(57)【要約】      （修正有）【課題】ブルトン型チロシンキナーゼを阻害し、当該キナーゼによって媒介される炎症などの免疫障害を治療する上で有用な化合物の提供。【解決手段】下式の脱アセチル化品で例示されるヘテロアリールピリドン及びアザ−ピリドン化合物。2019108342.tif 000426【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉから選択される化合物：
2019108342.tif 000420
I
（式中、
Ｘ１は、ＣＲ１又はＮであり、
Ｘ２は、ＣＲ２又はＮであり、
Ｘ３は、ＣＲ３又はＮであり、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のうち１個又は２個は、Ｎであり、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、１−ヒドロキシシクロプロピル、イミダゾリル、ピラゾリル、３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル、オキセタン−３−イル、及びアゼチジン−１−イル；から選択され、
Ｒ５は、任意選択により置換されているＣ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール、−（Ｃ６〜Ｃ２０アリール）−（Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル）−（Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル）−（Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル）、又は−（Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル）；であり、
Ｒ６は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＦ２、−ＮＨ２、又は−ＯＨであり、
Ｒ７は、構造：
2019108342.tif 000421
から選択され、
波線は、結合部位を示し、
Ｙ１及びＹ２は、ＣＨ及びＮから独立に選択されるが、Ｙ１及びＹ２は、両方がＮではなく、
アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＯ２、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、シクロプロピル、オキセタニル、アゼチジニル、１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−オキセタン−３−イルアミノ、アゼチジン−１−イルメチル、及びモルホリノから独立に選択される１つ又は複数の基で任意選択により置換されている）
又はその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｘ１がＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ２がＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ３がＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１及びＸ３がＮである、Ｘ１及びＸ２がＮである、又はＸ２及びＸ３がＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル、及び１−メチル−５−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルから選択される任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が、−（Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル）であり、ヘテロアリールが任意選択により置換されているピリジニルであり、ヘテロシクリルが任意選択により置換されているピペラジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、シクロプロピル、アゼチジニル、オキセタニル、及びモルホリノから選択される一又は複数の基で任意選択により置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が、構造：
2019108342.tif 000422
2019108342.tif 000423
2019108342.tif 000424
から選択される
（式中、波線は、結合部位を示す）、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、
2019108342.tif 000425
である
（式中、Ｒ８は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、及びオキセタニルから選択される）、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６がＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙ１がＣＨであり、Ｙ２がＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙ１がＮであり、Ｙ２がＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙ１及びＹ２がそれぞれＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙ１及びＹ２がそれぞれＣＨであり、Ｒ６がＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
表１から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
表２から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１ないし１７のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体、流動促進剤、希釈剤、又は賦形剤とからなる薬学的組成物。
【請求項１９】
治療薬を更に含む、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
請求項１ないし１７のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体とを組み合わせることを含む、薬学的組成物を作製する方法。
【請求項２１】
治療有効量の、請求項１８に記載の薬学的組成物を、免疫障害、癌、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害及び神経障害から選択され、ブルトン型チロシンキナーゼによって媒介される疾患又は障害を患う患者に投与することを含む、疾患又は障害を治療する方法。
【請求項２２】
疾患又は障害が免疫障害である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
免疫障害が関節リウマチである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
疾患又は障害が、全身性及び局所の炎症、関節炎、免疫抑制に関連する炎症、移植臓器拒絶反応、アレルギー、潰瘍性大腸炎、クローン病、皮膚炎、喘息、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、強皮症／全身性硬化症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）血管炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
疾患又は障害が、乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃癌（stomach）、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞性癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌及び胆汁道癌、腎臓癌、膵臓障害、骨髄障害、リンパ腫、毛様細胞、口腔癌、鼻咽腔癌、咽頭癌、口唇癌、舌癌、口腔癌（mouth）、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳及び中枢神経系の癌、ホジキン病、白血病、気管支癌、甲状腺癌、肝癌及び肝内胆管癌、肝細胞癌、胃癌（gastric）、神経膠腫／グリア芽細胞腫、子宮内膜癌、黒色腫、腎盂癌、膀胱癌、子宮体癌、子宮頸癌、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、（ＣＬＬ）、骨髄性白血病、口腔（oral cavity）及び咽頭の癌、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、並びに絨毛結腸腺腫から選択される癌である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
抗炎症薬、免疫調節薬、化学療法薬、アポトーシス促進薬、向神経因子、心血管疾患を治療する薬剤、肝疾患を治療する薬剤、抗ウイルス薬、血液障害を治療する薬剤、糖尿病を治療する薬剤、及び免疫不全障害を治療する薬剤から選択される追加の治療薬を投与することを更に含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
ａ）請求項１８に記載の薬学的組成物；及び
ｂ）使用するための使用のための指示書
を含む、ブルトン型チロシンキナーゼによって媒介される状態を治療するキット。
【請求項２８】
免疫障害、癌、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害及び神経障害から選択され、ブルトン型チロシンキナーゼによって媒介される疾患又は障害を治療する医薬として使用するための、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
免疫障害、癌、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害及び神経障害を治療し、ブルトン型チロシンキナーゼを媒介する医薬の製造における、請求項１８に記載の薬学的組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願とのクロスリファレンス
米国特許法施行規則第１．５３（ｂ）条に従って出願された本非仮特許出願は、全内容が出典明示により援用される２０１１年１１月３日出願の米国仮特許出願第６１／５５５３９３号の米国特許法第１１９条（ｅ）項に基づく優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、一般に、炎症、免疫疾患、及び癌を含めたブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）によってもたらされる障害を治療するための化合物、より具体的にはＢｔｋ活性を阻害する化合物に関する。本発明はまた、哺乳動物細胞又は関連する病理学的状態のインビトロ、インサイツ及びインビボ診断又は治療のために化合物を使用する方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒト酵素の最大のファミリーであるプロテインキナーゼは、５００をはるかに超えるタンパク質を包含する。ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）はチロシンキナーゼのＴｅｃファミリーの一員であり、初期Ｂ細胞発生並びに成熟Ｂ細胞の活性化、シグナル伝達及び生存の調節因子である。
【０００４】
Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）を介したＢ細胞シグナル伝達により、広範な生物学的産出がもたらされ得、これらは次にＢ細胞の発達段階に依存する。ＢＣＲシグナルの大きさ及び継続時間は、正確に調節しなければいけない。異常なＢＣＲを介したシグナル伝達は、調節不全なＢ細胞の活性化及び／又は病原性自己抗体の生成を引き起こす恐れがあり、これは多発性自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患につながる。ヒトにおけるＢｔｋの突然変異は、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）を招く。この疾患は、Ｂ細胞の成熟障害、免疫グロブリン産生の低減、Ｔ細胞非依存性免疫応答の障害及びＢＣＲ刺激直後の持続的カルシウムサインの著しい減衰を伴う。アレルギー性障害及び／又は自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患におけるＢｔｋの役割に関する証拠が、Ｂｔｋ欠損マウスモデルにおいて立証されている。例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の標準前臨床マウスモデルにおいて、Ｂｔｋ欠損は疾患の進行の著明改善を生じることが示されている。その上、Ｂｔｋ欠損マウスはまた、コラーゲン誘導関節炎の発症に対しても抵抗性であり得、ブドウ球菌誘導関節炎になりにくい可能性がある。大規模な証拠により、自己免疫及び／又は炎症性疾患の病因におけるＢ細胞及び体液性免疫機構の役割が裏付けられている。Ｂ細胞を枯渇させるために開発されたタンパク質ベースの治療薬（リツキサンなど）は、いくつかの自己免疫及び／又は炎症性疾患の治療へのアプローチを表す。Ｂ細胞活性化におけるＢｔｋの役割から、Ｂｔｋの阻害剤は、Ｂ細胞介在病原性活性（自己抗体産生など）の阻害剤として有用である可能性がある。Ｂｔｋはまた、破骨細胞、肥満細胞及び単球においても発現し、これらの細胞の機能にとって重要であることが示されている。例えば、マウスにおけるＢｔｋ欠損は、ＩｇＥ介在肥満細胞活性化障害（ＴＮＦ−α及び他の炎症性サイトカイン放出の著明な減少）を伴い、ヒトのＢｔｋ欠損は、活性化単球によるＴＮＦ−α産生の大幅減少を伴う。
【０００５】
よって、Ｂｔｋ活性の阻害は、アレルギー性障害及び／又は自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患、例えばＳＬＥ、関節リウマチ、多発性血管炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、及び喘息などの治療のために有用であり得る（Di Paoloら(2011)Nature Chem. Biol. 7(1):41-50；Liuら (2011) Jour. of Pharm. and Exper. Ther. 338(1):154-163）。加えて、Ｂｔｋはアポトーシスにおいても役割を果たすことが報告されている；従って、Ｂｔｋ活性の阻害は、癌、並びにＢ細胞リンパ腫、白血病及び他の血液悪性腫瘍の治療のために有用であり得る。更に、破骨細胞機能におけるＢｔｋの機能を考慮すると、Ｂｔｋ活性の阻害は骨粗しょう症などの骨障害の治療に有用であり得る。特定のＢｔｋ阻害剤が報告されている（Liu (2011) Drug Metab. and Disposition 39(10):1840-1849；米国特許第７８８４１０８号、国際公開第２０１０／０５６８７５号；米国特許第７４０５２９５号；米国特許第７３９３８４８号；国際公開第２００６／０５３１２１号；米国特許第７９４７８３５号；米国特許出願第２００８／０１３９５５７号；米国特許第７８３８５２３号；米国特許出願第２００８／０１２５４１７号；米国特許出願第２０１１／０１１８２３３号；２０１１年８月３１日出願の国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０５００３４号「PYRIDINONES/PYRAZINONES, METHOD OF MAKING, AND METHOD OF USE THEREOF」；２０１１年８月３１日出願の国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０５００１３号「PYRIDAZINONES, METHOD OF MAKING, AND METHOD OF USE THEREOF」；２０１１年５月６日出願の米国特許出願第１３／１０２７２０号「PYRIDONE AND AZA-PYRIDONE COMPOUNDS AND METHODS OF USE」）。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、一般に、式Ｉの、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）調節活性を有するヘテロアリールピリドン及びアザ−ピリドン化合物に関する。
【０００７】
式Ｉの化合物は、以下の構造式：
2019108342.tif 000002
Ｉ
を有し、その立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容可能な塩を含む。様々な置換基を本明細書中で以下に定義する。
【０００８】
本発明の一態様は、式Ｉ化合物及び薬学的に許容可能な担体、流動促進剤、希釈剤、又は賦形剤を含んでなる薬学的組成物である。薬学的組成物は更に第二の治療剤を含んでもよい。
【０００９】
本発明の別の態様は、式Ｉ化合物を薬学的に許容可能な担体と組み合わせることを含む、薬学的組成物を作製する方法である。
【００１０】
本発明は、治療有効量の式Ｉ化合物を、免疫障害、癌、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害及び神経障害から選択され、ブルトン型チロシンキナーゼによって媒介される疾患又は障害を有する患者に投与することを含む、疾患又は障害を治療する方法を含む。
【００１１】
本発明は、ブルトン型チロシンキナーゼによって媒介される症状を治療するためのキットであって、ａ）式Ｉ化合物を含む第一の薬学的組成物、及びｂ）使用のための指示書を含むキットを含む。
【００１２】
本発明は、医薬として使用し、また免疫障害、癌、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害及び神経障害から選択され、ブルトン型チロシンキナーゼによって媒介される疾患又は障害を治療するのに使用するための、式Ｉ化合物を含む。
【００１３】
本発明は、免疫障害、癌、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害及び神経障害を治療するための、ブルトン型チロシンキナーゼを介在する医薬の製造における式Ｉ化合物の使用を含む。
【００１４】
本発明は、式Ｉ化合物を作製する方法を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】２，２，２−トリクロロ−１−（４，５，６，７，−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）エタノン１０１ａを出発物質とする、２−（４−（ヒドロキシメチル）−５−（１−メチル−５−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロプラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１０１の調製を示す図である。
【図２】１−メチル−３−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン１０２ａを出発物質とする、２−（４−（ヒドロキシメチル）−５−（１−メチル−５−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１０２の調製を示す図である。
【図３】２−ブロモ−４−クロロニコチンアルデヒド１０３ａを出発物質とする、２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（１−メチル−５−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１０３の調製を示す図である。
【図４】４−ブロモ−２−クロロニコチンアルデヒド１０４ａを出発物質とする、２−（３−（ヒドロキシメチル）−２−（１−メチル−５−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−４−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１０４の調製を示す図である。
【図５】Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド１０５ａを出発物質とする、４−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−５−（｛５−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−５−｛６−オキソ−８−チア−５−アザトリシクロ−［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７）−ジエン−５−イル｝ピリジン１０５の調製を示す図である。
【図６】３，３−ジメチルシクロペンタノン１０６ａを出発物質とする、４−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−５−（｛５−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−５−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−７−チア−１０−アザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−１（８），２（６）−ジエン−１０−イル｝ピリジン−４−カルバルデヒド１０６の調製を示す図である。
【図７】（Ｅ）−エチル３−（２−クロロ−４，４−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）アクリレート１０７ａを出発物質とする、１０−［４−［１−メチル−５−（｛５−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］−４，４−ジメチル−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−９−オン１０７の調製を示す図である。
【図８】４−クロロ−２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝ピリジン−３−カルバルデヒド１０８ａを出発物質とする、２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（１−メチル−５−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−４，４−ジメチル−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−９−オン１０８の調製を示す図である。
【図９】４−クロロ−２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−７−チア−１０−アザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−１（８），２（６）−ジエン−１０−イル｝ピリジン−３−カルバルデヒド１０９ａを出発物質とする、２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（１−メチル−５−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−４，４−ジメチル−７−チア−１０−アザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−１（８），２（６）−ジエン−９−オン１０９の調製を示す図である。
【図１０】１−メチル−３−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１１０ａを出発物質とする、２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（１−メチル−５−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１１０の調製を示す図である。
【図１１】（６−アミノピリジン−３−イル）（モルホリノ）メタノン１１１ａを出発物質とする、２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（１−メチル−５−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１１１の調製を示す図である。
【図１２】メチル５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−２−カルボキシレート１１２ａを出発物質とする、２−（４−（ヒドロキシメチル）−５−（１−メチル−５−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，４−ｂ］インドリジン−１（２Ｈ）−オン１１２の調製を示す図である。
【図１３】（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール１１３ａを出発物質とする、２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（１−メチル−５−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１１３の調製を示す図である。
【図１４】（Ｒ）−５−ブロモ−３−（４−（１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン１１４ａを出発物質とする、（Ｒ）−２−（４−（６−（４−（１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１１４の調製を示す図である。
【図１５】５−ブロモ−１−メチル−３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１１５ａを出発物質とする、２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（１−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１１５の調製を示す図である。
【図１６】３−ブロモ−５−｛６−オキソ−８−チア−４，５−ジアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３−トリエン−５−イル｝ピリジン−４−カルバルデヒド１１６ａを出発物質とする、４−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−５−（｛５−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−５−｛６−オキソ−８−チア−４，５−ジアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３−トリエン−５−イル｝ピリジン１１６の調製を示す図である。
【図１７】５−（メチルチオ）−２−ニトロピリジン１１７ａを出発物質とする、２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（１−メチル−５−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１１７の調製を示す図である。
【図１８】ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート１１８ａを出発物質とする、２−（４−（５−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１１８の調製を示す図である。
【図１９】（Ｓ）−（４−（１−メチル−５−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート１１９ａを出発物質とする、（Ｓ）−２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（１−メチル−５−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１１９の調製を示す図である。
【図２０】５−ブロモ−３−（５−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン１２０ａを出発物質とする、２−（４−（５−（５−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１２０の調製を示す図である。
【図２１】４−（１−メチル−５−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド１２１ａを出発物質とする、２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（１−メチル−５−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１２１の調製を示す図である。
【図２２】（２Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジメチル−４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１２２ａを出発物質とする、２−（４−（５−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１２２の調製を示す図である。
【図２３】（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン１２３ａを出発物質とする、２−（４−（５−（５−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１２３の調製を示す図である。
【図２４】４−クロロ−２−｛６−オキソ−８−チア−４，５−ジアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３−トリエン−５−イル｝ピリジン−３−カルバルデヒド１２４ａを出発物質とする、３−ヒドロキシメチル−４−［１−メチル−５−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−２−｛６−オキソ−８−チア−４，５−ジアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３−トリエン−５−イル｝ピリジン１２４の調製を示す図である。
【図２５】１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルを出発物質とする、１４０の調製に有用な、７，７−ジフルオロ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オンの調製を示す図である。
【図２６】３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールを出発物質とする、２６６の調製に有用な、５−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンの調製を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
その例が添付の構造及び式で示される本発明の所定の実施態様が以下に詳細に参照される。本発明は、列挙された実施態様に関連して記載されるが、これら実施態様に限定することを意図するものではないことは理解される。逆に、本発明は、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲内に含まれ得るあらゆる代替物、改変物、及び均等物を包含するものである。当業者であれば、本発明の実施に使用され得、ここに記載されたものと類似か均等である多くの方法及び材料を認識できるであろう。本発明は、記載された方法及び材料には決して限定されない。援用される文献、特許、及び類似の資料のうちの一又は複数が、限定しないが、定義された用語、用語の使用法、記載された技術などを含む本願と異なるか又は矛盾する場合は、本願が優先する。特段の定義がなされない限り、ここで使用される技術的及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって理解されるものと同じ意味を有する。ここに記載のものと類似するか又は同等である方法や材料を本発明の実施又は試験に使用することができるが、適切な方法及び材料を以下に記載する。ここで言及した刊行物、特許出願、特許、及び他の文献の全てが、その全体が出典明示によりここに援用される。別段の記載がない限り、本出願において使用される命名法は、ＩＵＰＡＣ系統的命名法に基づく。
【００１７】
定義
置換基の数を示す場合、「一又は複数」なる用語は、一置換から最も多い可能な置換数までの範囲、つまり、水素１個から全水素の置換基による置換までを指す。「置換基」なる用語は親分子上の水素原子と置き換えられる原子又は原子群を示す。「置換された」なる用語は、特定の基が一又は複数の置換基を有していることを意味する。任意の基が複数の置換基を有している場合があり、様々な可能な置換基が提供される場合、置換基は独立して選択され、同じである必要はない。「非置換の」なる用語は、特定された基が置換基を有していないことを意味する。「置換されていてもよい」なる用語は、特定された基が非置換であるか、又は可能な置換基の群から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていることを意味する。置換基の数を示す場合、「一又は複数」なる用語は、一置換から最も多い可能な置換数までの範囲、つまり、水素１個から全水素の置換基による置換までを指す。
【００１８】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、１個から１２個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１２）の飽和、直鎖又は分枝鎖の１価の炭化水素基を指し、アルキル基は、任意選択により下記の一又は複数の置換基で独立に置換されてもよい。別の一実施態様において、アルキル基は、１個から８個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ８）、又は１個から６個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６）である。アルキル基の例には、これらに限定されないが、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル、１−オクチルなどが挙げられる。
【００１９】
本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、１個から１２個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１２）の飽和、直鎖又は分枝鎖の２価の炭化水素基を指し、アルキレン基は、任意選択により下記の一又は複数の置換基で独立に置換されてもよい。別の一実施態様において、アルキレン基は、１個から８個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ８）、又は１個から６個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６）である。アルキレン基の例には、これらに限定されないが、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが挙げられる。
【００２０】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素、ｓｐ２二重結合を有する２個から８個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ８）の直鎖又は分枝鎖の１価の炭化水素基を指し、アルケニル基は任意選択により本明細書に記載の一又は複数の置換基で独立に置換されていてもよく、「ｃｉｓ」及び「ｔｒａｎｓ」配向、あるいは「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を含む。例として、これらに限定されないが、エチレニル（ethylenyl）又はビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）などが挙げられる。
【００２１】
「アルケニレン」という用語は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素、ｓｐ２二重結合を有する２個から８個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ８）の直鎖又は分枝鎖の２価の炭化水素基を指し、アルケニレン基は任意選択により本明細書に記載の一又は複数の置換基で独立に置換されていてもよく、「ｃｉｓ」及び「ｔｒａｎｓ」配向、あるいは「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を含む。例として、これらに限定されないが、エチレニレン（ethylenylene）又はビニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−）などが挙げられる。
【００２２】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素、ｓｐ三重結合を有する２個から８個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ８）の直鎖又は分枝鎖の１価の炭化水素基を指し、アルキニル基は任意選択により本明細書に記載の一又は複数の置換基で独立に置換されていてもよい。例として、これらに限定されないが、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２≡ＣＨ）などが挙げられる。
【００２３】
「アルキニレン」という用語は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素、ｓｐ三重結合を有する２個から８個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ８）の直鎖又は分枝鎖の２価の炭化水素基を指し、アルキニレン基は任意選択により本明細書に記載の一又は複数の置換基で独立に置換されていてもよい。例として、これらに限定されないが、エチニレン（−Ｃ≡Ｃ−）プロピニレン（プロパルギレン、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）などが挙げられる。
【００２４】
「炭素環」、「カルボシクリル」、「炭素環式環」及び「シクロアルキル」の用語は、炭素原子３〜１２個（Ｃ３〜Ｃ１２）の単環、又は炭素原子７〜１２個の二環を有する、１価の非芳香族の、飽和又は部分的に不飽和の環を指す。７〜１２個の原子を持つ二環式炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］、「５，５」、「５，６」又は「６，６」系として配列されてよく、９個又は１０個の環原子を持つ二環式炭素環は、ビシクロ「５，６」もしくは「６，６」系として、又はビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．２．２］ノナンなどの架橋系として配列されてよい。スピロ部分も、この定義の範囲内に含まれる。単環式炭素環の例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどが挙げられる。カルボシクリル基は、任意選択により、本明細書に記載の一又は複数の置換基で独立に置換されている。
【００２５】
「アリール」は、母体芳香族環系（parent aromatic ring system）の単一炭素原子から１個の水素原子を除くことによって得られる６〜２０個の炭素原子（Ｃ６〜Ｃ２０）の１価の芳香族炭化水素基を意味する。いくつかのアリール基は、例示的構造において「Ａｒ」で表される。アリールは、飽和、部分的に不飽和の環、又は芳香族炭素環式環と融合する芳香族環を含む二環式基を含む。典型的なアリール基には、これらに限定されないが、ベンゼン（フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどに由来する基が挙げられる。アリール基は、任意選択により、本明細書に記載の一又は複数の置換基で独立に置換されている。
【００２６】
「アリーレン」は、母体芳香族環系の２個の炭素原子から２個の水素原子を除くことによって得られる６〜２０個の炭素原子（Ｃ６〜Ｃ２０）の２価の芳香族炭化水素基を意味する。いくつかのアリーレン基は、例示的構造において「Ａｒ」で表される。アリーレンは、飽和、部分的に不飽和の環、又は芳香族炭素環式環と融合する芳香族環を含む二環式基を含む。典型的なアリーレン基には、これらに限定されないが、ベンゼン（フェニレン）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニレン、インデニレン、インダニレン、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどに由来する基が挙げられる。アリーレン基は、任意選択により、本明細書に記載の一又は複数の置換基で置換されている。
【００２７】
「複素環」、「ヘテロシクリル」、及び「複素環式環」の用語は、本明細書中で区別なく使われ、３個から約２０個の環原子の飽和又は部分的に不飽和（すなわち環中に１つもしくは複数の二重及び／又は三重結合を有する）の炭素環式基であって、少なくとも１個の環原子が窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣであり、一又は複数の環原子が任意選択により下記の一又は複数の置換基で独立に置換されている炭素環式基を指す。複素環は、３〜７個の環員を有する単環（２〜６個の炭素原子及びＮ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子）又は７〜１０個の環員を有する二環（４〜９個の炭素原子及びＮ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１〜６個のヘテロ原子）、例えばビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、もしくは［６，６］の各系でもよい。複素環は、Paquette, Leo A.; “Principles of Modern Heterocyclic Chemistry” (W.A. Benjamin, New York, 1968)、特に、第１章、第３章、第４章、第６章、第７章、及び第９章；“The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs”(John Wiley & Sons, New York, 1950から現在)、特に、第１３巻、第１４巻、第１６巻、第１９巻、及び第２８巻；及びJ. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566に記載されている。「ヘテロシクリル」はまた、複素環式基が飽和、部分的に不飽和の環、又は芳香族炭素環式もしくは複素環式の環と融合する基も含む。複素環式環の例には、これらに限定されないが、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジニル、ピペラジン−４−イル−２−オン、ピペラジン−４−イル−３−オン、ピロリジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル、Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−イル、アゾカン−１−イル、アゼチジン−１−イル、オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、［１，４］ジアゼパン−１−イル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリルキノリジニル及びＮ−ピリジル尿素が挙げられる。スピロ部分もこの定義の範囲内に含まれる。２個の環原子がオキソ（＝Ｏ）部分と置換されている複素環基の例は、ピリミジノニル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書の複素環基は、任意選択により、本明細書に記載の一又は複数の置換基で独立に置換されている。
【００２８】
「ヘテロアリール」という用語は、５、６又は７員環の１価の芳香族基を指し、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される一又は複数のヘテロ原子を含有する、５〜２０個の原子の縮合環系（そのうち少なくとも１個は芳香族である）を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル（例えば、２−ヒドロキシピリジニルなど）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば、４−ヒドロキシピリミジニルなど）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。ヘテロアリール基は、任意選択により、本明細書に記載の一又は複数の置換基で独立に置換されている。
【００２９】
複素環基又はヘテロアリール基は、可能な場合、炭素結合（炭素連結）していても、窒素結合（窒素連結）していてもよい。例として、限定しないが、炭素結合した複素環又はヘテロアリールは、ピリジンの２、３、４、５もしくは６位、ピリダジンの３、４、５もしくは６位、ピリミジンの２、４、５もしくは６位、ピラジンの２、３、５もしくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール又はテトラヒドロピロールの２、３、４もしくは５位、オキサゾール、イミダゾール又はチアゾールの２、４もしくは５位、イソキサゾール、ピラゾール又はイソチアゾールの３、４もしくは５位、アジリジンの２もしくは３位、アゼチジンの２、３もしくは４位、キノリンの２、３、４、５、６、７もしくは８位、又はイソキノリンの１、３、４、５、６、７もしくは８位で結合する。
【００３０】
例として、限定しないが、窒素結合した複素環又はヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール、もしくはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾールの９位、又はβ−カルボリンで結合する。
【００３１】
「治療する」及び「治療」という用語は、目的が関節炎又は癌の発症又は広がりなどの望ましくない生理学的変化又は障害を緩徐化する（軽減する）ことである、治療的処置を指す。本発明の目的のために、有益な又は所望の臨床結果は、検出可能であるか否かに関わらず、症状の緩和、疾患の程度の軽減、疾患の状態の安定化（すなわち悪化しないこと）、疾患進行の遅延又は緩徐化、疾患状態の改善又は緩和、及び寛解（部分的又は完全な）を含むが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けない場合に予想される生存期間と比較して生存期間を延長することも意味し得る。治療を必要とするものは、状態又は障害を有するものを含む。
【００３２】
「治療有効量」という語句は、（ｉ）特定の疾患、状態もしくは障害を治療する、（ｉｉ）特定の疾患、状態もしくは障害の１つもしくは複数の症状を減弱させる、改善するもしくは取り除く、又は（ｉｉｉ）本明細書で述べる特定の疾患、状態もしくは障害の１つもしくは複数の症状の発症を予防するもしくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、薬剤の治療有効量は、癌細胞の数を減少させ得る；腫瘍のサイズを低減し得る；周辺器官への癌細胞の浸潤を阻害し得る（すなわちある程度遅延させ、好ましくは停止させ得る）；腫瘍の転移を阻害し得る（すなわちある程度遅延させ、好ましくは停止させ得る）；腫瘍増殖をある程度阻害し得る；及び／又は癌に関連する症状の一又は複数をある程度軽減し得る。薬剤が増殖を防止し得る及び／又は既存の癌細胞を死滅させ得るという点で、治療有効量は細胞増殖抑制性及び／又は細胞傷害性であり得る。癌療法に関して、効果は、例えば無増悪期間（ＴＴＰ）を評価する及び／又は奏効率（ＲＲ）を決定することによって測定できる。
【００３３】
本明細書で使用される「炎症性障害」は、過度の又は調節されない炎症応答が過度の炎症症状、宿主の組織損傷又は組織機能の低下をもたらす任意の疾患、障害又は症候群を意味し得る。「炎症性障害」はまた白血球の流入及び／又は好中球の化学走性によって媒介される病的状態を指す。
【００３４】
本明細書で使用される「炎症」は、損傷を与える物質と損傷された組織の双方を破壊する、希釈する又は壁で囲む（隔離する）ように働く、組織の損傷又は破壊によって誘発される局在化された保護反応を指す。炎症は白血球の流入及び／又は好中球の化学走性と顕著に関連する。炎症は、病原性生物及びウイルスによる感染から、並びに心筋梗塞又は脳卒中後の外傷又は再灌流、外来性抗原に対する免疫応答及び自己免疫応答などの非感染手段から生じ得る。従って、式Ｉの化合物で治療可能な炎症性障害は、特異的防御系の反応並びに非特異的防御系の反応に関連する障害を包含する。
【００３５】
「特異的防御系」は、特異的抗原の存在に対して反応する免疫系の成分を指す。特異的防御系の反応から生じる炎症の例には、外来性抗原に対する古典的応答、自己免疫疾患、及びＴ細胞によって媒介される遅発型過敏症反応が含まれる。慢性炎症性疾患、固形移植組織及び器官、例えば腎臓及び骨髄移植の拒絶反応、並びに移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）は、特異的防御系の炎症反応の更なる例である。
【００３６】
本明細書で使用される「非特異的防御系」という用語は、免疫記憶の能力がない白血球（例えば顆粒球及びマクロファージ）によって媒介される炎症性障害を指す。少なくとも部分的には、非特異的防御系の反応から生じる炎症の例には、成人（急性）呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）又は多発性器官傷害症候群；再灌流傷害；急性糸球体腎炎；反応性関節炎；急性炎症成分による皮膚病；急性化膿性髄膜炎又は脳卒中などの他の中枢神経系炎症性障害；熱傷；炎症性腸疾患；顆粒球輸血関連症候群；及びサイトカイン誘発毒性などの状態に関連する炎症が含まれる。
【００３７】
本明細書で使用される「自己免疫疾患」は、組織傷害が、身体自体の構成成分への体液性又は細胞媒介性応答に関連する、任意の群の障害を指す。
【００３８】
本明細書で使用される「アレルギー疾患」は、アレルギーから生じる任意の症状、組織損傷又は組織機能の低下を指す。本明細書で使用される「関節炎疾患」は、様々な病因に起因する関節の炎症性病変を特徴とする任意の疾患を指す。本明細書で使用される「皮膚炎」は、様々な病因に起因する皮膚の炎症を特徴とする皮膚疾患の大きなファミリーのいずれかを指す。本明細書で使用される「移植片拒絶反応」は、移植された組織及び周囲の組織の機能低下、痛み、腫脹、白血球増加及び血小板減少を特徴とする、器官又は細胞（例えば骨髄）などの移植された組織に対する任意の免疫反応を指す。本発明の治療方法は、炎症細胞活性化に関連する障害の治療のための方法を含む。
【００３９】
「炎症性細胞活性化」は、増殖性細胞応答の刺激（サイトカイン、抗原もしくは自己抗体を含むがこれらに限定されない）による誘導、可溶性メディエイタ（サイトカイン、酸素ラジカル、酵素、プロスタノイドもしくは血管作用性アミンを含むがこれらに限定されない）の産生、又は炎症細胞（単球、マクロファージ、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、顆粒球（すなわち好中球、好塩基球及び好酸球などの多形核白血球）、マスト細胞、樹状細胞、ランゲルハンス細胞及び内皮細胞を含むがこれらに限定されない）における新しい又は増加した数のメディエイタ（主要組織適合抗原又は細胞接着分子を含むがこれらに限定されない）の細胞表面発現を指す。これらの細胞におけるこれらの表現型の１つ又は組合せの活性化が炎症性障害の開始、永続化又は増悪に寄与し得ることは当業者に認識される。  
【００４０】
「ＮＳＡＩＤ」という用語は、「非ステロイド性抗炎症薬」の頭字語であり、鎮痛、解熱（上昇した体温を低下させ、意識を障害することなく痛みを軽減する）及び、高用量では、抗炎症作用（炎症を低減する）を有する治療薬である。「非ステロイド性」という用語は、これらの薬剤を、（広範囲の作用の中でも特に）類似のエイコサノイド抑制性抗炎症作用を有するステロイドから区別するために使用される。鎮痛薬として、ＮＳＡＩＤは、それらが非麻薬性であるという点で独特である。ＮＳＡＩＤはアスピリン、イブプロフェン及びナプロキセンを含む。ＮＳＡＩＤは、通常、疼痛及び炎症が存在する急性又は慢性状態の治療に適応される。ＮＳＡＩＤは、一般に以下の状態の対症的軽減に適応される：関節リウマチ、変形性関節症、炎症性関節症（例えば強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症、転移性骨痛、頭痛及び片頭痛、術後疼痛、炎症及び組織損傷による軽度から中等度の疼痛、発熱、腸閉塞及び腎疝痛。大部分のＮＳＡＩＤは酵素シクロオキシゲナーゼの非選択的阻害剤として作用し、シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）及びシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）イソ酵素の両方を阻害する。シクロオキシゲナーゼは、アラキドン酸（それ自体はホスホリパーゼＡ２によって細胞リン脂質二重層から誘導される）からのプロスタグランジン及びトロンボキサンの形成を触媒する。プロスタグランジンは、（数ある中でも特に）炎症過程におけるメッセンジャー分子として作用する。ＣＯＸ−２阻害剤には、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ及びバルデコキシブが含まれる。
【００４１】
「癌」という用語は、典型的には調節されない細胞増殖を特徴とする、哺乳動物における生理学的状態を指す又は表現する。「腫瘍」は、一又は複数の癌性細胞を含む。癌の例には、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ系悪性腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。このような癌のより具体的な例には、扁平上皮癌（例えば、上皮の扁平上皮癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌、及び肺の扁平上皮癌を含めた肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、胃腸癌を含めた胃癌（gastric cancer）又は胃癌（stomach cancer）、膵臓癌、グリア芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌又は腎癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、並びに頭頸部癌が挙げられる。
【００４２】
「血液悪性腫瘍（Hematological malignancies）」（英国の綴りは「Haematological」malignancies）は、血液、骨髄及びリンパ節に影響を及ぼす癌の種類である。これら３つは免疫系を介して密接に関連しているので、３つのうちの１つに影響を及ぼす疾患はしばしばその他にも影響する：リンパ腫はリンパ節の疾患であるが、しばしば骨髄に広がり、血液に影響を及ぼす。血液悪性腫瘍は悪性新生物（「癌」）であり、一般に血液学及び／又は腫瘍学の専門家によって治療される。一部の施設では「血液学／腫瘍学」は内科の１つの下位専門領域であるが、また別の施設ではそれらは別々の部門とみなされる（外科腫瘍医及び放射線腫瘍医も存在する）。必ずしも全ての血液障害が悪性（「癌性」）であるわけではない；これらの他の血液状態も血液専門医によって管理され得る。血液悪性腫瘍は２つの主要な血液細胞系統：骨髄細胞株及びリンパ系細胞株のいずれかに由来し得る。骨髄細胞株は通常、顆粒球、赤血球、血小板、マクロファージ及びマスト細胞を産生し、リンパ系細胞株はＢ、Ｔ、ＮＫ及び形質細胞を産生する。リンパ腫、リンパ性白血病及び骨髄腫はリンパ球系に由来し、一方急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群並びに骨髄増殖性疾患は骨髄系を起源とする。白血病には、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭＯＬ）及び小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）が含まれる。リンパ腫には、ホジキンリンパ腫（４つ全てのサブタイプ）及び非ホジキンリンパ腫（全てのサブタイプ）が含まれる。
【００４３】
「化学療法剤」は、作用機序に関わらず、癌の治療において有用な化合物である。化学療法剤のクラスには、アルキル化剤、代謝拮抗物質、紡錘体毒植物アルカロイド、細胞毒性／抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、光増感剤、及びキナーゼ阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。化学療法剤は、「標的療法」及び従来の化学療法において使用される化合物を含む。化学療法剤の例には、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、５−ＦＵ（フルオロウラシル、５−フルオロウラシル、ＣＡＳ番号５１−２１−８）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）、Ｌｉｌｌｙ）、ＰＤ−０３２５９０１（ＣＡＳ番号３９１２１０−１０−９、Ｐｆｉｚｅｒ）、シスプラチン（シス−ジアミン、ジクロロ白金（ＩＩ）、ＣＡＳ番号１５６６３−２７−１）、カルボプラチン（ＣＡＳ番号４１５７５−９４−４）、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、テモゾロミド（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，６，８−ペンタアザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，７，９−トリエン−９−カルボキサミド、ＣＡＳ番号８５６２２−９３−１、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）、ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）、タモキシフェン（（Ｚ）−２−［４−（１，２−ジフェニルブト−１−エニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、ＩＳＴＵＢＡＬ（登録商標）、ＶＡＬＯＤＥＸ（登録商標））、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標））、Ａｋｔｉ−１／２、ＨＰＰＤ、及びラパマイシンが含まれる。
【００４４】
化学療法剤の更なる例には、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）、スーテント（ＳＵＮＩＴＩＮＩＢ（登録商標）、ＳＵ１１２４８、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−５１８（Ｍｅｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、国際公開第２００７／０４４５１５号）、ＡＲＲＹ−８８６（Ｍｅｋ阻害剤、ＡＺＤ６２４４、Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ、Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）、ＳＦ−１１２６（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＥＺ−２３５（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−１４７（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ロイコボリン（フォリン酸）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ロナファルニブ（ＳＡＲＡＳＡＲ（商標）、ＳＣＨ  ６６３３６、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、ＢＡＹ４３−９００６、Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）、ＣＰＴ−１１、Ｐｆｉｚｅｒ）、チピファルニブ（ＺＡＲＮＥＳＴＲＡ（商標）、Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ不含）、パクリタキセルのアルブミン操作されたナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌ）、バンデタニブ（ｒＩＮＮ、ＺＤ６４７４、ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、クロラムブシル、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、カンホスファミド（ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標）、Ｔｅｌｉｋ）、チオテパ及びシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）、ＮＥＯＳＡＲ（登録商標））；スルホン酸アルキル、例えばブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾドパ、カルボコン、メツレドパ、ウレドパ；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロメラミンを含むエチレンイミン及びメチラメラミン；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体、トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシンの合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソ尿素、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン及びラニムヌスチン；抗生物質、例えばエンジイン抗生物質（例えばカリケアマイシン、カリケアマイシンγ１Ｉ、カリケアマイシンωＩ１（Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９４）３３：１８３−１８６）；ジネマイシン、ジネマイシンＡ；ビスホスホネート、例えばクロドロネート；エスペラマイシン；並びにネオカルチノスタチン発色団及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルチノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗物質、例えばメトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えばデノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリン類似体、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充剤、例えばフロリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エフロルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシノイド、例えばメイタンシン及びアンサマイトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金類似体、例えばシスプラチン及びカルボプラチン；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えばレチノイン酸；並びに上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体が含まれる。
【００４５】
また、「化学療法剤」の定義には以下のものも含まれる：（ｉ）腫瘍に対するホルモンの作用を調節又は阻害するように働く抗ホルモン剤、例えばタモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフェン）を含む、抗エストロゲン剤及び選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）；（ｉｉ）副腎でのエストロゲン産生を調節するアロマターゼ酵素を阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタン、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン薬、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド及びゴセレリン；並びにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害剤、例えばＭＥＫ阻害剤（国際公開第２００７／０４４５１５号）；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子、例えばＰＫＣ−α、Ｒａｆ及びＨ−Ｒａｓの発現を阻害するもの、例えばオブリメルセン（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）、Ｇｅｎｔａ  Ｉｎｃ．）；（ｖｉｉ）リボザイム、例えばＶＥＧＦ発現阻害剤（例えばＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）ワクチン、例えば遺伝子治療ワクチン、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）及びＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１阻害剤、例えばＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）抗血管新生薬、例えばベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；並びに上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体。
【００４６】
また、「化学療法剤」の定義には、治療用抗体、例えばアレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、及び抗体薬物複合体、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）も含まれる。
【００４７】
本発明のＢｔｋ阻害剤と組み合わせて化学療法剤として治療上の可能性を有するヒト化モノクローナル抗体には、アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、及びビジリズマブが含まれる。
【００４８】
「代謝産物」は、指定される化合物又はその塩の体内での代謝を介して生成される産物である。化合物の代謝産物は、当分野で公知の通常の技術を用いて同定することができ、本明細書で述べるような試験を用いてそれらの活性を測定し得る。そのような産物は、例えば投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素切断等から生じ得る。従って、本発明は、本発明の式Ｉ又はＩＩの化合物を、その代謝産物を生じさせるのに十分な機関哺乳動物と接触させることを含む工程によって生成される化合物を含む、本発明の化合物の代謝産物を包含する。
【００４９】
「添付文書」という用語は、治療用製品の市販包装中に慣例的に含まれる指示書であって、そのような治療用製品の使用に関する適応症、用法、用量、投与、禁忌及び／又は警告についての情報を含む指示書を指すために用いられる。
【００５０】
「キラル」という用語は、鏡像パートナーの重ね合わせが不可能な性質を有する分子を指し、一方「アキラル」という用語は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す。
【００５１】
「立体異性体」という用語は、同一の化学組成を有するが、空間における原子又は基の配置に関して異なる化合物を指す。
【００５２】
「ジアステレオマー」は、２つ又はそれ以上のキラル中心を有する立体異性体であって、それらの分子が互いに鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的性質、例えば融点、沸点、スペクトル特性及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィなどの高分解能分析手法の下で分離し得る。
【００５３】
「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせ不可能な鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。
【００５４】
本明細書で使用される立体化学的定義及び慣例は、一般にS. P. Parker編, McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York;及びEliel, E.及びWilen, S., 「Stereochemistry of Organic Compounds」, John Wiley & Sons,Inc., New York, 1994に従う。本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含んでいてもよく、従って異なる立体異性体形態で存在してもよい。ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体、並びにラセミ混合物などのそれらの混合物を含むがこれらに限定されない、本発明の化合物の全ての立体異性体形態は本発明の一部を形成することが意図されている。多くの有機化合物は光学活性な形態で存在し、すなわち平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性な化合物を説明する際に、接頭語Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心の周りにある分子の絶対配置を表すために用いられる。接頭語ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光面の回転の証拠を示すために用いられ、（−）又は１は、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄの接頭語を有する化合物は右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像であることを除いて同一である。また、特定の立体異性体はエナンチオマーと称されることもあり、そのような異性体の混合物はしばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、化学反応又は化学過程において立体選択又は立体特異性が存在しない場合に生じ得る。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」という用語は、光学活性を有さない、２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。エナンチオマーは、超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）などのキラル分離法によってラセミ混合物から分離し得る。分離されたエナンチオマーのキラル中心における立体配置の割り当ては暫定的であり得、例示のために表１の構造に示しているが、Ｘ線結晶学データなどの立体化学的決定が待たれる。
【００５５】
「互変異性体」又は「互変異性体形態」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能な、異なるエネルギーを有する構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られる）は、ケト−エノール異性化及びイミン−エナミン異性化などの、プロトンの移動による相互変換を含む。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再編成による相互変換を含む。
【００５６】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、生物学的に又はその他の点で望ましくないものではない塩を表す。薬学的に許容可能な塩は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。「薬学的に許容可能な」という語句は、物質又は組成物が、製剤を構成するその他の成分及び／又はその物質又は組成物で治療される哺乳動物と化学的及び／又は毒性学的に適合性でなければならないことを示す。
【００５７】
「薬学的に許容可能な酸付加塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などの無機酸、並びに脂肪族、脂環式、芳香族、アル脂肪族、複素環式、炭素環式及びスルホン酸クラスの有機酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸「メシレート」、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びサリチル酸などから選択される有機酸で形成される薬学的に許容可能な塩を表す。
【００５８】
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」という用語は、有機又は無機塩基で形成される薬学的に許容可能な塩を表す。許容される無機塩基の例には、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン及びアルミニウム塩が含まれる。薬学的に許容可能な有機非毒性塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン及びポリアミン樹脂などの塩が含まれる。
【００５９】
「溶媒和物」は、一又は複数の溶媒分子と本発明の化合物との会合物又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンが含まれるが、これらに限定されない。
【００６０】
「ＥＣ５０」という用語は半数最大効果濃度であり、インビボで特定の効果の最大値の５０％を得るために必要な特定の化合物の血漿濃度を表す。
【００６１】
「Ｋｉ」という用語は阻害定数であり、特定の阻害剤の受容体に対する絶対結合親和性を表す。これは競合結合アッセイを用いて測定され、競合リガンド（例えば放射性リガンド）が存在しない場合は、特定の阻害剤が受容体の５０％を占有する濃度に等しい。Ｋｉ値は、ｐＫｉ値（−ｌｏｇ  Ｋｉ）に対数的に変換することができ、より高い値は指数関数的により大きな効力を示す。
【００６２】
「ＩＣ５０」という用語は半数最大阻害濃度であり、インビトロで生物学的過程の５０％阻害を得るために必要な特定の化合物の濃度を表す。ＩＣ５０値は、ｐＩＣ５０値（−ｌｏｇ  ＩＣ５０）に対数的に変換することができ、より高い値は指数関数的により大きな効力を示す。ＩＣ５０値は絶対値ではなく、実験条件、例えば使用される濃度に依存し、チェン−プルソフ式（Biohem. Pharmacol.(1973)22:3099）を用いて絶対阻害定数（Ｋｉ）に変換することができる。ＩＣ７０、ＩＣ９０等のような他のパーセント阻害パラメータも計算し得る。
【００６３】
「この発明の化合物」及び「本発明の化合物」及び「式Ｉの化合物」という用語は、式Ｉの化合物並びにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物及び薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグを包含する。
【００６４】
式Ｉの化合物を含めた本明細書にある任意の式又は構造は、このような化合物の水和物、溶媒和物、多形体、並びにその混合物を表すことを目的としてもいる。
【００６５】
式Ｉの化合物を含む、本明細書で与えられる任意の式又は構造は、化合物の非標識形態並びに同位体標識形態を示すことも意図されている。同位体標識化合物は、一又は複数の原子が選択された原子質量又は質量数を有する原子で置き換えられていることを除き、本明細書で与えられる式によって表される構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば、限定されないが、２Ｈ（ジュウテリウム、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉなどが含まれる。本発明の様々な同位体標識化合物、例えば３Ｈ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているもの。そのような同位体標識化合物は、代謝試験、反応動態試験、薬剤もしくは基質組織分布アッセイを含む、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）もしくは単光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの検出もしくは画像技術において、又は患者の放射線治療において有用であり得る。ジュウテリウムで標識又は置換された本発明の治療用化合物は、分布、代謝及び排泄（ＡＤＭＥ）に関して、改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝及び薬物動態）特性を有し得る。ジュウテリウムなどのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性から生じるある種の治療上の利点、例えばインビボ半減期の延長又は必要投与量の低減をもたらし得る。１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ試験のために有用であり得る。本発明の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、一般に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えて、以下に記載するスキーム又は実施例で開示される手順及び調製法を実施することによって調製できる。更に、より重い同位体、特にジュウテリウム（すなわち２Ｈ又はＤ）による置換は、より高い代謝安定性から生じるある種の治療上の利点、例えばインビボ半減期の延長又は必要投与量の低減又は治療指数の改善をもたらし得る。これに関連してジュウテリウムは式（Ｉ）の化合物における置換基とみなされることが理解される。そのようなより重い同位体、特にジュウテリウムの濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本発明の化合物において特定の同位体として明確に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定な同位体を表すことが意図されている。特に明記されない限り、ある位置が「Ｈ」又は「水素」と明確に指定されている場合、その位置はその天然の存在率の同位体組成で水素を有すると理解される。従って、本発明の化合物においてジュウテリウム（Ｄ）と明確に指定される任意の原子はジュウテリウムを表すことが意図されている。
【００６６】
ヘテロアリールピリドン及びアザピリドン化合物
本発明は、式Ｉａ−Ｉｉを含めた式Ｉのヘテロアリールピリドン化合物及びアザピリドン化合物、並びにそれらの薬学的製剤（それらの立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容可能な塩を含む）を提供し、これらは、Ｂｔｋキナーゼによって調節される、疾患、状態及び／又は障害の治療に潜在的に有用である
2019108342.tif 000003
Ｉ
（式中、
Ｘ１は、ＣＲ１又はＮであり、
Ｘ２は、ＣＲ２又はＮであり、
Ｘ３は、ＣＲ３又はＮであり、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のうち１個又は２個はＮであり、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、１−ヒドロキシシクロプロピル、イミダゾリル、ピラゾリル、３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル、オキセタン−３−イル、及びアゼチジン−１−イル；から選択され、
Ｒ５は、任意選択により置換されているＣ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール、−（Ｃ６〜Ｃ２０アリール）−（Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル）−（Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル）−（Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル）、又は−（Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル）；であり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ２、又は−ＯＨであり、
Ｒ７は、構造：
2019108342.tif 000004
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2019108342.tif 000006
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（ここで波線は結合部位を示す）
から選択され；
Ｙ１及びＹ２は、ＣＨ及びＮから独立に選択されるが、Ｙ１及びＹ２は、両方がＮではなく、
アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、任意選択により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＯ２、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、シクロプロピル、オキセタニル、アゼチジニル、１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−オキセタン−３−イルアミノ、アゼチジン−１−イルメチル、及びモルホリノから独立に選択される１つ又は複数の基で置換されている）。
【００６７】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、式Ｉａ〜Ｉｃの化合物を含む
2019108342.tif 000008
【００６８】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、式Ｉｄ〜Ｉｉの化合物も含む
2019108342.tif 000009
【００６９】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、式Ｉｃ〜Ｉｉに示すように、Ｘ１はＮであり、Ｘ１及びＸ３はＮであり、Ｘ１及びＸ２はＮであり、又はＸ２及びＸ３はＮであるものを含む。
【００７０】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ｒ５がピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル、及び１−メチル−５−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルから選択される任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであるものを含む。
【００７１】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ｒ５が−（Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル）であり、ヘテロアリールが任意選択により置換されているピリジニルであり、ヘテロシクリルが任意選択により置換されているピペラジニルであるものを含む。
【００７２】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ｒ５が、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、シクロプロピル、アゼチジニル、オキセタニル、及びモルホリノから選択される一又は複数の基で任意選択により置換されているフェニルであるものを含む。
【００７３】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ｒ５が、構造：
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から選択され、波線が、結合部位を示すものを含む。
【００７４】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ｒ５が、
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であり、ここで、Ｒ８が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、及びオキセタニルから選択されるものを含む。
【００７５】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ｒ６がＣＨ３であるものを含む。
【００７６】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ｙ１がＣＨであり、Ｙ２がＮであり、Ｙ１がＮであり、Ｙ２がＣＨであり、Ｙ１及びＹ２がそれぞれＣＨである、又はＹ１及びＹ２がそれぞれＣＨであり、Ｒ６がＣＨ３であるものを含む。
【００７７】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、表１及び２の化合物を含む。
【００７８】
本発明の式Ｉの化合物は、不斉中心又はキラル中心を含んでいてもよく、従って異なる立体異性体形態で存在してもよい。ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体、並びにラセミ混合物などのそれらの混合物を含むがこれらに限定されない、本発明の化合物の全ての立体異性体形態は本発明の一部を形成することが意図されている。
【００７９】
加えて、本発明は、シス−トランス（幾何）異性体及び配座異性体を含む、全てのジアステレオマーを包含する。例えば、式Ｉの化合物が二重結合又は縮合環を組み込んでいる場合、シス形態及びトランス形態並びにそれらの混合物は本発明の範囲に包含される。
【００８０】
本明細書で示す構造において、何れかの特定のキラル原子の立体化学が指定されていない場合は、全ての立体異性体が企図され、本発明の化合物として含まれる。立体化学が特定の立体配置を表す実線の楔形又は破線によって指定されている場合は、その立体異性体はそのように指定され、定義される。
【００８１】
本発明の化合物は、非溶媒和形態並びに水、エタノール等のような薬学的に許容可能な溶媒との溶媒和形態で存在してもよく、本発明は溶媒和形態及び非溶媒和形態の両方を包含することが意図されている。
【００８２】
本発明の化合物はまた種々の互変異性体形態で存在してもよく、全てのそのような形態は本発明の範囲に包含される。「互変異性体」又は「互変異性体形態」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能な、異なるエネルギーを有する構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られる）は、ケト−エノール異性化及びイミン−エナミン異性化などの、プロトンの移動による相互変換を含む。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再編成による相互変換を含む。
【００８３】
生物学的評価
酵素活性（又は他の生物学的活性）の阻害剤としての式Ｉの化合物の相対的効果は、各々の化合物が活性を所定の程度まで阻害する濃度を決定し、その結果を比較することによって確認することができる。典型的には、好ましい決定は、生化学アッセイで活性の５０％を阻害する濃度、すなわち５０％阻害濃度又は「ＩＣ５０」である。ＩＣ５０値の決定は当分野で公知の従来技術を用いて達成できる。一般に、ＩＣ５０は、様々な濃度の被験阻害剤の存在下で所与の酵素の活性を測定することによって決定できる。実験的に得られた酵素活性の値を、次に、使用した阻害剤濃度に対してプロットする。５０％酵素活性（いかなる阻害剤も存在しない場合の活性と比較して）を示す阻害剤の濃度をＩＣ５０値とする。同様に、他の阻害濃度は活性の適切な測定を介して定義することができる。例えば、一部の状況では９０％阻害濃度、すなわちＩＣ９０等を確立することが望ましいと考えられる。
【００８４】
式Ｉ化合物は、標準の生化学的Ｂｔｋキナーゼアッセイによって試験した（実施例９０１）。
【００８５】
式Ｉの化合物を試験するのに使用できる標準的な細胞Ｂｔｋキナーゼアッセイのための一般手順は、ラモス細胞Ｂｔｋアッセイである（実施例９０２）。
【００８６】
標準的なＢ細胞増殖アッセイは、Ｂａｌｂ／ｃマウスの脾臓から精製したＢ細胞を用いて式Ｉの化合物を試験するために使用できる（実施例９０３）。
【００８７】
標準的なＴ細胞増殖アッセイは、Ｂａｌｂ／ｃマウスの脾臓から精製したＴ細胞を用いて式Ｉの化合物を試験するために使用できる（実施例９０４）。
【００８８】
ＣＤ８６阻害アッセイを、８〜１６週齢のＢａｌｂ／ｃマウスの脾臓から精製されるすべてのマウス脾細胞を使用して、Ｂ細胞活性の阻害について、式Ｉ化合物に対して実施することができる（実施例９０５）。
【００８９】
Ｂ−ＡＬＬ細胞生存アッセイを、式Ｉ化合物に対して実施し、培養中の生存Ｂ−ＡＬＬ細胞の数を測定できる（実施例９０６）。
【００９０】
ＣＤ６９全血アッセイは、表面ＩｇＭをヤギＦ（ａｂ’）２抗ヒトＩｇＭと架橋することによって活性化したヒト全血中のＢリンパ球によるＣＤ６９の産生を阻害する化合物の能力を測定するために式Ｉの化合物で実施することができる（実施例９０７）。ＣＤ６９は、リンパ球の移動及びサイトカイン分泌に関与するＩＩ型Ｃ型レクチンである。ＣＤ６９発現は、白血球活性化の最初期に利用可能な指標の１つであり、その迅速な誘導は転写活性化を介して起こる（Vazquezら(2009) Jour. of Immunology, ２００９年１０月１９日に公開。doi：10.4049/jimmunol.0900839）。選択的Ｂｔｋ阻害剤による抗原受容体刺激の濃度依存的阻害は、リンパ球活性化マーカーであるＣＤ６９の細胞表面発現を誘導する（Honigbergら(2010) Proc. Natl. Acad. Sci. 107(29)：13075-13080）。従って、選択的Ｂｔｋ阻害剤によるＣＤ６９阻害は、特定のＢ細胞障害の治療効果と相関し得る。ＣＤ６９  Ｈｕ血液ＦＡＣＳ  ＩＣ７０値を、表１及び２において例示的な式Ｉの化合物に関して提示する。
【００９１】
式Ｉの例示的な化合物の細胞傷害性又は細胞増殖抑制活性は、増殖している哺乳動物腫瘍細胞株を細胞培地中で樹立し、式Ｉの化合物を添加して、細胞を約６時間〜約５日間培養し、細胞生存率を測定することによって測定できる（実施例９０８）。細胞に基づくインビトロアッセイは、生存率、すなわち増殖（ＩＣ５０）、細胞傷害性（ＥＣ５０）及びアポトーシスの誘導（カスパーゼ活性化）を測定するために使用され、血液悪性腫瘍及び固形腫瘍に対する臨床効果を予測するうえで有用であり得る。
【００９２】
式Ｉの化合物と化学療法剤との組合せのインビトロ効力は、実施例９０８の細胞増殖アッセイによって測定することができる：Ｐｒｏｍｅｇａ社，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩから市販されている、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存率アッセイ。この均一系アッセイ法は、甲虫類（Coleoptera）ルシフェラーゼの組換え発現に基づき（米国特許第５５８３０２４号；米国特許第５６７４７１３号；米国特許第５７００６７０号）、代謝的に活性な細胞の指標である、存在するＡＴＰの定量化に基づいて培養下の生細胞の数を決定する（Crouchら(1993) J. Immunol. Meth. 160：81-88；米国特許第６６０２６７７号）。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイを９６又は３８４ウェル形式で実施し、自動ハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）に適用できるようにした（Creeら(1995）AntiCancer Drugs 6：398-404）。均一系アッセイの手順は、単一の試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬）を、血清添加培地で培養した細胞に直接添加することを含む。細胞洗浄、培地の除去及び複数のピペット分注段階は必要ない。このシステムは、試薬を添加し、混合した後１０分で、３８４ウェル形式においてわずか１５細胞／ウェルを検出する。
【００９３】
均一な「添加−混合−測定」形式は、細胞溶解及び存在するＡＴＰの量に比例する発光シグナルの生成をもたらす。ＡＴＰの量は、培養物中に存在する細胞の数に直接比例する。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイは、ルシフェラーゼ反応によって生じる「グロー型」発光シグナルを生成し、これは、使用される細胞型及び培地に依存して、一般に５時間を超える半減期を有する。生細胞は相対発光量（ＲＬＵ）に反映される。基質である甲虫ルシフェリンは、同時にＡＴＰのＡＭＰへの変換及び光子の生成を伴って、組換えホタルルシフェラーゼにより酸化的に脱カルボキシル化される。半減期の延長は、試薬注入器を使用する必要性を排除し、複数のプレートの連続又はバッチモード処理のための柔軟性を提供する。この細胞増殖アッセイは、様々なマルチウェル形式、例えば９６又は３８４ウェル形式で使用できる。データは、照度計又はＣＣＤカメラ撮影装置によって記録することができる。発光出力は、経時的に測定される、相対発光量（ＲＬＵ）として示される。
【００９４】
式Ｉの例示的な化合物及び化学療法剤との組合せの抗増殖作用は、特定の血液腫瘍細胞株に対するＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイ（実施例９０８）によって測定される。試験した化合物及び組合せについてＥＣ５０値が確立される。
【００９５】
表１及び２の例示的な式Ｉの化合物を本発明の方法に従って作製し、特性決定して、Ｂｔｋの阻害に関して試験した。それらは以下の構造及び対応する名称を有する（ChemDraw Ultra, Version9.0.1、及びChewBioDraw, Version11.0, CambridgeSoft Corp., CambridgeMA）。複数の名称が式Ｉの化合物又は中間体に関連する場合は、化学構造が化合物を定義するものとする。
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【００９６】
式Ｉの化合物の投与
本発明の化合物は、治療される状態に適した任意の経路によって投与し得る。適切な経路には、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外を含む）、経皮、直腸、経鼻、局所（口腔及び舌下を含む）、膣、腹腔内、肺内及び鼻腔内が含まれる。局所免疫抑制治療に関しては、化合物を、移植前に阻害剤を灌流すること又は移植片を阻害剤と接触させることを含む、病巣内投与によって投与し得る。好ましい経路は、例えば受容者の状態によって異なり得ることが認識される。化合物を経口投与する場合は、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と共に丸剤、カプセル、錠剤等として製剤化し得る。化合物を非経口投与する場合は、薬学的に許容可能な非経口ビヒクルと共に、及び、以下で詳述するように、注射用単位投薬形態で製剤化し得る。
【００９７】
ヒト患者を治療する用量は、式Ｉ又はＩＩの化合物約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲であり得る。典型的な用量は、化合物約１００ｍｇ〜約３００ｍｇであリ得る。用量は、特定の化合物の吸収、分布、代謝及び排泄を含む薬物動態及び薬力学的性質に依存して、１日１回（ＱＩＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、又はそれ以上の頻度で投与され得る。加えて、毒性因子も投与量及び投与レジメンに影響を及ぼし得る。経口投与される場合、丸剤、カプセル又は錠剤を特定の期間１日１回又はより少ない頻度で摂取し得る。レジメンは、多数の治療サイクルにわたって反復し得る。
【００９８】
式Ｉ化合物を用いた治療方法
本発明の式Ｉの化合物は、免疫障害、心臓血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害又は神経障害などのＢｔｋキナーゼに関連する細胞増殖、機能又は挙動の異常から生じる疾患又は障害に罹患しており、従って上記で定義された本発明の化合物の投与を含む方法によって治療され得る、ヒト又は動物患者を治療するために有用である。癌に罹患しているヒト又は動物患者も、上記で定義された本発明の化合物の投与を含む方法によって治療され得る。患者の状態は、それにより改善又は軽減され得る。
【００９９】
式Ｉの化合物は、全身及び局所炎症、免疫炎症性疾患、例えば関節リウマチ、免疫抑制、臓器移植拒絶反応、アレルギー、潰瘍性大腸炎、クローン病、皮膚炎、喘息、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、強皮症／全身性硬化症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）血管炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬などの、哺乳動物細胞、生物又は関連する病的状態のインビトロ、インサイツ及びインビボ診断又は治療のため、並びに全般的な関節保護作用のために有用であり得る。
【０１００】
本発明の方法は、また、関節炎疾患、例えば関節リウマチ、単関節関節炎、変形性関節症、痛風性関節炎、脊椎炎；ベーチェット病；敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、及び毒素ショック症候群；敗血症、外傷又は出血に続発する多臓器傷害症候群；眼障害、例えばアレルギー性結膜炎、春季結膜炎、ブドウ膜炎及び甲状腺関連眼障害；好酸球性肉芽腫；肺又は呼吸器障害、例えば喘息、慢性気管支炎、アレルギー性鼻炎、ＡＲＤＳ、慢性肺炎症疾患（例えば慢性閉塞性肺疾患）、珪肺症、肺サルコイドーシス、胸膜炎、肺胞炎、血管炎、気腫、肺炎、気管支拡張症及び肺酸素毒性；心筋、脳又は四肢の再灌流傷害；線維症、例えば嚢胞性線維症；ケロイド形成又は瘢痕組織形成；アテローム性動脈硬化症；自己免疫疾患、例えば全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、自己免疫性甲状腺炎、多発性硬化症、一部の形態の糖尿病及びレイノー症候群；移植片拒絶障害、例えばＧＶＨＤ及び同種移植拒絶反応；慢性糸球体腎炎；炎症性腸疾患、例えば慢性炎症性腸疾患（ＣＩＢＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎及び壊死性腸炎；炎症性皮膚疾患、例えば接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬又はじん麻疹；感染に起因する発熱及び筋痛；中枢神経系又は末梢神経系炎症性障害、例えば髄膜炎、脳炎、及び軽微な外傷に起因する脳又は脊髄損傷；シェーグレン症候群；白血球血管外遊出を含む疾患；アルコール性肝炎；細菌性肺炎；抗原抗体複合体媒介性疾患；循環血液量減少性ショック；Ｉ型糖尿病；急性及び遅延型過敏症；白血球悪液質及び転移に起因する疾患状態；熱傷；顆粒球輸血関連症候群；並びにサイトカイン誘発性毒性などの疾患を治療することを含む。
【０１０１】
本発明の方法はまた、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌及び胆道癌、腎臓癌、膵臓癌、骨髄障害、リンパ腫、へアリーセルの癌、口腔癌、鼻咽頭癌、咽頭癌、口唇癌、舌癌、口の癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳及び中枢神経系の癌、ホジキン病、白血病、気管支癌、甲状腺癌、肝臓及び肝内胆管の癌、肝細胞癌、胃癌、神経膠腫／グリア芽細胞腫、子宮内膜癌、黒色腫、腎臓及び腎盂の癌、膀胱癌、子宮体癌、子宮頸癌、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、骨髄性白血病、口腔及び咽頭の癌、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、並びに絨毛結腸腺腫から選択される癌を治療することを含む。
【０１０２】
本発明の方法は、再灌流傷害、すなわち組織もしくは器官が虚血期間を経験し、その後再灌流が起こる状況から生じる傷害を有する又は傷害を受けやすい被験者を治療するうえで有用性を有し得る。「虚血」という用語は、動脈血の流入の障害に起因する局所的な組織貧血を指す。一過性の虚血とそれに続く再灌流は、特徴として患部の血管の内皮を介した好中球の活性化及び遊出を生じさせる。活性化された好中球の蓄積は、次に、反応性酸素代謝産物の生成をもたらし、この反応性酸素代謝産物が関与する組織又は器官の成分を損傷する。この「再灌流傷害」という現象は、一般に血管発作（全虚血及び局所虚血を含む）、出血性ショック、心筋虚血又は心筋梗塞、臓器移植及び脳血管攣縮などの状態に関連する。例を挙げると、再灌流傷害は、一度血液の受け入れを止められた心臓が再灌流し始める、心臓バイパス手術の終了時又は心停止の間に起こる。Ｂｔｋ活性の阻害は、そのような状況における再灌流傷害の量の低減を生じさせ得ると期待される。
【０１０３】
薬学的製剤
ヒトを含む哺乳動物の治療処置に本発明の化合物を使用するために、本発明の化合物は通常、標準的な医薬慣例に従って薬学的組成物として製剤化される。本発明のこの態様によれば、本発明の化合物を薬学的に許容可能な希釈剤又は担体と共に含有する薬学的組成物が提供される。
【０１０４】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体、希釈剤又は賦形剤を混合することによって調製される。適切な担体、希釈剤及び賦形剤は当業者に周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性物質、ゼラチン、油、溶媒、水等の材料を含む。使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存する。溶媒は一般に、哺乳動物に投与するのに安全であると当業者によって認められた（ＧＲＡＳ）溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水及び水中で可溶性又は混和性である他の非毒性溶媒などの非毒性水性溶媒である。適切な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等及びそれらの混合物が含まれる。製剤はまた、薬物（すなわち本発明の化合物又はその薬学的組成物）の洗練された体裁を与えるため又は医薬品（すなわち医薬）の製造を助けるために一又は複数の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、香料、香味料及び他の公知の添加剤も含有し得る。
【０１０５】
製剤は、従来の溶解及び混合手順を使用して調製され得る。例えば、バルク原薬（すなわち本発明の化合物又は安定化された形態の本発明の化合物（例えばシクロデキストリン誘導体又は他の公知の複合体形成剤との複合体）を、上述した賦形剤の一又は複数の存在下で適切な溶媒に溶解する。本発明の化合物は、典型的には医薬剤形に製剤化され、薬物の容易に制御可能な投与量を提供し、患者が処方されたレジメンを順守することを可能にする。
【０１０６】
適用のための薬学的組成物（又は製剤）は、薬物を投与するために使用される方法に依存して様々な方法で包装され得る。一般に、配給のための製品は、適切な形態の薬学的製剤がその中に収められた容器を含む。適切な容器は当業者に周知であり、ビン（プラスチック及びガラス）、小袋、アンプル、プラスチックバッグ、金属円筒等のような材料を含む。容器はまた、包装の内容物の不注意な開封を防ぐために不正開封防止の仕組みも含み得る。加えて、容器には、容器の内容物を記載するラベルがその表面に貼付される。ラベルはまた、適切な警告も含み得る。
【０１０７】
本発明の化合物の薬学的製剤は、様々な投与経路及び投与のタイプに合わせて調製され得る。例えば、所望の程度の純度を有する式Ｉ又はＩＩの化合物は、場合により、凍結乾燥製剤、破砕粉末又は水溶液の形態で、薬学的に許容可能な希釈剤、担体、賦形剤又は安定剤と混合してもよい（Remington's Pharmaceutical Sciences(1980)16版, Osol, A編）。製剤化は、適切なｐＨで周囲温度にて、及び所望の純度で、生理学的に許容される担体、すなわち使用される投与量及び濃度で受容者に非毒性である担体と混合することによって実施され得る。製剤のｐＨは、主として特定の使用及び化合物の濃度に依存するが、約３〜約８の範囲であり得る。ｐＨ５の酢酸緩衝液中の製剤は適切な実施態様である。
【０１０８】
化合物は通常、固体組成物、凍結乾燥製剤又は水溶液として保存することができる。
【０１０９】
本発明の薬学的組成物は、良質の医療のための原則と一致する方法で、すなわち量、濃度、スケジュール、経過、ビヒクル及び投与経路で製剤化され、用量決定され、投与される。これに関連して考慮する因子には、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与の日程計画、及び医師に公知の他の因子が含まれる。投与される化合物の「治療有効量」はそのような考慮によって決定され、過増殖性障害を改善する又は治療するのに必要な最小量である。
【０１１０】
一般的な提案として、各用量につき非経口投与される阻害剤の初期医薬的有効量は、約０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇの範囲、すなわち１日当たり患者の体重１ｋｇにつき約０．１〜２０ｍｇの範囲内であり、使用される化合物の典型的な初期範囲は０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１１１】
許容される希釈剤、担体、賦形剤及び安定剤は、使用される投与量及び濃度で受容者に非毒性であり、緩衝剤、例えばリン酸、クエン酸及び他の有機酸；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（例えば塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルもしくはベンジルアルコール；アルキルパラベン、例えばメチルもしくはプロピルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチンもしくは免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンもしくはリシン；グルコース、マンノースもしくはデキストリンを含む単糖類、二糖類及び他の炭水化物；キレート剤、例えばＥＤＴＡ；糖類、例えばスクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトール；塩形成対イオン、例えばナトリウム；金属錯体（例えば亜鉛タンパク質錯体）；並びに／又は非イオン性界面活性剤、例えばＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が含まれる。活性医薬成分はまた、例えばコアセルベーション技術によって又は界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれ、コロイド状薬物送達システム（例えばリポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカプセル）中又はマクロエマルジョン中の、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチンマイクロカプセル及びポリ（メタクリル酸メチル）マイクロカプセルに封入し得る。そのような技術は、Remington's Pharmaceutical Sciences(1980)16版, Osol, A編に開示されている。
【０１１２】
式Ｉの化合物の持続放出調合剤を調製することができる。持続放出調合剤の好適な例には、式Ｉの化合物を含有する固形疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、このマトリックスは造形物品、例えば、薄膜、又はマイクロカプセルの形態である。持続放出マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３７７３９１９号）、Ｌ−グルタミン酸及びγ−エチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニルコポリマー、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、例えばＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーと酢酸ロイプロリドから構成される注射可能なマイクロスフェア）並びにポリ−Ｄ−（−）３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
【０１１３】
製剤は、本明細書で詳述する投与経路に適するものを含む。製剤は、好都合に単位剤形で提供することができ、薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。技術及び製剤は一般に、Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co., Easton, PA)に見出される。そのような方法は、活性成分を、一又は複数の副成分を構成する担体と混合する段階を含む。一般に製剤は、活性成分を液体担体又は微粉化した固体担体又はその両方と均一かつ密接に混合し、次に、必要な場合は、生成物を成形することによって調製される。
【０１１４】
経口投与に適する式Ｉの化合物の製剤は、各々が所定量の式Ｉの化合物を含有する丸剤、カプセル、カシェ剤又は錠剤などの個別単位として調製され得る。圧縮錠剤は、粉末又は顆粒などの自由流動形態の活性成分を、場合により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤又は分散剤と混合して、適切な機械で圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末活性成分の混合物を適切な機械で成形することによって作製され得る。錠剤は、場合により被覆するか又は割線を入れてもよく、また場合により活性成分の持続放出又は制御放出を提供するように製剤化される。錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性もしくは油世懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、ハードもしくはソフトカプセル、例えばゼラチンカプセル、シロップ剤又はエリキシル剤が経口使用のために調製され得る。経口使用を意図する式Ｉの化合物の製剤は、薬学的組成物の製造のための当分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、口当たりの良い製剤を提供するために、甘味料、香味料、着色剤及び防腐剤を含む一又は複数の作用物質を含有し得る。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤と混合して活性成分を含有する錠剤は許容される。これらの賦形剤は、例えば不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；造粒剤及び崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアラビアゴム；及び潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。錠剤は被覆されていなくてもよく、又は消化管での崩壊及び吸着を遅らせ、それにより長期間にわたって持続的な作用を提供するためのマイクロカプセル化を含む公知の技術によって被覆され得る。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルを単独で又はワックスと共に使用し得る。
【０１１５】
眼又は他の外部組織、例えば口及び皮膚の治療のために、製剤は、好ましくは、例えば０．０７５〜２０％ｗ／ｗの量で活性成分を含有する局所軟膏又はクリームとして施用される。軟膏として製剤化する場合は、活性成分をパラフィン系又は水混和性の軟膏基剤と共に使用し得る。あるいは、活性成分を水中油型クリーム基剤と共にクリームに製剤化し得る。所望する場合は、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわち２個又はそれ以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例えばプロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）、並びにそれらの混合物を含み得る。局所製剤は、望ましくは、皮膚又は他の患部を介した活性成分の吸収又は浸透を促進する化合物を含み得る。そのような皮膚浸透促進剤の例には、ジメチルスルホキシド及び関連する類似体が含まれる。本発明の乳剤の油相は、公知の成分から公知の方法で構成され得る。油相は単に乳化剤だけを含んでもよいが、望ましくは、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪又は油又は脂肪と油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤が、安定剤として働く親油性乳化剤と共に含まれる。油と脂肪の両方を含むことも好ましい。合わせて考慮すると、安定剤を伴う又は伴わない乳化剤は、いわゆる乳化ワックスを構成し、ワックスは油脂と共に、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤における使用に適した乳化剤及び乳化安定剤には、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
【０１１６】
式Ｉの化合物の水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合して活性物質を含有する。そのような賦形剤には、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム、並びに分散剤又は湿潤剤、例えば天然のホスファチド（例えばレシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）が含まれる。水性懸濁剤はまた、一又は複数の防腐剤、例えばエチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、一又は複数の着色剤、一又は複数の香味料及び一又は複数の甘味料、例えばスクロース又はサッカリンを含有し得る。
【０１１７】
式Ｉの化合物の薬学的組成物は、無菌注射可能な水性又は油脂性懸濁液などの無菌注射剤の形態でもよい。この懸濁液は、上述した好適な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁化剤を使用して、既知の当技術分野に従って製剤化してよい。無菌注射剤は、１，３−ブタンジオール溶液などの非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液又は懸濁液でもよく、凍結乾燥粉末として調製してもよい。許容されるビヒクル及び溶媒のうち、水、リンガー溶液、及び生理食塩液を用いることができる。更に、無菌固定油を、溶媒又は懸濁媒体として従来から用いることができる。このために、任意の無菌性の固定油、例えば合成モノグリセリド又はジグリセリドを用いることができる。更に、オレイン酸などの脂肪酸も同様に注射剤の調合に使用することができる。
【０１１８】
担体材と組み合わせて単一剤形を製造することができる活性成分の量は、治療する宿主及び特定の投与形式に応じて変えることになる。例えば、ヒトへの経口投与向けの徐放性製剤は、およそ１〜１０００ｍｇの活物質を、全組成の約５から約９５％（重量：重量）で変わり得る、適当且つ好都合な量の担体材と調合して含有してよい。薬学的組成物を調製して、投与向けに容易に測定できる量を提供できる。例えば、静脈内注入向けの水溶液は、溶液１ミリリットルあたり約３〜５００μｇの活性成分を含有して、好適な量を約３０ｍＬ／ｈｒの速度で注入できるようにしてよい。
【０１１９】
非経口投与に好適な製剤には、水性及び非水性無菌注射溶液が含まれ、これらは酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、及び製剤を、対象とする受容者の血液と等浸透圧にさせる溶質を含有してよく、水性及び非水性無菌懸濁液は、懸濁化剤及び増粘剤を含んでもよい。
【０１２０】
眼への局所投与に好適な製剤には点眼薬も含まれ、活性成分が、活性成分に好適な担体、特に水性溶媒に溶解又は懸濁している。活性成分は、好ましくは、このような製剤中に、約０．５〜２０％ｗ／ｗ、例えば約０．５〜１０％ｗ／ｗ、例えば約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【０１２１】
口への局所投与に好適な製剤には、フレーバーベースで活性成分（通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント）を含むロゼンジ；ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアなど、不活性ベースで活性成分を含むパステル剤；並びに好適な液体担体中に活性成分を含む口内洗浄液が含まれる。
【０１２２】
直腸投与向けの製剤は、例えばココアバター又はサリチル酸塩を含む好適な塩基を含有する座薬として提示してよい。
【０１２３】
肺内投与又は経鼻投与に好適な製剤は、例えば０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径を有し（０．５ミクロン、１ミクロン、３０ミクロン、３５ミクロンなどのミクロン単位で０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径を含む）、鼻道を通す急速吸入によって、又は口を通す吸入によって投与して肺胞嚢に到達させる。好適な製剤は、水性又は油性活性成分溶液を含む。エアゾール又は乾燥粉末投与に好適な製剤は、従来からの方法に従って調製でき、他の治療薬、例えば下記の障害の治療又は予防にこれまで使用された化合物と一緒に送達してよい。
【０１２４】
膣内投与に好適な製剤は、活性成分に加えて、適当であると当技術分野で知られている該担体も含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤として提示してよい。
【０１２５】
製剤は、単位用量又は複数用量の容器、例えば密封されたアンプル及びバイアルにパッケージングしてよく、冷凍乾燥した（凍結乾燥した）状態で保存でき、使用直前に注射用の無菌液体担体、例えば水を添加するだけで済む。即席注射溶液及び懸濁液を、前記の種類の無菌紛体、顆粒及び錠剤から調製する。好ましい単位剤形は、本明細書において上に列挙するような活性成分の１日用量又は１日分割用量（unit daily sub-dose）、又はその適当な画分を含有するものである。
【０１２６】
本発明は、更に、上記に定義された少なくとも１種の活性成分をその獣医用担体と共に含む獣医用組成物を提供する。獣医用担体は、組成物を投与する目的に有用な物質であり、その他の場合は不活性である、又は獣医技術分野で許容され、活性成分と適合する固体、液体又は気体の物質であってよい。これらの獣医用組成物は、非経口的に、経口的に、又は他の任意の所望の経路によって投与できる。
【０１２７】
併用療法
式Ｉの化合物は、炎症又は過増殖性障害（例えば癌）などの本明細書で述べる疾患又は障害の治療のために、単独で又は他の治療薬と組み合わせて使用し得る。特定の実施態様では、式Ｉの化合物を、医薬配合製剤又は併用療法としての投与レジメンにおいて、抗炎症もしくは抗過剰増殖特性を有するか又は炎症、免疫応答障害もしくは過増殖性障害（例えば癌）を治療するために有用な、付加的な第二の治療化合物と組み合わせる。付加的な治療化合物は、抗炎症薬、免疫調節薬、化学療法剤、アポトーシス促進剤、向神経因子、心臓血管疾患を治療するための薬剤、肝疾患を治療するための薬剤、抗ウイルス薬、血液障害を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、及び免疫不全障害を治療するための薬剤であり得る。第二治療薬はＮＳＡＩＤ抗炎症薬であり得る。第二治療薬は化学療法剤であり得る。医薬配合製剤又は投与レジメンの第二の化合物は、互いに悪影響を及ぼさないように、好ましくは式Ｉの化合物に対して補完的な活性を有する。そのような化合物は、意図する目的のために有効な量で組み合わせて適切に存在する。１つの実施態様では、本発明の組成物は、ＮＳＡＩＤなどの治療薬と組み合わせて、式Ｉの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又はその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを含有する。
【０１２８】
併用療法は、同時又は逐次レジメンとして投与され得る。逐次的に投与される場合は、組合せを２回又はそれ以上の投与で投与し得る。併用投与には、別々の製剤又は単一薬学的製剤を使用する同時投与、及び何れかの順序での連続投与が含まれ、ここで好ましくは、両方（又は全部）の活性薬剤が同時にそれらの生物学的活性を及ぼす期間が存在する。
【０１２９】
上記同時投与薬剤のいずれかについての適切な投与量は、現在使用されている投与量であり、新たに同定された作用物質及び他の治療薬又は処置の組合せ作用（相乗作用）に起因して低減され得る。
【０１３０】
併用療法は、「相乗作用」をもたらす場合があり、「相乗作用性」であると証明され得る、すなわち活性成分を一緒に使用した場合に達成される作用は、化合物を別々に使用することから生じる作用の合計よりも大きい。相乗作用は、活性成分が、（１）共製剤され、配合単位投与製剤中で同時に投与もしくは送達される；（２）別々の製剤として交互にもしくは並行して送達される；又は（３）何らかの他のレジメンによって送達される場合に達成され得る。交互の療法で送達される場合は、化合物が、例えば別々の注射器での異なる注射、別々の丸剤もしくはカプセル、又は別々の注入によって、逐次的に投与又は送達される場合に達成され得る。一般に、交互の療法の間は、各々の活性成分の有効投与量を逐次的に、すなわち連続的に投与するが、併用療法では、２つ又はそれ以上の活性成分の有効投与量を一緒に投与する。
【０１３１】
療法の特定の実施態様において、式Ｉの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝体、又は薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグは、他の治療薬、ホルモン剤又は抗体医薬、例えば、本明細書に記載のもの、並びに外科的療法及び放射線療法と組み合わせてもよい。したがって、本発明による併用療法は、少なくとも１種の式Ｉの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝体、又は薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグの投与と、少なくとも１種の他の癌治療法の使用を含む。式Ｉの（１つ又は複数の）化合物及び他の薬剤として活性な（１つ又は複数の）治療薬の量並びに投与の相対的タイミングが、所望の併用療法効果を実現するために選択されるであろう。
【０１３２】
式Ｉの化合物の代謝産物
本明細書で述べる式Ｉの化合物のインビボ代謝産物も本発明の範囲に含まれる。そのような産物は、例えば投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素切断等から生じ得る。従って、本発明は、本発明の化合物を、その代謝産物を生じさせるのに十分な期間哺乳動物と接触させることを含む工程によって生成される化合物を含む、式Ｉの化合物の代謝産物を包含する。
【０１３３】
代謝産物は、典型的には本発明の化合物の放射性標識された（例えば１４Ｃ又は３Ｈ）同位体を調製し、それを検出可能な用量（例えば約０．５ｍｇ／ｋｇを上回る）でラット、マウス、モルモット、サル又はヒトなどの動物に非経口投与して、代謝が起こるのに十分な時間（典型的には約３０秒〜３０時間）放置し、その変換産物を尿、血液又は他の生物学的試料から単離することによって同定される。これらの産物は標識されているので容易に単離される（他は、代謝産物中に残存するエピトープに結合することができる抗体の使用によって単離される）。代謝産物の構造は従来の方法で、例えばＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝試験と同じ方法で行われる。代謝産物は、それらがインビボで他の形で見出されない限り、本発明の化合物の治療投薬のための診断アッセイにおいて有用である。
【０１３４】
製造品
本発明の別の実施態様において、上記の疾患又は障害の治療に有用な材料を含有する、製造品、又は「キット」を提供する。一実施態様において、キットは、式Ｉの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝体、又は薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを含む容器を備える。キットは、容器に貼られた、又は付随するラベル又は添付文書を更に含んでもよい。用語「添付文書」は、治療薬のコマーシャルパッケージに普通含まれる使用のための指示書を指すために使用し、これには表示、取扱い方法、投薬量、投与、該治療薬の取扱いに関する禁忌及び／又は注意事項についての情報が含まれる。好適な容器には、例えば、瓶、バイアル、注射器、ブリスターパックなどが挙げられる。容器は、ガラス又はプラスチックなど、様々な材料から作製することができる。容器は、状態を治療する上で効果的な、式Ｉの化合物又はその製剤を入れることができ、無菌のアクセスポートを有してよい（例えば、容器は、静脈注射用溶液の袋でも、皮下注射針によって突き刺し可能なストッパー付きのバイアルでもよい）。組成物中の少なくとも１種の活性剤は、式Ｉの化合物である。ラベル又は添付文書は、組成物が、癌などの選ばれた状態を治療するために使用されることを示す。更に、ラベル又は添付文書は、治療を受ける患者が、過剰増殖性障害、神経変性、心臓肥大、疼痛、偏頭痛又は神経外傷性疾患（neurotraumatic disease）もしくはその事象などの障害を患っている者であることを示すことができる。一実施態様において、ラベル又は添付文書は、式Ｉの化合物を含む組成物が、異常細胞成長が原因で生じる障害を治療するために使用できることを示す。ラベル又は添付文書は、組成物が、他の障害を治療するために使用できることも示し得る。あるいは、又はそれに加えて、製造品は、薬学的に許容可能な緩衝剤、例えば注射用静菌性水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液及びデキストロース溶液を含む第２の容器を更に含むことがある。他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、及び注射器など、商業的及びユーザー観点から他の望ましい材料を更に含んでもよい。
【０１３５】
キットは、式Ｉの化合物を投与するための指示書及び、存在する場合、第２の薬学的製剤を更に含むことができる。例えば、キットが、式Ｉの化合物を含む第１の組成物及び第２の薬学的製剤を含む場合、キットは、第１及び第２の薬学的組成物を、それらを必要としている患者に、同時に、連続的に、又は別々に投与するための指示書を更に含んでもよい。
【０１３６】
別の一実施態様において、キットは、錠剤又はカプセル剤など、式Ｉの化合物の固形経口形態の送達に好適である。このようなキットは、好ましくは、複数の単位投薬量を含む。該キットは、意図する使用順に配置された投薬量を有するカードを含むことができる。このようなキットの例は「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、パッケージング産業でよく知られており、医薬単位剤形のパッケージングに広範に使用されている。所望に応じて、例えば、数字、文字、もしくは他のマークの形態で、又は投薬量を投与することができる治療スケジュールの日にちを指定するカレンダー挿入物で記憶補助を提供できる。
【０１３７】
一実施態様によれば、キットは、（ａ）中に式Ｉの化合物を含有する第１の容器；及び任意選択により（ｂ）抗過剰増殖性活動を有する第２の化合物を含む第２の薬学的製剤を中に含有する第２の容器を含んでよい。あるいは、又はそれに加えて、キットは、薬学的に許容可能な緩衝剤、例えば注射用静菌性水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液及びデキストロース溶液を含む第３の容器を更に含んでよい。他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、及び注射器など、商業的及びユーザー観点から他の望ましい材料を更に含んでもよい。
【０１３８】
キットが式Ｉの組成物及び第二の治療剤を含む、ある他の実施態様において、キットは、分割した瓶、又は分割したホイルパケットなど、分離した組成物を含有するための容器を備えることができるが、分離した組成物を単一の未分割容器内に含有させることもできる。典型的に、キットは、分離した成分を投与するための指示書を含む。キット形態は、分離した成分を異なる剤形（例えば、経口及び非経口）で投与することが好ましいとき、分離した成分を異なる投与間隔で投与するとき、又は組み合わせの個別の成分の滴定が処方医師によって望まれるとき、特に有利である。
【０１３９】
式Ｉ化合物の調製
式Ｉの化合物は、特に本明細書に含まれる説明に照らして、化学分野において周知のプロセス、及び、各々が明白に出典明示により本明細書に援用される、Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Editors Katritzky and Rees, Elsevier, 1997, 例えば第3巻；Liebigs Annalen der Chemie, (9):1910-16, (1985)；Helvetica Chimica Acta, 41:1052-60, (1958)；Arzneimittel-Forschung, 40(12):1328-31, (1990)に記載されている他の複素環に関する工程と類似のプロセスを含む合成経路によって合成され得る。出発物質は、一般にＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Milwaukee, WI）などの商業的供給源から入手可能であるか、又は当業者に周知の方法を用いて容易に調製される（例えば、Louis F. Fieser 及び Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, 第1-23巻, Wiley, N.Y. (196７-2006 ed.), 又は Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl編. Springer-Verlag, Berlin, 補遺を含む(Beilsteinオンラインデーターベースからも利用可能)を使用して容易に調製される）。
【０１４０】
式Ｉ化合物及び必要な試薬及び中間体を合成する上で有用な合成化学変換及び保護基方法論（保護及び脱保護）は、当技術分野で知られており、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene 及び P. G .M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版., John Wiley and Sons (1999)；及び L. Paquette編, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)、及びその後続版に記載されているものが含まれる。
【０１４１】
式Ｉの化合物は、単独に、又は少なくとも２個、例えば５〜１０００個の化合物、もしくは１０〜１００個の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製できる。式Ｉの化合物のライブラリーは、「スプリット＆ミックス」の組み合わせ法によって、又は液相もしくは固相化学のいずれかを使用する複数の平行合成によって、当業者に知られている手順によって調製することができる。したがって、本発明のさらなる態様によれば、少なくとも２個の化合物を含む化合物ライブラリー、又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１４２】
図及び実施例は、式Ｉ化合物を調製するための例示的方法を提供する。他の合成経路を利用して式Ｉ化合物を合成できることを当業者なら理解するであろう。特定の出発物質及び試薬を、図及び実施例に示し、論じているが、他の出発物質及び試薬と容易に置き換えて、様々な誘導体及び／又は反応条件を得ることができる。更に、記載の方法によって調製される例示的化合物の多くが、当業者に周知の従来の化学を利用して本開示を照らして、更に改変することが可能である。
【０１４３】
式Ｉの化合物を調製する上で、中間体の離れている官能基（remote functionality）（例えば、第１級又は第２級アミン）の保護が必要なことがある。このような保護の必要性は、離れている官能基の性質及び調製方法の条件に応じて変わってくる。好適なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。このような保護の必要性は、当業者により容易に決定される。保護基及びそれらの使用の一般的な説明については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照されたい。
【０１４４】
式Ｉ化合物の調製に有用な実験手順、中間体及び試薬は、その全体が出典明示により援用される２０１１年５月６日出願の米国特許出願第１３／１０２７２０号、「ＰＹＲＩＤＯＮＥ  ＡＮＤ  ＡＺＡ−ＰＹＲＩＤＯＮＥ  ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＯＦ  ＵＳＥ」を参照することができる。
【０１４５】
図１〜２４は、式Ｉ化合物１０１〜１２４の例示的実施態様の合成を記載しており、これらは実施例１０１〜１２４に更に完全に記載され、他の式Ｉ化合物の調製に有用である可能性がある。
【０１４６】
一般の調製方法
基本手順：スズキカップリング
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【０１４７】
スズキ型カップリング反応は、炭素−炭素結合を形成して、Ａ−３などの式Ｉ化合物及び中間体の環に付けるのに有用である（Suzuki (1991) Pure Appl. Chem. 63:419-422；Miyaura and Suzuki (1979) Chem. Reviews 95(7):2457-2483；Suzuki (1999) J. Organometal. Chem. 576:147-168）。スズキカップリングは、Ｂ−２又はＢ−４などのハロゲン化ヘテロアリールと、Ａ−１又はＡ−２などのボロン酸とのパラジウム介在クロスカップリング反応である。例えば、Ｂ−２は、約１．５当量の４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’ビ−（１，３，２−ジオキサボロラン）と組み合わせて、水に溶けて１モル液とした約３当量の炭酸ナトリウム及び等容積のアセトニトリルに溶解してよい。触媒量又はそれ以上の低原子価パラジウム試薬、例えばビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを添加する。場合によっては、炭酸ナトリウムの代わりに酢酸カリウムを使用して水相のｐＨを調節する。次いで、反応を、１０〜３０分間、加圧下、マイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）中で、約１４０〜１５０℃に加熱する。内容物を酢酸エチル又は別の有機溶媒で抽出する。有機相を蒸発させた後、ホウ素エステルＡ−１をシリカ上で、又は逆相ＨＰＬＣによって精製してよい。置換基は、記載の通り、又はそれらの保護された形態もしくは前駆体である。同様に、臭化物中間体Ｂ−４をボロニル化してＡ−２を得ることができる。
【０１４８】
Ｂ−２及びＡ−２の、又はＡ−１及びＢ−４のスズキカップリングは、式Ｉ化合物又は中間体Ａ−３を生成する。ボロン酸エステル（又は酸）（１．５当量）Ａ−１又はＡ−２、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０５当量）などのパラジウム触媒を、アセトニトリルに溶けたハロ中間体（１当量）Ｂ−２又はＢ−４及び１Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（アセトニトリルと等容積）の混合物に添加する。反応混合物を、約１５分間、マイクロ波中、約１５０℃まで加熱する。ＬＣ／ＭＳは、反応完了時に示す。水を混合物に添加し、沈降した生成物を濾過し、ＨＰＬＣによって精製して生成物Ａ−３を生産する。置換基Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ４’は、記載のＲ１、Ｒ２、Ｒ４、又はそれらの保護された形態もしくは前駆体でよい。
【０１４９】
様々なパラジウム触媒がスズキカップリングステップの間に使用できる。様々な低原子価のＰｄ（ＩＩ）及びＰｄ（０）触媒、例えばＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）３、ＰｄＣｌ２  ｄｐｐｆ  ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ３、Ｃｌ２Ｐｄ［（Ｐｅｔ３）］２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）２、Ｃｌ２Ｐｄ（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ２ＰＣＨ２ＰＰｈ２）］２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３］２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）３、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（フリル）３］２、Ｃｌ２Ｐｄ（ＰＭｅＰｈ２）２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）３］２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（Ｃ６Ｆ６）３］２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２、及びカプセル化した触媒ＰｄＥｎＣａｔ（商標）３０、ＰｄＥｎＣａｔ（商標）ＴＰＰ３０、及びＰｄ（ＩＩ）ＥｎＣａｔ（商標）ＢＩＮＡＰ３０（ＵＳ２００４／０２５４０６６）をスズキカップリング反応で使用することができる。
【０１５０】
基本手順：ブッフバルド反応
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【０１５１】
ブッフバルド反応は、６−ブロモ中間体Ｂ−１をアミノ化するのに有用である（Ｗｏｌｆ及びＢｕｃｈｗａｌｄ（２００４）Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ  Ｃｏｌｌ．１０巻：４２３頁；Ｐａｕｌら（１９９４）Ｊｏｕｒ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１６：５９６９〜５９７０頁）。ハロ中間体Ｂ−１のＤＭＦ溶液に、適当なアミンＲ５−ＮＨ２（２００ｍｏｌ％）、Ｃｓ２ＣＯ３（５０ｍｏｌ％）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５ｍｏｌ％）、及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ、ＣＡＳ登録番号１６１２６５−０３−８、１０ｍｏｌ％）を添加する。反応を、約３０分間、加圧下、マイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）中で、約１１０℃まで加熱する。得られる溶液をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮してＢ−２を得る。他のパラジウム触媒及びホスフィン配位子も有用なことがある。
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【０１５２】
Ｎ−ヘテロアリールアミド中間体Ｂ−４も、ブッフバルド条件下で、３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロプラジノ［１，２−ａ］インドール−１Ｈ（２Ｈ）−オン（１０１ｅ）などの環状アミド中間体（Ｒ７）及びヘテロアリールジブロミドＢ−３によって調製できる。
【０１５３】
分離方法
式Ｉ化合物を調製する方法において、反応生成物を互いに、及び／又は出発物質から分離することが有利なことがある。各ステップ又は一連のステップの所望の生成物は、分離及び／又は精製して、当技術分野で共通の技術によって所望の均一度にする。典型的に、このような分離は、多相抽出、溶媒又は溶媒混合液からの結晶化、蒸留、昇華、又はクロマトグラフィーを要する。クロマトグラフィーには、例えば：逆相及び順相；サイズ排除；イオン交換：高、中及び低圧液体クロマトグラフィー法並びに装置；小型分析；疑似移動床（ＳＭＢ）及び分取薄層又は厚層クロマトグラフィー、並びに小型の薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術などの多くの任意の方法を挙げることができる。
【０１５４】
別の部類の分離方法は、混合物を選択した試薬で処置して、所望の生成物、未反応の出発物質、反応副産物などに結合させる、又はそうでなければ分離可能にすることを含む。このような試薬には、活性化炭素、分子篩、イオン交換媒体などの吸着剤又は吸収剤が挙げられる。あるいは、試薬は、塩基性物質の場合には酸、酸性物質の場合には塩基、結合試薬、例えば抗体、結合タンパク質、選択的キレート剤、例えばクラウンエーテル、液−液イオン抽出試薬（ＬＩＸ）などでよい。適当な分離方法の選択は、関与する材料の性質、例えば沸点及び蒸留及び昇華における分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の有無、多相抽出における酸性及び塩基性媒体中での材料の安定性などに応じる。
【０１５５】
ジアステレオ異性体混合物は、当業者に周知の方法によって、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶によって、それらの物理化学的違いに基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離できる。鏡像異性体は、適当な光学的活性化合物（例えば、キラルアルコール又はモシャー（Mosher）酸クロリドなどのキラル補助基）との反応によって鏡像異性体混合物をジアステレオ異性体混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換する（例えば、加水分解する）ことによって、分離できる。また、いくつかの本発明の化合物は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）でもよく、これらは本発明の一部と見なされる。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分離することもできる。
【０１５６】
単一立体異性体、例えば鏡像異性体は、実質的にその立体異性体を含まず、光学的に活性な分割剤を使用するジアステレオマーの形成などの方法を用いたラセミ混合物の分解能によって得ることができる（Ｅｌｉｅｌ、Ｅ．及びＷｉｌｅｎ、Ｓ．「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ、Ｃ．Ｈ．、（１９７５）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．、１１３（３）：２８３〜３０２頁）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物とのイオン性、ジアステレオマー塩の形成、及び分別結晶又は他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬によるジアステレオ異性体化合物の形成、ジアステレオマーの分離、及び純粋な立体異性体への変換、並びに（３）直接のキラル条件下での実質的に純粋な又は富化された立体異性体の分離を含む任意の好適な方法によって分離し、単離することができる。以下を参照のこと：「Ｄｒｕｇ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」、Ｉｒｖｉｎｇ  Ｗ．Ｗａｉｎｅｒ、Ｅｄ．、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９３）。
【０１５７】
方法（１）の下、ジアステレオマー塩は、鏡像異性的に純粋なキラル塩基、例えば、ブルシン、キニン、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）などと、カルボン酸及びスルホン酸などの酸性の官能基を保有する不斉化合物との反応によって形成され得る。ジアステレオマー塩は、分別結晶又はイオン性クロマトグラフィーによって分離するように誘導され得る。アミノ化合物の光学異性体の分離では、キラルカルボン酸又はスルホン酸、例えば、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸、又は乳酸の添加によって、ジアステレオマー塩の形成をもたらすことができる。
【０１５８】
あるいは、方法（２）によって、分割する基質を、キラル化合物の１つの鏡像異性体と反応させて、ジアステレオマー対を形成する（Ｅ．及びＷｉｌｅｎ，Ｓ．、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、１９９４、３２２頁）。ジアステレオ異性体化合物は、不斉化合物と、鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬、例えば、メンチル誘導体とを反応させることによって形成することができ、後続してジアステレオ異性体を分離し、加水分解して、純粋な、又は富化された鏡像異性体が生産される。光学純度を決定する方法は、ラセミ混合物の、メンチルエステルなどのキラルエステル、例えば、（−）メンチルクロロギ酸エステルを、塩基の存在下で、又はモシャーエステル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセテート（Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８２）４７：４１６５））を作製し、２つのアトロプ異性鏡像異性体又はジアステレオ異性体の存在について１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性体化合物の安定性ジアステレオマーは、アトロプ異性体ナフチルイソキノリンを分離する方法に従って、順相及び逆相クロマトグラフィーによって分離及び単離され得る（ＷＯ９６／１５１１１）。方法（３）によって、２つの鏡像異性体のラセミ混合物は、キラル定常相を用いるクロマトグラフィーによって分離することができる（「Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ」、（１９８９）Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ、編、Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．、（１９９０）５１３：３７５〜３７８頁）。富化される、又は精製された鏡像異性体は、旋光度及び円偏光二色性など、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を区別するために用いられる方法によって、区別することができる。
【実施例】
【０１５９】
（実施例１０１ａ）
２，２，２−トリクロロ−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）エタノン１０１ａ
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磁気撹拌機、冷却器及び窒素吹込口を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコを窒素でパージし、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール（３．００ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）、トリクロロアセチルクロリド（１３．５ｇ、７４．４ｍｍｏｌ）及び１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）を仕込んだ。溶液を８５℃で２時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下に濃縮して、２，２，２−トリクロロ−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）エタノン１０１ａを黒色半固体として収率１００％（６．５０ｇ）で得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 2.62 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.47 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.80 (m, 2H), 1.65 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 266.0 (M+H)
【０１６０】
（実施例１０１ｂ）
エチル４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート１０１ｂ
2019108342.tif 000069
磁気撹拌機及び窒素吹込口を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコを窒素でパージし、１０１ａ（６．５０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）、ナトリウムエトキシド（１７．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びエタノール（４０ｍＬ）を仕込んだ。溶液を室温で１時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート１０１ｂを茶褐色固体として収率１００％（４．８０ｇ）で得た：融点７０〜７２℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.08 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.25 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.65 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.56 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.85 (m, 4H), 1.28 (t, 3H, J = 7.2 Hz); MS (ESI+) m/z 194.1 (M+H)
【０１６１】
（実施例１０１ｃ）
エチル１−（シアノメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート１０１ｃ
2019108342.tif 000070
磁気撹拌機及び窒素吹込口を装着した１２５ｍＬの一口丸底フラスコを窒素でパージし、１０１ｂ（５．７６ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５０ｍＬ）を仕込んだ。溶液を氷浴を用いて０℃に冷却した。ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、１．４３ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。その後、ブロモアセトニトリル（１．４３ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１４時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と水（４５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル１−（シアノメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート１０１ｃを黄色半固体として収率５５％（３．８０ｇ）で得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.66 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.28 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.62 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.49 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.92 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.33 (t, 3H, J = 7.2 Hz); MS (ESI+) m/z 233.1 (M+H)
【０１６２】
（実施例１０１ｄ）
エチル１−（２−アミノエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート１０１ｄ
2019108342.tif 000071
２００ｍＬのパール反応ボトルを窒素でパージし、炭素担持１０％パラジウム（５０％含水、１．２８ｇ乾燥重量）、１０１ｃ（３．００ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、１２％塩酸（６．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（６０ｍＬ）及びエタノール（４０ｍＬ）を仕込んだ。ボトルをパール水素化装置に装着し、排気し、５０ｐｓｉ圧となるよう水素ガスを仕込み、６時間振盪した。この後、水素を排気し、窒素をボトル中に仕込んだ。珪藻土濾過剤（セライト（登録商標）、Ｉｍｅｒｙｓ  Ｍｉｎｅｒａｌｓ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、Ｉｎｃ．）セライト（登録商標）５２１（４．０ｇ）を加え、混合物をセライト（登録商標）５２１のパッドを通して濾過した。濾過ケーキをエタノール（２×２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下に濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と１０％炭酸カリウム水溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をエタノール（５ｍＬ）で摩砕して、エチル１−（２−アミノエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート１０１ｄを白色固体として収率７１％（１．７１ｇ）で得た：融点１０２〜１０４℃；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.61 (s, 1H), 6.22 (br, 2H), 4.15 (m, 4H), 2.77 (m, 2H), 2.59 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 2.42 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 1.70 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.23 (t, 3H, J = 7.0 Hz); MS (APCI+) m/z 237.2 (M+H)
【０１６３】
（実施例１０１ｅ）
３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１０１ｅ
2019108342.tif 000072
磁気撹拌機及び窒素吹込口を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコを窒素でパージし、１０１ｄ（１．８０ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）、ナトリウムエトキシド（１．５５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）及びエタノール（５０ｍＬ）を仕込んだ。混合物を５５℃で５時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１０１ｅを白色固体として収率４２％（６０５ｍｇ）で得た：融点２０７〜２０９℃；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.84 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.42 (m, 2H), 2.51 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.42 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.76 (m, 2H), 1.65 (m, 2H); (APCI+) m/z 191.3 (M+H)
【０１６４】
（実施例１０１ｆ）
３−ブロモ−５−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）イソニコチンアルデヒド１０１ｆ
2019108342.tif 000073
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した５０ｍＬの一口丸底フラスコに、１０１ｅ（３００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモイソニコチンアルデヒド（２）（５１７ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス、１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（８ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１００℃で６時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４０：１から２０：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０１ｆを淡黄色固体として得た（３５０ｍｇ、４０％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７４。
【０１６５】
（実施例１０１ｇ）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１０１ｇ
2019108342.tif 000074
５−ブロモ−２−ニトロピリジン（３０ｇ、１４８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１Ｌ）中溶液中に、Ｋ２ＣＯ３（４０ｇ、２９６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２８ｇ、１４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で終夜撹拌した。冷却後、これを水（２Ｌ）中に注ぎ入れた。沈殿した固体を集め、真空乾固した。次いでこれを２０：１石油エーテル／酢酸エチルで、次いで塩化メチレンで溶離するフラッシュカラムにより更に精製して、１０１ｇを黄色固体として得た（１７ｇ、３７％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３０９。
【０１６６】
（実施例１０１ｈ）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１０１ｈ
2019108342.tif 000075
５００ｍＬのボトルを窒素でパージし、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１０１ｇ（３．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、炭素担持１０％パラジウム（５０％含水、１．０ｇ）及びエタノール（１００ｍＬ）を仕込んだ。これを排気し、水素ガスを仕込み、室温で１６時間撹拌した。次いで水素を排気し、窒素をボトル中に仕込んだ。触媒をセライト（登録商標）のパッドを通して濾別し、濾液を減圧下に濃縮して、１０１ｈ（２．７ｇ、９７％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２７９
【０１６７】
（実施例１０１ｉ）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１０１ｉ
2019108342.tif 000076
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）、１０１ｈ（１．３ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．２４ｇ、４．７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）を仕込んだ。窒素を得られた混合物に３０分間吹き込んだ後、キサントホス（２７２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４３０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間加熱還流した。この後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配し、濾過した。水層を分離し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を５０：１塩化メチレン／メタノールで溶離するフラッシュカラム上で精製して、１０１ｉ（１．３ｇ、５９％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４６４。
【０１６８】
（実施例１０１ｊ）
５−ブロモ−１−メチル−３−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１０１ｊ
2019108342.tif 000077
１０１ｉ（３．６ｇ、７．８ｍｍｏｌ）及び４．０Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を、室温で５時間撹拌した。次いでこれを減圧で濃縮した。残留物を１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、減圧下に濃縮して、１０１ｊ（２．４６ｇ、８７％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６４。
【０１６９】
（実施例１０１ｋ）
５−ブロモ−１−メチル−３−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１０１ｋ
2019108342.tif 000078
１０１ｊ（２．７５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オン（１．６ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（４．７５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（３ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１２５ｍＬ）中混合物を、５０℃で５時間撹拌した。混合物を水に加え、塩化メチレンで３回抽出した。有機層を減圧下に濃縮した。残留物を２５：１塩化メチレン／メタノールで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０１ｋ（１．９２ｇ、６１％）を得た。MS: [M+H]+ 420. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.58 (d, J = 2.5, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.94 (d, J = 3, 1H), 7.54 (d, J = 2.5, 1H), 7.39 (dd, J = 3, 1H), 7.25 (d, J = 4, 1H), 4.56 (t, J = 6.5, 2H), 4.46 (t, J = 6.5, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.43 (m, 1 H), 3.01 (m, 4H), 2.40 (m, 4H).
【０１７０】
（実施例１０１ｌ）
１−メチル−３−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１０１ｌ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した５００ｍＬの一口丸底フラスコに、１０１ｋ（１０．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（１５．６ｇ、２．５当量、６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．１４ｇ、０．０５当量、１．２５ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（１．１６ｇ、０．１当量、２．５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（７．３５ｇ、３当量、７５ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１５０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を６５℃に１４時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をＰＥ／ＥＡ＝３／１（８０ｍＬ）により洗浄して、１０１ｌを黄色固体として得た（１０．５ｇ、９４％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４６８。
【０１７１】
（実施例１０１ｍ）
３−（１−メチル−５−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）イソニコチンアルデヒド１０１ｍ
密封管に、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ（８ｍＬ／１ｍＬ）中の１０１ｆ（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、１０１ｌ（２５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（８５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を密封管中１００℃で４時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離する逆相Ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ上で精製して、１０１ｍ（１３５ｍｇ、４０％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６３５。
【０１７２】
（実施例１０１）
２−（４−（ヒドロキシメチル）−５−（１−メチル−５−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１０１
１０１ｍ（１３５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、０℃で０．５時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、１０１（５５ｍｇ、４０％）を得た。LCMS: [M+H]+ 637. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.58 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.86 (d, J=3.0, 1H), 7.38-7.37 (m, 2H), 7.25-7.23 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.16 (t, J=3.0, 1H), 4.56 -4.40 (m, 6H), 4.19 -4.12 (m, 3H), 3.95 (t, J=3.0, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.43-3.41(m, 1H), 3.06 (s, 4H), 2.57-2.61 (m, 2H), 2.45-2.48 (m, 6H), 1.78-1.80 (m, 2H), 1.69-1.70 (m, 2H)
【０１７３】
（実施例１０２ａ）
１−メチル−３−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン１０２ａ
2019108342.tif 000079
磁気撹拌機及び温度調節器を装着した１Ｌの一口丸底フラスコを窒素でパージし、米国特許第２００９／０３１８４４８号に従って調製した５−ブロモ−１−メチル−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１０．０ｇ、０．０２７ｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８．０６ｇ、０．０３２ｍｏｌ）、酢酸カリウム（１０．４ｇ、０．１１ｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）を仕込んだ。窒素気流を得られた懸濁液に３０分間通した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（５８２ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を還流状態で３時間撹拌した。次いで、これを室温に冷却し、水（４００ｍＬ）と酢酸エチル（６００ｍＬ）との間で分配し、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。有機相を抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）及びヘキサン（２５０ｍＬ）の混合物で摩砕し、懸濁液を濾過した。濾過ケーキを室温で真空乾固して、１−メチル−３−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン１０２ａを茶褐色固体として収率２７％（３．０４ｇ）で得た。
【０１７４】
（実施例１０２ｂ）
３−（１−メチル−５−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）イソニコチンアルデヒド１０２ｂ
密封管に、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ（８ｍＬ／１ｍＬ）中の３−ブロモ−５−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）イソニコチンアルデヒド１０１ｆ（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１０２ａ（２２５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（８５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１００℃で４時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離するフラッシュカラム上で精製して、１０２ｂ（１３５ｍｇ、４３％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５９３。
【０１７５】
（実施例１０２）
２−（４−（ヒドロキシメチル）−５−（１−メチル−５−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１０２
３−（１−メチル−５−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）イソニコチンアルデヒド１０２ｂ（１３５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、０℃で０．５時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、１０２（１８ｍｇ、２０％）を得た。LCMS: [M+H]+ 595. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.59 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.37-7.38 (m, 2H), 7.23-7.25 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.16 (t, J=3.0, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.14-4.18 (m, 3H), 3.93-3.95 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.09 (s, 4H), 2.60-2.61(m, 6H), 2.48-2.34 (m, 5H), 1.78-1.79 (m, 2H), 1.69-1.70 (m, 2H)
【０１７６】
（実施例１０３ａ）
２−ブロモ−４−クロロニコチンアルデヒド１０３ａ
−７０℃で冷却した２−ブロモ−４−クロロピリジン（１．６ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中溶液に、リチウムジイソプロピル−アミドの溶液（５．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）を５分かけて加え、−７０℃で更に１時間撹拌した。無水ＤＭＦ（１．３ｇ）を３分かけて導入し、混合物を更に３０分間撹拌した。次いでこれを飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｍｇ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に蒸発させた。残留物を石油エーテル／酢酸エチル（２０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０３ａを黄色固体として得た（９００ｍｇ、４８％）。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.21 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H).
【０１７７】
（実施例１０３ｂ）
４−クロロ−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド１０３ｂ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、１０３ａ（８００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１０１ｅ（６６５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、キサントホス（４００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．３ｇ、７．０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を９０℃で５時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン／メタノール（８０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０３ｂを黄色固体として得た（１．２ｇ、５０％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３３０。
【０１７８】
（実施例１０３ｃ）
４−（１−メチル−５−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド１０３ｃ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、１０３ｂ（６００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ−ボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１０１ｌ（４６８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４・３Ｈ２Ｏ（６７８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を４時間加熱還流した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン／メタノール（４０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０３ｃを黄色固体として得た（５１０ｍｇ、７３％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６３５。
【０１７９】
（実施例１０３）
２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（１−メチル−５−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１０３
１０３ｃ（５００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（９１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、更に３０分間撹拌した。次いで反応混合物を水（３ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、１０３（２２４ｍｇ、４５％）を得た。LCMS: [M+H]+ 637. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.61 (d, J=3.0, 1H), 8.48 (d, J=6.0, 1H), 7.92 (d, J=3.5, 1H), 7.81(d, J=3.0, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.38 (d, J=6.0, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.81 (d, J=11.5,1H), 5.01-5.04, (m, 1H), 4.60-4.71 (m, 5H), 4.32-4.49 (m, 2H), 3.83-4.15 (m, 3H), 3.70(s, 3H), 3.53-3.59 (m, 1H), 3.13-3.16 (m, 4H), 2.55-2.61 (m, 4H), 2.49-2.52 (m, 4H), 1.78-1.90 (m, 4H)
【０１８０】
（実施例１０４ａ）
４−ブロモ−２−クロロニコチンアルデヒド１０４ａ
2019108342.tif 000080
−７０℃で冷却した４−ブロモ−２−クロロピリジン（１２．０ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中溶液に、リチウムジイソプロピルアミドの溶液（３０．０ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）を３０分かけて加え、更に−７０℃で２時間撹拌した。無水ＤＭＦ（１２．０ｇ）を１０分かけて導入し、更に３０分間撹拌した。次いでこれを飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｍｇ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に蒸発させた。残留物を石油エーテル／酢酸エチル（２０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０４ａを黄色固体として得た（４．０ｇ、２９％）。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.23 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 5.5 Hz, 1H).
【０１８１】
（実施例１０４ｂ）
２−クロロ−４−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド１０４ｂ
2019108342.tif 000081
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、１０４ａ（１．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１０１ｅ（４７７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、キサントホス（４３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を６５℃で２時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン／メタノール（４０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０４ｂを黄色固体として得た（１．１ｇ、８０％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３３０。
【０１８２】
（実施例１０４ｃ）
２−（１−メチル−５−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド１０４ｃ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、１０４ｂ（６５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ−ボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１０１ｌ（６２２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏ（３６１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を４時間加熱還流した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン／メタノール（４０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０４ｃを黄色固体として得た（４００ｍｇ、６３％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６３５。
【０１８３】
（実施例１０４）
２−（３−（ヒドロキシメチル）−２−（１−メチル−５−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−４−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１０４
１０４ｃ（３６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（７０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、更に３０分間撹拌した。次いで反応混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、１０４（６３ｍｇ、１６％）を灰白色固体として得た。LCMS: [M+H]+ 637. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.70 (d, J=3.0, 1H), 8.65 (d, J=5.5, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.85(d, J=3.0, 1H), 7.60 (d, J=2.5, 1H), 7.36-7.37 (m, 2H), 7.22-7.23 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.12 (t, J=5.5, 1H), 4.55-4.56 (m, 2H), 4.43-4.45 (m, 4H), 4.14-4.16 (m, 3H), 3.93-3.95 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.43-3.44 (m, 1H), 3.05-3.08 (m, 4H), 2.61-2.63 (m, 2H), 2.46-2.47 (m, 2H), 2.36-2.39 (m, 4H), 1.68-1.78 (m, 4H).
【０１８４】
（実施例１０５ａ）
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド１０５ａ
2019108342.tif 000082
磁気撹拌機を装着した２５０ｍＬの一口丸底フラスコを窒素でパージし、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３．００ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（８０ｍＬ）及びＤＭＦ（６０ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）を仕込み、０℃に冷却した。得られた溶液に、塩化オキサリル（２．３１ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この添加が完了した後、反応物を室温に加温し、２時間撹拌した。この後、反応物を減圧下に濃縮乾固した。得られた白色固体を塩化メチレン（８０ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。次いでトリエチルアミン（５．００ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（１．６１ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、冷却浴を除去し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この後、反応混合物を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）で、続いてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下に蒸発させた。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１０５ａ（３．２９ｇ）を白色固体として収率８８％で得た：融点３６〜３７℃；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.78 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.62 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.82 (m, 4H); MS (APCI+) m/z 226.3 (M+H)
【０１８５】
（実施例１０５ｂ）
３−クロロ−１−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）プロパン−１−オン１０５ｂ
2019108342.tif 000083
磁気撹拌機を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコを窒素でパージし、１０５ａ（２．７０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（４５ｍＬ）を仕込み、溶液をアセトン／氷浴中で−１０℃に冷却した。１．０ＭビニルマグネシウムブロミドのＴＨＦ中溶液（１３．２ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた反応混合物を０℃で４時間撹拌した。この後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と２Ｍ塩酸水溶液（４０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水相を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）で、続いてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解し、２Ｍ塩化水素のジエチルエーテル中溶液（１５ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０５ｂを灰白色固体として収率２９％（８０４ｍｇ）で得た：融点５７〜５８℃；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.41 (s, 1H), 3.89 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 3.30 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.81 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.64 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.83 (m, 4H); MS (ECI+) m/z 229.1 (M+H)
【０１８６】
（実施例１０５ｃ）
５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］シクロペンタ［ｄ］チオフェン−３（２Ｈ）−オン１０５ｃ
2019108342.tif 000084
磁気撹拌機を装着した５０ｍＬの一口丸底フラスコに、１０５ｂ（８００ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）及び９８％硫酸（８ｍＬ）を仕込んだ。９５℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を氷（５０ｇ）中に注ぎ入れ、得られた懸濁液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１０５ｃを灰白色固体として収率４７％（３２０ｍｇ）で得た：融点７５〜７６℃；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.89 (m, 2H), 2.87-2.83 (m, 4H), 2.56 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 1.84 (m, 4H)
【０１８７】
（実施例１０５ｄ）
５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］シクロペンタ［ｄ］チオフェン−３（２Ｈ）−オンオキシム１０５ｄ
2019108342.tif 000085
機械式撹拌機及び窒素吹込口を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５７３ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ）及びメタノール（１０ｍＬ）を仕込んだ。混合物を氷浴を用いて０℃に冷却した。酢酸ナトリウム（６７７ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。この後、１０５ｃ（３１９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。この後、混合物を濃縮し、得られた残留物を水（１０ｍＬ）で摩砕した。得られた固体を採取し、真空乾燥機中４５℃で乾燥して、１０５ｄを灰白色固体として収率８４％（２８７ｍｇ）で得た：融点１７３〜１７４℃；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.77-2.73 (m, 4H), 2.47 (m, 2H), 1.75 (m, 4H); MS (APCI+) m/z 208.3 (M+H)
【０１８８】
（実施例１０５ｅ）
３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−１（２Ｈ）−オン１０５ｅ
2019108342.tif 000086
還流冷却器、磁気撹拌機及び窒素吹込口を装着した５０ｍＬの一口丸底フラスコに、１０５ｄ（２８５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及びポリリン酸（１５ｇ）を仕込んだ。８０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を３０分間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥機中４５℃で乾燥して、１０５ｅを灰白色固体として収率７５％（２１５ｍｇ）で得た：融点２０３℃分解；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.62 (s, 1H), 3.59 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.81 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.72 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.48 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.84 (m, 4H). MS (APCI+) m/z 208.3 (M+H)
【０１８９】
（実施例１０５ｆ）
３−ブロモ−５−｛６−オキソ−８−チア−５−アザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７）−ジエン−５−イル｝ピリジン−４−カルバルデヒド１０５ｆ
2019108342.tif 000087
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）、３，５−ジブロモイソニコチン−アルデヒド（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、８−チア−５−アザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７）−ジエン−６−オン１０５ｅ（１４６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１７６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。キサントホス（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（７０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で５時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離するフラッシュカラム上で精製して、１０５ｆ（２００ｍｇ、７０％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７７。
【０１９０】
（実施例１０５ｇ）
３−［１−メチル−５−（｛５−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−５−｛６−オキソ−８−チア−５−アザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７）−ジエン−５−イル｝ピリジン−４−カルバルデヒド１０５ｇ
2019108342.tif 000088
密封管に、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の１０５ｆ（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１０１ｌ（２４０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を仕込んだ。系を排気し、Ｎ２で再充填した。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０５ｇを淡黄色固体として収率４０％（１３８ｍｇ）で得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６３８。
【０１９１】
（実施例１０５）
４−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−５−（｛５−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−５−｛６−オキソ−８−チア−５−アザトリシクロ−［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７）−ジエン−５−イル｝ピリジン１０５
３−［１−メチル−５−（｛５−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−５−｛６−オキソ−８−チア−５−アザトリシクロ［７．４．０．０２，７］−トリデカ−１（９），２（７）−ジエン−５−イル｝ピリジン−４−カルバルデヒド１０５ｇ（１３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（２２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。次いで反応混合物を水（１．０ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１０５（９０ｍｇ、６５％）を得た。LCMS: [M+H]+ :654. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.58 (d, J=2.0, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.24-7.22 (m,1H), 5.14 (t, J=3.0, 1H), 4.56-4.42 (m, 6H), 4.08-3.90 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.43 (d, J=3.5,1H), 3.07 (s, 4H), 2.89-2.79 (m, 4H), 2.55-2.53 (m, 2H), 2.39-2.37 (m, 4H), 1.80-1.81 (m, 4H)
【０１９２】
（実施例１０６ａ）
３，３−ジメチルシクロ−ペンタノン１０６ａ
2019108342.tif 000089
磁気撹拌機、滴下漏斗及び窒素吹込口を装着した１Ｌの三口丸底フラスコを窒素でパージし、エーテル（２００ｍＬ）及びヨウ化銅（Ｉ）（５４．４６ｇ、０．２８６ｍｏｌ）を仕込んだ。混合物を０℃に冷却し、メチルリチウム（エーテル中１．６Ｍ、３５７．５ｍＬ、０．５７２ｍｏｌ）を反応混合物に１．５時間かけて滴下添加し、０℃で更に２時間撹拌した。この後、３−メチルシクロ−ペンタ−２−エノン（２５ｇ、０．２６０ｍｏｌ）のエーテル（１５０ｍＬ）中溶液を、１．５時間かけて滴下添加した。次いで反応混合物を０℃で２時間撹拌し、硫酸ナトリウム１０水和物（３００ｇ）中に注ぎ入れた。得られた混合物を３０分間撹拌した。この後、混合物を濾過し、エーテル（１０００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、減圧下に蒸留して、３，３−ジメチルシクロ−ペンタノン１０６ａを無色液体として収率７０％（２０．５ｇ）で得た：沸点５０〜５５℃（１０ｍｍＨｇにて）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.31 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.05 (s, 2H), 1.79 (t, 2H, J = 7.8 Hz); MS (ESI+) m/z 113.3 (M+H)
【０１９３】
（実施例１０６ｂ）
エチル５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート１０６ｂ
2019108342.tif 000090
磁気撹拌機、還流冷却器、滴下漏斗及び窒素吹込口を装着した５００ｍＬの三口丸底フラスコを窒素でパージし、ＤＭＦ（９．４９ｇ、０．１００ｍｏｌ）及び塩化メチレン（１００ｍＬ）を仕込んだ。反応混合物を０℃に冷却し、オキシ塩化リン（１４．１ｇ、０．９２０ｍｏｌ）を反応物に３０分かけて滴下添加した。この添加が完了した時点で、反応物を室温に加温し、１時間撹拌した。この後、１０６ａ（１１．２ｇ、０．１００ｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）中溶液を１時間かけて滴下添加した。次いで反応物を還流状態で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、粉砕氷（４００ｍＬ）及び酢酸ナトリウム（１００ｇ、１．２２ｍｏｌ）の混合物中に注ぎ入れた。得られた混合物を４５分間撹拌した。この後、水層を分離し、塩化メチレン（２×５００ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機層を水（２×２００ｍＬ）で、続いてブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。次いで乾燥剤を濾別し、濾液を濃縮して、粗生成物２−クロロ−４，４−ジメチルシクロペンタ−１−エンカルバルデヒドを得、これを機械式撹拌機、還流冷却器及び窒素吹込口を装着した５００ｍＬの三口丸底フラスコに仕込んだ。次いで塩化メチレン（２００ｍＬ）、エチル２−メルカプトアセテート（１１．０ｇ、０．０９２ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３０ｇ、０．２０７ｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を還流状態で６時間撹拌した。この後、反応物を室温に冷却し、濃縮して、濃厚オレンジ色残留物を得た。エタノール（２００ｍＬ）及びトリエチルアミン（３０．０ｇ、０．２０７ｍｏｌ）を加え、反応物を１２時間加熱還流した。次いで反応物を室温に冷却し、減圧下に濃縮し、得られた残留物をエーテル（６００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を１Ｍ塩酸（１５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１０６ｂを無色液体として収率３４％（７．７０ｇ）で得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1H), 4.33 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.72 (s, 2H), 2.56 (s, 2H), 1.38 (t, 3H, J = 1.8 Hz), 1.17 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 225.1
【０１９４】
（実施例１０６ｃ）
５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸１０６ｃ
2019108342.tif 000091
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した２５０ｍＬの一口丸底フラスコ中、１０６ｂ（４．００ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及び水酸化リチウム（８５４ｍｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で４時間撹拌した。この後、反応物を室温に冷却し、２Ｍ塩酸でｐＨを１．５に酸性化し、次いで酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２×１００ｍＬ）で、続いてブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。次いで乾燥剤を濾別した。得られた濾液を蒸発させた後、１０６ｃを白色固体として収率９１％（３．２ｇ）で得た：融点１７０〜１７２℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.77 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 2.71 (s, 2H), 2.53 (s, 2H), 1.20 (s, 6H); MS (ESI-) m/z 195.0
【０１９５】
（実施例１０６ｄ）
５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸１０６ｄ
2019108342.tif 000092
磁気撹拌機、還流冷却器及び冷却器上に配置したバブラーを装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、１０６ｃ（２．３０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、トルエン（２５ｍＬ）、塩化チオニル（４．０９ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１滴）を仕込んだ。混合物を１時間加熱還流し、次いで回転蒸発器上減圧下４５℃で蒸発させた。得られた酸クロリドを塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈した。
【０１９６】
磁気撹拌機を装着した別の２５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．２６ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．９７ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を窒素下無水塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、溶液を氷／水浴中で０℃に冷却した。酸クロリドの溶液を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）、１０％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び水の１：１混合物（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、回転蒸発器上減圧下蒸発させて、１０６ｄを薄黄色固体として収率９３％（２．６０ｇ）で得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.74 (s, 2H), 2.58 (s, 2H), 1.23 (s, 6H)
【０１９７】
（実施例１０６ｅ）
３−クロロ−１−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イル）プロパン−１−オン１０６ｅ
2019108342.tif 000093
磁気撹拌機を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコを窒素でパージし、１０６ｄ（２．４１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）を仕込んだ。溶液を−７０℃に冷却し、ＴＨＦ中１Ｍビニルマグネシウムブロミド（１１ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を、反応温度を−６０℃未満に維持しながら加えた。反応混合物を−１３から−７℃で２時間撹拌し、次いで室温に３０分かけて加温した。反応物を再度−７０℃に冷却し、２Ｍ塩化水素のエーテル中溶液（２２．５ｍｌ、４５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応物を冷凍庫中−１０℃で終夜貯蔵した。この後、混合物を回転蒸発器上減圧下蒸発させ、得られた残留物を水（１００ｍＬ）とエーテル（１００ｍＬ）との間で分配した。エーテル抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、回転蒸発器上減圧下蒸発させて、粗製の１０６ｅ（２．８６ｇ、１１８％）を茶褐色油状物としておよそ７５％純度で得た（ＮＭＲにより）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 3.89 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 3.30 (t, 2H, J =6.9 Hz), 2.75 (s, 2H), 2.59 (s, 2H), 1.24 (s, 6H)
【０１９８】
（実施例１０６ｆ）
６，６−ジメチル−１，２，６，７−テトラヒドロジシクロペンタ［ｂ，ｄ］チオフェン−３（５Ｈ）−オン１０６ｆ
2019108342.tif 000094
磁気撹拌機を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、粗製の１０６ｅ（２．８６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、定量的収率と推定）及び９８％硫酸を仕込んだ。反応混合物を９０℃の油浴中で終夜加熱した。反応混合物を氷／アセトン浴中に置き、冷却した（５℃）リン酸水素二カリウム（１０５ｇ、０．６０３ｍｏｌ）の水（３００ｍＬ）中溶液を一度に加えた。得られた混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）と共に振盪し、濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液の酢酸エチル層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、回転蒸発器上減圧下蒸発させた。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、８０：２０ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、１０６ｆを非晶性茶褐色固体として２ステップにて収率３７％（６８３ｍｇ）で得た：融点６０〜６２℃；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.92-2.87 (m, 4H), 2.79 (s, 2H), 2.53 (s, 2H), 1.26 (s, 6H); LCMS (ESI+) m/z 207.0 (M+H)
【０１９９】
（実施例１０６ｇ）
６，６−ジメチル−１，２，６，７−テトラヒドロジシクロペンタ［ｂ，ｄ］チオフェン−３（５Ｈ）−オン１０６ｇ
2019108342.tif 000095
磁気撹拌機及び窒素吹込口を装着した２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６８８ｍｇ、９．９０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（８１２ｍｇ、９．９０ｍｍｏｌ）及びメタノール（１０ｍＬ）を仕込み、混合物を室温で３０分間撹拌した。この後、１０６ｆの溶液（６８０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加し、反応物を窒素雰囲気下室温で１４時間撹拌した。反応は完結していなかったので、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１．３５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌を５８時間続けた。この後、混合物を塩化メチレン（１５０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾別し、濾液を濃縮して、粗製の１０６ｇを黄色半固体として定量的収率（７３０ｍｇ）で得、これを精製せずに次のステップに使用した：融点１２２〜１２４℃；主異性体の1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.13-3.11 (m, 2H), 2.85-2.83 (m, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.49 (s, 2H), 1.24 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 222.0 (M+H)
【０２００】
（実施例１０６ｈ）
６，６−ジメチル−３，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−１（２Ｈ）−オン１０６ｈ
2019108342.tif 000096
還流冷却器、機械式撹拌機及び窒素吹込口を装着した１００ｍＬの三口丸底フラスコに、１０６ｇ（７００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）及びポリリン酸（２５ｇ）を仕込んだ。反応混合物を窒素雰囲気下８０℃で１３時間撹拌した。この後、混合物を０℃に冷却し、内温を１０〜４５℃の間に維持しながら、水（５０ｍＬ）を注意深く滴下添加した。混合物を９０：１０塩化メチレン／メタノール（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を９０：１０塩化メチレン／メタノール（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、９５：５塩化メチレン／メタノール）により精製して、６，６−ジメチル−３，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−１（２Ｈ）−オン１０６ｈを非晶性灰白色固体として収率９０％（６３０ｍｇ）で得た：融点２０５〜２０７℃；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.51 (s, 1H), 3.60-3.56 (m, 2H), 2.76-2.73 (m, 4H), 2.49 (s, 2H), 1.26 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 222.0 (M+H)
【０２０１】
（実施例１０６ｉ）
３−ブロモ−５−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−７−チア−１０−アザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−１（８），２（６）−ジエン−１０−イル｝ピリジン−４−カルバルデヒド１０６ｉ
2019108342.tif 000097
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）、３，５−ジブロモイソニコチン−アルデヒド（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、４，４−ジメチル−７−チア−１０−アザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−１（８），２（６）−ジエン−９−オン（１０６ｈ）（１７０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１７６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。キサントホス（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（７０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で５時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離するフラッシュカラム上で精製して、１０６ｉ（２００ｍｇ、６５％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０５。
【０２０２】
（実施例１０６ｊ）
３−［１−メチル−５−（｛５−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−５−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−７−チア−１０−アザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−１（８），２（６）−ジエン−１０−イル｝ピリジン−４−カルバルデヒド１０６ｊ
2019108342.tif 000098
密封管に、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の１０６ｉ（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１０１ｌ（２４０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を仕込んだ。系を排気し、Ｎ２で再充填した。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０６ｊ（１３０ｍｇ、４０％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６６６。
【０２０３】
（実施例１０６）
４−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−５−（｛５−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−５−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−７−チア−１０−アザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−１（８），２（６）−ジエン−１０−イル｝ピリジン−４−カルバルデヒド１０６
１０６ｊ（１３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（２２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。次いで反応混合物を水（１．０ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１０６（６０ｍｇ、４５％）を黄色固体として得た。LCMS: [M+H]+: 668. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.58 (d, J=2.0, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.87 (d, J=2.5, 1H), 7.38-7.36 (m, 2H), 7.24-7.22 (m, 1H), 5.15 (t, J=5.0, 1H), 4.56-4.42 (m, 6H), 4.08-4.04 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.43-3.42 (m, 1H), 3.07-2.94 (m, 6H), 2.55-2.53 (m, 4H), 2.39-2.38 (m, 4H), 1.23 (s, 6H)
【０２０４】
（実施例１０７ａ）
（Ｅ）−エチル３−（２−クロロ−４，４−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）アクリレート１０７ａ
2019108342.tif 000099
以下の２種の手順は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  Ｉｎｔ．、２９巻（４号）：４７１〜４９８頁から適応した。磁気撹拌機及び窒素吹込口を装着した５００ｍＬの一口丸底フラスコに、ベンゼン（２４０ｍＬ）中の２−クロロ−４，４−ジメチルシクロペンタ−１−エンカルバルデヒド（３８ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。溶液に、エトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホラン（８４ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１４時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させ、残留物をヘキサン（２Ｌ）で摩砕して、ＰＰｈ３副生成物から生成物を抽出分離した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物を１００％ヘキサン〜１：１ヘキサン／酢酸エチル濃度勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｅ）−エチル３−（２−クロロ−４，４−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）アクリレート１０７ａを収率３７％（２０ｇ）で得た。
【０２０５】
（実施例１０７ｂ）
エチル５，５−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート１０７ｂ
2019108342.tif 000100
磁気撹拌機及び窒素吹込口を装着した２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の１０７ａ（１７ｇ、７４ｍｍｏｌ）を仕込んだ。溶液に、アジ化ナトリウム（９．６ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を７５℃に加熱し、８時間撹拌した。室温に冷却した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物を１００％ヘキサン〜１：１ヘキサン／酢酸エチル濃度勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０７ｂを収率３７％（５．７ｇ）で得た。
【０２０６】
（実施例１０７ｃ）
エチル１−（シアノメチル）−５，５−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロ−ペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート１０７ｃ
2019108342.tif 000101
磁気撹拌機及び窒素吹込口を装着した２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＤＭＦ（５７ｍＬ）中の１０７ｂ（６．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。溶液に、ＮａＨ（鉱油中８０％分散液、１．２６ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で９０分間撹拌した。その後、ブロモアセトニトリル（２．９４ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１４時間撹拌した。その後、水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０７ｃを収率９５％（７ｇ）で得た。
【０２０７】
（実施例１０７ｄ）
エチル１−（２−アミノエチル）−５，５−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロ−ペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート塩酸塩１０７ｄ
2019108342.tif 000102
５００ｍＬのパール反応ボトルを窒素でパージし、炭素担持１０％パラジウム（５０％含水、２．０ｇ乾燥重量）、１０７ｃ（４．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）、１２％塩酸（９．２ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（８０ｍＬ）及びエタノール（５２ｍＬ）を仕込んだ。ボトルをパール水素化装置に装着し、排気し、５０ｐｓｉ圧となるよう水素ガスを仕込み、６時間振盪した。この後、水素を排気し、窒素をボトル中に仕込んだ。セライト（登録商標）５２１（１０．０ｇ）を加え、混合物をセライト（登録商標）５２１のパッドを通して濾過した。濾過ケーキをエタノール（２×５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下に濃縮乾固した。粗製残留物のエチル１−（２−アミノエチル）−５，５−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート塩酸塩１０７ｄを、更には精製せずに次のステップに使用した。
【０２０８】
（実施例１０７ｅ）
４，４−ジメチル−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−９−オン１０７ｅ
2019108342.tif 000103
磁気撹拌機及び窒素吹込口を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコを窒素でパージし、粗製の１−（２−アミノエチル）−５，５−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート塩酸塩１０７ｄ（約１８ｍｍｏｌ）、ナトリウムエトキシド（６．２ｇ、９２ｍｍｏｌ）及びエタノール（１２０ｍＬ）を仕込んだ。混合物を５５℃で終夜撹拌した。その後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。溶液を濾過した。固体を酢酸エチル（１５ｍＬ）で洗浄して、所望の生成物１０７ｅ（８５０ｍｇ）を得た。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下にほぼ濃縮乾固した。溶液を濾過し、固体（１．４４ｇ）を酢酸エチル（１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた固体を真空乾固して、１０７ｅを収率６１％（２．３ｇ）で得た。
【０２０９】
（実施例１０７ｆ）
３−ブロモ−５−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ−［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝−ピリジン−４−カルバルデヒド１０７ｆ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）、３，５−ジブロモイソニコチンアルデヒド（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、１０７ｅ（１５５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１７６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。キサントホス（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（７０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で５時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離するフラッシュカラム上で精製して、１０７ｆ（２００ｍｇ、７０％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８８。
【０２１０】
（実施例１０７ｇ）
５−［１−メチル−５−（｛５−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−３−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］−ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝ピリジン−４−カルバルデヒド１０７ｇ
密封管に、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の１０７ｆ（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１０１ｌ（２４０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を仕込んだ。系を排気し、Ｎ２で再充填した。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０７ｇを茶褐色固体として収率３５％（１２０ｍｇ）で得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６４９。
【０２１１】
（実施例１０７）
１０−［４−［１−メチル−５−（｛５−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］−４，４−ジメチル−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−９−オン１０７
１０７ｇ（１２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（２２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。次いで反応混合物を水（１．０ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１０７（７２ｍｇ、６０％）を得た。LCMS: [M+H]+ :651. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s,1H), 8.59 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.86 (d, J=1.5, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.22 (d, J=2.4, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.16 (t, J=3.0, 1H), 4.56- 4.44 (m, 6H), 4.21-4.12 (m, 3H), 3.92 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.43-3.42 (m, 1H), 3.06 (s, 4H), 2.57-2.38 (m, 8H),1.21 (s, 6H)
【０２１２】
（実施例１０８ａ）
４−クロロ−２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝ピリジン−３−カルバルデヒド１０８ａ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、２−ブロモ−４−クロロニコチンアルデヒド１０３ａ（３．０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、４，４−ジメチル−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−９−オン１０７ｅ（１．８４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８２６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．０４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．８ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を９０℃で５時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルから再結晶して、１０８ａを黄色固体として得た（７３０ｍｇ、純度：９９％；収率：３１．７％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３４４．０。
【０２１３】
（実施例１０８ｂ）
４−（１−メチル−５−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］−ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝ニコチンアルデヒド１０８ｂ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、４−クロロ−２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザ−トリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝ピリジン−３−カルバルデヒド１０８ａ（３５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１０１ｌ（４７６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５２６ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を４時間加熱還流した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン／メタノール（４０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０８ｂを白色固体として得た（４００ｍｇ、６１％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６４９．４。
【０２１４】
（実施例１０８）
２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（１−メチル−５−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−４，４−ジメチル−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−９−オン１０８
４−（１−メチル−５−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ−［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝ニコチンアルデヒド１０８ｂ（４００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（７０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。次いで反応混合物を水（１．０ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１０８（１７０ｍｇ、４２％）を得た。LCMS: [M+H]+ 651.4. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.63 (d, J=2.0, 1H), 8.48 (d, J= 5.0, 1H), 7.92 (d, J= 2.5, 1H), 7.82 (d, J = 2.5, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.36 (d, J = 5.0,1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.81 (d, J = 9.5, 1H), 5.05 (t, J = 6.5, 1H), 4.72-4.64 (m, 5H), 4.51-4.48 (m, 1H), 4.34-4.32 (m,1H), 4.15 (d, J = 4.5, 2H), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.59-3.54 (m, 1H), 3.16-3.14 (m, 4H), 2.58-2.50 (m, 8H), 1.27(s, 6H)
【０２１５】
（実施例１０９ａ）
４−クロロ−２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−７−チア−１０−アザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−１（８），２（６）−ジエン−１０−イル｝ピリジン−３−カルバルデヒド１０９ａ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、２−ブロモ−４−クロロニコチンアルデヒド１０３ａ（６６０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、４，４−ジメチル−７−チア−１０−アザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−１（８），２（６）−ジエン−９−オン１０６ｈ（６６５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、キサントホス（３４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を９０℃で５時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０９ａを黄色固体として得た（１０５ｍｇ、１４％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６１。
【０２１６】
（実施例１０９ｂ）
４−（１−メチル−５−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−７−チア−１０−アザトリシクロ［６．４．０．０２，６］−ドデカ−１（８），２（６）−ジエン−１０−イル｝ニコチンアルデヒド１０９ｂ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、１０９ａ（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１０１ｌ（９４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４・３Ｈ２Ｏ（１４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を４時間加熱還流した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン／メタノール（４０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０９ｂを黄色固体として得た（６０ｍｇ、４７％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６６６。
【０２１７】
（実施例１０９）
２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（１−メチル−５−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−４，４−ジメチル−７−チア−１０−アザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−１（８），２（６）−ジエン−９−オン１０９
１０９ｂ（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。次いで反応混合物を水（０．３ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、１０９（１４ｍｇ、２４％）を茶褐色固体として得た。LCMS: [M+H]+ 668. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.60 (d, J=2.5, 1H), 8.48 (d, J=5.0, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.85(d, J=3.0, 1H), 7.44 (d, J=2.0, 1H), 7.34-7.38 (m, 2H), 7.23 (d, J=9.0, 1H), 4.94 (t, J=5.0, 1H), 4.55 (t, J=7.0, 2H), 4.39-4.46 (m, 4H), 4.14-4.19 (m, 1H), 3.79-3.83 (m, 1H), 3.59(s, 3H), 3.42-3.44 (m, 1H), 3.00-3.07 (m, 5H), 2.85-2.90 (m, 1H), 2.76 (s, 2H), 2.52-2.59 (m, 2H), 2.36-2.39 (m, 4H), 1.21(d, J=6.5, 6H)
【０２１８】
（実施例１１０ａ）
１−メチル−３−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１１０ａ
磁気撹拌機及び冷却器を装着した２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、５−ブロモ−１−メチル−３−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．４５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、（ＰｉｎＢ）２（１．３７ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４９ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（５２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３１８ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、１、４−ジオキサン（２０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、反応混合物を６０℃で１５時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、粗製の１１０ａを得、これを次の反応に直接使用した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２６。
【０２１９】
（実施例１１０ｂ）
４−（１−メチル−５−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド１１０ｂ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、４−クロロ−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ−［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド１０３ｂ（３７７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、１１０ａ（３２０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏ（５２．９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を終夜加熱還流し、室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン／メタノール（４０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１０ｂを黄色固体として得た（３５１ｍｇ、７６％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５９３。
【０２２０】
（実施例１１０）
２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（１−メチル−５−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１１０
１１０ｂ（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１１．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を更に３０分間撹拌した。次いで反応混合物を水（３ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、１１０（２６．２ｍｇ、４９％）を得た。LCMS: [M+H]+ 595. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.69 (d, J = 1.5, 1H), 8.46 (d, J = 5.0, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.34 (d, J = 1.5, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.22 (d, J = 8.0, 1H), 6.15 (d, J = 8.5, 1H), 5.10 (t, J = 6.5, 1H), 4.66-4.64 (m, 1H), 4.51-4.30 (m, 2H), 4.15-4.12 (m, 2H), 3.93-3.89(m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.58-3.48 (m, 4H), 2.61-2.56(m, 7H), 2.47-2.39 (m, 3H), 1.91-1.87 (m, 2H), 1.79-1.78 (d, J = 5.0, 3H)
【０２２１】
（実施例１１１ａ）
（６−アミノピリジン−３−イル）（モルホリノ）メタノン１１１ａ
2019108342.tif 000104
モルホリン（９．００ｇ、１０３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣＩ（１０．０ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７．００ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）及び６−アミノニコチン酸（６．００ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間撹拌した後、得られた懸濁液を濾過した。固体をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）及び塩化メチレン（１００ｍＬ）の混合物で摩砕して、１１１ａを白色固体として得た（２．７ｇ、３０％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋２０８
【０２２２】
（実施例１１１ｂ）
５−ブロモ−１−メチル−３−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１１１ｂ
2019108342.tif 000105
１０１ｉの合成にて記載した手順に従い、中間体１１１ａ及び３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを反応させて、１１１ｂを収率２１％で得た。LCMS: (M+H)+ 394. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.84 (d, J=2.5, 1H), 8.42 (d, J=2, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.42 (d, J=2, 1H), 7.11 (d, J=8.5, 1H), 3.72 (m, 8H), 3.63 (s, 3H).
【０２２３】
（実施例１１１ｃ）
１−メチル−３−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１１１ｃ
磁気撹拌機及び冷却器を装着した２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、１１１ｂ（１．０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（１２０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１０ｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３．２ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、反応混合物を１００℃で１５時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を５：１石油エーテル／酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１１ｃを黄色固体として得た（７００ｍｇ、６３％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４４１。
【０２２４】
（実施例１１１ｄ）
４−（１−メチル−５−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド１１１ｄ
磁気撹拌機及び冷却器を装着した２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、１１１ｃ（４５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド１０３ｂ（４１３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０２ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏ（８５ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、反応混合物を１００℃で１５時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を７：１石油エーテル／酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１１ｄを黄色固体として得た（７００ｍｇ、６３％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６０８。
【０２２５】
（実施例１１１）
２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（１−メチル−５−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１１１
１１１ｄ（６０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（６．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物を、０℃で３０分間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、１１１（２７ｍｇ、４４％）を得た。LCMS: [M+H]+ 610. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.00 (s, 1H), 8.78 (d, J=2.0, 1H), 8.49 (d, J=5, 1H), 8.26 (d, J=2.0, 1H), 7.65-7.67 (m, 2H), 7.60 (d, J=2.5, 1H), 6.58 (s,1H), 4.96 (t, J=5, 1H), 4.40-4.46 (m, 2H), 4.11-4.24 (m, 3H), 3.86-3.88 (m, 1H), 3.56-3.62 (m, 8H), 3.50 (s, 4H), 2.62-2.63 (m, 2H), 2.46-2.47 (m, 2H), 1.67-1.80 (m, 4H)
【０２２６】
（実施例１１２ａ）
メチル５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−２−カルボキシレート１１２ａ
2019108342.tif 000106
磁気撹拌機及び窒素吹込口を装着した５００ｍＬの丸底フラスコを窒素でパージし、５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−２−カルボン酸（３０．４ｇ、１８４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．００ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）及び塩化メチレン（３００ｍＬ）を仕込んだ。溶液を氷浴を用いて０℃に冷却した。塩化オキサリル（２８．０ｇ、２２１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を室温に３０分かけて加温し、５時間撹拌した。この後、得られた溶液を濃縮して、茶褐色固体を得た。この固体を無水メタノール（４００ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（５７ｇ、５５２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、これを室温で更に２時間撹拌した。この後、反応混合物を減圧下に濃縮乾固した。残留物を塩化メチレン（３００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をヘキサン（２００ｍＬ）で摩砕して、１１２ａを白色固体として収率５８％（１９．１ｇ）で得た：融点７２〜７４℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.13 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.93 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.77 (s, 3H), 2.75 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.93 (m, 2H), 1.80 (m, 2H); (APCI+) m/z 180.1 (M+H)
【０２２７】
（実施例１１２ｂ）
メチル３−（シアノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−２−カルボキシレート１１２ｂ
2019108342.tif 000107
滴下漏斗、温度計を装着した５００ｍＬの三口丸底フラスコに、１１２ａ（６．７０ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）、ヨードアセトニトリル（１２．５ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）、硫酸鉄（ＩＩ）七水和物（５．２０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（２５０ｍＬ）を仕込んだ。過酸化水素（３５％、１８．２ｇ、１８７ｍｍｏｌ）を、水浴を用いて室温でシリンジポンプを通して１時間にて混合物に滴下添加した。硫酸鉄（ＩＩ）七水和物（２〜３当量）を、反応混合物の色が深赤色になるまで、２５℃から３５℃の間の温度で維持するよう、反応混合物に少しずつ加えた。ＴＬＣは反応が完結していないことを示している場合、次いで更に過酸化水素（２〜３当量）及び更に硫酸鉄（ＩＩ）七水和物（１〜２当量）を、反応が完結するまで同じ方法で加える。その後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）と酢酸エチル（４００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１２ｂを黄色油状物として収率７８％（６．４０ｇ）で得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.23 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.94 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 3.81 (s, 3H), 2.74 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 2.00 (m, 2H), 1.83 (m, 2H); (APCI+) m/z 219.3 (M+H)
【０２２８】
（実施例１１２ｃ）
メチル３−（２−アミノエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−２−カルボキシレート塩化水素塩１１２ｃ
2019108342.tif 000108
メチル３−（シアノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−２−カルボキシレート１１２ｂを、エタノール及び酢酸エチル中塩化水素の存在下５０ｐｓｉの水素下室温で終夜酸化白金触媒で水素化して、１１２ｃ（３８０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を得、これを次のステップに直接使用した。
【０２２９】
（実施例１１２ｄ）
３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，４−ｂ］インドリジン−１（２Ｈ）−オン１１２ｄ
2019108342.tif 000109
磁気撹拌機及び窒素吹込口を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコを窒素でパージし、メチル３−（２−アミノエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−２−カルボキシレート塩化水素塩１１２ｃ（上記で調製、およそ１．７４ｍｍｏｌ、定量的収率と推定）、ナトリウムエトキシド（３５４ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）及びエタノール（２０ｍＬ）を仕込んだ。混合物を５５℃で５時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１２ｄを白色固体として収率６７％（２２０ｍｇ）で得た：融点１９５〜１９７℃；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.76 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 3.78 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 3.35 (m, 2H), 2.66 (m, 4H),1.87 (m, 2H), 1.72 (m, 2H); (APCI+) m/z 191.3 (M+H)
【０２３０】
（実施例１１２ｅ）
３−ブロモ−５−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，４−ｂ］インドリジン−２（１Ｈ）−イル）イソニコチンアルデヒド１１２ｅ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）、３，５−ジブロモイソニコチンアルデヒド（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、１１２ｄ（１４２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１７６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。キサントホス（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（７０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で５時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離するフラッシュカラム上で精製して、１１２ｅ（２００ｍｇ、７０％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］
【０２３１】
（実施例１１２ｆ）
３−（１−メチル−５−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，４−ｂ］インドリジン−２（１Ｈ）−イル）イソニコチンアルデヒド１１２ｆ
密封管に、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の１１２ｅ（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１０１ｌ（２４０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、及びＮａＯＡｃ（８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を仕込んだ。系を排気し、Ｎ２で再充填した。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１２ｆ（１３８ｍｇ、４０％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６３５。
【０２３２】
（実施例１１２）
２−（４−（ヒドロキシメチル）−５−（１−メチル−５−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，４−ｂ］インドリジン−１（２Ｈ）−オン１１２
１１２ｆ（１３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、０℃で０．５時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、１１２（４８ｍｇ、３４％）を得た。LCMS: [M+H]+ :637. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.58 (s,1H), 8.48 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.86 (d, J=2.4, 1H), 7.37-7.36 (m, 2H), 7.23-7.21 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.54 (t, J=6.5, 2H), 4.45 (t, J=5.5, 2H), 4.36-4.35 (m, 2H), 4.00-3.79 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 3.43-3.41 (m, 1H), 3.07-2.96 (m, 6H), 2.70 (t, J=6.0, 2H), 2.39-2.38 (m, 4H), 1.92-1.90 (m, 2H), 1.75-1.73 (m, 2H).
【０２３３】
（実施例１１３ａ）
（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール１１３ａ
2019108342.tif 000110
機械式撹拌機、滴下漏斗及び窒素吹込口を装着した３Ｌの三口丸底フラスコを窒素でパージし、３−ニトロピラゾール−５−カルボン酸（２８．０ｇ、１７８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（４２０ｍＬ）を仕込み、氷／アセトン浴を用いて−５℃に冷却した。ボラン−ＴＨＦ錯体溶液（１．０Ｍ、５３５ｍＬ、５３５ｍｍｏｌ）を、内部反応温度が５℃未満に維持される速度で加えた。添加完了後、冷却浴を除去し、反応物を室温で１８時間撹拌した。この後、反応物を氷／アセトン浴を用いて−５℃に冷却し、水（７０ｍＬ）及び４Ｎ塩酸（７０ｍＬ）を加え、ボラン錯体をピラゾールで分解するために、反応物を還流状態で１時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、減圧下に濃縮しておよそ３０ｍＬの容量にした。酢酸エチル（１７５ｍＬ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。水層を分離し、酢酸エチル（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮して、（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール１１３ａを薄黄色固体として収率９４％（２４．０ｇ）で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.90 (br s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.58 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 4.53(d, 2H, J = 5.1 Hz); MS (ESI+) m/z 144.0 (M+H)
【０２３４】
（実施例１１３ｂ）
（１−（２−ブロモエチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール１１３ｂ
2019108342.tif 000111
機械式撹拌機及び温度調節器を装着した１Ｌの三口丸底フラスコを窒素でパージし、１１３ａ（２５．０ｇ、１７５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２５０ｍＬ）及び炭酸セシウム（７０．０ｇ、２１５ｍｍｏｌ）を仕込み、１０４℃で５分間加熱した。次いで反応混合物を氷／アセトン浴を用いて０℃に冷却し、ジブロモエタン（３２９ｇ、１．７５ｍｏｌ）を少しずつ加えた（発熱無し）。反応物を０℃で１時間、次いで室温で４時間撹拌した。この後、ＫＨ２ＰＯ４（４０ｇ）の水（４００ｍＬ）中溶液をゆっくり加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。酢酸エチル（４５０ｍＬ）を加え、水層を分離し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下に濃縮して、粗製の１１３ｂをオレンジ色油状物として収率８６％（３７．５ｇ）で得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.85 (s, 1H), 4.82 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 4.66 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.83 (t, 2H, J = 6.3 Hz); MS (ESI+) m/z 249.9 (M+H).
【０２３５】
（実施例１１３ｃ）
１−（２−ブロモエチル）−５−（ブロモメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール１１３ｃ
2019108342.tif 000112
磁気撹拌機、窒素吹込口及び還流冷却器を装着した５００ｍＬの三口丸底フラスコを窒素でパージし、１１３ｂ（３７．０ｇ、１４８ｍｍｏｌ）及びクロロホルム（１６０ｍＬ）を仕込んだ。反応物を氷／アセトン浴を用いて−５℃に冷却し、亜リン酸トリブロミド（４０．０ｇ、１４８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。冷却浴を除去し、反応物を還流状態で２時間撹拌した。この後、反応物を−５℃に冷却し、ｐＨが８．５に達するまで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下に濃縮して黄色残留物を得、これを穏やかに加熱しながら塩化メチレン（６０ｍＬ）に溶解した。ヘキサン（およそ２０ｍＬ）を加え、溶液は濁り始めた。混合物を固体沈殿物が生成するまで加熱し、塩化メチレン（９ｍＬ）を加え、溶液は透明になった。溶液を室温に冷却し、４時間後、得られた結晶物を真空濾過により採取した。濾過ケーキを氷冷した塩化メチレン：ヘキサンの１：２混合物（２×２０ｍＬ）で洗浄して、１−（２−ブロモエチル）−５−（ブロモメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１９．７ｇ）を得た。合わせた濾液を蒸発させ、手順を再度行って、更に１−（２−ブロモエチル）−５−（ブロモ−メチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール９．７０ｇを得た。固体を合わせ、高真空下に１８時間乾燥して、１−（２−ブロモエチル）−５−（ブロモメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール１１３ｃを白色結晶物として収率５７％（２６．０ｇ）で得た：融点９５〜９７℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.93 (s, 1H), 4.63 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 4.54 (s, 2H), 3.86 (t, 2H, J = 6.0 Hz).
【０２３６】
（実施例１１３ｄ）
５−メチル−２−ニトロ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン１１３ｄ
2019108342.tif 000113
磁気撹拌機及び窒素吹込口を装着した１Ｌの一口丸底フラスコに、ＴＨＦ（３５０ｍＬ）、１１３ｃ（１０．０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中２Ｍメチルアミン溶液（１１３ｍＬ、２２５ｍｍｏｌ）を仕込み、室温で７２時間撹拌した。この後、反応物を減圧下に濃縮乾固し、得られた固体を酢酸エチル（７５ｍＬ）及び１０％炭酸カリウム水溶液（７５ｍＬ）の混合物と共に撹拌した。水層を分離し、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１０％炭酸カリウム水溶液（７５ｍＬ）で、続いてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮して、１１３ｄを黄色固体として収率９７％（５．７０ｇ）で得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.62 (s, 1H), 4.28 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.67 (s, 2H), 2.95 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 2.52 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 183.0 (M+H)
【０２３７】
（実施例１１３ｅ）
５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン１１３ｅ
2019108342.tif 000114
５００ｍＬのパール反応ボトルを窒素でパージし、炭素担持１０％パラジウム（５０％含水、８００ｍｇ乾燥重量）及び１１３ｄ（４．００ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のエタノール（１６０ｍＬ）中溶液を仕込んだ。ボトルをパール水素化装置に装着し、排気し、４５ｐｓｉ圧となるよう水素ガスを仕込み、２時間振盪した。この後、水素を排気し、窒素をボトル中に仕込んだ。セライト（登録商標）５２１（１．０ｇ）を加え、混合物をセライト（登録商標）５２１のパッドを通して濾過した。濾過ケーキをエタノール（２×７５ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下に濃縮乾固して、１１３ｅ（３．３１ｇ）をオレンジ色固体として収率９９％で得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.34 (s, 1H), 3.98 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.52 (s, 3H), 2.84 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.45 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 153.1 (M+H)
【０２３８】
（実施例１１３ｆ）
５−ブロモ−１−メチル−３−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１１３ｆ
2019108342.tif 000115
磁気撹拌機を装着した密封管に、１１３ｅ（１．０２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．１５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６１０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル（７７５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．３７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１１０℃で２時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物をジクロロメタン／メタノール（１５：１、容量／容量）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１３ｆ（３８０ｍｇ、１４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３３８
【０２３９】
（実施例１１３ｇ）
２−（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１１３ｇ
2019108342.tif 000116
４−クロロ−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド１０３ｂ（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３８０ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）を１０℃で加え、混合物を更に３０分間撹拌した。次いで反応混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に蒸発させて、１１３ｇを黄色固体として得た（９００ｍｇ、９０％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３３２。
【０２４０】
（実施例１１３ｈ）
（４−クロロ−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート１１３ｈ
2019108342.tif 000117
１１３ｇ（９００ｍｇ、２．７ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９００ｍｇ、９．０ｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中混合物に、室温で撹拌しながら塩化アセチル（６００ｍｇ、６．０ｍｏｌ）を滴下添加し、更に１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１３ｈを白色固体として得た（９５０ｍｇ、９４％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７４。
【０２４１】
（実施例１１３ｉ）
（２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート１１３ｉ
2019108342.tif 000118
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、１１３ｈ（９５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（１．６ｇ、２．０当量、５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３０ｍｇ、０．１当量、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（２３２ｍｇ、０．２当量、０．５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（７３５ｍｇ、３当量、７．５ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を６５℃で１４時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をＰＥ／ＥＡ＝３／１（１０ｍＬ）により洗浄して、１１３ｉを黄色固体として得た（９５０ｍｇ、８７％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８３。
【０２４２】
（実施例１１３ｊ）
（４−（１−メチル−５−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート１１３ｊ
2019108342.tif 000119
磁気撹拌機を装着した密封管に、１１３ｆ（１９０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、１１３ｉ（２１５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４７ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、１．０Ｍ  ＮａＯＡｃ（９３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、２．０当量）、１．０Ｍ  Ｋ３ＰＯ４（２４０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、２．０当量）及びアセトニトリル（３ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１１０℃で２時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物をジクロロメタン／メタノール（１０：１、容量／容量）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１３ｊ（３００ｍｇ、９４％）を茶褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５９７
【０２４３】
（実施例１１３）
２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（１−メチル−５−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１１３
１１３ｊ（３００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１２０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ／ＴＨＦ（１：１、３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中混合物を、３０℃で２時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、１１３（９１ｍｇ、３２％）を白色固体として得た。LCMS: [M+H]+ 555. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J=5.0, 1H), 7.95 (d, J=5.0, 1H), 7.72 (d, J=2.0, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.35 (d, J=5.0, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.69 (s,1H), 5.01-5.02 (m, 1H), 4.61-4.62 (m, 1H), 4.48-4.49 (m, 1H), 4.32-4.33 (m, 1H), 4.15-4.07 (m, 4H), 3.86-3.87 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.60-3.59 (m, 2H), 2.88 (t, J=6.0, 2H), 2.61-2.56 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 1.89-1.90 (m, 2H), 1.78-1.79 (m, 2H)
【０２４４】
（実施例１１４ａ）
（Ｒ）−５−ブロモ−３−（４−（１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン１１４ａ
2019108342.tif 000120
磁気撹拌機を装着した密封管に、（Ｒ）−３−（４−アミノフェニル）−１，４−ジメチルピペラジン−２−オン（１．０８ｇ、５ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．４７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．９４ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びｉＰｒＯＨ（２０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１１０℃で終夜加熱した。室温に冷却した後、水（２０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を分離し、合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン／メタノール（１０：１、容量／容量）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１４ａ（１．８ｇ、９０％）を赤色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０６
【０２４５】
（実施例１１４ｂ）
（Ｒ）−（４−（６−（４−（１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート１１４ｂ
2019108342.tif 000121
磁気撹拌機を装着した密封管に、１１４ａ（２２８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、３−（アセトキシメチル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イルボロン酸１１３ｉ（２１５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４７ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、１．０Ｍ  ＮａＯＡｃ（９３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、２．０当量）、１．０Ｍ  Ｋ３ＰＯ４（２４０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びアセトニトリル（３ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１１０℃で２時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物をジクロロメタン／メタノール（１０：１、容量／容量）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１４ｂ（３６０ｍｇ、９６％）を茶褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６６５。
【０２４６】
（実施例１１４）
（Ｒ）−２−（４−（６−（４−（１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１１４
１１４ｂ（３６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１３８ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ／ＴＨＦ（１：１、３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中混合物を、３０℃で２時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、１１４（７２ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。LCMS: [M+H]+ 623. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J=4.5, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.83-7.78 (m, 3H), 7.36 (d, J=8.0, 2H), 6.89 (s, 1H), 5.12-5.14 (m, 1H), 4.68-4.70 (m, 1H), 4.49-4.53 (m, 1H), 4.38-4.43 (m, 1H), 4.15-4.06 (m, 2H), 3.89-3.90 (m, 1H), 3.72-3.73 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.21-3.22 (m, 1H), 3.01-3.03 (m, 4H), 2.71-2.56 (m, 5H), 2.20 (s, 3H), 1.90-1.92 (m, 2H), 1.79-1.80 (m, 2H)
【０２４７】
（実施例１１５ａ）
５−ブロモ−１−メチル−３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１１５ａ
2019108342.tif 000122
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１ｇ、１０ｍｍｏｌ）（１）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（４ｇ、１５ｍｍｏｌ）（２）、及び炭酸セシウム（６．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。キサントホス（４００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（７００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で５時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離するフラッシュカラム上で精製して、１１５ａ（１．０ｇ、３５％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２８３。
【０２４８】
（実施例１１５ｂ）
４−（１−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド１１５ｂ
2019108342.tif 000123
密封管に、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の１１５ａ（２８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、３−（アセトキシメチル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イルボロン酸１１３ｉ（４２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４１ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１００ｍｇ）、及びＮａＯＡｃ（５０ｍｇ）を仕込んだ。系を排気し、Ｎ２で再充填した。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１５ｂを淡黄色固体として収率３５％（１９０ｍｇ）で得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５４２。
【０２４９】
（実施例１１５）
２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（１−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１１５
１００ｍＬの一口丸底フラスコに、ＴＨＦ／ｉＰＡ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／５ｍＬ／２ｍＬ）中の１１５ｂ（１９０ｍｇ、０．３５ｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（８５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら仕込んだ。この混合物を５０℃で０．５時間撹拌した。次いでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して黄色固体を得、これを逆相分取ＨＰＬＣにより更に精製して、１１５を白色固体として得た（４８ｍｇ、収率３０％）。LCMS: [M+H]+ 500. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J=6.0, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.30 (d, J=6.0, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.59-3.86 (m, 7H), 3.69 (s, 3H), 2.57-2.56 (m, 4H), 2.25 (s, 3H) 1.88-1.77 (m, 4H)
【０２５０】
（実施例１１６ａ）
３−ブロモ−５−｛６−オキソ−８−チア−４，５−ジアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３−トリエン−５−イル｝ピリジン−４−カルバルデヒド１１６ａ
2019108342.tif 000124
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）、３，５−ジブロモイソニコチンアルデヒド（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、８−チア−４，５−ジアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３−トリエン−６−オン１９１ｄ（１６０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１７６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。ヨウ化第一銅ＣｕＩ（１００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及び４，７−ジメトキシ−１，１０−フェナントロリン（１２７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で５時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：２）で溶離するフラッシュカラム上で精製して、１１６ａ（８０ｍｇ、３０％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９０。
【０２５１】
（実施例１１６ｂ）
３−［１−メチル−５−（｛５−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−５−｛６−オキソ−８−チア−４，５−ジアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３−トリエン−５−イル｝ピリジン−４−カルバルデヒド１１６ｂ
2019108342.tif 000125
密封管に、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の１１６ａ（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１０１ｌ（９６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３０ｍｇ）及びＮａＯＡｃ（２０ｍｇ）を仕込んだ。系を排気し、Ｎ２で再充填した。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１６ｂを収率３５％（４６ｍｇ）で得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６５１。
【０２５２】
（実施例１１６）
４−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−５−（｛５−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−５−｛６−オキソ−８−チア−４，５−ジアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３−トリエン−５−イル｝ピリジン１１６
１１６ｂ（４６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。次いで反応混合物を水（１．０ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１１６（１２ｍｇ、２８％）を黄色固体として得た。LCMS: [M+H]+ 653. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.60 (s,1H), 8.59 (s, 1H), 8.56 (d, J=2.0,1H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.87 (d, J=3.0, 1H), 7.38-7.36 (m, 2H), 7.24-7.22 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.56-4.53 (m, 2H), 4.46-4.44 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 3.44-3.42 (m, 1H), 3.06 (t, J=4.5, 4H), 2.94-2.93(m, 2H), 2.85-2.84 (m, 2H), 2.38(t, J=4.0, 4H), 1.89-1.84 (m, 4H)
【０２５３】
（実施例１１７ａ）
５−（メチルチオ）−２−ニトロピリジン１１７ａ
2019108342.tif 000126
５−クロロ−２−ニトロピリジン（３ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物に、ナトリウムメタンチオレート（１．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を２０℃で２時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、水で洗浄し、真空乾固して、粗製の１１７ａを黄色固体として得（２ｇ、６６％）、精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１７１。
【０２５４】
（実施例１１７ｂ）
５−（メチルスルホニル）−２−ニトロピリジン１１７ｂ
2019108342.tif 000127
１１７ａ（２６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍＬ）中混合物に、Ｈ２Ｏ２（３０％水溶液）（７．５ｍＬ）を加え、反応混合物を２５℃で終夜撹拌した。反応溶液を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮して淡黄色液体とし、（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ：１：３）を用いるシリカゲルにより精製して、１１７ｂ（２ｇ、８６％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２０３。
【０２５５】
（実施例１１７ｃ）
５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−アミン１１７ｃ
2019108342.tif 000128
１１７ｂ（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）のメタノール（８ｍＬ）中混合物を、Ｈ２（５０Ｐｓｉ）下２５℃で終夜撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾別し、濾液を減圧下に濃縮して、１１７ｃ（１．７ｇ、９８％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１７３。
【０２５６】
（実施例１１７ｄ）
５−ブロモ−１−メチル−３−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１１７ｄ
2019108342.tif 000129
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）、１１７ｃ（１．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（５．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。キサントホス（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（５００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で５時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却した。混合物を濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離するフラッシュカラム上で精製して、１１７ｄ（１ｇ、３０％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５８。
【０２５７】
（実施例１１７ｅ）
（４−（１−メチル−５−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート１１７ｅ
2019108342.tif 000130
密封管に、ＭｅＣＮ（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の１１７ｄ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、３−（アセトキシメチル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イルボロン酸１１３ｉ（１１５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１２６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を仕込んだ。系を排気し、Ｎ２で再充填した。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離するシリカゲルフラッシュカラムにより精製して、１１７ｅ（１００ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６１７。
【０２５８】
（実施例１１７）
２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（１−メチル−５−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１１７
１００ｍＬの一口丸底フラスコに、ＴＨＦ／ｉＰＡ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／５ｍＬ／２ｍＬ）中の１１７ｅ（１００ｍｇ、０．２ｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を撹拌しながら仕込んだ。この混合物を５０℃で０．５時間撹拌した。次いでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して黄色固体を得、これを逆相分取ＨＰＬＣにより更に精製して、１１７を白色固体として得た（７２ｍｇ、収率９０％）。MS: [M+H]+ 575. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.39 (s, 1H), 8.84 (d, J=2.0,1H), 8.60 (d, J=2.5, 1H), 8.50 (d, J=2.5, 1H), 7.98 (dd, J=2.5, 4.0, 1H), 7.69 (d, J=2.4, 1H), 7.49-7.47 (d, J=9.0, 1H), 7.38-7.37 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.99 (t, J=4.5, 1H), 4.47-4.39 (m, 2H), 4.26-4.11 (m, 3H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.66-2.54 (m, 2H), 2.48-2.46 (m, 2H), 1.79-1.66 (m, 4H)
【０２５９】
（実施例１１８ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート１１８ａ
2019108342.tif 000131
３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．２５ｇ、２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．８２８ｇ、６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．４３６ｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。次いでこれを濾過し、濃縮した。残留物を６：１石油エーテル／酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムにより精製して、１１８ａを白色固体として得た（２４０ｍｇ、５４％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ−Ｂｏｃ）＋１２４。
【０２６０】
（実施例１１８ｂ）
５−ブロモ−３−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン１１８ｂ
2019108342.tif 000132
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）、１１８ａ（４５５ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．４０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．２２ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。窒素を得られた混合物に３０分間吹き込んだ後、キサントホス（８７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５時間加熱還流した。この後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５０：１）で溶離するフラッシュカラム上で精製して、１１８ｂを黄色固体として得た（３２０ｍｇ、５０％）。LCMS: (M+H)+ 309. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.85 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.5, 1H), 7.35 (d, J = 2.5, 1H), 5.77 (d, J = 2, 1H), 3.46 (s, 3H), 1.83 (m, 1H), 0.90 (m, 2H), 0.64 (m, 2H)
【０２６１】
（実施例１１８ｃ）
（４−（５−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート１１８ｃ
2019108342.tif 000133
磁気撹拌機を装着した密封管に、１１８ｂ（３１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、３−（アセトキシメチル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イルボロン酸１１３ｉ（３８５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（１６５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１１０℃で３時間加熱した。これを真空で蒸発させた。残留物をジクロロメタン／メタノール（５０：１、容量／容量）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１８ｃ（４００ｍｇ、６８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５６９
【０２６２】
（実施例１１８）
２−（４−（５−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１１８
１１８ｃ（３５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２６０ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ／ＴＨＦ（１：１、３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中混合物を、３０℃で１時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１１８（２００ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。LCMS: [M+H]+ 526. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.83 (s, 1H), 8.48 (d, J=5, 1H), 8.05 (d, J=2, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.38 (d, J=2, 1H), 7.31 (d, J=5, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.81 (d, J=2, 1H), 4.95 (t, J=5, 1H), 4.49-4.51 (m, 1H), 4.38-4.40 (m, 1H), 4.19-4.21 (m, 3H), 3.85-3.87 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.61-2.62 (m, 1H), 2.56-2.57 (m, 1H), 2.48-2.49 (m, 2H), 1.81-1.82 (m, 3H), 1.70-1.71 (m, 2H), 0.88-0.89 (m, 2H), 0.63-0.64 (m, 2H)
【０２６３】
（実施例１１９ａ）
（Ｓ）−（４−（１−メチル−５−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート１１９ａ
2019108342.tif 000134
１１８ｃに記載した通りの手順に従い、（２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート１１３ｉ（２５０ｍｇ）及び（Ｓ）−５−ブロモ−１−メチル−３−（３−メチル−５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１３０ｅ（２３３ｍｇ）を反応させて、１１９ａを黄色固体として得た（２３０ｍｇ、６２％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６９３
【０２６４】
（実施例１１９）
（Ｓ）−２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（１−メチル−５−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１１９
１１８に記載した通りの手順に従い、ｉＰｒＯＨ／ＴＨＦ（１：１）及びＨ２Ｏ中にて１１９ａをＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏで酢酸加水分解して、１１９を白色固体として得た（１８４ｍｇ、８５％）。LCMS: [M+H]+ 651. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J=2.5, 1H), 8.50 (d, J=5.0, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.84 (d, J=2.0, 1H), 7.35 (d, J=5.0, 1H), 7.33 (d, J=7.0, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.83 (d, J=9.0, 1H), 5.04-5.06 (m, 1H), 4.62-4.73 (m, 5H), 4.51 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.57 (t, J=6.0, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.07-3.12 (m, 2H), 2.53-2.63 (m, 7H), 2.24 (m,1H), 1.88-1.93 (m, 2H), 1.80 (s, 2H), 0.99 (d, J=6.5, 3H).
【０２６５】
（実施例１２０ａ）
５−ブロモ−３−（５−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン１２０ａ
2019108342.tif 000135
磁気撹拌機を装着した密封管に、５−ブロモ−１−メチル−３−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１０１ｊ（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルオキシラン（９９０ｍｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１１０℃で１５時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。このように得られた粗製の１２０ａを更には精製せずに次のステップに使用した（４６０ｍｇ、７７％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４３７。
【０２６６】
（実施例１２０ｂ）
（４−（５−（５−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート１２０ｂ
2019108342.tif 000136
１１８ｃの調製に記載した通りの手順に従い、１２０ａ（４３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び３−（アセトキシメチル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イルボロン酸１１３ｉ（３８３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を反応させて、１２０ｂ（４３７ｍｇ、６３％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６９６。
【０２６７】
（実施例１２０）
２−（４−（５−（５−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１２０
１１８の調製に記載した通りの手順に従い、ｉＰｒＯＨ／ＴＨＦ（１：１）及びＨ２Ｏ中にて１２０ｂ（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏで酢酸加水分解して、１２０（２７ｍｇ、４２％）を灰色固体として得た。LCMS: [M+H]+ 653. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J=3, 1H), 8.50 (d, J=5, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.83 (d, J=3, 1H), 7.46 (d, J=2, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.24 (d, J=9,1H), 6.58 (s, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.87-3.88 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.03-3.05 (m, 4H), 2.64-2.66 (m, 5H), 2.61-2.63 (m, 1H), 2.49-2.51 (m, 2H), 2.24 (s, 2H), 1.70-1.71 (m, 4H), 1.10 (s, 6H).
【０２６８】
（実施例１２１ａ）
４−（１−メチル−５−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド１２１ａ
フラスコに、ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の４−クロロ−２−（１−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド１０３ｂ（８８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１０１ｌ（１２５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３０ｍｇ）を仕込んだ。系を排気し、Ｎ２で再充填した。反応混合物を４時間還流し、次いで室温に冷却した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２１ａ（９０ｍｇ、５６％）を黄色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６３３。
【０２６９】
（実施例１２１）
２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（１−メチル−５−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１２１
１２１ａ（７６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）中懸濁液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。次いで反応混合物を水（１．０ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１２１（５６ｍｇ、７４％）を得た。LCMS: [M+H]+ 635. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.66 (d, J=2.0, 1H), 8.57 (d, J=5.0, 1H), 7.93 (d, J=3.0, 1H), 7.85 (d, J=2.5, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.50 (d, J=5.0, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.97 (d, J=6.0, 1H), 6.81 (d, J=8.0, 1H), 6.67 (d, J=6.0, 1H), 5.08 (d, J=11.5, 1H), 4.67-4.72 (m, 4H), 4.51 (d, J=12.0, 1H), 4.35 (t, J=12.0, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.57-3.59 (m, 1H), 3.16-3.17 (m, 4H), 2.70-2.74 (m, 4H), 2.52-2.53 (m, 4H), 1.94-1.95 (m, 2H), 1.84-1.86(m, 2H).
【０２７０】
（実施例１２２ａ）
（２Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジメチル−４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１２２ａ
2019108342.tif 000137
化合物１０１ｇに記載した通りの手順に従い、（２Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−２−ニトロピリジン（１２１２ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を反応させて、１２２ａを黄色固体として得た（１５００ｍｇ、７５％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３３７
【０２７１】
（実施例１２２ｂ）
（２Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート１２２ｂ
2019108342.tif 000138
化合物１０１ｈに記載した通りの手順に従い、１２２ａ（１．５ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を反応させて、１２２ｂを黄色固体として得た（１１３０ｍｇ、８３％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３０７
【０２７２】
（実施例１２２ｃ）
（２Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔブチル４−（６−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート１２２ｃ
2019108342.tif 000139
化合物１０１ｉに記載した通りの手順に従い、１２２ｂ（７６６ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）及び３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（６６８ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を反応させて、１２２ｃを黄色固体として得た（９７８ｍｇ、７９％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４９２
【０２７３】
（実施例１２２ｄ）
（２Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔブチル４−（６−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート１２２ｄ
2019108342.tif 000140
化合物１０１ｊに記載した通りの手順に従い、１２２ｃ（９７８ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を反応させて、１２２ｄを黄色固体として得た（７００ｍｇ、９０％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９２
【０２７４】
（実施例１２２ｅ）
５−ブロモ−３−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン１２２ｅ
2019108342.tif 000141
化合物１０１ｋに記載した通りの手順に従い、１２２ｄ（７００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を反応させて、１２２ｅを黄色固体として得た（７２３ｍｇ、９１％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４４８
【０２７５】
（実施例１２２ｆ）
（４−（５−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート１２２ｆ
2019108342.tif 000142
化合物１１３ｊに記載した通りの手順に従い、１２２ｅ（７２３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及び３−（アセトキシメチル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イルボロン酸１１３ｉ（６１３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を反応させて、１２２ｆを黄色固体として得た（４６４ｍｇ、４１％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋７０７
【０２７６】
（実施例１２２）
２−（４−（５−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１２２
化合物１１３に記載した通りの手順に従い、１２２ｆ（４６４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を水酸化リチウムで加水分解して、１２２を白色固体として得た（８３ｍｇ、２０％）。LCMS: [M+H]+ 665. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, J=2.5, 1H), 8.51 (d, J=5.0,1H), 8.03 (d, J=2.5, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.86 (d, J=2.5, 1H), 7.38 (d, J=5.0, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.82 (d, J=9.0, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.77-4.72 (m, 2H), 4.68-4.61 (m, 3H), 4.52 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.17-4.11 (m, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.19 (s, 1H), 2.93-2.90 (m, 1H), 2.73 (s, 2H), 2.63-2.57 (m, 4H), 2.48 (s, 1H), 1.99-1.90 (m, 3H), 1.80 (s, 2H), 0.91 (t, J=5.5, 6H)
【０２７７】
（実施例１２３ａ）
（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン１２３ａ
2019108342.tif 000143
２−ブロモエタノール（５．０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（９．１ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（８．１４ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（４９．２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を１Ｎ  ＨＣｌと酢酸エチルとの間で分配した。水溶液部分を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して黄色油状物を得、これをＰＥ：ＥＡ（５０：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２３ａを無色油状物として得た（６．０ｇ、６２．４％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋２４１。
【０２７８】
（実施例１２３ｂ）
５−ブロモ−３−（５−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン１２３ｂ
2019108342.tif 000144
１２３ａ（２３１ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中懸濁液に、７０℃で５−ブロモ−１−メチル−３−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１０１ｊ（３５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３日間撹拌した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン／メタノール（３０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２３ｂを黄色固体として得た（４５２ｍｇ、９０％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５２４．７。
【０２７９】
（実施例１２３ｃ）
５−ブロモ−３−（５−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン１２３ｃ
2019108342.tif 000145
１２３ｂ（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中懸濁液に、室温でＬ（−）−カンファースルホン酸（１９９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、１２３ｃ（３２５ｍｇ、９５％）を黄色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０８．７。
【０２８０】
（実施例１２３ｄ）
（４−（５−（５−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート１２３ｄ
2019108342.tif 000146
密封管に、１２３ｃ（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、３−（アセトキシメチル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イルボロン酸（１１３ｉ）（１８８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２０８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（１３３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）及びＭｅＣＮ（５０ｍＬ）を仕込んだ。混合物を１１０℃で３時間加熱した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１２３ｄ（１８７ｍｇ、５７％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６６７．７。
【０２８１】
（実施例１２３）
２−（４−（５−（５−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１２３
１２３ｄ（１８７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（２３５ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ／ＴＨＦ（１：１、３．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中混合物を、３５℃で０．５時間撹拌した。次いでこれを真空で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１２３（４０ｍｇ、３１％）を黄色固体として得た。MS: [M+H]+ 625.4. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.63 (d, J = 2.5, 1H), 8.49 (d, J = 5.0, 1H), 7.92 (d, J = 2.5, 1H), 7.82 (d, J = 2.0, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.36 (d, J = 5.5, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.81 (d, J = 9.5, 1H), 5.04-5.02 (m, 1H), 4.62 (d, J = 10, 1H), 4.50-4.47 (m, 1H), 4.34 -4.29 (m, 1H), 4.12 -4.09 (m, 2H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.71-3.67 (m, 5H), 3.15-3.12 (m, 4H), 2.74-2.54 (m, 10H), 1.92-1.87 (m, 2H), 1.79-1.78 (m, 3H)
【０２８２】
（実施例１２４ａ）
４−クロロ−２−｛６−オキソ−８−チア−４，５−ジアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３−トリエン−５−イル｝ピリジン−３−カルバルデヒド１２４ａ
２−ブロモ−４−クロロニコチンアルデヒド１０３ａ（６４１ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）及び８−チア−４，５−ジアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３−トリエン−６−オン１９１ｄ（４００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（５３６ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３６９ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）及び４，７−ジメトキシ−１，１０−フェナントロリン（４７１ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。窒素を得られた溶液に３０分間吹き込んだ後、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。これを室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）中に加えた。水層を分離し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＰＥ：ＥＡ（５：１）で溶離するフラッシュカラム上で精製して、１２４ａ（２３０ｍｇ、３４％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３４６
【０２８３】
（実施例１２４ｂ）
４−［１−メチル−５−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−２−｛６−オキソ−８−チア−４，５−ジアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３−トリエン−５−イル｝ピリジン−３−カルバルデヒド１２４ｂ
丸底フラスコに、１２４ａ、１−メチル−３−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１０１ｌ（２７１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏ（３２３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を７０℃で２時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を１：３石油／酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー上で精製して、１２４ｂを黄色固体として得た（２００ｍｇ、５３％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６５１
【０２８４】
（実施例１２４）
３−ヒドロキシメチル−４−［１−メチル−５−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−２−｛６−オキソ−８−チア−４，５−ジアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３−トリエン−５−イル｝ピリジン１２４
４−［１−メチル−５−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−２−｛６−オキソ−８−チア−４，５−ジアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３−トリエン−５−イル｝ピリジン−３−カルバルデヒド１２４ｂ（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（３５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。次いで混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物を減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、１２４（１００ｍｇ、５０％）を黄色固体として得た。LCMS: [M+H]+ 653. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.64 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.57 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 8.46-8.48 (m, 2 H), 7.88 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.37-7.39 (m, 1 H), 7.24 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.85-4.87 (m, 1 H), 4.55-4.57 (m, 2 H), 4.45-4.47 (m, 2 H), 3.67-4.39 (m, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 3.42-3.45 (m, 1 H), 3.06-3.08 (m, 4 H), 2.95 (s, 2 H), 2.87 (s, 2 H), 2.38-2.40 (m,4 H), 1.87-1.89 (m, 4 H).
【０２８５】
（実施例１２５ａ）
（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール１２５ａ
2019108342.tif 000147
機械式撹拌機、滴下漏斗及び窒素吹込口を装着した３Ｌの三口丸底フラスコを窒素でパージし、３−ニトロピラゾール−５−カルボン酸（２８．０ｇ、１７８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（４２０ｍＬ）を仕込み、氷／アセトン浴を用いて−５℃に冷却した。ボラン−ＴＨＦ錯体溶液（１．０Ｍ、５３５ｍＬ、５３５ｍｍｏｌ）を、内部反応温度が５℃未満に維持される速度で加えた。添加完了後、冷却浴を除去し、反応物を室温で１８時間撹拌した。この後、反応物を氷／アセトン浴を用いて−５℃に冷却し、水（７０ｍＬ）及び４Ｎ塩酸（７０ｍＬ）を加え、ボラン錯体をピラゾールで分解するために、反応物を還流状態で１時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、減圧下に濃縮しておよそ３０ｍＬの容量にした。酢酸エチル（１７５ｍＬ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。水層を分離し、酢酸エチル（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮して、１２５ａを薄黄色固体として収率９４％（２４．０ｇ）で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.90 (br s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.58 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 4.53(d, 2H, J = 5.1 Hz); MS (ESI+) m/z 144.0 (M+H)
【０２８６】
（実施例１２５ｂ）
（１−（２−ブロモエチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール１２５ｂ
2019108342.tif 000148
機械式撹拌機及び温度調節器を装着した１Ｌの三口丸底フラスコを窒素でパージし、１２５ａ（２５．０ｇ、１７５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２５０ｍＬ）及び炭酸セシウム（７０．０ｇ、２１５ｍｍｏｌ）を仕込み、１０４℃で５分間加熱した。次いで反応混合物を氷／アセトン浴を用いて０℃に冷却し、ジブロモエタン（３２９ｇ、１．７５ｍｏｌ）を少しずつ加えた（発熱無し）。反応物を０℃で１時間、次いで室温で４時間撹拌した。この後、ＫＨ２ＰＯ４（４０ｇ）の水（４００ｍＬ）中溶液をゆっくり加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。酢酸エチル（４５０ｍＬ）を加え、水層を分離し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下に濃縮して、粗製の１２５ｂをオレンジ色油状物として収率８６％（３７．５ｇ）で得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.85 (s, 1H), 4.82 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 4.66 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.83 (t, 2H, J = 6.3 Hz); MS (ESI+) m/z 249.9 (M+H).
【０２８７】
（実施例１２５ｃ）
１−（２−ブロモエチル）−５−（ブロモメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール１２５ｃ
2019108342.tif 000149
磁気撹拌機、窒素吹込口及び還流冷却器を装着した５００ｍＬの三口丸底フラスコを窒素でパージし、１２５ｂ（３７．０ｇ、１４８ｍｍｏｌ）及びクロロホルム（１６０ｍＬ）を仕込んだ。反応物を氷／アセトン浴を用いて−５℃に冷却し、亜リン酸トリブロミド（４０．０ｇ、１４８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。冷却浴を除去し、反応物を還流状態で２時間撹拌した。この後、反応物を−５℃に冷却し、ｐＨが８．５に達するまで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下に濃縮して黄色残留物を得、これを塩化メチレン（６０ｍＬ）中で穏やかに加熱しながら溶解した。ヘキサン（およそ２０ｍＬ）を加え、溶液は濁り始めた。混合物を固体沈殿物が生成するまで加熱し、塩化メチレン（９ｍＬ）を加え、溶液は透明になった。溶液を室温に冷却し、４時間後、得られた結晶物を真空濾過により採取した。濾過ケーキを氷冷した塩化メチレン：ヘキサンの１：２混合物（２×２０ｍＬ）で洗浄して、１−（２−ブロモエチル）−５−（ブロモメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１９．７ｇ）を得た。合わせた濾液を蒸発させ、手順を再度行って、更に１−（２−ブロモエチル）−５−（ブロモ−メチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール９．７０ｇを得た。固体を合わせ、高真空下に１８時間乾燥して、１２５ｃを白色結晶物として収率５７％（２６．０ｇ）で得た：融点９５〜９７℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.93 (s, 1H), 4.63 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 4.54 (s, 2H), 3.86 (t, 2H, J = 6.0 Hz).
【０２８８】
（実施例１２５ｄ）
２−ニトロ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン１２５ｄ
2019108342.tif 000150
磁気撹拌機を装着した密封管に、１２５ｃ（４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、０．５Ｍアンモニアのジオキサン中溶液（２００ｍＬ）を仕込んだ。得られた混合物を５０℃に終夜注意深く加熱した。この後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物にＨ２Ｏ（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。得られた溶液を減圧下に濃縮して、粗製の１２５ｄを収率１００％（２．１ｇ）で得た。
【０２８９】
（実施例１２５ｅ）
１−（２−ニトロ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン１２５ｅ
2019108342.tif 000151
２００ｍＬの丸底フラスコに、１２５ｄ（２．１ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．５ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（１．１ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を仕込んだ。混合物を室温で終夜撹拌した。この後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物にＨ２Ｏ（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性抽出物をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）（２×５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで脱水した。得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２〜９：１ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨの濃度勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２５ｅを収率８４％（２．３ｇ）で得た。
【０２９０】
（実施例１２５ｆ）
１−（２−アミノ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン１２５ｆ
2019108342.tif 000152
５００ｍＬのパール水素化ボトルに、１２５ｅ（２．３ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、炭素担持１０％パラジウム（５０％含水、５７０ｍｇ乾燥重量）及びエタノール（１００ｍＬ）を仕込んだ。ボトルを排気し、５０ｐｓｉ圧となるよう水素ガスを仕込み、パール水素化装置上で２時間振盪した。触媒をセライト（登録商標）５２１のパッドを通して濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１：１）（５００ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を減圧下に濃縮して、粗製の１２５ｆを収率９５％（１．９ｇ）を得た。
【０２９１】
（実施例１２５ｇ）
３−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン１２５ｇ
2019108342.tif 000153
密封管に磁気撹拌機を装着し、１，４−ジオキサン（６７ｍＬ）中の１２５ｆ（８６０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．８ｇ、６．７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。窒素を溶液に３０分間吹き込んだ後、キサントホス（３３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃に１６時間加熱した。この後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２〜６０：３５：５ＣＨ２Ｃｌ２：Ｅｔ２Ｏ：ＭｅＯＨの濃度勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２５ｇ（７２０ｍｇ）を収率４１％で得た。
【０２９２】
（実験例１２５ｈ）
５−ブロモ−１−メチル−３−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１２５ｈ
2019108342.tif 000154
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した５０ｍＬの丸底フラスコに、１２５ｇ（２５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ水溶液（５Ｎ、６ｍＬ）、エタノール（６ｍＬ）を仕込んだ。混合物を還流状態で３０分間撹拌した。この後、酢酸エチル（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を加えた。分離した水層を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗製の１２５ｈを収率９１％（２００ｍｇ）で得た。
【０２９３】
（実施例１２５ｉ）
５−ブロモ−１−メチル−３−（５−（オキセタン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１２５ｉ
2019108342.tif 000155
５−ブロモ−１−メチル−３−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１２５ｈ）（２５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びオキセタン−３−オン（６００ｍｇ、８．３ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）中で混合し、１０１ｋと同様の手順を用いて、化合物１２５ｉを合成した。メタノール（８ｍＬ）中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１４８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（１６５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４８℃で１２時間加熱した。後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、６０：３５：５塩化メチレン／ジエチルエーテル／メタノール）により、５−ブロモ−１−メチル−３−（５−（オキセタン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１２５ｉ）を薄緑色固体として収率３４％（１００ｍｇ）で得た：ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９４】
（実施例１２５ｊ）
（４−（１−メチル−５−（５−（オキセタン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート１２５ｊ
2019108342.tif 000156
化合物１１３ｊに記載した通りの手順に従い、３−（アセトキシメチル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イルボロン酸１１３ｉ（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び１２５ｉ（１９８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を反応させて、１２５ｊを黄色固体として得た（２００ｍｇ、６０％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６３９
【０２９５】
（実施例１２５）
２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（１−メチル−５−（５−（オキセタン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１２５
実施例１２３に記載した通りの手順に従い、１２５ｊ（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を水酸化リチウムにより加水分解して、１２５を白色固体として得た（１１６ｍｇ、６２％）。LCMS: [M+H]+ 597. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J=5.0, 1H), 7.95 (d, J=2.0, 1H), 7.69 (d, J=2.0, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (d, J=5.5, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.02 (t, J=6.5, 1H), 4.75 (t, J=6.5, 2H), 4.67 (t, J=6.5, 2H), 4.61-4.63 (m, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.31-4.35 (m, 1H), 4.10-4.16 (m, 4H), 3.86-3.88 (m, 1H), 3.74-3.79 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.56 (d, J=4.5, 2H), 2.82 (t, J=4.5, 2H), 2.50-2.62 (m, 4H), 1.88-1.92 (m, 2H), 1.78-1.82 (m, 2H)
【０２９６】
（実施例１２６ａ）
３−ブロモ−５−（１−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）イソニコチンアルデヒド１２６ａ
2019108342.tif 000157
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）、３，５−ジブロモイソニコチンアルデヒド（６０４ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン（１４２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４８５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。ＣｕＩ（１４３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及び４，７−ジメトキシ−１，１０−フェナントロリン（１２７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で５時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：２）で溶離するフラッシュカラム上で精製して、１２６ａ（１００ｍｇ、３５％）を黄色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７２。
【０２９７】
（実施例１２６ｂ）
３−（１−メチル−５−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）イソニコチンアルデヒド１２６ｂ
2019108342.tif 000158
密封管に、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の１２６ａ（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ），１−メチル−３−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１０１ｌ（１２５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３０ｍｇ）及びＮａＯＡｃ（２０ｍｇ）を仕込んだ。系を排気し、Ｎ２で再充填した。反応混合物を１００℃で２時間加熱し、次いで室温に冷却した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２６ｂ（８０ｍｇ、４８％）を黄色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６３３。
【０２９８】
（実施例１２６）
２−（４−（ヒドロキシメチル）−５−（１−メチル−５−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１２６
１２６ｂ（７６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）中懸濁液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。次いで反応混合物を水（１．０ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１２６（２８ｍｇ、３７％）を得た。LCMS: [M+H]+ 635. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.61 (d, J=2.5, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.86 (d, J=3.0, 1H), 7.38-7.36 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 2H), 6.82 -6.78 (m, 2H), 5.18-5.11 (m, 1H), 4.55 (t, J=6.0, 2H), 4.45 (t, J=6.0, 2H), 4.41-4.29 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.44-3.42 (m, 1H), 3.06 (t, J=4.5, 4H), 2.75-2.73 (m, 2H), 2.62-2.60(m, 2H), 2.38 (t, J=4.5, 4H), 1.86-1.75 (m, 4H).
【０２９９】
（実施例１２７ａ）
（４−（１−メチル−６−オキソ−５−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート１２７ａ
2019108342.tif 000159
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、５−ブロモ−１−メチル−３−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１０１ｊ（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、３−（アセトキシメチル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イルボロン酸１１３ｉ（２１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２８４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を５時間加熱還流した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン／メタノール（３３：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２７ａを茶褐色固体として得た（２００ｍｇ、５８．３％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６２３．７。
【０３００】
（実施例１２７）
２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（１−メチル−６−オキソ−５−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１２７
１２７ａ（１９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（５７１ｍｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ／ＴＨＦ（１：１、３．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中混合物を、３５℃で０．５時間撹拌した。次いでこれを真空で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１２７（５０ｍｇ、２６．９％）を得た。MS: [M+H]+ 581.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.63 (d, J = 2.0, 1H), 8.49 (d, J = 5.0, 1H), 7.91 (d, J = 3.5, 1H), 7.82 (d, J = 2.0, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.37 (d, J = 5.0,1H), 7.20-7.25 (m,1H), 6.89 (s, 1H), 6.81 (d, J = 9.0,1H), 5.04-5.02 (m, 1H), 4.64-4.61 (m, 1H), 4.50 (d, J = 5.0, 1H), 4.34-4.31 (m, 1H), 4.18-4.08 (m, 2H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.05-3.06 (m, 8H), 2.62-2.56 (m, 4H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.81-1.78 (m, 3H)
【０３０１】
（実施例１２８ａ）
５−シクロプロピル−２−ニトロ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン１２８ａ
2019108342.tif 000160
１−（２−ブロモエチル）−５−（ブロモメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール１１３ｃ（４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンアミン（７．３５ｇ、１２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中混合物を、３０℃で終夜撹拌した。反応が完結した後、混合物を濾過し、固体をＴＨＦ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、１２８ａ（２．６８ｇ、９９％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２０９。
【０３０２】
（実施例１２８ｂ）
５−シクロプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン１２８ｂ
2019108342.tif 000161
１２８ａ（２．６８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（３．６ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（４．１ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中混合物を、２時間加熱還流した。反応が完結した後、混合物を濾過し、固体をエタノール（１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をメタノール／塩化メチレン（１／７）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物を逆相Ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ上で精製して、１２８ｂ（１．８ｇ、７５％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１７９。
【０３０３】
（実施例１２８ｃ）
５−ブロモ−３−（５−シクロプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン１２８ｃ
2019108342.tif 000162
１２８ｂ（１．３９ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、キサントホス（４５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（４７６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．７２ｇ、６．５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６．３ｍｇ．１９．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中混合物を、１時間加熱還流した。反応が完結した後、混合物を濾別し、固体をメタノール（６０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で蒸発させ、残留物を逆相Ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ上で精製して、１２８ｃ（０．８４ｇ、３０％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６４。
【０３０４】
（実施例１２８ｄ）
（４−（５−（５−シクロプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート１２８ｄ
2019108342.tif 000163
実施例１１３ｊに記載した通りの手順に従い、１２８ｃ（２３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び３−（アセトキシメチル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イルボロン酸１１３ｉ（２１８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を反応させて、１２８ｄを黄色固体として得た（３３１ｍｇ、８９％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６２３
【０３０５】
（実施例１２８）
２−（４−（５−（５−シクロプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１２８
実施例１１３に記載した通りの手順に従い、１２８ｄ（３３１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を水酸化リチウムで加水分解して、１２８を白色固体として得た（５４ｍｇ、２０％）。LCMS: [M+H]+ 581. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J=5.0, 1H), 7.93 (d, J=2.0, 1H), 7.72 (d, J=2.0, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (d, J=5.0, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.70 (s,1H), 5.03-5.02 (m, 1H), 4.64-4.62 (m, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.16-4.03 (m, 4H), 3.89-3.87 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.12-3.10 (m, 2H), 2.61-2.57 (m, 4H), 1.90 (d, J=5.5, 3H), 1.79 (s, 2H), 0.56 (d, J=6.0, 2H), 0.53 (s, 2H)
【０３０６】
（実施例１２９ａ）
２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン１２９ａ
2019108342.tif 000164
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、１−（２−ブロモエチル）−５−（ブロモメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール１１３ｃ（３．００ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）及び４Ｍ臭化水素酸水溶液（１２０ｍＬ）を仕込み、得られた混合物を２４時間加熱還流した。この後、反応混合物を減圧下に濃縮しておよそ６ｍＬ容量にし、残留物を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）中で２時間撹拌した。この後、塩化メチレン（４０ｍＬ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。水層を分離し、塩化メチレン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮して、１２９ａを白色固体として収率６２％（１．０１ｇ）で得た：融点１１０〜１１２℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.68 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.28 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 4.20 (t, 2H, J = 5.1 Hz); MS (ESI+) m/z 170.0 (M+H).
【０３０７】
（実施例１２９ｂ）
６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン１２９ｂ
2019108342.tif 000165
５００ｍＬのパール水素化ボトルを窒素でパージし、１２９ａ（１．０１ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）、炭素担持１０％パラジウム（５０％含水、１２５ｍｇ乾燥重量）及びエタノール（５０ｍＬ）を仕込んだ。ボトルを排気し、２５ｐｓｉ圧となるよう水素ガスを仕込み、パール水素化装置上で２時間振盪した。次いで水素を排気し、窒素をボトルに仕込んだ。触媒をセライト（登録商標）５２１のパッドを通して濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲル４００ｃｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、塩化メチレン中３％メタノールで溶離した。１２９ｂを含むフラクションを採取し、減圧下に濃縮した後、１２９ｂを黄色固体として収率７３％（６０１ｍｇ）で得た：融点７４〜７６℃1H NMR (300 MHz, CDCl3 δ 5.37 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.07 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 3.98 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 3.57 (br s, 2H); MS (ESI+) m/z 140.4 (M+H).
【０３０８】
（実施例１２９ｃ）
５−ブロモ−３−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イルアミノ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン１２９ｃ
2019108342.tif 000166
磁気撹拌機、還流冷却器及び窒素吹込口を装着した５０ｍＬの三口丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）、１２９ｂ（６００ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．４４ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．０８ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）を仕込んだ。窒素を得られた溶液に３０分間吹き込んだ後、キサントホス（３００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間加熱還流した。この後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（７５ｍＬ）と水（７５ｍＬ）との間で分配し、濾過した。水層を分離し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲル５００ｃｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、塩化メチレン中１％メタノールで溶離した。１２９ｃを含むフラクションを採取し、減圧下に濃縮した後、１２９ｃを緑色固体として収率３１％（４３３ｍｇ）で得た：融点１９５〜１９７℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.44 (s, 1H), 6.90 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 5.65 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.61 (s, 5H); MS (ESI+) m/z 324.9 (M+H).
【０３０９】
（実施例１２９ｄ）
（４−（５−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート１２９ｄ
2019108342.tif 000167
実施例１１３ｊに記載した通りの手順に従い、３−（アセトキシメチル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イルボロン酸１１３ｉ（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び１２９ｃ（１７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を反応させて、１２９ｄを黄色固体として得た（１８５ｍｇ、６１％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５８４
【０３１０】
（実施例１２９）
２−（４−（５−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１２９
実施例１１３に記載した通りの手順に従い、１２９ｄ（１８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を水酸化リチウムで加水分解して、１２９を白色固体として得た（１００ｍｇ、６２％）。LCMS: [M+H]+ 542. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J=5.0, 1H), 7.98 (d, J=2.0, 1H), 7.71 (d, J=2.0, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.35 (d, J=5.0, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.03 (d, J=6.5, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.61-4.64 (m, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.31-4.35 (m, 1H), 4.06-4.16 (m, 6H), 3.86 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.56-2.62 (m, 4H), 1.88-1.92 (m, 2H), 1.80 (m, 2H)
【０３１１】
（実施例１３０ａ）
（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１３０ａ
2019108342.tif 000168
化合物１０１ｇに記載した通りの手順に従い、５−ブロモ−２−ニトロピリジン（１０．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１０．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を反応させて、１３０ａを黄色固体として得た（８．０５ｇ、５０％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２３
【０３１２】
（実施例１３０ｂ）
（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート１３０ｂ
2019108342.tif 000169
化合物１０１ｈに記載した通りの手順に従い、１３０ａ（５．８ｇ）を水素化して、１３０ｂを茶褐色固体として得た（４．９ｇ、９６％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２９３
【０３１３】
（実施例１３０ｃ）
（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（６−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート１３０ｃ
2019108342.tif 000170
化合物１０１ｉに記載した通りの手順に従い、１３０ｂ（４．０ｇ）及び３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（５．５ｇ）を反応させて、１３０ｃを黄色固体として得た（５．４ｇ、８３％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４７８
【０３１４】
（実施例１３０ｄ）
（３Ｓ）−５−ブロモ−１−メチル−３−（５−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１３０ｄ
2019108342.tif 000171
化合物１０１ｊに記載した通りの手順に従い、１３０ｃ（３．１ｇ）のＢｏｃ基の酸性加水分解により、１３０ｄを黄色固体として得た（２．３ｇ、９５％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８０。
【０３１５】
（実施例１３０ｅ）
（３Ｓ）−５−ブロモ−１−メチル−３−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１３０ｅ
2019108342.tif 000172
化合物１０１ｋに記載した通りの手順に従い、１３０ｄ（２．３５ｇ）をオキセタン−３−オン（０．４ｍＬ）を用いての還元アミノ化により、１３０ｅを黄色固体として得た（２．６ｇ、９８％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４３４。
【０３１６】
（実施例１３０ｆ）
（３Ｓ）−１−メチル−３−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１３０ｆ
2019108342.tif 000173
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、１３０ｅ（１．０ｇ、１．０当量、２．３ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（１．４６ｇ、２．５０当量、５．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０５ｍｇ、０．０５当量、０．１２５ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（９３ｍｇ、０．１当量、０．２３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（６７６ｍｇ、３．０当量、６．９ｍｍｏｌ）及びジオキサン（５０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を９０℃で４時間加熱し、次いで室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をＰＥ／ＥＡ（３：１）（８０ｍＬ）で洗浄して、１３０ｆを黄色固体として得た（１．０ｇ、９０％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４８２。
【０３１７】
（実施例１３０ｇ）
（３Ｓ）−４−［１−メチル−５−（｛５−［２−メチル４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝ピリジン−３−カルバルデヒド１３０ｇ
2019108342.tif 000174
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した５０ｍＬの一口丸底フラスコに、１３０ｆ（４２０ｍｇ、１．０当量、０．４４ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝ピリジン−３−カルバルデヒド１０８ａ（２００ｍｇ、２当量、０．８８ｍｍｏｌ）：
2019108342.tif 000175
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３６ｍｇ、０．１当量、０．０４４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２７９ｍｇ、３当量、１．３２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を５時間加熱還流した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をＰＥ／ＥＡ（３：１）（８０ｍＬ）で洗浄して、１３０ｇ（９０ｍｇ、３１％）を黄色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６６３。
【０３１８】
（実施例１３０）
（３Ｓ）−１０−［４−［１−メチル−５−（｛５−［２−メチル４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−４，４−ジメチル−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−９−オン１３０
磁気撹拌機を装着した５０ｍＬの一口丸底フラスコに、１３０ｇ（９０ｍｇ、１当量、０．１１ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（７．９ｍｇ、３当量、０．３３ｍｍｏｌ）、ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）を仕込んだ。混合物を３０℃で２時間撹拌した。次いでこれを濾過し、濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１３０（４０ｍｇ、４４％）を黄色固体として得た。LCMS: [M+H]+ 665.4. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J=2.0, 1H), 8.48 (d, J=5.0, 1H), 7.96 (d, J=2.0, 1H), 7.84-7.83 (m, 2H), 7.36 (d, J=5.0, 1H), 7.31 (dd, J=3.0, 9.0, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.81 (d, J=9.0, 1H), 5.08-5.05 (m, 1H), 4.71-4.61 (m, 5H), 4.51-4.29 (m, 2H), 4.16-4.15 (m, 2H), 3.87-3.85 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.06 - 3.08 (m, 2H), 2.59-2.47 (m, 7H), 2.22-2.17 (m, 1H), 1.27 (s, 6H), 0.98 (d, J=6.5, 3H).
【０３１９】
（実施例１３１ａ）
（Ｓ）−（４−（５−（５−（２−エチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート１３１ａ
2019108342.tif 000176
磁気撹拌機を装着した密封管に、（Ｓ）−５−ブロモ−３−（５−（２−エチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン１６１ｅ（２６９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）：
2019108342.tif 000177
１１３ｉ（２３０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（９８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２５４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（４ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１００℃で１時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物をジクロロメタン／メタノール（２５：１、容量／容量）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１３１ａ（１５０ｍｇ、４０％）を茶褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋７０７
【０３２０】
（実施例１３１）
（Ｓ）−２−（４−（５−（５−（２−エチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１３１
１３１ａ（１５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ／ＴＨＦ（１：１、４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中混合物を、３０℃で１時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１３１（２６ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。LCMS: [M+H]+ 665. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J=2.0, 1H), 8.50 (d, J=5.0, 1H), 7.93 (d, J=2.5, 1H), 7.83 (d, J=1.5, 2H), 7.38 (d, J=5.0, 1H), 7.27 (d, J=5.0,1H), 6.90 (s,1H), 6.83 (d, J=8.5, 1H), 4.73-4.64 (m, 5H), 4.50 (s, 1H), 4.33-4.31 (m, 1H), 4.20-4.16 (m, 2H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.53-3.51 (m, 1H), 3.33 (s, 1H), 3.13 (t, J=5.0, 2H), 2.61-2.56 (m, 4H), 2.45 (d, J=4.0, 2H), 2.37 (s,1H), 1.91-1.79 (m, 7H), 1.39-1.40 (m, 1H), 0.83 (t, J=7.0, 3H).
【０３２１】
（実施例１３２ａ）
６−クロロ−４−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イルアミノ）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン１３２ａ
2019108342.tif 000178
６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン１２９ｂ（０．８ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）、キサントホス（３６０ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（３８４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１．２８ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（５．０５ｇ．１７．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中混合物を、２時間加熱還流した。反応が完結した後、混合物を濾別し、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で蒸発させた。残留物を逆相Ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ上で精製して、１３２ａ（１．３ｇ、８１％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２８２。
【０３２２】
（実施例１３２ｂ）
（４−（５−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート１３２ｂ
2019108342.tif 000179
化合物１３１ａに記載した通りの手順に従い、３−（アセトキシメチル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イルボロン酸１１３ｉ（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び１３２ａ（１４６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を反応させて、１３２ｂを黄色固体として得た（１００ｍｇ、５３％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５８５
【０３２３】
（実施例１３２）
２−（４−（５−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１３２
化合物１３１に記載した通りの手順に従い、１３２ｂ（１００ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を水酸化リチウムで加水分解して、１３２を白色固体として得た（６０ｍｇ、６５％）。LCMS: [M+H]+ 543. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J=5.0, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.43 (d, J=5.5, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.58 (s, 3H), 4.47 (s, 1H), 4.15-1.14 (m, 2H), 4.11(s, 4H), 3.90 (s, 4H), 2.61-2.60 (m, 2H), 2.57 (t, J=6.5, 2H), 1.89-1.91 (m, 2H), 1.79-1.80 (m, 2H)
【０３２４】
（実施例１３３ａ）
６−クロロ−２−メチル−４−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１３３ａ
2019108342.tif 000180
還流冷却器、磁気撹拌機及び窒素吹込口を装着した２５０ｍＬの三口丸底フラスコに、４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１．９０ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）：
2019108342.tif 000181
、
１１３ｅ（１．１８ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）を仕込んだ。フラスコを窒素でパージし、０℃に冷却した。１ＭリチウムヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ中溶液（３９ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ）を加えた。窒素を得られた懸濁液に３０分間吹き込んだ後、キサントホス（３８１ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３５５ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間加熱還流した。この後、混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈した。溶液のｐＨを２Ｎ塩酸で７．６に調節した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、１３３ａを灰白色固体として収率７６％（１．７４ｇ）で得た：融点１８４〜１８６℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.04 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 3.65 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 2.82 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 2.37 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 295.1 (M+H).
【０３２５】
（実施例１３３ｂ）
（４−（１−メチル−５−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート１３３ｂ
2019108342.tif 000182
化合物１３１ａに記載した通りの手順に従い、３−（アセトキシメチル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イルボロン酸１１３ｉ（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び１３２ａ（１５３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を出発物として、１３２ｂを黄色固体として得た（１７０ｍｇ、５５％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５９８
【０３２６】
（実施例１３３）
２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（１−メチル−５−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１３３
１３３ｂ（１６０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を水酸化リチウムで加水分解して、１３３を白色固体として得た（９４ｍｇ、６３％）。LCMS: [M+H]+ 556. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J=5.0, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.43 (d, J=5.0, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.57 (s, 3H), 4.47 (s, 1H), 4.11-4.15 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 1H), 3.61 (d, J=4.0, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.61(d, J=4.0, 2H), 2.57 (t, J=6.0, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.89-1.91 (m, 2H), 1.79-.80 (m, 2H)
【０３２７】
（実施例１３４ａ）
１０−ブロモ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン１３４ａ
２５０ｍＬの三口丸底フラスコ中に、１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン１０１ｅ（９．５ｇ、４９．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中溶液を仕込み、続いてＮ−ブロモスクシンイミド（９．８ｇ、５５．０６ｍｍｏｌ、１．１０当量）を０℃で数回に分けて加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、水５００ｍＬで希釈した。沈殿物を濾過し、真空乾燥機中で乾燥して、１１９ａを薄茶褐色固体として９．５ｇ（７１％）で得た。
【０３２８】
（実施例１３４ｂ）
１０−フルオロ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン１３４ｂ
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した２Ｌの四口丸底フラスコ中に、１３４ａ（４０ｇ、１４８．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中溶液を仕込み、続いて撹拌しながら−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．４Ｍ）（２１８ｍＬ、３．５０当量）を滴下添加した。得られた溶液を−４０℃で３時間撹拌した。これに、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（９８．７ｇ、３１３．３３ｍｍｏｌ、２．１０当量）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中溶液を−７８℃で撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、水２００ｍＬを加えることによりクエンチし、酢酸エチル３ｘ５００ｍＬで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。粗生成物（３０ｇ）を以下の条件（移動相、Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸／水；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；濃度勾配：１０％Ｂ〜２５％Ｂ）を有する分取ＨＰＬＣにより精製して、１３４ｂを白色固体として５．０５ｇ（１６％）で得た。MS: [M+H]+ 209.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.16 (br, 1H), 3.90-3.86 (m, 2H), 3.65-3.62 (m, 2H), 2.53-2.47 (m, 4H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.77-1.72 (m, 2H).
【０３２９】
（実施例１３４ｃ）
４−クロロ−２−（１０−フルオロ−１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド１３４ｃ
2019108342.tif 000183
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）、１３４ｂ（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）：
2019108342.tif 000184
２−ブロモ−４−クロロニコチンアルデヒド１０３ａ（１．６０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（４７１ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を仕込んだ。窒素を得られた混合物に３０分間吹き込んだ後、キサントホス（１４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１０時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）との間で分配し、濾過した。水層を分離し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡ（３：１）で溶離するフラッシュカラム上で精製して、１３４ｃ（６７８ｍｇ、８１％）を黄色固体として得た。MS: [M+H]+ 348. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 8.60 (d, J=5.5, 1H), 7.56 (d, J=5.5, 1H), 4.23-4.25 (m, 2H), 4.13-4.15 (m, 2H), 2.59 (t, J=6.0, 2H), 2.41 (t, J=6.0, 2H), 1.75-1.80 (m, 2H), 1.66-1.70 (m, 2H)
【０３３０】
（実施例１３４ｄ）
２−（１０−フルオロ−１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−４−（１−メチル−５−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ニコチンアルデヒド１３４ｄ
2019108342.tif 000185
１３４ｃ（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１０１ｌ（４０３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＯＯＮａ（１４２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４６０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７１ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中混合物を、１００℃で３時間加熱した。反応後、これを蒸発させ、残留物を塩化メチレン／メタノール（３０：１）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、１３４ｄ（３１２ｍｇ、収率５５％）を茶褐色固体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋６５３。
【０３３１】
（実施例１３４）
１０−フルオロ−２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（１−メチル−５−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１３４
１３４ｄ（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（４０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応後、これを蒸発させ、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１３４（１０８ｍｇ、収率５４％）を黄色固体として得た。MS: (M+H)+ 655. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J=2.0, 1H), 8.49 (d, J=5.0, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.85 (d, J=2.5, 1H), 7.45 (d, J=1.5, 1H), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.35 (d, J=5.0, 1H), 7.24 (d, J=9.0, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.56 (t, J=6.5, 2H), 4.40-4.47 (m, 4H), 4.18-4.22 (m, 2H), 4.05-4.09 (m, 1H), 3.84-3.96 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.41-3.46 (m, 1H), 3.07 (s, 4H), 2.54-2.61 (m, 2H), 2.39-2.42 (m, 6H), 1.78 (s, 2H), 1.69 (s, 2H)
【０３３２】
（実施例１３５ａ）
１−メチル−３−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１３５ａ
2019108342.tif 000186
磁気撹拌機及び冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、化合物１１３ｈ（１．０ｇ、３ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（３．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（１４３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（８８ｍｇ、９ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、反応混合物を６０℃で１５時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を石油エーテルで洗浄して、１３５ａを黄色固体として得た（０．８７ｇ、７５％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８６
【０３３３】
（実施例１３５ｂ）
２−（１０−フルオロ−１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−４−（１−メチル−５−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ニコチンアルデヒド１３５ｂ
2019108342.tif 000187
１３５ａ（３８５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−（１０−フルオロ−１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド１３４ｃ（３４７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（１６４ｇ、２ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（４１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）中懸濁液を、Ｎ２風船下１００℃で４時間加熱した。ＬＣＭＳによる反応混合物の分析は、所望の生成物に完全に転化していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（５０ｍｌ）及び水（８０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。暗色残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８０／１から３０／１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１３５ｂ（２８５ｇ、５０％）を黄色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５７１
【０３３４】
（実施例１３５）
１０−フルオロ−２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（１−メチル−５−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１３５
１３５ｂ（２８０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、室温でＮａＢＨ４（５６ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３時間撹拌した後、ＬＣＭＳは、反応が完結していることを示した。次いで混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１３５（１８７ｍｇ、６７％）を白色固体として得た。MS: [M+H]+ 572. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J=5.5, 1H), 7.95 (d, J=2.0, 1H), 7.70 (d, J=2.0, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.35 (d, J=5.5, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.96 (t, J=7.0, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.07-4.12 (m, 4H), 3.84 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 2.88 (t, J=5.5, 2H), 2.61 (s, 2H), 2.57 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.86-1.90 (m, 2H), 1.77 (s, 2H)
【０３３５】
（実施例１３６ａ）
（Ｓ）−２−（１０−フルオロ−１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−４−（１−メチル−５−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ニコチンアルデヒド１３６ａ
2019108342.tif 000188
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した５０ｍＬの一口丸底フラスコに、（Ｓ）−１−メチル−３−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１３０ｆ（２２５ｍｇ、１．５当量、０．４７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−（１０−フルオロ−１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド１３４ｃ（１５０ｍｇ、１当量、０．４３ｍｍｏｌ）：
2019108342.tif 000189
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３５ｍｇ、０．１当量、０．０４３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２７３ｍｇ、３当量、１．２９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を５時間加熱還流した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をＤＣＭ／ＥｔＯＨ（４０：１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、１３６ａを黄色固体として得た（１００ｍｇ、３４％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６６７．３。
【０３３６】
（実施例１３６）
（Ｓ）−１０−フルオロ−２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（１−メチル−５−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１３６
磁気撹拌機を装着した２５ｍＬの一口丸底フラスコに、１３６ａ（１００ｍｇ、１．０当量、０．１５ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（１７ｍｇ、３．０当量、０．４５ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を仕込んだ。混合物を室温で１時間撹拌した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１３６（６４ｍｇ、６４％）を得た。LCMS: [M+H]+ 669.3.1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J=2.0, 1H), 8.48 (d, J=5.0, 1H), 7.96 (d, J=2.5, 1H), 7.83-7.82 (m, 2H), 7.36 (d, J=5.0, 1H), 7.30 (dd, J=2.5, 9.0, 1H), 6.81 (d, J=8.5, 1H), 4.99-4.96 (m, 1H), 4.71-4.61 (m, 5H), 4.45-3.83 (m, 5H), 3.71 (s, 3H), 3.54-3.45 (m, 2H), 3.08-3.06 (m, 2H), 2.56-2.47 (m, 7H), 2.21-2.17 (m, 1H), 1.89-1.76 (m, 4H), 0.98 (d, J=6.5, 3H)
【０３３７】
（実施例１３７ａ）
（Ｒ）−（４−（１−メチル−５−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート１３７ａ
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（Ｒ）−５−ブロモ−１−メチル−３−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１５１ｆ、１３０ｆのエナンチオマー（２８３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）：
2019108342.tif 000191
３−（アセトキシメチル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イルボロン酸１１３ｉ（２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（１０７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３４７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中混合物を、１００℃で３時間加熱した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１３７ａ（２１６ｍｇ、４８％）を茶褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６９３．４
【０３３８】
（実施例１３７）
（Ｒ）−２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（１−メチル−５−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサ−ヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１３７
１３７ａ（２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のプロパン−２−オール（８ｍＬ）、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（６９０ｍｇ、２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で２時間撹拌した。次いでこれを蒸発させ、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１３７（１４３ｍｇ、７６％）を白色固体として得た。LCMS: (M+H)+ 651.4. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, J=2.0, 1H), 8.49 (d, J=5.0, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.84 (d, J=2.5, 1H), 7.47 (d, J=2.0, 1H), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.35 (d, J=5.5, 1H), 7.25 (d, J = 9.5, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.95 (t, J=4.0, 1H), 4.54-4.58 (m, 2H), 4.40-4.49 (m, 4H), 4.11-4.26 (m, 3H), 3.86-3.88 (m, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.37-3.42 (m, 1H), 3.08-3.11 (m, 1H), 2.95 (t, J=9.0, 1H), 2.62-2.67 (m, 1H), 2.54-2.59 (m, 2H), 2.48 (t, J=6.0, 2H), 2.30-2.36 (m, 2H), 2.19 (t, J=8.0, 1H), 1.81 (s, 2H), 1.68-1.72 (m, 2H), 0.93 (d, J=6.0, 3H)
【０３３９】
（実施例１３８ａ）
３−（１−メチル−５−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）イソニコチンアルデヒド１３８ａ
2019108342.tif 000192
１００ｍＬの一口丸底フラスコに、ＣＨ３ＣＮ（７０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）イソニコチンアルデヒド１０１ｆ（２９８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラ−メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１３５ａ（３２５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ・３Ｈ２Ｏ（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を仕込んだ。系を排気しアルゴンで再充填した。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２５：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１３８ａ（２２０ｍｇ、５５％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５５３．３。
【０３４０】
（実施例１３８）
２−（４−（ヒドロキシメチル）−５−（１−メチル−５−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１３８
１３８ａ（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、１３８（１６２ｍｇ、８５％）を得た。LCMS: [M+H]+ :555.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s,1H), 8.49 (s, 1H), 7.97 (d, J=2.5, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.33 (d, J=2, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.65-4.63 ( m, 1H), 4.57-4.55 (m, 1H), 4.37 (t, J=11, 1H), 4.20-4.16 (m, 3H), 4.07-3.98 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 2.87 (t, J=5.5, 2H), 2.61-2.56 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 1.92-1.90 (m, 2H), 1.80-1.79 (m, 2H)
【０３４１】
（実施例１３９ａ）
４−クロロ−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，４−ｂ］インドリジン−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド１３９ａ
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磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）、２−ブロモ−４−クロロニコチン−アルデヒド１０３ａ（１．４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，４−ｂ］インドリジン−１（２Ｈ）−オン１１２ｄ（０．６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２９３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、キサントホス（３７０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６２７ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を８０℃で終夜加熱した。この後、反応物を室温に冷却した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物をＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（２０：１、容量／容量）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１３９ａ（５２８ｍｇ、５０％）を黄色固体として得た。MS: [M+H]+ 330. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.09 (s, 1H), 8.37 (d, J=5.5, 1H), 7.16 (d, J=5.5, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.29-4.32 (m, 2H), 3.83-3.86 (m, 2H), 2.96-2.99 (m, 2H), 2.75-2.78 (m, 2H), 2.00-2.07 (m, 2H), 1.82-1.85 (m, 2H)
【０３４２】
（実施例１３９ｂ）
４−（１−メチル−５−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，４−ｂ］インドリジン−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド１３９ｂ
2019108342.tif 000194
丸底フラスコに、１３９ａ（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１０１ｌ（１４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏ（１６０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（５９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１００℃で３時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を１：３石油／酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー上で精製して、１３９ｂを黄色固体として得た（９５ｍｇ、５０％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６３５
【０３４３】
（実施例１３９）
２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（１−メチル−５−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，４−ｂ］インドリジン−１（２Ｈ）−オン１３９
１３９ｂ（９５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（１７ｍｇ、０．４５）及びＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物を減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、１３９（６０ｍｇ、６３％）を得た。LCMS: [M+H]+ 637. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, J=2.0, 1H), 8.47 (d, J=5.5, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.85 (d, J=2.5, 1H), 7.49 (d, J=2.0, 1H), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.30 (d, J=5.0, 1H), 7.24 (d, J=9.0, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.47-4.57 (m, 2H), 4.41-4.47 (m, 2H), 4.39-4.41 (m, 1H), 4.33-4.35 (m, 1H), 4.11-4.16 (m, 1H), 3.93-3.96 (m, 1H), 3.76-3.82 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.41-3.45 (m, 2H), 3.06-3.08 (m, 4H), 2.98-3.01 (m, 1H), 2.92-2.95 (m, 1H), 2.71-2.72 (m, 2H), 2.36-2.39 (m, 4H), 1.91-1.93 (m, 2H), 1.72-1.78 (m, 2H)
【０３４４】
（実施例１４０ａ）
（Ｓ）−２−（７，７−ジフルオロ−１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−４−（１−メチル−５−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ニコチンアルデヒド１４０ａ
2019108342.tif 000195
実施例１３０ｇに記載した通りの手順に従い、（Ｓ）−１−メチル−３−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１３０ｆ及び４−クロロ−２−（７，７−ジフルオロ−１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ニコチン−アルデヒド（１７０ｍｇ）：
2019108342.tif 000196
を反応させて、１４０ａを黄色固体として得た（２００ｍｇ、６０％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６８４．３。図２５における反応図式に従い、７，７−ジフルオロ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オンから４−クロロ−２−（７，７−ジフルオロ−１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ニコチン−アルデヒドを調製した。
【０３４５】
（実施例１４０）
（Ｓ）−７，７−ジフルオロ−２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（１−メチル−５−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１４０
実施例１３０に記載した通りの手順に従い、１４０ａ（２００ｍｇ）を水素化ホウ素ナトリウム還元して、１４０を黄色固体として得た（１０４ｍｇ、５１％）。LCMS: [M+H]+ 686.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.62 (d, J=2.0, 1H), 8.46-8.49 (m, 2H), 7.83 (d, J=3.0, 1H), 7.45(d, J=2.5, 1H), 7.35-7.38(m, 2H), 7.25 (d, J=9.5, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.95-4.97 (m, 1H), 4.54-4.57 (m, 2H), 4.38-4.48 (m, 4H), 4.15-4.27 (m, 3H), 3.87-3.90 (m, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.26-3.39 (m, 3H), 3.08-3.10 (m, 1H), 2.92-2.96 (m, 1H), 2.63-2.67 (m, 2H), 2.52-2.55 (m, 1H), 2.30-2.36 (m, 2H),2.18-2.24 (m, 3H), 0.93 (d, J=6.0, 3H)
【０３４６】
（実施例１４１ａ）
４−クロロ−２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝ピリジン−３−カルバルデヒド１４１ａ
2019108342.tif 000197
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、２−ブロモ−４−クロロニコチンアルデヒド１０３ａ（３．０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、４，４−ジメチル−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−９−オン１０７ｅ（１．８４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８２６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．０４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．８ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を９０℃で５時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルから再結晶して、１４１ａを黄色固体として得た（７３０ｍｇ、３１．７％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３４４．０。
【０３４７】
（実施例１４１ｂ）
２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝−４−［１−メチル−５−（｛５−メチル−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝アミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］ピリジン−３−カルバルデヒド１４１ｂ
2019108342.tif 000198
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、１４１ａ（１３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１３５ａ（１４６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＣＯ３（１０５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１１０℃で２時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン／メタノール（３０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４１ｂを茶褐色固体として得た（１６０ｍｇ、７４．６％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５６７．３。
【０３４８】
（実施例１４１）
２−［３’−ヒドロキシメチル−１−メチル−５−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル］−７，７−ジメチル−３，４，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン１４１
１４１ｂ（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム（２９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３０分間撹拌した。これを水（１．０ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１４１（３５ｍｇ、２３．２％）を得た。LCMS: [M+H]+ 569.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 5.0, 1H), 7.94 (d, J = 2.5, 1H), 7.72 (d, J = 2.0, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.33 (d, J = 5.5, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.03-5.00 (m, 1H), 4.64-4.61 (m, 1H), 4.51-4.48 (m, 1H), 4.32-4.27 (m, 1H), 4.21-4.09 (m, 4H), 3.91-3.82 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.62-3.58 (m, 2H), 2.87 (t, J=2.5, 2H), 2.57 (d, J=4.0, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.27 (s, 6H)
【０３４９】
（実施例１４２ａ）
５−ブロモ−１−メチル−３−（ピリミジン−４−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１４２ａ
2019108342.tif 000199
磁気撹拌機及び窒素吹込口を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．００ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）、２−アミノピリミジン（５．６１ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３．７ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（７０ｍＬ）を仕込んだ。窒素を得られた懸濁液に３０分間吹き込んだ後、キサントホス（１．１０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９６３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。還流冷却器をフラスコに装着し、反応混合物を１００℃で４時間加熱した。この後、混合物を室温に冷却し、９０：１０塩化メチレン／メタノール（１５０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を９０：１０塩化メチレン／メタノール（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、９０：１０塩化メチレン／メタノール）により精製して、１４２ａを非晶性薄緑色固体として収率５８％（３．４２ｇ）で得た：融点２１７〜２１９℃；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.29 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 5.5, 1.0 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H); LCMS (ESI+) m/z 281.0 (M+H).
【０３５０】
（実施例１４２ｂ）
（４−（１−メチル−６−オキソ−５−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート１４２ｂ
2019108342.tif 000200
磁気撹拌機を装着した密封管に、１４２ａ（１５４．５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、（２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート１１３ｉ（２５２．５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５．９ｍｇ、０．０３１３５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（１０８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏ（２９３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（６ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１１０℃で２時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物をジクロロメタン／メタノール（１５：１、容量／容量）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４２ｂ（１１７ｍｇ、３０％）を茶褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５４０．２
【０３５１】
（実施例１４２）
２−［３’−ヒドロキシメチル−１−メチル−６−オキソ−５−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１，６−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル］−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン１４２
１４２ｂ（１２１．６ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（１００ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ／ＴＨＦ（１：１、４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中混合物を、３５℃で０．５時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１４２（５４ｍｇ、４８．２％）を淡黄色固体として得た。LCMS: [M+H]+ 498.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 8.76 (d, J=2.5, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.50 (d, J=5.0, 1H), 8.31 (d, J=6.0, 1H), 7.69 (d, J=2.5, 1H), 7.37 (d, J=5.0, 1H), 7.31-7.33 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.97 (t, J=4.5, 1H), 4.39-4.43 (m, 2H), 4.10-4.24 (m, 3H), 3.87 (d, J=12.0, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.57-2.64 (m, 2H), 2.47 (d, J=6, 2H), 1.79 (d, J=4.0, 2H), 1.69 (d, J=6.0, 2H)
【０３５２】
（実施例１４３ａ）
１−メチル−３−（ピリミジン−４−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１４３ａ
2019108342.tif 000201
磁気撹拌機及び冷却器を装着した２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、５−ブロモ−１−メチル−３−（ピリミジン−４−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１４２ａ（４．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（４００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６３５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７．３ｍｇ、２８ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１０．６ｇ、４２ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、反応混合物を６０℃で８時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を５：１石油エーテル／酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４３ａを淡黄色固体として得た（３．８ｍｇ、８２％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２９．５。
【０３５３】
（実施例１４３ｂ）
４−（１−メチル−５−（ピリミジン−４−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−７−チア−１０−アザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−１（８），２（６）−ジエン−１０−イル｝ニコチンアルデヒド１４３ｂ
2019108342.tif 000202
磁気撹拌機及び冷却器を装着した２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の１４３ａ（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−７−チア−１０−アザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−１（８），２（６）−ジエン−１０−イル｝ピリジン−３−カルバルデヒド１０９ａ（１６４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）：
2019108342.tif 000203
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏ（２２３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、反応混合物を１００℃で３時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４３ｂを黄色固体として得た（１１０ｍｇ、４８％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５２７。
【０３５４】
（実施例１４３）
６−［３’−ヒドロキシメチル−１−メチル−６−オキソ−５−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１，６−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル］−２，２−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−８−チア−６−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−７−オン１４３
１４３ｂ（１１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（３０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物を、２５℃で３０分間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、１４３（４８ｍｇ、４４％）を得た。LCMS: [M+H]+ 529. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.23 (s, 1H), 8.76 (d, J=2.5, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.51-8.49 (m, 1H), 8.31 (m, 1H), 7.67 (d, J=3.0, 1H), 7.38-7.37 (m, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 5.02-5.01 (m, 1H), 4.43 (d, J=2.5, 2H), 4.18-4.15 (m, 1H), 3.83-3.81 (m, 1H), 3.61-3.59 (m, 3H), 3.03-2.99 (m, 1H), 2.91-2.89 (m, 1H), 2.76 (s, 2H), 2.60-2.53 (m, 2H), 1.23-1.22 (m, 6H)
【０３５５】
（実施例１４４ａ）
４−（１−メチル−５−（ピリミジン−４−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝ニコチンアルデヒド１４４ａ
2019108342.tif 000204
磁気撹拌機及び冷却器を装着した２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の１−メチル−３−（ピリミジン−４−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１４３ａ（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝ピリジン−３−カルバルデヒド１０８ａ（１５７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）：
2019108342.tif 000205
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏ（２２３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、反応混合物を１００℃で３時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４４ａを黄色固体として得た（９８ｍｇ、４８％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１０。
【０３５６】
（実施例１４４）
２−［３’−ヒドロキシメチル−１−メチル−６−オキソ−５−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１，６−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル］−７，７−ジメチル−３，４，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ−［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン１４４
１４４ａ（９８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（３０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物を、２５℃で３０分間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、１４４（２５ｍｇ、４２％）を得た。LCMS: [M+H]+ 512. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.18 (s, 1H), 8.76-8.74 (m, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.50-8.47 (m, 1H), 8.31-8.30 (m, 1H), 7.68-7.69 (m, 1H), 7.37-7.36 (m, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.07-5.04 (m, 1H), 4.44-4.41 (m, 2H), 4.23-4.18 (m, 3 H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.61-2.56 (m, 2H), 2.42 (s, 2H), 1.21-1.20 (m, 6H)
【０３５７】
（実施例１４５ａ）
（Ｓ）−４−（１−メチル−５−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−７−チア−１０−アザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−１（８），２（６）−ジエン−１０−イル｝ニコチンアルデヒド１４５ａ
2019108342.tif 000206
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した５０ｍＬの一口丸底フラスコに、（Ｓ）−１−メチル−３−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１３０ｆ（１６０ｍｇ、１当量、０．３３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−７−チア−１０−アザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−１（８），２（６）−ジエン−１０−イル｝ピリジン−３−カルバルデヒド１０９ａ（１２０ｍｇ、１当量、０．３３ｍｍｏｌ）：
2019108342.tif 000207
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２７ｍｇ、０．１当量、０．０３３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１４０ｍｇ、２当量、０．６６ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（５４ｍｇ、２当量、０．６６ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１００℃で２時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をＤＣＭ／ＥｔＯＨ（４０／１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４５ａを黄色固体として得た（９７ｍｇ、４３％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６８０．３。
【０３５８】
（実施例１４５）
６−｛３’−ヒドロキシメチル−１−メチル−５−［５−（（Ｓ）−２−メチル−４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル｝−２，２−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−８−チア−６−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−７−オン１４５
磁気撹拌機を装着した２５ｍＬの一口丸底フラスコに、１４５ａ（９７ｍｇ、１．０当量、０．１４ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（１６ｍｇ、３．０当量、０．４２ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を仕込んだ。混合物を室温で１時間撹拌した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１４５（６１ｍｇ、６３％）を得た。LCMS: [M+H]+ 682.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J=2.5, 1H), 8.50 (d, J=5.0, 1H), 7.97 (d, J=2.5, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80 (d, J=2.5, 1H), 7.37 (d, J=5.0, 1H), 7.30 (dd, J=3.0, 9.0, 1H), 6.81 (d, J=9.0, 1H), 4.82-4.79 (m, 1H), 4.71-4.61 (m, 5H), 4.45-4.31 (m, 2H), 3.85-3.80 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.54-3.46 (m, 2H), 3.07 (d, J=5.0, 2H), 2.98-2.93 (m, 2H), 2.79 (s, 2H), 2.60-2.46 (m, 5H), 2.21-2.18 (m, 1H), 1.28 (s, 6H), 0.98 (d, J=6.0, 3H)
【０３５９】
（実施例１４６ａ）
４−クロロ−２−（１０−フルオロ−１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド１４６ａ
2019108342.tif 000208
２−ブロモ−４−クロロニコチンアルデヒド１０３ａ（１６００ｍｇ、７．２７ｍｍｏｌ）、１０−フルオロ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン（５００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）：
2019108342.tif 000209
のジオキサン（５０ｍＬ）中溶液に、ＫＯＡｃ（４７１ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−キサンテン（１４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンを得られた溶液に３０分間吹き込んだ後、混合物を８０℃で１０時間撹拌した。これを室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えた。水層を分離し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡ（３：１）で溶離するフラッシュカラム上で精製して、１４６ａを黄色固体として得た（４２０ｍｇ、４９％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３４８
【０３６０】
（実施例１４６ｂ）
２−（１０−フルオロ−１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−４−（１−メチル−６−オキソ−５−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ニコチンアルデヒド１４６ｂ
2019108342.tif 000210
丸底フラスコに、１４６ａ（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−（ピリミジン−４−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１４３ａ（２２７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２４４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（９４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１００℃で３時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を１：２０メタノール／ジクロロメタンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー上で精製して、１４６ｂを赤色固体として得た（７９ｍｇ、２７％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１４
【０３６１】
（実施例１４６）
１０−フルオロ−２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（１−メチル−６−オキソ−５−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１４６
１４６ｂ（７９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（２２ｍｇ、０．６０）及びＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物を減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、１４６（３９ｍｇ、４９％）を得た。LCMS: [M+H]+ 516. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, J=2.0, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.52 (d, J=5.0, 1 H), 8.35 (d, J=5.5, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.03 (d, J=2.0, 1 H), 7.36 (d, J=5.0, 1 H), 6.76-6.77 (m, 1 H), 5.07 (s, 1 H), 4.65 (d, J=9.5, 1 H), 4.48 (d, J=9.5, 1 H), 4.29 (d, J=1.5, 1 H), 4.02-4.13 (m, 2 H), 3.79 (d, J=6.5, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 2.52-2.58 (m, 4 H), 1.85-1.90 (m, 2 H), 1.77 (d, J=5.0, 2 H)
【０３６２】
（実施例１４７ａ）
４−クロロ−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，４−ｂ］インドリジン−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド１４７ａ
2019108342.tif 000211
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）、２−ブロモ−４−クロロニコチン−アルデヒド１０３ａ（１．４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，４−ｂ］インドリジン−１（２Ｈ）−オン１１２ｄ（０．６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２９３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、キサントホス（３７０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（６２７ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を８０℃で終夜加熱した。この後、反応物を室温に冷却した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（２０：１、容量／容量）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４７ａ（５２８ｍｇ、５０％）を黄色固体として得た。MS: [M+H]+ 330. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.09 (s, 1H), 8.37 (d, J=5.5, 1H), 7.16 (d, J=5.5, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.29-4.32 (m, 2H), 3.83-3.86 (m, 2H), 2.96-2.99 (m, 2H), 2.77-2.78 (m, 2H), 2.00-2.07 (m, 2H), 1.83-1.85 (m, 2H)
【０３６３】
（実施例１４７ｂ）
２−（３−ホルミル−４−（１−メチル−５−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，４−ｂ］インドリジン−１（２Ｈ）−オン１４７ｂ
2019108342.tif 000212
丸底フラスコに、４−クロロ−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，４−ｂ］インドリジン−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド１４７ａ（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１３５ａ（１１６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４・３Ｈ２Ｏ（１６０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（５９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１００℃で３時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を１：３石油／酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー上で精製して、１４７ｂを黄色固体として得た（１００ｍｇ、６０％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５５３
【０３６４】
（実施例１４７）
２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（１−メチル−５−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，４−ｂ］インドリジン−１（２Ｈ）−オン１４７
１４７ｂ（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（２１ｍｇ、０．５４）及びＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物を減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、１４７（６０ｍｇ、６０％）を得た。LCMS: [M+H]+ 555. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.45 (d, J=5.0, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.06 (d, J=5.0, 1H), 7.41 (d, J=2.0, 1H), 7.29 (d, J=5.0, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.33-4.42 (m, 2H), 4.11-4.16 (m, 1H), 3.91-3.96 (m, 3H), 3.77-3.82 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.45-3.48 (m, 2H), 2.91-3.01 (m, 2H), 2.71-2.79 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.90-1.92 (m, 2H), 1.71-1.79 (m, 2H)
【０３６５】
（実施例１４８ａ）
３−（２−ブロモ−４−クロロピリジン−３−イル）オキセタン−３−オール１４８ａ
2019108342.tif 000213
２−ブロモ−４−クロロピリジン（１４ｇ、７０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に、ＬＤＡ（４２．０ｍＬ、８４．０ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）を−７０℃で滴下添加した。この温度で０．５時間撹拌した後、オキセタン−３−オン（６．６ｇ、９０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液をゆっくり加え、反応混合物を０℃で更に１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）及びＥＡ（２００ｍＬ）を加えた。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水した後、溶媒を蒸発させ、粗製物をＤＣＭで溶離するＳＧＣにより精製して、１４８ａを黄色固体として得た（８．８ｇ、４５％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２６６．０。
【０３６６】
（実施例１４８ｂ）
２−（４−クロロ−３−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリジン−２−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１４８ｂ
2019108342.tif 000214
磁気撹拌機を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１０１ｅ（１９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１４８ａ（７９５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＥＤＡ（８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２９４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）を仕込んだ。系を排気し、次いでＮ２で再充填した。還流冷却器をフラスコに装着し、反応混合物を８５℃で１５時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を２：１石油エーテル／酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４８ｂを黄色固体として得た（１５６ｍｇ、４２％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７４．２。
【０３６７】
（実施例１４８）
（Ｓ）−２−（３−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−４−（１−メチル−５−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１４８
１００ｍＬの一口丸底フラスコに、ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の１４８ｂ（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−メチル−３−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１３０ｆ（１７３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ・３Ｈ２Ｏ（９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を仕込んだ。系を排気し、Ｎ２で再充填した。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２５：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４８（３０ｍｇ、２０％）を淡黄色固体として得た。MS: [M+H]+ 693.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, J=2, 1H), 8.50 (d, J=5, 1H), 8.01 (d, J=2.5, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.83 (d, J=8.5, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.93 (d, J=6, 1H), 4.71-4.63 (m, 6H), 4.46 (d, J=7.5, 1H), 4.24-4.18 (m, 2H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.90 (d, J=12.5, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.55-3.46 (m, 2H), 3.10 (t, J=4.5, 2H), 2.63-2.48 (m, 7H), 2.22 (t, J=7.5, 1H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.82-1.77 (m, 2H), 1.02-1.00 (m, 3H)
【０３６８】
（実施例１４９ａ）
（Ｓ）−４−（１−メチル−５−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，４−ｂ］インドリジン−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド１４９ａ
2019108342.tif 000215
還流冷却器を装着した１００ｍＬの丸底フラスコに、４−クロロ−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，４−ｂ］インドリジン−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド１３９ａ（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−メチル−３−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１９１ｊ（１４６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４．三水和物（１６０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（４９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１００℃で３時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物を１：３石油／酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４９ａを黄色固体として得た（９７ｍｇ、５０％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６４９
【０３６９】
（実施例１４９）
２−｛３’−ヒドロキシメチル−１−メチル−５−［５−（（Ｓ）−２−メチル−４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル｝−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−４Ｈ−２，４ｂ−ジアザ−フルオレン−１−オン１４９
１４９ａ（９７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（１７ｍｇ、０．４５）及びメタノール（１０ｍＬ）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。次いで反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、１４９（６２ｍｇ、６３％）を得た。MS-ESI: [M+H]+ 651.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.83 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.31 (J = 5.0 Hz, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.57-4.55 (m, 2H), 4.48-4.46 (m, 1H), 4.42-4.38 (m, 2H), 4.35-4.33 (m, 1H), 4.15-4.12 (m, 1H), 3.96-3.94 (m, 1H), 3.82-3.78 (m, 2H), 3.69-3.67 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.41-3.38 (m, 2H), 3.18-3.15 (m, 2H), 3.00-2.95 (m, 3H), 2.73-2.71 (m, 2H), 2.30-2.28 (m, 2H), 2.20-2.16 (m, 1H), 1.93-1.89 (m, 3H), 1.77-1.75 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
【０３７０】
（実施例１５０ａ）
３−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝−５−［１−メチル−５−（｛５−メチル−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝アミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］ピリジン−４−カルバルデヒド１５０ａ
2019108342.tif 000216
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した２５ｍＬの一口丸底フラスコに、３−ブロモ−５−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ−［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝−ピリジン−４−カルバルデヒド１０７ｆ（２３３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−（｛５−メチル−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝アミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン１３５ａ（２３１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４９ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１１８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４．三水和物（３２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１２ｍＬ）及び水（５滴）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１１０℃で２時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物を３０：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１５０ａ（１６８ｍｇ、４９％）を固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５６７
【０３７１】
（実施例１５０）
２−［４−ヒドロキシメチル−１’−メチル−５’−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’］ビピリジニル−５−イル］−７，７−ジメチル−３，４，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン１５０
１５０ａ（１７０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（６８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで反応混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、１５０（４２ｍｇ、２５％）を淡黄色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 569. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.63-4.55 (m, 2H), 4.37-4.35 (m 1H), 4.22-4.18 (m, 3H), 4.05-3.97 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.59-3.57 (m, 2H), 2.86 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.56 (s, 2H), 2.50 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.26 (s, 6H).
【０３７２】
（実施例１５１ａ）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１５１ａ
2019108342.tif 000217
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）、５−ブロモ−２−ニトロピリジン（２．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。窒素を得られた混合物に１０分間吹き込んだ後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９１５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びキサントホス（５７９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。系を吸引／アルゴンフラッシュの３回繰り返しに供し、１００℃で１５時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を３０：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１５１ａ（１．６ｇ、４４％）を黄色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 323. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 4.34-4.33 (m, 1H), 3.92-3.99 (m, 1H), 3.80 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.06-3.23 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.09 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
【０３７３】
（実施例１５１ｂ）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート１５１ｂ
２５０ｍＬのフラスコを窒素でパージし、１５１ａ（１．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、炭素担持１０％パラジウム（５０％含水、２００ｍｇ）及びメタノール（７０ｍＬ）を仕込んだ。これを排気し、水素ガスを仕込み、室温で１０時間撹拌した。次いで水素を排気し、窒素をフラスコ中に仕込んだ。触媒をセライト（登録商標）のパッドを通して濾別し、濾液を減圧下に濃縮して、１５１ｂ（１．１ｇ、８１％）を茶褐色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋２９３
【０３７４】
（実施例１５１ｃ）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート１５１ｃ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）、１５１ｂ（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．７ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を仕込んだ。窒素を得られた混合物に１０分間吹き込んだ後、キサントホス（１９８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３１３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を吸引／アルゴンフラッシュの３回繰り返しに供し、１００℃で５時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を３０：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１５１ｃを黄色固体として得た（１．１ｇ、６３％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋４７８。
【０３７５】
（実施例１５１ｄ）
（Ｒ）−５−ブロモ−１−メチル−３−（５−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１５１ｄ
１５１ｃ（６００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いでこれを減圧下に濃縮した。残留物を１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧下に濃縮して、１５１ｄ（４５０ｍｇ、９５％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７８。
【０３７６】
（実施例１５１ｅ）
（Ｒ）−５−ブロモ−１−メチル−３−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１５１ｆ
１５１ｄ（４０．０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オン（１１．４ｇ、１５９ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（１０．０ｇ、１５９ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（２１．３ｇ、１５９ｍｍｏｌ）のメタノール（７００ｍＬ）中混合物を、５０℃で５時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を混合物に加え、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を減圧下に濃縮した。残留物を４０：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１５１ｅ（３５ｇ、７３％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４３４。
【０３７７】
（実施例１５１ｆ）
（Ｒ）−１−メチル−３−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１５１ｆ
2019108342.tif 000218
１５１ｅ（２．０ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３．５０ｇ、１３．８０ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）中溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３７７．１０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２．７０ｇ、２７．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン雰囲気下１０℃で１２時間撹拌した。反応後、混合物を濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物を１５：１塩化メチレン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１５１ｆ（１．１０ｇ、４９％）を茶褐色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４８２．３
【０３７８】
（実施例１５１ｇ）
（Ｒ）−４−（１−メチル−５−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド１５１ｇ
還流冷却器を装着した１００ｍＬの丸底フラスコに、４−クロロ−２−（１−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド１０３ｂ（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１５１ｆ（３３１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１９０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（７４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１００℃で３時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物を１：２０メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１５１ｇを赤色固体として得た（８９ｍｇ、３０％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６４７
【０３７９】
（実施例１５１）
２−｛３’−ヒドロキシメチル−１−メチル−５−［５−（（Ｒ）−２−メチル−４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン１５１
１５１ｇ（８９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（２２ｍｇ、０．６０）及びメタノール（１０ｍＬ）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を水（８ｍＬ）でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、１５１（３５ｍｇ、３９％）を得た。MS-ESI: [M+H]+ 649. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.26-7.24 (m, 2H), 6.83-6.80 (m, 2H), 4.98 (bs, 1H), 4.57-4.54 (m, 2H), 4.48-4.33 (m, 4H), 3.67-3.66 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.39-3.38 (m, 2H), 3.09-3.08 (m, 1H), 2.96-2.94 (m, 1H), 2.76-2.74 (m, 2H), 2.64-2.62 (m, 2H), 2.36-2.31 (m, 2H), 2.20-2.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 1.88-1.86 (m, 2H), 1.75-1.74 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
【０３８０】
（実施例１５２ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル８−（６−ニトロピリジン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート１５２ａ
2019108342.tif 000219
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）、５−ブロモ−２−ニトロピリジン（２．５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（８６９ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、キサントホス（２３７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．７ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１１０℃で終夜撹拌した。反応物を室温に冷却した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を３：１石油エーテル／酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１５２ａ（２．６３ｇ、６６．８％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３３５．２。
【０３８１】
（実施例１５２ｂ）
ｔｅｒｔ−ブチル８−（６−アミノピリジン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート１５２ｂ
１００ｍＬの一口丸底フラスコを窒素でパージし、１５２ａ（２．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、炭素担持１０％パラジウム（５０％含水、２５０ｍｇ）及びメタノール（４０ｍＬ）を仕込んだ。混合物を排気し、水素ガスを仕込み、室温で１６時間撹拌した。次いで水素を排気し、窒素をフラスコ中に仕込んだ。触媒をセライト（登録商標）のパッドを通して濾別し、濾液を減圧下に濃縮して、１５２ｂ（１．５１ｇ、６６％）を無色油状物として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３０５．３
【０３８２】
（実施例１５２ｃ）
ｔｅｒｔ−ブチル８−（６−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート１５２ｃ
磁気撹拌機を装着した密封管に、１５２ｂ（１．３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３９４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、キサントホス（４９７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．８ｇ、８．６ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１２０℃で２時間撹拌した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を５０：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１５２ｃを黄色固体として得た（９００ｍｇ、４３％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋４９０．３。
【０３８３】
（実施例１５２ｄ）
３−（５−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−ブロモ−１−メチル−ピリジン−２（１Ｈ）−オン１５２ｄ
１５２ｃ（９００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及び４．０Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（６０ｍＬ）の混合物を、室温で５時間撹拌した。次いでこれを減圧下に濃縮して、粗製の１５２ｄを黄色固体として得（７００ｍｇ、９８％）、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９０．３。
【０３８４】
（実施例１５２ｅ）
５−ブロモ−１−メチル−３−（５−（３−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１５２ｅ
１５２ｄ（６７６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オン（２５１ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（２７４ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（５９２ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中混合物を、５０℃で５時間撹拌した。水を加え、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を減圧下に濃縮して、粗製の１５２ｅを黄色固体として得（６５０ｍｇ、８４％）、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋４４６．２。
【０３８５】
（実施例１５２ｆ）
（４−（１−メチル−５−（５−（３−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート１５２ｆ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した５０ｍＬの一口丸底フラスコに、１５２ｅ（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、３−（アセトキシメチル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イルボロン酸１１３ｈ（２５７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２８４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１１０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、水（６滴）、及びアセトニトリル（２０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を還流状態で３時間撹拌した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を３０：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１５２ｆを茶褐色固体として得た（２００ｍｇ、４２％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋７０５．４。
【０３８６】
（実施例１５２）
２−｛３’−ヒドロキシメチル−１−メチル−５−［５−（（１Ｓ，５Ｒ）−３−オキセタン−３−イル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル｝−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン１５２
１５２ｆ（１８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（２１５ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）のｉ−プロパノール／ＴＨＦ（１：１、４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中混合物を、３５℃で１時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残留物を水及び酢酸エチルで希釈した。水相を分離し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１５２（１２ｍｇ、７１％）を黄色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 663.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.96-4.94 (m, 1H), 4.48-4.43 (m, 3H), 4.39-4.37 (m, 3H), 4.25-4.19 (m, 5H), 3.85 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.66-2.54 (m, 4H), 2.40-2.36 (m, 3H), 2.17 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.94-1.65 (m, 8H).
【０３８７】
（実施例１５３ａ）
２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝−４−［１−メチル−５−（｛５−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］ピリジン−３−カルバルデヒド１５３ａ
2019108342.tif 000220
還流冷却器を装着した５０ｍＬの丸底フラスコに、４−クロロ−２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝ピリジン−３−カルバルデヒド１０８ａ（１０５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−（｛５−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−５−（テトラ−メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン１５１ｇ（２１６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１２６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（４９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を８０℃で２時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物を１：２０メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１５３ａを赤色固体として得た（８２ｍｇ、４１％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６６３
【０３８８】
（実施例１５３）
２−｛３’−ヒドロキシメチル−１−メチル−５−［５−（（Ｒ）−２−メチル−４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル｝−７，７−ジメチル−３，４，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン１５３
１５３ａ（８２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（２２ｍｇ、０．６０）及びメタノール（１０ｍＬ）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。次いでこれを水（５ｍＬ）でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、１５３（２２ｍｇ、２８％）を得た。MS-ESI: [M+H]+ 665. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.83 (s, 1H),7.36 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m,1H), 6.84-6.80 (m, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.71-4.32 (m, 7H), 4.15 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.57-3.43 (m, 2H), 3.08-3.06 (m, 2H), 2.57-2.48 (m, 7H), 2.22-2.20 (m, 1H), 1.27 (s, 6H), 0.98 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
【０３８９】
（実施例１５４ａ）
４−［１−メチル−５−（｛５−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−２−｛６−オキソ−８−チア−４，５−ジアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３−トリエン−５−イル｝ピリジン−３−カルバルデヒド１５４ａ
2019108342.tif 000221
還流冷却器を装着した１００ｍＬの丸底フラスコに、４−クロロ−２−｛６−オキソ−８−チア−４，５−ジアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３−トリエン−５−イル｝ピリジン−３−カルバルデヒド１２４ａ（８４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−メチル−３−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１５１ｇ（１７３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１００℃で３時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物を１：２０メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１５４ａを赤色固体として得た（１１２ｍｇ、７０％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６６５
【０３９０】
（実施例１５４）
３−｛３’−ヒドロキシメチル−１−メチル−５−［５−（（Ｒ）−２−メチル−４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン１５４
１５４ａ（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（３５ｍｇ、０．９２）及びメタノール（１０ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。次いで混合物を水（８ｍＬ）でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、１５４（２９ｍｇ、１９％）を得た。MS-ESI: [M+H]+ 667. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.49-8.47 (m, 2H), 7.85 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.57-4.54 (m, 2H), 4.43-4.36 (m, 4H), 3.69-3.68 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.40-3.36 (m, 1H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.97-2.86 (m, 6H), 2.33-2.31 (m, 2H), 2.16 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 1.89-1.86 (m, 4H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
【０３９１】
（実施例１５５ａ）
３−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１５５ａ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、５−ブロモ−３−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン１２２ｅ（３．０ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（８４４２ｍｇ、３３．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３１１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（３１９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１９７０ｍｇ、２０．１ｍｍｏｌ）及びジオキサン（５０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を６０℃で１６時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を８：１石油エーテル／酢酸エチル（８０ｍＬ）で洗浄して、１５５ａを黄色固体として得た（３ｇ、９０％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４９６．４。
【０３９２】
（実施例１５５ｂ）
４−（５−（５−（２，５−ジメチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，４−ｂ］インドリジン−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド１５５ｂ
2019108342.tif 000222
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した５０ｍＬの一口丸底フラスコに、４−クロロ−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，４−ｂ］インドリジン−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド１３９ａ（１３３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、１５５ａ（１９８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２５４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（９８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、水（５滴）、及びアセトニトリル（１０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を３時間加熱還流した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を３０：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１５５ｂを白色固体として得た（８０ｍｇ、３０％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６６３．３。
【０３９３】
（実施例１５５）
２−｛５−［５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３’−ヒドロキシメチル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル｝−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−４Ｈ−２，４ｂ−ジアザ−フルオレン−１−オン１５５
１５５ｂ（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌した。次いでこれを水（１ｍＬ）でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１５５（３２ｍｇ、４０％）を得た。MS-ESI: [M+H]+ 665.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.02 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.78-4.71 (m, 2H), 4.67-4.61 (m, 3H), 4.44 -4.39 (m,1H), 4.31-4.29 (m,1H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.86-3.80 (m, 2H), 3.78-3.75 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.21-3.19 (m, 1H), 3.01-2.93 (m, 3H), 2.85-2.83 (m, 2H), 2.72 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.49-2.47 (m, 1H), 2.05-2.03 (m, 2H), 1.98-1.97
【０３９４】
（実施例１５６ａ）
４−（５−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１０−フルオロ−１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド１５６ａ
2019108342.tif 000223
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した５０ｍＬの一口丸底フラスコに、３−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１５５ａ（１７１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−（１０−フルオロ−１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド１３４ｃ（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１４６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２８ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（５６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、水（５滴）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を９０℃で２時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を４０／１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１５６ａを黄色固体として得た（６０ｍｇ、２５％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６８１．３
【０３９５】
（実施例１５６）
２−｛５−［５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３’−ヒドロキシメチル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル｝−１０−フルオロ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン１５６
磁気撹拌機を装着した５０ｍＬの丸底フラスコに、１５６ａ（６０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（１７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びメタノール（１０ｍＬ）を仕込んだ。混合物を室温で１時間撹拌した。次いでこれを水でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１５６（１５ｍｇ、２５％）を得た。MS-ESI: [M+H]+ 683.5. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37-7.35 (m, 2H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.99-4.59 (m, 6H), 4.45-4.32 (m, 2H), 4.12-4.03 (m, 2H), 3.85-3.73 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.19-3.16 (m, 1H), 2.91-2.89 (m, 1H), 2.75-2.69 (m, 2H), 2.57-2.47 (m, 5H), 1.97-1.76 (m, 5H), 0.89-0.87 (m, 重複, 6H).
【０３９６】
（実施例１５７）
２−｛５’−［５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−４−ヒドロキシメチル−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’］ビピリジニル−５−イル｝−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン１５７
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した２５ｍＬの一口丸底フラスコに、３−ブロモ−５−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）イソニコチンアルデヒド１０１ｆ（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、３−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１５５ａ（２６７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２２９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（８９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、水（０．２ｍＬ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を２時間加熱還流した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１５７（３５．５ｍｇ、１１％）を黄色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 665.4. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.65-8.63 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.48-7.47 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.75-4.54 (m, 重複, 6H), 4.37-4.13 (m, 重複, 4H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.74-3.73 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.19-3.15 (m, 1H), 2.91-2.90 (m, 1H), 2.74-2.44 (m, 重複, 7H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.81-1.79 (m, 2H), 0.90-0.89 (m, 6H).
【０３９７】
（実施例１５８ａ）
４−［５−（｛５−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリ−シクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝ピリジン−３−カルバルデヒド１５８ａ
2019108342.tif 000224
還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、（４−クロロ−２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝ピリジン−３−カルバルデヒド）１０８ａ（２８０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、３−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１５５ａ（４８０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３３９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム・三水和物（２１８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１００ｍＬ）を仕込んだ。系を排気し、Ｎ２で再充填した。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を２５：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１５８ａ（３００ｍｇ、５４％）を黄茶褐色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６７７．３。
【０３９８】
（実施例１５８）
２−｛５−［５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３’−ヒドロキシメチル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル｝−７，７−ジメチル−３，４，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン１５８
１５８ａ（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（３６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中混合物を、３０℃で１時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１５８（１１０ｍｇ、５５％）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６７９．４。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37-7.36 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.81 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.07 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.77-4.71 (m, 2H), 4.67-4.61 (m, 3H), 4.53-4.51 (m, 1H), 4.34-4.32 (m, 1H), 4.16 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.76 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.20-3.17 (m, 1H), 2.92 (dd, J = 3.0, 11.5 Hz, 1H), 2.76-2.70 (m, 2H), 2.58 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.52 (s, 2H), 2.49-2.46 (m, 1H), 1.97-1.93 (m, 1H), 1.28 (s, 6H), 0.92-0.89 (m, 6H).
【０３９９】
（実施例１５９ａ）
４−［５−（｛５−［２，５−ジメチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−２−｛６−オキソ−８−チア−４，５−ジアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３−トリエン−５−イル｝ピリジン−３−カルバルデヒド１５９ａ
2019108342.tif 000225
還流冷却器を装着した１００ｍＬの丸底フラスコに、４−クロロ−２−｛６−オキソ−８−チア−４，５−ジアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３−トリエン−５−イル｝ピリジン−３−カルバルデヒド１２４ａ（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、３−（｛５−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン１５５ａ（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４７ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（９５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１００℃で３時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物を１：２０メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１５９ａを赤色固体として得た（１５０ｍｇ、３８％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６７９
【０４００】
（実施例１５９）
３−｛５−［５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３’−ヒドロキシメチル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン１５９
１５９ａ（１３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（２２ｍｇ、０．６０）及びメタノール（１０ｍＬ）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。次いで混合物を水（８ｍＬ）でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、１５９（２８ｍｇ、２２％）を得た。MS-ESI: [M+H]+ 681. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.67-4.61 (m, 2H), 4.71-4.64 (m, 2H), 4.44-4.42 (m, 2H), 4.34-4.33 (m, 1H), 3.83-3.76 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.20-3.16 (m, 1H), 2.99-2.84 (m, 6H), 2.79-2.71 (m, 2H), 2.50-2.48 (m, 1H), 2.02-1.98 (m, 4H), 0.91 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
【０４０１】
（実施例１６０ａ）
４−（５−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド１６０ａ
2019108342.tif 000226
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した５０ｍＬの一口丸底フラスコに、４−クロロ−２−（１−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド１０３ｂ（１５０ｍｇ、１．０当量、０．４６ｍｍｏｌ）、３−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１５５ａ（２２８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１９５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（７５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、水（８滴）、及びアセトニトリル（２０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を８０℃で２時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を４０：１ジクロロメタン／エタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１６０ａを黄色固体として得た（８０ｍｇ、２６％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６６１．４。
【０４０２】
（実施例１６０）
２−｛５−［５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３’−ヒドロキシメチル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン１６０
磁気撹拌機を装着した５０ｍＬの一口丸底フラスコに、１６０ａ（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（２３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びメタノール（１０ｍＬ）を仕込んだ。混合物を室温で１時間撹拌した。これを水（１ｍＬ）でクエンチし、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１６０（４４ｍｇ、５５％）を得た。MS-ESI: [M+H]+ 663.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.72-8.70 (m, 1H), 8.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.89-7.87 (m, 2H), 7.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.97 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.10-5.08 (m, 1H), 4.76-4.32 (m, 6H), 3.76-3.72 (m, 4H), 3.20-3.17 (m, 1H), 2.93-2.90 (m, 1H), 2.76-2.69 (m, 6H), 2.49-2.46 (m, 1H), 1.97-1.94 (m, 3H), 1.87-1.84 (m, 2H), 0.89 (t, J = 6.5 Hz, 6H).
【０４０３】
（実施例１６１ａ）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１６１ａ
2019108342.tif 000227
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）、５−ブロモ−２−ニトロピリジン（２．０２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルピペラジン−１−カルボキシレート（２．１４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４５８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、キサントホス（５７６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６．５２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１００℃で終夜加熱した。この後、反応物を室温に冷却した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物を３：１石油エーテル／酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１６１ａ（７００ｍｇ、２２％）を黄色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３３６
【０４０４】
（実施例１６１ｂ）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−エチルピペラジン−１−カルボキシレート１６１ｂ
１００ｍＬの一口丸底フラスコを窒素でパージし、１６１ａ（０．７ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、炭素担持１０％パラジウム（５０％含水、２０８ｍｇ）及びメタノール（４０ｍＬ）を仕込んだ。混合物を排気し、水素ガスを仕込み、室温で６時間撹拌した。次いで水素を排気し、窒素をフラスコ中に仕込んだ。触媒をセライト（登録商標）のパッドを通して濾別し、濾液を減圧下に濃縮して、１６１ｂ（５６８ｍｇ、８９％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３０６
【０４０５】
（実施例１６１ｃ）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−３−エチルピペラジン−１−カルボキシレート１６１ｃ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）、１６１ｂ（５６８ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（４９８ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、キサントホス（１０７ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．１９８ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１００℃で６時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物を１００：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１６１ｃ（５０２ｍｇ、５５％）を黄色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４９２。
【０４０６】
（実施例１６１ｄ）
（Ｓ）−５−ブロモ−３−（５−（２−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン１６１ｄ
１６１ｃ（５０２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）及び４．０Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）の混合物を、室温で５時間撹拌した。次いでこれを減圧下に濃縮して、粗製の１６１ｄを黄色固体として得（２６３ｍｇ、６６％）、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９２。
【０４０７】
（実施例１６１ｅ）
（Ｓ）−５−ブロモ−３−（５−（２−エチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン１６１ｅ
2019108342.tif 000228
１６１ｄ（２６３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オン（９６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（１０４ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（２２７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中混合物を、５０℃で５時間撹拌した。次いで水（１０ｍＬ）を反応物に加えた。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮し、残留物を５０：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１６１ｅ（２０３ｍｇ、６８％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４４８。
【０４０８】
（実施例１６１ｆ）
（Ｓ）−３−（５−（２−エチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１６１ｆ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、１６１ｅ（３２１９ｍｇ、７．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（９０７２ｍｇ、３６．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３２９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（３０２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２１１７ｍｇ、２１．６ｍｍｏｌ）及びジオキサン（５０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を６０℃で１６時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を８：１石油エーテル／酢酸エチル（８０ｍＬ）で洗浄して、１６１ｆを黄色固体として得た（３．０ｇ、８４％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４９６．４。
【０４０９】
（実施例１６１ｇ）
４−（５−（５−（２−エチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，４−ｂ］インドリジン−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド１６１ｇ
2019108342.tif 000229
還流冷却器を装着した５０ｍＬの丸底フラスコに、１６１ｆ（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，４−ｂ］インドリジン−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド１３９ａ（１３２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４三水和物（２１３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（６６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／Ｎ２フラッシュを３回繰り返した後、混合物をＮ２保護下１００℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳによる反応混合物の分析では、所望の生成物に完全に転化していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。暗色残留物をジクロロメタン／メタノール（８０／１〜３０／１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１６１ｇ（１５０ｍｇ、５７％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６６３
【０４１０】
（実施例１６１）
２−｛５−［５−（（Ｓ）−２−エチル−４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３’−ヒドロキシメチル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル｝−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−４Ｈ−２，４ｂ−ジアザ−フルオレン−１−オン１６１
１６１ｇ（１２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（２１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を１時間撹拌した後、ＬＣＭＳは、反応が完結していることを示した。次いで混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ入れ、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物固体を分取ＨＰＬＣにより精製して、１６１（９７ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 665. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.35 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.01-4.99 (m, 1H), 4.73-4.64 (m, 5H), 4.45-4.40 (m, 1H), 4.30 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.94-3.91 (m, 1H), 3.85-3.83 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.55-3.53 (m, 1H), 3.34-3.32 (m, 1H), 3.14-3.12 (m, 2H), 3.04-2.92 (m, 2H), 2.84-2.82 (m, 2H), 2.59-2.57 (m, 1H), 2.46-2.44 (m, 2H), 2.38-2.36 (m, 1H), 2.06-2.01 (m, 2H), 1.90-1.86 (m, 2H), 1.68-1.66 (m, 1H), 1.43-1.39 (m, 1H), 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
【０４１１】
（実施例１６２ａ）
５−ブロモ−１−メチル−３−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１６２ａ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、ピラジン−２−アミン（５００ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１３３５ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、キサントホス（２８９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．２６ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１００℃で２時間撹拌した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を５０：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１６２ａ（４２０ｍｇ、３０％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋２８１．０。
【０４１２】
（実施例１６２ｂ）
（４−（１−メチル−６−オキソ−５−（ピラジン−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート１６２ｂ
2019108342.tif 000230
還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、１６２ａ（１７０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、３−（アセトキシメチル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イルボロン酸１１３ｉ（２８０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４・三水和物（２７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を仕込んだ。系を排気し、Ｎ２で再充填した。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を２５：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１６２ｂ（１３０ｍｇ、４０％）を黄茶褐色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５４０．３
【０４１３】
（実施例１６２）
２−［３’−ヒドロキシメチル−１−メチル−６−オキソ−５−（ピラジン−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル］−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン１６２
１６２ｂ（１１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のｉ−プロパノール／ＴＨＦ（１：１、４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中混合物を、３０℃で１時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残留物を水及び酢酸エチルで希釈した。水相を分離し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１６２（８５ｍｇ、８５％）を淡黄色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 498.3.1H NMR (500 MHz, CHCl3) δ 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.15-8.14 (m, 2H), 8.01 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37(d, J = 5 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.66-4.65 (m, 1H), 4.52-4.51 (m, 1H), 4.32-4.31 (m, 1H), 4.18-4.17 (m, 1H), 4.14-4.12 (m, 1H), 3.90-3.88 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.62-2.57 (m, 4H), 1.92-1.88 (m, 3H), 1.80-1.79 (m, 2H).
【０４１４】
（実施例１６３ａ）
１−メチル−５−（５−（オキセタン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルボロン酸１６３ａ
磁気撹拌機を装着した１００ｍＬの丸底フラスコに、５−ブロモ−１−メチル−３−（５−（オキセタン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１２５ｉ（１．０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．０ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７７６ｍｇ、７．９２ｍｍｏｌ）及びジオキサン（４０ｍＬ）を仕込んだ。アルゴンを混合物中に３０分間吹き込んだ後、還流冷却器をフラスコに装着し、混合物をアルゴン雰囲気下１００℃で６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物を０．３％ＮＨ４ＨＣＯ３水／ＣＨ３ＣＮで溶離する逆相Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製して、１６３ａを白色固体として得た（３００ｍｇ、３３％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３４６。
【０４１５】
（実施例１６３ｂ）
２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝−４−（１−メチル−５−｛［５−（オキセタン−３−イル）−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］アミノ｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−３−カルバルデヒド１６３ｂ
2019108342.tif 000231
還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、（４−クロロ−２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝ピリジン−３−カルバルデヒド）１０８ａ（２８０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、１６３ａ（４４０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム三水和物（２４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、水（６滴）、及びアセトニトリル（２０ｍＬ）を仕込んだ。系を排気し、Ｎ２で再充填した。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を２５：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１６３ｂ（１５０ｍｇ、３１％）を黄茶褐色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６０９．３
【０４１６】
（実施例１６３）
２−［３’−ヒドロキシメチル−１−メチル−５−（５−オキセタン−３−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル］−７，７−ジメチル−３，４，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン１６３
１６３ｂ（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（１５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中混合物を、３０℃で２時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１６３（３０ｍｇ、５０％）を暗赤色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 611.4. 1H NMR (500 MHz, CHCl3) δ 8.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (d, J = 5 Hz, 1H), 6.8 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.03 (t, J = 6, 1H), 4.77-4.73 (m, 3H), 4.68 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.51-4.50 (m, 1H), 4.34-4.33 (m, 1H), 4.23-4.16 (m, 2H), 4.09 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.86-3.85 (m, 1H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.56 (d, J = 4, 2H), 2.83 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.58 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.52 (s, 2H), 1.28 (s, 6H).
【０４１７】
（実施例１６４ａ）
２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝−４−［５−（｛５−［（２Ｓ）−２−エチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］ピリジン−３−カルバルデヒド１６４ａ
2019108342.tif 000232
還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、（４−クロロ−２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝ピリジン−３−カルバルデヒド）１０８ａ（２８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（５−（２−エチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラ−メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１６１ｆ（５００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム三水和物（２４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１００ｍＬ）を仕込んだ。系を排気し、Ｎ２で再充填した。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を２５：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１６４ａ（３２０ｍｇ、６０％）を黄茶褐色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６７７．３。
【０４１８】
（実施例１６４）
２−｛５−［５−（（Ｓ）−２−エチル−４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３’−ヒドロキシメチル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル｝−７，７−ジメチル−３，４，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン１６４
１６４ａ（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（３６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中混合物を、３０℃で２時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１６４（１４０ｍｇ、７２％）を薄緑色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 679.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.63 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.71-4.61 (m, 5H), 4.52-4.50 (m, 1H), 4.34-4.32 (m, 1H), 4.16 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.87-3.85 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.33-3.30 (m, 1H), 3.12 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.58-2.55 (m, 3H), 2.52 (s, 2H), 2.44 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 1.68-1.64 (m, 1H), 1.42-1.37 (m, 1H), 1.28 (s, 6H), 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
【０４１９】
（実施例１６５ａ）
（Ｓ）−４−（５−（５−（２−エチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド１６５ａ
2019108342.tif 000233
還流冷却器を装着した５０ｍＬフラスコに、４−クロロ−２−（１−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド１０３ｂ（１６４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（５−（２−エチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１６１ｆ（３４７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１３７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（２９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、水（５滴）、及びアセトニトリル（２０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物をアルゴン雰囲気下１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。暗色残留物をジクロロメタン／メタノール（８０／１〜２５／１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１６５ａ（１５１ｍｇ、４６％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６６１
【０４２０】
（実施例１６５）
２−｛５−［５−（（Ｓ）−２−エチル−４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３’−ヒドロキシメチル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン１６５
１６５ａ（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（３４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を１時間撹拌した後、ＬＣＭＳは、反応が完結していることを示した。次いで混合物を水（８ｍＬ）でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１６５（３５ｍｇ、３５％）を薄黄色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 663. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 2.0 Hz, 9.0 Hz, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 6.83-6.81 (m, 2H), 4.97 (bs, 1H), 4.59-4.55 (m, 2H), 4.49-4.32 (m, 4H), 3.61 (s, 3H), 3.51 -3.47 (m, 1H), 3.42-3.37 (m, 1H), 3.17-3.16 (m, 1H), 3.01-2.98 (m, 1H), 2.76-2.74 (m, 2H), 2.63-2.61 (m, 3H), 2.55-2.54 (m, 1H), 2.19-2.16 (m, 1H), 2.12-2.07 (m, 1H), 1.90-1.85 (m, 2H), 1.77-1.66 (m, 3H), 1.27-1.25 (m, 1H), 0.79 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【０４２１】
（実施例１６６ａ）
２−（１０−フルオロ−１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−４−（１−メチル−５−（５−（オキセタン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ニコチンアルデヒド１６６ａ
2019108342.tif 000234
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、１−メチル−３−（５−（オキセタン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１６３ａ（３５４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−（１０−フルオロ−１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド１３４ｃ（２８９ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３５２ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１３６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を仕込んだ。系を排気し、Ｎ２で再充填した。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を３０：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１６６ａ（３０５ｍｇ、６０％）を茶褐色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋：６１３．６。
【０４２２】
（実施例１６６）
１０−フルオロ−２−［３’−ヒドロキシメチル−１−メチル−５−（５−オキセタン−３−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル］−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン１６６
１６６ａ（２５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（４７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を３０分間撹拌した。次いでこれを水（２ｍＬ）でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１６６（２０ｍｇ、６．６％）を得た。MS-ESI: [M+H]+ 615.6. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.95 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.76-4.74 (m, 2H), 4.69-4.65-4.67 (m, 3H), 4.46-4.44 (m, 1H), 4.35-4.33 (m, 1H), 4.10-4.08 (m, 4H), 3.38-3.35 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.58-3.56 (m, 2H), 2.842.82 (m, 2H), 2.58-2.53 (m, 4H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.77-1.76 (m, 2H).
【０４２３】
（実施例１６７ａ）
３−クロロビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルバルデヒド１６７ａ
2019108342.tif 000235
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した２５０ｍＬの三口丸底フラスコを窒素でパージし、無水１，２−ジクロロエタン（２４ｍＬ）及び無水ＤＭＦ（９．１２ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。反応混合物を０℃に冷却し、オキシ塩化リン（１５．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、反応温度を０℃と１０℃の間に維持しながら５分かけて加えた。冷却浴を除去し、反応物を室温で３０分間撹拌した。ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（５．５０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中溶液を加え、得られた混合物を８０℃で終夜加熱した。この後、反応物をリン酸一水素カリウム（４３．５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）の水（２００ｍＬ）中溶液中に注ぎ入れ、１５分間撹拌した。有機層を分離し、減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレン（３００ｍＬ）に溶解し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を１：１００酢酸エチル／石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１６７ａを黄色油状物として得た（２．２ｇ、２８％）。MS: [M+H]+ 157. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.80 (s, 1H), 3.42-3.41 (m, 1H), 3.08-3.07 (m, 1H), 1.95-1.77 (m, 2H), 1.68-1.66 (m, 1H), 1.41-1.17 (m, 3H).
【０４２４】
（実施例１６７ｂ）
（Ｅ）−エチル３−（３−クロロビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル）アクリレート１６７ｂ
2019108342.tif 000236
１６７ａ（９．０ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５０ｍＬ）中溶液に、エチル２−（トリフェニル−λ５−ホスファニリデン）アセテート（２０ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。次いでこれを減圧下に蒸発させた。残留物を１：１００酢酸エチル／石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１６７ｂを黄色油状物として得た（６．０ｇ、４６％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２２７。
【０４２５】
（実施例１６７ｃ）
エチル３−アザトリシクロ［５．２．１．０２，６］デカ−２（６），４−ジエン−４−カルボキシレート１６７ｃ
2019108342.tif 000237
１６７ｂ（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中溶液に、ＮａＮ３（２．２ｇ、３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０５℃で６時間加熱した。室温に冷却した後、水（１３ｍＬ）を反応混合物に加え、得られた混合物を塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に蒸発乾固した。残留物を２０：１塩化メチレン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１６７ｃを茶褐色固体として得た（２．７ｇ、６０％）。MS: [M+H]+ 206. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.51 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.16 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.26-3.24 (m, 2H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.74-1.72 (m, 2H), 1.24 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 0.91-0.89 (m, 2H).
【０４２６】
（実施例１６７ｄ）
エチル３−（シアノメチル）−３−アザトリシクロ［５．２．１．０２，６］デカ−２（６），４−ジエン−４−カルボキシレート１６７ｄ
2019108342.tif 000238
１６７ｃ（３．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液中に、ＮａＨ（８８０ｍｇ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。２−ブロモアセトニトリル（３．５ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６５℃で１時間加熱した。次いでこれを室温で終夜撹拌した。反応後、水（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を減圧下に蒸発乾固した。残留物を２０：１塩化メチレン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１６７ｄを茶褐色固体として得た（２．６ｇ、７２％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２４５。
【０４２７】
（実施例１６７ｅ）
エチル３−（２−アミノエチル）−３−アザトリシクロ［５．２．１．０２，６］デカ−２（６），４−ジエン−４−カルボキシレート１６７ｅ
2019108342.tif 000239
１６７ｄ（４．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）及びラネーＮｉ（４００ｍｇ）のメタノール（６０ｍＬ）中懸濁液を、パール装置中５０ｐｓｉで終夜水素化した。混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を２０：１塩化メチレン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１６７ｅを黄色固体として得た（２．０ｇ、５０％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２４９。
【０４２８】
（実施例１６７ｆ）
３，６−ジアザテトラシクロ［９．２．１．０２，１０．０３，８］テトラデカ−２（１０），８−ジエン−７−オン１６７ｆ
2019108342.tif 000240
１６７ｅ（１．８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）中溶液中に、ナトリウムメトキシド（２．５ｇ、３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で１２時間加熱した。次いでこれを室温に冷却した。溶媒を減圧下に蒸発乾固した。残留物を２０：１塩化メチレン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ラセミ体を茶褐色固体として得（８００ｍｇ、５３％）、これをキラル分割して、１６７ｆ及び１７０ａを得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２０３。
【０４２９】
（実施例１６７ｇ）
４−クロロ−２−［（１Ｓ，１１Ｒ）−７−オキソ−３，６−ジアザテトラシクロ［９．２．１．０２，１０．０３，８］テトラデカ−２（１０），８−ジエン−６−イル］ピリジン−３−カルバルデヒド１６７ｇ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）、１６７ｆ（４００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−クロロニコチンアルデヒド（１．３０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３９０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。窒素を得られた混合物に３０分間吹き込んだ後、キサントホス（１１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１０時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を２：１石油エーテル／酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１６７ｇ（３９１ｍｇ、５７％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３４２．２
【０４３０】
（実施例１６７ｈ）
４−［１−メチル−５−（｛５−メチル−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝アミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−２−［（１Ｓ，１１Ｒ）−７−オキソ−３，６−ジアザテトラシクロ［９．２．１．０２，１０．０３，８］テトラデカ−２（１０），８−ジエン−６−イル］ピリジン−３−カルバルデヒド１６７ｈ
2019108342.tif 000241
還流冷却器を装着した１００ｍＬの丸底フラスコに、１６７ｇ（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラ−メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１３５ａ（１６９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（７２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２３４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を仕込んだ。窒素を混合物に３０分間吹き込んだ後、これをＮ２下１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を２５：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１６７ｈ（１３２ｍｇ、５３％）を茶褐色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５６５．３
【０４３１】
（実施例１６７）
２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（１−メチル−５−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−６，９−メタノピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１６７
１６７ｈ（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液を、ＮａＢＨ４（２４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１６７（９８ｍｇ、８３％）を黄色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 567.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.98 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.48-4.30 (m, 3H), 4.27-4.22 (m, 2H), 3.92-3.91 (m, 2H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.52-3.33 (m, 3H), 3.29 (ps, 1H), 2.79-2.77 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.87-1.76 (m, 3H), 1.60-1.59 (m, 1H), 1.09-0.91 (m, 2H).
【０４３２】
（実施例１６８ａ）
３−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イルアミノ）−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１６８ａ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した２５０ｍＬの丸底フラスコに、５−ブロモ−３−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イルアミノ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン１２９ｃ（１．３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．０３ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４３９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７８４ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）の混合物を仕込んだ。窒素を混合物に３０分間吹き込んだ後、これを１５時間加熱還流した。反応が完結した時点で混合物を室温に冷却し、濾過した。固体を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下に蒸発させ、残留物を３０：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１６８ａ（４４６ｍｇ、３０％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７３。
【０４３３】
（実施例１６８ｂ）
４−（１−メチル−５−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル）ニコチンアルデヒド１６８ｂ
2019108342.tif 000242
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した５０ｍＬの一口丸底フラスコに、４−クロロ−２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝ピリジン−３−カルバルデヒド１０８ａ（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、１６８ａ（４３３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４８ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２４６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（９６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を仕込んだ。系を排気し、Ｎ２で再充填した。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を３０：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１６８ｂ（２５０ｍｇ、７８％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５５４．６。
【０４３４】
（実施例１６８）
２−［５−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イルアミノ）−３’−ヒドロキシメチル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル］−７，７−ジメチル−３，４，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン１６８
１６８ｂ（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中懸濁液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（４２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、水（２ｍＬ）でクエンチした。次いでこれを減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１６８（５３ｍｇ、２１％）を黄色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 556.6. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.04-5.01 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.64-4.62 (m, 1H), 4.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.32-4.28 (m, 1H), 4.14 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.09-4.08 (m, 4H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.56 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 2.50 (s, 2H), 1.26 (s, 6H).
【０４３５】
（実施例１６９ａ）
４−クロロ−２−｛６−オキソ−８−チア−５−アザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７）−ジエン−５−イル｝ピリジン−３−カルバルデヒド１６９ａ
2019108342.tif 000243
還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、２−ブロモ−４−クロロニコチンアルデヒド１０３ａ（１２７６ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ）、８−チア−５−アザトリシクロ［７．４．０．０２，７｝］トリデカ−１（９），２（７）−ジエン−６−オン１０５ｅ（６００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５５１ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８００ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ）、４，７−ジメトキシ−１，１０−フェナントロリン（６９６ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２０ｍＬ）を仕込んだ。窒素を得られた溶液に１０分間吹き込んだ後、混合物を９５℃で１６時間撹拌した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。残留物に水（２０ｍＬ）を加えた。水層を分離し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を１０：１石油エーテル／酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１６９ａ（１７１ｍｇ、１７％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３４７
【０４３６】
（実施例１６９ｂ）
４−［１−メチル−５−（｛５−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−２−｛６−オキソ−８−チア−５−アザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７）−ジエン−５−イル｝ピリジン−３−カルバルデヒド１６９ｂ
還流冷却器を装着した５０ｍＬの一口丸底フラスコに、１６９ａ（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、３−（５−（２−エチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１０１ｌ（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスピン（１２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２８１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１１０℃で４時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物を１：３石油／酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１６９ｂを黄色固体として得た（４５ｍｇ、１６％）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６５２
【０４３７】
（実施例１６９）
２−｛３’−ヒドロキシメチル−１−メチル−５−［５−（４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル｝−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−１−オン１６９
１６９ｂ（４５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（８ｍｇ、０．２１）及びメタノール（５ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、１６９（１４ｍｇ、３０％）を得た。LCMS-ESI: [M+H]+ 654. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.86 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.25-7.22 (m, 1H), 4.95-4.93 (m, 1H), 4.57-4.55 (m, 2H), 4.47-4.41 (m, 4H), 4.19-4.17 (m, 1H), 3.82-3.80 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.45-3.43 (m, 1H), 3.32-3.30 (m, 1H), 3.09-3.07 (m, 4H), 3.01-2.90 (m, 1H), 2.89-2.88 (m, 1H), 2.80-2.79 (m, 2H), 2.51-2.50 (m, 1H), 2.40-2.38 (m, 4H), 1.83-1.80 (m, 4H).
【０４３８】
（実施例１７０ｂ）
４−クロロ−２−［（１Ｒ，１１Ｓ）−７−オキソ−３，６−ジアザテトラシクロ［９．２．１．０２，１０．０３，８］テトラデカ−２（１０），８−ジエン−６−イル］ピリジン−３−カルバルデヒド１７０ｂ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）、（１Ｓ，１１Ｒ）−３，６−ジアザテトラシクロ［９．２．１．０２，１０．０３，８］テトラデカ−２（１０），８−ジエン−７−オン１７０ａ（４００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−クロロニコチンアルデヒド１０３ａ（１．３０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３９０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。窒素を得られた混合物に３０分間吹き込んだ後、キサントホス（１１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１０時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を２：１石油エーテル／酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１７０ｂ（４０５ｍｇ、５９％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３４２．２
【０４３９】
（実施例１７０ｃ）
４−［１−メチル−５−（｛５−メチル−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝アミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−２−［（１Ｒ，１１Ｓ）−７−オキソ−３，６−ジアザテトラシクロ［９．２．１．０２，１０．０３，８］テトラデカ−２（１０），８−ジエン−６−イル］ピリジン−３−カルバルデヒド１７０ｃ
2019108342.tif 000244
還流冷却器を装着した１００ｍＬの丸底フラスコに、１７０ｂ（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラ−メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１３５ａ（１６９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（７２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２３４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を仕込んだ。窒素を反応混合物に３０分間吹き込んだ後、これを１００℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留物を２５：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１７０ｃ（１４６ｍｇ、５２％）を茶褐色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５６５．３
【０４４０】
（実施例１７０）
２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（１−メチル−５−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−６，９−メタノピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１７０
１７０ｃ（１２２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液を、ＮａＢＨ４（２４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応物を減圧下に蒸発させ、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（９８ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 567.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.98 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.48-4.30 (m, 3H), 4.27-4.22 (m, 2H), 3.92-3.91 (m, 2H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.49-3.47 (m, 3H), 3.30-3.28 (m, 1H), 2.79-2.77 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.87-1.76 (m, 3H), 1.61-1.59 (m, 1H), 1.09-0.88 (m, 2H).
【０４４１】
（実施例１７１ａ）
４−［１−メチル−５−（｛５−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−２−［（１Ｓ，１１Ｒ）−７−オキソ−３，６−ジアザテトラシクロ［９．２．１．０２，１０．０３，８］テトラデカ−２（１０），８−ジエン−６−イル］ピリジン−３−カルバルデヒド１７１ａ
2019108342.tif 000245
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した５０ｍＬの一口丸底フラスコに、アセトニトリル（３０ｍＬ）、４−クロロ−２−［（１Ｓ，１１Ｒ）−７−オキソ−３，６−ジアザテトラシクロ［９．２．１．０２，１０．０３，８］テトラデカ−２（１０），８−ジエン−６−イル］ピリジン−３−カルバルデヒド１６７ｇ（１７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−メチル−３−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１３０ｆ（３３６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、水（３ｍＬ）及び酢酸カリウム（１４７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。アルゴンを懸濁液に３０分間吹き込んだ後、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（４０８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。系を吸引／アルゴンフラッシュの３回繰り返しに供し、８０℃で３時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。固体をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタン／メタノール（５０：１〜３０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１７１ａ（９５ｍｇ、２９％）を薄黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６６１．３
【０４４２】
（実施例１７１）
（Ｓ）−２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（１−メチル−５−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−６，９−メタノピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１７１
１７１ａ（９０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、室温でＮａＢＨ４（２６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間撹拌した後、ＬＣＭＳは、反応が完結していることを示した。これを水（３０ｍＬ）でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物固体を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１７１（３５ｍｇ、３１．５％）を薄黄色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 663.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 2.5, 9.0 Hz 1H), 7.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.97 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.58-4.54 (m, 2H), 4.50-4.37 (m, 4H), 4.30-4.24 (m, 2H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.69-3.67 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.47 (s, 1H), 3.42-3.37 (m, 1H), 3.30 (s, 2H), 3.10-3.07 (m, 1H), 2.95-2.92 (m, 1H), 2.36-2.29 (m, 3H), 2.21-2.16 (m, 1H), 1.88-1.754 (m, 3H), 1.60-1.58 (m, 1H), 1.08-1.05 (m, 1H), 0.98-0.96 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
【０４４３】
（実施例１７２ａ）
３−（１，２，４−トリアジン−３−イルアミノ）−５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン１７２ａ
2019108342.tif 000246
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した５００ｍＬの一口丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）、１，２，４−トリアジン−３−アミン（１．５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（４．２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４５８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．８ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を９０℃で２．５時間撹拌した。この後、反応物を濾過し、濾液を真空で蒸発させた。得られた残留物を酢酸エチルから再結晶して、１７２ａを黄色固体として得た（１．７６ｇ、４０％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋２８２。
【０４４４】
（実施例１７２ｂ）
（４−（５−（１，２，４−トリアジン−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート１７２ｂ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、１７２ａ（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、３−（アセトキシメチル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イルボロン酸１１３ｉ（２７２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５８ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１９３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３２１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１００℃で３時間撹拌した。この後、反応物を濾過し、濾液を真空で蒸発させた。得られた残留物を酢酸エチルから再結晶して、１７２ｂを黄色固体として得た（３８０ｍｇ、９９％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５４１．２
【０４４５】
（実施例１７２）
２−（４−（５−（１，２，４−トリアジン−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１７２
１７２ｂ（３５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（２７３ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）のｉ−プロパノール／ＴＨＦ（１：１、５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中混合物を、３６℃で０．５時間撹拌した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより洗浄して、１７２（９０ｍｇ、２８％）を得た。MS-ESI: [M+H]+ 499.2. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.10 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.65-4.51 (m, 2H), 4.31-4.27 (m, 1H), 4.16-4.08 (m, 2H), 3.90-3.87 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.62-2.56 (m, 4H), 1.92-1.87 (m, 2H), 1.79-1.78 (m, 2H).
【０４４６】
（実施例１７３ａ）
５−ブロモ−３−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン１７３ａ
2019108342.tif 000247
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）、２，６−ジメチルピリミジン−４−アミン（２．５ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（５．４ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．８６ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、キサントホス（２．３ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１３．２ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を９０℃で２．５時間加熱した。この後、反応物を濾過し、濾液を真空で蒸発させた。得られた残留物を酢酸エチルから再結晶して、１７３ａを黄色固体として得た（４．４ｇ、４０％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３０９．０。
【０４４７】
（実施例１７３ｂ）
３−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１７３ｂ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、１７３ａ（１．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（６．２ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４４９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（４６７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）及びジオキサン（６０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を６５℃で１６時間加熱した。反応物を濾過し、濾液を真空で蒸発させた。得られた残留物を酢酸エチルから再結晶して、１７３ｂを薄灰色固体として得た（１．２ｇ、７２％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５７．２。
【０４４８】
（実施例１７３ｃ）
２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝−４−｛５−［（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル｝ピリジン−３−カルバルデヒド１７３ｃ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの丸底フラスコに、１７３ｂ（２５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝ピリジン−３−カルバルデヒド１０８ａ（２４０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５７ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３１６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）及びアセトニトリル（１５ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１００℃で３時間加熱した。この後、反応物を濾過し、濾液を真空で蒸発させた。得られた残留物を酢酸エチルから再結晶して、１７３ｃを茶褐色固体として得た（３００ｍｇ、８０％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５３８．３。
【０４４９】
（実施例１７３）
２−［５−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−３’−ヒドロキシメチル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル］−７，７−ジメチル−３，４，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン１７３
１７３ｃ（２９０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（６２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、水（１ｍＬ）でクエンチした。次いでこれを減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１７３を白色固体として得た（５０ｍｇ、１７％）。MS-ESI: [M+H]+ 540.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.16-5.13 (m, 1H), 4.67-4.52 (m, 2H), 4.33-4.29 (m, 1H), 4.16 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.90-3.86 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.58-2.56 (m, 重複, 5H), 2.51 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.02 (s, 6H).
【０４５０】
（実施例１７４ａ）
４−［１−メチル−５−（｛５−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−２−［（１Ｒ，１１Ｓ）−７−オキソ−３，６−ジアザテトラシクロ［９．２．１．０２，１０．０３，８］テトラデカ−２（１０），８−ジエン−６−イル］ピリジン−３−カルバルデヒド１７４ａ
2019108342.tif 000248
丸底フラスコに、４−クロロ−２−［（１Ｒ，１１Ｓ）−７−オキソ−３，６−ジアザテトラシクロ［９．２．１．０２，１０．０３，８］テトラデカ−２（１０），８−ジエン−６−イル］ピリジン−３−カルバルデヒド１７０ｂ（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−（｛５−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン１９１ｊ（４００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４三水和物（３００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１００℃で３時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物を１：２０メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１７４ａを赤色固体として得た（１７０ｍｇ、４４％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６６１．３
【０４５１】
（実施例１７４）
（１Ｒ，１１Ｓ）−６−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［１−メチル−５−（｛５−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル］−３，６−ジアザテトラシクロ［９．２．１．０２，１０．０３，８］テトラデカ−２（１０），８−ジエン−７−オン１７４
１７４ａ（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（３４ｍｇ、０．９０）及びメタノール（１０ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を水（３０ｍｌ）でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、１７４（４２ｍｇ、２８％）を得た。MS-ESI: [M+H]+ 663.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.85-7.84 (m, 2H), 7.36 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 3.5, 11.0 Hz, 1H), 6.82-6.80 (m, 2H), 5.16-5.06 (m, 1H), 4.72-4.61 (m, 5H), 4.08-4.05 (m, 1H), 4.32-4.21 (m, 3H), 3.88-3.85 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.54-3.50 (m, 2H), 3.38-3.37 (m, 2H), 3.08-3.06 (m, 2H), 2.57-2.54 (m, 1H), 2.48-2.45 (m, 2H), 2.21-2.17 (m, 1H), 1.93-1.91 (m, 3H), 1.66-1.64 (m, 1H), 1.14-1.08 (m, 2H), 0.98 (d, J = 8.0 Hz, 3H).
【０４５２】
（実施例１７５ａ）
４−クロロ−２−｛６−オキソ−８−チア−４，５−ジアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３−トリエン−５−イル｝ピリジン−３−カルバルデヒド１７５ａ
2019108342.tif 000249
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、４−クロロ−２−｛６−オキソ−８−チア−４，５−ジアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３−トリエン−５−イル｝ピリジン−３−カルバルデヒド１２４ａ（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、３−（５−（２−エチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１６１ｆ（２１５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４三水和物（２０２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（７１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１００℃で３時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物を１：３石油／酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１７５ａを黄色固体として得た（１０８ｍｇ、３７％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６７９
【０４５３】
（実施例１７５）
３−｛５−［５−（（Ｓ）−２−エチル−４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３’−ヒドロキシメチル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン１７５
１７５ａ（２００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（１８ｍｇ、０．４８）及びメタノール（８ｍＬ）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。次いで反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、減圧下に蒸発させた。残留物をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、１７５（５５ｍｇ、５０％）を得た。MS-ESI: [M+H]+ 681. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.57-8.56 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.83 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.54-7.53 (m, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 4.85-4.83 (m, 1H), 4.59-4.55 (m, 2H), 4.47-4.44 (m, 1H), 4.40-4.36 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.51-3.49 (m, 1H), 3.40-3.38 (m, 1H), 3.17-3.14 (m, 1H), 3.00-2.95 (m, 3H), 2.87-2.85 (m, 2H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.55-2.53 (m, 1H), 2.18-2.15 (m, 1H), 2.10-2.06 (m, 1H), 1.89-1.86 (m, 4H), 1.68-1.64 (m, 1H), 1.28-1.25 (m, 2H), 0.79 (t, J = 9.5 Hz, 3H).
【０４５４】
（実施例１７６ａ）
（Ｓ）−４−（１−メチル−５−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド１７６ａ
2019108342.tif 000250
丸底フラスコに、４−クロロ−２−（１−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド１２１ａ（１８０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−メチル−３−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１９１ｊ（３９７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４三水和物（２８６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（９０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１００℃で３時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物を１：２０メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１７６ａを赤色固体として得た（２２８ｍｇ、６４％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６４７．３
【０４５５】
（実施例１７６）
（Ｓ）−２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（１−メチル−５−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１７６
１７６ａ（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（４７ｍｇ、１．２０）及びメタノール（１０ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、１７６（４２ｍｇ、２８％）を得た。MS-ESI: [M+H]+ 649.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.26-7.24 (m, 2H), 6.83-6.80 (m, 2H), 4.57-4.54 (m, 2H), 4.48-4.40 (m, 3H), 4.35-4.33 (m, 1H), 3.69-3.67 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.41-3.38 (m, 2H), 3.11-3.08 (m, 1H), 2.97-2.93 (m, 1H), 2.76-2.74 (m, 2H), 2.62-2.60 (m, 2H), 2.52-2.51 (m, 1H), 2.35-2.32 (m, 2H), 2.19-2.17 (m, 1H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.77-1.75 (m, 2H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
【０４５６】
（実施例１７７ａ）
（４−（５−（５−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート１７７ａ
2019108342.tif 000251
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した５０ｍＬの一口丸底フラスコに、５−ブロモ−３−（５−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン２０８ｃ（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、３−（アセトキシメチル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イルボロン酸１１３ｉ（１．２１ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３６１ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１４０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を仕込んだ。系を排気し、Ｎ２で再充填した。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を３０：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１７７ａ（３６５ｍｇ、６０％）を茶褐色油状物として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６１１
【０４５７】
（実施例１７７）
２−（４−（５−（５−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１７７
１７７ａ（３００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のプロパン−２−オール（４ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム（３５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌した。これを蒸発させ、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１７７（７９ｍｇ、２８％）を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 569. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.99-4.97 (m, 1H), 4.61-4.60 (m, 1H), 4.48-4.46 (m, 1H), 4.33-4.31 (m, 1H), 4.14-4.06 (m, 4H), 3.87-3.85 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.62 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.63-2.55 (m, 6H), 1.91-1.87 (m, 2H), 1.79-1.78 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
【０４５８】
（実施例１７８ａ）
５−ブロモ−１−メチル−３−（ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１７８ａ
2019108342.tif 000252
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）、５−ブロモ−２−ニトロピリジン（８．０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−アミン（１．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７．０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を仕込んだ。窒素を得られた混合物に３０分間吹き込んだ後、キサントホス（６１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９７３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を吸引／アルゴンフラッシュの３回繰り返しに供し、１００℃で１２時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を３０：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラム上で精製して、１７８ａ（１．５ｇ、５１％）を黄色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２８０
【０４５９】
（実施例１７８ｂ）
１−メチル−３−（ピリジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１７８ｂ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、１７８ａ（１．０６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（４．８ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３４８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（３５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．１２ｇ、１１．４０ｍｍｏｌ）及びジオキサン（３０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を６０℃で６時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を３：１石油エーテル／酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１７８ｂを黄色固体として得た（１．２ｇ、９６％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２８．２
【０４６０】
（実施例１７８ｃ）
４−｛１−メチル−６−オキソ−５−［（ピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−２−｛６−オキソ−８−チア−４，５−ジアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３−トリエン−５−イル｝ピリジン−３−カルバルデヒド１７８ｃ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した５０ｍＬの一口丸底フラスコに、１７８ｂ（１３１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−｛６−オキソ−８−チア−４，５−ジアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３−トリエン−５−イル｝ピリジン−３−カルバルデヒド１２４ａ（１３８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１７０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（６６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、水（６滴）、及びアセトニトリル（１０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を２時間加熱還流した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を３０：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１７８ｃを黄色固体として得た（１８０ｍｇ、８８％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１１．２
【０４６１】
（実施例１７８）
３−［３’−ヒドロキシメチル−１−メチル−６−オキソ−５−（ピリジン−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン１７８
１７８ｃ（１７９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、水（１．０ｍＬ）でクエンチした。次いでこれを減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１７８（１００ｍｇ、５６％）を得た。MS-ESI: [M+H]+ 513.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.27 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.94 (bs, 1H), 7.76 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.58-7.56 (m, 2H), 6.85-6.80 (m, 2H), 4.47-4.45 (m, 2H), 4.38-4.36 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.01-2.99 (m, 2H), 2.89-2.87 (m, 2H), 2.02-1.99 (m, 4H).
【０４６２】
（実施例１７９ａ）
４−（１−メチル−５−（２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル）ニコチンアルデヒド１７９ａ
2019108342.tif 000253
還流冷却器を装着した５０ｍＬの丸底フラスコに、１−メチル−３−（２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン２１３ｂ（５１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝ピリジン−３−カルバルデヒド１０８ａ（３４３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２７２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（４０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を仕込んだ。窒素を混合物に３０分間吹き込んだ後、これをＮ２保護下１００℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳによる反応混合物の分析では、所望の生成物に完全に転化していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。暗色残留物をジクロロメタン／メタノール（８０／１〜３０／１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１７９ａ（３００ｍｇ、５７％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５２４
【０４６３】
（実施例１７９）
２−［３’−ヒドロキシメチル−１−メチル−５−（２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル］−７，７−ジメチル−３，４，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン１７９
１７９ａ（２６２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のメタノール／ジクロロメタン（１０／１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（５７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を１時間撹拌した後、ＬＣＭＳは、反応が完結していることを示した。次いで混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水（５ｍＬ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。水相を分離し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物固体を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１７９（１８０ｍｇ、６９％）を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 526. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.18-5.16 (m, 1H), 4.70-4.67 (m, 1H), 4.55-4.53 (m, 1H), 4.33-4.31 (m, 1H), 4.18-4.16 (m, 2H), 3.91-3.90 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.58 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.52 (s, 2H), 1.28 (s, 6H).
【０４６４】
（実施例１８０ａ）
５−ブロモ−１−メチル−３−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１８０ａ
2019108342.tif 000254
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、６−メチルピリミジン−４−アミン（８００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（６９４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、キサントホス（３００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を９０℃で２．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を５０：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１８０ａを黄色固体として得た（８００ｍｇ、３６％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋２９５．１
【０４６５】
（実施例１８０ｂ）
１−メチル−３−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１８０ｂ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、１８０ａ（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（４．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３１２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（３２４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６６６ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）及びジオキサン（４０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を６５℃で１４時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を３：１石油エーテル／酢酸エチル（８０ｍＬ）で洗浄して、１８０ｂを黄色固体として得た（６００ｍｇ、５０％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３４３．２。
【０４６６】
（実施例１８０ｃ）
２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝−４−｛１−メチル−５−［（６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル｝ピリジン−３−カルバルデヒド１８０ｃ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した５０ｍＬの一口丸底フラスコに、１８０ｂ（２３９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝ピリジン−３−カルバルデヒド１０８ａ（２３９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５７ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１１５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３２０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）及びアセトニトリル（１５ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１００℃で３時間加熱した。この後、反応物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を４０：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１８０ｃを黄色固体として得た（１７０ｍｇ、４７％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５２４．２。
【０４６７】
（実施例１８０）
２−［３’−ヒドロキシメチル−１−メチル−５−（６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル］−７，７−ジメチル−３，４，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン１８０
０℃で水（１ｍＬ）を含む１８０ｃの溶液に。次いでこれを減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１８０（４７ｍｇ、３２％）を得た。MS-ESI: [M+H]+ 526.2. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.02-8.00 (m, 2H), 7.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.13 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.67-4.52 (m, 2H), 4.29-4.15 (m, 3H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.57 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.51 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.28 (s, 6H).
【０４６８】
（実施例１８１ａ）
４−［１−メチル−５−（｛５−メチル−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝アミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−２−｛６−オキソ−８−チア−４，５−ジアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９）、２（７），３−トリエン−５−イル｝ピリジン−３−カルバルデヒド１８１ａ
2019108342.tif 000255
還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、４−クロロ−２−｛６−オキソ−８−チア−４，５−ジアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３−トリエン−５−イル｝ピリジン−３−カルバルデヒド１２４ａ（２１０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラ−メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１３５ａ（３４６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム三水和物（１８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、水（６滴）、及びアセトニトリル（４０ｍＬ）を仕込んだ。系を排気し、Ｎ２で再充填した。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を２５：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１８１ａ（３００ｍｇ、８８％）を黄茶褐色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５６９．３。
【０４６９】
（実施例１８１）
３−［３’−ヒドロキシメチル−１−メチル−５−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン１８１
１８１ａ（３００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中混合物を、３０℃で１時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１８１（１００ｍｇ、３５％）を得た。MS-ESI: [M+H]+ 571.2. 1H NMR (500 MHz, CHCl3) δ 8.64 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.45-4.43 (m, 2H), 4.32 (bs, 1H), 4.11-4.09 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.99-2.97 (m, 2H), 2.93-2.91 (m, 2H), 2.88-2.86 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.00-1.98 (m, 4H).
【０４７０】
（実施例１８２ａ）
４−｛１−メチル−６−オキソ−５−［（ピリミジン−４−イル）アミノ］−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル｝−２−｛６−オキソ−８−チア−４，５−ジアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３−トリエン−５−イル｝ピリジン−３−カルバルデヒド１８２ａ
2019108342.tif 000256
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した５０ｍＬの一口丸底フラスコに、４−クロロ−２−｛６−オキソ−８−チア−４，５−ジアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３−トリエン−５−イル｝ピリジン−３−カルバルデヒド１２４ａ（３４５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−（ピリミジン−４−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１４３ａ（３２８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１６２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル／水（２０／１ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１００℃で３時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を４０：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１８２ａを黄色固体として得た（１５６ｍｇ、３０％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１２．１。
【０４７１】
（実施例１８２）
３−［３’−ヒドロキシメチル−１−メチル−６−オキソ−５−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１，６−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン１８２
１８２ａ（１４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム（３１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、水（１ｍＬ）でクエンチした。次いでこれを減圧下に濃縮し、得られた残留物を６０：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１８２を白色固体として得た（６０ｍｇ、４３％）。MS-ESI: [M+H]+ 514.2. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.70 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.44-4.42 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.99-2.98 (m, 2H), 2.88-2.87 (m, 2H), 2.03-1.98 (m, 4H).
【０４７２】
（実施例１８３ａ）
２−（１０−フルオロ−１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−４−（１−メチル−６−オキソ−５−（ピリジン−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ニコチンアルデヒド１８３ａ
2019108342.tif 000257
還流冷却器を装着した１００ｍＬのフラスコに、４−クロロ−２−（１０−フルオロ−１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド１３４ｃ（２９７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−（ピリジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１７８ｂ（１８６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２３４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を仕込んだ。窒素を混合物に３０分間吹き込んだ後、これを窒素雰囲気下１００℃で３時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を２０：１塩化メチレン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１８３ａ（１７８ｍｇ、６１％）を茶褐色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１３．３。
【０４７３】
（実施例１８３）
１０−フルオロ−２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（１−メチル−６−オキソ−５−（ピリジン−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１８３
１８３ａ（１６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（５９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中混合物を、２０℃で２時間撹拌した。次いで反応物を水でクエンチし、減圧下に蒸発させた。残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１８３（４２ｍｇ、２６％）を灰白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 515.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.18-8.17 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.81-6.79 (m, 1H), 4.95 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.49-4.40 (m, 2H), 4.22-4.14 (m, 2H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.87-3.85 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.64-2.60 (m, 1H), 2.57-2.53 (m, 1H), 2.43-2.41 (m, 2H), 1.81-1.75 (m, 2H), 1.71-1.67 (m, 2H).
【０４７４】
（実施例１８４ａ）
１−メチル−３−（ピラジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１８４ａ
2019108342.tif 000258
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、５−ブロモ−１−メチル−３−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１６２ａ（６００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（２５４０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６００ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）及びジオキサン（３０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を６５℃で１５時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を石油エーテルにより洗浄して、１８４ａを黄色固体として得た（７００ｍｇ、９０％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２９．４
【０４７５】
（実施例１８４ｂ）
２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−７−チア−１０−アザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−１（８），２（６）−ジエン−１０−イル｝−４−｛１−メチル−６−オキソ−５−［（ピラジン−２−イル）アミノ］−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル｝ピリジン−３−カルバルデヒド１８４ｂ
還流冷却器を装着した２５ｍＬの一口丸底フラスコに、４−クロロ−２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−７−チア−１０−アザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−１（８），２（６）−ジエン−１０−イル｝ピリジン−３−カルバルデヒド１０９ａ（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１８４ａ（１７０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１３０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム三水和物（８５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）及び水（６滴）を仕込んだ。系を排気し、Ｎ２で再充填した。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を２５：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１８４ｂ（８０ｍｇ、５４％）を黄茶褐色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５２７．２。
【０４７６】
（実施例１８４）
６−［３’−ヒドロキシメチル−１−メチル−６−オキソ−５−（ピラジン−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル］−２，２−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−８−チア−６−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−７−オン１８４
１８４ｂ（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中混合物を、３０℃で２時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１８４（２４ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 529.3. 1H NMR (500 MHz, CHCl3) δ 8.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.86-4.83 (m, 1H), 4.71-4.68 (m, 1H), 4.46-4.41 (m, 1H), 4.32 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.85-3.81 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.99-2.94 (m, 2H), 2.81 (s, 2H), 2.61-2.51 (m, 2H), 1.30 (s, 6H).
【０４７７】
（実施例１８５ａ）
５−ブロモ−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルアミノ）−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン１８５ａ
2019108342.tif 000259
還流冷却器を装着した１００ｍＬの丸底フラスコに、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−アミン（６６５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．２６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（１．８６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、キサントホス（２８９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４５８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び１、４−ジオキサン（３０ｍＬ）を仕込んだ。窒素を混合物に３０分間吹き込んだ後、これを窒素雰囲気下１００℃で１６時間加熱した。ＬＣＭＳによる反応混合物の分析は、出発物が若干残っていることを示した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液をジクロロメタン（６０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。暗色残留物をジクロロメタン／メタノール（６０／１〜３０／１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１８５ａ（７００ｍｇ、４４％）を薄黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２０
【０４７８】
（実施例１８５ｂ）
６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イルボロン酸１８５ｂ
還流冷却器を装着した１００ｍＬの丸底フラスコに、１８５ａ（６３８ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（Ｐｉｎ２Ｂ２、２．５４ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１６３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を仕込んだ。窒素を混合物に３０分間吹き込んだ後、これを窒素雰囲気下８０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を石油エーテル（１５０ｍＬ）及び酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌した。固体を濾取し、ジクロロメタン／メタノール（６０／１〜１５／１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより更に精製して、１８５ｂ（４００ｍｇ、７０％）を灰白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋２８６
【０４７９】
（実施例１８５ｃ）
２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝−４−（６−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルアミノ｝−４−メチル−５−オキソピラジン−２−イル）ピリジン−３−カルバルデヒド１８５ｃ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの丸底フラスコに、１８５ｂ（４００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝ピリジン−３−カルバルデヒド１０８ａ（１９２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２２０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を仕込んだ。窒素を懸濁液に３０分間吹き込んだ後、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（４９ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加えた。系を吸引／アルゴンフラッシュの３回繰り返しに供し、８０℃で３時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。固体をジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタン／メタノール（４０：１〜１０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１８５ｃ（９０ｍｇ、２９％）を薄黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５４９
【０４８０】
（実施例１８５）
２−｛３−ヒドロキシメチル−４−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−７，７−ジメチル−３，４，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン１８５
１８５ｃ（８０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（３４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を１時間撹拌した後、ＬＣＭＳは、反応が完結していることを示した。反応混合物を水（３ｍＬ）でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１８５（４９ｍｇ、６１％）を薄黄色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 551. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 8.57 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.41 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.46 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.04-5.02 (m, 1H), 4.67-4.64 (m, 1H)，4.519-4.481 (m, 1H), 4.31-4.20 (m, 3H), 3.88 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.63-2.55 (m, 2H), 2.44-2.42 (m, 2H), 1.23 (s, 6H).
【０４８１】
（実施例１８６ａ）
５−ブロモ−１−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２（１Ｈ）−オン１８６ａ
2019108342.tif 000260
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、ピリジン−３−アミン（９４０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（５．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ｉ−プロパノール（５０ｍＬ）及びジ−ｉ−プロピルエチルアミン（１０ｍＬ）を仕込んだ。混合物を５時間加熱還流した。反応が完結した後、これを室温に冷却した。溶媒を減圧下に除去した。粗製物を３０：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１８６ａ（１．４ｇ、５０％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋２８１．６。
【０４８２】
（実施例１８６ｂ）
４−メチル−５−オキソ−６−（ピリジン−３−イルアミノ）−４，５−ジヒドロピラジン−２−イルボロン酸１８６ｂ
還流冷却器を装着した２５０ｍＬの丸底フラスコに、１８６ａ（８００ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．１８ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５６０ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）及びジオキサン（６０ｍＬ）を仕込んだ。窒素を混合物に３０分間吹き込んだ後、これを窒素下１００℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に蒸発させた。残留物固体を石油エーテル（２×３０ｍＬ）で洗浄して、１８６ｂ（４０６ｍｇ、５８％）を茶褐色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋２４７．３。
【０４８３】
（実施例１８６ｃ）
２−（１０−フルオロ−１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−４−（４−メチル−５−オキソ−６−（ピリジン−３−イルアミノ）−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）ニコチンアルデヒド１８６ｃ
還流冷却器を装着した５０ｍＬの丸底フラスコに、１８６ｂ（１２７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−（１０−フルオロ−１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド１３４ｃ（１８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３８ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を仕込んだ。窒素を混合物に３０分間吹き込んだ後、これを窒素下５０℃で８時間加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。残留物を３０：１塩化メチレン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１８６ｃ（１３２ｍｇ、４９％）を茶褐色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１４．３。
【０４８４】
（実施例１８６）
１０−フルオロ−２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−メチル−５−オキソ−６−（ピリジン−３−イルアミノ）−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１８６
１８６ｃ（１１８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（２７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、減圧下に蒸発させた。残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１８６（３３ｍｇ、２８％）を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 516.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.39-8.37 (m, 2H), 8.06-8.04 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68-4.65 (m, 1H), 4.51-4.47 (m, 1H), 4.25-4.19 (m, 2H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.91-3.88 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.57-2.53 (m, 1H), 2.44-2.42 (m, 2H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.71-1.67 (m, 2H).
【０４８５】
（実施例１８７ａ）
（４−（５−（５−（２，２−ジメチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート１８７ａ
2019108342.tif 000261
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した５０ｍＬの一口丸底フラスコに、５−ブロモ−３−（５−（２，２−ジメチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン１９０ｅ（２００ｍｇ、１．０当量、０．４５ｍｍｏｌ）、（２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート１１３ｉ（３４５ｍｇ、２当量、０．９０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３６ｍｇ、０．１当量、０．０４５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１９１ｍｇ、２当量、０．９０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（７４ｍｇ、２．０当量、０．９０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１５ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を９０℃で２時間撹拌した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を５０：１ジクロロメタン／エタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１８７ａ（１００ｍｇ、３１％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋７０７．４。
【０４８６】
（実施例１８７）
２−（４−（５−（５−（２，２−ジメチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１８７
磁気撹拌機を装着した５０ｍＬの一口丸底フラスコに、１８７ａ（１００ｍｇ、１当量、０．１４ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（５４ｍｇ、１０当量、１．４ｍｍｏｌ）、ｉ−プロパノール（３ｍＬ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を仕込んだ。混合物を３０℃で１時間撹拌した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１８７を白色固体として得た（４３ｍｇ、４６％）。MS-ESI: [M+H]+ 665.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.98 (brs, 1H), 4.54 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.46-4.38 (m, 4H), 4.25-3.85 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.38-3.35 (m, 1H), 3.03-2.54 (m, 4H), 2.47 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.32-2.12 (m, 4H), 1.79-1.67 (m, 4H), 0.97 (s, 6H).
【０４８７】
（実施例１８８ａ）
（２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝−４−｛１−メチル−６−オキソ−５−［（ピラジン−２−イル）アミノ］−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル｝ピリジン−３−イル）メチルアセテート１８８ａ
2019108342.tif 000262
還流冷却器を装着した５０ｍＬの一口丸底フラスコに、５−ブロモ−１−メチル−３−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１６２ａ（２１０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、｛３−［（アセトキシ）メチル］−２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝ピリジン−４−イル｝ボロン酸１９９ｅ（５６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３２０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム三水和物（２１０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）及び水（６滴）を仕込んだ。系を排気し、Ｎ２で再充填した。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を２５：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１８８ａ（１５０ｍｇ、４０％）を黄茶褐色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５５４．２。
【０４８８】
（実施例１８８）
２−［３’−ヒドロキシメチル−１−メチル−６−オキソ−５−（ピラジン−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル］−７，７−ジメチル−３，４，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン１８８
１８８ａ（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（１０３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のｉ−プロパノール／ＴＨＦ（５：３、８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中混合物を、３０℃で１時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１８８（４０ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 512.3. 1H NMR (500 MHz, CHCl3) δ 8.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.15-8.13 (m, 重複, 2H), 8.02-8.00 (m, 2H), 7.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.68-4.51 (m, 2H), 4.33-4.29 (m, 1H), 4.18 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.60-2.58 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 1.28 (s, 6H).
【０４８９】
（実施例１８９ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１８９ａ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した５００ｍＬの一口丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１５．８ｇ、８５．０ｍｍｏｌ）、２−クロロピラジン（９．７ｇ、８５．０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（５５．３ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。混合物を６０℃で３日間加熱した。この後、反応物を室温に冷却した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物を５：１石油エーテル／酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１８９ａ（１３．３ｇ、６０％）を黄色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２６５．３
【０４９０】
（実施例１８９ｂ）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１８９ｂ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した５００ｍＬの一口丸底フラスコに、アセトニトリル（１５０ｍＬ）、１８９ａ（３．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（１．５６ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を仕込んだ。混合物を室温で終夜撹拌した。次いでこれを減圧下に濃縮し、得られた残留物を１０：１石油エーテル／酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１８９ｂを黄色固体として得た（２．８５ｇ、７３．４％）。MS: [M+H]+ 343.3. 1H NMR (500 MHz, (CD3)2CO) δ 8.03 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 3.48-3.46 (m, 4H), 3.42-3.40 (m, 4H), 1.33 (s, 9H).
【０４９１】
（実施例１８９ｃ）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（ジフェニルメチレンアミノ）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１８９ｃ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、１８９ｂ（３．３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタンイミン（１．７４ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、二酢酸パラジウム（４４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（５９８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．２ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１１５℃で６４時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を５：１石油エーテル／酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１８９ｃを黄色固体として得た（３．２ｇ、７５％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４４４．２。
【０４９２】
（実施例１８９ｄ）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１８９ｄ
１８９ｃ（２．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）中溶液に、酢酸ナトリウム（０．５６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（０．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０．５時間撹拌した。次いでこれを減圧下に濃縮し、残留物を１５：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１８９ｄ（１．３ｇ、７１％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２８０．３。
【０４９３】
（実施例１８９ｅ）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１８９ｅ
１８９ｄ（１．１ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．１ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、二酢酸パラジウム（４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２４５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．６ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中混合物を、１２０℃で２時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、減圧下に濃縮した。残留物を３０：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１８９ｅ（９００ｍｇ、５４％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４６５．１。
【０４９４】
（実施例１８９ｆ）
５−ブロモ−１−メチル−３−（５−（ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１８９ｆ
１８９ｅ（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）及び４．０Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（６０ｍＬ）の混合物を、室温で５時間撹拌した。次いでこれを減圧下に濃縮して、粗製の１８９ｆを黄色固体として得（７６０ｍｇ、９８％）、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９５．１。
【０４９５】
（実施例１８９ｇ）
５−ブロモ−１−メチル−３−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１８９ｇ
2019108342.tif 000263
１８９ｆ（７４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オン（２８８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（３１５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（６８０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）中混合物を、５０℃で５時間撹拌した。次いでこれを水でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を減圧下に濃縮して、粗製の１８９ｇを黄色固体として得（６６０ｍｇ、７８％）、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２３．１。
【０４９６】
（実施例１８９ｈ）
（４−（１−メチル−５−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート１８９ｈ
還流冷却器を装着した５０ｍＬの丸底フラスコに、１８９ｇ（１８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、３−（アセトキシメチル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イルボロン酸１１３ｉ（１６５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（７１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１９４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１００℃で３時間加熱した。この後、反応物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を４０：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１８９ｈを黄色固体として得た（１００ｍｇ、３４％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６８０．３。
【０４９７】
（実施例１８９）
２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（１−メチル−５−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１８９
１８９ｈ（９０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のｉ−プロパノール／ＴＨＦ（１：１、５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中溶液に、室温で水酸化リチウム（１２６ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３５℃で０．５時間撹拌した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、１８９（６０ｍｇ、７１％）を黄色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 638.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.82 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.04-5.01 (m, 1H), 4.72-4.50 (m, 6H), 4.32-4.30 (m, 1H), 4.15-4.09 (m, 2H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.57-3.49 (m, 5H), 2.61-2.43 (m, 8H), 1.92-1.78 (m, 4H).
【０４９８】
（実施例１９０ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジメチル−４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１９０ａ
2019108342.tif 000264
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、５−ブロモ−２−ニトロピリジン（５．６ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジメチル−４−ピペラジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９．１ｇ、２８ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）を仕込んだ。窒素を得られた溶液に３０分間吹き込んだ後、Ｂｉｎａｐ（８７０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（１．２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を吸引／アルゴンフラッシュの３回繰り返しに供し、１２０℃で２４時間撹拌した。この後、反応物を室温に冷却し、濾過し、濾液を酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を５：１石油エーテル／酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９０ａ（１．２７ｇ、２７％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３３７．２。
【０４９９】
（実施例１９０ｂ）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート１９０ｂ
５０ｍＬの丸底フラスコを窒素でパージし、ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジメチル−４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１９０ａ（１１００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、炭素担持１０％パラジウム（１０％含水、１１０ｍｇ）及びメタノール（２０ｍＬ）を仕込んだ。次いでこれを排気し、水素ガスを仕込み、室温で５時間撹拌した。水素を排気し、窒素をフラスコ中に仕込んだ。触媒を珪藻土濾過剤（セライト（登録商標）、Ｉｍｅｒｙｓ  Ｍｉｎｅｒａｌｓ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、Ｉｎｃ．）のパッドを通して濾別し、濾液を減圧下に濃縮して、１９０ｂ（９５０ｍｇ、９４％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３０７．３
【０５００】
（実施例１９０ｃ）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート１９０ｃ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート１９０ｂ（９５０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１２４０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）及び炭酸セシウム（２０１５ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）を仕込んだ。窒素を得られた溶液に５分間吹き込んだ後、キサントホス（１７９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２８３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を吸引／アルゴンフラッシュの３回繰り返しに供し、１０時間加熱還流した。この後、反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を４：１石油エーテル／酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９０ｃ（１．２１ｇ、７９％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４９２．１。
【０５０１】
（実施例１９０ｄ）
５−ブロモ−３−（５−（２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン１９０ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート１９０ｃ（１．１９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、ジエチルエーテル中３Ｍ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いでこれを減圧下に濃縮して、１９０ｄ（９００ｍｇ、９５％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９２．１。
【０５０２】
（実施例１９０ｅ）
５−ブロモ−３−（５−（２，２−ジメチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン１９０ｅ
５−ブロモ−３−（５−（２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−ピリジン−２（１Ｈ）−オン１９０ｄ（９００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オン（４９７ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（４３５ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（３１１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中混合物を、５０℃で４時間撹拌した。次いでこれを減圧下に濃縮した。水（１０ｍＬ）を残留物に加え、混合物をクロロホルム（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮した。残留物を５０：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９０ｅ（８００ｍｇ、７８％）を得た。LCMS: [M+H]+ 448.1. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 6.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.69-4.61 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.50-3.14 (m, 3H), 2.43-2.17 (m, 4H), 1.06 (s, 6H).
【０５０３】
（実施例１９０ｆ）
２−（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１９０ｆ
2019108342.tif 000265
４−クロロ−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ−［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド１０３ｂ（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３８０ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）を１０℃で加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。次いでこれを減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。混合物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に蒸発させて、１９０ｆを黄色固体として得た（９００ｍｇ、９０％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３３２。
【０５０４】
（実施例１９０ｇ）
（４−クロロ−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート１９０ｇ
２−（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１９０ｆ（９００ｍｇ、２．７ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９００ｍｇ、９．０ｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中混合物に、室温で撹拌しながら塩化アセチル（６００ｍｇ、６．０ｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を１時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９０ｇを白色固体として得た（９５０ｍｇ、９４％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７４。
【０５０５】
（実施例１９０ｈ）
（４−クロロ−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート１９０ｈ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、（４−クロロ−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート１９０ｇ（９５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．６ｇ、２．０当量、５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３０ｍｇ、０．１当量、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（２３２ｍｇ、０．２当量、０．５０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７３５ｍｇ、３当量、７．５ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を６５℃で１５時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を３：１石油エーテル／酢酸エチルで洗浄して、１９０ｈを黄色固体として得た（９５０ｍｇ、８７％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８３。
【０５０６】
（実施例１９０ｉ）
（４−（５−（５−（２，２−ジメチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート１９０ｉ
2019108342.tif 000266
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した５０ｍＬの一口丸底フラスコに、５−ブロモ−３−（５−（２，２−ジメチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン１９０ｅ（２００ｍｇ、１．０当量、０．４５ｍｍｏｌ）、（２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート１９０ｈ（３４５ｍｇ、２当量、０．９０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３６ｍｇ、０．１当量、０．０４５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１９１ｍｇ、２当量、０．９０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（７４ｍｇ、２．０当量、０．９０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１５ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を９０℃で２時間撹拌した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を５０：１ジクロロメタン／エタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９０ｉ（１００ｍｇ、３１％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋７０７．４。
【０５０７】
（実施例１９０）
２−［４−［５−［［５−［２，２−ジメチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ピリジル］アミノ］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］−３−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジル］−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン１９０
磁気撹拌機を装着した５０ｍＬの一口丸底フラスコに、（４−（５−（５−（２，２−ジメチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート１９０ｉ（１００ｍｇ、１当量、０．１４ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（５４ｍｇ、１０当量、１．４ｍｍｏｌ）、ｉ−プロパノール（３ｍＬ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を仕込んだ。混合物を３０℃で１時間撹拌した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１９０を白色固体として得た（４３ｍｇ、４６％）。MS-ESI: [M+H]+ 665.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.98 (brs, 1H), 4.54 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.46-4.38 (m, 4H), 4.25-3.85 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.38-3.35 (m, 1H), 3.03-2.54 (m, 4H), 2.47 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.32-2.12 (m, 4H), 1.79-1.67 (m, 4H), 0.97 (s, 6H)
【０５０８】
（実施例１９１ａ）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド１９１ａ
４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（５００ｇ、２．７５ｍｏｌ、１．０当量）及び塩化チオニル（６５５ｇ、５．５ｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、還流状態下３時間加熱した。減圧下に蒸留することにより、過剰の塩化チオニルを除去した。残留物をジクロロメタン（１．０Ｌ）中に溶解し、混合物の温度を１０℃未満に維持するよう撹拌しながら、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（４０２ｇ、５．５ｍｏｌ、２．０当量）のジクロロメタン（５００ｍＬ）中溶液を加えた。得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌した。ほとんどの溶媒を減圧下に除去した。残留物を氷浴中で冷却し、２Ｍ  ＫＯＨ溶液を撹拌しながらゆっくり導入して、ｐＨを１１に調節した。懸濁液を濾過し、固体を採取し、水で３回洗浄し、真空乾固して、１９１ａを白色固体として得た（５８０ｇ、８０％、２ステップで）。MS: [M+H]+ 238. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.02 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 2.65 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.47 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 1.74-1.70 (m, 4H), 1.35 (s, 9H).
【０５０９】
（実施例１９１ｃ）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ジアゼニルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ−［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド１９１ｃ
１９１ａ（１００ｇ、０．４２ｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液を、アルゴン保護下−７８℃でｎ−ブチルリチウム（６７２ｍＬ、ＴＨＦ中２．５Ｍ、１．６８ｍｏｌ、４．０当量）にゆっくり加えた。混合物を２時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０６ｇ、４．２ｍｏｌ、１０．０当量）を、温度を−７８℃で維持しながら混合物に加えた。更に２．０時間後、反応混合物を−７８℃でメタノール（５００ｍＬ）を加えることによりクエンチした。これを室温で０．５０時間撹拌して、１９１ｂをインサイチュで得た。次いで８０％ヒドラジン水和物水溶液（１３１ｇ、２．１ｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で終夜還流した。有機溶媒を減圧下に除去した。残留物を濾過し、得られた黄色固体を水で洗浄した。固体を真空乾固して１９１ｃを得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２８０。
【０５１０】
（実施例１９１ｄ）
８−チア−４，５−ジアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−（９），２（７），３−トリエン−６−オン１９１ｄ
2019108342.tif 000267
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ジアゼニルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド１９１ｃ（４０ｇ、１４４ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（３０％水溶液、３Ｌ）中混合物を、１０５℃で２４時間還流した。次いでこれを濾過し、濾液をジクロロメタン（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に蒸発させた。残留物を１００：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９１ｄを白色固体として得た（９．０ｇ、３１％）。MS: [M+H]+ 207.1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 2.96-2.94 (m, 2H), 2.86-2.84 (m, 2H),1.96-1.94 (m, 4H).
【０５１１】
（実施例１９１ｅ）
（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１９１ｅ
化合物１０１ｇに記載した手順に従い、（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１０．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−２−ニトロピリジン（１０．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を出発物として、１９１ｅを黄色固体として得た（８．０５ｇ、５０％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２３
【０５１２】
（実施例１９１ｆ）
（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート１９１ｆ
化合物１０１ｈに記載した手順に従い、（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１９１ｅ（５．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）を出発物として、１９１ｆを茶褐色固体として得た（４．９ｇ、９３％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋２９３
【０５１３】
（実施例１９１ｇ）
（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（６−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート１９１ｇ
化合物１０１ｉに記載した手順に従い、（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１９１ｆ（４．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）及び３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（５．５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を出発物として、１９１ｇを黄色固体として得た（５．４ｇ、８３％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋４７８
【０５１４】
（実施例１９１ｈ）
（３Ｓ）−５−ブロモ−１−メチル−３−（５−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１９１ｈ
2019108342.tif 000268
化合物１０１ｊに記載した手順に従い、（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート１９１ｇ（３．１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を出発物として、１９１ｈを黄色固体として得た（２．３ｇ、９４％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７８。
【０５１５】
（実施例１９１ｉ）
（Ｓ）−５−ブロモ−１−メチル−３−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１９１ｉ
（Ｓ）−５−ブロモ−１−メチル−３−（５−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１９１ｈ（４０．０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オン（１１．４ｇ、１５９ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（１０．０ｇ、１５９ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（２１．３ｇ、１５９ｍｍｏｌ）のメタノール（７００ｍＬ）中混合物を、５０℃で５時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に加え、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮し、残留物を４０：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９１ｉ（３５ｇ、７３％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４３４。
【０５１６】
（実施例１９１ｊ）
（３Ｓ）−１−メチル−３−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１９１ｊ
2019108342.tif 000269
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（６−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート１９１ｉ（１．０ｇ、１．０当量、２．３ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（１．４６ｇ、２．５０当量、５．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０５ｍｇ、０．０５当量、０．１２５ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（９３ｍｇ、０．１当量、０．２３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６７６ｍｇ、３．０当量、６．９ｍｍｏｌ）及びジオキサン（５０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を９０℃で４時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を３：１石油エーテル／酢酸エチル（８０ｍＬ）で洗浄して、１９１ｊを黄色固体として得た（１．０ｇ、９０％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４８２。
【０５１７】
（実施例１９１ｋ）
４−［１−メチル−５−（｛５−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−２−｛６−オキソ−８−チア−４，５−ジアザ−トリシクロ［７．４．０．０２，７］トリ−デカ−１（９），２（７），３−トリエン−５−イル｝ピリジン−３−カルバルデヒド１９１ｋ
2019108342.tif 000270
還流冷却器を装着した５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｓ）−１−メチル−３−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１９１ｊ（１６８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−｛６−オキソ−８−チア−４，５−ジアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３−トリエン−５−イル｝ピリジン−３−カルバルデヒド１２４ａ（１２１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１４８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ、０．０１７５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム三水和物（９５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、水（６滴）、及びアセトニトリル（１０ｍＬ）を仕込んだ。窒素を混合物に３０分間吹き込んだ後、これをＮ２保護下１００℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳによる反応混合物の分析は、所望の生成物に完全に転化していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。暗色残留物をジクロロメタン／メタノール（８０／１〜３０／１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９１ｋ（１１８ｍｇ、５１％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６６５
【０５１８】
（実施例１９１）
５−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［１−メチル−５−（｛５−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラ−ジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル］−８−チア−４，５−ジアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３−トリエン−６−オン１９１
４−［１−メチル−５−（｛５−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−２−｛６−オキソ−８−チア−４，５−ジアザトリシクロ−［７．４．０．０２，７］−トリデカ−１（９），２（７），３−トリエン−５−イル｝ピリジン−３−カルバルデヒド１９１ｋ（１１８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のメタノール／ジクロロメタン（１０／１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（２１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を１時間撹拌した後、ＬＣＭＳは、反応が完結していることを示した。次いで混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ入れ、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物固体を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１９１（７１ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 667. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.48-8.46 (m, 2H), 7.86 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.86-4.85 (m, 1H), 4.58-4.55 (m, 2H), 4.48-4.46 (m, 2H), 4.42-4.40 (m, 2H), 3.65-3.64 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.41-3.99 (m, 1H), 3.05-3.04 (m, 1H), 2.97-2.95 (m, 3H), 2.87-2.86 (m, 2H), 2.52-2.51 (m, 1H), 2.34-2.32 (m, 2H), 2.21-2.20 (m, 1H), 1.89-1.87 (m, 4H), 0.94 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
【０５１９】
（実施例１９２ａ）
メチル１−ホルミル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−２−カルボキシレート１９２ａ
磁気撹拌機を装着した１００ｍＬの丸底フラスコを窒素でパージし、無水ジクロロエタン（１０ｍＬ）及び無水ＤＭＦ（０．７ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。反応混合物を０℃に冷却し、反応温度を０℃と１０℃の間に維持しながら、オキシ塩化リン（０．７ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を２分かけて加えた。冷却浴を除去し、反応物を室温で１時間撹拌した。メチル５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−２−カルボキシレート１１２ａ（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液を加え、混合物を室温で更に３時間撹拌した。この後、溶媒を減圧下に濃縮し、油状残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）に溶解した。水層を酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に蒸発させた。残留物を１：１酢酸エチル／石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９２ａを白色固体として得た（４０６ｍｇ、３３％）。MS: (M+H)+ 208.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.29 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 3.99 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.95 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.90-1.85 (m, 2H), 1.78-1.74 (m, 2H).
【０５２０】
（実施例１９２ｂ）
７，８，９，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ａ］インドリジン−４（３Ｈ）−オン１９２ｂ
2019108342.tif 000271
１００ｍＬの一口丸底フラスコに、ヒドラジニウムヒドロキシド（２０ｍＬ）、メチル１−ホルミル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−２−カルボキシレート１９２ａ（２．５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。反応混合物を１００℃で４時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却し、濾過して、１９２ｂを黄色固体として得た（１．９ｇ、８３％）。MS: (M+H)+ 190.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.44 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.18 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.98-1.93 (m, 2H), 1.87-1.82 (m, 2H).
【０５２１】
（実施例１９２ｃ）
４−クロロ−２−（４−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ａ］インドリジン−３（４Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド１９２ｃ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）、炭酸カリウム（１．５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、７，８，９，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ａ］インドリジン−４（３Ｈ）−オン１９２ｂ（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−４−クロロニコチンアルデヒド（３．５ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を仕込んだ。窒素を得られた混合物に３０分間吹き込んだ後、臭化銅（Ｉ）（７５．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びサルコシン（４７．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９５℃で１２時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を塩化メチレン（６０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）との間で分配した。水層を分離し、塩化メチレン（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を１０：１酢酸エチル／石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９２ｃを茶褐色固体として得た（５２１ｍｇ、３０％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２９．２。
【０５２２】
（実施例１９２ｄ）
（Ｓ）−４−（１−メチル−５−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（４−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ａ］インドリジン−３（４Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド１９２ｄ
2019108342.tif 000272
還流冷却器を装着した１００ｍＬの丸底フラスコに、４−クロロ−２−（４−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ａ］インドリジン−３（４Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド１９２ｃ（１９６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−メチル−３−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１９１ｊ（２９０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を仕込んだ。窒素を混合物に３０分間吹き込んだ後、これをＮ２保護下１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下に蒸発させた。残留物を２０：１塩化メチレン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９２ｄ（１７３ｍｇ、４４％）を茶褐色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６４８．４。
【０５２３】
（実施例１９２）
３−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［１−メチル−５−［［５−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ピリジル］アミノ］−６−オキソ−３−ピリジル］−２−ピリジル］−７，８，９，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ａ］インドリジン−４−オン１９２
１９２ｄ（１６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（２８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌し、減圧下に蒸発させた。残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１９２（９７ｍｇ、６０％）を黄色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 650.4. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.25 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.57-4.54 (m, 2H), 4.48-4.46 (m, 1H), 4.43-4.41 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.25-4.21 (m, 2H), 3.69-3.66 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.42-3.37 (m, 1H), 3.11-3.07 (m, 1H), 3.06-3.04 (m, 2H), 2.97-2.92 (m, 1H), 2.55-2.53 (m, 1H), 2.35-2.29 (m, 2H), 2.19-2.17 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
【０５２４】
（実施例１９３ａ）
メチル２−（ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル）アクリレート１９３ａ
2019108342.tif 000273
２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、クロロホルム（１００ｍＬ）、ピコリンアルデヒド（１０．７ｇ、０．１０ｍｏｌ）、アクリル酸メチル（８．６０ｇ、０．１０ｍｏｌ）及び１，４−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン（０．５６０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を仕込んだ。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。この後、反応物を減圧下に濃縮し、残留物を３：１石油エーテル／酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９３ａを暗黄色油状物として得た（１１．６ｇ、６０％）。MS-ESI: (M+H)+ 194.2. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 3.74 (s, 3H).
【０５２５】
（実施例１９３ｂ）
メチルインドリジン−２−カルボキシレート１９３ｂ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、無水酢酸（８０ｍＬ）及び１９３ａ（６．６８ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）を仕込んだ。反応混合物を窒素下４時間加熱還流した。この後、反応物を室温に冷却し、氷（１００ｇ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）との混合物上に注ぎ入れ、１時間撹拌した。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、塩化メチレン（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を１０：１石油エーテル／酢酸エチル（１０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９３ｂを白色固体として得た（２．１ｇ、３５％）。MS-ESI: (M+H)+ 176.2. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.86-7.84 (m, 1H), 7.79 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.70-6.66 (m, 1H), 6.55-6.51 (m, 1H), 3.88 (s, 3H).
【０５２６】
（実施例１９３ｃ）
メチル５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−２−カルボキシレート１９３ｃ
２５０ｍＬの丸底フラスコを窒素でパージし、１９３ｂ（２．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、炭素担持１０％パラジウム（５０％含水、２００ｍｇ）及びメタノール（５０ｍＬ）を仕込んだ。これを排気し、水素ガスを仕込み、５ａｔｍの水素下室温で８時間撹拌した。次いで水素を排気し、窒素をフラスコ中に仕込んだ。触媒をセライト（登録商標）のパッドを通して濾別し、濾液を減圧下に濃縮して、１９３ｃを白色固体として得た（１．１ｇ、８１％）。MS-ESI: [M+H]+ 180.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 3.93 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.67 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.87-1.83 (m, 2H), 1.75-1.70 (m, 2H).
【０５２７】
（実施例１９３ｄ）
メチル３−ホルミル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−２−カルボキシレート１９３ｄ
磁気撹拌機を装着した１００ｍＬの丸底フラスコを窒素でパージし、無水ジクロロエタン（２０ｍＬ）及び無水ＤＭＦ（０．７０ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。反応温度を０℃と１０℃の間に維持しながら、混合物に０℃でオキシ塩化リン（０．７０ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を２分かけて加えた。冷却浴を除去し、反応物を室温で１時間撹拌した。１９３ｃ（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。この後、これを減圧下に濃縮した。油状残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に蒸発させた。残留物を１：５酢酸エチル／石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９３ｄを白色固体として得た（７０３ｍｇ、５８％）。MS-ESI: (M+H)+ 208.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.27 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.78 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 2H).
【０５２８】
（実施例１９３ｅ）
６，７，８，９−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］インドリジン−１（２Ｈ）−オン１９３ｅ
還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、１９３ｄ（６００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（２０ｍＬ）を仕込んだ。反応混合物を１００℃で４時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却し、濾過して、１９３ｅを黄色固体として得た（４１３ｍｇ、７５％）。MS-ESI: (M+H)+ 190.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.16 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.00-1.96 (m, 2H), 1.84-1.79 (m, 2H).
【０５２９】
（実施例１９３ｆ）
４−クロロ−２−（１−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］インドリジン−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド１９３ｆ
還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）、１９３ｅ（８００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−クロロニコチンアルデヒド（２．８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を仕込んだ。窒素を得られた混合物に３０分間吹き込んだ後、ヨウ化銅（Ｉ）（８００ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）及び４，７−ジメトキシ−１，１０−フェナントロリン（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で１２時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を塩化メチレン（６０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）との間で分配した。水層を分離し、塩化メチレン（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を１：１酢酸エチル／石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９３ｆを茶褐色固体として得た（５１３ｍｇ、収率３７％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２９．１。
【０５３０】
（実施例１９３ｇ）
（Ｓ）−４−（１−メチル−５−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル−アミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−オキソ−６，７，８，９テトラヒドロ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドリジン−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド１９３ｇ
2019108342.tif 000274
還流冷却器を装着した１００ｍＬの丸底フラスコに、１９３ｆ（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、１９１ｊ（２９３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（９８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２５４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を仕込んだ。窒素を混合物に３０分間吹き込んだ後、これを１００℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を２５：１塩化メチレン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９３ｇ（２０６ｍｇ、５３％）を茶褐色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６４８．３。
【０５３１】
（実施例１９３）
２−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［１−メチル−５−［［５−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ピリジル］アミノ］−６−オキソ−３−ピリジル］−２−ピリジル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］インドリジン−１−オン１９３
１９３ｇ（１８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（３２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌し、水でクエンチした。次いでこれを減圧下に蒸発させ、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１９３（１４０ｍｇ、７８％）を灰白色固体として得た。MS-ESI: [M+H] + 650.4. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.72 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.57-4.54 (m, 2H), 4.47 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.33-4.29 (m, 2H), 4.28-4.25 (m, 2H), 3.71-3.65 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.41-3.77 (m, 1H), 3.10-3.08 (m, 1H), 2.98-2.90 (m, 3H), 2.57-2.52 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 2H), 2.18-2.16 (m, 1H), 2.06-2.0 (m, 2H), 1.89-1.82 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
【０５３２】
（実施例１９４ａ）
１−メチル−３−（ピラジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１９４ａ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、５−ブロモ−１−メチル−３−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１４２ａ（６００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（２．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１００ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６００ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）及びジオキサン（８０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を６５℃で１６時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を石油エーテルで洗浄して、１９４ａを黄色固体として得た（粗生成物）（１．０ｇ、ＬＣＭＳ純度：７０％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２９．４。
【０５３３】
（実施例１９４ｂ）
４−｛１−メチル−６−オキソ−５−［（ピラジン−２−イル）アミノ］−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル｝−２−｛６−オキソ−８−チア−４，５−ジアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３−トリエン−５−イル｝ピリジン−３−カルバルデヒド１９４ｂ
2019108342.tif 000275
還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、４−クロロ−２−｛６−オキソ−８−チア−４，５−ジアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３−トリエン−５−イル｝ピリジン−３−カルバルデヒド１２４ａ（３４５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１９４ａ（６５９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム三水和物（３００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、水（６滴）及び、アセトニトリル（４０ｍＬ）を仕込んだ。系を排気し、Ｎ２で再充填した。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を２５：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９４ｂ（２５０ｍｇ、４９％）を黄茶褐色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１２．３。
【０５３４】
（実施例１９４）
３−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［１−メチル−６−オキソ−５−（ピラジン−２−イルアミノ）−３−ピリジル］−２−ピリジル］−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾチオフェノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン１９４
１９４ｂ（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中混合物を、３０℃で２時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１９４（６０ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 514.2. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5 Hz, 1H), 4.44-4.37 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.01-2.99 (m, 2H), 2.88-2.86 (m, 2H), 2.01-1.96 (m, 4H).
【０５３５】
（実施例１９５ａ）
エチル４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート１９５ａ
2019108342.tif 000276
エチル３−（２−クロロシクロヘキサ−１−エニル）アクリレート（２１．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中混合物に、アジ化ナトリウム（９．７５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０５℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を氷水中に注ぎ入れた。得られた沈殿物を濾取して、１９５ａ（１８．０ｇ、９３．３％）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋１９４。
【０５３６】
（実施例１９５ｂ）
エチル１−（２，２−ジエトキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート１９５ｂ
ＮａＨ（１．４４ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３０ｍＬ）中懸濁液に、１９５ａ（５．８０ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌し、続いて２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（１１．９ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７０℃で３０時間加熱し、水（１００ｍＬ）でクエンチした。次いで混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を減圧下に濃縮し、残留物を４０：１石油エーテル／酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１９５ｂ（４．７ｇ、５１％）を得た。MS-ESI: [M-EtOH+H]+ 264. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.65 (s, 1H), 4.59 (t, J =5.0 Hz, 1H), 4.17-4.16 (m, 4H), 3.59-3.57 (m, 2H), 3.27-3.26 (m, 2H), 2.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.73-1.71 (m, 2H), 1.63-1.61 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.02 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
【０５３７】
（実施例１９５ｃ）
１−（２，２−ジエトキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸１９５ｃ
１９５ｂ（４．７ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）の混合溶媒中混合物に、水酸化ナトリウム（３．０ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７５℃で２日間加熱し、減圧下に濃縮した。残留物を水に懸濁し、希薄クエン酸水溶液で中和した。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を減圧下に濃縮して、１９５ｃ（３．３２ｇ、７８％）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ−ＥｔＯＨ＋Ｈ］＋２３６。
【０５３８】
（実施例１９５ｄ）
１−（２，２−ジエトキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド１９５ｄ
１９５ｃ（２．８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中混合物に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（５．７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１２８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。飽和水酸化アンモニウム（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物を更に２時間撹拌した。次いでこれを水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を減圧下に濃縮し、残留物を石油エーテル／酢酸エチル（６：１〜３：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９５ｄ（２．７ｇ、９６％）を得た。MS-ESI: [M-EtOH+H]+ 235. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.35 (bs, 1H), 6.70 (bs, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.60 (t, J =5.5 Hz, 1H), 4.18 (d, J =4.0 Hz, 2H), 3.57-3.56 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.57 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.71 (t, J =5.0 Hz, 2H), 1.64 (t, J =5.0 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
【０５３９】
（実施例１９５ｅ）
６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１９５ｅ
１９５ｄ（２．７ｇ、９．６ｍｍｏｌ）及び酢酸（１０ｍＬ）の混合物を、１１０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を減圧下に濃縮して、１９５ｅを黄色固体として得た（１．６ｇ、８８％）。MS-ESI: [M+H]+ 189.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 7.02 (d, J =5.5 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H),, 6.52 (pt, J =5.5 Hz,1H), 2.66 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.83-1.82 (m, 2H), 1.73-1.72 (m, 2H).
【０５４０】
（実施例１９５ｆ）
４−クロロ−２−（１−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド１９５ｆ
2019108342.tif 000277
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）、２−ブロモ−４−クロロニコチンアルデヒド１０３ａ（５０３ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、１９５ｅ（１４２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及び４，７−ジメトキシ−１，１０−フェナントロリン（１２７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を８０℃で１０時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液をブラインで洗浄し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を１：４酢酸エチル／石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１９５ｆ（１６０ｍｇ、６５％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２８。
【０５４１】
（実施例１９５ｇ）
２−（３−（ホルミル）−４−（１−メチル−５−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン１９５ｇ
還流冷却器を装着した５０ｍＬの一口丸底フラスコに、１９５ｆ（１３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラ−メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１３５ａ（１５４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１７０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（６６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、水（６滴）、及びアセトニトリル（１０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を２時間加熱還流した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を３０：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９５ｇを黄色固体として得た（１２０ｍｇ、５４％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５５１．２
【０５４２】
（実施例１９５）
２−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［１−メチル−５−［（５−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ］−６−オキソ−３−ピリジル］−２−ピリジル］−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン１９５
１９５ｇ（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌した。次いでこれを水（１．０ｍＬ）でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１９５（７０ｍｇ、５８％）を得た。MS-ESI: [M+H]+ 553.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.97 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.08-5.06 (m, 1H), 4.51-4.49 (m, 1H), 4.36-4.34 (m, 1H), 4.14-4.05 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.62-3.60 (m, 2H), 2.91-2.89 (m, 2H), 2.75-2.70 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 1.97-1.95 (m, 2H), 1.86-1.84 (m, 2H).
【０５４３】
（実施例１９６ａ）
２−シクロプロピルピリミジン−４−アミン１９６ａ
2019108342.tif 000278
シクロプロピルカルバミジン塩酸塩（１．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍＬ）及びトリエチルアミン（１．２６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）に溶解し、続いて２−クロロアクリロ−ニトリル（８７０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られたオレンジ黄色溶液を１時間還流した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残留物を逆相Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製して、１９６ａ（３００ｍｇ、２７％）を薄茶褐色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋１３６
【０５４４】
（実施例１９６ｂ）
５−ブロモ−３−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イルアミノ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン１９６ｂ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、１９６ａ（３００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（５９３ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．４５ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を仕込んだ。窒素を懸濁液に３０分間吹き込んだ後、キサントホス（１２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。系を吸引／アルゴンフラッシュの３回繰り返しに供し、５時間加熱還流した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。固体をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮し、残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）で洗浄して、１９６ｂ（４２０ｍｇ、５９％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２１
【０５４５】
（実施例１９６ｃ）
３−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イルアミノ）−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１９６ｃ
磁気撹拌機及び冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、１９６ｂ（３８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（１．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（５７ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３５０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を仕込んだ。反応混合物を吸引／アルゴンフラッシュの３回繰り返しに供し、６０℃で１５時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を石油エーテルで洗浄して、１９６ｃ（４１０ｍｇ、９４％）を黄色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに直接使用した。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６９
【０５４６】
（実施例１９６ｄ）
４−｛５−［（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）アミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル｝−２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝ピリジン−３−カルバルデヒド１９６ｄ
還流冷却器を装着した５０ｍＬの丸底フラスコに、１９６ｃ（２５８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝ピリジン−３−カルバルデヒド１０８ａ（２４０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２９７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（２９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を仕込んだ。窒素を混合物に３０分間吹き込んだ後、これをＮ２保護下１００℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳによる反応物の分析は、所望の生成物に完全に転化していることを示した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。暗色残留物をジクロロメタン／メタノール（８０／１〜３０／１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９６ｄ（２２０ｍｇ、５７％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５４９
【０５４７】
（実施例１９６）
３−［４−［５−［（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）アミノ］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］−３−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジル］−７，７−ジメチル−１，２，６，８−テトラヒドロシクロペンタ［３，４］ピロロ［３，５−ｂ］ピラジン−４−オン１９６
１９６ｄ（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のメタノール／ジクロロメタン（５／５ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（４２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を１時間撹拌した後、ＬＣＭＳは、反応が完結していることを示した。混合物を減圧下に濃縮し、水（１０ｍＬ）を残留物に加えた。次いでこれをジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１９６（１３５ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 551. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.52 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.22-5.19 (m, 1H), 4.72-4.69 (m, 1H), 4.56-4.54 (m, 1H), 4.31 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.94-3.91 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.58 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.18-2.13 (m, 1H), 1.29 (s, 6H), 1.16-1.13 (m, 1H), 1.06-0.95 (m, 3H).
【０５４８】
（実施例１９７ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１９７ａ
2019108342.tif 000279
２−ブロモ−５−ニトロピリジン（５．０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１３．８ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１５０ｍＬ）の混合物を、還流状態で２．５時間撹拌した。反応が完結した後、溶媒を減圧下に除去して、１９７ａを黄色固体として得た（４．１ｇ、５４％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３０９。
【０５４９】
（実施例１９７ｂ）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１９７ｂ
２５０ｍＬの丸底フラスコを窒素でパージし、１９７ａ（４．０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、炭素担持１０％パラジウム（１０％含水、５００ｍｇ）及びメタノール（１３０ｍＬ）を仕込んだ。フラスコを排気し、水素ガスを仕込み、室温で１５時間撹拌した。次いで水素を排気し、窒素をフラスコに仕込んだ。触媒をセライト（登録商標）のパッドを通して濾別し、濾液を減圧下に濃縮して、１９７ｂ（３．３ｇ、９１％）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋２７９
【０５５０】
（実施例１９７ｃ）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（６−ブロモ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１９７ｃ
１９７ｂ（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（５３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．５ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）及びプロパン−２−オール（２０ｍＬ）の混合物を、１００℃で１５時間撹拌した。反応が完結した後、溶媒を減圧下に除去して、１９７ｃを茶褐色固体として得た（３７５ｍｇ、４５％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋４６５。
【０５５１】
（実施例１９７ｄ）
５−ブロモ−１−メチル−３−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）−ピラジン−２（１Ｈ）−オン１９７ｄ
１９７ｃ（５００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、４．０Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。次いでこれを減圧下に濃縮して、１９７ｄ（３５８ｍｇ、９１％）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６５。
【０５５２】
（実施例１９７ｅ）
５−ブロモ−１−メチル−３−（６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２（１Ｈ）−オン１９７ｅ
１９７ｄ（０．７５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オン（０．２４ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．３２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛／ジエチルエーテル（５．１ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中混合物を、５０℃で５時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を１０：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９７ｅ（５５０ｍｇ、６４％）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２１。
【０５５３】
（実施例１９７ｆ）
（４−（４−メチル−６−（６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート１９７ｆ 
2019108342.tif 000280
還流冷却器を装着した丸底フラスコに、１９７ｅ（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、３−（アセトキシメチル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イルボロン酸１１３ｉ（３６４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４３Ｈ２Ｏ（２５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（８０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を８０℃で３時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を１：２０メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９７ｆを赤色固体として得た（２３０ｍｇ、７０％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６８０
【０５５４】
（実施例１９７）
２−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［４−メチル−６−［［６−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−３−ピリジル］アミノ］−５−オキソ−ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン１９７
１９７ｆ（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（７０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）、ｉ−プロパノール（６ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）中混合物を、室温で０．５時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、水（４ｍＬ）で希釈した。次いでこれをジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、１９７（５９ｍｇ、３０％）を黄色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 638. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 1 H), 8.70 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.49 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.14-8.11 (m, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 4.93 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.60-4.54 (m, 3 H), 4.48-4.42 (m, 3 H), 4.26-4.08 (m, 3 H), 3.86 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.54 (s, 3 H), 3.44-3.40 (m, 重複, 5 H), 2.66-2.53 (m, 2 H), 2.46-2.47 (m, 2 H), 2.35-2.33 (m, 4 H), 1.80-1.68 (m, 4 H).
【０５５５】
（実施例１９８ａ）
４−（１−メチル−５−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（４−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ａ］インドリジン−３（４Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド１９８ａ
2019108342.tif 000281
還流冷却器を装着した５０ｍＬの丸底フラスコに、４−クロロ−２−（４−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ａ］インドリジン−３（４Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド１９２ｃ（１１８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル−アミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１０１ｌ（１７１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を仕込んだ。窒素を混合物に３０分間吹き込んだ後、これをＮ２保護下５０℃で１０時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、減圧下に蒸発させた。残留物を２０：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９８ａ（９３ｍｇ、４０％）を茶褐色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６３４．３。
【０５５６】
（実施例１９８）
３−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［１−メチル−５−［［５−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ピリジル］アミノ］−６−オキソ−３−ピリジル］−２−ピリジル］−７，８，９，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ａ］インドリジン−４−オン１９８
１９８ａ（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（１４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。次いでこれを減圧下に蒸発させ、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１９８（３８ｍｇ、４３％）を灰白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 636.4. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 4.67 (bs, 1H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.33-4.31 (m, 2H), 4.26-4.20 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.46-3.41 (m, 1H), 3.09-3.03 (m, 6H), 2.39-2.37 (m, 4H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.93-1.86 (m, 2H).
【０５５７】
（実施例１９９ａ）
イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン１９９ａ
2019108342.tif 000282
ピリミジン−２，４−ジアミン（３．０ｇ、０．０２７ｍｏｌ）のエタノール（９０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３水溶液（２Ｍ、２０ｍＬ）中溶液に、２−クロロアセトアルデヒド（４．３ｇ、０．０５５ｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で終夜撹拌した。ＴＬＣは、出発物が消失していることを示した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮し、残留物を１：５石油エーテル／酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９９ａを白色固体として得た（２．２ｇ、６０％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１３５．１。
【０５５８】
（実施例１９９ｂ）
５−ブロモ−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン１９９ｂ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した２５０ｍＬの丸底フラスコに、１９９ａ（２．２ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（８．７７ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１．５ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．８８ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０．７ｇ．３２．８ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）を仕込んだ。系を排気し、次いでＮ２で再充填した。次いでこれを３時間加熱還流した。反応が完結した後、混合物を濾別し、固体をメタノール（６０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下に蒸発させ、残留物を２０：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９９ｂを薄緑色固体として得た（１．６３ｇ、３１％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２０．１
【０５５９】
（実施例１９９ｃ）
１０−［４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−４，４−ジメチル−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−９−オン１９９ｃ
2019108342.tif 000283
磁気撹拌機を装着した２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、４−クロロ−２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝ピリジン−３−カルバルデヒド１０８ａ（９．０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、メタノール（５０ｍＬ）、ジクロロメタン（３０ｍＬ）及びＮａＢＨ４（５．９５ｇ、１５６．６ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃で仕込んだ。反応混合物を１時間撹拌した。反応が完結した後、反応物を水でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を１：４酢酸エチル／石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９９ｃを白色固体として得た（７．０ｇ、７７％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３４５．９。
【０５６０】
（実施例１９９ｄ）
（４−クロロ−２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ−［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝ピリジン−３−イル）メチルアセテート１９９ｄ
磁気撹拌機を装着した２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、１９９ｃ（７．０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリエチルアミン（４．０８ｇ、４０．４ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）を仕込んだ。混合物に、塩化アセチル（２．３６ｇ、３０．３ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完結した後、これを氷水でクエンチし、減圧下に蒸発させた。残留物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を１：８酢酸エチル／石油で洗浄して、１９９ｄを白色固体として得た（５．９ｇ、７６％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８８．３。
【０５６１】
（実施例１９９ｅ）
｛３−［（アセチルオキシ）メチル］−２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝ピリジン−４−イル｝ボロン酸１９９ｅ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、１９９ｄ（４．５ｇ、１．０当量、１１．６ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（７．３８ｇ、２．５当量、２９．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４７３ｍｇ、０．０５当量、０．５８ｍｍｏｌ）、ｘ−ｐｈｏｓ（４７０ｍｇ、０．１当量、１．１６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．４１ｇ、３．０当量、３４．８ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１００ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を６５℃で４時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、粗製の１９９ｅを赤茶褐色液体として得た（４．０ｇ、純度：６５％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９８．３。
【０５６２】
（実施例１９９ｆ）
（２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝−４−［５−（｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル｝アミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］ピリジン−３−イル）メチルアセテート１９９ｆ
還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、１９９ｂ（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、｛３−［（アセチルオキシ）メチル］−２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリ−シクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝ピリジン−４−イル｝ボロン酸１９９ｅ（１２００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム三水和物（４２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、水（６滴）、及びアセトニトリル（２０ｍＬ）を仕込んだ。系を排気し、Ｎ２で再充填した。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を２５：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９９ｆ（２４０ｍｇ、４０％）を黄茶褐色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５９３．４。
【０５６３】
（実施例１９９）
３−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］−２−ピリジル］−７，７−ジメチル−１，２，６，８−テトラヒドロシクロペンタ［３，４］ピロロ［３，５−ｂ］ピラジン−４−オン１９９
１９９ｆ（１８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（１３０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のｉ−プロパノール／ＴＨＦ（５：３、８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中混合物を、３０℃で１時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残留物を水（３ｍＬ）で希釈した。次いでこれを酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１９９（４０ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 551.3. 1H NMR (500 MHz, CHCl3) δ 9.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.67-4.50 (m, 2H), 4.32-4.18 (m, 3H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.60-2.58 (m, 2H), 2.52 (s, 2H), 1.28 (s, 6H).
【０５６４】
（実施例２００ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ニトロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート２００ａ
2019108342.tif 000284
５−ブロモ−２−ニトロピリジン（２．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７９２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏ（５．２ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１．５９ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中混合物を排気し、次いでＮ２で再充填した。反応混合物を８０℃で６時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を１：５酢酸エチル／石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２００ａを黄色固体として得た（２．２ｇ、７４％）。
【０５６５】
（実施例２００ｂ）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート２００ｂ
５００ｍＬの丸底フラスコを窒素でパージし、２００ａ（２．５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、炭素担持１０％パラジウム（５０％含水、３００ｍｇ）及びメタノール（８０ｍＬ）を仕込んだ。フラスコを排気し、水素ガスを仕込み、水素雰囲気下室温で１２時間撹拌した。次いで水素を排気し、窒素をフラスコに仕込んだ。触媒をセライト（登録商標）のパッドを通して濾別し、濾液を減圧下に濃縮して、２００ｂ（１．８ｇ、７８％）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋２７８．１
【０５６６】
（実施例２００ｃ）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート２００ｃ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、２００ｂ（２．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．７ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）を仕込んだ。窒素を得られた混合物に３０分間吹き込んだ後、キサントホス（４１８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６６１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を吸引／アルゴンフラッシュの３回繰り返しに供し、１００℃で６時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を酢酸エチル（１２０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）との間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を１：４酢酸エチル／石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２００ｃ（２．０ｇ、６１％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋４６３．２
【０５６７】
（実施例２００ｄ）
５−ブロモ−１−メチル−３−（５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン２００ｄ
２００ｃ（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及び４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を、室温で４時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、２００ｄ（６５０ｍｇ、８４％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６３．０
【０５６８】
（実施例２００ｅ）
５−ブロモ−１−メチル−３−（５−（１−（オキセタン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン２００ｅ
２００ｄ（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オン（２９８ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（２６１ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）及びエトキシエタン中１ｍｏｌ／Ｌ塩化亜鉛（４ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中混合物を、５０℃で５時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を反応物に加え、得られた混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮し、残留物を１０：１塩化メチレン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２００ｅ（４５０ｍｇ、７８％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１９．１
【０５６９】
（実施例２００ｆ）
（４−（１−メチル−５−（５−（１−（オキセタン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート２００ｆ
還流冷却器を装着した丸底フラスコに、２００ｅ（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、３−（アセトキシメチル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イルボロン酸１１３ｉ（４１４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５７ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４３Ｈ２Ｏ（５６０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１７７ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を８０℃で３時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を１：２０メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２００ｆを赤色固体として得た（３２４ｍｇ、６８％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６７６．２
【０５７０】
（実施例２００）
２−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［１−メチル−５−［［５−［１−（オキセタン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル］−２−ピリジル］アミノ］−６−オキソ−３−ピリジル］−２−ピリジル］−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン２００
２００ｆ（２６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（９２．４ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）、イソプロパノール（６ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中混合物を、室温で０．５時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、水（４ｍＬ）で希釈した。次いでこれをジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、２００（５３．１ｍｇ、２０％）を黄色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 634.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.74 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.73-7.71 (m, 1 H), 7.54 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 4.97 (s, 1 H), 4.57 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 4.38-4.49 (m, 4 H), 4.08-4.26 (m, 3 H), 3.86 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.61 (s, 3 H), 3.54-3.45 (m, 1 H), 2.95 (s, 2 H), 2.68-2.54 (m, 2 H), 2.48-2.46 (m, 重複, 6 H),1.83-1.75 (m, 2 H), 1.73-1.65 (m, 2 H).
【０５７１】
（実施例２０１ａ）
５−ブロモ−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルアミノ）−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン２０１ａ
2019108342.tif 000285
還流冷却器を装着した１００ｍＬの丸底フラスコに、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−アミン（６６５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．２６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（１．８６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、キサントホス（２８９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４５８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び１、４−ジオキサン（３０ｍＬ）を仕込んだ。窒素を混合物に３０分間吹き込んだ後、これを窒素雰囲気下１００℃で１６時間加熱した。ＬＣＭＳによる反応混合物の分析は、出発物が若干残っていることを示した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液をジクロロメタン（６０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。暗色残留物をジクロロメタン／メタノール（６０／１〜３０／１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０１ａ（７００ｍｇ、４４％）を薄黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２０
【０５７２】
（実施例２０１ｂ）
（２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝−４−［６−（｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］ピリジン−３−イル）メチルアセテート２０１ｂ
還流冷却器を装着した２５ｍＬの一口丸底フラスコに、２０１ａ（６４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、｛３−［（アセチルオキシ）メチル］−２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝ピリジン−４−イル｝ボロン酸１９９ｅ（１６０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ・３Ｈ２Ｏ（６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、水（６滴）及びアセトニトリル（５ｍＬ）を仕込んだ。系を排気し、Ｎ２で再充填した。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を２０：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０１ｂ（４０ｍｇ、３４％）を黄茶褐色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５９３．２。
【０５７３】
（実施例２０１）
３−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］−７，７−ジメチル−１，２，６，８−テトラヒドロシクロペンタ［３，４］ピロロ［３，５−ｂ］ピラジン−４−オン２０１
２０１ｂ（４０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（２５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のｉ−プロパノール／ＴＨＦ（３：２、５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中混合物を、３０℃で１時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、２０１（１０ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 551.3. 1H NMR (500 MHz, CHCl3) δ 9.58 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.73 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.19-5.17 (m, 1H), 4.77-4.75 (m, 1H), 4.57-4.42 (m, 2H), 4.20-4.17 (m, 2H), 3.92-3.90 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.60-2.53 (m, 4H), 1.29 (s, 6H).
【０５７４】
（実施例２０２ａ）
４−（１−メチル−５−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（４−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ａ］インドリジン−３（４Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド２０２ａ
2019108342.tif 000286
還流冷却器を装着した１００ｍＬの丸底フラスコに、４−クロロ−２−（４−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ａ］インドリジン−３（４Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド１９２ｃ（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１３５ａ（２３０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を仕込んだ。窒素を混合物に３０分間吹き込んだ後、これをＮ２保護下１００℃で３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、減圧下に蒸発させた。残留物を２５：１塩化メチレン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０２ａ（２０５ｍｇ、６２％）を茶褐色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５５２．３。
【０５７５】
（実施例２０２）
３−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［１−メチル−５−［（５−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ］−６−オキソ−３−ピリジル］−２−ピリジル］−７，８，９，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ａ］インドリジン−４−オン２０２
２０２ａ（１８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（３７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌し、水でクエンチした。次いでこれを減圧下に蒸発させ、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、２０２（１２０ｍｇ、６６％）を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 554.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.65 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.34-4.32 (m, 2H), 4.26-4.20 (m, 2H), 3.93-3.91 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.06-3.04 (m, 2H), 2.79-2.77 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.93-1.86 (m, 2H).
【０５７６】
（実施例２０３ａ）
５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−アミン２０３ａ
2019108342.tif 000287
１−メチル−４−ピペリドン（１１．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（８０ｍＬ）中溶液を、５０℃に加熱した。溶液に、シアナミド（４．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２５ｍＬ）中溶液及び硫黄粉末（３．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）を順次加えた。触媒量のピロリジン（１．３ｍＬ）を加えた後、得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、終夜撹拌した。次いでこれを氷水浴中１０℃に又はこれ未満に冷却し、同じ温度で１時間撹拌した。沈殿した結晶を濾取し、２−プロパノール（２０ｍＬ）で洗浄した。含水の結晶を真空乾固して、２０３ａ（１０ｇ、５９％）を得た。MS: [M+H]+ 170. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.70 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.61 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.33 (s, 3H).
【０５７７】
（実施例２０３ｂ）
５−ブロモ−１−メチル−３−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン２０３ｂ
１９１ｇに記載した手順に従い、２０３ａ（４．０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）及び３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３．０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を出発物として、２０３ｂを黄色固体として得た（２．８ｇ、４４％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５７。
【０５７８】
（実施例２０３ｃ）
１０−［３−（アセトキシメチル）−４−［１−メチル−５−（｛５−メチル−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル｝アミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル］−４，４−ジメチル−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−９−オン２０３ｃ
還流冷却器を装着した５０ｍＬの丸底フラスコに、２０３ｂ（１７８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、｛３−［（アセチルオキシ）メチル］−２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝ピリジン−４−イル｝ボロン酸１９９ｅ（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を仕込んだ。窒素を混合物に３０分間吹き込んだ後、これをＮ２保護下１００℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳによる反応混合物の分析は、所望の生成物に完全に転化していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。暗色残留物をジクロロメタン／メタノール（８０／１〜３０／１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０３ｃ（１３５ｍｇ、４３％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５８４
【０５７９】
（実施例２０３）
３−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［１−メチル−５−［（５−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）アミノ］−６−オキソ−３−ピリジル］−２−ピリジル］−７，７−ジメチル−１，２，６，８−テトラヒドロシクロペンタ［３，４］ピロロ［３，５−ｂ］ピラジン−４−オン２０３
２０３ｃ（１４０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ｉ−プロパノール／水（５／２／２ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（５４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を１時間撹拌した後、ＬＣＭＳは、反応が完結していることを示した。次いで混合物を減圧下に濃縮し、水（３ｍＬ）で希釈した。次いでこれをジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２０３（８５ｍｇ、６６％）を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 586. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.11-5.09 (m, 1H), 4.67-4.64 (m, 1H), 4.52 (bs, 1H), 4.30-4.28 (m, 1H), 4.16 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 2.84-2.81 (m, 4H), 2.58 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.52 (s, 2H), 1.28 (s, 6H).
【０５８０】
（実施例２０４ａ）
４−（１−メチル−５−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］インドリジン−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド２０４ａ
2019108342.tif 000288
還流冷却器を装着した１００ｍＬの丸底フラスコに、４−クロロ−２−（１−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］インドリジン−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド１９３ｆ（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１３５ａ（２３０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を仕込んだ。窒素を得られた混合物に３０分間吹き込んだ後、混合物を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。残留物を２０：１塩化メチレン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０４ａ（１８５ｍｇ、５５％）を茶褐色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５５２．３。
【０５８１】
（実施例２０４）
２−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［１−メチル−５−［（５−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ］−６−オキソ−３−ピリジル］−２−ピリジル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］インドリジン−１−オン２０４
２０４ａ（１６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（３３．０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌し、水でクエンチした。次いでこれを減圧下に蒸発させ、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、２０４（１２０ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H] + 554.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.73 (bs, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.27-4.25 (m, 2H), 3.93-3.91 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 2.95-2.93 (m, 2H), 2.78-2.76 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.88-1.83 (m, 2H).
【０５８２】
（実施例２０５ａ）
２−ニトロ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン２０５ａ
2019108342.tif 000289
磁気撹拌機を装着した２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の１−（２−ブロモエチル）−５−（ブロモメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール１２５ｃ（３．０ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）及びアンモニア水溶液（１３５ｍＬ、２５〜２８％）を仕込んだ。混合物を窒素下室温で７２時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％炭酸カリウム（２×１００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮して、２０５ａを黄色固体として得た（１．２３ｇ、７６％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１６９
【０５８３】
（実施例２０５ｂ）
ｔｅｒｔ−ブチル２−ニトロ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート２０５ｂ
２０５ａ（５０４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（７８５ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（７４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を１００：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０５ｂを白色固体として得た（７５０ｍｇ、８０％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋２６９．３
【０５８４】
（実施例２０５ｃ）
ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート２０５ｃ
１００ｍＬの一口丸底フラスコを窒素でパージし、２０５ｂ（０．７５ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、炭素担持１０％パラジウム（５０％含水、２８０ｍｇ）及びメタノール（３０ｍＬ）を仕込んだ。混合物を排気し、水素ガスを仕込み、室温で２時間撹拌した。次いで水素を排気し、窒素をフラスコ中に仕込んだ。触媒をセライト（登録商標）のパッドを通して濾別し、濾液を減圧下に濃縮して、２０５ｃ（５２４ｍｇ、７９％）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋２３９．１
【０５８５】
（実施例２０５ｄ）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート２０５ｄ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した５０ｍＬの一口丸底フラスコに、２０５ｃ（５２４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、キサントホス（２５４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１４３４ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１００℃で４時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を５０：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０５ｄ（６００ｍｇ、７０％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２４．２
【０５８６】
（実施例２０５ｅ）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（３−（アセトキシメチル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート２０５ｅ
磁気撹拌機を装着した密封管に、２０５ｄ（２１３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、３−（アセトキシメチル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イルボロン酸１１３ｉ（１９２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１００℃で２時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を２５：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０５ｅ（２８０ｍｇ、８２％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６８３．３
【０５８７】
（実施例２０５ｆ）
（４−（１−メチル−６−オキソ−５−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート２０５ｆ
２０５ｅ（２８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、４．０Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）及びジクロロメタン（４ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。次いでこれを減圧下に濃縮して、２０５ｆを黄色固体として得（１６５ｍｇ、６６％）、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５８３．３。
【０５８８】
（実施例２０５）
２−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［１−メチル−６−オキソ−５−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−３−ピリジル］−２−ピリジル］−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン２０５
２０５ｆ（１６５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（６７ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）のｉ−プロパノール／ＴＨＦ（１：１、４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、水（４ｍＬ）で希釈した。次いでこれを酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、２０５（７０ｍｇ、４６％）を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 541.2. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.64-4.61 (m, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.16-3.99 (m, 6H), 3.89-3.87 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.30 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.63-2.57 (m, 4H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.80-1.78 (m, 3H).
【０５８９】
（実施例２０６ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシレート２０６ａ
2019108342.tif 000290
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（３．５ｇ、０．０２０ｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）中溶液を、イミダゾール（４．０８ｇ、０．０６０ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．６０ｇ、０．０４０ｍｏｌ）及びヨウ素（７．６２ｇ、０．０３０ｍｏｌ）で処理した。混合物を１００℃で１時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）中に注ぎ入れた。過剰のトリフェニルホスフィンを、ヨウ素の色が有機層に残るまでヨウ素を加えることにより分解した。混合物を５％Ｎａ２ＳＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０６ａ（５．３１ｇ、９３％）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋２８４。
【０５９０】
（実施例２０６ｂ）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ニトロピリジン−３−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート２０６ｂ
２０６ａ（２．２４ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、６−ニトロピリジン−３−オール（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．６ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中混合物を、密封管中１２５℃で終夜加熱した。固体を濾過し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空で蒸発させ、残留物を逆相Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ上で精製して、２０６ｂ（１．２５ｇ、５９％）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋２９６。
【０５９１】
（実施例２０６ｃ）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノピリジン−３−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート２０６ｃ
１００ｍＬのパール水素化ボトルを窒素でパージし、２０６ｂ（１．０７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、炭素担持１０％パラジウム（５０％含水、０．３０ｇ）及びメタノール（６０ｍＬ）を仕込んだ。ボトルを排気し、２５ｐｓｉ圧となるよう水素ガスを仕込み、パール水素化装置上で２時間振盪した。次いで水素を排気し、窒素をボトルに仕込んだ。触媒をセライト（登録商標）のパッドを通して濾別し、濾液を減圧下に濃縮して、２０６ｃ（０．９５ｇ、９９％）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋２６６。
【０５９２】
（実施例２０６ｄ）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート２０６ｄ
還流冷却器を装着した１００ｍＬの丸底フラスコに、２０６ｃ（９５０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、キサントホス（１２５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．０３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を仕込んだ。系を排気し、Ｎ２で再充填した。次いでこれを２時間加熱還流した。反応が完結した後、混合物を濾別し、メタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空で蒸発させ、残留物を逆相Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ上で精製して、２０６ｄ（１．４６ｇ、９０％）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋４５１。
【０５９３】
（実施例２０６ｅ）
３−（５−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩２０６ｅ
２０６ｄ（１．４６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ／１，４−ジオキサン（３．２ｍＬ、４Ｍ、１２．８ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中混合物を、８０℃で１時間加熱した。次いで混合物を減圧下に濃縮して、２０６ｅ（１．２４ｇ、９９％）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５１。
【０５９４】
（実施例２０６ｆ）
５−ブロモ−１−メチル−３−（５−（１−メチルアゼチジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン２０６ｆ
２０６ｅ（１．２４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１５ｍＬ）、酢酸（１ｍＬ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．３６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中混合物を、室温で４時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を逆相Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ上で精製して、２０６ｆ（９４０ｍｇ、８０％）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６５。
【０５９５】
（実施例２０６ｇ）
（４−（１−メチル−５−（５−（１−メチルアゼチジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート２０６ｇ
還流冷却器を装着した１００ｍＬの丸底フラスコに、アセトニトリル（１０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の２０６ｆ（１０８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、３−（アセトキシメチル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イルボロン酸１１３ｉ（１１５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１３５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム三水和物（９０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。系を排気し、Ｎ２で再充填した。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を２５：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０６ｇ（９０ｍｇ、５２％）を黄茶褐色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６２４．２。
【０５９６】
（実施例２０６）
２−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［１−メチル−５−［［５−（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ−２−ピリジル］アミノ］−６−オキソ−３−ピリジル］−２−ピリジル］−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン２０６
２０６ｇ（９３．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（６５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ｉ−プロパノール（５：３、８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中混合物を、３０℃で１時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、水（３ｍＬ）で希釈した。次いでこれを酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、２０６（３５ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 582.3. 1H NMR (500 MHz, CHCl3) δ 8.62 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.12-7.10 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.81-6.80 (m, 1H), 5.07-5.04 (m, 1H), 4.77 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.64-4.62 (m, 1H), 4.52-4.50 (m, 1H), 4.33-4.30 (m, 1H), 4.16-4.10 (m, 2H), 3.97-3.88 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.25-3.24 (m, 2H), 2.63-2.57 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 1.93-1.91 (m, 2H), 1.80-1.79 (m, 2H).
【０５９７】
（実施例２０７ａ）
（２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝−４−［１−メチル−５−（｛５−［（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝アミノ）−６−オキソピリジン−３−イル］ピリジン−３−イル）メチルアセテート２０７ａ
2019108342.tif 000291
還流冷却器を装着した５０ｍＬの一口丸底フラスコに、５−ブロモ−１−メチル−３−（５−（１−メチルアゼチジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２（１Ｈ）−オン２０６ｆ（１０８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、｛３−［（アセチルオキシ）メチル］−２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザ−トリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝ピリジン−４−イル｝ボロン酸１９９ｅ（２４０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１８０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム三水和物（１２０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）を仕込んだ。系を排気し、Ｎ２で再充填した。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を１０：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０７ａ（１００ｍｇ、４５％）を黄茶褐色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６３８．４。
【０５９８】
（実施例２０７）
３−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［１−メチル−５−［［５−（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ−２−ピリジル］アミノ］−６−オキソ−３−ピリジル］−２−ピリジル］−７，７−ジメチル−１，２，６，８−テトラヒドロシクロペンタ［３，４］ピロロ［３，５−ｂ］ピラジン−４−オン２０７
２０７ａ（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（６５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ｉ−プロパノール（５：３、８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中混合物を、３０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下に蒸発させ、水（４ｍＬ）で希釈した。次いでこれを酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、２０７（３０ｍｇ、３８％）を白色固体として得た。LCMS: [M+H]+ 596.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.86-7.83 (m, 2H), 7.77 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.12-7.10 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.81 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.07-5.04 (m, 1H), 4.74-4.64 (m, 2H), 4.52-4.51 (m, 1H), 4.34-4.32 (m, 1H), 4.17-4.16 (m, 2H), 3.88-3.87 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.17-3.16 (m, 2H), 2.58 (d, J=5.5 Hz, 2H), 2.52 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.28 (s, 6H).
【０５９９】
（実施例２０８ａ）
５−エチル−２−ニトロ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン２０８ａ
2019108342.tif 000292
磁気撹拌機を装着した１５０ｍＬの一口丸底フラスコに、メタノール（６０ｍＬ）、２−ニトロ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン２０５ａ（１．５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、ＺｎＣｌ２（２．４３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（７８４ｍｇ、１７．８ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（１．１２ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を仕込んだ。混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を４０：１石油エーテル／酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２０８ａ（１．４ｇ、８１％）を黄色油状物として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋１９７
【０６００】
（実施例２０８ｂ）
５−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン２０８ｂ
５０ｍＬの一口丸底フラスコを窒素でパージし、２０８ａ（１．４ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、炭素担持１０％パラジウム（５０％含水、２０８ｍｇ）、メタノール（３０ｍＬ）及び水素ガスを仕込んだ。混合物を水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。触媒をセライト（登録商標）のパッドを通して濾別し、濾液を減圧下に濃縮して、２０８ｂ（１．０ｇ、８４％）を黄色油状物として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋１６７
【０６０１】
（実施例２０８ｃ）
５−ブロモ−３−（５−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン２０８ｃ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、２０８ｂ（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、キサントホス（３４７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．９ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１００℃で３時間撹拌した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を４０：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０８ｃ（６３０ｍｇ、２９％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５２
【０６０２】
（実施例２０８ｄ）
３−（５−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン２０８ｄ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）、２０８ｃ（３５０ｍｇ．０．９９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．３１ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（５８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２９１ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を仕込んだ。窒素を混合物に３０分間吹き込んだ後、これを９０℃で３時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を石油エーテルで洗浄して、２０８ｄ（１２０ｍｇ、３０％）を茶褐色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋４００．２
【０６０３】
（実施例２０８ｅ）
４−（５−（５−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］インドリジン−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド２０８ｅ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した５０ｍＬの一口丸底フラスコに、２０８ｄ（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピリド−［３，４−ｂ］インドリジン−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド１３９ａ（９９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１２７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（４９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を仕込んだ。系を排気し、Ｎ２で再充填した。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を３０：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０８ｅ（９５ｍｇ、５６％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５６７．２。
【０６０４】
（実施例２０８）
２−［４−［５−［（５−エチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］−３−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジル］−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，４−ｂ］インドリジン−１−オン２０８
２０８ｅ（９５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中混合物に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、水（２．０ｍＬ）でクエンチした。次いでこれを減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、２０８（８ｍｇ、９％）を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 569.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H, 7.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.93-4.96 (m, 1H), 4.63-4.61 (m, 1H), 4.42-4.26 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.94-3.81 (m, 3H), 3.69-3.68 (m, 重複, 5H), 3.06-2.90 (m, 4H), 2.81 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 2.66 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 2.04-2.00 (m, 2H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
【０６０５】
（実施例２０９ａ）
１−（２−ニトロ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン２０９ａ
2019108342.tif 000293
２−ニトロ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン２０５ａ（６７２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、塩化アセチル（９３６ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１１０４ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜撹拌した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を１００：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０９ａを白色固体として得た（５００ｍｇ、６０％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２１１．２
【０６０６】
（実施例２０９ｂ）
１−（２−アミノ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン２０９ｂ
５０ｍＬの一口丸底フラスコを窒素でパージし、２０９ａ（４９２ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、炭素担持１０％パラジウム（５０％含水、２３４ｍｇ）及びメタノール（２０ｍＬ）を仕込んだ。混合物を排気し、水素ガスを仕込み、室温で２時間撹拌した。次いで水素を排気し、窒素をフラスコ中に仕込んだ。触媒をセライト（登録商標）のパッドを通して濾別し、濾液を減圧下に濃縮して、２０９ｂ（３８０ｍｇ、８０％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１８１．１
【０６０７】
（実施例２０９ｃ）
３−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン２０９ｃ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した５０ｍＬの一口丸底フラスコに、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（４８１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、２０９ｂ（２７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、キサントホス（１７３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９７８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１００℃で６時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を５０：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０９ｃ（５４０ｍｇ、８９％）を黄色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６８．０
【０６０８】
（実施例２０９ｄ）
３−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン２０９ｄ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した５０ｍＬの一口丸底フラスコに、２０９ｃ（３６５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（１．２６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（９２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（２９４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を６０℃で１６時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を５０：１塩化メチレン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０９ｄを茶褐色固体として得た（３３０ｍｇ、８０％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１４．２
【０６０９】
（実施例２０９ｅ）
（４−（５−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート２０９ｅ
磁気撹拌機を装着した密封管に、２０９ｄ（１８５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、（４−クロロ−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ−［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート１１３ｈ（１９２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ，）、Ｋ３ＰＯ４（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１００℃で２時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を２５：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０９ｅ（１５０ｍｇ、４８％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６２５．４
【０６１０】
（実施例２０９）
２−［４−［５−［（５−アセチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］−３−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジル］−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン２０９
２０９ｅ（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（５８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のｉ−プロパノール／ＴＨＦ（１：１、４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、水（４ｍＬ）で希釈した。次いでこれを酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、２０９（７５ｍｇ、５３％）を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 583.3. 1H NMR (500 MHz, T=80℃, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93-7.90 (m, 2H), 7.34 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.72-4.63 (m, 3H), 4.45-4.43 (m, 2H), 4.16-4.10 (m, 3H), 3.99-3.86 (m, 重複, 5H), 3.58 (s, 3H), 2.62-2.57 (m, 2H), 2.49-2.47 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.83-1.77 (m, 2H), 1.72-1.68 (m, 2H).
【０６１１】
（実施例２１０ａ）
４−クロロ−２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ−［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝ピリジン−３−カルボン酸２１０ａ
2019108342.tif 000294
４−クロロ−２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝ピリジン−３−カルバルデヒド１０８ａ（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）の混合物に、２−メチル−２−ブテン（３０６６ｍｇ、４３．８ｍｍｏｌ）を加えた。ＮａＣｌＯ２（２６３ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）及びＮａＨ２ＰＯ４・二水和物（６８３ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の水溶液（８ｍＬ）を−１０℃で滴下添加し、反応混合物を−１０℃で終夜撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、２１０ａ（３１５ｍｇ、６０％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６０．１
【０６１２】
（実施例２１０ｂ）
２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝−４−［１−メチル−５−（｛５−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］ピリジン−３−カルボン酸２１０ｂ
還流冷却器を装着した２５ｍＬの丸底フラスコに、２１０ａ（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−メチル−３−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１９１ｊ（５３６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４６６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２１６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１００℃で３時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を１：３石油／酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２１０ｂを黄色固体として得た（３０６ｍｇ、４１％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６７９．３
【０６１３】
（実施例２１０）
２−（７，７−ジメチル−４−オキソ−１，２，６，８−テトラヒドロシクロペンタ［３，４］ピロロ［３，５−ｂ］ピラジン−３−イル）−４−［１−メチル−５−［［５−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ピリジル］アミノ］−６−オキソ−３−ピリジル］ピリジン−３−カルボキサミド２１０
２５ｍＬの丸底フラスコに、２１０ｂ（３００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１ｍＬ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を仕込んだ。混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで３７％アンモニア水溶液（１５ｍＬ）をゆっくり加え、反応物を室温で更に２．５時間撹拌した。混合物を水２０ｍＬで処理し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、２１０（９８ｍｇ、３３％）を黄色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 678.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.84 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.57-4.54 (m, 2H), 4.48-4.47 (m, 1H), 4.43-4.40 (m, 1H), 4.12-4.11 (m, 2H), 4.04-4.00 (m, 2H), 3.67-3.66 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.42-3.37 (m, 1H), 3.10-3.08 (m, 1H), 2.97-2.92 (m, 1H), 2.55-2.53 (m, 3H), 2.41 (s, 2H), 2.36-2.29 (m, 2H), 2.21-2.18 (m, 1H), 1.21 (s, 6H), 0.93 (d, J = 6.0 Hz, 3H)
【０６１４】
（実施例２１１）
２−（７，７−ジメチル−４−オキソ−１，２，６，８−テトラヒドロシクロペンタ［３，４］ピロロ［３，５−ｂ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−メチル−４−［１−メチル−５−［［５−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ピリジル］アミノ］−６−オキソ−３−ピリジル］ピリジン−３−カルボキサミド２１１
丸底フラスコに、２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝−４−［１−メチル−５−（｛５−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］ピリジン−３−カルボン酸２１０ｂ（３００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１ｍＬ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を仕込んだ。混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いでＣＨ３ＮＨ２（２７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応物を室温で更に２．５時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、２１１（１０６ｍｇ、３５％）を黄色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 692.5. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.11-8.08 (m, 1H), 7.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.58-4.56 (m, 2H), 4.48-4.46 (m, 1H), 4.43-4.41 (m, 1H), 4.08-4.07 (m, 2H), 3.97-3.94 (m, 2H), 3.66-3.65 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.41-3.39 (m, 1H), 3.10-3.08 (m, 1H), 2.97-2.93 (m, 1H), 2.56 (s, 2H), 2.53-2.48 (m, 重複, 4H), 2.37-2.36 (m, 2H), 2.35-2.31 (m, 2H), 2.29-2.19 (m, 1H), 1.21 (s, 6H), 0.93 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
【０６１５】
（実施例２１２ａ）
｛４−［５−（｛５−アセチル−４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１−メチル−６−オキソピリジン−３−イル］−２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］−ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝ピリジン−３−イル｝メチルアセテート２１２ａ
2019108342.tif 000295
還流冷却器を装着した５０ｍＬの丸底フラスコに、３−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン２０９ｃ（１８５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、｛３−［（アセチルオキシ）メチル］−２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝ピリジン−４−イル｝ボロン酸１９９ｅ（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１００℃で２時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を２５：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２１２ａ（１８０ｍｇ、５６％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６３９．３
【０６１６】
（実施例２１２）
３−［４−［５−［（５−アセチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］−３−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジル］−７，７−ジメチル−１，２，６，８−テトラヒドロシクロペンタ［３，４］ピロロ［３，５−ｂ］ピラジン−４−オン２１２
２１２ａ（１８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（６７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）のｉ−プロパノール／ＴＨＦ（１：１、４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中混合物を、３０℃で１時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、水（４ｍＬ）で希釈した。次いでこれを酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、２１２（７０ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 597.3. 1H NMR (500 MHz, T=80℃, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.37 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.66 (bs, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.20-4.18 (m, 3H), 4.00-3.99 (m, 3H), 3.92-3.88 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.59 (s, 2H), 2.46 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.25 (s, 6H).
【０６１７】
（実施例２１３ａ）
５−ブロモ−１−メチル−３−（２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン２１３ａ
2019108342.tif 000296
実施例１９６に記載した手順に従い、２−メチルピリミジン−４−アミン（２．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）及び３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（９．６ｇ、３６ｍｍｏｌ）を反応させて、２１３ａを黄色固体として得た（２．３ｇ、４３．４％）。MS: [M+H]+ 295. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.26 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.18 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.52 (s, 3H).
【０６１８】
（実施例２１３ｂ）
１−メチル−３−（２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン２１３ｂ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、ビス（ピナコラト）ジボロン（６８９ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）、２１３ａ（３０７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（４８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３０５ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を仕込んだ。混合物を６５℃で６時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させて、２１３ｂ（３００ｍｇ、８４％）を茶褐色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３４２．２
【０６１９】
（実施例２１３ｃ）
２−（１０−フルオロ−１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−４−（１−メチル−５−（２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ニコチンアルデヒド２１３ｃ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、４−クロロ−２−（１０−フルオロ−１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド１３４ｃ（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２１３ｂ（１４７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（７１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１８２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）及びアセトニトリル（１５ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１００℃で２．５時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を４０：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２１３ｃを黄色固体として得た（１３０ｍｇ、５７％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５２８．２。
【０６２０】
（実施例２１３）
１０−フルオロ−２−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［１−メチル−５−［（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−６−オキソ−３−ピリジル］−２−ピリジル］−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン２１３
２１３ｃ（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（２６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。次いでこれをジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、２１３（６２ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 530.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 8.93 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.57-4.45 (m, 2H), 4.23-4.18 (m, 2H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.90-3.87 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.64-2.56 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.43-2.42 (m, 2H), 1.78-1.76 (m, 2H), 1.72-1.66 (m, 2H).
【０６２１】
（実施例２１４ａ）
３−ブロモ−５−ヨードピリジン−２−オール２１４ａ
2019108342.tif 000297
磁気撹拌機を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、アセトニトリル（５０ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）、３−ブロモピリジン−２−オール（４．０ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）及びＮ−ヨードスクシンイミド（５．２ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）を仕込んだ。混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、得られた白色固体を濾取して、２１４ａ（６．６ｇ、９６％）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３００
【０６２２】
（実施例２１４ｂ）
３−ブロモ−５−ヨード−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン２１４ｂ
磁気撹拌機を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、ＤＭＦ（５０ｍＬ）、２１４ａ（６．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（４．２６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５．５２ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。混合物を室温で２時間撹拌し、水（２００ｍＬ）で希釈した。得られた白色固体を濾取して、２１４ｂ（５．９７ｇ、９５％）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３１４
【０６２３】
（実施例２１４ｃ）
［４−（５−ブロモ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝ピリジン−３−イル］メチルアセテート２１４ｃ
磁気撹拌機を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、２１４ｂ（１．５７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、｛３−［（アセチルオキシ）メチル］−２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝ピリジン−４−イル｝ボロン酸１９９ｅ（１．９８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２０５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．１２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（８２０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を仕込んだ。系を排気し、Ｎ２で再充填した。反応混合物を３０℃で３時間撹拌した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を３０：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２１４ｃ（５８０ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 539.2. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.55-4.51 (m, 1H), 4.27-4.25 (m, 1H), 4.15-4.13 (m, 1H), 4.06-4.04 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.58-2.56 (m, 2H), 2.51 (s, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.28 (s, 6H).
【０６２４】
（実施例２１４ｄ）
（２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝−４−［１−メチル−６−オキソ−５−（｛４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イル｝アミノ）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］ピリジン−３−イル）メチルアセテート２１４ｄ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した５０ｍＬの一口丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、２１４ｃ（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、キサントホス（３５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１８３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１００℃で１０時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を５０：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２１４ｄ（８９ｍｇ、５２％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６１５．２
【０６２５】
（実施例２１４）
３−［４−［５−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］−３−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジル］−７，７−ジメチル−１，２，６，８−テトラヒドロシクロペンタ［３，４］ピロロ［３，５−ｂ］ピラジン−４−オン２１４
２１４ｄ（８９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（３５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及び水／ＴＨＦ／ｉ−プロパノール（３ｍＬ／５ｍＬ／５ｍＬ）の混合物を、３０℃で２時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、２１４（４５ｍｇ、５０％）を黄色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 573.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.96-4.94 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.46-4.43 (m, 2H), 4.22-4.17 (m, 3H), 3.89-3.87 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.62-2.57 (m, 4H), 2.43 (s, 2H), 1.22 (s, 6H).
【０６２６】
（実施例２１５ａ）
３−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝−５−｛１−メチル−５−［（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル｝ピリジン−４−カルバルデヒド２１５ａ
2019108342.tif 000298
密封管に、３−ブロモ−５−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ−［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝−ピリジン−４−カルバルデヒド１０７ｆ（２１０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−（ピリミジン−４−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン２１３ｂ（１７７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（８５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（８ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１００℃で４時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を２０：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２１５ａ（１５０ｍｇ、５３％）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５２４．２。
【０６２７】
（実施例２１５）
３−［４−（ヒドロキシメチル）−５−［１−メチル−５−［（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−６−オキソ−３−ピリジル］−３−ピリジル］−７，７−ジメチル−１，２，６，８−テトラヒドロシクロペンタ［３，４］ピロロ［３，５−ｂ］ピラジン−４−オン２１５
２１５ａ（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中混合物を、２５℃で０．２時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）によりクエンチし、真空で蒸発させた。残留物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、２１５（８０ｍｇ、５３％）を得た。MS-ESI: [M+H]+ 526.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.20 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.61(s, 1H), 7.13 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.19-5.18 (m, 1H), 4.47-4.46 (m, 2H), 4.23-4.20 (m, 3H), 3.95-3.93 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.57 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.41 (s, 2H), 1.21 (s, 6H).
【０６２８】
（実施例２１６ａ）
１−メチル−３−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン２１６ａ
2019108342.tif 000299
５−ブロモ−１−メチル−３−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン２０３ｂ（９９７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、続いてビス（ピナコラト）ジボロン（３．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（１３４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（８２３ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）を加えた。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を６５℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を圧力下に濃縮し、残留物を石油エーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄して、２１６ａを黄色固体として得（９６８ｍｇ、８６％）、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０３．２
【０６２９】
（実施例２１６ｂ）
４−［１−メチル−５−（｛５−メチル−４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル｝アミノ）−６−オキソピリジン−３−イル］−２−｛６−オキソ−８−チア−４，５−ジアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３−トリエン−５−イル｝ピリジン−３−カルバルデヒド２１６ｂ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した丸底フラスコに、４−クロロ−２−｛６−オキソ−８−チア−４，５−ジアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３−トリエン−５−イル｝ピリジン−３−カルバルデヒド１２４ａ（１３８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、２１６ａ（２４０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１８０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム三水和物（１２０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、水（６滴）及びアセトニトリル（１５ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１００℃で２時間加熱した。次いで、これを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に蒸発させ、残留物を２５：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２１６ｂを黄色固体として得た（１００ｍｇ、４５％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５８６．２。
【０６３０】
（実施例２１６）
３−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［１−メチル−５−［（５−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）アミノ］−６−オキソ−３−ピリジル］−２−ピリジル］−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾチオフェノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン２１６
２１６ｂ（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０℃で１時間撹拌し、ブライン（１０ｍＬ）でクエンチした。次いでこれを減圧下に蒸発させた。残留物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を減圧下に濃縮した。得られた残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、２１６を白色固体として得た（４０ｍｇ、４０％）。MS-ESI: [M+H]+ 588.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.43-4.39 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.57-3.55 (m, 2H), 3.00-2.98 (m, 2H), 2.88-2.86 (m, 2H), 2.82-2.80 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.03-1.95 (m, 4H).
【０６３１】
（実施例２１７ａ）
（４−（５−ブロモ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート２１７ａ
2019108342.tif 000300
磁気撹拌機を装着した密封管に、３−（アセトキシメチル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イルボロン酸１１３ｉ（７６６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−ヨード−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン２１４ｂ（６２６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（３２８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８４８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を室温で５時間撹拌した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を５０：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２１７ａ（７００ｍｇ、６７％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５２５．２
【０６３２】
（実施例２１７ｂ）
（４−（５−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート２１７ｂ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した２５ｍＬの一口丸底フラスコに、２１７ａ（１５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン（８０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、キサントホス（３５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１００℃で６時間撹拌した。この後、反応物を室温に冷却した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を３０：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２１７ｂ（４０ｍｇ、２３％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５７９．４
【０６３３】
（実施例２１７）
２−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［５−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］−２−ピリジル］−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン２１７
２１７ｂ（４０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（２６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のｉ−プロパノール／ＴＨＦ（１：１、４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残留物を水及び酢酸エチルで希釈した。水相を分離し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、２１７（１５ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 537.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.62 (s, 1H), 8.91-8.64 (m, 2H), 8.52 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.19-8.06 (m, 1H), 7.89-7.79 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.06-4.96 (m, 1H), 4.5-4.40 (m, 2H), 4.26-4.11 (m, 3H), 3.88-3.85 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.62-2.54 (m, 2H), 2.50-2.48 (m, 2H), 1.81-1.79 (m, 2H), 1.71-1.67 (m, 2H).
【０６３４】
（実施例２１８ａ）
５−ブロモ−３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン２１８ａ
2019108342.tif 000301
５−ブロモ−１−メチル−３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．８ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、窒素下撹拌しながらＮａＨの鉱油中６０％分散液（０．５１ｇ、１３ｍｍｏｌ）で処理した。発泡後、反応物を更に３０分間撹拌した。この時点で、反応物を窒素下撹拌を続けながら２時間ヨードメタン（０．９８ｇ、７．０ｍｍｏｌ）で処理した。水（５０ｍＬ）をゆっくり加え、混合物を濾過した。濾液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を３：１石油エーテル／酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２１８ａ（０．７０ｇ、２４％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２９７。
【０６３５】
（実施例２１８ｂ）
（４−｛５−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝ピリジン−３−イル）メチルアセテート２１８ｂ
還流冷却器を装着した５０ｍＬの丸底フラスコに、２１８ａ（１３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、（３−（アセトキシメチル）−２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−３，４，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロ−ペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−イル）ピリジン−４−イル）ボロン酸１９９ｅ（１７５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３４３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１０８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１００℃で３時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を１：２０メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２１８ｂを赤色固体として得た（１０３ｍｇ、４２％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５７０．２
【０６３６】
（実施例２１８）
３−［４−［５−［（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］−３−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジル］−７，７−ジメチル−１，２，６，８−テトラヒドロシクロペンタ［３，４］ピロロ［３，５−ｂ］ピラジン−４−オン２１８
２１８ｂ（１０３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（４２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、ｉ−プロパノール（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物を、室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、水（４ｍＬ）で希釈した。次いでこれをジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出し、合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、２１８（２９ｍｇ、４８％）を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 528.4. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 5.89 (s, 1 H), 4.97 (s, 1 H), 4.48-4.39 (m, 2 H), 4.24-4.16 (m, 3 H), 3.86-3.84 (m, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.57 (s, 3 H), 2.62-2.56 (m, 2 H), 2.42 (s, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 1.22 (s, 6 H).
【０６３７】
（実施例２１９ａ）
３−（３−アミノフェニルアミノ）−５−ブロモ−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン２１９ａ
2019108342.tif 000302
３，５−ジブロモ−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（５３６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びベンゼン−１，３−ジアミン（３２４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１８ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（２．８ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で終夜撹拌した。次いで混合物を減圧下に蒸発させて、２１９ａ（４８０ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋２９５．０
【０６３８】
（実施例２１９ｂ）
（４−｛６−［（３−アミノフェニル）アミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル｝−２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝ピリジン−３−イル）メチルアセテート２１９ｂ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した５０ｍＬの一口丸底フラスコに、２１９ａ（４８０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、（３−（アセトキシメチル）−２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−３，４，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロ−ペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−イル）ピリジン−４−イル）ボロン酸１９９ｅ（１．６１ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３４ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３１８ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（７０６ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）及び水（８滴）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１００℃で２時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を２０：１酢酸エチル／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２１９ｂ（３５４ｍｇ、３８％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５６８．３
【０６３９】
（実施例２１９）
３−［４−［６−（３−アミノアニリノ）−４−メチル−５−オキソ−ピラジン−２−イル］−３−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジル］−７，７−ジメチル−１，２，６，８−テトラヒドロシクロペンタ［３，４］ピロロ［３，５−ｂ］ピラジン−４−オン２１９
２１９ｂ（２８３．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（６３０ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のｉ−プロパノール／ＴＨＦ（１：１、８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中混合物を、３５℃で０．５時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残留物を水（３ｍＬ）で希釈した。次いでこれをジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、２１９（１７０ｍｇ、７９％）を淡黄色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 526.4. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.92-6.91 (m, 2H), 6.57(s, 1H), 6.24-6.22 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.84-4.75 (m, 2H), 4.49-4.46 (m, 1H), 4.30-4.26 (m, 1H), 4.20-4.19 (m, 2H), 3.95-3.92 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.62-2.54 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.23 (s, 6H).
【０６４０】
（実施例２２０ａ）
（Ｓ）−２−クロロ−４−（１−メチル−５−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ニコチンアルデヒド２２０ａ
2019108342.tif 000303
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、（Ｓ）−１−メチル−３−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１９１ｊ（１．５ｇ、１．０当量、３．１１ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−クロロニコチンアルデヒド１０４ａ（１．０２ｇ、１．５当量、４．６７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１３０ｍｇ、０．０５当量、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．３２ｇ、２当量、６．２２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（５１０ｍｇ、２．０当量、６．２２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３５ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を９０℃で２時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を５０：１ジクロロメタン／エタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２２０ａ（１．１ｇ、７１％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋４９５．３。
【０６４１】
（実施例２２０ｂ）
（Ｓ）−２−（３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−４−（１−メチル−５−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ニコチンアルデヒド２２０ｂ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した５０ｍＬの一口丸底フラスコに、２２０ａ（３００ｍｇ、１．０当量、０．６１ｍｍｏｌ）、１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール（１２８ｍｇ、１．２当量、０．７３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５５ｍｇ、０．１当量、０．０６０ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（３０ｍｇ、０．１当量、０．０６０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３９０ｍｇ、２．０当量、１．２２ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１５．０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１００℃で１６時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を４０：１ジクロロメタン／ＥｔＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２２０ｂ（１００ｍｇ、２６％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６３５．３。
【０６４２】
（実施例２２０）
５−［２−（３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−ピリジル］−１−メチル−３−［［５−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ピリジル］アミノ］ピリジン−２−オン２２０
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、２２０ｂ（１００ｍｇ、１．０当量、０．１５ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（３０ｍｇ、５．０当量、０．７５ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）を仕込んだ。混合物を０℃で１０分間撹拌し、水（５ｍＬ）でクエンチした。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１０ｍｇ、１０％）を得た。MS-ESI: [M+H]+ 637.5. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.36-5.35 (m, 1H), 4.57-4.54 (m, 2H), 4.48-4.40 (m, 6H), 3.92-3.90 (m, 2H), 3.79-3.67 (m, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.40-3.37 (m, 2H), 3.09-3.07 (m, 1H), 2.95-2.92 (m, 1H), 2.55-2.51 (m, 2H), 2.38-2.30 (m, 4H), 2.17-2.16 (m, 1H), 1.75-1.74 (m, 2H), 1.68-1.65 (m, 2H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
【０６４３】
（実施例２２１ａ）
３−［（６−アミノピリジン−２−イル）アミノ］−５−ブロモ−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン２２１ａ
2019108342.tif 000304
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した５０ｍＬの一口丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．０６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ピリジン−２，６−ジアミン（８７２ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７３２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、キサントホス（４６２．４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．６ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１１０℃で１時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を２０：１酢酸エチル／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２２１ａ（５７０ｍｇ、４８％）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋２９５．０
【０６４４】
（実施例２２１ｂ）
（４−｛５−［（６−アミノピリジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル｝−２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝ピリジン−３−イル）メチルアセテート２２１ｂ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した２５ｍＬの一口丸底フラスコに、２２１ａ（３５４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、（３−（アセトキシメチル）−２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−３，４，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−イル）ピリジン−４−イル）ボロン酸１９９ｅ（１．２０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２３５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５３２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１２ｍＬ）及び水（１０滴）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１００℃で２時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を３０：１酢酸エチル／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２２１ｂ（２１０ｍｇ、３１％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５６８．３
【０６４５】
（実施例２２１）
３−［４−［５−［（６−アミノ−２−ピリジル）アミノ］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］−３−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジル］−７，７−ジメチル−１，２，６，８−テトラヒドロシクロペンタ［３，４］ピロロ［３，５−ｂ］ピラジン−４−オン２２１
２２１ｂ（１８１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（１４８ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）のｉ−プロパノール／ＴＨＦ（１：１、６ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中混合物を、３５℃で０．５時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、２２１（８２ｍｇ、４９％）を淡黄色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 526.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57(s, 1H), 6.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.79 (bs, 2H), 5.07 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.58-4.47 (m, 2H), 4.27-4.20 (m, 3H), 3.90 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.62-2.57 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.22 (s, 6H).
【０６４６】
（実施例２２２ａ）
Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミン２２２ａ
2019108342.tif 000305
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）、３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシピリジン（８６５ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）、２−メチルピリミジン−４−アミン（３２７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、キサントホス（１７３．４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．９６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１００℃で５時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を５：１酢酸エチル／石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２２２ａ（５５５ｍｇ、７４％）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋２５１．０
【０６４７】
（実施例２２２ｂ）
（２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝−４−｛６−メトキシ−５−［（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ピリジン−３−イル）メチルアセテート２２２ｂ
磁気撹拌機を装着した密封管に、２２２ａ（５５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、（３−（アセトキシメチル）−２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−３，４，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ−［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−イル）ピリジン−４−イル）ボロン酸１９９ｅ（２．１８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスピン（８４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１１０℃で４時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を３０：１酢酸エチル／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２２２ｂ（３１０ｍｇ、２５％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５６８．６
【０６４８】
（実施例２２２ｃ）
１０−［３−（ヒドロキシメチル）−４−｛６−メトキシ−５−［（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ピリジン−２−イル］−４，４−ジメチル−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−９−オン２２２ｃ
２２２ｂ（２８３．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（６３０ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のｉ−プロパノール／ＴＨＦ（１：１、１０ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中混合物を、３５℃で０．５時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残留物を水（３ｍＬ）で希釈した。次いでこれをジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下に濃縮して、２２２ｃ（２４０ｍｇ、９２％）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５２６．２
【０６４９】
（実施例２２２）
３−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［５−［（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル］−２−ピリジル］−７，７−ジメチル−１，２，６，８−テトラヒドロシクロペンタ［３，４］ピロロ［３，５−ｂ］ピラジン−４−オン２２２
２２２ｃ（２２６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）中溶液に、濃ＨＣｌ（１．１ｍＬ）を加えた。反応物を１００℃で１時間撹拌した。次いで混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を導入することによりｐＨを７．０に調節した。これをジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を減圧下に蒸発させた。得られた残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、２２２（３０ｍｇ、１４％）を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 512.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.08-5.06 (m, 1H), 4.50-4.42 (m, 2H), 4.25-4.19 (m, 3H), 3.87-3.85 (m, 1H), 2.62-2.53 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.43 (s, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.22 (s, 3H)
【０６５０】
（実施例２２３ａ）
２−（１０−フルオロ−１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−４−（１−メチル−５−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ニコチンアルデヒド２２３ａ
2019108342.tif 000306
還流冷却器を装着した５０ｍＬの丸底フラスコに、１−メチル−３−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラ−メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン２１６ａ（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−（１０−フルオロ−１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド１３４ｃ（１７４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（２１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル／水（１５／１ｍＬ）を仕込んだ。窒素を混合物に３０分間吹き込んだ後、これをＮ２保護下１００℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳによる反応混合物の分析は、所望の生成物に完全に転化していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。水層をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。暗色残留物をジクロロメタン／メタノール（７０／１〜３０／１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２２３ａ（１６７ｍｇ、５７％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５８８．１
【０６５１】
（実施例２２３）
１０−フルオロ−２−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［１−メチル−５−［（５−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）アミノ］−６−オキソ−３−ピリジル］−２−ピリジル］−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン２２３
化合物２２３ａ（１６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、続いてＮａＢＨ４（３１ｍｇ、０８２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）でクエンチした。これを減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、２２３（５６ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 590.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.92 (s,1H), 8.64 (d, J = 2.5 Hz,1H), 8.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.46-4.41 (m, 2H), 4.19-4.17 (m, 2H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.88-3.85 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 2.63-2.58 (m, 6H), 2.41(s, 3H), 2.34 (s, 2H), 1.78-1.76 (m, 2H), 1.68-1.66 (m, 2H).
【０６５２】
（実施例２２４ａ）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート２２４ａ
2019108342.tif 000307
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート１９１ｆ（２．５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２．２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、キサントホス（２４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３６０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１００℃で２．５時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン／メタノール（４０：１〜３０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２２４ａを淡黄色固体として得た（３．２ｇ、８６％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋４３５．１。
【０６５３】
（実施例２２４ｂ）
（Ｓ）−６−クロロ−２−メチル−４−（５−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン２２４ｂ
２２４ａ（３．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）及び４．０Ｍ  ＨＣｌ／エタノール（２０ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。次いで混合物を減圧下に濃縮して、粗製の２２４ｂを黄色固体として得（２．５ｇ、９８％）、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３３５．１。
【０６５４】
（実施例２２４ｃ）
（Ｓ）−６−クロロ−２−メチル−４−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン２２４ｃ
２２４ｂ（２．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オン（１．４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（６２０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（１．３６ｇ、１０ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中混合物を、５０℃で３時間撹拌した。混合物を水（４０ｍＬ）に加え、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物を５０：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２２４ｃ（２．０ｇ、７５％）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９１．２。
【０６５５】
（実施例２２４ｄ）
（２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝−４−［１−メチル−５−（｛５−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］ピリジン−３−イル）メチルアセテート２２４ｄ
磁気撹拌機を装着した密封管に、２２４ｃ（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、｛３−［（アセトキシ）メチル］−２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝ピリジン−４−イル｝ボロン酸１９９ｅ（２４０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（７４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１９１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル／水（６：１、３．５ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１００℃で１時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に蒸発させ、残留物を２５：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２２４ｄ（１８０ｍｇ、５１％）を茶褐色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋７０８．３。
【０６５６】
（実施例２２４）
３−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［１−メチル−５−［［５−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ピリジル］アミノ］−６−オキソ−ピリダジン−３−イル］−２−ピリジル］−７，７−ジメチル−１，２，６，８−テトラヒドロシクロペンタ［３，４］ピロロ［３，５−ｂ］ピラジン−４−オン２２４
２２４ｄ（１８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（７２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のｉ−プロパノール／ＴＨＦ（５／３ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中混合物を、３５℃で０．２時間撹拌した。混合物を減圧下に蒸発させ、残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を水／アセトニトリル中０．３％ＮＨ４ＨＣＯ３で溶離する逆相Ｃｏｍｂｉｆｌｕｓｈにより精製して、２２４（５４ｍｇ、３３％）を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 666.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (s, 1H), 8.52 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.43-7.42 (m, 2H), 7.40-7.39 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.77-4.75 (m, 1H), 4.57-4.55 (m, 3H), 4.48-4.47 (m, 1H), 4.43-4.41 (m, 2H), 4.28-4.26 (m, 1H), 4.19-4.18 (m, 2H), 3.88-3.86 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.38-3.37 (m, 1H), 3.21-3.19 (m, 1H), 2.98-2.96 (m, 1H), 2.64-2.62 (m, 1H), 2.58-2.56 (m, 2H), 2.42-2.41 (m, 3H), 2.26-2.25 (m, 1H), 2.11-2.09 (m, 1H), 1.21 (s, 6H), 0.98 (d, J = 5.5 Hz, 3H).
【０６５７】
（実施例２２５ａ）
６−クロロ−２−メチル−４−（２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン２２５ａ
2019108342.tif 000308
還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、２−メチルピリミジン−４−アミン（３３０ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（６７５ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、キサントホス（１４３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２９６０ｍｇ、９．０９ｍｍｏｌ）及びジオキサン（４０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１００℃で終夜加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を１：２０メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２２５ａを黄色固体として得た（５６０ｍｇ、７３％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋２５２．１
【０６５８】
（実施例２２５ｂ）
（２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝−４−｛１−メチル−５−［（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル｝ピリジン−３−イル）メチルアセテート２２５ｂ
還流冷却器を装着した丸底フラスコに、２２５ａ（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、（３−（アセトキシメチル）−２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−３，４，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−イル）ピリジン−４−イル）ボロン酸１９９ｅ（３１８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６５．３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６２４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１００℃で３時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を１：２０メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２２５ｂを赤色固体として得た（１５０ｍｇ、４７％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５６９．３
【０６５９】
（実施例２２５）
３−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［１−メチル−５−［（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−６−オキソ−ピリダジン−３−イル］−２−ピリジル］−７，７−ジメチル−１，２，６，８−テトラヒドロシクロペンタ［３，４］ピロロ［３，５−ｂ］ピラジン−４−オン２２５
２２５ｂ（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（５９ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（６ｍＬ）、ｉ−プロパノール（４ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合物を、室温で０．５時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、水（３ｍＬ）で希釈した。次いでこれをジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、２２５を白色固体として得た（２９ｍｇ、４８％）。MS-ESI: [M+H]+ 527.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 8.54 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.37 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 6.56 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 4.87 (t, J = 1.5 Hz, 1 H), 4.67 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 4.42 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 4.29-4.25 (m, 1 H), 4.20 (bs, 2 H), 3.93 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 2.62-2.58 (m, 2 H), 2.50-2.49 (m, 溶媒ピークに隠れている, 2H), 2.40 (s, 3 H), 1.22 (s, 6 H).
【０６６０】
（実施例２２６ａ）
６−クロロ−２−メチル−４−（｛５−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン２２６ａ
2019108342.tif 000309
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）、（６−アミノピリジン−３−イル）（モルホリノ）メタノン１１１ａ（２．０７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（３．３５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９１５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、キサントホス（５７８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６．５２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１００℃で８時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。固体をジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、２２６ａ（２．４５ｇ、５１％）を黄色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５０．１
【０６６１】
（実施例２２６ｂ）
（２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝−４−［１−メチル−５−（｛５−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］ピリジン−３−イル）メチルアセテート２２６ｂ
磁気撹拌機を装着した密封管に、２２６ａ（２７９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、（２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート１９９ｅ（１．５３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７３．２ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシル−ホスピン（４４．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５２１．６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（８滴）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１１０℃で４時間撹拌した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を４０：１酢酸エチル／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２２６ｂを黄色固体として得た（１２０ｍｇ、２３％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６６７．３
【０６６２】
（実施例２２６）
３−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［１−メチル−５−［［５−（モルホリン−４−カルボニル）−２−ピリジル］アミノ］−６−オキソ−ピリダジン−３−イル］−２−ピリジル］−７，７−ジメチル−１，２，６，８−テトラヒドロシクロペンタ［３，４］ピロロ［３，５−ｂ］ピラジン−４−オン２２６
２２６ｂ（１２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（２２７ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）のｉ−プロパノール／ＴＨＦ／水（３ｍＬ／３ｍＬ／２ｍＬ）中混合物を、３５℃で０．５時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残留物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、２２６を白色固体として得た（５３ｍｇ、４７％）。MS-ESI: [M+H]+ 625.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.60-4.57 (m, 1H), 4.40-4.37 (m, 1H), 4.27-4.25 (m, 1H), 4.20-4.17 (m, 2H), 3.91-3.88 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.60-3.45 (m, 重複, 8H), 2.62-2.56 (m, 2H), 2.42 (s, 2H), 1.22 (s, 6H).
【０６６３】
（実施例２２７ａ）
｛４−［１−メチル−５−（｛５−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］−２−｛１−オキソ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−イル｝ピリジン−３−イル｝メチルアセテート２２７ａ
2019108342.tif 000310
磁気撹拌機を装着した密封管に、６−クロロ−２−メチル−４−（｛５−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン２２６ａ（２４４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、３−（アセトキシメチル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イルボロン酸１１３ｉ（５５８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６４ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスピン（３９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４５６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（７ｍＬ）及び水（６滴）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１１０℃で４時間撹拌した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を４０：１酢酸エチル／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２２７ａを黄色固体として得た（２９０ｍｇ、６３％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６５３．３
【０６６４】
（実施例２２７）
２−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［１−メチル−５−［［５−（モルホリン−４−カルボニル）−２−ピリジル］アミノ］−６−オキソ−ピリダジン−３−イル］−２−ピリジル］−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン２２７
２２７ａ（１３１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム・一水和物（１２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のｉ−プロパノール／ＴＨＦ／水（４ｍＬ／４ｍＬ／２ｍＬ）中混合物を、３５℃で０．５時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残留物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、２２７を白色固体として得た（７５ｍｇ、６２％）。MS-ESI: [M+H]+ 611.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.60-4.57 (m, 1H), 4.38-4.36 (m, 1H), 4.29-4.19 (m, 2H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.93-3.90 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.60-3.50 (m, 重複, 8H), 2.66-2.54 (m, 2H), 2.48-2.46 (m, 2H), 1.81-1.66 (m, 4H).
【０６６５】
（実施例２２８ａ）
（Ｓ）−（４−（１−メチル−５−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル−アミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート２２８ａ
2019108342.tif 000311
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、（Ｓ）−５−ブロモ−１−メチル−３−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）１９１ｉ、３−（アセトキシメチル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イルボロン酸１１３ｉ（８０．４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７．２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（５７．１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）及びアセトニトリル（３０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を２時間加熱還流した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン／メタノール（５０：１〜３０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２２８ａを茶褐色固体として得た（６０ｍｇ、４２％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６９４．３。
【０６６６】
（実施例２２８）
２−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［１−メチル−５−［［５−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］−６−オキソ−３−ピリジル］−２−ピリジル］−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン２２８
２２８ａ（５０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（４３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のｉ−プロパノール／ＴＨＦ（１：１、４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中混合物を、３５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、２２８（１０ｍｇ、２１％）を得た。MS-ESI: [M+H]+ 652.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 8.48 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.94 (bs, 1H), 4.56-4.55 (m, 2H), 4.49-4.47 (m,1H), 4.42-4.36 (m, 重複, 4H) 4.25-4.17 (m, 2H), 4.13-4.10 (m, 1H), 3.86-3.76 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.39-3.37 (m, 1H), 3.01-2.96 (m, 1H), 2.78-2.76 (m, 1H), 2.62-2.57(m, 重複, 3H), 2.50-2.47 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.94-1.90 (m, 1H), 1.80-1.78 (m, 2H), 1.70-1.69 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
【０６６７】
（実施例２２９ａ）
２−エチルピリミジン−４−アミン２２９ａ
2019108342.tif 000312
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、２−クロロピリミジン−４−アミン（２．６０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、トリエチルボラン（２０．０ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、２０．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１３．０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１４時間加熱還流した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を４０：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２２９ａを黄色固体として得た（６００ｍｇ、２４％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋１２４．３
【０６６８】
（実施例２２９ｂ）
５−ブロモ−３−（２−エチルピリミジン−４−イルアミノ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン２２９ｂ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、２２９ａ（２４６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（５３４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、キサントホス（２３１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１００℃で４時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を４０：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２２９ｂを灰白色固体として得た（３０８ｍｇ、５０％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３０９．１
【０６６９】
（実施例２２９ｃ）
（２’−（７，７−ジメチル−１−オキソ−３，４，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ−［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−イル）−５−（（２−エチルピリミジン−４−イル）アミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）メチルアセテート２２９ｃ
還流冷却器を装着した１００ｍＬの丸底フラスコに、２２９ｂ（２７７ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、（３−（アセトキシメチル）−２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−３，４，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−イル）ピリジン−４−イル）ボロン酸１９９ｅ（３５８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３８１ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を３時間加熱還流した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を６０：１ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２２９ｃを白色固体として得た（２９１ｍｇ、５０％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５８２．４
【０６７０】
（実施例２２９）
３−［４−［５−［（２−エチルピリミジン−４−イル）アミノ］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］−３−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジル］−７，７−ジメチル−１，２，６，８−テトラヒドロシクロペンタ［３，４］ピロロ［３，５−ｂ］ピラジン−４−オン２２９
２２９ｃ（２９１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム（４８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、２２９（１６５ｍｇ、６１％）を黄色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 540.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.00 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.55-4.44 (m, 2H), 4.26-4.19 (m, 重複, 3H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.62(s, 3H), 2.74 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.59-2.54 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.22-1.20 (m, 重複, 9H).
【０６７１】
（実施例２３０ａ）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート２３０ａ
2019108342.tif 000313
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（６．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）及び２，５−ジブロモピラジン（１４．１ｇ、６０ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１５時間撹拌した。次いでこれを室温に冷却し、石油エーテル／酢酸エチル（１０：１〜２：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２３０ａを黄色固体として得た（１．１４ｇ、１９％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５９．１。
【０６７２】
（実施例２３０ｂ）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（ジフェニルメチレンアミノ）ピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート２３０ｂ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、２３０ａ（２．６ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタンイミン（１．３ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６６９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（９６８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．７ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を９６℃で３時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を石油エーテル／酢酸エチル（１０：１〜３：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２３０ｂを赤色油状物として得た（３．３ｇ、７５％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４５８．３。
【０６７３】
（実施例２３０ｃ）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート２３０ｃ
２３０ｂ（３．３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）中溶液に、酢酸ナトリウム（７０８ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（９０７ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０．５時間撹拌した。次いでこれを真空で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（５０：１〜３０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２３０ｃを黄色油状物として得た（１．３５ｇ、６４％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２９４．３。
【０６７４】
（実施例２３０ｄ）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート２３０ｄ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、２３０ｃ（１．２５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３．４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３９４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、キサントホス（４９７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．７ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を９０℃で２時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン／メタノール（５０：１〜３０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２３０ｄ（１．９ｇ、７２％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４８１．２。
【０６７５】
（実施例２３０ｅ）
（Ｓ）−５−ブロモ−１−メチル−３−（５−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン２３０ｅ
２３０ｄ（１．９ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。次いでこれを減圧下に濃縮して、粗製の２３０ｅ（１．４５ｇ、９７％）を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８１．２。
【０６７６】
（実施例２３０ｆ）
（Ｓ）−５−ブロモ−１−メチル−３−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン２３０ｆ
２３０ｅ（２．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オン（７６３ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（８３５ｍｇ、１３．３ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（１．８ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）中混合物を、５０℃で３０分間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物に水を加え、得られた混合物をジクロロメタンで３回抽出した。次いで合わせた有機層を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン／メタノール（５０：１〜２０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２３０ｆを黄色油状物として得た（１．６ｇ、７０％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４３７．２。
【０６７７】
（実施例２３０ｇ）
５−［４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−８−チア−４，５−ジアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３−トリエン−６−オン２３０ｇ
2019108342.tif 000314
４−クロロ−２−｛６−オキソ−８−チア−４，５−ジアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３−トリン−５−イル｝ピリジン−３−カルバルデヒド１２４ａ（７９７ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（２６３ｍｇ、６．９２ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下に濃縮した。残留物を５：１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２３０ｇ（６４９ｍｇ、８１％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３４８．１
【０６７８】
（実施例２３０ｈ）
（４−クロロ−２−｛６−オキソ−８−チア−４，５−ジアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３−トリエン−５−イル｝ピリジン−３−イル）メチルアセテート２３０ｈ
丸底フラスコに、２３０ｇ（５９７ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）及びトリエチルアミン（５ｍＬ）を仕込んだ。溶液を０℃で０．５時間撹拌し、塩化アセチル（１３５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を０℃で更に２．５時間撹拌した。次いでこれを減圧下に濃縮した。残留物を９：１石油エーテル／酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２３０ｈ（６０２ｍｇ、９０％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９０．１
【０６７９】
（実施例２３０ｉ）
４−（ジヒドロキシボラニル）−２−｛６−オキソ−８−チア−４，５−ジアザトリシクロ−［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３−トリエン−５−イル｝ピリジン−３−イル］メチルアセテート２３０ｉ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、２３０ｈ（５９５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（１．９４ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（７３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３０４ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びジオキサン（５０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を６５℃で５時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を石油エーテルで洗浄して、２３０ｉ（４０９ｍｇ、６７％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋４００．１
【０６８０】
（実施例２３０ｊ）
｛４−［１−メチル−５−（｛５−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−２−｛６−オキソ−８−チア−４，５−ジアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３−トリエン−５−イル｝ピリジン−３−イル｝メチルアセテート２３０ｊ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、２３０ｆ（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２３０ｉ（１４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（６３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（９８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を９０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン／メタノール（５０：１〜３０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２３０ｊを黄色固体として得た（９０ｍｇ、５５％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋７１０．２。
【０６８１】
（実施例２３０）
３−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［１−メチル−５−［［５−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］−６−オキソ−３−ピリジル］−２−ピリジル］−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾチオフェノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン２３０
２３０ｊ（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（２７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のｉ−プロパノール／ＴＨＦ（１：１、１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中混合物を、３５℃で０．５時間撹拌した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、２３０（３４ｍｇ、４５％）を得た。MS-ESI: [M+H]+ 668.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.40 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.84 (bs, 1H), 4.58-4.54 (m, 2H), 4.50-4.47 (m, 1H), 4.43-4.36 (m, 重複, 4H), 3.78-3.75 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.39-3.35 (m, 1H), 3.02-3.0 (m, 1H), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.78-2.76 (m, 1H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.10-2.09 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 重複, 5H), 1.10 (d, J = 8.0 Hz, 3H).
【０６８２】
（実施例２３１ａ）
２−（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−１０−フルオロ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン２３１ａ
2019108342.tif 000315
４−クロロ−２−（１０−フルオロ−１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド１３４ｃ（８００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（２６３ｍｇ、６．９２ｍｍｏｌ）及びメタノール（５０ｍＬ）の混合物を、０℃で１時間撹拌した。次いで反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下に濃縮した。残留物を５：１石油エーテル／酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２３１ａ（６５０ｍｇ、８１％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３４０．１
【０６８３】
（実施例２３１ｂ）
（４−クロロ−２−（１０−フルオロ−１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート２３１ｂ
丸底フラスコに、２３１ａ（６００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）及びトリエチルアミン（５ｍＬ）を仕込んだ。溶液を０℃で０．５時間撹拌し、塩化アセチル（１３５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を０℃で更に２．５時間撹拌した。次いでこれを減圧下に蒸発させた。残留物を９：１石油エーテル／酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２３１ｂ（６０５ｍｇ、９０％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９２．１
【０６８４】
（実施例２３１ｃ）
３−（アセトキシメチル）−２−（１０−フルオロ−１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イルボロン酸２３１ｃ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、２３１ｂ（６００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（１．９４ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（７３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３０４ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びジオキサン（３０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を６５℃で５時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を石油エーテルで洗浄して、２３１ｃ（４１２ｍｇ、６７％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０２．１
【０６８５】
（実施例２３１ｄ）
（Ｓ）−（２−（１０−フルオロ−１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−４−（１−メチル−５−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート２３１ｄ
2019108342.tif 000316
還流冷却器を装着した丸底フラスコに、２３１ｃ（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−６−クロロ−２−メチル−４−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン２２４ｃ（１９５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（９８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１００℃で２時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に蒸発させた。残留物を１：３石油／酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２３１ｄを黄色固体として得た（２１３ｍｇ、６０％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋７１２．３
【０６８６】
（実施例２３１）
１０−フルオロ−２−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［１−メチル−５−［［５−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ピリジル］アミノ］−６−オキソ−ピリダジン−３−イル］−２−ピリジル］−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン２３１
２３１ｄ（１５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（５１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のｉ−プロパノール／ＴＨＦ（１：１、１０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下に蒸発させ、残留物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、２３１（８３ｍｇ、５９％）を黄色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 670.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 3H), 4.76 (bs, 1H), 4.60-4.54 (m, 3H), 4.49-4.46 (m, 1H), 4.43-4.37 (m, 2H), 4.21-4.56 (m, 2H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.89-3.83 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.41-3.37 (m, 1H), 3.22-3.19 (m, 1H), 3.00-2.93 (m, 1H), 2.65-2.60 (m, 2H), 2.55-2.54 (m, 1H), 2.43-2.39 (m, 3H), 2.27-2.24 (m, 1H), 2.12-2.07 (m, 1H), 1.76-1.66 (m, 4H), 0.97 (d, J = 9.0 Hz, 3H).
【０６８７】
（実施例２３２ａ）
２−ニトロ−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリジン２３２ａ
2019108342.tif 000317
2019108342.tif 000318
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ニトロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート２００ａ（２．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ、４Ｍ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。次いでこれを減圧下に蒸発させた。残留物を酢酸エチル（３×７ｍＬ）で洗浄して、２３２ａを黄色固体として得た（１．０ｇ、７４％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋２０６。
【０６８８】
（実施例２３２ｂ）
５−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−ニトロピリジン２３２ｂ
２３２ａ（１．２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（２５ｍＬ）中溶液に、ＨＣＨＯ（１ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）及び酢酸（１ｍＬ）を加え、続いてＮａＢＨＣＮ３（１．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次いでこれを減圧下に蒸発させ、残留物を水／アセトニトリル中０．３％ＮＨ４ＨＣＯ３で溶離する逆相Ｃｏｍｂｉｆｌｕｓｈにより精製して、２３２ｂを黄色固体として得た（１．０ｇ、７８％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋２２０。
【０６８９】
（実施例２３２ｃ）
５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン２３２ｃ
２５０ｍＬの一口丸底フラスコを窒素でパージし、２３２ｂ（２．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、炭素担持１０％パラジウム（５０％含水、２００ｍｇ）及びメタノール（４０ｍＬ）を仕込んだ。フラスコを排気し、水素ガスを仕込み、水素下室温で１２時間撹拌した。次いで水素を排気し、窒素をフラスコに仕込んだ。触媒をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドを通して濾別し、濾液を減圧下に濃縮して、２３２ｃ（１．６ｇ、９２．５％）を得、これを更には精製せずに次のステップに直接使用した。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋１９２
【０６９０】
（実施例２３２ｄ）
５−ブロモ−１−メチル−３−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン２３２ｄ
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、２３２ｃ（１．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）を仕込んだ。窒素を得られた懸濁液に３０分間吹き込んだ後、キサントホス（４５５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７１８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。系を吸引／アルゴンフラッシュの３回繰り返しに供し、１００℃で２時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を１：３酢酸エチル／石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２３２ｄを茶褐色固体として得た（１．５ｇ、５０％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７７。
【０６９１】
（実施例２３２ｅ）
（４−（１−エチル−５−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート２３２ｅ
還流冷却器を装着した丸底フラスコに、２３２ｄ（１６０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、３−（アセトキシメチル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イルボロン酸１１３ｉ（１９１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１８０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム三水和物（１２０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）を仕込んだ。吸引／アルゴンフラッシュを３回繰り返した後、混合物を１００℃で２時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を２５：１ジクロロメタン／ＣＨ３ＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２３２ｅを黄色固体として得た（１８０ｍｇ、５５％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６３６．３
【０６９２】
（実施例２３２）
２−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［１−メチル−５−［［５−（１−メチル−４−ピペリジル）−２−ピリジル］アミノ］−６−オキソ−３−ピリジル］−２−ピリジル］−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン２３２
２３２ｅ（１８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（１３０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ｉ−プロパノール（６：３、９ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中混合物を、３０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下に蒸発させ、残留物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、２３２（５５ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 594.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.72 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44-7.36 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.80-6.78 (m, 1H), 5.08-5.04 (m, 1H), 4.64-4.50 (m, 2H), 4.34-4.29 (m, 1H), 4.16-4.10 (m, 2H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.03-3.00 (m, 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