(57)【要約】【課題】例えば糖尿病患者における、ＤＰＰ−４阻害薬とα−グルコシダーゼ阻害薬との組合せであって、α−グルコシダーゼ阻害薬が減らされた量で使用されてもよい組合せを提供する。【解決手段】ＤＰＰ−４阻害薬とα−グルコシダーゼ阻害薬との組合せであって、代謝疾患を治療および／または予防すること、あるいは体重コントロールを改善すること、あるいはα−グルコシダーゼ阻害薬に関連する副作用を予防することの１つまたは複数における使用のための組合せ。【選択図】図１
2019108392.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする患者において、１種または複数種の他の薬剤と併用されてもよい、
ＤＰＰ−４阻害薬、好ましくはリナグリプチンと、ボグリボース、ミグリトールおよびアカルボースから選択されるようなα−グルコシダーゼ阻害薬との組合せであって、
代謝疾患、特に糖尿病、とりわけ２型糖尿病を治療および／または予防すること、ならびに／あるいは
体重コントロールを改善すること、体重を減少させること、満腹感を誘発すること、胃内容排出を抑制すること、または食物摂取量を減少させること、ならびに／あるいは
α−グルコシダーゼ阻害薬に関連する副作用を予防する、それから保護する、その可能性もしくは発生を減少させる、またはα−グルコシダーゼ阻害薬に関連する副作用を最小限にすること
の１つまたは複数における使用のための組合せ。
【請求項２】
α−グルコシダーゼ阻害薬に関連する副作用が、消化不良、鼓腸もしくは下痢、または悪心もしくは嘔吐などの胃腸有害作用から選択される、請求項１に記載の使用のための組合せ。
【請求項３】
患者が、細小血管および／または大血管の疾患または合併症を有してもよいし、それらのリスクがあってもよい糖尿病患者である、請求項１または２に記載の使用のための組合せ。
【請求項４】
患者が、肥満もしくは過体重であるか、もしくはそのリスクがある、および／または腎機能障害（例えば、軽度、中等度、重度もしくはＥＳＲＤステージのもの）を有するか、もしくはそのリスクがある、および／またはα−グルコシダーゼ阻害薬の用量減少を指示された２型糖尿病患者である、請求項１、２または３に記載の使用のための組合せ。
【請求項５】
患者が、肥満または過体重である２型糖尿病患者である、請求項１、２、３または４に記載の使用のための組合せ。
【請求項６】
患者が、α−グルコシダーゼ阻害薬の用量減少を必要とする２型糖尿病患者である、請求項１から５までのいずれか１項に記載の使用のための組合せ。
【請求項７】
患者が、食事および／または運動のみ（第一選択療法としての）にもかかわらず、血糖コントロールが不十分である２型糖尿病患者である、請求項１から６までのいずれか１項に記載の使用のための組合せ。
【請求項８】
患者が、食事および／または運動に加えた、α−グルコシダーゼ阻害薬による単剤療法（第二選択療法としての）にもかかわらず、血糖コントロールが不十分である２型糖尿病患者である、請求項１から６までのいずれか１項に記載の使用のための組合せ。
【請求項９】
患者が、食事および／または運動に加えた、α−グルコシダーゼ阻害薬と、１種または複数の他の抗糖尿病薬、例えば、メトホルミン、スルホニル尿素薬、もしくはインスリンとの併用療法（第三選択療法としての）にもかかわらず、血糖コントロールが不十分である２型糖尿病患者である、請求項１から６までのいずれか１項に記載の使用のための組合せ。
【請求項１０】
α−グルコシダーゼ阻害薬が、低用量および／もしくは低頻回投与で、存在するかまたは使用される、請求項１から９までのいずれか１項に記載の使用のための組合せ。
【請求項１１】
ＤＰＰ−４阻害薬、好ましくはリナグリプチンと共投与される場合、α−グルコシダーゼ阻害薬がボグリボースであり、好ましくは、１日１回、２回または３回、それぞれ、０．２〜０．３ｍｇのような低用量のボグリボースである、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の使用のための組合せ。
【請求項１２】
ＤＰＰ−４阻害薬、好ましくは、リナグリプチンと共投与される場合、α−グルコシダーゼ阻害薬がアカルボースであり、好ましくは、１日１回、２回または３回、それぞれ、２５〜５０ｍｇ（または１００ｍｇまで）のような低用量のアカルボースである、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の使用のための組合せ。
【請求項１３】
ＤＰＰ−４阻害薬、好ましくはリナグリプチンと共投与される場合、α−グルコシダーゼ阻害薬がミグリトールであり、好ましくは、１日１回、２回または３回、２５〜５０ｍｇ（または１００ｍｇまで）のような低用量のミグリトールである、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の使用のための組合せ。
【請求項１４】
ＤＰＰ−４阻害薬およびα−グルコシダーゼ阻害薬が、同時に、逐次的に、または別々に患者に投与される、請求項１から１３までのいずれか１項に記載の使用のための組合せ。
【請求項１５】
ＤＰＰ−４阻害薬が、１−［（４−メチル−キナゾリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチン、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１から１４までのいずれか１項に記載の使用のための組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、それを必要とする患者における、例えば糖尿病患者（細小血管または大血管疾患または合併症を有してもよいし、それらのリスクがあってもよい）における、好ましくは肥満もしくは過体重であるか、もしくはそのリスクがある、および／または肝機能もしくは腎機能障害（例えば、軽度、中等度、重度もしくはＥＳＲＤステージのもの）を有するか、もしくはそのリスクがある、および／または使用される（または、例えば、高齢の対象、および／または腎機能障害を有する対象における）α−グルコシダーゼ阻害薬の用量減少が示されていてもよい／推奨されていてもよい、２型糖尿病患者における、例えば治療法における使用のための、例えば代謝疾患、特に糖尿病、とりわけ２型糖尿病［例えば食後の高血糖および／またはそれに関係する状態（例えば糖尿病合併症、例えば細小血管もしくは大血管疾患、例えば心血管もしくは脳血管疾患、腎症、網膜症またはニューロパチー）を含めた］を治療および／または予防することにおける、ならびに／あるいは体重コントロールを改善すること、体重を減少させること、満腹感を誘発すること、胃内容排出を抑制すること、および／または食物摂取量を減少させることのための使用のための、ある種のＤＰＰ−４阻害薬（好ましくはリナグリプチン）とα−グルコシダーゼ阻害薬（例えば低用量形態の、例えばボグリボース、ミグリトールまたはアカルボース、好ましくはボグリボース）との組合せであって、α−グルコシダーゼ阻害薬／遮断薬がＤＰＰ−４阻害薬（好ましくはリナグリプチン）と共投与される場合に、減らされた量および／または低頻回（１日）投与（例えば１日１回、２回または３回、０．２〜０．３ｍｇのような低用量のボグリボース；１日１回、２回または３回、２５〜５０ｍｇ（または１００ｍｇまで）のような低用量のアカルボース；あるいは、１日１回、２回または３回、２５〜５０ｍｇ（または１００ｍｇまで）のような低用量のミグリトール）で存在してもよいし、使用されてもよい組合せに関する。
【０００２】
本発明はさらに、特に対象による食物の摂取量を変更するおよび／または減少させるための、ある種のＤＰＰ−４阻害薬［例えば、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト（特に短時間作用型ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体、もしくはＧＬＰ−１類似体、例えばエクセナチドもしくは天然ＧＬＰ−１）を含めた、１種または複数の他の活性剤、および／またはα−グルコシダーゼ阻害薬（例えば低用量形態のボグリボース、ミグリトールまたはアカルボース、好ましくはボグリボース）と併用されてもよい、好ましくはリナグリプチン］の使用であって、特に前記食物が、脂肪および／または炭水化物に富むもの（例えば高カロリーの、口に合う、甘い、および／または脂肪の多い食物）、例えばグリセミック指数が高い、ならびに／あるいは単糖類および／または二糖類の量が総炭水化物量の大部分を占める、ならびに／あるいは総エネルギー量の大部分が脂肪に由来する食物である、使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
現在、世界の多くの地域のライフスタイルは、「脂質を生成する」、座ることの多い、およびカロリー過多の環境の多数の誘惑に関連または起因することが多い、たくさんの食事、およびカロリーの「食間」摂取（例えば、固形食物、スナック、および飲料による）、ならびに運動不足によって特徴付けられる。
【０００４】
このライフスタイルは、しばしば「西洋的ライフスタイル」と呼ばれ、一般に不健康なものと考えられている。我々の食物は以前は、平均１０％のタンパク質、３０％の脂肪および６０％の炭水化物からなっており、その炭水化物の大部分は、ゆっくり吸収される形態の炭水化物であった。現在消費される食物、特に食間のスナックははるかに高い量の、急速に吸収される炭水化物と脂肪を有する。急速に吸収される炭化水素の量はグリセミック指数として、または総炭水化物量の単糖類および二糖類の割合として測定することができる。急速に吸収される炭水化物および／または高脂肪の過剰摂取は、空腹感の低下、およびストレスの上昇をもたらす。また人間には、ストレスまたは月経前緊張症によって高まる場合もある、甘いおよび／または脂肪の多い食物への渇望を有する者もいるし、あるいは彼らは気晴らし食いまたは強迫性食習慣として現れる心理学的な問題を有していることもある。
【０００５】
上記したこの西洋的ライフスタイル、摂食行動、食物もしくは味の好み、および／または心理学的障害の結果として、食物、特に高カロリーの不健康な食物、例えば、ソーダ、ジュース、チョコレートミルク、加糖コーヒー、キャンディー、チョコレート、ケーキ、ビスケット、クラッカー、フレンチフライ、バーガー、ジャムもしくはゼリーまたは蜂蜜のかかった白いパン、チップス、甘くて脂肪の多いシリアルの一般的な過剰摂取が存在する。
【０００６】
したがって、従来の体重管理アルゴリズム、例えば、食事、運動、行動もしくはライフスタイルの修正、または、特に極端に太っている対象の場合における、肥満外科（減量）手術に加えて、またはそれらの代わりに、例えば体重増加、過体重、肥満、またはそれらに関連もしくは関係する他の（代謝）疾患または障害を管理、治療または予防するための、体重の減少を促進するための、体重をコントロールするための、摂食行動を変えるための、食物もしくは味の好みを調節するための、および／または、例えば個体の確立した栄養必要量、および健康的な栄養状態のライフスタイルを満たすように、健康な摂食と不健康な摂食との適切なバランスを維持もしくは調整するための、薬学的または薬物治療学的介入による体重管理のためのさらなる選択肢の必要性が依然として存在する。
２型糖尿病の治療において、α−グルコシダーゼ阻害薬（ＡＧＩ；アカルボース、ミグリトール、ボグリボースを含む）が、２型糖尿病におけるグルコースコントロールのガイドラインによって推奨されている。ＡＧＩは、小腸においてα−グルコシダーゼを阻害することによって、消化管による炭水化物の吸収を遅らせ、したがって食後の血糖レベルおよびインスリンレベルを下げることに効果がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、それを必要とする患者（例えば肥満であってもなくてもよい糖尿病患者、例えば腎機能障害を有するか、もしくはそのリスクがあり、例えば使用されるα−グルコシダーゼ阻害薬／遮断薬の用量減少が示されていてもよい、および／または細小血管もしくは大血管疾患もしくは合併症を有するか、もしくはそのリスクがある糖尿病患者）において、１種または複数の他の活性剤と併用されてもよい、例えば治療法（例えば血糖および／または体重コントロールを改善する、体重を減少させる、満腹感を誘発する、胃内容物排出を抑制する、および／または食物摂取量を減少させるための、ならびに／あるいは代謝疾患、特に糖尿病、とりわけ２型糖尿病および／またはそれに関係する状態、例えば細小血管もしくは大血管疾患、例えば心血管もしくは脳血管疾患、腎症、網膜症またはニューロパチーなどの糖尿病合併症を治療および／または予防するための）における使用のための、ある種のＤＰＰ−４阻害薬（好ましくはリナグリプチン）とα−グルコシダーゼ阻害薬／遮断薬（例えば、ボグリボース、ミグリトールまたはアカルボース、好ましくはボグリボース）との組合せであって、例えばα−グルコシダーゼ阻害薬／遮断薬が、ＤＰＰ−４阻害薬（好ましくはリナグリプチン）と共投与される場合に、減らされた量および／または低頻回（１日）投与（例えば１日１〜３回、０．２ｍｇのような低用量のボグリボース；１日１〜３回、２５〜５０ｍｇ（または１００ｍｇまで）のような低用量のアカルボース；あるいは１日１〜３回、２５〜５０ｍｇ（または１００ｍｇまで）のような低用量のミグリトール）で存在するか、あるいは使用される組合せに関する。
【０００８】
さらに本発明は、α−グルコシダーゼ阻害薬／遮断薬（例えば、ボグリボース、ミグリトール、またはアカルボース）の治療的使用に関連する副作用、例えば胃腸有害作用（例えば、消化不良、鼓腸もしくは下痢、または悪心もしくは嘔吐）を予防する、それから保護する、（例えば、その可能性もしくは発生を）減少させる、またはそれを最小限にすることにおける使用のための、ある種のＤＰＰ−４阻害薬（１種または複数の活性剤と併用されてもよい、好ましくはリナグリプチン）に関する。
【０００９】
したがって、ある種の特定の実施形態において、本発明は、ある種のＤＰＰ−４阻害薬（好ましくはリナグリプチン）とα−グルコシダーゼ阻害薬（例えば低用量形態の、例えばボグリボース、ミグリトールまたはアカルボース、好ましくはボグリボース）との組合せ、または併用、または組合せ投与（例えば同時に、順次に、もしくは別々に）に関する。
本発明はさらに、特に、対象による食物の摂取量を変更するおよび／または減少させるための、ある種のＤＰＰ−４阻害薬［例えば、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト（特に短時間作用型ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体、もしくはＧＬＰ−１類似体、例えばエクセナチドもしくは天然ＧＬＰ−１）を含めた、１種または複数の他の活性剤、および／またはα−グルコシダーゼ阻害薬（例えば低用量形態のボグリボース、ミグリトールまたはアカルボース、好ましくはボグリボース）と併用されてもよい、好ましくはリナグリプチン］の使用であって、特に前記食物が、脂肪および／または炭水化物に富むもの（例えば高カロリーの、口に合う、甘い、および／または脂肪の多い食物）、例えばグリセミック指数が高い、ならびに／あるいは単糖類および／または二糖類の量が総炭水化物量の大部分を占める、ならびに／あるいは総エネルギー量の大部分が脂肪に由来する食物である、使用に関する。
【００１０】
さらに本発明は、ある種のＤＰＰ−４阻害薬（例えば、食欲抑制、食物の好みの変化、および／または体重減少のために、１種または複数の他の活性剤、例えばＧＬＰ−１受容体アゴニスト、例えば短期作用型ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体、もしくはＧＬＰ−１類似体、例えばエクセナチドもしくは天然ＧＬＰ−１、および／または、例えば体重コントロールのために、α−グルコシダーゼ阻害薬、例えばボグリボースと併用されてもよい、好ましくはリナグリプチン）を使用することによる、例えば肥満の（例えばヒト）対象における、体重の管理と前糖尿病／糖尿病の管理との組合せ（例えば血糖コントロール以上に、例えば食欲抑制、食物の好みの変化、体重減少、および／または体重コントロールのための）の原理に関する。
【００１１】
本発明はさらに、高カロリーの（口に合う、脂肪および／または炭水化物に富む）食物の摂取を減少させるための、ならびに／あるいは、特に不健康なおよび／または高カロリーの（例えば口に合う、脂肪および／または炭水化物に富む）食物の摂取量を減らしながら、場合によっては、健康なおよび／または低カロリーの食物の摂取量を（例えば不健康なおよび／または高カロリーの食物の摂取量と相対的に）増やしながら、食物もしくは味の好み、または食物の選択を高カロリーの（口に合う、脂肪および／または炭水化物に富む）食物の摂取から調節するまたは変化させるための、ある種のＤＰＰ−４阻害薬［例えばＧＬＰ−１受容体アゴニスト（特に短時間作用型ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体、もしくはＧＬＰ−１類似体、例えばエクセナチドもしくは天然ＧＬＰ−１）を含めた、１種または複数の他の活性剤、および／またはα−グルコシダーゼ阻害薬（例えば低用量形態のボグリボース、ミグリトールまたはアカルボース、好ましくはボグリボース）と併用されてもよい、好ましくはリナグリプチン］の使用に関する。
【００１２】
したがって本発明は、摂食態度を変えて、食および／または味の好みを健康な食物に変化させるための、ある種のＤＰＰ−４阻害薬［例えばＧＬＰ−１受容体アゴニスト（特に短時間作用型ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体、もしくはＧＬＰ−１類似体、例えばエクセナチドもしくは天然ＧＬＰ−１）を含めた、１種または複数の他の活性剤、および／またはα−グルコシダーゼ阻害薬（例えば低用量形態のボグリボース、ミグリトールまたはアカルボース、好ましくはボグリボース）と併用されてもよい、好ましくはリナグリプチン］の使用に関する。
したがって本発明は、摂食態度を変えて、食および／または味の好みを不健康な食物から変化させるための、ある種のＤＰＰ−４阻害薬［例えばＧＬＰ−１受容体アゴニスト（特に短時間作用型ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体、もしくはＧＬＰ−１類似体、例えばエクセナチドもしくは天然ＧＬＰ−１）を含めた、１種または複数の他の活性剤、および／またはα−グルコシダーゼ阻害薬（例えば低用量形態のボグリボース、ミグリトールまたはアカルボース、好ましくはボグリボース）と併用されてもよい、好ましくはリナグリプチン］の使用に関する。
【００１３】
さらに本発明は、カロリー摂取、過剰な食物エネルギーの摂取、体重、総体脂肪量、総体脂肪率、内臓脂肪および／または過食を減少させる、それらの減少を容易にする、あるいはそれらの増加を予防するための、ある種のＤＰＰ−４阻害薬［例えばＧＬＰ−１受容体アゴニスト（特に短時間作用型ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体、もしくはＧＬＰ−１類似体、例えばエクセナチドもしくは天然ＧＬＰ−１）を含めた、１種または複数の他の活性剤、および／またはα−グルコシダーゼ阻害薬（例えば低用量形態のボグリボース、ミグリトールまたはアカルボース、好ましくはボグリボース）と併用されてもよい、好ましくはリナグリプチン］の使用に関する。
一実施形態において、本明細書に記述する対象は、例えば糖尿病、脂質異常症、高血圧、および／またはメタボリックシンドロームのような併存症のリスク因子またはそのような併存症を有するまたは有しない、過体重または肥満者である。
【００１４】
特に本明細書に記述する対象は、例えば糖尿病を有するまたは有しない、過体重または肥満者である。
別の実施形態において、本明細書に記述する対象は、食物を異常または過剰に摂取する対象である。
別の実施形態において、本明細書に記述する対象は、例えば肥満または過体重を伴うまたは伴わない、糖尿病（例えば１型または２型糖尿病、またはＬＡＤＡ、特に２型糖尿病）を有する対象である。
特に本発明での対象は、ヒト、例えば、ヒトの子供、ヒトの青年、またはヒトの成人であってもよい。
一実施形態において、ある種のＤＰＰ−４阻害薬（好ましくはリナグリプチン）と、α−グルコシダーゼ阻害薬／遮断薬（例えばボグリボース、ミグリトールまたはアカルボース、好ましくはボグリボース）との組合せは、高炭水化物食を避けることを嫌がる対象に特に有用でありうる。
【００１５】
一実施形態において、ある種のＤＰＰ−４阻害薬（好ましくはリナグリプチン）と、α−グルコシダーゼ阻害薬／遮断薬（例えばボグリボース、ミグリトールまたはアカルボース、好ましくはボグリボース）との組合せは、アジア人集団（例えば東アジア、南アジア、または東南アジア）において、および／または炭水化物含有量がより多い東洋式の食事に従っていることにおいて特に有用でありうる。
一実施形態において、ある種のＤＰＰ−４阻害薬（好ましくはリナグリプチン）と、α−グルコシダーゼ阻害薬／遮断薬（例えばボグリボース、ミグリトールまたはアカルボース、好ましくはボグリボース）との組合せは、アジア人集団（例えば、東アジア、南アジア、または東南アジア）に、および／または不健康な西洋式の食事の（代謝に対する）悪影響を減少させる、治療する、予防する、または管理することに特に有用である。
【００１６】
一実施形態において、ある種のＤＰＰ−４阻害薬（好ましくはリナグリプチン）と、α−グルコシダーゼ阻害薬／遮断薬（例えばボグリボース、ミグリトールまたはアカルボース、好ましくはボグリボース）との組合せは、アジア人集団（例えば東アジア、南アジア、または東南アジア）に、ならびに／あるいは、糖尿病および／または肥満／過体重（特に、「糖尿肥満」のような）を治療することに、ならびに／あるいは（不健康な）摂食行動を変えることに、（不健康な）食物または味の好みを（健康な食事に）調節するまたは変化させることに、ならびに／あるいは、例えば個体の確立した栄養必要量、および健康的な栄養状態のライフスタイルを満たすように、健康な摂食と不健康な摂食との適切なバランスを維持または調整することに特に有用でありうる。
【００１７】
例えば、本発明の意味における不健康な食物は、Ａ）群からＤ）群の１つまたは複数からの食物であってもよい。
Ａ）グリセミック指数が６０％超である
Ｂ）グリセミック指数が４０％超であり、総エネルギー量の３０％超が脂肪由来である
Ｃ）単糖類および／または二糖類の量が総炭水化物含有量の２５％超を占める
Ｄ）単糖類および／または二糖類の量が総炭水化物含有量の２５％超を占め、総エネルギー量の３０％超が脂肪由来である
【００１８】
例えば、本発明の意味における健康な食物は、Ｅ群からＨ群の１つまたは複数からの食物であってもよい。
Ｅ）グリセミック指数が６０％未満である。
Ｆ）グリセミック指数が４０％未満であり、総エネルギー量の３０％未満が脂肪由来である
Ｇ）単糖類および／または二糖類の量が合わせて、総炭水化物含有量の２５％未満を占める
Ｈ）単糖類および／または二糖類の量が総炭水化物含有量の２５％未満を占め、総エネルギー量の３０％未満が脂肪由来である
【００１９】
さらに本発明は、本明細書に記述するような代謝疾患（例えば２型糖尿病および／または肥満）の治療および／または予防における使用であって、それを必要とする患者（例えば過体重、肥満、および／または糖尿病の患者）における、特に
カロリー摂取、過剰な食物エネルギーの摂取、体重、総体脂肪量、総体脂肪率、内臓脂肪および／または過食の減少、減少の容易化、または増加の予防をさらに必要とする患者における、ならびに／あるいは
食物、特に脂肪および／または炭水化物に富む食物（例えば高カロリーの、口に合う、甘い、および／または脂肪の多い食物）、例えばグリセミック指数が高い、ならびに／あるいは単糖類および／または二糖類の量が総炭水化物量の大部分を占める、ならびに／あるいは総エネルギー量の大部分が脂肪に由来する食物の摂取量の変更および／または減少をさらに必要とする患者における、ならびに／あるいは
高カロリーの（口に合う、脂肪および／または炭水化物に富む）食物の摂取の減少、ならびに／あるいは食物もしくは味の好み、または食物の選択の、不健康な食物（例えば本明細書に記述したもの）からの健康な食物（例えば、本明細書に記述したもの）への調節または変化をさらに必要とする患者における、例えば不健康なおよび／または高カロリーの（口に合う、脂肪および／または炭水化物に富む）食物の摂取量の減少を必要とする、ならびに／あるいは健康なおよび／または低カロリーの食物の摂取量の増加を必要とする患者における
使用のための、ＤＰＰ−４阻害薬［例えばＧＬＰ−１受容体アゴニスト（特に短時間作用型ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体、もしくはＧＬＰ−１類似体、例えばエクセナチドもしくは天然ＧＬＰ−１）を含めた、１種または複数の他の活性剤、および／またはα−グルコシダーゼ阻害薬（例えば低用量形態のボグリボース、ミグリトールまたはアカルボース、好ましくはボグリボース）と併用されてもよい、好ましくはリナグリプチン］に関する。
【００２０】
したがって、特定の実施形態において、本発明の意味の範囲内の好ましいＤＰＰ−４阻害薬は、リナグリプチンである。
本明細書で規定した、ある種のＤＰＰ−４阻害薬（好ましくはリナグリプチン）を含み、１種または複数の他の活性剤を一緒に含んでもよい、治療法（治療または予防）における使用のための医薬組成物または組合せも企図される。
【００２１】
さらに本発明は、本明細書に記述した治療法（治療または予防）における使用のための、それぞれ本明細書で規定した１種、２種またはそれ以上のさらなる活性剤と併用されてもよいある種のＤＰＰ−４阻害薬（好ましくはリナグリプチン）に関する。
さらに本発明は、本発明の治療および／または予防の目的に適した医薬組成物を調製するための、それぞれ本明細書で規定した１種、２種またはそれ以上のさらなる活性剤と併用されてもよいある種のＤＰＰ−４阻害薬（好ましくはリナグリプチン）の使用に関する。
さらに本発明は、それぞれ本明細書に記述した、有効量のある種のＤＰＰ−４阻害薬（好ましくはリナグリプチン）、および場合により１種または複数の他の活性剤あるいは治療剤を必要とする患者に投与することを含む、本明細書に記述する治療的（治療または予防）方法に関する。
【００２２】
本発明の他の態様は、上記および下記（実施例および特許請求の範囲を含む）から当業者に明らかとなる。
本発明の態様、特に医薬化合物、組成物、組合せ、方法、および使用は、先におよび以下に規定した、１種または複数の他の活性剤、例えばＧＬＰ−１受容体アゴニスト、特に短期作用型ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体、もしくはＧＬＰ−１類似体、例えばエクセナチドもしくは天然ＧＬＰ−１、および／または、α−グルコシダーゼ阻害薬（例えば低用量形態の、例えばボグリボース、ミグリトールまたはアカルボース、好ましくはボグリボース）と組み合わせてもよい、ある種のＤＰＰ−阻害薬（好ましくはリナグリプチン）を指す。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】リナグリプチンおよび天然ＧＬＰ−１による、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（肥満モデル）の１日に２回の皮下注射治療が、最高で８％というかなりの体重（ＢＷ）減少をもたらすことを示すグラフである。データは１０匹の動物の平均値＋ＳＥＭ（平均の標準誤差）を示す。
【図２】これらの動物における、リナグリプチンと天然ＧＬＰ−１との組合せの適用後の、体脂肪量のかなりの減少を示すグラフである。
【図３ａ】リナグリプチンおよび天然ＧＬＰ−１で治療した動物は、高脂肪食の摂取の減少において食物の好みの変化を有することを示すグラフである。
【図３ｂ】リナグリプチンおよび天然ＧＬＰ−１で治療した動物は、標準食への変更において食物の好みの変化を有することを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
グリセミック指数は、血糖値を上昇させる食物の能力の指標である。食物のグリセミック指数は、少なくとも１０人の健康なヒトからなる群に、消化できる（利用できる）炭水化物を５０グラム含む食物の一部を与え、次いで、その後の２時間の間の彼らの血糖値への影響を測定することによって決定される。各人について、２時間の血糖応答の下面積（グルコースＡＵＣ）を測定する。別の機会に、同じ人々の群がグルコースを５０ｇ摂取し、彼らの２時間の血糖応答も測定される。食物のグリセミック指数は、その食物について決定されたＡＵＣをグルコースについて測定されたＡＵＣで割り、１００％を掛けたものである（群の平均として算出される）。高いグリセミック指数を有する食物は、急速に消化される炭水化物を含み、それは血糖のレベルの急速な上昇および低下を生じさせる。反対に、低いグリセミック指数スコアを有する食物は、ゆっくり消化される炭水化物を含み、それは血糖のレベルの比較的緩やかな低い上昇を生じさせる。
本文脈において、単糖類は、より単純な炭水化物へと加水分解することができない炭水化物を示すことを意図する。食物中の最も重要な単糖類は、グルコースおよびフルクトースである。
【００２５】
本文脈において、二糖類は、２つの単糖類に加水分解することができる炭水化物を示すことを意図される。食物中で最も重要な二糖類は、スクロース、マルトースおよびラクトースである。
食物中の単糖類または二糖類の量は、酵素的な、気液クロマトグラフィー（ＧＬＣ）法、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法によって特異的に分析することができる。分析される食物マトリックスに応じて、分析前に、エタノール水溶液（通常８０％（ｖ／ｖ））において、低分子量の炭水化物を抽出することが望ましい可能性がある。関連の分析方法は、例えばSouthgate, "Determination of food carbohydrates", Elsevier, Science Publishers, Barkinggate, 1991；Greenfield, "Food composition data. Production, management and use", Elsevier Appleid Science, London, 1992；およびDepartment of Health, "Dietery sugars and human health, Her Majesty’s Stationary Office, London, 1989によって示されている。
【００２６】
本文脈において、炭水化物は"Carbohydrates in human nutrition. (FAO Food and Nutrition Paper - 66)", Report of a Joint FAO/WHO Expert Consultation, Rome, 14-18 April 1997, Report of a Joint FAO/WHO Expert Consultation Rome, 14-18 April 1997にあるようなもの、すなわちポリヒドロキシアルデヒド、ケトン、アルコール、酸、それらの単純な誘導体、およびアセタール型の結合を有するそれらのポリマーと定義することができる。
本文脈において、脂肪は、グリセロールおよびコレステロールに由来するモノ−、ジ−、およびトリカルボン酸エステルを示すことを意図し、その２つのうちグリセロールは、食物中のより重要なエネルギー源である。食物中の脂肪の量はFAO：Food energy-methods of analysis and conversion factors, Report of a Technical Workshop, Rome, 3-6 December 2002に開示されているように決定することができる。
本文脈において、総炭水化物含有量は、食物に存在する炭水化物の和を示すことを意図する。総炭水化物含有量はそのようには測定されず、むしろ食物の総質量と、非炭水化物成分の質量の和との差として算出される（FAO: Food energy-methods of analysis and conversion factors, Report of a Technical Workshop, Rome, 3-6 December 2002）。
【００２７】
本文脈において、食物は、特に断りがない限り、任意の形態の食物、すなわち液状食物と固形食物の両方、ならびに基本的な食物、およびキャンディー、スナックなどを示すことを意図する。
本文脈において、食物の摂取量を減少させることは、本発明で示す通り、別の活性剤と組み合わせてもよいある種のＤＰＰ−４阻害薬を投与された１または複数の対象からなる群によって食べられた食物の量（そのエネルギー含有量で測定される）が、別の活性剤と組み合わせてもよいある種のＤＰＰ−４阻害薬を投与されていない同様の対照群と比較して、減少することを示すことを意図する。
【００２８】
同様に、食物の摂取量を増加させることは、本発明で示す通り、別の活性剤と組み合わせてもよいある種のＤＰＰ−４阻害薬を投与された１または複数の対象からなる群によって食べられた食物の量（そのエネルギー含有量で測定される）が、別の活性剤と組み合わせてもよいある種のＤＰＰ−４阻害薬を投与されていない同様の対照群と比較して、増加することを示すことを意図する。
【００２９】
本文脈において、食物の異常または過剰な摂取は、肥満のような病理学的な結果を有する摂取、あるいは、例えば妊娠もしくは月経前緊張症と関連する心理学的な状態、または気晴らし食いもしくは強迫性食習慣のような心理学的な疾患に起因しうる摂取を示すことを意図する。
本明細書で使用する、化合物の有効量は、所与の状態または体の異常、例えば疾患または障害、およびその合併症の徴候（例えば、臨床症状）を治癒、緩和、または部分的に阻止するのに十分な量を意味する。これを達成するのに適切な量を「有効量」と定義する。各目的についての有効量は、状態、疾患または損傷の重篤度、ならびに対象の体重と全身状態、および投与形態などに依存する。適切な投与量の決定は、値のマトリックスを構築し、マトリックスでの異なる点を試験することによる、経験を積んだ医者または獣医の通常の技術の範囲内である日常的な実験を用いて行うことができることが理解されるであろう。
【００３０】
本文脈において、治療および治療することは、状態、例えば疾病または障害と闘う目的での、患者または対象の管理およびケアを意味する。その用語は、症状または合併症を緩和するための、疾患、障害または状態の進行を遅らせるための、症状および合併症を緩和または軽減するための、ならびに／あるいは、疾患、障害または状態をなくすまたは治癒させるための、ならびに状態を予防するための、活性化合物の投与のような、患者または対象が患っている所与の状態の治療の全範囲を含むことを意図し、ここで予防は、疾患、状態、または障害と闘う目的での患者の管理およびケアとして理解されるべきであり、症状または合併症の発症を予防するまたは遅らせるための活性成分の投与を含む。
特に注記がない限り、本発明の意味の範囲内で、本発明による使用または方法は、医学的な、例えば治療的および／または予防的な使用／方法、あるいは非医学的な、例えば非治療的および／または非予防的な使用／方法（例えば美容のための使用または方法）のいずれかに関するものであってもよい。
【００３１】
したがって、特に注記がない限り、本発明の意味の範囲内で、本発明による治療および／または予防は、医学的な、例えば治療的および／または予防的な目的での治療および／または予防、あるいは非医学的な、例えば非治療的および／または非予防的な目的（例えば美容またはライフスタイルの目的）での治療および／または予防のいずれかに関するものであってもよい。
したがって、一態様において、本発明は、対象（例えば過体重、肥満、および／または糖尿病の対象）による特定の種類の食物（例えば不健康な食物）の摂取量を変更するまたは減少させるための、１種または複数の他の活性剤（例えばＧＬＰ−１受容体アゴニスト、特に、短時間作用型ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体、もしくはＧＬＰ−１類似体、例えばエクセナチドもしくは天然ＧＬＰ−１、および／またはα−グルコシダーゼ阻害薬（例えば低用量形態の、例えばボグリボース、ミグリトールまたはアカルボース、好ましくはボグリボース）と併用されてもよい、ある種のＤＰＰ−４阻害薬（好ましくはリナグリプチン）の使用であって、食物が高いグリセミック指数を有する、ならびに／あるいは単糖類および／または二糖類が前記食物の総炭水化物量の大部分を占める、ならびに／あるいは総エネルギー量の大部分が前記食物中の脂肪に由来する、使用を提供する。
【００３２】
さらなる態様において、本発明は、対象による食物の摂取量を減少させるための方法であって、前記食物が高いグリセミック指数を有し、前記方法が１種または複数の他の活性剤（例えばＧＬＰ−１受容体アゴニスト、特に短時間作用型ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体、もしくはＧＬＰ−１類似体、例えばエクセナチドもしくは天然ＧＬＰ−１）と併用されてもよい、有効量のある種のＤＰＰ−４阻害薬の前記対象への投与を含む、方法を提供する。
特にこの態様において、食物のグリセミック指数は６０％超、例えば６５％超、例えば７０％超、例えば７５％超、例えば８０％超、例えば９０％超であってもよい。
【００３３】
さらなる態様において、本発明は、対象による食物の摂取量を減少させるための方法であって、単糖類および／または二糖類が、前記食物の総炭水化物量の大部分を占め、前記方法が、１種または複数の他の活性剤（例えばＧＬＰ−１受容体アゴニスト、特に短時間作用型ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体、もしくはＧＬＰ−１類似体、例えばエクセナチドもしくは天然ＧＬＰ−１、および／またはα−グルコシダーゼ阻害薬（例えば低用量形態の、例えばボグリボース、ミグリトールまたはアカルボース、好ましくはボグリボース）と併用されてもよい、有効量のある種のＤＰＰ−４阻害薬（好ましくはリナグリプチン）の前記対象への投与を含む、方法を提供する。
特にこの態様において、総炭水化物含有量のうちの単糖類および／または二糖類の量は合わせて２５％超、例えば３０％超、例えば４０％超、例えば５０％超、例えば６０％超、例えば７０％超、例えば８０％超、例えば９０％超、または１００％であってもよい。
この態様の一実施形態において、単糖類、二糖類および三糖類は合わせて、総炭水化物量の２５％超を占める。
【００３４】
さらなる態様において、本発明は、対象による食物の摂取量を減少させるための方法であって、食物が４０％超のグリセミック指数を有し、総エネルギー量の３０％超が前記食物中の脂肪に由来し、前記方法が１種または複数の他の活性剤（例えばＧＬＰ−１受容体アゴニスト、特に短時間作用型ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体、もしくはＧＬＰ−１類似体、例えばエクセナチドもしくは天然ＧＬＰ−１、および／またはα−グルコシダーゼ阻害薬（例えば低用量形態の、例えばボグリボース、ミグリトールまたはアカルボース、好ましくはボグリボース）と併用されてもよい、有効量のある種のＤＰＰ−４阻害薬（好ましくはリナグリプチン）を前記対象に投与することを含む、方法を提供する。
【００３５】
この態様において、グリセミック指数が４０％超、例えば４５％超、例えば５０％超、例えば５５％超、例えば６０％超、例えば６５％超、例えば７０％超、例えば７５％超、例えば８０％超、例えば９０％超であり、総エネルギー量の３０％超、例えば３５％超、例えば４０％超、例えば５０％超、例えば６０％超、例えば７０％超、例えば８０％超が脂肪由来である、食物の任意の組合せが含まれる。
さらなる態様において、本発明は、対象による食物の摂取量を減少させるための方法であって、単糖類および／または二糖類が合わせて総炭水化物量の２５％超を占め、総エネルギー量の３０％超が前記食物中の脂肪に由来し、前記方法が１種または複数の他の活性剤（例えばＧＬＰ−１受容体アゴニスト、特に短時間作用型ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体、もしくはＧＬＰ−１類似体、例えばエクセナチドもしくは天然ＧＬＰ−１、および／またはα−グルコシダーゼ阻害薬（例えば低用量形態の、例えばボグリボース、ミグリトールまたはアカルボース、好ましくはボグリボース）と併用されてもよい、有効量のある種のＤＰＰ−４阻害薬（好ましくはリナグリプチン）を前記対象に投与することを含む、方法を提供する。
この態様において、単糖類および／または二糖類が合わせて総炭水化物量の２５％超、例えば３０％超、例えば４０％超、例えば４５％超、例えば５０％超、例えば７０％超、例えば８０％超、例えば９０％超、または１００％を占め、総エネルギー量の３０％超、例えば３５％超、例えば４０％超、例えば５０％超、例えば６０％超、例えば７０％超、例えば８０％超が脂肪由来である、食物の任意の組合せが含まれる。
【００３６】
したがって、さらに別の態様において、本発明は、対象（例えば過体重、肥満、および／または糖尿病の対象）による特定の種類の食物（例えば健康な食物）の摂取量を変更するまたは増加させるための、１種または複数の他の活性剤（例えばＧＬＰ−１受容体アゴニスト、特に短時間作用型ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体、もしくはＧＬＰ−１類似体、例えばエクセナチドもしくは天然ＧＬＰ−１、および／またはα−グルコシダーゼ阻害薬（例えば低用量形態の、例えばボグリボース、ミグリトールまたはアカルボース、好ましくはボグリボース）と併用されてもよい、ある種のＤＰＰ−４阻害薬（好ましくはリナグリプチン）の使用であって、食物が低いグリセミック指数を有する、ならびに／あるいは単糖類および／または二糖類が前記食物の総炭水化物量の小部分を占める、ならびに／あるいは総エネルギー量の小部分が前記食物中の脂肪に由来する、使用を提供する。
【００３７】
さらなる態様において、本発明は、対象による食物の摂取量を増加させる方法であって、食物が低いグリセミック指数を有し、前記方法が１種または複数の他の活性剤（例えばＧＬＰ−１受容体アゴニスト、特に短時間作用型ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体、もしくはＧＬＰ−１類似体、例えばエクセナチドもしくは天然ＧＬＰ−１、および／またはα−グルコシダーゼ阻害薬（例えば低用量形態の、例えばボグリボース、ミグリトールまたはアカルボース、好ましくはボグリボース）と併用されてもよい、有効量のある種のＤＰＰ−４阻害薬の前記対象への投与を含む、方法を提供する。
特にこの態様において、食物のグリセミック指数は６０％未満、例えば５０％未満、例えば４０％未満、例えば３５％未満、例えば３０％未満、例えば２０％未満、例えば１０％未満、例えば５％未満であってもよい。
【００３８】
さらなる態様において、本発明は、対象による食物の摂取量を増加させる方法であって、単糖類および／または二糖類が前記食物の総炭水化物量の小部分を占め、前記方法が１種または複数の他の活性剤（例えばＧＬＰ−１受容体アゴニスト、特に短時間作用型ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体、もしくはＧＬＰ−１類似体、例えばエクセナチドもしくは天然ＧＬＰ−１、および／またはα−グルコシダーゼ阻害薬（例えば低用量形態の、例えばボグリボース、ミグリトールまたはアカルボース、好ましくはボグリボース）と併用されてもよい、有効量のある種のＤＰＰ−４阻害薬（好ましくはリナグリプチン）の前記対象への投与を含む、方法を提供する。
【００３９】
特にこの態様において、総炭水化物含有量のうちの単糖類および／または二糖類の量は合わせて、２５％未満、例えば２０％未満、例えば１５％未満、例えば１０％未満、例えば５％未満であってもよい。
この態様の一実施形態において、単糖類、二糖類および三糖類は合わせて、総炭水化物量の２５％未満を占める。
さらなる態様において、本発明は、対象による食物の摂取量を増加させる方法であって、食物が４０％未満のグリセミック指数を有し、総エネルギー量の３０％未満が前記食物中の脂肪に由来し、前記方法が１種または複数の他の活性剤（例えばＧＬＰ−１受容体アゴニスト、特に短時間作用型ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体、もしくはＧＬＰ−１類似体、例えばエクセナチドもしくは天然ＧＬＰ−１、および／またはα−グルコシダーゼ阻害薬（例えば低用量形態の、例えばボグリボース、ミグリトールまたはアカルボース、好ましくはボグリボース）と併用されてもよい、有効量のある種のＤＰＰ−４阻害薬（好ましくはリナグリプチン）を前記対象に投与することを含む、方法を提供する。
【００４０】
この態様において、グリセミック指数が４０％未満、例えば３０％未満、例えば２０％未満、例えば１０％未満、例えば５％未満であり、総エネルギー量の３０％未満、例えば２０％未満、例えば１０％未満、例えば５％未満が脂肪由来である、食物の任意の組合せが含まれる。
さらなる態様において、本発明は、対象による食物の摂取量を増加せるための方法であって、単糖類および／または二糖類が合わせて総炭水化物量の２５％未満を占め、総エネルギー量の３０％未満が前記食物中の脂肪に由来し、前記方法が１種または複数の他の活性剤（例えばＧＬＰ−１受容体アゴニスト、特に短時間作用型ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体、もしくはＧＬＰ−１類似体、例えばエクセナチドもしくは天然ＧＬＰ−１、および／またはα−グルコシダーゼ阻害薬（例えば低用量形態の、例えばボグリボース、ミグリトールまたはアカルボース、好ましくはボグリボース）と併用されてもよい、有効量のある種のＤＰＰ−４阻害薬（好ましくはリナグリプチン）を前記対象に投与することを含む、方法を提供する。
【００４１】
この態様において、単糖類および／または二糖類が合わせて総炭水化物量の２５％未満、例えば２０％未満、例えば１５％未満、例えば１０％未満、例えば５％未満を占め、総エネルギー量の３０％未満、例えば２５％未満、例えば２０％未満、例えば１５％未満、例えば１０％未満、例えば５％未満が、脂肪由来である、食物の任意の組合せが含まれる。
別の態様において、上記した通りのグリセミック指数が高い食物、ならびに／あるいは、単糖類および／または二糖類が総炭水化物量の大部分を占める食物、ならびに／あるいは、総エネルギー量の大部分が脂肪由来である食物の摂取量の減少は、上記した通りのグリセミック指数が低い食物、ならびに／あるいは単糖類および／または二糖類が総炭水化物量の小部分を占める食物、ならびに／あるいは総エネルギー量の小部分が脂肪由来である食物の摂取量の増加を伴う。
【００４２】
したがって、さらに別の態様において、本発明は、対象（例えば過体重、肥満、および／または糖尿病の対象）における、食物もしくは味の好み、または食物の選択を、例えばそれぞれ上記した通り、グリセミック指数が高い、ならびに／あるいは単糖類および／または二糖類が前記食物の総炭水化物量の大部分を占める、ならびに／あるいは総エネルギー量の大部分が前記食物中の脂肪に由来する、不健康な食物から調節するまたは変化させるための、１種または複数の他の活性剤（例えばＧＬＰ−１受容体アゴニスト、特に短時間作用型ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体、もしくはＧＬＰ−１類似体、例えばエクセナチドもしくは天然ＧＬＰ−１、および／またはα−グルコシダーゼ阻害薬（例えば低用量形態の、例えばボグリボース、ミグリトールまたはアカルボース、好ましくはボグリボース）と併用されてもよい、ある種のＤＰＰ−４阻害薬（好ましくはリナグリプチン）の使用を提供する。
【００４３】
したがって、さらに別の態様において、本発明は、対象（例えば過体重、肥満、および／または糖尿病の対象）における、食物もしくは味の好み、または食物の選択を、例えばそれぞれ上記した通り、グリセミック指数が低い、ならびに／あるいは単糖類および／または二糖類が前記食物の総炭水化物量の小部分を占める、ならびに／あるいは総エネルギー量の小部分が前記食物中の脂肪に由来する、健康な食物へと調節するまたは変化させるための、１種または複数の他の活性剤（例えばＧＬＰ−１受容体アゴニスト、特に短時間作用型ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体、もしくはＧＬＰ−１類似体、例えばエクセナチドもしくは天然ＧＬＰ−１））、および／またはα−グルコシダーゼ阻害薬（例えば低用量形態の、例えばボグリボース、ミグリトールまたはアカルボース、好ましくはボグリボース）と併用されてもよい、ある種のＤＰＰ−４阻害薬（好ましくはリナグリプチン）の使用を提供する。
【００４４】
したがって、さらに別の態様において、本発明は、対象（例えば過体重、肥満、および／または糖尿病の対象）における、食物もしくは味の好み、または食物の選択を、例えばグリセミック指数が高い、ならびに／あるいは単糖類および／または二糖類が総炭水化物量の大部分を占める、ならびに／あるいは総エネルギー量の大部分が脂肪に由来する（それぞれ、より詳細に上に述べた通り）不健康な食物から、グリセミック指数が低い、ならびに／あるいは単糖類および／または二糖類が総炭水化物量の小部分を占める、ならびに／あるいは総エネルギー量の小部分が脂肪に由来する（それぞれ、より詳細に上に述べた通り）健康な食物へと調節するまたは変化させるための、１種または複数の他の活性剤（例えばＧＬＰ−１受容体アゴニスト、特に短時間作用型ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体、もしくはＧＬＰ−１類似体、例えばエクセナチドもしくは天然ＧＬＰ−１、および／またはα−グルコシダーゼ阻害薬（例えば低用量形態の、例えばボグリボース、ミグリトールまたはアカルボース、好ましくはボグリボース）と併用されてもよい、ある種のＤＰＰ−４阻害薬（好ましくはリナグリプチン）の使用を提供する。
【００４５】
例えば、一実施形態において、本発明は、対象（例えば過体重、肥満、および／または糖尿病の対象）による食物の摂取量を減少させるための方法であって、前記食物が６０％超のグリセミック指数を有する、または前記食物が総エネルギー量の３０％超が脂肪由来であることと合わせて、４０％超のグリセミック指数を有し、前記方法が別の活性剤（例えばＧＬＰ−１受容体アゴニスト、特に短時間作用型ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体、もしくはＧＬＰ−１類似体、例えばエクセナチドもしくは天然ＧＬＰ−１、および／またはα−グルコシダーゼ阻害薬（例えば低用量形態の、例えばボグリボース、ミグリトールまたはアカルボース、好ましくはボグリボース）と併用されてもよい、有効量のある種のＤＰＰ−４阻害薬（好ましくはリナグリプチン）を前記対象に投与することを含む、方法に関する。
【００４６】
別の実施形態において、本発明は、対象（例えば過体重、肥満、および／または糖尿病の対象）による食物の摂取量を減少させるための方法であって、前記食物中の単糖類および／または二糖類が合わせて前記食物の総炭水化物量の２５％超を占め、前記方法が別の活性剤（例えばＧＬＰ−１受容体アゴニスト、特に短時間作用型ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体、もしくはＧＬＰ−１類似体、例えばエクセナチドもしくは天然ＧＬＰ−１）、および／またはα−グルコシダーゼ阻害薬（例えば低用量形態の、例えばボグリボース、ミグリトールまたはアカルボース、好ましくはボグリボース）と併用されてもよい、有効量のある種のＤＰＰ−４阻害薬（好ましくはリナグリプチン）を前記対象に投与することを含む、方法に関する。
【００４７】
別の実施形態において、本発明は、対象（例えば過体重、肥満、および／または糖尿病の対象）による食物の摂取量を減少させるための方法であって、総エネルギー量の３０％超が脂肪由来であることと合わせて、前記食物中の単糖類および／または二糖類が合わせて前記食物の総炭水化物量の２５％超を占め、前記方法が別の活性剤（例えばＧＬＰ−１受容体アゴニスト、特に短時間作用型ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体、もしくはＧＬＰ−１類似体、例えばエクセナチドもしくは天然ＧＬＰ−１、および／またはα−グルコシダーゼ阻害薬（例えば低用量形態の、例えばボグリボース、ミグリトールまたはアカルボース、好ましくはボグリボース）と併用されてもよい、有効量のある種のＤＰＰ−４阻害薬（好ましくはリナグリプチン）を前記対象に投与することを含む、方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、対象における食物の摂取量を増加させる方法であって、前記食物が、６０％未満のグリセミック指数を有する、または前記食物が、総エネルギー量の３０％未満が脂肪由来であることと合わせて、４０％未満のグリセミック指数を有し、前記方法が別の活性剤（例えばＧＬＰ−１受容体アゴニスト、特に短時間作用型ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体、もしくはＧＬＰ−１類似体、例えばエクセナチドもしくは天然ＧＬＰ−１、および／またはα−グルコシダーゼ阻害薬（例えば低用量形態の、例えばボグリボース、ミグリトールまたはアカルボース、好ましくはボグリボース）と併用されてもよい、有効量のある種のＤＰＰ−４阻害薬（好ましくはリナグリプチン）を前記対象に投与することを含む、方法に関する。
【００４８】
別の実施形態において、本発明は、対象における食物の摂取量を増加させる方法であって、単糖類および／または二糖類が合わせて前記食物の総炭水化物量の２５％未満を占め、前記方法が別の活性剤（例えばＧＬＰ−１受容体アゴニスト、特に短時間作用型ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体、もしくはＧＬＰ−１類似体、例えばエクセナチドもしくは天然ＧＬＰ−１、および／またはα−グルコシダーゼ阻害薬（例えば低用量形態の、例えばボグリボース、ミグリトールまたはアカルボース、好ましくはボグリボース）と併用されてもよい、有効量のある種のＤＰＰ−４阻害薬（好ましくはリナグリプチン）を前記対象に投与することを含む、方法に関する。
【００４９】
別の実施形態において、本発明は、対象における食物の摂取量を増加させる方法であって、総エネルギー量の３０％未満が脂肪由来であることと合わせて、単糖類および／または二糖類が合わせて前記食物の総炭水化物量の２５％未満を占め、前記方法が別の活性剤（例えばＧＬＰ−１受容体アゴニスト、特に短時間作用型ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体、もしくはＧＬＰ−１類似体、例えばエクセナチドもしくは天然ＧＬＰ−１、および／またはα−グルコシダーゼ阻害薬（例えば低用量形態の、例えばボグリボース、ミグリトールまたはアカルボース、好ましくはボグリボース）と併用されてもよい、有効量のある種のＤＰＰ−４阻害薬（好ましくはリナグリプチン）を前記対象に投与することを含む、方法に関する。
【００５０】
別の実施形態において、本発明は、食物を異常または過剰に摂取する対象を治療する方法であって、グリセミック指数が６０％超である、または総エネルギー量の３０％超が脂肪由来であることと合わせて、グリセミック指数が４０％超であり、前記方法が別の活性剤（例えばＧＬＰ−１受容体アゴニスト、特に短時間作用型ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体、もしくはＧＬＰ−１類似体、例えばエクセナチドもしくは天然ＧＬＰ−１、および／またはα−グルコシダーゼ阻害薬（例えば低用量形態の、例えばボグリボース、ミグリトールまたはアカルボース、好ましくはボグリボース）と併用されてもよい、有効量のある種のＤＰＰ−４阻害薬（好ましくはリナグリプチン）を前記対象に投与することを含む、方法に関する。
【００５１】
別の実施形態において、本発明は、食物を異常または過剰に摂取する対象を治療する方法であって、単糖類および／または二糖類が合わせて総炭水化物量の２５％超を占め、前記方法が別の活性剤（例えばＧＬＰ−１受容体アゴニスト、特に短時間作用型ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体、もしくはＧＬＰ−１類似体、例えばエクセナチドもしくは天然ＧＬＰ−１、および／またはα−グルコシダーゼ阻害薬（例えば低用量形態の、例えばボグリボース、ミグリトールまたはアカルボース、好ましくはボグリボース）と併用されてもよい、有効量のある種のＤＰＰ−４阻害薬（好ましくはリナグリプチン）を前記対象に投与することを含む、方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、食物を異常または過剰に摂取する対象を治療する方法であって、総エネルギー量の３０％超が脂肪由来であることと合わせて、単糖類および／または二糖類が合わせて総炭水化物量の２５％超を占め、前記方法が別の活性剤（例えばＧＬＰ−１受容体アゴニスト、特に短時間作用型ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体、もしくはＧＬＰ−１類似体、例えばエクセナチドもしくは天然ＧＬＰ−１、および／またはα−グルコシダーゼ阻害薬（例えば低用量形態の、例えばボグリボース、ミグリトールまたはアカルボース、好ましくはボグリボース）と併用されてもよい、有効量のある種のＤＰＰ−４阻害薬（好ましくはリナグリプチン）を前記対象に投与することを含む、方法に関する。
【００５２】
別の実施形態において、本発明は、対象（例えば過体重、肥満、および／または糖尿病の対象）における食物もしくは味の好み、または食物の選択を、グリセミック指数が６０％超である、または総エネルギー量の３０％超が脂肪由来であることと合わせて、グリセミック指数が４０％超である食物から調節するまたは変化させる方法であって、別の活性剤（例えばＧＬＰ−１受容体アゴニスト、特に短時間作用型ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体、もしくはＧＬＰ−１類似体、例えばエクセナチドもしくは天然ＧＬＰ−１、および／またはα−グルコシダーゼ阻害薬（例えば低用量形態の、例えばボグリボース、ミグリトールまたはアカルボース、好ましくはボグリボース）と併用されてもよい、有効量のある種のＤＰＰ−４阻害薬（好ましくはリナグリプチン）を前記対象に投与することを含む、方法に関する。
【００５３】
別の実施形態において、本発明は、対象（例えば過体重、肥満、および／または糖尿病の対象）における食物もしくは味の好み、または食物の選択を、単糖類および／または二糖類が合わせて総炭水化物量の２５％超を占める食物から調節するまたは変化させる方法であって、別の活性剤（例えばＧＬＰ−１受容体アゴニスト、特に短時間作用型ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体、もしくはＧＬＰ−１類似体、例えばエクセナチドもしくは天然ＧＬＰ−１、および／またはα−グルコシダーゼ阻害薬（例えば低用量形態の、例えばボグリボース、ミグリトールまたはアカルボース、好ましくはボグリボース）と併用されてもよい、有効量のある種のＤＰＰ−４阻害薬（好ましくはリナグリプチン）を前記対象に投与することを含む、方法に関する。
【００５４】
別の実施形態において、本発明は、対象（例えば過体重、肥満、および／または糖尿病の対象）における食物もしくは味の好み、または食物の選択を、総エネルギー量の３０％超が脂肪由来であることと合わせて、単糖類および／または二糖類が合わせて総炭水化物量の２５％超を占める食物から調節するまたは変化させる方法であって、別の活性剤（例えばＧＬＰ−１受容体アゴニスト、特に短時間作用型ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体、もしくはＧＬＰ−１類似体、例えばエクセナチドもしくは天然ＧＬＰ−１、および／またはα−グルコシダーゼ阻害薬（例えば低用量形態の、例えばボグリボース、ミグリトールまたはアカルボース、好ましくはボグリボース）と併用されてもよい、有効量のある種のＤＰＰ−４阻害薬（好ましくはリナグリプチン）を前記対象に投与することを含む、方法に関する。
【００５５】
別の実施形態において、本発明は、対象（例えば過体重、肥満、および／または糖尿病の対象）における食物もしくは味の好み、または食物の選択を、グリセミック指数が６０％未満である、または総エネルギー量の３０％未満が脂肪由来であることと合わせて、グリセミック指数が４０％未満である食物へと調節するまたは変化させる方法であって、別の活性剤（例えばＧＬＰ−１受容体アゴニスト、特に短時間作用型ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体、もしくはＧＬＰ−１類似体、例えばエクセナチドもしくは天然ＧＬＰ−１、および／またはα−グルコシダーゼ阻害薬（例えば低用量形態の、例えばボグリボース、ミグリトールまたはアカルボース、好ましくはボグリボース）と併用されてもよい、有効量のある種のＤＰＰ−４阻害薬（好ましくはリナグリプチン）を前記対象に投与することを含む、方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、対象（例えば過体重、肥満、および／または糖尿病の対象）における食物もしくは味の好み、または食物の選択を、単糖類および／または二糖類が合わせて総炭水化物量の２５％未満を占める食物へと調節するまたは変化させる方法であって、別の活性剤（例えばＧＬＰ−１受容体アゴニスト、特に短時間作用型ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体、もしくはＧＬＰ−１類似体、例えばエクセナチドもしくは天然ＧＬＰ−１、および／またはα−グルコシダーゼ阻害薬（例えば低用量形態の、例えばボグリボース、ミグリトールまたはアカルボース、好ましくはボグリボース）と併用されてもよい、有効量のある種のＤＰＰ−４阻害薬（好ましくはリナグリプチン）を前記対象に投与することを含む、方法に関する。
【００５６】
別の実施形態において、本発明は、対象（例えば過体重、肥満、および／または糖尿病の対象）における食物もしくは味の好み、または食物の選択を、総エネルギー量の３０％未満が脂肪由来であることと合わせて、単糖類および／または二糖類が合わせて総炭水化物量の２５％未満を占める食物へと調節するまたは変化させる方法であって、別の活性剤（例えばＧＬＰ−１受容体アゴニスト、特に短時間作用型ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体、もしくはＧＬＰ−１類似体、例えばエクセナチドもしくは天然ＧＬＰ−１、および／またはα−グルコシダーゼ阻害薬（例えば低用量形態の、例えばボグリボース、ミグリトールまたはアカルボース、好ましくはボグリボース）と併用されてもよい、有効量のある種のＤＰＰ−４阻害薬（好ましくはリナグリプチン）を前記対象に投与することを含む、方法に関する。
【００５７】
食物のエネルギーの量は、一般にカロリーまたはジュールで示され、それは例えば、ボンベ熱量計において食物を燃焼することによって測定することができる。脂肪によるエネルギーの量は、上記のように分析された食物中の脂肪の量に３８ｋＪ／ｇを掛けることによって決定することができる。
多くの人々は、甘いおよび／または脂肪の多い食物が良い味を有すると思っているので、人々が甘いおよび／または脂肪の多い食物を好むことは周知のことである。したがって本発明は、味の好みを調節する、特に甘くて脂肪の多い食物から味の好みを調節する方法であって、１種または複数の他の活性剤と併用されてもよい、有効量のある種のＤＰＰ−４阻害薬（好ましくはリナグリプチン）を投与することを含む、方法も提供する。
【００５８】
西洋式ライフスタイルが健康的でないことは、糖尿病および糖尿病合併症などの病理学的結果を伴う肥満の増加によって証明されている通り、極めて明らかであり、その意味で、西洋式ライフスタイルは異常であると考えなければならない。したがって、一実施形態において、本発明はライフスタイル、特に食物の好みを正常化する方法であって、１種または複数の他の活性剤と併用されてもよい、有効量のある種のＤＰＰ−４阻害薬（好ましくはリナグリプチン）を投与することを含む、方法も提供する。
一実施形態において、治療される対象は、強い食欲、空腹感、または甘いもしくは脂肪の多い食物への渇望を有する。これは、例えばストレス、禁煙、妊娠、月経前緊張症に関係している可能性もあり、気晴らし食い、強迫性食習慣、および季節性情動障害などの生理学的問題または疾患によるものである可能性もある。
【００５９】
気晴らし食い障害（ＢＥＤ）は、かなり新しい診断可能な障害である（例えば、Int.J.Obesity, 2002, 26, 299-307 and Curr.Opin.Pshyciatry, 17, 43-48, 2004）を参照されたい。ＢＥＤは神経性過食症（ＢＮ）のように、気晴らし食いエピソードによって特徴付けられる。しかしＢＥＤを有する対象は、ＢＮを有する患者とは反対に、例えば自己誘発嘔吐、過度な運動、および下剤、利尿薬または浣腸の濫用などの代償行為を行わない。研究は、一般人口の１〜３％がＢＥＤを患っていることを示しているのに対して、肥満患者に関してはより高い罹患率（２５〜３０％まで）が報告されている［Int.J. Obesity, 2002, 26, 299-307］。これらの数は、ＢＥＤの対象が肥満であるまたは肥満でない可能性があることを示し、また、肥満患者がＢＥＤを有するまたは有しない可能性があることを示し、すなわち肥満の原因がＢＥＤであることを示している。しかしＢＥＤを有する対象の一部は、最終的に、過剰なカロリー摂取によって肥満になる。実験室での研究は、ＢＥＤ患者が肥満の対照群よりも、多くのデザートおよびスナック（脂肪に富み、タンパク質が少ない）を消費することを示しており［Int.J.Obesity, 2002, 26, 299-307］、したがって本発明の方法は、ＢＥＤの治療に適していると考えられる。
一実施形態において、本発明は、対象におけるＢＥＤを治療する方法であって、１種または複数の他の活性剤と併用されてもよい、有効量のある種のＤＰＰ−４阻害薬（好ましくはリナグリプチン）を前記対象に投与することを含む、方法に関する。特に、前記対象は肥満である。
【００６０】
神経性過食症（ＢＮ）は、ＢＥＤのような同じ気晴らし食いエピソードによって特徴付けられるが、ＢＮは上述の代償行為によっても特徴付けられる。ＢＮを有する対象の一部は、結局、代償行為が過剰なカロリー摂取を完全には埋め合わせることができない程度まで肥満になる。研究は、ＢＮ患者の過食物（binges）とＢＥＤ患者の過食物とを比較し、ＢＮを有する対象における過食物が、ＢＥＤを有する対象における過食物よりも炭水化物および糖含有量が多いと結論づけた。しかし、摂取カロリー数に相違は見られなかった［Int.J.Obesity, 2002, 26, 299-307］。したがって本発明の方法は、ＢＮの治療に適していると考えられる。
【００６１】
一実施形態において、本発明は、対象におけるＢＮを治療する方法であって、１種または複数の他の活性剤と併用されてもよい、有効量のある種のＤＰＰ−４阻害薬（好ましくはリナグリプチン）を前記対象に投与することを含む、方法に関する。特に、前記対象は肥満である。
食物への渇望、または特定の食物を食べたいという強い願望は、通常は、脂肪の多いまたは炭水化物に富む食物などの高エネルギーの食物に関連する［Appetite、17、177-185、1991; Appetite、17、167-175、1991］。そのような食物の例としては、チョコレート、ビスケット、ケーキおよびスナックが挙げられる。食物を異常に欲する者の一部は結局、過剰なカロリー摂取によって肥満になる。本発明の方法は、食物への渇望、特に脂肪の多いまたは炭水化物に富む食物への渇望の治療に適していると考えられる。
【００６２】
一実施形態において、本発明は、対象における食物への渇望、例えば脂肪の多いまたは炭水化物に富む食物への渇望、例えばチョコレートへの渇望を治療する方法であって、１種または複数の他の活性剤と併用されてもよい、有効量のある種のＤＰＰ−４阻害薬（好ましくはリナグリプチン）を前記対象に投与することを含む、方法に関する。特に、前記対象は肥満である。
スナックは、食事の間に食される、一般的に軽い、手軽な、急いで食べられる（hurried）便利な食べ物である。スナックは一般的に脂肪が多く、炭水化物に富む。研究は、間食の流行が、特に米国の子供達の間で大きくなっていること、および間食が、例えば子供達における、ＢＭＩの上昇の大きな原因であることを示している［J.Pediatrics、138、493-498、2001; Obes. Res.、11、143-151、2003］。より健康なスナックへの変化が、近年起こっているＢＭＩの上昇をおそらく止めうる、または変えうる。ここに示すデータは１種または複数の他の活性剤と併用されてもよいある種のＤＰＰ−４阻害薬が、食物の好みを、脂肪が多く炭水化物に富む食物から、低脂肪でグリセミック指数の低い食物に変化させることができることを例示している。したがって、１種または複数の他の活性剤と併用されてもよい、ある種のＤＰＰ−４阻害薬は、間食の量の減少、またはスナックの好みをより健康なスナックへ変えることにおいて有用である。
【００６３】
一実施形態において、本発明は、対象におけるスナックの好みを、低脂肪でグリセミック指数の低いスナックに変える方法であって、１種または複数の他の活性剤と併用されてもよい、有効量のある種のＤＰＰ−４阻害薬（好ましくはリナグリプチン）を前記対象に投与することを含む、方法に関する。特に、前記対象は肥満である。
一実施形態において、本発明は、対象のスナック摂取（「間食」）の量を減らす方法であって、１種または複数の他の活性剤と併用されてもよい、有効量のある種のＤＰＰ−４阻害薬（好ましくはリナグリプチン）を前記対象に投与することを含む、方法を提供する。特に、前記対象は肥満である。
【００６４】
前述の考察によれば、１種または複数の別の活性剤（例えばＧＬＰ−１受容体アゴニスト、特に短時間作用型ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体、もしくはＧＬＰ−１類似体、例えばエクセナチドもしくは天然ＧＬＰ−１、および／またはα−グルコシダーゼ阻害薬（例えば低用量形態の、例えばボグリボース、ミグリトールまたはアカルボース、好ましくはボグリボース）と併用されてもよい、ある種のＤＰＰ−４阻害薬（好ましくはリナグリプチン）は、ＢＥＤ、ＢＮ、食物への渇望（例えば、チョコレートへの渇望）、もしくは間食または過食によって引き起こされる肥満または過体重の治療において有用であると考えられる。
本発明の対象は、原則として任意の動物、特に哺乳動物、例えばヒト、ペット動物、例えばネコおよびイヌ、ならびに動物園の動物、例えばゾウ、キリン、ライオン、およびヘビにすることができ、中でもヒトが好ましい。
【００６５】
２型糖尿病は、正常範囲の血漿グルコースレベルの維持のために必要な要求を満たさないという結果を伴う、インスリン耐性およびインスリン分泌障害という二重の内分泌作用を含む複雑な病理生理学事象から生じる、一般的な慢性および進行性の疾患である。これは、慢性高血糖症、およびそれに関連する細小血管もしくは大血管合併症または慢性障害、例えば糖尿病腎症、網膜症もしくは神経障害、または大血管（例えば心血管もしくは脳血管）合併症につながる。血管性疾患要素は一連の糖尿病関連疾患に重要な役割を果たすが、唯一の因子ではない。合併症の頻発は余命の顕著な短縮につながる。糖尿病が誘発する合併症を理由として、糖尿病は現在、先進工業諸国において最も発生頻度の高い、成人で発症する失明、腎不全および切断手術の原因であり、心血管疾患のリスクの２倍から５倍の増加に関連する。
【００６６】
さらに糖尿病（特に２型糖尿病）は、肥満と共に存在し、相関することが多く、これらの２つの状態は一緒になって、特に複雑な治療的難題を課す。インスリン耐性に対する肥満の影響を理由に、体重の減量およびその維持は、前糖尿病、メタボリックシンドロームまたは糖尿病を有する過体重または肥満個体の重要な治療上の目標である。研究は、２型糖尿病を有する対象の体重減少が、インスリン耐性の低下、血糖症または脂肪血症の測定値の改善、および血圧の低下に関連することを示している。長期にわたる体重減少の維持は、血糖コントロールを改善して、糖尿病合併症を予防する（例えば心血管系疾患または事象のリスクの低下）と考えられる。したがって減量は、糖尿病を有する、またはそのリスクがあるすべての過体重または肥満個体に推奨される。しかし２型糖尿病を有する肥満患者は、一般的な非糖尿病集団よりも、減量することおよび減少した体重を維持することにはるかに苦労する。
【００６７】
本文脈において、肥満の（ｏｂｅｓｅ）または肥満（ｏｂｅｓｉｔｙ）は、過剰な脂肪組織を意味する。本文脈において、肥満は健康リスクを与える任意の程度の、過度の脂肪症であると考えるのが一番良い。正常な個体と肥満の個体の違いは、概算することができるにすぎないが、肥満によって与えられる健康リスクは、おそらく脂肪症の増大と一体である。広い意味で、ボディマス指数（ＢＭＩ＝体重（キログラム）÷身長（ｍ）の２乗）が２５を超える（または≧３０ｋｇ／ｍ2または≧２７ｋｇ／ｍ2）個体は肥満とみなされる。
過体重を、個体が２５ｋｇ／ｍ2より大きく３０ｋｇ／ｍ2より小さいボディマス指数（ＢＭＩ）を有する状態と定義することができる。「過体重」および「前糖尿病」という用語は、互換的に使用される。
肥満もまた、個体が３０ｋｇ／ｍ2以上のＢＭＩを有する状態と定義することができる。ＷＨＯの定義に従って、用語「肥満」を以下のように分類することができる。クラスＩの肥満は、ＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ2以上であるが３５ｋｇ／ｍ2未満である状態であり、クラスＩＩの肥満は、ＢＭＩが３５ｋｇ／ｍ2以上であるが４０ｋｇ／ｍ2未満である状態であり、クラスＩＩＩの肥満（過剰肥満）は、ＢＭＩが４０ｋｇ／ｍ2以上である状態である。肥満は、例えば内臓肥満および腹部肥満を含むことができる。
内臓肥満を、ウエスト対ヒップ比が男性で１．０以上、女性で０．８以上と測定される状態と定義することができる。それはインスリン耐性リスクおよび前糖尿病の発生を示す。
【００６８】
腹部肥満は、ウエスト周りが男性で４０インチまたは１０２ｃｍを超え、女性で３５インチまたは９４ｃｍを超える状態であると一般に定義することができる。日本人または日本人患者に関しては、腹部肥満は、ウエスト周りが男性で８５ｃｍ以上、女性で９０ｃｍ以上と定義されている（例えば日本のメタボリックシンドローム診断調査委員会（investigating committee for the diagnosis of metabolic syndrome in Japan）を参照されたい）。
【００６９】
２型糖尿病の治療は、典型的には食事および運動から始まり、その後に経口性抗糖尿病薬の単剤療法が続く。従来の単剤療法は、一部の患者において、血糖を最初はコントロールし得るが、それは高い二次的な失敗率と関連する。血糖コントロールの維持に対する単剤療法の限界は、複数の薬物の併用によって、少なくとも一部の患者で、および限定的な期間について克服され、単剤による長期療法の間に持続できない血糖減少を達成することができる。ほとんどの２型糖尿病患者において、従来の単剤療法は失敗し、複数の薬物による治療が必要になるであろうという結論を入手可能なデータが裏付けている。
しかし、２型糖尿病は進行性疾患であるので、従来の併用療法に対し良好な初期反応を示す患者でさえ、最終的には投薬量の増加、またはインスリンによるさらなる治療を必要とするであろう。なぜなら、血糖値を長期間の間、安定的に維持することが非常に困難であるからである。既存の併用療法は、血糖コントロールを高める潜在能力を有するが、限界がないわけではない（特に長期有効性に関して）。さらにこれまでの療法は、副作用（例えば、低血糖または体重増加）のリスク上昇を示すことがあり、それはこれまでの療法の有効性および許容性を損ないうる。
【００７０】
したがって、多くの患者にとって、これらの既存の薬物療法は、治療にもかかわらず代謝コントロールの進行的な悪化をもたらし、特に長期的には代謝の状態を十分にコントロールすることができず、したがって進行型の、進行期の、または後期２型糖尿病（従来の経口または非経口抗糖尿病薬物治療にもかかわらず、血糖コントロールが不十分である糖尿病を含む）において、血糖コントロールの達成および維持に失敗する。
したがって高血糖症の徹底的な治療は、慢性障害の発生を減少させることができるが、多くの糖尿病患者は、長期有効性の限界、従来の抗高血糖症治療薬の忍容性および投与の不便さという理由もあって、依然として十分な治療を受けていない。
加えて、肥満、過体重または体重増加（例えばいくつかの従来の抗糖尿病薬物療法の副作用または有害作用としてのもの）は、糖尿病およびその細小血管または大血管合併症の治療をさらに複雑にする。
治療失敗のこの高発生率が、糖尿病患者における高率の長期高血糖症関連合併症または慢性障害（細小血管および大血管合併症、例えば糖尿病腎症、網膜症もしくは神経障害、または脳血管もしくは心血管合併症、例えば心筋梗塞、卒中または死亡を含む）の主要な一因である。
【００７１】
治療法（例えば第一選択または第二選択療法、ならびに／あるいは単剤または（初期もしくは付加の）併用療法）において従来から使用されている経口抗糖尿病薬としては、それらに限定されないが、メトホルミン、スルホニル尿素薬、チアゾリジンジオン、グリニドおよびα−グルコシダーゼ阻害薬が挙げられる。
治療法（例えば第一選択または第二選択療法、ならびに／あるいは単剤または（初期もしくは付加の）併用療法）において従来から使用されている非経口（典型的には注射用）抗糖尿病薬としては、それらに限定されないが、ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１類似体、およびインスリンまたはインスリン類似体が挙げられる。
【００７２】
しかし、これらの従来の抗糖尿病薬または抗高血糖症薬の使用は、様々な有害作用と関連する可能性がある。例えばメトホルミンは、乳酸アシドーシスまたは胃腸の副作用と関連する可能性があり、スルホニル尿素薬、グリニド、およびインスリンまたはインスリン類似体は、低血糖および体重増加に関連する可能性があり、チアゾリジンジオンは、浮腫、骨折、体重増加、および心不全／心臓への影響と関連する可能性があり、α−グルコシダーゼ遮断薬、およびＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１類似体は、胃腸の有害作用（例えば消化不良、鼓腸もしくは下痢、または悪心もしくは嘔吐）と関連する可能性がある。
したがって、有効で、安全で、忍容性のある治療法を提供することが、当分野において依然として必要である。
さらに、２型糖尿病の治療法においては、状態を効果的に治療すること、状態に固有の合併症を回避すること、および疾患の進行を遅らせることが必要である。
さらに、２型糖尿病の治療法においては、糖尿病表現型、血糖および／または代謝コントロール、ならびに／あるいは（血中）グルコースプロファイルの持続的改善（好ましくは、長期および／または慢性的治療の間にわたって）が必要である。
さらに、抗糖尿病治療は、糖尿病後期にしばしば見られる長期合併症を予防するだけでなく、腎機能障害などの進行した合併症を有する、または合併症の進行リスクがある糖尿病患者の治療選択肢であることが依然として必要である。
【００７３】
さらに、従来の抗糖尿病治療法と関連する有害作用のリスクを予防する、または減少させることが依然として必要である。
さらに、糖尿病を有するまたは有しない肥満患者に、特にそのような患者の体重を減少させる、体重の減少を容易にする、体重をコントロールする、体重を維持する、および／または体重の増加を予防するための有効で、安全で、忍容性のある治療法を提供することが、当分野において依然として必要である。
さらに、糖尿病と肥満の二重の流行（「糖尿肥満」）の管理においては、これらの状態を一緒に治療または予防すること、特に長期的な体重減少および体重コントロールを達成すること、および血糖コントロールを改善することにおいて、安全で、忍容性のある、有効な治療法を見出すことが目標である。
【００７４】
本発明の範囲内において、本明細書に示したある種のＤＰＰ−４阻害薬（好ましくはリナグリプチン）、ならびに本明細書に示した１種または複数の他の活性剤（例えばＧＬＰ−１受容体アゴニスト、特に短時間作用型ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体、もしくはＧＬＰ−１類似体、例えばエクセナチドもしくは天然ＧＬＰ−１、および／または、例えばボグリボースなどα−グルコシダーゼ阻害薬を含む））と併用されてもよい、ＤＰＰ−４阻害薬（好ましくはリナグリプチン）の本発明による組合せ医薬、医薬組成物、使用または方法は、それらを本発明の目的に適したものにする、および／または本明細書で述べた必要性の１つおよび複数を満たすのに適したものにする特性を有する。
ＣＤ２６としても知られている酵素ＤＰＰ−４（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）は、Ｎ末端にプロリンまたはアラニン残基を有する多数のタンパク質のＮ末端からジペプチドを切断することが判明している、セリンプロテアーゼである。この特性によりＤＰＰ−４阻害剤は、生物活性を有するペプチド（ＧＬＰ−１ペプチドを含む）の血漿レベルに干渉し、また糖尿病の治療に有望な薬であると考えられている。
【００７５】
例えば、ＤＰＰ−４阻害薬およびそれらの使用は、ＷＯ２００２／０６８４２０、ＷＯ２００４／０１８４６７、ＷＯ２００４／０１８４６８、ＷＯ２００４／０１８４６９、ＷＯ２００４／０４１８２０、ＷＯ２００４／０４６１４８、ＷＯ２００５／０５１９５０、ＷＯ２００５／０８２９０６、ＷＯ２００５／０６３７５０、ＷＯ２００５／０８５２４６、ＷＯ２００６／０２７２０４、ＷＯ２００６／０２９７６９、ＷＯ２００７／０１４８８６；ＷＯ２００４／０５０６５８、ＷＯ２００４／１１１０５１、ＷＯ２００５／０５８９０１、ＷＯ２００５／０９７７９８；ＷＯ２００６／０６８１６３、ＷＯ２００７／０７１７３８、ＷＯ２００８／０１７６７０；ＷＯ２００７／１２８７２１、ＷＯ２００７／１２８７２４、ＷＯ２００７／１２８７６１またはＷＯ２００９／１２１９４５に開示されている。
【００７６】
本発明の意味の範囲内でのＤＰＰ−４阻害薬としては、それらに限定されないが、上述および下述のＤＰＰ−４阻害薬のいずれか、好ましくは経口および／または皮下活性ＤＰＰ−４阻害薬が挙げられる。
本発明の意味の範囲内でのＧＬＰ−１受容体アゴニストとしては、それらに限定されないが、外因性ＧＬＰ−１（天然または合成）、ＧＬＰ−１類似体、ＧＬＰ−１模倣体、およびＧＬＰ−１受容体によるシグナル伝達を促進する任意の他の物質（ペプチド性または非ペプチド性、例えば小分子）が挙げられ、好ましくはそれらの任意の短時間作用型のもの、例えば短時間作用型ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体、またはＧＬＰ−１類似体、例えばエクセナチドまたは天然ＧＬＰ−１が挙げられる。
【００７７】
本発明の文脈内では、短時間作用型ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体、またはＧＬＰ−１類似体は、例えばエキセンジン−４もしくはエクセナチドまたは天然ＧＬＰ−１などの短い半減期を有する（または少なくとも１日２回皮下投与される）そのような薬剤を指す。
したがって、短時間作用型ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、本明細書では、例えばエクセナチドまたは天然ＧＬＰ−１などの２４時間未満の作用持続時間を有する、または約１３時間未満、１０時間未満、５時間未満、もしくは２．５時間未満（例えば約２．４時間もしくはそれ以下）の短い半減期を有する、または少なくとも１日２回皮下投与されるような薬剤であると言及されてもよい。
これらの薬剤のすべてが所望の特性および機能を示している限り、これらの薬剤のすべてを企図し、それらは本発明の範囲内に含まれる。
【００７８】
第１の実施形態（実施形態Ａ）において、本発明の文脈におけるＤＰＰ−４阻害薬は、式（Ｉ）
【化１】
2019108392.tif 000003
または式（ＩＩ）
【化２】
2019108392.tif 000004
または式（ＩＩＩ）
【化３】
2019108392.tif 000005
または式（ＩＶ）
【化４】
2019108392.tif 000006
（式中、Ｒ１は、（［１，５］ナフチリジン−２−イル）メチル、（キナゾリン−２−イル）メチル、（キノキサリン−６−イル）メチル、（４−メチル−キナゾリン−２−イル）メチル、２−シアノ−ベンジル、（３−シアノ−キノリン−２−イル）メチル、（３−シアノ−ピリジン−２−イル）メチル、（４−メチル−ピリミジン−２−イル）メチル、または（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）メチルおよびＲ２は３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル、（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−メチルアミノまたは（２−（Ｓ）−アミノ−プロピル）−メチルアミノを表し、）
の任意のＤＰＰ−４阻害薬、またはその薬学的に許容される塩である。
【００７９】
第１の実施形態（実施形態Ａ）に関して、好ましいＤＰＰ−４阻害薬は、以下の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
・１−［（４−メチル−キナゾリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチン（ＷＯ２００４／０１８４６８、実施例２（１４２）と比較されたい）
【化５】
2019108392.tif 000007
【００８０】
・１−［（［１，５］ナフチリジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチン（ＷＯ２００４／０１８４６８、実施例２（２５２）と比較されたい）：
【化６】
2019108392.tif 000008
【００８１】
・１−［（キナゾリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチン（ＷＯ２００４／０１８４６８、実施例２（８０）と比較されたい）：
【化７】
2019108392.tif 000009
【００８２】
・２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−（ブタ−２−イニル）−５−（４−メチル−キナゾリン−２−イルメチル）−３，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン（ＷＯ２００４／０５０６５８、実施例１３６と比較されたい）：
【化８】
2019108392.tif 000010
【００８３】
・１−［（４−メチル−キナゾリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−メチルアミノ］−キサンチン（ＷＯ２００６／０２９７６９、実施例２（１）と比較されたい）：
【化９】
2019108392.tif 000011
【００８４】
・１−［（３−シアノ−キノリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチン（ＷＯ２００５／０８５２４６、実施例１（３０）と比較されたい）：
【化１０】
2019108392.tif 000012
【００８５】
・１−（２−シアノ−ベンジル）−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチン（ＷＯ２００５／０８５２４６、実施例１（３９）と比較されたい）：
【化１１】
2019108392.tif 000013
【００８６】
・１−［（４−メチル−キナゾリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｓ）−（２−アミノ−プロピル）−メチルアミノ］−キサンチン（ＷＯ２００６／０２９７６９、実施例２（４）と比較されたい）：
【化１２】
2019108392.tif 000014
【００８７】
・１−［（３−シアノ−ピリジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチン（ＷＯ２００５／０８５２４６、実施例１（５２）と比較されたい）：
【化１３】
2019108392.tif 000015
【００８８】
・１−［（４−メチル−ピリミジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチン（ＷＯ２００５／０８５２４６、実施例１（８１）と比較されたい）：
【化１４】
2019108392.tif 000016
【００８９】
・１−［（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチン（ＷＯ２００５／０８５２４６、実施例１（８２）と比較されたい）：
【化１５】
2019108392.tif 000017
【００９０】
・１−［（キノキサリン−６−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチン（ＷＯ２００５／０８５２４６、実施例１（８３）と比較されたい）：
【化１６】
2019108392.tif 000018
【００９１】
これらのＤＰＰ−４阻害薬は、構造的に類似するＤＰＰ−４阻害薬と区別される。なぜなら、それらは非常に優れた効能および長期作用と、好都合な薬理学的特性、受容体選択性、および好都合な副作用プロファイルとを組み合わせている、または他の医薬活性物質と組み合わされた場合に、治療上の予期せぬ利点または改善をもたらすからである。これらの調整は前述の刊行物に開示されている。
【００９２】
第２の実施形態（実施形態Ｂ）において、本発明の文脈におけるＤＰＰ−４阻害薬は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、アログリプチン、ゲミグリプチン、オマリグリプチン、エボグリプチン、
（２Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［１，１，−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン、
（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピロリジン−２−イル）メタノン、
（１（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−（４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン、
（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］−アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル、
（Ｒ）−２−［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−４−フルオロ−ベンゾニトリル、
５−｛（Ｓ）−２−［２−（（Ｓ）−２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−プロピル｝−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−２，８−ジカルボン酸ビス−ジメチルアミド、
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル］ピロリジン−２−イルカルボニル｝チアゾリジン、
［（２Ｒ）−１−｛［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルアミノ］アセチル｝ピロリジン−２−イル］ボロン酸、
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［２−［（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル、
２−（｛６−［（３Ｒ）−３−アミノ−３−メチルピペリジン−１−イル］−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メチル）−４−フルオロベンゾニトリル、
６−［（３Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−５−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンジル）−１，３−ジメチル−１，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン、および
（Ｓ）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］プリミジン−６−カルボン酸｛２−［（２−シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチルアミノ］−２−メチルプロピル｝アミド、
から選択されるＤＰＰ−４阻害薬、またはその薬学的に許容される塩である。
【００９３】
本発明の実施形態Ａの前述したＤＰＰ−４阻害薬の中で、より好ましいＤＰＰ−４阻害薬は、１−［（４−メチル−キナゾリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチン、特にその遊離塩基（リナグリプチンまたはＢＩ１３５６としても知られる）である。
【００９４】
さらなるＤＰＰ−４阻害薬として、以下の化合物を挙げることができる。
−以下の構造式Ａを有するシタグリプチン（ＭＫ−０４３１）は、（３Ｒ）−３−アミノ−１−［３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル］４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−１−オン、別名（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンである。
【化１７】
2019108392.tif 000019
一実施形態において、シタグリプチンは、その二水素リン酸塩の形態、すなわちシタグリプチンリン酸塩である。さらなる実施形態において、シタグリプチンリン酸塩は結晶性無水物または一水和物の形態である。この実施形態のクラスはシタグリプチンリン酸塩一水和物を指す。シタグリプチンの遊離塩基、およびその薬学的に許容される塩は米国特許第６，６９９，８７１号、およびＷＯ０３／００４４９８の実施例７に開示されている。結晶性シタグリプチンリン酸塩一水和物はＷＯ２００５／００３１３５およびＷＯ２００７／０５０４８５に開示されている。
【００９５】
したがって、例えばこの化合物またはその塩を製造、製剤化または使用するための方法に関する詳細については、これらの文献を参照する。
シタグリプチンの錠剤は、商品名Ｊａｎｕｖｉａ（登録商標）で市販されている。シタグリプチン／メトホルミンの組合せの錠剤は、商品名Ｊａｎｕｍｅｔ（登録商標）で市販されている。
【００９６】
−以下の構造式Ｂの構造を有するビルダグリプチン（ＬＡＦ−２３７）は、（２Ｓ）−｛［（３−ヒドロキシアダマンタン−１−イル）アミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル、別名（Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジンである。
【化１８】
2019108392.tif 000020
ビルダグリプチンは、詳細には米国特許第６，１６６，０６３号、およびＷＯ００／３４２４１の実施例１に開示されている。ビルダグリプチンの特定の塩はＷＯ２００７／０１９２５５に開示されている。ビルダグリプチンの結晶形態、およびビルダグリプチンの錠剤はＷＯ２００６／０７８５９３に開示されている。ビルダグリプチンはＷＯ００／３４２４１またはＷＯ２００５／０６７９７６に記載されているように、製剤化することができる。放出が改良されたビルダグリプチン製剤はＷＯ２００６／１３５７２３に記載されている。
【００９７】
したがって、例えばこの化合物またはその塩を製造、製剤化または使用するための方法に関する詳細については、これらの文献を参照する。
ビルダグリプチンの錠剤は、商品名Ｇａｌｖｕｓ（登録商標）で市販される予定である。ビルダグリプチン／メトホルミンの組合せの錠剤は、商品名Ｅｕｃｒｅａｓ（登録商標）で市販されている。
−以下の構造式Ｃを有するサキサグリプチン（ＢＭＳ−４７７１１８）は、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−２−（３−ヒドロキシアダマンタン−１−イル）アセチル｝−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニトリル、別名（Ｓ）−３−ヒドロキシアダマンチルグリシン−Ｌ−ｃｉｓ−４，５−メタノプロリンニトリルである。
【化１９】
2019108392.tif 000021
サクサグリプチンは、詳細には米国特許第６，３９５，７６７号、およびＷＯ０１／６８６０３の実施例６０に記載されている。
【００９８】
一実施形態において、サクサグリプチンはＷＯ２００４／０５２８５０に開示されているような、そのＨＣｌ塩またはそのモノベンゾエート塩の形態である。さらなる実施形態において、サクサグリプチンは遊離塩基の形態である。さらなる実施形態において、サクサグリプチンはＷＯ２００４／０５２８５０に開示されているような、遊離塩基の一水和物の形態である。サクサグリプチンのＨＣｌ塩および遊離塩基の結晶形態はＷＯ２００８／１３１１４９に開示されている。サクサグリプチンの調製方法はまた、ＷＯ２００５／１０６０１１およびＷＯ２００５／１１５９８２にも開示されている。サクサグリプチンはＷＯ２００５／１１７８４１に記載されているように、錠剤に製剤化することができる。
【００９９】
したがって、例えばこの化合物またはその塩を製造、製剤化または使用するための方法に関する詳細については、これらの文献を参照する。
−以下の構造式Ｅを有するアログリプチン（ＳＹＲ−３２２）は、２−（｛６−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリルである。
【化２０】
2019108392.tif 000022
【０１００】
アログリプチンは、詳細にはＵＳ２００５／２６１２７１、ＥＰ１５８６５７１、およびＷＯ２００５／０９５３８１に開示されている。一実施形態において、アログリプチンはＷＯ２００７／０３５６２９に開示されるように、その安息香酸塩、その塩酸塩またはそのトシル酸塩の形態である。この実施形態のクラスは、アログリプチン安息香酸塩に関するものである。アログリプチン安息香酸塩の多形はＷＯ２００７／０３５３７２に開示されている。アログリプチンの調製方法はＷＯ２００７／１１２３６８、詳細にはＷＯ２００７／０３５６２９に開示されている。アログリプチン（すなわちその安息香酸塩）は、ＷＯ２００７／０３３２６６に記載されるように、錠剤に製剤化し投与することができる。アログリプチン／ピオグリタゾンの固形調製物、ならびにその調製および使用はＷＯ２００８／０９３８８２に記載されている。アログリプチン／メトホルミンの固形調製物、ならびにその調製および使用はＷＯ２００９／０１１４５１に記載されている。
したがって、例えばこの化合物またはその塩を製造、製剤化または使用するための方法に関する詳細については、これらの文献を参照する。
【０１０１】
−（２Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エチルアミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリルもしくはその薬学的に許容される塩、好ましくはメシル酸塩、または
（２Ｓ）−１−｛［１，１，−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルもしくはその薬学的に許容される塩：
これらの化合物およびそれらの調製方法はＷＯ０３／０３７３２７に開示されている。前者の化合物のメシル酸塩、およびその結晶多形はＷＯ２００６／１００１８１に開示されている。後者の化合物のフマル酸塩、およびその結晶多形はＷＯ２００７／０７１５７６に開示されている。これらの化合物はＷＯ２００７／０１７４２３に記載されているように、医薬組成物に製剤化することができる。
したがって、例えばこの化合物またはその塩を製造、製剤化または使用するための方法に関する詳細については、これらの文献を参照する。
【０１０２】
−（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン（別名カルメグリプチン）またはその薬学的に許容される塩：
【化２１】
2019108392.tif 000023
この化合物およびその調製方法はＷＯ２００５／０００８４８に開示されている。この化合物（詳細には、その二塩酸塩）の調製方法も、ＷＯ２００８／０３１７４９、ＷＯ２００８／０３１７５０およびＷＯ２００８／０５５８１４に開示されている。この化合物はＷＯ２００７／０１７４２３に記載されるように、医薬組成物に製剤化することができる。
【０１０３】
したがって、例えばこの化合物またはその塩を製造、製剤化または使用するための方法に関する詳細については、これらの文献を参照する。
−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピロリジン−２−イル）メタノン（別名ゴソグリプチン）またはその薬学的に許容される塩：
この化合物およびその調製方法はＷＯ２００５／１１６０１４、およびＵＳ７２９１６１８に開示されている。
したがって、例えばこの化合物またはその塩を製造、製剤化または使用するための方法に関する詳細については、これらの文献を参照する。
【０１０４】
−（１（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−（４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン、またはその薬学的に許容される塩：
【化２２】
2019108392.tif 000024
この化合物およびその調製方法はＷＯ２００７／１４８１８５およびＵＳ２００７０２９９０７６に開示されている。したがって、例えばこの化合物またはその塩を製造、製剤化または使用するための方法に関する詳細については、これらの文献を参照する。
【０１０５】
−（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（別名メログリプチン）、またはその薬学的に許容される塩：
【化２３】
2019108392.tif 000025
この化合物およびその調製方法はＷＯ２００６／０４０６２５およびＷＯ２００８／００１１９５に開示されている。詳細には、特許請求された塩は、メタンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩を含む。したがって、例えばこの化合物またはその塩を製造、製剤化または使用するための方法に関する詳細については、これらの文献を参照する。
【０１０６】
−（Ｒ）−２−［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−４−フルオロベンゾニトリル、またはその薬学的に許容される塩：
【化２４】
2019108392.tif 000026
この化合物およびその調製方法および使用はＷＯ２００５／０９５３８１、ＵＳ２００７０６０５３０、ＷＯ２００７／０３３３５０、ＷＯ２００７／０３５６２９、ＷＯ２００７／０７４８８４、ＷＯ２００７／１１２３６８、ＷＯ２００８／０３３８５１、ＷＯ２００８／１１４８００、およびＷＯ２００８／１１４８０７に開示されている。詳細には、特許請求された塩は、コハク酸塩（ＷＯ２００８／０６７４６５）、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、（Ｒ）−マンデル酸塩、および塩酸塩を含む。したがって、例えばこの化合物またはその塩を製造、製剤化または使用するための方法に関する詳細については、これらの文献を参照する。
【０１０７】
−５−｛（Ｓ）−２−［２−（（Ｓ）−２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−プロピル｝−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−２，８−ジカルボン酸ビスジメチルアミド、またはその薬学的に許容される塩：
【化２５】
2019108392.tif 000027
この化合物および調製方法はＷＯ２００６／１１６１５７およびＵＳ２００６／２７０７０１に開示されている。したがって、例えばこの化合物またはその塩を製造、製剤化または使用するための方法に関する詳細については、これらの文献を参照する。
【０１０８】
−３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル］ピロリジン−２−イルカルボニル｝チアゾリジン（別名テネリグリプチン）、またはその薬学的に許容される塩：
この化合物およびその調製方法はＷＯ０２／１４２７１に開示されている。特定の塩はＷＯ２００６／０８８１２９およびＷＯ２００６／１１８１２７（特に塩酸塩、臭化水素酸塩を含む）に開示されている。この化合物を使用する併用療法はＷＯ２００６／１２９７８５に記載されている。したがって、例えばこの化合物またはその塩を製造、製剤化または使用するための方法に関する詳細については、これらの文献を参照する。
【０１０９】
−［（２Ｒ）−１−｛［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルアミノ］アセチル｝ピロリジン−２−イル］ボロン酸（別名デュトグリプチン）、またはその薬学的に許容される塩：
この化合物およびその調製方法はＷＯ２００５／０４７２９７、ＷＯ２００８／１０９６８１およびＷＯ２００９／００９７５１に開示されている。特定の塩はＷＯ２００８／０２７２７３（クエン酸塩、酒石酸塩を含む）に開示されている。この化合物の製剤はＷＯ２００８／１４４７３０に記載されている。デュトグリプチン（その酒石酸塩）とメトホルミンとの製剤はＷＯ２００９／０９１６６３に記載されている。したがって、例えばこの化合物またはその塩を製造、製剤化または使用するための方法に関する詳細については、これらの文献を参照する。
【０１１０】
−（２Ｓ，４Ｓ）−１−［２−［（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（別名ビセグリプチン）、またはその薬学的に許容される塩：
この化合物およびその調製方法はＷＯ２００５／０７５４２１、ＵＳ２００８／１４６８１８、およびＷＯ２００８／１１４８５７に開示されている。したがって、例えばこの化合物またはその塩を製造、製剤化または使用するための方法に関する詳細については、これらの文献を参照する。
【０１１１】
−２−（｛６−［（３Ｒ）−３−アミノ−３−メチルピペリジン−１−イル］−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メチル）−４−フルオロベンゾニトリルもしくはその薬学的に許容される塩、または６−［（３Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−５−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンジル）−１，３−ジメチル−１，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオンもしくはその薬学的に許容される塩；
これらの化合物およびそれらの調製方法は、それぞれＷＯ２００９／０８４４９７およびＷＯ２００６／０６８１６３に開示されている。これらの２つの化合物の後者を使用する併用療法はＷＯ２００９／１２８３６０に記載されている。したがって、例えばこの化合物またはその塩を製造、製剤化または使用するための方法に関する詳細については、これらの文献を参照する。
【０１１２】
−（Ｓ）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸｛２−［（２−シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチルアミノ］−２−メチルプロピル｝アミド（別名アナグリプチン）、またはその薬学的に許容される塩：
この化合物およびその調製方法はＷＯ２００４／０６７５０９に開示されている。この化合物を使用する併用療法はＷＯ２００９／１３９３６２に記載されている。したがって、例えばこの化合物またはその塩を製造、製剤化または使用するための方法に関する詳細については、これらの文献を参照する。
好ましくは本発明のＤＰＰ−４阻害薬は、リナグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、サクサグリプチン、テネリグリプチン、アナグリプチン、ゲミグリプチン、およびデュトグリプチン、または本明細書で述べたＤＰＰ−４阻害薬のうちの１つのその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグからなる群から選択される。
【０１１３】
本発明で強調すべき特に好ましいＤＰＰ−４阻害薬はリナグリプチンである。本明細書で用いる用語「リナグリプチン」は、その水和物および溶媒和物ならびにその結晶形態を含めたリナグリプチンまたはその薬学的に許容される塩を指し、好ましくは、リナグリプチンは１−［（４−メチル−キナゾリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチンを指す。結晶形態はＷＯ２００７／１２８７２１に記載されている。リナグリプチンの製造方法は、例えば特許出願ＷＯ２００４／０１８４６８およびＷＯ２００６／０４８４２７に記載されている。リナグリプチンは、構造的に類似したＤＰＰ−４阻害薬とは区別される。なぜなら、リナグリプチンは非常に優れた効能および長期作用と、好都合な薬理学的特性、受容体選択性、および好都合な副作用プロファイルとを組み合わせている、または単剤療法、または２剤もしくは３剤併用療法において、治療上の予期せぬ利点または改善をもたらすからである。
いかなる疑いも避けるために、特定のＤＰＰ−４阻害薬と関連して上で引用した上述の文献および以下の文献の各々の開示は、参照によりその全体が本明細書に具体的に組み込まれる。
【０１１４】
本発明の一実施形態は、腎疾患、腎機能異常または腎機能障害をさらに患う患者における代謝疾患（特に２型糖尿病）の治療および／または予防における使用に適したＤＰＰ−４であって、特に前記ＤＰＰ−４阻害薬が前記患者に、正常な腎機能を有する患者と同じ用量レベルで投与され、したがって、例えば前記ＤＰＰ−４阻害薬が腎機能の障害に対して、投与を減らすように調整される必要がないことを特徴とする、ＤＰＰ−４阻害薬に関する。
例えば、本発明によるＤＰＰ−４阻害薬（特に、腎機能が低下した患者に適している可能性があるもの）は、その活性代謝産物が、好ましくは比較的広い（例えば、約１００倍超）治療濃度域を有する、および／または、特に肝代謝または胆汁中排泄によって（好ましくは腎臓にさらなる負担をかけることなく）主に排出されるような経口ＤＰＰ−４阻害薬であってもよい。
【０１１５】
さらに詳細には、本発明によるＤＰＰ−４阻害薬（特に腎機能が低下した患者に適している可能性があるもの）は比較的広い（例えば、約１００倍超）治療濃度域を有する（好ましくはプラセボと同等な安全性プロファイルである）、および／または以下の薬物動態特性（好ましくは経口治療用量レベルで）の１つまたは複数を満たす、経口ＤＰＰ−４阻害薬であってもよい。
−ＤＰＰ−４阻害薬は、肝臓を介して実質的にまたは主に（例えば経口投与量の８０％超または９０％超）排泄される、および／または腎排泄は、実質的にない、または主要でない排出経路でしかないことを示す（例えば放射性標識炭素（14Ｃ）物質の経口用量の排出を追跡することにより測定された量は、例えば測定した経口投与量の１０％未満、好ましくは７％未満である）、
−ＤＰＰ−４阻害薬は、親薬物として大部分は変化せずに排泄され（例えば放射性標識炭素（14Ｃ）物質の経口投薬後の尿および大便中の排泄された放射能の平均が７０超、または８０％超、好ましくは９０％である）、および／または代謝によって実質的に排出されない、もしくは少量程度しか排出されない（例えば３０％未満、または２０％未満、好ましくは１０％）、
−ＤＰＰ−４阻害薬の１種または複数の（主要）代謝産物は、薬理学的に不活性である。
例えば主要な代謝産物は標的酵素ＤＰＰ−４に結合せず、任意選択で、親化合物と比較して急速に排出される（例えば代謝産物の消失半減期が２０時間以下、好ましくは約１６時間以下、例えば１５．９時間である）。
【０１１６】
一実施形態において、３−アミノピペリジン−１−イル置換基を有するＤＰＰ−４阻害薬（薬理的に不活性であってもよい）の血漿中（主要）代謝産物は、３−アミノピペリジン−１−イル部分のアミノ基がヒドロキシル基に置き換わって、３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル部分（例えば、キラル中心の立体配置の反転によって形成される３−（Ｓ）−ヒドロキシピペリジン−１−イル部分）を形成するような誘導体である。
【０１１７】
さらに、本発明によるＤＰＰ−４阻害薬の特性は、以下のうちの１つまたは複数であってもよい。定常状態の迅速な達成（例えば経口治療用量レベルによる治療の２日目と５日目の間に定常状態の血漿レベル（定常血漿濃度の９０％超に達する）、少量の蓄積（例えば、経口治療用量レベルによる平均蓄積比ＲA,AUCが１．４以下である）、および／または、好ましくは１日１回用いた場合に、ＤＰＰ−４阻害に対する長時間効果を維持すること（例えば経口治療用量レベルにおいて、ＤＰＰ−４阻害がほぼ完全（９０％超）、経口治療薬物用量の１日１回の摂取後の２４時間の間隔にわたって８０％超の阻害である）、治療上の用量レベルで、食後２時間の血中グルコース可動域の著しい低下が（治療の１日目にすでに）８０％以上であること、および１日目に尿に排泄される無変化の親化合物の累積量が投与量の１％未満であり、定常状態で約３〜６％以下まで増加すること。
【０１１８】
したがって、例えば本発明によるＤＰＰ−４阻害薬は、前記ＤＰＰ−４阻害薬が、主に非腎臓排泄経路を有する、すなわち前記ＤＰＰ−４阻害薬が腎臓を介して、実質的に排泄されない、もしくは少量程度（例えば投与された経口用量、好ましくは経口治療用量の１０％未満、好ましくは７％未満、例えば約５％）しか排泄されない（例えば放射標識炭素（14Ｃ）物質の経口用量の排出を追跡することによって測定される）ことを特徴としてもよい。
さらに、本発明によるＤＰＰ−４阻害薬は、前記ＤＰＰ−４阻害薬が実質的または主に肝臓、胆汁または大便を介して排泄されること（例えば放射標識炭素（14Ｃ）物質の経口用量の排出を追跡することによって測定される）を特徴としてもよい。
【０１１９】
さらに、本発明によるＤＰＰ−４阻害薬は、
前記ＤＰＰ−４阻害薬が、主に親薬物として無変化排泄されること（例えば放射標識炭素（14Ｃ）物質の経口投与後の尿および大便に排泄される放射能の平均が７０％超、または８０％超、好ましくは９０％である）
前記ＤＰＰ−４阻害薬が代謝を介して、実質的に排泄されない、もしくは少量程度しか排出されないこと、および／または
前記ＤＰＰ−４阻害薬の主要代謝産物が薬理学的に不活性である、または比較的広い治療濃度域を有すること
を特徴としてもよい。
【０１２０】
さらに本発明によるＤＰＰ−４阻害薬は、
前記ＤＰＰ−４阻害薬が、慢性腎不全（例えば軽度、中等度もしくは重度の腎機能障害または末期の腎疾患）を有する２型糖尿病患者の糸球体および／または尿細管機能を著しく害さないこと、ならびに／あるいは
軽度または中等度の腎機能障害を有する２型糖尿病患者の血漿中の前記ＤＰＰ−４阻害薬のトラフレベルが、正常な腎機能を有する患者のレベルに匹敵すること、ならびに／あるいは
前記ＤＰＰ−４阻害薬が、腎機能の障害（例えば軽度、中等度もしくは重度の腎機能障害または末期腎疾患、好ましくは腎機能障害の段階にかかわらず）を有する２型糖尿病患者において用量を調整する必要がないこと
を特徴としてもよい。
【０１２１】
さらに本発明によるＤＰＰ−４阻害薬は、
前記ＤＰＰ−４阻害薬が、患者の８０％超においてトラフ（最後の投与後２４時間）でＤＰＰ−４活性の５０％超の阻害をもたらす用量で、その最小限の有効用量を実現すること、および／または
前記ＤＰＰ−４阻害薬が、患者の８０％超においてトラフ（最後の投与後２４時間）でＤＰＰ−４活性の８０％超の阻害をもたらす用量で、その完全治療用量を実現すること
を特徴としてもよい。
さらに本発明によるＤＰＰ−４阻害薬は、腎機能障害または腎臓合併症と診断された、および／または腎臓合併症の発生のリスクがある２型糖尿病患者、例えば糖尿病性腎症（慢性および進行性腎機能不全、アルブミン尿、タンパク尿、体内の体液貯留（浮腫）、および／または高血圧を含む）を有する、またはそのリスクがある患者における使用に適していることを特徴としてもよい。
【０１２２】
糖尿病の治療のモニタリングにおいて、ＨｂＡ１ｃ値、すなわちヘモグロビンＢ鎖の非酵素的グリコシル化の産物が格別に重要である。その形成は血糖値および赤血球の寿命に実質的に依存するので、「血糖記憶」の意味におけるＨｂＡ１ｃが、先行する４〜１２週の平均血糖値を反映する。ＨｂＡ１ｃレベルが長時間にわたって、より徹底した糖尿病治療によって十分にコントロールされていた糖尿病患者（すなわち試料中の全ヘモグロビンの６．５％未満）は、糖尿病性細小血管障害からかなり良好に保護される。糖尿病に利用可能な治療は、１．０〜１．５％のオーダーの、ＨｂＡ１ｃレベルの平均的改善を糖尿病患者に与えうる。ＨｂＡ１ｃレベルのこの低下は、すべての糖尿病患者のＨｂＡｌｃを７．０％未満、好ましくは６．５％未満、さらに好ましくは６％未満という所望の目標範囲の状態にするのには十分ではない。
本発明の意味の範囲内で、不適切なまたは不十分な血糖コントロールは、特に患者が６．５％超、特に７．０％超、より好ましくは７，５％超、特に８％超のＨｂＡ１ｃ値を示す状態を意味する。血糖コントロールが不適切なまたは不十分な患者の実施形態は、それらに限定されないが、７，５〜１０％（別の実施形態において７．５〜１１％）のＨｂＡｌｃ値を有する患者を含む。不適切なコントロールを受けている患者の特殊な従属実施形態は、それに限定されないが、９％以上のＨｂＡ１ｃ値を有する患者を含めた、血糖コントロールが劣っている患者を意味する。
【０１２３】
血糖コントロールにおいて、ＨｂＡ１ｃレベルの改善に加えて、２型糖尿病患者に推奨される他の治療目標は、空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）レベルおよび食後の血漿グルコース（ＰＰＧ）レベルを正常、またはできるだけ正常付近に改善することである。食前（空腹時）血漿グルコースの推奨される所望の目標範囲は７０〜１３０ｍｇ／ｄＬ（もしくは９０〜１３０ｍｇ／ｄＬ）または１１０ｍｇ／ｄＬ未満であり、食後２時間での血漿グルコースについては１８０ｍｇ／ｄＬ未満または１４０ｍｇ／ｄＬ未満である。
【０１２４】
一実施形態において、本発明の意味の範囲内での糖尿病患者は、これまで抗糖尿病薬で治療を受けたことのない患者（薬物未投与患者）を含んでもよい。したがって、一実施形態において本明細書に記述する治療法が、薬物未投与患者に使用されてもよい。別の実施形態において、本発明の意味の範囲内での糖尿病患者は、例えば１種、２種またはそれ以上の、本明細書に示した従来の経口および／または非経口抗糖尿病薬について血糖コントロールが不十分であった患者、例えばメトホルミン、チアゾリジンジオン（特にピオグリタゾン）、スルホニル尿素薬、グリニド、ＧＬＰ−１もしくはＧＬＰ−１類似体、インスリンもしくはインスリン類似体、またはα−グルコシダーゼ阻害薬による（単剤）療法にもかかわらず、あるいはメトホルミン／スルホニル尿素、メトホルミン／チアゾリジンジオン（特に、ピオグリタゾン）、スルホニル尿素薬／α−グルコシダーゼ阻害薬、ピオグリタゾン／スルホニル尿素薬、メトホルミン／インスリン、ピオグリタゾン／インスリン、またはスルホニル尿素／インスリンによる２剤併用療法にもかかわらず、血糖コントロールが不十分であった患者などの、進行したまたは後期の２型糖尿病の患者（従来の抗糖尿病療法に失敗した患者を含む）を含んでもよい。したがって、一実施形態において本明細書に記述する治療法が、例えば本明細書で述べた従来の経口および／または非経口抗糖尿病薬の単剤療法、または２剤もしくは３剤併用療法などの治療法を経験した患者において使用されてもよい。
【０１２５】
本発明の意味の範囲内での糖尿病患者のさらなる実施形態は、
−メトホルミン療法が禁忌である患者、例えばラベルによるメトホルミン療法に対して１つまたは複数の禁忌を有する患者、例えば、
腎疾患、腎障害または腎不全（例えばある地域で認可されたメトホルミンの製品情報により特定されるような）、
脱水、
不安定なまたは急性の鬱血性心不全、
急性または慢性代謝性アシドーシス、および
遺伝性ガラクトース不耐症
から選択される少なくとも１つの禁忌のある患者、ならびに
−メトホルミンに起因する１つ以上の忍容できない副作用、特にメトホルミンと関連する胃腸の副作用を患う患者、例えば、
悪心
嘔吐
下痢
腸内ガス、および
腹部のひどい不快感
から選択される少なくとも１つの胃腸の副作用を患う患者
を含む、メトホルミン療法が適していない患者を意味する。
【０１２６】
本発明の治療法に適している可能性がある糖尿病患者のさらなる実施形態は、それに限定されないが、通常のメトホルミン療法が適切でない糖尿病患者、例えばメトホルミンに対する忍容性の低下、不耐性、もしくは禁忌により、または腎機能の（軽度の）障害／低下により、用量減少したメトホルミン療法を必要とする糖尿病患者（高齢患者、例えば６０歳以上〜６５歳を含む）を含んでもよい。
【０１２７】
本発明の意味の範囲内での患者（例えば糖尿病および／または肥満の）のさらなる実施形態は、例えば血清クレアチニン値の上昇（例えば年齢の正常値の上限を超える血清クレアチニン値、例えば男性で１３０μｍｏｌ／ｌ以上〜１５０μｍｏｌ／ｌ、または１．５ｍｇ／ｄｌ以上（１３６μｍｏｌ／ｌ以上）および女性で１．４ｍｇ／ｄｌ以上（１２４μｍｏｌ／ｌ以上））または異常なクレアチニンクリアランス（例えば３０ｍｌ／分以上〜６０ｍｌ／分の糸球体濾過量（ＧＦＲ））によって示唆されるような、腎疾患、腎機能異常、または腎機能の不全もしくは障害（軽度、中等度および重度の腎機能障害を含む）を有する患者を意味する。
【０１２８】
本文脈において、さらに詳細な例について、軽度の腎機能障害が、例えば５０〜８０ｍｌ／分のクレアチニンクリアランス（男性で１．７ｍｇ／ｄＬ以下、および女性で１．５ｍｇ／ｄＬ以下の血清クレアチン値にほぼ相当する）によって示唆されてもよく、中等度の腎機能障害が、例えば３０〜５０ｍｌ／分のクレアチニンクリアランス（男性で１．７ｍｇ／ｄＬ超〜３．０ｍｇ／ｄＬ以下、および女性で１．５ｍｇ／ｄＬ超〜２．５ｍｇ／ｄＬ以下の血清クレアチンレベルにほぼ相当する）によって示唆されてもよく、重度の腎機能障害が、例えば３０ｍｌ／分未満のクレアチニンクリアランス（男性で３．０ｍｇ／ｄＬ超、および女性で２．５ｍｇ／ｄＬ超の血清クレアチン値にほぼ相当する）によって示唆されてもよい末期段階の腎疾患の患者は、透析（例えば血液透析または腹膜透析）を必要とする。
【０１２９】
他のさらに詳細な例について、腎疾患、腎機能異常または腎機能障害を有する患者は、慢性的な腎臓の不全または障害を有する患者を含み、それは糸球体濾過量（ＧＦＲ、ｍｌ／分／１．７３ｍ2）に応じて５つの病期に分けることができる。第１期は、９０以上の正常ＧＦＲに加えて、持続性アルブミン尿または既知の器質的もしくは遺伝性腎疾患によって特徴付けられ；第２期は、軽度の腎機能障害を表すＧＦＲの穏やかな減少（６０〜８９）によって特徴付けられ；第３期は、中等度の腎機能障害を表すＧＦＲの中等度の減少（ＧＦＲ３０〜５９）によって特徴付けられ；第４期は、重度の腎機能障害を表すＧＦＲの重度の減少（ＧＦＲ１５〜２９）によって特徴付けられ；最後の第５期は、透析を必要とする、または確立された腎不全（末期腎疾患、ＥＳＲＤ）を表す、１５未満のＧＦＲによって特徴付けられる。
【０１３０】
本発明の意味の範囲内の患者（例えば糖尿病および／または肥満）のさらなる実施形態は、腎臓合併症、例えば糖尿病性腎症（慢性および進行性腎機能不全、アルブミン尿、タンパク尿、体内の体液貯留（浮腫）および／または高血圧を含む）を発症している、または発症するリスクがある２型糖尿病および／または肥満の患者を意味する。
本発明の治療法に適した代謝障害または代謝疾患の例としては、それらに限定されないが、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、高血糖、食後高血糖、吸収後高血糖、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、過体重、肥満、脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高非エステル型脂肪酸血症、空腹時または食後高脂血症、例えば食後脂肪血症（例えば食後高トリグリセリド血症）、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、内皮機能異常、骨粗しょう症、慢性全身性炎症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、糖尿病網膜症、ニューロパチー、腎障害、多嚢胞性卵巣症候群、および／またはメタボリックシンドロームを挙げることができる。
【０１３１】
本発明はさらに、
それを必要とする患者に（例えば本明細書に記載されている患者、例えば過体重、肥満および／または糖尿病を有する患者）、
特に、カロリー摂取、過剰な食物エネルギー摂取、体重、総体脂肪塊、総体脂肪率、内臓脂肪および／または過食の低減、その低減の促進またはその増加の予防をさらに必要とする患者にならびに／あるいは
食品の摂取の変更および／または低減をさらに必要とする患者に、特に、前記食品は、脂肪および／または炭水化物が豊富であり（例えば高カロリーの、美味な、甘いおよび／または脂肪分の多い食品）、例えば高グリセミック指数を有するならびに／あるいは単糖および／または二糖が炭水化物の総量の大部分を構成するならびに／あるいはエネルギーの総量の大部分が脂肪に由来するような食品であり、ならびに／あるいは
高カロリーの（美味な、脂肪および／または炭水化物が豊富な）食品の摂取の低減ならびに／あるいは健康に良くない食品（例えば本明細書に記載されているような）から離れて、健康に良い食品（例えば本明細書に記載されているような）への、食品もしくは味の好みまたは食品の選択の調節または移行をさらに必要とする患者に、健康に良くないおよび／または高カロリーの（例えば美味な、脂肪および／または炭水化物が豊富な）食品摂取の量の減少を必要とする患者ならびに／あるいは健康に良いおよび／または低カロリーの食品摂取の量の増加を必要とする患者などにおいて、
【０１３２】
以下の方法
−例えば、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血中ブドウ糖不良（ＩＦＧ）、高血糖、食後高血糖、吸収後高血糖、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、過体重、肥満、脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高ＮＥＦＡ血症、食後高脂血症（例えば食後高トリグリセリド血症）、高血圧、アテローム性動脈硬化症、内皮細胞機能不全、骨粗鬆症、慢性全身性炎症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、網膜症、ニューロパチー、腎症、多嚢胞性卵巣症候群および／または代謝症候群などの代謝障害もしくは疾患を予防すること、その進行を遅らせること、その発症を遅延させることまたはそれを治療すること、
−血糖コントロールを改善することおよび／または維持することならびに／あるいは空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース、吸収後血漿グルコースおよび／またはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低減するための、あるいは治療にもかかわらず血糖コントロールの悪化もしくは低下、インスリン療法の必要性またはＨｂＡ１ｃの上昇を予防すること、そのリスクを低減すること、その進行を遅らせること、その発症を遅延させることまたはそれを治療すること；
−前糖尿病、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血中ブドウ糖不良（ＩＦＧ）、インスリン抵抗性からおよび／または代謝症候群から２型糖尿病への進行を予防すること、それを遅らせること、その発症を遅延させることまたはその進行を逆転させること；
−微小血管性および大血管性疾患など、腎症、ミクロもしくはマクロアルブミン尿、タンパク尿、網膜症、白内障、ニューロパチー、学習もしくは記憶障害、神経変性もしくは認知障害、心血管もしくは脳血管疾患、組織虚血、糖尿病性足病変もしくは潰瘍、アテローム性動脈硬化症、高血圧、内皮細胞機能不全、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、不安定狭心症、安定狭心症、末梢動脈閉塞性疾患、心筋症、心不全、心リズム障害、血管再狭窄および／または脳卒中などの糖尿病の合併症を予防すること、そのリスクを低減すること、その進行を遅らせること、その発症を遅延させることまたはそれを治療すること；
【０１３３】
−体重および／または体脂肪および／または肝脂肪および／または筋細胞内脂肪を低減することあるいは体重および／または体脂肪および／または肝脂肪および／または筋細胞内脂肪の増加を予防することあるいは体重および／または体脂肪および／または肝脂肪および／または筋細胞内脂肪の低減を促進すること；
−膵臓ベータ細胞の変性および／または膵臓ベータ細胞の機能性の低下を予防すること、遅らせること、その発症を遅延させることまたはそれを治療することならびに／あるいは膵臓ベータ細胞の機能性を改善するための、保存するためのおよび／または回復させるためのならびに／あるいは膵臓のインスリン分泌の機能性を刺激するためのおよび／または回復させるためのまたは保護するための；
−脂肪肝を含む非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および／または肝線維症を予防すること、遅らせること、その発症を遅延させることまたはそれを治療すること（例えば脂肪肝、（肝）炎症および／または肝脂肪の異常蓄積を予防すること、その進行を遅らせること、その発症を遅延させること、それを減弱させること、治療することまたは逆転させること）；
−従来の抗糖尿病単剤または併用療法に失敗した２型糖尿病を予防すること、その進行を遅らせること、その発症を遅延させることまたはそれを治療すること；
−十分な治療効果のために必要な従来の抗糖尿病薬物療法の用量の低減を達成すること；
−従来の抗糖尿病薬物療法と関連する有害作用（例えば低血糖または体重増加）のリスクを低減すること；ならびに／あるいは
−インスリン感受性を維持することおよび／または改善することならびに／あるいは高インスリン血症および／またはインスリン抵抗性を治療するためのまたは予防するための方法
の少なくとも１つにおける使用のための、ある特定のＤＰＰ−４阻害薬（好ましくはリナグリプチンであり、例えばＧＬＰ−１受容体アゴニスト、特に、エキセナチドまたは天然型ＧＬＰ−１などの、短時間作用型のＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体またはＧＬＰ−１類似体を含めたものなどおよび／または（好ましくは）ボグリボースなどのα−グルコシダーゼ阻害薬などの、１種または複数の他の活性剤と組み合わせてもよい）
に関する。
【０１３４】
特定の実施形態では、本発明はさらに、
対象に（例えばそれを必要とするヒト対象、例えば過体重、肥満および／または糖尿病を有する患者など）、
カロリー摂取、過剰な食物エネルギー摂取、体重、総体脂肪塊、総体脂肪率、内臓脂肪および／または過食を低減する方法、その低減を促進する方法またはその増加を予防する方法ならびに／あるいは
食品の摂取を変更する方法および／または低減する方法、特に、前記食品は、脂肪および／または炭水化物が豊富であり（例えば高カロリーの、美味な、甘いおよび／または脂肪分の多い食品）、例えば高グリセミック指数を有するならびに／あるいは単糖および／または二糖が炭水化物の総量の大部分を構成するならびに／あるいはエネルギーの総量の大部分が脂肪に由来するような食品であり、ならびに／あるいは
高カロリーの（美味な、脂肪および／または炭水化物が豊富な）食品の摂取を低減する方法ならびに／あるいは健康に良くない食品（例えば本明細書に記載されているような）から離れて、健康に良い食品（例えば本明細書に記載されているような）への、食品もしくは味の好みまたは食品の選択を調節または移行する方法、健康に良くないおよび／または高カロリーの（例えば美味な、脂肪および／または炭水化物が豊富な）食品摂取の量を減少させる方法ならびに／あるいは健康に良いおよび／または低カロリーの食品摂取の量を増加させる方法であって、
本明細書に定義されているようなある特定のＤＰＰ−４阻害薬の有効量（好ましくはリナグリプチンを、例えば０．３〜１０ｍｇもしくは０．１〜３０ｍｇ、好ましくは１から５ｍｇまでもしくは１から１０ｍｇまでの皮下量で、例えば１日当たり２．５ｍｇもしくは５ｍｇなど）およびＧＬＰ−１受容体アゴニスト、特に、エキセナチドまたは天然型ＧＬＰ−１などの、短時間作用型のＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体またはＧＬＰ−１類似体および／またはアルファ−グルコシダーゼ阻害薬（例えばボグリボース、ミグリトールもしくはアカルボースを、低用量の形などで、好ましくはボグリボース）を、対象に（例えば同時に、例えば１日２回、例えば皮下もしくは経皮）投与することを含む方法に関する。
【０１３５】
本発明の範囲内では、本発明による組合せ、組成物または組み合わされた使用は、活性成分または材料の同時投与、逐次投与または別々投与を想定し得ることが理解されるべきである。
【０１３６】
この状況において、「組合せ」または「組み合わされた」は、本発明の意味の範囲内では、限定されることなく、例えば成分または材料の同時使用、逐次使用または別々使用などの、固定されたおよび固定されていない（例えば自由な）形（キットを含む）および使用を含み得る。
【０１３７】
本発明の組み合わされた投与は、例えば、単一のまたは２つの別個の製剤または剤形で、それらを同時に投与することによってなどの、活性成分または材料を一緒に投与することによって行われ得る。あるいは、投与は、例えば２つの別個の製剤または剤形で連続的になど、活性成分または材料を逐次的に投与することによって行われ得る。
本発明の併用療法について、活性成分または材料は、別々に投与され得る（それらが別個に製剤化されることを暗示する）または一緒に製剤化され得る（それらが同一の調製物でもしくは同一の剤形で製剤化されることを暗示する）。よって、本発明の組合せの１つの要素の投与は、組合せの他の要素の投与の前、投与と同時または投与の後であり得る。
例えば、一実施形態では、本発明による併用療法について、ＤＰＰ−４阻害薬およびＧＬＰ−１受容体アゴニスト（特に、エキセナチドまたは天然型ＧＬＰ−１などの、短時間作用型のＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体またはＧＬＰ−１類似体）は、異なる製剤または異なる剤形で投与される。
【０１３８】
別の実施形態では、本発明による併用療法について、ＤＰＰ−４阻害薬およびＧＬＰ−１受容体アゴニスト（特に、エキセナチドまたは天然型ＧＬＰ−１などの、短時間作用型のＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体またはＧＬＰ−１類似体）は、同一の製剤または同一の剤形で投与される。
さらなる実施形態では、本発明による併用療法について、ＤＰＰ−４阻害薬およびＧＬＰ−１受容体アゴニスト（特に、エキセナチドまたは天然型ＧＬＰ−１などの、短時間作用型のＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体またはＧＬＰ−１類似体）は、同時に投与される。
さらなる実施形態では、本発明による併用療法について、ＤＰＰ−４阻害薬は、経口投与され、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト（特に、エキセナチドまたは天然型ＧＬＰ−１などの、短時間作用型のＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体またはＧＬＰ−１類似体）は、皮下投与される。
さらなる実施形態では、本発明による併用療法について、ＤＰＰ−４阻害薬およびＧＬＰ−１受容体アゴニスト（特に、エキセナチドまたは天然型ＧＬＰ−１などの、短時間作用型のＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体またはＧＬＰ−１類似体）は、それぞれ皮下投与される。
【０１３９】
さらなる実施形態では、本発明による併用療法について、ＤＰＰ−４阻害薬およびＧＬＰ−１受容体アゴニスト（特に、エキセナチドまたは天然型ＧＬＰ−１などの、短時間作用型のＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体またはＧＬＰ−１類似体）は、同時におよびそれぞれ皮下投与される。
本発明は、
ａ）本明細書に定義されているようなＤＰＰ−４阻害薬（好ましくはリナグリプチン）を含み、１種または複数の薬学的に許容される担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物ならびに
ｂ）本明細書に定義されているようなＧＬＰ−１受容体アゴニスト（特に、エキセナチドまたは天然型ＧＬＰ−１などの、短時間作用型のＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体またはＧＬＰ−１類似体）を含み、１種または複数の薬学的に許容される担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物
を含む、キットオブパーツまたは併用療法の製品も提供する。
【０１４０】
本発明は、
ａ）本明細書に定義されているようなＤＰＰ−４阻害薬（好ましくはリナグリプチン）ならびに
ｂ）本明細書に定義されているようなＧＬＰ−１受容体アゴニスト（特に、エキセナチドまたは天然型ＧＬＰ−１などの、短時間作用型のＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体またはＧＬＰ−１類似体）
を含み、ＤＰＰ−４阻害薬およびＧＬＰ−１受容体アゴニストの、例えば本発明の目的のための、組み合わせた（例えば同時の）使用を指示する使用説明書
を含んでもよいキットも提供する。
【０１４１】
本発明は、
ａ）本明細書に定義されているようなＤＰＰ−４阻害薬（好ましくはリナグリプチン）ならびに
ｂ）本明細書に定義されているようなＧＬＰ−１受容体アゴニスト（特に、エキセナチドまたは天然型ＧＬＰ−１などの、短時間作用型のＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体またはＧＬＰ−１類似体）
を含み、１種または複数の薬学的に許容される担体および／または希釈剤
を含んでもよい、医薬組成物あるいは固定された用量の組合せも提供する。
【０１４２】
本発明は、
ａ）本明細書に定義されているようなＤＰＰ−４阻害薬（好ましくはリナグリプチン）
を含み、
ｂ）本明細書に定義されているようなＧＬＰ−１受容体アゴニスト（特に、エキセナチドまたは天然型ＧＬＰ−１などの、短時間作用型のＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体またはＧＬＰ−１類似体）
を含んでもよく、
１種または複数の薬学的に許容される担体および／または希釈剤
を含んでもよい、全身使用のための、経皮もしくは皮下（注射用）医薬組成物、送達システムまたはデバイスも提供する。
【０１４３】
さらに、本発明は、
本明細書に定義されているようなＤＰＰ−４阻害薬（好ましくはリナグリプチン）
を含み、
本明細書に定義されているようなＧＬＰ−１受容体アゴニスト（特に、エキセナチドまたは天然型ＧＬＰ−１などの、短時間作用型のＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体またはＧＬＰ−１類似体）
を含んでもよく、
１種または複数の薬学的に許容される担体および／または希釈剤
を含んでもよく、
それを必要とする患者への皮下投与、例えば注射による投与のための、本発明による医薬組成物に関する。
特に断りのない限り、併用療法は、第１の選択療法、第２の選択療法もしくは第３の選択療法または初期もしくは追加併用療法または代替療法を指すこともある。
【０１４４】
実施形態Ａに関して、本発明の実施形態ＡによるＤＰＰ−４阻害薬の合成方法は、当業者に知られている。有利には、本発明の実施形態ＡによるＤＰＰ−４阻害薬は、文献に記載されているような合成方法を使用して調製することができる。したがって、例えば、式（Ｉ）のプリン誘導体は、国際公開第２００２／０６８４２０号、国際公開第２００４／０１８４６８号、国際公開第２００５／０８５２４６号、国際公開第２００６／０２９７６９号または国際公開第２００６／０４８４２７号に記載されているように得ることができ、それらの開示は本明細書に組み込まれる。
式（ＩＩ）のプリン誘導体は、例えば、国際公開第２００４／０５０６５８号または国際公開第２００５／１１０９９９号に記載されているように得ることができ、それらの開示は本明細書に組み込まれる。
【０１４５】
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）のプリン誘導体は、例えば、国際公開第２００６／０６８１６３号、国際公開第２００７／０７１７３８号または国際公開第２００８／０１７６７０号に記載されているように得ることができ、それらの開示は本明細書に組み込まれる。本明細書における上記に具体的に言及されている、それらのＤＰＰ−４阻害薬の調製は、それと関連して言及されている出版物に開示されている。特定のＤＰＰ−４阻害薬の多形結晶変態および製剤は、それぞれ国際公開第２００７／１２８７２１号または国際公開第２００７／１２８７２４号に開示されており、それらの開示は本明細書にその全体が組み込まれる。特定のＤＰＰ−４阻害薬とメトホルミンとのまたは他の組合せ相手との製剤は、国際公開第２００９／１２１９４５号に記載されており、その開示は本明細書にその全体が組み込まれる。
リナグリプチン／メトホルミンＩＲ（即時放出）の２剤の固定された組合せ（錠剤）の典型的な投薬含量は、２．５／５００ｍｇ、２．５／８５０ｍｇおよび２．５／１０００ｍｇであり、それらは１日１〜３回、特に１日２回投与され得る。
リナグリプチン／メトホルミンＸＲ（長期放出）の２剤の固定された組合せ（錠剤）の典型的な投薬含量は、５／５００ｍｇ、５／１０００ｍｇおよび５／１５００ｍｇ（それぞれ錠剤１個）または２．５／５００ｍｇ、２．５／７５０ｍｇおよび２．５／１０００ｍｇ（それぞれ錠剤２個）であり、それらは１日１〜２回、特に１日１回投与され得、好ましくは晩に食事とともに服用され得る。
【０１４６】
本発明は、メトホルミン（例えば塩酸メトホルミンを５００から２０００ｍｇまでの全日量で、例えば５００ｍｇ、８５０ｍｇまたは１０００ｍｇを１日１回または２回など）との（追加または初期）併用療法における使用のための、本明細書に定義されているようなＤＰＰ−４阻害薬をさらに提供する。
実施形態Ｂに関して、実施形態ＢのＤＰＰ−４阻害薬の合成方法は、科学文献におよび／または公開特許文書に、特に本明細書に引用されているものに記載されている。
本発明の組合せの要素は、種々のやり方によって、例えば、経口、経頬、舌下、腸内、非経口（例えば、経皮、筋肉内もしくは皮下）、吸入による（例えば、液剤もしくは散剤の吸入、エアゾール剤）、経肺、鼻腔内（例えば噴霧）、腹腔内、経膣、直腸または局所の投与経路によって投与され得、それぞれの投与経路に適切な、従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントおよび媒体を含有する適した単位剤形の製剤に、単独でまたは一緒に製剤化され得る。
【０１４７】
ある実施形態では、本発明によるＤＰＰ−４阻害薬は、好ましくは経口投与される。別の実施形態では、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト（特に、エキセナチドまたは天然型ＧＬＰ−１などの、短時間作用型のＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体またはＧＬＰ−１類似体）は、好ましくは注射によって（好ましくは皮下に）投与される。
ＤＰＰ−４阻害薬の適した用量および剤形は、当業者によって決定され得、本明細書にまたは関連性のある参照文献に記載されているものを含み得る。
【０１４８】
温血脊椎動物、特にヒトにおける医薬適用について、本発明の化合物は通常、０．００１から１００ｍｇ／ｋｇ体重までの投与量で、好ましくは０．０１〜１５ｍｇ／ｋｇまたは０．１〜１５ｍｇ／ｋｇで、いずれの場合にも１日１〜４回使用される。この目的のために、他の活性物質と組み合わされてもよい化合物は、１種または複数の不活性の従来の担体および／または希釈剤と一緒に、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、マグネシウムステアレート、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロースもしくは硬い油脂などの脂肪質の物質またはそれらの適した混合物と一緒に、素錠もしくはコーティング錠、カプセル剤、散剤、懸濁剤または坐剤などの従来の生薬調製物に組み込まれ得る。
【０１４９】
したがって、本明細書に定義されているようなＤＰＰ−４阻害薬を含む、本発明による医薬組成物は、当技術分野において記載されているようなおよび所望される投与経路に適切な、薬学的に許容される製剤賦形剤を使用して、当業者によって調製される。そのような賦形剤の例は、希釈剤、結合剤、担体、充填剤、滑沢剤、流動促進剤、結晶化遅延剤、崩壊剤、可溶化剤、着色剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤および乳化剤を含むが、それらに限定されるものではない。
本発明のＤＰＰ−４阻害薬の経口製剤または剤形は、既知の技術に従って調製され得る。
実施形態Ａによる化合物に適した希釈剤の例は、セルロース粉末、リン酸水素カルシウム、エリスリトール、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、α化デンプンまたはキシリトールを含む。
【０１５０】
本発明の実施形態ＡによるＤＰＰ−４阻害薬の医薬組成物または剤形（例えば経口錠剤）は、典型的には、賦形剤として（活性材料に加えて）、例えば、１種または複数の希釈剤、結合剤、崩壊剤および滑沢剤、好ましくはそれぞれ本明細書における下記に開示されているようなものを含有し得る。ある実施形態では、崩壊剤が存在していてもよい。
実施形態Ａによる化合物に適した滑沢剤の例は、タルク、ポリエチレングリコール、カルシウムベヘネート、カルシウムステアレート、水添ヒマシ油またはマグネシウムステアレートを含む。
実施形態Ａによる化合物に適した結合剤の例は、コポビドン（ビニルピロリドンと他のビニル誘導体との共重合物）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、α化デンプンまたは低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）を含む。
【０１５１】
実施形態Ａによる化合物に適した崩壊剤の例は、トウモロコシデンプンまたはクロスポビドンを含む。
本発明の実施形態ＡによるＤＰＰ−４阻害薬の（経口）調製物または剤形を調製するのに適した方法は、
・粉末混合物中の活性物質の適した打錠賦形剤との直接打錠、
・適した賦形剤との造粒およびその後の適した賦形剤との混合およびその後の打錠およびフィルムコーティングまたは
・粉末混合物もしくは顆粒剤のカプセル剤への充填
である。
【０１５２】
適した造粒方法は、
・インテンシブミキサー内での湿式造粒後、流動床乾燥、
・ワンポット造粒、
・流動床造粒または
・適した賦形剤との乾式造粒（例えばローラー圧縮によって）およびその後の打錠もしくはカプセル剤への充填
である。
本発明の実施形態ＡによるＤＰＰ−４阻害薬の例示的な組成物（例えば錠剤コア）は、第１の希釈剤であるマンニトール、追加の結合剤の特性を有する第２の希釈剤としてのα化デンプン、結合剤であるコポビドン、崩壊剤であるトウモロコシデンプンおよび滑沢剤としてのマグネシウムステアレートを含み、コポビドンおよび／またはトウモロコシデンプンを含んでもよい。
本発明の実施形態ＡによるＤＰＰ−４阻害薬の錠剤は、フィルムコーティングされてよく、好ましくはフィルムコーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、タルク、二酸化チタンならびに酸化鉄（例えばレッドおよび／またはイエロー）を含む。
【０１５３】
さらなる実施形態では、本発明によるＤＰＰ−４阻害薬は、好ましくは注射によって（好ましくは皮下に）投与される。別の実施形態では、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト（特に、エキセナチドまたは天然型ＧＬＰ−１などの、短時間作用型のＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体またはＧＬＰ−１類似体）は、好ましくは同様に注射によって（好ましくは皮下に）投与される。
ＧＬＰ−１受容体アゴニスト（特に、エキセナチドまたは天然型ＧＬＰ−１などの、短時間作用型のＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体またはＧＬＰ−１類似体）および／または本発明のＤＰＰ−４阻害薬の注射用製剤（特に皮下使用）は、注射用の液剤または懸濁剤を得るための、例えば、通常は滅菌水を含む適した液体担体を使用して、ならびにさらなる添加剤、例えば保存剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、等張化剤、溶解助剤および／または界面活性剤などを使用してもよく、既知の製剤技術に従って調製され得る。加えて、注射用製剤は、薬物（複数可）の放出を遅延させるさらなる添加剤、例えば塩、溶解度変性剤または沈殿剤を含み得る。さらに加えて、注射用ＧＬＰ−１製剤は、ＧＬＰ−１を安定化させる薬剤（例えば界面活性剤）を含み得る。
【０１５４】
例えば、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト（例えばエキセナチド）を含有し、本発明のＤＰＰ−４阻害薬と一緒に含有してもよい注射用製剤（特に皮下使用）は、以下の添加剤：張性調整剤（例えばマンニトールなど）、抗菌保存剤（例えばメタクレゾールなど）、緩衝剤またはｐＨ調整剤（例えば、ｐＨ４．５の緩衝溶液として、注射用水中の氷酢酸およびナトリウムアセテート三水和物など）をさらに含み得、可溶化剤および／または安定化剤（例えば界面活性剤もしくは洗浄剤など）をさらに含んでもよい。
さらなる実施形態では、本発明によるＤＰＰ−４阻害薬は、好ましくは経皮送達システムによって投与される。別の実施形態では、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト（特に、エキセナチドまたは天然型ＧＬＰ−１などの、短時間作用型のＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体またはＧＬＰ−１類似体）は、好ましくは同様に経皮送達システムによって投与される。
【０１５５】
ＧＬＰ−１受容体アゴニスト（特に、エキセナチドまたは天然型ＧＬＰ−１などの、短時間作用型のＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体またはＧＬＰ−１類似体）および／または本発明のＤＰＰ−４阻害薬の（例えば経皮貼付剤もしくはゲルのための）経皮製剤は、例えば、適した担体を使用して、およびさらなる添加剤を使用してもよく、既知の製剤技術に従って調製され得る。経皮通過を容易にするために、例えば、皮膚におけるマイクロチャネルまたは微小孔の形成を含む技術など、例えば、イオントフォレーシス（低レベルの電流に基づく）、ソノフォレーシス（低周波超音波に基づく）またはマイクロ穿刺など、あるいは薬物担体薬剤（例えば、トランスファーソームなどの弾性もしくは脂質小胞）または透過促進剤の使用などの、種々の方法およびシステムが使用され得る。
本発明のＤＰＰ−４阻害薬および／または本発明のＧＬＰ−１受容体アゴニストの剤形、製剤および投与に関するさらなる詳細については、科学文献および／または公開特許文書、特に本明細書に引用されているものに言及されている。
【０１５６】
医薬組成物（または製剤）は、種々のやり方でパッケージされ得る。一般に、流通のための物品は、１種または複数の医薬組成物を適切な形で含有する、１つまたは複数の容器を含む。錠剤は、典型的には、取り扱い、流通および貯蔵の容易さのためにならびに貯蔵中の環境との長期にわたる接触における組成物の適切な安定性を保証するために、適切な一次包装に包装される。錠剤のための一次容器は、瓶またはブリスターパックであり得る。
例えば、本発明の実施形態ＡによるＤＰＰ−４阻害薬を含む医薬組成物または組合せ（錠剤）に適した瓶は、ガラスまたはポリマー（好ましくはポリプロピレン（ＰＰ）もしくは高密度ポリエチレン（ＨＤ−ＰＥ））製であってよく、ねじ蓋で密封され得る。ねじ蓋には、子供による内容物へのアクセスを防止または妨害するための、チャイルドレジスタント安全クロージャー（例えば押してねじるクロージャー）を備え得る。必要に応じて（例えば高湿度の領域内）、乾燥剤（例えばベントナイト粘土、モレキュラーシーブまたは好ましくはシリカゲルなど）の追加の使用によって、パッケージされた組成物の貯蔵寿命を延長することができる。
【０１５７】
例えば、本発明の実施形態ＡによるＤＰＰ−４阻害薬を含む医薬組成物または組合せ（錠剤）に適したブリスターパックは、上部箔（錠剤によって破ることが可能）および下部（錠剤用のポケットを含有する）を含むまたはこれらから形成される。上部箔は、内側（封されている側）の上を、ヒートシール性ポリマー層でコーティングされている金属箔、特にアルミニウムまたはアルミニウム合金箔（例えば２０μｍ〜４５μｍ、好ましくは２０μｍ〜２５μｍの厚さを有する）を含有し得る。下部は、多層ポリマー箔（例えばポリ（塩化ビニリデン）（ｖｉｎｙｌｉｄｅｎｅ  ｃｈｏｒｉｄｅ）（ＰＶＤＣ）でコーティングされたポリ（塩化ビニル）（ＰＶＣ）；もしくはポリ（クロロトリフルオロエチレン）（ｃｈｌｏｒｏｔｒｉｆｌｏｕｒｏｅｔｈｙｌｅｎｅ）（ＰＣＴＦＥ）で積層されたＰＶＣ箔）または多層ポリマー−金属−ポリマー箔（例えば冷間成形可能な積層ＰＶＣ／アルミニウム／ポリアミド組成物など）を含有し得る。
【０１５８】
特に高温多湿の気候条件下での長い貯蔵期間を保証するために、多層ポリマー−金属−ポリマー箔（例えば積層ポリエチレン／アルミニウム／ポリエステル組成物）製の追加の上包またはパウチを、ブリスターパックに使用してよい。このパウチパッケージ内の補助的な乾燥剤（例えばベントナイト粘土、モレキュラーシーブまたは好ましくはシリカゲルなど）は、そのような厳しい条件下において、貯蔵寿命をさらに延長することができる。
注射用液剤は、バイアル、カートリッジまたはプレフィルド（使い捨て）ペンなどの、さらにパッケージされ得る、典型的な適切な提示形態で利用可能であり得る。
物品はさらに、治療製品の商業用パッケージに慣習的に含まれる使用説明書を指すラベルまたは添付文書を含んでよく、これは、そのような治療製品の使用に関する適応症、用法、用量、投与、禁忌および／または警告についての情報を含有し得る。一実施形態では、ラベルまたは添付文書は、組成物を、本明細書に記載されている目的のいずれにも使用することができることを示す。
【０１５９】
第１の実施形態（実施形態Ａ）に関して、本明細書の実施形態Ａにおいて言及されているＤＰＰ−４阻害薬の典型的に必要とされる投与量は、静脈内投与される場合には、０．１ｍｇ〜１０ｍｇ、好ましくは０．２５ｍｇ〜５ｍｇであり、経口投与される場合には、０．５ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは２．５ｍｇ〜５０ｍｇまたは０．５ｍｇ〜１０ｍｇ、より好ましくは２．５ｍｇ〜１０ｍｇまたは１ｍｇ〜５ｍｇであり、いずれの場合にも１日１〜４回である。したがって、例えば１−［（４−メチル−キナゾリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチンの投与量は、経口投与される場合には、患者１人当たり１日当たり０．５ｍｇ〜１０ｍｇであり、好ましくは患者１人当たり１日当たり２．５ｍｇ〜１０ｍｇまたは１ｍｇ〜５ｍｇである。
例えば、リナグリプチンの用量は、ヒト患者に皮下投与または静脈内投与される場合には、患者１人当たり１日当たり、０．３〜１０ｍｇの範囲であり、好ましくは１から５ｍｇまでの範囲であり、特に２．５ｍｇである。
【０１６０】
さらなる実施形態では、例えば、リナグリプチンの用量は、ヒト患者に皮下投与される場合には（例えば肥満のヒト患者においてまたは肥満を治療するためなど）、患者１人当たり１日当たり、０．１〜３０ｍｇの範囲であり、好ましくは１から１０ｍｇまでの範囲であり、特に５ｍｇである。
本明細書の実施形態Ａにおいて言及されているＤＰＰ−４阻害薬を含む医薬組成物を用いて調製される剤形は、０．１〜１００ｍｇの投与量範囲の活性材料を含有する。したがって、例えば１−［（４−メチル−キナゾリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチンの特定の経口投薬含量は、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇおよび１０ｍｇである。
【０１６１】
第２の実施形態（実施形態Ｂ）に関して、本明細書の実施形態Ｂにおいて言及されているＤＰＰ−４阻害薬の、哺乳動物に、例えば体重およそ７０ｋｇの例えば人間に投与すべき用量は、一般に１人当たり１日当たり、約０．５ｍｇから約３５０ｍｇまで、例えば約１０ｍｇから約２５０ｍｇまで、好ましくは２０〜２００ｍｇ、より好ましくは２０〜１００ｍｇの活性部分であり得る、または例えば同一サイズのものであってよい１〜４回の単回用量に好ましくは分割されている、１人当たり１日当たり、約０．５ｍｇから約２０ｍｇまで、好ましくは２．５〜１０ｍｇであり得る。単回経口投薬含量は、例えば、１０、２５、４０、５０、７５、１００、１５０および２００ｍｇのＤＰＰ−４阻害薬の活性部分を含む。
【０１６２】
ＤＰＰ−４阻害薬であるシタグリプチンの経口投薬含量は、通常２５から２００ｍｇの間の活性部分である。シタグリプチンの推奨用量は、活性部分（遊離塩基無水物）について計算すると、１日１回１００ｍｇである。シタグリプチン遊離塩基無水物（活性部分）の単位投薬含量は、２５、５０、７５、１００、１５０および２００ｍｇである。シタグリプチンの特定の単位投薬含量（例えば１錠当たり）は、２５、５０および１００ｍｇである。シタグリプチン遊離塩基無水物と等量のシタグリプチンホスフェート一水和物は、医薬組成物中に、すなわち、それぞれ３２．１３、６４．２５、９６．３８、１２８．５、１９２．７５および２５７ｍｇが使用される。腎不全を有する患者には、調整された投与量の２５および５０ｍｇのシタグリプチンが使用される。シタグリプチン／メトホルミンの２剤の組合せの典型的な投薬含量は、５０／５００ｍｇおよび５０／１０００ｍｇである。
【０１６３】
ＤＰＰ−４阻害薬であるビルダグリプチンの経口投与量範囲は、通常１日１０から１５０ｍｇの間であり、特に１日２５から１５０ｍｇの間、２５から１００ｍｇの間または２５から５０ｍｇの間または５０から１００ｍｇの間である。１日経口投与量の特定例は、２５、３０、３５、４５、５０、５５、６０、８０、１００または１５０ｍｇである。より特定の態様では、ビルダグリプチンの１日投与量は、２５から１５０ｍｇの間または５０から１００ｍｇの間であり得る。別のより特定の態様では、ビルダグリプチンの１日投与量は、５０または１００ｍｇであり得る。活性材料の適用は、１日最大３回まで、好ましくは１日１回または２回行われ得る。特定の投薬含量は、５０ｍｇまたは１００ｍｇのビルダグリプチンである。ビルダグリプチン／メトホルミンの２剤の組合せの典型的な投薬含量は、５０／８５０ｍｇおよび５０／１０００ｍｇである。
【０１６４】
アログリプチンは、患者に、５ｍｇ／日から２５０ｍｇ／日の間の経口日用量で投与され得、アログリプチンを１０ｍｇから２００ｍｇの間で投与されてもよく、１０ｍｇから１５０ｍｇの間で投与されてもよく、１０ｍｇから１００ｍｇの間で投与されてもよい（いずれの場合にもアログリプチンの遊離塩基形の分子量に基づく）。したがって、使用され得る具体的な経口投与量は、１日当たり１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇおよび１００ｍｇのアログリプチンを含むが、これらに限定されない。アログリプチンは、その遊離塩基形でまたは薬学的に許容される塩として投与され得る。
【０１６５】
サキサグリプチンは、患者に、２．５ｍｇ／日から１００ｍｇ／日の間の経口日用量で投与され得、２．５ｍｇから５０ｍｇの間で投与されてもよい。使用され得る具体的な経口投与量は、１日当たり２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇおよび１００ｍｇのサキサグリプチンを含むが、これらに限定されない。サキサグリプチン／メトホルミンの２剤の組合せの典型的な投薬含量は、２．５／５００ｍｇおよび２．５／１０００ｍｇである。
【０１６６】
本発明のＤＰＰ−４阻害薬の特別な実施形態は、低用量レベルで、例えば、患者１人当たり１日当たり１００ｍｇ未満または７０ｍｇ未満、患者１人当たり１日当たり、好ましくは５０ｍｇ未満、より好ましくは３０ｍｇ未満または２０ｍｇ未満、さらに好ましくは１ｍｇから１０ｍｇまで、特に１ｍｇから５ｍｇまで（より特に５ｍｇ）の経口用量レベルで、治療的に有効であるＤＰＰ−４阻害薬を経口投与されるもの（必要に応じて、同一サイズのものであってよい１〜４回の単回用量、特に１回または２回の単回用量に分割され、優先的に１日１回または２回経口投与され（より優先的には１日１回）、有利には、食物の有無にかかわらず、１日のいつでも投与されるものを指す。したがって、例えば、１日経口量５ｍｇのＢＩ  １３５６は、１日１回の投与レジメン（すなわち５ｍｇのＢＩ  １３５６を１日１回）または１日２回の投与レジメン（すなわち２．５ｍｇのＢＩ  １３５６を１日２回）で、食物の有無にかかわらず、１日のいつでも与えることができる。
【０１６７】
ＧＬＰ−１受容体アゴニスト（特に、エキセナチドまたは天然型ＧＬＰ−１などの、短時間作用型のＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体またはＧＬＰ−１類似体）は、典型的には、皮下注射によって、例えば１〜３０μｇ、１〜２０μｇまたは５〜１０μｇなどの量で、例えば１日１回、２回または３回投与される。その実施形態は、少なくとも１日２回投与されるべきそれらの短時間作用型ＧＬＰ−１類似体（または一般に、任意の短時間作用型ＧＬＰ−１受容体アゴニスト）、例えばエキセナチドなどを指す。
例えば、エキセナチドは、典型的には、皮下注射によって１日２回投与される（例えばバイエッタとして、例えば５〜３０μｇ、特に５〜２０μｇ、好ましくは５〜１０μｇの用量で製剤化され、具体的な投薬含量は５または１０μｇである）。
本発明による組合せおよび組成物中の活性材料の投与量は変化し得るが、活性材料の量は、適した剤形が得られるようなものでなければならない。よって、選択される投与量および選択される剤形は、所望の治療効果、投与経路および治療の継続期間によって決まるものとする。組合せの投与量範囲は、単一薬剤についての最大耐量からより低用量まで、例えば最大耐量の１０分の１までであり得る。
【０１６８】
本発明の意味の範囲内で強調されるべき特に好ましいＤＰＰ−４阻害薬は、１−［（４−メチル−キナゾリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチン（ＢＩ  １３５６またはリナグリプチンとしても知られている）である。ＢＩ  １３５６は、高力価、２４時間の作用の持続時間および広い治療域を示す。１、２．５、５または１０ｍｇのＢＩ  １３５６を１日１回１２日間の多回経口用量を受けている２型糖尿病患者において、ＢＩ  １３５６は、好都合な薬力学的および薬物動態学的プロファイルを示し（例えば下表３を参照のこと）、定常状態の迅速な達成（例えば全用量群において治療の２日目から５日目の間に定常状態血漿レベルに到達する（１３日目に投与前血漿濃度の９０％を超える）、わずかな蓄積（例えば１ｍｇを超える用量で平均蓄積比ＲA,AUC≦１．４を有する）およびＤＰＰ−４阻害に対する長時間持続効果の保存（例えば５ｍｇおよび１０ｍｇの用量レベルでほぼ完全な（９０％を超える）ＤＰＰ−４阻害、すなわち、それぞれ定常状態で９２．３および９７．３％の阻害、ならびに薬物摂取後２４時間の間隔にわたって８０％を超える阻害を有する）、ならびに２．５ｍｇ以上の用量で８０％以上の食後２時間血中グルコース変動の有意な低減（既に１日目において）、および１日目に尿中に排泄された未変化親化合物の蓄積量は、投与された用量の１％未満であり、１２日目に約３〜６％以下に増加（腎クリアランスＣＬR,ssは、投与された経口用量に対して約１４から約７０ｍＬ／分までであり、例えば５ｍｇ用量について腎クリアランスは約７０ｍｌ／分である）を示す。２型糖尿病を有する人々において、ＢＩ  １３５６は、プラセボ様の安全性および忍容性を示す。約５ｍｇ以上の低用量で、ＢＩ  １３５６は、丸２４時間のＤＰＰ−４阻害の持続時間を有する、真の１日１回経口薬物として作用する。治療経口用量レベルで、ＢＩ  １３５６は、主に肝臓を介して排泄され、少程度のみ（投与された経口用量の約７％未満）が腎臓を介して排泄される。ＢＩ  １３５６は、主として胆汁を介して未変化で排泄される。ＢＩ  １３５６の腎臓を介して排泄される画分は、経時的におよび用量を増加するにつれて極めて僅かにのみ増加し、その結果、おそらく患者の腎機能に基づいてＢＩ  １３５６の用量を変更する必要はない。ＢＩ  １３５６の腎外排泄は、その低い蓄積可能性および広い安全域と組み合わされて、腎機能不全および糖尿病性腎障害の高い有病率を有する患者集団において、著しく有益であり得る。
【０１６９】
【表１】
2019108392.tif 000028
【０１７０】
異なる代謝機能障害が同時に起こることが多いため、いくつかの異なる有効成分を互いに組み合わせるように指示されることがかなり多い。したがって、診断された機能障害に応じて、ＤＰＰ−４阻害薬を、それぞれの障害には慣習的であり得る１種または複数の活性物質、例えば他の抗糖尿病物質、特に血中糖レベルもしくは血中脂質レベルを低下させ、血中ＨＤＬレベルを上昇させ、血圧を低下させるまたはアテローム性動脈硬化症もしくは肥満の治療において指示される活性物質の中から選択される１種または複数の活性物質などと組み合わせる場合には、改善された治療結果を得ることができる。
【０１７１】
上述のＤＰＰ−４阻害薬は、単剤療法におけるそれらの使用に加えて、他の活性物質と併せて使用されてもよく、それによって、改善された治療結果を得ることができる。そのような併用治療は、物質の自由な組合せとしてまたは固定された組合せの形で、例えば錠剤またはカプセル剤の状態で与えられ得る。このために必要とされる組合せ相手の医薬製剤は、医薬組成物として商業的に得ることができるまたは当業者が従来の方法を使用して製剤化することができる。医薬組成物として商業的に得ることができる活性物質は、先行技術の多数の場所に、例えば、毎年出版される薬物リスト、連邦製薬工業協会（ｔｈｅ  ｆｅｄｅｒａｌ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｉｎｄｕｓｔｒｙ）の「Rote Liste（登録商標）」の中にまたは「米医薬品便覧（Physicians’ Desk Reference）」として知られている、処方薬に関する製造業者の情報の毎年更新される編集物の中に記載されている。
【０１７２】
抗糖尿病薬組合せ相手の例は、メトホルミン；グリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリボルヌリドおよびグリクラジドなどのスルホニル尿素；ナテグリニド；レパグリニド；ミチグリニド；ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンなどのチアゾリジンジオン；メタグリダーゼ（ｍｅｔａｇｌｉｄａｓｅ）などのＰＰＡＲガンマモジュレーター；例えばリボグリタゾン、ミトグリタゾン（ｍｉｔｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＩＮＴ−１３１およびバラグリタゾンなどのＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト；ＰＰＡＲ−ガンマアンタゴニスト；テサグリタザール、ムラグリタザール、アレグリタザール、インデグリタザルおよびＫＲＰ２９７などのＰＰＡＲ−ガンマ／アルファモジュレーター；例えばロベグリタゾンなどのＰＰＡＲ−ガンマ／アルファ／デルタモジュレーター；ＡＩＣＡＲなどのＡＭＰＫ−活性化剤；アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ１およびＡＣＣ２）阻害薬；ジアシルグリセロール−アセチルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）阻害薬；ＧＰＲ１１９アゴニスト（ＳＭＴ３−受容体−アゴニスト）などの膵臓ベータ細胞ＧＣＲＰアゴニスト、例えばＧＰＲ１１９アゴニストである５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジンまたは５−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジンなど；１１β−ＨＳＤ−阻害薬；ＦＧＦ１９アゴニストまたは類似体；アカルボース、ボグリボースおよびミグリトールなどのアルファ−グルコシダーゼ遮断薬；アルファ２−アンタゴニスト；ヒトインスリン、インスリンリスプロ、インスリングルリジン（ｉｎｓｕｌｉｎ  ｇｌｕｓｉｌｉｎ）、ｒ−ＤＮＡ−インスリンアスパルト、ＮＰＨインスリン、インスリンデテミル、インスリンデグルデク、インスリントレゴピル（ｉｎｓｕｌｉｎ  ｔｒｅｇｏｐｉｌ）、インスリン亜鉛懸濁液およびインスリングラルギンなどのインスリンおよびインスリン類似体；胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）；アミリンおよびアミリン類似体（例えばプラムリンチドまたはダバリンチド）；エキセンジン−４などのＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１類似体、例えばエキセナチド、エキセナチドＬＡＲ、リラグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド（ＡＶＥ−００１０）、ＬＹ−２４２８７５７（ＧＬＰ−１のＰＥＧ化型）、デュラグルチド（ＬＹ−２１８９２６５）、セマグルチドまたはアルビグルチド；例えばダパグリフロジン、セルグリフロジン（ＫＧＴ−１２５１）、アチグリフロジン（ａｔｉｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、ルセオグリフロジンまたはトホグリフロジンなどのＳＧＬＴ２−阻害薬；タンパク質チロシン−ホスファターゼ（例えばトロデュスケミン）の阻害薬；グルコース−６−ホスファターゼの阻害薬；フルクトース−１，６−ビスホスファターゼモジュレーター；グリコーゲンホスホリラーゼモジュレーター；グルカゴン受容体アンタゴニスト；ホスホエノールピルベートカルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）阻害薬；ピルベートデヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＤＫ）阻害薬；ＰＤＧＦ−受容体−キナーゼなどのチロシン−キナーゼの阻害薬（５０ｍｇ〜６００ｍｇ）（欧州特許出願公開第５６４４０９号、国際公開第９８／３５９５８号、米国特許第５０９３３３０号、国際公開第２００４／００５２８１号および国際公開第２００６／０４１９７６号を参照のこと）またはセリン／トレオニンキナーゼの阻害薬；グルコキナーゼ活性化剤を含むグルコキナーゼ／調節タンパク質モジュレーター；グリコーゲンシンターゼキナーゼ阻害薬；ＳＨ２−ドメイン含有イノシトール５−ホスファターゼ２型（ＳＨＩＰ２）の阻害薬；高用量サリチレートなどのＩＫＫ阻害薬；ＪＮＫ１阻害薬；プロテインキナーゼＣ−シータ阻害薬；リトベグロン、ＹＭ１７８、ソラベグロン、タリベグロン、Ｎ−５９８４、ＧＲＣ−１０８７、ラファベグロン、ＦＭＰ８２５などのベータ３アゴニスト；ＡＳ３２０１、ゼナレスタット、フィダレスタット、エパルレスタット、ラニレスタット、ＮＺ−３１４、ＣＰ−７４４８０９およびＣＴ−１１２などのアルドースレダクターゼ阻害薬；ＳＧＬＴ−１またはＳＧＬＴ−２阻害薬；ＫＶ１．３チャネル阻害薬；例えば［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸などのＧＰ
Ｒ４０モジュレーター；ＳＣＤ−１阻害薬；ＣＣＲ−２アンタゴニスト；ドーパミン受容体アゴニスト（ブロモクリプチンメシレート［Ｃｙｃｌｏｓｅｔ］）；４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブタン酸；サーチュイン刺激薬；ならびに他のＤＰＰ  ＩＶ阻害薬である。
【０１７３】
メトホルミンは、通常、約１００ｍｇから５００ｍｇまでもしくは２００ｍｇ〜８５０ｍｇ（１日１〜３回）または約３００ｍｇ〜１０００ｍｇを１日１回もしくは２回、あるいは遅延放出メトホルミンを、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇもしくは好ましくは５００ｍｇ〜１０００ｍｇの用量で１日１回もしくは２回または約５００ｍｇ〜２０００ｍｇを１日１回の種々の投与レジメンを使用して、１日当たり約５００ｍｇから２０００ｍｇまで、最大２５００ｍｇまで変化する用量で与えられる。特定の投薬含量は、２５０、５００、６２５、７５０、８５０および１０００ｍｇの塩酸メトホルミンであり得る。
１０〜１６歳の子供について、メトホルミンの推奨開始用量は、１日１回与えられる５００ｍｇである。この用量が十分な結果をもたらさない場合、用量を１日２回５００ｍｇに増加させてよい。１週間に５００ｍｇずつ２０００ｍｇの最大日用量まで、さらなる増量を行ってよく、分割用量（例えば２回または３回の分割用量）で与えられ得る。メトホルミンは、悪心を減少させるために食物とともに投与され得る。
【０１７４】
ピオグリタゾンの投与量は、通常約１〜１０ｍｇ、１５ｍｇ、３０ｍｇまたは４５ｍｇを１日１回である。
ロシグリタゾンは、通常４から８ｍｇまでの用量で１日１回（または２回に分割して）与えられる（典型的な投薬含量は、２、４および８ｍｇである）。
グリベンクラミド（グリブリド）は、通常２．５〜５から２０ｍｇまでの用量で１日１回（もしくは２回に分割して）与えられる（典型的な投薬含量は、１．２５、２．５および５ｍｇである）、または微粉化グリベンクラミドが、０．７５〜３から１２ｍｇまでの用量で１日１回（もしくは２回に分割して）与えられる（典型的な投薬含量は、１．５、３、４．５および６ｍｇである）。
【０１７５】
グリピジドは、通常２．５から１０〜２０ｍｇまでの用量で１日１回（もしくは最大４０ｍｇまで２回に分割して）与えられる（典型的な投薬含量は、５および１０ｍｇである）、または長期放出グリベンクラミドが、５から１０ｍｇまで（最大２０ｍｇまで）の用量で１日１回与えられる（典型的な投薬含量は、２．５、５および１０ｍｇである）。
【０１７６】
グリメピリドは、通常１〜２から４ｍｇまで（最大８ｍｇまで）の用量で１日１回与えられる（典型的な投薬含量は、１、２および４ｍｇである）。
グリベンクラミド／メトホルミンの２剤の組合せは、通常１日１回１．２５／２５０から１日２回１０／１０００ｍｇまでの用量で与えられる（典型的な投薬含量は、１．２５／２５０、２．５／５００および５／５００ｍｇである）。
グリピジド／メトホルミンの２剤の組合せは、通常２．５／２５０から１０／１０００ｍｇまでの用量で１日２回与えられる（典型的な投薬含量は、２．５／２５０、２．５／５００および５／５００ｍｇである）。
【０１７７】
グリメピリド／メトホルミンの２剤の組合せは、通常１／２５０から４／１０００ｍｇまでの用量で１日２回与えられる。
ロシグリタゾン／グリメピリドの２剤の組合せは、通常１日１回または２回４／１ｍｇから１日２回４／２ｍｇまでの用量で与えられる（典型的な投薬含量は、４／１、４／２、４／４、８／２および８／４ｍｇである）。
ピオグリタゾン／グリメピリドの２剤の組合せは、通常３０／２から３０／４ｍｇまでの用量で１日１回与えられる（典型的な投薬含量は、３０／４および４５／４ｍｇである）。
【０１７８】
ロシグリタゾン／メトホルミンの２剤の組合せは、通常１／５００から４／１０００ｍｇまでの用量で１日２回与えられる（典型的な投薬含量は、１／５００、２／５００、４／５００、２／１０００および４／１０００ｍｇである）。
ピオグリタゾン／メトホルミンの２剤の組合せは、通常１日１回または２回１５／５００ｍｇから１日３回１５／８５０ｍｇまでの用量で与えられる（典型的な投薬含量は、１５／５００および１５／８５０ｍｇである）。
【０１７９】
非スルホニル尿素インスリン分泌促進薬ナテグリニドは、通常６０から１２０ｍｇまでの用量で、食事とともに与えられる（最大３６０ｍｇ／日まで、典型的な投薬含量は、６０および１２０ｍｇである）；レパグリニドは、通常０．５から４ｍｇまでの用量で、食事とともに与えられる（最大１６ｍｇ／日まで、典型的な投薬含量は、０．５、１および２ｍｇである）。レパグリニド／メトホルミンの２剤の組合せは、１／５００および２／８５０ｍｇの投薬含量で利用可能である。
アカルボースは、通常２５から１００ｍｇまでの用量で、食事とともに与えられる（通常１日３回）。ミグリトールは、通常２５から１００ｍｇまでの用量で、食事とともに与えられる（通常１日３回）。ボグリボースは、通常０．２から０．３ｍｇまでの用量で、食事とともに与えられる（通常１日３回）。
【０１８０】
血中脂質レベルを低下させる組合せ相手の例は、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチンおよびロスバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害薬；ベザフィブレート、フェノフィブレート、クロフィブレート、ゲンフィブロジル、エトフィブレートおよびエトフィリンクロフィブレートなどのフィブレート系薬；アシピモックスなどのニコチン酸およびその誘導体；ＰＰＡＲ−アルファアゴニスト；例えば｛４−［（Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸などのＰＰＡＲ−デルタアゴニスト；アシル−コエンザイムＡの阻害薬：アバシミブなどのコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ；ＥＣ２．３．１．２６）；エゼチミブなどのコレステロール吸収阻害薬；コレスチラミン、コレスチポールおよびコレセベラムなどの胆汁酸に結合する物質；胆汁酸輸送の阻害薬；Ｄ４Ｆ、リバースＤ４Ｆ、ＬＸＲ調節活性物質およびＦＸＲ調節活性物質などのＨＤＬ調節活性物質；トルセトラピブ、ＪＴＴ−７０５（ダルセトラピブ）または国際公開第２００７／００５５７２号からの化合物１２（アナセトラピブ）などのＣＥＴＰ阻害薬；ＬＤＬ受容体モジュレーター；ＭＴＰ阻害薬（ロミタピド）；ならびにＡｐｏＢ１００アンチセンスＲＮＡである。
【０１８１】
アトルバスタチンの投与量は、通常１ｍｇから４０ｍｇまでまたは１０ｍｇから８０ｍｇまでを１日１回である。
血圧を低下させる組合せ相手の例は、アテノロール、ビソプロロール、セリプロロール、メトプロロールおよびカルベジロールなどのベータ−遮断薬；ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、キシパミド、フロセミド、ピレタニド、トラセミド、スピロノラクトン、エプレレノン、アミロリドおよびトリアムテレンなどの利尿薬；アムロジピン、ニフェジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、ニカルジピン、フェロジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、イスラジピン、ニルバジピン、ベラパミル、ガロパミルおよびジルチアゼムなどのカルシウムチャネル遮断薬；ラミプリル、リシノプリル、シラザプリル、キナプリル、カプトプリル、エナラプリル、ベナゼプリル、ペリンドプリル、フォシノプリルおよびトランドラプリルなどのＡＣＥ阻害薬；ならびにテルミサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、アジルサルタンおよびエプロサルタンなどのアンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）である。
テルミサルタンの投与量は、通常１日当たり２０ｍｇから３２０ｍｇまでまたは４０ｍｇから１６０ｍｇまでである。
血中ＨＤＬレベルを増加させる組合せ相手の例は、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害薬；内皮リパーゼ阻害薬；ＡＢＣ１の調節剤；ＬＸＲアルファアンタゴニスト；ＬＸＲベータアゴニスト；ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト；ＬＸＲアルファ／ベータ調節剤；ならびにアポリポタンパク質Ａ−Ｉの発現および／または血漿濃度を増加させる物質である。
【０１８２】
肥満の治療のための組合せ相手の例は、シブトラミン；テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）；アリザイム（セチリスタット）；デクスフェンフルラミン；アキソキン；ＣＢ１アンタゴニストであるリモナバンなどのカンナビノイド受容体１アンタゴニスト；ＭＣＨ−１受容体アンタゴニスト；ＭＣ４受容体アゴニスト；ＮＰＹ５およびＮＰＹ２アンタゴニスト（例えばベルネペリット）；ＳＢ−４１８７９０およびＡＤ−９６７７などのベータ３−ＡＲアゴニスト；ＡＰＤ３５６（ロルカセリン）などの５ＨＴ２ｃ受容体アゴニスト；ミオスタチン阻害薬；Ａｃｒｐ３０およびアディポネクチン；ステロイルＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ１）阻害薬；脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）阻害薬；ＣＣＫ受容体アゴニスト；グレリン受容体モジュレーター；Ｐｙｙ３−３６；オレキシン受容体アンタゴニスト；およびテソフェンシン；ならびに２剤の組合せであるブプロピオン／ナルトレキソン、ブプロピオン／ゾニサミド、トピラメート／フェンテルミンおよびプラムリンチド／メトレレプチンである。
【０１８３】
アテローム性動脈硬化症の治療のための組合せ相手の例は、ホスホリパーゼＡ２阻害薬；ＰＤＧＦ−受容体−キナーゼなどのチロシン−キナーゼの阻害薬（５０ｍｇ〜６００ｍｇ）（欧州特許出願公開第５６４４０９号、国際公開第９８／３５９５８号、米国特許第５０９３３３０号、国際公開第２００４／００５２８１号および国際公開第２００６／０４１９７６号を参照のこと）；酸化ＬＤＬ抗体および酸化ＬＤＬワクチン；アポＡ−１ミラノ；ＡＳＡ；ならびにＶＣＡＭ−１阻害薬である。
本発明は、本明細書に記載されている特定の実施形態によって範囲を限定されるものではない。本明細書に記載されているものに加えて、本発明の種々の変更例が、本開示から当業者には明らかになり得る。そのような変更例は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。
本明細書に引用されている全ての特許出願は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１８４】
本発明のさらなる実施形態、特徴および利点は、以下の例から明らかになり得る。以下の例は、本発明を限定することなく、本発明の原理を例として説明するのに役立つ。
【実施例】
【０１８５】
ＧＬＰ−１受容体アゴニストと併用してもよいリナグリプチンによる、体重および体脂肪量の減少、ならびに味の好みの変化
肥満モデル
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットは、６週齢でＴａｃｏｎｉｃからのものである。研究の間ずっと、ラットは２つの食餌−標準の齧歯類用食餌であるＡｌｔｒｏｍｉｎ１３２４（Ｂｒｏｇａａｒｄｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）と、チョコスプレッド（Ｎｕｔｅｌｌａ，Ｆｅｒｒｅｒｏ  Ｉｔａｌｙ）、ピーナツバター、および標準の齧歯類用食餌であるＡｌｔｒｏｍｉｎ１３２４（Ｂｒｏｇａａｒｄｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）の粉末からできた高脂肪のペースト（ＨＦＤ）とを自由に選択することができる。動物は実験の前の２３週間、その食餌で飼育する。最初の投与（２８週目）の１週間前に、各ラットを単独にした。
０日目が最初の投与日である。動物は１日２回の治療を受け（生理食塩水の皮下注射、リナグリプチン０．５ｍｇ／ｋｇ、天然ＧＬＰ−１  ０．４ｍｇ／ｍｌおよびそれらの組合せ）、午前７時〜９時の間および午後３時〜５時の間で投与を受けた。動物は３２日間投与を受けた。ラットを研究３３日目に絶命させた。
【０１８６】
主要な発見
１日２回のリナグリプチンおよび天然ＧＬＰ−１による皮下注射治療は、最高で８％というかなりの体重（ＢＷ）減少をもたらす。データは１０匹の動物の平均値＋ＳＥＭ（平均の標準誤差）を示す（図１）。
【０１８７】
したがって体脂肪量は、リナグリプチンと天然ＧＬＰ−１との組合せの適用後、かなり減少した（図２）。
リナグリプチン／ＧＬＰ−１で治療した動物は、ａ）高脂肪食の摂取の減少、およびｂ）標準食への変更において、食物の好みの変化を有する（図３ａ、３ｂ）。
【０１８８】
ＤＰＰ−４阻害薬リナグリプチンおよび天然ＧＬＰ−１の共投与は、体重減量および食欲抑制を誘発する
リナグリプチンは、２型糖尿病の治療について認可されているジペプチジルペプチダーゼ（ＤＰＰ）−４阻害薬である。ＤＰＰ−４阻害薬は体重に対して中立的であり、そのことは内因性インクレチンレベルの上昇が減量自体を促進するのに十分でない可能性があることを示唆する。ここで、ラットモデルにおいて、リナグリプチンおよび天然ＧＬＰ−１（７−３６）の皮下への共投与の効果を評価する。正常体重のラットにおいて、短時間のリナグリプチン治療（０．５ｍｇ／ｋｇを１日２回皮下注射）は、夜間の食物摂取に何の影響も与えないのに対して、ＧＬＰ−１治療（０．４ｍｇ／ｋｇを１日２回皮下注射）は、わずかで短い食物摂取の抑制を引き起こす。それに対して、リナグリプチンおよびＧＬＰ−１の共投与は活発な急激な食欲抑制応答を誘発する。食餌誘発性肥満（ＤＩＯ）ラットにおいて、リナグリプチンまたはＧＬＰ−１の１４日間の単剤療法は体重に影響を与えないが、追加の１４日間のリナグリプチン（０．５ｍｇ／ｋｇを１日２回皮下注射）とＧＬＰ−１（０．４ｍｇ／ｋｇを１日２回皮下注射）との組合せ治療による継続は、食物摂取量および体重の持続的な減少（ベースライン体重と比較して−６．４±０．８％）を誘発する。興味深いことに、リナグリプチンとＧＬＰ−１治療の組合せの体重減少効果は、口に合う高脂肪−高炭水化物食の摂取よりも標準食への好みの顕著な増大と関連する。加えて、リナグリプチンとＧＬＰ−１との組合せ治療は、側坐核におけるプレプロダイノルフィンｍＲＡレベルを特異的に増加させる。これらのデータは、リナグリプチンおよびＧＬＰ−１による組合せ治療が、肥満ラットモデルにおいて相乗的に体重を減少させることを実証する。この抗肥満効果は、報酬予測および習慣学習に関与するドーパミン作動性前脳領域においてダイノルフィン活性の増大と関連していると思われる、食欲抑制および食の好みの変化によって引き起こされる。結論として、リナグリプチンおよびＧＬＰ−１（天然ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、またはＧＬＰ−１模倣体もしくは類似体、例えば短時間作用型ＧＬＰ−１）の共投与は、したがって体重管理と糖尿病管理との組合せ、ならびに肥満患者における食欲抑制、食の好みの変化、および減量について、新規の治療原理として有望である可能性がある。
【０１８９】
リナグリプチンとボグリボースとの組合せによるグルコースおよび体重コントロール
ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害薬であるリナグリプチンと、α−グルコシダーゼ阻害薬（ＡＧＩ）ボグリボースとの併用療法が、血糖および体重コントロールを改善または維持できることを調査する。標準食で飼育した雄性ＺＤＦ−Ｌｅｐｒｆａ／Ｃｒｌ（糖尿病ｆａ／ｆａ）ラットを、体重および空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）に基づいて割り付ける（ｎ＝１０／群）。２つの試験−Ｓ１：ビヒクル、リナグリプチン（１ｍｇ／ｋｇ）、高用量のボグリボース（１０ｍｇ／ｋｇ）、またはリナグリプチン＋ボグリボース；Ｓ２：低用量のボグリボース（１ｍｇ／ｋｇ）を除いてＳ１と同じ−において、ラットに、４日間毎日経口投与する。経口耐糖能検査（４ｇ／ｋｇ、経口投与）を４日目に実施し、体重を毎日記録する。４日目の平均ＦＰＧ値は、Ｓ１およびＳ２において、それぞれ７．３９ｍＭおよび８．１８ｍＭであり、平均インスリン値は２．０１ｎｇ／ｍＬおよび３．７６ｎｇ／ｍＬである。グルコースコントロールの改善をビヒクルと比較して、リナグリプチン（Ｓ１−１０％、Ｓ２−１７％；共にＰ＜０．０５）、ボグリボース（Ｓ１−３３％、Ｐ＜０．００１；Ｓ２−１８％、Ｐ＜０．０１）、リナグリプチン＋ボグリボース（Ｓ１−３３％、Ｓ２−３３％；共にＰ＜０．００１）で認める。グルコースコントロールの改善は、それぞれの単独の薬物（Ｐ＜０．０１）と比較して、リナグリプチン＋低用量のボグリボースによって高まる。スクロース負荷の５分後、血漿活性ＧＬＰ−１が、ビヒクルと比較して、リナグリプチン（Ｓ１  １６０％、Ｐ＜０．０１；Ｓ２  １４４％、Ｐ＜０．００１）およびリナグリプチン＋ボグリボース（Ｓ１  ８３４％、Ｓ２  ６３９％；共にＰ＜０．００１）で増加し、それはリナグリプチンまたはボグリボース単独よりも大きい（すべてＰ＜０．００１）。ビヒクルと比較して、リナグリプチンが誘発するグルコースコントロールの改善は、全体の体重の変化から独立している（Ｓ１＋０．７％、Ｓ２−０．２％；いずれもＰ＝ｎｓ）。それに対して、ボグリボース（Ｓ１−３．０％；Ｓ２−１．７％）およびリナグリプチン＋ボグリボース（Ｓ１−３．４％；Ｓ２−２．０％）は、ビヒクルと比較して、全体の体重を減少させる（すべてＰ＜０．００１）。リナグリプチン＋ボグリボースによる療法は、グルコースコントロールの改善を高める。この組合せは、ＡＧＩの副作用を最小限にすることができる。なぜなら、低用量のボグリボースは血糖コントロールを維持するのに必要とされうるからであり、活性ＧＬＰ−１レベルの上昇の相乗作用によってさらなる有益な効果を有しうるからである。
【図１】
2019108392.tif 000029
【図２】
2019108392.tif 000030
【図３ａ】
2019108392.tif 000031
【図３ｂ】
2019108392.tif 000032
【手続補正書】
【提出日】平成31年4月11日(2019.4.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載された全ての発明。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８９】
リナグリプチンとボグリボースとの組合せによるグルコースおよび体重コントロール
ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害薬であるリナグリプチンと、α−グルコシダーゼ阻害薬（ＡＧＩ）ボグリボースとの併用療法が、血糖および体重コントロールを改善または維持できることを調査する。標準食で飼育した雄性ＺＤＦ−Ｌｅｐｒｆａ／Ｃｒｌ（糖尿病ｆａ／ｆａ）ラットを、体重および空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）に基づいて割り付ける（ｎ＝１０／群）。２つの試験−Ｓ１：ビヒクル、リナグリプチン（１ｍｇ／ｋｇ）、高用量のボグリボース（１０ｍｇ／ｋｇ）、またはリナグリプチン＋ボグリボース；Ｓ２：低用量のボグリボース（１ｍｇ／ｋｇ）を除いてＳ１と同じ−において、ラットに、４日間毎日経口投与する。経口耐糖能検査（４ｇ／ｋｇ、経口投与）を４日目に実施し、体重を毎日記録する。４日目の平均ＦＰＧ値は、Ｓ１およびＳ２において、それぞれ７．３９ｍＭおよび８．１８ｍＭであり、平均インスリン値は２．０１ｎｇ／ｍＬおよび３．７６ｎｇ／ｍＬである。グルコースコントロールの改善をビヒクルと比較して、リナグリプチン（Ｓ１−１０％、Ｓ２−１７％；共にＰ＜０．０５）、ボグリボース（Ｓ１−３３％、Ｐ＜０．００１；Ｓ２−１８％、Ｐ＜０．０１）、リナグリプチン＋ボグリボース（Ｓ１−３３％、Ｓ２−３３％；共にＰ＜０．００１）で認める。グルコースコントロールの改善は、それぞれの単独の薬物（Ｐ＜０．０１）と比較して、リナグリプチン＋低用量のボグリボースによって高まる。スクロース負荷の５分後、血漿活性ＧＬＰ−１が、ビヒクルと比較して、リナグリプチン（Ｓ１  １６０％、Ｐ＜０．０１；Ｓ２  １４４％、Ｐ＜０．００１）およびリナグリプチン＋ボグリボース（Ｓ１  ８３４％、Ｓ２  ６３９％；共にＰ＜０．００１）で増加し、それはリナグリプチンまたはボグリボース単独よりも大きい（すべてＰ＜０．００１）。ビヒクルと比較して、リナグリプチンが誘発するグルコースコントロールの改善は、全体の体重の変化から独立している（Ｓ１＋０．７％、Ｓ２−０．２％；いずれもＰ＝ｎｓ）。それに対して、ボグリボース（Ｓ１−３．０％；Ｓ２−１．７％）およびリナグリプチン＋ボグリボース（Ｓ１−３．４％；Ｓ２−２．０％）は、ビヒクルと比較して、全体の体重を減少させる（すべてＰ＜０．００１）。リナグリプチン＋ボグリボースによる療法は、グルコースコントロールの改善を高める。この組合せは、ＡＧＩの副作用を最小限にすることができる。なぜなら、低用量のボグリボースは血糖コントロールを維持するのに必要とされうるからであり、活性ＧＬＰ−１レベルの上昇の相乗作用によってさらなる有益な効果を有しうるからである。
本発明は、以下の事項を含んでいると捉えることもできる。
（付記１）
それを必要とする患者において、１種または複数種の他の薬剤と併用されてもよい、
ＤＰＰ−４阻害薬、好ましくはリナグリプチンと、ボグリボース、ミグリトールおよびアカルボースから選択されるようなα−グルコシダーゼ阻害薬との組合せであって、
代謝疾患、特に糖尿病、とりわけ２型糖尿病を治療および／または予防すること、ならびに／あるいは
体重コントロールを改善すること、体重を減少させること、満腹感を誘発すること、胃内容排出を抑制すること、または食物摂取量を減少させること、ならびに／あるいは
α−グルコシダーゼ阻害薬に関連する副作用を予防する、それから保護する、その可能性もしくは発生を減少させる、またはα−グルコシダーゼ阻害薬に関連する副作用を最小限にすること
の１つまたは複数における使用のための組合せ。
（付記２）
α−グルコシダーゼ阻害薬に関連する副作用が、消化不良、鼓腸もしくは下痢、または悪心もしくは嘔吐などの胃腸有害作用から選択される、付記１に記載の使用のための組合せ。
（付記３）
患者が、細小血管および／または大血管の疾患または合併症を有してもよいし、それらのリスクがあってもよい糖尿病患者である、付記１または２に記載の使用のための組合せ。
（付記４）
患者が、肥満もしくは過体重であるか、もしくはそのリスクがある、および／または腎機能障害（例えば、軽度、中等度、重度もしくはＥＳＲＤステージのもの）を有するか、もしくはそのリスクがある、および／またはα−グルコシダーゼ阻害薬の用量減少を指示された２型糖尿病患者である、付記１、２または３に記載の使用のための組合せ。
（付記５）
患者が、肥満または過体重である２型糖尿病患者である、付記１、２、３または４に記載の使用のための組合せ。
（付記６）
患者が、α−グルコシダーゼ阻害薬の用量減少を必要とする２型糖尿病患者である、付記１から５までのいずれか１項に記載の使用のための組合せ。
（付記７）
患者が、食事および／または運動のみ（第一選択療法としての）にもかかわらず、血糖コントロールが不十分である２型糖尿病患者である、付記１から６までのいずれか１項に記載の使用のための組合せ。
（付記８）
患者が、食事および／または運動に加えた、α−グルコシダーゼ阻害薬による単剤療法（第二選択療法としての）にもかかわらず、血糖コントロールが不十分である２型糖尿病患者である、付記１から６までのいずれか１項に記載の使用のための組合せ。
（付記９）
患者が、食事および／または運動に加えた、α−グルコシダーゼ阻害薬と、１種または複数の他の抗糖尿病薬、例えば、メトホルミン、スルホニル尿素薬、もしくはインスリンとの併用療法（第三選択療法としての）にもかかわらず、血糖コントロールが不十分である２型糖尿病患者である、付記１から６までのいずれか１項に記載の使用のための組合せ。
（付記１０）
α−グルコシダーゼ阻害薬が、低用量および／もしくは低頻回投与で、存在するかまたは使用される、付記１から９までのいずれか１項に記載の使用のための組合せ。
（付記１１）
ＤＰＰ−４阻害薬、好ましくはリナグリプチンと共投与される場合、α−グルコシダーゼ阻害薬がボグリボースであり、好ましくは、１日１回、２回または３回、それぞれ、０．２〜０．３ｍｇのような低用量のボグリボースである、付記１から１０までのいずれか１項に記載の使用のための組合せ。
（付記１２）
ＤＰＰ−４阻害薬、好ましくは、リナグリプチンと共投与される場合、α−グルコシダーゼ阻害薬がアカルボースであり、好ましくは、１日１回、２回または３回、それぞれ、２５〜５０ｍｇ（または１００ｍｇまで）のような低用量のアカルボースである、付記１から１０までのいずれか１項に記載の使用のための組合せ。
（付記１３）
ＤＰＰ−４阻害薬、好ましくはリナグリプチンと共投与される場合、α−グルコシダーゼ阻害薬がミグリトールであり、好ましくは、１日１回、２回または３回、２５〜５０ｍｇ（または１００ｍｇまで）のような低用量のミグリトールである、付記１から１０までのいずれか１項に記載の使用のための組合せ。
（付記１４）
ＤＰＰ−４阻害薬およびα−グルコシダーゼ阻害薬が、同時に、逐次的に、または別々に患者に投与される、付記１から１３までのいずれか１項に記載の使用のための組合せ。
（付記１５）
ＤＰＰ−４阻害薬が、１−［（４−メチル−キナゾリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチン、またはその薬学的に許容される塩である、付記１から１４までのいずれか１項に記載の使用のための組合せ。
【外国語明細書】
2019108392000001.pdf