(57)【要約】      （修正有）【課題】皮膚角質層における超音波の減衰を抑制して生体内のより深い部位まで到達でき、かつ、使用時の温度変化によっても超音波伝達効率が安定している超音波診断用の超音波伝達効率向上組成物及び該超音波伝達効率向上組成物をゲル状とした超音波診断用ゲル組成物並びに超音波伝達効率向上組成物や超音波診断用ゲル組成物を使用した撮影方法を提供する。【解決手段】グリコーゲンからなる親水性微粒子及び／又はデキストリンからなる親水性微粒子を含有する水溶液からなる超音波伝達効率向上組成物及び該超音波伝達効率向上組成物をゲル状とした超音波診断用ゲル組成物並びに超音波伝達効率向上組成物や超音波診断用ゲル組成物を使用した撮影方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
グリコーゲンからなる親水性微粒子及び／又はデキストリンからなる親水性微粒子を含有する水溶液からなる超音波伝達効率向上組成物。
【請求項２】
前記グリコーゲンが、イガイグリコーゲン、フィトグリコーゲン及び酵素合成グリコーゲンからなる群から選ばれる１種または２種以上である請求項１記載の超音波伝達効率向上組成物。
【請求項３】
前記デキストリンが環状デキストリンである請求項１又は請求項２のいずれか１項に記載の超音波伝達効率向上組成物。
【請求項４】
前記親水性微粒子が、前記水溶液の全量に対して０．００５重量％〜３重量％含むことを特徴とする、請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載の超音波伝達効率向上組成物。
【請求項５】
前記親水性微粒子の粒径が０．０１μｍ〜２．０μｍの範囲であることを特徴とする、請求項１乃至請求項４のいずれか１項に記載の超音波伝達効率向上組成物。
【請求項６】
前記水溶液がアルカリゲネス産生多糖体を含むことを特徴とする、請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の超音波伝達効率向上組成物。
【請求項７】
前記水溶液が水中にてベシクルを形成する化合物であるベシクル形成成分を含むことを特徴とする、請求項１乃至請求項６のいずれか１項に記載の超音波伝達効率向上組成物。
【請求項８】
請求項１乃至請求項７のいずれか１項に記載の前記超音波伝達効率向上組成物を含有し、かつ、カルボキシビニルポリマー及び／又は（メタ）アクリル酸／（メタ）アクリル酸エステル共重合体並びにその塩を含有してゲル状とした超音波診断用ゲル組成物。
【請求項９】
前記カルボキシビニルポリマーの配合量が前記超音波診断用ゲル組成物全量に対して０．０５重量％〜５．０重量％であり、前記（メタ）アクリル酸／（メタ）アクリル酸エステル共重合体並びにその塩の配合量が前記超音波診断用ゲル組成物全量に対して０．０５重量％〜５．０重量％である請求項８に記載の超音波診断用ゲル組成物。
【請求項１０】
請求項１乃至請求項７のいずれか１項に記載の前記超音波伝達効率向上組成物を肌に塗布し、その後、そのまま前記超音波伝達効率向上組成物を含まない超音波診断用ゲル組成物を塗布して超音波撮影を行うか、又は、その後、前記超音波伝達効率向上組成物を拭き取って前記超音波伝達効率向上組成物を含まない前記超音波診断用ゲル組成物を塗布して超音波撮影を行う超音波撮影方法。
【請求項１１】
請求項８又は請求項９のいずれか１項に記載の前記超音波診断用ゲル組成物を肌に塗布し、その後、そのまま超音波撮影を行う超音波撮影方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、超音波診断時において超音波の伝達効率を向上させる成分を配合した超音波伝達効率向上組成物、及び該超音波伝達効率向上組成物をゲル状とした塗布型接触媒体である超音波診断用ゲル組成物並びに前記超音波伝達効率向上組成物や前記超音波診断用ゲル組成物を使用した超音波撮影方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
超音波診断は非侵襲的な診断であるために、健康診断などで多く使用されている。生体の超音波診断において、生体表面と超音波プローブの送受波面との間での良好な音響伝播を確保するために、それらの面の間に音響整合媒体としての超音波診断用の塗布型接触媒体が導入される。それは通常、ゲル、ジェルのような粘性が比較的に高い水性材料（液状物質）であり、通常の超音波診断では、初めに塗布型接触媒体を皮膚に塗布し、その塗布した皮膚にプローブを押し当てて超音波を発信させ、皮下組織の反射により診断を行う。
【０００３】
しかしながら、体表面に直接超音波診断装置のプローブを当て内部の状態を観察する際に、超音波診断装置の特性上、表面下数ｃｍ以内の領域での鮮明な画像を得ることは非常に困難である。また、老人などのように皮膚に多くのシワが形成されたり、皮膚構造の不均一性が増大したりしている人が対象になる場合には、この様なゲル状の接触媒体を塗布しても鮮明な画像が得られ難かった。
【０００４】
特許文献１には、効率よく超音波を皮膚に伝えることのできる超音波診断用の塗布型接触媒体として、アルキル変性カルボキシビニルポリマー及び／又はその塩と、カルボキシビニルポリマー及び／又はその塩と、ヒドロキシアルキルセルロースと、ポリアクリル酸及び／又はその塩と、多価アルコールを含有するゲル組成物を使用することが開示されている。更に多価アルコールは１，３−ブチレングリコール、１，２−ペンタンジオール、１，３−ペンタンジオール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ジグリセリン、ポリグリセリン、エチレングリコール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ペンタエリスリトール等を単独で若しくは２種以上を１０．０〜５０．０重量％配合するのが適切であるとしている。
【０００５】
特許文献２には、カードランを主成分とするゲルからなり、かつ当該ゲルの少なくとも一部が化学的に架橋している超音波診断用の塗布型接触媒体が開示されている。この超音波診断用の塗布型接触媒体は、適当な柔軟性と機械的強度及び良好な音響特性（超音波減衰率が低いこと等）を有することも開示されている。
【０００６】
特許文献３には、（メタ）アクリル酸重合体又はその塩、（メタ）アクリル酸／（メタ）アクリル酸エステル共重合体又はその塩と、分子内に水酸基を３〜６個有する多価アルコールを含有する超音波診断用の塗布型接触媒体は、生体表面上で流れない実用的な粘度を維持した上で、超音波画像の写りが良く、容器から搾り出し易い、伸ばし易い、べとつかない、耐塩性に優れる、乾燥後に固化しないことが開示されている。
【０００７】
特許文献４には、カルボキシビニルポリマーの塩とキサンタンガムとを含有し、更に多価アルコールを高濃度に含有させると、鮮明な画像が得られなかった老人においても鮮明な画像を得られる超音波診断用の塗布型接触媒体が開示されている。
【０００８】
特許文献５には、重合性ビニルモノマーの固体状マトリックスポリマー中に、アルギン酸塩を含有させることにより、超音波の伝導効率が高くて、画像に悪影響を及ぼさず（具体的には音響インピーダンスが生体に近く、超音波の減衰が小さい）、乾燥しにくくてなめらかな固体であり、発汗および温度に対して安定性が高い上に皮膚にアレルギーを起こさず、悪臭がない超音波診断用の接触媒体が開示されている。
【０００９】
特許文献６には、超音波プローブと超音波診断用の塗布型接触媒体との間の音響インピーダンスの差から生じるエコー信号の反射による感度の低下を防止するために、超音波伝達媒体としてエチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、グリセリン、１，２−ブタンジオール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオールを用いた超音波の伝達感度を向上させる技術が開示されている。
【００１０】
特許文献７には、超音波診断用の塗布型接触媒体に皮膚に柔軟性や潤いを与えるエモリエント成分を含むことで、超音波の伝達を向上させ、皮膚と器具との滑りを滑らかにすることのみならず、使用後のべとつきが少なく、皮膚に対する現実の安全性および安全性イメージに優れ、適度な美容効果を有することが開示されている。
【００１１】
しかしながら、このような超音波診断用の塗布型接触媒体は、実際の診断時において超音波の伝達感度はまだ不十分である。すなわち、超音波診断用の塗布型接触媒体のゲル強度等の物性特性の向上やプローブと超音波診断用の塗布型接触媒体との感度低下を防止する方法は行われているが、被測定部位である皮膚の角質層における感度低下に対しての検討がなされておらず、診断感度の向上が不十分である。
【００１２】
皮膚の角質層は、角層細胞と細胞間脂質にて構成されている。そして、細胞間脂質は、脂質ラメラ構造を有しており、水分で潤っている。しかし、肌荒れを生じている人は、このラメラ構造に乱れがあり水分が蒸発しやすい状態になっている。また、老人は、加齢により剥離酵素が働かず、角層が堆積する角層堆積現象を生じているため、該角層堆積が皮膚下部から皮膚上部への水分補給を妨げ、その結果、皮膚上部が乾燥する。
【００１３】
また、乾燥肌体質はＮＭＦ成分が十分でなく、角層の柔軟性と水分量が足りないと言う現象を生じる。このように、角質層の水分量が少ないと、速度の異なる経路の界面にて超音波が屈折したり、音響インピーダンス差が大きい媒体間で反射したり、十分に小さい音響インピーダンス差のある境界に超音波が入射すると散乱したりして、感度が低下するという問題がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】特許第５５７６１６５号公報
【特許文献２】特許第３１８３５８３号公報
【特許文献３】特許第４３５８０２０号公報
【特許文献４】特開平１１−３１８８９８号公報
【特許文献５】特許第２７８６４６５号公報
【特許文献６】特開２００６−１９８１６２公報
【特許文献７】特許第４１０４７２０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明は、上記従来の実情に鑑みてなされたものであり、特に被測定部位の角質層に於ける超音波診断時の感度低下を抑えて超音波伝達効率を向上させる超音波伝達効率向上組成物、超音波伝達効率向上組成物をゲル状とした塗布型接触媒体である超音波診断用ゲル組成物を提供すること及び超音波伝達効率向上組成物や超音波診断用ゲル組成物を使用した撮影方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明者らは、上記課題を解決すべく先行する従来技術を検証した結果、上述の通り、超音波診断用の塗布型接触媒体のゲル強度等の物性特性の向上やプローブと超音波診断用の塗布型接触媒体との感度低下を防止する方法は行われているが、被測定部位の角質層に於ける感度低下に対する検討がなされておらず、診断感度の向上が不十分であるとの認識に至り、角質層に於ける感度低下対策を鋭意研究した。即ち、超音波は水中では伝達しやすく減衰が少ないので、塗布型接触媒体の含水率を高く維持することは勿論のこと、被測定部位の角質層の水分量も多くすることで、超音波は角質層通過時の減衰が抑制され生体内のより深い部位まで到達できるようになる。その結果、生体内のより深い部位から、より高い強度の反射波を検出できるようになる。
特許文献７には、皮膚に柔軟性や潤いを与えるエモリエント成分として、カカオ脂やシア脂等の油剤を含む超音波診断用の塗布型接触媒体が開示されているが、該油剤は皮膚表面に存在し、皮膚の水分の蒸発を抑制するものの、角質層に十分な水分を補給するものではなく、その効果は限定的である。
本発明者らは、皮膚角質層に積極的に水分を補給する成分の探索を行った結果、水中にて、膜構造を有し内部に水相を含む小胞であるベシクルを形成する成分が皮膚角質層に十分な水分を運搬できることを見出し、特許第６１３０５３８号記載の発明を完成した。
一方、超音波診断用の塗布型接触媒体は、常温で使う場合と４０度程度に温めて使用する場合があるので、本発明者らは、この温度変化（温度サイクル）に対しても上記の効果が安定している成分の探索を更に行った結果、グリコーゲンとデキストリンが皮膚角質層に積極的に水分を運搬・補給する効果を有し、かつ、超音波診断用の塗布型接触媒体使用時の温度サイクルを経ても該効果が安定していることを見出し、本発明の超音波伝達効率向上組成物を完成させた。また、該超音波伝達効率向上組成物にゲル化剤等を加えてゲル状とすることで、超音波診断用の塗布型接触媒体としての超音波診断用ゲル組成物を完成させた。
更に、ベシクル形成成分やアルカリゲネス産生多糖体をグリコーゲン及び／又はデキストリンに共存させると、皮膚角質層に積極的に水分を運搬・補給する効果については相乗効果があり、また、温度サイクルを経ても該効果が維持できることを見出し、本発明を完成させた。
【００１７】
即ち、請求項１に係る発明は、グリコーゲンからなる親水性微粒子及び／又はデキストリンからなる親水性微粒子を含有する水溶液からなる超音波伝達効率向上組成物である。
【００１８】
請求項１に係る発明に用いられるグリコーゲンは、主に動物における貯蔵多糖類として知られ、Ｄ−グルコースがα−グリコシド結合によって重合し、非常に枝分かれが多い網目構造の高分子である。動物由来の天然グリコーゲンとしては、ウシの肝臓、カキガイやムラサキガイの貝肉などから得られるグリコーゲンが市販されており、その他、トウモロコシ等の植物体内に存在するフィトグリコーゲンや植物デンプンから生化学的に合成した酵素合成グリコーゲンなども知られている。
請求項１に係る発明に用いられるデキストリンは、デンプンまたはグリコーゲンの加水分解によって得られる、Ｄ−グルコースがα−グリコシド結合によって重合している低分子量の多糖類である。また、環状構造を持つデキストリンを環状デキストリンという。
請求項１に係る発明における親水性微粒子とは、界面活性剤等の他の化合物の作用を受けることなく撹拌等のみで自ら水中に分散する微粒子である。
【００１９】
請求項２に係る発明は、前記グリコーゲンが、イガイグリコーゲン、フィトグリコーゲン及び酵素合成グリコーゲンからなる群から選ばれる１種または２種以上である請求項１記載の超音波伝達効率向上組成物である。
【００２０】
請求項２に係る発明に用いられるイガイグリコーゲンはムラサキガイの貝肉から得られるグリコーゲンであり、フィトグリコーゲンはトウモロコシ等の植物体から得られるグリコーゲンであり、酵素合成グリコーゲンは植物デンプンから生化学的に合成したグリコーゲンである。
【００２１】
請求項３に係る発明は、前記デキストリンが環状デキストリンである請求項１又は請求項２のいずれか１項に記載の超音波伝達効率向上組成物である。
【００２２】
請求項３に係る発明に用いられる環状デキストリンは、Ｄ−グルコースがα−グリコシド結合によって結合した環状構造を有する多糖類であり、高度分岐環状デキストリンなどが含まれる。
【００２３】
請求項４に係る発明は、前記親水性微粒子が、前記水溶液の全量に対して０．００５重量％〜３重量％含むことを特徴とする、請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載の超音波伝達効率向上組成物である。
【００２４】
請求項４に係る発明では、親水性微粒子が水溶液の全量に対して０．００５重量％〜３重量％含まれるが、中でも０．０５重量％以上０．２５％以下が好ましい。
親水性微粒子の含有量が水溶液の全量に対して０．００５重量％未満の場合には、水溶液中の粒子数が少ないため皮膚角質層に水分を運搬・補給する効果が低くなる場合があり、また、親水性微粒子の含有量が水溶液の全量に対し３重量％を超える場合には、含有量の増加に見合うだけの上記効果の向上は得られない場合があり、更に、水中の親水性微粒子の凝集が生じやすくなるので、皮膚角質層に侵入できる粒子数が減少することがある。
【００２５】
請求項５に係る発明は、前記親水性微粒子の粒径が０．０１μｍ〜２．０μｍの範囲であることを特徴とする、請求項１乃至請求項４のいずれか１項に記載の超音波伝達効率向上組成物である。
【００２６】
本発明における親水性微粒子の粒径が０．０１μｍ〜２．０μｍの範囲であれば効率的に皮膚角質層に水分を運搬・補給することができるが、中でも好ましい粒径範囲は０．０１μｍ〜１μｍであり、更に好ましい粒径範囲は０．０２μｍ〜０．５μｍである。
その粒径が０．０１μｍ未満の場合には該粒子の質量が小さいため、水分を運搬・補給する効果が低くなる場合があり、また、その粒径が２．０μｍを超える場合には該粒子のサイズが大きいため細胞間脂質の中を自由に移動することが困難になり、その結果、水分を運搬・補給する効果が低くなる場合がある。
【００２７】
請求項６に係る発明は、前記水溶液がアルカリゲネス産生多糖体を含むことを特徴とする、請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の超音波伝達効率向上組成物である
【００２８】
請求項６に係る発明に用いられるアルカリゲネス産生多糖体は、少なくとも下記の一般式（１）で表される多糖を含むため、アルカリゲネス産生多糖体を含む水溶液は保水性に優れて、粘度の経時安定性にも優れた超音波伝達効率向上組成物を得ることができ、超音波診断の使用中においても粘度と水分を保つことができるため、超音波の伝達効率を向上させ、超音波診断時の感度を維持することができる。
【００２９】
【化１】
2019024527.tif 000002
【００３０】
請求項７に係る発明は、前記水溶液が水中にてベシクルを形成する化合物であるベシクル形成成分を含むことを特徴とする、請求項１乃至請求項６のいずれか１項に記載の超音波伝達効率向上組成物である。
【００３１】
請求項７に係る発明に用いられるベシクル形成成分は、糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油誘導体、ポリグリセリン脂肪酸エステル、リン脂質、リン脂質ポリマー、マンノシルエリスリトールリピッド、アシルアミノ酸金属塩及びセラミド等が挙げられ、これらの化合物は水と撹拌することにより速やかにベシクルを形成し、ベシクル構造内に水を保持して皮膚の角質層に水分を供給することができる。
【００３２】
請求項８に係る発明は、請求項１乃至請求項７のいずれか１項に記載の前記超音波伝達効率向上組成物を含有し、かつ、カルボキシビニルポリマー及び／又は（メタ）アクリル酸／（メタ）アクリル酸エステル共重合体並びにその塩を含有してゲル状とした超音波診断用ゲル組成物である。
【００３３】
請求項８に係る発明に用いられるカルボキシビニルポリマー及び（メタ）アクリル酸／（メタ）アクリル酸エステル共重合体並びにその塩は、超音波伝達効率向上組成物をゲル状とするゲル化剤である。本発明の超音波伝達効率向上組成物をゲル状とすることにより超音波診断用の塗布型接触媒体としての超音波診断用ゲル組成物を得ることができ、該超音波診断用ゲル組成物を被験者の皮膚に塗布した後に超音波診断を行うことで、皮膚角質層に水が補給されると共に超音波が生体内のより深い部位まで到達できるようになる。この超音波診断用ゲル組成物は後述の第二の態様において用いられる。
【００３４】
請求項９に係る発明は、前記カルボキシビニルポリマーの配合量が前記超音波診断用ゲル組成物全量に対して０．０５重量％〜５．０重量％であり、前記（メタ）アクリル酸／（メタ）アクリル酸エステル共重合体並びにその塩の配合量が前記超音波診断用ゲル組成物全量に対して０．０５重量％〜５．０重量％である請求項８に記載の超音波診断用ゲル組成物である。
【００３５】
請求項９に係る発明では、超音波診断用ゲル組成物全量に対するカルボキシビニルポリマー及び（メタ）アクリル酸／（メタ）アクリル酸エステル共重合体並びにその塩の最適な配合量範囲を規定しており、この範囲であれば、超音波診断用ゲル組成物が肌の上から垂れ落ちることを防止し、また、超音波プローブと肌との間において、測定時にかかる圧力により超音波伝達効率向上組成物が接触面から排出されることを防止するため、作業性が向上し使用感も良好である。
【００３６】
一方、カルボキシビニルポリマーの配合量が超音波診断用ゲル組成物全量に対して０．０５重量％未満では、ゲル組成物としての構造が構成できない場合があり、５重量％を超えて配合すると、ゲル構造が硬くなりすぎ、使用感上問題を生じる場合がある。また、（メタ）アクリル酸／（メタ）アクリル酸エステル共重合体の配合量は、０．０１重量％未満では、ゲル組成物としての構造が構成できない場合があり、５重量％を超えて配合すると、ゲル構造が硬くなりすぎ、使用感上問題を生じる場合や、ゲルの透明度が低下する場合がある。
【００３７】
請求項１０に係る発明は、請求項１乃至請求項７のいずれか１項に記載の前記超音波伝達効率向上組成物を肌に塗布し、その後、そのまま前記超音波伝達効率向上組成物を含まない超音波診断用ゲル組成物を塗布して超音波撮影を行うか、又は、その後、前記超音波伝達効率向上組成物を拭き取って前記超音波伝達効率向上組成物を含まない前記超音波診断用ゲル組成物を塗布して超音波撮影を行う超音波撮影方法である。
【００３８】
本発明の超音波伝達効率向上組成物を用いる超音波撮影方法には主に二つの実施態様がある。請求項１０に係る発明は第一の態様を規定したものであり、被験者の肌に、先ず本発明の超音波伝達効率向上組成物を塗布して皮膚の角質層に十分な水分を補給した後に、該超音波伝達効率向上組成物を含まない超音波診断用ゲル組成物を塗布して超音波撮影を行うという態様である。この態様には更に二つの方法があり、一つは本発明の超音波伝達効率向上組成物を被験者の肌に塗布した後、そのまま該超音波伝達効率向上組成物を含まない超音波診断用ゲル組成物を塗布するというものであり、もう一つは塗布した該超音波伝達効率向上組成物を拭き取った後に該超音波伝達効率向上組成物を含まない超音波診断用ゲル組成物を塗布するというものである。この二つの方法によれば、いずれも皮膚の角質層に十分な水分を補給でき、超音波伝達効率を向上させ感度の高い超音波撮影方法が可能になる。
【００３９】
請求項１１に係る発明は、請求項８又は請求項９のいずれか１項に記載の前記超音波診断用ゲル組成物を肌に塗布し、その後、そのまま超音波撮影を行う超音波撮影方法である。
【００４０】
請求項１１に係る発明は、本発明の超音波伝達効率向上組成物を用いる超音波撮影方法の第二の態様を規定したものであり、本発明の超音波伝達効率向上組成物にゲル化剤を加えてゲル状とした超音波診断用ゲル組成物を用いるものである。該超音波診断用ゲル組成物を被験者の皮膚に塗布した後に超音波診断を行うことで、皮膚角質層に水が補給されると共に超音波伝達効率を向上させ感度の高い超音波撮影方法が可能になる。
【発明の効果】
【００４１】
超音波撮影用の塗布型接触媒体を皮膚に塗布する前に、本発明の超音波伝達効率向上組成物を皮膚に塗布することにより、また、該超音波伝達効率向上組成物にゲル化剤等を加えることによってゲル状とした超音波診断用ゲル組成物を皮膚に塗布することにより、超音波診断時の超音波伝達効率が向上し、超音波撮影画像がシャープになると共に撮影部位の皮膚下の臓器の深部までの観察が可能となった。さらに、本発明の超音波伝達効率向上組成物及び超音波診断用ゲル組成物を使用することにより、超音波診断用の塗布型接触媒体使用時の温度サイクルを経ても安定して良好な超音波撮影が可能になった。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】実施例４０と比較例７の超音波撮影画像の比較写真である。
【図２】５日間の温度履歴経過前後の、実施例４０と比較例６の超音波撮影画像の比較写真である。
【図３】５日間の温度履歴経過前後の、実施例４１と比較例６の超音波撮影画像の比較写真である。
【図４】比較例６のドプラ表示の超音波撮影画像である。
【図５】実施例４０のドプラ表示の超音波撮影画像である。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
本発明は、超音波診断時において超音波の伝達効率を向上させる成分を配合した超音波伝達効率向上組成物、及び該超音波伝達効率向上組成物をゲル状とした塗布型接触媒体である超音波診断用ゲル組成物並びに前記超音波伝達効率向上組成物や前記超音波診断用ゲル組成物を使用した超音波撮影方法に関するものであり、超音波の伝達効率を向上させる方法として、被測定部位の皮膚の角質層に十分な水分を供給することに着目した。
即ち、本発明の課題は、老人の皮膚や乾燥肌などの水分が少ない皮膚角質層の十分な水分を供給できる成分の探索であり、保水性能の高い物質としては吸水性樹脂の架橋性アクリル酸であるカルボキシビニルポリマー等が知られているが、本発明者らは皮膚角質層に積極的に水分を運搬・補給する成分として生体物質及び生体由来物質を重点的に探索したところ、グリコーゲンとデキストリンを見出したのである。そして、このグリコーゲンとデキストリンであれば、超音波診断時に繰り返される４０℃〜常温の温度サイクルを経ても安定した水分補給効果を超音波伝達効率向上組成物や超音波診断用ゲル組成物に付与することができる。
【００４４】
本発明の課題に対してグリコーゲンとデキストリンが顕著な効果を有する理由は不明であるが、両者の共通点は、Ｄ−グルコースがα―グリコシド結合で繋がったαグルカンである点である。例えば、今回の探索で特段の効果を見出せなかったキサンタンガムはデキストリンと同じ構成単糖にグルコースを有する微生物産生の多糖類ではあるがグルカンではなく、また、セルロースはグルカンではあるがαグルカンではない。従って、上記の共通点がグリコーゲンとデキストリンにおいて本発明の特異な効果が発揮される理由を示唆していると推測される。
【００４５】
本発明において用いられるグリコーゲンとしては、ホタテ、アワビ、牡蛎、イガイ、アコヤ貝等の貝類、ウシや豚の肝臓等に由来する動物性グリコーゲンや、トウモロコシ、オオムギ、コメ、ジャガイモ、タピオカ等に由来する植物性グリコーゲン、また、必要に応じて酵素処理した後に、分離・精製処理したグリコーゲン等があり、動物性グリコーゲンの具体的な例としては、ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ  ＳＥＲＯＢＩＯＬＯＧＩＱＵＥＳ社製のムラサキイガイ由来のイガイグリコーゲンであるビオサッカライドＬＳ、ビオサッカライドＧＹ等が挙げられ、植物性グリコーゲンの具体的な例としては、キューピー株式会社製のフィトグリコーゲン（平均分子量７０万）が挙げられ、酵素処理した後に、分離・精製処理したグリコーゲンの具体的な例としては、植物デンプンを原料にして酵素群を作用させて生化学的に合成したグリコ栄養食品株式会社製のバイオグリコーゲン（形状は粒子径２０〜６０ｎｍの球状ナノ分子）が挙げられる。
【００４６】
本発明において用いられるデキストリンとしては、デンプンまたはグリコーゲンの加水分解によって得られ、その構造は、多数のＤ−グルコースがα−グリコシド結合（α１→４結合及びα１→６結合）によって重合し、枝分かれの多い構造になった高分子であり、環状構造を成すものもある。その具体的な例としては、日澱化学社製のアミコールＮｏ．１０、グリコ栄養食品株式会社製のクラスター デキストリン（高度分岐環状デキストリン）等が挙げられる。
【００４７】
本発明において用いられるアルカリゲネス産生多糖体は、少なくとも下記の一般式（２）で表される多糖が含まれている多糖類であり、この多糖類は、「商品名  アルカシーラン、化粧品表示名称  アルカリゲネス産生多糖体」として伯東株式会社から販売されている。
【００４８】
【化２】
2019024527.tif 000003
【００４９】
アルカリゲネス産生多糖体は、水溶液中では平均粒子径が８ｎｍ〜５００ｎｍの粒子で存在していることが特許第４９０２２１２号公報に開示されており、該多糖体は、α−グリコシド結合以外の結合を有する多糖であるが、保湿性が優れ、水中にて親水性粒子状態を形成することから、本発明の親水性微粒子の効果を補助する効果を有していると推測される。
【００５０】
本発明において用いられるベシクル形成成分は水中にてベシクルを形成するが、上述のように該ベシクル単独では温度サイクルを経るとその形態を維持できない。しかし、それ以外では本発明の親水性微粒子と同様な効果を有しているのであり、該親水性微粒子とベシクルが水溶液中で共存する場合は、同様な効果を有しながら異なる化合物が互いに誘引と反発のバランスを取りながら分散するため、同種の粒子が会合し凝集する確率が低下し、その為、本発明の親水性微粒子は水溶液中で良好な分散状態を維持し、皮膚角質層へ水分を運搬・補給する効果を安定的に発揮できる。
更に、本発明の親水性微粒子とベシクルが水溶液中で共存する場合は温度変化によるベシクル形態の崩壊が抑制されるという、ベシクル単独配合では得られない特異な効果が得られた。
【００５１】
ベシクル形成成分としては、糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油誘導体、ポリグリセリン脂肪酸エステル、リン脂質、リン脂質ポリマー、マンノシルエリスリトールリピッド、アシルアミノ酸金属塩、セラミドなどの化合物を使用できる。
【００５２】
糖脂肪酸エステルとしては、例えば、ショ糖脂肪酸エステル、マルチトール脂肪酸エステル、トレハロース脂肪酸エステル等が挙げられる。脂肪酸による水酸基の置換数（エステル化度）は、特に限定されないが、モノエステル、ジエステル、トリエステルが好ましく、モノエステル、ジエステルがより好ましく、モノエステルが最も好ましい。糖脂肪酸エステルにおける構成脂肪酸は、炭素数１２〜２２の飽和または不飽和脂肪酸であって、直鎖あるいは分岐をもつものが好ましい。
【００５３】
これらの脂肪酸としては、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、アラキン酸、ベヘン酸、テトラデセン酸、ヘキサデセン酸、オクタデセン酸、オクタデカジエン酸、エイコセン酸、エイコサテトラエン酸、ドコセン酸、オクタデカトリエン酸等が挙げられる。これらのうち、ステアリン酸が好ましい。また、ジエステルの場合、二つの脂肪酸は異なっていてもよい。
【００５４】
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油誘導体は、ヒマシ油に水素添加し、酸化エチレンを付加重合させて製造される。エチレンオキサイドの数によってＨＬＢが変化するが、本発明の目的には、ＨＬＢ１０〜１５が好ましく、ＨＬＢ１１〜１４が更に好ましい。
【００５５】
ポリグリセリン脂肪酸エステルは、ポリグリセリンと脂肪酸がエステル結合して成るが、脂肪酸の種類は特に限定されず、例えば、天然の動植物より抽出した油脂を加水分解して分離あるいは分離せずに精製して得ることができ、飽和、不飽和、あるいは両者の混合物の何れであっても構わないが、好ましくは飽和脂肪酸であり、さらに好ましくはミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸からなる群より選ばれる少なくとも一種であって、最も好ましくはステアリン酸である。
ポリグリセリン脂肪酸エステルを構成するポリグリセリンの重合度については特に制限はないが、平均重合度が２〜２０、好ましくは４〜１０、更に好ましくは５〜１０である。
【００５６】
また、特に限定されないが、ポリグリセリン脂肪酸エステルのモル平均エステル化度は３．０以下が好ましく、２．０以下が更に好ましく、１．５以下が最も好ましい。モル平均エステル化度は、純度１００％の場合、モノエステルでは１、ジエステルでは２となる。
【００５７】
混合物のモル平均エステル化度は、混合された各成分のモル平均エステル化度をその配合重量比で加重平均したものとなる。例えば、エステル化度１のポリグリセリン脂肪酸エステルが６０重量％、エステル化度２のポリグリセリン脂肪酸エステルが４０重量％の混合物である場合、平均エステル化度はその加重平均の１．４となる。
さらに、本発明におけるポリグリセリン脂肪酸エステルのＨＬＢは、ＨＬＢ９〜１６が好ましく、ＨＬＢ１１〜１４が更に好ましい。
【００５８】
リン脂質としては、例えば、レシチン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジル酸及びそれらのリゾ体から選択されるものが好ましく例示できる。ここで、レシチンとは、ホスファチジルコリンを主成分とするリン脂質の慣用名であり、レシチンに換えて、主成分であるホスファチジルコリンを用いることも出来る。その基源としては、大豆や卵黄などが好適に例示でき、大豆が特に好ましく例示できる。本発明に用いるベシクル形成化合物においては、かかるリン脂質は１種又は２種以上を使用できる。
【００５９】
リン脂質ポリマーとしては、下記の一般式（３）に示す２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンが挙げられ、この化合物の市販品としてはリピジュア−ＮＲ（日油株式会社製）がある。
【化３】
2019024527.tif 000004
【００６０】
マンノシルエリスリトールリピッドは酵母が産生する化合物で、マンノースの１位にエリストリトールが置換し、２位及び３位にアシル基が置換し、４位及び６位にはアセチル基が置換していてもよい構造を有する化合物である。市販品としてはＣＥＲＡＭＥＬＡ−ＰＸ（東洋紡社製）がある。
【００６１】
アシルアミノ酸金属塩としては、例えば、Ｎ−ラウロイル−Ｌグルタミン酸ナトリウム、Ｎ−ステアロイル−Ｌグルタミン酸ナトリウム、ジ（Ｎ−ラウロイルグルタミル）リシンナトリウム、ジラウロイルグルタミン酸リシンナトリウム等が挙げられる。市販品としては、ペリセアＬ−３０（旭化成ケミカルズ社製）がある。
【００６２】
セラミドにはその構造よりセラミド１〜７のタイプが存する。これらの中でより好ましいものとしては、セラミド２及びセラミド３が例示でき、セラミド２が特に好ましい。この様なセラミドは皮膚外用剤用の原料として市販されており、本発明ではかかる市販品を購入して使用することができる。
【００６３】
市販されている化粧料原料としてのセラミドとしては、「Ｃｅｒａｍｉｄｅ    ２」（セラミド２）（コスモファーム社製）、「Ｃｅｒａｍｉｄｅ  ＩＩＩ」（セラミド３）（コスモファーム社製）、「Ｃｅｒａｍｉｄｅ  ＩＩＩＡ」（セラミド３）（コスモファーム社製）、「Ｃｅｒａｍｉｄｅ  ＩＩＩＢ」（セラミド３）、「Ｃｅｒａｍｉｄｅ  ＶＩ」（セラミド６）（コスモファーム社製）及びの「Ｃｅｒａｍｉｄｅ  ＴＴＩ−００１」（セラミド２）（高砂香料工業株式会社製）、スフィンゴモナスエキス、セレブロシド、スフィンゴミエリン等が挙げられる。
【００６４】
本発明の超音波診断用ゲル組成物は超音波伝達効率向上組成物にゲル化剤を加え、ゲル状形態として製造する。超音波診断用の塗布型接触媒体を皮膚に塗布する前に、本発明の超音波伝達効率向上組成物を被験者の皮膚に塗布する前述の第一の態様では塗布作業が２回となり手間であるので、前述の第二の態様では、本発明の超音波伝達効率向上組成物をゲル状形態として超音波診断用ゲル組成物を製造して一液化し、塗布作業を１回として操作の簡便性と実用性を向上させた。本発明の超音波診断用ゲル組成物はこの第二の態様において使用される。
【００６５】
本発明の超音波診断用ゲル組成物に用いられるゲル化剤としては、カルボキシビニルポリマー及び（メタ）アクリル酸／（メタ）アクリル酸エステル共重合体並びにその塩等を挙げることができ、カルボキシビニルポリマーは主としてアクリル酸の重合体であり、具体例としては、例えば、ハイビスワコー１０３（和光純薬工業（株）製）、ハイビスワコー１０４（和光純薬工業（株）製）、ハイビスワコー１０５（和光純薬工業（株）製）、ＡＱＵＰＥＣ  ＨＶ−５０１Ｅ（住友精化（株）製）、ＡＱＵＰＥＣ  ＨＶ−８０５ＥＧ（住友精化（株）製）、ＡＱＵＰＥＣ  ＨＶ−５０４Ｅ（住友精化（株）製）、ＡＱＵＰＥＣ  ＨＶ−５０５Ｅ（住友精化（株）製）、カーボポール９８１（ルーブリゾール社製）、カーボポール９８０（ルーブリゾール社製）、カーボポール９４１（ルーブリゾール社製）、カーボポール９４０（ルーブリゾール社製）、カーボポールＵｌｔｒｅｚ１０（ルーブリゾール社製）、カーボポール２９８４（ルーブリゾール社製）、カーボポールＥＴＤ２０５０（ルーブリゾール社製）等が挙げられ、これらの１種又は２種以上を適宜選択し用いることができる。
【００６６】
カルボキシビニルポリマーは、通常、塩基性物質で中和して用いられる。塩基性物質としては、例えば、トリエタノールアミン、モノエタノールアミンなどのアルカノールアミン類、アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基、アルギニンなどの塩基性アミノ酸などが例示される。また、塩基性物質の添加量は、カルボキシビニルポリマー成分を中和するのに充分な量であり、上記の成分を適宜配合して用いればよい。
【００６７】
本発明の超音波診断用ゲル組成物に用いられる（メタ）アクリル酸／（メタ）アクリル酸アルキル共重合体は、アクリル酸、メタクリル酸又はこれらの単純エステルからなるモノマー１種以上と、アクリル酸アルキルの共重合体である。この共重合体はＩＮＣＩ名：Ａｃｒｙｌａｔｅｓ／Ｃ１０−３０  Ａｌｋｙｌ  Ａｃｒｙｌａｔｅ  Ｃｒｏｓｓｐｏｌｙｍｅｒ［（アクリル酸／アクリル酸（Ｃ１０−３０）アルキル）クロスポリマー］等として知られており、市販品としては、具体的には、「カーボポールＥＴＤ２０２０ポリマー」、「カーボポール１３４２ポリマー」、「カーボポール１３８２ポリマー」、「カーボポールＵｌｔｒｅｚ２０ポリマー」、「カーボポールＵｌｔｒｅｚ２１ポリマー」、「Ｐｅｍｕｌｅｎ  ＴＲ−１」、「Ｐｅｍｕｌｅｎ  ＴＲ−２」（以上、いずれもルーブリゾール社製）、ＡＱＵＰＥＣ  ＨＶ−８０３ＥＲＫ（住友精化（株）製）等が挙げられ、これらの１種又は２種以上を適宜選択し用いることができる。
【００６８】
（メタ）アクリル酸／（メタ）アクリル酸アルキル共重合体成分は、通常、塩基性物質で中和して用いられる。塩基性物質としては、例えば、トリエタノールアミン、モノエタノールアミンなどのアルカノールアミン類、アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基、アルギニンなどの塩基性アミノ酸などが例示される。また、塩基性物質の添加量は、（メタ）アクリル酸／（メタ）アクリル酸アルキル共重合体成分を中和するのに充分な量であり、上記の成分を適宜配合して用いればよい。
【００６９】
本発明の超音波伝達効率向上組成物に含有できるその他の成分としては多価アルコールがある。超音波診断時に超音波伝達効率向上組成物及び超音波診断用ゲル組成物と接触する超音波プローブが測定後に簡単に清掃できるように、また、肌との馴みを改善することを目的に多価アルコールが配合される。多価アルコールとしては、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、１，３−プロパンジオール、グリセリン、１，２−ブタンジオール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオール、１，２−ペンタンジオール、１，３−ペンタンジオール、ソルビトール、マンニトール、ジグリセリン、ポリグリセリン、エチレングリコール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ペンタエリスリトール等を配合することができるが、１，３−プロパンジオール、グリセリン、ジグリセリン、１，３−ブタンジオール、１，２−ペンタンジオール、プロピレングリコールの中の１種または２種以上を、超音波伝達効率向上組成物もしくは超音波診断用ゲル組成物に対して５．０〜５０．０重量％配合することが望ましく、１０．０〜３０．０重量％配合することがより望ましい。
【００７０】
また、本発明の超音波伝達効率向上組成物に含有できるその他の成分として、増粘剤が挙げられる。増粘剤としては、アラビアゴム、トラガカント、ガラクタン、キャロブガム、グアーガム、カラヤガム、カラギーナン、ペクチン、寒天、アルゲコロイド、フコイダン、トラントガム、ローカストビーンガム、ガラクトマンナン等の植物系高分子、キサンタンガム、カードラン、ジェランガム、フコゲル、デキストラン、サクシノグルカン、プルラン、ダイユータンガム等の微生物系高分子、キトサン、カゼイン、アルブミン、ゼラチン、コラーゲン、分解コラーゲン等の動物系高分子、デンプン、カルボキシメチルデンプン、メチルヒドロキシプロピルデンプン等のデンプン系高分子、メチルセルロース、エチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ニトロセルロース、セルロース硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、セルロース末のセルロース系高分子や、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル等のアルギン酸系高分子や、ポリビニルメチルエーテル、ポリオキシアルキレン、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチルアクリレート、ポリアクリルアミド、ポリエチレンイミン等の合成系高分子、ベントナイト、ラポナイト、ヘクトライト等の無機系水溶性高分子等がある。
【００７１】
更に、本発明の超音波伝達効率向上組成物に含有できるその他の成分として、皮膚に柔軟性や潤いを与える成分を挙げることができ、これらの成分は皮膚上のプローブの滑りを滑らかにする効果を有するため、超音波診断時の作業性を向上できる。この成分としては、例えば、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、ヘパリン及びケラタン硫酸などのムコ多糖類またはそれらの塩、コラーゲン、分解コラーゲン、エラスチン、ケラチンなどのタンパク質またはそれらの誘導体並びにそれらの塩、ハチミツ、エリスリトール、マルトース、マルチトール、キシリトール、キシロース、ペンタエリスリトール、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、トレハロース、ブドウ糖等の糖類、尿素、アスパラギン、アスパラギン酸、アラニン、アルギニン、イソロイシン、オルチニン、グルタミン、グリシン、グルタミン酸及びその誘導体並びにそれらの塩、システイン、シスチン、シトルリン、スレオニン、セリン、チロシン、トリプトファン、テアニン、バリン、ヒスチジン、ヒドロキシリジン、ヒドロキシプロリン、ピロリドンカルボン酸及びその塩、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、リジンなどのアミノ酸及びそれらの誘導体又はそれらの塩などが挙げられる。皮膚に柔軟性や潤いを与える成分は、１種又は２種以上を適宜選択して配合され、その配合量は成分の種類により異なり一律に決められないが、通常、０．０１〜５％である。
【００７２】
本発明の超音波伝達効率向上組成物及び超音波診断用ゲル組成物の調製方法には特に制限がなく、撹拌下、水に各成分を添加して混合して調製する。ただし、粉体を添加する場合は「ママコ」にならないように添加順序や添加方法を調整する。
【実施例】
【００７３】
本発明について、以下に実施例を挙げてさらに詳述するが、本発明はこれにより何ら限定されるものではない。
【００７４】
１．実施例、比較例において使用する成分
（１）本発明の親水性微粒子形成成分
Ａ−１  イガイグリコーゲン    〔商品名「ビオサッカライドＧＹ」（ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ  ＳＥＲＯＢＩＯＬＯＧＩＱＵＥＳ社製）〕
Ａ−２  フィトグリコーゲン    〔商品名「フィトグリコーゲン」（キューピー株式会社）〕
Ａ−３  酵素合成グリコーゲン    〔商品名「バイオグリコーゲン」（グリコ栄養食品株式会社製）〕
Ａ−４  酵素変性デキストリン    〔商品名「アミコールＮｏ．７−Ｈ」（日澱化学）〕
Ａ−５  酵素変性デキストリン    〔商品名「アミコールＮｏ．６−Ｈ」（日澱化学）〕
Ａ−６  高度分岐環状デキストリン  〔商品名「クラスターデキストリン」（グリコ栄養食品株式会社製）〕
【００７５】
（２）ベシクル形成成分
Ｂ−１  ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油    〔商品名「ＮＩＫＫＯＬ  ＨＣＯ−３０」（ＨＬＢ１１）（日光ケミカルズ株式会社製）〕
Ｂ−２  ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油    〔商品名「ＮＩＫＫＯＬ  ＨＣＯ−６０」（ＨＬＢ１４）（日光ケミカルズ株式会社製）
Ｂ−３  スフィンゴモナスエキス    〔商品名「ビオセラＧ」（大日本化成株式会社製）〕
Ｂ−４  ジラウロイルグルタミン酸リシンＮＡ  〔商品名「ペリセアＬ−３０」（旭化成ケミカルズ社製）〕
Ｂ−５  リン脂質ポリマー    〔商品名「リピジュア−ＮＲ」  （日油株式会社製）〕
Ｂ−６  マンノシルエリスリトールリピッド  〔商品名「ＣＥＲＡＭＥＬＡ−ＰＸ」（東洋紡社製）〕
【００７６】
（３）アルカリゲネス産生多糖体
Ｃ−１  アルカリゲネス産生多糖体（ＩＮＣＩｎａｍｅ：Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ  Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ）〔商品名「アルカシーラン」伯東株式会社製〕
【００７７】
（４）ゲル化剤
Ｄ−１  カルボキシビニルポリマー    〔商品名ハイビスワコー１０３（和光純薬工業株式会社製）〕
Ｄ−２  カルボキシビニルポリマー    〔商品名ハイビスワコー１０５（和光純薬工業株式会社製）〕
Ｄ−３  カルボキシビニルポリマー    〔商品名ＡＱＵＰＥＣ  ＨＶ−８０５ＥＧ（住友精化株式会社製）〕
Ｄ−４  （メタ）アクリル酸／（メタ）アクリル酸アルキル共重合体      〔商品名ＡＱＵＰＥＣ  ＨＶ−８０３ＥＲＫ（住友精化株式会社製）〕
【００７８】
（５）多価アルコール成分
Ｅ−１  グリセリン    〔商品名「グリセリンＳ」、阪本薬品工業株式会社製〕
Ｅ−２  １，３−プロパンジオール    〔和光純薬株式会社製    試薬特級〕
Ｅ−３  １，３−ブタンジオール    〔商品名「１，３ＢＧ」、ダイセル化学工業株式会社製）
Ｅ−４  プロピレングリコール    〔商品名「化粧用プロピレングリコール」、株式会社ＡＤＥＫＡ製〕
【００７９】
（６）増粘剤
Ｆ−１  キサンタンガム  〔商品名「ケルトロールＣＧ」、三晶株式会社製〕
Ｆ―２  ローカストビーンガム    ゲニューガム    （三晶株式会社製）
Ｆ−３  ジェランガム              ケルコゲル  ＣＧ  （三晶株式会社製）
（７）実施例・比較例において用いられた水
Ｇ−１  精製水〔日本薬局方〕
（８）その他の成分
Ｊ−１  １，３−（２−エチルヘキシルオキシ）プロパン−１，２−ジオール    〔商品名「センシバＳＣ  ５０  ＪＰ」、シャルケ・アンド・マイヤー社製〕
Ｊ−２  メチルパラベン（＝パラオキシ安息香酸メチル）  〔上野製薬株式会社製〕
【００８０】
（９）従来の塗布型接触媒体（比較例として使用する）
Ｈ−１  エコーゼリー    〔商品名である、（株）日立製作所製〕
【００８１】
２．超音波伝達効率向上組成物及び超音波診断用ゲル組成物の調製方法
（１）超音波伝達効率向上組成物の調製方法
５００ｍｌビーカーに精製水を２００ｇ入れ、ディスパーザーによる撹拌下に本発明の親水性微粒子形成成分を添加（尚、アルカリゲネス産生多糖体を配合する場合はこの段階で添加する）して、５０００ｒｐｍ、１０分間撹拌を行って親水性微粒子分散液を得る。この親水性微粒子分散液に他の成分を所定量加え、精製水にて３００ｇにメスアップして、本発明の超音波伝達効率向上組成物を得る。
（２）超音波診断用ゲル組成物の調製方法
５００ｍｌビーカーに精製水を２００ｇ入れ、ディスパーザーによる撹拌下にゲル化剤を添加（尚、アルカリゲネス産生多糖体を配合する場合はこの段階で添加する）して、５０００ｒｐｍ、１０分間撹拌を行った後、本発明の親水性微粒子形成成分及び他の成分を所定量加え、精製水にて１８０ｇにメスアップして更に１０分間撹拌を行う。得られた溶液を１％のＫＯＨ水溶液にてｐＨ６．５−７．０に調整した後に、精製水にて２００ｇにメスアップして、本発明の超音波診断用ゲル組成物を得る。
【００８２】
３．評価項目測定方法
本発明の超音波伝達効率向上組成物及び超音波診断用ゲル組成物の効果は、皮膚角質層の水分量及び超音波反射信号強度で評価し、親水性微粒子の平均粒径の測定や超音波画像による判定も行った。その他、官能試験を行ったが、その試験方法については後述する。
（１）皮膚角質層の水分量の測定方法
超音波伝達効率向上組成物及び超音波診断用ゲル組成物を用いて超音波診断を行った後、ティシュペーパーにて余分なゲルを拭き取り、１０分後の肌コンダクタンス値を、皮表角層水分量測定装置（商品名「スキコン２００−ＥＸ」、アイ・ビイ・エス（株）製）を用いて測定した。肌上の近接箇所を５回測定しその平均値を、肌コンダクタンス値（単位：μＳ）とした。肌コンダクタンス値は皮表角層水分量と正の相関を有し、コンダクタンス値が高いほど皮膚角質層の水分量が多い。
（２）超音波反射信号強度の測定方法
（ア）測定装置
ａ．送受信機    ＥＣＨＯＭＥＴＲ  １０６０  （ＫＡＲＬ  ＤＥＵＴＳＣＨ社製）
ｂ．振動子  ＤＳ１２ＨＢ  １−６  （１〜６ＭＨｚ）（ＫＡＲＬ  ＤＥＵＴＳＣＨ社製）
ｃ．スタンドオフ  ２ｍｍ厚整合層
（イ）測定箇所    下腿または前腕
（ウ）測定方法
上記の測定装置にて皮膚表面から反射した反射信号強度を測定した。皮膚表面で反射する超音波の割合が多くなる程、反射信号強度が大きくなるので、反射信号強度が小さい程、皮膚表面で反射せずに皮膚表面を通過して皮膚のより深い部位まで超音波が到達することを示している。反射信号強度はＶｐｐという略号で表され、単位はｍＶである。
（３）親水性微粒子の平均粒径の測定方法                                       
（ア）測定装置    濃厚系粒径アナライザー  ＦＰＡＲ−１０００（大塚電子株式会社製）
（イ）測定方法                                      
上記の方法で調製した親水性微粒子分散液１ｇと精製水９９ｇをビーカーに量り取り、マグネチックスターラーで１時間撹拌する。この溶液を上記の測定装置の測定用セルに適量入れ、プローブを取り付け、測定を開始する。同サンプルについて、３回測定を行い、平均値を出した。単位はμｍである。
（４）超音波画像の撮影方法
超音波撮影画像の測定装置としては、超音波撮影装置がプロサウンド  α７（（株）日立製作所製）を使用し、プローブとして、ＵＳＴ−５６７（日立アロカ製）を使用した。
評価法として、生体にて断面画像（Ｂ画像）を描出し、「全体の輝度」、「組織の見え方」、「プローブ直下の多重反射（ａｌ）を比較した。また，より詳細に評価を実施する場合は，ドプラ表示（カラードプラ表示，パルスドプラ表示）を用いて比較した。
【００８３】
４．超音波伝達効率向上組成物及び超音波診断用ゲル組成物の実施態様と評価方法
（１）実施態様
（ア）第一の態様（１）
被験者の測定部位に、コットンに浸漬させた超音波伝達効率向上組成物を３分間付着させる。３分間経過後に表面をティシュにて拭いて水分を除去し、次いで、該超音波伝達効率向上組成物を含まない従来の塗布型接触媒体Ｈ−１を塗布し伸ばした後に、上記の測定方法にて超音波測定用のプローブを皮膚にあてて超音波の反射信号強度を測定する。また、必要に応じて超音波画像の撮影を行う。その後、ティシュペーパーにて余分なゲルを拭き取り、１０分後に肌コンダクタンス値を測定する。
（イ）第一の態様（２）
被験者の測定部位に、コットンに浸漬させた超音波伝達効率向上組成物を３分間付着させる。３分間経過後に表面をティシュにて拭く操作を行わず、そのまま、本発明の超音波伝達効率向上組成物を含まない従来の塗布型接触媒体Ｈ−１を塗布する以外は第一の態様（２）と同様である。
（ウ）第二の態様
被験者の測定部位に、超音波診断用ゲル組成物を塗布し伸ばした後に、上記の測定方法にて超音波測定用のプローブを皮膚にあてて超音波の反射信号強度を測定する。また、必要に応じて超音波画像の撮影を行う。その後、ティシュペーパーにて余分なゲルを拭き取り、１０分後に肌コンダクタンス値を測定する。
【００８４】
５．評価試験と結果
試験１と試験２に用いた超音波伝達効率向上組成物及び超音波診断用ゲル組成物の配合を表１に示した。尚、配合量は特記しない限り、その成分が配合される系に対する重量％で示す。
【００８５】
【表１】
2019024527.tif 000005
【００８６】
（１）試験１―実施態様の評価
第一の態様（１）と第一の態様（２）については配合３（酵素合成グリコーゲン配合）と配合８（キサンタンガム配合）を比較し、第二の態様については配合７（酵素合成グリコーゲン＋カルボキシビニルポリマー）と従来の塗布型接触媒体であるＨ−１（エコーゼリー）を比較した。その結果を表２に示した。
【００８７】
【表２】
2019024527.tif 000006
【００８８】
試験１の結果より、本発明の超音波伝達効率向上組成物及び超音波診断用ゲル組成物は、いずれの実施態様においてもキサンタンガムを配合した組成物や従来の塗布型接触媒体に比べて、皮膚角質層の水分量は多く、超音波は皮膚のより深い部位まで到達することが示された。また、実施態様の違いによる効果の差は殆ど無かった。
【００８９】
（２）試験２―各種のグリコーゲンとデキストリンの効果
各種のグリコーゲンとデキストリンを配合した超音波伝達効率向上組成物の効果を確認した。その結果を表３に示した。
【００９０】
【表３】
2019024527.tif 000007
【００９１】
試験２の結果より、配合されるグリコーゲンやデキストリンの種類に関わらず、本発明の超音波伝達効率向上組成物が適用された皮膚角質層の水分量は多く、超音波はその皮膚のより深い部位まで到達することが示された。グリコーゲンの中では酵素合成グリコーゲンを配合した配合３の超音波伝達効率向上組成物の効果が高く、デキストリンの中では環状デキストリンである高度分岐環状デキストリンを配合した配合６の超音波伝達効率向上組成物の効果が高かった。また、溶液中の親水性微粒子の平均粒径は、０．０１μｍ〜２．０μｍの範囲が好ましいことも示された。
【００９２】
（３）試験３−親水性微粒子の含有量による評価
試験３に用いた、親水性微粒子の含有量を変化させた超音波伝達効率向上組成物の配合を表４に示した。その適用結果を表５に示した。
【００９３】
【表４】
2019024527.tif 000008
【表５】
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【００９４】
試験３の結果より、親水性微粒子を０．００５重量％〜３．０重量％含有する本発明の超音波伝達効率向上組成物が適用された皮膚角質層の水分量は多く、超音波はその皮膚のより深い部位まで到達することが示された。
【００９５】
（４）試験４−ベシクル形成成分及びアルカリゲネス産生多糖体の配合効果
試験４に用いた、各種のベシクル成分を及びアルカリゲネス産生多糖体を配合した超音波伝達効率向上組成物の配合を表６に示した。その適用結果を表７に示した。また、超音波診断の使用時に４０℃程度に温め、使用後は常温に戻す温度サイクルを繰り返すが、そのサイクルを模して、４０℃×１２時間、１０℃×１２時間の５サイクル、５日間の温度履歴を実施した結果を表８に示した。対照として１０℃一定×５日間実施した結果も表８に示した。
【００９６】
【表６】
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【表７】
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【表８】
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【００９７】
表７の結果より、グリコーゲン及びデキストリンのみの配合１４の実施例１４に比べて、更にベシクル形成成分を配合した実施例１５〜１５及びアルカリゲネス産生多糖体を配合した実施例２１のコンダクタンス値や超音波反射信号強度が優れており、グリコーゲン及びデキストリンにベシクル形成成分やアルカリゲネス産生多糖体を共存させることによる相乗効果が認められた。
また、表８の結果より、ベシクル形成成分単独配合である配合２２の比較例４は、１０℃一定×５日間の温度履歴では配合１４、１８、２１の結果と大差がないが、４０℃×１２時間、１０℃×１２時間の５サイクル、５日間の温度履歴を経ると、グリコーゲン及びデキストリン配合１４、更にベシクル形成成分を配合した実施例１８及びアルカリゲネス産生多糖体を配合した実施例２１に比べて、比較例５に示されたようにコンダクタンス値及び超音波反射信号強度ともに劣ることが示された。この結果は、形成されたベシクルが上記の温度サイクルに対してその構造を維持できないことを示唆している。一方、グリコーゲン及びデキストリンに更にベシクル形成成分を配合した配合１８では、実施例２６に示されたように４０℃×１２時間、１０℃×１２時間の５サイクル、５日間の温度履歴を経てもその効果が安定しており、温度履歴の影響についてもグリコーゲン及びデキストリンとベシクル形成成分を共存させることによる相乗効果が認められた。
【００９８】
（５）試験５−超音波診断用ゲル組成物の効果（官能試験）
試験５に用いた、ゲル化剤の種類と配合量を変化させた超音波診断用ゲル組成物の配合を表９に示した。この超音波診断用ゲル組成物を検査技師に実際の超音波診断時と同じように使用してもらい、「滑りやすさ」、「伸びの良さ」、「プローブへのまとわりつかなさ」、「ゼリー追加頻度」、「垂れにくさ」、「拭き取りやすさ」、「拭き取り後のベタツキ」、「拭き取り後の保湿感」の８項目を官能評価した。その適用結果を表１０に示した。評価は、１・・ふつう、２・・やや良い、３・・良い、で表した。
【００９９】
【表９】
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【表１０】
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【０１００】
試験５の結果より、ゲル化剤の種類やその配合量を変化させても、本発明の超音波診断用ゲル組成物は超音波診断時の作業性において「ふつう」以上の評価が得られたことが示された。
【０１０１】
（６）試験６−超音波画像による判定
試験６に用いた超音波診断用ゲル組成物３００ｇ相当の配合（単位は重量（ｇ）である）を表１１に示した。その他、従来の塗布型接触媒体Ｈ−１を使用した。超音波画像による判定方法は、被験者の肌をテープにて２つに分け、その両側に比較するゲル組成物をそれぞれ塗布した後に、プローブを当ててテープの両側の塗布部位をそれぞれ超音波撮影し、撮影画像を比較する方法である。被験者は女性２名であり、供試部位は腹部及び下腿であった。撮影画像を図１〜図５に示した。配合Ｎｏ．３５、３６の超音波診断用ゲル組成物を適用した例をそれぞれ実施例４０、４１とし、配合３７の超音波診断用ゲル組成物を適用した例を比較例６とし、従来の塗布型接触媒体Ｈ−１を適用した例を比較例７とした。
図１〜図３において、撮影画像の中央にある黒い縦線がテープの位置を示し、図１において、テープの右側が実施例の画像であり、左側が比較例の画像である。図２，３に於いては、テープの左側が実施例の画像であり、右側が比較例の画像である。
【０１０２】
【表１１】
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【０１０３】
図１には、被験者２名について実施例４０と比較例７の断面画像（Ｂ画像）を示した。本発明の超音波診断用ゲル組成物を適用することにより、従来の塗布型接触媒体適用時に比べて、被験者２名共に皮膚組織の下部まで超音波が到達することが確認された。
【０１０４】
図２には、実施例４０と比較例６の温度履歴経過前後の断面画像（Ｂ画像）を示した。４０℃×１２時間、１０℃×１２時間の５サイクル、５日間の温度履歴経過前は実施例４０と比較例６の撮影画像に差は無いが、５日間の温度履歴経過後は、ベシクル形成成分単独配合の比較例６では超音波が皮膚深部まで到達できなくなったのに対し、本発明の親水性微粒子形成成分とベシクル形成成分を配合した実施例４０では温度履歴経過前とほぼ同程度の皮膚部位まで超音波が到達でき、親水性微粒子形成成分とベシクル形成成分の共存効果が示された。
【０１０５】
図３には、実施例４１と比較例６の温度履歴経過前後の断面画像（Ｂ画像）を示した。４０℃×１２時間、１０℃×１２時間の５サイクル、５日間の温度履歴経過前後で、実施例４１の撮影画像では殆ど差は無いが、比較例６の温度履歴経過後の撮影画像では超音波が皮膚深部まで到達できなくなったことが示され、温度履歴経過によって本発明の親水性微粒子の効果は影響されないが、ベシクルの効果は影響を受けて低下することが示された。
【０１０６】
更に、実施例４０と比較例６に対する５日間の温度履歴の影響をより詳細に評価するため、ドプラ表示（カラードプラ表示，パルスドプラ表示）画像を用いて比較した。図４は、５日間の温度履歴経過後の比較例６の画像であり、図５は５日間の温度履歴経過後の実施例４０の画像である。図４と図５を比較すると、図４に比べて図５の方が、画像がシャープで、深部まで確認でき、多重反射も少なく、ドプラ信号の強度も高く、本発明の超音波診断用ゲル組成物は超音波診断時の温度サイクルを経ても高品質の超音波診断画像を提供できることが示された。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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