(57)【要約】【課題】本発明は、対象者においてヒストンアセチル化、学習、記憶及び／又は認知を強化するための方法を対象とする。【解決手段】本発明は、化合物（Ｉ）、又は、化合物（Ｉ）若しくはその薬学的に許容される塩を含む組成物により、対象者においてヒストンアセチル化、学習、記憶及び／又は認知を強化するための方法を提供する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象者において学習又は記憶を強化するための方法であって、前記対象者に、治療有効量の化合物（Ｉ）：
【化１】
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又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１１年６月１０日出願の、米国仮出願第６１／４９５，４９５号への優先権を主張し、その全体は、参照することによって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
明細書に引用される全ての特許、特許出願、および刊行物は、参照によってそれらの全体が本明細書に組み込まれる。これらの刊行物の開示は、本明細書に記載され、特許請求される本発明の日付において、当業者に既知である最先端技術をより完全に説明するために、参照によって、それらの全体が本出願に組み込まれる。
【０００３】
本特許開示は、著作権保護の対象である資料を含む。著作権保有者は、米国特許商標局の包袋または記録に見られるように、特許文献または特許開示が誰によって複製されることにも異議は無いが、他の点ではあらゆる著作権を保有する。
【０００４】
政府支援
本発明は、米国国立神経疾患・脳卒中研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｏｋｅ：ＮＩＮＤＳ）によって授与されるＲ０１−ＮＳ０４９４４２の下、および米国国立老化研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ａｇｉｎｇ：ＮＩＡ）によって授与されるＡＧ０３４２４８の下、政府支援とともに成された。政府は、本発明において一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００５】
認知神経変性障害は、シナプス機能障害、認知異常、および／または例えば、限定されないが、天然ベータアミロイドフラグメント、天然およびリン酸化タウ、天然およびリン酸化アルファシヌクレイン、リポフスチン、開裂ＴＡＲＤＢＰ（ＴＤＢ−４３）を種々の割合で、かつ特定の疾患に対して含有する、ＣＮＳ中の封入体の存在によって特徴付けられる。アルツハイマー病（ＡＤ）は、記憶喪失によって特徴付けられる最も蔓延している神経変性障害のうちの１つであり、この重篤な疾患のための治療の発見に向けたかなりの研究が行われている。
【０００６】
正常な個体の正常な記憶喪失、ならびに神経認知強化といった、神経変性ではない認知障害は、医学界において関心が高まっている（Ｆａｒａｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２００４，５，４２１−４２５）。学習および記憶の強化は、アンフェタミンおよびその誘導体、ならびに他の中枢作用性薬物で報告されている。ある栄養補給剤もまた、認知および記憶といった精神機能を改善すると報告されている（Ｌａｎｎｉ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．２００４，５７，１９６−２１３）。しかしながら、これらの多くは、それらの作用機構により、限られた有効性および／または厄介な副作用に見舞われる。
【０００７】
ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）は、ヒストンアセチル化（遺伝子活性化につながる）、染色体脱凝縮、ＤＮＡ修復、および非ヒストン基質修飾に関与する。
【発明の概要】
【０００８】
一態様において、本発明は、対象者において記憶および学習を強化するための方法および組成物を対象とする。
一態様において、本発明は、対象者においてヒストンアセチル化を増加させるための方法を対象とする。
一態様において、本発明は、対象者において記憶保持を改善するための方法を対象とする。
一態様において、本発明は、対象者において記憶喪失または学習障害を治療するための方法を対象とする。
一部の実施形態において、該方法および組成物は、対象者において記憶喪失または学習障害に関する罹患を治療、抑制、および／または予防するために有用である。
【０００９】
一部の実施形態において、該方法は、対象者に、治療有効量の化合物（Ｉ）、
【化１】
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もしくはその薬学的に許容される塩、または、化合物Ｉもしくはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む組成物を投与することを含む。
【００１０】
一部の実施形態において、該方法および組成物は、対象者において記憶および／または学習を強化するために有用である。一部の実施形態において、該方法および組成物は、対象者において記憶喪失または学習障害に関する罹患を治療、抑制、および／または予防するために有用である。
【００１１】
一部の実施形態において、対象者は、神経変性疾患に罹患していない。一部の実施形態において、神経変性疾患は、副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、アルコール依存症、アレキサンダー病、アルパーズ病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリック病）、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病（シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病としても知られる）、牛海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、コケーン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、レビー小体認知症、神経ボレリア症、マシャド・ジョセフ病（３型脊髄小脳失調）、多系統萎縮症、多発性硬化症、ナルコレプシー、ニーマン・ピック病、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性核上まひ、レット症候群、タウ陽性前頭側頭認知症、タウ陰性前頭側頭認知症、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する亜急性脊髄連合変性症、シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病（バッテン病としても知られる）、脊髄小脳失調（様々な特徴を伴う複数の型）、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルスゼフスキー病、脊髄癆、または中毒性脳症を含む。
【００１２】
一部の実施形態において、本発明は、正常な対象者において記憶を強化するための方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、対象者において学習を改善する方法を提供する。一部の実施形態において、対象者は、神経変性状態または疾患を患わない。
【００１３】
一部の実施形態において、化合物（Ｉ）は、ヒストンアセチル化を増加させる。一部の実施形態において、ヒストンアセチル化は、ヒストンＨ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４、またはこれらの組み合わせのアセチル化を含む。一部の実施形態において、ヒストンアセチル化は、ヒストンリジン残基Ｈ３Ｋ４、Ｈ３Ｋ９、Ｈ３Ｋ１４、Ｈ４Ｋ５、Ｈ４Ｋ８、Ｈ４Ｋ１２、Ｈ４Ｋ１６、またはこれらの組み合わせのアセチル化を含む。
【００１４】
一部の実施形態において、対象者は、哺乳類である。一部の実施形態において、対象者は、マウス、ラット、サル、モルモット、イヌ、またはヒトである。一部の実施形態において、対象者は、マウス、ラット、サル、またはヒトである。一部の実施形態において、対象者は、マウスまたはヒトである。一部の実施形態において、対象者は、ヒトである。
【００１５】
一部の実施形態において、該方法は、疼痛、不安、または恐怖を低減する。一部の実施形態において、該方法は、不安または恐怖を低減する。一部の実施形態において、該方法は、不安を低減する。一部の実施形態において、該方法は、神経伝達を増加させる。
【００１６】
本発明のこれらおよび他の実施形態は、発明を実施するための形態、実施例、および請求項を含む、本出願の以下の項においてさらに説明される。本発明のさらに他の目的および利点は、単に例解的であるが、制限的ではない、本明細書における開示から、当業者によって明らかとなるであろう。このため、他の実施形態は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、当業者によって認識されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】皮質および海馬におけるＨ３のアセチル化レベルを示す、ウエスタンブロットの写真である。マウスには、カニューレを介してＭＯＭを投与した（各側につき１００μｇ／μｌ）か、またはマウスには、ＹＦ２（化合物１）を投与した（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）。
【図２】海馬における、Ｈ３のアセチル化レベルを示す、ウエスタンブロットの写真である。マウスには、ＹＦ２（化合物１）（腹腔内。食塩水に溶解）を５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇで投与した。
【図３】ＨＤＡＣ１活性におけるＯＡ２（化合物１）の効果を示すグラフである。
【図４】ＨＤＡＣ３／ＮＣＯＲ２活性におけるＯＡ２（化合物１）の効果を示すグラフである。
【図５】ＨＤＡＣ５ＦＬ活性におけるＯＡ２（化合物１）の効果を示すグラフである。
【図６】ＨＤＡＣ７活性におけるＯＡ２（化合物１）の効果を示すグラフである。
【図７】ＨＤＡＣ８活性におけるＯＡ２（化合物１）の効果を示すグラフである。
【図８】ＨＤＡＣ１０活性におけるＯＡ２（化合物１）の効果を示すグラフである。
【図９】ＨＤＡＣ１１活性におけるＯＡ２（化合物１）の効果を示すグラフである。
【図１０】サーチュイン１活性におけるＯＡ２（化合物１）の効果を示すグラフである。
【図１１】サーチュイン２活性におけるＯＡ２（化合物１）の効果を示すグラフである。
【図１２】ＨＤＡＣ６活性におけるＯＡ２（化合物１）の効果を示すグラフである。
【図１３】ＨＤＡＣ１活性におけるＨＤＡＣ阻害剤、ＳＡＨＡの効果を示すグラフである。
【図１４】ＨＤＡＣ３／ＮＣＯＲ２活性におけるＨＤＡＣ阻害剤、ＳＡＨＡの効果を示すグラフである。
【図１５】ＨＤＡＣ６活性におけるＨＤＡＣ阻害剤、ＳＡＨＡの効果を示すグラフである。
【図１６】異なる濃度の化合物１による、ヒトＣＢＰ、ｐ３００、ＰＣＡＦ、およびＧＣＮ５活性化に対する用量反応曲線を示す。ＣＢＰ、ｐ３００、ＰＣＡＦ、およびＧＣＮ５に対する計算された化合物１ＥＣ50値は、それぞれ、０．８２μΜ、０．７９μΜ、１８．１１μΜ、および６５．１９μΜである。
【図１７】化合物１の薬物動態特性を示すグラフである。脳における化合物１の量は、血漿におけるそれよりも高い。化合物１は、脳において迅速に吸収される（表１４を参照されたい）。脳および血漿における、化合物１の排出半減期は、腹腔内で約４０分であり、経口で６０分である。脳への化合物１の分布は、速い。化合物１は、急性毒性実験において、３００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）まではいかなる有害効果も誘導しない。化合物１の慢性投与（４５日、腹腔内、毎日、２０ｍｇ／ｋｇ）は、有害効果を有しなかった。
【図１８】野生型マウスへの化合物１（１、５、および２０ｍｇ／ｋｇ）の投与後のコンテキスト（ｃｏｎｔｅｘｔｕａｌ）恐怖条件付け反応を実証する、棒グラフである。
【図１９】ビヒクルまたはＹＦ２（化合物１）（５ｍｇ／ｋｇ）で処置したマウスにおける感覚閾値の評価を実証する、棒グラフである。
【図２０】血液における、ＨＡＴアゴニスト、化合物１の動態を示すグラフである。化合物１は、マウスに投与され（２０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）、次いで、血液を異なる時点で尻尾からサンプリングした。
【図２１】マウス海馬のヒストン３アセチル化レベルを示す、ウエスタンブロットの写真である。
【図２２】ＹＦ２（化合物１）の急性投与が、海馬溶解物において、Ｈ３、Ｈ４、およびＨ２Ｂの特異的なアセチル化を増加させたことを示す。各群につきｎ＝３およびｐ＜０．０５。
【図２３】ＢＤＮＦレベルにおけるＡｂ４２誘導低減へのＹＦ２（化合物１）の有益な効果を示す。ＹＦ２は、海馬ＢＤＮＦレベルにおけるΑβ誘導減少を救済した（各群につきｎ＝３、ｐ＜０．０５）。Αβは、カニューレを通して注入した。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
記憶は、遺伝子発現の制御を通して、エピジェネティクスによって調整されることが知られている。エピジェネティクスは、ＤＮＡ配列自体を変化させることなく、ＤＮＡメチル化およびヒストン（Ｈ）修飾といったプロセスを通じて、「マーキング」ＤＮＡまたはその関連タンパク質によって、遺伝子発現を変化させる機構として定義される（Ｒａｋｙａｎ，Ｖ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．，２００１．３５６（Ｐｔ  １）：ｐ．１−１０；その全体として参照することにより本明細書に組み込まれる）。例えば、アセチルまたはメチル官能群の追加または除去による、ヒストンの修飾は、ＤＮＡ内に含有される情報を、転写因子に対してよりアクセス可能、またはよりアクセス不可能にするように、クロマチン構造を開放または閉鎖させる。したがって、エピジェネティクス機構のうちの１つの脱制御は、記憶破壊につながり得る。例えば、ヒストンアセチル化の低減は、ＤＮＡ内に含有される情報が、転写因子および記憶形成に対してよりアクセス不可能となり得るように、クロマチン構造を閉鎖させる（Ｒａｋｙａｎ，Ｖ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ，２００１．３５６（Ｐｔ  １）：１−１０；その全体として参照することにより本明細書に組み込まれる）。
【００１９】
ヒストンアセチル化を上方制御するために現在使用される主な戦略は、ヒストンからアセチル基を除去する酵素である、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の阻害を含む。しかしながら、非特異的なＨＤＡＣ阻害の多面的効果は、ＨＤＡＣ阻害剤の治療可能性を妨害し得る（Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２００１．７５（４）：１９０９−１７；Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２００３．７７（２１）：１１４２５−３５；Ｋｎｕｔｓｏｎ，Ｓ．Ｋ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２００８，Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ：Ｎａｓｈｖｉｌｌｅ．１６７；ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，２００９．４（８）：ｐ．ｅ６６１２；各々は、その全体として参照することにより本明細書に組み込まれる）。
【００２０】
ＨＡＴは、アセチル−ＣｏＡ結合部位を含有する、高度に保存されたモチーフを共有する。特定のＨＡＴ活性剤は、薬理学的研究のための潜在的なツールであり、治療的用途を見出し得る。ＨＡＴ活性剤が報告されているが、しかしながら、これらの化合物は、可溶性が乏しく、かつ膜透過性が乏しく、このため、疾患および他の罹患の治療のための許容される薬物候補と見なされない。例えば、Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−エトキシ−ベンズアミドは、水での可溶性が非常に乏しく、それがＨ2Ｏに入れられるとすぐに沈殿する（Ｊ  Ｐｈｙｓ  Ｃｈｅｍ  Ｂ，２００７．１１１（１７）：４５２７−３４）。
【００２１】
一態様において、本発明は、対象者において記憶および学習を強化するための方法および組成物を対象とする。
一態様において、本発明は、対象者においてヒストンアセチル化を増加させるための方法を対象とする。
一態様において、本発明は、対象者において記憶保持を改善するための方法を対象とする。
一態様において、本発明は、対象者において記憶喪失または学習障害を治療するための方法を対象とする。
一部の実施形態において、該方法および組成物は、対象者において記憶喪失または学習障害に関する罹患を治療、抑制、および／または予防するために有用である。
【００２２】
一部の実施形態において、該方法は、対象者に、治療有効量の化合物（Ｉ）、
【化２】
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もしくはその薬学的に許容される塩、または、化合物（Ｉ）もしくはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む組成物を投与することを含む。
【００２３】
一部の実施形態において、対象者は、神経変性疾患に罹患していない。一実施形態において、神経変性疾患は、副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、アルコール依存症、アレキサンダー病、アルパーズ病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリック病）、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病（シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病としても知られる）、牛海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、コケーン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、レビー小体認知症、神経ボレリア症、マシャド・ジョセフ病（３型脊髄小脳失調）、多系統萎縮症、多発性硬化症、ナルコレプシー、ニーマン・ピック病、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性核上まひ、レット症候群、タウ陽性前頭側頭認知症、タウ陰性前頭側頭認知症、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する亜急性脊髄連合変性症、シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病（バッテン病としても知られる）、脊髄小脳失調（様々な特徴を伴う複数の型）、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルスゼフスキー病、脊髄癆、または中毒性脳症を含む。
【００２４】
一部の実施形態において、本発明は、正常な対象者において記憶を強化するための方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、対象者において学習を改善する方法を提供する。一部の実施形態において、対象者は、加齢関連の記憶障害を患う。一部の実施形態において、対象者は、神経変性状態を患わない。一部の実施形態において、対象者は、アルツハイマー病を患わない。
【００２５】
一部の実施形態において、本発明は、正常な対象者において記憶強化を提供する。一部の実施形態において、本発明は、認知不全の対象者において記憶強化および／または学習改善を提供する。
【００２６】
一部の実施形態において、本発明は、老齢対象者において記憶強化を提供する。一部の実施形態において、対象者は、約４０歳を上回る。一部の実施形態において、対象者は、約４５歳を上回り、約５０歳を上回り、約５５歳を上回り、約６０歳を上回り、または約６５歳を上回る。
【００２７】
一部の実施形態において、対象者は、哺乳類である。一部の実施形態において、対象者は、マウス、ラット、サル、モルモット、イヌ、またはヒトである。一部の実施形態において、対象者は、マウス、ラット、サル、またはヒトである。一部の実施形態において、対象者は、マウスまたはヒトである。一部の実施形態において、対象者は、ヒトである。
【００２８】
一部の実施形態において、該方法は、疼痛、不安、または恐怖を低減する。一部の実施形態において、該方法は、不安または恐怖を低減する。一部の実施形態において、該方法は、不安を低減する。一部の実施形態において、該方法は、神経伝達を増加させる。
【００２９】
一部の実施形態において、本発明は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性、ＨＡＴ活性化効力、高い選択性、合理的な薬物動態、および血液脳関門（ＢＢＢ）にわたる良好な浸透性を有する、化合物Ｉを使用した、治療の方法を提供する。
【００３０】
一部の実施形態において、該方法は、強化された記憶および認知に起因する、対象者における遺伝子発現を増加させる。
【００３１】
略語および定義
「化合物（Ｉ）」または「化合物１」という用語は、本明細書において使用される際、式Ｉまたは１として指定される化合物を意味する。それは、本明細書において、「ＹＦ２」または「ＯＡ２」とも称される。
【００３２】
「本発明の組成物（複数を含む）」という用語は、本明細書において使用される際、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を意味する。本発明の組成物は、例えば、賦形剤、安定剤（ｓｔａｂｉｌａｎｔ）、潤滑剤、溶媒等といった他の薬剤をさらに含んでもよい。
【００３３】
「本発明の方法（複数を含む）」という用語は、本明細書において使用される際、本発明の化合物（Ｉ）および／または組成物での治療を含む方法を意味する。
【００３４】
「薬学的組成物」は、生理学的に許容される担体および賦形剤といった他の化学成分との、本明細書において説明される化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の混合物を指す。薬学的組成物の目的は、生命体への化合物の投与を容易にすることである。
【００３５】
「薬学的に許容される塩」という用語は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、ギ酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、グリコール酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、マロン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ナフタレン−２スルホン酸、および他の酸を含む、無機または有機酸由来の塩；ならびに例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、またはテトラフルオロホウ酸塩を含む、無機または有機塩基由来の塩を含むことが意図される。例示的な薬学的に許容される塩は、例えば、Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．（（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６（１），１、およびＧｏｕｌｄ，Ｐ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  １９８６，３３，２０１−２１７；各々は、その全体として参照することにより本明細書に組み込まれる）において見出される。薬学的に許容される塩もまた、ヘミ塩を包含することが意図され、化合物：酸の比率は、それぞれ２：１である。例示的なヘミ塩は、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、グルタル酸、シュウ酸、アジピン酸、およびクエン酸といった、２つのカルボン酸基を含む酸に由来するそれらの塩である。他の例示的なヘミ塩は、硫酸といった二陽子鉱酸に由来するそれらの塩である。例示的な好ましいヘミ塩としては、ヘミマレイン酸塩、ヘミフマル酸塩、およびヘミコハク酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
「酸」という用語は、全ての薬学的に許容される無機または有機酸を企図する。無機酸としては、鉱酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、臭化水素酸および塩酸、硫酸、リン酸、ならびに硝酸が挙げられる。有機酸は、全ての薬学的に許容される脂肪族、脂環式、および芳香族カルボン酸、ジカルボン酸、トリカルボン酸、および脂肪酸が挙げられる。好ましい酸は、ハロゲンによって、またはヒドロキシル群、またはＣ６−Ｃ１２芳香族カルボン酸によって任意に置換される、直鎖もしくは分岐、飽和もしくは不飽和Ｃ１−Ｃ２０脂肪族カルボン酸である。かかる酸の例は、炭酸、ギ酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、吉草酸、アルファ−ヒドロキシ酸、例えば、グリコール酸および乳酸、クロロ酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸、およびサリチル酸である。ジカルボン酸の例としては、シュウ酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、およびマレイン酸が挙げられる。トリカルボン酸の例は、クエン酸である。脂肪酸としては、４〜２４個の炭素原子を有する、全ての薬学的に許容される飽和もしくは不飽和脂肪族または芳香族カルボン酸が挙げられる。例としては、酪酸、イソ酪酸、ｓｅｃ−酪酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、およびフェニルステリン酸（ｐｈｅｎｙｌｓｔｅｒｉｃ  ａｃｉｄ）が挙げられる。他の酸としては、グルコン酸、グリコヘプトン酸（ｇｌｙｃｏｈｅｐｔｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、およびラクトビオン酸が挙げられる。
【００３７】
本明細書において使用される際、「約」という用語は、本明細書において、ほぼ、大体、およそ、またはその領域内を意味するために使用される。「約」という用語が数的範囲とともに使用される時、それは、記載される数値の上および下の境界を拡張することによってその範囲を修正する。一般的に、「約」という用語は、本明細書において、数値を、２０パーセント上または下（より高いまたはより低い）の差異分、記載される値の上および下に修正するために使用される。
【００３８】
「有効量」、「十分な量」、または「治療有効量」は、本明細書において使用される際、臨床結果を含む、有益なまたは所望の結果をもたらすのに十分である化合物の量である。そのようなものとして、有効量は、例えば、記憶喪失もしくは認知、またはその１つ以上の症状の重篤性および／または持続時間を低減まはた改善する、記憶喪失または認知に関する状態の前進を予防する、神経変性障害に罹患していない対象者において認知、学習、または記憶を改善する、あるいは別の療法の予防的もしくは治療的効果（複数を含む）を強化する、またはそうでなければ改善するのに十分であり得る。有効量はまた、望ましくない副作用を回避または実質的に減衰する化合物の量を含む。
【００３９】
本明細書において使用される際、ならびに当該技術分野において理解されるように、「治療」は、臨床結果を含む有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチである。有益なまたは所望の臨床結果としては、検出可能または検出不可能にかかわらず、１つ以上の症状もしくは病態の軽減もしくは改善、疾患の程度の減退、疾患の安定した（即ち、悪化していない）状態、疾患の蔓延の予防、疾患進行の遅延もしくは減速化、疾患状態の改善もしくは緩和および寛解（部分的もしくは全体的にかかわらず）が挙げられ得るが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けない場合の予想される生存と比較して、生存の延長も意味することができる。
【００４０】
「担体」という用語は、化合物がともに投与される、希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを指す。かかる薬学的担体の非限定的な例としては、液体、例えば、石油、動物、植物、もしくは合成起源、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油等のものを含む、水および油が挙げられる。薬学的担体はまた、食塩水、アカシアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素等であってもよい。加えて、補助剤、安定剤、増粘剤、潤滑剤、および着色剤が使用されてもよい。好適な薬学的担体の他の例は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（その全体として参照することにより本明細書に組み込まれる）に説明される。
【００４１】
「動物」、「対象者」、および「患者」という用語は、本明細書において使用される際、哺乳類（例えば、マウス、ラット、ネコ、サル、イヌ、ウマ、ブタ等）、およびヒトを含むが、これらに限定されない、動物界の全てのメンバを含む。
【００４２】
ＤＮＡおよびヒストンのアセチル化およびメチル化
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）およびヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）は、コアヒストンタンパク質のアミノ末端の近傍に位置するリジンのεアミノ基を選択的に脱アセチル化またはアセチル化することによって、転写に影響する酵素である。クロマチンアセチル化は、転写活性（ユークロマチン）と相関するが、脱アセチル化は、遺伝子サイレンシングと相関する。興味深いことに、海馬（長期記憶において重要な役割を果たす脳の領域）の領域ＣＡ１におけるＨ３の増加したアセチル化は、連想記憶後に生じるということが示された。さらに、ＨＤＡＣを阻害することによって、それらは、クロマチンにおける変化を操作し、長期記憶の形成を強化することができた。
【００４３】
ＤＮＡは、最初に、ヌクレオソーム単位を形成するように、ヒストン（Ｈ）の八量体複合体の周囲で巻包され、ストリング上のビーズの外観を呈する（Ｎａｔｕｒｅ，２００１．４０９（６８２２）：８６０−９２１；その全体として参照することにより本明細書に組み込まれる）。順に、これらのヌクレオソーム単位は、高次クロマチン繊維に折り畳む（Ｃｅｌｌ，１９９９．９８（３）：２８５−９４；その全体として参照することにより本明細書に組み込まれる）。各ヒストン―八量体複合体は、ヒストン２Ａおよび２Ｂの２つのコピーによって境界される、ヒストンＨ３およびＨ４の２つのコピーを含有する。ヒストンＨ１およびそのトリ変異型Ｈ５は、ヌクレオソームおよびＤＮＡの入口と出口部位の両方を結合するリンカーヒストンであり、このため、ＤＮＡを適所にロックし、高次構造の形成を可能にする。全てのヒストンは、球状ドメインを有し、ヒストン−ヒストン相互作用、およびＮ末端「尾」拡張を媒介する。ヒストンコア、および特にそれらの尾は、アセチル化、ユビキチン化、ＳＵＭＯ化、リン酸化、シトルリン化、ＡＤＰ−リボシル化、およびメチル化といった相当な数の共有結合修飾に対する標的である（Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔ  Ｅｄ  Ｅｎｇｌ，２００５．４４（２１）：３１８６−２１６；その全体として参照することにより本明細書に組み込まれる）。Ｈ３  Ｌｙｓ４メチル化およびＨ３  Ｌｙｓ５６アセチル化といった、活性な遺伝子転写と関連付けられるヒストン修飾は、遺伝子発現につながることが見出された。一方、Ｈ３  Ｌｙｓ２７メチル化およびＨ２Ａ  Ｌｙｓ１１９ユビキチン化といった、遺伝子転写の不活性化と関連付けられるヒストン修飾は、遺伝子サイレンシングを引き起こすことが見出された。本出願に関して、特定の関心対象は、記憶プロセスに関与することが示されているため、ヒストン２Ｂ、３、および４である（Ｎａｔｕｒｅ，２００７．４４７（７１４１）：１７８−８２；Ｎｅｕｒｏｎ，２００４．４２（６）：９４７−５９；各々は、その全体として参照することにより本明細書に組み込まれる）。老化関連の記憶機能障害の研究は、その全体として参照することにより本明細書に組み込まれる、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１０，３２８，７０１に述べられている。
【００４４】
ＨＡＴおよびＨＤＡＣ。ヒストン修飾およびそれらの組み合わせは、クロマチン接近性を修飾することによって、および転写因子および修飾酵素のためのドッキング部位として作用することによって、遺伝子制御に関与することが提唱されている（Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ，２００５．２７（２）：１６４−７５；Ｎａｔｕｒｅ，２０００．４０３（６７６５）：４１−５；その全体として参照することにより本明細書に組み込まれる）最も研究されたヒストン修飾の１つは、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）による、ヒストンＮ末端上の進化的に保存されたリジン残基のアセチル化である。対照的に、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）によって触媒されるヒストン脱アセチル化は、ＤＮＡをより凝縮された形態にパッケージ化し、転写因子のアクセスを制限し、このため、遺伝子サイレンサとして作用することが見出された（Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｃｉ，２０００．２５（３）：１２１−６；その全体として参照することにより本明細書に組み込まれる）。遺伝子発現の制御に関与するＨＡＴは、少なくとも３つの酵素群を含む（Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，２００５．１３８（６）：６４７−６２；その全体として参照することにより本明細書に組み込まれる）。一般制御抑制解除不能（ｇｅｎｅｒａｌ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｎｏｎ−ｄｅｒｅｐｒｅｓｓｉｂｌｅ）５（Ｇｃｎ５）は、Ｇｃｎ５  Ｎ−アセチルトランスフェラーゼ（ＧＮＡＴ）の創始メンバである。ＧＮＡＴファミリーメンバは、Ｇｃｎ５、ＰＣＡＦ、Ｅｌｐ３、ＨＡＴ１ｍ  Ｈｐａ２、およびＮｕｔ１を含む。ＭＹＳＴファミリーは、ファミリーの創始メンバ：Ｍｏｒｆ、Ｙｂｆ２、Ｓａｓ２、およびＴｉｐ６０にちなんで名付けられる。加えて、ＣＢＰ／ｐ３００、Ｔａｆ１、およびいくつかの核内受容体コアクチベータを含む他のタンパク質は、内因性ＨＡＴ活性を有することが示されている。しかしながら、これらのタンパク質は、コンセンサスドメインを含有せず、したがって、ＨＡＴ酵素の「オーファンクラス」を表す。
【００４５】
ＨＤＡＣは、転写活性剤、および他のＨＤＡＣとともにリプレッサ複合体を形成する（Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ，２００３．３７０（Ｐｔ  ３）：７３７−４９；その全体として参照することにより本明細書に組み込まれる）。哺乳類ＨＤＡＣは、古典的およびサイレント情報レギュレータ２（Ｓｉｒ２）関連タンパク質（サーチュイン）ファミリーに分割することができる（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００７．２６（３７）：５３１０−８；その全体として参照することにより本明細書に組み込まれる）。ヒトにおいて、古典的ファミリーのメンバは、配列類似性を共有し、デアセチラーゼ活性のためのＺｎ＋を必要とする、クラスＩ、ＩＩ、およびＩＶを含む、別の細分割を有する。クラスＩ  ＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ１〜３、ＨＤＡＣ８）は、酵母遺伝子リプレッサＲｐｄ３ｐに関連し、少なくとも２つの別個のコリプレッサ複合体である、Ｓｉｎ３複合体およびＮｕＲＤ複合体のサブユニットである。クラスＩＩ  ＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ４〜７、９、および１０）は、酵母Ｈｄａ１ｐ  ＨＤＡＣに類似し、それらは、遺伝子リプレッサとして作用し、細胞分化および発生における種々の役割に関与している。クラスＩＶは、ＨＤＡＣ１１を含み、クラスＩおよびＩＩ  ＨＤＡＣの両方の一部の特性を有する。サーチュインファミリーは、酵母Ｓｉｒ２に類似する、クラスＩＩＩ  ＨＤＡＣ（ＳＩＲＴ１〜７）を含む。クラスＩＩＩ  ＨＤＡＣは、古典的なファミリーとは生化学的かつ構造的に別個であり、補因子としてＮＡＤ+を必要とする。ＨＤＡＣは、遺伝子サイレンシング、およびセントロメアおよびテロマーにおけるへトロクロマチン形成に関与すると考えられる（確認のためには、その全体として参照することにより本明細書に組み込まれるＪ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ，２００４．３３８（１）：１７−３１を参照されたい）。
【００４６】
ＤＮＡおよびヒストンのアセチル化およびメチル化を含む、エピジェネティクス修飾における改変は、癌および神経学的疾患における遺伝子発現の変化の一因となり得る。ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）によるヒストン上のアセチル基の追加は、遺伝子発現を強化する一方、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）によるその除去は、遺伝子発現を低減する。ヒストンアセチル化における低減は、腫瘍、気分障害、および神経変性疾患といった様々な病気において見出されている。ＨＡＴの例としては、ＧＣＮ５、ＧＣＮ５Ｌ、ＰＣＡＦ、ＨＡＴ１、ＥＬＰ３、ＨＰＡ２、ＥＳＡ１、ＳＡＳ２、ＳＡＳ３、ＴＩＰ６０、ＨＢＯ１、ＭＯＺ、ＭＯＲＦ、ＭＯＦ、ＳＲＣ１、ＳＲＣ３、ＴＩＦ２、ＧＲＩＰ１、ＡＴＦ−２が挙げられるが、これらに限定されない［Ｌｅｅ  ａｎｄ  Ｗｏｒｋｍａｎ（２００７）Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，８（４）：２８４−９５，Ｍａｒｍｏｒｓｔｅｉｎ（２００１）Ｊ  Ｍｏｌｅｃ  Ｂｉｏｌ．３１１：４３３−４４４、およびＫｉｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，（２００５）  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．１３８（６）：６４７−６６２を参照されたく、これらの各々は、それら全体として参照することにより本明細書に組み込まれる］。一部の実施形態において、ＨＡＴ活性剤化合物は、ＧＣＮ５、ＧＣＮ５Ｌ、ＨＡＴ１、ＰＣＡＦ、またはそれらの組み合わせを対象とする。一部の実施形態において、ＨＡＴ活性剤化合物は、核内受容体コアクチベータ（例えば、ＣＢＰ／ｐ３００およびＴａｆ１）といった内因性ＨＡＴ活性を有する、タンパク質を対象とする。一部の実施形態において、Ｈ２、Ｈ３、および／またはＨ４ヒストンのアセチル化は、増加される。
【００４７】
ヒストンアセチル化の増加は、喘息、感染性疾患、および精神疾患のように多様な広範な疾患における転帰を改善することが示されている。いくつかのＨＤＡＣ阻害剤の臨床試験が、現在、実施されているが、ヒストンアセチル化がＨＡＴ活性化によって増加される、代替的な戦略は、広範囲には調査されていない。例えば、米国特許公開第ＵＳ２００９０７６１５５号およびＰＣＴ公開第ＷＯ２００４０５３１４０号（各々は、その全体として参照することにより本明細書に組み込まれる）における化合物は、乏しい可溶性および膜浸透性を有する。さらに、該特許出願に開示される化合物は、いかなる疾患の治療に対するいかなるデータも開示しない。ＨＡＴの制御もまた、例えば、米国特許公開第ＵＳ２００４００９１９６７号および米国特許第７，７５０，０４７号（各々は、その全体として参照することにより本明細書に組み込まれる）に検討される。
【００４８】
現在、薬物試験中のＨＡＴ活性剤は無いが、しかしながら、いくつかのＨＤＡＣ阻害剤が、現在、臨床試験中である。これらのＨＤＡＣ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）のうちの一部は、前臨床試験において、治療的有効性を示している。理論に束縛されることなく、ＨＡＴ活性剤は、ＨＤＡＣｉと類似の役割を有する有用な薬物候補であり得ると考えられる。しかしながら、これまで利用可能なＨＡＴ活性剤は、可溶性および膜浸透性をほとんど有さず、それらを薬物として不適なものにする。
【００４９】
神経変性疾患の治療のために使用されている、Ｍｅｒｃｋ（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＪ）からのＨＤＡＣｉ；および現在は中止されている、ハンチントン病の治療のために使用されていた、ＴｏｐｏＴａｒｇｅｔ（Ｒｏｃｋａｗａｙ，ＮＪ）からのＨＤＡＣｉ；現在は中止されている、双極性障害、てんかん、および片頭痛のために使用されていた、イソバレルアミドＮＰＳ−１７７６（ＮＰＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｂｅｄｍｉｎｓｔｅｒ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）；ならびに前臨床段階で中止された、ＴｏｐｏＴａｒｇｅｔ  Ａ／Ｓ（Ｋｏｂｅｎｈａｖｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ）からの癌のためのヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤といった、一部のＨＤＡＣｉが、神経学的疾患に対して開発されている、またはされていた。ヒストンアシル化は、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１０，３２８，７５３およびＮａｔｕｒｅ  ２００９，４５９，５５において述べられており、各々は、その全体として参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００５０】
ここで、改善された可溶性および膜浸透性を有するＨＡＴ活性剤を説明し、体外、ならびに動物モデルにおけるその効力を示す。化合物（Ｉ）および他のＨＡＴ活性剤化合物はまた、その全体として参照することにより本明細書に組み込まれる、第ＰＣＴ／ＵＳ１０／５９９２５号に説明される。体外および挙動データは、ＨＡＴ活性剤化合物（Ｉ）が、アルツハイマー病のマウスモデルにおいて、脳内のヒストンＨ３をアセチル化し、記憶障害を改善することができるということを示す。例えば、化合物（Ｉ）は、いくつかの癌、精神、および神経変性疾患において、アジュバント療法として使用することができ、これらの障害のための治療の有効性および安全性を改善し得る。さらに、化合物（Ｉ）は、良好な可溶性および血液脳関門の浸透性を呈する（Ａｂｅｌ  ａｎｄ  Ｚｕｋｉｎ（２００８）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ８：５７−６４、およびＬｅｅ  ａｎｄ  Ｗｏｒｋｍａｎ（２００７）Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ８：２８４−２９５を参照されたく、各々は、その全体として参照することにより本明細書に組み込まれる）。
【００５１】
ＨＡＴ１はまた、ＫＡＴ１（Ｋ（リジン）アセチルトランスフェラーゼ１）としても知られる。この遺伝子によってコード化されるタンパク質は、順に新生ＤＮＡ鎖上への新たな堆積のために核の中に輸送される、新たに合成された細胞質ヒストンの迅速なアセチル化に関与する、Ｂ型ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）である。特にヒストンＨ４のヒストンアセチル化は、複製依存的クロマチンアセンブリにおいて重要な役割を果たす。
【００５２】
配列番号１は、ＨＡＴタンパク質、ＨＡＴ１酵素に対応する、ヒト野生型アミノ酸配列である（残基１〜４１９）。
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【００５３】
配列番号２は、ＨＡＴタンパク質、ＨＡＴ１酵素に対応するヒト野生型ヌクレオチド配列であり（残基１〜１６８２）、下線を付したＡＴＧは、オープンリーディングフレームの開始を示す。
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【００５４】
ＨＡＴタンパク質、ヒトＰＣＡＦのポリペプチド配列は、配列番号３に描写される。ヒトＰＣＡＦのヌクレオチド配列は、配列番号４に示される。ＰＣＡＦに関する配列情報は、ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＭ＿００３８８４（ｍＲＮＡに対して）、およびＮＰ＿００３８７５（タンパク質に対して）によって、公的データベースにおいてアクセス可能である。ＰＣＡＦはまた、ＫＡＴ２Ｂ（Ｋ（リジン）アセチルトランスフェラーゼ２Ｂ）としても知られる。ＣＢＰおよびｐ３００は、ｃ−ｊｕｎおよびアデノウイルス癌タンパク質Ｅ１Ａを含む、細胞成長および／または分化に関与する多くの配列特異的因子に結合する、大きい核タンパク質である。この遺伝子によってコード化されるタンパク質は、ｐ３００／ＣＢＰと会合する。それは、ＣＢＰおよびｐ３００との体外および体内結合活性を有し、ｐ３００／ＣＢＰにおける結合部位に対してＥ１Ａと競合する。それは、コアヒストンおよびヌクレオソームコア粒子とともに、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性を有し、このタンパク質が、転写制御において直接的な役割を果たすということを示す。
【００５５】
配列番号３は、ＨＡＴタンパク質、ＰＣＡＦ酵素に対応する、ヒト野生型アミノ酸配列である（残基１〜８３２）。
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【００５６】
配列番号４は、ＨＡＴタンパク質、ＰＣＡＦ酵素に対応する、ヒト野生型ヌクレオチド配列であり（残基１〜４８２４）、下線を付したＡＴＧは、オープンリーディングフレームの開始を示す。
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【００５７】
ＨＡＴタンパク質、ヒトＧＣＮ５Ｌのポリペプチド配列は、配列番号５に描写される。ヒトＧＣＮ５Ｌのヌクレオチド配列は、配列番号６に示される。ＧＣＮ５Ｌに関する配列情報は、ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＭ＿０２１０７８（ｍＲＮＡに対して）、およびＮＰ＿０６６５６４．２（タンパク質に対して）によって、公的データベースにおいてアクセス可能である。ＧＣＮ５Ｌはまた、ＫＡＴ２Ａ（Ｋ（リジン）アセチルトランスフェラーゼ２Ａ）としても知られる。ＫＡＴ２Ａ、またはＧＣＮ５は、転写活性剤として主に機能する、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）である。それはまた、ＨＡＴ依存的にＮＦ−カッパ−ＢサブユニットＲＥＬＡのユビキチン化を促進することによって、ＮＦ−カッパ−Ｂのリプレッサとして機能する（Ｍａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．２００９  Ａｐｒ  １；２３（７）：８４９−６１；各々は、その全体として参照することにより本明細書に組み込まれる）。
【００５８】
配列番号５は、ＨＡＴタンパク質、ＧＣＮ５Ｌ酵素に対応する、ヒト野生型アミノ酸配列である（残基１〜８３７）。
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【００５９】
配列番号６は、ＨＡＴタンパク質、ＧＣＮ５Ｌ酵素に対応する、ヒト野生型ヌクレオチド配列であり（残基１〜３１２７）、下線を付したＡＴＧは、オープンリーディングフレームの開始を示す。
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【００６０】
ＨＡＴポリペプチドといった関心対象の分子の一次配列の知識、ならびに同じヒストンアセチルトランスフェラーゼファミリー（ＧＮＡＴファミリー、ＭＹＳＴファミリー、またはＧＣＮ５ファミリー等［Ｌｅｅ  ａｎｄ  Ｏｗｒｋｍａｎ（２００７）Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，８（４）：２８４−９５、Ｍａｒｍｏｒｓｔｅｉｎ  （２００１）Ｊ  Ｍｏｌｅｃ  Ｂｉｏｌ．３１１：４３３−４４４、およびＫｉｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，（２００５）Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  １３８（６）：６４７−６６２を参照されたく、各々は、その全体として参照することにより本明細書に組み込まれる］）の他のタンパク質との配列の類似性は、関心対象のタンパク質の阻害剤またはアンタゴニストに関する情報を提供することができる。アンタゴニストの識別およびスクリーニングは、例えば、Ｘ線結晶学、中性子回折、核磁気共鳴分析法、および構造判定のための他の技術を使用して、タンパク質の構造的特性を判定することによって、さらに容易にすることができる。これらの技術は、タンパク質アゴニストに加えて、アンタゴニストの設計または識別への合理的なアプローチを提供し得る。
【００６１】
ＨＡＴ活性剤化合物は、体内および／または体外のＨＡＴ分子（例えば、ＧＣＮ５、ＧＣＮ５Ｌ、ＰＣＡＦ、もしくはＨＡＴ１）の活性および／または発現を増加させる化合物とすることができる。ＨＡＴ活性剤化合物は、発現を介して、翻訳後修飾を介して、または他の手段によって、ＨＡＴタンパク質の活性にそれらの効果を発揮する化合物とすることができる。一部の実施形態において、ＨＡＴ活性剤化合物は、ＨＡＴタンパク質またはｍＲＮＡ発現、またはアセチルトランスフェラーゼ活性を、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、少なくとも約９９％、または１００％増加させることができる。
【００６２】
一部の実施形態において、該方法は、対象者に、有効量の化合物（Ｉ）を含む組成物を投与することを含む。一部の実施形態において、対象者は、異常に上昇したアミロイドベータプラーク、上昇したタウタンパク質レベル、アルファ−シヌクレインの蓄積、リポフスチンの蓄積、もしくは開裂したＴＡＲＤＢＰ（ＴＤＢ−４３）レベルの蓄積、またはこれらの任意の組み合わせを呈しない。一部の実施形態において、対象者は、アルツハイマー病、レビー小体認知症、封入体筋炎、ハンチントン病、パーキンソン病、または脳アミロイド血管症に罹患していない。一部の実施形態において、対象者は、癌に罹患していない。
【００６３】
一部の実施形態において、該治療方法は、ｉ）かかる治療を必要としている対象者を識別するステップと、（ｉｉ）化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩を提供するステップと、（ｉｉｉ）かかる治療を必要としている対象者に、前記化合物を治療有効量において投与するステップと、を含む。
【００６４】
一部の実施形態において、該治療方法は、ｉ）かかる治療を必要としている対象者を識別するステップと、（ｉｉ）化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を提供するステップと、（ｉｉｉ）かかる治療を必要としている対象者に、前記組成物を治療有効量において投与するステップと、を含む。
【００６５】
一部の実施形態において、該方法は、対象者に、有効量の化合物（Ｉ）もしくはその薬学的に許容される塩、または、化合物（Ｉ）もしくはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む組成物を投与することを含む。薬学的に許容される担体は、当業者に公知であり、例えば、アジュバント、希釈剤、賦形剤、充填剤、潤滑剤、およびビヒクルが挙げられる。しばしば、薬学的に許容される担体は、活性化合物に対して化学的に不活性であり、使用条件下では非毒性である。薬学的に許容される担体の例としては、例えば、水もしくは食塩水溶液、ポリエチレングリコールといったポリマー、炭水化物、およびその誘導体、油、脂肪酸、またはアルコールが挙げられ得る。
【００６６】
一態様において、本発明は、対象者において学習または記憶を強化するための薬剤の調製における、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の使用を対象とする。
一態様において、本発明は、対象者においてヒストンアセチル化を増加させるための薬剤の調製における、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の使用を対象とする。
一態様において、本発明は、対象者において記憶保持を改善するための薬剤の調製における、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の使用を対象とする。
一態様において、本発明は、対象者において記憶喪失または学習障害を治療するための薬剤の調製における、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の使用を対象とする。
【００６７】
一部の実施形態において、化合物（Ｉ）は、体内投与に好適な生物学的に適合性のある形態における、対象者への投与のための薬学的組成物に製剤化させる。一部の実施形態に従って、本発明は、薬学的に許容される希釈剤および／または担体との混合物において化合物（Ｉ）を含む、薬学的組成物を提供する。薬学的に許容される担体は、組成物の他の成分と適合性があり、その受容者に有害ではないという意味で「許容される」。本明細書において採用される薬学的に許容される担体は、薬学的製剤のための材料として使用され、吸収遅延剤、鎮痛剤、抗菌剤、抗真菌剤、緩衝剤、結合剤、コーティング剤、崩壊剤、希釈剤、分散剤、乳化剤、賦形剤、増量剤、流動促進剤、可溶化剤、溶媒、安定剤、懸濁化剤、等張化剤、ビヒクル、および粘度増加剤として組み込まれる、種々の有機もしくは無機材料から選択されてもよい。抗酸化剤、芳香族、着色剤、香味改善剤、防腐剤、および甘味剤といった、薬学的添加剤もまた、添加されてもよい。許容される薬学的担体の例としては、とりわけ、カルボキシメチルセルロース、結晶性セルロース、グリセリン、アラビアゴム、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、粉末、食塩水、アルギン酸ナトリウム、スクロース、デンプン、タルク、および水が挙げられる。一部の実施形態において、「薬学的に許容される」という用語は、連邦もしくは州政府の規制当局によって認可される、または動物、およびより具体的にはヒトにおける使用に対して米国薬局方もしくは他の一般的に認識される薬局方に列記されることを意味する。
【００６８】
例えば、洗浄剤といった界面活性剤もまた、製剤における使用に好適である。界面活性剤の具体的な例としては、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルおよびビニルピロリドンのコポリマー、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、もしくはソルビタンのポリオキシエチレン化エステル；レシチン、もしくはカルボキシメチルセルロースナトリウム；またはメタクリル酸塩および他のものといったアクリル誘導体、アルカリ性ステアリン酸塩、特にステアリン酸ナトリウム、カリウム、もしくはアンモニウムといった、アニオン界面活性剤；ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸トリエタノールアミン；アルキル硫酸塩、特にラウリル硫酸ナトリウムおよびセチル硫酸ナトリウム；ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムもしくはジオクチルスルホコハク酸ナトリウム；または脂肪酸、特にココナッツ、式Ｎ+Ｒ'Ｒ"Ｒ'''Ｒ""Ｙ-（式中、Ｒラジカルは、同一もしくは異なる、任意にヒドロキシル化された炭化水素ラジカルであり、Ｙ-は、ハロゲン化物、硫酸、およびスルホン酸アニオンといった、強酸のアニオンである）の水溶性第４級アンモニウム塩といったカチオン界面活性剤（セチルトリメチルアンモニウムブロミドは、使用することができるカチオン界面活性剤の１つである）、式Ｎ+Ｒ'Ｒ"Ｒ'''（式中、Ｒラジカルは、同一もしくは異なる、任意にヒドロキシル化された炭化水素ラジカルである）のアミン塩（オクタデシルアミン塩酸塩は、使用することができるカチオン界面活性剤の１つである）、ソルビタンの任意にポリオキシエチレン化されたエステル、特にポリソルベート８０、またはポリオキシエチレン化アルキルエーテルといった、非イオン性界面活性剤由来のもの；ステアリン酸ポリエチレングリコール、ヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸、またはエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマー、ベタインの置換ラウリル化合物といった両性界面活性剤が挙げられる。
【００６９】
対象者に投与される時、化合物（Ｉ）および薬学的に許容される担体は、無菌とすることができる。好適な薬学的担体としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、ポリエチレングリコール３００、水、エタノール、ポリソルベート２０等といった、賦形剤も挙げられ得る。本組成物はまた、所望される場合、少量の湿潤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含有してもよい。
【００７０】
本発明の薬学的製剤は、薬学的技術分野において公知の方法によって調製される。任意に、１つ以上の補助的な成分（例えば、緩衝剤、香味剤、界面活性剤等）もまた、添加される。担体の選択は、化合物の可溶性および化学的性質、選択された投与経路、ならびに標準的な薬学的実践によって判定される。
【００７１】
さらに、本発明の化合物および／または組成物は、経口投与、腹腔内、非経口（例えば、静脈内）、皮内、皮下、鼻腔内、経皮、局所、経粘膜、直腸、舌下、または口腔投与を含む、既知の手順によって、ヒトまたは動物対象に投与される。一部の実施形態において、化合物（Ｉ）、または化合物（Ｉ）を含む組成物は、経口投与される。一部の実施形態において、化合物（Ｉ）、または化合物（Ｉ）を含む組成物は、腹腔内投与される。
【００７２】
経口投与に対して、化合物（Ｉ）またはその組成物の製剤は、カプセル剤、錠剤、粉末、顆粒といった用量形態、または懸濁液もしくは溶液において提示されてもよい。カプセル製剤は、ゼラチン、ソフトゲル、または固体であってもよい。錠剤およびカプセル製剤は、１つ以上のアジュバント、結合剤、希釈剤、崩壊剤、賦形剤、充填剤、または潤滑剤をさらに含有してもよく、それらの各々は、当該技術分野において既知である。かかる例としては、ラクトースもしくはスクロースといった炭水化物、無水二塩基リン酸カルシウム、トウモロコシデンプン、マンニトール、キシリトール、セルロースもしくはその誘導体、微結晶性セルロース、ゼラチン、ステアリン酸塩、二酸化ケイ素、タルク、デンプングリコール酸ナトリウム、アカシア、香味剤、防腐剤、緩衝剤、崩壊剤、および着色剤が挙げられる。経口投与される組成物は、薬学的に味の良い調製物を提供するように、例えば、フルクトース、アスパルテーム、もしくはサッカリンといった甘味剤；ペパーミント、冬緑油、もしくはサクランボといった香味剤；着色剤；および防腐剤といった、１つ以上の任意の薬剤を含有してもよい。
【００７３】
該組成物は、水、食塩水溶液、固定油、ポリアルキレングリコール、ポリオキシアルキレングリコール、グリセリン、もしくは他の溶媒といった１つ以上の無菌希釈剤；ベンジルアルコールもしくはメチルパラベンといった抗菌剤、アスコルビン酸、クエン酸、もしくは重亜硫酸ナトリウムといった抗酸化剤、ＥＤＴＡといったキレート剤、酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩等といった緩衝剤、塩化ナトリウムもしくはデキストロースといった等張化剤、弱酸もしくは塩基といったｐＨ調節剤等をさらに含んでもよい。
【００７４】
一部の実施形態において、該組成物は、錠剤、カプセル剤、または単回用量バイアルといった、単位用量形態である。好適な単位用量、即ち、治療有効量は、選択された化合物の投与が適応される、および、当然のことながら、所望の臨床エンドポイントに依存して変化する、条件の各々に対して適切に設計される臨床試験の間に判定されてもよい。
【００７５】
注射可能な使用に好適な薬学的組成物は、無菌水溶液（水溶性である）、または無菌の注射可能な溶液または分散の即時調製物のための分散および無菌粉末を含む。静脈内投与に対して、好適な担体は、生理的生理食塩水、静菌性水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＭ（商標）（ＢＡＳＦ，パーシパニー，ニュージャージー州）またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含む。全ての場合において、該組成物は、好ましくは、無菌であり、容易な注射可能性が存在する程度に流体であるべきである。それは、好ましくは、製造および保管条件下で安定しており、好ましくは、細菌および真菌といった微生物の汚染作用に対して、保存される。担体は、例えば、水、エタノール、薬学的に許容されるポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール、およびそれらの好適な混合物等）を含有する溶剤または分散媒であり得る。適した流動性は、例えば、レシチン等のコーティングの使用によって、分散の場合において必要とされる粒径の維持によって、界面活性剤の使用によって、維持されることができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌性および抗真菌性薬剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェタノール、アスコルビン酸、およびチメロサールによって達成することができる。多くの場合において、それは、等張薬剤、例えば、糖、多価アルコール（組成物中のマンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム等）を含むために有用であり得る。注射可能な組成物の持続吸収は、組成物中に吸収を遅延する薬剤（例えば、アルミニウムモノステアレートおよびゼラチン）を含むことによって、もたらすことができる。
【００７６】
無菌の注射可能な溶液は、必要に応じて、本明細書において列挙される成分の１つまたは組み合わせとともに、適切な溶媒中に必要とされる量の化合物（Ｉ）またはその組成物を組み込むことによって、調製し、続いて、濾過滅菌することができる。概して、分散は、塩基分散および本明細書で列挙されるものからの必要とされる他の成分を含有する、無菌の媒体に活性化合物を組み込むことによって調製される。無菌の注射可能な溶液の調製のための無菌粉末の場合において、有用な調製方法の例は、真空乾燥および凍結乾燥であり、活性成分の粉末に加えて、予め無菌濾過されたその溶液からのいずれかの追加の望まれる成分ももたらす。
【００７７】
概して、経口組成物は、不活性希釈液または可食担体を含む。それらは、ゼラチンカプセル剤に封入され得るか、あるいは錠剤に圧縮され得る。経口治療上の投与の目的のために、活性化合物は、賦形剤と共に組み込むことができ、錠剤、トローチ剤、またはカプセル剤の形態で使用され得る。また、経口組成物は、口腔洗浄薬としての使用のための流体担体を使用して調製されることができ、液体担体中の化合物は、経口的に適用され、含嗽され、喀痰され、または嚥下される。
【００７８】
薬学的に適合性のある結合剤、および／またはアジュバント物質は、組成物の一部として含むことができる。錠剤、ピル、カプセル剤、ローチ剤等は、以下成分のうちのいずれかまたは同様の本質の化合物を含有することができる：結晶セルロース、トラガカントゴム、またはゼラチン等の結合剤；デンプンまたはラクトース等の賦形剤、崩壊薬剤（アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、またはトウモロコシデンプン等）；マグネシウムステアリン酸またはステロート（ｓｔｅｒｏｔｅ）等の潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素等の流動促進剤；スクロースまたはサッカリン等の甘味料；もしくはペパーミント、メチルサリチル酸、またはオレンジ香料等の香味料。
【００７９】
また、全身投与は、経粘膜または経皮的手段によることができる。経粘膜または経皮投与のため、バリアを透過するのに適切な浸透性が、製剤中で使用される。概して、かかる浸透性は、当該技術分野において既知であり、例えば、経粘膜投与、洗浄剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体を含む。経粘膜投与は、点鼻薬または座薬の使用を通して達成することができる。経皮投与のために、活性化合物は、軟膏、軟膏（ｓａｌｖｅ）、ゲル、またはクリームに製剤化され、概して、当該技術分野において既知である。
【００８０】
非経口調製物は、ガラスもしくはプラスチックでできたアンプル、使い捨て注射器、または複数回投与バイアルに封入することができる。
【００８１】
本発明の方法に従い、一部の実施形態において、本発明の化合物および／または組成物は、対象者において記憶または認知を強化または増加させるように、治療有効量において、対象者に投与される。この量は、体内で確立された滴定曲線の分析、ならびに本明細書において開示される方法およびアッセイを含む、既知の手順に基づいて、当業者によって容易に判定される。
【００８２】
投与される用量は、対象者において記憶もしくは認知強化、学習の増加、または記憶喪失の低減をもたらすのに十分な組成物の治療有効量とすることができる。
【００８３】
一部の実施形態において、該方法は、治療的に有効な用量の化合物（Ｉ）の投与を含む。一部の実施形態において、治療的に有効な用量は、少なくとも約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約０．１ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約０．２５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約０．３ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約０．５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約０．７５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約６ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約８ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約９ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約６００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約６５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約８００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約９００ｍｇ／ｋｇ体重、または少なくとも約１０００ｍｇ／ｋｇ体重である。本明細書において列記される用量のいずれも、より上またはより下の用量範囲を構成し得、上および下限を含む用量範囲を構成するように、任意の他の用量と組み合され得るということが認識されよう。
【００８４】
一部の実施形態において、該方法は、単回用量または投与（例えば、単回注射または沈着として）を含む。代替的に、該方法は、約２〜約２８日、または約７〜約１０日、または約７〜約１５日以上の期間、それを必要とする対象者に、１日２回、１日２回、１日３回、または１日４回の投与を含む。一部の実施形態において、該方法は、慢性投与を含む。一部の実施形態において、該方法は、数年または数十年にわたる投与を含む。
【００８５】
投与される用量は、活性成分の薬力学的特性、ならびにその投与形態および経路；活性成分の投与回数；年齢、性別、受容者の健康状態および体重；症状の性質および程度；同時治療の種類、治療の頻度および所望される効果；ならびに排出速度といった、既知の因子に依存して変更することができる。これらは、全て容易に判定され、用量および／または投与計画を調節または滴定するように、当業者によって使用され得る。
【００８６】
該組成物において採用されるべき正確な用量はまた、投与経路に依存し、施術者の判断および各患者の状況に従って決定されるべきである。本発明の一部の実施形態において、化合物（Ｉ）の経口投与のための好適な用量範囲は、一般的に、約５ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日である。一部の実施形態において、化合物（Ｉ）の経口用量は、約５ｍｇ／日〜約８００ｍｇ／日である。一部の実施形態において、化合物（Ｉ）の経口用量は、約５ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日である。一部の実施形態において、化合物（Ｉ）の経口用量は、約５ｍｇ／日〜約２５０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、化合物（Ｉ）の経口用量は、約５ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日である。一部の実施形態において、化合物（Ｉ）の経口用量は、約５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、化合物（Ｉ）の経口用量は、約５ｍｇ／日である。一部の実施形態において、化合物（Ｉ）の経口用量は、約１０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、化合物（Ｉ）の経口用量は、約２０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、化合物（Ｉ）の経口用量は、約５０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、化合物（Ｉ）の経口用量は、約１００ｍｇ／日である。一部の実施形態において、化合物（Ｉ）の経口用量は、約２５０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、化合物（Ｉ）の経口用量は、約５００ｍｇ／日である。一部の実施形態において、化合物（Ｉ）の経口用量は、約７５０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、化合物（Ｉ）の経口用量は、約１０００ｍｇ／日である。
【００８７】
本発明の一部の実施形態において、化合物（Ｉ）の腹腔内投与のための好適な用量範囲は、一般的に、約５ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日である。一部の実施形態において、化合物（Ｉ）の腹腔内用量は、約５ｍｇ／日〜約８００ｍｇ／日である。一部の実施形態において、化合物（Ｉ）の腹腔内用量は、約５ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日である。一部の実施形態において、化合物（Ｉ）の腹腔内用量は、約５ｍｇ／日〜約２５０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、化合物（Ｉ）の腹腔内用量は、約５ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日である。一部の実施形態において、化合物（Ｉ）の腹腔内用量は、約５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、化合物（Ｉ）の腹腔内用量は、約５ｍｇ／日である。一部の実施形態において、化合物（Ｉ）の腹腔内用量は、約１０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、化合物（Ｉ）の腹腔内用量は、約２０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、化合物（Ｉ）の腹腔内用量は、約５０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、化合物（Ｉ）の腹腔内用量は、約１００ｍｇ／日である。一部の実施形態において、化合物（Ｉ）の腹腔内用量は、約２５０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、化合物（Ｉ）の腹腔内用量は、約５００ｍｇ／日である。一部の実施形態において、化合物（Ｉ）の腹腔内用量は、約７５０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、化合物（Ｉ）の腹腔内用量は、約１０００ｍｇ／日である。
【００８８】
本明細書において説明される治療的用途のいずれも、例えば、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ウサギ、サル、ブタ、ヒツジ、ヤギ、またはヒトといった哺乳類を含む、かかる療法を必要としている任意の対象者に適用することができる。
【００８９】
本明細書において開示されるいずれの実施形態の１つ以上の特性も、同様に本発明の範囲にあるさらなる実施形態をもたらすように、本発明の範囲内で組み合わせおよび／または再配設されてもよいということが認識されよう。
【００９０】
当業者は、日常的な実験のみを使用して、本明細書において説明される本発明の特定の実施形態への多くの同等物を認識するか、または解明することができるであろう。かかる同等物は、本発明の範囲内にあることが意図される。
本発明を、以下の非限定的な実施例によってさらに説明する。
【実施例】
【００９１】
実施例を、本発明のさらなる完全な理解を促進するために、以下に提供する。以下の実施例は、本発明の作製および実践の例示的な様式を解説する。しかしながら、代替的方法を利用し、同様の結果を得ることができるため、本発明の範囲は、これらの実施例において開示される具体的な実施形態には限定されず、それらは説明のためのものに過ぎない。
【００９２】
実施例１−化合物１の合成。
2019108376.tif 000016
スキーム１：化合物１の合成。
【００９３】
ＨＡＴ活性剤化合物、化合物１（Ｉ）は、スキーム１に従って調製した。商業的に利用可能なＥｔＯＨおよびＮａＯＨ  １Ｎ（１０ｍＬ、１：１）中のエチル６−エトキシ−２−ヒドロキシベンゾエート（２．１０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、加熱して、２時間還流させた。溶液を、ＨＣｌ  １Ｎを添加することによって酸化し、得られた沈殿物をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ  １Ｎ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4下で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。白色固体を所望の生成物３として得た（１．６５ｇ、９１％）。
【００９４】
ＥＤＣ（２．１９ｍＬ、１２．３５ｍｍｏｌ）を、３の溶液（１．５ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）および０℃のＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中の３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン（１．６１ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）に滴下添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、最終生成物４（２．４２ｇ、８２％）を、白色の針様の固体としてＭｅＯＨからの沈殿によって単離した。
【００９５】
４の溶液（１７０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）に、２−（ジメチルアミノ）エタノール（５４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（５ｍＬ）ＤＩＡＤ（１２１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）中のＰＰｈ3（１５７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を２４時間、室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）に溶解した。有機層を水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4下で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油を得、これを、フラッシュクロマトグラフィ（ＡｃＯＥ；ＭｅＯＨ  ９：１）によって精製し、化合物１（１３５ｍｇ、７０％）を無色の油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００  ＭＨｚ）δ  ８．６５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ），７．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ1＝１．８，Ｊ2＝８．４Ｈｚ），４．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．１０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．２５（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；Ｍｓ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４３１（Ｍ＋ｌ）+。化合物１をエチルエーテル中のＨＣｌ  ２Ｍ溶液で処理し、１の白色塩を濾過によって収集した。
【００９６】
実施例２―ＨＡＴ活性剤化合物特性
化合物１の調製はカラムを用いず、透明および油状の２つの相が目に見えた。その後、化合物１（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）をマウスに投与した。化合物１のデス−エトキシ類似体、ＭＯＭも、カニューレを介して投与した（各側につき１００μｇ／μＬ）。その投与の２時間および４時間後、マウスを殺処理し、海馬を抽出した。興味深いことに、ＭＯＭがＢＢＢを横断しなかった一方で、ＹＦ２（化合物１）は、ＢＢＢを横断し、細胞に浸透し、ＡｃＨ３を増加させることができた（レーン１対レーン９、１０）（図１）。化合物が１００％清浄ではなく、さらに精製／検証されることが必要であったことを考慮すると、より多くの化合物１が合成および精製された。純度は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光学を通じて検証した。マウスに、５、１０、２０ｍｇ／Ｋｇで化合物１（腹腔内、食塩水中に溶解）を投与した。海馬抽出は、３つの異なる時点（処理の０．５、１、および２時間後）で行った。次いで、ＡｃＨ３に関するウエスタンブロットを実施した。ＹＦ２の１時間−１０ｍｇ／ｋｇの投与を除き、ＹＦ２は、ＡｃＨ３レベルを劇的に増加させ（図２）、ＹＦ２（化合物１）がＢＢＢおよび細胞膜を横断することを示す。
【００９７】
実施例３：化合物１は、ＨＤＡＣ阻害ではなくＨＡＴ活性化によってヒストンアセチル化を増加させる
ＨＤＡＣ阻害は、ヒストンアセチル化における増加を引き起こす。本発明者は、ヒストンアセチル化がＨＤＡＣ阻害を介して生じるかどうかを検査した。結果の要約を表１に描写する。化合物（化合物１およびＳＡＨＡ）の中間ＩＣ50値を、表１に要約する。
【００９８】
表１．ＨＤＡＣ活性における化合物の阻害効果
【表１】
2019108376.tif 000017
【００９９】
実験は盲検で行われ、研究は、化合物１がＨＤＡＣ阻害特性を有しないことを示す。化合物１は、ＨＤＡＣを阻害しない。
【０１００】
材料および方法
材料：
ＨＤＡＣアッセイ緩衝剤（ＢＰＳカタログ番号５００３１）
ＨＤＡＣアッセイ顕色剤（ＢＰＳカタログ番号５００３０）
ＨＤＡＣ基質１（ＢＰＳ番号５００３２）
ＨＤＡＣ基質３（ＢＰＳ番号５００３７）
ＨＤＡＣクラス２ａ  基質１（ＢＰＳ番号５００４０）
ＳＡＨＡ（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、アナーバー、ミシガン州、カタログ番号１０００９９２９）
【０１０１】
表２．研究で使用される化合物
【表２】
2019108376.tif 000018
*化合物１は、１０％  ＤＭＳＯ中２ｍＭで混濁している（最も高い試験ポイント）。
**ＳＡＨＡ、およびＨＤＡＣｉ、ＨＤＡＣに対する陽性対照である。
【０１０２】
実験条件
表３．酵素および基質
【表３】
2019108376.tif 000019
【０１０３】
アッセイ条件。試験化合物の連続希釈物をアッセイ緩衝剤中の１０％  ＤＭＳＯで調製し、ＤＭＳＯの最終濃度が反応物の全てにおいて１％となるように、５μｌの希釈物を５０μｌの反応物に添加した。酵素反応の全ては、室温で３時間のＨＤＡＣ１１を除き、３７℃で３０分間、２通りに行った。５０μｌの反応混合物は、ＨＤＡＣアッセイ緩衝剤、５μｇのＢＳＡ、ＨＤＡＣ基質、ＨＤＡＣ酵素、および試験化合物を含有する。酵素反応後、５０μｌのＨＤＡＣ顕色剤を各ウェルに添加し、プレートを室温でさらに２０分間インキュベートした。蛍光強度は、Ｔｅｃａｎ  Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ１０００マイクロプレートリーダを使用して、３６０ｎｍの励起および４６０ｎｍの放出で測定した。
【０１０４】
データ分析。ＨＤＡＣ活性アッセイは、各濃度で２通りに実施した。蛍光強度データは、コンピュータソフトウェア、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して分析した。化合物の不在下で、各データセットにおける蛍光強度（Ｆt）を１００％の活性として定義した。ＨＤＡＣの不在下で、各データセットにおける蛍光強度（Ｆb）を０％の活性として定義した。化合物１は、アッセイ条件において蛍光を有し、したがって、化合物１の異なる濃度における蛍光強度は、バックグラウンド（Ｆｂ）として定義した。各化合物の存在下の活性率（％）は、以下の方程式に従って計算した：活性率（％）＝（Ｆ−Ｆb）／（Ｆt−Ｆb）、式中、Ｆ＝化合物の存在下の蛍光強度。
【０１０５】
次いで、活性率（％）の値対一連の化合物濃度を、方程式Ｙ＝Ｂ＋（Ｔ−Ｂ）／１＋１０((LogEC50-x)×Hill勾配)（式中、Ｙ＝活性率（％）、Ｂ＝最小活性率（％）、Ｔ＝最大活性率（％）、Ｘ＝化合物の対数、およびＨｉｌｌ勾配（Ｓｌｏｐｅ）＝勾配因子またはＨｉｌｌ係数）で生成されるＳ字形用量反応曲線の非線形回帰分析を使用してプロットした。ＩＣ50値は、最大半減活性率（％）を引き起こす濃度によって判定した。
【０１０６】
ＨＤＡＣ阻害における化合物１の効果の結果
表４．ＨＤＡＣ１アッセイ―ＨＤＡＣ１活性における化合物１の効果に対するデータ
【表４】
2019108376.tif 000020
図３は、表４に示される結果に対応する。
【０１０７】
表５．ＨＤＡＣ３／ＮＣＯＲ２アッセイ―ＨＤＡＣ３／ＮＣＯＲ２活性における化合物１の効果に対するデータ
【表５】
2019108376.tif 000021
図４は、表５に示される結果に対応する。
【０１０８】
表６．ＨＤＡＣ５ＦＬアッセイ―ＨＤＡＣ５ＦＬ活性における化合物１の効果に対するデータ
【表６】
2019108376.tif 000022
図５は、表６に示される結果に対応する。
【０１０９】
表７．ＨＤＡＣ７アッセイ―ＨＤＡＣ７活性における化合物１の効果に対するデータ
【表７】
2019108376.tif 000023
図６は、表７に示される結果に対応する。
【０１１０】
表８．ＨＤＡＣ８アッセイ―ＨＤＡＣ８活性における化合物１の効果に対するデータ
【表８】
2019108376.tif 000024
図７は、表８に示される結果に対応する。
【０１１１】
表９．ＨＤＡＣ１０アッセイ―ＨＤＡＣ１０活性における化合物１の効果に対するデータ
【表９】
2019108376.tif 000025
図８は、表９に示される結果に対応する。
【０１１２】
表１０．ＨＤＡＣ１１アッセイ―ＨＤＡＣ１１活性における化合物１の効果に対するデータ
【表１０】
2019108376.tif 000026
図９は、表１０に示される結果に対応する。
【０１１３】
表１１．サーチュイン１アッセイ―サーチュイン１活性における化合物１の効果に対するデータ
【表１１】
2019108376.tif 000027
図１０は、表１１に示される結果に対応する。
【０１１４】
表１２．サーチュイン２アッセイ―サーチュイン２活性における化合物１の効果に対するデータ
【表１２】
2019108376.tif 000028
図１１は、表１２に示される結果に対応する。
【０１１５】
表１３．ＨＤＡＣ６アッセイ―ＨＤＡＣ６活性における化合物１の効果に対するデータ
【表１３】
2019108376.tif 000029
図１２は、表１３に示される結果に対応する。
【０１１６】
ＨＤＡＣ阻害におけるＳＡＨＡの効果の結果
ＳＡＨＡは、ＨＤＡＣ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）である。それは、ＨＤＡＣに対する陽性対照として働く。図１３〜１５は、ＨＤＡＣ、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ３／ＮＣＯＲ２、およびＨＤＡＣ６におけるＳＡＨＡの阻害効果を示す。ＳＡＨＡはまた、ＨＤＡＣ５ＦＬ、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ１０、サーチュイン１、およびサーチュイン２（表１を参照されたい）を阻害した。
【０１１７】
体外アッセイにおいて、化合物１は、ＣＢＰ、ＰＣＡＦ、およびＧＣＮ５に対して活性を有する。ＣＢＰ、ＰＣＡＦ、およびＧＣＮ５に対する化合物１のＥＣ50は、それぞれ２．７５μΜ、２９．０４μΜ、および４９．３１μΜである。さらに、化合物１は、ｐ３００ならびにＨＤＡＣ活性（ＨＤＡＣ１、３、５、６、７、８、１０、１１、およびＳｉｒｔ１−２）に干渉しなかった。化合物１はまた、図１６に示されるように、ｐ３００活性を増加させる。
【０１１８】
実施例４―化合物１での薬物動態実験
化合物１の薬物動態（ＰＫ）および血液脳関門（ＢＢＢ）浸透能力を、評価した。ＢＡＬＢ／ｃマウスへの２０ｍｇ／ｋｇの腹腔内および静脈内投与後、血漿および脳濃度を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって判定した。表１４内のデータは、化合物１が脳において迅速に吸収されることを示す（１５分でＴmax）。
【０１１９】
表１４．化合物１の薬物動態パラメータ。
【表１４】
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*比率＝脳／血漿
ＣＢＰ、ＰＣＡＦ、およびＧＣＮ５に対するＹＦ２  ＥＣ50は、それぞれ２．７５μΜ、２９．０４μΜ、および４９．３１μΜである。
【０１２０】
脳における化合物１の量は、それぞれ腹腔内および静脈内投与に対する８．２および１０．８のＡＵＣ0-t比率で、血漿よりも高かった。脳および血漿における化合物１の排出半減期は、約４０分であった。脳および血漿におけるＴmax値は、類似であり、脳への化合物１の分布もまた速いことを示す。さらに、急性毒性実験において、化合物１は、３００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）までいかなる有害効果も誘導しなかった。
経口投与される化合物１の薬物動態特性が、図１７および表１５に示され、脳における化合物１の量が、血漿よりも高いことを示す。
【０１２１】
表１５．化合物１の経口薬物動態パラメータ。
【表１５】
2019108376.tif 000031
【０１２２】
実施例５―コンテキスト恐怖条件付け実験
コンテキスト恐怖条件付けは、化合物１が記憶を強化することが可能かどうかを評価するために実施した。このタイプの認知試験は、複数日のトレーニングおよび試験を必要とする他の挙動タスクよりもはるかに速い（Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ，２００４．１１４（１１）：１６２４−３４；その全体として参照することにより本明細書に組み込まれる）。条件付けチャンバーは、防音箱中にあった。透明なＰｌｅｘｉｇｌａｓ窓は、実験者が、脚上に配置され、Ｆｒｅｅｚｅｆｒａｍｅソフトウェア（ＭＥＤ  Ａｓｓ．Ｉｎｃ．）に接続されたカメラを用いてマウスの能力を撮影することを可能にした。バックグラウンドの白色雑音（７２ｄＢ）を得るため、単一のコンピュータファンを、防音チャンバーの側面の一方に装着した。条件付けチャンバーは、３６本のバーで絶縁されたショックグリッド床を有した。床は取り外し可能であり、各実験課題後、それを、７５％エタノール、次いで、水で洗浄した。一度に１匹のみの動物が、実験室に存在した。
【０１２３】
トレーニングは、２．５分間のコンテキストへの順化、続いて、弱いトレーニングプロトコルのための共終了（ｃｏｔｅｒｍｉｎａｔｉｎｇ）フットショック（０．４ｍＡ、１ｓ）でのトーンのペアリング（２８００Ｈｚ、８５ｄＢ、３０ｓ）、または強いトレーニングプロトコルのための共終了フットショック（０．８ｍＡ、２ｓ）でのトーンのペアリング（２８００Ｈｚ、８５ｄＢ、３０ｓ）から成った。マウスは、最後のペアリングの終了後、さらに３０秒間、チャンバーに留まり、その後、それらは、それらのホームケージに戻された。コンテキスト恐怖条件付けは、５分間、条件付けコンテキストの動物を置き換えることによって、トレーニング後２４時間に評価し、その間、すくみの発生（呼吸を除く不動）を記録した。
【０１２４】
より強いトレーニングプロトコルは、学習飽和につながり、それにより、フットショックが増加される場合でさえも、すくみ／記憶は、最大（ＷＴ動物において約２５〜３０％）に到達する。一方、より弱いトレーニングプロトコルは、はるかに少ないすくみ（約１５％）につながり、記憶の増加が存在する場合、より多くのすくみを可能にする。より弱いプロトコルが使用された時、化合物１は、記憶エンハンサとして作用する。
【０１２５】
呼吸によって必然的に生じるものを除外して全ての運動の不在として定義されるすくみ挙動を、Ｆｒｅｅｚｅｖｉｅｗソフトウェアを使用してスコア化した。
コンテキスト恐怖学習を評価するために、マウスがトレーニングの２４時間後にトレーニングされたチャンバーにおいて、すくみを５分間（連続して）測定した。手掛かり恐怖学習を評価するために、コンテキスト試験後、マウスを、新規コンテキスト（平滑な平坦床を有する三角形のケージ）に２分間（ＣＳ試験前）配置し、その後、それらを、ＣＳに３分間曝露し（ＣＳ試験）、すくみを測定した。ショックの感覚知覚を閾値評価を通じて判定した。単一のフットショックの配列を、恐怖条件付けのために使用した同一帯電体グリッド上に配置した動物に送達した。最初に、０．１ｍＶのショックを１秒間送達し、その動物行動を尻込み、跳躍、および啼鳴に対して評価した。３０秒間隔で、そのショック強度を０．１ｍＶ〜０．７ｍＶまで増加させ、次いで３０秒間隔で０．１ｍＶ増分において、０ｍＶに戻した。啼鳴、尻込み、および次いで跳躍の闘値を、各動物がフットショックに対して行動応答を表すショック強度を平均化することによって、各動物に対して定量化した。
【０１２６】
ビヒクルＷＴおよび化合物１で処理したマウスは、フットショック（ベースライン）の送達前、類似のすくみ反応を示した（図１８）。しかしながら、５および２０ｍｇ／ｋｇの化合物１で処理したマウスは、トレーニングプロトコル（０．３５ｍＡフットショックでの単一のトーンのペアリング）の２４時間後、ＷＴビヒクルマウスのほぼ２倍すくんだ。最終的に、我々が、ビヒクルまたは化合物１（ＹＦ２）単独の存在下で、感覚閾値を評価した、異なる組の実験における異なるマウス群間で差異は観察されなかった（図１９）。
【０１２７】
恐怖条件付け試験の間に得られた結果に基づき、処理のための最良の時点を検証するように、血液における化合物１の動態を判定することを決定した。この目的のために、化合物１（２０ｍｇ／ｋｇ。腹腔内）を投与し、次いで、異なる時点で尻尾からの血液をサンプリングした。化合物１の動態は、注射後約３０分でピークを示す（図２０）。
【０１２８】
本発明の化合物１、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）活性剤は、神経変性疾患を伴わない対象者において記憶および認知を強化するための良好な薬物候補である。化合物１（ＹＦ２）がマウスに投与された（腹腔内）時、ウエスタンブロットは、それがＢＢＢを横断するだけでなく、海馬のヒストン３アセチル化レベルを増加させることを示した（図２１）。
【０１２９】
次いで、マウス海馬におけるヒストンアセチル化の増加を解明するために、化合物１を試験した。化合物は、２０ｍｇ／Ｋｇで腹腔内投与し、マウスを３０分後に殺処理し、海馬を取り出し、ＷＢ分析のために素早く凍結した。図２２に示されるように、化合物１（ＹＦ２）は、記憶形成に関与することが示されたヒストンリジン（Ｈ３Ｋ４、Ｈ３Ｋ９、Ｈ３Ｋ１４、Ｈ４Ｋ５、Ｈ４Ｋ８、Ｈ４Ｋ１２、Ｈ４Ｋ１６、およびＨ２Ｂ）（Ｎｅｕｒｏｎ，２００４，４２（６）：９４７−５９；Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２８（５９７９）：７５３−６；各々は、その全体として参照することにより本明細書に組み込まれる）のアセチル化を増加させた。
【０１３０】
実施例６―化合物１は、ＢＤＮＦレベルにおけるΑβ誘導低減を救済する。
化合物１は、活性依存的可塑性および記憶に必要な重要タンパク質である、ＢＤＮＦのレベルを増加させる。ＣＢＰは、シナプス可塑性および記憶形成を促進することが知られる脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）（Ｃｏｗａｎｓａｇｅ，Ｋ．Ｋ．，Ｊ．Ｅ．ＬｅＤｏｕｘ，ａｎｄ  Ｍ．Ｈ．Ｍｏｎｆｉｌｓ，Ｂｒａｉｎ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｆａｃｔｏｒ：ａ  ｄｙｎａｍｉｃ  ｇａｔｅｋｅｅｐｅｒ  ｏｆ  ｎｅｕｒａｌ  ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１０．３（１）：ｐ．１２−２９；Ｃａｃｃａｍｏ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，ＣＢＰ  ｇｅｎｅ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ＢＤＮＦ  ｌｅｖｅｌｓ  ａｎｄ  ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ  ｌｅａｒｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｍｅｍｏｒｙ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ａ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ，  ２０１０．１０７（５２）：ｐ．２２６８７−９２；各々は、その全体として参照することにより本明細書に組み込まれる）などの活性依存的可塑性および記憶に必要な重要タンパク質の転写を促進することが示された（Ｋｏｒｚｕｓ，Ｅ．，Ｍ．Ｇ．Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ，ａｎｄ  Ｍ．Ｍａｙｆｏｒｄ，ＣＢＰ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｓ  ａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ｏｆ  ｍｅｍｏｒｙ  ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ．Ｎｅｕｒｏｎ，２００４．４２（６）：ｐ．９６１−７２；その全体として参照することにより本明細書に組み込まれる）。興味深いことに、ＢＤＮＦは、ＡＤ患者およびＡＤ動物モデルの脳において検出される低減されたＢＤＮＦレベルを伴って、ＡＤ病因に関与すると提唱された（Ｈｏｃｋ，Ｃ，ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｇｉｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ  ｉｍｂａｌａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｆａｃｔｏｒ  ａｎｄ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ｎｅｒｖｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｉｎ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ  ａｎｄ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ａｒｅａｓ．Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００．５７（６）：ｐ．８４６−５１；Ｃｏｎｎｏｒ，Ｂ．，ｅｔ  ａｌ，Ｂｒａｉｎ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｆａｃｔｏｒ  ｉｓ  ｒｅｄｕｃｅｄ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｂｒａｉｎ  ｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂｒａｉｎ  ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７．４９（１−２）：ｐ．７１−８１；Ｇａｒｚｏｎ，Ｄ．Ｊ．ａｎｄ  Ｍ．Ｆａｈｎｅｓｔｏｃｋ，Ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ｂａｓａｌ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｆａｃｔｏｒ（ＢＤＮＦ）ｍＲＮＡ  ｖｉａ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＢＤＮＦ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｓ  ＩＶ  ａｎｄ  Ｖ  ｉｎ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ  ｈｕｍａｎ  ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｃｅｌｌｓ．Ｔｈｅ  ��ｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ：Ｔｈｅ  Ｏｆｆｉｃｉａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００７．２７（１０）：ｐ．２６２８−３５；各々は、その全体として参照することにより本明細書に組み込まれる）。このため、化合物１の有効性に関する予備研究は、ＢＤＮＦまで拡張された。Αβ注入マウスの海馬におけるＢＤＮＦレベルを、ビヒクル注入動物と比較して測定した。ＡＤ患者およびＡＤの動物モデルの脳におけるＢＤＮＦレベルの減少と一致して、Αβ注入後のＢＤＮＦレベルの低減が見出された（図２３）。この効果は、化合物１によって救済された（２０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、海馬採取の９０分前、図２３）。興味深いことに、ＢＤＮＦの基礎レベルが記憶形成に関連する遺伝子転写機構の刺激後に増加するという観察と一致して、化合物１は、ビヒクル注入マウスにおいて、ＢＤＮＦレベルを増加させた（図２３）（Ａｒａｎｃｉｏ，Ｏ．ａｎｄ  Ｍ．Ｖ．Ｃｈａｏ，Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎｓ，ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  ｄｅｍｅｎｔｉａ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２００７．１７（３）：ｐ．３２５−３０；その全体として参照することにより本明細書に組み込まれる）。
【０１３１】
当業者は、日常的な実験のみを使用して、本明細書において説明される特定の物質および手順への多くの同等物を認識するか、または解明することができるであろう。かかる同等物は、本発明の範囲内にあると見なされ、以下の請求項によって網羅される。
【０１３２】
本発明を上述の例解的な実施形態において、説明および例解してきたが、本開示は、一例として成されたに過ぎず、本発明の実装の詳細における多数の変更を、以下の請求項によってのみ制限される、本発明の精神および範囲から逸脱することなく行うことができるということが理解される。開示される実施形態の特性は、本発明の範囲および精神内にある追加の実施形態を得るように、種々の方法において組み合せ、再配設することができる。
【０１３３】
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕対象者において学習又は記憶を強化するための方法であって、前記対象者に、治療有効量の化合物（Ｉ）：
【化３】
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又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
〔２〕前記対象者が、神経変性状態又は疾患に罹患していない、前記〔１〕に記載の方法。
〔３〕前記神経変性状態又は疾患が、副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、アルコール依存症、アレキサンダー病、アルパーズ病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリック病又はＡＬＳ）、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病（シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病）、牛海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、コケーン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、レビー小体認知症、神経ボレリア症、マシャド・ジョセフ病（３型脊髄小脳失調）、多系統萎縮症、多発性硬化症、ナルコレプシー、ニーマン・ピック病、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性核上まひ、レット症候群、タウ陽性前頭側頭認知症、タウ陰性前頭側頭認知症、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する亜急性脊髄連合変性症、脊髄小脳失調（様々な特徴を伴う複数の型）、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルスゼフスキー病、脊髄癆及び中毒性脳症から成る群より選択される、前記〔２〕に記載の方法。
〔４〕前記神経変性状態又は疾患が、アルツハイマーである、前記〔２〕又は〔３〕に記載の方法。
〔５〕前記対象者が、哺乳類である、前記〔１〕〜〔４〕のいずれか１項に記載の方法。
〔６〕前記治療有効量が、少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約６ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約８ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約９ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７５ｍｇ／ｋｇ体重、又は少なくとも約１００ｍｇ／ｋｇ体重である、前記〔１〕〜〔５〕のいずれか１項に記載の方法。
〔７〕対象者においてヒストンアセチル化を増加させるための方法であって、前記対象者に、化合物（Ｉ）：
【化４】
2019108376.tif 000033
又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
〔８〕ヒストンアセチル化は、ヒストンＨ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４、又はこれらの組み合わせのアセチル化を含む、前記〔７〕に記載の方法。
〔９〕ヒストンアセチル化は、ヒストンリジン残基Ｈ３Ｋ４、Ｈ３Ｋ９、Ｈ３Ｋ１４、Ｈ４Ｋ５、Ｈ４Ｋ８、Ｈ４Ｋ１２、Ｈ４Ｋ１６、又はこれらの組み合わせのアセチル化を含む、前記〔７〕又は〔８〕に記載の方法。
〔１０〕前記対象者の学習又は記憶が、強化される、前記〔７〕〜〔９〕のいずれか１項に記載の方法。
〔１１〕前記対象者が、神経変性状態又は疾患に罹患していない、前記〔７〕〜〔１０〕のいずれか１項に記載の方法。
〔１２〕前記神経変性状態又は疾患が、副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、アルコール依存症、アレキサンダー病、アルパーズ病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリック病又はＡＬＳ）、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病（シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病）、牛海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、コケーン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、レビー小体認知症、神経ボレリア症、マシャド・ジョセフ病（３型脊髄小脳失調）、多系統萎縮症、多発性硬化症、ナルコレプシー、ニーマン・ピック病、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性核上まひ、レット症候群、タウ陽性前頭側頭認知症、タウ陰性前頭側頭認知症、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する亜急性脊髄連合変性症、脊髄小脳失調（様々な特徴を伴う複数の型）、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルスゼフスキー病、脊髄癆及び中毒性脳症から成る群より選択される、前記〔１１〕に記載の方法。
〔１３〕前記神経変性状態又は疾患が、アルツハイマーである、前記〔１１〕又は〔１２〕に記載の方法。
〔１４〕対象者において記憶保持を改善するための方法であって、前記対象者に、治療有効量の化合物（Ｉ）：
【化５】
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又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
〔１５〕前記対象者が、神経変性状態又は疾患に罹患していない、前記〔１４〕に記載の方法。
〔１６〕前記神経変性状態又は疾患が、副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、アルコール依存症、アレキサンダー病、アルパーズ病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリック病又はＡＬＳ）、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病（シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病）、牛海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、コケーン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、レビー小体認知症、神経ボレリア症、マシャド・ジョセフ病（３型脊髄小脳失調）、多系統萎縮症、多発性硬化症、ナルコレプシー、ニーマン・ピック病、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性核上まひ、レット症候群、タウ陽性前頭側頭認知症、タウ陰性前頭側頭認知症、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する亜急性脊髄連合変性症、脊髄小脳失調（様々な特徴を伴う複数の型）、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルスゼフスキー病、脊髄癆及び中毒性脳症から成る群より選択される、前記〔１５〕に記載の方法。
〔１７〕前記神経変性状態又は疾患が、アルツハイマーである、前記〔１５〕又は〔１６〕に記載の方法。
〔１８〕前記対象者が、哺乳類である、前記〔１４〕〜〔１７〕のいずれか１項に記載の方法。
〔１９〕前記治療有効量が、少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約６ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約８ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約９ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７５ｍｇ／ｋｇ体重、又は少なくとも約１００ｍｇ／ｋｇ体重である、前記〔１４〕〜〔１８〕のいずれか１項に記載の方法。
〔２０〕対象者において記憶喪失又は学習障害を治療するための方法であって、前記対象者に、治療有効量の化合物（Ｉ）：
【化６】
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又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
〔２１〕前記対象者が、神経変性状態又は疾患に罹患していない、前記〔２０〕に記載の方法。
〔２２〕前記神経変性状態又は疾患が、副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、アルコール依存症、アレキサンダー病、アルパーズ病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリック病又はＡＬＳ）、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病（シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病）、牛海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、コケーン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、レビー小体認知症、神経ボレリア症、マシャド・ジョセフ病（３型脊髄小脳失調）、多系統萎縮症、多発性硬化症、ナルコレプシー、ニーマン・ピック病、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性核上まひ、レット症候群、タウ陽性前頭側頭認知症、タウ陰性前頭側頭認知症、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する亜急性脊髄連合変性症、脊髄小脳失調（様々な特徴を伴う複数の型）、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルスゼフスキー病、脊髄癆及び中毒性脳症から成る群より選択される、前記〔２１〕に記載の方法。
〔２３〕前記神経変性状態又は疾患が、アルツハイマーである、前記〔２１〕又は〔２２〕に記載の方法。
〔２４〕前記対象者が、哺乳類である、前記〔２０〕〜〔２３〕のいずれか１項に記載の方法。
〔２５〕前記治療有効量が、少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約６ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約８ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約９ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７５ｍｇ／ｋｇ体重、又は少なくとも約１００ｍｇ／ｋｇ体重である、前記〔２０〕〜〔２４〕のいずれか１項に記載の方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【配列表】
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