(57)【要約】【課題】医薬品、食品等として有用なＧＩＰ上昇抑制剤の提供。【解決手段】マンニトールを有効成分とするＧＩＰ上昇抑制剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
マンニトールを有効成分とするＧＩＰ上昇抑制剤。
【請求項２】
マンニトールを有効成分とするＧＩＰ上昇抑制用食品。
【請求項３】
マンニトールを有効成分とする胃もたれ改善剤。
【請求項４】
マンニトールを有効成分とする胃もたれ改善用食品。
【請求項５】
マンニトールを有効成分とするエネルギー代謝亢進剤。
【請求項６】
マンニトールを有効成分とするエネルギー代謝亢進用食品。
【請求項７】
マンニトールを有効成分とする抗疲労剤。
【請求項８】
マンニトールを有効成分とする抗疲労用食品。
【請求項９】
ＧＩＰ上昇抑制が、脂質及び糖質を含む食事であって、好ましくは脂質含量が高い食事摂取に起因するＧＩＰ上昇の抑制である、請求項１記載の剤又は請求項２記載の食品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＧＩＰ上昇抑制剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＧＩＰ（ガストリックインヒビトリーポリペプチド又はグルコースディペンデントインスリノトロピックポリペプチド）は、グルカゴン・セクレチンファミリーに属する消化管ホルモンの１つである。ＧＩＰは、脂質や糖質の摂食により小腸に存在するＫ細胞から分泌され、膵β細胞においてインスリン分泌を促進し、また脂肪組織において糖質や脂質の取り込みを亢進する。ＧＩＰはまた、胃酸分泌抑制作用や胃運動抑制作用を有することが知られている（非特許文献１〜３）。さらに、ＧＩＰ受容体の欠損マウスは野生型マウスと比較して、エネルギー代謝が亢進することが示されている（非特許文献４）。エネルギー代謝が低下することにより、疲労が取れにくくなることが報告されている（特許文献１）。
そのため、ＧＩＰの上昇抑制は、食後の消化促進、胃もたれの改善、エネルギー代謝亢進、肥満の予防又は改善、抗疲労等に有効であると考えられている。
【０００３】
これまでの研究によって、ＧＩＰの機能を阻害する物質として、３−ブロモ−５−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（ＢＭＰＰ）が知られ、食後ＧＩＰの分泌を抑制するものとして、グアガム等が知られている（特許文献２、非特許文献５〜１０）。また、近年では、ＧＩＰ受容体アンタゴニストである（Ｐｒｏ３）ＧＩＰが知られている。しかし、これらの物質は、安全性や効果の面で十分とはいえない。
【０００４】
一方、マンニトールは、口腔内細菌の共凝集抑制作用を有すること（特許文献３）、血管内皮細胞増殖促進作用を有すること（特許文献４）等が報告されている。
しかしながら、マンニトールとＧＩＰ分泌との関係については何ら報告されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００７−３０８４６８号公報
【特許文献２】国際公開第０１／８７３４１号
【特許文献３】特開２００５−２３２０５７号公報
【特許文献４】特開平０６−０２５００１号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Brown JC et al. Canadian J Physiol Pharmacol. 1969,47:113-114
【非特許文献２】Falko JM et al., J Clin Endocrinol Metab.1975,41:260-265
【非特許文献３】織田敏次ら，消化管 機能と病態，1981年，中外医学社，P205-216
【非特許文献４】Miyawaki K et al., Nat Med. 2002 Jun;8(7):738-742
【非特許文献５】Gagenby S J et al., Diabet Med.1996 Apr;13(4):358-64
【非特許文献６】Ellis PR et al., Br J Nutr.1995 Oct;74(4):539-56
【非特許文献７】Simoes NunesC et al., Reprod Nutr Dev.1992;32(1):11-20
【非特許文献８】Morgan LM et al., Br J Nutr.1990 Jul;64(1):103-10
【非特許文献９】Requejo F et al., Diabet Med.1990 Jul;7(6):515-20
【非特許文献１０】Morgan et al., Br J Nutr.1985 May;53(3):467-75
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、医薬品、食品等に利用することのできるＧＩＰ上昇抑制剤を提供することに関する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、ＧＩＰの上昇をコントロールできる素材について検討したところ、マンニトールがＧＩＰの上昇を抑制することを見出した。
【０００９】
すなわち、本発明は、以下を提供する。
（１）マンニトールを有効成分とするＧＩＰ上昇抑制剤。
（２）マンニトールを有効成分とするＧＩＰ上昇抑制用食品。
（３）マンニトールを有効成分とする胃もたれ改善剤。
（４）マンニトールを有効成分とする胃もたれ改善用食品。
（５）マンニトールを有効成分とするエネルギー代謝亢進剤。
（６）マンニトールを有効成分とするエネルギー代謝亢進用食品。
（７）マンニトールを有効成分とする抗疲労剤。
（８）マンニトールを有効成分とする抗疲労用食品。
【発明の効果】
【００１０】
本発明のＧＩＰ上昇抑制剤は、優れたＧＩＰ上昇抑制作用を有し、かつ安全性も高い医薬品、食品等として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】Ｄ−マンニトールのＧＩＰ上昇抑制作用（単回食餌試験）。Ａ）血中ＧＩＰ濃度推移、Ｂ）投与後１２０分までの血中ＧＩＰ濃度の曲線下面積。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本明細書において、「マンニトール」とは、マンノースの糖アルコールであり、マンニットとも呼ばれる。本発明において用いられるマンニトールとしては、Ｄ−マンニトールが好ましい。
マンニトールは、化学合成物質であっても天然材料からの抽出物であってもよい。Ｄ−マンニトールは、褐藻類、野菜のセロリ、キノコ類、カビ類（アスペルギルス属）などの植物界に広く分布する物質であり、例えば、植物のマンナやコンブから容易に抽出することができる。工業的には、アルカリ性の条件下でＤ−グルコース、または転化糖を電解還元または接触還元し、エピメリゼイション（エピ化）し、還元させ、不純物を取り除いて得られる。
本発明においては、市販品（例えば、「マンニトール」（和光純薬工業）等）を用いることもできる。
【００１３】
後記実施例に示すように、マンニトールは、ＧＩＰ上昇を有意に抑制する作用を有する。したがって、マンニトールは、ＧＩＰ上昇抑制剤となり得、またこれを製造するために使用できる。また、ＧＩＰの上昇抑制は、膵β細胞におけるインスリン分泌の促進及び脂肪組織における糖質や脂質の取り込み亢進を抑制し、胃酸分泌の抑制及び胃運動の抑制を軽減させる（前記非特許文献１〜３）、エネルギー代謝を亢進する（前記非特許文献４）、疲労を軽減する（前記特許文献１）、という効果を齎すことから、マンニトールは、食後の消化促進や胃もたれ改善剤、胃酸分泌能の改善剤、エネルギー代謝亢進剤、更には抗疲労剤となり、これらを製造するために使用することができる。
また、マンニトールは、ＧＩＰ上昇抑制のため、胃もたれを改善するため、エネルギー代謝を亢進するため、さらには抗疲労のために使用することができる。ここで、当該使用は、ヒト若しくは非ヒト動物、又はそれらに由来する検体における使用であり得、また治療的使用であっても非治療的使用であってもよい。尚、「非治療的」とは、医療行為を含まない概念、すなわち人間を手術、治療又は診断する方法を含まない概念、より具体的には医師又は医師の指示を受けた者が人間に対して手術、治療又は診断を実施する方法を含まない概念である。
【００１４】
本発明において「ＧＩＰ上昇抑制」とは、脂質及び糖質を含む食事であって、好ましくは脂質含量が高い食事を摂取することにより小腸に存在するＫ細胞から分泌されたＧＩＰの上昇を抑制することをいう。すなわち、本明細書における「ＧＩＰ上昇抑制」とは、好ましくは、食後に生じるＧＩＰ上昇を抑制することをいう。また、本明細書における「ＧＩＰ上昇抑制作用」は、Ｋ細胞からのＧＩＰ分泌を抑制することでＧＩＰ上昇を抑制するＧＩＰ分泌抑制作用、及び血中ＧＩＰ濃度を低下させることによりＧＩＰ上昇を抑制するＧＩＰ低下作用のいずれをも含む概念である。
【００１５】
本発明において、「ＧＩＰ上昇抑制作用」は、脂質及び糖質を含む食事であって、好ましくは脂質含量が高い食事摂取によるＧＩＰ上昇を抑制する作用を基準として判断することができる。例えば、任意の脂質及び糖質を含む食事であって、好ましくは脂質含量が高い食事を摂取した試験群における血中ＧＩＰ分泌量を、該任意の脂質及び糖質を含む食事であって、好ましくは脂質含量が高い食事を摂取した対照群の血中ＧＩＰ分泌量と比較する。対照群と比べて試験群で血中ＧＩＰ分泌量の減少が認められた場合、当該被験物質はＧＩＰ上昇抑制効果があると評価することができる。評価に際しては、必ずしも統計学的な手法を用いる必要はないが、統計学的に有意差の有無を検定して評価することが好ましい。
【００１６】
本発明のＧＩＰ上昇抑制剤、胃もたれ改善剤、エネルギー代謝亢進剤、抗疲労剤（以下、「ＧＩＰ上昇抑制剤等」とも称する）は、ＧＩＰの上昇抑制や食後の消化促進、胃もたれ、胃酸分泌能の改善、エネルギー代謝亢進、さらには抗疲労等の各効果を発揮する、ヒト若しくは動物用の医薬品、医薬部外品、食品となり、また当該医薬品、医薬部外品、食品に配合して使用される素材又は製剤となり得る。
なお、当該食品には、食後の消化促進、胃もたれ、胃酸分泌能の改善、エネルギー代謝亢進、さらには抗疲労をコンセプトとし、必要に応じてその旨を表示した食品、機能性表示食品、特定保健用食品、病者用食品、サプリメントが包含される。
【００１７】
本発明のＧＩＰ上昇抑制剤等を医薬品（医薬部外品を含む）として用いる場合、当該医薬品は任意の投与形態で投与され得る。投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等による経口投与又は注射剤、坐剤、吸入薬、経皮吸収剤、外用剤等による非経口投与が挙げられるが、好ましい形態は経口投与である。
このような種々の剤型の医薬製剤を調製するには、本発明のマンニトールを単独で、又は他の薬学的に許容される賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、嬌味剤、香料、被膜剤、担体、希釈剤等を適宜組み合わせて用いることができる。
【００１８】
本発明のＧＩＰ上昇抑制剤等を食品として用いる場合、当該食品の形態は、パン類、ケーキ類、麺類、菓子類、ゼリー類、冷凍食品、アイスクリーム類、乳製品、飲料などの各種食品組成物の他、上述した経口投与製剤と同様の形態（錠剤、カプセル剤、シロップ等）が挙げられる。
種々の形態の食品を調製するには、マンニトールを単独で、又は他の食品材料や、溶剤、軟化剤、油、乳化剤、防腐剤、香科、安定剤、着色剤、酸化防止剤、保湿剤、増粘剤等を適宜組み合わせて用いることができる。
【００１９】
本発明のＧＩＰ上昇抑制剤等を医薬品、医薬部外品若しくは食品又はこれらに配合して使用される製剤として用いる場合におけるマンニトールの含有量は、好ましくは０．１質量％以上、より好ましくは１質量％以上、且つ好ましくは１００質量％以下、より好ましく２０質量％以下であり、また好ましくは０．１〜１００質量％、より好ましくは１〜２０質量％である。
【００２０】
本発明のＧＩＰ上昇抑制剤等の投与量又は摂取量は、対象者の状態、体重、性別、年齢又はその他の要因に従って変動し得るが、経口投与又は摂取の場合、成人１人当たり、マンニトールとして、１日あたり、好ましくは０．００３ｇ以上、より好ましくは０．０３ｇ以上であり、且つ好ましくは４ｇ以下、より好ましくは３ｇ以下である。また、１日あたり好ましくは０．００３〜４ｇ、より好ましくは０．３〜３ｇである。
【００２１】
また、本発明のＧＩＰ上昇抑制剤等は、摂食・摂餌時或いは摂食・摂餌前に投与又は摂取するのが好ましく、特に摂食・摂餌前５分から３０分以内に投与又は摂取するのが好ましい。投与又は摂取対象者としては、空腹時血中ＧＩＰ値が３０ｐｇ／ｍＬ以上、または胃液分泌機能検査において、基礎分泌量が３０ｍＬ／時間以下のヒトが好ましい。また、食後の消化促進を必要とするヒト、胃もたれ又は胃酸分泌能の改善を必要とするヒト、エネルギー代謝が低下しているヒト、或いは疲労症状（全身倦怠感、微熱、頭痛、リンパ節腫脹、筋肉痛、脱力感、思考力又は集中力に関する障害、抑うつ症状、睡眠障害等）がみられる患者やその疑いのあるヒト等が好ましい。
【００２２】
上述した実施形態に関し、本発明においてはさらに以下の態様が開示される。
＜１＞マンニトールを有効成分とするＧＩＰ上昇抑制剤。
＜２＞マンニトールを有効成分とするＧＩＰ上昇抑制用食品。
＜３＞マンニトールを有効成分とする胃もたれ改善剤。
＜４＞マンニトールを有効成分とする胃もたれ改善用食品。
＜５＞マンニトールを有効成分とするエネルギー代謝亢進剤。
＜６＞マンニトールを有効成分とするエネルギー代謝亢進用食品。
＜７＞マンニトールを有効成分とする抗疲労剤。
＜８＞マンニトールを有効成分とする抗疲労用食品。
【００２３】
＜９＞ＧＩＰ上昇抑制剤を製造するための、マンニトールの使用。
＜１０＞胃もたれ改善剤を製造するための、マンニトールの使用。
＜１１＞エネルギー代謝亢進剤を製造するための、マンニトールの使用。
＜１２＞抗疲労剤を製造するための、マンニトールの使用。
【００２４】
＜１３＞ＧＩＰ上昇抑制に使用するための、マンニトール。
＜１４＞胃もたれ改善に使用するための、マンニトール。
＜１５＞エネルギー代謝亢進に使用するための、マンニトール。
＜１６＞抗疲労に使用するための、マンニトール。
【００２５】
＜１７＞ＧＩＰ上昇抑制のための、マンニトールの（非治療的）使用。
＜１８＞胃もたれ改善のための、マンニトールの（非治療的）使用。
＜１９＞エネルギー代謝亢進のための、マンニトールの（非治療的）使用。
＜２０＞抗疲労のための、マンニトールの（非治療的）使用。
【００２６】
＜２１＞マンニトールを対象に投与するか又は摂取させることを含む、ＧＩＰ上昇抑制方法。
＜２２＞マンニトールを対象に投与するか又は摂取させることを含む、胃もたれ改善方法。
＜２３＞マンニトールを対象に投与するか又は摂取させることを含む、エネルギー代謝亢進方法。
＜２４＞マンニトールを対象に投与するか又は摂取させることを含む、抗疲労方法。
【００２７】
＜２５＞＜１＞、＜２＞、＜９＞、＜１３＞、＜１７＞、＜２１＞において、ＧＩＰ上昇抑制は、脂質及び糖質を含む食事であって、好ましくは脂質含量が高い食事摂取に起因するＧＩＰ上昇の抑制である。
【実施例】
【００２８】
以下、実施例を用いて本発明をさらに具体的に説明する。
【００２９】
実施例１  Ｄ−マンニトールのＧＩＰ上昇抑制作用（単回食餌試験）
（１）方法
Ｄ−マンニトール（花王株式会社製）を用いて、下記表に示す組成の粉末飼料を調製し、試験サンプルとした。
【００３０】
【表１】
2019202956.tif 000002
【００３１】
１８時間以上絶食したマウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ、日本クレア、雄、１０週齢、ｎ＝１０）に粉末飼料（表１）を各群でカロリーが等しくなるように量り取り、３０分間の自由摂餌の間に高脂肪食（ＨＦ）群は２００ｍｇ、Ｄ−マンニトール群は２１６ｍｇを摂取させた。なお、Ｄ−マンニトール由来のカロリーは０と換算した。試験粉末試料摂餌前、摂餌後３０，６０, １２０分において、イソフルラン麻酔下で眼窩より採血し（ヘパリン処理ヘマトクリット微量採血管、ＶＩＴＲＥＸ製）、血中ＧＩＰを測定した。ＧＩＰは、ＥＬＩＳＡ法（Rat/Mouse GIP （total） ELISA （Millipore））により測定を行った。
【００３２】
（２）結果
血中ＧＩＰ濃度の経時変化を図１Ａに、１２０分までの相対ＧＩＰ血中濃度−時間曲線下面積（AUC：area under the curve）を図１Ｂに示す。
各値は平均±標準偏差で示した。群間の統計学的有意差については、ＨＦ群に対するＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ  ｔ−ｔｅｓｔを行った（＊：ｐ＜０．０５）。
ＨＦ群と比較して、Ｄ−マンニトール群において、サンプル摂取後３０分の血中ＧＩＰ濃度が有意に低値であった（図１Ａ）サンプル摂取後１２０分までのＧＩＰ濃度の曲線下面積はコントロール群と比較して、Ｄ−マンニトール群において有意に低値であった（図１Ｂ）。
このことより、Ｄ−マンニトールにＧＩＰ上昇抑制効果が認められることが分かる。
【図１】
2019202956.tif 000003