(57)【要約】      （修正有）【課題】統合的ストレス応答関連疾患、ｅＩＦ２αのリン酸化と関連する疾患、癌、神経変性疾患、白質消失疾患、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調もしくは知的障害症の治療のための、長期記憶を改善するための、または細胞もしくは発現系によるタンパク質発現を増加させるための薬学的組成物の提供。【解決手段】特定の置換基を有する下記式で表される化合物の提供。2019108330.tif 000219【選択図】図２−１
2019108330.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
統合的ストレス応答関連疾患の治療を、そのような治療を必要とする患者において行う方法であって、前記患者に、化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含み、前記化合物は、式
【化１】
2019108330.tif 000195
を有し、式中、
環Ａは、置換もしくは非置換シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換アリーレンであり、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、及びＬ４は、独立して、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ，−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＮＮ）ＣＦ３、−Ｃ（ＮＨ−ＮＨ）ＣＦ３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｎ３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２及びＲ４は、独立して、＝ＮＲ７、＝Ｏ、または＝Ｓであり、
ｚ２及びｚ４は、独立して、０または１であり、
ｚ５及びｚ６は、独立して、０〜５の整数である、前記方法。
【請求項２】
ｅＩＦ２αのリン酸化と関連する疾患の治療を、そのような治療を必要とする患者において行う方法であって、前記患者に、化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含み、前記化合物は、式
【化２】
2019108330.tif 000196
を有し、式中、
環Ａは、置換もしくは非置換シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換アリーレンであり、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、及びＬ４は、独立して、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ，−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＮＮ）ＣＦ３、−Ｃ（ＮＨ−ＮＨ）ＣＦ３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｎ３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２及びＲ４は、独立して、＝ＮＲ７、＝Ｏ、または＝Ｓであり、
ｚ２及びｚ４は、独立して、０または１であり、
ｚ５及びｚ６は、独立して、０〜５の整数である、前記方法。
【請求項３】
前記疾患は、癌、神経変性疾患、白質消失疾患、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調、または知的障害症である、請求項１に記載の前記方法。
【請求項４】
前記疾患は、癌である、請求項３に記載の前記方法。
【請求項５】
前記疾患は、神経変性疾患である、請求項３に記載の前記方法。
【請求項６】
前記疾患は、白質消失疾患である、請求項３に記載の前記方法。
【請求項７】
前記疾患は、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調である、請求項３に記載の前記方法。
【請求項８】
前記疾患は、知的障害症である、請求項３に記載の前記方法。
【請求項９】
炎症性疾患の治療を、そのような治療を必要とする患者において行う方法であって、前記患者に、化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含み、前記化合物は、式
【化３】
2019108330.tif 000197
を有し、式中、
環Ａは、置換もしくは非置換シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換アリーレンであり、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、及びＬ４は、独立して、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ，−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＮＮ）ＣＦ３、−Ｃ（ＮＨ−ＮＨ）ＣＦ３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｎ３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２及びＲ４は、独立して、＝ＮＲ７、＝Ｏ、または＝Ｓであり、
ｚ２及びｚ４は、独立して、０または１であり、
ｚ５及びｚ６は、独立して、０〜５の整数である、前記方法。
【請求項１０】
前記炎症性疾患は、神経性炎症と関連する、請求項９に記載の前記方法。
【請求項１１】
前記炎症性疾患は、外科手術後の認知機能障害である、請求項９に記載の前記方法。
【請求項１２】
前記炎症性疾患は、外傷性脳損傷である、請求項９に記載の前記方法。
【請求項１３】
患者における長期記憶を改善する方法であって、前記患者に、化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含み、前記化合物は、式
【化４】
2019108330.tif 000198
を有し、式中、
環Ａは、置換もしくは非置換シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換アリーレンであり、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、及びＬ４は、独立して、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ，−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＮＮ）ＣＦ３、−Ｃ（ＮＨ−ＮＨ）ＣＦ３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｎ３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２及びＲ４は、独立して、＝ＮＲ７、＝Ｏ、または＝Ｓであり、
ｚ２及びｚ４は、独立して、０または１であり、
ｚ５及びｚ６は、独立して、０〜５の整数である、前記方法。
【請求項１４】
細胞またはインビトロ発現系によるタンパク質発現を増加させる方法であって、前記細胞または発現系に、化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含み、前記化合物は、式
【化５】
2019108330.tif 000199
を有し、式中、
環Ａは、置換もしくは非置換シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換アリーレンであり、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、及びＬ４は、独立して、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ，−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＮＮ）ＣＦ３、−Ｃ（ＮＨ−ＮＨ）ＣＦ３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｎ３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２及びＲ４は、独立して、＝ＮＲ７、＝Ｏ、または＝Ｓであり、
ｚ２及びｚ４は、独立して、０または１であり、
ｚ５及びｚ６は、独立して、０〜５の整数である、前記方法。
【請求項１５】
前記化合物は、式
【化６】
2019108330.tif 000200
を有する、請求項１〜１４のうちの１項に記載の前記方法。
【請求項１６】
Ｌ１及びＬ３は、独立して、結合または置換もしくは非置換アルキレンである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の前記方法。
【請求項１７】
Ｌ１及びＬ３は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキレンである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の前記方法。
【請求項１８】
Ｌ１及びＬ３は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレンである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の前記方法。
【請求項１９】
Ｌ１及びＬ３は、独立して、置換または非置換メチレンである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の前記方法。
【請求項２０】
Ｌ１及びＬ３は、独立して、結合である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の前記方法。
【請求項２１】
Ｌ１及びＬ３は、独立して、非置換アルキレンである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の前記方法。
【請求項２２】
前記化合物は、式
【化７】
2019108330.tif 000201
を有し、式中、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＣＨ３，−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ，−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ，−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
ｂ及びｄは、独立して、０または１である、請求項１〜１４のうちの１項に記載の前記方法。
【請求項２３】
前記化合物は、式
【化８】
2019108330.tif 000202
を有する、請求項２２に記載の前記方法。
【請求項２４】
ｂ及びｄは、１である、請求項２２に記載の前記方法。
【請求項２５】
Ｒ８及びＲ９は、水素である、請求項２２に記載の前記方法。
【請求項２６】
前記化合物は、式
【化９】
2019108330.tif 000203
を有する、請求項１〜１４のうちの１項に記載の前記方法。
【請求項２７】
Ｒ１及びＲ３は、水素である、請求項１〜１４のうちの１項に記載の前記方法。
【請求項２８】
Ｒ２及びＲ４は、＝Ｏである、請求項１〜１４のうちの１項に記載の前記方法。
【請求項２９】
Ｌ２は、Ｌ２Ａ−Ｌ２Ｂ−Ｌ２Ｃであり、式中、Ｌ２Ａは、置換もしくは非置換フェニルに結合され、Ｌ２Ａは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｌ２Ｂは、結合または置換もしくは非置換アルキレンであり、Ｌ２Ｃは、結合、−Ｏ−、または−ＮＨ−である、請求項１〜１４のうちの１項に記載の前記方法。
【請求項３０】
Ｌ２Ａは置換もしくは非置換フェニルに結合され、Ｌ２Ａは結合であり、Ｌ２Ｂは非置換メチレンであり、Ｌ２Ｃは−Ｏ−である、請求項２９に記載の前記方法。
【請求項３１】
Ｌ４は、Ｌ４Ａ−Ｌ４Ｂ−Ｌ４Ｃであり、式中、Ｌ４Ａは、置換もしくは非置換フェニルに結合され、Ｌ４Ａは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｌ４Ｂは、結合または置換もしくは非置換アルキレンであり、Ｌ４Ｃは、結合、−Ｏ−、または−ＮＨ−である、請求項１〜１４のうちの１項に記載の前記方法。
【請求項３２】
Ｌ４Ａは置換もしくは非置換フェニルに結合され、Ｌ４Ａは結合であり、Ｌ４Ｂは非置換メチレンであり、Ｌ４Ｃは−Ｏ−である、請求項３１に記載の前記方法。
【請求項３３】
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ，−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項１〜１４のうちの１項に記載の前記方法。
【請求項３４】
ｚ５及びｚ６は、独立して、０〜２である、請求項１〜１４のうちの１項に記載の前記方法。
【請求項３５】
前記化合物は、式
【化１０】
2019108330.tif 000204
を有し、Ｒ５．１及びＲ６．１は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｎ３、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換２〜４員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換５〜６員ヘテロアリール、
【化１１】
2019108330.tif 000205
であり、
Ｒ５．２及びＲ６．２は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換２〜４員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換５〜６員ヘテロアリール、
【化１２】
2019108330.tif 000206
である、請求項１〜１４のうちの１つに記載の前記方法。
【請求項３６】
Ｒ５．１及びＲ６．１は、独立して、ハロゲン、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、または非置換Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルであり、
Ｒ５．２及びＲ６．２は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−ＮＯ２、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、または非置換Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルである、請求項３５に記載の前記方法。
【請求項３７】
Ｒ５．１及びＲ６．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、または−ＣＣＨであり、
Ｒ５．２及びＲ６．２は、独立して、水素、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＨ３、または−ＣＣＨである、請求項３６に記載の前記方法。
【請求項３８】
前記化合物は、
【化１３】
2019108330.tif 000207
2019108330.tif 000208
である、請求項１〜１４のうちの１つに記載の前記方法。
【請求項３９】
前記化合物は、
【化１４】
2019108330.tif 000209
である、請求項１〜１４のうちの１つに記載の前記方法。
【請求項４０】
式
【化１５】
2019108330.tif 000210
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
環Ａは、置換もしくは非置換シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換アリーレンであり、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、及びＬ４は、独立して、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ，−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＮＮ）ＣＦ３、−Ｃ（ＮＨ−ＮＨ）ＣＦ３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｎ３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２及びＲ４は、独立して、＝ＮＲ７、＝Ｏ、または＝Ｓであり、
ｚ２及びｚ４は、独立して、０または１であり、
ｚ５及びｚ６は、独立して、０〜５の整数であるが、
ただし、前記化合物が、
【化１６】
2019108330.tif 000211
でないことを条件とする、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
前記化合物は、式
【化１７】
2019108330.tif 000212
を有する、請求項４０に記載の前記化合物。
【請求項４２】
Ｌ１及びＬ３は、独立して、結合または置換もしくは非置換アルキレンである、請求項４０に記載の前記化合物。
【請求項４３】
Ｌ１及びＬ３は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキレンである、請求項４０に記載の前記化合物。
【請求項４４】
Ｌ１及びＬ３は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレンである、請求項４０に記載の前記化合物。
【請求項４５】
Ｌ１及びＬ３は、独立して、置換または非置換メチレンである、請求項４０に記載の前記化合物。
【請求項４６】
Ｌ１及びＬ３は、独立して、結合である、請求項４０に記載の前記化合物。
【請求項４７】
Ｌ１及びＬ３は、独立して、非置換アルキレンである、請求項４０に記載の前記化合物。
【請求項４８】
前記化合物は、式
【化１８】
2019108330.tif 000213
を有し、式中、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＣＨ３，−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ，−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ，−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
ｂ及びｄは、独立して、０または１である、請求項４０に記載の前記化合物。
【請求項４９】
前記化合物は、式
【化１９】
2019108330.tif 000214
を有する、請求項４８に記載の前記化合物。
【請求項５０】
ｂ及びｄは、１である、請求項４８に記載の前記化合物。
【請求項５１】
Ｒ８及びＲ９は、水素である、請求項４８に記載の前記化合物。
【請求項５２】
前記化合物は、式
【化２０】
2019108330.tif 000215
を有する、請求項４０に記載の前記化合物。
【請求項５３】
Ｒ１及びＲ３は、水素である、請求項４０に記載の前記化合物。
【請求項５４】
Ｒ２及びＲ４は、＝Ｏである、請求項４０に記載の前記化合物。
【請求項５５】
Ｌ２は、Ｌ２Ａ−Ｌ２Ｂ−Ｌ２Ｃであり、式中、Ｌ２Ａは、置換または非置換フェニルに結合し、Ｌ２Ａは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｌ２Ｂは、結合、または置換もしくは非置換アルキレンであり、Ｌ２Ｃは、結合、−Ｏ−、または−ＮＨ−である、請求項４０に記載の前記化合物。
【請求項５６】
Ｌ２Ａは置換または非置換フェニルに結合し、Ｌ２Ａは結合であり、Ｌ２Ｂは非置換メチレンであり、Ｌ２Ｃは−Ｏ−である、請求項５５に記載の前記化合物。
【請求項５７】
Ｌ４は、Ｌ４Ａ−Ｌ４Ｂ−Ｌ４Ｃであり、式中、Ｌ４Ａは、置換または非置換フェニルに結合し、Ｌ４Ａは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｌ４Ｂは、結合または置換もしくは非置換アルキレンであり、Ｌ４Ｃは、結合、−Ｏ−、または−ＮＨ−である、請求項４０に記載の前記化合物。
【請求項５８】
Ｌ４Ａは置換または非置換フェニルに結合し、Ｌ４Ａは結合であり、Ｌ４Ｂは置換メチレンであり、Ｌ４Ｃは−Ｏ−である、請求項５７に記載の前記化合物。
【請求項５９】
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＣＨ３，−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ，−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項４０に記載の前記化合物。
【請求項６０】
ｚ５及びｚ６は、独立して、０〜２である、請求項４０に記載の前記化合物。
【請求項６１】
前記化合物は、式
【化２１】
2019108330.tif 000216
を有し、Ｒ５．１及びＲ６．１は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｎ３、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換２〜４員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換５〜６員ヘテロアリール、
【化２２】
2019108330.tif 000217
であり、
Ｒ５．２及びＲ６．２は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換２〜４員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換５〜６員ヘテロアリール、
【化２３】
2019108330.tif 000218
である、請求項６０に記載の前記化合物。
【請求項６２】
Ｒ５．１及びＲ６．１は、独立して、ハロゲン、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、または非置換Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルであり、
Ｒ５．２及びＲ６．２は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−ＮＯ２、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、または非置換Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルである、請求項６１に記載の前記化合物。
【請求項６３】
Ｒ５．１及びＲ６．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、または−ＣＣＨであり、
Ｒ５．２及びＲ６．２は、独立して、水素、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＨ３、または−ＣＣＨである、請求項６２に記載の前記化合物。
【請求項６４】
薬学的に許容される賦形剤と、請求項４０〜６３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩とを含む、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年３月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／７８７，６３３号の利益を主張し、これは、参照によりその全体として、かつあらゆる目的で、本明細書に組み込まれる。
【０００２】
ＡＳＣＩＩテキストファイルとして提出された「配列表」、表、またはコンピュータプログラム一覧への参照
２０１４年３月１４日に作成された、ＩＢＭ−ＰＣ、ＭＳ−Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）オペレーティングシステム機形式の３，５７６バイトの８４８５０−９０３３２３＿ＳＴ２５．ＴＸＴファイルに書かれた配列表は、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
後生動物界では、多様なストレス信号が、翻訳開始因子ｅＩＦ２αである共通のエフェクターのセリン５１における単一のリン酸化事象に集中する。このステップは、哺乳動物細胞において４つのｅＩＦ２αキナーゼ：小胞体（ＥＲ）における変性タンパク質の蓄積に応答するＰＥＲＫ、アミノ酸飢餓及び紫外線に応答するＧＣＮ２、ウイルス感染に応答するＰＫＲ、ならびにヘム欠乏に応答するＨＲＩによって実行される。このシグナリング経路の集まりは、それらが、同じ分子事象に集中するため、「統合的ストレス応答」（ＩＳＲ）と称されている。ｅＩＦ２αリン酸化は翻訳の減弱をもたらし、結果として、細胞が多様なストレスに対応することを可能にする（１）。
【０００４】
ｅＩＦ２（α、β、及びγの３つのサブユニットから構成される）は、ＧＴＰ及び開始因子Ｍｅｔ−ｔＲＮＡに結合して、三元複合体（ｅＩＦ２−ＧＴＰ−Ｍｅｔ−ｔＲＮＡｉ）を形成し、これが、ｍＲＮＡの５’ＵＴＲをスキャンする４０Ｓリボソームサブユニットと会合して、開始コドンＡＵＧを選択する。そのα−サブユニットがリン酸化すると、ｅＩＦ２は、そのＧＴＰ交換因子（ＧＥＦ）であるｅＩＦ２Ｂの競合的阻害因子となる（２）。リン酸化ｅＩＦ２とｅＩＦ２Ｂとの緊密かつ非産生的な結合は、ｅＩＦ２複合体とＧＴＰとの結合を妨げ、したがって、三元複合体形成を遮断し、翻訳の開始を低減させる（３）。ｅＩＦ２ＢはｅＩＦ２よりも少ないため、全ｅＩＦ２のうちの少しの部分のみのリン酸化が、細胞内でのｅＩＦ２Ｂ活性に劇的な影響を有する。
【０００５】
逆説的ではあるが、減少されたタンパク質合成の条件下では、それらの５’ＵＴＲに上流オープンリーディングフレーム（ｕＯＲＦ）を含有する少数のｍＲＮＡの群が、翻訳的に上方制御される（４、５）。これらには、哺乳動物ＡＴＦ４（ｃＡＭＰ要素結合（ＣＲＥＢ）転写因子）及びＣＨＯＰ（アポトーシス促進性転写因子）が含まれる（６〜８）。ＡＴＦ４は、代謝及び栄養取り込みに関与する多数の遺伝子、ならびに翻訳及び転写の両方の制御下にあるＣＨＯＰ等の追加の転写因子の発現を制御する（９）。ｅＩＦ２αのリン酸化は、したがって、重要な制御性分子の優先的な翻訳を導き、細胞ストレス時の細胞のトランスクリプトームにおける多様な変化を指示する。
【０００６】
ｅＩＦ２αキナーゼのうちの１つであるＰＥＲＫは、ＩＳＲと変性タンパク質応答（ＵＰＲ）との交差部分に存在し、ＥＲにおけるタンパク質折り畳みの恒常性を維持する（１０）。ＵＰＲは、「ＥＲストレス」として知られる状態である、タンパク質の折り畳み量とタンパク質折り畳み容量との間の不均衡に起因して、ＥＲルーメンに蓄積する折り畳まれていないかまたは誤った折り畳みのタンパク質によって活性化される。哺乳動物では、ＵＰＲは、ＥＲ局所化膜貫通センサによって媒介される３つのシグナリング分枝であるＰＥＲＫ、ＩＲＥ１、及びＡＴＦ６から構成される。これらのセンサタンパク質は、ＥＲにおける変性タンパク質の蓄積を検出し、ＥＲ膜全体に情報を伝達し、拡張的な転写応答の活性化に集中する固有のシグナリング経路を開始し、これが、最終的にＥＲ拡大をもたらす（１１）。ＰＥＲＫ及びＩＲＥ１のルーメンストレス感知ドメインは、相同的であり、折り畳まれていないペプチドへの結合を指示することにより類似の手段で活性化される傾向にある（１２）。この結合事象は、それらの細胞質キナーゼドメインのオリゴマー化及びトランス自己リン酸化、ならびにＰＥＲＫについてはその唯一の既知の基質であるｅＩＦ２αのリン酸化を導く。このように、ＰＥＲＫ活性化は、ＥＲルーメンに転位される新たに合成されたタンパク質の量の早急な低減をもたらす（１３）。
【０００７】
ＥＲストレスの際、ＩＲＥ１によって開始される従来にないｍＲＮＡスプライシング反応の結果として産生される転写因子ＸＢＰ１ｓ、ならびにタンパク質分解及びＥＲ膜からの放出によって産生される転写因子ＡＴＦ６の両方が、ＡＴＦ４と共同して、膨大なＵＰＲ転写応答を誘導する。ＵＰＲの転写標的には、ＥＲタンパク質折り畳み機序、ＥＲ関連変性機序、及び分泌経路において機能する多数の他の構成要素が含まれる（１４）。ＵＰＲは、初めはＥＲストレスを軽減し、そうして細胞保護をもたらすが、持続的かつ重度のＥＲストレスは、損傷した細胞を排除するアポトーシスの活性化を導く（１５、１６）。
【０００８】
ＵＰＲ及び／または統合的ストレス応答を阻害する小分子治療薬は、単一剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて癌において［１］［２］［３］、長期記憶の強化のために［５］［６］、神経変性及びプリオン関連疾患において［４］、白質疾患（ＶＷＭ）において［７］、ならびにタンパク質翻訳の増加により利益を得るであろう生化学的用途において、使用され得る。
【０００９】
とりわけ、当該技術分野におけるこれら及び他の問題に対する解決策が、本明細書に開示される。
【発明の概要】
【００１０】
第１の態様において、統合的ストレス応答関連疾患の治療を、そのような治療を必要とする患者において行う方法であって、該患者に、化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含み、該化合物は式
【化１】
2019108330.tif 000003
を有する、方法が提供される。環Ａは、置換もしくは非置換シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換アリーレンである。Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、及びＬ４は、独立して、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＮＮ）ＣＦ３、−Ｃ（ＮＨ−ＮＨ）ＣＦ３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｎ３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ２及びＲ４は、独立して、＝ＮＲ７、＝Ｏ、または＝Ｓであり、ｚ２及びｚ４は、独立して、０または１であり、ｚ５及びｚ６は、独立して、０〜５の整数である。
【００１１】
別の態様において、ｅＩＦ２αのリン酸化と関連する疾患の治療を、そのような治療を必要とする患者において行う方法であって、該患者に、化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含み、該化合物は、式（Ｉ）を有する、方法が提供される。
【化２】
2019108330.tif 000004
環Ａは、置換もしくは非置換シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換アリーレンである。Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、及びＬ４は、独立して、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＮＮ）ＣＦ３、−Ｃ（ＮＨ−ＮＨ）ＣＦ３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｎ３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ２及びＲ４は、独立して、＝ＮＲ７、＝Ｏ、または＝Ｓであり、ｚ２及びｚ４は、独立して、０または１であり、ｚ５及びｚ６は、独立して、０〜５の整数である。
【００１２】
別の態様において、疾患の治療を、そのような治療を必要とする患者において行う方法であって、該患者に、化合物の治療有効量を投与することを含み、ここで、該疾患は、癌、神経変性疾患、白質消失疾患、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調、及び知的障害症からなる群から選択され、該化合物は、式
【化３】
2019108330.tif 000005
を有する、方法が提供される。環Ａは、置換もしくは非置換シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換アリーレンである。Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、及びＬ４は、独立して、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＮＮ）ＣＦ３、−Ｃ（ＮＨ−ＮＨ）ＣＦ３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｎ３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ２及びＲ４は、独立して、＝ＮＲ７、＝Ｏ、または＝Ｓであり、ｚ２及びｚ４は、独立して、０または１であり、ｚ５及びｚ６は、独立して、０〜５の整数である。
【００１３】
別の態様において、炎症性疾患の治療を、そのような治療を必要とする患者において行う方法であって、該患者に、化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含み、該化合物は、式（Ｉ）を有する、方法
が提供される。
【化４】
2019108330.tif 000006
環Ａは、置換もしくは非置換シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換アリーレンである。Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、及びＬ４は、独立して、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＮＮ）ＣＦ３、−Ｃ（ＮＨ−ＮＨ）ＣＦ３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｎ３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ２及びＲ４は、独立して、＝ＮＲ７、＝Ｏ、または＝Ｓであり、ｚ２及びｚ４は、独立して、０または１であり、ｚ５及びｚ６は、独立して、０〜５の整数である。
【００１４】
別の態様において、患者における長期記憶を改善する方法であって、該患者に、化合物の治療有効量を投与することを含み、該化合物は、本明細書に記載される化合物である、方法が提供される。
【００１５】
別の態様において、細胞またはインビトロ発現系のタンパク質発現を増加させる方法であって、該細胞またはインビトロ発現系に、化合物の有効量を投与することを含み、該化合物は、本明細書に記載される化合物である、方法が提供される。
【００１６】
別の態様において、式
【化５】
2019108330.tif 000007
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、環Ａ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｚ２、ｚ４、ｚ５、及びｚ６は、実施形態及び本明細書に上述の治療方法の節を含み、本明細書に記載される通りである、化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。実施形態において、環Ａは、置換もしくは非置換シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換アリーレンである。実施形態において、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、及びＬ４は、独立して、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンである。実施形態において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＮＮ）ＣＦ３、−Ｃ（ＮＨ−ＮＨ）ＣＦ３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｎ３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ２及びＲ４は、独立して、＝ＮＲ７、＝Ｏ、または＝Ｓである。記号ｚ２及びｚ４は、それぞれ独立して、０または１である。記号ｚ５及びｚ６は、それぞれ独立して、０〜５の整数である。
【００１７】
別の態様において、薬学的に許容される賦形剤と、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】ＰＥＲＫシグナリングの阻害剤の高スループットの細胞に基づくスクリーニング；（ａ）一次スクリーニングに使用されるＡＴＦ４ルシフェラーゼレポーターの概略表示；ｕＯＲＦ１及び２を含有するヒトＡＴＦ４の５’ＵＴＲを、ホタルルシフェラーゼに融合させ、レトロウイルス発現系に挿入した；（ｂ）一次スクリーニングの最適化；ＡＴＦ４ルシフェラーゼレポーターを安定に発現するＨＥＫ２９３Ｔを３８４ウェルプレートに播種し、１００ｎＭタプシガルギン（Ｔｇ）またはＥＲストレスなしの対照としてＤＭＳＯで６時間処置した；ルシフェラーゼ産生を６時間後の終了時点で測定した；Ｚ’を１−（３（σＴｇ＋σＤＭＳＯ）／（μＴｇ−μＤＭＳＯ））として計算した；（ｃ）一次スクリーニングの結果；ＡＴＦ４ルシフェラーゼレポーター細胞系を１００ｎＭタプシガルギン及びライブラリ化合物（１０μＭ）で６時間処置した；ルシフェラーゼ活性レポーターの阻害を、タプシガルギン処置（０％阻害）及びＥＲストレスなしの対照（１００％阻害）に対して正規化した相対発光における低減パーセントとして計算した；化合物は、タプシガルギン処置平均（線）からの３標準偏差（ＳＤ）を超えるところに位置した場合に、適合と見なした。
【図２】ＰＥＲＫシグナリングの強力な細胞に基づく阻害剤としてのＩＳＲＩＢの特定；（ａ）ＩＳＲＩＢ立体異性体（ｉｓｏｓｔｅｏｍｅｒ）の構造；（ｂ）ＩＳＲＩＢ立体異性体によるＨＥＫ２９３Ｔ細胞におけるＡＴＦ４ルシフェラーゼレポーターの阻害；阻害を、ＩＳＲＩＢのシスまたはトランスいずれかの異性体の濃度に関連してプロットする；細胞を、ＥＲストレスを誘導する２μｇ／ｍｌのツニカマイシン及び異なる濃度の阻害剤で７時間処置した（Ｎ＝２）；（ｃ）外因性ＡＴＦ４の産生、ＰＥＲＫリン酸化、及びＸＢＰ１ｓ産生に対するＩＳＲＩＢの効果；２００ｎＭのＩＳＲＩＢありまたはなしで異なるＥＲストレス誘導剤（２．５μｇ／ｍｌツニカマイシン（Ｔｍ）または１００ｎＭタプシガルギン（Ｔｇ））で３時間処置したＨＥＫ２９３Ｔ細胞におけるＰＥＲＫ、ＡＴＦ４、及びＸＢＰ１ｓの免疫ブロッティング分析を示す；矢印は、ＸＢＰ１ｓ特異的帯域を記す；（ｄ）ＸＢＰ１  ｍＲＮＡスプライシングに対するＩＳＲＩＢの効果；示される時間、２００ｎＭのＩＳＲＩＢの存在下または不在下において２μｇ／ｍｌのツニカマイシンで処置したＵ２ＯＳ細胞から抽出した全ＲＮＡから合成したｃＤＮＡにおける、ＸＢＰ１非スプライシング（ＸＢＰ１ｕ）及びＸＢＰ１スプライシング（ＸＢＰ１ｓ）のＴａｑｍａｎアッセイを示す；スプライシングパーセントは、全ＸＢＰ１  ｍＲＮＡ（ＸＢＰ１ｕ＋ＸＢＰ１ｓ）に対するＸＢＰ１ｓの比率として計算した。
【図３】ＩＳＲＩＢは、細胞をｅＩＦ２αリン酸化に耐性にする；（ａ）ＩＳＲＩＢは、ＥＲストレス時にｅＩＦ２αリン酸化を遮断しない；ｅＩＦ２αリン酸化は、Ａｌｐｈａ−Ｓｃｒｅｅｎ  Ｓｕｒｅｆｉｒｅ  ｅＩＦ２α  ｐ−Ｓ５１アッセイを使用して測定した；Ｕ２ＯＳ細胞を９６ウェルプレートに播種し、１００ｎＭのＩＳＲＩＢの存在下もしくは不在下において、示される時間２μｇ／ｍｌツニカマイシンもしくは１００ｎＭのタプシガルギンで、または１２０分間ＩＳＲＩＢ単独で、処置した（Ｎ＝４、ＳＤ）；ｅＩＦ２αリン酸化のウエスタンブロット分析の裏付けについては図７（ａ）を参照されたい；（ｂ）ＩＳＲＩＢは、ＥＲストレスの際にｅＩＦ２αリン酸化後に観察される全体的な翻訳の減弱を遮断しない；ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、溶解前の３５Ｓメチオニンでの２０分間のパルスの１時間前または３時間前のいずれかで１００ｎＭのタプシガルギン及び２００ｎＭのＩＳＲＩＢで処置した；等量の溶解物をＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル二重天使、溶解物の放射標識メチオニン組み込みの定量化を、Ｉｍａｇｅ  Ｊを使用してゲル濃度測定法（Ｎ＝２、ＳＤ）によって行った；（ＳＤＳ−ＰＡＧＥについては図７（ｂ）を参照されたい）；（ｃ）ＥＲストレスを受ける細胞へのＩＳＲＩＢの添加時の全体的な翻訳の減弱の遮断を示すポリソーム勾配分析；ＭＥＦを、２００ｎＭのＩＳＲＩＢありまたはなしで２μｇ／ｍｌのツニカマイシンの存在下または不在下で１時間成長させた；細胞溶解物を１０〜５０％のスクロース勾配で充填し、１５０，０００×ｇで２．４時間遠心分離し、２５４ｎｍでの吸光度を勾配全体にわたって測定した（ポリソームプロファイルの定量化については図７（ｃ）を参照されたい）；代表的な実験を示す（Ｎ＝３）；（ｄ）ＩＳＲＩＢで処置した細胞は、ｅＩＦ２α（Ｓ５１Ｄ）の強制発現によって生じる全体的な翻訳の減弱に耐性である；ＨＥＫ２９３Ｔｒｅｘ細胞に、ｅＩＦ２αのテトラサイクリン誘導可能ホスホ−類似体（Ｓ５１Ｄ）アレルを形質導入した；トランス遺伝子発現を、２００ｎＭのＩＳＲＩＢの存在下または不在下で１４時間、２５ｎＭのドキシサイクリンの添加によって誘導した；溶解物を収集し、上記（ｃ）に記載のように分析した（ポリソームプロファイルの定量化については図７（ｄ）を参照されたい）；代表的な実験を示す（Ｎ＝２）；（ｅ）ＩＳＲＩＢは、ＣＡＰ依存性開始の阻害によって生じる全体的な翻訳の減弱を逆転させない；野生型ＭＥＦを、２００ｎＭのＩＳＲＩＢの存在下または不在下において２時間７５０ｎＭのｔｏｒｉｎ−１で処置した；溶解物を収集し、上記（ｃ）に記載のように分析した；代表的な実験を示す（Ｎ＝２）；（ｆ）ＩＳＲＩＢは、ＧＣＮ２またはＨＲＩ活性化時にＡＴＦ４の産生を遮断する；システイン及びメチオニン飢餓させたか、または２００ｎＭのＩＳＲＩＢの存在下もしくは不在下においてＨＲＩ活性化剤（６μＭ）で５時間処置したＨＥＫ２９３Ｔ細胞におけるＰＥＲＫ、ＡＴＦ４、及びｅＩＦ２αの免疫ブロット分析を示す；ツニカマイシンをＡＴＦ４及びＰＥＲＫ移動性におけるシフト誘導の陽性対照として使用した；アミノ酸飢餓下において、ウエスタンブロット分析によってＩＳＲＩＢによるＡ��Ｆ４産生の部分的な低減は構成的に観察されるが、ＡＴＦ４ルシフェラーゼレポーターの誘導の完全な遮断は観察されない（図７（ｅ）を参照されたい）。
【図４】ＩＳＲＩＢは、ＡＴＦ４によって制御される転写ネットワークの誘導を損傷させる；（ａ）ＣＨＯＰ及びＧＡＤＤ３４  ｍＲＮＡのＥＲストレス依存性誘導は、ＩＳＲＩＢで処置した細胞において損なわれる；２００ｎＭのＩＳＲＩＢの存在下または不在下において示される時間２μｇ／ｍｌのツニカマイシンで処置したＵ２ＯＳ細胞から抽出された全ＲＮＡのｑＰＣＲ分析；各試料のｍＲＮＡレベルをＧＡＰＤＨ（Ｎ＝４）に対して正規化した；Ｐ値は、対応のない試料の片側スチューデントｔ検定に由来する；統計学的有意性：ＣＨＯＰ、Ｐ＝０．０００６（＊）；ＧＡＤＤ３４、Ｐ＝０．０００８（＊）；（ｂ）ＩＳＲＩＢは、ＥＲストレス中のＣＨＯＰ産生を遮断する；２００ｎＭのＩＳＲＩＢの存在下または不在下において２時間１００ｎＭのタプシガルギンで処置したＵ２ＯＳ細胞の免疫蛍光分析を示す；二次Ａｌｅｘａ  Ｄｙｅ  ４８８高マウス抗体及びローダミン−ファロイジンを使用して、それぞれ、ＣＨＯＰ及びアクチンを視覚化した。
【図５】ＩＳＲＩＢは、ＵＰＲセンサの活性化を長引かせるＥＲストレスへの適応を損傷させる；（ａ）ＩＳＲＩＢは、細胞を急性ＥＲストレスに感受性にする；ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、ツニカマイシン（２μｇ／ｍＬ）、ＩＳＲＩＢ（２００ｎＭ）、またはその両方の組み合わせにの急性投薬に２４時間供した；処置細胞を、単一細胞クローン性増殖を可能にする濃度まで等しく希釈し、６ウェルプレートに３倍連続希釈で再播種した；クローンコロニーをＣｒｙｓｔａｌ  Ｖｉｏｌｅｔ染色によって視覚化した；（ｂ）ＩＳＲＩＢは、ＥＲストレスと相乗してカスパーゼ３／７を活性化する；Ｈｅｌａ細胞を９６ウェルプレートに播種し、示される時間、２５ｎＭのＩＳＲＩＢありまたはなしで５μｇ／ｍｌのツニカマイシンまたは５００ｎＭのタプシガルギンで処置した；カスパーゼ３／７活性化を、Ｃｅｌｌｐｌａｙｅｒ（商標）動的カスパーゼ３／７試薬を使用して測定し、細胞を、ＩｎｃｕＣｙｔｅシステムで画像化した；カスパーゼ３／７活性化を表す緑色の物体／ｍｍ２を２時間間隔で測定した（活性化されたカスパーゼ３／７を有する細胞％の終了時の定量化については図８（ａ）を参照されたい）；（ｃ）ＩＲＥ１オリゴマーをＩＳＲＩＢで処置したＥＲストレス細胞上で維持した；共焦点顕微鏡の顕微鏡写真、誘導可能なＧＦＰタグ化ＩＲＥ１アレルを保持するＨＥＫ２９３Ｔｒｅｘ細胞を１０ｎＭのドキシサイクリンで２４時間処置してトランス遺伝子を誘導した後、示される時間、２００ｎＭのＩＳＲＩＢの存在下または不在下において５μｇ／ｍｌのツニカマイシンで処置した；（対応するＸＢＰ１  ｍＲＮＡスプライシングデータについては図８（ｂ）を参照されたい）；（ｄ）ＡＴＦ６切断は、ＩＳＲＩＢで処置したＥＲストレスを受けた細胞において維持された；誘導可能ＦＬＡＧエピトープタグ化ＡＴＦ６を保持するＨＥＫ２９３Ｔｒｅｘ細胞で処理するＡＴＦ６の免疫ブロット分析；細胞を、５０ｎＭのドキシサイクリンで１８時間処置してトランス遺伝子を誘導した後、示される時間、２００ｎＭのＩＳＲＩＢの存在下または不在下において１００ｎＭのタプシガルギンで処置した；全ｅＩＦ２αを充填対照として使用した。
【図６】ＩＳＲＩＢは、齧歯類における空間及び恐怖に関連する学習を強化する；（ａ）逃避時間は、ＩＳＲＩＢで処置したマウスにおいて、有意に短かった。データ（平均±ＳＥＭ）を、隠されたプラットフォームバージョンのモーリス水迷路における弱い５日間の訓練セッションにおいて得た（１日１回の訓練）；平均逃避時間を、ＩＳＲＩＢ（黒四角、Ｎ＝８）またはビヒクル（白丸Ｎ＝８）で処置したマウスにおける訓練日数の関数としてプロットした（Ｐ＜０．０５、（＊））；マウスに、訓練直後にＩＳＲＩＢを毎日注射した；（ｂ）上記（ａ）に示される研究での訓練が完了した後、ＩＳＲＩＢで処置したマウス（黒色の棒）は、標的象限に対する有意な選好性を示した（Ｐ＜０．０５、（＊））；最後の訓練セッションの２４時間後にプローブ試験を行った；Ｐ値は、対応のない試料の両側スチューデントｔ検定に由来する；（ｃ）上記（ａ）に示される研究での訓練が完了した後、ＩＳＲＩＢで処置したマウス（黒四角）は、ビヒクル処置マウス（灰色の棒）と比較して、プラットフォーム位置を横切った回数が増加した（Ｐ＜０．０５、（＊））；Ｐ値は、対応のない試料の両側スチューデントｔ検定に由来する；（ｄ）ＩＳＲＩＢの慢性全身投与（４日間連続で腹腔内）は、長期状況恐怖記憶（右のバー、２４時間）を強化するが、短期記憶（左のバー、１時間）には影響を及ぼさない（ｎ＝１群当たり８匹、ｐ＜０．０５、（＊））；データは、平均±ＳＥＭで表す；（ｅ）音恐怖条件付けは、ＩＳＲＩＢで処置したマウスにおいて強化された；音に応答したすくみを、音の提示後（ＣＳ）及び音の提示前（ｐｒｅ−ＣＳ）に、訓練３時間後（短期記憶、ＳＴＭ、左のパネル）及び２４時間後（長期記憶、ＬＴＭ、右のパネル）に評価した（ビヒクル処置はＮ＝８であり、ＩＳＲＩＢ処置はＮ＝７である）；これらの実験について、ビヒクルまたはＩＳＲＩＢを、訓練後にカニューレによって扁桃に直接注入した；ＩＳＲＩＢ注入したラットは、２４時間ですくみの増加を示す（Ｐ＜０．０５、（＊））。
【図７】ＩＳＲＩＢは、細胞をｅＩＦ２αリン酸化に耐性にする；（ａ）ＩＳＲＩＢは、ｅＩＦ２αリン酸化を阻害しない；２μｇ／ｍｌのツニカマイシンまたは１００ｎＭのタプシガルギンありまたはなしで、２００ｎＭのＩＳＲＩＢの存在下または不在下において、３時間処置したＨＥＫ２９３Ｔ細胞におけるＰＥＲＫ、ＡＴＦ４、ホスホ−ｅＩＦ２α、及び全ｅＩＦ２αの免疫ブロット分析；（ｂ）ＩＳＲＩＢは、ＥＲストレス時の翻訳の減弱を遮断する；溶解前に３５Ｓメチオニンによる２０分間のパルスの前に１時間または３時間のいずれかの間、２００ｎＭのＩＳＲＩＢありまたはなしで１００ｎＭのタプシガルギンで処置したＨＥＫ２９３Ｔ細胞から得られたオートラジオグラム（上）及び総タンパク質（下）；等量の溶解物をＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルに充填した；（ｃ）ＩＳＲＩＢは、ＥＲストレスによる翻訳の減弱を遮断する；図３（ｃ）のポリソームプロファイルを、モノソーム（８０Ｓ）ピークに対応する曲線下面積またはポリソーム領域を覆う曲線下面積を計算することによって定量化した後、６０Ｓサブユニットのピークに対応する曲線化面積に対する比率としてプロットした；（ｄ）ＩＳＲＩＢは、ｅＩＦ２α（Ｓ５１Ｄ）の発現時に翻訳を維持する；図３（ｄ）のポリソームプロファイルを図７（ｃ）に記載のように定量化した；（ｅ）ＩＳＲＩＢは、ＨＲＩ及びＧＣＮ２活性化の際にＡＴＦ４ルシフェラーゼ翻訳レポーターの誘導を遮断する；ＡＴＦ４ルシフェラーゼレポーターを保持するＨＥＫ２９３Ｔを、２００ｎＭのＩＳＲＩＢの存在下または不在下において、７時間、２μｇ／ｍｌのツニカマイシンで処置してＥＲストレスを誘導し、６μＭのＨＲＩ活性化剤で処置したか、またはシステイン及びメチオニンを欠く培地で成長させた（Ｎ＝４）；相対ルシフェラーゼ単位を、処置なしの対照に対して正規化した；このレポーターを使用して、ＩＳＲＩＢの添加によって完全に遮断される、アミノ酸飢餓によるルシフェラーゼの産生においてより低い倍変化が観察される。
【図８】ＩＳＲＩＢは、ＵＰＲセンサの活性化を長期化するＥＲストレスへの適応を損傷させる；（ａ）ＩＳＲＩＢは、ＥＲと相乗してカスパーゼ３／７を誘導する；図５（ａ）に示されるカスパーゼ３／７活性化を表す緑色の物体数／ｍｍ２を、２つの異なる終了点で、総細胞数に対して正規化した；総細胞数を定量化するために、Ｖｙｂｒａｎｔ  ＤｙｅＣｙｃｌｅ  Ｇｒｅｅｎ染色溶液（１μＭ）を、カスパーぜ３／７スキャンの直後にウェルに直接添加し、１時間インキュベートした後、４６時間及び７２時間の両方で最終画像を取得した；データは、これらの２つの終了点で活性化されたカスパーゼ３／７を有する細胞％として提示される；７２時間までに、この実験に使用されたＥＲストレス誘導条件は、非常に有害であるため、ＩＳＲＩＢの添加によって観察される相乗効果を消失させる；４６時間の時点で明らかに相乗性が明らかに見られた；（ｂ）ＸＢＰ１スプライシングは、ＳＩＲＩＢの添加時にＥＲストレスを受ける細胞において維持される；ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、示される時間の間、２００ｎＭのＩＳＲＩＢの存在下または不在下において、ツニカマイシン（２μｇ／ｍｌ）で処置した；ＲＮＡを細胞から単離し、逆転写した後、非スプライシング及びスプライシングの両方のバージョンのＸＢＰ１  ｍＲＮＡまたはＧＡＰＤＨを増幅させるオリゴでＰＣＲした；ＤＮＡを２．５％アガロースゲルで電気泳動させた；アスタリスク（＊）は、ハイブリッドＰＣＲ産物を指す。
【図９】ＳＭＤＣ  ７５０２１３／ＩＳＲＩＢ類似体の概要。
【図１０】変性タンパク質応答の概要。
【図１１】統合的ストレス応答の概要。
【図１２】ＡＴＦ４翻訳の制御の概要。
【図１３】ＰＥＲＫ細胞に基づくスクリーニングの概要。
【図１４】ＰＥＲＫ分枝の強力な細胞に基づく阻害剤としてのＩＳＲＩＢ。
【図１５】ＩＳＲＩＢは、ＥＲストレスによって誘導される翻訳の減弱を遮断する。
【図１６】ＩＳＲＩＢは、細胞をｅＩＦ２αリン酸化に耐性にする。
【図１７】ＩＳＲＩＢは、ＵＰＲのＰＥＲＫ分枝を遮断する。
【図１８】ＩＳＲＩＢは、ＥＲストレスに供された細胞の生存率を低下させる。
【図１９】ｅＩＦ２αリン酸化による記憶固定の制御。
【図２０】ＩＳＲＩＢは、空間学習を向上させる。
【図２１】ＩＳＲＩＢは、ラットにおける音恐怖学習を向上させる。
【図２２】ＲＭＰＩ  ８２２６細胞をＢＡＬＢ／ｃ  ｓｃｉｄマウスの皮下に埋め込んだ；腫瘍の平均寸法が９５ｍｍ３となった２６日目に、マウスにビヒクルまたは５ｍｇ／ｋｇのＩＳＲＩＢを（毎日）経口投薬した；腫瘍寸法を週２回測定し、平均腫瘍体積を研究日数の関数としてプロットした（エラーバーは平均の標準誤差を示す）；投薬２６日後、腫瘍寸法における有意差が、ＩＳＲＩＢ処置群とビヒクル処置群との間で観察された（ノンパラメトリックｔ検定マンホイットニーｐ＜０．０００１）
【図２３】ＩＳＲＩＢは、ＥＲストレスを受けた（ａ）ＲＰＭＩ８２２６細胞及びストレスを受けない（ｂ）ＲＰＭＩ８２２６細胞の両方において翻訳を強化する；１μＭのＩＳＲＩＢありまたはなしで５μｇ／ｍｌのツニカマイシンの存在下または不在下におけるＲＰＭＩ細胞のポリソーム勾配分析；細胞溶解物をスクロース勾配で分断した；ＩＳＲＩＢの添加は、８０Ｓピークの低下及びポリソーム集団の増加をもたらす。
【図２４】ＩＳＲＩＢは、ウサギ網状赤血球インビトロ翻訳アッセイにおいてルシフェラーゼの産生を強化する；ルシフェラーゼｍＲＮＡを、異なる濃度のＩＳＲＩＢの存在下または不在下において溶解物に添加した；産生されたルシフェラーゼタンパク質の量を、Ｏｎｅ−Ｇｌｏの添加によって定量化し、相対発光単位を非添加対照に対して正規化した。
【図２５】炎症及び外科手術後の認知機能障害の提案される機序
【図２６】外科手術後の認知機能障害及び認知機能に対するＩＳＲＩＢの効果を測定するための実験設計；記憶の尺度は、痕跡恐怖条件付け（ＴＦＣ）を使用した挙動試験であり、これは、感覚情報を使用することによって動物における恒久的記憶を確立することを目標とするものである；連想的学習は、嫌悪非条件刺激（例えば、ショック）と組み合わせた中立的な条件付刺激が提示される；動物によるすくみは、動物が、訓練された状況からの記憶を保持する能力に対応する。別個のコホートの動物を使用して、外科手術の２４時間後の炎症状態を評価した。下向きの矢印は、注射点を表す。
【図２７】痕跡恐怖条件付け：海馬依存性記憶試験；動物モデルにおいて測定された外科手術後の認知機能障害及び認知機能に対するＩＳＲＩＢの効果の測定；外科手術を受けたマウスは、手術後３日目に対照マウスと比較して、すくみの低減を示した；ＩＳＲＩＢの手術前後の投与は、外科手術後の記憶損傷を軽減した。対照動物には、ビヒクル溶液を与えた。
【図２８】炎症マーカーとしてのＩＬ−６血清レベルに基づく炎症測定値；全身炎症に対するＩＳＲＩＢの効果を測定する；外科手術を受けたマウスは、対照マウスと比較して、外科手術２４時間後に、血清ＩＬ−６の増加を示した；ＩＳＲＩＢの手術前後の投与は、ＩＬ６の増加を無効にした。レベルは、酵素結合免疫吸着キットを使用して測定した。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
定義
本明細書に使用される略語は、化学及び生物学の分野内での通常の意味を有する。本明細書に記載される化学構造及び式は、化学の分野で既知の標準的な化学的価数規則に従って構築される。
【００２０】
置換基群（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）が、左から右に記述されるそれらの従来的な化学式によって指定されるとき、それらは、その構造を右から左に記述することによって得られるであろう化学的に同一な置換基を同等に包含し、例えば、−ＣＨ２Ｏ−は、−ＯＣＨ２−と同等である。
【００２１】
「アルキル」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、別途示されない限り、非環状の直鎖（すなわち、非分枝）または分枝鎖の炭素鎖（もしくは炭素）、またはそれらの組み合わせを意味し、これは、完全飽和、モノ不飽和、またはポリ不飽和であり得、示される数の炭素原子を有する二価及び多価のラジカルを含み得る（すなわち、Ｃ１−Ｃ１０は、１〜１０個の炭素を意味する）。飽和炭化水素ラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、（シクロヘキシル）メチル、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等の相同体及び異性体といった基が挙げられるが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は、１つ以上の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、ならびにより高等な相同体及び異性体が挙げられるがこれらに限定されない。アルコキシは、酸素リンカー（−Ｏ−）を介して分子の残りに結合したアルキルである。
【００２２】
「アルキレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、別途示されない限り、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−によって例示されるがこれに限定されない、アルキルに由来する二価ラジカルを意味する。典型的に、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、これらの基は、本発明においては１０個以下の炭素原子を有することが好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、一般に８個以下の炭素原子を有する短鎖アルキルまたはアルキレン基である。「アルケニレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、別途示されない限り、アルケンに由来する二価ラジカルを意味する。
【００２３】
「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体または別の用語と組み合わせて、別途示されない限り、少なくとも１つの炭素原子と、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、及びＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子とを含む、非環状の安定な直鎖もしくは分枝鎖、またはそれらの組み合わせを意味し、ここで、窒素及び硫黄原子は任意に酸化され得、窒素ヘテロ原子は、任意に四級化され得る。ヘテロ原子（複数可）であるＯ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、及びＳｉは、ヘテロアルキル基の内部位置またはアルキル基が分子の残りに結合する位置に配置され得る。例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、及び−ＣＮが挙げられるがこれらに限定されない。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、最大２つまたは３つのヘテロ原子が、連続してもよい。
【００２４】
同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、別途示されない限り、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−によって例示されるがこれに限定されない、ヘテロアルキルに由来する二価ラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子はまた、鎖の末端のいずれかまたは両方を占有し得る（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ等）。なおもさらに、アルキレン及びヘテロアルキレン連結基については、連結基の配向が連結基の式が記述される方向によって暗示されるわけではない。例えば、式−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−は、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−及び−Ｒ’Ｃ（Ｏ）２−の両方を表す。上述のように、ヘテロアルキル基は、本明細書に使用されるとき、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、及び／または−ＳＯ２Ｒ’等、ヘテロ原子を通じて分子の残りに結合される基を含む。「ヘテロアルキル」が示され、ＮＲ’Ｒ’’等といった具体的なヘテロアルキル基の表示に続いて、これらの用語は、ヘテロアルキル及び−ＮＲ’Ｒ’’は、冗長でも相互排他的でもないことが理解される。むしろ、具体的なヘテロアルキルは、明確さを付加するために示される。「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書において、−ＮＲ’Ｒ’’等といった具体的なヘテロアルキル基を除外するものとして解釈されるべきではない。
【００２５】
「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それら自体または他の用語と組み合わせて、別途示されない限り、それぞれ、「アルキル」及び「ヘテロアルキル」の非芳香族で環状のものを意味し、ここで、環（１つまたは複数）を形成する炭素は、非水素原子との結合に関与する全ての炭素の価数に起因して、必ずしも水素に結合する必要はない。さらに、ヘテロシクロアルキルについては、ヘテロ原子は、複素環が分子の残りに結合する位置を専有し得る。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル等が挙げられるがこれらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例としては、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル等が挙げられるがこれらに限定されない。「シクロアルキレン」及び「ヘテロシクロアルキレン」は、単独または別の置換基の一部として、それぞれ、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルに由来する二価ラジカルを意味する。
【００２６】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それら自体または別の置換基の一部として、別途示されない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」等の用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル等が含まれるがこれらに限定されない。
【００２７】
「アシル」という用語は、別途示されない限り、−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、式中、Ｒは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【００２８】
「アリール」という用語は、別途示されない限り、ポリ不飽和で芳香族の炭化水素置換基を意味し、これは、単環であり得るか、または一緒に融合される（すなわち、融合環アリール）かもしくは共有結合される複数の環（好ましくは１〜３個の環）であり得る。融合環アリールは、一緒に融合される複数の環を指し、ここで、融合環のうちの少なくとも１つは、アリール環である。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、またはＳ等、少なくとも１つのヘテロ原子を含有するアリール基（または環）を指し、ここで、窒素及び硫黄原子は、任意に酸化され、窒素原子（複数可）は、任意に四級化される。したがって、「ヘテロアリール」という用語は、融合環ヘテロアリール基（すなわち、融合環のうちの少なくとも１つがヘテロ芳香環である、一緒に融合された複数の環）を含む。５，６融合環ヘテロアリーレンは、一緒に融合された２つの環を指し、ここで、一方の環は５つの環員を有し、他方の環は６つの環員を有し、少なくとも１つの環は、ヘテロアリール環である。同様に、６，６融合環ヘテロアリーレンは、一緒に融合された２つの環を指し、ここで、一方の環は６つの環員を有し、他方の環は６つの環員を有し、少なくとも１つの環は、ヘテロアリール環である。また、６，５融合環ヘテロアリーレンは、一緒に融合された２つの環を指し、ここで、一方の環は６つの環員を有し、他方の環は５つの環員を有し、少なくとも１つの環は、ヘテロアリール環である。ヘテロアリール環は、炭素またはヘテロ原子を通じて分子の残りに結合し得る。アリール及びヘテロアリール基の非限定的な例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、及び６−キノリルが挙げられる。上述のアリール及びヘテロアリール環系のそれぞれに対する置換基は、以下に記載される許容される置換基の群から選択される。「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」は、単独または別の置換基の一部として、それぞれ、アリール及びヘテロアリールに由来する二価ラジカルを意味する。ヘテロアリール基の非限定的な例には、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チエニル、フラニル、インドリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、チアナフタニル、ピロロピリジニル、インダゾリル、キノリニル、キノキサリニル、ピリドピラジニル、キナゾリノニル、ベンゾイソオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリルチエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、イソキノリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはキノリルが挙げられる。上述の例は、置換または非置換であり得、上述の各ヘテロアリール例の二価ラジカルは、非限定的なヘテロアリーレン例である。
【００２９】
融合環ヘテロシクロアルキル−アリールは、ヘテロシクロアルキルに融合されたアリールである。融合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリールは、ヘテロシクロアルキルに融合されたヘテロアリールである。融合環ヘテロシクロアルキル−シクロアルキルは、シクロアルキルに融合されたヘテロシクロアルキルである。融合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキルは、別のヘテロシクロアルキルに融合されたヘテロシクロアルキルである。融合環ヘテロシクロアルキル−アリール、融合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール、融合環ヘテロシクロアルキル−シクロアルキル、または融合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、非置換であり得るか、本明細書に記載される置換基のうちの１つ以上で置換され得る。
【００３０】
「オキソ」という用語は、本明細書に使用されるとき、炭素原子に二重結合される酸素を意味する。
【００３１】
「アルキルスルホニル」という用語は、本明細書に使用されるとき、式−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ’を有する部分を意味し、式中、Ｒ’は、上に定義される置換または非置換アルキル基である。Ｒ’は、特定の数の炭素を有し得る（例えば、「Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル」）。
【００３２】
上述の用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」のそれぞれは、示されるラジカルの置換及び非置換の両方の形態を含む。各種類のラジカルに好ましい置換基が、以下に提供される。
【００３３】
アルキル及びヘテロアルキルラジカル（しばしば、アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクロアルケニルと称される基を含む）の置換基は、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ＝（Ｏ）ＮＲ’’ＮＲ’’’Ｒ’’’’、−ＣＮ、−ＮＯ２、一リン酸塩（またはその誘導体）、二リン酸塩（またはその誘導体）、三リン酸塩（またはその誘導体）から、０〜（２ｍ’＋１）の範囲（式中、ｍ’は、そのようなラジカル中の炭素原子の総数である）の数で選択される種々の基のうちの１つ以上であり得る。Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、及びＲ’’’’は、それぞれ、好ましくは独立して、水素、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール（例えば、１〜３個のハロゲンで置換されるアリール）、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルキル、アルコキシ、またはチオアルコキシ基、あるいはアリールアルキル基を指す。本発明の化合物が、１つを上回るＲ基を含む場合、例えば、Ｒ基のそれぞれは、独立して、各Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、及びＲ’’’’基として選択される（１つを上回るこれらの基が存在する場合）。Ｒ’及びＲ’’が同じ窒素原子に結合する場合、それらは、窒素原子と組み合わされて、４、５、６、または７員環を形成し得る。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’には、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルが挙げられるがこれらに限定されない。置換基についての上記の説明から、当業者であれば、「アルキル」という用語が、水素基以外の基に結合した炭素原子を含む基、例えば、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３及び−ＣＨ２ＣＦ３）ならびにアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３等）を含むことを意味することを理解するであろう。
【００３４】
アルキルラジカルについて記載された置換基と同様に、アリール及びヘテロアリール基の置換基は、例えば、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ＝（Ｏ）ＮＲ’’ＮＲ’’’Ｒ’’’’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及びフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから、ゼロから芳香環系上の開放原子価（ｏｐｅｎ  ｖａｌｅｎｃｅ）の総数までの範囲の数で選択され、ここで、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、及びＲ’’’’は、好ましくは、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。本発明の化合物が１つを上回るＲ基を含む場合、例えば、Ｒ基のそれぞれは、独立して、それぞれＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、及びＲ’’’’基として１つを上回るこれらの基が存在する場合に選択される。
【００３５】
２つ以上の置換基が任意に接合されて、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成し得る。そのようないわゆる環形成置換基は、典型的に、環状基底構造に結合して見いだされるが、必ずしもそうではない。一実施形態において、環形成置換基は、基底構造の隣接するメンバーに結合する。例えば、２つの環形成置換基は、環状基底構造の隣接するメンバーに結合し、融合環構造を作製する。別の実施形態において、環形成置換基は、基底構造の単一のメンバーに結合する。例えば、２つの環形成置換基は、環状基底構造の単一のメンバーに結合し、スピロ環状構造を作製する。さらに別の実施形態において、環形成置換基は、基底構造の非隣接メンバーに結合する。
【００３６】
アリール及びヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つは、任意で、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−の環を形成し得、ここで、Ｔ及びＵは、独立して、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−、または単一の結合であり、ｑは、０〜３の整数である。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つは、任意で、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基と置き換えられてもよく、ここで、Ａ及びＢは、独立して、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−、または単一の結合であり、ｒは、１〜４の整数である。そのようにして形成された新しい環の単一結合のうちの１つは、任意で、二重結合と置き換えられる。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つは、任意で、式−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ’−（Ｃ’’Ｒ’’Ｒ’’’）ｄ−と置き換えられてもよく、ここで、ｓ及びｄは、独立して、０〜３の整数であり、Ｘ’は、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、好ましくは、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。
【００３７】
本明細書に使用されるとき、「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）、及びケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。
【００３８】
「置換基群」は、本明細書に使用されるとき、以下の部分から選択される基を意味する：
（Ａ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ３、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ならびに
（Ｂ）
（ｉ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ３、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、及び
（ｉｉ）
（ａ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ３、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、及び
（ｂ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ３、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリールから選択される少なくとも１つの置換基で置換されるアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、
から選択される少なくとも１つの置換基で置換される、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、
から選択される少なくとも１つの置換基で置換される、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール。
【００３９】
「サイズ限定置換基」または「サイズ限定置換基群」は、本明細書に使用されるとき、「置換基」に関して上述された置換基のすべてから選択される基を意味し、ここで、各置換もしくは非置換アルキルは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキルは、置換もしくは非置換２〜２０員ヘテロアルキルであり、各置換もしくは非置換シクロアルキルは、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルは、置換もしくは非置換３〜８員ヘテロシクロアルキルであり、各置換もしくは非置換アリールは、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１０アリールであり、各置換もしくは非置換ヘテロアリールは、置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリールである。
【００４０】
「低級置換基」または「低級置換基群」は、本明細書に使用されるとき、「置換基群」に関して上述された置換基のうちのすべてから選択される基を意味し、ここで、各置換もしくは非置換アルキルは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキルは、置換もしくは非置換２〜８員ヘテロアルキルであり、各置換もしくは非置換シクロアルキルは、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルは、置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、各置換もしくは非置換アリールは、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１０アリールであり、各置換もしくは非置換ヘテロアリールは、置換もしくは非置換５〜９員ヘテロアリールである。
【００４１】
いくつかの実施形態において、本明細書で化合物において記載される各置換される基は、少なくとも１つの置換基群で置換される。より具体的には、いくつかの実施形態において、本明細書で化合物において記載される各置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、及び／または置換ヘテロアリーレンは、少なくとも１つの置換基群で置換される。他の実施形態において、これらの基のうちの少なくとも１つまたはすべては、少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換される。他の実施形態において、これらの基のうちの少なくとも１つまたは全ては、少なくとも１つの低級置換基群で置換される。
【００４２】
本明細書における化合物の他の実施形態において、各置換もしくは非置換アルキルは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルであり得、各置換もしくは非置換ヘテロアルキルは、置換もしくは非置換２〜２０員ヘテロアルキルであり、各置換もしくは非置換シクロアルキルは、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルは、置換もしくは非置換３〜８員ヘテロシクロアルキルであり、各置換もしくは非置換アリールは、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１０アリールである、及び／または各置換もしくは非置換ヘテロアリールは、置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリールである。本明細書における化合物のいくつかの実施形態において、各置換もしくは非置換アルキレンは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキレンであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキレンは、置換もしくは非置換２〜２０員ヘテロアルキレンである、各置換もしくは非置換シクロアルキレンは、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレンであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレンは、置換もしくは非置換３〜８員ヘテロシクロアルキレンであり、各置換もしくは非置換アリーレンは、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１０アリーレンである、及び／または各置換もしくは非置換ヘテロアリーレンは、置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリーレンである。
【００４３】
いくつかの実施形態において、各置換もしくは非置換アルキルは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキルは、置換もしくは非置換２〜８員ヘテロアルキルであり、各置換もしくは非置換シクロアルキルは、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルは、置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、各置換もしくは非置換アリールは、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１０アリールである、及び／または各置換もしくは非置換ヘテロアリールは、置換もしくは非置換５〜９員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、各置換もしくは非置換アルキレンは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキレンは、置換もしくは非置換２〜８員ヘテロアルキレンであり、各置換もしくは非置換シクロアルキレンは、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレンであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレンは、置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキレンであり、各置換もしくは非置換アリーレンは、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１０アリーレンである、及び／または各置換もしくは非置換ヘテロアリーレンは、置換もしくは非置換５〜９員ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態において、化合物は、以下の実施例の節に記載される化学種である。
【００４４】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載される化合物において見られる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基を用いて調整される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能性を有する場合、そのような化合物の中性形態を未希釈または好適な不活性溶媒中で十分な量の所望される塩基と接触させることによって、酸付加塩が得られる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、もしくはマグネシウム塩、または同様の塩が挙げられる。本発明の化合物が、比較的塩基性の官能性を有する場合、そのような化合物の中性形態を未希釈または好適な不活性溶媒中で十分な量の所望される酸と接触させることによって、塩基付加塩が得られる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎｉｃ）、リン酸、リン酸一水素酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、リン酸二水素酸（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、硫酸、硫酸一水素酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｕｒｉｃ）、ヨウ化水素酸、またはリン酸等の無機酸に由来するもの、ならびに、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トシルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の比較的非毒性の有機酸に由来する塩が挙げられる。アルギニン酸塩（ａｒｇｉｎａｔｅ）等のアミノ酸の塩、ならびにグルクロン酸またはガラクツノン酸（ｇａｌａｃｔｕｎｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）等の有機酸もまた、含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ６６：１−１９（１９７７）を参照されたい）。本発明のある特定の化合物は、化合物の塩基または酸付加塩のいずれかへの変換を可能にする、塩基性及び酸性の両方の官能性を有する。当該技術分野で既知の他の薬学的に許容される担体は、本発明に好適である。塩は、水性溶媒または対応する遊離塩基形態である他のプロトン性溶媒に、より可溶性である傾向にある。他の事例では、調製物は、ｐＨ４．５〜５．５の範囲で１ｍＭ〜５０ｍＭヒスチジン、０．１％〜２％スクロース、２％〜７％マンニトール中の凍結乾燥粉末であり得、これは、使用前に緩衝液と合わされる。
【００４５】
したがって、本発明の化合物は、例えば薬学的に許容される酸を用いた、塩として存在し得る。本発明は、そのような塩を含む。そのような塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩、またはラセミ混合物を含むそれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、及びアミノ酸、例えばグルタミン酸との塩が挙げられる。これらの塩は、当業者に既知の方法によって調製され得る。
【００４６】
化合物の中性形態は、好ましくは、塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を従来的な手段で単離することによって、再生される。化合物の親形態は、極性溶媒における可溶性等、ある特定の物理的特性において、種々の塩形態とは異なる。
【００４７】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態にある化合物を提供する。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学的変化を受けて、本発明の化合物をもたらす化合物である。さらに、プロドラッグは、エキソビボ環境において化学的または生化学的方法によって、本発明の化合物に変化され得る。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学試薬を有する経皮パッチレザーバーに配置されると、ゆっくりと本発明の化合物に変換される。
【００４８】
本発明のある特定の化合物は、非溶媒和ならびに溶媒和形態（水和物形態を含む）で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に含まれる。本発明のある特定の化合物は、複数の結晶質または非晶質形態で存在し得る。一般に、全ての物理的形態は、本発明によって企図される使用に関して同等であり、本発明の範囲内に含まれることを意図する。
【００４９】
本明細書に使用されるとき、「塩」という用語は、本発明の方法で使用される化合物の酸性または塩基性塩である。許容され塩の例示的な例としては、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸等）の塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸等）の塩、第四級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチル等）の塩である。
【００５０】
本発明のある特定の化合物は、不斉炭素原子（光学もしくはキラル中心）または二重結合；絶対立体化学に関して、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−として、またはアミノ酸に関しては（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として定義され得るエナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、立体異性体形態を有し、個々の異性体は、本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物は、不安定過ぎて合成及び／または単離できないことが当該技術分野で既知のものは含まない。本発明は、ラセミ形態及び任意で純粋形態にある化合物を含むことを意味する。光学的に活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−、または（Ｄ）−及び（Ｌ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製され得るか、または従来的な技法を使用して分解され得る。本明細書に記載の化合物がオレフィン結合または他の幾何不斉中心を含有する場合、かつ別途指定されない限り、その化合物は、Ｅ及びＺの両方の幾何異性体を含むことが意図される。
【００５１】
本明細書に使用されるとき、「異性体」という用語は、同じ数及び種類の原子、したがって同じ分子量を有するが、原子の構造的配置または構造に関しては異なる、化合物を指す。
【００５２】
「互変異性体」という用語は、本明細書に使用されるとき、平衡状態で存在し、１つの異性体形態から別のものに容易に変換される、２つ以上の構造的異性体のうちの１つを指す。
【００５３】
本発明のある特定の化合物は互変異性体形態で存在し得、本化合物のすべてのそのような互変異性体形態が本発明の範囲内にあることが、当業者には明らかであろう。
【００５４】
別途示されない限り、本明細書に示される構造はまた、その構造のすべての立体化学的形態、すなわち、各不斉中心に関するＲ及びＳ構造を含むことを意味する。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマー及びジアステレオマー混合物は、本発明の範囲内である。
【００５５】
別途示されない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物を含むことを意味する。例えば、ジュウテリウムもしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−濃縮炭素による炭素の置き換えを除き、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００５６】
本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子のうちの１つ以上に、非天然の割合の原子同位体を含有し得る。例えば、本化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、または炭素−１４（１４Ｃ）等、放射性同位体で放射標識され得る。本発明の化合物のすべての同位体変異形は、放射性であるかどうかに関わらず、本発明の範囲内に包含される。
【００５７】
「
【化６】
2019108330.tif 000008
」という記号は、分子また化学式の残りへの化学的部分の結合点を示す。
【００５８】
「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」という用語は、本明細書に使用されるとき、１つ以上を意味する。さらに、「１つの〜で置換される」という語句は、本明細書に使用されるとき、示される基が、指定された置換基のいずれかまたは全てのうちの１つ以上で置換され得ることを意味する。例えば、アルキル基またはヘテロアリール基等の基が「非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルまたは非置換２〜２０員ヘテロアルキルで置換される」場合、この基は、１つ以上の非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル及び／または１つ以上の非置換２〜２０員ヘテロアルキルを含有し得る。さらに、ある部分が、Ｒ置換基で置換される場合、その基は、「Ｒ置換である」と称され得る。ある部分が、Ｒ置換である場合、その部分は、少なくとも１つのＲ置換基で置換され、各Ｒ置換基は、任意に異なる。
【００５９】
本発明の化合物の説明は、当業者に既知の化学結合の原理によって制限される。したがって、ある基が、ある数の置換基のうちの１つ以上によって置換され得る場合、そのような置換は、化学結合の原理に従い、かつ本質的に不安定でなく、及び／または周囲条件下、例えば、水性、中性、及びいくつかの既知の生理条件下において、不安定である傾向にあるとして当業者に既知であろう化合物を得るように選択される。例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、当業者に既知の化学結合の原理に従って環ヘテロ原子を介して分子の残りに結合し、それによって本質的に不安定な化合物を回避する。
【００６０】
「治療する」または「治療」という用語は、症状の軽減、寛解、消失といったあらゆる客観的もしくは主観的パラメータを含む、外傷、疾患、病状、もしくは病態の治療もしくは緩和、またはその外傷、病状、もしくは病態を、患者にとってより耐容性にすること、変性もしくは衰退速度を遅延させること、変性の最終点の衰弱の程度を弱めること、患者の身体的もしくは精神的健康状態を改善することにおける成功のあらゆる徴候を指す。症状の治療または緩和は、身体的試験、神経精神的試験、及び／または精神的評価の結果を含む、客観的または主観的パラメータに基づき得る。例えば、本明細書におけるある特定の方法により、癌（例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、分泌細胞の癌）、神経変性疾患、白質消失疾患、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調、炎症性疾患（例えば、外科手術後の認知機能障害もしくは外傷性脳損傷）、及び／または知的障害症（例えば、ｅＩＦ２またはｅＩＦ２を含むシグナル伝達もしくはシグナリング経路における構成要素の機能損傷に関連する）を治療する。例えば、本明細書におけるある特定の方法は、癌の発生、成長、転移、または進行を減少または低減させることによって癌を治療する；精神的健康状態を改善し、精神機能を向上させ、精神機能の減少を遅延させ、認知症を減少させ、認知症の発症を遅延させ、認知技能を改善し、認知技能の消失を減少させ、記憶を改善し、記憶の低下を減少させるか、または生存を延長させることによって、神経変性を治療する；白質消失疾患の症状を低減させるか、または白質の消失を低減させるか、またはミエリンの消失を低減させるか、またはミエリンの量を増加させるか、または白質の量を増加させることによって、白質消失疾患を治療する；ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調の症状を減少させるか、またはミエリンのレベルを増加させるか、またはミエリンの消失を減少させることによって、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調を治療する；知的障害症の症状を減少させることによって知的障害賞を治療し、癌の症状を減少させることによって癌を治療し、神経変性の症状を治療することによって神経変性を治療し；炎症性疾患（例えば、外科手術後の認知機能障害もしくは外傷性脳損傷）の症状を治療することによって炎症性疾患（例えば、外科手術後の認知機能障害もしくは外傷性脳損傷）を治療する。癌（例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、分泌細胞の癌）、神経変性疾患、白質消失疾患、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調、及び／または知的障害症（例えば、ｅＩＦ２またはｅＩＦ２を含むシグナル伝達経路内の構成要素の機能損傷と関連する）、または炎症性疾患（例えば、外科手術後の認知機能障害もしくは外傷性脳損傷）の症状は、当業者に既知であるか、または当業者によって決定され得る。「治療する」という用語及びその活用形には、外傷、病状、状態、または疾患の予防（例えば、癌（例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、分泌細胞の癌）、神経変性疾患、白質消失疾患、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調、及び／または知的障害症（例えば、ｅＩＦ２もしくはｅＩＦ２を含むシグナル伝達経路内の構成要素の機能損傷に関連する）、または炎症性疾患（例えば、外科手術後の認知機能障害もしくは外傷性脳損傷）の１つ以上の症状の発生の予防が含まれる。
【００６１】
「有効量」は、示される目的の達成（例えば、それが投与されるための効果の達成、疾患の治療、酵素活性の低減、酵素活性の増加、疾患もしくは状態の１つ以上の症状の低減）に十分な量である。「有効量」の例は、疾患の症状（複数可）の治療、予防、または低減に寄与するのに十分な量であり、これは、「治療有効量」とも称され得る。症状（複数可）の「低減」（及びこの語句の文法上の同等物）は、症状（複数可）の重症度もしくは頻度の減少、または症状（複数可）の排除を意味する。薬物の「予防有効量」は、対象に投与したときに、意図される予防的効果、例えば、外傷、疾患、病状、もしくは病態の発症の防止もしくは遅延、または外傷、疾患、病状、もしくは病態、またはそれらの症状の発症（もしくは再発）の可能性の低減を有するであろう薬物の量である。完全な予防的効果は、必ずしも１回の用量の投与によって生じるわけではなく、一連の用量の投与後にのみ生じてもよい。したがって、予防有効量は、１回以上の投与で投与される。「活性減少量」とは、本明細書に使用されるとき、アンタゴニストの不在下と比較して、酵素またはタンパク質の活性を減少させるのに必要とされるアンタゴニスト（阻害剤）の量を指す。「活性増加量」とは、本明細書に使用されるとき、アゴニストの不在下と比較して、酵素またはタンパク質の活性を増加させるのに必要とされるアゴニスト（活性化剤）の量を指す。「機能破壊量」とは、本明細書に使用されるとき、アンタゴニストの不在下と比較して、酵素またはタンパク質の機能を破壊するのに必要とされるアンタゴニスト（阻害剤）の量を指す。「機能増加量」とは、本明細書に使用されるとき、アゴニストの不在下と比較して、酵素またはタンパク質の機能を増加させるのに必要とされるアゴニスト（活性化剤）の量を指す。正確な量は、治療の目的に依存することになり、既知の技法を使用して当業者によって確定されるであろう（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（ｖｏｌｓ．１−３，１９９２）、Ｌｌｏｙｄ，Ｔｈｅ  Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９）、Ｐｉｃｋａｒ，Ｄｏｓａｇｅ  Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９）、及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓを参照されたい）。
【００６２】
疾患（例えば、癌（例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、もしくは分泌細胞の癌）、神経変性疾患、白質消失疾患、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調、及び／または知的障害症（例えば、ｅＩＦ２もしくはｅＩＦ２を含むシグナル伝達経路内の構成要素の機能損傷と関連する））と関連する物質または物質の活性もしくは機能の文脈における「関連する」または「と関連する」という用語は、疾患（例えば、癌（例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、もしくは分泌細胞の癌）、神経変性疾患、白質消失疾患、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調、及び／または知的障害症（例えば、ｅＩＦ２もしくはｅＩＦ２を含むシグナル伝達経路内の構成要素の機能損傷と関連する））が、その物質または物質の活性もしくは機能によって（全体的もしくは部分的に）引き起こされるか、または疾患の症状が、その物質または物質の活性もしくは機能によって（全体的もしくは部分的に）引き起こされることを意味する。例えば、ｅＩＦ２α活性の増加と関連する疾患または状態の症状は、ｅＩＦ２α活性の増加（例えば、ｅＩＦ２αリン酸化もしくはリン酸化したｅＩＦ２αの活性もしくはｅＩＦ２αの活性の増加、またはｅＩＦ２αシグナル伝達またはシグナリング経路の活性の増加）から（全体的としてまたは部分的に）もたらされる症状でありえる。本明細書に使用されるとき、疾患と関連していると記載されるものは、原因物質である場合、疾患の治療の標的となり得る。例えば、増加したｅＩＦ２α活性またはｅＩＦ２α経路活性（例えば、リン酸化ｅＩＦ２α活性もしくは経路）と関連する疾患は、ｅＩＦ２α活性もしくはｅＩＦ２α経路またはリン酸化ｅＩＦ２α活性もしくは経路の活性レベルの減少に有効な薬剤（例えば、本明細書に記載される化合物）で治療され得る。例えば、リン酸化ｅＩＦ２αと関連する疾患は、リン酸化ｅＩＦ２αまたはリン酸化ｅＩＦ２αの下流の構成要素もしくはエフェクターの活性レベルを減少させるのに有効な薬剤（例えば、本明細書に記載される化合物）で治療され得る。例えば、ｅＩＦ２αと関連する疾患は、ｅＩＦ２αまたはｅＩＦ２αの下流の構成要素もしくはエフェクターの活性レベルを減少させるのに有効な薬剤（例えば、本明細書に記載される化合物）で治療され得る。
【００６３】
「対照」または「対照実験」は、その単純な通常の意味に従って使用され、実験の対象または試薬が、手順、試薬、または実験の変数の省略を除いて並列実験として扱われる実験を指す。幾つかの事例において、対照は、実験の効果を評価する際の比較の標準物として使用される。
【００６４】
「接触させる」は、その単純な通常の意味に従って使用され、少なくとも２つの異なる種（例えば、生体分子を含む化学的化合物、または細胞）が反応、相互作用、または物理的に接触するのに十分に近接になることを可能にする、プロセスを指す。しかしながら、結果として得られる反応生成物は、添加された試薬との間の反応から、または添加された試薬の１つ以上に由来する中間体（反応混合物中に生成され得る）から、直接生成され得ることを理解されたい。「接触させる」は、２つの種を反応、相互作用、または物理的に接触させることを含み得、ここで、２つの種は、本明細書に記載される化合物及びタンパク質または酵素（例えば、ｅＩＦ２αもしくはリン酸化ｅＩＦ２αまたはｅＩＦ２α経路の構成要素もしくはリン酸化ｅＩＦ２α経路の構成要素）であり得る。いくつかの実施形態において、接触させることは、本明細書に記載の化合物を、シグナリング経路（例えば、リン酸化ｅＩＦ２α経路またはｅＩＦ２α経路）に関与するタンパク質または酵素と相互作用させることを含む。
【００６５】
本明細書に定義されるように、タンパク質阻害剤（例えば、アンタゴニスト）の相互作用に関する「阻害」、「阻害する」、「阻害すること」といった用語は、阻害剤の不在下におけるタンパク質の活性または機能と比較して、タンパク質の活性または機能に負の影響を及ぼすこと（例えば、減少させること）を意味する。いくつかの実施形態において、阻害は、疾患または疾患の症状の低減を指す。いくつかの実施形態において、阻害は、シグナル伝達経路またはシグナリング経路の活性の低減を指す。したがって、阻害には、少なくとも一部分において、部分的に、または完全に、刺激を遮断すること、活性を減少、防止、もしくは遅延させること、あるいはシグナル伝達もしくは酵素活性またはタンパク質の量を不活性化、脱感作、または下方制御することが含まれる。いくつかの実施形態において、阻害は、シグナル伝達経路またはシグナリング経路（例えば、ｅＩＦ２αもしくはリン酸化ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２α経路もしくはリン酸化ｅＩＦ２α経路、あるいはｅＩＦ２αリン酸化によって活性化される経路）の活性の減少を指す。したがって、阻害は、少なくとも一部分において、部分的に、または完全に、刺激を減少させること、活性を減少もしくは低減させること、またはシグナル伝達もしくは酵素活性もしくは疾患において増加したタンパク質の量（例えば、ｅＩＦ２α活性もしくはタンパク質のレベル、またはｅＩＦ２α経路の構成要素のレベルもしくは活性、またはリン酸化ｅＩＦ２α活性もしくはタンパク質のレベル、またはリン酸化ｅＩＦ２α経路構成要素レベルもしくは活性であり、ここで、それぞれが、癌（例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、もしくは分泌細胞の癌）、神経変性疾患、白質消失疾患、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調、及び／または知的障害症（例えば、ｅＩＦ２もしくはｅＩＦ２を含むシグナル伝達経路の構成要素の機能損傷と関連する）と関連する）を、不活性化、脱感作、もしくは下方制御することを含み得る。阻害は、少なくとも一部分において、部分的に、または完全に、刺激を減少させること、活性化を減少または低減させること、あるいはシグナル伝達、または酵素活性、または別のタンパク質のレベルを調節し得るかもしくは細胞生存を増加させ得るタンパク質（例えば、ｅＩＦ２α、リン酸化ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２αからの経路において下流にあるタンパク質、リン酸化ｅＩＦ２αによって活性化される経路において下流にあるタンパク質）の量を、脱活性化、脱感作、または下方制御することを含み得る（例えば、リン酸化ｅＩＦ２α経路活性の減少は、非疾患対照と比較してリン酸化ｅＩＦ２α経路活性の増加を有する場合も有さない場合もある細胞における細胞生存を増加させ得るか、またはｅＩＦ２α経路活性の減少は、非疾患対照と比較してｅＩＦ２α経路活性の増加を有する場合も有さない場合もある細胞における細胞生存を増加させ得る）。
【００６６】
本明細書に定義されるとき、タンパク質活性化剤（例えば、アゴニスト）の相互作用に関する「活性化」、「活性化する」、「活性化すること」といった用語は、活性化因子（例えば、本明細書に記載の化合物）の不在下におけるタンパク質の活性または機能と比較して、タンパク質（例えば、ｅＩＦ２α、リン酸化ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２αを含む経路の構成要素、もしくはリン酸化ｅＩＦ２αを含む経路の構成要素）の活性または機能に肯定的な影響を及ぼすことを意味する。いくつかの実施形態において、活性化は、シグナル伝達経路またはシグナリング経路（例えば、ｅＩＦ２αもしくはリン酸化ｅＩＦ２α経路）の活性の増加を指す。したがって、活性化には、少なくとも一部分において、部分的に、または完全に、刺激を増加させること、活性化を増加もしくは可能にすること、または疾患（例えば、ｅＩＦ２α活性のレベル、あるいはｅＩＦ２αのリン酸化によって減少されるタンパク質もしくは活性、または癌（例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、もしくは分泌細胞の癌）、神経変性疾患、白質消失疾患、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調、及び／または知的障害症（例えば、ｅＩＦ２もしくはｅＩＦ２を含むシグナル伝達経路の構成要素の機能損傷と関連する）と関連するタンパク質のレベル）において減少されるシグナル伝達、もしくは酵素活性、もしくはタンパク質の量を活性化、感作、もしくは上方制御すること、が含まれ得る。活性化は、少なくとも一部分において、部分的に、または完全に、刺激を増加させること、活性化を増加もしくは可能にすること、または別のタンパク質のレベルを調節し得るかもしくは細胞生存を増加させ得る、タンパク質（例えば、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２αの下流のタンパク質、ｅＩＦ２αによって活性化もしくは上方制御されるタンパク質、ｅＩＦ２αのリン酸化によって活性化もしくは上方制御されるタンパク質）のシグナル伝達、または酵素活性、その量を活性化、感作、または上方制御することを含み得る（例えば、ｅＩＦ２α活性の増加は、非疾患対照と比較してｅＩＦ２α活性の低減を有する場合も有さない場合もある細胞における細胞生存を増加させ得る）。
【００６７】
「調整因子」という用語は、標的分子のレベルまたは標的分子の機能を増加または減少させる組成物を指す。いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２αもしくはｅＩＦ２α経路またはｅＩＦ２αのリン酸化またはｅＩＦ２αのリン酸化によって活性化される経路の調節因子は、ｅＩＦ２αまたはｅＩＦ２α経路と関連する疾患（例えば、ｅＩＦ２α活性もしくはタンパク質、またはｅＩＦ２α経路活性もしくはタンパク質、またはｅＩＦ２αリン酸化によって活性化されるｅＩＦ２αリン酸化もしくは経路のレベルの増加と関連する疾患、例えば、癌（例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、もしくは分泌細胞の癌）、神経変性疾患、白質消失疾患、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調、及び／または知的障害症（例えば、ｅＩＦ２もしくはｅＩＦ２を含むシグナル伝達経路の構成要素の機能損傷と関連する））またはｅＩＦ２αもしくはｅＩＦ２α経路によって引き起こされはしないが、ｅＩＦ２αもしくはｅＩＦ２α経路活性の調節（例えば、ｅＩＦ２αもしくはｅＩＦ２α経路のレベルもしくは活性のレベルの低減）により利益を得ることができる疾患の１つ以上の症状の重症度を低減させる化合物である。実施形態において、ｅＩＦ２αまたはｅＩＦ２α経路（例えば、リン酸化ｅＩＦ２αもしくはリン酸化ｅＩＦ２α経路）の調節剤は、抗癌剤である。実施形態において、ｅＩＦ２αまたはｅＩＦ２α経路（例えば、リン酸化ｅＩＦ２αもしくはリン酸化ｅＩＦ２α経路）の調節剤は、神経保護薬である。実施形態において、ｅＩＦ２αまたはｅＩＦ２α経路（例えば、リン酸化ｅＩＦ２αもしくはリン酸化ｅＩＦ２α経路）の調節剤は、記憶向上剤である。実施形態において、ｅＩＦ２αまたはｅＩＦ２α経路の調節剤は、長期記憶向上剤である。実施形態において、ｅＩＦ２αまたはｅＩＦ２α経路（例えば、リン酸化ｅＩＦ２αもしくはリン酸化ｅＩＦ２α経路）の調節剤は、神経保護剤である。実施形態において、ｅＩＦ２αまたはｅＩＦ２α経路（例えば、リン酸化ｅＩＦ２αもしくはリン酸化ｅＩＦ２α経路）の調節剤は、抗炎症剤である。
【００６８】
「患者」または「それを必要とする対象」とは、本明細書に提供される化合物または薬学的組成物の投与によって治療され得る疾患または状態を罹患するか、または罹患しやすい生体を指す。非限定的な例としては、ヒト、他の哺乳動物、ウシ、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、畜牛、シカ、及び他の非哺乳動物が挙げられる。いくつかの実施形態において、患者はヒトである。いくつかの実施形態において、患者は家畜動物である、いくつかの実施形態において、患者はイヌである。いくつかの実施形態において、患者はオウムである。いくつかの実施形態において、患者は畜産動物である。いくつかの実施形態において、患者は哺乳動物である。いくつかの実施形態において、患者はネコである。いくつかの実施形態において、患者はウマである。いくつかの実施形態において、患者はウシである。いくつかの実施形態において、患者はイヌである。いくつかの実施形態において、患者はネコ科動物である。いくつかの実施形態において、患者は類人猿である。いくつかの実施形態において、患者はサルである。いくつかの実施形態において、患者はマウスである。いくつかの実施形態において、患者は実験動物である。いくつかの実施形態において、患者はラットである。いくつかの実施形態において、患者はハムスターである。いくつかの実施形態において、患者は試験動物である。いくつかの実施形態において、患者は新生動物である。いくつかの実施形態において、患者は新生児である。いくつかの実施形態において、患者は新生哺乳動物である。いくつかの実施形態において、患者は高齢動物である。いくつかの実施形態において、患者は高齢者である。いくつかの実施形態において、患者は高齢哺乳動物である。いくつかの実施形態において、患者は老年患者である。
【００６９】
「疾患」または「状態」は、本明細書に提供される化合物、薬学的組成物、または方法で治療することができる患者または対象の存在状態または健康状態を指す。いくつかの実施形態において、疾患は、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２αリン酸化、またはｅＩＦ２α経路活性、またはｅＩＦ２αのリン酸化によって活性化される経路のレベルの増加に関連する（例えば、それによって引き起こされる）疾患である。いくつかの実施形態において、疾患は、神経変性に関連する（例えば、それによって引き起こされる）疾患である。いくつかの実施形態において、疾患は、神経細胞死に関連する（例えば、それによって引き起こされる）疾患である。いくつかの実施形態において、疾患は、ｅＩＦ２α活性、ｅＩＦ２αリン酸化、ｅＩＦ２α経路活性、またはリン酸化ｅＩＦ２α経路活性のレベルの増加に関連する（例えば、それによって引き起こされる）疾患である。いくつかの実施形態において、疾患は、癌（例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、または分泌細胞の癌）である。いくつかの実施形態において、疾患は、神経変性疾患である。いくつかの実施形態において、疾患は、白質消失疾患である。いくつかの実施形態において、疾患は、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調である。いくつかの実施形態において、疾患は、知的障害症（例えば、ｅＩＦ２またはｅＩＦ２を含むシグナル伝達経路内の構成要素の機能損傷と関連するもの））である。いくつかの実施形態において、疾患は、炎症性疾患（例えば、手術後の認知機能障害または外傷性脳損傷）である。
【００７０】
疾患、障害、または状態の例としては、癌（例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、もしくは分泌細胞の癌）、神経変性疾患、白質消失疾患、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調、及び／または知的障害症（例えば、ｅＩＦ２もしくはｅＩＦ２を含むシグナル伝達経路内の構成要素の機能損傷と関連するもの）が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの事例において、「疾患」または「病態」は、癌を指す。いくつかのさらなる事例において、「癌」は、ヒトの癌及び癌腫、肉腫、腺癌、リンパ腫、白血病、黒色腫等（固体及びリンパ腫の癌を含む）、腎臓、乳房、肺、膀胱、結腸、卵巣、前立腺、膵臓、胃、脳、頭頸部、皮膚、子宮、抗癌、神経膠腫、食道、肝臓の癌（肝細胞癌を含む）、リンパ腫（Ｂ急性リンパ芽球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫、小細胞リンパ腫、及び大細胞リンパ腫）、ホジキンリンパ腫、白血病（ＡＭＬ、ＡＬＬ、及びＣＭＬを含む）を含む）、ならびに／または多発性骨髄腫を指す。幾つかのさらなる事例において、「癌」は、肺癌、乳癌、卵巣癌、白血病、リンパ腫、黒色腫、膵臓癌、肉腫、膀胱癌、骨癌、脳癌、子宮頸癌、結腸癌、食道癌、胃癌、肝臓癌、頭頸部癌、腎臓癌、骨髄腫、甲状腺癌、前立腺癌、転移性癌、または癌腫を指す。実施形態において、疾患は、不十分な長期記憶である。
【００７１】
本明細書に使用されるとき、「癌」という用語は、白血病、リンパ腫、癌腫、及び肉腫を含む、哺乳動物において見られる全ての種類の癌、新生物、または悪性腫瘍を指す。本明細書に提供される化合物、薬学的組成物、または方法で治療され得る例示的な癌には、リンパ腫、肉腫、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、子宮頸癌、結腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、骨髄腫、甲状腺癌、白血病、前立腺癌、乳癌（例えば、ＥＲ陽性、ＥＲ陰性、化学療法耐性、ハーセプチン耐性、ＨＥＲ２陽性、ドキソルビシン耐性、タモキシフェン耐性、腺管癌、小葉癌（原発性、転移性））、卵巣癌、膵臓癌、肝臓癌（例えば、幹細胞癌腫）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、肺扁平上皮癌腫、腺癌、大細胞肺腺癌、小細胞肺腺癌（カルチノイド、肉腫））、多型膠芽細胞腫、膠芽腫、または黒色腫が挙げられる。さらなる例としては、甲状腺、内分泌腺、脳、頸部、結腸、頭頸部、肝臓、腎臓、肺、小細胞肺、黒色腫、中皮腫、卵巣、肉腫、胃、子宮の癌、または髄芽腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、膠芽腫、多型膠芽細胞腫、卵巣癌、横紋筋肉腫、原発性血小板血症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、癌、悪性膵性インスリノーマ（ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｉｎｓｕｌａｎｏｍａ）、悪性カルチノイド、膀胱癌、全悪性皮膚病変、睾丸癌、リンパ腫、甲状腺癌、神経芽細胞腫、食道癌、泌尿生殖路癌、悪性高カルシウム血症、子宮内膜癌、副腎皮質癌、内分泌膵もしくは外分泌膵の新生物、甲状腺髄様癌、甲状腺髄様癌腫、黒色腫、結腸直腸癌、甲状腺乳頭癌、肝細胞癌種、乳頭ページェット病、葉状腫瘍、小葉癌、腺管癌、膵星細胞の癌、肝星細胞の癌、または前立腺癌が挙げられる。
【００７２】
「白血病」という用語は、血液形成器官の侵攻性の悪性疾患を広義に指し、これは、一般に、血液及び骨髄中の白血球及びそれらの前駆体の歪んだ増殖及び成長を特徴とする。白血病は、一般に、（１）疾患の期間及び特徴、すなわち急性または慢性、（２）関与する細胞の種類、すなわち骨髄（骨髄性）、リンパ（リンパ性）、または単球性、ならびに（３）血液中の異常細胞の数の増加または非増加、すなわち、白血性または非白血性（亜白血性）に基づいて臨床的に分類される。本明細書に提供される化合物、薬学的組成物、または方法で治療され得る例示的な白血病には、例えば、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、成人Ｔ細胞性白血病、非白血性白血病、白血球血症性白血病、好塩基球性白血病、芽細胞性白血病、ウシ白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚白血病、胎児性白血病、好酸球性白血病、グロス白血病、有毛細胞性白血病、血芽球性白血病、血球芽細胞性白血病、組織球性白血病、幹細胞性白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、リンパ行性白血病、リンパ様白血病、リンパ肉腫細胞性白血病、肥満細胞性白血病、巨核球性白血病、小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、骨髄芽球性白血病、骨髄性白血病、骨髄顆粒球性白血病、骨髄単球性白血病、ネーゲリ白血病、形質細胞性白血病、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、前骨髄球性白血病、リーダー細胞性白血病、シリング白血病、幹細胞性白血病、亜白血性白血病、または未分化細胞性白血病が挙げられる。
【００７３】
「肉腫」という用語は、一般に、胚結合組織のような物質でできた腫瘍を指し、これは、一般には原線維または同質の物質に埋め込まれた緊密にぎっしり詰まった細胞から構成される。本明細書に提供される化合物、薬学的組成物、または方法で治療され得る肉腫には、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、アベメシー肉腫（Ａｂｅｍｅｔｈｙ’ｓ  ｓａｒｃｏｍａ）、脂肪性肉腫、脂肪肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮肉腫、ブドウ状肉腫、緑色肉腫（ｃｈｌｏｒｏｍａ  ｓａｒｃｏｍａ）、絨毛癌種、胎児性肉腫、ウィルムス腫瘍肉腫、子宮内膜肉腫、間質性肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、線維芽細胞肉腫、巨細胞肉腫、顆粒球性肉腫、ホジキン肉腫、特発性多発性色素性出血性肉腫、Ｂ細胞の免疫芽球性肉腫、リンパ腫、Ｔ細胞の免疫芽球性肉腫、イエンセン肉腫、カポジ肉腫、クッパー細胞肉腫、血管肉腫、白血肉腫、悪性間葉肉腫、傍骨性肉腫、網状赤血球性肉腫、ラウス肉腫、漿液嚢胞性肉腫、滑膜肉腫、または毛細管拡張性肉腫が挙げられる。
【００７４】
「黒色腫」という用語は、皮膚及び他の器官のメラニン細胞系から生じる腫瘍を意味する。本明細書に提供される化合物、薬学的組成物、または方法で治療され得る黒色腫には、例えば、末端性黒子型黒色腫、メラニン欠乏性黒色腫、良性若年性黒色腫、クラウドマン黒色腫、Ｓ９１黒色腫、ハーディング・パッセー黒色腫、若年性黒色腫、悪性黒子型黒色腫、悪性黒色腫、結節型黒色腫、爪下黒色腫（ｓｕｂｕｎｇａｌ  ｍｅｌａｎｏｍａ）、または表在拡大型黒色腫が挙げられる。
【００７５】
「癌腫」という用語は、周囲組織に浸潤し、転移を生じる傾向にある上皮細胞に構成される悪性の新成長物を指す。本明細書に提供される化合物、薬学的組成物、または方法で治療され得る例示的な癌腫には、例えば、甲状腺髄様癌腫、家族性甲状腺髄様癌腫、細葉細胞癌腫、腺房癌腫、線嚢癌腫、腺様嚢胞癌腫、腺腫性癌腫、副腎皮質の癌腫、肺胞癌腫、肺胞細胞癌腫、基底細胞癌腫（ｂａｓａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｉｃｎｏｍａ）、基底細胞癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｂａｓｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、類基底細胞癌腫、基底扁平細胞癌腫、気管支肺胞上皮癌腫、細気管支癌腫、気管支癌腫、大脳様癌腫、胆管細胞癌腫、絨毛癌腫、膠質癌腫、面皰癌腫、子宮体癌腫、篩状癌腫、鎧状癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｅｎ  ｃｕｉｒａｓｓｅ）、皮膚癌腫、円柱癌腫、円柱細胞癌腫、腺管癌腫（ｄｕｃｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腺管癌腫（ｄｕｃｔａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、緻密癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｄｕｒｕｍ）、胎児性癌腫、脳様癌腫、類上皮癌腫（ｅｐｉｅｒｍｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、上皮アデノイド癌腫、外向性癌腫、潰瘍癌腫、繊維癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｆｉｂｒｏｓｕｍ）、ゼラチン状癌腫（ｇｅｌａｔｉｎｉｆｏｒｎｉ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、膠様癌腫、巨細胞癌腫、巨大細胞癌腫、腺性癌腫、顆粒膜細胞癌腫、毛母癌腫、血液様癌腫、肝細胞癌腫、ヒュルトレ細胞癌腫、硝子様癌腫、副腎様癌腫、幼児胎児性癌腫、上皮内癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｉｎ  ｓｉｔｕ）、表皮内癌腫、上皮内癌腫（ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、クロムペッヘル癌腫（Ｋｒｏｍｐｅｃｈｅｒ’ｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、クルチツキー細胞癌腫（Ｋｕｌｃｈｉｔｚｋｙ−ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、大細胞癌腫、レンズ状癌腫（ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、レンズ状癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒｅ）、脂肪性癌腫（ｌｉｐｏｍａｔｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、小葉癌腫、リンパ上皮癌腫、髄様癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｅｄｕｌｌａｒｅ）、髄様癌腫（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、黒色癌腫、軟癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｏｌｌｅ）、粘液性癌腫（ｍｕｃｉｎｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、粘液性癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｕｃｉｐａｒｕｍ）、粘液細胞癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｕｃｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、粘液性類表皮癌腫（ｍｕｃｏｅｐｉｄｅｒｍｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、粘液癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｕｃｏｓｕｍ）、粘液癌腫（ｍｕｃｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、粘液腫状癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｙｘｏｍａｔｏｄｅｓ）、鼻咽頭癌腫、燕麦細胞癌腫、骨化性癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｏｓｓｉｆｉｃａｎｓ）、骨様癌腫、乳頭状癌腫、門脈周囲癌腫、前浸潤癌腫、有棘細胞癌腫、髄質様癌腫、腎臓の腎細胞癌腫、予備細胞癌腫、肉腫様癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｓａｒｃｏｍａｔｏｄｅｓ）、シュナイダー癌腫、硬性癌腫、陰嚢癌腫、印環細胞癌腫、単純癌腫、小細胞癌腫、ソラノイド癌腫（ｓｏｌａｎｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、スフェロイド細胞癌腫（ｓｐｈｅｒｏｉｄａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、紡錘体細胞癌腫、海綿様癌腫、扁平上皮癌���、扁平上皮細胞癌腫、ストリング癌腫（ｓｔｒｉｎｇ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、血管拡張性癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｔｉｃｕｍ）、血管拡張性癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔｏｄｅｓ）、移行上皮癌腫、結節癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｔｕｂｅｒｏｓｕｍ）、管状癌腫、結節癌腫（ｔｕｂｅｒｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、または疣状癌腫、絨毛癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｖｉｌｌｏｓｕｍ）が挙げられる。
【００７６】
本明細書に使用されるとき、「神経変性疾患」という用語は、対象の神経系の機能が損なわれる疾患または病態を指す。本明細書に記載される化合物、薬学的組成物、または方法で治療され得る神経変性疾患には、アレキサンダー病、アルパーズ病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、血管拡張性失調症、バッテン病（シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病としても知られる）、牛海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、コケーン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、クールー病、レビー小体型認知症、マシャド・ジョセフ病（脊髄小脳運動失調症３型）、多発性硬化症、多系統萎縮症、ナルコレプシー、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッヘル病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血続発性亜急性連合性脊髄変性症（Ｓｕｂａｃｕｔｅ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｔｏ  Ｐｅｒｎｉｃｉｏｕｓ  Ａｎａｅｍｉａ）、統合失調症、脊髄小脳性運動失調症（多様な特徴を伴う多型）、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー病、または脊髄癆が挙げられる。
【００７７】
本明細書に使用されるとき、「炎症性疾患」という用語は、異常な炎症（例えば、疾患を罹患していない健常者等の対照と比較して増加したレベルの炎症）を特徴とする疾患または状態を指す。炎症性疾患の例としては、手術後の認知機能障害、外傷性脳損傷、関節炎、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、若年発症性糖尿業、真性１型糖尿病、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、脈管炎、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息、アレルギー性喘息、尋常性座瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、炎症性腸疾患、骨盤内炎症性疾患、再潅流傷害、サルコイドーシス、移植片拒絶、間質性膀胱炎、アテローム性動脈硬化症、及びアトピー性皮膚炎が挙げられる。炎症及び炎症性疾患（例えば、異常な発現が疾患の症状または原因またはマーカーである）と関連するタンパク質には、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、インターロイキン−１８（ＩＬ−１８）、ＴＮＦ−α（腫瘍壊死因子−α）、及びＣ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）が挙げられる。
【００７８】
「手術後の認知機能障害」という用語は、外科手術後の認知機能（例えば、記憶または実行機能（例えば、作業記憶、論理的思考、作業適応性、処理の速度、もしくは問題解決）の低下を指す。
【００７９】
「シグナリング経路」は、本明細書に使用されるとき、１つの構成要素における変化を１つ以上の他の構成要素に伝達する細胞内及び任意で細胞外の構成要素（例えば、タンパク質、核酸、小分子、イオン、脂質）の間の一連の相互作用を指し、これは、変化を追加の構成要素に伝達し得、これが、任意に他のシグナリング経路構成要素へと伝えられる。
【００８０】
「薬学的に許容される賦形剤」及び「薬学的に許容される担体」という用語は、患者に対して著しい有害な毒性作用をもたらすことなく、活性剤の対象への投与及びそれによる吸収を助け、本発明の組成物中に含まれ得る、物質を指す。−薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例としては、水、ＮａＣｌ、生理食塩水、乳酸加リンガー液、通常のスクロース、通常のグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング、甘味剤、香味剤、塩溶液（リンガー溶液等）、アルコール、油、ゼラチン、炭水化物、例えば、ラクトース、アミロース、もしくはデンプン、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、及び着色剤等が挙げられる。そのような調製物は、滅菌され得、所望される場合、本発明の化合物と有害に反応することのない滑沢剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝液、着色剤、及び／または芳香物質等と混合され得る。当業者であれば、他の薬学的賦形剤が本発明に有用であることを認識するであろう。
【００８１】
「調製物」という用語は、カプセル封入材料を担体として有し、活性な構成要素が他の担体ありまたはなしで担体に包囲され、したがって、それとの会合状態にある、カプセルを提供する、活性化合物の製剤を含むことを意図する。同様に、カシェ剤及びロゼンジも含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸剤、カシェ剤、及びロゼンジは、経口投与に公的な固体投薬形態として使用され得る。
【００８２】
本明細書に使用されるとき、「投与する」という用語は、対象への経口投与、坐剤としての投与、局所接触、静脈内、非経口、腹腔内、筋肉内、病変内、髄腔内、頭蓋内、鼻腔内、もしくは皮下投与、または遅延放出デバイス、例えば、ミニ浸透圧ポンプの埋め込みを意味する。投与は、非経口及び経粘膜（例えば、頬内、舌下、口蓋、歯茎、鼻、膣、直腸、または経皮）を含む、任意の経路によるものである。非経口投与には、例えば、静脈内、筋肉内、少動脈内、皮内、皮下、腹腔内、心室内、及び頭蓋内が挙げられる。他の送達様式には、リポソーム製剤、静脈内注入、経皮パッチ等の使用が含まれるが、これらに限定されない。「共投与する」とは、本明細書に記載される組成物が、１つ以上の追加の治療薬（例えば、抗癌剤、化学療法薬、または神経変性疾患のための治療）の投与と同時、その直前、または直後に投与されることを意味する。本発明の化合物は、患者に単独で投与され得るか、または共投与され得る。共投与は、個別または組み合わせた（１つ以上の化合物もしくは薬剤）化合物の同時または連続的投与を含むことを意味する。したがって、調製物はまた、所望される場合、他の活性物質（例えば、代謝分解を低減させるための）と組み合わせることができる。本発明の組成物は、アプリケータースティック、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、ペイント、粉末、及びエアロゾルとして製剤化され、局所経路によって、経皮送達され得る。経口調製物には、患者による接種に公的な錠剤、丸剤、粉末、糖衣錠、カプセル、液体、ロゼンジ、カシェ剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等が挙げられる。固体形態の調製物には、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤、坐剤、及び分散顆粒が挙げられる。液体形態の調製物には、溶液、懸濁液、及びエマルジョン、例えば、水／プロピレングリコール溶液が挙げられる。本発明の組成物は、持続放出及び／または快適さを提供するための構成要素をさらに含み得る。そのような構成要素には、高分子量のアニオン性粘膜模倣ポリマー、ゲル化ポリ多糖類、及び微粉化した担体物質が含まれる。これらの構成要素は、米国特許第４，９１１，９２０号、同第５，４０３，８４１号、同第５，２１２，１６２号、及び同第４，８６１，７６０号により詳細に記載されている。これらの特許のすべての内容は、あらゆる目的でそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。本発明の組成物はまた、体内での遅延放出のためにミクロスフェアとして送達されてもよい。例えば、ミクロスフェアは、皮下でゆっくりと放出される薬物含有ミクロスフェアの皮内注射によって（Ｒａｏ，Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ  Ｓｃｉ．  Ｐｏｌｙｍ．Ｅｄ．７：６２３−６４５，１９９５を参照されたい、生分解性かつ注射可能なゲル製剤として（例えば、Ｇａｏ  Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２：８５７−８６３，１９９５を参照されたい）、または経口投与のためのミクロスフェアとして（例えば、Ｅｙｌｅｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：６６９−６７４，１９９７を参照されたい）投与され得る。別の実施形態において、本発明の添え私物の製剤は、細胞膜と融合するか、またはエンドサイトーシスが行われる、リポソームの使用によって、すなわち、細胞の表面膜タンパク質受容体に結合し、エンドサイトーシスをもたらす、リポソームに結合した受容体リガンドを利用することによって、送達され得る。リポソームを使用することで、特に、リポソームの表面が、標的細胞に特異的な受容体リガンドを保持するか、またはそうでなければ、特定の器官に選択的に指向される場合、インビボでの標的細胞への本発明の組成物の送達に焦点を当てることができる。（例えば、Ａｌ−Ｍｕｈａｍｍｅｄ，Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．１３：２９３−３０６，１９９６、Ｃｈｏｎｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：６９８−７０８，１９９５、Ｏｓｔｒｏ，Ａｍ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．４６：１５７６−１５８７，１９８９を参照されたい）。本発明の組成物はまた、ナノ粒子として送達されてもよい。
【００８３】
本発明によって提供される薬学的組成物には、活性成分（例えば、実施形態または実施例を含み、本明細書に記載される化合物）が治療有効量で、すなわち、その意図される目的を達成するのに有効な量で含有される、組成物が含まれる。具体的な用途に有効な実際の量は、とりわけ、治療される状態に依存することになる。疾患を治療するための方法において投与される場合、そのような組成物は、所望される結果、例えば、標的分子（例えば、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２αシグナル伝達経路の構成要素、またはリン酸化ｅＩＦ２α経路の構成要素）の活性を調節する、ならびに／あるいは疾患症状（例えば、癌（例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、もしくは分泌細胞の癌）、神経変性疾患、白質消失疾患、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調、及び／または知的障害症（例えば、ｅＩＦ２もしくはｅＩＦ２を含むシグナル伝達経路における構成要素の機能損傷と関連する）の症状）の低減、排除、または進行の遅延を達成するのに有効な量の活性成分を含有する。本発明の化合物の治療有効量の決定は、特に本明細書に詳述される開示を考慮して、十分に当業者の能力の範囲内である。
【００８４】
哺乳動物に投与される投薬量及び頻度（単回または複数回用量）は、種々の要因、例えば、該哺乳動物が別の疾患を患っているかどうか、ならびにその投与経路、レシピエントの大きさ、年齢、性別、健康状態、体重、肥満度指数、及び食生活；治療される疾患の症状（例えば、癌の症状（例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、もしくは分泌細胞の癌）、神経変性疾患、白質消失疾患、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調、及び／または知的障害症（例えば、ｅＩＦ２もしくはｅＩＦ２を含むシグナル伝達経路の構成要素の機能損傷と関連する））の性質及び程度、同時治療の種類、治療されている疾患に由来する合併症、または他の健康関連問題に応じて多様であり得る。他の治療レジメンまたは薬剤を、出願者らの発明の方法及び化合物と併用して使用してもよい。確立された投薬量（例えば、頻度及び器官）の調整及び操作は、十分に当業者の能力の範囲内である。
【００８５】
本明細書に記載されるいずれの化合物についても、治療有効量は、まず、細胞培養アッセイによって決定され得る。標的濃度は、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知の方法を使用して測定される、本明細書に記載される方法を達成することができる活性化合物（複数可）の濃度となる。
【００８６】
当該技術分野で周知のように、ヒトでの使用のための治療有効量はまた、動物モデルから決定することもできる。例えば、ヒトの用量は、動物において有効であることがわかった濃度を達成するように製剤化され得る。ヒトにおける投薬量は、上述のように、化合物の有効性を監視し、投薬量を上方または下方調節することによって、調節され得る。上述の方法及び他の方法に基づいて、ヒトにおける最大の有効性を達成するように用量を調節することは、十分に当業者の能力の範囲内である。
【００８７】
投薬量は、患者及び用いられる化合物の要件に応じて変動し得る。患者に投与される用量は、本発明の文脈において、経時的に患者における有益な治療応答を達成するのに十分なものであるはずである。用量の大きさはまた、任意の有害な副作用の存在、性質、及び程度によって決定される。特定の状況に適切な投薬量の決定は、実務者の技能の範囲内である。一般に、治療は、化合物の最適用量よりも少ない、より少量の投薬量で開始される。その後、投薬量は、状況下で最適な効果が達成されるまで、少量の増分で増加される。
【００８８】
投薬量及び間隔は、治療されている特定の臨床的適応症に有効な化合物の投与レベルを提供するように、個々に調節され得る。これにより、個体の疾患状態の重症度に応じた治療レジメンを提供する。
【００８９】
本明細書に提供される教示を用いて、実質的な毒性を引き起こさないが、依然として特定の患者が示す臨床症状を治療するのに有効である、有効な予防的または治療的治療レジメンを計画することができる。この計画は、化合物の効力、相対的バイオアベイラビリティ、患者の体重、有害な副作用の存在及び重症度、好ましい投与様式、ならびに選択された薬剤の毒性プロファイルといった要因を考慮した、活性化合物の慎重な選択を伴うはずである。
【００９０】
本明細書に記載される化合物は、癌（例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、もしくは分泌細胞の癌）、神経変性疾患、白質消失疾患、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調、及び／または知的障害症（例えば、ｅＩＦ２もしくはｅＩＦ２を含むシグナル伝達経路の構成要素の機能損傷と関連する）を治療するのに有用であることが既知の他の活性剤、あるいは、単独では有効でない可能性があるが、活性剤の有効性に寄与し得る補助薬剤と、互いに組み合わせて使用され得る。
【００９１】
いくつかの実施形態において、共投与は、１つの活性剤を、第２の活性剤の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、または２４時間以内に投与することを含む。共投与は、２つの薬剤を、同時、ほぼ同時（例えば、互いの約１、５、１０、１５、２０、もしくは３０分以内）、または任意の順序で連続して投与することを含む。いくつかの実施形態において、共投与は、共製剤化、すなわち、両方の活性剤を含む単一の薬学的組成物の調製によって達成され得る。他の実施形態において、活性剤は、別個に製剤化されてもよい。別の実施形態において、活性剤及び／または補助剤は、互いに連結または複合体化され得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、癌（例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、もしくは分泌細胞の癌）、神経変性疾患、白質消失疾患、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調、及び／または知的障害症（例えば、ｅＩＦ２もしくはｅＩＦ２を含むシグナル伝達経路の構成要素の機能損傷と関連する）、または炎症性疾患（例えば、ＰＯＣＤもしくはＴＢＩ）、例えば外科手術の治療と組み合わせることができる。
【００９２】
「ｅＩＦ２アルファ」または「「ｅＩＦ２α」という用語は、「真核生物翻訳開始因子２Ａ」を指す。実施形態において、「ｅＩＦ２アルファ」または「ｅＩＦ２α」は、ヒトタンパク質を指す。「ｅＩＦ２アルファ」または「ｅＩＦ２α」という用語には、タンパク質の野生型及び突然変異形態が含まれる。実施形態において、「ｅＩＦ２アルファ」または「ｅＩＦ２α」は、Ｅｎｔｒｅｚ  Ｇｅｎｅ  ８３９３９、ＯＭＩＭ  ６０９２３４、ＵｎｉＰｒｏｔ  Ｑ９ＢＹ４４、及び／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿１１４４１４と関連するタンパク質を指す。実施形態において、直前の参照番号は、本出願の出願日の時点で既知のタンパク質及び関連する核酸を指す。
【００９３】
「抗癌剤」は、その単純な通常の意味に従って使用され、抗新生物特性または細胞の成長もしくは増殖を阻害する能力を有する組成物（例えば、化合物、薬物、アンタゴニスト、阻害剤、調整剤）を指す。いくつかの実施形態において、抗癌剤は、化学療法薬である。いくつかの実施形態において、抗癌剤は、癌を治療する方法において有用性を有する、本明細書に特定される薬剤である。いくつかの実施形態において、抗癌剤は、ＦＤＡまたは米国以外の国の同様の規制機関によって承認された、癌を治療するための薬剤である。抗癌剤の例としては、ＭＥＫ（例えば、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、もしくはＭＥＫ１及びＭＥＫ２）阻害剤（例えば、ＸＬ５１８、ＣＩ−１０４０、ＰＤ０３５９０１、セルメチニブ／ＡＺＤ６２４４、ＧＳＫ１１２０２１２／トラメチニブ、ＧＤＣ−０９７３、ＡＲＲＹ−１６２、ＡＲＲＹ−３００、ＡＺＤ８３３０、ＰＤ０３２５９０１、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＴＡＫ−７３３、ＰＤ３１８０８８、ＡＳ７０３０２６、ＢＡＹ  ８６９７６６）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、メルファラン、メクロレタミン、ウラムスチン、チオテパ、ニトロソ尿素、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｍｉｎｅ）、シクロホスファミド、クロラムブシル、メイファラン（ｍｅｉｐｈａｌａｎ））、エチレンイミン、及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｉｔｎｅ）、セムスチン、ストレプトゾシン）、トリアゼン（デカルバジン））、代謝拮抗薬（例えば、５−アザチオプリン、ロイコボリン、カペシタビン、フルダラビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ラルチトレキシド、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）もしくはピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクソウリジン（ｆｌｏｘｏｕｒｉｄｉｎｅ）、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）等）、植物アルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、パクリタキセル、ドセタキセル等）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド（ＶＰ１６）、リン酸エトポシド、テニポシド等）、抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシン等）、白金系化合物（例えば、シスプラチン、オキサロプラチン（ｏｘａｌｏｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換尿素（例えば、ヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制剤（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）、マイトジェン活性化タンパク質キナ���ゼシグナリングの阻害剤（例えばＵ０１２６）、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ  ４３−９００６、ウォルトマンニン、またはＬＹ２９４００２、Ｓｙｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗体（例えば、リツキサン）、ゴシフォール（ｇｏｓｓｙｐｈｏｌ）、ジーナセンス（ｇｅｎａｓｅｎｓｅ）、ポリフェノールＥ、クロロフシン（ｃｈｌｏｒｏｆｕｓｉｎ）、全てのトランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、全てのトランス型レチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ  １１−７０８２、ＰＫＣ４１２、ＰＤ１８４３５２、２０−ｅｐｉ−１、２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール（ａｄｅｃｙｐｅｎｏｌ）；アゾゼレシン；アルデスロイキン；全ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン（ａｍｂａｍｕｓｔｉｎｅ）；アミドックス（ａｍｉｄｏｘ）；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリクス；抗背側化形態形成タンパク質−１（ａｎｔｉ−ｄｏｒｓａｌｉｚｉｎｇ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ−１）；抗アンドロゲン薬、前立腺癌腫；抗エストロゲン薬；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート（ａｐｈｉｄｉｃｏｌｉｎ  ｇｌｙｃｉｎａｔｅ）；アポトーシス遺伝子調節剤；アポトーシス制御剤；アプリン酸；アラ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；βアレチン；βクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビスアントレン；ビスアジリジニルスペルミン（ｂｉｓａｚｉｒｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート（ｂｒｅｆｌａｔｅ）；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ  ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリン；クロロキノキサリ��スルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ類似体；クラシンＡ；シクロペンタンセラキノン（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｔｈｒａｑｕｉｎｏｎｅ）；シクロプラタム（ｃｙｃｌｏｐｌａｔａｍ）；シペマイシン；シタラビンオクホスファート（Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ  ｏｃｆｏｓｆａｔｅ）；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリキシマブ（ｄａｃｌｉｘｉｍａｂ）；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシフォスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン（ｄｉｐｈｅｎｙｌ  ｓｐｉｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン（ｅｃｏｍｕｓｔｉｎｅ）；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン（ｆｌｕａｓｔｅｒｏｎｅ）；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン（ｆｌｕｏｒｏｄａｕｎｏｒｕｎｉｃｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；ホルフェニメクス；ホルメスタン；フォストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン（ｇａｌｏｃｉｔａｂｉｎｅ）；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン（ｉｍｉｄａｚｏａｃｒｉｄｏｎｅ）；イミキモド；免疫刺激ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；ヨーベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、４−；イロプラクト（ｉｒｏｐｌａｃｔ）；イルソグラジン；イソベンガゾール（ｉｓｏｂｅｎｇａｚｏｌｅ）；イソホモハリコンドリンＢ（ｉｓｏｈｏｍｏｈａｌｉｃｏｎｄｒｉｎ  Ｂ）；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン（ｌｅｎｔｉｎａｎ  ｓｕｌｆａｔｅ）；レプトスタチン（ｌｅｐｔｏｓｔａｔｉｎ）；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖ポリアミン類似体；親��性二糖類ペプチド；親油性白金化合物；リソクリンアミド７（ｌｉｓｓｏｃｌｉｎａｍｉｄｅ  ７）；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ラルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ（ｍｅｔｈｉｏｎｉｎａｓｅ）；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド（ｍｉｔｏｎａｆｉｄｅ）；マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリル脂質Ａ＋ミオバクテリウム（ｍｙｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多腫瘍抑制因子１に基づく治療薬；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシドＢ；マイコバクテリウム細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ（ｎａｇｒｅｓｔｉｐ）；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン（ｎａｐａｖｉｎ）；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素調節剤；ニトロオキシド抗酸化剤；ニトルリン（ｎｉｔｒｕｌｌｙｎ）；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導剤；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン（ｏｘａｕｎｏｙｃｉｎ）；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペグアスパルガーゼ；ペルデシン；ペント酸ポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール（ｐｅｎｔｒｏｚｏｌｅ）；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニル酢酸塩；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキ
シム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金複合体；白金化合物；白金−トリアミン複合体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡに基づく免疫調節剤；タンパク質キナーゼＣ阻害剤；タンパク質キナーゼＣ阻害剤、微細藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレリエ抱合体（ｐｙｒｉｄｏｘｙｌａｔｅｄ  ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ  ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｒｉｅ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキシド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン（ｒｅｔｅｌｌｉｐｔｉｎｅ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｅｄ）；レニウムＲｅ１８６エチドロン酸塩（ｒｈｅｎｉｕｍ  Ｒｅ  １８６  ｅｔｉｄｒｏｎａｔｅ）；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド（ＲＩＩ  ｒｅｔｉｎａｍｉｄｅ）；ログレチミド；ロヒツキン（ｒｏｈｉｔｕｋｉｎｅ）；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ  １模倣体；セムスチン；老化由来の阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達調節剤；一本鎖抗原結合タンパク質；シゾフラン（ｓｉｚｏｆｕｒａｎ）；ソブゾキサン；ボロカプテイトナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール（ｓｏｌｖｅｒｏｌ）；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン（ｓｏｎｅｒｍｉｎ）；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；管細胞分裂阻害剤；スピチアミド；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作動性腸管ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ（ｓｕｒａｄｉｓｔａ）；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム（ｔｅｃｏｇａｌａｎ  ｓｏｄｉｕｍ）；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポチエン；トロンボポエチン模倣体；チマルファシン；チモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；エチルエチオプルプリンスズ；チラパザミン；二塩化チタノセン（ｔｉｔａｎｏｃｅｎｅ  ｂｉｃｈｌｏｒｉｄｅ）；トプセンチン；トレミフェン；分化全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；非尿生殖洞由来成長阻害性因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子治療薬；ベラレソール（ｖ��ｌａｒｅｓｏｌ）；ベラミン（ｖｅｒａｍｉｎｅ）；ベルジン（ｖｅｒｄｉｎ）；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン（ｖｉｎｘａｌｔｉｎｅ）；ビタキシン（ｖｉｔａｘｉｎ）；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；ジノスタチンスチマラマー、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アゾゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン（ａｍｂｏｍｙｃｉｎ）；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビサントレン塩酸塩；ジメシル酸ビスナフィド（ｂｉｓｎａｆｉｄｅ  ｄｉｍｅｓｙｌａｔｅ）；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；カルビシン塩酸塩；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン（ｃｉｒｏｌｅｍｙｃｉｎ）；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダウノルビシン塩酸塩；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクオン；ドキソルビシン；ドキソルビシン塩酸塩；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ  ｃｉｔｒａｔｅ）；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキサート；エフロルニチン塩酸塩；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート（ｅｍｐｒｏｍａｔｅ）；エピプロピジン；エピルビシン塩酸塩；エルブロゾール；エソルビシン塩酸塩；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸ナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；ファドロゾール塩酸塩；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルオロシタビン（ｆｌｕｏｒｏｃｉｔａｂｉｎｅ）；ホスキドン（ｆｏｓｑｕｉｄｏｎｅ）；フォストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸塩；ヒドロキシ尿素；イダルビシン塩酸塩；イホスファミド；イイモホシン（ｉｉｍｏｆｏｓｉｎｅ）；インターロイキンＩ１（組み換えインターロイキンＩＩもしくはｒｌＬ．ｓｕｂ．２を含む）、α−２ａ；インターフェロンα−２ｂ；インターフェロンα−ｎ１；インターフェロンα−ｎ３；インターフェロンβ−１ａ；インターフェロンγ−１ｂ；イプロプラチン（ｉｐｒｏｐｌａｔｉｎ）；イリノテカン塩酸塩；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；リアロゾール塩酸塩；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；ロソキサントロン塩酸塩；マソプロコール；マイタンシン；メクロレタミン塩酸塩；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン（ｍｅｔｏｐｒｉｎｅ）；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン（ｍ���ｔｏｃａｒｃｉｎ）；ミトクロミン（ｍｉｔｏｃｒｏｍｉｎ）；ミトギリン；ミトマルシン（ｍｉｔｏｍａｌｃｉｎ）；マイトマイシン；ミトスペル（ｍｉｔｏｓｐｅｒ）；ミトタン；ミトキサントロン塩酸塩；ミコフェノール酸；ノコダゾール（ｎｏｃｏｄａｚｏｉｅ）；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペグアスパルガーゼ；ペリオマイシン（ｐｅｌｉｏｍｙｃｉｎ）；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロキサントロン塩酸塩；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジン塩酸塩；ピューロマイシン；ピューロマイシン塩酸塩；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；サフィンゴール塩酸塩；セムスチン；シムトラゼン；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン；スピロゲルマニウム塩酸塩；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム（ｔｅｃｏｇａｌａｎ  ｓｏｄｉｕｍ）；テガフール；テロキサントロン塩酸塩；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン（ｔｈｉａｍｉｐｒｉｎｅ）；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；ツブロゾール塩酸塩；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；ゾルビシン塩酸塩、（例えば、Ｔａｘｏｌ（商標）（すなわちパクリタキセル）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標）、タキサン骨格を有する化合物、エルブロゾール（すなわちＲ−５５１０４）、ドラスタチン１０（すなわちＤＬＳ−１０及びＮＳＣ−３７６１２８）、イセチオン酸ミボブリン（すなわちＣＩ−９８０として）、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ディスコデルモリド（すなわちＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６として）、ＡＢＴ−７５１（Ａｂｂｏｔｔ、すなわちＥ−７０１０）、アルトリルチン（Ａｌｔｏｒｈｙｒｔｉｎ）（例えば、アルトリルチンＡ及びアルトリルチンＣ）、スポンジスタチン（例えば、スポンジスタチン１、スポンジスタチン２、スポンジスタチン３、スポンジスタチン４、スポンジスタチン５、スポンジスタチン６、スポンジスタチン７、スポンジスタチン８、及びスポンジスタチン９）、セマドチン塩酸塩（すなわちＬＵ−１０３７９３及びＮＳＣ−Ｄ−６６９３５６）、エポチロン（例えば、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（すなわちデオキシエポチロンＡもしくはｄＥｐｏＡ）、エポチロンＤ（すなわちＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢ、及びデオキシエポチロンＢ）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ  Ｎ−オキシド、エポチロンＡ  Ｎ−オキシド、１６−アザ−エポチロンＢ、２１−アミノエポチロンＢ（すなわちＢＭＳ−���１０７０５）、２１−ヒドロキシエポチロンＤ（すなわちデオキシエポチロンＦ及びｄＥｐｏＦ）、２６−フルオロエポチロン、オーリスタチンＰＥ（すなわちＮＳＣ−６５４６６３）、ソブリドチン（すなわちＴＺＴ−１０２７）、ＬＳ−４５５９−Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、すなわちＬＳ−４５７７）、ＬＳ−４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、すなわちＬＳ−４７７−Ｐ）、ＬＳ−４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ−４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ−１１２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、硫酸ビンクリスチン、ＤＺ−３３５８（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ＦＲ−１８２８７７（Ｆｕｊｉｓａｗａ、すなわちＷＳ−９８８５Ｂ）、ＧＳ−１６４（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＳ−１９８（Ｔａｋｅｄａ）、ＫＡＲ−２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、すなわちＩＬＸ−６５１及びＬＵ−２２３６５１）、ＳＡＨ−４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ−２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＭ−９７（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）、ＡＭ−１３２（Ａｒｍａｄ）、ＡＭ−１３８（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）、ＩＤＮ−５００５（Ｉｎｄｅｎａ）、クリプトフィシン５２（すなわちＬＹ−３５５７０３）、ＡＣ−７７３９（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、すなわちＡＶＥ−８０６３Ａ及びＣＳ−３９．ＨＣｌ）、ＡＣ−７７００（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、すなわちＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣｌ、及びＲＰＲ−２５８０６２Ａ）、ビチレブアミド、チューブリシンＡ、カナデンソール、センタウレイジン（すなわちＮＳＣ−１０６９６９）、Ｔ−１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ、すなわちＴ−６７、ＴＬ−１３８０６７、及びＴＩ−１３８０６７）、ＣＯＢＲＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、すなわちＤＤＥ−２６１及びＷＨＩ−２６１）、Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オンコシジンＡ１（すなわちＢＴＯ−９５６及びＤＩＭＥ）、ＤＤＥ−３１３（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、フィジアノリド（Ｆｉｊｉａｎｏｌｉｄｅ）Ｂ、ラウリマリド、ＳＰＡ−２（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈ
ｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、すなわちＳＰＩＫＥＴ−Ｐ）、３−ＩＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、すなわちＭＦ−５６９）、ナルコシン（Ｎａｒｃｏｓｉｎｅ）（ＮＳＣ−５３６６としても知られる）、ナスカピン（Ｎａｓｃａｐｉｎｅ）Ｄ−２４８５１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ−１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ヘミアステリン、３−ＢＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、すなわちＭＦ−１９１）、ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、バナドセンアセチルアセトナート、Ｔ−１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）、モンサトロール（Ｍｏｎｓａｔｒｏｌ）、イナノシン（ｌｎａｎｏｃｉｎｅ）（すなわちＮＳＣ−６９８６６６）、３−ＩＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ａ−２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ−６０７（Ｔｕｉａｒｉｋ、すなわちＴ−９００６０７）、ＲＰＲ−１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）、エロイテロビン（デスメチルエロイテロビン、デスアセチルエロイテロビン（Ｄｅｓａｅｔｙｌｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）、イソエロイテロビンＡ、及びＺ−エロイテロビン等）、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンＢ、Ｄ−６４１３１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８１４４（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ジアゾナミドＡ、Ａ−２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ−２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）、タッカロノリドＡ、ＴＵＢ−２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ−２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）、ジオゾスタチン（Ｄｉｏｚｏｓｔａｔｉｎ）、（−）−フェニラヒスチン（Ｐｈｅｎｙｌａｈｉｓｔｉｎ）（すなわちＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７）、Ｄ−６８８３８（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８８３６（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ミオセベリン（Ｍｙｏｓｅｖｅｒｉｎ）Ｂ、Ｄ−４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ、すなわちＤ−８１８６２）、Ａ−２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ−３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）、ＨＴＩ−２８６（すなわちＳＰＡ−１１０、トリフルオロ酢酸塩）（Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ−８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ−８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣ−１２９８３（ＮＣＩ）、リン酸レスベラスタチンナトリウム（Ｒｅｓｖｅｒａｓｔａｔｉｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、ＢＰＲ−ＯＹ−００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）、ならびにＳＳＲ−２５０４１１（Ｓａｎｏｆｉ））、ステロイド（例えば、デキサメタゾン）、フィナステリド、アロマターゼ阻害剤、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト（ＧｎＲＨ）、例えば、ゴセレリンもしくはロイプロリド、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール（ｄｉｅｔｈｌｙｓｔｉｌｂｅｓｔｒｏｌ）、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン薬（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テ���トステロン、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン薬（例えば、フルタミド）、免疫刺激剤（例えば、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、レバミゾール、インターロイキン−２、α−インターフェロン等）、モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、抗ＨＬＡ−ＤＲ、及び抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）、免疫毒素（例えば、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体−カリケアマイシン複合体、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体−シュードモナス外毒素複合体等）、放射性免疫療法薬（例えば、１１１Ｉｎ，  ９０Ｙ、もしくは１３１Ｉ等に複合体化された抗ＣＤ２０モノクローナル抗体）、トリプトリド、ホモハリントニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、トポテカン、イトラコナゾール、ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、デオキシアデノシン、セルトラリン、ピタバスタチン、イリノテカン、クロファジミン、５−ノニルオキシトリプタミン、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ＥＧＦＲ阻害剤、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）を標的とする治療もしくは治療薬（例えば、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（商標））、アファチニブ／ＢＩＢＷ２９９２、ＣＩ−１０３３／カネルチニブ、ネラチニブ／ＨＫＩ−２７２、ＣＰ−７２４７１４、ＴＡＫ−２８５、ＡＳＴ−１３０６、ＡＲＲＹ３３４５４３、ＡＲＲＹ−３８０、ＡＧ−１４７８、ダコミチニブ／ＰＦ２９９８０４、ＯＳＩ−４２０／デスメチルエルロチニブ、ＡＺＤ８９３１、ＡＥＥ７８８、ペリチニブ／ＥＫＢ−５６９、ＣＵＤＣ−１０１、ＷＺ８０４０、ＷＺ４００２、ＷＺ３１４６、ＡＧ−４９０、ＸＬ６４７、ＰＤ１５３０３５、ＢＭＳ−５９９６２６）、ソラフェニブ、イマチニブ、スニチニブ、ダサチニブ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９４】
「化学療法薬」または「化学療法剤」は、その単純な通常の意味に従って使用され、抗腫瘍特性または細胞の成長もしくは増殖を阻害する能力を有する化学的組成物または化合物を指す。
【００９５】
さらに、本明細書に記載される化合物は、免疫刺激剤（例えば、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、レバミゾール、インターロイキン−２、α−インターフェロン等）、モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、抗ＨＬＡ−ＤＲ、及び抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）、免疫毒素（例えば、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体−カリケアマイシン複合体、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体−シュードモナス外毒素複合体等）、ならびに放射免疫療法薬（例えば、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、または１３１Ｉ等と複合体化された抗ＣＤ２０モノクローナル抗体）を含むがこれらに限定されない、従来的な免疫療法剤と共投与されてもよい。
【００９６】
さらなる実施形態において、本明細書に記載される化合物は、任意で腫瘍抗原を対象とする抗体に複合体化された、４７Ｓｃ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、８９Ｓｒ、８６Ｙ、８７Ｙ、９０Ｙ、１０５Ｒｈ、１１１Ａｇ、１１１Ｉｎ、１１７ｍＳｎ、１４９Ｐｍ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、２１１Ａｔ、及び２１２Ｂｉ等の放射性核種と共投与されてもよい。
【００９７】
治療の方法
第１の態様において、統合的ストレス応答関連疾患の治療を、そのような治療を必要とする患者において行う方法であって、該患者に、化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含み、該化合物は式
【化７】
2019108330.tif 000009
を有する、方法が提供される。環Ａは、置換もしくは非置換シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換アリーレンである。Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、及びＬ４は、独立して、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＮＮ）ＣＦ３、−Ｃ（ＮＨ−ＮＨ）ＣＦ３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｎ３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ２及びＲ４は、独立して、＝ＮＲ７、＝Ｏ、または＝Ｓであり、ｚ２及びｚ４は、独立して、０または１であり、ｚ５及びｚ６は、独立して、０〜５の整数である。
【００９８】
実施形態において、統合的ストレス応答関連疾患は、癌である。実施形態において、統合的ストレス応答関連疾患は、神経変性疾患である。実施形態において、統合的ストレス応答関連疾患は、白質消失疾患である。実施形態において、統合的ストレス応答関連疾患は、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調である。実施形態において、統合的ストレス応答関連疾患は、知的障害症である
【００９９】
別の態様において、ｅＩＦ２αのリン酸化と関連する疾患の治療を、そのような治療を必要とする患者において行う方法であって、該患者に、化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含み、該化合物は、式（Ｉ）を有する、方法が提供される。
【化８】
2019108330.tif 000010
環Ａは、置換もしくは非置換シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換アリーレンである。Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、及びＬ４は、独立して、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＮＮ）ＣＦ３、−Ｃ（ＮＨ−ＮＨ）ＣＦ３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｎ３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ２及びＲ４は、独立して、＝ＮＲ７、＝Ｏ、または＝Ｓであり、ｚ２及びｚ４は、独立して、０または１であり、ｚ５及びｚ６は、独立して、０〜５の整数である。
【０１００】
実施形態において、ｅＩＦ２αのリン酸化と関連する疾患は、癌である。実施形態において、ｅＩＦ２αのリン酸化と関連する疾患は、神経変性疾患である。実施形態において、ｅＩＦ２αのリン酸化と関連する疾患は、白質消失疾患である。実施形態において、ｅＩＦ２αのリン酸化と関連する疾患は、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調である。実施形態において、ｅＩＦ２αのリン酸化と関連する疾患は、知的障害症である。
【０１０１】
別の態様において、疾患の治療を、そのような治療を必要とする患者において行う方法であって、該患者に、化合物の治療有効量を投与することを含み、ここで、該疾患は、癌、神経変性疾患、白質消失疾患、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調、及び知的障害症からなる群から選択され、該化合物は、式
【化９】
2019108330.tif 000011
を有する、方法が提供される。環Ａは、置換もしくは非置換シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換アリーレンである。Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、及びＬ４は、独立して、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＮＮ）ＣＦ３、−Ｃ（ＮＨ−ＮＨ）ＣＦ３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｎ３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ２及びＲ４は、独立して、＝ＮＲ７、＝Ｏ、または＝Ｓであり、ｚ２及びｚ４は、独立して、０または１であり、ｚ５及びｚ６は、独立して、０〜５の整数である。
【０１０２】
実施形態において、疾患は、癌である。実施形態において、疾患は、神経変性疾患である。実施形態において、疾患は、白質消失疾患である。実施形態において、疾患は、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調である。実施形態において、疾患は、知的障害症である
【０１０３】
別の態様において、炎症性疾患の治療を、そのような治療を必要とする患者において行う方法であって、該患者に、化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含み、該化合物は、式（Ｉ）を有する、方法が提供される。
【化１０】
2019108330.tif 000012
環Ａは、置換もしくは非置換シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換アリーレンである。Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、及びＬ４は、独立して、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＮＮ）ＣＦ３、−Ｃ（ＮＨ−ＮＨ）ＣＦ３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｎ３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ２及びＲ４は、独立して、＝ＮＲ７、＝Ｏ、または＝Ｓであり、ｚ２及びｚ４は、独立して、０または１であり、ｚ５及びｚ６は、独立して、０〜５の整数である。
【０１０４】
実施形態において、炎症性疾患は、神経性炎症である。実施形態において、炎症性疾患は、手術後の認知機能障害である。実施形態において、炎症性疾患は、外傷性脳損傷である。
【０１０５】
本明細書で以下に記載される実施形態は、本明細書に記載される治療方法のうちの任意のものに適用することができる。
【０１０６】
実施形態において、環Ａは、置換または非置換シクロアルキレンである。実施形態において、環Ａは、置換または非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレンである。実施形態において、環Ａは、置換または非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンである。実施形態において、環Ａは、置換または非置換Ｃ３−Ｃ４シクロアルキレンである。実施形態において、環Ａは、置換または非置換Ｃ４−Ｃ８シクロアルキレンである。実施形態において、環Ａは、置換または非置換Ｃ４−Ｃ６シクロアルキレンである。実施形態において、環Ａは、置換または非置換シクロヘキシレンである。実施形態において、環Ａは、置換または非置換シクロブチレンである。実施形態において、環Ａは、置換または非置換シクロペンチレンである。実施形態において、環Ａは、置換または非置換Ｃ４−Ｃ６シクロアルケニレンである。実施形態において、環Ａは、非置換シクロアルキレンである。実施形態において、環Ａは、非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレンである。実施形態において、環Ａは、非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンである。実施形態において、環Ａは、非置換Ｃ３−Ｃ４シクロアルキレンである。実施形態において、環Ａは、非置換Ｃ４−Ｃ８シクロアルキレンである。実施形態において、環Ａは、非置換Ｃ４−Ｃ６シクロアルキレンである。実施形態において、環Ａは、非置換シクロヘキシレンである。実施形態において、環Ａは、非置換シクロブチレンである。実施形態において、環Ａは、非置換シクロペンチレンである。実施形態において、環Ａは、非置換Ｃ４−Ｃ６シクロアルケニレンである。実施形態において、環Ａは、置換または非置換アリーレンである。実施形態において、環Ａは、置換または非置換Ｃ６−Ｃ１０アリーレンである。実施形態において、環Ａは、置換または非置換フェニレンである。実施形態において、環Ａは、置換または非置換ナフチレンである。実施形態において、環Ａは、非置換Ｃ６−Ｃ１０アリーレンである。実施形態において、環Ａは、非置換フェニレンである。実施形態において、環Ａは、非置換ナフチレンである。環Ａが非置換である場合、それは、対象の式（例えば、式Ｉ、Ｉａ等）に明示的に示される結合に加えて、さらなる置換基を含まないことが理解される。
【０１０７】
Ｌ１は、結合または置換もしくは非置換アルキレンであり得る。Ｌ１は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキレンであり得る。Ｌ１は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレンであり得る。Ｌ１は、置換または非置換メチレンであり得る。Ｌ１は、結合であり得る。Ｌ１は、非置換アルキレンであり得る。Ｌ１は、非置換メチレンであり得る。Ｌ１は、非置換エチレンであり得る。Ｌ１は、非置換アルキルで置換されたメチレンであり得る  Ｌ１は、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されたメチレンであり得る  Ｌ１は、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたメチレンであり得る。
【０１０８】
Ｌ３は、結合または置換もしくは非置換アルキレンであり得る。Ｌ３は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキレンであり得る。Ｌ３は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレンであり得る。Ｌ３は、置換もしくは非置換メチレンであり得る。Ｌ３は、結合であり得る。Ｌ３は、非置換アルキレンであり得る。Ｌ３は、非置換メチレンであり得る。Ｌ３は、非置換エチレンであり得る。Ｌ３は、非置換アルキルで置換されたメチレンであり得る  Ｌ３は、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されたメチレンであり得る  Ｌ３は、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたメチレンであり得る。実施形態において、Ｌ１及びＬ３は、結合であり得る。実施形態において、Ｌ１及びＬ３は、独立して、非置換アルキレンであり得る。実施形態において、Ｌ１及びＬ３は、非置換メチレンであり得る。
【０１０９】
実施形態において、Ｒ１は、水素である。実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＣＨである。実施形態において、Ｒ１は、
【化１１】
2019108330.tif 000013
である。実施形態において、Ｒ１は、
【化１２】
2019108330.tif 000014
である。実施形態において、Ｒ１は、
【化１３】
2019108330.tif 000015
である。実施形態において、Ｒ１は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換アルキルである。実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである。実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態において、Ｒ１は、非置換アルキルである。実施形態において、Ｒ１は、非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである。実施形態において、Ｒ１は、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。実施形態において、Ｒ１は、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換ヘテロアルキルである。実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換２〜８員ヘテロアルキルである。実施形態において、Ｒ１は、非置換２〜８員ヘテロアルキルである。
【０１１０】
実施形態において、Ｒ３は、水素である。実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＣＨである。実施形態において、Ｒ３は、
【化１４】
2019108330.tif 000016
である。実施形態において、Ｒ３は、
【化１５】
2019108330.tif 000017
である。実施形態において、Ｒ３は、
【化１６】
2019108330.tif 000018
である。実施形態において、Ｒ３は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ３は、置換または非置換アルキルである。実施形態において、Ｒ３は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである。実施形態において、Ｒ３は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。実施形態において、Ｒ３は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態において、Ｒ３は、置換アルキルである。実施形態において、Ｒ３は、非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである。実施形態において、Ｒ３は、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。実施形態において、Ｒ３は、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態において、Ｒ３は、置換または非置換ヘテロアルキルである。実施形態において、Ｒ３は、置換または非置換２〜８員ヘテロアルキルである。実施形態において、Ｒ３は、非置換２〜８員ヘテロアルキルである。
【０１１１】
実施形態において、Ｒ５は、独立して、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ５は、独立して、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、または−ＣＣＨである。実施形態において、Ｒ５は、−Ｆである。実施形態において、Ｒ５は、−Ｃｌである。実施形態において、Ｒ５は、−Ｂｒである。実施形態において、Ｒ５は、−Ｉである。実施形態において、Ｒ５は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ５は、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ５は、−ＯＣＨ３である。実施形態において、Ｒ５は、−ＯＣＨ２Ｐｈである。実施形態において、Ｒ５は、−ＣＨ３である。実施形態において、Ｒ５は、−ＯＨである。実施形態において、Ｒ５は、−ＣＦ３である。実施形態において、Ｒ５は、−ＣＣｌ３である。実施形態において、Ｒ５は、−ＣＮである。実施形態において、Ｒ５は、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３である。実施形態において、Ｒ５は、−ＮＯ２である。実施形態において、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。実施形態において、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈである。実施形態において、Ｒ５は、−ＣＨ（ＣＨ３）２である。実施形態において、Ｒ５は、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３である。実施形態において、Ｒ５は、−Ｃ（ＮＮ）ＣＦ３である。実施形態において、Ｒ５は、−Ｃ（ＮＨ−ＮＨ）ＣＦ３である。実施形態において、Ｒ５は、−ＣＣＨである。実施形態において、Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＣＨである。実施形態において、Ｒ５は、−ＳＨである。実施形態において、Ｒ５は、−ＳＯ２Ｃｌである。実施形態において、Ｒ５は、−ＳＯ３Ｈである。実施形態において、Ｒ５は、−ＳＯ４Ｈである。実施形態において、Ｒ５は、−ＳＯ２ＮＨ２である。実施形態において、Ｒ５は、−ＮＨＮＨ２である。実施形態において、Ｒ５は、−ＯＮＨ２である。実施形態において、Ｒ５は、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２である。実施形態において、Ｒ５は、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２である。実施形態において、Ｒ５は、−ＮＨＳＯ２Ｈである。実施形態において、Ｒ５は、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈである。実施形態において、Ｒ５は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨである。実施形態において、Ｒ５は、−ＮＨＯＨである。実施形態において、Ｒ５は、−ＯＣＨ３である。実施形態において、Ｒ５は、−ＯＣＦ３である。実施形態において、Ｒ５は、−ＯＣＨＦ２である。実施形態において、Ｒ５は、−Ｎ３である。実施形態において、Ｒ５は、
【化１７】
2019108330.tif 000019
である。
【０１１２】
実施形態において、Ｒ６は、独立して、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ６は、独立して、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、または−ＣＣＨである。実施形態において、Ｒ６は、−Ｆである。実施形態において、Ｒ６は、−Ｃｌである。実施形態において、Ｒ６は、−Ｂｒである。実施形態において、Ｒ６は、−Ｉである。実施形態において、Ｒ６は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ６は、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ６は、−ＯＣＨ３である。実施形態において、Ｒ６は、−ＯＣＨ２Ｐｈである。実施形態において、Ｒ６は、−ＣＨ３である。実施形態において、Ｒ６は、−ＯＨである。実施形態において、Ｒ６は、−ＣＦ３である。実施形態において、Ｒ６は、−ＣＣｌ３である。実施形態において、Ｒ６は、−ＣＮである。実施形態において、Ｒ６は、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３である。実施形態において、Ｒ６は、−ＮＯ２である。実施形態において、Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。実施形態において、Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈである。実施形態において、Ｒ６は、−ＣＨ（ＣＨ３）２である。実施形態において、Ｒ６は、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３である。実施形態において、Ｒ６は、−Ｃ（ＮＮ）ＣＦ３である。実施形態において、Ｒ６は、−Ｃ（ＮＨ−ＮＨ）ＣＦ３である。実施形態において、Ｒ６は、−ＣＣＨである。実施形態において、Ｒ６は、−ＣＨ２ＣＣＨである。実施形態において、Ｒ６は、−ＳＨである。実施形態において、Ｒ６は、−ＳＯ２Ｃｌである。実施形態において、Ｒ６は、−ＳＯ３Ｈである。実施形態において、Ｒ６は、−ＳＯ４Ｈである。実施形態において、Ｒ６は、−ＳＯ２ＮＨ２である。実施形態において、Ｒ６は、−ＮＨＮＨ２である。実施形態において、Ｒ６は、−ＯＮＨ２である。実施形態において、Ｒ６は、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２である。実施形態において、Ｒ６は、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２である。実施形態において、Ｒ６は、−ＮＨＳＯ２Ｈである。実施形態において、Ｒ６は、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈである。実施形態において、Ｒ６は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨである。実施形態において、Ｒ６は、−ＮＨＯＨである。実施形態において、Ｒ６は、−ＯＣＨ３である。実施形態において、Ｒ６は、−ＯＣＦ３である。実施形態において、Ｒ６は、−ＯＣＨＦ２である。実施形態において、Ｒ６は、−Ｎ３である。実施形態において、Ｒ６は、
【化１８】
2019108330.tif 000020
である。
【０１１３】
実施形態において、Ｒ７は、独立して、水素である。実施形態において、Ｒ７は、独立して、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ７は、独立して、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ７は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである。実施形態において、Ｒ７は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。実施形態において、Ｒ７は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態において、Ｒ７は、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである。実施形態において、Ｒ７は、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。実施形態において、Ｒ７は、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態において、Ｒ７は、独立して、非置換メチルである。
【０１１４】
実施形態において、Ｒ２は、＝ＮＲ７である。実施形態において、Ｒ２は、＝ＮＨである。実施形態において、Ｒ２は、＝Ｏである。実施形態において、Ｒ２は、＝Ｓである。実施形態において、Ｒ４は、＝ＮＲ７である。実施形態において、Ｒ４は、＝ＮＨである。実施形態において、Ｒ４は、＝Ｏである。実施形態において、Ｒ４は、＝Ｓである。実施形態において、Ｒ２及びＲ４は、＝ＮＨである。実施形態において、Ｒ２及びＲ４は、＝Ｏである。実施形態において、Ｒ２及びＲ４は、＝Ｓである。実施形態において、Ｒ２及びＲ４は、＝ＮＲ７である。
【０１１５】
実施形態において、Ｌ２は、結合である。実施形態において、Ｌ２は、置換または非置換アルキレンである。実施形態において、Ｌ２は、置換または非置換ヘテロアルキレンである。実施形態において、Ｌ２は、Ｌ２Ａ−Ｌ２Ｂ−Ｌ２Ｃ及びＬ２Ａは、置換もしくは非置換フェニルに結合し、これは、Ｒ５で置換される。Ｌ２Ａは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−である。Ｌ２Ｂは、結合または置換もしくは非置換アルキレンである。Ｌ２Ｃは、結合、−Ｏ−、または−ＮＨ−である。実施形態において、Ｌ２Ａは、結合である。実施形態において、Ｌ２Ａは、−Ｏ−である。実施形態において、Ｌ２Ａは、−Ｓ−である。実施形態において、Ｌ２Ａは、−ＮＨ−である。実施形態において、Ｌ２Ａは、−Ｓ（Ｏ）−である。実施形態において、Ｌ２Ａは、−Ｓ（Ｏ）２−である。実施形態において、Ｌ２Ｂは、結合である。実施形態において、Ｌ２Ｂは、置換もしくは非置換アルキレンである。実施形態において、Ｌ２Ｂは、非置換アルキレンである。実施形態において、Ｌ２Ｂは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。実施形態において、Ｌ２Ｂは、非置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。実施形態において、Ｌ２Ｂは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。実施形態において、Ｌ２Ｂは、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。実施形態において、Ｌ２Ｂは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。実施形態において、Ｌ２Ｂは、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。実施形態において、Ｌ２Ｂは、置換アルキレンである。実施形態において、Ｌ２Ｂは、置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。実施形態において、Ｌ２Ｂは、置換Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。実施形態において、Ｌ２Ｂは、置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。実施形態において、Ｌ２Ｂは、−ＣＦ３で置換されたアルキレンである。実施形態において、Ｌ２Ｃは、結合である。実施形態において、Ｌ２Ｃは、−Ｏ−である。実施形態において、Ｌ２Ｃは、−ＮＨ−である。実施形態において、Ｌ２Ａは、結合であり、Ｌ２Ｂは、非置換メチレンであり、Ｌ２Ｃは、−Ｏ−である。
【０１１６】
実施形態において、Ｌ４は、結合である。実施形態において、Ｌ４は、置換もしくは非置換アルキレンである。実施形態において、Ｌ４は、置換もしくは非置換ヘテロアルキレンである。実施形態において、Ｌ４は、Ｌ４Ａ−Ｌ４Ｂ−Ｌ４Ｃ及びＬ４Ａは、置換もしくは非置換フェニルに結合され、これは、Ｒ６で置換され得る。Ｌ４Ａは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−である。Ｌ４Ｂは、結合または置換もしくは非置換アルキレンである。Ｌ４Ｃは、結合、−Ｏ−、または−ＮＨ−である。実施形態において、Ｌ４Ａは、結合である。実施形態において、Ｌ４Ａは、−Ｏ−である。実施形態において、Ｌ４Ａは、−Ｓ−である。実施形態において、Ｌ４Ａは、−ＮＨ−である。実施形態において、Ｌ４Ａは、−Ｓ（Ｏ）−である。実施形態において、Ｌ４Ａは、−Ｓ（Ｏ）２−である。実施形態において、Ｌ４Ｂは、結合である。実施形態において、Ｌ４Ｂは、置換または非置換アルキレンである。実施形態において、Ｌ４Ｂは、非置換アルキレンである。実施形態において、Ｌ４Ｂは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。実施形態において、Ｌ４Ｂは、非置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。実施形態において、Ｌ４Ｂは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。実施形態において、Ｌ４Ｂは、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。実施形態において、Ｌ４Ｂは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。実施形態において、Ｌ４Ｂは、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。実施形態において、Ｌ４Ｂは、置換アルキレンである。実施形態において、Ｌ４Ｂは、置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。実施形態において、Ｌ４Ｂは、置換Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。実施形態において、Ｌ４Ｂは、置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。実施形態において、Ｌ４Ｂは、−ＣＦ３で置換されたアルキレンである。実施形態において、Ｌ４Ｃは、結合である。実施形態において、Ｌ４Ｃは、−Ｏ−である。実施形態において、Ｌ４Ｃは、−ＮＨ−である。実施形態において、Ｌ４Ａは結合であり、Ｌ４Ｂは非置換メチレンである、Ｌ４Ｃは−Ｏ−である。
【０１１７】
実施形態において、記号ｚ２は、０である。実施形態において、記号ｚ２は、１である。実施形態において、記号ｚ４は、０である。実施形態において、記号ｚ４は、１である。実施形態において、記号ｚ２及びｚ４は、０である。実施形態において、記号ｚ２及びｚ４は、１である。実施形態において、記号ｚ５は、０である。実施形態において、記号ｚ５は、１である。実施形態において、記号ｚ５は、２である。実施形態において、記号ｚ５は、３である。実施形態において、記号ｚ５は、４である。実施形態において、記号ｚ５は、５である。実施形態において、記号ｚ６は、０である。実施形態において、記号ｚ６は、１である。実施形態において、記号ｚ６は、２である。実施形態において、記号ｚ６は、３である。実施形態において、記号ｚ６は、４である。実施形態において、記号ｚ６は、５である。
【０１１８】
実施形態において、Ｌ１は、結合である。実施形態において、Ｌ１は、−ＣＨ２−である。実施形態において、Ｌ１は、−Ｏ−である。実施形態において、Ｌ１は、−Ｓ−である。実施形態において、Ｌ１は、−ＮＨ−である。実施形態において、Ｌ２は、結合である。実施形態において、Ｌ２は、−ＣＨ２−である。実施形態において、Ｌ２は、−Ｏ−である。実施形態において、Ｌ２は、−Ｓ−である。実施形態において、Ｌ２は、−ＮＨ−である。実施形態において、Ｌ３は、−ＣＨ２Ｏ−である。実施形態において、Ｌ３は、−ＯＣＨ２−である。実施形態において、Ｌ３は、−ＣＨ２−である。実施形態において、Ｌ３は、結合である。実施形態において、Ｌ３は、−ＣＨ２ＣＨ２−である。実施形態において、Ｌ３は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−である。実施形態において、Ｌ３は、−ＯＣＨ２ＣＨ２−である。実施形態において、Ｌ３は、−ＣＨ２Ｓ−である。実施形態において、Ｌ３は、−ＳＣＨ２−である。実施形態において、Ｌ３は、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−である。実施形態において、Ｌ３は、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−である。実施形態において、Ｌ３は、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−である。実施形態において、Ｌ３は、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−である。実施形態において、Ｌ３は、−ＣＨ２ＮＨ−である。実施形態において、Ｌ３は、−ＮＨＣＨ２−である。実施形態において、Ｌ３は、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−である。実施形態において、Ｌ３は、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−である。実施形態において、Ｌ３は、−Ｏ−である。実施形態において、Ｌ３は、−Ｓ−である。実施形態において、Ｌ３は、−ＮＨ−である。実施形態において、Ｌ４は、−ＣＨ２Ｏ−である。実施形態において、Ｌ４は、−ＯＣＨ２−である。実施形態において、Ｌ４は、−ＣＨ２−である。実施形態において、Ｌ４は、結合である。実施形態において、Ｌ４は、−ＣＨ２ＣＨ２−である。実施形態において、Ｌ４は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−である。実施形態において、Ｌ４は、−ＯＣＨ２ＣＨ２−である。実施形態において、Ｌ４は、−ＣＨ２Ｓ−である。実施形態において、Ｌ４は、−ＳＣＨ２−である。実施形態において、Ｌ４は、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−である。実施形態において、Ｌ４は、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−である。実施形態において、Ｌ４は、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−である。実施形態において、Ｌ４は、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−である。実施形態において、Ｌ４は、−ＣＨ２ＮＨ−である。実施形態において、Ｌ４は、−ＮＨＣＨ２−である。実施形態において、Ｌ４は、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−である。実施形態において、Ｌ４は、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−である。実施形態において、Ｌ４は、−Ｏ−である。実施形態において、Ｌ４は、−Ｓ−である。実施形態において、Ｌ４は、−ＮＨ−である。
【０１１９】
実施形態において、化合物は、式
【化１９】
2019108330.tif 000021
を有する。環Ａ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｚ５、及びｚ６は、実施形態を含み、上述の式（Ｉ）の化合物に関して記載される通りである。
【０１２０】
実施形態において、化合物は、式
【化２０】
2019108330.tif 000022
を有する。Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｚ２、ｚ４、ｚ５、及びｚ６は、実施形態を含み、上述の式（Ｉ）に記載される通りである。Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。記号ｂ及びｄは、独立して、０または１である。
【０１２１】
実施形態において、Ｒ８は、水素である。実施形態において、Ｒ８は、置換または非置換アルキルである。実施形態において、Ｒ８は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである。実施形態において、Ｒ８は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。実施形態において、Ｒ８は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態において、Ｒ８は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。実施形態において、Ｒ８は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルケニルである。実施形態において、Ｒ８は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキニルである。実施形態において、Ｒ８は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルケニルである。実施形態において、Ｒ８は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキニルである。実施形態において、Ｒ８は、非置換アルキルである。実施形態において、Ｒ８は、非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである。実施形態において、Ｒ８は、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。実施形態において、Ｒ８は、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態において、Ｒ８は、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。実施形態において、Ｒ８は、非置換Ｃ１−Ｃ８アルケニルである。実施形態において、Ｒ８は、非置換Ｃ１−Ｃ８アルキニルである。実施形態において、Ｒ８は、非置換Ｃ１−Ｃ４アルケニルである。実施形態において、Ｒ８は、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキニルである。実施形態において、Ｒ８は、−ＣＣＨである。実施形態において、Ｒ８は、
【化２１】
2019108330.tif 000023
である。実施形態において、Ｒ８は、
【化２２】
2019108330.tif 000024
である。
【０１２２】
実施形態において、Ｒ９は、水素である。実施形態において、Ｒ９は、置換または非置換アルキルである。実施形態において、Ｒ９は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである。実施形態において、Ｒ９は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。実施形態において、Ｒ９は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態において、Ｒ９は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。実施形態において、Ｒ９は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルケニルである。実施形態において、Ｒ９は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキニルである。実施形態において、Ｒ９は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルケニルである。実施形態において、Ｒ９は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキニルである。実施形態において、Ｒ９は、非置換アルキルである。実施形態において、Ｒ９は、非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである。実施形態において、Ｒ９は、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。実施形態において、Ｒ９は、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態において、Ｒ９は、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。実施形態において、Ｒ９は、非置換Ｃ１−Ｃ８アルケニルである。実施形態において、Ｒ９は、非置換Ｃ１−Ｃ８アルキニルである。実施形態において、Ｒ９は、非置換Ｃ１−Ｃ４アルケニルである。実施形態において、Ｒ９は、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキニルである。実施形態において、Ｒ９は、−ＣＣＨである。実施形態において、Ｒ９は、
【化２３】
2019108330.tif 000025
である。実施形態において、Ｒ９は、
【化２４】
2019108330.tif 000026
である。実施形態において、Ｒ８及びＲ９は、水素である。
【０１２３】
実施形態において、記号ｂは、０である。実施形態において、記号ｂは、１である。実施形態において、記号ｄは、０である。実施形態において、記号ｄは、１である。実施形態において、記号ｂ及びｄは、０である。実施形態において、記号ｂ及びｄは、１である。実施形態において、記号ｂは０であり、ｄは１である。実施形態において、記号ｂは１であり、ｄは０である。
【０１２４】
実施形態において、化合物は、式
【化２５】
2019108330.tif 000027
を有する。Ｌ２、Ｌ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｂ、ｄ、ｚ５、及びｚ６は、実施形態を含み、上述の式（Ｉ）、（Ｉａ）、及び（ＩＩＩ）の化合物に関して記載される通りである。
【０１２５】
実施形態において、化合物は、式
【化２６】
2019108330.tif 000028
を有する。Ｌ２、Ｌ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｚ５、及びｚ６は、実施形態を含み、上述の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＩＩａ）の化合物に関して記載される通りである。
【０１２６】
実施形態において、化合物は、式
【化２７】
2019108330.tif 000029
を有する。Ｒ５．１及びＲ５．２は、実施形態を含めて、Ｒ５に関して独立して記載される通りである。Ｒ６．１及びＲ６．２は、実施形態を含めて、Ｒ６に関して独立して記載される通りである。実施形態において、Ｒ５．１は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｎ３、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換２〜４員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換５〜６員ヘテロアリール、
【化２８】
2019108330.tif 000030
である。実施形態において、Ｒ６．１は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｎ３、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換２〜４員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換５〜６員ヘテロアリール、
【化２９】
2019108330.tif 000031
である。実施形態において、Ｒ５．２は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換２〜４員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換５〜６員ヘテロアリール、
【化３０】
2019108330.tif 000032
である。実施形態において、Ｒ６．２は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換２〜４員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換５〜６員ヘテロアリール、
【化３１】
2019108330.tif 000033
である。実施形態において、Ｒ５．１は、独立して、ハロゲン、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、または非置換Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキルである。実施形態において、Ｒ６．１は、独立して、ハロゲン、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、または非置換Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルである。実施形態において、Ｒ５．２は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−ＮＯ２、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、または非置換Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルである。実施形態において、Ｒ６．２は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−ＮＯ２、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、または非置換Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルである。実施形態において、Ｒ５．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、または−ＣＣＨである。実施形態において、Ｒ６．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、または−ＣＣＨである。実施形態において、Ｒ５．２は、独立して、水素、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＨ３、または−ＣＣＨである。実施形態において、Ｒ６．２は、独立して、水素、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＨ３、または−ＣＣＨである。
【０１２７】
実施形態において、化合物は、
【化３２】
2019108330.tif 000034
である。実施形態において、化合物は、
【化３３】
2019108330.tif 000035
である。実施形態において、化合物は、
【化３４】
2019108330.tif 000036
である。実施形態において、化合物は、ＩＳＲＩＢである。実施形態において、化合物は、トランス−ＩＳＲＩＢである。実施形態において、化合物は、シス−ＩＳＲＩＢである。実施形態において、化合物は、トランス及びシス−ＩＳＲＩＢの混合物である。実施形態において、化合物は、
【化３５】
2019108330.tif 000037
である。実施形態において、化合物は、
【化３６】
2019108330.tif 000038
である。実施形態において、化合物は、
【化３７】
2019108330.tif 000039
である。実施形態において、化合物は、
【化３８】
2019108330.tif 000040
である。実施形態において、化合物は、
【化３９】
2019108330.tif 000041
である。実施形態において、化合物は、
【化４０】
2019108330.tif 000042
である。実施形態において、化合物は、
【化４１】
2019108330.tif 000043
である。実施形態において、化合物は、
【化４２】
2019108330.tif 000044
である。実施形態において、化合物は、
【化４３】
2019108330.tif 000045
である。実施形態において、化合物は、
【化４４】
2019108330.tif 000046
である。実施形態において、化合物は、
【化４５】
2019108330.tif 000047
である。実施形態において、化合物は、
【化４６】
2019108330.tif 000048
である。実施形態において、化合物は、
【化４７】
2019108330.tif 000049
である。実施形態において、化合物は、
【化４８】
2019108330.tif 000050
である。実施形態において、化合物は、
【化４９】
2019108330.tif 000051
である。実施形態において、化合物は、
【化５０】
2019108330.tif 000052
である。実施形態において、化合物は、
【化５１】
2019108330.tif 000053
である。
【０１２８】
実施形態において、化合物は、シス−ＩＳＲＩＢ及びトランス−ＩＳＲＩＢの混合物である。
【０１２９】
疾患を治療する方法の実施形態において、疾患は、癌、神経変性疾患、白質消失疾患、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調、及び知的障害症からなる群から選択される。疾患を治療する方法の実施形態において、疾患は、癌である。疾患を治療する方法の実施形態において、疾患は、神経変性疾患である。疾患を治療する方法の実施形態において、疾患は、白質消失疾患である。疾患を治療する方法の実施形態において、疾患は、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調である。疾患を治療する方法の実施形態において、疾患は、知的障害症である。疾患を治療する方法の実施形態において、疾患は、ｅＩＦ２αのリン酸化と関連する。疾患を治療する方法の実施形態において、疾患は、ｅＩＦ２αシグナリング経路と関連する。疾患を治療する方法の実施形態において、疾患は、分泌細胞種の癌である。疾患を治療する方法の実施形態において、疾患は、膵臓癌である。疾患を治療する方法の実施形態において、疾患は、乳癌である。疾患を治療する方法の実施形態において、疾患は、多発性骨髄腫である。疾患を治療する方法の実施形態において、疾患は、リンパ腫である。疾患を治療する方法の実施形態において、疾患は、白血病である。疾患を治療する方法の実施形態において、疾患は、造血細胞癌である。
【０１３０】
疾患を治療する方法の実施形態において、疾患は、アルツハイマー病である。疾患を治療する方法の実施形態において、疾患は、筋萎縮性側索硬化症である。疾患を治療する方法の実施形態において、疾患は、クロイツフェルト・ヤコブ病である。疾患を治療する方法の実施形態において、疾患は、前頭側頭型認知症である。疾患を治療する方法の実施形態において、疾患は、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群である。疾患を治療する方法の実施形態において、疾患は、ハンチントン病である。疾患を治療する方法の実施形態において、疾患は、ＨＩＶ関連認知症である。疾患を治療する方法の実施形態において、疾患は、クールー病である。疾患を治療する方法の実施形態において、疾患は、レビー小体型認知症である。疾患を治療する方法の実施形態において、疾患は、多発性硬化症である。疾患を治療する方法の実施形態において、疾患は、パーキンソン病である。疾患を治療する方法の実施形態において、疾患は、プリオン病である。
【０１３１】
疾患を治療する方法の実施形態において、疾患は、炎症性疾患である。実施形態において、炎症性疾患は、手術後の認知機能障害である。実施形態において、炎症性疾患は、外傷性脳損傷である。実施形態において、炎症性疾患は、関節炎である。実施形態において、炎症性疾患は、リウマチ性関節炎である。実施形態において、炎症性疾患は、乾癬性関節炎実施形態において、炎症性疾患は、若年性特発性関節炎である。実施形態において、炎症性疾患は、多発性硬化症である。実施形態において、炎症性疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）である。実施形態において、炎症性疾患は、重症筋無力症である。実施形態において、炎症性疾患は、若年発症生糖尿病である。実施形態において、炎症性疾患は、１型真性糖尿病である。実施形態において、炎症性疾患は、ギラン・バレー症候群である。実施形態において、炎症性疾患は、橋本脳炎である。実施形態において、炎症性疾患は、橋本甲状腺炎である。実施形態において、炎症性疾患は、強直性脊椎炎である。実施形態において、炎症性疾患は、乾癬である。実施形態において、炎症性疾患は、シェーグレン症候群である。実施形態において、炎症性疾患は、脈管炎である。実施形態において、炎症性疾患は、糸球体腎炎である。実施形態において、炎症性疾患は、自己免疫性甲状腺炎である。実施形態において、炎症性疾患は、ベーチェット病である。実施形態において、炎症性疾患は、クローン病である。実施形態において、炎症性疾患は、潰瘍性大腸炎である。実施形態において、炎症性疾患は、水疱性類天疱瘡である。実施形態において、炎症性疾患は、サルコイドーシスである。実施形態において、炎症性疾患は、魚鱗癬である。実施形態において、炎症性疾患は、グレーブス眼症である。実施形態において、炎症性疾患は、炎症性腸疾患である。実施形態において、炎症性疾患は、アジソン病である。実施形態において、炎症性疾患は、白斑である。実施形態において、炎症性疾患は、喘息である。実施形態において、炎症性疾患は、アレルギー性喘息である。実施形態において、炎症性疾患は、尋常性座瘡である。実施形態において、炎症性疾患は、セリアック病である。実施形態において、炎症性疾患は、慢性前立腺炎である。実施形態において、炎症性疾患は、炎症性腸疾患である。実施形態において、炎症性疾患は、骨盤内炎症性疾患である。実施形態において、炎症性疾患は、再潅流傷害である。実施形態において、炎症性疾患は、サルコイドーシスである。実施形態において、炎症性疾患は、移植片拒絶である。実施形態において、炎症性疾患は、間質性膀胱炎である。実施形態において、炎症性疾患は、アテローム性動脈硬化症である。実施形態において、炎症性疾患は、アトピー性皮膚炎である。
【０１３２】
実施形態において、治療の方法は、予防の方法である。例えば、外科手術後の認知機能障害を治療する方法は、外科手術前に本明細書に記載される化合物を投与することによって、外科手術後の認知機能障害もしくは外科手術後の認知機能障害の症状を予防すること、または外科手術後の認知機能障害の症状の重症度を低減させることを含み得る。
【０１３３】
実施形態において、本明細書に記載される化合物は、本化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物として提供される。本方法の実施形態において、本化合物またはその薬学的に許容される塩は、第２の薬剤（例えば、治療剤）と共投与される。本方法の実施形態において、本化合物またはその薬学的に許容される塩は、治療有効量で投与される第２の薬剤（例えば、治療剤）と共投与される。本方法の実施形態において、第２の薬剤は、癌（例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、もしくは分泌細胞の癌）、神経変性疾患、白質消失疾患、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調、及び／または知的障害症（例えば、ｅＩＦ２もしくはｅＩＦ２を含むシグナル伝達経路の構成要素の機能損傷と関連する）、または炎症性疾患（例えば、ＰＯＣＤもしくはＴＢＩ）を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、抗癌剤である。実施形態において、第２の薬剤は、化学療法薬である。実施形態において、第２の薬剤は、記憶を改善するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、神経変性疾患を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、白質消失疾患を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、知的障害症を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、膵臓癌を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、乳癌を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、多発性骨髄腫を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、骨髄腫を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、分泌細胞の癌を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、ｅＩＦ２αリン酸化を低減させるための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、ｅＩＦ２αリン酸化によって活性化される経路を阻害するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、統合的ストレス応答を阻害するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、抗炎症剤である。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、化合物は、本明細書に記載される化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、実施例、例、表、図（複数可）に記載される化合物である。いくつかの実施形態において、本化合物は、表２に記載される化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、以下の化合物の節に記載される化合物である。
【０１３５】
統合的ストレス応答（ＩＳＲ）は、翻訳開始因子ｅＩＦ２αのリン酸化に集中し、細胞における全体的な翻訳の低減をもたらす、細胞のストレス応答経路の集合である。哺乳動物細胞は、この開始因子を同じ残基（セリン５１）でリン酸化させる４つのｅＩＦ２αキナーゼを有する；ＰＥＲＫは小胞体（ＥＲ）内の変性タンパク質の蓄積によって活性化され、ＧＣＮ２は、アミノ酸飢餓によって活性化され、ＰＫＲはウイルス感染によって活性化され、ＨＲＩはヘム欠乏によって活性化される。これらのキナーゼの活性化は、バルクタンパク質の合成を減少させるが、それは、ｕＯＲＦを含有する特定のｍＲＮＡの発現の増加にも至る。これらのｍＲＮＡの２つの例は、転写因子ＡＴＦ４及びアポトーシス促進遺伝子ＣＨＯＰである。ストレス及びそれと同時にタンパク質の低減が起こると、ｅＩＦ２αのリン酸化は、細胞状況ならびにストレスの期間及び重症度に応じて、細胞保護効果及び細胞毒性効果の両方を有することが示されている。統合的ストレス応答関連疾患は、統合的ストレス応答における活性の増加（例えば、疾患を有さない対照等の対照と比較して、ｅＩＦ２αキナーゼによるｅＩＦ２αのリン酸化の増加）を特徴とする疾患である。ｅＩＦ２αのリン酸化と関連する疾患は、疾患を有さない対照等の対照と比較して、ｅＩＦ２αのリン酸化の増加を特徴とする疾患である。
【０１３６】
ＰＥＲＫの活性化は、ＥＲストレス及び低酸素条件により生じ、その活性化及び翻訳に対する影響は、腫瘍細胞にとって細胞保護的であることが示されている［４７］。腫瘍微小環境における低酸素への適応は、生存及び転移能にとって極めて重要である。ＰＥＲＫはまた、酸化によるＤＮＡ損傷及び殺滅を制限することによって、癌増殖を促進することが示されている［４８、４９］。さらに、新たに特定されたＰＥＲＫ阻害剤は、ヒト膵臓腫瘍異種移植片モデルにおいて抗腫瘍活性を有することが示されている［５０］。本明細書に記載される化合物（例えば、ＩＳＲＩＢ）は、ＥＲストレスを受ける細胞の生存率を低下させる。したがって、ＰＥＲＫの薬理学的かつ急性の阻害は、細胞の適合性の低減をもたらす。腫瘍成長の際、ストレスによるｅＩＦ２αリン酸化の細胞保護効果を遮断させる本明細書に記載される化合物（例えば、ＩＳＲＩＢ）は、強力な抗増殖剤であることを証明し得る。
【０１３７】
ある特定のストレス条件下では、複数のｅＩＦ２αキナーゼが同時に活性化され得ることが既知である。例えば、腫瘍成長中には、栄養の欠如及び低酸素条件が、いずれもＧＣＮ２及びＰＥＲＫを活性化することが既知である。ＰＥＲＫのように、ＧＣＮ２及びそれらの共通の標的であるＡＴＦ４は、細胞保護の役割を果たすことが提示されている［５１］。両方のキナーゼによるシグナリングを遮断することによって、本明細書に開示される化合物（例えば、ＩＳＲＩＢ）は、癌細胞を、腫瘍の成長中に遭遇する低栄養及び酸素レベルの影響から保護するＩＳＲの能力を回避させ得る。
【０１３８】
長期のＥＲストレスは、アポトーシス促進性分子であるＣＨＯＰの蓄積をもたらす。プリオンマウスモデルにおいて、ｅＩＦ２αのホスファターゼの過剰発現は、プリオン感染マウスの生存を向上させたが、持続的なｅＩＦ２αリン酸化は生存を低下させた［５２］。プリオン病の際のタンパク質翻訳速度の回復は、シナプス欠損及びニューロン欠失から救出することが示された。本明細書に開示される化合物（例えば、ＩＳＲＩＢ）は、細胞を、ｅＩＦ２αリン酸化に対して非感受性にし、したがって、タンパク質翻訳を持続させる。本明細書に開示される化合物（例えば、ＩＳＲＩＢ）は、長期のｅＩＦ２αリン酸化の有害な作用を遮断することによってプリオン病における神経細胞死の強力な阻害剤であることを証明し得る。神経変性疾患（例えば、アルツハイマー（ＡＤ）及びパーキンソン（ＰＤ）におけるタンパク質の誤った折り畳み及びＵＰＲに対する活性化の有病率を考慮すると、ＰＥＲＫ−ｅＩＦ２α枝の操作により、これらの障害の範囲全体にわたってシナプス不全及び神経細胞死を防止することができる。
【０１３９】
上昇したｅＩＦ２αリン酸化と関連する組織特異的病状の別の例は、致命的脳障害、白質消失疾患（ＶＷＭ）、またはＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調（ＣＡＣＨ）である。この疾患は、翻訳におけるｅＩＦ２の機能に必要なＧＴＰ交換因子であるｅＩＦ２Ｂにおける突然変異と関連付けられている［５３］。ｅＩＦ２αリン酸化は、ｅＩＦ２Ｂの活性を阻害し、その交換活性を低減させるこの交換因子における突然変異は、ｅＩＦ２αリン酸化の効果を悪化させる。ＣＡＣＨ突然変異の重大な関係は、特に、それがミエリン産生乏突起膠細胞に関連するため、ＵＰＲ過活性化の危険性に向けられる。本明細書に開示される化合物（例えば、ＩＳＲＩＢ）等、ｅＩＦ２αリン酸化を通じてシグナリングを遮断する小分子は、ＶＷＭにおけるその過活性化の有害な作用を低減させ得る。
【０１４０】
記憶を改善する方法
別の態様において、患者における長期記憶を改善する方法であって、該患者に化合物の治療有効量を投与することを含み、該化合物は、実施形態を含めて、本明細書に記載される化合物（例えば、本明細書の別の方法、または以下の化合物の節、または実施例、表、図、もしくは特許請求の範囲における使用に関して記載される化合物を含む、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、もしくはＩＶの化合物、またはその任意の実施形態）である、方法が提供される。実施形態において、患者は、ヒトである。実施形態において、患者は、非ヒト哺乳動物である。実施形態において、患者は、家畜動物である。実施形態において、患者は、イヌである。実施形態において、患者は、トリである。実施形態において、患者は、ウマである。実施形態において、患者は、ウシである。実施形態において、患者は、霊長類である。
【０１４１】
実施形態において、本明細書に記載される化合物は、本化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物として提供される。本方法の実施形態において、本化合物またはその薬学的に許容される塩は、第２の薬剤（例えば、治療剤）と共投与される。本方法の実施形態において、本化合物またはその薬学的に許容される塩は、治療有効量で投与される第２の薬剤（例えば、治療剤）と共投与される。実施形態において、第２の薬剤は、記憶を改善するための薬剤である。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、化合物は、本明細書に記載される化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、実施例、例、表、図（複数可）に記載される化合物である。いくつかの実施形態において、本化合物は、表２に記載される化合物である。
【０１４３】
長期記憶（ＬＴＭ）の誘導は、ｅＩＦ２αリン酸化の低下によって促進され、その増加によって損傷されることが示されている。データは、生理学的条件下において、ｅＩＦ２αリン酸化の減少が、記憶形成に必要とされる長期シナプス変化に極めて重要なステップを構成するという考えを強く示唆し、ＡＴＦ４は、これらのプロセスの重要な制御因子であることが示されている［５４］［５５］［５６］。異なるｅＩＦ２αキナーゼの学習への寄与が何であるか、またはそれぞれが脳の異なる部分において異なる役割を果たすかどうかについてはわかっていない。脳内のｅＩＦ２αのリン酸化に関与するｅＩＦ２αキナーゼ（複数可）に関わらず、本明細書に開示される化合物（例えば、ＩＳＲＩＢ）は、翻訳の減弱及びＡＴＦ４産生を遮断し、記憶に対するこのリン酸化自称の効果を遮断するのに理想的な分子となっている。本明細書に開示される化合物（例えば、ＩＳＲＩＢ）での薬理学的治療が、空間記憶を増加させ、聴覚及び文脈上の両方の恐怖条件付けを向上させることを示した。
【０１４４】
本明細書に開示される化合物（例えば、ＩＳＲＩＢ）等、翻訳の制御因子は、アルツハイマー病等の記憶喪失と関連するヒト障害、ならびにニューロン内でＵＰＲを活性化し、したがって、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、及びプリオン病等、記憶固定に対して負の影響を有し得る、他の神経学的障害において、記憶を改善する治療剤として機能し得る。加えて、複雑な統合性を破壊するｅＩＦ２γにおける突然変異は、知的障害（知的障害症またはＩＤ）を、ヒトにおける翻訳開始の損傷に関連していた［５７］。したがって、ｅＩＦ２機能損傷を有する、ＩＤ及びＶＷＭの２つの疾患は、異なる表現型を呈するが、いずれも、主に脳に影響を及ぼし、学習を損なう。
【０１４５】
タンパク質産生を増加させる方法。
我々はまた、本明細書に開示される化合物（例えば、ＩＳＲＩＢ）が、インビトロウサギ網状赤血球系において翻訳を増加させることを示した。本明細書に開示される化合物（例えば、ＩＳＲＩＢ）は、タンパク質産生のインビトロ無細胞系等、タンパク質産生の産生量を増加させることが望ましい場合の用途に有用であることが証明され得る。インビトロ系は、翻訳の産生量を低減させる、基礎ｅＩＦ２ａリン酸化レベルを有する［５８、５９］。同様にハイブリドーマによる抗体の産生もまた、本明細書に開示される化合物（例えば、ＩＳＲＩＢ）の添加によって改善され得る。
【０１４６】
別の態様において、細胞またはインビトロ発現系におけるタンパク質発現を増加させる方法であって、該細胞または発現系に化合物の有効量を投与することを含み、該化合物は、実施形態を含めて、本明細書に記載される化合物（例えば、本明細書の異なる方法、または以下の化合物の節、または実施例、表、図、もしくは特許請求の範囲において使用に関して記載される化合物を含む、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、もしくはＩＶの化合物、またはその任意の実施形態）である、方法が提供される。実施形態において、本方法は、細胞によるタンパク質発現を増加させる方法であり、これは、細胞に、本明細書に記載される化合物（例えば、本明細書の別の方法、または以下の化合物の節、または実施例、表、図、もしくは特許請求の範囲において使用が記載される化合物を含む、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、もしくはＩＶの化合物、またはその任意の実施形態）の有効量を投与することを含む。実施形態において、本方法は、インビトロタンパク質発現系によるタンパク質発現を増加させる方法であり、これは、インビトロ（例えば無細胞）タンパク質発現系に、本明細書に記載される化合物（例えば、本明細書の別の方法、または以下の化合物の節、または実施例、表、図、もしくは特許請求の範囲において使用が記載される化合物を含む、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、もしくはＩＶの化合物、またはその任意の実施形態）の有効量を投与することを含む。
【０１４７】
実施形態において、本明細書に記載される化合物は、本化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物として提供される。本方法の実施形態において、化合物またはその薬学的に許容される塩は、第２の薬剤と共投与される。本方法の実施形態において、化合物またはその薬学的に許容される塩は、治療有効量で投与される第２の薬剤と共投与される。実施形態において、第２の薬剤は、タンパク質発現を改善するための薬剤である。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、化合物は、本明細書に記載される化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、実施例、例、表、図（複数可）に記載される化合物である。いくつかの実施形態において、本化合物は、表２に記載される化合物である。
【０１４９】
化合物
この化合物の節に記載される化合物は、本明細書に記載される方法のうちのいずれかに含まれ得る。したがって、我々は、細胞に基づくアッセイにおいて翻訳の減弱をもたらす、ＰＥＲＫ媒介性シグナルの一連の小分子阻害剤（例えば、ＩＳＲＩＢ）を特定した。加えて、本化合物は、同じ残基（セリン５１）のｅＩＦ２αリン酸化をもたらす３つのｅＩＦ２αキナーゼ：ＧＣＮ２、ＰＫＲ、及びＨＲＩの作用を阻害し、したがって、ＩＳＲ阻害剤である、本開示の化合物（例えば、ＩＳＲＩＢ）は、細胞を、ｅＩＦ２αリン酸化の効果に耐性にする。翻訳開始に対するｅＩＦ２αリン酸化の効果に対して細胞を非感受性にすることができる小分子は特定されていなかった。現在のところ、これらの化合物は毒性を示しておらず、良好な薬物動態特性を有する。これらの化合物を使用して、４つのｅＩＦ２αキナーゼＰＥＲＫ（ＥＲストレスによって活性化される）、ＰＫＲ（ウイルス感染によって活性化される）、ＨＲＩ（ヘム欠乏によって活性化される）、及びＧＣＮ２（アミノ酸飢餓によって活性化される）による翻訳制御を遮断することができる。
【０１５０】
本明細書に開示される方法において有用な化合物は、前述または後述されている。したがって、この化合物の節に以下に記載されるものを含む、本明細書に記載される化合物は、そのすべての実施形態を含む、本明細書に提供される方法において有用である。上に開示される化合物に加えて、別の態様において、式
【化５２】
2019108330.tif 000054
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、環Ａ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｚ２、ｚ４、ｚ５、及びｚ６は、実施形態及び本明細書に上述の治療方法の節を含み、本明細書に記載される通りである、化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。実施形態において、環Ａは、置換もしくは非置換シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換アリーレンである。実施形態において、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、及びＬ４は、独立して、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンである。実施形態において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＮＮ）ＣＦ３、−Ｃ（ＮＨ−ＮＨ）ＣＦ３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｎ３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ２及びＲ４は、独立して、＝ＮＲ７、＝Ｏ、または＝Ｓである。記号ｚ２及びｚ４は、それぞれ独立して、０または１である。記号ｚ５及びｚ６は、それぞれ独立して、０〜５の整数である。実施形態において、本化合物は、
【化５３】
2019108330.tif 000055
ではない。
【０１５１】
実施形態において、環Ａは、置換または非置換シクロアルキレンである。実施形態において、環Ａは、置換または非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレンである。実施形態において、環Ａは、置換または非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンである。実施形態において、環Ａは、置換または非置換Ｃ３−Ｃ４シクロアルキレンである。実施形態において、環Ａは、置換または非置換Ｃ４−Ｃ８シクロアルキレンである。実施形態において、環Ａは、置換または非置換Ｃ４−Ｃ６シクロアルキレンである。実施形態において、環Ａは、置換または非置換シクロヘキシレンである。実施形態において、環Ａは、置換または非置換シクロブチレンである。実施形態において、環Ａは、置換または非置換シクロペンチレンである。実施形態において、環Ａは、置換または非置換Ｃ４−Ｃ６シクロアルケニレンである。実施形態において、環Ａは、非置換シクロアルキレンである。実施形態において、環Ａは、非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレンである。実施形態において、環Ａは、非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンである。実施形態において、環Ａは、非置換Ｃ３−Ｃ４シクロアルキレンである。実施形態において、環Ａは、非置換Ｃ４−Ｃ８シクロアルキレンである。実施形態において、環Ａは、非置換Ｃ４−Ｃ６シクロアルキレンである。実施形態において、環Ａは、非置換シクロヘキシレンである。実施形態において、環Ａは、非置換シクロブチレンである。実施形態において、環Ａは、非置換シクロペンチレンである。実施形態において、環Ａは、非置換Ｃ４−Ｃ６シクロアルキレンである。実施形態において、環Ａは、置換または非置換アリーレンである。実施形態において、環Ａは、置換または非置換Ｃ６−Ｃ１０アリーレンである。実施形態において、環Ａは、置換または非置換フェニレンである。実施形態において、環Ａは、置換または非置換ナフチレンである。実施形態において、環Ａは、非置換Ｃ６−Ｃ１０アリーレンである。実施形態において、環Ａは、非置換フェニレンである。実施形態において、環Ａは、非置換ナフチレンである。
【０１５２】
Ｌ１は、結合または置換もしくは非置換アルキレンであり得る。Ｌ１は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキレンであり得る。Ｌ１は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレンであり得る。Ｌ１は、置換または非置換メチレンであり得る。Ｌ１は、結合であり得る。Ｌ１は、非置換アルキレンであり得る。Ｌ１は、非置換メチレンであり得る。Ｌ１は、非置換エチレンであり得る。Ｌ１は、非置換アルキルで置換されたメチレンであり得る  Ｌ１は、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されたメチレンであり得る  Ｌ１は、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたメチレンであり得る。
【０１５３】
Ｌ３は、結合または置換もしくは非置換アルキレンであり得る。Ｌ３は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキレンであり得る。Ｌ３は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレンであり得る。Ｌ３は、置換もしくは非置換メチレンであり得る。Ｌ３は、結合であり得る。Ｌ３は、非置換アルキレンであり得る。Ｌ３は、非置換メチレンであり得る。Ｌ３は、非置換エチレンであり得る。Ｌ３は、非置換アルキルで置換されたメチレンであり得る  Ｌ３は、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されたメチレンであり得る  Ｌ３は、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたメチレンであり得る。実施形態において、Ｌ１及びＬ３は、結合であり得る。実施形態において、Ｌ１及びＬ３は、独立して、非置換アルキレンであり得る。実施形態において、Ｌ１及びＬ３は、非置換メチレンであり得る。
【０１５４】
実施形態において、Ｒ１は、水素である。実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＣＨである。実施形態において、Ｒ１は、
【化５４】
2019108330.tif 000056
である。実施形態において、Ｒ１は、
【化５５】
2019108330.tif 000057
である。実施形態において、Ｒ１は、
【化５６】
2019108330.tif 000058
である。実施形態において、Ｒ１は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換アルキルである。実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである。実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態において、Ｒ１は、非置換アルキルである。実施形態において、Ｒ１は、非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである。実施形態において、Ｒ１は、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。実施形態において、Ｒ１は、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換ヘテロアルキルである。実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換２〜８員ヘテロアルキルである。実施形態において、Ｒ１は、非置換２〜８員ヘテロアルキルである。
【０１５５】
実施形態において、Ｒ３は、水素である。実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＣＨである。実施形態において、Ｒ３は、
【化５７】
2019108330.tif 000059
である。実施形態において、Ｒ３は、
【化５８】
2019108330.tif 000060
である。実施形態において、Ｒ３は、
【化５９】
2019108330.tif 000061
である。実施形態において、Ｒ３は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ３は、置換または非置換アルキルである。実施形態において、Ｒ３は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである。実施形態において、Ｒ３は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。実施形態において、Ｒ３は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態において、Ｒ３は、非置換アルキルである。実施形態において、Ｒ３は、非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである。実施形態において、Ｒ３は、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。実施形態において、Ｒ３は、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態において、Ｒ３は、置換または非置換ヘテロアルキルである。実施形態において、Ｒ３は、置換または非置換２〜８員ヘテロアルキルである。実施形態において、Ｒ３は、非置換２〜８員ヘテロアルキルである。
【０１５６】
実施形態において、Ｒ５は、独立して、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ５は、独立して、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、または−ＣＣＨである。実施形態において、Ｒ５は、独立して、ハロゲンである。実施形態において、Ｒ５は、独立して、−ＯＣＨ３である。実施形態において、Ｒ５は、独立して、−ＯＣＨ２Ｐｈである。実施形態において、Ｒ５は、独立して、−ＣＨ３である。実施形態において、Ｒ５は、独立して、−ＯＨである。実施形態において、Ｒ５は、独立して、−ＣＦ３である。実施形態において、Ｒ５は、独立して、−ＣＣｌ３である。実施形態において、Ｒ５は、独立して、−ＣＮである。実施形態において、Ｒ５は、独立して、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３である。実施形態において、Ｒ５は、独立して、−ＮＯ２である。実施形態において、Ｒ５は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。実施形態において、Ｒ５は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈである。実施形態において、Ｒ５は、独立して、−ＣＨ（ＣＨ３）２である。実施形態において、Ｒ５は、独立して、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３である。実施形態において、Ｒ５は、独立して、−ＣＣＨである。実施形態において、Ｒ５は、−Ｆである。実施形態において、Ｒ５は、−Ｃｌである。実施形態において、Ｒ５は、−Ｂｒである。実施形態において、Ｒ５は、−Ｉである。実施形態において、Ｒ５は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ５は、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ５は、置換または非置換アルキルである。実施形態において、Ｒ５は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである。実施形態において、Ｒ５は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。実施形態において、Ｒ５は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態において、Ｒ５は、非置換アルキルである。実施形態において、Ｒ５は、非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである。実施形態において、Ｒ５は、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。実施形態において、Ｒ５は、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態において、Ｒ５は、置換アルキルである。実施形態において、Ｒ５は、置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである。実施形態において、Ｒ５は、置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。実施形態において、Ｒ５は、置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態において、Ｒ５は、置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。実施形態において、Ｒ５は、置換または非置換ヘテロアルキルである。実施形態において、Ｒ５は、置換または非置換２〜８員ヘテロアルキルである。実施形態において、Ｒ５は、非置換２〜６員ヘテロアルキルである。実施形態において、Ｒ５は、非置換２〜４員ヘテロアルキルである。実施形態において、Ｒ５は、置換２〜８員ヘテロアルキルである。実施形態において、Ｒ５は、置換２〜６員ヘテロアルキルである。実施形態において、Ｒ５は、置換２〜４員ヘテロアルキルである。実施形態において、Ｒ５は、独立して、−Ｎ３である。実施形態において、Ｒ５は、独立して、−Ｃ（ＮＮ）ＣＦ３である。実施形態において、Ｒ５は、独立して、−Ｃ（ＮＨ−ＮＨ）ＣＦ３である。実施形態において、Ｒ５は、
【化６０】
2019108330.tif 000062
である。
【０１５７】
実施形態において、Ｒ６は、独立して、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ６は、独立して、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、または−ＣＣＨである。実施形態において、Ｒ６は、独立して、ハロゲンである。実施形態において、Ｒ６は、独立して、−ＯＣＨ３である。実施形態において、Ｒ６は、独立して、−ＯＣＨ２Ｐｈである。実施形態において、Ｒ６は、独立して、−ＣＨ３である。実施形態において、Ｒ６は、独立して、−ＯＨである。実施形態において、Ｒ６は、独立して、−ＣＦ３である。実施形態において、Ｒ６は、独立して、−ＣＣｌ３である。実施形態において、Ｒ６は、独立して、−ＣＮである。実施形態において、Ｒ６は、独立して、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３である。実施形態において、Ｒ６は、独立して、−ＮＯ２である。実施形態において、Ｒ６は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。実施形態において、Ｒ６は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈである。実施形態において、Ｒ６は、独立して、−ＣＨ（ＣＨ３）２である。実施形態において、Ｒ６は、独立して、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３である。実施形態において、Ｒ６は、独立して、−ＣＣＨである。実施形態において、Ｒ６は、−Ｆである。実施形態において、Ｒ６は、−Ｃｌである。実施形態において、Ｒ６は、−Ｂｒである。実施形態において、Ｒ６は、−Ｉである。実施形態において、Ｒ６は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ６は、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ６は、置換または非置換アルキルである。実施形態において、Ｒ６は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである。実施形態において、Ｒ６は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。実施形態において、Ｒ６は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態において、Ｒ６は、非置換アルキルである。実施形態において、Ｒ６は、非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである。実施形態において、Ｒ６は、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。実施形態において、Ｒ６は、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態において、Ｒ６は、置換アルキルである。実施形態において、Ｒ６は、置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである。実施形態において、Ｒ６は、置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。実施形態において、Ｒ６は、置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態において、Ｒ６は、置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。実施形態において、Ｒ６は、置換または非置換ヘテロアルキルである。実施形態において、Ｒ６は、置換または非置換２〜８員ヘテロアルキルである。実施形態において、Ｒ６は、非置換２〜６員ヘテロアルキルである。実施形態において、Ｒ６は、非置換２〜４員ヘテロアルキルである。実施形態において、Ｒ６は、置換２〜８員ヘテロアルキルである。実施形態において、Ｒ６は、置換２〜６員ヘテロアルキルである。実施形態において、Ｒ６は、置換２〜４員ヘテロアルキルである。実施形態において、Ｒ６は、独立して、−Ｎ３である。実施形態において、Ｒ６は、独立して、−Ｃ（ＮＮ）ＣＦ３である。実施形態において、Ｒ６は、独立して、−Ｃ（ＮＨ−ＮＨ）ＣＦ３である。実施形態において、Ｒ６は、
【化６１】
2019108330.tif 000063
である。
【０１５８】
実施形態において、Ｒ７は、独立して、水素である。実施形態において、Ｒ７は、独立して、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ７は、独立して、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ７は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである。実施形態において、Ｒ７は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。実施形態において、Ｒ７は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態において、Ｒ７は、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである。実施形態において、Ｒ７は、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。実施形態において、Ｒ７は、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態において、Ｒ７は、独立して、非置換メチルである。
【０１５９】
実施形態において、Ｒ２は、＝ＮＲ７である。実施形態において、Ｒ２は、＝ＮＨである。実施形態において、Ｒ２は、＝Ｏである。実施形態において、Ｒ２は、＝Ｓである。実施形態において、Ｒ４は、＝ＮＲ７である。実施形態において、Ｒ４は、＝ＮＨである。実施形態において、Ｒ４は、＝Ｏである。実施形態において、Ｒ４は、＝Ｓである。実施形態において、Ｒ２及びＲ４は、＝ＮＨである。実施形態において、Ｒ２及びＲ４は、＝Ｏである。実施形態において、Ｒ２及びＲ４は、＝Ｓである。実施形態において、Ｒ２及びＲ４は、＝ＮＲ７である。
【０１６０】
実施形態において、Ｌ２は、結合である。実施形態において、Ｌ２は、置換または非置換アルキレンである。実施形態において、Ｌ２は、置換または非置換ヘテロアルキレンである。実施形態において、Ｌ２は、Ｌ２Ａ−Ｌ２Ｂ−Ｌ２Ｃ及びＬ２Ａは、置換もしくは非置換フェニルに結合し、これは、Ｒ５で置換される。Ｌ２Ａは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−である。Ｌ２Ｂは、結合または置換もしくは非置換アルキレンである。Ｌ２Ｃは、結合、−Ｏ−、または−ＮＨ−である。実施形態において、Ｌ２Ａは、結合である。実施形態において、Ｌ２Ａは、−Ｏ−である。実施形態において、Ｌ２Ａは、−Ｓ−である。実施形態において、Ｌ２Ａは、−ＮＨ−である。実施形態において、Ｌ２Ａは、−Ｓ（Ｏ）−である。実施形態において、Ｌ２Ａは、−Ｓ（Ｏ）２−である。実施形態において、Ｌ２Ｂは、結合である。実施形態において、Ｌ２Ｂは、置換もしくは非置換アルキレンである。実施形態において、Ｌ２Ｂは、非置換アルキレンである。実施形態において、Ｌ２Ｂは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。実施形態において、Ｌ２Ｂは、非置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。実施形態において、Ｌ２Ｂは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。実施形態において、Ｌ２Ｂは、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。実施形態において、Ｌ２Ｂは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。実施形態において、Ｌ２Ｂは、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。実施形態において、Ｌ２Ｂは、置換アルキレンである。実施形態において、Ｌ２Ｂは、置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。実施形態において、Ｌ２Ｂは、置換Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。実施形態において、Ｌ２Ｂは、置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。実施形態において、Ｌ２Ｂは、−ＣＦ３で置換されたアルキレンである。実施形態において、Ｌ２Ｃは、結合である。実施形態において、Ｌ２Ｃは、−Ｏ−である。実施形態において、Ｌ２Ｃは、−ＮＨ−である。実施形態において、Ｌ２Ａは結合であり、Ｌ２Ｂは非置換メチレンであり、Ｌ２Ｃは−Ｏ−である。
【０１６１】
実施形態において、Ｌ４は、結合である。実施形態において、Ｌ４は、置換もしくは非置換アルキレンである。実施形態において、Ｌ４は、置換もしくは非置換ヘテロアルキレンである。実施形態において、Ｌ４は、Ｌ４Ａ−Ｌ４Ｂ−Ｌ４Ｃ及びＬ４Ａは、置換もしくは非置換フェニルに結合され、これは、Ｒ６で置換され得る。Ｌ４Ａは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−である。Ｌ４Ｂは、結合または置換もしくは非置換アルキレンである。Ｌ４Ｃは、結合、−Ｏ−、または−ＮＨ−である。実施形態において、Ｌ４Ａは、結合である。実施形態において、Ｌ４Ａは、−Ｏ−である。実施形態において、Ｌ４Ａは、−Ｓ−である。実施形態において、Ｌ４Ａは、−ＮＨ−である。実施形態において、Ｌ４Ａは、−Ｓ（Ｏ）−である。実施形態において、Ｌ４Ａは、−Ｓ（Ｏ）２−である。実施形態において、Ｌ４Ｂは、結合である。実施形態において、Ｌ４Ｂは、置換または非置換アルキレンである。実施形態において、Ｌ４Ｂは、非置換アルキレンである。実施形態において、Ｌ４Ｂは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。実施形態において、Ｌ４Ｂは、非置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。実施形態において、Ｌ４Ｂは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。実施形態において、Ｌ４Ｂは、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。実施形態において、Ｌ４Ｂは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。実施形態において、Ｌ４Ｂは、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。実施形態において、Ｌ４Ｂは、置換アルキレンである。実施形態において、Ｌ４Ｂは、置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。実施形態において、Ｌ４Ｂは、置換Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。実施形態において、Ｌ４Ｂは、置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。実施形態において、Ｌ４Ｂは、−ＣＦ３で置換されたアルキレンである。実施形態において、Ｌ４Ｃは、結合である。実施形態において、Ｌ４Ｃは、−Ｏ−である。実施形態において、Ｌ４Ｃは、−ＮＨ−である。実施形態において、Ｌ４Ａは結合であり、Ｌ４Ｂは非置換メチレンであり、Ｌ４Ｃは−Ｏ−である。
【０１６２】
実施形態において、記号ｚ２は、０である。実施形態において、記号ｚ２は、１である。実施形態において、記号ｚ４は、０である。実施形態において、記号ｚ４は、１である。実施形態において、記号ｚ２及びｚ４は、０である。実施形態において、記号ｚ２及びｚ４は、１である。実施形態において、記号ｚ５は、０である。実施形態において、記号ｚ５は、１である。実施形態において、記号ｚ５は、２である。実施形態において、記号ｚ５は、３である。実施形態において、記号ｚ５は、４である。実施形態において、記号ｚ５は、５である。実施形態において、記号ｚ６は、０である。実施形態において、記号ｚ６は、１である。実施形態において、記号ｚ６は、２である。実施形態において、記号ｚ６は、３である。実施形態において、記号ｚ６は、４である。実施形態において、記号ｚ６は、５である。
【０１６３】
実施形態において、Ｌ１は、結合である。実施形態において、Ｌ１は、−ＣＨ２−である。実施形態において、Ｌ１は、−Ｏ−である。実施形態において、Ｌ１は、−Ｓ−である。実施形態において、Ｌ１は、−ＮＨ−である。実施形態において、Ｌ２は、結合である。実施形態において、Ｌ２は、−ＣＨ２−である。実施形態において、Ｌ２は、−Ｏ−である。実施形態において、Ｌ２は、−Ｓ−である。実施形態において、Ｌ２は、−ＮＨ−である。実施形態において、Ｌ３は、−ＣＨ２Ｏ−である。実施形態において、Ｌ３は、−ＯＣＨ２−である。実施形態において、Ｌ３は、−ＣＨ２−である。実施形態において、Ｌ３は、結合である。実施形態において、Ｌ３は、−ＣＨ２ＣＨ２−である。実施形態において、Ｌ３は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−である。実施形態において、Ｌ３は、−ＯＣＨ２ＣＨ２−である。実施形態において、Ｌ３は、−ＣＨ２Ｓ−である。実施形態において、Ｌ３は、−ＳＣＨ２−である。実施形態において、Ｌ３は、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−である。実施形態において、Ｌ３は、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−である。実施形態において、Ｌ３は、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−である。実施形態において、Ｌ３は、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−である。実施形態において、Ｌ３は、−ＣＨ２ＮＨ−である。実施形態において、Ｌ３は、−ＮＨＣＨ２−である。実施形態において、Ｌ３は、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−である。実施形態において、Ｌ３は、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−である。実施形態において、Ｌ３は、−Ｏ−である。実施形態において、Ｌ３は、−Ｓ−である。実施形態において、Ｌ３は、−ＮＨ−である。実施形態において、Ｌ４は、−ＣＨ２Ｏ−である。実施形態において、Ｌ４は、−ＯＣＨ２−である。実施形態において、Ｌ４は、−ＣＨ２−である。実施形態において、Ｌ４は、結合である。実施形態において、Ｌ４は、−ＣＨ２ＣＨ２−である。実施形態において、Ｌ４は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−である。実施形態において、Ｌ４は、−ＯＣＨ２ＣＨ２−である。実施形態において、Ｌ４は、−ＣＨ２Ｓ−である。実施形態において、Ｌ４は、−ＳＣＨ２−である。実施形態において、Ｌ４は、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−である。実施形態において、Ｌ４は、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−である。実施形態において、Ｌ４は、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−である。実施形態において、Ｌ４は、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−である。実施形態において、Ｌ４は、−ＣＨ２ＮＨ−である。実施形態において、Ｌ４は、−ＮＨＣＨ２−である。実施形態において、Ｌ４は、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−である。実施形態において、Ｌ４は、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−である。実施形態において、Ｌ４は、−Ｏ−である。実施形態において、Ｌ４は、−Ｓ−である。実施形態において、Ｌ４は、−ＮＨ−である。
【０１６４】
実施形態において、化合物は、式
【化６２】
2019108330.tif 000064
を有する。環Ａ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｚ５、及びｚ６は、実施形態を含み、上述の式（Ｉ）の化合物に関して記載される通りである。
【０１６５】
実施形態において、化合物は、式
【化６３】
2019108330.tif 000065
を有する。Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｚ２、ｚ４、ｚ５、及びｚ６は、実施形態を含み、上述の式（Ｉ）に記載される通りである。Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。記号ｂ及びｄは、独立して、０または１である。
【０１６６】
実施形態において、Ｒ８は、水素である。実施形態において、Ｒ８は、置換または非置換アルキルである。実施形態において、Ｒ８は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである。実施形態において、Ｒ８は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。実施形態において、Ｒ８は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態において、Ｒ８は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。実施形態において、Ｒ８は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルケニルである。実施形態において、Ｒ８は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキニルである。実施形態において、Ｒ８は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルケニルである。実施形態において、Ｒ８は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキニルである。実施形態において、Ｒ８は、非置換アルキルである。実施形態において、Ｒ８は、非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである。実施形態において、Ｒ８は、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。実施形態において、Ｒ８は、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態において、Ｒ８は、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。実施形態において、Ｒ８は、非置換Ｃ１−Ｃ８アルケニルである。実施形態において、Ｒ８は、非置換Ｃ１−Ｃ８アルキニルである。実施形態において、Ｒ８は、非置換Ｃ１−Ｃ４アルケニルである。実施形態において、Ｒ８は、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキニルである。実施形態において、Ｒ８は、−ＣＣＨである。実施形態において、Ｒ８は、
【化６４】
2019108330.tif 000066
である。実施形態において、Ｒ８は、
【化６５】
2019108330.tif 000067
である。
【０１６７】
実施形態において、Ｒ９は、水素である。実施形態において、Ｒ９は、置換または非置換アルキルである。実施形態において、Ｒ９は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである。実施形態において、Ｒ９は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。実施形態において、Ｒ９は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態において、Ｒ９は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。実施形態において、Ｒ９は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルケニルである。実施形態において、Ｒ９は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキニルである。実施形態において、Ｒ９は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルケニルである。実施形態において、Ｒ９は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキニルである。実施形態において、Ｒ９は、非置換アルキルである。実施形態において、Ｒ９は、非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである。実施形態において、Ｒ９は、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。実施形態において、Ｒ９は、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態において、Ｒ９は、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。実施形態において、Ｒ９は、非置換Ｃ１−Ｃ８アルケニルである。実施形態において、Ｒ９は、非置換Ｃ１−Ｃ８アルキニルである。実施形態において、Ｒ９は、非置換Ｃ１−Ｃ４アルケニルである。実施形態において、Ｒ９は、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキニルである。実施形態において、Ｒ９は、−ＣＣＨである。実施形態において、Ｒ９は、
【化６６】
2019108330.tif 000068
である。実施形態において、Ｒ９は、
【化６７】
2019108330.tif 000069
である。実施形態において、Ｒ８及びＲ９は、水素である。
【０１６８】
実施形態において、記号ｂは、０である。実施形態において、記号ｂは、１である。実施形態において、記号ｄは、０である。実施形態において、記号ｄは、１である。実施形態において、記号ｂ及びｄは、０である。実施形態において、記号ｂ及びｄは、１である。実施形態において、記号ｂは０であり、ｄは１である。実施形態において、記号ｂは１であり、ｄは０である。
【０１６９】
実施形態において、化合物は、式
【化６９】
2019108330.tif 000070
を有する。Ｌ２、Ｌ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｂ、ｄ、ｚ５、及びｚ６は、実施形態を含み、上述の式（Ｉ）、（Ｉａ）、及び（ＩＩＩ）の化合物に関して記載される通りである。
【０１７０】
実施形態において、化合物は、式
【化７０】
2019108330.tif 000071
を有する。Ｌ２、Ｌ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｚ５、及びｚ６は、実施形態を含み、上述の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＩＩａ）の化合物に関して記載される通りである。
【０１７１】
実施形態において、化合物は、式
【化７１】
2019108330.tif 000072
を有する。Ｒ５．１及びＲ５．２は、独立して、実施形態を含めて、Ｒ５に関して記載される通りである。Ｒ６．１及びＲ６．２は、独立して、実施形態を含めて、Ｒ６に関して記載される通りである。実施形態において、Ｒ５．１は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｎ３、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換２〜４員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換５〜６員ヘテロアリール、
【化７２】
2019108330.tif 000073
である。実施形態において、Ｒ６．１は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｎ３、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換２〜４員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換５〜６員ヘテロアリール、
【化７３】
2019108330.tif 000074
である。実施形態において、Ｒ５．２は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換２〜４員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換５〜６員ヘテロアリール、
【化７４】
2019108330.tif 000075
である。実施形態において、Ｒ６．２は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換２〜４員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換５〜６員ヘテロアリール、
【化７５】
2019108330.tif 000076
である。実施形態において、Ｒ５．１は、独立して、ハロゲン、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、または非置換Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルである。実施形態において、Ｒ６．１は、独立して、ハロゲン、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、または非置換Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルである。実施形態において、Ｒ５．２は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−ＮＯ２、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、または非置換Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルである。実施形態において、Ｒ６．２は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−ＮＯ２、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、または非置換Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルである。実施形態において、Ｒ５．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、または−ＣＣＨである。実施形態において、Ｒ６．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、または−ＣＣＨである。実施形態において、Ｒ５．２は、独立して、水素、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＨ３、または−ＣＣＨである。実施形態において、Ｒ６．２は、独立して、水素、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＨ３、または−ＣＣＨである。実施形態において、Ｒ５．１は、独立して、水素である。実施形態において、Ｒ５．１は、独立して、ハロゲンである。実施形態において、Ｒ５．１は、独立して、−ＣＦ３である。実施形態において、Ｒ５．１は、独立して、−ＣＮである。実施形態において、Ｒ５．１は、独立して、−Ｎ３である。実施形態において、Ｒ５．１は、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態において、Ｒ５．１は、独立して、非置換２〜４員ヘテロアルキルである。実施形態において、Ｒ５．１は、独立して、非置換５〜６員ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ５．１は、独立して、置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態において、Ｒ５．１は、独立して、置換２〜４員ヘテロアルキルである。実施形態において、Ｒ５．１は、独立して、置換５〜６員ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ６．１は、独立して、水素である。実施形態において、Ｒ６．１は、独立して、ハロゲンである。実施形態において、Ｒ６．１は、独立して、−ＣＦ３である。実施形態において、Ｒ６．１は、独立して、−ＣＮである。実施形態において、Ｒ６．１は、独立して、−Ｎ３である。実施形態において、Ｒ６．１は、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態において、Ｒ６．１は、独立して、非置換２〜４員ヘテロアルキルである。実施形態において、Ｒ６．１は、独立して、非置換５〜６員ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ６．１は、独立して、置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態において、Ｒ６．１は、独立して、置換２〜４員ヘテロアルキルである。実施形態において、Ｒ６．１は、独立して、置換５〜６員ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ５．２は、独立して、水素である。実施形態において、Ｒ５．２は、独立して、ハロゲンである。実施形態において、Ｒ５．２は、独立して、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３である。実施形態において、Ｒ５．２は、独立して、−ＣＦ３である。実施形態において、Ｒ５．２は、独立して、−ＮＯ２である。実施形態において、Ｒ５．２は、独立して、−ＣＮである。実施形態において、Ｒ５．２は、独立して、−Ｎ３である。実施形態において、Ｒ５．２は、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態において、Ｒ５．２は、独立して、非置換２〜４員ヘテロアルキルである。実施形態において、Ｒ５．２は、独立して、非置換５〜６員ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ５．２は、独立して、置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態において、Ｒ５．２は、独立して、置換２〜４員ヘテロアルキルである。実施形態において、Ｒ５．２は、独立して、置換５〜６員ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ６．２は、独立して、水素である。実施形態において、Ｒ６．２は、独立して、ハロゲンである。実施形態において、Ｒ６．２は、独立して、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３である。実施形態において、Ｒ６．２は、独立して、−ＣＦ３である。実施形態において、Ｒ６．２は、独立して、−ＮＯ２である。実施形態において、Ｒ６．２は、独立して、−ＣＮである。実施形態において、Ｒ６．２は、独立して、−Ｎ３である。実施形態において、Ｒ６．２は、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態において、Ｒ６．２は、独立して、非置換２〜４員ヘテロアルキルである。実施形態において、Ｒ６．２は、独立して、非置換５〜６員ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ６．２は、独立して、置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態において、Ｒ６．２は、独立して、置換２〜４員ヘテロアルキルである。実施形態において、Ｒ６．２は、独立して、置換５〜６員ヘテロアリールである。
【０１７２】
実施形態において、本化合物は、式
【化７６】
2019108330.tif 000077
を有し、式中、Ｒ５．１及びＲ５．２は、独立して、実施形態を含めてＲ５に関して記載される通りである。Ｒ６．１及びＲ６．２は、独立して、実施形態を含めてＲ６に関して記載される通りである。
【０１７３】
実施形態において、本化合物は、式
【化７７】
2019108330.tif 000078
を有し、式中、環Ａ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｚ２、及びｚ４は、本明細書に記載される通りである。実施形態において、
本化合物は、式
【化７８】
2019108330.tif 000079
を有し、式中、環Ａ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｚ２、及びｚ４は、本明細書に記載される通りである。実施形態において、本化合物は、式
【化７９】
2019108330.tif 000080
を有し、式中、環Ａ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｚ２、及びｚ４は、本明細書に記載される通りである。実施形態において、本化合物は、式
【化８０】
2019108330.tif 000081
を有し、式中、環Ａ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｚ２、及びｚ４は、本明細書に記載される通りである。Ｒ５．１及びＲ５．２は、独立して、実施形態を含めてＲ５に関して記載される通りである。Ｒ６．１及びＲ６．２は、独立して、実施形態を含めてＲ６に関して記載される通りである。実施形態において、本化合物は、式
【化８１】
2019108330.tif 000082
を有し、式中、環Ａ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、ｚ２、及びｚ４は、本明細書に記載される通りである。Ｒ５．１及びＲ５．２は、独立して、実施形態を含めてＲ５に関して記載される通りである。Ｒ６．１及びＲ６．２は、独立して、実施形態を含めてＲ６に関して記載される通りである。実施形態において、本化合物は、式
【化８２】
2019108330.tif 000083
を有し、式中、環Ａ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、ｚ２、及びｚ４は、本明細書に記載される通りである。Ｒ５．１、Ｒ５．２、及びＲ５．３は、独立して、実施形態を含めてＲ５に関して記載される通りである。Ｒ６．１、Ｒ６．２、及びＲ６．３は、独立して、実施形態を含めてＲ６に関して記載される通りである。実施形態において、本化合物は、式
【化８３】
2019108330.tif 000084
を有し、式中、環Ａ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、ｚ２、及びｚ４は、本明細書に記載される通りである。Ｒ５．１、Ｒ５．２、及びＲ５．３は、独立して、実施形態を含めてＲ５に関して記載される通りである。Ｒ６．１、Ｒ６．２、及びＲ６．３は、独立して、実施形態を含めてＲ６に関して記載される通りである。
【０１７４】
実施形態において、化合物は、
【化８４】
2019108330.tif 000085
である。実施形態において、化合物は、
【化８５】
2019108330.tif 000086
である。実施形態において、化合物は、
【化８６】
2019108330.tif 000087
である。実施形態において、化合物は、ＩＳＲＩＢである。実施形態において、化合物は、トランス−ＩＳＲＩＢである。実施形態において、化合物は、シス−ＩＳＲＩＢである。実施形態において、化合物は、トランス及びシス−ＩＳＲＩＢの混合物である。
実施形態において、化合物は、
【化８７】
2019108330.tif 000088
である。実施形態において、化合物は、
【化８８】
2019108330.tif 000089
である。実施形態において、化合物は、
【化８９】
2019108330.tif 000090
である。実施形態において、化合物は、
【化９０】
2019108330.tif 000091
である。実施形態において、化合物は、
【化９１】
2019108330.tif 000092
である。実施形態において、化合物は、
【化９２】
2019108330.tif 000093
である。実施形態において、化合物は、
【化９３】
2019108330.tif 000094
である。実施形態において、化合物は、
【化９４】
2019108330.tif 000095
である。実施形態において、化合物は、
【化９５】
2019108330.tif 000096
である。実施形態において、化合物は、
【化９６】
2019108330.tif 000097
である。実施形態において、化合物は、
【化９７】
2019108330.tif 000098
である。実施形態において、化合物は、
【化９８】
2019108330.tif 000099
である。実施形態において、化合物は、
【化９９】
2019108330.tif 000100
である。実施形態において、化合物は、
【化１００】
2019108330.tif 000101
である。実施形態において、化合物は、
【化１０１】
2019108330.tif 000102
である。実施形態において、化合物は、
【化１０２】
2019108330.tif 000103
である。実施形態において、化合物は、
【化１０３】
2019108330.tif 000104
である。
【０１７５】
実施形態において、化合物は、シス−ＩＳＲＩＢ及びトランス−ＩＳＲＩＢの混合物である。
【０１７６】
実施形態において、本化合物は、
【化１０４】
2019108330.tif 000105
（式中、Ｌ１及びＬ２の両方が結合または非置換Ｃ１−Ｃ２アルキレンである）ではない。実施形態において、本化合物は、式Ｖａの化合物（式中、Ｌ１及びＬ２の両方が結合または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレンである）ではない。実施形態において、本化合物は、式Ｖａの化合物（式中、Ｌ１及びＬ２の両方が結合または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである）ではない。
【０１７７】
実施形態において、本化合物は、
【化１０５】
2019108330.tif 000106
（式中、Ｌ３及びＬ４の両方が非置換Ｃ１−Ｃ２アルキレンまたは非置換２〜３員ヘテロアルキレンである）ではない。実施形態において、本化合物は、式Ｖｂの化合物（式中、Ｌ３及びＬ４の両方が非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレンまたは非置換２〜３員ヘテロアルキレンである）ではない。実施形態において、本化合物は、式Ｖｂの化合物（式中、Ｌ３及びＬ４の両方が非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレンまたは非置換２〜４員ヘテロアルキレンである）ではない。
【０１７８】
実施形態において、本化合物は、
【化１０６】
2019108330.tif 000107
（式中、Ｌ１及びＬ２の両方が結合または非置換Ｃ１−Ｃ２アルキレンであり、Ｌ３及びＬ４の両方が非置換Ｃ１−Ｃ２アルキレンまたは非置換２〜３員ヘテロアルキレンであり、Ｘｂが−Ｃｌである）ではない。実施形態において、本化合物は、式（Ｖｃ）の化合物（式中、Ｌ１及びＬ２の両方が結合または非置換Ｃ１−Ｃ２アルキレンであり、Ｌ３及びＬ４の両方が非置換Ｃ１−Ｃ２アルキレンまたは非置換２〜３員ヘテロアルキレンであり、Ｘｂがハロゲン化物である）ではない。実施形態において、本化合物は、式（Ｖｃ）の化合物（式中、Ｌ１及びＬ２の両方が結合または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレンであり、Ｌ３及びＬ４の両方が非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレンまたは非置換２〜３員ヘテロアルキレンであり、Ｘｂがハロゲン化物である）ではない。実施形態において、本化合物は、式（Ｖｃ）の化合物（式中、Ｌ１及びＬ２の両方が結合または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレンであり、Ｌ３及びＬ４の両方が非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレンまたは非置換２〜４員ヘテロアルキレンであり、Ｘｂがハロゲン化物である）ではない。
【０１７９】
実施形態において、本化合物は、
【化１０７】
2019108330.tif 000108
（式中、Ｌ１及びＬ２の両方が結合または非置換メチレンであり、Ｘｂがハロゲン化物である）ではない。実施形態において、本化合物は、式（Ｖｄ）の化合物（式中、Ｌ１及びＬ２が、独立して、結合または非置換メチレンであり、Ｘｂがハロゲン化物である）ではない。
【０１８０】
実施形態において、本化合物は、
【化１０８】
2019108330.tif 000109
（式中、Ｌ１及びＬ２の両方が結合または非置換メチレンである）ではない。実施形態において、本化合物は、式（Ｖｅ）の化合物（式中、Ｌ１及びＬ２が、独立して、結合または非置換メチレンである）ではない。
【０１８１】
実施形態において、本化合物は、
【化１０９】
2019108330.tif 000110
ではない。実施形態において、本化合物は、
【化１１０】
2019108330.tif 000111
ではない。実施形態において、本化合物は、
【化１１１】
2019108330.tif 000112
（式中、Ｘｃがハロゲン化物である）ではない。実施形態において、本化合物は、式（ＶＩｃ）の化合物（式中、Ｘｃがハロゲン化物または−ＣＨ３である）ではない。実施形態において、本化合物は、式（ＶＩｃ）の化合物（式中、Ｘｃが、ハロゲン化物、−ＣＨ３、または−ＣＦ３である）ではない。実施形態において、本化合物は、式（ＶＩｃ）の化合物（式中、Ｘｃは、ハロゲン化物、−ＣＨ３、−ＣＣｌ３、または−ＣＦ３である）ではない。実施形態において、本化合物は、式（ＶＩｃ）の化合物（式中、Ｘｃは、ハロゲン化物、−ＣＨ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ、または−ＣＦ３である）。ではない。実施形態において、本化合物は、式（ＶＩｃ）の化合物（式中、Ｘｃは、ハロゲン化物、−ＣＨ３、−ＣＣｌ３、−ＯＨ、−ＣＮ、または−ＣＦ３である）ではない。実施形態において、本化合物は、式（ＶＩｃ）の化合物（式中、Ｘｃは、ハロゲン化物、−ＣＨ３、−ＣＣｌ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、または−ＣＦ３である）ではない。実施形態において、本化合物は、式（ＶＩｃ）の化合物（式中、Ｘｃは、非置換Ｃ１−Ｃ２アルキル、ハロゲン化物、ＣＣｌ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、または−ＣＦ３である）ではない。実施形態において、本化合物は、式（ＶＩｃ）の化合物（式中、Ｘｃは、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン化物、ＣＣｌ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、または−ＣＦ３である）ではない。実施形態において、本化合物は、式（ＶＩｃ）の化合物（式中、Ｘｃは、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン化物、ＣＣｌ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、または−ＣＦ３である）ではない。実施形態において、本化合物は、式（ＶＩｃ）の化合物（式中、Ｘｃは、Ｒ５である）ではない。
実施形態において、本化合物は、
【化１１２】
2019108330.tif 000113
（式中、Ｘｃ及びＸｄは、独立して、ハロゲン化物である）ではない。実施形態において、本化合物は、式（ＶＩｄ）の化合物（式中、Ｘｃ及びＸｄは、独立して、ハロゲン化物または−ＣＨ３である）ではない。実施形態において、本化合物は、式（ＶＩｄ）の化合物（式中、Ｘｃ及びＸｄは、独立して、ハロゲン化物、−ＣＨ３、または−ＣＦ３である）ではない。実施形態において、本化合物は、式（ＶＩｄ）の化合物（式中、Ｘｃ及びＸｄは、独立して、ハロゲン化物、−ＣＨ３、−ＣＣｌ３、または−ＣＦ３である）ではない。実施形態において、本化合物は、式（ＶＩｄ）の化合物（式中、Ｘｃ及びＸｄは、独立して、ハロゲン化物、−ＣＨ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ、または−ＣＦ３である）ではない。実施形態において、本化合物は、式（ＶＩｄ）の化合物（式中、Ｘｃ及びＸｄは、独立して、ハロゲン化物、−ＣＨ３、−ＣＣｌ３、−ＯＨ、−ＣＮ、または−ＣＦ３である）ではない。実施形態において、本化合物は、式（ＶＩｄ）の化合物（式中、Ｘｃ及びＸｄは、独立して、ハロゲン化物、−ＣＨ３、−ＣＣｌ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、または−ＣＦ３である）ではない。実施形態において、本化合物は、式（ＶＩｄ）の化合物（式中、Ｘｃ及びＸｄは、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ２アルキル、ハロゲン化物、−ＣＣｌ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、または−ＣＦ３である）ではない。実施形態において、本化合物は、式（ＶＩｄ）の化合物（式中、Ｘｃ及びＸｄは、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン化物、−ＣＣｌ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、または−ＣＦ３である）ではない。実施形態において、本化合物は、式（ＶＩｄ）の化合物（式中、Ｘｃ及びＸｄは、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン化物、−ＣＣｌ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、または−ＣＦ３である）ではない。実施形態において、本化合物は、式（ＶＩｄ）の化合物（式中、Ｘｃ及びＸｄは、独立して、Ｒ５である）ではない。
【０１８２】
実施形態において、本化合物は、
【化１１３】
2019108330.tif 000114
ではない。
【０１８３】
実施形態において、本化合物は、
【化１１４】
2019108330.tif 000115
（式中、Ｘｅは、ハロゲン化物である）ではない。実施形態において、本化合物は、
【化１１５】
2019108330.tif 000116
（式中、Ｘｅは、ハロゲン化物である）ではない。
【０１８４】
実施形態において、本化合物は、
【化１１６】
2019108330.tif 000117
（式中、Ｘｅはハロゲン化物であり、Ｌ２及びＬ４は結合または非置換Ｃ１−Ｃ２アルキレンである）ではない。実施形態において、本化合物は、式（ＶＩＩｄ）の化合物（式中、Ｘｅはハロゲン化物であり、Ｌ２及びＬ４は結合または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレンである）ではない。実施形態において、本化合物は、式（ＶＩＩｄ）の化合物（式中、Ｘｅはハロゲン化物であり、Ｌ２及びＬ４は結合または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである）ではない。
【０１８５】
実施形態において、本化合物は、
【化１１７】
2019108330.tif 000118
（式中、Ｘｅはハロゲン化物であり、Ｌ２及びＬ４は結合または非置換Ｃ１−Ｃ２アルキレンであり、Ｌ１及びＬ３は結合または非置換Ｃ１−Ｃ２アルキレンである）ではない。実施形態において、本化合物は、式（ＶＩＩｅ）の化合物（式中、Ｘｅはハロゲン化物であり、Ｌ２及びＬ４は結合または非置換Ｃ１−Ｃ２アルキレンであり、Ｌ１及びＬ３は結合または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレンである）ではない。実施形態において、本化合物は、式（ＶＩＩｅ）の化合物（式中、Ｘｅはハロゲン化物であり、Ｌ２及びＬ４は結合または非置換Ｃ１−Ｃ２アルキレンであり、Ｌ１及びＬ３は結合または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである）ではない。実施形態において、本化合物は、式（ＶＩＩｅ）の化合物（式中、Ｘｅはハロゲン化物であり、Ｌ２及びＬ４は結合または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレンであり、Ｌ１及びＬ３は結合または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレンである）ではない。実施形態において、本化合物は、式（ＶＩＩｅ）の化合物（式中、Ｘｅはハロゲン化物であり、Ｌ２及びＬ４は結合または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり、Ｌ１及びＬ３は結合または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである）ではない。実施形態において、本化合物は、式ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、ＶＩＩｄ、またはＶＩＩｅの化合物（式中、Ｘｅは非置換メチルまたはハロゲン化物である）ではない。実施形態において、本化合物は、式ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、ＶＩＩｄ、またはＶＩＩｅの化合物（式中、Ｘｅは非置換Ｃ１−Ｃ２アルキル、ハロゲン化物、または−ＣＦ３である）ではない。実施形態において、本化合物は、式ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、ＶＩＩｄ、またはＶＩＩｅの化合物（式中、Ｘｅは、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン化物、−ＣＣｌ３、または−ＣＦ３である）ではない。実施形態において、本化合物は、式ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、ＶＩＩｄ、またはＶＩＩｅの化合物（式中、Ｘｅは、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン化物、−ＣＣｌ３、−ＣＮ、または−ＣＦ３である）ではない。実施形態において、本化合物は、式ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、ＶＩＩｄ、またはＶＩＩｅの化合物（式中、Ｘｅは、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン化物、ＣＣｌ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、または−ＣＦ３である）ではない。実施形態において、本化合物は、式ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、ＶＩＩｄ、またはＶＩＩｅの化合物（式中、ＸｅはＲ５である）ではない。
【０１８６】
実施形態において、本化合物は、
【化１１８】
2019108330.tif 000119
（式中、Ｌ２Ｂは置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり、Ｌ４Ｂは置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり、Ｘｆはハロゲン化物、Ｃ１−Ｃ４置換もしくは非置換アルキル、Ｃ１−Ｃ４、または置換もしくは非置換アルコキシであり、Ｘｇは水素、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４、または置換もしくは非置換アルコキシである）ではない。実施形態において、Ｌ２Ｂは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレンである。実施形態において、Ｌ２Ｂは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２アルキレンである。実施形態において、Ｌ２Ｂは、置換または非置換メチレンである。実施形態において、Ｌ２Ｂは、非置換メチレンである。実施形態において、Ｌ２Ｂは、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されたメチレンである。実施形態において、Ｌ２Ｂは、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたメチレンである。実施形態において、Ｌ２Ｂは、非置換Ｃ１−Ｃ２アルキルで置換されたメチレンである。実施形態において、Ｌ２Ｂは、非置換メチルで置換されたメチレンである。実施形態において、Ｌ２Ｂは、１つの非置換メチルで置換されたメチレンである。実施形態において、Ｌ４Ｂは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレンである。実施形態において、Ｌ４Ｂは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２アルキレンである。実施形態において、Ｌ４Ｂは、置換または非置換メチレンである。実施形態において、Ｌ４Ｂは、非置換メチレンである。実施形態において、Ｌ４Ｂは、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されたメチレンである。実施形態において、Ｌ４Ｂは、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたメチレンである。実施形態において、Ｌ４Ｂは、非置換Ｃ１−Ｃ２アルキルで置換されたメチレンである。実施形態において、Ｌ４Ｂは、非置換メチルで置換されたメチレンである。実施形態において、Ｌ４Ｂは、１つの非置換メチルで置換されたメチレンである。実施形態において、Ｘｆは、ハロゲン化物である。実施形態において、Ｘｆは、−Ｃｌである。実施形態において、Ｘｆは、−Ｆである。実施形態において、Ｘｆは、−Ｂｒである。実施形態において、Ｘｆは、−Ｉである。実施形態において、Ｘｆは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態において、Ｘｆは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。実施形態において、Ｘｆは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２アルキルである。実施形態において、Ｘｆは、置換または非置換メチルである。実施形態において、Ｘｆは、非置換メチルである。実施形態において、Ｘｆは、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態において、Ｘｆは、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。実施形態において、Ｘｆは、非置換Ｃ１−Ｃ２アルキルである。実施形態において、Ｘｆは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシである。実施形態において、Ｘｆは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルコキシである。実施形態において、Ｘｆは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２アルコキシである。実施形態において、Ｘｆは、置換または非置換メトキシである。実施形態において、Ｘｆは、非置換メトキシである。実施形態において、Ｘｆは、非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシである。実施形態において、Ｘｆは、非置換Ｃ１−Ｃ３アルコキシである。実施形態において、Ｘｆは、非置換Ｃ１−Ｃ２アルコキシである。実施形態において、Ｘｇハロゲン化物である。実施形態において、Ｘｇは、−Ｃｌである。実施形態において、Ｘｇは、−Ｆである。実施形態において、Ｘｇは、−Ｂｒである。実施形態において、Ｘｇは、−Ｉである。実施形態において、Ｘｇは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態において、Ｘｇは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。実施形態において、Ｘｇは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２アルキルである。実施形態において、Ｘｇは、置換または非置換メチルである。実施形態において、Ｘｇは、非置換メチルである。実施形態において、Ｘｇは、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態において、Ｘｇは、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。実施形態において、Ｘｇは、非置換Ｃ１−Ｃ２アルキルである。実施形態において、Ｘｇは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシである。実施形態において、Ｘｇは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルコキシである。実施形態において、Ｘｇは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２アルコキシである。実施形態において、Ｘｇは、置換または非置換メトキシである。実施形態において、Ｘｇは、非置換メトキシである。実施形態において、Ｘｇは、非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシである。実施形態において、Ｘｇは、非置換Ｃ１−Ｃ３アルコキシである。実施形態において、Ｘｇは、非置換Ｃ１−Ｃ２アルコキシである。実施形態において、Ｘｇは、水素である。実施形態において、本化合物は、
【化１１９】
2019108330.tif 000120
ではない。実施形態において、本化合物は、
【化１２０】
2019108330.tif 000121
（式中、Ｘｇは、Ｈ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３である）ではない。実施形態において、本化合物は、
【化１２１】
2019108330.tif 000122
ではない。
【０１８７】
実施形態において、本化合物は、
【化１２２】
2019108330.tif 000123
2019108330.tif 000124
2019108330.tif 000125
2019108330.tif 000126
からなる群から選択される化合物ではない。
【０１８８】
実施形態において、本化合物は、表２の化合物からなる群から選択される化合物ではない。
【０１８９】
実施形態において、本化合物は、統合的ストレス応答の阻害剤である。実施形態において、本化合物は、ｅＩＦ２αリン酸化によって活性化される経路の阻害剤である。実施形態において、本化合物は、ＰＥＲＫ活性によって活性化される経路の阻害剤である。実施形態において、本化合物は、小胞体内での変性タンパク質（ｕｎｆｏｌｄｅｄ  ｐｒｏｔｉｎ）の蓄積によって活性化される経路の阻害剤である。実施形態において、本化合物は、ＧＣＮ２活性によって活性化される経路の阻害剤である。実施形態において、本化合物は、アミノ酸飢餓によって活性化される経路の阻害剤である。実施形態において、本化合物は、ＰＫＲ活性によって活性化される経路の阻害剤である。実施形態において、本化合物は、ウイルス感染によって活性化される経路の阻害剤である。実施形態において、本化合物は、ＨＲＩ活性によって活性化される経路の阻害剤である。実施形態において、本化合物は、ヘム欠乏によって活性化される経路の阻害剤である。実施形態において、本化合物は、バルクタンパク質合成を減少させ、かつｅＩＦ２αを含む経路の阻害剤である。実施形態において、本化合物は、ＡＴＦ４によって活性化される経路の阻害剤である、実施形態において、本化合物は、ＣＨＯＰ活性によって活性化される経路の阻害剤である。実施形態において、本化合物は、アポトーシスの活性化因子である。実施形態において、本化合物は、アポトーシスのレベルを、本化合物の不在下でのアポトーシスレベルと比較して増加させる。実施形態において、本化合物は、ｅＩＦ２αを含む、低酸素条件下によって活性化される経路の阻害剤である。実施形態において、本化合物は、ｅＩＦ２αリン酸化の下流の経路の阻害剤である。実施形態において、本化合物は、ｅＩＦ２αのセリン５１（ヒトタンパク質において、または非ヒトタンパク質の対応する残基）のリン酸化の下流の経路の阻害剤である。実施形態において、本化合物は、ＰＥＲＫ、ＧＣＮ２、ＰＫＲ、またはＨＲＩによるｅＩＦ２αリン酸化の下流の経路の阻害剤である。実施形態において、本化合物は、神経細胞死の阻害剤である。実施形態において、本化合物は、細胞毒性剤である。実施形態において、本化合物は、抗癌剤である。実施形態において、本化合物は、ｅＩＦ２αリン酸化（直接的または間接的）によって活性化されるタンパク質の阻害剤である。実施形態において、本化合物は、タンパク質の阻害剤であり、ここで、タンパク質のレベル（例えば、量または活性レベル）は、ｅＩＦ２αリン酸化（直接的または間接的）によって増加される。実施形態において、本化合物は、カスパーゼ３活性を増加させる。実施形態において、本化合物は、カスパーゼ７活性を増加させる。実施形態において、本化合物は、ＥＲストレス下の細胞においてアポトーシスを増加させる。実施形態において、本化合物は、ＥＲストレス下の細胞においてアポトーシスを増加させるが、ＥＲストレス下にないことを除いて同じ条件下の細胞では増加させない。実施形態において、本化合物は、ＥＲストレス下の細胞において、ＥＲストレス下にないことを除いて同じ条件下の細胞よりも、アポトーシスを増加させる。実施形態において、本化合物は、ｅＩＦ２複合体の形成を阻害する。
【０１９０】
実施形態において、Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ１１−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ１１−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ１１−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ１１−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１１−置換もしくは非置換アリール、またはＲ１１−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０１９１】
実施形態において、Ｒ３は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ１３−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ１３−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ１３−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ１３−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１３−置換もしくは非置換アリール、またはＲ１３−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０１９２】
実施形態において、Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ１５−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ１５−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ１５−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ１５−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１５−置換もしくは非置換アリール、またはＲ１５−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０１９３】
実施形態において、Ｒ６は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ１６−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ１６−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ１６−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ１６−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１６−置換もしくは非置換アリール、またはＲ１６−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０１９４】
実施形態において、Ｒ７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ１７−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ１７−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ１７−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ１７−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１７−置換もしくは非置換アリール、またはＲ１７−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０１９５】
実施形態において、Ｒ８は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ１８−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ１８−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ１８−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ１８−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−置換もしくは非置換アリール、またはＲ１８−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０１９６】
実施形態において、Ｒ９は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ１９−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ１９−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ１９−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ１９−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１９−置換もしくは非置換アリール、またはＲ１９−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０１９７】
実施形態において、Ｌ１は、独立して、結合、Ｒ２１−置換もしくは非置換アルキレン、またはＲ２１−置換もしくは非置換ヘテロアルキレンである。
【０１９８】
実施形態において、Ｌ２は、独立して、結合、Ｒ２２−置換もしくは非置換アルキレン、またはＲ２２−置換もしくは非置換ヘテロアルキレンである。
【０１９９】
実施形態において、Ｌ２Ｂは、独立して、結合またはＲ２２Ｂ−置換もしくは非置換アルキレンである。
【０２００】
実施形態において、Ｌ３は、独立して、結合、Ｒ２３−置換もしくは非置換アルキレン、またはＲ２３−置換もしくは非置換ヘテロアルキレンである。
【０２０１】
実施形態において、Ｌ４は、独立して、結合、Ｒ２４−置換もしくは非置換アルキレン、またはＲ２４−置換もしくは非置換ヘテロアルキレンである。
【０２０２】
実施形態において、Ｌ４Ｂは、独立して、結合またはＲ２４Ｂ−置換もしくは非置換アルキレンである。
【０２０３】
実施形態において、環Ａは、独立して、Ｒ２５−置換もしくは非置換シクロアルキレンまたはＲ２５−置換もしくは非置換アリーレンである。
【０２０４】
各Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２２Ｂ、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２４Ｂ、及びＲ２５は、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｎ３、−ＯＣＨ２ＣＣＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｓ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ２２は、−ＣＦ３である。実施形態において、Ｒ２２Ｂは、−ＣＦ３である。実施形態において、Ｒ２４は、−ＣＦ３である。実施形態において、Ｒ２４Ｂは、−ＣＦ３である。
【０２０５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２２Ｂ、Ｒ２４Ｂ、及び／または他の変数の複数の発生を含み得る。そのような実施形態において、各変数は、任意に異なり得るか、またはより良好な明確さのために各群を区別するように適切に標識され得る。例えば、各Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２２Ｂ、及び／またはＲ２４Ｂが異なる場合、それらは、例えば、それぞれ、Ｒ５．１、Ｒ５．２、Ｒ５．３、Ｒ５．４、Ｒ５．５、Ｒ６．１、Ｒ６．２、Ｒ６．３、Ｒ６．４、Ｒ６．５、Ｒ７．１、Ｒ７．２、Ｒ７．３、Ｒ７．４、Ｒ７．５、Ｒ８．１、Ｒ８．２、Ｒ８．３、Ｒ８．４、Ｒ８．５、Ｒ９．１、Ｒ９．２、Ｒ９．３、Ｒ９．４、Ｒ９．５、Ｒ１０．１、Ｒ１０．２、Ｒ１０．３、Ｒ１０．４、Ｒ１０．５、Ｒ１１．１、Ｒ１１．２、Ｒ１１．３、Ｒ１１．４、Ｒ１１．５、Ｒ１２．１、Ｒ１２．２、Ｒ１２．３、Ｒ１２．４、Ｒ１２．５、Ｒ１３．１、Ｒ１３．２、Ｒ１３．３、Ｒ１３．４、Ｒ１３．５、Ｒ１４．１、Ｒ１４．２、Ｒ１４．３、Ｒ１４．４、Ｒ１４．５、Ｒ１５．１、Ｒ１５．２、Ｒ１５．３、Ｒ１５．４、Ｒ１５．５、Ｒ１６．１、Ｒ１６．２、Ｒ１６．３、Ｒ１６．４、Ｒ１６．５、Ｒ１７．１、Ｒ１７．２、Ｒ１７．３、Ｒ１７．４、Ｒ１７．５、Ｒ１８．１、Ｒ１８．２、Ｒ１８．３、Ｒ１８．４、Ｒ１８．５、Ｒ１９．１、Ｒ１９．２、Ｒ１９．３、Ｒ１９．４、Ｒ１９．５、Ｒ２０．１、Ｒ２０．２、Ｒ２０．３、Ｒ２０．４、Ｒ２０．５、Ｒ２１．１、Ｒ２１．２、Ｒ２１．３、Ｒ２１．４、Ｒ２１．５、Ｒ２２．１、Ｒ２２．２、Ｒ２２．３、Ｒ２２．４、Ｒ２２．５、Ｒ２３．１、Ｒ２３．２、Ｒ２３．３、Ｒ２３．４、Ｒ２３．５、Ｒ２４．１、Ｒ２４．２、Ｒ２４．３、Ｒ２４．４、Ｒ２４．５、Ｒ２５．１、Ｒ２５．２、Ｒ２５．３、Ｒ２５．４、Ｒ２５．５、Ｒ２２Ｂ．１、Ｒ２２Ｂ．２、Ｒ２２Ｂ．３、Ｒ２２Ｂ．４、Ｒ２２Ｂ．５、Ｒ２４Ｂ１、Ｒ２４Ｂ．２、Ｒ２４Ｂ．３、Ｒ２４Ｂ．４、及び／またはＲ２４Ｂ．５と称され得、ここで、Ｒ５の定義が、Ｒ５．１、Ｒ５．２、Ｒ５．３、Ｒ５．４、及び／またはＲ５．５によって引き継がれ、Ｒ６の定義が、Ｒ６．１、Ｒ６．２、Ｒ６．３、Ｒ６．４、及び／またはＲ６．５によって引き継がれ、Ｒ７の定義が、Ｒ７．１、Ｒ７．２、Ｒ７．３、Ｒ７．４、及び／またはＲ７．５によって引き継がれ、Ｒ８の定義が、Ｒ８．１、Ｒ８．２、Ｒ８．３、Ｒ８．４、及び／またはＲ８．５によって引き継がれ、Ｒ９の定義が、Ｒ９．１、Ｒ９．２、Ｒ９．３、Ｒ９．４、及び／またはＲ９．５によって引き継がれ、Ｒ１０の定義が、Ｒ１０．１、Ｒ１０．２、Ｒ１０．３、Ｒ１０．４、及び／またはＲ１０．５によって引き継がれ、Ｒ１１の定義が、Ｒ１１．１、Ｒ１１．２、Ｒ１１．３、Ｒ１１．４、及び／またはＲ１１．５によって引き継がれ、Ｒ１２の定義が、Ｒ１２．１、Ｒ１２．２、Ｒ１２．３、Ｒ１２．４、及び／またはＲ１２．５によって引き継がれ、Ｒ１３の定義が、Ｒ１３．１、Ｒ１３．２、Ｒ１３．３、Ｒ１３．４、及び／、あたはＲ１３．５によって引き継がれ、Ｒ１４の定義が、Ｒ１４．１、Ｒ１４．２、Ｒ１４．３、Ｒ１４．４、及び／またはＲ１４．５によって引き継がれ、Ｒ１５の定義が、Ｒ１５．１、Ｒ１５．２、Ｒ１５．３、Ｒ１５．４、及び／またはＲ１５．５によって引き継がれ、Ｒ１６の定義が、Ｒ１６．１、Ｒ１６．２、Ｒ１６．３、Ｒ１６．４、及び／またはＲ１６．５によって引き継がれ、Ｒ１７の定義が、Ｒ１７．１、Ｒ１７．２、Ｒ１７．３、Ｒ１７．４、及び／またはＲ１７．５によって引き継がれ、Ｒ１８の定義が、Ｒ１８．１、Ｒ１８．２、Ｒ１８．３、Ｒ１８．４、及び／またはＲ１８．５によって引き継がれ、Ｒ１９の定義が、Ｒ１９．１、Ｒ１９．２、Ｒ１９．３、Ｒ１９．４、及び／またはＲ１９．５によって引き継がれ、Ｒ２０の定義が、Ｒ２０．１、Ｒ２０．２、Ｒ２０．３、Ｒ２０．４、及び／またはＲ２０．５によって引き継がれ、Ｒ２１の定義が、Ｒ２１．１、Ｒ２１．２、Ｒ２１．３、Ｒ２１．４、及び／またはＲ２１．５によって引き継がれ、Ｒ２２の定義が、Ｒ２２．１、Ｒ２２．２、Ｒ２２．３、Ｒ２２．４、及び／またはＲ２２．５によって引き継がれ、Ｒ２３の定義が、Ｒ２３．１、Ｒ２３．２、Ｒ２３．３、Ｒ２３．４、及び／またはＲ２３．５によって引き継がれ、Ｒ２４の定義が、Ｒ２４．１、Ｒ２４．２、Ｒ２４．３、Ｒ２４．４、及び／またはＲ２４．５によって引き継がれ、Ｒ２５の定義が、Ｒ２５．１、Ｒ２５．２、Ｒ２５．３、Ｒ２５．４、及び／またはＲ２５．５によって引き継がれ、Ｒ２２Ｂの定義が、Ｒ２２Ｂ．１、Ｒ２２Ｂ．２、Ｒ２２Ｂ．３、Ｒ２２Ｂ．４、及び／またはＲ２２Ｂ．５によって引き継がれ、Ｒ２４Ｂの定義が、Ｒ２４Ｂ．１、Ｒ２４Ｂ．２、Ｒ２４Ｂ．３、Ｒ２４Ｂ．４、及び／またはＲ２４Ｂ．５によって引き継がれる。Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２２Ｂ、Ｒ２４Ｂの定義内で使用される変数、及び／または複数の事例で現れ、かつ異なる他の変数は、同様に、より良好な明確性のために、各基を区別するように適切に標識され得る。
【０２０６】
実施形態において、本明細書に記載される化合物は、本化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物として提供される。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、化合物は、本明細書に記載される化合物（例えば、方法における使用が記載される化合物を含む、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、もしくはＩＶの化合物、またはそれらの任意の実施形態）である。いくつかの実施形態において、化合物は、実施例、例、表、図（複数可）に記載される化合物である。いくつかの実施形態において、本化合物は、表２に記載される化合物である。
【０２０８】
薬学的組成物
別の態様において、薬学的に許容される賦形剤と、実施形態を含めて、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、もしくはＩＶの化合物、またはその任意の実施形態、本明細書において方法での使用が記載されるか、または実施例、表、図、もしくは特許請求の範囲に記載される化合物）と、を含む、薬学的組成物が提供される。いくつかの実施形態において、本化合物は、表２に記載される化合物である。薬学的組成物の実施形態において、実施形態を含めて、本明細書に記載される化合物または其の薬学的に許容される塩（例えば、本明細書の方法、または上述の化合物の節、または実施例、表、図、もしくは特許請求の範囲における使用が記載される化合物を含む、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、もしくはＩＶの化合物、またはその任意の実施形態）は、治療有効量で含まれる。
【０２０９】
薬学的組成物の実施形態において、薬学的組成物は、第２の薬剤（例えば、治療剤）を含む。薬学的組成物の実施形態において、薬学的組成物は、治療有効量で第２の薬剤（例えば、治療剤）を含む。薬学的組成物の実施形態において、第２の薬剤は、癌（例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、もしくは分泌細胞の癌）、神経変性疾患、白質消失疾患、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調、及び／または知的障害症（例えば、ｅＩＦ２もしくはｅＩＦ２を含むシグナル伝達経路の構成要素の機能損傷と関連する）を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、抗癌剤である。実施形態において、第２の薬剤は、化学療法薬である。実施形態において、第２の薬剤は、記憶を改善するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、神経変性疾患を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、白質消失疾患を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、知的障害症を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、膵臓癌を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、乳癌を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、多発性骨髄腫を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、骨髄腫を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、分泌細胞の癌を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、ｅＩＦ２αリン酸化を低減させるための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、ｅＩＦ２αリン酸化によって活性化される経路を阻害するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、ｅＩＦ２αによって活性化される経路を阻害するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、統合的ストレス応答を阻害するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、抗炎症剤である。実施形態において、第２の薬剤は、外科手術後の認知機能障害（ＰＯＣＤ）を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）を治療するための薬剤である。
【０２１０】
追加の実施形態
１ｐ．  疾患の治療を、そのような治療を必要とする患者において行う方法であって、該患者に、化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含み、該疾患は、癌、神経変性疾患、白質消失疾患、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調、及び知的障害症からなる群から選択され、該化合物は、式
【化１２３】
2019108330.tif 000127
を有し、式中、環Ａは、置換もしくは非置換シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換アリーレンであり、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、及びＬ４は、独立して、結合、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ２及びＲ４は、独立して、＝ＮＲ７、＝Ｏ、または＝Ｓであり、ｚ２及びｚ４は、独立して、０または１であり、ｚ５及びｚ６は、独立して、０〜５の整数である。
【０２１１】
２ｐ．  該化合物は、式
【化１２４】
2019108330.tif 000128
を有する、実施形態１ｐに記載の方法。
【０２１２】
３ｐ．  Ｌ１及びＬ３は、独立して、結合または置換もしくは非置換アルキレンである、実施形態１ｐ〜２ｐのいずれか１つに記載の方法。
【０２１３】
４ｐ．  Ｌ１及びＬ３は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキレンである、実施形態１ｐ〜３ｐのいずれか１つに記載の方法。
【０２１４】
５ｐ．  Ｌ１及びＬ３は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレンである、実施形態１ｐ〜４ｐのいずれか１つに記載の方法。
【０２１５】
６ｐ．  Ｌ１及びＬ３は、独立して、置換または非置換メチレンである、実施形態１ｐ〜５ｐのいずれか１つに記載の方法。
【０２１６】
７ｐ．  Ｌ１及びＬ３は、独立して、結合である、実施形態１ｐ〜３ｐのいずれか１つに記載の方法。
【０２１７】
８ｐ．  実施形態１ｐ〜３ｐのいずれか１つに記載の方法。Ｌ１及びＬ３は、独立して、非置換アルキレンである。
【０２１８】
９ｐ．  該化合物は、式
【化１２５】
2019108330.tif 000129
を有し、式中、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ，−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ｂ及びｄは、独立して、０または１である、実施形態１ｐに記載の方法。
【０２１９】
１０ｐ．  該化合物は、式
【化１２６】
2019108330.tif 000130
を有する、実施形態９ｐに記載の方法。
【０２２０】
１１ｐ．  ｂ及びｄは、１である、実施形態９ｐ〜１０ｐのいずれか１つに記載の方法。
【０２２１】
１２ｐ．  Ｒ８及びＲ９は、水素である、実施形態９ｐ〜１１ｐのいずれか１つに記載の方法。
【０２２２】
１３ｐ．  該化合物は、式
【化１２７】
2019108330.tif 000131
を有する、実施形態１ｐに記載の方法。
【０２２３】
１４ｐ．  Ｒ１及びＲ３は、水素である、実施形態１ｐ〜１３ｐのいずれか１つに記載の方法。
【０２２４】
１５ｐ．  Ｒ２及びＲ４は、＝Ｏである、実施形態１ｐ〜１４ｐのいずれか１つに記載の方法。
【０２２５】
１６ｐ．  Ｌ２は、Ｌ２Ａ−Ｌ２Ｂ−Ｌ２Ｃであり、式中、Ｌ２Ａは、置換もしくは非置換フェニルに結合され、Ｌ２Ａは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｌ２Ｂは、結合または置換もしくは非置換アルキレンであり、Ｌ２Ｃは、結合、−Ｏ−、または−ＮＨ−である、実施形態１ｐ〜１５ｐのいずれか１つに記載の方法。
【０２２６】
１７ｐ．  Ｌ２Ａは、置換または非置換フェニルに結合され、Ｌ２Ａは結合であり、Ｌ２Ｂは非置換メチレンであり、Ｌ２Ｃは−Ｏ−である、実施形態１６ｐに記載の方法。
【０２２７】
１８ｐ．  Ｌ４は、Ｌ４Ａ−Ｌ４Ｂ−Ｌ４Ｃであり、式中、Ｌ４Ａは、置換または非置換フェニルに結合され、Ｌ４Ａは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｌ４Ｂは、結合または置換もしくは非置換アルキレンであり、Ｌ４Ｃは、結合、−Ｏ−、または−ＮＨ−である、実施形態１ｐ〜１７ｐのいずれか１つに記載方法。
【０２２８】
１９ｐ．  Ｌ４Ａは、置換または非置換フェニルに結合され、Ｌ４Ａは結合であり、Ｌ４Ｂは非置換メチレンであり、Ｌ４Ｃは−Ｏ−である、実施形態１８ｐに記載の方法。
【０２２９】
２０ｐ．  Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、実施形態１ｐ〜１９ｐのいずれか１つに記載の方法。
【０２３０】
２１ｐ．  ｚ５及びｚ６は、独立して、０〜２である、実施形態１ｐ〜２０ｐのいずれか１つに記載の方法。
【０２３１】
２２ｐ．  該化合物は、
【化１２８】
2019108330.tif 000132
である、実施形態１ｐ〜２１ｐのいずれか１つに記載の方法。
【０２３２】
２３ｐ．  該疾患は、癌である、実施形態１ｐ〜２２ｐのいずれか１つに記載の方法。
【０２３３】
２４ｐ．  該疾患は、神経変性疾患である、実施形態１ｐ〜２２ｐのいずれか１つに記載の方法。
【０２３４】
２５ｐ．  該疾患は、白質消失疾患である、実施形態１ｐ〜２２ｐのいずれか１つに記載の方法。
【０２３５】
２６ｐ．  該疾患は、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調である、実施形態１ｐ〜２２ｐのいずれか１つに記載の方法。
【０２３６】
２７ｐ．  該疾患は、ｅＩＦ２αリン酸化と関連する、実施形態１ｐ〜２２ｐのいずれか１つに記載の方法。
【０２３７】
２８ｐ．  細胞またはインビトロ発現系によるタンパク質発現を増加させる方法であって、前記細胞または発現系に、化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含み、前記化合物は、式
【化１２９】
2019108330.tif 000133
を有し、式中、環Ａは、置換もしくは非置換シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換アリーレンであり、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、及びＬ４は、独立して、結合、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ２及びＲ４は、独立して、＝ＮＲ７、＝Ｏ、または＝Ｓであり、ｚ２及びｚ４は、独立して、０または１であり、ｚ５及びｚ６は、独立して、０〜５の整数である、方法。
【０２３８】
２９ｐ．  該化合物は、式
【化１３０】
2019108330.tif 000134
を有する、実施形態２８ｐに記載の方法。
【０２３９】
３０ｐ．  患者における長期記憶を改善する方法であって、前記患者に、化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含み、前記化合物は、式
【化１３１】
2019108330.tif 000135
を有し、式中、環Ａは、置換もしくは非置換シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換アリーレンであり、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、及びＬ４は、独立して、結合、置換もしくは非置換アルキレンまたは置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ２及びＲ４は、独立して、＝ＮＲ７、＝Ｏ、または＝Ｓであり、ｚ２及びｚ４は、独立して、０または１であり、ｚ５及びｚ６は、独立して、０〜５の整数である、方法。
【０２４０】
３１ｐ．  該化合物は、式
【化１３２】
2019108330.tif 000136
を有し、式中、環Ａは、置換もしくは非置換シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換アリーレンであり、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、及びＬ４は、独立して、結合、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ２及びＲ４は、独立して、＝ＮＲ７、＝Ｏ、または＝Ｓであり、ｚ５及びｚ６は、独立して、０〜５の整数である、実施形態３０ｐに記載の方法。
【０２４１】
３２ｐ．  式
【化１３３】
2019108330.tif 000137
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、環Ａは、置換もしくは非置換シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換アリーレンであり、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、及びＬ４は、独立して、結合、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ２及びＲ４は、独立して、＝ＮＲ７、＝Ｏ、または＝Ｓであり、ｚ２及びｚ４は、独立して、０または１であり、ｚ５及びｚ６は、独立して、０〜５の整数であるが、ただし、該化合物が、
【化１３４】
2019108330.tif 000138
でないことを条件とする、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２４２】
３３ｐ．  該化合物は、式
【化１３５】
2019108330.tif 000139
を有する、実施形態３２ｐに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２４３】
３４ｐ．  Ｌ１及びＬ３は、独立して、結合または置換もしくは非置換アルキレンである、実施形態３２ｐ〜３３ｐのいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２４４】
３５ｐ．  Ｌ１及びＬ３は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキレンである、実施形態３２ｐ〜３４ｐのいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２４５】
３６ｐ．  Ｌ１及びＬ３は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレンである、実施形態３２ｐ〜３５ｐのいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２４６】
３７ｐ．  Ｌ１及びＬ３は、独立して、置換または非置換メチレンである、実施形態３２ｐ〜３６ｐのいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２４７】
３８ｐ．  Ｌ１及びＬ３は、独立して、結合である、実施形態３２ｐ〜３４ｐのいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２４８】
３９ｐ．  Ｌ１及びＬ３は、独立して、非置換アルキレンである、実施形態３２ｐ〜３４ｐのいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２４９】
４０ｐ．  該化合物は、式
【化１３６】
2019108330.tif 000140
を有し、式中、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ｂ及びｄは、独立して、０または１である、実施形態３２ｐに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２５０】
４１ｐ．  該化合物は、式
【化１３７】
2019108330.tif 000141
を有する、実施形態４０ｐに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２５１】
４２ｐ．  ｂ及びｄは、１である、実施形態４０ｐ〜４１ｐのいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２５２】
４３ｐ．  Ｒ８及びＲ９は、水素である、実施形態４０ｐ〜４２ｐのいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２５３】
４４ｐ．  該化合物は、
【化１３８】
2019108330.tif 000142
を有する、実施形態３２ｐに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２５４】
４５ｐ．  Ｒ１及びＲ３は、水素である、実施形態３２ｐ〜４４ｐのいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２５５】
４６ｐ．  Ｒ２及びＲ４は、＝Ｏである、実施形態３２ｐ〜４５ｐのいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２５６】
４７ｐ．  Ｌ２は、Ｌ２Ａ−Ｌ２Ｂ−Ｌ２Ｃであり、式中、Ｌ２Ａは、置換または非置換フェニルに結合され、Ｌ２Ａは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｌ２Ｂは、結合または置換もしくは非置換アルキレンであり、Ｌ２Ｃは、結合、−Ｏ−、または−ＮＨ−である、実施形態３２ｐ〜４６ｐのいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２５７】
４８ｐ．  Ｌ２Ａは置換もしくは非置換フェニルに結合され、Ｌ２Ａは結合であり、Ｌ２Ｂは非置換メチレンであり、Ｌ２Ｃは−Ｏ−である、実施形態４７ｐに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２５８】
４９ｐ．  Ｌ４は、Ｌ４Ａ−Ｌ４Ｂ−Ｌ４Ｃであり、式中、Ｌ４Ａは、置換もしくは非置換フェニルに結合され、Ｌ４Ａは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｌ４Ｂは、結合または置換もしくは非置換アルキレンであり、Ｌ４Ｃは、結合、−Ｏ−、または−ＮＨ−である、実施形態３２ｐ〜４８ｐのいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２５９】
５０ｐ．  Ｌ４Ａは置換または非置換フェニルであり、Ｌ４Ａは結合であり、Ｌ４Ｂは非置換メチレンであり、Ｌ４Ｃは−Ｏ−である、実施形態４９ｐに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２６０】
５１ｐ．  Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、実施形態３２ｐ〜４８ｐのいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２６１】
５２ｐ．  ｚ５及びｚ６は、独立して、０〜２である、実施形態３２ｐ〜５１ｐのいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２６２】
５３ｐ．  薬学的に許容される賦形剤と、実施形態３２ｐ〜５２ｐのいずれ１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、を含む、薬学的組成物。
【０２６３】
１．  式
【化１３９】
2019108330.tif 000143
を有し、式中、環Ａは、置換もしくは非置換シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換アリーレンであり、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、及びＬ４は、独立して、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＮＮ）ＣＦ３、−Ｃ（ＮＨ−ＮＨ）ＣＦ３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｎ３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ２及びＲ４は、独立して、＝ＮＲ７、＝Ｏ、または＝Ｓであり、ｚ２及びｚ４は、独立して、０または１であり、ｚ５及びｚ６は、独立して、０〜５の整数であるが、ただし、該化合物が、
【化１４０】
2019108330.tif 000144
でないことを条件とする、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２６４】
２．  該化合物は、式
【化１４１】
2019108330.tif 000145
を有する、実施形態１に記載の方法。
【０２６５】
３．  Ｌ１及びＬ３は、独立して、結合または置換もしくは非置換アルキレンである、実施形態１〜２のいずれか１つに記載の化合物。
【０２６６】
４．  Ｌ１及びＬ３は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキレンである、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【０２６７】
５．  Ｌ１及びＬ３は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレンである、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
【０２６８】
６．  Ｌ１及びＬ３は、独立して、置換または非置換メチレンである、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
【０２６９】
７．  Ｌ１及びＬ３は、独立して、結合である、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【０２７０】
８．  Ｌ１及びＬ３は、独立して、非置換アルキレンである、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【０２７１】
９．  該化合物は、式
【化１４２】
2019108330.tif 000146
を有し、式中、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ｂ及びｄは、独立して、０または１である、実施形態１に記載の化合物。
【０２７２】
１０．  該化合物は、式
【化１４３】
2019108330.tif 000147
を有する、実施形態９に記載の化合物。
【０２７３】
１１．  ｂ及びｄは、１である、実施形態９〜１０のいずれか１つに記載の化合物。
【０２７４】
１２．  Ｒ８及びＲ９は、水素である、実施形態９〜１１のいずれか１つに記載の化合物。
【０２７５】
１３．  該化合物は、式
【化１４４】
2019108330.tif 000148
を有する、実施形態１〜８のうちの１つに記載の化合物。
【０２７６】
１４．  Ｒ１及びＲ３は、水素である、実施形態１〜１３のいずれか１つに記載の化合物。
【０２７７】
１５．  Ｒ２及びＲ４は、＝Ｏである、実施形態１〜１４のいずれか１つに記載の化合物。
【０２７８】
１６．  Ｌ２は、Ｌ２Ａ−Ｌ２Ｂ−Ｌ２Ｃであり、式中、Ｌ２Ａは、置換もしくは非置換フェニルに結合され、Ｌ２Ａは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｌ２Ｂは、結合または置換もしくは非置換アルキレンであり、Ｌ２Ｃは、結合、−Ｏ−、または−ＮＨ−である、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載の化合物。
【０２７９】
１７．  Ｌ２Ａは置換または非置換フェニルに結合され、Ｌ２Ａは結合であり、Ｌ２Ｂは非置換メチレンであり、Ｌ２Ｃは−Ｏ−である、実施形態１６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２８０】
１８．  Ｌ４は、Ｌ４Ａ−Ｌ４Ｂ−Ｌ４Ｃであり、式中、Ｌ４Ａは、置換または非置換フェニルに結合され、Ｌ４Ａは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｌ４Ｂは、結合または置換もしくは非置換アルキレンであり、Ｌ４Ｃは、結合、−Ｏ−、または−ＮＨ−である、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２８１】
１９．  Ｌ４Ａは置換または非置換フェニルに結合され、Ｌ４Ａは結合であり、Ｌ４Ｂは非置換メチレンであり、Ｌ４Ｃは−Ｏ−である、実施形態１８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２８２】
２０．  Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、実施形態１〜１９のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２８３】
２１．  ｚ５及びｚ６は、独立して、０〜２である、実施形態１〜２０のいずれか１つに記載の化合物。
【０２８４】
２２．  該化合物は、式
【化１４５】
2019108330.tif 000149
を有し、式中、Ｒ５．１及びＲ６．１は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｎ３、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換２〜４員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換５〜６員ヘテロアリール、
【化１４６】
2019108330.tif 000150
であり、Ｒ５．２及びＲ６．２は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換２〜４員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換５〜６員ヘテロアリール、
【化１４７】
2019108330.tif 000151
である、実施形態２１に記載の化合物。
【０２８５】
２３．  Ｒ５．１及びＲ６．１は、独立して、ハロゲン、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、または非置換Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ５．２及びＲ６．２は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−ＮＯ２、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、または非置換Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルである、実施形態２２に記載の化合物。
【０２８６】
２４．  Ｒ５．１及びＲ６．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｉ、−Ｆ３、−ＣＨ３、または−ＣＣＨであり、Ｒ５．２及びＲ６．２は、独立して、水素、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＨ３、または−ＣＣＨである、実施形態２３に記載の化合物。
【０２８７】
２５．  薬学的に許容される賦形剤と、実施形態１〜２４のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、を含む、薬学的組成物。
【０２８８】
２６．  統合的ストレス応答関連疾患の治療を、そのような治療を必要とする患者において行う方法であって、該患者に、化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含み、該化合物は、式
【化１４８】
2019108330.tif 000152
を有し、式中、環Ａは、置換もしくは非置換シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換アリーレンであり、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、及びＬ４は、独立して、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＮＮ）ＣＦ３、−Ｃ（ＮＨ−ＮＨ）ＣＦ３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｎ３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ２及びＲ４は、独立して、＝ＮＲ７、＝Ｏ、又は＝Ｓであり、ｚ２及びｚ４は、独立して、０または１であり、ｚ５及びｚ６は、独立して、０〜５の整数である、方法。
【０２８９】
２７．  ｅＩＦ２αのリン酸化と関連する疾患の治療を、そのような治療を必要とする患者において行う方法であって、該患者に、化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含み、該化合物は、式
【化１４９】
2019108330.tif 000153
を有し、式中、環Ａは、置換もしくは非置換シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換アリーレンであり、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、及びＬ４は、独立して、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＮＮ）ＣＦ３、−Ｃ（ＮＨ−ＮＨ）ＣＦ３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｎ３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ２及びＲ４は、独立して、＝ＮＲ７、＝Ｏ、又は＝Ｓであり、ｚ２及びｚ４は、独立して、０または１であり、ｚ５及びｚ６は、独立して、０〜５の整数である、方法。
【０２９０】
２８．  該疾患は、癌、神経変性疾患、白質消失疾患、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調、または知的障害症である、実施形態２６〜２７のうちの１つに記載の方法。
【０２９１】
２９．  該疾患は、癌である、実施形態２８に記載の方法。
【０２９２】
３０．  該疾患は、神経変性疾患である、実施形態２８に記載の方法。
【０２９３】
３１．  該疾患は、白質消失疾患である、実施形態２８に記載の方法。
【０２９４】
３２．  該疾患は、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調である、実施形態２８に記載の方法。
【０２９５】
３３．  該疾患は、知的障害症である、実施形態２８に記載の方法。
【０２９６】
３４．  炎症性疾患の治療を、そのような治療を必要とする患者において行う方法であって、該患者に、化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含み、該化合物は、式
【化１５０】
2019108330.tif 000154
を有し、式中、環Ａは、置換もしくは非置換シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換アリーレンであり、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、及びＬ４は、独立して、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＮＮ）ＣＦ３、−Ｃ（ＮＨ−ＮＨ）ＣＦ３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｎ３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ２及びＲ４は、独立して、＝ＮＲ７、＝Ｏ、又は＝Ｓであり、ｚ２及びｚ４は、独立して、０または１であり、ｚ５及びｚ６は、独立して、０〜５の整数である、方法。
【０２９７】
３５．  該炎症性疾患は、神経性炎症と関連する、実施形態３４に記載の方法。
【０２９８】
３６．  該炎症性疾患は、手術後の認知機能障害である、実施形態３４〜３５のうちの１つに記載の方法。
【０２９９】
３７．  該炎症性疾患は、外傷性脳損傷である、実施形態３４〜３５のうちの１つに記載の方法。
【０３００】
３８．  患者における長期記憶を改善する方法であって、該患者に、化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含み、該化合物は、式
【化１５２】
2019108330.tif 000155
を有し、式中、環Ａは、置換もしくは非置換シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換アリーレンであり、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、及びＬ４は、独立して、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＮＮ）ＣＦ３、−Ｃ（ＮＨ−ＮＨ）ＣＦ３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｎ３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ２及びＲ４は、独立して、＝ＮＲ７、＝Ｏ、又は＝Ｓであり、ｚ２及びｚ４は、独立して、０または１であり、ｚ５及びｚ６は、独立して、０〜５の整数である、方法。
【０３０１】
３９．  細胞またはインビトロ発現系によるタンパク質発現を増加させる方法であって、該細胞または発現系に、化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含み、該化合物は、式
【化１５３】
2019108330.tif 000156
を有し、式中、環Ａは、置換もしくは非置換シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換アリーレンであり、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、及びＬ４は、独立して、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＮＮ）ＣＦ３、−Ｃ（ＮＨ−ＮＨ）ＣＦ３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｎ３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ２及びＲ４は、独立して、＝ＮＲ７、＝Ｏ、又は＝Ｓであり、ｚ２及びｚ４は、独立して、０または１であり、ｚ５及びｚ６は、独立して、０〜５の整数である、方法。
【０３０２】
４０．  該化合物は、式
【化１５４】
2019108330.tif 000157
を有する、実施形態２６〜３９のうちの１つに記載の方法。
【０３０３】
４１．  Ｌ１及びＬ３は、独立して、結合または置換もしくは非置換アルキレンである、実施形態２６〜４０にいずれか１つに記載の方法。
【０３０４】
４２．  Ｌ１及びＬ３は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキレンである、実施形態２６〜４１のいずれか１つに記載の方法。
【０３０５】
４３．  Ｌ１及びＬ３は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレンである、実施形態２６〜４２のいずれか１つに記載の方法。
【０３０６】
４４．  Ｌ１及びＬ３は、独立して、置換または非置換メチレンである、実施形態２６〜４３のいずれか１つに記載の方法。
【０３０７】
４５．  Ｌ１及びＬ３は、独立して、結合である、実施形態２６〜４１のいずれか１つに記載の方法。
【０３０８】
４６．  Ｌ１及びＬ３は、独立して、非置換アルキレンである、実施形態２６〜４１のいずれか１つに記載の方法。
【０３０９】
４７．  該化合物は、式
【化１５５】
2019108330.tif 000158
を有し、式中、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ｂ及びｄは、独立して、０または１である、実施形態２６〜４６のうちの１つに記載の方法。
【０３１０】
４８．  該化合物は、式
【化１５６】
2019108330.tif 000159
を有する、実施形態４７に記載の方法。
【０３１１】
４９．  ｂ及びｄは、１である、実施形態４７〜４８のいずれか１つに記載の方法。
【０３１２】
５０．  Ｒ８及びＲ９は、水素である、実施形態４７〜４９のいずれか１つに記載の方法。
【０３１３】
５１．  該化合物は、式
【化１５７】
2019108330.tif 000160
を有する、実施形態２６〜４６のうちの１つに記載の方法。
【０３１４】
５２．  Ｒ１及びＲ３は、水素である、実施形態２６〜５１のいずれか１つに記載の方法。
【０３１５】
５３．  Ｒ２及びＲ４は、＝Ｏである、実施形態２６〜５１のいずれか１つに記載の方法。
【０３１６】
５４．  Ｌ２は、Ｌ２Ａ−Ｌ２Ｂ−Ｌ２Ｃであり、式中、Ｌ２Ａは、置換もしくは非置換フェニルに結合され、Ｌ２Ａは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｌ２Ｂは、結合または置換もしくは非置換アルキレンであり、Ｌ２Ｃは、結合、−Ｏ−、または−ＮＨ−である、実施形態２６〜５２のいずれか１つに記載の方法。
【０３１７】
５５．  Ｌ２Ａは置換または非置換フェニルに結合され、Ｌ２Ａは結合であり、Ｌ２Ｂは非置換メチレンであり、Ｌ２Ｃは−Ｏ−である、実施形態５４に記載の方法。
【０３１８】
５６．  Ｌ４は、Ｌ４Ａ−Ｌ４Ｂ−Ｌ４Ｃであり、式中、Ｌ４Ａは、置換または非置換フェニルに結合され、Ｌ４Ａは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｌ４Ｂは、結合または置換もしくは非置換アルキレンであり、Ｌ４Ｃは、結合、−Ｏ−、または−ＮＨ−である、実施形態２６〜５５のいずれか１つに記載の方法。
【０３１９】
５７．  Ｌ４Ａは置換または非置換フェニルに結合され、Ｌ４Ａは結合であり、Ｌ４Ｂは非置換メチレンであり、Ｌ４Ｃは−Ｏ−である、実施形態５６に記載の方法。
【０３２０】
５８．  Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、実施形態２６〜５７のいずれか１つに記載の方法。
【０３２１】
５９．  ｚ５及びｚ６は、独立して、０〜２である、実施形態２６〜５８のいずれか１つに記載の方法。
【０３２２】
６０．  該化合物は、式
【化１５８】
2019108330.tif 000161
を有し、Ｒ５．１及びＲ６．１は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｎ３、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換２〜４員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換５〜６員ヘテロアリール、
【化１５９】
2019108330.tif 000162
であり、Ｒ５．２及びＲ６．２は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換２〜４員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換５〜６員ヘテロアリール、
【化１６０】
2019108330.tif 000163
である、実施形態２６〜５９のいずれか１つに記載の方法。
【０３２３】
６１．  Ｒ５．１及びＲ６．１は、独立して、ハロゲン、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、または非置換Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ５．２及びＲ６．２は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−ＮＯ２、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、または非置換Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルである、実施形態６０に記載の方法。
【０３２４】
６２．  Ｒ５．１及びＲ６．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、または−ＣＣＨであり、Ｒ５．２及びＲ６．２は、独立して、水素、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＨ３、または−ＣＣＨである、実施形態６１に記載の方法。
【０３２５】
６３．  該化合物は、
【化１６１】
2019108330.tif 000164
2019108330.tif 000165
である、実施形態２６〜６２のいずれか１つに記載の方法。
【０３２６】
６４．  該化合物は、
【化１６２】
2019108330.tif 000166
である、実施形態２６〜６２のいずれか１つに記載の方法。
【０３２７】
６５．  該化合物は、
【化１６３】
2019108330.tif 000167
（式中、Ｘｇは、Ｈ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、もしくは−ＯＣＨ３である）、または
【化１６４】
2019108330.tif 000168
でない、実施形態１〜２４のいずれか１つに記載の化合物。
【実施例】
【０３２８】
開始因子２のαサブユニット（ｅＩＦ２α）のリン酸化は、真核生物細胞において保存される機序によってタンパク質合成を制御する。後生動物界では、４つのｅＩＦ２αキナーゼ（ＰＥＲＫ、ＰＫＲ、ＧＣＮ２、及びＨＲＩ）が、異なるストレス条件によって活性化され、ｅＩＦ２αの固有のセリンのリン酸化に集中する。このシグナリング経路の集まりは、「統合的ストレス応答」またはＩＳＲと称される。ｅＩＦ２αリン酸化は、タンパク質合成を全体的に減少させるだけでなく、特別なｍＲＮＡ群が優先的に翻訳されるようになることを可能にする。
【０３２９】
細胞をｅＩＦ２αリン酸化の作用に耐性にし、細胞の翻訳能力を回復させる、新規な小分子（例えば、ＩＳＲＩＢ）を特定した。ＩＳＲＩＢは、初めて報告されたＩＳＲのアンタゴニストである。それは、培養細胞において５ｎＭのＩＣ５０で強力かつ立体特異的な阻害剤として作用し、その細胞標的との特異的かつ緊密な相互作用を示唆する。ＵＰＲのＰＥＲＫ分枝を通じたシグナリングを遮断することによって、ＩＳＲＩＢは、細胞がＥＲ恒常性を再確立することを防止する。緩和されないＥＲストレスは、ＩＳＲＩＢと協働してアポトーシスを誘導する。ＩＳＲＩＢは、マウスにおいて、良好な薬物動態特性を示し、明らかな毒性を示さず、インビボ研究に好適なものにしている。このように、ＩＳＲＩＢは、疾患モデル及び生理学的プロセスにおけるＵＰＲ及びＩＳＲの役割を探求するための力強いツールとして現れる。具体的には、ＩＳＲＩＢを利用して、ｅＩＦ２αリン酸化の結果を無効にすることにより、齧歯類における記憶固定を強化することを示し、高次脳機能を調節することにおけるｅＩＦ２αリン酸化の重要な役割を示唆した。
【０３３０】
Ａ．化合物の特定及び特徴付け
ＰＥＲＫシグナリングの小分子阻害剤についての細胞に基づく高スループットのスクリーニングで開始して、我々は、強力に（ＩＣ５０＝５ｎＭ）ｅＩＦ２αリン酸化の効果を逆転させ、その機能的結果を効果的に鈍化させる、ＩＳＲＩＢという名称の化合物を特定した。
【０３３１】
ＰＥＲＫシグナリングの阻害剤に関する細胞に基づくスクリーニングの設計。ＰＥＲＫシグナリングを遮断する小分子について大きな化学ライブラリを調べることにより、全てのｅＩＦ２αキナーゼの下流で機能する強力なＩＳＲ阻害剤としてＩＳＲＩＢを特定した。ＩＳＲＩＢは、細胞及び動物におけるＩＳＲの急性阻害の結果を探求するための力強いツールであることを示す。
【０３３２】
ＰＥＲＫシグナリングの阻害剤を特定するために、生細胞におけるＰＥＲＫ活性化の監視を可能にするレポーターを設計した。この目的で、ＡＴＦ４  ｍＲＮＡの５’ＵＴＲに融合されたホタルルシフェラーゼのオープンリーディングフレームを含有するレトロウイルスベクターを構築し（図１ａ）、これは、ストレス依存性の様式でＡＴＦ４の翻訳を制御する２つの短いオープンリーディングフレーム（ｕＯＲＦ）を含有する。感染後に、安定に組み込まれるレポーターを有するＨＥＫ２９３Ｔ細胞系を確立させた。ＥＲカルシウムポンプを阻害する強力なＥＲストレス因子であるタプシガルギンを使用して、ＰＥＲＫを活性化し、ｅＩＦ２αリン酸化を誘導した。タプシガルギンでの処置により、０．５のＺ係数で３８４ウェル形式においてルシフェラーゼ活性に４．９倍の誘導がもたらされた（図１ｂ）。この形式を使用して、広範な化学スペースを網羅する１０６，２８１個の化合物をスクリーニングした。４６０個の適合（０．４３％）を特定し（図１ｃ）、これらを、同じレポーターを使用して８点用量応答アッセイにおいてさらに検証した。ＸＢＰ１ルシフェラーゼスプライシングレポーターを使用して、ＵＰＲのＩＲＥ１分枝にも影響を及ぼす阻害剤を廃棄することによって、化合物をさらに選別（ｔｒｉａｇｅ）した。当初の適合のうちの半数未満（１８７個の適合）が、ＰＥＲＫ分枝に対する固有性を示した。次に、異なる細胞系（Ｕ２ＯＳ細胞）に安定に組み込まれた異なるレポーター（バイシストロニックＡＴＦ４−ｄＧＦＰＩＲＥＳ−ｍＣｈｅｒｒｙ）を用いる直交二次スクリーニングを使用した。細胞の計数によって急性毒性を同時に評価することを可能にするこの後者のスクリーニングの読み出しにより、実行可能な適合の数を７７個までさらに減らした。三次スクリーニングとして、化合物を、ウェスタンブロットアッセイによってＥＲストレスに誘起される内在性ＡＴＦ４の誘導を阻害するそれらの能力に関して試験した。２８個の化合物がこの試験に合格し、これらをさらに分析した。
【０３３３】
対称的なビスグリコールアミドであるＩＳＲＩＢは、ＰＥＲＫシグナリングの強力な阻害剤である。２８個の化合物のうちの１つが、細胞におけるその高い効力のため、特に興味深かった（ライブラリ化合物ＩＣ５０＝４０ｎＭ）。この化合物（以降、統合的ストレス応答阻害剤については「ＩＳＲＩＢ」と称する）は、中心に二置換シクロヘキサンを含有する対称的なビスグリコールアミドであり、シス及びトランスの２つのジアステレオマーとして存在し得る（図２ａ）。両方の異性体を合成し、ＡＴＦ４ルシフェラーゼレポーターを阻害するそれらの能力を試験した（図２ｂ）。トランスＩＳＲＩＢは、シス−ＩＳＲＩＢ（ＩＣ５０＝６００ｎＭ）よりも１００倍強力（ＩＣ５０＝５ｎＭ）であることが証明され、化合物と細胞標的との相互作用が立体特異的であることを示した。このアッセイでの活性における２桁の違いを考慮すると、測定されたシスＩＳＲＩＢの活性は、遥かに強力なトランスＩＳＲＩＢの少量の混入を排除することができないため、過大評価であり得る。小分子ライブラリにおける化合物と比較して、トランスＩＳＲＩＢのより低いＩＣ５０は、このライブラリが、２つの立体異性体の混合物を含有する可能性が高いことを示す。この研究に於ける全てのさらなる実験は、合成されたＩＳＲＩＢのトランス異性体を用いて行った。
【０３３４】
ＩＳＲＩＢは、ＰＥＲＫ分枝特異的であるが、ＰＥＲＫリン酸化を損なわない。次に、どの段階でＩＳＲＩＢがＡＴＦ４産生を遮断するかを判定した。この目的で、まず、ウェスタンブロッティングによってＰＥＲＫのリン酸化状態を証明した。ＰＥＲＫリン酸化は、自己リン酸化によるその活性化を示すものであり、ＳＤＳポリアクリルゲルでの移動度の低減によって認識され得る。とりわけ、ＩＳＲＩＢは、ＥＲストレスを受けた細胞において観察されるＰＥＲＫの移動度シフトを阻害しなかった（図２ｃ）。むしろ、誇張された移動度シフトを観察し、タプシガルギンまたはツニカマイシン（Ｎ結合型グリコシル化の阻害剤）のいずれかによって誘導される、これは、ＥＲストレスによるＰＥＲＫのリン酸化の増加を示すものである。それぞれの事例において、ＡＴＦ４及びＸＢＰ１は、ＥＲストレス誘導により産生された。上述のレポーターの挙動と一致して、ＩＳＲＩＢは、内在性ＡＴＦ４の産生を遮断したが、ＸＢＰ１  ｍＲＮＡスプライシング（図２ｄ）及びＸＢＰ１産生は持続した（図２ｃ）。以下に示されるように（図５ｄを参照されたい）、ＩＳＲＩＢはまた、ＵＰＲのＡＴＦ６分枝に影響を及ぼさなかった。ＩＳＲＩＢはＵＰＲのＰＥＲＫ分枝のシグナリングを特異的に遮断すると結論づけた。
【０３３５】
ＩＳＲＩＢ処置細胞は、ｅＩＦ２αリン酸化に耐性である。ＰＥＲＫリン酸化が、ＩＳＲＩＢで処置したＥＲストレス細胞において減少しなかったことを考慮して、次に、ｅＩＦ２αリン酸化を直接評価した。抗ホスホ−ｅＩＦ２α抗体に基づくアッセイを使用してリン酸化ｅＩＦ２αのレベルを測定して、セリン５１におけるリン酸化を定量化した（方法を参照されたい）。ツニカマイシンまたはタプシガルギンによってＥＲストレスが誘導されると、ｅＩＦ２αのリン酸化が時間とともに増え、それぞれ、１２０分後には４倍及び７倍の増加に達した（図３ａ）。予想外なことに、ＩＳＲＩＢは、これらのＥＲストレス誘導条件下においてｅＩＦ２αリン酸化を遮断しなかった。対照的に、ツニカマイシン添加の１２０分後に、ＩＳＲＩＢは、ｅＩＦ２αリン酸化のレベルをさらに増加させ、タプシガルギンで得られたものに近づいた。ＩＳＲＩＢ単独では、ｅＩＦ２αリン酸化に作用を有さなかった。これらの結果は、ＩＳＲＩＢが、ＰＥＲＫ及びｅＩＦ２αリン酸化の下流の作用を遮断することを示す。
【０３３６】
ＩＳＲＩＢがＡＴＦ４産生を遮断するが、ｅＩＦ２αリン酸化は無傷なままである理由を説明する１つの手段は、細胞をこのリン酸化自称の作用に対して非感受性にすることによるものである。この考えと一致して、ＩＳＲＩＢは、ＥＲストレスの存在下においてすら全体的な翻訳（新たに合成されたポリペプチドへの３５Ｓ−メチオニン組み込みによって監視される）を持続させた（図３ｂ）。タプシガルギン処置後に、細胞は、翻訳の４０％の落ち込みを経験し、これは、ＩＳＲＩＢによって無効とされた。この結果から予測されるように、ＥＲストレスを経験しているマウス胎児線維芽細胞（ＭＥＦ）から調製した抽出物は、ポリリボソームによる８０Ｓモノソームの著しい増加を示し（図３ｃ）、これは、ＩＳＲＩＢの添加によって（少なくとも部分的に）逆転された。この分析にＭＥＦを選択したが、これは、それらが、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞よりもＥＲストレスに応答してより強力な翻訳阻害を示すためである。ＩＳＲＩＢは、２８個の適合物の集団内で、ＥＲストレス時の翻訳の減弱を逆転させた唯一の分子であった。
【０３３７】
ＩＳＲＩＢで処置した細胞が、ｅＩＦ２αリン酸化の作用に耐性であることをさらに確認するために、セリン５１がアスパラギン酸に変化した（Ｓ５１Ｄ）、ｅＩＦ２αの誘導可能なホスホ模倣アレルをＨＥＫ２９３Ｔ細胞に導入した。ドキシサイクリン添加後のこのアレルの発現は、８０Ｓのピークの増加及びポリソーム集団の減少によって見られるように、翻訳の減弱を誘導した（図３ｄ）。ＩＳＲＩＢは、翻訳を回復させ、非誘導細胞に観察されるレベルまで戻した。結論として、ＩＳＲＩＢは、ホスホ−ｅＩＦ２αまたはｅＩＦ２α（Ｓ５１Ｄ）のいずれかを含有する細胞において翻訳を回復させ、それによって、ＥＲストレスを活性化するために使用される試薬によって引き起こされた可能性のあるあらゆる多面的な効果を排除する。
【０３３８】
ＩＳＲＩＢが、ｅＩＦ２αリン酸化から独立して翻訳に対して非北緯的な効果を発揮するということを排除するために、ＩＳＲＩＢが、ＣＡＰに媒介される開始における翻訳の遮断を逆転させるかどうかを試験した。この目的で、４Ｅ−ＢＰ１及びＳ６Ｋ１のリン酸化を遮断し、翻訳の減弱をもたらすｍＴＯＲの阻害剤であるＴｏｒｉｎ−１を使用した（１７）。Ｔｏｒｉｎ−１をＭＥＦに添加することにより、ＥＲストレッサーで処置したかまたはｅＩＦ２αを発現する（Ｓ５１Ｄ）細胞において上に示されたものと類似の程度で、８０Ｓピークの増加及びポリソーム集団の低減をもたらした（図３ｅ（３ｃ及び３ｄと比較））。これらの処置と対照的に、ＩＳＲＩＢの添加は、翻訳に対するＴｏｒｉｎ−１の作用を逆転させなかった。したがって、翻訳の減弱を遮断するＩＳＲＩＢの能力は、ｅＩＦ２αリン酸化に特異的である。
【０３３９】
ＩＳＲＩＢが、細胞をｅＩＦ２αリン酸化に対して非感受性にする場合、どのキナーゼがｅＩＦ２αをリン酸化させるかどうかは問題とならないはずである。この予測を試験するために、ｅＩＦ２αキナーゼＧＣＮ２を活性化し、ＡＴＦ４産生をもたらすアミノ酸飢餓に細胞を供した。加えて、最近特定された小分子活性化剤を使用して、別のｅＩＦ２αキナーゼであるＨＲＩを活性化させることによってｅＩＦ２αリン酸化を誘導した（１８）。予測した通り、ＩＳＲＩＢは、ＧＣＮ２またはＨＲＩの活性化後にＡＴＦ４誘導を遮断した（図３ｆ）。いずれの条件下においても、ＰＥＲＫは、移動度シフトの欠如及びｅＩＦ２αリン酸化の存在によって示されるように、活性化されなかった（データは示されない）。これらのデータは、ＩＳＲＩＢが、すべてのｅＩＦ２αキナーゼの下流のシグナリングを遮断する真のＩＳＲ阻害剤であることを示唆する。
【０３４０】
ＣＨＯＰ及びＧＡＤＤ３４のいずれも、ＡＴＦ４の転写標的である。したがって、ＩＳＲＩＢによるＡＴＦ４蓄積の遮断は、これらの標的をコードするｍＲＮＡの転写誘導の制限をもたらすはずである。図４ａに示されるように、ＧＡＤＤ３４及びＣＨＯＰのｍＲＮＡは、ＥＲストレスを受けたＵ２ＯＳ細胞内に蓄積し、ＩＳＲＩＢは、それらの誘導を有意に低減させた。それに一致して、ＩＳＲＩＢ処置細胞におけるＥＲストレスの誘導後に、ＣＨＯＰの蓄積は全く観察されなかった（図４ｂ）。したがって、ＩＳＲＩＢは、ＩＳＲの際に、ＡＴＦ４によって統制される転写ネットワークを損なう。
【０３４１】
細胞培養。ＨＥＫ２９３Ｔ、ＴＲＥｘ２９３、Ｕ２ＯＳ、Ｈｅｌａ、及びマウス胎児線維芽細胞（ＭＥＦ）を、１０％ＦＢＳ、Ｌ−グルタミン、及び抗生物質（ペニシリン及びストレプトマイシン）を保管したＤＭＥＭ培地中、５％ＣＯ２、３７℃で維持した。
【０３４２】
小分子スクリーニングのためのＡＴＦ４レポーター構築物の生成及び細胞系
ヒト全長ＡＴＦ４  ５’−ＵＴＲ（ＮＣＢＩ受託番号ＢＣ０２２０８８．２）を、ホタルルシフェラーゼ（ＦＬｕｃ）または開始メチオニンを欠く脱安定化ｅＧＦＰ（ｄＥＧＦＰ）コード配列の前に融合することによって、ＡＴＦ４レポーターを構築した。
【０３４３】
ＫｐｎＩ／ＸｈｏＩ及びＢｇｌＩＩ部位がそれぞれ５’及び３’末端に隣接する、ＡＴＦ４全長５’−ＵＴＲ（転写開始部位の＋１位から第２のｕＯＲＦの終結コドンの１つ後のヌクレオチドまで）を含有するＰＣＲ産物を、ｐＣＡＸ−Ｆ−ＸＢＰ１−ＬｕｃのＫｐｎＩ−ＢｇｌＩＩ部位にクローニングすることによって、ＡＴＦ４−ＦＬｕｃレポーターを生成した。結果として得られた構築物であるｐＣＡＸ−ＡＴＦ４−ＦＬｕｃを、次いで、ＢａｍＨＩで消化させ、Ｔ４  ＤＮＡポリメラーゼで鈍化させた後、ＸｈｏＩで消化させた。結果として得られたフラグメントを、次いで、レトロウイルス発現ベクターｐＬＰＣＸ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）にサブクローニングし、それをＨｉｎｄＩＩＩで消化させた後、Ｔ４  ＤＮＡポリメラーゼで鈍化させた、次いでＸｈｏＩで消化させて、ｐＬＰＣＸ−ＡＴＦ４−ＦＬｕｃ（ＤＡＡ−  ３１２）を得た。ＤＡＡ−３１２を使用して、標準的な方法を用いて組み換えレトロウイルスを産生し、結果として得られたウイルス上清を使用して、ＨＥＫ２９３Ｔに形質導入し、これを、続いてピューロマイシンで選択して、一次スクリーニングに用いる安定な細胞を得た。
【０３４４】
ＡＴＦ４−ｄＥＧＦＰレポーターを、ＰＣＲ融合に基づくアプローチを使用して生成した。第２のｕＯＲＦの終止コドンの１つ下流のヌクレオチドのｅＧＦＰコード配列に融合され、ＢａｍＨＩ及びＥｃｏＲＩが隣接する、ＡＴＦ４全長５’リーダー配列（転写開始部位の＋１位から）を含有するＰＣＲ産物を、ｐＥＧＦＰ−Ｎ３（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）の同系部位にクローニングして、ｐＣＭＶ−ＡＴＦ４−ｅＧＦＰを生成した。ｅＧＦＰ融合タンパク質を脱安定化させ、レポーターの動的範囲を増加させるために、そのＰＥＳＴ配列（４２）に対応するマウスオルニチンデカルボキシラーゼ（ｍＯＤＣ１）の残基４２２〜４６１を、ＡＴＦ−ｅＧＦＰ融合タンパク質のＣ末端に融合した。このような目的で、対応するｍＯＤＣ１コード配列を、ＰＣＲによって増幅させ、ｐＣＭＶ−ＡＴＦ４−ｅＧＦＰのＢｓｔＸＩ及びＥｃｏＲＩ部位にクローニングした。結果として得られた構築物を、ｐＣＭＶ−ＡＴＦ４−ｄ２ＥＧＦＰと指定した。ＡＴＦ４−ｄ１ＥＧＦＰ融合タンパク質をさらに脱安定化させるために、アラニン置換Ｅ４２８Ａ、Ｅ４３０Ａ、Ｅ４３１Ａ（４２）をＯＤＣ１  ＰＥＳＴ配列に導入して、ｐＣＭＶ−ＡＴＦ４−ｄ１ＥＧＦＰを生成した。ＡＴＦ４−ｄ１ＥＧＦＰコード配列を、次いで、ＢａｍＨＩ及びＥｃｏＲＩを用いて発現ベクターから切り出し、レトロウイルス発現ベクターｐＬＰＣＸ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）のＢｇｌＩＩ−ＥｃｏＲＩ部位にサブクローニングして、ｐＬＰＣＸ−ＡＴＦ４−ｄ２ＥＧＦＰを得た。最後に、モノマーｃｈｅｒｒｙ（ｍＣｈｅｒｒｙ）コード配列の上流の脳心筋炎ウイルス内部リボソーム侵入部位（ＥＭＣＶ−ＩＲＥＳ）を含有し、ＥｃｏＲＩ及びＮｏｔＩ認識部位が隣接する、融合ＰＣＲ産物を、ｐＬＰＣＸ−ＡＴＦ４−ｄ１ＥＧＦＰの同系部位にサブクローニングし、それによって、ｐＬＰＣＸ−ＡＴＦ４−ｄ１ＥＧＦＰ−ＩＲＥＳ−ｍＣｈｅｒｒｙ（ＤＡＡ−３６１）を生成した。ＤＡＡ−３６１を使用して、標準的な方法を用いて組み換えレトロウイルスを産生し、結果として得られたウイルス上清を使用して、Ｕ２ＯＳ細胞に形質導入を行い、これを、続いてピューロマイシンで選択して、二次スクリーニングに用いる安定な細胞系を生成した。
【０３４５】
誘導可能なｅＩＦ２αホスホ模倣突然変異体構築物及び細胞系の生成
野生型マウスｅＩＦ２αのコード配列であるホスホ模倣（Ｓ５１Ｄ）突然変異体を、哺乳動物発現ベクターからＰＣＲによって増幅させた（Ｄａｖｉｄ  Ｒｏｎからの厚意による贈与）。ＢａｍＨＩ及びＥｃｏＲＩ認識部位を、プライマーに設計した。加えて、Ｋｏｚａｋコンセンサス配列及びＮ末端ＦＬＡＧエピトープタグを、順方向プライマーにおいて設計した。結果として得られたＰＣＲ産物をテトラサイクリン誘導可能レトロウイルス発現ベクターｐＲｅｔｒｏＸ−Ｔｉｇｈｔ−Ｐｕｒ−ＧＯＩ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）の同系部位にサブクローニングした。逆芳香テトラサイクリントランスアクチベーター（ｒｔＴＡ）を安定に発現する２９３Ｔ標的細胞を、ＶＳＶ−Ｇ偽型レトロウイルスコードｒｔＴＡ（ｐＲｅｔｒｏＸ−Ｔｅｔ−Ｏｎ  Ａｄｖａｎｃｅｄ，Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を使用して標準的なレトロウイルスの形質導入によって生成し、Ｇｅｎｅｔｉｃｙｎで選択した。これらの細胞に、続いて、ｅＩＦ２α（Ｓ５１Ｄ）（ＤＡＡ−Ａ６８１）突然変異アレルをコードするＶＳＶ−Ｇ偽型レトロウイルスを形質導入し、結果としてピューロマイシン選択される、テトラサイクリン誘導可能な安定な細胞系を得た。
【０３４６】
誘導可能な６ｘＨＩＳ−３ｘＦＬＡＧ−ｈｓＡＴＦ６−α細胞系の生成
６ｘＨｉｓ−３ｘＦＬＡＧ−ｈｓＡＴＦ６−αを、ｐ３ｘＦＬＡＧＣＭＶ７．１−ＡＴＦ６（４３）からのＰＣＲによって生成し、ｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ／ＴＯにクローニングした。ｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ／ＴＯ−６ｘＨｉｓ−３ｘＦＬＡＧ−ｈｓＡＴＦ６−αを、製造業者（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の指示書に従って、ｐＯＧ４４とともにＦｌｐ−Ｉｎ  ＴＲｅｘ細胞（４４）にコトランスフェクトした。１００μｇ／ｍのハイグロマイシンＢ（Ｇｏｌｄ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）で選択した後、単コロニーを単離し、増殖させ、タグ化ＡＴＦ６の発現について試験した。
【０３４７】
高スループット一次スクリーニング
ＡＴＦ４ルシフェラーゼレポーターを保持するＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、ポリ−リジンコーティングした３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に、１ウェル当たり３０，０００個の細胞で播種した。翌日、細胞を１００ｎＭのタプシガルギン及び１０μＭのライブラリ化合物（１０６，２８１個の化合物の多様性ライブラリ）で６時間処置した。製造業者によって指定されるようにＯｎｅ  Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して発光を測定した。一次スクリーニングは、Ｚ’＝０．５を有し、その適合率は、０．６％であった（化合物は、それらのルシフェラーゼ読み出し値が、５４％阻害に相当するタプシガルギン処置細胞の平均発光強度の３標準偏差を上回った場合に、適合であると見なした）。これらのうち、１８７個の化合物のみが、ＵＰＲのＩＲＥ１分枝の活性化を測定するための代表として使用されたＸＢＰ１−ルシフェラーゼスプライシングレポーターに適合しなかった。したがって、これらは、ＰＥＲＫ分枝に固有であると見なし、さらなる分析のために選抜した。
【０３４８】
ハイコンテント顕微鏡検査に基づく二次スクリーニング
ＡＴＦ４−ｄＧＦＰ−ＩＲＥＳ−Ｃｈｅｒｒｙレポーターを保持するＵ２ＯＳ細胞を、９６プレートに播種し、１００ｎＭのタプシガルギン及び１０μＭの選抜化合物で８時間処置した。細胞をＨｏｅｃｈｓｔ  ３３２５８で染色し、自動化顕微鏡（ＩｎＣｅｌｌ  Ａｎａｌｙｚｅｒ  ２０００，ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して視覚化した。データ取得及び画像分析を、ＩＮＣｅｌｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｅｒ  Ｔｏｏｌｂｏｘソフトウェアバージョン１．９（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いて行った。ＡＴＦ４−ｄＧＦＰレポーターの誘導を遮断した化合物は、ＩＲＥＳの下流のｍＣｈｅｒｒｙを遮断せず、核を計数することによって測定した細胞数で判断すると非毒性であると見られ、さらなる分析のために再購入した。
【０３４９】
ＩＳＲＩＢの薬物動態
腹腔内（ｉｐ）及び静脈内（ｉｖ）の投与経路を、６〜７週齡の雌性ＣＤ−１マウス（Ｈａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）に行った。動物に、単回５ｍｇ／ｋｇ用量を３匹のマウス／化合物／投与経路の群で受容させた。ｉｐ及びｉｖについては、投薬するＩＳＲＩＢをＤＭＳＯ中に溶解させた後、Ｓｕｐｅｒ−Ｒｅｆｉｎｅｄ  ＰＥＧ  ４００（Ｃｒｏｄａ）中で１：１希釈。血液（８０ｕｌ）を、伏在静脈から、投薬後に複数の間隔（２０分、１時間、３時間、８時間、２４時間）で、ＥＤＴＡを含有する採血管（Ｓａｒｓｔａｄｔ  ＣＢ３００）中に採取し、血漿を分析用に調製した。化合物を、飛行時間型質量分析によって検出した。
【０３５０】
【表１】
2019108330.tif 000169
【０３５１】
ＩＳＲＩＢの分子作用。現在までに、７５個を上回る類似体を合成してアッセイしており、これらは、追跡可能な構造−活性の関係を示す（他の箇所で公開される予定）。分析により、親和性タグ及び架橋部分が追加され得る分子上の部位が特定されており、これは、標的の特定を助けることが見込まれる。細胞がどのようにしてｅＩＦ２αリン酸化に耐性となり得るかについてのこれまでの見識に基づいて、ＩＳＲＩＢが作用し得る２つの見込みある状況を検討した。
【０３５２】
まず、ＩＳＲＩＢは、ホスホ−ｅＩＦ２αとｅＩＦ２Ｂとの非産生的相互作用の効果を弱め、それによって、細胞内の利用可能なｅＩＦ２α−ＧＥＦ活性を増加させ、翻訳開始に関わる三元複合体の濃度を回復させ得る。この可能性の先行は、ｅＩＦ２αリン酸化による制御の分子機序が最初に発見された出芽酵母における遺伝子研究に由来する。哺乳動物細胞にあるように、酵母におけるアミノ酸飢餓は、ＧＣＮ２活性化及びｅＩＦ２αリン酸化をもたらし、結果として、全体的な翻訳の下方制御及びそのｍＲＮＡの５’ＵＴＲのｕＯＲＦによって媒介される転写活性化因子ＧＣＮ４の翻訳誘導をもたらす（４）。ｅＩＦ２Ｂは、２つが触媒コアを形成し、残りの３つが制御の役割を有する、５つの異なるサブユニットから構成される保存タンパク質複合体である。異なるｅＩＦ２Ｂサブユニットにおける突然変異は、ホスホ−ｅＩＦ２α耐性表現型を誘起し得る（２３〜２５）。これらの突然変異は、ホスホ−ｅＩＦ２αとｅＩＦ２Ｂとの相互作用を弱め、結合に関して非リン酸化ｅＩＦ２を圧倒するその能力を低減させることによって、またはホスホ−ｅＩＦ２αがヌクレオチド交換を促す様式で突然変異体ｅＩＦ２Ｂに結合することを可能にすることによってのいずれかで作用するように提起されている。ＩＳＲＩＢは、ｅＩＦ２Ｂに対するホスホ−ｅＩＦ２αの親和性を変化させているか、またはＧＴＰ負荷を遮断する非産生的相互作用を超え、これらの突然変異の効果を模倣している可能性がある。
【０３５３】
第２に、ＩＳＲＩＢは、ホスホ−ｅＩＦ２αに関与しない残りの量が、通常の三元複合体レベルを維持するのに十分となるように、ｅＩＦ２Ｂの活性を増加させ得る。この可能性が先行するのは、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）４がｅＩＦ２Ｂの触媒活性の活性化をもたらす、マクロファージにおける研究から生じる（２６）。この活性化は、構成的に存在する阻害性リン酸塩をｅＩＦ２Ｂε−サブユニットから除去するホスファターゼを誘導する、ＴＬＲ−シグナリング経路の関与からもたらされる。病原体は、この機序を利用して、長期的なストレス誘導条件下における翻訳の減弱及びＣＨＯＰ産生を回避する（２７）。同様に、ＩＳＲＩＢは、ｅＩＦ２Ｂ活性を超世値するシグナリング経路を活性化または阻害し得る。
【０３５４】
Ｂ．ＥＲストレスへの適応の損傷
前に示されたように、非リン酸化可能ｅＩＦ２αに同型の細胞であるｅＩＦ２α（Ｓ５１Ａ）は、ＥＲストレス特性に対処することができず、生存率の低減をもたらす（１９）。これは、ｅＩＦ２αリン酸化の下流の事象が、ストレスの解決に必要とされることを示す。図５ａに示されるように、野生型細胞のＩＳＲＩＢ処置は、類似の結果を有した。重要な事に、ＩＳＲＩＢ単独の添加は、急性処置後に形成されるコロニーの数から判断すると、細胞生存率に影響を及ぼさなかった。対照的に、ＩＳＲＩＢの添加は、ＥＲストレスを受けた細胞に対して強力な相乗効果をもたらし、コロニーの数及び大きさをＥＲストレス単独よりも大幅に低減させた。細胞生存におけるこの低減は、執行カスパーゼ３及び／または７の活性がこれらの条件下で著しく誘導したときにアポトーシスの活性化からもたらされた（図５ｂ）（２０）。
【０３５５】
ＥＲストレスがＩＳＲＩＢ処置細胞において軽減されないままであるという考えは、３つ全てのＵＰＲセンサの活性化の持続によって裏付けられる。第１に、図２ｃに示されるように、ＰＥＲＫは高リン酸化された。第２に、ＩＲＥ１−ＧＦＰ融合タンパク質を発現する細胞は、ＩＲＥ１オリゴマー化の指標である長期フォーカス形成を示した（図５ｃ）。第３に、長期ＥＲストレスに誘導されるＡＴＦ６のタンパク質分解処理を観察した（図５ｄ）。重要なことに、ＥＲストレスの不在下において、ＩＳＲＩＢ処置単独では、これらのセンサのいずれをも誘導しなかった（図３ｆ、図５ｃ）。
【０３５６】
ホスホ−Ｓ５１  ｅＩＦ２αのＡｌｐｈａ  Ｓｃｒｅｅｎ
Ｕ２ＯＳ細胞を、９６ウェルプラートに播種し、回復させるように一晩置いた。細胞を、１００ｎＭのＩＳＲＩＢの存在下もしくは不在下において２μｇ／ｍｌのツニカマイシンもしくは１００ｎＭのタプシガルギンで、または示されるようにＩＳＲＩＢ単独でのいずれかで処置し、ｅＩＦ２αリン酸化のレベルを、製造業者の推奨に従ってＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  ＳｕｒｅＦｉｒｅ  ｅＩＦ２α（ｐ−Ｓｅｒ５１）Ａｓｓａｙキット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して決定した。プレートを、標準的なＡｌｐｈａ  Ｓｃｒｅｅｎ設定を使用してＥｎｖｉｓｉｏｎ  Ｘｃｉｔｅ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒで読み取った。
【０３５７】
代謝標識
ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、１２ウェルプレートに蒔き、一晩回復させ、示される化合物で示される時間処置した。続いて、細胞を、２０分間、メチオニン及びシステインを欠く示される化合物及び５０μＣｉの３５Ｓ−メチオニン（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を補充した培地に交換した。ＳＤＳ−ＰＡＧＥローディング緩衝液の添加によって細胞を溶解させた。溶解物を超音波処理し、等量をＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル（ＢｉｏＲａｄ）に充填した。ゲルを乾燥させ、放射性メチオニン組み込みを、蛍光面への曝露によって検出し、Ｔｙｐｈｏｏｎ  ９４００  Ｖａｒｉａｂｌｅ  Ｍｏｄｅ  Ｉｍａｇｅｒ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）で視覚化した。
【０３５８】
生細胞の画像化
ＧＦＰ−ＩＲＥ１を保持するＴ−ＲＥｘ２９３細胞を、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ，ＰＮＡＳ（４５）に記載のように画像化した。
【０３５９】
カスパーゼ３／７活性化
Ｈｅｌａ細胞を、画像化の２４時間前に０．４×１０４細胞／ウェルで９６ウェルＣｏｒｎｉｎｇプレートに播種した。実験の日に、ＤＭＥＭ培地を、適切な濃度の阻害剤及びＥＲストレス誘導剤、ならびに１：１０００希釈のカスパーゼ３／７試薬（Ｅｓｓｅｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ＃４４４０）を有するＦ１２培地と置き換えた。細胞を、２時間間隔で７０時間、ＩｎｃｕＣｙｔｅ  ＦＬＲ生細胞画像化システムで画像化した。総細胞数を定量化するために、Ｖｙｂｒａｎｔ  ＤｙｅＣｙｃｌｅ  Ｇｒｅｅｎ染色溶液（１μＭ）を、最後の−３／７スキャンの直後にウェルに直接添加し、最後の画像を取得する前に１時間インキュベートした。ＩｎｃｕＣｙｔｅ分析ソフトウェアを使用してデータを分析した。
【０３６０】
ｑＲＴ−ＰＣＲ
Ｕ２ＯＳ細胞を９６ウェルプレートに播種し、一晩回復させた。細胞を、示される化合物で示される時間処置し、溶解させ、製造業者の推奨に従ってＰｏｗｅｒＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎ  Ｃｅｌｌｓ−ｔｏ−ＣＴキット（Ａｍｂｉｏｎ）を使用してｃＤＮＡを合成した。反応をＯｐｔｉｃｏｎ  ２サーマルサイクラー（ＢｉｏＲａｄ）で実行し、Ｏｐｔｉｃｏｎ  Ｍｏｎｉｔｏｒ  ｖ３ソフトウェア（ＢｉｏＲａｄ）で分析しあ。次のオリゴヌクレオチドを増幅反応に使用した：ヒトＧＡＤＤ３４：５’−ＧＴＡＧＣＣＴＧＡＴＧＧＧＧＴＧＣＴＴ−３’（配列番号１）及び５’−ＴＧＡＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＴＡＣ−３’（配列番号２）；ヒトＣＨＯＰ：５’−ＡＧＣＣＡＡＡＡＴＣＡＧＡＧＣＴＧＧＡＡ−３’（配列番号３）及び５’−ＴＧＧＡＴＣＡＧＴＣＴＧＧＡＡＡＡＧＣＡ−３’（配列番号４）；ヒトＧＡＰＤＨ：５’−ＴＧＧＡＡＧＡＴＧＧＴＧＡＴＧＧＧＡＴＴ−３’（配列番号５）及び５’−ＡＧＣＣＡＣＡＴＣＧＣＴＣＡＧＡＣＡＣ−３’（配列番号６）。
【０３６１】
ＸＢＰ１  ｍＲＮＡスプライシングを測定するためのＴａｑＭａｎアッセイ
上述のようにＰｏｗｅｒＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎ  Ｃｅｌｌｓ−ｔｏ−ＣＴ（商標）キット（Ａｍｂｉｏｎ）を用いて得られたｃＤＮＡを、Ｔａｑｍａｎアッセイに使用して。ＴａｑＭａｎアッセイは、ｉＱ  Ｓｕｐｅｒｍｉｘ（ＢｉｏＲａｄ）、２５０ｎＭの各外部のプライマー、２００ｎＭのＦＡＭ−ＸＢＰ１Ｕプローブ、または１００ｎＭのＨＥＸ−ＸＢＰ１Ｓプローブを使用して設定した。次いで、反応を、リアルタイムＤＮＡ  Ｅｎｇｉｎｅ  Ｏｐｔｉｃｏｎ  ２  ＰＣＲサーマルサイクラー（ＢｉｏＲａｄ）で実行し、Ｏｐｔｉｃｏｎ  Ｍｏｎｉｔｏｒ  ｖ３ソフトウェア（ＢｉｏＲａｄ）で分析した。ヒトＸＢＰ１ｕｎｓｐｌｉｃｅｄ／ｓｐｌｉｃｅｄ（ｕ／ｓ）ＴａｑＭａｎアッセイに用いた外部プライマーは次のものであった：５’−ＧＡＡＧＣＣＡＡＧＧＧＧＡＡＴＧＡＡＧＴ−３’（配列番号７）及び５’−ＧＡＧＡＴＧＴＴＣＴＧＧＡＧＧＧＧＴＧＡ−３’（配列番号８）。ヒトＸＢＰ１ｓまたはＸＢＰ１ｕに特異的なＴａｑＭａｎプローブは次のものであった：５’−ＦＡＭ−ＣＡＧＣＡＣＴＣＡＧＡＣＴＡＣＧＴＧＣＡＣＣＴＣＴＧ−ＢＨＱ１−３’（配列番号９）及び５’−ＨＥＸ−ＴＣＴＧＣＴＧＡＧＴＣＣＧＣＡＧＣＡＧＧＴＧＣＡ−ＢＨＱ１−３’（配列番号１０）。当業者であれば、Ｔａｑｍａｎプローブに使用される「ＨＥＸ」、「ＦＡＭ」、及び「ＢＨＱ−１」という用語の意味を理解するであろう。
【０３６２】
ＲＮＡ単離及び半定量的ＲＴ−ＰＣＲ
処置または非処置ＨＥＫ２９３Ｔ細胞からの全ＲＮＡを、製造業者の推奨に従ってＴＲＩｚｏｌ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して抽出した。５００ｎｇの全ＲＮＡを、ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔＶｉｌｏ  ｃＤＮＡ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して逆転写した。ｃＤＮＡをＴＥ（ｐＨ＝８）中に１０分の１で希釈し、全反応物の１％をＰＣＲ増幅反応の鋳型として使用した。ＸＢＰ１プライマーは、２６−ヌクレオチドイントロンに隣接し、スプライシングアンプリコン（２２２ｂｐ）及び非スプライシングアンプリコン（２４８ｂｐ）の両方を産生する。ＰＣＲ産物を、２．５％アガロース中で分解させた。以下のオリゴヌクレオチドを増幅反応に使用した：ヒトＸＢＰ１については５’−ＡＣＴＧＧＧＴＣＣＡＡＧＴＴＧＴＣＣＡＧ−３’（配列番号１１）及び５’−ＧＧＡＧＴＴＡＡＧＡＣＡＧＣＧＣＴＴＧＧ−３’（配列番号１２）；ヒトＧＡＰＤＨについては５’−ＴＧＧＡＡＧＡＴＧＧＴＧＡＴＧＧＧＡＴＴ−３’（配列番号１３）及び５’−ＡＧＣＣＡＣＡＴＣＧＣＴＣＡＧＡＣＡＣ−３’（配列番号１４）。
【０３６３】
タンパク質分析
細胞をＳＤＳ−ＰＡＧＥローディング緩衝液（１％ＳＤＳ、６２．５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ６．８、１０％グリセロール）中に溶解させた。溶解物を超音波処理し、等量をＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル（ＢｉｏＲａｄ）に充填した。タンパク質をニトロセルロースに移し、０．１％Ｔｗｅｅｎ  ２０及び５％ウシ胎仔血清を補充したＴｒｉｓ緩衝生理食塩水中に希釈した一次抗体でプローブした。以下の抗体を使用した：ＣＲＥＢ−２（Ｃ−２０）（１：８００）（Ｓａｎｔａ  ＣｒｕｚＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）；ＰＥＲＫ（Ｄ１１Ａ８）（１：１０００）、ＰＥＲＫ（Ｃ３３Ｅ１０）（１：１０００）、ｅＩＦ２α（９７２２）（１：１０００）、ホスホ−ｅＩＦ２α（Ｓｅｒ５１）（Ｄ９Ｇ８）ＸＰ（３３９８）（１：１０００）（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；ＸＢＰ１ｓ（Ｃ末端）（１：５００）（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）；Ｍ２  Ｆｌａｇ（１：１０００）（Ｓｉｇｍａ）。ＨＲＰ複合体化した二次抗体（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を用いて、強化化学発光ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ，Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して免疫反応性帯域を検出した。
【０３６４】
免疫蛍光法
免疫蛍光法のための処理の１８時間前に、Ｕ２ＯＳ細胞をＳｌｉｄｅ  Ｆｌａｓｋ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に蒔いた。細胞（６０％コンフルエント）を、１５分間、ＰＢＳ中４％パラホルムアルデヒドで固定した。次いで、細胞をＰＢＳで３回すすぎ、０．３％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００で透過処理した。固定した細胞をＰＢＳで３回すすぎ、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００及び５％正常ヤギ血清を補充したＰＢＳ中、室温で１時間ブロッキングした。次いで、ブロッキング緩衝液中、１：１０００希釈で、抗ＣＨＯＰマウスモノクローナル抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｌ６３Ｆ７）とともに細胞を４℃で一晩インキュベートした。翌朝、スライドをＰＢＳＴ（ＰＢＳ−０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）で３回（毎回５分間）洗浄した。次いで、スライドを、Ａｌｅｘａ  Ｄｙｅ  ４８８で標識した抗マウス二次抗体（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）の１：５００希釈物（ブロッキング緩衝液中）中、室温で１時間インキュベートした。次いで、スライドをＰＢＳＴでさらに３回洗浄した。次いで、細胞を、室温で１０分間、ローダミンファロイジン（ＰＢＳ中１：１，０００）で対比染色して、アクチン細胞骨格を示した。最後に、Ｖｅｃｔａｓｈｉｅｌｄ（Ｖｅｃｔｏｒ）封入剤を使用してスライドを封入し、Ｚｅｉｓｓ  Ａｘｉｏｖｅｒｔ  ２００Ｍ落射蛍光顕微鏡を使用して画像化した。
【０３６５】
ポリソーム勾配
ｅＩＦ２α（Ｓ５１Ｄ）を発現するマウス胎児線維芽細胞（ＭＥＦ）またはＴＲＥｘ−２９３細胞を、１５０ｍｍのプレートに蒔き、８０％コンフルエンスまで成長させた。次いで、細胞を、２５ｎＭのドキシサイクリンとともに１４時間インキュベートし、続いて、示される時間、適切な化合物で処置した。溶解の１分前に、１００μｇ／ｍｌのシクロヘキシミドを細胞に添加した。細胞を、１００μｇ／ｍｌシクロヘキシミドを補充したＰＢＳで２回洗浄した後、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．４、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、１５ｍＭ  ＭｇＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、８％グリセロール、１００μｇ／ｍｌシクロヘキシミド、１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、及びＥＤＴＡ不含プロテアーゼ阻害錠（Ｒｏｃｈｅ）中に溶解させた。細胞を擦り落とし、収集し、２５７／８ゲージの針で粉砕し、ホモジネートを１０，０００×ｇで１０分間遠心分離した。上清を１０〜５０％のスクロース勾配で充填し、１５０，０００×ｇで２．４時間、ＳＷ４０ローターで沈降させた。ピストン勾配分留装置（ＢｉｏＣｏｍｐ）を使用して勾配を分留し、２５４ｎｍでのＵＶ吸光度をＵＶ−Ｍｏｎｉｔｏｒ（ＢｉｏＲａｄ）を用いて監視した。
【０３６６】
ＩＳＲＩＢは、細胞運命に影響を及ぼし得る。内部接続されたシグナリング分枝を有するシグナリングネットワークとして、ＵＰＲは、細胞保護機能及びアポトーシス促進機能の両方を呈する。ＥＲストレスに直面すると、ＰＥＲＫに媒介される翻訳の減弱が、ＥＲ内に転位される新たに合成されるタンパク質の負荷を低減することによる適応に寄与する（１３）。さらに、転写制御因子ＡＴＦ４の誘導は、ＥＲにおけるタンパク質折り畳み能力を増加させる多数の遺伝子を上方制御する。これらの活性のいずれも、恒常性を再構築するように機能し、ＥＲルーメンにおけるタンパク質折り畳み負荷とタンパク質折り畳み能力とのバランスをとっている。この推論は、ＰＥＲＫまたはＡＴＦ４を欠くＭＥＦならびに非リン酸化可能ｅＩＦ２αノックインアレル（Ｓ５１Ａ）を保持するＭＥＦによって示されるＥＲストレスに対する感受性の増加によって裏付けられる（１３、１９、２８）。それに一致して、ＩＳＲＩＢが、ＥＲストレスを受ける細胞の生存率を低下させることを示す。これらの細胞において、ＩＳＲＩＢは、ＩＲＥ１及びＡＴＦ６活性化を持続させ、ＰＥＲＫシグナリングの不在下ではＥＲストレスが緩和されないままであることを示す。一部の癌細胞は、活性化ＵＰＲを維持してそれらの生存を助けるため、ＩＳＲＩＢは、癌化学療法に新しい治療的アプローチを提供し得る。それに一致して、ＰＥＲＫ特異的阻害剤は、ヒト膵臓腫瘍異種移植片モデルにおいて、抗腫瘍活性を示す（２９）。ＥＲストレスとＩＳＲＩＢとの間の有害な相乗効果は、一般に、癌細胞、特に、増加した分泌負荷及び増加した基礎ＥＲストレスレベルを有する分泌系に由来するもの（黒色腫、ならびに膵臓癌及び乳癌を含む）を殺滅させるのに有利であり得る。
【０３６７】
重要な事に、ｅＩＦ２αリン酸化の下流で作用することにより、ＩＳＲＩＢは、複数のストレスエフェクター（すなわち、全てのｅＩＦ２αキナーゼ）を遮断する。腫瘍成長中、低酸素条件及び栄養の欠如はＰＥＲＫ及びＧＣＮ２の両方を活性化させ、ＰＥＲＫ−／−またはＧＣＮ２−／−ＭＥＦは、マウス異種移植片モデルにおいてそれらの野生型対応物よりも著しく小さい腫瘍を生じさせる（３０、３１）。したがって、いずれのキナーゼも、腫瘍発達において生存促進の役割を有する。両方のキナーゼによるシグナリングを遮断することによって、ＩＳＲＩＢは、腫瘍細胞の細胞適合性を低減させるのに有益であり得る。
【０３６８】
多発性骨髄腫異種移植片モデルにおける結果は、ＩＳＲＩＢが、ＲＰＭＩ  ８２２６細胞から生じる皮下形質細胞腫において抗腫瘍活性を有することを示唆する（図２２）。この実験において、腫瘍保持マウスに経口投与したＩＳＲＩＢは、腫瘍成長速度に有意な低減をもたらした。研究の終了時には、ＩＳＲＩＢを投薬した動物において腫瘍寸法に５０％の低減があった。
【０３６９】
Ｃ．記憶研究
ＩＳＲＩＢによる翻訳の減弱の逆転は、慢性小胞体（ＥＲ）ストレスによるＰＥＲＫ活性化を受ける細胞の生存率を相乗的に低減させる。ｅＩＦ２αリン酸化は、脳内の新たなタンパク質の合成を調節することによって、記憶固定に関係している。顕著なことに、ＩＳＲＩＢを注射した野生型マウスは、空間及び恐怖に関連する学習の有意な強化を示す。これらの結果は、正常な動物における記憶固定が、本質的にＩＳＲによって制限されること、及びＩＳＲＩＢがこの制限を解放し得ることを示す。このように、ＩＳＲＩＢは、認知障害の理解及び治療に貢献することが見込まれる。
【０３７０】
８〜１０週齡の雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを挙動実験に使用した。食餌及び水を自由に与え、マウスを１２：１２時間の明／暗サイクル（０８：００時間点灯）で保った。全ての手順は、Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  ｏｎ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅのガイドラインを順守した。
【０３７１】
モーリス水迷路
マウスを、直径１０ｃｍのプラットフォームが隠された直径１００ｃｍの水プールにおいて訓練した。マウスを実験の３日前に毎日訓練し、訓練プロトコルは、１日１回の水泳試行で構成された。各マウスは、隠されたプラットフォームを見つけるまでか、または１２０秒間泳がせ（穏やかにプラットフォームヘと導いた場合）、そこに１０秒間滞在させた後、ケージに戻した。水泳試行の直後に、マウスにＩＳＲＩＢ（生理食塩水中０．２５ｍｇ／ｋｇ、１％ＤＭＳＯ）を腹腔内注射した。プローブ試験については、プラットフォームを除去し、各マウスを６０秒間泳がせながら、その水泳の軌跡をビデオ追跡システム（ＨＶＳ  Ｉｍａｇｅ，Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍ）で監視した。
【０３７２】
状況恐怖条件付け
マウスを３日間訓練した後、ＩＳＲＩＢ（生理食塩水中０．２５ｍｇ／ｋｇ、１％ＤＭＳＯ）を４日連続で毎日腹腔内注射した。最後の注射の１時間後に、２分間の状況探査に続き、１秒間０．３５ｍＡの足ショックを１回与えることから構成されるプロトコルで訓練した。マウスは、ショックの１分後にホームケージに戻した。訓練の１及び２４時間後に、動物を条件付け状況に４分間置くことによって状況恐怖記憶に関してマウスを試験した。すくみの発生を、５秒間隔で、「すくみ」または「すくみなし」のいずれかとしてスコア付けした。すくみの割合は、合計の５秒間隔の数で除した、すくみが観察された間隔の数を示す。スチューデントｔ検定及び一元配置ＡＮＯＶＡによって統計学的分析を行った後、テューキーの事後検定を比較して群間の比較を行った。
【０３７３】
カニューレ挿入及び音恐怖条件付け
雄性スプラーグドーリーラット（２７５〜３５０ｇ）を、Ｍｉｇｕｅｓ  ｅｔ  ａｌ，２０１０（４６）に記載のようにカニューレ挿入に使用した。ＩＳＲＩＢ（０．０５ｍｇ／ｍｌ、５μｌ）を、音恐怖条件付け訓練の直後に扁桃の両側に注入した。注入は、０．４μｌ／分の速度で、プラスチック管でＨａｍｉｌｔｏｎシリンジに接続された微量注入器（２８ゲージ）を用いて行った。ＩＳＲＩＢを含有する溶液をカニューレの先端から組織内に放散させるために、微量注入器をさらに１分間カニューレに入れたままにした。音恐怖条件付けの訓練プロトコルは、２分間の状況Ａ探査の後、音（２８００Ｈｚ、８５ｄＢ、３０秒）と足ショック（０．７５ｍＡ、１秒）の同時終了との組み合わせから構成された。ラットを、ショックの１分後にホームケージに戻した。音恐怖記憶の試験は、２分間状況Ｂ（ＣＳ前）に慣れさせた後、音の提示（ＣＳ）（２８００Ｈｚ、８５ｄＢ、３０秒）から構成された。すくみ時間を測定し、すくみの割合を計算した。実験の最後に、カニューレの配置を、光学顕微鏡下で、フォーマル−チオニン（ｆｏｒｍａｌ−ｔｈｉｏｎｉｎ）で染色した５０μｍの脳切片を試験することによって調べた。
【０３７４】
ＩＳＲＩＢは、齧歯類における長期記憶を向上させる。ｅＩＦ２α（＋／Ｓ５１Ａ）ヘテロ接合マウスは、強化された記憶を呈するが、脳錐体細胞におけるｅＩＦ２αキナーゼＰＫＲの誘導は、記憶を損傷する（２１、２２）。これらの観察に基づいて、ＩＳＲＩＢでのマウスの処置が、記憶に影響を及ぼすかどうかに疑問を抱いた。ＩＳＲＩＢは、薬物動態プロファイリング実験において好ましい特性を示し、インビボ研究で十分なバイオアベイラビリティを示した（表１）。記憶に対するＩＳＲＩＢの効果を探求するために、マウスにＩＳＲＩＢを腹腔内注射し、海馬依存性空間学習を試験した。この目的で、動物に、視覚的手がかりを隠れて沈んだプラットフォームの位置と関連付けることを学習させる。モーリス水迷路においてマウスを訓練した。記憶強化を求めていたため、弱い訓練プロトコルを使用した。図６ａに示されるように、ＩＳＲＩＢ処置マウスは、ビヒクル処置対照（６８．１±２０秒、ｐ＜０．０５）よりも有意に早く、隠れたプラットフォームに到達した（５日間の訓練後の逃避時間＝１６．４±４．８秒）。違いは、３日目及び４日目までにすでに顕著であった。これらの結果と一致して、ＩＳＲＩＢ処置マウスは、訓練セッションの最後に行われたプラットフォームをプールから取り除いた「プローブ試験」において標的象限を有意に選択し（ｐ＜０．０５、図６ｂ）、プラットフォーム位置の横断の増加を示した（ｐ＜０．０５、図６ｃ）。
【０３７５】
次に、ｅＩＦ２αリン酸化が役割を果たすとも考えられている異なる種類の海馬依存性学習を表す、状況恐怖条件付けを試験した（２２）。これらの実験において、特定の環境状況（異なるケージ）と足ショックとを組み合わせた。この事例において、状況は、「条件刺激、ＣＳ」として機能し、「非条件刺激、ＵＳ」である足ショックと関連付けられている。ＩＳＲＩＢ処置マウスは、ビヒクル処置マウスと比較して、訓練２４時間後に条件環境を提示したときにすくみの増加を示した（ｐ＜０．０５、図６ｄ）。短期記憶（１時間）では、これらの２つの処置の間に差は観察されなかった。これらを合わせて、ＩＳＲＩＢでの処置は、海馬依存性の空間学習及び海馬依存性状況恐怖条件付けの両方を強化すると結論付ける。
【０３７６】
脳のことなる領域と関連する学習を試験するために、扁桃に依存する音恐怖条件付けに対するＩＳＲＩＢの効果を探求した。この種類の学習では、音（ＣＳ）を足ショック（ＵＳ）と組み合わせる。これらの実験において、ＩＳＲＩＢまたはビヒクルを、カニューレ挿入によってラットの扁桃に直接注射した。ＩＳＲＩＢ処置ラットは、２４時間で、音（ＣＳ）を提示したときのすくみのレベルに、ビヒクル注射ラットを上回る有意な増加を示した（長期記憶、ｐ＜０．０５、図６ｅ）。対照的に、３時間（短期記憶）ではえＩＳＲＩＢ処置ラットとビヒクル処置ラットとの間に差は観察されなかった。予測した通り、ＩＳＲＩＢ処置ラット及びビヒクル処置ラットの両方が、訓練前（ＣＳ前）には同様のすくみ応答を示した。合わせると、これらのデータは、長期記憶が、ＩＳＲＩＢ処置動物において選択的に強化されることを示唆する。
【０３７７】
ＩＳＲＩＢ及び脳の機能。ヒト脳におけるｅＩＦ２／ｅＩＦ２Ｂ機能の重要性は、これらの因子における突然変異によって引き起こされる家族性疾患によって強調される。一例としては、白質消失疾患（ＶＷＭ）としても知られる、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調（ＣＡＣＨ）があり、これは、ｅＩＦ２Ｂの異なるサブユニットにおける突然変異に位置付けられている（３２）。第２の例は、家族性知的障害症と、ｅＩＦ２複合体のγサブユニットにおける突然変異とを関連付ける（３３）。
【０３７８】
マウスにおける数種類の遺伝学的証拠は、ｅＩＦ２αリン酸化のリン酸化依存性制御が、シナプス可塑性（脳切片における長期増強の遅延（Ｌ−ＬＴＰ）によって評価される）及び記憶固定（動物における挙動課題で評価される）の制御にとって極めて重要な中心であることを示唆する。具体的には、ＧＣＮ２またはＰＫＲを欠くマウス及び低減されたｅＩＦ２αリン酸化レベルを有する非リン酸化可能ｅＩＦ２α（Ｓ５１Ａ）がヘテロ接合型のマウスにおいて、Ｌ−ＬＴＰ誘導の閾値が低減され、記憶固定が強化される（２２、３４、３５）。本明細書に示すように、ＩＳＲＩＢは、細胞をｅＩＦ２αリン酸化に非感受性にすることによって、挙動課題におけるこれらの遺伝子操作を薬理学的に表現型模写する。それに一致して、ＰＫＲ阻害剤によるマウスの処置は、記憶固定を強化することが報告され、逆に、ｅＩＦ２αリン酸化を延長する阻害剤であるサルブリナル（ｓａｌｕｂｒｉｎａｌ）は、Ｌ−ＬＴＰ及び記憶固定を遮断することが報告された（２２、３５）。
【０３７９】
ｅＩＦ２αリン酸化は、全体的な翻訳の減少及びＡＴＦ４  ｍＲＮＡを含む選択ｍＲＮＡの翻訳上方制御という遺伝子発現に対して二重の効果をもたらす。いずれも、Ｌ−ＬＴＰ及び記憶に対する観察された効果を説明するために重要であり得る。新たなタンパク質合成が記憶固定に必要とされること、及びＡＴＦ４が、ＣＲＥＢに媒介される「記憶遺伝子」の転写を抑制することは、以前から理解されている（３６、３７）。実際に、記憶固定におけるＡＴＦ４のこの後者の機能は、アメフラシから齧歯類まで進化的に保存されている（３８〜４０）。全体的な翻訳を有意に変化させない、ｅＩＦ２αリン酸化レベルの少しの生理学的増加が、ＡＴＦ４の誘導には十分であるため、この転写因子の産生は、おそらくは異なるｅＩＦ２αキナーゼの選択的な活性化によって、神経細胞において細かく調整され得る。ＩＳＲＩＢの観察された効果は、したがって、  ＥＲストレス誘導物質に起因する高いレベルとは異なる、比較的低いレベルの制御性リン酸化によって引き起こされる効果に打ち勝つことによってもたらされ得る。この推論を考慮して、治療領域は、長期毒性結果が生じることなく記憶強化剤としてのＩＳＲＩＢの効果が引き出され得るところに存在し得る。
【０３８０】
ＩＳＲＩＢは、記憶固定を増加させ、脳の学習能力の薬理学的強化を可能にする。したがって、進化は、最大限に最適化されたプロセスに達さず、記憶固定に分断を課した（ｅＩＦ２αリン酸化によって）。この機序は、記憶を、長期記憶に送る前に分類することの重要性を強調し得る。実際に、ｅＩＦ２αリン酸化はまた、脳のＰＥＲＫの除去が挙動柔軟性を損傷することを示す研究によって示されるように、記憶の動的再構築においても役割を果たす（４１）。我々の発見は、ＩＳＲＩＢまたは関連する活性を有する化合物が、これらの高次脳機能を解読する非常に有益なツールとして機能し得、またおそらくは記憶損傷と関連する疾患における記憶の改善を達成する治療剤として有益であり得るという可能性を高める。
【０３８１】
Ｄ．ＩＳＲＩＢの合成
一般方法
市販入手可能な試薬及び溶媒を、受け取ったままで使用した。Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ  ＳｉｌｉａＳｅｐ（商標）カートリッジとともにＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒフラッシュ精製システムを使用して、シリカゲルクロマトグラフィーを行った。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、Ｖａｒｉａｎ  ＩＮＯＶＡ−４００  ４００ＭＨｚ分光計で記録した。化学シフトは、残りの溶媒ピークに対するδ単位（ｐｐｍ）で報告する。結合定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告する。ＬＣＭＳ分析は、Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６フォトダイオードアレイ検出器を備えるＷａｔｅｒｓ  ２７９５分離モジュール、Ｗａｔｅｒｓ  ２４２４  ＥＬＳ検出器、Ｗａｔｅｒｓ  ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱシングル四重極質量検出器、及びＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（５μｍ、４．６×５０ｍｍ）を使用して実行した。
ビスグリコールアミドの合成
【化１６５】
2019108330.tif 000170
トランス−ＩＳＲＩＢ：２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［（１ｒ，４ｒ）−４−［２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド］シクロヘキシル］アセトアミド
【０３８２】
テトラヒドロフラン：水（１：１、１ｍｌ）中の（１ｒ，４ｒ）−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（７３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び４−クロロフェノキシアセチル塩化物（５６μｌ、０．３６ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。酸塩化物を添加すると、白色の固体が即座に形成された。反応混合物を、周囲温度で３０分間激しく攪拌した。水（２．５ｍｌ）を添加した。混合物を激しくボルテックスｒした後、遠心分離し、水を傾瀉した。この洗浄プロトコルを硫酸水素カリウム（１％水溶液、２．５ｍｌ）、水（２．５ｍｌ）、及びジエチルエーテル（２×２．５ｍｌ）で繰り返した。結果として得られた湿式の白色固体を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１、１０ｍｌ）中に部分的に溶解させ、Ａｕｔｏｃｈｅｍ  ４．５ｍＬ反応管を通して重力濾過しすることによって、乾燥させた。溶解しなかった残りの生成物を、ジクロロメタン（４×４．５ｍｌ）を添加し、重力濾過を行うことによって、湿式フィルタケーキから抽出した。合わせた濾液を、回転式蒸発装置を使用して濃縮して、５１ｍｇ（６５％）の標題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ），４．４２（ｓ，４Ｈ），３．５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．７３（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，４Ｈ），１．３０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ×２］＋，４５３［Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ，３７Ｃｌ］＋。
【化１６６】
2019108330.tif 000171
シス−ＩＳＲＩＢ：  ２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［（１ｓ，４ｓ）−４−［２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド］シクロヘキシル］アセトアミド
【０３８３】
テトラヒドロフラン：水（１：１、１ｍｌ）中の（１ｓ，４ｓ）−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（２１μｌ、２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（７３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び４−クロロフェノキシアセチル塩化物（５６μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。反応混合物を周囲温度で１．５時間激しく撹拌した後、３０ｍＬの１：１ジクロロメタン：ＫＨＳＯ４（１０％水溶液）に分割した。有機層を分離した後、水（１×１０ｍｌ）及びブライン（１×１０ｍｌ）で連続的に洗浄し、次いでＡｕｔｏｃｈｅｍ  ４．５ｍＬ反応管を使用した重力濾過によって乾燥させた。濾液を濃縮し、最少量のジクロロメタン（約２ｍｌ）を使用してＳｉｌｉｃｙｃｌｅ  ４ｇ  ＳｉＯ２カラムに充填した。生成物を、ジクロロメタン中のアセトン（０％〜５０％）で溶出した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、５６ｍｇ（７１％）の標題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ），４．４７（ｓ，４Ｈ），３．７０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．４４−１．６７（ｍ，８Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌｘ２］＋，４５３［Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ，３７Ｃｌ］＋。
【０３８４】
Ｅ．タンパク質発現の増加
本明細書に記載される化合物（例えば、ＩＳＲＩＢ）は、全体的なタンパク質翻訳を増加させることによって、抗体産生細胞またはハイブリドーマ等の細胞系におけるタンパク質産生（例えば、抗体）を増加させるために使用することができる。ＩＳＲＩＢはまた、無細胞系（ウサギ網状赤血球またはＨｅｌａインビトロ翻訳系）における組み換えタンパク質産生を増加させるために使用する事もできる。ＩＳＲＩＢは、翻訳開始に対するｅＩＦ２αリン酸化の効果を遮断し、したがって、このリン酸化事象が通常は抑制を課す細胞における全体的な翻訳を強化する。抗体を産生し分泌する多発性骨髄腫細胞にうおいて、ＩＳＲＩＢの添加が、ＥＲストレスを受ける細胞及びストレスを受けない細胞の両方における翻訳の増加をもたらすことを示した（それぞれ、図２３ａ及び２３ｂ）。全体的な翻訳を増加させることによって、ＩＳＲＩＢの添加は、抗体産生の増加を可能にし得る。ＩＳＲＩＢは、ウサギ網状赤血球インビトロ翻訳系において外来的に付加されるｍＲＮＡの翻訳を強化する（図２４）。
【表２】
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【０３８５】
参考文献。１．Ｗｅｋ  ＲＣ，Ｊｉａｎｇ  Ｈ−Ｙ，Ａｎｔｈｏｎｙ  ＴＧ．Ｃｏｐｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ｓｔｒｅｓｓ：ｅＩＦ２  ｋｉｎａｓｅｓ  ａｎｄ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．２００６  Ｆｅｂ；３４（Ｐｔ  １）：７−１１。２．Ｈｉｎｎｅｂｕｓｃｈ  ＡＧ，Ｌｏｒｓｃｈ  ＪＲ．Ｔｈｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ：ｎｅｗ  ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ａｎｄ  ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ．Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ  Ｂｉｏｌ．２０１２；４（１０）。３．Ｋｒｉｓｈｎａｍｏｏｒｔｈｙ  Ｔ，Ｐａｖｉｔｔ  ＧＤ，Ｚｈａｎｇ  Ｆ，Ｄｅｖｅｒ  ＴＥ，Ｈｉｎｎｅｂｕｓｃｈ  ＡＧ．Ｔｉｇｈｔ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ  ａｌｐｈａ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｏｆ  ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  ２（ｅＩＦ２ａｌｐｈａ）ｔｏ  ｔｈｅ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｓｕｂｕｎｉｔｓ  ｏｆ  ｇｕａｎｉｎｅ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｅｘｃｈａｎｇｅ  ｆａｃｔｏｒ  ｅＩＦ２Ｂ  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ．Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００１  Ａｕｇ；２１（１５）：５０１８−３０。４．Ｈｉｎｎｅｂｕｓｃｈ  ＡＧ．Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＧＣＮ４  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｇｅｎｅｒａｌ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｙｅａｓｔ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．２００５；５９：４０７−５０。５．Ｊａｃｋｓｏｎ  ＲＪ，Ｈｅｌｌｅｎ  ＣＵＴ，Ｐｅｓｔｏｖａ  ＴＶ．Ｔｈｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  ｉｔｓ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２０１０  Ｆｅｂ  １；１１（２）：１１３−２７。６．Ｈａｒｄｉｎｇ  ＨＰ，Ｎｏｖｏａ  Ｉ，Ｚｈａｎｇ  Ｙ，Ｚｅｎｇ  Ｈ，Ｗｅｋ  Ｒ，Ｓｃｈａｐｉｒａ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  ｃｏｎｔｒｏｌｓ  ｓｔｒｅｓｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｌｌｓ．Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ．２０００  Ｎｏｖ；６（５）：１０９９−１０８。７．Ｐａｌａｍ  ＬＲ，Ｂａｉｒｄ  ＴＤ，Ｗｅｋ  ＲＣ．Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅＩＦ２  ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓ  ｒｉｂｏｓｏｍａｌ  ｂｙｐａｓｓ  ｏｆ  ａｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｕｐｓｔｒｅａｍ  ＯＲＦ  ｔｏ  ｅｎｈａｎｃｅ  ＣＨＯＰ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２０１１  Ａｐｒ  １；２８６（１３）：１０９３９−４９。８．Ｖａｔｔｅｍ  ＫＭ，Ｗｅｋ  ＲＣ．Ｒｅｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ  ｕｐｓｔｒｅａｍ  ＯＲＦｓ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ＡＴＦ４  ｍＲＮＡ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｌｌｓ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．２００４  Ａｕｇ  ３；１０１（３１）：１１２６９−���４。９．Ｍａ  Ｙ，Ｂｒｅｗｅｒ  ＪＷ，Ｄｉｅｈｌ  ＪＡ，Ｈｅｎｄｅｒｓｈｏｔ  ＬＭ．Ｔｗｏ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｓｔｒｅｓｓ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ｃｏｎｖｅｒｇｅ  ｕｐｏｎ  ｔｈｅ  ＣＨＯＰ  ｐｒｏｍｏｔｅｒ  ｄｕｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｕｎｆｏｌｄｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２００２  Ｍａｙ  １７；３１８（５）：１３５１−６５。１０．Ｐａｖｉｔｔ  ＧＤ，Ｒｏｎ  Ｄ．Ｎｅｗ  ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｉｎｔｏ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ  ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ  ｕｎｆｏｌｄｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ．Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ  Ｂｉｏｌ．２０１２  Ｊｕｎ；４（６）。１１．Ｒｏｎ  Ｄ，Ｗａｌｔｅｒ  Ｐ．Ｓｉｇｎａｌ  ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ  ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ  ｕｎｆｏｌｄｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００７  Ｊｕｌ；８（７）：５１９−２９。１２．Ｇａｒｄｎｅｒ  ＢＭ，Ｗａｌｔｅｒ  Ｐ．Ｕｎｆｏｌｄｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ａｒｅ  Ｉｒｅ１−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｔｈａｔ  ｄｉｒｅｃｔｌｙ  ｉｎｄｕｃｅ  ｔｈｅ  ｕｎｆｏｌｄｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０１１  Ｓｅｐ  ３０；３３３（６０５１）：１８９１−４。１３．Ｈａｒｄｉｎｇ  ＨＰ，Ｚｈａｎｇ  Ｙ，Ｂｅｒｔｏｌｏｔｔｉ  Ａ，Ｚｅｎｇ  Ｈ，Ｒｏｎ  Ｄ．Ｐｅｒｋ  ｉｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｅｌｌ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｄｕｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ｕｎｆｏｌｄｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ．Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ．２０００  Ｍａｙ；５（５）：８９７−９０４。１４．Ｗａｌｔｅｒ  Ｐ，Ｒｏｎ  Ｄ．Ｔｈｅ  ｕｎｆｏｌｄｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ：ｆｒｏｍ  ｓｔｒｅｓｓ  ｐａｔｈｗａｙ  ｔｏ  ｈｏｍｅｏｓｔａｔｉｃ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０１１  Ｎｏｖ  ２５；３３４（６０５９）：１０８１−６。１５．Ｔａｂａｓ  Ｉ，Ｒｏｎ  Ｄ．Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ  ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ  ｓｔｒｅｓｓ．Ｎａｔ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２０１１  Ｍａｒ  １；１３（３）：１８４−９０。１６．Ｓｈｏｒｅ  ＧＣＧ，Ｐａｐａ  ＦＲＦ，Ｏａｋｅｓ  ＳＡＳ．Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ  ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ  ｓｔｒｅｓｓ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．２０１１  Ａｐｒ  １；２３（２）：１４３−  ９。１７。Ｔｈｏｒｅｅｎ  ＣＣ，Ｃｈａｎｔｒａｎｕｐｏｎｇ  Ｌ，Ｋｅｙｓ  ＨＲ，Ｗａｎｇ  Ｔ，Ｇｒａｙ  ＮＳ，Ｓａｂａｔｉｎｉ  ＤＭ．Ａ  ｕｎｉｆｙｉｎｇ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｍＴＯＲＣ１−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍＲＮＡ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ．Ｎａｔｕｒｅ．２０１２  Ｍａｙ  ３；４８５（７３９６���：１０９−１３。１８．Ｃｈｅｎ  Ｔ，Ｏｚｅｌ  Ｄ，Ｑｉａｏ  Ｙ，Ｈａｒｂｉｎｓｋｉ  Ｆ，Ｃｈｅｎ  Ｌ，Ｄｅｎｏｙｅｌｌｅ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ｉｄｅｎｔｉｆｙ  ｅＩＦ２α  ｋｉｎａｓｅ  ｈｅｍｅ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ａｓ  ａｎ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｔａｒｇｅｔ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．２０１１  Ｓｅｐ  １；７（９）：６１０−６。１９．Ｌｕ  ＰＤ，Ｊｏｕｓｓｅ  Ｃ，Ｍａｒｃｉｎｉａｋ  ＳＪ，Ｚｈａｎｇ  Ｙ，Ｎｏｖｏａ  Ｉ，Ｓｃｈｅｕｎｅｒ  Ｄ，ｅｔ  ａｌ．Ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｐｒｅ−ｅｍｐｔｉｖｅ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  ２．ＥＭＢＯ  Ｊ．２００４  Ｊａｎ  １４；２３（１）：１６９−７９。２０．Ｓａｌｖｅｓｅｎ  ＧＳ，Ａｓｈｋｅｎａｚｉ  Ａ．Ｓｎａｐｓｈｏｔ：ｃａｓｐａｓｅｓ．Ｃｅｌｌ．２０１１  Ｏｃｔ  １４；１４７（２）：４７６−  ４７６．ｅ１。２１．Ｊｉａｎｇ  Ｚ，Ｂｅｌｆｏｒｔｅ  ＪＥ，Ｌｕ  Ｙ，Ｙａｂｅ  Ｙ，Ｐｉｃｋｅｌ  Ｊ，Ｓｍｉｔｈ  ＣＢ，ｅｔ  ａｌ．ｅＩＦ２ａｌｐｈａ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ＣＡ１  ｐｙｒａｍｉｄａｌ  ｃｅｌｌｓ  ｉｍｐａｉｒｓ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ  ｍｅｍｏｒｙ  ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ａｆｆｅｃｔｉｎｇ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．２０１０  Ｆｅｂ  １７；３０（７）：２５８２−９４。２２．Ｃｏｓｔａ−Ｍａｔｔｉｏｌｉ  Ｍ，Ｇｏｂｅｒｔ  Ｄ，Ｓｔｅｒｎ  Ｅ，Ｇａｍａｃｈｅ  Ｋ，Ｃｏｌｉｎａ  Ｒ，Ｃｕｅｌｌｏ  Ｃ，ｅｔ  ａｌ．ｅＩＦ２ａｌｐｈａ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｂｉｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌｌｙ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｔｈｅ  ｓｗｉｔｃｈ  ｆｒｏｍ  ｓｈｏｒｔ−  ｔｏ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  ｍｅｍｏｒｙ．Ｃｅｌｌ．２００７  Ａｐｒ  ６；１２９（１）：１９５−２０６。２３．Ｖａｚｑｕｅｚ  ｄｅ  Ａｌｄａｎａ  ＣＲ，Ｈｉｎｎｅｂｕｓｃｈ  ＡＧ．Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＧＣＤ７  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｏｆ  ｙｅａｓｔ  ｇｕａｎｉｎｅ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｅｘｃｈａｎｇｅ  ｆａｃｔｏｒ  ｅＩＦ−２Ｂ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｔｈｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ  ｅＩＦ−２  ｏｎ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ．Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９９４  Ｍａｙ；１４（５）：３２０８−２２。２４．Ｐａｖｉｔｔ  ＧＤ，Ｒａｍａｉａｈ  ＫＶ，Ｋｉｍｂａｌｌ  ＳＲ，Ｈｉｎｎｅｂｕｓｃｈ  ＡＧ．ｅＩＦ２  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ  ｂｉｎｄｓ  ｔｗｏ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｅＩＦ２Ｂ  ｓｕｂｃｏｍｐｌｅｘｅｓ  ｔｈａｔ  ｃａｔａｌｙｚｅ  ａｎｄ  ｒｅｇｕｌａｔｅ  ｇｕａｎｉｎｅ−ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｅｘｃｈａｎｇｅ．Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１９９８  Ｆｅｂ  １５；１２（４）：５１４−２６。２５．Ｐａｖｉｔｔ  ＧＤ，Ｙａｎｇ  Ｗ，Ｈｉｎ��ｅｂｕｓｃｈ  ＡＧ．Ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ  ｓｅｇｍｅｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｒｅｅ  ｓｕｂｕｎｉｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｇｕａｎｉｎｅ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｅｘｃｈａｎｇｅ  ｆａｃｔｏｒ  ｅＩＦ２Ｂ  ｍｅｄｉａｔｅ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅＩＦ２．Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９９７  Ｍａｒ；１７（３）：１２９８−３１３。２６．Ｗｏｏ  ＣＷ，Ｋｕｔｚｌｅｒ  Ｌ，Ｋｉｍｂａｌｌ  ＳＲ，Ｔａｂａｓ  Ｉ．Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ＥＲ  ｓｔｒｅｓｓ  ｆａｃｔｏｒ  ＣＨＯＰ  ａｎｄ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅＩＦ２Ｂ．Ｎａｔ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２０１２  Ｆｅｂ  １；１４（２）：１９２−２００。２７．Ｗｏｏ  ＣＷ，Ｃｕｉ  Ｄ，Ａｒｅｌｌａｎｏ  Ｊ，Ｄｏｒｗｅｉｌｅｒ  Ｂ，Ｈａｒｄｉｎｇ  Ｈ，Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ  ＫＡ，ｅｔ  ａｌ．Ａｄａｐｔｉｖｅ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＡＴＦ４−ＣＨＯＰ  ｂｒａｎｃｈ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｕｎｆｏｌｄｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｂｙ  ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ．Ｎａｔ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００９  Ｄｅｃ；１１（１２）：１４７３−８０。２８．Ｈａｒｄｉｎｇ  ＨＰ，Ｚｈａｎｇ  Ｙ，Ｚｅｎｇ  Ｈ，Ｎｏｖｏａ  Ｉ，Ｌｕ  ＰＤ，Ｃａｌｆｏｎ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．Ａｎ  ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  ｓｔｒｅｓｓ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｓｔｒｅｓｓ．Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ．２００３  Ｍａｒ；１１（３）：６１９−３３。２９．Ａｘｔｅｎ  ＪＭ，Ｍｅｄｉｎａ  ＪＲ，Ｆｅｎｇ  Ｙ，Ｓｈｕ  Ａ，Ｒｏｍｅｒｉｌ  ＳＰ，Ｇｒａｎｔ  ＳＷ，ｅｔ  ａｌ．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ７−ｍｅｔｈｙｌ−５
−（１−｛［３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ａｃｅｔｙｌ｝−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−５−ｙｌ）−  ７Ｈ−ｐｙｒｒｏｌｏ［２，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ａｍｉｎｅ（ＧＳＫ２６０６４１４），ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｆｉｒｓｔ−ｉｎ−  ｃｌａｓｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  Ｒ（ＰＫＲ）−ｌｉｋｅ  ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ  ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ  ｋｉｎａｓｅ（ＰＥＲＫ）．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２０１２  Ａｕｇ  ２３；５５（１６）：７１９３−２０７。３０．Ｂｉ  Ｍ，Ｎａｃｚｋｉ  Ｃ，Ｋｏｒｉｔｚｉｎｓｋｙ  Ｍ，Ｆｅｌｓ  Ｄ，Ｂｌａｉｓ  Ｊ，Ｈｕ  Ｎ，ｅｔ  ａｌ．ＥＲ  ｓｔｒｅｓｓ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ｔｏ  ｅｘｔｒｅｍｅ  ｈｙｐｏｘｉａ  ａｎｄ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ．ＥＭＢＯ  Ｊ．２００５  Ｏｃｔ  ５；２４（１９）：３４７０−８１。３１．Ｙｅ  Ｊ，Ｋｕｍａｎｏｖａ  Ｍ，Ｈａｒｔ  ＬＳ，Ｓｌｏａｎｅ  Ｋ，Ｚｈａｎｇ  Ｈ，Ｄｅ  Ｐａｎｉｓ  ＤＮ，ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ＧＣＮ２−  ＡＴＦ４  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｓ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｏｒ  ｔｕｍｏｕｒ  ｃｅｌｌ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ａｎｄ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｎｕｔｒｉｅｎｔ  ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ．ＥＭＢＯ  Ｊ．２０１０  Ｊｕｎ  １６；２９（１２）：２０８２−９６。３２．Ｌｉ  Ｗ，Ｗａｎｇ  Ｘ，Ｖａｎ  Ｄｅｒ  Ｋｎａａｐ  ＭＳ，Ｐｒｏｕｄ  ＣＧ．Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  Ｌｉｎｋｅｄ  ｔｏ  Ｌｅｕｋｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ  ｗｉｔｈ  Ｖａｎｉｓｈｉｎｇ  Ｗｈｉｔｅ  Ｍａｔｔｅｒ  Ｉｍｐａｉｒ  ｔｈｅ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  Ｆａｃｔｏｒ  ２Ｂ  Ｃｏｍｐｌｅｘ  ｉｎ  Ｄｉｖｅｒｓｅ  Ｗａｙｓ．Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００４  Ａｐｒ  １５；２４（８）：３２９５−３０６。３３．Ｂｏｒｃｋ  Ｇ，Ｓｈｉｎ  Ｂ−Ｓ，Ｓｔｉｌｌｅｒ  Ｂ，Ｍｉｍｏｕｎｉ−Ｂｌｏｃｈ  Ａ，Ｔｈｉｅｌｅ  Ｈ，Ｋｉｍ  Ｊ−Ｒ，ｅｔ  ａｌ．ｅＩＦ２γ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｔｈａｔ  Ｄｉｓｒｕｐｔｓ  ｅＩＦ２  Ｃｏｍｐｌｅｘ  Ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ  Ｌｉｎｋｓ  Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ  Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ  ｔｏ  Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ．Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ．２０１２  Ｏｃｔ。３４．Ｃｏｓｔａ−Ｍａｔｔｉｏｌｉ  Ｍ，Ｇｏｂｅｒｔ  Ｄ，Ｈａｒｄｉｎｇ  Ｈ，Ｈｅｒｄｙ  Ｂ，Ａｚｚｉ  Ｍ，Ｂｒｕｎｏ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  ｍｅｍｏｒｙ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｅＩＦ２ａｌｐｈａ  ｋｉｎａｓｅ  ＧＣＮ２．Ｎａｔｕｒｅ．２００５  Ａｕｇ  ２５；４３６（７０５４）：１１６６−７３。３５．Ｚｈｕ  ＰＪ，Ｈｕａｎｇ  Ｗ，Ｋａｌｉｋｕｌｏｖ  Ｄ，Ｙｏｏ  ＪＷ，Ｐｌａｃｚｅｋ  ＡＮ，Ｓｔｏｉｃａ  Ｌ，ｅｔ  ａｌ．Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＰＫＲ  Ｐｒｏｍｏｔｅｓ  Ｎｅｔｗｏｒｋ  Ｅｘｃｉｔａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−γ−  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｉｓｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ．Ｃｅｌｌ．２０１１  Ｄｅｃ  ９；１４７（６）：１３−３。３６．Ｓｕｔｔｏｎ  ＭＡ，Ｓｃｈｕｍａｎ  ＥＭ．Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ，ａｎｄ  ｍｅｍｏｒｙ．Ｃｅｌｌ．２００６  Ｏｃｔ  ６；１２７（１）：４９−５８。３７．Ｋｌａｎｎ  Ｅ，Ｄｅｖｅｒ  ＴＥ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｆｏｒ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００４  Ｄｅｃ；５（１２）：９３１−４２。３８．Ｂａｒｔｓｃｈ  Ｄ，Ｇｈｉｒａｒｄｉ  Ｍ，Ｓｋｅｈｅｌ  ＰＡ，Ｋａｒｌ  ＫＡ，Ｈｅｒｄｅｒ  ＳＰ，Ｃｈｅｎ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．Ａｐｌｙｓｉａ  ＣＲＥＢ２  ｒｅｐｒｅｓｓｅｓ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｆａｃｉｌｉｔａｔｉｏｎ：ｒｅｌｉｅｆ  ｏｆ  ｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｃｏｎｖｅｒｔｓ  ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｆａｃｉｌｉｔａｔｉｏｎ  ｉｎｔｏ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｃｈａｎｇｅ．Ｃｅｌｌ．１９９５  Ｄｅｃ  １５；８３（６）：９７９−９２。３９．Ｙｉｎ  ＪＣ，Ｗａｌｌａｃｈ  ＪＳ，Ｄｅｌ  Ｖｅｃｃｈｉｏ  Ｍ，Ｗｉｌｄｅｒ  ＥＬ，Ｚｈｏｕ  Ｈ，Ｑｕｉｎｎ  ＷＧ，ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｄｏｍｉｎａｎｔ  ｎｅｇａｔｉｖｅ  ＣＲＥＢ  ｔｒａｎｓｇｅｎｅ  ｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙ  ｂｌｏｃｋｓ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｍｅｍｏｒｙ  ｉｎ  Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ．Ｃｅｌｌ．１９９４  Ｏｃｔ  ７；７９（１）：４９−５８。４０．Ｃｈｅｎ  Ａ，Ｍｕｚｚｉｏ  ＩＡ，Ｍａｌｌｅｒｅｔ  Ｇ，Ｂａｒｔｓｃｈ  Ｄ，Ｖｅｒｂｉｔｓｋｙ  Ｍ，Ｐａｖｌｉｄｉｓ  Ｐ，ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｅｍｏｒｙ  ｓｔｏｒａｇｅ  ａｎｄ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ＡＴＦ４（ＣＲＥＢ−２）ａｎｄ  Ｃ／ＥＢＰ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．Ｎｅｕｒｏｎ．２００３  Ａｕｇ  １４；３９（４）：６５５−６９。４１．Ｔｒｉｎｈ  ＭＡＭ，Ｋａｐｈｚａｎ  ＨＨ，Ｗｅｋ  ＲＣＲ，Ｐｉｅｒｒｅ  ＰＰ，Ｃａｖｅｎｅｒ  ＤＲＤ，Ｋｌａｎｎ  ＥＥ．Ｂｒａｉｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅＩＦ２α  ｋｉｎａｓｅ  ＰＥＲＫ  ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ＡＴＦ４  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｍｐａｉｒｓ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｆｌｅｘｉｂｉｌｉｔｙ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐ．２０１２  Ｊｕｎ  ２８；１（６）：６７６−８８。４２．Ｌｉ  Ｘ，Ｚｈａｏ  Ｘ，Ｆａｎｇ  Ｙ，Ｊｉａｎｇ  Ｘ，Ｄｕｏｎｇ  Ｔ，Ｆａｎ  Ｃ，ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｅｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ  ｇｒｅｅｎ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｓ  ａ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｒｅｐｏｒｔｅｒ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．１９９８  Ｄｅｃ  ２５；２７３（５２）：３４９７０−５。４３．Ｓｈｅｎ  Ｊ，Ｃｈｅｎ  Ｘ，Ｈｅｎｄｅｒｓｈｏｔ  Ｌ，Ｐｒｙｗｅｓ  Ｒ．ＥＲ  ｓｔｒｅｓｓ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＡＴＦ６  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＢｉＰ／ＧＲＰ７８  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｕｎｍａｓｋｉｎｇ  ｏｆ  Ｇｏｌｇｉ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｓｉｇｎａｌｓ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｃｅｌｌ．２００２  Ｊｕｌ；３（１）：９９−１１１。４４．Ｃｏｈｅｎ  ＨＲ，Ｐａｎｎｉｎｇ  Ｂ．ＸＩＳＴ  ＲＮＡ  ｅｘｈｉｂｉｔｓ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｅｘｈｉｂｉｔｓ  ｒｅｄｕｃｅｄ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｅｘｐｏｒｔ  ｆａｃｔｏｒ  ＴＡＰ／ＮＸＦ１．Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａ．２００７  Ａｕｇ；１１６（４）：３７３−８３。４５．Ｌｉ  Ｈ，Ｋｏｒｅｎｎｙｋｈ  ＡＶ，Ｂｅｈｒｍａｎ  ＳＬ，Ｗａｌｔｅｒ  Ｐ．Ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ  ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ  ｓｔｒｅｓｓ  ｓｅｎｓｏｒ  ＩＲＥ１  ｓｉｇｎａｌｓ  ｂｙ  ｄｙｎａｍｉｃ  ｃｌｕｓｔｅｒｉｎｇ．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．２０１０  Ｓｅｐ  １４；１０７（３７）：１６１１３−８。４６．Ｍｉｇｕｅｓ  ＰＶ，Ｈａｒｄｔ  Ｏ，Ｗｕ  ＤＣ，Ｇａｍａｃｈｅ  Ｋ，Ｓａｃｋｔｏｒ  ＴＣ，Ｗａｎｇ  ＹＴ，ｅｔ  ａｌ．ＰＫＭｚｅｔａ  ｍａｉｎｔａｉｎｓ  ｍｅｍｏｒｉｅｓ  ｂｙ  ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ＧｌｕＲ２−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ＡＭＰＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ．Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１０  Ｍａｙ；１３（５）：６３０−４。４７．Ｂｉ  Ｍ，Ｎａｃｚｋｉ  Ｃ，Ｋｏｒｉｔｚｉｎｓｋｙ  Ｍ，Ｆｅｌｓ  Ｄ，Ｂｌａｉｓ  Ｊ，Ｈｕ  Ｎ，Ｈａｒｋｉｎｇ  Ｈ，Ｎｏｖｏａ  Ｉ，Ｖａｒｉａ  Ｍ，Ｒａｌｅｉｇｈ  Ｊ，Ｓｃｈｅｕｎｅｒ  Ｄ，Ｋａｕｆｍａｎ  ＲＪ，Ｂｅｌｌ  Ｊ，Ｒｏｎ  Ｄ，Ｗｏｕｔｅｒｓ  ＢＧ，Ｋｏｕｍｅｎｉｓ  Ｃ．２００５．ＥＲ  ｓｔｒｅｓｓ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ｔｏ  ｅｘｔｒｅｍｅ  ｈｙｐｏｘｉａ  ａｎｄ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ．ＥＭＢＯ  Ｊ．２４：３４７０−３４８１。４８．Ｂｏｂｒｏｖｎｉｋｏｖａ−Ｍａｒｊｏｎ  Ｅ，Ｐｙｔｅｌ  Ｄ，Ｖａｉｔｅｓ  ＬＰ，Ｓｉｎｇｈ  Ｎ，Ｋｏｒｅｔｚｋｙ  ＧＡ，Ｄｉｅｈｌ  ＪＡ．２０１０．ＰＥＲＫ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｂｙ  ｌｉｍｉｔｉｎｇ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ＤＮＡ  ｄａｍａｇｅ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２９：３８８１−３８９５。４９．Ａｖｉｖａｒ−Ｖａｌｄｅｒａｓ  Ａ，Ｂｏｂｒｏｖｎｉｋｏｖａ−Ｍａｒｊｏｎ  Ｅ，Ｄｉｅｈｌ  Ａ，Ｎａｇｉ  Ｃ，Ｄｅｂｎａｔｈ  Ｊ，Ａｇｕｉｒｒｅ−Ｇｕｉｓｏ  ＪＡ  ２０１１．ＰＥＲＫ  ｉｎｔｅｇｒａｔｅｓ  ａｕｔｏｐｈａｇｙ  ａｎｄ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｓｔｒｅｓｓ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ  ｐｒｏｍｏｔｅ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｄｕｒｉｎｇ  ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｍａｔｒｉｘ  ｄｅｔａｃｈｍｅｎｔ．Ｍｏｌ  Ｃｅｌ  Ｂｉｏｌ  ３１：３６１６−３６２９。５０．Ａｘｔ��ｎ  ＪＭ．，Ｍｅｄｉｎａ  Ｊ．Ｒ．，Ｆｅｎｇ  Ｙ．，Ｓｈｕ  Ａ．，Ｒｏｍｅｒｉｌ  Ｓ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．２０１２．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ７−ｍｅｔｈｙ−５（１−｛［３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ａｃｅｔｙｌ｝−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−５ｙｌ）−７Ｈ−ｐｙｒｒｏｌｏ  ［２，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４  ａｍｉｎｅ（ＧＳＫ２６０６４１４），ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｆｉｒｓｔ−ｉｎ  ｃｌａｓｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  Ｒ（ＰＫＲ）−ｌｉｋｅ  ｅｎｄｐｌａｓｍｉｃ  ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ  ｋｉｎａｓｅ（ＰＥＲＫ）．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５５（１６）：７１９３−７２０７  ５１．Ｙｅ  Ｊ．Ｋｕｍａｎｏｖａ  Ｍ．，Ｈａｒｔ  Ｌ．Ｓ．，Ｓｌｏａｎｅ  Ｋ．，Ｚｈａｎｇ  Ｈ．ｅｔ  ａｌ．２０１０．Ｔｈｅ  ＧＣＮ２−  ＡＴＦ４  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｓ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｏｒ  ｔｕｍｏｕｒ  ｃｅｌｌ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ａｎｄ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｎｕｔｒｉｅｎｔ  ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ．ＥＭＢＯ  Ｊ．２９：２０８２−２０９６。５２．Ｍｏｒｅｎｏ  ＪＡ，Ｒａｄｆｏｒｄ  Ｈ，Ｐｅｒｅｔｔｉ  Ｄ，Ｓｔｅｉｎｅｒｔ  ＪＲ，Ｖｅｒｉｔｙ  Ｎ，Ｍａｒｔｉｎ  ＭＧ，Ｈａｌｌｉｄａｙ  Ｍ，Ｍｏｒｇａｎ  Ｊ，Ｄｉｎｓｄａｌｅ  Ｄ，Ｏｒｔｏｒｉ  ＣＡ，Ｂａｒｒｅｔｔ  ＤＡ，Ｔｓａｙｔｌｅｒ  Ｐ，Ｂｅｒｔｏｌｏｔｔｉ  Ａ，Ｗｉｌｌｉｓ  ＡＥ，Ｂｕｓｈｅｌｌ  Ｍ，Ｍａｌｌｕｃｃｉ  ＧＲ．２０１２．Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  ｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｂｙ  ｅＩＦ２α−Ｐ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｐｒｉｏｎ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．Ｎａｔｕｒｅ  ４８５：５０７−５１１。５３．Ｐａｖｉｔｔ  ＧＤ  ａｎｄ  Ｐｒｏｕｄ  ＣＧ．２００９．Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｃｅｌ
ｌｓ  ｗｉｔｈ  ａ  ｆｏｃｕｓ  ｏｎ  ｖａｎｉｓｈｉｎｇ  ｗｈｉｔｅ  ｍａｔｔｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｔｒａｎｓ  ３７：１２９８−１３１０。５４．Ｃｏｓｔａ−Ｍａｔｔｉｏｌｉ  Ｍ．Ｇｏｂｅｒｔ  Ｄ．，Ｈａｒｄｉｎｇ  Ｈ．，Ｈｅｒｄｙ  Ｂ．Ａｚｚｉ  Ｍ．，Ｂｒｕｎｏ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ，２００５．Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  ｍｅｍｏｒｙ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｅＩＦ２α  ｋｉｎａｓｅ  ＧＣＮ２．Ｎａｔｕｒｅ  ４３６：１１６６−１１７３。５５．Ｃｏｓｔａ−Ｍａｔｔｉｏｌｉ  Ｍ．，Ｇｏｂｅｒｔ  Ｄ．，Ｓｔｅｒｎ  Ｅ．，Ｇａｒｎａｃｈｅ  Ｋ．，Ｃｏｌｉｎａ  Ｒｌ，Ｃｕｅｌｌｏ  Ｃ．，Ｓｏｓｓｉｎ  Ｗ．，Ｋａｕｆｍａｎ  Ｒ．，Ｐｅｌｌｅｔｉｅｒ  Ｊ．，Ｒｏｓｅｎｂｌｕｍ  ｅｔ  ａｌ．２００７．ｅＩＦ２α  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｂｉｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌｌｙ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｔｈｅ  ｓｗｉｔｃｈ  ｆｒｏｍ  ｓｈｏｒｔ  ｔｏ  ｌｏｎｇ  ｔｅｒｍ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  ｍｅｍｏｒｙ．Ｃｅｌｌ  １２９：１９５−２０６。５６．Ｚｈｕ  Ｐ．Ｊ，Ｈｕａｎ  Ｗ．，Ｋａｌｉｋｕｌｏｖ  Ｄ．，Ｙｏｏ  Ｊ．Ｗ．，Ｐｌａｃｚｅｋ  Ａ．Ｎ．，Ｓｔｏｉｃａ  Ｌ，Ｚｈｏｕ  Ｈ．，Ｂｅｌｌ  Ｊ．Ｃ．，Ｆｒｉｅｌａｎｄｅｒ  Ｍ．Ｊ．，Ｋｒｎｊｅｖｉｃ  Ｋ．，Ｎｏｅｂｅｌｓ  Ｊ．Ｌ．，Ｃｏｓｔａ−Ｍａｔｔｉｏｌｉ  Ｍ．２０１１．Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＰＫＲ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｎｅｔｗｏｒｋ  ｅｘｃｉｔａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｂｙ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−γ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｄｉｓｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ．Ｃｅｌｌ  １４７：１３８４−１３９６。５７．Ｂｏｒｃｋ  Ｇ．，Ｓｈｉｎ  Ｂ．Ｓ．，Ｓｔｉｌｌｅｒ  Ｂ．，ｅｔ  ａｌ  ２０１２．ｅＩＦ２γ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｔｈａｔ  ｄｉｓｒｕｐｔｓ  ｅＩＦ２  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ  ｌｉｎｋｓ  ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ  ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ  ｔｏ  ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ．Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  ４８：１−６。５８．Ｚｅｅｎｋｏ  Ｖ．Ｖ．，Ｗａｎｇ  Ｃ，Ｍａｊｕｍｄｅｒ  Ｍ，Ｋｏｍａｒ  Ａ．Ａ．，Ｓｎｉｄｅｒ  Ｍ．Ｄ．，Ｍｅｒｒｉｃｋ  Ｗ．Ｃ．，Ｋａｕｆｍａｎ  Ｒ．Ｊ．ａｎｄ  Ｈａｔｚｏｇｌｏｕ  Ｍ．（２００８）．Ａｎ  ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ  ｆｒｏｍ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｌｌ  ｌａｃｋｉｎｇ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｃａｕｓｅｄ  ｂｙ  ｅＩＦ２  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ．ＲＮＡ  １４：５９３−６０２。５９．Ｍｉｋａｍｉ  Ｓ．，Ｍａｓｕｔａｎｉ  Ｍ．，Ｓｏｎｅｎｂｅｒ  Ｎ．，Ｙｏｋｏｙａｍａ  Ｓ．ａｎｄ  Ｉｍａｔａｋａ  Ｈ．２００６．Ａｎ  ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｌｌ−ｆｒｅｅ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒｓ．Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｘｐｒ．Ｐｕｒｉｆ  ４６：３４８−３５７。
【０３８６】
本明細書に記載される実施例及び実施形態は例示目的にすぎないこと、ならびにそれを踏まえた種々の修正または変更が当業者に提案され、かつ本明細書及び添付の特許請求の範囲の精神及び範囲内に含まれるであろうことが理解される。本明細書に引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、あらゆる目的でそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【図１−１】
2019108330.tif 000220
【図１−２】
2019108330.tif 000221
【図２−１】
2019108330.tif 000222
【図２−２】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図３−３】
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【図４】
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【図５−１】
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【図５−２】
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【図５−３】
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【図５−４】
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【図６−１】
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【図６−２】
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【図６−３】
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【図７−１】
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【図７−２】
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【図７−３】
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【図８−１】
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【図８−２】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３ａ】
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【図２３ｂ】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】平成31年2月27日(2019.2.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
統合的ストレス応答関連疾患、ｅＩＦ２αのリン酸化と関連する疾患、癌、神経変性疾患、白質消失疾患、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調もしくは知的障害症の治療のための、長期記憶を改善するための、または細胞もしくは発現系によるタンパク質発現を増加させるための薬学的組成物であって、
式（ＩＩＩ）：
【化１】
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［式中、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、及びＬ４は、独立して、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ，−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＳｉ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＮＮ）ＣＦ３、−Ｃ（ＮＨ−ＮＨ）ＣＦ３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｎ３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２及びＲ４は、独立して、＝ＮＲ７、＝Ｏ、または＝Ｓであり、
ｚ２及びｚ４は、独立して、０または１であり、
ｚ５及びｚ６は、独立して、０〜５の整数であり、および
ｂ及びｄは、独立して、０または１である。］
の化合物を含む、前記薬学的組成物。
【外国語明細書】
2019108330000001.pdf