(57)【要約】      （修正有）【課題】マイクロタイタープレートを浄化するための遠心分離機の提供。【解決手段】マイクロタイタープレートを浄化するための遠心分離機は、少なくとも１つの反応容器を備えるマイクロタイタープレートをその開口が外側に向けられた状態で保持するための回転子８と、回転軸１８の周りで回転子を回転させるためのモータと、実質的に円筒形の内面を有するハウジング２３とを有し、マイクロタイタープレートから抜き出された流体を排出するための排出部が設けられ、内面と回転子との間にギャップが設けられ、それにより、回転子を回転させることによって風が発生し、その風が、内面上の抜き出された流体を排出部に向けて押し流し、流体を排出するための吸引ポンプが排出部に接続されている。【選択図】図２
2019013917.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
反応容器ユニットを浄化するための遠心分離機であって、
少なくとも１つの反応容器ユニット（２）をその開口が外側に向けられた状態で保持するための回転子（８）と、
回転軸（１８）の周りで前記回転子（８）を回転させるためのモータと、
実質的に円筒形の内面を有するハウジング（２３）と
を有し、前記反応容器ユニット（２）から抜き出された流体を排出するための排出部（３０）が設けられ、
前記内面と前記回転子（８）との間にギャップが設けられ、それにより、前記回転子（８）を回転させることによって風が発生し、前記風が、前記内面上の前記抜き出された流体を前記排出部（３０）に向けて押し進め、流体を排出するための吸引ポンプが前記排出部（３０）に接続されている遠心分離機。
【請求項２】
少なくとも１つの反応容器ユニット（２）をその開口が外側に向けられた状態で保持するための回転子（８）と、
回転軸（１８）の周りで前記回転子（８）を回転させるためのモータと、
実質的に円筒形の内面を有するハウジング（２３）と
を有し、前記反応容器ユニット（２）から抜き出された流体を排出するための排出部（３０）が設けられ、
１ｍｍ以下のギャップが円筒形の前記内面と前記回転子（８）との間に設けられ、それにより、前記回転子（８）を回転させることによって風が発生し、前記風が、円筒形の前記内面上の前記抜き出された流体を前記排出部（３０）に押し進める、特に請求項１に記載の反応容器ユニットを浄化するための遠心分離機。
【請求項３】
少なくとも１つの反応容器ユニット（２）をその開口が外側に向けられた状態で保持するための回転子（８）と、
回転軸（１８）の周りで前記回転子（８）を回転させるためのモータと、
ハウジング（２３）と、
抜き出された流体が前記内面上で凝縮されるように、前記ハウジングの内面を冷却するための冷却デバイスと
を有する、特に請求項１または２に記載の反応容器ユニットを浄化するための遠心分離機。
【請求項４】
少なくとも１つの反応容器ユニット（２）をその開口が外側および／または内側に向けられた状態で保持するための回転子（８）と、
回転軸（１８）の周りで前記回転子（８）を回転させるためのモータであって、前記回転子が回転している前記区域が遠心分離機区域（５）を形成するモータと、
前記遠心分離機（１）に反応容器ユニット（２）を装填および装填解除するための装填メカニズム（３３）と
を有し、
前記装填メカニズムが、反応容器ユニット（２）を伸長および収縮させるための可撓性の細長いビーム（３４）と、前記ビーム（３４）を伸長および収縮させるための駆動手段（４０、４１）とを備え、前記可撓性の細長いビーム（３４）が、その伸長状態では、前記遠心分離機区域（５）を通って延び、その収縮状態では、前記遠心分離機区域（５）から取り除かれて、それにより前記回転子（８）が自由に回転することができるようにする、特に請求項１〜３のいずれか一項に記載の反応容器ユニットに遠心力を作用させるための遠心分離機。
【請求項５】
磁石結合部材（４２）が、反応容器ユニット（２）または反応容器ユニットキャリア（２０）との結合のために前記ビーム（３４）の自由端に設けられる、請求項４に記載の遠心分離機。
【請求項６】
前記遠心分離機（１）が、前記遠心分離機（１）に反応ユニット容器（２）を装填および装填解除するための開口（３２）を有するハウジング（２３）を備え、前記装填メカニズム（３３）の前記駆動手段（４０、４１）が、前記回転子（８）の、前記開口（３２）とは反対の側に配置され、前記ビーム（３４）が、その伸長状態で、前記回転子（８）および前記開口（３２）を通って延びる、請求項４または５に記載の遠心分離機。
【請求項７】
前記ビーム（３４）が、湾曲した金属シートからなる、請求項４〜６のいずれか一項に記載の遠心分離機。
【請求項８】
少なくとも１つの反応容器ユニット（２）をその開口が外側に向けられた状態で保持するための回転子（８）と、
回転軸（１８）の周りで前記回転子（８）を回転させるためのモータと、
反応容器ユニット（２）の反応容器（３）に磁場をかけるために前記回転子内に配置される磁性要素と
を有する、特に請求項１〜７のいずれか一項に記載の反応容器ユニット内で磁性ビーズを洗浄するための遠心分離機。
【請求項９】
前記磁性要素が、反応容器ユニット用の解放可能なキャリア（２０）の一部である、請求項８に記載の遠心分離機。
【請求項１０】
前記ハウジングおよび／または前記回転子内部に含まれる気体を温度調整するための温度調整手段を備える、請求項１〜９のいずれか一項に記載の遠心分離機。
【請求項１１】
反応容器ユニットをスキャンするためにカメラが設けられる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の遠心分離機。
【請求項１２】
指定された用途に従って反応容器ユニット遠心分離機を支持するように具現された前記反応容器ユニット遠心分離機のプラットフォームが、前記回転子（８）の前記回転軸（１８）に平行に向けられる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の遠心分離機。
【請求項１３】
前記遠心分離機（１）が、前記回転軸（１８）に関して直径方向で向かい合わせに配置された、反応容器ユニットを装填および装填解除するための２つの開口を備える、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の遠心分離機。
【請求項１４】
反応容器ユニットに遠心力を作用させるための方法であって、特に請求項１〜１３のいずれか一項に記載の遠心分離機が使用され、反応容器ユニット（２）が回転子（８）内に配置され、前記反応容器ユニットが、開口を有する少なくとも１つの反応容器（３）を備え、前記反応容器ユニット（２）が、前記反応容器（３）を空にするために、前記反応容器の前記開口を半径方向外側にして配置され、前記回転子（８）が、前記反応容器ユニット（２）を振動させるために前後に駆動される方法。
【請求項１５】
２次元アレイに配置された複数の反応容器（３）を備える反応容器ユニット（２）としてマイクロタイタープレートを使用して、血液型検査のようなゲル分離によって並列検査を行うための方法であって、特に請求項１〜１３のいずれか一項に記載の遠心分離機が使用され、
試料物質および試薬を、前記反応容器（３）内へ、前記反応容器内に含まれるゲル充填物上に分注するステップと、
前記マイクロタイタープレートに遠心力を作用させるステップと、
前記反応容器を光学的に検出するステップと
を含む方法。
【請求項１６】
試料液体（６０）中の磁性ビーズ（５９）を含む保護キャビティ（５８）を反応容器（３）内に配置するステップと、
前記保護キャビティ（５８）内に磁性ロッド（５７）を配置して、前記磁性ビーズ（５９）を、前記保護キャビティ（５８）の反対側の突出部に磁力によって結合するステップと、
前記磁性ロッド（５７）を、前記結合された磁性ビーズ（５９）を有する前記保護キャビティ（５８）と共に取り外すステップと、
前記磁性ロッド（５７）と、前記結合された磁性ビーズ（５９）を有する前記保護キャビティ（５８）とを、空の反応容器（３）内に配置するステップと、
残留試薬液体（６１）を除去するために、前記空の反応容器（３）内で、前記磁性ロッド（５７）と、結合された磁性ビーズ（５９）を有する前記保護キャビティ（５８）に遠心力を作用させるステップと、
前記磁性ロッド（５７）と、前記結合された磁性ビーズ（５９）を含む前記保護キャビティ（５８）とを、試料液体、試薬、または緩衝液（６０）を含む次の反応容器（３）に移送するステップと
を含む、磁性ビーズ（５９）によって検定を実施するための方法。
【請求項１７】
抗体（６６）または抗原（６７）で前記ロッド（６２）をコーティングするステップと、
前記ロッド（６２）を、ピペット先端（７１）によって、前記試料液体を含む反応容器（６４）内に配置するステップと、
前記ロッド（６２）を空の反応容器（６４）に移送するステップと、
残留試薬液体を除去するために前記ロッド（６２）および前記反応容器（６４）に遠心力を作用させるステップと、
前記ロッド（６２）を、試料液体、試薬、または緩衝液を含む次の反応容器（６４）に移送するステップと
を含む、ロッドシステムによって検定を行うための方法。
【請求項１８】
前記ロッドが、ピペット先端（７１）によって移送される、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、遠心分離機、および反応容器ユニットに遠心力を作用させるための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
米国特許出願公開第２００９／０１８１３５９号明細書は、高スループットおよび高感度を有する自動化された免疫学的検定法を開示している。免疫学的検定法で典型的であるように、第１の特異的結合剤が第２の特異的結合剤と反応して複合体を形成することができ、ここで、複合体の濃度または量が決定される。このプロセスは磁性粒子を使用し、磁性粒子に、特異的結合剤の１つが固定される。自動プロセスでの重要なステップは、磁性粒子につながれた複合体を洗浄するステップである。洗浄ステップは、プロセス全体のスループット、感度、特異性、およびコストに大きな影響を及ぼす。洗浄ステップがあまり必要とされなければ、それだけプロセスは速くなる。非特異的結合成分から複合体がより良く分離されれば、それだけプロセスの感度が良くなる。
【０００３】
米国特許第８，３２９，４７５号明細書は、分析すべき試料中の望ましくない成分を除去するための洗浄プロセスを開示している。ここでは、容器内で洗浄流体の高さを振動させることが教示されている。そのような容器は、カップ、ウェル、キュベット、試験管などとして構成することができる。振動プロセスによって、少量の洗浄流体が容器から分注および除去される。これらの量は、容器内に含まれる総量よりも小さい。洗浄流体の振動作用は、変動するメニスカスを生み出す。変動するメニスカスは、容器壁の表面での洗浄流体を常に新鮮にすることによって、容器壁の境界層での濃度勾配を減少させる。
【０００４】
商標名ＳＱＵＩＲＴ（商標）の下で、マルチフォーマットマイクロプレート洗浄機が、Ｍａｔｒｉｃａｌ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社（ＵＳＡ）から市販されている。この洗浄機は、マイクロプレートの反応容器内に洗浄溶液および空気を噴射するためのノズルを備える。可変洗浄ハンドルが提供される。自動反転要素が、マイクロプレートを反転させ、それによりトップダウン洗浄が行われる。このマイクロプレート洗浄機は、様々なＳＢＳ／ＡＮＳＩマイクロウェルプレートフォーマット（９６、３８４、１５３６など）に互換性がある。
【０００５】
洗浄溶液および／または空気を反応容器内に分注する、および反応容器から吸引することによって洗浄する洗浄デバイスは、反応容器の上側領域に存在する汚染物質を常にはうまく除去することができない。なぜなら、反応容器の上側境界に正確に隣接する位置に洗浄溶液のジェットを向けることが難しいからである。さらに、特にトップダウン洗浄ステップが行われるときに、ノズルの外面が汚染され得る危険があり、ノズルは、反応容器の下に位置される。典型的なヒト診断試験の場合、開始物質は、血漿または血清である。そのような物質中に存在するタンパク質は、複合体を生成しやすい。タンパク質の詰まり、およびそれに続く吸引の不具合が、従来の洗浄機システムの主な欠点である。これは、自動システムの不具合を生じ、メンテナンスを行うことができるようにするために全ワークフローの中断をもたらす。
【０００６】
米国特許出願公開第２００９／０１１７６２０号明細書は、臨床化学検査、免疫学的検定法、核酸増幅検査、および上記のものの任意の組合せを実施することが可能な実験室自動化システムに関する。このシステムでは、マイクロウェルプレートおよびディープマルチウェルプレートが、反応容器として使用される。そのようなマルチウェルプレートの使用は、高いスループットで免疫学的検定法を実施することを可能にする。
【０００７】
他の実験室自動化システムは、マルチウェルプレートの代わりに、いわゆるゲルカードを使用している。マルチウェルプレートと比較したゲルカードの利点は、ゲルカードの側面をスキャンすることによってゲルカードを自動的に光学的に分析することができることである。これは、ゲルカラム内で生物学的物質を分離することによってそれらを自動的に分析することを実現できるようにする。
【０００８】
欧州特許出願公開第９３７５０２号明細書は、マイクロプレートを取り扱うための方法であって、液体が反応容器内に投入され、液体が除去される方法を開示している。液体を反応容器内に投入した後、マイクロプレートは、反応容器の底部に向けて遠心力が及ぼされるように遠心力が作用され、次いで、試料プレートは、反応容器の底部とは逆の向きに遠心力が及ぼされるように遠心力が作用されて、反応容器を空にする。
【０００９】
特開２００９−２６４９２７公報は、水平回転軸の周りで回転する回転ドラムを備え、回転ドラムの側面に、マイクロプレートをそれぞれ保持することができる保持区域を有するマイクロプレート処理デバイスを開示する。ドラムはカバーによって取り囲まれている。マイクロプレートは、反応容器の開口がドラムの外側に面する、またはドラムの内側に面するようにドラム内に配置することができる。
【００１０】
中国特許出願公開第１０２１７５８５５号明細書から、回転メカニズム、洗浄メカニズム、および排出メカニズムを備える、酵素標識パテ用の洗浄機が知られている。洗浄が完了した後、連続回転によって発生される遠心力が、酵素標識プレートの穴内に残っている水を振り落とすことができ、それにより乾燥効果が実現され、したがって、酵素レベルプレートを洗浄後にすぐに使用することができる。
【００１１】
米国特許第４，９５３，５７５号明細書は、キュベットセットを洗浄するための洗浄デバイスを開示している。キュベットセットは、回転子にあるホルダ内に配置される。キュベットに洗浄液体が充填される。回転子を回転させることによって洗浄液体がキュベットから除去される。
【００１２】
イタリア特許出願公開第ＴＯ２０１１０００９明細書は、回転子を有する遠心分離機に関する。回転子は、弾性ケーブルと、弾性ケーブルによって作動される小さいピストンとを備える。回転子の回転中、弾性ケーブルおよび小さいピストンによって反応容器を対応する受取部またはセルから押し出すことができ、その際、反応容器は回転軸の方向に押し出される。
【００１３】
米国特許第５，４１９，８７１号明細書は、分析器と、単一の水平面内にあるスライド要素を、異なる垂直高さに配設された複数の培養器の１つに移動させるための昇降機とに関する。昇降機を昇降させるための駆動メカニズムが提供され、昇降機内部にプッシャブレードなどのプッシャが提供されて、スライド要素を分配器から昇降機内の支持体に押し、次いで培養器の１つに押す。
【００１４】
米国特許第６，１５０，１８２号明細書は、垂直軸の周りで反応容器を回転させるための遠心分離機を開示している。磁性要素を、反応容器の近傍に配置することができ、それにより、反応容器内に磁性ビーズを保持するための磁場が反応容器に供給される。
【００１５】
国際公開第９３／１０４５５号公報は、中心管と、外側廃棄物チャンバと、中心管内に撒布された複数の微小粒子ビーズとを備える自動化された免疫学的検定法を実施するための遠心分離機容器に関する。微小粒子ビーズは、磁化可能なコアを有し、これらは、洗浄動作中に外部磁気源によって作用を及ぼされる。
【００１６】
ドイツ特許出願公開第１０２００８０４２９７１号明細書から、より重い成分が反応容器の下側区域に収集されるように反応容器に遠心力を作用させる遠心分離機が知られている。反応容器の下側区域は磁性要素によって取り囲まれ、磁性要素は、反応容器の下側区域内で遠心分離後にしばらく磁性ビーズを保持する。
【００１７】
中国特許出願公開第１０２４１７９０２号明細書は、磁性ビーズマイクロタイタープレート法によって核酸を抽出するためのキットに関する。
【００１８】
米国特許出願公開第２００６／０１９８７５９号明細書は、回転子を前後に振動させるためのミキシングモードで使用することができる遠心分離機を開示している。
【００１９】
欧州特許出願公開第１９５２８９０号明細書は、複数の遠心分離機ディスクを追加する遠心分離機を開示している。各ディスクは、ゲルカードを取り付け、水平軸の周りでゲルカードを回転させるように具現化される。
【発明の概要】
【００２０】
本発明の目的は、反応容器ユニットを浄化するための遠心分離機を提供することである。
【００２１】
この目的は、請求項１に定義された反応容器ユニットを調達する遠心分離機によって解決される。好ましい実施形態は、対応する従属請求項に定義されている。
【００２２】
反応容器ユニットを浄化するための遠心分離機は、少なくとも１つの反応容器ユニットをその開口が外側に向けられた状態で保持するための回転子と、回転軸の周りで回転子を回転させるためのモータと、好ましくは実質的に円筒形の内面を有するハウジングとを有し、反応容器ユニットから抜き出された流体を排出するための排出部が設けられ、内面と回転子との間にギャップが設けられ、それにより、回転子を回転させることによって風が発生され、その風が、内面上の抜き出された流体を排出部に向けて押し進め、流体を排出するための吸引ポンプが排出部に接続されている。
【００２３】
遠心分離機の排出部に接続された吸引ポンプが、より速く、より良くハウジングを空にできるようにする。これは、遠心分離機のハウジングの壁および底面に存在する試料液体に基づく相互汚染を回避するのに重要である。反応容器から排出された液体は、接続された吸引ポンプによって、ポンプがオンに切り替えられるとすぐに吸引される。ポンプは、遠心分離中に動作することができ、または望みに応じて任意の時点でオンに切り替えることができる。吸引ポンプをオフに切り替えた後にハウジング内に残る残留液体があれば、手動で除去することができる。しかし、大部分はポンプによって既に除去されており、したがって相互汚染の危険を大幅に減少する。
【００２４】
反応容器ユニットを浄化するための遠心分離機が、
少なくとも１つの反応容器ユニットをその開口が半径方向外側に向けられた状態で保持するための回転子と、
回転軸の周りで回転子を回転させるためのモータと、
回転子を取り囲む実質的に円筒形の内面を有するハウジングとを備え、反応容器ユニットから抜き出された流体を排出するための排出部が設けられ、
１ｍｍ以下のギャップが円筒形内面と回転子との間に設けられ、それにより、回転子を回転させることによって風または循環気流が発生され、この風または循環気流が、円筒形内面上の抜き出された流体を排出部に押し進める。
【００２５】
回転子と円筒形内面との間の小さなギャップにより、回転する回転子によって強い循環気流が生成され、この気流が、抜き出された流体を排出部に押し進める。したがって、回転子を回転させる前に、反応容器ユニットの反応容器内に含まれる全ての液体をハウジングの内部から完全に引き抜くことが可能である。この流体は、汚染物質とみなされる。この汚染物質を完全に引き抜くことができるので、汚染の危険はない。ギャップは、好ましくは０．７５ｍｍ以下であり、特に０．５ｍｍ以下である。ギャップが小さければ小さいほど、循環気流が強くなる。しかし、このギャップは、好ましくは０．１ｍｍ以上、特に０．２ｍｍまたは０．３ｍｍ以上にすべきである。なぜなら、そのような小さいギャップは、回転子を円筒形内面と接触させる可能性があるからである。
【００２６】
本発明のさらなる目的は、揮発性液体を含む反応容器ユニットを確実に浄化することができる、反応容器ユニットを浄化するための遠心分離機を提供することである。
【００２７】
この目的は、請求項３に記載の反応容器を浄化するための遠心分離機によって解決される。好ましい実施形態は、対応する従属請求項に定義されている。
【００２８】
反応容器ユニットを浄化するための遠心分離機が、
少なくとも１つの反応容器ユニットをその開口が半径方向外側に向けられた状態で保持するための回転子と、
回転軸の周りで回転子を回転させるためのモータと、
ハウジングと
を備える。
【００２９】
マイクロタイタープレートなどの反応容器ユニットは、反応容器ユニットを回転させることによって浄化または処理することができ、ここで、反応容器ユニットの反応容器の開口は、半径方向外側に向けられる。したがって、反応容器内に含まれる液体が抜き出される。液体が揮発性液体である場合、液体の一部が気化される可能性が高い。この気化された流体は、基本的には反応容器ユニットの一部に凝縮することがあり、汚染を引き起こすおそれがある。
【００３０】
凝縮による汚染を回避するために、ハウジングの内面を冷却するための冷却デバイスが設けられ、それにより、気化された流体は、この内面に凝縮され、反応容器ユニット上で凝縮することはあり得ない。内面を冷却することによって、ハウジング内の気体雰囲気から揮発性液体が引き抜かれることを保証することができ、それにより、ハウジングから揮発性液体を完全に排出することができる。
【００３１】
ハウジングの内面を冷却するための冷却デバイスは、好ましくは、ハウジングの外面を覆うペルチェ素子、特にペルチェ箔である。
【００３２】
ハウジングの内面は、好ましくは、ハウジング内の他の部分よりも少なくとも２℃もしくは３℃またはさらには少なくとも５℃よりも低く保たれる。
【００３３】
本発明のさらなる目的は、自動作業ロボットに容易に組み込むことができ、または既存の自動作業ロボットに容易に結合させることができる、反応容器ユニットに遠心力を作用させる遠心分離機を提供することである。
【００３４】
この目的は、請求項４に記載の遠心分離機によって解決される。有利な実施形態は、対応する従属請求項に定義されている。
【００３５】
反応容器ユニットに遠心力を作用させるための遠心分離機が、
少なくとも１つの反応容器ユニットをその開口が半径方向外側および／または半径方向内側に向けられた状態で保持するための回転子と、
回転軸の周りで回転子を回転させるためのモータであって、回転子が回転している区域が遠心分離機区域を形成するモータと、
遠心分離機に反応容器ユニットを装填および装填解除するための装填メカニズムと
を備え、
装填メカニズムが、反応容器ユニットを伸長および収縮させるための可撓性の細長いビームと、ビームを伸長および収縮させるための駆動手段とを備え、可撓性の細長いビームが、その伸長状態では、遠心分離機区域を通って延び、その収縮状態では、遠心分離機区域から取り除かれて、それにより回転子が自由に回転することができるようにする。
【００３６】
この装填メカニズムは、比較的単純であり、小さな設置空間しか必要とせずに遠心分離機に組み込むことができる。この装填メカニズムは、可撓性の細長いビームを伸長または収縮させることによって反応容器ユニットを水平方向で移動させるように具現される。そのような水平運動は、自動作業ロボットに関する既知の取扱いデバイスと容易に組み合わせることができる。なぜなら、この装填メカニズムは、反応容器ユニットの移動範囲内に水平方向でのみ延び、したがって反応容器ユニットの移動範囲の上方の空間を遮らないからである。この空間は、遠心分離機または自動作業ロボットの他の部分によって完全に使用することができる。他の既知の取扱い手段は、通常、反応容器ユニットの移動範囲の上方に配置された部分を有する。そのような部分は、他の要素、特に自動作業ロボットの他の取扱い手段と衝突するおそれがある。
【００３７】
可撓性の細長いビームは、好ましくは、その自由端に磁気結合部材を備える。そのような磁気結合部材は、対応する対向結合要素を有する反応容器ユニットまたは反応容器ユニットキャリアに自動的に結合することができる。好ましくは、回転子はさらなる磁気結合要素を備え、この磁気結合要素は、回転子の磁気結合部材を反応容器ユニットまたは反応容器ユニットキャリアの対向磁気結合要素と結合させることによって、反応容器ユニットまたは反応容器ユニットキャリアを保持することができる。
【００３８】
回転子は、好ましくは、ビームによって回転子内に引き入れられるときの反応容器ユニットまたは反応容器ユニットキャリアの移動を停止させるためのストッパを備え、それにより、ビームは、反応容器ユニットまたは反応容器ユニットキャリアからそれぞれ自動的に結合を解除される。
【００３９】
ビームは、好ましくは、湾曲された金属シートからなる。湾曲された金属シートは、好ましくは２つのストランドに湾曲されるか、またはリールに巻き上げられる。
【００４０】
上述した実施形態の任意のものによる遠心分離機は、好ましくは、ハウジング内部に含まれる気体を温度調整するため、および／または回転子を温度調整するための温度調整手段を備える。この温度調整手段は、０℃、１０℃、または２０℃の最小値と、４０℃、６０℃、または８０℃の最大値とを有する範囲内で温度を調節することができる。そのような温度調整手段によって、反応容器ユニットを遠心分離機から装填解除することなく培養ステップを行うことができる。実施すべき生物学的または化学的反応の種類に従って適切な温度範囲を選択しなければならない。
【００４１】
ハウジングは、好ましくは、反応容器ユニットを装填および装填解除するための自動ドアを備え、ここで、ドアは、ハウジング内部へ、または内部から反応容器ユニットを移動させるため、またはハウジング内に含まれる気体を交換するために開かれる。
【００４２】
遠心分離機には、反応容器ユニットの反応容器をスキャンするためのカメラを設けることができる。カメラは、その視野が反応容器の底面または反応容器の側面に向けられた状態で配置することができる。２次元領域内に配置された反応容器を備えるマイクロタイタープレートなどの反応容器ユニットは、好ましくは底面でスキャンされる。
【００４３】
ゲルカードなど、直線状に平行に配置された複数の反応容器を備える反応容器ユニットは、一方の側には有色の反応容器を備えるとともに他方の側は透明材料からなる好ましい反応容器を備える。有色側は、反応容器が透明な側で光学的にスキャンされるときのコントラストを改良する。
【００４４】
カメラは、好ましくは光源、特にストロボ光源を備える。
【００４５】
遠心分離機の上記の実施形態は、好ましくは、回転子が、水平回転軸、または指定された用途に従って反応容器ユニット遠心分離機を支持するように具現された反応容器ユニット遠心分離機のプラットフォームに平行に向けられた回転軸の周りで回転するように具現される。
【００４６】
本発明のさらなる目的は、多目的遠心分離機を提供することである。
【００４７】
この目的は、請求項１３に記載の遠心分離機によって解決される。好ましい実施形態は、対応する従属請求項に定義されている。
【００４８】
遠心分離機が、少なくとも１つの反応容器ユニットをその開口が半径方向外側または半径方向内側に向けられた状態で保持するための回転子と、
回転軸の周りで回転子を回転させるためのモータと、
回転子を取り囲むハウジングと
を備え、
ハウジングが、回転軸に関して直径方向で向かい合わせに配置された、反応容器ユニットを装填および装填解除するための２つの開口を備える。２つの開口により、遠心分離機に反応容器ユニットを装填することができ、その際、反応容器は、回転軸に対して開口が半径方向外側または半径方向内側になるように向けられ、遠心分離機に装填する前に反応容器ユニットを反転させる必要はない。そのような遠心分離機は、一方では浄化および洗浄、他方では遠心分離に使用することができる。反応容器ユニットを反転させる必要がないので、そのような遠心分離機は、自動作業ロボット内に容易に組み込むことができ、両方の機能を提供することができる。
【００４９】
本発明のさらなる独立した態様によれば、
−少なくとも１つの反応容器ユニットをその開口が回転軸に関して半径方向外側または半径方向内側に向けられた状態で保持するための回転子と、
−回転軸の周りで回転子を回転させるためのモータと、
−反応容器ユニットを振動させるために、例えば５°〜２０°の小さな角度距離での回転子の前後移動を制御するための制御ユニットと
を有する遠心分離機が提供される。そのような振動プロセスは、反応容器からの排出を行うため、あるいは化学的および／または生物学的反応を支援する目的で反応容器内の内容物を攪拌するために使用することができる。
【００５０】
遠心分離機の上記の実施形態は、好ましくは、反応容器が回転軸に実質的に平行に配置されるように反応容器ユニットを保持するためのレセプタクル区域が提供されるように具現される。したがって、全ての試料物質にただ同じ遠心力が及ぼされる。これは、回転軸に実質的に平行に配置された複数の小さな反応容器にも、回転軸に平行な方向にその主として延び広がり構成された血液バッグなどの大きな試料容器にも当てはまる。反応容器のさらなる例は、チャネル、管、ボトルである。反応容器は、マイクロタイタープレート、個々のチューブを保持するためのラック、または血液バッグなど任意の種類の容器を取り上げるための他のキャリア、あるいは液体スポットを形成するための構造を有するスライドに配置することができる。
【００５１】
また、レセプタクル区域は、複数の反応容器を保持するように具現することもでき、複数の反応容器が、回転軸に対して実質的に側方方向に配置される。これは、例えば、多数の反応容器を有する複数の行と、より少数の反応容器を備える複数の列とを備えるマイクロタイタープレートに当てはまる。行は、回転軸に平行に配置され、列は、回転軸に対して側方に延びている。そのような場合には、反応容器ユニットが、回転軸に対して、反応容器ユニットの側方への延び広がりの距離よりも実質的に大きい距離で配置されることが適切である。回転軸と反応容器ユニットとの間の距離は、少なくとも側方への延び広がりと同じ大きさであるべきであり、好ましくは、反応容器ユニットの側方への延び広がりの少なくとも１．５倍、２倍、または３倍にすべきである。そのような構成によって、異なる反応容器内に含まれる全ての試料にほぼ同じ遠心力が及ぼされることも実現される。反応容器ユニットの側方への延び広がりは、側方で最も外側にある２つの反応容器の中心間の距離である。
【００５２】
水平回転軸を有する遠心分離機のさらなる利点は、プラットフォームに垂直な垂直回転軸を有する遠心分離機と比較してプラットフォームの小さな空間しか必要としないことである。
【００５３】
上で定義した遠心分離機の任意のものを、反応容器ユニットの反応容器内に流体を自動的に分注するための分注デバイスと組み合わせることができる。そのような分注デバイスは、好ましくは、反応容器ユニットを遠心分離機内に挿入するための開口の近傍に位置される。分注デバイスは、１つまたは複数の分注ノズルを備えることができる。好ましくは、分注ノズルの数は、遠心分離機内で使用される反応容器ユニットの種類に適合される。分注デバイスは、分注溶液用のリザーバに接続され、分注溶液を分注ノズルに自動的に汲み出すためのポンプが設けられる。好ましくは、分注溶液を加熱するための加熱デバイスが、分注溶液用のリザーバ内に設けられる。
【００５４】
遠心分離機は、好ましくはさらに装填メカニズムを備え、装填メカニズムは、反応容器ユニットの移動方向の線上に配置された複数の反応容器に１つの分注ノズルを用いて分注流体を連続的に充填することができるように反応容器ユニットが分注デバイスの下に移動されるように具現される。
【００５５】
磁性ビーズを洗浄するために、反応容器ユニットを浄化および洗浄するための遠心分離機の回転子に、反応容器に磁場をかける磁性要素を設けることができ、それにより、反応容器内に含まれる磁性ビーズは磁場によって所定位置に保たれる。磁性要素は、回転子内、特に回転子の底壁に一体化することができ、または反応容器ユニットキャリアの一部でよい。そのような磁性要素を用いて、磁性ビーズを失うことなく遠心分離によって磁性ビーズを洗浄することができる。洗浄のための遠心分離機の使用と、そのような磁性要素の使用との組合せは、全ての磁性ビーズが遠心分離中に反応容器内に保たれるように、回転速度の調節を可能にする。
【００５６】
さらに、本発明の目的は、遠心分離によって反応容器を空にするための方法を提供することである。
【００５７】
この目的は、反応容器ユニットが回転子内に配置され、反応容器ユニットが、開口を有する少なくとも１つの反応容器を備え、反応容器ユニットが、反応容器を空にするために、反応容器の開口を半径方向外側にして配置され、回転子が、反応容器ユニットを振動させるために前後に駆動される方法によって解決される。
【００５８】
少なくとも１つの反応容器を、反応容器の開口が半径方向外側に配置された状態で反応容器ユニット内に配置した後、この方法は、好ましくは３つのステップを含む。まず、少なくとも１つの反応容器が、回転子を約１８０度移動させることによって逆さに回転される。それにより、反応容器は、遠心分離機内の最高位置から最低位置に移動される。この半回転のための速度は、容器間のこぼれを防止するために遅すぎも速すぎもしないように調節される。回転速度が遅すぎる場合、試料液体は、１つの容器から別の隣接する容器に流れ込むことがある。回転速度が速すぎる場合、試料液体は、容器から出てハウジングの壁に対して吐出される。プロセスの開始時には容器に高体積の試料液体が充填されているので、ハウジングの壁に対して吐出された液体は、容器内に跳ね返る、または容器内に落ちることがある。しかし、半回転のための適切な速度を選択することによって、ほとんどの試料液体は、逆さに回転されたときに基本的には反応容器から落ち、ハウジングの底部に容易に収集することができる。溢れ出し効果を防止するために、プレートは、１８０度当たり０．２〜１秒の好ましい回転速度で回転されるべきである。
【００５９】
第２のステップで、反応容器ユニットは、例えば５°〜２０°の小さい角度距離の回転子の前後運動を制御するための制御ユニットによって、最低位置の周りで振動される。この振動プロセスによって、第１の回転ステップ中に落ちなかった試料液体が反応容器から排出される。
【００６０】
第３のステップは、高速（例えば５００〜３５００ｒｐｍ）で反応容器ユニットに遠心力を作用させることを含み、望ましくない全ての残留試料液体を反応容器から除去する。
【００６１】
この方法は、排出される試料液体の容易な収集と共に、溢れ出しの危険なく反応容器を迅速に完全に空にすることが可能である。充填された反応容器を１８０度回転させるだけでは、毛細管力により、残留液体が容器内に残る。最低位置の周りでの容器の振動は、これらの力を克服して、試料液体のより多くを除去する一助となる。しかし、振動ステップ後でさえ、少量の液体が容器内に戻って保持されていることがある。これらの微小量は、次いで、２秒〜最大１分のより長い時間にわたって時計方向および／または反時計方向へ高速で実際に遠心分離を行う最終ステップによって除去される。したがって、完全に乾燥した反応容器が得られ、その際、排出された液体は、遠心分離機のハウジングの底部に容易に収集される。
【００６２】
本発明のさらなる目的は、高いスループットが実現される、血液型検査などのゲル分離による並列試験を行うための方法を提供することである。
【００６３】
この目的は、請求項１５に記載の方法によって解決される。この方法は、
−ゲルを充填された２次元アレイで配置された反応容器内に、領域内の試料物質を分注するステップと、
−反応容器のアレイに遠心力を作用させるステップと、
−反応容器を光学的に検出するステップと
を含む。
【００６４】
マイクロタイタープレートは、２次元領域内に配置された反応容器を備える。したがって、同時に、直線状に配置された反応容器のみを有する反応容器ユニットに比べて多数の試料を同時に検査することが可能である。
【００６５】
反応容器は光学的に検出され、その際、反応容器に対して下からまたは上からの視野で反応容器（マイクロタイタープレート）のアレイを光学的に検出することにより、予想される結果が実現されるかどうかを確実に検出することができる。この方法は、血液型検査に使用され、血液型Ａ、Ｂ、およびＯを自動的に確実に検出および区別することができた。
【００６６】
好ましくは、光学的検出は、反応容器のアレイに対して上からと下からの両側から行われる。
【００６７】
さらに、ゲルをマイクロタイタープレートの反応容器内に充填し、マイクロタイタープレートを遠心分離して、ゲルが気泡を有さないようにすることによって、ゲル分離によるそのような検査のためのマイクロタイタープレートを自動的に準備することが可能である。
【００６８】
この方法の遠心分離ステップは、好ましくは、上で定義した遠心分離機を用いて行われる。
【００６９】
反応容器にゲルを充填するのではなく、既にゲルを充填された反応容器を備えるマイクロタイタープレートを使用することもできる。
【００７０】
試料物質および試薬を反応容器内へゲル充填物の上に分注した後、所定の温度で特定の期間にわたってマイクロタイタープレートを保つために培養ステップを行うことができる。最も好ましくは、マイクロタイタープレートは、この培養ステップを行うために遠心分離機内に保たれ、遠心分離機は、適切な温度調整デバイスを備える。
【００７１】
本発明による遠心分離機は、多くの種類の検定のために使用することができる。可能な検定の例は、マイクロタイタープレートによる血液型検査、細胞検定、磁性ビーズを含む検定、または２つの別々の相の生成を保証して容器の完全な被覆を保証するために油被膜を有するＰＣＲである。
【００７２】
本発明は、国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１３／０５２３５６号公報による遠心分離機のさらなる改良形態である。国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１３／０５２３５６号公報は、参照により本明細書に援用される。
【００７３】
本発明を、添付図面に示される例によって以下により詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００７４】
【図１】本発明による遠心分離機の第１の例の斜視図である。
【図２】図１による遠心分離機の前側壁を省いた回転子およびハウジングの斜視図である。
【図３】前側壁を省いた回転子およびハウジングの正面図である。
【図４】反応容器ユニットキャリアの斜視図である。
【図５】反応容器ユニットキャリアおよび反応容器ユニットを含む回転子の斜視図である。
【図６】前側プラットフォーム、回転子、および装填メカニズムを概略的に示す斜視図である。
【図７】回転子と装填メカニズムの間のインターフェース区域での図６による構成の斜視図である。
【図８】本発明による遠心分離機の第２の例の斜視図である。
【図９】ハウジングを省いた図８による遠心分離機の斜視図である。
【図１０】ハウジングを省いた図８による遠心分離機の側面図である。
【図１１】本発明による遠心分離機の第３の例の斜視図である。
【図１２】ハウジングを省いた図１１による遠心分離機の斜視図である。
【図１３】ハウジングを省いた図１１による遠心分離機の側面図である。
【図１４】ハウジングが一部切欠きされた、ゲルカードに遠心力を作用させるための遠心分離機のさらなる例の斜視図である。
【図１５】図１４による例の１つの回転子および自動の蓋を示す図である。
【図１６】反応容器ユニットキャリアの斜視図である。
【図１７】１つの反応容器について、磁性ビーズおよび磁性ロッドを用いた検定のための可能な実験構成に関する一例を示す図である。
【図１８ａ】ロッドと、ロッドおよびマイクロプレートを取り扱うためのピペット先端との図である。
【図１８ｂ】ロッドと、ロッドおよびマイクロプレートを取り扱うためのピペット先端との図である。
【図１８ｃ】ロッドと、ロッドおよびマイクロプレートを取り扱うためのピペット先端との図である。
【図１８ｄ】ロッドと、ロッドおよびマイクロプレートを取り扱うためのピペット先端との図である。
【発明を実施するための形態】
【００７５】
遠心分離機の第１の例（図１〜図７）は、反応容器ユニットを浄化および洗浄するために設計される。反応容器ユニットは、マイクロタイタープレート２である。マイクロタイタープレート２は、２次元アレイに配置された複数の反応容器３を備える。そのようなマイクロタイタープレートは、典型的には、９６個、３８４個、または１５３６個の反応容器３を備える。
【００７６】
遠心分離機１は、前側プラットフォーム４と、遠心分離機区域５と、駆動区域６とを備える（図１）。
【００７７】
前側プラットフォーム４は、上面図で、標準的なマイクロタイタープレートよりもわずかに大きい矩形状を有する。リム７が、遠心分離機区域５に隣接する側縁部を除き、前側プラットフォーム４の全ての側縁部に設けられる。
【００７８】
遠心分離機区域５は、回転子８と、ハウジング９とを備える。回転子８は、水平シャフト１０に取り付けられる（図２、３）。回転子８は、それぞれ１つのマイクロタイタープレート２を受け取るための２つのレセプタクル区域を備える。レセプタクル区域は、プレートトレイ１１として具現される。プレートトレイ１１はそれぞれ、矩形状の底壁１２と、２つのＵ字レール１３とによって画定される。各Ｕ字レール１３は、基部シャンク１４と、底壁１２に取り付けられた側部シャンク１５と、底壁１２から離れているさらなる側部シャンク１６とを備える。基部シャンク１４は、底壁１２と直交に配置され、側部シャンク１５、１６はそれぞれ、基部シャンク１４から回転子８の中心に向かう方向に延び、それにより、Ｕ字レール１３は、それらの開いた側が向かい合うように配置される。
【００７９】
２つのプレートトレイ１１の２つの底壁１２は互いに平行であり、シャフト１０が通って延びる中心穴１７が、２つの底壁１２の間の区域内に設けられる。中心穴１７は、回転子８の質量中心に配置される。シャフト１０の中心が回転軸１８を定める。回転子８は、回転軸１８に関して対称に具現される。
【００８０】
この実施形態では、底壁１２と、Ｕ字レール１３と、底壁１２間の区域とが、アルミニウムからなる一部片から形成される。
【００８１】
回転子８の前側で、プレートトレイ１１は、マイクロタイタープレートがプレートトレイ１１内に摺り動くことができるように開いている。回転子８の後側には、ストッパ１９が設けられる。ストッパ１９は、好ましくは磁性要素を備える。
【００８２】
慣性モーメントを最小限にするために、底壁１２間の区域はできる限り切り抜かれ、底壁１２には穴が設けられる。
【００８３】
この実施形態では、プレートトレイ１１は、マイクロタイタープレートキャリア２０（図４）と共にマイクロタイタープレート２を受け取るように設計される。マイクロタイタープレートキャリア２０は、側縁部にリム２１を有する矩形状のフレームであり、リム２１の内面は、小さな遊びを有して、マイクロタイタープレートキャリア２０上でのマイクロタイタープレート２の位置を画定する。リムの上面は内側に傾斜されており、それにより、マイクロタイタープレートは、リム２１によって画定された区域内に摺り動いていく。
【００８４】
マイクロタイタープレートキャリア２０は、１つの側縁部に、磁性材料、特に強磁性材料からなる結合要素を備える。この結合要素２２は、磁性ストッパ１９および回転子８と協働することができる。
【００８５】
内側の側部シャンク１５または底壁１２に対する離れた外側の側部シャンク１６の距離は、マイクロタイタープレート２とマイクロタイタープレートキャリア２０が半径方向で小さな遊びを有して保持されるように設計される。この遊びは、マイクロタイタープレートキャリア２０とマイクロタイタープレート２をプレートトレイ１１の内外に容易に摺り動かすことができるようにするものである。外側の側部シャンク１６は小さく、マイクロタイタープレート２の反応容器３を覆わない。
【００８６】
回転子８は、ハウジング２３によって取り囲まれる。ハウジング２３は、円筒形ジャケット壁２４、前側壁２５、および後側壁２６を備える（図１、２）。ジャケット壁２４は、下側および上側半体２７、２８を備え、半体２７、２８は、外側に配置されたフランジ２９によって接続される。ジャケット壁２４の内壁は、実質的に円筒形状であり、回転軸１８と同軸に配置される。ジャケット壁２４、前側壁２５、および後側壁２６によって画定されるハウジング２３の内部空間を、以下では「回転子空間」５６と呼ぶ。
【００８７】
排出部３０が、ジャケット壁２４の内面の下側区域に設けられる。排出部は、溝の形で具現され、溝の深さは、ハウジング２３の後側に向かう方向で連続的に増加している（図２）。ハウジング２３の後側では、吸引ポンプ（図示せず）が、ハウジング２３から流体を排出するために排出部３０に接続される。排出部３０は、ジャケット壁２４の内面と共に鋭い縁部を形成する。
【００８８】
回転子８の半径方向最外部とジャケット壁２４の内面との間のギャップｇは、好ましくは１ミリメートル以下であり、特に０．７５ミリメートル以下であり、最も好ましくは０．５ミリメートル以下である。ギャップが小さければ小さいほど、回転子８がハウジング２３内で回転しているときに強い循環気流が生成される。しかし、このギャップｇは、好ましくは０．１ミリメートル以上、特に０．２ミリメートルまたは０．３ミリメートル以上にすべきである。なぜなら、そのような小さいギャップは、回転子を、ジャケット壁２４の内面上の流体被膜と接触させるおそれがあるからである。これは、以下にさらに詳細に説明する。
【００８９】
下側半体２７のフランジ２９は、ハウジング２３をプラットフォーム（図示せず）上に固定するための支持体３１に接続される。
【００９０】
前側壁２５は、矩形状のスリッドの形態で開口３２を備える。自動ドアが、開口３２を閉じるために設けられる。開口３２は、前側プラットフォーム４の高さに配置される。装填位置で、回転子８は、その底壁１２を水平にして配置され、上側プレートトレイ１１の底壁は、前側プラットフォーム４と同じ高さに配置され、それにより、マイクロタイタープレートキャリア２０およびマイクロタイタープレート２は、前側プラットフォーム４から上側プレートトレイ１１内に、およびその逆に水平に摺り動くことができる。
【００９１】
駆動区域６は、シャフト１０および回転子８を回転させるためのモータ（図示せず）を備える。モータは、回転速度を制御するための制御ユニットに接続される。
【００９２】
また、駆動区域６は、反応容器ユニット（この実施形態ではマイクロタイタープレート２）を遠心分離機１に装填および装填解除するための装填メカニズム３３を備える。
【００９３】
装填メカニズム３３は、マイクロタイタープレート２またはマイクロタイタープレート２を有するマイクロタイタープレートキャリア２０を伸長および収縮させるための可撓性の細長いビーム３４を備える。可撓性の細長いビーム３４は、その長手方向での延び広がりに対して横方向でわずかに湾曲された金属シートのストライプから形成される。したがって、金属シートは、直線状に延ばされている場合には特定の剛性を提供し、他方、長手方向での延び広がりに対して横方向では軸周りで湾曲させることができる。そのような湾曲された金属シートストライプは、金属測定テープからよく知られている。
【００９４】
この実施形態では、ビーム３４の一端が駆動区域６の内壁３４に固定され、ビームは内壁３５から後方に延びている。ビーム３４は、Ｕターンによって湾曲され、ビームの自由端３６が前方に向けられ、ビームは内壁３５のスリッドを通って延びている。したがって、ビームは、内壁３５に固定された上側ストランド３７と、内壁３５のスリッドを通って延びる下側ストランド３８とを備える。内壁３５を通って延びており自由端３６を備えるストランド３８は、２つのホイール４０の間にクランプされ、２つのホイール４０の一方がステッパモータ４１によって駆動される。２つのホイールの一方のみが図面に示されている。ビーム３４の自由端３６には、磁性要素４２が設けられる。ビーム３４は、ステッパモータ４１によって作動させることができ、それにより、その磁性要素４２を有する自由端３６は、遠心分離機区域５を通して、および前側壁２５の開口３２を通して延ばされる、または駆動される。したがって、ビーム３４の自由端３６は、最大伸長位置で、前側プラットフォーム４の領域に達する。最大収縮位置では、ビーム３４の自由端３６は、回転子８の後方に、特に遠心分離機区域５の外に配置され、したがって回転子８を自由に回転させることができる。
【００９５】
単に、ビームの磁性要素４２がマイクロタイタープレートキャリア２０の結合要素２２を通って結合するまでビーム３４を延ばすことによって、前側プラットフォーム４上に配置されたマイクロタイタープレートキャリア２０に装填メカニズム３３を結合させることができる。ビーム３４を収縮させることによって、マイクロタイタープレートキャリア２０は、回転子８のプレートトレイ１１の１つに引き込まれる。マイクロタイタープレートキャリア２０がストッパ１９に突き当たるとき、ビーム３４の磁性要素４２とマイクロタイタープレートキャリア２０の結合要素２２との結合は、ビームをさらに収縮させることによって解放され、同時に、マイクロタイタープレートキャリア２０の結合要素２２は、ストッパ１９の磁性要素に結合され、それにより回転子８内で所定位置に固定される。
【００９６】
この装填メカニズム３３は、自動作業ロボット内でマイクロタイタープレートを輸送するための任意の輸送システムに遠心分離機１を結合することを可能にする。作業ロボットは、マイクロタイタープレート２を、前側プラットフォーム４に位置されたマイクロタイタープレートキャリア２０上にちょうど置かなければならない。次いで、装填メカニズム３３は、回転子８に装填および装填解除することができる。また、マイクロタイタープレートを輸送するための輸送ベルトに直接隣接する前側プレートを有さずに遠心分離機１を配置することも可能であり、その場合、マイクロタイタープレート２は、装填メカニズム３３によって輸送ベルトから引き抜くことができ、また輸送ベルト上に再び置くことができる。この実施形態では、結合要素２２を有するマイクロタイタープレートキャリア２０が使用される。そのような結合要素２２をマイクロタイタープレート２に設けることも可能であり、それにより、マイクロタイタープレートキャリアは不要になる。
【００９７】
さらなる利点は、装填メカニズム３３が遠心分離機区域５の後側に配置され、それにより、中間デバイスなしで遠心分離機１を既存の実験室用ロボットに結合させることができることである。これは、既存の実験室用ロボットへの遠心分離機の組込みを容易にする。
【００９８】
さらに、装填メカニズム３３は、小さな設置空間しか必要としない。この設置空間は、ビームを２本のストランドに湾曲するのではなくビームがリールに巻き上げられる場合にさらに縮小させることができる。
【００９９】
遠心分離機１は、マイクロタイタープレート２を浄化するために使用される。反応容器３内に液体を含むマイクロタイタープレート２が、前側プラットフォーム４に位置されたマイクロタイタープレートキャリア２０上に置かれる。マイクロタイタープレートキャリア２０は、マイクロタイタープレート２と共に、装填メカニズム３３によってプレートトレイ１１の１つに引き込まれる。マイクロタイタープレートキャリア２０は、ストッパ１９に磁気的に結合される。
【０１００】
回転子が回転され、ここで、回転速度は、５〜３０００ＲＰＭの範囲内で制御ユニットによって制御される。遠心力により、液体が反応容器３から抜き出される。この遠心洗浄によって、毛細管力が生じる小さい反応容器からも液体を確実に除去することが可能である。したがって、３８４個または１５３６個の反応容器を有するマイクロタイタープレートから液体を確実に除去することができる。
【０１０１】
遠心分離中、液体が反応容器３から抜き出され、液体の液滴がジャケット壁２４の内面にぶつけられる。液滴は、ジャケット壁２４の内面に液体被膜を形成する。回転子８の回転、および回転子８とジャケット壁２４の内面との間の小さなギャップにより、強い回転気流が引き起こされ、この気流が、ジャケット壁２４の内面上の液体被膜を回転子の回転方向に押し流す。したがって、液体は、排出部３０に押し進められ、そこから吸引ポンプによって引き抜かれる。
【０１０２】
ハウジング２３の内部空間から液体を確実に引き抜くために、回転速度は、好ましくは少なくとも５００ＲＰＭ、特に少なくとも１０００ＲＰＭ、最も好ましくは少なくとも１５００ＲＰＭである。回転速度は、液体の表面張力および回転子８とジャケット壁２４との間のギャップに応じて調節すべきである。
【０１０３】
好ましくは、遠心分離ステップの最後に回転方向が逆転され、それにより、第１の回転方向に対する排出部３０の後側でのジャケット壁２４の内面上の液体被膜は、第２の回転方向に回転子８を回転させることによって排出部３０内に押し進められる。
【０１０４】
例えば２００μｌの液体量を適用したとき、マイクロタイタープレートに遠心力を作用させた後に反応容器内に残った液体の残留体積は０．０１μｌ未満であったことが示されている。液体は洗浄溶液でよく、したがって、１回の洗浄ステップで２００００：１の希釈度が実現される。マイクロタイタープレートを洗浄するための通常の洗浄装置では、希釈度が４０：１である。このような遠心分離機の使用は、希釈度を５０００倍高める。
【０１０５】
コーティングされた反応容器を備えるマイクロタイタープレートが、免疫学的検定法のために使用される。このコーティングによって、第１の特異的結合剤が反応容器内で固定される。ＥＬＩＳＡなど典型的な免疫学的検定法では、第２の特異的結合剤が、固定された第１の特異的結合剤と複合体または共役体を形成する。非特異的結合成分は、反応容器から除去しなければならない。遠心分離機１を用いて、反応容器３内に特定の洗浄溶液を分注し、マイクロタイタープレートに遠心力を作用させ、場合によっては洗浄ステップを繰り返すことによって、少ない回数の洗浄ステップでこれを実現することができる。
【０１０６】
９６個の反応容器を有する標準的なマイクロタイタープレートなど、大きな反応容器を有するマイクロタイタープレートが使用される場合、まず一旦、回転子が１８０°のみ回転され、それにより反応容器３の開口が下に向けられると有利であり得る。このとき、多量の液体が反応容器から流れ出している。これは、マイクロタイタープレートの振動運動によって支援することができ、回転子が例えば５°〜２０°の小さな角度距離だけ前後に移動される。
【０１０７】
また、第１の特異的結合剤を磁性ビーズに固定することも知られている。磁性ビーズは、マイクロタイタープレートの反応容器内に置くことができ、免疫学的検定法（酵素抗体法（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｉｍｍｕｎｏ  ａｓｓａｙ，  ＥＩＡ）；  化学発光免疫測定法（Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏ  Ａｓｓａｙ，  ＣＬＩＡ））プロセスを行うことができる。いずれにせよ、これらの磁性ビーズを洗浄しなければならない。
【０１０８】
ビーズまたは他の固体表面の洗浄の効率の相違は、必要とされる洗浄ステップの回数に依存する。典型的な高感度検定（例えば、Ｑｕａｎｔｅｒｉｘ社（米国）の技術による）は、最大で１２回の連続する洗浄ステップを必要とする。なぜなら、残留体積を１０１８（！！）倍よりも大きく希釈しなければならないからである。遠心分離による洗浄は、洗浄ステップの回数を劇的に減少させることによって、検定ワークフローの大幅な改良をもたらす。
【０１０９】
磁性ビーズを洗浄するために、いくつかの磁性要素５７を有するプレートを備えるマイクロタイタープレートキャリア２０（図１６）が設けられる。磁性要素５７の数は、プレート領域を覆う１つの大きな磁石の場合には１つでよく、または２つ以上でもよく、その場合、磁性要素はそのプレート上に一様に分布される。これらの磁性要素５７は、反応容器に磁場をかける。洗浄ステップ中、磁性ビーズに及ぼされる遠心力が磁性ビーズとマイクロタイタープレートキャリアの磁性要素との間の磁力よりも小さくなるように、遠心分離機の回転速度を調節することができる。磁力と遠心力はどちらも、磁性ビーズのサイズおよび材料に依存する。磁性ビーズを失うことなく磁性ビーズを洗浄することが確実に可能であることが示されている。較正ステップ中、吸引ポンプによって回転子空間５６から引き抜かれた液体中に含まれる磁性ビーズが検出され、ここで、回転速度が徐々に増加される。これは、排出部３０の出口に隣接して位置されたホールセンサなど、磁気センサによって行うことができる。液体中の磁性ビーズを検出した後、現在の回転速度が計測され、特定の小さな所定量だけ減少される。この回転速度は、磁性ビーズを洗浄するための後続の洗浄ステップで使用される。
【０１１０】
遠心分離機１の上述した第１の例は、好ましくは、アルミニウムなどの伝熱材料からなる円筒形ジャケット壁２４を備える。ジャケット壁２４の内面を冷却することができるように、ジャケット壁に冷却手段を設けることができる。ジャケット壁２４の内面は、好ましくは、回転子８およびジャケット壁２４内部の任意の他の部分よりも低温に保たれる。それにより、流体がジャケット壁２４の内面上でのみ凝縮し、回転子８または任意の他の部分では凝縮しないことが保証される。上述したように、ジャケット壁２４の内面上で凝縮された流体は、ハウジング２３から排出部３０を通して確実に排出される。好ましくは、ジャケット壁の内面は、回転子空間５６内部の他の部分よりも少なくとも２℃もしくは３℃またはさらには５℃低く保たれ、および／または回転子空間５６内に含まれる気体よりも低温に保たれ、それにより、反応容器内の液体（これは、気化されて、回転子空間内に含まれる気体になる）に由来する流体は、ジャケット壁２４の内面上のみで再凝縮される。ジャケット壁２４を冷却することによって、揮発性の液体がハウジング２３内の気体雰囲気から引き抜かれ、ハウジング２３から完全に排出されることを保証することができる。
【０１１１】
ジャケット壁２４を冷却するための冷却手段は、好ましくは、ジャケット壁２４の外面を覆うペルチェ素子、特にペルチェ箔である。そのようなペルチェ素子は、ジャケット壁２４の熱を半径方向外側に搬送する。したがって、ジャケット壁２４の内面は冷たく保たれ、ペルチェ素子の外側は温かく保たれる。したがって、流体の凝縮は、ジャケット壁２４の内面上のみで生じ、遠心分離機の任意の他の部分では生じない。
【０１１２】
遠心分離機１は、回転子空間５６内の気体または空気を交換するための換気システムを備えることができる。換気システムは、例えば後側壁２６の開口に結合された送風機を備える。前側壁２５の開口３２が開かれたとき、送風機を作動させることによって回転子空間５６内の空気を交換することができる。気体または空気の交換は通常、２つの連続する遠心分離プロセスの合間に行われる。
【０１１３】
また、換気システムを加熱／冷却デバイスと組み合わせることもでき、それにより、回転子空間５６内に導入された空気が加熱または冷却される。そのような換気システムは、回転子空間５６の内部を所定の温度に温度調整するための温度調整デバイスを形成する。
【０１１４】
遠心分離機の第２の例（図８〜図１０）は、反応容器ユニットに遠心力を作用させるために設計される。反応容器ユニットは、マイクロタイタープレート２である。遠心分離機１の第２の例は、第１の例と同様に具現され、したがって同様の部分は同じ参照符号で表されている。これらの部分は、別段の説明がない限り、第１の例のものと同一である。
【０１１５】
この遠心分離機１は、前側プラットフォーム４と、遠心分離機区域５と、駆動区域６とを備える（図９）。遠心分離機区域５は、水平シャフト１０（図９）に取り付けられた回転子８を備える。回転子は、１つのマイクロタイタープレート２を受け取るための１つのレセプタクル区域またはプレートトレイ１１を備える。プレートトレイ１１は、矩形状の底壁１２と、２つのＵ字レール１３とによって画定される。底壁１２は、レッグ４３によって、中心穴１７を画定するフランジ４４と接続され、中心穴１７を通してシャフト１０が延びている。第２の例では、底壁１２とシャフト１０との間の距離は、第１の例よりもはるかに大きい。そのような回転子によって、全ての反応容器でほぼ同じ遠心効果を有する側方に延び広がった反応容器ユニットに遠心力を作用させることができる。回転軸１８に対するプレートトレイ１１の距離は、好ましくは反応容器ユニットの側方への延び広がりよりも大きく、特に、反応容器ユニットの側方への延び広がりの少なくとも１．５倍または２倍である。
【０１１６】
レセプタクル区域またはプレートトレイ１１と直径方向で向かい合って、釣合い錘４５が、さらなるレッグ４６によってフランジ４４に固定される。釣合い錘４５の代わりにさらなるプレートトレイを提供することもでき、このプレートトレイは、マイクロタイタープレートまたはマイクロタイタープレートを有するマイクロタイタープレートキャリアを受け取るように具現されて、プレートトレイ１１内で使用されるマイクロタイタープレートの種類に合わせて調節可能な釣合い錘を形成する。
【０１１７】
前側壁２５の開口３２は、プレートトレイ１１の最低位置の高さに具現され、この位置は、回転子８の装填位置である。前側プラットフォーム４は、装填位置で、プレートトレイ１１の底壁１２と同じ高さに設けられ、それにより、マイクロタイタープレートまたはマイクロタイタープレートキャリア上のマイクロタイタープレートが、前側プラットフォーム４から底壁１２上に、およびその逆に摺り動くことができ、ここで、マイクロタイタープレート２の反応容器３の開口はシャフト１０に向けられる。
【０１１８】
前側壁２５の開口３２は、自動ドア（図示せず）によって閉じることができる。
【０１１９】
遠心分離機１は、シャフト１０および第１の例と同様の装填メカニズム３３を駆動させるためのモータ４７を備え、ここで、マイクロタイタープレートまたはマイクロタイタープレートキャリア上のマイクロタイタープレートを装填および装填解除するために、可撓性の細長いビーム３４は、その自由端３６と磁性要素４２とによって、回転子８の装填位置でのベースプレート１２の高さよりもわずかに上方に配置される。
【０１２０】
この遠心分離機は、マイクロタイタープレート２に遠心力を作用させるために設計される。マイクロタイタープレートとシャフト１０または回転軸１８との間の距離が大きいので、異なる反応容器３内の流体にほぼ同じ遠心加速度が及ぼされる。したがって、流体が中央の反応容器にあるか側方の反応容器にあるかに関わらず同じ遠心分離効果が実現される。
【０１２１】
制御ユニットは、回転子の速度および加速度を制御するために設けられている。回転子の速度は、１００ＲＰＭ〜３０００ＲＰＭの範囲内でよい。回転子の加速度および減速度は、１００〜１２００ＲＰＭ／ｓの範囲内にある。回転子を始動させるとき、回転子は加速され、したがって、約１８０°の回転後に少なくとも１ｇの遠心加速度が加えられるはずであり、それにより、反応容器の開口が下に向いている状態でも流体が反応容器から落ちない。ディープウェル反応容器を有するマイクロタイタープレートは、できるだけ速く加速させることができる。しかし、反応容器として小さなウェルを有するマイクロタイタープレートの加速は、加速による１つの反応容器から隣接する反応容器への流体の跳ね飛びによって汚染を引き起こすことがある。そのような跳ね飛びによる汚染の危険は、反応容器の充填量および反応容器の形状に依存する。５００ＲＰＭ／ｓ〜１２００ＲＰＭ／ｓまでの加速度で、跳ね飛びによる汚染が生じないことが示されている。
【０１２２】
遠心分離機１の第３の例（図１１〜図１２）は、反応容器ユニットを浄化および洗浄するため、ならびに反応容器ユニットに遠心力を作用させるために設計される。この遠心分離機１は、第１の例のものと同様に具現される。遠心分離機の同様の部分は、第１の例と同じ参照符号で表されている。
【０１２３】
遠心分離機１は、前側プラットフォーム４と、遠心分離機区域５と、駆動区域６とを備える（図１２、１３）。
【０１２４】
前側プラットフォーム４を上下に移動させるために、前側プラットフォーム４は持上げ手段４８に結合され、前側プラットフォーム４は水平位置で保たれる。前側壁２５の開口３２は、第１の例におけるよりも大きく、それにより、回転子８のプレートトレイ１１の最高位置と最低位置の両方に及ぶ。前側プラットフォーム４は、プレートトレイ１１の底壁１２の最高位置と最低位置との間で持上げ手段４８によって移動させることができる。
【０１２５】
上側位置では、前側プラットフォーム４は、最高位置でのプレートトレイ１１の底壁１２と同じ高さにあり、それにより、マイクロタイタープレートまたはマイクロタイタープレートキャリア上のマイクロタイタープレートは、前側プラットフォーム４から底壁１２に、およびその逆に水平に摺り動かすことができる。前側プラットフォーム４の上側位置では、開口が半径方向外側になるように向けられたマイクロタイタープレートが回転子に装填または装填解除される。
【０１２６】
下側位置では、前側プラットフォーム４は、最低位置でのプレートトレイ１１の底壁１２と同じ高さにあり、それにより、マイクロタイタープレートまたはマイクロタイタープレートキャリア上のマイクロタイタープレートは、前側プラットフォーム４から底壁１２に、およびその逆に摺り動くことができる。この位置で、プレートトレイ１１にマイクロタイタープレートが装填または装填解除され、その際、マイクロタイタープレートの開口は、半径方向内側に、またはシャフト１０の方向に向けられる。
【０１２７】
上側位置では、反応容器を浄化または洗浄するために回転子にマイクロタイタープレートを装填することができ、下側位置では、反応容器の内容物を遠心分離するために回転子にマイクロタイタープレートを装填することができる。したがって、この遠心分離機は、一方ではマイクロタイタ容器の浄化および洗浄、他方ではマイクロタイタープレートの内容物の遠心分離に適合されるので、ハイブリッド遠心分離機と呼ばれる。
【０１２８】
遠心分離機１は、２つの装填メカニズム３３を備え、それぞれ、可撓性の細長いビーム３４と、対応する可撓性の細長いビーム３４を作動させるためのステップモータ４１とを有する。さらに、モータ４７は、回転軸１８の周りで回転子８を回転させるようにシャフト１０を作動させるために設けられる。
【０１２９】
分注バー４９（図１２）は、前側壁２５の開口３２の上側区域に隣接して配置される。この分注バー４９は、直線状に配置された複数の分注ノズル５０を備える。マイクロタイタープレートの列の各反応容器ごとに、対応する分注ノズル５０が分注バー４９に設けられる。分注バー４９は、分注流体、特に洗浄流体のリザーバとポンプとに接続され、それにより、分注ノズル５０を通して反応容器内に分注流体を自動的に分注することができる。分注流体は、リザーバ内で加熱して保つことができる。加熱された洗浄溶液の分注は、洗浄効率を改良する。
【０１３０】
装填メカニズム３３を用いて、対応する列の反応容器内に流体を分注するための分注バー４９の下にマイクロタイタープレートの反応容器の各列を個々に配置することができる。遠心分離機に一体化されたこの分注バーを用いて、マイクロタイタープレートの遠心分離による浄化または洗浄ステップと、個々の遠心分離ステップの合間の分注ステップとを含む複数回の洗浄ステップを非常に迅速に繰り返すことが可能である。
【０１３１】
上述した例は、マイクロタイタープレートを浄化、洗浄、および／または遠心力を作用させるために具現された遠心分離機を示す。図１４および図１５は、ゲルカードに遠心力を作用させるための遠心分離機のさらなる例を示す。ゲルカードは、直線状に並べて配置された複数の反応容器を有する反応容器ユニットである。そのようなゲルカードは、深いウェルを有する。
【０１３２】
第４の例による遠心分離機１は、４つの遠心分離機ユニットを収容する遠心分離機ハウジング５１を備え、各遠心分離機ユニットは、回転子５２と、各遠心分離機ユニットを個別に開閉するための自動の蓋５３を備える。各回転子５２は、モータ（図示せず）によって個別に駆動され、回転子５２を独立して回転させることができる。
【０１３３】
各遠心分離ユニットは、対応する回転子５２内にセットされたゲルカード５５を検出するためのカメラ５４を備える。カメラ５４は、光源を備える。
【０１３４】
写真を撮影するために、回転子の回転が停止され、反応容器およびゲルカード内の内容物が光学的に検出および分析される。光学的検出および光学的分析の後に遠心分離を続けることができ、これらのステップを何度も繰り返すことができる。したがって、遠心分離機ユニットのゲルカードを装填解除せずに、反応容器内の内容物に対する遠心分離効果を監視することが可能である。
【０１３５】
好ましい実施形態では、カメラ５４の光源は、ストロボ光源である。そのようなストロボ光源を用いたフラッシュライトの発生は、回転子およびゲルカードの回転と同期され、それにより、ゲルカードがちょうどカメラ５４の視野内にあるときにフラッシュライトが発生される。図１４および図１５に示される実施形態では、カメラの視野は、最低位置にあるゲルカードを検出するように配設される。そのようなストロボ光源の使用は、回転を停止せずにゲルカードの写真を撮影することができるので、ゲルカードを検出するためのカメラおよび光源を任意の他の回転位置に配置することを可能にする。
【０１３６】
透明プラスチック材料からなるゲルカード５５は、当技術分野でよく知られている。好ましくは、ゲルカードが使用され、反応容器の一方の側は有色であり、反応容器の他方の側は透明材料からなる。有色側の色は、好ましくは、白色または明るい灰色など明色である。この有色側は、有色プラスチック材料、またはゲルカードの一方の側に塗布された有色コーティングによって具現することができる。そのようなゲルカードは、透明な側で光学的にスキャンされ、有色側は、有色背景を提供する。この有色背景はコントラストを高め、それにより、光源の光パワーが比較的弱い場合でさえ、確実な光学的検出が可能である。そのようなゲルカードは、好ましくは、血液検査、特に血液型検査に使用される。血液の赤色凝集を、明るい、特に白色または灰色の背景の前で高いコントラストで検出することができる。有色側を有するそのようなゲルカードは、別の発明概念を成す。
【０１３７】
第４の例は、ゲルカードを回転させるための遠心分離機内のカメラを示す。そのようなカメラはまた、マイクロタイタープレートに遠心力を作用させるために遠心分離機内に提供することもできる。そのような遠心分離機では、カメラおよび対応する光源は、回転子を取り囲むハウジング内に位置され、その視野に関して、反応容器の開口が回転子のシャフトに向けられるときに全ての反応容器の底部の写真が撮影されるように配置される。
【０１３８】
上述した全ての例において、開口が閉じられていない反応容器を有する反応容器ユニットを、開口が上に向けられたそれらの通常位置で遠心分離機に引き渡すことができ、それにより液体試料が反応容器内に安全に保たれる点で共通している。これは、反応容器ユニットをそれらの通常位置で取り扱うための取扱い手段を通常備える自動ロボット内に遠心分離機を組み込むのを容易にする。第４の例では、ゲルカードは、対応する回転子のレセプタクル区域内に上から装填することができる。第１、第２、および第３の例では、マイクロタイタープレートは、前側プラットフォームに引き渡すことができる。水平な回転軸が、反応容器ユニットをそれらの通常位置で引き渡すのを容易にする。さらに、上述した例による遠心分離機では、反応容器ユニットは、正確に定められた位置で常に保持される。揺れ動く回転子を有する遠心分離機の場合のように制御されない自由度はない。この定められた位置は、（上述したような）カメラまたはピペット手段など、遠心分離機区域内にさらなる機能を組み込むことを可能にする。反応容器の写真が自動的に撮影される場合、反応容器が回転している場合でさえ、反応容器の位置を正確に知ることが必要である。本発明による遠心分離機は、反応容器ユニットが遠心分離機の回転子内に位置されるときに、液体を反応容器内に分注するための分注手段が設けられる場合に修正することができる。例えば、第２の実施形態は、ジャケット壁２４の上部が自動の蓋として具現されるように修正することができ、その際、複数の分注ノズルを備える分注バーが、自動の蓋の上方に位置される。これは、反応容器を回転子から取り外さずに洗浄流体を反応容器内に分注することを可能にする。マイクロタイタープレートに遠心力を作用させるための遠心分離機１には、引戻し可能な分注バーを設けることができ、この分注バーは、プレートトレイがその最低位置にあるときに、プレートトレイ１１とシャフトとの間の区域内で自動的に移動させることができる。このとき、回転子８内に位置された反応容器内に反応溶液を自動的に分注することが可能であり、この反応溶液は、反応容器の接触を遠心分離することによってさらに処理することができる。
【０１３９】
以下、本発明による遠心分離機を使用するいくつかの例を説明する。
【０１４０】
血液型検査に関して血液銀行におけるスループットを改良する必要性が高まっている。通常は、ゲルカードによって自動血液型検査が行われる。そのようなゲルカードは、容易に光学的にスキャンおよび分析することができる。しかし、そのようなゲルカード内の反応容器の数は限られている。なぜなら、反応容器は、マイクロタイタープレートの場合のように２次元のアレイではなく、直線状に配置されるからである。
【０１４１】
第２または第３の例による遠心分離機１は、マイクロタイタープレートによる血液型検査のために使用することができる。血液型検査は、以下の一連のステップによって行うことができる。
１．特定量のゲルが、ディスペンサによってマイクロタイタープレートの反応容器内に自動的に充填される。
２．マイクロタイタープレートが、遠心分離機１の前側プラットフォーム４に配置される。マイクロタイタープレートプレートが、装填メカニズム３３によって回転子８のプレートトレイ１１内に装填される。前側壁２５の開口３２が閉じられる。
３．マイクロタイタープレートが、その開口がシャフトまたは回転軸に向けられた状態で回転子内に配置される。回転子８を回転させることによって、マイクロタイタープレートの反応容器の内容物が遠心分離され、それにより、ゲルは気泡を含まなくなり、反応容器の底部に非常に均一に沈降し、各反応容器内で同一の充填高さをもたらす。
４．マイクロタイタープレートが、装填メカニズム３３によって回転子から装填解除され、前側プラットフォーム４上にシフトされる。
５．試料物質、例えば１つの既知のタイプの赤血球（ＲＢＣ）および１つの未知のタイプの赤血球と、対応する試薬とが、ゲル充填物を含む反応容器３内に分注される。
６．マイクロタイタープレートが、装填メカニズム３３によって回転子内に自動的に装填される。その際、開口３２が自動的に開閉される。
７．遠心分離機区域の内部空間が、特定の期間にわたって所定の温度に温度調整され、それにより、マイクロタイタープレートの反応容器の内容物が培養される。培養ステップ中、２つの異なる型の血液試料が凝集しており、２つの血液試料が同じ型である場合には、それらは反応しない。
８．マイクロタイタープレートに遠心力を作用させる。血液試料が凝集された場合、それらは、ゲルの表面または上側もしくは半径方向内側区域に残る。血液試料が反応しない場合、血液は、ゲル中に浸漬し、ゲルの下側または半径方向外側区域に達する。
９．マイクロタイタープレートが、装填メカニズム３３によって回転子から前側プラットフォームに装填解除される。その際、開口３２が自動的に開かれる。
１０．マイクロタイタープレートが光学スキャナ上に置かれる。光学スキャナは、下および／または上からの視野でマイクロタイタープレートをスキャンする。反応していない血液試料は、反応容器の底部での赤いスポットとして検出される。ゲルの上部は透明に見える。凝集された血液試料は、異なるパターンを示す。これは、凝集されたＲＢＣが、分散されたパターンとしてゲルの上部に残るからである。下からの視野での光学検出により、血液型Ａ、Ｂ、およびＯを確実に検出して区別することができることが示されている。血液型検査用のマイクロタイタープレートの使用は、スループットを大幅に改良し、小型化およびより強い並列化によって、ゲルベースの血液型検査のコストを低減する。
【０１４２】
このプロセスは、第２または第３の例による遠心分離機を用いて行われる。そのような遠心分離機は、好ましくはカメラが設けられ、それにより、マイクロタイタープレートを別個のスキャナ上に移動させる必要はない。
【０１４３】
細胞検定も、ビーズ検定と非常に類似した様式で洗浄ステップを必要とする。遠心分離によってマイクロプレートの表面に細胞を固定することができる。したがって、細胞検定の連続するステップにおいて遠心分離と洗浄を組み合わせる第３の例による遠心分離機のハイブリッドシステムが有利である。細胞プレートを前側プラットフォーム上に置くことができ、前側プラットフォームは、上側位置と下側位置の間で移動させることができる。下側装填位置で、プレートが遠心分離機内に装填され、プレートは、プレートの開口が遠心分離機の軸に向けられた位置にあり、細胞は、プレートの底部に落とされて、そこに付着することができる。その後（例えば薬物を用いた処理の後）、プレートを遠心分離機の上側装填位置に移動させ、開口が回転子軸とは逆に向けられた状態にすることによって、細胞が同じ器具内で洗浄される。ハイブリッドシステムは、ワークフローの様々なステップを１つの器具内で組み合わせ、ロボットシステムでの自動空間節約に非常に有用である。
【０１４４】
反応容器内の溶液中に磁性ビーズを一様に分散させることができる。ビーズに対する磁力は、反応容器の上側区域よりも下側区域ではるかに強い。したがって、まず、ビーズを含む反応容器に遠心力を作用させ（反応容器の開口が半径方向内側に向けられた状態での遠心分離ステップ）、その後、遠心分離機内のビーズを洗浄する（反応容器の開口が半径方向外側に向けられた状態での洗浄ステップ）ことが適切であり得る。これは、反応容器が１０ｍｍ以上の高さを有するディープウェルマイクロタイタープレートが使用されるときに特に有利である。この方法によって、磁性ビーズを洗浄するために、深いウェルと組み合わせて小型で軽量の磁石を使用することが可能である。
【０１４５】
血液銀行でのスクリーニングにおけるウィルス核酸の高感度の検出は高体積から始まるので、大きな収集体積を使用するこの処置は重要である。
【０１４６】
また、磁性ビーズ５９を使用するいくつかの実験は、ビーズを収集または保持するために、例えば磁性ロッド５７のような磁石を備える（図１７）。そのような実験構成の一例は、さらに、磁性ロッドのための一種の保護キャビティ５８を備えることができ、試料液体／試薬／緩衝液等６０とのロッドの接触を回避する。これにより、保護キャビティの突出部を試料液体／試薬／緩衝液等の中に配置することができ、磁性ロッドは、液体と接触せずにキャビティ内部に置かれる。キャビティを通って働く磁力により、磁性ビーズは、ロッドとは逆側でキャビティの突出部に保持される。
【０１４７】
保護キャビティの突出部は、試料液体を入れるのに適するように形作られなければならず、または少なくとも、キャビティ壁を介して磁力によってビーズを収集できるようにビーズの十分に近くになければならない。想定し得る保護キャビティは、例えば、ビーズを含む反応容器３またはマイクロプレートの一種の負のコピーでよい。この保護キャビティは、磁性ロッドの形状と相補的であり、それにより、ロッドは、保護キャビティによって密接に覆うことができる。ビーズを含むプレート／反応容器内に保護キャビティが置かれ、例えば保護キャビティの容器内部に磁性ロッドが置かれる場合、磁性ビーズは、保護キャビティの外側下部に収集される。
【０１４８】
保護キャビティおよび少なくとも１つの磁性ロッドを備えるこのユニットは移動させることができ、その際、磁性ビーズは、保護キャビティの外面に付着する。
【０１４９】
この方法は、それぞれの溶液を含む次の実験ステップのための別のプレートにビーズを結合された物質と共に移送するために使用される。しかし、ビーズの移送と共に、液体の残留分も１つのプレートから別のプレートへと移送される。いくつかの移送ステップを含む実験の場合、移送される望ましくない液体の量が足し合さって高いパーセンテージになることがある。この問題を解決するために、本発明による遠心分離機を使用することができる。このために、保護キャビティは、反応容器の下側で磁性ビーズを保持する磁性ロッドと共に、新たな空のプレートに移送され、本発明による遠心分離機内に配置される（反応容器の開口が半径方向内側に向けられた状態での遠心分離ステップ）。
【０１５０】
適切な遠心速度を適用することによって、残留液体６１がビーズから除去され、一方、ビーズは、磁力により保護キャビティの下側に結合されたままである。それぞれの速度は、採用される磁石に応じて調節しなければならない。このステップの後、洗浄プレートを廃棄することができ、保護キャビティを、ここで乾燥されたビーズと共に、次の実験ステップに必要とされるプレートに移送することができる。
【０１５１】
本発明による遠心分離機を使用することができる別の実験構成は、ターゲット分子を捕捉するためにロッドシステムが使用されるときのものである（図１８ａ〜ｄ）。
【０１５２】
したがって、本発明の他のさらなる態様は、試薬を搬送するために使用されるロッドである。また、これらのロッドは、手動操作で使用することも、そのようなロッドを掴むための把持機構を有するロボットによって使用することもできる。
【０１５３】
ロッドシステムはロッド６２を備え、ロッド６２は、磁性でも非磁性でもよい（図１８ａ）。ロッドの設計は、いくつかの技術的要件に合うようなものでなければならない。
【０１５４】
反応容器６３内に配置されるロッドの部分の直径は、反応容器６４（図１８ｂ）の直径に合わせて調節しなければならない。ロッドは、単一の反応容器に使用することも、９６個、３８４個、またはそれよりも多い容器を有するマイクロタイタープレート６５に使用することもできる。そのために、このロッド部分の直径は、容器の直径よりも小さくなければならないが、容器内部でのロッドのふらつきを避けるために小さすぎるべきではない。
【０１５５】
さらに、ロッドは、反応容器の壁と接触すべきでない。なぜなら、これは、ロッド上の結合された抗体６６または抗原６７の除去をもたらすことがあるからである。したがって、ロッドは突出部６８を備え、突出部６８は、容器６３内部にあるロッド部分の上方に位置される。これは、ロッドが容器内にさらに入り込み、容器の底部（壁または底面）に接触するのを防止する。この突出部６８は、例えばリング状に形作られても、単に１つまたは複数の小さな突出部でもよい。
【０１５６】
容器６３内に配置されるロッドの部分は、容器内に嵌まる任意の様式で形作ることができる。これは、例えば円筒形または円錐形でよい。さらに、ロッドのこの部分の表面を増大するために、例えば十字形や星形（図１８ｄ）でもよい。垂直稜部または縁部６９のような他の形状も、ロッドの表面を増大するのに適している。
【０１５７】
容器内に配置されたロッドの下側区域は、ロッドの表面上での試薬の固定を可能にする。これは、例えばコーティングまたは結合などの表面相互作用によって達成することができる。代替として、ロッドは、磁性要素を備えることができ、それにより、ロッドの表面上の磁性ビーズによって試薬を固定することができる。この下側区域は、反応区域と呼ばれる。それにより、ロッドは、例えば抗体または抗原のような試薬とのロッドの結合またはコーティングを可能にする材料からなる。
【０１５８】
これらの種類の実験のためのロッドは、例えば、磁性要素を備えることができる。このとき、これらの磁性ロッドは、例えば抗体でコーティングされたビーズを捕捉するために使用される。また、例えば抗体で非磁性ロッドを直接コーティングすることも可能である。
【０１５９】
抗体６６または抗原６７でロッドをコーティングするために、それに従ってロッドの表面を修飾することができ、これは当業者によく知られている。
【０１６０】
容器内部にロッドを配置した後に容器の上方に位置されるロッド７０の上部は、（標準的な）ピペット先端７１を用いてそのロッドを移送することが可能であるように設計され（図１８ｃ）、ピペット先端７１はそれ自体、ピペット（アーム）結合区域に結合させることができる。好ましい設計は、（標準的な）ピペット先端７１を数ミリメートル、例えば１〜１２ｍｍ差し込むことができるようなサイズの止まり穴７２をロッドの上部に備える。使用される先端（例えば、１０００μｌ〜１μｌ）に応じて、先端は、異なる深さで止まり穴７２に入る。先端７１を圧力によって穴の内部に配置するとき、先端のシャフトは、ロッドの穴に嵌まるよりも強くピペット自体に取り付けられているべきである。そうでない場合、先端は、ロッド内に嵌まったままになる。
【０１６１】
ロッドを移送するために、穴が、テーパ付きの止まり穴の形状にされることが好ましい。それにより、穴内に先端を配置するときに、それによって気密封止が形成される。穴内に配置されると、ピペットは、ピペットの通常の使用法によって空気を吸い出すことによって、穴内に真空を生成することができる。真空がロッドをピペット先端に保持し、例えばロッドを次の反応容器に移送することができる。ロッドを解放するために、液体を吹き出すときの通常のピペット機構によって空気が吹き出される。ここで、真空度を下げることによって、ロッドは、ピペット先端から解放され、例えば突出部６２がロッドを再び保持する点まで反応容器内で摺り動くことができる。
【０１６２】
代替として、ロッドは、通常の把持デバイスによって把持することもできる。
【０１６３】
しかし、通常の把持デバイスは、一般に、デバイスを横から把持する。これは、把持すべきデバイス１つずつに関して把持デバイス用の空間を必要にする。マイクロプレートの各容器ごとにロッドを配置するために、全ての容器のためのロッドを同時に把持することはほぼ実現可能でない。把持デバイスとしての先端と共にピペットを使用する本発明のメカニズムによれば、ピペットデバイスによって把持されるピペット先端と同数のロッドを反応ウェル内に配置することができる。また、１つのプレート上の単一の選択された容器をロッドシステムと共に使用し、他のものは使用しないでおくこともできる。
【０１６４】
同じまたは異なる抗体または抗原でコーティングされたロッドを使用することによって、１つのプレート上で複数の試料の迅速な試験を行うために、容器には様々な試料液体を充填することができる。
【０１６５】
ロッドをコーティングした後、またはコーティングされたビーズを収集した後、ロッドは次いで、対応する試料液体を含む反応容器内に配置される。
【０１６６】
ロッドを１つの反応容器から次の反応容器に移送するとき（実験によっては、多数回の移送が必要とされることがある）、残留試料液体の移送は望ましくない。したがって、ロッドを空の反応容器内に配置することができ、この反応容器は、本発明による遠心分離機内に置くことができる。反応容器の開口を半径方向内側に向けた状態での遠心分離ステップによって、ロッドを次の反応容器に移送する前に、望ましくない残留液体をロッドから容易に除去することができる。
【０１６７】
これにより、移送される望ましくない残留液体の量を大幅に減少させ、反応条件を改良することができる。
【０１６８】
通常の把持デバイスは、一般にデバイスを横から把持する。これは、把持すべきデバイス１つずつに関して把持デバイス用の空間を必要にする。マイクロプレートの各容器ごとにロッドを配置するために、全ての容器のためのロッドを同時に把持することはほぼ実現可能でない。把持デバイスとしての先端と共にピペットを使用する本発明のメカニズムによれば、ピペットデバイスによって保持されるピペット先端と同数のロッドを反応ウェル内に配置することができる。また、１つのプレート上の単一の選択された容器をロッドシステムと共に使用し、他のものは使用しないでおくこともできる。
【０１６９】
一般に使用されるピペットロボットは、最大で９６個の標準的なピペット先端を保持することができる。この数は、反応ウェルのサイズと、ピペットデバイスに結合される上端部でのピペット先端の直径により制限される。９６個よりも多い、例えば３８４個の先端を保持するピペットアームも存在するが、これらは、高価な特別な先端を採用している。本明細書で開示するロッドを９６個よりも多い数で取り扱うためには、高価な特別な先端を採用しなければならない。あるいは、これらのロッドの設計は、通常の有用な標準的なピペット先端と９６個のチャネルを有する標準的なピペットヘッドとを用いた取扱いを可能にするので、３８４個のロッドを有する３８４個の容器プレート全てを充填するためには、ロッドを４回だけ移動させればよい。しかし、これらのステップは多くの時間を必要とせず、したがって、実験プロセスを大幅には遅くしない。ロッドは、例えば３８４プレートの１つおきの容器内にロッドを配置するように千鳥配置式に移動させることができる。より多くの容器を有するプレートに関する３８４個を超えるロッドの取扱いも実現することができ、容器サイズに応じたロッドサイズの適合のみを必要とする。
【０１７０】
本明細書で開示するロッドは、通常の液体ハンドラを用いた試薬キャリアユニットの把持および解放を制御可能である。任意の脂肪ハンドラを使用することができる。試薬キャリアユニットも取り扱うことができるように液体ハンドラを機械的に適合させる必要はない。
【０１７１】
任意の種類の液体をピペットで扱うように具現されるデバイスは当業者によく知られている。これらの種類のデバイスは、液体ハンドラとも呼ばれる。最も一般的な液体ハンドラは、ピペット、または流体をピペットで扱うためのロボットアームである。
【０１７２】
したがって、これらのロッド、およびピペット先端によるロッドの簡単な取扱い法は、多数のロッドの高速の取扱いを可能にし、これは、特別な先端またはピペットデバイスに関する追加のコストをかけずに容易に自動化することができる。
【０１７３】
核酸の増幅反応は、典型的には（ＰＣＲと同様に）高温を必要とする。それらの反応は、マイクロタイタープレートにおいて高いスループットで行われる。単一の反応体積の蒸発を防止するために、プレートシーラが使用されて、マイクロタイタープレートの上部に箔を固定する。自動作業ロボットシステム内にプレートシーラを組み込むことは、費用がかかり、難しい。ＰＣＲの初期には、反応を被覆するために、箔ではなく鉱油が使用されていた。ロボットは鉱油を容易に取り扱うことができるが、マイクロタイタープレート内に２つの別々の相（上側に油）を高性能で生成できるように少量の水溶液と少量の鉱油とを分注するのは難しいことがある。遠心分離ステップは、相を分離するため、および被覆が正常であり水の体積が蒸発しないことを全ての反応に関して１００％保証するために必要とされる。この遠心分離機は、上述したように、ロボットワークフローに容易に組み込むことができる。
【符号の説明】
【０１７４】
１  遠心分離機
２  マイクロタイタープレート
３  反応容器
４  前側プラットフォーム
５  遠心分離機区域
６  駆動区域
７  リム
８  回転子
９  ハウジング
１０  シャフト
１１  プレートトレイ
１２  底壁
１３  Ｕ字レール
１４  基部シャンク
１５  側部シャンク
１６  側部シャンク
１７  中心穴
１８  回転軸
１９  ストッパ
２０  マイクロタイタープレートキャリア
２１  リム
２２  結合要素
２３  ハウジング
２４  ジャケット壁
２５  前側壁
２６  後側壁
２７  下側半体
２８  上側半体
２９  フランジ
３０  排出部
３１  支持体
３２  開口
３３  装填メカニズム
３４  可撓性の細長いビーム
３５  内壁
３６  自由端
３７  上側ストランド
３８  下側ストランド
３９  ホイール
４０  ホイール
４１  ステッパモータ
４２  磁性要素
４３  レッグ
４４  フランジ
４５  釣合い錘
４６  レッグ
４７  モータ
４８  持上げ手段
４９  分注バー
５０  分注ノズル
５１  遠心分離機ハウジング
５２  回転子
５３  蓋
５４  カメラ
５５  ゲルカード
５６  回転子空間
５７  磁性ロッド
５８  保護キャビティ
５９  磁性ビーズ
６０  試料液体／試薬／緩衝液など
６１  キャビティ／ビーズから除去された残留液体
６２  ロッド
６３  ロッドの下部
６４  反応容器
６５  マイクロタイタープレート
６６  抗体
６７  抗原
６８  突出部
６９  稜部／縁部
７０  ロッドの上部
７１  ピペット先端の概略図
７２  止まり穴
【図１】
2019013917.tif 000003
【図２】
2019013917.tif 000004
【図３】
2019013917.tif 000005
【図４】
2019013917.tif 000006
【図５】
2019013917.tif 000007
【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
2019013917.tif 000012
【図１１】
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【図１２】
2019013917.tif 000014
【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
2019013917.tif 000017
【図１６】
2019013917.tif 000018
【図１７】
2019013917.tif 000019
【図１８ａ】
2019013917.tif 000020
【図１８ｂ】
2019013917.tif 000021
【図１８ｃ】
2019013917.tif 000022
【図１８ｄ】
2019013917.tif 000023
【手続補正書】
【提出日】平成30年9月21日(2018.9.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
2019013917.tif 000024
【図２】
2019013917.tif 000025
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2019013917.tif 000031
【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
2019013917.tif 000038
【図１６】
2019013917.tif 000039
【図１７】
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【図１８ａ】
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【図１８ｂ】
2019013917.tif 000042
【図１８ｃ】
2019013917.tif 000043
【図１８ｄ】
2019013917.tif 000044
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
マイクロタイタープレートを浄化するための遠心分離機であって、
少なくとも１つの二次元領域内に配置された反応容器を備えるマイクロタイタープレート（２）をその開口が外側に向けられた状態で保持するための回転子（８）と、
水平回転軸（１８）の周りで前記回転子（８）を回転させるためのモータと、
円筒形の内面を有するハウジング（２３）と
を有し、マイクロタイタープレート（２）から抜き出された流体を排出するための排出部（３０）が設けられ、
前記内面と前記回転子（８）の半径方向最外部との間にギャップが設けられ、それにより、前記回転子（８）を回転させることによって風が発生し、前記風が、前記内面上の前記抜き出された流体を前記排出部（３０）に向けて前記回転子の回転方向に押し流す遠心分離機。
【請求項２】
円筒形の前記内面と前記回転子（８）の半径方向最外部とのギャップが１ｍｍ以下である、請求項１に記載のマイクロタイタープレート（２）を浄化するための遠心分離機。
【請求項３】
前記遠心分離機（１）にマイクロタイタープレート（２）を装填および装填解除するための装填メカニズム（３３）をさらに有し、
前記装填メカニズムが、マイクロタイタープレート（２）を伸長および収縮させるための細長いビーム（３４）と、前記ビーム（３４）を伸長および収縮させるための駆動手段（４０、４１）とを備え、前記細長いビーム（３４）が、その伸長状態では、前記遠心分離機区域（５）を通って延び、その収縮状態では、前記遠心分離機区域（５）から取り除かれて、それにより前記回転子（８）が自由に回転することができるようにする、請求項１〜２のいずれか一項に記載のマイクロタイタープレートに遠心力を作用させるための遠心分離機。
【請求項４】
磁石結合部材（４２）が、マイクロタイタープレート（２）またはマイクロタイタープレートキャリア（２０）との結合のために前記ビーム（３４）の自由端に設けられる、請求項３に記載の遠心分離機。
【請求項５】
前記ハウジング（２３）が、前記遠心分離機（１）にマイクロタイタープレート（２）を装填および装填解除するための開口（３２）を備え、前記装填メカニズム（３３）の前記駆動手段（４０、４１）が、前記回転子（８）の、前記開口（３２）とは反対の側に配置され、前記ビーム（３４）が、その伸長状態で、前記回転子（８）および前記開口（３２）を通って延びる、請求項３または４に記載の遠心分離機。
【請求項６】
前記ビーム（３４）が、可撓性の細長いビームである請求項３〜５のいずれか一項に記載の遠心分離機。
【請求項７】
前記ビーム（３４）が、湾曲した金属シートからなる、請求項６に記載の遠心分離機。
【請求項８】
マイクロタイタープレート（２）の反応容器（３）に磁場をかけるために前記回転子内に配置される磁性要素と
を有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載のマイクロタイタープレート（２）内で磁性ビーズを洗浄するための遠心分離機。
【請求項９】
前記磁性要素が、マイクロタイタープレート（２）用の解放可能なキャリア（２０）の一部である、請求項８に記載の遠心分離機。
【請求項１０】
指定された用途に従ってマイクロタイタープレート遠心分離機を支持するように具現された前記マイクロタイタープレート遠心分離機のプラットフォームが、前記回転子（８）の前記水平回転軸（１８）に平行に向けられる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の遠心分離機。
【請求項１１】
マイクロタイタープレート（２）に遠心力を作用させるための方法であって、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の遠心分離機が使用され、マイクロタイタープレート（２）が水平回転軸の周りの回転子（８）内に配置され、前記マイクロタイタープレートが、開口を有する少なくとも１つの反応容器（３）を備え、前記マイクロタイタープレート（２）が、前記反応容器（３）を空にするために、前記反応容器の前記開口を半径方向外側にして配置され、前記回転子（８）が、前記マイクロタイタープレート（２）を振動させるために前後に駆動される方法。
【請求項１２】
試料液体（６０）中の磁性ビーズ（５９）を含む保護キャビティ（５８）を反応容器（３）内に配置するステップと、
前記保護キャビティ（５８）内に磁性ロッド（５７）を配置して、前記磁性ビーズ（５９）を、前記保護キャビティ（５８）の反対側の突出部に磁力によって結合するステップと、
前記磁性ロッド（５７）を、前記結合された磁性ビーズ（５９）を有する前記保護キャビティ（５８）と共に取り外すステップと、
前記磁性ロッド（５７）と、前記結合された磁性ビーズ（５９）を有する前記保護キャビティ（５８）とを、空の反応容器（３）内に配置するステップと、
残留試薬液体（６１）を除去するために、前記空の反応容器（３）内で、前記磁性ロッド（５７）と、結合された磁性ビーズ（５９）を有する前記保護キャビティ（５８）に遠心力を作用させるステップと、
前記磁性ロッド（５７）と、前記結合された磁性ビーズ（５９）を含む前記保護キャビティ（５８）とを、試料液体、試薬、または緩衝液（６０）を含む次の反応容器（３）に移送するステップと
を含む、磁性ビーズ（５９）によって検定を実施するための方法。
【請求項１３】
抗体（６６）または抗原（６７）でロッド（６２）をコーティングするステップと、
前記ロッド（６２）を、ピペット先端（７１）によって、試料液体を含む反応容器（６４）内に配置するステップと、
前記ロッド（６２）を空の反応容器（６４）に移送するステップと、
残留試薬液体を除去するために前記ロッド（６２）および前記反応容器（６４）に遠心力を作用させるステップと、
前記ロッド（６２）を、試料液体、試薬、または緩衝液を含む次の反応容器（６４）に移送するステップと
を含む、ロッドシステムによって検定を行うための方法。
【請求項１４】
前記ロッドが、ピペット先端（７１）によって移送される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記回転子（８）の回転速度は少なくとも５００ＲＰＭに設定される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の遠心分離機。
【請求項１６】
遠心分離ステップの最後に回転方向が逆転され、それにより、第１の回転方向に対する前記排出部（３０）の後側での内面上の液体被膜は、第２の回転方向に前記回転子（８）を回転させることによって前記排出部（３０）内に押し進められるように構成される、請求項１〜１０のいずれか一項または請求項１５に記載の遠心分離機。
【請求項１７】
前記磁石結合部材（４２）は、前記マイクロタイタープレート（２）または前記マイクロタイタープレートキャリア（２０）の結合要素（２２）と結合するように構成される、請求項４に記載の遠心分離機。
【請求項１８】
ストッパ（１９）が、前記回転子（８）の後側に設けられている請求項１７に記載の遠心分離機。
【請求項１９】
前記磁石結合部材（４２）は、前記マイクロタイタープレート（２）または前記マイクロタイタープレートキャリア（２０）が前記ストッパ（１９）に突き当たるとき、前記結合要素（２２）から解放されるように構成される前記ビーム（３４）の自由端に設けられている請求項１８に記載の遠心分離機。
【外国語明細書】
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