(57)【要約】【課題】高ＨＤＬ−Ｃ血症の治療に有効な薬の提供。【解決手段】ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する、高ＨＤＬ−Ｃ血症の予防及び／又は治療薬。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する、高ＨＤＬ−Ｃ血症の予防及び／又は治療薬。
【請求項２】
ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する、高ＨＤＬ−Ｃ血症に起因する疾患の予防及び／又は治療薬。
【請求項３】
高ＨＤＬ−Ｃ血症に起因する疾患が、冠動脈疾患及び加齢黄斑変性から成る群から選択される１以上の疾患である、請求項２に記載の予防及び／又は治療薬。
【請求項４】
高ＨＤＬ−Ｃ血症が、ＣＥＴＰ欠損症に伴う高ＨＤＬ−Ｃ血症である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の予防及び／又は治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
高比重リポタンパク（ＨＤＬ）は、血管内皮など末梢組織に蓄積したコレステロールを肝臓に運ぶその機能から、動脈硬化を抑える働きをすることが知られており、血中のＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）量は一般に多い方が良いとされる。実際、血中のＨＤＬコレステロール量が低値の集団では、心血管疾患の発症のリスクが高いことが報告されているが、血中のＨＤＬコレステロール量と心血管疾患の発症との間には、Ｕ字型の関係が認められ、血清ＨＤＬコレステロール値（以下、ＨＤＬ−Ｃ値ともいう）が著しく高い集団では、むしろ心血管疾患の発症リスクが高いことが示されている（非特許文献１、２）。また、近年、高ＨＤＬ−Ｃ血症は、加齢黄斑変性のリスク因子でもあることが明らかとなった（非特許文献３）。そのため、高ＨＤＬ−Ｃ血症の治療は必要であるが、未だにその治療法は確立されていない。
【０００３】
血中のＨＤＬコレステロールの量を調整するタンパク質として、コレステリルエステル転送タンパク（Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ、ＣＥＴＰ）が知られている。このタンパクは肝臓や小腸で合成されて血清中に存在しており、ＨＤＬコレステロールを超低比重リポタンパク（ＶＬＤＬ）コレステロールや低比重リポタンパク（ＬＤＬ）コレステロールに転送することで、ＨＤＬコレステロールやＬＤＬコレステロールの量や質を調整している。ＣＥＴＰ遺伝子が欠損すると、血中のＣＥＴＰの不足によりリポ蛋白の代謝異常が生じ、ＨＤＬコレステロールが著増することが知られており、ＣＥＴＰ欠損症は高ＨＤＬ−Ｃ血症の原因の一つとして挙げられている（非特許文献４）。
【０００４】
ペマフィブラート（化学名：（２Ｒ）−２−［３−（｛１，３−ベンズオキサゾール−２−イル［３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノ｝メチル）フェノキシ］ブタン酸）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、ＰＰＡＲα活性を有する化合物であり、ＰＰＡＲα活性化薬には血中トリグリセリドの低下作用やＨＤＬコレステロールの上昇作用があることが知られている（特許文献１）。しかしながら、高ＨＤＬ−Ｃ血症に対してどのような効果を示すか、何ら報告がされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００５／０２３７７７号パンフレット
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Christian M. Madsen et al. European Heart Journal (2017) 38,2478-2486
【非特許文献２】Agerholm-Larsen B et al. Circulation 2000;101:1907-1912
【非特許文献３】Fan Q et al. Int J Epidemiol. 2017 46, (6) 1891-1902
【非特許文献４】Yamashita S et al. Curr Opin Lipidol. 2016 Oct;27(5):459-72
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、高ＨＤＬ−Ｃ血症の治療に有効な医薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記課題を達成するため、本発明者らは、鋭意検討を行なった結果、意外なことに（２Ｒ）−２−［３−（｛１，３−ベンズオキサゾール−２−イル［３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノ｝メチル）フェノキシ］ブタン酸（以下、「ペマフィブラート」ともいう）が、高ＨＤＬ−Ｃ血症患者のＨＤＬ−Ｃ値を著明に低下させ、高ＨＤＬ−Ｃ血症の治療に有効であることを見出し、本発明の完成に至った。
【０００９】
すなわち、本発明は、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する、高ＨＤＬ−Ｃ血症及びそれに起因する疾患の予防及び／又は治療薬を提供するものである。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】ＣＥＴＰ欠損症に伴う高ＨＤＬ−Ｃ血症患者に５２週間継続してペマフィブラートを、１日あたり０．４ｍｇを２回に分けて投与した時のＨＤＬ−Ｃ値の推移を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明に用いるペマフィブラート（化合物名：（２Ｒ）−２−［３−（｛１，３−ベンズオキサゾール−２−イル［３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノ｝メチル）フェノキシ］ブタン酸）は、下式（１）：
【００１２】
【化１】
2019210285.tif 000002
【００１３】
の化学構造式で示される化合物である。また、本発明に用いる医薬は、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬である。
【００１４】
本発明の一実施態様において、ペマフィブラートの塩又は溶媒和物を使用することができる。ペマフィブラートの塩としては、医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、トリアルキルアミン塩、ピリジニウム塩等のアミン塩；塩酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩；酢酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。また、ペマフィブラートの溶媒和物としては、医薬として許容される溶媒和物であれば特に制限はなく、例えば、水和物等が挙げられる。さらに、ペマフィブラートの塩の溶媒和物を使用してもよい。本発明においては、ペマフィブラートを用いるのが特に好ましい。
【００１５】
ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、例えば、国際公開第２００５／０２３７７７号パンフレットに記載の方法に従って製造することができる。
【００１６】
本発明の一実施態様において、異常に高いＨＤＬ−Ｃ値を有する患者に、治療に有効な量のペマフィブラート若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を含有する医薬を投与することによって、血清ＨＤＬコレステロール値を低下させ、高ＨＤＬ−Ｃ血症を予防及び／又は治療することができる。
【００１７】
本発明の別の一実施態様において、治療に有効な量のペマフィブラート若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を含有する医薬を患者に投与することによって、冠動脈疾患及び加齢黄斑変性等の高ＨＤＬ−Ｃ血症に起因する疾患を予防及び／又は治療することができる。
【００１８】
本発明の別の一実施態様において、ＣＥＴＰ欠損症患者に、治療に有効量のペマフィブラート若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を含有する医薬を投与することによって、ＣＥＴＰ欠損症及びＣＥＴＰ欠損症に伴う疾患を予防及び／又は治療することができる。ＣＥＴＰ欠損症に伴う疾患としては、例えば高ＨＤＬ血症、高ＨＤＬ血症に起因する疾患（冠動脈疾患及び加齢黄斑変性等）等が挙げられるが、特にこれらに限定されるものではない。
【００１９】
本発明の別の一実施態様において、ペマフィブラート若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を、血清ＨＤＬコレステロール値を低下させる、ＨＤＬコレステロール低下剤として用いることができる。本発明のＨＤＬコレステロール低下剤は例えば、高ＨＤＬ−Ｃ血症の予防及び／又は治療、高ＨＤＬ−Ｃ血症に起因する疾患の予防及び／又は治療等に用いることができる。
【００２０】
本明細書において、「高ＨＤＬ−Ｃ血症」は血中のＨＤＬコレステロール量が異常に高くなる疾患である。高ＨＤＬ−Ｃ血症の原因としては、一次性のもの及び二次性のものがあり、例えば一次性の原因としてはＣＥＴＰ欠損症や家族性高αリポ蛋白血症等が挙げられ、二次性の原因としてはアルコール多飲習慣、原発性胆汁性胆管炎、閉塞性肺疾患、インスリン製剤の投与等が挙げられる。
【００２１】
本明細書において、「冠動脈疾患」は狭心症及び心筋梗塞等の冠動脈の異常又は冠動脈の閉塞によって引き起こされる疾患であり、例えば労作性狭心症、安静時狭心症、器質性狭心症、冠攣縮性狭心症、安定性狭心症、不安定狭心症、急性心筋梗塞、亜急性心筋梗塞、陳旧性心筋梗塞等が挙げられるが、特にこれらに限定されるものではない。
【００２２】
本明細書において、「加齢黄斑変性」は加齢に伴い眼の網膜にある黄斑部が変性を起こす疾患である。加齢黄斑変性はその原因によって「滲出型」と「萎縮型」に分類される。「滲出型」では、脈絡膜から異常な脈絡膜新生血管を生じ、網膜面に進展する。新生血管は脆弱でありそのため出血、滲出物の貯留を認め、黄斑部の機能障害をきたし、偏視、視力低下などをきたす。最終的には黄斑部に不可逆的な変性を起こし著しい視力低下となる。「萎縮型」では、加齢に伴い黄斑部が変性を起こし、変性の範囲により急激な視力低下を認める。萎縮型では脈絡膜新生血管が認められないのも特徴である。
【００２３】
本発明の一実施形態として、下記〔１〕〜〔９〕が挙げられる。
〔１〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する、高ＨＤＬ−Ｃ血症の予防及び／又は治療薬。
〔２〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する、高ＨＤＬ−Ｃ血症に起因する疾患の予防及び／又は治療薬。
〔３〕高ＨＤＬ−Ｃ血症に起因する疾患が、冠動脈疾患及び加齢黄斑変性から成る群から選択される１以上の疾患である、〔２〕に記載の予防及び／又は治療薬。
〔４〕高ＨＤＬ−Ｃ血症が、ＣＥＴＰ欠損症に伴う高ＨＤＬ−Ｃ血症である、〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の予防及び／又は治療薬。
〔５〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する、ＣＥＴＰ欠損症の予防及び／又は治療薬。
〔６〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する、ＨＤＬコレステロール低下剤。
〔７〕高ＨＤＬ−Ｃ血症の予防及び／又は治療用である、〔６〕に記載のＨＤＬコレステロール低下剤。
〔８〕高ＨＤＬ−Ｃ血症に起因する疾患の予防及び／又は治療用である、〔６〕に記載のＨＤＬコレステロール低下剤。
〔９〕血清ＨＤＬコレステロール値が１００ｍｇ／ｄＬ以上の患者用である〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載の医薬。
【００２４】
また、本発明の一実施形態として、下記〔Ａ１〕〜〔Ａ９〕が挙げられる。
〔Ａ１〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を対象に投与する工程を含む、高ＨＤＬ−Ｃ血症の予防及び／又は治療法。
〔Ａ２〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を対象に投与する工程を含む、高ＨＤＬ−Ｃ血症に起因する疾患の予防及び／又は治療法。
〔Ａ３〕高ＨＤＬ−Ｃ血症に起因する疾患が、冠動脈疾患及び加齢黄斑変性から成る群から選択される１以上の疾患である、〔Ａ２〕に記載の予防及び／又は治療法。
〔Ａ４〕高ＨＤＬ−Ｃ血症が、ＣＥＴＰ欠損症に伴う高ＨＤＬ−Ｃ血症である、〔Ａ１〕〜〔Ａ３〕のいずれかに記載の予防及び／又は治療法。
〔Ａ５〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を対象に投与する工程を含む、ＣＥＴＰ欠損症の予防及び／又は治療法。
〔Ａ６〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を対象に投与する工程を含む、対象の血清ＨＤＬコレステロール値を低下させる方法。
〔Ａ７〕高ＨＤＬ−Ｃ血症の予防及び／又は治療のために利用される、〔Ａ６〕に記載の血清ＨＤＬコレステロール値を低下させる方法。
〔Ａ８〕高ＨＤＬ−Ｃ血症に起因する疾患の予防及び／又は治療のために利用される、〔Ａ６〕に記載の血清ＨＤＬコレステロール値を低下させる方法。
〔Ａ９〕対象の血清ＨＤＬコレステロール値が１００ｍｇ／ｄＬ以上である、〔Ａ１〕〜〔Ａ８〕のいずれかに記載の方法。
【００２５】
また、本発明の一実施形態として、下記〔Ｂ１〕〜〔Ｂ９〕が挙げられる。
〔Ｂ１〕高ＨＤＬ−Ｃ血症の予防及び／又は治療における使用のための、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
〔Ｂ２〕高ＨＤＬ−Ｃ血症に起因する疾患の予防及び／又は治療における使用のための、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
〔Ｂ３〕高ＨＤＬ−Ｃ血症に起因する疾患が、冠動脈疾患及び加齢黄斑変性から成る群から選択される１以上の疾患である、〔Ｂ２〕に記載のペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
〔Ｂ４〕高ＨＤＬ−Ｃ血症が、ＣＥＴＰ欠損症に伴う高ＨＤＬ−Ｃ血症である、〔Ｂ１〕〜〔Ｂ３〕のいずれかに記載のペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。〔Ｂ５〕ＣＥＴＰ欠損症の予防及び／又は治療における使用のための、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
〔Ｂ６〕血清ＨＤＬコレステロール値を低下させるための、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
〔Ｂ７〕高ＨＤＬ−Ｃ血症の予防及び／又は治療に使用される、〔Ｂ６〕に記載のペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
〔Ｂ８〕高ＨＤＬ−Ｃ血症に起因する疾患の予防及び／又は治療に使用される、〔Ｂ６〕に記載のペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
〔Ｂ９〕血清ＨＤＬコレステロール値が１００ｍｇ／ｄＬ以上である対象に使用される、〔Ｂ１〕〜〔Ｂ８〕のいずれかに記載のペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
【００２６】
また、本発明の一実施形態として、下記〔Ｃ１〕〜〔Ｃ９〕が挙げられる。
〔Ｃ１〕高ＨＤＬ−Ｃ血症の予防及び／又は治療の医薬製造のための、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
〔Ｃ２〕高ＨＤＬ−Ｃ血症に起因する疾患の予防及び／又は治療の医薬製造のための、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
〔Ｃ３〕高ＨＤＬ−Ｃ血症に起因する疾患が、冠動脈疾患及び加齢黄斑変性から成る群から選択される１以上の疾患である、〔Ｃ２〕に記載の使用。
〔Ｃ４〕高ＨＤＬ−Ｃ血症が、ＣＥＴＰ欠損症に伴う高ＨＤＬ−Ｃ血症である、〔Ｃ１〕〜〔Ｃ３〕のいずれかに記載の使用。
〔Ｃ５〕ＣＥＴＰ欠損症の予防及び／又は治療の医薬製造のための、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
〔Ｃ６〕血清ＨＤＬコレステロール値を低下させる医薬製造のための、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
〔Ｃ７〕医薬が、高ＨＤＬ−Ｃ血症の予防及び／又は治療のために使用される医薬である、〔Ｃ６〕に記載の使用。
〔Ｃ８〕医薬が、高ＨＤＬ−Ｃ血症に起因する疾患の予防及び／又は治療のために使用される医薬である、〔Ｃ６〕に記載の使用。
〔Ｃ９〕医薬が、血清ＨＤＬコレステロール値が１００ｍｇ／ｄＬ以上である対象に投与されるための医薬である、〔Ｃ１〕〜〔Ｃ８〕のいずれかに記載の医薬。
【００２７】
本発明の実施に用いるペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物に、薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物を加えて、医薬組成物（製剤）とすることができる。薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物の例としては、例えば、賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、被膜剤、希釈剤などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
【００２８】
本発明の実施に用いるペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含む医薬組成物は、薬学的に許容される担体を用いて、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤、ローション剤、軟膏剤、注射剤、坐剤、点眼剤等の剤型とすることができる。これらの製剤は、公知の方法で製造することができる。
【００２９】
本発明の実施に用いるペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、経口投与又は非経口投与により投与され得るが、経口投与が好ましい。また、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の、治療に有効な量及び投与回数は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、当業者であれば適宜設定できる。例えば、通常成人の場合、ペマフィブラートとして一日あたり０．０５〜０．８ｍｇを１〜３回に分けて投与することができ、好ましくは一日あたり０．２〜０．４ｍｇを１〜２回に分けて、より好ましくは一日あたり０．１〜０．８ｍｇを１回又は２回に分けて投与する。
【００３０】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００３１】
実施例１．ＣＥＴＰ欠損症に伴う高ＨＤＬ−Ｃ血症患者に対するペマフィブラート投与による血液パラメータ変化の検討
血清ＨＤＬコレステロール値が２００ｍｇ／ｄＬ以上であるＣＥＴＰ欠損症成人患者に対し、５２週間継続してペマフィブラートを、１日あたり０．４ｍｇを２回に分けて経口投与した。ペマフィブラートの投与開始前及び投与開始後は４週間ごとに患者から血液を採取し、脂質パラメータを計測した。患者からの採取血液より測定した脂質パラメータを図１に示す。
【００３２】
図１より、ペマフィブラートが、患者の高い血清ＨＤＬコレステロール値を著明に低下させ、この患者の病態を改善する作用を示すことが分かった。
【産業上の利用可能性】
【００３３】
本発明によれば、ペマフィブラートが高ＨＤＬ−Ｃ血症患者のＨＤＬ−Ｃ値を低下させ、高ＨＤＬ−Ｃ血症の治療薬として有用である。
【図１】
2019210285.tif 000003