(57)【要約】      （修正有）【課題】原薬の溶出性が良好な効果を有する、腸溶性高分子で被覆されたデュロキセチン若しくは其の塩を含有する固形製剤、及び該固形製剤を製造するための技術的手段の提供。【解決手段】デュロキセチン塩酸塩を含む部分が腸溶性高分子によって被覆された固形製剤であって、腸溶性高分子が、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートブチレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル、セルロースアセテートトリメリテート及びカルボキシメチルエチルセルロースから選択されることを特徴とする、固形製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
デュロキセチン塩酸塩を含む部分が腸溶性高分子によって被覆された固形製剤であって、腸溶性高分子が、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートブチレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル、セルロースアセテートトリメリテート及びカルボキシメチルエチルセルロースから選択されることを特徴とする、固形製剤。
【請求項２】
腸溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロースから選択される、請求項１に記載の固形製剤。
【請求項３】
デュロキセチン塩酸塩を含む部分が錠剤又は顆粒である、請求項１又は２に記載の固形製剤。
【請求項４】
二酸化ケイ素を含む、請求項１〜３のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項５】
デュロキセチン塩酸塩を含む錠剤が腸溶性高分子によって被覆された固形製剤であって、腸溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートであることを特徴とする、固形製剤。
【請求項６】
デュロキセチン塩酸塩を含む顆粒又は錠剤に腸溶性高分子を含有する溶液を噴霧して被覆層を形成する工程を介する、請求項１〜５のいずれかに記載の固形製剤を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物（原薬）としてデュロキセチン若しくは其の塩を含有する固形製剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
デュロキセチン塩酸塩（一般名）は、化学名が(Ｓ)−Ｎ−メチル−３−(１−ナフチルオキシ)−３−(２−チエニル)プロピルアミン・塩酸塩と記されるセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤であり、うつ病・うつ状態、糖尿病性神経障害に伴う疼痛、線維筋痛症に伴う疼痛、慢性腰痛症に伴う疼痛の治療に有用である（非特許文献１等参考）。
【０００３】
現在、デュロキセチン塩酸塩はカプセル剤の剤形で医療現場に提供されている。デュロキセチン塩酸塩は酸に不安定であり、胃酸で失活することがあることから、周囲に腸溶性高分子が被覆されている（非特許文献１の１６３ページ参照）。デュロキセチン塩酸塩の周囲に腸溶性高分子（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート）が被覆された、カプセル剤の処方及び製造方法は、特許文献１において紹介されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特許第３７０７８３１号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】「サインバルタ（登録商標）カプセル２０ｍｇ  サインバルタ（登録商標）カプセル３０ｍｇ」医薬品インタビューフォーム  ２０１６年４月改訂（改訂第９版）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、原薬の溶出性等が良好な効果を有する、腸溶性高分子で被覆されたデュロキセチン若しくは其の塩を含有する固形製剤を製造するための技術的手段を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は上記の課題を解決するべく鋭意検討した結果、或る腸溶性高分子で被覆された、デュロキセチン塩酸塩を含有する特定の固形製剤において原薬の溶出性が良好であることを新たに見出した。本発明者はその知見に基づいて更に鋭意検討を重ね、下記の本発明を完成するに至った。
【０００８】
本発明は、或る腸溶性高分子で被覆された、デュロキセチン若しくは其の塩を含有する特定の固形製剤に関するものであり、その好ましい構成は以下（１）〜（５）において記述されるものである。
（１）デュロキセチン塩酸塩を含む部分が腸溶性高分子によって被覆された固形製剤であって、腸溶性高分子が、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートブチレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル、セルロースアセテートトリメリテート及びカルボキシメチルエチルセルロースから選択されることを特徴とする、固形製剤。
（２）腸溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロースから選択される、前記（１）に記載の固形製剤。
（３）デュロキセチン塩酸塩を含む部分が錠剤又は顆粒である、前記（１）又は（２）に記載の固形製剤。
（４）デュロキセチン塩酸塩を含む錠剤が腸溶性高分子によって被覆された固形製剤（フィルムコーティング錠）であって、腸溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートであることを特徴とする、固形製剤。
（５）デュロキセチン塩酸塩を含む顆粒又は錠剤に腸溶性高分子を含有する溶液を噴霧して被覆層を形成する工程を介する、前記（１）〜（４）のいずれかに記載の固形製剤を製造する方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明は、原薬の溶出性等が良好な効果を有する、或る腸溶性高分子で被覆された、デュロキセチン若しくは其の塩を含有する固形製剤を製造することを可能とする。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下で本発明の、或る腸溶性高分子で被覆されたデュロキセチン若しくは其の塩を含有する特定の固形製剤、の処方又は其の製造方法を詳細に説明する。但し、以下の記載は本発明を説明するための例示であり、本発明の技術的範囲をこの記載範囲にのみ限定する趣旨ではない。
【００１１】
＜原薬＞
本発明の固形製剤の製造に使用される原薬は、デュロキセチン若しくは其の塩（特にデュロキセチン塩酸塩を示す。以下、“デュロキセチン塩酸塩等”と呼ぶ。）である。
デュロキセチン塩酸塩等のメディアン径（ｄ５０）は１．０〜５０．０μｍが好ましく、より好ましくは１．０〜１０．０μｍである。デュロキセチン塩酸塩等は、必要に応じて適宜乾式又は湿式粉砕を行い、任意の粒子径に調整することも可能である。尚、メディアン径はレーザー回析・散乱法によって測定（体積基準）することが可能である。デュロキセチン塩酸塩等は固形製剤の全重量に対して１．０〜５０．０重量％、好ましく５．０〜３０．０重量％の範囲で当該固形製剤中に含有される。
【００１２】
＜固形製剤の形態＞
本発明の固形製剤は錠剤又は顆粒である。錠剤は普通錠又は口腔内崩壊錠である。口腔内崩壊錠は素錠（コーティング層で覆われていない錠剤を指す。以下同じ。）のままであることが好ましいが、必要に応じてコーティング剤で被覆してフィルムコーティング錠にすることは可能である。本発明で得られる錠剤の形状は、円形錠、円形Ｒ錠、円形隅角錠、円形２段Ｒ錠や異形錠等のいずれの形状でもよいが、好ましくは円形錠である。
【００１３】
＜或る腸溶性高分子＞
本発明の固形製剤が錠剤又は顆粒である場合、本発明に係る腸溶性高分子として具体的には、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートブチレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル、セルロースアセテートトリメリテート及びカルボキシメチルエチルセルロース等が挙げられるが、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロースから選ばれ、より好ましくはカルボキシメチルエチルセルロースである。尚、本発明の固形製剤が錠剤である場合は、本発明に係る腸溶性高分子としてヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを選択することが可能である。本発明の固形製剤が顆粒である場合、腸溶性高分子は、顆粒の全重量に対して１０．０重量％以上、好ましくは３０．０〜６０．０重量％の範囲で顆粒中に含有される。本発明の固形製剤が錠剤である場合、腸溶性高分子は、錠剤の全重量に対して１．０重量％以上、好ましくは２．０〜１０．０重量％の範囲で錠剤中に含有される。
【００１４】
＜腸溶性高分子で被覆された固形製剤＞
本発明の固形製剤が顆粒である場合、本発明の固形製剤はデュロキセチン塩酸塩等を含む顆粒が本発明に係る腸溶性高分子によって被覆されていることが望ましい。当該デュロキセチン塩酸塩等を含む顆粒は、デュロキセチン塩酸塩等を含む部分（核顆粒）が腸溶性高分子を含まないコーティング層（分離層）によって被覆されたものであることが望ましい。当該核顆粒は、賦形剤（特に結晶セルロース）である核粒子の周囲にデュロキセチン塩酸塩等を含む被覆層が存在するものであることが好ましい。本発明の固形製剤（特に顆粒）は、二酸化ケイ素（軽質無水ケイ酸等）を含むことが好ましく、二酸化ケイ素を腸溶性高分子を含むコーティング層に含むことがより好ましい。
本発明の固形製剤が錠剤である場合、本発明の固形製剤はデュロキセチン塩酸塩等を含む錠剤が本発明に係る腸溶性高分子によって被覆されていることが望ましい。当該デュロキセチン塩酸塩等を含む錠剤は、デュロキセチン塩酸塩等を含む部分（素錠）が腸溶性高分子を含まないコーティング層（分離層）によって被覆されたものであることが望ましい。
【００１５】
本発明の錠剤を製造するためには、上記の添加物に加えて、一般的に使用されている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、可塑剤、矯味剤、コーティング剤等の添加物を使用することができる。尚、本明細書において、各種添加剤（結合剤、可塑剤、コーティング剤等）の語句の解釈は其々、製剤化において其の添加剤としての役割を発揮することが必須に期待されて使用されるもので結果的に其の添加剤としての役割が発揮されるもの、と解することが好ましい。また当然であるが、本明細書における添加剤の語句の解釈において原薬が含まれることはない。
【００１６】
賦形剤として、具体的には乳糖、結晶セルロース、Ｄ-マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、イソマルト、マルチトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、デキストリン等を挙げる事ができ、好ましくはＤ-マンニトール又は結晶セルロースである。賦形剤は、素錠の全重量に対して１０．０〜９５．０重量％、好ましくは３５．０〜８５．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
【００１７】
結合剤として、具体的にはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、メチルセルロース、ポビドン、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリエチレングリコール、メタクリル酸コポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液等を挙げる事ができ、好ましくはヒプロメロースである。結合剤は、素錠の全重量に対して好ましくは０．１〜８．０重量％の範囲で素錠中（好ましくは本発明に係る被覆顆粒中）に含有される。結合剤は顆粒（造粒物）又は錠剤を被覆するためのコーティング剤として用いることが可能である。
【００１８】
崩壊剤として、具体的には低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン等を挙げる事ができ、好ましくはクロスポビドンである。崩壊剤は、素錠の全重量に対して好ましくは２．０〜１５．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
【００１９】
滑沢剤として、具体的には軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、硬化油等を挙げる事ができ、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。滑沢剤は、素錠の全重量に対して好ましくは０．１〜５．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
【００２０】
可塑剤として、具体的にはクエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、グリセリン、グリセリンモノステアレート、ゴマ油、ヒマシ油、綿実油・ダイズ油混合物、ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリアセチン、フタル酸ジエチル、フタル酸ジオクチル、フタル酸ジブチル、ブチルフタリルブチルグリコレート、プロピレングリコール、マクロゴール、ポリソルベート８０、ステアリン酸等を挙げる事ができ、好ましくはクエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、グリセリン、グリセリンモノステアレート、マクロゴール、ポリソルベート８０、ステアリン酸等から選ばれ、より好ましくはクエン酸トリエチルである。可塑剤は、素錠の全重量に対して好ましくは０．５〜５．０重量％の範囲で素錠中（好ましくは本発明に係る被覆顆粒中）に含有される。
【００２１】
矯味剤として、具体的にはアスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、アスパルテーム、スクラロース、アセスルファムカリウム、ソーマチン等を挙げる事ができる。矯味剤は、素錠の全重量に対して好ましくは０．５〜２．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
【００２２】
本発明の顆粒の全重量に対して、賦形剤は好ましくは５．０〜５０．０重量％、結合剤は好ましくは０．１〜１０．０重量％、コーティング剤は３５．０〜８０．０重量％の範囲で当該顆粒中に含有される。
【００２３】
本発明の顆粒の製造方法の具体的な例として、流動層造粒法、微粒子コーティング法が挙げられるが、好ましくは微粒子コーティング法である。前記の製造方法の操作法に困難はなく、常法にしたがって容易に目的の顆粒を製造することができる。例えば微粒子コーティング法では、流動層造粒機中で流動させた賦形剤に薬物を含有するコーティング液を噴霧・乾燥した上で、更にコーティング剤を含むコーティング液（腸溶性高分子を含まない。）を噴霧・乾燥し、また更に腸溶性高分子を含むコーティング液を噴霧・乾燥することで本発明の顆粒を製造することができる。
【００２４】
本発明の錠剤は、一般的な製造方法によって作成することが可能であり、例えば以下の製造方法によって作成することが可能である。
まず、原薬、賦形剤、崩壊剤等を混合した粉末に水に溶解した結合剤を加えて流動層造粒を行って造粒物を製造する。そして、得られた造粒物を整粒（乾式解砕等）した後に、滑沢剤等と混合して打錠機によって圧縮成形して錠剤（素錠）とする。更に、得られた素錠にコーティング剤を含むコーティング液（腸溶性高分子を含まない。）を噴霧・乾燥し、また更に腸溶性高分子を含むコーティング液を噴霧・乾燥することで本発明の錠剤を製造することができる
。発明の素錠を打錠して製造する際の打圧は、３００〜１２００ｋｇｆ、好ましくは６００〜１０００ｋｇｆの範囲内の任意の数値から選ばれる。
【００２５】
また、包装用シートとアルミ箔等で錠剤を挟んで覆い、加熱シールすることで、本発明の錠剤を含むＰＴＰシート製品を得ることは可能である。其の包装用シートに使用される具体的な素材としては、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリクロロトリフルオロエチレン等が挙げられる。尚、湿度に対する本発明の錠剤の安定性を改善するためには、乾燥機能を有した素材を用いてＰＴＰシート製品を製造したり、ＰＴＰシート製品をアルミピロー包装したり、乾燥剤を錠剤と共に瓶に封入する等の周知の方法を行うことが可能である。
【００２６】
以下に実施例等により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。尚、実施例１、２及び比較例１の錠剤製造に使用されるデュロキセチン塩酸塩は、粒度分布がｄ１０＝２．０、ｄ５０＝７．０、ｄ９０＝１８.０｛レーザー回析・散乱法によって測定（体積基準）｝であることを事前に確認した。
【実施例１】
【００２７】
（Ａ：核顆粒）結晶セルロース｛セルフィアＣＰ−１０２（粒度範囲：１０６〜２１２μｍ／旭化成社製｝５００．０ｇを噴流流動層造粒機（ＭＰ−０１−ＳＰＣ型／パウレック社製）に投入して流動化させ、これに精製水６２５０ｇに対してヒドロキシプロピルメチルセルロース２５０．０ｇを溶解させ、デュロキセチン塩酸塩１１２０．０ｇを分散・懸濁させた溶液を噴霧・乾燥し、造粒物Ａを得た。
（Ｂ：分離層）上記で得られた造粒物Ａ７４８．０ｇを噴流流動層造粒機に投入して流動化させ、これに精製水１８７５ｇに対してヒドロキシプロピルメチルセルロース７５．０ｇを溶解させ、タルク１５０．０ｇ及び酸化チタン１５０．０ｇを分散・懸濁させた溶液を噴霧・乾燥し、造粒物Ｂを得た。
（Ｃ：溶出制御層）上記で得られた造粒物Ｂ５６１．５ｇを噴流流動層造粒機に投入して流動化させ、これにエタノール５７６０ｇと精製水１４４０ｇの混液に対してカルボキシメチルエチルセルロース３７６．０ｇ及びクエン酸トリエチル３７．６ｇを溶解させ、軽質無水ケイ酸３７．６ｇを分散・懸濁させた溶液を噴霧・乾燥し、腸溶性被覆顆粒を得た。
【実施例２】
【００２８】
（Ｂ：分離層）実施例１で得られた造粒物Ａ７４８．０ｇを噴流流動層造粒機に投入して流動化させ、これに精製水１３２０ｇに対してヒドロキシプロピルメチルセルロース４４．０ｇを溶解させ、タルク１７６．０ｇを分散・懸濁させた溶液を噴霧・乾燥し、造粒物Ｂ´を得た。
（Ｃ：溶出制御層）上記で得られた造粒物Ｂ´４８４．０ｇを噴流流動層造粒機に投入して流動化させ、これにエタノール４９００ｇと精製水２１００ｇの混液に対してヒプロメロースフタル酸エステル５２１．５を溶解させ、タルク１５６．１ｇを分散・懸濁させた溶液を噴霧・乾燥し、腸溶性被覆顆粒を得た。
【００２９】
［比較例１］
（Ｃ：溶出制御層）実施例２で得られた造粒物Ｂ´４８４．０ｇを噴流流動層造粒機に投入して流動化させ、これに精製水１６６２．５ｇに対してグリセリンモノステアレート２４．０ｇ、クエン酸トリエチル７５．０ｇ、ポリソルベート８０  ８．０ｇ及びクエン酸０．５ｇを溶解させ、メタクリル酸コポリマーＬＤ（Ｌ３０Ｄ−５５）１１２８．３ｇ（固形分：３３８．５ｇ）、及びアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（ＮＥ３０Ｄ）１２６．７ｇ（固形分：３８．０ｇ）を加えて緩やかに混合撹拌した溶液を噴霧・乾燥し、腸溶性被覆顆粒を得た。
【００３０】
実施例１、２及び比較例１で得られた各々の腸溶性被覆顆粒の処方を下記の表１に一覧して示す。尚、数値の単位はｍｇである。
【００３１】
【表１】
2019081753.tif 000002
【実施例３】
【００３２】
デュロキセチン塩酸塩１６８．５ｇ、乳糖水和物２８１．５ｇ、トウモロコシデンプン１００．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２０.０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、これに、ヒドロキシプロピルセルロース２０.０ｇを精製水２６５ｇに溶解した液を噴霧・乾燥（造粒）して顆粒を得た。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過（整粒）した。得られた整粒品の内５９０．０ｇにステアリン酸マグネシウム１０．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて１０００ｋｇｆの打圧で打錠して１錠重量１２０．０ｍｇの素錠（円形錠、直径６．５ｍｍ、厚さ３．６ｍｍ）を得た。
次いで素錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めヒプロメロース６５．０ｇ、タルク５．０ｇ及び酸化チタン３０．０ｇを精製水８１０ｇに加えて均一分散させた液を噴霧・乾燥し、１錠質量１３０．０ｍｇのコーティング錠を得た。引き続いてコーティング錠に、予め精製水４８８ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート３８．５ｇを分散・懸濁後、１０％アンモニア水１２．０ｇを添加し、溶解を確認後、タルク１１．５ｇを分散・懸濁させた液を噴霧・乾燥し、１錠質量１３５．０ｍｇの２層コーティング錠を得た。
【００３３】
実施例３で得られた錠剤の処方を下記の表２に一覧して示す。尚、数値の単位はｍｇである。
【００３４】
【表２】
2019081753.tif 000003
【００３５】
〔試験例１〕薬物の溶出試験
実施例１、２及び比較例１で其々製造した腸溶性被覆顆粒及び実施例３で製造した錠剤について、第１６改正日本薬局方・一般試験法の溶出試験法（パドル法）により試験開始１５分後、３０分後、４５分後、６０分後、９０分後及び１２０分後のデュロキセチン塩酸塩の溶出率（％）を求め、結果（ｎ＝３）を下記の表３に示した。
使用した装置：溶出試験機／ＮＴＲ‐６１００型（富山産業製）
紫外線吸光光度計／ＵＶ‐１６００型（島津製作所製）
測定条件：試験液：日局第２液（ｐＨ６．８）
（ナカライテスク製）
試験液量：９００ｍＬ
パドル回転数：７５ｒｐｍ
液温：３７℃
測定波長（デュロキセチン）：２８８ｎｍ
【００３６】
【表３】
2019081753.tif 000004
【００３７】
表３において、比較例１（腸溶性高分子：メタクリル酸コポリマー）の腸溶性被覆顆粒に比べて、実施例１（腸溶性高分子：カルボキシメチルエチルセルロース）の腸溶性被覆顆粒及び実施例２（腸溶性高分子：ヒプロメロースフタル酸エステル）の腸溶性被覆顆粒の方がデュロキセチン塩酸塩の溶出率が有意に高いことが確認された。よって、本発明の顆粒はデュロキセチン塩酸塩が顆粒中から速やかに溶出するものであることが示された。
また表３において、実施例３（腸溶性高分子：ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート）の錠剤の溶出率も十分に高いことが確認された。よって、本発明の錠剤はデュロキセチン塩酸塩が錠剤中から速やかに溶出するものであることが示された。
【産業上の利用可能性】
【００３８】
本発明は、原薬の溶出性等が良好な効果を有する、腸溶性高分子で被覆された、デュロキセチン若しくは其の塩を含有する新たな固形製剤を製造することを可能とするものであって、医薬製剤分野において有用な技術である。