(57)【要約】【課題】従来公知の神経伸長抑制剤を代替しうる新規の神経伸長抑制剤を提供する。【解決手段】リゾホスファチジン酸およびその塩の少なくとも１種を有効成分として含有する、神経伸長抑制剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
リゾホスファチジン酸およびその塩の少なくとも１種を有効成分として含有する、神経伸長抑制剤。
【請求項２】
前記有効成分を添加していないコントロールと比較してＳｅｍａ３Ａ発現量が増加する、請求項１に記載の神経伸長抑制剤。
【請求項３】
大気汚染物質による神経伸長を抑制する、請求項１又は２に記載の神経伸長抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経伸長抑制剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
掻痒性皮膚疾患は、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、接触性皮膚炎、尋常性乾癬、乾皮症、痒疹などの痒みを伴う疾患である。通常、健常な皮膚では、末梢知覚神経は表皮と真皮の境界である基底層までしか到達していないが、上記疾患を有する皮膚では、末梢知覚神経が表皮内にまで多数伸長しており、これが痒みを引き起こすことが知られている。末梢知覚神経の伸長には、主にケラチノサイトが産生する神経成長因子（ＮＧＦ；ｎｅｒｖｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）と、軸索伸長反発因子であるセマフォリン３Ａ（Ｓｅｍａ３Ａ）とが関与していることが知られている。具体的には、ＮＧＦが相対的に増加すると末梢知覚神経が伸長し、Ｓｅｍａ３Ａが相対的に増加すると末梢知覚神経の伸長が抑制されることが報告されている（非特許文献１）。さらに近年では、末梢知覚神経の伸長が、痒みのみならず、皮膚が外部から受ける刺激に対して過敏になる敏感肌にも関与することが報告されている（特許文献１）。よって、末梢知覚神経の伸長を抑制することで、掻痒性皮膚疾患や敏感肌の予防、治療および／または改善が期待できるため、知覚神経伸長を抑制する様々な薬剤の検討が行われている。
【０００３】
例えば、特許文献２には、６−アミノ−５−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボキサミド）−３−メチル−１−フェニル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンが、知覚神経伸長を抑制し、アトピー性皮膚炎の痒みを抑制することが開示されている。また、特許文献３には、カサクマ、ゲンノショウコ、コウズク、ゴカヒ、ゴシュユ、サルビア、セイコウ、センレンシ、ヒシュカ、フクボンシ、ペパーミント、モクベツシおよびローズマリーが、知覚神経伸長を抑制し、アトピー性皮膚炎の発症を予防することが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２０１７−２２１１８９号公報
【特許文献２】特開２００７−３１３７０号公報
【特許文献３】特開２０１０−１２６４号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】難治性痒みの発現メカニズム  乾燥、透析、アトピー性皮膚炎に伴う痒みについて、高森健二、日皮会誌：１１８（１０），１９３１−１９３９，２００８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、従来公知の神経伸長抑制剤を代替しうる新規な神経伸長抑制剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、リゾホスファチジン酸およびその塩の少なくとも１種が顕著な神経伸長抑制作用を有することを見出し、本発明を完成させた。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、従来公知の神経伸長抑制剤を代替しうる新規な神経伸長抑制剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】（Ａ）未添加（コントロール）、（Ｂ）ＳＲＭ１９７５存在下、（Ｃ）ＳＲＭ１９７５およびリゾホスファチジン酸存在下で表皮細胞を培養し、当該培養上清を添加して培養した神経細胞を観察した、顕微鏡写真である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明を実施するための具体的な形態について詳細に説明するが、本発明の技術的範囲は、下記の具体的な形態のみに限定されるわけではない。本明細書において、範囲を示す「Ｘ〜Ｙ」は、ＸおよびＹを含み、「Ｘ以上Ｙ以下」を意味する。また、特記しない限り、操作および物性等の測定は室温（２０〜２５℃）／相対湿度４０〜５０％ＲＨの条件で行う。
【００１１】
本発明の一形態は、リゾホスファチジン酸およびその塩の少なくとも１種を有効成分として含有する、神経伸長抑制剤である。
【００１２】
リゾホスファチジン酸（Ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ  ａｃｉｄ；以下、ＬＰＡとも称する）は、下記式１で表される化合物である。
【００１３】
【化１】
2019210246.tif 000002
【００１４】
上記式１中、Ｒは、脂肪酸の炭化水素基である。上記脂肪酸は、典型的には炭素数８〜２４の飽和または不飽和脂肪酸であり、例えばカプリル酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、アラキジン酸、パルミトオレイン酸、オレイン酸、リノール酸、α−およびγ−リノレイン酸、エルシン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、テトラコサテトラエン酸などが挙げられる。
【００１５】
ＬＰＡの塩としては、特に制限されず、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、トリエタノールアミン塩、アルギニン塩などが挙げられる。
【００１６】
ＬＰＡおよびその塩としては、市販品、合成品のいずれを使用してもよい。市販品としては、シグマアルドリッチジャパン株式会社製の試薬や、日光ケミカルズ株式会社製のリン脂質製品「ＬＰＡ」（ＬＰＡ含量２５質量％）等を使用することができる。合成品の場合、その合成方法は特に制限されず、例えば、高濃度にホスファチジン酸を含む大豆や卵黄などからリン脂質を得て、これを部分的に加水分解する方法が挙げられる。具体的には、大豆や卵黄などから得られるホスファチジルコリンをホスホリパーゼＤにより加水分解して容易に得られる。また、ホスファチジン酸をホスホリパーゼＡ２で位置選択的に加水分解することにより容易に得られる。他にも、有機化学的に合成してもよく、例えば、グリセロールリン酸に対し、塩基存在下、脂肪酸クロライドを反応させたり、脂肪酸モノグリセリドおよび／または脂肪酸ジグリセリドに各種リン酸化剤を作用させたりすることにより、目的のＬＰＡおよびその塩を得ることができる。また、ＬＰＡの塩は、ＬＰＡをイソプロピルアルコールやアセトンやヘキサンなどの適当な溶媒に溶解させ、水酸化ナトリウムのエタノール溶液や水酸化カリウムのエタノール溶液やトリエタノールアミンやアルギニン水溶液などで中和し、溶媒を減圧留去することにより得てもよい。
【００１７】
ＬＰＡおよびその塩は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００１８】
上述したように、本発明の一形態によれば神経伸長抑制剤が提供されるが、「神経伸長抑制剤」とは、神経細胞の軸索や樹状突起等の突起の伸長を抑制する剤を意味する。ここで、「突起の伸長を抑制する」とは、突起の伸長を止めること、突起の長さを減少させること、突起の数を減少させること、および突起を萎縮させることを含み、好ましくは、突起の伸長を止めることをいう。
【００１９】
本発明の神経伸長抑制剤は、ＮＧＦによって誘発される神経伸長を抑制するものであってもよい。
【００２０】
本発明の神経伸長抑制剤は、外部刺激に起因する神経伸長、外部刺激に起因しない神経伸長のいずれを抑制してもよいが、好ましくは外部刺激に起因する神経伸長を抑制する。本発明者らは、ＬＰＡおよびその塩の少なくとも１種が、大気汚染物質に起因する神経伸長を抑制することを見出した（後述の実施例２参照）。したがって、上記の外部刺激は、好ましくは大気汚染物質である。すなわち、本発明の一形態に係る神経伸長抑制剤は、大気汚染物質による神経伸長を抑制する。
【００２１】
本発明者らは、ＬＰＡおよびその塩の少なくとも１種を添加した場合、未添加の場合に比べて、表皮細胞でのＳｅｍａ３Ａの発現量が増加することを確認しており（後述の実施例１参照）、これが上記のＬＰＡによる神経伸長抑制に関与していると考えている。すなわち、本発明の一形態に係る神経伸長抑制剤によれば、前記有効成分を添加していないコントロールと比較してＳｅｍａ３Ａ発現量が増加する。この際、Ｓｅｍａ３Ａの発現量は、コントロールと比較して、２倍以上であることが好ましく、３倍以上であることがより好ましい。
【００２２】
大気汚染物質は、種々の型の化学物質および／または生体異物及び粒子から成り、主要な物質としては、自動車、火力発電所、焼却炉、暖炉などの排煙、火山噴火による噴出物、土壌粒子などに由来する粒子状物質、粉塵、燃焼などに由来する一酸化炭素、硫黄酸化物（二酸化硫黄など）、窒素酸化物（二酸化窒素など）などの排出ガス、炭化水素と窒素酸化物などが光化学反応を起こして生じるオゾン（Ｏ３）や多環芳香族炭化水素などの光化学オキシダント、燃焼や石油製品からの揮発などに由来する揮発性有機化合物（ＶＯＣ；Ｖｏｌａｔｉｌｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、ホルムアルデヒドなどのアルデヒド類、ＰＡＨ；ｐｏｌｙｃｙｃｌｉｃ  ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ、ダイオキシン類などの排出ガス、鉱物や工業製品などに由来する石綿などの微粒子が挙げられる。大気汚染物質のモデルとしては、アメリカ国立標準技術研究所（ＮＩＳＴ）の標準参照物質ＳＲＭ１９７５等を使用することができる。
【００２３】
本発明の神経伸長抑制剤による神経伸長抑制作用は、後述の実施例に記載のように、（１）未添加、（２）起因物質（例えば大気汚染物質）のみ存在下、または（３）起因物質および神経伸長抑制剤存在下で、表皮細胞を培養した後、当該培養上清を神経細胞にそれぞれ添加して培養し、培養後の神経細胞の突起の長さを測定することで、評価することができる。
【００２４】
具体的には、上記（３）から得られた神経細胞の突起の長さは、上記（２）から得られた神経細胞の突起の長さを１００％としたとき、９５％以下であることが好ましく、９０％以下であることがより好ましい。
【００２５】
表皮細胞としては、正常ヒト表皮細胞（ＮＨＥＫｓ；  Ｎｏｒｍａｌ  ｈｕｍａｎ  ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓ）、ヒト表皮角化細胞株（ＨａＣａＴ）、三次元培養表皮モデル（ＲＨＥＥｓ；Ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｅｄ  ｈｕｍａｎ  ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔｓ）等を使用することができるが、好ましくはＮＨＥＫｓである。表皮細胞は、クラボウ社、Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、Ｐｒｏｍｏ  ｃｅｌｌ社、Ｌｏｎｚａ社、ＭａｔＴｅｋ社、ＥＰＩＳＫＩＮ社等から入手することができる。
【００２６】
神経細胞としては、ヒトｉＰＳ由来神経細胞、ラット副腎髄質褐色細胞種に由来するＰＣ１２細胞、実際皮膚に存在する神経由来の細胞としてマウス神経芽細胞腫Ｎ１Ｅ−１１５細胞、ヒト脳由来神経細胞（ＨＮ神経細胞；Ｈｕｍａｎ  Ｎｅｕｒｏｎｓ神経細胞）等を使用することができる。神経細胞は、ＤＳファーマバイオメディカル株式会社社等から入手することができる。
【００２７】
表皮細胞および神経細胞の培養条件は、特に制限されず、適宜設定されうる。神経細胞の突起の長さは、例えば、位相差顕微鏡を用いた観察等により、測定することができる。
【００２８】
本発明の神経伸長抑制剤は、ＬＰＡおよびその塩の少なくとも１種を有効成分として含有する。ここで、「有効成分として含有する」とは、本発明に係る神経伸長抑制剤が、所望の神経伸長抑制作用を発揮するのに十分な量（すなわち有効量）で、ＬＰＡおよびその塩の少なくとも１種を含有することを意味する。
【００２９】
本発明の神経伸長抑制剤の投与量は、患者の体重、年齢、症状等により変動するが、ＬＰＡおよびその塩の少なくとも１種（２種以上の場合はこれらの合計）の質量として、好ましくは１〜２０００ｍｇ／日である。
【００３０】
本発明の神経伸長抑制剤は、医薬品、医薬部外品、化粧品として使用することができる。
【００３１】
本発明の神経伸長抑制剤の投与形態は、特に限定されず、経皮投与、経口投与、経鼻投与、局所（口内および舌下を含む）投与、直腸投与、膣投与等が挙げられる。中でも、本発明の効果が効率的に奏されることから、経皮投与であることが好ましい。すなわち、本発明に係る神経伸長抑制剤は、皮膚外用剤であることが好ましい。
【００３２】
本発明の神経伸長抑制剤は、本発明の効果を損なわない範囲において、他の添加剤をさらに配合してもよい。本発明の神経伸長抑制剤が皮膚外用剤である場合、配合しうる他の添加剤としては、流動パラフィン、植物油脂、ロウ類、合成エステル油、シリコーン系の油相成分、フッ素系の油相成分、高級アルコール類、脂肪酸類、増粘剤、紫外線吸収剤、粉体、顔料、色材、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、多価アルコール、糖、高分子化合物、生理活性成分、経皮吸収促進剤、溶媒、酸化防止剤、香料、防腐剤、抗炎症剤、肌荒れ予防／改善剤、色素沈着予防／改善剤等が挙げられる。
【００３３】
本発明の神経伸長抑制剤が皮膚外用剤である場合、その剤型は任意であり、化粧水、ローション、乳液、クリーム、パック、軟膏、分散液、固形物、ムース等が挙げられる。
【００３４】
本発明の神経伸長抑制剤が皮膚外用剤である場合、皮膚外用剤中のＬＰＡおよびその塩の少なくとも１種（２種以上の場合はこれらの合計）の含有量は、用途、剤型、配合目的等によって異なるが、好ましくは０．００１〜１０．０質量％であり、より好ましくは０．０１〜５．０質量％である。
【００３５】
本発明の神経伸長抑制剤は、掻痒性皮膚疾患（特に、大気汚染物質に起因する掻痒性皮膚疾患）の予防、治療および／または改善に使用されうる。
【実施例】
【００３６】
以下、実施例を用いて本発明の好適な実施形態についてより詳細に説明するが、本発明の技術的範囲が下記の実施例のみに限定して解釈されるべきではない。
【００３７】
＜実施例１．ＬＰＡによる表皮細胞におけるＳｅｍａ３Ａ発現増加作用＞
［１．実験方法］
表皮細胞（ヒト正常表皮角化細胞、ＮＨＥＫｓ）を１．５×１０４  ｃｅｌｌｓの播種密度で播種した。培地として倉敷紡績株式会社製ＨｕＭｅｄｉａＫＧ２培地を用いた。倉敷紡績株式会社製ＨｕＭｅｄｉａＫＢ２培地で希釈した日光ケミカルズ株式会社製「ＬＰＡ」（ＬＰＡ含量２５質量％）を表１に示す最終濃度となるよう添加し、上記雰囲気下で２４時間培養を行った。その後、ＴａｑＭａｎ（登録商標）  Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｃｅｌｌｓ−ｔｏ−ＣＴＴＭ  Ｋｉｔのプロトコルに準拠しｃＤＮＡを作成し、ＴａｑＭａｎ（登録商標）  Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ａｓｓａｙを用いて、当該キットのプロトコルに準拠し、Ｓｅｍａ３Ａの発現量をＲｅａｌ  ｔｉｍｅ  ＲＴ−ＰＣＲ法（アプライドバイオシステムズ社製）にて測定した。なお、プライマーとしては、Ａｓｓａｙ  ＩＤ：  Ｈｓ００１７３８１０を使用した。表１中、Ｓｅｍａ３Ａの発現量を、ＬＰＡ未添加コントロールの発現量を１とした相対比で表した。なお、統計処理はＳｔｕｄｅｎｔ−ｔ検定を用いて解析を行った。表１中、Ｍｅａｎは平均値を、Ｓ．Ｄ．は標準偏差を、ｔ−ｔｅｓｔはｔ検定におけるコントロールに対する有意差を、それぞれ示す。
【００３８】
［２．結果］
表１に示すように、ＬＰＡ未添加（コントロール）と比較して、ＬＰＡを添加した表皮細胞では、添加濃度依存的にＳｅｍａ３Ａ発現量の顕著な増加が認められた。このことから、ＬＰＡによる神経伸長の抑制効果が期待された。
【００３９】
【表１】
2019210246.tif 000003
【００４０】
＜実施例２．大気汚染物質の添加によるヒトｉＰＳ由来神経細胞の神経伸長に対するＬＰＡの抑制作用＞
［１．実験方法］
大気汚染物質として、アメリカ国立標準技術研究所（ＮＩＳＴ）より購入した標準参照物質ＳＲＭ１９７５（Ｄｉｅｓｅｌ  Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｅｘｔｒａｃｔ）を用いて評価を行った。ＳＲＭ１９７５の詳細については、ＮＩＳＴのウェブサイトより入手可能である。
【００４１】
表皮細胞（ヒト正常表皮角化細胞、ＮＨＥＫｓ）をＴ２５フラスコに１．５×１０６  ｃｅｌｌｓの播種密度で播種し、２４時間培養した。上記培地で希釈したＳＲＭ１９７５または／および日光ケミカルズ株式会社製「ＬＰＡ」（ＬＰＡ含量２５質量％）を表２に示す最終濃度となるよう添加し、２４時間培養を行った。培養後、ＰＢＳで細胞を洗浄してＳＲＭ１９７５または／およびＬＰＡを除去し、新鮮な倉敷紡績株式会社製ＨｕＭｅｄｉａＫＢ２培地を添加し、２４時間培養した。ＳＲＭ１９７５または／およびＬＰＡの刺激により表皮細胞から分泌された因子を含む培養上清を回収した。
【００４２】
別途、９６−ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅに、ヒトｉＰＳ由来神経細胞を２．２×１０４  ｃｅｌｌｓの播種密度で播種した。培地として表皮細胞の培養上清およびｈｉＰＳ分化培地の混合培地を用いた。２４時間培養後、表皮細胞の培養上清を添加し、上記雰囲気下で４８時間培養した。神経細胞は細胞骨格を抗β−ｔｕｂｕｌｉｎ抗体、細胞核をＨｏｅｃｈｓｔでそれぞれ染色し、蛍光顕微鏡（倍率１００倍）で観察した（図２）。３視野中に観察される神経細胞の突起の長さを測定し、平均値を算出した。表２中、神経細胞の突起の長さを、未添加コントロールの神経細胞の長さの平均値を１００％とした相対値で表した。
【００４３】
［２．結果］
表２に示すように、ＳＲＭ１９７５のみを添加して培養した表皮細胞の培養上清を用いた場合には、コントロールに比べて、神経細胞の突起の伸長が認められた。培養上清中のＮＧＦ量を評価したところ、コントロールは２．４±０．０（ｐｇ／μｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ）、ＳＲＭ１９７５のみ添加は３．３±０．２（ｐｇ／μｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ）であったことから、ＳＲＭ１９７５によってＮＧＦの分泌が促進され、神経伸長が発現したものと示唆される。
【００４４】
一方、ＳＲＭ１９７５およびＬＰＡを添加して培養した表皮細胞の培養上清を用いた場合には、神経細胞の突起の長さがコントロールと同等レベルであった。すなわち、ＬＰＡは、大気汚染物質により神経伸長が誘導される条件においても、神経伸長抑制作用を有することが確認された。
【００４５】
【表２】
2019210246.tif 000004
【００４６】
＜処方例１：神経伸長抑制ローション＞
（Ａ）カルボマー２％水溶液                            ５．０（質量％）
キサンタンガム２％水溶液                        ５．０
ポリオキシエチレンメチルグルコシド（１０ＥＯ）  ５．０
ＬＰＡ                                          ０．１
クエン酸１％水溶液                              ３．０
クエン酸ナトリウム％水溶液                      ０．３
水                                              残量
（Ｂ）水                                            １６．０
水酸化カリウム１０％水溶液                      ０．３４
（Ｃ）プロパンジオール                                ８．０
ＮＩＫＫＯＬセラリピッドＷ−２                  ０．１
ＰＥＧ−６０水添ヒマシ油                        ０．５
防腐剤                                            適量
※ＮＩＫＫＯＬセラリピッドＷ−２：ＰＰＧ−４セテス−２０、ジプロピレングリコール（日光ケミカルズ社製）
（調製方法）Ａ、Ｂ、Ｃをそれぞれ溶解した後、全て混合し均一にする。
【００４７】
＜処方例２：神経伸長抑制Ｗ／Ｏクリーム＞
（Ａ）ＮＩＫＫＯＬ  ニコムルスＷＯ            ３．０（質量％）
ＮＩＫＫＯＬ  シルブレンド９１          ８．０
ＮＩＫＫＯＬ  ＶＢ６−ＩＰ              ０．１
シクロペンタシロキサン                １０．０
マカデミアンナッツ油                    １．３
ホホバ種子油                            １．２
（Ｂ）濃グリセリン                            ６．０
１．３−ブチレングリコール              ５．０
ＰＥＧ−３２                            ０．２
ＰＥＧ−２２０                          ０．３
防腐剤                                    適量
（Ｃ）エタノール                              ３．０
ヒアルロン酸ナトリウム１％水溶液        １．５
ヒドロキシプロリン                      ０．２
キレート剤                                適量
水                                        残量
（Ｄ）ＬＰＡ                                  ０．１
水                                      ５．０
※ＮＩＫＫＯＬ  ニコムルスＷＯ：シクロペンタシロキサン、ＰＥＧ−１０ジメチコン、ジステアルモニウムヘクトライト、トコフェロール（日光ケミカルズ社製）
ＮＩＫＫＯＬ  シルブレンド９１：シクロペンタシロキサン、ジメチコン、（ジメチコン／ビニルジメチコン）クロスポリマー（日光ケミカルズ社製）
ＮＩＫＫＯＬ  ＶＢ６−ＩＰ：トリスヘキシルデカン酸ピリドキシン（日光ケミカルズ社製）
（調製方法）Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄをそれぞれ均一に溶解した後、Ｂ、Ｃ、Ｄを混合する。Ａをホモ撹拌しながら、Ｂ、Ｃ、Ｄの混合物を徐々に添加し、乳化する。
【００４８】
＜処方例３：神経伸長抑制ジェル＞
（Ａ）グリセリン                            ２０．０（質量％）
１，３−ブチレングリコール              ５．０
ＬＰＡ                                  ０．１
ペムレンＴＲ−１                        ０．３
ヒドロキシエチルセルロース              ０．０８
防腐剤                                  適量
キレート剤                              適量
水                                      残量
（Ｂ）ＮＩＫＫＯＬ  レシノールＳ−１０        ２．０
ＮＩＫＫＯＬ  ＭＧＳ−ＢＶ２            １．０
ＮＩＫＫＯＬ  セラリピッドＰＩ２３６    １．０
ＮＩＫＫＯＬ  シュガースクワラン        ３．０
ジメチコン（６ｃｓ）                  １０．０
ジメチコン（３５０ｃｓ）                ０．５
（Ｃ）水酸化カリウム                          ０．１
水                                      ０．９
（Ｄ）ヒアルロン酸ナトリウム１％水溶液        １．０
水                                      ５．０
（Ｅ）エタノール                              ５．０
水                                      ５．０
※ＮＩＫＫＯＬ  レシノールＳ−１０：水添レシチン（日光ケミカルズ社製）
ＮＩＫＫＯＬ  ＭＧＳ−ＢＶ２：ステアリン酸グリセリル（日光ケミカルズ社製）
ＮＩＫＫＯＬ  セラリピッドＰＩ２３６：セラミドＮＧ、イソステアリン酸フィトステリル、ベヘニルアルコール、ペンタステアリン酸ポリグリセリル−１０、ステアロイルラクチレートナトリウム（日光ケミカルズ社製）
ＮＩＫＫＯＬ  シュガースクワラン：スクワラン（日光ケミカルズ社製）
ペムレンＴＲ−１：（アクリレーツ／アクリル酸アルキル（Ｃ１０−３０））クロスポリマー（日本ルーブリゾール社製）
（調製方法）Ａ、Ｂをそれぞれ８０℃に加温し、均一になるまで撹拌混合する。８０℃でＡを撹拌しながら、Ｂを加え、ホモミキサーで乳化する。さらにＣを添加し、４５℃まで冷却したところでＤを添加する。さらに３５℃まで冷却したところで、Ｅを添加し、終了とする。
【００４９】
＜処方例４：神経伸長抑制ＢＢクリーム＞
（Ａ）ＮＩＫＫＯＬ  ニコムルス４１                        ２．５（質量％）
ＮＩＫＫＯＬ  ＭＧＳ−ＢＶ２                        １．０
ＮＩＫＫＯＬ  バチルアルコール１００                ０．３
セトステアリルアルコール                            １．０
ジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシル  ２．０
メトキシケイ皮酸エチルヘキシル                    １０．０
ジメチコン（１０ｃｓ）                              ３．０
イソノナン酸イソノニル                              ２．０
シクロペンタシロキサン                              ７．０
（Ｂ）酸化チタン、水酸化アルミニウム                      ６．０
顔料                                                  適量
（Ｃ）グリセリン                                          ５．０
ジプロピレングリコール                              ５．０
ＰＥＧ１５００                                      １．０
プラスティックパウダーＤ４００                      １．０
ステアロイルメチルタウリンナトリウム                ０．５
ケイ酸（アルミニウム／マグネシウム）                ０．５
水                                                    残量
キレート剤                                            適量
防腐剤                                                適量
（Ｄ）キサンタンガム２％水溶液                          １５．０
（Ｅ）ＬＰＡ                                              ０．１
水                                                  ５．０
※ＮＩＫＫＯＬ  ニコムルス４１：ベヘニルアルコール、ペンタステアリン酸ポリグリセリル−１０、ステアロイルラクチレートナトリウム（日光ケミカルズ社製）
ＮＩＫＫＯＬ  ＭＧＳ−ＢＶ２：ステアリン酸グリセリル（日光ケミカルズ社製）
ＮＩＫＫＯＬ  バチルアルコール１００：バチルアルコール（日光ケミカルズ社製）
ＰＥＧ１５００：ＰＥＧ−６、ＰＥＧ−３２（第一工業製薬社製）
プラスティックパウダーＤ４００：（ＨＤＩ／トリメチロールヘキシルラクトン）クロスポリマー、シリカ（東色ピグメント社製）
（調製方法）Ａ、Ｃを８０℃まで加温し、それぞれ均一溶解させる。Ｂは均一に分散させる。Ｅは室温で溶解させる。ＢをＣに加え、撹拌しながら、Ｄを加え、８０℃でホモミキサー撹拌をしながら、Ａを徐々に加える。添加終了後、８０℃でホモミキサー４５００ｒｐｍ、５分間乳化する。４０℃まで撹拌冷却し、Ｅを加え、３５℃で終了とする。
【００５０】
以上のことから、本発明に係る神経伸長抑制剤は、ＬＰＡおよびその塩の少なくとも１種を有効成分として含有することで、優れた神経伸長抑制作用を示すことが立証された。本発明の神経伸長抑制剤は、（特に大気汚染物質によって誘起される）掻痒性皮膚疾患や敏感肌の予防、治療および／または改善といった用途に用いられうる、非常に優位性の高いものである。
【図１】
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