前記添加助剤は、ベンジルアルコール、ＰＨ調節剤、変色防止剤、メントール、及び、ユーカリ油からなる群から選ばれる少なくとも一つの添加助剤であり、
（ａ）ミノキシジルとラウロマクロゴールとグリセリンと溶媒とが互いに溶解及び／又は      分離なく混和されてなる溶解混和状態を有する第一混合溶液を調製する工程、及び      、
（ｂ）前記第一混合溶液と、添加助剤とを混合して、互いに溶解及び／又は分離なく混和      されてなる溶解混和状態を有する外用剤を調製する工程、
を備えることを特徴とする外用剤の製造方法。
【請求項１７】
前記（ａ）工程は、
（ａ−１）ミノキシジルとラウロマクロゴールとがエタノールに溶解されてなるミノキシ          ジル・ラウロマクロゴール・エタノール・混合溶液を調製する工程、及び、
（ａ−２）前記ミノキシジル・ラウロマクロゴール・エタノール・混合溶液と、グリセリ          ンと、水とが混合されてなる前記第一混合溶液を調製する工程、
を備えることを特徴とする請求項１６に記載の外用剤の製造方法。
【請求項１８】
前記（ａ）工程は、
（ａ−１）ミノキシジルとラウロマクロゴールとが、エタノールとグリセリンとの混合溶          媒に溶解されてなるミノキシジル・ラウロマクロゴール・エタノール・グリセ          リン・混合溶液を調製する工程、及び、
（ａ−２）前記ミノキシジル・ラウロマクロゴール・エタノール・グリセリン・混合溶液          と、水とを混合して、前記第一混合溶液を調製する工程、
を備えることを特徴とする請求項１６に記載の外用剤の製造方法。
【請求項１９】
前記（ａ）工程は、
（ａ−１）ミノキシジルとラウロマクロゴールとが、エタノールと水との混合溶媒に溶解          されてなるミノキシジル・ラウロマクロゴール・エタノール・水・混合溶液を          調製する工程、及び、
（ａ−２）前記ミノキシジル・ラウロマクロゴール・エタノール・水・混合溶液と、グリ          セリンとを混合して、前記第一混合溶液を調製する工程、
を備えることを特徴とする請求項１６に記載の外用剤の製造方法。
【請求項２０】
前記（ａ）工程は、
（ａ−１）ミノキシジルとラウロマクロゴールとが、水とグリセリンとの混合溶媒に溶解          されてなるミノキシジル・ラウロマクロゴール・水・グリセリン・混合溶液を          調製する工程、及び、
（ａ−２）前記ミノキシジル・ラウロマクロゴール・水・グリセリン・混合溶液と、エタ          ノールとを混合して、前記第一混合溶液を調製する工程、
を備えることを特徴とする請求項１６に記載の外用剤の製造方法。
【請求項２１】
前記（ａ）工程は、
ミノキシジルが前記混合溶媒に溶解されてなるミノキシジル混合溶液を調製する工程、及び、
前記ミノキシジル混合溶液とラウロマクロゴールとが混合されてなる前記第一混合溶液を調製する工程、
を備えることを特徴とする請求項１６乃至２０のいずれかに記載の外用剤の製造方法。
【請求項２２】
前記（ｂ）工程において、前記添加助剤は、エタノール又は水に溶解された形態で、混合されてなる、
ことを特徴とする請求項１６乃至２１のいずれかに記載の外用剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、ミノキシジルを含有する外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】  ミノキシジルは、化学名を６−（１−ピペリジニル）−２，４−ピリミジンジアミン−３−オキサイドと称し、外用により、発毛、育毛、又は、養毛など（以下、育毛等という）の効果が得られることが知られており、米国特許第４１３９６１９号等に育毛剤としての適応が開示されている。そして、近年では、育毛等を目的として、ミノキシジルを含有する外用剤が一般に広く使用され、ミノキシジルを含有する種々の外用組成物も提案されている。
ミノキシジル１％を含有する液剤は「壮年性脱毛症における発毛、育毛及び脱毛の進行予防の効能効果」で一般用医薬品として使用されており、また、ミノキシジル２％を含有する液剤が世界各国で一般用医薬品（ＯＴＣ）として承認されている。近年では、ミノキシジル５％を含有する液剤も育毛等の効能効果が更に高められたものとして主要国等で一般医薬品として承認され広く使用されている。【０００３】  一般に、ミノキシジルを含有する外用剤を頭皮に塗布することにより、育毛等に有効なミノキシジル等の成分が頭皮の真皮内に浸透して、真皮内の毛根を包み毛髪の成長をつかさどる毛包に直接に作用して、頭髪の育毛等を促進する作用を奏することが知られている。
育毛等の有効成分としてのミノキシジルを真皮内に浸透して頭髪の育毛等を促進するための方策として、様々な提案がなされている。【０００４】  特開昭６３−１５０２１１（特許文献１）には、ミノキシジルにプロピレングリコールとグリセリンとの双方の多価アルコールを添加した外用剤が開示され、ミノキシジルの経皮吸収率が高まり、ミノキシジルの配合量を少なくすることができることが開示されている。【０００５】  特開平１１−３４９４５１（特許文献２）には、揮発性溶媒（エチルアルコールまたはイソプロピルアルコール）５０〜９９Ｖ／Ｖ％、水、多価アルコール（ジエチレングリコール、プロピレングリコール、１、３−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、および分子量２００〜６００のポリエチレングリコールよりなる群から選ばれる１種以上）、ｐＨ調節剤、およびミノキシジルからなる育毛剤であって、これにより保管安定性を確保しつつ、頭皮への投与時におけるミノキシジルの毛乳頭への選択的吸収性に優れる育毛剤を提供できることが開示されている。【０００６】  特開２０１５−１０１５５７（特許文献３）には、ミノキシジル誘導体に、プラセンタエキス、酒粕エキス、イワベンケイ根エキスのうちの１以上の成分を加えてなる育毛剤であって、頭皮への浸透性を高め、経皮吸収の改善、促進が図られることが開示されている。
再表２０１４／００６９８３（特許文献４）には、ミノキシジル等の育毛成分とサリチル酸誘導体とメントール等の清涼剤とエタノールと精製水とを含有し、経皮吸収促進剤としてポリエチレングリコール、ジイソプロピルアジペート、レシチン、乳酸エステル類、モノカプリル酸の中鎖脂肪酸グリセリド類などを含有する育毛剤が開示されている。
特開２００２−３０８７４０（特許文献５）には、ミノキシジル含有組成物において、ジブチルヒドロキシトルエン及びブチルヒドロキシアニソールからなる群より選ばれる１種又は２種を配合し、かつｐＨを５．７〜６．４とする組成物の変色防止方法が開示されている。【０００７】  他方、育毛等の効果を奏する外用剤として、ユーカリ油を含有する種々の外用剤が提案されている。
特開２００５−２０６５３６（特許文献６）には、（Ａ）ユーカリエキス、（Ｂ）多価アルコール、（Ｃ）血行促進剤、（Ｄ）毛包賦活剤、（Ｅ）極性油剤を含有する育毛剤組成物が提案され、育毛効果が高く、頭皮に対する刺激が低く、かつ製剤の経時的安定性にも優れる育毛剤が開示されている。
また、特開２００６−１４３６４０（特許文献７）にはユーカリエキス０．０００１〜０．５重量％を含有する養毛・育毛量が提案され、特開２００８−２０８１１７（特許文献８）には、ユーカリエキス０．００００１〜１質量％を含有する育毛剤組成物が提案されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開昭６３−１５０２１１
【特許文献２】特開平１１−３４９４５１
【特許文献３】特開２０１５−１０１５５７
【特許文献４】再表２０１４／００６９８３
【特許文献５】特開２００２−３０８７４０
【特許文献６】特開２００５−２０６５３６
【特許文献７】特開２００６−１４３６４０
【特許文献８】特開２００８−２０８１１７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】  ミノキシジルを含有する外用剤において、上記従来技術のように、ミノキシジルの皮膚浸透性を向上させる種々の提案、が開示されているが、しかしながら、ミノキシジルの皮膚浸透性が充分であるとは言い難い。【００１０】  本発明は、ミノキシジルを含有する外用剤において、ミノキシジルの膜浸透性を高めて膜浸透の改善及び／又は促進等の皮膚浸透性促進効果を期待できる外用剤を提供する。
さらに、上記の皮膚浸透性促進効果を有するとともにとともに、人体皮膚に塗布した場合のベタツキ不快感を抑制する作用効果を奏する外用剤を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】  本発明の外用剤は、少なくとも、ミノキシジルと、ミノキシジルを溶解可能な溶媒と、前記溶媒に溶解可能なラウロマクロゴールと、を含有し、ミノキシジルとラウロマクロゴールとが前記溶媒に溶解されてなる、ことを特徴とする。【００１２】  本発明の外用剤において、望ましくは、前記溶媒は低級アルコールを含有してなる、ことを特徴とする。
本発明の外用剤において、前記溶媒は、前記ラウロマクロゴールの含有において水を含有してなる、ことを特徴とする。【００１３】  本発明の外用剤において、望ましくは、前記溶媒は、低級アルコールと水とを含有してなる、ことを特徴とする。【００１４】  本発明の外用剤において、望ましくは、前記ミノキシジルと前記ラウロマクロゴールと前記溶媒に加えて、さらに、グリセリンを含有してなり、ミノキシジルとラウロマクロゴールとグリセリンと前記溶媒は、互いに溶解及び／又は分離なく混和されてなる溶解混和状態を有する、ことを特徴とする。【００１５】  本発明の外用剤において、望ましくは、前記ミノキシジルと前記ラウロマクロゴールと前記溶媒に加えて、さらに、ベンジルアルコールを含有してなり、ミノキシジルとラウロマクロゴールとベンジルアルコーと前記溶媒は、互いに溶解及び／又は分離なく混和されてなる溶解混和状態を有する、ことを特徴とする。【００１６】  本発明の外用剤の製造方法は、ミノキシジルとラウロマクロゴールとグリセリンと溶媒と添加助剤とを含有する外用剤の製造方法であって、前記溶媒はエタノールと水とのうちの少なくとも一つの溶媒を含有し、前記添加助剤は、ベンジルアルコール、ＰＨ調節剤、変色防止剤、メントール、及び、ユーカリ油からなる群から選ばれる少なくとも一つの添加助剤であり、（ａ）ミノキシジルとラウロマクロゴールとグリセリンと溶媒とが互いに溶解及び／又は分離なく混和されてなる溶解混和状態を有する第一混合溶液を調製する工程、及び、（ｂ）前記第一混合溶液と、添加助剤とを混合して、互いに溶解及び／又は分離なく混和されてなる溶解混和状態を有する外用剤を調製する工程、を備えることを特徴とする。
【発明の効果】
【００１７】  本発明の外用剤において、ミノキシジルとラウロマクロゴールとが溶媒に溶解した外用剤において、［効果イ：ミノキシジルの皮膚浸透性促進効果：人体皮膚に類似の人工皮膚膜に塗布した場合に、ミノキシジルの人工皮膚膜透過性を高め、人工皮膚膜透過の改善及び／又は人工皮膚膜透過の促進等の人工皮膚膜透過性促進効果を奏するミノキシジル含有外用剤が得られる。すなわち、本発明の構成のミノキシジルを含有する外用剤を人体皮膚に塗布した場合に、ミノキシジルの皮膚浸透性を高め、皮膚浸透の改善及び／又は皮膚浸透促性の促進等のミノキシジルの皮膚浸透性促進効果］を期待できる外用剤が得られる。【００１８】  本発明の外用剤において、ミノキシジルとラウロマクロゴールとが溶媒に溶解した外用剤において、更にグリセリンを含有する外用剤は、互いに溶解及び／又は分離なく混和されてなる溶解混和状態を有し、上記の［効果イ：ミノキシジルの皮膚浸透性促進効果］を有するとともに、その［効果イ：ミノキシジルの皮膚浸透性促進効果］を更に著しく向上した［効果ロ：ミノキシジルの皮膚浸透性促進効果の増加効果：人体皮膚に類似の人工皮膚膜に塗布した場合に、ミノキシジルの人工皮膚膜透過性を更に高め、人工皮膚膜透過の改善及び／又は人工皮膚膜透過の促進等の人工皮膚膜透過性促進効果を更に向上する「ミノキシジルの皮膚浸透性促進効果の増加効果」］の効果が得られる。【００１９】  本発明の外用剤の製造方法により、ミノキシジルが溶解されているとともに、含有成分が互いに分離なく均一に混和された澄明な液状態を有する外用剤が得られ、その製造された外用剤は、上記［効果イ：ミノキシジルの皮膚浸透性促進効果］及び［効果ロ：ミノキシジルの皮膚浸透性促進効果の増加効果］の効果が得られる。
【発明を実施するための形態】
【００２０】  本発明は、種々の実験により、ミノキシジルを含有する外用剤において、特定の組成物を含有する外用剤が、ミノキシジルの皮膚浸透促進作用を有して効率よくミノキシジルの薬効効果を奏する外用剤を見出したものである。
【００２１】  本発明において、「溶媒」と「溶剤」という語句は、互いに同じ意味であって、「他の固体又は液状物を溶解する液体」を意味する。「液剤」は、「他の固体又は液状物が溶媒又は溶剤に溶解された状態の液状剤」を意味する。「溶解混和状態」は固体物質が溶媒に溶解した状態、及び／又は液状物質・粘性物質・ワックス状物質などが分離なく溶解し合って混和した状態」を意味する。また、「澄明」という語句は、「透明」と類似する液剤の状態を意味する。また、作用効果における「浸透促進」という語句は「透過促進」と類似の作用効果を意味する。
【００２２】  本発明の外用剤において、ミノキシジルの皮膚浸透性の評価は、第１７改正・日本薬局方解説書・Ｂ一般試験法・「皮膚に適用する製剤の放出試験法」の「縦型拡散セル法」に準じて、縦型フランツセル人工皮膚膜透過試験により、ミノキシジルの人工皮膚膜浸透量を測定した。
この測定した人工皮膚膜浸透量が人体皮膚浸透量と相関性があることを前提として、この人工皮膚膜透過試験により人体皮膚浸透性を評価した。
【００２３】  本発明の外用剤は、少なくとも、ミノキシジルと、ミノキシジルを溶解可能な溶媒と、前記溶媒に溶解可能なラウロマクロゴールと、を含有し、ミノキシジルとラウロマクロゴールとが前記溶媒に溶解されてなる、ことを特徴とする。
この構成により、［効果イ：ミノキシジルの皮膚浸透性促進効果：人体皮膚に類似の人工皮膚膜に塗布した場合に、ミノキシジルの人工皮膚膜透過性を高め、人工皮膚膜透過の改善及び／又は人工皮膚膜透過の促進等の人工皮膚膜透過性促進効果を奏するミノキシジル含有外用剤が得られる。すなわち、本発明の構成のミノキシジルを含有する外用剤を人体皮膚に塗布した場合に、ミノキシジルの皮膚浸透性を高め、皮膚浸透の改善及び／又は皮膚浸透の促進等のミノキシジルの皮膚浸透性促進効果］を期待できる外用剤が得られる。
【００２４】  前記溶媒しては、特に限定されないが、低級アルコールを含有してなる構成が実施可能である。低級アルコールとしては、特に限定されないが、例えば、エタノール、プロピルアルコール、又は、エタノールとプロピルアルコールとの混合アルコールが使用できる。これにより、前記［効果イ：ミノキシジルの皮膚浸透性促進効果］が良好に得られる。
【００２５】  前記溶媒しては、特に限定されないが、ラウロマクロゴールの含有において水を含有してなる構成が実施可能である。これにより、前記［効果イ：ミノキシジルの皮膚浸透性促進効果］が良好に得られる。
【００２６】  前記溶媒しては、特に限定されないが、低級アルコールと水とを含有してなる構成が実施可能である。これにより、前記［効果イ：ミノキシジルの皮膚浸透性促進効果］が良好に得られる。
【００２７】  本発明の外用剤において、「前記ミノキシジルと前記ラウロマクロゴールと前記溶媒に加えて、さらに、グリセリンを含有してなり、ミノキシジルとラウロマクロゴールとグリセリンと前記溶媒は、互いに溶解及び／又は分離なく混和されてなる溶解混和状態を有する、ことを特徴とする外用剤」が実施可能である。
この構成により、前述の［効果イ：ミノキシジルの皮膚浸透性促進効果］を更に著しく向上した［効果ロ：ミノキシジルの皮膚浸透性促進効果の増加効果：人体皮膚に類似の人工皮膚膜に塗布した場合に、ミノキシジルの人工皮膚膜透過性を更に高め、人工皮膚膜透過の改善及び／又は人工皮膚膜透過の促進等の人工皮膚膜透過性促進効果を更に向上する「ミノキシジルの皮膚浸透性促進効果の増加効果」］を期待できる外用剤が得られる。
すなわち、ラウロマクロに加えてグリセリンを含有するミノキシジル含有外用剤において、グリセリンはミノキシジルの皮膚浸透促進剤補助剤としての機能を奏する。
ラウロマクロゴーに加えてグリセリンを含有するミノキシジル含有外用剤は、グリセリンを含有しなくラウロマクロゴールのみを含有するミノキシジル含有外用剤よりも、更に優れたミノキシジルの人工膜透過を促進する効果を奏する。
【００２８】  また、グリセリンはミノキシジルを高濃度で溶解できる性質を有し、グリセリンが低級アルコールや水などの低い粘性を有する溶媒とともに含有されたミノキシジル含有外用剤においては、低級アルコール及び／又は水と、グリセリンとの混合組成物は、ミノキシジルを高濃度で溶解可能なミノキシジル溶解性溶媒としての機能をも奏する。
【００２９】［ミノキシジルについて］
ミノキシジルは優れた養毛作用及び／又は育毛作用を奏することが知られている。
ミノキシジルの物性は、ＴＨＥ  ＭＥＲＣＫ  ＩＮＤＥＸ  第１３版によると、融点２４８℃の固体であり、エタノールへの溶解性２９ｍｇ／ｍｌ、２−プロパノールへの溶解性６．７ｍｇ／ｍｌ、水への溶解性２．２ｍｇ／ｍｌ、プロピレングリコールへの溶解性７５ｍｇ／ｍｌ、の溶解性を有する固体である。すなわち、ミノキシジルは、エタノールに２９ｍｇ／ｍｌ程度の溶解性を有し、水にはわずかに溶ける性質を有する。
【００３０】  本発明の外用剤においては、ミノキシジルの含有割合は、特に限定されないが、例えば、組成物の全量に対して０．２重量％〜１０重量％の範囲が望ましく、さらに望ましくは、０．５重量％〜８重量％の範囲である。
前述の公知文献により、この範囲内のミノキシジルを含有する外用剤は、優れた脱毛予防、育毛、発毛等の効果を奏することが知られている。ミノキシジルの含有割合が少なくなるに従って、育毛等の効果が低下する傾向にある。
ミノキシジルの含有割合が０．２重量％未満の外用剤の場合には、育毛等の効果が低下していく傾向があり、ミノキシジルの含有割合が１０重量％を超える外用剤の場合には、人体に悪影響を及ぼす副作用が発生することが予想される。
このような観点において、本発明においては、望ましいミノキシジルの含有割合は０．２重量％〜１０重量％の範囲である。
【００３１】［ラウロマクロゴールを含有するミノキシジル含有外用剤について］
本発明のミノキシジルを含有する外用剤において、ラウロマクロゴールは、ミノキシジルを皮膚に効率良く浸透させる皮膚浸透促進剤として作用する。
皮膚浸透促進剤としてラウロマクロゴールを含有するミノキシジル含有外用剤は、ラウロマクロゴールを含有しないミノキシジル含有外用剤と比べて、ミノキシジルの皮膚浸透性を高め、皮膚浸透の改善及び／又は皮膚浸透の促進等の皮膚浸透促進作用効果が期待できる。
ラウロマクロゴールは、ラウリルアルコールに酸化エチレンを付加重合させて得られる化学構造を有し、ポリオキシエチレンラウリルエーテルとも呼ばれ、付加重合された酸化エチレン基（ポリオキシエチレン基とも言う）の付加モル数により、数種類のラウロマクロゴールが製品化されて入手できる。例えば、２モルの酸化エチレン基を有するラウロマクロゴール（化粧品成分表示名称：ラウレス−２）、約４モルの酸化エチレン基を有するラウロマクロゴール（化粧品成分表示名称：ラウレス−４）、６モルの酸化エチレン基を有するラウロマクロゴール（化粧品成分表示名称：ラウレス−６）、９モルの酸化エチレン基を有するラウロマクロゴール（化粧品成分表示名称：ラウレス−９）、２１モルの酸化エチレン基を有するラウロマクロゴール（化粧品成分表示名称：ラウレス−２１）、２５モルの酸化エチレン基を有するラウロマクロゴール（化粧品成分表示名称：ラウレス−２ｂ）等がある。
【００３２】  酸化エチレン基の付加モル数の増大に伴って、無色又は微黄色の透明な液体、半流動性液体、ワセリン状又はロウ状の半固形を有する物質となる。例えば、常温において、２〜７モルの酸化エチレン基を有するラウロマクロゴールは液状を呈し、９モルの酸化エチレン基を有するラウロマクロゴールは液状〜半流動性を有する液状を呈する。２１モル〜２５モルの酸化エチレン基を有するラウロマクロゴールはワセリン状又はロウ状の半固形を有する物質となり、昇温により液状を有するようになる。
本発明に含有されるラウロマクロゴールの種類としては、特に限定されなく、上記の種々のラウロマクロゴールが実施可能である。
【００３３】  ラウロマクロゴールにおける酸化エチレン基の付加モル数に関連なく、上記のラウロマクロゴールはエタノール又はイソプロピルアルコール等の低級アルコールに極めて溶けやすい。
約９モル以下の酸化エチレン基を有するラウロマクロゴールは極めて水に溶けやすく、１０モル以上の酸化エチレン基を有するラウロマクロゴールはモル数が多くなるに従って、水への溶解性が低下していく傾向があるが、一般にラウロマクロゴールは水に溶けやすい性質を有する。
ラウロマクロゴールのグリセリンに対する溶解性の公知資料は見付からなかったが、発明者らの実験によれば、液状〜半流動性の２ｇのラウロマクロゴール（９モルの酸化エチレン基を含有するポリオキシエチレンラウリルエーテル：ラウレス−９）は、常温で、１０ｇのグリセリンに溶解することを確認している。
液状〜半流動性の２ｇのラウロマクロゴール（ラウレス−９）は、常温で、８ｇのグリセリンと２ｇのエタノールとを混合して粘性を低くした混合溶媒に容易に溶解することを確認している。
半固形状の２ｇのラウロマクロゴール（２５モルの酸化エチレン基を含有するポリオキシエチレンラウリルエーテル：ラウレス−２５）は、約５０℃に昇温状態で、グリセリン、の１０ｇに容易に溶解することを確認している。
ラウロマクロゴールの人体に与える副作用としては、特別なものは知られていない。
【００３４】  ラウロマクロゴールは、エタノールやプロピルアルコール等の低級アルコール、グリセリンに溶解されやすく、水にも溶解でき、ミノキシジルが溶解できる溶媒又は混合溶媒においては、ラウロマクロゴールも容易に溶解されたミノキシジル含有外用剤が得られることを確認している。
【００３５】  なお、ラウロマクロゴールのミノキシジルの溶解性の公知データは見付からなかったが、発明者らの実験により、ラウロマクロゴール（ラウレス−９）は、約２５℃及び約５０℃において、ミノキシジル殆どを溶解できないことを確認している。
また、後述するが、発明者らの実験により、ミノキシジルは水単体に僅かに溶解できる（公知データ：ＴＨＥ  ＭＥＲＣＫ  ＩＮＤＥＸ：水への溶解性２．２ｍｇ／ｍｌ）が、しかしながら、ラウロマクロゴールと所定量の水とを混合した水・ラウロマクロゴール混合液剤は、ラウロマクロゴール単体又は水単体よりも、多量のミノキシジルを溶解できることを見出した。
【００３６】  皮膚浸透促進剤としてのラウロマクロゴールの含有量は、特に限定されないが、例えば、組成物の全量に対して、０．２〜１０重量％の範囲が実施可能であり、より望ましくは、０．５〜８重量％である。
ラウロマクロゴールの含有量が、０．２重量％を超えて約６重量％までの範囲において、ラウロマクロゴール含有量が多くなるに従ってミノキシジルの人工皮膚膜透過促進作用は増加していき、ラウロマクロゴールの含有量が約６重量％を超えて約１０重量％までの範囲においてラウロマクロゴール含有量が多くなるに従ってミノキシジルの人工皮膚膜透過促進作用は緩やかな増加傾向になる。そして、ラウロマクロゴールの含有量が１０重量％を超える場合には、更に緩やかな人工皮膚膜透過促進効果の増加傾向になり、略一定の人工皮膚膜透過促進効果になる。すなわち、ラウロマクロゴールの約１０重量％以下の含有量において充分なミノキシジル皮膚透過促進作用を奏する。
【００３７】  ラウロマクロゴールの人体に与える副作用としては、特別なものは知られていないが、一般的に、何らかの副作用の観点において、ラウロマクロゴール含有量は、できる限り少量の添加含有が望ましく、約１０重量％以下の含有量が望ましい。すなわち、ラウロマクロゴール含有量が約１０重量％以下において充分なミノキシジル皮膚浸透促進作用を奏し、ラウロマクロゴールの含有量が１０重量％を超える場合には、ミノキシジルの皮膚浸透促進作用が一定になる傾向があり、また、何らかの副作用の発生の懸念がある。
ラウロマクロゴールの含有量が、組成物の全量に対して、０．２重量％未満の場合には、ミノキシジルの皮膚透過を促進する効果が充分に発揮されない傾向があり、充分な［効果イ：ミノキシジルの皮膚浸透性促進効果］が得られない傾向がある。
【００３８】［グリセリンを含有するミノキシジル含有外用剤について］
本発明のミノキシジルを含有する外用剤において、皮膚浸透促進剤としてのラウロマクロゴールに加えて、更に、グリセリンを含有するミノキシジル含有外用剤が実施可能である。グリセリンは、皮膚浸透促進剤としてのラウロマクロゴールと一緒に含有されるミノキシジル含有外用剤において、ミノキシジルの皮膚浸透性を更に効率良く促進させる皮膚浸透促進剤補助剤としての機能を奏することを見出した。
皮膚浸透促進剤としてラウロマクロゴールに加えて、更に皮膚浸透促進剤補助剤としてグリセリンを含有するミノキシジル含有外用剤は、ラウロマクロゴールのみを含有するミノキシジル含有外用剤、又は、ラウロマクロゴールを含まなくグリセリンのみを含有するミノキシジル含有外用剤と比較して、優れた人工皮膚膜透過促進作用効果を奏する。
すなわち、ラウロマクロゴールと、更に皮膚浸透促進剤補助剤としてのグリセリンを含有するミノキシジル含有外用剤は、前述の［効果イ：ミノキシジルの皮膚浸透性促進効果］を有するとともに、その［効果イ：ミノキシジルの皮膚浸透性促進効果］を更に著しく向上した［効果ロ：ミノキシジルの皮膚浸透性促進効果の増加効果：人体皮膚に類似の人工皮膚膜に塗布した場合に、ミノキシジルの人工皮膚膜透過性を更に高め、人工皮膚膜透過の改善及び／又は人工皮膚膜透過の促進等の人工皮膚膜透過性促進効果を更に向上して「ミノキシジルの皮膚浸透性促進効果の増加効果」］を期待できる外用剤が得られる。
【００３９】  一方、グリセリンは、ミノキシジルを溶解する溶媒としての機能をも有する。
すなわち、グリセリンは、グリセリンとラウロマクロゴールとの併用による皮膚浸透促進剤補助剤としての機能とミノキシジルを溶解する溶媒機能との双方の機能を有する。
【００４０】  グリセリンは、第十五改正日本薬局方の記載によると、グリセロール又はプロパン−１，２，３−トリオールと呼ばれ、無色無臭の粘性の液体であり、沸点約２９０℃、融点約１８℃、粘度９４５ｃｐ（２５℃）であり、エタノールやプロピルアルコール等の低級アルコール又は水と任意の割合で混和する。グリセリンは、化粧品分野では、皮膚の保湿剤、皮膚の柔軟剤、製品の滑りや延びを向上する目的として、化粧品に使用されている。
【００４１】  ミノキシジルのグリセリンへの溶解性に関する公知データは見付からなかった。発明者らの実験により、２５℃室温ではグリセリンの粘度・粘性が大きいことに起因してミノキシジルはグリセリンに短時間に容易に溶解しなかったが、しかしながら、約５０℃に加温した約１０ｇのグリセリンに約１ｇのミノキシジルが短時間に完全に溶解することを確認した。すなわち、ミノキシジルのグリセリンへの溶解性は「ミノキシジル１ｇ／グリセリン１０ｇ」以上を有し、グリセリンはミノキシジルを溶解可能であることを確認した。
【００４２】  ミノキシジルとラウロマクロゴールとを含有する外用剤において、グリセリンの含有量は特に限定されないが、例えば、グリセリンの含有量が、組成物の全量に対して、２〜３０重量％である構成が望ましく、特に望ましくは、３〜２５重量％である構成が望ましい。
グリセリンの含有量が組成物の全量に対して２〜３０重量％である構成において、ミノキシジルが溶解された外用剤が得られるとともに、前述の［効果イ：ミノキシジルの皮膚浸透性促進効果］、［効果ロ：ミノキシジルの皮膚浸透性促進効果の増加効果］に加えて、更に、［効果ハ：皮膚塗布使用時ベタツキ不快感抑制効果：ミノキシジル含有外用剤を人体皮膚に塗布した場合における高い粘性を有するグリセリンに起因するベタツキ感・ネバネバ感・粘々感等のベタツキ不快感を抑制する皮膚塗布使用時ベタツキ不快感抑制効果］の効果が得られる。
【００４３】  グリセリンの含有量が２重量％未満の場合には、低級アルコールや水などの溶媒の含有量の如何によっては、ミノキシジルが完全に溶解できない状態が生じることがある。
グリセリンの含有量が３０重量％を超える場合には、外用剤を人体皮膚に塗布した時に、高い粘性を有するグリセリンに起因するベタツキ感やネバネバ感（粘々感）が発生する傾向が認められ、充分な［効果ハ：使用時ベタツキ不快感抑制効果］が得られない傾向がある。
【００４４】  本発明のミノキシジル含有外用剤において、ラウロマクロゴールの含有量が組成物の全量に対して０．２〜１０重量％であるとともに、グリセリンの含有量が組成物の全量に対して２〜３０重量％である外用剤がより望ましく実施可能である。特に望ましくは、ラウロマクロゴールの含有量が組成物の全量に対して０．５〜８重量％であるとともに、グリセリンの含有量が組成物の全量に対して３〜２５重量％である
この含有割合の構成により、ミノキシジルが溶解された外用剤が得られるとともに、前述の［効果イ：ミノキシジルの皮膚浸透性促進効果の増加効果］、［効果ロ：ミノキシジルの皮膚浸透性促進効果の増加効果］、及び、［効果ハ：皮膚塗布使用時ベタツキ不快感抑制効果］の効果が得られる。
この含有割合範囲を有する外用剤は、前述のラウロマクロゴールの含有量が組成物の全量に対して０．２〜１０重量％である外用剤又はグリセリンの含有量が組成物の全量に対して２〜３０重量％である外用剤と比べて、［効果イ：ミノキシジルの皮膚浸透性促進効果］、［効果ロ：ミノキシジルの皮膚浸透性促進効果の増加効果］、が得られるとともに、特に、皮膚に塗布して使用した時にベタツキ感やネバネバ感等の不快感が更に抑制された［効果ハ：使用時ベタツキ不快感抑制効果］の更に優れた効果が得られる。
【００４５】  前述のように、ラウロマクロゴールの含有量が、組成物の全量に対して０．２重量％未満の場合には、ミノキシジルの皮膚透過を促進する効果が充分に発揮されない傾向があり、充分な［効果イ：ミノキシジルの皮膚浸透性促進効果］が得られない傾向がある。
ラウロマクロゴールの含有量が１０重量％を超える場合には、ラウロマクロゴールの含有量の増加に比例するミノキシジルの皮膚浸透促進効果が得られなくなり、また、何らかの副作用の発生の懸念がある。
【００４６】  前述のように、グリセリンの含有量が２重量％未満の場合には、低級アルコールや水の含有量の如何によっては、ミノキシジルが完全に溶解されない状態が生じることがある。
グリセリンの含有量が３０重量％を超える場合には、外用剤を人体皮膚に塗布した時に、高い粘性を有するグリセリンに起因するベタツキ感やネバネバ感（粘々感）の発生が認められ、充分な［効果ハ：使用時ベタツキ不快感抑制効果］が得られない傾向がある。
【００４７】［低級アルコールを含有するラウロマクロゴール・ミノキシジル含有外用剤について］
本発明の外用剤において、低級アルコールはミノキシジルを溶解可能な溶媒としての機能を奏する。また、低級アルコールは、ラウロマクロゴールを任意の割合で溶解及び／又は分離なく混和可能である。
低級アルコールとしては、特に限定されないが、エタノールとプロピルアルコールのうちの少なくとも一つが望ましい。
エタノールは、化粧料等の外用剤の溶媒・溶剤として広く使用されている。エタノールは、ミノキシジルを２９ｍｇ／ｍｌの割合で溶解できる性質を有する（前述のＴＨＥ  ＭＥＲＣＫ  ＩＮＤＥＸに記載）。第十五改正日本薬局方（日本公書協会編集、平成１８年４月２５日株式会社じほう発行）に記載されているように、エタノールは、無色澄明の低い粘性を有する液体であり、沸点７８〜７９℃であって、グリセリンと任意の割合で混和して混合溶媒とすることができ、また、水とも混和する性質を有する。
また、エタノールは、水が存在すると殺菌性を奏する作用がある化粧品原料辞典（中央印刷株式会社、平成３年１１月２９日発行）。なお、無水エタノールに替えて、エタノールと水とより成る薄められた約９５％体積エタノールも使用可能である。
【００４８】  プロピルアルコールとしては、２−プロパノール又は１−プロパノールが使用できる。
２−プロパノールは、イソプロピルアルコール、プロパン−２−オール、ｓｅｃ−プロピルアルコールとも命名され、沸点約８２℃、融点約−９０℃、粘度１．７７ｍＰａｓ（３０℃）の常温で無色の低い粘性を有する液体であり、水及び／又はグリセリンと任意の割合で互いに混和して、混合溶媒とすることができる。
１−プロパノールは、沸点約９８℃、融点約−１２６℃、粘度約１．９４ｍＰａｓ（３０℃）の常温で無色の液体であり、水及び／又はグリセリンと任意の割合で互いに混和して、混合媒体として使用することができる。
【００４９】  本発明において、低級アルコールの含有量は、特に限定されないが、組成物の全量に対して３０〜６０重量％である外用剤が望ましい。
ラウロマクロゴールを含有するとともに３０〜６０重量％の範囲の低級アルコールを含有する外用剤において、低級アルコールはラウロマクロゴールとミノキシジルを容易に溶解可能であるとともに、ラウロマクロゴールとミノキシジルとか低級アルコール溶媒中に溶解していることに起因して前述の［効果イ：ミノキシジルの皮膚浸透性促進効果］を効率よく発揮することが可能となる。
【００５０】  低級アルコール含有量が組成物の全量に対し３０重量％未満の場合には、グリセリンや水の含有量の如何によっては、粘度の高いグリセリンの使用時に常温におけるミノキシジルの溶解に長時間を要し、又は、ミノキシジルを完全に溶解できない場合が生じる。
低級アルコールが６０重量％を超える場合には、外用剤が人体皮膚に塗布された時に、引火しやすく火災発生に注意を有する。
【００５１】［水を含有するラウロマクロゴール・ミノキシジル含有外用剤について］
本発明の外用剤において、ミノキシジルとラウロマクロゴールに加えて、さらに、水を含有してなるミノキシジル含有外用剤が実施可能である。
水としては、特に限定されないが、精製水が望ましい。精製水として、例えば、局方の常水を、蒸留により精製した精製水、イオン交換樹脂を通して精製した精製水、又は、超ろ過により精製した精製水が望ましい。「精製水」は「純水」とも呼ばれる。前述の化粧品原料辞典には、「精製水は、無色透明で、におい（匂い又は臭い）が無く、味も無く、ｐＨが５．０〜７．０の液体である」が記載されている。また、水は人体に優しく、人体皮膚に塗布した場合、保湿作用を奏する。また、水は、エタノール等の低級アルコール等の可燃性液体と一緒に含有する組成物において、低級アルコールの発火や燃焼を抑制する作用も奏する。
水は、低級アルコール及び／又はグリセリンに任意の割合で、互いに混和して、透明な澄明な混合媒体を得ることができる。
【００５２】  前述したように、公知データにより、ミノキシジルは、融点２４８℃の常温で固形状を有し、水への溶解度は約２．２ｍｇ／ｍｌである。
【００５３】  水は、グリセリンには任意の割合で溶解及び／又は分離なく混和可能であり、所定の割合の水とグリセリンとを含有する液剤は、ミノキシジルを溶解できるとともに、ラウロマクロゴールをも溶解可能であり、ミノキシジルとラウロマクロゴールとが溶解されてなる外用剤が得られる。
また、水は、低級アルコールには任意の割合で溶解及び／又は分離なく混和可能であり、所定の割合の水と低級アルコールとを含有する液剤は、ミノキシジルを溶解できるとともに、ラウロマクロゴールをも溶解可能であり、ミノキシジルとラウロマクロゴールとが溶解されてなる外用剤が得られる。
また、水は、低級アルコールとグリセリンには任意の割合で溶解及び／又は分離なく混和可能であり、所定の割合の水と低級アルコールとグリセリンを含有する液剤は、ミノキシジルを溶解できるとともに、ラウロマクロゴールをも溶解可能であり、ミノキシジルとラウロマクロゴールとが溶解されてなる外用剤が得られる。
【００５４】  水は、ラウロマクロゴールには所定の割合で溶解及び／又は分離なく混和可能であるが、水とラウロマクロゴールを含有する液剤について、ミノキシジルの溶解性の公知データは見付からなかった。
発明者の実験において、水はラウロマクロゴールと所定の割合で分離なく混合して、混和した混合液体が得られる。
【００５５】  公知データによるとミノキシジルは水単体に僅かに溶解できる（公知データ：ＴＨＥ  ＭＥＲＣＫ  ＩＮＤＥＸ：水への溶解性２．２ｍｇ／ｍｌ）。
発明者は、種々の実験により、ミノキシジルはラウロマクロゴール単体にほとんど溶解しないが、しかしながら、ラウロマクロゴールと所定量の水とを混合した混合液剤は、ラウロマクロゴール単体又は水単体よりも多量のミノキシジルを溶解できることを見出した。
例えば、発明者の実験によると、５０℃に加温したラウロマクロゴール（ラウレス−９）１０ｇにミノキシジル０．１ｇを添加した場合、ミノキシジルは殆ど溶解しなかった。また、５０℃に加温した水１０ｇにミノキシジル０．１ｇを添加した場合、ミノキシジルは殆ど溶解しなかった。これに対して、５０℃に加温した水１０ｇとラウロマクロゴール（ラウレス−９）０．５ｇとの混合液剤にミノキシジル０．１ｇを添加した場合、ミノキシジルは完全に溶解し、その溶解したミノキシジル溶液を２５℃の常温に降温した状態においても、ミノキシジルの析出などが認められなく、溶解状態を維持していることを確認した。すなわち、水は、ラウロマクロゴールの含有により、水単体よりも多量のミノキシジルを溶解する機能を奏することを見出した。
【００５６】  水は、エタノールなどの可燃性の低級アルコールが含有されている外用剤において、引火燃焼を抑制する機能をも有する。
水は、所定の割合の低級アルコールと混合した液剤において、所定量のミノキシジルを溶解できる利点がある。しかしながら、水の含有割合が多くなりすぎる場合には、ミノキシジルが完全に溶解されない傾向があり、その結果、溶解しているミノキシジルの含有率が低下して、ミノキシジルの皮膚浸透量が低下する等の不具合が生じる場合がある。
【００５７】  また、水は、所定の割合のグリセリンと混合した液剤において、粘度・粘性を低下した混合液剤を得ることができる利点がある。
【００５８】  本発明のラウロマクロゴールを含有するミノキシジル含有外用剤において、水の含有量は特に限定されないが、例えば、水の含有量が組成物の全量に対して１０〜５５重量％である外用剤が望ましく実施可能である。
この範囲の水を含有するラウロマクロゴール・ミノキシジル含有外用剤において、ミノキシジルとラウロマクロゴールとが完全に溶解されるとともに、前述の［効果イ：ミノキシジルの皮膚浸透性促進効果］を効率よく発揮する外用剤が得られる。
【００５９】  １０重量％未満の水を含有する外用剤において、低級アルコールやグリセリンの含有量の如何によっては、人体皮膚に塗布時に、グリセリンの粘性に起因するベタツキ感を抑制する機能を十分に発揮されなく、ベタツキ感などの不快感が生じる傾向がある。
５５重量％を超える水を含有する外用剤において、低級アルコールやグリセリンの含有量の如何によっては、ミノキシジルが完全に溶解されない傾向がある。
【００６０】［グリセリンと低級アルコールと水とを含有するラウロマクロゴール・ミノキシジル含有外用剤について］
本発明の外用剤において、更に望ましい外用剤について説明する。
本発明の外用剤において、ミノキシジルとラウロマクロゴールとグリセリンと低級アルコールと水とを含有し、ミノキシジルとラウロマクロゴールとグリセリンと低級アルコールと水は互いに溶解及び／又は分離なく混和されてなる溶解混和状態を有する外用剤が、特に望ましく実施可能である。
この構成において、前述の［効果イ：ミノキシジルの皮膚浸透性促進効果］を期待できるとともに、さらに、［効果イ］に加えて、前述の［効果ロ：ミノキシジルの皮膚浸透性促進効果の増加効果］を期待できる外用剤が得られる。
【００６１】  前述のように、公知データによると、常温において、ミノキシジルのエタノールへの溶解度は約２９ｍｇ／ｍｌであり、ミノキシジルの水への溶解度は約２．２ｍｇ／ｍｌである。また、発明者の実験により、ミノキシジルのグリセリンへの溶解性は１ｇ／１０ｇ以上を有する。
ラウロマクロゴールはミノキシジルを殆ど溶解しないが、ラウロマクロゴールは、外用剤の中に溶解又は分離なく混和してミノキシジルの皮膚浸透促進剤としての機能に加えて、前述のように水の存在状態において所定量のミノキシジルを溶解できる機能をも有する。
【００６２】  グリセリンは、ラウロマクロゴールの存在含有において、ミノキシジルの皮膚浸透性を更に促進する皮膚浸透促進剤補助剤としての機能に加えて、ミノキシジルを溶解する溶媒としての機能をも有する。
低級アルコールは、ミノキシジルを溶解可能な溶媒としての機能、及び、高い粘性を有するグリセリンの粘性を下げることによるミノキシジルを溶解しやすくする機能を有する。
グリセリンは、ミノキシジルを高濃度で溶解できる性質を有するが、しかしながら、粘性が低級アルコールに比べて高く、例えば、グリセリンにミノキシジルを溶解させるためには、長時間を要する傾向がある。これに対して、高い粘度・粘性を有するグリセリンと、比較的低い粘度・粘性を有する低級アルコールとを混合した混合溶媒は、グリセリン単独よりも低い粘度・粘度を有するようになり、容易に、ミノキシジルを溶解したミノキシジル含有外用剤を得ることが可能となる。すなわち、粘度の高いグリセリンに粘度の低いエタノールを添加した混合溶媒は、粘度が低くなり、ミノキシジルを常温においても容易に溶解できる。
【００６３】  水は、含有されるエタノールなどの低級アルコールの蒸発に起因する引火燃焼を抑制する機能、高い粘性を有するグリセリンの粘性を下げることによるミノキシジルを溶解しやすくする機能、及び、外用剤を皮膚に塗布した場合におけるグリセリンに起因するベタツキ感等の不快感を抑制する機能をも有する。
【００６４】  グリセリンと低級アルコールと水とは互いに任意の割合で分離なく均一に混和された澄明な液状態の液剤を得ることができる。そして、養毛・育毛作用を奏するミノキシジルと皮膚浸透促進作用を奏するラウロマクロゴールとグリセリンと低級アルコールと水との含有割合を所望の含有割合に設計することにより、ミノキシジルとラウロマクロゴールとがグリセリンと低級アルコールと水とからなる溶媒に溶解されてなる外用剤が得られる。
【００６５】  本発明のミノキシジルと、ミノキシジルを溶解可能な溶媒と、前記溶媒に溶解可能なラウロマクロゴールと、を含有し、ミノキシジルとラウロマクロゴールとが前記溶媒に溶解されてなる外用剤において、特に限定されないが、例えば、ミノキシジルが０．２〜１０重量％と、ラウロマクロゴールが０．２〜１０重量％と、グリセリンが２〜３０重量％と、エタノールが３０〜６０重量％と、水が１０〜５５重量％と、を含有してなる外用剤が、特に、望ましく実施可能である。
この構成により、上記の「効果イ：ミノキシジルの皮膚浸透性促進効果」を期待できるとともに、更に、上記［効果ロ：ミノキシジルの皮膚浸透性促進効果の増加効果］、及び、［効果ハ：使用時ベタツキ不快感抑制効果］、更に、使用取扱い時におけるエタノールの蒸発に起因する引火・燃焼の発生が抑制される、等の、実用上の状態を勘案して優れた効果を奏するミノキシジル含有外用剤が得られる。
【００６６】［追加含有される他の含有成分について］
本発明のミノキシジル含有外用剤において、さらに、ベンジルアルコール、ユーカリ油、ｌ−メントール、ｐＨ調節剤、変色防止剤、などの添加助剤を含有するミノキシジル含有外用剤も実施可能である。
ベンジルアルコールは第二皮膚浸透促進剤補助剤としての機能を奏し、ユーカリ油は育毛補助剤及び／又は香料としての機能を奏し、ｌ−メントールは清涼化剤としての機能を奏する。
【００６７】［ベンジルアルコールについて］
本発明において、更に、ベンジルアルコールを含有するミノキシジル含有外用剤も実施可能である。
ラウロマクロゴールに加えてベンジルアルコールを含有するミノキシジル含有外用剤は、ラウロマクロゴールのみを含有するミノキシジル含有外用剤、又は、ベンジルアルコールのみを含有するミノキシジル含有外用剤、又は、ラウロマクロゴールとグリセリンとを含有するミノキシジル含有外用剤などと比較して、人工皮膚膜に塗布後、約１〜３時間後の短時間経過後におけるミノキシジル透過量が増加し、優れた人工皮膚膜透過促進作用効果を奏する。すなわち、ベンジルアルコールは、ラウロマクロゴールの皮膚浸透促進剤としての機能において、第二皮膚浸透促進剤補助剤としての機能を奏する。
【００６８】  ベンジルアルコールは、フェニルメタノールとも命名され、沸点２０５℃で、融点−１５℃、の常温で無色の液体であり、エタノールと相溶性、混和性を有し、水にはやや溶けやすい性質を有する。
ベンジルアルコールは、その濃度や量に依存して、皮膚に付着した場合には、皮膚をやや刺激する性質があり、また、人によっては、その濃度に依存してアレルギー性接触皮膚炎が生じると言われている。従って、一般的に、このような副作用の観点において、できる限り少量の添加含有が望ましい。
【００６９】  皮膚浸透促進剤としてのラウロマクロゴールに加えてベンジルアルコールを含むミノキシジル含有外用剤において、特に限定されないが、０．２〜１０重量％のラウロマクロゴールを含有し、０．０３〜２．０重量％のベンジルアルコールを含有するミノキシジル含有外用剤が望ましい。
【００７０】  ベンジルアルコールの含有量が、組成物の全量に対して、０．０３重量％未満の場合には、外用剤の人工皮膚膜塗布後の短時間経過後のミノキシジルの浸透性を促進する効果が著しく発揮されない傾向がある。また、ベンジルアルコールの含有量が２．０重量％を超える場合、人体皮膚に塗布した場合の皮膚アレルギーの発症が懸念され、ベンジルアルコールの含有量はできる限り少量の添加含有が望ましい。
【００７１】  本発明の外用剤において、ミノキシジルと、ミノキシジルを溶解可能な溶媒と、前記溶媒に溶解可能なラウロマクロゴールと、を含有し、ミノキシジルとラウロマクロゴールとが前記溶媒に溶解されてなる外用剤において、特に限定されないが、例えば、ミノキシジルが０．２〜１０重量％と、ラウロマクロゴールが０．２〜１０重量％と、グリセリンが２〜３０重量％と、エタノールが３０〜６０重量％と、水が１０〜５５重量％と、ベンジルアルコールが０．０３〜２．０重量％と、を含有してなる、外用剤が、特に、望ましく実施可能である。
この構成により、上記の「効果イ：ミノキシジルの皮膚浸透性促進効果」を期待できるとともに、更に、上記［効果ロ：ミノキシジルの皮膚浸透性促進効果の増加効果］、及び、［効果ハ：使用時ベタツキ不快感抑制効果］、更に、［使用取扱い時におけるエタノールの蒸発に起因する引火・燃焼の発生が抑制される］、に加えて、［外用剤の人工皮膚膜塗布後の短時間経過後のミノキシジルの浸透性を促進する効果が著しく発揮される］等の、実用上の状態を勘案して、優れた効果を奏するミノキシジル含有外用剤が得られる。
【００７２】［ユーカリ油について］
前述の第十五改正日本薬局方の記載によると、ユーカリ油は、無色〜微黄色で、特異な芳香を有し、中性の液であり、薄めたエタノールに澄明に混和する。また、ユーカリ油を含有する外用剤は育毛等の効果を奏することが一般に知られている。また、予備実験によると、ユーカリ油は、水に溶け難く、水とは分離する性質を有する。
本発明の、ミノキシジル含有外用剤において、さらに、ユーカリ油を含有する外用剤も実施可能である。ユーカリ油の含有量は特に限定されないが、例えば、外用剤の組成物の全量に対して、０．００１〜１重量％のユーカリ油を含有する外用剤が実施可能であり、特に望ましくは、０．０１〜０．１重量％のユーカリ油を含有する外用剤が更に望ましい。
ミノキシジルがグリセリン・エタノール・水の混合液剤に均一に溶解されて混合されてなる外用剤において、ユーカリ油が含有された外用剤においても、ユーカリ油は分離することなく、均一に溶解・混和された外用剤が得られる。
【００７３】  ミノキシジルに加えて、更にユーカリ油を含有する外用剤において、「外用剤を人体に塗布した時に、特異な芳香を発散して、使用感を向上する」という作用効果が得られる。また、公知文献に記載のような、約０．００１〜約１重量％程度のユーカリ油を含有する外用剤は育毛等の作用効果が知られており、ミノキシジルに加えて更にユーカリ油を含有する外用剤は、ミノキシジルによる育毛等の作用に加えて、ユーカリ油による育毛等の作用をも発揮することが期待される。
【００７４】  ユーカリ油の含有量が０．００１重量％未満の場合には、上記の「人体に塗布した時に、特異な芳香の発散による使用感の向上、及び／又は育毛促進助剤」という作用効果が十分に得られなくなる傾向がある。
ユーカリ油の含有量が１重量％を超える場合には、外用剤を人体に塗布した時に、ユーカリ油に起因する特異な芳香の強度が著しく強くなり、使用する人によっては不快感を感じる等の弊害を生じる傾向がある。
【００７５】［ｌ−メントールについて］
第十五改正日本薬局方の記載によると、ｌ−メントールは無色の結晶で、エタノールに極めて溶けやすく、水に溶けにくく、室温で徐々に昇華する性質を有する。
ミノキシジルが外用剤に溶解されて混合されてなる外用剤において、さらに、ｌ−メントールを含有する外用剤が実施可能である。ｌ−メントールの含有量は、特に限定されないが、例えば、外用剤の組成物の全量に対して、０．００１〜１重量％のｌ−メントールを含有する外用剤が実施可能であり、特に望ましくは、０．０１〜０．１重量％のｌ−メントールを含有する外用剤が更に望ましい。
これにより、（効果リ）外用剤を人体に塗布した時に、爽快感、清涼感などの使用感を向上する」という作用効果が得られる。
【００７６】  ｌ−メントールの含有量が０．００１重量％未満の場合には、上記の「人体に塗布した時に、爽快感、清涼感などの使用感を向上する」」という作用効果が十分に得られなく、その効果が低下する傾向にある。
ｌ−メントールの含有量が１重量％を超える場合には、外用剤を人体に塗布した時に、ｌ−メントールに起因して皮膚に対して刺激感を強く感じる傾向があり、使用する人によっては逆に不快感を感じる等の弊害を生じる場合がある。
【００７７】［変色防止剤について］
ミノキシジルが外用剤に溶解されてなるミノキシジル含有外用剤において、長期間、その外用剤を保管した場合、外用剤が黄色〜褐色に変色する傾向がある。変色の原因としては、溶解されているミノキシジルの何らかの劣化に起因することが想到される。
本発明の、ミノキシジルが外用剤に溶解されて混合されてなる外用剤において、さらに、変色防止剤を含有する外用剤が実施可能である。変色防止剤としては、特に限定されないが、例えば、ジブチルヒドロキシトルエン、ベンゾトリアゾール、グルコノラクトン、チモール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及び、ポリソルベートからなる群から選ばれる少なくとも一つが実施できる。
変色防止剤の含有量は、特に限定されないが、変色防止剤の種類によって変動し、例えば、組成物の全量に対して、０．０５〜２．０重量％が実施可能であり、更に望ましくは、０．１〜１．０重量％である。変色防止剤の含有量が０．０５重量％未満の場合は、外用剤の変色・変色を抑制する効果が少なくなる傾向がある。変色防止剤の含有量が２．０重量％を超える場合は、使用する変色防止剤の種類によっては、人体に有害な副作用が生じる場合がある。従って、変色防止剤の含有量は変色防止効果を発揮できる最少含有量に設定することが望ましい。
【００７８】［ｐＨ調節剤について］
一般に、人体の皮膚（肌、皮膚膜）のｐＨは約４．５〜約６．５の弱酸性であり、健康な皮膚のｐＨは約５．５前後であり、また、人体皮膚には本来、自然に弱酸性を保つことのできる自己浄化作用が備わっていると言われている。例えば、ｐＨ９．５〜１０．５程度の弱アルカリ性の石鹸で皮膚を洗浄した場合でも、皮膚の機能が正常に作用することにより、約１０分〜約３時間程度で弱酸性に戻ると言われている。
皮膚を洗浄する石鹸は、弱アルカリ性を有するものが一般であり、弱アルカリ性の洗浄剤で、一時的に肌を柔らかくして肌に弾力性を与え、老廃物である角質や雑菌等を落とすという作用もあると言われている。また、酸性化粧品は、肌が引き締まる作用及び汗や皮脂の分泌を抑制する作用があり、弱アルカリ化した肌を正常な弱酸性肌に戻す作用があると言われている。
【００７９】  これらを勘案して、本発明において、さらに、「ｐＨ調節剤」を含有するミノキシジル含有外用剤も実施可能であり、所望のｐＨを有するミノキシジル含有液剤を調製できる。
ｐＨ調節剤としては、特に限定されないが、例えば、クエン酸、リンゴ酸、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リン酸、塩酸、硫酸、及び、水酸化ナトリウムからなる群から選ばれる少なくとも一つが実施可能である。
望ましいｐＨの値は、特に限定されることなく、例えば、ミノキシジル含有外用剤を人体皮膚に塗布した時に、ミノキシジルの皮膚浸透作用が妨げられなく、さらに、皮膚の刺激・損傷などの不快感を与えないようなｐＨ値が実施できる。例えば、ｐＨが５〜９の範囲である外用剤が実施できる。
【００８０】  また、例えば、ｐＨが７．１〜８．１の範囲である外用剤も実施できる。
ｐＨが７．１未満の場合には、人体皮膚に近いｐＨであるために皮膚に優しく皮膚を傷めないという利点が想到されるが、しかしながら、皮膚を柔らかくする作用に劣るために、ミノキシジル有効成分を皮膚内部の毛乳頭にまで浸透させる効果が低下し、そのために、育毛等の作用を促進するという効果が低下していく傾向があることが想到される。また、ｐＨが９．０を超える場合には、人体皮膚を傷める等の不利益が生じる傾向が想到される。なお、ｐＨが７．１〜８．１の範囲である外用剤を人体皮膚に塗布した時に、一時的に、皮膚が柔らかくなり、ミノキシジル有効成分を皮膚内部に浸透させるが、その後、数時間以内に、肌のｐＨは、自然に、弱酸性のｐＨ５．５前後に戻るために、人体肌に副作用等の影響を与えないことが想到される。
例えば、ｐＨ調節剤として、組成物の全量に対して、０．００５〜２．０重量％のクエン酸が使用可能である。第十五改正日本薬局方の記載によると、クエン酸は、無色の結晶又は結晶性粉末であり、水に極めて溶けやすく、エタノールに溶けやすい性質を有する。従って、ミノキシジルが本外用剤に溶解されたミノキシジル含有外用剤に添加使用した場合においても、容易に溶解して、所望のｐＨ値を有する外用剤を調製できる。
【００８１】［外用剤の製造方法について］
本発明の外用剤の製造方法は、ミノキシジルとラウロマクロゴールとグリセリンと溶媒と添加助剤とを含有する外用剤の製造方法であって、前記溶媒はエタノールと水とのうちの少なくとも一つの溶媒であり、前記添加助剤は、ベンジルアルコール、ＰＨ調節剤、変色防止剤、メントール、及び、ユーカリ油からなる群から選ばれる少なくとも一つの添加助剤であり、（ａ）ミノキシジルとラウロマクロゴールとグリセリンと溶媒とが互いに溶解及び／又は分離なく混和されてなる溶解混和状態を有する第一混合溶液を調製する工程、及び、（ｂ）前記第一混合溶液と、添加助剤とを混合して、互いに溶解及び／又は分離なく混和されてなる溶解混和状態を有する外用剤を調製する工程、を備えることを特徴とする。
【００８２】  本発明の外用剤の製造方法において、望ましくは、前記（ａ）工程は、（ａ−１）ミノキシジルとラウロマクロゴールとがエタノールに溶解されてなるミノキシジル・ラウロマクロゴール・エタノール・混合溶液を調製する工程、及び、（ａ−２）前記ミノキシジル・ラウロマクロゴール・エタノール・混合溶液と、グリセリンと、水とが混合されてなる前記第一混合溶液を調製する工程、を備える製造方法が実施可能である。
【００８３】  本発明の外用剤の製造方法において、望ましくは、前記（ａ）工程は、（ａ−１）ミノキシジルとラウロマクロゴールとが、エタノールとグリセリンとの混合溶媒に溶解されてなるミノキシジル・ラウロマクロゴール・エタノール・グリセリン・混合溶液を調製する工程、及び、（ａ−２）前記ミノキシジル・ラウロマクロゴール・エタノール・グリセリン・混合溶液と、水とを混合して、前記第一混合溶液を調製する工程、を備える製造方法が実施可能である。
【００８４】  本発明の外用剤の製造方法において、望ましくは、前記（ａ）工程は、（ａ−１）ミノキシジルとラウロマクロゴールとが、エタノールと水との混合溶媒に溶解されてなるミノキシジル・ラウロマクロゴール・エタノール・水・混合溶液を調製する工程、及び、（ａ−２）前記ミノキシジル・ラウロマクロゴール・エタノール・水・混合溶液と、グリセリンとを混合して、前記第一混合溶液を調製する工程、を備える製造方法が実施可能である。
【００８５】  本発明の外用剤の製造方法において、望ましくは、前記（ａ）工程は、（ａ−１）ミノキシジルとラウロマクロゴールとが、水とグリセリンとの混合溶媒に溶解されてなるミノキシジル・ラウロマクロゴール・水・グリセリン・混合溶液を調製する工程、及び、（ａ−２）前記ミノキシジル・ラウロマクロゴール・水・グリセリン・混合溶液と、エタノールとを混合して、前記第一混合溶液を調製する工程、を備える製造方法が実施可能である。
【００８６】  本発明の外用剤の製造方法において、、望ましくは、前記（ａ）工程は、（ａ−１）ミノキシジルとラウロマクロゴールとが、グリセリンとエタノールと水との混合溶媒に溶解されてなるミノキシジル・ラウロマクロゴール・水・グリセリン・混合溶液を調製する工程、を備える製造方法が実施可能である。
【００８７】  本発明の外用剤の製造方法において、望ましくは、前記（ａ）工程は、ミノキシジルが前記混合溶媒に溶解されてなるミノキシジル混合溶液を調製する工程、及び、前記ミノキシジル混合溶液とラウロマクロゴールとが混合されてなる前記第一混合溶液を調製する工程、を備える製造方法が実施可能である。
【００８８】  本発明の外用剤の製造方法において、望ましくは、前記（ｂ）工程において、前記添加助剤は、エタノール又は水に溶解された形態で、混合されてなる、構成が実施可能である。
【００８９】  本発明の外用剤の製造方法により、ミノキシジルとラウロマクロゴールとグリセリンとエタノールと水とを含有するとともに、ミノキシジルが溶解されているとともに、互いに溶解及び／又は分離なく混和されてなる溶解混和状態を有する外用剤が得られる。
そして、本発明の外用剤の製造方法により製造された外用剤は、前述の、［効果イ：ミノキシジルの皮膚浸透性促進効果］及び［効果ロ：ミノキシジルの皮膚浸透性促進効果の増加効果］を期待できる外用剤が得られる。
【実施例】
【００９０】  以下、本発明の外用剤及び外用剤の製造方法について典型的実施例を説明する。
（典型的実施例１）
本実施例は、ミノキシジルとラウロマクロゴールとグリセリンと溶媒と添加助剤とを含有し、溶媒としてのエタノール（低級アルコール）と水とを含有し、前記添加助剤は、ベンジルアルコール、ＰＨ調節剤としてのクエン酸、変色防止剤としてのジブチルヒドロキシトルエン、清涼化剤としてのメントール、及び、育毛補助剤・香料としてのユーカリ油を含有する。
ミノキシジルの含有量が５ｇ（ミノキシジル含有外用剤の全量に対して約５重量％）を含有し、ラウロマクロゴール含有量を替えた種々のミノキシジル含有外用剤の試料を調製した。但し、ラウロマクロゴールの含有量の変動に対応して水の含有量を変動したそれぞれの試料を調製した。ラウロマクロゴールとしては９モルの酸化エチレン基を有するラウロマクロゴール（化粧品成分表示名称：ラウレス−９：日光ケミカルズ株式会社製商品名ＮＩＫＫＯＬ  ＢＬ−９）を使用した。
得られたそれぞれの試料について、外用剤の溶解状態・混和状態、人体皮膚に塗布した場合のベタツキ感（ネバネバ感）の有無、及び、ミノキシジルの人工皮膚膜透過量を測定した。【００９１】  所定量の、養毛効果を有するミノキシジル、皮膚浸透促進剤としてのラウロマクロゴール（化粧品成分表示名称はラウレス−９：９モルの酸化エチレン基を有するラウロマクロゴール：日光ケミカルズ株式会社製商品名ＮＩＫＫＯＬ  ＢＬ−９）、皮膚浸透促進剤補助剤としてのグリセリン、溶媒としてのエタノールと水、育毛補助剤としてのユーカリ油、清涼化剤としてのｌ−メントール、変色防止剤としてのジブチルヒドロキシトルエン、及び、ｐＨ調節剤としてのクエン酸を準備する。なお、グリセリンは溶媒としての機能をも有する。
次に、室温の約２５℃において、樹脂製容器の中に、所定量のグリセリンとエタノールを投入し、攪拌混合し、それにより、分離なく均一に混和された混合液剤を調製する。次に、そのグリセリンとエタノールとの混合液剤に、固体状ミノキシジルを添加し、溶解して、それにより、ミノキシジルが溶解された液剤を調製し、次に、水を添加して、攪拌混合し、それにより、分離なく均一に混和されたミノキシジル・グリセリン・エタノール・水・混合溶液を調製する。【００９２】  別途、別の樹脂製容器の中に、エタノールに、ｌ−メントールを添加し混合して、メントール含有エタノール溶液を調製する。
別途、別の樹脂製容器の中に、エタノールにジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を添加し混合して、ジブチルヒドロキシトルエン含有エタノール溶液を調製する。
別途、クエン酸を水に溶解したクエン酸水溶液を調製する。
そして、前記ミノキシジル・グリセリン・エタノール・水・混合溶液に、ユーカリ油、前記メントール含有エタノール溶液、前記ジブチルヒドロキシトルエン含有エタノール溶液、前記クエン酸水溶液を混合する。
このようにして、ミノキシジル、グリセリン、エタノール、水、ユーカリ油、メントール、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、クエン酸を含有する標準ミノキシジル含有外用剤を調製する。【００９３】  次に、上記標準ミノキシジル含有外用剤に、皮膚浸透促進剤としての所定量のラウロマクロゴールを添加混合し、更に、全量が約１００ｇになるように、更に水を添加混合した。このようにして、ラウロマクロゴーの含有量が異なる種々のミノキシジル・ラウロマクロゴール含有外用剤を調製する。
このようにして、表１に示すような、所定量の、ミノキシジル、グリセリン、エタノール、水、ユーカリ油、ｌ−メントール、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、クエン酸に加えて、皮膚浸透促進剤としてのラウロマクロゴールの含有量を変えた種々のミノキシジル・ラウロマクロゴー含有外用剤を調製した。
これらの実施結果を表１に示す。表１において、含有成分の配合量の単位は「ｇ」である。【００９４】  得られたそれぞれの外用剤について、外用剤の溶解混和性、人体皮膚に塗布した場合のベタツキ感（ネバネバ感）の有無、を観察した。また、ミノキシジルの人工皮膚膜透過量を観察又は測定した。【００９５】［ミノキシジルの溶解混和性の評価］
得られたそれぞれの外用剤について、調製後の含有成分の混和性、及び、ミノキシジルの溶解性を目視で観察した。【００９６】［外用剤を皮膚に塗布した場合におけるベタツキ感、ネバネバ感の評価］
調製したそれぞれの外用剤を人体の頭に塗布した時のベタツキ感を手の感触で確認した。【００９７】［ミノキシジルの皮膚浸透性の評価］
得られたそれぞれのミノキシジル含有外用剤について、第１７改正・日本薬局方解説書・Ｂ一般試験法・「皮膚に適用する製剤の放出試験法」の「縦型拡散セル法」に準じて、縦型フランツセル人工皮膚膜透過試験により、ミノキシジル含有外用剤について、ミノキシジルの人工皮膚膜浸透量を測定して、含有されているラウロマクロゴール（皮膚浸透促進剤）のミノキシジルの皮膚浸透性に与える効果・影響を評価した。
測定したミノキシジルの人工皮膚膜浸透量が人体皮膚浸透量と相関性があることを前提として、この人工皮膚膜透過試験により人体皮膚浸透性を評価した。【００９８】  試験法の概略を以下に示す。
ミノキシジル標準溶液の調製：ミノキシジル２０ｍｇを量り、エタノールを加えて１００ｍＬとする。この液１０ｍＬにＰＢＳ（リン酸カルシウム・バッファ液）を加えて２０ｍＬとする。この５ｍＬにＰＢＳを加えて２５ｍＬとする。この液２ｍＬにＰＢＳを加えて２０ｍＬとする。この液１ｍＬにＰＢＳを加えて１０ｍＬとする。このようにして、ミノキシジル含有濃度が０．１μｇ／ｍＬのミノキシジル標準溶液を調製する。
各種のミノキシジル含有外用剤・試料溶液の調製：縦型拡散セル（有効面積１．７６６平方センチメータ）のレシーバ内に，撹拌子を入れ、所定の人体皮膚に類似の人口皮膚膜を装着し、パッキンを挟むようにして拡散セルのドナーをのせ、パラフィンを巻き付けて、固定グリップで挟み、撹拌セルを組み立てる。レシーバ側に注射器でＰＢＳを注入し、温度３２℃の温水を還流させながら、マグネティクスターラにより５００ｒｐｍで撹拌する。ドナーの上部から試料１５μＬを添加する。試料添加後、所定時間後（例えば、１時間後、２時間後、３時間後、５時間後）にレシーバ側から２００ｍＬを採取する。採取後、直ちに、新たなＰＢＳ２００ｍＬを補充する。このようにして、各種の「ミノキシジル含有外用剤・試料溶液」を調製する。この試料を直ちに冷蔵庫で保管する。【００９９】  上記のように調製した「ミノキシジル標準溶液」及び「ミノキシジル含有外用剤・試料溶液」の１０ｍＬについて、液体クロマトグラフイーにより試験を行う。
このようにして、それぞれのミノキシジル含有外用剤・試料溶液について、所定時間後のミノキシジルの人工皮膚膜透過量を測定する。すなわち、一定量のミノキシジル（典型的実施例１においては、５ｇのミノキシジル）を含有するミノキシジル含有外用剤において、ラウロマクロゴールの含有量変化に対するミノキシジル透過量の経時変化を測定した。
それぞれのミノキシジル含有外用剤について、１〜３個の試料を作成して試験を行い、その平均値をミノキシジル透過量として算出した。【０１００】  これらの実施結果を表１に示す。表１において、含有成分の配合量の単位は「ｇ」である。ミノキシジル透過量は、１セル当たりの透過量「μｇ／ｃｅｌｌ」で表示する。【０１０１】
【表１】
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【０１０２】  表１において、試料１はラウロマクロゴールを含有しないミノキシジル含有外用剤であり、試料２〜８は皮膚浸透促進剤としてのラウロマクロゴールを含有するミノキシジル含有外用剤である。
試料１〜８において、ミノキシジル及びラウロマクロゴールは溶媒に溶解され、それぞれの試料は混和された透明で澄明な液状を有する。
試料１〜８において、外用剤を人体皮膚に塗布した場合におけるベタツキ感は認められない。【０１０３】  ラウロマクロゴールの含有量が約０．２重量％の外用剤のミノキシジル透過量は、ラウロマクロゴールを含有しない外用剤と比べて、５時間後のミノキシジル透過量は約１．２倍であり、ラウロマクロゴールの含有量が多くなるに従って、所定の時間経過後におけるミノキシジル透過量が増加する。【０１０４】  それぞれの試料において、約２〜３時間後までのミノキシジル透過量は時間とともに比例して増加し、その後のミノキシジル透過量は緩やかな増加となる。
３〜５時間後のミノキシジル透過量において、約０．５重量％を超えて約４重量％までのラウロマクロゴール含有量を含有する試料（試料３〜５）は、ラウロマクロゴール含有量に対するミノキシジル透過量の増加幅が大きく、ラウロマクロゴール含有量が約６重量％（試料６）を超えて多くなるに従って、ミノキシジル透過量は緩やかに増加する。
５時間後のミノキシジル透過量において、ラウロマクロゴールを含有しない試料（試料１）と比べて、約２重量％のラウロマクロゴールを含有する試料（試料４）は５．２倍のミノキシジル透過量であり、約４重量％のラウロマクロゴールを含有する試料（試料５）は１１．２倍のミノキシジル透過量であり、著しい透過促進効果を有する。
５時間後のミノキシジル透過量において、ラウロマクロゴールを含有しない試料（試料１）と比べて、約６重量％のラウロマクロゴールを含有する試料（試料６）は１２．８倍のミノキシジル透過量であり、約１０重量％のラウロマクロゴールを含有する試料（試料７）は１３．８倍のミノキシジル透過量であり、約１５重量％のラウロマクロゴールを含有する試料（試料８）は１４．０倍のミノキシジル透過量であり、ラウロマクロゴール含有量が約１０重量％を超えて多く含有するに従ってミノキシジル透過量の増大は緩やかになる。【０１０５】  以上の結果により、ミノキシジル含有外用剤において、ミノキシジル及びラウロマクロゴールは、溶媒に溶解され、ラウロマクロゴールの添加含有により、ミノキシジルの人工皮膚膜透過性が促進されることが解かる。
すなわち、ラウロマクロゴールを含有するミノキシジル含有外用剤を、人体頭部の皮膚に塗布した場合に、ミノキシジルの皮膚浸透性が促進されることが推測でき、期待できる。【０１０６】  また、ラウロマクロゴールの含有量が増加するに従ってミノキシジル透過量は著しく増大し、ラウロマクロゴール含有量が約１０重量％を超えて多く含有するに従ってミノキシジル透過量の増大は緩やかになる。【０１０７】（典型的実施例２）
本実施例は、ミノキシジルの含有量が５ｇ（ミノキシジル含有外用剤の全量に対して約約５重量％）及びラウロマクロゴール４ｇ（ミノキシジル含有外用剤の全量に対して約４重量％）を含有し、グリセリン含有量を替えた種々のミノキシジル含有外用剤の試料を調製した。但し、グリセリンの含有量の変動に対応して水の含有量を変動したそれぞれの試料を調製した。【０１０８】  所定量の、養毛効果を有するミノキシジル、皮膚浸透促進剤としてのラウロマクロゴール（化粧品成分表示名称はラウレス−９：９モルの酸化エチレン基を有するラウロマクロゴール：日光ケミカルズ株式会社製商品名ＮＩＫＫＯＬ  ＢＬ−９）、皮膚浸透促進剤補助剤としてのグリセリン、低級アルコールとしてのエタノール、水、育毛補助剤としてのユーカリ油、清涼化剤としてのｌ−メントール、変色防止剤としてのジブチルヒドロキシトルエン、及び、ｐＨ調節剤としてのクエン酸を準備する。
次に、室温の約２５℃において、樹脂製容器の中に、所定量のエタノールを投入し、そのエタノールに、固体状ミノキシジルとラウロマクロゴールとを添加し、溶解して、それにより、ミノキシジルとラウロマクロゴールが溶解された液剤を調製し、分離なく均一に混和されたミノキシジル・ラウロマクロゴール・エタノール・混合溶液を調製する。【０１０９】  別途、別の樹脂製容器の中に、エタノールに、ｌ−メントールを添加し混合して、メントール含有エタノール溶液を調製する。
別途、別の樹脂製容器の中に、エタノールにジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を添加し混合して、ジブチルヒドロキシトルエン含有エタノール溶液を調製する。
別途、クエン酸を水に溶解したクエン酸水溶液を調製する。
そして、前記ミノキシジル・ラウロマクロゴール・エタノール・混合溶液に、ユーカリ油、前記メントール含有エタノール溶液、前記ジブチルヒドロキシトルエン含有エタノール溶液、前記クエン酸水溶液を混合する。
このようにして、ミノキシジル、ラウロマクロゴール、エタノール、ユーカリ油、メントール、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、クエン酸を含有する標準ミノキシジル含有外用剤を調製する。【０１１０】  次に、上記標準ミノキシジル含有外用剤に、所定量のグリセリンを添加混合し、更に全量が約１００ｇになるように水を添加混合して、グリセリン含有量を替えた種々のミノキシジル・ラウロマクロゴー含有外用剤を調製する。
このようにして、表２に示すような、所定量の、ミノキシジル、ラウロマクロゴール、エタノール、水、ユーカリ油、ｌ−メントール、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、クエン酸に加えて、グリセリンの含有量を変えた種々のミノキシジル含有外用剤を調製した。
これらの実施結果を表２に示す。表２において、含有成分の配合量の単位は「ｇ」である。
得られたそれぞれの試料について、外用剤の溶解状態・混和状態、人体皮膚に塗布した場合のベタツキ感（ネバネバ感）の有無、及び、典型的実施例１と同じ縦型フランツセル人工皮膚膜透過試験により、ミノキシジルの人工皮膚膜透過性を評価した。
これらの実施結果を表２に示す。【０１１１】
【表２】
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【０１１２】  表２において、試料１１はグリセリンを含有しないミノキシジル含有外用剤であり、試料１２〜１７はグリセリンの含有量が異なるミノキシジル含有外用剤である。
試料１１〜１７において、ミノキシジル及びラウロマクロゴールは溶媒に溶解され、それぞれの試料は混和された透明で澄明な液状を有する。
試料１１〜１６において、外用剤を人体皮膚に塗布した場合におけるベタツキ感は認められない。しかしながら、約３５重量％のグリセリンを含有する外用剤（試料１７）を人体皮膚に塗布した場合にベタツキ感が認められる。【０１１３】  グリセリンの含有量が多くなるに従って、所定の時間経過後におけるミノキシジル透過量が増加する。
それぞれの試料において、約２〜３時間後までのミノキシジル透過量は時間とともに比例して増加し、その後のミノキシジル透過量は緩やかな増加となる。
３〜５時間後のミノキシジル透過量において、約２重量％を超えて約２０重量％までのラウロマクロゴール含有量を含有する試料（試料１２〜１５）は、グリセリン含有量に対するミノキシジル透過量の増加幅が大きく、グリセリン含有量が約２０重量％（試料１５）を超えて多くなるに従って、ミノキシジル透過量は緩やかに増加する。【０１１４】  ５時間後のミノキシジル透過量において、グリセリンを含有しない試料（試料１１）と比べて、約５重量％のグリセリンを含有する試料（試料１３）は１．３３倍のミノキシジル透過量であり、約１０重量％のグリセリンを含有する試料（試料１４）は１．４６倍のミノキシジル透過量であり、約２０重量％のグリセリンを含有する試料（試料１５）は１．５８倍のミノキシジル透過量であり、著しい透過促進効果を有する。すなわち、グリセリン含有量が多く含有するに従ってミノキシジル透過量は著しく増加する。
５時間後のミノキシジル透過量において、グリセリンを含有しない試料（試料１１）と比べて、約３０重量％のグリセリンを含有する試料（試料１６）は１．６１倍のミノキシジル透過量であり、約３５重量％のグリセリンを含有する試料（試料１７）は１．６２倍のミノキシジル透過量である。すなわち、グリセリン含有量が約３０重量％を超えて多く含有するに従ってミノキシジル透過量の増加は緩やかになる。【０１１５】  以上の結果により、ミノキシジル含有外用剤において、ミノキシジル及びラウロマクロゴールは、溶媒に溶解され、グリセリンの添加含有により、ミノキシジルの人工皮膚膜透過性が促進されることが解かる。
すなわち、ミノキシジルを含有するミノキシジル含有外用剤において、ラウロマクロゴールに加えて更にグリセリンを含有したミノキシジル含有外用剤は、その外用剤を人体頭部の皮膚に塗布した場合に、ラウロマクロゴール単体を含有する外用剤と比べて、ミノキシジルの皮膚浸透性が更に促進されることが推測でき、期待できる。【０１１６】  また、グリセリンの含有量が増加するに従ってミノキシジル透過量は増大し、グリセリン含有量が約３０重量％を超えて多く含有するに従ってミノキシジル透過量の増大は緩やかになる。
また、グリセリン含有割合が約３５重量％の外用剤は、人体皮膚に塗布した場合にベタツキ感が認められる。【０１１７】（典型的実施例３）
本実施例は、ミノキシジルが約５重量％を含有し、ラウロマクロゴールに加えて、ベンジルアルコールを含有するミノキシジル含有外用剤である。
ミノキシジルが約５重量％を含有し、ラウロマクロゴールとベンジルアルコールとの双方を含有するノキシジル含有外用剤であって、ベンジルアルコールの含有量を替えたミノキシジル含有外用剤を調製した。但し、ベンジルアルコールの含有量の変動に対応して水の含有量を変動したそれぞれの試料を調製した。【０１１８】  所定量の、養毛効果を有するミノキシジル、皮膚浸透促進剤としてのラウロマクロゴール（化粧品成分表示名称はラウレス−９：９モルの酸化エチレン基を有するラウロマクロゴール：日光ケミカルズ株式会社製商品名ＮＩＫＫＯＬ  ＢＬ−９）、皮膚浸透促進剤補助剤としてのグリセリン、低級アルコールとしてのエタノール、水、育毛補助剤としてのユーカリ油、清涼化剤としてのｌ−メントール、変色防止剤としてのジブチルヒドロキシトルエン、及び、ｐＨ調節剤としてのクエン酸を準備する。
次に、室温の約２５℃において、樹脂製容器の中に、所定量のエタノールとグリセリンを投入し、そのエタノール・グリセリン混合溶媒に、固体状ミノキシジルとラウロマクロゴールとを添加し、溶解して、それにより、ミノキシジルとラウロマクロゴールが溶解された液剤を調製し、分離なく均一に混和されたミノキシジル・ラウロマクロゴール・エタノール・グリセリン・混合溶液を調製する。【０１１９】  別途、別の樹脂製容器の中に、エタノールに、ｌ−メントールを添加し混合して、メントール含有エタノール溶液を調製する。
別途、別の樹脂製容器の中に、エタノールにジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を添加し混合して、ジブチルヒドロキシトルエン含有エタノール溶液を調製する。
別途、クエン酸を水に溶解したクエン酸水溶液を調製する。
そして、前記ミノキシジル・ラウロマクロゴール・エタノール・グリセリン・混合溶液に、ユーカリ油、前記メントール含有エタノール溶液、前記ジブチルヒドロキシトルエン含有エタノール溶液、前記クエン酸水溶液を混合する。
このようにして、ミノキシジル、ラウロマクロゴール、グリセリン、エタノール、ユーカリ油、メントール、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、クエン酸を含有する標準ミノキシジル含有外用剤を調製する。【０１２０】  次に、上記標準ミノキシジル含有外用剤に、所定量のベンジルアルコールを添加混合し、更に、全量が約１００ｇになるように水を添加混合して、ベンジルアルコール含有量の異なる種々のミノキシジル含有外用剤を調製する。
このようにして、表３に示すような、所定量の、ミノキシジル、ラウロマクロゴール、エタノール、グリセリン、水、ユーカリ油、ｌ−メントール、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、クエン酸に加えて、ベンジルアルコールの含有量を変えた種々のミノキシジル含有外用剤を調製した。【０１２１】  これらの実施結果を表３に示す。表３において、含有成分の配合量の単位は「ｇ」である。
得られたそれぞれの試料について、外用剤の溶解状態・混和状態、人体皮膚に塗布した場合のベタツキ感（ネバネバ感）の有無、及び、典型的実施例１と同じ縦型フランツセル人工皮層膜透過試験により、ミノキシジルの人工皮膚膜透過性を評価した。
これらの実施結果を表３に示す。
比較例として、ラウロマクロゴールを含有しなく、約４重量％のベンジルアルコールのみを含有するミノキシジル含有外用剤（試料３９）も調製した。
得られたそれぞれの試料について、典型的実施例１と同じ縦型フランツセル人工皮膚膜透過試験により、ミノキシジルの透過性を評価した。【０１２２】
【表３】
2019210268.tif 000004
【０１２３】  調製したいずれの試料においても、ミノキシジル及びその他の含有成分が溶解・混和された透明なミノキシジル含有外用剤が得られた。また、得られた外用剤を人体皮膚に塗布した場合におけるベタツキ感は認められない。【０１２４】  ミノキシジル５ｇを溶媒に溶解したミノキシジル含有外用剤において、ラウロマクロゴールを含有しなくベンジルアルコール４ｇを含有する試料３９（比較例）の５時間後におけるミノキシジル透過量は、１１２μｇ／ｃｅｌｌであり、ラウロマクロゴールを含有しなく、ベンジルアルコールを含有しない試料１（表１の試料１）のミノキシジル透過量は、４５μｇ／ｃｅｌｌであり、すなわち、ラウロマクロゴールを含有しなくベンジルアルコール４ｇを含有する試料３９は、ラウロマクロゴールとベンジルアルコールの双方を含有しない試料１の約２．４９倍のミノキシジル透過量である。
これに対して、ラウロマクロゴールを約４ｇ含有する試料３１（表１の試料５）のミノキシジル含有外用剤のミノキシジル透過量は５０５μｇ／ｃｅｌｌであり、ラウロマクロゴールを含有しない試料１の約１１．２倍である。
すなわち、ラウロマクロゴールを含有しなくベンジルアルコールのみを含有するミノキシジル外用剤（試料３９）は、ベンジルアルコールを含有しなくラウロマクロゴールのみを含有する試料３１（表１の試料５と同じ）と比べて、ミノキシジルの透過量を促進する効果は少ない。【０１２５】  表３において、ラウロマクロゴール４ｇにベンジルアルコールを０．０３ｇから２ｇの範囲で添加含有するミノキシジル含有外用剤において、ラウロマクロゴールのみを含む試料（試料３１）に対する１時間経過後の透過量の倍率は、ベンジルアルコール０．０３ｇ添加含有の試料３２は１．０３倍、ベンジルアルコール０．１ｇ添加含有の試料３３は１．１７倍、ベンジルアルコール０．５ｇ添加含有の試料３４は１．２３倍であり、ベンジルアルコール１．０ｇ添加含有の試料３５は１．２６倍であり、ベンジルアルコール２．０ｇ添加含有の試料３６は１．２９倍である。
また、２時間経過後の透過量の倍率は、ベンジルアルコール０．０３ｇ添加含有の試料３２は０．９８倍、ベンジルアルコール０．１ｇ添加含有の試料３３は１．０８倍、ベンジルアルコール０．５ｇ添加含有の試料３４は１．１７倍であり、ベンジルアルコール１．０ｇ添加含有の試料３５は１．３１倍であり、ベンジルアルコール２．０ｇ添加含有の試料３６は１．１４倍である。
このように、ラウロマクロゴールに加えてベンジルアルコールを添加含有するミノキシジル含有外用剤において、人工皮膚膜に塗布後の１〜２時間の経過におけるミノキシジルの人工皮膚膜透過量は、ラウロマクロゴールのみを含有するミノキシジル含有外用剤の約１〜１．３倍の透過量を有し、ラウロマクロゴールのみを含有するミノキシジル含有外用剤と比較して、優れたミノキシジル透過を促進する効果を奏する。【０１２６】  一方、表３において、ベンジルアルコールを含有しなくラウロマクロゴールのみを含有する試料（試料３１）に対する３時間経過後の透過量の倍率は、ベンジルアルコール０．０３ｇ添加含有の試料３２は０．９６倍、ベンジルアルコール０．１ｇ添加含有の試料３３は１．０１倍、ベンジルアルコール０．５ｇ添加含有の試料３４は１．０５倍であり、ベンジルアルコール１．０ｇ添加含有の試料３５は１．０６倍であり、ベンジルアルコール２．０ｇ添加含有の試料３６は１．０７倍であり、いずれも、ベンジルアルコールを含有しなくラウロマクロゴールのみを含有する試料（試料３１）と比べて、約０．９６〜約１．０７倍のミノキシジル透過量を有する。【０１２７】  また、ベンジルアルコールを含有しなくラウロマクロゴールのみを含有する試料（試料３１）に対する５時間経過後の透過量の倍率は、ベンジルアルコール０．０３ｇ添加含有の試料３２は０．９３倍、ベンジルアルコール０．１ｇ添加含有の試料３３は０．９４倍、ベンジルアルコール０．５ｇ添加含有の試料３４は０．９５倍であり、ベンジルアルコール１．０ｇ添加含有の試料３５は０．９７倍であり、ベンジルアルコール２．０ｇ添加含有の試料３６は０．９８倍であり、いずれも、ベンジルアルコールを含有しなくラウロマクロゴールのみを含有する試料（試料３１）と比べて、約０．９３〜約０．９８倍のミノキシジル透過量を有し、いずれも、ラウロマクロゴールのみを含む試料（試料３１）と比べて少ない。【０１２８】  このように、ラウロマクロゴールに加えてベンジルアルコールを添加含有したミノキシジル含有外用剤は、ベンジルアルコールを含有しなくラウロマクロゴールのみのミノキシジル含有外用剤と比較して、人工皮膚膜に塗布後の１〜３時間経過後のミノキシジル透過量は著しく増加するが、３時間経過後以降のミノキシジル透過量の増加割合は穏やかになる傾向がある。【０１２９】  すなわち、下記のことが解かる。
ラウロマクロゴールに加えてベンジルアルコールを添加含有するミノキシジル含有外用剤は、ベンジルアルコールを含有しなくラウロマクロゴールのみを含有するミノキシジル含有外用剤と比べて、人工皮膚膜に塗布後、約１〜３時間経過後におけるミノキシジル透過量が増加し、優れた短時間経過後人工皮膚膜浸透促進作用効果を奏する。すなわち、ラウロマクロゴールと、更にベンジルアルコールとの双方の皮膚浸透促進剤を含有するミノキシジル含有外用剤は、人体皮膚に塗布した場合に、塗布後の１〜３時間後の短時間経過後のミノキシジルの皮膚浸透性を高めるミノキシジル透過量の短時間後透過促進作用効果が期待できる。
また、ベンジルアルコールの含有割合が約１．０重量％までの範囲において、その含有量に比例して優れた短時間経過後人工皮膚膜浸透促進作用効果を奏するが、一方、ベンジルアルコールの含有割合が約１．０重量％を超える範囲においては、ミノキシジル透過量の増加割合は穏やかになる傾向がある。すなわち、ラウロマクロゴールに加えて含有するベンジルアルコールの含有割合は約１．０重量％以内の含有割合において充分な短時間経過後人工皮膚膜浸透促進作用効果を奏する。【０１３０】（典型的実施例４）
本実施例は、ミノキシジルが約１重量％、又は、１０重量％を含有し、ラウロマクロゴールを含有するミノキシジル含有外用剤である。
ミノキシジルが約１重量％又は１０重量％を含有し、ラウロマクロゴールの含有量を替えたミノキシジル含有外用剤を調製した。但し、ミノキシジ及びラウロマクロゴールの含有量の変動に対応して水の含有量を変動したそれぞれの試料を調製した。【０１３１】  典型的実施例１と類似の製造方法により、所定量の、ミノキシジル、グリセリン、エタノール、水、ユーカリ油、ｌ−メントール、ジブチルヒドロキシトルエン、クエン酸、及び、ラウロマクロゴールを含有する試料のそれぞれのミノキシジル含有外用剤を調製した。得られたそれぞれの試料について、外用剤の溶解状態・混和状態、人体皮膚に塗布した場合のベタツキ感（ネバネバ感）の有無、及び、典型的実施例１と同じ縦型フランツセル人工皮膚膜透過試験により、ミノキシジルの透過性を評価した。
調製したミノキシジル含有外用剤についての実施例の結果を表４に示す。【０１３２】
【表４】
2019210268.tif 000005
【０１３３】  表４において、試料４１〜４４はミノキシジル含有量が１重量％であり、試料４５〜４８はミノキシジル含有量が０重量％である外用剤である。試料４１及び試料４５はラウロマクロゴールを含有しないミノキシジル含有外用剤であり、試料４２〜４４、試料４６〜４８は皮膚浸透促進剤としてのラウロマクロゴールを含有するミノキシジル含有外用剤である。
試料４１〜４８において、ミノキシジル及びラウロマクロゴールは溶媒に溶解され、それぞれの試料は混和された透明で澄明な液状を有する。
試料４１〜４８において、外用剤を人体皮膚に塗布した場合におけるベタツキ感は認められない。【０１３４】  ミノキシジル含有割合が約１重量％であってラウロマクロゴールの含有量が約０．２重量％の外用剤（試料４２）のミノキシジル透過量は、ラウロマクロゴールを含有しない外用剤と比べて、５時間後のミノキシジル透過量は約２．２４倍であり、また、ミノキシジル含有割合が約１０重量％であってラウロマクロゴールの含有量が約０．２重量％の外用剤（試料４６）のミノキシジル透過量は、ラウロマクロゴールを含有しない外用剤と比べて、５時間後のミノキシジル透過量は約１．２２倍である。【０１３５】  ミノキシジル含有割合が約１重量％又は１０重量％を含有する外用剤において、ラウロマクロゴールの含有量が多くなるに従って、所定の時間経過後におけるミノキシジル透過量が増加する。
それぞれの試料において、約２〜３時間後までのミノキシジル透過量は時間とともに比例して増加し、その後のミノキシジル透過量は緩やかな増加となる。
３〜５時間後のミノキシジル透過量において、約０．２重量％を超えて約４重量％までのラウロマクロゴール含有量を含有する試料（試料４２、４３、４６、４７）は、ラウロマクロゴール含有量に対するミノキシジル透過量の増加幅が大きく、ラウロマクロゴール含有量が約４重量％を超えて多くなるに従って、ミノキシジル透過量は緩やかに増加する。【０１３６】  ５時間後のミノキシジル透過量において、ミノキシジル含有割合が約１重量％であってラウロマクロゴールを含有しない試料（試料４１）と比べて、約４重量％のラウロマクロゴールを含有する試料（試料４３）は１０．３倍のミノキシジル透過量であり、約１０重量％のラウロマクロゴールを含有する試料（試料４４）は１２．８倍のミノキシジル透過量であり、著しい透過促進効果を有する。【０１３７】  ５時間後のミノキシジル透過量において、ミノキシジル含有割合が約１０重量％であってラウロマクロゴールを含有しない試料（試料４５）と比べて、約４重量％のラウロマクロゴールを含有する試料（試料４７）は８．９１倍のミノキシジル透過量であり、約１０重量％のラウロマクロゴールを含有する試料（試料４８）は１１．１倍のミノキシジル透過量であり、著しい透過促進効果を有する。【０１３８】  以上の結果により、ミノキシジルが約１重量％又は１０重量％を含有する外用剤において、ミノキシジル及びラウロマクロゴールは、溶媒に溶解され、ラウロマクロゴールの添加含有により、ミノキシジルの人工皮膚膜透過性が促進されることが解かる。
すなわち、ラウロマクロゴールを含有するミノキシジル含有外用剤を、人体頭部の皮膚に塗布した場合に、ミノキシジルの皮膚浸透性が促進されることが期待できる。【０１３９】（典型的実施例５）
本実施例は、ミノキシジルを含有するとともに、ラウロマクロゴールとして、２モルの酸化エチレン基を有するラウロマクロゴール（化粧品成分表示名称：ラウレス−２：日光ケミカルズ株式会社製商品名ＮＩＫＫＯＬ  ＢＬ−２）、４モルの酸化エチレン基を有するラウロマクロゴール（化粧品成分表示名称：ラウレス−４：日光ケミカルズ株式会社製商品名ＮＩＫＫＯＬ  ＢＬ−４）、９モルの酸化エチレン基を有するラウロマクロゴール（化粧品成分表示名称：ラウレス−９：日光ケミカルズ株式会社製商品名ＮＩＫＫＯＬ  ＢＬ−９）、２１モルの酸化エチレン基を有するラウロマクロゴール（化粧品成分表示名称：ラウレス−２１：日光ケミカルズ株式会社製商品名ＮＩＫＫＯＬ  ＢＬ−２１）、２５モルの酸化エチレン基を有するラウロマクロゴール（化粧品成分表示名称：ラウレス−２５：日光ケミカルズ株式会社製商品名ＮＩＫＫＯＬ  ＢＬ−２５）、又は、低級アルコールとしてのイソプロピルアルコールを含有する外用剤である。【０１４０】  典型的実施例１と類似の製造方法により、所定量の、ミノキシジル、ラウロマクロゴール、グリセリン、エタノール、水、ユーカリ油、ｌ−メントール、ジブチルヒドロキシトルエン、及び、クエン酸、を含有する試料のそれぞれのミノキシジル含有外用剤を調製した。
なお、試料５６については、エタノールに替えてイソプロピルアルコールを使用した。また、試料５７は、ユーカリ油、ｌ−メントール、ジブチルヒドロキシトルエン、クエン酸、等の添加助剤を含有しない外用剤である。
得られたそれぞれの試料について、外用剤の溶解状態・混和状態、人体皮膚に塗布した場合のベタツキ感（ネバネバ感）の有無、及び、典型的実施例１と同じ縦型フランツセル人工皮膚膜透過試験により、ミノキシジルの透過性を評価した。これらの実施結果を表５に示す。【０１４１】
【表５】
2019210268.tif 000006
【０１４２】  表５から以下のことが解かる。
約５重量％のミノキシジル、約１０重量％のグリセリン、約５５重量％のエタノール、約２５重量％の水などを含有する外用剤において、酸化エチレン基のモル数の異なる種々のラウロマクロゴールを含有する外用剤において、それぞれの外用剤の溶解性混和性は良好であり、人体皮膚に塗布時のベタツキ感は認められない。
また、人工皮膚膜透過試験によるミノキシジルの透過量試験結果において、ラウロマクロゴールを含有する外用剤（試料５２〜５６）は、ラウロマクロゴールを含有しない外用剤（試料５１）に比べて、より多くのミノキシジル透過量を奏し、５時間後のラウロマクロゴールを含有しない外用剤（試料５１）に対するミノキシジル透過量の倍率は、５．３〜１１．２倍である。【０１４３】  低級アルコールとして、エタノールに替えてイソプロピルアルコールを含有する外用剤（試料５７）において、外用剤の溶解性混和性は良好であり、また、エタノール含有外用剤（試料５４）と類似のミノキシジル透過量性を奏する。【０１４４】  ユーカリ油、ｌ−メントール、ジブチルヒドロキシトルエン、クエン酸、等の添加助剤を含有しない外用剤（試料５７）において、これらの添加助剤を含有しない外用剤（試料５４）と類似のミノキシジル透過量性を奏する。【０１４５】  以上の結果により、酸化エチレン基のモル数の異なる種々のラウロマクロゴールを含有する外用剤において、ミノキシジル及びラウロマクロゴールが溶解された溶解性、混和性を有する外用剤が得られ、ラウロマクロゴールの添加含有により、ミノキシジルの人工皮膚膜透過性が促進されることが解かる。すなわち、種々の種類のラウロマクロゴールを含有するミノキシジル含有外用剤を、人体頭部の皮膚に塗布した場合に、ミノキシジルの皮膚浸透性が促進されることが期待できる。【０１４６】  低級アルコールとして、エタノールに替えてイソプロピルアルコールを含有する外用剤において、ミノキシジル及びラウロマクロゴールが溶解された溶解性、混和性を有する外用剤が得られ、ラウロマクロゴールの添加含有により、ミノキシジルの人工皮膚膜透過性が促進されることが解かる。
ユーカリ油、ｌ−メントール、ジブチルヒドロキシトルエン、クエン酸、等の添加助剤を含有しない外用剤（試料５８）において、ミノキシジル及びラウロマクロゴールが溶解された溶解性、混和性を有する外用剤が得られ、ラウロマクロゴールの添加含有により、ミノキシジルの人工皮膚膜透過性が促進されることが解かる。【０１４７】（典型的実施例６）
本実施例は、ミノキシジル、ラウロマクロゴール、グリセリン、エタノール、水の含有量が異なる外用剤であり、ミノキシジルの溶解性を検討した。本実施例においては、ユーカリ油、ｌ−メントール、ジブチルヒドロキシトルエン、クエン酸、等の添加剤を含有しない。【０１４８】・試料６１の調製：グリセリン１０ｇと水１０ｇとラウロマクロゴール５ｇとを混合し、  その混合液剤を約５０℃に昇温し、その昇温した混合液剤にミノキシジル５ｇを添加混  合して、ミノキシジルが溶解したミノキシジル溶液を調製した。次に、そのミノキシジ  ル溶液に水７０ｇを添加混合した。この水７０ｇの添加混合により、溶解しているミノ  キシジルの一部が固形状となって懸濁状態で析出した。すなわち、ミノキシジルの一部  が溶解されない状態であった。
・試料６２の調製：グリセリン１０ｇとエタノール２０ｇとラウロマクロゴール５ｇとを  混合し、その混合液剤にミノキシジル５ｇを添加混合して、ミノキシジルが溶解したミ  ノキシジル溶液を調製した。次に、そのミノキシジル溶液に水６０ｇを添加混合した。  この水６０ｇの添加混合により、溶解しているミノキシジルの一部が固形状となって懸  濁状態で析出した。すなわち、ミノキシジルの一部が溶解されない状態であった。【０１４９】・試料６３の調製：グリセリン１０ｇとエタノール３０ｇとラウロマクロゴール５ｇとを  混合し、その混合液剤にミノキシジル５ｇを添加混合して、ミノキシジルが溶解したミ  ノキシジル溶液を調製した。次に、そのミノキシジル溶液に水５０ｇを添加混合した。  このようにして、ミノキシジルが溶解されているとともに、互いに溶解及び／又は分離  なく混和されてなる溶解混和状態を有する外用剤が得られた。
・試料６４の調製：グリセリン１０ｇとエタノール４５ｇとラウロマクロゴール５ｇとを  混合し、その混合液剤にミノキシジル５ｇを添加混合して、ミノキシジルが溶解したミ  ノキシジル溶液を調製した。次に、そのミノキシジル溶液に水３５ｇを添加混合した。  このようにして、ミノキシジルが溶解されているとともに、互いに溶解及び／又は分離  なく混和されてなる溶解混和状態を有する外用剤が得られた。
・試料６５の調製：グリセリン１０ｇとエタノール６０ｇとラウロマクロゴール５ｇとを  混合し、その混合液剤にミノキシジル５ｇを添加混合して、ミノキシジルが溶解したミ  ノキシジル溶液を調製した。次に、そのミノキシジル溶液に水２０ｇを添加混合した。  このようにして、ミノキシジルが溶解されているとともに、互いに溶解及び／又は分離  なく混和されてなる溶解混和状態を有する外用剤が得られた。【０１５０】・試料６６の調製：グリセリン２０ｇと水２０ｇとラウロマクロゴール５ｇとを混合し、  その混合液剤を約５０℃に昇温し、その昇温した混合液剤にミノキシジル５ｇを添加混  合して、ミノキシジルが溶解したミノキシジル溶液を調製した。次に、そのミノキシジ  ル溶液に水４５ｇを添加混合した。この水４５ｇの添加混合により、溶解しているミノ  キシジルの一部が固形状となって懸濁状態で析出した。すなわち、ミノキシジルの一部  が溶解されない状態であった。
・試料６７の調製：グリセリン３０ｇと水２０ｇとラウロマクロゴール５ｇとを混合し、  その混合液剤を約５０℃に昇温し、その昇温した混合液剤にミノキシジル５ｇを添加混  合して、ミノキシジルが溶解したミノキシジル溶液を調製した。次に、そのミノキシジ  ル溶液に水３５ｇを添加混合した。このようにして、ミノキシジルが溶解されていると  ともに、互いに溶解及び／又は分離なく混和されてなる溶解混和状態を有する外用剤が  得られた。
・試料６８の調製：グリセリン４０ｇと水２０ｇとラウロマクロゴール５ｇとを混合し、  その混合液剤にミノキシジル５ｇを添加混合して、ミノキシジルが溶解したミノキシジ  ル溶液を調製した。次に、そのミノキシジル溶液に水２５ｇを添加混合した。このよう  にして、ミノキシジルが溶解されているとともに、互いに溶解及び／又は分離なく混和  されてなる溶解混和状態を有する外用剤が得られた。【０１５１】  得られた試料のうち、互いに溶解及び／又は分離なく混和されてなる溶解混和状態を有する試料６３、６４、６５、６７、６８について、人体皮膚に塗布した時のベタツキ感の有無を観察した。ベタツキ感のない試料６３、６４、６５、６７について、典型的実施例１と同じ縦型フランツセル人工皮膚膜透過試験により、ミノキシジルの透過性を評価した。
それぞれの調製した外用剤についての実施例の結果を表６に示す。【０１５２】
【表６】
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【０１５３】  表６から以下の知見が得られる。
約５重量％のミノキシジル、約５重量％、約１０重量％のグリセリン、約５重量％のラウロマクロゴール、エタノール及び水を含有する外用剤（試料６１〜６５）において、溶媒としてのエタノールと水との含有量を替えた外用剤において、エタノールの含有量が少なくなるに従って、換言すれば、水の含有量が多くなるに従って、ミノキシジルの溶解性が劣る傾向にある。エタノール含有量が約３０重量％以上、及び／又は、水含有量が約５５重量％以下を含有する外用剤は、ミノキシジルの溶解性の観点において、ミノキシジルを溶解できる溶媒として実施可能であることが解かる。【０１５４】  また、ミノキシジルが溶解された試料６３、６４、６５、６７は、ラウロマクロゴールの含有により、ミノキシジルの人工皮膚膜透過性が促進されることが解かる。
また、約４０重量％のグリセリンを含有する外用剤（試料６８）は、人体皮膚に塗布時にベタツキ感が発生し、グリセリン含有量が約３５重量％を超えるに従って人体皮膚に塗布時にベタツキ感発生する傾向がある。【０１５５】（典型的実施例７）
典型的実施例１の試料５を調製する工程に替えて、下記の工程により外用剤を調製した。
室温の約２５℃において、樹脂製容器の中に、エタノール５５ｇと水１０ｇを投入し、攪拌混合し、それにより、分離なく均一に混和された混合液剤を調製する。次に、そのエタノールと水との混合液剤に、固体状ミノキシジル５ｇとラウロマクロゴール４ｇを添加し、溶解して、それにより、ミノキシジルとラウロマクロゴールが溶解された液剤を調製し、次に、グリセリン１０ｇを添加して、攪拌混合し、それにより、分離なく均一に混和されたミノキシジル・ラウロマクロゴール・グリセリン・エタノール・水・混合溶液を調製する。【０１５６】  別途、別の樹脂製容器の中に、エタノールに、ｌ−メントールを添加し混合して、メントール含有エタノール溶液を調製する。
別途、別の樹脂製容器の中に、エタノールにジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を添加し混合して、ジブチルヒドロキシトルエン含有エタノール溶液を調製する。
別途、クエン酸を水に溶解したクエン酸水溶液を調製する。
そして、前記ミノキシジル・グリセリン・エタノール・水・混合溶液に、ユーカリ油、前記メントール含有エタノール溶液、ジブチルヒドロキシトルエン含有エタノール溶液、クエン酸水溶液を混合し、更に、全量が１００ｇになるように追加の水を添加混合する。
このようにして、ミノキシジル、ラウロマクロゴール、グリセリン、エタノール、水、ユーカリ油、メントール、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、クエン酸を含有する試料５と同じ含有成分を備えたノキシジル含有外用剤を調製する。【０１５７】  この製造方法により、含有成分が互いに溶解及び／又は分離なく混和されてなる溶解混和状態を有する外用剤が得られる。【０１５８】（典型的実施例８）
典型的実施例１の試料５を調製する工程に替えて、下記の工程により外用剤を調製した。
室温の約２５℃において、樹脂製容器の中に、グリセリン１０ｇと水１０ｇを投入し、約５０℃に昇温して攪拌混合し、それにより、分離なく均一に混和された混合液剤を調製する。次に、その初オンされたグリセリンと水との混合液剤に、固体状ミノキシジル５ｇとラウロマクロゴール４ｇを添加し、溶解して、それにより、ミノキシジルとラウロマクロゴールが溶解された液剤を調製し、次に、エタノール５５ｇを添加して、攪拌混合し、それにより、分離なく均一に混和されたミノキシジル・ラウロマクロゴール・グリセリン・エタノール・水・混合溶液を調製する。【０１５９】  別途、別の樹脂製容器の中に、エタノールに、ｌ−メントールを添加し混合して、メントール含有エタノール溶液を調製する。
別途、別の樹脂製容器の中に、エタノールにジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を添加し混合して、ジブチルヒドロキシトルエン含有エタノール溶液を調製する。
別途、クエン酸を水に溶解したクエン酸水溶液を調製する。
そして、前記ミノキシジル・ラウロマクロゴール・グリセリン・エタノール・水・混合溶液に、ユーカリ油、前記メントール含有エタノール溶液、ジブチルヒドロキシトルエン含有エタノール溶液、クエン酸水溶液を混合し、更に、全量が１００ｇになるように追加の水を添加混合する。
このようにして、ミノキシジル、ラウロマクロゴール、グリセリン、エタノール、水、ユーカリ油、メントール、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、クエン酸を含有する試料５と同じ含有成分を備えたノキシジル含有外用剤を調製する。【０１６０】  この製造方法により、含有成分が互いに溶解及び／又は分離なく混和されてなる溶解混和状態を有する外用剤が得られる。【０１６１】（実施例６の試料６７の比較例）
試料６７の調製において、水５５ｇにミノキシジル５ｇを添加混合した場合、ミノキシジルは溶解されなかった。更に、このミノキシジルと水との組成物にラウロマクロゴール５ｇとグリセリン３０ｇを混合した場合にも、一部のミノキシジルは溶解されなかった。
【産業上の利用可能性】
【０１６２】  少なくとも、ミノキシジルと、ミノキシジルを溶解可能な溶媒と、前記溶媒に溶解可能なラウロマクロゴールと、を含有し、ミノキシジルとラウロマクロゴールとが前記溶媒に溶解されてなる、外用剤により、［効果イ：ミノキシジルの皮膚浸透性促進効果：人体皮膚に類似の人工皮膚膜に塗布した場合に、ミノキシジルの人工皮膚膜透過性を高め、人工皮膚膜透過の改善及び／又は人工皮膚膜透過の促進等の人工皮膚膜透過性促進効果を奏するミノキシジル含有外用剤が得られる。すなわち、本発明の構成のミノキシジルを含有する外用剤を人体皮膚に塗布した場合に、ミノキシジルの皮膚浸透性を高め、皮膚浸透の改善及び／又は皮膚浸透促性の促進等のミノキシジルの皮膚浸透性促進効果］を期待できる外用剤が得られる。【０１６３】  また、ミノキシジルとラウロマクロゴールとが溶媒に溶解した外用剤において、更にグリセリンを含有する外用剤は、互いに溶解及び／又は分離なく混和されてなる溶解混和状態を有し、上記の［効果イ：ミノキシジルの皮膚浸透性促進効果］を有するとともに、その［効果イ：ミノキシジルの皮膚浸透性促進効果］を更に著しく向上した［効果ロ：ミノキシジルの皮膚浸透性促進効果の増加効果：人体皮膚に類似の人工皮膚膜に塗布した場合に、ミノキシジルの人工皮膚膜透過性を更に高め、人工皮膚膜透過の改善及び／又は人工皮膚膜透過の促進等の人工皮膚膜透過性促進効果を更に向上して「ミノキシジルの皮膚浸透性促進効果の増加効果」］の効果が得られる。【０１６４】  また、本発明の外用剤の製造方法により、互いに溶解及び／又は分離なく混和されてなる溶解混和状態を有するとともに、上記の［効果イ：ミノキシジルの皮膚浸透性促進効果］を奏する外用剤が得られる。