(57)【要約】【課題】輸液と混合した場合に得られる混合液が透明又は半透明となる、水中油型乳化組成物及びその製造方法の提供すること。【解決手段】リン脂質、トリグリセリド、非イオン界面活性剤、及び水を含み、トリグリセリドの含有率が水中油型乳化組成物の全質量に対して０．５質量％を超え２０質量％以下であり、トリグリセリドの含有率に対する非イオン界面活性剤の含有率の質量比が０．４〜２．５であり、トリグリセリドの含有率に対するリン脂質の含有率の質量比が０．０５〜０．７であり、ｐＨが７〜１０であり、乳化粒子の平均粒子径が１００ｎｍ以下である、水中油型乳化組成物及びその製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
リン脂質、トリグリセリド、非イオン界面活性剤、及び水を含み、
トリグリセリドの含有率が水中油型乳化組成物の全質量に対して０．５質量％を超え２０質量％以下であり、
トリグリセリドの含有率に対する非イオン界面活性剤の含有率の質量比が０．４〜２．５であり、
トリグリセリドの含有率に対するリン脂質の含有率の質量比が０．０５〜０．７であり、
ｐＨが７〜１１であり、
乳化粒子の平均粒子径が１００ｎｍ以下である、水中油型乳化組成物。
【請求項２】
トリグリセリドの含有率が、水中油型乳化組成物の全質量に対して１質量％以上２０質量％以下である、請求項１に記載の水中油型乳化組成物。
【請求項３】
トリグリセリドが、植物油及び中鎖脂肪酸トリグリセリドからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１又は請求項２に記載の水中油型乳化組成物。
【請求項４】
トリグリセリドがダイズ油である、請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の水中油型乳化組成物。
【請求項５】
リン脂質がレシチンである、請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載の水中油型乳化組成物。
【請求項６】
リン脂質が卵黄レシチンである、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の水中油型乳化組成物。
【請求項７】
非イオン界面活性剤が、炭素数５〜２２の炭化水素基を有する非イオン界面活性剤である、請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の水中油型乳化組成物。
【請求項８】
非イオン界面活性剤が、ポリオキシエチレン鎖を有する非イオン界面活性剤である、請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の水中油型乳化組成物。
【請求項９】
非イオン界面活性剤がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油である、請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の水中油型乳化組成物。
【請求項１０】
更に脂肪酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含む、請求項１〜請求項９のいずれか１項に記載の水中油型乳化組成物。
【請求項１１】
脂肪酸及びその塩が、オレイン酸及びオレイン酸ナトリウムである、請求項１０に記載の水中油型乳化組成物。
【請求項１２】
注射用である、請求項１〜請求項１１のいずれか１項に記載の水中油型乳化組成物。
【請求項１３】
請求項１〜請求項１２のいずれか１項に記載の水中油型乳化組成物の製造方法であって、
リン脂質、トリグリセリド、非イオン界面活性剤、及び水を含み、トリグリセリドの含有率Ａが混合液の全質量に対して５質量％〜４０質量％である混合液を調製する工程ａと、
工程ａにて調製された混合液を乳化することにより乳化液を得る工程ｂと、
工程ｂの後又は工程ｂの途中で、乳化液中のトリグリセリドの含有率Ｂを、トリグリセリドの含有率Ａ＞トリグリセリドの含有率Ｂの関係を満たし、かつ、乳化液の全質量に対して０．５質量％を超え２０質量％以下に調整する工程ｃと、
工程ｃにてトリグリセリドの含有率を調整した後の乳化液を加熱する工程ｄと、
を有する、水中油型乳化組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、水中油型乳化組成物及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、医薬品として、リン脂質、トリグリセリド、非イオン界面活性剤、及び水を含む水中油型乳化組成物が知られている。この水中油型乳化組成物は、脂肪乳剤と呼ばれることもある。
【０００３】
例えば、特許文献１には、ブチルフタリド、リン脂質、トリグリセリド、非イオン界面活性剤、及び水を含むブチルフタリド静脈内エマルジョンが開示されている。
特許文献２及び３には、ビンカアルカロイド又はその塩、リン脂質、トリグリセリド、非イオン界面活性剤、及び水を含む水中油型エマルション注射液が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２０１２−１９３２０６号公報
【特許文献２】中国特許出願公開第１０２１５９１８７号明細書
【特許文献３】中国特許出願公開第１０１８７９１３８号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
リン脂質、トリグリセリド、非イオン界面活性剤、及び水を含む水中油型乳化組成物は、輸液と混合した場合に得られる混合液（即ち、水中油型乳化組成物と輸液との混合液）に濁りが発生することがあった。この混合液で発生する濁りは、主に、水中油型乳化組成物に含まれていた乳化粒子の粒子径増大に起因しているものと考えられる。
ここで、「輸液」とは、電解質、栄養素等を含み、静脈、皮下等から体内へと投与するために用いる液体（輸液剤又は輸液製剤とも呼ばれる）を指す。
上記の混合液中で乳化粒子の粒子径が増大することは、混合液が静脈等から体内に投与されることを考慮すると、望ましくない。また、上記の混合液に濁りが生じると異物等の視認が困難になるため、この点においても、混合液の濁りは望ましくない。
以上のことから、リン脂質、トリグリセリド、非イオン界面活性剤、及び水を含む水中油型乳化組成物は、輸液と混合した場合に得られる混合液が透明又は半透明となるものであることが望ましい。
【０００６】
特許文献１〜特許文献３に記載の水中油型乳化組成物については、輸液との混合した場合に得られる混合液に濁りが発生することに関する記載はなく、また、輸液と混合した場合に、水中油型乳化組成物に含まれていた乳化粒子の粒子径が増大することについても何ら言及していない。
【０００７】
そこで、本発明の実施形態が解決しようとする課題は、輸液と混合した場合に得られる混合液が透明又は半透明となる、水中油型乳化組成物及びその製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記課題を解決するための手段には、以下の態様が含まれる。
＜１＞  リン脂質、トリグリセリド、非イオン界面活性剤、及び水を含み、
トリグリセリドの含有率が水中油型乳化組成物の全質量に対して０．５質量％を超え２０質量％以下であり、
トリグリセリドの含有率に対する非イオン界面活性剤の含有率の質量比が０．４〜２．５であり、
トリグリセリドの含有率に対するリン脂質の含有率の質量比が０．０５〜０．７であり、
ｐＨが７〜１１であり、
乳化粒子の平均粒子径が１００ｎｍ以下である、水中油型乳化組成物。
【０００９】
＜２＞  トリグリセリドの含有率が、水中油型乳化組成物の全質量に対して１質量％以上２０質量％以下である、＜１＞に記載の水中油型乳化組成物。
＜３＞  トリグリセリドが、植物油及び中鎖脂肪酸トリグリセリドからなる群より選択される少なくとも１種である、＜１＞又は＜２＞に記載の水中油型乳化組成物。
＜４＞  トリグリセリドがダイズ油である、＜１＞〜＜３＞のいずれか１に記載の水中油型乳化組成物。
＜５＞  リン脂質がレシチンである、＜１＞〜＜４＞のいずれか１に記載の水中油型乳化組成物。
＜６＞  リン脂質が卵黄レシチンである、＜１＞〜＜５＞のいずれか１に記載の水中油型乳化組成物。
＜７＞  非イオン界面活性剤が、炭素数５〜２２の炭化水素基を有する非イオン界面活性剤である、＜１＞〜＜６＞のいずれか１に記載の水中油型乳化組成物。
＜８＞  非イオン界面活性剤が、ポリオキシエチレン鎖を有する非イオン界面活性剤である、＜１＞〜＜７＞のいずれか１に記載の水中油型乳化組成物。
＜９＞  非イオン界面活性剤がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油である、＜１＞〜＜８＞のいずれか１に記載の水中油型乳化組成物。
＜１０＞  更に脂肪酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含む、＜１＞〜＜９＞のいずれか１に記載の水中油型乳化組成物。
＜１１＞  脂肪酸及びその塩が、オレイン酸及びオレイン酸ナトリウムである、＜１０＞に記載の水中油型乳化組成物。
＜１２＞  注射用である、＜１＞〜＜１１＞のいずれか１に記載の水中油型乳化組成物。
【００１０】
＜１３＞  ＜１＞〜＜１２＞のいずれか１に記載の水中油型乳化組成物の製造方法であって、
リン脂質、トリグリセリド、非イオン界面活性剤、及び水を含み、トリグリセリドの含有率Ａが混合液の全質量に対して５質量％〜４０質量％である混合液を調製する工程ａと、
工程ａにて調製された混合液を乳化することにより乳化液を得る工程ｂと、
工程ｂの後又は工程ｂの途中で、乳化液中のトリグリセリドの含有率Ｂを、トリグリセリドの含有率Ａ＞トリグリセリドの含有率Ｂの関係を満たし、かつ、乳化液の全質量に対して０．５質量％を超え２０質量％以下に調整する工程ｃと、
工程ｃにてトリグリセリドの含有率を調整した後の乳化液を加熱する工程ｄと、
を有する、水中油型乳化組成物の製造方法。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の実施形態によれば、輸液と混合した場合に得られる混合液が透明又は半透明となる、水中油型乳化組成物及びその製造方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本開示の水中油型乳化組成物について説明する。但し、本発明は、以下の実施形態に何ら限定されるものではなく、本発明の目的の範囲内において、適宜、変更を加えて実施することができる。
【００１３】
本開示において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を意味する。
本開示に段階的に記載されている数値範囲において、ある数値範囲で記載された上限値又は下限値は、他の段階的な記載の数値範囲の上限値又は下限値に置き換えてもよい。また、本開示に記載されている数値範囲において、ある数値範囲で記載された上限値又は下限値は、実施例に示されている値に置き換えてもよい。
本開示において、２以上の好ましい態様の組み合わせは、より好ましい態様である。
本開示において、各成分の量は、各成分に該当する物質が複数種存在する場合には、特に断らない限り、複数種の物質の合計量を意味する。
【００１４】
＜水中油型乳化組成物＞
本開示の水中油型乳化組成物は、リン脂質、トリグリセリド、非イオン界面活性剤、及び水を含み、トリグリセリドの含有率が水中油型乳化組成物の全質量に対して０．５質量％を超え２０質量％以下であり、トリグリセリドの含有率に対する非イオン界面活性剤の含有率の質量比が０．４〜２．５であり、トリグリセリドの含有率に対するリン脂質の含有率の質量比が０．０５〜０．７であり、ｐＨが７〜１１であり、乳化粒子の平均粒子径が１００ｎｍ以下である、水中油型乳化組成物である。
【００１５】
本開示の水中油型乳化組成物は、輸液と混合した場合に得られる混合液が透明又は半透明となる。
つまり、本開示の水中油型乳化組成物は、輸液と混合して用いられる注射用としたとき、輸液と混合した場合に得られる混合液が濁りにくい。
ここで、「輸液と混合した場合に得られる混合液が透明又は半透明となる」ことは、本開示の水中油型乳化組成物を輸液に混合して得られる混合液の濁度にて示すことができる。このとき、混合液中のトリグリセリドの含有率は０．５質量％とする。濁度は、透明性の指標として使用でき、本開示では、光路長が１ｃｍとなるセル中での波長６２０ｎｍの吸光度に相当する。
本開示における「透明又は半透明」とは、上記の方法により分光光度計にて測定（例えば、日本分光（株）の分光光度計で測定）した濁度（即ち、光路長が１ｃｍとなるセル中での波長６２０ｎｍの吸光度）が０．３以下であることを指す。
【００１６】
リン脂質、トリグリセリド、非イオン界面活性剤、及び水を含む水中油型乳化組成物は、乳化粒子の平均粒子径が１００ｎｍ以下であっても、輸液と混合した場合に得られる混合液中にて乳化粒子の粒子径が増大し、混合液が濁ることがある。この混合液中の乳化粒子の粒子径の増大は、輸液に含まれる塩、アミノ酸等の影響を受けるためと推測される。
そこで、本発明者らは、リン脂質、トリグリセリド、非イオン界面活性剤、及び水を含み、ｐＨが７〜１１であり、乳化粒子の平均粒子径が１００ｎｍ以下である、水中油型乳化組成物について検討を行ったところ、水中油型乳化組成物の全質量に対するトリグリセリドの含有率、トリグリセリドの含有率に対する非イオン界面活性剤の含有率の質量比、及び、トリグリセリドの含有率に対するリン脂質の含有率の質量比のそれぞれについて特定の範囲とすることで、輸液と混合した場合に得られる混合液の濁りが抑制されることを見出した。
【００１７】
このように、本開示の水中油型乳化組成物が、輸液と混合した場合に得られる混合液の濁りが抑制され、混合液が透明又は半透明となる理由については、明白ではないが、以下のように推測される。
水中油型乳化組成物の全質量に対するトリグリセリドの含有率は、水中油型乳化組成物の形態を得る観点、平均粒子径が１００ｎｍ以下の乳化粒子を得る観点等から決定されるものである。
そして、リン脂質はトリグリセリドを含む乳化粒子の形成に寄与し、非イオン界面活性剤が乳化粒子の安定化に寄与すると考えられ、トリグリセリドの含有率に対するリン脂質及び非イオン界面活性剤のそれぞれの含有比率を特定の範囲とすることで、乳化粒子の表面の少なくとも一部にて非イオン界面活性剤の親水性部分（例えば、ポリオキシエチレン鎖等）が露出する形態が形成されるものと推測される。その結果、非イオン界面活性剤の親水性部分の存在により、隣接する乳化粒子同士の立体反発が生じ、輸液と混合した場合に得られる混合液にて、乳化粒子の凝集による乳化粒子の粒子径増大が抑えられる。
また、以上のように、本開示の水中油型乳化組成物では、トリグリセリドの含有率に対するリン脂質及び非イオン界面活性剤のそれぞれの含有比率が重要であるため、本開示の水中油型乳化組成物中のトリグリセリドの含有率が特定の範囲内であれば、その含有率に関わらず、乳化粒子の凝集による乳化粒子の粒子径増大が抑えられるといった効果が得られるものと推測される。
したがって、本開示の水中油型乳化組成物によれば、輸液と混合した場合に得られる混合液が透明又は半透明となると考えられる。
【００１８】
以下、本開示の水中油型乳化組成物における各成分について詳細に説明する。
本開示の水中油型乳化組成物は、リン脂質、トリグリセリド、非イオン界面活性剤、及び水を含む。
【００１９】
［リン脂質］
本開示の水中油型乳化組成物は、リン脂質を含む。
本開示の水中油型乳化組成物に含まれるリン脂質は、主に、トリグリセリドを含む乳化粒子の形成に寄与する。
【００２０】
リン脂質の例としては、天然物由来のリン脂質であるレシチンを挙げることができる。
レシチンとは、ホスファチジルコリン自体、又は、少なくともホスファチジルコリンを含む混合物である。
少なくともホスファチジルコリンを含む混合物とは、一般的に、ホスファチジルコリンの他に、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、Ｎ−アシルホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジン酸、スフィンゴミエリン、スフィンゴエタノールアミン等を含み得る混合物である。
本開示におけるレシチンとしては、ホスファチジルコリンを含み、かつ、ホスファチジルコリンの含有率が８０質量％以上のレシチンが好ましい。
【００２１】
レシチンの例としては、卵黄レシチン、大豆レシチン、綿実レシチン、菜種レシチン、トウモロコシレシチン、水添卵黄レシチン、水添大豆レシチン等が挙げられる。
本開示において、「卵黄レシチン」とは、卵黄由来のレシチンを意味し、「大豆レシチン」とは、大豆由来のレシチンを意味し、「綿実レシチン」とは、綿実由来のレシチンを意味し、「菜種レシチン」とは、菜種由来のレシチンを意味し、「トウモロコシレシチン」とは、トウモロコシ由来のレシチンを意味する。
【００２２】
リン脂質は、天然物由来のリン脂質に限定されず、化学合成したリン脂質でもよい。
化学合成したリン脂質の例には、ホスファチジルコリン（ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリンなど）、ホスファチジルグリセロール（ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジオレオイルホスファチジルグリセロールなど）、ホスファチジルエタノールアミン（ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミンなど）等が含まれる。
【００２３】
本開示におけるリン脂質としては、生体適合性の観点から、レシチンが好ましく、卵黄レシチン及び大豆レシチンから選択される少なくとも１種がより好ましく、卵黄レシチンが更に好ましい。
卵黄レシチンとしては、卵黄レシチンを精製して得られる精製卵黄レシチン又は高度精製卵黄レシチンが好ましい。
【００２４】
リン脂質としては、市販品を用いることができる。
リン脂質の市販品としては、卵黄レシチンＰＬ１００−Ｍ（商品名；精製卵黄レシチン、キューピー（株））、卵黄レシチンＰＣ−９８Ｎ〔商品名；高度精製卵黄レシチン、キューピー（株）〕、卵黄レシチンＬｉｐｏｉｄ  Ｅ８０〔商品名；精製卵黄レシチン、エイチ・ホルスタイン（株）〕等が挙げられる。
【００２５】
本開示の水中油型乳化組成物は、リン脂質を１種のみ含んでいてもよいし、２種以上含んでいてもよい。
【００２６】
本開示の水中油型乳化組成物におけるリン脂質の含有率は、トリグリセリドの含有率に対する質量比（即ち、リン脂質の含有率／トリグリセリドの含有率）が０．０５〜０．７であり、０．１〜０．６が好ましく、０．１〜０．５がより好ましい。
リン脂質の含有率／トリグリセリドの含有率が０．０５以上であることで、微細な乳化粒子が得られる。
また、リン脂質の含有率／トリグリセリドの含有率が０．７以下であることで、リン脂質由来の析出物、沈殿物等による濁りの発生を抑制しうる。
【００２７】
［トリグリセリド］
本開示の水中油型乳化組成物は、トリグリセリドを含む。
本開示の水中油型乳化組成物におけるトリグリセリドは、乳化粒子に含まれる。
【００２８】
トリグリセリドは、１分子のグリセリンに３分子の脂肪酸がエステル結合したアシルグリセロールである。
【００２９】
本開示において、トリグリセリドは、中鎖脂肪酸トリグリセリドであってもよく、長鎖脂肪酸トリグリセリドであってもよいが、入手容易性の観点から、長鎖脂肪酸トリグリセリドとしての植物油及び中鎖脂肪酸トリグリセリドからなる群より選択される少なくとも１種が好ましい。また、微細な乳化粒子を形成し得るとの観点から、トリグリセリドとしては、長鎖脂肪酸トリグリセリドとしての植物油が好ましい。
【００３０】
本開示において、「中鎖脂肪酸トリグリセリド」とは、脂肪酸鎖の平均炭素数が６以上１２以下であるトリグリセリドを意味する。
脂肪酸鎖の平均炭素数は、トリグリセリドを構成する脂肪酸（即ち、構成脂肪酸）の炭素数（例えば、カプリル酸（ＩＵＰＡＣ系統名：オクタン酸）であれば８、カプリン酸（ＩＵＰＡＣ系統名：デカン酸）であれば１０、ラウリン酸（ＩＵＰＡＣ系統名：ドデカン酸）であれば１２））を構成脂肪酸の組成比によって加重平均したものである。構成脂肪酸は、飽和脂肪酸であってもよく、不飽和脂肪酸であってもよく、好ましくは飽和脂肪酸である。中鎖脂肪酸トリグリセリドは、天然物由来であってもよく、合成脂肪酸のトリグリセリドであってもよい。
【００３１】
本開示において、「長鎖脂肪酸トリグリセリド」とは、脂肪酸鎖の平均炭素数が１２を超えるトリグリセリドを意味する。
長鎖脂肪酸トリグリセリドとしては、脂肪酸鎖の平均炭素数が１４以上２４以下の長鎖脂肪酸トリグリセリドが好ましい。
長鎖脂肪酸トリグリセリドの構成脂肪酸は、飽和脂肪酸であってもよく、不飽和脂肪酸であってもよい。長鎖脂肪酸トリグリセリドは、天然の長鎖脂肪酸トリグリセリドに相当する植物油であってもよく、天然の長鎖脂肪酸トリグリセリドに相当する動物油であってもよく、合成脂肪酸のトリグリセリドであってもよい。
例えば、融点が低く水中油型乳化組成物の乳化安定性が高いという観点から、長鎖脂肪酸トリグリセリドとしては、植物油がより好ましい。
長鎖脂肪酸トリグリセリドとしての植物油は、植物の種子又は堅果由来の油分であり、ダイズ油、綿実油、菜種油、ゴマ油、サフラワー油、コーン油、落花生油、オリーブ油、ヤシ油、シソ油、ヒマシ油、ローズ油等が挙げられる。植物油の中でも、注射用途への使用実績の観点から、ダイズ油、ゴマ油、及びオリーブ油からなる群より選ばれる少なくとも１種が好ましく、入手容易性の観点から、ダイズ油がより好ましい。
長鎖脂肪酸トリグリセリドとしての動物油は、動物又は魚由来の油脂分であり、具体例としては、牛脂、豚脂、鯨油、魚油等が挙げられる。
【００３２】
トリグリセリドとしては、市販品を用いることができる。
中鎖脂肪酸トリグリセリドの市販品の例としては、Ｓａｓｏｌ社の「Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）  ８１２」（トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル）、「Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）  ８１０」（トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル）、花王（株）の「ココナード（登録商標）  ＲＫ」（トリカプリル酸グリセリル）、「ココナード（登録商標）  ＭＴ」（トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル）、「ココナード（登録商標）  ＭＴ−Ｎ」（トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル）、「ココナード（登録商標）  ＭＬ」（トリ（カプリル酸／カプリン酸／ラウリン酸）グリセリル）等、高級アルコール工業（株）の「ＴＣＧ−Ｍ」（トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル））、日清オイリオ（株）の「Ｏ．Ｄ．Ｏ」（トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル））、クローダジャパン（株）の「クロダモル（登録商標）  ＧＴＣＣ」（トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル））等、日油（株）の「パセナート（登録商標）  ８１０」（トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル）などが挙げられる。
長鎖脂肪酸トリグリセリドの市販品の例としては、カネダ（株）の「日本薬局方  ダイズ油」（トリグリセリドの含有率：９７質量％）、「日本薬局方  ヒマシ油（商品名）」、「日本薬局方  精製ダイズ油（商品名）」、「日本薬局方  精製オリブ油（商品名）」、「日本薬局方  オリブ油（商品名）」、「日本薬局方  ナタネ油（商品名）」等、Ｃｒｏｄａ社の「Ｓｕｐｅｒ  Ｒｅｆｉｎｅｄ  Ｓｏｙｂｅａｎ（商品名）」、Ｓｕｐｅｒ  Ｒｅｆｉｎｅｄ  Ｏｌｉｖｅ（商品名）」、「Ｓｕｐｅｒ  Ｒｅｆｉｎｅｄ  Ｓｅｓａｍｅ（商品名）」などが挙げられる。
【００３３】
本開示の水中油型乳化組成物は、トリグリセリドを１種のみ含んでいてもよく、２種以上含んでいてもよい。
【００３４】
本開示の水中油型乳化組成物におけるトリグリセリドの含有率は、水中油型乳化組成物の形態を得る観点及び微細な乳化粒子を得る観点から、水中油型乳化組成物の全質量に対し、０．５質量％を超え２０質量％以下である。
本開示の水中油型乳化組成物におけるトリグリセリドの含有率は、少ないほど乳化粒子の粒子径が小さくなる傾向にあり、輸液との混合液の濁りの発生をより抑制する観点からは、２０質量％以下が好ましく、１５質量％以下がより好ましい。
また、トリグリセリドの含有率の下限値としては、１回あたりの投与量の観点から、１質量％以上が好ましく、５質量％以上がより好ましい。
例えば、本開示の水中油型乳化組成物におけるトリグリセリドの含有率は、１質量％〜２０質量％が好ましく、３質量％〜２０質量％がより好ましく、５質量％〜２０質量％が更に好ましく、５質量％〜１５質量％が特に好ましい。
【００３５】
［非イオン界面活性剤］
本開示の水中油型乳化組成物は、非イオン界面活性剤を含む。
本開示の水中油型乳化組成物における非イオン界面活性剤は、乳化粒子の安定性及び乳化粒子の粒子径の増大抑制に寄与する。
非イオン界面活性剤としては、特に制限はないが、注射用途に使用可能であれば好ましく、更に、トリグリセリドと親和性を有するものが好ましい。具体的には、例えば、トリグリセリドとの親和性発現のため、構造内に、炭素数５〜２２の炭化水素基を有する非イオン界面活性剤であることが好ましい。
ここで、炭素数５〜２２の炭化水素基としては、直鎖、分岐鎖、又は環式の炭化水素基であってもよいし、飽和又は不飽和の炭化水素基であってもよい。また、炭素数５〜２２の炭化水素基は、水酸基、−ＯＲ、−ＣＯＯＲ等の置換基を有していてもよい。ここで、Ｒはポリオキシエチレン鎖を表し、ポリオキシエチレン鎖の詳細としては、後述するポリオキシエチレン鎖を有する非イオン界面活性剤におけるポリオキシエチレン鎖と同様である。
また、非イオン界面活性剤は、その構造中に、上記の炭素数５〜２２の炭化水素基を複数有していてもよい。非イオン界面活性剤が複数の炭素数５〜２２の炭化水素基を有する場合、複数の炭素数５〜２２の炭化水素基は、それぞれ、上記の置換基を有していてもよいし、有していなくともよい。
【００３６】
また、乳化粒子の粗大化を抑制する観点から、非イオン界面活性剤としては、ポリオキシエチレン鎖を有する非イオン界面活性剤であることが好ましい。ポリオキシエチレン鎖とは、オキシエチレン基の平均重合度が２以上（好ましくは、２０〜１００）のものを指す。
【００３７】
非イオン界面活性剤としては、注射用途への使用実績の観点から、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及びポリソルベートからなる群より選択される少なくとも１種であることが好ましい。特に、微細な乳化粒子が得られる観点から、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が好ましい。
【００３８】
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油は、ヒマシ油に水素を添加した硬化ヒマシ油にポリオキシエチレンが付加した化合物である。
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油におけるオキシエチレン基の平均重合度は、２０〜１００が好ましく、４０〜１００がより好ましく、４０〜６０が更に好ましい。
【００３９】
オキシエチレンの平均重合度が２０〜１００であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｂ）の具体例としては、ポリオキシエチレン（２０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（１００）硬化ヒマシ油等が挙げられる。なお、括弧内の数値は、オキシエチレン基の平均重合度を示す。
【００４０】
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、市販品を用いることができる。オキシエチレンの平均重合度により種々のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が市販されている。
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の市販品の例としては、ＮＩＫＫＯＬ（登録商標）  ＨＣＯ−２０（ポリオキシエチレン（２０）硬化ヒマシ油、日光ケミカルズ（株））、ＮＩＫＫＯＬ（登録商標）  ＨＣＯ−４０（ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油、日光ケミカルズ（株））、Ｋｏｌｌｉｎｐｈｏｒ（登録商標）  ＲＨ４０（ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油、ＢＡＳＦ社）、ＮＩＫＫＯＬ（登録商標）  ＨＣＯ−５０（ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油、日光ケミカルズ（株））、ＮＩＫＫＯＬ（登録商標）  ＨＣＯ−６０（ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油、日光ケミカルズ（株））、ＮＩＫＫＯＬ（登録商標）  ＨＣＯ−１００（ポリオキシエチレン（１００）硬化ヒマシ油、日光ケミカルズ（株））等が挙げられる。
【００４１】
ポリソルベートは、ソルビタン脂肪酸エステルにエチレンオキシドが約２０分子縮合したものである。
【００４２】
ポリソルベートとしては、ポリソルベート２０（モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン）、ポリソルベート４０（パルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン）、ポリソルベート６０（モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン）、ポリソルベート６５（トリステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン）、ポリソルベート８０（オレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）等が挙げられる。ポリソルベートの中でも、注射用途への使用実績の観点から、ポリソルベート２０、及びポリソルベート８０が好ましく、微細な乳化粒子を得る観点から、ポリソルベート８０がより好ましい。
【００４３】
ポリソルベートとしては、市販品を用いることができる。
ポリソルベートの市販品の例としては、ＮＩＫＫＯＬ  ＴＯ−１０ＭＶ（商品名、日光ケミカルズ（株））、ＮＩＫＫＯＬ  ＴＬ−１０（商品名、日光ケミカルズ（株））、Ｔｗｅｅｎ８０  ＨＰ  （商品名、ＣＲＯＤＡ社）、Ｍｏｎｔａｎｏｘ  ８０  ＰＰＩ（商品名、ＳＥＰＰＩＣ社）、Ｍｏｎｔａｎｏｘ８０  ＡＰＩ  （商品名、ＳＥＰＰＩＣ社）、ポリソルベート８０ＧＳ（商品名、日油（株））、ポリソルベート８０ＨＸ２（商品名、日油（株））等を挙げることができる。
【００４４】
本開示の水中油型乳化組成物に好適な非イオン界面活性剤としては、上記したものの他、ポリオキシエチレンヒマシ油（例えば、ポリオキシル３５ヒマシ油等）；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル（例えば、ステアリン酸ポリオキシル４０、ステアリン酸ポリオキシル４５、ステアリン酸ポリオキシル５５、ポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアリン酸等）；グリセリン脂肪酸エステル（例えば、ステアリン酸ポリグリセリル、カプリル酸ポリグリセリル、ラウリン酸ポリグリセリル、ミリスチン酸ポリグリセリル、オレイン酸ポリグリセリル、ベヘニン酸ポリグリセリル等）、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール等が挙げられる。
【００４５】
本開示の水中油型乳化組成物は、非イオン界面活性剤を１種のみ含んでいてもよいし、２種以上含んでいてもよい。
【００４６】
本開示の水中油型乳化組成物における非イオン界面活性剤の含有率は、トリグリセリドの含有率に対する質量比（即ち、非イオン界面活性剤の含有率／トリグリセリドの含有率）が０．４〜２．５であり、０．４〜１．５が好ましく、０．４〜１．２がより好ましく、０．４〜１．０が更に好ましい。
非イオン界面活性剤の含有率／トリグリセリドの含有率が０．４以上であると、より微細な乳化粒子が得られやすくなり、かつ、乳化粒子の粒子径の増大を抑制しうる。非イオン界面活性剤の含有率／トリグリセリドの含有率が１．５以下であることでも、微細な乳化粒子が得られやすく、かつ、乳化粒子の粒子径の増大を抑制しうる。
【００４７】
［水］
本開示の水中油型乳化組成物は、水を含む。
水としては、医薬品に使用可能な水であれば、特に制限はない。
水の具体例としては、精製水、滅菌精製水、注射用水等が挙げられ、注射用水が好ましい。
【００４８】
水中油型乳化組成物における水の含有率は、特に制限されず、例えば、水中油型乳化組成物の形態を得る観点から、水中油型乳化組成物の全質量に対して、好ましくは３０質量％以上であり、より好ましくは５０質量％以上であり、更に好ましくは６０質量％以上であり、特に好ましくは７０質量％以上である。
また、上記と同様の観点から、好ましくは９９質量％以下であり、より好ましくは９７質量％以下であり、更に好ましくは９５質量％以下である。
【００４９】
［その他の成分］
本開示の水中油型乳化組成物は、既述の４成分以外に、効果を損なわない範囲において、例えば、脂肪酸塩、多価アルコール、薬効成分、添加剤等を含んでいてもよい。
【００５０】
（脂肪酸及びその塩）
本開示の水中油型乳化組成物は、脂肪酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含んでいることが好ましい。
脂肪酸及びその塩を含むことで、乳化粒子の安定化が図られる。
【００５１】
脂肪酸の例としては、脂肪酸の炭素数が１２〜１８の脂肪酸を例示することができ、具体的には、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、リノール酸、α−リノレン酸、γ−リノレン酸等が挙げられる。
脂肪酸塩の例としては、上記した脂肪酸の塩が挙げられる。
脂肪酸塩における塩の種類としては、ナトリウム、カリウム等の金属との塩、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−リジン等の塩基性アミノ酸との塩、トリエタノールアミン等のアルカノールアミンとの塩等が挙げられる。
脂肪酸塩の種類は、注射用途への使用実績の観点から、ナトリウムなどの金属との塩が好ましい。
【００５２】
これらの脂肪酸及びその塩の中でも、注射用途への使用実績の観点から、オレイン酸及びオレイン酸ナトリウムが特に好ましい。
【００５３】
水中油型乳化組成物は、脂肪酸及びその塩を含む場合、脂肪酸及びその塩からなる群より選択される１種のみ含んでいてもよく、脂肪酸及びその塩からなる群より選択される２種以上含んでいてもよい。
【００５４】
本開示の水中油型乳化組成物における脂肪酸及びその塩の含有率には、特に制限はないが、乳化粒子の安定性の観点から、水中油型乳化組成物の全質量に対して、脂肪酸換算値で、０質量％〜１０質量％が好ましく、０質量％〜５質量％がより好ましく、０．０１質量％〜１質量％が更に好ましい。
【００５５】
（多価アルコール）
本開示の水中油型乳化組成物は、多価アルコールを含むことが好ましい。
水中油型乳化組成物が多価アルコールを含むと、乳化粒子の粒子径がより小さくなる傾向がある。
【００５６】
多価アルコールとしては、医薬品に使用可能な多価アルコールであれば、特に制限はない。
多価アルコールの具体例としては、グリセリン、濃グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール〔ポリエチレングリコール３００（所謂、マクロゴール３００）、ポリエチレングリコール４００（所謂、マクロゴール４００）、ポリエチレングリコール６００（所謂、マクロゴール６００）、ポリエチレングリコール１０００（所謂、マクロゴール１０００）等〕、ジプロピレングリコール、ジエチレングリコール等が挙げられる。
これらの中でも、多価アルコールとしては、例えば、より微細な乳化粒子を得る観点から、濃グリセリンが好ましい。
【００５７】
水中油型乳化組成物は、多価アルコールを含む場合、多価アルコールを１種のみ含んでいてもよく、２種以上含んでいてもよい。
【００５８】
水中油型乳化組成物が多価アルコールを含む場合、水中油型乳化組成物中における多価アルコールの含有率は、例えば、より微細な乳化粒子を得る観点から、水中油型乳化組成物の全量に対して、０．５質量％以上が好ましく、１．０質量％以上がより好ましく、１．５質量％以上が更に好ましい。
また、水中油型乳化組成物中における多価アルコールの含有率は、例えば、注射により投与する際の浸透圧差による組織障害の可能性をより低減させる観点から、水中油型乳化組成物の全質量に対して、１０質量％以下が好ましく、６質量％以下がより好ましく、５質量％以下が更に好ましい。
【００５９】
（薬効成分）
本開示の水中油型乳化組成物は、薬効成分を含んでいてもよい。
薬効成分は、特に制限されない。
薬効成分としては、例えば、医薬品に用いられる油溶性の薬効成分が挙げられる。
【００６０】
薬効成分は、オクタノール／水分配係数（所謂、水相中における溶質の濃度に対するオクタノール相中における溶質の濃度の割合）の常用対数であるｌｏｇＰが３以上の化合物であることが好ましく、３以上１０以下の化合物であることがより好ましい。
薬効成分が水中油型乳化組成物の水相又は油相のいずれに分配されるかは、薬効成分のｌｏｇＰによって決まる。ｌｏｇＰが低すぎる薬効成分は、水中油型乳化組成物の油相に分配され難い。このような観点から、薬効成分のｌｏｇＰは、３以上が好ましい。
【００６１】
本開示において、オクタノール／水分配係数の常用対数である「ｌｏｇＰ」は、計算ソフトウェアとしてＣｈｅｍＤｒａｗを用い、薬効成分の化学構造から自動計算により求めた値である。
【００６２】
ｌｏｇＰが３以上である薬効成分の具体例としては、フルルビプロフェンアキセチル、フルルビプロフェン、アルプロスタジル、プロポフォール、デキサメタゾンパルミチン酸エステル等の化合物が挙げられる。
【００６３】
水中油型乳化組成物は、薬効成分を含む場合、薬効成分を１種のみ含んでいてもよく、２種以上含んでいてもよい。
【００６４】
水中油型乳化組成物が薬効成分を含む場合、水中油型乳化組成物中における薬効成分の含有率としては、特に制限はない。
水中油型乳化組成物中における薬効成分の含有率は、例えば、１回あたりの投与量の観点から、水中油型乳化組成物の全質量に対して、０．０００１質量％以上１０質量％以下が好ましい。
【００６５】
［その他の添加剤］
本開示の水中油型乳化組成物は、既述の成分以外に、効果を損なわない範囲において、必要に応じて、その他の添加剤を更に含んでいてもよい。
その他の添加剤としては、医薬品に許容される添加剤が挙げられる。例えば、本開示の水中油型乳化組成物は輸液と混合して用いることから、注射に適した添加剤を更に含むことが好ましい。
その他の成分としては、ｐＨ調整剤（塩酸、水酸化ナトリウム等）、酸化防止剤〔アスコルビン酸、Ｄ−α−トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）等〕、安定化剤（例えば、クエン酸ナトリウム、トロメタモール、メグルミン等）、防腐剤（パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル等）等が挙げられる。
但し、その他の添加剤は、これらに限定されない。
【００６６】
本開示における水中油型乳化組成物は、その他の成分を含む場合、その他の成分を１種のみ含んでいてもよいし、２種以上含んでいてもよい。
【００６７】
本開示における水中油型乳化組成物がその他の添加剤を含む場合、水中油型乳化組成物中におけるその他の添加剤の含有率は、水中油型乳化組成物の全質量に対して、１０質量％以下が好ましく、５質量％以下がより好ましく、３質量％以下が更に好ましい。
【００６８】
［ｐＨ］
本開示の水中油型乳化組成物は、ｐＨが７〜１１であり、８〜１０が好ましい。
ｐＨが７以上であることで、乳化粒子の平均粒子径を１００ｎｍ以下としやすい。また、ｐＨが１１以下であることで、安定性が向上する（具体的には、トリグリセリドの加水分解が抑制されやすい）。
ここで、水中油型乳化組成物のｐＨは、水中油型乳化組成物の温度を２０℃〜３０℃にして測定する。ｐＨの測定には、ｐＨ測定法として一般的な方法を用いることができる。例えば、水中油型乳化組成物のｐＨは、ｐＨメータ（装置型番：Ｆ−５４、（株）堀場製作所）により測定することができる。
【００６９】
［乳化粒子の平均粒子径］
本開示の水中油型乳化組成物は、乳化粒子の平均粒子径が１００ｎｍ以下であり、９０ｎｍ以下が好ましく、８０ｎｍ以下が特に好ましい。
乳化粒子の平均粒子径が１００ｎｍ以下であることで、輸液との混合液とした場合に濁りが生じることを抑制しやすい。
ここで、水中油型乳化組成物における乳化粒子の粒子径は、水中油型乳化組成物の温度を２０℃〜３０℃にして測定する。具体的には、水中油型乳化組成物を注射用水（光製薬（株）製）を用いて脂肪酸トリグリセリド濃度が０．５質量％になるように希釈し、動的光散乱式（ＤＬＳ）粒子径分布測定装置（ナノトラックＵＰＡ、日機装（株））にて水中油型乳化組成物における乳化粒子の粒子径を測定し、得られた粒子径分布のメジアン径（Ｄ５０）を乳化粒子の平均粒子径とする。
【００７０】
＜使用態様＞
本開示の水中油型乳化組成物は、例えば、医療現場において輸液に混合され、本開示の水中油型乳化組成物を含む輸液（即ち、既述の本開示の水中油型乳化組成物と輸液とを混合した混合液）が点滴注射により皮下内、静脈内等に投与される。つまり、本開示の水中油型乳化組成物は、注射用であることが好ましい。
本開示の水中油型乳化組成物が混合される輸液としては、生理食塩水、ブドウ糖注射液、乳酸リンゲル液等の種類があり、特に制限はない。
本開示の水中油型乳化組成物は、種々の輸液に混合しても、乳化粒子の粒子径の増大が抑えられ、濁りが生じにくい。そのため、異物等の視認が可能になるといった点、また、静脈内への投与直前に滅菌フィルターによる滅菌を可能にするといった点で有利である。
本開示の水中油型乳化組成物と輸液との混合比率としては、例えば、容積基準にて、水中油型乳化組成物：輸液＝１：１〜１：３０００が好ましく、水中油型乳化組成物：輸液＝１：５〜１：１００がより好ましい。
【００７１】
＜水中油型乳化組成物の製造方法＞
本開示の水中油型乳化組成物を製造する方法は特に制限されないが、例えば、以下に示す本開示の水中油型乳化組成物の製造方法が好適である。
【００７２】
本開示の水中油型乳化組成物の製造方法は、リン脂質、トリグリセリド、非イオン界面活性剤、及び水を含み、トリグリセリドの含有率Ａが混合液の全質量に対して５質量％〜４０質量％である混合液を調製する工程ａと、工程ａにて調製された混合液を乳化することにより乳化液を得る工程ｂと、工程ｂの後又は工程ｂの途中で、乳化液中のトリグリセリドの含有率Ｂを、トリグリセリドの含有率Ａ＞トリグリセリドの含有率Ｂの関係を満たし、かつ、乳化液の全質量に対して０．５質量％を超え２０質量％以下に調整する工程ｃと、工程ｃにてトリグリセリドの含有率を調整した後の乳化液を加熱する工程ｄと、を有する、
本開示の水中油型乳化組成物の製造方法を用いることで、より微細な乳化粒子を含む水中油型乳化組成物が得られる。
【００７３】
以下、本開示の水中油型乳化組成物の製造方法の各工程について説明する。
【００７４】
［工程ａ］
工程ａでは、リン脂質、トリグリセリド、非イオン界面活性剤、及び水を含み、トリグリセリドの含有率Ａが混合液の全質量に対して５質量％〜４０質量％である混合液を調製する。
本工程で調製される混合液は、既述の本開示の水中油型乳化組成物におけるトリグリセリドの含有率よりも高いトリグリセリドの含有率Ａを有する。
ここで、本工程で調製される混合液におけるリン脂質及び非イオン界面活性剤の含有率は、既述の水中油型乳化組成物におけるリン脂質及び非イオン界面活性剤の含有率（具体的には、トリグリセリドの含有率に対する含有比率）と同等であってもよいし、異なっていてもよい。
つまり、本工程で調製される混合液は、トリグリセリドの含有率Ａが混合液の全質量に対して５質量％〜４０質量％であると共に、トリグリセリドの含有率に対する非イオン界面活性剤の含有率の質量比が０．４〜１．５であり、トリグリセリドの含有率に対するリン脂質の含有率の質量比が０．０５〜０．７であってもよいし、これらの数値範囲を外れていてもよい。
本工程で調製される混合液において、トリグリセリドの含有率に対する非イオン界面活性剤の含有率の質量比非イオン界面活性剤の含有率／トリグリセリドの含有率は、０．０１〜６．０（好ましくは、０．１〜３．０）であってもよい。
また、本工程で調製される混合液において、トリグリセリドの含有率に対するリン脂質の含有率の質量比（即ち、リン脂質の含有率／トリグリセリドの含有率）は、０．００５〜２．８（好ましくは、０．０１〜１．４）であってもよい。
【００７５】
工程ａでは、具体的には、まず、リン脂質、トリグリセリド、非イオン界面活性剤、及び水を混合する。この際、必要に応じて、その他の成分として、脂肪酸及びその塩並びに多価アルコールを混合してもよい。
混合物中において、リン脂質、トリグリセリド、非イオン界面活性剤、及びその他の成分は、単に混合されていればよく、均一に混合されていることが好ましい。
リン脂質、トリグリセリド、非イオン界面活性剤、及びその他の成分は、一度に混合してもよく、或いは、１つの成分に別の成分を分割して添加しながら混合してもよい。
リン脂質、トリグリセリド、非イオン界面活性剤、及びその他の成分とを混合する方法としては、特に制限されず、例えば、撹拌により混合する方法が挙げられる。
撹拌手段としては、特に制限はなく、一般的な撹拌器具又は撹拌装置を使用できる。
撹拌時間は、特に制限されず、撹拌器具又は撹拌装置の種類、撹拌する成分の組成（即ち、種類及び量）等に応じて、適宜設定できる。
続いて、上記の混合物に対し、水を加えて、攪拌混合する。
リン脂質、トリグリセリド、非イオン界面活性剤、水、及びその他の成分を混合する際の温度は、突沸を防ぐ観点から、１００℃未満に設定することが好ましい。
温度を調整する手段としては、特に制限はなく、一般的な加熱装置を使用できる。
攪拌混合時間としては、例えば、１分間〜２時間である。
【００７６】
［工程ｂ］
工程ｂでは、工程ａにて調製された混合液を乳化することにより乳化液を得る。
本工程における混合液の乳化は、通常の方法によって行うことができる。
【００７７】
工程ｂは、例えば、ホモミキサー等の剪断作用を利用する通常の乳化装置を用いて、混合液を粗乳化した後、高圧ホモジナイザー等の乳化装置を用いて、粗乳化液の更なる乳化（例えば、高圧乳化）を行う方法が好ましい。
この方法を用いることで、微細な乳化粒子が得られ、特に、高圧ホモジナイザーを使用することで、乳化粒子を更に均一に近い粒子径に揃えることができる。更なる粒子径の均一化を図る目的で、乳化を複数回行ってもよい。
【００７８】
工程ａにて調製された混合液を粗乳化する際に用いる手段としては、特に制限はなく、一般的な乳化装置（例えば、ホモミキサー、ホモジナイザー、超音波ホモジナイザー等）を使用できる。
混合液の粗乳化における乳化時間は、特に制限されず、乳化装置の種類、混合物の組成等に応じて、適宜設定できる。混合液の粗乳化の際は、ホモミキサーの回転速度としては、１０００ｒｐｍ（revolutions per minute）〜１０００００ｒｐｍ、ホモミキサーの回転時間としては、１分間〜３０分間に設定することができる。
混合液の粗乳化に超音波ホモジナイザーを用いる場合には、例えば、１５ｋＨｚ〜４０ｋＨｚの周波数で、且つ、乳化部のエネルギー密度が１００Ｗ／ｃｍ２以上に設定することができる。
【００７９】
粗乳化液の更なる乳化に用いる手段としては、特に制限はないが、例えば、高圧乳化が可能な、高圧ホモジナイザーが好適である。
乳化時間は、特に制限されず、圧力条件等に応じて、適宜設定できる。
圧力条件は、例えば、２０ＭＰａ〜２４５ＭＰａに設定することができる。
乳化手段として、高圧ホモジナイザーを用いる場合には、例えば、圧力を６０ＭＰａ〜１５０ＭＰａ、高圧乳化処理回数を５回〜３０回に設定することができる。
【００８０】
高圧ホモジナイザーとしては、チャンバー型高圧ホモジナイザー、均質バルブ型高圧ホモジナイザー等が挙げられる。
チャンバー型高圧ホモジナイザーとしては、マイクロフルイダイザー〔パウレック（株）〕、ナノマイザー〔ナノマイザー（株）〕、アルティマイザー〔スギノマシン（株）〕等が挙げられる。
均質バルブ型高圧ホモジナイザーとしては、ゴーリンタイプホモジナイザー〔（株）エスエムテー〕、ラニエタイプホモジナイザー〔（株）エスエムテー〕、高圧ホモジナイザー（ニロ・ソアビ社）、ホモゲナイザー〔三和機械（株）〕、高圧ホモゲナイザー〔イズミフードマシナリー（株）〕、超高圧ホモジナイザー（イカ社）等が挙げられる。
【００８１】
［工程ｃ］
工程ｃでは、工程ｂの後又は工程ｂの途中で、乳化液中のトリグリセリドの含有率Ｂを、トリグリセリドの含有率Ａ＞トリグリセリドの含有率Ｂの関係を満たし、かつ、乳化液の全質量に対して０．５質量％を超え２０質量％以下に調整する。
本工程では、既述の本開示の水中油型乳化組成物におけるトリグリセリドの含有率と同等のトリグリセリドの含有率Ｂを有する乳化液とする。
本工程では、トリグリセリドの含有率Ａ＞トリグリセリドの含有率Ｂの関係を満たすように、工程ｂの後又は工程ｂの途中で、乳化液に主に水からなる希釈液を添加して希釈することが好ましい。
乳化液に対して希釈液を添加する回数としては、１度であってもよいし、２度以上であってもよい。また、乳化液に対して希釈液を断続的に添加してもよい。
【００８２】
工程ｃにおいて調整されるトリグリセリドの含有率Ｂとトリグリセリドの含有率Ａとの関係は、微細な乳化粒子を得る観点から、トリグリセリドの含有率Ａ／トリグリセリドの含有率Ｂにて、１〜１００が好ましく、１〜３０がより好ましく、１〜１０が更に好ましい。
【００８３】
工程ｃにおけるトリグリセリドの含有率の調整は、工程ｂにて得られた乳化液又は工程ｂの途中の乳化液に対して行われる。
即ち、工程ｃは、工程ｂでの乳化が完了した後に行ってもよいし、工程ｂでの乳化の途中に併せて行ってもよい。
工程ｂでの乳化の途中に工程ｃを行う場合、乳化途中の乳化液に対し主に水からなる希釈液を添加し、トリグリセリドの含有率を調整すればよい。
工程ｂでの乳化の途中に工程ｃを行う場合、微細な乳化粒子を得られやすくする観点、乳化の操作性向上の観点等から、工程ｂにおける高圧乳化の途中の乳化液に対して行われることが好ましい。
【００８４】
工程ｃでは、トリグリセリドの含有率の調整の他に、乳化液中に含まれる各成分の含有率の調整を行ってもよいし、乳化液中に含まれる各成分以外の成分の添加を行ってもよい。
具体的には、工程ｃでは、例えば、リン脂質、非イオン界面活性剤、及びその他の成分（例えば、脂肪酸及びその塩、多価アルコール、ｐＨ調整剤等のその他の添加剤など）の一部又は全部の添加を行って、既述の水中油型乳化組成物における各成分の含有率、ｐＨ等を満たすような乳化液を得ることが好ましい。
【００８５】
［工程ｄ］
工程ｄでは、工程ｃにてトリグリセリドの含有率をトリグリセリドの含有率Ｂに調整した後の乳化液を加熱する。
本工程にて乳化液が加熱されることで、乳化液が滅菌される。
【００８６】
加熱条件としては、滅菌効果を得る観点から、加熱温度は１００℃〜１３５℃が好ましく、１０５℃〜１３０℃がより好ましい。
また、加熱時間としては、滅菌効果を得る観点から、１分間〜６０分間が好ましく、３分間〜３０分間がより好ましい。
本工程における加熱は、オートクレーブにより行われることが好ましい。
【００８７】
工程ｄは、乳化液を容器に収容し、その後、容器を封止した後に行われることが好ましい。
ここで、乳化液における乳化粒子の分解、乳化粒子の粒子径の増大等を抑制する観点から、容器への収容及び容器の封止は、窒素雰囲気等の不活性雰囲気下で行うことが好ましい。
ここで、乳化液を収容する容器としては、バイアル、アンプル、シリンジ、バッグ等が挙げられる。
【００８８】
以上の各工程を経ることで、本開示の水中油型乳化組成物を容易に製造することができる。
【実施例】
【００８９】
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はその主旨を超えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。
【００９０】
本実施例において用いた各成分の詳細を以下に示す。
【００９１】
＜リン脂質＞
・精製卵黄レシチン（商品名：卵黄レシチンＰＬ１００−Ｍ、キューピー（株））
【００９２】
＜トリグリセリド＞
・ダイズ油（商品名：日本薬局方  ダイズ油、脂肪酸鎖の平均炭素数：１７．８、トリグリセリドの含有率：９７質量％、カネダ（株））
【００９３】
＜非イオン界面活性剤＞
−ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油−
・ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０（商品名：ＮＩＫＫＯＬ（登録商標）  ＨＣＯ−４０（医薬用）、日光ケミカルズ（株）、表中「ＨＣＯ−４０」と表記）
・ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０（商品名：ＮＩＫＫＯＬ（登録商標）  ＨＣＯ−５０（医薬用）、日光ケミカルズ（株）、表中「ＨＣＯ−５０」と表記）
・ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（商品名：ＮＩＫＫＯＬ（登録商標）  ＨＣＯ−６０（医薬用）、日光ケミカルズ（株）、表中「ＨＣＯ−６０」と表記）
・ポリソルベート８０（商品名：ＮＩＫＫＯＬ（登録商標）  ＴＯ−１０ＭＶ（日光ケミカルズ（株）、表中「ＴＯ−１０ＭＶ」と表記）
・モノステアリン酸ポリグリセリル（ＮＩＫＫＯＬ（登録商標）  ＤＥＣＡＧＬＹＮ  １−ＳＶ、日光ケミカルズ（株）、表中「ＤＥＣＡＧＬＹＮ  １−ＳＶ」と表記）
・ステアリン酸ポリオキシル４０（ＮＩＫＫＯＬ（登録商標）  ＭＹＳ−４０ＭＶ、日光ケミカルズ（株））
・ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）  ＥＬ、ＢＡＳＦ社、表中「Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬ」と表記）
・ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、表中「Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８」と表記）
【００９４】
＜その他の成分＞
・オレイン酸ナトリウム（脂肪酸塩、東京化成工業（株））
・濃グリセリン（多価アルコール、阪本薬品工業（株））
【００９５】
＜実施例１＞
［水中油型乳化組成物の作製］
−工程ａ−
精製卵黄レシチン（キューピー（株））３．６０ｇと、ダイズ油（カネダ（株））１５．０ｇと、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＮＩＫＫＯＬ（登録商標）  ＨＣＯ−６０（医薬用）、日光ケミカルズ（株））６．０ｇと、オレイン酸ナトリウム（東京化成工業（株））０．１８０ｇと、濃グリセリン（阪本薬品工業（株））１５．０ｇと、を混合した。
この混合物に対し、注射用水（光製薬（株））を合計１００ｇになるように加え、７０℃にて１時間攪拌して、混合液を調製した。
混合液中のダイズ油の含有率は１５質量％であった。
【００９６】
−工程ｂ−
これをホモミキサー（１００００ｒｐｍ、２分間）にて粗乳化し、更に高圧ホモジナイザー（圧力：１００ＭＰａ、高圧処理回数：１５回）にて乳化した。
【００９７】
−工程ｃ−
得られた乳化液に注射用水（光製薬（株））を加えた後、所定量の１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（富士フイルム和光純薬（株））を加えて、乳化液中のダイズ油が５質量％になるように調整した。
【００９８】
−工程ｄ−
得られた乳化液２０ｍＬを、窒素雰囲気下、シリコートバイアル（白バイアル３３．０×６３．０  ＣＳ  シリコート、不二硝子（株））に分注し、ゴム栓（Ｓ１０−Ｆ６Ｗ、大協精工（株））及びアルミシール（日電理化硝子（株））にて封止した。
封止後のバイアルを、オートクレーブ（ＨＶ−５０ＬＢ、（株）平山製作所）を用いて、１２１℃で保持時間２０分として加熱し、高圧蒸気滅菌を行い、実施例１の水中油型乳化組成物（Ｃ−１）を得た。
【００９９】
＜実施例２＞
実施例１における工程ａを以下の工程ａに変更した以外は、実施例１と同様にして、実施例２の水中油型乳化組成物（Ｃ−２）を得た。
【０１００】
−工程ａ−
精製卵黄レシチン（キューピー（株））３．６ｇと、ダイズ油（カネダ（株））１５．０ｇと、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＮＩＫＫＯＬ（登録商標）  ＨＣＯ−６０（医薬用）、日光ケミカルズ（株））１０．５ｇと、濃グリセリン（阪本薬品工業（株））１５．０ｇと、を混合した。
この混合物に対し、注射用水（光製薬（株））を合計１００ｇになるように加え、７０℃にて１時間攪拌して、混合液を調製した。
混合液中のダイズ油の含有率は１５質量％であった。
【０１０１】
＜実施例３＞
実施例１における工程ａを以下の工程ａに変更し、また、工程ｃにおける１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液の添加量を変えた以外は、実施例１と同様にして、実施例３の水中油型乳化組成物（Ｃ−３）を得た。
【０１０２】
−工程ａ−
精製卵黄レシチン（キューピー（株））３．０ｇと、ダイズ油（カネダ（株））１５．０ｇと、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＮＩＫＫＯＬ（登録商標）  ＨＣＯ−６０（医薬用）、日光ケミカルズ（株））１０．５ｇと、オレイン酸ナトリウム（東京化成工業（株））０．１８０ｇと、濃グリセリン（阪本薬品工業（株））１５．０ｇと、を混合した。
この混合物に対し、注射用水（光製薬（株））を合計１００ｇになるように加え、７０℃にて１時間攪拌して、混合液を調製した。
混合液中のダイズ油の含有率は１５質量％であった。
【０１０３】
＜実施例４＞
実施例１における工程ａ及び工程ｃを以下の工程ａ及び工程ｃにそれぞれ変更した以外は、実施例１と同様にして、実施例４の水中油型乳化組成物（Ｃ−４）を得た。
【０１０４】
−工程ａ−
精製卵黄レシチン（キューピー（株））１．５ｇと、ダイズ油（カネダ（株））５．０ｇと、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＮＩＫＫＯＬ（登録商標）  ＨＣＯ−６０（医薬用）、日光ケミカルズ（株））５．０ｇと、オレイン酸ナトリウム（東京化成工業（株））０．１ｇと、濃グリセリン（阪本薬品工業（株））５．０ｇと、を混合した。
この混合物に対し、注射用水（光製薬（株））を合計１００ｇになるように加え、７０℃にて１時間攪拌して、混合液を調製した。
混合液中のダイズ油の含有率は５質量％であった。
【０１０５】
−工程ｃ−
工程ｂにて得られた乳化液に注射用水（光製薬（株））を加えた後、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（富士フイルム和光純薬（株））を加えて、乳化液中のダイズ油が１質量％になるように調整した。
【０１０６】
＜実施例５＞
実施例１における工程ａ及び工程ｃを以下の工程ａ及び工程ｃにそれぞれ変更した以外は、実施例１と同様にして、実施例５の水中油型乳化組成物（Ｃ−５）を得た。
【０１０７】
−工程ａ−
精製卵黄レシチン（キューピー（株））２．４ｇと、ダイズ油（カネダ（株））２０．０ｇと、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＮＩＫＫＯＬ（登録商標）  ＨＣＯ−６０（医薬用）、日光ケミカルズ（株））１０．０ｇと、オレイン酸ナトリウム（東京化成工業（株））０．４ｇと、濃グリセリン（阪本薬品工業（株））４．０ｇと、を混合した。
この混合物に対し、注射用水（光製薬（株））を合計１００ｇになるように加え、７０℃にて１時間攪拌して、混合液を調製した。
混合液中のダイズ油の含有率は２０質量％であった。
【０１０８】
−工程ｃ−
工程ｂにて得られた乳化液に注射用水（光製薬（株））を加えた後、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（富士フイルム和光純薬（株））を加えて、乳化液中のダイズ油が１０質量％になるように調整した。
【０１０９】
＜実施例６＞
実施例１における工程ａ及び工程ｃを以下の工程ａ及び工程ｃにそれぞれ変更した以外は、実施例１と同様にして、実施例６の水中油型乳化組成物（Ｃ−６）を得た。
【０１１０】
−工程ａ−
精製卵黄レシチン（キューピー（株））２．４ｇと、ダイズ油（カネダ（株））２０．０ｇと、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＮＩＫＫＯＬ（登録商標）  ＨＣＯ−６０（医薬用）、日光ケミカルズ（株））１０．０ｇと、オレイン酸ナトリウム（東京化成工業（株））０．４ｇと、濃グリセリン（阪本薬品工業（株））４．０ｇと、を混合した。
この混合物に対し、注射用水（光製薬（株））を合計１００ｇになるように加え、７０℃にて１時間攪拌して、混合液を調製した。
混合液中のダイズ油の含有率は２０質量％であった。
【０１１１】
−工程ｃ−
工程ｂにて得られた乳化液に注射用水（光製薬（株））を加えた後、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（富士フイルム和光純薬（株））を加えて、乳化液中のダイズ油が１５質量％になるように調整した。
【０１１２】
＜実施例７＞
実施例１における工程ａ及び工程ｃを以下の工程ａ及び工程ｃにそれぞれ変更した以外は、実施例１と同様にして、実施例７の水中油型乳化組成物（Ｃ−７）を得た。
【０１１３】
−工程ａ−
精製卵黄レシチン（キューピー（株））２．４ｇと、ダイズ油（カネダ（株））２０．０ｇと、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０（ＮＩＫＫＯＬ（登録商標）  ＨＣＯ−４０（医薬用）、日光ケミカルズ（株））１０．０ｇと、オレイン酸ナトリウム（東京化成工業（株））０．４ｇと、濃グリセリン（阪本薬品工業（株））４．０ｇと、を混合した。
この混合物に対し、注射用水（光製薬（株））を合計１００ｇになるように加え、７０℃にて１時間攪拌して、混合液を調製した。
混合液中のダイズ油の含有率は２０質量％であった。
【０１１４】
−工程ｃ−
工程ｂにて得られた乳化液に注射用水（光製薬（株））を加えた後、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（富士フイルム和光純薬（株））を加えて、乳化液中のダイズ油が１０質量％になるように調整した。
【０１１５】
＜実施例８＞
実施例１における工程ａ及び工程ｃを以下の工程ａ及び工程ｃにそれぞれ変更した以外は、実施例１と同様にして、実施例８の水中油型乳化組成物（Ｃ−８）を得た。
【０１１６】
−工程ａ−
精製卵黄レシチン（キューピー（株））２．４ｇと、ダイズ油（カネダ（株））２０．０ｇと、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０（ＮＩＫＫＯＬ（登録商標）  ＨＣＯ−４０（医薬用）、日光ケミカルズ（株））１０．０ｇと、オレイン酸ナトリウム（東京化成工業（株））０．４ｇと、濃グリセリン（阪本薬品工業（株））４．０ｇと、を混合した。
この混合物に対し、注射用水（光製薬（株））を合計１００ｇになるように加え、７０℃にて１時間攪拌して、混合液を調製した。
混合液中のダイズ油の含有率は２０質量％であった。
【０１１７】
−工程ｃ−
工程ｂにて得られた乳化液に注射用水（光製薬（株））を加えた後、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（富士フイルム和光純薬（株））を加えて、乳化液中のダイズ油が１５質量％になるように調整した。
【０１１８】
＜実施例９＞
実施例１における工程ａを以下の工程ａに変更した以外は、実施例１と同様にして、実施例９の水中油型乳化組成物（Ｃ−９）を得た。
【０１１９】
−工程ａ−
精製卵黄レシチン（キューピー（株））３．６ｇと、ダイズ油（カネダ（株））１５．０ｇと、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＮＩＫＫＯＬ（登録商標）  ＨＣＯ−６０（医薬用）、日光ケミカルズ（株））９．０ｇと、オレイン酸ナトリウム（東京化成工業（株））０．４５ｇと、を混合した。
この混合物に対し、注射用水（光製薬（株））を合計１００ｇになるように加え、７０℃にて１時間攪拌して、混合液を調製した。
混合液中のダイズ油の含有率は１５質量％であった。
【０１２０】
＜比較例１＞
実施例１における工程ａを以下の工程ａに変更した以外は、実施例１と同様にして、比較例１の水中油型乳化組成物（Ｒ−１）を得た。
【０１２１】
−工程ａ−
精製卵黄レシチン（キューピー（株））３．６ｇと、ダイズ油（カネダ（株））１５．０ｇと、濃グリセリン（阪本薬品工業（株））１５．０ｇと、を混合した。
この混合物に対し、注射用水（光製薬（株））を合計１００ｇになるように加え、７０℃にて１時間攪拌して、混合液を調製した。
混合液中のダイズ油の含有率は１５質量％であった。
【０１２２】
＜比較例２＞
実施例１における工程ａを以下の工程ａに変更した以外は、実施例１と同様にして、比較例２の水中油型乳化組成物（Ｒ−２）を得た。
【０１２３】
−工程ａ−
精製卵黄レシチン（キューピー（株））３．６ｇと、ダイズ油（カネダ（株））１５．０ｇと、オレイン酸ナトリウム（東京化成工業（株））０．１８ｇと、濃グリセリン（阪本薬品工業（株））１５．０ｇと、を混合した。
この混合物に対し、注射用水（光製薬（株））を合計１００ｇになるように加え、７０℃にて１時間攪拌して、混合液を調製した。
混合液中のダイズ油の含有率は１５質量％であった。
【０１２４】
＜比較例３＞
実施例１における工程ａ及び工程ｃを以下の工程ａ及び工程ｃにそれぞれ変更した以外は、実施例１と同様にして、比較例３の水中油型乳化組成物（Ｒ−３）を得た。
【０１２５】
−工程ａ−
精製卵黄レシチン（キューピー（株））３．６ｇと、ダイズ油（カネダ（株））３０．０ｇと、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＮＩＫＫＯＬ（登録商標）  ＨＣＯ−６０（医薬用）、日光ケミカルズ（株））１５．０ｇと、オレイン酸ナトリウム（東京化成工業（株））０．６０ｇと、濃グリセリン（阪本薬品工業（株））６．０ｇと、を混合した。
この混合物に対し、注射用水（光製薬（株））を合計１００ｇになるように加え、７０℃にて１時間攪拌して、混合液を調製した。
混合液中のダイズ油の含有率は３０質量％であった。
【０１２６】
−工程ｃ−
工程ｂにて得られた乳化液に注射用水（光製薬（株））を加えた後、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（富士フイルム和光純薬（株））を加えて、乳化液中のダイズ油が２５質量％になるように調整した。
【０１２７】
＜実施例１０＞
実施例１における工程ａを以下の工程ａに変更した以外は、実施例１と同様にして、実施例１０の水中油型乳化組成物（Ｃ−１０）を得た。
【０１２８】
−工程ａ−
精製卵黄レシチン（キューピー（株））３．６ｇと、ダイズ油（カネダ（株））１５．０ｇと、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＮＩＫＫＯＬ（登録商標）  ＨＣＯ−６０（医薬用）、日光ケミカルズ（株））１０．５ｇと、オレイン酸ナトリウム（東京化成工業（株））０．０４５ｇと、濃グリセリン（阪本薬品工業（株））１５．０ｇと、を混合した。
この混合物に対し、注射用水（光製薬（株））を合計１００ｇになるように加え、７０℃にて１時間攪拌して、混合液を調製した。
混合液中のダイズ油の含有率は１５質量％であった。
【０１２９】
＜実施例１１＞
実施例１における工程ａを以下の工程ａに変更した以外は、実施例１と同様にして、実施例１１の水中油型乳化組成物（Ｃ−１１）を得た。
【０１３０】
−工程ａ−
精製卵黄レシチン（キューピー（株））３．６ｇと、ダイズ油（カネダ（株））１５．０ｇと、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＮＩＫＫＯＬ（登録商標）  ＨＣＯ−６０（医薬用）、日光ケミカルズ（株））１０．５ｇと、オレイン酸ナトリウム（東京化成工業（株））０．９ｇと、濃グリセリン（阪本薬品工業（株））１５．０ｇと、を混合した。
この混合物に対し、注射用水（光製薬（株））を合計１００ｇになるように加え、７０℃にて１時間攪拌して、混合液を調製した。
混合液中のダイズ油の含有率は１５質量％であった。
【０１３１】
＜実施例１２＞
実施例１における工程ａを以下の工程ａに変更した以外は、実施例１と同様にして、実施例１２の水中油型乳化組成物（Ｃ−１２）を得た。
【０１３２】
−工程ａ−
精製卵黄レシチン（キューピー（株））３．６ｇと、ダイズ油（カネダ（株））１５．０ｇと、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＮＩＫＫＯＬ（登録商標）  ＨＣＯ−６０（医薬用）、日光ケミカルズ（株））６．０ｇと、オレイン酸ナトリウム（東京化成工業（株））３．０ｇと、濃グリセリン（阪本薬品工業（株））１５．０ｇと、を混合した。
この混合物に対し、注射用水（光製薬（株））を合計１００ｇになるように加え、７０℃にて１時間攪拌して、混合液を調製した。
混合液中のダイズ油の含有率は１５質量％であった。
【０１３３】
＜実施例１３＞
実施例１における工程ａを以下の工程ａに変更した以外は、実施例１と同様にして、実施例１３の水中油型乳化組成物（Ｃ−１３）を得た。
【０１３４】
−工程ａ−
精製卵黄レシチン（キューピー（株））２．４ｇと、ダイズ油（カネダ（株））１０．０ｇと、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＮＩＫＫＯＬ（登録商標）  ＨＣＯ−６０（医薬用）、日光ケミカルズ（株））４．０ｇと、オレイン酸ナトリウム（東京化成工業（株））８．０ｇと、濃グリセリン（阪本薬品工業（株））１０．０ｇと、を混合した。
この混合物に対し、注射用水（光製薬（株））を合計１００ｇになるように加え、７０℃にて１時間攪拌して、混合液を調製した。
混合液中のダイズ油の含有率は１０質量％であった。
【０１３５】
＜実施例１４＞
実施例１における工程ａを以下の工程ａに変更した以外は、実施例１と同様にして、実施例１４の水中油型乳化組成物（Ｃ−１４）を得た。
【０１３６】
−工程ａ−
精製卵黄レシチン（キューピー（株））２．４ｇと、ダイズ油（カネダ（株））１０．０ｇと、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＮＩＫＫＯＬ（登録商標）  ＨＣＯ−６０（医薬用）、日光ケミカルズ（株））４．０ｇと、オレイン酸ナトリウム（東京化成工業（株））２０．０ｇと、濃グリセリン（阪本薬品工業（株））１０．０ｇと、を混合した。
この混合物に対し、注射用水（光製薬（株））を合計１００ｇになるように加え、７０℃にて１時間攪拌して、混合液を調製した。
混合液中のダイズ油の含有率は１０質量％であった。
【０１３７】
＜比較例４＞
実施例１における工程ａを以下の工程ａに変更した以外は、実施例１と同様にして、比較例４の水中油型乳化組成物（Ｒ−４）を得た。
【０１３８】
−工程ａ−
精製卵黄レシチン（キューピー（株））０．４５ｇと、ダイズ油（カネダ（株））１５．０ｇと、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＮＩＫＫＯＬ（登録商標）  ＨＣＯ−６０（医薬用）、日光ケミカルズ（株））１０．５ｇと、オレイン酸ナトリウム（東京化成工業（株））０．１８ｇと、濃グリセリン（阪本薬品工業（株））１５．０ｇと、を混合した。
この混合物に対し、注射用水（光製薬（株））を合計１００ｇになるように加え、７０℃にて１時間攪拌して、混合液を調製した。
混合液中のダイズ油の含有率は１５質量％であった。
【０１３９】
＜実施例１５〜１６＞
実施例１における工程ａにて用いた精製卵黄レシチンの量を０．７５ｇ、かつ、オレイン酸ナトリウムの量を１．８ｇ（実施例１５）に、精製卵黄レシチンの量を０．９ｇ、かつ、オレイン酸ナトリウムの量を１．８ｇ（実施例１６）に、それぞれ変更した以外は、実施例１と同様にして、実施例１５〜１６の水中油型乳化組成物（Ｃ−１５）〜（Ｃ−１６）を得た。
【０１４０】
＜実施例１７〜１８＞
実施例１における工程ａにて用いた精製卵黄レシチンの量を１．５ｇ（実施例１７）、精製卵黄レシチンの量を６．０ｇ（実施例１８）にそれぞれ変更した以外は、実施例１と同様にして、実施例１７〜１８の水中油型乳化組成物（Ｃ−１７）〜（Ｃ−１８）を得た。
【０１４１】
＜実施例１９＞
実施例１における工程ａを以下の工程ａに変更し、また、工程ｃにおける１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液の添加量を変えた以外は、実施例１と同様にして、実施例１９の水中油型乳化組成物（Ｃ−１９）を得た。
【０１４２】
−工程ａ−
精製卵黄レシチン（キューピー（株））１０．５ｇと、ダイズ油（カネダ（株））１５．０ｇと、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＮＩＫＫＯＬ（登録商標）  ＨＣＯ−６０（医薬用）、日光ケミカルズ（株））７．５ｇと、オレイン酸ナトリウム（東京化成工業（株））０．１８ｇと、濃グリセリン（阪本薬品工業（株））１５．０ｇと、を混合した。
この混合物に対し、注射用水（光製薬（株））を合計１００ｇになるように加え、７０℃にて１時間攪拌して、混合液を調製した。
混合液中のダイズ油の含有率は１５質量％であった。
【０１４３】
＜比較例５＞
実施例１における工程ａを以下の工程ａに変更した以外は、実施例１と同様にして、比較例５の水中油型乳化組成物（Ｒ−５）を得た。
【０１４４】
−工程ａ−
精製卵黄レシチン（キューピー（株））１２ｇと、ダイズ油（カネダ（株））１５．０ｇと、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＮＩＫＫＯＬ（登録商標）  ＨＣＯ−６０（医薬用）、日光ケミカルズ（株））７．５ｇと、オレイン酸ナトリウム（東京化成工業（株））０．１８ｇと、濃グリセリン（阪本薬品工業（株））１５．０ｇと、を混合した。
この混合物に対し、注射用水（光製薬（株））を合計１００ｇになるように加え、７０℃にて１時間攪拌して、混合液を調製した。
混合液中のダイズ油の含有率は１５質量％であった。
【０１４５】
＜比較例６＞
実施例１における工程ａを以下の工程ａに変更した以外は、実施例１と同様にして、比較例６の水中油型乳化組成物（Ｒ−６）を得た。
【０１４６】
−工程ａ−
精製卵黄レシチン（キューピー（株））１５ｇと、ダイズ油（カネダ（株））１５．０ｇと、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＮＩＫＫＯＬ（登録商標）  ＨＣＯ−６０（医薬用）、日光ケミカルズ（株））７．５ｇと、オレイン酸ナトリウム（東京化成工業（株））０．１８ｇと、濃グリセリン（阪本薬品工業（株））１５．０ｇと、を混合した。
この混合物に対し、注射用水（光製薬（株））を合計１００ｇになるように加え、７０℃にて１時間攪拌して、混合液を調製した。
混合液中のダイズ油の含有率は１５質量％であった。
【０１４７】
＜比較例７＞
実施例１における工程ａを以下の工程ａに変更した以外は、実施例１と同様にして、比較例７の水中油型乳化組成物（Ｒ−７）を得た。
【０１４８】
−工程ａ−
精製卵黄レシチン（キューピー（株））３．６ｇと、ダイズ油（カネダ（株））１５．０ｇと、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＮＩＫＫＯＬ（登録商標）  ＨＣＯ−６０（医薬用）、日光ケミカルズ（株））１．５ｇと、オレイン酸ナトリウム（東京化成工業（株））０．１８ｇと、濃グリセリン（阪本薬品工業（株））１５．０ｇと、を混合した。
この混合物に対し、注射用水（光製薬（株））を合計１００ｇになるように加え、７０℃にて１時間攪拌して、混合液を調製した。
混合液中のダイズ油の含有率は１５質量％であった。
【０１４９】
＜比較例８＞
実施例１における工程ａを以下の工程ａに変更した以外は、実施例１と同様にして、比較例８の水中油型乳化組成物（Ｒ−８）を得た。
【０１５０】
−工程ａ−
精製卵黄レシチン（キューピー（株））３．６ｇと、ダイズ油（カネダ（株））１５．０ｇと、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＮＩＫＫＯＬ（登録商標）  ＨＣＯ−６０（医薬用）、日光ケミカルズ（株））３．０ｇと、オレイン酸ナトリウム（東京化成工業（株））０．１８ｇと、濃グリセリン（阪本薬品工業（株））１５．０ｇと、を混合した。
この混合物に対し、注射用水（光製薬（株））を合計１００ｇになるように加え、７０℃にて１時間攪拌して、混合液を調製した。
混合液中のダイズ油の含有率は１５質量％であった。
【０１５１】
＜実施例２０〜２１＞
実施例１における工程ａにて用いたポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０の量を１０．５ｇ（実施例２０）、１３．５ｇ（実施例２１）にそれぞれ変更した以外は、実施例１と同様にして、実施例２０〜２１の水中油型乳化組成物（Ｃ−２０）〜（Ｃ−２１）を得た。
【０１５２】
＜実施例２２＞
実施例１における工程ａ及び工程ｃを以下の工程ａ及び工程ｃにそれぞれ変更した以外は、実施例１と同様にして、実施例２２の水中油型乳化組成物（Ｃ−２２）を得た。
【０１５３】
−工程ａ−
精製卵黄レシチン（キューピー（株））２．４ｇと、ダイズ油（カネダ（株））１０．０ｇと、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＮＩＫＫＯＬ（登録商標）  ＨＣＯ−６０（医薬用）、日光ケミカルズ（株））１２．０ｇと、オレイン酸ナトリウム（東京化成工業（株））０．１２ｇと、濃グリセリン（阪本薬品工業（株））１０．０ｇと、を混合した。
この混合物に対し、注射用水（光製薬（株））を合計１００ｇになるように加え、７０℃にて１時間攪拌して、混合液を調製した。
混合液中のダイズ油の含有率は１０質量％であった。
【０１５４】
−工程ｃ−
工程ｂにて得られた乳化液に注射用水（光製薬（株））を加えた後、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（富士フイルム和光純薬（株））を加えて、乳化液中のダイズ油が５質量％になるように調整した。
【０１５５】
＜実施例２３＞
実施例１における工程ａを以下の工程ａに変更した以外は、実施例１と同様にして、実施例２３の水中油型乳化組成物（Ｃ−２３）を得た。
【０１５６】
−工程ａ−
精製卵黄レシチン（キューピー（株））２．４ｇと、ダイズ油（カネダ（株））１０．０ｇと、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＮＩＫＫＯＬ（登録商標）  ＨＣＯ−６０（医薬用）、日光ケミカルズ（株））１５．０ｇと、オレイン酸ナトリウム（東京化成工業（株））１．２ｇと、濃グリセリン（阪本薬品工業（株））１０．０ｇと、を混合した。
この混合物に対し、注射用水（光製薬（株））を合計１００ｇになるように加え、７０℃にて１時間攪拌して、混合液を調製した。
混合液中のダイズ油の含有率は１０質量％であった。
【０１５７】
＜実施例２４＞
実施例１における工程ａ及び工程ｃを以下の工程ａ及び工程ｃにそれぞれ変更した以外は、実施例１と同様にして、実施例２４の水中油型乳化組成物（Ｃ−２４）を得た。
【０１５８】
−工程ａ−
精製卵黄レシチン（キューピー（株））１．２ｇと、ダイズ油（カネダ（株））５．０ｇと、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＮＩＫＫＯＬ（登録商標）  ＨＣＯ−６０（医薬用）、日光ケミカルズ（株））９．０ｇと、オレイン酸ナトリウム（東京化成工業（株））１．５ｇと、濃グリセリン（阪本薬品工業（株））５．０ｇと、を混合した。
この混合物に対し、注射用水（光製薬（株））を合計１００ｇになるように加え、７０℃にて１時間攪拌して、混合液を調製した。
混合液中のダイズ油の含有率は５質量％であった。
【０１５９】
−工程ｃ−
工程ｂにて得られた乳化液に注射用水（光製薬（株））を加えた後、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（富士フイルム和光純薬（株））を加えて、乳化液中のダイズ油が３質量％になるように調整した。
【０１６０】
＜実施例２５＞
実施例１における工程ａ及び工程ｃを以下の工程ａ及び工程ｃにそれぞれ変更した以外は、実施例１と同様にして、実施例２５の水中油型乳化組成物（Ｃ−２５）を得た。
【０１６１】
−工程ａ−
精製卵黄レシチン（キューピー（株））１．２ｇと、ダイズ油（カネダ（株））５．０ｇと、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＮＩＫＫＯＬ（登録商標）  ＨＣＯ−６０（医薬用）、日光ケミカルズ（株））１０．０ｇと、オレイン酸ナトリウム（東京化成工業（株））３．０ｇと、濃グリセリン（阪本薬品工業（株））５．０ｇと、を混合した。
この混合物に対し、注射用水（光製薬（株））を合計１００ｇになるように加え、７０℃にて１時間攪拌して、混合液を調製した。
混合液中のダイズ油の含有率は５質量％であった。
【０１６２】
−工程ｃ−
工程ｂにて得られた乳化液に注射用水（光製薬（株））を加えた後、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（富士フイルム和光純薬（株））を加えて、乳化液中のダイズ油が３質量％になるように調整した。
【０１６３】
＜実施例２６＞
実施例１における工程ａ及び工程ｃを以下の工程ａ及び工程ｃにそれぞれ変更した以外は、実施例１と同様にして、実施例２６の水中油型乳化組成物（Ｃ−２６）を得た。
【０１６４】
−工程ａ−
精製卵黄レシチン（キューピー（株））１．２ｇと、ダイズ油（カネダ（株））５．０ｇと、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＮＩＫＫＯＬ（登録商標）  ＨＣＯ−６０（医薬用）、日光ケミカルズ（株））１２．０ｇと、オレイン酸ナトリウム（東京化成工業（株））４．０ｇと、濃グリセリン（阪本薬品工業（株））５．０ｇと、を混合した。
この混合物に対し、注射用水（光製薬（株））を合計１００ｇになるように加え、７０℃にて１時間攪拌して、混合液を調製した。
混合液中のダイズ油の含有率は５質量％であった。
【０１６５】
−工程ｃ−
工程ｂにて得られた乳化液に注射用水（光製薬（株））を加えた後、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（富士フイルム和光純薬（株））を加えて、乳化液中のダイズ油が１．３質量％になるように調整した。
【０１６６】
＜実施例２７＞
実施例１における工程ａを以下の工程ａに変更した以外は、実施例１と同様にして、実施例２７の水中油型乳化組成物（Ｃ−２７）を得た。
【０１６７】
−工程ａ−
精製卵黄レシチン（キューピー（株））３．６ｇと、ダイズ油（カネダ（株））１５．０ｇと、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＮＩＫＫＯＬ（登録商標）  ＨＣＯ−６０（医薬用）、日光ケミカルズ（株））９．０ｇと、オレイン酸ナトリウム（東京化成工業（株））０．１８ｇと、濃グリセリン（阪本薬品工業（株））１５．０ｇと、を混合した。
この混合物に対し、注射用水（光製薬（株））を合計１００ｇになるように加え、７０℃にて１時間攪拌して、混合液を調製した。
混合液中のダイズ油の含有率は１５質量％であった。
【０１６８】
＜実施例２８〜３４＞
実施例１における工程ａで用いたポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を、下記表５に記載の非イオン界面活性剤にそれぞれ変更した以外は、実施例１と同様にして、実施例２８〜３４の水中油型乳化組成物（Ｃ−２８）〜（Ｃ−３４）を得た。
【０１６９】
＜実施例３５＞
実施例１における工程ａを以下の工程ａに変更した以外は、実施例１と同様にして、実施例３５の水中油型乳化組成物（Ｃ−３５）を得た。
【０１７０】
−工程ａ−
精製卵黄レシチン（キューピー（株））３．６ｇと、ダイズ油（カネダ（株））１５．０ｇと、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＮＩＫＫＯＬ（登録商標）  ＨＣＯ−６０（医薬用）、日光ケミカルズ（株））１１．２５ｇと、オレイン酸ナトリウム（東京化成工業（株））０．１８ｇと、濃グリセリン（阪本薬品工業（株））１５．０ｇと、を混合した。
この混合物に対し、注射用水（光製薬（株））を合計１００ｇになるように加え、７０℃にて１時間攪拌して、混合液を調製した。
混合液中のダイズ油の含有率は１５質量％であった。
【０１７１】
＜実施例３６＞
実施例１における工程ａを以下の工程ａに変更した以外は、実施例１と同様にして、実施例３６の水中油型乳化組成物（Ｃ−３６）を得た。
【０１７２】
−工程ａ−
精製卵黄レシチン（キューピー（株））３．６ｇと、ダイズ油（カネダ（株））１５．０ｇと、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＮＩＫＫＯＬ（登録商標）  ＨＣＯ−６０（医薬用）、日光ケミカルズ（株））６．０ｇと、オレイン酸ナトリウム（東京化成工業（株））０．９ｇと、濃グリセリン（阪本薬品工業（株））１５．０ｇと、を混合した。
この混合物に対し、注射用水（光製薬（株））を合計１００ｇになるように加え、７０℃にて１時間攪拌して、混合液を調製した。
混合液中のダイズ油の含有率は１５質量％であった。
【０１７３】
〔測定及び評価〕
各例で得られた水中油型乳化組成物について、以下のように測定及び評価を行った。なお、比較例３の場合、工程ｄにて分離してしまったため、以下の測定及び評価は行っていない。
結果を表１〜７に示す。
なお、表１〜７中、各成分の種及び量を示す欄に記載の「−」は、該当する成分を含まないことを意味する。
また、表１〜７中の水の含有率には、注射用水の他、ｐＨ調整剤として用いた水酸化ナトリウム水溶液の水も含む。
更に、表４には、比較のため、実施例１の水中油型乳化組成物（Ｃ−１）も併せて載せている。
【０１７４】
１．ｐＨ
各例で得られた水中油型乳化組成物について、ｐＨメータ（装置型番：Ｆ−５４、（株）堀場製作所）により測定した。
測定する水中油型乳化組成物の温度は２０℃〜３０℃とした。
【０１７５】
２．乳化粒子の平均粒子径
各例で得られた水中油型乳化組成物を、注射用水（光製薬（株））を用いてトリグリセリドの濃度が０．５質量％になるように希釈して測定試料を調製し、この測定試料中の乳化粒子の粒子径を、動的光散乱式（ＤＬＳ）粒子径分布測定装置（ナノトラックＵＰＡ、日機装（株））にて測定し、得られた粒子径分布のメジアン径（Ｄ５０）を乳化粒子の平均粒子径とした。測定する希釈液の温度は２０℃〜３０℃とした。
【０１７６】
３．輸液と混合して得られた混合液の濁度
各例で得られた水中油型乳化組成物を、輸液として生理食塩水（（株）大塚製薬工場）を用いてトリグリセリド濃度が０．５質量％になるように測定試料を調製し、この測定試料を、光路長１ｃｍとなる分光セルに入れ、分光光度計（Ｖ−６３０ＢＩＯ、日本分光（株））により波長６２０ｎｍにおける吸光度（即ち、濁度）を測定した。測定する希釈液の温度は２０℃〜３０℃とした。
実施例３５及び３６の水中油型乳化組成物（Ｃ−３５）及び（Ｃ−３６）については、上記の生理食塩水を、エルネオパＮＦ２号輸液（（株）大塚製薬工場）又は５％ブドウ糖液（（株）大塚製薬工場）に変更した以外は同様の方法で、濁度を測定した。結果を表６〜７に示す。
【０１７７】
４．輸液と混合して得られた混合液中の乳化粒子の平均粒子径
各例で得られた水中油型乳化組成物を、輸液として生理食塩水（（株）大塚製薬工場）を用いてトリグリセリド濃度が０．５質量％になるように測定試料を調製し、この測定試料中の乳化粒子の粒子径を、動的光散乱式（ＤＬＳ）粒子径分布測定装置（ナノトラックＵＰＡ、日機装（株））にて測定し、得られた粒子径分布のメジアン径（Ｄ５０）を乳化粒子の平均粒子径とした。測定する希釈液の温度は２０℃〜３０℃とした。
実施例３５及び３６の水中油型乳化組成物（Ｃ−３５）及び（Ｃ−３６）については、上記の生理食塩水を、エルネオパＮＦ２号輸液（（株）大塚製薬工場）又は５％ブドウ糖液（（株）大塚製薬工場）に変更した以外は同様の方法で、乳化粒子の平均粒子径を測定した。結果を表６〜７に示す。
【０１７８】
【表１】
2019210222.tif 000002
【０１７９】
【表２】
2019210222.tif 000003
【０１８０】
【表３】
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【０１８１】
【表４】
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【０１８２】
【表５】
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【０１８３】
【表６】
2019210222.tif 000007
【０１８４】
【表７】
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【０１８５】
表１〜７から明らかなように、実施例の水中油型乳化組成物は、輸液と混合した場合に得られた混合液の濁度が０．３以下であり、濁りが生じず、透明又は半透明であることが分かった。
また、実施例の混合液中の乳化粒子の平均粒子径は１００ｎｍ以下であって、混合液中で乳化粒子の粒子径増大が抑制されていることも分かった。