(57)【要約】      （修正有）【課題】代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ４（ｍＧｌｕＲ４）を調節し、かつ／またはグルタマートレベルもしくはグルタミン酸作動性シグナリングを変化させるための正のアロステリックモジュレーターの提供。【解決手段】新規なキノキサリン誘導体、より具体的な構造式を有する化合物として、下記の反応で得られる新規なキノキサリン誘導体に関する。2019108333.tif 000028【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2019108333.tif 000017
式中：
Ｘは、互いに独立してＮまたはＣを示し、ただし１つのみのＸがＮであるか、またはいずれのＸもＮではなく；
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立してアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを示し、それは、任意に１つまたは２つ以上の同一であるかまたは異なる置換基Ｔによって置換され得；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂは、互いに独立して、個々のＸがＣである場合には置換基Ｔを示し；個々のＸがＮである場合には、Ｒ３／４／５／６ａ／ｂ置換基の１つは不在であり、Ｒ３／４／５／６ａ／ｂ置換基の他方の１つは置換基Ｔを示すか、または隣接するＸのＲ３／４／５／６ａ／ｂ置換基の１つと共に二重結合を形成し；
Ｔは、互いに独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＹＹ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル−ＯＨ、アルキル−ＮＹＹ、アルキル−ＣＮ、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−アルキル−シクロアルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルキル−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロシクリル、Ｏ−アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−アルキル−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−アルキル−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−ヘテロシクリル、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル−シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル−ヘテロアリール、ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリル、Ｏ−アルキル−ＮＹＹ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＮＹ−アルキル−ＮＹＹ、Ｃ（Ｏ）ＮＹＹを示し、ここでアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル部分は、任意に１つまたは２つ以上の同一であるかまたは異なる置換基Ｚによって置換され得；
Ｙは、互いに独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルを示し、ここでアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、任意に１つまたは２つ以上の同一であるかまたは異なる置換基Ｚによって置換され得；
Ｚは、互いに独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−アルキル−ＯＨ、ＮＨ−アルキル−Ｏ−アルキル、ＮＨ−アルキル−アリール、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル−ＯＨ、アルキル−ＮＨ２、アルキル−ＮＨ−アルキル、アルキル−Ｎ（アルキル）２、アルキル−ＣＮ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−アルキル−シクロアルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルキル−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロシクリル、Ｏ−アルキル−ヘテロシクリル、Ｏ−アルキル−ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＨ−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＨ−アルキル−Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−アルキル−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−アルキル−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−ヘテロシクリル、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル−シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル−ヘテロアリール、ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール−ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール−Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）−アリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、Ｓ−アルキル、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アルキル−シクロアルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−アルキル−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｓ−アルキル−ヘテロアリール、Ｓ−ヘテロシクリル、Ｓ−アルキル−ヘテロシクリルを示す、
で表される化合物、あるいはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項２】
【化２】
2019108333.tif 000018
請求項１に記載の化合物、あるいはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２が互いに独立してフェニル、フラニル、ピリジニル、チオフェニル、ピロリジニル、ナフタレニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、キノリニル、インドリル、インダゾリルまたはベンゾオキサゾロニルを示し、それらは、任意に１つまたは２つ以上の同一であるかまたは異なる置換基Ｔによって置換され得る、
請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物、あるいはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２が互いに独立して以下のもの：フェニル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、４−ジメチルアミノ−フェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、４−ヒドロキシ−フェニル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、４−メトキシ−フェニル、４−エトキシ−フェニル、４−エチル−フェニル、４−フルオロ−３−メチル−フェニル、４−メチルスルファニル−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−ベンズアルデヒド、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル、４−イソプロピル−フェニル、ピロリジン−１−イル、３−クロロ−４−メトキシ−フェニル、３−クロロ−４−メチル−フェニル、４−シアノメチル−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、６−メトキシ−ナフタレン−１−イル、３，４−ジクロロフェニル、モルホリン−４−イル、４−ジメチルアミノ−フェニル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、キノリン−４−イル、キノリン−８−イル、４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、インドール−４−イル、４−アセトアミド、４−（２，２，２−トリフルオロ）−アセトアミド、４−アミノ−フェニル、インダゾール−５−イル、４−ヒドロキシメチル−フェニル、ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イルからなる群から選択される、
請求項３に記載の化合物、あるいはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項５】
Ｔが互いに独立してＨ、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ヒドロキシル−メチル、メチル−カルボニル、４−メチル−ピペリジン−１−イル−カルボニル、モルホリン−４−イル−カルボニル、４−メチル−ピペラジン−１−イル−カルボニル、（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−カルボン酸アミド、ピロリジン−１−イル−カルボニル、カルボン酸シクロペンチルアミド、ピペリジン−１−イル−カルボニル、カルボン酸シクロヘキシルアミド、アゼチジン−１−イル−カルボニル、カルボン酸シクロヘキシルメチルアミド、カルボン酸（３−メチル−ブチル）−アミド、カルボン酸（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−アミド、カルボン酸ピリジン−２−イルアミド、カルボン酸ピリジン−３−イルアミド、カルボン酸ピリジン−４−イルアミド、カルボン酸（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、カルボン酸（２−シアノ−エチル）−アミド、カルボン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、カルボン酸メチルアミド、カルボン酸ジメチルアミド、カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、カルボン酸チアゾール−２−イルアミド、カルボン酸エチルエステル、カルボン酸イソプロピルエステル、カルボン酸［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アミド、カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド、カルボン酸（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、メトキシメチル、４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル、モルホリン−４−イルメチル、ピロリジン−１−イル−メチル、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アミノメチル、メチルアミノメチル、２−ピロリジン−１−イル−エトキシ、１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ、４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ、２−ジメチルアミノ−エチルオキシ、３−ジメチルアミノ−プロピルオキシ、４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ、２−モルホリン−４−イル−エトキシ、３−モルホリン−４−イル−プロポキシ、１−メチル−テトラゾール−５−イル、２−メチル−テトラゾール−５−イルを示す、
請求項２〜４のいずれか一項に記載の化合物、あるいはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項６】
【化３】
2019108333.tif 000019
Ｒ１、Ｒ２が互いに独立して以下のもの：フェニル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、４−ジメチルアミノ−フェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、４−ヒドロキシ−フェニル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、４−メトキシ−フェニル、４−エトキシ−フェニル、４−エチル−フェニル、４−フルオロ−３−メチル−フェニル、４−メチルスルファニル−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−ベンズアルデヒド、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル、４−イソプロピル−フェニル、ピロリジン−１−イル、３−クロロ−４−メトキシ−フェニル、３−クロロ−４−メチル−フェニル、４−シアノメチル−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、６−メトキシ−ナフタレン−１−イル、３，４−ジクロロフェニル、モルホリン−４−イル、４−ジメチルアミノ−フェニル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、キノリン−４−イル、キノリン−８−イル、４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、インドール−４−イル、４−アセトアミド、４−（２，２，２−トリフルオロ）−アセトアミド、４−アミノ−フェニル、インダゾール−５−イル、４−ヒドロキシメチル−フェニル、ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イルからなる群から選択され；
Ｔが互いに独立してＨ、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ヒドロキシル−メチル、メチル−カルボニル、４−メチル−ピペリジン−１−イル−カルボニル、モルホリン−４−イル−カルボニル、４−メチル−ピペラジン−１−イル−カルボニル、（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−カルボン酸アミド、ピロリジン−１−イル−カルボニル、カルボン酸シクロペンチルアミド、ピペリジン−１−イル−カルボニル、カルボン酸シクロヘキシルアミド、アゼチジン−１−イル−カルボニル、カルボン酸シクロヘキシルメチルアミド、カルボン酸（３−メチル−ブチル）−アミド、カルボン酸（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−アミド、カルボン酸ピリジン−２−イルアミド、カルボン酸ピリジン−３−イルアミド、カルボン酸ピリジン−４−イルアミド、カルボン酸（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、カルボン酸（２−シアノ−エチル）−アミド、カルボン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、カルボン酸メチルアミド、カルボン酸ジメチルアミド、カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、カルボン酸チアゾール−２−イルアミド、カルボン酸エチルエステル、カルボン酸イソプロピルエステル、カルボン酸［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アミド、カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド、カルボン酸（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、メトキシメチル、４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル、モルホリン−４−イルメチル、ピロリジン−１−イル−メチル、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アミノメチル、メチルアミノメチル、２−ピロリジン−１−イル−エトキシ、１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ、４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ、２−ジメチルアミノ−エチルオキシ、３−ジメチルアミノ−プロピルオキシ、４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ、２−モルホリン−４−イル−エトキシ、３−モルホリン−４−イル−プロポキシ、１−メチル−テトラゾール−５−イル、２−メチル−テトラゾール−５−イルを示す、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、あるいはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項７】
以下のもの：
【表１】
2019108333.tif 000020
【表２】
2019108333.tif 000021
【表３】
2019108333.tif 000022
からなる群から選択される化合物、あるいはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項８】
式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、以下のステップ：
（ａ）式（ＩＩ）
【化４】
2019108333.tif 000023
式中
Ｒ１、Ｒ２は、請求項１〜６のいずれか一項において定義したとおりである、
で表される化合物を、
式（ＩＩＩ）
【化５】
2019108333.tif 000024
式中
Ｘ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂは、請求項１〜６のいずれか一項において定義したとおりである、
で表される化合物と反応させて、
式（Ｉ）
【化６】
2019108333.tif 000025
式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂは、請求項１〜６のいずれか一項において定義したとおりである、
で表される化合物を得、
あるいは
（ｂ）式（ＩＶ）
【化７】
2019108333.tif 000026
式中
Ｘは、ＯＨまたはハロゲンであり、および
Ｒ１は、請求項１〜６のいずれか一項において定義したとおりである、
で表される化合物を、
式（Ｖ）
Ｚ−Ｒ２      （Ｖ）
式中
Ｚは、ハロゲン、ボロン酸またはボロン酸のエステルを示し、および
Ｒ２は、請求項１〜６のいずれか一項において定義したとおりである、
で表される化合物と反応させて、
式（Ｉ）
【化８】
2019108333.tif 000027
式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂは、請求項１〜６のいずれか一項において定義したとおりである、
で表される化合物を得ること、
ならびに任意に
（ｃ）請求項１〜６のいずれか一項におけるような１つまたは２つ以上のラジカルＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂを請求項１〜６のいずれか一項におけるような１つまたは２つ以上の他のラジカルＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂに、例えばヘテロシクリル（アルキル）またはアルキル基を導入することによって変換し、
ならびに任意に
（ｄ）式（Ｉ）で表される化合物の塩基または酸をその塩に変換すること
を含む、前記方法。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ４（ｍＧｌｕＲ４）を調節し、かつ／またはグルタマートレベルもしくはグルタミン酸作動性シグナリングを変化させるための使用。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物を含む、医薬。
【請求項１１】
「ｍＧｌｕＲ４アロステリックモジュレーターの神経調節性効果によって影響されるかまたは促進される状態、中枢神経系障害、嗜癖、耐性または依存性、感情障害、例えば不安、広場恐怖症、全般性不安障害（ＧＡＤ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、社会恐怖症、他の恐怖症、物質誘発不安障害、ならびに急性ストレス障害、気分障害、双極性障害（ＩおよびＩＩ）、気分循環性障害、うつ、気分変調性障害、大うつ病性障害、および物質誘発気分障害、精神疾患、例えば精神障害および注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、および運動障害、例えば動作緩慢、強剛性、ジストニア、薬剤性パーキンソニズム、ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発ジスキネジア、ドーパミンアゴニスト誘発ジスキネジア、運動過剰障害、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、安静時振戦、動作時振戦、無動、無動−強剛症候群、静坐不能、アテトーシス、固定姿勢保持困難、チック、姿勢の不安定、脳炎後パーキンソニズム、筋強剛、舞踏病および舞踏病形態運動、痙縮、ミオクローヌス、片側バリズム、進行性核上性麻痺、下肢静止不能症候群、および周期性四肢運動障害、認知障害、例えばせん妄、物質誘発持続性せん妄、認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、パーキンソン−ＡＬＳ認知症コンプレックス、アルツハイマー病タイプの認知症、物質誘発持続性認知症、および軽度認知障害、神経障害、例えば神経変性、神経毒性または虚血、例えば発作、脊髄損傷、低酸素脳症、頭蓋内血腫、記憶障害、アルツハイマー病、認知症、振戦せん妄、神経変性、神経毒性および虚血の他の形態、外傷性脳損傷に起因する炎症および／または神経変性、炎症性中枢神経系障害、例えば多発性硬化症、例えば良性多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症、二次性進行型多発性硬化症、一次性進行型多発性硬化症、および進行性−再発性多発性硬化症、片頭痛、てんかんおよび振戦、側頭葉てんかん、別の疾患または損傷に対して続発性のてんかん、例えば慢性脳炎、外傷性脳損傷、発作または虚血、髄芽腫、炎症性または神経障害性疼痛、グルタマート機能障害と関連する代謝障害、２型糖尿病、網膜の疾患または障害、網膜変性症または黄斑変性症、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、下部食道括約筋疾患または障害を含む消化管の疾患または障害、胃腸運動の疾患、大腸炎、クローン病または過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、癌」からなる群から選択される生理学的および／または病態生理学的状態の処置および／または予防において使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物を含む医薬。
【請求項１２】
医薬が、少なくとも１種の追加的な薬理学的に活性な物質を含む、請求項１０〜１１のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１３】
処置の前および／または間および／または後に、少なくとも１種の追加的な薬理学的に活性な物質と一緒に適用される、請求項１０〜１１のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１４】
治療的に有効な量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物を含む医薬組成物であって、任意にさらに、生理学的に許容し得る賦形剤、補助剤、アジュバント、希釈剤、担体および／または請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物以外の追加的な薬学的に活性な物質からなる群から選択される少なくとも１種の追加的な化合物を含む、前記医薬組成物。
【請求項１５】
治療的に有効な量の少なくとも１種の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物および／または請求項１４に記載の少なくとも１種の医薬組成物および治療的に有効な量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物以外の少なくとも１種のさらなる薬理学的に活性な物質を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ４（ｍＧｌｕＲ４）を調節し、かつ／またはグルタマートレベルもしくはグルタミン酸作動性シグナリングを変化させるための正のアロステリックモジュレーターとしての新規なキノキサリン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタマートは、哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）における主なアミノ酸伝達物質である。グルタマートは、多数の生理学的機能、例えば学習および記憶、なおまた感覚認知、シナプス可塑性の発達、運動制御、呼吸および心血管機能の制御において主要な役割を果たす。さらに、グルタマートは、いくつかの異なる神経学的疾患および精神疾患の中心にあり、それらにはグルタミン酸作動性神経伝達において不均衡がある。
【０００３】
グルタマートは、迅速な興奮性伝達の原因であるイオンチャネル型グルタミン酸受容体チャネル（ｉＧｌｕＲ）、すなわちＮＭＤＡ、ＡＭＰＡおよびカイニン酸受容体の活性化を通じてシナプス性神経伝達を媒介する(Nakanishi et al., (1998) Brain Res. Rev., 26:230-235)。
【０００４】
さらに、グルタマートは、シナプス効能の微調整に寄与するより調節的な役割を有する代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）を活性化する。ｍＧｌｕＲは、７つの膜貫通ドメインを有するＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）であり、カルシウム感受性受容体、ＧＡＢＡｂ受容体およびフェロモン受容体と共にＧＰＣＲ族３に属する。ｍＧｌｕＲ族は、８つの要素から構成される。それらは、配列相同性、薬理学的プロフィールおよび活性化された細胞内シグナリングカスケードの性質に従って３つのグループ（ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５を含むグループＩ；ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３を含むグループＩＩ；ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８を含むグループＩＩＩ）に分類される(Schoepp et al., (1999) Neuropharmacology, 38: 1431-1476)。
【０００５】
グルタマートは、受容体の大きい細胞外アミノ末端ドメイン、本明細書においてオルソステリック結合部位と称する、に結合することによってｍＧｌｕＲを活性化する。この活性化によって、Ｇタンパク質および細胞内シグナリング経路の活性化をもたらす受容体の立体構造変化が誘発される。
【０００６】
中枢神経系において、ｍＧｌｕＲ４受容体は、小脳皮質、基底核、視床の感覚中継核および海馬において最も強度に発現される(Bradley et al., (1999) Journal of Comparative Neurology, 407:33-46; Corti et al., (2002) Neuroscience, 1 10:403-420)。ｍＧｌｕＲ４サブタイプは、アデニル酸シクラーゼに、Gori/oタンパク質の活性化によって負に結合し、主としてシナプス前末端上で発現され、自己受容体またはヘテロ受容体として機能し、ｍＧｌｕＲ４の活性化によって、シナプス前末端からの伝達物質放出の減少がもたらされる(Corti et al., (2002) Neuroscience, 1 10:403-420；Millan et al., (2002) Journal of Biological Chemistry, 277:47796-47803；Valenti et al., (2003) Journal of Neuroscience, 23:7218- 7226)。
【０００７】
ｍＧｌｕＲ４のオルソステリックアゴニストは選択的でなく、他方のグループＩＩＩ  ｍＧｌｕＲを活性化する(Schoepp et al., (1999) Neuropharmacology, 38: 1431 - 1476)。グループＩＩＩオルソステリックアゴニストＬ−ＡＰ４（Ｌ−２−アミノ−４−ホスホノ酪酸）は、パーキンソン病の動物モデルにおいて運動障害を低減し(Valenti et al., (2003) J. Neurosci., 23:7218-7226)、興奮毒性を減少させることができ(Bruno et al., (2000) J. Neurosci., 20;6413- 6420)、これらの効果は、ｍＧｌｕＲ４によって媒介されると見られる(Marino et al., (2005) Curr. Topics Med. Chem., 5 :885-895)。
【０００８】
Ｌ−ＡＰ４、ＡＣＰＴ−１に加えて、別の選択的なグループＩＩＩｍＧｌｕＲアゴニストは、ハロペリドール誘発強硬症における用量および構造依存性減少を生じ、線条体におけるハロペリドール増大プロエンケファリンｍＲＮＡ発現を減じたと示された(Konieczny et al., (2007) Neuroscience, 145:61 1 -620)。さらに、Lopez et al. (2007, J. Neuroscience, 27:6701 -671 1 )は、ＡＣＰＴ−ＩまたはＬ−ＡＰ４の淡蒼球中への両側性の注入が反応時間タスクにおける黒質線条体ドーパミンニューロンの６−ヒドロキシドーパミン病変によって生じた重篤な無動の欠損を、対照の性能に影響せずに完全に逆転させたことを示した。
【０００９】
さらに、イントラパリダル(intrapallidal)ＡＣＰＴ−１によるハロペリドール誘発強硬症の逆転は、選択的なグループＩＩＩ受容体アンタゴニスト（Ｒ５）−アルファ−シクロプロピル−４−ホスホノフェニルグリシンの付随する投与によって防止された。ＳＮｒにおけるグループＩＩＩｍＧｌｕＲ活性化によって生じた逆効果は、他のｍＧｌｕＲ受容体サブタイプよりはむしろｍＧｌｕＲ４の、基底核活性を標準化するにあたっての役割を強く示唆する(Lopez et al. 2007)。
【００１０】
これらの結果は、ｍＧｌｕＲサブタイプの中で、ｍＧｌｕＲ４がパーキンソン病の処置のための最も興味深い新規な薬物標的であると考えられることを示唆する（調査のために、Conn et al., (2005) Nature Review Neuroscience, 6:787-798を参照）。パーキンソン病の症候は、基底核の直接の、および間接の出力経路の不均衡のためであると見られ、間接の経路における阻害的ＧＡＢＡ作動性線条体淡蒼球系シナプスでの伝達の低減の結果、これらの症候の軽減がもたらされ得る(Marino et al., (2002) Amino Acids, 23: 185-191)。
【００１１】
ｍＧｌｕＲ４は、線条体黒質系シナプスにおいてよりも線条体淡蒼球系シナプスにおいて豊富であり、その局在性は、ＧＡＢＡ作動性ニューロン上のシナプス前ヘテロ受容体としての機能を示唆し(Bradley et al., (1999) Journal of Comparative Neurology, 407:33-46)、ｍＧｌｕＲ４の選択的な活性化または正の調節によってこのシナプスにおけるＧＡＢＡ放出が減少し、それによって間接の経路の出力が減少し、パーキンソン病症候が低減されるかまたは解消するだろうことを示唆する。パーキンソニズムの古典的な処置は、典型的にはカルビドパ(SINEMET(TM))またはベンセラジド(MADOPAR(TM))と組み合わせてのレボドパの使用を含む。ドーパミンアゴニスト、例えばブロモクリプチン(PARLODEL(TM))、リスリドおよびペルゴリド(CELANCE(TM))は、ドーパミン受容体に対して直接作用し、またパーキンソニズムの処置のために使用される。これらの分子は、レボドパと同一の副作用プロフィールを有する。
【００１２】
パーキンソン病（ＰＤ）病理の共通の終点は、線条体中に投射し、ドーパミンを放出する、黒質緻密部（ＳＮｐｃ）に位置するドーパミン作動性ニューロンの進行性の変性である。ＰＤの症状は、通常ＳＮｐｃニューロンの６０％超が既に消失した時点で出現する。これによって、安静時振戦、強剛性および硬直、歩行運動およびバランス制御機能障害および認知症を含む、患者および家族の生活の質を著しく低下させる深刻な運動障害がもたらされる。
【００１３】
現在の処置は、欠落したドーパミンを代用すること、または患者にドーパミン前駆体Ｌ−ＤＯＰＡ、ドーパミン分解酵素の阻害剤（ＭＡＯ阻害剤）もしくは直接的なドーパミン受容体アゴニストを慢性的に提供することによりその効果を模倣することを目的とする。これらの処置はＰＤの主な症状をコントロールするにあたり比較的効率的であると明らかになったが、それらの慢性的な投与は重大な副作用と関連する。例えば、数年間の処置後のＬ−ＤＯＰＡの効能は常に、投薬の増大を必要とする一様でないオン／オフ期間をもたらす、強度および安定性における減少の傾向がある。
【００１４】
さらに、高い用量のＬ−ＤＯＰＡの慢性投与は、通常Ｌ−ＤＯＰＡの用量の減少と他のドーパミン作用薬とを組み合わせることにより克服される不随意運動（ジスキネジア）の発生と関連する。しかし、脳中のドーパミンの大量の供給はまた、うつ、精神病症状、強迫行動睡眠障害などを含む精神医学的障害と関連している。最後に、ＰＤのための現在の薬局方の化合物のいずれも、疾患進行を遅延させるであろう神経保護活性を実証していない。したがって、これらの重要な満たされていない医学的必要性に対処するために、ドーパミン自体の下流の神経化学的系を標的とするＰＤのための新たな処置を開発するための努力が必要とされる。
【００１５】
健康な対象におけるドーパミンによる動作のコントロールは、神経化学的系および脳構造相互作用の複雑なパターンに従う(Wichmann and Delong, 2003, Adv Neurol 91:9-18)。主として黒質（ＳＮ）から構成される基底核、ならびに線条体および視床の複合体は、これらの相互作用の基礎を構成する。淡蒼球内節（ＧＰｉ）およびＳＮ網様部（ＳＮｐｒ）は、動作を直接コントロールする皮質領および基底核自体の間のリレーの役割を果たす。ＧＰｉおよびＳＮｐｒは、抑制性の直接の接続（直接の経路）および興奮性の間接の入力（間接の経路）の両方を基底核から受け取る。
【００１６】
両方の経路は、ドーパミンによって直接の経路が刺激される一方で間接の経路が阻害されるように、反対の原子価を有するドーパミンによって調節される。したがって、罹患した脳においては、ドーパミンの欠乏によって、直接および間接の経路の両方の出力活性の調節不全がもたらされる。特に、間接の経路が過剰活性化され、それが淡蒼球外節（ＧＰｅ）中への増大されたＧＡＢＡ放出へと反映される。したがって、グルタマート放出は、ＳＮ緻密部（ＳＮｐｃ）、ＧＰｉおよびＳＮｐｒにおいて増大する。
【００１７】
直接および間接の経路における神経伝達のバランスのこれらのひずみは、動作コントロール異常およびドーパミン作動性ニューロンの神経変性の促進をもたらすと考えられる。これらの経路の微細な分析は、ドーパミンの下流の神経化学的経路を標的として、ＰＤ脳におけるその機能をそれに直接干渉せずに回復する可能性に関する見通しを提供した。特に、代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、シナプス前レベルでの神経伝達物質放出を調節することが示された。
【００１８】
具体的には、個別の領域における脳において主に発現されたｍＧｌｕＲのサブタイプ４（ｍＧｌｕＲ４）は、それぞれ視床下核（ＳＴＮ）−ＳＮｐｃ(Valenti O et al., 2005, J Pharmacol Exp Ther 313:1296-1304)および線条体−ＧＰｅ(Valenti Oet al., 2003, J Neurosci 23:7218-7226.)シナプスでのグルタマートおよびＧＡＢＡ神経伝達を抑制すると例証された。証拠は、阻害が、観察されたシナプス前受容体局在化の機能的な確認を提供するシナプス前機構によって達成されたことを示唆する(Corti et al., 2002, Neuroscience 110:403-420；Schoepp, 2001, J Pharmacol Exp Ther 299:12-20)。
【００１９】
さらに、行動的分析によって、ＰＤの慢性の、および急性のラットモデルの両方においてｍＧｌｕＲ４の刺激の有益な効果が確認された。例えば、ハロペリドール投与およびレセルピン誘発不動に続いて観察される強硬症の挙動は、共に正のアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）ＶＵ０１５５０４１によって逆転される(Niswender et al., 2008, Mol Pharmacol 74:1345-1358)。両方のモデルは、それぞれ強剛性および無動であるヒト疾患の重要な特徴を模擬する。
【００２０】
最後に、グルタマートの増大した放出は、残りのドーパミン作動性ニューロンの退化に少なくとも部分的に関与し、それによって状態が悪化し、処置効能が低減されると考えられる。したがって、グルタマート放出を低減するｍＧｌｕＲ４陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）ＰＨＣＣＣはまた、ニューロンが、ドーパミン作動性ニューロンを選択的に破壊する神経毒６−ヒドロキシドーパミン（６−ＯＨＤＡ）で処理したラットにおいてさらに退化することから保護する(Vernon 2009, J Neurosci 29: 12842-12844)。総合して、これらの結果は、ｍＧｌｕＲ４の刺激が患者におけるＰＤ症候を緩和し、神経保護を残りのニューロンに供給する多大な可能性を有することを示唆する。
【００２１】
ｍＧｌｕＲに作用する選択的化合物を開発するための新たな手段は、アロステリックな機構によって作用し、高度に保存されたオルソステリック結合部位とは異なる部位に結合することにより受容体を調節する分子を同定することである。
【００２２】
ｍＧｌｕＲの正のアロステリックモジュレーターは、この魅力的な選択肢を提示する新規な薬理学的実体として最近現れた。このタイプの分子は、ｍＧｌｕＲ１、ｍＧｌｕＲ２、ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ５、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８において発見された（Knoflach F. et al. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98: 13402-13407；Johnson M.P. et al., (2002) Neuropharmacology, 43:799-808；O'Brien J.A. et al., (2003) Mol. Pharmacol., 64:731 -740；Johnson M.P. et al, (2003) J. Med. Chem., 46:3189-3192；Marino M.J. et al., (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100: 13668-13673；Mitsukawa et al., (2005) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 102(51): 18712-18717；Wilson J. et al., (2005) Neuropharmacology, 49:278；調査のために、Mutel V., (2002) Expert Opin. Ther. Patents, 12: 1 -8；Kew J.N., (2004) Pharmacol. Ther., 104(3):233-244；Johnson M.P. et al., (2004) Biochem. Soc. Trans., 32:881 -887；最近ではRitzen A., Mathiesen, J.M.およびThomsen C, (2005) Basic Clin. Pharmacol. Toxicol., 97:202-213を参照）。
【００２３】
特に、分子は、ｍＧｌｕＲ４陽性アロステリックモジュレーターとして記載された(Maj et al., (2003) Neuropharmacology, 45:895-906；Mathiesen et al., (2003) British Journal of Pharmacology, 138: 1026-1030)。かかる分子がin vitro系において、およびラット脳スライスにおいて特徴づけされ、ここでそれらは、線条体淡蒼球系シナプスでの伝達を阻害するにあたってＬ−ＡＰ４の影響を強めたことが例証されている。これらの化合物は、それら自体で受容体を活性化しない(Marino et al., (2003) Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 100: 13668-13673)。むしろ、それらによって、受容体が、グルタマートの濃度、またはそれら自体で最小の応答を誘発するグループＩＩＩのオルソステリックアゴニストＬ−ＡＰ４に対する最大の応答を生じることが可能になる。
【００２４】
ＰＨＣＣＣ（Ｎ−フェニル−７−（ヒドロキシイミノ）シクロプロパ［６］クロメン−ｌａ−カルボキサミド）、他のｍＧｌｕＲに対して活性でないｍＧｌｕＲ４の正のアロステリックモジュレーター(Maj et al., (2003) Neuropharmacology, 45:895-906)は、パーキンソン病の動物モデルにおいて効果的であると示され、したがってパーキンソン病ならびに他の運動障害(disorder)および障害(disturbance)(Marino et al., (2003) Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 100: 13668-13673)、パーキンソン病における神経変性(Marino et al., (2005) Curr. Topics Med. Chem., 5:885-895；Valenti et al., (2005) J. Pharmacol. Exp. Ther., 313: 1296-1304；Vernon et al., (2005) Eur. J. Neurosci., 22: 1799-1806, Battaglia et al., (2006) J. Neurosci., 26:7222-7229)、ならびにアルツハイマー病における、または虚血もしくは精神的外傷的侵襲(Maj et al., (2003) Neuropharmacology, 45:895-906)による神経変性のための潜在的な新規な治療的アプローチを表す。
【００２５】
ＰＨＣＣＣはまた、不安の動物モデルにおいて活性であると示された(Stachowicz et al., (2004) Eur. J. Pharmacol., 498: 153-156)。以前に、ＡＣＰＴ−１は、脳室内投与後のラットにおいて海馬内投与の後の用量依存性抗コンフリクト効果および抗うつ様効果を生じると示された(Tatarczynska et al., (2002) Pol. J. Pharmacol., 54(6):707-710)。より最近、ＡＣＰＴ−１はまた、腹腔内に注射した際に、マウスにおける高架式十字迷路において、およびラットにおけるVogelコンフリクト試験において、ストレス誘発高熱における抗不安様効果を有すると示された(Stachowicz et al., (2009) Neuropharmacology, 57(3): 227-234)。
【００２６】
ランゲルハンスの島におけるａ細胞およびＦ細胞において発現されるｍＧｌｕＲ４受容体の活性化は、グルカゴン分泌を阻害する。これらの受容体のアゴニスト活性を活性化するかまたは増強する分子は、高血糖、２型糖尿病の症候の１つのための有効な処置であり得る(Uehara et al., (2004) Diabetes, 53 :998-1006)。
【００２７】
［ベータ］ケモカインＲＡＮＴＥＳは、重要なことには、ニューロン炎症に関係し、多発性硬化症の病態生理学に関与していた。グループＩＩＩｍＧｌｕＲのＬ−ＡＰ４での活性化によって、野生型の培養した星状細胞におけるＲＡＮＴＥＳの合成および放出が低減され、一方Ｌ−ＡＰ４がＲＡＮＴＥＳを阻害する能力は、ｍＧｌｕＲ４ノックアウトマウスからの星状細胞培養物において大幅に低下した(Besong et al., (2002) Journal of Neuroscience, 22:5403-541 1)。これらのデータは、ｍＧｌｕＲ４の正のアロステリックモジュレーターが、多発性硬化症および関連する障害を含む中枢神経系の神経炎症(neuroinflammatory)障害のための有効な処置であり得ることを示唆する。
【００２８】
ｍＧｌｕＲ４受容体の２種の異なる変形が味組織において発現され、うまみ風味感覚のための受容体として機能し得る(Monastyrskaia et al., (1999) Br. J Pharmacol., 128: 1027-1034；Toyono et al., (2002) Arch. Histol. Cytol., 65:91-96)。したがって、ｍＧｌｕＲ４の正のアロステリックモジュレーターは、味剤(taste agent)、風味剤、風味増強剤または食品添加剤として有用であり得る。
【００２９】
胃の筋肉を神経支配する大多数の迷走神経求心性神経がグループＩＩＩｍＧｌｕＲ（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８）を発現し、受容体をそれらの末梢端に能動的に輸送するという解剖学的証拠がある(Page et al., (2005) Gastroenterology, 128:402- 10)。最近、末梢のグループＩＩＩｍＧｌｕＲの活性化がin vitroでの迷走神経求心性神経機械的感受性を阻害し、それがin vivoでの一過性下部食道括約筋弛緩および胃食道逆流の低減された誘発と解釈されることが、示された(Young et al., (2008) Neuropharmacol, 54:965-975)。ｍＧｌｕＲ４およびｍＧｌｕＲ８についての標識は、孤束核における、および胃の迷走神経の運動ニューロンにおけるそれらの終末部位で下神経節において胃の迷走神経求心性神経が豊富であった。これらのデータは、ｍＧｌｕＲ４の正のアロステリックモジュレーターが胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）および下部食道障害および胃腸障害のための有効な処置であり得ることを示唆する。
【００３０】
グループＩＩＩｍＧｌｕＲについて、アロステリックモジュレーターの例は、現在までｍＧｌｕＲサブタイプ４（ｍＧｌｕＲ４）について記載された。ＰＨＣＣＣ、ＭＰＥＰおよびＳ１Ｂ１８９３(Maj M et al. , Neuropharmacology, 45(7), 895-903, 2003；Mathiesen JM et al., Br. J, Pharmacol. 138(6), 1026-30, 2003)は、２００３年に記載された最初のものであった。より最近、より有力な正のアロステリックモジュレーターが、文献（Niswender CM et al., Mol. Pharmacol. 74(5), 1345-58, 2008；Niswender CM et al., Bioorg. Med. Chem. Lett 18(20), 5626-30, 2008；Williams R et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 19(3), 962-6, 2009；Engers DW et al., J. Med. Chem. ２００９年５月２７日）において、ならびにアミドおよび複素芳香族化合物の族を記載している２つの特許刊行物（WO 2009/010454およびWO 2009/010455）において報告された。
【００３１】
多数の研究には、ｍＧｌｕＲモジュレーターの神経保護における潜在的な適用が既に記載されている（調査のために、Bruno V et al., J. Cereb. Blood Flow Metab., 21 (9), 1013-33, 2001を参照）。例えば、グループＩｍＧｌｕＲのアンタゴニスト化合物は、不安および虚血後ニューロン損傷について動物モデルにおいて興味深い結果を示し(Pile A et al., Neuropharmacology, 43(2), 181 -7, 2002；Meli E et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 73(2), 439-46, 2002)、グループＩＩｍＧｌｕＲのアゴニストは、パーキンソン病および不安について動物モデルにおいて良好な結果を示した(Konieczny J et al., Naunyn- Schmlederbergs Arch. Pharmacol., 358(4), 500-2, 1998)。
【００３２】
グループＩＩＩｍＧｌｕＲモジュレーターは、統合失調症(Paiucha-Poniewiera A et al., Neuropharmacology, 55(4), 517-24, 2008)および慢性疼痛(Goudet C et al., Pain, 137(1),112-24, 2008；Zhang HM et al., Neuroscience, 158(2), 875-84, 2009)のいくつかの動物モデルにおいて陽性の結果を示した。
【００３３】
グループＩＩＩｍＧｌｕＲはまた、アルツハイマー病において起こる神経病変および免疫老化に寄与するホモシステインおよびホモシステイン酸の興奮毒性作用を奏すると示された(Boldyrev AA and Johnson P, J. Alzheimers Dis. 1 (2), 219-28, 2007)。
【００３４】
さらに、グループＩＩＩｍＧｌｕＲモジュレーターは、パーキンソン病および神経変性の動物モデルにおいて有望な結果を示した（調査のためにConn J et al., Nat Rev. Neuroscience, 6(10), 787-98, 2005；Vernon AC et al., J. Pharmacol. Exp. Then, 320(1 ), 397-409, 2007；Lopez S et al., Neuropharmacology, 55(4), 483-90, 2008；Vernon AC et al., Neuroreport, 19(4), 475-8, 2008）。選択的リガンドについて、これらの抗パーキンソン病効果および神経保護的効果に関与するｍＧｌｕＲサブタイプがｍＧｌｕＲ４であったことが、さらに例証された(Marino MJ et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100(23), 13668-73, 2003；Battaglia G et al., J. Neurosci. 26(27), 7222-9, 2006；Niswender CM et al., Mol. Pharmacol. 74(5), 1345-58, 2008)。
【００３５】
ｍＧｌｕＲ４モジュレーターはまた、抗不安活性(Stachowicz K et al., Eur. J. Pharmacol., 498(1-3), 153-6, 2004)および抗うつ作用(Palucha A et al., Neuropharmacology 46(2), 151-9, 2004；Klak K et al., Amino Acids 32(2), 169-72, 2006))を奏すると示された。
【００３６】
さらに、ｍＧｌｕＲ４はまた、グルカゴン分泌阻害に関与すると示された(Uehara S., Diabetes 53(4), 998-1006, 2004)。したがって、ｍＧｌｕＲ４のオルソステリックな、または正のアロステリックなモジュレーターは、その低血糖効果によって２型糖尿病の処置についての可能性を有する。
【００３７】
さらに、ｍＧｌｕＲ４は、前立腺癌細胞系(Pessimissis N et al., Anticancer Res. 29(1 ), 371-7, 2009)または結腸直腸癌(Chang HJ et al., CIL Cancer Res. 1 1 (9), 3288-95, 2005)において発現されると示され、ＰＨＣＣＣでのその活性化は、髄芽腫の成長を阻害すると示され(Iacoveili L et al., J. Neurosci. 26(32) 8388-97, 2006)、ｍＧｌｕＲ４モジュレーターは、したがってまた癌の処置のための潜在的な役割を有し得る。
【００３８】
最後に、味組織において発現されるうまみ風味の受容体は、ｒｎＧｌｕＲ４受容体の変形であると示された(Eschle BK., Neuroscience, 155(2), 522-9, 2008)。結果として、ｍＧｌｕＲ４モジュレーターはまた、味剤、風味剤、風味増強剤または食品添加剤として有用であり得る。
【００３９】
さらなる従来技術文献は、以下のとおりである：
WO 99/42461およびWO 99/42463には、ＩＬ−８受容体アンタゴニストとしての置換キノキサリン誘導体が記載されている。
WO 2000/042026は、非ペプチドＧＬＰ−１アゴニストとしてのキノキサリンが記載されている。
WO 2002/083138は、特にＡｋｔ活性の阻害剤に向けられる。
WO 2003/086394は、特にＡｋｔ活性の阻害剤としてのキノキサリンを扱う。
WO 2005/007099は、抗腫瘍剤としてのＰＫＢ阻害剤に関する。
US 2005/0026923には、抗ウイルス薬としてのキノキサリンカルボキサミドが開示されている。
WO 2006/040568は、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤としてのキノキサリンに向けられる。
WO 2006/091395は、特にＡｋｔ活性の阻害剤としてのキノキサリンが記載されている。
WO 2009/021083は、ＰＩ３キナーゼ阻害剤としてのキノキサリン誘導体を扱う。
【００４０】
WO 2010/093808は、選択性キナーゼ阻害剤としてのキノキサリン化合物に関する。
WO 2011/028947は、ＰＡＳキナーゼの阻害のための複素環式化合物に向けられる。
WO 2011/094708は、ＭＣＬ−１の調節のための小分子を扱う。
WO 2011/127333は、疾患を処置するためのＣＸＣＲ４およびＧタンパク質を標的する化合物に関する。
WO 2012/065139には、ＥＮＴＰＤ５阻害剤が開示されている。
WO 2012/071414には、キノキサリン化合物およびそれらの使用が記載されている。
【００４１】
WO 2012/087861は、ＣＲＴＨ２受容体モジュレーターとしての使用のためのキノキサリンおよびアザキノキサリン誘導体に向けられる。
US 2012/0225863は、ＰＡＳキナーゼの阻害のための複素環式化合物を扱う。
WO 2012/094462は、ＰＡＳキナーゼの阻害のための複素環式化合物に関する。
【００４２】
本出願におけるあらゆる参考文献の引用は、当該参考文献が本出願に対する関連のある従来技術であるという承認ではない。
【発明の概要】
【００４３】
本発明は、新規なキノキサリン誘導体を提供する目的を有する。
【００４４】
本発明の目的は、驚くべきことに、一側面において、式（Ｉ）
【化１】
2019108333.tif 000002
式中：
Ｘは、互いに独立してＮまたはＣを示し、ただし１つのみのＸがＮであるか、またはいずれのＸもＮではなく；
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立してアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを示し、それは、任意に１つまたは２つ以上の同一であるかまたは異なる置換基Ｔによって置換され得；
【００４５】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂは、互いに独立して、個々のＸがＣである場合には置換基Ｔを示し；個々のＸがＮである場合には、Ｒ３／４／５／６ａ／ｂ置換基の１つは不在であり、Ｒ３／４／５／６ａ／ｂ置換基の他方の１つは置換基Ｔを示すか、または隣接するＸのＲ３／４／５／６ａ／ｂ置換基の１つと共に二重結合を形成し；
【００４６】
Ｔは、互いに独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＹＹ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル−ＯＨ、アルキル−ＮＹＹ、アルキル−ＣＮ、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−アルキル−シクロアルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルキル−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロシクリル、Ｏ−アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−アルキル−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−アルキル−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−ヘテロシクリル、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル−シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル−ヘテロアリール、ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリル、Ｏ−アルキル−ＮＹＹ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＮＹ−アルキル−ＮＹＹ、Ｃ（Ｏ）ＮＹＹを示し、ここでアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル部分は、任意に１つまたは２つ以上の同一であるかまたは異なる置換基Ｚによって置換され得；
【００４７】
Ｙは、互いに独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルを示し、ここでアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、任意に１つまたは２つ以上の同一であるかまたは異なる置換基Ｚによって置換され得；
【００４８】
Ｚは、互いに独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−アルキル−ＯＨ、ＮＨ−アルキル−Ｏ−アルキル、ＮＨ−アルキル−アリール、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル−ＯＨ、アルキル−ＮＨ２、アルキル−ＮＨ−アルキル、アルキル−Ｎ（アルキル）２、アルキル−ＣＮ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−アルキル−シクロアルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルキル−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロシクリル、Ｏ−アルキル−ヘテロシクリル、Ｏ−アルキル−ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＨ−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＨ−アルキル−Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−アルキル−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−アルキル−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−ヘテロシクリル、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル−シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル−ヘテロアリール、ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール−ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール−Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）−アリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、Ｓ−アルキル、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アルキル−シクロアルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−アルキル−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｓ−アルキル−ヘテロアリール、Ｓ−ヘテロシクリル、Ｓ−アルキル−ヘテロシクリルを示す、
で表される化合物、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を提供することにより解決された。
【００４９】
好ましい態様において、式（Ｉ）による化合物、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を提供し、式中：
【化２】
2019108333.tif 000003
【００５０】
好ましい態様において、式（Ｉ）および上の態様による化合物、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を提供し、式中：
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立して、フェニル、フラニル、ピリジニル、チオフェニル、ピロリジニル、ナフタレニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、キノリニル、インドリル、インダゾリルまたはベンゾオキサゾロニルを示し、それらは、任意に１つまたは２つ以上の同一であるかまたは異なる置換基Ｔによって置換され得る。
【００５１】
好ましい態様において、式（Ｉ）および上の態様による化合物、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を提供し、式中：
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立して、以下のもの：フェニル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、４−ジメチルアミノ−フェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、４−ヒドロキシ−フェニル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、４−メトキシ−フェニル、４−エトキシ−フェニル、４−エチル−フェニル、４−フルオロ−３−メチル−フェニル、４−メチルスルファニル−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−ベンズアルデヒド、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル、４−イソプロピル−フェニル、ピロリジン−１−イル、３−クロロ−４−メトキシ−フェニル、３−クロロ−４−メチル−フェニル、４−シアノメチル−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、６−メトキシ−ナフタレン−１−イル、３，４−ジクロロフェニル、モルホリン−４−イル、４−ジメチルアミノ−フェニル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、キノリン−４−イル、キノリン−８−イル、４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、インドール−４−イル、４−アセトアミド、４−（２，２，２−トリフルオロ）−アセトアミド、４−アミノ−フェニル、インダゾール−５−イル、４−ヒドロキシメチル−フェニル、ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イルからなる群から選択される。
【００５２】
好ましい態様において、式（Ｉ）および上の態様による化合物、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を提供し、式中：
Ｔは、互いに独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ヒドロキシル−メチル、メチル−カルボニル、４−メチル−ピペリジン−１−イル−カルボニル、モルホリン−４−イル−カルボニル、４−メチル−ピペラジン−１−イル−カルボニル、（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−カルボン酸アミド、ピロリジン−１−イル−カルボニル、カルボン酸シクロペンチルアミド、ピペリジン−１−イル−カルボニル、カルボン酸シクロヘキシルアミド、アゼチジン−１−イル−カルボニル、カルボン酸シクロヘキシルメチルアミド、カルボン酸（３−メチル−ブチル）−アミド、カルボン酸（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−アミド、カルボン酸ピリジン−２−イルアミド、カルボン酸ピリジン−３−イルアミド、カルボン酸ピリジン−４−イルアミド、カルボン酸（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、カルボン酸（２−シアノ−エチル）−アミド、カルボン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、カルボン酸メチルアミド、カルボン酸ジメチルアミド、カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、カルボン酸チアゾール−２−イルアミド、カルボン酸エチルエステル、カルボン酸イソプロピルエステル、カルボン酸［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アミド、カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド、カルボン酸（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、メトキシメチル、４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル、モルホリン−４−イルメチル、ピロリジン−１−イル−メチル、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アミノメチル、メチルアミノメチル、２−ピロリジン−１−イル−エトキシ、１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ、４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ、２−ジメチルアミノ−エチルオキシ、３−ジメチルアミノ−プロピルオキシ、４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ、２−モルホリン−４−イル−エトキシ、３−モルホリン−４−イル−プロポキシ、１−メチル−テトラゾール−５−イル、２−メチル−テトラゾール−５−イルを示す。
【００５３】
好ましい態様において、式（Ｉ）および上の態様による化合物、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を提供し、式中：
【化３】
2019108333.tif 000004
【００５４】
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立して、以下のもの：フェニル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、４−ジメチルアミノ−フェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、４−ヒドロキシ−フェニル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、４−メトキシ−フェニル、４−エトキシ−フェニル、４−エチル−フェニル、４−フルオロ−３−メチル−フェニル、４−メチルスルファニル−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−ベンズアルデヒド、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル、４−イソプロピル−フェニル、ピロリジン−１−イル、３−クロロ−４−メトキシ−フェニル、３−クロロ−４−メチル−フェニル、４−シアノメチル−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、６−メトキシ−ナフタレン−１−イル、３，４−ジクロロフェニル、モルホリン−４−イル、４−ジメチルアミノ−フェニル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、キノリン−４−イル、キノリン−８−イル、４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、インドール−４−イル、４−アセトアミド、４−（２，２，２−トリフルオロ）−アセトアミド、４−アミノ−フェニル、インダゾール−５−イル、４−ヒドロキシメチル−フェニル、ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イルからなる群から選択され；
【００５５】
Ｔは、互いに独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ヒドロキシル−メチル、メチル−カルボニル、４−メチル−ピペリジン−１−イル−カルボニル、モルホリン−４−イル−カルボニル、４−メチル−ピペラジン−１−イル−カルボニル、（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−カルボン酸アミド、ピロリジン−１−イル−カルボニル、カルボン酸シクロペンチルアミド、ピペリジン−１−イル−カルボニル、カルボン酸シクロヘキシルアミド、アゼチジン−１−イル−カルボニル、カルボン酸シクロヘキシルメチルアミド、カルボン酸（３−メチル−ブチル）−アミド、カルボン酸（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−アミド、カルボン酸ピリジン−２−イルアミド、カルボン酸ピリジン−３−イルアミド、カルボン酸ピリジン−４−イルアミド、カルボン酸（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、カルボン酸（２−シアノ−エチル）−アミド、カルボン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、カルボン酸メチルアミド、カルボン酸ジメチルアミド、カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、カルボン酸チアゾール−２−イルアミド、カルボン酸エチルエステル、カルボン酸イソプロピルエステル、カルボン酸［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アミド、カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド、カルボン酸（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、メトキシメチル、４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル、モルホリン−４−イルメチル、ピロリジン−１−イル−メチル、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アミノメチル、メチルアミノメチル、２−ピロリジン−１−イル−エトキシ、１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ、４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ、２−ジメチルアミノ−エチルオキシ、３−ジメチルアミノ−プロピルオキシ、４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ、２−モルホリン−４−イル−エトキシ、３−モルホリン−４−イル−プロポキシ、１−メチル−テトラゾール−５−イル、２−メチル−テトラゾール−５−イルを示す。
【００５６】
別の側面において、本発明の目的は、驚くべきことに、以下のものからなる群から選択される化合物、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を提供することにより解決された：
【表１】
2019108333.tif 000005
【００５７】
【表２】
2019108333.tif 000006
【００５８】
疑義の回避のために、上に例示した化合物の化学的名称および化学構造が誤りにより対応しない場合には、化学構造が、化合物を一義的に定義するものと見なす。
本明細書中に開示した式（Ｉ）および化合物１〜１０の好ましいサブセット／態様を含む、上に一般的に、または特定的に開示したすべての化合物を、以下で（本）発明の化合物と称する。
【００５９】
化合物、特に本発明の化合物を定義するために本明細書中で使用する命名法は、一般に化合物および特に有機化合物のためのＩＵＰＡＣ組織の規則に基づいている。
本発明の上記の化合物の説明のために示す用語は、常に、記載または特許請求の範囲において他に示さない限り以下の意味を有する：
【００６０】
用語「非置換」は、対応するラジカル、基または部分が置換基を有しないことを意味する。
用語「置換」は、対応するラジカル、基または部分が１つまたは２つ以上の置換基を有することを意味する。ラジカルが複数の置換基を有し、様々な置換基の選択が特定される場合には、置換基は互いに独立して選択され、同一である必要はない。
【００６１】
本発明の目的のため、用語「アルキル」または「Ａ」および接頭語「アルク(alk)」を有する他の基は、分枝状または直鎖状であってもよく、好ましくは１〜１０の炭素原子を有する非環式の飽和または不飽和の炭化水素ラジカル、つまりＣ１〜Ｃ１０アルカニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルおよびＣ２〜Ｃ１０アルキニルを指す。アルケニルは、少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合を有し、アルキニルは、少なくとも１つのＣ−Ｃ三重結合を有する。アルキニルは、さらにまた少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合を有してもよい。
【００６２】
好適なアルキルラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、２−または３−メチル−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−イコサニル、ｎ−ドコサニル、エチレニル（ビニル）、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、オクタジエニル、オクタデセニル、オクタデカ−９−エニル、イコセニル、イコサ−１１−エニル、（Ｚ）−イコサ−１１−エニル、ドコサニル、ドコサ−１３−エニル、（Ｚ）−ドコサ−１３−エニル、エチニル、プロピニル（−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３）、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニルである。特に好ましいのは、Ｃ１〜４アルキルである。Ｃ１〜４アルキルラジカルは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００６３】
本発明の目的のため、用語「シクロアルキル」は、３〜２０個、好ましくは３〜１２個、最も好ましくは３〜８個の炭素原子を含む１〜３個の環を有する飽和の、および部分的に不飽和の非芳香族環状炭化水素基／ラジカルを指す。シクロアルキルラジカルはまた、二環式または多環式系の一部であってもよく、ここで、例えばシクロアルキルラジカルは、本明細書中で定義したようにアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルラジカルに、あらゆる可能な、および所望される環員（単数または複数）によって融合している。一般式で表される化合物への結合を、シクロアルキルラジカルのあらゆる可能な環員を介して達成することができる。好適なシクロアルキルラジカルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロヘキセニル、シクロペンテニルおよびシクロオクタジエニルである。特に好ましいのは、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキルおよびＣ４〜Ｃ８シクロアルキルである。Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルラジカルは、例えばシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルである。
【００６４】
本発明の目的のため、用語「ヘテロシクリル」または「複素環」は、炭素原子および同一であるかまたは異なる１、２、３、４または５個のヘテロ原子、特に窒素、酸素および／または硫黄を含む、３〜２０個、好ましくは５個または６〜１４個の環原子の単環式系または多環式系を指す。環状系は、飽和、単または多不飽和であってもよいが、芳香族ではあり得ない。少なくとも２つの環からなる環状系の場合において、環は、融合しているか、またはスピロもしくは他の方法で結合していてもよい。かかる「ヘテロシクリル」ラジカルは、任意の環員を介して結合し得る。
【００６５】
用語「ヘテロシクリル」はまた、複素環が、二環式または多環式の飽和の、部分的に不飽和の、および／または芳香族の系の一部である系を含み、例えばここで複素環は、本明細書中で定義した「アリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロアリール」または「ヘテロシクリル」基に、ヘテロシクリルラジカルの任意の所望される、および可能な環員を介して融合している。一般式で表される化合物への結合を、ヘテロシクリルラジカルの任意の可能な環員を介して達成することができる。好適な「ヘテロシクリル」ラジカルの例は、ピロリジニル、チアピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサピペラジニル、オキサピペリジニル、オキサジアゾリル、テトラヒドロフリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニル、インドリニル、インドリニルメチル、イミダゾリジニル、２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタニルである。
【００６６】
本発明の目的のため、用語「アリール」は、３〜１４個、好ましくは５〜１４個、より好ましくは５〜１０個の炭素原子を有する単環式または多環式の芳香族炭化水素系を指す。用語「アリール」はまた、芳香環が二環式または多環式の飽和の、部分的に不飽和の、および／または芳香族の系の一部である系を含み、例えばここで芳香環は、本明細書中で定義した「アリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロアリール」または「ヘテロシクリル」基に、アリールラジカルの任意の所望される、および可能な環員を介して融合している。一般式で表される化合物への結合を、アリールラジカルの任意の可能な環員を介して達成することができる。好適な「アリール」ラジカルの例は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチルおよびアントラセニル、しかし同様にインダニル、インデニル、または１，２，３，４−テトラヒドロナフチルである。最も好ましいアリールは、フェニルである。
【００６７】
本発明の目的のため、用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個、適切な場合にはまた２個、３個、４個または５個のヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素および／または硫黄を含み、ここでヘテロ原子が同一であるかまたは異なる、３〜１５、好ましくは５〜１４、より好ましくは５、６または７員環の単環式または多環式芳香族炭化水素ラジカルを指す。窒素原子の数は、好ましくは０、１、２または３であり、酸素および硫黄原子の数は、独立して０または１である。用語「ヘテロアリール」はまた、芳香環が二環式または多環式の飽和の、部分的に不飽和の、および／または芳香族の系の一部である系を含み、例えばここで芳香環は、本明細書中で定義した「アリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロアリール」または「ヘテロシクリル」基に、ヘテロアリールラジカルの任意の所望される、および可能な環員を介して融合している。一般式で表される化合物への結合を、ヘテロアリールラジカルの任意の可能な環員を介して達成することができる。
【００６８】
好適な「ヘテロアリール」の例は、アクリジニル、ベンズジオキシニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、フラニル、フラザニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンジルフラニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアジニル、トリアゾリルである。
【００６９】
本発明の目的のため、用語「アルキル−シクロアルキル」、「シクロアルキルアルキル」、「アルキル−ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリルアルキル」、「アルキル−アリール」、「アリールアルキル」、「アルキル−ヘテロアリール」および「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールが各々上に定義したとおりであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールラジカルが一般式で表される化合物に、アルキルラジカル、好ましくはＣ１〜Ｃ８アルキルラジカル、より好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキルラジカルを介して結合していることを意味する。
【００７０】
本発明の目的のため、用語「アルキルオキシ」または「アルコキシ」は、酸素原子に付着した上記の定義によるアルキルラジカルを指す。一般式で表される化合物への付着は、酸素原子を介してである。例は、メトキシ、エトキシおよびｎ−プロピルオキシ、プロポキシ、イソプロポキシである。好ましいのは、示した数の炭素原子を有する「Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ」である。
【００７１】
用語「シクロアルキルオキシ」または「シクロアルコキシ」は、本発明の目的のため、酸素原子に付着した上記の定義によるシクロアルキルラジカルを指す。一般式で表される化合物への付着は、酸素原子を介してである。例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシである。好ましいのは、示した数の炭素原子を有する「Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキルオキシ」である。
【００７２】
用語「ヘテロシクリルオキシ」は、本発明の目的のため、酸素原子に付着した上記の定義によるヘテロシクリルラジカルを指す。一般式で表される化合物への付着は、酸素原子を介してである。例は、ピロリジニルオキシ、チアピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、ピペラジニルオキシである。
【００７３】
用語「アリールオキシ」は、本発明の目的のため、酸素原子に付着した上記の定義によるアリールラジカルを指す。一般式で表される化合物への付着は、酸素原子を介してである。例は、フェニルオキシ、２−ナフチルオキシ、１−ナフチルオキシ、ビフェニルオキシ、インダニルオキシである。好ましいのは、フェニルオキシである。
【００７４】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、本発明の目的のため、酸素原子に付着した上記の定義によるヘテロアリールラジカルを指す。一般式で表される化合物への付着は、酸素原子を介してである。例は、ピロリルオキシ、チエニルオキシ、フリルオキシ、イミダゾリルオキシ、チアゾリルオキシである。
【００７５】
用語「カルボニル」または「カルボニル部分」は、本発明の目的のため、−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
用語「アルキルカルボニル」は、本発明の目的のため、「アルキル−Ｃ（Ｏ）−」基を指し、ここでアルキルは、本明細書中で定義したとおりである。
【００７６】
用語「アルコキシカルボニル」または「アルキルオキシカルボニル」は、本発明の目的のため、「アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−」基を指し、ここでアルキルは、本明細書中で定義したとおりである。
用語「アルコキシアルキル」は、本発明の目的のため、「アルキル−Ｏ−アルキル−」基を指し、ここでアルキルは、本明細書中で定義したとおりである。
【００７７】
用語「ハロアルキル」は、本発明の目的のため、本明細書中で定義した少なくとも１個のハロゲンを有する、少なくとも１個の炭素原子置換基を含む本明細書中で定義したアルキル基を指す。
【００７８】
用語「ハロゲン」、「ハロゲン原子」、「ハロゲン置換基」または「Ｈａｌ」は、本発明の目的のため、１個または適切な場合には複数個のフッ素（Ｆ、フルオロ）、臭素（Ｂｒ、ブロモ）、塩素（Ｃｌ、クロロ）またはヨウ素（Ｉ、ヨード）原子を指す。称呼「ジハロゲン」、「トリハロゲン」および「パーハロゲン」は、それぞれ２つ、３つおよび４つの置換基を指し、ここで各置換基を、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から独立して選択することができる。「ハロゲン」は、好ましくはフッ素、塩素または臭素原子を意味する。フッ素は、ハロゲンがアルキル（ハロアルキル）またはアルコキシ基（例えばＣＦ３およびＣＦ３Ｏ）上で置換されている場合に最も好ましい。
【００７９】
用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、ＯＨ基を意味する。
用語「組成物」は、医薬組成物においては、本発明の目的のため、活性成分（単数もしくは複数）、および担体を構成する不活性成分（単数または複数）、ならびに該成分の任意の２種もしくは３種以上の組み合わせ、錯体形成もしくは凝集から、または該成分の１種もしくは２種以上の解離から、または該成分の１種もしくは２種以上の他のタイプの反応もしくは相互作用から直接または間接的に生じるあらゆる産物を含む産物を包含することを意図する。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容し得る担体を混合することにより作成されたあらゆる組成物を包含する。
【００８０】
化合物「の投与」および「を投与する」の用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを必要とする個人に供給することを意味するものと理解されなければならない。
【００８１】
本明細書中で使用する用語「有効量」は、例えば研究者または臨床医によって求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き起こす薬物または医薬品の任意の量を指す。さらに、用語「治療的に有効な量」は、かかる量を施与されていない対応する対象と比較して、疾患、障害または副作用の改善された処置、治癒、防止もしくは寛解、または疾患もしくは障害の進行の速度の低下をもたらすあらゆる量を意味する。当該用語はその範囲内に、正常な生理学的機能を増強するのに有効な量も含む。
【００８２】
本発明の化合物のすべての立体異性体は、混合物中、または純粋なもしくは実質的に純粋な形態であることが想定される。本発明の化合物は、不斉中心を任意の炭素原子に有することができる。したがって、それらのラセミ体の形態で、純粋なエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーの形態で、またはこれらのエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーの混合物の形態で存在することができる。混合物は、立体異性体の任意の所望の混合比を有してもよい。
【００８３】
したがって、例えば、１つまたは２つ以上のキラリティーの中心を有し、ラセミ体またはジアステレオマー混合物として存在する本発明の化合物を、自体知られている方法によってそれらの光学的に純粋な異性体、つまりエナンチオマーまたはジアステレオマーに分画することができる。本発明の化合物の分離は、キラルな、もしくは非キラルな相上でのカラム分離によって、あるいは任意に光学的に活性な溶媒からの、または光学的に活性な酸もしくは塩基を使用しての再結晶によって、あるいは光学的に活性な試薬、例えば光学的に活性なアルコールでの誘導体化およびその後のラジカルの除去によって実施し得る。
【００８４】
本発明の化合物は、それらの二重結合異性体の形態における「純粋な」ＥもしくはＺ異性体として、またはこれらの二重結合異性体の混合物の形態で存在してもよい。
可能な場合には、本発明の化合物は、互変異性体、例えばケト−エノール互変異性体の形態であってもよい。
【００８５】
本発明の化合物は、任意の所望のプロドラッグ、例えばエステル、カルボナート、カルバメート、尿素、アミドまたはリン酸塩の形態にあることも同様に可能であり、この場合において、実際に生物学的に活性な形態は、代謝によってのみ放出される。in vivoで変換されて生物活性剤（つまり本発明の化合物）を提供することができるあらゆる化合物は、本発明の範囲および精神においてプロドラッグである。
【００８６】
プロドラッグの様々な形態は、当該分野において周知であり、例えば以下のものに記載されている：
（ｉ）  Wermuth CG et al., Chapter 31: 671-696, The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press 1996；
（ｉｉ）  Bundgaard H, Design of Prodrugs, Elsevier 1985；および
（ｉｉｉ）  Bundgaard H, Chapter 5: 131-191, A Textbook of Drug Design and Development, Harwood Academic Publishers 1991。
前記参考文献は、参照によって本明細書中に組み込まれる。
【００８７】
化学物質が身体中で代謝物に変換され、それが適切な場合には同様に−いくつかの状況においてはより顕著な形態で所望の生物学的効果を引き起こし得ることがさらに知られている。
本発明の化合物のいずれかからの代謝によってin vivoで変換されたあらゆる生物学的に活性な化合物は、本発明の範囲および精神において代謝物である。
【００８８】
本発明の化合物は、その同位体標識形態を含むことがさらに意図される。本発明の化合物の同位体標識形態は、化合物の１個または２個以上の原子が、通常天然に存在する原子の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子（単数）または原子（複数）によって置き換えられているという事実は別にして、本発明の化合物と同一である。容易に商業的に入手可能であり、本発明の化合物中に周知の方法によって包含させることができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６ＣＩを含む。本発明の化合物、そのプロドラッグまたは、前述の同位体および／もしくは他の原子の他の同位体の１もしくは２以上を含む薬学的に許容し得る塩は、本発明の一部であることを意図する。
【００８９】
本発明の同位体標識化合物は、多くの有益な方法において使用することができる。例えば、例えば３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体を包含させた本発明の同位体標識化合物は、医薬および／または物質組織分布アッセイに適している。これらの放射性同位体、つまりトリチウム（３Ｈ）および炭素１４（１４Ｃ）は、単純な製造および優れた検出可能性のために特に好ましい。より重い同位体、例えば重水素（２Ｈ）の本発明の化合物中への包含は、この同位体標識化合物のより高い代謝的安定性に起因する治療的利点を有する。より高い代謝的安定性は、増大したin vivoでの半減期またはより低い投薬量に直接変換される。それは、ほとんどの状況の下で本発明の好ましい態様を表すだろう。本発明の同位体標識化合物は、通常、同位体標識していない反応体を容易に利用可能な同位体標識反応体によって置き換えた、本テキスト中の合成スキームおよび関連する記載において、例の部において、および製造の部において開示される手順を行うことにより製造することができる。
【００９０】
重水素（２Ｈ）はまた、化合物の酸化的代謝を主要な速度論的同位体効果によって操作する目的のために本発明の化合物中に包含させることができる。主要な速度論的同位体効果は、同位体核の交換に起因し、次にこの同位体交換の後の共有結合形成に必要な基底状態エネルギーの変化によって引き起こされる化学反応の速度の変化である。より重い同位体の交換によって、通常化学結合のための基底状態エネルギーの低下がもたらされ、したがって律速な結合切断における速度の低下が生じる。
【００９１】
結合切断が多重生成物反応の座標に沿った鞍点領域において、またはその近辺において生じる場合には、生成物分布率を実質的に変化させることができる。説明のために：重水素が炭素原子に交換可能でない位置において結合している場合には、ｋＭ／ｋＤ＝２〜７の速度差が典型的である。この速度差が酸化に対して感受性である本発明の化合物に成功裏に適用される場合には、in vivoでのこの化合物のプロフィールを大幅に修正し、改善された薬物動態学的特性をもたらすことができる。
【００９２】
治療薬を発見し、開発する際に、当業者は、薬物動態学的パラメーターを最適化し、一方所望のin vitro特性を保持することを試みる。乏しい薬物動態学的プロフィールを有する多くの化合物が酸化的代謝に対して感受性であるとみなすことは合理的である。現在利用可能なin vitro肝臓ミクロソームアッセイは、このタイプの酸化的代謝の経過に関する有用な情報を提供し、それによって次に、かかる酸化的代謝に対する耐性を通じた改善された安定性を有する本発明の重水素化された化合物の合理的な設計が可能になる。本発明の化合物の薬物動態学的プロフィールにおける著しい改善はそのようにして得られ、in vivo半減期（ｔ／２）、最大治療効果での濃度（Ｃｍａｘ）、用量反応曲線の下の面積（ＡＵＣ）およびＦの増大に関して；ならびに低下したクリアランス、用量および材料費に関して定量的に表現することができる。
【００９３】
以下は、上記を例示することを意図する：酸化的代謝の複数の潜在的な攻撃部位、例えばベンジルの水素原子および窒素原子に結合した水素原子を有する本発明の化合物を、これらの水素原子のいくつか、大部分またはすべてが重水素原子によって置き換えられるように、水素原子の様々な組み合わせが重水素原子によって置き換えられた一連の類似体として製造する。半減期決定によって、酸化的代謝に対する耐性がどの程度改善されたかの好ましく、かつ正確な程度の決定が可能になる。このようにして、親化合物の半減期が、このタイプの重水素−水素交換の結果として１００％まで拡張することができることが決定される。
【００９４】
本発明の化合物における重水素−水素交換を使用して、所望されない有毒な代謝物を減少させるかまたは除去するために、出発化合物の代謝物スペクトルの好ましい修正を達成することもできる。例えば、有毒な代謝物が酸化的炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合切断によって生じる場合には、特定の酸化が律速なステップでない場合であっても、重水素化された類似体によって望まれていない代謝物の産生が大幅に減少するかまたは除去されるだろうことを合理的に推測することができる。重水素−水素交換に関しての最先端技術に関するさらなる情報は、例えばHanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990、Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987、Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985、Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994、およびJarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993中に見出され得る。
【００９５】
本発明の化合物が十分に塩基性の基、例えば第二または第三アミンを有する場合には、それらを無機および有機酸で塩に変換することができる。本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩を、好ましくは塩酸、臭化水素酸、ヨウ素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、スルホ酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、ラセミ酸、リンゴ酸、エンボン酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、タウロコール酸、グルタル酸、ステアリン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸で生成する。
【００９６】
生成する塩は、とりわけ塩酸塩、塩化物塩、臭化水素酸塩、臭化物塩、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、トシレート、炭酸塩、重炭酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、スルホ酢酸塩、トリフレート、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、エンボネート(embonate)、マンデル酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、グルタル酸塩、ステアリン酸塩、アスパラギン酸塩およびグルタマートである。加えて本発明の化合物から生成する塩の化学量論は、１の整数倍または非整数倍であり得る。
【００９７】
本発明の化合物を、それらが十分に酸性の基、例えばカルボキシ、スルホン酸、リン酸またはフェノール基を含む場合には、無機および有機塩基でそれらの生理学的に許容される塩に変換することができる。好適な無機塩基の例は、アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムであり、有機塩基は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、ｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレン−ジアミンおよびリシンである。加えて本発明の化合物から生成する塩の化学量論は、１の整数倍または非整数倍であり得る。
【００９８】
本発明の化合物は、例えば結晶によって溶媒から、または水溶液から得ることができるそれらの溶媒和物および特に水和物の形態にあることが同様に可能である。さらに、１、２、３または任意の数の溶媒和物または水分子を本発明の化合物と合わせて溶媒和物および水和物を得ることも可能である。
用語「溶媒和物」によって、結晶の水和物、アルコラートまたは他の溶媒和物を意味する。
【００９９】
化学物質は、多形または修飾物と称される種々の秩序状態で存在する固体を形成することが知られている。多形物質の様々な修飾物は、それらの物理的特性において大いに異なり得る。本発明の化合物は様々な多形相で存在することができ、ある修飾物はさらに準安定であり得る。化合物のすべてのこれらの多形相は、本発明に属すると見なされるべきである。
【０１００】
本発明の化合物は、驚くべきことに、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ４（ｍＧｌｕＲ４）の強力かつ／または選択的な調節、好ましくは正のアロステリック調節（アゴニスト活性）によって特徴づけられる。
【０１０１】
それらの驚くほどに強力かつ／または選択的な受容体調節のために、本発明の化合物を、有利には、従来技術の他のそれほど有力でないかまたは選択的なモジュレーターと比較して低い用量で投与し、同時に尚同等の、またはさらに優れた所望の生物学的効果を達成することができる。さらに、かかる用量低下によって、有利にはより低いかまたは全くない医学的悪影響に導き得る。さらに、本発明の化合物の高い調節選択性は、適用する用量にかかわらずそれ自体で所望されない副作用の低下であると解釈され得る。
【０１０２】
ｍＧｌｕＲ４陽性アロステリックモジュレーターである本発明の化合物は、一般に約１００μＭ未満、好ましくは約１０μＭ未満の、および最も好ましくは約１μＭ未満の最大半量有効濃度（ＥＣ５０）を有する。
【０１０３】
本発明の目的は、驚くべきことに、別の側面において、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ４（ｍＧｌｕＲ４）を調節し、かつ／またはグルタマートレベルもしくはグルタミン酸作動性シグナリングを変化させるための本発明の化合物の使用を提供することにより解決された。
【０１０４】
用語「調節すること、変化させること、調節および／または変化」は、本発明の目的のために以下のように言及することを意図する：「部分的に、または完全に活性化させること、刺激すること、活性化および／または刺激」。この場合において、かかる活性化させること、刺激すること、活性化および／または刺激を通常の測定および決定の方法によって測定し、決定することは、平均的な当業者の専門知識の範囲内である。したがって、例えば部分的に活性化させること、刺激すること、活性化および／または刺激は、完全に活性化させること、刺激すること、活性化および／または刺激に関連して測定し決定することができる。
【０１０５】
本発明の目的は、驚くべきことに、別の側面において、本発明の化合物を製造する方法であって、以下のステップ：
（ａ）式（ＩＩ）
【化４】
2019108333.tif 000007
式中
Ｒ１、Ｒ２は、以前に定義したとおりである、
で表される化合物を、
式（ＩＩＩ）
【化５】
2019108333.tif 000008
式中
Ｘ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂは、以前に定義したとおりである、
で表される化合物と反応させて、
式（Ｉ）
【化６】
2019108333.tif 000009
式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂは、以前に定義したとおりである、
で表される化合物を得、
あるいは
【０１０６】
（ｂ）式（ＩＶ）
【化７】
2019108333.tif 000010
式中
Ｘは、ＯＨまたはハロゲンであり、および
Ｒ１は、以前に定義したとおりである、
で表される化合物を、
式（Ｖ）
Ｚ−Ｒ２      （Ｖ）
式中
Ｚは、ハロゲン、ボロン酸またはボロン酸のエステルを示し、および
Ｒ２は、以前に定義したとおりである、
で表される化合物と反応させて、
式（Ｉ）
【化８】
2019108333.tif 000011
式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂは、以前に定義したとおりである、
で表される化合物を得、
ならびに任意に
【０１０７】
（ｃ）以前に定義した１つまたは２つ以上のラジカルＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂを以前に定義した１つまたは２つ以上の他のラジカルＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂに、例えばヘテロシクリル（アルキル）またはアルキル基を導入することによって変換し、
ならびに任意に
（ｄ）式（Ｉ）で表される化合物の塩基または酸をその塩に変換すること
を含む前記方法を提供することにより解決された。
【０１０８】
数種の粗生成物に、それぞれメタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ｎ−ヘプタンまたはガソリンエーテルを含む溶媒混合物を使用して、標準的なクロマトグラフィーを施した。
【０１０９】
製造プロセスのさらなる詳細な記載について、例および好ましい条件の以下の一般的な記載をも参照されたい。
本発明の化合物の生理学的に許容し得る塩をまた、酸または塩基との記載した反応によって得られた本発明の化合物を単離し、かつ／または処理することにより得ることができる。
【０１１０】
本発明の化合物およびまたそれらの製造のための出発物質を、例に記載した方法によって、または文献（例えば標準的学術書、例えばHouben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York）に記載されている、自体知られている方法によって、正確には知られており、前記反応に適している反応条件の下で製造する。自体知られているが、ここでより詳細に述べない変法をまた、ここで活用することができる。
【０１１１】
クレームしたプロセスのためのの出発物質を、所望により、またそれらを反応混合物から単離せず、代わりに直ちにそれらをさらに本発明の化合物に変換することにより、in situで生成してもよい。他方、反応を段階的に行うことが、可能である。
【０１１２】
好ましくは、化合物の反応を、好ましくはそれぞれの反応条件の下で不活性である好適な溶媒の存在下で行う。好適な溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン、例えばアセトンまたはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ニトロ化合物、例えばニトロメタンまたはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、あるいは前記溶媒の混合物または水との混合物である。極性溶媒は、一般に好ましい。好適な極性溶媒についての例は、塩素化炭化水素、アルコール、グリコールエーテル、ニトリル、アミドおよびスルホキシドまたはそれらの混合物である。より好ましいのは、アミド、特にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。
【０１１３】
上に述べたように、反応温度は、反応ステップおよび使用する条件に依存して約−１００℃〜３００℃である。
反応時間は、一般にそれぞれの化合物の反応性およびそれぞれの反応条件に依存して数分〜数日の範囲内である。好適な反応時間は、当該分野において知られている方法、例えば反応モニタリングによって容易に決定可能である。上に示した反応温度に基づいて、好適な反応時間は、一般に１０分〜４８時間の範囲内にある。
【０１１４】
本発明の化合物の塩基を、関連する酸付加塩に、酸を使用して、例えば好ましくは不活性溶媒、例えばエタノール中での等量の塩基および酸の反応、続いて蒸発によって変換することができる。この反応に適している酸は、特に生理学的に許容し得る塩を生成するものである。したがって、無機酸、例えば硫酸、亜硫酸、ジオチン酸、硝酸、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、リン酸、例えばオルトリン酸、スルファミン酸、さらに有機酸、特に脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香族または複素環式一塩基または多塩基カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンもしくはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリメトキシ安息香酸、アダマンタンカルボン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、グリコール酸、エンボニック酸、クロロフェノキシ酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、グリオキシル酸、パルミチン酸、パラクロロフェノキシイソ酪酸、シクロヘキサンカルボン酸、グルコース１−リン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸またはラウリル硫酸を使用することが、可能である。
【０１１５】
生理学的に許容し得ない酸との塩、例えばピクリン酸塩を使用して、本発明の化合物を単離し、かつ／または精製することができる。
他方、本発明の化合物を、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩に、または対応するアンモニウム塩に、塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を使用して変換することができる。好適な塩は、さらに置換アンモニウム塩、例えばジメチル、ジエチルおよびジイソプロピルアンモニウム塩、モノエタノール、ジエタノールおよびジイソプロパノールアンモニウム塩、シクロヘキシルおよびジシクロヘキシルアンモニウム塩、ジベンジルエチレンジアンモニウム塩、さらに例えばアルギニンまたはリシンとの塩である。
【０１１６】
所望により、本発明の化合物の遊離の塩基を、さらなる酸性基が分子中に存在しない限り、それらの塩から強塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムでの処理によって遊離させることができる。本発明の化合物が遊離酸基を有する場合において、塩生成を、同様に塩基での処理によって達成することができる。好適な塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物または第一、第二もしくは第三アミンの形態にある有機塩基である。
【０１１７】
本明細書中に記載したすべての反応ステップに、任意に１つまたは２つ以上の精製操作手順および／または単離手順を後続させることができる。好適なかかる手順は、当該分野において、例えば標準的学術書、例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)から知られている。かかる手順についての例は、溶媒を蒸発させること、蒸留すること、結晶、細分した結晶、抽出手順、洗浄手順、消化手順、濾過手順、クロマトグラフィー、ＨＰＬＣによるクロマトグラフィーおよび乾燥手順、特に真空中での、および／または高温での乾燥手順を含むが、それらには限定されない。
【０１１８】
本発明の目的は、驚くべきことに、別の側面において、本発明の少なくとも１種の化合物を含む医薬を提供することにより解決された。
【０１１９】
本発明の目的は、驚くべきことに、別の側面において、以下のものからなる群から選択される生理学的および／または病態生理学的状態の処置および／または予防において使用するための、本発明の少なくとも１種の化合物を含む医薬を提供することにより解決された：
【０１２０】
「ｍＧｌｕＲ４アロステリックモジュレーターの神経調節性効果によって影響されるかまたは促進される状態、中枢神経系障害、嗜癖、耐性または依存性、感情障害、例えば不安、広場恐怖症、全般性不安障害（ＧＡＤ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、社会恐怖症、他の恐怖症、物質誘発不安障害、ならびに急性ストレス障害、気分障害、双極性障害（ＩおよびＩＩ）、気分循環性障害、うつ、気分変調性障害、大うつ病性障害、および物質誘発気分障害、精神疾患、例えば精神障害および注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、
【０１２１】
および運動障害、例えば動作緩慢、強剛性、ジストニア、薬剤性パーキンソニズム、ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発ジスキネジア、ドーパミンアゴニスト誘発ジスキネジア、運動過剰障害、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、安静時振戦、動作時振戦、無動、無動−強剛症候群、静坐不能、アテトーシス、固定姿勢保持困難、チック、姿勢の不安定、脳炎後パーキンソニズム、筋強剛、舞踏病および舞踏病形態運動(choreaform movement)、痙縮、ミオクローヌス、片側バリズム、進行性核上性麻痺、下肢静止不能症候群、および周期性四肢運動障害、認知障害、例えばせん妄、物質誘発持続性せん妄、認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、パーキンソン−ＡＬＳ認知症コンプレックス、アルツハイマー病タイプの認知症、物質誘発持続性認知症、
【０１２２】
および軽度認知障害、神経障害、例えば神経変性、神経毒性または虚血、例えば発作、脊髄損傷、低酸素脳症、頭蓋内血腫、記憶障害、アルツハイマー病、認知症、振戦せん妄、神経変性、神経毒性および虚血の他の形態、外傷性脳損傷に起因する炎症および／または神経変性、炎症性中枢神経系障害、例えば多発性硬化症、例えば良性多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症、二次性進行型多発性硬化症、一次性進行型多発性硬化症、
【０１２３】
および進行性−再発性多発性硬化症、片頭痛、てんかんおよび振戦、側頭葉てんかん、別の疾患または損傷に対して続発性のてんかん、例えば慢性脳炎、外傷性脳損傷、発作または虚血、髄芽腫、炎症性または神経障害性疼痛、グルタマート機能障害と関連する代謝障害、２型糖尿病、網膜の疾患または障害、網膜変性症または黄斑変性症、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、下部食道括約筋疾患または障害を含む消化管の疾患または障害、胃腸運動の疾患、大腸炎、クローン病または過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、癌」。
【０１２４】
前述の状態の処置および／または予防のための医薬の製造のための対応する使用を含むことが意図される。本発明の少なくとも１種の化合物をその必要のある患者に投与する対応する処置の方法もまた含むことが意図される。
【０１２５】
本発明の化合物を、本発明の化合物または他の物質が有用性を有する疾患または状態の処置、防止、抑制または寛解において１種または２種以上の他の活性物質（成分、薬物）と組み合わせて使用してもよい。典型的に、薬物の組み合わせは、いずれかの薬物単独より安全であるかもしくは有効であり、または組み合わせは、個々の薬物の付加的な特性に基づいて予期されるより安全であるかもしくは有効である。かかる他の薬物（単数または複数）を、一般に本発明の化合物と同時に、または連続的に使用する経路によって、および量で投与してもよい。
【０１２６】
本発明の化合物を１種または２種以上の他の薬物と同時に使用する場合には、かかる他の薬物（単数または複数）および本発明の化合物を含む組み合わせ産物が好ましい。しかしながら、併用療法はまた、本発明の化合物および１種または２種以上の他の薬物を異なる重複するスケジュールにおいて投与する療法を含む。他の活性成分と組み合わせて使用する際に、本発明の化合物または別の活性成分または両方を、各々を単独で使用する場合より低い用量において有効に使用してもよいことを、熟考する。したがって、本発明の医薬組成物は、１種または２種以上の他の活性成分を本発明の化合物に加えて含むものを含む。
【０１２７】
本発明の化合物と組み合わせて投与し、別個に、または同一の医薬組成物において投与してもよい他の活性物質（成分、薬物）の例は、以下に列挙する化合物群および特定の化合物を含むが、それらには限定されない：
【０１２８】
レボドーパ、選択的な脳外脱炭酸酵素阻害剤を有するレボドーパ、カルビドパ、エンタカポン、ＣＯＭＴ阻害剤、ドーパミンアゴニスト、ドーパミン受容体アゴニスト、アポモルヒネ、抗コリン作用薬、コリン作用薬、ブチロフェノン神経遮断薬、ジフェニルブチルピペリジン神経遮断薬、複素環式ジベンザゼピン神経遮断薬、インドロン神経遮断薬、フェノチアジン神経遮断薬、チオキサンテン神経遮断薬、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、ｍＧｌｕＲ３  ＰＡＭまたはアゴニスト、ｍＧｌｕＲ４  ＰＡＭまたはアゴニスト、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストまたはＡ２Ａアンタゴニスト。
【０１２９】
本発明の別の側面において、上の側面および態様による医薬を提供し、ここで、かかる医薬中に、少なくとも１種の追加的な薬理学的に活性な物質（薬物、成分）を含む。
好ましい態様において、少なくとも１種の薬理学的に活性な物質は、本明細書中に記載した物質である。
【０１３０】
本発明の別の側面において、上の側面および態様による医薬を提供し、ここで医薬を、少なくとも１種の追加的な薬理学的に活性な物質での処置の前および／または間および／または後に適用する。
好ましい態様において、少なくとも１種の薬理学的に活性な物質は、本明細書中に記載した物質である。
【０１３１】
本発明の別の側面において、治療的に有効な量の少なくとも１種の本発明の化合物を含む医薬組成物を、提供する。
好ましい態様において、医薬組成物は、生理学的に許容し得る賦形剤、補助剤、アジュバント、希釈剤、担体および／または本発明の化合物以外の追加的な薬学的に活性な物質からなる群から選択される少なくとも１種の追加的な化合物を含む。
【０１３２】
本発明の別の側面において、少なくとも１種の本発明の化合物、少なくとも１種の本明細書中に記載した本発明の化合物以外の薬理学的に活性な物質；および薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物を、開示する。
【０１３３】
本発明のさらなる態様は、前記医薬組成物の製造方法であって、本発明の１種または２種以上の化合物、ならびに固体、液体または半液体賦形剤、補助剤、アジュバント、希釈剤、担体および本発明の化合物以外の薬学的に活性な剤からなる群から選択される１種または２種以上の化合物を好適な剤形において変換することを特徴とする、前記方法である。
【０１３４】
本発明の別の側面において、治療的に有効な量の少なくとも１種の本発明の化合物および／または本明細書中に記載した少なくとも１種の医薬組成物および治療的に有効な量の少なくとも１種の本発明の化合物以外のさらなる薬理学的に活性な物質を含むキットを、提供する。
【０１３５】
本発明の医薬組成物を、それらの意図した目的を達成するあらゆる手段によって投与してもよい。例えば、投与は、経口、非経口、局所的、経腸、静脈内、筋肉内、吸入、経鼻、関節内、脊髄内、経気管、トランスオキュラー(transocular)、皮下、腹腔内、経皮的または頬側経路によってであってもよい。あるいはまた、または同時に、投与は、経口経路によってであってもよい。投与する薬用量は、レシピエントの年齢、健康および体重、同時の処置の種類、存在する場合には処置の頻度、および所望される効果の性質に依存し得る。非経口投与が好ましい。経口投与が特に好ましい。
【０１３６】
好適な投薬形態は、カプセル、錠剤、小丸薬、糖衣錠、半固体、散剤、顆粒、坐剤、軟膏、クリーム、ローション、吸入剤、注射、パップ剤、ゲル、テープ、点眼薬、溶液、シロップ、エアゾール、懸濁液、エマルジョンを含むが、それらには限定されず、それを、当該分野において知られている方法に従って、例えば以下に記載するように製造することができる：
【０１３７】
錠剤：活性成分（単数）／活性成分（複数）および補助剤の混合、前記混合物の錠剤への圧縮（直接の圧縮）、任意に、圧縮前の混合物の部分の顆粒化。
カプセル：活性成分（単数）／活性成分（複数）および補助剤を混合して、流動可能な粉末を得ること、任意に粉末を顆粒化し、粉末を充填し／開放したカプセル中に顆粒化し、カプセルにふたをすること。
【０１３８】
半固体（軟膏、ゲル、クリーム）：活性成分（単数）／活性成分（複数）を水性または脂肪性担体中に溶解／分散させ；その後水性／脂肪性相を補足的な脂肪性／水性相と混合すること、均質化（クリームのみ）。
坐剤（直腸内および膣内）：活性成分（単数）／活性成分（複数）を熱によって液化した担体材料に溶解／分散させること（直腸内：担体材料、通常ろう；膣内：通常はゲル化剤の加熱した溶液である担体）、前記混合物を坐剤型枠に流し込み、焼きなまし、坐剤を型枠から取り出すこと。
エアゾール：活性剤（単数）／活性剤（複数）を推進剤中に分散／溶解し、前記混合物を噴霧器中に詰める。
【０１３９】
一般に、医薬組成物および／または医薬製剤の製造のための非化学的経路は、本発明の１種または２種以上の化合物をかかる処置を必要とする患者への投与に適している剤形に移送する、当該分野において知られている好適な機械的手段上での加工ステップを含む。通常、１種または２種以上の本発明の化合物のかかる剤形への移送は、本発明の化合物以外の担体、賦形剤、補助剤および医薬活性成分からなる群から選択される１種または２種以上の化合物の添加を含む。
【０１４０】
好適な加工ステップは、それぞれの活性および非活性成分を合わせ、製粉し、混合し、顆粒化し、溶解し、分散させ、均質化し、流し込み、かつ／または圧縮することを含むが、それらには限定されない。前記加工ステップを行うための機械的手段は、例えばUllmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry、第５版から当該分野において知られている。この点において、活性成分は、好ましくは本発明の少なくとも１種の化合物および本発明の化合物以外の１種または２種以上の追加的な化合物であり、それは、有用な医薬的特性、好ましくは本明細書中に開示した本発明の化合物以外の当該医薬的に活性な剤を示す。
【０１４１】
経口的使用に特に適しているのは、錠剤、丸剤、被覆錠剤、カプセル、散剤、顆粒、シロップ、ジュースまたはドロップであり、直腸内使用に適しているのは、坐剤であり、非経口的使用に適しているのは、溶液、好ましくは油に基づいた、または水溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたはインプラントであり、局所的使用に適しているのは、軟膏、クリームまたは散剤である。本発明の化合物はまた、凍結乾燥されていてもよく、得られた凍結乾燥物を、例えば注射製剤の製造のために使用する。示した製剤は、殺菌されており、かつ／あるいは補助剤、例えば潤滑剤、防腐剤、安定剤および／もしくは湿潤剤、乳化剤、浸透圧を修正するための塩、緩衝物質、染料、風味剤および／または複数のさらなる活性成分、例えば１種もしくは２種以上のビタミンを含んでもよい。
【０１４２】
好適な賦形剤は、腸内（例えば経口）、非経口または局所的投与に適しており、本発明の化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトールまたはデンプン（トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン）、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよび／またはワセリンである。
【０１４３】
所望により、崩壊剤、例えば前述のデンプンおよびまたカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムを、加えてもよい。補助剤は、限定されずに流動制御剤および潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコールを含む。糖衣錠核に、所望により、胃液に対して耐性である好適なコーティングを設ける。この目的のために、濃縮サッカリド溶液を使用してもよく、それは任意にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および好適な有機溶媒または溶媒混合物を含んでもよい。
【０１４４】
胃液に対して耐性であるコーティングを製造するかまたは持続性作用の利点を付与する剤形を提供するために、錠剤、糖衣錠または丸剤は、内部投薬および外部投薬成分を含むことができ、後者は、前者を包囲する形態である。２種の成分を腸内の層によって分離することができ、それは胃中での崩壊に抵抗する役割を果たし、内部の成分が十二指腸中を未変化で通過するかまたは放出の遅延を可能にする。
【０１４５】
様々な材料を、かかる腸内の層またはコーティングのために使用することができ、多くのポリマー酸およびポリマー酸の材料、例えばセラック、アセチルアルコール、好適なセルロース製剤、例えばアセチルセルロースフタレート、酢酸セルロースまたはヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレートの溶液との混合物を含むかかる材料を、使用する。色素または顔料を、錠剤または糖衣錠コーティングに、例えば識別のために、または活性化合物用量の組み合わせを特徴づけるために加えてもよい。
【０１４６】
好適な担体物質は、腸内（例えば経口）もしくは非経口投与または局所的適用に適しており、例えば新規な化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびワセリンである。特に、錠剤、被覆錠剤、カプセル、シロップ、懸濁液、ドロップまたは坐剤を、経腸投与のために使用し、溶液、好ましくは油性または水溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたはインプラントを、非経口投与のために使用し、軟膏、クリームまたは散剤を、局所適用のために使用する。本発明の化合物をまた凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を、例えば注射製剤の製造のために使用することができる。
【０１４７】
示した製剤を殺菌することができ、かつ／または賦形剤、例えば潤滑剤、防腐剤、安定剤および／もしくは湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響するための塩、緩衝物質、着色剤、風味剤および／もしくは芳香付与剤(aromatizer)を含むことができる。それらは、所望により、また１種または２種以上のさらなる活性化合物、例えば１種または２種以上のビタミンを含むことができる。
【０１４８】
経口的に使用することができる他の医薬製剤は、ゼラチン製の押し込み型カプセル、およびゼラチン製の柔軟な密閉したカプセルおよび可塑剤、例えばグリセリンまたはソルビトールを含む。押し込み型カプセルは、活性化合物を顆粒の形態において含むことができ、それを、充填剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプン、および／または潤滑剤、例えばタルクもしくはステアリン酸マグネシウム、および任意に安定剤と混合してもよい。柔軟なカプセル剤において、活性化合物を、好ましくは好適な液体、例えば脂肪油、または流動パラフィンに溶解するかまたは懸濁させる。さらに安定剤を加えてもよい。
【０１４９】
本発明の新規な組成物が経口的に投与するために包含され得る液体形態は、水溶液、好適に風味を付与したシロップ、水性または油懸濁液、および食用油、例えば綿実油、ゴマ油、ココナツオイルまたはピーナッツ油で風味を付与したエマルジョン、ならびにエリキシル剤および同様の医薬的ビヒクルを含む。水性懸濁液のための好適な分散または懸濁剤は、合成および天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンを含む。
【０１５０】
非経口的投与に適している処方物は、水溶性形態、例えば水溶性塩およびアルカリ性溶液における活性化合物の水溶液を含む。さらに、適切な油性注射懸濁液としての活性化合物の懸濁液を、投与してもよい。好適な親油性溶媒またはビヒクルは、脂肪油、例えばゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドもしくはポリエチレングリコール−４００を含む（当該化合物はＰＥＧ−４００に可溶である）。
【０１５１】
水性注射懸濁液は、例えばナトリウムカルボキシルメチルセルロース、ソルビトールおよび／またはデキストランを含む懸濁液の粘度を増大させる物質を含んでいてもよく、任意に、懸濁液はまた、安定剤を含んでいてもよい。
【０１５２】
吸入スプレーとしての投与のために、活性成分を推進剤ガスまたは推進剤ガス混合物（例えばＣＯ２またはクロロフルオロカーボン）に溶解するかまたは懸濁させるスプレーを使用することが可能である。活性成分を、有利には、ここで微粉末にした形態において使用し、この場合において、１種または２種以上の追加的な生理学的に許容し得る溶媒、例えばエタノールが存在してもよい。吸入溶液を、慣用の吸入器の補助によって投与することができる。
【０１５３】
直腸内で使用することができる可能な医薬製剤は、例えば坐剤を含み、それは、活性化合物の１種または２種以上の坐剤基剤との組み合わせからなる。好適な坐剤基剤は、例えば天然もしくは合成トリグリセリド、またはパラフィン炭化水素である。さらに、活性化合物の塩基との組み合わせからなるゼラチン直腸内カプセルを使用することがまた、可能である。可能な基材は、例えば液体トリグリセリド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン炭化水素を含む。
【０１５４】
医薬において使用するために、本発明の化合物は、薬学的に許容し得る塩の形態にあるだろう。しかしながら、他の塩は、本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩の製造において有用であり得る。本発明の化合物の好適な薬学的に許容し得る塩は、酸付加塩を含み、それは、例えば、本発明の化合物の溶液を薬学的に許容し得る酸、例えば塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸の溶液と混合することにより生成し得る。さらに、本発明の化合物が酸性部分を担持する場合には、その好適な薬学的に許容し得る塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩；および好適な有機塩基、例えば第四級アンモニウム塩で生成した塩を含んでもよい。
【０１５５】
医薬製剤を、ヒト医学および獣医学における医薬として使用することができる。本明細書中で使用する用語「有効な量」は、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き起こし、例えば研究者または臨床医によって求められている薬物または医薬剤の当該量を意味する。さらに、用語「治療的に有効な量」は、かかる量を施与されていない対応する対象と比較して、疾患、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止もしくは寛解、または疾患もしく障害の進行の速度の低下をもたらすあらゆる量を意味する。当該用語はまた、その範囲内に、正常な生理学的機能を増強するのに有効な量を含む。本発明の化合物の１種または２種以上の前記治療的に有効な量は、当業者に知られているか、または当該分野において知られている標準的な方法によって容易に決定することができる。
【０１５６】
本発明の化合物および追加的な活性物質を、一般に商業的な製剤と同様にして投与する。通常は、治療的に有効である好適な用量は、用量単位あたり０．０００５ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは０．００５ｍｇ〜５００ｍｇおよび特に０．５ｍｇ〜１００ｍｇの範囲内にある。一日量は、好ましくは約０．００１ｍｇ／体重１ｋｇ〜１０ｍｇ／体重１ｋｇである。
【０１５７】
当業者は、用量レベルが特定の化合物、症候の重篤度および対象の副作用に対する感受性の関数として変化し得ることを容易に認識するだろう。特定の化合物の数種は、他のものより有効である。所与の化合物のための好ましい薬用量は、当業者によって様々な手段によって容易に決定可能である。好ましい手段は、所与の化合物の生理学的有効性を測定することである。
【０１５８】
本発明の目的のために、すべての哺乳動物種が含まれると見なされる。好ましい態様において、かかる哺乳動物は、「霊長類、ヒト、げっ歯動物、ウマ科の動物、ウシ、イヌ、ネコ科の動物、家畜、畜牛、家畜類、ペット、雌牛、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウマ、ポニー、ロバ、ケッテイ、ラバ、野ウサギ、ウサギ、ネコ、イヌ、モルモット、ハムスター、ラット、マウス」からなる群から選択される。より好ましくは、かかる哺乳動物は、ヒトである。動物モデルは、実験的調査のための興味であり、ヒト疾患の処置のためのモデルを供給する。
【０１５９】
個々の患者のための特定の用量は、しかしながら多数の因子に、例えば使用する特定の化合物の効能に、年齢、体重、健康の一般的状態、性別、食事の種類に、投与の時間および経路に、排出速度、投与の種類および投与するべき剤形、医薬的組み合わせおよび療法が関連する特別の障害の重篤度に依存する。個々の患者についての特定の治療的に有効な用量は、常習的な実験によって、例えば、治療的処置を助言するかまたは行う医師または内科医によって容易に決定され得る。
【０１６０】
多くの障害の場合において、特定の細胞の主題化合物での処置に対する感受性を、in vitro試験によって決定してもよい。典型的に、細胞の培養物を、主題化合物と、変化する濃度で、活性剤が関連する反応を示すことを可能にするのに十分な期間、通常約１時間〜１週間にわたって合わせる。in vitro実験のために、生検試料からの培養した細胞を、使用してもよい。
【０１６１】
さらなる詳細がなくても、当業者が上記の記載を最も広い範囲において利用することができるだろうと推測される。好ましい態様は、したがって単に記載的開示と見なされるべきであり、それは絶対にいかなる方法においても限定するものではない。
【０１６２】
本明細書中で、すべての温度を、℃において示す。以下の例において、「慣用の精製操作」は、所要に応じて、溶媒を除去し、水を所要に応じて加え、ｐＨを、所要に応じて、最終生産物の構成に依存して２〜１０に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、所望により水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって、分取ＨＰＬＣによって、および／または結晶によって精製することを意味する。精製した化合物を、所望により凍結乾燥する。
【０１６３】
ＮＭＲスペクトルを、Varian UnityInova４００ＭＨｚ、Varian VNMRS５００ＭＨｚまたはBruker AVIII４００ＭＨｚＮＭＲ分光計上で、重水素化溶媒の残留信号を内部基準として使用して得た。化学シフト（δ）を、テトラメチルシランと相対するｐｐｍにおいて報告する。１Ｈ  ＮＭＲデータを、以下のように報告する：化学シフト（多重度、結合定数および水素の数）。多重度を、以下のように略す：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（広い）。
【０１６４】
マイクロ波化学を、Biotageからの単一モードマイクロ波反応器Initiator 8上で行う。
例において提供する分析的なＬＣ／ＭＳデータを、ｍ／ｚにおける保持時間、純度および／または質量と共に示す。分析的なＬＣ／ＭＳを、以下の４つの方法の１つを使用して行った：
【０１６５】
方法Ａ（迅速ＬＣ）：島津Shim-pack XR-ODS、３．０×３０ｍｍ、２．２μｍを、５０℃の温度および１．５ｍＬ／分の流量、２μＬの注入で使用した。移動相：（Ａ）０．１％ギ酸および１％アセトニトリルを有する水、移動相（Ｂ）０．１％ギ酸を有するメタノール；保持時間を、分において示す。方法の詳細：（Ｉ）２．２分の直線状勾配における１５〜９５％の（Ｂ）の勾配を有する２２０および２５４ｎｍでのＵＶ検出を有する正の、および負のイオンエレクトロスプレイモードにおけるＵＶ／Ｖｉｓダイオードアレイ検出器G1315CおよびAgilent 6130質量分析計を有するBinary Pump G1312B上で試行する（ＩＩ）９５％の（Ｂ）で０．８分間保持する（ＩＩＩ）９５〜１５％の（Ｂ）から０．１分の直線状勾配において低下させる（ＩＶ）１５％の（Ｂ）で０．２９分から保持する。
【０１６６】
方法Ｂ：（極性、ストップギャップPolar Stop-Gap）：Agilent Zorbax Bonus RP、２．１×５０ｍｍ、３．５μｍを、５０℃の温度および０．８ｍＬ／分の流量、２μＬの注入で使用した。移動相：（Ａ）０．１％ギ酸および１％アセトニトリルを有する水、移動相（Ｂ）０．１％ギ酸を有するメタノール；保持時間を、分において示す。方法の詳細：（Ｉ）２．５分の直線状勾配における５〜９５％の（Ｂ）の勾配を有する２２０および２５４ｎｍでのＵＶ検出を有する正の、および負のイオンエレクトロスプレイモードにおけるＵＶ／Ｖｉｓダイオードアレイ検出器G1315CおよびAgilent 6130質量分析計を有するBinary Pump G1312B上で試行する（ＩＩ）９５％の（Ｂ）で０．５分間保持する（ＩＩＩ）９５〜５％の（Ｂ）から０．１分の直線状勾配において低下させる（ＩＶ）５％の（Ｂ）で０．２９分から保持する。
【０１６７】
方法Ｃ：Waters Sunfire C18、３．５μｍ、３．０×５０ｍｍカラムを、１ｍＬ／分の流量、２μＬの注入で使用した。移動相（Ａ）、０．１％トリフルオロ酢酸を有する水、移動相（Ｂ）、０．１％トリフルオロ酢酸を有するアセトニトリル；保持時間を、分において示す。方法の詳細：（Ｉ）４．５分の直線状勾配における５〜９５％の（Ｂ）の勾配を有する２１５および２５４ｎｍでのＵＶ検出を有する正のＥＳＩモードにおけるＵＶ／Ｖｉｓダイオードアレイ検出器G1315B (Agilent)およびAgilent G1956B (SL)質量分析計を有するBinary Pump G1312A (Agilent)上で試行する（ＩＩ）９５％の（Ｂ）で１分間保持する（ＩＩＩ）９５〜５％の（Ｂ）から０．１分の直線状勾配において低下させる（ＩＶ）５％の（Ｂ）で０．９分間保持する。
【０１６８】
方法Ｄ：Xbridge C8、３．５μｍ、４．５×５０ｍｍカラムを、２ｍＬ／分の流量、５μＬの注入で使用した。移動相（Ａ）、０．１％トリフルオロ酢酸を有する水、移動相（Ｂ）、０．１％トリフルオロ酢酸を有するアセトニトリル；保持時間を、分において示す。方法の詳細：（Ｉ）８分の直線状勾配における５〜１００％の（Ｂ）の勾配を有する２１５および２５４ｎｍでのＵＶ検出を有するＵＶ／Ｖｉｓダイオードアレイ検出器G1315B (Agilent)を有するBinary Pump G1312A (Agilent)上で試行する（ＩＩ）１００％の（Ｂ）で０．１分間保持する（ＩＩＩ）１００〜５％の（Ｂ）から０．４分の直線状勾配において低下させる（ＩＶ）５％の（Ｂ）で１．５分間保持する。
【０１６９】
分取ＨＰＬＣを、Chromeleonソフトウェアによって制御され、２つのVarian PrepStar Model 218 Pumps、Varian ProStar Model 320ＵＶ／Ｖｉｓ検出器、SEDEX 55 ELSD検出器およびGilson 215液体ハンドラーからなる系を使用して行った。典型的なＨＰＬＣ移動相は、水およびメタノールからなる。標準的なカラムは、Varian Dynamax２１．４ｍｍ直径Microsorb Guard-8 C18カラムである。
【０１７０】
すべての引用した参考文献の内容は、それらの全体において参照によって本明細書中に組み入れられる。本発明を、以下の例によって、しかしながらそれに限定されずにより詳細に説明する。
【０１７１】
例
Ｉ．本発明の選択した化合物の合成
以下の化合物を合成し、特徴づけした。しかしながら、これらの化合物を異なって製造し、特徴づけすることは、当業者の知識内にある。
【０１７２】
例１−化合物、化合物５（５−メチル−２，３−ジフェニル−キノキサリン）の合成
【化９】
2019108333.tif 000012
１，２−ジフェニル−エタン−１，２−ジオン（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および３−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン（７０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解した撹拌した溶液に、ヨウ素（１２ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で１０分間撹拌した。溶液を、減圧下で濃縮して乾燥させ、得られた残留物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）に再溶解した。有機相を、飽和水性チオ硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／酢酸エチル（０％〜１０％）を溶離剤として使用してクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物５−メチル−２，３−ジフェニル−キノキサリン（１１７ｍｇ；８３％）を浅黄色固体として得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ２９７（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ  １００％、ＲＴ：４．６０分；1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 2.85 (s, 3H), 7.27 - 7.38 (m, 6H), 7.48 - 7.60 (m, 5H), 7.61 - 7.67 (m, 1H), 7.96 - 8.03 (m, 1H).
【０１７３】
以下の化合物を、類似した方式において合成した：
化合物７（１−（２，３−ジフェニル−キノキサリン−５−イル）−エタノン）
化合物９（２，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−キノキサリン）
【０１７４】
例２−化合物１（２−フェニル−３−キノリン−４−イル−キノキサリン）の合成
【化１０】
2019108333.tif 000013
ステップ１：オキソ−フェニル−酢酸（５００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）およびベンゼン−１，２−ジアミン（７９２ｍｇ、７．３３ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応は均質な黄色溶液となり、次に黄色固体が沈殿を開始した。反応混合物を濾過した。固体を、ジクロロメタン／酢酸エチル（０％〜１０％）を溶離剤として使用してクロマトグラフィーによって精製して、３−フェニル−キノキサリン−２−オール（３７０ｍｇ；５０％）を黄色固体として得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ２２３（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ  １００％、ＲＴ：２．１４分；
【０１７５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.57 (br s, 1H), 8.25 - 8.36 (m, 1H), 7.79 - 7.89 (m, 1H), 7.43 - 7.59 (m, 3H), 7.26 - 7.39 (m, 2H).
【０１７６】
ステップ２：３−フェニル−キノキサリン−２−オール（５０ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）およびブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１２６ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中の混合物を、密閉した管中に配置した。窒素ガスを、反応混合物を通して２分間吹き込み、その後トリエチルアミン（０．０９ｍＬ；０．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で４時間撹拌した。キノリン−４−ボロン酸（７８ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１１９ｍｇ；１．１２ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフェン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（７．９ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ）を加え、続いて水（１ｍＬ）を加え、管を密閉した。反応混合物を、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、水（２ｍＬ）、ブライン（２ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。水層を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、ヘプタン／酢酸エチル（０％〜１００％）を溶離剤として使用してクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物２−フェニル−３−キノリン−４−イル−キノキサリン（３０ｍｇ；４０％）を黄色固体として得た；
【０１７７】
LCMS (ESI) 334 (M+H); HPLC 98.9%, RT: 4.29分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.92 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.26 - 8.31 (m, 1H), 8.18 - 8.23 (m, 1H), 8.07 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.93 - 8.04 (m, 2H), 7.66 - 7.77 (m, 2H), 7.56 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J=8.3, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.44 (m, 2H), 7.16 - 7.28 (m, 3H).
【０１７８】
以下の化合物を、類似した方式において合成した：
化合物２（４−（３−フェニル−キノキサリン−２−イル）−フェノール）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ２９９（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ  １００％、ＲＴ：２．９５分；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.76 (br s, 1H), 8.00 - 8.25 (m, 2H), 7.69 - 7.96 (m, 2H), 7.45 - 7.57 (m, 2H), 7.34 - 7.43 (m, 3H), 7.31 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.72 (d, J=8.6 Hz, 2H)
化合物４（２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−キノキサリン）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ３５８（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ  ９７．９％、ＲＴ：４．３９分；1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 6.43 (ddd, J=3.3, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 6.96 (dt, J=10.1, 8.3 Hz, 1H), 7.09 - 7.15 (m, 1H), 7.19 - 7.25 (m, 3H), 7.41 - 7.49 (m, 2H), 7.78 - 7.88 (m, 2H), 8.18 - 8.25 (m, 2H), 8.30 (br s, 1 H)
【０１７９】
化合物６（２−フェニル−３−キノリン−８−イル−キノキサリン）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ３３４（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ  ９７．８％、ＲＴ：３．９４分；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.55 (dd, J=4.1, 1.8 Hz, 1H), 8.29 - 8.34 (m, 1H), 8.21 - 8.26 (m, 1H), 8.14 - 8.19 (m, 1H), 8.08 (td, J=7.2, 1.4 Hz, 2H), 7.88 - 7.97 (m, 2H), 7.71 - 7.80 (m, 1H), 7.34 - 7.43 (m, 3H), 7.03 - 7.15 (m, 3H)
化合物１０（２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−フェニル−キノキサリン）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ３１９（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ  １００％、ＲＴ：２．７４分；1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 8.11 - 8.30 (m, 2H), 7.76 - 7.90 (m, 2H), 7.65 (td, J=8.4, 6.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.57 (m, 2H), 7.31 - 7.45 (m, 3H), 6.97 - 7.07 (m, 1H), 6.73 (ddd, J=9.8, 8.9, 2.4 Hz, 1H)
【０１８０】
例３−化合物３（１−（３−フェニル−キノキサリン−２−イル）−ピペリジン−４−オール）の合成
【化１１】
2019108333.tif 000014
ステップ１：例２、ステップ１に記載されているように製造した。
【０１８１】
ステップ２：３−フェニル−キノキサリン−２−オール（１．００ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、３滴のＤＭＦを加えた。反応混合物を、８５〜９０℃で２時間加熱した。過剰の塩化チオニルを、減圧下で除去した。残りの固体を、トルエン（５０ｍＬ）に溶解し、減圧下で３回濃縮して、２−クロロ−３−フェニル−キノキサリン（９７６ｍｇ；９０％）をオフホワイト固体として得、それを、精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０１８２】
ステップ３：２−クロロ−３−フェニル−キノキサリン（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−オール（２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（０．１１ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の混合物を、密閉した管中に配置した。反応混合物を、１００℃で１８時間放置して撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン／酢酸エチルを溶離剤として使用してクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１−（３−フェニル−キノキサリン−２−イル）−ピペリジン−４−オール（３０ｍｇ；４７％）を黄色固体として得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ３０６（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ  ９９．０％、ＲＴ：４．０５分；
【０１８３】
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 7.95 - 8.05 (m, 3H), 7.82 (dd, J=8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J=8.3, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.54 (m, 4H), 3.85 (td, J=8.8, 4.4 Hz, 1H), 3.67 (dt, J=13.2, 3.9 Hz, 2H), 2.97 (ddd, J=13.2, 10.1, 2.9 Hz, 2H), 1.89 (dt, J = 9.2, 3.7 Hz, 2H), 1.57 - 1.65 (m, 2H), 1.46 (d, J=4.1 Hz, 1H).
【０１８４】
例４−化合物８（２，３−ジフェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノキサリン）の合成
【化１２】
2019108333.tif 000015
ステップ１：１，２−ジフェニル−エタン−１，２−ジオン（１．００ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）およびシス／トランス−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．５８ｍＬ、４．７６ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）中の混合物を、５０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、２，３−ジフェニル−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−キノキサリン（１．５０ｇ；定量的）を得、それを、次のステップにおいて精製せずに使用した。
【０１８５】
ステップ２：２，３−ジフェニル−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−キノキサリン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解した撹拌した溶液に、塩化第二鉄（１１３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、５０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／酢酸エチルを溶離剤として使用してクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物２，３−ジフェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノキサリンを白色固体として得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ２８７（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ  １００％、ＲＴ：３．９８分；1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 7.36 - 7.45 (m, 4H), 7.24 - 7.32 (m, 6H), 3.00 - 3.14 (m, 4H), 1.94 - 2.08 (m, 4H).
【０１８６】
【表３】
2019108333.tif 000016
【０１８７】
ＩＩ．  生物学的アッセイ
ＥＣ２０Ｌ−グルタマートでのＨＥＫ−２９３  ｍＧｌｕＲ４細胞ｃＡＭＰアッセイ
ｍＧｌｕＲ４懸濁液細胞フォーマットを使用して、１０μＭフォルスコリン（最終濃度）を使用して、ｃＡＭＰの産生を誘発した。
本発明の化合物の正のアロステリック活性を、ＥＣ２０（ｍＧｌｕＲ４について２．３μＭおよびｍＧｌｕＲ６について４．３μＭ）Ｌ−グルタマートで試験する、
ｃＡＭＰダイナミック２キットを、ｃＡＭＰの直接の定量的決定について意図し、その原理は、ＨＴＲＦ技術に基づく。
【０１８８】
試薬：
細胞：MultispanからのHEK293T mGluR4細胞、カタログ# C1191a、ロット# C1191a-040910
培養培地：ＤＭＥＭ＋ＧｌｕｔａＭＡＸ１＋１０％透析ＦＢＳ、１００ｍＭピルビン酸ナトリウム、１ｕｇ／ｍｌプロマイシン。
グルタミン飢餓培地：細胞を蒔くためのＧｌｕｔａＭａｘを有しないＤＭＥＭ（一晩グルタミン飢餓）。フェノールレッド、グルタミンまたはピルビン酸ナトリウム＋１０％透析ＦＢＳ、１００ｍＭピルビン酸ナトリウム、１ｕｇ／ｍｌプロマイシン、１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓを有しないＤＭＥＭ高グルコース。
【０１８９】
Hanksの平衡塩類溶液、InvitrogenからのＨＢＳＳ
Greiner 384ウェル白色低容積高ベースプレート（７８４０７５）
Cisbio BioassaysからのｃＡＭＰダイナミック２
グルタマート：Ｌ−グルタミン酸、一ナトリウム塩、一水和物、９８％、Sigma-Aldrichから
細胞調製：８０％〜９０％コンフルエンスで細胞を分割する。翌日、細胞をＧｌｕｔａＭａｘを有しないＤＭＥＭですすぎ、グルタミン飢餓培地に変更する。一晩インキュベートする。
【０１９０】
アッセイ：
化合物プレートを調製する：ＤＭＳＯをカラム１〜２４（カラム３および１３を除く）に加えるBravo液体取扱プラットフォームプロトコル（化合物段階希釈）を使用して、化合物段階希釈（Matrix 4341プレートを使用する）を行う。カラム３および１３中に位置する化合物を１：３比で段階希釈する；１０ポイント（２０ｕｌ  ＤＭＳＯ中への１０ｕｌの３ｍＭ化合物）。Bravo液体取扱プラットフォームを使用して、段階希釈プレートからMatrix 4341プレート中に１ｕｌを移送して、スタンププレートを作成する。
【０１９１】
化合物希釈緩衝液を調製する：
ＨＢＳＳ緩衝液中の２０のｍＭフォルスコリン（ＤＭＳＯ中）原液を希釈して、２０ｕＭ溶液（フォルスコリン緩衝液；２×溶液）を作成する。フォルスコリン緩衝液に、グルタマートを、８ｕＭ（化合物希釈緩衝液；２×ＥＣ２０グルタマートおよびフォルスコリン）の濃度に加える。
【０１９２】
マルチドロップを使用して、５０ｕｌ／ウェルの化合物希釈緩衝液を、２ｕｌ化合物スタンププレートのカラム１〜２２に加える。カラム２３および２４は、４００ｕＭグルタマート（ＥＣ１００グルタマート；２×溶液）を含むフォルスコリン緩衝液を受け取る。カラム１および２は、ＥＣ２０グルタマートを含む化合物希釈緩衝液を受け取り、それは基礎の対照である。
【０１９３】
グルタマート用量応答を加えて、化合物プレートのＰを整列させる。用量応答を、２ｍＭグルタマート（２×）から開始してフォルスコリン緩衝液中の１：３比でグルタマートを段階希釈することにより調製する。グルタマートを９回希釈し、化合物プレートに移送する。
【０１９４】
細胞プレートを調製する：
収穫細胞：細胞を、あらかじめ加温したＨＢＳＳ−１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｃａ  Ｍｇなし）ですすぎ、細胞をフラスコからヴェルセンで解離させる。細胞を遠心分離し、上清を除去し、あらかじめ加温したＨＢＳＳ＋１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓに懸濁させる。細胞を計数し、遠心分離する。上清を除去し、細胞をＨＢＳＳ＋Ｈｅｐｅｓ（Ｃａ  Ｍｇあり）に、４００，０００個の細胞／ｍｌの密度で懸濁させる。
【０１９５】
アッセイを行う：
希釈した化合物プレートからの５ｕｌを、Greiner低容積細胞プレート中に、Bravo液体取扱プラットフォームを使用して分配する。小さな管類カセットを備えたMultidropを使用して、５ｕｌの細胞（２０００個の細胞／ウェル）を、低容積プレート中に含まれる化合物上に分配する。細胞を３７℃、５％ＣＯ２で３０分間、インキュベーター中でインキュベートする。
【０１９６】
ｃＡＭＰについてのアッセイ：
ｃＡＭＰ−ｄ２および抗ｃＡＭＰ−Ｃｒｙｔａｔｅを、２段階アッセイについての指示に従って調製し（Cisbioマニュアルを参照）、１０ｕｌの混合した試薬を、アッセイプレートの各々のウェルに、Multidropを使用して加える。室温で６０分間インキュベートし、Envisionプレートリーダ上で、ｍＧｌｕＲ低容積ｃＡＭＰ  ＨＴＲＦ  ３８４ウェルプロトコルを使用して読み取る。読み出しは、計算された蛍光比（６６５ｎＭ／６１５ｎＭ*１００００）である。
本発明の化合物の測定された最大半量有効濃度（ＥＣ５０）を、表１に示す。
【手続補正書】
【提出日】平成31年3月6日(2019.3.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【外国語明細書】
2019108333000001.pdf