(57)【要約】【課題】プレガバリンを含む錠剤であって、プレガバリンのラクタム体のみならずその他の類縁体の経時的な生成をも抑制することができ、特に、錠剤中の水分の少ない状態又は多い状態のいずれであっても当該類縁体の経時的な生成を抑制可能である、錠剤を提供すること。【解決手段】プレガバリン又はその薬学上許容可能な塩、マンニトール、及び、イソマルトを含む錠剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
プレガバリン又はその薬学上許容可能な塩、
マンニトール、及び、
イソマルト
を含む錠剤。
【請求項２】
錠剤の重量を基準として０．８０重量％以下又は１．８０重量％以上の水分を含む場合に７０℃の条件下で４日間密封貯蔵後に錠剤に含まれるプレガバリンの総類縁体量が２．００％以下である、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
前記プレガバリン又はその薬学的に許容可能な塩の量が錠剤の全重量を基準として２０〜３０重量％である、請求項１又は２に記載の錠剤。
【請求項４】
前記マンニトールの量が錠剤の重量を基準として５．００〜６５．００重量％である、請求項１〜３のいずれかに記載の錠剤。
【請求項５】
前記イソマルトの量が錠剤の重量を基準として１．００〜３．００重量％である、請求項１〜４のいずれかに記載の錠剤。
【請求項６】
セルロース又はその誘導体を含まない、請求項１〜５のいずれかに記載の錠剤。
【請求項７】
結合剤を含まない、請求項１〜６のいずれかに記載の錠剤。
【請求項８】
３．０ｋｇｆ以上の硬度を有する、請求項１〜７のいずれかに記載の錠剤。
【請求項９】
口腔内崩壊錠である、請求項１〜８のいずれかに記載の錠剤。
【請求項１０】
プレガバリン又はその薬学上許容可能な塩及びマンニトールを含む錠剤が、錠剤の重量を基準として０．８０重量％以下又は１．８０重量％以上の水分を含む場合の、錠剤の経時安定性向上のためのイソマルトの使用。
【請求項１１】
プレガバリン又はその薬学上許容可能な塩及びマンニトールを含む錠剤が、錠剤の重量を基準として０．８０重量％以下又は１．８０重量％以上の水分を含む場合の、錠剤の経時安定性向上方法であって、
前記錠剤にイソマルトを配合する方法。
【請求項１２】
プレガバリン又はその薬学上許容可能な塩及びマンニトールを含む錠剤にイソマルトを配合することを含む、錠剤の重量を基準として０．８０重量％以下又は１．８０重量％以上の水分を含有しても経時的に安定な錠剤の製造方法。
【請求項１３】
プレガバリン又はその薬学上許容可能な塩をマンニトールと混合して混合物を得る混合工程、
前記混合物にイソマルトを含む造粒液を噴霧及び乾燥して造粒物を得る造粒工程、及び、
前記造粒物を錠剤化する錠剤化工程
を含む、錠剤の重量を基準として０．８０重量％以下又は１．８０重量％以上の水分を含有しても経時的に安定な錠剤の製造方法。
【請求項１４】
前記造粒工程が流動層造粒法によって行われる、請求項１３に記載の製造方法。
【請求項１５】
前記造粒液が更にマンニトールを含む、請求項１３又は１４に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経時的に安定なプレガバリンを含む錠剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
プレガバリンは、（Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチルヘキサン酸であり、以下の構造を有する。
【０００３】
【化１】
2019210276.tif 000002
【０００４】
プレガバリンは医薬有効成分であり、例えば、神経障害性疼痛及び線維筋痛症に伴う疼痛の治療に使用されている。現在、プレガバリンを含む錠剤は、リリカ（登録商標）OD錠２５ｍｇ等の商品名で市販されている。
【０００５】
プレガバリンは、圧縮成形性及び流動性が乏しい粉末であるため、プレガバリンを配合する錠剤の製造には薬学的に許容可能な助剤を必要とする。
【０００６】
しかしながら、そのような助剤の多くはプレガバリンと経時的に反応し、プレガバリンの分子内に存在するアミノ基とカルボキシ基との脱水反応を促進して以下の構造を有する４−イソブチル−ピロリジン−２−オン（ラクタム体）を生成すると考えられている。
【化２】
2019210276.tif 000003
【０００７】
そこで、ラクタム体の経時的な生成を抑制するために種々の工夫が提案されている。例えば、特開２０００−３４２２７号公報には、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ソルビトール並びにグリセリン及びその脂肪酸エステルから選ばれる保水剤をプレガバリンを含む固形製剤に配合することが記載されている。また、特表２０１０−５２４９９１号公報（実施例４及び実施例７）には、マンニトールをプレガバリンを含む固形製剤に配合することが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２０００−３４２２７号公報
【特許文献２】特表２０１０−５２４９９１号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】「リリカ（登録商標）OD錠」医薬品添付文書 ２０１７年２月改訂（第１０版）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかし、プレガバリンと共にマンニトールを含む錠剤では、確かに、ラクタム体の経時的な生成が比較的抑制されるものの、当該ラクタム体以外の類縁体の経時的な生成を抑制することは困難であり、総類縁体量が経時的に増大する。特に、錠剤中の水分が少ない場合及び多い場合のいずれの場合においても、類縁体の経時的な生成がより増大し、総類縁体量がより増大することがある。
【００１１】
本発明は、上記の課題を解決すべくなされたものであり、プレガバリンを含む錠剤であって、プレガバリンのラクタム体のみならずその他の類縁体の経時的な生成をも抑制することができ、特に、錠剤中の水分が少ない状態及び多い状態のいずれであっても当該類縁体の経時的な生成を抑制可能である、錠剤及びその製造方法を提供することを目的とする。また、本発明は、錠剤が口腔内崩壊錠である場合、当該経時的に安定な錠剤であることに加えて、優れた硬度と崩壊性も兼ね備えている、錠剤及びその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは上記課題について鋭意検討した結果、予期しないことに、マンニトールに加えてイソマルトを使用することによって、プレガバリンのラクタム体のみならずその他の類縁体の経時的な生成を抑制可能であることを見出した。また、マンニトールに加えてイソマルトを使用することによって、錠剤中の水分が少ない状態及び多い状態のいずれであっても、プレガバリンの類縁体の経時的な生成を抑制可能であり、総類縁体量の増加を抑制できることも判明した。本発明は当業者の予測を超えるこれらの知見に基づくものである。
【００１３】
本発明の第１の態様は、
プレガバリン又はその薬学上許容可能な塩、
マンニトール、及び、
イソマルト
を含む錠剤である。
【００１４】
本発明の錠剤は、錠剤の重量を基準として０．８０重量％以下又は１．８０重量％以上の水分を含む場合に７０℃の条件下で４日間密封貯蔵後に錠剤に含まれるプレガバリンの総類縁体量が２．００％以下であることが好ましい。
【００１５】
本発明の錠剤中の前記プレガバリン又はその薬学的に許容可能な塩の量は錠剤の全重量を基準として２０〜３０重量％であることが好ましい。
【００１６】
本発明の錠剤中の前記マンニトールの量は錠剤の重量を基準として５．００〜６５．００重量％であることが好ましい。
【００１７】
本発明の錠剤中の前記イソマルトの量が錠剤の重量を基準として１．００〜３．００重量％であることが好ましい。
【００１８】
本発明の錠剤はセルロース又はその誘導体を含まないことが好ましい。
【００１９】
本発明の錠剤は結合剤を含まないことが好ましい。
【００２０】
本発明の錠剤は３．０ｋｇｆ以上の硬度を有することが好ましい。
【００２１】
本発明の錠剤は口腔内崩壊錠であることが好ましい。
【００２２】
本発明の第２の態様は、プレガバリン又はその薬学上許容可能な塩、マンニトール、及び、錠剤の重量を基準として０．８０重量％以下又は１．８０重量％以上の水分を含む錠剤の経時安定性向上のためのイソマルトの使用である。
【００２３】
本発明の第３の態様は、プレガバリン又はその薬学上許容可能な塩、マンニトール、及び、錠剤の重量を基準として０．８０重量％以下又は１．８０重量％以上の水分を含む錠剤の経時安定性向上方法であって、
前記錠剤にイソマルトを配合する方法である。
【００２４】
本発明の第４の態様は、プレガバリン又はその薬学上許容可能な塩及びマンニトールを含む錠剤にイソマルトを配合することを含む、錠剤の重量を基準として０．８０重量％以下又は１．８０重量％以上の水分を含有しても経時的に安定な錠剤の製造方法である。
【００２５】
本発明の第５の態様は、
プレガバリン又はその薬学上許容可能な塩をマンニトールと混合して混合物を得る混合工程、
前記混合物にイソマルトを含む造粒液を噴霧及び乾燥して造粒物を得る造粒工程、及び、
前記造粒物を錠剤化する錠剤化工程
を含む、錠剤の重量を基準として０．８０重量％以下又は１．８０重量％以上の水分を含有しても経時的に安定な錠剤の製造方法である。
【００２６】
前記造粒工程が流動層造粒法によって行われることが好ましい。また、前記造粒液が更にマンニトールを含むことが好ましい。
【発明の効果】
【００２７】
本発明によれば、プレガバリンのラクタム体のみならずその他の類縁体の経時的な生成を抑制可能であり、特に、錠剤中の水分が少ない状態又は多い状態のいずれであっても、当該類縁体の経時的な生成を抑制可能である。
【００２８】
したがって、本発明によれば、プレガバリンの総類縁体量の経時的な増大を抑制することができ、特に、錠剤中の水分が少ない状態又は多い状態のいずれであっても、プレガバリンの総類縁体の経時的な増大を抑制可能である。
【００２９】
すなわち、本発明により、錠剤中のプレガバリンの経時安定性を、特に、水分が比較的少ない又は多い錠剤中のプレガバリンの経時安定性を改善することができる。
【００３０】
斯くして、本発明の錠剤は長期に亘って、特に、湿度の低い又は高い環境下でも、また、湿度が上下に大きく変動する環境下でも、安定に保存乃至使用することができる。
【００３１】
また、本発明によれば、そのような高い安定性を備えたプレガバリン含有錠剤を容易に製造することができる。
【００３２】
また、本発明によれば、錠剤が口腔内崩壊錠である場合、優れた硬度と崩壊性を兼ね備えたプレガバリン含有錠剤を容易に製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
［プレガバリン］
本発明の錠剤はプレガバリン又はその薬学上許容可能な塩を含む。プレガバリンは単独で保存された場合には比較的安定である。
【００３４】
一方、プレガバリンは、薬学的に許容可能な賦形剤と接触した状態で保存すると、一般に、類縁体を生成する。類縁体の生成は医薬有効成分であるプレガバリンを消費するので好ましくない。代表的な類縁体はプレガバリンの分子内に存在するアミノ基とカルボキシ基との脱水反応により生成すると考えられている４−イソブチル−ピロリジン−２−オン（ラクタム体）である。この脱水反応は、賦形剤等の添加剤との接触、錠剤中の水分環境等によって促進される。
【００３５】
また、その他の類縁体の生成も、賦形剤等の添加剤との接触、錠剤中の水分環境等によって促進される。
【００３６】
本発明において、ラクタム体量は、例えば、日本薬局方に準じて、高速液体クロマトグラフィを用いて測定可能であり、プレガバリンのピーク面積に対するラクタム体のピーク面積の比率として算出することができる。また総類縁体量は、上記測定において、ラクタム体を含む、検出可能な全てのプレガバリン類縁体の総量を意味する。
【００３７】
プレガバリンの薬学上許容可能な塩は、特に限定されるものではないが、酸付加塩又は塩基付加塩が挙げられる。
【００３８】
酸付加塩を形成するために使用可能な酸としては、特に限定されるものではないが、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸及びリン酸、並びに、有機酸、例えば、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、二酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、p-ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸及び酢酸が挙げられる。
【００３９】
塩基付加塩を形成するために使用可能な塩基としては、特に限定されるものではないが、ナトリウム、カリウム及びリチウムを含むアルカリ金属の水酸化物；カルシウム及びマグネシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウム及び亜鉛等の他の金属の水酸化物；アンモニア；無置換又はヒドロキシル基で置換されたモノ−、ジ−、又は、トリ−アルキルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の有機アミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン又はトリ−（２−ヒドロキシエチル)アミン等のモノ−、ビス−、又は、トリス−(２−ＯＨ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミン)；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；モルフォリン；チオモルフォリン；ピペリジン；ピロリジン；及び、アルギニン、リジン等のアミノ酸が挙げられる。
【００４０】
本発明の錠剤に含まれるプレガバリン又はその薬学上許容可能な塩の配合量は特に限定されないが、錠剤中に２０〜３０重量％であることが好ましく、２２〜２９重量％であることがより好ましく、２４〜２８重量％であることが特に好ましい。
【００４１】
［マンニトール］
本発明の錠剤はマンニトールを含む。
【００４２】
マンニトールとしてはＤ−マンニトールが好ましい。また、マンニトールは数多くの結晶形が存在するが、一般的に使用される結晶形であれば、特に問題ない。好ましくはα型、β型、δ型であり、更に好ましくはβ型マンニトールである。
【００４３】
更に、マンニトールはそれ自体は安定であり、臭いが無く、適度な甘みと清涼感を有するため嗜好性に優れており、本発明の錠剤の賦形剤として好適である。
【００４４】
マンニトールの形態は特には限定されるものではないが、粒子の形態にあるものが好ましく、一次粒子（非造粒品）の平均粒子径が１０〜２００μｍの範囲内のものがより好ましく、２０〜１６０μｍの範囲内のものが更により好ましい。なお、ここでの平均粒子径とは、レーザー回折式粒度分布測定装置を用いて測定した体積基準分布におけるメジアン径を意味する。
【００４５】
本発明の錠剤に含まれるマンニトールの配合量は特に限定されないが、錠剤の全重量を基準として５．００〜６５．００重量％であることが好ましく、６．００〜６０．００重量％であることがより好ましい。
【００４６】
［イソマルト］
本発明の錠剤はイソマルトを含む。
【００４７】
イソマルトは２つの二糖の等モル混合物であり、それぞれがグルコースとマンニトール（α-D-グルコピラノシド-1,6-マンニトール）及びグルコースとソルビトール（α-D-グルコピラノシド-1,6-マンニトール）及びグルコースとソルビトール（α-D-グルコピラノース-1,6-ソルビトール）からなる。すなわち、イソマルトは、6-O-α-D-Glucopyranosyl-D-sorbitol（1,6-GPS）及び1-O-α-D-Glucopyranosyl-D-mannitol dehydrate（1,1-GPM）の等モル混合組成物である。イソマルトを完全に加水分解すると、グルコース（５０％）、ソルビトール（２５％）、マンニトール（２５％）になる。
【００４８】
イソマルトは無臭の白色結晶であり、結晶水を含むことができる。結晶水の量は典型的には５重量％以下である。
【００４９】
イソマルトをマンニトールと組み合わせてプレガバリン又はその薬学上許容可能な塩と共に配合することにより、プレガバリンの類縁体の経時的生成を抑制することができる。特に、錠剤中の水分が少ない状態又は多い状態のいずれであっても、プレガバリンの類縁体の経時的な生成を抑制可能である。
【００５０】
したがって、本発明によれば、プレガバリンの総類縁体量の経時的な増大を抑制することができ、特に、錠剤中の水分が少ない状態又は多い状態のいずれであっても、プレガバリンの総類縁体の経時的な生成を抑制可能である。
【００５１】
一方、本発明の錠剤では、イソマルトをマンニトールと組み合わせてプレガバリン又はその薬学上許容可能な塩と共に配合することによって、高い錠剤硬度を得ることができる。本発明において錠剤硬度は、錠剤破壊強度測定器（例えば、ＴＨ−３０３ＭＰ：富山産業株式会社製）等を使用して測定することが可能である。本発明において錠剤硬度は、製造、運搬、投薬等に際して破損しない程度の硬度を有していればよく、特に限定されるものでない。本発明において錠剤硬度は、３．０ｋｇｆ以上の硬度を有することが好ましく、３．５ｋｇｆ以上の硬度を有することがより好ましく、４．０ｋｇｆ以上の硬度を有することが更により好ましい。本発明の錠剤の硬度は１０．０ｋｇｆ以下が好ましく、９．０ｋｇｆ以下がより好ましく、８．０ｋｇｆ以下が更により好ましい。
【００５２】
また、本発明の錠剤に含まれるマンニトールは粒子間の結合性が低く、圧縮成形時に杵、臼等への付着する傾向があるが、本発明の錠剤にイソマルトを配合することにより、その圧縮成形性を向上させることができる。
【００５３】
更に、本発明の錠剤では、イソマルトをマンニトールと組み合わせてプレガバリン又はその薬学上許容可能な塩と共に配合することによって、良好な崩壊性を得ることができる。本発明において、崩壊性は、錠剤の崩壊時間を測定することで評価することが出来る。例えば、日本薬局方に準じた崩壊試験を実施することで、当該崩壊時間の測定が可能である。更に、錠剤が口腔内崩壊錠の場合は、先に示した崩壊試験法の他、例えば、口腔内崩壊錠試験器等を用いて崩壊時間を測定することが可能である。すなわち、本発明の錠剤は口腔内崩壊錠であることができる。本発明の錠剤が、例えば、口腔内崩壊錠である場合、錠剤は口腔内で１２０秒以内に崩壊することが好ましく、６０秒以内に崩壊することがより好ましく、４０秒以内に崩壊することが更により好ましい。
【００５４】
硬度と崩壊性は、通常、二律背反的であり、一方を高めると他方が低下する傾向にあるが、本発明の錠剤は優れた硬度と崩壊性を両立することができる。
【００５５】
イソマルトとしては、例えば、galen IQ（BENEO-Palatinit社製）を使用することができる。イソマルトの形態は特には限定されるものではなく、粉末状又は造粒品のいずれをも使用することができる。
【００５６】
本発明の錠剤に含まれるイソマルトの配合量は特に限定されないが、錠剤の全重量を基準として１．００〜３．００重量％であることが好ましく、１．１０〜２．５０重量％であることがより好ましく、１．２０〜２．００重量％であることが特に好ましい。
【００５７】
［錠剤］
本発明の錠剤では、プレガバリンのラクタム体のみならずその他の類縁体の経時的な生成をも抑制される。特に、錠剤中の水分が少ない状態又は多い状態のいずれであっても、プレガバリンのラクタム体のみならずその他の類縁体の経時的な生成が抑制される。
【００５８】
したがって、本発明の錠剤では、プレガバリンの総類縁体量の経時的な増大が抑制され、特に、錠剤中の水分が少ない状態又は多い状態のいずれであっても、プレガバリンの総類縁体の経時的な生成が抑制される。例えば、本発明の錠剤は、錠剤中の水分が錠剤の重量を基準として０．８０重量％以下又は１．８０重量％以上であっても、総類縁体の経時的な生成が抑制される。
【００５９】
すなわち、本発明の錠剤中では、特に、錠剤中の水分が少ない状態又は多い状態のいずれであっても、プレガバリンの経時安定性が改善される。例えば、本発明の錠剤は、錠剤中の水分が錠剤の重量を基準として０．８０重量％以下又は１．８０重量％以上であっても、プレガバリンの経時安定性が改善される。
【００６０】
本発明の錠剤は長期に亘って、特に、湿度の低い又は高い環境下でも、また、湿度が上下に大きく変動する環境下でも、安定に保存乃至使用することができる。
【００６１】
本発明の錠剤中の水分は、特に限定されるものではなく、例えば、錠剤の全重量を基準として、０．８０重量％以下であってもよく、０．７０重量％以下であってもよく、０．６０重量％以下であってもよい。また、本発明の錠剤中の水分は、錠剤の全重量を基準として、１．２０重量％以上であってもよく、１．４０重量％以上であってもよく、また、１．６０重量％以上であってもよく、１．８０重量％以上であってもよい。一方、本発明の錠剤中の水分の上限値は、錠剤の全重量を基準として５．０重量％以下が好ましく、４．００重量％以下がより好ましく、３．００重量％以下が更に好ましく、最も好ましくは、２．００重量％以下である。なお、本発明において、錠剤中の水分値は、赤外線水分計（例えば、ＦＤ−２３０：株式会社ケツト科学研究所製）等を用いて測定することが可能である。
【００６２】
本発明の錠剤は、本発明の効果を損なわない限りにおいて、必須成分であるマンニトール及びイソマルト以外に、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の固形医薬製剤の分野において汎用の成分を含むことができる。
【００６３】
賦形剤としては、特には限定されるものではないが、糖質類、デンプン類、セルロース類等が挙げられる。
【００６４】
糖質類としては、固形医薬製剤の分野で使用されている単糖、二糖、及び、糖アルコールが挙げられ、具体的には、乳糖水和物、無水乳糖、白糖、精製白糖、果糖、ブドウ糖、ブドウ糖水和物、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール等を挙げることができる。
【００６５】
デンプン類としては、トウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉等を挙げることができる。
【００６６】
セルロース類としては、結晶セルロース、粉末セルロース等を挙げることができる。
【００６７】
賦形剤としては、これらのうちの１種以上を使用できるが、２種以上を使用してもよい。賦形剤の配合量は錠剤の全重量を基準として５重量％以上が好ましく、１０重量％以上がより好ましく、１５重量％以上が更により好ましい。賦形剤の配合量は錠剤の全重量を基準として３０重量％以下が好ましく、２５重量％以下がより好ましく、２０重量％以下が更により好ましい。
【００６８】
結合剤としては、特には限定されるものではないが、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、軽質無水ケイ酸、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポビドン等が挙げられる。
【００６９】
結合剤としては、これらのうちの１種以上を使用できるが、２種以上を使用してもよい。結合剤の配合量は錠剤の全重量を基準として０．１重量％以上、０．５重量％以上、或いは、１．０重量％以上であってもよい。
【００７０】
結合剤の配合量は錠剤の全重量を基準として１０．０重量％以下が好ましく、５．０重量％以下がより好ましく、３．０重量％以下が更により好ましい。本発明の錠剤は結合剤を含まないことが特に好ましい。
【００７１】
崩壊剤としては、特には限定されるものではないが、セルロース系崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース等）、クロスポビドン、デンプン系崩壊剤（部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ等）等が挙げられる。
【００７２】
崩壊剤としては、これらのうちの１種以上を使用できるが、２種以上を使用してもよい。崩壊剤の配合量は錠剤の全重量を基準として０．１重量％以上、０．５重量％以上、或いは、１．０重量％以上であってもよい。
【００７３】
崩壊剤の配合量は錠剤の全重量を基準として１０．０重量％以下が好ましく、５．０重量％以下がより好ましく、３．０重量％以下が更により好ましい。本発明の錠剤はイソマルト以外の崩壊剤を含まないことが特に好ましい。
【００７４】
滑沢剤としては、特には限定されるものではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルアルコール、ステアリン酸、タルク、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。
【００７５】
滑沢剤としては、これらのうちの１種以上を使用できるが、２種以上を使用してもよい。滑沢剤の配合量は錠剤の全重量を基準として０．１重量％以上が好ましく、０．５重量％以上がより好ましく、１．０重量％以上が更により好ましい。なお、本発明の錠剤はタルクを含まないものであってもよい。
【００７６】
本発明の錠剤は、その他に、発泡剤、香料、着色料、人工甘味料等の固形医薬製剤の分野において汎用の成分を含むことができる。
【００７７】
本発明の錠剤は、セルロース又はその誘導体を含まないことが好ましい。セルロースの誘導体としては、結晶セルロース、粉末セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルメロースナトリウム、メチルセルロース等を挙げることができる。
【００７８】
本発明の錠剤の形状・重量は特には限定されない。例えば、本発明の錠剤は上面及び下面が凸形である略円筒形の形状とすることができる。また、例えば、本発明の錠剤の重量は９０〜５４０ｍｇの範囲とすることができる。
【００７９】
本発明の錠剤は、腸溶性コーティング等の表面コーティング層を有さないことが好ましい。
【００８０】
［使用］
本発明は、プレガバリン又はその薬学上許容可能な塩、マンニトール、及び、錠剤の重量を基準として０．８０重量％以下又は１．８０重量％以上の水分を含む錠剤の経時安定性向上のためのイソマルトの使用にも関する。
【００８１】
上記使用における、プレガバリン又はその薬学上許容可能な塩、マンニトール、イソマルト、及び、錠剤については、本発明の錠剤に関する上記の説明が当てはまる。
【００８２】
本発明の使用では、プレガバリン又はその薬学上許容可能な塩、及び、マンニトールを含む錠剤が、錠剤の重量を基準として０．８０重量％以下又は１．８０重量％以上の水分を含む場合であっても、イソマルトの作用により、錠剤の経時安定性が向上する。
【００８３】
前記錠剤中の水分は、特に限定されるものではなく、例えば、錠剤の全重量を基準として、０．８０重量％以下であってもよく、０．７０重量％以下であってもよく、０．６０重量％以下であってもよい。また、本発明の錠剤中の水分は、錠剤の全重量を基準として、１．２０重量％以上であってもよく、１．４０重量％以上であってもよく、また、１．６０重量％以上であってもよく、１．８０重量％以上であってもよい。一方、前記錠剤中の水分の上限値は、錠剤の全重量を基準として５．００重量％以下が好ましく、４．００重量％以下がより好ましく、３．００重量％以下が更に好ましく、最も好ましくは、２．００重量％以下である。なお、本発明において、錠剤中の水分値は、赤外線水分計（例えば、ＦＤ−２３０：株式会社ケツト科学研究所製）等を用いて測定することが可能である。
【００８４】
すなわち、本発明の使用では、錠剤中のプレガバリンのラクタム体のみならずその他の類縁体の経時的な生成が抑制される。特に、錠剤中の水分が少ない状態又は多い状態のいずれであっても、プレガバリンのラクタム体のみならずその他の類縁体の経時的な生成が抑制される。
【００８５】
したがって、本発明の使用では、錠剤中のプレガバリンの総類縁体量の経時的な増大が抑制され、特に、錠剤中の水分が少ない状態又は多い状態のいずれであっても、プレガバリンの総類縁体の経時的な生成が抑制される。
【００８６】
すなわち、本発明の使用では、特に、錠剤中の水分が少ない状態又は多い状態のいずれであっても、錠剤中のプレガバリンの経時安定性が改善され、ひいては錠剤の経時安定性が向上する。
【００８７】
本発明の使用が適用された錠剤は長期に亘って、特に、湿度の低い又は高い環境下でも、また、湿度が上下に大きく変動する環境下でも、安定に保存乃至使用することができる。
【００８８】
［安定性向上方法］
本発明は、プレガバリン又はその薬学上許容可能な塩、マンニトール、及び、錠剤の重量を基準として０．８０重量％以下又は１．８０重量％以上の水分を含む錠剤の経時安定性向上方法であって、前記錠剤にイソマルトを配合する方法にも関する。
【００８９】
上記安定性向上方法における、プレガバリン又はその薬学上許容可能な塩、マンニトール、イソマルト、及び、錠剤については、本発明の錠剤に関する上記の説明が当てはまる。
【００９０】
本発明の安定性向上方法では、プレガバリン又はその薬学上許容可能な塩、及び、マンニトールを含む錠剤が、錠剤の重量を基準として０．８０重量％以下又は１．８０重量％以上の水分を含む場合であっても、イソマルトの作用により、錠剤の経時安定性が向上する。
【００９１】
前記錠剤中の水分は、特に限定されるものではなく、例えば、錠剤の全重量を基準として、０．８０重量％以下であってもよく、０．７０重量％以下であってもよく、０．６０重量％以下であってもよい。また、本発明の錠剤中の水分は、錠剤の全重量を基準として、１．２０重量％以上であってもよく、１．４０重量％以上であってもよく、また、１．６０重量％以上であってもよく、１．８０重量％以上であってもよい。一方、前記錠剤中の水分の上限値は、錠剤の全重量を基準として５．００重量％以下が好ましく、４．００重量％以下がより好ましく、３．００重量％以下が更に好ましく、最も好ましくは、２．００重量％以下である。なお、本発明において、錠剤中の水分値は、赤外線水分計（例えば、ＦＤ−２３０：株式会社ケツト科学研究所製）等を用いて測定することが可能である。
【００９２】
すなわち、本発明の安定性向上方法では、錠剤中のプレガバリンのラクタム体のみならずその他の類縁体の経時的な生成が抑制される。特に、錠剤中の水分が少ない状態又は多い状態のいずれであっても、プレガバリンのラクタム体のみならずその他の類縁体の経時的な生成が抑制される。
【００９３】
したがって、本発明の安定性向上方法では、錠剤中のプレガバリンの総類縁体量の経時的な増大が抑制され、特に、錠剤中の水分が少ない状態又は多い状態のいずれであっても、プレガバリンの総類縁体の経時的な生成が抑制される。
【００９４】
すなわち、本発明の安定性向上方法では、特に、錠剤中の水分が少ない又は多い状態であっても、錠剤中のプレガバリンの経時安定性が改善され、ひいては錠剤の経時安定性が向上する。
【００９５】
本発明の安定性向上方法が適用された錠剤は長期に亘って、特に、湿度の低い又は高い環境下でも、また、湿度が上下に大きく変動する環境下でも、安定に保存乃至使用することができる。
【００９６】
［製造方法］
本発明は、プレガバリン又はその薬学上許容可能な塩及びマンニトールを含む錠剤にイソマルトを配合することを含む、錠剤の重量を基準として０．８０重量％以下又は１．８０重量％以上の水分を含有しても経時的に安定な錠剤の製造方法にも関する。
【００９７】
上記製造方法における、プレガバリン又はその薬学上許容可能な塩、マンニトール、イソマルト、及び、錠剤については、本発明の錠剤に関する説明が当てはまる。
【００９８】
本発明の製造方法は常法により実施することができる。例えば、プレガバリン又はその薬学上許容可能な塩及びマンニトールを含む、好ましくは粉末の形態の混合物にイソマルトを添加・混合して得られた混合物を、そのまま、或いは、必要に応じて造粒等の工程を適宜加えた上で、打錠機等の常法により圧縮成形することによって製造することができる。
【００９９】
本発明において、造粒の手法は特に限定されず、例えば、湿式造粒法、乾式造粒法等を採用することができる。造粒には、例えば、流動層造粒装置、転動型造粒装置、ワースター型造粒装置、攪拌造粒装置等の公知の造粒装置を適宜選択して用いればよい。また本発明において造粒とは、単一又は複数成分からなる粉末原料を、結合剤等を用いて、凝集させることにより、原料より大きな粒状に加工する操作を意味し、被覆造粒等もこれに含まれる。
【０１００】
本発明の上記製造方法によって得られた錠剤では、錠剤の重量を基準として０．８０重量％以下又は１．８０重量％以上の水分を含む場合であっても、イソマルトの作用により、錠剤の経時安定性が向上する。
【０１０１】
前記錠剤中の水分は、特に限定されるものではなく、例えば、錠剤の全重量を基準として、０．８０重量％以下であってもよく、０．７０重量％以下であってもよく、０．６０重量％以下であってもよい。また、本発明の錠剤中の水分は、錠剤の全重量を基準として、１．２０重量％以上であってもよく、１．４０重量％以上であってもよく、また、１．６０重量％以上であってもよく、１．８０重量％以上であってもよい。一方、前記錠剤中の水分の上限値は、錠剤の全重量を基準として５．００重量％以下が好ましく、４．００重量％以下がより好ましく、３．００重量％以下が更に好ましく、最も好ましくは、２．００重量％以下である。なお、本発明において、錠剤中の水分値は、赤外線水分計（例えば、ＦＤ−２３０：株式会社ケツト科学研究所製）等を用いて測定することが可能である。
【０１０２】
すなわち、本発明の上記製造方法によって得られた錠剤では、錠剤中のプレガバリンのラクタム体のみならずその他の類縁体の経時的な生成が抑制される。特に、錠剤中の水分が少ない状態又は多い状態のいずれであっても、プレガバリンのラクタム体のみならずその他の類縁体の経時的な生成が抑制される。
【０１０３】
したがって、本発明の上記製造方法によって得られた錠剤では、錠剤中のプレガバリンの総類縁体量の経時的な増大が抑制され、特に、錠剤中の水分が少ない状態又は多い状態のいずれであっても、プレガバリンの総類縁体の経時的な生成が抑制される。
【０１０４】
すなわち、本発明の上記製造方法では、特に、水分が少ない状態又は多い状態のいずれであっても、錠剤中のプレガバリンの経時安定性が改善され、ひいては錠剤の経時安定性が向上した錠剤を提供することができる。
【０１０５】
本発明の上記製造方法によって得られた錠剤は長期に亘って、特に、湿度の低い又は高い環境下でも、また、湿度が上下に大きく変動する環境下でも、安定に保存乃至使用することができる。
【０１０６】
また、本発明は、
プレガバリン又はその薬学上許容可能な塩をマンニトールと混合して混合物を得る混合工程、
前記混合物にイソマルトを含む造粒液を噴霧及び乾燥して造粒物を得る造粒工程、及び、
前記造粒物を錠剤化する錠剤化工程
を含む、錠剤の重量を基準として０．８０重量％以下又は１．８０重量％以上の水分を含有しても経時的に安定な錠剤の製造方法にも関する。
【０１０７】
本発明の製造方法は常法により実施することができる。
【０１０８】
上記の混合に際して用いることのできる混合機としては、特に限定されず、公知の混合機を用いることができる。
【０１０９】
前記造粒工程は、例えば、流動層造粒装置を使用する流動層造粒法によって、好ましく実施することができる。
【０１１０】
前記造粒液は常温・常圧で揮発性の水性媒体を含むことが好ましく、水性媒体としては水、又は、エタノール等の低級アルコールがより好ましく、水が更により好ましい。
【０１１１】
前記造粒液はマンニトールを含むことが好ましい。すなわち、マンニトールの全てを上記混合工程において使用するのではなく、一部を造粒液に配合しておくことが好ましい。これにより、プレガバリン又はその薬学的に許容可能な塩と他の物質との接触をより好適に回避乃至低減することができ、プレガバリン又はその薬学的に許容可能な塩の安定性をより高めることができる。
【０１１２】
錠剤化に用いられる打錠機についても、特に限定されず、例えば、ロータリー式打錠機、単発打錠機等の公知の打錠機を適宜選択して用いればよい。また錠剤を調製する際の打圧は、本発明の効果を損なわない限りにおいて、特に限定されず、適宜設定することができる。本発明において、錠剤を調製する際の打圧は、３００ｋｇｆ以上が好ましく、５００ｋｇｆ以上がより好ましく、８００ｋｇｆ以上が更に好ましい。本発明において、錠剤を調製する際の打圧は、２４００ｋｇｆ以下が好ましく、２２００ｋｇｆ以下がより好ましく、２０００ｋｇｆ以下が更に好ましい。
【０１１３】
上記製造方法における、プレガバリン又はその薬学上許容可能な塩、マンニトール、イソマルト、及び、錠剤については、本発明の錠剤に関する上記の説明が当てはまる。
【０１１４】
本発明の上記製造方法によって得られた錠剤では、錠剤の重量を基準として０．８０重量％以下又は１．８０重量％以上の水分を含む場合であっても、錠剤の経時安定性が向上する。
【０１１５】
前記錠剤中の水分は、特に限定されるものではなく、例えば、錠剤の全重量を基準として、０．８０重量％以下であってもよく、０．７０重量％以下であってもよく、０．６０重量％以下であってもよい。また、本発明の錠剤中の水分は、錠剤の全重量を基準として、１．２０重量％以上であってもよく、１．４０重量％以上であってもよく、また、１．６０重量％以上であってもよく、１．８０重量％以上であってもよい。一方、前記錠剤中の水分の上限値は、錠剤の全重量を基準として５．００重量％以下が好ましく、４．００重量％以下がより好ましく、３．００重量％以下が更に好ましく、最も好ましくは、２．００重量％以下である。なお、本発明において、錠剤中の水分値は、赤外線水分計（例えば、ＦＤ−２３０：株式会社ケツト科学研究所製）等を用いて測定することが可能である。
【０１１６】
すなわち、本発明の上記製造方法によって得られた錠剤では、錠剤中のプレガバリンのラクタム体のみならずその他の類縁体の経時的な生成が抑制される。特に、錠剤中の水分が少ない状態又は多い状態のいずれであっても、プレガバリンのラクタム体のみならずその他の類縁体の経時的な生成が抑制される。
【０１１７】
したがって、本発明の上記製造方法によって得られた錠剤では、錠剤中のプレガバリンの総類縁体量の経時的な増大が抑制され、特に、錠剤中の水分が少ない状態又は多い状態のいずれであっても、プレガバリンの総類縁体の経時的な生成が抑制される。
【０１１８】
すなわち、本発明の上記製造方法では、特に、水分が少ない状態又は多い状態のいずれであっても、錠剤中のプレガバリンの経時安定性が改善され、ひいては錠剤の経時安定性が向上した錠剤を提供することができる。
【０１１９】
本発明の上記製造方法によって得られた錠剤は長期に亘って、特に、湿度の低い又は高い環境下でも、また、湿度が上下に大きく変動する環境下でも、安定に保存乃至使用することができる。
【０１２０】
更に、本発明の上記のいずれかの製造方法によれば、そのような高い安定性を備えたプレガバリン含有錠剤を容易に製造することができる。
【０１２１】
また、本発明の上記のいずれかの製造方法によって得られた錠剤はプレガバリン又はその薬学上許容可能な塩の錠剤内の分散性が高まり、錠剤中にプレガバリン又はその薬学上許容可能な塩を均一に分散することができる。
【０１２２】
本発明の錠剤は、神経障害性疼痛及び線維筋痛症に伴う疼痛の治療に使用することができる。神経障害性疼痛としては、例えば、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性末梢神経障害に伴う疼痛、脊髄損傷後疼痛が挙げられる。
【実施例】
【０１２３】
以下、本発明を実施例及び比較例を用いてより具体的に説明するが、本発明の範囲は実施例に限定されるものではない。
【０１２４】
［実施例１、比較例１及び比較例２］
下記表１に記載の処方の口腔内崩壊錠を調製した。表１中の数値は「ｇ」を意味する。
【０１２５】
実施例１では、プレガバリンをＤ−マンニトールと混合し、得られた混合物にＤ−マンニトール、イソマルト及びアセスルファムカリウムを含む水溶液を造粒液として噴霧及び乾燥して流動層造粒法により造粒物を得た。そして、前記造粒物にプレミックス品（Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン）、スクラロース及び香料を添加・混合し、得られた混合物に更にステアリン酸マグネシウムを添加・混合して、得られた混合物を打錠機を用いて打錠することにより錠剤を調製した。
【０１２６】
比較例１では、プレガバリンをＤ−マンニトールと混合し、得られた混合物にＤ−マンニトール及びアセスルファムカリウムを含む水溶液を造粒液として噴霧及び乾燥して流動層造粒法により造粒物を得た。そして、前記造粒物にプレミックス品（Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン）、スクラロース及び香料を添加・混合し、得られた混合物に更にステアリン酸マグネシウムを添加・混合して、得られた混合物を打錠機を用いて打錠することにより錠剤を調製した。
【０１２７】
比較例２では、プレガバリンをＤ−マンニトールと混合し、得られた混合物にＤ−マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びアセスルファムカリウムを含む水溶液を造粒液として噴霧及び乾燥して流動層造粒法により造粒物を得た。そして、前記造粒物にプレミックス品（Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン）、スクラロース及び香料を添加・混合し、得られた混合物に更にステアリン酸マグネシウムを添加・混合して、得られた混合物を打錠機を用いて打錠することにより錠剤を調製した。
【０１２８】
【表１】
2019210276.tif 000004
【０１２９】
［安定性試験１］
実施例１、比較例１及び比較例２の各錠剤について下記のとおり安定性試験を実施した。
【０１３０】
（試験製剤の調製）
下記ａ〜ｄの条件で実施例１、比較例１及び比較例２の各錠剤を保管し、錠剤中の水分量が異なる試験製剤を各条件につき４つずつ調製した。各試験製剤の水分量を下記表２に示す。
条件ａ：錠剤を４０℃で３日間乾燥させる。
条件ｂ：錠剤を２５℃、相対湿度６０％で３日間吸湿させる。
条件ｃ：錠剤を２５℃、相対湿度７５％で３日間吸湿させる。
条件ｄ：条件ａ〜ｃのような湿度調整を行わず、錠剤を２５℃の室内で、気密容器に密閉して３日間保管する。
【０１３１】
（安定性試験）
【０１３２】
上記４種類の条件で調製した各試験製剤について、それぞれ、７０℃で４日間密封貯蔵した。これら貯蔵後の検体について、ラクタム体及び総類縁体の量を測定した。測定は、EUROPEAN PHARMACOPEIA（ヨーロッパ薬局方）に記載の試験法を基に、高速液体クロマトグラフィ（Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＰＬＣ：日本ウォーターズ株式会社製）を使用して行った。なお、ラクタム体及び総類縁体の量は、プレガバリンのピーク面積に対するそれぞれの化合物のピーク面積の比率として求めた。各試験製剤の測定結果を下記表２に示す。なお、条件ａ〜条件ｄについては、水分量が左から右に多くなる順に並べ替えた。
【０１３３】
【表２】
2019210276.tif 000005
【０１３４】
表２から明らかなように、比較例１及び比較例２の錠剤は比較的低水分量域において不安定であり、特に、総類縁体量が増加した。一方、実施例１の錠剤は比較的低水分域において安定であり、総類縁体量の生成を抑制することができた。
【０１３５】
［安定性試験２］
比較例３として、７５ｍｇのプレガバリンを含むリリカＯＤ錠７５ｍｇ（ファイザー（株））について［安定性試験１］と同一の安定性試験を実施した。結果を、表２中の実施例１の結果と共に、下記表３に示す。なお、条件ａ〜条件ｄについては、水分量が左から右に多くなる順に並べ替えた。
【０１３６】
【表３】
2019210276.tif 000006
【０１３７】
なお、リリカＯＤ錠７５ｍｇに使用されている添加剤は、非特許文献１によると、以下の表４に記載のとおりである。
【表４】
2019210276.tif 000007
【０１３８】
表３から明らかなように、比較例３の錠剤は比較的高水分量域において不安定であり、特に、総類縁体量が増加した。一方、実施例１の錠剤は比較的高水分域においても安定であり、総類縁体量の生成を抑制することができた。
【０１３９】
このように、実施例１の錠剤は比較的低水分域及び比較的高水分域の両方において安定であり、ラクタム体及び総類縁体量の生成を抑制することができ、特に、総類縁体量の生成を抑制することができた。
【０１４０】
［物性試験］
実施例１、比較例１及び比較例２の各錠剤について、硬度及び口腔内崩壊性の試験を実施した。結果、実施例１の錠剤は８．０ｋｇｆの優れた硬度を有しており、また口腔内崩壊性についても極めて良好であった。一方、比較例１の錠剤は、その圧縮製造の際において打錠障害が発生した。比較例２の錠剤は口腔内崩壊性に劣っていた。
【産業上の利用可能性】
【０１４１】
本発明は、神経障害性疼痛等の治療に使用可能なプレガバリンを含む錠剤においてプレガバリンの安定性を向上させ、また、（特に湿度の低い又は高い環境下でも）長期に亘って使用可能とすることができるため、有用である。