(57)【要約】【課題】アリピプラゾール・ラウロキシルの粒子が約０．５０〜約３．３ｍ２／ｇの表面積を有する再結晶化アリピプラゾール・ラウロキシルのデポー注射を提供するためのプロセス；及びそのようなプロセスによって製造するアリピプラゾール・ラウロキシルの結晶。【解決手段】本発明は式（Ａ）の化合物の結晶形態の製造プロセスを提供し、式中ＲａはＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１であり、Ｒ１は置換または非置換脂肪族部分である。【選択図】図１
2019210296.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物の結晶形態の製造プロセスであって、
【化１】
2019210296.tif 000031
前記製造プロセスが：
（ａ）前記式（Ｉ）の化合物もしくはその塩またはその溶媒和物を第一溶媒と混合することによって薬液を取得し；
（ｂ）必要に応じて、前記薬液を第二溶媒と混合して混合液を形成し；
（ｃ）前記混合液を冷却し；及び、
（ｄ）前記混合液の温度が目標温度よりも約０〜５℃高い範囲内にあるときに、前記混合液を均質化して、約０．５０〜約３．３ｍ２／ｇの表面積を有する前記式（Ｉ）の化合物の結晶化粒子を形成する工程を含む、前記製造プロセス。
【請求項２】
請求項１に記載の製造プロセスであって、
（ｅ）均質化を停止し、前記混合液を加熱することによって前記式（Ｉ）の化合物の前記結晶化粒子を再溶解し；
（ｆ）前記混合液を冷却し；及び、
（ｇ）前記混合液の温度が前記目標温度よりも約０〜５℃高い範囲内にあるときに、前記混合液を均質化して、約０．５０〜約３．３ｍ２／ｇの表面積を有する前記式（Ｉ）の化合物の結晶化粒子を形成する工程をさらに含む、前記製造プロセス。
【請求項３】
前記結晶化粒子が、約０．８０〜約１．１ｍ２／ｇの表面積を有する、請求項１または２に記載の製造プロセス。
【請求項４】
前記結晶化粒子が約１．００ｍ２／ｇの表面積を有する、請求項１または２に記載の製造プロセス。
【請求項５】
前記結晶化粒子のＤｖ［５０］が約１０〜約３０μｍである、請求項１または２に記載の製造プロセス。
【請求項６】
前記結晶化粒子のＤｖ［５０］が約１０〜約２０μｍである、請求項５に記載の製造プロセス。
【請求項７】
前記第一溶媒が酢酸イソプロピルである、請求項１に記載の製造プロセス。
【請求項８】
前記第一溶媒が酢酸イソプロピルとｎ−ヘプタンとの混合液である、請求項１に記載の製造プロセス。
【請求項９】
前記第二溶媒がｎ−ヘプタンである、請求項１に記載の製造プロセス。
【請求項１０】
前記工程（ｂ）において、前記混合液の温度が約５５℃〜約６５℃の範囲にある、請求項１に記載の製造プロセス。
【請求項１１】
前記目標温度が約３１℃〜約３５℃の範囲にある、請求項１に記載の製造プロセス。
【請求項１２】
前記目標温度が約３４℃である、請求項１に記載の製造プロセス。
【請求項１３】
前記工程（ｄ）において、前記混合液の温度が前記目標温度より約０℃〜約４℃高いときに均質化を開始する、請求項１２に記載の製造プロセス。
【請求項１４】
前記工程（ａ）〜（ｃ）の１つ以上を攪拌下で実施する、請求項１に記載の製造プロセス。
【請求項１５】
前記工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、及び（ｇ）のうちの１つ以上を攪拌下で実施する、請求項２に記載の製造プロセス。
【請求項１６】
前記結晶化粒子を濾過する工程をさらに含む、請求項１または２に記載の製造プロセス。
【請求項１７】
前記結晶化粒子をすすぐ工程をさらに含む、請求項１６に記載の製造プロセス。
【請求項１８】
前記結晶化粒子を乾燥させる工程をさらに含む、請求項１７に記載の製造プロセス。
【請求項１９】
請求項１に記載の製造プロセスによって製造する前記式（Ｉ）の化合物の結晶化粒子。
【請求項２０】
請求項２に記載の製造プロセスによって製造する前記式（Ｉ）の化合物の結晶化粒子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１４年８月２５日に出願された米国特許仮出願第６２／０４１，３４１号の優先権を主張し、その内容の全体を参照により本明細書に援用する。
【０００２】
本発明は、アリピプラゾール・ラウロキシル及びアリピプラゾール・カボキシルを含むアリピプラゾール誘導体の結晶形の製造に関する。より詳細には、本発明は、アリピプラゾール・ラウロキシル及びアリピプラゾール・カボキシルの再結晶化を制御して、統合失調症及び他の精神疾患の治療用の持続放出型注射製剤に有用な粒子を製造することに関する。
【背景技術】
【０００３】
アリピプラゾールは、双極性障害及び大うつ病性障害などの統合失調症及び他の精神疾患の治療に使用される非定型抗精神病薬である。ドーパミンＤ２及びセロトニン５‐ＨＴ１Ａ受容体のアゴニストであり、セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体のアンタゴニストであるアリピプラゾールは、錠剤及び溶液として、いずれも経口投与用に製剤化されている。しかしながら、経口式の抗精神病薬に対する患者のコンプライアンスへの懸念が報告されており、筋肉内または皮下注射など、抗精神病薬を送達する他の方法も開発されている。
活性薬剤としてアリピプラゾールを含有する医薬品であるＡＢＩＬＩＦＹ（登録商標）は、経口錠剤（アリピプラゾール用量２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、または３０ｍｇ）、口腔内崩壊錠（用量１０ｍｇまたは１５ｍｇ）、経口内服液（用量１ｍｇ／ｍＬ）、及び筋肉内注射のための注射剤（単回用量バイアル中で９．７５ｍｇ／１．３ｍＬ）として大塚製薬より市販されている。ＡＢＩＬＩＦＹ（登録商標）は、統合失調症、双極Ｉ型障害、大うつ病性障害の補助的治療、自閉症障害に伴う過敏症、及び統合失調症または双極性躁病に関連する興奮症状を対象としている。Ａｂｉｌｉｆｙ  Ｍａｉｎｔｅｎａ（登録商標）は、大塚製薬から市販されているアリピプラゾールの持続放出型注射懸濁剤であり、統合失調症を対象とする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＵＳ２０１３／００９６０８９  Ａ１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
アリピプラゾールのプロドラッグを含有する製剤を患者に投与した場合に、より多くの治療量のアリピプラゾールを提供できることが当該分野において必要である。また、患者に投与した場合に、長時間にわたってより多くの治療量のアリピプラゾールを提供できる長期作用型または持続放出型の製剤を製剤化可能なアリピプラゾール・プロドラッグの製造方法が当該分野において必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の概要
本発明は、式（Ａ）の化合物の結晶形態の製造プロセスを提供し、
【化１】
2019210296.tif 000003
式中、ＲａはＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１であり、Ｒ１は置換または非置換脂肪族部分であり、
前記プロセスは、以下の工程を含む：
（ａ）式（Ａ）の化合物もしくはその塩またはその溶媒和物を第一溶媒と混合して薬液を取得し；
（ｂ）必要に応じて、薬液を第二溶媒と混合して混合液を形成し；
（ｃ）混合液を冷却し；及び、
（ｄ）混合液の温度が目標温度より約０〜５℃高い範囲内にあるときに、混合液を均質化して、約０．５０ｍ２／ｇ〜約３．３ｍ２／ｇの表面積を有する式（Ａ）の化合物の結晶化粒子を形成する。
前記方法の別の実施形態において、式（Ａ）の化合物は、
【化２】
2019210296.tif 000004
からなる基から選択される。
前記方法の特定の実施形態において、式（Ａ）の化合物は、式（Ｉ）の構造を有する。別の特定の実施形態において、式（Ａ）の化合物は、式（ＩＩ）の構造を有する。
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の結晶形態の製造プロセスを提供し、
【化３】
2019210296.tif 000005
前記プロセスは、以下の工程を含む：
（ａ）式（Ａ）の化合物もしくはその塩またはその溶媒和物を第一溶媒と混合して薬液を取得し；
（ｂ）必要に応じて、薬液を第二溶媒と混合して混合液を形成し；
（ｃ）混合液を冷却し；及び、
（ｄ）混合液の温度が目標温度より約０〜５℃高い範囲内にあるときに、混合液を均質化して、約０．５０ｍ２／ｇ〜約３．３ｍ２／ｇの表面積を有する式（Ａ）の化合物の結晶化粒子を形成する。
【０００８】
本発明はまた、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態の製造プロセスを提供し、
【化４】
2019210296.tif 000006
前記プロセスは、以下の工程を含む：
（ａ）式（Ａ）の化合物もしくはその塩またはその溶媒和物を第一溶媒と混合して薬液を取得し；
（ｂ）必要に応じて、薬液を第二溶媒と混合して混合液を形成し；
（ｃ）混合液を冷却し；及び、
（ｄ）混合液の温度が目標温度より約０〜５℃高い範囲内にあるときに、混合液を均質化して、約０．５０ｍ２／ｇ〜約３．３ｍ２／ｇの表面積を有する式（Ａ）の化合物の結晶化粒子を形成する。
【０００９】
本明細書で提供するプロセスは、以下を含む多くの実施形態を包含する：
【００１０】
一実施形態では、工程（ａ）の第一溶媒は単一の溶媒である。別の実施形態では、工程（ａ）の第一溶媒は、２種以上の溶媒の混合液である。特定の実施形態において、工程（ａ）の第一溶媒は２種以上の溶媒の混合液であり、工程（ｂ）は存在しない。適切な溶媒は、結晶化分野の当業者には公知である。溶媒の例を下記に示す。特定の実施形態において、工程（ａ）の第一溶媒は酢酸イソプロピルである。別の特定の実施形態において、工程（ａ）の第一溶媒は、酢酸イソプロピルとｎ−ヘプタンとの混合液である。
【００１１】
一実施形態において、工程（ｂ）は、薬液を第二溶媒と混合して混合液を形成することを含む。特定の実施形態では、工程（ｂ）の第二溶媒はｎ−ヘプタンである。工程（ｂ）の混合液は均一な混合液であってもよい。ある実施形態では、工程（ａ）の第一溶媒及び／または工程（ａ）の薬液及び／または工程（ｂ）の第二溶媒を加熱または予熱することによって、工程（ｂ）の混合液の均質性を達成または維持する。特定の実施形態において、工程（ｂ）の混合液の温度は、約５５℃〜約６５℃の範囲にある。別の実施形態において、工程（ｂ）は存在しない。工程（ｂ）が存在しない場合、工程（ｃ）は、工程（ａ）の薬液を冷却することを含み、工程（ｄ）は、混合液の温度が目標温度より約０〜５℃高い範囲内にあるときに、薬液を均質化して、約０．５０ｍ２／ｇ〜約３．３ｍ２／ｇの表面積を有する式（Ａ）の化合物の結晶化粒子を形成することを含む。
【００１２】
一実施形態において、工程（ｃ）は、混合液を過飽和点まで冷却することを含む。混合液が過飽和になる温度は、約５０℃〜約５５℃の範囲である場合がある。別の実施形態において、工程（ｃ）は、混合液の温度が目標温度に近づくように混合液を冷却することを含む。特定の実施形態では、目標温度は約３４℃である。
【００１３】
一実施形態において、工程（ｄ）の目標温度は、約３１℃〜約３５℃の範囲内である。特定の実施形態では、工程（ｄ）の目標温度は約３４℃である。工程（ｄ）の別の実施形態では、混合液の温度が目標温度より約０℃〜約４℃高いときに（例えば、約３１℃〜約３８℃で）均質化を開始する。
【００１４】
前記方法は、以下の工程をさらに含んでもよい：
（ｅ）均質化を停止し、式（Ａ）の化合物の結晶化粒子（例えば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の構造を有する化合物）の混合液を加熱して再溶解し；
（ｆ）混合液を冷却し；及び、
（ｇ）混合液の温度が目標温度より約０〜５℃高い範囲内にあるときに、混合液を均質化して、約０．５ｍ２／ｇ〜約３．３ｍ２／ｇの表面積を有する式（Ａ）の化合物（例えば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の構造を有する化合物）の結晶化粒子を形成する。
【００１５】
工程（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）は、工程（ｆ）に進む前に１回、または２回以上実施してもよい。
【００１６】
工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、及び（ｆ）の一つ以上は、攪拌しながら実施してもよい。
【００１７】
前記方法は、結晶化粒子を濾過し、結晶化粒子をすすぎ、及び結晶化粒子を乾燥させる工程をさらに含んでもよい。
【００１８】
本明細書に記載のプロセスに従って製造する結晶化粒子は、約０．８０〜約１．１ｍ２／ｇの表面積を有し得る。一実施形態では、結晶化粒子は、約１．００ｍ２／ｇの表面積を有する。別の実施形態において、結晶化粒子のＤｖ［５０］は、約１０〜約３０μｍである。さらに別の実施形態では、結晶化粒子のＤｖ［５０］は、約１０〜約２０μｍである。さらに別の実施形態では、結晶化粒子は、デポー注射における使用に適している。
【００１９】
本発明は、前記プロセスによって製造する式（Ｉ）の化合物及び式（ＩＩ）の化合物の結晶化粒子を提供する。好ましくは、結晶化粒子は、約０．８０〜約１．１ｍ２／ｇ、より好ましくは約１．００ｍ２／ｇの表面積を有し得る。結晶化粒子のＤｖ［５０］は、約１０〜約３０μｍ、好ましくは約１０〜約２０μｍであり得る。
【００２０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の結晶形態を含むデポー注射液を提供するためのプロセスを提供し、
【化５】
2019210296.tif 000007
前記プロセスは、（ａ）式（Ｉ）の化合物もしくはその塩またはその溶媒和物を第一溶媒と混合して薬液を取得し；（ｂ）薬液を第二溶媒と混合して、薬液の溶解度より低い溶解度を有する混合液を形成し；（ｃ）混合液を過飽和になるように冷却し；（ｄ）混合液の温度が目標温度に近づくように混合液を冷却し；及び（ｅ）混合液の温度が目標温度より約５℃高い範囲内にあるときに、混合液を均質化して、約０．５０〜約３．３ｍ２／ｇの表面積を有する式（Ｉ）の化合物の結晶化粒子を形成する工程を含む。前記プロセスの工程（ａ）〜（ｄ）のいずれか１つ以上は、攪拌下で実施してもよい。前記プロセスは、（ｆ）結晶化粒子を濾過し、（ｇ）結晶化粒子をすすぎ、及び（ｈ）結晶化粒子を乾燥させる工程をさらに含んでもよい。
【００２１】
前記プロセスにおいて、第一溶媒は、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、アセトンなどであってもよく、好ましくは酢酸イソプロピルであってよく、第二溶媒は、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、エタノール、メタノールなどであってもよく、好ましくはｎ−ヘプタンであってよい。
【００２２】
好ましくは、工程（ｂ）において、混合液の温度は、約５５℃〜約６５℃の範囲内にある。工程（ｃ）において、混合液が過飽和になる温度は、約５０℃〜約５５℃の範囲内にある場合がある。工程（ｄ）で達成する目標温度は約３１℃〜約３５℃の範囲内、例えば約３４℃であってもよい。好ましくは、工程（ｅ）において、混合液の温度が目標温度より約０℃〜約４℃高いときに均質化を開始する。
【００２３】
本発明はまた、前記プロセスによって製造する式（Ｉ）の化合物の結晶化粒子を提供する。好ましくは、結晶化粒子は、約０．８０〜約１．１ｍ２／ｇ、より好ましくは約１．００ｍ２／ｇの表面積を有し得る。結晶化粒子のＤｖ［５０］は、約１０〜約３０μｍ、好ましくは約１０〜約２０μｍであり得る。
【００２４】
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物の結晶形態を含むデポー注射液を提供するためのプロセスを提供し、
【化６】
2019210296.tif 000008
前記プロセスは、（ａ）式（Ｉ）の化合物もしくはその塩またはその溶媒和物を、加熱した酢酸イソプロピルと混合して薬液を取得し；（ｂ）薬液とｎ−ヘプタンとを混合して、薬液の溶解度よりも低い溶解度を有する混合液を形成し；（ｃ）混合液を過飽和になるように冷却し；（ｄ）混合液の温度が約３４℃の目標温度に近づくように混合液を冷却し；及び（ｅ）混合液の温度が目標温度より約５℃高い範囲内にあるときに、混合液を均質化して、約０．５０〜約３．３ｍ２／ｇの表面積を有する式（Ｉ）の化合物の結晶化粒子を形成する工程を含む。前記プロセスの工程（ａ）〜（ｄ）のいずれか１つ以上は、攪拌下で実施してもよい。前記プロセスは、（ｆ）結晶化粒子を濾過し、（ｇ）結晶化粒子をすすぎ、及び（ｈ）結晶化粒子を乾燥させる工程をさらに含んでもよい。
【００２５】
好ましくは、工程（ｂ）において、混合液の温度は、約５５℃〜約６５℃の範囲内にある。工程（ｃ）において、混合液が過飽和になる温度は、約５０℃〜約５５℃の範囲内にある場合がある。工程（ｄ）で達成する目標温度は約３１℃〜約３５℃の範囲内、例えば約３４℃であってもよい。好ましくは、工程（ｅ）において、混合液の温度が目標温度より約０℃〜約４℃高いときに均質化を開始する。
【００２６】
本発明はまた、前記プロセスによって製造する式（Ｉ）の化合物の結晶化粒子を提供する。好ましくは、結晶化粒子は、約０．８０〜約１．１ｍ２／ｇ、より好ましくは約１．００ｍ２／ｇの表面積を有し得る。結晶化粒子のＤｖ［５０］は、約１０〜約３０μｍ、好ましくは約１０〜約２０μｍであり得る。
【００２７】
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物の結晶形態を含むデポー注射液を提供するためのプロセスを提供し、
【化７】
2019210296.tif 000009
前記プロセスは、（ａ）式（Ｉ）の化合物もしくはその塩またはその溶媒和物を第一溶媒と混合して薬液を取得し；（ｂ）薬液を第二溶媒と混合して、薬液の溶解度より低い溶解度を有する混合液を形成し；（ｃ）混合液を過飽和になるように冷却し；（ｄ）混合液の温度が目標温度に近づくように混合液を冷却し；（ｅ）混合液の温度が目標温度より約５℃高い範囲内にあるときに、混合液を均質化して、式（Ｉ）の化合物の結晶化粒子を形成し；（ｆ）均質化を停止し、混合液を加熱して式（Ｉ）の化合物の結晶化粒子を再溶解し；（ｇ）混合液の温度が目標温度に近づくように混合液を冷却し、及び（ｈ）混合液の温度が目標温度より約５℃高い範囲内にあるときに、混合液を均質化して、約０．５０〜約３．３ｍ２／ｇの表面積を有する式（Ｉ）の化合物の結晶化粒子を形成する工程を含む。
【００２８】
前記プロセスの工程（ｄ）、（ｅ）、及び（ｆ）は、工程（ｇ）に進む前に２回（または３回、４回など）実施することができる。例えば、前記プロセスの工程を、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、及び（ｈ）の順に行うことが可能であり、これはすなわち、工程（ｄ）〜（ｆ）を連続２回実施するということである。
【００２９】
前記プロセスにおいて、第一溶媒は、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、アセトンなどであってもよく、好ましくは酢酸イソプロピルであってよく、第二溶媒は、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、エタノール、メタノールなどであってもよく、好ましくはｎ−ヘプタンであってよい。
【００３０】
前記プロセスの工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、及び（ｇ）の１つ以上は、攪拌下で実施してもよい。前記プロセスは、（ｉ）結晶化粒子を濾過し、（ｊ）結晶化粒子をすすぎ、及び（ｋ）結晶化粒子を乾燥させる工程をさらに含んでもよい。
【００３１】
好ましくは、工程（ｂ）において、混合液の温度は、約５５℃〜約６５℃の範囲内にある。工程（ｃ）において、混合液が過飽和になる温度は、約５０℃〜約５５℃の範囲内にある場合がある。工程（ｄ）及び（ｇ）で達成する目標温度は約３１℃〜約３５℃の範囲内、例えば約３４℃であってもよい。好ましくは、工程（ｅ）及び（ｈ）において、混合液の温度が目標温度より約０℃〜約４℃高いときに、均質化を開始する。
【００３２】
本発明はまた、前記プロセスによって製造するアリピプラゾール・ラウロキシルの結晶化粒子を提供する。好ましくは、結晶化粒子は、約０．８０〜約１．１ｍ２／ｇ、より好ましくは約１．００ｍ２／ｇの表面積を有し得る。結晶化粒子のＤｖ［５０］は、約１０〜約３０μｍ、好ましくは約１０〜約２０μｍであり得る。
【００３３】
別の実施形態では、本明細書に記載のプロセスの均質化は、超音波処理または超音波装置の使用と置き換えることができる。
【００３４】
前記プロセスのいずれかによって提供するデポー注射は、生体内でアリピプラゾールの持続放出を提供することができる。そのような持続放出は、例えば、約１ヶ月〜約３ヶ月の期間にわたり起こり得る。好ましくは、そのような持続放出は、例えば、約１ヶ月〜約２ヶ月の期間にわたり起こり得る。前記プロセスのいずれかによって提供するデポー注射は、例えば、１ヶ月に１回の注射、１ヶ月に２回の注射、または３ヶ月に１回の注射として投与することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】本発明の再結晶プロセスの一般的な冷却特性を示す。
【図２】ホモジナイザーの開始がアリピプラゾール・ラウロキシルの目標温度での結晶化を誘導したことを示すグラフである。
【図３】４ｋｇスケールでの再結晶試験の温度特性を示す。
【図４】再結晶化アリピプラゾール・ラウロキシル粒子の表面積と発熱開始温度との関係を示すグラフである。
【図５】粒径と表面積との関係を示すグラフである。
【図６】プロセス中の結晶表面積、粒径、及び発熱開始温度に対する、ホモジナイザーの開始温度、ホモジナイザーの速度、及び伝熱温度勾配の組合せ効果を評価するために使用する拡張多因子ＤＯＥ試験の結果から構築したモデルを示す。
【図７】プロセス中の結晶表面積、粒径、及び発熱開始温度に対する、ホモジナイザーの開始温度、ホモジナイザーの速度、及び伝熱温度勾配の組合せ効果を評価するために使用する拡張多因子ＤＯＥ試験の結果から構築したモデルを示す。
【図８】プロセス中の結晶表面積、粒径、及び発熱開始温度に対する、ホモジナイザーの開始温度、ホモジナイザーの速度、及び伝熱温度勾配の組合せ効果を評価するために使用する拡張多因子ＤＯＥ試験の結果から構築したモデルを示す。
【図９】プロセス中の結晶表面積、粒径、及び発熱開始温度に対する、ホモジナイザーの開始温度、ホモジナイザーの速度、及び伝熱温度勾配の組合せ効果を評価するために使用する拡張多因子ＤＯＥ試験の結果から構築したモデルを示す。
【図１０】プロセス中の結晶表面積、粒径、及び発熱開始温度に対する、ホモジナイザーの開始温度、ホモジナイザーの速度、及び伝熱温度勾配の組合せ効果を評価するために使用する拡張多因子ＤＯＥ試験の結果から構築したモデルを示す。
【図１１】拡張多因子ＤＯＥ試験によって明らかにされるような、再結晶化アリピプラゾール・ラウロキシル粒子の表面積と発熱開始温度との間の関係を示す。
【図１２】均質化を使用しない多因子ＤＯＥ（中心複合計画）試験による実行についてのいくつかの冷却特性を示す。
【図１３】図１２の冷却特性に対する変換した温度データのプロットを示す。
【図１４】発熱開始温度（Ｔｍｉｎ）と、それに対する指数的一次冷却パラメータ（すなわち、冷却速度）の計算値のプロットを示す。
【図１５】２００ｇのプロセスに従って製造したいくつかのバッチの再結晶化アリピプラゾール・ラウロキシルの粒径分布を示す。
【図１６】改変した２００ｇのプロセスに従って製造したいくつかのバッチの再結晶化アリピプラゾール・ラウロキシルの粒径分布を示す。
【図１７】ＮａＣＭＣまたはＳＭＬビヒクルのいずれかに懸濁した再結晶化アリピプラゾール・ラウロキシル（２０ｍｇアリピプラゾール等価物）の単回用量を雄ラットに筋肉内投与し、注射ビヒクルの生体内プロファイルへの効果を評価することから得られるアリピプラゾールｐＫ特性を示す。
【図１８】４ロットのアリピプラゾール・ラウロキシル再結晶化薬剤物質の粒径分布（ＰＳＤ）特性を示す。
【図１９】ＳＭＬビヒクルに懸濁した図１８と同一ロットに由来する再結晶化アリピプラゾール・ラウロキシルの雄ラットへのＩＭ投与から得られるアリピプラゾールｐＫ特性を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
詳細な説明
［結晶化］
結晶化は、溶液からの固体の析出によって結晶を形成するプロセスであり、これは溶媒中の溶質の溶解度条件の変化によって生じる。このプロセスは、熱力学的及び速度論的要因の両方に左右され、それゆえに非常に多様かつ制御困難になる可能性がある。これらの要因には、成分濃度、不純物レベル、混合レジーム、容器設計、及び冷却特性が含まれる。全てが、生成する結晶のサイズ、数、及び形状に大きな影響を与え得る。
【００３７】
熱力学的には、結晶化は理論的な溶液の溶解閾値（飽和度）未満では不可能である。この閾値を超える値では、溶液は過飽和（通常環境下で溶媒に溶解可能な水準よりも多くの溶質を含有している）であり、結晶化が進行し得る。過飽和は結晶化ダイナミクスの基本要因であり、そこにおいては、過飽和度が結晶化速度に影響を与え、結晶化が熱力学的制御よりも速度論的制御下にあることを示している。
【００３８】
結晶化は、２つの主要な速度論的事象、すなわち核形成及び結晶成長からなる。核形成は、溶媒中に分散した溶質分子がクラスター（核）に集まり始め、現在の操作条件の下での安定化へと向かう段階である。結晶成長は、安定結晶を形成することに成功した核のその後の成長である。核形成及び成長は、溶液の過飽和状態が存在する期間、同時に進行し続ける。
【００３９】
核形成は結晶化の開始であり、一次及び二次の２つのカテゴリーの合計効果である。一次核形成は、他の結晶が存在しない場所における核の初期形成である。これは、一般的には、他の固体（すなわち、結晶化容器の壁及び任意の異物粒子）の影響／存在によって生じる。二次核形成は、溶液中に既に存在する結晶の影響に起因する核の形成である。一般的には、これは流体のせん断及び結晶の衝突の作用によるものであり、新しい核の形成をもたらす。核形成速度に影響を与えるために使用するいくつかの要素として、種結晶の使用、装置の表面の不完全性、及び高剪断均質化がある。
【００４０】
溶液の過飽和度と均質化などの要素との組み合わせは核形成速度を左右し、同様にそれは結晶粒径及び表面積に影響を与える。一般に、核形成速度が速いほど、より小さい結晶が得られ、核形成が遅いほど、より大きな結晶が得られる。これは、ポピュレーションバランスの概念によって最もよく理解される。核形成速度が速ければ、指定期間中に多数の小さな核を生成するが、核形成速度が遅ければ、同一期間中に形成する数はより少なくなる。核形成した後に、核が成長する。成長のために利用可能な有限量の質量を与え、同等の成長率であるという前提の下では、より多数の核集団は、より少数の集団に比べて、最終的な粒径がより小さく（一方で表面積はより大きく）なる。
【００４１】
［アリピプラゾール・ラウロキシル］
アリピプラゾールのＮ−ラウロイルオキシメチル・プロドラッグ形態であるアリピプラゾール・ラウロキシルは、筋肉内注射などの持続放出型注射製剤の製剤化用に開発されてきた。アリピプラゾール・ラウロキシルは、８１．３〜８３．０℃の融点を有する非吸湿性の白色結晶性固体であり、従来の結晶多形体では観察されない安定形態として存在する。この化合物は水に不溶性であり（室温で＜４ｎｇ／ｍＬ）、以下の有機溶媒中で最も高い室温溶解度を示す：ＴＨＦ（約４００ｍｇ／ｍＬ）、ジクロロメタン（約５００ｍｇ／ｍＬ）、及びトルエン（約３００ｍｇ／ｍＬ）。アリピプラゾール・ラウロキシルのＩＵＰＡＣ名は、（７−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）メチルドデカノエートであり、分子式Ｃ３６Ｈ５１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４に対応し、分子量は６６０．７である。アリピプラゾール・ラウロキシルは、Ｎ−ラウロイルオキシメチル・アリピプラゾールとも呼ばれる。アリピプラゾール・ラウロキシルの化学構造は以下の通りであり：
【化８】
2019210296.tif 000010
本明細書においては、式（Ｉ）とも呼ぶ。
【００４２】
本明細書に記載の再結晶化プロセスに適した前処理したアリピプラゾール・ラウロキシルは、例えば、米国特許第８，４３１，５７６号に記載の合成法に従って取得してもよい。当該文書は、その全体を参照として本明細書に援用する。米国特許第８，４３１，５７６号に開示及び記載のアリピプラゾール・ラウロキシルの塩及び溶媒和物もまた、本明細書に記載の再結晶化プロセスに適している。
【００４３】
アリピプラゾール・ラウロキシルは、加水分解を受けて、ラウリン酸、ホルムアルデヒド、及びアリピプラゾールとなり、後者は統合失調症、ならびに双極性障害及び大うつ病性障害などの他の精神疾患の治療に使用される重要な抗精神病薬である。アリピプラゾール・ラウロキシルからアリピプラゾールへの生体内での変換は、アリピプラゾール・ラウロキシル薬剤結晶の緩やかな溶解、及びその後の酵素を介したＮ‐ヒドロキシメチルアリピプラゾール中間体への切断、そして後者からのアリピプラゾールへの自発的な変換によって行われる。
【００４４】
アリピプラゾール・ラウロキシル薬剤結晶が生体内で緩やかに溶解する結果として、アリピプラゾールの全身性曝露は数週間に及ぶ。アリピプラゾール・ラウロキシル放出速度は、薬剤結晶の粒径分布（ＰＳＤ）及び形状／形態によって表される露出表面積と相関関係にある。
【００４５】
持続放出型ＩＭ注射は、安全特性及び治療コンプライアンスを向上させる可能性があり、したがって、統合失調症をより効果的に管理できる可能性がある。
【００４６】
本発明は、アリピプラゾール・ラウロキシル、すなわち式（Ｉ）の化合物を結晶形態で含むデポー注射を提供するプロセスを提供する。
【化９】
2019210296.tif 000011
【００４７】
前記プロセスは、（ａ）式（Ｉ）の化合物もしくはその塩またはその溶媒和物を第一溶媒と混合することによって薬液を取得し；（ｂ）薬液を第二溶媒と混合して、薬液の溶解度よりも低い溶解度を有する混合液を形成し；（ｃ）混合液を過飽和になるように冷却し；（ｄ）混合液の温度が目標温度に近づくように混合液を冷却し；及び（ｅ）混合液の温度が目標温度より約５℃高い範囲内にあるときに、混合液を均質化し、約０．５０〜約３．３ｍ２／ｇの表面積を有する式（Ｉ）の化合物の結晶化粒子を形成する工程を含む。前記プロセスの工程（ａ）〜（ｄ）の１つ以上は、攪拌下で実施してもよい。前記プロセスは、（ｆ）結晶化粒子を濾過し、（ｇ）結晶化粒子をすすぎ、及び（ｈ）結晶化粒子を乾燥させる工程をさらに含んでもよい。
【００４８】
前記プロセスにおいて、第一溶媒は、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、アセトンなどであってもよく、好ましくは酢酸イソプロピルであってよく；第二溶媒は、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、エタノール、メタノールなどであってもよく、好ましくはｎ−ヘプタンであってよい。
【００４９】
好ましくは、工程（ｂ）において、混合液の温度は、約５５℃〜約６５℃の範囲内にある。工程（ｃ）において、混合液が過飽和になる温度は、約５０℃〜約５５℃の範囲内にある場合がある。工程（ｄ）で達成する目標温度は約３１℃〜約３５℃の範囲内、例えば約３４℃であってもよい。好ましくは、工程（ｅ）において、混合液の温度が目標温度より約０℃〜約４℃高いときに均質化を開始する。
【００５０】
工程（ｅ）における均質化は、結晶化を初期化及び促進し、粒径及び表面積の制御を可能にする。適切な均質化速度は約４８００〜約９６００ｒｐｍである。工程（ｈ）の乾燥は、窒素パージ及び真空下で行うことができる。
【００５１】
本発明はまた、前記プロセスによって製造する式（Ｉ）の化合物の結晶化粒子を提供する。好ましくは、結晶化粒子は、約０．８０〜約１．１ｍ２／ｇ、より好ましくは約１．００ｍ２／ｇの表面積を有し得る。結晶化粒子のＤｖ［５０］は、約１０〜約３０μｍ、好ましくは約１０〜約２０μｍであり得る。
【００５２】
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物を結晶形態で含むデポー注射を提供するためのプロセスを提供し、
【化１０】
2019210296.tif 000012
前記プロセスは、（ａ）式（Ｉ）の化合物もしくはその塩またはその溶媒和物を、加熱した酢酸イソプロピルと混合して薬液を取得し；（ｂ）薬液をｎ−ヘプタンと混合して、薬液の溶解度よりも低い溶解度の混合液を形成し；（ｃ）混合液を過飽和になるように冷却し；（ｄ）混合液の温度が約３４℃の目標温度に近づくように混合液を冷却し；及び（ｅ）混合液の温度が目標温度より約５℃高い範囲内にあるときに、混合液を均質化して、約０．５０〜約３．３ｍ２／ｇの表面積を有する式（Ｉ）の化合物の結晶化粒子を形成する工程を含む。前記プロセスの工程（ａ）〜（ｄ）の１つ以上は、攪拌下で実施してもよい。前記プロセスは、（ｆ）結晶化粒子を濾過し、（ｇ）結晶化粒子をすすぎ、及び（ｈ）結晶化粒子を乾燥させる工程をさらに含んでもよい。
【００５３】
好ましくは、工程（ｂ）において、混合液の温度は、約５５℃〜約６５℃の範囲内にある。工程（ｃ）において、混合液が過飽和になる温度は、約５０℃〜約５５℃の範囲内にある場合がある。工程（ｄ）で達成する目標温度は約３１℃〜約３５℃の範囲内、例えば約３４℃であってもよい。好ましくは、工程（ｅ）において、混合液の温度が目標温度より約０℃〜約４℃高いときに均質化を開始する。
【００５４】
工程（ｅ）における均質化は、結晶化を初期化及び促進し、粒径及び表面積の制御を可能にする。適切な均質化速度は約４８００〜約９６００ｒｐｍである。工程（ｈ）の乾燥は、窒素パージ及び真空下で行うことができる。
【００５５】
本発明はまた、前記プロセスによって製造する式（Ｉ）の化合物の結晶化粒子を提供する。好ましくは、結晶化粒子は、約０．８０〜約１．１ｍ２／ｇ、より好ましくは約１．００ｍ２／ｇの表面積を有し得る。結晶化粒子のＤｖ［５０］は、約１０〜約３０μｍ、好ましくは約１０〜約２０μｍであり得る。
【００５６】
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物を結晶形態で含むデポー注射を提供するためのプロセスを提供し、
【化１１】
2019210296.tif 000013
前記プロセスは、（ａ）式（Ｉ）の化合物もしくはその塩またはその溶媒和物を第一溶媒と混合して薬液を取得し；（ｂ）薬液を第二溶媒と混合して、薬液の溶解度よりも低い溶解度を有する混合液を形成し；（ｃ）混合液を過飽和になるように冷却し；（ｄ）混合液の温度が目標温度に近づくように混合液を冷却し；（ｅ）混合液の温度が目標温度より約５℃高い範囲内にあるときに、混合液を均質化して式（Ｉ）の化合物の結晶化粒子を形成し；（ｆ）均質化を停止し、混合液を加熱して式（Ｉ）の化合物の結晶化粒子を再溶解し；（ｇ）混合液の温度が目標温度に近づくように混合液を冷却し；及び（ｈ）混合液の温度が目標温度より約５℃高い範囲内にあるときに、混合液を均質化して、約０．５０〜約３．３ｍ２／ｇの表面積を有する式（Ｉ）の化合物の結晶化粒子を形成する工程を含む。
【００５７】
前記プロセスの工程（ｄ）、（ｅ）、及び（ｆ）は、工程（ｇ）に進む前に２回（または３回、４回など）実施することができる。例えば、前記プロセスの工程を、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、及び（ｈ）の順に行うことが可能であり、これはすなわち、工程（ｄ）〜（ｆ）を連続２回実施するということである。
【００５８】
前記プロセスにおいて、第一溶媒は、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、アセトンなどであってもよく、好ましくは酢酸イソプロピルであってよく；第二溶媒は、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、エタノール、メタノールなどであってもよく、好ましくはｎ−ヘプタンであってよい。
【００５９】
前記プロセスの工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、及び（ｇ）の１つ以上は、攪拌下で実施してもよい。前記プロセスは、（ｉ）結晶化粒子を濾過し、（ｊ）結晶化粒子をすすぎ、及び（ｋ）結晶化粒子を乾燥させる工程をさらに含んでもよい。
【００６０】
好ましくは、工程（ｂ）において、混合液の温度は、約５５℃〜約６５℃の範囲内にある。工程（ｃ）において、混合液が過飽和になる温度は、約５０℃〜約５５℃の範囲内にある場合がある。工程（ｄ）及び（ｇ）で達成する目標温度は約３１℃〜約３５℃の範囲内、例えば約３４℃であってもよい。好ましくは、工程（ｅ）及び（ｈ）において、混合液の温度が目標温度より約０℃〜約４℃高いときに均質化を開始する。
【００６１】
工程（ｅ）及び（ｈ）の均質化は、結晶化を初期化及び促進し、粒径及び表面積の制御を可能にする。適切な均質化速度は約４８００〜約９６００ｒｐｍである。工程（ｋ）における乾燥は、窒素パージ及び真空下で行うことができる。
【００６２】
本発明はまた、前記プロセスによって製造する式（Ｉ）の化合物の結晶化粒子を提供する。好ましくは、結晶化粒子は、約０．８０〜約１．１ｍ２／ｇ、より好ましくは約１．００ｍ２／ｇの表面積を有し得る。結晶化粒子のＤｖ［５０］は、約１０〜約３０μｍ、好ましくは約１０〜約２０μｍであり得る。
【００６３】
前記プロセスの各々は、式（Ｉ）の化合物、その塩またはその溶媒和物の代わりに、米国特許第８，４３１，５７６号に開示及び記載の前処理を施したアリピプラゾール・ラウロキシルの塩または溶媒和物を使用してもよい。
【００６４】
［アリピプラゾール・カボキシル］
アリピプラゾールのＮ−ヘキサノイルオキシメチル・プロドラッグ形態であるアリピプラゾール・カボキシルは、筋肉内注射などの持続放出型注射製剤の製剤用に開発されてきた。アリピプラゾール・カボキシルのＩＵＰＡＣ名は、（７−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチルヘキサノエートであり、分子式Ｃ３０Ｈ３９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４に対応し、分子量は５７６．５６である。アリピプラゾール・カボキシルの化学構造は以下の通りであり：
【化１２】
2019210296.tif 000014
本明細書では式（ＩＩ）とも呼ぶ。本明細書に記載のプロセスに適したアリピプラゾール・カボキシルは、例えば、米国特許第８，４３１，５７６号に記載の合成方法によって得てもよい。前記文書は、その全体を参照により本明細書に援用する。米国特許第８，４３１，５７６号に開示及び記載のアリピプラゾール・カボキシルの塩及び溶媒和物もまた、本明細書に記載のプロセスに適している。
【００６５】
［プロセス装置］
以下のプロセス装置を使用して、本発明によるアリピプラゾール・ラウロキシルを再結晶化した。当業者であれば本開示を参考としてよく理解するであろう他の適切なプロセス装置を使用してもよい。
【００６６】
薬剤溶解容器：４．０ｋｇバッチの再結晶化アリピプラゾール・ラウロキシルを製造するために、単一の密閉ジャケット付き攪拌２０Ｌ容器を用いて薬剤を溶解し、滅菌フィルターに通して、滅菌再結晶容器に一度に移した。小規模のパイロットプロセス（１．７５ｋｇの再結晶化アリピプラゾール・ラウロキシルの製造）では、２つの小さなストックポット及びホットプレートを用いて薬剤を溶解し、４Ｌの圧力容器へ複数回の移送を行って、溶液を再結晶容器に滅菌濾過した。４．０ｋｇと１．７５ｋｇの両方のスケールにおいて、高温の酢酸イソプロピルを使用してアリピプラゾール・ラウロキシルの前処理した薬剤結晶を溶解した。当業者であればよく理解するであろうが、「ジャケット」とは、伝熱流体と、伝熱流体を含む容器の周囲にあって、容器の内部を冷却または加熱する熱交換器として作用する収容空間とを指し、「グリコールジャケット」とは、伝熱流体がグリコール、または水とグリコールとの混合液であるジャケットのことである。グリコールジャケットの温度は一次冷却に影響し、アリピプラゾール・ラウロキシルの結晶化を均質化とともに開始可能な準安定域へと系を移行させる。
【００６７】
薬液フィルター：両方のスケールに使用した薬液フィルターは、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｔ  Ａｅｒｖｅｎｔ  ＯｐｔｉＳｅａｌカートリッジ、疎水性ＰＴＦＥ、ＬＡＧＲ０４ＴＰ６（１１２−００７８３）であった。
【００６８】
フィルター熱テープ：両方のスケールに使用したフィルター熱テープは、ガラス繊維布熱テープであり、Ｇｌａｓ−Ｃｏｌ  ＰｏｗｒＴｒｏｌコントローラ（１０アンペア／１２０ボルト）とともに用いた。
【００６９】
再結晶容器：両方のスケールに使用した再結晶容器は、傾斜（非垂直）攪拌器上に半径方向３．７５”の下部インペラ、軸方向３．７５”の上部インペラを備えたＤＣＩ  ２４Ｌ型円錐形（１６”の上部ＩＤ／２３度角）ステンレス鋼ジャケット付き容器（ＤＣＩシリアル＃：ＪＳ２８８４）であった。
【００７０】
ホモジナイザー：両方のスケールに使用したホモジナイザーは、ステーター直径５０ｍｍ及びローター直径４５ｍｍを有するＫｉｎｅｍａｔｉｃａ  Ｐｏｌｙｔｒｏｎ  ＰＴ−Ｄ  ５０−６Ｆ／Ｇ（再結晶容器内に設置）であった。
【００７１】
超音波処理器：本発明のプロセスで使用するのに適した超音波処理器は、例えばＬａｂ−Ｌｉｎｅ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社のＴｒａｎｓｓｏｎｉｃ  Ｔ３１０である。
【００７２】
乾燥機：４．０ｋｇスケールのプロセスで使用した乾燥機は、密閉式攪拌型１５”自己排出型真空フィルター乾燥機（Ｐｏｗｄｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社；ＰＳＬ）であった。１．７５ｋｇスケールのプロセスでは、乾燥及び排出前に再結晶化薬剤結晶の手動の無菌攪拌を必要とする２つの８”静的真空フィルター乾燥機を使用した。両方のスケールにおいて、乾燥モードは同一であり、すなわち、再結晶化薬剤結晶を、乾性ガスパージを用いて真空下、室温で乾燥させ、処理溶媒を容認可能な低水準まで除去しやすくした。
【００７３】
濾液容器：両方のスケールで使用した濾液容器は、ＤＣＩ  １０ガロン型ステンレス鋼ジャケット付き容器（ＤＣＩシリアル＃：ＪＳ２０６０）であった。
【００７４】
［再結晶化プロセス］
本発明の再結晶化プロセスは、約０．５０〜約３．３ｍ２／ｇ、好ましくは約０．８０〜約１．１ｍ２／ｇ、より好ましくは約１．００ｍ２／ｇの表面積を有するアリピプラゾール・ラウロキシルの結晶化粒子を生成することができる。結晶化粒子のＤｖ［５０］は、約１０〜約３０μｍ、好ましくは約１０〜約２０μｍであり得る。
【００７５】
以下の手順により、再結晶化アリピプラゾール・ラウロキシルを製造することができる：
【００７６】
薬剤溶解：前処理したアリピプラゾール・ラウロキシルもしくはその塩またはその溶媒和物を、酢酸イソプロピルまたは本明細書に記載の別の適切な第一溶媒中に溶解し、その産物を再結晶容器に滅菌濾過する。
【００７７】
結晶化：薬液（例えば酢酸イソプロピルに溶解したアリピプラゾール・ラウロキシル）と、ヘプタンのような第二溶媒または本明細書に記載のような他の適切な第二溶媒とを混合し、次いで制御速度下で冷却し；目標温度で均質化を開始して結晶化を誘導する。
【００７８】
回収：乾燥機内の溶媒から再結晶容器の内容物及びフィルター結晶を移送する。
【００７９】
すすぎ：第二溶媒の新鮮な部分を使用して、再結晶容器に残存している結晶を回収し、結晶表面からすべての残留第一溶媒を除去する。すすぎにより、前処理したアリピプラゾール・ラウロキシル中に存在している場合がある残留アセトニトリルを除去することもできる。
【００８０】
乾燥：真空乾燥を使用して、第一及び第二溶媒の両方の量を低減させる。
【００８１】
第一溶媒は、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、アセトン、もしくは当業者であれば本開示を参考としてよく理解するであろう他の適切な溶媒、または前記溶媒の混合液であってもよい。酢酸イソプロピルは好ましい第一溶媒である。
【００８２】
第二溶媒は、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、エタノール、メタノール、もしくは当業者であれば本開示を参考としてよく理解するであろう他の適切な溶媒、または前記溶媒の混合液であってもよい。Ｎ−ヘプタンは好ましい第二溶媒である。
【００８３】
第一溶媒と第二溶媒の好ましい選択及び比は、酢酸イソプロピルとヘプタンであって、その比率１：２（ｖ／ｖ）である。
【００８４】
第一溶媒（酢酸イソプロピルなど）に溶解したアリピプラゾール・ラウロキシルの薬液を第二溶媒（ヘプタンなど）と混合すると、前記薬液の溶解度よりも溶解度が低下した混合液が形成する。好ましくは薬液と第二溶媒とを約５５℃〜約６５℃の温度で混合し、その後、混合液を例えば約１．５℃／分などの特定の速度で冷却することにより、混合液は過飽和となる。混合液が過飽和になる温度は、約５０℃〜約５５℃の範囲内にある場合がある。
【００８５】
次いで、その温度が目標温度に近づくように混合液を冷却する。この目標温度は、約３１℃〜約３５℃の範囲内、例えば約３４℃などであってもよい。混合液の温度が目標温度より約０℃〜約４℃高い範囲内にあるときに、混合液の均質化を開始する。均質化に適した速度は約４８００〜約９６００ｒｐｍである。
【００８６】
薬剤の溶解、薬液と第二溶媒との混合、薬液と第二溶媒との混合液の冷却、混合液を一旦過飽和にした後の混合液の冷却、混合液の均質化、及びアリピプラゾール・ラウロキシル結晶化粒子の加熱による再溶解は、それぞれ攪拌下で実施可能である。攪拌は、オーバーヘッドスターラーなどの攪拌機を用いて実施してもよい。攪拌機は、均一な結晶懸濁液を維持し、温度を制御するのに役立つ。
【００８７】
本発明で取得し、合成し、使用することができる、前処理したアリピプラゾール・ラウロキシルの適切な塩及び溶媒和物は、米国特許第８，４３１，５７６号に開示されているものを含む。
【００８８】
［製剤］
本明細書に開示する方法に従って調製する再結晶化アリピプラゾール・ラウロキシルを注射ビヒクルに懸濁して、例えばＩＭ投与に適した注射用組成物を製造することができる。そのようなビヒクルとして、注射用組成物の重量に対して約０．３７重量％の量のソルビタン・モノラウレート；注射用組成物の重量に対して約０．１５重量％の量のポリソルベート２０；及び水性担体を含有するリン酸緩衝生理食塩水注射ビヒクルが挙げられる。本明細書に開示する方法に従って調製する再結晶化アリピプラゾール・ラウロキシルは、米国特許出願公開第２０１２／０２３８５５２号に開示されているような他のビヒクル及び製剤に組み込むこともできる。
【００８９】
以下は、本明細書に開示する方法に従って調製する再結晶化アリピプラゾール・ラウロキシルを含有する例示的なデポー注射組成物の製剤である：
【表１】
2019210296.tif 000015
【００９０】
［粒径と放出速度の関係］
本発明の再結晶化プロセスで製造したアリピプラゾール・ラウロキシルの粒径は放出速度と相関することが動物研究において示されており、したがってこれを許容範囲内に調節する必要がある。本明細書に開示するプロセスに従って製造する再結晶化アリピプラゾール・ラウロキシルの粒径分布（ＰＳＤ）は、例えば、ＨＯＲＩＢＡまたはＢｅｃｋｍａｎ‐Ｃｏｕｌｔｅｒなどから入手可能な光散乱式粒度分析器、または当業者であれば本開示を参考としてよく理解するであろう他の適切な機器及び方法を使用して測定可能である。
【００９１】
本明細書中で使用する場合、「Ｄｖ［５０］」とは、粒径分布の５０百分位数を指し、これはメジアン径または平均粒径と可換である。ここで、Ｄｖ［１０］は粒径分布の１０百分位数を指し、Ｄｖ［９０］は粒径分布の９０百分位数を指し、及びＤｖ［Ｘ］は粒径分布のＸ百分位数を指す。
【００９２】
本発明の再結晶化プロセスで製造するアリピプラゾール・ラウロキシルの許容可能なＤｖ［５０］の範囲は１０〜３０μｍであり、好ましくは１０〜２０μｍである。
【００９３】
粒径と放出速度との関係を、以下の検討及び実施例においてさらに説明する。
【００９４】
［表面積と放出速度との関係］
本発明の再結晶化プロセスで製造するアリピプラゾール・ラウロキシルの表面積に、薬剤放出が比例することを見出した。
【００９５】
再結晶化アリピプラゾール・ラウロキシル粒子の表面積は、例えば、高速比表面積／細孔分布測定器、または当業者であれば本開示を参考としてよく理解するであろう他の適切な器具及び方法を用いて測定することができる。
【００９６】
本発明の再結晶化プロセスで製造するアリピプラゾール・ラウロキシル粒子の許容可能な表面積範囲は、約０．５０〜約３．３ｍ２／ｇである。０．８０〜約１．１ｍ２／ｇの表面積範囲が好ましく、約１．０ｍ２／ｇの表面積はより好ましい。
【００９７】
表面積と放出速度との関係を、以下の検討及び実施例でさらに説明する。
【００９８】
［冷却特性］
図１は、本発明の再結晶化プロセスの一般的な冷却特性を示す。アリピプラゾール・ラウロキシル、第一溶媒、及び第二溶媒を含む混合液の冷却により、混合液の温度が低下し、混合液は過飽和状態になる。アリピプラゾール・ラウロキシルが析出し、系の温度は上昇する。続いて、系をさらに冷却する。本明細書で使用する場合、用語「発熱」は、薬剤の析出による系の温度上昇を指す。発熱が起こる「析出域」は、温度が上昇し始める時に始まり、アリピプラゾール・ラウロキシルが析出または結晶化する全期間に及ぶ。「停止温度」または目標温度は、系のさらなる温度低下が観察されず、結晶化が始まる（または開始する）温度である。アリピプラゾール・ラウロキシルの過飽和混合液の温度が、停止または目標温度より数℃高いときに均質化を開始するのが好ましい。均質化は結晶化を促進し、粒径及び表面積の制御を可能にする。「Ｔｍｉｎ」は、主要な結晶化事象からの発熱性の加熱による初期温度上昇を示す。「結晶化の開始」及び「発熱の開始」の両方を規定するＴｍｉｎは、アリピプラゾール・ラウロキシルの再結晶化粒子の粒径及び表面積と直接的に相関する。「Ｔｍａｘ」または発熱最大温度は、主要な結晶化事象からの著しい発熱性の加熱の完了を示す。主要な結晶化事象に続いて、スラリーを「最終冷却」段階（成長域）でさらに冷却する。「Ｔｍｉｎ２」は、Ｔｍｉｎに等しい温度であり、結晶化に伴う発熱後の系の冷却時に生じる。
【実施例】
【００９９】
検討及び実施例
均質化
図２に示すように、ホモジナイザーの開始は、目標温度での結晶化を誘導する。１．７５ｋｇスケールでの５つの結晶化試験の結果を、図２に示す。全ての結晶化試験の冷却速度は同一であったが、各々、異なるホモジナイザー開始温度を使用し、その結果、異なる発熱開始温度と、結果として異なる結晶サイズをもたらした。４つの試験において、プロットで特定する各温度でホモジナイザーを起動し、均質化の開始後すぐに結晶化を誘導した。バッチ５試験は、所与の冷却速度で均質化を用いなかった場合に、自発的な結晶化が生じた時点を示す。
【０１００】
ホモジナイザー開始温度が結晶サイズに及ぼす影響（単一因子スクリーニング）
本検討の目的は、均質化開始温度（「ホモジナイザー起動」）が、再結晶化アリピプラゾール・ラウロキシルの表面積及び粒径、ならびに結晶化誘導時間及び発熱開始温度に与える影響をスクリーニングすることであった。本検討では、ホモジナイザー開始温度を３つの値（３５，３６，及び３７℃）で評価したが、一方で以下のパラメータについては固定値に保持した：ホモジナイザー速度―７５％（１２０Ｈｚ／７２００ｒｐｍ）；容器攪拌速度―３７５ｒｐｍ；容器ジャケットのグリコール温度の設定値―３０℃（本パラメータは溶液の一次冷却速度を規定する）。
【０１０１】
表１は、プロセス中の結晶粒径に対するホモジナイザー開始温度（ホモジナイザー起動）の影響を評価するために使用した４ｋｇスケールでのいくつかの試験をまとめたものである。「発熱開始温度」とは、溶解したアリピプラゾール・ラウロキシルが再結晶化し始める温度を意味する。
【表２】
2019210296.tif 000016
【０１０２】
図３は、４ｋｇスケールでの試験の温度特性を示す。プロットは、以前に１．７５ｋｇスケール（図２）で示したように、結晶化（発熱によって観察する）がホモジナイザー開始直後に起こったことを示した。
【０１０３】
粒径及び表面積に対する結晶化変数の影響（多因子スクリーニング）
本検討の目的は、ホモジナイザー開始温度とホモジナイザー速度が、表面積及び粒径、ならびに結晶化誘導時間及び発熱開始温度に与える影響を特徴付けることであった。本検討では、ホモジナイザー開始温度及びホモジナイザー速度の２つの因子を評価し、両方の因子を３つのレベルから検討した。本検討では、中心点を有する完全実施要因計画を用い、十種類（１０）の結晶化を実施した。ホモジナイザー開始温度と相関関係にあるものとして、ジャケットグリコール温度設定点を調整した。その目的は、伝熱温度勾配（結晶化時の）を５〜７℃に維持することであった。この値は、ジャケットグリコール温度設定点とホモジナイザー開始温度との間の差として定義される。
【０１０４】
表２は、プロセス中の結晶表面積及び粒径に対する、ホモジナイザー開始温度（ホモジナイザー起動とホモジナイザー速度との組み合わせ効果を評価するために使用した多因子スクリーニング検討からの試験結果をまとめたものである。過冷却温度デルタを最小にするために、ジャケットのグリコール温度設定点を、勾配を５〜７℃の範囲に維持するように変化させた。
【０１０５】
図４及び図５は、発熱開始温度に対する表面積、及び表面積に対する粒径のプロットを示す。前記プロットは、１．７５ｋｇスケールでこれらの属性間に観察された強い関係が４ｋｇスケールでも引き続き存在することを示している。
【表３】
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【０１０６】
粒径及び表面積に対する結晶化変数の影響（多因子ＤＯＥ）
本検討の目的は、ホモジナイザー開始温度とホモジナイザー速度が表面積と粒径、ならびに結晶化誘導時間及び発熱開始温度に与える影響を特徴付けることであった。本検討は、上記の粒径及び表面積に与える結晶化変数の影響に関する検討（多因子スクリーニング）と同等であったが、異なるプロセス系列で実行した。本検討では、ホモジナイザー開始温度とホモジナイザー速度の２つの因子をそれぞれ３つのレベルで評価した。本検討では、完全実施要因計画を用い、九種類（９）の結晶化を実施した。ホモジナイザー開始温度と相関関係にあるものとして、ジャケットグリコール温度設定点を調整した。その目的は、伝熱温度勾配（結晶化時の）を６℃に維持することであった。この値は、ジャケットグリコール温度設定点とホモジナイザー開始温度との間の差として定義される。
【０１０７】
表３は、プロセス中の結晶表面積及び粒径に対する、ホモジナイザー開始温度（ホモジナイザー起動）及びホモジナイザー速度の組合せ効果を評価するために使用した多因子ＤＯＥ（実験計画）検討からの試験結果をまとめたものである。過冷却温度デルタを最小限にするために、ジャケットグリコール温度設定点を、規定の６℃で勾配を維持するように変化させた。本検討は、ホモジナイザー起動温度の影響とホモジナイザー速度パラメータの影響が両方ともに統計的に有意であることを示した。
【表４】
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【０１０８】
粒径及び表面積に与える結晶化変数の影響（多因子拡張ＤＯＥ）
本検討の目的は、ホモジナイザー開始温度、ホモジナイザー速度、及び伝熱温度勾配（結晶化時の）が、表面積及び粒径ならびに結晶化誘導時間及び発熱開始温度に与える影響を特徴づけることであった。本検討は、伝熱温度勾配の追加パラメータを組み込むことにより、上記の多因子ＤＯＥ検討を拡張した。本検討では、ホモジナイザー開始温度、ホモジナイザー速度、及び伝熱温度勾配（結晶化時の）の３つの因子をそれぞれ３つのレベルで評価した。本検討では、中心点反復を有する中心複合実験計画を用い、十七種類（１７）の結晶化を実施した。伝熱温度勾配（結晶化時の）を設定するために、ホモジナイザー開始温度と相関関係にあるものとして、ジャケットグリコール温度設定点を調整した。この値は、ジャケットグリコール温度設定点とホモジナイザー開始温度との間の差として定義される。
【０１０９】
表４は、プロセス中の結晶表面積、粒径、及び発熱開始温度に対する、ホモジナイザー開始温度（ホモジナイザー起動）、ホモジナイザー速度、及び伝熱温度勾配の組合せ効果を評価するために使用した拡張多因子ＤＯＥ検討の試験結果をまとめたものである。このＤＯＥは、伝熱温度勾配を因子として含めることによって直前の実験計画を拡張した。ここでも、ジャケットグリコール温度の設定点を変化させて、勾配を４、６、及び８℃の規定値に維持した。
【０１１０】
図６、７、８、９、及び１０は、前記結果から構築したいくつかのモデルを示す。表５は、これらのモデルからの知見をまとめたものである。すべてのモデルは、ＡＮＯＶＡ（ｐ値＜０．０５）に基づき、統計的に有意であり、不適合度を示さなかった。
【０１１１】
図１１は、表面積と発熱開始温度との関係を示す。線形回帰分析は、ＡＮＯＶＡごとに統計的有意性を示した（ｐ値＜０．０５）。表面積と発熱開始温度との高い関連性は、それによって結晶化の進行または性能をプロセス中において測定できる点から、効果的であった。利点として、結晶化中に発熱開始温度が予測または目標範囲外になった場合に、運転を中止し、材料を再加熱し、結晶化を再実行することが可能であった。
【表５】
2019210296.tif 000019
【表６】
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【０１１２】
プロセス操作域の特徴づけ（多因子ＤＯＥ）
本検討の目的は、結晶化誘導時間及び発熱開始温度に対する、溶液冷却速度（ジャケットグリコール温度の関数として）、均質化速度、及び結晶化タイプ（自発的か、誘導によるものか）の影響を特徴づけることであった。本検討では、下記の２つの因子を３つのレベルで組み込んだ１０回の実行からなる実験計画（中心複合計画）を用いた：容器ジャケット温度（３℃、１６．５℃、３０℃）；ホモジナイザー速度（０％、３７．５％、７５％）。
【０１１３】
表６は、下記の２つの因子を３つのレベルで組み込んだ１０回の実行からなる多因子ＤＯＥ（中心複合計画）からの試験結果をまとめたものである：容器ジャケット温度（３℃、１６．５℃、３０℃）；及びホモジナイザー速度（０％、３７．５％、７５％）。０％のホモジナイザー速度（均質化なし）を用いた各実験では、自発的に結晶化するまで冷却した。３７．５％と７５％のホモジナイザー速度を用いた実験では、プロセス温度を５３．６℃まで冷却したときにホモジナイザーを起動した。（この温度は、それを下回ると溶液が準安定状態へと移行するプロセス溶液の溶解限度を表す。）次に溶液を、結晶化するまで均質化しながら冷却し続けた。図１２は、均質化を使用しない実験についてのいくつかの冷却特性を示す。
【０１１４】
各実行について発熱開始温度（Ｔｍｉｎ）を記録し、冷却速度を計算した。プロセスの冷却は、指数的減衰プロファイルに従った。したがって、以下のデータ変換方法を用いて、プロセス温度を時間の関数としてプロットすることにより、指数的一次冷却パラメータ（すなわち、冷却速度）を計算した：
【数１】
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【０１１５】
データの線形回帰近似は、傾きｍ（１／℃）と切片ｂをもたらし、傾きは指数的一次冷却パラメータを表す。図１３は、図１２の対応する冷却特性に対する変換温度データのプロットを示す。
【表７】
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【０１１６】
図１４は、計算した指数的一次冷却パラメータ（すなわち、冷却速度）に対する発熱開始温度（Ｔｍｉｎ）のプロットを示す。以下の用語は、プロットの主な特徴を説明する：
【０１１７】
溶解限度：プロセス溶液が飽和する温度。この温度より下では、溶液は過飽和である。過飽和溶液は、比較的ゆっくりと変化しているが、まだ結晶化をもたらす熱力学的平衡に達していないため、速度論的に持続性である。
【０１１８】
操作限界下限：自発的結晶化（すなわち、均質化を伴わない結晶化）の前に、系が特定の冷却速度で到達できる最低プロセス温度。
【０１１９】
操作限界上限：強制結晶化（すなわち、均質化の存在下で起こる結晶化）の前に、系が特定の冷却速度で到達できる最高プロセス温度。この場合、溶液を溶解限度（５３．６℃）まで冷却した直後に均質化を開始し、準安定域内での最大均質化時間を与えた。
【０１２０】
操作域：過飽和溶液の結晶化を目標温度での均質化によって誘導可能な、特定の冷却速度で系が利用できる温度範囲。操作域は、目標冷却速度と発熱開始温度（Ｔｍｉｎ）との最適な組み合わせを選択するための指針を提供し、その結果、目標とする表面積に対する堅牢な処理をもたらす。
【０１２１】
その他の合成例
［２００ｇスケール］
以下の手順を用いてアリピプラゾール・ラウロキシルを再結晶化した。２４６．４ｇの酢酸イソプロピルを１Ｌの三角フラスコ中で７０〜７５℃に加熱した。３８３．０ｇのヘプタンを１Ｌの三角フラスコ中で４５〜５０℃に加熱した。２００ｇのアリピプラゾール・ラウロキシルを入れた２Ｌの三角フラスコに、加熱した酢酸イソプロピルを加えた。すべての白色固体が溶解するまで混合液を旋回させながら加熱し、６５〜７０℃で透明な溶液を得た。この透明な溶液に、加熱したヘプタンを、クラッシュアウトを回避するための穏やかな加熱及び旋回とともに、３回に分けて加えた。
【０１２２】
透明な溶液を入れたフラスコを１２インチの篩鍋または同等物に配置した。ホモジナイザープローブを溶液に入れ、作動させて＃３（機械上の設定１３．５  １／分）にセットした。鍋に氷を加えて満たした。溶液が結晶化した段階でホモジナイザーを停止させた。温度が１５〜２０℃になるまでフラスコを氷中に保持した。氷浴からフラスコを取り出した。
【０１２３】
２Ｌの濾過フラスコ、ゴムコネクタを有するブフナー漏斗、及び濾紙を使用して、濾過装置を組み立てた。濾紙をヘプタン（約５ｍｌ）で湿らせた。再結晶化した白色固体を濾過し、ヘプタン（約６０ｍｌ）で洗浄した。
【０１２４】
濾過した物質を皿に広げた。前記物質を真空オーブン内で窒素パージしながら１８〜２４時間、室温で乾燥させた。乾燥した物質を２５０μｍの篩に移した。この篩に５本のＰＴＦＥ篩リングを加え、篩上にＯリング付きの蓋を配置し、及び振幅設定点２．７のＡｎａｌｙｓｅｔｔｅ３  ＰＲＯを用いて篩分けを行った。
【０１２５】
この手順に続いて、４つのバッチを作製し、これらを混合してアリピプラゾール・ラウロキシルの懸濁液を調製した。表７は、各バッチの粒径分布の要約統計量、ならびに組み合わせた最終的なバッチ（重量平均）を列挙する。図１５は、各バッチの粒径分布、ならびに混合した最終的なバッチ（重量平均）を示す。
【表８】
2019210296.tif 000023
【０１２６】
［改変２００ｇスケール］
目盛付きシリンダーを用いて、２８０ｍｌの酢酸イソプロピルを計量し、２Ｌ三角フラスコに移した。目盛付きシリンダーを用いてｎ−ヘプタン５６０ｍｌを計量し、酢酸イソプロピルと混合した。アリピプラゾール・ラウロキシル２００ｇを２Ｌの三角フラスコ中で秤量した。溶媒混合液を７０℃に加熱し、次いでアリピプラゾール・ラウロキシルを入れたフラスコに加えた。スラリーを加熱して６５℃に戻し、透明な溶液を得た。
【０１２７】
次いで、この溶液を、第一再循環器循環水及びオーバーヘッド高剪断混合プローブを備えたジャケット付き１Ｌガラス容器に注ぎ入れた。設定＃３（機械上での設定１３．５  １／分）で直ちにプローブを作動させた。内部温度が目標停止温度より２℃高い温度に到達した後すぐに、冷却を止めるために再循環水を第二再循環器へと切り替えた。温度の上昇開始後、すぐに時間を記録し、再循環水を第一再循環器に切り替えて戻した。次いで、温度上昇の開始から９０秒後にプローブを停止させ、その後、オーバーヘッドミキサーに置き換えた。スラリーを１８℃になるまで冷却し続けた。
【０１２８】
スラリーが１８℃に達した時点で、ワットマン濾紙４を備えたブフナー漏斗を用いてスラリーを濾過した。次いで、固体を約１００ｍｌのｎ−ヘプタンで洗浄した。固体を結晶化皿に広げ、真空オーブン中で、室温、室内減圧、及び窒素パージ下で、約１８時間乾燥させた。
【表９】
2019210296.tif 000024
【０１２９】
改変２００ｇプロセスを、４つのアリピプラゾール・ラウロキシル再結晶バッチキャンペーン（それぞれ５つの再結晶バッチからなる）において首尾よく使用した。図１６に認められるように、（未改変）２００ｇプロセスと同様の粒径分布が良好な再現性とともに得られた。要約統計量を表９に列記する。改変プロセスにおける再結晶化アリピプラゾール・ラウロキシルの粒径分布の統計値を、未改変プロセスのものと比較すると、Ｄｖ［１０］、Ｄｖ［５０］、及びＤｖ［９０］においてバラツキの少なさが認められ、このことは、プロセスの堅牢性と再現性が向上したことを明確に示している。
【表１０】
2019210296.tif 000025
【０１３０】
［１．７５ｋｇスケール］
以下の手順を用いてアリピプラゾール・ラウロキシルを再結晶化した。１７５０．０ｇのアリピプラゾール・ラウロキシルを入れた再結晶容器に２１５６．０ｇの酢酸イソプロピルを加えた。混合液を攪拌しながら５５〜６５℃に加熱した。薬剤が目視レベルで溶解した段階で、５５〜６５℃に加熱したヘプタン３３５１．０ｇを再結晶容器に加えた。得られた混合液を６０〜６５℃に加熱し、その時点で、混合液を冷却するために冷グリコールを再結晶容器のジャケットに導入した。酢酸イソプロピル、ヘプタン、及びアリピプラゾール・ラウロキシルの混合液の温度が３４℃に達したとき、均質化を開始した。発熱の開始（沈殿または結晶化の開始）及び発熱最大値について温度を連続的にモニターした。混合液の温度が発熱後に値Ｔｍｉｎに達したとき（Ｔｍｉｎ２）、均質化を停止した。混合液を１８℃に冷却するために、より多くの冷グリコールを容器ジャケットに導入し、その時点で混合液を５分間保持した。
【０１３１】
次いで、加熱グリコールを容器ジャケットに導入して、混合液を６０〜６５℃まで再加熱し、その時点で、混合液を冷却するために冷グリコールを再結晶容器ジャケットに再び導入した。酢酸イソプロピル、ヘプタン、及びアリピプラゾール・ラウロキシルの混合液の温度が３４℃に達したとき、均質化を開始した。発熱の開始及び発熱の最大値について温度を連続的にモニターした。混合液の温度が発熱後に値Ｔｍｉｎに達したとき（Ｔｍｉｎ２）、均質化を停止した。混合液を１８℃に冷却するために、より多くの冷グリコールを容器ジャケットに導入した。デッドエンドフィルター乾燥機内で、再結晶化アリピプラゾール・ラウロキシルを真空下で濾過し、周囲温度下、２１８７．０ｇのヘプタンですすいだ。同容器内で固体を真空（８０トル）下で４０時間乾燥させ、回収した。
【０１３２】
［４ｋｇスケール］
以下の手順を用いてアリピプラゾール・ラウロキシルを再結晶化した。４０００．０ｇのアリピプラゾール・ラウロキシル及び混合液を含む再結晶容器に４９４０．０ｇの酢酸イソプロピルを攪拌しながら加えた。薬剤が目視レベルで溶液中に溶解した段階で（≧５５℃）、５５〜６５℃に加熱したヘプタン７６７０．０ｇを再結晶容器に加えた。得られた混合液を６０℃以上に加熱し、５分間保持した。次いで、混合液を冷却するために冷グリコール（２８℃）を再結晶容器ジャケットに導入し、酢酸イソプロピル、ヘプタン、及びアリピプラゾール・ラウロキシルの混合液の温度が３３．８℃に達したとき、均質化を初期化した。発熱の開始（沈殿または結晶化の開始）及び発熱最大値について、温度を連続的にモニターした。（Ｔｍｉｎが３３℃未満の場合、別サイクルの再結晶化を行った。）混合液の温度が発熱後に値Ｔｍｉｎに達したとき（Ｔｍｉｎ２）、均質化を停止した。混合液を１８℃に冷却するために、より多くの冷グリコールを容器ジャケットに導入した。
【０１３３】
次いで、加熱グリコールを容器ジャケットに導入して、混合液を６０〜６５℃まで再加熱し、その時点で、混合液を冷却するために冷グリコールを再結晶容器ジャケットに再び導入した。酢酸イソプロピル、ヘプタン、及びアリピプラゾール・ラウロキシルの混合液の温度が３３．８℃に達したとき、均質化を初期化した。発熱の開始及び発熱の最大値について温度を連続的にモニターした。混合液の温度が発熱後に値Ｔｍｉｎに達したとき（Ｔｍｉｎ２）、均質化を停止した。混合液を１８℃に冷却するために、より多くの冷グリコールを容器ジャケットに導入した。デッドエンドフィルター乾燥機内で、再結晶化アリピプラゾール・ラウロキシルを真空下で濾過し、周囲温度下、９ｋｇのヘプタンですすいだ。同容器内で固体を真空（２０トル）下で２０時間乾燥させ、回収した。
【０１３４】
［均質化の代わりに超音波処理を使用する例］
アリピプラゾール・ラウロキシル（１０ｇ）を加熱した酢酸イソブチル（１４ｍＬ）に溶解した。この加熱溶液にＮ‐ヘプタン（２８ｍＬ）を加え、混合液をさらに加熱してすべての固体を溶解させた。加熱溶液を超音波浴に入れ、２分間超音波処理した。氷を超音波浴に加え、混合液を冷却した。白い結晶が形成した。この結晶を、ブフナー漏斗を用いて濾過し、冷ｎ‐ヘプタン（１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、白色固体を、真空下、室温で一晩乾燥し、９．６ｇの再結晶化アリピプラゾール・ラウロキシルを得た（収率９６％）。
【０１３５】
アリピプラゾール・ラウロキシルの粒径分布（ＰＳＤ）、表面積、及びビヒクルが生体内放出特性に及ぼす影響
アリピプラゾールの血漿曝露に対する注射ビヒクルの効果を調べるために、単回用量ＩＭ（筋肉内）の、ラットへの投与検討を行った。本検討における投与量は、再結晶アリピプラゾール・ラウロキシル・プロドラッグ２９ｍｇであったが、これはアリピプラゾール塩基２０ｍｇに相当する。以下の２つの製剤を調製し、雄ラットに筋肉内投与した：
【０１３６】
（１）カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）（２重量％）及びポリソルベート２０（０．２重量％）を用いてリン酸緩衝生理食塩水注射ビヒクル中に懸濁したアリピプラゾール・ラウロキシルのバルク再結晶化原薬；及び、
【０１３７】
（２）ソルビタン・モノラウレート（ＳＭＬ）（０．５重量％）及びポリソルベート２０（０．２重量％）を用いてリン酸緩衝生理食塩水注射ビヒクル中に懸濁したアリピプラゾール・ラウロキシル再結晶化原薬。
【０１３８】
図１７は、生体内特性に対する注射ビヒクルの効果を評価するために、ＮａＣＭＣまたはＳＭＬビヒクルのいずれかに懸濁した再結晶化アリピプラゾール・ラウロキシル（２０ｍｇアリピプラゾール等価物）の単回用量を雄ラットに筋肉内投与したアリピプラゾールの薬物動態特性を示す。２ロットの再結晶化アリピプラゾール・ラウロキシル原薬を試験した。薬物動態分析は、同じ薬剤物質ロットから調製した懸濁液が、本質的に同等の生体内アリピプラゾールｐＫ特性を有し、注射ビヒクルとは無関係であることを示した。表１０にまとめたｐＫパラメータは、注射ビヒクルがＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、またはＡＵＣ０‐Ｔｌａｓｔに有意な影響を与えなかったことを示した。
【表１１】
2019210296.tif 000026
【０１３９】
ラットＩＭ  ｐＫモデルにおいて、アリピプラゾール２０ｍｇに相当する２９ｍｇのアリピプラゾール・ラウロキシルを同用量投与する４ロットの再結晶化アリピプラゾール・ラウロキシルを用いて、アリピプラゾールｐＫに対する粒径分布（ＰＳＤ）及び表面積の影響をさらに調べた。４ロットに対するＰＳＤ及び表面積の測定値を表１１に示し、ＰＳＤ特性を図１８に示す。
【表１２】
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【０１４０】
アリピプラゾールｐＫに対するＰＳＤ及び表面積の影響を調べるために、表１１に列挙した再結晶化アリピプラゾール・ラウロキシルの特徴的ロットをＳＭＬビヒクル中に懸濁し、ＩＭ投与により雄ラットに投与した。アリピプラゾールｐＫ特性を図１９にプロットし、ｐＫパラメータを表１２に示す。これらのデータは、ＰＳＤが小さく表面積が大きい物質ほど（すなわち、ロットＸ３）、放出速度がより速くなることを示す（図１９、一番上の曲線）。（放出速度は、アリピプラゾール血漿曝露（再結晶化アリピプラゾール・ラウロキシルの溶解速度、及びエステラーゼを介したアリピプラゾール・ラウロキシルからアリピプラゾールへの変換の速度に依存する）として表される。ＰＳＤが大きく表面積が小さい物質ほど（すなわち、ロットＸ２）、放出速度は遅くなる（図１９、一番下の曲線）。重要な点として、計算したＡＵＣｉｎｆの試験結果は、この実験における全群に関して、全身曝露が同程度であったことを示している。
【表１３】
2019210296.tif 000028
【０１４１】
これらの実験から得られた結論は、ＰＳＤ及び表面積測定値の両方が、アリピプラゾール・ラウロキシル薬剤結晶の物理的性質の特徴づけの重要な態様であったということである。結晶溶解に支配的影響を受ける放出機構と同じく、これらのｐＫ試験から得られたデータは、表面積及びｐＫ特性に関しての順位序列を強調する。この順位付けは、不溶性プロドラッグ結晶の特徴、すなわち、アリピプラゾール・ラウロキシルの粒径分布及び表面積が、生体内での性能に影響を及ぼす重要な属性であるということと合致する。
【０１４２】
結論として、上記のｐＫ試験で示したように、再結晶化アリピプラゾール・ラウロキシル薬剤製品の性能は、製品結晶の物理的特性に支配的影響を受けていた。注射後のアリピプラゾール・ラウロキシルの溶解は、薬剤結晶の緩やかな溶解によって制限され、また、前記溶解はアリピプラゾール・ラウロキシル物質の露出表面積の量と相関関係にあった。アリピプラゾール・ラウロキシルの粒径分布及び表面積は、生体内の性能に影響を及ぼす重要な属性であった。
【０１４３】
２パス再結晶化
２パス再結晶化プロセスを開発し、再現性及び粒径制御をさらに改善した。
【０１４４】
前述のように、薬剤、第一溶媒（酢酸イソプロピルなど）、及び第二溶媒（ｎ−ヘプタンなど）の混合液を過飽和状態に冷却した後に、アリピプラゾール・ラウロキシルの結晶化が起こる。結晶化のための特定の開始温度（発熱「Ｔｍｉｎｉｍｕｍ」すなわち「Ｔｍｉｎ」）を目標とした溶液温度の制御は、アリピプラゾール・ラウロキシル結晶の最終的な粒径分布及び表面積を調節するために重要である。過飽和混合液が目標温度に近づくときに高剪断混合を開始することによって、核生成及び結晶化を誘導することができる。本発明の再結晶化プロセスは、所望の粒径分布及び表面積パラメータを有するアリピプラゾール・ラウロキシルの結晶を高い再現性の下に生成する。
【０１４５】
１パス再結晶化、すなわち再結晶化の単一パスを含む上記の検討に続いて、超清浄装置においてさらなる検討を行った。
【０１４６】
無菌薬剤製造では、超清浄装置で処理を行い、品質を確保し、汚染を低減する。装置をクリーニングし、使用前に蒸気滅菌する。クリーニングを補助するために、表面仕上げを非常に滑らかになるように調節する。洗浄後及び使用中は、装置を環境に対して完全密閉の状態に維持して汚染を防ぐ必要がある。再結晶化の第一パスは、望むように常に予想通りに動作するとは限らない。例えば、結晶化開始時間または結晶化温度の変動が許容できないほど大きく、結果として、最適以下の粒径分布及び表面積パラメータを有する再結晶粒子しか得られない場合がある。さらに、完全密閉装置でこのプロセスを実施するため、固体結晶を添加して結晶化を促進する従来の手段は、極めて非実用的である。
【０１４７】
したがって、アリピプラゾール・ラウロキシルの再現性の良い再結晶化をさらに容易にするプロセスを開発した。アリピプラゾール・ラウロキシルの結晶を、均質化を用いて、または用いずに、冷却及び過飽和状態で析出させることによって形成した。次いで、溶液を再度温め、結晶を再溶解させた。溶液を再冷却した際、以前に説明した１パス結晶化プロセスと同様に、目標温度に近づいたときに高剪断混合を用いることで、結晶が確実に析出した。
【０１４８】
反復実験では、第一パス再結晶化は、ホモジナイザー開始から結晶形成までの時間に大きなバラツキをもたらした。結晶化に要する時間は、約１分から３７分超までの範囲に及んだ。より大きなバラツキが結晶化Ｔｍｉｎに認められたことは注目すべき点である。第一パス再結晶化の結果を表１３に示す。
【表１４】
2019210296.tif 000029
【０１４９】
種結晶添加後、その後の再結晶化の第二パスは、均質化開始後約１分以内に迅速かつ再現可能に起こった。Ｔｍｉｎのバラツキははるかに小さかった。再結晶化の第二パスの結果を表１４に示す。
【表１５】
2019210296.tif 000030
【０１５０】
本発明を、その好ましい実施形態を参考として具体的に示し、記載してきたが、当業者であれば、本開示を考慮して、添付の特許請求の範囲に含まれる本発明の範囲から逸脱することなく、様々な形態及び詳細における改変を作成し得ることを理解するであろう。
【図１】
2019210296.tif 000032
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年9月19日(2019.9.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の製造プロセス。
【外国語明細書】
2019210296000001.pdf