(57)【要約】      （修正有）【課題】患者に認められる少なくとも１回の痛風発作を予防し、又は痛風発作の回数を低下させる方法。【解決手段】高尿酸血症の患者に、有効量のキサンチンオキシダーゼ阻害剤を改変放出投与形態において１日１回又は即時放出投与形態において１日２回以上投与することを含み、該キサンチンオキシダーゼ阻害剤が、フェブキソスタット、トピロキソスタット、アロプリノール等である方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者に認められる少なくとも１回の痛風発作を予防し、又は痛風発作の回数を低下させる方法であって、該方法が高尿酸血症の患者に、有効量のキサンチンオキシダーゼ阻害剤を改変放出投与形態において１日１回又は即時放出投与形態において１日２回以上投与することを含み、
前記キサンチンオキシダーゼ阻害剤が、
フェブキソスタット、
トピロキソスタット、
アロプリノール、
以下の式により表される化合物若しくはその塩：
【化１】
2019108356.tif 000040
（式中、Ｒ1は炭素数６〜１０のアリール基を表すか、又は炭素数１〜８のアルキル基、
炭素数１〜８のハロゲン置換アルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換される炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ホルミル、カルボキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、炭素数６〜１０のアリール基、及び炭素数６〜１０のアリールオキシ基からなる基及び原子から選択される置換基を有し得るヘテロアリール基を表し、
Ｒ2は、シアノ、ニトロ、ホルミル、カルボキシル、カルバモイル、又は炭素数２〜８
のアルコキシカルボニル基を表し、
Ｒ3はヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、メルカプト、ＯＲ4又はＮＨＲ5を表し、
Ｒ4及びＲ5のそれぞれがハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、炭素数６〜１０のアリール基及び炭素数６〜１０のアリールオキシ基からなる基及び原子から選択される置換基を有し得る炭素数１〜８のアルキル基であり、
Ｘは酸素、−Ｎ（Ｒ6）−、又は−Ｓ（Ｏ）ｎ−を表し、Ｒ6は水素、炭素数１〜８のアルキル基、又はＲ1の基であり、ｎは０〜２の整数であり、
Ｙは酸素又は硫黄を表す）、
以下の式により表される化合物若しくはそのプロドラッグ若しくはその薬学的に許容され得る塩：
【化２】
2019108356.tif 000041
（式中、環Ｕはアリール又はヘテロアリールを表し、
Ｒ1は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ、アミノ又はフッ素原子により置換され
得るＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ2は以下の（１）〜（７）：（１）ハロゲン原子、（２）ヒドロキシ基、（３）アミ
ノ、（４）カルバモイル、（５）シアノ、（６）カルボキシ、（７）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、モノ（ジ）Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜７アシル、Ｃ２〜７アシルアミノ、モノ（ジ）Ｃ１〜６アルキルカルバモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、モノ（ジ）Ｃ１〜６アルキルスルファモイル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ２〜６アルケニルＣ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、３員〜８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜８シクロアルケニル、５員〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルアミノ、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アリールＣ１〜６アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル又はヘテロアリールカルボニルアミノのいずれかを表し、そのそれぞれが置換基αから選択される任意の基を有してよく、
ｍは０〜２の整数を表し、ｍが２であるとき、これらのＲ1が互いに異なっていてもよ
く、
ｎは０〜３の整数を表し、ｎが２又は３であるとき、これらのＲ2は互いに異なってい
てもよく、インドリジン環において隣り合う原子に結合する２つのＲ2が存在し、独立し
て、フッ素原子により置換され得るＣ１〜６アルキル及びフッ素原子により置換され得るＣ１〜６アルコキシからなる群から選択される基を表すとき、これらの２つのＲ2はイン
ドリジン環において結合する原子と共に５員〜８員の環を形成してもよく、
Ｒ3は水素原子、塩素原子又はフッ素原子を表し、
置換基αはフッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ基、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びモノ（ジ）Ｃ１〜６アルキルアミノからなる）、又は、
以下の式（Ｉ）により表されるトリアリールカルボン酸化合物若しくはその塩：
【化３】
2019108356.tif 000042
（式中、
Ａはアリール又はヘテロアリールであり、
アリール及びヘテロアリールは同じ又は異なる以下のＧ群から選択される１個〜３個の置換基で置換されてもよく、
Ｇ群はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、低級アルキル、ハロゲノ−低級アルキル、−Ｏ−
Ｒ1、−Ｏ−ハロゲノ−低級アルキル、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ1、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ2Ｒ3、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ1、−ＣＯ2−Ｒ1、−ＣＯ−Ｒ1、−ＣＯ−ＮＲ2Ｒ3、−ＣＯ−フェニル、−Ｓ−Ｒ1、−ＳＯ2−低級アルキル、−ＳＯ2−フェニル、−ＮＨ−
ＳＯ2−ナフタレン−ＮＲ2Ｒ3、フェニル、シクロアルキル、及び−低級アルキレン−Ｏ
−Ｒ1であり、
Ｒ1はＨ又は低級アルキルであり、
Ｒ2及びＲ3は同じ又は異なり、それぞれがＨ又は低級アルキルを表し、
Ｒ2及びＲ3は、それが結合する窒素原子と共に、単環式窒素含有飽和複素環を形成して
もよく、
Ｂは単環式ヘテロアリールであり、単環式ヘテロアリールは低級アルキル、−ＯＨ、及びハロゲンから選択される基で置換されてもよい）である、方法。
【請求項２】
キサンチンオキシダーゼ阻害剤の投与中、前記キサンチンオキシダーゼ阻害剤の改変放出投与形態の１日１回の投与又は即時放出投与形態の１日２回の投与により特徴付けられる痛風発作の回数が、該キサンチンオキシダーゼ阻害剤の即時放出投与形態の１日１回の投与により特徴付けられる痛風発作の回数よりも少ない、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記改変放出投与形態の１日１回の投与又は前記即時放出投与形態の１日２回の投与が即時放出投与形態の１日１回の投与と同等の又は同様の血清尿酸減少効果を生じる、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
キサンチンオキシダーゼ阻害剤の投与中、前記キサンチンオキシダーゼ阻害剤の改変放出投与形態の１日１回の投与又は即時放出投与形態の１日２回の投与により特徴付けられる痛風発作の回数が、プラセボの投与により特徴付けられる痛風発作の回数と等しいか、又はそれより少ない、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記患者が痛風、急性痛風性関節炎、慢性痛風性関節疾患、結節性痛風、尿酸腎症、又は腎結石症を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記患者が高尿酸血症を伴う痛風を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記改変放出投与形態の１日１回の投与又は前記即時放出投与形態の１日２回以上の投与により、最大血漿キサンチンオキシダーゼ阻害剤濃度（Ｃmax）と最小血漿キサンチン
オキシダーゼ阻害剤濃度（Ｃmin）との比が６０に等しいか、又はそれより低くなる、請
求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
Ｃmax／Ｃminが５０に等しいか、又はそれより低い、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
改変放出投与形態が膜制御系、マトリクス系、又は浸透圧ポンプ系を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記キサンチンオキシダーゼ阻害剤がフェブキソスタットである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記改変放出投与形態又は前記即時放出投与形態中のフェブキソスタットの量が約１ｍｇ〜約５００ｍｇである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記改変放出経口投与形態中のフェブキソスタットの量が４０ｍｇである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記改変放出経口投与形態のフェブキソスタットの合計量が８０ｍｇである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記改変放出経口投与形態中のフェブキソスタットの量が３０ｍｇである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記改変放出経口投与形態中のフェブキソスタットの量が１２０ｍｇである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
前記改変放出投与形態が膜制御系を含む、請求項１０〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記改変放出投与形態のフェブキソスタットの約１０％〜約３０％が即時放出形態であり、該改変放出投与形態のフェブキソスタットの約９０％〜約７０％が遅延放出形態である、請求項１１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記改変放出投与形態のフェブキソスタットの約２０％が即時放出形態であり、該改変放出投与形態のフェブキソスタットの約８０％が遅延放出形態である、請求項１０〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記改変放出投与形態がｐＨ６．９０の９００ｍＬの５０ｍＭリン酸緩衝液中において、１００ｒｐｍにて米国薬局方の装置Ｉを使用して測定された、該投与形態のフェブキソスタットの合計量のａ）２０％〜６０％を３０分後に放出し、ｂ）７０％〜１００％を６０分後に放出するというｉｎ  ｖｉｔｒｏでのフェブキソスタット溶出プロファイルを有する、請求項１０〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記改変放出投与形態がｐＨ６．０、３７℃にて操作し、２００ｒｐｍにて撹拌させたステーショナリーバスケットを用いた日本薬局方の溶出試験の修正パドル法を使用した溶出試験により測定された、該投与形態のフェブキソスタットの合計量のａ）２５％〜５５％を１２０分〜２４０分後に放出し、ｂ）８０％〜１００％を１８０分〜３３０分後に放出するというｉｎ  ｖｉｔｒｏでのフェブキソスタット溶出プロファイルを有する、請求項１０〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記改変放出投与形態の１日１回の投与により最大フェブキソスタット濃度（Ｃmax）
の最小血漿フェブキソスタット濃度（Ｃmin）に対する比が５０に等しいか、又はそれよ
り低くなる、請求項１０〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記フェブキソスタットの改変放出投与形態の１日１回の投与又は前記フェブキソスタットの即時放出投与形態の１日２回の投与により特徴付けられる痛風発作の回数が１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ、又は１２０ｍｇのフェブキソスタットを含有するフェブキソスタットの即時放出投与形態の１日１回の投与により特徴付けられる痛風発作の回数よりも少ない、請求項１０〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記改変放出投与形態の単回用量の投与後、前記フェブキソスタットの平均滞留時間（ＭＲＴｉｎｆ）が少なくとも７時間となる、請求項１０〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＭＲＴｉｎｆが約７時間〜約１６時間である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記改変放出投与形態の単回用量の投与後、用量強度当たりのＣｍａｘが約２０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ未満となる、請求項１０〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記用量強度当たりのＣｍａｘが約１１ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１３ｎｇ／ｍＬ／ｍｇである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記改変放出投与形態の単回用量の投与後、Ｃｍａｘが約９８５ｎｇ／ｍｌ〜約１４０
０ｎｇ／ｍｌの範囲となる、請求項１０〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記改変放出投与形態の単回用量の投与後、Ｔｍａｘが約２時間〜約８時間の範囲となる、請求項１０〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
Ｔｍａｘが約４時間〜約７時間である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
Ｔｍａｘが約６時間である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記改変放出投与形態の単回用量の投与後、０〜４時間の曲線下面積（ＡＵＣ0-4）が
約９００時間・ｎｇ／ｍＬ〜約１８００時間・ｎｇ／ｍＬとなる、請求項１０〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記改変放出投与形態の単回用量の投与後、４時間〜２４時間の曲線下面積（ＡＵＣ4-24）が約４２００時間・ｎｇ／ｍＬ〜約４９００時間・ｎｇ／ｍＬとなる、請求項１０〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記キサンチンオキシダーゼ阻害剤の即時放出経口投与形態の代わりに、前記キサンチンオキシダーゼ阻害剤の改変放出経口投与形態を選択することを更に含む、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記患者に認められる少なくとも１回の痛風発作の予防、又は痛風発作の回数の低下が前記キサンチンオキシダーゼ阻害剤の投与の最初の期間中に生じる、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記キサンチンオキシダーゼ阻害剤の投与の最初の期間が６カ月間である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記キサンチンオキシダーゼ阻害剤の投与の最初の期間が１２カ月間である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
痛風発作に対する予防薬を前記患者に併用して投与する、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記予防薬を前記キサンチンオキシダーゼ阻害剤の投与の最初の６カ月間に併用して投与される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記予防薬が０．６ｍｇのコルヒチンである、請求項３７又は３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記予防薬がＮＳＡＩＤである、請求項３７又は３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記患者に認められる少なくとも１回の痛風発作の予防、又は痛風発作の回数の低下が前記予防薬の併用投与の中止後２カ月間に生じる、請求項３７〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記予防薬の併用投与の中止後、前記キサンチンオキシダーゼ阻害剤の改変放出投与形態の１日１回の投与又は即時放出投与形態の１日２回の投与がプラセボの投与より特徴付けられる痛風発作の回数以下となる痛風発作の回数を特徴とする、請求項３７〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記患者が中等度〜重度の腎機能障害を有する、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
患者の腎機能が保持される、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
高尿酸血症の患者に認められる少なくとも１回の痛風発作を予防する、又は痛風発作の回数を低下させるキサンチンオキシダーゼ阻害剤を含有する医薬組成物であって、該医薬組成物が１日１回の投与の改変放出投与形態又は少なくとも１日２回の投与の即時放出投与形態であり、
前記キサンチンオキシダーゼ阻害剤が、
フェブキソスタット、
トピロキソスタット、
アロプリノール、
以下の式により表される化合物若しくはその塩：
【化４】
2019108356.tif 000043
（式中、Ｒ1は炭素数６〜１０のアリール基を表すか、又は炭素数１〜８のアルキル基、
炭素数１〜８のハロゲン置換アルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換される炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ホルミル、カルボキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、炭素数６〜１０のアリール基、及び炭素数６〜１０のアリールオキシ基からなる基及び原子選択される置換基を有し得るヘテロアリール基を表し、
Ｒ2は、シアノ、ニトロ、ホルミル、カルボキシル、カルバモイル、又は炭素数２〜８
のアルコキシカルボニル基を表し、
Ｒ3はヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、メルカプト、ＯＲ4又はＮＨＲ5を表し、
Ｒ4及びＲ5のそれぞれがハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、炭素数６〜１０のアリール基及び炭素数６〜１０のアリールオキシ基からなる基及び原子から選択される置換基を有し得る炭素数１〜８のアルキル基であり、
Ｘは酸素、−Ｎ（Ｒ6）−、又は−Ｓ（Ｏ）ｎ−を表し、Ｒ6は水素、炭素数１〜８のアルキル基、又はＲ1の基であり、ｎは０〜２の整数であり、
Ｙは酸素又は硫黄を表す）、
以下の式により表される化合物若しくはそのプロドラッグ若しくはその薬学的に許容され得る塩：
【化５】
2019108356.tif 000044
（式中、環Ｕはアリール又はヘテロアリールを表し、
Ｒ1は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ、アミノ又はフッ素原子により置換され
得るＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ2は以下の（１）〜（７）：（１）ハロゲン原子、（２）ヒドロキシ基、（３）アミ
ノ、（４）カルバモイル、（５）シアノ、（６）カルボキシ、（７）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、モノ（ジ）Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜７アシル、Ｃ２〜７アシルアミノ、モノ（ジ）Ｃ１〜６アルキルカルバモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、モノ（ジ）Ｃ１〜６アルキルスルファモイル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ２〜６アルケニルＣ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、３員〜８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜８シクロアルケニル、５員〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルアミノ、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アリールＣ１〜６アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル又はヘテロアリールカルボニルアミノのいずれかを表し、そのそれぞれが置換基αから選択される任意の基を有してよく、
ｍは０〜２の整数を表し、ｍが２であるとき、これらのＲ1が互いに異なっていてもよ
く、
ｎは０〜３の整数を表し、ｎが２又は３であるとき、これらのＲ2は互いに異なってい
てもよく、インドリジン環において隣り合う原子に結合する２つのＲ2が存在し、独立し
て、フッ素原子により置換され得るＣ１〜６アルキル及びフッ素原子により置換され得るＣ１〜６アルコキシからなる群から選択される基を表すとき、これらの２つのＲ2はイン
ドリジン環において結合する原子と共に５員〜８員の環を形成してもよく、
Ｒ3は水素原子、塩素原子又はフッ素原子を表し、
置換基αはフッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ基、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びモノ（ジ）Ｃ１〜６アルキルアミノからなる）、又は、
以下の式（Ｉ）により表されるトリアリールカルボン酸化合物若しくはその塩：
【化６】
2019108356.tif 000045
（式中、
Ａはアリール又はヘテロアリールであり、
アリール及びヘテロアリールは同じ又は異なる以下のＧ群から選択される１個〜３個の置換基で置換されてもよく、
Ｇ群はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、低級アルキル、ハロゲノ−低級アルキル、−Ｏ−
Ｒ1、−Ｏ−ハロゲノ−低級アルキル、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ1、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ2Ｒ3、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ1、−ＣＯ2−Ｒ1、−ＣＯ−Ｒ1、−ＣＯ−ＮＲ2Ｒ3、−ＣＯ−フェニル、−Ｓ−Ｒ1、−ＳＯ2−低級アルキル、−ＳＯ2−フェニル、−ＮＨ−
ＳＯ2−ナフタレン−ＮＲ2Ｒ3、フェニル、シクロアルキル、及び−低級アルキレン−Ｏ
−Ｒ1であり、
Ｒ1はＨ又は低級アルキルであり、
Ｒ2及びＲ3は同じ又は異なり、それぞれがＨ又は低級アルキルを表し、
Ｒ2及びＲ3は、それが結合する窒素原子と共に、単環式窒素含有飽和複素環を形成してもよく、
Ｂは単環式ヘテロアリールであり、単環式ヘテロアリールは低級アルキル、−ＯＨ、及びハロゲンから選択される基で置換されてもよい）である、医薬組成物。
【請求項４６】
キサンチンオキシダーゼ阻害剤の投与中、前記キサンチンオキシダーゼ阻害剤の改変放出投与形態の１日１回の投与又は即時放出投与形態の１日２回の投与により特徴付けられる痛風発作の回数が、該キサンチンオキシダーゼ阻害剤の即時放出投与形態の１日１回の投与により特徴付けられる痛風発作の回数よりも少ない、請求項４５に記載の薬学組成物。
【請求項４７】
前記改変放出投与形態の１日１回の投与又は前記即時放出投与形態の１日２回の投与が即時放出投与形態の１日１回の投与と同等の又は同様の血清尿酸減少効果を示す、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
キサンチンオキシダーゼ阻害剤の投与中、前記キサンチンオキシダーゼ阻害剤の改変放出投与形態の１日１回の投与又は即時放出投与形態の１日２回の投与により特徴付けられる痛風発作の回数が、プラセボの投与により特徴付けられる痛風発作の回数と等しいか、又はそれより少ない、請求項４５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
前記患者が痛風、急性痛風性関節炎、慢性痛風性関節疾患、結節性痛風、尿酸腎症、又は腎結石症を有する、請求項４５〜４８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
前記患者が高尿酸血症を伴う痛風を有する、請求項４５〜４９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
前記改変放出投与形態の１日１回の投与又は前記即時放出投与形態の１日２回以上の投与により、最大血漿キサンチンオキシダーゼ阻害剤濃度（Ｃmax）と最小血漿キサンチン
オキシダーゼ阻害剤濃度（Ｃmin）との比が６０に等しいか、又はそれより低くなる、請
求項４５〜５０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
Ｃmax／Ｃminが５０に等しいか、又はそれより低い、請求項４５〜５０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
前記改変放出投与形態が膜制御系、マトリクス系、又は浸透圧ポンプ系を含む、請求項４５〜５２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
前記キサンチンオキシダーゼ阻害剤がフェブキソスタットである、請求項４５〜５３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
前記改変放出投与形態又は前記即時放出投与形態中のフェブキソスタットの量が１ｍｇ〜５００ｍｇである、請求項５４に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
前記改変放出経口投与形態中のフェブキソスタットの量が４０ｍｇである、請求項５４に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
前記改変放出経口投与形態中のフェブキソスタットの量が８０ｍｇである、請求項５４に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
前記改変放出経口投与形態中のフェブキソスタットの量が３０ｍｇである、請求項５４に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
前記改変放出経口投与形態中のフェブキソスタットの量が１２０ｍｇである、請求項５４に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
前記改変放出投与形態が膜制御系を含む、請求項５４〜５９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
前記改変放出投与形態のフェブキソスタットの約１０％〜約３０％が即時放出形態であり、該改変放出投与形態のフェブキソスタットの約９０％〜約７０％が遅延放出形態である、請求項５４〜６０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
前記改変放出投与形態のフェブキソスタットの約２０％が即時放出形態であり、該改変放出投与形態のフェブキソスタットの約８０％が遅延放出形態である、請求項５４〜６０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
前記改変放出投与形態が、ｐＨ６．９０の９００ｍＬの５０ｍＭリン酸緩衝液において、１００ｒｐｍにて米国薬局方の装置Ｉを使用して測定された、該投与形態のフェブキソスタットの合計量のａ）２０％〜６０％を３０分後に放出し、ｂ）７０％〜１００％を６０分後に放出するというｉｎ  ｖｉｔｒｏでのフェブキソスタット溶出プロファイルを有する、請求項５４〜６２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
前記改変放出投与形態がｐＨ６．０、３７℃にて操作し、２００ｒｐｍにて撹拌させたステーショナリーバスケットを用いた日本薬局方の溶出試験の修正パドル法を使用した溶出試験により測定された、該投与形態のフェブキソスタットの合計量のａ）２５％〜５５％を１２０分〜２４０分後に放出し、ｂ）８０％〜１００％を１８０分〜３３０分後に放出するというｉｎ  ｖｉｔｒｏでのフェブキソスタット溶出プロファイルを有する、請求項５４〜６２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
前記改変放出投与形態の１日１回の投与により最大フェブキソスタット濃度（Ｃmax）
の最小血漿フェブキソスタット濃度（Ｃmin）に対する比が５０に等しいか、又はそれよ
り低くなる、請求項５４〜６２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
前記フェブキソスタットの改変放出投与形態の１日１回の投与又は前記即時放出投与形態の少なくとも１日２回の投与により特徴付けられる痛風発作の回数が１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ、又は１２０ｍｇのフェブキソスタットを含有するフェブキソスタットの即時放出投与形態の１日１回の投与により特徴付けられる痛風発作の回数よりも少ない、請求項５４〜６５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
前記改変放出投与形態の単回用量の投与後、前記フェブキソスタットの平均滞留時間（ＭＲＴｉｎｆ）が少なくとも７時間となる、請求項５４〜６６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
前記ＭＲＴｉｎｆが約７時間〜約１６時間である、請求項６９に記載の医薬組成物。
【請求項６９】
前記改変放出投与形態の単回用量の投与後、用量強度当たりのＣｍａｘが約２０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ未満となる、請求項５４〜６６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７０】
用量強度当たりのＣｍａｘが約１１ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１３ｎｇ／ｍＬ／ｍｇである、請求項６９に記載の医薬組成物。
【請求項７１】
前記改変放出投与形態の単回用量の投与後、Ｃｍａｘが約９８５ｎｇ／ｍｌ〜約１４００ｎｇ／ｍｌの範囲となる、請求項５４〜６６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７２】
前記改変放出投与形態の単回用量の投与後、Ｔｍａｘが約２時間〜約８時間の範囲となる、請求項５４〜６６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７３】
Ｔｍａｘが約４時間〜約７時間である、請求項７２に記載の医薬組成物。
【請求項７４】
Ｔｍａｘが約６時間である、請求項７３に記載の医薬組成物。
【請求項７５】
前記改変放出投与形態の単回用量の投与後、０〜４時間の曲線下面積（ＡＵＣ０〜４）が約９００時間・ｎｇ／ｍＬ〜約１８００時間・ｎｇ／ｍＬとなる、請求項５４〜６６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７６】
前記改変放出投与形態の単回用量の投与後、４時間〜２４時間の曲線下面積（ＡＵＣ４〜２４）が約４２００時間・ｎｇ／ｍＬ〜約４９００時間・ｎｇ／ｍＬとなる、請求項５４〜６６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７７】
前記患者に認められる少なくとも１回の痛風発作の予防、又は痛風発作の回数の低下が前記キサンチンオキシダーゼ阻害剤の投与の最初の期間中に生じる、請求項４５〜７６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７８】
前記キサンチンオキシダーゼ阻害剤の投与の最初の期間が６カ月間である、請求項７７に記載の医薬組成物。
【請求項７９】
前記キサンチンオキシダーゼ阻害剤の投与の最初の期間が１２カ月間である、請求項７７に記載の医薬組成物。
【請求項８０】
前記患者が中等度〜重度の腎機能障害を有する、請求項４５〜７９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８１】
患者の腎機能が保持される、請求項４５〜８０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
痛風は米国内で３００万人から５００万人が罹患し、発生率及び有病率は増加しつつある。痛風は、急性関節炎、慢性痛風性関節症、痛風結節、及び尿酸尿路結石症の発作を特徴とする重篤な健康状態であり、心血管系（ＣＶ）疾患、慢性腎疾患、及びメタボリックシンドロームを含む広範囲の共存症と関連がある。
【０００２】
痛風の原因となる代謝異常には、血清中の尿酸濃度が尿酸溶出度の限界（男性において少なくとも約６．８ｍｇ／ｄＬの血清尿酸（ｓＵＡ）濃度）を超える高尿酸血症がある。高尿酸血症は、過飽和した体液から尿酸結晶が形成されて関節、痛風結節、及び実質臓器に沈着したときに痛風に進行する。
【０００３】
ヒト及び高等霊長類において、尿酸はプリン代謝の最後の酸化（分解）生成物であり、尿中に排泄される。プリン類の代謝による分解によりキサンチン及びヒポキサンチンが生成する。酵素のキサンチンオキシダーゼ（ＸＯ）はヒポキサンチンからキサンチンへの酸化を触媒し、更にキサンチンから尿酸への酸化を触媒することができる。
【０００４】
対象の高尿酸血症を治療するために尿酸低下治療（ＵＬＴ）が使用される。尿酸低下治療は、痛風及び以下の病態、急性痛風性関節炎、慢性痛風性関節疾患、結節性痛風、尿酸腎症、及び／又は腎結石症（腎結石）の１種以上に罹患している対象に推奨されている。
【０００５】
一般に、尿酸低下治療の目標は、尿酸一ナトリウムが細胞外液で飽和する濃度、６．８ｍｇ／ｄＬより低値にｓＵＡを低下させることである。ｓＵＡ濃度を６．０ｍｇ／ｄＬ又は５．０ｍｇ／ｄＬ未満に低下させ、それを維持するためにＵＬＴを使用して、痛風の発作の頻度を低下させ、痛風結節の大きさ及び数を減少させ、生活の質を改善させることにより、最終的に痛風の臨床症状を改善させる。ＵＬＴで使用されている薬剤には、アロプリノール、尿酸排泄薬、及びフェブキソスタットがある。
【０００６】
尿酸排泄薬は、尿中の尿酸の排泄を増大させる物質であり、それにより血漿中の尿酸濃度を低下させる。尿酸排泄薬にはプロベネシド、ベンズブロマロン及びスルフィンピラゾンがある。これらの薬剤の使用は既に高尿中濃度の尿酸（高尿酸尿）のある者には禁忌である。
【０００７】
アロプリノール及びその代謝物はプリン類似体である。それゆえ、アロプリノール及びその代謝物は、ＸＯの阻害に加え、プリン及びピリミジン代謝に関与する他の酵素も阻害し、副作用の可能性を増大させる。
【０００８】
対照的に、フェブキソスタット（２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸）は、ＸＯによる尿酸形成を低下させることによる、抗高尿酸血症活性を示すキサンチンオキシダーゼの強力な非プリン選択性阻害剤である。フェブキソスタットはＸＯの酸化形態及び還元形態の両方を強く阻害することを示している。フェブキソスタット４０ｍｇ及び８０ｍｇ、１日１回（ＱＤ）は、痛風患者の高尿酸血症の長期管理に対して米国で承認されている。
【０００９】
フェブキソスタットは動物において経口投与後に胃腸管から急速にかつ十分に吸収される。フェブキソスタットはほぼ完全に肝臓代謝により排泄され、経口投与されたフェブキソスタットの４％未満が未変化の薬剤として尿中に排泄される。フェブキソスタットは主に酸化及び／又はグルクロン酸化により代謝され、グルクロン酸化は試験した全ての種に
おいて主な代謝経路である。
【００１０】
大規模な薬物動態及び薬力学的データから、長期間にわたる血漿中のフェブキソスタットの濃度を維持することにより高用量の薬剤での処置と同様の効果が得られることが確立している。一般に、これらの試験は、フェブキソスタット血漿濃度を１００ｎｇ／ｍｌ以上に維持することにより、約８０％以上のキサンチンオキシダーゼの阻害を生じることを示している。それゆえ、長期間に薬剤濃度を１００ｎｇ／ｍｌ以上に維持するフェブキソスタットの配合物は、薬剤の高い効力を生じることが期待され、高尿酸血症、痛風、及び多くの他の疾患状態の制御のための望ましい治療選択肢になるだろう。しかし、現在、フェブキソスタットの唯一市販されている配合物は、即時放出配合物である。開発中のものはあるけれども、フェブキソスタットの長時間型配合物又は遅延放出配合物は現在市販されていない。
【００１１】
血清尿酸低下治療と、急性痛風発作の頻度の増加とには関連がある。痛風発作には激痛の突然の発作及び罹患関節（複数の場合もあり）の腫脹がある。血清尿酸の低下は、軟骨及び軟組織の尿酸一ナトリウム結晶の一過性の局在性沈殿を生じ、急性痛風発作に繋がると考えられている。痛風発作に対して予防の形態をとらなかった患者の利用可能なデータを含む２つのＵＬＴ試験において、ＵＬＴの開始に伴う急性発作の頻度は３８％及び７５％であった。新たなＵＬＴ治療に伴う激痛性痛風発作の発生率が増加することは、新たなＵＬＴ治療計画の患者コンプライアンスに影響を及ぼし得る（いくつかの場合、患者によっては痛風発作のためＵＬＴ療法を中止する。非特許文献１）。
【００１２】
いくつかの市場において、及び特定の集団において、用量増加的（すなわち、用量漸増的）計画が、血清尿酸低下治療における急性痛風発作の予防に推奨される。例えば、日本において、フェブリク（商標）錠は１日１回のフェブキソスタット即時放出配合物として市販され、通常の成人用量は１日１回１０ｍｇから開始し、その後、用量を徐々に増加させ、通常の維持用量は１日１回４０ｍｇとなる。
【００１３】
臨床試験において、アロプリノール尿酸低下治療を開始し、アロプリノール治療の最初の６カ月間に痛風発作に対する予防としてコルヒチンを服用した患者は、何らかの予防的治療を受けなかった患者に比べ、発作の総数が少なくなり、重度の発作が少なくなる（非特許文献２）。抗炎症剤及び／又はコルヒチンが多くの場合、ＵＬＴ治療の最初の数カ月の間、痛風発作のための予防として与えられる。痛風発作の回数又は程度及び重症度が減少したときの抗炎症剤及び／又はコルヒチンの効果に関わらず、これらの補助治療を受けた多くの患者にはこれらの薬剤の副作用が認められる。いくつかの場合、患者は副作用のため補助治療を中止するか、又は共存状態により、若しくは潜在的な薬剤間相互作用により低用量の補助治療をとる必要がある。さらに、患者の中には、いくつかの病状により禁忌とされる可能性があるとしてこれらの補助医薬を服用することができないものもいる。
【００１４】
ＵＬＴ治療開始と関連がある痛風発作の発生率を低下させる改善方法は、当該技術分野においてなお必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Harrold LR, Andrade SE, Briesacher BA, Raebel MA, Fouayzi H, Yood RA,他「Adherence with urate-lowering therapies for the treatment of gout」（Arthritis Res Ther. 2009;11:R46）
【非特許文献２】Borstad, GC他、J Rheumatol 2004;31;2429-2432
【発明の概要】
【００１６】
患者に認められる少なくとも１回の痛風発作を予防し、又は痛風発作の回数若しくは程度を低下させる方法を本明細書において開示する。また、非用量増加的計画である投与計画においてキサンチンオキシダーゼ阻害剤を用いた治療方法であって、痛風発作の割合又は程度のレベルが用量増加的計画の痛風発作の割合又は程度のレベルと類似している方法を本明細書において開示する。
【００１７】
一実施形態において、本方法は、高尿酸血症の患者に認められる少なくとも１回の痛風発作を予防し、又は痛風発作の回数若しくは程度を低下させるために、患者に、有効量のキサンチンオキシダーゼ阻害剤を改変放出投与形態において１日１回又は即時放出投与形態において１日２回以上投与することを含み、キサンチンオキシダーゼ阻害剤はフェブキソスタット、トピロキソスタット（４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリル）、アロプリノール、米国特許第７５９８２５４号（国際公開第２００５／１２１１５３号）若しくは米国特許出願公開第２０１２０１５９７２号（国際公開第２０１０／１１３９４２号）に記載若しくは請求される化合物、又は米国特許第７８１６５５８号（国際公開第２００７／０４３４５７号）に記載若しくは請求され、若しくは以下の式（Ｉ）により表されたトリアリールカルボン酸若しくはその塩である：
【化１】
2019108356.tif 000002
（式中、Ａはアリール又はヘテロアリールであり、アリール及びヘテロアリールは以下のＧ群から選択される同じ又は異なる１個〜３個の置換基で置換されてもよく、
Ｇ群はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、低級アルキル、ハロゲノ−低級アルキル、−Ｏ−
Ｒ1、−Ｏ−ハロゲノ−低級アルキル、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ1、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ2Ｒ3、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ1、−ＣＯ2−Ｒ1、−ＣＯ−Ｒ1、−ＣＯ−ＮＲ2Ｒ3、−ＣＯ−フェニル、−Ｓ−Ｒ1、−ＳＯ2−低級アルキル、−ＳＯ2−フェニル、−ＮＨ−
ＳＯ2−ナフタレン−ＮＲ2Ｒ3、フェニル、シクロアルキル、及び−低級アルキレン−Ｏ
−Ｒ1であり、
Ｒ1はＨ又は低級アルキルであり、
Ｒ2及びＲ3は同じ又は異なり、それぞれがＨ又は低級アルキルを表し、
Ｒ2及びＲ3は、それが結合する窒素原子と共に、単環式窒素含有飽和複素環を形成してもよく、
Ｂは単環式ヘテロアリールであり、単環式ヘテロアリールは低級アルキル、−ＯＨ、及びハロゲンから選択される基で置換されてもよい）。
【００１８】
一実施形態において、本方法は、高尿酸血症の患者に有効量のキサンチンオキシダーゼ阻害剤を改変放出投与形態において１日１回、又は即時放出投与形態において１日２回以上投与することにより、患者に認められる少なくとも１回の痛風発作を予防し、又は痛風発作の回数若しくは程度を低下させることを含む。
【００１９】
本明細書において、患者の腎機能を保持する方法を開示する。
【００２０】
一実施形態において、本方法は、高尿酸血症の患者の腎機能を保持するために、患者に有効量のキサンチンオキシダーゼ阻害剤を改変放出投与形態において１日１回、又は即時放出投与形態において１日２回以上投与することを含む。
【００２１】
一実施形態において、本方法は、高尿酸血症の患者に有効量のキサンチンオキシダーゼ阻害剤を改変放出投与形態において１日１回、又は即時放出投与形態において１日２回以上投与することにより患者の腎機能を保持することを含む。
【００２２】
また、本明細書において、患者をキサンチンオキシダーゼ阻害剤で治療する方法を開示する。
【００２３】
一実施形態において、本方法は、投与を必要とする患者に有効量のキサンチンオキシダーゼ阻害剤を改変放出投与形態において１日１回、又は即時放出投与形態において１日２回以上投与することを含み、キサンチンオキシダーゼ阻害剤の投与中、キサンチンオキシダーゼ阻害剤の改変放出投与形態の１日１回の投与又は即時放出投与形態の１日２回の投与により特徴付けられる痛風発作の回数又は程度がキサンチンオキシダーゼ阻害剤の即時放出投与形態の１日１回の投与により特徴付けられる痛風発作の回数又は程度より少ない。
【００２４】
一実施形態において、本方法は、投与を必要とする患者に有効量のキサンチンオキシダーゼ阻害剤を改変放出投与形態において１日１回又は即時放出投与形態において１日２回以上投与することを含み、キサンチンオキシダーゼ阻害剤の投与中、キサンチンオキシダーゼ阻害剤の改変放出投与形態の１日１回の投与又は即時放出投与形態の１日２回の投与により特徴付けられる痛風発作の回数又は程度がプラセボの投与により特徴付けられる痛風発作の回数又は程度と等しいか、又はそれより少ない。
【００２５】
一実施形態において、本方法は、投与を必要とする患者に有効量のキサンチンオキシダーゼ阻害剤を改変放出投与形態において１日１回又は即時放出投与形態において１日２回以上投与することを含み、キサンチンオキシダーゼ阻害剤の投与中、キサンチンオキシダーゼ阻害剤の改変放出投与形態の１日１回の投与又は即時放出投与形態の１日２回の投与がキサンチンオキシダーゼ阻害剤の即時放出投与形態の１日１回の投与よりも良好な腎機能を保持した。
【００２６】
一実施形態において、本方法は、投与を必要とする患者に有効量のキサンチンオキシダーゼ阻害剤を改変放出投与形態において１日１回又は即時放出投与形態において１日２回以上投与することを含み、キサンチンオキシダーゼ阻害剤の投与中、キサンチンオキシダーゼ阻害剤の改変放出投与形態の１日１回の投与又は即時放出投与形態の１日２回の投与がプラセボを投与したよりも腎機能を保持した。
【００２７】
一実施形態において、本方法は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤の即時放出投与形態に比べ痛風発作の頻度の低下を得るために、痛風患者の高尿酸血症の長期管理として有効量のキサンチンオキシダーゼ阻害剤を改変放出投与形態において１日１回投与することを含む。
【００２８】
患者に認められる少なくとも１回の痛風発作を予防し、又は痛風発作の回数若しくは程度を低下させるためのキサンチンオキシダーゼ阻害剤を含有する医薬組成物も開示する。また、本明細書において、非用量増加的計画であるキサンチンオキシダーゼ阻害剤を含有する医薬組成物も開示され、痛風発作の割合又は程度のレベルが用量増加的計画の痛風発作の割合のレベルに類似する。
【００２９】
一実施形態において、本医薬組成物は１日１回の投与のための改変放出投与形態である。
【００３０】
一実施形態において、本医薬組成物は少なくとも１日２回の投与のための即時放出投与形態である。
【００３１】
本発明のこれらの実施形態及び他の実施形態、利点及び特徴は、続く項において詳細な説明及び実施例を提供することで明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】３つの治療群（プラセボ、４０／８０ｍｇの１日１回（ＱＤ）の即時放出フェブキソスタット、３０ｍｇの１日２回（ＢＩＤ）の即時放出フェブキソスタット）における血清尿酸（ｓＵＡ）濃度が６カ月及び１２カ月それぞれで６ｍｇ／ｄＬ未満の患者の割合を示すヒストグラムである。記号＊＊＊はプラセボ群との比較のために０．００１未満のレベルの統計的有意性を示す。
【図２】本試験の最初の６カ月及び次の６カ月それぞれに対する３つの治療群（プラセボ、４０／８０ｍｇの１日１回（ＱＤ）のフェブキソスタット、３０ｍｇの１日２回（ＢＩＤ）のフェブキソスタット）における痛風発作のある対象の割合を示すヒストグラムである。
【図３】健常対象に１２０ｍｇの即時放出（ＩＲ）のＱＤ、３０ｍｇのＩＲのＢＩＤ又は８０ｍｇの長時間放出（ＸＲ）のＱＤ投与後の時間の関数としての定常状態（１４日目）及び健常対象に４０ｍｇのＸＲのＱＤ投与のシミュレーション定常状態の結果における血漿フェブキソスタット（ＵＬＯＲＩＣ（商標））濃度（μｇ／ｍＬ）の平均値のグラフを示す。
【図４】６カ月目及び１２カ月目のベースラインからのｅＧＦＲの変化の平均値を示すヒストグラムである。
【図５】ベースラインの腎機能に対する６カ月目（Ｍ６）及び１２カ月目（Ｍ１２）のｅＧＦＲのベースラインからの変化の平均値を示すヒストグラムである。
【図６】ベースラインのＡＲＢ及びＡＣＥｉ使用に対する６カ月目（Ｍ６）及び１２カ月目（Ｍ１２）のｅＧＦＲのベースラインからの変化の平均値を示すヒストグラムである。
【図７】フェブキソスタットＩＲ及びＤＲ６．８ビーズの概略図である。
【図８ａ】実施例５に記載のこれらの配合物に対する溶出試験法により求められた、フェブキソスタットＸＲ（４０ｍｇのフェブキソスタットのパネルＸＲ（４０ｍｇ）の溶出プロファイルのグラフを示す。
【図８ｂ】実施例５に記載のこれらの配合物に対する溶出試験法により求められた、フェブキソスタットＸＲ（８０ｍｇのフェブキソスタットのパネルＸＲ（８０ｍｇ）の溶出プロファイルのグラフを示す。
【図８ｃ】実施例５に記載のこれらの配合物に対する溶出試験法により求められた、配合物Ｂ（パネルＡ）の溶出プロファイルのグラフを示す。Ｃ（パネルＢ）の溶出プロファイルのグラフを示す。
【図８ｄ】実施例５に記載のこれらの配合物に対する溶出試験法により求められた、配合物Ｃ（パネルＢ）の溶出プロファイルのグラフを示す。
【図８ｅ】実施例５に記載のこれらの配合物に対する溶出試験法により求められた、配合物Ｄ（パネルＣ）の溶出プロファイルのグラフを示す。
【図８ｆ】実施例５に記載のこれらの配合物に対する溶出試験法により求められた、配合物Ｅ（パネルＤ）の溶出プロファイルのグラフを示す。
【図８ｇ】実施例５に記載のこれらの配合物に対する溶出試験法により求められた、ＣＲ−長形ビーズ（パネルＥ）の溶出プロファイルのグラフを示す。
【図９】実施例５に記載の配合物１、２、３、及び４に対する溶出試験により求められたこれらの配合物の溶出プロファイルのグラフを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本明細書において、痛風発作の発生率又は程度を低下させるための方法、薬物動態プロファイル、及び組成物を開示する。かかる方法、薬物動態プロファイル、及び組成物は、尿酸低下治療（ＵＬＴ）を必要とする患者における尿酸低下治療（ＵＬＴ）の開始と関連がある痛風発作の回数又は程度の低下を可能にする。開示の方法、薬物動態プロファイル、及び組成物は、ＵＬＴの効果を失うことなくＵＬＴの開始と関連がある痛風発作の回数又は程度を低下させることも可能にする。本明細書に開示の方法、非用量増加投与計画、薬物動態プロファイル、及び組成物は更に、本方法が用量増加的計画と比べ同じ又は同様の痛風発作の発生率又は程度を生じさせることから、用量増加的計画を必要とすることなく患者におけるＵＬＴを可能にする。
【００３４】
特にＵＬＴ開始の初期の段階において、血清尿酸低下と、急性痛風発作の頻度の増加とは関連がある。２つの試験における、ＵＬＴを開始した患者及び痛風発作に対する予防の形態をとらなかった患者についての利用可能なデータでは、ＵＬＴの開始中、痛風発作の頻度は、３８％及び７５％であった（非特許文献２）。血清尿酸の減少は関節内の尿酸一ナトリウム結晶の移動を生じさせ、これらの治療開始後の痛風発作に繋がると考えられる。それゆえ、治療早期でのより効果のあるＵＬＴ治療では、ＵＬＴ開始後の発作の発生率が高くなると予測される。
【００３５】
ヨーロッパリウマチ学会（ＥＵＬＡＲ）痛風対策委員会は、アロプリノールＵＬＴを低用量で開始し、数週間にわたって増大させ、尿酸濃度をゆっくり低下させ、急性発作の発現の危険を最小限にすることを推奨している（Zhang, W.他、Ann Rheum Dis 2006, 65: 1312-1324）。ＥＵＬＡＲはまた、ＵＬＴの開始と同時に、コルヒチン又は低用量のＮＳＡＩＤのいずれかを、発作を防止／低下させるための予防にＵＬＴの少なくとも最初の６カ月間まで処方することを推奨している（Zhang, W.他、Ann Rheum Dis 2006, 65: 1312-1324）。痛風発作の割合がＵＬＴ中の予防の中止直後に急激に増加することが報告されている（Becker MA,他、J Rheumatol. 2009 Jun; 36(6):1273-82）。
【００３６】
フェブキソスタットは抗高尿酸血症の活性を示す。アロプリノールと異なり、フェブキソスタットはキサンチンオキシダーゼの非プリン選択性阻害剤である。フェブキソスタットを用いた薬物動態及び薬力学的試験により、長期間にわたり血漿中のフェブキソスタット濃度を維持することが、高用量のフェブキソスタットを用いた治療と同様の効果を与えることが確立されている。一般に、これらの試験では、１００ｎｇ／ｍｌのフェブキソスタット血漿濃度を維持することがキサンチンオキシダーゼを９５％以上阻害するために必要であることを示している。それゆえ、長期間に１００ｎｇ／ｍｌ以上の薬物濃度を維持するフェブキソスタット投与形態又はフェブキソスタット投与計画は薬剤の効果を高め、高尿酸血症、痛風、及び多くの他の疾患状態の制御に望ましい治療選択肢となることが期待される。しかし、高い効果が原因となり、このようなフェブキソスタット投与計画又は投与形態は、治療期間の早期の急性痛風発作の増加に関連していると推測されている。
【００３７】
いくつかのフェブキソスタット投与計画では、対象の痛風発作の回数又は程度／割合の顕著な低下を生じさせる一方で、４０ｍｇ又は８０ｍｇの即時放出フェブキソスタット配合物の１日１回の投与に比べて大きい血清尿酸の低下を達成することが予期せず発見されている。フェブキソスタット投与計画はまた、（例えば、平均値、中央値等に対して）対象の痛風発作の回数又は程度／割合の顕著な低下を生じさせる一方で、即時放出投与形態の１日１回の投与に比べて大きい血清尿酸の低下を達成する。フェブキソスタット投与計画は、即時放出投与形態の１日１回の投与に同等の又は同様な血清尿酸低下効果を示す。さらに、フェブキソスタット投与計画を受けた群の対象の痛風発作の回数又は程度／割合は、プラセボ群の対象の痛風発作の回数又は程度／割合に比べ有意に増加しなかった。特に、フェブキソスタット投与計画を受けた群の対象の痛風発作の回数又は程度／割合は、フェブキソスタット投与計画を用いた併用痛風発作の予防的治療の中止後のプラセボ群の
対象の痛風発作の回数又は程度／割合に比べ顕著に増加しなかった。対照的に、フェブキソスタットの即時放出配合物、例えば、４０ｍｇ又は８０ｍｇのフェブキソスタット配合物の１日１回の投与を受けた群の対象の痛風発作の回数又は程度／割合は、フェブキソスタット投与計画を用いた併用の痛風発作予防的治療の中止後のプラセボ群の対象の痛風発作の回数又は程度／割合に比べ著しく増加した。さらに、フェブキソスタット投与計画は、対象の痛風発作又は高尿酸血症の回数又は程度／割合の低下において、用量増加的計画と同等の又は同様の効果を示す。さらに、フェブキソスタット投与計画がフェブキソスタット即時放出配合物の１日１回の投与を受けた群又は用量増加的計画を受けた群又はプラセボ群における時間と比べ、痛風又は高尿酸血症の対象の初めての新たな痛風性発作までの時間の顕著な延長を生じさせることが考えられる。
【００３８】
理論に束縛されることを望まないが、改変した投与形態における一定量のＵＬＴの送達は、血清尿酸濃度の緩やかな低下により痛風発作が認められる患者の危険を軽減すると思われる。本明細書に記載の発見に従い、血清尿酸濃度が血流で急速に集中するにつれて、ＵＬＴの日内変動が痛風発作の増加に繋がると思われる。多くの高尿酸血症の痛風患者において、痛風結節−尿酸結晶の沈着物−が手又は足、耳、肘、又はアキレス腱等の関節に形成される。痛風発作は、罹患した関節内の尿酸結晶の移動により部分的に生じると思われる。効果的な尿酸低下治療から得られた血清尿酸濃度の集中は、尿酸結晶の局在と血流との間により大きな濃度勾配を作り、それにより結晶のより迅速な移動を生じ、痛風発作を生じる。
【００３９】
例えば、改変放出配合物において送達される８０ｍｇ用量のフェブキソスタットは、即時放出配合物において送達される８０ｍｇ用量のフェブキソスタットに比べ痛風発作を軽減する。いくつかのマトリクスを使用し、長期にわたり薬剤の活性濃度を維持する同一の結果を得る可能性があるが、ｓＵＡ、例えば、パラメータであるＣmax／用量、平均滞留
時間、Ｃmax／Ｃmin、ＡＵＣ0-4、ＡＵＣ4-24、ＡＵＣ24／用量、Ｔmaxの同等の低下を得る一方で総薬剤曝露量を低下させる、配合物の薬物動態の特徴を説明することができる。上記の薬物動態のマトリクスは一般に平均値に対して述べられる。
【００４０】
いくつかの薬物動態パラメータを特徴とするキサンチン酸化還元酵素阻害剤配合物が、対象の痛風発作の回数又は程度／割合の顕著な減少を生じさせることも予期せず発見されている。より具体的には、キサンチン酸化還元酵素阻害剤配合物は、投与を必要とする対象に投与後に、最大２４時間の投与後のある期間に特定の値内でキサンチン酸化還元酵素阻害剤の対象の血漿濃度プロファイルの変動を生じさせ、患者の痛風発作の回数又は程度／割合の顕著な減少を生じさせる。より具体的には、キサンチン酸化還元酵素阻害剤配合物を、投与を必要とする対象に投与後に、対象において投与から２４時間までの期間のキサンチン酸化還元酵素阻害剤の定常状態での最大血漿濃度（Ｃmax）の最小血漿濃度（Ｃmin）に対する割合が６０以下となり、患者の痛風発作の回数又は程度／割合の顕著な減少を生じさせる。
【００４１】
８０ｍｇのフェブキソスタットの改変放出配合物が８０ｍｇのフェブキソスタット即時放出配合物に比べて低い痛風発作の発生率を示すことが予期せず発見されている。８０ｍｇのフェブキソスタットの改変放出配合物は、薬物動態試験において、更に以下で説明するように、投与中の痛風発作の発生率の低さと関連があるｐＫパラメータを決定することを特徴とした。
【００４２】
また、本明細書において、患者の腎機能を保持する方法を開示する。これらの方法は、治療を必要とする患者の尿酸低下治療（ＵＬＴ）中の腎機能の保持を改善する。
【００４３】
いくつかのフェブキソスタット投与計画により、４０ｍｇ又は８０ｍｇの即時放出フェ
ブキソスタット配合物の１日１回の投与に比べ、腎機能の保持の改善が生じることが予期せず発見されている。さらに、フェブキソスタット投与計画を受けた対象がプラセボを受けた対象に比べ、腎機能の保持を改善した。
【００４４】
フェブキソスタット投与計画は、例えば、１ｍｇ〜１２０ｍｇのフェブキソスタット、特に１ｍｇ〜８０ｍｇのフェブキソスタット、特に１ｍｇ〜４０ｍｇのフェブキソスタットを有するフェブキソスタット長時間放出投与形態の１日１回の投与、又は例えば、１ｍｇ〜１２０ｍｇのフェブキソスタット、特に１ｍｇ〜８０ｍｇのフェブキソスタット、特に１ｍｇ〜４０ｍｇのフェブキソスタットを有する即時放出フェブキソスタット投与形態の少なくとも１日２回の投与であってよい。フェブキソスタットは約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約１ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約１ｍｇ〜約８０ｍｇ、又は約１ｍｇ〜約４０ｍｇの投与形態において存在し得る。例えば、本方法で使用される改変放出投与形態又は即時放出投与形態は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、又は約１２０ｍｇのフェブキソスタットを含有し得る。いくつかの実施形態において、経口改変放出投与形態は、４０ｍｇ又は８０ｍｇのフェブキソスタットを有する。いくつかの実施形態において、経口即時放出投与形態は、３０ｍｇのフェブキソスタットを有する。いくつかの実施形態において、経口即時放出投与形態は、１２０ｍｇのフェブキソスタットを有する。いくつかの実施形態において、投与形態中のフェブキソスタットの量は約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇである。改変放出投与形態又は即時放出投与形態は経口投与形態である。
【００４５】
フェブキソスタット以外のキサンチンオキシダーゼ阻害剤は、フェブキソスタットに関して開示される効果と類似の効果を特徴とすることが予測される。他のキサンチンオキシダーゼ阻害剤としては、トピロキソスタット、アロプリノール、米国特許第７５９８２５４号（国際公開第２００５／１２１１５３号）若しくは米国特許出願公開第２０１２０１５９７２号（国際公開第２０１０／１１３９４２号）に記載若しくは請求される化合物、又は米国特許第７８１６５５８号（国際公開第２００７／０４３４５７号）に記載若しくは請求され、又は以下の式（Ｉ）により表されるトリアリールカルボン酸化合物若しくはその塩が含まれる：
【化２】
2019108356.tif 000003
（式中、Ａはアリール又はヘテロアリールであり、アリール及びヘテロアリールは、以下のＧ群から選択される、同じ又は異なる１個〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｇ群はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、低級アルキル、ハロゲノ−低級アルキル、−Ｏ−
Ｒ1、−Ｏ−ハロゲノ−低級アルキル、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ1、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ2Ｒ3、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ1、−ＣＯ2−Ｒ1、−ＣＯ−Ｒ1、−ＣＯ−ＮＲ2Ｒ3、−ＣＯ−フェニル、−Ｓ−Ｒ1、−ＳＯ2−低級アルキル、−ＳＯ2−フェニル、−ＮＨ−
ＳＯ2−ナフタレン−ＮＲ2Ｒ3、フェニル、シクロアルキル、及び−低級アルキレン−Ｏ
−Ｒ1であり、
Ｒ1はＨ又は低級アルキルであり、
Ｒ2及びＲ3は同じ又は異なり、それぞれがＨ又は低級アルキルを表し、
Ｒ2及びＲ3は、それが結合する窒素原子と共に、単環式窒素含有飽和複素環を形成して
もよく、
Ｂは単環式ヘテロアリールであり、単環式ヘテロアリールは、低級アルキル、−ＯＨ、及びハロゲンから選択される基で置換されてもよい）。米国特許第７５９８２５４号（国際公開第２００５／１２１１５３号）、米国特許出願公開第２０１２０１５９７２号（国際公開第２０１０／１１３９４２号）、及び米国特許第７８１６５５８号（国際公開第２００７／０４３４５７号）は全体を引用することにより本明細書の一部をなす。上記の式（Ｉ）において、置換基の定義は、米国特許第７８１６５５８号及び国際公開第２００７／０４３４５７に明記されたものと同じである。
【００４６】
米国特許第７５９８２５４号（国際公開第２００５／１２１１５３号）に記載又は請求される化合物は以下の式で表され、又はその塩である：
【化３】
2019108356.tif 000004
（式中、Ｒ1は、炭素数６〜１０のアリール基を表すか、又は炭素数１〜８のアルキル基
、炭素数１〜８のハロゲン置換アルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換される炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ホルミル、カルボキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、炭素数６〜１０のアリール基、及び炭素数６〜１０のアリールオキシ基からなる基及び原子から選択される置換基を有し得るヘテロ−アリール基を表し、
Ｒ2は、シアノ、ニトロ、ホルミル、カルボキシル、カルバモイル、又は炭素数２〜８
のアルコキシカルボニル基を表し、
Ｒ3は、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、メルカプト、ＯＲ4又はＮＨＲ5を表し
、Ｒ4及びＲ5のそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、炭素数６〜１０のアリール基及び炭素数６〜１０のアリールオキシ基からなる基及び原子から選択される置換基を有してもよい炭素数１〜８のアルキル基であり、
Ｘは酸素、−Ｎ（Ｒ6）−、又は−Ｓ（Ｏ）ｎ−であり、Ｒ6は水素、炭素数１〜８のアルキル基、又はＲ1に対する基であり、ｎは０〜２の整数であり、
Ｙは酸素又は硫黄を表す）。
【００４７】
米国特許出願公開第２０１２０１５９７２号（国際公開第２０１０／１１３９４２号）に記載又は請求される化合物は以下の式により表され、又はそのプロドラッグであり、又はその薬学的に許容され得る塩である：
【化４】
2019108356.tif 000005
（式中、環Ｕはアリール又はヘテロアリールを表し、
Ｒ1は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ、アミノ又はフッ素原子により置換され
得るＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ2は以下の（１）〜（７）：（１）ハロゲン原子、（２）ヒドロキシ基、（３）アミ
ノ、（４）カルバモイル、（５）シアノ、（６）カルボキシ、（７）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、モノ（ジ）Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜７アシル、Ｃ２〜７アシルアミノ、モノ（ジ）Ｃ１〜６アルキルカルバモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、モノ（ジ）Ｃ１〜６アルキルスルファモイル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ２〜６アルケニルＣ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜８シクロアルケニル、５〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルアミノ、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アリールＣ１〜６アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル又はヘテロアリールカルボニルアミノのいずれかを表し、そのそれぞれが置換基αから選択された任意の基を有してもよく、
ｍは０〜２の整数を表し、ｍが２であるとき、これらのＲ1は互いに異なっていてもよ
く、
ｎは０〜３の整数を表し、ｎが２又は３であるとき、これらのＲ2は互いに異なってい
てもよく、インドリジン環において隣り合う原子に結合した２つのＲ2が存在し、フッ素
原子により置換され得るＣ１〜６アルキル及びフッ素原子により置換され得るＣ１〜６アルコキシからなる群から選択される基を独立して表し、これらの２つのＲ2はインドリジ
ン環において結合する原子と共に５〜８員の環を形成してもよく、
Ｒ3は水素原子、塩素原子又はフッ素原子を表し、
置換基αはフッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ基、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びモノ（ジ）Ｃ１〜６アルキルアミノからなる）。
【００４８】
本明細書において使用される「併用」及び「併用して」は、同時に又は最初に投与された活性剤の効果がなお患者に作用している間のいずれかに、患者に少なくとも２つの活性剤を投与することを指す。
【００４９】
痛風発作に関して、「予防」、「予防的治療」及び「予防薬」という用語は、痛風発作の危険のある対象若しくは患者の痛風発作の発症を避け若しくは回避し、又は対象若しくは患者の痛風発作が認められる危険又は頻度を低下させる手段を意味する。例えば、痛風発作に対する予防的治療は、患者にとって有効量の抗炎症剤、例えば、コルヒチン又は例えば、インドメタシン、ナプロキセン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ジクロフェナク若しくはロキソプロフェン等を含む非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）の投与であってよい。例えば、０．６ｍｇのコルヒチンをＵＬＴ中、特にＵＬＴの最初の期間の治療開始後の痛風発作が生じ得る時に、痛風発作に対する予防薬として１日１回又は２日１回投与することができる。
【００５０】
本明細書において、「尿酸低下治療の開始」は、尿酸低下医薬組成物の第１の用量の投与前の１４日間、特に尿酸低下医薬組成物の第１の用量の投与前の２１日間、更に特に、尿酸低下医薬組成物の第１の用量の投与前の３０日間の間に尿酸低下治療を受けていなかった対象への尿酸低下医薬組成物の第１の用量を投与することを指す。
【００５１】
ＵＬＴの「最初の段階」又は「最初の期間」は、ＵＬＴの開始後ＵＬＴの最初の１２カ月、最初の６カ月、最初の５カ月、最初の４カ月、最初の３カ月、最初の２カ月、最初の
１カ月、又は最初の２週間を指す。
【００５２】
「治療開始後の痛風発作」は、ＵＬＴの最初の期間の間に生じる痛風発作を指す。
【００５３】
本明細書において、一般に「痛風発作」は、患者及び／又は医療提供者が治療を必要とすると考える痛風発作に典型的な患者により報告された急性の関節痛を意味し、関節腫脹、発赤、圧痛、及び疼痛の少なくとも３つ以上、並びに疼痛の突然の発症、可動範囲の減少、関節の熱感、及び痛風発作の前の類似した症状の少なくとも１つ又は複数を含む。痛風発作の発症は、患者が、及び／又は医療提供者が完成する評価ワークシートを用いて発生率の判定を記録化することができる。典型的には、痛風発作患者の自己評価ワークシートは、痛風発作の部位、徴候／症状、徴候／症状の相対的な強度、及び発作の疼痛評価に関する情報を必要とする。さらに、治療に関する情報が集められることができる。場合により、医療提供者は、患者が自己評価した症状の発現が実際の痛風発作であった可能性に関して意見を提供することができる。
【００５４】
本明細書において、「痛風発作の程度」は、徴候／症状の相対的な強度及び／又は痛風発作の疼痛評価を意味する。
【００５５】
「活性剤」は、患者に単独又は別の化合物、要素又は混合物と組み合わせて投与されるときに、患者に生理学的効果を直接又は間接的に与える化合物、要素、又は混合物を意味する。間接的な生理学的効果は代謝物又は他の間接的な代謝を介して生じ得る。
【００５６】
本明細書において、患者に認められる、少なくとも１回の痛風発作を予防し、又は痛風発作の回数若しくは程度を減少させる方法を開示する。
【００５７】
痛風発作に関する「予防」、「予防すること」、及び「予防的治療」という用語は、痛風発作の危険を有する対象若しくは患者における少なくとも１回の痛風発作の発症を避け、若しくは回避し、又は対象若しくは患者に痛風発作が認められる危険性若しくは頻度を低下させることを意味する。
【００５８】
一実施形態において、本方法は、高尿酸血症の患者に認められる、少なくとも１回の痛風発作を予防し、又は痛風発作の回数若しくは程度を低下させるために、患者にキサンチンオキシダーゼ阻害剤を改変放出投与形態において１日１回又は即時放出投与形態において１日２回以上投与することを含む。
【００５９】
一実施形態において、本方法は、高尿酸血症の患者に、キサンチンオキシダーゼ阻害剤を改変放出投与形態において１日１回又は即時放出投与形態において１日２回以上投与することにより、患者に認められる少なくとも１回の痛風発作を予防し、又は痛風発作の回数若しくは程度を低下させることを含む。
【００６０】
一実施形態において、本方法は、高尿酸血症の患者に認められる、少なくとも１回の痛風発作を予防し、又は痛風発作の回数若しくは程度を低下させるために、患者に有効量のフェブキソスタットを改変放出投与形態において１日１回経口投与することを含み、改変放出投与形態は単回用量のフェブキソスタットを投与後に、平均滞留時間（ＭＲＴｉｎｆ）は少なくとも７時間となる。いくつかの実施形態において、ＭＲＴｉｎｆは少なくとも８時間、少なくとも９時間、少なくとも１０時間、少なくとも１１時間、又は少なくとも１２時間である。一実施形態において、ＭＲＴｉｎｆは、約７時間〜約１６時間、約８時間〜約１５時間、約９時間〜約１４時間、約１０時間〜約１３時間、又は約１１時間〜約１３時間の間の値となる。一実施形態において、ＭＲＴｉｎｆは、約１２時間である。
【００６１】
一実施形態において、本方法は、高尿酸血症の患者に認められる、少なくとも１回の痛風発作を予防し、又は痛風発作の回数若しくは程度を低下させるために、患者に有効量のフェブキソスタットを改変放出投与形態において１日１回経口投与することを含み、改変放出投与形態の単回用量の投与後に、用量強度当たりのＣｍａｘは約２０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ未満となる。いくつかの実施形態において、用量強度当たりのＣｍａｘは、約１９ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ未満、約１８ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ未満、約１７ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ未満、約１６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ未満、約１５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ未満、約１４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ未満、又は約１３ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ未満である。一実施形態において、用量強度当たりのＣｍａｘは約１１ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１３ｎｇ／ｍＬ／ｍｇである。
【００６２】
一実施形態において、本方法は、高尿酸血症の患者に認められる少なくとも１回の痛風発作を予防し、又は痛風発作の回数若しくは程度を低下させるために、患者に８０ｍｇのフェブキソスタットを改変放出投与形態において１日１回経口投与することを含み、改変放出投与形態の単回用量の投与後に、Ｃｍａｘが約１５００ｎｇ／ｍＬ未満となる。一実施形態において、Ｃｍａｘは約１４００ｎｇ／ｍＬ未満、約１２００ｎｇ／ｍＬ未満、約１１００ｎｇ／ｍＬ未満、又は約１０００ｎｇ／ｍＬ未満である。一実施形態において、Ｃｍａｘは、約９００ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌの範囲である。一実施形態において、Ｃｍａｘは、約９５０ｎｇ／ｍｌ〜約１４５０ｎｇ／ｍｌ、又は約９８０ｎｇ／ｍｌ〜約１４００ｎｇ／ｍｌの範囲である。
【００６３】
一実施形態において、本方法は、高尿酸血症の患者に認められる少なくとも１回の痛風発作を予防し、又は痛風発作の回数若しくは程度を低下させるために、患者に４０ｍｇのフェブキソスタットを改変放出投与形態において１日１回経口投与することを含み、改変放出投与形態の単回用量の投与後に、Ｃｍａｘが約７５０ｎｇ／ｍＬ未満となる。一実施形態において、Ｃｍａｘは約７００ｎｇ／ｍＬ未満、約６００ｎｇ／ｍＬ未満、約５５０ｎｇ／ｍＬ未満、又は約５００ｎｇ／ｍＬ未満である。一実施形態において、Ｃｍａｘは、約４５０ｎｇ／ｍｌ〜約７５０ｎｇ／ｍｌの範囲である。一実施形態において、Ｃｍａｘは約４７５ｎｇ／ｍｌ〜約７２５ｎｇ／ｍｌ、又は約４９０ｎｇ／ｍｌ〜約７００ｎｇ／ｍｌの範囲である。
【００６４】
一実施形態において、本方法は、高尿酸血症の患者に認められる少なくとも１回の痛風発作を予防し、又は痛風発作の回数若しくは程度を低下させるために、患者に有効量のフェブキソスタットを改変放出投与形態において１日１回経口投与することを含み、改変放出投与形態の単回用量の投与後に、Ｔｍａｘが約２時間〜約８時間の範囲となる。一実施形態において、Ｔｍａｘは、約３時間〜約７時間、約４時間〜約７時間、約５時間〜約７時間の範囲である。一実施形態において、Ｔｍａｘは約６時間である。
【００６５】
一実施形態において、本方法は、高尿酸血症の患者に認められる少なくとも１回の痛風発作を予防し、又は痛風発作の回数若しくは程度を低下させるために、患者に有効量のフェブキソスタットを改変放出投与形態において１日１回経口投与することを含み、改変放出投与形態の単回用量の投与後に、０〜４時間の曲線下面積（ＡＵＣ0-4）が約１８００
時間・ｎｇ／ｍＬ未満となる。一実施形態において、ＡＵＣ0-4は、約１８００時間・ｎ
ｇ／ｍＬ、約１６００時間・ｎｇ／ｍＬ、約１４００時間・ｎｇ／ｍＬ、約１２００時間・ｎｇ／ｍＬ、又は約１０００時間・ｎｇ／ｍＬ未満である。一実施形態において、ＡＵＣ0-4は約８００時間・ｎｇ／ｍＬ〜約２０００時間・ｎｇ／ｍＬの範囲である。一実施
形態において、ＡＵＣ0-4は、約８５０時間・ｎｇ／ｍＬ〜約１８００時間・ｎｇ／ｍＬ
、約９００時間・ｎｇ／ｍＬ〜約１６００時間・ｎｇ／ｍｌ、約９００時間・ｎｇ／ｍＬ〜約１４００時間・ｎｇ／ｍｌ、約９００時間・ｎｇ／ｍＬ〜約１２００時間・ｎｇ／ｍｌの範囲である。
【００６６】
一実施形態において、本方法は、高尿酸血症の患者に認められる少なくとも１回の痛風発作を予防し、又は痛風発作の回数若しくは程度を低下させるために、患者に有効量のフェブキソスタットを改変放出投与形態において１日１回経口投与することを含み、改変放出投与形態の単回用量の投与後に、４時間〜２４時間の曲線下面積（ＡＵＣ4-24）が約４０００時間・ｎｇ／ｍＬ超となる。一実施形態において、ＡＵＣ4-24は、約４１００時間・ｎｇ／ｍＬ、約４２００時間・ｎｇ／ｍＬ、約４３００時間・ｎｇ／ｍＬ、約４４００時間・ｎｇ／ｍＬ、約４５００時間・ｎｇ／ｍＬ、約４５００時間・ｎｇ／ｍＬ、又は約４７００時間・ｎｇ／ｍＬを超える。一実施形態において、ＡＵＣ4-24は、約４０００時間・ｎｇ／ｍＬ〜約５０００時間・ｎｇ／ｍＬ、約４２００時間・ｎｇ／ｍＬ〜約４９００時間・ｎｇ／ｍＬ、約４４００時間・ｎｇ／ｍＬ〜約４９００時間・ｎｇ／ｍＬ、又は約４６００時間・ｎｇ／ｍＬ〜約４９００時間・ｎｇ／ｍＬの範囲である。
【００６７】
一実施形態において、本方法は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤の即時放出投与形態に比べて痛風発作の頻度の低下を得るために、痛風患者の高尿酸血症の長期管理のための有効量のキサンチンオキシダーゼ阻害剤を改変放出投与形態において１日１回投与することを含む。
【００６８】
上記の実施形態のいずれかにおいて、有効量は約４０ｍｇ又は約８０ｍｇである。上記の実施形態のいずれかにおいて、有効量は約８０ｍｇである。
【００６９】
これらの方法の任意の実施形態において、患者に認められる少なくとも１回の痛風発作の予防、又は痛風発作の回数若しくは程度の低下は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤投与の最初の期間に生じ得る。
【００７０】
フェブキソスタットを用いた尿酸低下治療の開始に関連した痛風発作の発生率を低下させる方法を開示する。一実施形態において、本方法は、尿酸低下治療を開始する必要のある患者に、フェブキソスタットの改変放出投与形態を１日１回又はフェブキソスタットの即時放出投与形態を少なくとも１日２回投与することを含む。投与形態中のフェブキソスタットの量は、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約１ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約１ｍｇ〜約８０ｍｇ、約５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、又は約１ｍｇ〜約４０ｍｇであってよい。例えば、本方法で使用される改変放出投与形態又は即時放出投与形態は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、又は約１２０ｍｇのフェブキソスタットを含有することができる。いくつかの実施形態において、経口改変放出投与形態は、４０ｍｇ又は８０ｍｇのフェブキソスタットを有する。いくつかの実施形態において、経口即時放出投与形態は３０ｍｇのフェブキソスタットを有する。いくつかの実施形態において、経口即時放出投与形態は１２０ｍｇのフェブキソスタットを有する。いくつかの実施形態において、投与形態中のフェブキソスタットの量は、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇである。改変放出投与形態又は即時放出投与形態は経口投与形態である。
【００７１】
キサンチンオキシダーゼ阻害剤を用いて患者を治療する方法も開示する。
【００７２】
一実施形態において、本方法は、投与を必要とする患者に、キサンチンオキシダーゼ阻害剤を改変放出投与形態において１日１回又は即時放出投与形態において１日２回以上を投与することを含む。投与形態中のキサンチンオキシダーゼ阻害剤の量は有効量であり得る。
【００７３】
一実施形態において、本方法は、投与を必要とする患者に、フェブキソスタットの改変放出投与形態を１日１回又はフェブキソスタットの即時放出投与形態を少なくとも１日２
回投与することを含み、この場合投与形態中のフェブキソスタットの量は約５ｍｇ〜約１２０ｍｇのフェブキソスタットである。ＵＬＴの最初の期間中、フェブキソスタットの改変放出投与形態の１日１回の投与、又はフェブキソスタットの即時放出投与形態の少なくとも１日２回の投与により特徴付けられる痛風発作を有する対象の回数又は程度は、４０ｍｇ又は８０ｍｇのフェブキソスタットを含有するフェブキソスタットの即時放出投与形態の１日１回の投与により特徴付けられる痛風発作を有する対象の回数又は程度より低い。ＵＬＴの最初の期間中、痛風発作を有し、フェブキソスタットの改変放出投与形態の１日１回の投与又はフェブキソスタットの即時放出投与形態の少なくとも１日２回の投与を受ける対象の回数又は程度は、痛風発作を有し、フェブキソスタットの即時放出投与形態の１日１回の投与を受ける対象の回数又は程度より低く、この場合、改変放出投与形態の１日１回の投与又は即時放出投与形態の１日２回の投与は、即時放出投与形態の１日１回の投与と同等の又は同様の血清尿酸減少効果を示す。ＵＬＴの最初の期間中、フェブキソスタットの改変放出投与形態の１日１回の投与又はフェブキソスタットの即時放出投与形態の少なくとも１日２回の投与を受ける対象の痛風発作の重症度の程度は、フェブキソスタットの即時放出投与形態の１日１回の投与を受ける対象の痛風発作の重症度の程度より低く、この場合、改変放出投与形態の１日１回の投与又は即時放出投与形態の１日２回の投与は、即時放出投与形態の１日１回の投与と同等の又は同様の血清尿酸減少効果を示す。さらに、ＵＬＴの最初の期間中、フェブキソスタットの改変放出投与形態の１日１回の投与又はフェブキソスタットの即時放出投与形態の少なくとも１日２回の投与は、プラセボの投与により特徴付けられる痛風発作の発生率と等しいか、又はそれより少ない痛風発作の発生率を特徴とする。
【００７４】
本方法は、痛風発作のある対象の痛風発作の回数又は程度／割合の顕著な低下を生じさせるいくつかの薬物動態パラメータに特徴付けられるキサンチンオキシダーゼ阻害剤配合物の使用を特徴とする。配合物は、改変放出投与形態の１日１回の投与又は少なくとも１日２回投与される即時放出投与形態であってよい。特に、キサンチンオキシダーゼ阻害剤の治療を必要とする対象に投与後、配合物は対象において投与後から２４時間までの間の或る特定の値内でのキサンチンオキシダーゼ阻害剤の血漿濃度プロファイルの変動を生じ、対象の痛風発作の回数又は程度／割合の顕著な低下を生じさせる。
【００７５】
理論に束縛されないが、対象の痛風発作の回数若しくは程度／割合、又は痛風発作の程度の顕著な低下を生じさせるキサンチンオキシダーゼ阻害剤の血漿濃度プロファイルは、単回用量の投与から２４時間までの間の対象の最大血漿濃度（Ｃmax）の最小血漿濃度プ
ロファイル（Ｃmin）に対する比（Ｃmax対Ｃmin）を特徴とすることができる。定常状態
の比は、８０、７０、６０、又は５０以下であってよい。一実施形態において、その比は６０以下であってよい。その比は、本明細書に開示される１日１回の改変放出投与形態又は１日２回以上の即時放出投与形態において、有効量のキサンチンオキシダーゼ阻害剤の対象への投与により得ることができる。
【００７６】
上記の方法のいずれかは更に、キサンチンオキシダーゼ阻害剤の即時放出経口投与形態の代わりにキサンチンオキシダーゼ阻害剤の改変放出経口投与形態を選択することを含むことができる。
【００７７】
開示の方法は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤の改変放出投与形態の１日１回の投与又は即時放出投与形態の少なくとも１日２回の投与を受ける対象に認められる痛風発作の回数又は程度が、キサンチンオキシダーゼ阻害剤の即時放出投与形態の１日１回の投与を受ける対象に認められる痛風発作の回数又は程度より低いという利点を特徴とする。特に、フェブキソスタットの改変放出投与形態の１日１回の投与又はフェブキソスタットの即時放出投与形態の少なくとも１日２回の投与を受ける対象に認められる痛風発作の回数又は程度は、４０ｍｇ又は８０ｍｇのフェブキソスタットを含有するフェブキソスタットの即
時放出投与形態の１日１回の投与を受ける対象に認められる痛風発作の回数又は程度より低い。また、フェブキソスタットの改変放出投与形態の１日１回の投与又はフェブキソスタットの即時放出投与形態の少なくとも１日２回の投与を受ける対象に認められる痛風発作の回数又は程度は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤の即時放出投与形態の１日１回の投与により特徴付けられる痛風発作の回数又は程度より低く、この場合、改変放出投与形態の１日１回の投与又は即時放出投与形態の１日２回の投与は、即時放出投与形態の１日１回の投与と同等の又は同様な血清尿酸減少効果を示す。
【００７８】
本方法は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤の改変放出投与形態の１日１回の投与又は即時放出投与形態の少なくとも１日２回の投与を受ける対象に認められる痛風発作の回数又は程度が、プラセボの投与を受ける対象に認められる痛風発作の回数又は程度と等しいか、又はそれより少ないという利点を更に特徴とする。特に、フェブキソスタットの改変放出投与形態の１日１回投与は、プラセボの投与により特徴付けられる痛風発作の発生率と等しいか、又はそれより少ない痛風発作の発生率を特徴とする。
【００７９】
痛風発作の発生率又は程度の低下は、統計的に有意に痛風発作の低下を表す必要はない。例えば、即時放出配合物の痛風発作の発生率又は程度に比べ、改変放出配合物の痛風発作の発生率又は程度を測定する臨床試験は、試験された集団の統計的有意性を欠く痛風発作の低下（「傾向」）を示すこともある。例えば、大きな集団では、即時放出配合物に比べ、改変放出配合物が痛風発作の発生率が低下させる傾向は十分に確立している。
【００８０】
本明細書に開示の方法のいずれかにおいて、キサンチンオキシダーゼ阻害剤の投与は経口投与であってよい。
【００８１】
本明細書に開示の方法のいずれかにおいて、痛風発作に対する予防薬を患者に併用して投与する。いくつかの実施形態において、予防薬を、キサンチンオキシダーゼ阻害剤を用いたＵＬＴの最初の期間に併用して投与する。キサンチンオキシダーゼ阻害剤の投与の最初の期間は、例えば、キサンチンオキシダーゼ阻害剤を用いたＵＬＴの開始後、最初の２週間、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、９カ月、又は１２カ月であってよい。いくつかの実施形態において、予防薬がキサンチンオキシダーゼ阻害剤と併用して投与されるＵＬＴの最初の期間は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤の投与開始の最初の６カ月間である。
【００８２】
予防薬は、コルヒチン又はＮＳＡＩＤであってよい。いくつかの実施形態において、予防薬は、少なくとも中等度の腎機能障害の患者のために１日１回投与され、又は２日毎に投与される０．６ｍｇのコルヒチンである。
【００８３】
痛風発作に対する予防薬がキサンチンオキシダーゼ阻害剤を用いたＵＬＴの開始時に患者に併用して投与されるときに、患者に認められる少なくとも１回の痛風発作の予防、又は痛風発作の回数若しくは程度の低下は予防薬の併用投与を中止後の２カ月の間に生じる。
【００８４】
本明細書に開示の方法のいずれかにおいて、予防薬とキサンチンオキシダーゼ阻害剤の改変放出投与形態の１日１回の投与又は即時放出投与形態の少なくとも１日２回の投与との併用投与とともに、本方法は、予防薬の併用投与の中止後２カ月の間の痛風発作の回数又は程度がその期間にプラセボ投与より特徴付けられる痛風発作の回数又は程度と等しいか、又はそれより少ないことを特徴とする。
【００８５】
本明細書に開示の方法のいずれかにおいて、投与形態中のキサンチンオキシダーゼ阻害剤の量は有効量であり得る。
【００８６】
本明細書に開示の方法のいずれかにおいて使用されるキサンチンオキシダーゼ阻害剤の例として、フェブキソスタット、トピロキソスタット、アロプリノール、米国特許第７５９８２５４号（国際公開第２００５／１２１１５３号）又は米国特許出願公開第２０１２０１５９７２号（国際公開第２０１０／１１３９４２号）に記載又は請求される化合物及び米国特許第７８１６５５８号（国際公開第２００７／０４３４５７号）に記載若しくは請求され、又は以下の式（Ｉ）に表わされるトリアリールカルボン酸化合物又はその塩があり、式（Ｉ）の置換基は上記の通りである。
【００８７】
本方法のいくつかの実施形態において、キサンチンオキシダーゼ阻害剤はフェブキソスタットである。フェブキソスタットを改変放出投与形態又は即時放出投与形態において配合することができる。フェブキソスタットは、投与形態中に約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約１ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約１ｍｇ〜約８０ｍｇ、又は約１ｍｇ〜約４０ｍｇ存在し得る。例えば、本方法で使用される改変放出投与形態又は即時放出投与形態は、約５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、又は約８０ｍｇのフェブキソスタット含有することができる。いくつかの実施形態において、経口改変放出投与形態は、４０ｍｇ又は８０ｍｇのフェブキソスタットを有する。いくつかの実施形態において、経口即時放出投与形態は３０ｍｇのフェブキソスタットを有する。いくつかの実施形態において、経口即時放出投与形態は１２０ｍｇのフェブキソスタットを有する。
【００８８】
本明細書に開示の方法のいずれかにおいて、患者は高尿酸血症、痛風、急性痛風性関節炎、慢性痛風性関節疾患、結節性痛風、尿酸腎症、又は腎結石症を有し得る。いくつかの実施形態において、患者は高尿酸血症を伴う痛風を有する。
【００８９】
本明細書において、患者の腎機能を保持する方法を開示する。
【００９０】
一実施形態において、本方法は、高尿酸血症の患者に、患者の腎機能を保持するために、有効量のキサンチンオキシダーゼ阻害剤を改変放出投与形態において１日１回又は即時放出投与形態において１日２回以上投与することを含む。
【００９１】
一実施形態において、本方法は、高尿酸血症の患者に、有効量のキサンチンオキシダーゼ阻害剤を改変放出投与形態において１日１回又は即時放出投与形態において１日２回以上投与することにより患者の腎機能を保持することを含む。
【００９２】
「フェブキソスタット療法」は、フェブキソスタットの投与による症状、障害、又は病態の医学的処置を指す。フェブキソスタット療法は、必要とされるときに有効血漿濃度に達するとき最適であると考えることができる。さらに、ピーク血漿値（Ｃmax）は、考え
られ得る副作用の発生率及び重症度が低下するよう可能な限り低くすべきである。
【００９３】
「投与形態」は、活性剤の投与の単位を意味する。投与形態の例として、錠剤、カプセル、注射液、懸濁液、液体、乳濁液、クリーム、軟膏、坐剤、吸入可能形態、経皮形態等がある。「経口投与形態」は経口投与用の単位投与形態を意味する。
【００９４】
「投与計画」は、患者が最初に服用する活性剤の用量及び続いて活性剤の任意の用量を患者が服用するまでの間隔（時間又は症候上）を意味する。活性剤の更なる用量は、最初に服用された用量と異なっていてよい。
【００９５】
「用量」は、患者が１回に服用する活性剤の測定量を意味する。
【００９６】
「効果」は、患者に投与された活性剤の、患者に治療効果を与える能力を意味する。
【００９７】
「有効量」又は「治療有効量」という用語は、患者に投与されたときに治療上の恩恵を得るために有効な量を意味する。治療上の恩恵は症状の緩和、例えば、疼痛を抑えるのに有効な量であり得る。「有効」である量は、個人の年齢及び全身状態、特定の活性剤等に応じて対象毎に変化する。したがって、正確な「有効量」を明記することは必ずしも可能ではない。しかし、任意の個々の症例における適切な「有効」量は、日常の検査を用いて当業者によって決定され得る。いくつかの環境において、患者は、治療される病態の症状を示さないこともある。活性剤の有効量はまた、疾患、障害、又は病態の任意の兆候における顕著な正の効果を与えるのに十分な量、例えば、疼痛の重症度を顕著に低下させるのに十分な量であってよい。疾患、障害、又は病態の兆候における顕著な効果は、統計的有意性の標準的なパラメトリック検定、例えば、ｐ≦０．０５のスチューデントのＴ検定において統計的に有意なものである。フェブキソスタットの「有効量」又は「治療的有効量」は、１日当たり約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、特に約５ｍｇ〜約２４０ｍｇ、更に特に約１０ｍｇ〜約１２０ｍｇのフェブキソスタットであり得る。
【００９８】
「等しい」という用語は、「有意差がない」ことを意味する。
【００９９】
「同等の」という用語は、等しい又は同様の値、意味、効果、又は機能を有することを意味する。
【０１００】
２つの値が２０％以下、好ましくは１０％以下で異なるとき、１つのパラメータに対する２つの値は「同様」となる。
【０１０１】
「患者」は医学的処置を必要とするヒト又は非ヒト動物を意味する。医学的処置には、既存の病態、例えば、疾患若しくは障害の治療、予防的治療若しくは保護治療、又は診断的な治療を含み得る。いくつかの実施形態において、患者はヒトの患者である。
【０１０２】
「薬学的に許容され得る」は、概ね安全であり、非毒性であり、生物学的にもそれ以外でも望ましくないものでないことを意味し、獣医使用及びヒトの薬学的使用に許容され得るものを含む。
【０１０３】
「薬学的に許容され得る塩」は、化合物の誘導体を含み、この場合、化合物はその酸付加塩又は塩基付加塩を作製することにより改変され、更に、上記化合物及び上記塩の水和物及び共結晶を含む薬学的に許容され得る溶媒和物を指す。薬学的に許容され得る塩の例として、アミン等の塩基性残基の無機又は有機酸付加塩、アルカリ又は酸性残基の有機付加塩等及び上記の塩の１つ又は複数を含む組み合わせがあるがそれらに限定されない。薬学的に許容され得る塩は化合物の非毒性塩及び第四級アンモニウム塩を含む。例えば、非毒性酸塩は、無機酸由来のもの、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等を含み、他の許容され得る無機塩は金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩等、及びアルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩等、及び上記の塩の１つ又は複数を含む組み合わせを含む。薬学的に許容され得る有機塩は、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベジル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ｎが０〜４であるＨＯＯＣ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ等から調製された塩；有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジクロロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等；及びアミノ酸塩、例えば、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等；及び上記の塩の１つ
又は複数を含む組み合わせ；有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等；及びアミノ酸塩、例えば、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等；並びに上記の塩の１つ又は複数を含む組み合わせを含む。全ての結晶性、非晶質及び多形形態を含む化合物のこのような誘導体の全ての形態を本明細書において検討する。
【０１０４】
「薬物動態パラメータ」は、経時的な活性剤（又は活性剤の代謝物若しくは代用マーカー）のｉｎ  ｖｉｖｏでの特徴、例えば、血漿濃度（Ｃ）、Ｃmax、Ｃn、Ｃ24、Ｔmax及
びＡＵＣを説明する。「Ｃmax」は、最大点つまりピーク濃度点の活性剤の血漿濃度の測
定値である。「Ｃmin」は、最小濃度点の活性剤の血漿濃度の測定値である。「Ｃn」は、投与後約ｎ時間の活性剤の血漿濃度の測定値である。「Ｃ24」は、投与後約２４時間の活性剤の血漿濃度の測定値である。「Ｔmax」という用語は、活性剤の投与後に活性剤の血
漿濃度の測定値が最高値となる時間を指す。「ＡＵＣ」は、或る時間点から別の時間点まで測定した、活性剤の血漿濃度の測定値と時間のグラフの曲線下面積である。例えば、ＡＵＣ0-tは、時間０から時間ｔまでの血漿濃度と時間の曲線下面積であり、ｔを個々の配
合物に対する測定可能な血漿濃度を含む最終時間点としてよい。ＡＵＣ0〜∞又はＡＵＣ0〜ＩＮＦは、時間０から時間無限大までの血漿濃度と時間の曲線下面積の算出値である。同様に、ＡＵＣ0-4は、時間０から４時間までの血漿濃度と時間の曲線下面積の算出値で
あり、ＡＵＣ4-24は、投与後４時間から２４時間までの血漿濃度と時間の曲線下面積の算出値である。定常状態試験では、ＡＵＣ0-τは投与間隔全体の血漿濃度の曲線下面積である（すなわち、時間０から時間τ（ｔａｕ）、ｔａｕは投与間隔の長さである）。他の薬物動態パラメータは以下のものがある：血漿濃度と時間との曲線のセミｌｏｇプロットから算出された最終消失速度定数であるＫe又はＫelパラメータ；０．６９３／Ｋelとして
算出されるｔ1／2最終消失半減期；ＣＬ／Ｆは総投与量／総ＡＵＣ∞として算出される、投与後の見かけの総体内クリアランスを示し；Ｖarea／Ｆは、総投与量／（総ＡＵＣ∞×Ｋel）として算出される、投与後の分布の見かけの総量を示す。
【０１０５】
平均滞留時間（「ＭＲＴ」）は、薬剤がコンパートメント又は系において消費される平均時間であり、ＡＵＭＣ／ＡＵＣに等しい。ＭＲＴｉｎｆは無限大まで推定された平均滞留時間であり、ＡＵＭＣｉｎｆ／ＡＵＣｉｎｆに等しい。ＡＵＭＣは、モーメント曲線下の面積であり、ＡＵＭＣｉｎｆは無限大まで推定されたモーメント曲線下の面積である。ＡＵＭＣｉｎｆを以下の式から算出する。
【数１】
2019108356.tif 000006
【０１０６】
「副作用」は活性剤を摂取することにより生じる副次的影響を意味する。副次的影響は負の（好ましくない）影響（すなわち、有害な副次的影響）又は正の（好ましい）影響であり得る。
【０１０７】
「対象」という用語は、任意のヒト又は非ヒト動物を含む。例えば、本明細書に開示の方法及び組成物を使用して、高尿酸血症を有する対象を治療することができる。具体的な実施形態において、対象はヒトである。
【０１０８】
「治療すること」及び「治療」という用語は、症状の重症度又は頻度の低下、症状又は根本的原因の排除、症状又はそれらの根本的原因の発症の予防、及び損傷の改善又は修復を目的とする治療の実施を意味する。
【０１０９】
「投与する」、「投与すること」、「投与された」又は「投与」という用語は、対象又は患者に活性剤（例えば、フェブキソスタット又はその薬学的に許容され得る塩）を与える任意の様式を指す。投与経路は当業者が既知の任意の手段を介して獲得することができる。このような手段には、経口、頬内、静脈内、皮下、筋肉内、経皮及び吸入がある。
【０１１０】
「即時放出」という用語は、薬剤投後直後の、活性剤の従来の即ち改変されていない放出に特徴づけられる薬学的配合物を指す。いくつかの実施形態において、即時放出は約７５％以上の活性剤が投与２時間以内、特に投与１時間以内に放出されることを意味する。
【０１１１】
本明細書において使用される「改変放出」という用語は、活性剤の放出が即時ではない薬学的配合物を指す（例えば、引用することにより本明細書の一部をなす、Guidance for
Industry SUPAC-MR: Modified Release Solid Dosage Forms, Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls、In Vitro Dissolution, Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research ("CDER"), September 1997 CMC 8, page 34を参照のこと）。この用語はRemington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)に定義される「非即時放出」と同義に使用される。本明細書において使用
される「改変放出」という用語には、長時間又は制御放出、遅延放出及び遅延制御放出配合物が含まれる。
【０１１２】
本明細書において使用される「長時間放出」という用語は、長時間にわたり活性剤を徐々に放出する薬学的配合物を指す。「長時間放出」は、血液（例えば、血漿）濃度が投与後に定常状態にて少なくとも約５時間、特に少なくとも約１２時間、更に特に、少なくとも約２４時間の治療範囲内において維持されるような速度の活性剤の放出を含む。定常状態という用語は、所与の活性剤に対する血漿濃度を得て、それを続く薬剤の用量によって所与の活性剤の最小治療有効濃度以上の濃度を維持することを意味する。
【０１１３】
「遅延放出」とは、活性剤の顕著な血漿濃度を得るまでの時間に遅延があることを意味する。活性剤の遅延放出配合物は活性剤の初期バーストを回避することができ、又は胃での活性剤の放出を回避し、小腸での吸収が生じるように配合されることができる。
【０１１４】
長時間放出形態は、長期的な時間（例えば、５時間、１２時間、２４時間）にわたりフェブキソスタットを制御放出することに適した形態である。フェブキソスタットの長時間放出投与形態はｐＨ、例えば、ｐＨ約１．２〜約７．５に依存しない速度にて活性剤を放出することができる。代替的に、長時間放出投与形態は、ｐＨに依存した速度、例えば、ｐＨ１．２の遅い放出速度及びｐＨ６．８の速い放出速度にてフェブキソスタットを放出することができる。特に、長時間放出形態は経口投与時の過量放出を回避する。長時間放出経口投与形態を、１日１回投与を可能にするフェブキソスタット作用の期間を増大させるよう配合することができる。
【０１１５】
「制御」放出という用語は、活性剤の段階的な放出を或る特定の期間にわたり制御又は操作する長時間放出配合物の種類を指す。
【０１１６】
薬学的配合物からの活性剤放出を種々の方法において分析することができる。例示的試験の一つにｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出がある。溶出プロファイルとは、時間の関数としての配
合物から放出される活性剤の累積量のプロットである。溶出プロファイルを、標準試験ＵＳＰ２８（standard test USP28）（Ｔｅｓｔ＜７１１＞）に組み込まれる薬剤放出試験
＜７２４＞）を使用して測定することができる。プロファイルは、例えば、装置の種類、シャフト速度、温度、容量及び溶出媒体のｐＨ等から選択される試験条件により特徴づけられる。２つ以上の溶出プロファイルを測定することができる。例えば、第１の溶出プロファイルを胃のｐＨに近似のｐＨレベルで測定することができ、第２の溶出プロファイルを腸の１点のｐＨに近似のｐＨレベル又は腸の複数の点に近似のいくつかのｐＨレベルで測定することができる。
【０１１７】
例えば、フェブキソスタット投与形態における、フェブキソスタット放出特性及び溶出プロファイルを５０ｒｐｍのパドル法（米国薬局方の装置２）を用いて３７℃±０．５℃で平衡化させた、ｐＨ６．８の９００ｍＬの０．５Ｍリン酸緩衝液において評価することができる。当該技術分野において既知の様々なｐＨ等の他の条件を使用することができる。一定量のサンプルを様々な時間間隔にて採取し、高速液体クロマトグラフィーにより分析することができる。
【０１１８】
代替的に、薬物動態試験において、薬学的配合物からの活性剤放出を決定することができる。このような薬物動態試験の設計は当業者の技術の範囲内にある。
【０１１９】
対象に１日１回経口投与したときの改変放出フェブキソスタット投与形態は、キサンチンオキシダーゼ阻害の割合が高く、一方で対象に１日１回投与された約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１２０ｍｇ又は約２４０ｍｇのフェブキソスタットを含有する即時放出フェブキソスタット投与形態により得られる濃度より低い最大と観察された血漿濃度（Ｃmax）が得られる。
【０１２０】
一実施形態において、対象への改変放出フェブキソスタット投与形態の経口投与は、対象内において、約５時間〜約２４時間の間、約０．０５μｇ／ｍＬ超〜約０．１μｇ／ｍＬのフェブキソスタット又はその薬学的に許容され得る塩の血漿濃度を維持するものとする。更に特に、改変放出フェブキソスタット投与形態の経口投与は、対象内において、約４．０時間、約５．０時間、約６．０時間、約７．０時間、約８．０時間、約９．０時間、約１０．０時間、約１１．０時間、約１２．０時間、約１３．０時間、約１４．０時間、約１５．０時間、約１６．０時間、約１７．０時間、約１８．０時間、約１９．０時間、約２０．０時間、約２１．０時間、約２２．０時間、約２３．０時間又は約２４．０時間、約０．１μｇ／ｍＬを超えるフェブキソスタット又はその薬学的に許容され得る塩の血漿濃度を維持することができる。
【０１２１】
一実施形態において、改変放出投与形態の単回用量の投与後に、フェブキソスタットの平均滞留時間（ＭＲＴｉｎｆ）は少なくとも７時間となる。一実施形態において、ＭＲＴｉｎｆは、少なくとも８時間、少なくとも９時間、少なくとも１０時間、少なくとも１１時間、又は少なくとも１２時間である。一実施形態において、ＭＲＴｉｎｆは、約７時間〜約１６時間、約８時間〜約１５時間、約９時間〜約１４時間、約１０時間〜約１３時間、又は約１１時間〜約１３時間の値を有する。一実施形態において、ＭＲＴｉｎｆは約１２時間である。
【０１２２】
一実施形態において、改変放出投与形態の単回用量の投与後に、用量強度当たりのＣｍａｘは約２０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ未満となる。いくつかの実施形態において、用量強度当たりのＣｍａｘは、約１９ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ未満、約１８ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ未満、約１７ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ未満、約１６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ未満、約１５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ未満、約１４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ未満、又は約１３ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ未満である。一実施形態において、用量強度当たりのＣｍａｘは、約１１ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１３ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであ
る。
【０１２３】
一実施形態において、改変放出投与形態の単回用量の投与後に、Ｃｍａｘは約１５００ｎｇ／ｍＬ未満となる。一実施形態において、Ｃｍａｘは、約１４００ｎｇ／ｍＬ未満、約１２００ｎｇ／ｍＬ未満、約１１００ｎｇ／ｍＬ未満又は約１０００ｎｇ／ｍＬ未満である。一実施形態において、Ｃｍａｘは、約９００ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌの範囲である。一実施形態において、Ｃｍａｘは、約９５０ｎｇ／ｍｌ〜約１４５０ｎｇ／ｍｌ又は約９８０ｎｇ／ｍｌ〜約１４００ｎｇ／ｍｌの範囲である。
【０１２４】
一実施形態において、改変放出投与形態の単回用量の投与後に、Ｃｍａｘは約７５０ｎｇ／ｍＬ未満となる。一実施形態において、Ｃｍａｘは、約７００ｎｇ／ｍＬ未満、約６００ｎｇ／ｍＬ未満、約５５０ｎｇ／ｍＬ未満、又は約５００ｎｇ／ｍＬ未満である。一実施形態において、Ｃｍａｘは、約４５０ｎｇ／ｍｌ〜約７５０ｎｇ／ｍｌの範囲である。一実施形態において、Ｃｍａｘは、約４７５ｎｇ／ｍｌ〜約７２５ｎｇ／ｍｌ、又は約４９０ｎｇ／ｍｌ〜約７００ｎｇ／ｍｌの範囲である。
【０１２５】
一実施形態において、改変放出投与形態の単回用量の投与後に、Ｔｍａｘは約２時間〜約８時間の範囲となる。一実施形態において、Ｔｍａｘは、約３時間〜約７時間、約４時間〜約７時間、約５時間〜約７時間の範囲である。一実施形態において、Ｔｍａｘは約６時間である。
【０１２６】
一実施形態において、改変放出投与形態の単回用量の投与後に、時間０〜４時間の曲線下面積（ＡＵＣ0-4）は約１８００時間・ｎｇ／ｍＬ未満となる。一実施形態において、
ＡＵＣ0-4は、約１８００時間・ｎｇ／ｍＬ、約１６００時間・ｎｇ／ｍＬ、約１４００
時間・ｎｇ／ｍＬ、約１２００時間・ｎｇ／ｍＬ、又は約１０００時間・ｎｇ／ｍＬ未満である。一実施形態において、ＡＵＣ0-4は、約８００時間・ｎｇ／ｍＬ〜約２０００時
間・ｎｇ／ｍＬの範囲である。一実施形態において、ＡＵＣ0-4は、約８５０時間・ｎｇ
／ｍＬ〜約１８００時間・ｎｇ／ｍＬ、約９００時間・ｎｇ／ｍＬ〜約１６００時間・ｎｇ／ｍｌ、約９００時間・ｎｇ／ｍＬ〜約１４００時間・ｎｇ／ｍｌ、約９００時間・ｎｇ／ｍＬ〜約１２００時間・ｎｇ／ｍｌの範囲である。
【０１２７】
一実施形態において、改変放出投与形態の単回用量の投与後に、４時間〜２４時間の曲線下面積（ＡＵＣ4-24）は約４０００時間・ｎｇ／ｍＬ超となる。一実施形態において、ＡＵＣ4-24は、約４１００時間・ｎｇ／ｍＬ、約４２００時間・ｎｇ／ｍＬ、約４３００時間・ｎｇ／ｍＬ、約４４００時間・ｎｇ／ｍＬ、約４５００時間・ｎｇ／ｍＬ、約４５００時間・ｎｇ／ｍＬ、又は約４７００時間・ｎｇ／ｍＬ超である。一実施形態において、ＡＵＣ4-24は、約４０００時間・ｎｇ／ｍＬ〜約５０００時間・ｎｇ／ｍＬ、約４２００時間・ｎｇ／ｍＬ〜約４９００時間・ｎｇ／ｍＬ、約４４００時間・ｎｇ／ｍＬ〜約４９００時間・ｎｇ／ｍＬ、又は約４６００時間・ｎｇ／ｍＬ〜約４９００時間・ｎｇ／ｍＬの範囲である。
【０１２８】
フェブキソスタットの改変放出投与形態の上記の実施形態のいずれかにおいて、用量強度は約４０ｍｇ又は８０ｍｇである。フェブキソスタットの改変放出投与形態の上記の実施形態のいずれかにおいて、有効量は約８０ｍｇである。
【０１２９】
一実施形態において、痛風発作の回数又は程度を低下させる方法は、高尿酸血症患者を治療し、患者に痛風発作が認められる危険を減少させる方法である。
【０１３０】
対象へのキサンチン酸化還元酵素阻害剤投与形態の経口投与は、対象において投与後から２４時間までの定常状態にて或る特定の値内でキサンチン酸化還元酵素阻害剤の血漿濃
度プロファイルの変動を生じるものとする。更に特に、対象へのキサンチン酸化還元酵素阻害剤投与形態の経口投与は、対象において投与から２４時間までの期間、定常状態にて８０、７０、６０又は５０以下のキサンチン酸化還元酵素阻害剤の最大血漿濃度（Ｃmax
）と最小血漿濃度プロファイル（Ｃmin）との比を生じるものとする。特に、対象へのキ
サンチン酸化還元酵素阻害剤投与形態の経口投与は、対象において投与から２４時間までの期間、定常状態にて６０又は５０以下のキサンチン酸化還元酵素阻害剤のＣmax／Ｃmin比を生じるものとする。
【０１３１】
本開示の恩恵は、単一の種類の投与形態及び／又は投与計画に限定されない。
【０１３２】
フェブキソスタットのこのような投与形態と投与計画とを組み合わせた一実施形態は、引用することにより本明細書の一部をなす、国際公開第２００３／０８２２７９号（米国特許出願公開第２００５００４３３７５号）に開示の即時放出投与形態の配合物の少なくとも１日２回の投与である。
【０１３３】
別の実施形態は、特異的なｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出特性を有する改変放出投与形態の１日１回の投与である。
【０１３４】
このような改変放出投与形態は、下記のキサンチン酸化還元酵素阻害剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏの溶出プロファイルを有する配合物である：
（Ａ）：ａ）２０％〜６０％を３０分後に放出し、ｂ）７０％〜１００％を６０分後に放出し、この場合、膜制御系を含む改変放出投与形態、更に特に、キサンチンオキシダーゼ阻害剤の放出を制御する腸溶性被覆を使用する膜制御系を含む即時放出形態と遅延放出形態の組み合わせを含む改変放出投与形態の場合、放出％は、ｐＨ６．９０の９００ｍＬの５０ｍＭリン酸緩衝液において、１００ｒｐｍ、３７℃にて撹拌しながら米国薬局方の装置１を使用して測定された、投与形態中のキサンチン酸化還元酵素阻害剤の総量に対するものであり、
（Ｂ）：ａ）３０％〜６０％を６０分後に放出し、ｂ）４５％〜７５％を１２０分後に放出し、ｃ）７０％〜１００％を２４０分後に放出し、この場合、膜制御系を含む改変放出投与形態、更に特に、キサンチンオキシダーゼ阻害剤の放出を制御するｐＨ非依存型ポリマー被覆を使用する膜制御系を含む即時放出形態と遅延放出形態との組み合わせを含む改変放出投与形態の場合、放出％は、ｐＨ７．２０の９００ｍＬの５０ｍＭリン酸緩衝液において、１００ｒｐｍ、３７℃にて撹拌しながら米国薬局方の装置１を使用して測定された、投与形態中のキサンチン酸化還元酵素阻害剤の総量に対するものであり、又は、
Ｃ：ａ）２５％〜５５％を１２０分〜２４０分後に放出し、ｂ）８０％〜１００％を１８０分〜３３０分後に放出し、この場合、改変放出投与形態の１つとしてのマトリクス系、更に特に、マトリクス系としての即時放出コアを含むマトリクス系の場合、放出％は、２００ｒｐｍにて撹拌しながら、ｐＨ６．０、３７℃にて操作するステーショナリーバスケットを用いた日本薬局方の溶出試験の修正パドル法（modified paddle method）を使用する溶出試験により測定された、投与形態中のキサンチン酸化還元酵素阻害剤の総量に対するものであり、又は、
Ｄ；ａ）２５〜５５％を１２０分〜２４０分後に放出し、ｂ）５０％〜７０％を１８０分〜３３０分後に放出し、この場合、マトリクス系を含む改変放出投与形態、更に特に持続放出コアを含むマトリクス系を含む改変放出投与形態の場合、放出％は、２００ｒｐｍにて撹拌しながら、ｐＨ６．０、３７℃にて操作するステーショナリーバスケットを用いた日本薬局方の溶出試験の修正パドル法を使用する溶出試験により測定された、投与形態中のキサンチン酸化還元酵素阻害剤の総量に対するものである。
【０１３５】
このような改変放出投与形態は、薬剤放出の具体的な機構を有する投与形態の単一の種類に限定されない。これらの所望の溶出プロファイルは、当該技術分野において既知の経
口改変放出投与形態の任意の系を用いて得ることができる。経口改変放出投与形態の３つの異なる例、すなわち、マトリクス系、浸透圧ポンプ、及び膜制御技術について以下に詳細に説明する。しかし、これらの３つの経口改変放出投与形態がより詳細に説明されるが、当業者に既知の他の改変放出投与形態を使用することができる。種々の改変放出投与形態の詳細な説明は、（ｉ）Handbook of pharmaceutical controlled release technology, ed. D. L. Wise, Marcel Dekker, Inc. New York, N.Y. (2000)及び（ｉｉ）Treatise on controlled drug delivery, fundamentals, optimization, and applications, ed. A. Kydonieus, Marcel Dekker, Inc. New York, N.Y. (1992)に見出すことができ、そのそれぞれの内容が引用することにより本明細書の一部をなす。
【０１３６】
膜制御系は当該技術分野において既知のものである。この技術は一般にリザーバー系、マイクロカプセル化、ビーズ技術又は被覆錠剤とも呼ばれる。薬剤を含有する粒子又は錠剤は、薬学的に許容され得るポリマー（複数の場合もあり）、例えば、腸溶性被覆ポリマー又はｐＨ非依存型ポリマーを用いてカプセル化又は被覆される。このポリマー及びその相対量は、リザーバーから胃腸管への薬剤拡散に対する所定の抵抗性をもたらす。したがって、薬剤はビーズ又は錠剤から胃腸管に徐々に放出され、薬剤の所望の制御放出を提供する。これらの投与形態は、当該技術分野において既知である。例えば、米国特許第５２８６４９７号及び同第５７３７３２０号並びに米国特許出願公開第２０１１３１１６２０号は、このような配合物及びそれらの生成方法について記載している。当業者であれば、本出願の教示並びに米国特許第５２８６４９７号及び同第５７３７３２０号及び米国特許出願公開第２０１１３１１６２０号の教示を考慮し、上記の薬物動態及び／又は溶出プロファイルを一致させた錠剤、ビーズ又はペレット系投与形態を生成することができる。
【０１３７】
マトリクス系は当該技術分野において既知のものである。マトリクス系において、薬剤をポリマーと混合し、場合により更なる従来の賦形剤と会合させて混合させる。この混合物を典型的に加圧下において圧縮し、錠剤を生成する。薬剤は、拡散及び腐食によりこの錠剤から放出される。マトリクス系は、上記のWise又はKydonieusのいずれかにより詳細
に説明される。マトリクス系を含む改変放出投与形態は、コアにマトリクス系制御放出外被覆を含有することができる。この種類の改変放出投与形態は、米国特許出願公開第２０１３／００８９６０９号に記載されている。
【０１３８】
浸透圧ポンプ系は当該技術分野において既知であり、文献に記載されている。その全てが引用することにより本明細書の一部をなす、米国特許第４０８８８６４号、同第４２０００９８号、同第５５７３７７６号及び米国特許出願公開第２０１１３１１６２０号は、浸透圧ポンプ及びそれらの製造方法を記載している。浸透圧ポンプ系において、錠剤コアは、少なくとも１つのオリフィスを有する半透過性膜により覆われる。半透過性膜は、水に透過性であるが、薬剤には不透過性である。この系を体液に曝した場合、水は半透過性膜を通り浸透性賦形剤及び活性薬剤を含有する錠剤コアに浸透する。浸透圧は投与形態内で増大し、薬剤は圧を均等にしようとオリフィスを介して放出される。
【０１３９】
これらの上記の特性の１つ又は複数に適合するこのような改変放出フェブキソスタット投与形態の例は、引用することにより本明細書の一部をなす、米国特許出願公開第２０１１３１１６２０号（膜制御系、マトリクス系及び浸透圧ポンプ系）及び米国特許出願公開第２０１３００８９６０９号（マトリクス系）に開示される。改変放出フェブキソスタット投与形態は例えば、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、又は約１２０ｍｇのフェブキソスタットを含有することができる。
【０１４０】
一実施形態において、フェブキソスタットの改変放出投与形態は、即時放出形態において、約１０％〜約３０％、特に約２０％のフェブキソスタットを含み、遅延放出形態において、約９０％〜約７０％、特に約８０％のフェブキソスタットを含み、この場合、％フ
ェブキソスタットは改変放出投与形態におけるフェブキソスタットの総量に対する。フェブキソスタットの改変放出投与形態は、２種類のフェブキソスタットビーズを含有する経口カプセル又は錠剤の形態であってよい。ビーズの１種は即時放出フェブキソスタットビーズであってよい。一実施形態において、即時放出フェブキソスタットビーズは、適切なポリマー結合剤を用いて、糖スフィア又は微結晶性セルローススフィア等の不活性コアに積層されたフェブキソスタットを含む。ポリマー結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースであってよい。ビーズの更なる種類は遅延放出ビーズであってよい。遅延放出ビーズは、水性分散液又は有機溶媒のいずれかにおいて即時放出ビーズに遅延放出腸溶性ポリマーを被覆することにより得られた被覆ビーズであってよい。これらのポリマーはポリマーの官能基に応じてｐＨ依存性溶解度を有することができる。適切な量の遅延放出腸溶性ポリマーを用いて被覆された遅延放出ビーズにおいて、薬剤放出は、媒体のｐＨが、ポリマーが溶解するｐＨを超えない限り生じない。遅延放出フェブキソスタットビーズの遅延放出腸溶性ポリマーは、ビーズが胃の環境より概ね酸性度が低いｐＨレベルに曝されるときに溶解するようになる。特に、遅延放出ポリマーは、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９又は１０．０以上のｐＨレベルで溶解するようになり得る。一実施形態において、遅延放出ポリマーは、５．５、６．０、又は６．８以上のｐＨレベルにて、特に６．８以上のｐＨにて溶解するようになる。一実施形態において、遅延放出ポリマーは、所望のｐＨ放出をもたらす、メタクリル酸コポリマー又はメタクリル酸コポリマーの組み合わせであってよい。
【０１４１】
上記の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、患者は腎機能障害を有し得る。高尿酸血症及び痛風の患者のおよそ４０％〜６０％は何らかの腎機能障害の程度を有する。本方法のいくつかの実施形態において、患者は軽度の腎機能障害、中等度の腎機能障害、重度の腎機能障害又は末期腎疾患を有し得る。腎機能障害の評価基準の１つは、推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）である。本明細書において、軽度の腎機能障害は、６０ｍＬ／分〜８９ｍＬ／分のｅＧＦＲ値に相当し、中等度の腎機能障害は、３０ｍＬ／分以上及び５９ｍＬ／分以下、特に３０ｍＬ／分以上及び５０ｍＬ／分以下のｅＧＦＲ値に相当し、重度の腎機能障害は、１５ｍＬ／分以上及び３０ｍＬ／分未満のｅＧＦＲ値に相当する。いくつかの実施形態において、患者は末期腎疾患を有し得る（ｅＧＦＲ値１５ｍＬ／分未満）。正常腎機能は９０ｍＬ／分以上のｅＧＦＲ値に相当する。
【０１４２】
尿酸低下治療と関連がある、痛風発作を予防し又は痛風発作の回数若しくは程度を低下させるキサンチンオキシダーゼ阻害剤を含有する高尿酸血症用医薬組成物も開示する。用量増加的（すなわち、用量漸増的）計画における投与の必要のない改変放出投与形態のキサンチンオキシダーゼ阻害剤を含有する高尿酸血症用医薬組成物も開示する。キサンチンオキシダーゼ阻害剤は、フェブキソスタット、トピロキソスタット、アロプリノール、米国特許第７５９８２５４号（国際公開第２００５／１２１１５３号）若しくは米国特許出願公開第２０１２０１５９７２号（国際公開第２０１０／１１３９４２号）に記載若しくは請求される化合物、又は米国特許第７８１６５５８号（国際公開第２００７／０４３４５７号）に記載若しくは請求され、若しくは以下の式（Ｉ）により表されたトリアリールカルボン酸化合物若しくはその塩であり得る：
【化５】
2019108356.tif 000007
（式中、Ａはアリール又はヘテロアリールであり、アリール及びヘテロアリールを以下のＧ群から選択される同じ又は異なる１個〜３個の置換基で置換することができ、
Ｇ群はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、−Ｏ−Ｒ1、−Ｏ−ハロゲノ低級アルキル、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ1、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、
−ＮＲ2Ｒ3、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ1、−ＣＯ2−Ｒ1、−ＣＯ−Ｒ1、−ＣＯ−ＮＲ2Ｒ3、−ＣＯ−フェニル、−Ｓ−Ｒ1、−ＳＯ2−低級アルキル、−ＳＯ2−フェニル、−ＮＨ−ＳＯ2−ナフタレン−ＮＲ2Ｒ3、フェニル、シクロアルキル、及び−低級アルキレン−Ｏ−Ｒ1
であり、
Ｒ1はＨ又は低級アルキルであり、
Ｒ2及びＲ3は同じ又は異なり、それぞれがＨ又は低級アルキルを表し、
Ｒ2及びＲ3は、それが結合する窒素原子と共に、単環式窒素含有飽和複素環を形成してもよく、
Ｂは単環式ヘテロアリールであり、単環式ヘテロアリールを低級アルキル、−ＯＨ、及びハロゲンから選択される基で置換されてもよい）。
【０１４３】
一実施形態において、医薬組成物は、１日１回投与される改変放出投与形態である。いくつかの実施形態において、キサンチンオキシダーゼ阻害剤は、フェブキソスタットであり、投与形態中のフェブキソスタットの量は、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約１ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約１ｍｇ〜約８０ｍｇ、約５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約４０ｍｇであってよい。
【０１４４】
一実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１日２回投与される即時放出キサンチンオキシダーゼ阻害剤投与形態である。いくつかの実施形態において、キサンチンオキシダーゼ阻害剤はフェブキソスタットであり、投与形態中のフェブキソスタットの量は約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約１ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約１ｍｇ〜約８０ｍｇ、約５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、又は約１ｍｇ〜約４０ｍｇであってよい。
【０１４５】
一実施形態において、医薬組成物は、１日１回投与される改変放出フェブキソスタット投与形態であり、改変放出投与形態中のフェブキソスタットの量は約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約１ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約１ｍｇ〜約８０ｍｇ、約５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約４０ｍｇであってよく、フェブキソスタットの改変放出投与形態の１日１回の投与により特徴付けられる痛風発作の回数又は程度は、４０ｍｇ又は８０ｍｇのフェブキソスタットを含有するフェブキソスタットの即時放出投与形態の１日１回の投与より特徴付けられる痛風発作の回数又は程度より低い。
【０１４６】
一実施形態において、医薬組成物は、１日１回投与される改変放出フェブキソスタット投与形態であり、改変放出投与形態中のフェブキソスタットの量は、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約１ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約１ｍｇ〜約８０ｍｇ、約５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約４０ｍｇであってよく、フェブキソスタットの改変放出投与形態の１日１回の投与より特徴
付けられる痛風発作の回数又は程度は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤の即時放出投与形態の１日１回の投与により特徴付けられる痛風発作の回数又は程度より低く、改変放出投与形態の１日１回の投与又は即時放出投与形態の１日２回の投与は、即時放出投与形態の１日１回の投与と同等の又は同様の血清尿酸減少効果を示す。
【０１４７】
一実施形態において、医薬組成物は、１日１回投与される改変放出フェブキソスタット投与形態であり、改変放出投与形態中のフェブキソスタットの量は、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約１ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約１ｍｇ〜約８０ｍｇ、約５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約４０ｍｇであってよく、フェブキソスタットの改変放出投与形態の１日１回の投与は、プラセボの投与により特徴付けられる痛風発作の回数又は程度以下の痛風発作の回数又は程度を特徴とする。
【０１４８】
一実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１日２回投与される即時放出フェブキソスタット投与形態であり、投与形態中のフェブキソスタットの量は、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約１ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約１ｍｇ〜約８０ｍｇ、約５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約４０ｍｇであってよく、フェブキソスタットの即時放出投与形態の少なくとも１日２回の投与により特徴付けられる痛風発作の回数又は程度は、４０ｍｇ又は８０ｍｇのフェブキソスタットを含有するフェブキソスタットの即時放出投与形態の１日１回の投与により特徴付けられる痛風発作の回数又は程度より低い。
【０１４９】
一実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１日２回投与される即時放出フェブキソスタット投与形態であり、投与形態中のフェブキソスタットの量は、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約１ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約１ｍｇ〜約８０ｍｇ、約５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約４０ｍｇであってよく、改変放出投与形態の１日１回の投与又は即時放出投与形態の１日２回の投与は、即時放出投与形態の１日１回の投与と同等の又は同様の血清尿酸減少効果を示す。
【０１５０】
一実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１日２回投与される即時放出フェブキソスタット投与形態であり、投与形態中のフェブキソスタットの量は、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約１ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約１ｍｇ〜約８０ｍｇ、約５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約４０ｍｇであってよく、フェブキソスタットの即時放出投与形態の少なくとも１日２回の投与は、プラセボの投与により特徴付けられる痛風発作の回数又は程度以下の痛風発作の回数を特徴とする。
【０１５１】
上記の作用物質のいずれかにおいて、医薬組成物を、尿酸低下治療を開始する必要のある患者に投与することができる。例えば、患者は、高尿酸血症、痛風、急性痛風性関節炎、慢性痛風性関節疾患、結節性痛風、尿酸腎症、又は腎結石症を有し得る。一実施形態において、患者は高尿酸血症を伴う痛風を有する。
【０１５２】
以下の実施例は、本発明を更に説明するものであるが、決してその範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１５３】
実施例１
高尿酸血症（ｓＵＡ７．０ｍｇ／ｄＬ超）の痛風被験者の腎機能においてプラセボと比較したフェブキソスタットの効果を評価するため、多施設無作為化二重盲検試験を計画し
、行った。
【０１５４】
この１２カ月試験の第１の目的は、中等度から重度の腎機能障害の高尿酸血症の痛風被験者においてプラセボと比較した腎機能におけるフェブキソスタット４０ｍｇ／８０ｍｇ
ＩＲ  ＱＤ及びフェブキソスタット３０ｍｇ  ＩＲ  ＢＩＤの治療効果を評価することであった。
【０１５５】
本試験の第２の目的は、中等度から重度の腎機能障害の高尿酸血症の痛風被験者におけるフェブキソスタットの薬物動態及び薬力学を評価することであった。
【０１５６】
全ての被験者は、痛風結節に関連した基準を除いて、米国リウマチ学会（ＡＲＡ）の痛風診断基準を満たした。スクリーニング時に結節性痛風の被験者を除外した。米国内のおよそ７５の施設にて最大９０例の被験者を登録することを計画した。
【０１５７】
参加基準を満たす被験者を、毎日フェブキソスタット４０ｍｇ／８０ｍｇ  ＱＤ、フェブキソスタット３０ｍｇ  ＢＩＤ又はプラセボのいずれかを最大１２カ月間服用するよう１：１：１の比率の３群の１つに無作為抽出した。本試験の全期間はおよそ１４カ月間（１２カ月間の実薬治療）であった。無作為抽出は、３つの層：アンジオテンシン受容体ブロッカー（ＡＲＢ）を服用する被験者、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥｉ）を服用する被験者、又はＡＲＢ又はＡＣＥｉを服用しない被験者を使用してベースラインで層化した。
【０１５８】
登録のため−２１日目に被験者をスクリーニングした。
【０１５９】
全ての被験者は、最初のスクリーニングの来院から６カ月目の来院までに２日毎（ＱＯＤ）にコルヒチン０．６ｍｇを服用した。代替的に、被験者がコルヒチンに忍容性がなかった場合、併用禁止薬を記載した規定のガイドラインに従い治験責任医師の裁量によりプレドニゾンが与えられることもあった。本試験中、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）は認められなかった。試験全体を通して痛風発作もまた、治験責任医師の裁量及びプロトコールのコンプライアンスにおいて治療された。
【０１６０】
ＱＤフェブキソスタット群に無作為抽出された被験者は最初４０ｍｇ  ＱＤを服用し、１４日目の来院時にｓＵＡが６．０ｍｇ／ｄＬ未満である場合、残りの試験期間においては４０ｍｇ  ＱＤを維持した。１４日目の来院時にｓＵＡが６．０ｍｇ／ｄＬ以上であった被験者は、１カ月目の来院時にフェブキソスタット８０ｍｇ  ＱＤを服用し、残りの試験期間において、この用量を維持した。プラセボ群又はフェブキソスタット３０ｍｇ  ＢＩＤ群に無作為抽出された被験者は、本試験中治療を変更しなかった。
【０１６１】
試験１日目の来院後、被験者は試験のため１４日目、１カ月目、３カ月目、６カ月目、９カ月目及び最終の来院として１２カ月目／ＥＴにクリニックに来院した。フェブキソスタットの薬物動態（PK）を評価するため、それぞれの来院時にフェブキソスタット濃度の分析用に血液サンプルを採取した。痛風発作評価をそれぞれの来院時に収集し、セントラルラボラトリー（Cenral Laboratory：中央検査室）により腎疾患における食事の修正（Modification of Diet in Renal Disease）（ＭＤＲＤ）により推定ＧＦＲの計算が来院時全てに行われた。血圧（標準的な計器を備えたクリニック）を、試験全体を通して測定した。有害事象、心電図（ＥＣＧ）、臨床検査試験、及びバイタルサインを各来院時に収集した。
【０１６２】
被験者は、試験全体を通して通常及び日常的な飲料水及び食事パターンを維持した。しかし、被験者は臨床検査試験のために無作為抽出（１日目）及び１２カ月目／ＥＴの来院
時の検査施設に戻る少なくとも８時間前から絶食を指示された。被験者が予定されていた絶食検査の来院前に絶食しなかった場合、絶食検査を行うための予定されていない来院は要求しなかった。被験者はスクリーニングのための来院（又はインフォームドコンセントに署名する前）、１カ月目、３カ月目、６カ月目、及び９カ月目のいずれも絶食する必要はなかった。
【０１６３】
痛風発作予防のためにコルヒチンを服用した被験者は、グレープフルーツ及びセビリアオレンジの摂取又はグレープフルーツジュース若しくはセビリアオレンジジュースの飲水を回避するものとした。
【０１６４】
被験者は、１日目、６カ月目及び１２カ月目／ＥＴの来院時に患者報告転帰質問表の略式版２（Short Form version 2）（ＳＦ−３６ｖ２）を完成させた。予定された来院前に試験医薬の投与時間を確認するため、３カ月目、６カ月目、９カ月目及び１２カ月／ＥＴの来院前に被験者に電話で連絡した。
【０１６５】
効果及び安全性を、試験全体を通して評価した。全ての評価に対する全ての試験関連手順の予定を表１に示す。評価は、指定の来院／時間点（複数の場合もあり）にて完成させた。試験日／週及び来院ウインドウを無作為抽出後算出し、二重盲検治療の第１の投与の日（１日目）から算出した。各被験者の試験参加期間をおよそ１４カ月間と予測した。
【０１６６】
【表１】
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【０１６７】
【表２】
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2019108356.tif 000010
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【０１６８】
フェブキソスタットの効果を血清クレアチニンの測定（及びｅＧＦＲの算出）、クリニックでの収縮期及び拡張期血圧（BP）、及びｓＵＡ濃度により評価した。
【０１６９】
血清クレアチニン（及びｅＧＦＲの算出）の分析のための血清サンプルを試験手順の予定に明記された時間点にて採取した（表１）。全てのサンプルを標準的な検査手順に従い採取した。分析は標準的な臨床検査試験の一部としてセントラルラボラトリーにより行われた。
【０１７０】
各来院時に、被験者は、少なくとも５分間着座した後及びアメリカ心臓協会のガイドライン（腕を心臓の位置に固定、適切なカフサイズ等）に従い座位の状態をとりながら、クリニックでの血圧測定が行われた。施設では、スポンサーにより提供されたクリニック内血圧測定デバイスを使用した。結果を被験者の原文書及びｅＣＲＦに記録した。
【０１７１】
ｓＵＡの分析のための血清サンプルを試験手順の予定（表１）に明記された時間点にて標準的な化学検査パネルの一部として採取した。全てのサンプルを標準的な検査手順に従い採取した。セントラルラボラトリーにより行われた場合、酵素法を使用して血清尿酸濃度を決定し、１日目から始まり１２カ月目／ＥＴの来院までスポンサー及び検査施設に伏せておいた。
【０１７２】
全ての被験者に予防としてコルヒチン０．６ｍｇ  ＱＯＤを服用するよう指示した。コルヒチンは全ての被験者に対してスクリーニングの−２１日目に開始した。被験者は、コルヒチン０．６ｍｇ  ＱＯＤを、６カ月目の来院まで服用した。
【０１７３】
コルヒチンをスクリーニングの来院時（−２１日目）及び３カ月目の来院時に分配した。代替的に、コルヒチンに対象が忍容性を示さなかった場合、規定の試験ガイドラインに従い、治験責任医師の裁量にて、プレドニゾンが与えられた。
【０１７４】
−２１日目の来院時に、痛風発作の予防医薬の分配に加えて、治験責任医師は被験者に痛風発作の事象において施設に連絡するよう指示した。痛風発作が生じた場合、治験責任
医師は追加の痛風発作治療を行った。治療選択は、治験責任医師の裁量及び実施のガイドラインに従ったが、処方薬及び非処方薬のＮＳＡＩＤ又はＣＯＸ−２阻害剤は除外するものとした。
【０１７５】
痛風発作を起こした被験者は、発作の期間、用量をコルヒチン０．６ｍｇ／日に増加さることができた。
【０１７６】
痛風発作は、この治療が本試験の禁止医薬ガイドラインに準拠している限り、治験責任医師の裁量で治療が行われた。被験者は、痛風発作が始まった時に治験責任医師に連絡をとるよう指示された。試験施設が痛風発作評価ワークシート（Gout Flare Assessment Worksheet）を完成させた。予定されていない来院は、治験責任医師により適切であると思
われる場合に行われた。試験中に発作が認められた全ての被験者は、治験責任医師が適切であると思われる場合、急性痛風発作の治療を受ける選択肢が設けられた。治験責任医師はまた、更に検討するためメディカルモニターを参考にすることができた。
【０１７７】
被験者の痛風発作をＩＣＦに署名した時点から試験期間全体を通して評価した。被験者は、痛風発作が出たと思われるとすぐに治験責任医師に連絡するよう指示された。痛風発作評価ワークシートを施設職員（すなわち、試験コーディネーター、試験看護師又は治験責任医師）により完成させた。
【０１７８】
全ての痛風発作を完全に消散するまで追跡した。被験者は発作が消散すると、典型的には発症から７日間〜１０日間に施設に連絡するよう指示された。被験者が痛風発作の終了日を報告し忘れていた場合、試験施設は最初の報告から７日後に被験者に連絡をとった。痛風発作の終了日を確認するための被験者への連絡の試みが記録された（２回の電話での連絡の試みを記録）。
【０１７９】
被験者は、以下の情報：発作の開始日及び終了日、事象時に服用していた予防医薬の種類、発作に医薬が必要であったか否か（種類を含む）及び治療の日数、発作の位置、重症度を含む発作に関する徴候及び症状、被験者の疼痛強度（休息時の疼痛）、並びにいずれかの関節におけるこれまでの全ての痛風発作に対する現在の痛風発作の評価を報告するよう指示された。さらに、被験者は実際に予備的な質問を受け、つまり被験者が現在の痛風発作中に被験者の身体的可動の程度（０〜１０のスケール）が限定されたかを示すことを求められた。治験責任医師は提供された情報を検討し、被験者が痛風発作を起こしたと思われるか否かを評価し、及び／又は別の病因を記録した。
【０１８０】
ＨＰ−Ｕｎｉｘ(登録商標)オペレーティングシステムを備えるＳＡＳシステムを使用し、統計的分析を行った。他に明記されない限り、全ての統計的検定及び信頼区間（CI）は両側であり、０．０５の有意水準にて行った。全ての演算を行った後、端数処理を行った。統計的有意性は、小数点以下３位まで端数処理したｐ値を使用して決定した。他に明記されない限り、連続変数における記述統計は、被験者の人数（Ｎ）、平均値、標準偏差、最小値、第１四分位数、中央値、第３四分位数、及び最大値から構成した。
【０１８１】
本実施例において、試験薬は、二重盲検治療薬、すなわち、フェブキソスタット４０ｍｇ／８０ｍｇ  ＱＤ又はフェブキソスタット３０ｍｇ  ＢＩＤ又はプラセボのみを指す。他に明記されない限り、フェブキソスタット４０ｍｇ又は８０ｍｇ毎の統計表は全て、個別の用量毎のサマリーはないが組み合わせたものを示す。本試験のフェブキソスタット長時間放出カプセル４０ｍｇ及び８０ｍｇは、２種類のビーズ：薬剤総量の２０％の即時放出（ＩＲ）ビーズ及びおよそｐＨ６．８以上で溶出するよう設計された薬剤総量の８０％の遅延放出ビーズ（「ＤＲ６．８」）を含有し、すなわち、フェブキソスタット４０ｍｇ及び８０ｍｇの投与形態には２：８の比率のＩＲビーズ及びＤＲビーズが含まれた。ビー
ズは空の硬質ゼラチンカプセルに充填され、カプセル生成物は２パルス型溶出プロファイルを示した。８０ｍｇカプセル内のＩＲ顆粒の組成は１ｇのビーズ当たり３１５ｍｇのフェブキソスタットであり、４０ｍｇカプセル内のＩＲ顆粒の組成は１ｇのビーズ当たり１０５ｍｇのフェブキソスタットであった（図７を参照のこと）。
【０１８２】
試験１日目をＣＲＦの投与ページに記録される、二重盲検試験薬の初回投与の日として定義した。被験者は無作為抽出の日に二重盲検試験薬を分配され、同日に初回用量を服用した。他の試験日は試験１日目に対して定義した。
【０１８３】
他に明記されない限り、変数のベースライン値を１日目の試験薬の初回用量を服用する前に観察された最終のものとして定義した。
【０１８４】
ウインドウコンベンション（windowing convention）を使用して、所与の試験のための来院に対する分析値を決定し、他に明記されない限り、これは来院毎のサマリー全て及び分析物に適用可能であった。効果及び安全性の分析に使用されたコンベンションを表２に要約する。
【０１８５】
【表３】
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【０１８６】
被験者が同じ来院ウインドウ内で１を超える測定値を有した場合、対象日に最も近い測定値を使用した。同じウインドウ内の２つの測定値が対象日と等しい間隔のものである場合、対象日の後に生じた測定値を使用した。同じ日に２つ以上の測定値が生じる場合、最後の反復値を使用した。
【０１８７】
患者背景変数及びベースライン変数を要約し、無作為抽出による治療群の比較可能性を評価した。要約統計量を全体及びＦＡＳに基づいた治療群毎、並びに安全性分析セットを作成した。推測統計量は示さなかった。
【０１８８】
被験者のベースラインの腎機能をベースラインｅＧＦＲに基づき重度の障害又は中等度の障害として分類した。ｅＧＦＲが１５ｍＬ／分以上及び３０ｍＬ／分未満の被験者を重度の腎機能障害を有するとして分類し、ｅＧＦＲが３０ｍＬ／分以上及び５０ｍＬ／分以下のものを中等度の腎機能障害を有するとして分類した。ベースラインのｅＣＬｃｒが欠損している場合、３つのスクリーニングｅＣＬｃｒの平均を使用し、ベースライン腎機能分類を決定した。
【０１８９】
全ての効果分析を、ＦＡＳ集団を使用して行った。ＦＡＳは、無作為抽出され、二重盲検試験医薬の少なくとも１用量を服用した全ての被験者から構成された。
【０１９０】
全ての効果分析物の中の欠損データを最終ベースライン後観察繰越法（last available
postbaseline observation carrying forward）（ＬＯＣＦ）を用いて入力した。被験者は、二重盲検治療期間中のベースライン値及び少なくとも１つの値の両方があるときにのみ、特定の効果変数の分析に含めた。
【０１９１】
主要効果変数は、血清クレアチニン（sCr）のベースラインから１２カ月目までの変化
であった。要約統計量をベースライン、ベースライン後、及び各来院時の治療群毎のベースランからの変化に対して示した。主要分析は、主要効果変数においてベースラインから１２カ月目までの変化に対して共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルに基づいた。このモデルは、１因子としての治療、及びベースラインの血清クレアチニン及び共変量としてのＡＲＢ又はＡＣＥｉの使用歴（ＡＲＢ又はＡＣＥｉを服用した被験者又はＡＲＢ又はＡＣＥｉを服用しない被験者）を含んだ。主要な比較は、フェブキソスタット４０ｍｇ／８０ｍｇ  ＱＤとプラセボとであった。治療の違いの最小二乗（ＬＳ）平均値、ｐ値及び両側９５％信頼区間を得た。
【０１９２】
フェブキソスタット３０ｍｇ  ＢＩＤとプラセボとのペアワイズ比較を多重度に対する調節をすることなく行った。
【０１９３】
主要効果変数に対するサブグループ分析を以下：ベースライン血清クレアチニン（２．０未満、２．０〜２．５未満、２．５以上）、ベースライン腎機能（ｅＧＦＲ  １５ｍＬ／分以上及び３０ｍＬ／分未満、ｅＧＦＲ  ３０ｍＬ／分以上及び５０ｍＬ／分以下）、ベースラインｓＵＡ（９．０ｍｇ／ｄＬ未満、９．０ｍｇ／ｄＬ〜１０．０ｍｇ／ｄＬ未満、１０．０ｍｇ／ｄＬ以上）及びＡＲＢ又はＡＣＥｉの使用歴（ＡＲＢ、ＡＣＥｉ、なし）において要約した。
【０１９４】
さらに、血清クレアチニンにおいて、ベースラインから６カ月目及び１２カ月目までに２５％及び５０％以上増加した被験者の割合を治療群毎に要約し、治療群をコクラン−マンテル−ヘンツェル（ＣＭＨ）試験により層化変数としてＡＲＢ又はＡＣＥｉの使用歴と比較した。
【０１９５】
本試験の第２の効果変数には、ＭＤＲＤ式を使用してｅＧＦＲにおけるベースラインから１２カ月目までの変化及び１２カ月目のｓＵＡが６．０ｍｇ／ｄＬ未満の被験者の割合が含まれた。
【０１９６】
主要な分析と同様のＡＮＣＯＶＡ分析をｅＧＦＲの分析に使用した。サブグループのｅＧＦＲ分析も主要評価項目として要約した。
【０１９７】
１２カ月目のｓＵＡが６ｍｇ／ｄＬ未満の被験者の割合を治療群毎に要約し、ＣＭＨ試験により治療群を、層化変数としてＡＲＢ又はＡＣＥｉの使用歴と比較した。
【０１９８】
さらに、ｓＵＡのベースラインからの変化及びベースラインからの変化の割合を来院毎及び治療毎に要約した。
【０１９９】
本試験の更なる効果変数には、ｓＵＡのベースラインから１２カ月目までの変化及びクリニックでの収縮期及び拡張期血圧のベースラインから６カ月目及び１２カ月目までの変化が含まれた。
【０２００】
上記の更なる効果変数に対して、主要な分析と同様にＡＮＣＯＶＡ分析を使用した。他に明記しない限り、全てのＡＮＣＯＶＡ分析には１因子としての治療、（適用可能な場合）ベースライン値及び共変量としてのＡＲＢ又はＡＣＥｉの使用歴が含まれた。
【０２０１】
血圧データにおいて、３つの座位血圧測定値を各来院時に収集し、３つの測定値の平均値を全てのサマリー表に使用した。
【０２０２】
上記に挙げた全ての効果変数において、要約統計量を、ベースライン、ベースライン後、及び各来院時の治療群毎のベースラインからの変化に対して示した。
【０２０３】
１２カ月目に分析した各主要効果変数、第２の効果変数及び更なる効果変数を６カ月目と同様に分析した。
【０２０４】
痛風発作が認められる被験者の人数及び割合に対する要約統計量を以下の間隔：１日目〜２カ月目（１日目〜６０日目）、２カ月目〜４カ月目（６１日目〜１２０日目）、４カ月目〜６カ月目（１２１日目〜１８０日目）、６カ月目〜８カ月目（１８１日目〜２４０日目）、８カ月目〜１０カ月目（２４１日目〜３００日目）、１０カ月目〜１２カ月目（３０１日未満及び１日目〜６カ月目全体、及び６カ月目〜１２カ月目内にて治療群毎に要約した。３０１日目の後に発症の全ての痛風発作（最後の投与以降から３０日未満に報告されたものを含む）は、１０カ月目〜１２カ月目の間隔に含まれた。
【０２０５】
ｓＵＡが６．０ｍｇ／ｄＬ未満の被験者の割合を以下の表６に要約した。統計的検定は６カ月目及び１２カ月目のみに行われた。６カ月目及び１２カ月目の両方のｓＵＡが６．０ｍｇ／ｄＬ未満の被験者の割合は、プラセボと比較してフェブキソスタット３０ｍｇ  ＢＩＤ及びフェブキソスタット４０／８０ｍｇ  ＱＤ群の両方において統計的に有意に高値のものであった（ｐ＜０．００１）（図１及び表３を参照のこと）。
【０２０６】
【表４】
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【０２０７】
ｓＵＡのベースラインから６カ月目及び１２カ月目までの変化の平均値の分析を表４に示す。１２カ月目にて、ｓＵＡのベースラインからの変化に対するＬＳの平均値は、それぞれプラセボ、フェブキソスタット３０ｍｇ  ＢＩＤ及びフェブキソスタット４０／８０ｍｇ  ＱＤ群に対して−０．１５ｍｇ／ｄＬ、−４．９７ｍｇ／ｄＬ、及び−４．１７ｍｇ／ｄＬであった。６カ月目及び１２カ月目の両方にて、プラセボ群といずれかのフェブキソスタット群との間に統計的有意差が認められた。さらに、ｓＵＡにおけるかなり大幅な減少は、フェブキソスタット４０／８０ｍｇ  ＱＤ群と比較しフェブキソスタット３０
ｍｇ  ＢＩＤに得られた。
【０２０８】
【表５】
2019108356.tif 000014
【０２０９】
全体として、これらのデータは、ｓＵＡにおけるかなり大幅な低下がフェブキソスタット４０／８０ｍｇ  ＱＤ群と比較し、フェブキソスタット３０ｍｇ  ＢＩＤにおいて得られたことを示す。
【０２１０】
痛風発作が認められた被験者の割合のサマリーを表５に示す。３０ｍｇのフェブキソスタットＩＲ  ＢＩＤを服用する被験者群において、少なくとも１回の痛風発作が認められる被験者の割合は４０／８０ｍｇ  ＱＤ群の少なくとも１回の痛風発作が認められる被験者の割合よりかなり低く、プラセボ群の少なくとも１回の痛風発作が認められる被験者の割合より少なく又は同様のものであった。１カ月目〜６カ月目の間にプラセボ群、フェブキソスタット３０ｍｇ  ＢＩＤ群及び４０／８０ｍｇ  ＱＤ群の被験者の４０．６％、２８．１％及び５６．３％に少なくとも１回の痛風発作が認められた。６カ月目〜１２カ月目の間に、プラセボ群、フェブキソスタット３０ｍｇ  ＢＩＤ群及びフェブキソスタット４０／８０ｍｇ  ＱＤ群の被験者の２８．６％、３１．６％、及び６４．３％に少なくとも１回の痛風発作が認められた。１カ月目〜６カ月目及び６カ月目〜１２カ月目のデータを各治療群毎に図２に示した。
【０２１１】
さらに、４０／８０ｍｇのフェブキソスタットＩＲ  ＱＤを服用した被験者群において、６カ月目〜８カ月目以内、つまり６カ月後に終了した予防的治療後の最初の２カ月間に少なくとも１回の痛風発作が認められた被験者の割合は、４カ月目〜６カ月目に少なくとも１回の痛風発作が認められた被験者の割合に対して２７９％増加した（５０．０％対１７．９％）。しかし、３０ｍｇのフェブキソスタットＩＲ  ＢＩＤを服用した被験者群において、６カ月目〜８カ月目以内に少なくとも１回の痛風発作が認められた被験者の割合は、４カ月目〜６カ月目に少なくとも１回の痛風発作が認められた被験者の割合に対して８４％増加した（２６．３％対１４．３％）。３０ｍｇのフェブキソスタットＩＲ  ＢＩＤを服用した被験者群において、６カ月目〜８カ月目以内に少なくとも１回の痛風発作が認められた被験者の割合は、プラセボ群の６カ月目〜８カ月目以内に少なくとも１回の痛風発作が認められた被験者の割合と有意な差はなかった（２６．３％対１９．０％）。
【０２１２】
【表６】
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【０２１３】
主要効果変数の分析である血清クレアチニン（ｓＣｒ）のベースラインから１２カ月目までの変化を表６に示す。ｓＣｒ平均値及びベースラインから各来院時までの変化の平均値を表７に示す。
【０２１４】
１２カ月目に、ｓＣｒのベースラインからの変化に対するＬＳの平均値は、プラセボ群、フェブキソスタット３０ｍｇ  ＢＩＤ群、及びフェブキソスタット４０／８０ｍｇ  ＱＤ群においてそれぞれ０．１９ｍｇ／ｄＬ、０．０９ｍｇ／ｄＬ、及び０．２３ｍｇ／ｄＬであった。６カ月目及び１２カ月目にて、プラセボ群といずれかのフェブキソスタット群との間に統計的有意差はなかった（表６）。
【０２１５】
差は統計的に有意ではなかったが、フェブキソスタット３０ｍｇ  ＢＩＤ群及びフェブキソスタット４０／８０ｍｇ  ＱＤ群におけるｓＣｒの変化においてプラセボ群と比較し、わずかに好ましい経時的傾向があった。プラセボ群において、ｓＣｒ濃度の平均値は増加する傾向である一方で、フェブキソスタットの両群における濃度は概ね安定していた。
【０２１６】
【表７】
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【０２１７】
【表８】
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【０２１８】
ｓＣｒのベースラインから１２カ月目までの変化を以下のサブグループ：ベースラインのｓＣｒ（２．０未満、２．０〜２．５未満、２．５以上）、ベースラインの腎機能（ｅＧＦＲ  １５ｍＬ／分以上及び３０ｍＬ／分未満［重度障害］、ｅＧＦＲ  ３０ｍＬ／分以上及び５０ｍＬ／分以下［中等度障害］）、ベースラインのｓＵＡ（９．０ｍｇ／ｄＬ未満、９．０ｍｇ／ｄＬ〜１０．０ｍｇ／ｄＬ未満、１０．０ｍｇ／ｄＬ以上）、及びＡＲＢ又はＡＣＥｉの使用歴（ＡＲＢ、ＡＣＥｉ、なし）により要約した。
【０２１９】
６カ月目及び１２カ月目の両方にて、フェブキソスタット３０ｍｇ  ＢＩＤを服用した中等度の腎機能障害の被験者は概ね、プラセボ又はフェブキソスタット４０／８０ｍｇを服用した被験者におけるわずかな増加と比較し、ｓＣｒ濃度の平均値の変化が最小であった。この差は重度の腎機能障害の被験者間においては明らかではなかった。
【０２２０】
さらに、６カ月目及び１２カ月目の両方にて、フェブキソスタット３０ｍｇ  ＢＩＤ又はフェブキソスタット４０／８０ｍｇを服用したＡＲＢの使用歴がある及び／又は現在使用している被験者は概ね、プラセボを服用した被験者のかなりの増加と比較し、ｓＣｒ濃度の平均値において最小の変化又はわずかな改善があった。ＡＣＥｉの使用歴がある及び／又は現在使用している被験者において、ｓＣｒのわずかな改善はフェブキソスタット３０ｍｇ  ＢＩＤ群の６カ月目及び１２カ月目にて認められ、フェブキソスタット４０／８０ｍｇ  ＱＤ群及びプラセボ群において最小の変化が認められた。ＡＲＢ又はＡＣＥｉの使用歴がない及び／又は現在使用していない被験者において、ｓＣｒの平均値は全ての治療群において増加した。
【０２２１】
ベースラインのｓＣｒが２．０ｍｇ／ｄＬ〜２．５ｍｇ／ｄＬ未満の被験者において、フェブキソスタット３０ｍｇ  ＢＩＤ群及びフェブキソスタット４０／８０ｍｇ  ＱＤ群の両方におけるｓＣｒの変化が、プラセボ群と比較し、わずかに好ましい経時的傾向があった。ベースラインのｓＣｒが２．０ｍｇ／ｄＬ未満又は２．５ｍｇ／ｄＬ以上の被験者において、治療群全体を通して差は認められなかった。
【０２２２】
ベースラインのｓＵＡが９．０ｍｇ／ｄＬ〜１０．０ｍｇ／ｄＬ未満の被験者において、フェブキソスタット３０ｍｇ  ＢＩＤ群及びフェブキソスタット４０／８０ｍｇ  ＱＤ群の両方におけるｓＣｒの変化は、プラセボと比較し、わずかに好ましい経時的傾向があった。ベースラインのｓＵＡが９．０ｍｇ／ｄＬ未満又は１０．０ｍｇ／ｄＬ以上の被験者において、治療群全体を通して差は認められなかった。
【０２２３】
全体として、これらのデータは、腎機能の保持における好ましい傾向が、プラセボ群と比較し、フェブキソスタット３０ｍｇ  ＢＩＤ群及びフェブキソスタット４０／８０ｍｇ
ＱＤ群の両方に観察されたが、差は統計的に有意ではなかったことを示す。さらに、フェブキソスタット３０ｍｇ  ＢＩＤは、フェブキソスタット４０／８０ｍｇ  ＱＤより良好な腎機能保持を示した。
【０２２４】
ＭＤＲＤ式を使用したｅＧＦＲにおけるベースラインから１２カ月目までの変化の分析を表８に示し、図４に図示した。ＭＤＲＤ式を使用したｅＧＦＲの平均値及びｅＧＦＲにおけるベースラインから各来院時までの変化の平均値を表９に示す。
【０２２５】
１２カ月目に、ＭＤＲＤ式を使用したｅＧＦＲにおけるベースラインからの変化におけるＬＳの平均値は、プラセボ群、フェブキソスタット３０ｍｇ  ＢＩＤ群及びフェブキソスタット４０／８０ｍｇ  ＱＤ群それぞれに対して−２．０５ｍＬ／分／１．７３ｍ2、
０．３３ｍＬ／分／１．７３ｍ2、及び−０．０８６ｍＬ／分／１．７３ｍ2であった。
【０２２６】
差は統計的に有意ではなかったが、フェブキソスタット３０ｍｇ  ＢＩＤ群及びフェブキソスタット４０／８０ｍｇ  ＱＤ群の両方におけるｅＧＦＲが、プラセボ群と比較し、わずかに好ましい経時的傾向があった。さらに、フェブキソスタット３０ｍｇ  ＢＩＤは、フェブキソスタット４０／８０ｍｇ  ＱＤより良好な腎機能保持を示した。
【０２２７】
【表９】
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【０２２８】
【表１０】
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【０２２９】
ＭＤＲＤを使用したｅＧＦＲのベースラインから１２カ月目までの変化を以下のサブグループ：ベースラインの血清クレアチニン（２．０未満、２．０〜２．５未満、２．５以上）、ベースラインの腎機能（ｅＧＦＲ  １５ｍＬ／分以上及び３０ｍＬ／分未満［重度障害］、ｅＧＦＲ  ３０ｍＬ／分以上及び５０ｍＬ／分以下［中等度障害］）、ベースラインのｓＵＡ（９．０ｍｇ／ｄＬ未満、９．０ｍｇ／ｄＬ〜１０．０ｍｇ／ｄＬ未満、１０．０ｍｇ／ｄＬ以上）、及びＡＲＢ又はＡＣＥｉの使用歴（ＡＲＢ、ＡＣＥｉ、なし）により要約した。
【０２３０】
図５はベースラインの腎機能において、６カ月目及び１２カ月目のＭＤＲＤによるｅＧＦＲのベースラインからの変化の平均値を示す。１２カ月目にて、フェブキソスタット３０ｍｇ  ＢＩＤを服用した中等度の腎機能障害の被験者は、プラセボ又はフェブキソスタット４０／８０ｍｇを服用した被験者のｅＧＦＲ濃度の平均値のわずかな減少と比較し、ｅＧＦＲ濃度の平均値がわずかに改善した。この治療群間の差は、重度の腎機能障害の被験者の間では明らかではなかった。
【０２３１】
図６は、ＡＲＢ、ＡＣＥｉの使用歴又は使用なしにおいて、６カ月目及び１２カ月目のＭＤＲＤによるｅＧＦＲのベースラインからの変化の平均値を示す。
【０２３２】
ＡＲＢの使用歴のある被験者のサブグループにおいて、フェブキソスタット３０ｍｇ  ＢＩＤを服用したものは概ね、プラセボ又はフェブキソスタット４０／８０ｍｇを服用し
た被験者におけるｅＧＦＲの中等度からのかなりの減少と比較し、経時的にｅＧＦＲ濃度の適度の改善があった。ＡＣＥｉの使用歴のある被験者のサブグループにおいて、経時的なｅＧＲＦのわずかな改善がフェブキソスタット３０ｍｇ  ＢＩＤ群及び４０／８０ｍｇ
ＱＤ群に観察され、プラセボ群の変化は最小であった。ＡＲＢ又はＡＣＥｉの使用歴のない被験者のサブグループにおいて、ｅＧＦＲの平均値の変化は概ね全ての治療群において同様であった。
【０２３３】
ベースラインでの血清クレアチニンが２．０ｍｇ／ｄＬ〜２．５ｍｇ／ｄＬ未満の被験者において、フェブキソスタット３０ｍｇ  ＢＩＤ群及びフェブキソスタット４０／８０ｍｇ  ＱＤ群の両方のｅＧＦＲの変化は、プラセボと比較し、わずかに好ましい経時的傾向があった。ベースラインでの血清クレアチニンが２．０ｍｇ／ｄＬ未満又は２．５ｍｇ／ｄＬ以上の被験者において、治療群全体を通して差は認められなかった。
【０２３４】
ベースラインでのｓＵＡが９．０ｍｇ／ｄＬ〜１０．０ｍｇ／ｄＬ未満の被験者において、フェブキソスタット３０ｍｇ  ＢＩＤ群及びフェブキソスタット４０／８０ｍｇ  ＱＤ群の両方のｅＧＦＲの変化は、プラセボと比較し、わずかに好ましい経時的傾向があった。ベースラインでのｓＵＡが１０．０ｍｇ／ｄＬ以上の被験者におけるこのわずかな傾向はフェブキソスタット３０ｍｇ  ＢＩＤ群にのみ明らかであった。ｓＵＡが９．０未満の被験者において、治療群全体を通して差は認められなかった。
【０２３５】
実施例２．３０ｍｇのフェブキソスタットＩＲ  ＢＩＤ投与と４０ｍｇ及び８０ｍｇのフェブキソスタットＩＲ  ＱＤ投与との効果の比較
健常ボランティアに行われた臨床試験（試験ＴＭＸ−９９−００１）において、３０ｍｇのフェブキソスタット即時放出（ＩＲ）用量のＢＩＤの１４日間の経口投与後の血清尿酸濃度の減少の割合は、単回経口の１２０ｍｇのフェブキソスタットＩＲ用量のＱＤの１４日間の投与後に観察されたものと同様であった（表１０）。フェブキソスタットの血漿濃度が０．１μｇ／ｍＬ以上である時間も求めた。
【０２３６】
【表１１】
2019108356.tif 000020
【０２３７】
表１０に示されるように、ＴＭＸ−９９−００１試験において、３０ｍｇ  ＢＩＤの血清尿酸の低下の範囲が１２０ｍｇ  ＱＤと同様であり、また、０．１μｇ／ｍＬ以上の時間（およそ１５〜１６時間）と相関することが認められた。それゆえ、３０ｍｇ  ＢＩＤを元に８０ｍｇ  ＸＲを設計するシミュレーション及びモデル化を行ったとき、０．１μｇ／ｍＬ以上の時間（ｈｒ）を設計因子として使用した。
【０２３８】
同様に、健常ボランティアに行われた別の臨床試験（試験ＴＭＸ−６７−１０６）において、単回経口の８０ｍｇのフェブキソスタットＸＲ（「フェブキソスタットＸＲ」は、
実施例５に記載のように特定の配合物を意味する）のＱＤの１４日間の経口投与後の血清尿酸濃度の減少の割合は、３０ｍｇのフェブキソスタットＩＲ用量のＢＩＤの１４日間の経口投与（表１０）後に観察されたものと同様であった。図３は、３０ｍｇ  ＢＩＤ、８０ｍｇ  ＸＲ、１２０ｍｇ  ＱＤ及び４０ｍｇ  ＸＲ（シミュレーション型）のフェブキソスタット血漿濃度プロファイルを示す。３つ全ての投与計画（３０ｍｇフェブキソスタットのＩＲ用量のＢＩＤ、１２０ｍｇのフェブキソスタットＩＲ用量のＱＤ及び８０ｍｇのフェブキソスタットＸＲのＱＤ）において、フェブキソスタットの血漿濃度は、同様の長時間、約１６時間において０．１μｇ／ｍＬ以上に保持されたことを観察した（図３及び表１０）。
【０２３９】
３０ｍｇのフェブキソスタットＩＲのＢＩＤの１４日間の投与が、８０ｍｇのフェブキソスタットＸＲのＱＤの１４日間の投与とｓＵＡにおいて同様の低下及び同様の血漿フェブキソスタット濃度が０．１μｇ／ｍＬ以上であった時間を生じたことから、３０ｍｇのフェブキソスタットＩＲ  ＢＩＤ投与及び８０ｍｇのフェブキソスタットＸＲ  ＱＤ投与は効果において同等のものである。
【０２４０】
同様に４０ｍｇのフェブキソスタットＸＲ投与形態のＱＤの１４日間の投与に対するフェブキソスタット血漿濃度の時間経過のシミュレーションは、単回経口の８０ｍｇのフェブキソスタットＸＲのＱＤの１４日間の経口投与後の血清尿酸濃度の減少の割合の予測値及びフェブキソスタット血漿濃度が３０ｍｇのフェブキソスタットＩＲ用量のＢＩＤの１４日間の経口投与後に観察された値と同様の０．１μｇ／ｍＬ以上に保持される時間の予測値を得た（表１０及び図３）。これらのシミュレーションは、３０ｍｇのフェブキソスタットＩＲのＢＩＤ投与及び４０ｍｇのフェブキソスタットＸＲのＱＤ投与も効果において同様であることを示唆した。
【０２４１】
図２に示される痛風発作減少効果に関するデータと合わせて、図３に示されるフェブキソスタットの血漿濃度プロファイルは、３０ｍｇのフェブキソスタットＩＲ  ＢＩＤ及び８０ｍｇのフェブキソスタットＸＲ  ＱＤ等の投与計画は、投与後の最大２４時間までの期間の或る特定値内の被験者のフェブキソスタット血漿濃度プロファイルの変動を生じるが、痛風発作のある被験者の回数／割合の顕著な低下を生じさせることを示している。このような変動は、投与から２４時間までの期間における最大血漿フェブキソスタット濃度（Ｃmax）と最小血漿フェブキソスタット濃度プロファイル（Ｃmin）との比として定量化された。３０ｍｇのフェブキソスタットＩＲのＢＩＤ、痛風発作減少効果のある８０ｍｇのフェブキソスタットＸＲのＱＤのＣmax／Ｃminはそれぞれ４９．７及び２４．４であり、一方、痛風発作減少効果のない４０ｍｇのフェブキソスタットＩＲのＱＤ（データは図示せず）のＣmax／Ｃminは８８．３である。これらの結果は、キサンチン酸化還元酵素阻害剤の治療を必要とする被験者への投与後に、この配合物が被験者において投与から２４時間までの期間、８０、７０、６０又は５０以下、特に５０以下のフェブキソスタットのＣmax／Ｃminを生じさせ、痛風発作のある被験者の回数／割合の顕著な低下を生じさせることを示す。
【０２４２】
８０ｍｇのフェブキソスタットＸＲのｉｎ  ｖｉｔｒｏの溶出プロファイルは、ｐＨ６．９０の９００ｍＬの５０ｍＭリン酸緩衝液において、１００ｒｐｍ、３７℃にて撹拌しながら米国薬局方の装置Ｉを使用して測定された、投与形態中のフェブキソスタット総量の２０％〜６０％を３０分後に放出し、７０％〜１００％を６０分後に放出するｉｎ  ｖｉｔｒｏでのフェブキソスタット溶出プロファイルを有する改変放出投与形態が、痛風発作のある被験者の回数／割合の顕著な低下を生じさせることを示す。
【０２４３】
実施例３．改変放出フェブキソスタット投与形態と即時放出フェブキソスタット投与形態との比較
痛風のある被験者のフェブキソスタットの８０ｍｇＸＲ、４０ｍｇＸＲ、８０ｍｇＩＲ及び４０ｍｇＩＲの効果及び安全性を評価するための無作為抽出、二重盲検、多施設、実薬対照試験を計画し、行った。
【０２４４】
合計２００例の参加資格を有する被験者を登録し、４つの治療群の１つに無作為抽出する。試験の全期間は３カ月である。
【０２４５】
試験は、−２１日目のスクリーニングのための来院、現在尿酸低下治療（ＵＬＴ）を受けている被験者に対して３週間の休薬期間（−２１日目から−１日目）、−４日目のスクリーニング日、１日目の無作為抽出のための来院、及び３カ月間の二重盲検治療期間からなる。
【０２４６】
全ての被験者は、ＵＬＴを受けている被験者においてスクリーニングの−２１日目及びＵＬＴを受けていない被験者においてスクリーニングの−４日目に、−４日目の血清尿酸濃度（ｓＵＡ）が７．０ｍｇ／ｄＬを超え推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）が３０ｍＬ／分以上及び６０ｍＬ／分未満である必要がある。
【０２４７】
−２１日目のスクリーニングのための来院時に、現在ＵＬＴを受けている被験者はＵＬＴ治療を中止し、痛風発作予防のために２日毎に（ＱＯＤ）、０．６ｍｇのコルヒチンの服用を開始する。本試験の前にこれまでＵＬＴを受けていなかった被験者は、−４日目の来院時にスクリーニングの手続きを完了し、無作為抽出のための来院（１日目）にコルヒチン０．６ｍｇ  ＱＯＤを開始する。代替的に、コルヒチンに忍容性がない場合、ナプロキセン２５０ｍｇのＢＩＤを、ランソプラゾール１５ｍｇのＱＤ又は適量の別のプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）とともに投与することができる。
【０２４８】
−４日目のスクリーニングのための来院時に、被験者は、無作為抽出された二重盲検治療期間の適正のためのベースラインのｓＵＡ濃度を決定するため、採血した。被験者のｓＵＡ濃度が７．０ｍｇ／ｄＬを超え、他の全ての適用基準に適合する場合、被験者は１日目に無作為抽出のために来院する。
【０２４９】
１日目の無作為抽出のための来院時に、被験者は、３カ月の試験期間において、毎日フェブキソスタットの４０ｍｇＸＲ、８０ｍｇＸＲ、４０ｍｇＩＲ、又は８０ｍｇＩＲを服用するために、１：１：１：１の比率において４つの治療群の１つに無作為に割り当てられた。無作為抽出をベースラインで２つの層：スクリーニングのための来院時に尿酸低下療法（ＵＬＴ）を受けている被験者又はＵＬＴを受けていない被験者に層化する。ＭＤＲＤに基づいた推算ＧＦＲ（ｅＧＦＲ）算出を全ての来院時に行う。中等度の腎機能障害を３０ｍＬ／分〜５９ｍＬ／分（両端値を含む）のｅＧＦＲとして定義する。
【０２５０】
施設職員は、自動音声応答システム（ＩＶＲＳ）を使用し、被験者を武田薬品工業株式会社により提供された無作為抽出スケジュールに基づき、被験者番号を受け取り、４つの治療群の１つに被験者を割り当てる。
【０２５１】
全ての被験者は３カ月の試験期間において痛風発作の予防のため、０．６ｍｇのコルヒチンをＱＯＤ服用する。代替的に、コルヒチンに忍容性がない場合、ナプロキセン２５０ｍｇ  ＢＩＤを、ランソプラゾール１５ｍｇのＱＤ又は適量の別のＰＰＩとともに投与する。例えば、被験者がコルヒチン又はナプロキセンを服用すべきでないとき、他のＮＳＡＩＤ又はプレドニゾンが試験の併用禁止薬のガイドラインに従い提供された。
【０２５２】
１日目の無作為抽出のための来院後、更に４回の来院が２週目、１カ月目、２カ月目及び３カ月目（最終来院）に求められた。スポンサー、治験責任医師、試験コーディネータ
ー及び被験者には４日目の来院後、本試験の終了までｓＵＡ濃度を伏せた。
【０２５３】
全ての被験者に、試験中及び試験薬中止後３０日以内に発生した妊娠及び何らかの有害事象又は重篤な有害事象（ＳＡＥ）の発症を報告するよう指示する。
【０２５４】
１日目から開始し、被験者は、３カ月の試験期間において割り当てられたフェブキソスタット投与形態のカプセルを１つ経口にて自己投与する。
【０２５５】
痛風発作が認められる被験者は、発作の期間においてコルヒチン０．６ｍｇ／日に用量を増加させることができる。痛風発作も、その治療が本試験の禁止薬のガイドラインに準拠している限り、治験責任医師の裁量により治療することができる。被験者に、痛風発作が始まったときに治験責任医師に連絡するよう指示する。本試験の施設は痛風発作評価ワークシートを完成させる。治験責任医師が適切と思うときに予定されていない来院を実施する。試験の間に発作が認められる全ての被験者は、治験責任医師が適切である思うときに急性の痛風発作の治療を受ける選択肢を有する。
【０２５６】
試験の１つ目の評価項目は、３カ月目の来院時に血清尿酸濃度が６．０ｍｇ／ｄＬ未満である被験者の割合である。主要な比較は、それぞれフェブキソスタット４０ｍｇのＩＲのＱＤ及び８０ｍｇのＩＲのＱＤに対するフェブキソスタット４０ｍｇのＸＲのＱＤ及び８０ｍｇのＸＲのＱＤである。治療群間のペアワイズ比較をフィッシャーの正確検定を用いて行う。
【０２５７】
試験の２つ目の評価項目は、血清尿酸のベースラインから３カ月目までの低下の割合である。血清尿酸濃度のベースラインから３カ月目までの低下の割合を、治療の因子及び共変量としてベースラインでのｓＵＡ及びＵＬＴの使用歴（スクリーニング前にＵＬＴを受けている被験者又はスクリーニング前にＵＬＴを受けていない被験者）を含む分散分析（ＡＮＯＶＡ）モデルを使用して試験する。ベースライン、３カ月目、及びベースラインから３カ月目までの変化の要約統計量を治療群毎に示す。
【０２５８】
試験の別の評価項目は試験期間中の痛風発作のある被験者の割合である。
【０２５９】
フェブキソスタット４０ｍｇのＸＲを服用する被験者は、フェブキソスタット４０ｍｇのＩＲを服用する被験者より試験期間中に痛風発作が認められる数が少ない。フェブキソスタット８０ｍｇのＩＲを服用する被験者より少ないフェブキソスタット８０ｍｇのＸＲを服用する被験者にて、試験期間中により少ない痛風発作が認められる。
【０２６０】
４０ｍｇのフェブキソスタットＸＲ群の痛風発作率は４０ｍｇのフェブキソスタットＩＲ群の痛風発作率より約５％〜約５０％低く、４０ｍｇのフェブキソスタットＩＲ群の痛風発作率より約１０％〜約３０％低い。８０ｍｇのフェブキソスタットＸＲ群の痛風発作率は、８０ｍｇのフェブキソスタットＩＲ群の痛風発作率より約５％〜約５０％低く、８０ｍｇのフェブキソスタットＩＲ群の痛風発作率より約１０％〜約３０％低い。
【０２６１】
３カ月の試験期間の４０ｍｇのフェブキソスタットＸＲ群の痛風発作率は、約５％〜約５０％、約１０％〜約４０％、約１５％〜約３５％である。
【０２６２】
３カ月の試験期間の４０ｍｇのフェブキソスタットＩＲ群の痛風発作率は約５％〜約６５％、約１０％〜約５０％、約１５％〜約５０％である。
【０２６３】
３カ月の試験期間の８０ｍｇのフェブキソスタットＸＲ群の痛風発作率は約５％〜約５０％、約１０％〜約４０％、約１５％〜約３５％である。
【０２６４】
３カ月の試験期間の８０ｍｇのフェブキソスタットＩＲ群の痛風発作率は約５％〜約６５％、約１０％〜約５０％、約１５％〜約５０％である。
【０２６５】
実施例４．用量漸増を含まない改変放出フェブキソスタット投与形態と用量漸増を含む即時放出フェブキソスタット投与形態との比較
痛風のある、又は高尿酸血症の対象における１日１回のフェブキソスタット２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ又は４０ｍｇのＸＲ及び１０−２０−４０ｍｇの用量漸増を含む１日１回のＩＲの効果及び安全性を評価するために無作為抽出、二重盲検、多施設、実薬対照試験を計画し、行った。
【０２６６】
合計２００例ほどの参加資格を有する被験者を登録し、２つの治療群の１つに無作為抽出する。全試験期間は２２週間程である。
【０２６７】
試験の評価項目は血清尿酸濃度が６．０ｍｇ／ｄＬ未満の被験者の割合である。比較は用量漸増を含まない１日１回のフェブキソスタット２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ又は４０ｍｇのＸＲと１０−２０−４０ｍｇの用量漸増を含む１日１回のフェブキソスタットＩＲである。
【０２６８】
１日１回のフェブキソスタット２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ又は４０ｍｇのＸＲ群の安全性は許容される範囲内であり、用量漸増を含まない１日１回のフェブキソスタット２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ又は４０ｍｇのＸＲにおいて血清尿酸濃度が６．０ｍｇ／ｄＬ未満の対象の割合は、１０−２０−４０ｍｇの用量漸増を含む１日１回のフェブキソスタットＩＲ群のものとほぼ同じ又は高値である。
【０２６９】
実施例５：配合物系
改変放出投与形態の代表的な型は、実施例２及び実施例３において使用されたフェブキソスタットＸＲ配合物等の膜制御系及び上記に記載のマトリクス系又は浸透圧ポンプ系である。
【０２７０】
フェブキソスタットＸＲ配合物と同じ型の別の４つの膜制御系配合物（配合物Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥ）、マトリクス系の４つのマトリクス系配合物（配合物１〜４）を調製し、分析した。
【０２７１】
フェブキソスタットＸＲ配合物及び配合物Ｂは、カプセルの充填物としてｐＨ６．８の腸溶性被覆を使用する、即時放出形態と遅延放出形態との組み合わせを含む膜制御系である。配合物ＸＲ及びＢはそれぞれ２つのパルス型溶出プロファイルを特徴とする。
【０２７２】
４０ｍｇ及び８０ｍｇのフェブキソスタットＸＲカプセルは、２種類のビーズ：即時放出（ＩＲ）ビーズの薬剤２０％及びｐＨ６．８以上で溶出するよう設計された遅延放出（ＤＲ６．８）ビーズの薬剤８０％を含有する。２つの強度のＩＲビーズ、４０ｍｇのカプセルに対して合計ビーズ１ｇ当たり１０５ｍｇのフェブキソスタット及び８０ｍｇのカプセルに対して合計ビーズ１ｇ当たり３１５ｍｇのフェブキソスタットを調製した。３種類のビーズ並びに４０ｍｇ及び８０ｍｇのＸＲカプセルの組成を以下の表１１Ａ及び表１１Ｂに示す。配合物Ｂのカプセルは、硬質ゼラチンカプセルにおいてＩＲビーズ３０％：ＤＲ６．８ビーズ７０％のＩＲ：ＤＲ６．８ビーズの比率によりＸＲカプセルと異なるが、それ以外は同一である。
【０２７３】
ＩＲビーズを、結合剤としてヒプロメロースを使用してフェブキソスタットを糖スフィアに積層させることにより調製する。腸溶性ポリマー被覆物（メタクリル酸コポリマーの
Ａ型／Ｂ型の１：３の比率）を３１５ｍｇ／ｇのビーズに塗布し、理論的有効性が合計ビーズ１ｇ当たり２７７ｍｇのフェブキソスタットのＤＲ６．８ビーズを得た。図７は、フェブキソスタットＩＲ及びＤＲ６．８ビーズを図示する。個別に、ＩＲビーズ及びＤＲ６．８ビーズを、タルクを用いて潤滑させる。空の硬質ゼラチンカプセルに、デュアルヘッダー充填機（dual-header filler）を用いて潤滑させたビーズの適切な混和物を充填し、２つのパルス型溶出プロファイルを示す。
【０２７４】
【表１２】
2019108356.tif 000021
【０２７５】
【表１３】
2019108356.tif 000022
【０２７６】
配合物ＣはＩＲビーズ３０％、ｐＨ６．０腸溶性被覆物を使用した遅延放出形態（ＤＲ６．０ビーズ）３０％、及びカプセル充填物としてＤＲ６．８ビーズ４０％の組み合わせを含む膜制御系であり、３つのパルス型溶出プロファイルを特徴とする。ＤＲ６．０ビーズの組成を以下の表１１Ｃに示す。
【０２７７】
【表１４】
2019108356.tif 000023
【０２７８】
８０ｍｇのフェブキソスタット配合物Ｃカプセルの組成を以下の表１１Ｄに示す。
【０２７９】
【表１５】
2019108356.tif 000024
【０２８０】
配合物ＤはＩＲビーズ３０％及びカプセル充填物としての遅延制御放出形態７０％の組み合わせを含む膜制御系である。遅延制御放出形態は、制御放出層（「ＣＲ−短形」ビーズ）を用いて被覆されたフェブキソスタットを含有する遅延制御放出ビーズの一部を含有するパルス型及び連続性放出ビーズの組み合わせを含み、更にｐＨ６．８以上にて放出するよう設計された遅延放出被覆物（「ＤＣＲ６．８」ビーズ）で被覆される。ＣＲ−短形及びＤＣＲ６．０ビーズの組成を以下の表１１Ｄに示す。
【０２８１】
制御放出ビーズは、一つのポリマー又は複数のポリマーの混合物で被覆したＩＲビーズであり、制御放出ビーズは、ビーズからの薬剤の放出速度を低下させ、その結果薬剤が長時間にわたり放出される。制御放出ビーズ（ＣＲビーズ）と遅延放出ビーズ（ＤＲビーズ）との違いは、ＣＲビーズからの放出は溶出媒体に曝された後或る一定の時間にわたり連続することであり、その一方で、ＤＲビーズからの放出は被覆ポリマーが溶解するｐＨを超えるｐＨにビーズが曝されたときに非常に急速となる。遅延制御放出ビーズは、ポリマーが溶出するｐＨより高いｐＨにビーズが曝されるまで薬剤放出を遅延させ、その点を過ぎると薬剤の放出が長時間にわたり延長されることを目的としたＤＲ及びＣＲの構造を組み合わせている。
【０２８２】
ＣＲ−短形ビーズは、４時間〜６時間において薬剤放出を完了するよう設計されている。ＣＲ−短形ビーズの組成を以下の表１１Ｅに示す。
【０２８３】
【表１６】
2019108356.tif 000025
【０２８４】
ＤＣＲ６．８ビーズの外層は、ｐＨ６．８以上の溶出媒体に曝されたときに溶出し、制御放出層が４時間〜６時間にわたり薬剤の溶出を可能にする。ＤＣＲ６．８ビーズの組成を以下の表１１Ｆに示す。
【０２８５】
【表１７】
2019108356.tif 000026
【０２８６】
配合物Ｄから薬剤の放出は、２−パルス型放出、すなわちＩＲビーズからの第１のパルス及び４時間〜６時間にわたるｐＨ依存性遅延放出の第２のパルスを特徴とする。８０ｍｇのフェブキソスタット配合物Ｄカプセルの組成を以下の表１１Ｇに示す。
【０２８７】
【表１８】
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【０２８８】
配合物Ｅは、ＩＲビーズ２０％及び或る一定時間にわたり薬剤を放出するようポリマー被覆物を用いて被覆されたフェブキソスタットを含有する連続放出ビーズ（「ＣＲ−長形」ビーズ）８０％の組み合わせを含む膜制御系である。ＣＲ−長形ビーズの組成は以下の表１１Ｈに示す。
【０２８９】
【表１９】
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【０２９０】
８０ｍｇのフェブキソスタット配合物Ｅカプセルの組成を以下の表１１Ｉに示す。配合物Ｅからの薬剤放出は、２−パルス型放出を特徴とする。
【０２９１】
【表２０】
2019108356.tif 000029
【０２９２】
フェブキソスタットＸＲ（４０ｍｇ及び８０ｍｇ両方のフェブキソスタット）、配合物Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥの溶出データは、３７℃にて、ｐＨ６．９０（フェブキソスタットＸＲ、配合物Ｂ、Ｃ、及びＤ）又はｐＨ７．２０（配合物Ｅ）の９００ｍＬの５０ｍＭリン酸緩衝液において１００ｒｐｍの米国薬局方の装置Ｉを使用し、媒体を交換してサンプル採取を手動で行い、ＨＰＬＣで薬剤をアッセイして、測定した。溶出結果を図８に示す。
【０２９３】
マトリクス系配合物のいくつかの例を説明する。
【０２９４】
配合物１：マトリクス系、更に特に改変放出投与形態の１つとして、更に特にマトリクス系として即時放出コアを含むマトリクス系の場合におけるマトリクス系
【０２９５】
配合物２：マトリクス系、更に特に改変放出投与形態の１つとして、更に特にマトリクス系として持続放出コアを含むマトリクス系の場合におけるマトリクス系
【０２９６】
配合物３：マトリクス系、更に特に改変放出投与形態の１つとして、更に特にマトリクス系として即時放出コアを含むマトリクス系（配合物１及び２より遅い放出速度）の場合におけるマトリクス系
【０２９７】
配合物４：マトリクス系、更に特に改変放出投与形態の１つとして、更に特にマトリクス系として持続放出コアを含むマトリクス系（配合物１及び２より遅い放出速度）の場合におけるマトリクス系
【０２９８】
配合物１の製造方法
フェブキソスタット２４７．５ｇ、ラクトース一水和物５７７．２ｇ、部分アルファー化デンプン１５０．５ｇ、ＨＰＣ−ＳＬ２４．７ｇ、フードブルーＮｏ．１  ０．１ｇ
上記の原料を均質に混合し、混合物を流動床造粒により造粒した後、乾燥させ、整粒を行った。得られた粉末の９７．０％（ｗ／ｗ）に、２．０％（ｗ／ｗ）のクロスカルメロースナトリウム及び１．０％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウムを添加し、混合した。混合物を約５５０ｋｇの圧縮力下においてロータリー打錠機（ＨＴ−ＡＰ６ＳＳ−Ｕ、株式会社畑鐵工所（Hata Iron Works Co., Ltd）により打錠し、各錠剤が１００ｍｇの質量を有する、内部コア（直径６ｍｍ、厚さ３．２ｍｍ）を得た。
【０２９９】
フェブキソスタット１４０ｇ、メトローズ９０ＳＨ−１００ＳＲ４００ｇ、ラクトース一水和物４３５ｇ、ＨＰＣ−ＳＬ２５ｇ
上記の原材料を混合し、混合物を湿式撹拌造粒により造粒した後、乾燥させ、整粒を行
った。得られた粉末に、０．５％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウムを添加し、混合した。この組成物を外層部分に使用し、約１トンの圧縮力下において乾式塗布打錠機（dry coater tablet press）（Ｌｉｂｒａ４５ＤＣ；株式会社菊水製作所）により予め調製
した内部コアとともに打錠し、各錠剤が５０２ｍｇの質量を有し、８０ｍｇのフェブキソスタットを含有する被覆コア錠剤（直径１０ｍｍ、厚さ６．５ｍｍ）を得た。
【０３００】
配合物２の製造方法
フェブキソスタット２４０ｇ（平均粒径１．５μｍ）、カルボキシビニルポリマー１００ｇ、ラクトース一水和物６３４．９ｇ、ＨＰＣ−ＳＬ２５ｇ、フードブルーＮｏ．１  ０．１ｇ
上記の原材料を均質に混合し、湿式撹拌造粒により造粒した後、乾燥させ、整粒を行った。得られた粉末に、０．５％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウムを添加し、混合した。混合物を約３５０ｋｇの圧縮力下においてロータリー打錠機（ＨＴ−ＡＰ６ＳＳ−Ｕ、株式会社畑鐵工所により打錠し、各錠剤が１００．５ｍｇの質量を有する内部コア（直径６ｍｍ、厚さ３．４ｍｍ）を得た。
【０３０１】
フェブキソスタット１４０ｇ、メトローズ９０ＳＨ−１００ＳＲ４００ｇ、ラクトース一水和物４３５ｇ、ＨＰＣ−ＳＬ２５ｇ
上記の原材料を均質に混合し、湿式撹拌造粒により造粒した後、乾燥させ、整粒を行った。得られた粉末に、０．５％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウムを添加し、混合した。この組成物を外層部分に使用し、約１トンの圧縮力下において乾式塗布打錠機（Ｌｉｂｒａ  ４５ＤＣ；株式会社菊水製作所）により予め調製した内部コアとともに打錠し、各錠剤が８０ｍｇのフェブキソスタットを含有し、５０２．５ｍｇの質量を有する、被覆コア錠剤（直径１０ｍｍ、厚さ６．５ｍｍ）を得た。
【０３０２】
配合物３の製造方法
フェブキソスタット２４７．５ｇ、ラクトース一水和物５７７．２ｇ、部分アルファー化デンプン１５０．５ｇ、ＨＰＣ−ＳＬ２４．７ｇ、フードブルーＮｏ．１  ０．１ｇ
上記の原材料を均質に混合し、流動床造粒により造粒した後、乾燥させ、整粒を行った。得られた粉末の９７．０％（ｗ／ｗ）に、２．０％（ｗ／ｗ）のクロスカルメロースナトリウム及び１．０％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウムを添加し、混合した。混合物を約５５０ｋｇの圧縮力下においてロータリー打錠機（ＨＴ−ＡＰ６ＳＳ−Ｕ；株式会社畑鐵工所）により打錠し、各錠剤が１００ｍｇの質量を有する内部コア（直径６ｍｍ、厚さ３．２ｍｍ）を得た。
【０３０３】
フェブキソスタット１４０ｇ、メトローズ９０ＳＨ−１００ＳＲ２００ｇ、メトローズ９０ＳＨ−４０００ＳＲ２００ｇ、ラクトース一水和物４３５ｇ、ＨＰＣ−ＳＬ２５ｇ
上記の原材料を均質に混合し、湿式撹拌造粒により造粒した後、乾燥させ、整粒を行った。得られた粉末に、０．５％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウムを添加し、混合した。この組成物を外層部分に使用し、約１トンの圧縮力下において乾式塗布打錠機（Ｌｉｂｒａ  ４５ＤＣ；株式会社菊水製作所）により予め調製した内部コアとともに打錠し、各錠剤が８０ｍｇのフェブキソスタットを含有し、５０２ｍｇの質量を有する被覆コア錠剤（直径１０ｍｍ、厚さ６．５ｍｍ）を得た。
【０３０４】
配合物４の製造方法
フェブキソスタット２４０ｇ、カルボキシビニルポリマー１００ｇ、ラクトース一水和物６３４．９ｇ、ＨＰＣ−ＳＬ２５ｇ、フードブルーＮｏ．１  ０．１ｇ
上記の原材料を均質に混合し、湿式撹拌造粒により造粒した後、乾燥させ、整粒を行った。得られた粉末に、０．５％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウムを添加し、混合した。混合物を約３５０ｋｇの圧縮力下において、ロータリー打錠機（ＨＴ−ＡＰ６ＳＳ−
Ｕ；株式会社畑鐵工所により打錠し、各錠剤が１００．５ｍｇの質量を有する、内部コア（直径６ｍｍ、厚さ３．４ｍｍ）を得た。
【０３０５】
フェブキソスタット１４０ｇ、メトローズ９０ＳＨ−１００ＳＲ２００ｇ、メトローズ９０ＳＨ−４０００ＳＲ２００ｇ、ラクトース一水和物４３５ｇ、ＨＰＣ−ＳＬ２５ｇ
上記の原材料を均質に混合し、湿式撹拌造粒により造粒した後、乾燥させ、整粒を行った。得られた粉末に、０．５％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウムを添加し、混合した。この組成物を外層部分に使用し、約１トンの圧縮力下において乾式塗布打錠機（Ｌｉｂｒａ  ４５ＤＣ；株式会社菊水製作所）により予め調製した内部コアとともに打錠し、各錠剤が８０ｍｇのフェブキソスタットを含有し、５０２．５ｍｇの質量を有する被覆コア錠剤（直径１０ｍｍ、厚さ６．５ｍｍ）を得た。配合物１、２、３又は４に、ステーショナリーバスケットを用いた日本薬局方の溶出試験の修正パドル法を用いて溶出試験を行った。試験条件は以下の通りである。
試験液：ｐＨ６．０の希釈したマッキルベン緩衝液９００ｍＬ
温度：摂氏３７度
回転数：２００回転／分のステーショナリーバスケット：４０メッシュのバスケットを試験液の表面と容器の底部との中間及び溶出試験液の容器の側壁からの約２３ｍｍの位置に固定した。
溶出結果を図９に示す。
【０３０６】
各配合物の投与から２４時間までの期間のフェブキソスタットのＣmax／Ｃminの比率を算出した。約５０以下の値の、定常状態の配合物Ｂ、１、及び３のＣmax／Ｃminを以下の表１２に示す。これらの値は全て５０の値より小さく、実施例２に挙げられたように痛風発作減少効果と相関する。
【０３０７】
改変放出投与形態の各代表的な型の溶出プロファイルが、以下のｉｎ  ｖｉｔｒｏのフェブキソスタット溶出プロファイルの１つを有する配合物が痛風発作減少効果を示すことを示す。
Ａ：配合物ＸＲ（フェブキソスタットＸＲ）、Ｂ（配合物Ｂ）、Ｃ（配合物Ｃ）及びＤ（配合物Ｄ）の場合において、ｐＨ６．９０（９００ｍＬの５０ｍＭリン酸緩衝液）にて操作し、１００ｒｐｍにて撹拌させた米国薬局方の装置１を使用するモデルシステムにおいて測定された、投与形態中のフェブキソスタットの合計量の、ａ）２０％〜６０％を３０分後に放出し、ｂ）７０％〜１００％を６０分後に放出し、
Ｂ：配合物Ｅの場合において、ｐＨ７．２０（９００ｍＬの５０ｍＭリン酸緩衝液）にて操作し、１００ｒｐｍにて撹拌させた米国薬局方の装置１を使用するモデルシステムにおいて測定された、投与形態中のフェブキソスタットの合計量の、ａ）３０％〜６０％を６０分後に放出し、ｂ）４５％〜７５％を１２０分後に放出し、ｃ）７０％〜１００％を２４０分後に放出し、
Ｃ：配合物１及び３の場合において、ｐＨ６．０、摂氏３７度にて操作し、２００ｒｐｍにて撹拌させたステーショナリーバスケットを用いた日本薬局方の溶出試験の修正パドル法を使用する溶出試験により測定された、投与形態中のフェブキソスタットの合計量の、ａ）２５％〜５５％を１２０分〜２４０分後に放出し、ｂ）８０％〜１００％を１８０分〜３３０分後に放出し、又は、
Ｄ：配合物２及び４の場合において、ｐＨ６．０、摂氏３７度にて操作し、２００ｒｐｍにて撹拌させたステーショナリーバスケットを用いた日本薬局方の溶出試験の修正パドル法を使用する溶出試験により測定された、投与形態中のフェブキソスタットの合計量の、ａ）２５％〜５５％を１２０分〜２４０分後に放出し、ｂ）５０％〜７０％を１８０分〜３３０分後に放出する。
【０３０８】
実施例６．１４日目のフェブキソスタットの３つの改変放出配合物及び即時放出配合物
の薬物動態パラメータ
本実施例は、１４日目の８０ｍｇのフェブキソスタットを含む３つの改変放出配合物及び８０ｍｇのフェブキソスタットの即時放出配合物の薬物動態試験の結果を示す。４つの配合物に対して求められた種々の薬物動態パラメータを以下の表１２に要約する。
【０３０９】
以下の表において、４つの配合物は１  配合物１、３  配合物３、ＸＲ  フェブキソスタットＸＲ、及びＩＲ  フェブキソスタット即時放出配合物である。
【０３１０】
【表２１】
2019108356.tif 000030
【０３１１】
【表２２】
2019108356.tif 000031
【０３１２】
比較として、フェブキソスタット即時放出配合物の種々の用量強度の単回用量の投与を含む追加の試験であるＴＭＸ−９９−００１試験の薬物動態パラメータを、３０ｍｇのフェブキソスタットＩＲ配合物（「３０ｍｇ  ＢＩＤ」として表記）の１日２回の投与の結果と合わせて以下の表１３に示す。
【０３１３】
【表２３】
2019108356.tif 000032
【０３１４】
【表２４】
2019108356.tif 000033
【０３１５】
上記の表に見ることができるように、用量に関わらず、即時放出配合物は、明らかに改変放出配合物と異なる薬物動態プロファイルを有する。
【０３１６】
実施形態１．患者に認められる少なくとも１回の痛風発作を予防し、又は痛風発作の回数を低下させる方法であって、該方法が、高尿酸血症の患者に認められる少なくとも１回の痛風発作を予防し、又は痛風発作の回数を低下させるために、患者に、有効量のキサンチンオキシダーゼ阻害剤を改変放出投与形態において１日１回又は即時放出投与形態において１日２回以上投与することを含み、キサンチンオキシダーゼ阻害剤がフェブキソスタット、トピロキソスタット、アロプリノール、以下の式により表される化合物若しくはその塩：
【化６】
2019108356.tif 000034
（式中、Ｒ1は炭素数６〜１０のアリール基を表すか、又は炭素数１〜８のアルキル基、
炭素数１〜８のハロゲン置換アルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数１〜８の
アルコキシ基で置換される炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ホルミル、カルボキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、炭素数６〜１０のアリール基、及び炭素数６〜１０のアリールオキシ基からなる基及び原子から選択される置換基を有し得るヘテロアリール基を表し、
Ｒ2は、シアノ、ニトロ、ホルミル、カルボキシル、カルバモイル、又は炭素数２〜８
のアルコキシカルボニル基を表し、
Ｒ3はヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、メルカプト、ＯＲ4又はＮＨＲ5を表し、
Ｒ4及びＲ5のそれぞれがハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、炭素数６〜１０のアリール基及び炭素数６〜１０のアリールオキシ基からなる基及び原子から選択される置換基を有し得る炭素数１〜８のアルキル基であり、
Ｘは酸素、−Ｎ（Ｒ6）−、又は−Ｓ（Ｏ）ｎ−を表し、Ｒ6は水素、炭素数１〜８のアルキル基、又はＲ1の基であり、ｎは０〜２の整数であり、
Ｙは酸素又は硫黄を表す）、
以下の式により表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はその薬学的に許容され得る塩：
【化７】
2019108356.tif 000035
（式中、環Ｕはアリール又はヘテロアリールを表し、
Ｒ1は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ、アミノ又はフッ素原子により置換され
得るＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ2は以下の（１）〜（７）：（１）ハロゲン原子、（２）ヒドロキシ基、（３）アミ
ノ、（４）カルバモイル、（５）シアノ、（６）カルボキシ、（７）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、モノ（ジ）Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜７アシル、Ｃ２〜７アシルアミノ、モノ（ジ）Ｃ１〜６アルキルカルバモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、モノ（ジ）Ｃ１〜６アルキルスルファモイル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ２〜６アルケニルＣ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、３員〜８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜８シクロアルケニル、５員〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルアミノ、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アリールＣ１〜６アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル又はヘテロアリールカルボニルアミノのいずれかを表し、そのそれぞれが置換基αから選択される任意の基を有してもよく、
ｍは０〜２の整数を表し、ｍが２であるとき、これらのＲ1が互いに異なっていてもよ
く、
ｎは０〜３の整数を表し、ｎが２又は３であるとき、これらのＲ2は互いに異なってい
てもよく、インドリジン環において隣り合う原子に結合する２つのＲ2が存在し、独立し
て、フッ素原子により置換され得るＣ１〜６アルキル及びフッ素原子により置換され得るＣ１〜６アルコキシからなる群から選択される基を表すとき、これらの２つのＲ2はイン
ドリジン環において結合する原子と共に５員〜８員の環を形成してもよく、
Ｒ3は水素原子、塩素原子又はフッ素原子を表し、
置換基αはフッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ基、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びモノ（ジ）Ｃ１〜６アルキルアミノからなる）、又は、
以下の式（Ｉ）により表されるトリアリールカルボン酸化合物若しくはその塩：
【化８】
2019108356.tif 000036
（式中、
Ａはアリール又はヘテロアリールであり、
アリール及びヘテロアリールは同じ又は異なる以下のＧ群から選択される１個〜３個の置換基で置換されてもよく、
Ｇ群はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、低級アルキル、ハロゲノ−低級アルキル、−Ｏ−
Ｒ1、−Ｏ−ハロゲノ−低級アルキル、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ1、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ2Ｒ3、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ1、−ＣＯ2−Ｒ1、−ＣＯ−Ｒ1、−ＣＯ−ＮＲ2Ｒ3、−ＣＯ−フェニル、−Ｓ−Ｒ1、−ＳＯ2−低級アルキル、−ＳＯ2−フェニル、−ＮＨ−
ＳＯ2−ナフタレン−ＮＲ2Ｒ3、フェニル、シクロアルキル、及び−低級アルキレン−Ｏ
−Ｒ1であり、
Ｒ1はＨ又は低級アルキルであり、
Ｒ2及びＲ3は同じ又は異なり、それぞれがＨ又は低級アルキルを表し、
Ｒ2及びＲ3は、それが結合する窒素原子と共に、単環式窒素含有飽和複素環を形成してもよく、
Ｂは単環式ヘテロアリールであり、単環式ヘテロアリールは低級アルキル、−ＯＨ、及びハロゲンから選択される基で置換されてもよい）である、方法。
【０３１７】
実施形態２．キサンチンオキシダーゼ阻害剤の投与中、キサンチンオキシダーゼ阻害剤の改変放出投与形態の１日１回の投与又は即時放出投与形態の１日２回の投与により特徴付けられる痛風発作の回数が、キサンチンオキシダーゼ阻害剤の即時放出投与形態の１日１回の投与により特徴付けられる痛風発作の回数よりも少ない、実施形態１の方法。
実施形態３．改変放出投与形態の１日１回の投与又は即時放出投与形態の１日２回の投与が即時放出投与形態の１日１回の投与と同等の又は同様の血清尿酸減少効果を生じる、実施形態１又は２のいずれか１つの方法。
実施形態４．キサンチンオキシダーゼ阻害剤の投与中、キサンチンオキシダーゼ阻害剤の改変放出投与形態の１日１回の投与又は即時放出投与形態の１日２回の投与により特徴付けられる痛風発作の回数が、プラセボの投与により特徴付けられる痛風発作の回数と等しいか、又はそれより少ない、実施形態１〜３のいずれか１つの方法。
実施形態５．患者が痛風、急性痛風性関節炎、慢性痛風性関節疾患、結節性痛風、尿酸腎症、又は腎結石症を有する、実施形態１〜４のいずれか１つの方法。
実施形態６．患者が高尿酸血症を伴う痛風を有する、実施形態１〜５のいずれか１つの方法。
実施形態７．改変放出投与形態の１日１回の投与又は即時放出投与形態の１日２回以上の投与により、最大血漿キサンチンオキシダーゼ阻害剤濃度（Ｃmax）と最小血漿キサン
チンオキシダーゼ阻害剤濃度（Ｃmin）との比が６０に等しいか、又はそれより低くなる
、実施形態１〜６のいずれか１つの方法。
実施形態８．Ｃmax／Ｃminが５０に等しいか、又はそれより低い、実施形態１〜７のいずれか１つの方法。
実施形態９．改変放出投与形態が膜制御系、マトリクス系、又は浸透圧ポンプ系を含む、実施形態１〜８のいずれか１つの方法。
実施形態１０．キサンチンオキシダーゼ阻害剤がフェブキソスタットである、実施形態１〜９のいずれか１つの方法。
実施形態１１．改変放出投与形態又は即時放出投与形態中のフェブキソスタットの量が約１ｍｇ〜約５００ｍｇである、実施形態１０の方法。
実施形態１２．改変放出経口投与形態中のフェブキソスタットの量が４０ｍｇである、実施形態１０の方法。
実施形態１３．改変放出経口投与形態のフェブキソスタットの合計量が８０ｍｇである、実施形態１０の方法。
実施形態１４．改変放出経口投与形態中のフェブキソスタットの量が３０ｍｇである、実施形態１０の方法。
実施形態１５．改変放出経口投与形態中のフェブキソスタットの量が１２０ｍｇである、実施形態１０の方法。
実施形態１６．改変放出投与形態が膜制御系を含む、実施形態１０〜１５のいずれか１つの方法。
実施形態１７．改変放出投与形態のフェブキソスタットの約１０％〜約３０％が即時放出形態であり、改変放出投与形態のフェブキソスタットの約９０％〜約７０％が遅延放出形態である、実施形態１１〜１６のいずれか１つの方法。
実施形態１８．改変放出投与形態のフェブキソスタットの約２０％が即時放出形態であり、改変放出投与形態のフェブキソスタットの約８０％が遅延放出形態である、実施形態１０〜１７のいずれか１つの方法。
実施形態１９．改変放出投与形態が、ｐＨ６．９０の９００ｍＬの５０ｍＭリン酸緩衝液中において、１００ｒｐｍの米国薬局方の装置Ｉを使用して測定された、改変放出投与形態のフェブキソスタットの合計量のａ）２０％〜６０％を３０分後に放出し、ｂ）７０％〜１００％を６０分後に放出するというｉｎ  ｖｉｔｒｏでのフェブキソスタット溶出プロファイルを有する、実施形態１０〜１８のいずれか１つの方法。
実施形態２０．改変放出投与形態が、ｐＨ６．０、３７℃にて操作し、２００ｒｐｍにて撹拌させたステーショナリーバスケットを用いた日本薬局方の溶出試験の修正パドル法を使用した溶出試験により測定された、改変放出投与形態のフェブキソスタットの合計量のａ）２５％〜５５％を１２０分〜２４０分後に放出し、ｂ）８０％〜１００％を１８０分〜３３０分後に放出するというｉｎ  ｖｉｔｒｏでのフェブキソスタット溶出プロファイルを有する、実施形態１０〜１８のいずれか１つの方法。
実施形態２１．改変放出投与形態の１日１回の投与により最大フェブキソスタット濃度（Ｃmax）と最小血漿フェブキソスタット濃度（Ｃmin）の比が５０に等しいか、又はそれより低くなる、実施形態１０〜２０のいずれか１つの方法。
実施形態２２．フェブキソスタットの改変放出投与形態の１日１回の投与又はフェブキソスタットの即時放出投与形態の１日２回の投与により特徴付けられる痛風発作の回数が１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ、又は１２０ｍｇのフェブキソスタットを含有するフェブキソスタットの即時放出投与形態の１日１回の投与により特徴付けられる痛風発作の回数よりも少ない、実施形態１０〜２１のいずれか１つの方法。
実施形態２３．改変放出投与形態の単回用量の投与後、フェブキソスタットの平均滞留時間（ＭＲＴｉｎｆ）が少なくとも７時間となる、実施形態１０〜２２のいずれか１つの方法。
実施形態２４．ＭＲＴｉｎｆが約７時間〜約１６時間である、実施形態２３の方法。
実施形態２５．改変放出投与形態の単回用量の投与後、用量強度当たりのＣｍａｘが約２０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ未満となる、実施形態１０〜２２のいずれか１つの方法。
実施形態２６．用量強度当たりのＣｍａｘが約１１ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１３ｎｇ／ｍＬ／ｍｇである、実施形態２５の方法。
実施形態２７．改変放出投与形態の単回用量の投与後、Ｃｍａｘが約９８５ｎｇ／ｍｌ〜約１４００ｎｇ／ｍｌの範囲となる、実施形態１０〜２２のいずれか１つの方法。
実施形態２８．改変放出投与形態の単回用量の投与後、Ｔｍａｘが約２時間〜約８時間の範囲となる、実施形態１０〜２２のいずれか１つの方法。
実施形態２９．Ｔｍａｘが約４時間〜約７時間である、実施形態２８の方法。
実施形態３０．Ｔｍａｘが約６時間である、実施形態２９の方法。
実施形態３１．改変放出投与形態の単回用量の投与後、０〜４時間の曲線下面積（ＡＵＣ0-4）が約９００時間・ｎｇ／ｍＬ〜約１８００時間・ｎｇ／ｍＬとなる、実施形態１
０〜２２のいずれか１つの方法。
実施形態３２．改変放出投与形態の単回用量の投与後、４時間〜２４時間の曲線下面積（ＡＵＣ4-24）が約４２００時間・ｎｇ／ｍＬ〜約４９００時間・ｎｇ／ｍＬとなる、実施形態１０〜２２のいずれか１つの方法。
実施形態３３．キサンチンオキシダーゼ阻害剤の即時放出経口投与形態の代わりに、キサンチンオキシダーゼ阻害剤の改変放出経口投与形態を選択することを更に含む、実施形態１〜３２のいずれか１つの方法。
実施形態３４．患者に認められる少なくとも１回の痛風発作の予防、又は痛風発作の回数の低下がキサンチンオキシダーゼ阻害剤の投与の最初の期間中に生じる、実施形態１〜３３のいずれか１つの方法。
実施形態３５．キサンチンオキシダーゼ阻害剤の投与の最初の期間が６カ月間である、実施形態３４の方法。
実施形態３６．キサンチンオキシダーゼ阻害剤の投与の最初の期間が１２カ月間である、実施形態３４の方法。
実施形態３７．痛風発作に対する予防薬を患者に併用して投与する、実施形態１〜３６のいずれか１つの方法。
実施形態３８．予防薬をキサンチンオキシダーゼ阻害剤の投与の最初の６カ月間に併用して投与する、実施形態３７の方法。
実施形態３９．予防薬が０．６ｍｇのコルヒチンである、実施形態３７又は３８の方法。
実施形態４０．予防薬がＮＳＡＩＤである、実施形態３７又は３８の方法。
実施形態４１．患者に認められる少なくとも１回の痛風発作の予防、又は痛風発作の回数の低下が予防薬の併用投与の中止後２カ月間に生じる、実施形態３７〜４０のいずれか１つの方法。
実施形態４２．予防薬の併用投与の中止後、キサンチンオキシダーゼ阻害剤の改変放出投与形態の１日１回の投与又は即時放出投与形態の１日２回の投与がプラセボの投与より特徴付けられる痛風発作の回数以下の痛風発作の回数を特徴とする、実施形態３７〜４１のいずれか１つの方法。
実施形態４３．患者が中等度〜重度の腎機能障害を有する、実施形態１〜４２のいずれか１つの方法。
実施形態４４．患者の腎機能が保持される、実施形態１〜４３のいずれか１つの方法。
【０３１８】
実施形態４５．高尿酸血症の患者に認められる少なくとも１回の痛風発作を予防し、又は痛風発作の回数を低下させるキサンチンオキシダーゼ阻害剤を含有する医薬組成物であって、医薬組成物が１日１回の投与の改変放出投与形態又は少なくとも１日２回の投与の即時放出投与形態であり、キサンチンオキシダーゼ阻害剤がフェブキソスタット、トピロキソスタット、アロプリノール、以下の式により表される化合物若しくはその塩：
【化９】
2019108356.tif 000037
（式中、Ｒ1は炭素数６〜１０のアリール基を表すか、又は炭素数１〜８のアルキル基、
炭素数１〜８のハロゲン置換アルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換される炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ホルミル、カルボキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、炭素数６〜１０のアリール基、及び炭素数６〜１０のアリールオキシ基からなる基及び原子から選択される置換基を有し得るヘテロアリール基を表し、
Ｒ2は、シアノ、ニトロ、ホルミル、カルボキシル、カルバモイル、又は炭素数２〜８
のアルコキシカルボニル基を表し、
Ｒ3はヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、メルカプト、ＯＲ4又はＮＨＲ5を表し、
Ｒ4及びＲ5のそれぞれがハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、炭素数６〜１０のアリール基及び炭素数６〜１０のアリールオキシ基からなる基及び原子から選択される置換基を有し得る炭素数１〜８のアルキル基であり、
Ｘは酸素、−Ｎ（Ｒ6）−、又は−Ｓ（Ｏ）ｎ−を表し、Ｒ6は水素、炭素数１〜８のアルキル基、又はＲ1の基であり、ｎは０〜２の整数であり、
Ｙは酸素又は硫黄を表す）、
以下の式により表される化合物若しくはそのプロドラッグ若しくはその薬学的に許容され得る塩：
【化１０】
2019108356.tif 000038
（式中、環Ｕはアリール又はヘテロアリールを表し、
Ｒ1は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ、アミノ又はフッ素原子により置換され
得るＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ2は以下の（１）〜（７）：（１）ハロゲン原子、（２）ヒドロキシ基、（３）アミ
ノ、（４）カルバモイル、（５）シアノ、（６）カルボキシ、（７）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、モノ（ジ）Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜７アシル、Ｃ２〜７アシルアミノ、モノ（ジ）Ｃ１〜６アルキルカルバモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、モノ（ジ）Ｃ１〜６アルキルスルファモイル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ２〜６アルケニルＣ１
〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、３員〜８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜８シクロアルケニル、５員〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルアミノ、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アリールＣ１〜６アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル又はヘテロアリールカルボニルアミノのいずれかを表し、そのそれぞれが置換基αから選択される任意の基を有してもよく、
ｍは０〜２の整数を表し、ｍが２であるとき、これらのＲ1が互いに異なっていてもよ
く、
ｎは０〜３の整数を表し、ｎが２又は３であるとき、これらのＲ2は互いに異なってい
てもよく、インドリジン環において隣り合う原子に結合する２つのＲ2が存在し、独立し
て、フッ素原子により置換され得るＣ１〜６アルキル及びフッ素原子により置換され得るＣ１〜６アルコキシからなる群から選択される基を表すとき、これらの２つのＲ2はイン
ドリジン環において結合する原子と共に５員〜８員の環を形成してもよく、
Ｒ3は水素原子、塩素原子又はフッ素原子を表し、
置換基αはフッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ基、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びモノ（ジ）Ｃ１〜６アルキルアミノからなる）、又は、
以下の式（Ｉ）により表されるトリアリールカルボン酸化合物若しくはその塩：
【化１１】
2019108356.tif 000039
（式中、
Ａはアリール又はヘテロアリールであり、
アリール及びヘテロアリールは同じ又は異なる以下のＧ群から選択される１個〜３個の置換基で置換されてもよく、
Ｇ群はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、低級アルキル、ハロゲノ−低級アルキル、−Ｏ−
Ｒ1、−Ｏ−ハロゲノ−低級アルキル、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ1、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ2Ｒ3、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ1、−ＣＯ2−Ｒ1、−ＣＯ−Ｒ1、−ＣＯ−ＮＲ2Ｒ3、−ＣＯ−フェニル、−Ｓ−Ｒ1、−ＳＯ2−低級アルキル、−ＳＯ2−フェニル、−ＮＨ−
ＳＯ2−ナフタレン−ＮＲ2Ｒ3、フェニル、シクロアルキル、及び−低級アルキレン−Ｏ
−Ｒ1であり、
Ｒ1はＨ又は低級アルキルであり、
Ｒ2及びＲ3は同じ又は異なり、それぞれがＨ又は低級アルキルを表し、
Ｒ2及びＲ3は、それが結合する窒素原子と共に、単環式窒素含有飽和複素環を形成してもよく、
Ｂは単環式ヘテロアリールであり、単環式ヘテロアリールは低級アルキル、−ＯＨ、及びハロゲンから選択される基で置換されてもよい）である、医薬組成物。
【０３１９】
実施形態４６．キサンチンオキシダーゼ阻害剤の投与中、キサンチンオキシダーゼ阻害剤の改変放出投与形態の１日１回の投与又は即時放出投与形態の１日２回の投与により特徴付けられる痛風発作の回数が、キサンチンオキシダーゼ阻害剤の即時放出投与形態の１
日１回の投与により特徴付けられる痛風発作の回数よりも少ない、実施形態４５の医薬組成物。
実施形態４７．改変放出投与形態の１日１回の投与又は即時放出投与形態の１日２回の投与が即時放出投与形態の１日１回の投与と同等の又は同様の血清尿酸減少効果を示す、実施形態４６の医薬組成物。
実施形態４８．キサンチンオキシダーゼ阻害剤の投与中、キサンチンオキシダーゼ阻害剤の改変放出投与形態の１日１回の投与又は即時放出投与形態の１日２回の投与により特徴付けられる痛風発作の回数が、プラセボの投与により特徴付けられる痛風発作の回数と等しいか、又はそれより少ない、実施形態４５のいずれか１つの医薬組成物。
実施形態４９．患者が痛風、急性痛風性関節炎、慢性痛風性関節疾患、結節性痛風、尿酸腎症、又は腎結石症を有する、実施形態４５〜４８のいずれか１つの医薬組成物。
実施形態５０．患者が高尿酸血症を伴う痛風を有する、実施形態４５〜４９のいずれか１つの医薬組成物。
実施形態５１．改変放出投与形態の１日１回の投与又は即時放出投与形態の１日２回以上の投与により、最大血漿キサンチンオキシダーゼ阻害剤濃度（Ｃmax）と最小血漿キサ
ンチンオキシダーゼ阻害剤濃度（Ｃmin）との比が６０に等しいか、又はそれより低くな
る、実施形態４５〜５０のいずれか１つの医薬組成物。
実施形態５２．Ｃmax／Ｃminが５０に等しいか、又はそれより低い、実施形態４５〜５０のいずれか１つの医薬組成物。
実施形態５３．改変放出投与形態が膜制御系、マトリクス系、又は浸透圧ポンプ系を含む、実施形態４５〜５２のいずれか１つの医薬組成物。
実施形態５４．キサンチンオキシダーゼ阻害剤がフェブキソスタットである、実施形態４５〜５３のいずれか１つの医薬組成物。
実施形態５５．改変放出投与形態又は即時放出投与形態中のフェブキソスタットの量が１ｍｇ〜５００ｍｇである、実施形態５４の医薬組成物。
実施形態５６．改変放出経口投与形態中のフェブキソスタットの量が４０ｍｇである、実施形態５４の医薬組成物。
実施形態５７．改変放出経口投与形態中のフェブキソスタットの量が８０ｍｇである、実施形態５４の医薬組成物。
実施形態５８．改変放出経口投与形態中のフェブキソスタットの量が３０ｍｇである、実施形態５４の医薬組成物。
実施形態５９．改変放出経口投与形態中のフェブキソスタットの量が１２０ｍｇである、実施形態５４の医薬組成物。
実施形態６０．改変放出投与形態が膜制御系を含む、実施形態５４〜５９のいずれか１つの医薬組成物。
実施形態６１．改変放出投与形態のフェブキソスタットの約１０％〜約３０％が即時放出形態であり、改変放出投与形態のフェブキソスタットの約９０％〜約７０％が遅延放出形態である、実施形態５４〜６０のいずれか１つの医薬組成物。
実施形態６２．改変放出投与形態のフェブキソスタットの約２０％が即時放出形態であり、改変放出投与形態のフェブキソスタットの約８０％が遅延放出形態である、実施形態５４〜６０のいずれか１つの医薬組成物。
実施形態６３．改変放出投与形態が、ｐＨ６．９０の９００ｍＬの５０ｍＭリン酸緩衝液において、１００ｒｐｍの米国薬局方の装置Ｉを使用して測定された、改変放出投与形態のフェブキソスタットの合計量のａ）２０％〜６０％を３０分後に放出し、ｂ）７０％〜１００％を６０分後に放出するというｉｎ  ｖｉｔｒｏでのフェブキソスタット溶出プロファイルを有する、実施形態５４〜６２のいずれか１つの医薬組成物。
実施形態６４．改変放出投与形態がｐＨ６．０、３７℃にて操作し、２００ｒｐｍにて撹拌させたステーショナリーバスケットを用いた日本薬局方の溶出試験の修正パドル法を使用した溶出試験により測定された、改変放出投与形態のフェブキソスタットの合計量のａ）２５％〜５５％を１２０分〜２４０分後に放出し、ｂ）８０％〜１００％を１８０分
〜３３０分後に放出するというｉｎ  ｖｉｔｒｏでのフェブキソスタット溶出プロファイルを有する、実施形態５４〜６２のいずれか１つの医薬組成物。
実施形態６５．改変放出投与形態の１日１回の投与により最大フェブキソスタット濃度（Ｃmax）の最小血漿フェブキソスタット濃度（Ｃmin）に対する比が５０に等しいか、又はそれより低くなる、実施形態５４〜６２のいずれか１つの医薬組成物。
実施形態６６．フェブキソスタットの改変放出投与形態の１日１回の投与又は即時放出投与形態の少なくとも１日２回の投与により特徴付けられる痛風発作の回数が１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ、又は１２０ｍｇのフェブキソスタットを含有するフェブキソスタットの即時放出投与形態の１日１回の投与により特徴付けられる痛風発作の回数よりも少ない、実施形態５４〜６５のいずれか１つの医薬組成物。
実施形態６７．改変放出投与形態の単回用量の投与後、フェブキソスタットの平均滞留時間（ＭＲＴｉｎｆ）が少なくとも７時間となる、実施形態５４〜６６のいずれか１つの医薬組成物。
実施形態６８．ＭＲＴｉｎｆが約７時間〜約１６時間である、実施形態６９の医薬組成物。
実施形態６９．改変放出投与形態の単回用量の投与後、用量強度当たりのＣｍａｘが約２０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ未満となる、実施形態５４〜６６のいずれか１つの医薬組成物。
実施形態７０．用量強度当たりのＣｍａｘが約１１ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１３ｎｇ／ｍＬ／ｍｇである、実施形態６９の医薬組成物。
実施形態７１．改変放出投与形態の単回用量の投与後、Ｃｍａｘが約９８５ｎｇ／ｍｌ〜約１４００ｎｇ／ｍｌの範囲となる、実施形態５４〜６６のいずれか１つの医薬組成物。
実施形態７２．改変放出投与形態の単回用量の投与後、Ｔｍａｘが約２時間〜約８時間の範囲となる、実施形態５４〜６６のいずれか１つの医薬組成物。
実施形態７３．Ｔｍａｘが約４時間〜約７時間である、実施形態７２の医薬組成物。
実施形態７４．Ｔｍａｘが約６時間である、実施形態７３の医薬組成物。
実施形態７５．改変放出投与形態の単回用量の投与後、０〜４時間の曲線下面積（ＡＵＣ０〜４）が約９００時間・ｎｇ／ｍＬ〜約１８００時間・ｎｇ／ｍＬとなる、実施形態５４〜６６のいずれか１つの医薬組成物。
実施形態７６．改変放出投与形態の単回用量の投与後、４時間〜２４時間の曲線下面積（ＡＵＣ４〜２４）が約４２００時間・ｎｇ／ｍＬ〜約４９００時間・ｎｇ／ｍＬとなる、実施形態５４〜６６のいずれか１つの医薬組成物。
実施形態７７．患者に認められる少なくとも１回の痛風発作の予防、又は痛風発作の回数の低下がキサンチンオキシダーゼ阻害剤の投与の最初の期間中に生じる、実施形態４５〜７６のいずれか１つの医薬組成物。
実施形態７８．キサンチンオキシダーゼ阻害剤の投与の最初の期間が６カ月間である、実施形態７７の医薬組成物。
実施形態７９．キサンチンオキシダーゼ阻害剤の投与の最初の期間が１２カ月間である、実施形態７７の医薬組成物。
実施形態８０．患者が中等度〜重度の腎機能障害を有する、実施形態４５〜７９のいずれか１つの医薬組成物。
実施形態８１．患者の腎機能が保持される、実施形態４５〜８０のいずれか１つの医薬組成物。
【０３２０】
「ａ」及び「ａｎ」という用語は数量の限定を示さず、言及された項目が少なくとも１つ存在することを示す。「又は（or）」という用語は、「及び／又は」を意味する。「含む（comprising）」、「有する（having）」、「含む（including）」、及び「含有する
（containing）」という用語は、他に明記されない限り、オープンエンドの用語（すなわち、「〜を含むがそれらに限定されない」を意味する）として構成されるものとする。量に関連して使用される修飾語句「約」は記述の値を包含し、意味は文脈において決定づけ
られ（例えば、具体的な量の測定に関連した誤差の程度を含む）、又は記載の値をわずかに外れたもの、例えば、記載の値の±１０％に等しい値を含む。
【０３２１】
他に本明細書において明示されない限り、本明細書における値の範囲の列挙は単に、範囲内にあるそれぞれ個々の値を個別に言及する省略した方法として作用することを意図し、それぞれ個々の値は、本明細書において個別に引用されているように明細書に組み込まれる。同じ構成要素又は特性に関する全ての範囲の端点は包括的であり、個別に組み合わせることができる。
【０３２２】
他に本明細書において明示されない限り、又は文脈と明らかに矛盾しない限り、本明細書に記載の全ての方法は、適切な順において行うことができる。他に請求されない限り、本明細書において提供される、任意及び全ての実施例又は例示的用語（「例えば」等）の使用は単に、本発明をより良好に例示することを意図し、本発明の範囲の限定をもたらすものではない。本明細書の記載は、本明細書において使用される本発明の実施に必須であるいずれかの非請求要素を示すものとして解釈されないものとする。他に定義されない限り、本明細書において使用される技術及び科学用語は、本発明が属する当業者が通常理解するものと同じ意味を有する。重量％、重量パーセント、重量基準のパーセント等の用語は、同等のものであり、同義のものである。量に関連して使用される修飾語句「約」は記述の値を包含し、意味は文脈において決定づけられる（例えば、具体的な量の測定に関連した誤差の程度を含む）。
【０３２３】
本発明者らが知る本発明を実施するために最良の形態を含む本発明の実施形態を本明細書に記載する。これらの好ましい実施形態の変形形態は、上記の記載を読んだときに当業者であれば明らかとなり得る。本発明者らは当業者が適切な変形形態を行うことを期待し、本発明者らは本明細書に詳細に記載された以外の方法にて本発明が実施されることを企図する。それゆえ、本発明は、準拠法により認められる、本明細書に添付の特許請求の範囲に引用された主題の全ての修正物及び等価物を含む。さらに、他に本明細書において明示しない限り、又は他に文脈と明らかに矛盾しない限り、全ての考えられ得る変形形態における上記の要素の任意の組み合わせが本明細書に包含される。
【図１】
2019108356.tif 000046
【図２】
2019108356.tif 000047
【図３】
2019108356.tif 000048
【図４】
2019108356.tif 000049
【図５】
2019108356.tif 000050
【図６】
2019108356.tif 000051
【図７】
2019108356.tif 000052
【図８ａ】
2019108356.tif 000053
【図８ｂ】
2019108356.tif 000054
【図８ｃ】
2019108356.tif 000055
【図８ｄ】
2019108356.tif 000056
【図８ｅ】
2019108356.tif 000057
【図８ｆ】
2019108356.tif 000058
【図８ｇ】
2019108356.tif 000059
【図９】
2019108356.tif 000060
【手続補正書】
【提出日】平成31年3月29日(2019.3.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載の発明。