(57)【要約】      （修正有）【課題】パーキンソン病患者のオフエピソードを治療する方法の提供。【解決手段】患者の肺系にレボドパを投与することを含み、投与後、患者の統一パーキンソン病評価尺度（Ｕｎｉｆｉｅｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ：ＵＰＤＲＳ）第三部スコアが、例えば、プラセボ対照に比して、および／または投与前の患者のＵＤＰＲＳ第三部スコアに比して少なくとも約５ポイント改善される、方法。患者の肺系に約３０ｍｇ〜約６０ｍｇの微粒子用量のレボドパを吸入により投与する、前記方法。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
パーキンソン病（ＰＤ）患者のオフエピソードを治療する方法であって、患者の肺系にレボドパを投与することを含み、投与後、前記患者の統一パーキンソン病評価尺度（Ｕｎｉｆｉｅｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ：ＵＰＤＲＳ）第三部スコアがプラセボ対照に比して少なくとも５ポイント改善される、方法。
【請求項２】
前記患者のＵＤＰＲＳ第三部スコアが、プラセボ対照に比して少なくとも５〜１０ポイント改善される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記患者の前記肺系に約３０ｍｇ〜約６０ｍｇの微粒子用量（ＦＰＤ）のレボドパを投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記患者に３５ｍｇまたは５０ｍｇのＦＰＤのレボドパを投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記患者に前記レボドパの経肺投与前のジスキネジアのレベルに比してジスキネジアの増大が認められない、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記患者に１日約３〜約４回のオフエピソードが認められる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記患者に１日約４〜約８時間のオフエピソードが認められる、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記ＦＰＤのレボドパの投与後６０分以内に、前記患者のＵＤＰＲＳ第三部スコアがプラセボ対照に比して少なくとも５〜１０ポイント改善される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記ＦＰＤのレボドパを含有する少なくとも１つのカプセルの内容物を吸入により前記患者に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＦＰＤのレボドパを含む少なくとも２つのカプセルの内容物を吸入により前記患者に投与する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記微粒子用量のレボドパを、吸入装置により前記少なくとも１つのカプセルから前記肺系に送達する、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記吸入装置が乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）または定量吸入器（ＭＤＩ）である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記投与をオフ症状の出現時に実施する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
パーキンソン病患者のオフ期間を治療する方法であって、患者の肺系にレボドパを投与することを含み、前記患者のＵＤＰＲＳ第三部スコアが、前記ＦＰＤのレボドパを投与する前の前記患者のＵＰＤＲＳスコアに比して少なくとも約５〜約１２ポイント改善される、方法。
【請求項１５】
前記患者の前記肺系に約３０ｍｇ〜約６０ｍｇの微粒子用量（ＦＰＤ）のレボドパを投与する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記患者に３５ｍｇまたは５０ｍｇのＦＰＤのレボドパを投与する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記患者に前記レボドパの経肺投与前のジスキネジアのレベルに比してジスキネジアの増大が認められない、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記患者に１日約３〜約４回のオフエピソードが認められる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記患者に１日約４〜約８時間のオフエピソードが認められる、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＦＰＤのレボドパの投与後６０分以内に、前記患者のＵＤＰＲＳ第三部スコアが少なくとも８ポイント改善される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＦＰＤのレボドパを含有する少なくとも１つのカプセルの内容物を吸入により前記患者に投与する、請求項１４に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＦＰＤのレボドパを含む少なくとも２つのカプセルの内容物を吸入により前記患者に投与する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記微粒子用量を、吸入装置により前記少なくとも１つのカプセルから前記肺系に送達する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記吸入装置が乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）または定量吸入器（ＭＤＩ）である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記投与をオフ症状の出現時に実施する、請求項１４に記載の方法。
【請求項２６】
前記患者のＵＤＰＲＳ第三部スコアが、前記ＦＰＤのレボドパを投与する前の前記患者のＵＰＤＲＳスコアに比して少なくとも８ポイント改善される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２７】
パーキンソン病患者の平均１日オフ時間を短縮する方法であって、患者の肺系に少なくとも１日２回、レボドパを投与することを含み、前記患者の平均１日オフ時間が少なくとも１時間短縮される、方法。
【請求項２８】
前記患者の平均１日オフ時間が少なくとも３時間短縮される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記患者の前記肺系に約３０ｍｇ〜約６０ｍｇの微粒子用量（ＦＰＤ）のレボドパを投与する、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記患者に３５ｍｇまたは５０ｍｇのＦＰＤのレボドパを投与する、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記患者に前記レボドパの経肺投与前のジスキネジアのレベルに比してジスキネジアの増大が認められない、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
前記患者に１日約３〜約４回のオフエピソードが認められる、請求項２７に記載の方法。
【請求項３３】
前記患者に１日約４〜約８時間のオフエピソードが認められる、請求項２７に記載の方法。
【請求項３４】
パーキンソン病患者にレボドパを送達する方法であって、患者の肺系にレボドパを投与することを含み、前記患者の統一パーキンソン病評価尺度（Ｕｎｉｆｉｅｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ：ＵＰＤＲＳ）第三部スコアが、投与前の前記患者のＵＰＤＲＳスコアに比して少なくとも８ポイント改善される、方法。
【請求項３５】
前記ＦＰＤのレボドパの投与後６０分以内に、前記患者のＵＤＰＲＳ第三部スコアが少なくとも８ポイント改善される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
パーキンソン病患者にレボドパを送達する方法であって、患者の肺系にレボドパを投与することを含み、投与後、前記患者の統一パーキンソン病評価尺度（Ｕｎｉｆｉｅｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ：ＵＰＤＲＳ）第三部スコアがプラセボ対照に比して少なくとも５ポイント改善される、方法。
【請求項３７】
前記ＦＰＤのレボドパの投与後６０分以内に、前記患者のＵＤＰＲＳ第三部スコアがプラセボ対照に比して少なくとも５〜１０ポイント改善される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記患者の前記肺系に約３０ｍｇ〜約６０ｍｇのＦＰＤのレボドパを投与する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記患者に３５ｍｇまたは５０ｍｇのＦＰＤのレボドパを投与する、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
前記患者に前記レボドパの経肺投与前のジスキネジアのレベルに比してジスキネジアの増大が認められない、請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
前記ＦＰＤのレボドパを含有する少なくとも１つのカプセルの内容物を吸入により前記患者に投与する、請求項３６に記載の方法。
【請求項４２】
前記ＦＰＤのレボドパを含む少なくとも２つのカプセルの内容物を吸入により前記患者に投与する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記微粒子用量のレボドパを、吸入装置により前記少なくとも１つのカプセルから前記肺系に送達する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記吸入装置が乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）または定量吸入器（ＭＤＩ）である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記投与をオフ症状の出現時に実施する、請求項３６に記載の方法
【請求項４６】
前記患者の前記肺系に約３０ｍｇ〜約６０ｍｇのＦＰＤのレボドパを投与する、請求項３４に記載の方法。
【請求項４７】
前記患者に３５ｍｇまたは５０ｍｇのＦＰＤのレボドパを投与する、請求項３４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景技術
パーキンソン病（本明細書では「ＰＤ」とも呼ぶ）は、神経病理学的には大脳基底核のドパミンニューロンの変性と特徴とし、神経学的には消耗性の振戦、動作緩慢およびバランス困難を特徴とする。パーキンソン病に罹患している人は１００万人を超えると推定される。大半の患者には、多くの場合、ドパ−デカルボキシラーゼ阻害剤であるカルビドパとともに、ドパミン前駆体であるレボドパ、つまり、「Ｌ−Ｄｏｐａ」を投与する。パーキンソン病の初期段階では、Ｌ−Ｄｏｐａにより疾患の症状が適切に抑えられる。しかし、疾患の過程で、数か月〜数年にわたる期間ののちに効果が少なくなる傾向がみられる。
【０００２】
Ｌ−Ｄｏｐａの効果が低下する１つの例として、治療を受けている対象に運動症状変動が発現することがある。「運動症状変動」は、治療剤が十分な効果を発揮し、パーキンソン病の症状が適切に抑えられる期間（本明細書では「オン時間／エピソード」または「オン」とも呼ぶ）がある一方で、薬剤にほとんど効果がないように思われ、パーキンソン病の症状の悪化が認められる期間（本明細書では「オフ時間／エピソード」または「オフ」とも呼ぶ）もあるというように、対象がドパミン補充療法に示す反応が変動し始めることを意味する。運動症状変動は「ウェアリング・オフ」として現れ得るものであり、Ｌ−Ｄｏｐａ療法の効果が最初に観察されたほど長くは持続せず、その結果、患者に運動障害の変動をみる「オン・オフ」症候群が生じる。Ｌ−Ｄｏｐａの効果（「オン時間」）は長い期間をかけて徐々に、ドパミン作動性治療薬の有用性が大幅に限定されるようになるまで低下し得る。
【０００３】
パーキンソン病患者でＬ−Ｄｏｐａの効果が変動するのは少なくとも部分的には、Ｌ−Ｄｏｐａの血漿中半減期が、カルビドパと共投与した場合でも、１〜３時間という極めて短い範囲内に収まる傾向があることと関係があると考えられている。疾患の初期段階では、この因子は標的とする線条体ニューロンのドパミン貯蔵能によって軽減される。Ｌ−Ｄｏｐａは、ニューロンに取り込まれて貯蔵され、時間をかけて放出される。しかし、疾患が進行するにつれて、ドパミン作動性ニューロンが変性することによりドパミン貯蔵能が低下する。
【０００４】
その結果、Ｌ−Ｄｏｐａの正の効果は、次第にＬ−Ｄｏｐａの血漿中レベルの変動と相関するようになる。さらに、患者にＬ−Ｄｏｐａの胃排出および腸吸収不良を含めた諸問題が発生する傾向がある。レボドパの不定時な胃排出は、運動性のランダムな変動の一因となる。患者の示すパーキンソン病の症状の揺れは次第に著明なものとなり、その範囲は、血漿中レベルが低下したときにみられる古典的なパーキンソン病の症状への回復から、Ｌ−Ｄｏｐａ投与後に血漿中レベルが一時的に極めて高くなったときにみられるいわゆるジスキネジアに及ぶ。
【０００５】
臨床的に意味のある期間にわたって効果がみられ、その効果により患者に十分な反応期間がもたらされる、パーキンソン病患者の運動症状変動およびオフエピソードの迅速な緩和を提供することが依然として必要とされる。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、パーキンソン病患者のオフエピソードを治療する方法であって、患者の肺系にレボドパを投与することを含み、投与後、患者の統一パーキンソン病評価尺度（Ｕｎｉｆｉｅｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ：ＵＰＤＲＳ）第三部（本明細書では「ＵＰＤＲＳ第ＩＩＩ部」または「ＵＤＰＲＳ  ＩＩＩ」とも呼ぶ）スコアが、例えばプラセボ対照に比して少なくとも約５ポイント改善され、かつ／または投与後、患者の統一パーキンソン病評価尺度（Ｕｎｉｆｉｅｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ：ＵＰＤＲＳ）第三部スコアが、例えば投与前の患者のＵＤＰＲＳ第三部スコアに比して少なくとも約５ポイント改善される、方法を提供する。好ましい実施形態では、例えばレボドパの投与から約６０分以内に、患者のＵＤＰＲＳ第三部スコアが改善される。本発明はほかにも、平均１日オフ時間を短縮する方法および患者にレボドパを送達する方法を提供する。本発明は、パーキンソン病患者の平均１日オフ時間およびオフエピソード持続時間の短縮に特に有用である。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】９０／８／２吸入後および経口レボドパ投与後の平均血漿中レボドパ濃度対時間のデータを示す図である。
【図２】経口投与と比較した９０／８／２吸入後の平均血漿中レボドパ濃度対時間のデータを示す図である。
【図３】５０ｍｇの９０／８／２吸入後または摂食および絶食条件下での１００ｍｇのレボドパ（ＣＤ／ＬＤ  ２５／１００ｍｇ）経口投与後の個々の被験者の血漿中レボドパ濃度を示す図である。
【図４】レボドパＡＵＣ０〜∞対９０／８／２微粒子用量を示す図である。
【図５】レボドパＣｍａｘ対９０／８／２微粒子用量を示す図である。
【図６】平均血漿中濃度の薬物動態モデリングを示す図である。印は実測平均濃度を表し、直線はモデルにより予測された濃度を表す。
【図７】カルビドパ（ＣＤ）前治療を実施した場合および実施しなかった場合の平均レボドパ血漿中濃度を示す図である。
【図８】患者の血漿中レボドパ濃度とＵＰＤＲＳスコアとを比較した図である。
【図９】被験薬を５０ｍｇの９０／８／２微粒子用量である用量レベル２で投与した患者とプラセボを投与した患者との間で主要評価項目である来院６回目のＵＰＤＲＳ第三部スコアの平均変化量対時間（分）を示した線グラフである。
【図１０】被験薬を３５ｍｇの９０／８／２微粒子用量である用量レベル１で投与した患者とプラセボを投与した患者との間で主要評価項目である来院４回目のＵＰＤＲＳ第三部スコアの平均変化量対時間（分）を示した線グラフである。
【図１１Ａ】ジスキネジアが認められるオン時間の悪化が一切みられなかったことを示す図である。図１１Ａは、９０／８／２とプラセボとの間で対処困難でないジスケニジア（ｄｙｓｋｅｎｉｓｉａ）の時間（時間）を時間（週）とともに示している。図１１Ｂは、９０／８／２とプラセボとの間で対処困難なジスキネジアの時間（時間）を期間（週）とともに示している。
【図１１Ｂ】ジスキネジアが認められるオン時間の悪化が一切みられなかったことを示す図である。図１１Ａは、９０／８／２とプラセボとの間で対処困難でないジスケニジア（ｄｙｓｋｅｎｉｓｉａ）の時間（時間）を時間（週）とともに示している。図１１Ｂは、９０／８／２とプラセボとの間で対処困難なジスキネジアの時間（時間）を期間（週）とともに示している。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
（発明の詳細な説明）
定義
半減期（Ｔ１／２）とは、体液または組織中の薬物の濃度（Ｃ）が濃度Ｃ／２に達する時間のことである。
【０００９】
「ＣｍａｘＰｕｌ」は、経肺送達後の測定で観察される最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を意味する。「Ｃｍａｘｏｒａｌ」は、経口送達後の測定で観察される最大血漿中濃度を意味する。
【００１０】
曲線下面積（ＡＵＣ）は、所与の時間間隔の血漿中濃度の積分値に相当する。ＡＵＣは質量（ｍｇ、ｇ）×リットル−１×時間の単位で表され、薬物のバイオアベイラビリティの尺度となる。
【００１１】
「ＡＵＣＰｕｌ」は、経肺送達後に測定した血漿中濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）を意味する。「ＡＵＣｏｒａｌ」は、経口送達後に測定した血漿中濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）を意味する。
【００１２】
％ＣＶで表される「変動係数（ＣＶ）」という用語は、平均値μに対する標準偏差σの比：Ｃｖ＝σ／μ
と定義される。
【００１３】
本明細書で使用される「名目用量」または「名目粉末用量」という語句は、容器に含まれる粒子の総量中に存在するレボドパの百分率を意味し、患者に投与する際に利用可能なレボドパの最大量を表す。
【００１４】
「微粒子割合」または「ＦＰＦ」は、容器中に存在する粒子量のうち空気力学的直径が５．６μｍ未満の粒子の百分率に相当する。
【００１５】
本明細書で使用される「微粒子用量」という用語は、名目用量にＦＰＦを乗じたものと定義される。
【００１６】
本明細書で使用される患者の「平均１日オフ時間の短縮」は、患者日誌に記録されるか臨床医によって観察される患者の１日オフ時間の平均短縮時間を指す。
【００１７】
本明細書で使用される統一パーキンソン病評価尺度（Ｕｎｉｆｉｅｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ：ＵＰＤＲＳ）とは、パーキンソン病の徴候および症状を測定するための十分に確立されたツールのことである。ＵＰＤＲＳは全体で４つの部からなる。第１部、第２部および第３部には４４項目の質問が含まれている。特に明示されない限り、いずれの項目も０（正常）〜４（重度の罹患）の等級が付されており、各項目は短い文章によって定義されている。ＵＰＤＲＳには、臨床医によるスコア化（運動機能検査）ならびに過去の精神機能および日常生活動作の報告（患者に質問することによって得られるＡＤＬ）がともに含まれる。第１部は、知的障害、思考障害、意欲／自発性および抑うつを含めた精神状態、行動および気分を測定するものである。第２部は、会話、流涎、嚥下、書字、調理、着衣障害、歩行中のすくみ、振戦および知覚異常を含めた日常生活行動（ＡＤＬ）を測定するものである。第三部は運動機能検査であり、尺度には、会話、表情、安静時振戦、動作振戦、固縮、指タップ、手の運動、手の回内および回外、下肢の敏捷性、椅子からの起立、姿勢、歩行運動、姿勢安定性ならびに体の動作緩慢が含まれる。第４部は、特にジスキネジア持続時間、運動能力障害痛、オフの期間および持続時間、睡眠障害を含めた治療による合併症を測定するものである。
【００１８】
【表１】
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【００１９】
これより本発明の特徴およびその他の詳細についてさらに具体的に記載し、特許請求の範囲に示す。本発明の特定の実施形態は、説明のために記載されるものであって、本発明を限定するものとして記載されるものではないことが理解されよう。本発明の原理的特徴は、本発明の範囲から逸脱することなく様々な実施形態に用いられ得る。本明細書および添付の「特許請求の範囲」で使用される単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに別の意味を表す場合を除き、複数形の指示対象を包含する。
【００２０】
本発明では、「レボドパの用量」という用語を本明細書で使用する場合、それは、吸入によって患者に送達するのに適した剤形中に一定量のレボドパを含む製剤を意味する。一実施形態では、本発明によるレボドパの用量は、レボドパを含有する粒子を含む。呼吸器系にレボドパを送達するための粒子および方法については、例えば米国特許第６，５１４，４８２号および米国再発行特許第ＲＥ４３７１１号に記載されており、両特許とも、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。粒子は、乾燥粉末の形態であるのが好ましく、のちに詳細に記載する微粒子画分（ＦＰＦ）、幾何学的寸法および空気力学的寸法をはじめとする特性によって特徴付けられる。
【００２１】
カスケードインパクタを用いる重量分析は、浮遊粒子のサイズ分布を測定する方法の１つである。アンダーセンカスケードインパクタ（ＡＣＩ）は、エアゾールを空気力学的サイズに基づいて９つの異なる画分に分離することが可能な８ステージインパクタである。各ステージのサイズカットオフ値はＡＣＩを稼働させる流速よって決まる。好ましくは、ＡＣＩを６０Ｌ／ｍｉｎで校正する。
【００２２】
一実施形態では、粒子最適化に２ステージ崩壊ＡＣＩを用いる。２ステージ崩壊ＡＣＩは８段ＡＣＩのステージ０、２およびＦで構成され、２つの分離した粉末画分の捕集が可能である。各ステージでは、エアゾール流がノズルを通過し表面に衝突する。エアゾール流中の慣性の大きさが十分な粒子はプレートに衝突する。慣性がプレートに衝突するのに十分な大きさではない小型の粒子は、エアゾール流中に留まり、次のステージに運ばれる。
【００２３】
ＡＣＩは、最初のステージで捕集される粉末の割合が微粒子画分ＦＰＦ（５．６）と呼ばれるように校正する。このＦＰＦは、空気力学的直径が５．６μｍ未満の粒子の％に相当する。ＡＣＩの最初のステージを通過し捕集フィルターに沈着した粉末の割合はＦＰＦ（３．４）と呼ばれる。これは、空気力学的直径が３．４μｍ未満の粒子の％に相当する。
【００２４】
ＦＰＦ（５．６）画分は、患者の肺に沈着する粉末の割合と相関があることが示されているのに対し、ＦＰＦ（３．４）は、患者の肺深部に到達する粉末の割合と相関があることが示されている。
【００２５】
本発明の粒子の少なくとも５０％のＦＰＦは約５．６μｍである。例えば、特に限定されないが、粒子の少なくとも６０％、７０％、８０％または９０％のＦＰＦが約５．６μｍ未満である。
【００２６】
浮遊粒子のサイズ分布を測定するまた別の方法に多ステージ液体インピンジャ（ＭＳＬＩ）がある。多ステージ液体インピンジャ（ＭＳＬＩ）はアンダーソンカスケードインパクタ（ＡＣＩ）と同じ原理で稼働するものであるが、ＭＳＬＩにはステージが８段ではなく５段ある。さらに、ＭＳＬＩの各ステージは、固体プレートからなる各ステージの代わりにメタノール湿潤ガラスフリットからなる。湿潤ステージは、ＡＣＩ使用時に起こり得る跳ね返りおよび再飛散を防ぐのに用いられる。ＭＳＬＩは粉末の流速依存性の指標を得るために用いられる。これは、ＭＳＬＩを３０Ｌ／ｍｉｎ、６０Ｌ／ｍｉｎおよび９０Ｌ／ｍｉｎで稼働させ、ステージ１および捕集フィルターで捕集された粉末の割合を測定することにより達成され得る。各ステージ上での割合が、異なる流速全体を通して比較的一定に維持される場合、その粉末は流速独立性に近いと考えられる。
【００２７】
本発明の粒子はタップ密度が約０．４ｇ／ｃｍ３未満である。本明細書では、タップ密度が約０．４ｇ／ｃｍ３未満の粒子を「空気力学的に軽い粒子」と呼ぶ。例えば、粒子は、タップ密度が約０．３ｇ／ｃｍ３未満、約０．２ｇ／ｃｍ３未満または約０．１ｇ／ｃｍ３である。タップ密度は、Ｄｕａｌ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  Ｍｉｃｒｏｐｒｏｃｅｓｓｏｒ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔａｐ  Ｄｅｎｓｉｔｙ  Ｔｅｓｔｅｒ（Ｖａｎｋｅｌ社、ノースカロライナ州）またはＧＥＯＰＹＣ（商標）機器（Ｍｉｃｒｏｍｅｔｒｉｃｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ社、ノルクロス、ジョージア州、３００９３）などの当業者に公知の機器を用いて測定することができる。タップ密度はエンベロープ質量密度の標準尺度の１つである。タップ密度は、ＵＳＰ  Ｂｕｌｋ  Ｄｅｎｓｉｔｙ  ａｎｄ  Ｔａｐｐｅｄ  Ｄｅｎｓｉｔｙ（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ  ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ，第１０版補遺，４９５０−４９５１，１９９９）の方法を用いて求めることができる。低タップ密度の一因となり得る特徴としては、不規則な表面性状および多孔性構造が挙げられる。
【００２８】
等方状粒子のエンベロープ質量密度は、粒子の質量を、内側にその粒子を含むことが可能な最小球体のエンベロープ体積で除したものと定義される。本発明の一実施形態では、粒子はエンベロープ質量密度が約０．４ｇ／ｃｍ３未満である。
【００２９】
本発明の粒子は、好ましいサイズ、例えば少なくとも約１ミクロン（μｍ）の幾何学的体積中位径（ＶＭＧＤ）を有する。一実施形態では、ＶＭＧＤは、約１μｍ〜３０μｍまたは約１μｍ〜３０μｍに含まれる任意の部分範囲、例えば特に限定されないが、約５μｍ〜約３０μｍまたは約１０μｍ〜３０μｍである。例えば、粒子は、約１μｍ〜１０μｍ、約３μｍ〜７μｍ、約５μｍ〜１５μｍまたは約９μｍ〜約３０μｍの範囲のＶＭＧＤを有する。粒子は、中位径、質量中位径（ＭＭＤ）、質量中位エンベロープ径（ＭＭＥＤ）または幾何学的質量中位径（ＭＭＧＤ）が少なくとも１μｍ，例えば５μｍまたは約１０μｍ付近もしくはそれ以上である。例えば、粒子は、ＭＭＧＤが約１μｍより大きく、約３０μｍまたは約１μｍ〜３０μｍに含まれる部分範囲、例えば特に限定されないが、約５μｍ〜３０μｍまたは約１０μｍ〜約３０μｍに及ぶ。
【００３０】
噴霧乾燥粒子の直径、例えばＶＭＧＤは、レーザー回折機器（例えば、Ｓｙｍｐａｔｅｃ社（プリンストン、ニュージャージー州）製のＨｅｌｏｓ）を用いて測定することができる。粒子径を測定するその他の機器は当該技術分野で周知である。試料中の粒子の直径は粒子組成物および合成方法などの因子に応じて変化する。試料中の粒子サイズの分布は、気道内の標的部位への沈着が最適になるよう選択することができる。
【００３１】
空気力学的に軽い粒子は、本明細書では「空気力学的直径」とも呼ぶ「空気力学的質量中位径」（ＭＭＡＤ）が約１μｍ〜約５μｍまたは約１μｍ〜約５μｍに含まれる任意の部分範囲内にあるのが好ましい。例えば、ＭＭＡＤは約１μｍ〜約３μｍ、あるいはＭＭＡＤは約３μｍ〜約５μｍである。
【００３２】
実験的には、重力沈降法を用いることによって空気力学的直径を求めることが可能であり、この方法では、粒子の集団がある特定の距離を沈降するのにかかる時間を用いて粒子の空気力学的直径を直接推定する。空気力学的質量中位径（ＭＭＡＤ）を間接的に測定する方法の１つに多ステージ液体インピンジャ（ＭＳＬＩ）がある。
【００３３】
空気力学的直径ｄａｅｒは方程式：
【数１】
2019108379.tif 000005
から推定することが可能であり、式中、ｄｇは幾何学的直径、例えばＭＭＧＤであり、ρは粉末密度である。
【００３４】
タップ密度が約０．４ｇ／ｃｍ３未満、中位径が少なくとも約１μｍ、例えば少なくとも約５μｍ、空気力学的直径が約１μｍ〜約５μｍ、好ましくは約１μｍ〜約３μｍの粒子であれば、慣性力および重力による中咽頭領域への沈着を免れる可能性が高くなり、気道、特に肺深部に標的化される。大型で多孔性の粒子の方が、吸入療法に現在用いられているような小型で密度の高いエアゾール粒子よりも効率的にエアゾール化することが可能であるため、このような粒子を使用するのが有利である。
【００３５】
好ましくは中位径が少なくとも約５μｍの大型で空気力学的に軽い粒子はこのほか、小型で比較的密度の高い粒子と比較して、細胞質空間からの粒子のサイズ排除により、肺胞マクロファージによる貪食作用および食細胞の肺からのクリアランスを上手く回避する可能性が高い。肺胞マクロファージによる粒子の食作用は、粒子径が増大して約３μｍを超えると急激に低下する（Ｋａｗａｇｕｃｈｉ，Ｈ．ら，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，７：６１−６６（１９８６）；Ｋｒｅｎｉｓ，Ｌ．Ｊ．およびＳｔｒａｕｓｓ，Ｂ．，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１０７：７４８−７５０（１９６１）；ならびにＲｕｄｔ，Ｓ．およびＭｕｌｌｅｒ，Ｒ．Ｈ．，Ｊ．Ｃｏｎｔｒ．Ｒｅｌ，２２：２６３−２７２（１９９２））。表面の粗い球状など統計学的に等方状の粒子では、粒子のエンベロープ体積が、マクロファージ内での粒子の完全な食作用に必要な細胞質空間の体積にほぼ等しくなる。
【００３６】
肺深部または上気道もしくは中気道などの選択した気道領域に局所送達するのに適した材料、表面粗さ、直径およびタップ密度を有する粒子を加工し得る。例えば、上気道送達には密度の高い粒子または大型の粒子を用いてもよく、あるいは試料中の様々なサイズの粒子の混合物を同じまたは異なる治療剤とともに準備し、１回の投与で肺の異なる領域を標的として投与してもよい。中気道および上気道への送達には、空気力学的直径の範囲が約３〜約５μｍの粒子が好ましい。肺深部への送達には、空気力学的直径の範囲が約１〜約３μｍの粒子が好ましい。
【００３７】
正常な呼吸条件では、エアゾールの慣性衝突および重力沈降が肺の気道および腺房での主要な沈着機序である（Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｄ．Ａ．，Ｊ．Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｓｃｉ．，２６：２９３−３１７（１９９５））。両沈着機序の重要性は、粒子（またはエンベロープ）体積ではなくエアゾールの質量に比例して大きくなる。肺のエアゾール沈着部位は（少なくとも、平均空気力学的直径が約１μｍを超える粒子に関しては）エアゾールの質量によって決まるため、他のすべての物理パラメータを同じにして、粒子表面の不規則性および粒子の多孔性の増大によりタップ密度を減少させれば、肺に送達できる粒子のエンベロープ体積を大きくできる。
【００３８】
タップ密度の低い粒子は実際のエンベロープ球径に比して空気力学的直径が小さい。空気力学的直径ｄａｅｒとエンベロープ球径ｄとの関係は、単純化された式：
【数２】
2019108379.tif 000006
によって表され、エンベロープ質量密度の単位はｇ／ｃｍ３である（Ｇｏｎｄａ，Ｉ．，“Ｐｈｙｓｉｃｏ−ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｉｎ  ａｅｒｏｓｏｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ，”  ｉｎ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １９９１（Ｄ．Ｊ．Ａ．ＣｒｏｍｍｅｌｉｎおよびＫ．Ｋ．Ｍｉｄｈａ）編，ｐｐ．９５−１１７，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ：Ｍｅｄｐｈａｒｍ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９２））。
【００３９】
ヒト肺の肺胞領域では、単分散させたエアゾール粒子の沈着が最大（約６０％）となるのは空気力学的直径が約ｄａｅｒ＝３μｍのときである（Ｈｅｙｄｅｒ，Ｊ．ら，Ｊ．Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｓｃｉ．，１７：８１１−８２５（１９８６））。単分散吸入粉末を含み肺深部沈着が最大となる空気力学的に軽い粒子はエンベロープ質量密度が小さいため、その実際の直径ｄは：
【数３】
2019108379.tif 000007
となり、式中、ｄは常に３μｍより大きい。例えば、エンベロープ質量密度μ＝０．１ｇ／ｃｍ３を示す空気力学的に軽い粒子は、エンベロープ直径が９．５μｍの大きさの粒子で沈着が最大となる。粒子径が増大すると粒子間付着力が低下する（Ｖｉｓｓｅｒ，Ｊ．，Ｐｏｗｄｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，５８：１−１０）。したがって、粒子径が大きいと、食作用による喪失の減少に寄与することに加えて、エンベロープ質量密度の低い粒子の肺深部へのエアゾール化の効率が高くなる。
【００４０】
肺内での沈着が最大になるよう空気力学的直径を算出することができる。以前は、沈着を最大にするのに、約５ミクロン未満、好ましくは約１〜約３ミクロンであり、食作用を受ける極めて微細な粒子が用いられていた。直径は大型であるが十分に軽い（したがって、「空気力学的に軽い」という特徴を有する）粒子を選択すれば、同じように肺に送達されるが、サイズが大型の粒子は食作用を受けない。表面が滑らかな粒子に比して表面が粗いまたは平らでない粒子を用いることにより、送達を改善することができる。
【００４１】
本発明の別の実施形態では、粒子は、本明細書で「質量密度」とも呼ぶエンベロープ質量密度が約０．４ｇ／ｃｍ３未満である。いくつかの実施形態では、粒子の密度は、約０．０１ｇ／ｃｍ３、０．０２ｇ／ｃｍ３、０．０３ｇ／ｃｍ３、０．０４ｇ／ｃｍ３、０．０５ｇ／ｃｍ３、０．０６ｇ／ｃｍ３、０．０７ｇ／ｃｍ３、０．０８ｇ／ｃｍ３、０．０９ｇ／ｃｍ３、０．１ｇ／ｃｍ３未満、０．０２〜０．０５ｇ／ｃｍ３、０．０２〜０．０６ｇ／ｃｍ３である。質量密度ならびに質量密度、平均直径および空気力学的直径の間の関係については、２００１年７月3日にＥｄｗａｒｄｓらに対して発行された米国特許第６，２５４，８５４号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）で論じられている。
【００４２】
上記の組成および空気力学的特性を有する粒子は、特に限定されないが噴霧乾燥を含めたいくつかの方法により作製され得る。噴霧乾燥技術はついては一般に、例えばＫ．Ｍａｓｔｅｒｓによる「Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｉｎｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８４）に記載されている。
【００４３】
本明細書で使用される「有効量」または「治療有効量」という用語は、所望の効果または有効性を得るのに必要な量を意味する。薬物の実際の有効量は、用いる具体的な薬物またはその組合せ、製剤化する具体的な組成物、投与様式のほか、患者の年齢、体重、状態および治療するエピソードの重症度によって異なり得る。ドパミンの前駆体、アゴニストまたはその組合せの場合、それは治療を必要とするパーキンソン病症状を軽減する量のことである。特定の患者に対する用量については、本明細書に記載されているほか、当業者が従来の考慮事項を用いることにより（例えば、しかるべき従来の薬理学的プロトコルにより）決定することができる。
【００４４】
呼吸器系への粒子の投与は、当該技術分野で公知の手段などによって実施することができる。例えば、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）などの吸入装置から粒子を送達する。このほか、定量吸入器（ＭＤＩ）、噴霧器または点滴注入技術を用いてもよい。
【００４５】
一実施形態では、粒子の肺系への送達は、「Ｈｉｇｈ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  Ｌａｒｇｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｍａｓｓ  Ａｅｒｏｓｏｌ」と題する米国特許第６，８５８，１９９号および「Ｈｉｇｈｌｙ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  Ｌａｒｇｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｍａｓｓ  Ａｅｒｏｓｏｌ」と題する米国特許第７，５５６，７９８号に記載されている方法によるものである。上記の特許はともに、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に開示されるように、粒子は容器内に保持、収納、貯蔵または封入される。容器、例えばカプセルまたはブリスターは、体積が少なくとも約０．３７ｃｍ３であり、乾燥粉末吸入器に使用するのに適した設計になっている。このほか、体積が少なくとも約０．４８ｃｍ３、０．６７ｃｍ３または０．９５ｃｍ３あるさらに大きい容器を用いてもよい。本明細書で使用される「容器」という用語は、特に限定されないが、例えばカプセル、ブリスター、フィルムカバーコンテナウェル、チャンバをはじめとする、粒子、粉末または吸入組成物を吸入装置に貯蔵するのに適した当業者に公知の手段を包含する。一実施形態では、容器はカプセル、例えば、２、１、０、００または０００などの特定のカプセルサイズが指定されたカプセルである。適切なカプセルは、例えばＳｈｉｏｎｏｇｉ社（ロックビル、メリーランド州）から入手することができる。一実施形態では、カプセル殻はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含み得る。さらなる実施形態では、カプセル殻はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）と二酸化チタンとを含み得る。ブリスターは、例えばＨｕｅｃｋ  Ｆｏｉｌｓ社（ウォール、ニュージャージー州）から入手することができる。これ以外にも、本発明に使用するのに適した容器およびその体積が当業者に公知である。
【００４６】
一実施形態では、本発明は、少数の段階、好ましくは単一の呼吸作動段階での肺系へのＬ−Ｄｏｐａの投与を提供する。一実施形態では、単一の呼吸作動段階で、吸入器に貯蔵されている粒子の質量の少なくとも５０％が対象の呼吸器系に送達される。一実施形態では、単一の呼吸作動段階で、吸入器に貯蔵されている粒子の少なくとも６０％、好ましくは少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８０％が対象の呼吸器系に送達される。別の実施形態では、容器に封入されている粒子を単一の呼吸で対象の気道に投与することにより、Ｌ−Ｄｏｐａが少なくとも１〜８０ミリグラム送達される。このほか、好ましくは少なくとも１０ミリグラム、１５ミリグラム、２０ミリグラム、２５ミリグラム、３０ミリグラム、３５ミリグラム、４０ミリグラム、５０ミリグラム、６０ミリグラム、７５ミリグラムおよび８０ミリグラムが好ましく送達され得る。
【００４７】
比較的低いエネルギー、例えば対象の吸入によって通常供給されるエネルギーなどで分散する粒子を用いることにより、単一の呼吸作動段階での肺系への粒子の送達が増強される。本明細書では、このようなエネルギーを「低い」と呼ぶ。本明細書で使用される「低エネルギー投与」は、粒子を分散させかつ／または吸入するのに加えるエネルギーが、吸入時に対象によって通常供給される範囲内にある投与を指す。
【００４８】
本発明はこのほか、粉末粒子を効率的に肺系に送達する方法に関する。例えば、特に限定されないが、名目粉末用量の少なくとも約６０％、好ましくは少なくとも約７０％または好ましくは少なくとも約８０％が実際に送達される。
【００４９】
一実施形態では、本発明に使用する組成物は、レボドパを重量（乾燥重量）で約６０〜９９％含む経肺送達に適した乾燥粉末粒子などの粒子を含む。レボドパを約７５重量％以上含む粒子、さらに好ましくはレボドパを約９０重量％以上含む粒子が特に好ましい。粒子は、もっぱらＬ−Ｄｏｐａからなるものであっても、１つまたは複数の追加の成分をさらに含むものであってもよい。このような適切な追加の成分の例としては、特に限定されないが、リン脂質、アミノ酸、糖および塩が挙げられる。リン脂質の具体例としては、特に限定されないが、ホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）またはその任意の組合せが挙げられる。本発明の粒子中に存在するリン脂質、例えばＤＰＰＣの量は一般に、１０重量％未満である。
【００５０】
塩としては、少量の強電解質塩、例えば、特に限定されないが塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）などが挙げられる。使用し得るその他の塩としては、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、フッ化ナトリウム、硫酸ナトリウムおよび炭酸カルシウムが挙げられる。粒子中に存在する塩の量は一般に、１０重量％未満、例えば５重量％未満である。
【００５１】
好ましい一実施形態では、吸入により患者に経肺送達するのに適したレボドパの製剤は、９０重量％のレボドパと、８重量％のジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）と、２重量％の塩化ナトリウムとを含み、本明細書では「９０／８／２」と呼ぶ。
【００５２】
一実施形態では、本発明は、パーキンソン病患者のオフ期間を治療する方法であって、患者の肺系にレボドパを投与することを含み、投与後、患者の統一パーキンソン病評価尺度（Ｕｎｉｆｉｅｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ：ＵＰＤＲＳ）第三部スコアが、例えばプラセボ対照に比して少なくとも約５ポイント改善される、方法を提供する。一実施形態では、患者のＵＰＤＲＳ  ＩＩＩスコアが、例えばプラセボ対照に比して少なくとも約８ポイント、好ましくは少なくとも約１０ポイント、好ましくは少なくとも約１２ポイント改善される。一実施形態では、患者に約３０〜約６０ｍｇの微粒子用量（ＦＰＤ）のレボドパ、好ましくは９０／８／２ＦＰＤレボドパを投与する。好ましい一実施形態では、患者の肺系に３５ｍｇのＦＰＤのレボドパを投与する。別の好ましい実施形態では、患者に５０ｍｇのＦＰＤのレボドパを投与する。一実施形態では、患者にレボドパの経肺投与前のジスキネジアのレベルに比してジスキネジアの増大が認められない。一実施形態では、レボドパ投与前、患者に１日約３〜約４回のオフエピソードが認められる。一実施形態では、レボドパ投与前、患者に１日約４〜約８時間のオフエピソードが認められる。一実施形態では、オフ症状の出現時にレボドパのＦＰＤを投与する。
【００５３】
一実施形態では、本発明は、パーキンソン病患者のオフ期間を治療する方法であって、患者の肺系にレボドパを投与することを含み、投与後、患者の統一パーキンソン病評価尺度（Ｕｎｉｆｉｅｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ：ＵＰＤＲＳ）第三部スコアが、例えば経肺投与前の患者のＵＰＤＲＳ  ＩＩＩスコアに比して少なくとも約５ポイント改善される、方法を提供する。一実施形態では、患者のＵＰＤＲＳ  ＩＩＩスコアが、例えばプラセボ対照に比して少なくとも約８ポイント、好ましくは少なくとも約１０ポイント、好ましくは少なくとも約１２ポイント改善される。一実施形態では、患者に約３０〜約６０ｍｇの微粒子用量（ＦＰＤ）のレボドパ、好ましくは９０／８／２ＦＰＤレボドパを投与する。一実施形態では、患者の肺系に３５ｍｇのＦＰＤのレボドパを投与する。別の実施形態では、患者に５０ｍｇのＦＰＤのレボドパを投与する。一実施形態では、患者にレボドパの経肺投与前のジスキネジアのレベルに比してジスキネジアの増大が認められない。一実施形態では、レボドパ投与前、患者に１日約３〜約４回のオフエピソードが認められる。一実施形態では、レボドパ投与前、患者に１日約４〜約８時間のオフエピソードが認められる。一実施形態では、オフ症状の出現時にレボドパのＦＰＤを投与する。
【００５４】
一実施形態では、本発明は、パーキンソン病患者の平均１日オフ時間を短縮する方法であって、患者の肺系に少なくとも１日１回、好ましくは少なくとも１日２回、レボドパを投与することを含み、投与後、患者の平均１日オフ時間が少なくとも約１時間、好ましくは少なくとも約２時間、好ましくは少なくとも約３時間、好ましくは少なくとも約４時間、好ましくは少なくとも約５時間以上短縮される、方法を提供する。一実施形態では、患者に約３０〜約６０ｍｇの微粒子用量（ＦＰＤ）のレボドパ、好ましくは９０／８／２ＦＰＤレボドパを投与する。好ましい一実施形態では、患者の肺系に３５ｍｇのＦＰＤのレボドパを投与する。別の好ましい実施形態では、患者に５０ｍｇのＦＰＤのレボドパを投与する。一実施形態では、患者にレボドパの経肺投与前のジスキネジアのレベルに比してジスキネジアの増大が認められない。一実施形態では、レボドパ投与前、患者に１日約３〜約４回のオフエピソードが認められる。一実施形態では、レボドパ投与前、患者に１日約４〜約８時間のオフエピソードが認められる。一実施形態では、オフ症状の出現時にレボドパのＦＰＤを投与する。
【００５５】
一実施形態では、本発明は、パーキンソン病患者にレボドパを送達する方法であって、患者の肺系にレボドパを投与することを含み、投与後、患者の統一パーキンソン病評価尺度（Ｕｎｉｆｉｅｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ：ＵＰＤＲＳ）第三部スコアが、例えば前記レボドパの経肺投与前の患者のＵＰＤＲＳ  ＩＩＩスコアに比して少なくとも約５ポイント〜約１２ポイント改善される、方法を提供する。一実施形態では、患者に約３０〜約６０ｍｇの微粒子用量（ＦＰＤ）のレボドパ、好ましくは９０／８／２ＦＰＤレボドパを投与する。好ましい一実施形態では、患者の肺系に３５ｍｇのＦＰＤのレボドパを投与する。別の好ましい実施形態では、患者に５０ｍｇのＦＰＤのレボドパを投与する。一実施形態では、患者にレボドパの経肺投与前のジスキネジアのレベルに比してジスキネジアの増大が認められない。一実施形態では、レボドパ投与前、患者に１日約３〜約４回のオフエピソードが認められる。一実施形態では、レボドパ投与前、患者に１日約４〜約８時間のオフエピソードが認められる。一実施形態では、オフ症状の出現時にレボドパのＦＰＤを投与する。
【００５６】
一実施形態では、レボドパの経肺投与後、患者のＵＰＤＲＳ第三部スコアが、プラセボ対照に比して少なくとも約５〜約１５ポイント、好ましくは少なくとも約５〜約１２ポイント、好ましくは少なくとも約５〜約１０ポイント、好ましくは少なくとも約５〜約８ポイント改善される。一実施形態では、レボドパの経肺投与後、患者のＵＤＰＲＳ第三部スコアが、プラセボ対照に比して少なくとも約２〜約１５ポイント、好ましくは少なくとも約２〜約１２ポイント、好ましくは少なくとも約２〜約１０ポイント、好ましくは少なくとも約２〜約８ポイント、好ましくは少なくとも約２〜約５ポイント、好ましくは少なくとも約３〜約１５ポイント、好ましくは少なくとも約３〜約１２ポイント、好ましくは少なくとも約３〜約１０ポイント、好ましくは少なくとも約３〜約８ポイント、好ましくは少なくとも約３〜約５ポイント、好ましくは少なくとも約４〜約１５ポイント、好ましくは少なくとも約４〜約１２ポイント、好ましくは少なくとも約４〜約１０ポイント、好ましくは少なくとも約４〜約８ポイント改善される。
【００５７】
一実施形態では、レボドパの経肺投与後約６０分以内、好ましくは投与後約３０分以内、好ましくは投与後約２０分以内、好ましくは投与後約１０分以内に、患者のＵＤＰＲＳ第三部スコアがプラセボ対照に比して改善される。一実施形態では、レボドパの投与後約６０分以内、好ましくは約３０分以内、好ましくは約２０分以内、好ましくは約１０分以内に、患者のＵＤＰＲＳ第三部スコアがプラセボ対照に比して少なくとも約２ポイント、好ましくは少なくとも約５ポイント、好ましくは少なくとも約８ポイント、好ましくは少なくとも約１０ポイント、好ましくは少なくとも約１２ポイント、好ましくは少なくとも約１５ポイント改善される。一実施形態では、患者にレボドパの経肺投与前のジスキネジアのレベルに比してジスキネジアの増大が認められない。一実施形態では、レボドパ投与前、患者に１日約３〜約４回のオフエピソードが認められる。一実施形態では、レボドパ投与前、患者に１日約４〜約８時間のオフエピソードが認められる。
【００５８】
一実施形態では、投与後の患者のＵＤＰＲＳ第三部スコアが、レボドパの経肺投与前の患者のＵＰＤＲＳ第三部スコアに比して少なくとも２ポイント、好ましくは少なくとも約３ポイント、好ましくは少なくとも約４ポイント、好ましくは少なくとも約５ポイント、好ましくは少なくとも約６ポイント、好ましくは少なくとも約７ポイント、好ましくは少なくとも約８ポイント、好ましくは少なくとも約９ポイント、好ましくは少なくとも約１０ポイント、好ましくは少なくとも約１１ポイント、好ましくは少なくとも約１２ポイント、好ましくは少なくとも約１３ポイント、好ましくは少なくとも約１４ポイント、好ましくは少なくとも約１５ポイント改善される。
【００５９】
一実施形態では、レボドパ投与後約６０分以内、好ましくは約３０分以内、好ましくは約２０分以内、好ましくは約１０分以内に、患者のＵＤＰＲＳ第三部スコアが前記レボドパの経肺投与前の患者のＵＰＤＲＳ  ＩＩＩスコアに比して改善される。一実施形態では、レボドパ投与後約６０分以内、好ましくは約３０分以内、好ましくは約２０分以内、好ましくは約１０分以内に、患者のＵＤＰＲＳ第三部スコアがレボドパの経肺投与前の患者のＵＰＤＲＳ  ＩＩＩスコアに比して少なくとも約２ポイント、好ましくは少なくとも約５ポイント、好ましくは少なくとも約８ポイント、好ましくは少なくとも約１０ポイント、好ましくは少なくとも約１２ポイント、好ましくは少なくとも約１５ポイント改善される。一実施形態では、患者にレボドパの経肺投与前のジスキネジアのレベルに比してジスキネジアの増大が認められない。一実施形態では、レボドパ投与前、患者に１日約３〜約４回のオフエピソードが認められる。一実施形態では、レボドパ投与前、患者に１日約４〜約８時間のオフエピソードが認められる。一実施形態では、オフ症状の出現時にレボドパのＦＰＤを投与する。
【００６０】
一実施形態では、前記ＦＰＤのレボドパを含有する少なくとも１つのカプセルの内容物を吸入により患者に投与する。一実施形態では、前記ＦＰＤのレボドパ、好ましくは９０／８／２ＦＰＤレボドパを含む少なくとも２つのカプセルの内容物を吸入により患者に投与する。一実施形態では、微粒子用量のレボドパを吸入装置により少なくとも１つのカプセルから肺系に送達する。一実施形態では、吸入装置は乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）または定量吸入器（ＭＤＩ）である。
【００６１】
一実施形態では、本発明の方法は、パーキンソン病患者の運動症状変動の迅速な緩和をもたらす。本発明の方法は、患者のレボドパ血漿中レベルの管理が不十分であることにより生じる運動症状変動の治療に特に有用である。
【００６２】
一実施形態では、本発明の方法は、吸入後約１０分以内に患者の血漿中レボドパ濃度がレボドパ吸入前の患者の血漿中のレボドパ濃度に比して少なくとも約２００ｎｇ／ｍｌ増大し、吸入後少なくとも約１５分間、患者の血漿中濃度が少なくとも約２００ｎｇ／ｍｌ増大した状態で維持される、治療有効濃度での吸入によるレボドパの経肺投与を含む。
【００６３】
一実施形態では、投与後少なくとも約２０分間、患者の血漿中レボドパ濃度が少なくとも約２００ｎｇ／ｍｌの増大を維持する。一実施形態では、投与後少なくとも約３０分間、患者の血漿中レボドパ濃度が前記少なくとも約２００ｎｇ／ｍｌの増大を維持する。一実施形態では、投与後少なくとも約６０分間、患者の血漿中レボドパ濃度が前記少なくとも約２００ｎｇ／ｍｌの増大を維持する。他の実施形態では、増大は、２００ｎｇ／ｍｌ超、２００〜５００ｎｇ／ｍｌ，３００〜４００ｎｇ／ｍｌまたは２５０〜４５０ｎｇ／ｍｌである。一実施形態では、１０分以内に患者の血漿中レボドパ濃度が約１０００ｎｇ／ｍｌ超増大することはない。
【００６４】
一実施形態では、本発明の方法は、吸入により患者に約２０ｍｇ〜約７５ｍｇのレボドパを投与することを含み、前記吸入から１０分以内に前記患者に運動症状変動の即時緩和をもたらし、少なくとも３０分間、前記患者に前記緩和が維持される、パーキンソン病患者の運動症状変動の迅速な緩和をもたらす。
【００６５】
本発明のいずれの方法でも、吸入による１用量のレボドパ投与から約１０分後の患者血漿中のレボドパの曲線下面積（ＡＵＣ）が、吸入によるレボドパ投与前の患者の血漿中レボドパ濃度に比して、投与するレボドパ４ｍｇ毎に少なくとも約１０００ｎｇ・ｍｉｎ／ｍｌ増大する。一実施形態では、吸入による１用量のレボドパ投与から約１０分後の血漿中の前記レボドパのＡＵＣが、吸入によるレボドパ投与前の患者の血漿中レボドパ濃度に比して、投与するレボドパ４ｍｇ毎に少なくとも約１０００〜１５００ｎｇ・ｍｉｎ／ｍｌ増大する。
【００６６】
本発明のいずれの方法でも、吸入による１用量のレボドパ投与から約１０分以内に、患者の血漿中レボドパ濃度が、吸入によるレボドパ投与前の患者の血漿中レボドパ濃度に比して、送達するレボドパ１０ｍｇ毎に少なくとも約１７５ｎｇ／ｍｌ増大し、前記患者の血漿中レボドパ濃度が、投与後少なくとも約１５分間、好ましくは約２０分間、好ましくは約２５分間、好ましくは約３０分間、好ましくは約４５分間または好ましくは約６０分間、前記少なくとも約１７５ｎｇ／ｍｌの増大を維持する。
【００６７】
一実施形態では、本発明は、パーキンソン病患者の運動症状変動の迅速な緩和をもたらす方法であって、吸入により約２０ｍｇ〜約７５ｍｇのレボドパを患者に投与することを含み、経口投与するレボドパの用量が経肺送達により投与する用量と相対的に同じである場合にＣｍａｘＰｕｌ／ＡＵＣＰｕｌをＣｍａｘｏｒａｌ／ＡＵＣｏｒａｌで割った商が１より大きくなる、方法を提供する。
【００６８】
一実施形態では、本発明は、パーキンソン病患者の運動症状変動の迅速な緩和をもたらす方法であって、吸入により１用量または複数用量のレボドパを投与することを含み、Ｔ１／２／Ｔｍａｘの比が１／２未満、好ましくは１／５未満である、方法を提供する。
【００６９】
一実施形態では、本発明のいずれかの方法に用いる用量は、患者に送達される約１０ｍｇ〜約７５ｍｇのレボドパを含む。一実施形態では、用量は約１２ｍｇ〜約３５ｍｇのレボドパを含む。一実施形態では、レボドパの用量は少なくとも約１０ｍｇのレボドパ、好ましくは少なくとも約２５ｍｇのレボドパ、好ましくは少なくとも約３５ｍｇのレボドパ、好ましくは少なくとも約５０ｍｇのレボドパ、好ましくは少なくとも約７５ｍｇのレボドパを含む。
【００７０】
一実施形態では、１つまたは複数のカプセルの吸入後に肺系に送達されるレボドパの量は約２５〜約６０ｍｇである。別の実施形態では、１つまたは複数のカプセルの吸入後に肺系に送達されるレボドパの量は約３５〜５５ｍｇ、約３０〜５０ｍｇ、約４０〜５０ｍｇ、約４５〜５５ｍｇである。
【００７１】
一実施形態では、本発明のいずれか１つの方法に用いるレボドパの用量は、約３０ｍｇ〜約６０ｍｇのＦＰＤのレボドパを含む。一実施形態では、本発明のいずれかの方法に用いる用量は約３５ｍｇのＦＰＤのレボドパである。一実施形態では、本発明のいずれか１つの方法に用いる用量は約５０ｍｇのＦＰＤのレボドパである。
【００７２】
いくつかの実施形態では、レボドパ１カプセルの粉末吸入後、迅速な運動症状緩和または血漿中レボドパの増大が起こる。他の実施形態では、２カプセル、３カプセル、４カプセルまたは５カプセルの吸入後、迅速な運動症状緩和または血漿中レボドパの増大が起こる。
【００７３】
一実施形態では、本発明のいずれかの方法に用いる用量は塩を含有する。一実施形態では、用量はリン脂質を含有する。
【００７４】
一実施形態では、本発明のいずれかの方法は、患者にドパデカルボキシラーゼ阻害剤を共投与することをさらに含む。一実施形態では、吸入によるレボドパ投与前に、吸入によるレボドパ投与と同時に、または吸入によるレボドパ投与後にドパデカルボキシラーゼ阻害剤を患者に投与する。
【００７５】
一実施形態では、本発明のいずれかの方法は、前記患者にレボドパの経口投与を実施することをさらに含み得る。
【００７６】
一実施形態では、本発明のいずれかの方法は、運動症状変動の緩和を少なくとも２時間、好ましくは少なくとも３時間、好ましくは少なくとも４時間、好ましくは少なくとも５時間、より好ましくは少なくとも６時間以上維持することを含む。
【００７７】
一実施形態では、本発明のいずれかの方法に従って治療するパーキンソン病患者は、ステージ２、３または４のパーキンソン病患者である。
【００７８】
本発明のいずれかの方法では、レボドパの投与は中枢神経系の食事効果による影響を受けない。
【００７９】
好ましい一実施形態では、本発明のいずれかの方法に用いるレボドパの用量は、９０重量％のレボドパと、８重量％のジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）と、２重量％の塩化ナトリウムとを含む。
【００８０】
特に限定されないがＬ−Ｄｏｐａ、カルビドパ、アポモルフィンおよびベンセラジドを含めた２種類以上のドパミン前駆体、ドパデカルボキシラーゼ阻害剤またはその組合せの投与を本発明による吸入によるレボドパの投与と同時に、または逐次的に実施し得る。一実施形態では、２種類以上のドパミン前駆体またはドパデカルボキシラーゼ阻害剤の投与を筋肉内、皮下、経口をはじめとする投与経路により投与し得る。一実施形態では、これらの他の薬剤も肺系から共投与する。これらの化合物または組成物は、吸入によるレボドパの経肺投与の前に投与しても、後に投与しても、同時に投与してもよく、本明細書に記載される方法による吸入によるレボドパの投与とともに用いる場合、「共投与する」ものと見なす。
【００８１】
一実施形態では、患者は、ドパデカルボキシラーゼ阻害剤の共投与を必要としないか、ドパデカルボキシラーゼ阻害剤の用量または頻度を少なくすることが可能である。別の実施形態では、患者は、カルビドパの共投与を必要としないか、Ｌ−Ｄｏｐａの経口投与を受けている患者に比してカルビドパの用量または頻度を少なくすることが可能である。さらなる実施形態では、患者は、ベンセラジドの共投与を必要としないか、Ｌ−Ｄｏｐａの経口投与を受けている患者に比してベンセラジドの用量または頻度を少なくすることが可能である。一実施形態では、カルビドパへの依存と、経肺経路で投与するレボドパおよび経口経路で投与するレボドパとの間の関係は：
【数４】
2019108379.tif 000008
となり、式中、「ｗ／ｏ  ＣＤ」はカルビドパを投与しないことを意味し、「ｗ／ＣＤ」はカルビドパを投与することを意味し、「ＩＮＮ」は患者にレボドパを送達する経肺経路を表し、ｏｒａｌは患者にレボドパを送達する経口経路を表す。
【００８２】
一実施形態では、患者を「オン」にするのに、レボドパの正確な用量を決める必要がある。例えば、一実施形態では、レボドパの用量は、患者の血漿中レボドパ濃度を約２００ｎｇ／ｍｌ〜５００ｎｇ／ｍｌ増大させるものでなければならない。このレボドパ濃度のわずかな増大が多岐にわたる患者の投与スケジュールに適用されるのは興味深い。「オン」にするのにレボドパの血漿中レベルを１５００〜２０００ｎｇ／ｍｌにする必要があり得る患者は、血漿中のレボドパ２００〜５００ｎｇ／ｍｌによってオンにすることができるのに対し、「オン」にするのにレボドパの血漿中レベルを５００〜１０００ｎｇ／ｍｌにする必要があり得る患者は、血漿中のレボドパ２００〜５００ｎｇ／ｍｌによってオンにすることができる。より具体的には、患者の血漿中濃度を２００〜４００ｎｇ／ｍｌ、２５０〜４５０ｎｇ／ｍｌ、３００〜４００ｎｇ／ｍｌまたは約３７５〜４２５ｎｇ／ｍｌ増大させることによって患者をオンにすることができる。
【００８３】
患者の血漿中濃度を２００〜５００ｎｇ／ｍｌ増大させることは、様々な方法によって実施することができる。レボドパを経口的に、経肺経路で、または親らしく患者に投与することができる。経肺経路で投与する場合、患者の肺系に２５〜５０ｍｇの用量のレボドパがもたらされ得る。一実施形態では、患者の肺系にもたらされる用量は、２５〜３５ｍｇ、２７〜３２ｍｇ、２８〜３２ｍｇ、２９〜３１ｍｇまたは約３０ｍｇとなり得る。患者の肺系に用量をもたらすことは、様々な方法で実施することができる。一実施形態では、カプセルに３５〜４０ｍｇのレボドパ粉末が含まれており、前記カプセルはカプセル内の粉末の４０〜６０％を患者の肺系にもたらし、前記粉末はレボドパを７５〜９８％含む。
【００８４】
以下の実施例は本発明を説明することを意図するものであるが、本発明の範囲を限定するものとして解釈してはならない。
【００８５】
実施例
実施例１
概要
成人健常被験者を対象に９０／８／２経肺レボドパ粉末の投与後の安全性、忍容性およびレボドパ薬物動態（ＰＫ）を経口レボドパと比較して評価するため、９０／８／２乾燥粉末レボドパ製剤を準備した。これらの実施例に記載する経肺レボドパ粉末は、いずれも乾燥重量で９０％のレボドパ、８％のジパルミトイルホスファチジルコリンおよび２％の塩化ナトリウムの粉末からなるものであり、本明細書では９０／８／２と呼ぶ。このデータは、９０／８／２の単回吸入投与後のレボドパのＰＫおよび絶食または摂食条件で経口投与したレボドパ（ＬＤ）との比較のほか、カルビドパ（ＣＤ）による前治療を実施した場合と実施しなかった場合のＰＫの比較について記載するものである。これは健常な成人男性被験者および成人女性被験者を対象にした以下の２部：第Ａ部−経口レボドパと比較した用量漸増の部；および第Ｂ部−９０／８／２±カルビドパ前治療の部からなる試験であった。
【００８６】
第Ａ部は、非盲検３期間クロスオーバー単回漸増用量試験とした。各被験者には、１回のセッションで摂食または絶食状態で単回経口用量のＣＤ／ＬＤ（２５／１００ｍｇ）を投与し、２回の異なる治療セッションで２種類の異なる用量の吸入９０／８／２（１０ｍｇと３０ｍｇまたは２０ｍｇと５０ｍｇのレボドパ微粒子用量（ＦＰＤ））を単回漸増用量で投与した。それぞれ９例の被験者からなる２つのグループを登録した。
【００８７】
第Ｂ部は、非盲検無作為化２期間期間平衡クロスオーバー試験とした。被験者８例にＣＤによる前治療を実施して、および実施せずに、単回吸入９０／８／２用量（４０ｍｇのレボドパＦＰＤ）を投与した後の安全性、忍容性およびレボドパＰＫの評価を実施した。
【００８８】
血液試料を２４時間にわたって採取し、Ｓｉｍｂｅｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌｉｍｉｔｅｄ社（イギリス）にて定量下限値を９．８４ｎｇ／ｍＬとする検証済みの液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ）アッセイを用いて血漿中レボドパ濃度を測定した。非コンパートメント法、次いでラグタイムのある２−コンパートメントモデルを用いたＰＫモデルを用いて薬物動態解析を実施した。１０〜５０ｍｇのレボドパＦＰＤの用量で吸入により投与した９０／８／２では、健常成人に２０〜５０ｍｇの用量の微粒子を投用した後、用量に比例した血漿中レボドパ濃度の急速な増大がみられ、５〜１０分以内に治療上関連があると思われるレベルに達した。
【００８９】
９０／８／２吸入後のレボドパ血漿中濃度は、絶食条件での経口投与後の濃度よりも速く増大し、摂食条件下での濃度よりもはるかに速く増大した。血漿中濃度対時間曲線下面積の一部である０〜１０分のＡＵＣ（ＡＵＣ０〜１０ｍ）および投与後最初の１０分間に観察された最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ，１０ｍ）として表した薬物投与後最初の１０分間の曝露量から、９０／８／２吸入後の方が経口投与後よりもはるかに短時間で全身曝露がみられることがわかった。
【００９０】
被験者間の血漿中濃度のばらつきは、吸入の方が経口投与よりもはるかに小さく、経肺投与で予想されるものであった。この解析からほかにも、経口投与では絶食状態の方が摂食状態よりも吸収が速くなるが、依然として吸入よりはるかに遅いことがわかった。薬物動態モデリングでは、絶食または摂食状態での経口投与後のラグタイムが約９〜１０分であるのに対し、９０／８／２吸入後のラグタイムは０．５分未満であることがわかった。さらに、吸入後の方が経口投与よりも吸収半減期が短かった。
【００９１】
９０／８／２吸入後、全身レボドパ曝露量は投与した９０／８／２用量に比例していた。用量で正規化したＣｍａｘおよびＡＵＣは、投与した９０／８／２用量全体にわたって極めて類似していた。用量で正規化した（推定微粒子用量に基づく）吸入後の曝露量は、ＡＵＣに基づくものでは経口投与の１．３〜１．６倍、Ｃｍａｘに基づくものでは１．６〜２．９倍であった。文献に記載されているように、経口投与後、摂食被験者に相当なＣｍａｘの低下およびＴｍａｘの延長が観察されたが、ＡＵＣは摂食被験者と絶食被験者との間に差はみられなかった。
【００９２】
クロスオーバーデザインで、カルビドパ前治療を実施して、または実施せずに４０ｍｇ微粒子用量の９０／８／２を吸入する本試験の第Ｂ部の血漿中濃度から、短時間で吸収され、血漿中濃度が治療レベルとなり得るレベルまで達することが明らかになった。血漿レボドパクリアランスは、ＣＤ前治療を実施しない方が約４倍速かった。同じように、ＣＤ前治療を実施しない方がＣｍａｘおよびＡＵＣが低く、ＴｍａｘおよびＴ１／２がいくぶん短かった。本試験の主な知見は以下の通りである：
・吸入９０／８／２により血漿中レボドパ濃度が急速に増大した；
・ＣｍａｘおよびＡＵＣに基づく投与後最初の１０分間のレボドパへの全身曝露量は、９０／８／２吸入投与の方が経口薬物投与よりもはるかに多かった；
・健常成人では微粒子用量２０〜５０ｍｇの吸入後５〜１０分以内に治療上関連すると思われるレボドパ血漿中濃度が得られた；
・対象間の血漿中レボドパ濃度のばらつきは、吸入後の方が経口投与よりもはるかに小さく、経肺投与で予想されるものであった；
・全身レボドパ曝露量は投与したレボドパ微粒子用量に比例していた；
・薬物動態モデリングから、吸入９０／８／２の方が経口投与よりもはるかにラグタイムが短く、吸収速度が速いことがわかった；
・用量で正規化した（推定微粒子用量に基づく）吸入後の曝露量は、ＡＵＣに基づくものが経口投与の１．３〜１．６倍、Ｃｍａｘに基づくものが１．６〜２．９倍であった；
・カルビドパ前治療を実施しない場合、血漿レボドパクリアランスが約４倍になり、レボドパ曝露量が減少した。
【００９３】
緒言
この実施例では、標準的な経口薬に対して間欠的に不十分な反応がみられるパーキンソン病患者を対象とした運動症状変動（「オフエピソード」）のエピソード治療法として９０／８／２を試験した。９０／８／２は、患者の既存のドパデカルボキシラーゼ阻害剤（すなわち、カルビドパまたはベンセラジド）を含むパーキンソン病投薬レジメンの補助剤として用いられ得る。この試験は、ヒトを対象に９０／８／２を用いた最初の試験であり、成人健常被験者を対象に９０／８／２投与後の安全性、忍容性およびレボドパ薬物動態（ＰＫ）を経口レボドパと比較して評価するようデザインされたものである。
【００９４】
安全性および忍容性に関する結果は臨床試験で試験したものである。このＰＫデータ解析は、９０／８／２の単回吸入投与後のレボドパおよび絶食または摂食条件で経口投与したレボドパ（ＬＤ；Ｌ−Ｄｏｐａ）のＰＫの比較のほか、カルビドパ（ＣＤ）による前治療を実施した場合と実施しなかった場合のレボドパのＰＫの比較について記載するものである。経口レボドパは、慣例的に処方したカルビドパ／レボドパ組合せ製剤として投与した。
【００９５】
試験デザインおよび目的
この試験は、健常な成人男性被験者および成人女性被験者を対象にした以下の２部からなる試験である：
・第Ａ部：経口レボドパと比較した用量漸増の部。
・第Ｂ部：９０／８／２±カルビドパ前治療の部。
【００９６】
試験第Ａ部の主要な薬物動態学的目的は、健常成人を対象に単回吸入用量の９０／８／２投与後のレボドパの薬物動態を検討することであった。第二の目的は、単回吸入用量投与後のレボドパの用量比例性を検討することおよび９０／８／２と絶食状態または摂食状態で投与した経口レボドパのＰＫを比較することであった。第Ｂ部の目的は、９０／８／２の忍容性および薬物動態をカルビドパ前治療を実施した場合と実施しなかった場合とで比較することであった。
【００９７】
第Ａ部は、非盲検３期間クロスオーバー単回用量漸増試験とした。被験薬物による治療の１日前および当日、全被験者を経口カルビドパで治療した。各被験者には、１回のセッションで摂食または絶食状態で単回経口用量のＣＤ／ＬＤ（２５／１００ｍｇ）を投与し、２回の異なるセッションで２種類の異なる吸入用量の９０／８／２を単回漸増用量で投与した。それぞれ９例の被験者からなる２つのグループを登録した。第Ａ部の試験デザインの概略を下の表１に示す：
【表２】
2019108379.tif 000009
【００９８】
第Ｂ部は、非盲検２期間期間平衡クロスオーバー試験とした。第Ａ部で得られた安全性およびＰＫデータを予備検討した後、等しい数の被験者に以下のように定めたレジメン：
レジメンＡ：ＣＤ前治療を実施する９０／８／２
レジメンＢ：ＣＤ前治療を実施しない９０／８／２
が２種類の投与順序、Ａ→ＢまたはＢ→Ａで実施されるように無作為化しバランスをとった方法で、被験者８例にＣＤによる前治療を実施して、および実施せずに、単回吸入９０／８／２用量（４０ｍｇのレボドパＦＰＤ）を投与した後の安全性、忍容性およびレボドパＰＫの評価を実施した。
【００９９】
試験の第Ａ部および第Ｂ部のカルビドパ治療を表２のスケジュールに従って標準化した。
【０１００】
第Ａ部では、投与前およびＣＤ／ＬＤ経口投与後１０分、２０分、３０分、４５分、６０分、７５分、９０分、１２０分、４時間、８時間、１６時間および２４時間に血液試料を採取した。第Ａ部および第Ｂ部の９０／８／２吸入セッションでは、これと同じ時間の試料に加えて、１分後、２分後および５分後に追加の試料を採取した。定量下限値を９．８４ｎｇ／ｍＬとする検証済みの液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ）を用いて、Ｓｉｍｂｅｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌｉｍｉｔｅｄによって、血漿中レボドパ濃度を測定した（２、３）。
【０１０１】
【表３】
2019108379.tif 000010
【０１０２】
薬物動態解析の方法
非コンパートメント解析
各被験者および各治療の血漿中濃度および時間に関してデータ解析を実施した。ＷＩＮＮＯＮＬＩＮ（登録商標）プロフェッショナルバージョン５．３により非コンパートメント解析を実施した。線形台形法を用いて時間０から最後の測定可能な時点までの曲線下面積（ＡＵＣ０〜ｔ）を推定した。最後の３時点以上にわたる線形回帰を用いて消失速度定数（λ）を推定し、これを用いて以下の方程式から終末相半減期（Ｔ１／２）および０〜無限大のＡＵＣ（ＡＵＣ０〜∞）を推定した：
Ｔ１／２＝Ｉｎ（２）／λ
ＡＵＣ０〜∞＝ＡＵＣ０〜ｔ＋Ｃｔ／λ
式中、Ｃｔは回帰直線によって予測される最後の測定可能な濃度である。血清クリアランスをバイオアベイラビリティで割った商（ＣＬ／Ｆ）および終末相の見かけの分布容積をバイオアベイラビリティで割った商（Ｖｚ／Ｆ）を以下の方程式：
ＣＬ／Ｆ＝用量／ＡＵＣ０〜∞
Ｖｚ／Ｆ＝用量／（λ×ＡＵＣ０〜∞）
から推定し、最大濃度（Ｃｍａｘ）およびそれが観察された時間（Ｔｍａｘ）をデータから直接求めた。
【０１０３】
薬物投与から最初の１０分間の部分的ＡＵＣ（ＡＵＣ０〜１０ｍ）を台形法により計算した。最初の１０分間で観察された最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ，１０ｍ）を投与時から最大で１０分後の試料採取時間までを含めて観察された最高血漿中濃度として求めた。用量で正規化した９０／８／２吸入後のＣｍａｘまたはＡＵＣを用量で正規化した経口投与後のパラメータで割ることにより、吸入と経口の曝露比を計算した。ＡＵＣに基づく曝露比は経口薬物に対する吸入薬物の相対バイオアベイラビリティである。
【０１０４】
Ｃｍａｘから計算した血漿中濃度の両側を挟む血漿中濃度を２で割る２時点間の直線補間により、追加のパラメータである観察された最高血漿中濃度の半分に達するまでの時間（ＴＣｍａｘ５０）を計算した（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ）。
【０１０５】
薬物動態モデリング
ＷＩＮＮＯＮＬＴＮ（登録商標）プロフェッショナルバージョン５．３を用いて薬物動態モデリングを実施した。ラグタイムの有無を問わず１−コンパートメントモデルおよび２−コンパートメントモデルを含めた多数の異なるモデルを評価した。評価したモデルはいずれも一次入力とした。赤池情報量規準、残差平方和、推定パラメータの相対値およびそのそれぞれの標準誤差推定値、実測濃度と予測濃度との相関ならびに予測濃度と実測濃度との間の差の全般的傾向を含めた多数の診断基準に基づきモデルを評価した。
【０１０６】
血漿中濃度対時間曲線の大部分を最もよく説明するモデルは、ラグタイムのある２−コンパートメントモデル（ＷＩＮＮＯＮＬＩＮ（登録商標）モデル１２）であった。吸入９０／８／２を投与した被験者は推定ラグタイムが極めて短く、ほとんどの場合１分未満であったことから、そのデータセットのほとんどはラグタイムのないモデルでも十分に説明された。しかし、経口投与で得られたデータセットと比較するため、全被験者および全治療にラグタイムモデルを用いた。データセットのほとんどは、１−コンパートメントモデルよりも２−コンパートメントモデルの方がよく説明された。１−コンパートメントモデルをあてはめることができない場合もあった。１−コンパートメントモデルの方が優れている場合、統計学的診断基準に基づく両モデル間の差は極めて小さかった。このため、ここでは２−コンパートメントモデルを用いたモデルの結果を記載する。２−コンパートメントモデルスキーム１のモデルでは、分布容積を吸収された用量の画分で割った商（Ｖ／Ｆ）、ラグタイム（Ｔｌａｇ）、吸収および消失と関係のある速度定数（それぞれｋ０１およびｋ１０）およびコンパートメント間の速度定数（ｋ１２およびｋ２１）の推定値が得られる。ｋ１２、ｋ２１およびｋ１０から曲線の分布相および消失相と関係のある速度定数、αおよびβを計算した。一次パラメータから計算したその他の二次パラメータには、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＣＬ／Ｆのほか、曲線の吸収相、分布相および消失相と関係のある半減期（Ｔ１／２ｋ０１、Τ１／２α、Τ１／２β）が含まれる。モデルは方程式：
Ｃｔ＝Ａｅ−αｔ＋Ｂｅ−βｔ＋Ｃｅ−ｋ０１ｔ
によって表され、Ｃｔは投与後の時間ｔにおける血漿中レボドパ濃度であり、Ａ、ＢおよびＣは曲線の分布相、消失相および吸収相のｙ軸切片であり、用量、容積および速度定数から計算される。
【０１０７】
スキーム１
【数５】
2019108379.tif 000011
いずれの解析にも均一重み付けを用い、アッセイによる定量化レベルを下回る値（ＢＬＱ、９．８４ｎｇ／ｍＬ未満）として報告された血漿中濃度は、欠測値として処理した。解析から除外したデータポイントはなかった。
【０１０８】
結果および考察
１０〜５０ｍｇのレボドパＦＰＤの用量で吸入により投与した９０／８／２では、健常成人に２０〜５０ｍｇの微粒子用量のレボドパを投与した後、用量に比例した血漿中レボドパ濃度の急速な増大がみられ、５〜１０分以内に治療上関連があると思われるレベル（４００〜５００ｎｇ／ｍＬ）に達した。
【０１０９】
図１は、９０／８／２吸入後ならびに摂食および絶食条件下での１００ｍｇ経口投与後の平均血漿中レボドパ濃度を示している。個々の値および濃度対時間のプロットは、カルビドパ前治療を実施した場合と実施しなかった場合のそれぞれ１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇおよび５０ｍｇのレボドパの吸入投与ならびに摂食および絶食条件下での１００ｍｇのレボドパ経口投与について計算したものである。
【０１１０】
９０／８／２吸入後の血漿中レボドパ濃度は、絶食条件での経口投与後の濃度よりも速く増大し、摂食条件下での濃度よりもはるかに速く増大した。９０／８／２吸入から約５分後までに治療上関連する血漿中濃度に達した。２０〜５０ｍｇのＦＰＤの９０／８／２を吸入してから５分以内に、血漿中濃度は４００〜５００ｎｇ／ｍＬまたはそれ以上となり、これは治療上関連すると思われるものと観察された範囲である（４）。４０ｍｇおよび５０ｍｇのＦＰＤの９０／８／２を投与した後に達した血漿中濃度は、経口ＣＤ／ＬＤ（２５／１００ｍｇ）投与後に観察されたものと同じ範囲内にあった（図３）。
【０１１１】
図２は、最初の１０分間の平均血漿中濃度を経口投与後の濃度と比較したものを示したものである。表３には、薬物投与後の最初の１０分間の曝露量が０〜１０分のＡＵＣ（ＡＵＣ０〜１０ｍ）および最初の１０分間に観察された最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ，１０ｍ）の両方で表されている。一部の被験者では、Ｃｍａｘ，１０ｍが１０分未満で観察された。
【０１１２】
経口投与では絶食状態の方が摂食状態よりも吸収が速くなるが、依然として吸入後よりはるかに遅い。文献（５）に記載されているように、経口投与後、摂食被験者に相当なＣｍａｘの低下およびＴｍａｘの延長が観察されたが、ＡＵＣ（表５）は摂食被験者と絶食被験者との間に差はみられなかった。
【０１１３】
【表４】
2019108379.tif 000012
【０１１４】
治療後の血漿中濃度の被験者間のばらつきは、９０／８／２吸入後の方が経口投与後よりもはるかに小さいものであった。図３に示されるように、吸入後（塗りつぶした印）では、５０ｍｇの９０／８／２を投与した被験者のほとんどが投与後１０分で血漿中濃度が４００ｎｇ／ｍＬを超え、一部の被験者は５分で４００ｎｇ／ｍＬを超え、２０分後までに全員が４００ｎｇ／ｍＬを超えた。経口投与後（白い印）では、反応ははるかに遅く、投与後１０分以内に４００ｎｇ／ｍＬに達した被験者は皆無であった。これ以外の用量群の個々の血漿中濃度およびばらつきのデータから、２０ｍｇ以上のレボドパＦＰＤ用量では、一部の被験者が投与後５〜１０分以内に血漿中濃度が４００ｎｇ／ｍＬを超え、反応のばらつきが経口投与後よりもはるかに小さかったことがわかる。所与の試料採取時間における治療群内での血漿中濃度の％ＣＶで表されるばらつきの大きさが表４に示されており、投与から最初の３０分以内では、９０／８／２治療被験者のばらつきが絶食経口群の半分未満であり、経口被験者全体（摂食被験者と絶食被験者とを併せたもの）の約５分の１であったことがわかる。
【０１１５】
【表５】
2019108379.tif 000013
【０１１６】
非コンパートメント解析により推定された薬物動態パラメータのまとめを表５に示す。ＣＤ前治療を実施した場合と実施しなかった場合の１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇおよび５０ｍｇの各吸入投与ならびに絶食および摂食条件下での１００ｍｇ経口投与の非コンパートメントＰＫ解析から、個々の被験者のパラメータ推定値を求めた。その結果から、レボドパ曝露量が投与した９０／８／２用量に比例していたことがわかる。用量で正規化したＣｍａｘおよびＡＵＣは９０／８／２用量全体で極めて類似している。さらに、表４および表５に用量比例性を示す。いずれの用量もＴ１／２に差はみられない。
【０１１７】
【表６】
2019108379.tif 000014
【０１１８】
用量で正規化したＡＵＣ０〜∞の比から個々の被験者の経口レボドパに対する吸入９０／８／２のバイオアベイラビリティを計算した。試験第Ａ部の各被験者には経口投与を１回、吸入投与を２回実施したため、バイオアベイラビリティ推定値は各被験者について２つ、各吸入投与について１つ求めた。用量で正規化したＣｍａｘ値で相対曝露量の計算も実施した。摂食および絶食条件下で投与した経口用量について個別に計算を実施した。相対バイオアベイラビリティ計算値の平均値および標準偏差を表６に示す。用量で正規化したＣｍａｘから計算したカルビドパ／レボドパ、２５／１００ｍｇ）経口投与と比較した９０／８／２（１０〜５０ｍｇのレボドパ微粒子用量）の吸入後の相対レボドパ曝露量として個々の値を計算した。摂食被験者と絶食被験者との間にも用量群の間にも大きな差は認められないように思われる。用量で正規化した（推定微粒子用量に基づく）吸入後の曝露量は、ＡＵＣに基づくものが経口投与の約１．３〜１．６倍、Ｃｍａｘに基づくものが経口投与の約１．６〜２．９倍であった。
【０１１９】
【表７】
2019108379.tif 000015
【０１２０】
血漿中濃度対時間プロファイルは、一次入力でラグタイムのある２−コンパートメントモデルによって最もよく説明された。ＷＩＮＮＯＮＬＩＮ（登録商標）モデル１２を用いて、個々のデータセットにモデリングを実施し、実測濃度および予測濃度の対時間プロットを作成した。いくつかの場合には、曲線の終末相の数箇所で濃度がほぼ同じであるか変動して傾きが平坦になったため、終末相半減期（Ｔ１／２β）の推定値が極めて大きくなった。このような場合の多くは、Ｔ１／２βが大きいことによりＡＵＣの推定値が極めて大きいものとなった。これ以外にもモデルからのパラメータ推定値の変動により、一部のパラメータ推定値に異常値がいくつか生じた。このような値は、データ解析から除外するか、統計学的に外れ値として処理した。代わりに、平均値ではなく中央値によりデータをまとめる。したがって、示されるデータには異常な高値または低値が残っているが、グループの要約統計量に著しい影響を及ぼすものではない。
【０１２１】
表７に示される薬物動態モデリングの結果から、経口投与後に約９分のラグタイムがあったことがわかる。比較により、吸入９０／８／２と関係のあるラグタイムは０．５分未満という無視できる値であった。さらに、吸入９０／８／２の吸収速度は、絶食状態での経口投与後の速度よりも速く（Ｔ１／２ｋ０１が短く）、摂食状態での吸収の約１０倍であった。９０／８／２吸入後の方がラグタイムがはるかに短く、吸収速度がはるかに速いことから、投与から最初の５〜１０分以内に観察された全身曝露量が経口投与よりも多いことの説明がつく。このほか、算出されたパラメータであるＣｍａｘの５０％に達するまでの時間（ＴＣｍａｘ５０）から、９０／８／２吸入の方が経口投与よりも短時間でレボドパ全身曝露がもたらされたことがわかる。摂食状態での経口投与を除けば、消失よりも吸収の方がはるかに速かった。
【０１２２】
投与から最初の数分間にラグタイムと吸収速度が血漿中濃度に及ぼす複合的効果を、平均血漿中濃度のデータの薬物動態モデリングを表す図６に示す。このプロットは、９０／８／２吸入および経口レボドパ投与の薬物動態モデルによって予測された濃度を投与から最初の６０分間にわたって示している。印は観察された平均濃度を表し、線は薬物動態モデルによって予測された濃度を表す。予測値と実測値がよく相関していることから、このモデルがデータを十分に説明していることがわかる。この図はほかにも、９０／８／２吸入により血漿中レボドパ濃度の急速な増大がもたらされ、投与後５〜１０分以内に臨床的に関連すると思われる血漿中濃度を達成することが可能であり、曝露量が用量比例性であるという試験の他の観察結果を説明している。
【０１２３】
【表８】
2019108379.tif 000016
【０１２４】
第Ｂ部
カルビドパ前治療を実施して、または実施せずに４０ｍｇのレボドパＦＰＤの９０／８／２を吸入するクロスオーバーデザインの試験第Ｂ部で得られた血漿中濃度を図７に示す。血漿中濃度および曝露量のピークはカルビドパ前治療を実施した場合の方が高かった。血漿レボドパクリアランスはＣＤ前治療を実施しない場合の方が約４倍速かった。同じように、ＣＤ前治療を実施しない場合の方がＣｍａｘおよびＡＵＣが低く、ＴｍａｘおよびＴ１／２がいくぶん短かった（表８）。
【０１２５】
【表９】
2019108379.tif 000017
【０１２６】
結論
この試験の主な知見は以下の通りであった：（ｉ）吸入９０／８／２により血漿中レボドパ濃度が急速に増大した；（ｉｉ）ＣｍａｘおよびＡＵＣに基づく投与後最初の１０分間のレボドパへの全身曝露量は、９０／８／２吸入投与の方が経口薬物投与よりもはるかに多かった；（ｉｉｉ）健常成人では２０〜５０ｍｇのレボドパ微粒子用量の９０／８／２投与後５〜１０分以内に治療上関連があると思われる血漿中レボドパ濃度が得られた；（ｉｖ）対象間の血漿中レボドパ濃度のばらつきは、吸入後の方が経口投与よりもはるかに小さかった；（ｖ）全身レボドパ曝露量は投与したレボドパ微粒子用量に比例していた；（ｖｉ）薬物動態モデリングから、吸入９０／８／２の方が経口投与よりもはるかにラグタイムが短く、吸収速度が速いことがわかった；ｖｉｉ）用量で正規化した（推定微粒子用量に基づく）吸入後の曝露量は、ＡＵＣに基づくものが経口投与の１．３〜１．６倍、Ｃｍａｘに基づくものが経口投与の１．６〜２．９倍であった；およびｖｉｉｉ）カルビドパ前治療を実施しない場合、血漿レボドパクリアランスが約４倍になり、レボドパ曝露量が減少した。
【０１２７】
実施例２
２種類の用量の経肺レボドパ（被験薬２５ｍｇおよび５０ｍｇ）を検討した第２相試験は、３群（プラセボ、２５ｍｇおよび５０ｍｇ）の多施設無作為化二重盲検プラセボ対照単回投与クロスオーバーデザイン試験とし、「非盲検」経口Ｓｉｎｅｍｅｔ群を含めた。この試験で治療したＰＤ患者２４例（２４）には来院毎にＬ−Ｄｏｐａ血漿中レベル、運動反応および安全性の連続評価を実施した。オフ状態の患者に被験薬を投与し、連続評価を投与前に開始し、投与後１８０分まで継続した。タッピング検査、統一パーキンソン病評価尺度（Ｕｎｉｆｉｅｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ：ＵＰＤＲＳ）第三部（ＵＰＤＲＳ  ＩＩＩ）ならびに「意味のある」オンおよびオフの主観的評価を用いて運動機能を測定した。モニターした安全性パラメータには、肺機能、臨床検査データ、ＥＧＣおよびバイタルサイン（血圧、心拍数および起立時血圧）を含めた。この試験は、経肺レボドパの運動機能に対する効果の時間、大きさおよび持続性を測定し、パーキンソン病患者における経肺レボドパの安全性および忍容性を評価するようデザインされたものである。
【０１２８】
薬物動態パラメータと薬力学パラメータとの比較において、オフ状態の患者とオン状態の患者との間に驚くべき急勾配の曲線がみられることを発明者らは発見した。図８では、患者の血漿中レボドパ濃度とＵＰＤＲＳスコアとを比較している。ＵＰＤＲＳは、パーキンソン病患者の薬物治療に対する反応および疾患進行を試験する標準的な検査である。図８からわかるように、オンの患者とオフの患者との間のレボドパ血漿中濃度の差は極めて小さい。わずか２００〜４００ｎｇ／ｍｌのレボドパ血漿中濃度で、オフ状態にあるのかオン状態にあるのかの差が生まれる。実に際立っているのは、ここに示される患者４例のうち、全例にレボドパのベースライン血漿中濃度の有意な差が認められることである。このベースラインの血漿中レボドパレベルの差は、患者に効果のあるレボドパの有効量または有効濃度が患者それぞれによって異なることと関係がある。有効量または有効濃度が患者集団内で異なっているものの、オフからオンに移行するのに必要な血漿中濃度の増分は極めて小さい。
【０１２９】
実施例３
第２（ｂ）相無作為化二重盲検プラセボ対照試験
９０／８／２を用いた第２ｂ相試験のデザインおよび方法
この試験は、運動症状変動（オフエピソード）の認められるパーキンソン病（ＰＤ）被験者を対象とした１日当たり最大３回のオフエピソードを治療する吸入（吸入レボドパ［ＬＤ］粉末）またはプラセボの無作為化二重盲検プラセボ対照多施設試験とした。被験者を無作為化により１：１の比で割り付け、吸入９０／８／２（ここでは「被験薬」とも呼ぶ）またはプラセボを投与した。無作為化は被験者のヘーンとヤールの段階（２．５未満と２．５以上）によって層別化し、各グループの疾患重症度のバランスをとった。
【０１３０】
９０／８／２  ＬＤ  ＦＰＤは、９０％のＬＤと、８％のジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）と、２％の塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）とで構成される均一な粒子からなるものである。参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，４９６，００２号に記載されている粉末剤吸入用の吸入装置を用いて９０／８／２を送達した。９０／８／２は、それぞれ名目充填重量が３２ｍｇ（１カプセル当たりのＬＤは２７．６ｍｇ）で、吸入可能なＬＤの用量約１７ｍｇのＦＰＤが肺に送達されるよう設計されたサイズ００のヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース［ＨＰＭＣ］）カプセルで提供した。
【０１３１】
選択した２種類の９０／８／２用量レベル（約３４ｍｇのＦＰＤおよび５０ｍｇのＦＰＤ）は、健常成人被験者を対象とした試験で得られた安全性および薬物動態（ＰＫ）データならびに本明細書の実施例１の安全性、健常成人被験者で実施した実施例１の試験で得られたＰＫのほか、実施例２に記載したＰＤ患者を対象に実施した試験で得られた安全性、ＰＫおよび薬物動態データに基づいたものである。盲検性を維持するため、全患者に外見の同じ被験薬キットを与え、各投与で同じ数のカプセル（第１週および第２週は２カプセル、第３週および第４週は３カプセル）を吸入するよう指示した。患者には、カプセルの吸入と吸入の間に必要に応じて水を少し飲むことを許可した。
【０１３２】
プラセボ吸入粉末は、それぞれ名目充填重量が１０ｍｇのサイズ００のＨＰＭＣカプセルで提供した。プラセボ吸入粉末は、吸入グレードのラクトース一水和物であるＮＦである。ラクトースの粒子径は、吸入粉末のヘッドへの沈着が同程度になり、吸入の感覚を模倣するよう選択した。
【０１３３】
試験期間中、エピソード治療１回当たり約３５ｍｇのＬＤ微粒子用量（ＦＰＤ）とする用量レベル１（ＤＬ１）および約５０ｍｇのＬＤ  ＦＰＤとする用量レベル２（ＤＬ２）の２種類の９０／８／２用量レベルを検討した。盲検吸入被験薬ＤＬ１の１回目の投与は来院３回目に診療所で実施した（すなわち、９０／８／２またはプラセボのいずれかを２カプセル吸入させた）；各９０／８／２カプセルで約１７．５ｍｇのＬＤ  ＦＰＤが送達される。ＤＬ２の盲検被験薬の１回目の投与は来院５回目に実施した（すなわち、９０／８／２またはプラセボのいずれかを３カプセル吸入させた）。
【０１３４】
試験は、スクリーニング、治療および追跡からなる３期間とし、来院は計７回（スクリーニング来院２回、治療来院４回および追跡来院１回）とした。各被験者とも、治療期間を約４週間とし、試験期間の範囲を約８〜１０週間とした。各患者は４週間、１日当たり最大３用量の吸入被験薬を自己投与することになる。スクリーニングから最後の試験来院まで、被験者の通常のＰＤ薬の用量または投与スケジュールの変更は一切認めなかった。
【０１３５】
被験者適格性
年齢３０〜８０歳の男性および女性被験者で、３０歳より後に特発性ＰＤであると診断されており；ＵＫ  Ｂｒａｉｎ  Ｂａｎｋ基準の段階１および２を満たし；オン状態で修正版ヘーンとヤールの段階１〜３に分類され；自己報告およびＰＤ日誌の確認により日中覚醒時当たり最低２時間の平均１日オフ時間にわたって運動症状変動が認められ（早朝のオフ時間を除く）；許容可能なＬＤ反応を示す被験者を、この試験に参加するのに適格であるとした。被験者はスクリーニング来院１回目の前に少なくとも２週間、経口ＬＤを含む安定な治療用量／レジメンを受けていなければならず；ＬＤ／ドパミンデカルボキシラーゼ阻害剤（ＤＤＩ）を含むレジメンには日中覚醒時に少なくとも４回投与する投与スケジュールが含まれていなければならない。被験者はスクリーニング来院１回目の前に少なくとも４週間、安定に他のＰＤ投薬を受けている必要がある。被験者はスクリーニング時、オフ状態とオン状態で記録されたＵＰＤＲＳ第三部スコアの間に２５％以上の差が認められなければならない。被験者は、試験期間中、毎日の投薬量を理解し（介護者の補助の有無を問わない）、それを変更していない者でなければならない。被験者は、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）でスコアが２５以上であることにより認知機能が正常であることが確認された者でなければならない。被験者はスクリーニング時、オン状態でのスパイロメトリーにより予測されるスクリーニングＦＥＶ１が６０％超、ＦＥＶ１／ＦＶＣ比が７５％以上であり、肺疾患の病歴が認められない者でなければならない。
【０１３６】
評価基準および評価項目
試験の目的および変数を表９に記載する。
【０１３７】
【表１０】
2019108379.tif 000018
2019108379.tif 000019
2019108379.tif 000020
【０１３８】
以下の基準により概要が示される診療所内および在宅（外来患者）両方の評価により有効性を評価した：
【０１３９】
診療所内の基準：ＵＰＤＲＳ第三部運動スコア；診療所内で被験薬を投与してからオフエピソードがオン状態に解消されるまでの時間（試験者による評価）；被験薬投与後のジスキネジアの頻度、持続時間および重症度
【０１４０】
在宅の基準：被験者の報告による被験薬投与後からオフエピソードがオン状態に解消されるまでの時間（吸入投薬治療記録から）、１日のジスキネジアが認められないオン時間、ジスキネジア（対処困難なものであるかどうかを問わない）が認められるオン時間およびオフ時間に関するＰＤ日誌の情報。
【０１４１】
以下の診査評価を実施した：ＰＧＩ−Ｃ、ＰＤＱ−３９、上記の有効性基準（９０／８／２治療群における２用量レベル間で潜在する差を評価するためのもの）。
【０１４２】
身体検査、有害事象（ＡＥ）報告、標準時および起立時のバイタルサイン（血圧および心拍数）、呼吸数、臨床検査値（血液学的検査、生化学的検査）、心電図（ＥＣＧ）および肺機能評価のためのスパイロメトリーから安全性を評価した。さらに、ベースライン時および追跡来院時に自殺傾向、嗜眠および衝動制御行動を評価するための評価を実施した。
【０１４３】
ベースライン特性
患者８６例を試験に登録した。来院２回目の前の連日３日間、患者に覚醒時のオン／オフ状態（オフ時間、ジスキネジアが認められないオン時間、対処困難ではないジスキネジアが認められるオン時間、対処困難なジスキネジアが認められるオン時間）および睡眠時間を記録するスクリーニングＰＤ日誌をもれなく記入させた。さらに、来院２回目の前の７日間、患者に日中覚醒時に認められる各オフエピソードに関する以下の情報：オフエピソードの開始時間、次のオン時間の開始時間および患者の標準的ＬＤ薬の使用方法を記録させるオン／オフエピソードのスクリーニングおよび投薬記録を記入させる。
【０１４４】
患者が現在用いているレボドパ治療レジメンを約３時間毎に服用しているにもかかわらず、これらの患者は覚醒時間の約１／３〜１／２がオフであることを報告した（表１０および１１を参照されたい）。
【０１４５】
【表１１】
2019108379.tif 000021
【０１４６】
【表１２】
2019108379.tif 000022
【０１４７】
したがって、表１２および１３に示すように、ＰＤ患者のオフ期間の管理は未だ満たされていない重要な必要事項であることは明らかである。表１２に被験薬またはプラセボ投与前の各患者の投与レジメンの平均値を示す。
【０１４８】
【表１３】
2019108379.tif 000023
【０１４９】
表１３に被験薬またはプラセボ投与前に患者が日誌に報告した１日の平均オフ時間および平均オン時間を示す。
【０１５０】
【表１４】
2019108379.tif 000024
【０１５１】
第２ｂ相試験のスクリーニングの段階およびいずれかのグループに被験薬またはプラセボのいずれかを投与する前にベースラインのＵＰＤＲＳ第三部スコアを測定した。そのデータを表１４に示す。
【０１５２】
【表１５】
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【０１５３】
被験薬またはプラセボのいずれかに曝露する試験の記録日数は合計約６．５患者年（２，３６９患者日）であった。治療したオフ期間の総数は投与した総用量に等しく、約４，４８４であり、プラセボが２３１４用量、被験薬が２３６９用量であった。試験全体で使用したプラセボまたは被験薬のカプセルの総数は１１，１１５個であった。患者の１例は対処困難なジスキネジアのため用量を減量したが、プラセボを投与した患者であった。被験薬を投与した患者の１例は嘔気ため用量を減量した。患者自身の記録に基づくと、被験薬の１日当たりの平均使用回数は、早朝の「オフ」時間を除いて２．１回／日であった。
【０１５４】
結果
第２ｂ相試験の主要評価項目は、被験薬とプラセボとの間で来院６回目の投与前のＵＰＤＲＳ第三部スコア平均値からの平均変化量（投与後１０〜６０分）の差を評価するためのものであった（ＤＬ２）。ＤＬ１を用いた来院４回目および来院５回目（１回目のＤＬ２投与）におけるこれと同じ差を副次評価項目として用いた。ＵＰＤＲＳに従うにあたっては、ＵＰＤＲＳ運動スコアの臨床的に重要な差（ＣＩＤ）は、最小が２．５ポイント、中程度が５．２ポイント、大きいＣＩＤは１０．８ポイントとする（Ｓｈｕｌｍａｎら，Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ，Ｖｏｌ．６７（Ｊａｎ  ２０１０））。
【０１５５】
９０／８／２は、来院６回目、用量５０ｍｇでＵＰＤＲＳ第三部運動スコア平均値のプラセボからの統計学的に有意な減少（投与後１０〜６０分間にわたる）という主要評価項目を満たしていた。患者の８７％に６０分後の時点で臨床的に意味のあるＵＰＤＲＳ  ＩＩＩの減少が得られた。さらに、９０／８／２は、来院４回目、来院５回目および来院６回目に両方の試験用量（３５ｍｇおよび５０ｍｇ）を評価した全時点（すなわち、１０分後、２０分後、３０分後および６０分後）で臨床的に関連のある統計学的に有意な減少を示した。臨床的に関連のあるＵＰＤＲＳ  ＩＩＩの改善は、投与からわずか１０分後でも明らかであった。来院６回目、９０／８／２（用量５０ｍｇ）で治療した後、少なくとも投与後６０分まで臨床的に重要な反応が維持された。９０／８／２とプラセボとの差は投与後の各時点で統計学的に有意なものであった。
【０１５６】
表１５に前スクリーニングならびに来院４回目（Ｖ４）、来院５回目（Ｖ５）および来院６回目（Ｖ６）における被験薬群とプラセボ群の投与前ＵＰＤＲＳスコアの比較を示す。用量レベル１（ＤＬ１）は来院４回目に送達し、用量レベル２（ＤＬ２）は来院５回目および６回目に送達した。
【０１５７】
【表１６】
2019108379.tif 000026
【０１５８】
図９および１０に示されるように、いずれの時点でも５０ｍｇのＦＰＤ（図９）および３５ｍｇ（図１０）で投与した被験薬に統計学的差がみられた。
【０１５９】
表１６に来院４〜６回目それぞれのＵＰＤＲＳ第三部の最大変化量の平均値を示す。
【０１６０】
【表１７】
2019108379.tif 000027
【０１６１】
表１７に来院４回目〜６回目それぞれのＵＰＤＲＳ第三部の最大変化百分率（％）の平均値を示す。
【０１６２】
【表１８】
2019108379.tif 000028
【０１６３】
まとめ
本明細書に記載したデータの通り、第２ｂ相試験では、プラセボと比較して、来院６回目の投与後１０〜６０分における投与前からのＵＰＤＲＳ第三部スコア平均値の統計学的に有意な平均変化量を示す主要評価項目が得られた。データからほかにも、ＵＰＤＲＳの時間曲線の形状が迅速かつ持続性のある反応を示し、用量３５ｍｇ（ＤＬ１）の振幅は用量５０ｍｇ（ＤＬ２）とほぼ同じであるが、効果の持続時間がわずかに短い可能性があることがわかった。このほか、ＵＤＰＲＳ第三部スコアの最大変化量および最大変化百分率はいずれの来院および用量も統計学的に有意なものであり、プラセボの反応が減衰する前のＶ４（ＤＬ１）でも大きな開きがみられた。
【０１６４】
データからほかにも、図１１に示されるように、ジスキネジアが認められるオン時間の増大を伴わない安定で臨床的に意義があり統計学的に有意な１日オフ時間の改善が示された。図１１は、被験薬群の被験患者が報告した対処困難なジスキネジアおよび対処困難でないジスキネジア（患者自身がそれぞれのＰＤ日誌に報告したもの）をプラセボ群と比較したデータを示している。実施例１および２ならびに本実施例の試験はほかにも、同薬物が第１相、第２ａ相および第２ｂ相の全試験で試験した全用量レベルにおいて安全で忍容性に優れていることを示している。
【０１６５】
本明細書で言及される特許および科学文献は、当業者に利用可能な知識を明らかにするものである。本明細書に引用される米国特許および公開または未公開の米国特許出願はいずれも参照により組み込まれる。本明細書に引用される公開外国特許および外国特許出願は参照により本明細書に組み込まれる。その他の公開されている参考文献、資料、原稿および科学文献で本明細書に引用されているものは、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１６６】
本発明は、その好ましい実施形態を参照しながら具体的に図示および記載されているが、当業者には、添付の「特許請求の範囲」に包含される本発明の範囲から逸脱することなく、その形態および詳細に様々な変更を施し得ることが理解されよう。このほか、本明細書に記載される実施形態は互いに排反するものではなく、本発明に従って様々な実施形態の特徴の全部または一部を組合せ得ることが理解されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【手続補正書】
【提出日】平成31年4月3日(2019.4.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
パーキンソン病（ＰＤ）患者のオフエピソードを治療する方法において使用するための医薬組成物であって、
前記組成物は、９０乾燥重量％のレボドパと８乾燥重量％のジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）と２乾燥重量％の塩化ナトリウムとを含み、
前記方法は、前記患者の肺系に３０ｍｇ〜６０ｍｇの微粒子用量（ＦＰＤ）のレボドパが投与されるように前記患者の肺系に前記組成物を投与することを含み、
投与後、前記患者の統一パーキンソン病評価尺度（Ｕｎｉｆｉｅｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ：ＵＰＤＲＳ）第三部スコアがプラセボ対照に比して少なくとも５ポイント改善されるか、投与後、前記患者のＵＰＤＲＳ第三部スコアが前記組成物の投与前の前記患者のＵＰＤＲＳスコアに比して少なくとも５〜１２ポイント改善され、
前記組成物の経肺投与前のジスキネジアのレベルに比してジスキネジアの増大が前記患者に認められない、
医薬組成物。
【請求項２】
前記組成物の投与後６０分以内に、前記患者のＵＤＰＲＳ第三部スコアが、プラセボ対照に比して少なくとも５〜１０ポイント改善される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記患者に３５ｍｇまたは５０ｍｇのＦＰＤのレボドパが投与されるように前記組成物が投与される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
１つまたは２つのカプセルに含まれている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記組成物が吸入装置によって前記肺系に送達され、前記吸入装置が乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）または定量吸入器（ＭＤＩ）である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記投与をオフ症状の出現時に実施する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
パーキンソン病（ＰＤ）患者の平均１日オフ時間を短縮するための方法において使用するための医薬組成物であって、
前記組成物は、７５重量％以上のレボドパと１０重量％未満のリン脂質とを含み、
前記方法は、少なくとも１日２回、前記患者の肺系に３０ｍｇ〜６０ｍｇの微粒子用量（ＦＰＤ）のレボドパが投与されるように前記組成物を前記患者の肺系に投与することを含み、
前記組成物の投与前に１日３〜４回のオフエピソードが前記患者に認められるか、前記組成物の投与前に１日４〜８時間のオフエピソードが前記患者に認められ、
前記患者の平均１日オフ時間が少なくとも１時間短縮され、
前記組成物の経肺投与前のジスキネジアのレベルに比してジスキネジアの増大が前記患者に認められない、
医薬組成物。
【請求項８】
前記患者の平均１日オフ時間が少なくとも３時間短縮される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記患者に３５ｍｇまたは５０ｍｇのＦＰＤのレボドパが投与されるように前記組成物が投与される、請求項７または８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、１つまたは２つのカプセルに含まれている、請求項７〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記組成物が吸入装置によって前記肺系に送達され、前記吸入装置が乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）または定量吸入器（ＭＤＩ）である、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記投与をオフ症状の出現時に実施する、請求項７〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。