(57)【要約】      （修正有）【課題】前立腺癌を治療または予防する方法の提供。【解決手段】ラパマイシンに対して感受性のない前立腺癌を治療する薬学的組成物の製造における、０．５ｍｇ／日〜１２８ｍｇ／日のＴＯＲキナーゼ阻害剤としての１−エチル−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体または互変異性体の使用であって、前記前立腺癌は、Ｅ−２６（ＥＴＳ）を過剰発現させている摘出抵抗性の前立腺癌ではない、使用。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラパマイシンに対して感受性のない前立腺癌を治療する薬学的組成物の製造における、０．５ｍｇ／日〜１２８ｍｇ／日のＴＯＲキナーゼ阻害剤としての１−エチル−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体または互変異性体の使用であって、
前記前立腺癌は、ＥＴＳを過剰発現させている摘出抵抗性の前立腺癌ではない、使用。
【請求項２】
前記前立腺癌は、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路が活性化されているものである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記前立腺癌は、ＰＴＥＮの消失、ＰＩＫ３Ｃａ変異もしくはＥＧＦＲの過剰発現、またはこれらの組み合わせに起因してＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路が活性化されているものである、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
０．５ｍｇ／日、１ｍｇ／日、２ｍｇ／日、４ｍｇ／日、８ｍｇ／日、１６ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、４５ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日、または１２８ｍｇ／日の前記ＴＯＲキナーゼ阻害剤が患者に投与される、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
０．２５ｍｇ、１．０ｍｇ、５．０ｍｇ、２５ｍｇ、４５ｍｇまたは５０ｍｇの前記ＴＯＲキナーゼ阻害剤を含んでいる単位用量の製剤が患者に投与される、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
患者の前立腺癌における前立腺特異性抗原作業部会２（ＰＳＡＷＧ２）基準を改善する薬学的組成物の製造における、０．５ｍｇ／日〜１２８ｍｇ／日のＴＯＲキナーゼ阻害剤としての１−エチル−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体または互変異性体の使用であって、
前記前立腺癌は、ラパマイシンに対して感受性のない前立腺癌であり、ＥＴＳを過剰発現させている摘出抵抗性の前立腺癌ではない、使用。
【請求項７】
前記前立腺癌は、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路が活性化されているものである、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
前記前立腺癌は、ＰＴＥＮの消失、ＰＩＫ３Ｃａ変異もしくはＥＧＦＲの過剰発現、またはこれらの組み合わせに起因してＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路が活性化されているものである、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
ラパマイシンに対して感受性のない前立腺癌を有している患者の生物学的サンプルにおける、Ｓ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１および／またはＡＫＴのリン酸化の阻害を判定する方法であって、
当該方法は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤としての１−エチル−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体または互変異性体の０．５ｍｇ／日〜１２８ｍｇ／日を投与する前および後で得られた患者の生物学的サンプルにおけるリン酸化されたＳ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１および／またはＡＫＴの量を比較することを包含しており、
前記ＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与前に得られた前記生物学的サンプルにおけるリン酸化されたＳ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１および／またはＡＫＴの量と比べて、前記ＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与後に得られた前記生物学的サンプルにおけるリン酸化されたＳ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１および／またはＡＫＴの量のほうが少なければ、阻害を示している、方法。
【請求項１０】
前記前立腺癌は、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路が活性化されているものである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記前立腺癌は、ＰＴＥＮの消失、ＰＩＫ３Ｃａ変異もしくはＥＧＦＲの過剰発現、またはこれらの組み合わせに起因してＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路が活性化されているものである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ラパマイシンに対して感受性のない前立腺癌を有している患者の皮膚試料における、ＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）活性の阻害を判定する方法であって、
当該方法は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤としての１−エチル−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体または互変異性体の０．５ｍｇ／日〜１２８ｍｇ／日を投与する前および後で得られた患者の生物学的サンプルにおけるリン酸化されたＤＮＡ−ＰＫの量を比較することを包含しており、
前記ＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与前に得られた前記生物学的サンプルにおけるリン酸化されたＤＮＡ−ＰＫの量と比べて、前記ＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与後に得られた前記生物学的サンプルにおけるリン酸化されたＤＮＡ−ＰＫの量のほうが少なければ、阻害を示している、方法。
【請求項１３】
前記前立腺癌は、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路が活性化されているものである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記前立腺癌は、ＰＴＥＮの消失、ＰＩＫ３Ｃａ変異もしくはＥＧＦＲの過剰発現、またはこれらの組み合わせに起因してＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路が活性化されているものである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ラパマイシンに対して感受性のない前立腺癌を有している患者における、Ｓ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１またはＡＫＴのリン酸化の阻害を判定する方法であって、
当該方法は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤としての１−エチル−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体または互変異性体の０．５ｍｇ／日〜１２８ｍｇ／日を投与する前および後で測定された患者のリン酸化されたＳ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１またはＡＫＴの量を比較することを包含している、方法。
【請求項１６】
前記前立腺癌は、Ｅ−２６（ＥＴＳ）が過剰発現している摘出抵抗性の前立腺癌ではなく、Ｐ１３Ｋ／ｍＴＯＲ経路が活性化されているものである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記前立腺癌は、ＰＴＥＮの消失、ＰＩＫ３Ｃａ変異もしくはＥＧＦＲの過剰発現、またはこれらの組み合わせに起因してＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路が活性化されているものである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ラパマイシンに対して感受性のない前立腺癌を有している患者の皮膚試料におけるＤＮＡ−ＰＫ  Ｓ２０５６のリン酸化の阻害を判定する方法であって、
当該方法は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤としての１−エチル−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体または互変異性体の０．５ｍｇ／日〜１２８ｍｇ／日を前記患者に投与する前および後で測定された患者からの皮膚試料におけるリン酸化されたＤＮＡ−ＰＫ  Ｓ２０５６の量を比較することを包含している、方法。
【請求項１９】
前記前立腺癌は、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路が活性化されているものである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記前立腺癌は、ＰＴＥＮの消失、ＰＩＫ３Ｃａ変異もしくはＥＧＦＲの過剰発現、またはこれらの組み合わせに起因してＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路が活性化されているものである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
０．５ｍｇ／日〜１２８ｍｇ／日のＴＯＲキナーゼ阻害剤としての１−エチル−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体または互変異性体および前記ＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与に対する患者の反応を監視する手段を備えているキットであって、
前記患者は、ラパマイシンに対して感受性のない前立腺癌を有している、キット。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本願は、米国仮出願第６１／７１５，５１０号（出願日：２０１２年１０月１８日）の利益を主張する。これは、参照によってこの全体が本明細書に援用される。
【０００２】
〔技術分野〕
本明細書に示されているのは、患者における前立腺癌を治療または予防する方法である。当該方法は、前立腺癌を有している患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与することを包含している。
【０００３】
〔背景技術〕
タンパク質の異常なリン酸化と疾患の原因または予後との関連性は、２０年以上にわたって知られている。したがって、プロテインキナーゼは、薬剤標的の非常に重要な一群になっている（Cohen, Nature, 1:309-315 (2002)参照）。種々のプロテインキナーゼ阻害剤は、広範な疾患（例えば、癌および慢性の炎症性疾患）（糖尿病および卒中が挙げられる）の治療において臨床的に使用されている（Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001), Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease: The Promise and the Problems, Handbook of Experimental Pharmacology, Springer Berlin Heidelberg, 167 (2005)参照）。
【０００４】
プロテインキナーゼは、タンパク質のリン酸化を触媒し、細胞性のシグナル伝達において重要な役割を果たす酵素の、多様性のある大きなファミリーである。プロテインキナーゼは、それらの標的タンパク質に応じて、正または負の制御作用を及ぼし得る。プロテインキナーゼは、細胞機能（例えば、これらに限定されないが、代謝、細胞周期の進行、細胞接着、脈管機能、アポトーシスおよび血管形成）を制御する特定のシグナル経路に関与している。細胞性シグナル伝達の機能不全は、多くの疾患と関連付けられている。最も特徴づけられている疾患としては、癌および糖尿病が挙げられる。サイトカインによるシグナル伝達の制御、ならびにプロトオンコジーンおよび腫瘍抑制遺伝子とシグナル分子との関連性は、十分に証明されている。同じく、糖尿病および関連する障害とプロテインキナーゼの脱制御下におけるレベルとの間の関連性が証明されている（例えば、Sridhar et al. Pharmaceutical Research, 17(11):1345-1353 (2000)参照）。また、ウイルス感染およびそれらと関連する障害は、プロテインキナーゼの制御と関連付けられている（Park et al. Cell 101 (7): 777-787 (2000)）。
【０００５】
プロテインキナーゼは、ほとんどすべての細胞過程（代謝、細胞増殖、細胞分化および細胞生存が挙げられる）を制御するので、それらは、種々の疾患状態のための治療処置にとっての興味深い標的である。例えば、プロテインキナーゼが中心的な役割を果たしている細胞周期の制御および血管形成は、種々の疾患状態（例えば、これらに限定されないが、炎症性疾患、異常な血管形成およびそれと関連する疾患、アテローム性動脈硬化症、黄斑変性症、糖尿病、肥満症ならびに疼痛）と関連付けられる細胞過程である。
【０００６】
プロテインキナーゼは、癌の治療にとっての興味深い標的になっている（Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002)）。ヒトの悪性腫瘍の進行におけるプロテインキナーゼの関与は、（１）ゲノムの再編成（例えば、慢性の骨髄性白血病におけるＢＣＲ−ＡＢＬ）、（２）構成的に活性なキナーゼ活性をもたらす変異（例えば、急性の骨髄性白血病および胃腸管系の腫瘍）、（３）例えば腫瘍形成性ＲＡＳをともなう腫瘍における、オンコジーンの活性化または腫瘍抑制機能の低下によるキナーゼ活性の脱制御、（４）ＥＧＦＲの場合のような過剰発現によるキナーゼ活性の脱制御、ならびに（５）腫瘍性の表現型の発生および維持の原因になり得る成長因子の異所的な発現によって生じ得ると提唱されている（Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002)）。
【０００７】
複雑なプロテインキナーゼ経路、ならびに種々のプロテインキナーゼとキナーゼ経路との間の複雑な関連性および相互作用の解明は、複数のキナーゼまたは複数のキナーゼ経路に対する有益な活性を有している、プロテインキナーゼの修飾物質、制御物質または阻害剤として作用し得る医薬品の開発の重要性を示している。したがって、新たなキナーゼ修飾物質に対する必要性が残っている。
【０００８】
ｍＴＯＲと命名されたタンパク質（ラパマイシンの哺乳類の標的、ＦＲＡＰ、ＲＡＦＴ１またはＲＡＰＴ１とも呼ばれる）は、２５４９アミノ酸のＳｅｒ／Ｔｈｒプロテインキナーゼであり、細胞の成長および増殖を制御するｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路における最も重要なタンパク質の１つと示されている（Georgakis and Younes Expert Rev. Anticancer Ther. 6(1):131-140 (2006)）。ｍＴＯＲは、２つの複合体、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２のなかに存在している。ｍＴＯＲＣ１はラパマイシン類似物（例えば、テムシロリムスまたはエベロリムス）に感受性を示し、ｍＴＯＲＣ２はラパマイシンに感受性をほとんど示さない。特に、ラパマイシンはＴＯＲキナーゼ阻害剤ではない。種々のｍＴＯＲ阻害剤は、癌の治療のための臨床試験において試験されているか、または試験中である。テムシロリムスは、腎細胞癌における使用について２００７年に認可され、シロリムスは、腎移植の拒絶反応の予防のために１９９９年に認可された。エベロリムスは、血管内皮細胞成長因子受容体阻害剤に対して悪化している腎細胞癌患者用に２００９年に認可され、外科的切除を希望しない治療を要する患者における結節硬化症と関連する表皮下巨細胞星状腫（ＳＥＧＡ）について２０１０年に認可され、切除不可能な疾患、局所的に悪化した疾患または転移性の疾患を有している患者における膵臓原発性の進行性神経内分泌腫瘍（ＰＮＥＴ）について２０１１年に認可された。ｍＴＯＲＣ１複合体およびｍＴＯＲＣ２複合体の両方を阻害するＴＯＲキナーゼ阻害剤に対する必要性が、依然として存在する。
【０００９】
本明細書における任意の参考文献の引用または特定は、当該参考文献が本願に対する先行技術であるという自認とみなされるべきではない。
【００１０】
〔発明の概要〕
本明細書に示されているのは、前立腺癌を治療または予防する方法である。当該方法は、前立腺癌を有している患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与することを包含している。
【００１１】
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、患者の前立腺癌に対する「前立腺特定抗原作業部会２」（ＰＳＡＷＧ２）基準を改善する方法である。これらの方法は、前立腺癌を有している患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与することを包含している。
【００１２】
いくつかの実施形態において、上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、本明細書に記載されている通りの化合物である。
【００１３】
本実施形態は、非限定的な実施形態を例示することを目的とする詳細な説明および実施例を参照することによってより十分に理解され得る。
【００１４】
〔図面の簡単な説明〕
図１は、処置していないＨｅＬａおよびＰＣ３細胞の細胞周期分布を示す図である。
【００１５】
図２は、ＰＣ３細胞における細胞周期分配に対する化合物１処置の効果を示す図である。
【００１６】
図３は、ラパマイシンもしくは化合物１のいずれかに対する反応における、ＰＣ３細胞株の増殖阻害曲線である。
【００１７】
図４は、ラパマイシンもしくは化合物１の処置のいずれかに対する反応における、ＰＣ３細胞株のリン酸化バイオマーカー阻害曲線である。
【００１８】
図５Ａは、ＰＣ３異種移植モデルにおいて、様々な投与スケジュールを用いた、化合物６の抗腫瘍活性を示す図である。
【００１９】
図５Ｂは、ＰＣ３異種移植モデルにおいて、様々な投与量において１日に１回の投与を用いた、化合物６の抗腫瘍活性を示す図である。
【００２０】
図６は、１回の３０ｍｇ／ｋｇの経口投与を用いた、ＰＣ３腫瘍を有するマウスにおける、化合物６のＰＫ／ＰＤ関係を示す図である。ｐＳ６およびｐＡｋｔの阻害は、血漿および腫瘍両方において、化合物と関連があった。
【００２１】
図７は、化合物２に対する反応における、ＰＣ−３の増殖阻害曲線である。
【００２２】
図８は、化合物２の処置に対する反応における、ＰＣ−３の基質リン酸化阻害曲線である。
【００２３】
図９は、ＰＣ３異種移植モデルにおいて、１日１回の投与を用いた、化合物１の抗腫瘍活性を示す図である。
【００２４】
図１０は、２１日間の投与後の、ＰＣ３異種移植モデルにおける、化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ）およびラパマイシン（４ｍｇ／ｋｇ）の曝露およびｐＳ６およびｐＡｋｔのレベルに対する関係の比較を示す図である。
【００２５】
図１１は、ＰＣ３異種移植モデルにおける、間欠的な投与を用いた、化合物１の抗腫瘍活性を示す図である。
【００２６】
図１２は、ＰＣ３異種移植モデルにおける、１日に２回の投与を用いた、化合物１の抗腫瘍活性を示す図である。
【００２７】
図１３は、ＰＣ３異種移植モデルにおいて、様々な投与スケジュールを用いた、化合物１を使用した腫瘍退縮を示す図である。
【００２８】
図１４は、１回の２５ｍｇ／ｋｇの経口投与後の、ＰＣ３腫瘍を持ったマウスにおける、化合物１の曝露およびｐＳ６およびｐＡｋｔのレベルに対する関係を示す図である。
【００２９】
図１５は、１回の１０ｍｇ／ｋｇの経口投与後の、ＰＣ３腫瘍を持ったマウスにおける、化合物１の曝露およびｐＳ６およびｐＡｋｔのレベルに対する関係を示す図である。
【００３０】
図１６は、１回の１ｍｇ／ｋｇの経口投与後の、ＰＣ３腫瘍を持ったマウスにおける、化合物１の曝露およびｐＳ６およびｐＡｋｔのレベルに対する関係を示す図である。
【００３１】
図１７は、ラパマイシンもしくは化合物１の処置のいずれかに対する反応における、ＰＣ３腫瘍内のアポトーシス染色の定量化を示す図である。
【００３２】
図１８は、ラパマイシンもしくは化合物１の処置のいずれかに対する反応における、ＰＣ３腫瘍内のＫｉ−６７およびＣＤ−３１染色の定量化による測定される、抗増殖性および抗血管形成効果を示す図である。
【００３３】
図１９は、ＰＣ３異種移植モデルにおける、１日に２回の投与を用いた、化合物２の抗腫瘍活性を示す図である。
【００３４】
図２０は、ＰＣ３異種移植モデルにおける、様々な１日投与量を用いた、化合物２の抗腫瘍活性を示す図である。
【００３５】
図２１は、１回の１および１０ｍｇ／ｋｇの経口投与後の、ＰＣ３腫瘍を持ったマウスにおける、化合物２の曝露およびｐＳ６およびｐＡｋｔのレベルに対する関係を示す図である。
【００３６】
図２２は、６日間、一日５ｍｇ／ｋｇの投与後の、ＰＣ３腫瘍を持ったマウスにおいて、化合物２に対する反応における、ｐ−ＤＮＡ  ＰＫレベルに対する効果を示す図である。
【００３７】
〔詳細な説明〕
〔定義〕
「アルキル」基は、１〜１０の炭素原子（典型的に１〜８の炭素、またはいくつかの実施形態において、１〜６、１〜４もしくは２〜６の炭素原子）を有しており、飽和、部分的に飽和または不飽和の直鎖状または分枝鎖状の、環状ではない炭化水素である。代表的なアルキル基としては、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチルおよび−ｎ−ヘキシルが挙げられる。飽和した分枝鎖状のアルキルとしては、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチルおよび２，３−ジメチルブチルなどが挙げられる。不飽和のアルキル基の例としては、なかでも、ビニル、アリル、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）および−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ７ＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換され得るか、または非置換であり得る。一部の実施形態において、本明細書に記載のアルキル基が「置換されている」とき、それらは、本明細書に開示されている例示的な化合物および実施形態に見られるような１つ以上の任意の置換基、ならびにハロゲン（クロロ、ヨード、ブロモまたはフルオロ）；ヒドロキシル；アルコキシ；アルコキシアルキル；アミノ；アルキルアミノ；カルボキシ；ニトロ；シアノ；チオール；チオエーテル；イミン；イミド；アミジン；グアニジン；エナミン；アミノカルボニル；アシルアミノ；ホスホネート；ホスフィン；チオカルボニル；スルホニル；スルホン；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；尿素；ウレタン；オキシム；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミン；アラルコキシアミン；Ｎ−オキシド；ヒドラジン；ヒドラジド；ヒドラゾン；アジド；イソシアネート；イソチオシアネート；シアネート；チオシアネート；Ｂ（ＯＨ）２またはＯ（アルキル）アミノカルボニルを用いて、置換され得る。
【００３８】
「アルケニル」基は、２〜１０の炭素原子（典型的に２〜８の炭素原子）を有しており、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含んでいる、直鎖状または分枝鎖状の環状ではない炭化水素である。直鎖状および分枝鎖状の代表的な（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルとしては、−ビニル、−アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−イソブチレニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニル、−２，３−ジメチル−２−ブテニル、−１−ヘキセニル、−２−ヘキセニル、−３−ヘキセニル、−１−ヘプテニル、−２−ヘプテニル、−３−ヘプテニル、−１−オクテニル、−２−オクテニルおよび−３−オクテニルなどが挙げられる。アルケニル基の二重結合は、非共役であり得るか、または他の不飽和基と共役され得る。アルケニル基は、非置換であり得るか、または置換され得る。
【００３９】
「シクロアルキル」基は、１〜３のアルキル基を用いて必要に応じて置換され得る単環または多環（縮合環または架橋環）を有している、飽和、部分的に飽和または不飽和の、３〜１０の炭素原子の環状アルキル基である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３〜８員環を有しており、他の実施形態において環の炭素原子の数は３〜５、３〜６または３〜７の範囲である。そのようなシクロアルキル基の例としては、単環構造（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロペンチルおよび２−メチルシクロオクチルなど）、または多環構造もしくは架橋環構造（例えばアダマンチルなど）が挙げられる。不飽和シクロアルキル基の例としては、なかでも、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニルが挙げられる。シクロアルキル基は、置換され得るか、または非置換であり得る。置換されているそのようなシクロアルキル基の例としては、シクロヘキサノンなどが挙げられる。
【００４０】
「アリール」基は、単環（例えば、フェニル）または縮合多環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有している６〜１４の炭素原子の芳香族炭素環式基である。いくつかの実施形態において、アリール基は、６〜１４、および他の場合に６〜１２もしくは６〜１０の炭素原子を、当該基の環状部分に含んでいる。特定のアリールとしては、フェニル、ビフェニルおよびナフチルなどが挙げられる。アリール基は、置換され得るか、または非置換であり得る。また、「アリール基」という表現は、縮合環（例えば、芳香族−脂肪族の環系（例えば、インダニルおよびテトラヒドロナフチルなど））を含んでいる基を包含している。
【００４１】
「ヘテロアリール」基は、環原子としての１〜４の異種原子をヘテロ芳香族環の系に有しており、環原子の残りが炭素原子であるアリール環の系である。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、５〜６の環原子、および他の場合に６〜９もしくは６〜１０の原子を、当該基の環状部分に含んでいる。好適な異種原子としては、酸素、硫黄および窒素が挙げられる。一部の実施形態において、ヘテロアリール環の系は単環式または二環式である。非限定的な例としては、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、ピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チオフェニル基、ベンゾチオフェニル基、フラニル基、ベンゾフラニル基（例えば、イソベンゾフラン−１，３−ジイミン基）、インドリル基、アザインドリル基（例えば、ピロロピリジル基または１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル基）、インダゾリル基、ベンズイミダゾリル基（例えば１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル基）、イミダゾピリジル基（例えば、アザベンズイミダゾリル基、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル基、または１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル基）、ピラゾロピリジル基、トリアゾロピリジル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンズオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、イソキサゾロピリジル基、チアナフタレニル基、プリニル基、キサンチニル基、アデニニル基、グアニニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、キノキサリニル基、およびキナゾリニル基といった基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
「ヘテロシクリル」は、環上にある１〜４の炭素原子が独立して、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される異種原子を用いて置き換えられている芳香族シクロアルキル（ヘテロアリールとも呼ばれる）または芳香族ではないシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は３〜１０員環を含んでいる。そのような他のヘテロシクリル基は、３〜５員環、３〜６員環または３〜８員環を有している。また、ヘテロシクリルは、任意の環原子（すなわちヘテロ環における任意の炭素原子または異種原子）において他の基と結合され得る。ヘテロシクリルアルキル基は、置換され得るか、または非置換であり得る。ヘテロシクリル基は、不飽和、部分的に飽和および飽和の環系（例えば、イミダゾリル基、イミダゾリニル基およびイミダゾリジニル基）を包含している。ヘテロシクリルという表現は、縮合環の種（縮合されている芳香族基および芳香族ではない基（例えば、ベンゾトリアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、およびベンゾ［１，３］ジオキソリル）を包含している種が挙げられる）を包含している。また、当該表現は、異種原子を含んでいる、架橋されている多環式の系（例えば、キヌクリジルが挙げられるが、これに限定されない）を包含している。ヘテロシクリル基の代表的な例としては、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、チアゾリジニル基、テトラヒドロチオフェニル基、テトラヒドロフラニル基、ジオキソリル基、フラニル基、チオフェニル基、ピロリル基、ピロロリニル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、ピラゾリル基、ピラゾリニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、チアゾリニル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル（例えば、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基）、テトラヒドロチオピラニル基、オキサチアン基、ジオキシル基、ジチアニル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、ジヒドロピリジル基、ジヒドロジチイニル基、ジヒドロジチオニル基、ホモピペラジニル基、キヌクリジル基、インドリル基、インドリニル基、イソインドリル基、アザインドリル基（ピロロピリジル基）、インダゾリル基、インドリジニル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンズチアゾリル基、ベンズオキサジアゾリル基、ベンズオキサジニル基、ベンゾジチイニル基、ベンズオキサチイニル基、ベンゾチアジニル基、ベンズオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾ［１，３］ジオキソリル基、ピラゾロピリジル基、イミダゾピリジル基（アザベンズイミダゾリル基；例えば、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル基、または１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オニル基）、トリアゾロピリジル基、イソキサゾロピリジル基、プリニル基、キサンチニル基、アデニニル基、グアニニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、キノリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シノリニル基、ナフタジニル基、ナフチリジニル基、プテリジニル基、チアナフタレニル基、ジヒドロベンゾチアジニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ジヒドロインドリル基、ジヒドロベンゾジオキシニル基、テトラヒドロインドリル基、テトラヒドロインダゾリル基、テトラヒドロベンズイミダゾリル基、テトラヒドロベンゾトリアゾリル基、テトラヒドロピロロピリジル基、テトラヒドロピラゾロピリジル基、テトラヒドロイミダゾピリジル基、テトラヒドロトリアゾロピリジル基、およびテトラヒドロキノリニル基が挙げられるが、これらに限定されない。置換されている代表的なヘテロシクリル基は、１置換され得るか、または２以上置換され得る（例えば、種々の置換基（例えば、後述される置換基）を用いて、２、３、４、５または６置換されているか、または２置換されているピリジル基またはモルホリニル基が挙げられるが、これらに限定されない）。
【００４３】
「シクロアルキルアルキル」基は、式：−アルキル−シクロアルキルのラジカルである。ここで、アルキルおよびシクロアルキルは上に規定されている。置換されているシクロアルキルアルキル基は、当該基のアルキル部分、シクロアルキル部分、またはその両方（アルキル部分およびシクロアルキル部分）において置換され得る。代表的なシクロアルキルアルキル基としては、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、およびシクロヘキシルプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。置換されている代表的なシクロアルキルアルキル基は、１置換され得るか、２以上置換され得る。
【００４４】
「アラルキル」基は、式：−アルキル−アリールのラジカルである。ここで、アルキルおよびアリールは上に規定されている。置換されているアラルキル基は、当該基のアルキル部分、アリール部分、または両方（アルキル部分およびアリール部分）において置換され得る。代表的なアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、および縮合されているアルキル基（シクロアルキルアリール）（例えば４−エチル−インダニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
「ヘテロシクリルアルキル」基は、式：−アルキル−ヘテロシクリルのラジカルである。ここで、アルキルおよびヘテロシクリルは上に規定されている。置換されているヘテロシクリルアルキル基は、当該基のアルキル部分、ヘテロシクリル部分または両方（アルキル部分およびヘテロシクリル部分）において置換され得る。代表的なヘテロシクリルアルキル基としては、４−エチル−モルホリニル、４−プロピルモルホリニル、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、テトラヒドロフラン−２−イルエチル、およびインドール−２−イルプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
【００４７】
「ヒドロキシアルキル」基は、１つ以上のヒドロキシ基を用いて置換されている上述のようなアルキル基である。
【００４８】
「アルコキシ」基は−Ｏ−（アルキル）である。ここで、アルキルは上に規定されている。
【００４９】
「アルコキシアルキル」基は−（アルキル）−Ｏ−（アルキル）である。ここで、アルキルは上に規定されている。
【００５０】
「アミノ」基は式：−ＮＨ２のラジカルである。
【００５１】
「アルキルアミノ」基は、式：−ＮＨ−アルキルまたは−Ｎ（アルキル）２のラジカルである。ここで、アルキルは独立して上に規定されている。
【００５２】
「カルボキシ」基は、式：−Ｃ（Ｏ）ＯＨのラジカルである。
【００５３】
「アミノカルボニル」基は、式：−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ＃）または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２のラジカルである。ここで、Ｒ＃のそれぞれは独立して、本明細書に規定されているような、置換されているか、または非置換のアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロシクリル基またはヘテロシクリル基である。
【００５４】
「アシルアミノ」基は、式：−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒ＃）または−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｒ＃）のラジカルである。ここで、アルキルおよびＲ＃のそれぞれは独立して、上に規定されている。
【００５５】
「アルキルスルホニルアミノ」基は、式：−ＮＨＳＯ２（Ｒ＃）または−Ｎ（アルキル）ＳＯ２（Ｒ＃）のラジカルである。ここで、アルキルおよびＲ＃のそれぞれは、上に規定されている。
【００５６】
「尿素」基は、式：−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ＃）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ＃）、または−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ＃のラジカルである。ここで、アルキルおよびＲ＃のそれぞれは独立して、上に規定されている。
【００５７】
本明細書に記載の上述の基（アルキル基を除く）が「置換されている」と述べられている場合に、それらは、１つ以上の任意の適当な置換基を用いて置換され得る。置換基の具体例は、本明細書に開示されている実施形態および例示的な上述の化合物に見られる置換基、ならびにハロゲン（クロロ、ヨード、ブロモまたはフルオロ）；アルキル；ヒドロキシル；アルコキシ；アルコキシアルキル；アミノ；アルキルアミノ；カルボキシ；ニトロ；シアノ；チオール；チオエーテル；イミン；イミド；アミジン；グアニジン；エナミン；アミノカルボニル；アシルアミノ；ホスホネート；ホスフィン；チオカルボニル；スルホニル；スルホン；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；尿素；ウレタン；オキシム；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミン；アラルコキシアミン；Ｎ−オキシド；ヒドラジン；ヒドラジド；ヒドラゾン；アジド；イソシアネート；イソチオシアネート；シアネート；チオシアネート；酸素（＝Ｏ）；Ｂ（ＯＨ）２、Ｏ（アルキル）アミノカルボニル；単環状であり得るか、または縮合されているか、もしくは縮合されていない多環状であり得るシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、または単環状であり得るか、または縮合されているか、もしくは縮合されていない多環状であり得るヘテロシクリル（例えば、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチアジニル）；単環状、または縮合されているか、もしくは縮合されていない多環状のアリールまたはヘテロアリール（例えば、フェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、またはベンゾフラニル）；アリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロシクリルオキシ；およびヘテロシクリルアルコキシである。
【００５８】
本明細書に使用されるとき、「薬学的に受容可能な（複数の）塩」という用語は、薬学的に受容可能な無毒の酸または塩基（無機酸および無機塩基ならびに有機酸および有機塩基が挙げられる）から調製される塩を指す。ＴＯＲキナーゼ阻害剤の好適な薬学的に受容可能な塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から形成されている金属塩、またはリジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインから形成されている有機塩が挙げられるが、これらに限定されない。好適な無毒の酸としては、無機酸および有機酸（例えば、酢酸、アルギニン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、フロン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデリン酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、およびｐ−トルエンスルホン酸）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の無毒の酸としては、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸およびメタンスルホン酸が挙げられる。したがって、特定の塩の例としては、塩酸塩およびメシレート塩が挙げられる。他の塩は、当該分野に公知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、18th eds.、Mack Publishing、Easton PA (1990)、またはRemington: The Science and Practice of Pharmacy、19th eds.、Mack Publishing、Easton PA (1995)を参照すればよい。
【００５９】
特に断りなく本明細書に使用されるとき、「包接体」という用語は、内部に捕捉されているゲスト分子（例えば溶媒または水）を有している空間（例えばチャネル）を含んでいる結晶格子、またはゲスト分子がＴＯＲキナーゼ阻害剤である結晶格子の形態におけるＴＯＲキナーゼ阻害剤またはその塩を意味する。
【００６０】
特に断りなく本明細書に使用されるとき、「溶媒和物」という用語は、非共有的な分子間力によって結合されている溶媒を化学量論な量または非化学量論な量においてさらに含んでいる、ＴＯＲキナーゼ阻害剤またはその塩を意味する。一実施形態において、上記溶媒和物は水和物である。
【００６１】
特に断りなく本明細書に使用されるとき、「水和物」という用語は、非共有的な分子間力によって結合されている水を化学量論な量または非化学量論な量においてさらに含んでいる、ＴＯＲキナーゼ阻害剤またはその塩を意味する。
【００６２】
特に断りなく本明細書に使用されるとき、「プロドラッグ」という用語は、加水分解、酸化、そうでなければ、生物学的な条件（インビボまたはインビトロ）において反応して、活性な化合物（特にＴＯＲキナーゼ阻害剤）をもたらし得る、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、生体において加水分解可能な部分（例えば、生体において加水分解可能なアミド、生体において加水分解可能なエステル、生体において加水分解可能なカルバミン酸塩、生体において加水分解可能な炭酸塩、生体において加水分解可能なウレイド、および生体において加水分解可能なリン酸塩の類似物）を含んでいるＴＯＲキナーゼ阻害剤の誘導体および代謝物が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、カルボキシル官能基を有している化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボン酸エステルは、分子上に存在する任意のカルボン酸部分をエステル化することによって簡便に形成される。プロドラッグは、公知の方法（例えば、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed.、2001、Wiley)、およびDesign and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed.、1985、Harwood Academic Publishers Gmfh)に記載の方法）を用いて、典型的に調製され得る。
【００６３】
特に断りなく本明細書に使用されるとき、「立体異性体」または「立体異性的に純粋な」という用語は、その化合物の他の立体異性体を実質的に含んでいないＴＯＲキナーゼ阻害剤の１つの立体異性体を意味する。例えば、１つのキラル中心を有している立体異性的に純粋な化合物は、当該化合物の逆の光学異性体を実質的に含んでいない。２つのキラル中心を有している立体異性的に純粋な化合物は、当該化合物の他のジアステレオマーを実質的に含んでいない。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、約８０重量％を超える化合物の１つの立体異性体および約２０重量％未満の化合物の他の立体異性体、約９０重量％を超える化合物の１つの立体異性体および約１０重量％未満の化合物の他の立体異性体、約９５重量％を超える化合物の１つの立体異性体および約５重量％未満の化合物の他の立体異性体、または約９７重量％を超える化合物の１つの立体異性体および約３重量％未満の化合物の他の立体異性体を含んでいる。ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、キラル中心を有し得、ラセミ体、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマー、ならびにこれらの混合物として存在し得る。このような異性体の形態のすべては、これらの混合物を含めて、本明細書に開示されている実施形態の範囲に包含される。そのようなＴＯＲキナーゼ阻害剤の立体異性的に純粋な形態の使用およびそれらの形態の混合物の使用は、本明細書に開示されている実施形態によって包含される。例えば、特定のＴＯＲキナーゼ阻害剤のエナンチオマーの等量、または等しくない量を含んでいる混合物は、本明細書に開示されている方法および組成物に使用され得る。これらの異性体は、非対称的に合成され得るか、標準的な手法（例えば、キラルカラムまたはキラル分離剤）を用いて分離され得る。例えば、Jacques、J.、et al.、Enantiomers、Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience、New York、1981); Wilen、S. H.、et al.、Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel、E. L.、Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill、NY、1962);およびWilen、S. H.、Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel、Ed.、Univ. of Notre Dame Press、Notre Dame、IN、1972)を参照すればよい。
【００６４】
また、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｅ異性体、Ｚ異性体またはこれらの混合物、ならびにシス異性体、トランス異性体またはこれらの混合物を包含していることが意図されている。一部の実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、シス異性体またはトランス異性体のいずれかとして単離されている。他の実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、シス異性体およびトランス異性体の混合物である。
【００６５】
「互変異性体」は、化合物の異性体の互いに平衡な形態を指す。異性体の形態の濃度は、化合物が見られる環境に依存し、例えば、当該化合物が、固体であるか、または有機溶液もしくは水性溶液にあるか否かによって異なり得る。例えば、水性溶液におけるピラゾールは、互いの互変異性体と呼ばれる以下の異性体の形態：
【００６６】
【化１】
2019081771.tif 000003
【００６７】
を示し得る。
【００６８】
当業者によって容易に理解されるように、広範な官能基および他の構造は、互変異性を示し得、ＴＯＲキナーゼ阻害剤のすべての互変異性体は本発明の範囲内にある。
【００６９】
また、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、１つ以上の原子において天然に存在しない割合の同位体原子を含有し得ることが意図されている。例えば、上記化合物は、放射性同位体（例えば、トリウム（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）、硫黄３５（３５Ｓ）、炭素１４（１４Ｃ）など）を用いて放射線標識され得るか、または例えば重水素（２Ｈ）、炭素１３（１３Ｃ）、もしくは窒素１５（１５Ｎ）を用いて、同位体について濃縮され得る。本明細書に使用されるとき、「同位体置換体」は、同位体について濃縮されている化合物である。「同位体について濃縮されている」という用語は、原子の天然の同位体組成と異なる同位体組成を有している原子を指す。また、「同位体について濃縮されている」という用語は、原子の天然の同位体組成と異なる同位体組成を有している少なくとも１つ原子を含んでいる化合物を指し得る。「同位体組成」という用語は、所定の原子について存在する各同位体の量を指す。放射線標識された化合物および同位体について濃縮されている化合物は、治療薬（例えば、癌の治療薬および炎症の治療薬）、試験試薬（例えば結合アッセイの試薬）、および診断薬（例えばインビボの造影剤）として有用である。本明細書に記載されているＴＯＲキナーゼ阻害剤の種々の同位体はすべて、放射性であるか否かにかかわらず、本明細書に示されている実施形態の範囲内に包含されることが意図されている。いくつかの実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の同位体置換体が提供され、例えば当該同位体置換体は、重水素、炭素１３、または窒素１５が濃縮されているＴＯＲキナーゼ阻害剤である。
【００７０】
本明細書に使用されるとき、「治療」は、前立腺癌およびその症状の部分的もしくは全体的な緩和、またはこれらのさらなる進行もしくは悪化の抑制もしくは中断を意味する。
【００７１】
本明細書に使用されるとき、「予防」は、前立腺癌またはこれらの症状の部分的または全体的な発生、再発または展開の防止を意味する。
【００７２】
一部の実施形態において、前立腺癌はＥＴＳ過剰発現前立腺癌ではない。一部の実施形態では、前立腺癌は去勢抵抗性の前立腺癌である。
【００７３】
ＴＯＲキナーゼ阻害剤との関連において「有効量」という用語は、（１）前立腺癌と関連する症状を、全体的もしくは部分的に軽減可能な量、（２）これらの症状のさらなる進行もしくは悪化の抑制可能もしくは中断可能な量、または（３）前立腺癌を、治療可能もしくは予防可能な量を意味する。例えば薬学的組成物における、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量は、所望の作用を発揮する濃度（例えば、経口投与および非経口投与の両方のために、単回用量において被験者の体重１ｋｇにつき約０．００５ｍｇ〜１００ｍｇ）であり得る。当業者にとって明らかであるように、本明細書に開示されているＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量は、治療される徴候の重篤度に依存して変わり得ることが予想される。
【００７４】
前立腺癌との関連において、治療は、なかでも、疾患の進行の阻害、腫瘍成長の阻害、原発性および／または続発性の（複数の）腫瘍の縮小、腫瘍に関連する症状の軽減、生活の質の向上、腫瘍分泌要素（前立腺の特定抗原またはＰＳＡを含む）の阻害、循環腫瘍細胞の軽減、原発性腫瘍および／または娘腫瘍の遅延された出現、原発性腫瘍および／または娘腫瘍の緩やかな成長、原発性腫瘍および／または娘腫瘍の低下した発生率、疾患の二次的影響の緩やかな重症度または低下した重症度、停止した腫瘍成長および／または腫瘍の退行によって評価され得る。
【００７５】
本明細書に使用されるとき、「患者」および「被験者」という用語は、動物（ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギまたはテンジクネズミ、いくつかの実施形態において哺乳類、他の実施形態においてヒトが挙げられるが、これらに限定されない）を包含している。一実施形態において、「患者」または「被験者」は、前立腺癌を有しているヒトである。一実施形態において、患者は、前立腺癌を有しているヒト（標準的な抗癌療法によって悪化している（または標準的な抗癌療法に耐えられない）被験者、または標準的な抗癌療法が存在しない被験者が挙げられる）である。
【００７６】
前立腺癌との関連において、治療は、なかでも、疾患の進行の阻害、腫瘍成長の阻害、原発性および／または続発性の（複数の）腫瘍の縮小、腫瘍に関連する症状の軽減、生活の質の向上、腫瘍分泌要素（前立腺の特定抗原またはＰＳＡを含む）の阻害、原発性腫瘍および／または娘腫瘍の遅延された出現、原発性腫瘍および／または娘腫瘍の緩やかな成長、原発性腫瘍および／または娘腫瘍の低下した発生率、疾患の二次的影響の緩やかな重症度または低下した重症度、停止した腫瘍成長および／または腫瘍の退行によって評価され得る。一部の実施形態において、前立腺癌の治療は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いた治療の前、間および／または後の、循環血および／または腫瘍細胞および／または皮膚生検もしくは腫瘍生検／腫瘍吸引物におけるＳ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ２および／またはＡＫＴのリン酸化の阻害によって評価され得る。他の実施形態において、前立腺癌の治療は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤治療の前、間および／または後の、皮膚試料および／または腫瘍生検／腫瘍吸引物におけるＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）活性の阻害（例えば、ＤＮＡ損傷経路についての生体マーカーｐＤＮＡ−ＰＫ  Ｓ２０５６の量の評価）によって評価され得る。一実施形態において、皮膚試料は紫外光によって照射される。極端な場合に、完全な阻害は、本明細書において予防または化学予防と呼ばれる。これに関連して、“予防”という用語は、臨床的に明らかな前立腺癌の発生を完全に予防すること、または前立腺癌の前臨床段階の発生を予防することを包含している。また、この定義によって包含されると意図されているのは、悪性細胞へのトランスフォーメーションの予防、または悪性細胞への前悪生細胞の進行を、停止させることもしくは逆行させることである。これは、前立腺癌を生じるリスクを有している人の予防的処置を包含している。
【００７７】
〔ＴＯＲキナーゼ阻害剤〕
本明細書に示されている化合物は、「ＴＯＲキナーゼ阻害剤」と一般的に呼ばれている。特定の実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ラパマイシンまたはラパマイシン類似物（ラパログ）を包含していない。
【００７８】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（Ｉ）：
【００７９】
【化２】
2019081771.tif 000004
【００８０】
を有している化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
それぞれ表されているＸ、ＹおよびＺは独立して、ＮまたはＣＲ３であり（ここで、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１つはＮであり、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１つはＣＲ３である）；
−Ａ−Ｂ−Ｑ−はともに、−ＣＨＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ４ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはＣ（Ｏ）ＮＲ３を形成しており；
Ｌは、直接結合、ＮＨまたはＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のＣ２−８アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＮＨＲ４、または−Ｎ（Ｒ４）２であり；
Ｒ４はそれぞれの存在において独立して、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
【００８１】
一実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成している阻害剤である。
【００８２】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−を形成している阻害剤である。
【００８３】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成している阻害剤である。
【００８４】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−を形成している阻害剤である。
【００８５】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−はともに、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−を形成している阻害剤である。
【００８６】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を形成している阻害剤である。
【００８７】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−を形成している阻害剤である。
【００８８】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＹがＣＲ３である場合の阻害剤である。
【００８９】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＺがＮであり、ＹがＣＲ３である場合の阻害剤である。
【００９０】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＺがＮであり、ＹがＣＨである場合の阻害剤である。
【００９１】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＺがＣＨであり、ＹがＮである場合の阻害剤である。
【００９２】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＹおよびＺがＣＨであり、ＸがＮである場合の阻害剤である。
【００９３】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＹがＣＨであり、ＺがＮである場合の阻害剤である。
【００９４】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール（例えば置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【００９５】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のフェニルまたは置換されているか、もしくは非置換のナフチル）である場合の阻害剤である。
【００９６】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のキノリン、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のピリミジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のチオフェン）である場合の阻害剤である。
【００９７】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１がＨである場合の阻害剤である。
【００９８】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【００９９】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルを用いて置換されているメチルまたはエチルである場合の阻害剤である。
【０１００】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０１０１】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０１０２】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２がＨである場合の阻害剤である。
【０１０３】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｌが直接結合である場合の阻害剤である。
【０１０４】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、ＸおよびＺがＮであり、ＹがＣＨであり、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールであり、Ｌが、直接結合であり、Ｒ２が置換されているか、または非置換のＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１０５】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、ＸおよびＺがＮであり、ＹがＣＨであり、Ｒ１が置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｌが直接結合であり、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１０６】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、ＸおよびＺがＮであり、ＹがＣＨであり、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１０７】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、ＸおよびＺがＮであり、ＹがＣＨであり、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０１０８】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、ＸおよびＺがＮであり、ＹがＣＨであり、Ｒ１が置換されているフェニルであり、Ｌが直接結合であり、Ｒ２が置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１０９】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＺの両方がＮであり、ＹがＣＨであり、−Ａ−Ｂ−Ｑ−が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｌが直接結合であり、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールであり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールを用いて置換されているＣ１−８アルキルである化合物を包含していない。
【０１１０】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は独立して、ＸおよびＺの両方がＮであり、ＹがＣＨであり、−Ａ−Ｂ−Ｑ−が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｌが直接結合であり、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のＣ２−８アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基を用いてそれぞれ必要に応じて置換されているフェニル、ナフチル、インダニルまたはビフェニルである化合物を包含していない。
【０１１１】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤はそれぞれ独立して、ＸおよびＺの両方がＮであり、ＹがＣＨであり、−Ａ−Ｂ−Ｑ−が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｌが直接結合であり、Ｒ１が、Ｃ１−４アルキル、アミノ、アミノＣ１−１２アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、−ＣＦ３、Ｃ１−１２アルコキシ、アリールオキシ、アリールＣ１−１２アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｇ、−ＣＯＯＲｇ、−ＣＯＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣＯＲｈ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ３Ｒｇまたは−ＳＯ２ＮＲｇＲｈからなる群から選択される１つ以上の置換基を用いてそれぞれ必要に応じて置換されているフェニル、ナフチルまたはビフェニルである（ここで、ＲｇおよびＲｈのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルからなる群から選択される）か；Ａがそれぞれ独立して、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４つの異種原子を有している５〜６員環の単環式のヘテロ芳香族環であるか（ここで、単環式のヘテロ芳香族環はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノＣ１−１２アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、アリールオキシ、アリールＣ１−１２アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｉ、−ＣＯＯＲｉ、−ＣＯＮＲｉＲｊ、−ＮＲｉＣＯＲｊ、−ＮＲｉＳＯ２Ｒｊ、−ＳＯ２Ｒｉ、−ＳＯ３Ｒｉまたは−ＳＯ２ＮＲｉＲｊからなる群から選択される１つ以上の置換基を用いて必要に応じて置換され得、ここで、ＲｉおよびＲｊのそれぞれが独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールＣ１−６アルキルからなる群から選択される）；またはＡが、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４つの異種原子を有している８〜１０員環の二環式のヘテロ芳香族環であり（ここで、二環式のヘテロ芳香族環はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノＣ１−１２アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、アリールオキシ、アリールＣ１−１２アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｋ、−ＣＯＯＲｋ、−ＣＯＮＲｋＲｌ、−ＮＲｋＣＯＲｌ、−ＮＲｋＳＯ２Ｒｌ、−ＳＯ２Ｒｋ、−ＳＯ３Ｒｋまたは−ＳＯ２ＮＲｋＲｌからなる群から選択される１〜４つの置換基を用いて必要に応じて置換され得、ここで、ＲｋおよびＲｌのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルからなる群から選択される）、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールを用いて置換されているＣ１−８アルキルである化合物を包含していない。
【０１１２】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＹの両方がＮであり、ＺがＣＨであり、−Ａ−Ｂ−Ｑ−が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｌが直接結合であり、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールであり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のメチル、非置換のエチル、非置換のプロピル、またはアセトアミドである化合物を包含していない。
【０１１３】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＹの両方がＮであり、ＺがＣＨであり、−Ａ−Ｂ−Ｑ−が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｌが直接結合であり、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールであり、Ｒ２がアセトアミドである化合物を包含していない。
【０１１４】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸがＮであり、ＹおよびＺの両方がＣＨであり、−Ａ−Ｂ−Ｑ−が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｌが直接結合であり、Ｒ１が、（２，５’−ビ−１Ｈ−ベンズイミダゾール）−５−カルボキサミドであり、Ｒ２がＨである化合物を包含していない。
【０１１５】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＺの一方がＣＨであり、他方がＮであり、ＹがＣＨであり、−Ａ−Ｂ−Ｑ−が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｌが直接結合であり、Ｒ１が非置換のピリジンであり、Ｒ２が、Ｈ、メチルまたは置換されているエチルである化合物を包含していない。
【０１１６】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＺの両方がＮであり、ＹがＣＨであり、−Ａ−Ｂ−Ｑ−が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、アリールまたはシクロアルキルであり、ＬがＮＨである化合物を包含していない。
【０１１７】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＺの両方がＮであり、ＹがＣＨであり、−Ａ−Ｂ−Ｑ−が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−であり、Ｒ２が、Ｈ、置換されているか、もしくは置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり、ＬがＮＨである化合物を包含していない。
【０１１８】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のオキサゾリジノンである化合物を包含していない。
【０１１９】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の化合物：１，７−ジヒドロ−２−フェニル−８Ｈ−プリン−８−オン、１，２−ジヒドロ−３−フェニル−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン、１，３−ジヒドロ−６−（４−ピリジニル）−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン、６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−ジヒドロ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、３−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル］−ベンズアミド、１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，３−ジヒドロ−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−メトキシフェニル］−Ｎ’−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−１−ナフタレニル］−尿素、Ｎ−［４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−ナフタレニル］−Ｎ’−［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−メトキシフェニル］−尿素、１，３−ジヒドロ−５−フェニル−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１，３−ジヒドロ−５−フェノキシ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン、１，３−ジヒドロ−１−メチル−６−フェニル−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン、１，３−ジヒドロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン、６−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−８−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、および７，８−ジヒドロ−８−オキソ−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−酢酸の１つ以上を包含していない。
【０１２０】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（Ｉａ）：
【０１２１】
【化３】
2019081771.tif 000005
【０１２２】
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｌは、直接結合、ＮＨまたはＯであり；
Ｙは、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｒ１は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のＣ２−８アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＮＨＲ４または−Ｎ（Ｒ４）２であり；
Ｒ４はそれぞれの存在において独立して、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
【０１２３】
一実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール（例えば、置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０１２４】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、または置換されているか、もしくは非置換のナフチル）である場合の阻害剤である。
【０１２５】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のキノリン、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のピリミジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のチオフェン）である場合の阻害剤である。
【０１２６】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１がＨである場合の阻害剤である。
【０１２７】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１２８】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルを用いて置換されているメチルまたはエチルである場合の阻害剤である。
【０１２９】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０１３０】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０１３１】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２がＨである場合の阻害剤である。
【０１３２】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＹがＣＨである場合の阻害剤である。
【０１３３】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｌが直接結合である場合の阻害剤である。
【０１３４】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１３５】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１３６】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０１３７】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＹがＣＨであり、Ｌが直接結合であり、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールであり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールを用いて置換されているＣ１−８アルキルである化合物を包含していない。
【０１３８】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（Ｉｂ）：
【０１３９】
【化４】
2019081771.tif 000006
【０１４０】
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｌが、直接結合、ＮＨ、またはＯであり；
Ｒ１が、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のＣ２−８アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２が、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
【０１４１】
一実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール（例えば、置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０１４２】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、または置換されているか、もしくは非置換のナフチル）である場合の阻害剤である。
【０１４３】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のキノリン、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のピリミジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のチオフェン）である場合の阻害剤である。
【０１４４】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１がＨである場合の阻害剤である。
【０１４５】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１４６】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルを用いて置換されているメチルまたはエチルである場合の阻害剤である。
【０１４７】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０１４８】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０１４９】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２がＨである場合の阻害剤である。
【０１５０】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｌが直接結合である場合の阻害剤である。
【０１５１】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１５２】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１５３】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０１５４】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（Ｉｃ）：
【０１５５】
【化５】
2019081771.tif 000007
【０１５６】
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｌは、直接結合、ＮＨ、またはＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のＣ２−８アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
【０１５７】
一実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が置換されているアリール（例えば置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０１５８】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、または置換されているか、もしくは非置換のナフチル）である場合の阻害剤である。
【０１５９】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のキノリン、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のピリミジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のチオフェン）である場合の阻害剤である。
【０１６０】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１がＨである場合の阻害剤である。
【０１６１】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１６２】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルを用いて置換されているメチルまたはエチルである場合の阻害剤である。
【０１６３】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０１６４】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０１６５】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２がＨである場合の阻害剤である。
【０１６６】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｌが直接結合である場合の阻害剤である。
【０１６７】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１６８】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１６９】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０１７０】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（Ｉｄ）：
【０１７１】
【化６】
2019081771.tif 000008
【０１７２】
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｌは、直接結合、ＮＨ、またはＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のＣ２−８アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
【０１７３】
一実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール（例えば置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０１７４】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、または置換されているか、もしくは非置換のナフチル）である場合の阻害剤である。
【０１７５】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のキノリン、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のピリミジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のチオフェン）である場合の阻害剤である。
【０１７６】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１がＨである場合の阻害剤である。
【０１７７】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１７８】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルを用いて置換されているメチルまたはエチルである場合の阻害剤である。
【０１７９】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０１８０】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０１８１】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のヘテロアリール化合物は、Ｒ２がＨである化合物である。
【０１８２】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｌが直接結合である場合の阻害剤である。
【０１８３】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１８４】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１８５】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０１８６】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（Ｉｅ）：
【０１８７】
【化７】
2019081771.tif 000009
【０１８８】
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｌは、直接結合、ＮＨまたはＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のＣ２−８アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
【０１８９】
一実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール（例えば、置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０１９０】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、または置換されているか、もしくは非置換のナフチル）である場合の阻害剤である。
【０１９１】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のキノリン、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のピリミジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のチオフェン）である場合の阻害剤である。
【０１９２】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１がＨである場合の阻害剤である。
【０１９３】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１９４】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルを用いて置換されているメチルまたはエチルである場合の阻害剤である。
【０１９５】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０１９６】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０１９７】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２がＨである場合の阻害剤である。
【０１９８】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｌが直接結合である場合の阻害剤である。
【０１９９】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０２００】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０２０１】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０２０２】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（Ｉｆ）：
【０２０３】
【化８】
2019081771.tif 000010
【０２０４】
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｌは、直接結合、ＮＨ、またはＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のＣ２−８アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
【０２０５】
一実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール（例えば、置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２０６】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、または置換されているか、もしくは非置換のナフチル）である場合の阻害剤である。
【０２０７】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のキノリン、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のピリミジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のチオフェン）である場合の阻害剤である。
【０２０８】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１がＨである場合の阻害剤である。
【０２０９】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０２１０】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルを用いて置換されているメチルまたはエチルである場合の阻害剤である。
【０２１１】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０２１２】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２１３】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２がＨである場合の阻害剤である。
【０２１４】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｌが直接結合である場合の阻害剤である。
【０２１５】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０２１６】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０２１７】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０２１８】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（Ｉｇ）：
【０２１９】
【化９】
2019081771.tif 000011
【０２２０】
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｌは、直接結合、ＮＨ、またはＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のＣ２−８アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
【０２２１】
一実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール（例えば、置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２２２】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、または置換されているか、もしくは非置換のナフチル）である場合の阻害剤である。
【０２２３】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のキノリン、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のピリミジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のチオフェン）である場合の阻害剤である。
【０２２４】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１がＨである場合の阻害剤である。
【０２２５】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０２２６】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルを用いて置換されているメチルまたはエチルである場合の阻害剤である。
【０２２７】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０２２８】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２２９】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２がＨである場合の阻害剤である。
【０２３０】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｌが直接結合である場合の阻害剤である。
【０２３１】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０２３２】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０２３３】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０２３４】
式（Ｉ）の代表的なＴＯＲキナーゼ阻害剤としては、以下の化合物が挙げられる。
（Ｓ）−１−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（ナフタレン−１−イル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（３−メトキシベンジル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（ナフタレン−１−イル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−ベンジル−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（４−メトキシベンジル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−イソプロピル−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−シクロヘキシル−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
５−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−イソブチル−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（２−ヒドロキシエチル）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
３−（１−フェニルエチル）−５−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−３−（１−フェニルエチル）−５−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１−（３−メチルブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１−（３−メチルブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−シクロペンチル−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロプロピルメチル）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロペンチルメチル）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−イソプロピル−６−（３−イソプロピルフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−イソプロピル−６−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−５−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−ベンズヒドリル−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（１−フェニルプロピル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−（１−フェニルプロピル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（３−メトキシベンジル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−メチル−３−（１−フェニルエチル）−５−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−メチル−３−（１−フェニルエチル）−５−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロペンチルメチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−シクロペンチル−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（３−フルオロフェニル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（３−メトキシフェニル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（４−メトキシフェニル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（キノリン−５−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（キノリン−５−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（イソキノリン−５−イル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
１−イソプロピル−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（ピリジン−４−イル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
５−メチル−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
５−メチル−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−フェニルエチル）−６−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロフェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（２−フルオロフェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−フェニルエチル）−６−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ピペリジン−４−イルメチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（ピリジン−３−イル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（３−アミノフェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−フェニル−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−フェニルエチル）−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（３−（２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
３−（１−フェニルエチル）−５−（キノリン−５−イル）オキサゾロ［５，４−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロペンチルメチル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
５−（３−ヒドロキシフェニル）−３−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（３−（３−メトキシベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｂ］ピラジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
１−シクロペンチル−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−シクロヘキシル−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンズアミド；
メチル４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンゾエート；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンゾニトリル；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド；
１−（２−ヒドロキシエチル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
３−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンズアミド；
６−（４−（アミノメチル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンゾニトリル；
１−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−Ｎ−エチルベンズアミド；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）安息香酸；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（３−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−フェネチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（１−オキソイソインドリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（２−オキソインドリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）メチル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（３−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンズアミド；
２−（４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）フェニル）酢酸；
２−（４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）フェニル）アセトアミド；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（２−オキソインドリン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−３−メチル安息香酸；
Ｎ−メチル−４−（２−オキソ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンズアミド；
４−（２−オキソ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンズアミド；
７−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（２−オキソ−３−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンズアミド；
６−（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンの塩酸塩；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（１ｓ，４ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（メトキシメチル）シクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；１−（（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンの塩酸塩；
６−（４−（５−（モルホリノメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（３−（２−オキソピロロリジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンの塩酸塩；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンの塩酸塩；
６−（４−（５−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンの２塩酸塩；
６−（４−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（２−メトキシ−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンズアミドの塩酸塩；
４−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンズアミド；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（メトキシメチル）シクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（２−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンの塩酸塩；
６−（４−（５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンの塩酸塩；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（５−オキソピロロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−１−（（（１ｓ，４ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−１−（（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（２−オキソピロロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（ピロロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンの塩酸塩；
６−（２−アミノベンズイミダゾール−５−イル）−１−（シクロヘキシルメチル）−４−イミダゾリノ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オンの２塩酸塩；
６−（２−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンの塩酸塩；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（３−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（２−（２−メトキシエチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−オキソピロロリジン−２−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−メチル−２−モルホリノプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（１−モルホリノプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（ピロロリジン−２−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（１ｒ，４ｒ）−４−（６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）シクロ−ヘキサンカルボキサミド；
（１ｓ，４ｓ）−４−（６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
６−（４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−オキソピロロリジン−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（ピロロリジン−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（３−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（５−（２−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（２−オキソピロロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−（（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１−（（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３−（シクロヘキシルメチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（１ｒ，４ｒ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
６−（３−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンの塩酸塩；
６−（３−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３−（シクロヘキシルメチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（１ｒ，４ｒ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；および
６−（４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグ。
【０２３５】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（ＩＩ）：
【０２３６】
【化１０】
2019081771.tif 000012
【０２３７】
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−はともに、−Ｎ（Ｒ２）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ＝Ｎ−、または−Ｃ（Ｒ２）＝ＣＨＮＨ−を形成しており；
Ｌは、直接結合、ＮＨまたはＯであり；
Ｒ２は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は独立して、ＨまたはＣ１−８アルキルである。
【０２３８】
一実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成している阻害剤である。
【０２３９】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−を形成している阻害剤である。
【０２４０】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成している阻害剤である。
【０２４１】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ＝Ｎ−を形成している阻害剤である。
【０２４２】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｃ（Ｒ２）＝ＣＨＮＨ−を形成している阻害剤である。
【０２４３】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｌが直接結合である場合の阻害剤である。
【０２４４】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール（例えば、置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２４５】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のキノリン）である場合の阻害剤である。
【０２４６】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル（例えば、置換されているか、または非置換のシクロペンチル）である場合の阻害剤である。
【０２４７】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｒ１が、置換されているアリール（例えばフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２４８】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のキノリン）である場合の阻害剤である。
【０２４９】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル（例えば、置換されているか、または非置換のシクロペンチル）である場合の阻害剤である。
【０２５０】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているＣ１−８アルキル（例えば、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）である場合の阻害剤である。
【０２５１】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキル（例えば、非置換のメチル）である場合の阻害剤である。
【０２５２】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２５３】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているアリール（例えば、ハロ、ハロアルキル、またはアルコキシによって置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２５４】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル（例えば、置換されているか、もしくは非置換のシクロヘキシル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロヘプチル）である場合の阻害剤である。
【０２５５】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているヘテロシクリルアルキル（例えば、置換されているピペリジン）である場合の阻害剤である。
【０２５６】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ３およびＲ４がＨである場合の阻害剤である。
【０２５７】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｒ２が、非置換のアリール（例えば、非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２５８】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、または非置換のピリジン）であり、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２５９】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、または非置換のピリジン）であり、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）であり、Ｒ３およびＲ４がＨである場合の阻害剤である。
【０２６０】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｌが直接結合であり、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、または非置換のピリジン）であり、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）であり、Ｒ３およびＲ４がＨである場合の阻害剤である。
【０２６１】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）であり、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２６２】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）であり、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）であり、Ｒ３およびＲ４がＨである場合の阻害剤である。
【０２６３】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｌが直接結合であり、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）であり、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）であり、Ｒ３およびＲ４がＨである場合の阻害剤である。
【０２６４】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリールであり、Ｌは直接結合であり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキルである場合の阻害剤である。
【０２６５】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｌが直接結合であり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキルである場合の阻害剤である。
【０２６６】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、８，９−ジヒドロ−８−オキソ−９−フェニル−２−（３−ピリジニル）−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、８，９−ジヒドロ−８−オキソ−９−フェニル−２−（３−ピリジニル）−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、８，９−ジヒドロ−８−オキソ−９−フェニル−２−（３−ピリジニル）−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、２−（４−シアノフェニル）−８−オキソ−９−フェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、２−（４−ニトロフェニル）−８−オキソ−９−フェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−ベンジル−２−（４−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、２−メチル−８−オキソ−９−フェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−ベンジル−９Ｈ−プリン−２，６−ジカルボキサミド、９−［２，３−ビス［（ベンゾイルオキシ）メチル］シクロブチル］−２−メチル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−ベンジル−２−メチル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（２−ヒドロキシエチル）−２−（プロプ−１−エニル）−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（２−ヒドロキシエチル）−２−フェニル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（３−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、２−メチル−９−フェニルメチル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、または２−メチル−９−β−Ｄ−リボフラノシル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミドを包含していない。
【０２６７】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているフラノシドである化合物を包含していない。
【０２６８】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のフラノシドである化合物を包含していない。
【０２６９】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−Ｃ−メチルヌクレオシドを包含していない。
【０２７０】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（ＩＩａ）：
【０２７１】
【化１１】
2019081771.tif 000013
【０２７２】
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、またはＣ１−８アルキルである。
【０２７３】
一実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２７４】
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のキノリン）である場合の阻害剤である。
【０２７５】
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル（例えば、置換されているか、または非置換のシクロペンチル）である場合の阻害剤である。
【０２７６】
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているＣ１−８アルキル（例えば、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）である場合の阻害剤である。
【０２７７】
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキル（例えば非置換のメチル）である場合の阻害剤である。
【０２７８】
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２７９】
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているアリール（例えば、ハロ、ハロアルキル、またはアルコキシによって置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２８０】
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル（例えば、置換されているか、もしくは非置換のシクロヘキシル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロヘプチル）である場合の阻害剤である。
【０２８１】
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているヘテロシクリルアルキル（例えば、置換されているピペリジン）である場合の阻害剤である。
【０２８２】
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ３およびＲ４がＨである場合の阻害剤である。
【０２８３】
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、８，９−ジヒドロ−８−オキソ−９−フェニル−２−（３−ピリジニル）−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、８，９−ジヒドロ−８−オキソ−９−フェニル−２−（３−ピリジニル）−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、８，９−ジヒドロ−８−オキソ−９−フェニル−２−（３−ピリジニル）−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、２−（４−シアノフェニル）−８−オキソ−９−フェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、２−（４−ニトロフェニル）−８−オキソ−９−フェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−ベンジル−２−（４−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−フェニルメチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジカルボキサミド、または２−メチル−８−オキソ−９−フェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミドを包含していない。
【０２８４】
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているフラノシドである化合物を包含していない。
【０２８５】
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のフラノシドである化合物を包含していない。
【０２８６】
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−Ｃ−メチルヌクレオシドを包含していない。
【０２８７】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（ＩＩｂ）：
【０２８８】
【化１２】
2019081771.tif 000014
【０２８９】
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
【０２９０】
【化１３】
2019081771.tif 000015
【０２９１】
は、−Ｃ（Ｒ２）＝ＣＨ−ＮＨ−、または−Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ＝Ｎ−であり；
Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は独立して、ＨまたはＣ１−８アルキルである。
【０２９２】
一実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール（例えば、置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２９３】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のキノリン）である場合の阻害剤である。
【０２９４】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル（例えば、置換されているか、または非置換のシクロペンチル）である場合の阻害剤である。
【０２９５】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているＣ１−８アルキル（例えば−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）である場合の阻害剤である。
【０２９６】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキル（例えば非置換のメチル）である場合の阻害剤である。
【０２９７】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２９８】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているアリール（例えば、ハロ、ハロアルキル、またはアルコキシによって置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２９９】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル（例えば、置換されているか、もしくは非置換のシクロヘキシル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロヘプチル）である場合の阻害剤である。
【０３００】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているヘテロシクリルアルキル（例えば、置換されているピペリジン）である場合の阻害剤である。
【０３０１】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ３およびＲ４がＨである場合の阻害剤である。
【０３０２】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、
【０３０３】
【化１４】
2019081771.tif 000016
【０３０４】
が−Ｃ（Ｒ２）＝ＣＨ−ＮＨ−であり、Ｒ２が、置換されているアリール（例えば置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０３０５】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、
【０３０６】
【化１５】
2019081771.tif 000017
【０３０７】
が−Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ＝Ｎ−であり、Ｒ２が、置換されているアリール（例えば置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０３０８】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール（例えばフェニル）であり、Ｒ２が、置換されているアリール（例えば置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０３０９】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、９−ベンジル−９Ｈ−プリン−２，６−ジカルボキサミド、９−［２，３−ビス［（ベンゾイルオキシ）メチル］シクロブチル］−２−メチル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−ベンジル−２−メチル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（２−ヒドロキシエチル）−２−（プロプ−１−エニル）−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（２−ヒドロキシエチル）−２−フェニル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（３−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−フェニルメチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジカルボキサミド、２−メチル−９−フェニルメチル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、または２−メチル−９−β−Ｄ−リボフラノシル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミドを包含していない。
【０３１０】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、
【０３１１】
【化１６】
2019081771.tif 000018
【０３１２】
が−Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ＝Ｎ−であるときに、Ｒ２が、置換されているシクロブチルである場合の化合物を包含していない。
【０３１３】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、
【０３１４】
【化１７】
2019081771.tif 000019
【０３１５】
が−Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ＝Ｎ−であるときに、Ｒ２が、置換されているフラノシドである場合の化合物を包含していない。
【０３１６】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、
【０３１７】
【化１８】
2019081771.tif 000020
【０３１８】
が−Ｃ（Ｒ２）＝ＣＨ−ＮＨ−であるときに、Ｒ２が、置換されているピリミジンである場合の化合物を包含していない。
【０３１９】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、
【０３２０】
【化１９】
2019081771.tif 000021
【０３２１】
が−Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ＝Ｎ−であるときに、Ｒ２が、置換されているオキセタンである場合の化合物を包含していない。
【０３２２】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、
【０３２３】
【化２０】
2019081771.tif 000022
【０３２４】
が−Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ＝Ｎ−であるときに、Ｒ２が、置換されているシクロペンチルまたはヘテロシクロペンチルである場合の化合物を包含していない。
【０３２５】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（ＩＩｃ）：
【０３２６】
【化２１】
2019081771.tif 000023
【０３２７】
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４が独立して、ＨまたはＣ１−８アルキルである。
【０３２８】
一実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール（例えば置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０３２９】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のキノリン）である場合の阻害剤である。
【０３３０】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル（例えば、置換されているか、または非置換のシクロペンチル）である場合の阻害剤である。
【０３３１】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているＣ１−８アルキル（例えば−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）である場合の阻害剤である。
【０３３２】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキル（例えば非置換のメチル）である場合の阻害剤である。
【０３３３】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０３３４】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているアリール（例えば、ハロ、ハロアルキル、またはアルコキシによって置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０３３５】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル（例えば、置換されているか、もしくは非置換のシクロヘキシル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロヘプチル）である場合の阻害剤である。
【０３３６】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているヘテロシクリルアルキル（例えば置換されているピペリジン）である場合の阻害剤である。
【０３３７】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ３およびＲ４がＨである場合の阻害剤である。
【０３３８】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（ＩＩｄ）：
【０３３９】
【化２２】
2019081771.tif 000024
【０３４０】
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は独立して、ＨまたはＣ１−８アルキルである。
【０３４１】
一実施形態において、式（ＩＩｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール（例えば置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０３４２】
他の実施形態において、式（ＩＩｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のキノリン）である場合の阻害剤である。
【０３４３】
他の実施形態において、式（ＩＩｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル（例えば、置換されているか、または非置換のシクロペンチル）である場合の阻害剤である。
【０３４４】
他の実施形態において、式（ＩＩｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているＣ１−８アルキル（例えば−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）である場合の阻害剤である。
【０３４５】
他の実施形態において、式（ＩＩｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキル（例えば非置換のメチル）である場合の阻害剤である。
【０３４６】
他の実施形態において、式（ＩＩｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０３４７】
他の実施形態において、式（ＩＩｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているアリール（例えば、ハロ、ハロアルキル、またはアルコキシによって置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０３４８】
他の実施形態において、式（ＩＩｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル（例えば、置換されているか、もしくは非置換のシクロヘキシル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロヘプチル）である場合の阻害剤である。
【０３４９】
他の実施形態において、式（ＩＩｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているヘテロシクリルアルキル（例えば置換されているピペリジン）である場合の阻害剤である。
【０３５０】
他の実施形態において、式（ＩＩｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ３およびＲ４はＨである場合の阻害剤である。
【０３５１】
式（ＩＩ）の代表的なＴＯＲキナーゼ阻害剤としては、以下の化合物が挙げられる。
９−ベンジル−８−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−８−オキソ−９−フェニル−２−（ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
８−オキソ−９−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（２−クロロピリジン−３−イル）−８−オキソ−９−フェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−８−オキソ−９−フェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−オキソ−９−フェニル−２−（ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−メチル−８−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−ヒドロキシフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−９−ｏ−トリル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（４−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−クロロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−フルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−シクロヘプチル−８−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−（キノリン−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−シクロペンチル−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−９−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−ベンジル−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−９−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−２−（３−ニトロフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−シアノフェニル）−８−オキソ−９−フェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（３−フルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
ベンジル４−（６−カルバモイル−８−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
９−シクロヘキシル−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−フェニル−２−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
６−オキソ−８−フェニル−２−（ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−４−カルボキサミド；
６−オキソ−８−フェニル−２−（ピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−４−カルボキサミド；
２−（３−アミノフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−シクロペンチル−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒド−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
［２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ（７−ヒドロプリン−６−イル）］−Ｎ−メチルカルボキシ−アミド；
２−フェニル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−カルボキサミド；
［２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ（７−ヒドロプリン−６−イル）］−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）−９−（２−メトキシフェニル）−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−イソプロピル−２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
メチル４−（６−カルバモイル−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ベンゾエート；
２−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−（３−シアノフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（２−ヒドロキシフェニルアミノ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−９−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−シアノ−フェニル）−９−（２−メトキシ−フェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
４−［６−カルバモイル−９−（２−メトキシ−フェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］−安息香酸；
メチル３−（６−カルバモイル−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ベンゾエート；
３−（６−カルバモイル−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）安息香酸；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（２−イソプロピルフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−（４−カルバモイルフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−エチルフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２，５−ジクロロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−（３−カルバモイルフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（２，３−ジクロロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキシ−アミド；
２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキシ−アミド；
９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキシ−アミド；
２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキシ−アミド；
２−［４−（１−ヒドロキシ−イソプロピル）フェニル］−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−［３−（１−ヒドロキシ−イソプロピル）フェニル］−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−２−（２−ニトロフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−２−（２−ニトロフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−２−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（２−クロロフェニル）−８−オキソ−２−（３−ピリジル）−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
８−オキソ−２−（３−ピリジル）−９−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−（２−メトキシフェニル）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−４−カルボキシ−アミド；
９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−ピラゾール−４−イル−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−ピラゾール−３−イル−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（４−アミノシクロヘキシル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−［３−（ジフルオロメチル）フェニル］−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキシ−アミド；
２−［５−（ジフルオロメチル）−２−フルオロフェニル］−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−８−オキソ−９−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−９−（２−フルオロフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−ベンズイミダゾール−６−イル−８−オキソ−９−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−（５−クロロピリジン−３−イル）−８−オキソ−９−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
トランス−４−（６−カルバモイル−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イルアミノ）シクロヘキシルのカルバミン酸塩；
（Ｒ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−（ピロロリジン−３−イルアミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−（ピロロリジン−３−イルアミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
（シス）−４−（６−カルバモイル−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イルアミノ）シクロヘキシルのカルバミン酸塩；
２−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−クロロピリジン−３−イル）−８−オキソ−９−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニルアミノ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−８−オキソ−９−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−（ピロロリジン−２−イルメチルアミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−（ピロロリジン−２−イルメチルアミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（ビフェニル−２−イル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−９−（２−フルオロフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−９−（２−イソプロピルフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−２−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−（ヒドロキシメチル）フェニルアミノ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（２−（ヒドロキシメチル）フェニルアミノ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−９−（２−フェノキシフェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−９−（２−イソプロピルフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−８−オキソ−９−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−９−（２−イソプロピルフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−シクロヘキシルフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−９−（２−イソプロピルフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−（２−イソプロピルフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−イソプロピルフェニル）−８−オキソ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−８−オキソ−９−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−２−（２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−９−（２−イソプロピルフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（シクロヘキシルメチル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−イソブチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−９−シクロヘキシル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（１Ｈ−インドール−４−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−シクロヘキシル−２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−９−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−シクロペンチルフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−９−（ピペリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−９−シクロヘキシル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−ベンズイミダゾール−６−イル−９−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−（４−（アミノメチル）フェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（シス−４−（メトキシメチル）シクロヘキシル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（２−イソブチルフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−９−（テトラヒドロフラン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−９−（テトラヒドロフラン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−（アミノメチル）フェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニル）−９−（２−イソプロピルフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−９−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−９−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（メトキシメチル）シクロヘキシル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；および
９−（２−イソプロピルフェニル）−２−（４−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグ。
【０３５２】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（ＩＩＩ）：
【０３５３】
【化２３】
2019081771.tif 000025
【０３５４】
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換されているか、もしくは非置換のアラルキル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は互いに独立して、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換されているか、もしくは非置換のアラルキル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキルアルキルであるか、またはＲ３およびＲ４はそれらと結合している原子とともに、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルを形成しているか；
またはＲ２と、Ｒ３およびＲ４の一方とは、それらと結合している原子とともに、置換されているか、または非置換のヘテロシクリルを形成している。ここで、一部の実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下に示される化合物：
【０３５５】
【化２４】
2019081771.tif 000026
【０３５６】
６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（３−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
【０３５７】
【化２５】
2019081771.tif 000027
【０３５８】
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−３−（シクロヘキシルメチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；または
【０３５９】
【化２６】
2019081771.tif 000028
【０３６０】
（Ｒ）−６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−３−（シクロヘキシルメチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを包含していない。
【０３６１】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールである。一実施形態において、Ｒ１は、それぞれ必要に応じて置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ベンズイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、またはピラゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されているか、または非置換のＣ１−８アルキル（例えばメチル）、置換されているか、または非置換のヘテロシクリル（例えば、置換されているか、または非置換のトリアゾリルまたはピラゾリル）、ハロゲン（例えばフルオリン）、アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシアルキル（例えばヒドロキシプロピル）およびヒドロキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているフェニルである。他の実施形態において、Ｒ１は、置換されているか、または非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、または非置換のヘテロシクリル（例えば、置換されているか、または非置換のトリアゾリル）、ハロゲン、アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、−ＯＲおよび−ＮＲ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているピリジルであり、ここで、Ｒのそれぞれは独立して、Ｈまたは置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキルである。さらなる他の実施形態において、Ｒ１は、置換されているか、または非置換のＣ１−８アルキルおよび−ＮＲ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を用いてそれぞれ必要に応じて置換されている１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジルまたはベンズイミダゾリルであり、ここで、Ｒのそれぞれは独立して、Ｈまたは置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキルである。
【０３６２】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【０３６３】
【化２７】
2019081771.tif 000029
【０３６４】
である。ここで、Ｒはそれぞれの存在において独立して、Ｈまたは置換されているか、または非置換のＣ１−４アルキル（例えばメチル）であり；Ｒ’はそれぞれの存在において独立して、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル、ハロゲン（例えば、フルオリン）、シアノ、−ＯＲ、または−ＮＲ２であり；ｍは０〜３であり；ｎは０〜３である。置換基Ｒ’のうちのいずれかは、縮合環系における環のいずれかの好適な任意の原子と結合し得ることが当業者によって理解される。また、Ｒ１の連結結合（交差する波線によって示されている）は、縮合環系における環のいずれかにある任意の原子と結合し得ることが当業者によって理解される。
【０３６５】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【０３６６】
【化２８】
2019081771.tif 000030
【０３６７】
である。ここで、Ｒはそれぞれの存在において独立して、Ｈ、または置換されているか、または非置換のＣ１−４アルキルであり；Ｒ’はそれぞれの存在において独立して、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル、ハロゲン、シアノ、−ＯＲまたは−ＮＲ２であり；ｍは０〜３であり；ｎは０〜３である。
【０３６８】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル−ヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル−アリール、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル−シクロアルキルである。例えば、Ｒ２は、それぞれ必要に応じて置換されている、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、（Ｃ１−４アルキル）−フェニル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロプロピル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロブチル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロペンチル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロヘキシル、（Ｃ１−４アルキル）−ピロリジル、（Ｃ１−４アルキル）−ピペリジル、（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、（Ｃ１−４アルキル）−モルホリニル、（Ｃ１−４アルキル）−テトラヒドロフラニル、または（Ｃ１−４アルキル）−テトラヒドロピラニルである。
【０３６９】
他の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、（Ｃ１−４アルキル）（ＯＲ）、
【０３７０】
【化２９】
2019081771.tif 000031
【０３７１】
である。ここで、Ｒはそれぞれの存在において独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル（例えばメチル）であり；Ｒ’はそれぞれの存在において独立して、Ｈ、−ＯＲ、シアノ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル（例えばメチル）であり；ｐは０〜３である。
【０３７２】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、（Ｃ１−４アルキル）（ＯＲ）、
【０３７３】
【化３０】
2019081771.tif 000032
【０３７４】
である。ここで、Ｒはそれぞれの存在において独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−２アルキルであり；Ｒ’はそれぞれの存在において独立して、Ｈ、−ＯＲ、シアノ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−２アルキルであり；ｐは０〜１である。
【０３７５】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの他の実施形態において、Ｒ２とＲ３およびＲ４の一方とが、それらと結合している原子とともに、置換されているか、または非置換のヘテロシクリルを形成している。例えば、いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、
【０３７６】
【化３１】
2019081771.tif 000033
【０３７７】
である。ここで、Ｒはそれぞれの存在において独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキルであり；Ｒ”は、Ｈ、ＯＲ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキルであり；Ｒ１は本明細書における規定の通りである。
【０３７８】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３およびＲ４の両方はＨである。他の場合に、Ｒ３およびＲ４の一方はＨであり、他方はＨ以外である。他の場合に、Ｒ３およびＲ４の一方はＣ１−４アルキル（例えばメチル）であり、他方はＨである。他の場合に、Ｒ３およびＲ４の両方はＣ１−４アルキル（例えばメチル）である。
【０３７９】
上述されているそのようないくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールである。例えば、Ｒ１は、それぞれ必要に応じて置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ベンズイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、またはピラゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、ハロゲン、アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシアルキルおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているフェニルである。他の場合に、Ｒ１は、シアノ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アミノカルボニル、−ＯＲ、および−ＮＲ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているピリジルである。ここで、Ｒのそれぞれは独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキルである。他の場合に、Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキルおよび−ＮＲ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を用いて必要に応じて置換されている、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジルまたはベンズイミダゾリルである。ここで、Ｒは独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキルである。
【０３８０】
一部の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、本明細書に示されているＲ１基および本明細書に示されているＲ２基を有している。
【０３８１】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、１０μＭの濃度における上記化合物は、ｍＴＯＲ、ＤＮＡ−ＰＫもしくはＰＩ３Ｋ、またはこれらの組み合わせを少なくとも約５０％まで阻害する。式（ＩＩＩ）の化合物は、好適な任意のアッセイ系における上述のキナーゼの阻害剤と示され得る。
【０３８２】
式（ＩＩＩ）の代表的なＴＯＲキナーゼ阻害剤としては、以下の化合物が挙げられる。
６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−エチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−エチル−６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（２−メトキシエチル）−６−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（８−（２−メトキシエチル）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリナミド；
３−（６−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−（６−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンゾニトリル；
５−（８−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリナミド；６−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−エチル−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−インドール−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（４−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
４−（シクロプロピルメチル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（６−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（２−メトキシエチル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−エチル−３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（２−メトキシエチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
９−（６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ピリジル）−６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（８−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−６−メチルピコリノニトリル；６−（６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−３−（２−メトキシアセチル）−６，１１，４ａ−トリヒドロピペラジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−６，１１，４ａ−トリヒドロピペラジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−３−（２−メトキシエチル）−６，１１，４ａ−トリヒドロピペラジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
４−（シクロペンチルメチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
９−（６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチル−３−ピリジル）−６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（シクロペンチルメチル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−ネオペンチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−イソブチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−メチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）（３ａＳ，２Ｒ）−２−メトキシ−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）（２Ｒ，３ａＲ）−２−メトキシ−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）（２Ｓ，３ａＲ）−２−メトキシ−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）（２Ｓ，３ａＳ）−２−メトキシ−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−３−メチル−６，１１，４ａ−トリヒドロピペラジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−６，１１，４ａ−トリヒドロピペリジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−モルホリノエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−フェネチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（シクロヘキシルメチル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
９−［６−（１−ヒドロキシ−イソプロピル）−３−ピリジル］−６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（２−アミノ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
６−（４−メチル−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−エチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；および
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグ。
【０３８３】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（ＩＶ）：
【０３８４】
【化３２】
2019081771.tif 000034
【０３８５】
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。
【０３８６】
ここで、Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換されているか、もしくは非置換のアラルキル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキルである。ここで、一部の実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下に示される７−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン：
【０３８７】
【化３３】
2019081771.tif 000035
【０３８８】
を包含していない。
【０３８９】
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールである。例えば、Ｒ１は、それぞれ必要に応じて置換されているフェニル、ピリジル、ピリミジル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、インダゾリル、インドリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、またはピラゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル（例えばメチル）、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル（例えば、置換されているか、または非置換のトリアゾリルまたはピラゾリル）、アミノカルボニル、ハロゲン（例えば、フルオリン）、シアノ、ヒドロキシアルキルおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているフェニルである。他の実施形態において、Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル（例えばメチル）、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル（例えば、置換されているか、または非置換のトリアゾリル）、ハロゲン、アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシプロピル）、−ＯＲおよび−ＮＲ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているピリジルである。ここで、Ｒのそれぞれは独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキルおよび−ＮＲ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を用いて必要に応じて置換されている１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジルまたはベンズイミダゾリルである。ここで、Ｒは独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキルである。
【０３９０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【０３９１】
【化３４】
2019081771.tif 000036
【０３９２】
である。ここで、Ｒはそれぞれの存在において独立してＨ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル（例えばメチル）であり；Ｒ’はそれぞれの存在において独立して置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル（例えばメチル）、ハロゲン（例えば、フルオロ）、シアノ、−ＯＲまたは−ＮＲ２であり；ｍが０〜３であり；ｎが０〜３である。置換基Ｒ’のいずれかは、縮合環系における環のいずれかの好適な任意の原子と結合され得ることが当業者によって理解される。
【０３９３】
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【０３９４】
【化３５】
2019081771.tif 000037
【０３９５】
である。ここで、Ｒはそれぞれの存在において独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキルであり；Ｒ’はそれぞれの存在において独立して、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル、ハロゲン、シアノ、−ＯＲまたは−ＮＲ２であり；ｍは０〜３であり；ｎは０〜３である。
【０３９６】
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル−ヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル−アリール、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル−シクロアルキルである。例えば、Ｒ２は、それぞれ必要に応じて置換されている、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、（Ｃ１−４アルキル）−フェニル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロプロピル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロブチル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロペンチル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロヘキシル、（Ｃ１−４アルキル）−ピロリジル、（Ｃ１−４アルキル）−ピペリジル、（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、（Ｃ１−４アルキル）−モルホリニル、（Ｃ１−４アルキル）−テトラヒドロフラニル、または（Ｃ１−４アルキル）−テトラヒドロピラニルである。
【０３９７】
他の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、（Ｃ１−４アルキル）（ＯＲ）、
【０３９８】
【化３６】
2019081771.tif 000038
【０３９９】
である。ここで、Ｒはそれぞれの存在において独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル（例えばメチル）であり；Ｒ’はそれぞれの存在において独立して、Ｈ、−ＯＲ、シアノまたは置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル（例えばメチル）であり；ｐは０〜３である。
【０４００】
式（ＩＶ）の化合物の他の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、（Ｃ１−４アルキル）（ＯＲ）、
【０４０１】
【化３７】
2019081771.tif 000039
【０４０２】
である。ここで、それぞれ表されているＲは独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−２アルキルであり；それぞれ表されているＲ’は独立して、Ｈ、−ＯＲ、シアノ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−２アルキルであり；ｐは０〜１である。
【０４０３】
式（ＩＶ）の化合物の他の実施形態において、Ｒ３はＨである。
【０４０４】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールである。例えば、Ｒ１は、それぞれ必要に応じて置換されているフェニル、ピリジル、ピリミジル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、インダゾリル、インドリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、ピリジル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、またはピラゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、アミノカルボニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシアルキルおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているフェニルである。他の場合に、Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、ハロゲン、アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、−ＯＲおよび−ＮＲ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているピリジルである。ここで、Ｒのそれぞれは独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキルである。他の場合に、Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキルおよび−ＮＲ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を用いて必要に応じて置換されている１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジルまたはベンズイミダゾリルである。ここで、Ｒは独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキルである。
【０４０５】
一部の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、本明細書に示されているＲ１基および本明細書に示されているＲ２基を有している。
【０４０６】
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態において、１０μＭの濃度における上記化合物は、ｍＴＯＲ、ＤＮＡ−ＰＫ、ＰＩ３Ｋまたはこれらの組み合わせを少なくとも約５０％まで阻害する。式（ＩＶ）の化合物は、好適な任意のアッセイ系における上述のキナーゼの阻害剤と示され得る。
【０４０７】
式（ＩＶ）の代表的なＴＯＲキナーゼ阻害剤としては、以下の化合物が挙げられる。
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−７−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−イソプロピル−７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（８−イソプロピル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリナミド；
７−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−アミノピリジン−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（ピリミジン−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−メトキシエチル）−７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−７−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（ピリジン−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（８−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピリジン−１−オキシド；
４−メチル−５−（７−オキソ−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピコリナミド；
５−（８−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリナミド；
７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（（７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル；
１−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（７−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
５−（８−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリナミド；
３−（（７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−モルホリノエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−モルホリノエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−イソプロピル−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（７−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
７−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−インドール−６−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−メトキシエチル）−７−（４−メチル−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（７−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−メトキシエチル）−７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−ベンジル−７−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（３−フルオロ−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（３−フルオロ−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−メトキシエチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（シクロペンチルメチル）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−メチル−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−アミノ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−アミノ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；および
１−（２−ヒドロキシエチル）−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグ。
【０４０８】
〔ＴＯＲキナーゼ阻害剤の製造方法〕
ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、標準的な周知の合成方法論（例えば、March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992）を介して入手され得る。式（ＩＩＩ）の化合物を調製するために有用な出発物質およびそれらの中間体は、市販されているか、または公知の合成方法および試薬を用いて市販の材料から調製され得る。
【０４０９】
式（Ｉ）の化合物を調製する特定の方法は、参照によってその全体が本明細書に援用される、米国特許第７，９８１，８９３号明細書（２００７年１０月１８日出願）、米国特許第７，９６８，５５６号明細書（２００７年１０月１８日出願）および米国特許第８，１１０，５７８号明細書（２００９年１０月２６日出願）に開示されている。
【０４１０】
〔使用方法〕
本明細書に示されているのは、前立腺癌を治療または予防する方法である。当該方法は、前立腺癌を有している患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与することを包含している。一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、局地的進行性、再発性、または転移性の、治療外科切除の義務の無い前立腺癌を有する患者に投与される。他の実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、少なくとも１つの事前の白金に基づく化学療法のラインを受けた患者に投与される。ある実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＤＮＡ−ＰＫの過剰発現を示す腫瘍を有する患者に投与される。
【０４１１】
一部の実施形態において、前立腺癌は、ＥＴＳが過剰発現している、摘出抵抗性の前立腺癌ではない。一部の実施形態において、前立腺癌は、摘出抵抗性の前立腺癌である。
【０４１２】
一部の実施形態において、前立腺癌は、ラパマイシンに対して感受性を示す前立腺癌である。一部の実施形態において、前立腺癌は、ラパマイシンに対して感受性をほとんど示さない前立腺癌である。
【０４１３】
一部の実施形態において、本明細書にて示される、前立腺癌を治療する方法は、前立腺癌を有している患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与することを包含している。ここで、上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、腫瘍細胞の増殖を阻害する。
【０４１４】
一部の実施形態において、本明細書にて示される、前立腺癌を治療する方法は、前立腺癌を有している患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与することを包含している。ここで、上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、腫瘍細胞においてアポトーシスを引き起こす。
【０４１５】
一部の実施形態において、本明細書にて示される、前立腺癌を治療する方法は、前立腺癌を有している患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与することを包含している。ここで、上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、腫瘍細胞において血管形成を阻害する。
【０４１６】
一部の実施形態において、本明細書にて示される、前立腺癌を治療する方法は、前立腺癌を有している患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与することを包含している。ここで、上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、腫瘍細胞の増殖を阻害し、腫瘍細胞のアポトーシスを引き起こし、および、血管形成を阻害する。
【０４１７】
一部の実施形態において、本明細書にて示されるのは、患者の前立腺特異性抗原作業部会２（ＰＳＡＷＧ２）基準（Scher, H., Halab, S., Tannock, S., Morris, M., Sternberg, C. N., et al. Design and end points of clinical trials for patients with progressive prostate cancer and castrate levels of testosterone: Recommendations of the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group. J Clin Oncol. 2008; (26) 1148-1159を参照）を改善する方法であり、当該方法は、前立腺癌を有している患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与することを包含している。
【０４１８】
一実施形態において、本明細書に示されているのは、前立腺癌を有している患者における、Ｓ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１および／またはＡＫＴのリン酸化を阻害する方法であり、当該方法は、患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与することを包含している。このようなある実施形態においては、リン酸化の阻害は、循環血および／または腫瘍細胞、皮膚生検および／または腫瘍生検または腫瘍吸引物のような、患者の生物学的サンプルにて評価される。このような実施形態においては、リン酸化の阻害の量は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与の前および後の、リン酸化されたＳ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１および／またはＡＫＴの量の比較によって評価される。一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、前立腺癌を有している患者における、Ｓ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１および／またはＡＫＴのリン酸化の阻害を測定する方法であり、当該方法は、患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与することと、患者におけるリン酸化されたＳ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１および／またはＡＫＴの量を測定することと、リン酸化されたＳ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１および／またはＡＫＴの量を、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与する前の患者のリン酸化されたＳ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１および／またはＡＫＴの量と比較することとを包含している。
【０４１９】
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、前立腺癌を有している患者の生物学的サンプルにおける、Ｓ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１および／またはＡＫＴのリン酸化を阻害する方法であり、当該方法は、患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与することと、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与する前および後で得られた患者の生物学的サンプルにおけるリン酸化されたＳ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１および／またはＡＫＴの量を比較することを包含しており、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与前に得られた生物学的サンプルにおけるリン酸化されたＳ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１および／またはＡＫＴの量と比べて、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与後に得られた生物学的サンプルにおけるリン酸化されたＳ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１および／またはＡＫＴの量のほうが少なければ、阻害を示している。
【０４２０】
一実施形態において、本明細書に示されているのは、前立腺癌を有している患者におけるＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）活性を阻害する方法である。当該方法は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を上記患者に投与することを包含している。いくつかの実施形態において、ＤＮＡ−ＰＫ阻害は、患者の皮膚、一例において紫外光を照射した、前立腺癌を有している患者の皮膚試料において評価される。他の実施形態において、ＤＮＡ−ＰＫ阻害は、前立腺癌を有している患者の腫瘍生検または吸引液において評価される。一実施形態において、阻害は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与前後におけるリン酸化されたＤＮＡ−ＰＫ  Ｓ２０５６（ｐＤＮＡ−ＰＫ  Ｓ２０５６としても知られている）の量を測定することによって評価される。一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、前立腺癌を有している患者の皮膚試料におけるＤＮＡ−ＰＫ  Ｓ２０５６のリン酸化の阻害を測定する方法である。当該方法は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を上記患者に投与すること、上記皮膚試料に存在するリン酸化されたＤＮＡ−ＰＫ  Ｓ２０５６の量を測定すること、および皮膚試料におけるリン酸化されたＤＮＡ−ＰＫ  Ｓ２０５６の量を、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を上記患者に投与する前の上記患者からの皮膚試料におけるリン酸化されたＤＮＡ−ＰＫ  Ｓ２０５６の量と比較することを包含している。一実施形態において、皮膚試料は紫外光を照射されている。
【０４２１】
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、前立腺癌を有している患者の皮膚試料におけるＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）活性を阻害する方法である。当該方法は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を上記患者に投与すること、および得られた患者の生物学的試料におけるリン酸化されたＤＮＡ−ＰＫの量を、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与の前後において比較することを包含しており、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与前に得られた生物学的試料におけるリン酸化されたＤＮＡ−ＰＫの量より少ない、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与後に得られた生物学的試料におけるリン酸化されたＤＮＡ−ＰＫは、阻害を示している。
【０４２２】
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、前立腺癌を有する患者において、Ｇ１停止を引き起こす方法である。当該方法は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を上記患者に投与することを包含する。一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、前立腺癌を有する患者の生物学的試料においてＧ１停止を引き起こす方法である。当該方法は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を上記患者に投与することを包含する。
【０４２３】
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、患者において、ラパマイシンに対して感受性を示す前立腺癌の成長を阻害する方法である。当該方法は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を上記患者に投与することを包含する。一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、前立腺癌を有する患者の生物学的試料においてラパマイシンに対して感受性を示す前立腺癌の成長を阻害する方法である。当該方法は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を上記患者に投与することを包含する。
【０４２４】
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、患者において、ラパマイシンに対して感受性をほとんど示さない前立腺癌の成長を阻害する方法である。当該方法は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を上記患者に投与することを包含する。一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、前立腺癌を有する患者の生物学的試料においてラパマイシンに対して感受性をほとんど示さない前立腺癌の成長を阻害する方法である。当該方法は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を上記患者に投与することを包含する。
【０４２５】
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、前立腺癌を有する患者において、ｐＳ６を阻害する方法である。当該方法は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を上記患者に投与することを包含する。一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、前立腺癌を有する患者の生物学的試料において、ｐＳ６を阻害する方法である。当該方法は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を上記患者に投与することを包含する。
【０４２６】
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、前立腺癌を有する患者において、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％または少なくとも８０％まで、ｐＡｋｔを阻害する方法である。当該方法は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を上記患者に投与することを包含する。一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、前立腺癌を有する患者の生物学的試料において、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％または少なくとも８０％まで、ｐＡｋｔを阻害する方法である。当該方法は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を上記患者に投与することを包含する。
【０４２７】
いくつかの実施形態において、上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、本明細書に記載されているような化合物である。一実施形態において、上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、化合物１（分子式Ｃ２１Ｈ２７Ｎ５Ｏ３を有している、本明細書にて説明されているＴＯＲキナーゼ阻害剤）である。一実施形態において、上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、化合物２（分子式Ｃ１６Ｈ１６Ｎ８Ｏを有している、本明細書にて説明されているＴＯＲキナーゼ阻害剤）である。一実施形態において、化合物１は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンである。他の実施形態において、化合物２は、１−エチル−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンである。
【０４２８】
ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、放射線療法または外科手術と組み合わせられ得る。一部の実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、放射線療法を受けている患者、放射線療法を以前に受けている患者、または放射線療法を受ける予定の患者に投与される。一部の実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、腫瘍切除外科手術を受けている患者に投与される。
【０４２９】
本明細書にさらに示されているのは、前立腺癌を治療するために以前に治療を受けており、標準的な療法に対して非反応性である患者、ならびに以前に治療されていない患者を治療する方法である。本明細書にさらに示されているのは、組織における状態を治療するための試みにおいて外科手術を受けている患者、および当該外科手術を受けていない患者を治療する方法である。前立腺癌を有している患者は、異質の臨床症状および種々の臨床結果を有している可能性があるので、患者に与えられる治療は、彼／彼女の予後判定に応じて変わり得る。熟練の臨床医は、前立腺癌を有している個々の患者を治療するために有効に利用され得る特定の佐薬、外科手術の種類、および非医薬の標準的な療法の種類を、過度の実験を必要とせずに容易に決定し得る。
【０４３０】
一実施形態において、前立腺癌は、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路が活性化されているものである。一部の実施形態において、前立腺癌は、ＰＴＥＮの消失、ＰＩＫ３Ｃａ変異もしくはＥＧＦＲの過剰発現、またはこれらの組み合わせに起因してＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路が活性化されているものである。
【０４３１】
〔薬学的組成物および投与経路〕
本明細書に示されているのは、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を含んでいる薬学的組成物、ならびに有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤および薬学的に受容可能な担体もしくは溶媒を含む薬学的組成物である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている薬学的組成物は、経口投与、非経口投与、粘膜投与、経皮的投与、または局所投与に適している。
【０４３２】
ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、調製物の従来の形態（例えば、カプセル、マイクロカプセル、錠剤、顆粒、粉末、トローチ、丸薬、坐剤、注入剤、懸濁剤およびシロップ剤）において、経口的または非経口的に患者に対して投与され得る。好適な調合物は、有機または無機の、従来の添加剤（例えば、賦形剤（例えば、スクロース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム））、結合剤（例えば、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、スクロース、またはデンプン）、崩壊剤（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、低置換度のヒドロキシプロピルセルロース、重炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、またはクエン酸カルシウム）、滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、またはラウリル硫酸ナトリウム）、香料剤（例えば、クエン酸、メントール、グリシン、またはオレンジパウダー）、防腐剤（例えば、安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベン、またはプロピルパラベン）、安定剤（例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、または酢酸）、懸濁剤（例えば、メチルセルロース、ポリビニルプロピルピロクロン、またはステアリン酸アルミニウム）、分散剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、希釈剤（例えば、水）、およびベースワックス（例えば、ココアバター、白色ワセリン、またはポリエチレングリコール）を用いて一般的に使用される方法によって調製され得る。薬学的組成物における有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、所望の作用を発揮するレベル（例えば、経口投与および非経口投与のための単位投与量における、患者の体重１ｋｇにつき約０．００５ｍｇ〜約１０ｍｇ）であり得る。
【０４３３】
患者に投与されるＴＯＲキナーゼ阻害剤の用量は、より幅広く変わり得、医療従事者の判断に対する余地があり得る。一般に、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、患者の体重１ｋｇにつき約０．００５ｍｇ〜約１０ｍｇの用量において、一日に１〜４回にわたって投与され得る。しかし、上述の用量は、患者の年齢、体重および病状、ならびに投与の種類に応じて適切に変更され得る。一実施形態において、上記用量は、患者の体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇ、患者の体重１ｋｇにつき約０．０５ｍｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、患者の体重１ｋｇにつき約０．１ｍｇ〜約０．７５ｍｇ／ｋｇまたは患者の体重１ｋｇにつき約０．２５ｍｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇである。一実施形態において、１つの用量は１日ごとに与えられる。他の実施形態において、２つの用量は１日ごとに与えられる。所定の任意の場合において、投与されるＴＯＲキナーゼ阻害剤の量は、活性成分の溶解度、使用される剤形、および投与の経路といった要因に依存する。
【０４３４】
他の実施形態において、本明細書に示されているのは、前立腺癌の治療または予防のための方法である。当該方法は、約０．３７５ｍｇ／日〜約７５０ｍｇ／日、約０．７５ｍｇ／日〜約３７５ｍｇ／日、約３．７５ｍｇ／日〜約７５ｍｇ／日、約７．５ｍｇ／日〜約５５ｍｇ／日、約１８ｍｇ／日〜約３７ｍｇ／日のＴＯＲキナーゼ阻害剤の、それを必要としている患者に対する投与を包含している。特定の実施形態について、本明細書に示されているのは、１５ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、４５ｍｇ／日または６０ｍｇ／日のＴＯＲキナーゼ阻害剤の、それを必要としている患者に対する投与を包含している。他の場合、本明細書に示されているのは、０．５ｍｇ／日、１ｍｇ／日、２ｍｇ／日、４ｍｇ／日、８ｍｇ／日、１６ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、２５ｍｇ／日、３０ｍｇ／日または４０ｍｇ／日のＴＯＲキナーゼ阻害剤の、それを必要としている患者に対する投与を包含している。
【０４３５】
他の実施形態において、病気または疾患の治療または予防のための方法であり、当該方法は、約０．１ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日、約６００ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日〜約８００ｍｇ／日、または約６００ｍｇ／日〜約８００ｍｇ／日のＴＯＲキナーゼ阻害剤の、それを必要としている患者に対する投与を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されている方法は、０．１ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、１ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、１５ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、４５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、６００ｍｇ／日または８００ｍｇ／日のＴＯＲキナーゼ阻害剤の、それを必要としている患者に対する投与を包含している。
【０４３６】
他の実施形態において、本明細書に示されているのは、約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１ｍｇ〜２００ｍｇ、約３５ｍｇ〜約１４００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇのＴＯＲキナーゼ阻害剤を含んでいる単位用量の製剤である。
【０４３７】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、約０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇ、または８００ｍｇのＴＯＲキナーゼ阻害剤を含んでいる単位用量の製剤である。
【０４３８】
他の実施形態において、本明細書に示されているのは、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１４０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、２８０ｍｇ、３５０ｍｇ、５００ｍｇ、５６０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、または１４００ｍｇのＴＯＲキナーゼ阻害剤を含んでいる単位用量の製剤である。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４５ｍｇまたは６０ｍｇＴＯＲキナーゼ阻害剤を含んでいる単位用量の製剤である。
【０４３９】
ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、１回、２回、３回、４回、またはそれ以上にわたって毎日投与され得る。
【０４４０】
ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、利便性という理由から経口投与され得る。一実施形態において、経口投与される場合、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、食事および水とともに投与される。他の実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、水またはジュース（例えば、リンゴジュースまたはオレンジジュース）に分散され、懸濁液として経口投与される。他の実施形態において、経口投与される場合、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は絶食状態において投与される。
【０４４１】
また、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、皮内に、筋肉内に、腹腔内に、経皮的に、静脈内に、皮下に、鼻腔内に、硬膜外に、舌下に、脳内に、膣内に、経皮的に、直腸に、粘膜に、あるいは吸入によって、または耳、鼻、眼もしくは皮膚に局所的に投与され得る。投与の様式は、医療従事者の裁量に委ねられ、病状の部位について部分的に依存し得る。
【０４４２】
一実施形態において、本明細書に示されているのは、さらなる担体、賦形剤または溶媒なしでＴＯＲキナーゼ阻害剤を収納しているカプセルである。
【０４４３】
他の実施形態において、本明細書に示されているのは、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤および薬学的に受容可能な担体または溶媒を含んでいる組成物であり、薬学的に受容可能な担体または溶媒は、賦形剤、希釈剤、またはそれらの混合物を含み得る。一実施形態において、組成物は薬学的組成物である。
【０４４４】
組成物は、錠剤、咀嚼錠、カプセル剤、液剤、非経口液、トローチ剤、坐剤および懸濁剤、ならびにそれらの類似物の形態であり得る。組成物は、単一の錠剤、単一のカプセル剤または適量の液体であり得る投与量単位における、１日用量または１日用量の適切な部分を含むように調合され得る。一実施形態において、液剤は、水溶性の塩（例えば塩酸塩）から調製される。一般に、すべての組成物は、製薬化学における公知の方法によって調製される。カプセル剤は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を好適な担体または賦形剤と混合すること、および適量の混合物をカプセルに充填することによって調製される。通常の担体および賦形剤としては、不活性の粉状の物質（例えば異なる多種類のデンプン、粉末セルロース（特に結晶性セルロースおよび微結晶性セルロース）、糖（例えばフルクトース、マンニトールおよびスクロース）、穀類の細粉、および同様の食用粉末）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４４５】
錠剤は、直接圧縮法、湿式造粒法または乾式造粒法によって調製され得る。それらの調合物は、通常、上記化合物ならびに賦形剤、結合剤、滑剤および崩壊剤を組み込んでいる。典型的な賦形剤としては、例えば、種々の種類のデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウム、または硫酸カルシウム、無機塩（例えば、塩化ナトリウム）、および粉砂糖が挙げられる。また、粉末のセルロース誘導体が有用である。一実施形態において、薬学的組成物はラクトースを含んでいない。典型的な錠剤の結合剤は、デンプン、ゼラチン、および糖（例えばラクトース、フルクトース、グルコース、およびそれらの類似物）といった物質である。また、天然ゴムまたは合成ゴム（アカシア、アルギン酸塩、メチルセルロース、ポリビニルピロリジン、およびそれらの類似物が挙げられる）は、有用である。また、ポリエチレングリコール、エチルセルロースおよび蜜蝋は、結合剤の役割を果たし得る。
【０４４６】
滑剤は、錠剤および押抜き具が金型に固着することを防ぐために、錠剤の調合物に必要であり得る。滑剤は、滑りやすい固体（例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム，ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、および硬化植物油）から選択され得る。錠剤の崩壊剤は、錠剤を崩壊させ、化合物を遊離させるために、湿らされたときに膨張する物質である。崩壊剤としては、デンプン、粘土、セルロース、アルギン、およびゴムが挙げられる。より詳細には、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木材セルロース、粉末化した海綿、陽イオン交換樹脂、アルギン酸、グアールガム、かんきつ類の果肉、カルボキシメチルセルロース、およびラウリル硫酸ナトリウムが使用され得る。錠剤は、フレーバおよびシーリング剤としての糖、または錠剤の溶出特性を変更するフィルムを形成する保護剤を用いて被覆され得る。また、組成物は、例えば調合物においてマンニトールといった物質を用いることによって、咀嚼錠剤として調合され得る。
【０４４７】
ＴＯＲキナーゼ阻害剤を坐剤として投与することが所望される場合、典型的な基剤が用いられる。ココアバターは、その融点をわずかに上昇させるために蜜蝋の添加によって改質され得る、従来の坐剤の基剤である。特に、水混和性の坐剤の基剤（種々の分子量のポリエチレングルコールが挙げられる）は、広く使用されている。
【０４４８】
ＴＯＲキナーゼ阻害剤の作用は、適切な調合によって、遅延され得るか、または延長され得る。例えば、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の徐溶性ペレットは、調製され、かつ錠剤もしくはカプセルに組み込まれ得るか、または埋め込み可能な徐放性のデバイスとして調製され得る。その手法としては、異なる種々の溶解速度のペレットを作製し、かつ当該ペレットの混合物を用いてカプセルを充填することが挙げられる。錠剤またはカプセル剤は、予想される時間にわたって溶解に抵抗するフィルムを用いて被覆され得る。非経口の調製物でさえ、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を血清において緩やかに分散させることを可能にする油状の溶媒または乳化された溶媒に、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を溶解させること、もしくは懸濁することによって、長時間作用型にされ得る。
【０４４９】
〔キット〕
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を備えているキットである。
【０４５０】
他の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＴＯＲキナーゼ阻害剤およびＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与に対する患者の反応を監視する手段を備えているキットである。一部の実施形態において、上記患者は、前立腺癌を有している。特定の実施形態において、測定される患者の応答は疾患の進行の阻害、腫瘍成長の阻害、原発腫瘍および／または娘腫瘍の縮小、腫瘍に関連する症状の軽減、生活の質の向上、原発腫瘍および／または娘腫瘍の遅延した出現、原発腫瘍および／または娘腫瘍の緩徐な進行、原発腫瘍および／または娘腫瘍の低い発生率、疾患の二次的作用の重症度の鈍化または低下、停止された腫瘍成長および／または腫瘍の退行である。
【０４５１】
他の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＴＯＲキナーゼ阻害剤、ならびに患者におけるＳ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１および／またはＡＫＴのリン酸化の阻害の程度を測定する手段を備えているキットである。一部の実施形態において、キットは、患者の循環血液もしくは循環腫瘍細胞、および／または皮膚生検もしくは腫瘍生検／吸入物におけるＳ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１および／またはＡＫＴのリン酸化の阻害の程度を測定する手段を備えている。一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＴＯＲキナーゼ阻害剤、ならびにＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与の前、間および／または後におけるリン酸化Ｓ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１および／またはＡＫＴの量を比較することによって評価されるような、リン酸化の阻害の程度を測定する手段を備えているキットである。一部の実施形態において、患者は、前立腺癌を有している。
【０４５２】
他の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＴＯＲキナーゼ阻害剤、ならびに患者におけるＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）の阻害の程度を測定する手段を備えているキットである。一部の実施形態において、キットは、患者の皮膚試料および／または腫瘍生検／吸入物におけるＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）の阻害の程度を測定する手段を備えている。一実施形態において、キットは、患者の皮膚試料および／または腫瘍生検／吸入物におけるｐＤＮＡ−ＰＫ  Ｓ２０５６の量を測定する手段を備えている。一実施形態において、皮膚試料は紫外光を照射される。一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＴＯＲキナーゼ阻害剤、ならびにＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与の前、間および／または後におけるＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）の阻害の程度を測定する手段を備えているキットである。一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＴＯＲキナーゼ阻害剤、ならびにＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与の前、間および／または後におけるリン酸化されたＤＮＡ−ＰＫ  Ｓ２０５６の量を測定する手段を備えているキットである。一部の実施形態において、患者は、前立腺癌を有している。
【０４５３】
一部の実施形態において、本明細書に示されているキットは、前立腺癌の治療または予防に有効な量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を備えている。一部の実施形態において、本明細書に示されているキットは、分子式Ｃ２１Ｈ２７Ｎ５Ｏ３を有しているＴＯＲキナーゼ阻害剤を備えている。一部の実施形態において、本明細書に示されているキットは化合物１を備えている。一部の実施形態において、本明細書に示されているキットは、分子式Ｃ１６Ｈ１６Ｎ８Ｏを有しているＴＯＲキナーゼ阻害剤を備えている。一部の実施形態において、本明細書に示されているキットは化合物２を備えている。
【０４５４】
一部の実施形態において、本明細書に示されているキットは、使用のため（例えば、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与するため、および／またはＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与に対する患者の反応を監視するため）の取扱説明書をさらに備えている。
【０４５５】
〔実施例〕
〔インビトロ試験〕
本明細書に記載されているＰＣ３およびＨｅＬａ細胞株は、American Tissue Culture Collection(ATCC)から購入した。それらの細胞は、供給メーカーが推奨するように、増殖培養液の中で培養した。
【０４５６】
６ウェルのプレートに、１ウェルあたり２５０，０００個の細胞でＰＣ３腫瘍細胞を接種し、３７℃、５％ＣＯ２の中で一晩、平衡化した。処置のために、化合物を含んだ、あるいは化合物を含まない、３ｍＬの培養液を加える前に、死滅したもしくは浮遊している細胞を除去するために、培養液を吸引した。溶媒対照（ＤＭＳＯ、０．２％）または化合物１（０．５、１、または５μＭ）の存在下で、２４時間、細胞をインキュベートした。その後、細胞に対して細胞周期分析の処理を行った。培養液を１５ｍＬのチューブに移した。細胞をトリプシン処理し、同じチューブに移した。その後、細胞を１２０００ｒｐｍで回転させ、５００μＬのプロピジウムヨウ化物（ＰＩ）染色緩衝液に再び浮遊させ、暗所で３０分間、室温でインキュベートした。その後、試料をＦＡＣＳ  Ｃａｌｉｂｅｒ装置を用いて分析した。細胞周期実験は、それぞれ独立して２回行った。
【０４５７】
ＢＤ  ＦＡＣＳ  Ｃａｌｉｂｅｒによって集められた生データを、細胞周期ソフトウェアＭｏｄＦｉｔ  ＬＴ（Verity Softwear House, Inc）によって分析した。ヒストグラムは、自動分析セッティングを用いて得た。ＭｏｄＦｉｔ  ＬＴによって得られたすべての数値を、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌに移し、グラフ化した。
【０４５８】
細胞周期分配における化合物１の効果は、流動細胞計測法に基づくＰＩ染色を用いて評価した。図１には、処置していないＨｅＬａ細胞およびＰＣ３細胞に対するＤＮＡヒストグラムの比較が示されている。ＰＣ３細胞は異数性の表現型を示しており、これはＨｅＬａ細胞と比較すると明らかである。
【０４５９】
ＤＭＳＯ対照と比較した、０．５および５μＭの化合物１への曝露に応じた、細胞周期を通したＰＣ３細胞の再分配を図２に示す。この実験では、いずれの濃度の化合物１においても、アポトーシスを示すサブ−Ｇ１ピークは見られない。両方の濃度の化合物１は、Ｇ１停止を示唆する、細胞周期に対して顕著な効果を有していた。実験で得られたデータの定量化を下記の表１に示す。
【０４６０】
【表１】
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【０４６１】
ＰＣ３細胞において細胞周期分配に対する化合物１の効果について、化合物１を評価した。本細胞株における増殖阻害を引き起こすために必要な濃度に関連する濃度において、化合物１はＧ１停止を引き起こすことができた。アポトーシスの誘発は見られなかった。
【０４６２】
〔ラパマイシンに感受性のある、または感受性のない細胞株における化合物１の細胞性特徴〕
（試験計画）
前立腺腫瘍細胞株において、化合物１の抗増殖性活性を評価した。９６ウェルのプレートに細胞を接種し、一晩の間平衡化した後、細胞を３日間、０．０５、０．１５、０．５、１．５、および５μＭの濃度の化合物１に曝露した。必要な場合には、化合物１の濃度を２０μＭまで増加させた。ラパマイシン増殖阻害は、細胞株に依存して、０．０１〜１μＭ、または０．１〜１０μＭの濃度範囲にわたって、同条件下で測定した。すべての試験ウェルは、プレート上で３通り作製し、最終の体積は２００μＬであった。すべてのウェルにおいて、ＤＭＳＯの最終濃度は０．２％であった。増殖阻害は、ＤＭＳＯ対照と化合物１との比較、及びＷＳＴ−１を用いて測定した細胞増殖の程度によって測定した。すべての増殖阻害実験は、少なくとも２回、異なる場合において、繰り返した。有効性は、増殖阻害曲線を描写するデータから、ＩＣ５０値を計算することにより測定した。各プレートアッセイにはインターアッセイ変化量を監視するために、参照化合物が含まれており、参照から得たＩＣ５０は、アッセイに対する受容基準の一部として使用した。
【０４６３】
濃度の範囲にわたる、化合物１もしくはラパマイシンによるｍＴＯＲ経路の細胞内阻害を、ｍＴＯＲキナーゼ活性を含むＴＯＲＣ１およびＴＯＲＣ２複合体の直接もしくは下流基質から監視した。細胞を増殖アッセイに関して接種し、異なるリン酸化タンパク質に対するアッセイの前に、化合物１またはラパマイシンに１時間曝露した。ＴＯＲＣ１の直接基質は４Ｅ−ＢＰ１（Ｔ４６）であり、間接下流基質はＳ６ＲＰ（Ｓ２３５／Ｓ２３６）であった。ＴＯＲＣ２の直接基質はＡｋｔ（Ｓ４７３）であり、測定した間接下流基質はＧＳＫ３β（Ｓ９）およびＰＲＡＳ４０（Ｔ２４６）であった。さらに、ＰＤＫ１に対するリン酸化部位であるＡｋｔ（Ｔ３０８）のリン酸化状態を監視した。
【０４６４】
（細胞増殖アッセイ）
化合物１およびラパマイシンの増殖阻害効果は、以下のように測定した。すなわち、９６ウェルの平底プレート（Costarカタログナンバー３３５９５；最適シーディング密度は、あらかじめ測定している）内の１８０μＬの増殖培養液に細胞を接種し、一晩３７℃、５％ＣＯ２において平衡化した。翌日、１回目の希釈による１０ｍＭのストックから１００％ＤＭＳＯにおける適切な濃度まで、化合物１もしくはラパマイシン化合物の希釈物を調製し、その後、１：５０の比で増殖培養液の中に希釈した。次に、１：１０の希釈率で、指定したウェルに化合物を加えた（すなわち、各ウェルにおいて、２０μＬの希釈した化合物を、１８０μＬの培養液に加えた）。化合物の最終の希釈率は、１：５００であり、これにより、各ウェルにおいて最終のＤＭＳＯの濃度が０．２％となった。すべての濃度について、３回行った。さらに、インターアッセイの変化量を評価するために、試験される各プレートは、参照化合物によって処置された細胞を含んでおり、得られたＩＣ５０を、試験データを受け取るときに基準として使用した。ＰＣ３細胞について、参照化合物を用いた細胞増殖アッセイにおける変動係数は２１．５％（ｎ＝１００）であった。化合物１について、試験した標準的な濃度は５、１．５、０．５、０．１５．０．０５および０．０１５μＭであり、ラパマイシンについて、試験した標準的な濃度は、１．５、０．５、０．１５、０．０５、０．０１５および０．００５μＭであった。５％ＣＯ２中に、３７℃で３日間、細胞を試験化合物に曝露した。ＷＳＴ−１アッセイを用いて、テトラゾリウム塩のホルマザン塩への還元による代謝活性の測定に基づく細胞増殖を測定した。ＷＳＴ−１アッセイは、１工程のアッセイであり、洗浄工程を必要としない。３日間のインキュベートの終わりに、各ウェルに２０μＬのＷＳＴ−１を加え、ＷＳＴ−１を５％ＣＯ２、３７℃において１時間インキュベートした。ＶＩＣＴＯＲ（商標）  Ｘ２マルチラベルプレートリーダー（Perkin Eimer）を用いて、４５０ｎｍにおいて吸光度を測定した。
【０４６５】
生データをテキストファイルとして保存し、その後、Ａｃｔｉｖｅ  Ｂａｓｅ（Cell-based SAR; Prolif-MTT, MTT-6pt-5plates unfixed fit.Version2）に入力した。ソフトウェア（XLfit from IDBS）を用いて、３通りのウェルの各セットに対するＤＭＳＯ対照値に対して規格化することにより、各化合物濃度における阻害割合を算出した。阻害割合曲線をプロットし、ＩＣ５０値を算出した。
【０４６６】
（細胞溶解物からのリン酸化Ａｋｔ（Ｓ４７３）、リン酸化Ａｋｔ（Ｔ３０８）およびリン酸化Ｓ６ＲＰ（Ｓ２３５／Ｓ２３６）の測定および化合物１またはラパマイシンの効果）
ＭＳＤ（登録商標）バイオマーカー検出アッセイは、１つの微小な体積の試料内のタンパク質標的の全体およびリン酸化したレベルを測定するための迅速で簡便な方法を提供する。これらのアッセイは、単一および複合の両方の形式において、使用可能である。単一アッセイにおいては、特定のタンパク質標的に対する抗体が、１つのウェルにつき１つの電極（もしくは１つのスポット）にコーティングされる。複合アッセイにおいては、異なる標的に対する捕捉抗体のアレイが、同じウェルにおいて、異なるスポットにパターン化される。リン酸化Ａｋｔまたはリン酸化Ｓ６ＲＰに対する単一アッセイは、サンドイッチ免疫アッセイである。ＭＳＤは、捕捉抗体を用いてあらかじめコーティングされたプレートを提供する。１つ以上のインキュベート期間の間に、電気化学発光（ＥＣＬ）化合物であるＭＳＤ  ＳＵＬＦＯ−ＴＡＧ（商標）ラベルを用いてラベル付けされたラベル化検知抗体を含む溶液とともに、試料（細胞溶解物）をウェルに加える。試料に存在するすべてのＡｋｔまたはＳ６ＲＰが、作動している電極表面に固定された捕捉抗体と結合し；結合したリン酸化Ａｋｔもしくはリン酸化Ｓ６ＲＰによって、ラベル化検知抗体の補充を行うことで、サンドイッチが完成する。ＥＣＬにとって適切な化学環境を提供するＭＳＤ  Ｒｅａｄ  Ｂｕｆｆｅｒを加え、ＭＳＤ  ＳＥＣＴＯＲ（商標）  Ｉｍａｇｅｒを用いて、プレートを読み込む。ＳＥＣＴＯＲ  Ｉｍａｇｅｒ内では、プレート電極に電圧をかけることにより、電極表面に結合したラベルが、光を放射する。放射された光の強度を装置によって測定し、試料に存在するリン酸化ＡｋｔもしくはＳ６ＲＰの量を定量的に測定する。
【０４６７】
必要な密度で細胞を接種し、５％ＣＯ２、３７℃で、１時間、濃度範囲にわたって、化合物１またはラパマイシンを用いて処置した。化合物１は、増殖アッセイと同濃度で使用した。ラパマイシンは、ｐ−Ｓ６ＲＰ（Ｓ２３５／Ｓ２３６）に対するアッセイにおいて、この特定のアッセイにおける高い活性のために、０．００１ｎＭから１００ｎＭの濃度で使用した。インキュベート培養を行った後、吸引装置を用いて、慎重に培養液を取り除いた。プレートを氷の上に置き、各ウェルに、５０μＬの１Ｘ  Ｔｒｉｓ  Ｌｙｓｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒを加えた。細胞を溶解させるために、４℃で１時間、プレートを振盪機に載置した。この時点で、後の使用のために−８０℃に凍結する、またはリン酸化タンパク質の試験を行った。細胞増殖アッセイに関して、ＰＣ３細胞に対するアッセイにおいて、参照標準物質を含んでおり、ｐ−Ｓ６ＲＰ（Ｓ２３５／Ｓ２３６）のアッセイに対する変動係数は９．３％（ｎ＝５０）であり、ｐ−Ａｋｔ（Ｓ４７３）のアッセイに対する変動係数は２８．６％（ｎ＝５０）であった。
【０４６８】
アッセイプレートを、室温で、１時間、振盪させながら、１５０μＬのＭＳＤ  Ｂｌｏｃｋｅｒ  Ａ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎを用いてインキュベートした。プレートをＴｒｉｓ  Ｗａｓｈ  Ｂｕｆｆｅｒを用いて３回洗浄した。その後、３５μＬの細胞溶解物をウェルに加え、室温で、１時間、振盪させながらインキュベートした。溶液をウェルから取り除き、洗浄緩衝液を用いて３回洗浄した。その後、各ウェルに１５０μＬの１Ｘ  ＭＳＤ  Ｒｅａｄ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ｔを加えた。ＳＥＣＴＯＲ  Ｉｍａｇｅｒプレートリードを用いてプレートを読み込んだ。エクセルデータをＡｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅへ移し、ＩＣ５０値を算出した。
【０４６９】
（リン酸化ＧＳＫβ（Ｓ９）、リン酸化ＰＲＡＳ４０（Ｔ２４６）およびリン酸化４Ｅ−ＢＰＩ（Ｔ４６）の測定および化合物１またはラパマイシンの効果）
複合Ｌｕｍｉｎｅｘアッセイ構成は、複合捕捉抗体が、ポリスチレンのビーズに付着するが、その一方で、従来の酵素結合免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）捕捉抗体は、マイクロプレートウェルに付着する点で、ＥＬＩＳＡと異なっている。浮遊ビーズに基づく技術を使用することによって、Ｌｕｍｉｎｉｘアッセイの性能を複合化することができる。ｘＭＡＰ（登録商標）技術は、５．６μｍのポリスチレン微粒子を使用しており、ポリスチレン微粒子は、内部で、異なる強度の赤および赤外のフルオロフォアを用いて染色される。各ビーズは他とは異なる数字、もしくはビーズ領域を与えられ、これにより、それぞれのビーズを区別することができる。異なる特定の抗体に共有結合的に結合したビーズは、９６ウェルのマイクロプレートフォーマットを使用して、同じアッセイで混合することができる。サンドイッチ免疫測定が完了すると、Ｌｕｍｉｎｅｘ  １００（商標）もしくはＬｕｍｉｎｅｘ  ２００検知システムを用いて、それぞれの検体の分類および定量化のためのデュアルレーザーによって１つのファイルで、ビーズを読み込むことができる。使用したＡｋｔ−Ｐａｔｈｗａｙ  Ｐｈｏｓｐｈｏ  ５−ｐｌｅｘキットは、ｐ−ＧＳＫ３β（Ｓ９）、ｐ−ＰＲＡＳ４０（Ｔ２４６）およびｐ−４Ｅ−ＢＰ１（Ｔ４６）を含む、いくつかのマーカーを同時に測定する能力を有している。
【０４７０】
必要な密度で細胞を接種し、５％ＣＯ２、３７℃で、１時間、濃度範囲にわたって、化合物１またはラパマイシンを用いて処置した。化合物１およびラパマイシンは、増殖アッセイと同濃度で使用した。細胞増殖アッセイに関して、ＰＣ３細胞に対するアッセイにおいて、参照標準物質を含んでおり、ｐ−ＧＳＫ３β（Ｓ９）のアッセイに対する変動係数は３７．８％（ｎ＝３０）であり、ｐ−ＰＲＡＳ４０（Ｔ２４６）のアッセイに対する変動係数は２７．８％（ｎ＝３０）であり、ｐ４Ｅ−ＢＰ１（Ｔ４６）のアッセイに対する変動係数は１３．５％（ｎ＝４）であった。培養液をウェルから吸引し、プレートを氷の上に置いた。その後、各ウェルに３５μＬのＬｙｓｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒを加え、氷の上で少なくとも３０分間インキュベートした。インキュベートの間に、各リン酸化タンパク質の標準曲線を作製した。供給した標準物質を再構成し、製造者の指示に従って、連続的に希釈された希釈物を準備した。細胞溶解工程の終わりに、３６μＬの溶解物をV底プレートに移し、４℃、２０００ｒｐｍで５分間回転させた。この間に、１Ｘ  Ｌｕｍｉｎｅｘビーズおよび１Ｘ検知抗体の両方の溶液を準備した。１Ｘビーズ溶液をボルテックスし、２５μＬの溶液を、黒色の丸底プレートの各ウェルに加えた。その後、各ウェルに５０μＬの１Ｘ検知抗体を加えた。５０マイクロリットル（５０μＬ）の準備した標準物質を指定されたウェルに加えた。その後、２５μＬのアッセイ希釈液を、化合物処置した細胞溶解物に対して指定された各ウェルに加えた。回転の最後に、２５μＬの細胞溶解物を、対応する黒色のアッセイプレートのウェルに加えた。白色のプレートの蓋を用いてアッセイプレートを覆い、軌道振盪機を用いて室温で３時間インキュベートした。
【０４７１】
第１のインキュベートが終わる約１０〜１５分前に、供給メーカーの手順に従って、第２の抗体溶液を調製した。１０Ｘ濃縮物として供給されたヤギ抗ウサギＲ−フィコエリトリン赤色蛍光タンパク質（ＲＰＥ）を希釈して、１Ｘヤギ抗ウサギＲＰＥストックを作製した。９６ウェルのフィルタープレートを、２００μＬの１Ｘ  Ｗｏｒｋｉｎｇ洗浄溶液を用いて、あらかじめ湿らせた。３時間のインキュベートの終わりに、マルチチャンネルのピペットを用いて、全ての内容物を、各アッセイウェルからフィルタープレートのウェルへ移した。真空マニフォールドを用いた吸引によって、ウェルから液体を取り除いた。その後、各ウェルに２００μＬの１Ｘ  Ｗｏｒｋｉｎｇ洗浄溶液を加えた。１５〜３０秒後に、真空マニフォールドを用いて、洗浄溶液を吸引した。この洗浄工程は一度繰り返した。プレートの底を、清潔な紙タオルを用いてふき取り、残留液体を取り除いた。１００マイクロリットル（１００μＬ）の希釈した抗ウサギＲＰＥを各ウェルに加え、軌道振盪機を用いて室温で３０分間インキュベートした。その後、真空マニフォールドを用いて、液体を吸引した。その後、各ウェルに２００μＬの１Ｘ  Ｗｏｒｋｉｎｇ洗浄溶液を加えた。プレートを、洗浄溶液を用いて３度洗浄した。プレートを、清潔な紙タオルを用いてふき取り、残留液体を取り除いた。その後、各ウェルに１００μＬの１Ｘ  Ｗｏｒｋｉｎｇ洗浄溶液を加え、ビーズを再び浮遊させた。その後、Ｌｕｍｉｎｅｘ  ２００検知システムを用いてプレートを読み込んだ。エクセルデータをＡｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅへ移し、ＩＣ５０値を算出した。
【０４７２】
すべてのデータを、ＩＤＢＳからのＸＬｆｉｔを用いて分析した。ＸＬｆｉｔにおけるＩＣ５０の測定に使用した方式は、４−パラメータロジスティックモデルまたはシグモイド用量反応モデルを使用してＩＣ５０値を算出するモデルナンバー２０５であった。ＩＣ５０値は、一度だけ行われたアッセイを除いて、平均値として記録した。複数回の実験から得られたＩＣ５０値は、（ｎ＝２）の場合に受け入れられるためには、互いの値の２．５倍以内でなければならない、または、（ｎ＞２）の場合に有効なＩＣ５０として受け入れられるためには、平均値の２．５倍以内でなければならなかった。
【０４７３】
（結果）
化合物１またはラパマイシンによる、ＰＣ−３細胞株に対する増殖阻害の有効性を測定した。ラパマイシンについては、使用した濃度範囲にわたって、比較的一定な「プラトーな」効果が見られた。このデータでは、増殖阻害曲線からＩＣ５０値を算出することが容易ではないため、ラパマイシンの効力に基づく相対的な感受性を、０〜４５％残存では感受性あり、４６〜６９％残存では部分的に感受性あり、７０〜１００％残存では抵抗性であると定義した。
【０４７４】
ＴＯＲＣ１複合体の活性は、ｍＴＯＲキナーゼの直接基質である４Ｅ−ＢＰ１（Ｔ４６）、およびｍＴＯＲから下流基質であるＳ６ＲＰ（Ｓ２３５／Ｓ２３６）のリン酸化状態から得られうる。ＴＯＲＣ２複合体の活性は、直接的にＡｋｔ（Ｓ４７３）のリン酸化状態から、並びに間接的にＡＫＴ基質、ＧＳＫ３β（Ｓ９）およびＰＲＡＳ４０（Ｔ２４６）のリン酸化状態から得られうる。ＰＣ−３前立腺癌細胞において分子レベルで分析された、ｍＴＯＲ経路の分子リン酸化バイオマーカーの化合物１の阻害効力を表２に示す。ｍＴＯＲ経路に対する、特定のバイオマーカー（４Ｅ−ＢＰ１（Ｔ４６）、Ｓ６ＲＰ（Ｓ２３５／Ｓ２３６）およびＡｋｔ（Ｓ４７３））の化合物１の阻害効力をラパマイシンと比較した。図４に示したデータは、化合物１およびラパマイシンについて、４ＥＢＰ１における典型的な用量反応曲線を示している。ラパマイシンは、ＴＯＲＣ１複合体によって直接活性化されるｐ７０Ｓ６キナーゼの基質であり、間接的基質である、Ｓ６ＲＰ（Ｓ２３５／Ｓ２３６）の阻害に対して、ピコモルの範囲において、顕著な効力を発揮した。ラパマイシンではＩＣ５０値は、ＰＣ３細胞におけるＳ６ＲＰ（Ｓ２３５／Ｓ２３６）のリン酸化阻害に対して、１９および２９ｐＭであった。しかし、直接ＴＯＲＣ１基質の１つである４Ｅ−ＢＰ１（Ｔ４６）は、ラパマイシンによっては、１０μＭの濃度まで、阻害されなかった。化合物１は、サブマイクロモル濃度において、直接基質および下流基質の両方のリン酸化を阻害した。予想されたように、ラパマイシンは、ＴＯＲＣ２複合体の直接基質である、Ａｋｔ（Ｓ４７３）のリン酸化を阻害しなかった（データは示されていない）。これに関して、ラパマイシンは影響を及ぼさないことが知られている。以下の表２に示すように、化合物１は、ＴＯＲＣ１およびＴＯＲＣ２両方の、直接および間接基質の阻害に対するサブマイクロモルのＩＣ５０値を得ることができ、ＰＣ−３前立腺癌細胞株における増殖阻害に対するサブマイクロモルのＩＣ５０値を示した。
【０４７５】
【表２】
2019081771.tif 000041
【０４７６】
ＴＯＲＣ２阻害、ＧＳＫ３β（Ｓ９）およびＰＲＡＳ４０（Ｔ２４６）の間接的な読み出し情報は、Ａｋｔ（Ｓ４７３）に対する効果と比較して、化合物１の処置による阻害が小さかった。Ａｋｔの完全な活性は、ＰＤＫ１によってなされるＴ３０８に対する追加のリン酸化を必要とし、Ａｋｔ（Ｓ４７３）のＴＯＲＣ２リン酸化と共依存関係があると推測される。この示唆はデータによってなされるものであり、さらなる確認が必要である。
【０４７７】
（結論）
ＰＣ３細胞における、化合物１に関する、増殖阻害の可能性を測定した。ＴＯＲＣ１活性（４Ｅ−ＢＰ１（Ｔ４６）、直接および間接的にＳ６ＰＲ（Ｓ２３５／Ｓ２３６））およびＴＯＲＣ２活性（Ａｋｔ（Ｓ４７３）、直接および間接的にＧＳＫ３β（Ｓ９）およびＰＲＡＳ４０（Ｔ２４６））の特定の分子リン酸化バイオマーカーを用いることにより、化合物１は、これら両方の複合体において、細胞内でｍＴＯＲキナーゼ標的を阻害することを実証した。興味深いことに、ラパマイシンはＴＯＲＣ１活性の間接マーカーを阻害できるのみであり、直接基質の４Ｅ−ＢＰ１（Ｔ４６）のリン酸化に対しては影響を及ぼさなかった。また、ラパマイシンは、これまでの報告と一致して、ＴＯＲＣ２複合体のキナーゼ活性を阻害しなかった。ラパマイシンの増殖阻害活性と比較して、化合物１は、用量反応曲線に形に基づいて、異なるタイプのインビトロの抗増殖性活性を生み出すことができた。
【０４７８】
〔式（ＩＩＩ）の化合物のインビトロ試験〕
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物と比較して、同程度の効力を与えた（表３）。これらの類似体は、関連する脂質キナーゼであるＰＩ３Ｋ−αについて、ｍＴＯＲに対する選択性を保持し、ｍＴＯＲに対して、６５から５００倍を超える選択性を保持した。ＰＣ３前立腺癌細胞株において、これらの化合物は、ｐＳ６（ｍＴＯＲＣ１）およびｐＡｋｔＳ４７３（ｍＴＯＲＣ２）の阻害によって測定されるように、両方のｍＴＯＲ複合材の阻害薬であることが立証された。また、これらの細胞における、ｍＴＯＲ経路阻害の機能的な効果としての細胞増殖の阻害が認められた。
【０４７９】
【表３】
2019081771.tif 000042
【０４８０】
化合物３および化合物４のような類似体は、低いナノモルの正確な効力および対応する細胞有効性を示す一方で、これらの類似体は、一般的に、経口の生物学的利用性が乏しい。一対組み合わせの化合物５および化合物６を比較することにより、もとのイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オンと比較して、バイオマーカーおよび増殖アッセイ両方によって評価されるように、環拡大コアは、改良された細胞有効性を提供することが示される。また、化合物６は、げっ歯類において優れた経口の生物学的利用性を示し、インビボシステムにおいてｍＴＯＲキナーゼの探索を可能にさせた。
【０４８１】
さらに、全体のキナーゼ選択性について、化合物６をプロファイルした。２４９のキナーゼに対して単一アッセイにおいて試験した場合、ｍＴＯＲ以外の１つのキナーゼのみが、１０μＭにおいて、８０％以上阻害された。その１つのキナーゼのＦＭＳに対する濃度反応曲線を生成することによって、２．７０μＭのＩＣ５０値が得られた。ＰＣ３異種移植モデルにおける化合物６の抗腫瘍活性は、当初、多数の経口投与実例（一日に１度または２度、もしくは、１日おき）を用いて測定した。化合物６は、これらの投与投与計画下では、ＰＣ３腫瘍増殖を著しく阻害した（図５Ａ）。毎日の投与計画の１度に投与される、多数の投与レベルにより、活性をさらに調査した。この試験において、化合物６は、用量に依存して腫瘍増殖を著しく阻害し、溶媒対照と比較した、１０、２５および５０ｍｇ／ｋｇそれぞれにおける腫瘍体積阻害は、１８％、６３％および８４％を示した（図５Ｂ）。化合物は、３週間の処置の後、すべての投与レベルおよびスケジュールにおいて、耐用性が良好であった。
【０４８２】
ｍＴＯＲ経路阻害およびＰＫ／ＰＤ関係の度合いを測定するために、ＰＣ３癌を持ったマウスに対して、化合物６の単回投与を行い、分析のために、様々な時点において、血漿および腫瘍の試料を収集した。ｍＴＯＲ経路のマーカーであるｐＳ６およびｐＡｋｔＳ４７３の著しい阻害が観察された。これは、抗腫瘍活性が、ｍＴＯＲＣ１（ｐＳ６）およびｍＴＯＲＣ２（ｐＡｋｔＳ４７３）両方の阻害を介して、媒介したことを示唆している。１００ｍｇ／ｋｇで投与した場合、化合物６は、ＰＣ３腫瘍モデルにおいて、２４時間を通して、完全なバイオマーカー阻害を達成し、腫瘍および血漿両方における化合物レベルは、２４時間における細胞バイオマーカーＩＣ５０値の１０倍以上であった。化合物６を３０ｍｇ／ｋｇで投与した場合、ｐＳ６阻害は、２〜８時間では８７〜９３％を維持されており、２４時間では４３％阻害された（図５Ａ）。同様に、ｐＡｋｔＳ４７３の阻害は、２〜８時間では５３〜７７％であり、２４時間では２８％まで減少した（図５Ｂ）。これらバイオマーカーの阻害は、化合物の血漿および腫瘍レベルとよく関連しており、化合物の血漿および腫瘍レベルは２４時間までにほとんど完全に消滅した（図６）。
【０４８３】
〔化合物２のインビトロ試験〕
（抗増殖性活性）
化合物２の抗増殖性活性を、前立腺癌細胞株において評価した。細胞を９６ウェルのプレートに接種し、一晩平衡化した。その後、３日間、０．０５、０．１５、０．５、１．５および５μＭの濃度の化合物２に細胞を曝露した。細胞増殖の度合いは、ＷＳＴ−１アッセイを用いて測定し、増殖阻害は、化合物２で処置した試料とＤＭＳＯ対照とを比較することにより測定した。すべての増殖阻害実験は、少なくとも２回、異なる場合において、繰り返した。有効性は、増殖阻害曲線を描写するデータを用いて、ＩＣ５０値を計算することにより測定した。インターアッセイ変化量を監視するために、各プレートアッセイには参照化合物が含まれており、参照化合物に対するＩＣ５０値は、アッセイに対する受容基準の一部として使用した。
【０４８４】
（ｍＴＯＲ経路の細胞内阻害）
ＰＣ３細胞において、濃度の範囲にわたる、化合物２によるｍＴＯＲ経路の細胞内阻害を、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２複合体の直接および下流基質を監視することにより評価した。ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２複合体は、共に、ｍＴＯＲキナーゼ活性を含む。細胞を増殖アッセイに関して接種し、異なるリン酸化タンパク質に対するアッセイの前に、化合物２に１時間曝露した。ｍＴＯＲＣ１の直接基質は４Ｅ−ＢＰ１（Ｔ４６）であり、間接下流基質はＳ６ＲＰ（Ｓ２３５／Ｓ２３６）であった。ｍＴＯＲＣ２の直接基質はＡＫＴ（Ｓ４７３）であり、測定した間接下流基質はＧＳＫ３β（Ｓ９）およびＰＲＡＳ４０（Ｔ２４６）であった。さらに、ＰＤＫ１に対するリン酸化部位であるＡＫＴ（Ｔ３０８）のリン酸化状態を監視した。濃度反応曲線をプロットし、ＩＣ５０値を決定した。
【０４８５】
（細胞増殖アッセイ−ＷＳＴ−１）
化合物２の増殖阻害効果は、以下のように測定した。すなわち、９６ウェルの平底プレート（Costarカタログナンバー３３５９５）内の１８０μＬの増殖培養液に、あらかじめ決められていた密度（ＰＣ−３：１ウェルあたり３０００細胞）で、細胞を接種し、一晩３７℃、５％ＣＯ２において平衡化した。
【０４８６】
翌日、１回目の希釈による１０ｍＭのストックから１００％ＤＭＳＯにおける適切な濃度まで、化合物２の希釈物を調製し、その後、１：５０の比で増殖培養液の中に希釈した。次に、１：１０の希釈率で、指定したウェルに化合物を加えた（すなわち、各ウェルにおいて、２０μＬの希釈した化合物を、１８０μＬの培養液に加えた）。化合物の最終の希釈率は、１：５００であり、これにより、各ウェルにおいて最終のＤＭＳＯの濃度が０．２％となった。すべての濃度について、３回行った。さらに、インターアッセイの変化量を評価するために、試験される各プレートは、参照化合物によって処置された細胞を含んでおり、得られたＩＣ５０値を、試験データを受け取るときに基準として使用した。ＰＣ−３細胞について、参照化合物を用いた細胞増殖アッセイにおける変動係数は２１．５％（ｎ＝１００）であった。化合物２について、試験した標準的な濃度は５、１．５、０．５、０．１５．および０．０５μＭであった。
【０４８７】
５％ＣＯ２中に、３７℃で３日間、細胞を試験化合物に曝露した。テトラゾリウム塩のホルマザン塩への還元による代謝活性の測定に基づくＷＳＴ−１アッセイを用いて、細胞増殖を評価した。ＷＳＴ−１アッセイは、１工程のアッセイであり、洗浄工程を必要としない。３日間のインキュベートの終わりに、各ウェルに２０μＬのＷＳＴ−１（Roche、カタログ♯１１  ６４４  ８０７  ００１）を加え、ＷＳＴ−１を５％ＣＯ２、３７℃において１時間インキュベートした。ＶＩＣＴＯＲ（商標）  Ｘ２マルチラベルプレートリーダー（Perkin Elmer）を用いて、４５０ｎｍにおいて吸光度を測定した。
【０４８８】
生データをテキストファイルとして保存し、その後、Ａｃｔｉｖｅ  Ｂａｓｅ（Cell-based SAR; Prolif-MTT, MTT-6pt-5plates unfixed fit.Version2）に入力した。ソフトウェア（XLfit from IDBS）を用いて、ＤＭＳＯ対照値に対して規格化することにより、各化合物濃度における阻害割合を算出した。阻害割合を各反復実験に対して測定し、その後、３通りのウェルのそれぞれのセットに対して、３値を平均した。阻害割合曲線をプロットし、ＩＣ５０値を算出した。
【０４８９】
（細胞溶解物内のリン酸化ＡＫＴ（Ｓ４７３）、リン酸化ＡＫＴ（Ｔ３０８）、リン酸化Ｓ６ＲＰ（Ｓ２３５／Ｓ２３６）、リン酸化ＧＳＫ３ｂｅｔａ（Ｓ９）およびリン酸化ＰＲＡＳ４０（Ｔ２４６）の測定）
９６ウェルの平底プレートに、必要な密度（１ウェルあたりのＰＣ−３細胞数）で、細胞を接種し、細胞を一晩５％ＣＯ２、３７℃で平衡化した。翌日、５％ＣＯ２、３７℃で、１時間、濃度範囲にわたって、化合物２を用いて処置した。化合物２を以下の濃度、つまり１０、３、１、０．３、０．１、０．０３および０．０１μＭで、試験した。インキュベート期間の後、吸引装置を用いて、慎重に培養液を取り除いた。プレートを氷の上に置き、各ウェルに、５０μＬの１Ｘ  Ｔｒｉｓ  Ｌｙｓｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒを加えた。細胞を溶解させるために、４℃で１時間、プレートを振盪機に載置した。この時点で、プレートを後の分析のために−８０℃に凍結するか、またはすぐに以下に記載するリン酸化タンパク質の試験を行った。インターアッセイ変化量を監視するために、ＰＣ−３細胞に対するアッセイには、参照標準物質が含まれており、ｐ−Ｓ６ＲＰ（Ｓ２３５／Ｓ２３６）のアッセイに対する変動係数は９．３％（ｎ＝５０）であり、ｐ−Ａｋｔ（Ｓ４７３）のアッセイに対する変動係数は２８．６％（ｎ＝５０）であった。
【０４９０】
アッセイプレートを、室温で、１時間、振盪させながら、１５０μＬのＭＳＤ  Ｂｌｏｃｋｉｎｇ  Ｂｕｆｆｅｒを用いてインキュベートした。プレートをＴｒｉｓ  Ｗａｓｈ  Ｂｕｆｆｅｒを用いて３回洗浄した。その後、３５μＬの細胞溶解物をウェルに加え、室温で、１時間、振盪させながらインキュベートした。溶液をウェルから取り除き、洗浄緩衝液を用いて、プレートを３回洗浄した。その後、室温で、１時間、振盪させながら、２５μＬの適切な抗体溶液をインキュベートした。溶液をウェルから取り除き、洗浄緩衝液を用いて、プレートを３回洗浄した。その後、各ウェルに１５０μＬの１Ｘ  ＭＳＤ  Ｒｅａｄ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ｔを加えた。ＳＥＣＴＯＲ  Ｉｍａｇｅｒプレートリーダーを用いてプレートを読み込んだ。
【０４９１】
（細胞溶解物内のｐ−４Ｅ−ＢＰ１（Ｔ４６）の測定）
メソスケールアッセイについて詳しく記載した前セクションに記載されているように、必要な密度で、細胞を接種した。５％ＣＯ２、３７℃で、１時間、濃度範囲にわたって、化合物２を用いて、細胞を処置した。化合物２を以下の濃度、つまり１０、３、１、０．３、０．１、０．０３および０．０１μＭで、試験した。化合物を用いてインキュベートした後、吸引装置を用いて、培養液を取り除いた。その後、プレートを氷の上に置き、各ウェルに、３５μＬのＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｅｌｌ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ（未使用のＰＭＳＦおよびプロテアーゼ阻害剤反応混液を含む）を加えた。処置した細胞を、氷の上で、すべてで３０分間溶解させ、その後、４℃で２分間振盪した。この時点で、プレートを後の分析のために−８０℃に凍結するか、またはプレートをすぐにＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ４Ｅ−ＢＰ１[ｐＴ４６]アッセイキットを用いて分析した。
【０４９２】
提供された手順に従って標準物質を調製し、適切なウェルに、１００μＬのそれぞれの標準物質を加えた。Ｃｅｌｌ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ緩衝液のみを含む試料、または希釈緩衝液のみを含む試料もまた、バックグラウンド対照として含まれた。その後、試験溶解物として、各ウェルに、８５μＬの標準希釈緩衝液を加えた。細胞溶解が完了した後、１５μＬの各試験溶解物を、最終の体積が１００μＬとなるように、ＥＬＩＳＡプレートの適切なウェルに加えた。試験溶解物を分配させるために、プレートを軽く叩き、その後、暗所にて、室温で、２時間インキュベートした。その後、内容物をデカントし、１Ｘ洗浄緩衝液を用いて４度洗浄した。その後、１００μＬのＤｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ（抗−４Ｅ−ＢＰ１[ｐＴ４６]）を各ウェルに加え、分配させるために軽く叩いた。検知抗体を用いて、室温で、暗所にて（振盪はせずに）、１時間インキュベートした。次に、内容物をデカントし、１Ｘ洗浄緩衝液を用いて、プレートを４度洗浄した。その後、１００μＬの抗ウサギＩｇＧ−ＨＲＰを各ウェルに加え、分配させるために軽く叩き、室温で、暗所にて（振盪はせずに）、４５分間インキュベートした。その後、プレートの内容物をデカントし、１Ｘ洗浄緩衝液を用いて、プレートを４度洗浄した。次に、１００μＬの安定化させた色原体を各ウェルに加え、軽く叩き、室温で、暗所にて（振盪はせずに）、２０分間反応させた。２０分後、反応を中止させるために、青色から黄色への色変化により確認されるように、１００μＬの停止液を加えた。ＶＩＣＴＯＲ（商標）  Ｘ２マルチラベルプレートリーダー（Perkin Elmer）を用いて、４５０ｎｍにおいて吸光度を測定した。
【０４９３】
（細胞溶解物内のリン酸化ＤＮＡ−ＰＫ（Ｓ２０５６）の測定）
６ウェルのプレートの各ウェルに１００万個の細胞を接種した。５％ＣＯ２、３７℃で、４時間、以下の濃度、つまり１０、３、１、および０．３μＭで化合物２を用いて、細胞を処置した。化合物を用いてインキュベートした後、吸引装置を用いて、培養液を取り除き、ＰＢＳを用いて、細胞を洗浄した。その後、プレートを氷の上に置き、各ウェルに、１００μＬのＲＩＰＡ  Ｂｕｆｆｅｒ（ＰｈｏＳＴＯＰおよびプロテアーゼ阻害剤反応混液を含む）を加えた。細胞をすくい取り、冷やしたＥｐｐｅｎｄｏｒｆチューブに懸濁液を移し、氷の上で３０分間溶解した。その後、細胞壊死組織片を取り除くために、４℃で２０分間、１４０００ｒｐｍで溶解物を回転させた。その後、精製された溶解物を、新しい、冷却したＥｐｐｅｎｄｏｒｆチューブに移した。
【０４９４】
溶解物のタンパク質濃度を、Ｂｉｏ−Ｒａｄタンパク質アッセイ（Bio-Rad：カタログナンバー５００−０００１）によって測定した。各溶解物からの４０μｇのタンパク質を、ＬＤＳローディングバッファーおよび還元剤（両方とも１Ｘ最終濃度まで）と混合し、７０℃で１０分間加熱した。その後、ＮｕＰＡＧＥ  Ｎｏｖｅｘ３〜８％Ｔｒｉｓ−Ａｃｅｔａｔｅゲルに、試料を取り付け、１Ｘ  Ｔｒｉｓ−酢酸塩ＳＤＳランニングバッファーにおいて、１５０Ｖで、１時間行った。ゲルについての手順に記載されている通りに、酸化防止剤（５００μＬ）を、ＸＣｅｌｌ  ＳｕｒｅＬｏｃｋ（商標）  Ｍｉｎｉ−Ｃｅｌｌの上方の緩衝液容器に搭載した。その後、４℃（１００Ｖ、１．５時間）で、１Ｘ  ＮｕＰＡＧＥ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｂｕｆｆｅｒ／２０％  メタノール溶液を用いて、タンパク質をニトロセルロース膜に移した。その後、ＰＢＳを用いて、膜を洗浄し、Ｏｄｙｓｓｅｙ  Ｂｌｏｃｋｉｎｇ  ＢｕｆｆｅｒとＰＢＳとが１：１の溶液の中で、室温で、１時間ブロッキングを行った。その後、Ｓｅｒｉｎｅ２０５６におけるリン酸化ＤＮＡ−ＰＫを検知するための一次抗体を、Ｂｌｏｃｋｉｎｇ  Ｂｕｆｆｅｒ／０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０の中で１：１０００の比で希釈した。β−アクチンをローディング対照として使用し、１：２００００の比で希釈した。膜を、ロッカー式振盪させながら、一晩４℃でインキュベートした。翌日、膜を、一回の洗浄につき５分間で、ＰＢＳ／０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０を用いて、４回洗浄した。二次抗体（ヤギ抗ウサギＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ  ６８０およびヤギ抗マウスＩＲ  Ｄｙｅ８００）をＢｌｏｃｋｉｎｇ  Ｂｕｆｆｅｒ／０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０／０．０１％ＳＤＳの中で１：１００００の比で希釈し、黒色のインキュベートボックスの中で膜に加えた。このインキュベートは、ロッカー式振盪させながら、室温で１時間行った。その後、二次抗体溶液を取り除き、膜を、一回の５分間で、ＰＢＳ／０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０を用いて、４回洗浄した。最後の洗浄は、バックグラウンド信号を減少させるために、ＰＢＳのみを用いて行った。その後、Ｏｄｙｓｓｅｙ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＬＩ−ＣＯＲ  Ｂｉｏｓｃｉｒｎｃｅｓ）を用いて、膜をスキャンした。
【０４９５】
（結果）
増殖阻害に対する化合物２の効力を、ＰＣ３癌細胞株において測定した。図７は、ＰＣ−３細胞株における、化合物２の用量反応曲線の典型的な例を示している。ＰＣ３細胞株において、ＩＣ５０値によって表される化合物２による増殖阻害に対する効力は、平均して、０．１４μＭ±０．０１９と測定された。
【０４９６】
ｍＴＯＲＣ１複合体の活性は、ｍＴＯＲキナーゼの直接基質である４ＥＢＰ１（Ｔ４６）のリン酸化状態（図８Ｂ）、およびＴＯＲＣ１複合体によって直接活性化されるｐ７０Ｓ６の基質であるＳ６ＲＰ（Ｓ２３５／Ｓ２３６）のリン酸化状態（図８Ａ）を評価することにより得た。ｍＴＯＲＣ２複合体の活性は、Ａｋｔ（Ｓ４７３）のリン酸化状態（図８Ｃ）を評価することにより直接的に、並びにＡＫＴ基質であるＧＳＫ３β（Ｓ９）およびＰＲＡＳ４０（Ｔ２４６）のリン酸化状態を評価することにより間接的に得た。さらに、ＰＤＫ１に対するリン酸化部位であるＡＫＴ（Ｔ３０８）のリン酸化状態を監視した。
【０４９７】
無傷細胞において、化合物２が両方の複合体におけるｍＴＯＲキナーゼ標的を阻害することが実証された（表４）。これらの基質に対する化合物２の阻害についての典型的な用量反応曲線を図８に示す。ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の直接基質である、４Ｅ−ＢＰ１およびＡＫＴの阻害は、サブマイクロモルであった。下流基質であるｐ−Ｓ６ＲＰ（Ｓ２３５／Ｓ２３６）およびｐ−ＰＲＡＳ４０（Ｔ２４６）の阻害もまた、サブマイクロモルであった。化合物２によるｐ−ＧＳＫ３βの阻害は、直接基質であるｐ−ＡＫＴ（Ｓ４７３）の阻害または他の間接基質であるｐ−ＰＲＡＳ４０（Ｔ２４６）の阻害よりも効力が小さかった。ＡＫＴの完全な活性は、ＰＤＫ１によってなされるＴ３０８に対する追加のリン酸化を必要とし、ＡＫＴ（Ｓ４７３）のｍＴＯＲＣ２リン酸化と共依存関係があると推測される。
【０４９８】
ＰＣ３において、化合物２を用いた、ｍＴＯＲ経路の強力な細胞間阻害および強力な抗増殖活性が示された。
【０４９９】
【表４】
2019081771.tif 000043
【０５００】
（結論）
化合物２は、前立腺腫瘍細胞において、強力な増殖阻害（ＩＣ５０値：０．１４〜１．３１μＭ）を示した。ｍＴＯＲＣ１活性（直接的に４Ｅ−ＢＰ１（Ｔ４６）および間接的にＳ６ＲＰ（Ｓ２３５／Ｓ２３６））およびｍＴＯＲＣ２活性（直接的にＡＫＴ（Ｓ４７３）および間接的にＧＳＫ３β（Ｓ９）およびＰＲＡＳ４０（Ｔ２４６））の特定の分子リン酸化バイオマーカーを使用することにより、無傷細胞において、化合物２がこれら両方の複合体内のｍＴＯＲキナーゼ標的を阻害することを実証した。ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の直接基質である４Ｅ−ＢＰ１およびＡＫＴ（Ｓ４７３）および下流基質のサブマイクロモルの阻害。
【０５０１】
〔ＰＣ３ヒト前立腺癌異種移植モデルにおける化合物１の抗腫瘍活性〕
（耐用性試験）
ＰＣ３腫瘍を有するメスのＳＣＩＤマウスの４つのグループ（グループごとにｎ＝４）に対して、５日間、溶媒または化合物１（１０、２５または５０ｍｇ／ｋｇ）を毎日経口投与した。それぞれのグループについて、最後の投与の後２４時間にて、血漿および腫瘍のサンプルを収集した。
【０５０２】
（有効性試験）
ＰＣ３腫瘍を有するメスのＳＣＩＤマウスの複数のグループ（ｎ＝５〜１０／グループ）に対して、腫瘍体積が約１００ｍｍ３または５００ｍｍ３に達した際に開始される試験（退行試験）の間中、ＢＩＤ、ＱＤ、Ｑ２Ｄ、Ｑ３Ｄ、Ｑ５ＤまたはＱ７Ｄのいずれかにて、溶媒または化合物１（０．３ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ）を経口投与した。ＢＩＤ投与のグループは、朝と夕方の投与の間において１０時間の間隔にて投与された。陽性対照のグループにおいて、ラパマイシンが、腹腔内（ＩＰ）経路を介してＱ３Ｄにて投与された。それぞれの試験の後、血漿および／または腫瘍のサンプルが収集された。
【０５０３】
実験計画を以下の表５に示す。
【０５０４】
【表５】
2019081771.tif 000044
【０５０５】
（薬物動態学的／薬力学的試験）
ＰＣ３腫瘍を有するメスのＳＣＩＤマウスの４つのグループ（グループごとにｎ＝４）に対して、単一容量の溶媒または化合物１を経口投与した。記載したような化合物投与に続いて、様々な時点において、血漿および腫瘍のサンプルを収集した。
【０５０６】
血漿および腫瘍を収集するときは、ＰＫ／ＰＤ試験におけるそれぞれの終わりの時点である。
化合物１：４、８および２４時間；溶媒対照群：２４時間。
化合物１：１、３、８、１６、２４、４８および７２時間；溶媒対照群：７２時間。
化合物１：１、３、８、１６、２４、４８および７２時間；溶媒対照群：７２時間。
化合物１：０．５、２、４、６、１０および２４時間；溶媒対照群：２４時間。
【０５０７】
〔実験的方法−耐用性および有効性試験〕
（細胞株および培養液）
ＰＣ３細胞株をAmerican Tissue Culture Collection（ＡＴＣＣ）（ゲーザーズベルク、ＭＤ）から得、１．５ｇ／Ｌの炭酸水素ナトリウムおよび１０％のウシ胎児血清を含有するように調整した、２ｍＭのＬ−グルタミンを有するハムのＦ１２Ｋ培養液を含む増殖培養液の中にて培養した。上記細胞は、トリプシン−ＥＤＴＡを用いる組織培養フラスコから分離された。遠心分離の後、上記細胞のペレットが、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中において懸濁化され、血球計数器を用いてカウントされた。マトリゲルに対して、上記細胞懸濁液にマトリゲルを添加して、最終体積をマトリゲル：ＰＢＳの１：１の混合物の２×１０６個の細胞／０．１ｍＬに調整した。
【０５０８】
（腫瘍細胞接種）
吸入性イソフルランを用いてマウスに麻酔をかけ、その後、右後ろ脚の皮下において、２６号標準規格注射針を取り付けた無菌性の１ｍＬ注射器を使用して、マトリゲル中における単一の細胞懸濁液０．１ｍＬを用いて、ＰＣ３腫瘍細胞を接種した。接種に続いて、マウスをマイクロ絶縁装置ケージに戻した。
【０５０９】
（動物種におけるランダム化）
接種に続いて、腫瘍は、ランダム化の前に、約１００ｍｍ３または約５００ｍｍ３まで成長することができた。有効性試験について約１００ｍｍ３の腫瘍を有する動物らが使用された。腫瘍が１００ｍｍ３まで達するために必要な典型的な日数は、９〜１１日であった。それぞれの動物の腫瘍は、測定され、１００ｍｍ３と２００ｍｍ３との間の範囲の腫瘍を有する動物が、上記試験に含まれていた。耐用性および退行性の試験については、約５００ｍｍ３（３００ｍｍ３〜５００ｍｍ３の範囲）の腫瘍を有する動物が使用された。腫瘍が５００ｍｍ３まで達するために必要な典型的な日数は、２０〜２２日であった。その後、動物らは、種々のかごの内部にランダムに分類され、上記かごらが、溶媒、陽性対照または被験物質にランダムに割り当てられた。全てのマウスは、右耳において、金属耳標を用いて標識された。典型的な有効性試験のグループは、８〜１０頭の動物から構成された。耐用性試験グループは４〜６頭の動物から構成された。
【０５１０】
（被験物質の調製および投与）
化合物１の懸濁液を、水、０．５％ＣＭＣおよび０．２５％のＴｗｅｅｎ−８０にて調製した。上記構成は、テフロン（登録商標）の乳棒および乳鉢（ポッターエルベ―ジェム組織粉砕機）を用いて均一化された。投与の間、上記処方された化合物を、マグネチックスターラーを使用して持続的に撹拌しながら、暗所の中で４℃にて貯蔵した。上記被験物質及び溶媒を、経口の胃管による強制投与にて投与した。陽性対照（ラパマイシン）を、２％エタノール、４５％ポリエチレングリコール４００および５３％生理食塩水中にて調製し、ＩＰ注射によって投与した。無菌性注射器および胃管による強制投与用の針が、上記化合物の投与のために使用された。注射を含むすべての処置が、使用前に７０％エタノールを吹き付けた、安全キャビネットにて行われた。
【０５１１】
（耐用性試験）
試験の間中１日に１回溶媒または化合物１をマウスに対して投与した。臨床徴候および体重変化について毎日マウスをモニターした。試験の最後に、マウスを安楽死させ、血漿および腫瘍のサンプルは、ＰＫ／ＰＤ測定のために収集した。ＰＤマーカーであるｐＳ６およびｐＡｋｔを、ＭＳＤ技術を用いて測定した。
【０５１２】
（腫瘍測定）
腫瘍体積は、処理の開始の前に測定され、開始体積とされた。その後、試験中に、１週間に２回腫瘍を測定した。腫瘍の長軸および短軸が、デジタルキャリバーを使用して、ミリメートル単位にて、測定された。腫瘍体積を、式：幅２×奥行／２を使用して算出した。腫瘍体積は、立方ミリメートル（ｍｍ３）にて表された。
【０５１３】
（体重測定）
初期体重を、処置開始前にデジタル体重計を用いて記録した。試験中の体重変化の割合を、初期の体重測定を用いて算出した。それぞれの動物の体重を、腫瘍の測定を行うのと同時に、１週間に２回測定した。試験中において顕著な体重減少が記録された場合には、より頻繁に、体重を測定した。
【０５１４】
（実験の終わり）
最後の測定の後、ＰＫ測定およびＰＤ測定のために血漿および腫瘍のサンプルを採取することによって実験は終了した。血漿および腫瘍における上記化合物濃度を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて測定した。ＰＤマーカーであるｐＳ６およびｐＡｋｔをＭＳＤ技術により測定した。
【０５１５】
（血漿サンプルの収集）
被験物質の最後の投与に続いて、血液サンプルを、規定の時点にて、後眼窩採血を介して収集した。上記投与期間にわたって、血漿サンプルを採取した（例えば、Ｑ２Ｄ投与グループにおいて、投与後４８時間にわたって、血漿サンプルを採取した）。血液サンプルを、ヘパリンを用いた血漿分離管を使用して、血漿に加工した。
【０５１６】
（組織サンプルの収集）
最後の採血の後、動物らをＣＯ２による窒息によって安楽死させ、腫瘍を摘出した。上記腫瘍の小切片（約１００ｍｇ）を予め秤量されたガラス瓶に取り、上記化合物の測定のために液体窒素中にて急速に冷凍した。上記組織の残りもまた、ＰＤ測定のために、液体窒素中にて急速に冷凍、および／または、ＰＤ測定のために緩衝化ホルマリン中にて固定化した。
【０５１７】
〔実験的方法−薬物動態学的および薬力学的試験〕
３００ｍｍ３と５００ｍｍ３との間のＰＣ３腫瘍を有するメスのＳＣＩＤマウスらを共に貯蔵し、溶媒処理のグループまたは化合物１による処理のグループにランダムに分けた。投与後の所定の時点にて、マウスらを安楽死させ、ＰＫ／ＰＤ測定のために、血漿および腫瘍のサンプルを収集した。血漿および腫瘍中の上記化合物濃度を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて測定した。ＰＤマーカーであるｐＳ６およびｐＡｋｔを、メソスケール技術を用いて測定した。
【０５１８】
メソスケール発見分析のために、組織サンプルを、プロテアーゼ阻害剤およびホスファターゼ阻害剤を含む溶解緩衝液にて均質化し、そして、４℃において、１２００ｒｐｍにて１０分間遠心分離した。上澄みを、４℃において、１分間超音波処理し、等分し、−８０℃にて保管した。サンプル中のタンパク質濃度を、ＢＣＡタンパク質定量試薬キット（Thermo Scientific）を用いて測定した。ｐＳ６を測定するためのメソスケール発見キットおよび手順、並びに、ｐＡｋｔ／全Ａｋｔキットを使用した。ｐＳ６、ｐＡｋｔ／全ＡｋｔでプロットしたＭＳＤ９６−ウェルプレートを、５分間阻止溶液を用いて阻止した後、洗浄緩衝液によって洗浄した。２５ｍｇの腫瘍溶解物をそれぞれのウェルに添加し、２時間インキュベートし、その後、洗浄緩衝液によって４回洗浄した。検出抗体をそれぞれのウェルに添加し、４℃において１時間暗所にてインキュベートした。その後、上記プレートを洗浄し、固定化された抗体を、ＭＳＤ  ＳＥＣＴＯＲ（登録商標）の機器を使用して読み取った。
【０５１９】
〔実験的方法−作用機構の試験〕
化合物１の作用機構を測定するために、ＰＣ３腫瘍を有するマウスに対して、６日間ＱＤにて、溶媒または２５ｍｇ／ｋｇの化合物１を経口投与した。陽性対照（ラパマイシン）を、６日間、Ｑ３Ｄにて、４ｍｇ／ｋｇ、ＩＰにて投与した。溶媒、化合物１またはラパマイシンのいずれかの最後の投与の後２時間にて、マウスを安楽死させ、腫瘍を検査した。腫瘍を、液体窒素中にて急速に冷凍し、免疫組織化学（ＩＨＣ）およびＴＵＮＥＬのために処理した。
【０５２０】
（免疫組織化学）
腫瘍サンプルの厚さ５〜１０ミクロンのクリオスタット切片をＩＨＣのために使用した。細胞増殖マーカーＫｉ−６７の発現を、抗Ｋｉ−６７抗体を用いてＩＨＣにより評価した。抗ＣＤ−３１抗体を、血管密度の測定のために使用した。上記抗ＣＤ−３１抗体は、腫瘍の血管形成の大きさを表すものである。凍結した切片に対して、室温において、１０分間、４％のパラホルムアルデヒド中にて固定化を行い、ＰＢＳ中にて洗浄を行い、阻止を行い、通常のヤギ血清およびトリトンｘ−１００を用いて透過化処理を行った。その後、切片を、第１の抗体を用いて（１晩中）インキュベートし、それに続いて、第２の抗体（６０分間）を用いて、インキュベートした。上記切片を、洗浄し、Hoechst社の染色液を用いて対比染色し、抗退色試薬を用いて固定化した。二重標識法（Ｋｉ−６７およびＣＤ−３１）について、１次抗体および２次抗体の反応混液をインキュベートのために使用した。陽性および陰性対照を、それぞれの側定において含有した。陽性対照は、上記抗体と反応することが知られている上記切片を含有していた。陰性対照は、１次抗体も２次抗体もを含有していなかった。上記切片を、蛍光検出機器を備えたNikon E800顕微鏡、およびコンピュータに接続したデジタルカメラを用いて視覚化した。
【０５２１】
（アポトーシスＴＵＮＥＬ分析）
アポトーシスの細胞を検出するために、蛍光性in situ細胞死検定キット（Roche Biosciences）を使用した。腫瘍の厚さ５〜１０ミクロンのクリオスタット切片を室温において、１５分間、４％のパラホルムアルデヒド中にて固定化を行い、ＰＢＳ中にて、洗浄を行い、０．３％のトリトンＸ−１００および０．１％のクエン酸ナトリウムを用いて透過化処理を行った。その後、切片を、ＰＢＳ中にて洗浄し、暗所にて、３７℃において、１時間、ＴｄＴ酵素を含有する標識溶液を用いてインキュベートした。切片を、ＰＢＳ中にて洗浄し、室温にて、１０分間かけて、Hoechst社の染料（０．４μｇ／ｍＬ）を用いて対比染色し、プロロングゴールド抗退色試薬中にて固定化した。
【０５２２】
（免疫組織化学の評価法）
アポトーシスのために処理された組織切片、または、増殖性の細胞（Ｋｉ−６７）若しくは血管のために免疫染色された組織切片を、Metamorphソフトウェアを用いて評価した。２０倍の対物レンズを用いて、それぞれの切片から５つの異なる領域、それぞれの腫瘍から２〜４個の切片およびそれぞれの処理グループまたは対照から３〜４個の腫瘍を、評価のために使用した。所定の領域を、全体の面積における割合閾値面積として表した。
【０５２３】
（結果−ＰＣ３腫瘍を有するマウスにおける化合物１の耐用性）
異種移植試験のための調製において、５日の耐用性試験を実施した。ＰＣ３腫瘍を有するＳＣＩＤマウスに対して、化合物１を、ＱＤにて、１０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇまたは５０ｍｇ／ｋｇ経口投与した。５０ｍｇ／ｋｇ投与されたグループの動物は、５日（４回目の投与の後２４時間）までに、初期体重における＞１７％を失った。このグループの動物を安楽死させた。６日（５回目の投与の後２４時間）までに、２５ｍｇ／ｋｇ投与されたグループの動物、および、１０ｍｇ／ｋｇ投与されたグループの動物は、それぞれ、初期体重における９％、および、４％を失った。これらのデータに基づき、１０および２５ｍｇ／ｋｇの投与を、異種移植試験のために選択した。
【０５２４】
耐用性試験の最後において、血漿および腫瘍のサンプルを収集し、ＰＫ／ＰＤ分析のために処理した。５日目において、１０および２５ｍｇ／ｋｇのグループ（それぞれの血漿濃度：０．０８±０．０６μＭ、０．８４±０．４１μＭ）と比較して、５０ｍｇ／ｋｇ投与されたマウスの血漿（７．３±２．４μＭ）および腫瘍（４．７±１．３μＭ）中にて、高濃度の化合物１が観察された。血漿および腫瘍中におけるこの予想よりも高い化合物１の濃度は、おそらく、繰り返された投与による上記化合物の蓄積のためであろう。１０ｍｇ／ｋｇの投与レベルにおいて、最後の投与の２４時間後に収集された腫瘍において、ｐＳ６（２２％）およびｐＡＫＴ（２８％）は緩やかに阻害されていた。しかしながら、２４時間の時点にて、（データは示されていない）２５および５０ｍｇ／ｋｇ投与された動物の腫瘍において、双方のＰＤマーカーは、顕著に阻害されていた。
【０５２５】
（結果−ＰＣ３異種移植モデルにおける化合物１の抗腫瘍活性）
１日に１回、１０ｍｇ／ｋｇおよび２５ｍｇ／ｋｇ投与する実例にて、化合物１の抗腫瘍活性を最初にテストした。腫瘍体積が１５８ｍｍ３と１７２ｍｍ３との間の範囲となった、１１日目に投与を開始した。３１日目までに、溶媒処理を行ったグループの腫瘍は、７１２±６８ｍｍ３であることが測定された。陽性の対照グループ（Ｑ３Ｄにてラパマイシン４ｍｇ／ｋｇ）のすべての動物は、３１日目の溶媒のものと比較した場合、腫瘍が顕著に（ｐ＜０．００１）小さいことを示した。それぞれの処理グループにおいて、図９にて表される、％腫瘍阻害は、溶媒対照群の物と比較した場合の、３１日目の腫瘍体積の減少である。化合物１にて処理を行ったグループは、腫瘍阻害が、投与量に依存することを示した（図９）。２５ｍｇ／ｋｇの化合物１を用いた腫瘍の退行は、１１日目の開始時の腫瘍体積の平均値と比較して、３１日目の腫瘍体積の平均値より小さいこと（３１日目において１２３ｍｍ３に対し、１１日目において１５８ｍｍ３）によって証明された。３１日目において、１０ｍｇ／ｋｇおよび２５ｍｇ／ｋｇの化合物１にて処理を行った動物由来の腫瘍体積は、溶媒対照群の物と比較して、それぞれ、４６．１％および８６．７％減少した。双方の投与レベルは、対照群とは顕著に（ｐ＜０．００１）異なっていた（７１２ｍｍ３に対し、３８３ｍｍ３、１０ｍｇ／ｋｇおよび１２３ｍｍ３、２５ｍｇ／ｋｇ）。
【０５２６】
３１日目において、２５ｍｇ／ｋｇの化合物１のグループを除いて、すべての試験グループを安楽死させた。２５ｍｇ／ｋｇの化合物１投与のグループ中の動物は、さらに３週間投与なしで生存させた（図９におけるバーは、上記化合物による処理の期間を示す）。投与なしの期間中、腫瘍の成長が再開した。腫瘍成長の平均値が、約４２７ｍｍ３に達した５２日目において、第２の毎日の化合物１（２５ｍｇ／ｋｇ）の投与サイクルを、さらに３週間かけて行った。第２の投与サイクルの間、腫瘍の均衡状態が、約１１日間観察された。腫瘍体積の平均値は、４２７ｍｍ３と３９７ｍｍ３との間を維持した。その後、腫瘍の再成長が観察された。第２のサイクルの最後における腫瘍体積は、約７２９ｍｍ３であった。
【０５２７】
溶媒、１０ｍｇ／ｋｇの化合物１または陽性の対照群を投与されたグループにおいて、体重に有意な変化は観察されなかった（データは示されていない）。２５ｍｇ／ｋｇ投与のグループにおけるマウスは、第１のサイクルの最後までに、初期の体重の約１０％の体重を失った。投与を止めるとすぐに、上記動物は、体重が増加した。第２のサイクルの間に、上記体重の変化は、約５％であった。
【０５２８】
第１の投与サイクルの最後において、血漿および腫瘍のサンプルを、１０ｍｇ／ｋｇのグループにおいて、最後の投与の２時間後および２４時間後に収集し、化合物レベルおよびＰＤマーカーを分析した。最後の投与の２時間後においては、約２μＭの化合物１が検出されたが、２４時間後においては、血漿中の上記化合物の量は、ごくわずかであった。同時に、双方のＰＤマーカーであるｐＳ６およびｐＡｋｔは、２時間後においては阻害されたが、２４時間後においては、対照レベルまで増大した（図１０）。
【０５２９】
別の試験を、２５ｍｇ／ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇの投与レベルの断続的な投与（例えば、Ｑ２Ｄ、Ｑ３Ｄ、Ｑ５ＤおよびＱ７Ｄ）を用いて、ＰＣ３異種移植モデルにおける化合物１の抗腫瘍活性を測定するために計画した（図１１）。投与を、腫瘍体積の平均値が１１６ｍｍ３と１４６ｍｍ３との間の範囲となる、１０日目に開始した。３１日目の３週間の投与の最後までに、溶媒処理された腫瘍は、８１３±６０ｍｍ３の平均体積まで達した。陽性の対照群のラパマイシンは、３１日目において腫瘍を顕著に阻害した（ｐ＜０．００１）。それぞれの処理グループにおいて、図１１にて表される、％腫瘍阻害は、溶媒対照群の物と比較した場合の、３１日目の腫瘍体積の減少を示す。５０ｍｇ／ｋｇの投与レベルにて、Ｑ３Ｄのスケジュールにおいて最も大きい効果（８２％阻害）を達成し、それに対し、Ｑ５ＤおよびＱ７Ｄのスケジュールにおけるより少ない頻度の投与はより弱い効果（それぞれ、６１％および４９％）を示したが、統計的には、溶媒対照群と比較した場合、顕著な（ｐ＜０．００１）腫瘍阻害を示した。２５ｍｇ／ｋｇの投与レベルについて、ＱＤ、Ｑ２ＤおよびＱ３Ｄの投与スケジュールにてテストを行った。２５ｍｇ／ｋｇ、ＱＤにて化合物１を用いた場合、腫瘍退行が観察された。Ｑ２ＤおよびＱ３Ｄの投与を用いた場合、それぞれ、７２％および６１％の顕著な（ｐ＜０．００１）腫瘍阻害が観察された。
【０５３０】
化合物１、２５ｍｇ／ｋｇ、ＱＤのグループを除いて、任意の処理グループにおいて、体重に有意な変化は観察されなかった。２５ｍｇ／ｋｇ、ＱＤの投与グループにおけるマウスは、試験期間中において、約１０％の体重を失った（データは示されていない）。
【０５３１】
化合物１の最後の投与に続いて、血漿サンプルを、様々な時点において収集し、上記化合物について分析した。それぞれの投与グループにおける算出された血漿のＡＵＣ値は以下のとおりであった：
２５ｍｇ／ｋｇ  ＱＤ：１２２μＭ・ｈｒ（ＡＵＣ  ０−２４時間）
２５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｄ：９９μＭ・ｈｒ（ＡＵＣ  ０−４８時間）
２５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｄ：７７μＭ・ｈｒ（ＡＵＣ  ０−７２時間）
５０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｄ：２２８μＭ・ｈｒ（ＡＵＣ  ０−７２時間）
５０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ５Ｄ：３５９μＭ・ｈｒ（ＡＵＣ  ０−１２０時間）。
【０５３２】
別の試験を、ＰＣ３異種移植モデルにおいて、５ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇのＢＩＤ投与を用いた、化合物１の抗腫瘍活性をテストするために計画した（図１２）。投与を、腫瘍体積の平均値が１２３ｍｍ３と１３１ｍｍ３との間の範囲となる、１０日目に開始した。３１日目の３週間の投与の最後までに、溶媒処理された腫瘍は、８７５±８０ｍｍ３の平均体積まで達した。顕著な（ｐ＜０．００１）腫瘍成長の阻害が、ラパマイシンを用いた場合観察された。用量依存性の腫瘍阻害が、化合物１処理を用いた場合観察された。５ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの化合物１処理グループにおける腫瘍体積の減少は、溶媒対照群と比較した場合、それぞれ、６４．９％および７９．９％であった（図１２）。６５％の腫瘍体積阻害によって決定されるような、最も効果が小さい投与は、化合物１の５ｍｇ／ｋｇの投与レベルにて観察された。
【０５３３】
上記試験における任意の処理グループにおいて、体重に統計的に有意な変化は観察されなかった（データは示されていない）。
【０５３４】
化合物１の最後の投与に続いて、血漿サンプルを、様々な時点において収集し、上記化合物レベルについて分析した。上記化合物の曝露は、投与量にほぼ比例している。以下の表６に示す通り、５ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの投与レベルにおける血漿のトータルのＡＵＣ  ０〜１０時間の値は、それぞれ、８．６および２３．７μＭ・ｈｒであった。５ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇについての算出された血漿遊離画分のＡＵＣ  ０〜１０時間の値は、それぞれ、１．０および２．８μＭ・ｈｒであった（化合物１とマウスの血漿タンパクとの結合は８８％である）。
【０５３５】
【表６】
2019081771.tif 000045
【０５３６】
化合物が腫瘍の退行を引き起こすかどうかを決定するために、大きな、固定化されたＰＣ３腫瘍における化合物１の対腫瘍活性をテストする、別の試験を計画した（図１３）。投与を、腫瘍体積の平均値が４５０ｍｍ３と４８６ｍｍ３との間の範囲となる、２０日目に開始した。４３日目の投与期間の最後までに、溶媒処理された腫瘍は、１７７３±１１３ｍｍ３の平均体積まで達した。陽性の対照群であるラパマイシンは、腫瘍成長の停滞を引き起こした。ラパマイシン処理のグループにおける腫瘍体積は、溶媒対照のグループよりも、顕著に（ｐ＜０．００１）小さかった。
【０５３７】
化合物１を、３つの投与レベル（１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ）のＢＩＤにてテストした。それぞれの処理グループにおいて、図１３にて表される、％腫瘍阻害は、溶媒対照群の物と比較した場合の、４３日目の腫瘍体積の減少を示す。１０ｍｇ／ｋｇ、ＢＩＤでは、腫瘍阻害は、陽性対照より良好であった。この投与レベルにおいて、化合物１は、ＰＣ３腫瘍の退行を引き起こした。４３日目の投与期間の最後までに、腫瘍体積の平均値は、投与開始時の２０日目の開始体積の平均値よりも顕著に（ｐ＜０．０１）小さかった（４３日目：３４３．６±３２．６ｍｍ３に対し、２０日目：４８２．２±１２．６ｍｍ３）。５ｍｇ／ｋｇ、ＢＩＤの化合物１が、腫瘍成長の停滞を引き起こした一方、１ｍｇ／ｋｇ、ＢＩＤの化合物１は、溶媒処理された動物と比較した場合、腫瘍成長を顕著に（ｐ＜０．０１）減速させた。２５ｍｇ／ｋｇ、Ｑ２Ｄの化合物１は、最初の２週間の投与の間において、初期には、腫瘍の退行を引き起こした。４３日目の投与期間の最後までには、腫瘍体積は、２０日目の開始体積と類似していた（４３日目：５４９．４±４５．７ｍｍ３に対し、２０日目：４７５．１±１９．６ｍｍ３）。化合物１、２５ｍｇ／ｋｇ、ＱＤのグループにおける動物は、過剰な体重減少により、２６日目に安楽死させた（図１３）。
【０５３８】
化合物１、２５ｍｇ／ｋｇ、ＱＤの投与グループを除いて、上記試験における任意のグループにおいて、体重の統計的に顕著な変化は観察されなかった（図９）。２５ｍｇ／ｋｇ、ＱＤのグループにおける動物は、２６日目において、初期体重の１９％を超える体重を失い、安楽死させた。
【０５３９】
化合物１の最後の投与に続いて、血漿サンプルを、様々な時点において収集し、上記化合物レベルについて分析した。投与量にほぼ比例している上記化合物の曝露が、１ｍｇ／ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇの投与グループの間にて観察されたが、投与量に比例している量よりも多い量が、１０ｍｇ／ｋｇ処理の場合に観察された。１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇのグループについて、ＢＩＤ投与を用いた、血漿ＡＵＣ  ０〜１０時間の値の算出された合計は、それぞれ、１．５μＭ・ｈｒ、８．７μＭ・ｈｒおよび２６μＭ・ｈｒであった。算出された遊離画分のＡＵＣ  ０〜４８時間の値は、それぞれ、０．１８μＭ・ｈｒ、１．０μＭ・ｈｒおよび３．１μＭ・ｈｒであった（化合物１とマウスの血漿タンパクとの結合は８８％である）。２５ｍｇ／ｋｇ、Ｑ２Ｄ投与のグループについて、血漿ＡＵＣ  ０〜４８時間の値の算出された合計は、１１２μＭ・ｈｒであった。２５ｍｇ／ｋｇ、Ｑ２Ｄ投与のグループについて、算出された遊離画分の血漿ＡＵＣ  ０〜４８時間の値は、１３．４μＭ・ｈｒであった。
【０５４０】
（結果−ＰＣ３腫瘍を有するマウスにおける薬物動態学／薬力学）
血漿および腫瘍における化合物１の曝露と腫瘍のｍＴＯＲ経路に関するＰＤマーカーの阻害と間のＰＫ／ＰＤの関係を、上記化合物の単回投与の投与後に測定した。ｐＳ６（ｍＴＯＲＣ１についてのＰＤマーカー）およびｐＡｋｔ（ｍＴＯＲＣ２についてのＰＤマーカー）のレベルを、腫瘍において測定し、血漿および／または腫瘍において上記化合物の曝露と相関付けた。様々な投与レベル（０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇ）にて、ＰＫ／ＰＤの関係を測定した。３０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇにおいて、血漿および腫瘍のサンプルを、投与後、４時間、８時間および２４時間にて収集した。血漿および腫瘍の上記化合物レベルと、腫瘍におけるｐＳ６およびｐＡｋｔのレベルとの間には、投与量および時間に依存する関係があった（データは示されていない）。双方の投与レベルにおいて、ｐＳ６およびｐＡｋｔは、２４時間を通して顕著に（ｐ＜０．００１）阻害された（ｐＳ６：３０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇにおいて、それぞれ、７８％および９１％の阻害；ｐＡｋｔ：３０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇにおいて、それぞれ、７８％および８６％の阻害）。双方の投与レベルにおいて、＞１μＭの化合物１が、投与後２４時間の血漿において検出された（３０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇにおいて、それぞれ、１．１５±０．６２μＭおよび２．５５±０．６０μＭ）。
【０５４１】
別の試験において、時点を、２５ｍｇ／ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇにて化合物１の投与の後、さらに７２時間に延長した。腫瘍における上記化合物濃度は、ほとんどの時点において、血漿における上記化合物濃度を反映していた。投与量および時間に依存するＰＫ／ＰＤの関係を、２５ｍｇ／ｋｇ（図１４および表７）、並びに、５０ｍｇ／ｋｇ（データは示されていない）にて観察された。２５ｍｇ／ｋｇにおいて、ｐＳ６レベルの＞８０％の阻害が、２４時間まで持続していた。一方、ｐＡｋｔレベルの＞６０％の阻害が、１６時間まで観察された。血漿および腫瘍における上記化合物濃度が、顕著に小さくなる４８時間および７２時間までは（４８時間および７２時間における血漿および腫瘍の双方において、＜０．０３μＭ）、ＰＤマーカーの阻害は、減少した。
【０５４２】
【表７】
2019081771.tif 000046
【０５４３】
ＰＫ／ＰＤの関係を、１０ｍｇ／ｋｇ（図１５；表６）において、さらに測定した。ｐＳ６（＞８０％）およびｐＡｋｔ（＞６０％）の顕著な（ｐ＜０．００１）阻害が、１μＭより大きい血漿濃度において、化合物１の投与後８時間まで観察された。血漿および腫瘍における上記化合物濃度がより小さくなった（０．１７μＭの血漿濃度）８時間を超えると、ＰＤマーカー阻害は、減少するが、溶媒対照群よりはまだ顕著に（ｐ＜０．０１）小さかった。
【０５４４】
ＰＫ／ＰＤの関係を、１ｍｇ／ｋｇ（図１６）および０．３ｍｇ／ｋｇ（表８）の低投与量において検討した。約８０％のｐＳ６阻害が、０．３ｍｇ／ｋｇおよび１ｍｇ／ｋｇにおいて、それぞれ、２時間（データは示されていない）および４時間までは観察された。顕著な（ｐ＜０．０１）ｐＡｋｔの阻害は、１ｍｇ／ｋｇの場合にのみ観察された。ｐＳ６の＞８０％阻害およびｐＡｋｔの＞６０％阻害と関連する血漿濃度は、１ｍｇ／ｋｇ投与レベルにおいて、０．１９±０．１μＭであった。０．３ｍｇ／ｋｇの投与レベルにおいて、化合物１の血漿濃度の最大値は、０．５時間の時点における、０．２３±０．０３μＭであった。この時点において、ｐＳ６の８１％阻害が観察されたが、ｐＡｋｔの阻害は観察されなかった（データは示されていない）。
【０５４５】
化合物１のＰＫ／ＰＤ試験からのデータは、＞０．２μＭの血漿濃度が、＞８０％のｐＳ６阻害および＞６０％のｐＡｋｔ阻害のために必要であることを示している。５ｍｇ／ｋｇのＢＩＤ投与レベル（最小有効量）における血漿濃度は、８時間にわたり０．２μＭを超える値を維持し、そのことが、有効性試験における６５％の腫瘍体積の減少、および退行試験における腫瘍の停滞を引き起こした。ＰＣ３異種移植における、化合物１の血漿濃度とＰＤ生物マーカー阻害とのＰＫ／ＰＤの関係に加えて、化合物１の血漿濃度と腫瘍体積の減少データとの関係に基づき、この曝露レベルおよびＰＤ生物マーカー阻害の程度が、毎日２回、８時間にわたって維持されることにより、ＰＣ−３腫瘍において良好な抗腫瘍効果が与えられる。
【０５４６】
（結果−ＰＣ３腫瘍における作用機構の試験）
化合物１がＰＣ３異種移植においてアポトーシスを引き起こしたかを決定するために、溶媒（経口、６日間ＱＤ）、化合物１（２５ｍｇ／ｋｇ、経口、６日間ＱＤ）およびラパマイシン（４ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ、６日間Ｑ３Ｄ）にて処理された動物由来の腫瘍を、６日目の最後の投与から２時間にて収集し、アポトーシス細胞を標識化するＴＵＮＥＬを行った。この分析において、末端デオキシヌクレオチジル転移酵素（ＴｄＴ）は、in situで、ＤＮＡ鎖切断の終端に、ＦＩＴＣ標識されたヌクレオチドを組み込む。ＦＩＴＣ標識されたヌクレオチド（アポトーシスの特徴である、ＤＮＡ鎖切断を有する細胞を表す）は、蛍光装置を取り付けた顕微鏡を使用して検出され得る。溶媒処理されたＰＣ３腫瘍において、相対的に少ない（０，２％）ＴＵＮＥＬ陽性の細胞が観察された（図１７）。化合物１を用いて処理した腫瘍におけるＴＵＮＥＬ陽性の細胞の数と、ラパマイシンを用いて処理した腫瘍におけるＴＵＮＥＬ陽性の細胞の数とは同等であった（図１７）。溶媒対照群と比較して、化合物１にて処理された腫瘍およびラパマイシンにて処理された腫瘍において観察されたＴＵＮＥＬ陽性の細胞は、約２倍増加していた。このデータは、アポトーシスが、生体内において、化合物１の観察された抗腫瘍活性にいくらか寄与していると考えられることを意味する。
【０５４７】
溶媒（経口、６日間ＱＤ）、化合物１（２５ｍｇ／ｋｇ、経口、６日間ＱＤ）またはラパマイシン（４ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ、６日間Ｑ３Ｄ）にて処理された動物由来の腫瘍を、６日目の最後の投与から２時間にて収集し、免疫組織化学的な処理を行った。抗Ｋｉ−６７抗体を用いる免疫組織化学を、化合物１がin vivoで腫瘍細胞の増殖を遮断することにより腫瘍の成長を阻害するかどうかを決定するために利用した。Ｋｉ−６７は、細胞内にて発現する核抗原である。Ｓ期における増殖細胞の割合と、Ｋｉ−６７指数との強い相関関係が実証されている。腫瘍の切片を、抗ＣＤ−３１抗体を用いて共に染色し、上記化合物の抗血管形成活性を測定した。ＣＤ−３１（ＰＥＣＡＭ−１とも称する）抗体は、内皮細胞膜で発現されるＣＤ−３１分子を認識し、それらの接着相互作用に関与する。細胞核をHoechst社の染料にて対比染色した。増殖する細胞および微細血管を、Metamorphソフトウェアを使用して定量化し、閾値面積の割合として表した。
【０５４８】
溶媒処理されたＰＣ３腫瘍において、顕著な数の細胞が増殖した（約８．５％、Ｋｉ−６７陽性閾値面積として表した）（図１８）。溶媒処理された腫瘍と比較して、化合物１にて処理された腫瘍における増殖した細胞の数は、８４％減少した（ｐ＜０．００１）。閾値面積の約３％は、ＣＤ−３１の免疫組織化学によって決定される通りに、溶媒対照のＰＣ３腫瘍切片におけるＣＤ−３１陽性血管を含んでいた。溶媒処理された腫瘍と比較して、化合物１にて処理されたＰＣ３腫瘍におけるＣＤ−３１陽性血管は、顕著に（ｐ＜０．０１）少なかった（図１８）。これらのデータは、化合物１の、抗増殖活性、アポトーシス活性および抗血管形成活性が、化合物１の抗腫瘍活性の基礎を成す潜在的な機構であることを示す。
【０５４９】
（結論）
これらの試験は、以下の事項を示した。
【０５５０】
ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤である化合物１を用いた処理は、投与量およびスケジュールに依存して、ＰＣ３前立腺腫瘍の成長を顕著に阻害した。
【０５５１】
ＰＣ３腫瘍の成長を阻害するために必要な最小有効量は、５ｍｇ／ｋｇのＢＩＤであった。最小有効量における血漿のＡＵＣ（０〜１０時間）の合計は、８．６μＭ・ｈｒであった。最小有効量における血漿中の遊離画分のＡＵＣ（０〜１０時間）は、１．０μＭ・ｈｒであった。
【０５５２】
化合物１にて処理された腫瘍における、ｍＴＯＲ経路マーカーであるｐＳ６およびｐＡｋｔの顕著な阻害は、化合物１の観察された抗腫瘍活性が、ｍＴＯＲ経路におけるＴＯＲＣ１複合体およびＴＯＲＣ２複合体の双方の阻害を通じて媒介されることを示唆している。
【０５５３】
ＰＣ−３腫瘍において、ＰＫ−ＰＤの関係は、ｐＳ６の＞８０％阻害およびｐＡｋｔの＞６０％阻害が、０．２μＭより大きい、血漿中全薬物濃度について得られたことを示す。毎日２回、８時間にわたって、血漿濃度が＞０．２μＭに、生物マーカーが上記程度に維持されることにより、ＰＣ−３腫瘍において良好な抗腫瘍効果が与えられる。
【０５５４】
免疫組織化学のデータは、化合物１の観察された抗腫瘍活性が、腫瘍細胞の増殖の阻害によるだけではなく、in vivoでのアポトーシスの増大および化合物１の抗血管形成活性によるものでもあったことを示している。
【０５５５】
〔ＰＣ３ヒト前立腺癌異種移植モデルにおける化合物２の抗腫瘍活性〕
化合物２の懸濁液を、０．５％ＣＭＣ水溶液および０．２５％Ｔｗｅｅｎ−８０水溶液として調製した。溶媒および被験物質は、５ｍＬ／ｋｇの量にて投与した。陽性対照ラパマイシンは、１０ｍＬ／ｋｇの量にて投与した。
【０５５６】
（行動試験の効能およびメカニズム）
ＰＣ３腫瘍を有する、メスのＳＣＩＤマウスの群（ｎ＝８〜１０／群）に、試験の間中、溶媒または化合物２を経口投与した（０．２５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの範囲）。当該試験は、腫瘍体積が約１５０ｍｍ３に到達したときに開始した。一日二回（ＢＩＤ）投与群には、朝の投与から夕方の投与までに１０時間の間隔をあけて投与した。陽性対照群において、ラパマイシンは腹腔内（ＩＰ）経路にてＱ３Ｄ（二日置きに）投与した。それぞれの試験の最後に、血漿および／または腫瘍サンプルを収集した。
【０５５７】
実験計画を以下（表８）に示す。
【０５５８】
【表８】
2019081771.tif 000047
【０５５９】
（薬物動態／薬力学試験）
ＰＣ３腫瘍を有する、メスのＳＣＩＤマウス群（ｎ＝４／群）に、単回用量の溶媒または化合物２を経口投与した。血漿および腫瘍サンプルは、記述されるように、化合物投与後の様々な時点において収集した。
【０５６０】
血漿および腫瘍収集時点は、ＰＫ／ＰＤ試験のそれぞれの終点であった。
【０５６１】
１、３、６、１０、および２４時間の化合物２（１および１０ｍｇ／ｋｇ）；２４時間の溶媒対照。
【０５６２】
０．５、１、３、６、１０、および２４時間の化合物２（０．１および０．３ｍｇ／ｋｇ）；２４時間の溶媒対照。
【０５６３】
（ＤＮＡ−ＰＫ阻害の動力学）
ＰＣ３腫瘍を有するＳＣＩＤマウス群（ｎ＝４／群）に、５ｍｇ／ｋｇの化合物２または溶媒を、６日間毎日（ＱＤｘ６）経口投与した。腫瘍は、最後の投与から３、６、１０、２４、３６、および４８時間後に収集し、免疫組織化学的に処理した。
【０５６４】
（実験方法）
ＰＣ３細胞株は、American Tissue Culture Collection（ATCC）(Gaithersburg, MD)から調達した。該ＰＣ細胞株は、２ｍＭのＬ−グルタミンを含有して１．５ｇ／Ｌの炭酸水素ナトリウムおよび１０％ウシ胎児血清を含むように調整された、ＨａｍのＦ１２Ｋ培養液を含む増殖培養液中で培養した。トリプシン−ＥＤＴＡを用いて、組織培養フラスコから細胞を剥離した。遠心分離後、細胞ペレットはＰＢＳ中に懸濁し、血球計を用いて細胞の数を計測した。マトリゲルを細胞懸濁液に添加し、最終容量が、マトリゲル：ＰＢＳが１：１の混合物０．１ｍＬあたり、細胞が２×１０６となるように調整した。
【０５６５】
マウスをイソフルラン吸入により麻酔した。そして、該マウスの右後肢の上の皮下に、マトリゲル中単一の細胞懸濁液０．１ｍＬとともにＰＣ３腫瘍細胞を接種した。該接種は、２６ゲージ針が装着された１ｍＬ無菌注射器を用いて行った。接種の後、上記マウスはマイクロアイソレーターケージに戻した。
【０５６６】
動物への摂取の後、マウスのランダム化の前に、腫瘍は約１５０ｍｍ３まで増殖させた。腫瘍が約１５０ｍｍ３まで到達するのに必要な一般的日数は、８日〜９日であった。各動物の腫瘍を測定し、１３０ｍｍ３〜１５５ｍｍ３の範囲にある腫瘍を有する動物を、本実験に包含した。貯蔵庫から取り出した動物を、種々のケージに無作為に分配した。該ケージは、溶媒、陽性対照、または被験物質群に、無作為に割り当てた。全てのマウスの、右耳に金属製の耳標を付けた。標準的な群は、９個体〜１０個体の動物により構成した。
【０５６７】
水に０．５％ＣＭＣおよび０．２５％Ｔｗｅｅｎ ８０を加えたものにおける、（懸濁液としての）５ｍｇ／ｋｇの化合物２を処方した。製剤は、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）の乳棒および乳鉢（Potter-Elvehjemホモジナイザー）を用いて均質化した。低い用量に調整するための希釈は、５ｍｇ／ｋｇ（１ｍｇ／ｍＬ）ストックから直接行った。投与の間、処方化合物は、マグネチックスターラーを用いて常時攪拌しながら、４℃の暗部に保管した。化合物は３日ごとに処方した。被験物質および溶媒は、経口胃管栄養法によって投与した。陽性対照（ラパマイシン）は、エタノールが２％、ポリエチレングリコール４００が４５％、および生理食塩水が５３％の液における溶液として調製した。該陽性対照を、腹腔内注射によって投与した。無菌注射器および給餌針を、化合物投与に用いた。注射を含む全ての工程は、あらかじめ７０％エタノールをスプレーした安全キャビネット中で行った。
【０５６８】
処理の開始前に、腫瘍体積を測定し、該腫瘍体積を開始容量とした。その後、試験の期間、腫瘍を週に２回測定した。各腫瘍の長軸および短軸を、デジタル式ノギスを用いてミリメータ単位で測定した。腫瘍体積は、次の式を用いて算出した：（幅）２×長さ／２。上記腫瘍体積は、立方ミリメートル（ｍｍ３）で表した。
【０５６９】
初期の体重を、処理の開始前に、デジタル体重計を用いて記録した。試験の過程における体重の変化の割合を、初期の体重の測定値を用いて算出した。各動物の体重は、週に２回、上記腫瘍の測定と同じときに測定した。試験の経過において、体重の大幅な減少が注目された場合には、上記よりも頻繁に体重を測定した。
【０５７０】
最後の測定の後、ＰＫ測定およびＰＤ測定のための腫瘍サンプル並びに血漿を採取し、実験を終了した。血漿中の化合物濃度は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ技術により定量した。ＰＤマーカー、ｐＳ６ＲＰ、およびｐＡＫＴ（Ｓ４７３）は、ＭＳＤ技術を用いて測定した。
【０５７１】
被験物質の最後の投与の次に、２４時間にわたって、所定の時点において後眼窩静脈叢から採血することにより血液サンプルを収集した。該血液サンプルを、ヘパリンを含む血漿分離管を用いて、血漿に加工した。
【０５７２】
最後の給餌後、ＣＯ２窒息により動物を安楽死させ、腫瘍を解剖した。小さな腫瘍片（約１００ｍｇ）を、化合物測定のために、予め重量を測定したバイアルに入れ、液体窒素中で急速凍結した。残りの組織は、ＰＤ測定のために、液体窒素中で急速凍結する、および／またはＰＤ測定のために緩衝ホルマリンに固定した。
【０５７３】
３００ｍｍ３〜５００ｍｍ３の大きさのＰＣ３腫瘍を有するメスのＳＣＩＤマウスを一緒に貯蔵し、そして、溶媒処理群または化合物２処理群に無作為に分配した。投与後の所定の時点において、マウスを安楽死させ、ＰＫ／ＰＤ測定のために、血漿および腫瘍サンプルを収集した。血漿中の化合物濃度および腫瘍は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって測定した。ＰＤマーカー、ｐＳ６ＲＰ、およびｐＡＫＴ（Ｓ４７３）は、ＭＳＤ技術を用いて測定した。総ＤＮＡ−ＰＫｃｓおよびリン酸化ＤＮＡ−ＰＫ（ｐＤＮＡ−ＰＫ（Ｓ２０５６））レベルの変調は、ＩＨＣを用いて測定した。
【０５７４】
（メソスケール発見アッセイ）
パラニトロフェニルリン酸塩（ｐＮＰＰ）、メタバナジン酸ナトリウム（ＮａＶＯ３）、ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、プロテアーゼ阻害剤、およびホスファターゼ阻害剤を含む溶解用緩衝液（０．５ｇ／ｍＬ）中において、組織サンプルを均質化した。そして、組織サンプルを４℃、１２００ｒｐｍにて１０分間遠心分離した。上澄みを、４℃にて１分間超音波処理し等分し、−８０℃にて保管した。
【０５７５】
サンプル中のタンパク質濃度は、ＢＣＡタンパク質アッセイ試薬キットを用いて測定した。
【０５７６】
ＭＳＤ電気化学発光法イムノアッセイキットおよび手順を用いて、ｐＳ６ＲＰおよびｐＡＫＴ（Ｓ４７３）／総ＡＫＴを測定した。ｐＳ６ＲＰ（Ｓ２３５／２３６）、ｐＡＫＴ（Ｓ４７３）、および総ＡＫＴの抗体をスポットしたＭＳＤ９６ウェルプレートは、ブロッキング液によって５分〜６０分間ブロックされた後、洗浄バッファにより洗浄した。各ウェルに腫瘍溶解液２５μｇを添加し、２時間インキュベートした後、洗浄バッファで４回洗浄した。各ウェルに検出抗体を添加し、４℃の暗所にて１時間インキュベートした。その後、場所を洗浄し、結合された抗原を、ＭＳＤ ＳＥＣＴＯＲ（登録商標）機器を用いて解読した。
【０５７７】
（行動試験の機構）
化合物２の作用の潜在的機構を決定するために、ＰＣ３腫瘍を有するマウスに、６日間、ＱＤで、溶媒または化合物２を５ｍｇ／ｋｇ経口投与した。陽性対照としてのラパマイシンは、１、４、および６日目に４ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与した。溶媒、化合物２、またはラパマイシンの最後の投与から２時間後、マウスを安楽死させ、腫瘍を解剖した。腫瘍は、液体窒素中で急速凍結し、免疫組織化学的検査（ＩＨＣ）およびＴＵＮＥＬ法のための処理をした。
【０５７８】
免疫組織化学的検査
５ミクロン〜１０ミクロン（μｍ）の厚さの低温槽切片を、ＩＨＣのために用いた。総ＤＮＡ−ＰＫｃｓおよびリン酸化ＤＮＡ−ＰＫ（ｐＤＮＡ−ＰＫ（Ｓ２０５６））レベルの変調を、総タンパク質またはＳ２０５６にあるリン酸化部位に特異的な、それぞれの抗体を用いて評価した。細胞増殖マーカーＫｉ６７は、抗Ｋｉ６７抗体を用いてＩＨＣによって評価した。抗ＣＤ３１抗体を、血管密度の測定、すなわち腫瘍の血管形成の測定に用いた。凍結切片を、室温で１０分間、４％パラホルムアルデヒド中にて元の状態に戻し、ＰＢＳ中で洗浄し、ブロッキングし、５％正常ヤギ血清および０．３％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００で透過化処理した。その後、切片は、一次抗体と共にインキュベートした（抗ＤＮＡ−ＰＫ［１μｇ／ｍＬ］および抗ｐＤＮＡ−ＰＫ（Ｓ２０５６）［１μｇ／ｍＬ］にて２時間、並びに、抗Ｋｉ６７［０．８μｇ／ｍＬ］および抗ＣＤ３１［１５．６μｇ／ｍＬ］にて一晩中）。その後、１：５００に希釈した二次抗体とともにインキュベートした（６０分）。切片を洗浄し、Hoechst色素（０．４μｇ／ｍＬ）にて対比染色した。そして、切片には褪色防止剤をつけた。二重標識法を用いて、同じ組織切片中において、ＤＮＡ−ＰＫｃｓおよびｐＤＮＡ−ＰＫ（Ｓ２０５６）、または、Ｋｉ６７およびＣＤ３１を検出した。二重標識法のために、一次抗体の反応混液をインキュベートに用い、その後、二次抗体の反応混液をインキュベートに用いた。各アッセイにおいて、陽性対照および陰性対照が含まれた。陽性対照は、抗体反応性があると既知の切片を含んだ。陰性対照は、一次抗体または二次抗体の欠落を含んだ。下記の特異性対照が、ｐＤＮＡ−ＰＫ（Ｓ２０５６）抗体について実施された。
【０５７９】
・一次抗体または二次抗体の欠落。
【０５８０】
・ブロッキングペプチド対照：ｐＤＮＡ−ＰＫ（Ｓ２０５６）一次抗体は、組織切片への添加の前に、５０倍過剰量のブロッキングペプチドとともに前インキュベートした。
【０５８１】
・ホスファターゼ温浸：ｐＤＮＡ−ＰＫ（Ｓ２０５６）リン酸化抗体の特異性を定量するために、組織切片は、一次抗体に添加する前に、１０００単位のλタンパク質ホスファターゼとともにインキュベートした（ホスファターゼ群を組織切片中のタンパク質に温浸するために）。
【０５８２】
上記切片を、蛍光検出機器を備えたNikon E800顕微鏡、およびコンピュータに接続したデジタルカメラを用いて視覚化した。
【０５８３】
アポトーシスＴＵＮＥＬ法アッセイ
アポトーシス細胞を検出するために、蛍光in situ細胞死検出キット（Roche Biosciences）を用いた。５ミクロン〜１０ミクロン（μｍ）の厚さの低温槽切片を、室温で１５分間、４％パラホルムアルデヒド中にて元の状態に戻し、洗浄し、０．３％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００および０．１％クエン酸ナトリウムを用いて、ＰＢＳ中で１０分間透過化処理した。その後、切片はＰＢＳ中で洗浄し、ＴｄＴ酵素を含む標識溶液とともに、暗所にて、３７℃で１時間インキュベートした。切片はＰＢＳ中で洗浄し、Hoechst色素（０．４μｇ／ｍＬ）にて、室温で１０分間、対比染色した。そして、切片にはProlong Gold褪色防止剤をつけた。
【０５８４】
免疫組織化学的評価法
ＤＮＡ−ＰＫ、増殖細胞（Ｋｉ６７）、または血管のために、アポトーシスの処理または免疫染色をした組織切片を、Metamorphソフトウェアを用いて定量した。２０Ｘの対物レンズを用いて、各切片において、５カ所の異なる区域、すなわち各腫瘍からの１〜２の区域、各処置群または対照群からの３〜４の腫瘍を、計量に用いた。関心面積は、全面積のうち、割合閾値面積として表した。それぞれの動物個体のデータは、一緒に貯蔵し、それぞれの群の中央値±標準偏差を計算した。ＤＮＡ−ＰＫの動態学的阻害試験のために、ｐＤＮＡ−ＰＫ（Ｓ２０５６）の発現は、ＤＮＡ−ＰＫｃｓに規格化した。
【０５８５】
（結果）
抗腫瘍活性、体重変化、並びに、一日二回および一日一回の投与の薬物動態
抗腫瘍活性
化合物２の抗腫瘍活性を、ＢＩＤ（０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、および１ｍｇ／ｋｇ）およびＱＤ（１ｍｇ／ｋｇ）投与により試験した（図１９）。投与は、腫瘍体積は１４０ｍｍ３〜１５５ｍｍ３の範囲である９日目に開始し、３０日目まで継続した。３０日目において、溶媒処置群は９４７．６±７５．４ｍｍ３と計測された。ラパマイシンを与えた（４ｍｇ／ｋｇ、Ｑ３Ｄ）陽性対照群の全ての動物は、３０日目の溶媒群に比べると、著しく腫瘍が小さくなった（Ｐ＜０．００１）。腫瘍阻害は、各処置群について図１における割合として示され、３０日目における、化合物２処置マウスと溶媒処置マウスとの平均腫瘍体積の違いを意味している。投与量に依存する腫瘍阻害は、化合物２のＢＩＤ投与において達成された（０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、および１ｍｇ／ｋｇＢＩＤにおいて、それぞれ４６％、５７％、および６６％の腫瘍体積減少）。全ての化合物２処置群の平均腫瘍体積は、３０日目において、溶媒処置対照マウスよりも著しく小さかった（Ｐ＜０．００１）。約６５％の腫瘍体積阻害によって定量されたように、最も効果の低い投与は１ｍｇ／ｋｇＢＩＤ投与レベルであった。本試験では、化合物２は１ｍｇ／ｋｇのＱＤ投与も試験した。１ｍｇ／ｋｇのＱＤ投与群の平均腫瘍体積は、３０日目において、溶媒処置対照マウスよりも著しく小さかった（Ｐ＜０．００１）。化合物２を１ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ投与して観察された腫瘍阻害は、０．５ｍｇ／ｋｇＢＩＤと同等であった。
【０５８６】
薬物動態
有効な投与における血漿中の化合物２の濃度を定量するために、最後の投与から１、３、６、１０、および２４時間後の血漿サンプルを収集し、分析した（表９）。投与量に略比例する化合物曝露が観察された。０．２５、０．５、および１ｍｇ／ｋｇの各ＢＩＤ投与群において算出した総血漿の０〜１０時間ＡＵＣ値は、それぞれ、０．６０、１．４２、および３．２７μＭ・ｈｒであった。１ｍｇ／ｋｇのＱＤにおいて算出した総血漿の０〜２４時間ＡＵＣ値は、２．９５μＭ・ｈｒであった。０．２５、０．５、および１ｍｇ／ｋｇの各ＢＩＤ投与群において算出した血漿の０〜１０時間非結合型画分のＡＵＣ値は、それぞれ、０．２、０．４８、および１．１μＭ・ｈｒであった（化合物２とマウス血漿タンパクとの結合は６６％である（ＰＤ１６０４））。１ｍｇ／ｋｇのＱＤにおいて算出した血漿の０〜２４時間非結合型画分のＡＵＣ値は、１．０μＭ・ｈｒであった。
【０５８７】
抗腫瘍活性、体重変化、および一日一回の投与の薬物動態
抗腫瘍活性
化合物２の用量反応抗腫瘍活性を、ＰＣ３腫瘍異種移植モデルにおけるＱＤ投与により定量するように、試験をデザインした。投与は、平均の腫瘍体積が１３０ｍｍ３〜１４０ｍｍ３の範囲である８日目に開始した。３週間の投与期間の最後である３０日目において、溶媒処置腫瘍は９１９．７±３２．４ｍｍ３の平均容量に達した。陽性対照ラパマイシンは、３０日目において、著しく腫瘍を阻害した（Ｐ＜０．００１）。投与量に依存する腫瘍阻害が、化合物２にて達成された（０．２５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、および５ｍｇ／ｋｇにおいて、それぞれ４５％、５５％、６３％、および７６％の腫瘍体積減少；図２０）。全ての化合物２処置群の平均腫瘍体積は、３０日目において、溶媒処置対照マウスよりも著しく小さかった（Ｐ＜０．００１）。約６５％の腫瘍体積阻害によって定量されたように、最も効果の低い投与量は２ｍｇ／ｋｇＱＤ投与レベルだった。
【０５８８】
薬物動態
有効な投与における血漿化合物２の濃度を定量するために、最後の日における１時間、３時間、６時間、１０時間、および２４時間の血漿サンプルを収集し、分析した（表１１）。投与量に略比例する化合物曝露が観察された。０．２５、１、２、および５ｍｇ／ｋｇの各投与群において算出した総血漿のＡＵＣ０〜２４ｈ値は、それぞれ、０．８８、２．３３、５．９３、および１７．０μＭ・ｈｒであった。０．２５、１、２、および５ｍｇ／ｋｇの各投与群において算出した血漿の非結合型画分のＡＵＣ０〜２４ｈ値は、それぞれ、０．３０、０．７９、２．０、および５．７μＭ・ｈｒであった（化合物２とマウス血漿タンパクとの結合は６６％である）。
【０５８９】
【表９】
2019081771.tif 000048
【０５９０】
（ＰＣ３腫瘍を有するマウスにおける化合物２の薬物動態／薬力学）
ｍＴＯＲ経路関連ＰＤマーカー
血漿中の化合物２曝露と、腫瘍ｍＴＯＲ経路関連ＰＤマーカーの阻害との間のＰＫ／ＰＤ関係を、化合物の単回投与量の投与の後に測定した。ｐＳ６ＲＰ（ｍＴＯＲＣ１のＰＤマーカー）およびｐＡＫＴ（Ｓ４７３）（ｍＴＯＲＣ２のＰＤマーカー）のレベルを腫瘍中にて測定し、血漿中の化合物曝露と関連付けた。ＰＫ／ＰＤ関係を、種々の投与レベル（０．１、０．３、１、および１０ｍｇ／ｋｇ）にて調べた。試験では、１ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇにて、上記ＰＫ／ＰＤ関係を調べた。血漿化合物２曝露と、腫瘍中のｐＳ６ＲＰおよびｐＡＫＴ（Ｓ４７３）レベルとの間には、投与量および時間に依存した関係があった（図２１）。１ｍｇ／ｋｇ投与レベルでは、０．１２±０．００３μＭの血漿濃度において１０時間にわたって、ｐＳ６ＲＰおよびｐＡＫＴ（Ｓ４７３）は著しく（Ｐ＜０．００１）阻害された（ｐＳ６ＲＰおよびｐＡＫＴ（Ｓ４７３）の、それぞれ、約８０％および６５％の阻害）。１０ｍｇ／ｋｇ投与レベルでは、両方のＰＤマーカーの８０％以上の阻害が、２４時間にわたって持続した（図２１；表１０）。
【０５９１】
【表１０】
2019081771.tif 000049
【０５９２】
試験では、０．３ｍｇ／ｋｇおよび０．１ｍｇ／ｋｇの低い投与量にて、上記ＰＫ／ＰＤ関係を調べた（表１０）。０．３ｍｇ／ｋｇ投与レベルでは、１０時間に至るまでｐＳ６ＲＰの著しい阻害（ｐ＜０．００１）が、そして６時間に至るまでｐＡＫＴ（Ｓ４７３）の著しい阻害（ｐ＜０．０５）が観察された。しかしながら、０．１ｍｇ／ｋｇ投与レベルでは、０．５時間の時点でしか、両方のＰＤマーカーの著しい阻害（ｐ＜０．０５）が観察されなかった。
【０５９３】
化合物２ＰＫ／ＰＤ試験のデータは、８０％以上のｐＳ６ＲＰ阻害および６５％以上のｐＡＫＴ（Ｓ４７３）阻害のためには、概して、０．１２μＭより大きい血漿濃度が必要であることを示している。１ｍｇ／ｋｇのＢＩＤ投与レベル（最小有効量）において、０．１２μＭより大きい血漿濃度は、一日二回、６時間維持され、６５％の腫瘍体積の縮小を導いた。ＱＤ投与では、２ｍｇ／ｋｇにおいて、０．１２μＭより大きい血漿濃度は、少なくとも１０時間にわたって維持され（１０時間の時点で０．２１μＭ）、約６５％の腫瘍縮小を導いた。ＰＣ３異種移植における、化合物２血漿濃度と腫瘍体積縮小データとのＰＫ／ＰＤ関係だけでなく、化合物２血漿濃度とＰＤバイオマーカー阻害とのＰＫ／ＰＤ関係に基づいて、一日一回の投与で１０時間、または一日二回の投与（ＢＩＤ投与）で少なくとも６時間にわたる、曝露のこのレベル（＞０．１２μＭ）の維持およびバイオマーカー阻害の程度は、ＰＣ３腫瘍中で良い抗腫瘍活性を与える。
【０５９４】
（ｐＤＮＡ−ＰＫ（Ｓ２０５６））
本試験は、化合物２で処理されたＰＣ３腫瘍中における、ｐＤＮＡ−ＰＫ（Ｓ２０５６）の阻害を実証するために計画された。ＰＣ３腫瘍中のｐＤＮＡ−ＰＫ（Ｓ２０５６）阻害の程度を測定するために、腫瘍を有するマウスに溶媒または５ｍｇ／ｋｇの化合物２を投与した（ＱＤ、６日間）；６日目の最後の投与から２時間後に腫瘍を収集し、総（ＤＮＡ−ＰＫｃｓ）タンパク質およびリン酸化（ｐＤＮＡ−ＰＫ（Ｓ２０５６））タンパク質を検出するための免疫組織化学的検査用に処理をした。溶媒処理したＰＣ３腫瘍では、ＤＮＡ−ＰＫｃｓおよびｐＤＮＡ−ＰＫ（Ｓ２０５６）に対する強い免疫蛍光信号を示す細胞が多かった。溶媒処理腫瘍に比べて、化合物２処理腫瘍のｐＤＮＡ−ＰＫ（Ｓ２０５６）に対する陽性閾値領域において９８％の縮小（ｐ＜０．０００１）があった。溶媒処理腫瘍および化合物２処理腫瘍のＤＮＡ−ＰＫｃｓに対する抗体で染色された陽性閾値領域には目立った違いは無かった。これらのデータは、化合物２が、ＰＣ３腫瘍中のｐＤＮＡ−ＰＫ（Ｓ２０５６）を阻害することを示唆する。
【０５９５】
ＰＣ３腫瘍における、化合物２による処理後のｐＤＮＡ−ＰＫ（Ｓ２０５６）に対する阻害動態を決定するために、腫瘍を有するマウスに、溶媒または化合物２（５ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ）を６日間投与し、最後の投与から３、６、１０、２４、３６、および４８時間後に腫瘍を収集し、ＤＮＡ−ＰＫｃｓおよびｐＤＮＡ−ＰＫ（Ｓ２０５６）を検出するための免疫組織化学的検査用に処理をした。ｐＤＮＡ−ＰＫ（Ｓ２０５６）の発現は、総ＤＮＡ−ＰＫｃｓの発現について規格化した（図２２）。著しい（ｐ＜０．００１）ｐＤＮＡ−ＰＫ（Ｓ２０５６）阻害（約９０％）が、化合物２の最後の投与から２４時間にわたって観察された。その後、ｐＤＮＡ−ＰＫ（Ｓ２０５６）免疫蛍光は、４８時間をかけて次第に対照レベルに戻った（図２２）。本試験では血漿サンプルを収集していないため、ｐＤＮＡ−ＰＫ（Ｓ２０５６）阻害と血漿化合物２曝露との直接的なＰＫ／ＰＤ関係は測定できなかった。しかしながら、５ｍｇ／ｋｇ投与の以前の有効性調査からの血漿曝露データは、最後の投与から２４時間後の血漿中の化合物２は０．１３μＭであることを示した。これらのデータはともに、ｐＤＮＡ−ＰＫ（Ｓ２０５６）の約９０％の阻害は、血漿化合物２の濃度が０．１３μＭ以上の時に達成し得ることを示している。
【０５９６】
（行動試験の機構）
（化合物２の抗増殖性活性および抗血管形成活性）
化合物２の作用の潜在的機構を決定するために、溶媒で処理（経口、６日間ＱＤ）、または化合物２で処理（経口５ｍｇ／ｋｇ、６日間ＱＤ）した動物の腫瘍を、６日目の最後の投与から２時間後に採取した。そして、免疫組織化学的検査のために処理した。化合物２が、in vivoで腫瘍細胞の増殖をブロッキングすることにより腫瘍成長を阻害するかどうかを決定するために、抗Ｋｉ６７抗体を用いた免疫組織化学的検査を利用した。Ｋｉ６７は、細胞内で発現する細胞核抗原である。Ｓ期の増殖細胞の割合と、Ｋｉ６７指標との間の強い相関が実証されている。腫瘍切片は、化合物の抗血管形成活性を決定するために、抗ＣＤ３１抗体で共染色した。ＣＤ３１（ＰＥＣＡＭ−１ともいう）抗体は、内皮細胞膜上で発現したＣＤ３１分子を認識し、それらの接着相互作用に関与する。核を、Hoechst色素にて対比染色した。増殖細胞および微細血管を、Metamorphソフトウェアを用いて定量し、閾値面積の割合として表した。
【０５９７】
溶媒処理したＰＣ３腫瘍では、閾値面積の約３５％が、Ｋｉ６７に陽性であった。溶媒処理した腫瘍に比べて、化合物２で処理した腫瘍における増殖細胞の数は、９３％減少（ｐ＜０．００１）した。ＣＤ３１の免疫組織化学的検査によって決定されたように、溶媒対照ＰＣ３腫瘍切片において、閾値面積の３％以上がＣＤ３１陽性血管を含んだ。化合物２で処理したＰＣ３腫瘍においては、溶媒処理した腫瘍に比べて、ＣＤ３１陽性血管が著しく少なかった（５０％減少、ｐ＜０．０５）。これらのデータは、化合物２の抗増殖性活性および抗血管形成活性が、化合物２の抗腫瘍活性の根底にある潜在的機構であることを示唆する。
【０５９８】
（化合物２のアポトーシス活性）
化合物２がＰＣ３異種移植にアポトーシスを引き起こすかどうか決定するために、溶媒処理（経口、６日間ＱＤ）した動物および化合物２処理（５ｍｇ／ｋｇ、経口、６日間ＱＤ）した動物由来の腫瘍を、６日目の最後の投与から２時間後に採取した。そして、腫瘍は、アポトーシス細胞を標識するＴＵＮＥＬ法のために処理した。このアッセイでは、末端デオキシヌクレオチジル転移酵素（ＴｄＴ）は、in situでＦＩＴＣ標識ヌクレオチドをＤＮＡ鎖切断の末端に組み込む（Gavrieli, 1992）。上記ＦＩＴＣ標識ヌクレオチド（ＤＮＡ鎖切断を有する細胞を表し、アポトーシスの証明）は、蛍光機器を取り付けた顕微鏡を用いて検出することができる。溶媒処理したＰＣ３腫瘍において、比較的少ない（０．２％）ＴＵＮＥＬ陽性細胞が観察された。溶媒処理した腫瘍と、５ｍｇ／ｋｇ投与レベルにて化合物２処理した腫瘍との間において、ＴＵＮＥＬ陽性細胞の数の有意な変化は観察されなかった（データは示さず）。
【０５９９】
（結論）
これらの試験は以下のことを示した：
二重のＤＮＡ−ＰＫｉ／ＴＯＲＫｉである化合物２による処理は、投与量に依存して、ＰＣ３前立腺腫瘍の成長を著しく阻害した。
【０６００】
ＰＣ３腫瘍成長を阻害するために必要な、最小有効量は２ｍｇ／ｋｇＱＤであった。最小有効量における総血漿の０〜２４時間ＡＵＣは、５．９３μＭ・ｈｒであった。最小有効量における血漿中遊離画分の０〜２４時間ＡＵＣは、２．０μＭ・ｈｒであった。
【０６０１】
化合物２処理したＰＣ３腫瘍における、ｍＴＯＲ経路マーカーであるｐＳ６ＲＰおよびｐＡＫＴ（Ｓ４７３）の著しい阻害は、観察された化合物２の抗腫瘍活性が、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方の阻害を介して仲介されることを示唆する。また、化合物２で処理されたＰＣ３腫瘍において、ｐＤＮＡ−ＰＫ（Ｓ２０５６）の著しい阻害が観察された。ＰＣ３異種移植モデルはｍＴＯＲ阻害に敏感であるため、観察された抗腫瘍活性における、化合物２によるｐＤＮＡ−ＰＫ（Ｓ２０５６）阻害の寄与は、このモデルでは決定することができなかった。
【０６０２】
ＰＣ３腫瘍において、ＰＫ／ＰＤ関係は、０．１２μＭより大きい総薬剤血漿濃度において、ｐＳ６ＲＰの８０％以上の阻害、およびｐＡＫＴ（Ｓ４７３）の６５％以上の阻害が得られることを示した。一日一回の投与で１０時間、または一日二回の投与（ＢＩＤ投与）で６時間にわたる、０．１２μＭより大きい血漿レベルの維持およびこのバイオマーカー阻害の程度は、ＰＣ３腫瘍中で良い抗腫瘍活性を与える。
【０６０３】
免疫組織化学的検査データは、化合物２の観察された抗腫瘍活性が、in vivoで、腫瘍細胞の増殖の阻害だけでなく、化合物２の抗血管形成活性にもよることを示している。
【０６０４】
〔去勢耐性ＬＮＣＡＰ（ＬＮＣＡＰ−ＨＲ）前立腺癌モデルにおける化合物１の抗腫瘍活性〕
異種移植の試験を、去勢耐性ＬＮＣａＰ−ＨＲ腫瘍を有するマウスを用いて行う。去勢したオスのＳＣＩＤマウスの右後肢上部の脇腹領域にＬＮＣａＰ−ＨＲ細胞を皮下接種する。動物の接種後、腫瘍をランダム化前に約３００ｍｍ３まで成長させる。腫瘍細胞接種の３週間後、１００ｍｍ３〜４００ｍｍ３の範囲のＬＮＣａＰ−ＨＲ腫瘍を有するマウスは、集めて貯蔵し、その後、種々の処理群にランダム化する。化合物１を、水における０．５％のＣＭＣおよび０．２５％のＴｗｅｅｎ８０において（懸濁液として）製剤化する。動物に、溶媒（ＣＭＣ−Ｔｗｅｅｎ）または化合物１を、１日に１回（ＱＤ）、１５日間に至るまで経口投与する。化合物１の投与量は、５ｍｇ／ｋｇから２０ｍｇ／ｋｇの範囲である。陽性対照ＭＤＶ−３１００（５０ｍｇ／ｋｇ、Ｑ４Ｄ）を、経口経路にて投与する。ＭＤＶ−３１００は、水における１％のＣＭＣ、０．１％のＴｗｅｅｎ８０、および５％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）において（懸濁液として）製剤化する。腫瘍を、ノギスを用いて１週間に２回測定し、腫瘍体積を、Ｗ２×Ｌ／２の式を用いて計算した。一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて統計分析を行い、その後、溶媒処理対照群のDunnettの事後比較を行う。
【０６０５】
その開示事項の全体が参照によって本明細書に援用される、多くの文献を引用している。本明細書に開示されている実施形態は、本開示によって包含されている、開示されている実施形態、および機能的に等価な任意の実施形態のわずかな局面の例示を目的としている実施例に開示の特定の実施形態によって、範囲を限定されるべきではない。実際に、本明細書に示されており、記載されている実施形態に加えて、本明細書に開示されている実施形態の種々の変形は、当業者にとって明らかであり、添付の特許請求の範囲の範囲内にあると意図されている。
【０６０６】
態様１．
前立腺癌を治療する方法であって、
ＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を、前立腺癌を有している患者に投与することを包含しており、
前記前立腺癌は、ＥＴＳを過剰発現させている摘出抵抗性の前立腺癌ではない、方法。
【０６０７】
態様２．
前記前立腺癌は、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路が活性化されているものである、態様１に記載の方法。
【０６０８】
態様３．
前記前立腺癌は、ＰＴＥＮの消失、ＰＩＫ３Ｃａ変異もしくはＥＧＦＲの過剰発現、またはこれらの組み合わせに起因してＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路が活性化されているものである、態様２に記載の方法。
【０６０９】
態様４．
約０．５ｍｇ／日〜約１２８ｍｇ／日のＴＯＲキナーゼ阻害剤を前記患者に投与する、態様１に記載の方法。
【０６１０】
態様５．
０．５ｍｇ／日、１ｍｇ／日、２ｍｇ／日、４ｍｇ／日、８ｍｇ／日、１６ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、４５ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日、または１２８ｍｇ／日のＴＯＲキナーゼ阻害剤を前記患者に投与する、態様４に記載の方法。
【０６１１】
態様６．
０．２５ｍｇ、１．０ｍｇ、５．０ｍｇ、２５ｍｇ、４５ｍｇまたは５０ｍｇのＴＯＲキナーゼ阻害剤を含んでいる単位用量の製剤を前記患者に投与する、態様１に記載の方法。
【０６１２】
態様７．
患者の前立腺癌における前立腺特異性抗原作業部会２（ＰＳＡＷＧ２）基準を改善するための方法であって、
ＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を、前立腺癌を有している患者に投与することを包含しており、
前記前立腺癌は、ＥＴＳを過剰発現させている摘出抵抗性の前立腺癌ではない、方法。
【０６１３】
態様８．
前記前立腺癌は、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路が活性化されているものである、態様７に記載の方法。
【０６１４】
態様９．
前記前立腺癌は、ＰＴＥＮの消失、ＰＩＫ３Ｃａ変異もしくはＥＧＦＲの過剰発現、またはこれらの組み合わせに起因してＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路が活性化されているものである、態様８に記載の方法。
【０６１５】
態様１０．
前立腺癌を有している患者の生物学的サンプルにおける、Ｓ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１および／またはＡＫＴのリン酸化を阻害する方法であって、
当該方法は、前記患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与すること、および
ＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与する前および後で得られた患者の生物学的サンプルにおけるリン酸化されたＳ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１および／またはＡＫＴの量を比較することを包含しており、
前記ＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与前に得られた前記生物学的サンプルにおけるリン酸化されたＳ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１および／またはＡＫＴの量と比べて、前記ＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与後に得られた前記生物学的サンプルにおけるリン酸化されたＳ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１および／またはＡＫＴの量のほうが少なければ、阻害を示している、方法。
【０６１６】
態様１１．
前記前立腺癌は、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路が活性化されているものである、態様１０に記載の方法。
【０６１７】
態様１２．
前記前立腺癌は、ＰＴＥＮの消失、ＰＩＫ３Ｃａ変異もしくはＥＧＦＲの過剰発現、またはこれらの組み合わせに起因してＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路が活性化されているものである、態様１１に記載の方法。
【０６１８】
態様１３．
前立腺癌を有している患者の皮膚試料における、ＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）活性を阻害する方法であって、
当該方法は、前記患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与すること、および
前記ＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与する前および後で得られた患者の生物学的サンプルにおけるリン酸化されたＤＮＡ−ＰＫの量を比較することを包含しており、
前記ＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与前に得られた前記生物学的サンプルにおけるリン酸化されたＤＮＡ−ＰＫの量と比べて、前記ＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与後に得られた前記生物学的サンプルにおけるリン酸化されたＤＮＡ−ＰＫの量のほうが少なければ、阻害を示している、方法。
【０６１９】
態様１４．
前記前立腺癌は、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路が活性化されているものである、態様１３に記載の方法。
【０６２０】
態様１５．
前記前立腺癌は、ＰＴＥＮの消失、ＰＩＫ３Ｃａ変異もしくはＥＧＦＲの過剰発現、またはこれらの組み合わせに起因してＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路が活性化されているものである、態様１４に記載の方法。
【０６２１】
態様１６．
前立腺癌を有している患者における、Ｓ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１またはＡＫＴのリン酸化の阻害を測定する方法であって、
当該方法は、前記患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与すること、
前記患者におけるリン酸化されたＳ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１またはＡＫＴの量を測定すること、および
リン酸化されたＳ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１またはＡＫＴの前記量を、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与する前の前記患者のリン酸化されたＳ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１またはＡＫＴの量と比較することとを包含している、方法。
【０６２２】
態様１７．
Ｅ−２６（ＥＴＳ）が過剰発現している、摘出抵抗性である前記前立腺癌は、Ｐ１３Ｋ／ｍＴＯＲ経路が活性化されているものである、態様１６に記載の方法。
【０６２３】
態様１８．
前記前立腺癌は、ＰＴＥＮの消失、ＰＩＫ３Ｃａ変異もしくはＥＧＦＲの過剰発現、またはこれらの組み合わせに起因してＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路が活性化されているものである、態様１７に記載の方法。
【０６２４】
態様１９．
前立腺癌を有している患者の皮膚試料におけるＤＮＡ−ＰＫ  Ｓ２０５６のリン酸化の阻害を測定する方法であって、
当該方法は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を前記患者に投与すること、
前記皮膚試料に存在するリン酸化されたＤＮＡ−ＰＫ  Ｓ２０５６の量を測定すること、および
皮膚試料におけるリン酸化されたＤＮＡ−ＰＫ  Ｓ２０５６の前記量を、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を前記患者に投与する前の前記患者からの皮膚試料におけるリン酸化されたＤＮＡ−ＰＫ  Ｓ２０５６の量と比較することとを包含している、方法。
【０６２５】
態様２０．
前記前立腺癌は、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路が活性化されているものである、態様１９に記載の方法。
【０６２６】
態様２１．
前記前立腺癌は、ＰＴＥＮの消失、ＰＩＫ３Ｃａ変異もしくはＥＧＦＲの過剰発現、またはこれらの組み合わせに起因してＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路が活性化されているものである、態様２０に記載の方法。
【０６２７】
態様２２．
ＴＯＲキナーゼ阻害剤および前記ＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与に対する患者の反応を監視する手段を備えているキットであって、
前記患者は、前立腺癌を有している、キット。
【０６２８】
態様２３．
前記ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、前述の式（ＩＩＩ）、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、またはプロドラッグを有しており、
ここで、Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換されているか、もしくは非置換のアラルキル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は互いに独立して、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換されているか、もしくは非置換のアラルキル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキルアルキルであるか、またはＲ３およびＲ４はそれらと結合している原子とともに、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルを形成しているか；
またはＲ２と、Ｒ３およびＲ４の一方とは、それらと結合している原子とともに、置換されているか、または非置換のヘテロシクリルを形成している、態様１、７、１０、１３、１６または１９のいずれか１項に記載の方法、あるいは、態様２２に記載のキット。
【０６２９】
態様２４．
前記ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、
６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−エチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−エチル−６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（２−メトキシエチル）−６−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（８−（２−メトキシエチル）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリナミド；
３−（６−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンズアミド
；
３−（６−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンゾニトリル；
５−（８−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリナミド；６−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−エチル−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−インドール−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（４−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
４−（シクロプロピルメチル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（６−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（２−メトキシエチル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−エチル−３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（２−メトキシエチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
９−（６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ピリジル）−６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（８−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−６−メチルピコリノニトリル；６−（６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−３−（２−メトキシアセチル）−６，１１，４ａ−トリヒドロピペラジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−６，１１，４ａ−トリヒドロピペラジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−３−（２−メトキシエチル）−６，１１，４ａ−トリヒドロピペラジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
４−（シクロペンチルメチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
９−（６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチル−３−ピリジル）−６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（シクロペンチルメチル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−ネオペンチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−イソブチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−メチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）（３ａＳ，２Ｒ）−２−メトキシ−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）（２Ｒ，３ａＲ）−２−メトキシ−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）（２Ｓ，３ａＲ）−２−メトキシ−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）（２Ｓ，３ａＳ）−２−メトキシ−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−３−メチル−６，１１，４ａ−トリヒドロピペラジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−６，１１，４ａ−トリヒドロピペリジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−モルホリノエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−フェネチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（シクロヘキシルメチル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
９−［６−（１−ヒドロキシ−イソプロピル）−３−ピリジル］−６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（２−アミノ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
６−（４−メチル−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−エチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、またはプロドラッグである、態様２３に記載の方法またはキット。
【０６３０】
態様２５．
前記ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、前述の式（ＩＶ）、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、またはプロドラッグを有しており、
ここで、Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換されているか、もしくは非置換のアラルキル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキルである、態様１、７、１０、１３、１６または１９のいずれか１項に記載の方法、あるいは、態様２２に記載のキット。
【０６３１】
態様２６．
前記ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−７−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−イソプロピル−７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（８−イソプロピル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリナミド；
７−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−アミノピリジン−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（ピリミジン−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−メトキシエチル）−７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−７−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（ピリジン−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（８−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピリジン−１−オキシド；
４−メチル−５−（７−オキソ−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピコリナミド；
５−（８−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリナミド；
７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（（７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル；
１−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（７−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
５−（８−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリナミド；
３−（（７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−モルホリノエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−モルホリノエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−イソプロピル−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（７−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
７−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−インドール−６−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−メトキシエチル）−７−（４−メチル−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（７−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−メトキシエチル）−７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−ベンジル−７−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（３−フルオロ−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（３−フルオロ−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−メトキシエチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（シクロペンチルメチル）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−メチル−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−アミノ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−アミノ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−ヒドロキシエチル）−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、またはプロドラッグである、態様２５に記載の方法またはキット。
【図面の簡単な説明】
【０６３２】
【図１】処置していないＨｅＬａおよびＰＣ３細胞の細胞周期分布を示す図である。
【図２】ＰＣ３細胞における細胞周期分配に対する化合物１処置の効果を示す図である。
【図３】ラパマイシンもしくは化合物１のいずれかに対する反応における、ＰＣ３細胞株の増殖阻害曲線である。
【図４】ラパマイシンもしくは化合物１の処置のいずれかに対する反応における、ＰＣ３細胞株のリン酸化バイオマーカー阻害曲線である。
【図５Ａ】ＰＣ３異種移植モデルにおいて、様々な投与スケジュールを用いた、化合物６の抗腫瘍活性を示す図である。
【図５Ｂ】ＰＣ３異種移植モデルにおいて、様々な投与量において１日に１回の投与を用いた、化合物６の抗腫瘍活性を示す図である。
【図６Ａ】１回の３０ｍｇ／ｋｇの経口投与を用いた、ＰＣ３腫瘍を有するマウスにおける、化合物６のＰＫ／ＰＤ関係を示す図である。
【図６Ｂ】１回の３０ｍｇ／ｋｇの経口投与を用いた、ＰＣ３腫瘍を有するマウスにおける、化合物６のＰＫ／ＰＤ関係を示す図である。
【図７】化合物２に対する反応における、ＰＣ−３の増殖阻害曲線である。
【図８Ａ】化合物２の処置に対する反応における、ＰＣ−３の基質リン酸化阻害曲線である。
【図８Ｂ】化合物２の処置に対する反応における、ＰＣ−３の基質リン酸化阻害曲線である。
【図８Ｃ】化合物２の処置に対する反応における、ＰＣ−３の基質リン酸化阻害曲線である。
【図９】ＰＣ３異種移植モデルにおいて、１日１回の投与を用いた、化合物１の抗腫瘍活性を示す図である。
【図１０】２１日間の投与後の、ＰＣ３異種移植モデルにおける、化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ）およびラパマイシン（４ｍｇ／ｋｇ）の曝露およびｐＳ６およびｐＡｋｔのレベルに対する関係の比較を示す図である。
【図１１】ＰＣ３異種移植モデルにおける、間欠的な投与を用いた、化合物１の抗腫瘍活性を示す図である。
【図１２】ＰＣ３異種移植モデルにおける、１日に２回の投与を用いた、化合物１の抗腫瘍活性を示す図である。
【図１３】ＰＣ３異種移植モデルにおいて、様々な投与スケジュールを用いた、化合物１を使用した腫瘍退縮を示す図である。
【図１４】１回の２５ｍｇ／ｋｇの経口投与後の、ＰＣ３腫瘍を持ったマウスにおける、化合物１の曝露およびｐＳ６およびｐＡｋｔのレベルに対する関係を示す図である。
【図１５】１回の１０ｍｇ／ｋｇの経口投与後の、ＰＣ３腫瘍を持ったマウスにおける、化合物１の曝露およびｐＳ６およびｐＡｋｔのレベルに対する関係を示す図である。
【図１６】１回の１ｍｇ／ｋｇの経口投与後の、ＰＣ３腫瘍を持ったマウスにおける、化合物１の曝露およびｐＳ６およびｐＡｋｔのレベルに対する関係を示す図である。
【図１７】ラパマイシンもしくは化合物１の処置のいずれかに対する反応における、ＰＣ３腫瘍内のアポトーシス染色の定量化を示す図である。
【図１８】ラパマイシンもしくは化合物１の処置のいずれかに対する反応における、ＰＣ３腫瘍内のＫｉ−６７およびＣＤ−３１染色の定量化による測定される、抗増殖性および抗血管形成効果を示す図である。
【図１９】ＰＣ３異種移植モデルにおける、１日に２回の投与を用いた、化合物２の抗腫瘍活性を示す図である。
【図２０】ＰＣ３異種移植モデルにおける、様々な１日投与量投与を用いた、化合物２の抗腫瘍活性を示す図である。
【図２１】１回の１および１０ｍｇ／ｋｇの経口投与後の、ＰＣ３腫瘍を持ったマウスにおける、化合物２の曝露およびｐＳ６およびｐＡｋｔのレベルに対する関係を示す図である。
【図２２】６日間、一日５ｍｇ／ｋｇの投与後の、ＰＣ３腫瘍を持ったマウスにおいて、化合物２に対する反応における、ｐ−ＤＮＡ  ＰＫレベルに対する効果を示す図である。
【図１】
2019081771.tif 000050
【図２】
2019081771.tif 000051
【図３】
2019081771.tif 000052
【図４】
2019081771.tif 000053
【図５Ａ】
2019081771.tif 000054
【図５Ｂ】
2019081771.tif 000055
【図６Ａ】
2019081771.tif 000056
【図６Ｂ】
2019081771.tif 000057
【図７】
2019081771.tif 000058
【図８Ａ】
2019081771.tif 000059
【図８Ｂ】
2019081771.tif 000060
【図８Ｃ】
2019081771.tif 000061
【図９】
2019081771.tif 000062
【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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