(57)【要約】【課題】本発明は、崩壊性、硬度、及び保存安定性に優れた口腔内崩壊錠剤を提供することを課題とする。【解決手段】(A)ヒドロキシプロポキシ基置換度が5〜16質量%である低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール及びマンニトールにより、マンニトールの表面が被覆され表面改質されている複合造粒物、(B)デンプン類、及びセルロース類から選ばれる1種又は2種以上、並びに、(C)ステアリン酸又はその塩、及びフマル酸ステアリルナトリウムから選ばれる1種又は2種以上、を含む、製剤用基剤、並びに、同製剤用基剤、及び（D）薬剤を含む、口腔内崩壊錠剤を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
(A)ヒドロキシプロポキシ基置換度が5〜16質量%である低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ポリビニルアルコール及びマンニトールにより、マンニトールの表面が被覆され表面改質されている複合造粒物、
(B)デンプン類、及びセルロース類から選ばれる1種又は2種以上、並びに、
(C)ステアリン酸又はその塩、及びフマル酸ステアリルナトリウムから選ばれる1種又は2種以上、
を含む、製剤用基剤。
【請求項２】
請求項１に記載の製剤用基剤、及び（D）薬剤を含む、口腔内崩壊錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口腔内崩壊錠剤及び口腔内崩壊錠剤用基剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品、食品等の分野における経口用固形製剤の剤形として、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等が知られているが、高齢者、小児や嚥下困難な患者にもより服用しやすい剤形として、口中に含んだ時に速やかに崩壊する口腔内崩壊錠剤の開発が期待されている。
【０００３】
口腔内崩壊錠剤として、口腔内での崩壊時間が短く、且つ通常の剤と同じく、製造、輸送、使用時に剤が破損しないための適度な硬度を有する剤が求められている。また、開封後湿度に曝された後も、高い硬度と短い崩壊時間を維持する優れた保存安定性を有する剤が求められている。
【０００４】
特許文献１〜３には、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール及びマンニトールにより、マンニトールの表面が被覆されている複合造粒物と薬剤を含む錠剤が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第6022410号公報
【特許文献２】特許第6195957号公報
【特許文献３】特許第6307417号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
口腔内崩壊錠剤への飲み易さと適度な硬度、安定性への高い要求に応えるべく、本発明は、崩壊性、硬度、及び保存安定性にさらに優れた口腔内崩壊錠剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った。その結果、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール及びマンニトールにより、マンニトールの表面が被覆され表面改質されている複合造粒物、デンプン類、及びセルロース類から選ばれる1種又は2種以上、ステアリン酸又はその塩、及びフマル酸ステアリルナトリウムから選ばれる1種又は2種以上、並びに薬剤とを組み合わせた口腔内崩壊錠剤が、上記課題を解決し得る口腔内崩壊錠剤となることを知見した。このような知見に基づき、本発明は完成されたものである。
【０００８】
すなわち、本発明の要旨は以下のとおりである。
［１］
(A)ヒドロキシプロポキシ基置換度が5〜16質量%である低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ポリビニルアルコール及びマンニトールにより、マンニトールの表面が被覆され表面改質されている複合造粒物、
(B)デンプン類、及びセルロース類から選ばれる1種又は2種以上、並びに、
(C)ステアリン酸又はその塩、及びフマル酸ステアリルナトリウムから選ばれる1種又は2種以上、
を含む、製剤用基剤。
［２］
［１］に記載の製剤用基剤、及び（D）薬剤を含む、口腔内崩壊錠剤。
【発明の効果】
【０００９】
本発明により、崩壊時間が短く、適度な硬度を有し、且つ高い保存安定性を有する口腔内崩壊錠剤が提供される。また、そのような口腔内崩壊錠剤の製造に用いられる製剤用基剤が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本発明の実施の形態について、詳細に説明する。
［製剤用基剤］
本発明の一形態は、(A)ヒドロキシプロポキシ基置換度が5〜16質量%である低置換度ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール及びマンニトールにより、マンニトールの表面が被覆され表面改質されている複合造粒物、(B)デンプン類、及びセルロース
類から選ばれる1種又は2種以上、並びに、(C)ステアリン酸又はその塩、及びフマル酸ス
テアリルナトリウムから選ばれる1種又は2種以上、を含む、製剤用基剤（以下、「本発明の製剤用基剤」とも言う）に関する。
【００１１】
＜複合造粒物＞
本発明の製剤用基剤は、ヒドロキシプロポキシ基置換度が5〜16質量%である低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール及びマンニトールにより、マンニトールの表面が被覆され表面改質されている複合造粒物を含む。
【００１２】
上記複合造粒物は、文献（例えば、特許第6307417公報、特許第6195957号公報、特許第6022410号公報）に記載の方法により、製造することができる。また、市販品を用いるこ
ともできる。市販品としては、SmartEX（登録商標）（信越化学工業株式会社製）等が挙
げられる。
具体的には、複合造粒物は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、D-マンニトール（第一のマンニトール）及び水を配合して調製した水分散液を、核となる粒子であるD-マンニトール（第二のマンニトール）に対して噴霧等により添加し、造粒、さらに所望により乾燥等を行うことにより製造できる。
複合造粒物の平均粒子径は、造粒条件により異なるが、50〜300μmが好ましい。
複合造粒物の製剤用基剤における含有量は、製剤用基剤100質量%に対して、通常1〜99
質量%、好ましくは20〜99質量%、より好ましくは40〜99質量%である。
【００１３】
（低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの基本骨格はセルロースであり、グルコース環に少量のヒドロキシプロポキシ基が導入されている。ヒドロキシプロポキシ基置換度は5
〜16質量%であり、より好ましくは5〜9質量%である。
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの平均粒子径は、好ましくは5〜100μm程度で
あり、更に好ましくは20〜60μm程度である。
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、得られる複合造粒物中のマンニトール（水分散液中の第一のマンニトールと、水分散液を添加される第二のマンニトールとの合計量）100質量部に対して、好ましくは1〜15質量部、より好ましくは2〜10質量部である。
【００１４】
（ポリビニルアルコール）
ポリビニルアルコールとしては、重合度が約500〜2000程度のものを好ましく用いるこ
とができる。ポリビニルアルコールは、市販品、あるいは常法に基づいて製造したものを用いることができる。
ポリビニルアルコールは、得られる複合造粒物中のマンニトール100質量部に対して、
好ましくは0.05〜0.4質量部、より好ましくは0.1〜0.3質量部である。
【００１５】
（マンニトール）
本明細書中において、マンニトールは特別に記載しない限り、D-マンニトールを意味する。
水分散液に溶解して用いる第一のマンニトールの平均粒子径は、溶解できれば特に限定されない。
水分散液の添加対象となる第二のマンニトールの平均粒子径は、好ましくは5〜100μm
、より好ましくは10〜50μmである。
【００１６】
第一及び第二のマンニトールの合計量は、得られる複合造粒物中に、好ましくは80〜98質量%、より好ましくは90〜95質量%である。
水分散液中に添加する第一のマンニトールは、得られる複合造粒物中のマンニトールの全量中、好ましくは1〜50質量%、より好ましくは5〜30質量%である。
【００１７】
＜デンプン類及びセルロース類＞
本発明の製剤用基剤は、デンプン類、及びセルロース類から選ばれる1種又は2種以上を含む。
デンプン類としては、特に限定されないが、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、小麦デンプン、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、デンプングリコール酸ナトリウム等のデンプン又はその誘導体等から選ばれる1種又は2種以上が挙げられる。好ましくは、トウモロコシデンプン等が挙げられる。デンプン類としては、造粒を行ったものも用いることができる。
セルロース類としては、特に限定されないが、例えば、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウム、カルメロース（カルボキシメチルセルロース）、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム等のカルメロース若しくはカルメロース誘導体又はその塩；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等のセルロース若しくはその誘導体又はその塩等から選ばれる1種又
は2種以上が挙げられる。好ましくは、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース等
が挙げられる。
デンプン類及びセルロース類（2種以上を使用する場合、それらの合計として）の製剤
用基剤における含有量は、製剤用基剤100質量%に対して、通常1〜30質量%、好ましくは1
〜20質量%、より好ましくは1〜10質量%である。
デンプン類及びセルロース類は、市販品、あるいは常法に基づいて製造したものを用いることができる。
【００１８】
＜ステアリン酸又はその塩及びフマル酸ステアリルナトリウム＞
本発明の製剤用基剤は、ステアリン酸又はその塩、及びフマル酸ステアリルナトリウムから選ばれる1種又は2種以上を含む。
ステアリン酸及びその塩としては、特に限定されないが、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等から選ばれる1種又は2種以上が挙げられる。好ましくは、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。
ステアリン酸又はその塩、及びフマル酸ステアリルナトリウム（2種以上を使用する場
合、それらの合計として）の製剤用基剤における含有量は、製剤用基剤100質量%に対して、通常0.1〜5質量%、好ましくは0.2〜3質量%、より好ましくは0.5〜2質量%である。
ステアリン酸及びその塩、並びにフマル酸ステアリルナトリウムは、市販品、あるいは常法に基づいて製造したものを用いることができる。
【００１９】
本発明の製剤用基剤は、上記(A)〜(C)を混合して得られる。混合は、常法に基づいて行うことができる。
【００２０】
［口腔内崩壊錠剤］
本発明の更なる一形態は、上記製剤用基剤、及び（D）薬剤を含む、口腔内崩壊錠剤（
以下、「本発明の口腔内崩壊錠剤」とも言う）に関する。
【００２１】
本発明の口腔内崩壊錠剤は、薬剤を含む。
薬剤としては、用途・種類等、特に限定されないが、神経系及び感覚器官用薬剤（中枢神経系用薬剤、末梢神経系用薬剤、感覚器官用薬剤等）、個々の器官系用薬剤（循環器官用薬剤、呼吸器官用薬剤、消化器官用薬剤、ホルモン剤、泌尿生殖器官用薬剤等）、代謝性薬剤（ビタミン剤、滋養強壮剤、血液・体液用薬剤等）、組織細胞機能用薬剤（抗腫瘍薬剤、放射性薬剤、抗アレルギー薬剤等）、生薬、漢方製剤、病原生物に対する薬剤（抗生物質、化学療法剤等）、診断用薬剤、体外診断用薬剤等が挙げられる。
好ましくはホルモン剤が挙げられ、ホルモン剤としては、例えば、プロスタグランジン誘導体、活性型ビタミンD3、副腎皮質ホルモン剤、男性ホルモン剤、メストラノール、エチニルエストラジオール、等の卵胞ホルモン剤、プロゲステロン、ノルエチステロン、ジエノゲスト等の黄体ホルモン剤、あるいは、それらの混合ホルモン剤等である。混合ホルモン剤としては、男性ホルモンと卵胞ホルモンとの配合剤、経口避妊薬としてのピルに用いられる卵胞ホルモンや黄体ホルモンとの配合剤等が挙げられる。
【００２２】
本発明の口腔内崩壊錠剤は、上記(A)〜(D)を混合し、次いで打錠して、得る。打錠方法としては、特に限定されず、例えば、打錠用臼、打錠用上杵及び下杵を用いて、油圧式ハンドプレス機、単発式打錠機、ロータリー式打錠機等により行う方法が挙げられる。打錠は、得られる錠剤が、適度な硬度を有し、口腔内崩壊錠剤として速やかに崩壊することができるように調節して行う。打錠圧は、打錠方法、打錠に用いる機器、錠剤の大きさ、有効成分である薬剤等に応じて適宜調整される。例えば、上記機器(φ6.5mm杵)を用い、錠
質量100mgを打錠する場合には、通常4〜15kN、好ましくは5〜10kNである。得られた錠剤
は、さらにコーティング剤を用いて所定のコーティングが施されてもよい。
【００２３】
上記により製造される本発明の口腔内崩壊錠剤の形状としては、特に限定されず、円盤状、ドーナツ状、多角形板状、球状、楕円状、キャプレット状等が挙げられる。
大きさとしては、特に限定されない。硬度としては、通常20〜150N、好ましくは20〜100N（あるいは、通常2〜15kgf、好ましくは2〜10kgf）である。硬度は、錠剤硬度計等を用いて測定が可能である。
崩壊時間としては、水なしで服用した場合、口腔内において、通常15秒以内、好ましくは13秒以内である。崩壊時間は、崩壊試験機等を用いて測定が可能である。
薬剤の口腔内崩壊錠剤における含有量は、口腔内崩壊錠剤100質量%に対して、通常0.01〜60質量%、好ましくは0.05〜55質量%、より好ましくは0.1〜50質量%である。
【００２４】
本発明の口腔内崩壊錠の投与量は、有効成分である薬剤の従来の投与量を参照し、適宜決定され得る。具体的には、投与される患者の状態、薬剤等により適宜決定され得るが、一日に患者の体重あたり約0.1μg／kgから約1,000mg／kgを投与するのが好ましい。投与
回数は、単回でも複数回であってもよく、好ましくは一日に1〜4回、より好ましくは一日に1回又は2回投与される。
【００２５】
＜任意成分＞
本発明の口腔内崩壊錠剤及び製剤用基剤には、上記(A)〜(D)成分以外に、本発明の効果を妨げない限り、薬学的に許容される任意成分を含んでもよい。
任意成分としては、特に限定されないが、例えば、流動化剤、界面活性剤、抗酸化剤、結合剤、発泡剤、酸味剤、甘味剤、矯味剤、着色剤及び香料等が挙げられる。また、本発明の口腔内崩壊錠剤及び製剤用基剤には、上記(A)成分以外の賦形剤、上記(B)成分以外の
崩壊剤、上記(C)成分以外の滑沢剤等を含んでもよい。
任意成分は、単独で用いてもよく、また2種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００２６】
本発明の口腔内崩壊錠剤及び製剤用基剤に含まれてもよい上記(A)成分以外の賦形剤と
しては、特に限定されないが、例えば、グルコース及びフルクトース等の単糖類；マルトース、ラクトース、スクロース及びトレハロース等の二糖類；マンニトール、エリスリトール、イノシトール及びソルビトール等の糖アルコール類等が挙げられる。賦形剤は単独で用いてもよく、また2種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００２７】
本発明の口腔内崩壊錠剤及び製剤用基剤に含まれてもよい流動化剤としては、特に限定されないが、例えば、含水二酸化ケイ素及びタルク等が挙げられる。流動化剤は単独で用いてもよく、また2種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００２８】
本発明の口腔内崩壊錠剤及び製剤用基剤に含まれてもよい界面活性剤としては、特に限定されないが、例えば、ポリソルベート、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びセスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。界面活性剤は単独で用いてもよく、また2種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００２９】
本発明の口腔内崩壊錠剤及び製剤用基剤に含まれてもよい抗酸化剤としては、特に限定されないが、例えば、塩酸システイン、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム及びエデト酸ナトリウム等が挙げられる。抗酸化剤は単独で用いてもよく、また2種以上を組み
合わせて用いてもよい。
【００３０】
本発明の口腔内崩壊錠剤及び製剤用基剤に含まれてもよい結合剤としては、特に限定されないが、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、糖、糖アルコール等が挙げられる。結合剤は単独で用いてもよく、また2種以上を組
み合わせて用いてもよい。
【００３１】
本発明の口腔内崩壊錠剤及び製剤用基剤に含まれてもよい発泡剤としては、特に限定されないが、例えば、重曹、酒石酸、及び無水クエン酸等が挙げられる。発泡剤は単独で用いてもよく、また2種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００３２】
本発明の口腔内崩壊錠剤及び製剤用基剤に含まれてもよい酸味剤としては、特に限定されないが、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、及び乳酸等が挙げられる。酸味剤は単独で用いてもよく、また2種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００３３】
本発明の口腔内崩壊錠剤及び製剤用基剤に含まれてもよい甘味剤としては、特に限定されないが、例えば、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン二カリウム及びスクラロース等が挙げられる。甘味剤は単独で用いてもよく、また2種以上を組み合わせて用いて
もよい。
【００３４】
本発明の口腔内崩壊錠剤及び製剤用基剤に含まれてもよい矯味剤としては、特に限定されないが、例えば、スクラロース、クエン酸及び酒石酸等が挙げられる。矯味剤は単独で用いてもよく、また2種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００３５】
本発明の口腔内崩壊錠剤及び製剤用基剤に含まれてもよい着色剤としては、特に限定されないが、例えば、食用黄色5号、食用赤色2号、食用青色2号等の食用色素；食用レーキ
色素、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄及び酸化チタン等が挙げられる。着色剤は単独で用いてもよく、また2種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００３６】
本発明の口腔内崩壊錠剤及び製剤用基剤に含まれてもよい香料としては、特に限定されないが、例えば、ハッカ、メントール、オレンジ、レモン及びストロベリー等が挙げられる。香料は単独で用いてもよく、また2種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００３７】
上記(B)成分以外の崩壊剤としては、特に限定されないが、例えば、クロスポピドン等
が挙げられる。上記(C)成分以外の滑沢剤等としては、特に限定されないが、例えば、シ
ョ糖脂肪酸エステル及びタルク等が挙げられる。
【００３８】
本発明の効果を妨げない限り、各任意成分の含有量、含有割合に特に制限はなく、当業者が適宜決めることができる。
【００３９】
本発明の口腔内崩壊錠剤及び製剤用基剤は、上記(A)〜(C)成分を含むことにより、崩壊時間が短く、適度な硬度を有し、且つ高い保存安定性を有する口腔内崩壊錠剤及び製剤用基剤となる。このような特性を有するメカニズムとしては、(B)成分の添加により、複合
造粒物の持つ硬度を維持しつつ、崩壊性がより高められることによる。また、(C)成分に
より、適度な滑沢性が付与され、成形性が向上する。
【実施例】
【００４０】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。ただし、本発明は以下の実施例の態様に限定されない。
【００４１】
［試験方法］
＜崩壊試験＞
第十七改正日本薬局方の「崩壊試験法」に準じて、崩壊試験機（NT-1HM、富山産業株式会社製）及びマグスターバス（TMB-81、富山産業株式会社製）を用いて各試料6錠の崩壊
時間を測定し、その平均値を計算した。
【００４２】
＜硬度＞
錠剤硬度計（KHT-20N、株式会社藤原製作所製）を用いて各試料10錠の錠剤硬度を測定
し、その平均値を計算した。
【００４３】
＜安定性試験＞
開放したシャーレに入れた錠剤を以下の温湿度過酷条件に設定した機器で1週間保管し
、取り出した。
【００４４】
（温湿度過酷条件及び設定した機器）
40℃75％RH：SRH-15VEVJ2、ナガノサイエンス株式会社製
25℃75％RH：LH21-14M、ナガノサイエンス株式会社製
60℃湿度なりゆき：NDO-600SD、東京理化器械株式会社製
【００４５】
＜実施例１＞
以下の表１に記載の処方により、口腔内崩壊錠を製造した。また、表１に記載の処方において、(D)有効成分を含まないプラセボ錠（製剤用基剤）を製造した。プラセボ錠は、
それぞれ実施例番号又は比較例番号の後ろに記号pを付記して示した。(A)成分としてSmartEx QD-50（信越化学工業株式会社製）及び(D)成分としてジエノゲスト原薬を用いた。
成分（A）〜（D）を下表の分量のとおり秤取し、メノウ乳鉢を用いて混合した。（プラセボ錠試作については成分（D）を添加しなかった。）
混合した粉体を打錠機（VIRGO  0512SS2AY、株式会社菊水製作所製）にて、打錠圧6kN
で、錠径6.5mm、質量100mgとなるように打錠し、実施例２及び実施例１ｐ〜４ｐ並びに比較例１及び比較例１ｐの錠剤を得た。得られた錠剤について、上記試験方法により、崩壊
試験、硬度測定、安定性試験を行った。結果を表２及び３に示す。
【００４６】
【表１】
2019210262.tif 000002
【００４７】
【表２】
2019210262.tif 000003
【００４８】
実施例では、(A)、(B)、(C)成分又は(A)、(B)、(C)、(D)成分を含むことにより、比較
例に対し、硬度を維持したまま、崩壊性が向上することが示された。また、実施例は、優れた安定性を示した。
【産業上の利用可能性】
【００４９】
本発明は、医薬品及び医薬品用基剤等として有用である。