(57)【要約】      （修正有）【課題】溶解を容易にし経口吸収を高める製剤の提供。【解決手段】式Ｉ（ＡＰＩ）：2019108366.tif 000015式Ｉ（式中、「Ｒａ」は独立してＨまたは−Ｆである）の化合物もしくはその塩の押出物または固溶体を水溶性ポリマーマトリックス中に含む組成物であって、それから作られた錠剤が、ＡＰＩが放出される環境において急速に崩壊できるようにする崩壊系をさらに含む組成物。【選択図】図３
2019108366.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
錠剤であって、
（ａ）（ｉ）水溶性ポリマーマトリックスと、
（ｉｉ）分散剤と、
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2019108366.tif 000011
式Ｉ（式中、「Ｒａ」は独立して−Ｈまたは−Ｆである）とを含み、前記分散剤および式
Ｉの化合物が前記ポリマーマトリックス内に分散している
押出物と、
（ｂ）崩壊系と
を含む錠剤であって、
ここで、前記錠剤が約１２ｋＰから約１８ｋＰの硬度を有し、そして、３７℃の水性ＨＣ
ｌ（ｐＨ１．８）を用いたＵＳＰ  ３１−ＮＦ２６第７０１章に準拠する標準的な錠剤崩
壊試験において、前記錠剤が約５分未満で完全な崩壊を達成する、錠剤。
【請求項２】
錠剤であって、
（ａ）（ｉ）水溶性ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーであるポリマーマトリ
ックスと、
（ｉｉ）分散剤と、
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
【化２】
2019108366.tif 000012
式Ｉ（式中、「Ｒａ」は独立して−Ｈまたは−Ｆである）とを含み、前記分散剤および式
Ｉの化合物が前記ポリマーマトリックス内に分散している
押出物と、
（ｂ）粉末塩化ナトリウムおよびクロスカルメロースナトリウムを含む崩壊系と
を含む錠剤。
【請求項３】
前記押出物中の前記ポリマーマトリックスが水溶性ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル
（ＰＶＰ−ＶＡ）コポリマーである、請求項１の錠剤。
【請求項４】
前記崩壊系が、粉末塩化ナトリウムおよびクロスカルメロースナトリウムを含む、請求
項１の錠剤。
【請求項５】
前記崩壊系が、１：１重量比の粉末塩化ナトリウムおよびクロスカルメロースナトリウ
ムを含む、請求項２の錠剤。
【請求項６】
前記錠剤が約１２ｋＰから約１８ｋＰの硬度を有し、そして、前記錠剤が、３７℃の模
擬胃液（ｐＨ１．８）９００ｍｌ中、５０ｒｐｍで運転されるＵＳＰ  ２パドルを備えた
パドル撹拌装置で、ＵＳＰ  ３０  ＮＦ２５  第７１１章に準拠する溶解試験に供される
とき、前記錠剤中に含有された前記式Ｉの化合物の少なくとも約９０％を約２０分未満で
放出する、請求項２の錠剤。
【請求項７】
前記錠剤が１．７５ＭＰａの引張強度を有し、そして、前記錠剤が、３７℃の模擬胃液
（ｐＨ１．８）９００ｍｌ中、５０ｒｐｍで運転されるＵＳＰ  ２パドルを備えたパドル
撹拌装置で、ＵＳＰ  ３０  ＮＦ２５  第７１１章に準拠する溶解試験に供されるとき、
前記錠剤中に含有された前記式Ｉの化合物の少なくとも約９０％を約２０分未満で放出す
る、請求項２の錠剤。
【請求項８】
前記押出物中の前記分散剤が、ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコールス
クシネート（ＴＰＧＳ）である、請求項１から７のいずれかの錠剤。
【請求項９】
前記式Ｉの化合物が式Ｉａの化合物、またはその塩：
【化３】
2019108366.tif 000013
式Ｉａ
（式中、「Ｒｂ」はそれぞれ−Ｈであり、または「Ｒｂ」はそれぞれ−Ｆである）である
、請求項１から８のいずれかの錠剤。
【請求項１０】
（ａ）マンニトールと、（ｂ）コロイダルシリカと、（ｃ）微結晶セルロースと、（ｄ
）フマル酸ステアリルナトリウムとをさらに含む、請求項１から８のいずれかの錠剤。
【請求項１１】
前記ＡＰＩが、（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−１−
（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピペ
リジン−３−イル）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロ
ペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキサミ
ドである、請求項８または請求項９の錠剤。
【請求項１２】
前記ＡＰＩが、（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−５−
フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル）−２’−オ
キソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３
’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキサミドである、請求項８または請求
項９の錠剤。
【請求項１３】
前記押出物が前記錠剤の約５０ｗｔ．％を構成し、前記押出物が約５ｗｔ．％から約２
３ｗｔ．％の式Ｉの化合物で構成される、請求項１から１２のいずれかの錠剤。
【請求項１４】
前記粉末塩化ナトリウムが、（ｉ）約２１０ミクロン未満のｄ５０値、（ｉｉ）約５０
ミクロン未満のｄ１０値、および（ｉｉｉ）約４７０ミクロン未満のｄ９０値を有する、
請求項１から１２のいずれかの錠剤。
【請求項１５】
前記押出物の前記水溶性ポリマーマトリックスが、約６：４のポリビニルピロリドン／
酢酸ビニルモノマー単位比を有するコポリマーである、請求項１から１１のいずれかの錠
剤。
【請求項１６】
錠剤に加圧成形するのに適した製剤であって、
ａ）水溶性ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（ＰＶＰ−ＶＡコポリマー）マ
トリックスと、その中に分散された：
（ｉ）式Ｉａの活性化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
【化４】
2019108366.tif 000014
式Ｉａ
（式中、Ｒｂの全ては−Ｈ、またはＲｂの全ては−Ｆのどちらかであり、
式中、Ｒａは独立して−Ｈまたは−Ｆである）と、
（ｉｉ）トセフェロールポリエチレングリコールスクシネート（ＴＰＧＳ）と
を含む押出物組成物であって、
前記式Ｉａの化合物が前記押出物の約５ｗｔ％から約２３ｗｔ．％を構成し、ＴＰＧＳが
前記押出物の少なくとも約５ｗｔ．％を構成する押出物組成物と、
ｂ）（ｉ）クロスカルメロースナトリウムと、（ｉｉ）粉末塩化ナトリウムとを含む崩壊
系と
を含む前記製剤であって、
前記崩壊系が前記製剤の約２０ｗｔ．％を構成する、前記製剤。
【請求項１７】
（ａ）マンニトールと、（ｂ）コロイダルシリカと、（ｃ）微結晶セルロースと、（ｄ
）フマル酸ステアリルナトリウムとをさらに含み、前記粉末塩化ナトリウムが、（ｉ）約
２１０ミクロン未満のｄ５０値、（ｉｉ）約５０ミクロン未満のｄ１０値、および（ｉｉ
ｉ）約４７０ミクロン未満のｄ９０値により特徴付けられる、請求項１６の製剤。
【請求項１８】
式Ｉａの化合物：粉末塩化ナトリウム：クロスカルメロースナトリウムの重量比が９：
１０：１０である、請求項１６または請求項１７の製剤。
【請求項１９】
前記式Ｉａの化合物が、（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキ
ソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（２，３，６−トリフルオロフェニ
ル）ピペリジン−３−イル）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ
［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カル
ボキサミド、または（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル）−２’−
オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，
３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキサミドである、請求項１６から１
８のいずれかの製剤。
【請求項２０】
前記押出物が、前記製剤の約５０ｗｔ．％を提供する量で存在する、請求項１６から１
９のいずれかの製剤。
【請求項２１】
約１７５ＭＰａの引張強度を有する錠剤を提供するために、請求項１６から２０のいず
れかの製剤をタブレット成形機で加圧成形して作られる錠剤。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）は、カルシトニンメッセンジャーＲＮＡ
の組織特異的選択的プロセシングにより生成される天然起源の３７個のアミノ酸ペプチド
であり、中枢および末梢神経系に広く分布している。カルシトニン遺伝子関連ペプチド（
ＣＧＲＰ）は、偏頭痛の病態生理に重要な役割を果たしていると考えられる強力な血管拡
張性神経伝達物質である。ＣＧＲＰ標的の最初のヒト臨床評価は、２００３年にＢｏｅｈ
ｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ社により提供され、オルセゲパントを含むＩＶ製剤が
偏頭痛の急性治療に有効であり、その機序は経口製剤でテルカゲパント（ＣＧＲＰアンタ
ゴニスト）を用いた試験により確認されたことが報告された。
【０００２】
新規に開発されたＣＧＲＰアンタゴニスト化合物は、公開された国際公開第２０１２／
０６４９１０号に記載されており、式Ｉの構造に基づく：
【化１】
2019108366.tif 000003
【０００３】
式Ｉ
（式中、「Ｒａ」は様々な置換基である（例えば、式中、「Ｒａ」は水素：（Ｓ）−Ｎ−
（（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−
トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テ
トラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリ
ジン］−３−カルボキサミドであり、例えば、式中、「Ｒａ」の３つはフッ素：（Ｓ）−
Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオ
ロエチル）−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）−２’
−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６
，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキサミドとなるように選択される
）。これらの化合物は、副作用および代謝性合併症の可能性が低い、忍容性が良好な強力
なＣＧＲＰアンタゴニストとして有望である。しかし、これらの化合物は可溶性が低く、
一般的に、安定な医薬製剤の調製に適した塩を形成しない。
【０００４】
初期のインビボ試験には、液体製剤として、例えば、共溶媒として、またはＰＥＧ４０
０などの共溶媒および必要に応じて他の成分を使用する脂質ベースの溶液として調製され
た難溶性の「クラスＩＩ」化合物を投与して、溶解を容易にし経口吸収を高めることが一
般的である。臨床試験に有用であるが、急性もしくは慢性疾患状態の治療、または慢性疾
患状態の予防治療で使用するための薬剤の経口送達に液体製剤を提供することは、概して
商業的に魅力的でない。望ましくは、そのような医薬品は、経口投与用の固体形態、例え
ば、ＡＰＩを含有する加圧錠剤またはカプセルであるべきである。しかし、一般的に、水
溶解度が低い薬物は、吸収部位におけるいくらかの溶解促進剤もしくは透過促進剤または
両方の存在なしに胃腸系に送達することは難しい。
【０００５】
固体分散体、および特に固溶体は、水難溶性の医薬品有効成分（ＡＰＩ）の経口吸収を
促進するために使用されている。例えば、Ｆｏｒｄ，Ｐｈａｒｍ  Ａｃｔａ  Ｈｅｌｖ，
１９８６，６１：６９−８８を参照のこと。固体分散体および固溶体は、ＡＰＩが固体マ
トリックス、一般的にはポリマーマトリックスに分散または溶解された組成物である。（
医薬品有効成分が賦形剤マトリックス中で均一またはほぼ均一なガラスを形成する）固溶
体および固体分散体は、水難溶性化合物の経口送達において特に興味深い。これらの材料
は、（ｉ）ＡＰＩの濡れ性を改善すること、（ｉｉ）より低エネルギー（例えば結晶）相
ＡＰＩに関して、飽和点でＡＰＩの一時的な過飽和をもたらすこと、または（ｉｉｉ）両
方の効果により、経口投与されたＡＰＩの吸収を改善すると考えられている。一般に、固
溶体は、溶解速度および／または薬物がマトリックスから溶解される程度を高めることに
より薬物吸収を可能にすると考えられる。
【０００６】
固溶体として調製されているクラスＩＩ薬物の１つの例は、２００９年１０月２２日に
公開された国際出願公開第２００９／１２９３００号に記載されたポサコナゾールである
。ポサコナゾールのそのような組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテー
トスクシネート誘導体化ポリマー（ＨＰＭＣ−ＡＳ）でポサコナゾールの押出物を形成し
て調製され、該固体分散体はその後、微結晶セルロース、追加のＨＰＭＣ−ＡＳ、ヒドロ
キシプロピルセルロース、およびマグネシウムステレートと混合された。この混合物は、
望ましいＰＫおよびバイオアベイラビリティーを有する経口投与可能なポサコナゾール製
剤を提供するために錠剤化された。
【０００７】
ポリマーおよびＡＰＩの固溶体の提供において使用されるポリマーの別の例は、難溶性
薬物（テオフィリンにより例示された）および架橋ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコ
ポリマー（ＰＶＰコポリマー）を含む固体分散体を記載する米国特許第４，８０１，４６
０号にＧｏｅｒｔｚらにより報告されている。’４６０号特許は、試験での最大８時間の
薬物放出時間を報告しており、そのようなポリマーマトリックス固溶体を使用する瞬時放
出医薬品を論じていない。
【０００８】
別の例において、１９９８年７月９日に公表された、公開された国際公開第９８／０２
９１３７号（’１３７号公報）でＴａｋａｇｉらは、セルロース系ポリマー、例えば、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキプロピ
ルセルロース、ならびに溶解の吸熱を有する塩、例えば、崩壊速度を改善すると言われる
重炭酸ナトリウムを含むマトリックスに溶解されるＡＰＩを含む組成物を記載している。
’１３７号公報は、発泡作用を介して水性環境に暴露された場合に崩壊を助ける固体の水
溶性酸の存在下、炭酸塩または重炭酸塩を使用する混合物に類似すると該公報に教示され
た組成物を同定している。
【０００９】
別の例において、Ｆｒｙらは、セルロース系ポリマー（セルロース系部分を組み込むグ
ラフト共重合体を含む）、ポリビニルアルコールポリマーおよびポリビニルピロリジンポ
リマーの多くの種々の誘導体を含む幅広いポリマーマトリックスに分散されるＨＥＲ−２
阻害剤の製剤を記載している。２０１３年４月１８日に公表された、公開された国際公開
第２０１３／０５６１０８号を参照のこと。そのような組成物は、患者間のＰＫ変動を低
減すると言われている。
【００１０】
それらの使用の増加にもかかわらず、経口薬物吸収を効果的に促進する固溶体製剤の設
計は、ほとんどが試行錯誤の問題のままである。経口吸収を促進する固体分散体としての
親油性化合物の調製の成功は、ＡＰＩとポリマーの強い相互作用から恩恵を受ける場合が
ある。これは、特に、固体分散体を作成するのに使用されるプロセスが噴霧乾燥である場
合、ヒドロキプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）のよう
な両親媒性を有する部分的水溶性ポリマーへの関心をもたらした。Ｆｒｉｅｓｅｎ  ｅｔ
ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．，２００８，５：１００３−１０１９を参照のこと。こ
のアプローチは多くの薬物候補に関して成功したが、融点が高い（または融点対ガラス転
移温度の比が高い）化合物および／または特に親油性化合物（例えば、ｌｏｇ  Ｐ値が高
いもの）は、固溶体として成功裡に調製するには特に問題であることが示唆された。Ｆｒ
ｉｅｓｅｎらは、高い融点特性を有する化合物の調製の成功が、固体分散体中のＡＰＩの
濃度を相対的に希釈することに限定される可能性があることを示唆している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第２０１２／０６４９１０号
【特許文献２】国際公開第２００９／１２９３００号
【特許文献３】米国特許第４，８０１，４６０号
【特許文献４】国際公開第９８／０２９１３７号
【特許文献５】国際公開第２０１３／０５６１０８号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｆｏｒｄ，Ｐｈａｒｍ  Ａｃｔａ  Ｈｅｌｖ，１９８６，６１：６９−８８
【非特許文献２】Ｆｒｉｅｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．，２００８，５：１００３−１０１９
【発明の概要】
【００１３】
前述から理解されるように、ＧＩ管を介して投与される経口投与には、式Ｉの化合物を
固体の形態で提供することが望ましいが、提供される治療の性質は必然的に、投与されて
いる患者にとって式Ｉの化合物を医薬品がすぐに利用可能にすることを必要とする。ポリ
マーマトリックスでのクラスＩＩ  ＡＰＩの固体分散体または固溶体に基づく、現在報告
されている即時放出製剤は少ない。
【００１４】
１つの態様において本発明は、錠剤であって、
（ａ）（ｉ）水溶性ポリマーマトリックスと、
（ｉｉ）分散剤と、
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
【化２】
2019108366.tif 000004
【００１５】
式Ｉ（式中、「Ｒａ」は独立して−Ｈまたは−Ｆである）とを含み、分散剤および式Ｉの
化合物が前記ポリマーマトリックス内に分散している
押出物と、
（ｂ）崩壊系と
を含む錠剤であって、
ここで、前記錠剤が約１２ｋＰから約１８ｋＰの硬度を有し、そして、３７℃の水性ＨＣ
ｌ（ｐＨ１．８）を用いたＵＳＰ  ３１−ＮＦ２６  第７０１章に準拠する標準的な錠剤
崩壊試験において、前記錠剤が約５分未満で完全な崩壊を達成する、錠剤を提供する。
【００１６】
いくつかの実施形態において、前記押出物の水溶性ポリマーマトリックスがポリビニル
ピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（ＰＶＰ−ＶＡ）マトリックスであることが好ましい
。
【００１７】
いくつかの実施形態において、崩壊系が粉末塩化ナトリウムおよびクロスカルメロース
ナトリウムを含み、より好ましくは１：１重量比で含むことが好ましい。
【００１８】
いくつかの実施形態において、錠剤が約１２ｋＰから約１６ｋＰの硬度を有することが
好ましい。いくつかの実施形態において、錠剤が約１．７５ＭＰａの引張強度を有するこ
とが好ましい。
【００１９】
いくつかの実施形態において、本発明の錠剤は、ＵＳＰ  ３０  ＮＦ２５  第７１１章
に準拠する溶解試験（３７℃の模擬胃液（ｐＨ１．８）９００ｍｌ中、５０ｒｐｍで運転
されるＵＳＰ  ２パドルを備えた装置＃２）に供されるとき、錠剤に含有された式Ｉの化
合物の少なくとも約９０ｗｔ％を放出することが好ましい。
【００２０】
いくつかの実施形態において、好ましくは錠剤は、
（ａ）（ｉ）約２１０ミクロン未満のｄ５０値、（ｉｉ）約５０ミクロン未満のｄ１０値
、および（ｉｉｉ）約４７０ミクロン未満のｄ９０値により特徴付けられる粉末塩化ナト
リウムと、
（ｂ）クロスカルメロースナトリウムと
を含む崩壊系を含み、
ここで、前記粉末塩化ナトリウムおよび前記クロスカルメロースナトリウムが１：１重量
比で存在し、錠剤中に存在する押出物の量が、錠剤中に分散された約９ｗｔ．％から約１
０ｗｔ．％の式Ｉの化合物を提供するように選択される。
【００２１】
いくつかの実施形態において、崩壊系が錠剤の約２０ｗｔ．％を構成することが好まし
い。いくつかの実施形態において錠剤は、約５０ｗｔ．％の押出物を含む。
【００２２】
いくつかの実施形態において、本発明の打錠製剤は、（ｉ）押出物と、（ｉｉ）崩壊系
と、（ｉｉｉ）１つまたは複数の希釈剤（いくつかの実施形態において、希釈剤としてマ
ンニトールおよび微結晶セルロースを選択することが好ましい）と、（ｉｖ）流動化剤（
いくつかの実施形態において、流動化剤としてコロイダルシリカを使用することが好まし
い）と、（ｖ）１つまたは複数の滑沢剤（いくつかの実施形態において、滑沢剤としてフ
マル酸ステアリルナトリウムを使用することが好ましい）とを含む。
【００２３】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物が式Ｉａの化合物、またはその塩であるこ
とが好ましい：
【化３】
2019108366.tif 000005
【００２４】
式Ｉａ
（式中、「Ｒｂ」はそれぞれ−Ｈであり、または「Ｒｂ」はそれぞれ−Ｆである）。
【００２５】
いくつかの実施形態において、好ましくは前記押出物の水溶性ポリマーマトリックスは
、水溶性ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーであり、好ましくは、６：４比の
ビニルピロリドン：酢酸ビニルモノマーのフリーラジカル重合により作られたポリビニル
ピロリドン／酢酸ビニルコポリマーである。
【００２６】
式Ｉの化合物が式Ｉａの化合物であるいくつかの実施形態において、好ましくは式Ｉａ
の化合物は、押出物の約２０ｗｔ％から押出物の約２２ｗｔ．％で押出物に存在する。
【００２７】
いくつかの実施形態において、好ましくは押出物は、完成押出物の少なくとも約５ｗｔ
．％を構成する量で存在する−トセフェロール−ポリエチレン−グリコールスクシネート
（ＴＰＧＳ）を分散剤として含む。
【００２８】
いくつかの実施形態において、好ましくは押出物は、押出物の約５０ｗｔ．％から押出
物の約８０ｗｔ．％、好ましくは押出物の約７０ｗｔ．％から押出物の約７５ｗｔ．％を
構成する量で存在する可溶性ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーを含む。
【００２９】
１つの態様において本発明は、加圧錠剤を提供するのに適した製剤であって、
ａ）水溶性ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（ＰＶＰ−ＶＡコポリマー）マ
トリックスと、その中に分散された：
（ｉ）式Ｉａの活性化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
【化４】
2019108366.tif 000006
【００３０】
式Ｉａ
（式中、Ｒｂの全ては−Ｈ、またはＲｂの全ては−Ｆのどちらかである）と、
（ｉｉ）トセフェロールポリエチレングリコールスクシネート（ＴＰＧＳ）と
を含む押出物であって、前記式Ｉａの化合物が前記押出物の約５ｗｔ％から約２３ｗｔ．
％を構成し、ＴＰＧＳが前記押出物の少なくとも約５ｗｔ．％を構成する押出物と、
ｂ）（ｉ）クロスカルメロースナトリウムと、（ｉｉ）粉末塩化ナトリウムとを含む崩壊
系であって、
前記崩壊系が前記製剤の約２０ｗｔ．％を構成し、前記製剤が約１２ｋＰから約１８ｋＰ
、好ましくは約１２ｋＰから約１６ｋＰの硬度を有する錠剤を提供することをさらに特徴
とし、３７℃の模擬胃液（ｐＨ１．８）９００ｍｌ中、５０ｒｐｍで運転されるＵＳＰ  
２パドルを備えたパドル撹拌装置で、ＵＳＰ  ３０  ＮＦ２５  第７１１章に準拠する溶
解試験に供されるとき、錠剤がその中に含有された式Ｉａの化合物の少なくとも約９０％
を約２０分未満で放出する崩壊系と
を含む製剤を提供する。
【００３１】
いくつかの実施形態において本発明の錠剤製剤は、押出物および崩壊系に加えて、（ｉ
）マンニトール（好ましくは製剤の約２０ｗｔ．％）と、（ｉｉ）微結晶セルロース（好
ましくは製剤の最大約２０ｗｔ．％）と、（ｉｉｉ）コロイダルシリカ（好ましくは製剤
の約０．２５ｗｔ．％）と、（ｉｖ）フマル酸ステアリルナトリウム（好ましくは製剤の
約０．７５ｗｔ．％）とを含む。いくつかの実施形態において、好ましくは錠剤製剤は、
約５０ｗｔ．％の前記押出物を含む。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】本発明の分散体の一般的な調製における単位操作を図示するフローチャートである。
【図２】本発明の分散体の代替の一般的な調製における単位操作を図示するフローチャートである。
【図３】本発明の錠剤の調製における単位操作を図示するフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本明細書で使用され得る以下の用語は、以下の定義に従って使用される。
【００３４】
反対の明示的な記載がない限り、本明細書に引用された全ての範囲は、包含的である。
すなわち範囲は、範囲の上限および下限の値ならびにその間の全ての値を含む。一例とし
て、本明細書に記載された温度範囲、割合、当量の範囲等は、範囲の上限および下限なら
びにその間の連続体における任意の値を含む。
【００３５】
用語「製剤」は本明細書で使用される場合、医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含む材料の混
合物、集合体、溶液または他の組み合わせを指す。製剤は、患者における病態または疾患
状態の治療、管理、予防等において特定の投与様式に適合される（例えば、経口投与用に
設計された錠剤に加圧成形するのに適した製剤）。
【００３６】
用語「被験者」は本明細書で使用される場合、治療、観察または実験の対象となってい
る動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。治療される疾患状態を患うヒ
ト被験者が活動に含まれるとき、それらはあるいは本明細書で「患者」と呼ばれる。
【００３７】
上述のように、本発明は、可溶性ポリマーマトリックスと、その中に分散もしくは溶解
された式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
【化５】
2019108366.tif 000007
【００３８】
式Ｉ（式中、「Ｒａ」は独立して−Ｈまたは−Ｆである）と、分散剤、例えば、ビタミン
Ｅポリエチレングリコールスクシネート（ＴＰＧＳ）とを含む押出組成物（押出物）に関
し、押出物は崩壊系を含む医薬製剤に組み込まれ、製剤は、標準的な崩壊試験において約
５分以内に崩壊する、最大１８ｋＰ硬度、いくつかの実施形態において好ましくは１６ｋ
Ｐ硬度の錠剤の提供に適している。
【００３９】
本発明の組成物における使用に適した式Ｉの化合物は、国際公開第２０１２／０６４９
１０号に記載された合成に従って調製することができる。いくつかの実施形態において、
エタノール／水溶媒から前述に従って調製された式Ｉの粗化合物を結晶化させ、故に化合
物の結晶性三水和物形態を提供すること、および分散体の調製に使用される押出機装置に
入れることができる自由流動性粉末を提供する粒径まで結晶性材料を粉砕することが好ま
しい。注記される場合に理解されるように、本明細書に記載された製剤および錠剤中の式
Ｉの化合物に関して記載された重量および重量パーセント関係は、１００％未満の活性を
有する材料を用いる製剤を調製する場合に考慮されるように、結晶体または不活性材料の
溶媒なしで、化合物の１００％活性な遊離塩基当量の重量を反映するように調整される。
【００４０】
図１および２に関して、一般に押出物は、式Ｉの化合物、およびＨＭＥ処理に適するよ
うにする追加の作業を受けていてもまたは受けていなくてもよい様々な賦形剤のホットメ
ルトエクストルージョン（ＨＭＥ）により調製される。
【００４１】
本発明者らは、驚くべきことに、上述されたような多くの種々のポリマーにしばしば分
散されるクラスＩＩ医薬化合物での一般的な経験に反して、特定の市販のセルロース系ポ
リマーを含むマトリックスにＨＭＥ法を用いて式Ｉの化合物を組み込む試みがなされると
き、式Ｉの化合物は熱的に分解する傾向があることを見出した。例えば、ポリマーマトリ
ックスとしてのＨＰＭＣＡＳの使用は、作製された分散体における過剰な分解産物の形成
をもたらす。いくつかの実験において、ＨＭＥにより式Ｉの化合物の分散体を調製する分
散マトリックスとしてのセルロース系ポリマーの使用は、生成された同じ熱エクスカーシ
ョンにＡＰＩ単独を供する場合の最大２５倍のＡＰＩ分解量をもたらした。
【００４２】
驚くべきことに、本発明者らは、化合物の熱分解を悪化させることなく式Ｉの化合物の
分散体が調製され得る市販のポリマー材料の１つのタイプが、市販の水溶性ポリマー、例
えば、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（ＰＶＰ−ＶＡポリマー）であるこ
とを見出した。水溶性ポリマー、例えばＰＶＰ−ＶＡポリマーおよび式Ｉの化合物を用い
てＨＭＥ法により調製された分散体は、生の式Ｉの化合物単独を同じ熱エクスカーション
に供するより大きな熱分解をもたらさないことが驚くべきことに見出された。したがって
、遊離塩基化合物「ＦＩａ−Ｈ」（「Ｒｂ」の全てが−Ｈである式Ｉａの化合物）または
遊離塩基化合物「ＦＩａ−Ｆ」（「Ｒｂ」の全てが−Ｆである式Ｉａの化合物）および可
能性のある２つのマトリックスポリマーの１つの完全な混合物が、ＴＧＡ機器段階で１７
０℃まで２分の加熱に供され、次いで室温に冷却され、既知の熱分解産物の形成について
分光学的に評価された。これらのデータは表Ｉにまとめられている。
【表１】
2019108366.tif 000008
【００４３】
表Ｉに例示されているように、これらのデータは、いくつかの市販のセルロース系ポリ
マーが、ＦＩａ−Ｈ化合物およびＦＩａ−Ｆ化合物の両方の熱分解を悪化させることを示
している。さらに、本発明者らは、典型的にはＨＭＥ処理温度が１８０℃に達し得、分解
産物への式Ｉの化合物のさらにより大きな割合の損失をもたらすことを見出した。故に、
本研究者らは、驚くべきことに、セルロース系ポリマーが使用されるときに用いられる同
じ熱エクスカーションで行われるホットメルトエクストルージョン（ＨＭＥ）処理法を用
いて、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（ＰＶＰ−ＶＡコポリマー）の可溶
性コポリマーに式Ｉの化合物を分散させることが、押出物産物において検出される分解産
物の減少をもたらすことを見出した。典型的には、そのような押出物で観察される分解産
物の増加率は、同じ式Ｉの化合物の試料が、ＨＭＥプロセスで経験される同じ熱エクスカ
ーションに供された場合に観察される分解産物の割合より大きくなかった。
【００４４】
前述に従って、本発明の組成物における使用に適した水溶性ポリマーは、６：４比のビ
ニルピロリドン：酢酸ビニルモノマーのフリーラジカル重合により作られる任意の可溶性
ＰＶＰ−ＶＡコポリマーである。このタイプの市販のコポリマーの例は、商品名Ｋｏｌｌ
ｉｄｏｎ（登録商標）６４のもと販売されているポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポ
リマー、およびその同等物である。
【００４５】
マトリックスポリマーおよび少なくとも１つの式Ｉの化合物に加えて、本発明の押出物
は、分散剤として作用するある程度の量の賦形剤を含むであろう。その用語が本明細書で
使用されているように、分散剤は、式Ｉの化合物をマトリックスポリマー溶液に追い込む
こと、およびマトリックスに分散された式Ｉの化合物の分解損失がさらにより低い分散体
の形成を促進することに要する熱エネルギーを低減することができる。本発明の押出物に
関して、いくつかの実施形態においてビタミンＥをそのポリエチレングリコールスクシネ
ート（本明細書ではｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、
またはＴＰＧＳ）の形態で使用することが好ましい。本発明の押出物における使用に適し
た市販のＴＰＧＳの例は、ポリエチレングリコール１０００でエステル化されたｄ−アル
ファ−トコフェリルスクシネートを提供するものは何でも、例えば、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ社製のビタミンＥ  ｄ−  −ＴＰＧＳ  ＮＦであるが、
これに限定されない。いくつかの実施形態において、好ましくはＴＰＧＳは分散剤として
使用され、完成押出物中に押出組成物の少なくとも約５ｗｔ．％である量で存在する。
【００４６】
他の分散剤、例えばポリエトキシ化ひまし油（例えば、クレモフォール）も使用され得
ることが理解されよう。
【００４７】
押出組成物（押出物）のｗｔ．％として表される、本発明の組成物において使用される
式Ｉの化合物、マトリックスポリマーおよび分散剤の相対量は異なり得、依然として本発
明の範囲内であり得る。典型的には、マトリックスポリマーは、ＡＰＩおよび分散剤のｗ
ｔ．％を減算後、組成物の差を補う量で存在する。典型的にはマトリックスポリマーの量
は、完成押出物の約７０ｗｔ．％から７５ｗｔ．％である。いくつかの実施形態において
本発明の組成物は、式Ｉの１００％純粋遊離塩基化合物と比較して相対的活性を補正する
と、完成押出物組成物内に含有される１００％遊離塩基化合物の２５ｗｔ．％以下と等し
い式Ｉの化合物の量を含むことが好ましい。いくつかの実施形態において、好ましくは、
完成押出物に存在する式Ｉの化合物の量は、活性において完成押出物中の１００％純粋遊
離塩基化合物の約５ｗｔ．％から約２２ｗｔ．％と等しく、より好ましくは、活性におい
て完成押出物中の１００％遊離塩基化合物の少なくとも約２０ｗｔ．％と等しい量である
。
【００４８】
本発明の組成物は、薬物がポリマー中のまたはポリマーに溶解された一般的には非晶質
の均一な分散体となるように、選択されたＡＰＩ（例えば、式Ｉａの化合物）にポリマー
マトリックス全体を通じて分散体を形成させるのに適したプロセスにより調製することが
できる。一般にこれは、所望の組成物の成分を加熱し、混ぜ合わせ、分散体または溶液を
固体形態で回収する何らかの方法を必要とする。分散体を得る任意の手段は、本発明から
逸脱することなく使用され得ることが理解されようが、いくつかの実施形態において、ホ
ットメルトエクストルージョン（ＨＭＥ）により本発明の組成物を調製することが好まし
い。ホットメルトエクストルージョン（ＨＭＥ）は、完成組成物分散体または溶液を、打
錠製剤（押出物）の調製においてさらなる処理に使用することができる「ヌードル」また
は他の便利に扱われる形状に形成しながら、押出機、例えば、２７ｍｍ  Ｌｅｉｓｔｒｉ
ｔｚ二軸押出機が、ポリマー、薬物、および分散剤を混合および加熱するのに使用される
手法である。
【００４９】
そのような作業の実施において、いくつかのまたは全ての成分は押出機に導入される前
に、混合（ｂｌｅｎｄｉｎｇ）、混合（ｍｉｘｉｎｇ）または造粒プロセスにおいて、例
えば、乾燥粉末の混合または成分の湿式粉砕もしくは成分を一緒に湿式混合することによ
り予混合されて、混合物が押出機に入れられるときに成分の均一な混合物をもたらす密に
混合された成分を確保してもよい。あるいは、成分は、独立した供給流を用いて押出機に
入れられてもよい（Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  ｂ
ｙ  Ｃｈｒｉｓ  Ｒａｕｗｅｎｄａａｌ  ２００１，Ｈａｎｓｅｒ  Ｇａｒｄｎｅｒ  Ｐ
ｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ，ＯＨ、またはＳｃｈｅｎｃ
ｋ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０），Ａｃｈｉｅｖｉｎｇ  ａ  Ｈｏｔ  Ｍｅｌｔ  Ｅｘｔ
ｒｕｓｉｏｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｓｐａｃｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏ
ｆ  Ｓｏｌｉｄ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎ
ｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ：Ｒ＆Ｄ  ｔｏ  
Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ（ｅｄ．Ｄ．Ｊ．ａｍ  Ｅｎｄｅ），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ
＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪ，ＵＳＡを参照のこと）。いくつかの本発
明の組成物に関して、それらを調製するのにＨＭＥプロセスを使用することが好ましいが
、本発明の組成物は、式Ｉの化合物、マトリックスポリマーおよび分散剤の混合物が加熱
、混合、および回収され得る任意の便利な装置で溶融物を調製するのに有用な任意の手段
により、調製できることが理解されよう。
【００５０】
一般に、材料を押し出すとき、押出機を通じて材料を輸送する行為は、輸送材料におい
て熱に変換されるエネルギーを材料に与える結果となる。式Ｉの化合物の所望の分散体ま
たは溶液をポリマーマトリックスで作製するのに必要とされる温度を得るのに、材料輸送
で消費される押出機出力からの熱伝達がそれだけで十分でない場合、一般的には押出機バ
レルに、追加の熱を材料に与える手段が与えられる。同様に、押出機バレルの異なるセク
ションが必要に応じて加熱または冷却されて、押出機バレルの一セクション内の特定の温
度を維持してもよく、またはさらには材料が通過するときに材料を冷却するために押出機
バレルの異なるセクションの熱を取り出してもよい。一般に押出機の温度、出力および押
出機の輸送スピードは、均一な分散体または溶液が調製され、故に処理中に分解を受ける
ＡＰＩ量を最小限にすることを確保するのに必要な最小限の温度エクスカーションおよび
滞留時間を提供するように設定される。
【００５１】
一般に、押出機から出てくる押出物は塑性状態にあり、圧力解放および冷却によりバレ
ルから出ると固まる。この遷移の間に、典型的には押出物は輪郭形状、例えば、ヌードル
、棒、円筒等を有し、便利な長さに切りそろえられる。押出物片が得られたら、それらは
さらに機械的に処理されて、例えば、粉砕、研削、または篩い分けにより剤形への組み込
みに便利な形態を得ることができる。用語が本明細書で使用されているように、押出機か
ら出てくる材料、およびその後、機械的プロセス、例えば、粉砕、研削、混合、篩い分け
または造粒により材料に与えられる任意の形態は、「押出物」と呼ばれる。例示的な押出
機には、Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ社により提供されるもの、例えば２７ｍｍ  Ｌｅｉｓｔｒｉ
ｔｚ二軸押出機、およびＴｈｅｒｍｏ−Ｆｉｓｈｅｒ社により提供されるもの、例えば１
６ｍｍ二軸Ｔｈｅｒｍｏ−Ｆｉｓｈｅｒ押出機が含まれる。この装置は一般的には、「ホ
ットメルトエクストルージョン」作業で使用できるように押出機バレルを加熱する手段を
備えている。
【００５２】
押出物がさらなる処理のための便利な形態にされると、押出物は、経口投与に適した剤
形の提供に使用するための製剤、例えば、錠剤への加圧成形またはカプセルへの充填に適
合した製剤に組み込むことができる。偏頭痛治療の提供において、式Ｉの化合物を効果的
に投与するのに必要な溶解および崩壊目標を達成するために、完成押出物を含む製剤が調
製され、好ましくは粉砕されて、製剤の他の成分、崩壊系、ならびに打錠に適した製剤の
調製に有用な他の賦形剤、例えば希釈剤および滑沢剤と容易に混合される粉末形態を提供
する。本発明の製剤において使用するために、崩壊系は、従来の崩壊剤、例えば、クロス
カルメロースナトリウムまたはクロスポビドン、および「粉末塩化ナトリウム」が本明細
書に示された意味を有する場合は粉末塩化ナトリウムを含む。
【００５３】
本発明の崩壊系において使用するために、語句「粉末塩化ナトリウム」は、以下の値：
（ｉ）約２１０ミクロン未満のｄ５０、例えば、約１９５ミクロン、（ｉｉ）約５０ミク
ロン未満のｄ１０、例えば、４３ミクロンから４４ミクロン、（ｉｉｉ）約４７０ミクロ
ン未満のｄ９０、例えば、約４６０ミクロンをもたらす粒子分布を有する形態に処理され
、および材料が約２４０ミクロン未満、例えば、約２３０ミクロンの体積平均径を示す塩
化ナトリウムを意味する。市販されている１つのそのようなタイプの塩化ナトリウムの例
は、製品名「Ｓｏｄｉｕｍ  Ｃｈｌｏｒｉｄｅ，Ｐｏｗｄｅｒ，ＵＳＰ  ＧｅｎＡＲ（登
録商標）製品番号７５４０」のもと、Ａｖａｎｔｏｒ（商標）により提供される。
【００５４】
表ＩＩに示されたデータは、本発明の製剤における崩壊系において粉末塩化ナトリウム
を使用する必要性を例示している。したがって、本発明の押出物（ＰＶＰ−ＶＡマトリッ
クス、式Ｉａの化合物（ＦＩａ−Ｈ）、およびＴＰＧＳを含む前記押出物）、微結晶セル
ロースを含む希釈剤、ならびにクロスカルメロースナトリウムおよび表ＩＩの左手の列に
示された塩から成る崩壊系を含む試験錠剤が、崩壊媒体として水性ＨＣｌ（ｐＨ１．８）
を３７℃で用いた標準的な崩壊試験装置（Ｐｈａｒａｍａｔｒｏｎ  ＤＴ５０）でのＵＳ
Ｐ  ３１−ＮＦ２６第７０１章に準拠する崩壊試験に供された。表ＩＩに反映されている
ように、驚くべきことに、崩壊系において粉末塩化ナトリウムを使用する錠剤のみが、５
分未満の崩壊目標を満たすことができた（全ての製剤に対して一貫した硬度および厚さの
錠剤を提供するように制御された錠剤圧縮力）。
【表２】
2019108366.tif 000009
2019108366.tif 000010
【００５５】
さらに、同等の錠剤が、クロスカルメロースナトリウムなしで粉末塩化ナトリウム単独
を用いて作られた場合、錠剤崩壊時間は同様に５分を超えることが見出された。したがっ
て、いくつかの実施形態において崩壊系は、従来の崩壊剤を粉末塩化ナトリウムと併せて
、およびより好ましくは粉末塩化ナトリウム：崩壊剤、１：１の重量比で含むことが好ま
しい、理論に拘束されることなく、本発明の錠剤が意図された溶解環境（ヒトＧＩ管）に
暴露される場合、粉末塩化ナトリウムは、ポリマーマトリックスのゲル化の速度と比べて
急速な溶解動力学を示すと考えられる。さらに理論に拘束されることなく、粉末塩化ナト
リウムは、その微粒子プロフィールのおかげで、望ましい溶解動力学、および十分な速さ
で（マトリックスポリマーのゲル化の速度より速く）十分なイオン強度の局所的境界層を
形成してマトリックスポリマーにおけるゲル形成を抑制し、これにより、さもなければマ
トリックスポリマーにおけるゲル形成により阻害される錠剤製剤からの式Ｉの化合物の放
出を容易にする能力の組み合わせを有すると考えられる。急速な溶解動力学、および十分
なイオン強度の局所的境界層を急速に形成してゲル化を抑制する能力の同じ組み合わせを
示す形態で提供されるならば、本明細書に定義された本発明の範囲から逸脱することなく
、他の塩も本発明の製剤において使用できることが理解されよう。
【００５６】
本発明の製剤では、本発明の崩壊系において使用する適切な崩壊剤は、例えば、クロス
カルメロースナトリウム（架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムポリマー）、例え
ば、ＦＭＣ社から入手可能なポリマーのＡＣ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）系である。本明
細書に記載された崩壊系の他の態様に従って使用され、本発明の範囲から逸脱しないなら
ば、他の崩壊剤、例えば、クロスポビドンが効果的な崩壊系を提供するのに使用されても
よいことが理解されよう。
【００５７】
式Ｉの化合物は偏頭痛の治療に関し、そのため急速放出製剤は、そのような錠剤が投与
されるヒト患者に治療効果をもたらす上で重要であると考えられる。
【００５８】
知られているように、活性医薬化合物の放出に重要な錠剤およびカプセル剤形の２つの
性質は、剤形の崩壊時間および／または溶解時間を測定する標準的な試験を用いて実証す
ることができる。崩壊試験は、剤形が可視的に崩壊し、標準的な運転条件下、標準的な装
置に含有される標準バスケットからウォッシュアウトするのに要する時間を測定する。標
準的な崩壊試験は、２６６頁に始まるＵＳＰ  ３１−ＮＦ２６、第７０１章で錠剤および
カプセルについて記載されている。例えば、欧州薬局方および日本薬局方に記載されたそ
の同等物があり、標準的な試験は一般的にほとんどの国の規制機関で承認されている。本
発明の製剤および錠剤に関して本明細書で「崩壊時間」が使用される場合、該用語は、水
性ＨＣｌ（ｐＨ１．８）を崩壊流体として用いた３７℃でのこの標準ランに準拠する試験
に従って決定されたという意味である。
【００５９】
経口投与用に意図される剤形は溶解試験でも測定することができ、標準的な装置の標準
的媒体に溶解された治療化合物の量の時間−速度放出が、剤形を試験媒体へ導入した後に
測定される。錠剤およびカプセルの標準的な溶解試験は、例えば、ＵＳＰ  ３６、第７１
１章に記載されている。同等の試験は、欧州薬局方および日本薬局方、ならびにＵＳ  Ｆ
ＤＡからのガイダンス、例えば、Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  
ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓ
ｔｒａｔｉｏｎ，Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒ
ｅｓｅａｒｃｈにより１９９７年８月に刊行された「Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄ
ｕｓｔｒｙ，Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  Ｒ
ｅｌｅａｓｅ  Ｓｏｌｉｄ  Ｏｒａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ」、１〜１３頁、およ
びその中の参考文献に記載されている。本発明の製剤および錠剤に関して本明細書で「崩
壊時間」が使用される場合、該用語は、９００ｍｌの模擬胃液（ｐＨ１．８）、３７℃中
、５０ｒｐｍで運転されるＵＳＰ  ２パドルを備えた標準的溶解装置で、この標準に準拠
する試験に従って決定されたという意味である。］
１つの態様において本発明は、約１２ｋＰから約１６ｋＰ、およびいくつかの実施形態
において１２ｋＰから約１８ｋＰの硬度を有するように製剤がひとたび加圧成形されると
、その中に含有されたＡＰＩの９０％超を約２０分未満で放出する錠剤を提供する（Ｕ．
Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅ
ｓ，Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏ
ｒ  Ｄｒｕｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈにより１９９７年８月
に刊行された「Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ
Ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｓｏｌｉｄ  Ｏｒａｌ
Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ」、１〜１３頁、およびその中の錠剤硬度が上回る参考文献
に概説された手順に従って、９００ｍｌの模擬胃液（ｐＨ１．８）、３７℃中、５０ｒｐ
ｍで運転されるＵＳＰ  ２パドルを備えた標準的溶解装置での溶解試験に供される場合）
量で、本発明の押出物、粉末塩化ナトリウムおよびクロスカルメロースナトリウムを含む
崩壊系、ならびに他の賦形剤、例えば、希釈剤、流動化剤および滑沢剤を含む錠剤の調製
に適合した製剤を提供する。
【００６０】
錠剤硬度が本明細書で使用される場合、それは５００ｍｇ目標重量およびカプレット形
またはカプレット形で６５２．２ｍｇ目標重量を有する錠剤に関してである。したがって
、該用語が本明細書で使用される場合、１２ｋＰａから１６ｋＰａの範囲に硬度を有する
錠剤は、約１．７５ＭＰａの対応する引張強度を有し、１９ｋＰａから２２ｋＰａの範囲
に硬度を有する錠剤は、約２．７５Ｍｐａの引張強度を有する。
【００６１】
経口剤形（すなわち、錠剤またはカプセル）の調製に使用される本発明の製剤は、他の
賦形剤をさらに含んでもよい。例えば、加圧錠剤の調製の対象とされる本発明の典型的な
製剤は、希釈剤（例えば、マンニトール、商品、および／または微結晶セルロース、例え
ばＡｖｉｃｅｌ（登録商標））、流動化剤（例えば、コロイダルシリカ、例えばＣａｂ−
Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標））、および滑沢剤（例えば、フマル酸ステアリルナトリウム、商
品）を含有してもよい。本発明の組成物の調製において、他の希釈剤、流動化剤、および
滑沢剤が類似の製剤をもたらすために代用され得ることが理解されよう。
【００６２】
以下の定義は、用語が本明細書で使用される場合、本発明の製剤に使用され得る賦形剤
に適用される。
【００６３】
希釈剤は典型的には、希釈剤を含まない剤形を簡便に処理または投与できるようにする
には製剤中の医薬品有効成分が強すぎる場合、または希釈剤なしの製剤がそれだけでは剤
形の形成を難しくする場合（例えば、希釈剤なしの製剤のアリコートが、該アリコートを
錠剤に形成するには少量すぎる場合）に、剤形のかさを増やす賦形剤である。
【００６４】
崩壊剤は、水性環境、例えば胃腸管に入れられると膨張および／または溶解し、錠剤が
分解するのを助け、錠剤に含有された医薬品有効成分の放出を促進する賦形剤である。
【００６５】
「崩壊系」は、崩壊系が組み込まれる剤形が、剤形が崩壊する環境、例えば模擬胃液、
被験者の胃腸管またはｐＨ１．８の水性ＨＣｌ中の環境に入れられる場合、有益な抗ゲル
化効果をもたらす従来の崩壊剤および急速に溶解する塩の組み合わせである。
【００６６】
流動化剤は、粒子間摩擦を低減して粒状混合物の流れを高める賦形剤、例えばコロイダ
ルシリカである。
【００６７】
経口剤形（錠剤およびカプセル）の調製に意図された医薬製剤は、薬学的に優れたおよ
び口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤から成
る群から選択される１つまたは複数の薬剤をさらに含有してもよい。
【００６８】
本発明の組成物を含む固体経口剤形の提供において使用するのに適した本発明の製剤の
調製は、その後の操作（例えば、錠剤への圧縮）中に成分が分離するリスクを圧縮および
／または低減するための混合、ローラー圧縮または湿式造粒を伴ってもよい。造粒ステッ
プは、原料の特性変動（例えば、賦形剤粒径）がその後の処理（例えば、錠剤圧縮）およ
び最終産物の性能に与える影響を最小化するのにも使用することができる。潤滑は典型的
には、材料が圧縮表面（例えば、錠剤工具）に接着する傾向を低減するように、ローラー
圧縮および錠剤圧縮の前に行われる。一般に滑沢剤はステアリン酸の誘導体、例えば、ス
テアリン酸マグネシウムまたはフマル酸ステアリルナトリウムである。
【００６９】
剤形の調製に有用な手法および方法、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ
ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ  
Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９に記載されているように公知である。
【００７０】
一般に、本発明の医薬製剤からの経口剤形の調製は、本発明の医薬製剤（賦形剤、崩壊
系および本発明の組成物の混合物）が錠剤に圧縮され、またはカプセルに投入されること
を必要とする。錠剤は、様々な可能性のある形状（楕円、カプセル、両凸円等）で調製す
ることができる。粉末もカプセル投与量でカプセル化することができる（例えば、ハード
ゼラチンカプセルを用いて）。本発明の固体経口剤形の調製に適した手法は、Ｒｅｍｉｎ
ｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄｉｔ
ｉｏｎ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，１９９０，Ｃｈａｐｔｅｒ  ８
９およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ−Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏ
ｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５，Ｃｈａｐｔｅｒ  ４５に
記載されている。本発明のいくつかの実施形態において、錠剤が式Ｉａの化合物（１００
％遊離塩基）の５０ｍｇ当量を提供する目標を有する場合、４６２．５から５３７．５ｍ
ｇの製剤をＥｌｉｚａｂｅｔｈ  Ｃａｒｂｉｄｅ  Ｄｉｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ（商標）、図
面番号Ｐ−１４３０５−Ｂを有する打錠金型に入れ、それをＫｏｒｓｃｈ（商標）タブレ
ット成形機で加圧成形して１６ｋＰ以下の硬度を有する錠剤を調製することが好ましい。
【００７１】
図３に関して、一般に本発明の組成物は、様々な賦形剤を粉砕分散体（その中に分散さ
れたＡＰＩを含む可溶性ポリマーマトリックス）と乾式混合し、混合物を錠剤に圧縮して
調製される。
【００７２】
以下は、押出物の調製、押出物を含む打錠製剤の調製、およびそこからの本発明の錠剤
の調製において使用される一般的な手順の記載である。以下の例は、本発明およびその実
践を例示するのみの役割を果たす。例は、本発明の範囲または趣旨への制限と解釈される
べきでない。
【００７３】
［実施例］
［実施例Ｉ］
Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）６４、ＴＰＧＳおよび（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ
）−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）
ピペリジン−３−イル）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シ
クロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキ
サミド（ＦＩａ−Ｈ）を含む押出物、打錠製剤ならびにそこから調製された錠剤の調製：
図２に関して、水溶性ポリマーマトリックスおよびその中に分散されたＡＰＩを含む押
出物は、
（ｉ）１：３．７５のＡＰＩ：マトリックスポリマーの重量比を有する予混合物を提供す
る、結晶性ＦＩａ−Ｈおよびポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（マトリック
スポリマー）の量を乾式混合して、ＦＩａ−Ｈ／マトリックスポリマー予混合物を形成す
ること、
（ｉｉ）ＡＰＩ予混合物：ＴＰＧＳ、１９：１の重量比を提供するＡＰＩ／マトリックス
予混合物の量および溶融アルファ−トコフェロール／ポリエチレングリコールスクシネー
ト（ＴＰＧＳ）の量を、押出機に入れること、ならびに
（ｉｉｉ）約２０ｗｔ％の活性ＡＰＩを含むマトリックス（ポリビニルピロリドン−酢酸
ビニルコポリマー／ＴＰＧＳ）中にＡＰＩの固溶体を含む押出物を提供するバレル温度、
送り速度およびスクリュー回転速度に押出機装置を維持すること
により調製した。
【００７４】
したがって、１．３１８ＫｇのＦＩａ−Ｈ（全ての「Ｒｂ」が−Ｈである式Ｉａの化合
物）三水和物を４．３８２Ｋｇのマトリックスポリマーと混合した。ＴＰＧＳ（０．３０
０Ｋｇ）を溶融し、高剪断造粒機でＦＩａ−ＨおよびＶＡ−６４の混合物に添加した。混
合したＡＰＩ、ＶＡ−６４、およびＴＰＧＳを、６Ｌボウル、１０００ｒｐｍのインペラ
速度、（６００）ｒｐｍのチョッパー速度を有するＤｉｏｓｎａ高剪断造粒機を用いて、
８回の別々の混合で調製した。各回でブレンダーを１分間運転してＦＩａ−Ｈおよびマト
リックスポリマーを混合し、次いでインペラおよびチョッパー速度を維持しながら５分に
わたってピペットにより溶融ＴＰＧＳを添加した。ＴＰＧＳ添加後、インペラおよびチョ
ッパー速度を維持しながら混合物をさらに１分間混合した。
【００７５】
約１４６℃から約１６０℃の産物温度、約１４バールから約１６バールのダイ圧力、３
０〜５２ｇ／分の粉末送り速度を維持しながら、混合物材料をＴｈｅｒｍｏ−Ｆｉｓｃｈ
ｅｒ  １６ｍｍ押出機に入れて６．０Ｋｇの本発明の押出物を得た。この材料を、スクリ
ーン径０（０．０２７’’）を備えたＦｉｔｚｍｉｌｌで、以下の運転条件：２０００〜
４５００ｐｒｍのインペラ速度、および衝撃：刃順方向（ｆｏｒｗａｒｄ  ｂｌａｄｅ  
ｄｉｒｅｃｔｉｏｎ）を用いて粉砕した。粉砕した押出物材料を、錠剤に加圧成形する混
合物（打錠混合物）の調製に使用するために、６００ミクロンスクリーンを通過させて、
ＱＩＣＰＩＣにより測定した場合約１９５ミクロンのＶＭＤを有する粉末（押出物中間体
）を提供する大きさにした。
【００７６】
打錠混合物（６ｋｇ）を、２００ｍｇ／ｇ当量の１００％遊離塩基ＦＩａ−Ｈ、１．１
６０ｋｇのマンニトールＳＤ１０、０．６００ｋｇの塩化ナトリウム粉末、０．６００ｋ
ｇのクロスカルメロースナトリウム、０．０１５００ｋｇのコロイダルシリカ、０．０９
０００ｋｇのフマル酸ステアリルナトリウム、および０．５７９８ｋｇのＡｖｉｃｅｌ  
ＰＨ１０２を含む３．６ｋｇの押出物中間体を用いて調製した。ブレンダー速度は２５ｒ
ｐｍであり、ブレンダー時間は５分であった。
【００７７】
打錠混合物を１．２５０ｋｇサブパーツに細分し、１２〜１６ｋＰ、１９〜２２ｋＰ、
および２４〜２８ｋＰの硬度範囲に対応する錠剤を、面図面（ｆａｃｅ  ｄｒａｗｉｎｇ
）Ｐ１４３０５−Ｂ、すなわち１４．６８ｍｍ×８．３３ｍｍのプレーン楕円金型（ｐｌ
ａｉｎ  ｏｖａｌ  ｔｏｏｌ）による上下金型を備えたＫｏｒｓｃｈ  ＸＩ１００で、打
錠混合物の各部分からのアリコートを圧縮して調製した。
【００７８】
１２ｋＰから１６ｋＰの範囲に硬度を有する錠剤を、９００ｍｌの模擬胃液（ｐＨ１．
８）、３７℃中、５０ｒｐｍで運転されるＵＳＰ  ２パドルを備えたパドル撹拌装置で、
ＵＳＰ  ３０  ＮＦ２５  第７１１章に準拠する試験に従って試験した。これらの錠剤は
、２０分未満で溶解される錠剤に含有される９０％ＦＩａ−Ｆの放出プロフィール目標を
満たした。
【００７９】
［実施例ＩＩ］
Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）６４、ＴＰＧＳおよび（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ
）−６−メチル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（２，３
，６−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）−２’−オキソ−１’，２’，５
，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−
ｂ］ピリジン］−３−カルボキサミド）（ＦＩａ−Ｆ））を含む押出物、打錠製剤ならび
にそこから調製された錠剤の調製：
実施例Ｉに示された一般的な調製を用いて、１．４２１ＫｇのＦＩａ−Ｆ（全ての「Ｒ
ｂ」が−Ｆである式Ｉａの化合物）を、２５．０Ｌ  Ｆｉｅｌｄｅｒ  Ｇｒａｎｕｌａｔ
ｏｒ、「速」に設定したインペラ速度、「高」に設定したチョッパー速度で４．３２０Ｋ
ｇのマトリックスポリマーと混合した。インペラおよびチョッパー速度を維持しながら、
造粒機に０．３００ＫｇのＴＰＧＳを５分にわたって添加した。この混合材料を１５８℃
の産物温度、２０ｇ／分の粉末送り速度、および２〜４バールに維持したダイ圧力を提供
するように設定したＴｈｅｒｍｏ−Ｆｉｓｈｅｒ  １６ｍｍ押出機で熱溶融押し出しし、
４．５２Ｋｇの押出物を得た。
【００８０】
故に調製された押出物（３．３Ｋｇ）を、「順」方向にセットした衝撃刃、および目標
３０００ｒｐｍ（２０００ｒｐｍから６０００ｒｐｍ）に設定したインペラ速度により、
Ｆｉｔｚｍｉｌｌ、スクリーン径０００（０，２０’’）で粉砕した。粉砕押出物を６０
０ミクロンスクリーンを通して篩にかけ、３．０１Ｋｇの篩過押出物を得た。篩過材料（
３．０Ｋｇ）の一部を、フマル酸ステアリルナトリウム（０．０５６２５Ｋｇ）、二酸化
ケイ素（０．０１８７５Ｋｇ）、微結晶セルロース（０．９７５０Ｋｇ）、粉末塩化ナト
リウム（０．７５０Ｋｇ）およびマンニトール（１．９５０Ｋｇ）と２４ｒｐｍで運転す
るＶ−ブレンダーを用いて混合した。
【００８１】
上記調製した打錠混合物の２アリコート（１．９５７Ｋｇ）を、面図面Ｐ１０１６５−
Ｂ（プレーン／プレーン）楕円金型、１５．８８ｍｍ×８．８１ｍｍによる上下金型を備
えたＫｏｒｓｃｈ  ＸＩ  １００タブレット成形機で、６５２．２ｍｇの錠剤目標重量で
、それぞれ１２ｋＰ〜１８ｋＰおよび２０ｋＰ〜２６ｋＰの硬度範囲に対応する錠剤に加
圧成形した。
【００８２】
模擬胃液、３７℃、パドル速度５０ｒｐｍを用いたＵＳＰ  ３０  ＮＦ２５  第７１１
章に準拠する試験において、錠剤をパドル撹拌溶解装置で溶解した。これらの錠剤は、２
０分未満で溶解される錠剤に含有されるＦＩａ−Ｆの９０％の放出プロフィール、および
水性ＨＣｌ（ｐＨ１．８）、３７℃で試験した、崩壊媒体として水性ＨＣｌ（ｐＨ１．８
）を３７℃で用いた標準的な崩壊試験装置（Ｐｈａｒａｍａｔｒｏｎ  ＤＴ５０）でＵＳ
Ｐ  ３１−ＮＦ２６第７０１章に準拠する崩壊試験を用いて試験した場合、５分未満での
完全崩壊の崩壊目標を満たした。
【００８３】
前述の明細書は、例示目的で提供される例を用いて本発明の原理を教示するが、本発明
の実践は、以下の特許請求の範囲の範囲内にある有用な変形形態、適応形態および／また
は修正形態の全てを包含する。
【図１】
2019108366.tif 000016
【図２】
2019108366.tif 000017
【図３】
2019108366.tif 000018
【外国語明細書】
2019108366000001.pdf