(57)【要約】      （修正有）【課題】早期陣痛、未熟児出産、子宮収縮による胚着床不全、月経困難症、早漏、性的不全、子宮内膜症、不妊、良性前立腺過形成、神経精神障害、自閉症、社会的行動障害、心理社会的ストレス、及び／又は、心血管障害を含む群から選択される複数の障害の治療及び／又は予防に使用するための分散性錠剤の提供。【解決手段】式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される化合物、及び、医薬的に許容される少なくとも１種又は複数の賦形剤を含む分散性錠剤。前記賦形剤は、崩壊剤、湿潤剤、担体、潤滑剤、結合剤、希釈剤、甘味料、及び／又は味覚マスキング剤を含む群から選択される。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される化合物と、医薬的に許容される少なくとも１種又は複数の賦形剤とを含む分散性錠剤。
【請求項２】
前記医薬的に許容される少なくとも１種又は複数の賦形剤は、崩壊剤、湿潤剤、担体、潤滑剤、結合剤、希釈剤、甘味料、及び／又は味覚マスキング剤を含む群から選択される、
請求項１に記載の分散性錠剤。
【請求項３】
前記担体は、ケイ酸カルシウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、第３リン酸カルシウム、ラクトース、デンプン、加工デンプン、糖類、セルロース、セルロース誘導体、ポリメタクリレート、キチン、キトサン、及びそれらの組合せを含む群から選択される、
請求項２に記載の分散性錠剤。
【請求項４】
前記結合剤は、ポリビニルピロリドン、架橋ＰＶＰ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシエチルセルロースなどのセルロース又はセルロース誘導体、カルシウム、グァーガム、トラガカント、ポリビニルアセテート、ゼラチン、アルファ化デンプン、デンプン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ソルビトール、グルコース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デキストリン、ポリエチレングリコール、ポリメタクリレート、及びそれらの組合せを含む群から選択される、
請求項２に記載の分散性錠剤。
【請求項５】
前記湿潤剤は、ポロキサマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ソルビタン脂肪酸エステル、及びそれらの組合せを含む群から選択される、
請求項２に記載の分散性錠剤。
【請求項６】
前記崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、アルギン酸ナトリウム、コロイド状ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アクリル酸誘導体、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、加工セルロースガム、架橋ポビドン、アルギン酸及びアルギン酸塩、アルファ化デンプン、加工コーンスターチ、及びそれらの組合せを含む群から選択される、
請求項２に記載の分散性錠剤。
【請求項７】
前記希釈剤は、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、ラクトース、圧縮糖、糖類、ブドウ糖、マンニトール、デキストリン、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、酸化マグネシウム、カオリン、粉末セルロース、アルファ化デンプン、デンプン、硫酸バリウム、三ケイ酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、及びそれらの組合せを含む群から選択される、
請求項２に記載の分散性錠剤。
【請求項８】
前記甘味料はサッカリンナトリウムである、
請求項２に記載の分散性錠剤。
【請求項９】
前記潤滑剤は、ジベヘン酸グリセロール、トリベヘン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸ナトリウム、ステアリン酸、エチルアルコール、ポリオキシエチレングリコール、ロイシン、安息香酸ナトリウム、ステアリン酸塩、タルク、ポリエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、流動パラフィン、ポロキサマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、水素化ひまし油、コロイド状二酸化ケイ素、パルミトステアリン酸、ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛、ステアリルアルコール、水素添加植物油、及びそれらの組合せを含む群から選択される
請求項２に記載の分散性錠剤。
【請求項１０】
式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される前記化合物の濃度は、約１％ｗ／ｗと５０％ｗ／ｗとの間に含まれる、
請求項１から９の何れか一項に記載の分散性錠剤。
【請求項１１】
前記分散性錠剤は、式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される前記化合物を約１０ｍｇから５００ｍｇ含む、
請求項１から１０の何れか一項に記載の分散性錠剤。
【請求項１２】
式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される前記化合物の血中濃度は、投与後０．５時間から２時間の間の時点で最大に達する、
請求項１から１１の何れか一項に記載の分散性錠剤。
【請求項１３】
式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される前記化合物の血中濃度は、投与後０．５時間においてＣｍａｘの少なくとも４０％である、
請求項１から１２の何れか一項に記載の分散性錠剤。
【請求項１４】
前記分散性錠剤は、５０％から１００％の間、好ましくは８０％から１００％の間に含まれる、式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される前記化合物のバイオアベイラビリティによって特徴付けられる、
請求項１から１３の何れか一項に記載の分散性錠剤。
【請求項１５】
前記分散性錠剤は、カルシウムチャネル阻害剤、硫酸マグネシウム、選択的プロスタグランジンモジュレータ、ベータ−２−アドレナリンアゴニスト、ベータ−３−アドレナリンレセプターアゴニスト、及び／又は、コルチコステロイドを含む群から選択される少なくとも１つの化合物と、併用して又は別々に投与される、
請求項１から１４の何れか一項に記載の分散性錠剤。
【請求項１６】
コルチコステロイドは、ベタメタゾン、デキサメタゾン、及び／又はそれらの塩を含む群から選択される、
請求項１４に記載の分散性錠剤。
【請求項１７】
前記分散性錠剤は、単位用量形態である、
請求項１から１６の何れか一項に記載の分散性錠剤。
【請求項１８】
２０重量％の式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される化合物、
１−２０重量％のケイ酸カルシウム、
０．１−２０重量％のＰＶＰ３０Ｋ、
０．０１−５重量％のポロキサマー１８８、
０．５−２０重量％のクロスカルメロースナトリウム、
１−９０重量％の微結晶性セルロース１１２、
１−９０重量％のラクトース一水和物、
０．０１−０．５重量％のサッカリンナトリウム、及び
０．１−１０重量％のジベヘン酸グリセロール含む
請求項１から１７の何れか一項に記載の分散性錠剤。
【請求項１９】
２０重量％の式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される化合物、
５重量％のケイ酸カルシウム、
１重量％のＰＶＰ３０Ｋ、
２重量％のポロキサマー１８８、
５重量％のクロスカルメロースナトリウム、
１５重量％の微結晶性セルロース１１２、
４７．８重量％のラクトース一水和物、
０．２重量％のサッカリンナトリウム、及び
４重量％のジベヘン酸グリセロールから成る
請求項１８に記載の分散性錠剤。
【請求項２０】
早期陣痛、未熟児出産、子宮収縮による胚着床不全、月経困難症、早漏、性的不全、子宮内膜症、不妊、良性前立腺過形成、神経精神障害、自閉症、社会的行動障害、心理社会的ストレス、及び／又は、心血管障害を含む群から選択される複数の障害の治療及び／又は予防に使用するための
請求項１から１９の何れか一項に記載の分散性錠剤。
【請求項２１】
湿式造粒の段階を含む
請求項１から２０の何れか一項に記載の分散性錠剤の調製のためのプロセス。
【請求項２２】
請求項１から２０の何れか一項に記載の分散性錠剤、及び使用に関する情報を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される化合物、及び／又はその活性代謝物を含む固体経口製剤と、早期陣痛、未熟児出産、月経困難症、及び子宮収縮による胚着床不全の治療及び／又は予防における上記製剤の使用とに関する。本発明は更にこれらの調製のためのプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
オキシトシン（ＯＴ）は、アルギニンバソプレッシンレセプターに類似したＧタンパク質共役レセプター類に属する細胞膜レセプターであるオキシトシンレセプター（ＯＴ−Ｒ）の活性化を介してその生理作用を媒介する環状ノナペプチドである。ＯＴの重要な作用の１つは、分娩中に哺乳類の子宮の収縮を引き起すことである。繰り返される協調した規則的な子宮の収縮は、子宮頸部の拡張、胎膜の破裂を引き起こし、胎児の排出の原因となる。早産とは、正規の妊娠期間の前にこれらの収縮が生じる場合をいう。子宮活動の早期の増加は、早期分娩の最も一般的な発現形態である。
【０００３】
早産は、望ましくない未熟児出産や、依然として周産期死亡率、及び重大な罹患率、特に、満期産児よりも早産児においてはるかに多くみられる呼吸窮迫症候群、脳室内出血、気管支肺異形成症、壊死性腸炎の主な原因である深刻な健康問題につながる。脳性小児まひ、視力障害そして聴覚障害などの長期障害もまた、早産児により多くみられる。今日、早産は、先進国において相変わらず乳児の死亡及び罹患の主な原因であり、それらの国では、産科医療における著しい改善にもかかわらず、未熟児の新生児集中治療のための高いコストを引き起こしている。呼吸窮迫症候群、心臓病、脳性小児まひ、てんかん、及び重度の学習障害などの早産関連病のヘルスケア提供を考慮に入れると、実際のコストは社会にとってずっと高いものとなる。早期分娩の管理は、産科学分野における重要な課題を示す。
【０００４】
ＯＴ／ＯＴ−Ｒシステムは、哺乳類、特にヒトにおいて陣痛の開始に重要な役割を果たしている。ＯＴ−Ｒの密度は、陣痛の開始の前とその最中に子宮筋層において著しく増加する。また、局所的なＯＴペプチドホルモン濃度も、ヒトにおいて分娩前に著しく増加すると考えられている。プロゲステロンの高い血中濃度が子宮静止化を引き起こす一方で、子宮は収縮能を得る。出産予定日直前に、血漿プロゲステロン濃度は落ち、子宮内のＯＴ−Ｒ発現は著しく増加し、ＯＴが放出されて子宮収縮活動が増加する。分娩日には、収縮は次第に強くなり、２つの相互作用するポジティブフィードバックループの結果として出産をもたらす。第１は、局所的な子宮ループである：子宮自体内で、ＯＴ及び子宮収縮に反応して、収縮性のプロスタグランジンが生成され放出される。これらのプロスタグランジンは、子宮頸部の成熟及び胎膜の弱化において更なる役割を果たし得る。第２のループは視床下部に関する：子宮収縮と膣及び子宮頸部の膨張とに反応して、視床下部内の巨細胞性オキシトシンニューロンはその活動を増加させ、脳下垂体後葉内のその軸索末端からのＯＴの放出を引き起こす。放出されたＯＴは子宮に作用して、プロスタグランジンの更なる生産を刺激するとともに、子宮の収縮に更に寄与する。
【０００５】
従って、ＯＴ−Ｒに拮抗することによってＯＴの効果を阻害することは、ＯＴ−Ｒ活性、特に早期分娩、未熟児出産及び月経困難症に関連する複数の疾病の治療に対する魅力的な療法となるかもしれない。
【０００６】
子宮収縮抑制薬、すなわち子宮弛緩剤は、早期分娩の医薬治療のための臨床研究において使用されてきた。これら薬剤の大半は、適応外で使用されている。それらは、長期在胎において、あったとしても非常に限定的な有効性しか示さず、新生児転帰の改善についての明白な証拠があるわけではない。現在の子宮収縮抑制薬は、非常に多くの場合、女性、胎児、又は新生児に対する望ましくない複数の副作用と関連している。そのような子宮収縮抑制薬は、ベータ−２−アドレナリンアゴニスト、プロスタグランジン合成阻害剤、硫酸マグネシウム、一酸化窒素ドナー、及びカルシウムチャネル阻害剤を含む。リトドリン又はテルブタリンなどのベータ−２−アドレナリンアゴニストは、母体頻脈、動悸、低血圧症、甲状腺機能の変化、並びに、胎児及び新生児の血糖低下、頻脈を含む多数の循環器系及び代謝系の副作用を引き起こす。リトドリンはもはやＦＤＡに認可されていない。カルシウムチャネル阻害剤であるニフェジピンもまた、収縮を止める試みに使用される薬である。発生する可能性のある副作用の中には、顔面紅潮、頭痛、吐き気、動悸、及び立ちくらみが含まれる。総合的なプロスタグランジン合成阻害剤（ＮＳＡＩＤ）であるインドメタシンが使用されてきた。それは、胎児に対する、動脈管の収縮、肺高血圧、羊水過少を伴う腎機能低下、脳室内出血、高ビリルビン血症、壊死性腸炎といった深刻な影響を有する可能性もある。母体側の副作用には、母体においての、腹部不快感、吐き気、嘔吐、うつ、及びめまいの発作が含まれる。別のＮＳＡＩＤはスリンダクであるが、これはインドメタシンと同様の副作用プロファイルを持つ。硫酸マグネシウムについては、メタ分析はそれを子宮収縮抑制剤として支持しなかった。女性たちは、顔面紅潮、無気力、頭痛、筋力低下、肺水腫、及び心拍停止などの重大な副作用を報告した。硫酸マグネシウムにさらされた新生児は、無気力、低血圧症、呼吸抑制、骨の問題、骨減少症、及び骨折を示す可能性がある。最近、ＦＤＡはヘルスケアの専門家に、早期分娩を止めるべく、女性に５−７日より長期にわたって硫酸マグネシウム注射を使用することのないようにアドバイスしている。
【０００７】
アトシバン、すなわちバソプレッシンＶ１ａレセプター及びＯＴ−Ｒの双方に対するアンタゴニストは、ＥＵにおいて販売されており、収縮を止めて２、３日だけ早期出産を遅らせるために使用されている。アトシバンのようなペプチドアンタゴニストの使用の主な欠点は、腸内での分解による低い経口バイオアベイラビリティの問題である。その結果、それらは非経口的に投与されなければならない。
【０００８】
ＯＴ−Ｒに対して選択的な経口活性の低分子アンタゴニストの開発は、これらの問題を克服すると予期される。ピロリジン誘導体がＯＴ−Ｒアンタゴニストであることは、国際公開第０１／７２７０５号、国際公開第０２／１０２７９９号、国際公開第２００２／０７４７４１号、及び国際公開第２００４／００５２４９号において開示されている。
【０００９】
故に、早期陣痛及び未熟児出産の管理においては、投与するのに便利であり、作用の速やかな発現をもたらすのに適しており、ＯＴ−Ｒアンタゴニストである化合物の良好なバイオアベイラビリティをもたらす経口製剤が必要である。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される化合物、及び、医薬的に許容される少なくとも１種又は複数の賦形剤を含む分散性錠剤を提供する。
【００１１】
当該発明は、早期陣痛、未熟児出産、子宮収縮による胚着床不全、月経困難症、早漏、性的不全、子宮内膜症、不妊、良性前立腺過形成、神経精神障害、自閉症、社会的行動障害、心理社会的ストレス、及び／又は、心血管障害を含む群から選択される複数の障害の治療及び／又は予防に使用するための上記分散性錠剤も提供する。
【００１２】
また、湿式造粒の段階によって特徴付けられる上記分散性錠剤の調製のためのプロセスも提供される。
【００１３】
本発明は、更に、上記分散性錠剤を含むキット、及びその使用に関する情報を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１Ａ】犬における固体経口製剤の血漿濃度プロファイルであって、製剤１（１０％顆粒）、製剤２（５．８％顆粒）、製剤３（分散性錠剤）、及び製剤４（普通錠）の０時間から７２時の期間にわたる血漿濃度（ｎｇ／ｍｌ）対時間プロファイルを示す。
【図１Ｂ】犬における固体経口製剤の血漿濃度プロファイルであって、０時間から１２時間までの期間の図１Ａの拡大図を示す。
【図２】犬における製剤３（分散性錠剤）の個々の血漿濃度プロファイルである。０時間から１２時間までの期間において、式（３Ｚ，５Ｓ）で表される化合物の血漿濃度がそれぞれの犬（ｎ＝５）について測定されている（ｎｇ／ｍｌ）。
【図３】犬における製剤４（普通錠）の個々の血漿濃度プロファイルである。０時間から１２時間までの期間において、式（３Ｚ，５Ｓ）で表される化合物の血漿濃度がそれぞれの犬（ｎ＝５）について測定されている（ｎｇ／ｍｌ）。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は概して、式５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される化合物、その幾何異性体、光学異性体、ジアステレオ異性体、これらの混合物としてのその光学活性体、そのラセミ体及びその活性代謝物、並びに、医薬的に許容される少なくとも１種又は複数の賦形剤を含む固体経口製剤に関する。
【００１６】
好ましくは、本発明は、式（３Ｚ／Ｅ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される化合物及び／又はその活性代謝物、並びに、医薬的に許容される少なくとも１種又は複数の賦形剤を含む固体経口製剤に関する。
【００１７】
より一層好ましくは、本発明は、式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される化合物、及び／又はその活性代謝物、並びに、医薬的に許容される少なくとも１種又は複数の賦形剤を含む固体経口製剤に関する。
【００１８】
本明細書において（３Ｚ，５Ｓ）とも称される、式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される化合物は、例えば国際公開第２００４／００５２４９号及び国際公開第２００５／０８２８４８号において開示されるものなどの方法によって生成される。
【００１９】
通常、上記化合物は、（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムと、（３Ｅ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムとを含む異性体混合物（３Ｚ／Ｅ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムにおいて合成され得られる。
【００２０】
異性体Ｚが好ましい場合、次に、異性体混合物において合成され得られる、式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される化合物は、ＰＣＴ／ＥＰ２０１４／０６６０７５において開示される複数の方法に従って精製される。
【００２１】
こうして、上記異性体混合物中の化合物（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムの純度は、少なくとも８５％から１００％、好ましくは８５％から９９．９％、より好ましくは９０％から９９．９％、及びより一層好ましくは９５％から９９．９％である。
【００２２】
或いは、本発明は、実質的に純粋な形態で与えられた、式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される化合物、及び／又はその活性代謝物、並びに医薬的に許容される少なくとも１種又は複数の賦形剤を含む固体経口製剤に関する。
【００２３】
本明細書において使用されるとき、「実質的に純粋な」と言う用語は、実質的に他の複数の化合物を含まない形態で与えられた化合物を指す。上記「他の複数の化合物」の例としては、（３Ｅ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシム、（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン、（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オンオキシム、（３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−３−メトキシアミノ−ピロリジン、（３Ｓ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−３−メトキシアミノ−ピロリジン、（３Ｚ，５Ｓ）−５−（Ｏ−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシム、及び、（３Ｅ，５Ｓ）−５−（Ｏ−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムが含まれる。
【００２４】
最も好ましくは、式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される化合物、及び／又はその活性代謝物は、式（３Ｅ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される化合物を実質的に含まない。
【００２５】
より一層好ましくは、式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される実質的に純粋な形態の化合物、及び／又はその活性代謝物の純度は、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．２％、少なくとも９９．３％、少なくとも９９．４％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、少なくとも９９．９％、又は少なくとも１００％であり、故に、式（３Ｅ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される化合物を実質的に含まない。
【００２６】
より一層好ましくは、式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される実質的に純粋な形態の化合物、及び／又はその活性代謝物の純度は、少なくとも８５％から１００％の範囲、好ましくは８５％から９９．９％、より好ましくは９０％から９９．９％、及び、より一層好ましくは９５％から９９．９％の範囲である。
【００２７】
本明細書において使用されるとき、「その活性代謝物」という用語は、特定の化合物、すなわちこの場合においては、（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムの、体内での、又はｉｎ  ｖｉｔｒｏでの代謝を通じて生成される生成物を指し、それは、（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムと同じ生物学的活性を示す。
【００２８】
（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムの活性代謝物は、当技術分野において既知の複数のルーチン技術を使用して識別されてよく、それらの活性は本明細書で説明されるものなどの複数の試験を利用して決定されてよい。そのような代謝物は、例えば、投与されたＺ形態の、酸化、グルクロン酸抱合又は他の結合、加水分解、還元等により生じ得る。従って、本発明は、本発明の化合物を、その代謝産物を生じさせるのに十分な期間にわたって哺乳類に接触させることを備える工程によって生成される化合物を含む、（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムの活性代謝物を含む。そのような代謝物は、対応する（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムの酸化、還元、加水分解、グルクロン酸抱合又は他の結合変化により、ｉｎ ｖｉｔｒｏで生成されてもよい。（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムの活性代謝物の例は、以下に示される構造の化合物を含む：
【化１】
2019108336.tif 000003
【化２】
2019108336.tif 000004
【化３】
2019108336.tif 000005
【化４】
2019108336.tif 000006
【化５】
2019108336.tif 000007
【化６】
2019108336.tif 000008
【化７】
2019108336.tif 000009
【００２９】
受容者への投与にあたり、上述されたような（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される化合物、及び／又はその活性代謝物に変換可能な化合物は、"プロドラッグ"として知られている。例えば、プロドラッグは体内で、例えば血中での加水分解によって、医学的効果を有するその活性型に変換されてよい。医薬的に許容されるプロドラッグは、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ．  ＳｔｅｌｌａのＰｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ第１４巻（１９７６）、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５、及び、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編集、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７に記載されており、それらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【００３０】
本明細書において使用されるとき、「固体経口製剤」という用語は、錠剤、分散性錠剤（ｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ  ｔａｂｌｅｔ）、速溶解性錠剤（ｆａｓｔ  ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ  ｔａｂｌｅｔ）、急速溶解性錠剤（ｑｕｉｃｋ  ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ  ｔａｂｌｅｔ）、ファストメルト錠（ｆａｓｔ  ｍｅｌｔ  ｔａｂｌｅｔ）、口腔溶解錠（ｍｏｕｔｈ−ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ  ｔａｂｌｅｔ）、口腔内溶解錠（ｍｅｌｔ−ｉｎ  ｍｏｕｔｈ  ｔａｂｌｅｔ）、口腔内崩壊錠（ｏｒｏｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ  ｔａｂｌｅｔ）、凍結乾燥ユニット（ｌｙｏｐｈｉｌｉｓｅｄ  ｕｎｉｔ）、多孔性錠剤、普通錠、コーティング錠、素錠、胃耐性錠剤（ｇａｓｔｒｏ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｔａｂｌｅｔ）、発泡錠、可溶性錠剤（ｓｏｌｕｂｌｅ  ｔａｂｌｅｔ）、チュアブル錠、経口用凍結乾燥物（ｏｒａｌ  ｌｙｏｐｈｉｌｉｓａｔｅ）、散剤、経口用散剤、ペレット、カプセル、及び／又は顆粒剤を指す。好ましくは、固体経口製剤は錠剤であり、より好ましくは分散性錠剤である。
【００３１】
本明細書において使用されるとき、「分散性錠剤」という用語は、飲み込まれる、又は、水中で迅速に崩壊し、飲み込まれるよう意図された崩壊性錠剤を含む。
【００３２】
本明細書において使用されるとき、「医薬的に許容される賦形剤」とは、あらゆる担体（ｃａｒｒｉｅｒ）、希釈剤、補助剤、賦形剤、保存剤、抗酸化剤、充填剤、増量剤、滑剤、緩衝剤、増粘剤、崩壊剤、潤滑剤、結合剤、湿潤剤、甘味料、香味料、味覚マスキング剤、乳化剤、懸濁剤、溶剤、分散媒体、被膜剤、抗菌剤、抗酸化剤、抗真菌剤、等張化剤及び吸収遅延剤等を含む。複数の医薬活性物質のためのそのような媒質及び薬剤の使用は当技術分野においては周知である。任意の従来の媒質又は薬剤が有効成分と混合できない場合を除き、固体経口製剤におけるその使用が考えられる。補足的な複数の有効成分がまた、適切な治療の組合せとして固体経口製剤の中に組み込まれ得る。
【００３３】
好ましくは、本発明の分散性錠剤は、式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される化合物と、崩壊剤、湿潤剤、担体、潤滑剤、結合剤、希釈剤、甘味料、及び／又は味覚マスキング剤を含む群から選択される医薬的に許容される少なくとも１種又は複数の賦形剤を含む。
【００３４】
故に、本発明は、式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される化合物と崩壊剤とを含む分散性錠剤に関する。例えば、「崩壊剤」は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、アルギン酸ナトリウム、コロイド状ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アクリル酸誘導体、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、加工セルロースガム、架橋ポビドン、アルギン酸及びアルギン酸塩、アルファ化デンプン、加工コーンスターチ、並びにそれらの組合せを含む群から選択される。好ましくは、「崩壊剤」はクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、及びそれらの組合せを含む群から選択される。より好ましくは、「崩壊剤」はクロスカルメロースナトリウムである。
【００３５】
或いは、本発明は、式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される化合物と湿潤剤とを含む分散性錠剤に関する。例えば、「湿潤剤」は、ポロキサマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ソルビタン脂肪酸エステル、及びそれらの組合せを含む群から選択される。好ましくは、「湿潤剤」は、ポロキサマー、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの組合せを含む群から選択される。より好ましくは、「湿潤剤」は、ポロキサマー１８８である。
【００３６】
更に、本発明は、式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される化合物と、担体とを含む分散性錠剤に関する。例えば、「担体」は、ケイ酸カルシウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、第３リン酸カルシウム、ラクトース、デンプン、加工デンプン、糖、セルロース、セルロース誘導体、ポリメタクリレート、キチン、キトサン、及びそれらの組合せを含む群から選択される。好ましくは、「担体」は、ケイ酸カルシウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、及びそれらの組合せを含む群から選択される。より好ましくは、担体はケイ酸カルシウムである。
【００３７】
本発明はまた、式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される化合物、及び／又は崩壊剤、及び／又は湿潤剤、及び／又は担体を含む分散性錠剤に関する。好ましくは、上記分散性錠剤は、式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される化合物、及び／又はクロスカルメロースナトリウム、及び／又はポロキサマー１８８、及び／又はケイ酸カルシウムを含む。
【００３８】
本発明はまた、式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される化合物と、約９０から１００％の間の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムを放出する錠剤を提供するのに有効な量の医薬的に許容される少なくとも１種又は複数の賦形剤とを含む分散性錠剤に関する。
【００３９】
古典的な薬局方に準拠した溶解試験が行われた。実施例において示されるように、２００ｍｇの分散性錠剤の迅速な溶解プロファイルが１５分の時点で観察される。水中の（３Ｚ，５Ｓ）の濃度は、初期の濃度値の９０％から１００％の間である（表３０）。
【００４０】
好ましくは、１又は複数の医薬的に許容される賦形剤は少なくとも１つの崩壊剤を含む。より好ましくは、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、及びそれらの組合せから成る群から選択される。より好ましくは、「崩壊剤」はクロスカルメロースナトリウムである。
【００４１】
例えば、「結合剤」は、ポリビニルピロリドン、架橋ＰＶＰ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシエチルセルロースなどのセルロース又はセルロース誘導体、カルシウム、グァーガム、トラガカント、ポリビニルアセテート、ゼラチン、アルファ化デンプン、デンプン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ソルビトール、グルコース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デキストリン、ポリエチレングリコール、ポリメタクリレート、及びそれらの組合せを含む群から選択される。
【００４２】
例えば、「希釈剤」は、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、ラクトース、圧縮糖、糖、ブドウ糖、マンニトール、デキストリン、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、酸化マグネシウム、カオリン、粉末セルロース、アルファ化デンプン、デンプン、硫酸バリウム、三ケイ酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、及びそれらの組合せを含む群から選択される。
【００４３】
例えば、「甘味料」は、サッカリンナトリウム、スクロース、スクラロース、アスパルテーム、ソルビトール、又はそれらの組合せである。
【００４４】
例えば、「潤滑剤」は、ジベヘン酸グリセロール、トリベヘン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸ナトリウム、ステアリン酸、エチルアルコール、ポリオキシエチレングリコール、ロイシン、安息香酸ナトリウム、ステアリン酸塩、タルク、ポリエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、流動パラフィン、ポロキサマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、水素化ひまし油、コロイド状二酸化ケイ素、パルミトステアリン酸、ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛、ステアリルアルコール、水素添加植物油、及びそれらの組合せを含む群から選択される。
【００４５】
本発明はまた、式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される化合物、及び／又はその活性代謝物、並びに医薬的に許容される少なくとも１種又は複数の賦形剤を含む固体経口製剤に関する。上記化合物及び／又はその活性代謝物の濃度は、約１％ｗ／ｗと５０％ｗ／ｗとの間に含まれる。
【００４６】
好ましくは、式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される化合物、及び／又はその活性代謝物の濃度は、１０−４０％ｗ／ｗ、２０−３０％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗである。
【００４７】
本明細書において使用されるとき、「約」という用語は数値に用いられ、当業者ならば、記載された値と同等な値とみなすであろう様々な数を指す。例えば、「約２０％ｗ／ｗ」は１５％ｗ／ｗから２５％ｗ／ｗの範囲を指す。
【００４８】
本発明はまた、式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される化合物、及び／又はその活性代謝物と、医薬的に許容される少なくとも１種又は複数の賦形剤とを含む固体経口製剤に関する。上記製剤は、式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される化合物、及び／又はその活性代謝物を約１０ｍｇから約５００ｍｇ含む。
【００４９】
好ましくは、上記製剤は、式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される化合物、及び／又はその活性代謝物を約２０−４００ｍｇ又は４０−２００ｍｇ含む。好ましくは、分散性錠剤の形態の上記製剤は、式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される化合物を約５０ｍｇ又は２００ｍｇ含む。
【００５０】
本発明は、ｉ)投与するのに便利であり、ｉｉ）作用の速やかな発現をもたらすのに適しており、式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される化合物、及び／又はその活性代謝物の良好なバイオアベイラビリティをもたらす固体経口製剤を有利に提供する。本明細書において使用されるとき、「Ｔｍａｘ」という用語は、投与後、薬剤の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）に達するまでにかかる時間を指す。当該濃度は、所与の血漿容量中の薬剤の量であり、複数の実施例においてｎｇ／ｍｌで表される。
【００５１】
本明細書において使用されるとき、「作用の発現」という用語は、薬剤の投与後効果が表れるまでに必要な時間を指す。
【００５２】
複数の実施例において示されるように、本発明の固体経口製剤は、特に分散性錠剤の形態において、作用の迅速な発現をもたらすのに適しているという利点を有する。上記固体経口製剤の投与後、５時間未満、好ましくは４時間未満、より好ましくは３時間未満、２時間未満、１．５時間未満、より一層好ましくは１時間未満である時間Ｔｍａｘにおいて、式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される化合物、及び／又はその活性代謝物の血中濃度は最大に達する。
【００５３】
また、上記固体経口製剤の投与後、０．５から４時間、０．５から２時間、好ましくは０．５から１．５時間の間の時間Ｔｍａｘにおいて、より好ましくは０．５から１時間の間の時点で、式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される化合物、及び／又はその活性代謝物の血中濃度は最大に達する。好ましくは、上記固体経口製剤は分散性錠剤である。
【００５４】
注目すべきことに、固体経口製剤の投与後０．５時間の時点で、式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される化合物、及び／又はその活性代謝物の血中濃度は、Ｃｍａｘの少なくとも２５％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５５％、少なくとも６５％、少なくとも７５％、又は少なくとも８５％である。好ましくは、上記固体経口製剤は分散性錠剤である。
【００５５】
また、固体経口製剤の投与後０．５時間の時点において、式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される化合物、及び／又はその活性代謝物の血中濃度は、Ｃｍａｘの３５％から１００％、４５％から１００％、５５％から１００％、優先的にはＣｍａｘの５７％から９２％の間に含まれ、当該固体経口製剤が作用の迅速な発現をもたらす上で適していることを示している。好ましくは、上記固体経口製剤は分散性錠剤である。
【００５６】
複数の実施例において示されるように、当該分散性錠剤の投与後０．５時間の時点において、式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される化合物の血中濃度は、動物中ではＣｍａｘの５９％から１００％の間（表１７）、人間被験者においては優先的にはＣｍａｘの５７％から９２％の間（表２２）に含まれる。
【００５７】
故に、本発明は、早期分娩及び未熟児出産の管理にとって重要な、作用の迅速な発現をもたらすのに適した固体経口製剤、好ましくは、分散性錠剤を提供する。
【００５８】
特に、活性物質（３Ｚ，５Ｓ）の最大濃度が、本発明の分散性錠剤の投与後、約４時間、２時間、１．５時間、又は１時間において迅速に検出されることが示されている。
【００５９】
更に、本発明の固体経口製剤は、５０−１００％及び／又は５０−９９％の間に含まれる、式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される化合物、及び／又はその活性代謝物のバイオアベイラビリティによって特徴付けられる。好ましくは、上記バイオアベイラビリティは、７５−１００％又は７５−９９％の間、より好ましくは８０−１００％又は８０−９９％の間に含まれる。
【００６０】
本明細書において使用されるとき、「バイオアベイラビリティ」（Ｆ％）という用語は、体循環に到達する製剤の投与量の割合を指す。定義により、製剤が静脈内に投与される場合、そのバイオアベイラビリティは１００％となる。製剤が他の経路で投与される場合、そのバイオアベイラビリティは通常低下する。
【００６１】
複数の実施例において示されるように、本発明の複数の固体経口製剤のバイオアベイラビリティ（Ｆ％）は５８％と９０％との間に含まれる（表１６）。特に、分散性錠剤の形態の固体経口製剤のバイオアベイラビリティは、８０％と１００％との間に含まれる（表１８、表１８の１０２％は標準偏差に基づいて１００％として示される）。
【００６２】
特に、活性物質（３Ｚ，５Ｓ）のバイオアベイラビリティは、本発明の分散性錠剤の投与後、約８９％であることが示されている（表１６）。
【００６３】
有利なことに、本発明の固体経口製剤の投与を受けた患者らは、作用の速やかな発現及び／又は良好なバイオアベイラビリティから恩恵を受けるであろう。
【００６４】
また、本発明は以下を含む固体経口製剤を提供する：
２０重量％の式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される化合物、及び／又はその活性代謝物；
１−２０重量％のケイ酸カルシウム；
０．１−２０重量％のＰＶＰ３０Ｋ；
０．０１−５重量％のポロキサマー１８８；
０．５−２０重量％のクロスカルメロースナトリウム；
１−９０重量％の微結晶性セルロース１１２；
１−９０重量％のラクトース一水和物；
０．０１−０．５重量％サッカリンナトリウム；及び
０．１−１０重量％のジベヘン酸グリセロール。
【００６５】
或いは、本発明は、２０重量％の式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される化合物、及び、０．５−２０重量％の崩壊剤を含む分散性錠剤を提供する。好ましくは、上記崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。
【００６６】
或いはまた、２０重量％の式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される化合物、及び、１−２０重量％の担体を含む分散性錠剤が提供される。好ましくは、上記担体はケイ酸カルシウムである。
【００６７】
或いは、２０重量％の式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される化合物、及び、０．０１−５重量％の湿潤剤を含む分散性錠剤が更に提供される。好ましくは、上記湿潤剤はポロキサマー１８８である。
【００６８】
好ましくは、上記固体経口製剤は、以下から成る。
２０％重量の式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される化合物、及び／又はその活性代謝物；
５％重量のケイ酸カルシウム；
１重量％のＰＶＰ３０Ｋ；
２重量％のポロキサマー１８８；
５重量％のクロスカルメロースナトリウム；
１５重量％の微結晶性セルロース１１２；
４７．８重量％のラクトース一水和物；
０．２重量％のサッカリンナトリウム；
４重量％のジベヘン酸グリセロール。
【００６９】
化合物（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシム、及び／又はその活性代謝物が当該固体経口製剤の唯一の有効成分として使用されてよい一方で、当該化合物は、少なくとも１種又は複数の更なる活性化合物との組合せで使用されることもまた可能である。そのような更なる活性化合物は、本発明に係る更なる化合物であってよく、又は、カルシウムチャネル阻害剤、硫酸マグネシウム、選択的プロスタグランジンモジュレータ、ベータ−２−アドレナリンアゴニスト、ベータ−３−アドレナリンレセプターアゴニスト、及び／又は、コルチコステロイドを含む群から選択される他の活性化合物であってよい。
【００７０】
好ましくは、コルチコステロイドは、ベタメタゾン及びデキサメタゾン、並びに／又はそれらの塩を含む群から選択される。これらのコルチコステロイドは出産前に投与されて予定日前の胎児の肺の発育及び成熟を早め、未熟児出産後の呼吸窮迫症候群（ＲＤＳ）及び他の関連した複数の合併症を防ぐ。
【００７１】
或いは、本発明の固体経口製剤は、（ニフェジピンなどの）カルシウムチャネル阻害剤、硫酸マグネシウム、（ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４、若しくはＦＰレセプターの何れかのアゴニスト又はアンタゴニストなどの）プロスタグランジンレセプターモジュレータ、（インドメタシン、ニメスリド、スリンダク、ロフェコキシブ、セレコキシブなどの）プロスタグランジン合成阻害剤、（リトドリン、テルブタリン、サルブタモールなどの）ベータ−２−アドレナリンアゴニスト、ベータ−３−アドレナリンレセプターアゴニスト、（硝酸グリセリンなどの）一酸化窒素ドナー、及び／又は（デキサメタゾン、ベタメタゾンなどの）コルチコステロイドを含む群から選択される少なくとも１つの化合物と併用して、又は別々に投与され得る。
【００７２】
本明細書において使用されるとき、「併用」という用語は、式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される化合物、及び／又はその活性代謝物を含む固体経口製剤を投与し、その後直ちに続けて上記開示された群から選択される少なくとも１つの化合物を投与することを指す。
【００７３】
本明細書において使用されるとき、「別々に」という用語は、連続的な又は引き続いての投与を包含し、当該用語は、式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される化合物、及び／又はその活性代謝物を含む、本発明の固体経口製剤を投与し、中断期間を挟んだ後、次に続けて上記開示された少なくとも１つの化合物を投与することを指す。
【００７４】
式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される化合物、及び／又はその活性代謝物は、オキシトシンレセプターアンタゴニストである。
【００７５】
本明細書において使用されるとき、「オキシトシンレセプターアンタゴニスト」という用語は、オキシトシンレセプター（ＯＴ−Ｒ）を（部分的に若しくは完全に）抑制し又は阻害して、これによりオキシトシンによるレセプターの活性化を妨げることによって機能を発揮する化合物を指す。
【００７６】
通常、式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される化合物、及び／又はその活性代謝物は、バソプレッシンＶ１ａレセプターアンタゴニストである。
【００７７】
本明細書において使用されるとき、「バソプレッシンＶ１ａレセプターアンタゴニスト」という用語は、バソプレッシンＶ１ａレセプター（アルギニンバソプレッシンレセプター１Ａとしても知られる）を（部分的に若しくは完全に）抑制し又は阻害して、これによりバソプレッシンによるレセプターの活性化を妨げることによって機能を発揮する化合物を指す。バソプレッシンＶ１ａレセプターは、ペプチドホルモンであるアルギニンバソプレッシンの３つの主要なレセプター型のうちの１つであり、その他はＶ１ｂレセプター及びＶ２レセプターである。
【００７８】
故に、本発明は、式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される、オキシトシンレセプターアンタゴニスト及び／又はバソプレッシンＶ１ａレセプターアンタゴニストである化合物、及び／又はその活性代謝物、並びに医薬的に許容される少なくとも１種又は複数の賦形剤を含む固体経口製剤に関する。
【００７９】
オキシトシンレセプター活性及び／又はバソプレッシンＶ１ａレセプター活性に関連する複数の障害は、早期分娩、未熟児出産、子宮収縮による胚着床不全、月経困難症、早漏、性的不全、子宮内膜症、不妊、良性前立腺過形成、神経精神障害、自閉症、社会的行動障害、心理社会的ストレス、及び／又は心血管障害を含む非限定的な群から選択される。
【００８０】
「早産」も指す用語「早期分娩」という用語は、正常な妊娠期間の終了前に、子宮から生存する乳児を排出すること、又はより具体的には、妊娠第３７週の前に子宮頸部の展退と拡張を伴う分娩が始まることを意味する。それは、膣からの出血又は破膜と関連してもよいし、しなくてもよい。
【００８１】
「月経困難症」という用語は、排卵周期中の月経に関連する周期的疼痛によって特徴付けられる疾患を指す。その疼痛は、子宮収縮及び虚血から生ずると考えられている。
【００８２】
「性的不全」という用語は、人間の性反応を特徴付ける４つの段階−興奮段階、平坦段階、オーガスム段階、及び消退段階における何れかの障害又は変異を指す。
【００８３】
本明細書において使用されるとき「神経精神障害」という用語は、神経系の疾病、例えば、うつ病、強迫性障害等に起因する精神障害を指す。
【００８４】
本明細書において使用されるとき、「社会的行動障害」という用語は、情緒障害、不適切な種類の行動又は感情、蔓延する不幸感又はうつ状態、及び満足ゆく対人関係を築く又は維持することの知覚される様々な困難性を指す。
【００８５】
本明細書において使用されるとき、「心理社会的ストレス」という用語は、社会的地位、社会的尊重、自尊心、集団内での敬意又は受け入れに対する知覚される脅威に起因し、体内におけるストレス応答の進行及び身体症状をもたらすコンディションを指す。
【００８６】
生殖補助技術は、不妊治療のため人間に、及び、妊娠を引き起こすため動物に適用される方法である。世界中で約１０％の人間の男女のペアに影響を与えている不妊は、体外受精と胚移植（ＩＶＦ−ＥＴ）とによって、又は複雑な場合でなければ人工受精によって治療され得る。通常、胚移植が成功するか否かは、適切な着床と胚発達を司る最適条件を提供する子宮能力として定義されるものであるところの、子宮受容能にかかっている。子宮受容能の基本的な構成要素は、子宮収縮活動及び子宮内膜のコンディションである。
【００８７】
胚移植中に発生する子宮収縮は、子宮から膣又は卵管の方に向かって胚を排出するかもしれず、このことは、治療がうまくいかない原因となることもあり、又は、後者の場合には、重篤であって潜在的に生命を脅かす合併症である子宮外妊娠の原因となることもある。
【００８８】
故に、本発明は、早期分娩、未熟児出産、月経困難症、早漏、性的不全、子宮内膜症、子宮収縮による胚着床不全、不妊、良性前立腺過形成、神経精神障害、自閉症、社会的行動障害、心理社会的ストレス、及び／又は心血管障害を含む群から選択される複数の障害の治療及び／又は予防に使用するための固体経口製剤を提供する。好ましくは、上記固体経口製剤は分散性錠剤である。
【００８９】
好ましくは、本発明は、早期分娩、未熟児出産、月経困難症、及び子宮収縮による胚着床不全の治療及び／又は予防に使用するための固体経口製剤を提供する。
【００９０】
本発明はまた、式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される化合物、及び／又はその活性代謝物を含む固体経口製剤の調製のためのプロセスを提供する。当該プロセスは湿式造粒の段階によって特徴付けられる。
【００９１】
湿式造粒では、粉末粒子に水、エタノール、及びイソプロパノールなどの液体を単独で又は組合せでの何れかで添加することによって顆粒が形成される。
【００９２】
好ましくは、本発明は、式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される化合物、及び／又はその活性代謝物を含む錠剤の調製ためのプロセスを提供する。当該プロセスは湿式造粒の段階によって特徴付けられる。より好ましくは、上記錠剤は分散性錠剤である。
【００９３】
或いは、本発明は、式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される化合物、及び／又はその活性代謝物、並びに医薬的に許容される少なくとも１種又は複数の賦形剤を含む固体経口製剤の調製のためのプロセスを提供する。当該プロセスは以下の複数の段階によって特徴付けられる。
（ｉ）式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される化合物、及び／又はその活性代謝物と、医薬的に許容される少なくとも１種又は複数の賦形剤とを混ぜ合わせる；
（ｉｉ）湿式造粒する；
（ｉｉｉ）顆粒をふるいにかける；
（ｉｖ）ジベヘン酸グリセロールなどの潤滑剤と混合する；
（ｖ）段階（ｉｖ）において得られた混合物を圧縮して錠剤を形成する。
好ましくは、上記錠剤は分散性錠剤である。
【００９４】
当該錠剤コアは形状が変わってよく、例えば、円形、長円形、楕円形、円筒形、又は任意の他の適切な形状であってよい。
【００９５】
本発明はまた、式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される化合物、及び／又はその活性代謝物、並びに医薬的に許容される少なくとも１種又は複数の賦形剤を含む固体経口製剤を含むキットと、その使用に関する情報とを提供する。当該情報は、当該経口製剤を必要としている被験者へのその投与のための複数の指示を含む。
【００９６】
通常、本発明において、当該経口製剤を必要としている被験者は、好ましくは哺乳類、最も好ましくは人間、より好ましくは女性である。
【００９７】
実用的な理由から、本発明の固体経口製剤は単位用量で包装され得る。本明細書において使用されるとき、「単位用量」という用語は、すぐに患者へ投与できるパッケージで調剤される固体経口製剤を指す。各単位用量は、少なくとも１種又は複数の適切な医薬用賦形剤と共同して所望の治療効果を生むように計算された予め決定された量の活性生成物を含有する。
【００９８】
実施例
例１：（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムの精製
１．１  （３Ｚ／Ｅ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムの合成
本発明において、式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される化合物は、（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムと、（３Ｅ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムとを含む粗製の異性体混合物として得られた。
【００９９】
本発明において使用される複数の化合物の合成経路は、例えば、国際公開第２００４００５２４９号及び国際公開第２００５０８２８４８号に記載されているものである。
【０１００】
本明細書において使用される化合物「（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシム」は、使用される命名法によっては「（４Ｚ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル−カルボニル）ピロリジン−４−オン−Ｏ−メチルオキシム］としても定義される。
【０１０１】
化合物（３Ｚ／Ｅ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムはまた、下記に記載されるようなステージ１から６を踏んで調製され得る。
【０１０２】
ステージ１：４−（２−メチルフェニル）安息香酸の調製
【化８】
2019108336.tif 000010
炭酸カリウム（０．９０８Ｋｇ、６．５７モル、２．０６重量）の水溶液（２．２０Ｌ、５．０容積）が、１５℃から２５℃で４−ブロモ安息香酸（０．４４１Ｋｇ、２．１９モル、１．０重量）の水溶液（４．４１Ｌ、１５．０容積）のスラリーに加えられた。結果として得られたスラリーは、１５℃から２５℃で撹拌され、真空−窒素パージサイクルを使用して３回脱気された。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２２Ｋｇ、０．０１９モル、０．０５重量）が加えられ、真空−窒素パージサイクルが繰り返された。ｏ−トリルボロン酸（０．３１３Ｋｇ、２．３０モル、０．７０７重量）のメタノール溶液（３．５３Ｌ、８．０容積）が、真空−窒素パージサイクルを使用して３回脱気され、その後、１５℃から２５℃で４−ブロモ安息香酸のスラリーに加えられた。反応混合物は７１℃から７８℃まで加熱され、反応完了（９５％の転化率で反応が完了したとみなされる）まで、その温度で加熱還流を維持された。反応完了は、１Ｈ  ＮＭＲ分析（ｄ６−ＤＭＳＯ）で判断され、通常１．５から２．５時間である。反応混合物は、４０℃から４５℃の真空下で、１５容積まで濃縮された。トルエン（４．４１Ｌ、１０．０容積）及びテトラヒドロフラン（４．４１Ｌ、１０．０容積）が残留物に加えられた。結果として得られた混合物は激しく撹拌され、塩酸（６Ｍ、２．００Ｌ、４．５容積）でｐＨ１まで酸性化された。その内容物は３０分から６０分間激しく撹拌され、複数の層が分離された。トルエン（２．２０Ｌ、５．０容積）とテトラヒドロフラン（２．２０Ｌ、５．０容積）が水相に加えられ、その混合物は５分から１０分間撹拌された。複数の層が分離され、合一した有機相は濾過されて、３５℃から４０℃の真空下で１０．０容積まで濃縮された。トルエン（４．４１Ｌ、１０．０容積）がその残留物に加えられ、その反応生成物は３５℃から４０℃の真空下で濃縮された。結果として得られたスラリーのテトラヒドロフラン含有量は１Ｈ  ＮＭＲ分析（ｄ６−ＤＭＳＯ）によって判断された（パスレベル：トルエンに対して１．０％ｗ／ｗ以下のテトラヒドロフラン）。スラリーは０℃から５℃まで冷却され、３０分から６０分間熟成され、固体は濾過によって収集され、濾過ケークはトルエン（２．２０Ｌ、５．０容積）で洗浄された。その固体を３５℃から４０℃において真空オーブン内で乾燥させて、淡黄色の固体である４−（２−メチルフェニル）安息香酸［０．４３８Ｋｇ、９４．１％ｔｈ、９９．３％ｗ／ｗ、１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）で構造と一致］を得た。
【０１０３】
ステージ２：４−（２−メチルフェニル）塩化ベンゾイルの調製
【化９】
2019108336.tif 000011
塩化チオニル（０．３００Ｌ、４．１１モル、０．６８５容積）が、１０℃から２５℃で、４−（２−メチルフェニル）安息香酸（０．４３５Ｋｇ、２．０５モル、１．０重量）のトルエン溶液（４．３５Ｌ、１０．０容積）のスラリーに加えられた。その混合物は７５℃から８０℃まで加熱され、１Ｈ  ＮＭＲ分析（ｄ６−ベンゼン）によって完了するまで、通常４時間から５時間、その温度で維持された。反応完了は、濁りのある溶液の形成を伴った。反応生成物は３５℃から４５℃での減圧下で、トルエンの除去により５．０容積まで濃縮された。トルエン（２．１８Ｌ、５．０容積）が濃縮物に加えられ、その混合物は３５℃から４５℃の減圧下で、トルエンの除去により４．０容積まで濃縮された。反応生成物はガラス繊維紙によって濾過され、濾過ケークはトルエン（０．４４Ｌ、１．０容積）で洗浄された。４−（２−メチルフェニル）塩化ベンゾイル［０．４３９Ｋｇ、９２．８％ｔｈ、１００．９％ｗ／ｗ、１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ベンゼン）にて構造と一致］のトルエン溶液が、ステージ３において直接使用された。
【０１０４】
ステージ３：（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４イル）−カルボニル］−Ｌ−プロリンの調製
【化１０】
2019108336.tif 000012
炭酸カリウム（０．５２６Ｋｇ、３．８１モル、１．２重量）の水溶液（０．５７Ｌ、１．３容積）が、１５℃から２５℃で、テトラヒドロフラン（２．２０Ｌ、５．０容積）及び水（０．４４Ｌ、１．０容積）を溶媒とする、４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（０．２７４Ｋｇ、２．０９モル、０．６２５重量）の溶液に加えられた後、水（０．４４Ｌ、１．０容積）でラインリンス（ｌｉｎｅ  ｒｉｎｓｅ）が行われた。混合物は迅速に撹拌されつつ０℃から５℃まで冷却され、４−（２−メチルフェニル）塩化ベンゾイル（０．４３８Ｋｇ、１．９０モル、１．０重量）のトルエン（２．１９Ｌ、５．０容積）溶液がその温度で加えられた後、トルエン（０．４４Ｌ、１．０容積）でラインリンスが行われた。反応混合物は、１５℃から２５℃まで１時間から２時間にわたり温められ、ＴＬＣ分析による完了の判定がなされるまでこの温度で撹拌された。１５℃から２５℃で水（２．２０Ｌ、５．０容積）が反応混合物に加えられ、複数の層が分離された。水相は、１５℃から２５℃で、塩酸（６Ｍ、０．６６Ｌ、１．５容積）でｐＨ５から６にまで酸性化され、その後、塩酸（２Ｍ、０．８８Ｌ、２．０容積）でｐＨ１まで酸性化された。混合物は０℃から５℃まで冷却されて、３０分から６０分間熟成された。沈殿した固体は濾過により収集され、濾過ケークは水（２×１．７５Ｌ、２×４．０容積）とトルエン（０．８８Ｌ、２．０容積）で洗浄され、１２時間から２４時間フィルタ上で吸引乾燥された。収集された固体は４０℃から４５℃の真空下で、ＫＦによる含水量が０．２％ｗ／ｗ以下になるまで乾燥され、わずかに灰色がかった白色の固体である（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−プロリン［０．５９９Ｋｇ、９７．０％ｔｈ、１３６．８％ｗ／ｗ、１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）で構造と一致］が得られた。
【０１０５】
ステージ４：１−（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル−４−オキソ−Ｌ−プロリンの調製
【化１１】
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１５℃から２０℃で、（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−プロリン（０．５９８Ｋｇ、１．８４モル、１．０重量）のジメチルスルホキシド（４．４２Ｌ、７．４容積）溶液にトリエチルアミン（１．８０Ｌ、１３．５６モル、３．０容積）が加えられた。１５℃及び２５℃で三酸化硫黄ピリジン錯体（０．８７９Ｋｇ、５．５２モル、１．４７重量）が一部ずつ加えられ、反応混合物は反応完了までその温度で撹拌された。反応完了はＴＬＣ分析によって判断される（通常は１時間から３時間）。反応は０℃から３０℃において塩酸（３Ｍ、４．８０Ｌ、８．０容積）でクエンチされ、テトラヒドロフラン（３．００Ｌ、５．０容積）及びヘプタン（０．６０Ｌ、１．０容積）が加えられ、複数の層が分離され、テトラヒドロフラン（２×３．００Ｌ、２×５．０容積）で水相が抽出された。合一した有機相は塩酸（１Ｍ、２×１．２０Ｌ、２×２．０容積）及び飽和塩化ナトリウム溶液（２×１．２０Ｌ、２×２．０容積）で洗浄され、当該水性の洗浄液は混ぜ合わされ、テトラヒドロフラン（２×０．６０Ｌ、２×１．０容積）で逆抽出された。合一した有機物は、硫酸マグネシウム（１．７９４Ｋｇ、３．０重量）上で乾燥され、濾過され、濾過ケークはテトラヒドロフラン（０．６０Ｌ、１．０容積）で洗浄された。その濾液は４０℃から４５℃の真空下で濃縮されて、薄茶色の泡状物質が得られた。酢酸エチル（６．００Ｌ、１０．０容積）がその泡状物質に加えられ、溶解に至るまでその内容物は５分から１０分間撹拌され、４０℃から４５℃の真空下で溶媒が除去された。テトラヒドロフランが、１Ｈ  ＮＭＲ分析（ｄ６−ＤＭＳＯ）で検出されなくなるまで、酢酸エチル（６．００Ｌ、５．０容積）を使用してこれが繰り返された。残留物は酢酸エチル（４．８０Ｌ、８．０容積）内でスラリーにされ、活性炭（０．０８４Ｋｇ、０．１４重量）が加えられた後、酢酸エチル（３．００Ｌ、５．０容積）でラインリンスされた。生じた結果物は７０℃から８０℃まで加熱され、その温度で２０分から３０分間維持され、４０℃から５５℃まで冷却され、ガラス繊維紙を通して濾過された。濾過ケークは酢酸エチル（１．５０Ｌ、２．５容積）で洗浄され、混ぜ合わされた濾液及び洗浄液は、４０℃から４５℃の真空下で２．５容積から３．５容積に濃縮された。濃縮中に結晶化が開始した。濃縮物は、酢酸エチル（０．３０Ｌ、０．５容積）のラインリンスとともに適切な容器に移されて、７０℃から８０℃まで加熱された。溶解させるべく、必要に応じて追加の酢酸エチル（０．３０Ｌ、０．５容積）が加えられた。ヘプタン（１．８０Ｌ、３．０容積）が７０℃から８０℃で加えられ、その内容物は１５℃と２５℃との間になるまで１時間から２時間にわたり放冷された。そのスラリーは更に０℃から５℃まで冷却され、その温度で２時間から３時間熟成され、濾過された。濾過ケークは、０℃から５℃で酢酸エチル：ヘプタン（１：１、０．６０Ｌ、１．０容積）で洗浄され、引き続きヘプタン（３．０Ｌ、２．５容積）で洗浄された。収集された固体は４０℃から４５℃の真空下で乾燥され、わずかに灰色がかった白色の固体である１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−４−オキソ−Ｌ−プロリン［０．４４４Ｋｇ、７４．７％ｔｈ、７４.２％ｗ／ｗ、１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）で構造と一致］が得られた。
【０１０６】
ステージ５：（４Ｚ／Ｅ）−４−メトキシイミノ−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−プロリンの調製
【化１２】
2019108336.tif 000014
トリエチルアミン（０．４０Ｌ、２．８５モル、０．９２容積）が、１０℃から２５℃で、１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−４−オキソ−Ｌ−プロリン（０．４３４Ｋｇ、１．３４モル、１．０重量）のジクロロメタン（４．４０Ｌ、１０．０容積）溶液に加えられた後、ジクロロメタン（０．４３Ｌ、１．０容積）でラインリンスされた。メトキシルアミン塩酸塩（０．１３０Ｋｇ、１．５６モル、０．３０重量）が１０℃から２５℃で一部ずつ加えられた後、ジクロロメタン（０．４３Ｌ、１．０容積）でラインリンスされ、その反応混合物は反応完了まで１０℃から２５℃で撹拌された。反応完了は、ＴＬＣ分析（通常３時間から５時間、ＴＬＣ溶出液：ジクロロメタン：メタノール：酢酸（９０：１０：１）；紫外線による視覚化）によって判断される。溶媒は３５℃から４０℃の真空下で除去され、反応生成物は酢酸エチル（４．４０Ｌ、１０．０容積）中で溶解され、塩酸（１Ｍ、２×２．２０Ｌ、２×５．０容積）で洗浄された。酸性の洗浄液は、酢酸エチル（２．２０Ｌ、５．０容積）で逆抽出され、合一した有機相は飽和塩化ナトリウム水溶液（３．１０Ｌ、７．０容積）で洗浄され、硫酸マグネシウム（０．３００Ｋｇ，０．６９重量）上で乾燥され、濾過され、濾過ケークは酢酸エチル（２．２０Ｌ、５．０容積）で洗浄された。濾液と洗浄液とは混ぜ合わされて、３５℃から４０℃の真空下で濃縮され、わずかに灰色がかった白色の固体である４−メトキシイミノ−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−プロリン［０．４７６Ｋｇ、１００．６％ｔｈ、１０９．６％ｗ／ｗ、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）で構造と一致］が得られた。
【０１０７】
ステージ６：（４Ｚ／Ｅ、２Ｓ）−メチル−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）−カルボニル］−４−メトキシイミノピロリジン−２−カルボン酸塩の調製
【化１３】
2019108336.tif 000015
炭酸カリウム（０．４７６Ｋｇ、３．４４モル、１．０重量）が、４−メトキシイミノ−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−プロリン（０．４７５Ｋｇ、１．３５モル、１．０重量）のアセトン（４．７５Ｌ、１０．０容積）溶液に加えられ、その混合物は０℃から１０℃まで冷却された。硫酸ジメチル（０．１２８Ｌ、１．３５モル、０．２７容積）が０℃から１５℃で加えられ、その混合物は、反応完了まで１５℃から２５℃で撹拌された。反応完了は、ＴＬＣ分析により判断され、通常３時間から１６時間である。溶媒は４０℃から４５℃の真空下で除去され、反応生成物は酢酸エチル（３．８０Ｌ、８．０容積）と水（３．８０Ｌ、８．０容積）との間で分離された。複数の層が分離されて、有機相は飽和塩化ナトリウム水溶液（２．８５Ｌ、６．０容積）で洗浄され、硫酸ナトリウム（０．９５３Ｋｇ、２．０重量）上で乾燥され、濾過された。濾過ケークは酢酸エチル（０．４８Ｌ、１．０容積）で洗浄され、混ぜ合わされた濾液と洗浄液とは４０℃から４５℃の真空下で濃縮された。余分な酢酸エチルは、４０℃から４５℃の真空下で、テトラヒドロフラン（２×０．９５Ｌ、２×２．０容積）との共沸蒸留によって除去され、粘性のある褐色油である（４Ｚ／Ｅ、２Ｓ）−メチル−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）−カルボニル］−４−メトキシイミノピロリジン−２−カルボン酸塩［０．４９２Ｋｇ、９９．６％ｔｈ、１０３．６％ｗ／ｗ、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）で構造と一致］が得られた。
【０１０８】
ステージ７：（３Ｚ／Ｅ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムの調製
【化１４】
2019108336.tif 000016
水素化ホウ素リチウム（０．０４９Ｋｇ、２．２６モル、０．１重量）が、０℃から３０℃の窒素下で一部ずつテトラヒドロフラン（２．３１Ｌ、４．７容積）及びメタノール（２．３１Ｌ、４．７容積）溶媒中の（４Ｚ／Ｅ、２Ｓ）−メチル−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）−カルボニル］−４−メトキシイミノピロリジン−２−カルボン酸塩（０．４９２Ｋｇ、１．３４モル、１．０重量）の撹拌溶液に加えられた。その混合物は反応完了まで１５℃から２５℃で撹拌された。反応完了は、ＴＬＣ分析（溶出液：酢酸エチル；発色試薬：ニンヒドリン）によって判断され、通常２時間から６時間である。反応混合物は、１５〜２５℃で水（０．４０Ｌ、０．８容積）によりクエンチされ、１６時間から２０時間、１５℃から２５℃で撹拌された。反応生成物は４０℃から４５℃の真空下で濃縮され、その残留物は水（２．４６Ｌ、５．０容積）と酢酸エチル（４．９２Ｌ、１０．０容積）との間で分離された。複数の層が分離されて、有機相は塩酸（１Ｍ、２．４６Ｌ、５．０容積）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２．４６Ｌ、５．０容積）、及び、飽和塩化ナトリウム水溶液（２．４６Ｌ、５．０容積）で連続して洗浄された。有機相は硫酸マグネシウム（０．９８５Ｋｇ、２．０重量）上で乾燥され、濾過され、その濾過ケークは酢酸エチル（０．５０Ｌ、１．０容積）で洗浄された。混ぜ合わされた濾液と洗浄液とは真空下で濃縮されて、粘性のある褐色油である（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムと、（３Ｅ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシム［０．３９５Ｋｇ、８６．９％ｔｈ、８０．３％ｗ／ｗ、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）で構造と一致；ＨＰＬＣによる面積８２．０％、７１．４：２８．６のＺ／Ｅ比］とを含む粗製の異性体混合物が得られた。その油状物は、トルエン（生成物の重量に対して０．４０Ｌ、１．０容積）で溶解されて、必要となるまで保存された。
【０１０９】
１．２．粗製の（３Ｚ／Ｅ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシムの乾式フラッシュクロマトグラフィー
上述のプロトコルに従って得られた粗製の異性体混合物の乾式フラッシュクロマトグラフィー精製が、異なる複数の溶出条件を使用して試みられた。乾燥するまで濃縮された（３Ｚ／Ｅ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシムの粗製混合物は、２容積のトルエン中で再溶解され、ＳｉＯ２（５重量）のパッド上に装填された後、２５画分容積の溶出液を使用して溶出された。
画分１−５：純トルエンでの溶出
画分６−１０：トルエン／ＭｅＯＨ１％ｖｏｌ／ｖｏｌでの溶出
画分１０から１５：トルエン／ＭｅＯＨ２％ｖｏｌ／ｖｏｌでの溶出
2019108336.tif 000017
Ｚ形態及びＥ形態は網掛けによって示されている。画分８から画分１３までが混ぜ合わされ、乾燥するまで濃縮された。その結果は７５％の回収率を示す。Ｅ／Ｚ比の改善は見られなかった。異性体混合物（Ｅ＋Ｚ）の純度における約４％の領域のわずかな増加が、乾式フラッシュクロマトグラフィーの前後で観察された（表１）。
【表１】
2019108336.tif 000018
【０１１０】
粗製の異性体混合物の乾式フラッシュクロマトグラフィーでは、（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシムの精製ができない。乾式フラッシュの前後でのＥ／Ｚ比は、３０／７０から４０／６０の範囲のままである。
【０１１１】
更に、そのような手法は、実施されなければならない作業の規模に基づいて検討されるべきである。２０Ｌの規模では、この作業は時間を節約する手法とはならないだろう。
【０１１２】
１．３  粗製の異性体混合物からの、純粋なＺの結晶化に対する評価
粗製混合物である（３Ｚ／Ｅ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシムからの純粋な（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシムの結晶化に対する評価の最初の部分は、純粋な（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシムの溶解性条件及び可能な結晶化条件を調べることであった。１５ｍｇ規模で実施された溶解性／結晶化試験の結果は下記の表２で報告される。
【表２】
2019108336.tif 000019
【０１１３】
初期の溶解性スクリーニングは、純粋な（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシム異性体が、様々な溶媒において溶解することを示した。
【０１１４】
上記の結果に基づき、貧溶媒の添加による結晶化が調べられ、その結果は表３に報告されている。貧溶媒がおよそ４０℃−５０℃の温溶液に加えられて、室温で放冷された。
【０１１５】
特に、ＩＰＡ中の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシムの温溶液（４０℃−５０℃）に、混濁するまで水（貧溶媒）が加えられ、その混合物は室温まで放冷された。
【表３】
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【０１１６】
ＩＰＡ／水の複数の結晶化条件が粗製の異性体混合物に適用された。トルエン溶液は、最初に、乾燥するまで濃縮された後、ＩＰＡ（８容積）中で溶解され、水（１８容積）が加えられた。残念ながら、これは油状の非混合物質という結果に終わった。
【０１１７】
別の実験において、粗製の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシムの溶液（９０．４％面積純度、０．５％ｗ／ｗトルエン及び３.７％ｗ／ｗＴＨＦを含有）に、貧溶媒が室温で混濁するまで加えられ、その混合物は室温で放置された（表４）。
【表４】
2019108336.tif 000021
【０１１８】
調査のこの時点において、純粋な（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシムの結晶化、又は、（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシムを含有する固体の単離を可能とする適切な条件は特定されなかった。
【０１１９】
（３Ｚ／Ｅ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシムの粗製の異性体混合物を使用して、更なる結晶化の試みが実施された。全ての場合において、溶媒量は以前に使用されたものより少なく、単一溶媒にのみ基づくものであった。この結晶化に使用された粗製物質（Ｅ／Ｚ比３３：６７及び純度（Ｅ＋Ｚ）面積７９．５２％）は、泡状物質となるまで濃縮された（表５）。
【表５】
2019108336.tif 000022
【０１２０】
冷凍庫内での一晩かけた熟成を後に伴う酢酸エチルを使用した結晶化は、純粋な（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシム材を使用した結晶化をもたらしたが、サンプルが温められるとすぐに再融解された。複数の結晶種が加えられた場合でさえ、酢酸エチルにおける粗製物質を使用しての結晶は観察されなかった。
【０１２１】
冷蔵庫内での熟成を後に伴うジエチルエーテルを使用した結晶化は、粗製の（３Ｚ／Ｅ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシム材を使用した結晶化をもたらした。固体は４１％の回収率で収集された。残念ながら、収集された固体は、投入原材料よりもわずかに劣るＥ／Ｚ比と、わずかに高い化学純度とを有していた。
【０１２２】
純粋及び粗製の両方のＺに対する溶媒としてのＴＢＭＥは、冷凍庫内での熟成後にオイリング（ｏｉｌｉｎｇ）をもたらし、結晶種の有る無しにかかわらず冷蔵庫内での熟成後、溶液中にとどまった。
【０１２３】
Ｚ／Ｅ比及び異性体混合物（Ｅ＋Ｚ）の純度の改善を可能とする、粗製の異性体混合物の複数の適切な結晶化条件は見出されなかった。
【０１２４】
１．４  （３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシムの実質的に純粋な形態
１．４．１  小規模精製
（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシムの実質的に純粋な形態における単離工程は、オキシムエステルの還元後に単離された粗製の異性体混合物（実施例１のステージ７）の、Ｂｉｏｔａｇｅシステム（Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ、ＳＥ−７５１  ０３  ウプサラ、スウェーデン）を使用したクロマトグラフィーによって実施された。
【０１２５】
粗製の異性体混合物の５つの別個のバッチ（Ｎｏ．０２０、１８０、０６２、０６８、０７６）がＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーによって精製された。更に、異なる条件がバッチＮｏ．０６８及び０７６に関して使用された。オキシムメチルエステルの５％ｗ／ｗのスパイクが加えられ（Ｎｏ．０６８）、Ｂｉｏｔａｇｅカラムに装填された（Ｎｏ．０７６）状態で、精製は実施された。
【０１２６】
各クロマトグラフィーは、トルエンで事前に洗い流されたＢｉｏｔａｇｅ４０Ｍカートリッジ（４０ｇシリカ）を使用して実行された。次にトルエン：ＭｅＯＨ（９９：１  ｖ／ｖ）が溶出されて１００ｍｌの画分（総容量４Ｌ）で収集され、続いてトルエン：ＭｅＯＨ（９６：４  ｖ／ｖ）で洗い流された。
【０１２７】
画分はＴＬＣ（溶出液：酢酸エチル）で分析されて、どの画分を廃棄でき、どの画分がＺ異性体を含有しているかが決定された。これらのＺ画分は、次にＨＰＬＣで分析された。画分に対する合格判定基準は、９６％超のＺ異性体かつ１．２％未満のＥ異性体というものだった。
【０１２８】
驚くべきことに、Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーによる様々なバッチの精製は非常に効率的であり、（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシムの実質的に純粋な形態は、９９．４％（バッチＮｏ.０２０、Ｎｏ.０６２、Ｎｏ.０６８）及び９９．２％（バッチＮｏ.１８０、Ｎｏ.０７６）で精製される。特に、オキシムエステルの存在下でのＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーは、回収率又は質を低下させることなく５％ｗ／ｗのオキシムエステルを除去し（バッチＮｏ.０６８）、Ｂｉｏｔａｇｅカラムの２５％過装填は、収率又は質の減少を引き起こさない（バッチＮｏ.０７６）。
【表６】
2019108336.tif 000023
【０１２９】
１．４．２  大規模精製
粗製の（３Ｚ／Ｅ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシム（０．３９２ｋｇ、１．１６モル、１．０重量）の様々なバッチが、およそ５０％ｗ／ｗのトルエン溶液としてＢｉｏｔａｇｅ１５０Ｌ  ＳＩＭユニットに装填されて、１％メタノールのトルエン溶液（１５０Ｌ）、次に２％メタノールのトルエン溶液（５０Ｌ）を使用して、分画サイズ５．０Ｌにて精製された。収集された画分は、適宜ＴＬＣ１５分析及びＨＰＬＣ分析によって分析された。不純物を含まない（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシム（基準：Ｚ異性体が面積９６．００％以上、Ｅ異性体が面積１．２０％以下）を含むと考えられた画分は、混ぜ合わされて、４０℃から４５℃の真空下で濃縮された。無水エタノール（２×２Ｌ）が残留物に加えられ、その溶液は、泡状の固体が処理され得るまで、４０℃から４５℃の真空下で濃縮された。所望の生成物（３Ｚ，５Ｓ）−１−［（ビフェニル−４−イル−カルボニル）−５−ヒドロキシ−メチル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシム （０．０８９Ｋｇ、２２．７％ｗ／ｗ、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）で構造と一致、ＨＰＬＣにて面積９９．３％、９８．４：０．９のＺ／Ｅ比）が、わずかに灰色がかった白色から薄茶色の固体として得られた。
【表７】
2019108336.tif 000024
【０１３０】
Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーによって分離された（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシム（２．７１３ｋｇ、１．０重量）の複数の適切なバッチは混ぜ合わされ、１５℃から２５℃の無水エタノール（５．１６Ｌ、２．０容積）中で溶解され、ガラス繊維紙による濾過により浄化され、無水エタノール洗浄（０．５０Ｌ、０．２容積）がそのフィルタに適用された。混ぜ合わされた濾液は、４０℃から４５℃の真空下で一部ずつ濃縮された。生じた結果物は乾燥トレイに移されて、３０℃の真空下で２４時間乾燥された。次にオーブン温度が、８０時間かけて３０℃から４０℃まで徐々に高められた。残留溶媒のレベルは１Ｈ  ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）で判断され、それが１．０％ｗ／ｗ未満であると判定された場合、その固体は目開きが５００μｍのふるいにかけられた。当該固体はオーブンに戻されて、溶媒レベルが０．４０％ｗ／ｗ以下となって（３Ｚ，５Ｓ）−１−［（ビフェニル−４−イル−カルボニル）−５−ヒドロキシ−メチル］−ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシム（２．６３３Ｋｇ、９７．１％ｗ／ｗ、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）で構造と一致、ＨＰＬＣで面積９８．６５％）が得られるまで、４０℃から４２℃で乾燥された。組み合わせ工程は、下記に要約されている。
インプット：２．７１３ｋｇ
アウトプット：２．６３３ｋｇ
収量：９７．１％ｗ／ｗ
【０１３１】
実施例２：カプセル経口製剤
２．１  バルク調製
賦形剤がビーカーの中に直接秤量され、６０℃で全ての賦形剤が融解されるまで恒温水槽の中に移された。その後、常に温度管理の下で、小アリコートの（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムが、磁気撹拌、螺旋ミキサ、又はホモジナイザ下において、全ての薬剤が溶解又は分散するまで加えられた。
【０１３２】
２．２  液体充填カプセル
カプセルシェルの液体充填中、半固体のバルクは６０℃に維持された。充填段階は、自動ラボスケールカプセル充填機械を用いて６０℃（投与ポンプ及び供給機の両方）で実施された。当該機械は複数の充填済みカプセルを秤量することによって正しい投与量にセットされた。
アクティブカプセルの組成（表８）
【表８】
2019108336.tif 000025
プラシーボカプセルの組成（表９）
【表９】
2019108336.tif 000026
【０１３３】
実施例３：顆粒経口製剤
顆粒１０％が熱溶融造粒によって調製された（表１０）。 
熱溶融造粒は、バッチサイズに応じて異なるセットアップを使用して、高せん断造粒機ＭｉＭｉＰｒｏ（Ｐｒｏｃｅｐｔ）において実施された。大まかな製造方法は、以下の段階によって特徴付けられる：
ｉ)ろう状の結合剤が溶融するまで造粒機のウォータージャケットを加熱する；
ｉｉ）粉末をふるいにかけて複数の加熱されたボールの中に入れ、軽く混ぜ合わせる。
ｉｉｉ）ろう状の結合剤を加え、軽く混ぜ合わせる；ろう状物質を軟化させるのを可能にする；
ｉｖ）数分間造粒する；数分間その材料を静置し、必要であれば再び造粒する；
ｖ）顆粒を冷却しふるいにかける。
【０１３４】
特に、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３が結合剤として使用された場合は、ジャケット付き容器は６５℃で使用された。カバーの温度はジャケット付き容器の温度より５度低く設定された。複数の段階の持続時間は、所望の粒子サイズの分布及びバッチサイズに依存する。
【表１０】
2019108336.tif 000027
【０１３５】
熱溶融造粒は造粒の一代替的技術である：従来のような、結合剤としての水性溶媒又は有機溶剤の使用とは異なり、このプロセスにおいては、凝集は、プロセス中に溶融して製剤の構成物質として残る融解された結合剤又は固体の結合剤の添加によって得られる。
【０１３６】
噴霧乾燥によって調製される顆粒５．８％の組成（表１１）：
噴霧乾燥プロセスは、噴霧された材料の多孔性／中空粒子及び非結晶形態を生成する。この手法は、溶解速度の改善が必要とされる場合に使用される。噴霧乾燥プロセスは、噴霧カメラへの供給溶液の噴霧化、流れ及び混合を伴う噴霧−空気接触、複数の上昇温度における噴霧された液滴の乾燥、並びに、乾燥された生成物の大気からの分離の４つの段階から成る。
【０１３７】
顆粒５．８％は、水性−エタノール溶液中のＨＰ−β−ＣＤ（ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）の存在下、（３Ｚ，５Ｓ）の噴霧乾燥によって調製された。（３Ｚ，５Ｓ）は、水中で粒子のかたまりを形成する非結晶材料であり、薬剤溶出速度を低下させる。故に、（３Ｚ，５Ｓ）と共に噴霧乾燥された親水性賦形剤は、水中での凝集を妨げることによって薬剤の溶解速度を改善するために使用された。ＨＰ−β−ＣＤは、親水性賦形剤として選択された。
【０１３８】
ＨＰ−β−ＣＤ噴霧乾燥生成物は、Ｍｉｎｉ  ＡｉｒＰｒｏ装置及びＢｕｃｈｉ装置の両方を使用することによって含水アルコール溶液から得られた。供給溶液は、同容積のＨＰ−β−ＣＤ（２００ｍｌ中１００ｇ）水溶液及び（３Ｚ，５Ｓ）（２００ｍｌ中２４ｇ）エタノール溶液を混ぜ合わせ、室温での撹拌下で２４時間放置されることによって調製された。流動層Ｍｉｎｉ  ＡｉｒＰｒｏにおける噴霧乾燥の条件は、ブロワ速度１ｍ３／分、ノズル圧力１バール、液体速度３、吸入口空気温度７０℃であった。
【０１３９】
噴霧乾燥された材料は、これらのサシェ充填のための使用を不可能にする非常に劣った流れ特性を示した。取扱いの容易な散剤を得るべく（３Ｚ，５Ｓ）−ＨＰ−β−ＣＤの噴霧乾燥された材料に適用される複数のプロセスは、乾燥造粒法及びエタノール湿式造粒法（ｅｔｈａｎｏｌｉｃ  ｗｅｔ  ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）である。ＨＰ−β−ＣＤを噴霧乾燥した後の（３Ｚ，５Ｓ）の溶解速度はほぼ瞬時であり、１５分間でほぼ全ての薬剤が溶解された。
【０１４０】
エタノール湿式造粒による造粒プロセスは、（３Ｚ，５Ｓ）−ＨＰ−β−ＣＤの噴霧乾燥された材料上で実施された。当該プロセスは、（３Ｚ，５Ｓ）−ＨＰ−β−ＣＤの噴霧乾燥された材料と比較して、薬剤の溶解速度を変化させなかった。
【０１４１】
当該プロセスは、薬剤のほぼ瞬時の溶解を示した材料を生成した（表１１）。
【表１１】
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【０１４２】
実施例４：普通錠経口製剤
ラブラゾル（Ｌａｂｒａｓｏｌ）：エタノール  ３：１ｖ／ｖ中に溶解された（３Ｚ，５Ｓ）を含有する溶液が、４５℃で加熱し、及び、必要量の薬剤を段階的に加えることによって調製された。Ｚｅｏｐｈａｒｍ６００は５０℃の真空オーブン中で２時間乾燥された。Ｚｅｏｐｈａｒｍ６００層上への当該溶液の添加は、５ｍｌ／分で１９００ｍｌのボールの中へと行われた。造粒機は次のように設定された：インペラ９００ｒｐｍ、チョッパ３５００ｒｐｍ、及びカバー温度８０℃。溶剤のほとんどを除去すべく、当該材料は室温で一晩、及び、５０℃の真空オーブンに３．５時間放置された。顆粒吸着質の粒子サイズはわずかに大きいので、当該材料は最初に１．５ｍｍふるいによって、次に１ｍｍふるいによって、ふるい、粉砕された。粉砕段階を含む生成収率は、８９．６８％であった。次に顆粒吸着質（８７．５％）は、タービュラ―（Ｔｕｒｂｕｌａ）ミキサにおいて２２ｒ．ｐ．ｍで２０分間、ＡｃＤｉＳｏｌ（４％）、コンプリトル（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ）８８８  ＡＴＯ（３．５％）、ＧＬ１００（０．２％）、及びＺｅｏｐｈａｒｍ６００（４．８％）と混ぜ合わされた。打錠のための最終的な混合物は、（３Ｚ，５Ｓ）の良好な含量均一性を有した。普通錠が、偏心打錠機ＥＫ−０を使用して顆粒を圧縮することによって生成された。
【０１４３】
式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される化合物、及び／又はその活性代謝物の普通錠は、ケイ酸カルシウムの担体を使用して調製された（表１２）。
【表１２】
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【０１４４】
実施例５：分散性錠剤経口製剤
８５０ｇのバッチの顆粒が生成され、次に錠剤へと圧縮された。この調製のために、５０００ｍｌの容器のセットアップが使用された。ケイ酸カルシウムは使用前に真空乾燥された。湿式造粒は、室温の高せん断造粒機に（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムと全ての賦形剤（潤滑剤は除く）とを入れ、造粒機のカバーのみ加熱（６５℃）して実施された。
【０１４５】
軽く事前に混ぜ合わせる段階の後の造粒プロセスでは、数分間にわたる交互の液体の添加段階と混合段階がセットアップされた。
【０１４６】
適切な顆粒を得るために、合計で８０ｍlのエタノールが必要であった。より良好な顆粒サイズ分布を得るために、最終的な粉砕及び／又はふるい段階が必要であった。結果として得られた顆粒は、圧縮前に潤滑剤と混合された。
【０１４７】
シングルパンチの偏心打錠機が使用された。
【０１４８】
式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される化合物、及び／又はその活性代謝物は、活性薬剤物質を５０又は２００ｍｇ含有する分散性錠剤の形態である（表１３）。
【表１３】
2019108336.tif 000030
【０１４９】
実施例６：錠剤の寸法
錠剤の形状及び寸法は例えば以下のようなものである：
【表１４】
2019108336.tif 000031
【０１５０】
実施例７：犬での薬物動態調査
式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される化合物の雌のビーグル犬への経口投与後の上記化合物の血漿濃度を測定すべく、薬物動態調査が実施された。プロトコル（表１５）に従い、５匹の犬が液体充填カプセルから成る経口製剤（「対照カプセル」）を投与され、５匹の犬が顆粒１０％から成る経口製剤（製剤１）を投与され、５匹の犬が顆粒５．８％から成る経口製剤（製剤２）を投与され、５匹の犬が、分散性錠剤（製剤３）を投与され、５匹の犬が普通錠（製剤４）を投与された。また、５匹の犬が、ＩＶ投与経路（「対照ＩＶ」）によって、式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される化合物の溶液を１５ｍｇ／ｋｇで投与された。血液のサンプリングは、０、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、２４、４８、及び７２時間に行なわれた。
【表１５】
2019108336.tif 000032
【０１５１】
７．１  犬における複数の固体経口製剤の血漿濃度プロファイル
図１Ａは、０時間から７２時間の期間にわたる異なる複数の製剤の血漿濃度対時間プロファイルを示す。図１Ｂは、０時間から１２時間の期間の図１Ａの拡大図を示す。製剤３（分散性錠剤）に対応する曲線は、その投与後、活性物質の最大濃度が約０．５時間−１時間において迅速に検出されることを示す。それと比較して、製剤４（普通錠）の投与後、活性物質の最大濃度は約２時間−４時間において検出される。
【０１５２】
動物間でのばらつきを示すべく、それぞれの犬についての個々の血漿プロファイルが図２（製剤３）及び図３（製剤４）において提示されている。
【０１５３】
７．２  犬における固体経口製剤の薬物動態パラメータ
薬物動態において、生成物濃度対時間プロファイルの曲線下面積（ＡＵＣ）を計算することによってバイオアベイラビリティが測定される。絶対的バイオアベイラビリティは、経口投与後の体循環における生成物のバイオアベイラビリティを静脈投与後の生成物のバイオアベイラビリティを比較する。
【０１５４】
本明細書において使用される「Ｄ」は、投与された薬剤量である投与量を指す。
【０１５５】
本明細書において使用される「Ｃｍａｘ」は、投与後の薬剤の最大血漿濃度を指す。当該濃度は所与の血漿容量中の薬剤量である。
【０１５６】
本明細書において使用される「Ｔｍａｘ」はＣｍａｘに達するまでにかかる時間を指す。 
【０１５７】
本明細書において使用される「Ｔ１／２」は、薬剤濃度がその元の値の半分に達するのに必要な時間としての排泄半減期を指す。
【０１５８】
本明細書において使用される「ＡＵＣ」は、（一回投与後の、又は定常状態での）濃度−時間曲線の積分である曲線下面積を指す。
【０１５９】
本明細書において使用される「Ｆ％」は、薬剤の全身的に利用可能な割合であるバイオアベイラビリティを指す。経口投与後のバイオアベイラビリティの指数は、ｉ．ｖ．投与後に分かるＡＵＣを使用して以下の式によって計算される：
Ｆ％＝（ＡＵＣＯＳ／ＡＵＣＩＶ）×（ＤｏｓｅＩＶ／ＤｏｓｅＯＳ）×１００
【表１６】
2019108336.tif 000033
括弧内の数字は標準偏差を表している。
【０１６０】
製剤１及び２（顆粒）は、同等の反応を示し、好適で速やかな化合物の吸収によって特徴付けられた（表１６）。試験された他の複数の製剤より低いとはいえ、これらの絶対的バイオアベイラビリティは良好（約６０％）なものであった。しかし、動物間の中程度のばらつきを伴った。分散性錠剤である製剤３は、顆粒と同等な吸収速度を示し、引き続いて対照カプセル製剤と同等な減衰を示した。絶対的バイオアベイラビリティによって強調される非常に高い化合物暴露（ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ）（顆粒の投与より高く、液体充填カプセルである対照製剤と同等）が観察された。普通錠である製剤４は、製剤３と比較して吸収の遅れをもたらした。バイオアベイラビリティはほぼ同様である。
【０１６１】
製剤３は、全体的にみて、早期分娩の症状に最も適しているようである。対照カプセル製剤（３００ｍｇ／犬、液体充填カプセル）との比較により、当該結果は、より速やかな化合物吸収（Ｃｍａｘにおいて見られる量の約３７％が第１サンプリング時間である０．２５時間において既に見られる）と、より早い時間において達するＣｍａｘ（中央値Ｔｍａｘ＝１時間）、同等な最終消失速度（約７時間であるＴ１／２）、及び動物間での全体的にみてより均一な反応を強調する。製剤３の暴露は、対照カプセル製剤と同等であり、また、絶対的バイオアベイラビリティは対照カプセル製剤のそれと同等であった（８９％対９０％）。
【０１６２】
７．３  犬における製剤３の個々の血漿濃度プロファイル
投与経路：経口
（３Ｚ，５Ｓ）の投与量：２００ｍｇ／犬
製剤３：２００ｍｇ分散性錠剤
投与方式：１回
【表１７】
2019108336.tif 000034
【０１６３】
注目すべきことに、分散性錠剤の投与後０．５時間の時点において、式（３Ｚ，５Ｓ）で表される化合物の血中濃度はＣｍａｘの５９％から１００％の間に含まれ、上記製剤が作用の迅速な発現をもたらすのに適していることを示している（表１７）。
【０１６４】
７．４  犬における製剤３の個々の薬物動態パラメータ
【表１８】
2019108336.tif 000035
式（３Ｚ，５Ｓ）で表される化合物の血中濃度は、製剤３（分散性錠剤）の投与後０．５時間から１時間の間の時間Ｔｍａｘにおいて最大に達する。加えて、製剤３は８０％から１００％の間に含まれる、式（３Ｚ，５Ｓ）で表される化合物のバイオアベイラビリティによって特徴付けられる（表１８）。
【０１６５】
７．５  犬における製剤４の個々の血漿濃度プロファイル
【表１９】
2019108336.tif 000036
式（３Ｚ，５Ｓ）で表される化合物の血中濃度は、製剤４（普通錠）の投与後２時間から４時間の間の時間Ｔｍａｘにおいて最大に達する。
【０１６６】
製剤４（普通錠）の投与後０．５時間の時点において、式（３Ｚ，５Ｓ）で表される化合物の血中濃度は、Ｃｍａｘの１４％から４１％の間に含まれ（表１９）、その値は、Ｃｍａｘの５９％から１００％の間に含まれる、式（３Ｚ，５Ｓ）で表される化合物のより高い濃度によって特徴付けられる製剤３の場合（表１７）より大幅に低い。
【０１６７】
７．６  犬における製剤２の個々の薬物動態パラメータ
【表２０】
2019108336.tif 000037
製剤２（顆粒５．８％）は、８０％から１００％の間に含まれる非常に高いバイオアベイラビリティによって特徴付けられる製剤３の場合（表１８）より大幅に低い、４１％−７６％の間に含まれる、式（３Ｚ，５Ｓ）で表される化合物のバイオアベイラビリティによって特徴付けられる（表２０）。
【０１６８】
故に分散性錠剤である製剤３は、早期分娩の治療のための、作用の速やかな発現及び高いバイオアベイラビリティをもたらすのに適しているという特徴を示す。それとは対照的に、普通錠（製剤４）又は顆粒（製剤２）は早期分娩を治療するための薬物動態的な複数の要件を満たさない。
【０１６９】
実施例８：ヒトでの薬物動態調査
調査プロトコル
年齢５４−６２歳（平均５８．３歳）、体重５１−６７ｋｇ（平均６０．６ｋｇ±５．１）、及び、ボディー・マス・インデックスが１９．４−２５．５ｋｇ／ｍ２（平均２３．１２ｋｇ／ｍ２±２．０５）の範囲である１２人の健康な白人女性が登録した。被験者らは、２回連続の（３Ｚ，５Ｓ）６００ｍｇ／日の投与（水１５０ｍｌで２００ｍｇの分散性錠剤３つを使用して被験者らに投与された）、又は２度のベタメタゾン１２ｍｇ／日の筋肉注射、又は両薬剤の組合せの何れかを、３つの別個の一週間の治療期間で投与を受けた。
【０１７０】
ベタメタゾン（
2019108336.tif 000038
（登録商標）、シェリング・プラウ社、フランス）が、大臀筋への１２ｍｇ／３ｍｌの筋肉注射によって投与された。これは、新生児の呼吸窮迫症候群の予防のための、早期分娩における推奨される出産前ベタメタゾン投与量である。
【０１７１】
１人の被験者（被験者Ｓ６）が、第２治療期間における投与前の高血圧のために第１治療期間の後調査から外れた。従って、（３Ｚ，５Ｓ）の分散性錠剤による治療の複数の薬物動態パラメータが１２人の被験者について計算された一方で、組合せ治療の複数の薬物動態パラメータは１１人の参加者について評価された。
【０１７２】
一週間の各治療期間中、複数の血液サンプルは、１日目における第１の投与後、時点０（投与前）、並びに、０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、３、４、６、８、１０、１２、１６、２０、及び２４時間において、（３Ｚ，５Ｓ）及びベタメタゾンの分析のために収集された。血漿は調製され、−２０℃より低い温度で保存された。全てのサンプルは、有効性が認められたＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を使用して分析された。（３Ｚ，５Ｓ）の分析について、定量下限は１．０ｎｇ／ｍｌであった。ベタメタゾン分析について、定量下限は０．５ｎｇ／ｍｌであった。
【０１７３】
複数の薬物動態パラメータは、Ｐｈｏｅｎｉｘ（登録商標）  ＷｉｎＮｏｎＬｉｎ（登録商標）バージョン６．３（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ社）を使用して非コンパートメント（ｎｏｎ−ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ）法によって推定された。次の複数の薬物動態パラメータが、各治療期間中、（３Ｚ，５Ｓ）について計算された：測定された最大濃度（Ｃｍａｘ）、Ｃｍａｘまでにかかる時間（Ｔｍａｘ）、及び血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）。
【０１７４】
８．１  ヒトにおける（３Ｚ，５Ｓ）の分散性錠剤（製剤３）の個々の血漿濃度プロファイル
表２１から表２３は、（３Ｚ，５Ｓ）の血漿濃度プロファイル及び（３Ｚ，５Ｓ）に関する複数の薬物動態パラメータを示す。（３Ｚ，５Ｓ）は水１５０ｍｌで、２００ｍｇの分散性錠剤３つを使用して被験者らに投与された。
【表２１】
2019108336.tif 000039
【表２２】
2019108336.tif 000040
【０１７５】
本発明の分散性錠剤の投与後、０．５時間から４時間の間の時間Ｔｍａｘにおいて、式（３Ｚ，５Ｓ）で表される化合物の血中濃度は最大濃度Ｃｍａｘに達する。特に、Ｔｍａｘは、９人の被験者については０．５時間から２時間の範囲にあり、５人の被験者については０．５時間から１．５時間の範囲にある。
【０１７６】
注目すべきことに、０．５時間の時点において、式（３Ｚ，５Ｓ）で表される化合物の血中濃度は、１０人の被験者についてＣｍａｘの５５％から９５％の間に含まれ、優先的には、Ｃｍａｘの５７％から９２％の間に含まれる。このことは、当該固体経口製剤が迅速に吸収され、薬理作用の迅速な発現をもたらすのに適していることを示している。被験者Ｓ２及びＳ６について、（３Ｚ，５Ｓ）の血漿濃度は０．５時間において５５％を下回っており、それぞれＣｍａｘの３５％及び２８％であった。しかしながら、それは、分散性錠剤の投与後１時間においてはそれぞれＣｍａｘの７１％及び５１％であり、濃度は早期分娩の管理に適している。
【０１７７】
８．２  ヒトにおける（３Ｚ，５Ｓ）の分散性錠剤（製剤３）の個々の薬物動態パラメータ
【表２３】
2019108336.tif 000041
【０１７８】
８．３  （３Ｚ，５Ｓ）とベタメタゾンとの組合せについてのヒトにおける血漿濃度プロファイル
表２４から表２６は、（３Ｚ，５Ｓ）の血漿濃度プロファイル、及び、ベタメタゾンとの併用で投与された（３Ｚ，５Ｓ）に関する複数の薬物動態パラメータを示す。
【表２４】
2019108336.tif 000042
【表２５】
2019108336.tif 000043
【０１７９】
（３Ｚ，５Ｓ）の分散性錠剤とベタメタゾンとの組合せの投与後、１時間から６時間の間の時間Ｔｍａｘにおいて式（３Ｚ，５Ｓ）で表される化合物の血中濃度は最大濃度Ｃｍａｘに達する。特に、Ｔｍａｘは、９人の被験者について２時間から４時間の範囲にあり、６人の被験者について２時間から３時間の範囲にある。
【０１８０】
０．５時間の時点において、式（３Ｚ，５Ｓ）で表される化合物の血中濃度は１０人の被験者についてＣｍａｘの４３％から８３％の間に含まれる。このことは、ベタメタゾンとの併用で投与された固体経口製剤が迅速に吸収され、薬理作用の迅速な発現をもたらすのに適していることを示している。被験者Ｓ１及びＳ３について、（３Ｚ，５Ｓ）の血漿濃度は０．５時間において４３％を下回っており、それぞれＣｍａｘの１０％及び２８％であった。しかしながら、それは、分散性錠剤の投与後２時間においてはそれぞれＣｍａｘの５１％及び６２％であった。
【０１８１】
８．４  （３Ｚ，５Ｓ）製剤３及びベタメタゾンの組合せについてのヒトにおける複数の薬物動態パラメータ
【表２６】
2019108336.tif 000044
【０１８２】
実施例９：分散性錠剤の製造プロセス 
本発明の複数の分散性錠剤の製造プロセスは、以下の複数の段階を備える。
（ｉ）錠剤の総重量に対し、２０重量％の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシム、５重量％のケイ酸カルシウム、１重量％のＰＶＰ３０Ｋ、２重量％のポロキサマー１８８、５重量％のクロスカルメロースナトリウム、１５重量％の微結晶性セルロース１１２、４７．８重量％のラクトース一水和物、０．２重量％のサッカリンナトリウムから成る混合物を調製する；
（ｉｉ）エタノール存在下で湿式造粒し、真空乾燥する；
（ｉｉｉ）顆粒をふるいにかける；
（ｉｖ）錠剤の総重量に対し４重量％のジベヘン酸グリセロールと顆粒とを混合する；
（ｖ）打錠する。 
【０１８３】
湿式造粒が、好ましくは、（錠剤の総重量に対して）少なくとも７．４重量％に相当する最小量のエタノールがある状態で室温で高せん断造粒機において実施される。真空乾燥が室温で行われる。
【０１８４】
ふるい段階が、結果として得られた顆粒に適用される。ふるいにかけられたジベヘン酸グリセロールが当該顆粒と混合される。最終的な混合物は、目標の分散性錠剤の強度になるように、偏心式又は回転式の錠剤プレス（ｔａｂｌｅｔ  ｐｒｅｓｓ）及び適合されたパンチで圧縮された。
【０１８５】
実施例１０：分散性錠剤（製剤３）の安定性調査
複数の分散性錠剤の溶解後の（３Ｚ，５Ｓ）の含有量の決定は、以下の複数のパラメータを使用してＨＰＬＣによって行なわれる。
装置：ＵＳＰＩＩパドル装置
溶解媒質：０．５％ラウリル硫酸ナトリウムの水溶液
溶解媒質容量：９００ｍｌ
溶解媒質温度：３７℃±０．５℃
回転速度：５０ｒｐｍ
サンプリング時間：１５、３０、４５、６０、及び１２０分
サンプリング容量：３ｍｌ
分離技術：ＰＡＬＬ社のアクロディスクＰＳＦ  ＧｘＦ／グラス１．０μｍ
【０１８６】
パドルアセンブリが、パドルの底部がフラスコの内側底部から２．５ｃｍ±０．２ｃｍになるように配置される。適切な量の溶解媒質が、６つの溶解容器の１つ１つの中に注入される。媒質は３７．０℃±０．５℃において平衡化する。（３Ｚ，５Ｓ）の分散性錠剤が各容器に挿入される。パドルの回転は５０ｒｐｍに制御された。指定された時点に、溶解媒質の表面とパドルのブレードの最上部との中間の領域から媒質３ｍｌが取り出される。その後、当該サンプルは、分析のためにＰＡＬＬ社のアクロディスクＰＳＦ  ＧｘＦ／グラス１．０μｍを通って直接ＨＰＬＣバイアルの中に濾過される。
【０１８７】
Ａｌｕ／Ａｌｕブリスターパックに包装された複数の（３Ｚ，５Ｓ）の分散性錠剤について、１か月，２か月、及び６か月の保管期間における安定性データが利用可能である。錠剤の外観、（３Ｚ，５Ｓ）の初期の含有量値と比較した％単位での含有量、崩壊時間、及び溶解などのパラメータが評価された（表２８及び表２９）。
【０１８８】
分散性錠剤を用いてＨＰＬＣによって測定された（３Ｚ，５Ｓ）の初期の濃度値は９０．０−１１０．０％である。
【表２７】
2019108336.tif 000045
【表２８】
2019108336.tif 000046
【０１８９】
２５℃／６０％ＲＨ（相対湿度）では、２０秒から４０秒の範囲のうちに、溶解に引き続いて錠剤の迅速な崩壊が観察される。
【０１９０】
分散性錠剤の崩壊特性は、その分散性錠剤の崩壊成分に起因すると思われる。崩壊成分は、例えば、含水環境に置かれた場合に錠剤の分解又は崩壊を促進し、速い溶解プロファイルを支援するクロスカルメロースナトリウムといったものである。加えて、例えば、ポロキサマー１８８といった湿潤剤は、崩壊中の水分吸収を促進し、薬剤の溶出を補助する。更に、例えば、ケイ酸カルシウムといった、大きい表面積を有する選択された担体物質はまた、錠剤の崩壊にとって潜在的利益があると特定された。
【表２９】
2019108336.tif 000047
【０１９１】
異なる複数の保管条件について、錠剤の迅速な溶解プロファイルが観察される。特に、２５℃／６０％ＲＨでは、１５分の時点で測定された（３Ｚ，５Ｓ）の含有量は初期値の９０％から１００％の間である。
【図１Ａ】
2019108336.tif 000048
【図１Ｂ】
2019108336.tif 000049
【図２】
2019108336.tif 000050
【図３】
2019108336.tif 000051
【手続補正書】
【提出日】平成31年3月7日(2019.3.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載される化合物と、医薬的に許容される少なくとも１種又は複数の賦形剤とを含む分散性錠剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９１】
異なる複数の保管条件について、錠剤の迅速な溶解プロファイルが観察される。特に、２５℃／６０％ＲＨでは、１５分の時点で測定された（３Ｚ，５Ｓ）の含有量は初期値の９０％から１００％の間である。本発明の実施形態の例を以下で項目として示す。
［項目１］
式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される化合物と、医薬的に許容される少なくとも１種又は複数の賦形剤とを含む分散性錠剤。
［項目２］
上記医薬的に許容される少なくとも１種又は複数の賦形剤は、崩壊剤、湿潤剤、担体、潤滑剤、結合剤、希釈剤、甘味料、及び／又は味覚マスキング剤を含む群から選択される、
項目１に記載の分散性錠剤。
［項目３］
上記担体は、ケイ酸カルシウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、第３リン酸カルシウム、ラクトース、デンプン、加工デンプン、糖類、セルロース、セルロース誘導体、ポリメタクリレート、キチン、キトサン、及びそれらの組合せを含む群から選択される、
項目２に記載の分散性錠剤。
［項目４］
上記結合剤は、ポリビニルピロリドン、架橋ＰＶＰ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシエチルセルロースなどのセルロース又はセルロース誘導体、カルシウム、グァーガム、トラガカント、ポリビニルアセテート、ゼラチン、アルファ化デンプン、デンプン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ソルビトール、グルコース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デキストリン、ポリエチレングリコール、ポリメタクリレート、及びそれらの組合せを含む群から選択される、
項目２に記載の分散性錠剤。
［項目５］
上記湿潤剤は、ポロキサマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ソルビタン脂肪酸エステル、及びそれらの組合せを含む群から選択される、
項目２に記載の分散性錠剤。
［項目６］
上記崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、アルギン酸ナトリウム、コロイド状ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アクリル酸誘導体、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、加工セルロースガム、架橋ポビドン、アルギン酸及びアルギン酸塩、アルファ化デンプン、加工コーンスターチ、及びそれらの組合せを含む群から選択される、
項目２に記載の分散性錠剤。
［項目７］
上記希釈剤は、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、ラクトース、圧縮糖、糖類、ブドウ糖、マンニトール、デキストリン、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、酸化マグネシウム、カオリン、粉末セルロース、アルファ化デンプン、デンプン、硫酸バリウム、三ケイ酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、及びそれらの組合せを含む群から選択される、
項目２に記載の分散性錠剤。
［項目８］
上記甘味料はサッカリンナトリウムである、
項目２に記載の分散性錠剤。
［項目９］
上記潤滑剤は、ジベヘン酸グリセロール、トリベヘン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸ナトリウム、ステアリン酸、エチルアルコール、ポリオキシエチレングリコール、ロイシン、安息香酸ナトリウム、ステアリン酸塩、タルク、ポリエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、流動パラフィン、ポロキサマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、水素化ひまし油、コロイド状二酸化ケイ素、パルミトステアリン酸、ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛、ステアリルアルコール、水素添加植物油、及びそれらの組合せを含む群から選択される、
項目２に記載の分散性錠剤。
［項目１０］
式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される上記化合物の濃度は、約１％ｗ／ｗと５０％ｗ／ｗとの間に含まれる、
項目１から９の何れか一項に記載の分散性錠剤。
［項目１１］
上記分散性錠剤は、式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される上記化合物を約１０ｍｇから５００ｍｇ含む、
項目１から１０の何れか一項に記載の分散性錠剤。
［項目１２］
式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される上記化合物の血中濃度は、投与後０．５時間から２時間の間の時点で最大に達する、
項目１から１１の何れか一項に記載の分散性錠剤。
［項目１３］
式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される上記化合物の血中濃度は、投与後０．５時間においてＣｍａｘの少なくとも４０％である、
項目１から１２の何れか一項に記載の分散性錠剤。
［項目１４］
上記分散性錠剤は、５０％から１００％の間、好ましくは８０％から１００％の間に含まれる、式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される上記化合物のバイオアベイラビリティによって特徴付けられる、
項目１から１３の何れか一項に記載の分散性錠剤。
［項目１５］
上記分散性錠剤は、カルシウムチャネル阻害剤、硫酸マグネシウム、選択的プロスタグランジンモジュレータ、ベータ−２−アドレナリンアゴニスト、ベータ−３−アドレナリンレセプターアゴニスト、及び／又は、コルチコステロイドを含む群から選択される少なくとも１つの化合物と、併用して又は別々に投与される、
項目１から１４の何れか一項に記載の分散性錠剤。
［項目１６］
コルチコステロイドは、ベタメタゾン、デキサメタゾン、及び／又はそれらの塩を含む群から選択される、
項目１４に記載の分散性錠剤。
［項目１７］
上記分散性錠剤は、単位用量形態である、
項目１から１６の何れか一項に記載の分散性錠剤。
［項目１８］
２０重量％の式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される化合物、
１−２０重量％のケイ酸カルシウム、
０．１−２０重量％のＰＶＰ３０Ｋ、
０．０１−５重量％のポロキサマー１８８、
０．５−２０重量％のクロスカルメロースナトリウム、
１−９０重量％の微結晶性セルロース１１２、
１−９０重量％のラクトース一水和物、
０．０１−０．５重量％のサッカリンナトリウム、及び、
０．１−１０重量％のジベヘン酸グリセロール含む、
項目１から１７の何れか一項に記載の分散性錠剤。
［項目１９］
２０重量％の式（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムで表される化合物、
５重量％のケイ酸カルシウム、
１重量％のＰＶＰ３０Ｋ、
２重量％のポロキサマー１８８、
５重量％のクロスカルメロースナトリウム、
１５重量％の微結晶性セルロース１１２、
４７．８重量％のラクトース一水和物、
０．２重量％のサッカリンナトリウム、及び、
４重量％のジベヘン酸グリセロールから成る、
項目１８に記載の分散性錠剤。
［項目２０］
早期陣痛、未熟児出産、子宮収縮による胚着床不全、月経困難症、早漏、性的不全、子宮内膜症、不妊、良性前立腺過形成、神経精神障害、自閉症、社会的行動障害、心理社会的ストレス、及び／又は、心血管障害を含む群から選択される複数の障害の治療及び／又は予防に使用するための、
項目１から１９の何れか一項に記載の分散性錠剤。
［項目２１］
湿式造粒の段階を含む、
項目１から２０の何れか一項に記載の分散性錠剤の調製のためのプロセス。
［項目２２］
項目１から２０の何れか一項に記載の分散性錠剤、及び使用に関する情報を含むキット。
【外国語明細書】
2019108336000001.pdf