(57)【要約】      （修正有）【課題】中枢神経系における治療的介入に有用な薬剤としてのＰ２Ｘ７受容体アンタゴニスト化合物の提供。【解決手段】式Ｉの化合物。2019081762.tif 000408（式中、Ｒ１は、１つ以上のＣ１〜６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ等；Ｒ２は、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロヘテロアルキル等；Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜４アルキル等；またはＲ２およびＲ３は、それらが結合される炭素と組み合わされて、Ｃ１〜６アルキル等で任意に置換される、シクロヘキシル、ピペラジニル等を形成し；Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１〜４フルオロアルキル等；Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル等）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2019081762.tif 000407
（式中、Ｒ１が、１つ以上のＣ１〜６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６ヒドロ
キシアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキ
シ、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、シアノまたは−ＳＯ２Ｒ８でそれぞれ任意に置換され
る、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジルまたは５員ヘテロアリ
ールであり；
Ｒ２が、１つ以上のＲ９で任意に置換される、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シク
ロヘテロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ１〜４
アルコキシ、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、６員ヘテロアリール、フェニル
またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３が、水素、フッ素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４フルオロアルキルであり；ま
たは
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される炭素と組み合わされて、１つ以上のＣ１〜６ア
ルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ
、−ＮＲ６Ｒ７またはフッ素でそれぞれ任意に置換される、シクロヘキシル、テトラヒド
ロピラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル
、ホモモルホリニル、ホモピペリジニルまたはホモピペラジニルを形成し；
Ｒ４が、ハロゲン、Ｃ１〜４フルオロアルキル、シアノ、シクロプロピル、Ｃ１〜４ア
ルキルオキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキルオキシ、−ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ６Ｒ７またはＣ
１〜６アルキルであり；
Ｒ５が、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、シアノ、−ＳＯ２
Ｒ８、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルコキシまたはＣ３〜６
−シクロアルキルであり；
Ｒ６およびＲ７が、互いに独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ８が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ１〜４フルオロアルキル
であり；
Ｒ９が、１つ以上のＣ１〜６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４フルオロアル
キル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルコキシまた
はシアノで任意に置換される、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＮＲ１０
Ｒ１１、Ｃ１〜４フルオロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルであり；
Ｒ１０およびＲ１１が、互いに独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり；または
Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合される窒素と組み合わされて、１つ以上のＣ１〜
６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソまたはフッ素でそれぞれ任意に置換される、ピ
ペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ホモモルホリ
ニル、ホモピペリジニルまたはホモピペラジニルを形成し；
ｎが０〜３である）の化合物；またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ１が任意に置換されるフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が任意に置換されるピリジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が任意に置換されるピラジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が任意に置換されるピリミジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が任意に置換される５員ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換されるピペ
ラジニルを形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換されるピペ
リジニルを形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換されるモル
ホリニルを形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換されるピロ
リジニルを形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換されるピロ
ロを形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換されるイミ
ダゾを形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換されるホモ
モルホリニルを形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換されるホモ
ピペリジニルを形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換されるホモ
ピペラジニルを形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換されるアゼ
チジニルを形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４が、塩素、メチルまたはトリフルオロメチルである、請求項１〜１６のいずれか一
項に記載の化合物。
【請求項１８】
ｎが０である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
ｎが１である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
ｎが２である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ５が、フッ素、塩素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、シアノ、Ｃ１
〜３アルコキシまたはＣ１〜４フルオロアルコキシである、請求項１〜２０のいずれか一
項に記載の化合物。
【請求項２２】
表１の化合物のいずれか。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体を阻害する新規な化合物に関する。本発明のいくつかの態様
は、前記化合物を含む医薬組成物および疼痛、炎症、神経疾患、または神経精神疾患を治
療するための上記の化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プリン作動性２Ｘ７（Ｐ２Ｘ７）受容体は、細胞外ＡＴＰによって活性化されるリガン
ド依存性イオンチャネルであり、中枢神経系内の小膠細胞ならびに炎症および免疫系機能
に関与する他の細胞を含む様々な細胞型において存在する。Ｐ２Ｘ７受容体は、免疫系内
の細胞溶解に関与することが示されており（Ｓｕｒｐｒｅｎａｎｔ，ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ，２７２，７３５−４１，１９９６）、リンパ球および単球／マクロファージの
活性化に関与し、これらの細胞からの炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＴＮＦαおよび
ＩＬ１β）の放出を増加させる（Ｆｅｒｒａｒｉ，ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ，３６，１２９５−３０１，１９９７）。
【０００３】
炎症状態（例えば、関節リウマチおよび他の自己免疫疾患、変形性関節症、喘息、慢性
閉塞性肺疾患および炎症性腸疾患）または間質性線維症におけるＰ２Ｘ７受容体活性化の
阻害により、治療効果が得られることが研究により示されている（ＤｉＶｉｒｇｉｌｉｏ
，ｅｔ  ａｌ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ  Ｒｅｓ，４５，２０７−１３，１９９８）。これらの
および他の研究により、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストを、急性、慢性および神経因性疼
痛を含む疼痛の治療および予防に利用することができることが示される（Ｃｈｅｓｓｅｌ
，ｅｔ  ａｌ，Ｐａｉｎ，１１４，３８６−９６，２００５）。
【０００４】
Ｐ２Ｘ７活性化の阻害は、Ｐ２Ｘ７受容体活性化の延長によって引き起こされる細胞死
を軽減するかまたは減少させることもでき、これは、神経系の損傷または変性への前記ア
ンタゴニストの治療的介入の可能性を示す（Ｓｐｅｒｌａｇｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇ
ｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，７，３２７−３４６，２００６）。Ｖｉａ
ｎｎａら（Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，４３，２７−２２９，２００２）も、てんかんの病因に
おけるＰ２Ｘ７受容体の潜在的役割を明らかにした。興味深いことに、中枢神経系（ＣＮ
Ｓ）内の小膠細胞の活性化および増殖におけるＰ２Ｘ７受容体の役割のため、神経炎症お
よび神経変性の自己増殖サイクルが、脳の部位におけるＰ２Ｘ７受容体活性化によって生
じる（Ｍｏｎｉｆ，ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２９，３７８１−９１，２００９）
。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト、特に、十分な脳透過性（ｂｒａｉｎ−ｐ
ｅｎｅｔｒａｂｌｅ  ｐｒｏｐｅｒｔｙ）を有する小分子が、疼痛、炎症、神経疾患およ
び神経変性疾患、神経精神疾患、または炎症誘発性サイトカインの減少または他の形の安
定化が有益である他の疾患を治療するための、中枢神経系における治療的介入に有用な薬
剤として望ましい。本発明は、この必要性を満たし、さらなる関連する利点を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の目的は、Ｐ２Ｘ７受容体を阻害する化合物を提供することである。したがって
、本発明は、式Ｉ
【化１】
2019081762.tif 000002
（式中、Ｒ１が、１つ以上のＣ１〜６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６ヒドロ
キシアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキ
シ、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、シアノまたは−ＳＯ２Ｒ８でそれぞれ任意に置換され
る、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジルまたは５員ヘテロアリ
ールであり；
Ｒ２が、１つ以上のＲ９で任意に置換される、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シク
ロヘテロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ１〜４
アルコキシ、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、６員ヘテロアリール、フェニル
またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３が、水素、フッ素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４フルオロアルキルであり；ま
たは
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される炭素と組み合わされて、１つ以上のＣ１〜６ア
ルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ
、−ＮＲ６Ｒ７またはフッ素でそれぞれ任意に置換される、シクロヘキシル、テトラヒド
ロピラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル
、ホモモルホリニル、ホモピペリジニルまたはホモピペラジニルを形成し；
Ｒ４が、ハロゲン、Ｃ１〜４フルオロアルキル、シアノ、シクロプロピル、Ｃ１〜４ア
ルキルオキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキルオキシ、−ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ６Ｒ７またはＣ
１〜６アルキルであり；
Ｒ５が、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、シアノ、−ＳＯ２
Ｒ８、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルコキシまたはＣ３〜６
−シクロアルキルであり；
Ｒ６およびＲ７が、互いに独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ８が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ１〜４フルオロアルキル
であり；
Ｒ９が、１つ以上のＣ１〜６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４フルオロアル
キル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルコキシまた
はシアノで任意に置換される、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＮＲ１０
Ｒ１１、Ｃ１〜４フルオロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルであり；
Ｒ１０およびＲ１１が、互いに独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり；または
Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合される窒素と組み合わされて、１つ以上のＣ１〜
６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソまたはフッ素でそれぞれ任意に置換される、ピ
ペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ホモモルホリ
ニル、ホモピペリジニルまたはホモピペラジニルを形成し；
ｎが０〜３である）の化合物；またはその薬学的に許容できる塩に関する。
【０００７】
本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩、および任意に、薬学的に
許容できる担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物も提供する。
【０００８】
式Ｉの化合物は、１つ以上の立体中心または１つ以上の不斉炭素原子などの不斉中心を
含有し得る。したがって、式Ｉの化合物は、立体異性体の混合物としてまたは好ましくは
純粋な立体異性体として存在し得る。立体異性体の混合物は、当業者に公知の方法で分離
され得る。
【０００９】
本発明は、被験体の疼痛または炎症を治療するための方法であって、疼痛または炎症を
患う被験体に、治療的に有効な量の式Ｉの化合物を投与する工程を含む方法をさらに提供
する。
【００１０】
本発明は、被験体の情動障害を治療するための方法であって、情動障害を患う被験体に
、治療的に有効な量の式Ｉの少なくとも１つの化合物を投与する工程を含む方法をさらに
提供する。
【００１１】
本発明は、被験体の神経疾患または神経変性疾患を治療するための方法であって、神経
疾患または神経変性疾患を患う被験体に、治療的に有効な量の式Ｉの少なくとも１つの化
合物を投与する工程を含む方法をさらに提供する。
【００１２】
本発明は、うつ病、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、不安障害、強迫性障害、心的
外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、神経因性疼痛、変形性関節症、関節リウマチ、乾癬性
関節炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、てんかん、パーキンソン病、ハンチントン病およ
びアルツハイマー病を治療するための方法であって、式Ｉの化合物を投与する工程を含む
方法をさらに提供する。
【００１３】
本発明は、情動障害の治療のための薬剤の製造のための式Ｉの化合物の使用も提供する
。
【００１４】
本発明は、被験体の情動障害を治療するのに使用するための式Ｉの化合物も提供する。
【００１５】
本発明のこれらのおよび他の態様は、以下の詳細な説明を参照すると明らかになるであ
ろう。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
前述されるように、本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体の阻害剤であり、したがって、関連疾患
の治療に有用な式Ｉの化合物の発見に基づくものである。さらに、本発明の特定の態様が
、以下により詳細に説明されるが、この説明は、本発明が実施され得る全ての様々な方法
、または本発明に追加され得る全ての特徴の詳細な一覧であることは意図されていない。
したがって、以下の明細書は、本発明のある実施形態を例示することが意図され、本発明
の全ての置き換え（ｐｅｒｍｕｔａｔｉｏｎｓ）、組合せおよび変形を網羅的に規定する
ことは意図されていない。
【００１７】
一実施形態において、Ｒ１が任意に置換されるフェニルである。
【００１８】
一実施形態において、Ｒ１が任意に置換されるピリジルである。
【００１９】
別の実施形態において、Ｒ１が任意に置換されるピラジニルである。
【００２０】
一実施形態において、Ｒ１が任意に置換されるピリミジルである。
【００２１】
一実施形態において、Ｒ１が任意に置換される５員ヘテロアリールである。
【００２２】
一実施形態において、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素と組み合わされて、
任意に置換されるピペラジニルを形成する。
【００２３】
さらなる実施形態において、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素と組み合わさ
れて、任意に置換されるピペリジニルを形成する。
【００２４】
一実施形態において、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素と組み合わされて、
任意に置換されるモルホリニルを形成する。
【００２５】
一実施形態において、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素と組み合わされて、
任意に置換されるピロリジニルを形成する。
【００２６】
一実施形態において、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素と組み合わされて、
任意に置換されるピロロを形成する。
【００２７】
一実施形態において、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素と組み合わされて、
任意に置換されるイミダゾを形成する。
【００２８】
一実施形態において、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素と組み合わされて、
任意に置換されるホモモルホリニルを形成する。
【００２９】
一実施形態において、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素と組み合わされて、
任意に置換されるホモピペリジニルを形成する。
【００３０】
一実施形態において、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素と組み合わされて、
任意に置換されるホモピペラジニルを形成する。
【００３１】
一実施形態において、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素と組み合わされて、
任意に置換されるアゼチジニルを形成する。
【００３２】
一実施形態において、Ｒ４が、塩素、メチルまたはトリフルオロメチルである。
【００３３】
一実施形態において、ｎが０である。
【００３４】
一実施形態において、ｎが１である。
【００３５】
一実施形態において、ｎが２である。
【００３６】
本明細書において使用される際、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という用語は、１〜６つの炭
素原子（１および６を含む）を有する直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素を指す。このよ
うな置換基の例としては、限定はされないが、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロ
ピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−プロピル
、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルが挙げられる。同様に、「直鎖状または分枝鎖状Ｃ１
〜Ｃ３アルキル」という用語は、１〜３つの炭素原子（１および３を含む）を有する飽和
炭化水素を指す。このような置換基の例としては、限定はされないが、メチル、エチルお
よびｎ−プロピルが挙げられる。
【００３７】
同様に、「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」という用語は、酸素上に空の原子価（ｏｐｅｎ  ｖ
ａｌｅｎｃｙ）を有し、１〜６つの炭素原子（１および６を含む）を有する直鎖状または
分枝鎖状飽和アルコキシ基を指す。このような置換基の例としては、限定はされないが、
メトキシ、エトキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシおよびｎ−ヘキシルオキシが挙げられ
る。
【００３８】
本明細書において使用される際、「Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル」という用語は、１つ
以上のフッ素原子で置換される１〜４つの炭素原子（１および４を含む）を有する直鎖状
または分枝鎖状飽和炭化水素を指す。このような置換基の例としては、限定はされないが
、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１−フルオロエチル、モノフルオロメチ
ル、ジフルオロメチルおよび１，２−ジフルオロエチルが挙げられる。
【００３９】
同様に、「Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル」という用語は、１つのヒドロキシル基で置換
される直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素基を指す。このような置換基の例としては、限
定はされないが、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチルおよび１−ヒ
ドロキシエチルが挙げられる。
【００４０】
同様に、「Ｃ１〜６アルケニル」という用語は、１〜６つの炭素原子を含有し、かつ１
つ以上の二重結合を有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素を指す。このような置換基の例
としては、限定はされないが、アリル、ブテニルおよび２−ヘキセニルが挙げられる。
【００４１】
同様に、「Ｃ１〜６アルキニル」という用語は、１〜６つの炭素原子を含有し、かつ１
つ以上の三重結合を有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素を指す。このような置換基の例
としては、限定はされないが、エチニル、プロパルギルおよび３−ヘキシニルが挙げられ
る。
【００４２】
同様に、「Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルコキシ」という用語は、酸素上に空の原子価を有し
、１〜４つの炭素原子（１および４を含む）を有し、かつ１つ以上の炭素原子が１つ以上
のフッ素原子で置換される直鎖状または分枝鎖状飽和アルコキシ基を指す。このような置
換基の例としては、限定はされないが、モノフルオロメトキシ、１，１−ジフルオロエト
キシおよび１−モノフルオロ−ｎ−ブトキシが挙げられる。
【００４３】
同様に、「Ｃ３〜６シクロアルキル」という用語は、飽和単環式炭化水素基を指す。こ
のような系の例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチルまたはシク
ロヘキシルが挙げられる。
【００４４】
同様に、「５員ヘテロアリール」という用語は、１〜４つのヘテロ原子を有する完全に
不飽和の芳香族単環式環系を指す。このような系の例としては、限定はされないが、チエ
ニル、フリル、イミダゾリルおよびピロリルが挙げられる。
【００４５】
同様に、「６員ヘテロアリール」という用語は、１〜３つのヘテロ原子を有する完全に
不飽和の芳香族単環式環系を指す。このような系の例としては、限定はされないが、ピリ
ジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルが挙げられる。
【００４６】
同様に、「３〜７員複素環」という用語は、１〜３つのヘテロ原子を有する完全に飽和
の単環式環系を指す。このような系の例としては、限定はされないが、テトラヒドロピラ
ニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ホモ
モルホリニル、ホモピペリジニルおよびホモピペラジニルが挙げられる。
【００４７】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
【００４８】
本明細書において使用される際、本発明の化合物に適用される際の「有効な量」という
語句は、目的とする生物学的効果を生じるのに十分な量を示すことが意図される。本発明
の化合物に適用される際の「治療的に有効な量」という語句は、疾患または疾病状態の、
あるいは疾患または疾病の症状の進行を改善し、緩和し、安定させ、食い止め、遅らせ、
または遅延させるのに十分な化合物の量を示すことが意図される。一実施形態において、
本発明の方法は、化合物の組合せの投与を提供する。このような場合、「有効な量」は、
目的とする生物学的効果を生じるのに十分な組合せの量である。
【００４９】
本明細書において使用される際の「治療」または「治療すること」という用語は、疾病
もしくは疾患の進行または重症度を改善するかまたは食い止めること、またはこのような
疾病もしくは疾患の１つ以上の症状もしくは副作用を改善するかまたは食い止めることを
意味する。本明細書において使用される際の「治療」または「治療すること」は、疾病も
しくは疾患の系、病態または状態の進行を遅らせ、停止させ、抑え、妨げ、または妨害す
るなどで、それらを阻害または阻止することも意味する。本発明の趣旨では、「治療」ま
たは「治療すること」は、有益なまたは所望の臨床結果を得るための手法をさらに意味し
、ここで、「有益なまたは所望の臨床結果」には、限定はされないが、部分的かまたは全
体的か、検出可能かまたは検出不可能化かにかかわらず、症状の改善、疾患または疾病の
程度の軽減、安定した（すなわち、悪化していない）疾病もしくは疾患状態、疾病もしく
は疾患状態の遅延または鈍化、疾病もしくは疾患状態の改善または緩和、および疾病もし
くは疾患の寛解が含まれる。
【００５０】
薬学的に許容できる塩
本発明は、本発明の化合物の塩、典型的に、薬学的に許容できる塩も含む。このような
塩は、薬学的に許容できる酸付加塩を含む。酸付加塩は、無機酸ならびに有機酸の塩を含
む。
【００５１】
好適な無機酸の代表例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、ス
ルファミン酸、硝酸などが挙げられる。好適な有機酸の代表例としては、ギ酸、酢酸、ト
リクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル
酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロ
ン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチ
ル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸
、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸、ならびに８−ハロテオフィ
リン（ｈａｌｏｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）（例えば、８−ブロモテオフィリン（ｂｒｏ
ｍｏｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）など）が挙げられる。薬学的に許容できる無機または有
機酸付加塩のさらなる例は、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃ
ｉ．，１９７７，６６，２に列挙される薬学的に許容できる塩を含む。
【００５２】
さらに、本発明の化合物は、非溶媒和形態ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容
できる溶媒で溶媒和された形態で存在し得る。
【００５３】
ラセミ体が、公知の方法によって、例えば、光学活性酸によるそのジアステレオマー塩
の分離、および塩基での処理による光学活性アミン化合物の遊離によって、光学対掌体へ
と分割され得る。このようなジアステレオマー塩の分離は、例えば分別結晶法によって行
われ得る。この目的に適した光学活性酸としては、限定はされないが、ｄ−またはｌ−酒
石酸、マンデル酸またはカンファースルホン酸が挙げられる。ラセミ化合物を光学対掌体
へと分割するための別の方法は、光学活性マトリックス上でのクロマトグラフィーに基づ
くものである。本発明の化合物はまた、キラルアルキル化またはアシル化剤などのキラル
誘導体化剤からのジアステレオマー誘導体の形成およびクロマトグラフィー分離、続いて
、キラル補助基の開裂によって分割され得る。上記の方法のいずれかを適用して、本発明
の化合物自体の光学対掌体を分割するかまたは合成中間体の光学対掌体を分割し、次に、
それを、本明細書に記載される方法によって、本発明の化合物である光学的に分割された
最終生成物へと転化することができる。
【００５４】
当業者に公知の、光学異性体の分割のためのさらなる方法が使用され得る。このような
方法としては、Ｊ．Ｊａｑｕｅｓ，Ａ．Ｃｏｌｌｅｔ  ａｎｄ  Ｓ．Ｗｉｌｅｎ  ｉｎ  
Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｊｏ
ｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１によって記載される
ものが挙げられる。光学活性化合物はまた、光学活性出発材料から調製され得る。
【００５５】
医薬組成物
本発明は、治療的に有効な量の式Ｉの化合物および薬学的に許容できる担体を含む医薬
組成物をさらに提供する。本発明は、治療的に有効な量の、実験項に開示される特定の化
合物のうちの１つおよび薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物も提供する。
【００５６】
本発明の化合物は、単回投与または複数回投与のいずれかで、単独であるいは薬学的に
許容できる担体または賦形剤と組み合わせて投与され得る。本発明に係る医薬組成物は、
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈ
ａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ
ｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９５に開示されているものなどの従
来の技術にしたがって、薬学的に許容できる担体または希釈剤ならびに任意の他の公知の
助剤および賦形剤とともに製剤化され得る。
【００５７】
医薬組成物は、特に、経口経路による投与のために製剤化され得る。経口投与用の医薬
組成物は、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、丸薬、舐剤、粉剤および顆粒剤などの固体剤形を
含む。必要に応じて、組成物は、腸溶コーティングなどのコーティングとともに調製され
てもよく、または組成物は、当該技術分野において周知の方法にしたがって、徐放または
持続放出などの、活性成分の制御放出を提供するように製剤化され得る。経口投与用の液
体剤形は、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップおよびエリキシル剤を含む。
【００５８】
本明細書において使用される際の「阻害する」または「阻害すること」という用語は、
例えば「Ｐ２Ｘ７受容体活性を阻害すること」などのように、減少させ、軽減し、阻止し
、またはさらにはなくすことを意味する。本明細書において使用される際の「Ｐ２Ｘ７受
容体活性を阻害すること」または「Ｐ２Ｘ７活性を阻害すること」は、刺激またはアゴニ
ストリガンドに対する応答を阻害するか、またはＩＬ１βの産生または蓄積を阻害するな
どの、Ｐ２Ｘ７受容体が細胞応答を示す能力を例えば低下させるかまたはさらにはなくす
ことを意味する。
【００５９】
本発明は、疾病または疾患を治療する方法であって、治療的に有効な量の、本発明の少
なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容できる塩を、疾病または疾患を患う（また
は疾病または疾患のリスクがある）か、あるいは治療を必要とする哺乳動物に投与する工
程を含む方法も提供する。本発明は、疼痛または炎症を治療する方法であって、治療的に
有効な量の、本発明の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容できる塩を、それ
らを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む方法も提供する。一実施形態において、急
性、慢性または炎症性疼痛を含む、本明細書に記載される化合物を用いて治療され得る疼
痛は、神経因性疼痛、術後疼痛、モルヒネ耐性、線維筋痛、神経痛、頭痛、変形性関節症
、関節リウマチ、乾癬性関節炎、過敏性腸症候群または炎症性腸疾患によって引き起こさ
れる。
【００６０】
他の実施形態において、本明細書に記載される化合物を用いて治療され得る疾病または
疾患は、てんかん、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病またはアルツハイマ
ー病などの、神経疾患または神経変性疾患である。本明細書において使用される際、「神
経疾患」という用語は、神経系の疾患を意味し、限定はされないが、上述される疾患を含
む。神経系の疾患の周知の意味に基づいて、神経疾患は、罹患した哺乳動物の脳または脊
髄で起こり得る構造的、生化学的、電気的、または細胞（神経細胞または小膠細胞）シグ
ナル伝達の異常に起因する。本明細書において使用される際、「神経変性疾患」という用
語は、ニューロン死または減少したニューロン成長などの、ニューロンの構造または機能
の対称的および進行性の喪失を特徴とする疾患を意味する。ニューロンのこのような喪失
は、運動、知覚、または認知ニューロン系に影響し得る。したがって、本明細書に記載さ
れる化合物を用いた神経疾患または神経変性疾患の治療により、麻痺、筋力低下、協調運
動不全、制御不能の運動（ｕｎｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ）、発作、錯乱
、意識レベルの変化、記憶障害、情緒不安定、感覚障害、疼痛、および同様の症状のよう
な症状などの、神経疾患または神経変性疾患の症状が改善または軽減され得る。
【００６１】
一実施形態において、疾病または疾患は、情動障害などの神経精神疾患である。本明細
書において使用される際、「情動障害」は、持続的な、広範囲にわたる気分の変化を特徴
とし、思考、感情および行動に影響する精神障害を意味する。情動障害としては、ＤＳＭ
−ＩＶ−ＴＲ（登録商標）（参照により本明細書に援用される、アメリカ精神医学会（Ａ
ｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）、２０００，Ｄｉ
ａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａ
ｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（４ｔｈ  ｅｄ．，ｔｅｘｔ  ｒｅｖ．）ｄｏｉ：１０．１１７
６／ａｐｐｉ．ｂｏｏｋｓ．９７８０８９０４２３３４９）に記載される気分障害が挙げ
られる。したがって、本明細書に記載される化合物を用いた情動障害の治療により、情緒
不安定、うつ病エピソード、罪悪感または無価値感、睡眠障害、動揺（ａｇｉｔａｔｉｏ
ｎ）などのような症状などの、情動障害の症状が改善、安定化あるいは軽減または緩和さ
れ得る。情動障害の例としては、限定はされないが、抑うつ障害、不安障害、双極性障害
、気分変調症および統合失調性感情障害が挙げられる。不安障害としては、限定はされな
いが、全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、恐怖症、および心的外傷後ストレス
障害（ＰＴＳＤ）が挙げられる。抑うつ障害としては、限定はされないが、大うつ病性障
害（ＭＤＤ）、緊張病性うつ病、メランコリー型うつ病、非定型うつ病、精神病性うつ病
、産後うつ、治療抵抗性うつ病、双極Ｉ型および双極ＩＩ型を含む双極性うつ病、および
軽度、中等度または重度のうつ病が挙げられる。人格障害としては、限定はされないが、
偏執症、反社会性および境界性人格障害が挙げられる。
【００６２】
本発明の一実施形態において、本明細書に記載される化合物を用いて治療される情動障
害は、うつ病、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、治療抵抗性うつ病、双極性障害、全般性不安
障害、パニック障害、強迫性障害、または心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、または
それらの組合せである。
【００６３】
本発明は、被験体の情動障害を治療する方法であって、このような治療を必要とする被
験体に、治療的に有効な量の式Ｉの少なくとも１つの化合物を投与する工程を含む方法を
提供する。
【００６４】
本発明は、被験体のＰ２Ｘ７活性を阻害する方法であって、それを必要とする被験体に
、治療的に有効な量の式Ｉの少なくとも１つの化合物を投与する工程を含む方法を提供す
る。
【００６５】
本発明は、ＩＬ１βの産生または蓄積を阻害する方法であって、このような治療を必要
とする被験体に、治療的に有効な量の式Ｉの少なくとも１つの化合物を投与する工程を含
む方法も提供する。
【００６６】
一実施形態において、本発明は、情動障害の治療のための薬剤の製造のための式Ｉの化
合物の使用を提供する。本発明は、Ｐ２Ｘ７活性の阻害のための薬剤の製造のための式Ｉ
の化合物の使用も提供する。本発明は、ＩＬ１βの産生または蓄積の阻害のための薬剤の
製造のための式Ｉの化合物の使用をさらに提供する。
【００６７】
一実施形態において、本発明は、被験体の情動障害を治療するのに使用するための式Ｉ
の少なくとも１つの化合物を提供する。一実施形態において、本発明は、被験体のＰ２Ｘ
７活性を阻害するのに使用するための式Ｉの少なくとも１つの化合物を提供する。一実施
形態において、本発明は、被験体におけるＩＬ１βの産生または蓄積を阻害するのに使用
するための式Ｉの少なくとも１つの化合物を提供する。
【００６８】
本発明は、例えば、情動障害の治療における、被験体の治療に使用するための式Ｉの化
合物も提供する。
【実施例】
【００６９】
実験項
一般式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、
Ｒ１１およびｎが上に定義されるとおりである）の本発明の化合物は、以下の反応スキー
ム１および実施例に概説される方法によって調製され得る。記載される方法では、当該技
術分野に精通した化学者にそれ自体公知であるかまたは当業者に明らかであり得る変形ま
たは変更を利用することが可能である。さらに、本発明の化合物を調製するための他の方
法は、以下の反応スキームおよび実施例を考慮すると、当業者に容易に分かるであろう。
【００７０】
スキームは、本発明の化合物の合成の際の選択的な保護基の使用を含み得る。当業者は
、特定の反応の適した保護基を選択することができるであろう。式Ｉの化合物を合成する
ために、後述される合成方法においてアミノ、アミド、カルボン酸およびヒドロキシル基
などの置換基の保護および脱保護手法を取り入れる必要があり得る。このような基の保護
および脱保護のための方法は、当該技術分野において周知であり、Ｔ．Ｇｒｅｅｎ，ｅｔ
ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ，１９９１，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎ
ｅｗ  Ｙｏｒｋに見られる。
【００７１】
一般的な方法
以下に規定される方法のうちの１つを用いて、分析ＬＣ−ＭＳデータを得た。
【００７２】
方法Ａ：
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．）質量分析計（全てＷａｔｅｒｓ  Ｃ
ｏｒｐ．（Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ，ＵＳＡ）製）、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＬＣポン
プ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，
ＣＡ）、およびＡｇｉｌｅｎｔ  １１００オートサンプラによってポジティブモードで動
作するエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を用いて行い、２００μｌ／分の分割量（
ｓｐｌｉｔ）を、ＥＳＩイオン源とインラインＡｇｉｌｅｎｔ  １１００ダイオードアレ
イ検出器（ＤＡＤ）および２５４ｎｍの可変波長検出器（ＶＷＤ）へ、および８００ｕＬ
／分の分割量を、Ｗａｔｅｒｓ製の蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）へ送った。Ａ）水／１
％のアセトニトリルおよび０．２％のギ酸アンモニウム；およびＢ）アセトニトリル（こ
れを１．７０分間にわたって２０％のＢから８５％のＢになるように勾配を付けて供給し
た）の移動相を用いて、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３  ３μｍ  ５０×４．６ｍｍのカ
ラムで分離を行った。次に、段階的に、１．８５分の時点で１００％のＢになるようにし
、１．９９分まで１００％のＢで維持した。
【００７３】
方法Ｂ：
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．）質量分析計（全てＷａｔｅｒｓ  Ｃ
ｏｒｐ．（Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ，ＵＳＡ）製）、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＬＣポン
プ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，
ＣＡ）、およびＡｇｉｌｅｎｔ  １１００オートサンプラによってポジティブモードで動
作するエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を用いて行い、２００μｌ／分の分割量を
、ＥＳＩイオン源とインラインＡｇｉｌｅｎｔ  １１００ダイオードアレイ検出器（ＤＡ
Ｄ）および２５４ｎｍの可変波長検出器（ＶＷＤ）へ、および８００ｕＬ／分の分割量を
、Ｗａｔｅｒｓ製の蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）へ送った。Ａ）水／１％のアセトニト
リルおよび０．２％のギ酸アンモニウム；およびＢ）アセトニトリル（これを１．７０分
間にわたって３０％のＢから９０％のＢになるように勾配を付けて供給した）の移動相を
用いて、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  Ｃ８  ３μｍ  ５０×４．６ｍｍのカラムで分離を行った。
次に、段階的に、１．８５分の時点で１００％のＢになるようにし、１．９９分まで１０
０％のＢで維持した。
【００７４】
方法Ｃ：
大気圧光イオン化およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−８Ａ／ＳＬＣ−１０Ａ  ＬＣシステ
ムを備えたＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ機器を使用した。カラム：２．２μｍ
の粒径を有する３．０×３０ｍｍのＷａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８カラム；カ
ラム温度：５０℃；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９６５：０．０３５）お
よびＢ＝アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９９．９６５：０．０３５）；方法：１．
５分間でＡ：Ｂ＝９０：１０〜２０：８０および１．２ｍＬ／分の流量を用いた直線勾配
溶出。
【００７５】
方法Ｄ：
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳを使用した。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ
ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ；２．１×５０ｍｍ；カラム温度：６０℃；溶
媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９６５：０．０３５）およびＢ＝アセトニトリ
ル／水／トリフルオロ酢酸（９４．９６５：５：０．０３５）；方法：１．０分間でＡ：
Ｂ＝９０：１０〜０：１００および１．２ｍＬ／分の流量を用いた直線勾配溶出。
【００７６】
方法Ｅ：
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳを使用した。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ
ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ；２．１×５０ｍｍ；カラム温度：６０℃；溶
媒系：Ａ＝水／ギ酸（９９．９：０．１）およびＢ＝アセトニトリル／水／ギ酸（９４．
９：５：０．１）；方法：１．０分間でＡ：Ｂ＝９０：１０〜０：１００および１．２ｍ
Ｌ／分の流量を用いた直線勾配溶出。
【００７７】
方法Ｆ：
ＥＬＳ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣＭＳシステムを使用した。カラ
ム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＴＣ−Ｃ１８  ５μｍ；２．１×５０ｍｍ；カラム温度：５０℃；
溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９：０．１）およびＢ＝アセトニトリル／ト
リフルオロ酢酸（９９．９５：０．０５）；方法：４．０分間でＡ：Ｂ＝９９：１〜０：
１００および０．８ｍＬ／分の流量を用いた直線勾配溶出。
【００７８】
方法Ｇ：
ＥＬＳ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣＭＳシステムを使用した。カラ
ム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＴＣ−Ｃ１８  ５μｍ；２．１×５０ｍｍ；カラム温度：５０℃；
溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９：０．１）およびＢ＝アセトニトリル／ト
リフルオロ酢酸（９９．９５：０．０５）；方法：Ａ：Ｂ＝４．０分間で９０：１０〜０
：１００および０．８ｍＬ／分の流量を用いた直線勾配溶出。
【００７９】
分取ＬＣ−ＭＳ−精製を、大気圧化学イオン化を用いたＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １
５０ＥＸ機器で行った。カラム：５μｍの粒径を有する５０×２０ｍｍのＹＭＣ  ＯＤＳ
−Ａ；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９６５：０．０３５）およびＢ＝アセ
トニトリル／水／トリフルオロ酢酸（９４．９６５：５：０．０３５）；方法：７分間で
Ａ：Ｂ＝８０：２０〜０：１００および２２．７ｍＬ／分の流量を用いた直線勾配溶出。
画分収集（ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）を分流ＭＳ検出によって行った。
【００８０】
分取ＳＦＣを、Ｔｈａｒ  ８０機器で行った。例示される条件は、限定はされないが：
２０μｍの粒径を有するカラムＡＤ  ２５０×３０ｍｍ；カラム温度：３８℃、移動相：
超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．２％のＮＨ３Ｈ２Ｏ）＝４５／５５であり得る。
【００８１】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ機器において３００、４００
、５００または６００ＭＨｚで記録した。ＴＭＳを内部参照標準として使用した。化学シ
フト値がｐｐｍで表される。以下の略語が多様なＮＭＲシグナルに対して使用される：ｓ
＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｑｕｉ＝五重項、ｈ＝七重項、ｄｄ＝
二重の二重項、ｄｔ＝二重の三重項、ｄｑ＝二重の四重項、ｔｔ＝三重の三重項、ｍ＝多
重項、ｂｒ  ｓ＝幅広の一重項およびｂｒ＝幅広のシグナル。
【００８２】
式ＩＩの安息香酸は、市販されており、または文献（例えば、Ｓｈａｉｋｈ，Ｔａｎｖ
ｅｅｒ  Ｍａｈａｍｍａｄ  Ａｌｉ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ（２００６），７１，５０４
３−５０４６およびＭｏｎｇｉｎ，Ｆｌｏｒｅｎｃｅ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔ
ｔ．（１９９６），３７，６５５１−６５５４を参照）に記載されている方法によって入
手可能である。
【００８３】
略語は、ｔｈｅ  ＡＣＳ  Ｓｔｙｌｅ  Ｇｕｉｄｅ：“Ｔｈｅ  ＡＣＳ  Ｓｔｙｌｅ  
ｇｕｉｄｅ  −  Ａ  ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  ａｕｔｈｏｒｓ  ａｎｄ  ｅｄｉｔｏｒｓ
”Ｊａｎｅｔ  Ｓ．Ｄｏｄｄ，Ｅｄ．１９９７，ＩＳＢＮ：０８４１２３４６２０に準拠
している。
【００８４】
中間体の調製
１−ブロモメチル−１−トリフルオロメチル−シクロプロパン
【化２】
2019081762.tif 000003
工程１：
乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の化合物１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン
酸（２ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（５９２ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）を０℃で何回
かに分けて加え、得られた混合物を４０℃で一晩加熱した。Ｈ２Ｏ（５９２ｍｇ、１６ｍ
ｍｏｌ）を加えて、０℃で反応をクエンチした後、２ＮのＮａＯＨ（０．６ｍＬ）を加え
た。ろ過後、ろ液を蒸留して、大部分の溶媒を除去したところ、粗（１−トリフルオロメ
チル−シクロプロピル）−メタノール（１．２ｇ  粗製）が得られ、それをさらに精製せ
ずに次の工程に使用した。
【００８５】
【化３】
2019081762.tif 000004
−１０℃で、乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル
）−メタノール（１．２ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．０４ｇ、１０．２
８ｍｍｏｌ）の溶液に、内部温度を０℃に保ちながら、２０分間にわたって塩化メタンス
ルホニル（９８１ｍｇ、８．５７ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、得られた溶液
を０℃で３０分間撹拌し、得られた混合物をろ過し、ＤＭＦ（３ｍＬ）で洗浄した。組み
合わされたろ液に、臭化ナトリウム（３．７ｇ、３６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物
を室温で一晩撹拌した。混合物を氷中で冷却した後、液体分離の前に、混合物を０℃に保
ちながら、ペンタン（２０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を加えた。有機相をＮａ２ＳＯ４
上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸留して、ペンタンの大部分を除去したところ、１−ブ
ロモメチル−１−トリフルオロメチル−シクロプロパン（０．９ｇ  粗製）が得られ、そ
れをさらに精製せずに使用した。
【００８６】
１−ブロモメチル−１−ジフルオロメチル−シクロプロパン
【化４】
2019081762.tif 000005
工程１：
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のシアノ−酢酸エチルエステル（１１．３ｇ、０．１ｍｏｌ）
、１，２−ジブロモ−エタン、ＮＨ４（ｎ−Ｂｕ）４ＢｒおよびＫ２ＣＯ３の懸濁液を、
一晩８０℃まで加熱した。混合物を水（６００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ
）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧
下で濃縮したところ、粗生成物が得られ、それを、シリカゲル（石油エーテル：ＥｔＯＡ
ｃ＝１０：１〜５：１）におけるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、１
−シアノ−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１０ｇ、収率：７２％）が得られ
た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：δ４．２１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２
Ｈ）、１．６５〜１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．２８（
ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【００８７】
【化５】
2019081762.tif 000006
工程２：
濃硫酸（１０２ｍＬ）に、１−シアノ−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（６
０ｇ、０．４３ｍｏｌ）を滴下して加えた後、２−メチルペンタン−２，４−ジオール（
５２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。混合物を０℃でさらに１時間撹拌
し、次に、氷水に注いだ。水相をＡｃＯＥｔ（３×２００ｍＬ）で洗浄し、次に、１０Ｍ
のＮａＯＨを用いてｐＨ１２になるまで塩基性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３
×５００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾
燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーによって精製
したところ、１−（４，４，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキ
サジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（６５ｇ、収率：６３．
２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：δ４．２１〜４．０６
（ｍ，３Ｈ）、１．７３〜１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜１．１０（ｍ，１７Ｈ）。
【００８８】
【化６】
2019081762.tif 000007
工程３：
ＮａＢＨ４（３．１８ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解させ、一滴
の１０ＭのＮａＯＨを加えた。ＴＨＦ（３３ｍＬ）およびエタノール（３３ｍＬ）中の１
−（４，４，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イ
ル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１０ｇ、０．０４ｍｏｌ）の溶液に、
ＮａＢＨ４の上記のアルカリ性溶液を−４０℃で滴下して加えた後、１２ＭのＨＣｌを加
えた（約０．１ｍＬ、反応混合物のｐＨを６〜８に調整した）。得られた混合物を−４０
℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、１０ＭのＮａＯＨを用
いてｐＨ＝１０になるまで塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出
した。組み合わされた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した
ところ、粗１−（４，４，６−トリメチル−［１，３］オキサジナン−２−イル）−シク
ロプロパンカルボン酸エチルエステル（９．０ｇ）が得られ、それを精製せずに次の工程
に使用した。
【００８９】
【化７】
2019081762.tif 000008
工程４：
シュウ酸（１１．２ｇ、０．１２４ｍｏｌ）を水（４０ｍＬ）に溶解させ、１−（４，
４，６−トリメチル−［１，３］オキサジナン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸
エチルエステル（１５ｇ、０．０６２ｍｏｌ）を加えた。５００ｍＬの留出物が収集され
るまで、この混合物の蒸気蒸留を行った。留出物をＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ（２
×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した
ところ、１−ホルミル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（４．５ｇ、５１％）
が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：δ１０．３９（ｓ，１Ｈ）、
４．２６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７〜１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．６１〜
１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【００９０】
【化８】
2019081762.tif 000009
工程５：
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の１−ホルミル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（４
．０ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（１８．６ｍＬ、０．１４ｍｏｌ）を０
℃で滴下して加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ
）を加えて、反応をクエンチし、ＤＣＭ（１００×３ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮ
ａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、１−ジフルオロメチル−シクロプロ
パンカルボン酸エチルエステル（３ｇ、６５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３
４００ＭＨｚ）：δ６．４２（ｔ，Ｊ＝５７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｑ，Ｊ＝７
．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８〜１．２１（ｍ，７Ｈ）。
【００９１】
１−ブロモメチル−１−ジフルオロメチル−シクロプロパンを、１−ジフルオロメチル
−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルから出発して、１−ブロモメチル−１−トリ
フルオロメチル−シクロプロパンの合成について上述されるように調製した。
【００９２】
３−アセチル−３−クロロジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン：
【化９】
2019081762.tif 000010
ＳＯ２Ｃｌ２（６８ｇ、０．５０４ｍｏｌ）を、３−アセチルジヒドロフラン−２（３
Ｈ）−オン（６４ｇ、０．４９９ｍｏｌ）に、１〜１．５時間の期間にわたって撹拌しな
がら室温で滴下して加えた。次に、混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水
で希釈し、３０分間撹拌し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、８０℃
で油ポンプを用いて蒸留したところ、３−アセチル−３−クロロジヒドロフラン−２（３
Ｈ）−オンが無色油（５４ｇ、６６．８％の収率）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３  ４００ＭＨｚ）：δ４．４５〜４．３６（ｍ，２Ｈ）、３．１９〜３．１５（ｍ
，１Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．５３〜２．４４（ｍ，１Ｈ）。
【００９３】
３−アセチル−３−フルオロジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン：
【化１０】
2019081762.tif 000011
Ｅｔ３Ｎ−３ＨＦ（１１２．２ｇ、０．６６ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６６．７ｇ、０
．６６ｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１６５ｍＬ）中の３−アセチル−３−クロロジヒドロフ
ラン−２（３Ｈ）−オン（５４ｇ、０．３３ｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を撹拌しな
がら３時間にわたって８０℃まで加熱した。その後、約１４０ｍＬのＣＨ３ＣＮを蒸留し
て取り除き、残渣を水に注いだ。混合物をＤＣＭで抽出し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し
、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、粗生成物が得られ、それを、７０℃で油ポ
ンプを用いた蒸留によって精製したところ、３−アセチル−３−フルオロジヒドロフラン
−２（３Ｈ）−オンが無色油（２８．８ｇ、収率：６０％）として得られた。１Ｈ  ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：δ４．４８〜４．４０（ｍ，２Ｈ）、２．８３〜２．
５７（ｍ，１Ｈ）、２．５５〜２．４１（ｍ，４Ｈ）。
【００９４】
１−（１−フルオロシクロプロピル）エタノン：
【化１１】
2019081762.tif 000012
３−アセチル−３−フルオロジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（２６ｇ、０．１７８
ｍｏｌ）を、ＮＭＰ（５０ｍｌ）中のＫＩ（１２ｇ、０．０７ｍｏｌ）の溶液に、０．５
バールの圧力下で、１９０℃で滴下して加えた。連続的に蒸留して取り除くことによって
、８ｇの粗生成物が得られ、粗生成物を、０．５バールの圧力下で、１００℃で、再度蒸
留によって精製したところ、１−（１−フルオロシクロプロピル）エタノンが淡黄色の油
（３．３ｇ、収率：１８％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ
）：δ２．４０（ｓ，３Ｈ）、１．３８〜１．３３（ｍ，４Ｈ）。
【００９５】
１−フルオロシクロプロパンカルボン酸：
【化１２】
2019081762.tif 000013
臭素（１４．８ｇ、９３ｍｍｏｌ）を、１０℃未満で、水（５０ｍＬ）中のＮａＯＨ（
１２．３６ｇ、３００ｍｍｏｌ）にゆっくりと加えた。その後、１−（１−フルオロシク
ロプロピル）エタノン（３．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、０℃未満でゆっくりと加え、次に
、反応混合物を室温で１時間撹拌した。無色溶液が形成されるまでＮａ２Ｓ２Ｏ５を加え
た。５０ｍＬのＡｃＯＥｔを加えた。水相を分離し、ＨＣｌ（２Ｍ）水溶液を用いてｐＨ
２になるまで酸性化し、ＡｃＯＥｔ（３×５０ｍＬ）で抽出した。この有機相をＮａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥させ、濃縮したところ、１−フルオロシクロプロパンカルボン酸が白色の固
体（２．２ｇ、６６％の収率）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨ
ｚ）：δ１．４９〜１．４５（ｍ，４Ｈ）。
【００９６】
１−ブロモメチル−１−フルオロメチル−シクロプロパンを、１−フルオロシクロプロ
パンカルボン酸から出発して、１−ブロモメチル−１−トリフルオロメチル−シクロプロ
パンの合成について上述されるように調製した。
【００９７】
（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル：
【化１３】
2019081762.tif 000014
工程１：
（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メタノールＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨ
Ｆ中の１Ｍの溶液、３９３ｍＬ、３９３ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌しながら、窒素下で、
０℃で、乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の６−トリフルオロメチル−ニコチン酸（２５．０
ｇ、１３１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を徐々に室温に温め、１６時間撹拌した。
混合物を減圧下で濃縮し、次に、残渣をＤＣＭに溶解させ、０℃に冷却した。ガス発生が
停止するまでメタノールを注意深く加え、溶液を減圧下で再度濃縮した。残渣を、シリカ
ゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％のメタノール）によって精製した。生成物を含有
する画分を収集し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したとこ
ろ、（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−メタノールが黄色の油（１９．７
ｇ、８５％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  
８．６３（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８
．０Ｈｚ  １Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。１９Ｆ  Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１６８ｃｍ−１。ＭＳ  ｍ／ｚ  １７８．１２
【００９８】
工程２：５−クロロメチル−２−トリフルオロメチルピリジン
塩化チオニル（４０．３ｍＬ、５５４ｍｍｏｌ）を、窒素下で、室温で、ＤＣＭ（１９
５ｍＬ）中の（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−メタノール（１９．６ｇ
、１１１ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加えた。反応混合物を１６時間にわたって還流状
態で撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（２００ｍＬ）に溶解させ、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減
圧下で濃縮したところ、粗５−クロロメチル−２−トリフルオロメチルピリジンが褐色の
油として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した（１９．５ｇ、９０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．７４（ｓ，１Ｈ）、７．９
４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ  １Ｈ）、４．６６（
ｓ，２Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１６８ｃｍ−１。ＭＳ  ｍ
／ｚ  １９６．１５；１９８．０９
【００９９】
工程３：（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−アセトニトリル
エタノール（１６０ｍＬ）中の５−クロロメチル−２−トリフルオロメチルピリジン（
１９．５ｇ、９９．７ｍｍｏｌ）を、３０分間にわたって９０℃で水（８０ｍＬ）中のシ
アン化カリウム（９．７４ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を９０℃で３時
間撹拌した。エタノールの大部分を減圧下で除去し、水層をＡｃＯＥｔ（３×１００ｍＬ
）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中
３０％のＡｃＯＥｔ）によって精製したところ、（６−トリフルオロメチルピリジン−３
−イル）−アセトニトリルが褐色の油（９．７９ｇ、７５％）として得られた。１Ｈ  Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．６３（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ  １Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ
）。１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１６８ｃｍ−１。ＭＳ  ｍ／ｚ  １
８７．１４
【０１００】
（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−メタノール
【化１４】
2019081762.tif 000015
工程１：
浸漬型温度計および添加漏斗を備えた三つ口の２Ｌの丸底フラスコに、ＤＭＦ（４００
ｍＬ）を充填し、０℃に冷却した。ＰＯＣｌ３（１７８ｇ、１．１６ｍｏｌ）を、５〜１
０℃の内部温度を維持しながら、添加漏斗を介して反応に注意深く加えた。２時間後、黄
色の溶液をブロモ酢酸（５０ｇ、０．３６ｍｏｌ）で処理し、一晩９０℃まで加熱した。
混合物を冷却し、短経路蒸留ヘッドを取り付けた。ＤＭＦを、高真空下で、１２０℃で、
赤橙色の油から蒸留した。タール状の残渣を室温に冷まし、氷（約１０ｇ）で処理した。
ＮａＢＦ４水溶液（１６０ｍＬのＨ２Ｏ中８０ｇ）を０℃で加えた。固体残渣をゆっくり
と溶解させるにつれ、激しい発熱が起こった。０℃で形成された橙黄色の沈殿物を、ろ過
によって収集し、高温のＣＨ３ＣＮ（２Ｌ）に再溶解させた。高温ろ過の後、過剰なＮａ
ＢＦ４を除去し、ろ液を−３０℃に冷却した。結晶性の沈殿物を収集し、真空中で乾燥さ
せたところ、中間体塩（６０ｇ、収率：４７％）が得られた。
【０１０１】
【化１５】
2019081762.tif 000016
工程２：
５００ｍＬのＥｔＯＨに、ナトリウム（１２ｇ、０．５０ｍｏｌ）を室温で何回かに分
けて加え、ナトリウムが完全に溶解されるまで、得られた混合物を撹拌した。ＥｔＯＨ（
２．５Ｌ）中の予め調製された塩（６０ｇ、０．１７ｍｏｌ）およびアセトアミジン塩酸
塩（１７．４ｇ、０．１９ｍｏｌ）の懸濁液に、室温で上記の溶液を加え、得られた混合
物を５時間にわたって加熱還流させた。ろ過後、溶媒を減圧下で除去したところ、残留物
が得られ、それをＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に懸濁させ、ＤＣＭ（３ｍＬ×１００）で抽出し
た。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、シリカ
ゲル（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２：１）におけるカラムクロマトグラフィー
によって精製したところ、２−メチル−ピリミジン−５−カルボアルデヒド（１０ｇ、収
率：５０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：δ１０．１０（
ｓ，１Ｈ）、９．０７（ｓ，２Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）。
【０１０２】
【化１６】
2019081762.tif 000017
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の２−メチル−ピリミジン−５−カルボアルデヒド（５ｇ、
４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（２．３ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）を０℃で何回かに
分けて加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去したところ、
残留物が得られ、それをＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に懸濁させ、ＥｔＯＡｃ（５×５０ｍｌ）で
抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、表題化合物（２ｇ、収
率：３９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：δ８．６４（ｓ
，２Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）。
【０１０３】
（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−アセトニトリルを、（２−メチル−ピリミジ
ン−５−イル）−メタノールから出発して、（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−
イル）−アセトニトリルの合成について上述されるように調製した。
【０１０４】
（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル
【化１７】
2019081762.tif 000018
工程１：５−クロロ−ニコチン酸メチルエステル
０℃で、メタノール（２００ｍＬ）中の５−クロロ−ニコチン酸（２０．０ｇ、１２７
ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＳＣ，ＵＳＡ）か
ら購入された）の溶液に、塩化チオニル（１８．６ｍＬ、２５５ｍｍｏｌ）を加えた。反
応混合物を４時間還流させた。室温に冷ました後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で希釈し、ＡｃＯＥｔ（３×３００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ
過し、減圧下で濃縮したところ、粗５−クロロ−ニコチン酸メチルエステル（１７．２ｇ
、７９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ９．１
０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（
ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  １７１．８
【０１０５】
工程２：（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−メタノール
０℃で、メタノール（２３０ｍＬ）およびＤＣＭ（２３０ｍＬ）中の５−クロロ−ニコ
チン酸メチルエステル（１７．２ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウ
ム（１６．４ｇ、４３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。完
了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水（３００ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（３×３０
０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減
圧下で濃縮した。次に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製したところ、
（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−メタノール（７．８ｇ、５４％）が得られた。１
Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．４５〜８．５２（ｍ，２
Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、５．４５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｔ，
Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  １４４．１
【０１０６】
工程３および４：（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル
塩化チオニルを用いたヒドロキシル基から塩化物への転化、続いて、シアン化カリウム
による塩化物の置換を、（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アセトニト
リルについて記載されるのと同じ手順を用いて行った。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｃ
ＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝１
．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  １５
３．０
【０１０７】
以下の中間体を同様の方法で調製した。
５−フルオロ−ニコチン酸から、（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−アセトニトリ
ル；
（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−メタノールから、（２，６−ジメチル−ピリ
ジン−３−イル）−アセトニトリル；
（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−メタノールから、（２−メチル−ピリミジン−
５−イル）−アセトニトリル；
【０１０８】
３−シクロプロピル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−プロピ
オニトリル
【化１８】
2019081762.tif 000019
工程１：
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の、５−ブロモ−２−ヨード−ピリミジン（３０ｇ、０．１１
ｍｏｌ）と、ＴＭＳＣＦ３（３０ｇ、０．２１ｍｏｌ）と、ＫＦ（９．２ｇ、０．１６ｍ
ｏｌ）と、ＣｕＩ（３０ｇ、０．１６ｍｏｌ）との混合物を室温で一晩撹拌した。反応混
合物をＮＨ３・Ｈ２Ｏ（６００ｍＬ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３
）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、
シリカゲル（石油エーテル）におけるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ
、５−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ピリミジン（４ｇ、収率：１６．７％）が得ら
れた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００Ｈｚ）：δ８．９０（ｓ，２Ｈ）。
【０１０９】
【化１９】
2019081762.tif 000020
工程２：
５−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ピリミジン（１．０ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）と
、シアノ−酢酸エチルエステル（１．０ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）との混合物を、Ａｒ雰囲
気下で１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＫ（１７．６４ｍＬ、１７．６４
ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）の懸濁液に加えた。得られた混合物に、１，４−ジオキサン（
１ｍＬ）中のＰｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、４４．１μｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（４８．
９ｍｇ、８８．２μｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を、１時間にわたって７０
℃まで加熱した。反応混合物を、１ＮのＡｃＯＨを用いてｐＨを７〜８に調整し、ＥｔＯ
Ａｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣
を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１０）におけるカラムクロマトグラフ
ィーによって精製したところ、シアノ−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イ
ル）−酢酸エチルエステル（１４０ｍｇ、収率：１２．３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３  ４００Ｈｚ）：δ９．０３（ｓ，２Ｈ）、４．８８（ｓ，１Ｈ）、４．３
４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１１０】
【化２０】
2019081762.tif 000021
工程３：
乾燥ジオキサン（２ｍＬ）中の、シアノ−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５
−イル）−酢酸エチルエステル（２４０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）と、ブロモメチルシク
ロプロパン（３７５ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）と、ＮａＩ（１３９ｍｇ、０．９３ｍｍｏ
ｌ）との混合物を脱気し、ＴＨＦ（１．１１ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）中のＢｕｔＯＫを
室温で加えた。得られた混合物を、２４時間にわたって１００〜１１０℃まで加熱した。
飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えて、０℃で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽
出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、シ
リカゲル（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜５：１）におけるカラムクロマトグラ
フィーによって精製したところ、表題化合物（１００ｍｇ、収率：４４．６％）が得られ
た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：δ８．９４（ｓ，２Ｈ）、４．０９〜
４．０１（ｍ，１Ｈ）、２．０５〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．９３〜１．８０（ｍ，１
Ｈ）、０．９１〜０．７９（ｍ，１Ｈ）、０．６９〜０．６０（ｍ，２Ｈ）、０．２５〜
０．１４（ｍ，２Ｈ）。
【０１１１】
以下の中間体を同様の方法で調製した：
３−（１−フルオロシクロプロピル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
５−イル）プロパンニトリル；
３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−２−（２−（トリフルオロメチル
）ピリミジン−５−イル）プロパンニトリル；
【０１１２】
４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリ
ル：
【化２１】
2019081762.tif 000022
室温で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−トリフルオロメチルベンジルシアニド（０．９２
ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびビス（２−ブロモエチル）エーテル（２．３ｍＬ、１８ｍｍ
ｏｌ）の溶液を、１０分間の期間にわたって何回かに分けて水素化ナトリウム（鉱油中６
０％、０．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）で処理した後、同じ温度で１時間撹拌した。次に、混合
物を７０℃で１６時間撹拌した。次に、室温に冷まし、メタノールをゆっくりと加えて、
反応混合物をクエンチした。水（１００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍ
Ｌ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。濃縮物を、ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃからヘキサン中
３０％のＥｔＯＡｃの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、
表題化合物（１．１１ｇ、収率：８７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ３０
０ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．７５（ｄ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，２Ｈ）、４．２０〜４．
０９（ｍ，２Ｈ）、４．００〜３．８５（ｍ，２Ｈ）、２．２７〜２．０５（ｍ，４Ｈ）
。
【０１１３】
以下の中間体を同様の方法で調製した：
４−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリル；
４−（６−メチルピリジン−３−イル）−テトラヒドロピラン−４−カルボニトリル；
４−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−テトラヒドロピラン−４−カルボ
ニトリル；
４−（２−メチルピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニト
リル；
４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−カルボニトリル；
３−（２−メチルピリミジン−５−イル）テトラヒドロフラン−３−カルボニトリル；
１−（ピリジン−３−イル）シクロペンタンカルボニトリル；
１−（４−メトキシフェニル）シクロペンタンカルボニトリル；
１−メチル−４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリル；
４−（４−クロロフェニル）−１−メチルピペリジン−４−カルボニトリル；
２−（４−クロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタンニトリル；
４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボ
ニトリル；
【０１１４】
４−メチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）−ペンタンニトリル
【化２２】
2019081762.tif 000023
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中のＮａＨ（油中６０％の分散体、２．７４ｇ、６８．５ｍｍｏ
ｌ）の冷却された（０℃）スラリーに、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の（６−メチルピリジン−
３−イル）−アセトニトリル（８．２３ｇ、６２．３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物
を室温で３時間撹拌し、次に、１時間にわたって４０℃に温めた。得られた赤褐色のスラ
リーを−２０℃に冷却し、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−メチルプロパン（８
．５３ｇ、６２．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、次に、室温で１８時間撹拌した。
反応を水でクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機抽出物を組み合わせて、塩水で洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル（ヘキ
サン中１５％のＥｔＯＡｃ）におけるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ
、７．５２ｇ（６４％の収率）の４−メチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）−
ペンタンニトリルが油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  
ｐｐｍ  １．００（ｄｄ，Ｊ＝６．６４、４．３０Ｈｚ、６Ｈ）、１．５３〜１．７０（
ｍ，１Ｈ）、１．７１〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｄｄ
，Ｊ＝９．５７、６．４５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ、１Ｈ）、７
．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．８２、２．３４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ
、１Ｈ）。
【０１１５】
以下の中間体を同様の方法で調製した：
１−（４−メトキシフェニル）−１−シクロペンタンカルボニトリル；
４−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−カルボニトリル；
２−（４−クロロ−フェニル）−４−ジメチルアミノ−ブチルニトリル；
３−シクロプロピル−２−（ピリジン−５−イル）プロパンニトリル；
シクロプロピル−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル；
３−シクロプロピル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピオ
ニトリル；
２−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−シクロプロピル−プロピオニトリル；
２−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
３−シクロプロピル−２−（６−フルオロピリジン−５−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−２−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−プロピオニトリ
ル；
２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−３−（１−トリフルオロメチル−シクロプ
ロピル）−プロピオニトリル；
３−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピ
リジン−３−イル）−プロピオニトリル；
３−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリ
ジン−３−イル）−プロピオニトリル；
２−（６−シクロプロピル−ピリジン−３−イル）−３−（１−トリフルオロメチル−シ
クロプロピル）−プロピオニトリル；
２−（６−シクロプロピル−ピリジン−３−イル）−３−（１−ジフルオロメチル−シク
ロプロピル）−プロピオニトリル；
３−シクロプロピル−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−プロピオニトリル；
２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプ
ロピル）プロパンニトリル；
３−（１−フルオロシクロプロピル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３
−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピオニトリル；
【０１１６】
５−シアノ−５−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキ
サ−１−エンカルボン酸メチルエステル
【化２３】
2019081762.tif 000024
ドライアイス−ＥｔＯＨ浴中で−７０℃に冷却された乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の（
６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル（１５ｇ、０．１１ｍｏｌ）およ
びアクリル酸メチル（１９ｇ、０．２２ｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ−ＴＨＦ溶液（
１Ｍ、３３０ｍＬ、０．３３ｍｏｌ）を何回かに分けて加えた。反応混合物を−７０℃で
４時間撹拌した。完了（ＬＣＭＳ）後、１ＮのＨＣｌ（水溶液）を、−７０℃（反応混合
物の温度が−５０℃を超えない）でゆっくりと加えて、ｐΗを５〜６に調整した。ＴＨＦ
層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、粗
表題化合物（３２ｇ）が得られ、それを次の工程に直接使用した。
【０１１７】
以下の中間体を同様の方法で調製した：
５−シアノ−５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−
シクロヘキサ−１−エンカルボン酸メチルエステル；
５−シアノ−５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキ
サ−１−エンカルボン酸メチルエステル；
５−シアノ−２−ヒドロキシ−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル
）シクロヘキサ−１−エンカルボン酸メチルエステル；
メチル５−シアノ−２−ヒドロキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）シクロヘ
キサ−１−エンカルボキシレート；
メチル５−シアノ−２−ヒドロキシ−５−（ピリミジン−５−イル）シクロヘキサ−１−
エンカルボキシレート；
【０１１８】
１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリ
ル
【化２４】
2019081762.tif 000025
ＤＭＳＯ（１１０ｍＬ）中の５−シアノ−５−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）
−２−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸メチルエステル（３２ｇ粗製、０
．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＣｌ（７．７８ｇ、０．１３３ｍｏｌ）および水（６．
５ｍＬ）を加えた。反応混合物を１６０℃で３時間加熱した。それを室温に冷まし、水（
３００ｍＬ）に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わされ
た有機層を塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下
で濃縮した。残渣を、シリカゲル（石油エーテル中１０〜２５％のＥｔＯＡｃの勾配溶出
で溶出する）におけるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、表
題化合物（１２ｇ、２工程にわたって５０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ 
４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ８．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５〜７．８
２（ｍ，１Ｈ）、７．００〜６．９２（ｍ，１Ｈ）、２．９５〜２．８７（ｍ，２Ｈ）、
２．６０〜２．２．（ｍ，２Ｈ）、２．５０〜２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．２８〜２．２
０（ｍ，２Ｈ）。
【０１１９】
以下の中間体を同様の方法で調製した：
１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−４−オキソ−シクロヘキサンカ
ルボニトリル；
１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリ
ル；
４−オキソ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）シクロヘキサン
カルボニトリル；
４−オキソ−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
４−オキソ−１−（ピリミジン−５−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
【０１２０】
４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサンカル
ボニトリル
【化２５】
2019081762.tif 000026
室温で、乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のジエチルアミノジフルオロスルホニウムテトラ
フルオロホウ酸塩（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ  ｄｉｆｌｕｏｒｏｓｕｌｆｉｉｎｉｕｍ
ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｂｏｒａｔｅ  ｓａｌｔ）（２３．８ｇ、０．１０４ｍｏｌ）
の撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下で、１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−４−オ
キソ−シクロヘキサンカルボニトリル（１２ｇ、０．０５２ｍｏｌ）を加えた後、トリエ
チルアミン三フッ化水素酸塩（２５．１２ｇ、０．１５６ｍｏｌ）を加えた。反応混合物
を室温で一晩撹拌した。次に、得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）
でクエンチし、１０分間撹拌し、得られた混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した
。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下
で濃縮したところ、粗生成物が得られ、それを、シリカゲル（石油エーテル中２〜１０％
のＥｔＯＡｃの勾配溶出で溶出する）におけるカラムクロマトグラフィーによって精製し
たところ、表題化合物（８ｇ、収率：６４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ 
４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ８．４０〜８．３５（ｍ，１Ｈ）、７．９５〜７．８４（ｍ
，１Ｈ）、７．０５〜６．９６（ｍ，１Ｈ）、２．４０〜２．１０（ｍ，８Ｈ）。
【０１２１】
以下の中間体を同様の方法で調製した：
４，４−ジフルオロ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘ
キサンカルボニトリル；
４，４−ジフルオロ−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサンカル
ボニトリル；
４，４−ジフルオロ−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−シクロヘキサンカル
ボニトリル；
４，４−ジフルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）シクロ
ヘキサンカルボニトリル；
４，４−ジフルオロ−１−（ピリミジン−５−イル）−シクロヘキサンカルボニトリル；
４，４−ジフルオロ−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキサンカルボニ
トリル；
【０１２２】
【化２６】
2019081762.tif 000027
室温で、トリフルオロメチルベンゼン（５３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２１ｍＬ）中の化合
物４，４−ジフルオロ−１−（ピリミジン−５−イル）−シクロヘキサンカルボニトリル
（１．５ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）およびＤＦＭＳ（６．０ｇ、０．０２ｍｏｌ）の溶液に
、ＴＦＡ（７６６ｍｇ、６．７２ｍｍｏｌ）を加えた後、激しく撹拌しながら、ｔ−Ｂｕ
ＯＯＨ（５．２ｇ、Ｈ２Ｏ中７０％の溶液）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一
晩撹拌した。ＴＬＣは、約５０％の出発材料が残ったことを示し、ＤＦＭＳ（６．０ｇ、
０．０２ｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＯＨ（５．２ｇ、Ｈ２Ｏ中７０％の溶液）の２回目の
添加を、反応混合物に加えた。出発材料が消費されたら、反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ
）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）とに分液し、有機層を分離し、水層をＤＣＭ（３
×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した
。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によ
って精製したところ、１−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−４，４
−ジフルオロシクロヘキサンカルボニトリル（８００ｍｇ、収率：４４．４％）が得られ
た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：δ９．０３（ｓ，２Ｈ）、６．７１（
ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０〜２．２７（ｍ，６Ｈ）。
【０１２３】
１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボ
ニトリル
【化２７】
2019081762.tif 000028
工程１：５−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−シアノ−２−ヒドロキシ−シク
ロヘキサ−１−エンカルボン酸メチルエステル
−６５℃に冷却された乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２−（６−クロロ−３−ピリジニ
ル）アセトニトリル（４．３ｇ、２８ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（
Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＳＣ，ＵＳＡ）から購入された）およびアクリル酸メチル（４．８ｇ
、５６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で固体カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．９
ｇ、７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−６５℃で４５分間撹拌した。次に、反応混
合物を、３ＮのＨＣｌを用いて酸性化し、ＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合
わされた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、粗５
−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−シアノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキサ−
１−エンカルボン酸メチルエステルが得られ、それを精製せずに次の工程に使用した（６
．０ｇ、７５％）。
【０１２４】
工程２：１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−オキソ−シクロヘキサンカルボ
ニトリル
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の５−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−シアノ−２
−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸メチルエステル（４．２ｇ、１４ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、塩化ナトリウム（０．９０ｇ、１６ｍｍｏｌ）および水（０．７７ｍＬ
）を加えた。反応混合物を１６０℃で６時間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷まし
、水（５０ｍＬ）に注いだ。水層をジエチルエーテル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。組
み合わされた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られ
た残渣を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、１−
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル（１
．７ｇ、５２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  
８．５９（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．４、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（
ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９〜２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．６０〜２．６６（
ｍ，２Ｈ）、２．４８〜２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．２５〜２．３３（ｍ，２Ｈ）。
【０１２５】
工程３：１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−４，４−ジフルオロ−シクロヘキサ
ンカルボニトリル
窒素雰囲気下で、室温で、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の（ジエチルアミノ）ジフルオロス
ルホニウムテトラフルオロホウ酸塩（１６．５ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、
１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル
（４．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加えた後、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（８．６８
ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。次に、得られた
混合物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加えることによってクエンチし、１０分間
撹拌し、得られた混合物をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲル（１：
１０〜１：５のＡｃＯＥｔ／ヘキサン）におけるカラムクロマトグラフィーによって精製
したところ、１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−４，４−ジフルオロ−シクロヘ
キサンカルボニトリル（２．５ｇ、５４％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２５７．
０（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．５６（ｄ，
Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．４、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２
（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９〜２．４１（ｍ，８Ｈ）。
【０１２６】
工程４：１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４，４−ジフルオロ−シクロヘキサ
ンカルボニトリル
窒素雰囲気下で、室温で、ブチルニトリル（１００ｍＬ）中の１−（６−クロロ−ピリ
ジン−３−イル）−４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボニトリル（１．３ｇ、５
．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ブロモトリメチルシラン（１．５５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ
）を加えた。反応混合物を１２０℃で２４時間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷ま
し、水（２５ｍＬ）および１０％のＮａＯＨ水溶液（２５ｍＬ）に注いだ。水層をジエチ
ルエーテル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。次に、粗残渣を、シリカゲルにおけるカラムクロ
マトグラフィーによって精製したところ、１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４
，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボニトリルが白色の固体（１．０ｇ、６５％）と
して得られた。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３０１．０（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．５５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ
，Ｊ＝８．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９
〜２．４１（ｍ，８Ｈ）。
【０１２７】
１−（６−シクロプロピル−ピリジン−３−イル）−４，４−ジフルオロ−シクロヘキサ
ンカルボニトリル
【化２８】
2019081762.tif 000029
室温で、トルエン（１６ｍＬ）と水（４ｍＬ）との混合物中のシクロプロピルボロン酸
（０．９４ｇ、１１ｍｍｏｌ）、１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４，４−ジ
フルオロ−シクロヘキサンカルボニトリル（１．１０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）および第三
リン酸カリウム（２．３０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１時間にわたって窒素ガ
スでパージした。次に、酢酸パラジウム（３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびトリシク
ロヘキシルホスフィン（５１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で１８
時間加熱した。室温に冷ました後、塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えた後、水を加え
た。有機層を分離し、水層を、ＡｃＯＥｔで３回、再度抽出した。組み合わされた有機層
を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。次に、粗生
成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製したところ、１−（６−シクロプロピ
ル−ピリジン−３−イル）−４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボニトリル（４０
０ｍｇ、２７％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２６３．０（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．５９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、
７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．３、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１
Ｈ）、２．００〜２．３９（ｍ，９Ｈ）、０．９９〜１．０６（ｍ，４Ｈ）。
【０１２８】
１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカル
ボニトリル
【化２９】
2019081762.tif 000030
ナトリウム金属（２２９ｍｇ、９．９６ｍｍｏｌ）を、室温でエタノール（５ｍＬ）に
加えた。この溶液に、１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４，４−ジフルオロ−
シクロヘキサンカルボニトリル（３００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７０
℃で６時間加熱した。室温に冷ました後、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を水で希
釈し、ＡｃＯＥｔ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによっ
て精製したところ、１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−４，４−ジフルオロ−
シクロヘキサンカルボニトリル（１３０ｍｇ、４９％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ
）２４１．４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．
３０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．７Ｈｚ、１Ｈ）
、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８、Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｑ，Ｊ＝７．１、Ｈｚ、２Ｈ）
、２．０７〜２．４２（ｍ，８Ｈ）、１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１、Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１２９】
１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカ
ルボニトリルを、１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−４，４−ジフルオロ−シ
クロヘキサンカルボニトリルと同様に調製した。
【０１３０】
１−［５−（１−アミノメチル−４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−ピリジン−２
−イル］−エタノール
【化３０】
2019081762.tif 000031
工程１：１−（６−アセチル−ピリジン−３−イル）−４，４−ジフルオロ−シクロヘキ
サンカルボニトリル
マイクロ波バイアルに、１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４，４−ジフルオ
ロ−シクロヘキサンカルボニトリル（２７６ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）、トリブチル（
１−エトキシビニル）スズ（６６３ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２６．２ｍｇ
、０．１３８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３２．２ｍｇ、０．０４５９ｍｍ
ｏｌ）およびアセトニトリル（７．３ｍＬ）を加えた。バイアルを窒素下でパージし、蓋
をし、次に、８０℃の油浴中で１６時間加熱した。室温に冷ました後、粗反応混合物を、
アセトニトリルとともにセライトに通してろ過し、次に、揮発性物質を減圧下で除去した
。得られた残渣を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、１．５ＮのＨＣｌ水溶液
（２０ｍＬ）で処理し、室温で１．５時間にわたって激しく撹拌した。次に、固体炭酸カ
リウムを加えることによって混合物を塩基性にし、水（５０ｍＬ）を入れた２５０−ｍＬ
の分液漏斗に移した。水層をＡｃＯＥｔ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有
機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られ
た残渣を、メタノール（６ｍＬ）中のフッ化カリウムの飽和溶液で処理し、数分間撹拌し
、ＤＣＭで希釈し、シリカゲル上に吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィーによって精
製したところ、１−（６−アセチル−ピリジン−３−イル）−４，４−ジフルオロ−シク
ロヘキサンカルボニトリルが白色の固体（１７８ｍｇ、７３％）として得られた。ＬＣ−
ＭＳ（ｍ／ｚ）２６５．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．２１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、
ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ，Ｊ
＝８．３、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．３、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、２
．７３（ｓ，３Ｈ）、２．４６〜２．１４（ｍ，８Ｈ）。
【０１３１】
工程２および３：１−［５−（１−アミノメチル−４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル
）−ピリジン−２−イル］−エタノール
室温で、ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の１−（６−アセチル−ピリジン−３−イル）−４，
４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボニトリル（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液
に、水素化ホウ素ナトリウム（２３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２
．５時間撹拌した。反応をメタノールでクエンチし、次に、揮発性物質を減圧下で除去し
た。残渣をＡｃＯＥｔ（約１０ｍＬ）に取り込み、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（約１
０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水層をＡｃＯＥｔ（２×５ｍＬ）で再度抽出した。組
み合わされた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃
縮した。次に、残渣をメタノール（６．７ｍＬ）中の７Ｎのアンモニア溶液に溶解させ、
ラネー−ニッケルのスパチュラの先端で処理した。フラスコを３回パージし、次に、１５
時間にわたって１気圧の水素下で撹拌させた。触媒をセライトに通したろ過によって除去
し、メタノールで洗浄した。次に、溶媒を減圧下で除去したところ、１−［５−（１−ア
ミノメチル−４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−ピリジン−２−イル］−エタノー
ルが白色の固体（６４ｍｇ、７８％）として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２７１．１
（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．５５。
【０１３２】
２−［５−（１−アミノメチル−４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−ピリジン−２
−イル］−プロパン−２−オール
【化３１】
2019081762.tif 000032
工程１：４，４−ジフルオロ−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピ
リジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボニトリル
ＴＨＦ（１．２ｍＬ）中の１−（６−アセチル−ピリジン−３−イル）−４，４−ジフ
ルオロ−シクロヘキサンカルボニトリル（１７ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の溶液を、−
５０℃に冷却し、エーテル（１１０μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）中のメチルマグネシウムブ
ロミドの３．０Ｍの溶液で処理した。−５０℃で３時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウ
ム水溶液（５ｍＬ）を加えることによって反応をクエンチし、室温で数分間撹拌した。Ａ
ｃＯＥｔ（５ｍＬ）を加え、二相混合物を数秒間にわたって激しく撹拌した。層を分離し
、水層をＡｃＯＥｔ（５ｍＬ）で再度抽出した。組み合わされた有機層を硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。次に、残渣を、ヘキサン中６０％のＡｃＯＥ
ｔで溶出しながら、分取ＴＬＣによって精製したところ、４，４−ジフルオロ−１−［６
−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−シクロヘキサンカ
ルボニトリルが無色油（８．７ｍｇ、４８％）として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２
８０．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１１。
【０１３３】
工程２：２−［５−（１−アミノメチル−４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−ピリ
ジン−２−イル］−プロパン−２−オール
シアノ基の還元を、１−［５−（１−アミノメチル−４，４−ジフルオロ−シクロヘキ
シル）−ピリジン−２−イル］−エタノールの調製に使用されるのと同じ手順にしたがっ
て行った。溶媒を減圧下で除去したところ、２−［５−（１−アミノメチル−４，４−ジ
フルオロ−シクロヘキシル）−ピリジン−２−イル］−プロパン−２−オールが無色油（
８．８ｍｇ、１００％）として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２８５．１（ＭＨ＋）；
ｔＲ＝０．６１。
【０１３４】
３−シクロプロピル−２−（６−（１−エトキシビニル）ピリジン−３−イル）プロパン
ニトリル：
【化３２】
2019081762.tif 000033
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の、２−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−
シクロプロピルプロパンニトリル（１．０ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エ
トキシビニル）スタンナン（３．４ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（０．６１２ｇ、
１４．５８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２８２ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ
）の溶液を脱気し、Ｎ２下で一晩１２０℃まで加熱した。反応混合物を水で希釈し、Ｅｔ
ＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ
、濃縮したところ、３−シクロプロピル−２−（６−（１−エトキシビニル）ピリジン−
３−イル）プロパンニトリル（２ｇ）が得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用
した。
【０１３５】
２−（６−アセチルピリジン−３−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル：
【化３３】
2019081762.tif 000034
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−シクロプロピル−２−（６−（１−エトキシビニル）ピリ
ジン−３−イル）プロパンニトリル（２ｇ、粗製）の溶液に、４ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）
を加え、室温で２時間撹拌した。４ＭのＮａＯＨ水溶液によって反応混合物のｐＨを６〜
７に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１
：１０）におけるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、２−（６−アセチ
ルピリジン−３−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル（６００ｍｇ、収率：６
０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ｖａｒｉａｎ  ４００）：δ８．５８〜
８．５１（ｍ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２〜３．８５（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｓ，３
Ｈ）、１．８８〜１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．７１〜１．６５（ｍ，１Ｈ）、０．７５〜
０．６７（ｍ，１Ｈ）、０．４９〜０．４５（ｍ，２Ｈ）、０．１０〜０．０３（ｍ，２
Ｈ）。
【０１３６】
３−シクロプロピル−２−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−
イル）プロパンニトリル：
【化３４】
2019081762.tif 000035
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の２−（６−アセチルピリジン−３−イル）−３−シクロプロピル
プロパンニトリル（５２０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、０℃で、Ｍｅ
ＭｇＢｒ（０．８９ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ）を加え、室温で２時間撹
拌した。溶液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ
２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル
＝１：１０）におけるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、３−シクロプ
ロピル−２−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）プロパ
ンニトリル（２００ｍｇ、収率：３５．６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ 
ｖａｒｉａｎ  ４００）：δ８．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、０．８Ｈｚ、
１Ｈ）、４．６２（ｓ，１Ｈ）、３．９０〜３．８２（ｍ，１Ｈ）、１．９０〜１．８３
（ｍ，１Ｈ）、１．７５〜１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｓ，６Ｈ）、０．８１〜０
．７３（ｍ，１Ｈ）、０．５５〜０．５０（ｍ，２Ｈ）、０．１５〜０．０９（ｍ，２Ｈ
）。
【０１３７】
［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−メ
チルアミン
【化３５】
2019081762.tif 000036
メタノール（５４ｍＬ）中の４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−テトラヒド
ロ−ピラン−４−カルボニトリル（１．１１ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の溶液、およびメタ
ノール（６ｍＬ）中の７Ｎのアンモニアに、ラネー−ニッケル（３００ｍｇ）を加えた。
混合物を水素ガスで３回パージし、次に、室温で一晩、１気圧の水素下で撹拌させた。粗
反応混合物を、セライトに通してろ過し、メタノールで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した
ところ、表題化合物（１．０７ｇ、収率：９５％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ３００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．６７（ｄ，２Ｈ）、７．４５（ｄ
，２Ｈ）、３．９０〜３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．６１〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、２．９
０（ｓ，２Ｈ）、２．２４〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．００〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、
０．８７（ｂｓ，２Ｈ）。
【０１３８】
以下の中間体を同様の方法で調製した：
［４−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−メチルアミン；
（１−（ピリジン−３−イル）シクロペンチル）メタンアミン；
（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
）メタンアミン；
４−メチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）−ペンチルアミン（５０ｐｓｉで一
晩水素化）；
Ｃ−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル
アミン；
３−シクロプロピル−２−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−プロピルアミン
；
Ｃ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシ
ル］−メチルアミン；
３−シクロプロピル−２−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−プロピルアミン；
Ｃ−［１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４，４−ジフルオロ−シクロヘキシ
ル］−メチルアミン；
Ｃ−［１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−４，４−ジフルオロ−シクロヘキシ
ル］−メチルアミン；
Ｃ−［１−（６−シクロプロピル−ピリジン−３−イル）−４，４−ジフルオロ−シクロ
ヘキシル］−メチルアミン；
２−（６−シクロプロピル−ピリジン−３−イル）−３−（１−ジフルオロメチル−シク
ロプロピル）−プロピルアミン（３０ｐｓｉで一晩水素化）；
２−（６−シクロプロピル−ピリジン−３−イル）−３−（１−トリフルオロメチル−シ
クロプロピル）−プロピルアミン（５０ｐｓｉで１２時間水素化）；
３−シクロプロピル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピル
アミン；
Ｃ−［４−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−テトラヒドロピラン−４−
イル］−メチルアミン（４５ｐｓｉで３時間水素化）；
Ｃ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−シ
クロヘキシル］−メチルアミン（５０ｐｓｉで一晩水素化）；
３−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリ
ジン−３−イル）−プロピルアミン（５０ｐｓｉで一晩水素化）；
３−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピ
リジン−３−イル）−プロピルアミン（５０ｐｓｉで一晩水素化）；
Ｃ−［４，４−ジフルオロ−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−シクロヘキシ
ル］−メチルアミン（３０ｐｓｉで２時間水素化）；
３−シクロプロピル−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−プロピルアミン（３
０ｐｓｉで３０分間水素化）；
２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−３−（１−トリフルオロメチル−シクロプ
ロピル）−プロピルアミン（５０ｐｓｉで３０分間水素化）；
３−シクロプロピル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−プロピ
ルアミン（５０ｐｓｉで３０分間水素化）；
２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−３−（１−トリフルオロメ
チル−シクロプロピル）−プロピルアミン；
２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−３−（１−ジフルオロメチ
ル−シクロプロピル）−プロピルアミン；
［４，４−ジフルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）シク
ロヘキシル］メタンアミン；
３−シクロプロピル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピルアミン；
【０１３９】
［１−（４−メトキシフェニル）−シクロペンチル］−メチルアミン
【化３６】
2019081762.tif 000037
０℃に冷却されたＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−（４−メトキシフェニル）−１−シクロ
ペンタンカルボニトリル（４．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化アルミニウ
ムリチウム（１．５２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温に温め、１６時間撹拌し
た。反応混合物に、水（２．０ｍＬ）、次に２ＮのＮａＯＨ（水溶液）（２ｍＬ）を注意
深く加えた。混合物をろ過し、真空中で濃縮したところ、表題化合物が得られ、それをさ
らに精製せずに使用した（１．０７ｇ、収率：９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ３
００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．１２（ｄ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ）、３．７１（ｓ
，２Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、１．８８〜１．５８（ｍ，８Ｈ）。
【０１４０】
以下の中間体を同様の方法で調製した：
［４−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−イル］−メチルアミン
；
（１−メチル−４−フェニルピペリジン−４−イル）メタンアミン；
３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−ブタン−１，４−ジアミン；
【０１４１】
２−シクロプロピル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルア
ミン
【化３７】
2019081762.tif 000038
５ｍＬのマイクロ波バイアル中で、ＴＨＦ（２．８ｍＬ）中のシクロプロピル−（６−
トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル（９３ｍｇ、０．４１ｍｍ
ｏｌ）の溶液を、ボラン−メチルスルフィド錯体（０．５１ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）で処
理した。反応容器に蓋をし、混合物をマイクロ波反応器中で、１００℃で２０分間加熱し
た。反応混合物を真空中で濃縮したところ、粗表題化合物が得られ、それをさらに精製せ
ずに使用した（９５ｍｇ、純度：７３％、収率：７３％）。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ
＝２３１．１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．４０
【０１４２】
以下の中間体を同様の方法で調製した：
２−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−シクロプロピル−プロピルアミン；
【化３８】
2019081762.tif 000039
４，４−ジフルオロ−１−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキサ
ンカルボン酸：
４−メチルイミダゾール（１．６７ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ、２
０００ｍｍｏｌ）に溶解させた。粉末状の水酸化ナトリウム（４．１９ｇ、１０４．８ｍ
ｍｏｌ）を、４，４−ジフルオロシクロヘキサノン（２．９０ｇ、２２ｍｍｏｌ）と一緒
に加えた。クロロホルム（７．９ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物を室温で
一晩撹拌した。反応物を、２ＭのＨＣｌを用いて酸性化し、ろ過した。固体をＭｅＯＨで
処理して、生成物を溶解させ、ＮａＣｌを残した。反応物を再度ろ過し、残渣を濃縮した
ところ、表題化合物が塩酸塩（３．４９８ｇ、５８％）として得られた。
【０１４３】
エチル４，４−ジフルオロ−１−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロ
ヘキサンカルボキシレート：
４，４−ジフルオロ−１−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−シクロヘキサン
カルボン酸；塩酸塩（６６２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ、２００ｍｍ
ｏｌ）に溶解させ、氷中で冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８５０
ｍＬ、４．８８ｍｍｏｌ）を５〜１０℃で５分間にわたって滴下して加えた。混合物を１
５分間撹拌した。クロロギ酸エチル（０．１５０ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を、５〜７℃
で５分間にわたって滴下して加えた。混合物を５℃で５０分間撹拌した。次に、室温に温
めた。１時間後、反応物を濃縮し、残渣を、シリカゲル（ヘプタンからＡｃＯＥｔへの勾
配溶出で溶出する）におけるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製したとこ
ろ、表題化合物（１９９ｍｇ、５９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ５００
ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．５９（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，２
Ｈ）、２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．０３
（ｍ，４Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）。
【０１４４】
４，４−ジフルオロ−１−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキサ
ンカルボキサミド：
４，４−ジフルオロ−１−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−シクロヘキサン
カルボン酸エチルエステル（１９９ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌを、メタノール（５ｍＬ）
中の７Ｍのアンモニアに溶解させ、７２時間撹拌した。試料を濃縮し、残渣を、シリカゲ
ル（ヘプタンからＡｃＯＥｔへ、５％のＥｔ３Ｎ／１０％のＭｅＯＨ／８５％のＡｃＯＥ
ｔへの勾配溶出で溶出する）におけるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製
したところ、表題化合物（８４ｍｇ、４５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ 
５００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．６４（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、５．１７（
ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２
．２３（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）。
【０１４５】
（４，４−ジフルオロ−１−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキ
シル）メタンアミン：
丸底フラスコ中に、４，４−ジフルオロ−１−（４−メチル−イミダゾール−１−イル
）−シクロヘキサンカルボン酸アミド（９９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１
０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物に、テトラヒドリドアルミン酸リチ
ウム（３６５ｍｇ、９．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６時間還流させてから、水（
０．４ｍｌ）、２ＭのＮａＯＨ（０．４ｍｌ）および水（０．８ｍｌ）でクエンチした。
反応混合物をろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル（５％のＥｔ３Ｎ／１０％のＭｅＯ
Ｈ／８５％のＡｃＯＥｔの混合物で溶出する）におけるフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーによって精製したところ、表題化合物（４４ｍｇ、４７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３  ５００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．５５（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，１
Ｈ）、２．７０（ｓ，２Ｈ）、２．４〜１．７（ｍ，８Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）。
【０１４６】
【化３９】
2019081762.tif 000040
３−シクロプロピル−２−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−
イル）プロパンニトリル：
ジオキサン（１０ｍｌ）中の３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−５−イル）プロパンニトリル（３１０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびＭｅ
Ｉ（０．２７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（１．３９ｍＬ、１．３９ｍ
ｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、Ｎ２下で、室温で滴下して加えた。混合物を１時間撹拌し、
次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍ
ｌ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮したところ、粗生成物が得られ、それを、シリカ
ゲル（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：４）におけるカラムクロマトグラフィーによって
精製したところ、表題化合物（１２０ｍｇ、収率：３６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３  ｖａｒｉａｎ  ４００）：δ９．０２（ｓ，２Ｈ）、１．９２（ｄ，Ｊ＝６
．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８７（ｓ，３Ｈ）、０．８０〜０．６７（ｍ，１Ｈ）、０．６５
〜０．５６（ｍ，１Ｈ）、０．５５〜０．４５（ｍ，１Ｈ）、０．３０〜０．２０（ｍ，
１Ｈ）、０．０５〜０．０４（ｍ，１Ｈ）。
【０１４７】
３−シクロプロピル−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２−メ
チルプロパン−１−アミン：
【化４０】
2019081762.tif 000041
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−（ピリミジン−５−イル）アセトニトリル（１．８ｇ、１
５．１ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し、（ブロモメチル）シクロプロパンを加えた（２．０４
ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）。反応混合物を−１０℃に冷却し、ＮａＨ（７２０ｍｇ、１８．
１ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を、Ｎ２下で何回かに分けて加え、同じ温度で４５分間撹拌
した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ×３）で抽出し
た。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、シリカ
ゲル（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）におけるカラムクロマトグラフィーによって
精製したところ、３−シクロプロピル−２−（ピリミジン−５−イル）プロパンニトリル
（２．２５ｇ、収率：８５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）
：δ９．２２（ｓ，１Ｈ）、δ８．７８（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ
）、１．９８〜１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．８３〜１．７９（ｍ，１Ｈ）、０．８７〜０
．８３（ｍ，１Ｈ）、０．６１〜０．５９（ｍ，２Ｈ）、０．２１〜０．１３（ｍ，２Ｈ
）。
【０１４８】
以下の中間体を同様の方法で調製した：
２−（ピリミジン−５−イル）−３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プ
ロパンニトリル；
２−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
３−シクロプロピル−２−（ピリミジン−５−イル）プロパンニトリル；
３−（１−フルオロシクロプロピル）−２−（ピリミジン−５−イル）プロパンニトリル
；
【０１４９】
【化４１】
2019081762.tif 000042
１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中の３−シクロプロピル−２−（ピリミジン−５−イ
ル）プロパンニトリル（１．５ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（１．４５ｇ、１３
．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（９．５７ｍｌ、９．５７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下
で、室温で滴下して加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液
（２０ｍｌ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮ
ａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、３−シクロプロピル−２−メチル−
２−（ピリミジン−５−イル）プロパンニトリル（１．５ｇ）が得られ、それを次の工程
に直接使用した。
【０１５０】
以下の中間体を同様の方法で調製した：
３−シクロプロピル−２−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−
イル）プロパンニトリル；
【０１５１】
３−シクロプロピル−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２−メ
チルプロパンニトリル
【化４２】
2019081762.tif 000043
室温で、ＤＣＭ（４０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１２ｍｌ）中の３−シクロプロピル−２−
メチル−２−（ピリミジン−５−イル）プロパンニトリル（２．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ
）およびＤＭＦＳ（７．８ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．５ｇ、１３．
４ｍｍｏｌ）を加えた後、ｔ−ＢｕＯＯＨ（８．６ｇ、６７ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌し
ながらゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に、さらなるＤ
ＭＦＳ（７．８ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＯＨ（８．６ｇ、６７ｍｍｏｌ
）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物にＮａＨＣＯ３水溶液を加え
、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し
た。粗生成物を、シリカゲル（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）におけるカラムクロ
マトグラフィーによって精製したところ、３−シクロプロピル−２−（２−（ジフルオロ
メチル）ピリミジン−５−イル）−２−メチルプロパンニトリル（１．１ｇ、収率：３５
％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：δ８．９７（ｓ，２Ｈ）
、６．８２〜６．５５（ｍ，１Ｈ）、１．９２〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｓ，
３Ｈ）、０．７１〜０．６５（ｍ，１Ｈ）、０．６０〜０．５７（ｍ，１Ｈ）、０．５１
〜０．４７（ｍ，１Ｈ）、０．２６〜０．２０（ｍ，１Ｈ）、０．０３〜０．００（ｍ，
１Ｈ）。
【０１５２】
以下の中間体を同様の方法で調製した：
２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−３−（１−（トリフルオロメ
チル）シクロプロピル）プロパンニトリル；
２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−３−（１−（フルオロ）シク
ロプロピル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−２−メチル−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イ
ル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−５−イル）プロパンニ
トリル；
３−シクロプロピル−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン
ニトリル； 
３−（１−フルオロシクロプロピル）−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５
−イル）プロパンニトリル；
３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−２−（２−（ジフルオロメチル）
ピリミジン−５−イル）プロパンニトリル；
【０１５３】
【化４３】
2019081762.tif 000044
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３−シクロプロピル−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリ
ミジン−５−イル）−２−メチルプロパンニトリル（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）とＮＨ３．
Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）との混合物を、５０Ｐｓｉ下で３時間にわたってラネーＮｉ（１．５ｇ
）で水素化した。反応混合物をろ過し、濃縮したところ、３−シクロプロピル−２−（２
−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２−メチルプロパン−１−アミン（１
ｇ）が得られ、それを次の工程に直接使用した。
【０１５４】
以下の中間体を同様の方法で調製した：
２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−３−（１−フルオロシクロ
プロピル）プロパン−１−アミン；
２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−３−（１−（トリフルオロメ
チル）シクロプロピル）プロパン−１−アミン；
（４，４−ジフルオロ−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキシル）メタ
ンアミン；
３−（１−フルオロシクロプロピル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５
−イル）プロパン−１−アミン；
３−（１−フルオロシクロプロピル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
５−イル）プロパン−１−アミン；
３−シクロプロピル−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン
−１−アミン；
３−（１−フルオロシクロプロピル）−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５
−イル）プロパン−１−アミン；
２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−３−（１−（トリフルオロメ
チル）シクロプロピル）プロパン−１−アミン；
３−シクロプロピル−２−メチル−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イ
ル）プロパン−１−アミン；
３−シクロプロピル−２−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−
イル）プロパン−１−アミン；
３−（１−フルオロシクロプロピル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）プロパ
ン−１−アミン；
【０１５５】
【化４４】
2019081762.tif 000045
２−（４−クロロフェニル）−２−（ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−イリデン）
アセトニトリル：
ナトリウム（１５２ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中に加え、室温
で２０分間撹拌した。全てのナトリウムが溶解された後、２−（４−クロロフェニル）ア
セトニトリル（５００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を溶液に加え、反応物を室温で０．５時間
撹拌した。得られた混合物に、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（３３０ｍｇ
、３．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣に水を加
え、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機溶液をＮａ２ＳＯ４上
で乾燥させ、濃縮したところ、粗生成物が得られ、それをフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製したところ、化合物２−（
４−クロロフェニル）−２−（ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−イリデン）アセト
ニトリル（３００ｍｇ）が得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１５６】
【化４５】
2019081762.tif 000046
２−（４−クロロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタンア
ミン：
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の２−（４−クロロフェニル）−２−（ジヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４（３Ｈ）−イリデン）アセトニトリル（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）とＮＨ３
．Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）との混合物を、Ｈ２（５０Ｐｓｉ）下で一晩、ラネーＮｉ（５００ｍ
ｇ）で水素化した。反応混合物をろ過し、濃縮したところ、２−（４−クロロフェニル）
−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタンアミン（１９０ｍｇ、９３％）
が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：δ７．３９〜７．２９（ｍ，
２Ｈ）、７．１９〜７．０９（ｍ，２Ｈ）、４．０３〜３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．８９
〜３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．５１〜３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．４０〜３．３２（ｍ，
１Ｈ）、３．３０〜３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．６１〜２．４９（ｍ，２Ｈ）、１．８２
〜１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．４９〜１．３１（ｍ，１Ｈ）、１．２９〜１．１０（ｍ，
２Ｈ）。
【０１５７】
以下の中間体を同様の方法で調製した：
２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）エタンアミン；
２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−５−イル）エタンアミン；
【０１５８】
【化４６】
2019081762.tif 000047
２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（６−（トリフル
オロメチル）ピリジン−３−イル）アセトニトリル：２−（６−（トリフルオロメチル）
ピリジン−３−イル）アセトニトリル（２６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＡｒ下でＴＨＦ
（３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）に溶解させ、−７８℃に冷却した。トルエン（３．４９ｍＬ）
中の０．６Ｍのナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液を滴下して加えた。−
７８℃で４時間撹拌した後、反応物を、３０分間にわたって−５０℃に達するようにした
。次に、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．１８９ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）
を−６０℃で滴下して加え、反応物を４５分間この温度に保った。反応物に、飽和ＮＨ４
Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を加え、それをＡｃＯＥｔ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合
わされた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物
をフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、２−（４−ヒドロキシテトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−
イル）アセトニトリル（１８９ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ、４７％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．７２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、
８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．１、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１
Ｈ）、４．５６（ｓ，１Ｈ）、３．７８〜３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．６７〜３．６１（
ｍ，１Ｈ）、３．５９〜３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｔｄ，Ｊ＝１１．７、２．３
Ｈｚ、１Ｈ）、１．８１〜１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．７３〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、１
．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．４、２．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１５９】
【化４７】
2019081762.tif 000048
２−（ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−イリデン）−２−（６−（トリフルオロメ
チル）ピリジン−３−イル）アセトニトリル：
（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−（６−トリフルオロメチル−ピ
リジン−３−イル）−アセトニトリル（１．１５ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を塩化チオニル
（５０ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）に溶解させた。１滴のＤＭＦを加え、混合物を１時間にわ
たって還流状態で加熱し、次に、室温に冷まし、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を
フラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、２−（ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４（３Ｈ）−イリデン）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ア
セトニトリル（１．０４ｇ、３．９ｍｍｏｌ、９５％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．６８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）
、７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１、２．２、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝
８．１、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｔ，
Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４〜２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｔ，Ｊ＝５．５
Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１６０】
【化４８】
2019081762.tif 000049
２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピ
リジン−３−イル）エタンアミン：
２−（ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−イリデン）−２−（６−（トリフルオロ
メチル）ピリジン−３−イル）アセトニトリル（１．０４ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）をメタ
ノール（５０ｍＬ）に溶解させ、メタノール（２０ｍＬ）中の７ＭのＮＨ３を加えた。溶
液をＡｒでフラッシュした。ラネーニッケル（０．０３３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え
、混合物をＰａｒｒ装置において室温で４時間水素化した。次に、セライトのプラグに通
してろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２７５．２（ＭＨ＋）、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝０．３３。
【０１６１】
【化４９】
2019081762.tif 000050
２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（ピリジン−４−イル）アセトニトリル
：
乾燥したフラスコ中で、ジオキサン（２０ｍＬ）中の２−（２−メチルピリミジン−５
−イル）アセトニトリル（１．０ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）および４−クロロピリジン塩酸
塩（１．１３ｇ、７．５１）の溶液を脱気し、窒素を充填した。ｔ−ＢｕＯＫ（１８．８
ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。混合物を１００℃で４時間撹拌し、室温に冷まし、冷却
された飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）によってクエンチした。得られた混合物をＥｔ
ＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（３×１０ｍＬ）で洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗生成物が得られ、それを
、シリカゲル（ＭＥＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝１：１０）におけるカラムクロマトグラフィーに
よって精製したところ、２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（ピリジン−４
−イル）アセトニトリル（７００ｍｇ、粗製）が得られた。
【０１６２】
【化５０】
2019081762.tif 000051
２−（ピリジン−４−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）
アセトニトリル：
乾燥したフラスコに、ＤＭＥ（２０ｍｌ）中の２−（６−（トリフルオロメチル）ピリ
ジン−３−イル）アセトニトリル（１．０ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を
脱気し、Ｎ２を充填し、次に、ｔ−ＢｕＯＫ（３０ｍｌ、３０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）
、４−ブロモピリジン塩酸塩（２．１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃ
ｌ２（３９．６ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で３時間撹拌した
。室温に冷ました後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍｌ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（３
×３０ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥
させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝４：１）に
おけるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、２−（ピリジン−４−イル）
−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトニトリル（３６０ｍｇ
、収率：２５．７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨＺ）：δ８．
７５（ｄ，Ｊ＝１．６ＨＺ、１Ｈ）、８．７１（ｄ，Ｊ＝６．０ＨＺ、２Ｈ）、７．９０
（ｄｄ，Ｊ＝８．０ＨＺ、２．０ＨＺ、１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４ＨＺ、１Ｈ）
、７．３１（ｄ，Ｊ＝６．０ＨＺ、２Ｈ）、５．２６（ｓ，１Ｈ）。
【０１６３】
２−（ピリジン−４−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）
エタンアミン：
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の２−（ピリジン−４−イル）−２−（６−（トリフルオロメ
チル）ピリジン−３−イル）アセトニトリル（３６０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）とＮＨ３
．Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）との混合物を、Ｈ２（５０Ｐｓｉ）下で５時間にわたってラネーＮｉ
（７００ｍｇ）を用いて水素化した。反応混合物をろ過し、濃縮したところ、２−（ピリ
ジン−４−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミ
ン（３００ｍｇ）が得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１６４】
以下の中間体を同様の方法で調製した：
２−（ピリジン−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル
）エタンアミン；
２−フェニル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミン；
２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（ピリジン−４−イル）エタンアミン；
２−（４−フルオロフェニル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル
）エタンアミン；
２−（４−フルオロフェニル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−３−イ
ル）エタンアミン；
２−フェニル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミン；
【０１６５】
【化５１】
2019081762.tif 000052
２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシリデン）−２−（２−メチルピリミジン−５−イ
ル）アセトニトリル：
１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の２−（２−メチルピリミジン−５−イル）アセト
ニトリル（１ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）および４，４−ジフルオロシクロヘキサノン（１．
１ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（０．８ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）を２
回に分けて加えた。添加が完了した後、反応物を６０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応溶
液を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によってクエンチし、ＥｔＯＡＣ（５０ｍ×３
）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮
したところ、粗生成物が得られ、それを、シリカゲル（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：
１〜２：１）におけるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、２−（４，４
−ジフルオロシクロヘキシリデン）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）アセトニ
トリル（４４０ｍｇ、収率：２３．５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ｖａ
ｒｉａｎ  ４００ＭＨｚ）：δ８．６１（ｓ，２Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、
２Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７〜２
．１７（ｍ，２Ｈ）、２．０９〜１．９８（ｍ，２Ｈ）。
【０１６６】
２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）
エタンアミン：
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の、２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシリデン）−２−（
２−メチルピリミジン−５−イル）アセトニトリル（２９０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と
、ラネー−Ｎｉ（１．５ｇ）と、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）との混合物を脱気し、窒素、
およびＨ２で３回ずつパージした。混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下で４時間にわたって室
温で撹拌した。得られた混合物をセライトに通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮したと
ころ、２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（２−メチルピリミジン−５−
イル）エタンアミン（２８０ｍｇ、粗製）が得られ、それをさらに精製せずに次の工程に
使用した。
【０１６７】
以下の中間体を同様の方法で調製した：
２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−５−イル）エタンアミン；
【０１６８】
【化５２】
2019081762.tif 000053
２−（４−フルオロフェニル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル
）アセトニトリル：
ＤＭＥ（５０ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）アセトニトリル（２ｇ、１４．
８ｍｍｏｌ）の溶液を脱気した。ＫＯｔＢｕ（６．６３ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）を何回か
に分けて加えた。添加が完了した後、混合物を室温で５分間撹拌したところ、褐色の懸濁
液が形成された。次に、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（６．６９ｇ
、２９．６ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｐｆ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．３５ｇ、１．４８ｍｍ
ｏｌ）を加えた。得られた混合物を４時間にわたって６０℃まで加熱した。反応混合物を
室温に冷まし、ｐＨ＝５〜６になるまでＮＨ４Ｃｌ水溶液によってクエンチした。混合物
をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ
２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ｆｌａｓｈ  ｃｏｍｂｉ（石油エーテル／Ｅ
ｔＯＡｃ＝１５：１）によって精製したところ、２−（４−フルオロフェニル）−２−（
６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトニトリル（１８ｇ、約７０％の
純度＋３５０ｍｇ、純粋、収率：５１．８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  
４００ＭＨｚ）δ８．９８（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１
Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．
２０〜７．１０（ｍ，２Ｈ）、５．２６（ｓ，１Ｈ）。
【０１６９】
以下の中間体を同様の方法で調製した：
２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イ
ル）アセトニトリル；
２−フェニル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトニトリル
；
【０１７０】
【化５３】
2019081762.tif 000054
メチル５−シアノ−２−ヒドロキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）シクロヘ
キサ−１−エンカルボキシレート：
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２−（２−メチルピリミジン−５−イル）アセトニトリル（４
ｇ、０．０３ｍｏｌ）およびアクリル酸メチル（５．６９ｇ、０．０６６ｍｏｌ）の溶液
に、ｔ−ＢｕＯＫ（９３ｍＬ、０．０９３ｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、室温で４時間
撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌによってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍ
Ｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、メチル５−シア
ノ−２−ヒドロキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）シクロヘキサ−１−エン
カルボキシレート（５．５ｇ）が得られ、それを次の工程に直接使用した。
【０１７１】
【化５４】
2019081762.tif 000055
１−（２−メチルピリミジン−５−イル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル
：
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中のメチル５−シアノ−２−ヒドロキシ−５−（２−メチルピリ
ミジン−５−イル）シクロヘキサ−１−エンカルボキシレート（６．２ｇ、０．０２３ｍ
ｏｌ）、ＮａＣｌ（１．４６ｇ、０．０２５ｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１．２４ｍＬ、０．
０６９ｍｏｌ）の溶液を、３時間にわたって１６０℃まで加熱した。室温に冷ました後、
反応物に水を加え、ＥｔＯＡｃ（６×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｅｔ
ＯＡｃ：石油エーテル＝１：３〜３：２）によって精製したところ、１−（２−メチルピ
リミジン−５−イル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル（２ｇ、収率：４１％
）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：δ８．８０（ｓ，２Ｈ）、
３．００〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．７０〜２．６０（ｍ，２
Ｈ）、２．６０〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．４０〜２．２５（ｍ，１Ｈ）。
【０１７２】
【化５５】
2019081762.tif 000056
４，４−ジフルオロ−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）シクロヘキサンカルボニ
トリル：
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の１−（２−メチルピリミジン−５−イル）−４−オキソシクロ
ヘキサンカルボニトリル（２．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、ＸｔａｌＦｌｏｕｒ−Ｅ（４．
６９ｇ、２０．４７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ．３ＨＦ（４．７９ｇ、２９．７６ｍｍｏ
ｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３によってクエンチし、
ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗
生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、４，４−ジフル
オロ−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）シクロヘキサンカルボニトリル（１．２
ｇ、収率：５４％）が得られ、それは純粋ではなく、次の工程に直接使用した。
【０１７３】
【化５６】
2019081762.tif 000057
４，４−ジフルオロ−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）シクロヘキサンカルボン
酸：
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ、１：１）中の４，４−ジフルオロ−１−（２−メチルピ
リミジン−５−イル）シクロヘキサンカルボニトリル（１．２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の混
合物に、ＮａＯＨ（６１２ｍｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を加え、一晩１００℃まで加熱した
。ＭｅＯＨを真空中で除去した。水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を
廃棄した。３ＮのＨＣｌを用いて水層のｐＨを３〜４に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍ
Ｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、４，４−ジフル
オロ−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸（１．２ｇ、
収率：９２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：δ８．８１（
ｓ，２Ｈ）、２．８０〜２．６０（ｍ，５Ｈ）、２．２０〜２．００（ｍ，６Ｈ）。
【０１７４】
【化５７】
2019081762.tif 000058
４，４−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（２−メチルピリミジン−５−イ
ル）シクロヘキサンカルボキサミド：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、４，４−ジフルオロ−１−（２−メチルピリミジン−５−イ
ル）シクロヘキサンカルボン酸（１．２ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒド
ロキシルアミン塩酸塩（４５６ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７５９．３３ｍｇ
、５．６２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１．０８ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）およびＤＩ
ＰＥＡ（３．２３ｍＬ、１８．７３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で撹拌した。反応混合物に水
を加え、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
上で乾燥させ、濃縮したところ、４，４−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−
（２−メチルピリミジン−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（３８０ｍｇ）が得
られ、それを次の工程に直接使用した。約０．９ｇの４，４−ジフルオロ−１−（２−メ
チルピリミジン−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸を再利用した。
【０１７５】
【化５８】
2019081762.tif 000059
１−（４，４−ジフルオロ−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）シクロヘキシル）
エタノン：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４，４−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（２−
メチルピリミジン−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（７００ｍｇ、２．３４ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（１１．７ｍＬ、３５．１２ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ
）を０℃で加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌによってク
エンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
４上で乾燥させ、濃縮したところ、粗生成物が得られ、それを、フラッシュクロマトグラ
フィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：３〜３：２）によって精製したところ、１−（
４，４−ジフルオロ−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）シクロヘキシル）エタノ
ン（３５０ｍｇ、収率：５９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ
）：δ８．５８（ｓ，２Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．５５〜２．４５（ｍ，２Ｈ）
、２．２０〜１．８５（ｍ，９Ｈ）。
【０１７６】
【化５９】
2019081762.tif 000060
（Ｚ）−１−（４，４−ジフルオロ−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）シクロヘ
キシル）エタノンオキシム：
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１６ｍＬ、１：１）中の、１−（４，４−ジフルオロ−１−（２−
メチルピリミジン−５−イル）シクロヘキシル）エタノン（３５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏ
ｌ）と、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１４３．７ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）と、ＮａＯＨ（１６
５．６ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）との混合物を、一晩８０℃まで加熱した。ＥｔＯＨを除
去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥
させ、濃縮したところ、（Ｚ）−１−（４，４−ジフルオロ−１−（２−メチルピリミジ
ン−５−イル）シクロヘキシル）エタノンオキシム（３２０ｍｇ）が得られ、それを次の
工程に直接使用した。
【０１７７】
【化６０】
2019081762.tif 000061
１−（４，４−ジフルオロ−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）シクロヘキシル）
エタンアミン：
（Ｚ）−１−（４，４−ジフルオロ−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）シクロ
ヘキシル）エタノンオキシム（３２０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）とＮＨ３水溶液（２ｍＬ
）との混合物を、Ｈ２（５０Ｐｓｉ）下で３時間にわたってラネーＮｉ（３００ｍｇ）を
用いて水素化した。反応混合物をろ過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶
解させ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、１−（４，４−ジフルオロ−１−
（２−メチルピリミジン−５−イル）シクロヘキシル）エタンアミン（３００ｍｇ）が得
られ、それを次の工程に直接使用した。
【０１７８】
【化６１】
2019081762.tif 000062
４−（２−メチルピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニト
リル：
１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中の２−（２−メチルピリミジン−５−イル）アセト
ニトリル（４ｇ、０．０３ｍｏｌ）および１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタ
ン（７．６６ｇ、０．０３３ｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（６６ｍＬ、０．０６６ｍ
ｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、４時間にわたって８０℃まで加熱した。反応混合物を室温
に冷まし、飽和ＮＨ４Ｃｌによってクエンチした。１，４−ジオキサンを減圧下で除去し
た。残渣の水層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で
乾燥させ、濃縮したところ、４−（２−メチルピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（５．５ｇ、収率：９０．５％）が得られた。１Ｈ  Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：δ８．７５（ｓ，２Ｈ）、４．１５〜４．０５（ｍ
，２Ｈ）、３．９５〜３．８５（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．１５〜２．０
０（ｍ，４Ｈ）。
【０１７９】
【化６２】
2019081762.tif 000063
４−（２−メチルピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
：
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ、１：１）中の４−（２−メチルピリミジン−５−イル）
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（５．５ｇ、０．０２７ｍｏｌ）の混
合物に、ＮａＯＨ（３．２５ｇ、０．０８１ｍｏｌ）を加え、一晩１００℃まで加熱した
。ＭｅＯＨを真空中で除去した。水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を
廃棄した。３ＮのＨＣｌを用いて水層のｐＨを２〜３に調整し、ＥｔＯＡｃ（６×５０ｍ
Ｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、４−（２−メチ
ルピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（４．０ｇ、収
率：６７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６  ４００ＭＨｚ）：δ１３．０
４（ｂｒ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，２Ｈ）、３．８０〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．６０
〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、２．４０〜２．３０（ｍ，２Ｈ）、２
．００〜１．８５（ｍ，２Ｈ）。
【０１８０】
【化６３】
2019081762.tif 000064
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（２−メチルピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド：
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の、４−（２−メチルピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（４．０ｇ、１８．０２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒド
ロキシルアミン塩酸塩（２．１ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．９２ｇ、２１．
６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（４．１５ｇ、２１．６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ
（１５．６ｍＬ、９０．１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加
え、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上
で乾燥させ、濃縮したところ、粗生成物が得られ、それを、フラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１）によって精製したところ、Ｎ−メトキシ
−Ｎ−メチル−４−（２−メチルピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−カルボキサミド（３．０ｇ、収率：６３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３
４００ＭＨｚ）：δ８．５５（ｓ，２Ｈ）、３．９０〜３．７５（ｍ，４Ｈ）、３．１
４（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、２．５５〜２．４５（
ｍ，２Ｈ）、２．０６〜１．９５（ｍ，２Ｈ）。
【０１８１】
【化６４】
2019081762.tif 000065
１−（４−（２−メチルピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
）エタノン：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（２−メチルピリミジン−５
−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ
、ＬＣ−ＭＳで８０％の純度）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（７．０５ｍＬ、２１．１ｍｍｏ
ｌ、Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、０℃で飽和
ＮＨ４Ｃｌによってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、粗生成物が得られ、それを、フ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１）によって精製
したところ、１−（４−（２−メチルピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）エタノン（０．３ｇ、収率：６９．３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：δ８．５８（ｓ，２Ｈ）、３．９０〜３．８０（ｍ，２Ｈ）
、３．６５〜３．５５（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．５０〜２．４０（ｍ，
２Ｈ）、２．１５〜２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）。
【０１８２】
【化６５】
2019081762.tif 000066
１−（４−（２−メチルピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
）エタンアミン：
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）およびＮＨ３水溶液（５ｍＬ）中の、１−（４−（２−メチルピ
リミジン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノン（３００ｍｇ、
１．３５ｍｍｏｌ）と、飽和ＮＨ４ＯＡｃとの混合物に、ＮａＣＮＢＨ３（２５５ｍｇ、
４．０５ｍｍｏｌ）を加え、一晩加熱還流させた。ＥｔＯＨを除去した。残渣をＥｔＯＡ
ｃ（５×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を廃棄した。１６時間後、固体の沈殿物を、水層か
らろ過によって収集したところ、１−（４−（２−メチルピリミジン−５−イル）テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタンアミン（１００ｍｇ、収率：３３．３％）が得
られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６  ４００ＭＨｚ）：δ８．６７（ｓ，２Ｈ）、３
．８０〜３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．２０〜３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ
）、２．４５〜２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．３５〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．８１〜１
．７０（ｍ，２Ｈ）、０．８７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１８３】
【化６６】
2019081762.tif 000067
４−メトキシ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ブタンニトリ
ル：
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５
−イル）アセトニトリル（５００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メト
キシエタン（４１９ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し、ｔ−ＢｕＯＫ（２．８１
ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で一晩
撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌによってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ
）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュ
カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１０）によって精製したと
ころ、４−メトキシ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ブタン
ニトリル（１００ｍｇ、収率：１５％、ＬＣＭＳ中８５％の純度、［Ｍ＋Ｈ］＝２４６）
が得られた。
【０１８４】
【化６７】
2019081762.tif 000068
４−ベンジルピリダジン：
２ＮのＨ２ＳＯ４（２７．７ｍｌ）中のピリダジン（２．２ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）お
よび２−フェニル酢酸（１８．７ｇ、１３７．５ｍｍｏｌ）、ＡｇＮＯ３（１．４ｇ、８
．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、撹拌しながら６０〜７０℃まで加熱し、次に、８０ｍｌの水
中の（ＮＨ４）２Ｓ２Ｏ８（１８．６ｇ、８２．５ｍｍｏｌ）の溶液を２０分以内に加え
、１．５時間にわたって７０〜９０℃まで加熱した後、反応溶液を室温に冷まし、ＤＣＭ
（２×１００ｍｌ）で抽出し、組み合わされた有機層を２ＮのＨ２ＳＯ４（３×７０ｍｌ
）で洗浄し、次に、組み合わされた水層を、５０％のＮａＯＨを用いてアルカリ性にし、
ＤＣＭ（３×８０ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、粗生成
物が得られ、それを、シリカゲル（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）におけるカラム
クロマトグラフィーによって精製したところ、４−ベンジルピリダジン（１．０ｇ、収率
：２２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：δ９．０９（ｓ，
１Ｈ）、９．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０〜７．２８（ｍ，３Ｈ）、７
．２５〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０（ｓ，
２Ｈ）。
【０１８５】
【化６８】
2019081762.tif 000069
フェニル（ピリダジン−４−イル）メタノン：
ＡｃＯＨ（２８ｍＬ）中の４−ベンジルピリダジン（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の溶
液を、ＡｃＯＨ（２８ｍＬ）中のＳｅＯ２（３．２ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液
に滴下して加え、得られた混合物を１時間にわたって１００℃まで加熱した。ＴＬＣによ
り、出発材料が消失したことが示され、次に、反応溶液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し
、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加えて、ＰＨ＝９〜１０に調整し、次に、ＤＣＭ（５０ｍＬ
×３）で抽出し、塩水によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、フ
ェニル（ピリダジン−４−イル）メタノン（１．０ｇ、収率：９１％）が得られた。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：δ９．５０〜９．４５（ｍ，２Ｈ）、７．８３
（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８〜７．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．２、２．４Ｈｚ、
１Ｈ）、７．７４〜７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１８６】
【化６９】
2019081762.tif 000070
（Ｅ）−エチル３−フェニル−３−（ピリダジン−４−イル）アクリレート：
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のエチル２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（１．４６ｇ
、７．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（４７６ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を０℃で何回
かに分けて加え、得られた混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に、フェニル（ピリダジン
−４−イル）メタノンを何回かに分けて加え、得られた混合物を０℃で４時間撹拌した。
ＬＣ−ＭＳにより、所望の生成物のＭＳシグナルが検出されたことが示され、次に、反応
溶液に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を０℃で加え、次に、ＡｃＯＥｔ（３×５０ｍｌ）で抽出し
、組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、
粗生成物が得られ、それを、シリカゲル（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）における
カラムクロマトグラフィーによって精製したところ、（Ｅ）−エチル３−フェニル−３−
（ピリダジン−４−イル）アクリレート（１．６８ｇ、収率：８３．２％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：δ９．２５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）
、９．０６（ｓ，１Ｈ）、７．４７〜７．３２（ｍ，４Ｈ）、７．３０〜７．２０（ｍ，
２Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、４．９５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．１６（ｔ
，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１８７】
【化７０】
2019081762.tif 000071
エチル３−フェニル−３−（ピリダジン−４−イル）プロパノエート：
ＰｈＭｅ（４０ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル３−フェニル−３−（ピリダジン−４−イル
）アクリレート（１．８ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＮＨＮＨ２（２．６４ｇ
、１４．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．１５ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を加え、得られ
た混合物を、一晩１００℃まで加熱した。反応物をＴＬＣによって検出し、ＴＬＣが、所
望の生成物の出現を示し、次に、溶媒を減圧下で除去し、Ｈ２Ｏを加え、ＡｃＯＥｔ（３
×５０ｍｌ）で抽出し、組み合わされた有機層を塩水によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で
乾燥させ、濃縮したところ、粗生成物が得られ、それを、シリカゲル（石油エーテル：Ｅ
ｔＯＡｃ＝３：２）におけるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、エチル
３−フェニル−３−（ピリダジン−４−イル）プロパノエート（１．２０ｇ、収率：６６
％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：δ９．１２（ｄ，Ｊ＝２
．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０〜７．２４（ｍ，
４Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ
）、４．０８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、
１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１８８】
【化７１】
2019081762.tif 000072
３−フェニル−３−（ピリダジン−４−イル）プロパン酸：
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のエチル３−フェニル−３−（ピリダジン−４−イル）プロパ
ノエート（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２ＮのＮａＯＨ（６ｍＬ、１１．７ｍ
ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、Ｈ
Ｃｌ水溶液（２Ｎ）によってｐＨを４〜５に調整し、ＡｃＯＥｔ（６×１００ｍｌ）で抽
出し、組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したとこ
ろ、３−フェニル−３−（ピリダジン−４−イル）プロパン酸（７５０ｍｇ、収率：８４
％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：δ９．２７（ｄ，Ｊ＝１
．２Ｈｚ、１Ｈ）、９．０９（ｄｄ，Ｊ＝４．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ
，Ｊ＝５．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．３４〜７．
２７（ｍ，２Ｈ）、７．２４〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、４．４８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、
１Ｈ）、３．２７〜３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．１０〜３．００（ｍ，１Ｈ）。
【０１８９】
【化７２】
2019081762.tif 000073
３−フェニル−３−（ピリダジン−４−イル）プロパノイルアジド：
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の３−フェニル−３−（ピリダジン−４−イル）プロパン酸（５
７０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５０５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、続い
て、ＤＰＰＡ（７２２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、０℃で何回かに分けて加え、得られた
混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔ（３×４０ｍｌ）
で抽出し、組み合わされた有機層を塩水によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃
縮したところ、３−フェニル−３−（ピリダジン−４−イル）プロパノイルアジド（粗製
、６５０ｍｇ）が得られ、それを次の工程に直接使用した。
【０１９０】
【化７３】
2019081762.tif 000074
ｔｅｒｔ−ブチル（２−フェニル−２−（ピリダジン−４−イル）エチル）カルバメート
：
ｔ−ＢｕＯＨ（３ｍｌ）およびＰｈＭｅ（１０ｍｌ）中の３−フェニル−３−（ピリダ
ジン−４−イル）プロパノイルアジド（６５０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、８０
℃で一晩撹拌した。反応物をＬＣ−ＭＳによって検出し、ＬＣ−ＭＳにより、所望の生成
物が形成されたことが示され、次に、溶媒を減圧下で除去したところ、粗生成物が得られ
、それを、シリカゲル（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：２〜１：２）におけるカラムク
ロマトグラフィーによって精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチル（２−フェニル−２−（ピ
リダジン−４−イル）エチル）カルバメート（２００ｍｇ、収率：２６％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：δ９．１２〜９．０７（ｍ，２Ｈ）、７．
４２〜７．２８（ｍ，４Ｈ）、７．２３〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、４．６２（ｍ，１Ｈ）
、４．３０〜４．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５〜３．８３（ｍ，１Ｈ）
、３．７５〜３．６５（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０１９１】
【化７４】
2019081762.tif 000075
２−フェニル−２−（ピリダジン−４−イル）エタンアミン：
ＤＣＭ（２ｍｌ）およびＴＦＡ（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−フェニル−２−
（ピリダジン−４−イル）エチル）カルバメート（１２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶
液を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で希
釈して、ｐＨ＝９〜１０に調整し、次に、ＡｃＯＥｔ（３×３０ｍｌ）で抽出し、組み合
わされた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、２−フェ
ニル−２−（ピリダジン−４−イル）エタンアミン（粗製、８０ｍｇ）が得られ、それを
次の工程に直接使用した。
【０１９２】
【化７５】
2019081762.tif 000076
５−（ジイソプロポキシメチル）−２−メチルピリミジン：
イソプロパノール（１５ｍｌ）中の２−メチルピリミジン−５−カルボアルデヒド（１
．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）とトリイソプロポキシメタン（２．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）との
混合物に、メタンスルホン酸（０．０７９ｇ、０．０５３ｍｌ、０．８１９ｍｍｏｌ）を
加えた。反応物を室温で２３時間撹拌した。炭酸カリウム（１．１３２ｇ、８．１９ｍｍ
ｏｌ）を加え、混合物をろ過し、溶液を真空中で濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマ
トグラフィーによって精製したところ、５−（ジイソプロポキシメチル）−２−メチルピ
リミジン（５３６ｍｇ、２９％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．７１（ｓ，２Ｈ）、５．６０（ｓ，
１Ｈ）、３．９３（ｄｔ，Ｊ＝１２．３、６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、
１．２１（ｄｄ，Ｊ＝１４．８、６．１Ｈｚ、１２Ｈ）。
【０１９３】
【化７６】
2019081762.tif 000077
２−イソプロポキシ−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）アセトニトリル：
ＤＣＭ（５ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）中の５−ジイソプロポキシメチル−２−メチル−ピリ
ミジン（３３５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で冷却した。二ヨウ化亜鉛（４７
．７ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）ＴＭＳＣＮ（２１９ｕＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を加え、
冷却（ｃｏｏｌｉｎｇ）を除去した。２４時間撹拌した後、ＴＬＣにより、出発材料が存
在することが示された。ＴＭＳＣＮ（６０ｕＬ、０．４５ｍｍｏｌ）および二ヨウ化亜鉛
（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに３．５時間撹拌した。反応物を
水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を塩
水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマ
トグラフィーによって精製したところ、２−イソプロポキシ−２−（２−メチルピリミジ
ン−５−イル）アセトニトリル（２１７ｍｇ、７６％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．７５（ｓ，２Ｈ）、５．２９（ｓ，
１Ｈ）、４．２１〜３．９５（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｄｄ，Ｊ
＝２１．７、６．１Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１９４】
【化７７】
2019081762.tif 000078
２−イソプロポキシ−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミン：
２−イソプロポキシ−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）アセトニトリル（１６
９ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）
中の７ＭのＮＨ３に溶解させた。アルゴンを、５分間にわたって溶液に通してバブリング
した。反応物に、ラネーニッケル（１００ｍｇ、１．７０４ｍｍｏｌ）を加え、それにＨ
２を満たしたバルーンを取り付けた。室温で２０時間撹拌した後、ＬＣＭＳにより、わず
か約３０％の転化率が示され、ラネーニッケル（１００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を加え
た。反応物をさらに７２時間撹拌し、次に、セライトのプラグに通してろ過し、真空中で
濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに次の反応に使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）１９６．２（ＭＨ＋）、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．２９。
【０１９５】
以下の中間体を同様の方法で調製した：
４−メトキシ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ブタン−１−
アミン；
【化７８】
2019081762.tif 000079
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
）メタノン：
ＴＨＦ（７．０４ｇ、８．００ｍｌ、９８ｍｍｏｌ）中の４−ヨード−１−メチル−１
Ｈ−ピラゾール（０．８０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で冷却した。ＴＨＦ（５．
４２ｍｌ、４．２３ｍｍｏｌ、０．７８モル）中の塩化イソプロピルマグネシウム・塩化
リチウム錯体の溶液を滴下して加え、反応物を１  １／２時間撹拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ
）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（０
．７３３ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。１５分後に冷却を除去し、次
に、反応物を２時間撹拌した。混合物に、２ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）を加え、それをＡｃ
ＯＥｔ（３×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４
上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精
製したところ、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）メタノン（２２０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、２９．４％の収率）が得ら
れた。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，
１Ｈ）、４．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４、４．１、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｓ
，３Ｈ）、３．４９（ｔｄ，Ｊ＝１１．７、２．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６（ｔｔ，Ｊ＝
１１．３、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．８６（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．８、１１．７、４．４Ｈ
ｚ、２Ｈ）、１．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４、３．７、２．０Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１９６】
【化７９】
2019081762.tif 000080
エチル３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）アクリレート：
水素化ナトリウム（鉱油中６０％の懸濁液）（９６ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、６０％）
を、アルゴン下でＴＨＦ（２ｍｌ）に懸濁させた。ホスホノ酢酸トリエチル（４９２ｍｇ
、０．４３５ｍｌ、２．１９ｍｍｏｌ）を、３０分間の期間にわたって混合物に滴下して
加え、次に、反応物を６０分間撹拌した。ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の（１−メチル−１Ｈ
−ピラゾール−４−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン（２１３
ｍｇ、１．０９７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。２２時
間にわたって還流状態で加熱し、室温に冷ました。反応物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）に注ぎ、
ＡｃＯＥｔ（３×２５ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ
４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１９７】
【化８０】
2019081762.tif 000081
エチル３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）プロパノエート：
エチル３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）アクリレート（２０５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をメタノール（１
０ｍｌ）に溶解させ、アルゴンを５分間にわたって溶液に通してバブリングした。溶液に
、１０％のＰｄ／Ｃ（４１ｍｇ）を加え、フラスコに、水素を含有するバルーンを取り付
けた。反応物を室温で１６時間撹拌した。触媒を、セライトのプラグに通したろ過によっ
て除去した。さらに、溶液を真空中で濃縮した。粗生成物を次の反応に直接使用した。
【０１９８】
【化８１】
2019081762.tif 000082
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）カルバメート：
粗エチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパノエート（２０７ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ
（５ｍｌ）に溶解させた。トリメチルシラノール、ＴＨＦ（０．８５５ｍｌ、０．８５５
ｍｍｏｌ、１モル）中のナトリウム塩溶液を室温で加えた。混合物を３日間撹拌し、真空
中で濃縮した。ＬＣＭＳは、部分的な転化を示したに過ぎなかった。トリメチルシラノー
ル、ＴＨＦ（１０ｍｌ、１０．００ｍｍｏｌ、１モル）中のナトリウム塩溶液を加え、混
合物を室温で一晩撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液中の２ＭのＨＣｌを反応物に加
え、それを３０分間撹拌した。ここで、混合物をセライトのプラグに通してろ過し、真空
中で濃縮した。粗カルボン酸塩をｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍｌ）に懸濁させた。トリエ
チルアミン（０．１８９ｇ、０．２６０ｍｌ、１．８６５ｍｍｏｌ）およびジフェニルホ
スホリルアジド（０．２８０ｇ、０．２１９ｍｌ、１．０１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物
を８０℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷まし、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）に注ぎ、ＡｃＯＥ
ｔ（３×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で
乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し
た。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３１０．２（ＭＨ＋）、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．６２。
【０１９９】
【化８２】
2019081762.tif 000083
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−イル）エタンアミン：
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）カルバメート（４９ｍｇ、０．１３２ｍｍｏ
ｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解させ、０℃で冷却した。ＴＦＡ（７４０ｍｇ、０．５ｍｌ
、６．４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌し、その後、冷却を除去し、混合物
をさらに３０分間撹拌した。真空中で濃縮したところ、粗アミンがトリフルオロ酢酸塩と
して得られた。
【０２００】
【化８３】
2019081762.tif 000084
５−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−メチルピリミジン：
トルエン（７．６ｍｌ）およびＴＨＦ（１．９ｍｌ）中の２−メチルピリミジン−５−
カルボアルデヒド（０．８０８ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）およびプロパン−１，３−ジオー
ル（１．０１ｇ、０．８６８ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン
酸（１１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６５℃で４．５時間加熱した。
次に、反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＡｃＯＥｔ（３×５０ｍＬ）で抽出した
。組み合わされた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮したと
ころ、５−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−メチルピリミジン（６２０ｍｇ、３
．４４ｍｍｏｌ、５２％）が得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０２０１】
【化８４】
2019081762.tif 000085
２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）アセトニ
トリル：
ＤＣＭ（５．０ｍｌ）中の５−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−メチルピリミ
ジン（１４０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ヨウ化亜鉛（１２４ｍｇ、０．３
９ｍｍｏｌ）を加えた。シアン化トリメチルシリル（１１６ｍｇ、０．１５５ｍｌ、１．
１７ｍｍｏｌ）を、１０分間の期間にわたって滴下して加えた。冷却を除去し、反応物を
室温で４０時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）
で抽出し、組み合わされた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃
縮した。粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．７８（ｓ，２Ｈ）、５．３２（ｓ，
１Ｈ）、４．００（ｄｔ，Ｊ＝８．９、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｄｔ，Ｊ＝８．
９、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ
）、１．９５（ｐ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２０２】
【化８５】
2019081762.tif 000086
２−（３−ブロモプロポキシ）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）アセトニトリ
ル：
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２−（２−メチルピリミジ
ン−５−イル）アセトニトリル（５４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ４（２５９
ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で冷却した。ＤＣＭ（１ｍｌ）中のトリフェニ
ルホスフィン（２０５ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）を５分間の期間にわたって滴下して加
えた。反応物を２時間撹拌し、次に、室温に温めた。混合物に、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）を加
え、混濁した溶液をセライトのプラグに通してろ過した。得られた溶液を真空中で濃縮し
、フラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、２−（３−ブロモプロポキシ
）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）アセトニトリルが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．７５（ｓ，２Ｈ）、５．２７（ｓ，
１Ｈ）、３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ
、２Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．２４〜２．１２（ｍ，２Ｈ）。
【０２０３】
【化８６】
2019081762.tif 000087
２−（２−メチルピリミジン−５−イル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−（３−ブロモプロポキシ）−２−（２−メチルピリミジン−
５−イル）アセトニトリル（２４ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で冷却し
た。ＴＨＦ（１４１μｌ、０．１４１ｍｍｏｌ、１モル）中のリチウムビス（トリメチル
シリル）アミドをゆっくりと加え、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物に、
飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物を室温に温めた。反応混合物をＨ２Ｏ
（１０ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（３×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相
を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製せ
ずに次の工程に直接使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）１９０．１（ＭＨ＋）、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．３８。
【０２０４】
【化８７】
2019081762.tif 000088
（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミ
ン：
２−（２−メチルピリミジン−５−イル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（
１８ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）中の
７ＭのＮＨ３に溶解させた。アルゴンを溶液に通してバブリングした。ラネーニッケル（
６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、フラスコにＨ２−バルーンを取り付け、室温で１  １
／２時間撹拌した。反応物をセライトのプラグに通してろ過し、真空中で濃縮した。さら
に精製せずに次の工程に使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）１９４．０（ＭＨ＋）、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．１７。
【０２０５】
【化８８】
2019081762.tif 000089
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−
３−イル）メタノン：
ＴＨＦ（２４ｍｌ）中の５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（３．８０
ｇ、１６．８２ｍｍｏｌ）の溶液を−１８℃で冷却した。ＴＨＦ（１７．９７ｍｌ、１４
．０２ｍｍｏｌ、０．７８モル）中の塩化イソプロピルマグネシウム・塩化リチウム錯体
の溶液を３０分間の期間にわたって滴下して加えた。次に、反応物を−７８℃で冷却し、
１  １／２時間にわたってその温度に保った。反応物を−３℃に達するようにしてから、
−１０℃に冷却した。ＴＨＦ（８ｍｌ）中のＮ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−カルボキサミド（２．３７２ｇ、１４．０２ｍｍｏｌ）の溶液を５分間の
期間にわたって滴下して加えた。反応物を室温に温め、一晩撹拌した。０℃に冷却し、２
ＭのＨＣｌ溶液（１５０ｍＬ）をゆっくりと加えた。粗混合物をＡｃＯＥｔ（３×１５０
ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空
中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、（１−メ
チル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル
）メタノン１．２２ｇ（３４％）が淡黄色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ９．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、
８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０、２．１、０．４Ｈｚ、１Ｈ）、
８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．１、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ、１
Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２５６．０（ＭＨ＋）、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．５４。
【０２０６】
【化８９】
2019081762.tif 000090
エチル３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメ
チル）ピリジン−３−イル）プロパノエート：
ホスホノ酢酸トリエチル（２．１ｇ、１．９ｍｌ、９．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０
ｍｌ）中の水素化ナトリウムの懸濁液（０．４１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、６０％）に滴下
して加えた。混合物を１  １／２時間撹拌し、次に、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（１−メチ
ル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）
メタノン（１．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応物を室温で２時間
撹拌し、次に、６５℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷まし、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）に注
ぎ、ＥＡ（３×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ
４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。
【０２０７】
粗生成物に、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）および１０％のＰｄ／Ｃ（０．５００ｇ）を加え、
混合物を５分間にわたってアルゴンでフラッシュし、次に、Ｈ２を含有するバルーンを取
り付けた。室温で一晩撹拌した後、完全な転化がＴＬＣによって観察された。反応物をセ
ライトに通してろ過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し
たところ、１．１５ｇ（７５％）のエチル３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパノエートが得られ
た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．７５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、
８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１
Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｔ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｑｄ、Ｊ＝７．１、０．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５
（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．０５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ
、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２８．０（ＭＨ＋）、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝０．６０。
【０２０８】
【化９０】
2019081762.tif 000091
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（６−（ト
リフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）カルバメート：
エチル３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−（トリフルオロ
メチル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（１．１５ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を、ト
リメチルシラノール、ＴＨＦ（３０ｍｌ、３０．０ｍｍｏｌ、１モル）中のナトリウム塩
溶液と混合し、室温で２４時間撹拌した。トリメチルシラノール、ＴＨＦ（３０ｍｌ、３
０．０ｍｍｏｌ、１モル）中のナトリウム塩溶液を加え、混合物を室温で一晩撹拌し、Ｌ
ＣＭＳにより、不完全な転化が示され、反応物を３時間にわたって還流状態で加熱した。
混合物を氷浴上で冷却し、Ｅｔ２Ｏ（４８．０ｇ、４０ｍｌ、８０ｍｍｏｌ、２モル）中
のＨＣｌを加え、１０分後、混合物を真空中で濃縮した。次に、粗反応混合物を乾燥ＴＨ
Ｆ（１５０ｍＬ）に懸濁させ、固体をろ過して取り除いた。液相を真空中で濃縮し、精製
せずに次の工程に使用した。３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（
６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン酸（０．５３１ｇ、１．７７
４ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍｌ．ＴＥＡ（０．３９５ｇ、０．５４４ｍ
ｌ、３．９０ｍｍｏｌ）に溶解させ、ジフェニルホスホリルアジド（０．５９ｇ、０．４
６ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２９時間加熱した。反応物をＨ２Ｏ（５０
ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機相を塩水で洗浄し、
ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製
したところ、４９ｍｇ（７％）のｔｅｒｔ−ブチル（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）カル
バメートが得られた。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３７１．２（ＭＨ＋）、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝０．６７。
【０２０９】
【化９１】
2019081762.tif 000092
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）
ピリジン−３−イル）エタンアミン
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（６−（
トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）カルバメート（４９ｍｇ、０．１３
２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解させ、０℃で冷却した。ＴＦＡ（７４０ｍｇ、０
．５ｍｌ、６．４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌し、その後、冷却を除去し
、混合物をさらに３０分間撹拌した。真空中で濃縮したところ、粗アミンがトリフルオロ
酢酸塩として得られた。
【０２１０】
以下の中間体を同様の方法で調製した：
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−５−イル）エタンアミン；
２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル
）ピリミジン−５−イル）エタンアミン；
【０２１１】
Ｃ−（１−メチル−４−フェニル−ピペリジン−４−イル）−メチルアミン
参照文献：Ｄｉａｍｏｎｄ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６５，１
８４０にしたがって調製した。
【０２１２】
Ｃ−（１−ピリジン−３−イル−シクロペンチル）−メチルアミン
Ｃｈｅｎｇｄｕ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから市販されている。
【０２１３】
２−（４−クロロ−フェニル）−２−フェニル−エチルアミン
Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから市販されている。
【０２１４】
式Ｉの化合物は、式ＩＩのカルボン酸と式ＩＩＩのアミンとの反応による標準的なアミ
ド結合形成カップリング手順を用いることによって調製され得る。
【０２１５】
スキーム１．
【化９２】
2019081762.tif 000093
この反応は、約１０℃〜約３０℃の範囲の温度で、トリエチルアミンまたはジイソプロ
ピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの第三級アミン塩基の存在下で、限定はされないが
、ＥＤＣおよびＨＯＢｔによって例示されるペプチドカップリング剤を用いて、ＴＨＦま
たはＤＭＦなどの溶媒中で典型的に行われる。カップリング剤の他の非限定的な例として
は、Ｃｏｓｔｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（１９９０）３１（
２）：２０５によって報告されるカルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドまたはベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニ
ウムヘキサフルオロリン酸塩が挙げられる。
【０２１６】
式Ｉの化合物は、式ＩＶのカルボン酸塩化物と式ＩＩＩのアミンとの反応による標準的
なアミド結合形成カップリング手順を用いることによって調製され得る。
【０２１７】
スキーム２．
【化９３】
2019081762.tif 000094
この反応は、約１０℃〜約３０℃の範囲の温度で、トリエチルアミンまたはジイソプロ
ピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの第三級アミン塩基の存在下で、ＴＨＦまたはＤＣ
Ｍなどの溶媒中で典型的に行われる。
【０２１８】
本発明の化合物の調製
実施例１ａ
２−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメ
チル］−２，３−ジメチル−ベンズアミド
【化９４】
2019081762.tif 000095
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の、［４−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン
−４−イル］−メチルアミン（６７．７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と、２，３−ジメチルベ
ンゾイルクロリド（５３ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（７８ｍｇ、０．６
０ｍｍｏｌ）との混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製
したところ、表題化合物（７０．５ｍｇ、収率：６６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３  ３００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ７．４０〜６．９８（ｍ，７Ｈ）、５．３５（
ｂｓ，１Ｈ）、３．９５〜３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｄ，２Ｈ）、３．７０〜３
．６０（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．１８〜１．９
２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３５８．０、ｔＲ（分、方法Ｂ）＝１．
０３
【０２１９】
以下の化合物を実施例１ａと同様の方法で合成した。
【０２２０】
実施例１ｂ
Ｎ−［４−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル］−２−
メトキシ−ベンズアミド
【化９５】
2019081762.tif 000096
２−メトキシベンゾイルクロリドおよび［４−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒド
ロ−ピラン−４−イル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６０．０
、ｔＲ（分、方法Ｂ）＝１．０１
【０２２１】
実施例１ｃ
２，３−ジクロロ−Ｎ−［４−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−
イルメチル］−ベンズアミド
【化９６】
2019081762.tif 000097
２，３−ジクロロベンゾイルクロリドおよび［４−（４−クロロ−フェニル）−テトラ
ヒドロ−ピラン−４−イル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９９
．９、ｔＲ（分、方法Ｂ）＝１．０３
【０２２２】
実施例１ｄ
Ｎ−［４−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル］−２−
メチル−ベンズアミド
【化９７】
2019081762.tif 000098
２−メチルベンゾイルクロリドおよび［４−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ
−ピラン−４−イル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３４４．０、
ｔＲ（分、方法Ａ）＝１．２６
【０２２３】
実施例２ａ
２−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメ
チル］−５−メチル−ベンズアミド
【化９８】
2019081762.tif 000099
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の、［４−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン
−４−イル］−メチルアミン（６７．７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−５−メ
チル安息香酸（５４ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）と、ＰｙＢＯＰ（１８７ｍｇ、０．３６
ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（７８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）との混合物を室温で１６時間
撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、表題化合物（３５．５ｍｇ、
収率：３１％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３７８．０、ｔＲ（分、方法
Ａ）＝１．３８
【０２２４】
以下の化合物を実施例２ａと同様の方法で合成した。
【０２２５】
実施例２ｂ
Ｎ−［４−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル］−２−
シアノ−ベンズアミド
【化９９】
2019081762.tif 000100
２−シアノ安息香酸および［４−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−
４−イル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３７２．０、ｔＲ（分、
方法Ｂ）＝０．９６
【０２２６】
実施例２ｃ
２，３−ジクロロ−Ｎ−（１−ピリジン−３−イル−シクロペンチルメチル）−ベンズア
ミド
【化１００】
2019081762.tif 000101
２，３−ジクロロ安息香酸およびＣ−（１−ピリジン−３−イル−シクロペンチル）−
メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３４８．９、ｔＲ（分、方法Ａ）＝１
．１６
【０２２７】
実施例２ｄ
２，３−ジメチル−Ｎ−（１−ピリジン−３−イル−シクロペンチルメチル）−ベンズア
ミド
【化１０１】
2019081762.tif 000102
２，３−ジメチル安息香酸およびＣ−（１−ピリジン−３−イル−シクロペンチル）−
メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３０９．１、ｔＲ（分、方法Ａ）＝１
．１１
【０２２８】
実施例２ｅ
２−クロロ−５−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−３−イル−シクロペンチルメチル）−ベ
ンズアミド
【化１０２】
2019081762.tif 000103
２−クロロ−５−メチル安息香酸およびＣ−（１−ピリジン−３−イル−シクロペンチ
ル）−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３２９．０、ｔＲ（分、方法Ａ
）＝１．１４
【０２２９】
実施例２ｆ
Ｎ−［４−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル］−２−
トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１０３】
2019081762.tif 000104
２−トリフルオロメチル安息香酸および［４−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒド
ロ−ピラン−４−イル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９７．９
、ｔＲ（分、方法Ｂ）＝１．０４
【０２３０】
実施例２ｇ
２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−３−イル−シクロペンチルメチル）−ベンズアミド
【化１０４】
2019081762.tif 000105
２−メチル安息香酸およびＣ−（１−ピリジン−３−イル−シクロペンチル）−メチル
アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３５７．０、ｔＲ（分、方法Ｂ）＝１．１６
【０２３１】
実施例２ｈ
Ｎ−［４−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル］−２−
フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１０５】
2019081762.tif 000106
２−フルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸および［４−（４−クロロ−フェニル
）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／
ｚ＝４１５．９、ｔＲ（分、方法Ｂ）＝１．１９
【０２３２】
実施例２ｉ
３−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメ
チル］−２−フルオロ−ベンズアミド
【化１０６】
2019081762.tif 000107
３−クロロ−２−フルオロ安息香酸および［４−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒ
ドロ−ピラン−４−イル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８１．
９、ｔＲ（分、方法Ｂ）＝１．１０
【０２３３】
実施例２ｊ
Ｎ−［４−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル］−２，
５−ジフルオロ−ベンズアミド
【化１０７】
2019081762.tif 000108
２，５−ジフルオロ安息香酸および［４−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−
ピラン−４−イル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６６．０、ｔ
Ｒ（分、方法Ｂ）＝１．０５
【０２３４】
実施例２ｋ
２−クロロ−Ｎ−［１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−５−メ
チル−ベンズアミド
【化１０８】
2019081762.tif 000109
２−クロロ−５−メチル安息香酸および［１−（４−メトキシフェニル）−シクロペン
チル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３５８．０、ｔＲ（分、方法
Ｂ）＝１．１３
【０２３５】
実施例２ｌ
２，３−ジクロロ−Ｎ−［１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−
ベンズアミド
【化１０９】
2019081762.tif 000110
２，３−ジクロロ安息香酸および［１−（４−メトキシフェニル）−シクロペンチル］
−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３７７．９、ｔＲ（分、方法Ｂ）＝
１．２２
【０２３６】
実施例２ｍ
Ｎ−［１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−２−メチル−ベンズ
アミド
【化１１０】
2019081762.tif 000111
２−メチル安息香酸および［１−（４−メトキシフェニル）−シクロペンチル］−メチ
ルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３２４．０、ｔＲ（分、方法Ｂ）＝１．１
８
【０２３７】
実施例２ｎ
Ｎ−［１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−２，３−ジメチル−
ベンズアミド
【化１１１】
2019081762.tif 000112
２，３−ジメチル安息香酸および［１−（４−メトキシフェニル）−シクロペンチル］
−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３３８．０、ｔＲ（分、方法Ｂ）＝
１．２３
【０２３８】
実施例２ｏ
２，３−ジクロロ−Ｎ−（１−メチル−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル）−
ベンズアミド
【化１１２】
2019081762.tif 000113
２，３−ジクロロ安息香酸およびＣ−（１−メチル−４−フェニル−ピペリジン−４−
イル）−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３７６．９、ｔＲ（分、方法
Ａ）＝０．６９
【０２３９】
実施例２ｐ
２，３−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル）−
ベンズアミド
【化１１３】
2019081762.tif 000114
２，３−ジメチル安息香酸およびＣ−（１−メチル−４−フェニル−ピペリジン−４−
イル）−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３３７．０、ｔＲ（分、方法
Ａ）＝０．６５
【０２４０】
実施例２ｑ
２−クロロ−５−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチ
ル）−ベンズアミド
【化１１４】
2019081762.tif 000115
２−クロロ−５−メチル安息香酸およびＣ−（１−メチル−４−フェニル−ピペリジン
−４−イル）−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６７．０、ｔＲ（分
、方法Ａ）＝０．６８
【０２４１】
実施例２ｒ
２−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル）−ベンズ
アミド
【化１１５】
2019081762.tif 000116
２−メチル安息香酸およびＣ−（１−メチル−４−フェニル−ピペリジン−４−イル）
−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３２３．１、ｔＲ（分、方法Ａ）＝
０．５６
【０２４２】
実施例２ｓ
Ｎ−［４−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル］−２，
３，５−トリフルオロ−ベンズアミド
【化１１６】
2019081762.tif 000117
２，３，５−トリフルオロ安息香酸および［４−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒ
ドロ−ピラン−４−イル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８４．
０、ｔＲ（分、方法Ｂ）＝１．２５
【０２４３】
実施例２ｔ
Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−４−ジメチルアミノ−ブチル］−２−メチル−ベ
ンズアミド
【化１１７】
2019081762.tif 000118
２−メチル安息香酸および３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−ブ
タン−１，４−ジアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３４５．１、ｔＲ（分、方
法Ａ）＝０．８
【０２４４】
実施例２ｕ
２−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−イル
メチル］−５−メチル−ベンズアミド
【化１１８】
2019081762.tif 000119
２−クロロ−５−メチル安息香酸および［４−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル
−ピペリジン−４−イル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９１．
０、ｔＲ（分、方法Ｂ）＝０．７１
【０２４５】
実施例２ｖ
Ｎ−［４−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル］−２
−メチル−ベンズアミド
【化１１９】
2019081762.tif 000120
２−メチル安息香酸および［４−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン
−４−イル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３５７．１、ｔＲ（分
、方法Ｂ）＝０．６１
【０２４６】
実施例２ｗ
２，３−ジクロロ−Ｎ−［４−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−ペン
チル］−ベンズアミド
【化１２０】
2019081762.tif 000121
２，３−ジクロロ安息香酸および４−メチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）
−ペンチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６４．９、ｔＲ（分、方法Ａ）
＝１．４３
【０２４７】
実施例２ｘ
２，３−ジメチル−Ｎ−［４−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−ペン
チル］−ベンズアミド
【化１２１】
2019081762.tif 000122
２，３−ジメチル安息香酸および４−メチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）
−ペンチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３２５．０、ｔＲ（分、方法Ａ）
＝１．３８
【０２４８】
実施例２ｙ
２−メチル−Ｎ−［４−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−ペンチル］
−ベンズアミド
【化１２２】
2019081762.tif 000123
２−メチル安息香酸および４−メチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）−ペン
チルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３１１．０、ｔＲ（分、方法Ａ）＝１．
３１
【０２４９】
実施例２ｚ
２−クロロ−５−メチル−Ｎ−［４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−テトラヒド
ロ−ピラン−４−イルメチル］−ベンズアミド
【化１２３】
2019081762.tif 000124
２−クロロ−５−メチル安息香酸およびＣ−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）
−テトラヒドロピラン−４−イル］メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３
５９．０、ｔＲ（分、方法Ｂ）＝０．７４
【０２５０】
実施例２ａ１
２−メチル−Ｎ−［４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−テトラヒドロ−ピラン−
４−イルメチル］−ベンズアミド
【化１２４】
2019081762.tif 000125
２−メチル安息香酸およびＣ−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）−テトラヒド
ロピラン−４−イル］メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３２５．０、ｔ
Ｒ（分、方法Ｂ）＝０．６０
【０２５１】
実施例２ｂ１
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン
−４−イルメチル］−ベンズアミド
【化１２５】
2019081762.tif 000126
５−ブロモ−２−クロロ安息香酸および［４−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒド
ロ−ピラン−４−イル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４３．７
、ｔＲ（分、方法Ａ）＝１．５２
【０２５２】
実施例２ｃ１
２−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメ
チル］−ベンズアミド
【化１２６】
2019081762.tif 000127
２−クロロ安息香酸および［４−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−
４−イル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６３．９、ｔＲ（分、
方法Ａ）＝１．３４
【０２５３】
実施例３ａ
２，３−ジクロロ−Ｎ−［［４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロ−３−ピリジル）
シクロヘキシル］メチル］ベンズアミド
【化１２７】
2019081762.tif 000128
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロ−ピリジン−３
−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミン（３８ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、２，３
−ジクロロ安息香酸（３０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２５ｍｇ、０．１８
５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３６ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（
４８ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。水を溶液に加えた後、Ｅ
ｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥さ
せ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、表題化合物（
２５ｍｇ、収率：３８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ３００ＭＨｚ）：δ
ｐｐｍ  ８．１８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９〜７．８０（ｍ，１Ｈ）、
７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．８５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｄ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６〜２．００（ｍ，６Ｈ）、１．８７〜１．６５（ｍ，
２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１７．１、ｔＲ（分、方法Ｃ）＝１．１１
【０２５４】
以下の化合物を、実施例３ａと同様の方法で合成し、化合物の精製を、分取ＨＰＬＣま
たはＣｏｍｂｉｆｌａｓｈによって行った。
【０２５５】
実施例３ｂ
２−クロロ−Ｎ−［［４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロ−３−ピリジル）シクロ
ヘキシル］メチル］−６−フルオロ−ベンズアミド
【化１２８】
2019081762.tif 000129
２−クロロ−６−フルオロ安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−フル
オロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋
）：ｍ／ｚ＝４０１．１、ｔＲ（分、方法Ｃ）＝１．０７
【０２５６】
実施例３ｃ
２−クロロ−Ｎ−［［４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロ−３−ピリジル）シクロ
ヘキシル］メチル］−５−メチル−ベンズアミド
【化１２９】
2019081762.tif 000130
２−クロロ−５−メチル安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオ
ロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）
：ｍ／ｚ＝３９７．２、ｔＲ（分、方法Ｃ）＝１．１１
【０２５７】
実施例３ｄ
２−クロロ−Ｎ−［［４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロ−３−ピリジル）シクロ
ヘキシル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化１３０】
2019081762.tif 000131
２−クロロ−５−トリフルオロメチル安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−
（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭ
Ｓ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４５１．１、ｔＲ（分、方法Ｃ）＝１．１５
【０２５８】
実施例３ｅ
Ｎ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシ
ルメチル］−２−フルオロ−ベンズアミド
【化１３１】
2019081762.tif 000132
２−フルオロ安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロ−ピリジ
ン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝
３６７．１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．６９
【０２５９】
実施例３ｆ
４−シアノ−Ｎ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−
シクロヘキシルメチル］−２−フルオロ−ベンズアミド
【化１３２】
2019081762.tif 000133
２−フルオロ−４−シアノ安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−フル
オロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋
）：ｍ／ｚ＝３９２．１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．６８
【０２６０】
実施例３ｇ
Ｎ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシ
ルメチル］−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンズアミド
【化１３３】
2019081762.tif 000134
２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−フ
ルオロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ
＋）：ｍ／ｚ＝３９７．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．６９
【０２６１】
実施例３ｈ
２−クロロ−Ｎ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−
シクロヘキシルメチル］−５−メタンスルホニル−ベンズアミド
【化１３４】
2019081762.tif 000135
２−クロロ−５−メタンスルホニル安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（
６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ
（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６１．１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．６４
【０２６２】
実施例３ｉ
２−クロロ−Ｎ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−
シクロヘキシルメチル］−ベンズアミド
【化１３５】
2019081762.tif 000136
２−クロロ安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロ−ピリジン
−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３
８３．１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．６９
【０２６３】
実施例３ｊ
Ｎ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシ
ルメチル］−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンズアミド
【化１３６】
2019081762.tif 000137
２−フルオロ−５−メトキシ安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−フ
ルオロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ
＋）：ｍ／ｚ＝３９７．１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．７１
【０２６４】
実施例３ｋ
Ｎ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシ
ルメチル］−２−フルオロ−３−メチル−ベンズアミド
【化１３７】
2019081762.tif 000138
２−フルオロ−３−メチル安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−フル
オロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋
）：ｍ／ｚ＝３８１．１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．７４
【０２６５】
実施例３ｌ
Ｎ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシ
ルメチル］−２，５−ジフルオロ−ベンズアミド
【化１３８】
2019081762.tif 000139
２，５−ジフルオロ安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロ−
ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ
／ｚ＝３８５．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．７１
【０２６６】
実施例３ｍ
２，５−ジクロロ−Ｎ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イ
ル）−シクロヘキシルメチル］−ベンズアミド
【化１３９】
2019081762.tif 000140
２，５−ジクロロ安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロ−ピ
リジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／
ｚ＝４１７．１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．７６
【０２６７】
実施例３ｎ
２−クロロ−Ｎ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−
シクロヘキシルメチル］−５−メトキシ−ベンズアミド
【化１４０】
2019081762.tif 000141
２−クロロ−５−メトキシ安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−フル
オロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋
）：ｍ／ｚ＝４１３．１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．７２
【０２６８】
実施例３ｏ
Ｎ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシ
ルメチル］−２，３−ジフルオロ−ベンズアミド
【化１４１】
2019081762.tif 000142
２，３−ジフルオロ安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロ−
ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ
／ｚ＝３８５．０、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．７１
【０２６９】
実施例３ｐ
２，３−ジクロロ−Ｎ−［４−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−
イルメチル］−ベンズアミド
【化１４２】
2019081762.tif 000143
２，３−ジクロロ安息香酸および［４−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピ
ラン−４−イル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９８．１、ｔＲ
（分、方法Ｄ）＝０．７９
【０２７０】
実施例３ｑ
２，３−ジクロロ−Ｎ−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−テトラヒドロ−
ピラン−４−イルメチル］−ベンズアミド
【化１４３】
2019081762.tif 000144
２，３−ジクロロ安息香酸および［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−テト
ラヒドロ−ピラン−４−イル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３
２．０、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝０．８３
【０２７１】
実施例３ｒ
２，３−ジクロロ−Ｎ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジ
ン−３−イル）−シクロヘキシルメチル］−ベンズアミド
【化１４４】
2019081762.tif 000145
２，３−ジクロロ安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−トリフルオロ
メチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ
＋）：ｍ／ｚ＝４６７．０、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝０．８３
【０２７２】
実施例３ｓ
２，３−ジクロロ−Ｎ−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−テト
ラヒドロ−ピラン−４−イルメチル］−ベンズアミド
【化１４５】
2019081762.tif 000146
２，３−ジクロロ安息香酸および［４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イ
ル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ
／ｚ＝４３３．３、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝０．７２
【０２７３】
実施例３ｔ
２，３−ジクロロ−Ｎ−［１−（６−シクロプロピル−ピリジン−３−イル）−４，４−
ジフルオロ−シクロヘキシルメチル］−ベンズアミド
【化１４６】
2019081762.tif 000147
２，３−ジクロロ安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−シクロプロピ
ル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）
：ｍ／ｚ＝４３９．０、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝０．５５
【０２７４】
実施例３ｕ
２，３−ジクロロ−Ｎ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イ
ル）−シクロヘキシルメチル］−ベンズアミド
【化１４７】
2019081762.tif 000148
２，３−ジクロロ安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−メトキシ−ピ
リジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／
ｚ＝４２９．１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．６７
【０２７５】
実施例３ｖ
２−シアノ−Ｎ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３
−イル）−シクロヘキシルメチル］−ベンズアミド
【化１４８】
2019081762.tif 000149
２−シアノ安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−トリフルオロメチル
−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：
ｍ／ｚ＝４２４．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．６６
【０２７６】
実施例３ｗ
２−クロロ−Ｎ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３
−イル）−シクロヘキシルメチル］−４−メタンスルホニル−ベンズアミド
【化１４９】
2019081762.tif 000150
２−クロロ−４−メタンスルホニル安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（
６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから
。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝５１１．１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．６８
【０２７７】
実施例３ｘ
Ｎ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−シ
クロヘキシルメチル］−２−メチル−ベンズアミド
【化１５０】
2019081762.tif 000151
２−メチル安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−トリフルオロメチル
−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：
ｍ／ｚ＝４１３．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．７４
【０２７８】
実施例３ｙ
２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−シクロプロピル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジ
ン−３−イル）−エチル］−ベンズアミド
【化１５１】
2019081762.tif 000152
２，３−ジクロロ安息香酸および２−シクロプロピル−２−（６−トリフルオロメチル
−ピリジン−３−イル）−エチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０３．１
、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．７９
【０２７９】
実施例３ｚ
Ｎ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−シ
クロヘキシルメチル］−２−メタンスルホニル−ベンズアミド
【化１５２】
2019081762.tif 000153
２−メタンスルホニル安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−トリフル
オロメチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（
ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１３．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．７４
【０２８０】
実施例３ａ１
２，３−ジクロロ−Ｎ−［４，４−ジフルオロ−１−（５−フルオロ−ピリジン−３−イ
ル）−シクロヘキシルメチル］−ベンズアミド
【化１５３】
2019081762.tif 000154
２，３−ジクロロ安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（５−フルオロ−ピ
リジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／
ｚ＝４１７．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．６８
【０２８１】
実施例３ｂ１
２，３−ジクロロ−Ｎ−［３−シクロプロピル−２−［６−（トリフルオロメチル）−３
−ピリジル］プロピル］ベンズアミド
【化１５４】
2019081762.tif 000155
２，３−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−トリフルオロメチル
−ピリジン−３−イル）−プロピルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１６．
９、ｔＲ（分、方法Ｃ）＝１．２９
【０２８２】
実施例３ｃ１
２−クロロ−Ｎ−［３−シクロプロピル−２−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリ
ジル］プロピル］ベンズアミド
【化１５５】
2019081762.tif 000156
２−クロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリ
ジン−３−イル）−プロピルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８２．９、ｔ
Ｒ（分、方法Ｃ）＝１．２４
【０２８３】
実施例３ｄ１
Ｎ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−シ
クロヘキシルメチル］−３−フルオロ−２−メチル−ベンズアミド
【化１５６】
2019081762.tif 000157
３−フルオロ−２−メチル安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−トリ
フルオロメチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭ
Ｓ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３１．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．７９
【０２８４】
実施例３ｅ１
Ｎ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−シ
クロヘキシルメチル］−３−メトキシ−２−メチル−ベンズアミド
【化１５７】
2019081762.tif 000158
３−メトキシ−２−メチル安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−トリ
フルオロメチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭ
Ｓ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４３．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．７８
【０２８５】
実施例３ｆ１
Ｎ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−シ
クロヘキシルメチル］−５−フルオロ−２−メチル−ベンズアミド
【化１５８】
2019081762.tif 000159
５−フルオロ−２−メチル安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−トリ
フルオロメチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭ
Ｓ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３１．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．７９
【０２８６】
実施例３ｇ１
Ｎ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−シ
クロヘキシルメチル］−２−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１５９】
2019081762.tif 000160
５−トリフルオロメチル−２−メチル安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−
（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンか
ら。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４８１．１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．８６
【０２８７】
実施例３ｈ１
３−ブロモ−Ｎ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３
−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−ベンズアミド
【化１６０】
2019081762.tif 000161
３−ブロモ−２−メチル安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−トリフ
ルオロメチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ
（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４９１．１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．８４
【０２８８】
実施例３ｉ１
２−クロロ−Ｎ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３
−イル）−シクロヘキシルメチル］−３−メチル−ベンズアミド
【化１６１】
2019081762.tif 000162
２−クロロ−３−メチル安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−トリフ
ルオロメチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ
（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４７．１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．８０
【０２８９】
実施例３ｊ１
３−シアノ−Ｎ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３
−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−ベンズアミド
【化１６２】
2019081762.tif 000163
３−シアノ−２−メチル安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−トリフ
ルオロメチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ
（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３８．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．７５
【０２９０】
実施例３ｋ１
２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−シクロプロピ
ル−プロピル］−ベンズアミド
【化１６３】
2019081762.tif 000164
２，３−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（５−クロロ−ピリジン−
３−イル）−プロピルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８３．０、ｔＲ（分
、方法Ｄ）＝０．７４
【０２９１】
実施例３ｌ１
２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−フェニル−エチル］−ベ
ンズアミド
【化１６４】
2019081762.tif 000165
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４−クロロ−フェニル）−２−フェニル−エチ
ルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０４．０、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．９
１
【０２９２】
実施例３ｍ１
２，３−ジクロロ−Ｎ−［３−シクロプロピル−２−（２，６−ジメチル−３−ピリジル
）プロピル］ベンズアミド
【化１６５】
2019081762.tif 000166
２，３−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（２，６−ジメチル−ピリ
ジン−３−イル）−プロピルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３７７．１、ｔ
Ｒ（分、方法Ｇ）＝１．６８
【０２９３】
実施例３ｎ１
２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−３−［１−（トリ
フルオロメチル）シクロプロピル］プロピル］ベンズアミド
【化１６６】
2019081762.tif 000167
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−３−（
１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−プロピルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）
：ｍ／ｚ＝３７７．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．６８
【０２９４】
実施例３ｏ１
２，３−ジクロロ−Ｎ−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−２−［
６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］プロピル］ベンズアミド
【化１６７】
2019081762.tif 000168
２，３−ジクロロ安息香酸および３−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−
２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピルアミンから。ＬＣＭＳ
（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４８５．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．７４
【０２９５】
実施例３ｐ１
２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−（６−シクロプロピル−３−ピリジル）−３−［１−（ト
リフルオロメチル）シクロプロピル］プロピル］ベンズアミド
【化１６８】
2019081762.tif 000169
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（６−シクロプロピル−ピリジン−３−イル）−
３−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−プロピルアミンから。ＬＣＭＳ（Ｍ
Ｈ＋）：ｍ／ｚ＝４５７．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝１．９６
【０２９６】
実施例３ｑ１
２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−（６−シクロプロピル−３−ピリジル）−３−［１−（ジ
フルオロメチル）シクロプロピル］プロピル］ベンズアミド
【化１６９】
2019081762.tif 000170
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（６−シクロプロピル−ピリジン−３−イル）−
３−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−プロピルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ
＋）：ｍ／ｚ＝４３９．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．０９
【０２９７】
実施例３ｒ１
２，３−ジクロロ−Ｎ−［３−［１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］−２−［６
−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］プロピル］ベンズアミド
【化１７０】
2019081762.tif 000171
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル
）−３−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−プロピルアミンから。ＬＣＭＳ（
ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６７．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．６２
【０２９８】
実施例３ｓ１
２−クロロ−Ｎ−［２−（６−シクロプロピル−３−ピリジル）−３−［１−（トリフル
オロメチル）シクロプロピル］プロピル］ベンズアミド
【化１７１】
2019081762.tif 000172
２−クロロ安息香酸および２−（６−シクロプロピル−ピリジン−３−イル）−３−（
１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−プロピルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）
：ｍ／ｚ＝４２３．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．０４
【０２９９】
実施例３ｔ１
Ｎ−［２−（６−シクロプロピル−３−ピリジル）−３−［１−（トリフルオロメチル）
シクロプロピル］プロピル］−２−フルオロ−ベンズアミド
【化１７２】
2019081762.tif 000173
２−フルオロ安息香酸および２−（６−シクロプロピル−ピリジン−３−イル）−３−
（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−プロピルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋
）：ｍ／ｚ＝４０７．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．０１
【０３００】
実施例３ｕ１
２−クロロ−Ｎ−［３−シクロプロピル−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）プロ
ピル］ベンズアミド
【化１７３】
2019081762.tif 000174
２−クロロ安息香酸および２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−３−シクロプ
ロピル−プロピルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３３０．１、ｔＲ（分、方
法Ｆ）＝２．３２
【０３０１】
実施例３ｖ１
２，３−ジクロロ−Ｎ−［３−シクロプロピル−２−（２−メチルピリミジン−５−イル
）プロピル］ベンズアミド
【化１７４】
2019081762.tif 000175
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−３−シ
クロプロピル−プロピルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６４．１、ｔＲ（
分、方法Ｆ）＝２．５２
【０３０２】
実施例３ｗ１
２−クロロ−Ｎ−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−２−［６−（
トリフルオロメチル）−３−ピリジル］プロピル］ベンズアミド
【化１７５】
2019081762.tif 000176
２−クロロ安息香酸および３−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−２−（
６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ
＋）：ｍ／ｚ＝４５１．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．５８
【０３０３】
実施例３ｘ１
２−フルオロ−Ｎ−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−２−［６−
（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］プロピル］ベンズアミド
【化１７６】
2019081762.tif 000177
２−フルオロ安息香酸および３−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−２−
（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピルアミンから。ＬＣＭＳ（Ｍ
Ｈ＋）：ｍ／ｚ＝４３５．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．５８
【０３０４】
実施例３ｙ１
２−クロロ−Ｎ−［［４，４−ジフルオロ−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）シ
クロヘキシル］メチル］ベンズアミド
【化１７７】
2019081762.tif 000178
２−クロロ安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（２−メチル−ピリミジン
−５−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３
８０．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．３７
【０３０５】
実施例３ｚ１
２，３−ジクロロ−Ｎ−［［４，４−ジフルオロ−１−（２−メチルピリミジン−５−イ
ル）シクロヘキシル］メチル］ベンズアミド
【化１７８】
2019081762.tif 000179
２，３−ジクロロ安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（２−メチル−ピリ
ミジン−５−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／
ｚ＝４１４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５７
【０３０６】
実施例３ａ２
２，３−ジクロロ−Ｎ−［３−シクロプロピル−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−５−イル］プロピル］ベンズアミド
【化１７９】
2019081762.tif 000180
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イ
ル）−３−シクロプロピル−プロピルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１８
．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．５５
【０３０７】
実施例３ｂ２
２，３−ジクロロ−Ｎ−［［４，４−ジフルオロ−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メ
チル−エチル）−３−ピリジル］シクロヘキシル］メチル］ベンズアミド
【化１８０】
2019081762.tif 000181
２，３−ジクロロ安息香酸および２−［５−（１−アミノメチル−４，４−ジフルオロ
−シクロヘキシル）−ピリジン−２−イル］−プロパン−２−オールから。ＬＣＭＳ（Ｍ
Ｈ＋）：ｍ／ｚ＝４５７．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．９７
【０３０８】
実施例３ｃ２
２−クロロ−Ｎ−［［４，４−ジフルオロ−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−
エチル）−３−ピリジル］シクロヘキシル］メチル］ベンズアミド
【化１８１】
2019081762.tif 000182
２−クロロ安息香酸および２−［５−（１−アミノメチル−４，４−ジフルオロ−シク
ロヘキシル）−ピリジン−２−イル］−プロパン−２−オールから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）
：ｍ／ｚ＝４２３．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．７８
【０３０９】
実施例３ｄ２
２−クロロ−Ｎ−［３−シクロプロピル−２−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリ
ジル］プロピル］−３−メトキシ−ベンズアミド
【化１８２】
2019081762.tif 000183
２−クロロ−３−メトキシ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（トリフル
オロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ
／ｚ＝４１３．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．８４
【０３１０】
実施例３ｅ２
２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−
３−イル）プロピル）−６−フルオロベンズアミド
【化１８３】
2019081762.tif 000184
２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（トリフル
オロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ
／ｚ＝４０１．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．８８
【０３１１】
実施例３ｆ２
Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プ
ロピル）−２−メトキシベンズアミド
【化１８４】
2019081762.tif 000185
２−メトキシ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）
ピリジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３７９
．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．９１
【０３１２】
実施例３ｇ２
Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プ
ロピル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１８５】
2019081762.tif 000186
２，６−ジフルオロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメ
チル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝
３８５．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．８２
【０３１３】
実施例３ｈ２
２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−
３−イル）プロピル）−５−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【化１８６】
2019081762.tif 000187
２−クロロ−５−（メチルスルホニル）安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６
−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（
ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６１．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．８８
【０３１４】
実施例３ｉ２
２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−
３−イル）プロピル）−３−フルオロベンズアミド
【化１８７】
2019081762.tif 000188
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（トリフル
オロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ
／ｚ＝４０１．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．５１
【０３１５】
実施例３ｊ２
２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）プロ
ピル）ベンズアミド
【化１８８】
2019081762.tif 000189
２−クロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−フルオロピリジン−３−イ
ル）プロパン−１−アミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３３３．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．４３
【０３１６】
実施例３ｋ２
２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−メチルピリミジン−５−イル
）プロピル）ベンズアミド
【化１８９】
2019081762.tif 000190
２，３−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（２−メチルピリミジン−
５−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６４．１、ｔＲ
（分、方法Ｆ）＝２．５２
【０３１７】
実施例３ｌ２
２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル
）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
【化１９０】
2019081762.tif 000191
２−クロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−メチル−２−（２−（トリフルオ
ロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−アミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９８．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．６４
【０３１８】
実施例３ｍ２
２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル
）ピリミジン−５−イル）プロピル）−３−フルオロベンズアミド
【化１９１】
2019081762.tif 000192
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−メチル−２−（２
−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−アミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１６．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．４９
【０３１９】
実施例３ｎ２
２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
【化１９２】
2019081762.tif 000193
２，３−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝
４１８．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．４８
【０３２０】
実施例３ｏ２
２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン
−５−イル）プロピル）ベンズアミド
【化１９３】
2019081762.tif 000194
２−クロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８４
．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５５
【０３２１】
実施例３ｐ２
２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン
−５−イル）プロピル）−３−フルオロベンズアミド
【化１９４】
2019081762.tif 000195
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：
ｍ／ｚ＝４０２．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．６１
【０３２２】
実施例３ｑ２
２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン
−５−イル）プロピル）−６−フルオロベンズアミド
【化１９５】
2019081762.tif 000196
２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：
ｍ／ｚ＝４０２．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５９
【０３２３】
実施例３ｈ２
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）エチル）ベンズアミド
【化１９６】
2019081762.tif 000197
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４−クロロフェニル）−２−（テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１２．１
、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．４９
【０３２４】
実施例３ｉ２
２−クロロ−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−イル）エチル）ベンズアミド
【化１９７】
2019081762.tif 000198
２−クロロ安息香酸および２−（４−クロロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３７８．１、ｔＲ
（分、方法Ｇ）＝２．３４
【０３２５】
実施例３ｉ２
２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−２−（テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ベンズアミド
【化１９８】
2019081762.tif 000199
２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および２−（４−クロロフェニル）−２−（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３
９６．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．３６
【０３２６】
実施例３ｉ２
２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−２−（テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ベンズアミド
【化１９９】
2019081762.tif 000200
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および２−（４−クロロフェニル）−２−（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３
９６．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．３６
【０３２７】
実施例３ｊ２
２，３−ジクロロ−Ｎ−（（４−（２−メチルピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ベンズアミド
【化２００】
2019081762.tif 000201
２，３−ジクロロ安息香酸および（４−（２−メチルピリミジン−５−イル）テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８
０．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．８０
【０３２８】
実施例３ｋ２
２−クロロ−Ｎ−（（４−（２−メチルピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）メチル）ベンズアミド
【化２０１】
2019081762.tif 000202
２−クロロ安息香酸および（４−（２−メチルピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３４６．１
、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．５５
【０３２９】
実施例３ｌ２
２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（（４−（２−メチルピリミジン−５−イル）テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ベンズアミド
【化２０２】
2019081762.tif 000203
２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および（４−（２−メチルピリミジン−５−イル）
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／
ｚ＝３６４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．５７
【０３３０】
実施例３ｍ２
２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（（４−（２−メチルピリミジン−５−イル）テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ベンズアミド
【化２０３】
2019081762.tif 000204
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および（４−（２−メチルピリミジン−５−イル）
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／
ｚ＝３６４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．９５
【０３３１】
実施例３ｎ２
２，３−ジクロロ−Ｎ−（（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ベンズアミド
【化２０４】
2019081762.tif 000205
２，３−ジクロロ安息香酸および（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５
−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋
）：ｍ／ｚ＝４３４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．３４
【０３３２】
実施例３ｏ２
２−クロロ−Ｎ−（（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ベンズアミド
【化２０５】
2019081762.tif 000206
２−クロロ安息香酸および（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル
）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ
／ｚ＝４００．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．１５
【０３３３】
実施例３ｐ２
２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５
−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ベンズアミド
【化２０６】
2019081762.tif 000207
２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミンから。ＬＣＭＳ
（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１８．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．１７
【０３３４】
実施例３ｑ２
２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５
−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ベンズアミド
【化２０７】
2019081762.tif 000208
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミンから。ＬＣＭＳ
（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１８．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．２４
【０３３５】
実施例３ｑ２
２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（２−ヒドロキシプロパン−
２−イル）ピリジン−３−イル）プロピル）ベンズアミド
【化２０８】
2019081762.tif 000209
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピルプロパ
ン−２−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オールから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：
ｍ／ｚ＝４０７．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．９８
【０３３６】
実施例３ｒ２
２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン
−５−イル）プロピル）−３−メトキシベンズアミド
【化２０９】
2019081762.tif 000210
２−クロロ−３−メトキシ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（２−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：
ｍ／ｚ＝４１４．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５３
【０３３７】
実施例３ｓ２
２−メチル−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン
−５−イル）プロピル）−３−メトキシベンズアミド
【化２１０】
2019081762.tif 000211
２−メチル−３−メトキシ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（２−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：
ｍ／ｚ＝３９４．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５９
【０３３８】
実施例３ｔ２
２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−（１−フルオロシクロプロピル）−２−（６−（トリフル
オロメチル）ピリジン−３−イル）プロピル）ベンズアミド
【化２１１】
2019081762.tif 000212
２，３−ジクロロ安息香酸および３−（１−フルオロシクロプロピル）−２−（６−（
トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ
＋）：ｍ／ｚ＝４３５．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．４６
【０３３９】
実施例３ｕ２
２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
【化２１２】
2019081762.tif 000213
２，６−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝
４１８．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．６２
【０３４０】
実施例３ｖ２
２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリ
ジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
【化２１３】
2019081762.tif 000214
２，６−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチ
ル）ピリジン−５−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４
１７．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５０
【０３４１】
実施例３ｘ２
２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−メチルピリミジン−５−イル
）プロピル）ベンズアミド
【化２１４】
2019081762.tif 000215
２，６−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（２−メチルピリミジン−
５−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６４．１、ｔＲ
（分、方法Ｇ）＝２．４３
【０３４２】
実施例３ｙ２
２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−（１−フルオロシクロプロピル）−２−（６−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−３−イル）プロピル）ベンズアミド
【化２１５】
2019081762.tif 000216
２，３−ジクロロ安息香酸および３−（１−フルオロシクロプロピル）−２−（６−（
トリフルオロメチル）ピリミジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（Ｍ
Ｈ＋）：ｍ／ｚ＝４３６．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．６１
【０３４３】
実施例３ｚ２
２，３−ジクロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−５−イル）シクロヘキシル）メチル）ベンズアミド
【化２１６】
2019081762.tif 000217
２，３−ジクロロ安息香酸および（４，４−ジフルオロ−１−（２−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−５−イル）シクロヘキシル）メタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）
：ｍ／ｚ＝４６８．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．４８
【０３４４】
実施例３ａ３
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（ピリジン−
４−イル）エチル）ベンズアミド
【化２１７】
2019081762.tif 000218
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（ピ
リジン−４−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８７．１、ｔＲ
（分、方法Ｆ）＝１．５６
【０３４５】
実施例３ｂ３
２−クロロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（ピリジン−４−イ
ル）エチル）ベンズアミド
【化２１８】
2019081762.tif 000219
２−クロロ安息香酸および２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（ピリジン
−４−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３５３．１、ｔＲ（分、
方法Ｆ）＝１．６２
【０３４６】
実施例３ｃ３
２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（ピ
リジン−４−イル）エチル）ベンズアミド
【化２１９】
2019081762.tif 000220
２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−
２−（ピリジン−４−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３７１．
１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．６５
【０３４７】
実施例３ｄ３
２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（ピ
リジン−４−イル）エチル）ベンズアミド
【化２２０】
2019081762.tif 000221
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−
２−（ピリジン−４−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３７１．
１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．７３
【０３４８】
実施例３ｅ３
２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル
）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
【化２２１】
2019081762.tif 000222
２−クロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−メチル−２−（２−（トリフルオ
ロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ
／ｚ＝３９８．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．６２
【０３４９】
実施例３ｆ３
２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−メチル−２−（２−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
【化２２２】
2019081762.tif 000223
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−メチル−２−（２
−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ
（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１６．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．４８
【０３５０】
実施例３ｇ３
２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−メチル−２−（２−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
【化２２３】
2019081762.tif 000224
２，３−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−メチル−２−（２−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋
）：ｍ／ｚ＝４３２．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．５８
【０３５１】
実施例３ｈ３
２−クロロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ベンズアミド
【化２２４】
2019081762.tif 000225
２−クロロ安息香酸および２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６
０．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．９７
【０３５２】
実施例３ｉ３
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ベンズアミド
【化２２５】
2019081762.tif 000226
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ
＝３９４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．８８
【０３５３】
実施例３ｊ３
２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ベンズアミド
【化２２６】
2019081762.tif 000227
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−
２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）
：ｍ／ｚ＝３７８．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．００
【０３５４】
実施例３ｋ３
２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ベンズアミド
【化２２７】
2019081762.tif 000228
２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−
２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）
：ｍ／ｚ＝３７８．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．０６
【０３５５】
実施例３ｌ３
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（２−メチ
ルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化２２８】
2019081762.tif 000229
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（
２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４
２８．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．０４
【０３５６】
実施例３ｍ３
２−クロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（２−メチルピリ
ミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化２２９】
2019081762.tif 000230
２−クロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（２−メ
チルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９４．
１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．１
【０３５７】
実施例３ｎ３
２−クロロ−６−フルオロＮ−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（２
−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化２３０】
2019081762.tif 000231
２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）
−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ
／ｚ＝４１２．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．１４
【０３５８】
実施例３ｏ３
２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（
２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化２３１】
2019081762.tif 000232
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）
−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ
／ｚ＝４１２．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．１８
【０３５９】
実施例３ｐ３
２−クロロ−Ｎ−（３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−２−（２−（
トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
【化２３２】
2019081762.tif 000233
２−クロロ安息香酸および３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−２−
（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣ
ＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４５２．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．０３
【０３６０】
実施例３ｑ３
２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−２−（
２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
【化２３３】
2019081762.tif 000234
２，３−ジクロロ安息香酸および３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）
−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−アミンから
。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４８６．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．７７
【０３６１】
実施例３ｒ３
２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）
−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
【化２３４】
2019081762.tif 000235
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプ
ロピル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−ア
ミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４７０．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．０７
【０３６２】
実施例３ｓ３
２−クロロ−Ｎ−（３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−２−（２−（
トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
【化２３５】
2019081762.tif 000236
２−クロロ安息香酸および３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−２−
（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭ
Ｓ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４５１．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．５０
【０３６３】
実施例３ｔ３
２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−２−（
２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
【化２３６】
2019081762.tif 000237
２，３−ジクロロ安息香酸および３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）
−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル）プロパン−１−アミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４８５．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．６３
【０３６４】
実施例３ｕ３
２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）
−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
【化２３７】
2019081762.tif 000238
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプ
ロピル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル）プロパン−１−アミ
ンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６９．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．５４
【０３６５】
実施例３ｖ３
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（２−
（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化２３８】
2019081762.tif 000239
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２
−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（
ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４８．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．７２
【０３６６】
実施例３ｘ３
２−クロロ−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（２−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化２３９】
2019081762.tif 000240
２−クロロ安息香酸および２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（２
−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋
）：ｍ／ｚ＝４１４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５４
【０３６７】
実施例３ｙ３
２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２
−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化２４０】
2019081762.tif 000241
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。Ｌ
ＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３２．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．４８
【０３６８】
実施例３ｚ３
２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２
−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化２４１】
2019081762.tif 000242
２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。Ｌ
ＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３２．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．６
【０３６９】
実施例３ａ４
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−２−（６−（トリフルオロメ
チル）ピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
【化２４２】
2019081762.tif 000243
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４−フルオロフェニル）−２−（６−（トリフ
ルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝
４５７．０、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝３．０２
【０３７０】
実施例３ｂ４
２−クロロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−２−（６−（トリフルオロメチル）
ピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
【化２４３】
2019081762.tif 000244
２−クロロ安息香酸および２−（４−フルオロフェニル）−２−（６−（トリフルオロ
メチル）ピリジン−３−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２３
．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．５８
【０３７１】
実施例３ｃ４
２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−２−（６−（トリフ
ルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
【化２４４】
2019081762.tif 000245
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および２−（４−フルオロフェニル）−２−（６−
（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：
ｍ／ｚ＝４４１．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．６３
【０３７２】
実施例３ｄ４
２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−２−（６−（トリフ
ルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
【化２４５】
2019081762.tif 000246
２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および２−（４−フルオロフェニル）−２−（６−
（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：
ｍ／ｚ＝４４１．０、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．８６
【０３７３】
実施例３ｅ４
２−クロロ−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化２４６】
2019081762.tif 000247
２−クロロ安息香酸および２−（ピリジン−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０７
．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．２５
【０３７４】
実施例３ｆ４
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化２４７】
2019081762.tif 000248
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（ピリジン−４−イル）−２−（２−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝
４４１．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．４３
【０３７５】
実施例３ｇ４
２−クロロ−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピ
リジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化２４８】
2019081762.tif 000249
２−クロロ安息香酸および２−（ピリジン−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメ
チル）ピリジン−５−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０６．
１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．２７
【０３７６】
実施例３ｈ４
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメチ
ル）ピリジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化２４９】
2019081762.tif 000250
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（ピリジン−４−イル）−２−（２−（トリフル
オロメチル）ピリジン−５−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４
４０．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．４３
【０３７７】
実施例３ｉ４
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化２５０】
2019081762.tif 000251
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（トリフ
ルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ
＝４５８．０、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．９１
【０３７８】
実施例３ｊ４
２−クロロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化２５１】
2019081762.tif 000252
２−クロロ安息香酸および２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２
４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．１９
【０３７９】
実施例３ｋ４
２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（トリフ
ルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化２５２】
2019081762.tif 000253
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−
（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）
：ｍ／ｚ＝４４２．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．２４
【０３８０】
実施例３ｌ４
２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（トリフ
ルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化２５３】
2019081762.tif 000254
２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−
（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）
：ｍ／ｚ＝４４２．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９９
【０３８１】
実施例３ｍ４
２−クロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（２−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化２５４】
2019081762.tif 000255
２−クロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（２−（
トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：
ｍ／ｚ＝４４８．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９５
【０３８２】
実施例３ｎ４
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（２−（ト
リフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化２５５】
2019081762.tif 000256
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（
２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ
＋）：ｍ／ｚ＝４８２．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．７６
【０３８３】
実施例３ｏ４
２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（
２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化２５６】
2019081762.tif 000257
２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）
−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。ＬＣＭ
Ｓ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６６．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９７
【０３８４】
実施例３ｐ４
２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（
２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化２５７】
2019081762.tif 000258
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）
−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。ＬＣＭ
Ｓ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６６．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．６７
【０３８５】
実施例３ｑ４
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（２−メチ
ルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化２５８】
2019081762.tif 000259
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（
２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４
４８．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９５
【０３８６】
実施例３ｒ４
２，３−ジクロロ−Ｎ−（４−メトキシ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン
−５−イル）ブチル）ベンズアミド
【化２５９】
2019081762.tif 000260
２，３−ジクロロ安息香酸および４−メトキシ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−５−イル）ブタン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２２．
０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．７３
【０３８７】
実施例３ｓ４
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−フェニル−２−（ピリダジン−４−イル）エチル）ベンズ
アミド
【化２６０】
2019081762.tif 000261
２，３−ジクロロ安息香酸および２−フェニル−２−（ピリダジン−４−イル）エタン
アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３７２．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．０５
【０３８８】
実施例３ｔ４
２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−フェニル−２−（ピリダジン−４−イル）エチル）ベンズ
アミド
【化２６１】
2019081762.tif 000262
２，４−ジクロロ安息香酸および２−フェニル−２−（ピリダジン−４−イル）エタン
アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３７２．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．０９
【０３８９】
実施例３ｕ４
２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３
−イル）プロピル）ベンズアミド
【化２６２】
2019081762.tif 000263
２−クロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリ
ジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６５．１
、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９７
【０３９０】
実施例３ｖ４
２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジ
ン−３−イル）プロピル）ベンズアミド
【化２６３】
2019081762.tif 000264
２，３−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル
）ピリジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９
９．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．５７
【０３９１】
実施例３ｗ４
２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル
）ピリジン−３−イル）プロピル）ベンズアミド
【化２６４】
2019081762.tif 000265
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオ
ロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／
ｚ＝３８３．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．０２
【０３９２】
実施例３ｘ４
２−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル
）ピリジン−３−イル）プロピル）ベンズアミド
【化２６５】
2019081762.tif 000266
２−クロロ−３−メトキシ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオ
ロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／
ｚ＝３９５．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９６
【０３９３】
実施例３ｙ４
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジ
ン−３−イル）プロピル）ベンズアミド
【化２６６】
2019081762.tif 000267
２，４−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル
）ピリジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９
９．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．６１
【０３９４】
実施例３ｚ４
２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジ
ン−３−イル）プロピル）ベンズアミド
【化２６７】
2019081762.tif 000268
２，６−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル
）ピリジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９
９．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．０６
【０３９５】
実施例３ａ５
２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−
５−イル）プロピル）ベンズアミド
【化２６８】
2019081762.tif 000269
２−クロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリ
ミジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６６．
１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．８４
【０３９６】
実施例３ｂ５
２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミ
ジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
【化２６９】
2019081762.tif 000270
２，３−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル
）ピリミジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４
００．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．００
【０３９７】
実施例３ｃ５
２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（ジフルオロメチル
）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
【化２７０】
2019081762.tif 000271
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオ
ロメチル）ピリミジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ
／ｚ＝３８４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９０
【０３９８】
実施例３ｄ５
２−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（ジフルオロメチル
）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
【化２７１】
2019081762.tif 000272
２−クロロ−３−メトキシ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオ
ロメチル）ピリミジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ
／ｚ＝３９６．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．８４
【０３９９】
実施例３ｅ５
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミ
ジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
【化２７２】
2019081762.tif 000273
２，４−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル
）ピリミジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４
００．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．０４
【０４００】
実施例３ｆ５
２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミ
ジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
【化２７３】
2019081762.tif 000274
２，６−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル
）ピリミジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４
００．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９３
【０４０１】
実施例３ｇ５
２，３−ジクロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）シクロヘキシル）メチル）ベンズアミド
【化２７４】
2019081762.tif 000275
２，３−ジクロロ安息香酸および（４，４−ジフルオロ−１−（４−メチル−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）シクロヘキシル）メタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／
ｚ＝４０２．０、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝０．４５
【０４０２】
実施例３ｈ５
Ｎ−（１−（１−（６−ブロモピリジン−３−イル）−４，４−ジフルオロシクロヘキシ
ル）エチル）−２，３−ジクロロベンズアミド
【化２７５】
2019081762.tif 000276
２，３−ジクロロ安息香酸および１−（１−（６−ブロモピリジン−３−イル）−４，
４−ジフルオロシクロヘキシル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４９
３．１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．８３
【０４０３】
実施例３ｉ５
２，３−ジクロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−（６−メチルピリジン−３−イル
）シクロヘキシル）メチル）ベンズアミド
【化２７６】
2019081762.tif 000277
２，３−ジクロロ安息香酸および（４，４−ジフルオロ−１−（６−メチルピリジン−
３−イル）シクロヘキシル）メタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１３．
２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．５１
【０４０４】
実施例３ｊ５
２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロピリジン
−３−イル）シクロヘキシル）メチル）ベンズアミド
【化２７７】
2019081762.tif 000278
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および（４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロ
ピリジン−３−イル）シクロヘキシル）メタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ
＝４０１．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．７２
【０４０５】
実施例３ｋ５
３−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロピリジン−３−イル）シ
クロヘキシル）メチル）−２−フルオロベンズアミド
【化２７８】
2019081762.tif 000279
３−クロロ−２−フルオロ安息香酸および（４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロ
ピリジン−３−イル）シクロヘキシル）メタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ
＝４０１．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．７５
【０４０６】
実施例３ｌ５
２−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン
−３−イル）シクロヘキシル）メチル）ベンズアミド
【化２７９】
2019081762.tif 000280
２−クロロ安息香酸および（４，４−ジフルオロ−１−（６−（トリフルオロメチル）
ピリジン−３−イル）シクロヘキシル）メタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ
＝４３３．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．７８
【０４０７】
実施例３ｍ５
２−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−（６−（トリフルオロメ
チル）ピリジン−３−イル）シクロヘキシル）メチル）ベンズアミド
【化２８０】
2019081762.tif 000281
２−クロロ−３−メトキシ安息香酸および（４，４−ジフルオロ−１−（６−（トリフ
ルオロメチル）ピリジン−３−イル）シクロヘキシル）メタンアミンから。ＬＣＭＳ（Ｍ
Ｈ＋）：ｍ／ｚ＝４６３．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．７７
【０４０８】
実施例３ｎ５
２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−（６−（トリフルオロメ
チル）ピリジン−３−イル）シクロヘキシル）メチル）ベンズアミド
【化２８１】
2019081762.tif 000282
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および（４，４−ジフルオロ−１−（６−（トリフ
ルオロメチル）ピリジン−３−イル）シクロヘキシル）メタンアミンから。ＬＣＭＳ（Ｍ
Ｈ＋）：ｍ／ｚ＝４５１．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．７９
【０４０９】
実施例３ｏ５
３−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン
−３−イル）シクロヘキシル）メチル）−２−フルオロベンズアミド
【化２８２】
2019081762.tif 000283
３−クロロ−２−フルオロ安息香酸および（４，４−ジフルオロ−１−（６−（トリフ
ルオロメチル）ピリジン−３−イル）シクロヘキシル）メタンアミンから。ＬＣＭＳ（Ｍ
Ｈ＋）：ｍ／ｚ＝４３３．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．８３
【０４１０】
実施例３ｐ５
３−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−
３−イル）プロピル）−２−フルオロベンズアミド
【化２８３】
2019081762.tif 000284
３−クロロ−２−フルオロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（トリフル
オロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ
／ｚ＝４０１．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．８４
【０４１１】
実施例３ｑ５
２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチ
ル）ピリジン−３−イル）プロピル）ベンズアミド
【化２８４】
2019081762.tif 000285
２−クロロ−４−フルオロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（トリフル
オロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ
／ｚ＝４０１．０、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．７９
【０４１２】
実施例３ｒ５
２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリ
ジン−３−イル）プロピル）ベンズアミド
【化２８５】
2019081762.tif 000286
２，６−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチ
ル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４
１７．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．８９
【０４１３】
実施例３ｓ５
２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−３−イル）プロピル）ベンズアミド
【化２８６】
2019081762.tif 000287
２，６−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝
４１８．１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．７９
【０４１４】
実施例３ｔ５
２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン
−３−イル）プロピル）ベンズアミド
【化２８７】
2019081762.tif 000288
２−クロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８４
．１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．７６
【０４１５】
実施例３ｕ５
２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−３−イル）プロピル）ベンズアミド
【化２８８】
2019081762.tif 000289
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：
ｍ／ｚ＝４０２．１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．７８
【０４１６】
実施例３ｖ５
２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−３−イル）プロピル）ベンズアミド
【化２８９】
2019081762.tif 000290
２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：
ｍ／ｚ＝４０２．１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．７７
【０４１７】
実施例３ｗ５
２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−フェニル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−
３−イル）エチル）ベンズアミド
【化２９０】
2019081762.tif 000291
２，４−ジクロロ安息香酸および２−フェニル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピ
リジン−３−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３９．０、ｔＲ
（分、方法Ｅ）＝０．８１
【０４１８】
実施例３ｘ５
２，３−ジクロロ−Ｎ−（（３−（２−メチルピリミジン−５−イル）テトラヒドロフラ
ン−３−イル）メチル）ベンズアミド
【化２９１】
2019081762.tif 000292
２，３−ジクロロ安息香酸および（３−（２−メチルピリミジン−５−イル）テトラヒ
ドロフラン−３−イル）メタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６６．０、
ｔＲ（分、方法Ｅ）＝０．４５
【０４１９】
実施例３ｙ５
２−クロロ−Ｎ−（２−フェニル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イ
ル）エチル）ベンズアミド
【化２９２】
2019081762.tif 000293
２−クロロ安息香酸および２−フェニル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン
−３−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０５．２、ｔＲ（分、
方法Ｄ）＝０．７９
【０４２０】
実施例３ｚ５
２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−フェニル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピ
リジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
【化２９３】
2019081762.tif 000294
２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および２−フェニル−２−（６−（トリフルオロメ
チル）ピリジン−３−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２３．
１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．８０
【０４２１】
実施例３ａ６
２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−フェニル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピ
リジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
【化２９４】
2019081762.tif 000295
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および２−フェニル−２−（６−（トリフルオロメ
チル）ピリジン−３−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２３．
１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．８１
【０４２２】
実施例３ｂ６
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−フェニル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−
３−イル）エチル）ベンズアミド
【化２９５】
2019081762.tif 000296
２，３−ジクロロ安息香酸および２−フェニル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピ
リジン−３−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３９．２、ｔＲ
（分、方法Ｄ）＝０．８４
【０４２３】
実施例３ｃ６
２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（５−メチルピラジン−２−イル）プロピ
ル）ベンズアミド
【化２９６】
2019081762.tif 000297
２−クロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（５−メチルピラジン−２−イル
）プロピルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３３０．０、ｔＲ（分、方法Ｅ）
＝０．６１
【０４２４】
実施例３ｄ６
２−クロロ−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（６−（トリ
フルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
【化２９７】
2019081762.tif 000298
２−クロロ安息香酸および２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（６
−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）
：ｍ／ｚ＝４１３．０、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝０．６４
【０４２５】
実施例３ｅ６
２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２
−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
【化２９８】
2019081762.tif 000299
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミンから。ＬＣ
ＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３１．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．６９
【０４２６】
実施例３ｆ６
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（６−
（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
【化２９９】
2019081762.tif 000300
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２
−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（Ｍ
Ｈ＋）：ｍ／ｚ＝４４７．０、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝０．７０
【０４２７】
実施例３ｇ６
２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２
−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
【化３００】
2019081762.tif 000301
２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミンから。ＬＣ
ＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３１．０、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝０．６４
【０４２８】
実施例３ｈ６
２−クロロ−Ｎ−（２−イソプロポキシ−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチ
ル）ベンズアミド
【化３０１】
2019081762.tif 000302
２−クロロ安息香酸および２−イソプロポキシ−２−（２−メチルピリミジン−５−イ
ル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３３４．０、ｔＲ（分、方法Ｅ）
＝０．５２
【０４２９】
実施例３ｉ６
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−イソプロポキシ−２−（２−メチルピリミジン−５−イル
）エチル）ベンズアミド
【化３０２】
2019081762.tif 000303
２，３−ジクロロ安息香酸および２−イソプロポキシ−２−（２−メチルピリミジン−
５−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６８．１、ｔＲ（分、方
法Ｄ）＝０．６４
【０４３０】
実施例３ｊ６
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ベンズアミド
【化３０３】
2019081762.tif 000304
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−
２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）
：ｍ／ｚ＝３８２．０、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝０．５２
【０４３１】
実施例３ｋ６
２，３−ジクロロ−Ｎ−（（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）テトラヒドロフラ
ン−２−イル）メチル）ベンズアミド
【化３０４】
2019081762.tif 000305
２，３−ジクロロ安息香酸および（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）テトラヒ
ドロフラン−２−イル）メタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６６．０、
ｔＲ（分、方法Ｅ）＝０．５２
【０４３２】
実施例３ｌ６
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（６
−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
【化３０５】
2019081762.tif 000306
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−
２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（
ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４３．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．６７
【０４３３】
実施例３ｍ６
２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２−［２−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン−５−イル］エチル］ベンズアミド
【化３０６】
2019081762.tif 000307
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−
２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ
（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．７３
【０４３４】
実施例３ｎ６
２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−（１−メチルピラゾール−３−イル）−２−［２−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン−５−イル］エチル］ベンズアミド
【化３０７】
2019081762.tif 000308
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−
２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ
（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．８７
【０４３５】
実施例３ｏ６
２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（
２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−ベンズアミド
【化３０８】
2019081762.tif 000309
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）
−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。ＬＣＭ
Ｓ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４３．８、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．９７
【０４３６】
実施例３ｐ６
２−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−５−イル）シクロヘキシル）メチル）−３−メトキシベンズアミド
【化３０９】
2019081762.tif 000310
２−クロロ−３−メトキシ安息香酸および［４，４−ジフルオロ−１−（２−（トリフ
ルオロメチル）ピリミジン−５−イル）シクロヘキシル］メタンアミンから。ＬＣＭＳ（
ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．０２
【０４３７】
実施例３ｑ６
２−クロロ−Ｎ−［［４，４−ジフルオロ−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−５−イル］シクロヘキシル］メチル］ベンズアミド
【化３１０】
2019081762.tif 000311
２−クロロ安息香酸および［４，４−ジフルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−５−イル）シクロヘキシル］メタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／
ｚ＝４３４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．０４
【０４３８】
実施例３ｒ６
２−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−５−イル）シクロヘキシル）メチル）−３−フルオロベンズアミド
【化３１１】
2019081762.tif 000312
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および［４，４−ジフルオロ−１−（２−（トリフ
ルオロメチル）ピリミジン−５−イル）シクロヘキシル］メタンアミンから。ＬＣＭＳ（
ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４５２．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．０８
【０４３９】
実施例３ｓ６
２−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−５−イル）シクロヘキシル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化３１２】
2019081762.tif 000313
２−クロロ−３−トリフルオロメチル安息香酸および［４，４−ジフルオロ−１−（２
−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）シクロヘキシル］メタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝５０２．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．２５
【０４４０】
実施例３ｔ６
２−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン
−５−イル）シクロヘキシル）メチル）−３−メトキシベンズアミド
【化３１３】
2019081762.tif 000314
２−クロロ−３−メトキシ安息香酸および（１−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジ
ン−５−イル）−４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メタンアミンから。ＬＣＭＳ（Ｍ
Ｈ＋）：ｍ／ｚ＝４４６．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．８２
【０４４１】
実施例３ｕ６
２−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン
−５−イル）シクロヘキシル）メチル）ベンズアミド
【化３１４】
2019081762.tif 000315
２−クロロ安息香酸および（１−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）
−４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ
＝４１６．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．８３
【０４４２】
実施例３ｖ６
２，３−ジクロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−（２−（ジフルオロメチル）ピリ
ミジン−５−イル）シクロヘキシル）メチル）ベンズアミド
【化３１５】
2019081762.tif 000316
２，３−ジクロロ安息香酸および（１−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−
イル）−４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：
ｍ／ｚ＝４５０．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９８
【０４４３】
実施例３ｗ６
２−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン
−５−イル）シクロヘキシル）メチル）−３−フルオロベンズアミド
【化３１６】
2019081762.tif 000317
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸（１−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５
−イル）−４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）
：ｍ／ｚ＝４３４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．８８
【０４４４】
実施例３ｘ６
２−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン
−５−イル）シクロヘキシル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化３１７】
2019081762.tif 000318
２−クロロ−３−トリフルオロメチル安息香酸（１−（２−（ジフルオロメチル）ピリ
ミジン−５−イル）−４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メタンアミンから。ＬＣＭＳ
（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４８４．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．０７
【０４４５】
実施例３ｙ６
２，６−ジクロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−（２−（ジフルオロメチル）ピリ
ミジン−５−イル）シクロヘキシル）メチル）ベンズアミド
【化３１８】
2019081762.tif 000319
２，６−ジクロロ安息香酸および（１−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−
イル）−４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：
ｍ／ｚ＝４５０．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９３
【０４４６】
実施例４ａ
（＋）−２−クロロ−Ｎ−［３−シクロプロピル−２−［６−（トリフルオロメチル）−
３−ピリジル］プロピル］ベンズアミド
【化３１９】
2019081762.tif 000320
実施例３ｃ１について記載されるように調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによっ
て２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：
ｍ／ｚ＝３８３．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．５。［α］２０，Ｄ＝＋１３．６６（ｃ
＝３．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０４４７】
実施例４ｂ
（−）−２−クロロ−Ｎ−［３−シクロプロピル−２−［６−（トリフルオロメチル）−
３−ピリジル］プロピル］ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８３．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．５。［α］２０，
Ｄ＝−１３．０（ｃ＝３．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０４４８】
実施例４ｃ
（＋）−２，３−ジクロロ−Ｎ−［３−シクロプロピル−２−［６−（トリフルオロメチ
ル）−３−ピリジル］プロピル］ベンズアミド
【化３２０】
2019081762.tif 000321
実施例３ａについて記載されるように調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって
２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ
／ｚ＝４１７．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．６４。［α］２０，Ｄ＝＋１５．０（ｃ＝
３．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０４４９】
実施例４ｄ
（−）−２，３−ジクロロ−Ｎ−［３−シクロプロピル−２−［６−（トリフルオロメチ
ル）−３−ピリジル］プロピル］ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１７．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．６４。［α］２０
，Ｄ＝−１２．０（ｃ＝３．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０４５０】
実施例４ｅ
（＋）−２−クロロ−Ｎ−［３−シクロプロピル−２−［６−（トリフルオロメチル）−
３−ピリジル］プロピル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化３２１】
2019081762.tif 000322
２−クロロ−３−トリフルオロメチル安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−
トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピルアミンから実施例３ａと同様に調
製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表
題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４５１．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝
３．１１。［α］２０，Ｄ＝＋２６．０（ｃ＝２．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０４５１】
実施例４ｆ
（−）−２−クロロ−Ｎ−［３−シクロプロピル−２−［６−（トリフルオロメチル）−
３−ピリジル］プロピル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４５１．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝３．１１。［α］２０
，Ｄ＝−２５．０（ｃ＝２．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０４５２】
実施例４ｇ
（−）−２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−３−［１
−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロピル］ベンズアミド
【化３２２】
2019081762.tif 000323
実施例３ａについて記載されるように調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって
２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ
／ｚ＝４３２．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．７２。［α］２０，Ｄ＝−３４．０（ｃ＝
４．５ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０４５３】
実施例４ｈ
（＋）−２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−３−［１
−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロピル］ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３２．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．７２。［α］２０
，Ｄ＝３５．７（ｃ＝４．７ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０４５４】
実施例４ｉ
（−）−２−クロロ−Ｎ−［２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−３−［１−（ト
リフルオロメチル）シクロプロピル］プロピル］ベンズアミド
【化３２３】
2019081762.tif 000324
２−クロロ安息香酸および２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−３−（１−ト
リフルオロメチル−シクロプロピル）−プロピルアミンから実施例３ａと同様に調製され
たラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合
物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９８．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５
５。［α］２０，Ｄ＝−２５．５（ｃ＝５．１ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０４５５】
実施例４ｊ
（＋）−２−クロロ−Ｎ−［２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−３−［１−（ト
リフルオロメチル）シクロプロピル］プロピル］ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９８．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５５。［α］２０
，Ｄ＝２７．１（ｃ＝５．５ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０４５６】
実施例４ｋ
（＋）−２−クロロ−Ｎ−［３−シクロプロピル−２−［６−（トリフルオロメチル）−
３−ピリジル］プロピル］−３−メトキシ−ベンズアミド
【化３２４】
2019081762.tif 000325
２−クロロ−３−メトキシ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−トリフルオ
ロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピルアミンから実施例３ａと同様に調製されたラ
セミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が
得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１３．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．８４。
［α］２０，Ｄ＝＋２０．９（ｃ＝０．８６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０４５７】
実施例４ｌ
（−）−２−クロロ−Ｎ−［３−シクロプロピル−２−［６−（トリフルオロメチル）−
３−ピリジル］プロピル］−３−メトキシ−ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１３．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．８４。［α］２０
，Ｄ＝−２２．０９（ｃ＝０．８６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０４５８】
実施例４ｍ
（−）−２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピ
リジン−３−イル）プロピル）−６−フルオロベンズアミド
【化３２５】
2019081762.tif 000326
２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（トリフル
オロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製さ
れたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化
合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０１．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．
８８。［α］２０，Ｄ＝−２５．９（ｃ＝０．８１ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０４５９】
実施例４ｎ
（＋）−２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピ
リジン−３−イル）プロピル）−６−フルオロベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０１．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．８８。［α］２０
，Ｄ＝２５．９（ｃ＝０．８１ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０４６０】
実施例４ｏ
（−）−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−
イル）プロピル）−２−メトキシベンズアミド
【化３２６】
2019081762.tif 000327
２−メトキシ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）
ピリジン−３−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混
合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られ
た。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３７９．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝３．０１。［α］
２０，Ｄ＝−６．６７（ｃ＝３．９ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０４６１】
実施例４ｐ
（＋）−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−
イル）プロピル）−２−メトキシベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３７９．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝３．０１。［α］２０
，Ｄ＝６．８９（ｃ＝４．５ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０４６２】
実施例４ｑ
（−）−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−
イル）プロピル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化３２７】
2019081762.tif 000328
２，６−ジフルオロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメ
チル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラ
セミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が
得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８５．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．９２。
［α］２０，Ｄ＝−３５．７１（ｃ＝０．８４ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０４６３】
実施例４ｒ
（＋）−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−
イル）プロピル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８５．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．９２。［α］２０
，Ｄ＝３６．９（ｃ＝０．８４ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０４６４】
実施例４ｓ
（＋）−２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピ
リジン−３−イル）プロピル）−５−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【化３２８】
2019081762.tif 000329
２−クロロ−５−（メチルスルホニル）安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６
−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと
同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したと
ころ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６１．１、ｔＲ（分、方
法Ｆ）＝２．９８。［α］２０，Ｄ＝＋２８．７５（ｃ＝０．８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３
）
および対応する鏡像異性体
【０４６５】
実施例４ｔ
（−）−２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピ
リジン−３−イル）プロピル）−５−（メチルスルホニル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６１．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９８。［α］２０
，Ｄ＝−２７．０（ｃ＝１．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０４６６】
実施例４ｕ
（＋）−２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピ
リジン−３−イル）プロピル）−３−フルオロベンズアミド
【化３２９】
2019081762.tif 000330
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（トリフル
オロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製さ
れたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化
合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０１．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．
６１。［α］２０，Ｄ＝＋２８．１３（ｃ＝１．６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０４６７】
実施例４ｖ
（−）−２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピ
リジン−３−イル）プロピル）−３−フルオロベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０１．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．６１。［α］２０
，Ｄ＝−２６．２５（ｃ＝１．６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０４６８】
実施例４ｗ
（＋）−２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−フルオロピリジン−３−イ
ル）プロピル）ベンズアミド
【化３３０】
2019081762.tif 000331
２−クロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−フルオロピリジン−３−イ
ル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦ
Ｃによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ
Ｈ＋）：ｍ／ｚ＝３３３．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５３。［α］２０，Ｄ＝＋２９
．０（ｃ＝２．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０４６９】
実施例４ｘ
（−）−２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−フルオロピリジン−３−イ
ル）プロピル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３３３．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５３。［α］２０
，Ｄ＝−２４．５（ｃ＝２．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０４７０】
実施例４ｙ
（＋）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−メチルピリミジン−
５−イル）プロピル）ベンズアミド
【化３３１】
2019081762.tif 000332
２，３−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（２−メチルピリミジン−
５−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分
取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭ
Ｓ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．６４。［α］２０，Ｄ＝
＋４１．３（ｃ＝１．５ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０４７１】
実施例４ｚ
（−）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−メチルピリミジン−
５−イル）プロピル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．６４。［α］２０
，Ｄ＝−４０．７（ｃ＝１．５ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０４７２】
実施例４ａ１
（＋）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
【化３３２】
2019081762.tif 000333
２，３−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−３−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラ
セミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が
得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１８．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．５９。
［α］２０，Ｄ＝＋２１．４１（ｃ＝３．２７ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０４７３】
実施例４ｂ１
（−）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１８．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．５９。［α］２０
，Ｄ＝−２２．００（ｃ＝３．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０４７４】
実施例４ｃ１
（＋）−２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
【化３３３】
2019081762.tif 000334
２−クロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−３−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混
合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られ
た。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．６６。［α］
２０，Ｄ＝＋２３．６８（ｃ＝５．４９ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０４７５】
実施例４ｄ１
（−）−２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．６６。［α］２０
，Ｄ＝−２１．６３（ｃ＝５．２７ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０４７６】
実施例４ｅ１
（＋）−２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−５−イル）プロピル）−３−フルオロベンズアミド
【化３３４】
2019081762.tif 000335
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−３−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製
されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題
化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０２．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２
．７１。［α］２０，Ｄ＝＋２４．７７（ｃ＝４．４４ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０４７７】
実施例４ｆ１
（−）−２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−５−イル）プロピル）−３−フルオロベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０２．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．７１。［α］２０
，Ｄ＝−２１．７７（ｃ＝４．５０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０４７８】
実施例４ｇ１
（＋）−２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−５−イル）プロピル）−６−フルオロベンズアミド
【化３３５】
2019081762.tif 000336
２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−３−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製
されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題
化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０２．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２
．６９。［α］２０，Ｄ＝＋３５．５６（ｃ＝２．２５ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０４７９】
実施例４ｈ１
（−）−２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−５−イル）プロピル）−６−フルオロベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０２．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．６９。［α］２０
，Ｄ＝−３４．２７（ｃ＝２．４８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０４８０】
実施例４ｉ１
（＋）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（２−ヒドロキシプ
ロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）プロピル）ベンズアミド
【化３３６】
2019081762.tif 000337
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピルプロパ
ン−２−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オールから実施例３ａと同様に調製
されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題
化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０７．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１
．９８。［α］２０，Ｄ＝＋２３．８９（ｃ＝３．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０４８１】
実施例４ｊ１
（−）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（２−ヒドロキシプ
ロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）プロピル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０７．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．９８。［α］２０
，Ｄ＝−２８．１７（ｃ＝３．１ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０４８２】
実施例４ｋ１
（＋）−２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−５−イル）プロピル）−３−メトキシベンズアミド
【化３３７】
2019081762.tif 000338
２−クロロ−３−メトキシ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（２−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製
されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題
化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１４．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２
．５３。［α］２０，Ｄ＝＋２６．３（ｃ＝４．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０４８３】
実施例４ｌ１
（−）−２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−５−イル）プロピル）−３−メトキシベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１４．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５３。［α］２０
，Ｄ＝−２９．５（ｃ＝３．７ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０４８４】
実施例４ｍ１
（＋）−２−メチル−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−５−イル）プロピル）−３−メトキシベンズアミド
【化３３８】
2019081762.tif 000339
２−メチル−３−メトキシ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（２−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製
されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題
化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９４．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２
．５９。［α］２０，Ｄ＝＋２６．８（ｃ＝３．９０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０４８５】
実施例４ｎ１
（−）−２−メチル−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−５−イル）プロピル）−３−メトキシベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９４．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５９。［α］２０
，Ｄ＝−２６．９（ｃ＝３．４０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０４８６】
実施例４ｏ１
（＋）−２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
【化３３９】
2019081762.tif 000340
２，６−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラ
セミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が
得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１８．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．６２。
［α］２０，Ｄ＝＋２１．８７（ｃ＝３．２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０４８７】
実施例４ｐ１
（−）−２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１８．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．６２。［α］２０
，Ｄ＝−２１．４３（ｃ＝２．８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０４８８】
実施例４ｑ１
（＋）−２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチ
ル）ピリジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
【化３４０】
2019081762.tif 000341
２，６−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチ
ル）ピリジン−５−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラセ
ミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得
られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１７．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．５０。［
α］２０，Ｄ＝＋２０．６４（ｃ＝４．７ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０４８９】
実施例４ｒ１
（−）−２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチ
ル）ピリジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１７．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．５０。［α］２０
，Ｄ＝−２０．３（ｃ＝３．５ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０４９０】
実施例４ｓ１
（＋）−２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−メチルピリミジン−
５−イル）プロピル）ベンズアミド
【化３４１】
2019081762.tif 000342
２，６−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（２−メチルピリミジン−
５−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分
取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭ
Ｓ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．４３。［α］２０，Ｄ＝
＋１５．４２（ｃ＝２．４ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０４９１】
実施例４ｔ１
（−）−２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−メチルピリミジン−
５−イル）プロピル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．４３。［α］２０
，Ｄ＝−１１．５１（ｃ＝１．８７ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０４９２】
実施例４ｕ１
（＋）−２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−メチル−２−（２−（トリフルオ
ロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
【化３４２】
2019081762.tif 000343
２−クロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−メチル−２−（２−（トリフルオ
ロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製さ
れたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化
合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９８．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．
６２。［α］２０，Ｄ＝＋１３．７７（ｃ＝５．３０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０４９３】
実施例４ｖ１
（−）−２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−メチル−２−（２−（トリフルオ
ロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９８．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．６２。［α］２０
，Ｄ＝−１４．１６（ｃ＝５．８６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０４９４】
実施例４ｘ１
（＋）−２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−メチル−２−（２
−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
【化３４３】
2019081762.tif 000344
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−メチル−２−（２
−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａ
と同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離した
ところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１６．１、ｔＲ（分、
方法Ｇ）＝２．４８。［α］２０，Ｄ＝＋１３．８０（ｃ＝５．８７ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣ
ｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０４９５】
実施例４ｙ１
（−）−２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−メチル−２−（２
−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１６．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．４８。［α］２０
，Ｄ＝−１３．８５（ｃ＝５．６３ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０４９６】
実施例４ｚ１
（＋）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−メチル−２−（２−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
【化３４４】
2019081762.tif 000345
２，３−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−メチル−２−（２−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に
調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、
表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３２．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）
＝２．５８。［α］２０，Ｄ＝＋１７．４２（ｃ＝６．６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０４９７】
実施例４ａ２
（−）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−メチル−２−（２−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３２．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．５８。［α］２０
，Ｄ＝−１７．３２（ｃ＝６．６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０４９８】
実施例４ｂ２
（＋）−２−クロロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ベンズアミド
【化３４５】
2019081762.tif 000346
２−クロロ安息香酸および２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタンアミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ
混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得ら
れた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６０．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．９７／１．
６５。［α］２０，Ｄ＝＋４３．４３（ｃ＝１．７５ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０４９９】
実施例４ｃ２
（−）−２−クロロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６０．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．９７。［α］２０
，Ｄ＝−３８．００（ｃ＝１．５ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０５００】
実施例４ｄ２
（＋）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ベンズアミド
【化３４６】
2019081762.tif 000347
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタンアミンから実施例３ａと同様に調製された
ラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物
が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．８８
。［α］２０，Ｄ＝＋５７．５０（ｃ＝２．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０５０１】
実施例４ｅ２
（−）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．８８。［α］２０
，Ｄ＝−５７．８９（ｃ＝１．９ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０５０２】
実施例４ｆ２
（＋）−２−クロロ−Ｎ−（３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−２−
（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
【化３４７】
2019081762.tif 000348
２−クロロ安息香酸および３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−２−
（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−アミンから実施例
３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離
したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４５２．０、ｔＲ（
分、方法Ｆ）＝３．０３。［α］２０，Ｄ＝＋２７．５０（ｃ＝４．８０ｍｇ／ｍＬ、Ｃ
ＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０５０３】
実施例４ｇ２
（−）−２−クロロ−Ｎ−（３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−２−
（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４５２．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．０３。［α］２０
，Ｄ＝−２７．３２（ｃ＝３．８８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０５０４】
実施例４ｈ２
（＋）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）
−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
【化３４８】
2019081762.tif 000349
２，３−ジクロロ安息香酸および３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）
−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−アミンから
実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へ
と分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４８６．１、
ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．７７。［α］２０，Ｄ＝＋３１．０３（ｃ＝５．８０ｍｇ／ｍ
Ｌ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０５０５】
実施例４ｉ２
（−）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）
−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４８６．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．７７。［α］２０
，Ｄ＝−３１．８７（ｃ＝５．０２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０５０６】
実施例４ｊ２
（＋）−２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプ
ロピル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズ
アミド
【化３４９】
2019081762.tif 000350
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプ
ロピル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−ア
ミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像
異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４７
０．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．０７。［α］２０，Ｄ＝＋２８．８５（ｃ＝３．０５
ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０５０７】
実施例４ｋ２
（−）−２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプ
ロピル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズ
アミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４７０．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．０７。［α］２０
，Ｄ＝−２８．９７（ｃ＝３．２１ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０５０８】
実施例４ｌ２
（＋）−２−クロロ−Ｎ−（３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−２−
（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
【化３５０】
2019081762.tif 000351
２−クロロ安息香酸および３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−２−
（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル）プロパン−１−アミンから実施例３
ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離し
たところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４５１．１、ｔＲ（分
、方法Ｇ）＝２．５０。［α］２０，Ｄ＝＋３３．５５（ｃ＝３．０７ｍｇ／ｍＬ、ＣＨ
Ｃｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０５０９】
実施例４ｍ２
（−）−２−クロロ−Ｎ−（３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−２−
（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４５１．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．５０。［α］２０
，Ｄ＝−３２．９８（ｃ＝３．２０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０５１０】
実施例４ｎ２
（＋）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）
−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
【化３５１】
2019081762.tif 000352
２，３−ジクロロ安息香酸および３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）
−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル）プロパン−１−アミンから実
施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと
分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４８５．１、ｔ
Ｒ（分、方法Ｇ）＝２．６３。［α］２０，Ｄ＝＋２７．６３（ｃ＝１．５２ｍｇ／ｍＬ
、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０５１１】
実施例４ｏ２
（−）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）
−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４８５．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．６３。［α］２０
，Ｄ＝−２６．６７（ｃ＝１．５０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０５１２】
実施例４ｐ２
（＋）−２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプ
ロピル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル）プロピル）ベンズア
ミド
【化３５２】
2019081762.tif 000353
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプ
ロピル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル）プロパン−１−アミ
ンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異
性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６９
．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．５４。［α］２０，Ｄ＝＋２７．６０（ｃ＝３．２０ｍ
ｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０５１３】
実施例４ｑ２
（−）−２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプ
ロピル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル）プロピル）ベンズア
ミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６９．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．５４。［α］２０
，Ｄ＝−２７．５５（ｃ＝３．４０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０５１４】
実施例４ｒ２
（＋）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２
−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化３５３】
2019081762.tif 000354
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２
−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから実施例３ａと
同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したと
ころ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４８．０、ｔＲ（分、方
法Ｆ）＝２．７２。［α］２０，Ｄ＝＋４２．５２（ｃ＝３．８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３
）
および対応する鏡像異性体
【０５１５】
実施例４ｓ２
（−）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２
−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４８．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．７２。［α］２０
，Ｄ＝−４２．６２（ｃ＝３．６６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０５１６】
実施例４ｔ２
（＋）−２−クロロ−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（２
−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化３５４】
2019081762.tif 000355
２−クロロ安息香酸および２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（２
−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから実施例３ａと同様に
調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、
表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）
＝２．５４。［α］２０，Ｄ＝＋３８．５７（ｃ＝２．８０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０５１７】
実施例４ｕ２
（−）−２−クロロ−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（２
−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５４。［α］２０
，Ｄ＝−３８．１３（ｃ＝３．２０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０５１８】
実施例４ｖ２
（＋）−２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化３５５】
2019081762.tif 000356
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから実施
例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分
離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３２．１、ｔＲ
（分、方法Ｆ）＝２．４８。［α］２０，Ｄ＝＋３２．３８（ｃ＝３．２７ｍｇ／ｍＬ、
ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０５１９】
実施例４ｘ２
（−）−２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３２．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．４８。［α］２０
，Ｄ＝−３５．６４（ｃ＝３．１８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０５２０】
実施例４ｙ２
（＋）−２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化３５６】
2019081762.tif 000357
２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから実施
例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分
離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３２．１、ｔＲ
（分、方法Ｆ）＝２．６。［α］２０，Ｄ＝＋３７．８６（ｃ＝４．２０ｍｇ／ｍＬ、Ｃ
ＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０５２１】
実施例４ｚ２
（−）−２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３２．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．６。［α］２０，
Ｄ＝−３７．８６（ｃ＝３．８３ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０５２２】
実施例４ａ３
（＋）−２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−フェニル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピ
リジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
【化３５７】
2019081762.tif 000358
２，６−ジクロロ安息香酸および２−フェニル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピ
リジン−３−イル）エタンアミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分
取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭ
Ｓ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３９．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．７６。［α］２０，Ｄ＝
＋３．１８（ｃ＝６．３８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０５２３】
実施例４ｂ３
（−）−２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−フェニル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピ
リジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３９．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．７６。［α］２０
，Ｄ＝−４．１９（ｃ＝７．８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０５２４】
実施例４ｃ３
（＋）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−２−（６−（トリフ
ルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
【化３５８】
2019081762.tif 000359
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４−フルオロフェニル）−２−（６−（トリフ
ルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミンから実施例３ａと同様に調製されたラ
セミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が
得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４５７．０、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝３．０２。
［α］２０，Ｄ＝＋４．１７（ｃ＝３．０４ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０５２５】
実施例４ｄ３
（−）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−２−（６−（トリフ
ルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４５７．０、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝３．０２。［α］２０
，Ｄ＝−４．３１（ｃ＝３．６４ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０５２６】
実施例４ｅ３
（＋）−２−クロロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−２−（６−（トリフルオロ
メチル）ピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
【化３５９】
2019081762.tif 000360
２−クロロ安息香酸および２−（４−フルオロフェニル）−２−（６−（トリフルオロ
メチル）ピリジン−３−イル）エタンアミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混
合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られ
た。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２３．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．５８。［α］
２０，Ｄ＝＋１８．１（ｃ＝５．２２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０５２７】
実施例４ｆ３
（−）−２−クロロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−２−（６−（トリフルオロ
メチル）ピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２３．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．５８。［α］２０
，Ｄ＝−１６．１（ｃ＝５．２６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０５２８】
実施例４ｇ３
（＋）−２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−２−（６−
（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
【化３６０】
2019081762.tif 000361
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および２−（４−フルオロフェニル）−２−（６−
（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミンから実施例３ａと同様に調製
されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題
化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４１．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２
．６３。［α］２０，Ｄ＝＋１０．６０（ｃ＝５．６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０５２９】
実施例４ｈ３
（−）−２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−２−（６−
（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４１．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．６３。［α］２０
，Ｄ＝−１０．９６（ｃ＝５．２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０５３０】
実施例４ｉ３
（＋）−２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−２−（６−
（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
【化３６１】
2019081762.tif 000362
２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および２−（４−フルオロフェニル）−２−（６−
（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミンから実施例３ａと同様に調製
されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題
化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４１．０、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２
．８６。［α］２０，Ｄ＝＋１７．１（ｃ＝４．４４ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０５３１】
実施例４ｊ３
（−）−２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−２−（６−
（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４１．０、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．８６。［α］２０
，Ｄ＝−１５．７（ｃ＝４．５８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０５３２】
実施例４ｋ３
（＋）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（トリフ
ルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化３６２】
2019081762.tif 000363
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（トリフ
ルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから実施例３ａと同様に調製された
ラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物
が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４５８．０、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．９１
。［α］２０，Ｄ＝＋１４．２（ｃ＝８．５０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０５３３】
実施例４ｌ３
（−）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（トリフ
ルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４５８．０、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．９１。［α］２０
，Ｄ＝−１４．３（ｃ＝７．９０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０５３４】
実施例４ｍ３
（＋）−２−クロロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化３６３】
2019081762.tif 000364
２−クロロ安息香酸および２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ
混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得ら
れた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．１９。［α
］２０，Ｄ＝＋１６．４（ｃ＝６．８０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０５３５】
実施例４ｎ３
（−）−２−クロロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．１９。［α］２０
，Ｄ＝−１４．３（ｃ＝６．４０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０５３６】
実施例４ｏ３
（＋）−２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−
（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化３６４】
2019081762.tif 000365
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−
（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから実施例３ａと同様に調
製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表
題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４２．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝
３．２４。［α］２０，Ｄ＝＋１２．８（ｃ＝６．８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０５３７】
実施例４ｐ３
（−）−２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−
（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４２．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．２４。［α］２０
，Ｄ＝−１２．３（ｃ＝７．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０５３８】
実施例４ｑ３
（＋）−２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−
（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化３６５】
2019081762.tif 000366
２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−
（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから実施例３ａと同様に調
製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表
題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４２．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝
２．９９。［α］２０，Ｄ＝＋１８．１（ｃ＝４．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０５３９】
実施例４ｒ３
（−）−２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−
（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４２．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９９。［α］２０
，Ｄ＝−１６．１（ｃ＝４．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０５４０】
実施例４ｓ３
（＋）−２−クロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（２−（
トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化３６６】
2019081762.tif 000367
２−クロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（２−（
トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから実施例３ａと同様に調製
されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題
化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４８．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２
．９５。［α］２０，Ｄ＝＋２８．００（ｃ＝１．５ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０５４１】
実施例４ｔ３
（−）−２−クロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（２−（
トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４８．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９５。［α］２０
，Ｄ＝−２８．８３（ｃ＝１．６３ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０５４２】
実施例４ｕ３
（＋）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（
２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化３６７】
2019081762.tif 000368
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（
２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから実施例３ａと同様
に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ
、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４８２．１、ｔＲ（分、方法Ｇ
）＝２．７６。［α］２０，Ｄ＝＋２４．２９（ｃ＝０．７０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０５４３】
実施例４ｖ３
（−）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（
２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４８２．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．７６。［α］２０
，Ｄ＝−２３．４６（ｃ＝０．８１ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０５４４】
実施例４ｘ３
（＋）−２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）
−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化３６８】
2019081762.tif 000369
２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）
−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから実施例３
ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離し
たところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６６．１、ｔＲ（分
、方法Ｆ）＝２．９７。［α］２０，Ｄ＝＋３６．００（ｃ＝１．５０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨ
Ｃｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０５４５】
実施例４ｙ３
（−）−２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）
−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６６．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９７。［α］２０
，Ｄ＝−３４．８９（ｃ＝１．５０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０５４６】
実施例４ｚ３
（＋）−２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）
−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化３６９】
2019081762.tif 000370
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）
−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから実施例３
ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離し
たところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６６．１、ｔＲ（分
、方法Ｆ）＝２．６７。［α］２０，Ｄ＝＋２８．５７（ｃ＝０．５６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨ
Ｃｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０５４７】
実施例４ａ４
（−）−２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）
−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６６．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．６７。［α］２０
，Ｄ＝−２８．８３（ｃ＝０．６１ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０５４８】
実施例４ｂ４
（＋）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（
２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化３７０】
2019081762.tif 000371
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（
２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから実施例３ａと同様に調製されたラセ
ミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得
られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４８．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９５。［
α］２０，Ｄ＝＋４９．６（ｃ＝４．８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０５４９】
実施例４ｃ４
（−）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（
２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４８．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９５。［α］２０
，Ｄ＝−４７．０（ｃ＝５．２０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０５５０】
実施例４ｄ４
（＋）−２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリ
ジン−３−イル）プロピル）ベンズアミド
【化３７１】
2019081762.tif 000372
２−クロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリ
ジン−３−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物
を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６５．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９７。［α］２０
，Ｄ＝＋２１．００（ｃ＝３．００ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０５５１】
実施例４ｅ４
（−）−２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリ
ジン−３−イル）プロピル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６５．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９７。［α］２０
，Ｄ＝−２０．００（ｃ＝２．９０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０５５２】
実施例４ｆ４
（＋）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル
）ピリジン−３−イル）プロピル）ベンズアミド
【化３７２】
2019081762.tif 000373
２，３−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル
）ピリジン−３−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ
混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得ら
れた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９９．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．５７。［α
］２０，Ｄ＝＋２０．４５（ｃ＝２．２０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０５５３】
実施例４ｇ４
（−）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル
）ピリジン−３−イル）プロピル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９９．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．５７。［α］２０
，Ｄ＝−１９．４３（ｃ＝２．１１ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０５５４】
実施例４ｈ４
（＋）−２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオ
ロメチル）ピリジン−３−イル）プロピル）ベンズアミド
【化３７３】
2019081762.tif 000374
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオ
ロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製され
たラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合
物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８３．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．０
２。［α］２０，Ｄ＝＋２１．０３（ｃ＝２．９０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０５５５】
実施例４ｉ４
（−）−２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピ
リジン−５−イル）プロピル）−６−フルオロベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８３．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．０２。［α］２０
，Ｄ＝−２０．４０（ｃ＝２．５０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０５５６】
実施例４ｊ４
（＋）−２−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオ
ロメチル）ピリジン−３−イル）プロピル）ベンズアミド
【化３７４】
2019081762.tif 000375
２−クロロ−３−メトキシ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオ
ロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製され
たラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合
物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９５．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９
６。［α］２０，Ｄ＝＋２８．２１（ｃ＝２．８０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０５５７】
実施例４ｋ４
（−）−２−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオ
ロメチル）ピリジン−３−イル）プロピル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９５．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９６。［α］２０
，Ｄ＝−２８．２１（ｃ＝２．８０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０５５８】
実施例４ｌ４
（＋）−２，４−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル
）ピリジン−３−イル）プロピル）ベンズアミド
【化３７５】
2019081762.tif 000376
２，４−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル
）ピリジン−３−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ
混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得ら
れた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９９．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．６１。［α
］２０，Ｄ＝＋２９．５８（ｃ＝２．４０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０５５９】
実施例４ｍ４
（−）−２，４−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル
）ピリジン−３−イル）プロピル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９９．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．６１。［α］２０
，Ｄ＝−３０．２２（ｃ＝２．７８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０５６０】
実施例４ｎ４
（＋）−２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル
）ピリジン−３−イル）プロピル）ベンズアミド
【化３７６】
2019081762.tif 000377
２，６−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル
）ピリジン−３−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ
混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得ら
れた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９９．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．０６。［α
］２０，Ｄ＝＋３１．９７（ｃ＝１．２２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０５６１】
実施例４ｏ４
（−）−２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル
）ピリジン−３−イル）プロピル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９９．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．０６。［α］２０
，Ｄ＝−３０．２５（ｃ＝１．６２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０５６２】
実施例４ｐ４
（＋）−２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリ
ミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
【化３７７】
2019081762.tif 000378
２−クロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリ
ミジン−３−イル）プロパン−１−アミン分取から実施例３ａと同様に調製されたラセミ
混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得ら
れた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６６．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．８４。［α
］２０，Ｄ＝＋２６．７５（ｃ＝２．４３ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０５６３】
実施例４ｑ４
（−）−２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリ
ミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６６．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．８４。［α］２０
，Ｄ＝−２４．５２（ｃ＝２．０８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０５６４】
実施例４ｒ４
（＋）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（ジフルオロメチル
）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
【化３７８】
2019081762.tif 000379
２，３−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル
）ピリミジン−３−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラセ
ミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得
られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４００．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．００。［
α］２０，Ｄ＝＋２４．２０（ｃ＝２．８１ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０５６５】
実施例４ｓ４
（−）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（ジフルオロメチル
）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４００．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．００。［α］２０
，Ｄ＝−２７．３１（ｃ＝２．３８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０５６６】
実施例４ｔ４
（＋）−２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（ジフルオ
ロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
【化３７９】
2019081762.tif 000380
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオ
ロメチル）ピリミジン−３−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製さ
れたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化
合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．
９０。［α］２０，Ｄ＝＋２０．５９（ｃ＝４．０８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０５６７】
実施例４ｕ４
（−）−２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（ジフルオ
ロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９０。［α］２０
，Ｄ＝−２０．８７（ｃ＝４．１２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０５６８】
実施例４ｖ４
（＋）−２−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（ジフルオ
ロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
【化３８０】
2019081762.tif 000381
２−クロロ−３−メトキシ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオ
ロメチル）ピリミジン−３−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製さ
れたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化
合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９６．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．
８４。［α］２０，Ｄ＝＋２４．５０（ｃ＝４．９８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０５６９】
実施例４ｘ４
（−）−２−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（ジフルオ
ロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９６．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．８４。［α］２０
，Ｄ＝−２５．１９（ｃ＝５．１６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０５７０】
実施例４ｙ４
（＋）−２，４−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（ジフルオロメチル
）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
【化３８１】
2019081762.tif 000382
２，４−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル
）ピリミジン−３−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラセ
ミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得
られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４００．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．０４。［
α］２０，Ｄ＝＋２８．４５（ｃ＝４．６４ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０５７１】
実施例４ｚ４
（−）−２，４−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（ジフルオロメチル
）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４００．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．０４。［α］２０
，Ｄ＝−２８．６０（ｃ＝４．７９ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０５７２】
実施例４ａ５
（＋）−２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（ジフルオロメチル
）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
【化３８２】
2019081762.tif 000383
２，６−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル
）ピリミジン−３−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラセ
ミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得
られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４００．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９３。［
α］２０，Ｄ＝＋１８．４３（ｃ＝３．５８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０５７３】
実施例４ｂ５
（−）−２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（ジフルオロメチル
）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４００．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９３。［α］２０
，Ｄ＝−１８．５１（ｃ＝４．１６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０５７４】
実施例４ｃ５
（＋）−２−クロロ−Ｎ−［（３−シクロプロピル−２−［２−（ジフルオロメチル）ピ
リミジン−５−イル］−２−メチル−プロピル］ベンズアミド
【化３８３】
2019081762.tif 000384
２−クロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリ
ミジン−３−イル）−２−メチル−プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製さ
れたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化
合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８０．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．
８２。［α］２０，Ｄ＝＋１１．７３（ｃ＝５．２０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０５７５】
実施例４ｄ５
（−）−２−クロロ−Ｎ−［（３−シクロプロピル−２−［２−（ジフルオロメチル）ピ
リミジン−５−イル］−２−メチル−プロピル］ベンズアミド。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ
／ｚ＝３８０．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．８２。［α］２０，Ｄ＝−１３．４７（ｃ
＝５．２７ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０５７６】
実施例４ｅ５
（＋）−２，４−ジクロロ−Ｎ−［（３−シクロプロピル−２−［２−（ジフルオロメチ
ル）ピリミジン−５−イル］−２−メチル−プロピル］ベンズアミド
【化３８４】
2019081762.tif 000385
２，４−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル
）ピリミジン−３−イル）−２−メチル−プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に
調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、
表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）
＝２．９９。［α］２０，Ｄ＝＋１７．１６（ｃ＝５．０７ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０５７７】
実施例４ｆ５
（−）−２，４−ジクロロ−Ｎ−［（３−シクロプロピル−２−［２−（ジフルオロメチ
ル）ピリミジン−５−イル］−２−メチル−プロピル］ベンズアミド。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋
）：ｍ／ｚ＝４１４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９９。［α］２０，Ｄ＝−１７．５
５（ｃ＝５．３０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０５７８】
実施例４ｇ５
（＋）−２，３−ジクロロ−Ｎ−［（３−シクロプロピル−２−［２−（ジフルオロメチ
ル）ピリミジン−５−イル］−２−メチル−プロピル］ベンズアミド
【化３８５】
2019081762.tif 000386
２，３−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル
）ピリミジン−３−イル）−２−メチル−プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に
調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、
表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）
＝２．９６。［α］２０，Ｄ＝＋１８．４０（ｃ＝６．６３ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０５７９】
実施例４ｈ５
（−）−２，３−ジクロロ−Ｎ−［（３−シクロプロピル−２−［２−（ジフルオロメチ
ル）ピリミジン−５−イル］−２−メチル−プロピル］ベンズアミド。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋
）：ｍ／ｚ＝４１４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９６。［α］２０，Ｄ＝−２０．１
３（ｃ＝５．９１ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０５８０】
実施例４ｉ５
（＋）−２−クロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−
３−（１−フルオロシクロプロピル）プロピル）ベンズアミド
【化３８６】
2019081762.tif 000387
２−クロロ安息香酸および２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−
３−（１−フルオロシクロプロピル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製
されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題
化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２
．７２。［α］２０，Ｄ＝＋２１．３０（ｃ＝２．３９ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０５８１】
実施例４ｊ５
（−）−２−クロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−
３−（１−フルオロシクロプロピル）プロピル）ベンズアミド。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ
／ｚ＝３８４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．７２。［α］２０，Ｄ＝−２０．８０（ｃ
＝２．０２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０５８２】
実施例４ｋ５
（＋）−２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イ
ル）−３−（１−フルオロシクロプロピル）プロピル）ベンズアミド
【化３８７】
2019081762.tif 000388
２，４−ジクロロ安息香酸および２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イ
ル）−３−（１−フルオロシクロプロピル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様
に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ
、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１８．１、ｔＲ（分、方法Ｆ
）＝２．９３。［α］２０，Ｄ＝＋２５．４０（ｃ＝３．４２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０５８３】
実施例４ｌ５
（−）−２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イ
ル）−３−（１−フルオロシクロプロピル）プロピル）ベンズアミド。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋
）：ｍ／ｚ＝４１８．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９３。［α］２０，Ｄ＝−２９．５
（ｃ＝２．７１ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０５８４】
実施例４ｍ５
（＋）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イ
ル）−３−（１−フルオロシクロプロピル）プロピル）ベンズアミド
【化３８８】
2019081762.tif 000389
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イ
ル）−３−（１−フルオロシクロプロピル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様
に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ
、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１８．１、ｔＲ（分、方法Ｆ
）＝２．８９。［α］２０，Ｄ＝＋２１．７０（ｃ＝３．００ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０５８５】
実施例４ｎ５
（−）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イ
ル）−３−（１−フルオロシクロプロピル）プロピル）ベンズアミド。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋
）：ｍ／ｚ＝４１８．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．８９。［α］２０，Ｄ＝−２３．７
（ｃ＝３．２０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０５８６】
実施例４ｏ５
（＋）−２−クロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−
３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロピル）ベンズアミド
【化３８９】
2019081762.tif 000390
２−クロロ安息香酸および２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−
３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパン−１−アミンから実施例３
ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離し
たところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３４．０、ｔＲ（分
、方法Ｆ）＝２．４２。［α］２０，Ｄ＝＋２５．３０（ｃ＝３．７５ｍｇ／ｍＬ、ＣＨ
Ｃｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０５８７】
実施例４ｐ５
（−）−２−クロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−
３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロピル）ベンズアミド。ＬＣＭＳ
（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３４．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．７２。［α］２０，Ｄ＝−
２８．５０（ｃ＝３．８６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０５８８】
実施例４ｑ５
（＋）−２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イ
ル）−３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロピル）ベンズアミド
【化３９０】
2019081762.tif 000391
２，４−ジクロロ安息香酸および２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イ
ル）−３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパン−１−アミンから実
施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと
分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６８．０、ｔ
Ｒ（分、方法Ｆ）＝３．１４。［α］２０，Ｄ＝＋３２．４０（ｃ＝３．１５ｍｇ／ｍＬ
、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０５８９】
実施例４ｒ５
（−）−２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イ
ル）−３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロピル）ベンズアミド。Ｌ
ＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６８．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．１４。［α］２０，
Ｄ＝−４５．３（ｃ＝２．７６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０５９０】
実施例４ｓ５
（＋）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イ
ル）−３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロピル）ベンズアミド
【化３９１】
2019081762.tif 000392
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イ
ル）−３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパン−１−アミンから実
施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと
分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６８．０、ｔ
Ｒ（分、方法Ｆ）＝２．８４。［α］２０，Ｄ＝＋２７．８０（ｃ＝３．４１ｍｇ／ｍＬ
、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０５９１】
実施例４ｔ５
（−）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イ
ル）−３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロピル）ベンズアミド。Ｌ
ＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６８．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５７。［α］２０，
Ｄ＝−３５．８（ｃ＝２．３７ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０５９２】
実施例５  Ｐ２Ｘ７結合アッセイ
この実施例は、アンタゴニスト活性について試験化合物を評価するのに使用するための
代表的なアッセイを示す。本発明の化合物を、それらがＰ２Ｘ７受容体に対するアンタゴ
ニストとして作用する能力についてインビトロで試験した。
【０５９３】
Ｐ２Ｘ７受容体の拮抗作用を測定するためのスクリーニングアッセイは当業者に周知で
ある。セカンドメッセンジャーアッセイ、およびインビトロで行われるサイトカイン測定
アッセイなどの機能的アッセイも、当該技術分野において周知であり、Ｐ２Ｘ７受容体化
合物の特異的結合および細胞活性を評価するのに使用され得る。
【０５９４】
インビトロアッセイの実施例
細胞培養：
ヒトＰ２Ｘ７受容体を発現することが可能なプラスミドを安定的にトランスフェクトさ
れた２９３ＨＥＫ細胞を、標準的な方法によって培養した。１．５％の低血清培地（ＤＭ
ＥＭ、１．５％のＢＣＳ、１％のＬ−グルタミン（Ｌ−ｇｌｕｔ）（２ｍＭ）、１％のＰ
／Ｓ）を含む３８４−ウェルアッセイプレート中、約１５，０００個の細胞／ウェル（５
０μｌ／ウェル）の細胞密度になるまで、細胞を平板培養した。
【０５９５】
ラットまたはマウスＰ２Ｘ７受容体を発現することが可能なプラスミドを安定的にトラ
ンスフェクトされた２９３ＨＥＫ細胞を、標準的な方法によって培養した。１．５％の低
血清培地（ＤＭＥＭ、１．５％のＦＢＳ、１％のＬ−グルタミン（２ｍＭ）、１０ｍＭの
ＨＥＰＥＳ、１％のＰ／Ｓ）を含む３８４−ウェルアッセイプレート中、約１５，０００
個の細胞／ウェル（５０μｌ／ウェル）の細胞密度になるまで、細胞を平板培養した。細
胞を、アッセイの２４時間前に平板培養した。ヒト、ラットまたはマウスＰ２Ｘ７受容体
を発現する細胞を、以下のようにアッセイした。
【０５９６】
蛍光イメージングプレートリーダー（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａ
ｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ）（ＦＬＩＰＲ）アッセイ：
簡潔に述べると、２９３−ヒトまたはマウスＰ２Ｘ７の安定した細胞を、３８４−ウェ
ルプレート中、スクロース緩衝液、ｐＨ７．４［ＫＣｌ（５ｍＭ）、ＮａＨ２ＰＯ４．２
Ｈ２Ｏ（９．６ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（２５ｍＭ）、スクロース（２８０ｍＭ）、グルコー
ス（５ｍＭ）、ＣａＣｌ２（０．５ｍＭ）、およびプロベネシド（３ｍＬの１ＮのＮａＯ
Ｈ中の０．１４２５ｇを、５００ｍＬの溶液にするために加えた）］中でインキュベート
した。
【０５９７】
２９３−ラットＰ２Ｘ７の安定した細胞を、３８４−ウェルプレート中、ＨＨＰＢ（ｐ
Ｈ７．４）［ハンクス液（Ｈａｎｋ’ｓ  ＢＳＳ）（１倍）；ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）
（２０ｍＭ）（Ｓｉｇｍａ）；プロベネシド（０．７１０ｇ／５ｍＬの１ＮのＮａＯＨ）
（Ｓｉｇｍａ）；およびｐＨを調整した後に加えられたＢＳＡ（０．０５％）（Ｒｏｃｈ
ｅ）からなる］中でインキュベートした。Ｆｌｕｏ−４  ＮＷ染料混合物（Ｍｏｌｅｃｕ
ｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ，ＵＳＡ）を、緩衝液中で調製し
た（製造業者の説明書を参照）。細胞プレートを、３７℃の培養器から取り出し、培地を
廃棄し、次に、３０μＬの染料を各ウェルに加えた。プレートを、３７℃の、ＣＯ２を含
まない（ｎｏｎ−ＣＯ２）培養器中で３０分間、次に、室温で３０分間平板培養した。
【０５９８】
２組の薬剤プレートを調製した：Ａ）化合物とアゴニストとの混合物を、用量反応を測
定するために、以下のように調製した：ＢｚＡＴＰ：１ｍＭから開始して、緩衝液で希釈
される、１１ポイント１／２ｌｏｇ。試験化合物：１０μＭから開始して、２％のＤＭＳ
Ｏ緩衝液で希釈される、１１ポイント１／２ｌｏｇ。Ｂ）アゴニストのみの混合物を、緩
衝液中、単一濃度（用量反応によって測定される濃度）でＢｚＡＴＰとともに調製した。
【０５９９】
化合物の混合物（Ａ）を、細胞を含有するアッセイプレートに加え、室温で３０分間平
板培養し、次に、ＢｚＡＴＰ（Ｂ）を加えた。Ｔｅｔｒａ  ＦＬＩＰＲ（登録商標）（Ｍ
ｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ，ＵＳＡ）を
用いて蛍光を読み取り、アンタゴニスト活性を測定するための標準的な方法によってＩＣ
５０値を計算した。
【０６００】
ＴＨＰ−１細胞からの刺激ＩＬ１β放出のアッセイ：
ＴＨＰ−１細胞（グローバルバイオリソースセンター（Ｔｈｅ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｂｉｏ
ｒｅｓｏｕｒｃｅ  Ｃｅｎｔｅｒ）；ＡＴＣＣ  ＃：ＴＩＢ−２０２（商標））を、４８
時間にわたって、１０％のＦＢＳおよび１％のＰ／Ｓを含むＲＰＭＩ１６４０培地（ＡＴ
ＣＣ、Ｃａｔ＃  ３０−２００１）中で、０．５  Ｅ６個の細胞／ｍＬの細胞密度で、Ｔ
１５０プレート中で１０ｎｇ／ｍＬのＩＦＮ−γ（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ＃：Ｉ３２６５）
を用いたインキュベーションによって分化させた。次に、細胞を、３時間にわたって、Ｌ
−グルタミンおよび抗生物質を含まない無血清ＣＴＬ試験培地（Ｓｉｇｍａ  Ｃａｔ＃：
ＣＴＬＴ−００５）中で、１００ｎｇ／ｍＬのＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ＃：Ｌ４５１
６）で刺激した。試験化合物（アンタゴニスト）を加え、３０分間インキュベートした。
（１ｍＭの最終濃度の）ＢｚＡＴＰを加え、３０分間インキュベートした。
【０６０１】
細胞プレートを３０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清を、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登
録商標）免疫学的検定（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｉｎｃ．，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，Ｕ
ＳＡ；カタログ番号ＡＬ２２０Ｃ）のために直ぐに収集するか、または一定分量を取り（
ａｌｉｑｕｏｔ）、−２０℃未満で貯蔵した。ＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登録商標）免疫学的
検定を、製造業者の説明書にしたがって行った。
【０６０２】
【表１】
2019081762.tif 000393
【０６０３】
【表２】
2019081762.tif 000394
【０６０４】
【表３】
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【０６０５】
【表４】
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【０６０６】
【表５】
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【０６０７】
【表６】
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【０６０８】
【表７】
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【０６０９】
【表８】
2019081762.tif 000400
【０６１０】
【表９】
2019081762.tif 000401
【０６１１】
【表１０】
2019081762.tif 000402
【０６１２】
【表１１】
2019081762.tif 000403
【０６１３】
【表１２】
2019081762.tif 000404
【０６１４】
【表１３】
2019081762.tif 000405
【０６１５】
【表１４】
2019081762.tif 000406
【手続補正書】
【提出日】平成30年12月26日(2018.12.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載の発明。
【外国語明細書】
2019081762000001.pdf