(57)【要約】      （修正有）【課題】酸化を受けやすい医薬品有効成分の薬液の湿熱滅菌中の最も多い分解生成物の形成を最小限にするためのプロセスの提供。【解決手段】酸化を受けやすい医薬品有効成分を、賦形剤及び脱酸素水と混合して、非無菌薬液を調製する。非無菌薬液を、湿熱滅菌可能な軟質注入バッグに充填する。非無菌薬液を含む軟質注入バッグを、事前設定した空気過剰圧約０．２バール〜約１．２バールで最終湿熱滅菌して、非経口薬物製品を得る。非経口薬物製品中の最も多い分解生成物は、非経口薬物製品中の酸化を受けやすい医薬品有効成分のラベル表示量の０．５重量％未満であるプロセス。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
湿熱滅菌可能な容器中の酸化を受けやすい医薬品有効成分を含む薬液の湿熱滅菌中の最も多い分解生成物の形成を最小限にするためのプロセスであって、
空気過剰圧約０．２バール〜約１．２バールにおいて、前記湿熱滅菌可能な容器中の前記薬液を前記湿熱滅菌によって滅菌して、前記酸化を受けやすい医薬品有効成分のラベル表示量の０．５重量％未満の分解を伴って非経口薬物製品を得るステップを含む、プロセス。
【請求項２】
前記湿熱滅菌可能な容器が、プラスチック材料でできた軟質注入バッグであり、前記プラスチック材料が、シクロオレフィンポリマー、ポリプロピレンポリマー、ポリ塩化ビニルポリマー、およびその任意の組合せの１種である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記湿熱滅菌可能な容器の充填体積が、約２０ｍＬ〜約１０００ｍＬである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
被酸化性官能基を有する前記薬液が、アルコール、アルデヒド、ケトン、アルキン、アルケン、スルフィド、チオール、カルボン酸、ベンゾイン、フェノール、キノン、アルキルベンゼン、イミン、エポキシド、および有機金属を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
前記酸化を受けやすい医薬品有効成分が、アセトアミノフェン、アセチルシステイン、硫酸アミカシン、塩酸ドパミン、塩酸プロメタジン、リネゾリド、およびオキシトシンからなる群から選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
前記薬液がアセトアミノフェン溶液である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
前記アセトアミノフェン溶液が水性基剤の等張液である、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
前記アセトアミノフェン溶液が、約２ｍＭ〜約５００ｍＭの緩衝剤を含有する、請求項６に記載のプロセス。
【請求項９】
前記アセトアミノフェン溶液のｐＨが、約５〜約６である、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記アセトアミノフェン溶液が、約２ｍＭ〜約５００ｍＭの、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、リン酸緩衝液、マレイン酸緩衝液、コハク酸緩衝液、酒石酸緩衝液、フタル酸緩衝液、ギ酸緩衝液、トリス緩衝液、およびその任意の組合せの少なくとも１種を含む、請求項６に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記湿熱滅菌可能な容器が、１種または複数のオーバーラップ内に封入される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記１種または複数のオーバーラップが、酸素捕捉剤および湿気捕捉剤の１種または複数を含む、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記１種または複数のオーバーラップが、前記湿熱滅菌可能な容器内の前記薬液への酸素、湿気、および光の１種または複数の侵入に対するバリヤーをもたらすように構成されている、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記薬液を含んだ前記湿熱滅菌可能な容器の前記湿熱滅菌が、水カスケード滅菌および蒸気滅菌の１つによって行なわれる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１５】
オーバーラップを含みまたは含まず、前記薬液を含む前記湿熱滅菌可能な容器の前記湿熱滅菌が、前記薬液中の微生物バイオバーデンの最低で６対数減少を得るように構成されている温度および時間で行なわれる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１６】
オーバーラップを含みまたは含まず、前記薬液を含む前記湿熱滅菌可能な容器の前記湿熱滅菌が、最低温度約１２１℃で行なわれる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１７】
オーバーラップを含みまたは含まず、前記薬液を含む前記湿熱滅菌可能な容器の前記湿熱滅菌が、約１０分〜約３０分の時間で行なわれる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記最も多い分解生成物が、前記酸化を受けやすい医薬品有効成分の約０．０１重量％〜約０．５重量％の不純物を含有する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１９】
空気過剰圧約０．２バール〜約１．２バールで湿熱滅菌器によって滅菌される、酸化を受けやすい医薬品有効成分および１種または複数の賦形剤の溶液と；
前記酸化を受けやすい医薬品有効成分のラベル表示量の０．５重量％未満の最も多い分解生成物と
を含む、非経口薬物製品。
【請求項２０】
酸化を受けやすい医薬品有効成分を含む薬液の湿熱滅菌中の最も多い分解生成物の形成を最小限にすることによって、安定なすぐ使用できる非経口薬物製品を調製するためのプロセスであって、
湿熱滅菌可能な容器を製造するステップと；
酸化を受けやすい薬液を前記製造した湿熱滅菌可能な容器に充填するステップと；
前記製造した湿熱滅菌可能な容器に充填した前記酸化を受けやすい薬液を、空気過剰圧約０．２バール〜約１．２バールで、オートクレーブ内で滅菌して、前記安定なすぐ使用できる非経口薬物製品を得るステップと
を含み、前記安定なすぐ使用できる非経口薬物製品中の最も多い分解生成物が、前記酸化を受けやすい医薬品有効成分のラベル表示量の０．５重量％未満である、プロセス。
【請求項２１】
前記湿熱滅菌可能な容器が、軟質注入バッグである、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記湿熱滅菌可能な容器がプラスチック材料でできており、前記プラスチック材料が、シクロオレフィンポリマー、ポリプロピレンポリマー、ポリ塩化ビニルポリマー、およびその任意の組合せの１種である、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２３】
前記酸化を受けやすい薬液が、アルコール、アルデヒド、ケトン、アルキン、アルケン、スルフィド、チオール、カルボン酸、ベンゾイン、フェノール、キノン、アルキルベンゼン、イミン、エポキシド、および有機金属を含む被酸化性官能基を有する医薬品有効成分を含む、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２４】
前記酸化を受けやすい医薬品有効成分が、アセトアミノフェン、アセチルシステイン、硫酸アミカシン、塩酸ドパミン、塩酸プロメタジン、リネゾリド、およびオキシトシンからなる群から選択される、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２５】
前記酸化を受けやすい薬液が、医薬品有効成分としてアセトアミノフェンを含むアセトアミノフェン溶液である、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２６】
前記アセトアミノフェン溶液が、約２ｍＭ〜約５００ｍＭの、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、リン酸緩衝液、マレイン酸緩衝液、コハク酸緩衝液、酒石酸緩衝液、フタル酸緩衝液、ギ酸緩衝液、トリス緩衝液、およびその任意の組合せの少なくとも１種を含む、請求項２５に記載のプロセス。
【請求項２７】
前記アセトアミノフェン溶液のｐＨが、約５〜約６である、請求項２６に記載のプロセス。
【請求項２８】
前記湿熱滅菌可能な容器が、１種または複数のオーバーラップでオーバーラップされたプラスチック材料を含み、前記１種または複数のオーバーラップが、前記湿熱滅菌可能な容器内の前記酸化を受けやすい薬液への酸素、湿気、および光の１種または複数の侵入に対するバリヤーをもたらすように構成されている、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２９】
前記湿熱滅菌可能な容器が、１種または複数の酸素捕捉剤を含む１種または複数のオーバーラップ内に封入される、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項３０】
前記酸化を受けやすい薬液を充填された前記湿熱滅菌可能な容器が、水カスケード滅菌および蒸気滅菌の１つによって湿熱滅菌器内で滅菌される、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項３１】
前記酸化を受けやすい薬液を充填された前記湿熱滅菌可能な容器が、前記酸化を受けやすい薬液中の微生物バイオバーデンの最低で６対数減少を得るように構成されている温度および時間で湿熱滅菌される、請求項２０に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、「Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｏｆ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ａ  Ｓｔａｂｌｅ、Ｒｅａｄｙ  Ｔｏ  Ｕｓｅ  Ｉｎｆｕｓｉｏｎ  Ｂａｇ  Ｆｏｒ  Ａｎ  Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ」と題され、２０１３年４月８日に米国特許商標局に出願された、仮特許出願第６１／８０９，５３８号、および「Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｏｆ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ａ  Ｓｔａｂｌｅ、Ｒｅａｄｙ  Ｔｏ  Ｕｓｅ  Ｉｎｆｕｓｉｏｎ  Ｂａｇ  Ｆｏｒ  Ａｎ  Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ」と題され、２０１４年４月５日に米国特許商標局に出願された、非仮特許出願第１４／２４６，０４７号についての優先権を主張し、かつその恩典を請求する。上記で参照した特許出願の明細書は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本明細書に開示されている薬物製品は、軟質注入バッグ中の医薬品有効成分を含む薬液の湿熱滅菌によって調製される、安定なすぐ使用できる非経口薬物製品であって、薬物製品中の医薬品有効成分が、周囲の酸素、光、または湿気による酸化を受けやすい、非経口薬物製品に関する。
【背景技術】
【０００３】
無機および有機化合物の酸化は、電子を失うことおよび水素の分子を失うことによって起こる。アルコール、アルデヒド、ケトン、アルキン、アルケン、スルフィド、チオール、カルボン酸、ベンゾイン、フェノール、キノン、アルキルベンゼン、イミン、エポキシド、カテコール、エーテル、および有機金属は、被酸化性官能基の例である。これらの官能基は、アセトアミノフェン、アセチルシステイン、硫酸アミカシン、塩酸ドパミン、塩酸プロメタジン、リネゾリドなどの医薬化合物、およびアミノ酸などの化合物のクラスに見られる。
【０００４】
パラセタモールまたはＮ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミドとも呼ばれるアセトアミノフェンは、非ステロイド系鎮痛薬であり、様々な経路を介して広く使用されている解熱薬であり、下記式に示すように表される：
【０００５】
【化１】
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【０００６】
静脈内経路によって投与したアセトアミノフェンは、効果発現がより早く、経口または直腸アセトアミノフェン製剤よりも予測可能な薬物動態をもたらす。成人ボランティア６人に静脈内、経口、および直腸アセトアミノフェンを投与した研究では、観察された平均静脈内Ｃｍａｘは、経口経路および直腸経路による別々の投与と比較して、ほぼ２倍および４倍高い。静脈内治療グループは、経口または直腸投与後よりも、一貫してより優れた効果発現およびより高いピーク血漿およびばらつきがより少ない脳脊髄液（ＣＳＦ）最高濃度値を示した。
【０００７】
静脈内アセトアミノフェンの利点は、静脈内アセトアミノフェンが手術前または手術中に投与でき、術後期の初期に有効な鎮痛療法が開始できるようになることである。静脈内アセトアミノフェンは、初回通過肝臓曝露および門脈循環を経由した代謝を回避するようであり、それは肝損傷の可能性を下げ得る。治療投与では、例えば、毎日４，０００ｍｇまで用いる場合、静脈内アセトアミノフェンは、めったに肝毒性と関連がなく、潜在的な肝臓症状を有する一部の患者での使用が安全であることが示されている。それにもかかわらず、その処方情報に応じて、静脈内アセトアミノフェンは、重篤な肝障害または重篤な活動性肝疾患のある患者に禁忌である。アセトアミノフェン注射の利点は、当技術分野でよく知られている。
【０００８】
アセトアミノフェンは、ｐ−アミノフェノールと無水酢酸のアセチル化によって合成されるｐ−アミノフェノール誘導体である。アセトアミノフェンは、高温で、かつ酸性媒質または塩基性媒質の存在下でｐ−アミノフェノールに加水分解することができる。ｐ−アミノフェノールは、アセトアミノフェンの貯蔵中または合成中に形成し得るアセトアミノフェン調製物中の主要な不純物である。ｐ−アミノフェノールは、腎毒性および催奇形性を引き起こし得ることが報告されている；したがって、ｐ−アミノフェノールの量は、厳密に制御すべきである。米国および英国薬局方は、アセトアミノフェン物質中のｐ−アミノフェノールの量を０．００５％ｗ／ｗに制限している。
【０００９】
アセトアミノフェンの水溶液中での分解は、酸触媒反応でも塩基触媒反応でもある。それは、アセトアミノフェンの濃度に関して一次であり、水素およびヒドロキシルイオン濃度に関して一次である。ｐＨ５およびｐＨ６における緩衝溶液中のアセトアミノフェンの半減期は、それぞれ１９．８年および２１．８年と計算された。ｐＨ２では、半減期は０．７３年であり、またｐＨ９では、半減期は２．２８年であり、中間値は中間ｐＨ値におけるものである。処方薬中にアセトアミノフェンを配合している間、製品の貯蔵寿命を最大化するために、媒質のｐＨを約５〜約６に保持することが望ましい。
【００１０】
加水分解に加えて、アセトアミノフェンは、窒素含有オリゴマーおよびポリマーの生成と共に容易に重合し得るキノン−イミンの形成を伴う酸化分解も起こす。これらのポリマー、特に、Ｎ−アセチル−ｐ−ベンゾキノン−イミンから生じるものは、アセトアミノフェンの毒性代謝物であり、細胞障害効果および溶血効果を顕著に持っている。この代謝物の水性媒質中での分解は、さらにより複雑であり、ｐ−ベンゾキノンおよびヒドロキノンを生じる。アセトアミノフェンの補助溶媒組成物には、エタノールおよびポリエチレングリコール４００を含有するものもある。
【００１１】
アセトアミノフェンは、市販品であるＣａｄｅｎｃｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．のＯｆｉｒｍｅｖ（登録商標）注射剤中の医薬品有効成分である。Ｏｆｉｒｍｅｖ（登録商標）注射剤は、静脈内注入用のアセトアミノフェンの無菌で透明無色の非発熱性等張製剤である。Ｏｆｉｒｍｅｖ（登録商標）注射剤は、ｐＨが約５．５であり、浸透圧重量モル濃度が１キログラム当たり約２９０ミリオスモル（ｍＯｓｍ／ｋｇ）である。１００ｍＬにつき、アセトアミノフェン１０００ｍｇ、米国薬局方（ＵＳＰ）、マンニトール３８５０ｍｇ、ＵＳＰ、システイン塩酸塩一水和物２５ｍｇ、ＵＳＰ、および第二リン酸ナトリウム１０．４ｍｇ、ＵＳＰが含有されている。Ｏｆｉｒｍｅｖ（登録商標）注射剤生成物のｐＨは、塩酸および／または水酸化ナトリウムで調整される。
【００１２】
最終滅菌は、熱的に安定な医薬品有効成分を滅菌するための選択法である。非無菌薬液の無菌性を達成するために、非無菌薬液は、オートクレーブ内で滅菌して、非無菌薬液中の微生物バイオバーデンの最低で６対数減少を得なければならない。各対数減少（１０−１）は、微生物バイオバーデンの９０％減少を表す。したがって、「６対数減少」（１０−６）を達成するために示されるプロセスは、理論的には１００万（１０６）からゼロに非常に近い生物数まで微生物バイオバーデンを減少させるはずである。非経口液剤、埋込型デバイスなどの重要な製品のために最大限の無菌性保証を提供するためにオーバーキルサイクルを使用することは一般的である。６対数減少は、非無菌薬液を、１２１℃（２５０°Ｆ）、１００ｋＰａ（１５ｐｓｉｇ）で少なくとも１５分間、または１３４℃（２７３°Ｆ）、１００ｋＰａ（１５ｐｓｉｇ）で少なくとも３分間滅菌することによって達成される。所望の滅菌温度に到達するまでより時間がかかり得るので、非無菌薬液および機器がオーバーラップ内にオーバーラップされている場合に、追加の滅菌時間が通常必要である。アセトアミノフェン医薬品有効成分は、酸化を受けやすい。アセトアミノフェン薬液がｐＨ約５〜約６の場合に、酸素存在下におけるアセトアミノフェンのオートクレーブサイクルは、ダイマーおよびポリマー不純物の形成をもたらす。最終滅菌中の医薬品有効成分の分解および不純物の生成を最小限にするために、異なる手法がとられている。１つの手法では、アセトアミノフェンを混ぜ合わせるのに使用した水を脱酸素化し、アセトアミノフェン薬液をその後、酸化防止剤の存在下において非酸素透過性ガラス瓶中で最終滅菌する。従来、患者の血流への非経口投与のための流体は、ガラス容器中に詰められていた。しかしながら、ガラス容器の製造および輸送は難しい。ガラスより資源消費が少なく、安く、かつ取扱いが便利な代替のポリマー材料を見つけるために工業的な努力が行なわれている。そのような努力の１つでは、最終滅菌中のアセトアミノフェン溶液の安定化を、アセトアミノフェンダイマーを使用して実施した。
【００１３】
Ｏｆｉｒｍｅｖ（登録商標）注射剤の添付文書に基づいて、各１００ｍＬガラスバイアルは、アセトアミノフェン１０００ｍｇを含有している（１０ｍｇ／ｍＬ）ことが推奨されている。ガラスバイアルの真空シールが侵入された後、または内容物を別の容器に移した場合、Ｏｆｉｒｍｅｖ（登録商標）注射剤の投与量は、６時間以内に投与することが推奨されている。
【００１４】
唯一の補助溶媒としてプロピレングリコールを含有する、すぐ使用できるアセトアミノフェン注射液剤の市販されている組成物がいくつかあり、ここで、包装された、すぐ使用できるアセトアミノフェン注射剤を調製するためのプロセスは、以下のステップ：アセトアミノフェンを水、唯一の補助溶媒としてのプロピレングリコール、およびｐＨが４．５〜６．５のクエン酸緩衝液と混合すること；得られた溶液を７０℃〜１３０℃の温度まで加熱すること；得られた溶液を同じ温度で少なくとも１０分間保持すること；アセトアミノフェンを容器中に無菌的に包装し、容器中のアセトアミノフェン薬液を滅菌して非経口アセトアミノフェン薬物製品を得ることを含む。
【００１５】
また、アセトアミノフェン、水性溶媒、薬物製品のｐＨを４．５〜６．５に調整するための緩衝液、等張剤、および２４５ｎｍで検出した高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定されたピークの表面積の比としての、検出可能量の少なくとも０．００５％のアセトアミノフェンダイマーを含有する、いくつかの市販されているすぐ使用できるアセトアミノフェンの静脈内注入液剤がある。
【００１６】
薬液中または薬物製品中の医薬品有効成分は、種々の物理的および化学的条件下で、例えば、非無菌薬液の最終滅菌中に分解を起こし、医薬品有効成分の効能に悪影響を及ぼす不純物を生じる。したがって、医薬品規制局（ｄｒｕｇ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｃｉｅｓ）は、認可のために新薬または後発品の出願を提出する場合、新薬および後発品の出願人に医薬品有効成分の安定性を示すデータを提出することを要求する。したがって、薬物製品、医薬品有効成分およびその不純物を分析するための安定性を示す方法を開発する必要がある。非経口アセトアミノフェン薬物製品の製造中に、軟質注入バッグ中の薬液中に含有されている医薬品有効成分、すなわち、アセトアミノフェンは、下記：軟質注入バッグ中に非無菌のアセトアミノフェン薬液を充填したときに軟質注入バッグ中に存在する初期酸素；湿熱滅菌中に軟質注入バッグを通り抜ける酸素；および非無菌のアセトアミノフェン薬液を滅菌する１２１℃の温度によって分解を起こす。米国食品医薬品局（ＦＤＡ）規定は、このような最終薬物製品製造中の医薬品有効成分の分解率が、米国薬局方（ＵＳＰ）、または日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）ガイドラインに従うことを提案している。分解生成物の判定基準を確立する際、重要な事柄は、最も高い分解生成物のレベルがＵＳＰで規定されているかどうかである。薬物製品中の分解生成物レベルは、ＵＳＰで規定されたレベル以内であることが要求される。
【００１７】
一般に、酸化を受けやすい医薬品有効成分の非経口剤形への加工中、医薬品有効成分は、最終湿熱滅菌中に医薬品有効成分が曝された熱によって分解を起こす。非経口製剤のためのＩＣＨガイドラインは、未知の不純物が特定されることを要求している。不純物の最大許容量は、１日量の濃度によって決まる。例えば、１日量が１日当たり２ｍｇよりも大きい場合、確認限界は、医薬品有効成分の０．１重量％であり；１日量が１〜１０ｍｇの場合、確認限界は、医薬品有効成分の０．５重量％である。
【００１８】
湿熱滅菌サイクルでは、軟質注入バッグ中の薬液を含む内容物が滅菌中に軟質注入バッグを膨張させ、破裂させることを防ぐために、空気過剰圧は、通常約１．３バール〜約１．４バールに設定する。また、酸化を受けやすい医薬品有効成分の約１．４バールに設定された空気過剰圧での湿熱滅菌サイクルでは、酸化を受けやすい医薬品有効成分の分解は、非経口剤形の薬物製品中の酸化を受けやすい医薬品有効成分のラベル表示量の０．５重量％を超え得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
従来の製剤およびプロセスは、製剤を安定化させるためにいくつかの賦形剤および包装を使用するが、最終滅菌中の医薬品有効成分の分解に取り組み損ねている。したがって、最終湿熱滅菌中の酸化を受けやすい製剤の分解を減らすために、長く感じたが未解決の要求がある。さらに、軟質注入バッグに含有されている安定な、酸化を受けやすい薬液の要求がある。さらに、最終湿熱滅菌中に酸化を受けやすい医薬品有効成分の酸化および分解を妨げ、または減らす、軟質注入バッグ中の安定なすぐ使用できる、酸化を受けやすい薬物製品を製造するためのプロセスの要求がある。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
この概要は、本発明の詳細な説明にさらに開示されている、単純化された形で概念の選択を紹介するために提供している。この概要は、特許請求した主題の重要なまたは本質的な本発明の概念を特定するものではなく、また特許請求した主題の範囲を決定するためのものでもない。
【００２１】
本明細書に開示されているプロセスは、湿熱滅菌可能な容器、例えば、軟質注入バッグ中の酸化を受けやすい医薬品有効成分を含む非無菌の酸化を受けやすい薬液の湿熱滅菌によって作製された非経口薬物製品により高い安定性を提供するために、上記の要求に取り組む。
【００２２】
酸化を受けやすい医薬品有効成分は、賦形剤および脱酸素溶媒、例えば、脱酸素水と混合して、非無菌薬液を調製する。非無菌薬液は、容器、例えば、本明細書において「軟質注入バッグ」と呼ばれている軟質材料でできた容器に充填される。軟質注入バッグの充填体積は、例えば、約２０ｍＬ〜約１０００ｍＬである。軟質注入バッグは、湿熱滅菌可能である。非無菌薬液を含有する軟質注入バッグは、その後、事前設定した空気過剰圧約０．２バール〜約１．２バールにおいて、例えば、０．７バールに事前設定して、オートクレーブ内での湿熱滅菌によって最終滅菌して、非経口薬物製品を得て、ここで、非経口薬物製品中で最も多い分解生成物は、酸化を受けやすい医薬品有効成分のラベル表示量の０．５重量％未満である。例えば、最も多い分解生成物は、酸化を受けやすい医薬品有効成分の約０．５重量％未満の不純物を含有する。軟質注入バッグ中の非無菌薬液の湿熱滅菌後に得られる非経口薬物製品は、安定なすぐ使用できる非経口薬物製品である。オートクレーブ中の空気過剰圧を事前設定した圧力約０．２バール〜約１．２バールに制御することにより、非経口薬物製品中の最も多い分解生成物の形成が、酸化を受けやすい医薬品有効成分のラベル表示量の約０．０１重量％〜０．５重量％に低減されることが、予想外に発見された。一実施形態では、オートクレーブ中の空気過剰圧を事前設定した圧力約０．２バール〜約１．２バールに制御することにより、非経口薬物製品中の最も多い分解生成物の形成が、酸化を受けやすい医薬品有効成分のラベル表示量の０．５重量％未満に低減した。一実施形態では、薬液の蒸気滅菌中のオートクレーブ中の空気過剰圧は、約１．２バール未満に維持される。
【００２３】
一実施形態では、非無菌薬液を充填された軟質注入バッグは、１種または複数のオーバーラップ内に封入して、最終湿熱滅菌中および滅菌後の薬物製品の貯蔵中における軟質注入バッグ内の非無菌薬液への酸素、湿気、および／または光の侵入を妨げる。オーバーラップを含みまたは含まず、非無菌薬液を含む軟質注入バッグは、湿熱滅菌して、軟質注入バッグ中の非無菌薬液中の微生物バイオバーデンの最低で６対数減少を得る。
【００２４】
別の実施形態では、非無菌薬液を充填された軟質注入バッグは、オートクレーブ内で湿熱最終滅菌される。滅菌された、酸化を受けやすい薬液を含む軟質注入バッグは、クラス１０，０００またはクラス１００，０００クリーンルーム内でオーバーラップ内に封入して、薬物製品の貯蔵中における酸化を受けやすい薬物製品への酸素、湿気、および／または光の侵入を妨げる。一実施形態では、滅菌された、酸化を受けやすい薬物製品を含む軟質注入バッグは、クラス１００，０００クリーンルーム内のクラス１００またはクラス１０，０００層流フード下でオーバーラップ内に封入される。
【００２５】
一実施形態では、軟質注入バッグ、または酸化を受けやすい薬液を含有するオーバーラップを含む軟質注入バッグは、酸化を受けやすい薬液中の微生物バイオバーデンの最低で６対数減少が得られるように構成された温度およびサイクル時間で、水カスケード滅菌法または蒸気滅菌によって滅菌し、例えば、最低温度約１２１℃で、事前設定した時間、例えば、約１０分〜約３０分間、空気過剰圧を約０．２バール〜約１．２バールの圧力、例えば、約０．７バールに設定して、滅菌する。
【００２６】
一実施形態では、酸化を受けやすい医薬品有効成分は、アセトアミノフェンであり、本明細書に開示されている非経口薬物製品は、軟質注入バッグ中に含有されている非経口アセトアミノフェン薬物製品である。酸化を受けやすいアセトアミノフェン医薬品有効成分は、賦形剤および脱酸素水と混合して、非無菌のアセトアミノフェン薬液を調製する。非無菌のアセトアミノフェン薬液は、軟質注入バッグ中に充填する。非無菌のアセトアミノフェン薬液を含む軟質注入バッグは、事前設定した空気過剰圧約０．２バール〜約１．２バールにおいて、例えば、０．７バールに事前設定して、オートクレーブ内での湿熱滅菌によって最終滅菌して、所望の治療濃度で軟質注入バッグ中の非経口アセトアミノフェン薬物製品を得る。オートクレーブ中の事前設定した空気過剰圧を約０．２バール〜約１．２バールに制御すること、例えば、事前設定した空気過剰圧を約０．７バールに制御することにより、非経口アセトアミノフェン薬物製品中の最も多い分解生成物の形成が、アセトアミノフェンのラベル表示量の０．５重量％未満に低減されることが、予想外に発見された。最も多い分解生成物は、酸化を受けやすい医薬品有効成分の既知の不純物または未知の不純物であり、非経口アセトアミノフェン薬物製品中のアセトアミノフェンの紫外線波長約２４４ｎｍで分析される。
【００２７】
前述の概要、ならびに下記の本発明の詳細な説明は、添付の図面と併せて読むとよりよく理解されよう。本発明を例示する目的で、本発明の代表的な構成が、図示されている。しかしながら、本発明は、本明細書に開示されている特定のプロセスおよび構造に限定されない。図中の数字によって参照されるプロセスステップまたは構造の説明は、本明細書の任意の後続の図面中の同じ数字で示されたプロセスステップまたは構造の説明に引き継がれる。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】湿熱滅菌中の非無菌薬液中の酸化を受けやすい医薬品有効成分の分解を減らす安定なすぐ使用できる非経口薬物製品を調製するためのプロセスを例示的に示す図である。
【図２】酸化を受けやすい薬液を含有する、オーバーラップを有する湿熱滅菌可能な軟質注入バッグを例示的に示す図である。
【図３】０．２バール〜１．２バールに事前設定した空気過剰圧で、軟質注入バッグ中に充填された、酸化を受けやすい医薬品有効成分を含有する薬液を滅菌した結果を示すクロマトグラムを例示的に示す図である。
【図４】０．２バール〜１．２バールに事前設定した空気過剰圧で、軟質注入バッグ中に充填された、酸化を受けやすい医薬品有効成分を含有する薬液を滅菌したピーク結果を示す表を例示的に示す図である。
【図５】１．２バールよりも高い事前設定した空気過剰圧で、軟質注入バッグ中に充填された、酸化を受けやすい薬液を湿熱滅菌した結果を示すクロマトグラムを例示的に示す図である。
【図６】１．２バールよりも高い事前設定した空気過剰圧で、軟質注入バッグ中に充填された、酸化を受けやすい薬液を湿熱滅菌したピーク結果を示す表を例示的に示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
図１は、湿熱滅菌中の非無菌薬液中の酸化を受けやすい医薬品有効成分の分解を減らす安定なすぐ使用できる非経口薬物製品を調製するためのプロセスを例示的に示す。本明細書では、「医薬品有効成分」は、薬物製品の製造に使用され、薬物の生成に使用したときに薬物製品中の有効成分になる、任意の原薬または原薬の混合物である。また、本明細書では、「薬液」は、軟質注入バッグ中の非無菌製剤を滅菌する前の医薬品有効成分および賦形剤の非無菌製剤を意味する。また、本明細書では、「薬物製品」は、非経口剤形の滅菌した薬液、例えば、軟質注入バッグ中の滅菌した薬液を意味する。薬液は、本明細書では「軟質注入バッグ」と呼ばれる湿熱滅菌可能な容器中で湿熱滅菌される。本明細書では、「滅菌」は、非無菌薬液中の微生物バイオバーデンの最低で６対数減少を達成するために容器中の非無菌薬液を最終滅菌することを意味する。
【００３０】
本明細書に開示されたプロセスでは、軟質材料、例えば、プラスチック材料でできた軟質注入バッグを製造する１０１。酸化を受けやすい医薬品有効成分と、１種または複数の賦形剤および脱酸素水とを混合して、非無菌薬液を調製する１０２。一実施形態では、酸化を受けやすい医薬品有効成分は、アセトアミノフェンである。一実施形態では、アセトアミノフェン溶液は、約２ｍＭ〜約５００ｍＭの少なくとも１種の酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、リン酸緩衝液、マレイン酸緩衝液、コハク酸緩衝液、酒石酸緩衝液、フタル酸緩衝液、ギ酸緩衝液、トリス緩衝液、またはその任意の組合せを含む、水性基剤の等張液である。実施形態では、アセトアミノフェン溶液のｐＨは、約５〜約６である。
【００３１】
次いで、非無菌薬液を軟質注入バッグ中に充填する１０３。軟質注入バッグの充填体積は、例えば、約２０ｍＬ〜約１０００ｍＬである。軟質注入バッグ中に非無菌薬液を含んでいる軟質注入バッグは、事前設定した空気過剰圧約０．２バール〜約１．２バールにおいて、例えば、０．７バールに事前設定して、オートクレーブ内での湿熱滅菌によって最終滅菌して１０４、安定なすぐ使用できる非経口薬物製品を生成する１０５。オートクレーブの空気過剰圧は、最も多い分解生成物の分解を、約０．０１％の定量限界で逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）技術によって測定した、酸化を受けやすい医薬品有効成分のラベル表示量の０．５重量％未満、例えば、約０．０１重量％〜約０．５重量％に維持する。最も多い分解生成物は、例えば、約２４４ｎｍの紫外線波長で分析された既知の不純物または未知の不純物である。
【００３２】
一実施形態では、非無菌薬液を充填した軟質注入バッグは、１種または複数のオーバーラップ内に封入される。オーバーラップを含みまたは含まず、非無菌薬液を含む軟質注入バッグは、オートクレーブ内で湿熱滅菌して、非無菌薬液中の微生物バイオバーデンの最低で６対数減少を達成する。オーバーラップは、滅菌中および滅菌後の薬物製品１０５の貯蔵中における非無菌薬液への酸素、湿気、および／または光の侵入を防止または低減することによって、軟質注入バッグ中の非無菌薬液の分解を減らす。
【００３３】
別の実施形態では、非無菌薬液を充填した軟質注入バッグは、オートクレーブ内で湿熱最終滅菌される。滅菌された、酸化を受けやすい薬物製品を含む軟質注入バッグは、クラス１０，０００またはクラス１００，０００クリーンルーム内でオーバーラップ内に封入して、薬物製品１０５の貯蔵中における滅菌された軟質注入バッグ中の薬物製品への酸素、湿気、および／または光の侵入を妨げる。一実施形態では、滅菌された、酸化を受けやすい薬物製品を含む軟質注入バッグは、クラス１００，０００クリーンルーム内のクラス１００またはクラス１０，０００層流フード下でオーバーラップ内に封入される。
【００３４】
酸化を受けやすい医薬品有効成分の最も多い分解生成物は、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法によって測定して、非経口薬物製品１０５中の酸化を受けやすい医薬品有効成分のラベル表示量の０．５重量％未満である。別の実施形態では、最も多い分解生成物は、逆相ＨＰＬＣ法によって測定して、非経口薬物製品１０５中の酸化を受けやすい医薬品有効成分のラベル表示量の０．０５重量％未満のレベルである。別の実施形態では、最も多い分解生成物は、非経口薬物製品１０５中の酸化を受けやすい医薬品有効成分のラベル表示量の約０．０１重量％のレベルである。
【００３５】
図２は、酸化を受けやすい薬液（図示せず）を含有するオーバーラップ２０２を有する湿熱滅菌可能な軟質注入バッグ２０１を例示的に示す図である。本明細書に開示されている非経口薬物製品１０５は、軟質注入バッグ２０１内に含有されている酸化を受けやすい医薬品有効成分および１種または複数の賦形剤の滅菌された溶液を含む。軟質注入バッグ２０１は、酸化を受けやすい医薬品有効成分を含む非無菌薬液を充填されており、例えば、水カスケード滅菌法または蒸気滅菌法によって、以下の例示的なパラメーター：約０．２バール〜約１．２バールに事前設定した空気過剰圧、約１２１℃の滅菌温度、および約１５分〜約３０分の滅菌サイクル時間の下で、オートクレーブ内で滅菌して、薬液中の微生物バイオバーデンの最低で６対数減少を得る。調製された安定なすぐ使用できる非経口薬物製品１０５は、体積が、例えば、約２０ｍＬ〜約１０００ｍＬの１回分の形態である。
【００３６】
本明細書に開示されている安定なすぐ使用できる非経口薬物製品１０５は一般に、任意の適当な治療有効量で酸化を受けやすい医薬品有効成分を含む酸化を受けやすい薬液の安定な製品に関するものであり、ここで、酸化を受けやすい医薬品有効成分は、アルコール、アルデヒド、ケトン、アルキン、アルケン、スルフィド、チオール、カルボン酸、ベンゾイン、フェノール、キノン、アルキルベンゼン、イミン、エポキシド、カテコール、エーテル、および有機金属を含む１種または複数の被酸化性官能基を有している。本明細書に開示されている安定なすぐ使用できる非経口薬物製品１０５はまた、一般に、アセトアミノフェン、アセチルシステイン、硫酸アミカシン、塩酸ドパミン、塩酸プロメタジン、リネゾリド、オキシトシンなどの医薬化合物中に１種または複数の被酸化性官能基を含んでいる酸化を受けやすい医薬品有効成分の安定な製品に関する。一実施形態では、本明細書に開示されている安定なすぐ使用できる非経口薬物製品１０５は、１種または複数の酸化を受けにくい医薬品有効成分と一緒に１種の酸化を受けやすい医薬品有効成分を含む。
【００３７】
一実施形態では、酸化を受けやすい医薬品有効成分は、アセトアミノフェンであり、軽度から中程度の痛みを治療するための単独または他の医薬品有効成分と併せた管理、補助的なオピオイド鎮痛薬を用いた中程度から重度の痛みの管理、および発熱の低減のために、治療有効量で存在する。通常、アセトアミノフェンは、例えば、全薬物製品の約０．０１ｗ／ｗ％〜約９９ｗ／ｗ％の量で存在する。
【００３８】
軟質注入バッグ２０１は、シクロオレフィンポリマー、ポリプロピレンポリマー、ポリ塩化ビニルポリマーなどからできている。軟質注入バッグ２０１の例は、Ｔｅｃｈｎｏｆｌｅｘ  Ｓｏｃｉｅｔｅ  Ａｎｏｎｙｍｅ  ａ  ＤｉｒｅｃｔｏｉｒｅのＴｅｃｈｎｏｆｌｅｘ（登録商標）注入バッグである。一実施形態では、軟質注入バッグ２０１は、最低で２種のポリマー材料の１種または複数の複合層を含む。別の実施形態では、軟質注入バッグ２０１は、１つまたは２つ以上の区画を含む。一実施形態では、軟質注入バッグ２０１は、１つまたは２つ以上のポート２０３を含む。
【００３９】
酸化を受けやすい薬液は、１種または複数の賦形剤を含む。例えば、酸化を受けやすい薬液の製剤は、ビヒクルを含む。一実施形態では、使用したビヒクルは、最低で２種の溶媒の混合物である。別の実施形態では、ビヒクルは、水、アルコール、グリコール、ジメチルアセトアミドＮ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドなどの１種または複数を含む。別の実施形態では、賦形剤は、例えば、水、アルコール、グリコール、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドなどの１種または複数を含む。
【００４０】
一実施形態では、酸化を受けやすい薬液の製剤は、緩衝賦形剤を含む。一実施形態では、緩衝賦形剤は、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、リン酸緩衝液、マレイン酸緩衝液、コハク酸緩衝液、酒石酸緩衝液、フタル酸緩衝液、ギ酸緩衝液、およびトリス緩衝液の１種または複数を含む。別の実施形態では、緩衝液は、例えば、約２ミリモル（ｍＭ）〜約５００ｍＭの濃度で存在する。例えば、緩衝液は、約８０ｍＭ、約４０ｍＭ、約２０ｍＭ、約１０ｍＭ、または約５ｍＭの濃度で存在する。例えば、一実施形態では、アセトアミノフェン薬液は、約２ｍＭ〜約５００ｍＭの、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、リン酸緩衝液、マレイン酸緩衝液、コハク酸緩衝液、酒石酸緩衝液、フタル酸緩衝液、ギ酸緩衝液、トリス緩衝液、またはその任意の組合せの少なくとも１種を含む。
【００４１】
一実施形態では、酸化を受けやすい薬液は、張性賦形剤を含む。一実施形態では、酸化を受けやすい薬液の製剤は、例えば、約０．１ｗ／ｖ％〜約１．５ｗ／ｖ％の塩化ナトリウム、約０．１ｗ／ｖ％〜約１．５ｗ／ｖ％の塩化カリウム、約０．１ｗ／ｖ％〜約１．５ｗ／ｖ％の塩化カルシウム、約１ｗ／ｖ％〜約２０ｗ／ｖ％のデキストロースなどの糖、約０．１ｗ／ｖ％〜約１０ｗ／ｖ％のプロピレングリコール、および約０．１ｗ／ｖ〜約１０ｗ／ｖ％のグリセリンの１種または複数を含む。張性賦形剤は、薬物製品を血液に対して等張にする量で存在する。
【００４２】
酸化を受けやすい薬液のｐＨは、ｐＨ１〜１４に調整されている。例えば、一実施形態では、酸化を受けやすい薬液のｐＨは、ｐＨ４〜８である。別の実施形態では、酸化を受けやすい薬液のｐＨは、ｐＨが５．４０〜５．６０である。一実施形態では、アセトアミノフェン薬液のｐＨは、約５〜約６の範囲である。
【００４３】
一実施形態では、軟質注入バッグ２０１は、軟質注入バッグ２０１中の酸化を受けやすい薬液を滅菌する前に、１種または複数のオーバーラップ２０２内にオーバーラップされる。一実施形態では、オーバーラップ２０２は、滅菌中または滅菌後に軟質注入バッグ２０１内に含有されている酸化を受けやすい薬液への酸素の浸透を減らすまたは妨げるように構成されているバリヤー層である。別の実施形態では、オーバーラップ２０２は、滅菌中または滅菌後に軟質注入バッグ２０１内に含有されている酸化を受けやすい薬液への湿気の浸透を減らすまたは妨げるように構成されているバリヤー層である。別の実施形態では、オーバーラップ２０２は、滅菌中または滅菌後に軟質注入バッグ２０１内に含有されている酸化を受けやすい薬液への光の浸透および侵入を減らすまたは妨げるように構成されているバリヤー層、例えば、プラスチック箔またはアルミ箔である。別の実施形態では、オーバーラップ２０２は、酸素、湿気、および光の浸透および侵入を妨げるように構成されているバリヤー層、例えば、アルミニウムオーバーラップである。一実施形態では、酸化を受けやすい薬液は、最低で１種のオーバーラップ２０２、例えば、アルミニウムオーバーラップ、ならびに最低で１種の酸素捕捉剤、例えば、Ｍｕｌｔｉｓｏｒｂ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．のＤ−１００  ＦｒｅｓｈＰａｘ（登録商標）、三菱ガス化学株式会社のＰｈａｒｍａｋｅｅｐ（登録商標）ＫＨ−５００などでオーバーラップされた軟質注入バッグ２０１に充填される。別の実施形態では、酸素捕捉剤は、粉末、キャニスター、シートフィルム、および小包の形態である。別の実施形態では、酸化を受けやすい薬液は、最低で１種のオーバーラップ２０２、ならびに最低で１種の湿気捕捉剤、例えば、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙのＺｏｌｄｉｎｅ（登録商標）湿気捕捉剤、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  ＆  Ｃｏ．−Ｃｏｎｎ．のＳｙｌｏｓｉｖ（登録商標）湿気捕捉剤などでオーバーラップされた軟質注入バッグ２０１に充填される。一実施形態では、湿気捕捉剤は、粉末、キャニスター、シートフィルム、および小包の形態である。一実施形態では、オーバーラップ２０２は、例えば、酸素浸透率が約＜０．０１［ｃｍ３／（ｍ２＊ｄ＊ｂａｒ）］で水蒸気浸透率が約＜０．０１［ｇ／（ｍ２＊ｄ）］のＰｏｌｉａｌｕｖｅｌ（登録商標）オーバーラップ、ＷＩＰＦ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ＡＧ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＷｉｐｆ（登録商標）ＡＧである。
【００４４】
一実施形態では、軟質注入バッグ２０１中の酸化を受けやすい薬液は、最低で１種のオーバーラップ２０２と共に湿熱滅菌される。別の実施形態では、酸化を受けやすい薬液を含有する軟質注入バッグ２０１は、最低で１種のオーバーラップ２０２と共にまたは１種もしくは複数のオーバーラップと共に湿熱滅菌され、オーバーラップ２０２は、軟質注入バッグ２０１内の酸化を受けやすい薬液への酸素、湿気、および／または光の侵入に対するバリヤーをもたらすように構成されている１種もしくは複数の酸素捕捉剤および／または湿気捕捉剤を含む。
【００４５】
本明細書に開示されている安定なすぐ使用できる非経口薬物製品１０５では、軟質注入バッグ２０１に充填される酸化を受けやすい薬液の体積は、例えば、約１０ｍＬ〜約５０００ｍＬである。例えば、酸化を受けやすい薬液の体積は、約５０ｍＬ〜約１０００ｍＬである。別の実施形態では、軟質注入バッグ２０１中の酸化を受けやすい薬液の体積は、約８０ｍＬ〜約１２０ｍＬである。一実施形態では、非経口アセトアミノフェン薬物製品中のアセトアミノフェンの力価は、１０ｍｇ／ｍＬである。
【００４６】
一実施形態では、酸化を受けやすい薬液を充填された軟質注入バッグ２０１は、最低温度約８０℃における湿熱滅菌によって最終滅菌される。別の実施形態では、酸化を受けやすい薬液を充填された軟質注入バッグ２０１は、最低温度約９０℃における湿熱によって最終滅菌される。別の実施形態では、酸化を受けやすい薬液を充填された軟質注入バッグ２０１は、最低温度約１００℃における湿熱によって最終滅菌される。別の実施形態では、酸化を受けやすい薬液を充填された軟質注入バッグ２０１は、約５分〜約２０分間、最低温度約１２１℃における湿熱によって最終滅菌される。
【００４７】
一実施形態では、本明細書に開示されている酸化を受けやすい薬物製品は、すぐ使用できる、アセトアミノフェンの非経口溶液であり、アセトアミノフェン薬物製品中の最も多い分解生成物は、非経口アセトアミノフェン薬物製品中のアセトアミノフェンのラベル表示量の０．５重量％未満である。一実施形態では、すぐ使用できる非経口アセトアミノフェン薬物製品中の最も多い分解生成物は、非経口アセトアミノフェン薬物製品中の酸化を受けやすいアセトアミノフェン医薬品有効成分の、任意の最も多い不純物の約０．１％以下、例えば、任意の最も多い不純物の約０．０８％以下、任意の最も多い不純物の約０．０５０％以下、任意の最も多い不純物の約０．０３５％以下、または任意の最も多い不純物の約０．０１０％以下である。
【実施例】
【００４８】
（実施例１）
アセトアミノフェン薬液の製剤Ｉ〜Ｘの構成成分を以下の表に示す。緩衝剤の選択は、オートクレーブサイクル中の不純物の形成に影響がある。
【００４９】
【表１】
2019081767.tif 000003
【００５０】
上記の表に基づいて、以下の製剤の実施例を検討する：
製剤Ｉは、ｐＨ５．５で１０ｍｇ／ｍＬのアセトアミノフェンを含む。
製剤ＩＩは、ｐＨ５．５で１０ｍｇ／ｍＬのアセトアミノフェン、６．４ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、１．９２ｍｇ／ｍＬのクエン酸、および０．８６ｍｇ／ｍＬの水酸化ナトリウムを含む。
製剤ＩＩＩは、ｐＨ５．５で１０ｍｇ／ｍＬのアセトアミノフェン、５．２ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、３．５４ｍｇ／ｍＬのクエン酸、および１．７９ｍｇ／ｍＬの水酸化ナトリウムを含む。
製剤ＩＶは、ｐＨ５．５で１０ｍｇ／ｍＬのアセトアミノフェン、０．５８ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、１５．３７ｍｇ／ｍＬのクエン酸、および８ｍｇ／ｍＬの水酸化ナトリウムを含む。
製剤Ｖは、ｐＨ５．５で１０ｍｇ／ｍＬのアセトアミノフェン、０．４８ｍｇ／ｍＬのリン酸二ナトリウム、および１０．５８ｍｇ／ｍＬのリン酸一ナトリウム一水和物を含む。
製剤ＶＩは、ｐＨ５．５で１０ｍｇ／ｍＬのアセトアミノフェン、２．６８ｍｇ／ｍＬのリン酸二ナトリウム、および０．０８ｍｇ／ｍＬのリン酸一ナトリウム一水和物を含む。
製剤ＶＩＩは、ｐＨ５．５で１０ｍｇ／ｍＬのアセトアミノフェン、１．３４ｍｇ／ｍＬのリン酸二ナトリウム、および０．０４ｍｇ／ｍＬのリン酸一ナトリウム一水和物を含む。
製剤ＶＩＩＩは、ｐＨ５．５で１０ｍｇ／ｍＬのアセトアミノフェン、４．８ｍｇ／ｍＬの酢酸、および２．８２ｍｇ／ｍＬの水酸化ナトリウムを含む。
製剤ＩＸは、ｐＨ５．５で１０ｍｇ／ｍＬのアセトアミノフェン、１．１５ｍｇ／ｍＬの酢酸、および０．６９ｍｇ／ｍＬの水酸化ナトリウムを含む。
製剤Ｘは、ｐＨ５．５で１０ｍｇ／ｍＬのアセトアミノフェン、０．５７ｍｇ／ｍＬの酢酸、および０．３４ｍｇ／ｍＬの水酸化ナトリウムを含む。
【００５１】
上記表にした製剤Ｉ〜Ｘを、実験室規模で製造した。水中の溶存酸素含有量が百万分率（ｐｐｍ）未満であることが分かるまで、窒素をバブリングすることによって水を脱酸素化した。薬物製品１０５に必要とされる最終的な水の約５０パーセントを配合容器内に取り入れた。塩および緩衝賦形剤を配合容器に加え、完全に溶解するまで脱酸素水と混合した。水酸化ナトリウムおよび塩化水素（ＨＣｌ）を用いて溶液のｐＨを５．５に調整した。別個に、秤量した量のアセトアミノフェンを、最終量の脱酸素水の約２０パーセントと約１時間スラリーが形成するまで混合した。このスラリーを主配合容器に加え、加熱によってバルクの温度を約３５℃〜４５℃に高めた。透明溶液が得られるまで混合を続けた。加熱を止め、非無菌薬液を室温まで冷ました。最終体積を作り上げ、２０ｍＬガラスバイアルに充填した。Ｔｕｔｔｎａｕｅｒ（登録商標）Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ（登録商標）オートクレーブ内で非無菌薬液を１２１℃で３０分間湿熱滅菌し、６０℃で安定性に配置した。
【００５２】
安定性結果：
【００５３】
【表２】
2019081767.tif 000004
【００５４】
結論：リン酸緩衝液を含有する製剤は、最大量の不純物を有していた。非緩衝溶液および酢酸塩緩衝溶液は、不純物の量が類似していた。クエン酸塩緩衝溶液は、オートクレービング後の不純物の量が最小であり、９日間の終了時にクエン酸塩緩衝溶液の不純物は、研究した製剤の中で最低であった。
【００５５】
蒸気滅菌サイクル中、２つの異なる事前設定した空気過剰圧において最も多い未知の不純物を以下に示す：
【００５６】
【表３】
2019081767.tif 000005
【００５７】
製剤ＩＩは、上記のように製造した。製剤ＩＩを、ポリプロピレンのツイストオフ（ｔｗｉｓｔ  ｏｆｆ：ねじり切る）ポートを備えたポリプロピレン注入バッグに充填した。次いで、異なる空気過剰圧を使用してＦｅｄｅｇａｒｉ  ＦＯＢ３蒸気滅菌器内でポリプロピレン注入バッグをオートクレーブした。より低い事前設定した空気過剰圧は、より高い事前設定した空気過剰圧である約１．２バールにおいてボトル内でオートクレーブしたときの同じ製剤と比較して、より少ない不純物を生じ、より低い不純物レベルをもたらす。図３および図５は、それぞれ事前設定した低空気過剰圧および事前設定した高空気過剰圧によるクロマトグラムを例示的に示す。
【００５８】
図３は、０．２バール〜１．２バールに事前設定した空気過剰圧で、図２に例示的に示した軟質注入バッグ２０１に充填された、酸化を受けやすい医薬品有効成分を含有する薬液を滅菌した結果を示すクロマトグラムを例示的に示す。約０．２バールで滅菌した試料から得た関連物質のテストクロマトグラムは、図３に例示的に示されている。
【００５９】
図４は、０．２バール〜１．２バールに事前設定した空気過剰圧で、図２に例示的に示した軟質注入バッグ２０１に充填された、酸化を受けやすい医薬品有効成分を含有する薬液を滅菌したピーク結果を示す表を例示的に示す。図４は、アセトアミノフェンの希釈外部標準に対して測定した場合、保持時間約１６．８分（ＲＲＴ約１．２１）における最も多い未知の不純物が約０．０３％であることを示す。
【００６０】
図５は、１．２バールよりも高い事前設定した空気過剰圧で、図２に例示的に示した軟質注入バッグ２０１中に充填された、酸化を受けやすい薬液を湿熱滅菌した結果を示すクロマトグラムを例示的に示す。図５は、約１．２バールで滅菌した試料から得た関連物質のテストクロマトグラムを示す。
【００６１】
図６は、１．２バールよりも高い事前設定した空気過剰圧で、図２に例示的に示した軟質注入バッグ２０１中に充填された、酸化を受けやすい薬液を湿熱滅菌したピーク結果を示す表を例示的に示す。図６に示す通り、アセトアミノフェンの希釈外部標準に対して測定した場合、保持時間約１６．８分（ＲＲＴ約１．２１）における最も多い未知の不純物は、約０．０６％である。
【００６２】
（実施例２）
製剤ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶは、上記で開示されたように調製し、ポリプロピレンのツイストオフポートを備えたポリプロピレン注入バッグに充填した。次いで、０．３バールに事前設定した空気過剰圧で、蒸気滅菌器内でポリプロピレン注入バッグをオートクレーブした。次いで、ポリプロピレン注入バッグを、例えば、Ｍｕｌｔｉｓｏｒｂ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．のＤ−１００  ＦｒｅｓｈＰａｘ（登録商標）などの酸素捕捉剤を含んだＰｏｌｉａｌｕｖｅｌ（登録商標）アルミニウムオーバーラップ中に包装し、安定性に配置した。
【００６３】
【表４】
2019081767.tif 000006
【００６４】
結論：上記実施例２に開示された製剤ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶは、バイアルと比較してオートクレービング後の不純物のレベルが低く、不純物のレベルは、安定した状態で増大しなかった。酸素捕捉剤を含んだアルミニウムオーバーラップ中に包装することにより、安定性研究中に不純物レベルが低下する。
【００６５】
（実施例３）
製剤ＸＩ
【００６６】
【表５】
2019081767.tif 000007
【００６７】
上記製剤ＸＩを使って別の実施例を検討する。必要とされる水の合計の約９０％、例えば、約４５０Ｌを、配合容器に投入した。≦０．５ｐｐｍの酸素含量が達成されるまで、窒素をバブリングすることによって水を脱酸素化した。秤量した量のクエン酸を加え、秤量した量のクエン酸が完全に溶解するまで混合した。次いで、塩化ナトリウムを配合容器に加え、塩化ナトリウムが完全に溶解するまで混合した。５Ｎ  ＮａＯＨまたは０．１Ｎ  ＨＣｌを用いて溶液のｐＨを５．５に調整した。３５℃〜４５℃の温度まで溶液を加熱した。アセトアミノフェンを配合容器に加え、アセトアミノフェンが完全に溶解するまで混合し、加熱を止めた。あらかじめ脱酸素化した水を用いて体積を作り上げて、非無菌薬液を生成した。非無菌薬液（１００ｍＬ）をポリプロピレン注入バッグに充填し、ポリプロピレンのツイストオフポートを使用して密封した。水カスケードオートクレーブＡｑｕａｔｈｅｒｍ（登録商標）３３１０を使用して、以下のオートクレーブサイクルを実施して、ポリプロピレン注入バッグを最終滅菌した。
【００６８】
【表６】
2019081767.tif 000008
【００６９】
未知の不純物の形成は、使用した、時間および事前設定した空気過剰圧に依存することが判明した。約０．１バール〜約１．３バールの事前設定した空気過剰圧を、滅菌段階および冷却段階中にオートクレーブサイクルで使用して、ポリプロピレン注入バッグの破裂を防ぐ。滅菌が、滅菌に使用する時間および温度に主に依存するので、事前設定した空気過剰圧は、オートクレーブサイクル中の未知の不純物の形成と任意の関係があるべきではない。上記の表から、１５分および２０分の滅菌時間において、滅菌サイクルに使用する事前設定した空気過剰圧の増大に伴って、未知の不純物が増加することが分かっている。
【００７０】
本発明を記載することに関連して、特に以下の特許請求の範囲に関連して、用語「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」および類似の指示対象の使用は、本明細書において特に指示がない限り、または文脈によって明らかに否定されない限り、単数または複数の両方を包含すると解釈されるべきである。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、特に記述されない限り、制限のない用語、すなわち、「を含むが、それだけには限定されない」を意味するもの、と解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の詳述は、本明細書において特に指示がない限り、単にその範囲内に含まれるそれぞれ別の値を個々に言及する簡略な方法として役立つものであり、それぞれ別の値が本明細書において個々に記述されたものとして本明細書に組み込まれる。本明細書において記載された全てのプロセスは、本明細書において特に指示がない限り、または文脈によって明らかに否定されない限り、任意の適当な順序で行なうことができる。本明細書で示されている任意および全ての例、または例示的な言葉、例えば、「など（ｓｕｃｈ  ａｓ）」、の使用は、単に本発明をより良く明らかにするものであり、特に主張がない限り、本発明の範囲を限定するものではない。本明細書中の言葉は、任意の特許請求されていない要素が本発明の実施に必須であると示すものとして解釈されるべきではない。
【００７１】
前述の実施例は、単に説明の目的のために示され、決して本明細書に開示された本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。本発明は、種々の実施形態を参照して説明してきたが、本明細書で使用されている単語は、限定する単語ではなく、説明および例示の単語であることが理解されたい。さらに、本発明は、特定の手段、材料、および実施形態に関して本明細書に記載されているが、本発明は、本明細書に開示された詳細に限定されるものではなく；むしろ、本発明は、添付の特許請求の範囲の範囲内にあるような、全ての機能的に同等な構造、プロセスおよび使用にまで広がる。本明細書の教示の利益を有する当業者は、それに対する多くの変更形態に影響を与える可能性があり、その態様において本発明の範囲および精神から逸脱することなく変更を行なうことができる。その上、その全ての可能な変形形態における上記の要素の任意の組合せは、本明細書において特に指示がない限り、または文脈によって明らかに否定されない限り、本明細書に包含される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【手続補正書】
【提出日】平成31年2月12日(2019.2.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
湿熱滅菌可能な容器中の酸化を受けやすい医薬品有効成分を含む薬液の湿熱滅菌中の最も多い分解生成物の形成を最小限にするためのプロセスであって、
空気過剰圧約０．２バール〜約１．２バールにおいて、前記湿熱滅菌可能な容器中の前記薬液を前記湿熱滅菌によって滅菌して、前記酸化を受けやすい医薬品有効成分のラベル表示量の０．５重量％未満の分解を伴って非経口薬物製品を得るステップを含む、プロセス。
【請求項２】
前記湿熱滅菌可能な容器が、プラスチック材料でできた軟質注入バッグであり、前記プラスチック材料が、シクロオレフィンポリマー、ポリプロピレンポリマー、ポリ塩化ビニルポリマー、およびその任意の組合せの１種である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記湿熱滅菌可能な容器の充填体積が、約２０ｍＬ〜約１０００ｍＬである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
前記酸化を受けやすい医薬品有効成分が、アルコール、アルデヒド、ケトン、アルキン、アルケン、スルフィド、チオール、カルボン酸、ベンゾイン、フェノール、キノン、アルキルベンゼン、イミン、エポキシド、および有機金属を含む１種または複数の被酸化性官能基を有している、請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
前記酸化を受けやすい医薬品有効成分が、アセトアミノフェン、アセチルシステイン、硫酸アミカシン、塩酸ドパミン、塩酸プロメタジン、リネゾリド、およびオキシトシンからなる群から選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
前記薬液がアセトアミノフェン溶液である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
前記アセトアミノフェン溶液が水性基剤の等張液である、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
前記アセトアミノフェン溶液が、約２ｍＭ〜約５００ｍＭの緩衝剤を含有する、請求項６に記載のプロセス。
【請求項９】
前記アセトアミノフェン溶液のｐＨが、約５〜約６である、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記アセトアミノフェン溶液が、約２ｍＭ〜約５００ｍＭの、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、リン酸緩衝液、マレイン酸緩衝液、コハク酸緩衝液、酒石酸緩衝液、フタル酸緩衝液、ギ酸緩衝液、トリス緩衝液、およびその任意の組合せの少なくとも１種を含む、請求項６に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記湿熱滅菌可能な容器が、１種または複数のオーバーラップ内に封入される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記１種または複数のオーバーラップが、酸素捕捉剤および湿気捕捉剤の１種または複数を含む、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記１種または複数のオーバーラップが、前記湿熱滅菌可能な容器内の前記薬液への酸素、湿気、および光の１種または複数の侵入に対するバリヤーをもたらすように構成されている、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記薬液を含んだ前記湿熱滅菌可能な容器の前記湿熱滅菌が、水カスケード滅菌および蒸気滅菌の１つによって行なわれる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１５】
オーバーラップを含みまたは含まず、前記薬液を含む前記湿熱滅菌可能な容器の前記湿熱滅菌が、前記薬液中の微生物バイオバーデンの最低で６対数減少を得るように構成されている温度および時間で行なわれる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１６】
オーバーラップを含みまたは含まず、前記薬液を含む前記湿熱滅菌可能な容器の前記湿熱滅菌が、最低温度約１２１℃で行なわれる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１７】
オーバーラップを含みまたは含まず、前記薬液を含む前記湿熱滅菌可能な容器の前記湿熱滅菌が、約１０分〜約３０分の時間で行なわれる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記最も多い分解生成物が、前記酸化を受けやすい医薬品有効成分の約０．０１重量％〜約０．５重量％の不純物を含有する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１９】
空気過剰圧約０．２バール〜約１．２バールで湿熱滅菌器によって滅菌される、酸化を受けやすい医薬品有効成分および１種または複数の賦形剤の溶液と；
前記酸化を受けやすい医薬品有効成分のラベル表示量の０．５重量％未満の最も多い分解生成物と
を含む、非経口薬物製品。
【請求項２０】
酸化を受けやすい医薬品有効成分を含む薬液の湿熱滅菌中の最も多い分解生成物の形成を最小限にすることによって、安定なすぐ使用できる非経口薬物製品を調製するためのプロセスであって、
湿熱滅菌可能な容器を製造するステップと；
酸化を受けやすい薬液を前記製造した湿熱滅菌可能な容器に充填するステップと；
前記製造した湿熱滅菌可能な容器に充填した前記酸化を受けやすい薬液を、空気過剰圧約０．２バール〜約１．２バールで、オートクレーブ内で滅菌して、前記安定なすぐ使用できる非経口薬物製品を得るステップと
を含み、前記安定なすぐ使用できる非経口薬物製品中の最も多い分解生成物が、前記酸化を受けやすい医薬品有効成分のラベル表示量の０．５重量％未満である、プロセス。
【請求項２１】
前記湿熱滅菌可能な容器が、軟質注入バッグである、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記湿熱滅菌可能な容器がプラスチック材料でできており、前記プラスチック材料が、シクロオレフィンポリマー、ポリプロピレンポリマー、ポリ塩化ビニルポリマー、およびその任意の組合せの１種である、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２３】
前記酸化を受けやすい薬液が、アルコール、アルデヒド、ケトン、アルキン、アルケン、スルフィド、チオール、カルボン酸、ベンゾイン、フェノール、キノン、アルキルベンゼン、イミン、エポキシド、および有機金属を含む被酸化性官能基を有する医薬品有効成分を含む、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２４】
前記酸化を受けやすい医薬品有効成分が、アセトアミノフェン、アセチルシステイン、硫酸アミカシン、塩酸ドパミン、塩酸プロメタジン、リネゾリド、およびオキシトシンからなる群から選択される、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２５】
前記酸化を受けやすい薬液が、医薬品有効成分としてアセトアミノフェンを含むアセトアミノフェン溶液である、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２６】
前記アセトアミノフェン溶液が、約２ｍＭ〜約５００ｍＭの、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、リン酸緩衝液、マレイン酸緩衝液、コハク酸緩衝液、酒石酸緩衝液、フタル酸緩衝液、ギ酸緩衝液、トリス緩衝液、およびその任意の組合せの少なくとも１種を含む、請求項２５に記載のプロセス。
【請求項２７】
前記アセトアミノフェン溶液のｐＨが、約５〜約６である、請求項２６に記載のプロセス。
【請求項２８】
前記湿熱滅菌可能な容器が、１種または複数のオーバーラップでオーバーラップされたプラスチック材料を含み、前記１種または複数のオーバーラップが、前記湿熱滅菌可能な容器内の前記酸化を受けやすい薬液への酸素、湿気、および光の１種または複数の侵入に対するバリヤーをもたらすように構成されている、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２９】
前記湿熱滅菌可能な容器が、１種または複数の酸素捕捉剤を含む１種または複数のオーバーラップ内に封入される、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項３０】
前記酸化を受けやすい薬液を充填された前記湿熱滅菌可能な容器が、水カスケード滅菌および蒸気滅菌の１つによって湿熱滅菌器内で滅菌される、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項３１】
前記酸化を受けやすい薬液を充填された前記湿熱滅菌可能な容器が、前記酸化を受けやすい薬液中の微生物バイオバーデンの最低で６対数減少を得るように構成されている温度および時間で湿熱滅菌される、請求項２０に記載のプロセス。