(57)【要約】【課題】がん幹細胞を標的とする特定化合物を使用するヒト患者の広範な再発又は難治性がんの治療。【解決手段】がん幹細胞を標的とするために使用するＮＵＣ−１０３１（ゲムシタビン−［フェニル−ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート）を提供する。ＮＵＣ−１０３１によるがん幹細胞の標的は、がんの予防または治療に使用される。また、本発明は、ヒト患者の再発又は難治性がんの治療のためのＮＵＣ−１０３１（ゲムシタビン−［フェニル−ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート）の使用に関する。ＮＵＣ−１０３１がＣＳＣｓを標的とする能力が、再発がん又は難治性がんの治療におけるＮＵＣ−１０３１の治療上の有用性に寄与しているものと考えられる。【選択図】図３ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
がん幹細胞を標的とするためのＮＵＣ−１０３１（ゲムシタビン−［フェニル−ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート）の使用。
【請求項２】
がんの治療における請求項１に記載のＮＵＣ−１０３１の使用。
【請求項３】
ヒト患者の再発性又は難治性がんの治療における請求項１に記載のＮＵＣ−１０３１の使用。
【請求項４】
ヒト患者の再発性がんの治療における請求項３に記載のＮＵＣ−１０３１の使用。
【請求項５】
ヒト患者の再発性又は難治性がんの治療における請求項３又は４に記載のＮＵＣ−１０３１の使用。
【請求項６】
がん幹細胞の標的は、がん幹細胞を死滅させることである、請求項１〜５のいずれか１項に記載のＮＵＣ−１０３１の使用。
【請求項７】
がんの発生を低減又は防止するための請求項１〜６のいずれか１項に記載のがんの治療用ＮＵＣ−１０３１。
【請求項８】
がんの進行を低減又は防止するための請求項１〜７のいずれか１項に記載のがんの治療用ＮＵＣ−１０３１。
【請求項９】
がんの再発を低減又は防止するための請求項１〜８のいずれか１項によるがんの治療用ＮＵＣ−１０３１。
【請求項１０】
がんの増殖を低減又は防止するための請求項１〜９のいずれか１項によるがんの治療用ＮＵＣ−１０３１。
【請求項１１】
がんの予防のための請求項１に記載のＮＵＣ−１０３１の使用。
【請求項１２】
白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、肺がん、肝臓がん、頭頚部がん、神経芽細胞腫、甲状腺がん、皮膚がん（含むメラノーマ）、口腔扁平上皮がん、膀胱がん、ライディッヒ細胞腫、胆管細胞がん又は胆管がんを含む胆道がん、膵臓がん、大腸がん、結腸直腸がん、吃肉腫、卵巣がん、子宮内膜がん、子宮がん、及び子宮頸がんを含む婦人科がんから成る群から選択されたがんを予防又は治療するための請求項１〜１１のいずれか１項に記載のＮＵＣ−１０３１。
【請求項１３】
前記白血病は、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病（また、急性骨髄白血病又は急性非リンパ性白血病）、急性前骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病（慢性骨髄白血病、慢性骨髄球白血病又は慢性顆粒球性白血病）、慢性リンパ性白血病、単芽球性白血病、及び有毛細胞白血病から成る群から選択される請求項１２に記載のＮＵＣ−１０３１の使用。
【請求項１４】
前記リンパ腫は、ホジキン（Ｈｏｄｇｋｉｎ）リンパ腫、非ホジキン（ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ）リンパ腫、バーキット（Ｂｕｒｋｉｔｔ）リンパ腫、及び小リンパ球性リンパ腫から成る群から選択される、請求項１２に記載のＮＵＣ−１０３１の使用。
【請求項１５】
前がん状態を治療し、がんを予防するための請求項１１〜１４のいずれか１項に記載のＮＵＣ−１０３１の使用。
【請求項１６】
前記前がん状態は、光線性角化症、バレット食道、萎縮性胃炎、角化異常症、鉄欠乏嚥下障害、扁平苔癬、口腔粘膜下繊維症、日光弾力繊維症、子宮頚部異形成、白板症、紅板症、意義不明の単クローン性γ−グロブリン血症、モノクロナールＢ細胞リンパ球増加、骨髄異形成症候群、及び委縮性胃炎、胃潰瘍、悪性貧血、胃切除後断端、異ポリープ、及びメネトリエ（Ｍｅｎｅｔｒｉｅｒ’ｓ）のような胃の前がん症状から成る群から選択される、請求項１５に記載のＮＵＣ−１０３１の使用。
【請求項１７】
患者のがん又は前がん症状に典型的な生物学的サンプルを分析して、患者がＮＵＣ−１０３１による治療に適していることを示しているＣＳＣｓの存在を確認することを含む方法による治療のために選択された患者のがんの予防又は治療におけるＮＵＣ−１０３１の使用。
【請求項１８】
前記生物学的サンプルに存在するがん幹細胞は、ＣＤ３４＋、ＣＤ４４＋、ＣＤ１３３＋、又はＣＤ９０＋である、請求項１７に記載のＮＵＣ−１０３１の使用。
【請求項１９】
前記生物学的サンプルに存在するがん幹細胞は、Ｌｉｎ−／ＣＤ３４＋／ＣＤ３８−／ＣＤ１２３＋である、請求項１７又は１８に記載のＮＵＣ−１０３１の使用。
【請求項２０】
週間投与量は、２５０ｍｇ／ｍ２と１０００ｍｇ／ｍ２の間である請求項１〜１９のいずれかに記載のＮＵＣ−１０３１の使用。
【請求項２１】
週間投与量は、３７５ｍｇ／ｍ２と９００ｍｇ／ｍ２の間である請求項２０に記載のＮＵＣ−１０３１の使用。
【請求項２２】
週間投与量は、５００ｍｇ／ｍ２と８２５ｍｇ／ｍ２の間である請求項２１に記載のＮＵＣ−１０３１の使用。
【請求項２３】
がん幹細胞の母集団に、前記がん幹細胞を標的にするのに十分な量のＮＵＣ−１０３１を投与することを含むがん幹細胞を標的にする方法。
【請求項２４】
がんの治療のための請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
治療を必要としている患者に、治療に有効な量のＮＵＣ−１０３１を投与することを含む、ヒト患者の再発性又は難治性がんを治療する方法。
【請求項２６】
がん幹細胞の標的は、がん幹細胞を死滅させることである、請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
がんの発生を予防することによりがんを治療する、請求項２３〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
がんの進行を低減又は予防することによりがんを治療する請求項２３〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
がんの再発を低減又は予防することによりがんを治療する請求項２３〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
がんの増殖を低減又は予防することによりがんを治療する請求項２３〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
がんの予防のための請求項２４による方法。
【請求項３２】
白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、肺がん、肝臓がん、頭頚部がん、神経芽細胞腫、甲状腺がん、皮膚がん（含むメラノーマ）、口腔扁平上皮がん、膀胱がん、ライディッヒ細胞腫、胆管細胞がん又は胆管がんを含む胆道がん、膵臓がん、大腸がん、結腸直腸がん、吃肉腫、卵巣がん、子宮内膜がん、子宮がん、及び子宮頸がんを含む婦人科がんから成る群から選択されたがんを、予防又は治療するための請求項２３〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記白血病は、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病（また、急性骨髄白血病又は急性非リンパ性白血病）、急性前骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病（慢性骨髄白血病、慢性骨髄球白血病又は慢性顆粒球性白血病）、慢性リンパ性白血病、単芽球性白血病、及び有毛細胞白血病から成る群から選択される請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記リンパ腫は、ホジキン（Ｈｏｄｇｋｉｎ）リンパ腫、非ホジキン（ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ）リンパ腫、バーキット（Ｂｕｒｋｉｔｔ）リンパ腫、及び小リンパ球性リンパ腫から成る群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前がん状態を治療し、がんを予防するための請求項３１〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記前がん状態は、光線性角化症、バレット食道、萎縮性胃炎、角化異常症、鉄欠乏嚥下障害、扁平苔癬、口腔粘膜下繊維症、日光弾力繊維症、子宮頚部異形成、白板症、紅板症、意義不明の単クローン性γ−グロブリン血症、モノクロナールＢ細胞リンパ球増加、骨髄異形成症候群、及び委縮性胃炎、胃潰瘍、悪性貧血、胃切除後断端、異ポリープ、及びメネトリエ（Ｍｅｎｅｔｒｉｅｒ’ｓ）のような胃の前がん症状から成る群から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
がん又は前がん症状に罹患している患者が、ＮＵＣ−１０３１によるがんの予防又は治療から効果を得るから否かを決定する方法であって、患者のがん又は前がん症状に典型的な生物学的サンプルを分析して、患者がＮＵＣ−１０３１による治療から効果を得ることを示す、生物学的サンプル中のＣＳＣｓの存在を確認することを含む、がん又は前がん症状に罹患している患者が、ＮＵＣ−１０３１によるがんの予防又は治療から効果を得ているか否かを決定する方法。
【請求項３８】
がん又は前がん症状に罹患している患者のための適切な治療計画を決定する方法であって、患者のがん又は前がん症状に典型的な生物学的サンプルを分析して、適切な治療計画は、ＮＵＣ−１０３１による治療を含むことを示すＣＳＣｓの存在を確認することを含む、がん又は前がん症状に罹患している患者のための適切な治療計画を決定する方法。
【請求項３９】
前記生物学的サンプルに存在するがん幹細胞は、ＣＤ３４＋、ＣＤ４４＋、ＣＤ１３３＋、又はＣＤ９０＋である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記生物学的サンプルに存在するがん幹細胞は、Ｌｉｎ−／ＣＤ３４＋／ＣＤ３８−／ＣＤ１２３＋である、請求項３８又は３９に記載の方法。
【請求項４１】
ＮＵＣ−１０３１を使用してがん又は前がん症状を予防又は治療するステップをさらに含む、請求項３７〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記がんは、再発又は難治性がんである、請求項３７〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記ＮＵＣ−１０３１は、２５０ｍｇ／ｍ２と１０００ｍｇ／ｍ２の間の週間投与量で投与される請求項３７〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記ＮＵＣ−１０３１は、３７５ｍｇ／ｍ２と９００ｍｇ／ｍ２の間の週間投与量で投与される請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記ＮＵＣ−１０３１は、約５００ｍｇ／ｍ２と８２５ｍｇ／ｍ２の間の週間投与量で投与される請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
ＮＵＣ−１０３１は、治療の少なくとも一つの初期サイクルにおいて、約５００ｍｇ／ｍ２と１０００ｍｇ／ｍ２の間の週間投与量での使用、次いで治療の少なくとも更なる１サイクルにおいて、より少ない週間投与量での使用である、がんの治療におけるＮＵＣ−１０３１の使用。
【請求項４７】
前記がんは、再発又は難治性がんである、請求項４６によるがんの治療のためのＮＵＣ−１０３１の使用。
【請求項４８】
前記がんは、再発がんである、請求項４７によるがんの治療のためのＮＵＣ−１０３１の使用。
【請求項４９】
前記がんは、難治性がんである、請求項４７によるがんの治療のためのＮＵＣ−１０３１の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特にがんの予防又は治療において、がん幹細胞を標的とする医療的使用及び方法に関する。本発明は、更に、ヒト患者の再発又は難治性がんを治療する医療的使用及び方法に関する。本発明は、本発明の医療的適用又は治療方法によって、がんの予防又は治療から効果を得る患者を選択する方法をも提供するものである。
【背景技術】
【０００２】
貧血性白血病及び固形腫瘍をはじめとする多くのヒトがんにおいては、がん幹細胞が存在すると考えられていた。がん幹細胞が存在するとの仮説により、腫瘍細胞の極小さな部分個体群が、腫瘍の大部分を形成し、かつ維持している要因であるとされている。この概念は、ラピドット（Ｌａｐｉｄｏｔ）ほか（１９９４）の業績にまで遡ることができる。ラピドット等（１９９４）は、マウスにおける急性骨髄性白血病の極小さな部分が、白血病を引き起こすことができるということを実証した。これらの細胞は、正常の造血幹細胞に対して同じような表面マーカ（ＣＳ３４＋／ＣＤ３８−）を示している。このことは、腫瘍の中に同じような階段的組織が発生することを示唆している。次いで、肺、肝臓、結腸、前立腺、卵巣、皮膚及び膵臓を含む広範な固形腫瘍におけるがん幹細胞が確認された。
【０００３】
従来の抗がん対策は、主として、混合腫瘍個体群を対象としていた。この場合、先天的又は後天的薬剤耐性及び／又は電離性放射線に対する抵抗によって、効果が限定されていた。そのために、多くのがんにとって、再発及び薬剤耐性の発現が共通の特徴となっている。治療抵抗性の機序は、拡大する治療誘発性ＤＮＡ損傷の認識と修復、改質された細胞周期チェックポイントの制御、アポトーシス径路の機能不全、及び薬剤を流出するＡＢＣＶトランスポータの過剰な圧出の結果としての薬剤蓄積の減少がある。がん幹細胞が、化学療法及び放射線治療に対する耐性を増加させ、再発する患者において、それが富化していることが実証されている。明らかながん幹細胞薬剤耐性は、ヒト白血病、悪性メラノーマ、及び肺、膵臓及び大腸がんを含む幾つかの固形腫瘍において報告されている。
【０００４】
がん幹細胞−特異表現型及び機能が発見されて、腫瘍形成性、がん成長、及び治療耐性に貢献してきた。がん幹細胞の抵抗も、治療の失敗の原因になり得る。従って、がん幹細胞は、がん治療の新規、かつ、探索型関連ターゲットになる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の第１の態様においては、がん幹細胞を標的にするのに使用するためのＮＵＣ−１０３１が提供される。
【０００６】
本発明の第２の態様においては、がん幹細胞を標的にする薬物を製造するためのＮＵＣ−１０３１の使用が提供される。
【０００７】
本発明の第３の態様においては、がん幹細胞の個体群に、がん幹細胞を標的にするのに十分な量のＮＵＣ−１０３１を与えることを含むがん幹細胞を標的にする方法が提供される。
【０００８】
本発明の第１、第２又は第３の態様において言及した「がん幹細胞を標的にする」ということは、がんの予防又は治療において適用することができる。第３の態様における予防又は治療の態様において、がん幹細胞の個体群は、前記標的を必要としている患者におけるがん又はがん前がん症状の中に存在している。本発明の方法は、患者に治療効果がある量のＮＵＣ−１０３１を投与することを含んでいる。
【０００９】
本発明の第４の態様においては、抗がん幹細胞薬剤としてのＮＵＣ−１０３１の使用が提供される。このＮＵＣ−１０３１の使用は、がんの予防又は治療で採用することができる。
【００１０】
本発明の第５の態様においては、がん患者又は前がん症状の患者が、がんの予防又は治療から治療効果を得るか否かを判断する方法が提供される。この方法は、患者のがん又は前がん症状の典型的な生物学的サンプルを分析して、がん幹細胞（ＣＳＣｓ）の存在を確認することを含んでおり、前記生物学的サンプルにＣＳＣｓが存在していると、患者が、ＮＵＣ−１０３１による治療から治療効果を得ていることを示している。
【００１１】
本発明の第６の態様においては、がん又は前がん症状の患者に適した治療計画を決定する方法が提供される。この方法は、患者のがん又は前がん症状の典型的な生物学的サンプルを分析して、ＣＳＣｓの存在を確認することを含んでおり、前記生物学的サンプルにＣＳＣｓが存在していると、適切な治療計画において、患者が、ＮＵＣ−１０３１による治療を受けていることを示している。
【００１２】
本発明の第７の態様においては、患者のがん又は前がん症状の典型的な生物学的サンプルを分析してＣＳＣｓの存在を確認し、前記生物学的サンプルにＣＳＣｓが存在していると、当該患者は、ＮＵＣ−１０３１による治療を受けるのに適している判断することを含んでいる方法による治療のために選択された患者のがんの予防又は治療のためのＮＵＣ−１０３１の使用が提供される。
【００１３】
本発明の第５、第６又は第７の態様における方法は、さらに、ＮＵＣ−１０３１を使用するがん又は前がん症状を予防又は治療するステップを含んでいてもよい。
【００１４】
本発明の第５、第６又は第７の態様における適切な態様において、がんは、再発がん又は難治性がんである。ＮＵＣ−１０３１は、このような再発がん又は難治性がんの治療に使用することができる。
【００１５】
本発明の第８の態様においては、ヒト患者の難治性がんの治療に使用するＮＵＣ−１０３１が提供される。
【００１６】
本発明の第９の態様においては、ヒト患者の再発がん又は難治性がんを治療するための薬剤の製造のためのＮＵＣ−１０３１の使用が提供される。
【００１７】
本発明の第１０の態様においては、ヒト患者の再発がん、又は難治性がんを治療する方法であって、この治療を必要としている患者に治療効果のある量のＮＵＣ−１０３１を適用することを含んでいる。
【００１８】
本発明の第１１の態様においては、本発明は、ＮＵＣ−１０３１のがんの治療のための使用が提供される。ここで、ＮＵＣ−１０３１は、少なくとも初期１治療サイクルにおいて、週間約５００ｍｇ／ｍ２と１０００ｍｇ／ｍ２の間の投与量で使用し、次いで、更なる１治療サイクルにおいて、低週間投与量を使用する。がんは、再発がん又は難治性がんである。
【００１９】
本発明の第１〜第７の態様は、好ましいことに、ＮＵＣ−１０３１が、がん幹細胞（ＣＳＣ）の数を減少させることができるという発見に基づいている。驚くべきことに、この発見は、ＣＳＣｓが多くの化学治療剤に耐性があるということが知られていたが、ＮＵＣ−１０３１又はゲムシタビン、即ち、ＮＵＣ−１０３１が導出される母体前駆薬化合物がＣＳＣｓを標的とすることが出来るということは、従来示唆されていなかったことである。従って、ＮＵＣ−１０３１がＣＳＣｓを標的とすることができ、ＣＳＣｓの数を減少させることの発見、即ち、発明者が確認した発見が、広範ながんに対して適用できるということは、ＮＵＣ−１０３１の新たな治療用途の範囲を可能にする驚くべき大発見である。
【００２０】
本発明の第８〜第１０の態様は、ＮＵＣ−１０３１が、ヒト患者の再発がん又は難治性がんを、効果的に治療できるという発見に基づいている。本発明者等の臨床試験によって、多様なタイプの再発がん又は難治性がんに罹患している患者に、ＮＵＣ−１０３１を投与すると、がんを効果的に治療できることが示されている。特に、ＮＵＣ−１０３１を投与すると、腫瘍サイズが縮小し、及び／又は、良好な予後と密接な関係がある臨床的に関連したバイオマーカ（生物指標化合物）が減少する。さらに、ＮＵＣ−１０３１による治療は、再発がん又は難治性がんに罹患している患者の腫瘍のサイズの縮小を維持することが可能である。従って、ＮＵＣ−１０３１は、再発がん又は難治性がんに罹患している患者のＤＣＲ（病勢コントロール率）を高く、かつ、長く達成することができる。
【００２１】
実際、仮説に拘束されることを好まないが、本発明者等は、ＮＵＣ−１０３１がＣＳＣｓを標的とする能力が、再発がん又は難治性がんの治療におけるＮＵＣ−１０３１の治療上の有用性に寄与しているものと信じている。
【００２２】
明細書、特許請求の範囲、図面、および要約書（以下「明細書等」と言う場合がある）において、特段のただし書きがない限り、本発明によるＮＵＣ−１０３１の「使用」は、第１の態様、第２の態様、第４の態様、第７の態様、第８の態様、第９の態様又は第１１の態様のいずれかに従ったＮＵＣ−１０３１の使用を適用することと見做してよい。同じく、ＮＵＣ−１０３１を使用する本発明の「方法」は、第３の態様、第５の態様、第６の態様又は第１０の態様のいずれかの方法への適用と見做してよい。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
ＮＵＣ−１０３１がＣＳＣｓを標的とする能力は、今まで治療するのが非常に難しいと考えられていて、かつ現在の多くのがん治療の効果を制限している主要な要因と考えられているがん細胞に対抗する新しい治療を提供する。さらに、この新しい能力は、がんの発生、進行、再発、および増殖を伴うと考えられている細胞を標的とする方法を提供する。従て、ＮＵＣ−１０３１の抗ＣＳＣ活性は、永らく望まれていた新規で効果的な治療に効果をもたらすと認められる。
【発明の効果】
【００２４】
本発明は、ヒト患者の再発がん又は難治性がんを、効果的に治療でき、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、肺がん、肝臓がん、乳がん、頭頚部がん、神経芽細胞腫、甲状腺がん、（メラノーマを含む）皮膚がん、口腔扁平上皮がん、膀胱がん、タシジッヒ細胞腫瘍、胆管がん又は胆汁管がんのような胆嚢がん、膵臓がん、結腸がん、大腸がん、及び卵巣がん、子宮内膜がん、ファロピアン管がん、子宮がん、および子宮頸部がん、上皮子宮頸がんを含む婦人科がんから成る群から選択される広範ながんの予防又は治療に使用される。更に本発明は、光線性角化症、バレット食道、萎縮性胃炎、先天性角化不全症、鉄欠乏嚥下障害、扁平苔癬、口腔粘膜下繊維症、日光弾力繊維症、子宮頚部異形成、白板症、紅板症、意義不明のモノクロナール免疫グロブリン血症（ＭＧＵＳ），モノクロナールＢ細胞リンパ球増加症（ＭＢＬ）、骨髄異形性症候群、及び委縮性胃炎、胃潰瘍、悪性貧血、胃断端、胃ポリープ、及びメネトリエー病から成る群から選択される広範な前がん症状を治療することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】本明細書等でＮＵＣ−１０３１と略記しているゲムシタビン−［フェニル−ベンンゾイル−Ｌ−アラニニル］ホスフェート」の構造式。
【図２ａ】主白血病細胞に対するＮＵＣ−１０３１及びゲムシタビンの細胞毒性効果を比較したグラフで、ＮＵＣ−１０３１に関して計算した十分に低いＬＤ５０値のグラフ。
【図２ｂ】主白血病細胞に対するＮＵＣ−１０３１及びゲムシタビンの細胞毒性効果を比較したグラフで、ＮＵＣ−１０３１に関して計算した十分に低いＬＤ５０値のグラフ。
【図３ａ】ＮＵＣ−１０３１による治療が、治療した細胞個体群の中からＣＤ３４＋／ＣＤ１２３＋細胞を優先的に激減していることを表している白血病幹細胞に対するＮＵＣ−１０３１及びゲムシタビンの細胞毒性効果を比較したドットプロットグラフ。
【図３ｂ】ＮＵＣ−１０３１による治療が、治療した細胞個体群の中からＣＤ３４＋／ＣＤ１２３＋細胞を優先的に激減していることを表している白血病幹細胞に対するＮＵＣ−１０３１及びゲムシタビンの細胞毒性効果を比較したドットプロットグラフ。
【図３ｃ】ＮＵＣ−１０３１による治療が、治療した細胞個体群の中からＣＤ３４＋／ＣＤ１２３＋細胞を優先的に激減していることを表している白血病幹細胞に対するＮＵＣ−１０３１及びゲムシタビンの細胞毒性効果を比較したドットプロットグラフ。
【図４】ＮＵＣ−１０３１が、濃度１μＭと２．５μＭにおけるＣＤ３４＋／ＣＤ１２３＋白血病幹細胞生存力を顕著に減退していることを、ゲムシタビンと比較したグラフ。
【図５】ＫＧ１ａ白血病幹細胞の培養物中のＮＵＣ−１０３１の単離したＲｐ−及びＳｐ−異性体、ＮＵＣ−１０３１の混合物、又はゲムシタビンを使用して発生させたＬＤ５０値を比較したグラフ及びグラフ。
【図６】ゲムシタビンの細胞障害活性と比較した、ＮＵＣ−１０３１が白血病ＣＳＣｓを標的とする能力を示すグラフ。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
下記の定義は、本発明を理解するのに役立つものである。
［ＮＵＣ−１０３１］
化合物ゲムシタビン−［フェニル−ベンンゾイル−Ｌ−アラニニル］ホスフェート（ＮＵＣ−１０３１とも略記され、または、商標名「Ａｃｃｅｌｅｒｉｎ」としても呼称される）は、化学療法剤ゲムシタビンのプロチド（ＰｒｏＴｉｄｅ）誘導体である。ゲムシタビン−［フェニル−ベンンゾイル−Ｌ−アラニニル］ホスフェートは、ゲムシタビンの使用効果を制限する、固有且つ後天的抵抗機序の多くを排除すると考えられている（参照：WO2005/012327;[Application of ProTide Technology to Gemcitabine: A Successful Approach to Overcome the Key Cancer Resistance Mechanisms Leads to a New Agent (NUC-1031) in Clinical Development; Slusarczyk et all; J. Med. Chem.; 2014, 57, 1531-1542)。概念的には、化合物ゲムシタビン−［フェニル−ベンンゾイル−Ｌ−アラニニル］ホスフェートは、ゲムシタビンモノホスフェートのプロドラッグであるが、必ずしもがん幹細胞に対するその作用機序を反映していない。
【００２７】
ＮＵＣ−１０３１は、２つのジアステレオマーで存在する。即ち、１つは、中央ホスフェートでエピ異性体であるゲムシタビン−［フェニル−ベンンゾキシ−Ｌ−アラニニル］−（Ｓ）−ホスフェート  １、及びゲムシタビン−［フェニル−ベンンゾキシ−Ｌ−アラニニル］−（Ｒ）−ホスフェート  ２である。従って、本発明で使用されるＮＵＣ−１０３１は、ジアステレオマー的に純粋又は実質的ジアステレオマー的に純粋なゲムシタビン−［フェニル−ベンンゾキシ−Ｌ−アラニニル］−（Ｓ）−ホスフェートでよく、ジアステレオマー的に純粋又は実質的にジアステレオマー的に純粋ゲムシタビン−［フェニル−ベンンゾキシ−Ｌ−アラニニル］−（Ｒ）−ホスフェートでもよく、或いはそれら２つの異性体の混合物でもよい。
【化１】
2019108385.tif 000003
【化２】
2019108385.tif 000004
【００２８】
「実質的にジアステレオマー的に純粋」とは、本発明の目的のために、ジアステレオマー純度が約９０％以上であるとの意である。これは、ジアステレオマー純度が約９５％以上、約９８％以上、約９９％以上、又は約９９．５％以上であることを意味する。ジアステレオマーは、クロマトグラフィー（例：任意にキラルカラムを使用するＨＰＬＣ）又は結晶化によって分離される。ＮＵＣ−１０３１ジアステレオマー混合物の保護形を形成し、ＮＵＣ−１０３１ジアステレオマーの保護形を分離し（例：クロマトグラフィー又は結晶化を使用して）、次いで保護基を除去して、実質的にジアステレオマー的に純粋なＮＵＣ−１０３１を形成する。別法としては、当業界で周知の方法を使用して、実質的にジアステレオマー的に純粋な形で合成する。これは、化学及び酵素工程の両方を含んでいる。
【００２９】
ＮＵＣ−１０３１は、遊離塩基の形か、又は薬剤的に許容される塩の形でよい。薬剤的に許容される適切な塩は、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、硼酸、スルファミド酸、および臭化水素酸に例示される薬剤的に許容される無機酸の塩、又は酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、オキシマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、乳酸、ムチン酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸、および吉草酸に例示される薬剤的に許容される有機酸の塩が例示されるが、これらに限定されない。適切な塩基の塩は、非毒性の塩を生成する塩基から製造される。これらの例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛塩が例示される。酸及び塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩及びヘミカルシウム塩も生成される。
【００３０】
ＮＵＣ−１０３１は、単結晶の形で存在するか、又は結晶の混合物の形で存在するか、もしく無定形として存在する。従って、医薬品としての本発明の化合物は、結晶又は無定形生成物として投与することができる。これらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥又は噴霧乾燥、或いは蒸発乾燥のような方法によって、例えば、固体プラグ、粉末、又はフィルムとして得ることができる。この目的のためには、マイクロウェーブ又は高周波乾燥を使用することもできる。
【００３１】
［ＮＵＣ−１０３１］の製剤
ＮＵＣ−１０３１又は薬剤的に許容されるその塩は、単独で使用することができるが、通常医薬組成物の形で投与される。薬剤的に許容される補助薬、希釈剤又は担体と一緒に投与される。適切な医薬製剤を選択及び調製する従来の方法は、例えば、［Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs]M.E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988：に記載されている。
【００３２】
ＮＵＣ−１０３１、又は薬剤的に許容されるその塩を投与するモードによって、ＮＵＣ−１０３１を投与するために使用する医薬組成物又は薬剤的に許容されるその塩は、０．０５〜９９％ｗ（質量％）のＮＵＣ−１０３１、又は薬剤的に許容されるその塩を含むことが好ましく、０．１０〜８０％ｗ（質量％）のＮＵＣ−１０３１、又は薬剤的に許容されるその塩を含むのがより好ましく、０．１０〜７０％ｗ（質量％）のＮＵＣ−１０３１、又は薬剤的に許容されるその塩を含むことが更に好ましく、０．１０〜５０％ｗ（質量％）のＮＵＣ−１０３１、又は薬剤的に許容されるその塩を含んでいると、一層好ましい。総ての質量％は、総組成物基準である。
【００３３】
ＮＵＣ−１０３１、又は薬剤的に許容されるその塩は、経口投与することができる。経口投与するために、ＮＵＣ−１０３１は、補助薬又は担体、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール；スターチ、例えばポテトスターチ、コーンスターチ、又はアミロペクチン；セルロース、例えば、セルロース誘導体；バインダー、例えばゼラチン又はポリビニルピロリドン；及び／又は滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィン等と混合し、次いで圧縮してタブレットにする。被覆タブレットが必用な場合は、上述したようにして製造したコアを、例えばアラビヤゴム、ゼラチン、タルカム又は２酸化チタンを含んでいる濃縮砂糖溶液で被覆することができる。別の方法としては、タブレットを、容易に揮発する有機溶媒に溶解された適切なポリマーで被覆することができる。
【００３４】
然しながら、ＮＵＣ−１０３１は、非経口投与、特に静脈内投与するのが好ましい。非経口投与、（例、静脈内投与）のために、ＮＵＣ−１０３１、又は薬剤的に許容されるその塩は、滅菌水溶液又は油性溶液として投与される。ＮＵＣ−１０３１は、非常に親油性である。従って、静脈内投与のための水性製剤、特にＮＵＣ−１０３１の遊離塩基の水性製剤は、一般的に、薬剤的に許容される極性溶媒、例えば、ジメチルアセトアミド、及び一種以上の可溶化剤又はその他の添加剤を含有している。
【００３５】
［がん幹細胞］
がん幹細胞は、時には「腫瘍開始細胞」と呼称されており、当業界に周知である。本明細書等において、用語「がん幹細胞」（本発明では、ＣＳＣと略記することもある）の広く受け入れられている意味は、非対称分裂によって自己再生能力を有しており、腫瘍の形成を開始し、かつ成熟した分化による非幹細胞がんを発生させる能力を有している細胞を意味している。
【００３６】
ＣＳＣｓは、がんの発生、進行、再発及増殖に主要な役を担っている。従って、ＮＵＣ−１０３１が、ＣＳＣｓを標的にすることができるということ、したがって、それらの数を減少させることができるという発見は、がんの発生、進行、再発及増殖の活動を予防又は治療する可能性を提供するものである。
【００３７】
明細書において、さらに詳細に説明するように、ＣＳＣｓは、前がん症状において発見される。ＣＳＣｓの存在は、前がん症状の成長に関与するものと考えられる。従って、ＣＳＣｓを標的にするために、ＮＵＣ−１０３１を使用する本発明の治療方法及び医療的使用は、骨髄異形成症候群又は明細書の他の箇所で考えられる他の症状のような）前がん症状におけるＣＳＣ数を減少させるのに使用することができる。
【００３８】
前述したように、ＣＳＣｓの非対称細胞分裂は、分化した非幹がん細胞を発生させる。このような非幹がん細胞の蓄積は、がんの進行の主要な要因である。ＮＵＣ−１０３１でＣＳＣｓを標的にすると、ＣＳＣｓ数を減少させ、順次非幹がん細胞の子孫を減少させる。従って、本発明によるＮＵＣ−１０３１の医療的使用及び治療方法は、がんの進行を予防することによるがん治療に効果的である。この態様については、明細書の他の箇所で、より詳細に説明する。
【００３９】
ＣＳＣｓは、寛解後のがんの再発の原因になり得るがん細胞の病原巣としても作用する。患者のがん細胞の大部分が除去（例えば、外科放射線治療、または化学療法の単独または組み合わせによって）されてしまったとしても、がんが残存している観察できる兆候がなくても、ＣＳＣｓが存在し続けていると、時間と共にがん再発の核となる。ＮＵＣ−１０３１によってＣＳＣｓを標的とすると、ＣＳＣ数を減少させ、ＣＳＣｓを殺す新しいモードが提供される。従って、新しいモードに関しては、明細書の他の箇所でより詳細に説明するように、適切な態様において、本発明は、ＮＵＣ−１０３１ががんの再発を予防又は遅延させる方法及び医療的使用を提供するものである。
【００４０】
更に、ＣＳＣｓは、体内において、がんの部位から他の位置へ移動すると、例えば転移を起こさせることによって、がんの増殖に関与する。その結果、ＮＵＣ−１０３１がＣＳＣｓを標的とする能力が、がんの増殖を予防又は治療する新しい治療法及び医療的使用を提供する。
【００４１】
ＣＳＣｓの生物学的活性に加えて、ＣＳＣｓは、ある種の特徴的な細胞表面マーカも発現によって確認することができる。血液学的悪性疾患において確認されたがん幹細胞は、ＣＤ３４＋である。一方、固形腫瘍では、ＣＤ４４＋、ＣＤ１３３＋及びＣＤ９０＋が、がん幹細胞として確認されている。下記の表は、既知のＣＳＣ表面表現型をまとめたものである。ＣＳＣのこれらの形が、それぞれ、本発明に従ってＮＵＣ−１０３１を使用して標的とされることが期待され、ＮＵＣ−１０３１を使用する方法又はその使用が、これら一連のマーカのいずれかを発現するＣＳＣｓと関連してがんの予防又は治療に使用される。
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【００４２】
実施例に示したデータは、ＮＵＣ−１０３１は、白血病幹細胞株のＣＳＣｓ、特に急性骨髄性白血病細胞株に存在するＣＳＣｓを標的にすることができることを実証している。この細胞株は、ＮＵＣ−１０３１によって標的となる明確な免疫表現型（Ｌｉｎ−／ＣＤ３４＋／ＣＤ３８−／ＣＤ１２３＋）をもったマイナーな幹細胞様コンパ−トメントを実証している。従って、本発明による、ＮＵＣ−１０３１による治療法又はその医療的使用は、これらの特徴的なマーカを発現するＣＳＣｓと関連している白血病、又はその他のがんの予防又は治療に使用することができる。
【００４３】
更に、本発明は、患者のがん又は前がん症状を代表する生物学的サンプルの中のＣＳＣｓの存在の確認に基づいて、本発明に従って、ＮＵＣ−１０３１を使用してがんの予防又は治療をすることを選択した患者に対する方法又は医療的使用を提供するものである。上述したマーカは、本発明の態様に従ってＣＳＣｓの存在確認に使用することができる適切な例を提供する。これらのマーカを表現する適切な技術は、生物学的サンプル中で臨床試験される。これに関しては、本明細書の他の箇所で説明する。
【００４４】
［がん幹細胞の標的］
本発明は、ＮＵＣ−１０３１がＣＳＣｓを標的にするのに使用することができることの最初の適用を提供する。ＮＵＣ−１０３１がＣＳＣｓを標的にする能力は、明細書の実施例に記載した［臨床試験］に説明してある。
【００４５】
［臨床試験１］の結果から、ＮＵＣ−１０３１を、ＣＳＣｓを含有するがん細胞個体群に適用すると、存在しているＣＳＣｓを標的とし、結果として、ＣＳＣｓの表現型マーカを示す全がん細胞の割合を減少させることを理解することができる。
【００４６】
仮説に拘束されることを望まないが、本発明者等は、がん細胞個体群の中のＣＳＣｓが標的とされて殺された結果として、ＣＳＣ数の減少数が上昇するものと考える。即ち、ＮＵＣ−１０３１は、非幹細胞を殺すことに比べて、好ましくはＣＳＣを殺すものと考えられ、結果として、ＣＳＣｓを殺し、全がん細胞個体群の中のＣＳＣｓの割合を小さくさせる。
【００４７】
本発明者等は、ＮＵＣ−１０３１が、非幹がん細胞に比べて、好ましくは、ＣＳＣｓを殺すが、他の機序もＮＵＣ−１０３１が、これらの細胞を標的にすることによって、ＣＳＣｓの割合を小さくするのに寄与しているものと考える。
【００４８】
実施例によれば、ＮＵＣ−１０３１による治療は、ＣＳＣ分化の増加を引き起こし、それによって、ＣＳＣ数及びＣＳＣｓで代表される全がん細胞の割合をも小さくさせることができる。或いは、ＮＵＣ−１０３１は、たとえば、ＣＳＣｓの自己再生能力を失活させ、ＣＳＣｓに、幹細胞表現型を失わせ、それによって、ＣＳＣ数を減少させる。
【００４９】
従って、明細書等において、「ＣＳＣｓの標的」は、そのように理解されるべきである。明細書等において、ＣＳＣｓの「標的」は、イン・ビトロ又はイン・ビボにおいて、ＮＵＣ−１０３１が、細胞個体群に存在するＣＳＣｓの割合を減少させるメカニズムを包含する。特に、ＣＳＣｓの標的は、他の細胞タイプ、特に非幹がん細胞に比較して、ＣＳＣｓを優先的に殺すことを包含している。
【００５０】
［がんの治療又は予防」
本発明は、ＮＵＣ−１０３１を、がんの予防又は治療のために使用する医療的方法又は治療方法を提供するものである。本発明において、がんの［予防］は、がんの成長を阻止する目的で、がんの成長の前に使用されるＮＵＣ−１０３１の予防的適用に関するものと考えられる。一方、がんの［治療］は、がん細胞の増殖及び腫瘍成長を遅延又は阻止することによって、がんを軽減することを視野に入れた、がんが発生した後のＮＵＣ−１０３１の使用と考えられる。有利なことに、がんの治療は、がん細胞の数及び腫瘍のサイズの部分的又は全体的な減少をもたらす。がんの効果的な治療は、ＲＥＣＩＳＴ（固形腫瘍における奏効の判定基準）ルールに従って、疾患を「安定」にするか、又は「奏効」をもたらす。
【００５１】
以下に詳述するように、本発明によってがんを予防することは、がんを発症する可能性を増加させる前がん症状をもった患者に特定の利益をもたらす。
【００５２】
［がんの予防］
本発明によるがんの予防は、本発明による多種多様な態様又は態様によるＮＵＣ−１０３１を使用するがんの前駆症状の治療によってもたらされる。
【００５３】
特に、本発明のコンテキストによるがんの予防は、ＮＵＣ−１０３１を前がん症状の患者に適用する本発明の方法又は医療使用によって達成される。本発明の態様による治療方法又は医療的使用は、治療した前がん症状の成長を防止し、それによってがんを効果的に予防する。
【００５４】
本発明によるがんの予防は、他のＮＵＣ−１０３１の予防的応用を包含しうるものである。たとば、ＣＳＣｓを標的とするＮＵＣ−１０３１の能力、及びそれによるがんの発育の予防、及び／又はがんの進行、及び／又はがんの再発の予防、及び／又はがんの増殖の予防である。
【００５５】
［前がん症状］
がんは、しばしば、前がん症状状の進行が先行する。前がん症状自体はがん性ではないが、がんのリスクを伴っている。遺伝性又は後天的な変化が蓄積すると、予め、正常細胞をＣＳＣ表現型に成長させる。従って、ＣＳＣｓは、そのような前がん状及びがん性状態に存在し得る。
【００５６】
前がん症状内のＣＳＣｓの存在は、これらの状態をがんへ成長させる。本発明の方法及び医療的使用は、前がん症状内に存在するＣＳＣｓを標的にするのに採用され、それによって前がん症状を治療する。ＮＵＣ−１０３１がＣＳＣｓを標的にするという新規で予期せざる発見は、前がん症状のＮＵＣ−１０３１による治療が、がんに進行する前がん症状を予防するのに使用することができる。これは、後述するように、ＮＵＣ−１０３１ががんの予防に医学的に使用することができる方法を表している。
【００５７】
本発明によって治療することができる前がん症状の例は、光線性角化症、バレット食道、萎縮性胃炎、先天性角化不全症、鉄欠乏嚥下障害、扁平苔癬、口腔粘膜下繊維症、日光弾力繊維症、子宮頚部異形成、白板症、紅板症、意義不明のモノクロナール免疫グロブリン血症（ＭＧＵＳ），モノクロナールＢ細胞リンパ球増加症（ＭＢＬ）、骨髄異形性症候群、及び委縮性胃炎、胃潰瘍、悪性貧血、胃断端、胃ポリープ、及びメネトリエー病から成る群から選択されるが、これらに限定されない。前記例示した胃の前がん症状の中でも、委縮性胃炎、悪性貧血、胃断端、及びある種の胃ポリマーは、特に、がんに進行するリスクが高い。
【００５８】
前がん症状は、しばしば、異形成又は過形成細胞を含む異常な組織領域の形をとることがある。従って、代替として、又はＣＳＣｓの発現したマーカ又は表現型特徴をもった細胞の存在に加えて、異形成又は過形成細胞の存在は、前がん症状の確認に使用される。
【００５９】
異形成の過酷さは、様々な前がん症状の間で変化し、或いは時間と共に、単一の前がん症状に進行することである。一般に、前がん症状を伴う一層進行した異形成は、がんに進行する可能性がある。異形成は、主として、軽度、中度又は重症と区別される。重症の異形成は、治療せずに放置しておくと、通常、がんに進行する。従って、ＮＵＣ−１０３１を採用する前がん症状の治療又は医療的使用は、重症の異形成を伴う前がん症状の患者の治療に使用される。
【００６０】
本発明の適切な態様において、ＮＵＣ−１０３１を使用して、重症の子宮頚部異形成に罹患している患者を治療する。重症の子宮頚部異形成は、塗抹検査で診断可能である。本発明の別の態様において、ＮＵＣ−１０３１を使用して、重症の食道異形成［バレット（Ｂａｒｒｅｔｔ）食道］）を治療する。重症の食道異形成は、組織生検によって診断される。
【００６１】
最近、前悪性腫瘍は、がんに罹患していることが不明である個体の体細胞突然変異を検出することによって確認されることが報告されている。特に、加齢に伴うクローン性造血は、普通の前悪性腫瘍状態で、全死亡及び心血管代謝疾患の拡大するリスクを伴っている。血液細胞中に検出される突然変異の大多数は、ＤＮＭＴ３Ａ，ＴＥＴ２及びＡＳＸＬ１の三つの遺伝子で発生したものである。従って、ＮＵＣ−１０３１を使用してＣＳＣｓを標的とすることから効果を得、それによって前がん症状を治療する患者は、血液細胞を含むサンプルを分析検査することによって、ＤＮＭＴ３Ａ及び／又はＴＥＴ２及び／又はＡＳＸＬ１の少なくとも一つにおける前がん症状を示す遺伝的突然変異の存在を確認することができる。
【００６２】
本発明によって、ＮＵＣ−１０３１を使用してＣＳＣｓを標的とする治療から効果を得る前がん症状は、明細書のどこかで説明するが、ＣＳＣｓ、ＣＳＣ表現型のマーカ特性の発現に基づく技術のいずれかを参照して、ＣＳＣｓの存在を決定することにより確認される。
【００６３】
［がんの治療］
当業者は、がんの「治療」を評価するためには、多くの測定値があることを理解すると思う。単なる一例として、がんの発育、がんの進行、がんの再生、又はがんの増殖の低減または予防は、がんの効果的な治療を示すと考えられている。
【００６４】
或る複数の態様において、ＮＵＣ−１０３１を使用して、がん細胞の個体群の中のＣＳＣｓの割合を小さくすること；及び／又は腫瘍の成長を抑制すること；及び／又は腫瘍形成性を低減させること；及び／又は原発性がんを予防または治療すること；及び／又は再発がんを予防または治療すること；及び／または転移がんまたは二次がんを予防または治療すること；及び／または転移または再発を予防又は抑制すること；及び／又は難治性がんを治療又は予防することができる。
【００６５】
ＮＵＣ−１０３１を使用して、腫瘍のサイズを縮小してがんを治療する能力、及び治療を行っている間／治療後、腫瘍のサイズを縮小するのを維持する能力は、効果的ながん治療を表す特定の指標を表している。実施例で説明したように、本発明の治療法及び医療的使用は、従来、他の治療法に対して抵抗していた再発がん又は難治性がんの治療においてさえ、効果があることが実証されている。
【００６６】
実施例に示したデータは、ＮＵＣ−１０３１による治療は、がん細胞の個体群におけるＣＳＣｓの割合を小さくする。ＣＳＣｓを確認するための特異的な生物活性又は細胞表面マーカは、明細書に記載されている。適切な態様において、本発明によるがんの治療は、患者のがんの中に存在するＣＳＣｓの割合を、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％又は少なくとも４０％小さくする。適切な態様において、本発明によるがんの治療は、患者のがんの中に存在するＣＳＣｓの割合を、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％又は少なくとも８０％小さくする。本発明によるがんの治療は、患者のがんの中に存在するＣＳＣｓの割合を、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％小さくする。実際、本発明によるがんの治療は、患者のがんの中に存在するＣＳＣｓの割合を、ＣＳＣｓが実質的に残存していない程の、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％までにも小さくする。
【００６７】
ＣＳＣｓの非対称分裂は、腫瘍の成長に寄与する。本発明によるＮＵＣ−１０３１によるがんの治療は、本発明によるがんの治療は、腫瘍の成長を、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、又は少なくとも４０％抑制する。本発明による適切ながんの治療は、腫瘍の成長を、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、又は少なくとも８０％抑制する。本発明によるがんの治療は、治療を受けている患者の腫瘍の成長を、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％抑制する。実際、本発明によるがんの治療は、治療を受けている患者の腫瘍の成長を、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％までさえも抑制する。
【００６８】
腫瘍の成長は、腫瘍のサイズの経時的変化を評価する適切な方法によって評価される。好ましくは、がん治療の前に腫瘍のサイズを、がん治療の間又はがん治療の後で、同じ腫瘍のサイズを比較する。腫瘍のサイズを評価する多くの方法が知られている。例えば、腫瘍のサイズは、患者の内部のその部位の腫瘍を想像することによって評価される。イメージング技術のような適切な技術によって、腫瘍の容積を決定することができ、かつ腫瘍の容積の変化を評価することができる。
【００６９】
明細書の実施例に記載した結果に示したように、本発明のＮＵＣ−１０３１による治療方法及び医療的使用は、腫瘍の成長を止めるだけではなく、再発または難治性がんを含むがんに罹患している患者の腫瘍の容積を縮小する。本発明による適切ながんの治療は、腫瘍の容積を、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、又は少なくとも４０％縮小する。適切な態様によれば、本発明によるがんの治療は、腫瘍の容積を、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、又は少なくとも８０％縮小する。本発明によるがんの治療は、腫瘍の容積を、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％縮小する。実際、本発明によるがんの治療は、腫瘍の容積を、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％までさえ縮小する。
【００７０】
上述した腫瘍の容積の縮小は、適当な対照実験を参照して計算することができる。例えば、適当な動物モデルでイン・ビトロ又はイン・ビボで実施した実験において、腫瘍容積の縮小は、ＮＵＣ−１０３１で治療された腫瘍の容積と、（治療されていないか、又はＮＵＣ−１０３１以外の治療を受けていてもよい）対照腫瘍の容積とを直接比較することによって決定される。このように、腫瘍の治療を受けていないモデルは、患者の臨床試験又は治療管理の精神からは道徳的に容認できないことは理解されると思う。この場合、腫瘍の容積の縮小は、治療した腫瘍の容積と、治療を受ける前の同じ腫瘍の容積、又は治療を受けていない腫瘍が得たであろうと予測される容積とを比較することによって評価される。
【００７１】
実施例に記載した結果は、本発明のＮＵＣ−１０３１による治療方法及び医療的使用は、がんのバイオマーカ指標の減少をもたらすることができることを実証している。このようなバイオマーカ指標の減少は、更なる評価を提供し、それによってがんの効果的な治療が実証される。このようなバイオマーカの適切な例は、治療するべきがんのタイプに基づいて選択される。婦人科がんＣＡ１２５の場合、バイオマーカの適当な例を表す。一方、膵臓又は胆嚢がんＣＡ１９．９の場合、バイオマーカの適当な例を表す。結腸がんＣＥＡの場合、適当なバイオマーカである。
【００７２】
本発明によるがんの適切な治療は、がんのバイオマーカを、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、又は少なくとも４０％小さくする。好ましい態様において、本発明によるがんの適切な治療は、がんのバイオマーカを、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、又は少なくとも８０％小さくする。本発明によるがんの治療は、がんのバイオマーカを、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％小さくする。実際、本発明によるがんの治療は、がんのバイオマーカを、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％さえも小さくする。
【００７３】
本発明によるがんの治療で観察される、ＣＳＣｓの割合の減少、腫瘍の成長の低減、又は腫瘍の容積又はがんバイオマーカのような有益効果は、少なくとも１カ月間維持される。このような有益効果は、少なくとも２カ月間、少なくとも３カ月、少なくとも４カ月間、少なくとも５カ月、又は少なくとも６カ月間維持される。実際、このような有益効果は、少なくとも１２カ月間、少なくとも１８カ月、又は少なくとも２４ケ月間維持される。このような有益効果は、少なくとも３年間、少なくとも４年間、少なくとも５年間、少なくとも６年間、少なくとも７年間、少なくとも８年間、少なくとも９年間、又は１０年間維持される。
【００７４】
本発明の適切な態様において、ＮＵＣ−１０３１は、がん幹細胞を標的とすることによって、がん又は前がん状態の予防方法又は治療に使用される。本発明は、１個以上のがん幹細胞の腫瘍形成性を減退させる、がん又は前がん状態の予防又は治療する方法において、ＮＵＣ−１０３１の使用を提供するものである。このような方法により、がんの進行又は腫瘍の成長を防止することができる。
【００７５】
本発明の方法又は医療的使用において、ＮＵＣ−１０３１を使用して、がんの進行を予防又は治療する場合、このような予防又は治療は、がんの進行を遅くしたり、延ばしたり、完全に停止させることができる。
【００７６】
がんの進行は、主として、ステージをがんへ分類することによって決定される。がんステージング（病期分類）は、通常、ＩからＩＶの数をがんに割り当てることで実施される。Ｉは、分離がん及びＩＶは評価測定が限界まで広がってしまったがんである。ステージングの詳細あるいは細目は、がんによって変わるが、一般に、腫瘍のサイズ、腫瘍が隣接する組織を侵しているか否か、腫瘍がどの程度の数の局部（近傍）リンパ節に拡がっているか（もしあれば）、および腫瘍がより離れた位置に現れているか否か（転移）を考慮する。
【００７７】
一般に、ステージＩは、肉体の一部に局在しており、（十分に小さい固形腫瘍で）外科切除で治療される。ステージＩＩは、局部的に進行しており、化学療法、放射線療法、外科、又はそれらの組み合わせで治療される。ステージＩＩＩも、局部的に進行しており、通常、後期の局部的進行と見なされているが、ステージＩＩ又はステージＩＩＩに指定するか否かは、がんの特異的タイプによる。ステージＩＶのがんは、第２の組織基に転移している。本発明の方法又は医療的適用において、ＮＵＣ−１０３１を使用するがんの治療は、ＣＳＣｓを標的とすることによって、ステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶのがんを治療するのに適用される。ＮＵＣ−１０３１による治療を使用して、がんが、或るステージから次のステージに進行するのを防止する。或る態様において、ＮＵＣ−１０３１による治療を使用して、ステージＩからステージＩＩへ進行するのを防止する。別の態様において、ＮＵＣ−１０３１による治療を使用して、ステージＩＩからステージＩＩＩへ進行するのを防止する。さらに別の態様において、ＮＵＣ−１０３１による治療を使用して、ステージＩＩＩからステージＩＶへ進行するのを防止する。
【００７８】
がんの予防又は抑制は、特に、がんの拡散、例えば、ステージＩから、がんが局部的に拡がるステージＩＩへの進行、又はステージＩＩＩから、がんが他の組織へ転移するステージＩＶへの進行を防止するのに重要である。ＣＳＣｓは、腫瘍原性であり、局部性又は転移性の両方のがんの拡散にとって重要な役を担っていると考えられている。従って、ＮＵＣ−１０３１を使用する本発明の治療法又は医療的使用により、腫瘍原性ＣＳＣｓを標的とし、その数を減少させることによって、がんの拡散を防止することができる。
【００７９】
［がん］
ＣＳＣｓは、広範ながんの生物学的活性を担っている。従って、広範ながんが、本発明によって予防又は治療される。
【００８０】
本明細書で説明するように、ＣＳＣｓは、（貧血性白血病及びリンパ腫のような血液腫瘍を含む）液体腫瘍及び固形腫瘍（乳房、肺、結腸、前立腺、卵巣、皮膚、膀胱、胆嚢、および膵臓腫瘍）をはじめとする多様なタイプの腫瘍に存在することが知られている。従って、ＣＳＣｓを標的とするＮＵＣ−１０３１を使用する本発明の治療法又は医療的使用は、上述したがんの予防又は治療に有用なことが期待される。
【００８１】
ＮＵＣ−１０３１は、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、肺がん、肝臓がん、乳がん、頭頚部がん、神経芽細胞腫、甲状腺がん、（メラノーマを含む）皮膚がん、口腔扁平上皮がん、膀胱がん、タシジッヒ細胞腫瘍、胆管がん又は胆汁管がんのような胆嚢がん、膵臓がん、結腸がん、大腸がん、及び卵巣がん、子宮内膜がん、ファロピアン管がん、子宮がん、および子宮頸部がん、上皮子宮頸がんを含む婦人科がんから成る群から選択されるがんの予防又は治療に使用される。好ましい態様において、がんは白血病で、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病（急性骨髄球性又は急性非リンパ性白血病とも言われている）、急性前骨髄球白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病（慢性骨髄白血病，慢性骨髄球白血病又は慢性顆粒性白血病としても知られている）、慢性リンパ性白血病、単芽白血病および有毛細胞白血病から成る群から選択されたがんの予防又は治療に使用される。さらに好ましい態様においては、がんは、急性リンパ芽球性白血病である。適切な態様において、がんはリンパ腫で、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキット（Ｂｕｒｋｉｔｔ）リンパ腫、および小リンパ球リンパ腫から成る群から選択される。
【００８２】
上述したようながんのＣＳＣｓを適切に標的にすることにより、がんの発症を予防又は治療すること、がんの進行を予防又は治療すること、がんの再発を予防又は治療すること、がんの増殖を予防又は治療することによって、がんの効果的な治療を達成することができる。
【００８３】
本発明の適切な態様においては、転移性がんの予防又は治療において、ＣＳＣｓを標的とするためのＣＳＣｓの使用が提供される。
【００８４】
本発明の適切な態様においては、再発又は難治性がんの治療において、ＣＳＣｓを標的とするためのＮＵＣ−１０３１の使用が提供される。
【００８５】
本発明の適切な態様においては、原発がんの治療において、ＣＳＣｓを標的とするためのＮＵＣ−１０３１の使用を提供する。好ましくは、治療される原発がんは、二次原発がんである。
【００８６】
本発明は、二次がんの治療において、ＣＳＣｓを標的とするためのＮＵＣ−１０３１の使用を提供するものである。適切な態様においては、二次がんは、転移性がんである。
【００８７】
適切な態様において、本発明は、ＣＳＣｓを標的とするためのＮＵＣ−１０３１の使用を提供するものである。ＣＳＣｓを標的とすると、（ｉ）がんの再発、（ｉｉ）二次原発がんの発生、又は（ｉｉｉ）がんの転移が予防又は抑制される。
【００８８】
ＮＵＣ−１０３１がＣＳＣｓを標的とする能力に基づいて、ＮＵＣ−１０３１を使用する治療方法又は医療的使用は、再発がん又は難治性がんの治療に使用することがきる。このような態様における再発がん又は難治性がんに関する考えは、特段の但し書きが無い限り、第８〜第１０の態様に関連した再発がん又は難治性がんの治療に対しても同じことが言える。
【００８９】
［再発がん又は難治性がん］
上述したように、本発明の或る態様は、特に、再発がん又は難治性がんの治療におけるＮＵＣ−１０３１の使用に関している。
【００９０】
本発明の目的のために、難治性がんは、ＮＵＣ−１０３１を使用する治療以外に、抗がん治療に抵抗を示すがんとして扱う。例えば、ＮＵＣ−１０３１は、放射線治療に対して抵抗を示す難治性がんの治療に使用される。或いは、又は付加的に、ＮＵＣ−１０３１は、がんの治療に使用される生物学的製剤に対して抵抗を示す難治性がんの治療に使用される。適切な態様においては、ＮＵＣ−１０３１は、ＮＵＣ−１０３１以外の化学療法剤による治療に対して抵抗を示す難治性がんの治療に使用される。
【００９１】
特に、ＮＵＣ−１０３１を使用する本発明の医療的使用による治療方法から効果を得る難治性がんは、ゲミシタビンに対して抵抗を示す難治性がんを含んでいる。
【００９２】
再発がん（又は再発性がん）は、がんを検出することができない寛解の後で再帰するがんである。がんの再発は、原発がんの箇所（局所がん再発）、原発がんの箇所に近い箇所（領域がん再発）、又は原発がんの箇所から離れた箇所（遠位がん再発）で発生する。ＣＳＣｓは、がんの再発における役を担って、再発がんが発生する細胞源を提供するものと考えられる。従って、ＣＳＣｓを標的とすることができる本発明による治療方法、及びＮＵＣ−１０３１の医療的使用は、再発がんの治療に多大の利点をもたらす。ＮＵＣ−１０３１がＣＳＣｓを標的とすることができる能力を使用して、再発を起こし得る細胞個体群を除去することができ、再発がんの発生を予防する。ＮＵＣ−１０３１の抗ＣＳＣ活性も、再発がんに存在するＣＳＣｓを標的とするのに使用することができ、また非幹がん細胞に対して細胞毒素効果を及ぼすことができ、従って、再発がんの治療が提供される。
【００９３】
上述した説明から、ＮＵＣ−１０３１は、再発がんの予防又は治療のために、本発明の方法又は医療的使用において使用されることが理解しうると思う。ＮＵＣ−１０３１は、再発がんの予防又は治療のために、本発明の方法又は医療的使用において使用されることは理解しうると思う。ＮＵＣ−１０３１は、局所、領域又は遠位がんの予防又は治療のために、本発明の方法又は医療的使用において使用される。
【００９４】
ＮＵＣ−１０３１は、本発明の方法又は医療的使用において使用して、少なくとも２カ月、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月、又は少なくとも３０カ月の寛解を与えることによって、がんの再発を予防することができる。実際、ＮＵＣ−１０３１を使用して、少なくとも４年、少なくとも５年、少なくとも６年、少なくとも７年、少なくとも８年、少なくとも９年、又は少なくとも１０年間の寛解を与えることによって、がんの再発を予防することができる。
【００９５】
ＮＵＣ−１０３１は、本発明の方法又は医療的使用において使用して、少なくとも２カ月、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月、又は少なくとも３０カ月の寛解を経過した後で、再発した再発がん治療すすることができる。実際、ＮＵＣ−１０３１を使用して、少なくとも４年、少なくとも５年、少なくとも６年、少なくとも７年、少なくとも８年、少なくとも９年、又は少なくとも１０年間の寛解の後で、再発した再発がんを治療することができる。
【００９６】
ＮＵＣ−１０３１がＣＳＣｓを標的とする能力は、ＮＵＣ−１０３１が、本発明の第１の態様〜第１０の態様の医療的使用及び治療方法によるがんの治療を予防する能力を発生させる。然しながら、ＮＵＣ−１０３１も、非幹がん細胞に直接細胞毒素効果を与え、腫瘍の塊を形成するということに留意するべきである。ＣＳＣｓの活性は、根底には、再発がん又は難治性がんの治療を非常に難しくする多くの抵抗があるが、非幹がん細胞も、再発がん又は難治性がんの主要な構成成分である。
【００９７】
ＮＵＣ−１０３１は、ゲムシタタビンよりも、非幹がん細胞に対して大きな細胞毒素を与えＮＵＣ−１０３１から化学療法分子を導出する。従って、再発がん又は難治性がんの治療、例えば、本発明の第８、第９、又は第１０の態様において、ＮＵＣ−１０３１が活動するメカニズムは、単に、ＮＵＣ−１０３１の抗ＣＳＣｓ活性に制限されず、非幹がん細胞に対するＮＵＣ−１０３１の作用を使用する。このような使用において、ＮＵＣ−１０３１による治療は、ＣＳＣｓ及び非幹がん細胞の両方の総数を減少させるが、好ましくは、治療後残存している治療的に有効なＮＵＣ−１０３１の投与量の割合を小さくする。
【００９８】
［治療的に有効なＮＵＣ−１０３１の投与量］
治療的に有効なＮＵＣ−１０３１の量は、ＣＳＣｓの死を誘発するのに十分な量でよい。或る態様において、特に、再発がん又は難治性がんの治療に関する態様において、治療的に有効なＮＵＣ−１０３１の量は、ＣＳＣｓの死を誘発するのに、及び非幹がん細胞の死を誘発するのに十分な量でよい。
【００９９】
患者に投与されるべきＮＵＣ−１０３１のような治療的に有効な化合物の量を計算し、表記するには、異なる様々な方法がある。特に、がんの予防又は治療のための薬剤の投与量に関すると考えられる方法の一つは、患者の体表面積の単位当たりに投与される薬剤の量である。このような投与量は、主として、表面積（平方メータ（ｍ２））当たりの（質量によって投与される）薬剤の量で表される。
【０１００】
がんの予防又は治療のために使用されるＮＵＣ−１０３１は、週投与量で、２５０ｍｇ／ｍ２と１０００ｍｇ／ｍ２の間である。このような治療では、たとえば、週投与量で、３７５ｍｇ／ｍ２と９００ｍｇ／ｍ２の間でもよい。更に、実施例で説明するように、本発明者等は、患者が、５００ｍｇ／ｍ２と８２５ｍｇ／ｍ２の間の範囲で週投与量を受けると、ＮＵＣ−１０３１が、再発がん又は難治性がんの効果的治療を達成することを発見した。
【０１０１】
如何なる仮説にも拘束されるものではないが、本発明者等は、ＮＵＣ−１０３１がＣＳＣｓを標的にする能力は、ＮＵＣ−１０３１を低投与量使用することによって、低投与量以外の使用の場合に比べて、治療的効果が達成されると考えている。単なる一例として、ＮＵＣ−１０３１の周投与量は、８２５ｍｇ／ｍ２、７５０ｍｇ／ｍ２、６００ｍｇ／ｍ２、又は５００ｍｇ／ｍ２という低投与量で、本発明の使用及び方法において治療的効果を証明する。
【０１０２】
ＮＵＣ−１０３１の選択された週投与は、１週間に、１回投与、又は複数回投与で適用される。例えば、ＮＵＣ−１０３１の週投与は、２回投与、３回投与、又はそれ以上で適用される。従って、週投与量が７５０ｍｇ／ｍ２の場合、これは、２５０ｍｇ／ｍ２を、週に亘って、３回投与することで達成され、又は１週間で３７５ｍｇ／ｍ２を２回投与することで達成される。同じように、週投与量が６００ｍｇ／ｍ２の場合、これは、２００ｍｇ／ｍ２を、週に亘って、３回投与することで達成され、又は１週間で３００ｍｇ／ｍ２を２回投与することにより達成される。
【０１０３】
１週間にわたってＮＵＣ−１０３１の必要量を投与するために、１回の治療で投与されるべきＮＵＣ−１０３１の適量は、約１００ｍｇ／ｍ２と３００ｍｇ／ｍ２の間でよい。
【０１０４】
適用されるＮＵＣ−１０３１の週投与量は、治療している間に少なくなる。例えば、本発明者等は、治療は、約１０００ｍｇ／ｍ２、９００ｍｇ／ｍ２、８２５ｍｇ／ｍ２、７５０ｍｇ／ｍ２、又は７２５ｍｇ／ｍ２の週投与量で始められることを発見した。治療の間、必要投与量は、約７５０ｍｇ／ｍ２（初期投与量がこの量以上の場合）、約６５０ｍｇ／ｍ２、約６２５ｍｇ／ｍ２、または約５００ｍｇ／ｍ２でさえ、又は約３７５ｍｇ／ｍ２に減少される。
【０１０５】
無論、ＮＵＣ−１０３１のような薬剤の投与は、他の方法でも適用される。最も共通した事項は、体重単位当たり供給されるべき活性剤の量である。平均的なヒト患者に対して、投与量１ｍｇ／ｍ２は、ほぼ０．０２５ｍｇ／ｋｇ体重に等しいと計算される。従って、データは、ＮＵＣ−１０３１は、約６．２５ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量で、再発又は難治性がんの治療に有効であることを示している。適切な投与量は、例えば、約９．５ｍｇ／ｋｇと２２．５ｍｇ／ｋｇの間である。適切な態様において、患者が、約１２．５ｍｇ／ｋｇ及び２０．５ｍｇ／ｋｇの間の範囲の週投与量を受けた場合、ＮＵＣ−１０３１は、再発がん又は難治性がんの効果的治療を達成する。
【０１０６】
本発明の予防または治療方法及び医療的使用に適したＮＵＣ−１０３１の製剤に関する考察は、明細書等に記載されている。ＮＵＣ−１０３１が注射製剤の場合、静脈内投与される。静脈内投与は、適当な時間枠内、例えば、１０分間注射等で達成される。
【０１０７】
［投与計画］
本発明の第１１の態様は、がんの治療におけるＮＵＣ−１０３１の使用を提供するが、この場合、治療の開始時において、少なくとも治療の１サイクルにおいて、ＮＵＣ−１０３１を、比較的高い投与量（約６２５ｍｇ／ｍ２／週と１０００ｍｇ／ｍ２／週の間）で使用し、その後少なくとも更なる治療の１サイクルにおいて低週投与量に変える。このような投与計画は、ＣＳＣｓを標的とすることによってがんの予防又は治療、或いは再発又は難治性がんの治療に使用される。
【０１０８】
適当な態様において、ＮＵＣ−１０３１は、５分間、１０分間、又は３０分間に亘ってボーラス静脈注射として投与される。
【０１０９】
好ましくは、ＮＵＣ−１０３１は、４週サイクルから６週サイクルまで、１、８、１５日投与される。或いは、ＮＵＣ−１０３１は、４週サイクルから６週サイクルまで、１、５、８、１２、１５、１９日投与される。
【０１１０】
ＮＵＣ−１０３１を、週２回投与する投与計画及びサイクルは、特に、再発又は難治性がんのようながんの治療に、特に効果的である。
【０１１１】
［治療のタイプ］
適当な態様において、本発明は、請求項１による、がんの一次治療としてＣＳＣｓを標的とするＮＵＣ−１０３１の使用に関する。
【０１１２】
然しながら、ＮＵＣ−１０３１がＣＳＣｓを標的にすることができ、そのことによって、がん又は難治性がんを治療することができるという発見は、ＮＵＣ−１０３１が、がんの効果的治療を提供することができるということを説明している。そのことは、他の治療では効果がないことを証明している。従って、適当な態様において、本発明は、がんの二次治療として、ＣＳＣｓを標的とするためのＮＵＣ−１０３１を提供する。実際、適当な態様において、本発明は、がんの第三次治療、或いは更なる段階の治療として、ＣＳＣｓを標的とするためのＮＵＣ−１０３１を提供するものである。
【０１１３】
適当な態様において、本発明は、がんの治療における新補助薬（術前補助療法）としてのＮＵＣ−１０３１の使用を提供するものである。新補助薬は、がんの外科的除去のように「主要」抗がん治療の前に、腫瘍のサイズを小さくするために患者に適用される薬剤である。ＮＵＣ−１０３１は、新補助薬治療として患者に使用され、次いで患者は、がんの外科治療及び／又は放射線治療を受ける。
【０１１４】
或いは又は付加的に、本発明は、がんの治療における補助薬としてのＮＵＣ−１０３１の使用を提供する。補助薬は、がんの外科的除去のように「主要」抗がん治療の後に、主治療の後のがんの再発を予防するために患者に適用される薬剤である。ＮＵＣ−１０３１は、補助薬として患者に使用され、次いで患者は、がんの外科治療及び／又は放射線治療を受ける。
【０１１５】
ＮＵＣ−１０３１は、本発明の方法又は使用において、単剤治療に使用され、ＮＵＣ−１０３１は、予防又は治療に使用される実質的にすべての治療活動を提供するものである。
【０１１６】
或いは、本発明の方法又は使用では、併用療法としてＮＵＣ−１０３１を使用する。このような態様において、ＮＵＣ−１０３１は、少なくとも一つの別のがん治療と協同して使用される。この更なるがん治療は、外科及び／又は放射線治療を含んでいる。付加的に、或いは、この更なるがん治療は、少なくとも一つの更なる治療剤の使用を含んでおり、達成されるべきがんの予防又は治療に貢献する。好ましくは、このような薬剤は、がんの予防又は治療に使用される化学治療剤又は生物学的薬剤である。
【０１１７】
併用療法の適当な態様において、ＮＵＣ−１０３１及び更なる治療剤は、同時に患者に適用される。適切な例において、ＮＵＣ−１０３１及び更なる治療剤は、同じ薬剤組成物の一部として調剤される。又は、ＮＵＣ−１０３１及び更なる治療剤は、別々に調剤されて、実質的に同じ時間に患者に適用される。
【０１１８】
併用療法の他の適当な態様において、ＮＵＣ−１０３１及び更なる治療剤は、異なる時間に患者に適用される。ＮＵＣ−１０３１及び更なる治療剤は、患者に、逐次的に適用される。例えば、ＮＵＣ−１０３１は、更なる治療剤が適用する前に、患者に適用される。又は、ＮＵＣ−１０３１は、更なる治療剤が適用された後に、患者に適用される。
【０１１９】
［更なるの治療剤］
ＮＵＣ−１０３１は、がんを予防又は治療するための広範な更なる治療剤と組み合わせて使用することができる。これら更なる治療剤には、生物学的薬剤、免疫治療剤、および化学治療剤があって、がんの予防または治療に使用される。
【０１２０】
適当な更なる薬剤の特定例を、下記の段落に記載するが、これらは、ＮＵＣ−１０３１との組み合わせに適した更なる薬剤の範囲を限定するものではない。実際、ＮＵＣ−１０３１がＣＳＣｓを標的とする能力は、このような更なる薬剤が、ＣＳＣｓ、非幹がん細胞、又は他の細胞、或いはがんの成長、維持又は増殖に包含される構成成分を標的にするか否かに拘わらず、ＮＵＣ−１０３１が、がんの予防又は治療に使用される更なる薬剤と組み合わせて、効果的に使用されることを示している。
【０１２１】
ＮＵＣ−１０３１と組み合わせて使用される更なる治療薬剤の例
（ａ）血管新生阻害剤−任意選択的に、血管新生阻害剤は、（ｉ）ＶＥＧＦ（血管内皮細胞増殖因子）経路抑制剤、任意選択的に、ベバシズマブ（血管内皮細胞増殖因子に対するモノクロナール抗体）；（ｉｉ）チロシンキナーゼ抑制剤、任意選択的に、ソラフェニブ、スニチニブ、又はパゾパニブ；又は（ｉｉｉ）ＴＯＲ抑制剤、任意選択的に、エベロリマム；
（ｂ）アルキル化剤；
（ｃ）抗代謝物；
（ｄ）抗腫瘍抗生物質；
（ｅ）トポイソメラーゼ；
（ｆ）糸分裂抑制剤；
（ｇ）モノクロナ−ル抗生物質；
（ｈ）金属性剤、又は
（ｉ）能動又は受動免疫療法
【０１２２】
明細書に特段の但し書きが無い限り、上記リストで挙げた更なる治療剤は、すべて、上記考察したように、ＮＵＣ−１０３１との併用療法の如何なる態様においても使用に適していると考えるべきである。
【０１２３】
［患者の選択］
本発明者等による、「ＮＵＣ−１０３１はＣＳＣｓを標的にすることができる」という発見によって、特定の患者が、再発又は難治性がんのようながんの予防又は治療において、ＮＵＣ−１０３１から効果を受ける可能性が高いか否かを決定することができる多数の方法を可能にしている。
【０１２４】
従って、本発明は、がん又は前がん症状の患者が、ＮＵＣ−１０３１によるがんの予防又は治療から効果を得るか否かを決定する方法を提供するものであり、この方法は、患者のがん又は前がん症状を代表する生物学的サンプルを分析してＣＳＣｓの存在を確認することを含んでおり、生物学的サンプル中にＣＳＣｓが存在すると、患者がＮＵＣ−１０３１による治療から効果を得るであろうことを示している。
【０１２５】
更に、本発明は、がん又は前がん症状の患者に対して適当な治療計画を決定する方法を提供するものであり、この方法は、患者のがん又は前がん症状を代表する生物学的サンプルを分析してＣＳＣｓの存在を確認することを含んでおり、生物学的サンプル中にＣＳＣｓが存在すると、適当な治療計画は、ＮＵＣ−１０３１による患者の治療を含んでいることを示している。
【０１２６】
更に、本発明は、患者のがん又は前がん症状を代表する生物学的サンプルを分析して、ＣＳＣｓの存在を確認することを含んでおり、生物学的サンプル中にＣＳＣｓが存在すると、その患者は、ＮＵＣ−１０３１による治療に適していることを示していると判断する方法によって、がんの治療のために選択された患者のがんの予防又は治療において使用するためのＮＵＣ−１０３１を提供するものである。
【０１２７】
適当な態様においては、生物学的サンプルの中のＣＳＣｓは、明細書ですでに説明したマーカの特徴的なパターンの発現によって確認される。
【０１２８】
当業者は、前述したような本発明の態様において使用される生物学的サンプルには、多数の適当な例があることを理解すると思う。好ましくは、このようなサンプルは、がん又は前がん症状からの細胞を含んでいる。適当な生物学的サンプルは、組織学的に使用するための組織サンプルである。このようなサンプル中の細胞を直接評価して、前述したようなＣＳＣマーカの発現を確認することができる。
【０１２９】
代替的に、或いは追加的に、適当な生物学的サンプルは、がん又は前がん症状の細胞による遺伝子発現を代表する標的分子を含んでいる。このような標的分子の例は、遺伝子発現によって符号化されたプロテイン、又は遺伝子発現を代表するｍＲＮＡのような核酸である。
【０１３０】
ＣＳＣマーカの発現を評価する技術の適当な例は、サンプルのタイプを参照して選択される。発現されたマーカを調査・臨床試験するための技術は、しばしば、（診断又は予後目的のような）臨床評価で使用されており、それらの使用は、それらを本発明に応用する必要がある人達は熟知していると思われる。単なる一例して、プロテインを含むサンプルにおいて、ＣＳＣマーカの存在は、問題のＣＳＣマーカと反応する抗生物資を使用する適切な技術で評価される。プロテインＣＳＣマーカを含むサンプルの例は、組織学的サンプル（前記マーカの存在は、適当な免疫細胞学的技術によって視認される）、又は循環から導出されるサンプルがある。（転移によるがんの増殖の一因になると考えられている）循環ＣＳＣｓの存在は、フロー・サイトメトリー（流動細胞分析法）のような技術を使用して評価される。
【０１３１】
ＣＳＣマーカの発現を代表する核酸を含有するサンプルにおいて、そのような発現は、適当なプライマーを使用するポリメラーゼ連鎖反応増幅によるような適当な分子生物学技術によって評価される。
【０１３２】
本発明を、以下の実施例を参照して詳述する。
［実施例］
【０１３３】
１．ＮＵＣ−１０３１は優先的にＣＳＣｓを標的にする
下記の臨床試験は、ＮＵＣ−１０３１が、試験管内で、優先的にＣＳＣｓを標的にし、がん細胞の個体群に存在するＣＳＣｓの割合を減少させることを示している。
１．１  原発性急性骨髄性白血病芽球細胞におけるＮＵＣ−１０３１及びゲムシタビンのＬＤ５０値の比較
ＮＵＣ−１０３１の、原発性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）芽球細胞に対する細胞毒性を評価した。ＮＵＣ−１０３１及びゲムシタビンに関して、ＬＤ５０値（培地の腫瘍細胞の５０％を死滅させるに必要な濃度）を計算した。
【０１３４】
［原発性急性骨髄性白血病細胞における試験管内毒性検定］
前に治療を受けていないで、原発性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）と診断された患者から採取した骨髄サンプルをエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）内に採集した。ＡＭＬ芽球細胞を、Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ（Ｓｉｇｍａ，Ｐｏｏｌｅ，ＵＫ）を使用する密度勾配遠心で濃縮し、次いでウシ胎児血清（ＦＢＳ）１０％で補充したＲｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  培地（ＲＰＭＩ）に維持した。前記細胞を、濃度０．２５μＭと１０μＭの間の濃度のゲムシタビン又はＮＵＣ−１０３１で処理し、４８時間培養した。すべての培養物を、５％ＣＯ２の湿潤させた雰囲気、３７℃で維持した。
【０１３５】
［原発性ＡＭＬ細胞における試験管内アポトーシスの測定］
前記細胞を採集し、ＣＤ３４−フルオロセンイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍ，ＵＫ）で標識し、次いで、アロコフィシアニン（ＡＰＣ）（Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｔｄ，Ｈａｔｆｉｅｌｄ，ＵＫ）で標識したアネキシンＶを４μＬ含む結合バッファー２００μＬ中で再懸濁した。Ａｃｃｕｒｉ  Ｃ６フローサイトメーター（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使用して、ＣＤ３４＋ＡＭＬ細胞内でアポトーシスを定量化した。少なくとも１０，０００エベントを得た。次いで、ＦｌｏｗＪｏ  ソフトウェア（Ｔｒｅｅ  Ｓｔａｒ  Ｉｎｃ．，  Ａｓｈｌａｎｄ，ＯＲ，ＵＳＡ）を使用して、データを解析した。すべてのＬＤ５０値（細胞５０％を死滅させるのに要する薬剤濃度）を、用量−反応曲線から導出した。
【０１３６】
［原発性ＡＭＬ細胞におけるＣＤ３４＋／ＣＤ１２３＋部分個体群の同定及び定量化］
ＣＤ３４及びＣＤ１２３の二重発現により、推定白血病幹細胞を同定した。これらの細胞のゲムシタビン及びＮＵＣ−１０３１の効果に対する相対感受性を、ゲムシタビン及びＮＵＣ−１０３１のモル比に対する、露出された後に生存可能として残存している原発性ＡＭＬ細胞の百分率関数として評価した。
【０１３７】
この臨床試験の結果を図２に示した。図２において、パネルＡは、ゲムシタビン及びＮＵＣ−１０３１に関して計算されたオーバーレイ用量反応を示している。パネルＢは、ゲムシタビン（３．１×１０−６Ｍ）と比較したＮＵＣ−１０３１（１．６×１０−６Ｍ）に関して得た、はるかに低い平均ＬＤ５０値を示す棒グラフである。
【０１３８】
ゲムシタビンと比較した場合、ＮＵＣ−１０３１が示したポテンシー（薬効）が上昇しているのに加えて、マイクロモル濃度のＡＭＬ芽球培養物中において、ＣＳＣｓが激減する能力が増加していることを示している（図３及び４）。この分析で測定したＮＵＣ−１０３１の細胞毒性は、ゲムシタビンと比較した場合、ＣＳＣｓ及び非幹がん細胞両者のポテンシーが上昇していることを示している。
【０１３９】
１．２  ＮＵＣ−１０３１によるＣＳＣｓに対する優先的標的
ＮＵＣ−１０３１及びゲムシタビンが、それぞれ、ＣＳＣｓを標的にする能力を、ＡＭＬ及びＫＧ１ａにおいて検討した。この検討のために、特に、ＫＧ１ａ株を選択した。その理由は、細胞個体群の中のＣＳＣｓは、Ｌｉｎ−／ＣＤ３４＋／ＣＤ３８−／ＣＤ１２３＋免疫表現型を示し、それが、細胞個体群の中でＣＳＣｓを、非幹がん細胞（「バルクがん細胞」とも言われている）と容易に区別させるからである。
【０１４０】
１．３  ＫＧ１ａ細胞培養条件
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）ＫＧ１ａ細胞株を、ペニシリン１００単位／ｍＬ、ストレプトマイシン１００μｇ／ｍＬ，及び２０％のウシ胎児血清で補充したＲＰＭＩ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，  Ｐａｉｓｌｅｙ，  ＵＫ）に維持した。次いで、９６個の培養皿に、細胞を小分け（１０５細胞／１００μＬ）し、それぞれ実験的に決定された濃度のＮＵＣ−１０３１又はゲムシタビンの存在下、湿潤させた５％二酸化炭素雰囲気において３７℃で７２時間培養した。更に、薬剤を添加していない対照培地で実行した。次いで、遠心分離によって細胞を採集し、アネキシンＶ検定を使用するフロー・サイトメトリーで分析した。
【０１４１】
１．４  試験管内アポトーシスの測定
遠心分離により、培養した細胞を採集し、次いでカルシウム−富化バッファー１９５μＬ中で再懸濁した。次いで、５μＬのアネキシンＶ（Ｃａｌｔａｇ  Ｍｅｄｓｙｓｔｅｍ，Ｂｏｔｏｌｐｈ  Ｃｌａｙｄｏｎ，ＵＬ）を、前記細胞懸濁液に添加し、暗所にて１０分間培養して、洗浄した。細胞を、ヨウ化プロピジューム１０μＬを添加したカルシウム−富化バッファー１９０μＬ中で、最終的に再懸濁した。前述した二色免疫蛍光フロー・サイトメトリーで、アポトーシスを評価した。次いで、ヌクレオシドアナログ及びプロタイドそれぞれに対するＬＤ５０値（培養液中の細胞５０％を死滅させるに要する投与量）を計算した。
【０１４２】
１．５  白血病幹細胞コンパートメントの免疫表現の同定
それぞれ広範な濃度のヌクレオシドアナログ及びそれらのプロタイドの存在下にＫＧ１ａ細胞を、７２時間培養した。次いで、細胞を採集し、抗系統抗生物質（ＰＥ−ｃｙ７）、抗ＣＤ３４（ＦＩＴＣ），抗ＣＤ３８（ＰＥ）、および抗ＣＤ１２３（ＰＥＲＣＰｃｙ５）から成るカクテールで標識した。次いで、白血病幹細胞（ＬＳＣ）表現型を示すサブ個体群を確認し、培養物中に残っている全ての生存可能な細胞の百分率として表した。次いで、残存している幹細胞の百分率を、投与量−反応グラフにプロットし、プロタイドの効果を、親のヌクレオシドと比較した。
【０１４３】
分析されるそれぞれの化合物の広範な濃度の存在下に、ＫＧ１ａ細胞を７２時間培養した。次いで、細胞を採集し、抗系統抗生物質（ＰＥ−ｃｙ７）、抗ＣＤ３４（ＦＩＴＣ），抗ＣＤ３８（ＰＥ）、および抗ＣＤ１２３（ＰＥＲＣＰｃｙ５）から成るカクテールで標識した。次いで、ＣＳＣｓ表現型を示すサブ個体群を確認し、培養物中に残っている全ての生存可能な細胞の百分率として表した。次いで、残存しているＣＳＣｓの百分率を、投与量−反応グラフにプロットし、ＮＵＣ−１０３１（及びその精製アイソマー）の効果をゲヌシタビンと比較した。
【０１４４】
１．６  統計的分析
一元配置分散分析を使用して、これらの実験で得たデータを評価した。オムニバスＫ２テストを使用して、全てのデータを、ガウス分布又はガウス近似として確認した、ＬＤ５０値を、非線形回帰及びＳ字状用量−反応カーブの最良適合分析の線から計算した。Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６．０ソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用してすべての統計的分析を実行した。
【０１４５】
ＫＧ１ａ細胞において、ＮＵＣ−１０３１（及びその精製アイソマー）は、ゲムシタビンと比較した場合、増加した試験管内ポテンシー（薬効）を示した（図５）。然しながら、非分離混合物とＮＵＣ−１０３１の精製アイソマーの間で、顕著な相違は無い。更に、ＮＵＣ−１０３１は、ゲムシタビンと比較した場合、ＣＳＣｓを優先的に標的とすることを示した。これは、μＭ以下の濃度のプロタイドにおいて、常に、観察された（図６）。更に、本発明者等による実験システムでは、２つのＮＵＣ−１０３１の精製アイソマーは、それらがＣＳＣｓを標的とする能力に顕著な相違を示さなかった。
【０１４６】
２．  ＮＵＣ−１０３１は、ヒト患者の再発又は難治性がんを治療することができる。  以下のデータは、現在までに使用されてきたあらゆる従来の治療法をもってしても難治性であるか又は再発をした進行性がんに罹患しているヒト患者におけるＮＵＣ−１０３１の臨床試験で得たものである。その結果は、ＮＵＣ−１０３１が、難治性がんを上手く治療できることを示している。
【０１４７】
本臨床試験の投与量の漸増の第１目的は、推奨フェーズＩＩ投与（ＲＰ２Ｄ）及び安全性プロファイルを決定することであるが、第２目的は、ＰＫプロファイルを決定することである。然しながら、広がった難治性がんに罹患している患者の効果的治療も本臨床試験の一部として観察された。
【０１４８】
総数６８人の患者が、この投与量の漸増臨床試験を受けた。そのうち、４９人は、臨床奏功が評価可能で、ＮＵＣ−１０３１投与を少なくとも２サイクル受け、したがって、ＲＥＣＩＳＴ１．１判定に対して評価可能であった。
【０１４９】
表１：ＰｒｏＧｅｍ１臨床試験における最良総合奏功率
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ＮＵＣ−１０３１は、５〜３０分静脈内スロー大量注射で投与した。
●スケジュールＡ：ＮＵＣ−１０３１は、１日、８日、１５日を４週サイクルで投与した。
●スケジュールＢ：ＮＵＣ−１０３１は、１日、５日、８日、１２日、１５日、１９日を４週サイクルで投与した。
【０１５０】
判定可能な患者［ｎ＝４９］
判定可能な患者は、ＮＵＣ−１０３１を２サイクル以上受けた患者で、サイクル２の最後でＲＥＣＩＳＴ１．１判定に対して評価可能であった。月単位で計算した病状奏功期間が“＋”で表されている場合、これは直近の検査基準日の進行中の病状管理を示している。
【０１５１】
患者００４  乳がん：安定疾患
女性（６７歳）
２００２年、悪性度２と診断された湿潤性乳管がん（ＥＲ＋ｖｅ，ＨＥＲ２−ｖｅ）。
第１次選択治療で、彼女は外科手術を受け、補助薬としてエピルビシン＋ドセタキセルの投与、放射線治療及びタモキシフェンによるホルモン療法の継続投与、次いで２０１０年までアナストロゾールの投与を受けた。
２０１０年、患者は、骨の転移性がんと診断され、一時的緩和放射線治療を受け、第２次選択治療としてイボンドロン酸及びフルベストラントの投与を受けた。
【０１５２】
症状進行は、２０１２年に記録された。彼女は、第３次選択治療として、４ケ月カペシタビン及びナベルビンの化学療法を受けた。進行した症状の治療を受けたが、新たに肝臓及び肺に転移した。彼女は、２０１２年９月、Ｐ１３Ｋインヒビター（フェーズ１試験）投与を開始し、２サイクル（２カ月）受けた。然しながら、症状は進行し、治療を受けていたが、肝臓の転移部のサイズ大きくなっていた。
【０１５３】
２０１２年１２月３日、毎週５００ｍｇ／ｍ２のＮＵＣ−１０３１の投与を開始した。６サイクル終了し、許容治療は上手くいった。臨床試験の終わりには症状は安定し、特例として、ＮＵＣ−１０３１の第７回サイクルの継続を要求した。次いで、サイクル７の後で「休薬日」が選択された。更に５ケ月間安定が続いて、症状が進行するまで治療は必要なかった。
ＲＥＣＩＳＴ判定基準：安定疾患（１２ケ月）
【０１５４】
患者００５  卵巣がん：安定疾患
女性（５８歳）
２００９年、ステージ３の両側漿液性卵巣がんと診断された。２００９年６月２３日、この患者は、全腹部摘出術及び卵管卵巣摘出術を受けたが、切除不能大網沈着物はその箇所に残されたままであった。２００９年１０月、第１次選択化学治療で、カルボプラチン＋パクリタキセルを６サイクル投与された。然しながら、最終治療サイクルで、カルボプラチンに対するアレルギー反応を起こした。
【０１５５】
最初の再発は８カ月後に発生した。２０１０年１０月、患者は、ＣＡＥＬＹＸ（登録商標）インヒビター及びＶＥＧＦＲ−２インヒビター（フェーズＩＩ臨床臨床試験）の６サイクル投与を開始したが、ＶＥＧＦＲ−２の単独治療が維持された。第２の再発は９ケ月後に起こった、腫瘍マーカ１２５及びＣＴ検査の結果、計測３．２ｃｍの左側骨盤内腫瘤が確認された。第３次選択化学治療が開始され、週１回のパクリタキセルの投与を６サイクル受けた。ＣＡ１２５が低下する初期中度奏効を得、腫瘍の容積はある程度小さくなった。５ケ月後、ＣＡ１２５レベルが上がっていることで、症状が進行していることが確認され、腫瘍のサイズが大きくなっていた。
【０１５６】
２０１３年１月７日、週５００ｍｇ／ｍ２のＮＵＣ−１０３１の投与を受けた。臨床試験プロトコールの６サイクルが完了して、安定疾患を得、次いでさらに６カ月ＮＵＣ−１０３１の投与を受け、結果として１２カ月治療を受けた。患者は、治療によく耐えた。ＣＡ１２５レベルは、臨床試験の開始時点の２０８から、サイクル６の終了時には１４０に降下していた。１２カ月後、患者は治療の停止を選択し、治療停止後３カ月で再発した。
ＲＥＣＩＳＴ判定基準：安定疾患（１５カ月）。
【０１５７】
患者００６  胆管がん：安定疾患
男性（４３歳）
２００９年、原発性胆管がんと診断された。ウイップル法を適用した。患者には補助薬ゲムシタビンを６サイクル投与した。２０１２年２月に再発した。患者には、２０１２年７月まで、ＣａｐｅＯｘ療法を行った。２０１２年の後で、ＣＴスキャンが骨転移を示していた。これらの転移に対して、腰部まで一連の放射線治療で治療した。
【０１５８】
２０１３年１月３１日、週２回３７５ｍｇ／ｍ２のＮＵＣ−１０３１の投与を開始し、２サイクル完了した。スケジュールＡに変更して、３７５ｍｇ／ｍ２を投与し、更に１投与を受けた。わずか２回のＮＵＣ−１０３１の投与の後、ＣＡ１９．９マーカが、１２５．００２から５９．２８５へ降下した。ＣＴスキャンは、転移性肺病変及びリンパ節の縮小を示した。
ＲＥＣＩＳＴ判定基準：安定疾患（３カ月）。
【０１５９】
患者００７  大腸がん：安定疾患
男性（７３歳）
２００８年、大腸がんと診断された。２００９年４月、ＦＯＬＦＯＸの６サイクルに続いて、原発性腫瘍は除去された。右肝臓切除及び回腸瘻造設手術を行った２００９年８月、更に外科手術を行った。２０１０年７月には、ピッコロ試験（パニツムマブ＋イリノテカン）を行った。６カ月後、更なる合併症のために、高周波アブレーション（ＲＦＡ）及び胆管ステンディング（ｓｔｅｎｄｉｎｇ）を受けた。２０１１年１２月、患者は、（セツキシマブ＋イリノテカン＋５−ＦＵ）の７サイクル投与を受けた。然しながら、その後症状は進行した。
【０１６０】
２０１３年２月１１日、ＮＵＣ−１０３１の３７５ｍｇ／ｍ２の週２回投与を受け、サイクルの半分は完了した。
治療の遅れに続いて、および患者の便宜上の要望によって、５００ｍｇ／ｍ２の週間スケジュールに変更し、２サイクルは完了した。この治療期間中、患者は、血小板減少症（Ｇ３）（基準線で見られる脾腫大になる恐れがある）発症した。２０１３年２月２５日、超音波スキャンは、脾腫大の結果としての血栓症を伴う恐れがある門脈の圧迫を示した。ＣＥＡが３６１から２８６へ、ＸＡ１９．９が３．１５から２．９５７へ小さくなった。
ＲＥＣＩＳＴ判定基準：安定疾患（３カ月）。
【０１６１】
患者００８  未知の原発性がん：安定疾患
女性（３７歳）
２０１２年未知の原発性後腹膜腫瘤及び転生性疾患と診断された。２０１２年８月から、ゲムシタビン＋シスプラチンの４サイクル治療の後で、腫瘍は急速に進行した。
【０１６２】
２０１３年２月１２日、ＮＵＣ−１０３１の３７５ｍｇ／ｍ２の週２回投与を受け、２サイクルが完了した。１サイクルの間、患者は治療により症状が緩和し、かつ気分や幸福感が改善された。一過性（Ｇ３）の高トランスアミナーゼ血症（ＡＬＴ及びＡＳＴ）が発症した。基準線に存在すると考えられているリンパ浮腫は、サイクル２の間進行していた。
【０１６３】
又、胸水が発生したが、臨床試験薬剤には関係ないと評価された。
ＲＥＣＩＳＴ判定基準：安定疾患（３カ月）。
【０１６４】
患者０１０  子宮内膜がん：安定疾患
女性（６０歳）
２０１２年子宮内膜がん（ステージＩＶ、悪性度３）と診断された。２０１２年２月、患者は、骨盤腔内腫瘤に放射線治療及びカルボプラチン＋パクリタキセルの６サイクル投与を受けた。２０１２年症状が進行すると、パクリタキセルの３サイクル投与を受けた。２０１３年１月、メゲースのサイクルの間症状は急速に進行した。
【０１６５】
２０１３年３月１９日、ＮＵＣ−１０３１の７５０ｍｇ／ｍ２の１サイクルが完了した。サイクル１の間、好中球減少症（Ｇ３）が発症したが、ＧＣＳＦによる介入後、数日で消散した。サイクル２では投与量は５００ｍｇ／ｍ２に減少し、この投与量で５サイクルは完了した。患者には、一過性（Ｇ３）の高トランスアミナーゼ血症が発症した。Ｃａ１２５は、７２７から４８８に低下していた。臨床試験中、患者は症状が安定しており、この状態を、ＮＵＣ−１０３１の投与を停止した後、更に３ケ月維持した。
ＲＥＣＩＳＴ判定基準：安定疾患（９カ月）。
【０１６６】
患者０１１  子宮がん肉腫：安定疾患
女性（６７歳）
子宮がん肉腫（子宮の再発ＭＭＭＴ）及び肝臓、肺、及び傍大動脈リンパ節転移と診断された。２０１１年６月、広範性子宮全摘手術及び両側卵管卵巣摘出手術を受けた。２０１１年６月から２０１２年１１月、患者は、補助薬、シスプティン及びドキソルビシンンの６サイクル投与を完了した（殆ど完全に寛解傾向をもって治療は良好な奏功を示した）。
【０１６７】
２０１２年６月、更に、前方臓器摘出術、直腸解剖、及び端端吻合術による回腸管修復及び形成術受けた。更に、２０１２年６月、患者は、彼女の回腸管への尿管の内移植を伴う開腹手術及び直腸漏のためのＨａｒｔｍａｎ法を受けた。２０１３年３月、週１回のパクリタキセル投与の６サイクルが完了したが、治療期間を通して腫瘍は進行していた。
【０１６８】
２０１３年４月１５日、週２回ＮＵＣ−１０３１の３７５ｍｇ／ｍ２の投与を受け、２．６  サイクルが終了した。患者は、ＲＥＣＩＳＴ判定基準で安定疾患を示し、腫瘍容積が２６％減少した。治療の間、一過性の好中球減少症（Ｇ３）及び低ヘモグロビン（Ｇ２）を発症した。患者の要望により、週間スケジュールを、６２５ｍｇ／ｍ２、サイクル４に変更し、更に１サイクル完了した。２０１３年に、サイクル４の終了（４カ月）におけるＣＴスキャンは、症状の進行を示していた。これらの新しい病巣は、肺において２、１レトロ静脈リンパ節を示した。肝臓における原病巣のサイズは小さくなり続け、肺の他の標的病巣は安定を維持していた。患者は、臨床試験から脱落した。
ＲＥＣＩＳＴ判定基準：安定疾患（４カ月）
【０１６９】
患者０１２  胆管がん：安定疾患
女性（４８歳）
２０１３年、右側の腹痛の診断に続いて、ステージＩＶ、悪性度３の胆管がんと診断された。ＣＴスキャンは、肝臓、肺、および腹膜転移を示していた。２０１３年１月〜４月、患者は、シスプラチン＋ゲムシタビンの３サイクル投与を受けたが、症状は急速に進展した。
【０１７０】
２０１３年５月１６日、週２回３７５ｍｇ／ｍ２のＮＵＣ−１０３１の投与を受け、３サイクルが終了した。患者の要望で、週スケジュールを６２５ｍｇ／ｍ２のサイクル４に変更し、更に３サイクルを終了した。患者は治療によく耐えた。臨床試験の終了時点で、患者は、安定疾患を得、更に２サイクル治療し、総計８サイクルの治療を受けた。
ＲＥＣＩＳＴ判定基準：安定疾患（８カ月）。
【０１７１】
患者０１３  子宮頸部がん：部分寛解
女性（５１歳）
２０１１年９月、手術不能の低分化扁平上皮子宮頚がん（ステージ２ｂ、Ｇ２／３）と診断された。彼女は、シスプラチン（４サイクル）及び放射線治療を受け、担当臨床医から、「良好な奏効状態」であると言われた。
【０１７２】
２０１２年７月、患者の症状は進行し、２０１２年７月と同１１月の間に、カルボプラチン＋パクリタキセル＋セジラニブ（ＣＩＲＣＣＡ  トレイル（ｔｒａｉｌ））の６投与を受け、安定疾患を得た。２０１３年４月、スキャンは、症状が進行していて、腸骨リンパ節の増大を併発していることを示した。
【０１７３】
２０１３年５月２８日、週１回７５０ｍｇ／ｍ２のＮＵＣ−１０３１の投与を受け、２サイクルが終了した。投与量は６２５ｍｇ／ｍ２に減少し、更に４サイクルを終了した。治療前から、下方骨盤痛があったが、治療によってこの痛みは除去され、オピオイドの使用はかなり減少した。
【０１７４】
患者は、ＮＵＣ−１０３１の使用開始前及び治療中も、両側の金属製尿管ステントのため、反復性尿路感染症の問題を抱えていた。
【０１７５】
患者は、ＰｒｏＧｅｍ１の終了した点において、部分寛解を示した。次いで、週１回、５００ｍｇ／ｍ２に減らした投与を受け、更に３サイクルを終了し、合計９サイクルのＮＵＣ−１０３１の投与を受けた。患者の腫瘍は、更なる腫瘍減量手術のための再評価をする程度にまで縮小した。
ＲＥＣＩＳＴ判定基準：部分寛解（９カ月、ＰＦＳ  １１カ月）
【０１７６】
患者０１４  中皮腫：進行性疾患
女性（５１歳）
２０１２年、右半胸廓に再発性上皮様中皮腫があると診断された。ペルメトレキセド＋カルボプラチンの４サイクル療法を受けた。２０１２年１２月に進行すると、臨床試験に入り、ダサチニブを投与したが、非奏効で、症状は進行した。
【０１７７】
２０１３年６月２０日、週１回７５０ｍｇ／ｍ２のＮＵＣ−１０３１の投与を受け、１サイクルが終了した。投与量は６２５ｍｇ／ｍ２に減少し、更に１サイクルを終了した。臨床試験を断念した。
進行性疾患  
【０１７８】
患者０１５  がん（未知、原発性）：部分奏功
男性（５４歳）
腹痛症状を診療していたが、２０１２年９月未知の原発性がんと診断された。
【０１７９】
その時点で、彼は、肝臓及び肺臓へ転移していることを告知された。肝臓生検の結果、病巣性腺分化を伴った低分化がんを示した。２０１２年１０月から２０１３年４月まで、“ＣＵＰ”（原発不明がん）臨床試験の範囲で、エピルビシン＋シスプラチン＋カペシタビンの８サイクル投与を受けたが、総量２０ｋｇの浮腫、胸水及び腹水を伴った進行性疾患になっていた。患者は、この計画で、極度の悪心、嘔吐及び疲労を経験した。
【０１８０】
２０１３年６月２０日に、週１回７５０ｍｇ／ｍ２のＮＵＣ−１０３１の投与を、２回受けた。投与量を６２５ｍｇ／ｍ２に減少し、サイクル１が終了し、更に、低投与量で、更に５サイクルを受けた。この臨床試験において、参加した患者は、下肢の浮腫及び腹水（約２０ｋｇ）を記録した。サイクル１に続いて、下肢の浮腫及び腹水は消滅し、患者は、前よりも気分がよくなったと報告された。サイク１の間、８日目で、血小板減少症（Ｇ３），リンパ球減少症（Ｇ３）及び好中球減少症（Ｇ２）が進行し、その結果、治療が２週間遅延した。サイクル２の終了時点で、スキャンは、全ての標的病変の減少を示し、ＲＥＣＩＳＴ判定基準で安定疾患であった。サイクル４の終了時点で、スキャンは、全ての標的病変の更なる減少を示し、ＲＥＣＩＳＴ判定基準で、部分寛解であった。この状態は、臨床試験の終了まで維持された。コンパッショネート（救済使用、人道的使用）の継続が要望され、この投与量で、更に３サイクルが終了した。各サイクルの８日目に続いて、血球数は、一貫して低下し始めた。サイクル１０から、投与量を更に５００ｍｇ／ｍ２に減少したが、望ましい効果を得、更に１０サイクル（総計１９）を終了した。
【０１８１】
２０１５年１月９日、最近のスキャンは、持続した部分寛解（腫瘍サイズが約５８％縮小）及び標的とした腸間膜リンパ節が、もはや、視認できないことを示した。サイクル１０の間、両脚に液体が増加したが、スピロノラクトンに良く反応して、完全に消滅した。そのまま１９カ月後に、２０１４年１２月１２日、ヒックマン・ラインを入れかえたが、悪影響はなかった。患者は、臨床的によい状態を維持していた。ＣＩとの相談の後、患者は、幸せなことに、治療を停止し、腫瘍学者に差し戻され、オプションを話し合うことになるであろう。
ＲＥＣＩＳＴ判定基準：部分寛解（２０＋月；ＰＦＳ２４＋月）現在継続中
【０１８２】
患者０１７  肺がん：部分寛解
女性（６０歳）
【０１８３】
２０１１年９月、肺、肝臓及び副腎転移を伴った肺腺がんと診断された。更に、患者は、２０１１年１２月に行われた胸膜癒着術を受け、次いでシスプラチン＋ペメトレキセドの３サイクル投与を受け、２０１２年３月に終了し、部分寛解を達した。２０１２年３月から９月まで、ドセタキセルの６サイクルを受け、部分寛解を得た。２０１３年４月、彼女は、症状が悪化し、ドセタキセルに再挑戦したが、ドセタキセルの２サイクルの間に進行した。
【０１８４】
２０１３年７月、週１回７５０ｍｇ／ｍ２のＮＵＣ−１０３１の投与を開始し、１投与受けた。投与量を６２５ｍｇ／ｍ２に減少し、２投与を受け、サイクル１が終了し、更に、５サイクルを終了した。肺へ感染及び低血小板症のため、治療は４週間遅れた。リンパ節疾患、特に首に顕著な反応があった。
【０１８５】
標的とした病変は縮小を続けた。このことは、サイクル２及びサイクル４の後でＣＴスキャンにより証明された。この段階で、ＲＥＣＩＳＴ判定基準で安定疾患であった。
【０１８６】
サイクル６の終了時点で、ＣＴスキャンは、標的とした病変が更に縮小していることを示し、臨床試験の終了時点で、ＲＥＣＩＳＴ判定基準は、全ての標的病変において部分寛解に変更された。コンパッショネート（救済使用、人道的使用）に基づく継続が要望され、更に３サイクルが終了した。患者は、ＮＵＣ−１０３１によく耐えたが、声がしわがれ声になり、嚥下障害を起こした。サイクル９が終了した２０１４年４月１７日、スキャンは、標的病変の成長及び新たな肝臓病を伴った進行性疾患を示した。
臨床試験から辞退。
ＲＥＣＩＳＴ判定基準：部分寛解（３カ月；ＰＦＳ  １０カ月）
【０１８７】
患者０１８  肺がん：安定疾患
女性（６５歳）
２０１１年５月、扁平上皮細胞肺がんと診断された。２０１１年６月から１０月まで、ＳＱＵＩＲＥ試験範囲で、ゲムシタビン＋シスプラチンの６サイクル投与を受けた。２０１２年４月、疾患が再発した。右肺門に１回の緩和放射線治療を受け、２０１２年５月から９月まで、ドキセタキセルの６サイクル投与を受けた。
【０１８８】
２０１２年１０月進行性疾患。２０１２年１２月から３カ月エルロチニブ投与を開始したが、２０１３年３月右肺門に進行性疾患が発見された。２０１３年７月２５日、週１回６２５ｍｇ／ｍ２のＮＵＣ−１０３１の投与を開始し、４サイクルが終了した。ＲＥＣＩＳＴ判定基準：安定疾患（４カ月）。大動脈閉塞症による症状悪化のため、患者は臨床試験から辞退した。前記大動脈閉塞症を消散させるため、低線量の放射線治療を受け、コンパッショネート（救済使用、人道的使用）アクセスプログラムに基づくＮＵＣ−１０３１を推奨された。更に１回のＮＵＣ−１０３１投与の後で、患者を、コンパッショネート（救済使用、人道的使用）アクセスプログラムから辞退させることが同意された。患者の疾患の大きさは、辞退した時点で安定であった。
ＲＥＣＩＳＴ判定基準：安定疾患（４カ月）
【０１８９】
患者０２１  卵管がん：部分寛解
女性（６１歳）
２００８年、再発したステージ２ａ、悪性度２の卵巣の類内膜腺がんと診断。彼女は、カルボプラチン＋パシリタキセルの６サイクル投与を受け、２００８年１０月終了した。２０１１年６月、再発し、胸膜、皮膜下肝臓、大網及び腸間膜腫瘍結節と告知され、ＩＣＯＮ６臨床試験を勧奨され、カルボプラチン＋パシリタキセル＋／−セヂラニブの６サイクル投与を受けた。彼女は、治療への部分寛解に達した。ＣＡ１２５が上昇したこと及び進行性腹膜疾患のために治療を中断した２０１２年３月まで、セジラニブ投与を維持した。
【０１９０】
２０１２年３月〜７月、彼女は、週１回のパシリタキセル投与を６サイクル受け、最初は、腹膜疾患に対して良好な放射線照射効果を得た。２０１３年２月、彼女には、新たな体内浸出液の発生及び腹膜疾患の悪化が発見された。彼女は、毎日、カルボプラチン＋パシリタキセル、及びＡＫＴＲＥＳ臨床試験に基づいてＡＫＴインヒビターの投与を開始したが、３サイクル後の２０１３年５月症状は進行した。
【０１９１】
２０１３年８月２８日、週１回６２５ｍｇ／ｍ２のＮＵＣ−１０３１の投与を開始し、６サイクルが終了した。腹部の腹水貯留は著しく減少した。臨床試験に先立って、２週間ごとに、ドレナージの要望があったが、ＮＵＣ−１０３１の投与を開始して以来、更なるドレナージは要求されなかった。患者は、ＮＵＣ−１０３１に、良く耐えた。臨床試験の終了時点で、ＲＥＣＩＳＴ判定基準は安定疾患。
【０１９２】
コンパッショネートユース（救済使用、人道的使用）による継続が要望され、更なるサイクルが終了した。サイクル７の終了時点の２０１４年２月２６日、スキャンは、腫瘍の大きさが更に縮小していることを示した。このことにより、ＲＥＣＩＳＴ判定基準で、部分寛解を確認した。有意なＣＡ１２５奏効：サイクル６（３５）の終了時点で、基値（３７２）から９１％減少。
【０１９３】
ＲＥＣＩＳＴによる現在までの最良総合効果は、部分寛解（３カ月）又はＧＣＩＧ判定基準で部分寛解（９月）。
部分寛解。
【０１９４】
患者０２４  未知原発性がん：進行疾患
女性（５１歳）
２０１２年４月、未知の原発性がんと診断。２０１２年４月から１０月まで、ＣＡＰＯＸ８サイクルを受けた。２０１２年１０月、イリノテカンの投与を受け、更に２０１２年１１月ベバシズマブの添加を受けたが、奏功はなかった。
【０１９５】
２０１３年９月２６日、週１回６７５ｍｇ／ｍ２のＮＵＣ−１０３１の投与を開始し、２サイクルが終了した。サイクル２の終了時点で、ＣＴスキャンは、進行性疾患であることを示した。
進行性疾患。
【０１９６】
患者０２５  中皮腫：安定疾患
男性（５４歳）
２０１３年３月、右肺のＴ４Ｎ３Ｍ０類上皮型中皮腫と診断された。２０１３年５月〜８月まで、ペメトレキシド＋シスプラチンの４サイクル投与を受けた。
【０１９７】
２０１３年１０月２３日、週１回７２５ｍｇ／ｍ２のＮＵＣ−１０３１の投与を開始し、４サイクルが終了した。サイクル４の終了時点で、ＣＴスキャンは、進行性疾患であることを示した。臨床試験から撤退。
ＲＥＣＩＳＴ判定基準：安定疾患（４カ月）
【０１９８】
患者０２６  大腸がん：安定疾患
女性（６３歳）
２００７年２月、肺及び膀胱転移を併発したＴ４Ｎ２大腸がんと断された。２００７年１１月、補助薬（補助薬）ＦＯＬＦＯＸの１２サイクルの投与を受けた。２００９年骨盤内再発に進行し、カペシタビン投与を受けた。
【０１９９】
２０１２年再発した。２０１２年９月にＦＯＬＦＩＲＩの投与を受け、２０１３年１月迄、カペシタビン＋イリノテカンの投与を受けた。２０１３年７月、ＣＴスキャンは、進行性疾患、仙骨及び肺結節の破壊の原因になる仙骨前腫瘍の再発を示した。
【０２００】
２０１３年１０月１７日、週１回７２５ｍｇ／ｍ２のＮＵＣ−１０３１の投与を開始し、４サイクルが終了した。苦痛は顕著に改善され、オピオイド鎮痛薬の使用量は劇的に減少した。サイクル４の終了時点で、ＣＴスキャンは、進行性疾患であることを示した。
ＲＥＣＩＳＴ判定基準：安定疾患（４カ月）
【０２０１】
患者０２７  卵巣がん：安定疾患
女性（４６歳）
２００９年１２月、両方の卵巣が漿液性腺がんと診断された。両側卵管卵巣全摘出術及び大網切除術の後で、カブロプラチン＋パシリタキセルの６サイクル投与を受け、２０１０年５月、完全奏効を達した。２０１１年６月、患者は再発し、カブロプラチン＋パシリタキセルの６サイクル投与（ＩＣＯＮ６臨床試験）を受けた。２０１２年１２月、患者は、更に、ゲムシタビン＋カブロプラチンの３サイクル投与を受けたが、カブロプラチンにアレルギー反応を起こし、薬剤をシスプラチンに変更した。彼女は、総計で６サイクルを終了し、２０１３年４月、部分寛解を達成した。続いて、６カ月のタモキシフェン投与を受けたが、２０１３年７月、ＣＴスキャンは、新たな縦隔リンパ節転移及びＣＡ１２４レベルの増加を示した。２０１３年１０月のＣＴスキャンは、腹膜沈着のサイズが大きくなっていることを示した。
【０２０２】
２０１３年１０月３０日、週１回７２５ｍｇ／ｍ２のＮＵＣ−１０３１の投与を開始した。サイクル１の第１日の後で、ＡＬＴ（Ｇ３）が上がり、このグループのＤＬＴが、基値において９６から２５６に上がった。数日後に、ＡＬＴはＧ２に戻り、患者は、サイクル１の８日目に、減量した投与量６７５ｍｇ／ｍ２を受けた。減量した投与量におけるサイクル１が終了し、更に３サイクルを受けた。患者は、ＲＥＣＩＳＴ判定基準で安定疾患を達成し、腫瘍の大きさが２３％縮小していた。サイクル６の終了時点で、ＣＡ１２５は、基値において１８８から９９に減少していた。軽度の好中球減少症のため、サイクル５では、投与量は、更に、６２５ｍｇ／ｍ２に減少された。この投与量で、更なる問題は発生しなかった。コンパッショネート（救済使用、人道的使用）による継続が要望され、更なるサイクルを受けた。
ＲＥＣＩＳＴ判定基準：安定疾患（８カ月）
【０２０３】
患者０２９  乳がん：安定疾患
女性（５３歳）
２００２年、多発性骨転移及び肝臓転移を伴った転移乳がん（ＥＲ及びＰＧＲ陽性）と診断。ＦＥＣ投与、補助放射線治療及びタモキシフェン及びゴセレリンンの投与の６サイクルを受けた。２０１０年、新たな骨転移が検出され、ゾラデックス、レトロゾール、およびパミドロナートで治療した。２０１１年、ゾラデックス及びエキセメスタンに変更し、１１月にファスロデックスを増加した。２０１２年、症状は更に進行し、カペシタビン＋ゾメタ投与に続いて、パクリタキセルの３サイクルだけを受けた。２０１３年５月、ルカパリブによる治療を受けた。２０１３年７月、肝疾患が進行し、ゲマシタビン＋カルボプラチンの３サイクル投与を受けた。
【０２０４】
２０１３年１１月１４日、週１回７２５ｍｇ／ｍ２のＮＵＣ−１０３１の投与を開始した。３サイクルが終了した。本臨床試験に関係ないことであるが、不幸なことに、在宅中致命的な心臓停止を起こした。
ＲＥＣＩＳＴ判定基準：安定疾患（４カ月）
【０２０５】
患者０３０  卵巣がん：安定疾患
女性（６２歳）
２０１２年、漿液性卵巣腺がんと診断。２０１２年７月、補助薬としてカルボプラチン＋パクリタキセルの６サイクル投与を受け、完全奏功を達成した。２０１３年８月、進行性疾患、カルボプラチン＋Ｃａｅｌｙｘ（ドキソルビシン）開始、３サイクル後に進行した。
【０２０６】
２０１３年１１月２１日、週１回７２５ｍｇ／ｍ２のＮＵＣ−１０３１の投与を開始した。３サイクルが終了し、患者は臨床試験用薬剤によく耐えた。２サイクルの終了時点で、ＣＴスキャンは、ＲＥＣＩＳＴ判定基準で安定疾患を示した。不安定な食事問題のため脱水症状と栄養失調を発生し、治療期間を長引かせた。臨床試験を断念した。
ＲＥＣＩＳＴ判定基準で安定疾患を示した（３カ月）。
【０２０７】
患者０３１  胆管がん：進行性疾患
女性（７６歳）
【０２０８】
２０１３年７月、胆管がんと診断された。７月２７日、彼女は、改良ウイプル手術を受けた。外科手術のとき、彼女は、複数の肝臓転移があると告知された。２０１３年８月、彼女は、ゲマシタビン＋オキザリプラティン投与を、２週間ごとに６サイクル開始した。
【０２０９】
２０１３年１２月９日、週１回７５０ｍｇ／ｍ２のＮＵＣ−１０３１の投与を開始し、２サイクルを終了した。サイクル２の終了時点で、スキャンは、進行性疾患を示した。
臨床試験を断念。
【０２１０】
患者０３２  食道がん：安定疾患
男性（５６歳）
２０１３年６月、食道の扁平上皮がんと診断された。２０１３年９月からシスプラチン＋カペシタビンの３サイクル投与を受けた。腹膜及び肝臓転移を伴った進行性疾患。２０１３年１０月、食道ステントを挿入して、嚥下困難症を管理した。
【０２１１】
２０１３年１２月１６日、週１回７５０ｍｇ／ｍ２のＮＵＣ−１０３１の投与を開始し、２サイクルを終了した。サイクル２の終了時点で、ＣＴスキャンは、ＲＥＣＩＳＴ判定基準で安定疾患を示した。患者は、肺／気瘻に困難を抱えていた。臨床的進行のために、臨床試験を断念した。
ＲＥＣＩＳＴ判定基準で安定疾患（２カ月）を示した。
【０２１２】
患者０３３  胆管がん：安定疾患
女性（３７歳）
２０１３年６月、肝臓、腹膜、および大動脈傍リンパ節点転移並びに肺小結節を伴った進行性胆管がんと診断された。６月、彼女は、肝生検を受けた。その結果、低分化胆管がんの恐れがあることを示し、幾つかの特徴は肝臓原発を示唆した。２０１３年７月、彼女は、ゲムシタビン及びシスプラチンの化学療法を開始し、６サイクルを受けたが、好中球減少症のため入院したので、サイクル５の幾つかは割愛した。
【０２１３】
彼女のインターバルスキャンは、部分寛解を示した。然しながら、不幸なことに、２０１３年１１月２８日の彼女の治療後ＣＴスキャンは、安定した肝臓病変を伴った進行性疾患を示した。然し、肺転移のサイズは大きくなっていて、新たに幾つかの腹膜沈着があった。更に、彼女は、溶菌胸骨病変があることを告知された。
【０２１４】
２０１４年１月３日、週１回７５０ｍｇ／ｍ２のＮＵＣ−１０３１の投与を開始し、４サイクルを終了した。サイクル２の終了時点で、ＣＴスキャンは、ＲＥＣＩＳＴ判定基準で安定疾患を示した。サイクル４の終了時点で、ＣＴスキャンは、進行性疾患を示した。患者は、臨床試験を断念した。
ＲＥＣＩＳＴ判定基準で安定疾患（３カ月）。
【０２１５】
患者０３６  腎臓がん：安定疾患
男性（２０歳）
２０１２年１２月、髄質細胞腎臓がんと診断された。２０１３年１月から７月まで、ゲムシタビン＋パクリタキセル＋カルボプラチンの投与５サイクルを受け、治療の間安定疾患を示した。Ｇ−ＣＳＦの介入を必要とする血小板減少症及び好中球減少症のため、患者の治療は遅れた。再発に続いて、２０１３年７月ゲムシタビン＋ドキソルビシンの投与を開始したが、２サイクルの間、２０１３年９月進行した。
【０２１６】
２０１４年１月２８日、週１回、８２５ｍｇ／ｍ２のＮＵＣ−１０３１の投与を開始し、４サイクルを終了した。サイクル１の間、患者は疲れと疲労感を経験した。ロラゼパムを中断したところ、患者は、より一層意識清明になった。彼は、ＮＵＣ−１０３１は、以前の治療計画（レジメン）に比べて、はるかに我慢できたと報告した。サイクル４の終了時点で、スキャンは、持続安定疾患を示し、腫瘍容積は７％縮小した。続いて、サイクル５の第１日、血小板減少症（Ｇ３）を発症したので、投与を７５０ｍｇ／ｍ２に減らした。続いて、サイクル５の８日目、疲労増大、食欲不振を示し、更なる治療を提供しなかった。病状悪化のため、臨床試験を断念した。
ＲＥＣＩＳＴ判定基準で安定疾患（５カ月）。
【０２１７】
患者０３７  膵臓がん：部分寛解
女性（７０歳）
２０１３年３月、膵臓腺がんと診断された。２０１３年３月２６日、ウイプル（Ｗｈｉｐｐｌｅ）術を計画したが、広範囲の癒着のため、がんは切除できず、生検を行った。肝臓の楔状切除により、転移性疾患であることを確認した。組織学は、中分化がんであることを示した。２０１３年５月から１０月まで、ゲムシタビンの６サイクル投与を受けた。２０１３年１１月のＣＴスキャンは、患者は、膵臓腫瘍の部分寛解を示したが、肝臓の横左葉に新たな転移があることを示した。
【０２１８】
２０１４年２月１４日、週１回、１０００ｍｇ／ｍ２のＮＵＣ−１０３１の投与を開始し、この投与量で１サイクルを受けた。この時点で、ＤＳＭＣ（効果安全性評価委員会）は、一人の患者（患者番号０３９）にＤＬＴ（用量制限毒性）が発生したのでこの個体群の全ての患者の投与量を９００ｍｇ／ｍ２に減らすことを決定した。患者は、新たな投与量で更に１サイクル受けた。サイクル２の終了時点で、ＣＴスキャンは、腫瘍容積が１８．４％縮小し、ＲＥＣＩＳＴ判定基準で安定疾患を示した。
【０２１９】
腹部及び背中の痛みが、著しく緩和された。患者は、１日２回（ｂｄ）、オキシコンチン８０ｍｇの投与を受け、今やモルフィネの投与は完全に停止した。また、腫瘍マーカは、きわめて顕著に降下した。ＣＡ１９．９は、基値において１５，０００から４，０００に低下し、ＣＥＡは、基値において５３６から４２に低下した。各サイクルの後の疲労が大きな問題になった。２０１４年４月２９日におけるＣＴスキャンは、腫瘍が更に３０％縮小していることを示していて、ＲＥＣＩＳＴ判定基準で部分寛解を達成した。患者は、食欲不振、極度の疲労に陥り、臨床試験を断念した。
ＲＥＣＩＳＴ判定基準で部分寛解（１カ月；ＰＦＳ４カ月）。
【０２２０】
患者０３８  卵巣がん：進行性疾患
女性（６５歳）
２０００年、再発ステージ３ｃ、悪性度３の卵巣の漿液性腺がんと診断された。２０００年１１月、微小残存病変をのこしたまま、彼女は、複式子宮全摘術及び減量手術と一緒に両側卵管卵巣摘出術を受けた。２００１年３月まで、カルボプラチン＋パクリタキセルの週に３回の投与を６サイクル受けた。２００２年再発に続いて、２００３年３月の完全寛解まで、カルボプラチン＋エトポシド投与を６サイクル受けた。２００５年更に再発し、一層の減量手術を受けた後、カルボプラチン＋ゲムシタビン×６サイクル投与を受け、２００６年７月完全寛解を得た。２００９年の再発に続いて、更に、脾臓摘出術を含む減量手術が必要になった。この後、カルボプラチン＋ドキソルビシンの６サイクル投与を受け、完全寛解を得た。２０１０年に、手術不可能と考えられる右側外骨内血管の近傍の右骨盤内再発が発見された。患者は、カルボプラチン＋パクリタキセルの６サイクル投与を受け、彼女は２０１１年４月に完了し、部分寛解を得た。２０１１年１０月、彼女は、進行のエビデンスを示し、２０１２年３月迄、トポテカン６サイクル投与を受けた。この時点で、彼女は、水腎症のため右尿管ステントの挿入を行った。２０１２年６月、新たな両側肺転移を伴って、更に症状が進行した後、２０１３年３月まで、彼女は、カルボプラチン＋パクリタキソル＋ベバシズマブの週１回投与を受け、２０１３年９月まで、ベバシズマブ＋レトロゾールを維持した。この後に、シクロホスファミド＋ベバシズマブの３サイクル投与を受けたが、インターバルスキャンは、進行性疾患を示し、２０１３年１１月１１日、彼女の治療は中断した。
２０１４年１月右尿管ステントを変更した。
【０２２１】
２０１４年３月４日、週１回、９００ｍｇ／ｍ２のＮＵＣ−１０３１の投与を開始し、２サイクルを完了した。主要毒性は遅発性疲労で、これは３〜４日間発症した。サイクル２の終了時点で、スキャンは、腫瘍容積の２５％縮小を伴った進行性疾患を示した。臨床試験を断念した。
進行性疾患。
【０２２２】
患者０４０  胆管がん：安定疾患
女性（６９歳）
２０１３年５月、総胆管の障害となり、横断を引き起こす１１ｃｍの肝臓腫瘤を伴った肝内悪性度２の胆管がんと診断された。胆管ステントを挿入した。８月から１２月まで、ゲムシタビン＋シスプラチンの７サイクル投与を受けた。
【０２２３】
２０１４年２月２０日、週１回、１０００ｍｇ／ｍ２のＮＵＣ−１０３１の投与を開始し、１投与を受けた。サイクル１の８日目−２月２７日に、発熱、麻痺及びビルビリンの上昇を示した。感染源（Ｇ３）は、腫瘍で遮断されたステント及び胆管嚢胞であると認められた。２個の新しいステントは、うまく機能した。この個体群内のＤＬＴのため、９００ｍｇ／ｍ２でサイクル１を終了した。３サイクルを開始した。５月２３日、サイクル２の終了時点で、ＣＴスキャンは、ＲＥＣＩＳＴ判定基準で安定疾患を示し、腫瘍容積は、ベースライン（治療前）において８５から８２．１に僅かに縮小した。６月４日、ＣＡ１９．９は、ベースライン（治療前）において６６４から１５５へ降下した。２０１４年６月、譫妄が認められ、尿路感染症と診断された。更に、診断の結果、肝臓に進行性疾患があることが明らかになった。臨床試験を断念した。
ＲＥＣＩＳＴ判定基準で安定疾患（４カ月）。
【０２２４】
患者０４１  乳がん：安定疾患
女性（５４歳）
両側性わき窩リンパ節、肺及び肝臓転移を伴った転移性湿潤性乳管乳がん（ＥＲ及びＰＲ＋ｖｅ）と診断された。ＦＥＣ×３サイクル、パクリタキセル×９サイクル、カペシタビン×８サイクル、エリブリン×３サイクル、およびゲムシタビン＋カルボプラチン×１投与（ｄｏｓｅ）を受けた。化学療法における彼女の最後の投与は、２０１３年１２月１９日であった。登録前の最後のＣＴスキャンは、進行性疾患を示した。
【０２２５】
２０１４年３月１８日、週１回、９００ｍｇ／ｍ２のＮＵＣ−１０３１の投与を開始し、３サイクルを完了した。好中球減少症のために、サイクル１の８日目及び１５日目に続いて、２日の治療の遅延を来した。この好中球減少症は１週間以内に自発的に治癒した。サイクル２の終了時点で、ＣＴスキャンは、ＲＥＣＩＳＴ判定基準で安定疾患を示した。２０１４年５月１９日、ＣＡ１５．３腫瘍マーカは、ベース８４５において７２６、Ｃ２において８２４であった。（この腫瘍マーカは、従来から、常に、信頼性のおける奏効指標である）。患者は、サイクル３の間、疲労（Ｇ３）を経験したが、管理してオピオイドを著しく減少させた。サイクル４で、ＮＵＣ−１０３１の投与量を８２５ｍｇ／ｍ２に減らした。サイクル４の終了時点で、スキャンは、進行性疾患を示し、標的部位において及び新たな骨病変において上昇を示した。臨床試験を断念した。
ＲＥＣＩＳＴ判定基準で安定疾患（４カ月）。
【０２２６】
患者０４２  胆管がん：進行性疾患
男性（４８歳）
２０１３年１月、転移性胆管がんと診断された。２０１３年２月、部分肝切除。ＢＩＬＣＡＰ  試験観察アーム（胆道がん手術後の観察に伴うカペシタビンと比較）を開始し、ゲマシタビン及びシスプラチン×６サイクル投与を開始した。２０１３年１１月、更に、彼はカペシタビン投与を開始した。然しながら、これは、２カ月彼が扁桃炎を発症したので停止した。更なる進行中、彼は、５ＦＵ×６週間投与を開始したが、肺、肝臓及び骨への転移を伴った進行性疾患を発症した。
【０２２７】
最後の治療は、２０１４年１月であった。２０１４年１月２０日、右肩骨への転移痛のため疼痛一時緩和放射線治療を受けた。
【０２２８】
２０１４年３月１８日、週１回、９００ｍｇ／ｍ２のＮＵＣ−１０３１の投与を開始し、２サイクルを終了した。薬剤臨床試験の後３〜５日で、遅延した初期疲労を経験した。サイクル２の終了時点で、ＣＴスキャンは、一次標的病変の腫瘍の容積が９％縮小したのを示したが、新たな肺及び骨病変を示した。臨床試験を断念した。進行性疾患。
【０２２９】
患者０４３  卵巣がん：安定疾患
女性（５４歳）
ステージ４、悪性度３の乳頭状漿液性がんと診断された。２００７年９月、両側卵管卵巣摘出術及び大網切除術を伴った総腹部摘出術を受けた。２００１年３月まで、カルボプラチン＋パクリタキセル×４サイクル受け、末梢神経障害のため、引き続いてカルボプラチン単独のサイクル投与を受け、２００８年コースを終了した。２０１１年４月、再発した骨盤腔内腫瘤のため第２次減量手術を受けた。患者は、補助薬化学療法又は放射線治療を希望しなかった。２０１２年７月更に再発し、水腎症のためステントを挿入した。２０１２年８月、カルボプラチン＋ゲンタマイシンの投与を開始した。２０１３年３月ＣＴスキャンは、症状の進行を示した。２０１３年１０月、患者は、カエリックスの６サイクルを終了した。２０１４年初期、胸水を伴った進行性疾患で、極めて規則正しいドレナージを必要とした。
【０２３０】
２０１４年３月２０日、週１回、９００ｍｇ／ｍ２のＮＵＣ−１０３１の投与を開始し、６サイクルを完了した。２０１４年４月７日、ＰＥＴスキャンを受けたところ、安定疾患を示し、幾つかの標的腫瘍におけるＳＵＶは低下していた。サイクル２の始めにおけるＣＡ１２５は、ベースライン（治療前）において、１．０９９から７８３へ減少していた。胸水からの水の量も減少していた（週当たり３００ｍＬの排水であったが、今や週当たり１５０ｍＬの排水になった）。４及び５日間遅発性疲労（Ｇ２）が始まった、後はずっと続いた。サイクル６の終了時点で、ＣＴスキャンは、ＲＥＣＩＳＴ判定基準で安定疾患を示し、腫瘍容積はベースライン（治療前）から概ね１０％縮小していた。７月１５日において、ＣＡ１２５は、ベースライン（治療前）において、１．０９９から９１０に降下した。臨床試験を終了したが、コンパッショネート（救済使用、人道的使用）の継続が要望された。投与量をサイクル７で７５０ｍｇ／ｍ２に減少し、更に１サイクルを受けた。脚の浮腫がＧ３に進行した。症状の進行は無かったが、新しいオプション治療を求めていたので臨床試験を断念した。
ＲＥＣＩＳＴ判定基準で安定疾患（１３カ月）。
【０２３１】
患者０４４  肺がん：安定疾患
女性（６４歳）
２０１０年２月、７カ月に亘る未解決の咳の後で、肺（左下葉）の肺腺がんと診断された。２０１１年１月と２０１２年４月の間で、患者は、ゲフィチニブ２５０ｍ投与を受けたが、進行性疾患と診断された。２０１２年４月から２０１２年１１月までアファチニブ投与を受けた（然し、皮膚毒性のため投与量は減少）が、再度進行性疾患と診断された。咳がひどくなり、原発性病変が進行した後で、２０１２年１１月から２０１３年６月まで、エルロチニブ投与を受けた。２０１３年６月、左眼に視覚異常と黒い影が観察され、脈絡膜転移があることが分かったので、彼女は、両眼に放射線治療を受けた。彼女の視力は改善した。２０１３年６月、ペメトレキシド＋カルボプラチンの６サイクル投与を開始し、２０１４年２月６日までペメトレキシドを続行し、進行性疾患と診断された。
【０２３２】
２０１４年３月２７日、週１回９００ｍｇ／ｍ２のＮＵＣ−１０３１の投与を開始し、２サイクルを終了した。４月１９日、Ｇ３肺感染症に罹ったが、抗生物質によく反応した。投与量を８２５ｍｇ／ｍ２に減少してサイクル２を開始し、更に、２サイクルを終了した。サイクル２の終了時点で、スキャンは、ＲＥＣＩＳＴ判定基準で安定疾患を示し、腫瘍容積は１０％縮小した。腹水のドレナージのため治療が２日遅れ、血小板減少症のためさらに２日以上遅れた。サイクル４の終了時点で、スキャンは、肺の進行性疾患と新たな肝臓転移を示した。臨床試験を断念した。
ＲＥＣＩＳＴ判定基準：部分寛解（５カ月）
【０２３３】
患者０４６  副腎がん：安定疾患
男性（３６歳）
２０１１年８月、大きな（２０×１９×９ｃｍ）の副腎がんと診断された。Ｋｉ６７３５−４０％核分裂指数２５／５０ｈｐｆ、Ｗｅｉｓｓ  ｓｃｏｒｅ  ６で、外縁部が０．３ｍｍに拡がった腫瘍であるが、腎臓障害は起こしていない。２０１２年１月まで、補助薬ミトタンの投与を受けたが、吐気と下痢のため、停止した。２０１３年６月再発し、新たに肝臓に転移し、エトポシド＋カルボプラチンの投与を開始した。
【０２３４】
２０１３年９月、ステ−ジングＣＴスキャンは、特異的反応ではあるが、相対的に安定疾患を示した。彼は、更に３サイクルを受け、２０１３年１１月の終了時点で安定を維持した。２０１４年１月、肝臓における進行性疾患を示した。
【０２３５】
２０１４年４月１６日、週１回１０００ｍｇ／ｍ２のＮＵＣ−１０３１の投与を開始し、１サイクルを終了した。サイクル１の間、患者は、遅発性疲労、吐気及び嘔吐（いずれもＧ３）を経験した。投与量を９００ｍｇ／ｍ２×サイクル２に減少させ、この投与量で更に５サイクルを受け、臨床試験を終了した。サイクル６の終了時点で、ＣＴスキャンは、腫瘍容積がベースライン（治療前）から１２．６％縮小していることを示した。コンパッショネート（救済使用、人道的使用）の継続が要望され、更に３サイクルが終了した。サイクル８Ｄ１の後で疲労（Ｇ３）及び好中球減少症（Ｇ２）を発症し、投与量を７５０ｍｇ／ｍ２×サイクル８に減少させ、更に２サイクルを受けた。Ｇ１に改善したが、疲労は続行し、吐気と嘔吐を発症し、更に投与量を、Ｃ１１のために６２５ｍｇ／ｍ２に減少させた。更に、２回投与を受けた。臨床試験を断念した。
ＲＥＣＩＳＴ判定基準で安定疾患（１１カ月）。
【０２３６】
患者０４８  卵巣がん：安定疾患
女性（６３歳）
２０００年、ステージ１ａの卵巣の顆粒膜細胞腫瘍と診断され、両側卵管卵巣摘出術＋大網切除術を伴う総腹部摘出術を受けた。２００４年２月再発したので、ＢＥＰ（ブレオマイシン＋エトポシド＋シスプラチン）の３サイクル投与を開始したが、症状進行。２００４年７月二次減量術。
【０２３７】
２００６年６月、部分肝切除、脾臓摘出術及び胃及び腹膜からの沈着物の切除術を受けた。この後、肝臓沈着物に高周波焼灼術を行った。２００８年９月、４回目の更なる転移性沈着物除去のため、開腹術及び切除を行った。２００９年３月、カルボプラチン＋パクリタキセルの３週単位投与を開始し、混合反応を得た。２００９年５月１２日、カルボプラチン＋低投与量のパクリタキセルの週単位投与に変更した。２００９年１０月終了したが、ＰＲ及びＣＡ−１２５は陰性（ネガティブ）であった。更に、２０１１年１０月、ＩＴＵに長時間留まらなければならない、複雑な減量術を受けた。２０１４年４月のＣＴスキャンは、肝臓のセグメント８の病変のサイズが大きくなっていること、胃肝間隔膜靭帯への新しい小さな転移、および小腸腸間膜の幾つかの新しい小容積のリンパ節腫脹、並びに直腸Ｓ状結腸接合部周辺の骨盤内の更に小さな腹腔沈着物を示した。
【０２３８】
２０１４年４月２９日、週１回、１０００ｍｇ／ｍ２のＮＵＣ−１０３１の投与を開始し、１投与を受けた。サイクル１の第１日に、ＡＬＴ、（Ｇ３，ａＤＬＴ）、ＡＳＴ及び好中球減少症（Ｇ２）、ＡＬＰ（Ｇ１）を発症した。投与量を少なくして、９００ｍｇ／ｍ２×サイクル１（８日）とした。８日目及び１５日目の後で、ＡＬＴはＧ３に戻った。サイクル２の投与量を８２５ｍｇ／ｍ２に減らした。サイクル１の終了時のＰＥＴスキャンの結果は安定疾患及び標的部位におけるＳＵＶの低下を示した。２０１４年１月、インヒビンＢは４３０で、臨床試験登録前１，０３８に上昇した。２０１４年７月、インヒビンＢは１，１０６に安定し、８月には１１４８に、９月には１０５３に安定した。Ｇ−ＣＳＦの介入にも係わらず、好中球減少症のために投与量を、サイクル４（１５日）として７５０ｍｇ／ｍ２に減らした。１１月１１日、サイクル６の終了時のＣＴスキャンで、ＲＥＣＩＳＴ判定基準で安定疾患を確認した。コンパッショネート（救済使用、人道的使用）の継続が要望された。各投与の後に下痢をしたので、投与量を６２５ｍｇ／ｍ２に減らしてサイクル７を開始した。ヒックマン線（Ｈｉｃｋｍａｎ  ｌｉｎｅ）の近傍で塞栓症を起こした。この塞栓症はクレキサンによって改善されたにも拘わらず、患者は臨床試験を辞退した。
ＲＥＣＩＳＴ判定基準で安定疾患（８カ月）。
【０２３９】
患者０５０（２０２）  食道がん：進行性疾患
女性（４１歳）
２０１３年１１月、ステージ４の肝臓転移を伴った食道の扁平上皮がんと診断された。２０１３年１２月から２０１４年４月迄、シスプラチン＋カペシタビンの６サイクル投与を受けた。彼女の治療後のスキャンは、進行性疾患及び新しい肝臓沈着を示した。
【０２４０】
２０１４年５月２１日、週１回９００ｍｇ／ｍ２のＮＵＣ−１０３１の投与を開始し、３サイクルを受けた。サイクル１の第１日目の後で、ＡＬＴ（Ｇ３）及び疲労（Ｇ３）を発症、サイクル１の第８日目投与量を減らした。サイクル２の終了時点で、スキャンは、不確実であるが、幾つかベースライン（治療前）を超えた病変を示したようであるが、疾患進行を示したようであった。
【０２４１】
患者は、嚥下障害の改善を伴った臨床上の利点を得たので、更に１サイクル実行すること決定した。サイクル３の終了時点で、スキャンは、疾患進行を確認し、患者は臨床試験を辞退した。
進行性疾患。
【０２４２】
患者０５１（２０３）  肛門がん：進行性疾患
女性（５１歳）
２０１３年１０月、肛門の転移性扁平上皮細胞がんと診断された。２０１３年１０月から２０１４年３月迄、シスプラチン＋５ＦＵの６サイクル投与の後進行した。
【０２４３】
２０１４年６月３日、週１回９００ｍｇ／ｍ２のＮＵＣ−１０３１の投与を開始し、２サイクルを受けた。サイクル２の間に、輸血が必要になったが、治療によく耐えた。サイクル２の終了時、ＣＴスキャンは、進行性疾患であることを示した。
進行性疾患。
【０２４４】
患者０５２（２０４）  食道がん：進行性疾患
男性（６６歳）
２０１２年１２月、ステージ４の食道がんと診断された。２０１３年１月から２０１３年７月迄、ＦＯＸを受け、部分寛解を得た。２０１４年４月進行性疾患を示した。食道ステントを挿入した。
【０２４５】
２０１４年６月１０日、週１回９００ｍｇ／ｍ２のＮＵＣ−１０３１の投与を開始し、１サイクルを終了した。疲労のため、投与量を２サイクルとして８２５ｍｇ／ｍ２に減らし、よい降下を得た。この投与量で、更に２サイクルを終了した。サイクル２の終了時のＣＴスキャンは、ＲＥＣＩＳＴ判定基準で安定疾患を示した。継続し、骨痛を発症した。スキャンは、この骨痛は、関連する疾患ではないことを示していた。嚥下障害が悪化した。１１月１０日、サイクル４の終了時点で、スキャンは疾患進行を示した。
ＲＥＣＩＳＴ判定基準で安定疾患（５カ月）。
【０２４６】
患者０５３（２０５）  結腸がん：進行性疾患
女性（３１歳）
２００８年、結腸のＴ３Ｎ１Ｍ０腺がんと診断された。切除及びＦＯＬＦＯＸの１２サイクル投与を受けた。投与は、２００９年に終了した。２０１１年症状進行、ＦＯＬＦＯＸの１３サイクル（６個のサイクルは、アバスチンを含む）投与を受けた。２０１２年更に症状進行、ＦＯＬＦＯＸの１２サイクル（６個のサイクルは、アバスチンを含む）投与を受けた。２０１４年１月、肺及び椎骨への転移を伴った進行性疾患。脊椎への放射線治療を受けた。
【０２４７】
２０１４年６月１２日、週１回９００ｍｇ／ｍ２のＮＵＣ−１０３１の投与を開始し、１サイクルを終了した。一連の感染症を発症し、腸管安静を目的とした回腸人口肛門造設術を要望した。幾つかの治療の遅れの後で、サイクル２（１５日／サイクル）を受けた。サイクル２の終了時のＣＴスキャンは、肺及び肝臓に新たな病変を伴った進行性疾患を示した。
進行性疾患。
【０２４８】
患者０５５（２０７）  卵巣がん：安定疾患
女性（４２歳）
２００２年１月、ステージ２ｃ、悪性度１の卵巣の乳頭状漿液性腺がんと診断された。２００２年６月、両側卵管卵巣摘出術及び大網切除術を伴う総腹部摘出術を受け、補助薬剤カルボプラチン＋パシリタキセルの６サイクル投与を受け、２００２年６月に治療終了。
【０２４９】
２０１２年１月、新たな悪性度３ステージ３ｃの直腸Ｓ状結腸移行部を含む原発性腹膜がんに進行した。盲腸切除、直腸及びＳ字結腸及び大網切除術、および腹膜除去を含む後方臓器摘出を受けた。
【０２５０】
２０１３年１月再発。２０１３年５月まで、パクリタキセルの週１投与６サイクルを受けた。２０１３年１０月、更に症状が進行したので、［パクリタキセル＋カルボプラチン＋（ＡＫＴＲＥＳ治験範囲でのＡＫＴインヒビター毎日投与）］の３週間投与を開始した。２０１４年５月のＣＴスキャンは、新たな病変及び進行性疾患を示した。
【０２５１】
２０１４年１月２日、週１回、９００ｍｇ／ｍ２のＮＵＣ−１０３１の投与を開始し、１サイクルを受けた。疲労のため、サイクル２では投与量を少なくして、２サイクルで８２５ｍｇ／ｍ２とし、更に４サイクルを終了した。化学療法の後、吐気と嘔吐を経験したので、投与量を少なくして、６サイクルで６２５ｍｇ／ｍ２とし、更に１サイクルを終了した。サイクル６の終了時、２０１４年１２月１６日のスキャンは、腫瘍容積が、ベースライン（治療前）から１８％縮小し、ＲＥＣＩＳＴ判定基準で、継続した安定疾患を示した。患者ＣＡ１２５は、ベースライン（治療前）で３６であったが、２０１５年１月では２４であった。治験は終了し、コンパッショネート（救済使用、人道的使用）の継続が要望された。コンパッショネート・アクセス・プログラムの下で、更に２サイクルを受けたが、更なる問題は発生しなかった。患者は、長距離の旅行をしていて、休暇を要求するので、治験の辞退を選択した。
ＲＥＣＩＳＴ判定基準で安定疾患（１０＋カ月）。
【０２５２】
患者０５７（２０９）卵巣がん：安定疾患
女性（５８歳）
２０１１年、ステージ３ｃ、悪性度３の卵巣の漿液性がんと診断された。新補助薬剤カルボプラチン＋タキソールの３サイクル投与を受けたが、サイクル３でタソールのアレルギーが発症した。２０１１年１２月２１日、後骨盤内容除去術、卵巣減量、初期吻合を伴う前方切除、および大網切除を受けた。２０１２年３月、カルボプラチン＋タドセタキソールの３サイクル投与が終了した。２０１３年６月再発したので、２０１３年１１月迄、カルボプラチン＋カエリクスの６サイクル投与を受けた。２０１４年２月、ＣＴスキャンは、再発性疾患を示したので、２０１４年３月迄、カルボプラチン＋ゲムシタビンの３サイクル投与を受けた。
【０２５３】
２０１４年７月９日、週１回、９００ｍｇ／ｍ２のＮＵＣ−１０３１の投与を開始し、２投与を受けた。投与量を少なくして、サイクル２で８２５ｍｇ／ｍ２とし、更に２サイクルを受けた。サイクル４の終了時ＣＴスキャンは、腫瘍容積が、ベースライン（治療前）から１０％縮小し、ＲＥＣＩＳＴ判定基準で、継続した安定疾患を示した。
【０２５４】
患者は、リンパ管網状組織ドレインを行い、隔週毎に、約１、０００ｍｌｓの多量の血の混じった体液を排出した。疲労のため、サイクル４の１日目から投与量を７５０ｍｇ／ｍ２に減らし、更に１サイクル受けた。腹水が増加した。臨床進行のため、臨床試験を断念した。
ＲＥＣＩＳＴ判定基準で安定疾患（５カ月）
【０２５５】
患者０５８（２１０）  肺がん：安定疾患
男性（５４歳）
２０１４年１月リンパ節及び骨転移を伴った非小細胞肺腺がんと診断された。
【０２５６】
シスプラチン＋ペメトレキセドの３サイクル投与を受け、奏効して安定疾患を得た。２０１４年３月、ペメトレキシドの維持療法を開始し、２０１４年４月迄、４サイクルを受けた。２０１４年５月、両側肺転移を伴った進行性疾患を示したので、ペメトレキシドの更なる１投与受けた。
【０２５７】
２０１４年７月１４日、週１回８２５ｍｇ／ｍ２のＮＵＣ−１０３１の投与を開始し、１サイクルを受けた。Ｇ３高トランサミナーゼ血症（ＡＬＴ）及びＤＬＴのために、サイクル１の１５日目の治療が１週間遅れ、投与量を７５０ｍｇ／ｍ２に減少した。然しながら、肝臓酵素の上昇の多くは、先天性肝臓疾患が原因であった。７５０ｍｇ／ｍ２で、更に１サイクル投与を受けた。サイクル４の終了時点で、ＣＴスキャンは、ＲＥＣＩＳＴ判定基準で安定疾患（４カ月）を示した。
【０２５８】
患者０５９（２１１）  子宮頸がん：安定疾患
女性（５２歳）
２０１２年１２月、ステージ４の子宮頸管の扁平上皮細胞がんと診断された。カルボプラチン＋タキソールの化学療法を開始したが、２０１３年２月、毒性、特にタキソール（発疹及び痒み）からの毒性のために停止した。２０１３年３月から２０１３年７月迄、シスプラチン＋トポテカンの６サイクル投与を開始し、安定疾患を達成した。２０１３年のＣＴスキャンは、疾患進行を示した。彼女は、総照射線量３０グレイを１０分割で照射して骨盤の放射線治療を受け、２０１３年１１月に終了した。２０１３年１２月ゲムシタビン＋カルボプラチン投与を開始し、３サイクルを得た。然しながら、２０１４年２月のインターバルＣＴスキャンは、疾患進行を示した。
【０２５９】
２０１４年７月２４日、週１回８２５ｍｇ／ｍ２のＮＵＣ−１０３１の投与を開始し、１サイクルを終了した。血小板減少症（Ｇ３）のため、サイクル１の１５日目は１週間遅れた。投与量をサイクル２で、７５０ｍｇ／ｍ２に減少し、更に２サイクル終了した。サイクル４の終了時点で、ＣＴスキャンは、ＲＥＣＩＳＴ判定基準で継続した安定疾患を示した。サイクル３の間に経験した疲労（Ｇ３）のため、投与量をサイクル４で６２５ｍｇ／ｍ２に減少し、良い効果を得た。この投与量で、更に２サイクルを終了した。尿ステントは、患者を不快にさせたので、２０１５年１月、抜去した。サイクル６の間、患者は、非常に疲れたと報告し、臨床試験の辞退を選択した。
ＲＥＣＩＳＴ判定基準で安定疾患（７カ月）。
【０２６０】
患者０６０（２１２）膵臓がん：進行性疾患
男性（８３歳）
２０１４年１月、多発性肝臓転移を伴った肝臓がん（中分化型腺がん）と診断された。２０１４年１から６月迄、マエストロの臨床試験により一時緩和性化学療法（１日、８日及び１５日にゲムシタビン及び＋低酸素化ＴＨ３０２投与）を選択したが、進行性疾患を得た。
【０２６１】
２０１４年８月５日、週１回、８２５ｍｇ／ｍ２のＮＵＣ−１０３１の投与を開始し、１サイクルを終了した。９月１日、ＡＬＰ（Ｇ３）、ＡＳＴ（Ｇ３）、ＡＬＴ（Ｇ３）を示した。新しいステントの要望あり。治療が遅れた後で、９月１日サイクル２を終了した。ＣＴスキャンは、進行性疾患を示したが、新たな肝臓病変があった。
進行性疾患。
【０２６２】
患者０６１（２１３）  大腸がん：安定疾患
女性（５３歳）
２０１２年、結腸がんと診断された。外科手術、両側卵管卵巣摘出術、大網切除術、および回腸造瘻術を含む外科手術を受けた。２０１３年１月から７月迄、ＦＯＬＦＯＸの１２サイクルを開始した。２０１４年４月、発症再発に続いて、２０１４年４月から７月まで、ＦＯＬＦＩＲＩ及びセツキシマブの８サイクル投与を受けた。全ての化学療法に対して激しい吐気と嘔吐をもよおした。
【０２６３】
２０１４年８月１１日、週１回８２５ｍｇ／ｍ２のＮＵＣ−１０３１の投与を開始し、４サイクルが終了した。治療の間、吐気と嘔吐は無かった。サイクル２の終了時点で、ＣＴスキャンは、ＲＥＣＩＳＴ判定基準で安定疾患を示し、腫瘍容積は２％縮小した。サイクル４の終了時点で、ＣＴスキャンは、進行性疾患を示し、脾臓及び肝臓に新たな病変が発生した。
ＲＥＣＩＳＴ判定基準で安定疾患（３カ月）。
【０２６４】
患者０６３（２１５）  卵巣がん：安定疾患
女性（７８歳）
２０１１年５月、外陰部メラノーマ（クラークレベル４）及び同時に発症したステージ３ｂの卵巣がんと診断された。２０１１年８月から９月まで、カルボプラチン＋パクリタキセル×３サイクルを開始し、その後、総腹式子宮切除術、両側卵管卵巣切除術、及び大網切開術を含む間隔減量術を受けた。次いで、彼女は、更に、カルボプラチン＋パクリタキセルの３サイクルを受け、この治療は２０１１年１１月に終了した。疾患が進行したので、２０１３年９から２０１４年２月まで、ゲムシタビン＋カルボプラチン＋アバスタチンの６サイクルを開始した。次いで、２０１４年４月から６月まで、カエリックスの２サイクル投与を受けた。
【０２６５】
２０１４年８月２７日、週１回、８２５ｍｇ／ｍ２のＮＵＣ−１０３１の投与を開始し、１サイクルを受けた。貧血及び好中球減少症のため、２サイクルの１５日目で投与量を７５０ｍｇ／ｍ２に減量し、更に２サイクル受けた。２サイクルの終了時点で、ＣＴスキャンは、ＲＥＣＩＳＴ判定基準で安定疾患を示した。サイクル３で経験した疲労（Ｇ３）のために、サイクル４の１日目の投与量を６２５ｍｇ／ｍ２に減量した。息切れが続いた。臨床試験から撤退した。
ＲＥＣＩＳＴ判定基準で安定疾患（３カ月）。
【０２６６】
患者０６４（２１６）  絨毛がん：進行性疾患
女性（３８歳）
２０１１年６月、再発したステージ３の混合胎盤部及び類上皮トロボブラスト腫瘍（ＰＳＴＴ／ＥＴＴ）と診断された。広範性子宮全摘手術及びリンパ節サンプリングに続いて、２０１１年６月から１０月迄、パクリタキセル＋シスプラチン（最終的にはパクリタキセル＋エトポシド）によるアジュバント化学療法を受け、続いて、２０１２年１１月、リンパ漏れの外科手術及び、２０１２年２月、両側尿管挿入術を受けた。
【０２６７】
２０１３年２月、再発疾患の左卵巣摘出術及び膀胱漿膜切除術を受け、２０１３年３月から７月迄、高投与量のアジュバント化学療法を受けた。次いで、自家幹細胞移植を受けた。２０１４年１月、膣上部切除術、直腸及び膀胱、左卵巣、膣全部、腸間膜結節及び右尿管を含む後骨盤内容除去術を受けた。２０１４年２月から５月迄、ペメトレキシド＋カルボプラチンの５サイクル投与を受けた。ＨＣＧレベルが上昇したので、これは、ゲムシタビン＋カルボプラチンに変更した。２サイクルを受けたが、インターバルＣＴスキャンは、手術不可能と思われる左下葉肺病変を示した。
【０２６８】
２０１４年９月３日、週１回、８２５ｍｇ／ｍ２のＮＵＣ−１０３１の投与を開始し、２サイクルを受けた。サイクル２の終了時点で、ＣＴスキャンは、ＲＥＣＩＳＴ判定基準で進行性疾患を示し、肺及び腹膜のある病変の増殖が確認された。
進行性疾患。
【０２６９】
患者０６６（２１８）大腸がん：安定疾患
男性（６５歳）
２０１１年５月、Ｓ状結腸のｐＴ４ｂ  ｐＮＯ中分化腺がんとの最初の診断を受けた。２０１１年１１月、前方切除術を受け、２０１２年１月、ＦＯＬＥＯＸ化学療法を開始した。３サイクルの後で、抹消神経障害を発症した。５ＦＵの単剤治療に変更した。下痢と倦怠感のため、治療の遅延というトラブルが発生した。５ＦＵの３カ月の投与後、安定したマーカ奏効を示したが、２０１２年７月のＣＴスキャンでは、混合奏効を示した。２０１３年５月迄、治療をしないでも安定を維持したが、ＣＴスキャンは、進行を示して、腫瘍マーカーレベルが２倍になっていた。再度、５ＦＵ＋アバスチンを投与した。これは、２０１３年１０月に終了した。治療は複雑で、数多くの入院を繰り返し、胸部感染及び胸部痛を伴った。２０１４年３月から７月まで、セツキシマブの８サイクルを受けた。ＣＴスキャンは、疾患進行を示したので、５ＦＵ＋アバスチンに変更した。２０１４年６月、腹腔内転移性沈着物の癒着のため、開腹術及び癒着剥離術を受けた。更に、アバスチンのサイクルを受けたが、ＣＥＡ腫瘍マーカが上がったので、中断した。多くの併存疾患、慢性閉塞性肺疾患、虚血性心疾患、うっ血性心不全を発症した。
【０２７０】
２０１４年９月１６日、週１回、８２５ｍｇ／ｍ２のＮＵＣ−１０３１の投与を開始し、２サイクルを受けた。疲労のため、投与量を７５０ｍｇ／ｍ２のサイクル３に減量し更に１サイクル投与を受けた。サイクル２の終了時点で、ＣＴスキャンは、ＲＥＣＩＳＴ判定基準で安定疾患を示した。
【０２７１】
ヘルニヤが複雑になり２回入院したので、治療の遅れが生じた。１２月３０日、予定になかったＣＴスキャンは、継続した安定疾患を示し、腫瘍容積が、ベースライン（治療前）から１６％縮小した。疲労のために、更に、投与量を、サイクル４で６２５ｍｇ／ｍ２に減量した。この投与量で更に１サイクル受けたが、問題は発生しなかった。サイクル５の間、急性腰痛、指摘された古い骨折（本臨床試験に関係が無い）を認めた。外科的評価の下に継続した。治療の遅れのために、臨床試験から撤退した。
ＲＥＣＩＳＴ判定基準で安定疾患（８＋カ月）。
【０２７２】
患者０６７（２１９）骨肉腫：安定疾患
男性（３８歳）
２０１２年２月２４日、近位右脛骨の骨肉腫との診断を受けた。２０１２年２月から１１月迄、シスプラチン＋ドキソルビン＋メソトレキサンの６サイクルを受けた。２０１２年１１月、近位脛骨交換を行って、ポスト化学療法を６カ月間受けた。２０１４年８月のＣＴスキャンは、新たな肺内及び心膜病変、下大静脈及び右心房に隣接する病変を伴った転移性再発を示した。
【０２７３】
２０１４年９月３０日、週１回、８２５ｍｇ／ｍ２のＮＵＣ−１０３１の投与を開始し、５サイクルを受けた。サイクル４の終了時点で、ＣＴスキャンは、ＲＥＣＩＳＴ判定基準で安定疾患を示した。各サイクルの終了に向かって好中球減少症Ｇ２の発症を示す傾向があったが、カウントは直ぐに跳ね返った。２０１５年３月３日、臨床試験は終了した。患者は、臨床試験用薬剤によく耐えた。ＥＯＳ  ＣＴスキャンは、ＲＥＣＩＳＴ判定基準で安定疾患を示し、ベースライン（治療前）から１％上昇した。更に、ＣＴスキャンは、腫瘍の石灰化をも示した。患者は、治験用薬剤のコンパッショネート（救済使用、人道的使用）の継続を要望し、２０１５年４月２日、減量した投与量７５０ｍｇ／ｍ２でＣ７を終了した。胸部外科医が診断し、２０１５年４月２６日、左肺を手術し、下葉の標的病変を除去した。胸部外科医は、２０１５年４月２６日、左肺を手術し、下葉にある石灰化した標的病変を除去した。当該病変は、完全に除去され、正常な周辺組織の切除断端はきれいであった。患者は、手術後順調に回復した。
ＲＥＣＩＳＴ判定基準で安定疾患（７＋カ月）。
【０２７４】
患者０６８（２２０）肺がん
男性（６０歳）
２０１１年５月、Ｔ３Ｎ３Ｍ１ｂ右肺の非小細胞癌腫（腺がん）と診断され、２０１３年２月ＥＧＦＲ野生型と判定。２０１３年２月から１２月迄、ペメトレキシド及びシスプラチンの１０サイクルを受けた。その後、胸部一時緩和の放射線治療を受けた。２０１４年１月から５月迄、ドキセタキセルアームのＰＯＰＬＡＲ試験の臨床試験に登録された。
【０２７５】
２０１４年１０月３日、週１回、８２５ｍｇ／ｍ２のＮＵＣ−１０３１の投与を開始し、２サイクルを受けた。サイクル２の終了時点で、ＲＥＣＩＳＴ判定基準で進行性疾患を示した。臨床試験から撤退した。
ＲＥＣＩＳＴ判定基準で進行性疾患。
【０２７６】
患者０６９（２２１）大腸がん
女性（４５歳）
２０１１年５月、大腸がんと診断された。２０１１年８月、ネオアジュバントカペシタビン及び放射線治療を受け、次いで、２０１１年１２月、一時減量術を受けた。２０１２年１月から７月迄、アジュバント治療を受けた。２０１３年４月、単一の肺再発を発症したので、切除した。２０１３年７月、幾つかの真皮及び皮下がん沈着物と共に、右頭頂後頭再発が発見され、除去した。２０１３年９月から、ＦＯＬＦＩＲＩを伴ったセツキシマブを開始し、２０１４年９月迄、セツキシマブを維持した。２０１４年９月、脳転移治療のためがんマナイフ治療を受けた。無症候性神経性症状である。
【０２７７】
２０１４年１０月９日、週１回、８２５ｍｇ／ｍ２のＮＵＣ−１０３１の投与を開始し、３サイクルを受けた。３０／１０のＰＥＴスキャンは、部分寛解を示した。プレＣ２検査は、皮膚性及び皮下転移が非常に減少していること、又は殆ど消えており、かつ新たな転移が表われていないことを示していた。Ｃ２時点で、スキャンは、ＲＥＣＩＳＴ判定基準で安定疾患を示し、腫瘍容積がベースライン（治療前）から１１％縮小していた。サイクル３の間、好中球減少症（Ｇ４）及び白血球減少症（Ｇ３）を発症したので、投与量を、サイクル４で７５０ｍｇ／ｍ２に減量した。Ｃ４の終了時点で、ＣＴスキャンは、ＲＥＣＩＳＴ判定基準で安定疾患を示し、腫瘍容積がベースライン（治療前）から２６％縮小していた。サイクル４Ｄ１に続いて、好中球減少症（Ｇ３）及び白血球減少症（Ｇ３）を発症したので、投与量を、サイクル４Ｄ８のために６７５ｍｇ／ｍ２に減量した。サイクルＣ５Ｄ８では、好中球減少症及び白血球減少症のために、投与量を６２５ｍｇ／ｍ２に減量した。視覚障害を経験し、ＣＴスキャンは、脳の病変が増加していることを示した。これは、サイバーナイフで除去した。２０１５年５月２９日、彼女は、減量した投与量５００ｍｇ／ｍ２で、Ｃ７Ｄ１において、臨床試験用薬剤を再び開始すると思われる。
ＲＥＣＩＳＴ判定基準で安定疾患（７＋カ月）。
【産業上の利用可能性】
【０２７８】
本発明は、ＮＵＣ−１０３１ＮＵＣ−１０３１（ゲムシタビン−［フェニル−ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート）が、がん幹細胞（ＣＳＣ）の数を減少させることができるという発見、及びヒト患者の再発がん又は難治性がんを、効果的に治療できるという発見、及び多様なタイプの再発がん又は難治性がんに罹患している患者にＮＵＣ−１０３１を投与すると、がんを効果的に治療できることができること、特に、ＮＵＣ−１０３１を投与すると、腫瘍サイズが縮小し、及び／又は、良好な予後と密接な関係がある臨床的に関連したバイオマーカ（生物指標化合物）が減少し、今まで治療するのが非常に難しいと考えられており、かつ現在の多くのがん治療の効果を制限している抵抗の主要な要因と考えられているがん細胞に対する新しい治療、特にがんの発生、進行、再発、および増殖を伴うと考えられている細胞を標的とする方法が提供され、例えば、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、肺がん、肝臓がん、乳がん、頭頚部がん、神経芽細胞腫、甲状腺がん、（メラノーマを含む）皮膚がん、口腔扁平上皮がん、膀胱がん、タシジッヒ細胞腫瘍、胆管がん又は胆汁管がんのような胆嚢がん、膵臓がん、結腸がん、大腸がん、及び卵巣がん、子宮内膜がん、ファロピアン管がん、子宮がん、および子宮頸部がん、上皮子宮頸がんを含む婦人科がんから成る群から選択される広範ながん、及び光線性角化症、バレット食道、萎縮性胃炎、先天性角化不全症、鉄欠乏嚥下障害、扁平苔癬、口腔粘膜下繊維症、日光弾力繊維症、子宮頚部異形成、白板症、紅板症、意義不明のモノクロナール免疫グロブリン血症（ＭＧＵＳ），モノクロナールＢ細胞リンパ球増加症（ＭＢＬ）、骨髄異形性症候群、及び委縮性胃炎、胃潰瘍、悪性貧血、胃断端、胃ポリープ、及びメネトリエー病から成る群から選択される広範な前がん症状を治療することができるので、ＮＵＣ−１０３１ＮＵＣ−１０３１（ゲムシタビン−［フェニル−ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート）の広範な用途が拡大し、制癌剤関連産業上の利用可能性が期待される。
【図１】
2019108385.tif 000007
【図２ａ】
2019108385.tif 000008
【図２ｂ】
2019108385.tif 000009
【図３ａ】
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【図３ｂ】
2019108385.tif 000011
【図３ｃ】
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【図４】
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【図５】
2019108385.tif 000014
【図６】
2019108385.tif 000015
【手続補正書】
【提出日】平成31年4月1日(2019.4.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
がんのネオアジュバント治療又はアジュバント治療において、がん幹細胞を標的とするために使用される医薬組成物であって、ＮＵＣ−１０３１（ゲムシタビン−［フェニル−ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル］ホスフェート）を含有する医薬組成物。
【請求項２】
ネオアジュバント治療として使用される請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
がんの外科的治療及び／又はがんの放射線治療を受ける前に使用される請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記治療が腫瘍の大きさを減少させるために使用される請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
アジュバント治療として使用される請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
がんの外科的治療及び／又はがんの放射線治療を受けた患者の治療において使用される請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ヒト患者の再発性又は難治性がんの治療に使用される請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
がん幹細胞を標的とすることは、がん幹細胞を死滅させることである、請求項１〜７のいずれか１項で使用される医薬組成物。
【請求項９】
がん幹細胞を標的とすることは、がんの発生又は進行を低減又は防止することである、請求項１〜８のいずれか１項で使用される医薬組成物。
【請求項１０】
がん幹細胞を標的とすることは、がんの再発を低減又は防止することである、請求項１〜９のいずれか１項で使用される医薬組成物。
【請求項１１】
がん幹細胞を標的とすることは、がんの増殖を低減又は防止することである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のがんの治療に使用される医薬組成物。
【請求項１２】
白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、肺がん、肝臓がん、乳がん、頭頚部がん、神経芽細胞腫、甲状腺がん、皮膚がん（含むメラノーマ）、口腔扁平上皮がん、膀胱がん、ライディッヒ細胞腫、胆管細胞がん又は胆管がんを含む胆道がん、膵臓がん、大腸がん、結腸直腸がん、吃肉腫、及び卵巣がん、子宮内膜がん、卵管がん、子宮がん、及び子宮頸がんを含む婦人科がんから成る群から選択されたがんを治療するために使用される請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記白血病は、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病（急性骨髄白血病又は急性非リンパ性白血病としても知られる）、急性前骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病（慢性骨髄白血病、慢性骨髄球白血病又は慢性顆粒球性白血病）、慢性リンパ性白血病、単芽球性白血病、及び有毛細胞白血病、さらに好ましい態様において、急性リンパ芽球性白血病から成る群から選択される請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記リンパ腫は、ホジキン（Ｈｏｄｇｋｉｎ）リンパ腫、非ホジキン（ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ）リンパ腫、バーキット（Ｂｕｒｋｉｔｔ）リンパ腫、及び小リンパ球性リンパ腫から成る群から選択される請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
週間投与量は、２５０ｍｇ／ｍ２と１０００ｍｇ／ｍ２との間である請求項１〜１４のいずれか１項に記載のＮＵＣ−１０３１。
【請求項１６】
週間投与量は、３７５ｍｇ／ｍ２と９００ｍｇ／ｍ２との間である請求項１５に記載のＮＵＣ−１０３１。
【請求項１７】
週間投与量は、５００ｍｇ／ｍ２と８２５ｍｇ／ｍ２との間である請求項１５に記載のＮＵＣ−１０３１。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
【図１】ゲムシタビンの構造式。
【図２ａ】主白血病細胞に対するＮＵＣ−１０３１及びゲムシタビンの細胞毒性効果を比較したグラフで、ＮＵＣ−１０３１に関して計算した十分に低いＬＤ５０値のグラフ。
【図２ｂ】主白血病細胞に対するＮＵＣ−１０３１及びゲムシタビンの細胞毒性効果を比較したグラフで、ＮＵＣ−１０３１に関して計算した十分に低いＬＤ５０値のグラフ。
【図３ａ】ＮＵＣ−１０３１による治療が、治療した細胞個体群の中からＣＤ３４＋／ＣＤ１２３＋細胞を優先的に激減していることを表している白血病幹細胞に対するＮＵＣ−１０３１及びゲムシタビンの細胞毒性効果を比較したドットプロットグラフ。
【図３ｂ】ＮＵＣ−１０３１による治療が、治療した細胞個体群の中からＣＤ３４＋／ＣＤ１２３＋細胞を優先的に激減していることを表している白血病幹細胞に対するＮＵＣ−１０３１及びゲムシタビンの細胞毒性効果を比較したドットプロットグラフ。
【図３ｃ】ＮＵＣ−１０３１による治療が、治療した細胞個体群の中からＣＤ３４＋／ＣＤ１２３＋細胞を優先的に激減していることを表している白血病幹細胞に対するＮＵＣ−１０３１及びゲムシタビンの細胞毒性効果を比較したドットプロットグラフ。
【図４】ＮＵＣ−１０３１が、濃度１μＭと２．５μＭにおけるＣＤ３４＋／ＣＤ１２３＋白血病幹細胞生存力を顕著に減退していることを、ゲムシタビンと比較したグラフ。
【図５】ＫＧ１ａ白血病幹細胞の培養物中のＮＵＣ−１０３１の単離したＲｐ−及びＳｐ−異性体、ＮＵＣ−１０３１の混合物、又はゲムシタビンを使用して発生させたＬＤ５０値を比較したグラフ及びグラフ。
【図６】ゲムシタビンの細胞障害活性と比較した、ＮＵＣ−１０３１が白血病ＣＳＣｓを標的とする能力を示すグラフ。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
［ＮＵＣ−１０３１］の製剤
ＮＵＣ−１０３１又は薬剤的に許容されるその塩は、単独で使用することができるが、通常医薬組成物の形で投与される。薬剤的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と一緒に投与される。適切な医薬製剤を選択及び調製する従来の方法は、例えば、［Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs]M.E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988：に記載されている。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
ＮＵＣ−１０３１、又は薬剤的に許容されるその塩は、経口投与することができる。経
口投与するために、ＮＵＣ−１０３１は、アジュバント又は担体、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール；スターチ、例えばポテトスターチ、コーンスターチ、又はアミロペクチン；セルロース、例えば、セルロース誘導体；バインダー、例えばゼラチン又はポリビニルピロリドン；及び／又は滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィン等と混合し、次いで圧縮してタブレットにする。被覆タブレットが必用な場合は、上述したようにして製造したコアを、例えばアラビヤゴム、ゼラチン、タルカム又は２酸化チタンを含んでいる濃縮砂糖溶液で被覆することができる。別の方法としては、タブレットを、容易に揮発する有機溶媒に溶解された適切なポリマーで被覆することができる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１３】
適当な態様において、本発明は、がんの治療におけるネオアジュバント（術前補助療法）としてのＮＵＣ−１０３１の使用を提供するものである。ネオアジュバントは、がんの外科的除去のように「主要」抗がん治療の前に、腫瘍のサイズを小さくするために患者に適用される薬剤である。ＮＵＣ−１０３１は、ネオアジュバント治療として患者に使用され、次いで患者は、がんの外科治療及び／又は放射線治療を受ける。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１４】
或いは又は付加的に、本発明は、がんの治療におけるアジュバントとしてのＮＵＣ−１０３１の使用を提供する。アジュバントは、がんの外科的除去のように「主要」抗がん治療の後に、主治療の後のがんの再発を予防するために患者に適用される薬剤である。ＮＵＣ−１０３１は、がんの外科治療及び／又は放射線治療を受けた患者のためのアジュバントとして使用することができる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５１】
患者００４  乳がん：安定疾患
女性（６７歳）
２００２年、悪性度２と診断された湿潤性乳管がん（ＥＲ＋ｖｅ，ＨＥＲ２−ｖｅ）。
第１次選択治療で、彼女は外科手術を受け、アジュバントとしてエピルビシン＋ドセタキセルの投与、放射線治療及びタモキシフェンによるホルモン療法の継続投与、次いで２０１０年までアナストロゾールの投与を受けた。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５７】
患者００６  胆管がん：安定疾患
男性（４３歳）
２００９年、原発性胆管がんと診断された。ウイップル法を適用した。患者にはアジュバントとしてゲムシタビンを６サイクル投与した。２０１２年２月に再発した。患者には、２０１２年７月まで、ＣａｐｅＯｘ療法を行った。２０１２年の後で、ＣＴスキャンが骨転移を示していた。これらの転移に対して、腰部まで一連の放射線治療で治療した。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６６】
患者０１１  子宮がん肉腫：安定疾患
女性（６７歳）
子宮がん肉腫（子宮の再発ＭＭＭＴ）及び肝臓、肺、及び傍大動脈リンパ節転移と診断された。２０１１年６月、広範性子宮全摘手術及び両側卵管卵巣摘出手術を受けた。２０１１年６月から２０１２年１１月、患者は、アジュバントとしてシスプティン及びドキソルビシンンの６サイクル投与を完了した（殆ど完全に寛解傾向をもって治療は良好な奏功を示した）。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９８】
患者０２６  大腸がん：安定疾患
女性（６３歳）
２００７年２月、肺及び膀胱転移を併発したＴ４Ｎ２大腸がんと断された。２００７年１１月、アジュバントとしてＦＯＬＦＯＸの１２サイクルの投与を受けた。２００９年骨盤内再発に進行し、カペシタビン投与を受けた。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０３】
患者０２９  乳がん：安定疾患
女性（５３歳）
２００２年、多発性骨転移及び肝臓転移を伴った転移乳がん（ＥＲ及びＰＧＲ陽性）と診断。ＦＥＣ投与、アジュバント放射線治療及びタモキシフェン及びゴセレリンンの投与の６サイクルを受けた。２０１０年、新たな骨転移が検出され、ゾラデックス、レトロゾール、およびパミドロナートで治療した。２０１１年、ゾラデックス及びエキセメスタンに変更し、１１月にファスロデックスを増加した。２０１２年、症状は更に進行し、カペシタビン＋ゾメタ投与に続いて、パクリタキセルの３サイクルだけを受けた。２０１３年５月、ルカパリブによる治療を受けた。２０１３年７月、肝疾患が進行し、ゲマシタビン＋カルボプラチンの３サイクル投与を受けた。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０５】
患者０３０  卵巣がん：安定疾患
女性（６２歳）
２０１２年、漿液性卵巣腺がんと診断。２０１２年７月、アジュバントとしてカルボプラチン＋パクリタキセルの６サイクル投与を受け、完全奏功を達成した。２０１３年８月、進行性疾患、カルボプラチン＋Ｃａｅｌｙｘ（ドキソルビシン）開始、３サイクル後に進行した。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２９】
患者０４３  卵巣がん：安定疾患
女性（５４歳）
ステージ４、悪性度３の乳頭状漿液性がんと診断された。２００７年９月、両側卵管卵巣摘出術及び大網切除術を伴った総腹部摘出術を受けた。２００１年３月まで、カルボプラチン＋パクリタキセル×４サイクル受け、末梢神経障害のため、引き続いてカルボプラチン単独のサイクル投与を受け、２００８年コースを終了した。２０１１年４月、再発した骨盤腔内腫瘤のため第２次減量手術を受けた。患者は、アジュバントとして化学療法又は放射線治療を希望しなかった。２０１２年７月更に再発し、水腎症のためステントを挿入した。２０１２年８月、カルボプラチン＋ゲンタマイシンの投与を開始した。２０１３年３月ＣＴスキャンは、症状の進行を示した。２０１３年１０月、患者は、カエリックスの６サイクルを終了した。２０１４年初期、胸水を伴った進行性疾患で、極めて規則正しいドレナージを必要とした。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３３】
患者０４６  副腎がん：安定疾患
男性（３６歳）
２０１１年８月、大きな（２０×１９×９ｃｍ）の副腎がんと診断された。Ｋｉ６７３５−４０％核分裂指数２５／５０ｈｐｆ、Ｗｅｉｓｓ  ｓｃｏｒｅ  ６で、外縁部が０．３ｍｍに拡がった腫瘍であるが、腎臓障害は起こしていない。２０１２年１月まで、アジュバントとしてミトタンの投与を受けたが、吐気と下痢のため、停止した。２０１３年６月再発し、新たに肝臓に転移し、エトポシド＋カルボプラチンの投与を開始した。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４８】
患者０５５（２０７）  卵巣がん：安定疾患
女性（４２歳）
２００２年１月、ステージ２ｃ、悪性度１の卵巣の乳頭状漿液性腺がんと診断された。２００２年６月、両側卵管卵巣摘出術及び大網切除術を伴う総腹部摘出術を受け、アジュバントとしてカルボプラチン＋パシリタキセルの６サイクル投与を受け、２００２年６月に治療終了。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５２】
患者０５７（２０９）卵巣がん：安定疾患
女性（５８歳）
２０１１年、ステージ３ｃ、悪性度３の卵巣の漿液性がんと診断された。ネオアジュバントとしてカルボプラチン＋タキソールの３サイクル投与を受けたが、サイクル３でタソールのアレルギーが発症した。２０１１年１２月２１日、後骨盤内容除去術、卵巣減量、初期吻合を伴う前方切除、および大網切除を受けた。２０１２年３月、カルボプラチン＋タドセタキソールの３サイクル投与が終了した。２０１３年６月再発したので、２０１３年１１月迄、カルボプラチン＋カエリクスの６サイクル投与を受けた。２０１４年２月、ＣＴスキャンは、再発性疾患を示したので、２０１４年３月迄、カルボプラチン＋ゲムシタビンの３サイクル投与を受けた。