(57)【要約】【課題】リンパ腫浸透度及び炎症介在性遺伝子毒性を修正するための、腸内細菌を提供すること。【解決手段】ＡＴＭ欠乏マウスに対するプロバイオティック微生物、例えばＬ．ジョンソニーでの接種は、免疫パラメータを変化させ、ＤＮＡ損傷マーカーを減少させ、マウス寿命を延長させた。本文で説明する組成物及び方法は、血管拡張性失調症、及び、例えばｐ５３欠乏症関連癌などの他の癌を発症させやすい疾患の治療及び予防に有用である。本発明の組成物及び方法は、また、放射線へ曝露される対象者における正常組織への放射線誘発毒性を治療及び予防することにも有用である。本発明の組成物及び方法は、単純な非侵襲性様式で寿命を延ばすことができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の参照）
本出願は、２０１３年２月２２日に出願のＵ．Ｓ．６１／９５６，１８６と、２０１３年１１月２６日に出願のＵ．Ｓ．６１／９０９，２４２の優先権を主張する。それら出願の全内容が、参照により本文に援用される。
（連邦政府の支援による研究に関する声明）
【０００２】
本発明は、国立衛生研究所を介する政府の支援、助成金番号ＥＳ００９５１９、ＣＡ１３３９２８、ＡＩ０７８８８５及びＤＫ４６７６３で成就したものである。政府は、本発明に特定の権利を有する。
【０００３】
本発明は、リンパ腫浸透度及び炎症介在性遺伝子毒性を修正するための、腸内細菌の使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
血管拡張性失調症（Ａ−Ｔ）は、リンパ系腫瘍、神経変性、免疫不全、放射線過敏及び遺伝子不安定症の高発生率に関わる常染色体劣性遺伝疾患である（Ｍｅｙｎ，Ｃｌｉｎ  Ｇｅｎｅｔ，１９９９，５５：２８９−３０４）。すべてのＡ−Ｔ患者の約３０から４０％は、生涯に、組織異常増殖を発症する（Ｐｅｔｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２，Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ６  Ｓｕｐｐｌ．１：８−１３）：すべての腫瘍の４０％以上が非ホジキンＢ細胞リンパ腫であり、約２０％が急性リンパ性白血病であり、５％がホジキンリンパ腫である（Ｍｏｒｒｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９８６，Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ，７７：８９−９２；Ｈｅｃｈｔ  ａｎｄ  Ｈｅｃｈｔ，１９９０，Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔ  Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ，４６：９−１９；Ｔａｙｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｂｌｏｏｄ８７：４２３−４３８；Ｓａｎｄｏｖａｌ  ａｎｄ  Ｓｗｉｆｔ，１９９８，Ｍｅｄ  Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｏｎｃｏｌ  ３１：４９１−９７）。リンパ系腫瘍は、Ｂ及びＴの両細胞を起源とする。Ｔ細胞腫瘍は、Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ急性リンパ性白血病及びＴ前リンパ性白血病からなる。Ａ−Ｔ患者は、悪性度、呼吸器の感染症、及び種々の珍しい合併症により、死亡率が増加する（Ｂｏｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９７５，Ｂｉｒｔｈ  Ｄｅｆｅｃｔｓ  Ｏｒｉｇ  Ａｒｔｉｃ  Ｓｅｒ  １１（１）：２５５−７０；Ｃｒａｗｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ａｒｃｈ  Ｄｉｓ  Ｃｈｉｌｄ９１（７）：６１０−６１１；Ｇａｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｃｌｉｎ  Ｒｅｖ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２０（１）：８７−１０８）。現在、癌または進行性神経変性の予防に利用可能な療法はない。
【０００５】
Ａ−Ｔは、ＡＴＭ遺伝子内の二対立遺伝子の変異に起因する。６００を超える異なるＡＴＭ変異が、説明されている（ＬＯＶＤ−レイデン・オープン・バリエーション・データベース、管理官：パトリック・コンカノン）。ＡＴＭ遺伝子は、多数の組織内で豊富に発現させるホスファチジルイノシトール−３のようなキナーゼ、〜３５０ｋＤａタンパク質をエンコードし（Ｓａｖｉｔｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６８：１７４９−１７５３；Ｃｈｅｎ  ａｎｄ  Ｌｅｅ，１９９６，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ２７１：３３６９３−３３６９７；Ｕｚｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ３３：３１７−３２０）、細胞周期チェックポイント・コントロールと、ＤＮＡ二重鎖切断（ＤＳＢ）への修復反応に重要な役割を担う（Ｊｅｇｇｏ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｇｅｎｅｔ  １４：３１２−３１６；Ｒｏｔｍａｎ  ａｎｄ  Ｓｈｉｌｏｈ，１９９８，Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ  ７：１５５５−１５６３；Ｂａｒｚｉｌａｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，ＤＮＡ  Ｒｅｐａｉｒ（Ａｍｓｔ）１：３−２５）。機能性ＡＴＭタンパク質の欠如は、染色体切断及び再配列、異常Ｖ（Ｄ）Ｊ組換え、及び放射線と、放射線様作用及び酸化促進活性を有する化学物質への感度を高めるという結果に至る。
【０００６】
Ａ−Ｔの研究は、マウス・モデルの開発によって大いに強化されたが、異なる研究所の遺伝的に同一のマウス・コロニーの疾患浸透度は、広く異なる可能性がある。ＡＴＭ不足（Ａｔｍ−／−）マウスの中には、リンパ腫を早期に発症し、寿命が短いものもいる（２から５ヵ月）（Ｂａｒｌｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｃｅｌｌ，８６：１５９−１７１；Ｅｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０６：１０２７−１０３２；Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６ａ，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ  １０：２４１１−２４２２；Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６ｂ，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ  １０：２４０１−２４１０）。また、他のものは、劇的に遅発性を示す表現型を有する。この場合、マウスの５０％は、７から１２ヵ月後でも生き残る（Ｂｏｒｇｈｅｓａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９７：３３３６−３３４１；Ｐｅｔｉｎｉｏｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２２：３１７４−３１７７；Ｓｃｈｕｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ  １３：１７９３−８０２；Ｒｅｌｉｅｎｅ  ａｎｄ  Ｓｃｈｉｅｓｔｌ，２００６ａ，ＤＮＡ  Ｒｅｐａｉｒ（Ａｍｓｔ）５：８５２−９５９）。近交系育ちのマウス及び混交系育ちのマウスに関する生存期間の研究は、表現型の差異を示すのに失敗している（Ｒｅｌｉｅｎｅ  ａｎｄ  Ｓｃｈｉｅｓｔｌ，２００６ｂ，ＤＮＡ  Ｒｅｐａｉｒ（Ａｍｓｔ）５：６５１−６５３）。このことは、遺伝的多様性以外の他の要因が、疾患浸透度に寄与することを示唆している。居住環境や食習慣のような環境要因が、寄与因子であるとの仮定もある（Ｒａｏ  ａｎｄ  Ｃｒｏｃｋｅｔｔ，２００３，Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｐａｔｈｏｌ  ３１：２４３−２５０）。そこで、出願者は、もう一つの潜在的寄与因子、すなわち腸内微生物相を調べることにした。
【０００７】
腸内細菌は、数種類の癌に関係している、と示されている。結腸直腸癌の動物モデルでの、無菌動物における発症率が低いことは、腸内微生物が発症原因になっていることを示唆している（Ｒｅｓｃｉｇｎｏ，２００８，Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ９：３９５−４０３；Ｒｏｗｌａｎｄ，２００９，Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ１５：１５２４−１５２７）。ヘリコバクター種は、肝癌、大腸癌及び乳癌に対する発癌性の増加へ関連があるとされている（Ｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４ａ，Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １４５：９５９−９６８；Ｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４ｂ，Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ  ８６：１２２２−１２２７；Ｒａｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６６：７３９５−７４００）。これとは逆に、乳酸菌を含むプロバイオティック調合物は、ネズミでの、化学的媒介による肝細胞癌及び大腸癌の発生を減少させることを示している（Ｐｏｏｌ−Ｚｏｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｎｕｔｒ  Ｃａｎｃｅｒ  ２６：３６５−３８０；Ｋｕｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１，Ｇｅｎｅ  ４９０：５４−５９）。
【０００８】
アメリカ癌協会が報告した最新の統計によれば、現在最も一般的なタイプの癌は、肺癌であり、米国では２０１０年に２２２，０００人以上の新たな患者を予想している。その後に続く２０１０年の新たな患者は、前立腺癌が２１７，７３０人、乳癌が２０９，０６０人、及び結腸直腸癌が１４２，５７０人と予想している（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｆａｃｔｓ  ａｎｄ  Ｆｉｇｕｒｅｓ  ２０１０，２０１０）。すべての癌患者の半数が、癌の治療コース中に放射線療法を受ける、と推定されている（Ｗｅｉｓｓ  ａｎｄ  Ｌａｎｄａｕｅｒ，２００３，Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  １８９（１−２）：１−２０）。治癒癌患者の４９％が手術によって、４０％が放射線療法（ＲＴ）単独で、または他の治療との組合せで、及び１１％が化学療法単独で、または他の治療と組合せで治癒する、と推定されている（Ｌｅｖｉｔｔ  ａｎｄ  Ｌｅｅｒ，１９９６，Ａｃｔａ  Ｏｎｃｏｌ  ３５（８）：９６５−６）。進行型あるいは再発性のケースでさえ、放射線療法は、症状の一時的な軽減及び抑制に対する高度に有効なオプションである（Ｌｅｖｉｔｔ  ａｎｄ  Ｌｅｅｒ，１９９６，Ａｃｔａ  Ｏｎｃｏｌ３５（８）：９６５−６；Ｈｏｓｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ（Ｒ  Ｃｏｌｌ  Ｒａｄｉｏｌ）１３（２）：８８−９０）。
【０００９】
放射線療法は、広範囲の悪性病状に対する療法の一部として一般的に用いられる。すべての癌患者の約半数は、治療的あるいは緩和的療法として放射線療法を受ける（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｆａｃｔｓ  ａｎｄ  Ｆｉｇｕｒｅｓ  ２０１０，２０１０）。放射線療法は、単独で、または他の治療、例えば化学療法あるいは手術との組合せで、悪性を局所的あるいは領域的に抑制するために頻繁に用いられる。放射線治療の過程における非癌性「正常」組織への照射は、自己制限急性毒性、軽度の慢性症状または重度の臓器機能不全を含む広範な副作用に至ることがある。これらの合併症の可能性は、照射を受ける器官の大きさ、被放射線量、被放射線量の分留、放射線調整剤の送達、及び個体の放射線感受性に関係がある（Ｂａｒｎｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  ９（２）：１３４−４２）。放射線治療に関連する毒性を減少させようとの研究は、大きく、放射線送達の技術的改善と放射線傷害への化学修飾剤に関わっている。正常組織への毒性は、放射線療法での多くの疾患治療において、制限因子に留まっている。
【００１０】
組織毒性は、無症状から組織構造及び機能の変化、器官機能における重度の表面的で生活を一変させる変化までの、広範囲に及ぶ可能性がある（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｒａｄｉａｔ  Ｏｎｃｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｐｈｙｓ  ７３（４）：１１２１−８）。正常組織への放射線療法の影響は、放射線療法後９０日以内に生ずる初期（急性）反応と、一生続く可能性のある放射線療法後９０日以降に生ずる後期反応とに分類できる（Ｋｉｒｋｐａｔｒｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｒａｄｉａｔ  Ｏｎｃｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｐｈｙｓ  ７６（３  Ｓｕｐｐｌ）：Ｓ４２−９）。初期反応は、主に、例えば皮膚、胃腸管及び骨髄などの高再生組織に影響を及ぼす。これらの箇所では、反応の開始及び重症度が、幹細胞／前駆細胞の死滅レートと、生存細胞の再生レートとの間の釣合いを反映する（Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｋｏｇｅｌ，１９９３；Ｋｉｒｋｐａｔｒｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｒａｄｉａｔ  Ｏｎｃｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｐｈｙｓ  ７６（３  Ｓｕｐｐｌ）：Ｓ４２−９）。重度急性反応は珍しく、通常、ＤＮＡＤＳＢ修復欠損症候群、例えば血管拡張性失調症（ＡＴＭ）やナイミーヘン症候群（ＮＢＳ）に関連がある。
かくして、本技術分野においては、長い間、ＡＴ関連病状及び癌の発症の治療、予防及び遅延、ならびに放射線治療中の、及び／または放射線治療に起因する正常組織への放射線誘発毒性の治療、予防及び遅延に有用な方法及び組成物を提供する必要性があった。本文で説明する本発明は、そのような組成物及び方法を提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｍｅｙｎ，Ｃｌｉｎ  Ｇｅｎｅｔ，１９９９，５５：２８９−３０４
【非特許文献２】Ｐｅｔｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２，Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ６  Ｓｕｐｐｌ．１：８−１３
【非特許文献３】Ｍｏｒｒｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９８６，Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ，７７：８９−９２
【非特許文献４】Ｈｅｃｈｔ  ａｎｄ  Ｈｅｃｈｔ，１９９０，Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔ  Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ，４６：９−１９
【非特許文献５】Ｔａｙｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｂｌｏｏｄ８７：４２３−４３８
【非特許文献６】Ｓａｎｄｏｖａｌ  ａｎｄ  Ｓｗｉｆｔ，１９９８，Ｍｅｄ  Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｏｎｃｏｌ  ３１：４９１−９７
【非特許文献７】Ｂｏｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９７５，Ｂｉｒｔｈ  Ｄｅｆｅｃｔｓ  Ｏｒｉｇ  Ａｒｔｉｃ  Ｓｅｒ  １１（１）：２５５−７０
【非特許文献８】Ｃｒａｗｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ａｒｃｈ  Ｄｉｓ  Ｃｈｉｌｄ９１（７）：６１０−６１１
【非特許文献９】Ｇａｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｃｌｉｎ  Ｒｅｖ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２０（１）：８７−１０８
【非特許文献１０】Ｓａｖｉｔｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６８：１７４９−１７５３
【非特許文献１１】Ｃｈｅｎ  ａｎｄ  Ｌｅｅ，１９９６，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ２７１：３３６９３−３３６９７
【非特許文献１２】Ｕｚｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ３３：３１７−３２０
【非特許文献１３】Ｊｅｇｇｏ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｇｅｎｅｔ  １４：３１２−３１６
【非特許文献１４】Ｒｏｔｍａｎ  ａｎｄ  Ｓｈｉｌｏｈ，１９９８，Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ  ７：１５５５−１５６３
【非特許文献１５】Ｂａｒｚｉｌａｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，ＤＮＡ  Ｒｅｐａｉｒ（Ａｍｓｔ）１：３−２５
【非特許文献１６】Ｂａｒｌｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｃｅｌｌ，８６：１５９−１７１
【非特許文献１７】Ｅｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０６：１０２７−１０３２
【非特許文献１８】Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６ａ，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ  １０：２４１１−２４２２
【非特許文献１９】Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６ｂ，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ  １０：２４０１−２４１０
【非特許文献２０】Ｂｏｒｇｈｅｓａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９７：３３３６−３３４１
【非特許文献２１】Ｐｅｔｉｎｉｏｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２２：３１７４−３１７７
【非特許文献２２】Ｓｃｈｕｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ  １３：１７９３−８０２
【非特許文献２３】Ｒｅｌｉｅｎｅ  ａｎｄ  Ｓｃｈｉｅｓｔｌ，２００６ａ，ＤＮＡ  Ｒｅｐａｉｒ（Ａｍｓｔ）５：８５２−９５９
【非特許文献２４】Ｒｅｌｉｅｎｅ  ａｎｄ  Ｓｃｈｉｅｓｔｌ，２００６ｂ，ＤＮＡ  Ｒｅｐａｉｒ（Ａｍｓｔ）５：６５１−６５３
【非特許文献２５】Ｒａｏ  ａｎｄ  Ｃｒｏｃｋｅｔｔ，２００３，Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｐａｔｈｏｌ  ３１：２４３−２５０
【非特許文献２６】Ｒｅｓｃｉｇｎｏ，２００８，Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ９：３９５−４０３
【非特許文献２７】Ｒｏｗｌａｎｄ，２００９，Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ１５：１５２４−１５２７
【非特許文献２８】Ｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４ａ，Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １４５：９５９−９６８
【非特許文献２９】Ｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４ｂ，Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ  ８６：１２２２−１２２７
【非特許文献３０】Ｒａｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６６：７３９５−７４００
【非特許文献３１】Ｐｏｏｌ−Ｚｏｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｎｕｔｒ  Ｃａｎｃｅｒ  ２６：３６５−３８０
【非特許文献３２】Ｋｕｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１，Ｇｅｎｅ  ４９０：５４−５９
【非特許文献３３】Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｆａｃｔｓ  ａｎｄ  Ｆｉｇｕｒｅｓ  ２０１０，２０１０
【非特許文献３４】Ｗｅｉｓｓ  ａｎｄ  Ｌａｎｄａｕｅｒ，２００３，Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  １８９（１−２）：１−２０
【非特許文献３５】Ｌｅｖｉｔｔ  ａｎｄ  Ｌｅｅｒ，１９９６，Ａｃｔａ  Ｏｎｃｏｌ  ３５（８）：９６５−６
【非特許文献３６】Ｈｏｓｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ（Ｒ  Ｃｏｌｌ  Ｒａｄｉｏｌ）１３（２）：８８−９０
【非特許文献３７】Ｂａｒｎｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  ９（２）：１３４−４２
【非特許文献３８】Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｒａｄｉａｔ  Ｏｎｃｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｐｈｙｓ  ７３（４）：１１２１−８
【非特許文献３９】Ｋｉｒｋｐａｔｒｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｒａｄｉａｔ  Ｏｎｃｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｐｈｙｓ  ７６（３  Ｓｕｐｐｌ）：Ｓ４２−９
【非特許文献４０】Ｋｉｒｋｐａｔｒｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｒａｄｉａｔ  Ｏｎｃｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｐｈｙｓ  ７６（３  Ｓｕｐｐｌ）：Ｓ４２−９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本開示の組成物及び方法は、ゲノム不安定性に関連する疾患を含む病気の予測、治療及び／または予防のために、平均余命を延ばすために、及び癌の発症を遅らせるために用いてもよい。また、種々の癌を起こしやすい疾患にも適用できるので、一般集団における癌発症を遅らせるために用いてもよい。ゲノム不安定性に関わる疾患は、血管拡張性失調症（ＡＴ）を含む。
【００１３】
本文で説明する組成物及び方法は、また、対象者におけるｐ５３欠乏性癌の予測、治療及び／または予防のために、平均余命を延ばすために、及び癌の発症を遅らせるために用いてもよく、種々のｐ５３欠乏性癌に適用できる。
【００１４】
さらに、本文で説明する組成物及び方法は、例えば、対象者における放射線治療中に生じる、あるいは放射線治療に起因する正常組織への放射線誘発毒性の治療及び／または予防のために用いてもよい。
【００１５】
出願者は、本文において、ゲノム不安定性症候群の症状、例えば発癌及び死亡を遅延するために使用可能な、プレバイオティクス、プロバイオティックス及び／または抗生物質のカクテルを提供する。腸内微生物相と癌との間の機構的相互作用は、理解するのが困難であるが、理論に縛られることなく、出願者は、微生物相と免疫系との間には、炎症及び細胞毒性に至る可能性のある相当なクロストークがある、と信じている。免疫応答は、発癌を促進することも、また、それを軽減することも可能である。同様の方法で、出願者は、有益なバクテリアの増殖を促進すると共に有害なバクテリアの増殖を阻止するための組成物及び方法を提供することによって、限定せずに、早過ぎる発癌を含む疾患の予後ならびに一般集団の健康を改善する。
【００１６】
血管拡張性失調症（Ａ−Ｔ）マウス・モデルを使用した、異なる細菌群集を保菌している複数の同遺伝子型マウス・コロニーの比較は、腸内微生物相が、リンパ腫潜伏期及び浸透度、生存期間、分子性酸化ストレス及び全身的白血球遺伝子毒性への主要な一因となっていることを示した。ｒＲＮＡ遺伝子の高スループット・シーケンス分析は、コロニーに特異的な粘膜関連細菌の系統型を識別した。より癌を発症しやすいマウス・コロニーで不足していたラクトバシラス・ジョンソニーの、短期経口移入によって回復された場合の、遺伝子毒性の減少をもたらす能力に関して簡単な試験を行った。この処置は、全身的な遺伝子毒性を減少させた。これは、基礎白血球及びサイトカイン炎症の減少に関連する反応であり、全身的遺伝子毒性を有する宿主細胞の生物作用に機構作用的にリンクした。したがって、腸内微生物相は、遺伝子毒性または酸化性分子ストレス反応によって発症されるＢ細胞リンパ腫や他の疾患に対するリスクを有する個人においての、翻訳介入のための潜在的に修正可能な形質である。
【００１７】
出願者の実験の目的は、Ａｔｍ−／−マウスにおけるリンパ腫浸透度に対する、腸内細菌の役割を試験することであった。出願者は、最初に、生存期間、リンパ腫潜伏期、酸化ストレス、及び全身的ＤＮＡ損傷（すなわち遺伝子毒性）に対する居住環境及び腸内細菌の影響を示した。次に、二つの異なった居住環境で育てられた、腸内微生物相及び前記ＡＴＭが不足した形質において異なる動物からの、粘膜関連バクテリアを識別するために、高スループット・シーケンス分析を用いた。最後に、より癌耐性の高いマウス・コロニーでは、ラクトバシラス・ジョンソニーの豊度がより高いことを判定した後、より癌を発症しやすいコロニーからの動物に投与した場合の、全身性炎症及び遺伝子毒性を減少させる能力を明らかにした。
【００１８】
本文で説明する出願者の本発明は、単純な非侵襲性様式で生存期間を延長可能な定義済み腸内微生物相を確立するために、プレバイオティクス、プロバイオティックス及び／または抗生物質の特異的組合せを用いる、ＡＴ患者における腸内微生物相の変更を提供する。さらに、出願者は、ＡＴＭ欠乏マウスは、癌を発症しやすいので、腸内微生物相の影響が悪化すること、また、腸内微生物相の変化によって、野生型マウスまたはヒトにおける生存期間が２０から３０％も延長することを示す。
【００１９】
本発明は、疾患の発症の治療、予防あるいは遅延方法を提供する。疾患は、例えば、血管拡張性失調症、ｐ５３欠乏症または放射線への曝露などのゲノム不安定性に関わるものでよい。いくつかの実施形態において、この方法は、ゲノム不安定性に関連する疾患を患う対象者へ、プロバイオティック微生物からなる組成物を、治療的に有効な量投与することからなる。これによって、対象者の疾患が治療される、予防される、あるいは、その発症が遅延される。
【００２０】
本出願は、本質的に有益な微生物からなる、すなわち構成される種々の組成物を説明する。これらは、例えば血管拡張性失調症、ｐ５３欠乏症または放射線への曝露などのゲノム不安定性に関連する疾患の発症の治療、予防または遅延方法に有用である。いくつかの実施形態における組成物は、ラクトバシラス属からなる。好適ラクトバシラス属は、ラクトバシラス・ジョンソニーである。好適ラクトバシラス・ジョンソニーは、ラクトバシラス・ジョンソニー４５６である。
【００２１】
いくつかの実施形態における疾患の発症の治療、予防または遅延方法は、例えば血管拡張性失調症、ｐ５３欠乏症または放射線への曝露などのゲノム不安定性に関連してもよく、対象者内のプロバイオティック微生物を有益なレベルに維持することからなる。いくつかの実施形態における方法は、対象者内のプロバイオティック微生物を有益なレベルまで回復させることからなる。いくつかの実施形態における方法は、例えば血管拡張性失調症、ｐ５３欠乏症または放射線への曝露などのゲノム不安定性に関連する疾患を患う対象者を選択することからなる。
【００２２】
いくつかの実施形態における方法は、対象者内で一つ以上の有害な微生物の増殖を阻止することからなる。いくつかの実施形態においては、このことは、対象者へ抗生物質を治療的に有効な量投与することによって達成される。いくつかの実施形態においては、このことは、対象者へ二つ以上の抗生物質からなる組成物を治療的に有効な量を投与することによって達成される。いくつかの実施形態においては、このことは、一つ以上の有害な微生物を標的とする一つ以上のバクテリオファージを投与することによって達成される。いくつかの実施形態における方法は、対象者へ、一つ以上の有益な微生物と一つ以上の抗生物質との組合せを投与することからなる。いくつかの実施形態における方法は、対象者へ、一つ以上の有益な微生物と一つ以上のバクテリオファージとの組合せを投与することからなる。いくつかの実施形態における方法は、対象者へ、一つ以上のバクテリオファージと一つ以上の抗生物質との組合せを投与することからなる。いくつかの実施形態における方法は、対象者へ、一つ以上の有益な微生物と一つ以上の抗生物質と一つ以上のバクテリオファージとの組合せを投与することからなる。
【００２３】
いくつかの実施形態における疾患は、ＡＴを患う対象者における血管拡張性失調症（ＡＴ）関連の病状である。いくつかの実施形態において、この方法は、ＡＴを患う対象者へ、ＡＴ関連病状を有すると診断された対象者へ、あるいはＡＴ関連病状を発症するリスクのある対象者へ、プロバイオティック微生物からなる組成物を治療的に有効な量投与することからなる。そうすることによって、対象者のＡＴ関連病状が、治療または予防される、あるいは、その発症が遅延される。
【００２４】
当業者が認識するように、本文の教示を利用すれば、種々のＡＴ関連病状は、治療または予防できる。あるいは発症を遅延できる。いくつかの実施形態におけるＡＴ関連病状は、癌性病状、神経変性、免疫不全、炎症性病状、炎症誘発性遺伝子毒性、放射線過敏、豊富な肝細胞及び／または遊走細胞、及び遺伝子不安定症からなるグループから選択される。
【００２５】
癌性病状は、血液癌及びリンパ系腫瘍から選択してもよい。血液癌は、組織異常増殖、非ホジキンＢ細胞リンパ腫、急性リンパ性白血病及びホジキンリンパ腫から選択されてもよい。
【００２６】
当業者が認識するように、種々の炎症性病状は、本文の教示を利用すれば、治療または予防できる。あるいは発症を遅延できる。いくつかの実施形態における炎症性病状は、形質転換成長因子タイプ・ベータの実質的に上昇した発現レベル、インターロイキン（ＩＬ）−１０の実質的に上昇した発現レベル、ＩＬ−４の実質的に上昇した発現レベル、骨髄細胞分化一次応答８８の実質的に低下した発現レベル、ＩＬ−１２の実質的に低下した発現レベル、ＩＬ−１βの実質的に低下した発現レベル、及びインターフェロン・ガンマの実質的に低下した発現レベルから選択される。炎症性病状がＡＴに関連する場合、これらの発現レベルは、ＡＴを患っていない対象者の発現レベルに比べ、実質的に上昇及び実質的に低下する。
【００２７】
当業者が認識するように、本文の教示を利用すれば、種々の炎症誘発性遺伝子毒性は治療または予防できる。あるいは発症を遅延できる。いくつかの実施形態における炎症誘発性遺伝子毒性は、ＤＮＡ損傷、ＤＮＡ不安定性、ＤＮＡ切断及びＤＮＡ欠失から選択される。
【００２８】
当業者が認識するように、本文の教示を利用すれば、遺伝子不安定症に関連する種々の疾患は治療または予防できる。あるいは発症を遅延できる。いくつかの実施形態における遺伝子不安定症に関連する疾患は、ナイミーヘン症候群、ファンコニ貧血、ウェルナー症候群、ブルーム症候群及びリ・フラウメニ症候群から選択される。
【００２９】
本発明は、ＡＴを患う対象者の血管拡張性失調症（ＡＴ）関連病状の治療または予防方法、あるいは発症の遅延方法に有用な、本質的に有益な微生物からなる、すなわち構成される種々の組成物を説明する。いくつかの実施形態においては、組成物は、ラクトバシラス属からなる。好適ラクトバシラス属は、ラクトバシラス・ジョンソニーである。好適ラクトバシラス・ジョンソニーは、ラクトバシラス・ジョンソニー４５６である。
【００３０】
いくつかの実施形態における方法は、例えばＡＴを患う対象者の血管拡張性失調症（ＡＴ）関連病状などのゲノム不安定性に関連する疾患の治療または予防方法、あるいは発症の遅延方法でもよく、対象者内のプロバイオティック微生物を有益なレベルに維持することからなる。いくつかの実施形態における方法は、対象者内のプロバイオティック微生物を有益なレベルまで回復させることからなる。いくつかの実施形態における方法は、癌性ＡＴ関連病状を有する対象者を選択することからなる。
【００３１】
いくつかの実施形態における方法は、対象者内で一つ以上の有害な微生物の増殖を阻止することからなる。いくつかの実施形態においては、このことは、対象者へ抗生物質を治療的に有効な量投与することによって達成される。いくつかの実施形態においては、このことは、対象者へ、二つ以上の抗生物質からなる組成物を治療的に有効な量投与することによって達成される。いくつかの実施形態におけるこのことは、一つ以上の有害な微生物を標的とする一つ以上のバクテリオファージを投与することによって達成される。いくつかの実施形態における方法は、対象者へ、一つ以上の有益な微生物と一つ以上の抗生物質との組合せを投与することからなる。いくつかの実施形態における方法は、対象者へ、一つ以上の有益な微生物と一つ以上のバクテリオファージとの組合せを投与することからなる。いくつかの実施形態における方法は、対象者へ、一つ以上のバクテリオファージと一つ以上の抗生物質との組合せを投与することからなる。いくつかの実施形態における方法は、対象者へ、一つ以上の有益な微生物と一つ以上の抗生物質と一つ以上のバクテリオファージとの組合せを投与することからなる。
【００３２】
本発明は、また、ｐ５３欠乏症を患う対象者の癌性病状を治療または予防するのに、あるいは発症を遅延させるのに有用な組成物を提供する。この方法のいくつかの実施形態においては、方法は、ｐ５３欠乏症を患う対象者へ、ｐ５３欠乏症関連癌と診断された対象者へ、またはｐ５３欠乏症関連癌の発症のリスクがある対象者へ、プロバイオティック微生物からなる組成物を治療的に有効な量投与することからなる。そうすることによって、対象者のｐ５３欠乏症関連癌が、治療される、予防される、あるいは、その発症が遅延される。
【００３３】
当業者が認識するように、本文の教示を利用すれば、種々のｐ５３欠乏症関連癌は治療または予防できる。あるいは発症を遅延できる。いくつかの実施形態におけるｐ５３欠乏症関連癌は、肺癌、肉腫、胃腸癌、尿生殖路の癌、肝癌、皮膚癌、婦人科系癌、骨癌、神経系の癌、血液癌、副腎の癌、及びリ・フラウメニ症候群に関連する癌から選択される。
【００３４】
本発明は、ｐ５３欠乏症を患う対象者の癌性病状の治療または予防方法、あるいは発症の遅延方法に有用な、本質的に有益な微生物からなる、すなわち構成される種々の組成物を説明する。いくつかの実施形態においては、組成物は、ラクトバシラス属からなる。好適ラクトバシラス属は、ラクトバシラス・ジョンソニーである。好適ラクトバシラス・ジョンソニーは、ラクトバシラス・ジョンソニー４５６である。
【００３５】
いくつかの実施形態におけるｐ５３欠乏症を患う対象者の癌性病状の治療または予防方法、あるいは発症の遅延方法は、対象者内のプロバイオティック微生物を有益なレベルに維持することからなる。いくつかの実施形態における方法は、対象者内のプロバイオティック微生物を有益なレベルまで回復させることからなる。いくつかの実施形態における方法は、ｐ５３欠乏症を患う対象者を選択することからなる。
【００３６】
いくつかの実施形態における方法は、対象者内で一つ以上の有害な微生物の増殖を阻止することからなる。いくつかの実施形態においては、このことは、対象者へ抗生物質を治療的に有効な量投与することによって達成される。いくつかの実施形態においては、このことは、対象者へ、二つ以上の抗生物質からなる組成物を治療的に有効な量投与することによって達成される。いくつかの実施形態においては、このことは、一つ以上の有害な微生物を標的とする一つ以上のバクテリオファージを投与することによって達成される。いくつかの実施形態における方法は、対象者へ、一つ以上の有益な微生物と一つ以上の抗生物質との組合せを投与することからなる。いくつかの実施形態における方法は、対象者へ、一つ以上の有益な微生物と一つ以上のバクテリオファージとの組合せを投与することからなる。いくつかの実施形態における方法は、対象者へ、一つ以上のバクテリオファージと一つ以上の抗生物質との組合せを投与することからなる。いくつかの実施形態における方法は、対象者へ、一つ以上の有益な微生物と一つ以上の抗生物質と一つ以上のバクテリオファージとの組合せを投与することからなる。
【００３７】
本発明は、また、放射線へ曝露される対象者における正常組織への損傷の治療、軽減または予防方法を提供する。この方法のいくつかの実施形態における方法は、放射線へ以前に曝露された対象者へ、曝露されている対象者へ、あるいは曝露されることを意図する対象者へ、プロバイオティック微生物からなる組成物を治療的に有効な量投与することからなる。そうすることによって、対象者の正常組織への損傷を治療、軽減あるいは予防する。
【００３８】
いくつかの実施形態における対象者は、放射線への曝露を必要とする病状を有する。対象者は、環境放射線または事故による放射線へ曝露されることがある。
【００３９】
本発明は、放射線へ曝露される対象者における正常組織への損傷の治療、軽減または予防方法に有用な、本質的に有益な微生物からなる、すなわち構成される種々の組成物を説明する。いくつかの実施形態においては、組成物は、ラクトバシラス属からなる。好適ラクトバシラス属は、ラクトバシラス・ジョンソニーである。好適ラクトバシラス・ジョンソニーは、ラクトバシラス・ジョンソニー４５６である。
【００４０】
いくつかの実施形態における放射線へ曝露される対象者における正常組織への損傷の治療、軽減または予防方法は、対象者内のプロバイオティック微生物を有益なレベルに維持することからなる。いくつかの実施形態における方法は、対象者内のプロバイオティック微生物を有益なレベルまで回復させることからなる。いくつかの実施形態における方法は、放射線へ以前に曝露された、曝露されている、あるいは曝露されることを意図する対象者を選択することからなる。
【００４１】
いくつかの実施形態における放射線へ曝露される対象者における正常組織への損傷の治療、軽減または予防方法は、対象者内で一つ以上の有害な微生物の増殖を阻止することからなる。いくつかの実施形態においては、このことは、対象者へ抗生物質を治療的に有効な量投与することによって達成される。いくつかの実施形態においては、このことは、対象者へ、二つ以上の抗生物質からなる組成物を治療的に有効な量投与することによって達成される。いくつかの実施形態においては、このことは、一つ以上の有害な微生物を標的とする一つ以上のバクテリオファージを投与することによって達成される。いくつかの実施形態における方法は、対象者へ、一つ以上の有益な微生物と一つ以上の抗生物質との組合せを投与することからなる。いくつかの実施形態における方法は、対象者へ、一つ以上の有益な微生物と一つ以上のバクテリオファージとの組合せを投与することからなる。いくつかの実施形態における方法は、対象者へ、一つ以上のバクテリオファージと一つ以上の抗生物質との組合せを投与することからなる。いくつかの実施形態における方法は、対象者へ、一つ以上の有益な微生物と一つ以上の抗生物質と一つ以上のバクテリオファージとの組合せを投与することからなる。
【００４２】
さらに、本発明は、対象者における自然発生的な遺伝子不安定症の予防方法を提供する。対象者における自然発生的な遺伝子不安定症の予防方法のいくつかの実施形態における方法は、自然発生的な遺伝子不安定症の予防が必要な対象者へ、プロバイオティック微生物からなる組成物を治療的に有効な量投与することからなる。そうすることによって、対象者の自然発生的な遺伝子不安定症が予防される。自然発生的な遺伝子不安定症は、例えば、対象者に自然発生的な癌を発症させることがある。いくつかの実施形態における自然発生的な癌は、リンパ腫である。いくつかの実施形態において、この方法は、自然発生的な遺伝子不安定症を予防することが必要な対象者を選択することからなる。
【００４３】
本発明も、対象者における自然発生的な遺伝子不安定症の発症の減少方法を提供する。対象者における自然発生的な遺伝子不安定症の発症の減少方法のいくつかの実施形態における方法は、自然発生的な遺伝子不安定症の発症の減少が必要な対象者へ、プロバイオティック微生物からなる組成物を治療的に有効な量投与することからなる。そうすることによって、対象者における自然発生的な遺伝子不安定症の発症が予防される。自然発生的な遺伝子不安定症は、例えば、対象者に自然発生的な癌を発症させることがある。いくつかの実施形態における自然発生的な癌は、リンパ腫である。いくつかの実施形態において、この方法は、自然発生的な遺伝子不安定症の発症を減少させることが必要な対象者を選択することからなる。
【００４４】
本発明は、対象者における自然発生的な遺伝子不安定症の発症の減少方法に有用な、本質的に有益な微生物からなる、すなわち構成される種々の組成物を説明する。いくつかの実施形態においては、組成物は、ラクトバシラス属からなる。好適ラクトバシラス属は、ラクトバシラス・ジョンソニーである。好適ラクトバシラス・ジョンソニーは、ラクトバシラス・ジョンソニー４５６である。
【００４５】
いくつかの実施形態では、対象者における自然発生的な遺伝子不安定症の発症の減少方法は、対象者内のプロバイオティック微生物を有益なレベルに維持するステップからなる。いくつかの実施形態における方法は、対象者内のプロバイオティック微生物を有益なレベルまで回復させるステップからなる。いくつかの実施形態における方法は、自然発生的な遺伝子不安定症に対するリスクを有する対象者を選択するステップからなる。
【００４６】
いくつかの実施形態では、対象者における自然発生的な遺伝子不安定症の発症の減少方法は、対象者内で一つ以上の有害な微生物の増殖を阻止することからなる。いくつかの実施形態においては、このことは、対象者へ抗生物質を治療的に有効な量投与することによって達成される。いくつかの実施形態においては、このことは、対象者へ、二つ以上の抗生物質からなる組成物を治療的に有効な量投与することによって達成される。いくつかの実施形態においては、このことは、一つ以上の有害な微生物を標的とする一つ以上のバクテリオファージを投与することによって達成される。いくつかの実施形態における方法は、対象者へ、一つ以上の有益な微生物と一つ以上の抗生物質との組合せを投与することからなる。いくつかの実施形態における方法は、対象者へ、一つ以上の有益な微生物と一つ以上のバクテリオファージとの組合せを投与することからなる。いくつかの実施形態における方法は、対象者へ、一つ以上のバクテリオファージと一つ以上の抗生物質との組合せを投与することからなる。いくつかの実施形態における方法は、対象者へ、一つ以上の有益な微生物と一つ以上の抗生物質と一つ以上のバクテリオファージとの組合せを投与することからなる。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
対象者におけるゲノム不安定性に関連する疾患の治療または予防方法、あるいは発症の遅延方法であって、
（ａ）対象者へプロバイオティック微生物からなる組成物を治療的に有効な量投与することからなり、
そうすることによって、前記対象者におけるゲノム不安定性に関連する前記疾患を治療する、予防する、あるいは、その発症を遅延させる、前記方法。
（項目２）
ゲノム不安定性に関連する前記疾患が、血管拡張性失調症（ＡＴ）関連症状、ｐ５３欠乏症、放射線への曝露、及び自然発生的な遺伝子不安定症から選択される、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記ＡＴ関連病状が、癌性病状、神経変性、免疫不全、炎症性病状、炎症誘発性遺伝子毒性、放射線過敏、豊富な肝細胞及び／または遊走細胞、及び遺伝子不安定症から選択される、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記癌性病状が、血液癌及びリンパ系腫瘍から選択される、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記神経変性が、前記対象者の歩行不能または困難、前記対象者の運動不能または困難、及び前記対象者の嚥下不能または困難から選択される病状からなる、項目３に記載の方法。
（項目６）
前記炎症性病状が、実質的に上昇した発現レベルの形質転換成長因子ベータ型、実質的に上昇した発現レベルのインターロイキン（ＩＬ）−１０、実質的に上昇した発現レベルのＩＬ−４、実質的に低下した発現レベルの骨髄細胞分化一次応答８８、実質的に低下した発現レベルのＩＬ−１２、実質的に低下した発現レベルのＩＬ−１β、及び実質的に低下した発現レベルのインターフェロン・ガンマから選択され、
前記実質的に上昇及び実質的に低下した発現レベルが、ＡＴを患っていない対象者の各々の発現レベルに比較したものである、項目３に記載の方法。
（項目７）
前記遺伝子不安定症が、ナイミーヘン症候群、ファンコニ貧血、ウェルナー症候群、ブルーム症候群及びリ・フラウメニ症候群から選択される、項目３に記載の方法。
（項目８）
ＡＴを患う対象者における血管拡張性失調症（ＡＴ）関連病状の治療または予防方法、あるいは発症の遅延方法であって、
（ａ）ＡＴを患いＡＴ関連病状であると診断された対象者へ、あるいはＡＴ関連病状発症のリスクがある対象者へ、プロバイオティック微生物からなる組成物を治療的に有効な量投与することからなり、
そうすることによって、前記対象者における前記ＡＴ関連病状を治療する、予防する、あるいは、その発症を遅延させる、前記方法。
（項目９）
前記ＡＴ関連病状が、癌性病状、神経変性、免疫不全、炎症性病状、炎症誘発性遺伝子毒性、放射線過敏、豊富な肝細胞及び／または遊走細胞、及び遺伝子不安定症から選択される、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記癌性病状が、血液癌及びリンパ系腫瘍から選択される、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記神経変性が、対象者の歩行不能または困難、対象者の運動不能または困難、及び対象者の嚥下不能または困難から選択された病状からなる、項目９に記載の方法。
（項目１２）
前記炎症性病状が、実質的に上昇した発現レベルの形質転換成長因子ベータ型、実質的に上昇した発現レベルのインターロイキン（ＩＬ）−１０、実質的に上昇した発現レベルのＩＬ−４、実質的に低下した発現レベルの骨髄細胞分化一次応答８８、実質的に低下した発現レベルのＩＬ−１２、実質的に低下した発現レベルＩＬ−１β、及び実質的に低下した発現レベルのインターフェロン・ガンマから選択され、
前記実質的に上昇及び実質的に低下した発現レベルが、ＡＴを患っていない対象者の各々の発現レベルに比較したものである、項目９に記載の方法。
（項目１３）
前記遺伝子不安定症が、ナイミーヘン症候群、ファンコニ貧血、ウェルナー症候群、ブルーム症候群及びリ・フラウメニ症候群から選択される、項目９に記載の方法。
（項目１４）
ｐ５３欠乏症を患う対象者における癌性病状の治療または予防方法、あるいは発症の遅延方法であって、
（ａ）ｐ５３欠乏症を患いｐ５３欠乏症関連癌であると診断された対象者へ、あるいはｐ５３欠乏症関連癌発症のリスクがある対象者へ、プロバイオティック微生物からなる組成物を治療的に有効な量投与することからなり、
そうすることによって、前記対象者における前記ｐ５３欠乏症関連癌を治療する、予防する、あるいは、その発症を遅延させる、前記方法。
（項目１５）
前記ｐ５３欠乏症関連癌が、肺癌、肉腫、胃腸癌、尿生殖路の癌、肝癌、皮膚癌、婦人科の癌、骨癌、神経系の癌、血液癌、副腎の癌、及びリ・フラウメニ症候群に関連する癌から選択される、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
放射線へ曝露される対象者における正常組織への損傷の治療、緩和あるいは予防方法であって、
（ａ）放射線に曝露されている対象者へ、プロバイオティック微生物からなる組成物を治療的に有効な量投与することからなり、
そうすることによって、前記対象者における前記正常組織への損傷を治療、緩和あるいは予防する、前記方法。
（項目１７）
対象者における自然発生的な遺伝子不安定症の予防方法であって、
（ａ）自然発生的な遺伝子不安定症の予防が必要な対象者へ、プロバイオティック微生物からなる組成物を治療的に有効な量投与することからなり、
そうすることによって、前記対象者における前記自然発生的な遺伝子不安定症を予防する、前記方法。
（項目１８）
前記自然発生的な遺伝子不安定症が、前記対象者に自然発生癌を発症させる、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記自然発生癌がリンパ腫である、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
対象者における自然発生的な遺伝子不安定症の発症の減少方法であって、
（ａ）自然発生的な遺伝子不安定症の発症の減少が必要な対象者へ、プロバイオティック微生物からなる組成物を治療的に有効な量投与することからなり、
そうすることによって、前記対象者における前記自然発生的な遺伝子不安定症の発症を減少させる、前記方法。
（項目２１）
前記組成物が、ラクトバシラス属からなる、項目１から２０のいずれか一つに記載の方法。
（項目２２）
前記ラクトバシラス属が、ラクトバシラス・ジョンソニーである、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記ラクトバシラス・ジョンソニーが、ラクトバシラス・ジョンソニー４５６である、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
さらに、（ｂ）前記対象者内で一つ以上の有害な微生物の増殖を阻止するステップからなる、項目１から２３のいずれか一つに記載の方法。
（項目２５）
ステップ（ｂ）が、前記対象者へ抗生物質を治療的に有効な量投与することからなる、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
ステップ（ｂ）が、前記対象者へ一つ以上のバクテリオファージを治療的に有効な量投与することからなる、項目２４または２５に記載の方法。
（項目２７）
前記一つ以上のバクテリオファージが、溶菌バクテリオファージである、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記一つ以上のバクテリオファージが、エンテロバクター、ヘリコバクター、シュードモナス、エシェリキア、クレブシェラ、スタフィロコッカス、プロテウス、サルモネラ、またはシゲラ属、例えばエンテロバクター・クロアカ、ヘリコバクター・アシノニッキス、ヘリコバクター・アンセリス、ヘリコバクター・アウラティ、ヘリコバクター・ビリス、ヘリコバクター・ビツォツェロニー、ヘリコバクター・コクガン、ヘリコバクター・カナデンシス、ヘリコバクター・カニス、ヘリコバクター・セトルム、ヘリコバクター・コレシスタス、ヘリコバクター・シネディ、ヘリコバクター・シノガストリカス、ヘリコバクター・フェリス、ヘリコバクター・フェネリー、ヘリコバクター・ガンマニ、ヘリコバクター・ヘパティカス、ヘリコバクター・メソクリセトラム、ヘリコバクター・マーモット、ヘリコバクター・ムリダルム、ヘリコバクター・ムステラエ、ヘリコバクター・パメテンシス、ヘリコバクター・プロルム、ヘリコバクター・ピロリ、ヘリコバクター・ラピニ、ヘリコバクター・ローデンチウム、ヘリコバクター・サロモニス、ヘリコバクター・トロゴンタム、ヘリコバクター・ティフロニウス、ヘリコバクター・ウィンガメンシス、サルモネラ・エンテリカ、サルモネラ・ボンゴリ、サルモネラ・サブテラニアン、サルモネラ・チフィムリウム、シゲラ・ディセンテリエ、シゲラ・フレクスネリ、シゲラボイディイ及びシゲラ・ソンネに属する有害な微生物を標的とする、項目２６または２７に記載の方法。
（項目２９）
前記一つ以上のバクテリオファージが、エンテロバクター・クロアカ、ヘリコバクター・ピロリ、ヘリコバクター・ヘパティカス、サルモネラ・チフィムリウム及びシゲラ・ディセンテリエから選択される有害な微生物を標的とする、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記一つ以上のバクテリオファージが、ディスゴノモナス・ガデイ、プレボテラ科バクテリウムＰ４Ｐ＿６２、ベリエラ属ＭＩＭ１０、パラバクテロイデス・メルデ、クロストリジウム属ＡＮ−ＡＳ１７、キャプノサイトファガ・オクラセー、ペドバクター・コレンシス、ユーバクテリウム属ＢＵ０１４、リエメレラ・アナチペスチフェル、ヘリコバクター・チフロニカス、ペトリモナス・スルフリフィラ、カミニセラ・スポロゲネス、ヌブセラ・ゼアクサンティニファシエンス、ポルフィロモナス属ＭＩ１０−１２８８ｘ、スフィンゴバクテリウム属ＮＢＲＣ１５３３８、プロテイニフィルム・アセタチゲネス、パラバクテロイデス・ゴルドステイニー、バクテロイデス門バクテウムＰ０７３Ｂ、ポルフィロモナス・カトニエ及びバクテロイデス・ノルディーから選択される有害な微生物を標的とする、項目２６または２７に記載の方法。
（項目３１）
ステップ（ｂ）が、前記対象者へ、バクテリオファージの組合せを治療的に有効な量投与することからなる、項目２６から３０のいずれか一つに記載の方法。
（項目３２）
バクテリオファージの前記組合せが、有害な同じ微生物を標的とする、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
バクテリオファージの前記組合せが、有害な異なる微生物を標的とする、項目３１に記載の方法。
（項目３４）
前記抗生物質及び前記プロバイオティック微生物が、同じ前記組成物に含まれて投与される、項目２５に記載の方法。
（項目３５）
前記抗生物質及び前記一つ以上のバクテリオファージが、同じ前記組成物に含まれて投与される、項目２６から３４のいずれか一つに記載の方法。
（項目３６）
前記プロバイオティック微生物及び前記一つ以上のバクテリオファージが、同じ前記組成物に含まれて投与される、項目２６から３５のいずれか一つに記載の方法。
（項目３７）
対象者におけるゲノム不安定性に関連する疾患の治療、予防または発症の遅延方法であって、
（ａ）前記対象者内で一つ以上の有害な微生物の増殖を阻止することからなり、
そうすることによって、前記対象者におけるゲノム不安定性に関連する前記疾患を治療する、予防する、あるいは、その発症を遅延させる、前記方法。
（項目３８）
ゲノム不安定性に関連する前記疾患が、血管拡張性失調症（ＡＴ）関連症状、ｐ５３欠乏症、及び放射線への曝露から選択される、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記ＡＴ関連病状が、癌性病状、神経変性、免疫不全、炎症性病状、炎症誘発性遺伝子毒性、放射線過敏、豊富な肝細胞及び／または遊走細胞、及び遺伝子不安定症から選択される、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記癌性病状が、血液癌及びリンパ系腫瘍から選択される、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
前記神経変性が、対象者の歩行不能または困難、対象者の運動不能または困難、及び対象者の嚥下不能または困難から選択された病状からなる、項目３９に記載の方法。
（項目４２）
前記炎症性病状が、実質的に上昇した発現レベルの形質転換成長因子ベータ型、実質的に上昇した発現レベルのインターロイキン（ＩＬ）−１０、実質的に上昇した発現レベルのＩＬ−４、実質的に低下した発現レベルの骨髄細胞分化一次応答８８、実質的に低下した発現レベルのＩＬ−１２、実質的に低下した発現レベルＩＬ−１β、及び実質的に低下した発現レベルのインターフェロン・ガンマから選択され、
前記実質的に上昇及び実質的に低下した発現レベルが、ＡＴを患っていない対象者の各々の発現レベルに比較したものである、項目３９に記載の方法。
（項目４３）
前記遺伝子不安定症が、ナイミーヘン症候群、ファンコニ貧血、ウェルナー症候群、ブルーム症候群及びリ・フラウメニ症候群から選択される、項目３９に記載の方法。
（項目４４）
ＡＴを患う対象者における血管拡張性失調症（ＡＴ）関連病状の治療または予防方法、あるいは発症の遅延方法であって、
（ａ）前記対象者内で一つ以上の有害な微生物の増殖を阻止することからなり、
そうすることによって、前記対象者における前記ＡＴ関連病状を治療する、予防する、あるいは、その発症を遅延させる、前記方法。
（項目４５）
前記ＡＴ関連病状が、癌性病状、神経変性、免疫不全、炎症性病状、炎症誘発性遺伝子毒性、放射線過敏、豊富な肝細胞及び／または遊走細胞、及び遺伝子不安定症から選択される、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記癌性病状が、血液癌及びリンパ系腫瘍から選択される、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
前記神経変性が、対象者の歩行不能または困難、対象者の運動不能または困難、及び対象者の嚥下不能または困難から選択された病状からなる、項目４５に記載の方法。
（項目４８）
前記炎症性病状が、実質的に上昇した発現レベルの形質転換成長因子ベータ型、実質的に上昇した発現レベルのインターロイキン（ＩＬ）−１０、実質的に上昇した発現レベルのＩＬ−４、実質的に低下した発現レベルの骨髄細胞分化一次応答８８、実質的に低下した発現レベルのＩＬ−１２、実質的に低下した発現レベルＩＬ−１β、及び実質的に低下した発現レベルのインターフェロン・ガンマから選択され、
前記実質的に上昇及び実質的に低下した発現レベルが、ＡＴを患っていない対象者の各々の発現レベルに比較したものである、項目４５に記載の方法。
（項目４９）
前記遺伝子不安定症が、ナイミーヘン症候群、ファンコニ貧血、ウェルナー症候群、ブルーム症候群及びリ・フラウメニ症候群から選択される、項目４５に記載の方法。
（項目５０）
ｐ５３欠乏症を患う対象者における癌性病状の治療または予防方法、あるいは発症の遅延方法であって、
（ａ）前記対象者内で一つ以上の有害な微生物の増殖を阻止することからなり、
そうすることによって、前記対象者における前記ｐ５３欠乏症関連癌を治療する、予防する、あるいは、その発症を遅延させる、前記方法。
（項目５１）
前記ｐ５３欠乏症関連癌が、肺癌、肉腫、胃腸癌、尿生殖路の癌、肝癌、皮膚癌、婦人科の癌、骨癌、神経系の癌、血液癌、副腎の癌、及びリ・フラウメニ症候群に関連する癌から選択される、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
放射線へ曝露される対象者における正常組織への損傷の治療、緩和あるいは予防方法であって、
（ａ）前記対象者内で一つ以上の有害な微生物の増殖を阻止することからなり、
そうすることによって、前記対象者における前記正常組織への損傷を治療、緩和あるいは予防する、前記方法。
（項目５３）
対象者における自然発生的な遺伝子不安定症の予防方法であって、
（ａ）前記対象者内で一つ以上の有害な微生物の増殖を阻止することからなり、
そうすることによって、前記対象者における前記自然発生的な遺伝子不安定症を予防する、前記方法。
（項目５４）
前記自然発生的な遺伝子不安定症が、前記対象者に自然発生癌を発症させる、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
前記自然発生癌がリンパ腫である、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
対象者における自然発生的な遺伝子不安定症の発症の減少方法であって、
（ａ）前記対象者内で一つ以上の有害な微生物の増殖を阻止することからなり、
そうすることによって、前記対象者における前記自然発生的な遺伝子不安定症の発症を減少させる、前記方法。
（項目５７）
ステップ（ａ）が、前記対象者へ抗生物質を治療的に有効な量投与することからなる、項目３７から５６のいずれか一つに記載の方法。
（項目５８）
ステップ（ａ）が、前記対象者へ一つ以上のバクテリオファージを治療的に有効な量投与することからなる、項目５６または５７に記載の方法。
（項目５９）
前記一つ以上のバクテリオファージが、溶菌バクテリオファージである、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
前記一つ以上のバクテリオファージが、エンテロバクター、ヘリコバクター、シュードモナス、エシェリキア、クレブシェラ、スタフィロコッカス、プロテウス、サルモネラ、またはシゲラ属、例えばエンテロバクター・クロアカ、ヘリコバクター・アシノニッキス、ヘリコバクター・アンセリス、ヘリコバクター・アウラティ、ヘリコバクター・ビリス、ヘリコバクター・ビツォツェロニー、ヘリコバクター・コクガン、ヘリコバクター・カナデンシス、ヘリコバクター・カニス、ヘリコバクター・セトルム、ヘリコバクター・コレシスタス、ヘリコバクター・シネディ、ヘリコバクター・シノガストリカス、ヘリコバクター・フェリス、ヘリコバクター・フェネリー、ヘリコバクター・ガンマニ、ヘリコバクター・ヘパティカス、ヘリコバクター・メソクリセトラム、ヘリコバクター・マーモット、ヘリコバクター・ムリダルム、ヘリコバクター・ムステラエ、ヘリコバクター・パメテンシス、ヘリコバクター・プロルム、ヘリコバクター・ピロリ、ヘリコバクター・ラピニ、ヘリコバクター・ローデンチウム、ヘリコバクター・サロモニス、ヘリコバクター・トロゴンタム、ヘリコバクター・ティフロニウス、ヘリコバクター・ウィンガメンシス、サルモネラ・エンテリカ、サルモネラ・ボンゴリ、サルモネラ・サブテラニアン、サルモネラ・チフィムリウム、シゲラ・ディセンテリエ、シゲラ・フレクスネリ、シゲラボイディイ及びシゲラ・ソンネに属する有害な微生物を標的とする、項目５８または５９に記載の方法。
（項目６１）
前記一つ以上のバクテリオファージが、エンテロバクター・クロアカ、ヘリコバクター・ピロリ、ヘリコバクター・ヘパティカス、サルモネラ・チフィムリウム及びシゲラ・ディセンテリエから選択される有害な微生物を標的とする、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
前記一つ以上のバクテリオファージが、ディスゴノモナス・ガデイ、プレボテラ科バクテリウムＰ４Ｐ＿６２、ベリエラ属ＭＩＭ１０、パラバクテロイデス・メルデ、クロストリジウム属ＡＮーＡＳ１７、キャプノサイトファガ・オクラセー、ペドバクター・コレンシス、ユーバクテリウム属ＢＵ０１４、リエメレラ・アナチペスチフェル、ヘリコバクター・チフロニカス、ペトリモナス・スルフリフィラ、カミニセラ・スポロゲネス、ヌブセラ・ゼアクサンティニファシエンス、ポルフィロモナス属ＭＩ１０−１２８８ｘ、スフィンゴバクテリウム属ＮＢＲＣ１５３３８、プロテイニフィルム・アセタチゲネス、パラバクテロイデス・ゴルドステイニー、バクテロイデス門バクテウムＰ０７３Ｂ、ポルフィロモナス・カトニエ及びバクテロイデス・ノルディーから選択される有害な微生物を標的とする、項目５８または５９に記載の方法。
（項目６３）
ステップ（ａ）が、前記対象者へ、バクテリオファージの組合せを治療的に有効な量投与することからなる、項目５８から６２のいずれか一つに記載の方法。
（項目６４）
バクテリオファージの前記組合せが、有害な同じ微生物を標的とする、項目６３に記載の方法。
（項目６５）
バクテリオファージの前記組合せが、有害な異なる微生物を標的とする、項目６３に記載の方法。
（項目６６）
前記抗生物質及び前記一つ以上のバクテリオファージが、同じ前記組成物に含まれて投与される、項目５７から６５のいずれか一つに記載の方法。
（項目６７）
さらに、（ｂ）対象者へ、プロバイオティック微生物からなる組成物を治療的に有効な量投与するステップからなる、項目３７から６６のいずれか一つに記載の方法。
（項目６８）
前記組成物が、ラクトバシラス属からなる、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
前記ラクトバシラス属が、ラクトバシラス・ジョンソニーである、項目６８に記載の方法。
（項目７０）
前記ラクトバシラス・ジョンソニーが、ラクトバシラス・ジョンソニー４５６である、項目６９に記載の方法。
（項目７１）
前記プロバイオティック微生物及び前記一つ以上のバクテリオファージが、同じ前記組成物に含まれて投与される、項目６７から７０のいずれか一つに記載の方法。
（項目７２）
治療的に有効な量のプロバイオティック微生物からなる組成物であって、前記プロバイオティック微生物の前記治療的に有効な量が、例えば血管拡張性失調症（ＡＴ）関連症状、ｐ５３欠乏症、放射線への曝露、または自然発生的な遺伝子不安定症などの、ゲノム不安定性に関連する疾患を治療する、予防する、あるいは発症を遅延させるのに十分な量である、前記組成物。
（項目７３）
前記プロバイオティック微生物が、ラクトバシラス属である、項目７２に記載の組成物。
（項目７４）
前記ラクトバシラス属が、ラクトバシラス・ジョンソニーである、項目７３に記載の組成物。
（項目７５）
前記ラクトバシラス・ジョンソニーが、ラクトバシラス・ジョンソニー４５６である、項目７４に記載の組成物。
（項目７６）
前記組成物が、さらに、抗生物質からなる、項目７２から７５のいずれか一つに記載の組成物。
（項目７７）
前記組成物が、さらに、一つ以上のバクテリオファージからなる、項目７２から７６のいずれか一つに記載の組成物。
（項目７８）
前記一つ以上のバクテリオファージが、溶菌バクテリオファージである、項目７７に記載の組成物。
（項目７９）
前記一つ以上のバクテリオファージが、エンテロバクター、ヘリコバクター、シュードモナス、エシェリキア、クレブシェラ、スタフィロコッカス、プロテウス、サルモネラ、またはシゲラ属、例えばエンテロバクター・クロアカ、ヘリコバクター・アシノニッキス、ヘリコバクター・アンセリス、ヘリコバクター・アウラティ、ヘリコバクター・ビリス、ヘリコバクター・ビツォツェロニー、ヘリコバクター・コクガン、ヘリコバクター・カナデンシス、ヘリコバクター・カニス、ヘリコバクター・セトルム、ヘリコバクター・コレシスタス、ヘリコバクター・シネディ、ヘリコバクター・シノガストリカス、ヘリコバクター・フェリス、ヘリコバクター・フェネリー、ヘリコバクター・ガンマニ、ヘリコバクター・ヘパティカス、ヘリコバクター・メソクリセトラム、ヘリコバクター・マーモット、ヘリコバクター・ムリダルム、ヘリコバクター・ムステラエ、ヘリコバクター・パメテンシス、ヘリコバクター・プロルム、ヘリコバクター・ピロリ、ヘリコバクター・ラピニ、ヘリコバクター・ローデンチウム、ヘリコバクター・サロモニス、ヘリコバクター・トロゴンタム、ヘリコバクター・ティフロニウス、ヘリコバクター・ウィンガメンシス、サルモネラ・エンテリカ、サルモネラ・ボンゴリ、サルモネラ・サブテラニアン、サルモネラ・チフィムリウム、シゲラ・ディセンテリエ、シゲラ・フレクスネリ、シゲラボイディイ及びシゲラ・ソンネに属する有害な微生物を標的とする、項目７７または７８に記載の組成物。
（項目８０）
前記一つ以上のバクテリオファージが、エンテロバクター・クロアカ、ヘリコバクター・ピロリ、ヘリコバクター・ヘパティカス、サルモネラ・チフィムリウム及びシゲラ・ディセンテリエから選択される有害な微生物を標的とする、項目７９に記載の組成物。
（項目８１）
前記一つ以上のバクテリオファージが、ディスゴノモナス・ガデイ、プレボテラ科バクテリウムＰ４Ｐ＿６２、ベリエラ属ＭＩＭ１０、パラバクテロイデス・メルデ、クロストリジウム属ＡＮ−ＡＳ１７、キャプノサイトファガ・オクラセー、ペドバクター・コレンシス、ユーバクテリウム属ＢＵ０１４、リエメレラ・アナチペスチフェル、ヘリコバクター・チフロニカス、ペトリモナス・スルフリフィラ、カミニセラ・スポロゲネス、ヌブセラ・ゼアクサンティニファシエンス、ポルフィロモナス属ＭＩ１０−１２８８ｘ、スフィンゴバクテリウム属ＮＢＲＣ１５３３８、プロテイニフィルム・アセタチゲネス、パラバクテロイデス・ゴルドステイニー、バクテロイデス門バクテウムＰ０７３Ｂ、ポルフィロモナス・カトニエ及びバクテロイデス・ノルディーから選択される有害な微生物を標的とする、項目７７または７８に記載の組成物。
（項目８２）
前記組成物が、バクテリオファージの組合せからなる、項目７７から８１のいずれか一つに記載の組成物。
（項目８３）
バクテリオファージの前記組合せが、有害な同じ微生物を標的とする、項目８２に記載の組成物。
（項目８４）
バクテリオファージの前記組合せが、有害な異なる微生物を標的とする、項目８２に記載の組成物。
（項目８５）
治療的に有効な量の一つ以上のバクテリオファージからなる組成物であって、前記一つ以上のバクテリオファージの前記治療的に有効な量が、例えば血管拡張性失調症（ＡＴ）関連症状、ｐ５３欠乏症、放射線への曝露、または自然発生的な遺伝子不安定症などの、ゲノム不安定性に関連する疾患を治療する、予防する、あるいは発症を遅延させるのに十分な量である、前記組成物。
（項目８６）
前記一つ以上のバクテリオファージが、溶菌バクテリオファージである、項目８５に記載の組成物。
（項目８７）
前記一つ以上のバクテリオファージが、エンテロバクター、ヘリコバクター、シュードモナス、エシェリキア、クレブシェラ、スタフィロコッカス、プロテウス、サルモネラ、またはシゲラ属、例えばエンテロバクター・クロアカ、ヘリコバクター・アシノニッキス、ヘリコバクター・アンセリス、ヘリコバクター・アウラティ、ヘリコバクター・ビリス、ヘリコバクター・ビツォツェロニー、ヘリコバクター・コクガン、ヘリコバクター・カナデンシス、ヘリコバクター・カニス、ヘリコバクター・セトルム、ヘリコバクター・コレシスタス、ヘリコバクター・シネディ、ヘリコバクター・シノガストリカス、ヘリコバクター・フェリス、ヘリコバクター・フェネリー、ヘリコバクター・ガンマニ、ヘリコバクター・ヘパティカス、ヘリコバクター・メソクリセトラム、ヘリコバクター・マーモット、ヘリコバクター・ムリダルム、ヘリコバクター・ムステラエ、ヘリコバクター・パメテンシス、ヘリコバクター・プロルム、ヘリコバクター・ピロリ、ヘリコバクター・ラピニ、ヘリコバクター・ローデンチウム、ヘリコバクター・サロモニス、ヘリコバクター・トロゴンタム、ヘリコバクター・ティフロニウス、ヘリコバクター・ウィンガメンシス、サルモネラ・エンテリカ、サルモネラ・ボンゴリ、サルモネラ・サブテラニアン、サルモネラ・チフィムリウム、シゲラ・ディセンテリエ、シゲラ・フレクスネリ、シゲラボイディイ及びシゲラ・ソンネに属する有害な微生物を標的とする、項目８５または８６に記載の組成物。
（項目８８）
前記一つ以上のバクテリオファージが、エンテロバクター・クロアカ、ヘリコバクター・ピロリ、ヘリコバクター・ヘパティカス、サルモネラ・チフィムリウム及びシゲラ・ディセンテリエから選択される有害な微生物を標的とする、項目８７に記載の組成物。
（項目８９）
前記一つ以上のバクテリオファージが、ディスゴノモナス・ガデイ、プレボテラ科バクテリウムＰ４Ｐ＿６２、ベリエラ属ＭＩＭ１０、パラバクテロイデス・メルデ、クロストリジウム属ＡＮ−ＡＳ１７、キャプノサイトファガ・オクラセー、ペドバクター・コレンシス、ユーバクテリウム属ＢＵ０１４、リエメレラ・アナチペスチフェル、ヘリコバクター・チフロニカス、ペトリモナス・スルフリフィラ、カミニセラ・スポロゲネス、ヌブセラ・ゼアクサンティニファシエンス、ポルフィロモナス属ＭＩ１０−１２８８ｘ、スフィンゴバクテリウム属ＮＢＲＣ１５３３８、プロテイニフィルム・アセタチゲネス、パラバクテロイデス・ゴルドステイニー、バクテロイデス門バクテウムＰ０７３Ｂ、ポルフィロモナス・カトニエ及びバクテロイデス・ノルディーから選択される有害な微生物を標的とする、項目８５または８６に記載の組成物。
（項目９０）
前記組成物が、バクテリオファージの組合せからなる、項目８５から８９のいずれか一つに記載の組成物。
（項目９１）
バクテリオファージの前記組合せが、有害な同じ微生物を標的とする、項目９０に記載の組成物。
（項目９２）
バクテリオファージの前記組合せが、有害な異なる微生物を標的とする、項目９０に記載の組成物。
（項目９３）
前記組成物が、さらに、抗生物質からなる、項目８５から９２のいずれか一つに記載の組成物。
（項目９４）
前記組成物が、さらに、プロバイオティック微生物からなる、項目８５から９３のいずれか一つに記載の組成物。
（項目９５）
前記プロバイオティック微生物が、ラクトバシラス属である、項目９４に記載の組成物。
（項目９６）
前記ラクトバシラス属が、ラクトバシラス・ジョンソニーである、項目９５に記載の組成物。
（項目９７）
前記ラクトバシラス・ジョンソニーが、ラクトバシラス・ジョンソニー４５６である、項目９６に記載の組成物。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】遺伝子不安定症、リンパ腫潜伏期及び生存期間が、Ａｔｍ−／−マウスの複数の別個同遺伝子型コロニーで上昇することを表す。（Ａ）遺伝子不安定症（ＤＮＡ欠失）を、Ｐｕｎ復帰アッセイによって測定した（野生型マウスについて、従来の微生物相（ハーバード大学）を有するもの、ＳＰＦ−Ｓ及びＳＰＦ−Ｎを、各々、ｎ＝２２０、８３及び６２、ＡＴＭ−／−マウスについて、従来の微生物相（ハーバード大学）を有するもの、無菌（ＳＰＦ−Ｓ）状態にあるもの、及び半従来状態にあるものを、各々、ｎ＝１２２、４０及び２８）。従来の微生物相ファー・スポット・データを、Ｂｉｏｓｈｏｐ  ｅｔ  ａｌ．（２０００，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６０：３９５−３９９）から適応させた。ＤＮＡ欠失は、無菌の（ＳＰＦ−Ｓ）施設でなく非無菌の（ＳＰＦ−Ｎ）施設のＡｔｍ不足マウスで増加した。ＤＮＡ欠失の目測であるファー・スポットは、非無菌（ＳＰＦ−Ｎ）施設内での、野生型同腹仔に比べ、Ａｔｍ不足マウスで増加したが、無菌（ＳＰＦ−Ｓ）施設内では、そうではなかった。（Ｂ）半従来通りの（ＳＰＦ−Ｎ）ＡＴＭ−／−マウスと無菌（ＳＰＦ−Ｓ）環境に収容したマウスのカプラン・マイアー生存曲線（ＳＰＦ−Ｓ及びＳＰＦ−Ｎについて、各々、ｎ＝３４及び３１）は、有意に異なっている。（Ｃ）ログランク検定を用いて、リンパ腫を発病するマウスのサブセットに対して、リンパ腫潜伏期を測定した（ＳＰＦ−Ｓ及びＳＰＦ−Ｎに対して、各々、ｎ＝１３及び１５）。非無菌（ＳＰＦ−Ｎ）状態で収容されたマウスでは、リンパ腫潜伏期は減少する。図示の実験では、リンパ腫を発病したマウス（無菌（ＳＰＦ−Ｓ）及び非無菌（ＳＰＦ−Ｎ）状態の両方におけるＡｔｍ不足マウスの〜７５％）の、非無菌（ＳＰＦ−Ｎ）状態にあるＡｔｍ不足マウスがリンパ腫を発病した年齢の中央値は、無菌（ＳＰＦ−Ｓ）状態にあるものの６０週に対して、２５週であった。（Ｄ）ＳＰＦ−Ｓ及びＳＰＦ−Ｎ状態にあるＡｔｍ＋／−マウス内のバクテリアの非加重ユニフラック分析。点の周囲の球は、データセットのブートストラップ再サンプリングによって推定した９５％の信頼範囲を示す。詳細は、本文の、例えば実施例Ｂにおいて説明する。
【図２】マウスにおける指示菌系統型の相対豊度を表す。同年齢及び同腹仔のＣＭ及びＲＭマウス（各タイプについて、ｎ＝４から５）の糞便バクテリアを、指標分析にかけた。識別されたすべての豊富な細菌指標は、ＣＭマウスに対するものであった。エラー・バーは、標準偏差を示す。詳細は、本文の、例えば実施例Ｂにおいて説明する。
【図３】ＣＭ及びＲＭ微生物相を抱えるＡｔｍ−／−マウスの生存期間、遺伝子毒性及び酸化ストレスを表す。（Ａ）ＣＭ及びＲＭ・Ａｔｍ−／−マウス（ＣＭ及びＲＭマウスについて、各々、ｎ＝３８及び３１）のカプラン・マイアー生存。（Ｂ）骨髄赤血球微小核レベル（ＣＭ及びＲＭマウスについて、各々、ｎ＝５及び６）。（Ｃ）血液白血球のオリーブ・テイル・モーメント（両群についてｎ＝５）。（Ｄ）ＧＳＨ／ＧＳＳＧ比率によって測定した酸化ストレス（ＣＭ及びＲＭマウスについて、各々、ｎ＝２及び３）。すべての測定値は、４から６ヵ月の月齢マウスにおけるものであった。エラー・バーは、ＳＥを示す。詳細は、本文の、例えば実施例Ｃにおいて説明する。
【図４】ＣＭ及びＲＭマウスの腸内微生物相が、コミュニティ及び系統レベルで異なっていることを表す。（Ａ、Ｂ）ＣＭ（円）及びＲＭ（正方形）状態にあるマウス内のバクテリアの加重ユニフラック分析。（Ｃ）遺伝子型及び腸内領域による、ＣＭ及びＲＭマウスにおける系統エリア・プロット。（Ｄ）遺伝子型及び腸内領域による、プロテオバクテリアの分布及び豊度。ＣＭについて、小腸（ＳＩ）−Ａｔｍ＋／＋、ＳＩ−Ａｔｍ−／−、大腸（ＣＬＮ）−Ａｔｍ＋／＋、及びＣＬＮ−Ａｔｍ−／−に対して、各々、ｎ＝３、７、３、７。ＲＭについては、ＳＩ−Ａｔｍ＋／＋、ＳＩ−Ａｔｍ−／−、ＣＬＮ−Ａｔｍ＋／＋及びＣＬＮ−Ａｔｍ−／−に対して、各々、ｎ＝３、４、３、４。詳細は、本文の、例えば実施例Ｄにおいて説明する。
【図５】ＣＭ及びＲＭマウスの腸内微生物相が、ＯＴＵレベルで異なっていることを表す。（Ａ）遺伝子型及び腸内領域による、ＣＭ及びＲＭマウスに最も豊富なＯＴＵのエリア・プロット。（Ｂ）遺伝子型及び腸内領域による、ポルフィロモナス・アサッカロリティカの分布及び豊度。（Ｃ）遺伝子型及び腸内領域による、ラクトバシラス・ジョンソニーの分布及び豊度。図４遺伝子型及び腸内領域に対するマウス数のレジェンドを参照。詳細は、本文の、例えば実施例Ｄにおいて説明する。
【図６】ＣＭ・Ａｔｍ−／−マウスにおける遺伝子毒性及び炎症へのＬ．ジョンソニーの経口投与の影響を表す。（Ａ）全身的遺伝子毒性は、ＲＢＣ微小核定量化によって測定した。（Ｂ、Ｃ）肝ＮＫ（Ｂ）及びＴ細胞（Ｃ）レベルを、各々、ＣＤ３３５及びＣＤ３細胞に対するフローサイトメトリーによって数量化した。（Ｄ）サイトカインの肝組織レベルを、ＥＬＩＳＡによって測定し、ビヒクル（ＰＢＳ）コントロール群に対するＬ．ジョンソニーの折曲変化を計算した。（Ｅ）Ｌ．ジョンソニーの糞便ペレット・レベルを、ｑＰＣＲによって数量化した。エラー・バーは、ＳＥを示す。＊＝Ｐ＜０．０５は、スチューデントｔ検定による。詳細は、本文の、例えば実施例Ｅにおいて説明する。
【図７】炎症に対するＬ．ジョンソニーの経口投与の影響を表す。（Ａ、Ｂ）血液または脾臓におけるＮＫ（Ａ）及びＴ細胞（Ｂ）のレベルを、各々、ＣＤ３３５及びＣＤ３細胞に対するフローサイトメトリーによって数量化した。（Ｃ）サイトカインの血液（血清）レベルを、ＥＬＩＳＡによって測定し、ビヒクル（ＰＢＳ）コントロール群に対するＬ．ジョンソニーの折曲変化を計算した。エラー・バーは、ＳＥを示す。詳細は、本文の、例えば実施例Ｅにおいて説明する。
【図８】経験した居住環境及び微生物相に応じて、Ａｔｍ不足マウスの生存曲線が異なることを表す。非無菌（ＳＰＦ−Ｎ）施設内の半従来型（ＳＰＦ−Ｎ）マウスは、無菌（ＳＰＦ−Ｓ）施設内に収容したマウスに比べ、生存期間中央値が減少した。灰色ラインは、無菌（ＳＰＦ−Ｓ）状態で収容されたマウスを表し、黒ラインは、非無菌（ＳＰＦ−Ｎ）状態で収容されたマウスを表す。従来の微生物相を有するマウスの生存曲線は、すべての他の曲線と有意に異なる（ｐ＜０．０５）。詳細は、本文の、例えば実施例Ｂにおいて説明する。
【図９】微生物相の制限が緩んだ場合、Ａｔｍ不足マウスの生存期間中央値が減少することを表す。微生物相制限マウスの生存期間中央値は、まだ１匹のマウスも死んでいないので、定まっていない。ＲＭマウスは、平均余命中央値が８０週である。
【図１０】リボソーム遺伝子間スペーサー分析（ＲＩＳＡ）結果を表し、異なる施設のマウスが、１８ＳｒＲＮＡの異なる横縞模様を有することを示す。マーカー・レーン（１から４、１ｋｂラダー、インビトロゲン社ＵＳＡ）と、非無菌（ＳＰＦ−Ｎ）施設内のマウス（レーン５から１３）、従来のマウス（ＣＭ）（レーン１４から１７）、及び無菌（ＳＰＦ−Ｓ）環境内のマウス（レーン１８から２６）からの試料。
【図１１】ＣＭマウスの生存期間が、ＲＭマウスよりも短いことを表す。（Ａ）レーン１から３は、ＲＦマウスからの試料を表し、レーン４から６は、従来型マウスからの試料を表す。各レーンは、異なるマウスに対するものである。（Ｂ）ＣＭ及びＲＭマウスのカプラン・マイアー生存曲線は、有意に異なる（ｐ＜０．０５）。ＣＭ及びＲＭマウスについて、各々、ｎ＝３５及び３０。詳細は、実施例Ｆで説明する。
【図１２】ＣＭマウスが、ＲＭマウスに比べ、より高レベルの自然発生的なＤＮＡ損傷を受けることを表す。（Ａ）微小核は、ＲＭマウスに比べ、ＣＭマウスで増加する。ＲＭマウスについてはｎ＝６、及びＣＭマウスについてはｎ＝５。（Ｂ）オリーブ・テイル・モーメントは、ＲＭマウスに比べ、ＣＭマウスで増加する。両群について、ｎ＝５。＊は、両方の図について、ｐ＜０．０５であることを示す。エラー・バーは、ＳＥＭを表す。詳細は、実施例Ｇで説明する。
【図１３】Ｌ．ジョンソニーでの植菌が、免疫細胞組成に影響を及ぼすことを表す。（Ａ）Ｌ．ジョンソニーで植菌したマウスでは、ｉＮＫＴ細胞が減少する。ｉＮＫＴ細胞及び全体的なＴ細胞の比率は、Ｌ．ジョンソニーで植菌したマウスの脾臓（Ｂ）で低下する。ＰＢＳ植菌マウスについてはｎ＝３、Ｌ．ジョンソニー植菌マウスについてはｎ＝６。＊は、ｐ＜０．０５を示す。エラー・バーは、ＳＥＭを表す。詳細は、実施例Ｅで説明する。
【図１４】Ｌ．ジョンソニーでの植菌が、ＭＮ形成を減少させることを表す。ＰＢＳ植菌マウスについてはｎ＝３、Ｌ．ジョンソニー植菌マウスについてはｎ＝６。＊は、ｐ＜０．０５を示す。エラー・バーは、ＳＥＭを表す。詳細は、実施例Ｈで説明する。
【図１５】本発明の方法及び組成物を用いる、リンパ腫を発病しているｐ５３−／−マウスの生存状況を概略的に表す。実線は、従来のコロニー（ＣＭ）（ｎ＝３５）。点線は、親＝微生物相制限（ＲＭ）コロニー（上記参照）（ｎ＝３３）。ｐ＜０．０１。詳細は、実施例Ｍで説明する。
【図１６】図式的に、染色体異常の頻度が、無菌（ＳＰＦ−Ｓ）状態で収容されたマウスに比べ、ＣＭマウスで増加することを表す。ｎ＝６マウス／群。＊は、ｐ＜０．０５を示す。詳細は、実施例Ｉで説明する。
【図１７】図式的に、ＤＮＡ鎖切断及び酸化性ＤＮＡ損傷が、ｈＯＧＧ１での修正型コメット・アッセイを用いる、１Ｇｙγ照射後２４時間のＣＦマウスで増加することを表す。オリーブ・テイル・モーメント（コメット・アッセイ）は、実験間の差異を考慮するために、内部標準に対して正規化した。統計処理は、ＡＮＯＶＡ及びＡＮＯＶＡ反復測定によって行った。ｎ＝４、無菌（ＳＰＦ−Ｓ）マウス。ｎ＝５、ＣＭマウス。＊は、ｐ＜０．０５である。詳細は、実施例Ｊで説明する。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
Ｉ．定義
本明細書及び添付の請求項を通して、用語「からなる」、「含む」及び「有する」、それらのバリエーションである三人称単数現在形、現在分詞形のすべては、包含すると解釈すべきである。すなわち、これらの語の意図するところは、文脈が許容する箇所で、特に述べられていないが可能性のある他のエレメントまたは整数をも包含することを意味する。明細書の用語は、本発明の実行に必須の非クレーム・エレメントをも示す、と解釈されてはならない。
【００４９】
本文中にそうではないと明示される、あるいは文脈から明確に否定される場合でない限り、本発明を説明する文脈（特に以下の請求項の文脈）に存在する用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」及び類似語は、単数と複数の両方を扱っている、と解釈すべきである。
【００５０】
本文における数値範囲の記述は、単に、その範囲内に該当する各々別個の値に個々に言及する簡易法として用いることを意図しており、本文中にそうではないと明示されない限り、個々の値は、まるで本文に個々に詳述されたかのように明細書に記入されている。範囲は、本文に、一つの「約」（または「およそ」）の特定な値から、及び／またはもう一つの「約」（または「およそ」）の特定な値へ、と表現されてもよい。そのような範囲を表現する、もう一つの形態は、一つの特定な値から、及び／または他の特定な値までを含む。同様に、値が近似値として表現される場合は、先行詞「約」または「およそ」を使用することで、その特定な値が、もう一つの形態を形成するということが理解されることになる。さらに、範囲の各々の終点は、他の終点に関連して、また他の終点から独立して、それらの両方で開示されている、と理解すべきである。
【００５１】
本文に説明するすべての方法は、本文にそうではないと明示されない、あるいは文脈によって明確に否定されない限り、どの適切な順序においても実行可能である。さらに、本文に説明する、複数のステップを有するすべての方法は、二人以上または二独立体以上によって実行することもできる。かくして、個人または独立体が、方法のステップ（ａ）を実行し、もう一人またはもう一つの独立体が、方法のステップ（ｂ）を実行し、さらにもう一人、あるいは、さらにもう一つの独立体が、方法のステップ（ｃ）を実行する、等ができる。本文に記載の、すべての実施例または例示的な用語（例えば「など」）の使用は、単に発明をより明確にすることを意図したものであって、異なる主張を含む本発明の範囲を制限するものではない。
【００５２】
単位、接頭辞及びシンボルは、それらの国際単位系（ＳＩ）で受け入れられた形式で示される。そうではないと明記しない限り、核酸は、左から右へ、５’から３’への形式で記され、アミノ酸配列は、左から右へ、アミノからカルボキシへの形式で記される。
【００５３】
本文に開示される本発明の代替エレメントまたは実施形態のグループ化は、限定するもの、と解釈してはならない。各グループ・メンバーは、個々に、あるいは、グループ内の他メンバーまたは本文に記載の他のエレメントとの組合せで言及され、主張されてもよいものである。グループの一つ以上のメンバーが、便宜上及び／または特許性の理由で、グループに含まれてもよい、あるいはグループから除かれてもよいことも予期できる。そのような包含または削除がある場合、明細書は、添付の請求項で用いる、すべてのＭａｒｋｕｓｈグループの記載説明を満たすよう修正されたグループを含む、とみなされる。
【００５４】
本文中で用いる見出しは、組織的目的のみのものであり、全体として明細書を参考することによって捉えるべき説明または請求項の範囲を制限するために使用しているものではない。したがって、直下に定める用語は、全体的に明細書を参照することによって、より完全に定義されるものである。
【００５５】
イラストは、本発明の好適実施形態を説明するためのものであり、それに本発明を限定することを目的としていない。
【００５６】
そうでないと定義されない限り、本文中で用いるすべての技術的及び科学的な用語は、本発明が属する技術分野の技術者が一般に理解すると同じ意味を有する。次の参考文献は、本発明で用いる用語の多くの一般的な定義に関連する技術を提供する。Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（２ｎｄ  ｅｄ．１９９４）、Ｔｈｅ  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｗａｌｋｅｒ  ｅｄ．，１９８８）、Ｔｈｅ  Ｇｌｏｓｓａｒｙ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｒ．Ｒｉｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ（１９９１）、及びＨａｌｅ＆Ｍａｒｈａｍ，Ｔｈｅ  Ｈａｒｐｅｒ  Ｃｏｌｌｉｎｓ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９９１）。そうではないと特記しない限り、次の用語は、本文中での使用として付与された意味を有する。
【００５７】
本文中の用語「約」は、指定値のプラスあるいはマイナス１０％の値の範囲に言及する。例えば、フレーズ「約２００」は、文脈によって明確に否定されない限り、２００のプラスマイナス１０％、すなわち１８０から２２０までを含む。
【００５８】
本文中の用語「投与」は、宿主または細胞内へ、あるいは上へ（適切に）組成物を実際に物理的に導入することを意味する。本発明によれば、すべての、宿主または細胞内への組成物の導入方法が考慮される。方法は、特定な導入手段に依存せず、また、そのように解釈されてはならない。導入手段は、当業者には既知のものであり、また、本文において例証される。
【００５９】
本文中で用いる「組合せ」投与とは、二つ以上の薬剤または組成物の同時及び順次の投与の両方に言及する。本文中で用いる同時あるいは組合せ投与は、二つ以上の薬剤または組成物を、（ａ）同時に、または（ｂ）一般的な治療スケジュール・コース中の異なる時間に、対象者へ投与することを意味する。後者の場合、二つ以上の薬剤または組成物は、意図する効果が得られるよう、十分に近い時間に投与される。
【００６０】
本文中の用語「免疫応答を変更する」あるいは「免疫応答を規制する」または文法的に同じ表現は、免疫応答に関わる細胞型の変化に言及する。この定義は、細胞数の増加あるいは減少、細胞活性の増加あるいは減少、または免疫系内で生ずる可能性のある他の変化をも含むことを意図している。細胞は、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、好酸球、マスト細胞、樹状細胞または好中球でもよいが、これらに限定されるものではない。
【００６１】
本文の用語「バクテリオファージ」は、バクテリア内で感染及び複製するウイルスに言及する。バクテリオファージは、ＤＮＡまたはＲＮＡのいずれかからなるゲノムをカプセル化するタンパク質から構成される。バクテリオファージは、バクテリアの細胞質内へゲノムを注入した後、バクテリア内で複製する。バクテリオファージは、「溶解バクテリオファージ」を含み、これは、細菌代謝を途絶させてバクテリアを溶解させる、すなわち開亀裂を引き起こす。
【００６２】
本文の用語「癌」、「癌細胞」、「腫瘍」、「形質転換」細胞、または「変形」は、必ずしも新しい遺伝物質の取込みを伴うものではない細胞または組織の自然発生的な、あるいは誘発された表現型変化に言及する。その表現型変化は、細胞の不死化、異常増殖支配、非形態学的変化及び／または悪性を含むが、これらに限定されるものではない。「癌」または「腫瘍」は、初期腫瘍及び転移を含む患者における腫瘍性増殖をも含むことを意図している。癌は、液体または固形腫瘍タイプの場合もある。特異的な癌は、本文に説明する本発明の方法及び組成物を用いる治療及び／または予防に敏感に反応する。
【００６３】
本文中で用いる略語「ＣＭ」は、従来のマウス及び従来の条件を意味する。
【００６４】
本文の用語「有効な量」、「有効用量」、「十分な量」、「に有効な量」、「治療的に有効な量」または、文法的に同等な表現は、所望の結果を得る、何らかの様式で症状を改善する、あるいは減少させる、または病状の進行を停止する、あるいは後退させるのに十分な投薬量を意味し、臨床医あるいは他の有資格オブザーバーが認知可能な、症状の主観的な軽減、または客観的に認識可能な改善を提供する。本文で説明する医薬組成物の投与による特定な病気の症状の改善は、恒久的、一時的、持続的あるいは一過的かどうかに関わらず、医薬組成物の投与に関連できる減少に言及する。プロバイオティック微生物の「有効な量」、「有効用量」、「十分な量」、「に有効な量」、「治療的に有効な量」に関しては、投与量範囲は、使用プロバイオティック微生物、投与ルート及び特定プロバイオティック微生物の有効性によって異なる。
【００６５】
血管拡張性失調症は、「ＡＴ」と略記している。
【００６６】
本文中の用語「生物学的に活性な」は、それがプロバイオティック微生物、またはプロバイオティック微生物からなる組成物に言及するとき、投与すべき対象者または患者へ、投与される、吸収される、統合される、あるいは生理的に利用可能にされるプロバイオティック微生物、またはそれを許容するプロバイオティック微生物からなる組成物、あるいはそれの一部に言及する。
【００６７】
本文の用語「有害な微生物」及び「病原体」は、入れ替え可能に用いられ、ヒトの健康に有害な、いくつかのバクテリアを含む微生物に言及する。有害な微生物の増殖を阻止することは、限定せずに、早過ぎる発癌の予防や一般集団の健康など、疾患の予後改善につながる。有害な微生物の非限定的な例は、エンテロバクター、ヘリコバクター、シュードモナス、エシェリキア、クレブシェラ、スタフィロコッカス、プロテウス、サルモネラ属を含む。また、例えば、エンテロバクター・クロアカ、ヘリコバクター・アシノニッキス、ヘリコバクター・アンセリス、ヘリコバクター・アウラティ、ヘリコバクター・ビリス、ヘリコバクター・ビツォツェロニー、ヘリコバクター・コクガン、ヘリコバクター・カナデンシス、ヘリコバクター・カニス、ヘリコバクター・セトルム、ヘリコバクター・コレシスタス、ヘリコバクター・シネディ、ヘリコバクター・シノガストリカス、ヘリコバクター・フェリス、ヘリコバクター・フェネリー、ヘリコバクター・ガンマニ、ヘリコバクター・ヘパティカス、ヘリコバクター・メソクリセトラム、ヘリコバクター・マーモット、ヘリコバクター・ムリダルム、ヘリコバクター・ムステラエ、ヘリコバクター・パメテンシス、ヘリコバクター・プロルム、ヘリコバクター・ピロリ、ヘリコバクター・ラピニ、ヘリコバクター・ローデンチウム、ヘリコバクター・サロモニス、ヘリコバクター・トロゴンタム、ヘリコバクター・ティフロニウス、ヘリコバクター・ウィンガメンシス、サルモネラ・エンテリカ、サルモネラ・ボンゴリ、サルモネラ・サブテラニアン、サルモネラ・チフィムリウム、シゲラ・ディセンテリエ、シゲラ・フレクスネリ、シゲラ・ボイディイ、及びシゲラ・ソンネなどの赤痢菌属を含む。有害な微生物は、エンテロバクター・クロアカ、ヘリコバクター・ピロリ、ヘリコバクター・ヘパティカス、サルモネラ・チフィムリウム、及びシゲラ・ディセンテリエから選択されてもよい。いくつかの実施形態における有害な微生物は、表７Ｂにリストされた微生物である。
【００６８】
本文中で用いる「疾患」、「疾病」または「病的状態」は、包括的に用いられ、体の一部、器官または系（またはそれらの組合せ）の正常な構造あるいは機能からの逸脱に言及する。特異的な疾病は、生物学的、化学的、物理的変化を含む特徴的な症状及び徴候によって明示され、しばしば、限定せずに、集団、環境、仕事、遺伝子及び病歴などの要因を含む種々の他の要因に関連している。特定な特徴的徴候、症状及び関連要因は、重要な診断情報を提供する種々の方法によって数量化できる。本文で説明する組成物及び方法を用いる予防や治療に敏感に反応する好適「疾患」、「疾病」または「病的状態」は、血管拡張性失調症（ＡＴ）及び癌、ならびに放射線治療中の、及び／または放射線治療に起因する正常組織への放射線誘発毒性である。
【００６９】
用語「充填剤」は、生成及び凍結乾燥中に物質処理を容易にする医薬的に許容可能な充填剤を意味する。適切な充填剤は、例えば塩化ナトリウム等の無機塩、及び例えば、ショ糖、マルトース、マンニトールまたはトレハロース等の水溶性糖あるいは糖アルコールを含む。
【００７０】
本文の用語「フラクション」は、本発明で考察する微生物由来のフラグメントを示し、また、ＡＴの治療、寿命の延長、リンパ腫発症の減少、及び／または遺伝子不安定症の予防、ＤＮＡ損傷あるいは遺伝子毒性に対する効能を有する。
【００７１】
本文の用語「遺伝子不安定症」は、放射線、発癌物質、ウイルス等への対象者の曝露に起因する核酸の変異に言及する。用語「自然発生的な遺伝子不安定症」は、対象者の癌発症リスクの増加または対象者の癌の増殖に至る放射線、発癌物質、ウイルス等へ曝露されていない対象者へ、自然発生的に生じる病状に言及する。
【００７２】
本文の用語「不活化」微生物は、一時的に、あるいは永続的に、培養中にコロニーを形成する能力を持たない微生物に言及する。本文中で用いる「死んでいる」微生物とは、もはや最終的に、培養中にコロニーを形成する能力を持たない微生物のことである。死んだ微生物または不活化微生物は、無傷の、あるいは断裂された細胞薄膜を有していてもよい。したがって、用語「不活性化」は、以下に詳細に説明される微生物抽出物及び溶解物にも関係する。死んだ微生物または不活化微生物は、当業者に既知である方法を介して生成されてもよい。本文中で用いる、用語「少なくとも部分的に不活化された、あるいは死んでいる」微生物は、非不活化生プロバイオティック微生物の総量に対して、少なくとも８０％、特に最低８５％、とりわけ少なくとも９０％、または、さらに少なくとも９５％、または少なくとも９９％の不活化された、あるいは死んでいるプロバイオティック微生物を含む本発明によるプロバイオティック微生物の製剤を意味する。達成すべき不活化の、または死の程度は、方法の適用に依存するもので、当業者が、探求する不活化または死の程度に応じて調節できる。
【００７３】
入れ替え可能に本文で用いる用語「個体」、「対象者」、「宿主」及び「患者」は、例えばネズミ、サル、ネコ、イヌ、ウマ、ウシ、哺乳類の家畜、哺乳類のスポーツ動物及び哺乳類のペット及びヒト等の哺乳動物などの動物に言及するが、これらに限らない。ヒトであることが好まれる。
【００７４】
本文中の用語「細胞の増殖を阻止すること」、「細胞集団の増殖を阻止すること」または文法的に同等な表現は、細胞分裂を阻止することに言及し、細胞の破壊を含んでもよい。用語は、また、ガラス器内または生体内での細胞、好適には癌細胞の増殖及び細胞の増殖特徴を阻止することに言及する。例えば、病巣の形成を阻止すること、着床非依存性を阻止すること、半固体または軟寒天増殖を阻止すること、成長因子または血清条件の喪失を阻止すること、細胞形態構造の変化を阻止すること、不死化を阻止すること、腫瘍特異性マーカーの発現を阻止すること、及び／または細胞の腫瘍形成を阻止することである。例えば、Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，Ｃｕｌｔｕｒｅ  ｏｆ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌｓ  ａ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｂａｓｉｃ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ  ｐｐ．２３１−２４１（３ｒｄ  ｅｄ．１９９４）を参照。同様に、用語「微生物の増殖を阻止すること」、「微生物集団の増殖を阻止すること」または文法的に同等な表現は、微生物の分裂を阻止することに言及し、微生物の破壊を含んでもよい。
【００７５】
用語が「単離」、「精製」または「生物学的に純粋な」は、天然の状態では見つかる通常の付随構成要素を、実質的に、あるいは本質的に含まない物質に言及する。
【００７６】
本文中で用いる「溶解物」は、概して、考察中の微生物の細胞に自然に含まれる細胞内生物学的成分の放出を生じる細胞溶解として知られる現象を介して、生物学的細胞の破壊または溶解後に得られる物質を意味する。本文の用語「溶解物」は、選択を入れず、考慮中の微生物の細胞溶解を介して得た全溶解物を、あるいはそれのフラクションのみを示すのに用いる。細胞溶解は、例えば、浸透圧ショック、熱ショック、超音波処理を介して、または代替的に、遠心分離タイプの機械的ストレスに曝すなどの、種々の技術によって達成してもよい。
【００７７】
本文の用語「メタボライト」は、微生物の代謝に由来する、特に本発明で考察中の微生物によって分泌される物質を示し、これは、ＡＴの治療、寿命の延長、リンパ腫発症の減少、及び／または遺伝子不安定症の予防、ＤＮＡ損傷または遺伝子毒性に対する効能を有する。
【００７８】
本文の用語「微生物」とは、単細胞生物（例えば、バクテリア）のことであり、生きている微生物と、部分的に、あるいは完全に不活性化さされて弱毒化された微生物の両方を含む。
【００７９】
用語「調製する」、「調整」あるいは「調製すること」は、本技術において認知されており、反応のアップレギュレーション（すなわち、活性化、刺激、増加）、またはダウンレギュレーション（すなわち、阻止、抑制、減少または縮減）、あるいは、それら二つの組合せ、または個別にそれら二つに言及する。
【００８０】
本文中で用いる「オプションとしての」または「オプション的に」は、その後説明のイベントまたは状況が、発生する、あるいは発生しない可能性があることを示し、説明文は、該当イベントまたは状況が生じる例、及び生じない例を含む。
【００８１】
本文の用語「変異」は、（野生型あるいは通常の核酸配列に比べ、）コード化ポリペプチドの機能を変更あるいは排除する、生成コード化ポリペプチドの量を変更あるいは排除する、または変異を獲得した核酸の規制機能を変更あるいは排除するよう、核酸配列が変化していることを意味する。変異は、本技術において既知である点突然変異、削除、挿入、逆転、重複などを含むが、これらに限定されるものではない。
【００８２】
本文の用語「ｐ５３欠乏症」または「ｐ５３不足」は、次のことを意味する。（ｉ）ｐ５３核酸の通常発現レベルよりも低いこと。（ｉｉ）ｐ５３ポリペプチドの通常発現レベルよりも低いこと。（ｉｉｉ）、野生型、または野生型あるいは通常のｐ５３ポリペプチドをエンコードする正常な遺伝子内に存在しないｐ５３ポリペプチドをエンコードする、遺伝子内の変異。（ｉｖ）野生型、または野生型あるいは通常のｐ５３ポリペプチドをエンコードする通常の遺伝子転写物内に存在しないｐ５３ポリペプチドをエンコードする、遺伝子転写物内の変異。及び（ｖ）野生型あるいは通常のｐ５３ポリペプチドのアミノ酸配列内に存在しないｐ５３ポリペプチドの、アミノ酸配列内の変異。「ｐ５３欠乏症」は、「個人」、「対象者」、「宿主」または「患者」に、特に、「個人」、「対象者」、「宿主」、「患者」の細胞内に発症する可能性がある。ｐ５３欠乏症の診断方法は、周知の技術である。
【００８３】
本文の用語「ｐ５３欠乏性癌」または「ｐ５３不足癌」は、少なくとも一つの細胞がｐ５３欠乏症である癌を意味する。
【００８４】
本文の用語「非経口」経路は、経口及び局所経路以外の経路を意味する。本発明に用いるのに適切な非経口経路は、例えば、鼻経路でもよい。
【００８５】
本文の用語「医薬的に許容可能な」は、生理的に許容可能で、対象者へ、好適にヒト対象者へ投与される場合にアレルギー反応や類似の厄介な反応を典型的に生じない組成物に言及する。好適には、本文の用語「医薬的に許容可能な」は、動物、とりわけヒトへの使用のために連邦または州政府の監督機関によって承認されている、または米国薬局方あるいは他の一般的に認められた薬局方にリストされていることを意味する。
【００８６】
本文の用語「プレバイオティック」は、所望のプロバイオティックな健康効果を増大させるために、または消化系内の、宿主の健康に有益であるとされるバクテリアの増殖及び活性を刺激するために、プロバイオティックスと共に、またはプロバイオティックスなしで単一の添加物として、または混合物として適用される化合物、栄養分または追加の微生物に言及する。
【００８７】
用語「予防する」は、技術認識されており、例えば、局所再発（例えば、疼痛）、癌のような疾病、心不全のような複雑な症候群、または他の病状に関して適用されることが、本技術において良く理解されている。これは、組成物を受けない対象者に比べ、対象者の病状の頻度を減少させる、あるいは発症を遅延させる組成物の投与を含む。したがって、癌の予防は、例えば、治療を受けない対照群に比べ、予防療法を受けている患者集団内の検出可能な癌性増殖数を減少させる、及び／または、非治療対照集団に比べ、治療集団内での検出可能な癌性増殖の発生を、例えば、統計学的に及び／または臨床的に有意な量で遅延させることを含む。感染の予防は、例えば、非治療対照集団に比べ、治療集団内での感染の診断数を減少させる、及び／または非治療対照集団に比べ、治療集団内での感染症状の発症を遅延させることを含む。疼痛の予防は、例えば、非治療対照集団に比べ、治療集団内での対象者が感じる痛覚の大きさを減少させる、または代替的に、痛覚を遅延させることを含む。
【００８８】
本文の用語「プロバイオティック微生物」または単に「生菌」は、宿主が適切な量で消費すると、その宿主の健康に良い影響を及ぼし、特に腸内微生物バランスを改善する可能性のある生微生物を意味する。この用語は、どのバクテリア属、菌種または、それらの組合せにも言及する。それらは、健康支持効果を持ち、現在容認済みの菌種または腸内効果に限らない。
【００８９】
本文の用語「放射線」とは、選択的に適用可能なエネルギーのことであり、１０−１４と１０４メートルとの間の波長を有するエネルギーを含む。例えば、電子ビーム放射線、ガンマ放射線、ｘ線放射線、例えば紫外線、可視光及び赤外線などの光、マイクロ波放射線及び電波を含む。放射線は、特に、亜原子粒子からなるイオン化放射線、及び／または原子または分子をイオン化するのに十分なエネルギーを有するイオンあるいは電磁波である。「照射」は、例えば、放射線腫瘍学における癌治療のための、及び／または事故あるいは環境放射線による対象者への放射線の適用（曝露）に言及する。
【００９０】
本文の用語「放射線治療」は、放射線療法、放射線外科（すなわち、放射線手術）及び／または、イオン化放射線を用いる他の（特に）医学的施術を意味するが、これらに限らない。施術中、対象者は、放射線を対象者の体へ適用されることによって治療を受ける。治療に使用する放射線（「治療放射線」）は、体の特定部分に有効である。放射線治療は、放射エネルギー、特に、患者の体に適用する治療放射線エネルギーに依存するエネルギー値を提供すること、及びそのエネルギー値に従って放射線治療を実行する時間を制御することからなる。イオン化放射線は、例えば、ｘ線チューブ等の照射デバイス、粒子アクセラレータ、アンテナ及び／または放射性物質によって放射できる。
【００９１】
本文中で用いる、略語「ＲＭ」は、制限微生物相を意味する。
【００９２】
本文の用語「放射線誘発毒性」は、細胞、組織または、その構成要素、例えば核酸などへの、放射線に起因する損傷を意味する。
【００９３】
本文中で用いる略語「ＳＰＦ−Ｍ」は、半従来通りの状態及び非無菌状態を意味する。
【００９４】
本文中で用いる略語「ＳＰＦ−Ｓ」は、無菌状態を意味する。この意味は、以前に、Ｋａｄｈｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２，Ｎａｔｕｒｅ  ３５５（６３６２）：７３８−４０；Ｗａｔｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｒａｄｉａｔ  Ｂｉｏｌ  ７７（４）：４０９−１７）で説明した状態を含む。
【００９５】
本文の用語「実質的に低下した」及び文法的に同等な表現は、試料で測定される例えば、化合物、メタボライト、核酸、ポリペプチド等のパラメータまたは物理パラメータ（ｐＨ、温度、粘性など）のレベル、量、濃度に言及し、コントロール試料の同じ化合物、核酸、ポリペプチドまたは物理パラメータのレベル、量または濃度に比べると、少なくとも１０％、好適には約２０％、より好適には約４０％、さらに好適には約５０％の減少、さらにより好適な７５％を超える減少を有する。
【００９６】
本文の用語「実質的に上昇した」及び文法的に同等な表現は、試料で測定される例えば、化合物、メタボライト、核酸、ポリペプチド等のパラメータまたは物理パラメータ（ｐＨ、温度、粘性など）のレベル、量、濃度に言及し、コントロール試料の同じ化合物、核酸、ポリペプチドまたは物理パラメータのレベル、量または濃度に比べると、少なくとも３０％、好適には約５０％、より好適には約７５％、さらにより好適な１００％を超える上昇を有する。
【００９７】
本文の用語「トリート」、「処置」及び「治療」は、病的状態、疾患または疾病を阻止すること、例えば、病的状態、疾患または疾病の進行またはその臨床症状を抑制する、あるいは減少させるを含み、または、病的状態、疾患または疾病を軽減すること、例えば、病的状態、疾患または疾病またはその臨床症状の後退を引き起こすことを含む。これらの用語は、また、治療と治癒を含む。治療は、病的状態、疾患または疾病の症状が改善される、あるいは有益に変えられる、どんな方法をも含む。そのような治療が必要な対象者は、哺乳類であることが好ましく、ヒトであることが、より好ましい。
【００９８】
「ｗ／ｖ」とは、重量／体積のことである。
ＩＩ．組成物。
【００９９】
発明者は、驚きと共に予想外に、プロバイオティック微生物、特にラクトバシラス属微生物の、とりわけ、ラクトバシラス・ジョンソニー、より特定すると、ラクトバシラス・ジョンソニー４５６からなる栄養補助食品の投与が、ＡＴＭ不足対象者、ｐ５３欠乏症を患う対象者、またはｐ５３欠乏症関連癌を患う対象者における遺伝子不安定症、ＤＮＡ損傷、遺伝子毒性、免疫マーカー、長命、及びリンパ腫潜伏期に実質的に影響を及ぼすことが可能であることを観察した。加えて、本文で説明する組成物は、対象者の照射中の正常組織への放射線誘発毒性を治療及び予防することに有用である。
Ａ．プロバイオティック、プレバイオティック及びシンバイオティック微生物と組成物。
【０１００】
本発明の組成物及び方法に有用なプロバイオティック、プレバイオティック及びシンバイオティック微生物は、参照により全文が本文に援用されるｄｅ  Ｖｒｅｓｅ  ａｎｄ  Ｓｃｈｒｅｚｅｎｍｅｉｒ（Ａｄｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｅｎｇ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，２００８，１１１：１−６６）に説明がある。
１．プロバイオティック微生物。
【０１０１】
プロバイオティクス（生菌）は、ヒトを含む動物宿主の胃腸管内で腸内微生物バランスを維持可能な生微生物である。プロバイオティクスは、例えば、腸内微生物バランスを維持する、ロタウィルスに起因する下痢を改善する、抗生物質関連性下痢、乳糖不耐症及び乳児食品アレルギー症状を緩和する、及び整腸を行うのに有益な影響を有する。出願人は、驚きと共に予想外に、本文で説明のプロバイオティック製剤が、特定な障害及び病状を治療及び予防するのに効果的であることを発見した。これは、ＡＴ関連病状及び癌の発症を治療、予防及び遅延させること、ならびに放射線曝露に起因する正常組織への放射線誘発毒性を治療及び／または予防することを含む。
【０１０２】
本発明のいくつかの実施形態においては、プロバイオティック組成物は、本発明に用いるのに適切で、ゲノム不安定性に関連する病気を治療及び／または予防するのに有用な組成物であり、例えば、ＡＴ関連病状、ｐ５３欠乏症、ｐ５３欠乏症関連癌、及び放射線への曝露による正常組織への放射線誘発毒性に対して有効である。
【０１０３】
いくつかの実施形態におけるプロバイオティック組成物は、表６にリストされたプロバイオティック微生物の少なくとも一つからなる。いくつかの実施形態におけるプロバイオティック組成物は、表７Ａにリストされたプロバイオティック微生物の少なくとも一つからなる。いくつかの実施形態においては、プロバイオティック組成物は、本文に定義するように、ラクトバシラス属、とりわけラクトバシラス・ジョンソニー、より詳しくはラクトバシラス・ジョンソニー４５６から有利に構成される。
【０１０４】
本発明のいくつかの実施形態においては、プロバイオティック微生物は、単離あるいは精製形態で、すなわち、典型的に、その起源の媒体に関連する一つ以上の化合物と混合されていない状態で使用されてもよい。いくつかの実施形態においては、プロバイオティック微生物は、例えば、抗生物質またはバクテリオファージ等の抗菌因子と組み合わせて使用されてもよい。
【０１０５】
本発明のいくつかの実施形態においては、プロバイオティック微生物は、生きている、半活性な、不活化された、あるいは死んだ形態で使用されてもよい。経口投与されるプロバイオティック微生物は、生きている形態で有利に使用されてもよい。
【０１０６】
本発明によるプロバイオティック微生物は、一体形態で、すなわち、基本的にはその本来の形態で、または、この微生物のフラクション及び／またはメタボライトからなる抽出物の、あるいは崩壊懸濁液の溶解物の形態で使用されてもよい。
【０１０７】
本発明のいくつかの実施形態においては、本発明に用いるのに適切なプロバイオティック微生物は、溶解物の形態で使用されてもよい。
ｉ．ラクトバシラス属。
【０１０８】
本発明のいくつかの実施形態においては、例えば局所的にまたは経口的に、特に経口的に、本発明に用いるのに適切なプロバイオティック組成物は、ラクトバシラス属の微生物からなり、いくつかの実施形態においては、Ｌ．アシドフィルス、Ｌ．アリメンタリウス、Ｌ．アミロボラス、Ｌ．ブレビス、Ｌ．ブルガリカス、Ｌ．カゼイ、Ｌ．カゼイ亜種カゼイ、Ｌ．カゼイ・シロタ、Ｌ．クリスパタス、Ｌ．カルバタス、Ｌ．デルブリッキー亜種ラクチス、Ｌ．ファーメンタム、Ｌ．ガリナラム、Ｌ．ガセリ、Ｌ．ヘルベチカス、Ｌ．ジョンソニー、Ｌ．パラカゼイ、Ｌ．プランタラム、Ｌ．ロイテリ、Ｌ．ラムノーサス、Ｌ．サケ及びＬ．サリバリウス、及び、それらの組合せから選択されて本質的に構成されることが好ましい。
【０１０９】
好適ラクトバシラス属は、Ｌ．ジョンソニーである。したがって、本発明のいくつかの実施形態においては、本発明に用いるのに適切なプロバイオティック組成物は、Ｌ．ジョンソニーからなる。より好適なラクトバシラス属は、Ｌ．ジョンソニー４５６である。したがって、本発明のいくつかの実施形態においては、本発明に用いるのに適切なプロバイオティック組成物は、Ｌ．ジョンソニー４５６からなる。
【０１１０】
本発明のいくつかの実施形態においては、ラクトバシラス属からなるプロバイオティック組成物は、クロストリジウム属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ラクトバシラス属からなるプロバイオティック組成物は、ユーバクテリウム属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ラクトバシラス属からなるプロバイオティック組成物は、バルネシエラ属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ラクトバシラス属からなるプロバイオティック組成物は、アセタナエロバクテリア属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ラクトバシラス属からなるプロバイオティック組成物は、ポルフィロモナダ科を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ラクトバシラス属からなるプロバイオティック組成物は、ブチリビブリオ属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ラクトバシラス属からなるプロバイオティック組成物は、ブチリシミモナス属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ラクトバシラス属からなるプロバイオティック組成物は、ラクノスピラ科を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ラクトバシラス属からなるプロバイオティック組成物は、ポルピロモナス属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ラクトバシラス属からなるプロバイオティック組成物は、プレボテラ属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ラクトバシラス属からなるプロバイオティック組成物は、ルーメン・バクテリア属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ラクトバシラス属からなるプロバイオティック組成物は、フィリファクター属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ラクトバシラス属からなるプロバイオティック組成物は、シアノバクテリア属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ラクトバシラス属からなるプロバイオティック組成物は、アリスチペス属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ラクトバシラス属からなるプロバイオティック組成物は、表７Ｂにリストされた微生物を含まない。
ｉｉ．クロストリジウム属。
【０１１１】
本発明のいくつかの実施形態においては、例えば局所的にまたは経口的に、特に経口的に、本発明に用いるのに適切なプロバイオティック組成物は、クロストリジウム属の微生物からなり、いくつかの実施形態においては、クロストリジウム・ポリサッカラオリチクムクロストリジウム・ポピュレチ、クロストリジウム・オロチクム、クロストリジウム・フィメタリウム、ショウベイ菌、及びクロストリジウム・チロブチリクムから選択されて本質的に構成されることが好ましい。
【０１１２】
本発明のいくつかの実施形態においては、クロストリジウム属からなるプロバイオティック組成物は、ラクトバシラス属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、クロストリジウム属からなるプロバイオティック組成物は、ユーバクテリウム属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、クロストリジウム属からなるプロバイオティック組成物は、バルネシエラ属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、クロストリジウム属からなるプロバイオティック組成物は、アセタナエロバクテリア属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、クロストリジウム属からなるプロバイオティック組成物は、ポルフィロモナダ科を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、クロストリジウム属からなるプロバイオティック組成物は、ブチリビブリオ属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、クロストリジウム属からなるプロバイオティック組成物は、ブチリシモナス属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、クロストリジウム属からなるプロバイオティック組成物は、ラクノスピラ科を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、クロストリジウム属からなるプロバイオティック組成物は、ポルピロモナス属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、クロストリジウム属からなるプロバイオティック組成物は、プレボテラ属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、クロストリジウム属からなるプロバイオティック組成物は、ルーメン・バクテリユム属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、クロストリジウム属からなるプロバイオティック組成物は、フィリファクター属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、クロストリジウム属からなるプロバイオティック組成物は、シアノバクテリア属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、クロストリジウム属からなるプロバイオティック組成物は、アリスチペス属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、クロストリジウム属からなるプロバイオティック組成物は、表７Ｂにリストされた微生物を含まない。
ｉｉｉ．ユーバクテリウム属。
【０１１３】
本発明のいくつかの実施形態においては、例えば局所的にまたは経口的に、特に経口的に本発明に用いるのに適切なプロバイオティック組成物は、ユーバクテリウム属の微生物からなり、いくつかの実施形態においては、本質的にユーバクテリウム・ハドルムから構成されることが好ましい。
【０１１４】
本発明のいくつかの実施形態においては、ユーバクテリウム属からなるプロバイオティック組成物は、ラクトバシラス属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ユーバクテリウム属からなるプロバイオティック組成物は、クロストリジウム属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ユーバクテリウム属からなるプロバイオティック組成物は、バルネシエラ属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ユーバクテリウム属からなるプロバイオティック組成物は、アセタナエロバクテリア属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ユーバクテリウム属からなるプロバイオティック組成物は、ポルフィロモナダ科を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ユーバクテリウム属からなるプロバイオティック組成物は、ブチリビブリオ属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ユーバクテリウム属からなるプロバイオティック組成物は、ブチリシモナス属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ユーバクテリウム属からなるプロバイオティック組成物は、ラクノスピラ科を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ユーバクテリウム属からなるプロバイオティック組成物は、ポルピロモナス属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ユーバクテリウム属からなるプロバイオティック組成物は、プレボテラ属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ユーバクテリウム属からなるプロバイオティック組成物は、ルーメン・バクテリユム属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ユーバクテリウム属からなるプロバイオティック組成物は、フィリファクター属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ユーバクテリウム属からなるプロバイオティック組成物は、シアノバクテリア属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ユーバクテリウム属からなるプロバイオティック組成物は、アリスチペス属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ユーバクテリウム属からなるプロバイオティック組成物は、表７Ｂにリストされた微生物を含まない。
ｉｖ．バルネシエラ属。
【０１１５】
本発明のいくつかの実施形態においては、例えば局所的にまたは経口的に、特に経口的に本発明に用いるのに適切なプロバイオティック組成物は、バルネシエラ属の微生物からなり、いくつかの実施形態においては、本質的に、バルネシエラ・インテスチニホミニス及びバルネシエラ・ヴィセリコラから選択されて構成されることが好ましい。
【０１１６】
本発明のいくつかの実施形態においては、バルネシエラ属からなるプロバイオティック組成物は、ラクトバシラス属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、バルネシエラ属からなるプロバイオティック組成物は、クロストリジウム属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、バルネシエラ属からなるプロバイオティック組成物は、ユーバクテリウム属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、バルネシエラ属からなるプロバイオティック組成物は、アセタナエロバクテリア属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、バルネシエラ属からなるプロバイオティック組成物は、ポルフィロモナダ科を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、バルネシエラ属からなるプロバイオティック組成物は、ブチリビブリオ属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、バルネシエラ属からなるプロバイオティック組成物は、ブチリシモナス属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、バルネシエラ属からなるプロバイオティック組成物は、ラクノスピラ科を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、バルネシエラ属からなるプロバイオティック組成物は、ポルピロモナス属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、バルネシエラ属からなるプロバイオティック組成物は、プレボテラ属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、バルネシエラ属からなるプロバイオティック組成物は、ルーメン・バクテリユム属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、バルネシエラ属からなるプロバイオティック組成物は、フィリファクター属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、バルネシエラ属からなるプロバイオティック組成物は、シアノバクテリア属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、バルネシエラ属からなるプロバイオティック組成物は、アリスチペス属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、バルネシエラ属からなるプロバイオティック組成物は、表７Ｂにリストされた微生物を含まない。
ｖ．アセタナエロバクテリウム属。
【０１１７】
本発明のいくつかの実施形態においては、例えば局所的にまたは経口的に、特に経口的に本発明に用いるのに適切なプロバイオティック組成物は、アセタナエロバクテリウム属の微生物からなり、いくつかの実施形態においては、本質的に、アセタナエロバクテリウム・エロンガタムから構成されることが好ましい。
【０１１８】
本発明のいくつかの実施形態においては、アセタナエロバクテリウム属からなるプロバイオティック組成物は、ラクトバシラス属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、アセタナエロバクテリウム属からなるプロバイオティック組成物は、クロストリジウム属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、アセタナエロバクテリウム属からなるプロバイオティック組成物は、バルネシエラ属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、アセタナエロバクテリウム属からなるプロバイオティック組成物は、ユーバクテリウム属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、アセタナエロバクテリウム属からなるプロバイオティック組成物は、ポルフィロモナダ科を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、アセタナエロバクテリウム属からなるプロバイオティック組成物は、ブチリビブリオ属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、アセタナエロバクテリウム属からなるプロバイオティック組成物は、ブチリシモナス属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、アセタナエロバクテリウム属からなるプロバイオティック組成物は、ラクノスピラ科を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、アセタナエロバクテリウム属からなるプロバイオティック組成物は、ポルピロモナス属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、アセタナエロバクテリウム属からなるプロバイオティック組成物は、プレボテラ属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、アセタナエロバクテリウム属からなるプロバイオティック組成物は、ルーメン・バクテリユム属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、アセタナエロバクテリウム属からなるプロバイオティック組成物は、フィリファクター属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、アセタナエロバクテリウム属からなるプロバイオティック組成物は、シアノバクテリア属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、アセタナエロバクテリウム属からなるプロバイオティック組成物は、アリスチペス属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、アセタナエロバクテリウム属からなるプロバイオティック組成物は、表７Ｂにリストされた微生物を含まない。
ｖｉ．ポルフィロモナダ科。
【０１１９】
本発明のいくつかの実施形態においては、例えば局所的にまたは経口的に、特に経口的に本発明に用いるのに適切なプロバイオティック組成物は、ポルフィロモナダ科の微生物からなり、いくつかの実施形態においては、本質的に、ポルフィロモナダ科バクテリウムＣ９４１から構成されることが好ましい。
【０１２０】
本発明のいくつかの実施形態においては、ポルフィロモナダ科からなるプロバイオティック組成物は、ラクトバシラス属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ポルフィロモナダ科からなるプロバイオティック組成物は、クロストリジウム属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ポルフィロモナダ科からなるプロバイオティック組成物は、ユーバクテリウム属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ポルフィロモナダ科からなるプロバイオティック組成物は、アセタナエロバクテリウム属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ポルフィロモナダ科からなるプロバイオティック組成物は、バルネシエラ属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ポルフィロモナダ科からなるプロバイオティック組成物は、ブチリビブリオ属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ポルフィロモナダ科からなるプロバイオティック組成物は、ブチリシモナス属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ポルフィロモナダ科からなるプロバイオティック組成物は、ラクノスピラ科を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ポルフィロモナダ科からなるプロバイオティック組成物は、ポルピロモナス属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ポルフィロモナダ科からなるプロバイオティック組成物は、プレボテラ属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ポルフィロモナダ科からなるプロバイオティック組成物は、ルーメン・バクテリユム属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ポルフィロモナダ科からなるプロバイオティック組成物は、フィリファクター属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ポルフィロモナダ科からなるプロバイオティック組成物は、シアノバクテリア属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ポルフィロモナダ科からなるプロバイオティック組成物は、アリスチペス属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ポルフィロモナダ科からなるプロバイオティック組成物は、表７Ｂにリストされた微生物を含まない。
ｖｉｉ．ブチリビブリオ属。
【０１２１】
本発明のいくつかの実施形態においては、例えば局所的にまたは経口的に、特に経口的に本発明に用いるのに適切なプロバイオティック組成物は、ブチリビブリオ属の微生物からなり、いくつかの実施形態においては、本質的に、ブチリビブリオ・クロソタスから構成されることが好ましい。
【０１２２】
本発明のいくつかの実施形態においては、ブチリビブリオ属からなるプロバイオティック組成物は、ラクトバシラス属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ブチリビブリオ属からなるプロバイオティック組成物は、クロストリジウム属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ブチリビブリオ属からなるプロバイオティック組成物は、ユーバクテリウム属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ブチリビブリオ属からなるプロバイオティック組成物は、バルネシエラ属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ブチリビブリオ属からなるプロバイオティック組成物は、アセタナエロバクテリウム属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ブチリビブリオ属からなるプロバイオティック組成物は、ポルフィロモナダ科を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ブチリビブリオ属からなるプロバイオティック組成物は、ブチリシモナス属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ブチリビブリオ属からなるプロバイオティック組成物は、ラクノスピラ科を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ブチリビブリオ属からなるプロバイオティック組成物は、ポルピロモナス属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ブチリビブリオ属からなるプロバイオティック組成物は、プレボテラ属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ブチリビブリオ属からなるプロバイオティック組成物は、ルーメン・バクテリユム属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ブチリビブリオ属からなるプロバイオティック組成物は、フィリファクター属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ブチリビブリオ属からなるプロバイオティック組成物は、シアノバクテリア属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ブチリビブリオ属からなるプロバイオティック組成物は、アリスチペス属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ブチリビブリオ属からなるプロバイオティック組成物は、表７Ｂにリストされた微生物を含まない。
ｖｉｉｉ．ブチリシモナス属。
【０１２３】
本発明のいくつかの実施形態においては、例えば局所的にまたは経口的に、特に経口的に本発明に用いるのに適切なプロバイオティック組成物は、ブチリシモナス属の微生物からなり、いくつかの実施形態においては、本質的に、ブチリシモナス・シンゲルギスチカから構成されることが好ましい。
【０１２４】
本発明のいくつかの実施形態においては、ブチリシモナス属からなるプロバイオティック組成物は、ラクトバシラス属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ブチリシモナス属からなるプロバイオティック組成物は、クロストリジウム属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ブチリシモナス属からなるプロバイオティック組成物は、ユーバクテリウム属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ブチリシモナス属からなるプロバイオティック組成物は、バルネシエラ属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ブチリシモナス属からなるプロバイオティック組成物は、アセタナエロバクテリウム属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ブチリシモナス属からなるプロバイオティック組成物は、ポルフィロモナダ科を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ブチリシモナス属からなるプロバイオティック組成物は、ブチリビブリオ属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ブチリシモナス属からなるプロバイオティック組成物は、ラクノスピラ科を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ブチリシモナス属からなるプロバイオティック組成物は、ポルピロモナス属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ブチリシモナス属からなるプロバイオティック組成物は、プレボテラ属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ブチリシモナス属からなるプロバイオティック組成物は、ルーメン・バクテリユム属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ブチリシモナス属からなるプロバイオティック組成物は、フィリファクター属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ブチリシモナス属からなるプロバイオティック組成物は、シアノバクテリア属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ブチリシモナス属からなるプロバイオティック組成物は、アリスチペス属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ブチリシモナス属からなるプロバイオティック組成物は、表７Ｂにリストされた微生物を含まない。
ｉｘ．ラクノスピラ科。
【０１２５】
本発明のいくつかの実施形態においては、例えば局所的にまたは経口的に、特に経口的に本発明に用いるのに適切なプロバイオティック組成物は、ラクノスピラ科の微生物からなり、いくつかの実施形態においては、本質的に、ラクノスピラセー・バクテリアＤＪＦ＿ＶＰ３０から構成されることが好ましい。
【０１２６】
本発明のいくつかの実施形態においては、ラクノスピラ科からなるプロバイオティック組成物は、ラクトバシラス属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ラクノスピラ科からなるプロバイオティック組成物は、クロストリジウム属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ラクノスピラ科からなるプロバイオティック組成物は、ユーバクテリウム属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ラクノスピラ科からなるプロバイオティック組成物は、バルネシエラ属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ラクノスピラ科からなるプロバイオティック組成物は、アセタナエロバクテリウム属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ラクノスピラ科からなるプロバイオティック組成物は、ポルフィロモナダ科を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ラクノスピラ科からなるプロバイオティック組成物は、ブチリビブリオ属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ラクノスピラ科からなるプロバイオティック組成物は、ブチリシモナス属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ラクノスピラ科からなるプロバイオティック組成物は、ポルピロモナス属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ラクノスピラ科からなるプロバイオティック組成物は、プレボテラ属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ラクノスピラ科からなるプロバイオティック組成物は、ルーメン・バクテリユム属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ラクノスピラ科からなるプロバイオティック組成物は、フィリファクター属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ラクノスピラ科からなるプロバイオティック組成物は、シアノバクテリア属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ラクノスピラ科からなるプロバイオティック組成物は、アリスチペス属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ラクノスピラ科からなるプロバイオティック組成物は、表７Ｂにリストされた微生物を含まない。
ｘ．ポルフィロモナス属。
【０１２７】
本発明のいくつかの実施形態においては、例えば局所的にまたは経口的に、特に経口的に本発明に用いるのに適切なプロバイオティック組成物は、ポルフィロモナス属の微生物からなり、いくつかの実施形態においては、本質的に、ポルフィロモナスＣ１０７５から構成されることが好ましい。
【０１２８】
本発明のいくつかの実施形態においては、ポルフィロモナス属からなるプロバイオティック組成物は、ラクトバシラス属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ポルフィロモナス属からなるプロバイオティック組成物は、クロストリジウム属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ポルフィロモナス属からなるプロバイオティック組成物は、ユーバクテリウム属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ポルフィロモナス属からなるプロバイオティック組成物は、バルネシエラ属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ポルフィロモナス属からなるプロバイオティック組成物は、アセタナエロバクテリウム属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ポルフィロモナス属からなるプロバイオティック組成物は、ポルフィロモナダ科を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ポルフィロモナス属からなるプロバイオティック組成物は、ブチリビブリオ属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ポルフィロモナス属からなるプロバイオティック組成物は、ブチリシモナス属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ポルフィロモナス属からなるプロバイオティック組成物は、ラクノスピラ科を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ポルフィロモナス属からなるプロバイオティック組成物は、プレボテラ属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ポルフィロモナス属からなるプロバイオティック組成物は、ルーメン・バクテリユム属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ポルフィロモナス属からなるプロバイオティック組成物は、フィリファクター属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ポルフィロモナス属からなるプロバイオティック組成物は、シアノバクテリア属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ポルフィロモナス属からなるプロバイオティック組成物は、アリスチペス属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ポルフィロモナス属からなるプロバイオティック組成物は、表７Ｂにリストされた微生物を含まない。
ｘｉ．プレボテラ属。
【０１２９】
本発明のいくつかの実施形態においては、例えば局所的にまたは経口的に、特に経口的に本発明に用いるのに適切なプロバイオティック組成物は、プレボテラ属の微生物からなり、いくつかの実施形態においては、本質的に、プレボテラ属オーラル・クローンＣＹ００６から構成されることが好ましい。
【０１３０】
本発明のいくつかの実施形態においては、プレボテラ属からなるプロバイオティック組成物は、ラクトバシラス属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、プレボテラ属からなるプロバイオティック組成物は、クロストリジウム属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、プレボテラ属からなるプロバイオティック組成物は、ユーバクテリウム属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、プレボテラ属からなるプロバイオティック組成物は、バルネシエラ属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、プレボテラ属からなるプロバイオティック組成物は、アセタナエロバクテリウム属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、プレボテラ属からなるプロバイオティック組成物は、ポルフィロモナダ科を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、プレボテラ属からなるプロバイオティック組成物は、ブチリビブリオ属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、プレボテラ属からなるプロバイオティック組成物は、ブチリシモナス属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、プレボテラ属からなるプロバイオティック組成物は、ラクノスピラ科を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、プレボテラ属からなるプロバイオティック組成物は、ポルフィロモナス属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、プレボテラ属からなるプロバイオティック組成物は、ルーメン・バクテリユム属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、プレボテラ属からなるプロバイオティック組成物は、フィリファクター属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、プレボテラ属からなるプロバイオティック組成物は、シアノバクテリア属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、プレボテラ属からなるプロバイオティック組成物は、アリスチペス属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、プレボテラ属からなるプロバイオティック組成物は、表７Ｂにリストされた微生物を含まない。
ｘｉｉ．ルーメン・バクテリア属。
【０１３１】
本発明のいくつかの実施形態においては、例えば局所的にまたは経口的に、特に経口的に本発明に用いるのに適切なプロバイオティック組成物は、ルーメン・バクテリア属の微生物からなり、いくつかの実施形態においては、本質的に、ルーメン・バクテリアＮＫ４Ａ６６から構成されることが好ましい。
【０１３２】
本発明のいくつかの実施形態においては、ルーメン・バクテリア属からなるプロバイオティック組成物は、ラクトバシラス属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ルーメン・バクテリア属からなるプロバイオティック組成物は、クロストリジウム属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ルーメン・バクテリア属からなるプロバイオティック組成物は、ユーバクテリウム属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ルーメン・バクテリア属からなるプロバイオティック組成物は、バルネシエラ属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ルーメン・バクテリア属からなるプロバイオティック組成物は、アセタナエロバクテリウム属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ルーメン・バクテリア属からなるプロバイオティック組成物は、ポルフィロモナダ科を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ルーメン・バクテリア属からなるプロバイオティック組成物は、ブチリビブリオ属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ルーメン・バクテリア属からなるプロバイオティック組成物は、ブチリシモナス属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ルーメン・バクテリア属からなるプロバイオティック組成物は、ラクノスピラ科を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ルーメン・バクテリア属からなるプロバイオティック組成物は、ポルフィロモナス属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ルーメン・バクテリア属からなるプロバイオティック組成物は、プレボテラ属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ルーメン・バクテリア属からなるプロバイオティック組成物は、フィリファクター属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ルーメン・バクテリア属からなるプロバイオティック組成物は、シアノバクテリア属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ルーメン・バクテリア属からなるプロバイオティック組成物は、アリスチペス属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、ルーメン・バクテリア属からなるプロバイオティック組成物は、表７Ｂにリストされた微生物を含まない。
ｘｉｉｉ．フィリファクター属。
【０１３３】
本発明のいくつかの実施形態においては、例えば局所的にまたは経口的に、特に経口的に本発明に用いるのに適切なプロバイオティック組成物は、フィリファクター属の微生物からなり、いくつかの実施形態においては、本質的に、フィリファクター・アロシスから構成されることが好ましい。
【０１３４】
本発明のいくつかの実施形態においては、フィリファクター属からなるプロバイオティック組成物は、ラクトバシラス属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、フィリファクター属からなるプロバイオティック組成物は、クロストリジウム属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、フィリファクター属からなるプロバイオティック組成物は、ユーバクテリウム属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、フィリファクター属からなるプロバイオティック組成物は、バルネシエラ属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、フィリファクター属からなるプロバイオティック組成物は、アセタナエロバクテリウム属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、フィリファクター属からなるプロバイオティック組成物は、ポルフィロモナダ科を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、フィリファクター属からなるプロバイオティック組成物は、ブチリビブリオ属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、フィリファクター属からなるプロバイオティック組成物は、ブチリシモナス属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、フィリファクター属からなるプロバイオティック組成物は、ラクノスピラ科を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、フィリファクター属からなるプロバイオティック組成物は、ポルフィロモナス属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、フィリファクター属からなるプロバイオティック組成物は、プレボテラ属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、フィリファクター属からなるプロバイオティック組成物は、ルーメン・バクテリア属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、フィリファクター属からなるプロバイオティック組成物は、シアノバクテリア属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、フィリファクター属からなるプロバイオティック組成物は、アリスチペス属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、フィリファクター属からなるプロバイオティック組成物は、表７Ｂにリストされた微生物を含まない。
ｘｉｖ．シアノバクテリア属。
【０１３５】
本発明のいくつかの実施形態においては、例えば局所的にまたは経口的に、特に経口的に本発明に用いるのに適切なプロバイオティック組成物は、シアノバクテリア属の微生物からなり、いくつかの実施形態においては、本質的に、シアノバクテリアＭＳ−Ｂ−２０から構成されることが好ましい。
【０１３６】
本発明のいくつかの実施形態においては、シアノバクテリア属からなるプロバイオティック組成物は、ラクトバシラス属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、シアノバクテリア属からなるプロバイオティック組成物は、クロストリジウム属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、シアノバクテリア属からなるプロバイオティック組成物は、ユーバクテリウム属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、シアノバクテリア属からなるプロバイオティック組成物は、バルネシエラ属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、シアノバクテリア属からなるプロバイオティック組成物は、アセタナエロバクテリウム属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、シアノバクテリア属からなるプロバイオティック組成物は、ポルフィロモナダ科を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、シアノバクテリア属からなるプロバイオティック組成物は、ブチリビブリオ属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、シアノバクテリア属からなるプロバイオティック組成物は、ブチリシモナス属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、シアノバクテリア属からなるプロバイオティック組成物は、ラクノスピラ科を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、シアノバクテリア属からなるプロバイオティック組成物は、ポルフィロモナス属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、シアノバクテリア属からなるプロバイオティック組成物は、プレボテラ属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、シアノバクテリア属からなるプロバイオティック組成物は、ルーメン・バクテリア属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、シアノバクテリア属からなるプロバイオティック組成物は、フィリファクター属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、シアノバクテリア属からなるプロバイオティック組成物は、アリスチペス属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、シアノバクテリア属からなるプロバイオティック組成物は、表７Ｂにリストされた微生物を含まない。
ｘｖ．アリスチペス属。
【０１３７】
本発明のいくつかの実施形態においては、例えば局所的にまたは経口的に、特に経口的に本発明に用いるのに適切なプロバイオティック組成物は、アリスチペス属の微生物からなり、いくつかの実施形態においては、本質的に、アリスチペス・オンダードンキーから構成されることが好ましい。
【０１３８】
本発明のいくつかの実施形態においては、アリスチペス属からなるプロバイオティック組成物は、ラクトバシラス属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、アリスチペス属からなるプロバイオティック組成物は、クロストリジウム属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、アリスチペス属からなるプロバイオティック組成物は、ユーバクテリウム属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、アリスチペス属からなるプロバイオティック組成物は、バルネシエラ属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、アリスチペス属からなるプロバイオティック組成物は、アセタナエロバクテリウム属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、アリスチペス属からなるプロバイオティック組成物は、ポルフィロモナダ科を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、アリスチペス属からなるプロバイオティック組成物は、ブチリビブリオ属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、アリスチペス属からなるプロバイオティック組成物は、ブチリシモナス属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、アリスチペス属からなるプロバイオティック組成物は、ラクノスピラ科を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、アリスチペス属からなるプロバイオティック組成物は、ポルフィロモナス属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、アリスチペス属からなるプロバイオティック組成物は、プレボテラ属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、アリスチペス属からなるプロバイオティック組成物は、ルーメン・バクテリア属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、アリスチペス属からなるプロバイオティック組成物は、フィリファクター属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、アリスチペス属からなるプロバイオティック組成物は、シナオバクテリウム属を含まない。本発明のいくつかの実施形態においては、アリスチペス属からなるプロバイオティック組成物は、表７Ｂにリストされた微生物を含まない。
ｘｖｉ．有益な微生物の組合せ。
【０１３９】
本発明のいくつかの実施形態においては、例えば局所的にまたは経口的に、特に経口的に本発明に用いるのに適切なプロバイオティック組成物は、有益な微生物の組合せからなる。本文に説明の、特に表７Ａに記載された有益な微生物のいずれもが、本発明の組成物及び方法に適用可能である。加えて、有益な微生物は、実施例Ｄでも説明される。本文で説明の、特に実施例Ｄの有益な微生物のいずれもが、本発明の組成物及び方法に使用可能である。
【０１４０】
いくつかの実施形態においては、例えば局所的にまたは経口的に、特に経口的に本発明に用いるのに適切なプロバイオティック組成物は、表７Ａにリストされた微生物から選択される少なくとも二つ、三つ、四つ、五つ、六つ、七つ、八つ、九つ、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０または２１の微生物の組合せから、本質的に構成される。
Ｂ．真菌性微生物相。
【０１４１】
本発明の組成物及び方法に有用なネズミ腸管内の豊富で多様な真菌性微生物相については、参照によりその全文を本文に援用するＳｃｕｐｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．（Ａｐｐｌ  Ｅｎｖｉｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２００６，７２：７９３−８０１）に述べられている。
Ｃ．共生微生物相。
【０１４２】
本発明の組成物及び方法に有用な脾臓単純ＣＤ４＋Ｔリンパ細胞のＴＣＲ応答性を変化させる共生微生物相については、参照によりその全文を本文に援用するＨｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００５，１１７：２２１−２３０）に述べられている。
Ｄ．抗生物質。
【０１４３】
いくつかの実施形態においては、本発明の方法は、対象者へ有害な微生物の成長を阻止する抗生物質を投与することによって、対象者内の有害な微生物の成長を阻止するステップからなる。
【０１４４】
抗生物質は、一群の薬剤、アミノグリコシド抗生物質、グリコペプチド抗生物質、マクロライド系抗生物質、及びそれらの組合せに言及するが、これらに限定されるものではない。典型的な抗生物質は、グラム陰性バクテリアに対して活性であり、グラム陽性及びグラム陰性バクテリアの両方に対しても活性である。抗生物質の非限定的な例は、エリスロマイシン、ガラマイシン、ゲンタミシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルミシン、パラモマイシン、トブラマイシン、バンコマイシン、及びそれらの類似物、及びそれらの組合せを含む。本発明の方法で使用可能な、種々の抗生物質がある。いくつかの実施形態においては、抗生物質、あるいは抗体の組合せが、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、アミノグリコシド、スルホンアミド、キノロン、マクロライド、テトラサイクリン、リポペプチド及びオキサゾリジノンから選択される。対象者が、例えばセファロスポリン及びそれの組合せ等の抗生物質の種類に対して過敏症を有することが既知である、あるいは疑われるケースでは、適切な抗生物質は代用できる。
【０１４５】
いくつかの実施形態においては、抗生物質または抗生物質の組合せは、特に対象者の細菌性微生物相の抵抗プロフィールに基づき選択されてもよい。
【０１４６】
いくつかの実施形態においては、抗生物質または（少なくとも二つの抗生物質からなる）抗生カクテルは、アモキシシリン、アンピシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、ピバンピシリン、ピブメシリナム、チカルシリン、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファマンドール、セファピリン、セファトキシン、セファトリジン、セファザフル、セファレキシン、セファゼドン、セファゾリン、セフェピム、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル、セホニシド、セフプロジル、セフロキシム、セフゾナム、セフィネタゾール、セフォテタン、セホキシチン、ロラカルベフ、セフブペラゾン、セフィネタゾール、セフミノクス、セフォテタン、セホキシチン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフィキシム、セフィネノキシム、セフォジジム、セホタキシム、セフォヴェシン、セフピミゾール、セフポドキシム、セフテラム、セフチブテン、セフチオフル、セフチオレン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セホペラゾン、セフタジジム、ラタモキセフ、セフクリジン、セフェピム、セフルプレナム、セフォセリス、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、フロモキセフ、セフトビプロール、セフタロリン、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ドリペネム、パニペネム、ベタミプロン、ビアペネム、ラズペネム、アミカシン、アルベカシン、ゲンタミシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルミシン、パロモマイシン、ロドストレプトマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、アプラマイシン、フラミセチン、リボスタマイシン、ベカナマイシン、ジベカシン、トブラマイシン、スペクチノマイシン、ヒグロマイシンＢ、硫酸パロモマイシン、シソミシン、イセパマイシン、ヴェルダミシン、アストロマイシン、スルファサラジン、スルファメトキサゾール、スルファメチゾール、スルフイソキサゾール、フルオロキノロン、ケトライド、セフトビプロール、フルメキン、ナリジキシン酸、オキソリン酸、ピロミド酸、ピペミド酸、ロソキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、ロメフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、ペフロキサシン、ルフロキサシン、バロフロキサシン、ガチフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、パズフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、クリナフロキサシン、ゲミフロキサシン、シタフロキサシン、トロバフロキサシン、プルリフロキサシン、アジスロマイシン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、ロキシスロマイシン、テリスロマイシン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、リネゾリド、クリンダマイシン、メトロニダゾール、バンコマイシン、リファブチン、リファンピン、ニトロフラントイン、クロラムフェニコール、及びそれらの組合せから選択される。
【０１４７】
いくつかの実施形態においては、組成物は、２０時間未満の排泄半減期を有する抗生物質からなる。いくつかの実施形態においては、組成物は、約１から１２時間の排泄半減期を有する抗生物質からなる。以下は、抗生物質または抗生物質の組合せが選択可能な、約１から１２時間の半減期を有する抗生物質の例である。セファドロキシル、セファゾリン、セファレキシン、セファロチン、セファピリン、セファセロール、セフプロジル、セファドリン、セファマンドール、セホニシド、セホラニド、セフロキシム、セフィキシム、セホペラゾン、セホタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフメタゾール、セフォテタン、セホキシチン、ロラカルベフ、イミペネム、エリスロマイシン（及び、例えばエストレート、エチルスクシナート、グルセプテート、ラクト生物個体酸塩、ステアリン酸塩などのエリスロマイシン塩類）アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、トロレアノマイシン、ペニシリンＶ、ペニシリン塩類及び錯体、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、アモキシシリン、アモキシシリン及びクラブラン酸カリウム、アンピシリン、バカンピシリン、カルベニシリン・インダニル・ナトリウム（及び他のカルベニシリン塩類）メズロシリン、ピペラシリン、ピペラシリン及びタクソバクタム、チカルシリン、チカルシリン及びクラブラン酸カリウム、クリンダマイシン、バンコマイシン、ノボビオシン、パラアミノサリチル酸、カプレオマイシン、シクロセリン、エタンブトールＨＣｌ及び他の塩類、エチオナミド、及びイソニアジド、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、ナリジキシン酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、スパルフロキサシン、スルファシチン、スルファメラジン、スルファメタジン、スルファメチクソール、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、スルファピリジン、スルファジアジン、スルフィネトキサゾール、スルファピリジン、メトロニダゾール、メテナミン、ホスホマイシン、ニトロフラントイン、トリメトプリム、クロファジミン、コトリアモキサゾール、ペンタミジン及びトリメトレキサート。
【０１４８】
いくつかの実施形態における抗生物質は、アミノグリコシド抗生物質、グリコペプチド抗生物質、マクロライド抗生物質、及びそれらの組合せから選択される。いくつかの実施形態における抗生物質は、エリスロマイシン、ゲンタミシン、トブラマイシン、バンコマイシン、及びそれらの組合せから選択される。いくつかの実施形態における抗生物質は、ゲンタミシンである。
【０１４９】
抗生物質または少なくとも二つの抗生物質の組合せ（抗生カクテルとも呼ぶ）は、それ自体で、または適切な担体あるいは賦形剤と混合された医薬組成物として、対象者へ投与できる。
Ｄ．バクテリオファージ。
【０１５０】
いくつかの実施形態においては、本発明の方法は、対象者へバクテリオファージを投与することによって、対象者内の有害な微生物の増殖を阻止することからなる。溶菌バクテリオファージ、例えば、有害な微生物を標的とするバクテリオファージであることが好ましい。例えば、エンテロバクター属、ヘリコバクター属、シュードモナス属、エシェリヒア属、クレブシェラ属、スタフィロコッカス属、プロテウス属、サルモネラ属、リステリア属、クロストリジウム属またはシゲラ属の種。例えば、エンテロバクター・クロアカ、ヘリコバクター・アシノニッキス、ヘリコバクター・アンセリス、ヘリコバクター・アウラティ、ヘリコバクター・ビリス、ヘリコバクター・ビツォツェロニー、ヘリコバクター・コクガン、ヘリコバクター・カナデンシス、ヘリコバクター・カニス、ヘリコバクター・セトルム、ヘリコバクター・コレシスタス、ヘリコバクター・シネディ、ヘリコバクター・シノガストリカス、ヘリコバクター・フェリス、ヘリコバクター・フェネリー、ヘリコバクター・ガンマニ、ヘリコバクター・ヘパティカス、ヘリコバクター・メソクリセトラム、ヘリコバクター・マーモット、ヘリコバクター・ムリダルム、ヘリコバクター・ムステラエ、ヘリコバクター・パメテンシス、ヘリコバクター・プロルム、ヘリコバクター・ピロリ、ヘリコバクター・ラピニ、ヘリコバクター・ローデンチウム、ヘリコバクター・サロモニス、ヘリコバクター・トロゴンタム、ヘリコバクター・ティフロニウス、ヘリコバクター・ウィンガメンシス、エシェリキア・コリ、エシェリキア・コリＯ１５７：Ｈ７、サルモネラ・エンテリカ、サルモネラ・ボンゴリ、サルモネラ・サブテラニアン、サルモネラ・チフィムリウム、リステリア・フライシュマニー、リステリア・グレイ、リステリア・イノキュア、リステリア・イヴァノヴィー、リステリア・マーティー、リステリアモノサイトゲネス、リステリア・ロコウルチー、リステリア・セーリゲリ、リステリア・ヴィヘンステファネンシス、リステリア・ウエルシメリ、クロストリジウム・アセトブチリクム、クロストリジウム・アルゼンチネンセ、クロストリジウム・アエロトレランス、クロストリジウム・バラチー、クロストリジウム・ベイジリンキー、クロストリジウム・ビフェルメンタンス、クロストリジウムボツリナム、クロストリジウム・ブチリカム、クロストリジウム・カダベリス、クロストリジウム・セルロリティカム、クロストリジウム・ショウベイ、クロストリジウム・クロストリジオフォルメ、クロストリジウム・コリカニス、クロストリジウム・ディフィシレ、クロストリジウム・エステルテェチクム、クロストリジウム・ファラックス、クロストリジウム・フェセリ、クロストリジウム・フォルミカセチクム、クロストリジウム・ヒストリチクム、クロストリジウム・イノキュウム、クロストリジウム・クルイベリ、クロストリジウム・リュングダーリー、クロストリジウム・ラヴェレンセ、クロストリジウム・ノーヴィ、クロストリジウム・オエデマチエンス、クロストリジウム・パラプトリフィクム、クロストリジウム・ペルフリンゲンシ、クロストリジウム・フィトフェルメンタンス、クロストリジウム・ピリフォルメ、クロストリジウム・ラグスダレイ、クロストリジウム・ラモスム、クロストリジウム・スカトロゲネス、クロストリジウム・セプチカム、クロストリジウム・ソルデリー、クロストリジウム・スポロゲネス、クロストリジウム・スティックランディー、クロストリジウム・テルチウム、クロストリジウム・テタニ、クロストリジウム・テルモセルム、クロストリジウム・テルモサッカロリチクム、クロストリジウム・チロブチリクム、シゲラ・ディセンテリエ、シゲラ・フレクスネリ、シゲラボイディイ、及びシゲラ・ソンネ。オプションとして、バクテリオファージは、エンテロバクター・クロアカ、ヘリコバクター・ピロリ、ヘリコバクター・ヘパティカス、サルモネラ・チフィムリウム及びシゲラ・ディセンテリエから選択される、例えばヘリコバクター・ピロリ等の有害な微生物を標的とする。いくつかの実施形態におけるバクテリオファージは、表７Ｂにリストされた微生物を標的とする。バクテリオファージは、ヘリコバクター・ピロリ、ヘリコバクター・ヘパティカス、サルモネラ・チフィムリウム、シゲラ大腸菌Ｏ１５７：Ｈ７、リステリアモノサイトゲネスまたはクロストリジウム・パーフリンジェンスを標的とすることが好ましい。
【０１５１】
バクテリオファージは、細菌細胞に侵入可能なウイルスに言及する。バクテリオファージは、溶解することによって、すなわち破り開くことによって、バクテリアを破壊することが好ましい。
【０１５２】
いくつかの実施形態におけるバクテリオファージは、一つ以上の他のバクテリオファージとの組合せで使用される。バクテリオファージの組合せは、同じ有害な微生物または異なる有害な微生物を標的とすることができる。バクテリオファージの組合せは、同じ有害な微生物を標的とすることが好ましい。
【０１５３】
いくつかの実施形態におけるバクテリオファージまたはバクテリオファージの組合せは、一つ以上のプロバイオティック微生物との組合せで使用される。プロバイオティック微生物は、ラクトバシラス属、クロストリジウム属、ユーバクテリウム属、バルネシエラ属、アセタナエロバクテリウム属、ポルフィロモナダ科、ブチリビブリオ属、ブチリシミモナス属、ラクノスピラ科、ポルピロモナス属、プレボテラ属、ルーメン・バクテリア属、フィリファクター属、シアノバクテリア属及びアリスチペス属から選択されてもい。プロバイオティック微生物は、表６にリストされたプロバイオティック微生物の少なくとも一つ、または表７Ａにリストされたプロバイオティック微生物の少なくとも一つであってもよい。いくつかの実施形態においては、プロバイオティック微生物は、ラクトバシラス属である。好適ラクトバシラス属は、ラクトバシラス・ジョンソニーである。好適ラクトバシラス・ジョンソニーは、ラクトバシラス・ジョンソニー４５６である。
【０１５４】
バクテリオファージまたはバクテリオファージの組合せは、一つ以上の抗生物質との組合せで使用されてもよい。いくつかの実施形態においては、抗生物質または抗体の組合せは、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、アミノグリコシド、スルホンアミド、キノロン、マクロライド、テトラサイクリン、リポペプチド及びオキサゾリジノンから選択される。
ＩＩＩ．製剤、投薬量及び投与。
Ａ．製剤及び投薬量。
【０１５５】
本発明の微生物は、それを含む組成物総重量に対して、乾燥重量で少なくとも０．０００１％の割合、特に０．０００１％から３０％の割合、さらに０．００１％から２０％の割合で、組成物として調製されてもよい。より詳しくは０．０１％から１５重量％の割合、特に０．１％から１０重量％、とりわけ、１％から５重量％であることが好ましい。
【０１５６】
一般に、経口投与を意図した本発明による組成物は、生微生物について組成物１グラムにつき生微生物、１０３から１０１５コロニー形成単位（ｃｆｕ）／ｇ、特に１０５から１０１５ｃｆｕ／ｇ、より詳しくは１０７から１０１２ｃｆｕ／ｇ（単位グラムのコロニー形成）からなってもよい。または、不活化された、あるいは死んでいる微生物について、あるいは微生物フラクションについて、または生成メタボライトについて、計算した等価投与量からなってもよい。いくつかの実施形態における経口投与を意図した本発明による組成物は、１０５から１０１０プラーク形成単位（ＰＦＵ）／ｇのバクテリオファージからなってもよい。１０７から１０８ＰＦＵ／ｇであることが好ましい。
【０１５７】
特に、経口投与される組成物における対応する微生物及び／またはフラクション及び／またはメタボライト濃度は、微生物等価物として表した１０５から１０１３ｃｆｕ／日、より詳細には１０８から１０１１ｃｆｕ／日の範囲の用量に対応するように調節されてもよい。いくつかの実施形態におけるバクテリオファージは、１０５から１０１０ＰＦＵ／日、好適には１０７から１０８ＰＦＵ／日の用量で投与される。
【０１５８】
本発明による微生物の使用は、必然的に有効量、すなわち、予防及び／または治療すべき病状に関してその効能を示すよう、プロバイオティック微生物を許容する量で行われる。
【０１５９】
微生物は、細胞構成要素のフラクションの形態で、またはメタボライトの形態で、特に溶解物の形態で、組成物に含まれてもよい。微生物、メタボライトまたはフラクションは、また、凍結乾燥粉、培養液上清の形態で、及び／または、必要に応じて、濃縮形態で導入されてもよい。
【０１６０】
組成物がメタボライトからなる場合、組成物のメタボライト含有量は、組成物１グラムにつき生微生物１０３から１０１５ｃｆｕ、特に１０５から１０１５ｃｆｕ、より詳細には１０７から１０１２ｃｆｕで生成される量に実質的に一致する。
【０１６１】
本発明の微生物は、一つ以上の真菌性微生物相、一つ以上の共生微生物相、一つ以上の抗生物質、一つ以上のバクテリオファージ、またはそれらの組合せを含む組成物として調製されてもよい。本発明の微生物は、一つ以上の抗生物質、一つ以上のバクテリオファージ、またはそれらの組合せを含む組成物として調製されることが好ましい。オプションとして、組成物は、１０５から１０１０ＰＦＵの、好適には１０７から１０８ＰＦＵの、一つ以上のバクテリオファージからなる。
【０１６２】
本発明による組成物は、生理的にあるいは医薬的に許容可能な媒体または担体からなってもよい。
【０１６３】
本発明のプロバイオティック微生物は、経口組成物または栄養補助食品に一般的な賦形剤及び構成要素、例えば、とりわけ脂肪質及び／または水性要素、湿潤剤、増粘剤、保存剤、調質剤、調味料、被覆剤、抗酸化剤及び保存剤と共に調製されてもよい。経口組成物のための、特に栄養補助食品のための配合剤及び賦形剤は、この分野で既知であるが、本文に詳しく説明する主題ではない。
【０１６４】
経口投与のための本発明による組成物のケースでは、摂取可能なサポートを使用することが好ましい。摂取可能なサポートには、考慮中の組成物のタイプに応じて、多様な性質を持たせてもよい。錠剤、ジェル・カプセルまたはトローチ剤、懸濁液、乾燥形態の経口補助食品、及び液体状態の経口補助食品は、特にフード・サポートとしての使用に適切である。
【０１６５】
ミルク、ヨーグルト、チーズ、発酵乳、ミルク・ベースの発酵食品、アイスクリーム、穀物ベースの食品または穀物ベースの発酵食品、乳粉、乳児用特殊調整粉乳、菓子類の食品、チョコレート、シリアルまたは飼料、特にペット用も、フード・サポートとしての使用に適切である。
【０１６６】
本発明による経口組成物の製剤は、飲用可能な溶液、糖衣錠、ジェル・カプセル、ゲル類、エマルジョン類、飲用または噛用錠剤、ウェーハー・カプセル、特に柔らかいあるいは堅いウェーハー・カプセル、溶解性顆粒、シロップ、固体または流動食品、及び、放出制御可能なヒドロゲルを製造するための、当業者に既知である通常のプロセスを介して実行されてもよい。
【０１６７】
特に、本発明によるプロバイオティック微生物は、栄養補助食品または強化食品の形態へ、例えば、フード・バー、または凝固粉あるいは遊離粉内へ統合されてもよい。その粉は、水で、ソーダで、乳製品または大豆飲料で溶かしても、あるいはフード・バー内へ統合させてもよい。
【０１６８】
いくつかの実施形態においては、経口投与用の本発明による組成物は、糖衣錠、ジェル・カプセル、ジェル、エマルジョン、錠剤、ウェーハー・カプセル、ヒドロゲル、フード・バー、凝固粉あるいは遊離粉、懸濁液または溶液、菓子、発酵乳、発酵チーズ、チューインガム、ねり歯みがき、あるいは散布液の形態に調製されてもよい。
【０１６９】
より詳細には、本発明による組成物は、ヒトの消費のための食品組成物であってよい。そのようなケースとしては、特に、栄養豊富な自然食品、飲物、ミネラルウォーター、スープ、栄養補助食品及び置換食品、栄養バー、菓子、発酵または非発酵乳製品、ヨーグルト、乳粉、経腸栄養食品、乳幼児用栄養組成物、発酵または非発酵穀物食品、アイスクリーム、チョコレート、コーヒー、または、例えばマヨネーズ、トマト・ピューレまたはサラダドレッシング等の「調理」食品がある。
【０１７０】
本発明による組成物は、特にペット、例えば猫や犬の動物のためのものであってもよく、飼料、または動物のための栄養補助食品の形態に調製されてもよい。
【０１７１】
本発明の経口組成物は、また、以下のものから選択される他の栄養的な活性剤からなるものでもよい。（ｉ）老化防止栄養活性剤、例えば、食物抗酸化剤、ラジカルなスカベンジング特性を有する栄養素及び抗酸化性酵素の補助因子、ビタミンＡ、Ｃ及びＥ、カロチノイド、キサントフィル、イソフラボン、例えば亜鉛、銅、マグネシウムまたはセレニウム等の特定なミネラル、リポ酸、コエンザイムＱ１０、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）またはタウリン、植物起源の脂肪から抽出された不鹸化フラクション、アロエベラ、そのままの、あるいは加水分解したマリーン・コラーゲン、及び、（ガンマリノレン酸を含む）オメガ３及びオメガ６脂肪酸が豊富な植物油または魚油。（ｉｉ）例えば抗酸化剤及びフリーラジカル・スカベンジャー等の光防護栄養活性剤、ビタミンＡ、Ｃ及びＥ、カロチノイド、キサントフィル、例えば亜鉛、銅、マグネシウムまたはセレニウム等の特定なミネラル、コエンザイムＱ１０、及びスーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）。（ｉｉｉ）ポリポジウム・ロイコトモスの抽出物のような、保湿特性あるいは免疫調節特性を有する栄養成分、ガンマリノレン酸を含むオメガ３及びオメガ６脂肪酸が豊富な植物油または魚油。
Ｂ．投与。
【０１７２】
本発明のいくつかの実施形態においては、本発明に用いるのに適切なプロバイオティック微生物は、経口的に、局所的に、あるいは非経口的に投与されてもよいが、経口的に投与されることが好ましい。本発明の微生物は、一つ以上の真菌性微生物相、一つ以上の共生微生物相、一つ以上の抗生物質、一つ以上のバクテリオファージ、またはそれらの組合せを含む組成物として投与されてもよい。本発明の微生物は、一つ以上の抗生物質、一つ以上のバクテリオファージ、またはそれらの組合せを含む組成物として投与されることが好ましい。
【０１７３】
本発明のいくつかの実施形態においては、プロバイオティック微生物は、経口的に、非経口的に、または局所的に使用される。
【０１７４】
有効な量の微生物は、１日に１回の量で、または１日中分割量で、例えば１日に２、３回投与してもよい。例として、本発明によるプロバイオティック微生物の経口投与は、例えば、１日につき３回以上の頻度で、通常、少なくとも４週間の長期に渡って、または、より長期の４から１５週間に渡って実行してもよい。また、オプションとして、一つ以上の停止期間を含んで、停止期間後に繰り返されてもよい。
【０１７５】
当業者には明らかであるが、本発明の組成物は、対象者への投与に対する副作用がないため、対象者へ毎日投与されてもよい。
ＩＩＩ．方法。
Ａ．概要。
【０１７６】
本文で説明する発明は、例えばゲノム不安定性に関連する病気、例えば血管拡張性失調症、ｐ５３欠乏症、または放射線への曝露からの病気の予後を改善するために使用できる。例えば、本発明は、余命を延ばし、癌の発症を遅らせることによって、血管拡張性失調症（ＡＴ）の予後を改善するために使用でき、一般集団における、種々の癌を起こしやすい疾患、及び癌の発症を遅らせるために適用できる。血管拡張性失調症は、神経心血管障害、遺伝病、免疫欠乏、早期発症癌及び短命を特徴とする衰弱性遺伝病である。現時点で、ＡＴの治癒は存在しない。症状には対処できるが、治療は、主に、サポート的なものである。時々高ビタミン投与が行われるが、予防処置は、実質的に存在しない。出願人は、プレバイオティクス、プロバイオティックス及び／または抗生物質の特定なカクテルが、発癌及び死を遅らせるための予防薬として使用できることを提案する。腸内微生物相と癌との間の機構的相互作用は、理解するのは難しいが、微生物相と免疫系との間には、炎症及び細胞毒性を発生可能な実質的クロストークがある。免疫応答は、発癌を促進すること、緩和することの両方が可能である。同様に、有益なバクテリアの増殖を促進し、有害なバクテリアの増殖を阻止することは、早過ぎる発癌を伴う他の病気の予後を改善する、また、一般集団の健康を促進する、と考えられている。
【０１７７】
定義済み腸内微生物相を確立するために、プレバイオティクス、プロバイオティックス、バクテリオファージ及び／または抗生物質の特定な組合せを用いる、ゲノム不安定症に苦しむ患者、例えばＡＴ患者の腸内微生物相の修正方法は、単純な非侵襲性様式で寿命を延ばすことができる。加えて、腸内微生物相によって修正されるプロセス、すなわち、炎症及び酸化ストレスは、すべての主要なキラー、例えば、ほとんどすべての癌、心疾患、神経変性疾患及び老化自体の原因である。理論に縛られることなく、Ａｔｍ不足マウスでは、癌を発症しやすいことから、腸内微生物相の影響が悪化する、と考えられるため、腸内微生物相の改修により、野生型マウスまたはヒトにおける余命が２０から３０％延びる可能性がある。
【０１７８】
発明者は、驚くべきことに、特にラクトバシラス属のプロバイオティック微生物、より詳細にはラクトバシラス・ジョンソニー、とりわけ、ラクトバシラス・ジョンソニー４５６からなる栄養補助食品の投与が、ＡＴＭ不足宿主における遺伝子不安定症、ＤＮＡ損傷、遺伝子毒性、免疫マーカー、長命及びリンパ腫潜伏期に実質的に影響を及ぼす可能性があることを観察した。
【０１７９】
本発明によるプロバイオティック微生物の使用は、例えばＡＴＭ不足宿主などの対象者における遺伝子不安定症、ＤＮＡ損傷、遺伝子毒性、免疫マーカー、長命及びリンパ腫潜伏期を調整することを有利に可能にする。
【０１８０】
さらに、本文から明らかになることであるが、本発明の組成物は、ＡＴを患う対象者に起こる症状の治療及び予防方法に有利に使用できる。
【０１８１】
さらに、本文から明らかになることであるが、本発明の組成物は、ｐ５３欠乏症関連癌を患う対象者に起こる症状の治療及び予防方法に有利に使用できる。
【０１８２】
さらに、本文から明らかになることであるが、本発明の組成物は、放射線治療中の、または放射線治療に起因する正常組織への放射線誘発毒性を有する対象者に起こる症状の治療及び予防方法に有利に使用できる。
Ｂ．ＡＴを患う対象者の血管拡張性失調症（ＡＴ）関連症状の治療または予防方法、あるいは発症の遅延方法。
【０１８３】
本発明は、ＡＴを患う対象者における血管拡張性失調症（ＡＴ）関連症状の治療または予防方法、あるいは発症の遅延方法を提供する。いくつかの実施形態においては、この方法は、ＡＴを患いＡＴ関連病状があると診断された対象者へ、プロバイオティック微生物からなる組成物を治療的に有効な量投与することからなる。それによって、対象者のＡＴ関連病状は、治療、予防、あるいは遅延される。いくつかの実施形態においては、この方法は、ＡＴを患いＡＴ関連病状の発症リスクがある対象者へ、プロバイオティック微生物からなる組成物を治療的に有効な量投与することからなる。それによって、対象者のＡＴ関連病状は、治療、予防、あるいは遅延される。
【０１８４】
いくつかの実施形態においては、この方法は、対象者へプロバイオティック微生物からなる組成物を治療的に有効な量投与することによって、ＡＴを患いＡＴ関連病状があると診断された対象者におけるプロバイオティック微生物を有益なレベルに維持することからなる。それによって、対象者のＡＴ関連病状は、治療、予防、あるいは遅延される。いくつかの実施形態においては、この方法は、対象者へプロバイオティック微生物からなる組成物を治療的に有効な量投与することによって、ＡＴを患いＡＴ関連病状の発症リスクがある対象者におけるプロバイオティック微生物を有益なレベルに維持することからなる。それによって、対象者のＡＴ関連病状は、治療、予防、あるいは遅延される。
【０１８５】
いくつかの実施形態においては、この方法は、対象者へプロバイオティック微生物からなる組成物を治療的に有効な量を投与することによって、ＡＴを患いＡＴ関連病状があると診断された対象者におけるプロバイオティック微生物の存在を有益なレベルへ回復させることからなる。それによって、対象者のＡＴ関連病状は、治療、予防、あるいは遅延される。いくつかの実施形態においては、この方法は、対象者へプロバイオティック微生物からなる組成物を治療的に有効な量投与することによって、ＡＴを患いＡＴ関連病状の発症リスクがある対象者におけるプロバイオティック微生物の存在を有益なレベルへ回復させることからなる。それによって、対象者のＡＴ関連病状は、治療、予防、あるいは遅延される。
【０１８６】
いくつかの実施形態においては、この方法は、治療的に有効な量の複数の抗生物質からなるカクテルを対象者へ投与することによって、ＡＴを患いＡＴ関連病状があると診断された対象者における有害な微生物の増殖を阻止することからなる。それによって、対象者のＡＴ関連病状は、治療、予防、あるいは遅延される。いくつかの実施形態においては、この方法は、治療的に有効な量の複数の抗生物質からなるカクテルを対象者へ投与することによって、ＡＴを患いＡＴ関連病状の発症リスクがある対象者における有害な微生物の増殖を阻止することからなる。それによって、対象者のＡＴ関連病状は、治療、予防、あるいは遅延される。
【０１８７】
いくつかの実施形態においては、この方法は、有害な微生物の増殖を阻止する抗生物質を治療的に有効な量対象者へ投与することによって、ＡＴを患いＡＴ関連病状があると診断された対象者における有害な微生物の増殖を阻止することからなる。それによって、対象者のＡＴ関連病状は、治療、予防、あるいは遅延される。いくつかの実施形態においては、この方法は、有害な微生物の増殖を阻止する抗生物質を治療的に有効な量対象者へ投与することによって、ＡＴを患いＡＴ関連病状の発症リスクがある対象者における有害な微生物の増殖を阻止することからなる。それによって、対象者のＡＴ関連病状は、治療、予防、あるいは遅延される。
【０１８８】
いくつかの実施形態においては、この方法は、本文で説明するように、一つ以上のバクテリオファージを治療的に有効な量対象者へ投与することによって、ＡＴを患いＡＴ関連病状があると診断された対象者における有害な微生物の増殖を阻止することからなる。それによって、対象者のＡＴ関連病状は、治療、予防、あるいは遅延される。いくつかの実施形態においては、この方法は、本文で説明するように、一つ以上のバクテリオファージを治療的に有効な量対象者へ投与することによって、ＡＴを患いＡＴ関連病状の発症リスクがある対象者における有害な微生物の増殖を阻止することからなる。それによって、対象者のＡＴ関連病状または他の病状は、治療、予防、あるいは遅延される。
【０１８９】
いくつかの実施形態におけるＡＴ関連病状は、癌性病状、神経変性、免疫不全、炎症性病状、炎症誘発性遺伝子毒性、放射線過敏、豊富な肝細胞及び／または遊走細胞及び遺伝子不安定症なるグループから選択される。
【０１９０】
いくつかの実施形態におけるＡＴ関連病状は、神経変性からなる。いくつかの実施形態における神経変性は、対象者の歩行不能または困難、対象者の運動不能または困難、対象者の嚥下不能または困難から選択される病状である。歩くことができない、あるいは困難な対象者、または動くことできない、あるいは困難な対象者は、車椅子を利用している対象者であってもよい。
【０１９１】
いくつかの実施形態におけるＡＴ関連病状は、放射線過敏である。
【０１９２】
いくつかの実施形態におけるＡＴ関連病状は、遺伝子不安定症である。
【０１９３】
本発明の方法及び組成物を用いることで、多くの遺伝子不安定症が、治療、緩和、あるいは予防できるため、いくつかの実施形態における遺伝子不安定症は、ナイミーヘン症候群、ファンコニ貧血、ウェルナー症候群、ブルーム症候群及びリ・フラウメニ症候群から選択される。
【０１９４】
いくつかの実施形態における遺伝子不安定症は、ナイミーヘン症候群である。
【０１９５】
いくつかの実施形態における遺伝子不安定症は、ファンコニ貧血である。
【０１９６】
いくつかの実施形態における遺伝子不安定症は、ウェルナー症候群である。
【０１９７】
いくつかの実施形態における遺伝子不安定症は、ブルーム症候群である。
【０１９８】
いくつかの実施形態における遺伝子不安定症は、リ・フラウメニ症候群である。
Ｃ．ＡＴを患う対象者における癌性病状の治療または予防方法、あるいは発症の遅延方法。
【０１９９】
いくつかの実施形態におけるＡＴ関連病状は、癌性病状である。本発明の方法は、インビトロ及びインビボで行うことができる。本発明の一つの態様においては、癌性病状を患う対象者における癌性病状の治療または予防方法が提供される。この方法は、癌と診断された、あるいは癌の発症リスクがある対象者へ、本発明の組成物を治療的に有効な量投与することからなる。この場合、癌性病状は、一つ以上の細胞表面マーカーを発現させる細胞の不必要な増殖または激増を特徴とするものであり、また、投与は、対象者の治療、または対象者に癌性病状が発生することを予防、あるいは癌性病状の発症の遅延という結果になる。
【０２００】
いくつかの実施形態においては、この方法は、ＡＴを患い癌性病状があると診断された対象者を選択するステップからなる。いくつかの実施形態においては、この方法は、ＡＴを患い癌性病状を発症するリスクがある対象者を選択することからなる。
【０２０１】
本発明のいくつかの実施形態においては、本発明の組成物は、一つ以上の細胞表面マーカーを発現させている血液癌を患う対象者を治療するために使用される。血液癌は、血液の癌（骨髄性白血病（急性及び慢性）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）ホジキン病及び非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）を含むが、これらに限らない。
【０２０２】
「血液癌」は、血流内の細胞に関連する悪性癌を含む。その例は、Ｂ及びＴ細胞リンパ腫と、軽度の／小胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小型リンパ性（ＳＬ）ＮＨＬ、中悪性度／小胞ＮＨＬ、中悪性度散在性ＮＨＬ、高悪性度免疫芽細胞ＮＨＬ、高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ、高悪性度小型非分割細胞ＮＨＬ、巨大腫瘤病変ＮＨＬ及びワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、慢性白血球性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、単球白血病、骨髄性白血病及び前骨髄球白血病を含む白血病を含むが、これらに限らず。これらのリンパ腫には、しばしば、分類系の変化による異なる名称があり、リンパ腫及び白血病が異なる名称で分類されている患者も、本発明の治療法から利益を得る可能性があることは、当業者には明らかである。
【０２０３】
いくつかの実施形態における癌性病状は、血液癌である。
【０２０４】
いくつかの実施形態における癌性病状は、リンパ系腫瘍である。
【０２０５】
いくつかの実施形態における癌性病状は、組織異常増殖である。
【０２０６】
いくつかの実施形態における癌性病状は、非ホジキンＢ細胞リンパ腫である。
【０２０７】
いくつかの実施形態における癌性病状は、急性リンパ性白血病である。
【０２０８】
いくつかの実施形態における癌性病状は、ホジキンリンパ腫である。
Ｄ．ＡＴを患う対象者における炎症性病状の治療または予防方法、あるいは発症の遅延方法。
【０２０９】
いくつかの実施形態におけるＡＴ関連病状は、炎症性病状である。
【０２１０】
いくつかの実施形態においては、この方法は、ＡＴを患い炎症性病状があると診断された対象者を選択することからなる。いくつかの実施形態においては、この方法は、ＡＴを患い炎症性病状の発症リスクがある対象者を選択することからなる。
【０２１１】
いくつかの実施形態における炎症性病状は、形質転換成長因子タイプ・ベータの実質的に上昇した発現レベル、インターロイキン（ＩＬ）−１０の実質的に上昇した発現レベル、ＩＬ−４の実質的に上昇した発現レベル、骨髄細胞分化一次応答８８の実質的に低下した発現レベル、ＩＬ−１２の実質的に低下した発現レベル、ＩＬ−１βの実質的に低下した発現レベル、及びインターフェロン・ガンマの実質的に低下した発現レベルから選択される。この場合、実質的に上昇及び実質的に低下した発現レベルは、ＡＴを患っていない対象者の発現レベルに比較したものである。
【０２１２】
いくつかの実施形態における炎症性病状は、ＡＴを患っていない対象者に比較した場合の、ＡＴを患っている対象者におけるＴＧＦ−β（形質転換成長因子タイプ・ベータ）核酸及び／またはＴＧＦ−βポリペプチドの実質的に上昇した発現レベルである。
【０２１３】
いくつかの実施形態における炎症性病状は、ＡＴを患っていない対象者に比較した場合の、ＡＴを患っている対象者におけるＩＬ−１０（インターロイキン−１０）核酸及び／またはＩＬ−１０ポリペプチドの実質的に上昇した発現レベルである。
【０２１４】
いくつかの実施形態における炎症性病状は、ＡＴを患っていない対象者に比較した場合の、ＡＴを患っている対象者におけるＩＬ−４（インターロイキン−４）核酸及び／またはＩＬ−４ポリペプチドの実質的に上昇した発現レベルである。
【０２１５】
いくつかの実施形態における炎症性病状は、ＡＴを患っていない対象者に比較した場合の、ＡＴを患っている対象者におけるＭｙＤ−８８（骨髄細胞分化一次応答遺伝子／ポリペプチド（８８））核酸及び／またはＭｙＤ−８８ポリペプチドの実質的に低下した発現レベルである。
【０２１６】
いくつかの実施形態における炎症性病状は、ＡＴを患っていない対象者に比較した場合の、ＡＴを患っている対象者におけるＩＬ−１２（インターロイキン１２）核酸及び／またはＩＬ−１２ポリペプチドの実質的に低下した発現レベルである。
【０２１７】
いくつかの実施形態における炎症性病状は、ＡＴを患っていない対象者に比較した場合の、ＡＴを患っている対象者におけるＩＬ−１β（インターロイキン−１ベータ）核酸及び／または、ＩＬ−１βポリペプチドの実質的に低下した発現レベルである。
【０２１８】
いくつかの実施形態における炎症性病状は、ＡＴを患っていない対象者に比較した場合の、ＡＴを患っている対象者におけるＩＦＮ−γ（インターフェロン・ガンマ）核酸及び／またはＩＦＮ−γポリペプチドの実質的に低下した発現レベルである。
Ｅ．ＡＴを患う対象者における炎症誘発性遺伝子毒性の治療または予防方法、あるいは発症の遅延方法。
【０２１９】
いくつかの実施形態におけるＡＴ関連病状は、炎症誘発性遺伝子毒性である。
【０２２０】
いくつかの実施形態においては、この方法は、ＡＴを患い炎症誘発性遺伝子毒性があると診断されている対象者を選択するステップからなる。いくつかの実施形態においては、この方法は、ＡＴを患い炎症誘発性遺伝子毒性の発症リスクがある対象者を選択するステップからなる。
【０２２１】
いくつかの実施形態における炎症誘発性遺伝子毒性は、ＡＴを患っていない対象者に比較した場合の、ＡＴを患っている対象者におけるＴＧＦ−β核酸及び／またはＴＧＦ−βポリペプチドの実質的に上昇した発現レベルを伴う。
【０２２２】
いくつかの実施形態における炎症誘発性遺伝子毒性は、ＡＴを患っていない対象者に比較した場合の、ＡＴを患っている対象者におけるＩＬ−１０核酸及び／またはＩＬ−１０ポリペプチドの実質的に上昇した発現レベルを伴う。
【０２２３】
いくつかの実施形態における炎症誘発性遺伝子毒性は、ＡＴを患っていない対象者に比較した場合の、ＡＴを患っている対象者におけるＩＬ−４核酸及び／またはＩＬ−４ポリペプチドの実質的に上昇した発現レベルを伴う。
【０２２４】
いくつかの実施形態における炎症誘発性遺伝子毒性は、ＡＴを患っていない対象者に比較した場合の、ＡＴを患っている対象者におけるＭｙＤ−８８核酸及び／またはＭｙＤ−８８ポリペプチドの実質的に低下した発現レベルを伴う。
【０２２５】
いくつかの実施形態における炎症誘発性遺伝子毒性は、ＡＴを患っていない対象者に比較した場合の、ＡＴを患っている対象者におけるＩＬ−１２核酸及び／またはＩＬ−１２ポリペプチドの実質的に低下した発現レベルを伴う。
【０２２６】
いくつかの実施形態における炎症誘発性遺伝子毒性は、ＡＴを患っていない対象者に比較した場合の、ＡＴを患っている対象者におけるＩＬ−１β核酸及び／またはＩＬ−１βポリペプチドの実質的に低下した発現レベルを伴う。
【０２２７】
いくつかの実施形態における炎症誘発性遺伝子毒性は、ＡＴを患っていない対象者に比較した場合の、ＡＴを患っている対象者におけるＩＦＮ−γ核酸及び／またはＩＦＮ−γポリペプチドの実質的に低下した発現レベルを伴う。
【０２２８】
いくつかの実施形態における炎症誘発性遺伝子毒性は、ＤＮＡ損傷、より詳細にはＤＮＡ不安定性及びＤＮＡ切断からなる。ＤＮＡ切断は、二本鎖ＤＮＡ切断及び一本鎖ＤＮＡ切断を含む。本発明のいくつかの実施形態においては、染色体切断は、本発明の組成物、より詳細にはラクトバシラス・ジョンソニーからなる組成物を対象者へ投与することによって、実質的に減少している。
【０２２９】
いくつかの実施形態における炎症誘発性遺伝子毒性は、ＤＮＡの削除からなる。
Ｆ．ＡＴを患う対象者における肝細胞及び／または遊走細胞の豊度の減少方法。
【０２３０】
いくつかの実施形態におけるＡＴ関連病状は、対象者の肝細胞及び／または遊走細胞が豊富であることである。
【０２３１】
いくつかの実施形態においては、この方法は、ＡＴを患い肝細胞及び／または遊走細胞の実質的増加があると診断された対象者を選択することからなる。いくつかの実施形態においては、この方法は、ＡＴを患い肝細胞及び／または遊走細胞の実質的増加を発症するリスクがある対象者を選択することからなる。
Ｇ．ｐ５３欠乏症を患う、またはｐ５３欠乏症関連癌を患う対象者における癌の治療または予防方法、あるいは発症の遅延方法。
【０２３２】
本発明は、ｐ５３欠乏症を患う対象者における癌の治療または予防方法、あるいは発症の遅延方法を提供する。いくつかの実施形態においては、この方法は、ｐ５３欠乏症を患いｐ５３不足と診断された対象者へ、プロバイオティック微生物からなる組成物を治療的に有効な量投与することからなる。それによって、対象者のｐ５３欠乏症関連癌は、治療、予防、あるいは遅延される。いくつかの実施形態においては、この方法は、ｐ５３欠乏症を患いｐ５３欠乏症関連癌の発症リスクがある対象者へ、プロバイオティック微生物からなる組成物を治療的に有効な量投与することからなる。それによって、対象者のｐ５３欠乏症関連癌は、治療、予防、あるいは遅延される。
【０２３３】
いくつかの実施形態においては、この方法は、ｐ５３欠乏症を患いｐ５３欠乏症関連癌と診断された対象者を選択することからなる。いくつかの実施形態においては、この方法は、ｐ５３欠乏症を患いｐ５３欠乏症関連癌の発症リスクがある対象者を選択することからなる。
【０２３４】
いくつかの実施形態においては、ｐ５３欠乏症を患っている、あるいは患っている疑いのある対象者を選択することは、その対象者から生体試料を採取すること、及び、対象者から採取した生体試料で、対象者がｐ５３欠乏症を患っているかどうかを判定することからなる。生体試料でｐ５３欠乏症を判定することは、さまざまな方法でできる。非限定的な例は、例えば、ｐ５３核酸発現レベルを測定すること、ｐ５３ポリペプチドをエンコードする遺伝子のヌクレオチド配列を測定すること、ｐ５３ポリペプチドの発現レベルを測定すること、またはｐ５３ポリペプチドのアミノ酸配列を測定することを含む。そのような測定方法は、本技術において既知であり、例えば、ノーザンブロット解析、などサザンブロット分析、ＰＣＲ分析、ＲＮＡ配列決定、ＤＮＡ配列決定、アミノ酸配列決定、マススペクトル分析を含むが、これらに限定されるものではない。ｐ５３欠乏症は、以下のことによって明示できる。（ｉ）ｐ５３核酸の正常よりも低い発現レベル。（ｉｉ）ｐ５３ポリペプチドの正常よりも低い発現レベル。（ｉｉｉ）、野生型または通常型ｐ５３ポリペプチドをエンコードする野生型または通常型遺伝子内に存在しない、ｐ５３ポリペプチドをエンコードする遺伝子内の変異。（ｉｖ）野生型または通常型ｐ５３ポリペプチドをエンコードする野生型または通常型遺伝子転写物内に存在しない、ｐ５３ポリペプチドをエンコードする遺伝子転写物内の変異。（ｖ）野生型または通常型ｐ５３ポリペプチドのアミノ酸配列内に存在しない、ｐ５３ポリペプチドのアミノ酸配列内の変異。当業者には明らかであるが、生体試料がｐ５３欠乏症に関して分析されることに加えて、適切なコントロール試料も同じ条件下で分析される。そして、そのコントロール試料の分析結果に対して、生体試料の分析結果が比較される。したがって、ｐ５３核酸またはｐ５３ポリペプチドの実質的に減少した発現及び／またはｐ５３核酸またはｐ５３ポリペプチドの実質的に上昇した発現は、対象者から得た試料で判定できる。
【０２３５】
いくつかの実施形態においては、この方法は、プロバイオティック微生物からなる組成物を治療的に有効な量対象者へ投与することによって、ｐ５３欠乏症を患いｐ５３欠乏症関連癌と診断された対象者におけるプロバイオティック微生物を有益なレベルに維持することからなる。それによって、対象者のｐ５３欠乏症関連癌は、治療、予防、あるいは遅延される。いくつかの実施形態においては、この方法は、プロバイオティック微生物からなる組成物を治療的に有効な量対象者へ投与することによって、ｐ５３欠乏症を患いｐ５３欠乏症関連癌の発症リスクがある対象者におけるプロバイオティック微生物を有益なレベルに維持することからなる。それによって、対象者のｐ５３欠乏症関連癌は、治療、予防、あるいは遅延される。
【０２３６】
いくつかの実施形態においては、この方法は、プロバイオティック微生物からなる組成物を治療的に有効な量対象者へ投与することによって、ｐ５３欠乏症を患いｐ５３欠乏症関連癌と診断された対象者におけるプロバイオティック微生物の存在を有益なレベルへ回復させることからなる。それによって、対象者のｐ５３欠乏症関連癌は、治療、予防、あるいは遅延される。いくつかの実施形態においては、この方法は、プロバイオティック微生物からなる組成物を治療的に有効な量対象者へ投与することによって、ｐ５３欠乏症を患いｐ５３欠乏症関連癌の発症リスクがある対象者におけるプロバイオティック微生物の存在を有益なレベルへ回復させることからなる。それによって、対象者のｐ５３欠乏症関連癌は、治療、予防、あるいは遅延される。
【０２３７】
いくつかの実施形態においては、この方法は、二つ以上の抗生物質からなる組成物を治療的に有効な量対象者へ投与することによって、ｐ５３欠乏症を患いｐ５３欠乏症関連癌と診断された対象者における有害な微生物の増殖を阻止することからなる。それによって、対象者のｐ５３欠乏症関連癌は、治療、予防、あるいは遅延される。いくつかの実施形態においては、この方法は、二つ以上の抗生物質からなる組成物を治療的に有効な量対象者へ投与することによって、ｐ５３欠乏症を患いｐ５３欠乏症関連癌の発症リスクがある対象者における有害な微生物の増殖を阻止することからなる。それによって、対象者のｐ５３欠乏症関連癌は、治療、予防、あるいは遅延される。
【０２３８】
いくつかの実施形態においては、この方法は、有害な微生物の増殖を阻止する抗生物質を治療的に有効な量対象者へ投与することによって、ｐ５３欠乏症を患いｐ５３欠乏症関連癌と診断された対象者における有害な微生物の増殖を阻止することからなる。それによって、対象者のｐ５３欠乏症関連癌は、治療、予防、あるいは遅延される。いくつかの実施形態においては、この方法は、有害な微生物の増殖を阻止する抗生物質を治療的に有効な量対象者へ投与することによって、ｐ５３欠乏症を患いｐ５３欠乏症関連癌の発症リスクがある対象者における有害な微生物の増殖を阻止することからなる。それによって、対象者のｐ５３欠乏症関連癌は、治療、予防、あるいは遅延される。
【０２３９】
いくつかの実施形態においては、この方法は、本文で説明するように、一つ以上のバクテリオファージを治療的に有効な量対象者へ投与することによって、ｐ５３欠乏症を患いｐ５３欠乏症関連癌と診断された対象者における有害な微生物の増殖を阻止することからなる。それによって、対象者のｐ５３欠乏症関連癌は、治療、予防、あるいは遅延される。いくつかの実施形態においては、この方法は、本文で説明するように、一つ以上のバクテリオファージを治療的に有効な量対象者へ投与することによって、ｐ５３欠乏症を患いｐ５３欠乏症関連癌の発症リスクがある対象者における有害な微生物の増殖を阻止することからなる。それによって、対象者のｐ５３欠乏症関連癌は、治療、予防、あるいは遅延される。
【０２４０】
本発明の組成物は、本文で説明するように、「ｐ５３欠乏症関連癌」と言及するｐ５３欠乏性癌を治療するために使用できる。本発明のいくつかの実施形態においては、ｐ５３欠乏症関連癌は、肺癌、肉腫、胃腸癌、尿生殖路の癌、肝癌、皮膚癌、婦人科の癌、骨癌、神経系の癌、血液癌、副腎の癌、及びリ・フラウメニ症候群に関連する癌から選択される。
【０２４１】
本発明の特定な実施形態においては、本発明の組成物は、ｐ５３欠乏性肺癌を患う対象者を治療するために使用される。ｐ５３欠乏症関連の肺癌は、気管支癌（扁平細胞、未分化型小細胞、未分化型大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、ＳＣＬＣ及びＮＳＣＬＣを含むが、これらに限定されるものではない。
【０２４２】
本発明のいくつかの実施形態においては、本発明の組成物は、ｐ５３欠乏性肉腫を患う対象者を治療するために使用される。ｐ５３欠乏症関連の肉腫は、例えば、血管肉腫、繊維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫などの癌を含むが、これらに限定されるものではない。
【０２４３】
本発明のいくつかの実施形態においては、本発明の組成物は、ｐ５３欠乏性胃腸癌を患う対象者を治療するために使用される。ｐ５３欠乏症関連の胃腸癌は、食道（扁平細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管状腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポシ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、及び大腸（腺癌、腺管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）の癌を含むが、これらに限定されるものではない。
【０２４４】
本発明のいくつかの実施形態においては、本発明の組成物は、ｐ５３欠乏性尿生殖路癌を患う対象者を治療するために使用される。尿生殖路のｐ５３欠乏症関連癌は、腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病、腎細胞癌）膀胱及び尿道（扁平細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、及び精巣（セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、テラトカルシノーマ、絨毛膜癌、肉腫、ライディッヒ細胞腫瘍、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）の癌を含むが、これらに限定されるものではない。
【０２４５】
本発明のいくつかの実施形態においては、本発明の組成物は、ｐ５３欠乏性肝臓癌を患う対象者を治療するために使用される。ｐ５３欠乏症関連の肝癌は、肝細胞癌、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫及び血管腫を含むが、これらに限定されるものではない。
【０２４６】
本発明のいくつかの実施形態においては、本発明の組成物は、ｐ５３欠乏性皮膚癌を患う対象者を治療するために使用される。ｐ５３欠乏症関連の皮膚癌は、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平細胞癌、カポシ肉腫、母斑、形成異常母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド及び乾癬を含むが、これらに限定されるものではない。
【０２４７】
本発明のいくつかの実施形態においては、本発明の組成物は、ｐ５３欠乏性婦人科癌を患う対象者を治療するために使用される。ｐ５３欠乏症関連の婦人科の癌は、子宮（子宮内膜癌）、頸部（子宮頚癌、前浸潤子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、類内膜癌、透明細胞腺癌、分類不能癌）、顆粒層卵胞膜細胞腫、セルトリー・ライデッグ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫及び他の胚細胞腫瘍）、陰門（扁平細胞癌、上皮内癌腫、腺癌、繊維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平細胞癌、葡萄状肉腫、胎児性横紋筋肉腫）、及び卵管の癌を含むが、これらに限定されるものではない。
【０２４８】
本発明のいくつかの実施形態においては、本発明の組成物は、ｐ５３欠乏性骨癌を患う対象者を治療するために使用される。ｐ５３欠乏症関連の骨癌は、骨原性肉腫（骨肉腫）、繊維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液腫様線維腫、類骨骨腫及び巨細胞腫を含むが、これらに限定されるものではない。
【０２４９】
本発明のいくつかの実施形態においては、本発明の組成物は、ｐ５３欠乏性神経系癌を患う対象者を治療するために使用される。神経系のｐ５３欠乏症関連癌は、頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、骨のパジェット病）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星細胞腫、髄芽細胞腫、膠腫、上衣腫、未分化胚細胞腫（松果体腫）、多形神経膠芽腫、希突起膠細胞腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）及び脊髄（神経線維腫、髄膜腫、膠腫、肉腫）の癌を含むが、これらに限定されるものではない。
【０２５０】
本発明のいくつかの実施形態においては、本発明の組成物は、ｐ５３欠乏性血液癌を患う対象者を治療するために使用される。ｐ５３欠乏症関連の血液癌は、血液の癌（骨髄性白血病（急性及び慢性）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病及び非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）を含むが、これらに限定されるものではない。
【０２５１】
本発明のいくつかの実施形態においては、本発明の組成物は、ｐ５３欠乏性副腎癌を患う対象者を治療するために使用される。副腎のｐ５３欠乏症関連癌は、神経芽細胞腫を含むが、これに限定されるものではない。
【０２５２】
リ・フラウメニ症候群は、ヒトにおける異種接合ｐ５３欠乏症であり、患うと、ほぼ１００％癌になる。しかし、ヒトにおけるｐ５３同型接合は、未だ説明されていない。おそらく致命的である。出願人は、本発明の組成物を同型接合ｐ５３欠乏マウスへ投与することの有益な影響を示している。したがって、本発明のいくつかの実施形態においては、ｐ５３欠乏症関連の癌は、リ・フラウメニ症候群である。
Ｈ．放射線へ曝露される対象者における正常組織への損傷の治療、緩和及び予防方法。
【０２５３】
対象者が放射を浴びると、その対象者の細胞及び組織は、照射の結果として、損傷を受ける、あるいは致死する。放射線への曝露は、癌の治療のための放射線腫瘍学的なもの、放射線事故による曝露、及び環境放射線に起因する曝露を含むが、これらに限定されるものではない。例えば、癌患者の治療として腫瘍の治療処置、特に対象者に放射線処置を行う際、患者の腫瘍または癌細胞のみが放射線に曝露される（所望の結果）のではなく、正常組織も放射線に曝露される。これは、そのような処置の忌避すべき結果であり、治療されないと、あるいは、そのような損傷を予め避けないと、正常組織は損傷を受けることになる。
【０２５４】
本発明は、放射線へ以前に曝露された、曝露されている、あるいは曝露されることを意図する対象者における正常組織への損傷の治療、緩和及び予防方法を提供する。いくつかの実施形態においては、この方法は、放射線へ以前に曝露された、曝露されている、あるいは曝露されることを意図する対象者へ、プロバイオティック微生物からなる組成物を治療的に有効な量投与することからなる。そうすることによって、対象者の正常組織への損傷を治療、軽減あるいは予防する。
【０２５５】
いくつかの実施形態においては、この方法は、プロバイオティック微生物を治療的に有効な量対象者へ投与することによって、放射線へ以前に曝露された、曝露されている、あるいは曝露されることを意図する対象者におけるプロバイオティック微生物を有益なレベルに維持することからなる。そうすることによって、対象者の損傷を治療、軽減あるいは予防する。
【０２５６】
いくつかの実施形態においては、この方法は、プロバイオティック微生物からなる組成物を治療的に有効な量対象者へ投与することによって、放射線へ以前に曝露された、曝露されている、あるいは曝露されることを意図する対象者におけるプロバイオティック微生物の存在を有益なレベルへ回復させることからなる。そうすることによって、対象者の損傷を治療、軽減あるいは予防する。
【０２５７】
いくつかの実施形態においては、この方法は、抗生物質の組合せまたは抗生物質のカクテルと本文中で呼ぶことのある二つ以上の抗生物質からなる組成物を、治療的に有効な量対象者へ投与することによって、放射線へ以前に曝露された、曝露されている、あるいは曝露されることを意図する対象者における少なくとも一つの有害な微生物の増殖を阻止することからなる。そうすることによって、対象者の損傷を治療、軽減あるいは予防する。
【０２５８】
いくつかの実施形態においては、この方法は、有害な微生物の増殖を阻止する抗生物質を治療的に有効な量対象者へ投与することによって、放射線へ以前に曝露された、曝露されている、あるいは曝露されることを意図する対象者における有害な微生物の増殖を阻止することからなる。そうすることによって、対象者の損傷を治療、軽減あるいは予防する。
【０２５９】
いくつかの実施形態においては、この方法は、本文で説明するように、一つ以上のバクテリオファージを治療的に有効な量対象者へ投与することによって、放射線へ以前に曝露された、曝露されている、あるいは曝露されることを意図する対象者における少なくとも一つの有害な微生物の増殖を阻止することからなる。そうすることによって、対象者の損傷を治療、軽減あるいは予防する。
【０２６０】
いくつかの実施形態においては、この方法は、放射線に曝露されている対象者を選択することからなる。いくつかの実施形態においては、この方法は、放射線への曝露を必要とする病状を有する対象者を選択することからなる。いくつかの実施形態においては、放射線への曝露を必要とする病状は、癌である。本文で説明のすべての癌は、放射線治療によって治療できる。
【０２６１】
いくつかの実施形態における放射線への曝露は、自然または環境放射線への曝露である。いくつかの実施形態における放射線への曝露は、例えば、核放射性降下物または核事故などの放射線事故による曝露である。
Ｉ．対象者における自然発生的な遺伝子不安定症の発症の減少または予防方法。
【０２６２】
本発明は、対象者における自然発生的な遺伝子不安定症の発症の減少または予防方法を提供する。いくつかの実施形態においては、この方法は、自然発生的な遺伝子不安定症の発症を減少させる、あるいは予防する必要がある対象者へ、プロバイオティック微生物からなる組成物を治療的に有効な量投与することからなる。それによって、自然発生的な遺伝子不安定症の発症を減少させる、あるいは予防する。当業者には明らかであるが、本発明の方法及び組成物は、対象者における二つ以上の自然発生的な遺伝子不安定症の発症の減少または予防方法として、あるいは対象者における自然発生的な遺伝子不安定症の組合せの発症の減少または予防方法として使用できる。
【０２６３】
いくつかの実施形態においては、この方法は、プロバイオティック微生物を治療的に有効な量対象者へ投与することによって、自然発生的な遺伝子不安定症の発症を減少させる、あるいは予防する必要がある対象者におけるプロバイオティック微生物を有益なレベルに維持することからなる。それによって、自然発生的な遺伝子不安定症の発症を減少させる、あるいは予防する。
【０２６４】
いくつかの実施形態においては、この方法は、プロバイオティック微生物からなる組成物を治療的に有効な量対象者へ投与することによって、自然発生的な遺伝子不安定症の発症を減少させる、あるいは予防する必要がある対象者におけるプロバイオティック微生物の存在を有益なレベルへ回復させることからなる。それによって、自然発生的な遺伝子不安定症の発症を減少させる、あるいは予防する。
【０２６５】
いくつかの実施形態においては、この方法は、抗生物質の組合せまたは抗生物質のカクテルと本文中で呼ぶことのある二つ以上の抗生物質からなる組成物を、治療的に有効な量対象者へ投与することによって、自然発生的な遺伝子不安定症の発症を減少させる、あるいは予防する必要がある対象者における少なくとも一つの有害な微生物の増殖を阻止することからなる。それによって、自然発生的な遺伝子不安定症の発症を減少させる、あるいは予防する。
【０２６６】
いくつかの実施形態においては、この方法は、有害な微生物の増殖を阻止する抗生物質を治療的に有効な量対象者へ投与することによって、自然発生的な遺伝子不安定症の発症を減少させる、あるいは予防する必要がある対象者における有害な微生物の増殖を阻止することからなる。それによって、自然発生的な遺伝子不安定症の発症を減少させる、あるいは予防する。
【０２６７】
いくつかの実施形態においては、この方法は、本文で説明するように、一つ以上のバクテリオファージを治療的に有効な量対象者へ投与することによって、自然発生的な遺伝子不安定症の発症を減少させる、あるいは予防する必要がある対象者における少なくとも一つの有害な微生物の増殖を阻止することからなる。それによって、自然発生的な遺伝子不安定症の発症を減少させる、あるいは予防する。
【０２６８】
いくつかの実施形態においては、この方法は、自然発生的な遺伝子不安定症の減少または予防が必要な対象者を選択することからなる。いくつかの実施形態における自然発生的な遺伝子不安定症は、対象者に自然発生癌を生じる。いくつかの実施形態における自然発生癌は、リンパ腫である。
Ｊ．治療中の対象者の反応性及び非応答性の判定及び監視方法。
【０２６９】
本発明は、さらに、本文で説明の治療または予防方法に対して対象者が反応するかどうかの判定及び監視方法を提供する。当業者には明らかであるが、これらの方法は、例えば、ＡＴ、ｐ５３欠乏症、ｐ５３欠乏症関連癌、または正常組織への放射線誘発毒性などの治療中の基礎疾患に依存する。例えば、そのような方法は、本文で説明するように、対象者の癌内の少なくとも一つの前兆マーカーの発現レベルを測定すること、対象者の細胞内のｐ５３の発現を測定すること、対象者の細胞または組織内のＤＮＡ損傷の程度を測定すること、または対象者の微生物相の組成を判定することからなる。対象者の試料内の前兆マーカーの有益な発現レベルは、対象者が敏感な対象者で、本文で説明の治療または予防方法から利益を得るという指標になる。
【０２７０】
本発明の好適実施例を、本文に説明する。もちろん、それらの好適実施形態に相当なバリエーション、変更、修正及び置換は、前述の説明を読めば、当業者にとっては明らかである。発明者は、当業者が、そのような相当物のバリエーション、変更、修正及び置換を適切に採用することを予期し、また、発明者は、本発明が、本文に特異的に説明されたものとは異なって実施されることをも意図している。当業者は、本質的に同じ結果を得るために、変更可能な、あるいは改変可能な、種々の重要ではないパラメータを容易に認識する。したがって、本発明は、準拠法によって許容されるように、本文書に添付の請求項に記載の内容について、すべての修正的なもの及び同等なものを含む。さらに、本文にそうではないと明示されない、あるいは文脈によって明確に否定されない限り、すべての可能なバリエーションにおける上記要素のいずれの組合せも本発明に包含される。
【０２７１】
本発明の要素の各々は、複数の実施形態を含むよう本文に説明されるが、理解すべきことは、特に明記しない限り、本発明の任意の要素の実施形態の各々は、本発明の他の要素の実施形態の各々と一緒に使用することが可能であり、そのような使用の各々は、本発明の特異な実施形態を形成することを意図している。
【０２７２】
本文で言及する特許、特許出願及び科学文献は、個々の公報、特許または特許出願が、参照により具体的に、また個々に援用されると示されているように、参照により全文が本文に援用される。本文での引用文献と本明細書の特定な教示との間に不一致がある場合は、後者を優先して解決される。同様に、語またはフレーズの技術分野の定義と本明細書で指定教示する語またはフレーズの定義と間の不一致についても、後者を優先して解決される。
【０２７３】
上記開示から明らかではあるが、本発明は、多種多様な適用を有する。本発明を、以下の実施例でさらに例示するが、それらは、説明のみを目的としたものであり、本発明の定義及び範囲を制限することを意図していない。
【０２７４】
本文に説明する方法のすべてに対して、プロバイオティック微生物は、本文で説明する組成物に関して、例えば、一つ以上の真菌性微生物相、一つ以上の共生微生物相、一つ以上の抗生物質、一つ以上のバクテリオファージまたはそれらの組合せからなる、いずれの組成物として投与してもよい。本発明の微生物は、一つ以上の抗生物質、一つ以上のバクテリオファージ、またはそれらの組合せを含む組成物として投与されることが好ましい。
【０２７５】
いくつかの実施形態におけるプロバイオティック微生物からなる組成物は、ラクトバシラス属からなる。
【０２７６】
いくつかの実施形態におけるプロバイオティック微生物からなる組成物は、ラクトバシラス・ジョンソニーからなる。
【０２７７】
いくつかの実施形態におけるプロバイオティック微生物からなる組成物は、ラクトバシラス・ジョンソニー４５６からなる。
【０２７８】
組成物は、対象者へ治療的に有効な量で投与される。
【実施例】
【０２７９】
ＩＶ．実施例。
以下の実施例は、本文で説明の方法及び組成物の具体的な実施形態を例示することを意図している。本発明の範囲を制限するものと解釈してはならない。
実施例Ａ。一般的な実験プロシージャ。
１．動物小屋及び管理。
【０２８０】
Ａｔｍ−／−マウスは、Ａｔｍ＋／−マウスを交配することによって獲得し、説明のように遺伝子型判定によって識別した（Ｌｉａｏ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １９：３０９５−３１０２）。マウスは、ＵＣＬＡの動物研究委員会に従って標準状態下で収容した。マウスは、２種類の特殊な病原菌なしの状態（ＳＰＦ）下に収容した。そこでは、無菌（ＳＰＦ−Ｓ）あるいは非無菌（ＳＰＦ−Ｎ）の、いずれかの食物、水、及び床敷きを使用した。ＲＭ及びＣＭ微生物相を保菌しているＡｔｍ−／−マウスは、Ｆｕｊｉｗａｒａ  ｅｔ  ａｌ．（２００８，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １８０：５８４３−５８５２）に説明の再導出、及び抗生物質処置（Ｒａｋｏｆｆ−Ｎａｈｏｕｍ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｃｅｌｌ  １１８：２２９−２４１）によって創り出し、その後、各々に、ＣＭ糞便の経口胃管栄養法を施した。
２．マウス長命試験。
【０２８１】
Ａｔｍ−／−マウス長命試験のために、動物は、死亡が確認されるまで飼った。または、腫瘍の徴候を現す、あるいは病気になるまで飼い、安楽死させた。マウスは、死体解剖のために獣医病理学者に送った。長命とリンパ腫潜伏期との差を、ログランク検定を用いて分析した。
３．Ｐｕｎ復帰アッセイ。
【０２８２】
１０日齢のマウスにおけるＰｕｎ復帰をカウントした。Ｐｕｎ復帰は、毛皮に黒点として見られるものであり、以前に説明したようにカウントした（Ｂｉｓｈｏｐ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６０：３９５−３９９）。統計は、χ２検定を用いた。
４．酸化ストレスとＤＮＡ損傷。
【０２８３】
酸化型グルタチオンの酵素測定値のために、バイオキシテク（登録商標）ＧＳＨ：ＧＳＳＧ−４１２キット・アッセイ（Ｏｘｉｓ、ビバリーヒルズ、ＣＡ、ＵＳＡ）を使用して、冷凍血液を準備した。還元されたＧＳＨ及びＧＳＳＧは、別々に、グルタチオン還元酵素との反応によって測定した。すべての雄実験Ａｔｍ−／−マウスからの各血液試料に対して、比色アッセイを３回行った。データは、ＧＳＳＧに対する遊離ＧＳＨの比として表現した。
【０２８４】
酸化性ＤＮＡ損傷の測定のために、酵素Ｏｇｇ１修正型コメット・アッセイを使用した。ゲルボンド・フィルムに載せた試料を、メーカーの推奨に従って、酵素を含む緩衝液内で温置してから、溶解し、電気泳動にかける。
【０２８５】
γ−Ｈ２ＡＸは、ＤＮＡ二本鎖切断の測定様式である（ＤＳＢｓ；Ｒｏｇａｋｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７３（１０）：５８５８−６８）。ＡＴＭ欠乏細胞にはＤＳＢの修復に問題があるため、この方法は、異なる腸内微生物相状態から生じる遺伝子毒性の違いを検知するために使用できる。４箇所を超える異常部位を有する細胞は、陽性細胞と考えられる。それから、陽性細胞の数を、対応スチューデントｔ検定を介して、コントロール群対処置群として比較する。
５．微小核アッセイ。
【０２８６】
染色体不安定性を査定するために、末梢血赤血球の微小核（ＭＮ）形成を、生体内微小核アッセイを用いて測定できる。生体内ＭＮアッセイで測定される微小核の発生率は、細胞遺伝的損傷の指数として、一般に使用されている。その損傷は、染色体切断、スピンドル異常、あるいは、多くの細胞型における染色体の構造的な異常を含み、末梢血または骨髄からの赤芽球あるいは赤血球におけるものが、最も頻繁である（Ｈａｙａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｍｕｔａｔ  Ｒｅｓ  ３１２（３）：２９３−３０４；Ｓｔｅｉｎｈｅｉｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９８５，Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  １（３）：１９７−２１１）。ＭＮ形成の頻度は、マウス１匹につき２０００赤血球毎の微小核赤血球数として計算される。微小核は、ライト・ギムザ染色（シグマ・アルドリッチ、セントルイス、ＭＯ、ＵＳＡ）された末梢血赤血球で調べた。以前に説明したように、１００Ｘ倍率で、少なくとも２，０００の赤血球をカウントした（Ｗｅｓｔｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６９：４８２７−４８３４）。統計は、スチューデントｔ検定を用いて行った。
６．アルカリ・コメット・アッセイ。
【０２８７】
ＤＮＡ鎖切断は、アルカリ・コメット・アッセイを用いて、末梢血細胞で測定した。
アルカリ・コメット・アッセイは、一本及び二本ＤＮＡ鎖切断を検出するもので、本質的に、（ＭｃＮａｍｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｍｕｔａｔ  Ｒｅｓ  ４６６（１）：６３−９）に説明のように実行した。血液は、約６ヵ月のマウスの顔面静脈から採集し、ＲＰＭＩ＋２０％ＤＭＳＯで１：１を希釈し、アッセイの実行まで、−８０℃で保管した。コメット・アッセイは、基本的に、以前に説明したように実行した（Ｗｅｓｔｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６９：４８２７−４８３４）。統計分析は、スチューデントｔ検定を用いて行った。
７．ＳＰＦ−Ｎ及びＳＰＦ−Ｓマウスのバクテリア・コミュニティ分析。
【０２８８】
Ａｔｍ＋／−マウス（ＳＰＦ−Ｎ及びＳＰＦ−Ｓ）から糞便ペレットを採集し、すぐに液体窒素で瞬間凍結し、−８０℃で保存した。糞便ペレットからの核酸は、ビーズ撹拌でのフェノール・クロロホルム抽出法を用いて精製し（Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ａｐｐｌ  Ｅｎｖｉｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  ６６：５４８８−５４９１）、大部分のバクテリアのＶ６−Ｖ９領域を標的とする１６Ｓ・ｒＲＮＡ遺伝子のフラグメントを、ＰＣＲプライマー９０９Ｆ（５’−ＡＣＴＣＡＡＡＫＧＡＡＴＷＧＡＣＧＧ−３’）及び１４９２Ｒ（５’−ＮＴＡＣＣＴＴＧＴＴＡＣＧＡＣ−Ｔ３’）で増幅した。テンプレートは、増幅し、以前に説明したように、２ステップの、低サイクル数バーコード化ＰＣＲプロトコルを介して、試料特定８ｎｔバーコード・シーケンスでタグ付けした（Ｂｅｒｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１，Ａｐｐｌ  Ｅｎｖｉｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  ７７：７８４６−７８４９）。パイロシーケンシングは、ノルウェー・シークエンシング・センターにおいて、ＧＳ・ＦＬＸ４５４シーケンサで実行した。
【０２８９】
パイロシーケンシング・データは、以前に説明したように分析した（Ｂｅｒｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，ＩＳＭＥ  Ｊ．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｉｓｍｅｙ．２０１２．３９）。簡潔に述べれば、読取値は、ＬＵＣＹを用いる品質フィルタにかけ（Ｃｈｏｕ  ａｎｄ  Ｈｏｌｍｅｓ，２００１，Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  １７，１０９３−１１０４）、ＵＣＬＵＳＴを用いて、同一性が９７％の系統型へクラスター化した（Ｅｄｇａｒ，２０１０，Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ２６，２４６０−２４６１）。分類学の分類法を適用し、ＱＩＩＭＥソフトウェア・パッケージを用いて、アルファ及びベータ多様性測定基準を作成した（Ｃａｐｏｒａｓｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｎａｔ  Ｍｅｔｈ  ７：３３５−３３６）。ＶＥＧＡＮパッケージ（Ｄｉｘｏｎ，２００３，Ｊ  Ｖｅｇｅｔａｔｉｏｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １４：９２７−９３０）を順列多変量分散分析のために使用し、インディスピーシーズ・パッケージ（Ｄｅ  Ｃａｃｅｒｅｓ  ａｎｄ  Ｌｅｇｅｎｄｒｅ，２００９，Ｅｃｏｌｏｇｙ  ９０：３５６６−３５７４）を、コロニー型に対する指標である系統型を識別するために使用した。大量の指標に焦点を当てるために、少なくとも１％（例えば、０．５％〜１．５％）の高められた相対豊度を有する指標だけを考慮した。
８．ＣＭ及びＲＭマウスのバクテリア・コミュニティ分析。
【０２９０】
ＣＭ及びＲＭマウスの腸粘膜試料は、Ｐｒｅｓｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０，Ａｐｐｌ  Ｅｎｖｉｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  ７６：９３６−９４１）に説明されているように獲得した。パワーソイルＤＮＡ単離キット（ＭＯバイオ・ラボラトリーズ、カールズバッド、ＣＡ、ＵＳＡ）を用いて、これらの試料からＤＮＡを抽出し、ミニビーズ・ビーター１６（バイオスペック・プロダクツ、Ｂａｒｔｌｅｓｖｉｌｌｅ、ＯＫ、ＵＳＡ）を用いて、３０秒間のビーズ撹拌ステップを実施した。ＭＪリサーチＰＴＣ−２００サーマル・サイクラー（バイオラド社、ハーキュリーズ、ＣＡ、ＵＳＡ）を使用し、以下のものを含んで、１００マイクロリットルのＰＣＲ増幅反応を実行した。５０ｍＭのトリス（ｐＨ８．３）、５００μｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、２．５ｍＭのＭｇＣｌ２、２５０μＭの各デオキシヌクレオチド・トリホスフェイト（ｄＮＴＰ）、４００ｎＭのフォワードＰＣＲプライマー、２００ｎＭの各リバースＰＣＲプライマー、４μｌのＤＮＡテンプレート、及び、２．５ユニットのジャンプスタートＴａｑＤＮＡポリメラーゼ（シグマ・アルドリッチ、セントルイス、ＭＯ、ＵＳＡ）。ＰＣＲプライマーは、１６Ｓ及び２３Ｓ・ｒＲＮＡ遺伝子の一部と高頻度可変性遺伝子間領域とを標的とし、リバース・プライマーは、１２−ｂｐバーコードを含んだ（表１及び表２）。
【０２９１】
表１。細菌性ｒＲＮＡ遺伝子のイルミナ・ベースの高スループット・シーケンス分析に使用したリバースＰＣＲプライマー（各リバースＰＣＲプライマーは、以下に示す各行における四つの隣接セグメントから構成される）。
【表１−１】
2019081804.tif 000002
【表１−２】
2019081804.tif 000003
【表１−３】
2019081804.tif 000004
【表１−４】
2019081804.tif 000005
【０２９２】
表２。細菌性ｒＲＮＡ遺伝子のイルミナ・ベース高スループット・シーケンス分析に使用したフォワードＰＣＲプライマー（フォワードＰＣＲプライマーは、以下に示す三つの隣接セグメントから構成される）。
【表２】
2019081804.tif 000006
【０２９３】
熱サイクル・パラメータは、９４℃で５分間と、９４℃で２０秒間、５６℃で２０秒間、及び７２℃で４０秒間、その後、７２℃で５分間の３５サイクルであった。ＰＣＲ生成物は、ミンエリュート９６ＵＦ・ＰＣＲ精製キット（キアジェン、バレンシア、ＣＡ、ＵＳＡ）を用いて精製した。ＤＮＡ配列決定は、イルミナＨｉＳｅｑ２０００（イルミナ社、サンディエゴ、ＣＡ）を用いて実行した。クラスターは、２．５ｐＭのテンプレート濃度を用いて作成した。表３にリストされたシークエンシング・プライマーを使用して、アンプリコンの５’末端に関する１００の塩基配列読取値、及び七つの塩基バーコード読取値を得た。ＱＩＩＭＥを使用して、非多重化、品質管理及びＯＴＵビニングを実行した（Ｃａｐｏｒａｓｏ  ｅｔ  ａｌ．２０１０）。ＯＴＵは、９７％の同一性で分類した。
【０２９４】
表３。細菌性ｒＲＮＡ遺伝子のイルミナ・ベース高スループット・シーケンス分析に使用したシークエンシング・プライマー。
【表３】
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９．ラクトバシラス・ジョンソニー単離とコッホの仮説実験。
【０２９５】
ラクトバシラス・ジョンソニー（菌種ＲＭ６−１）は、ラクトバシラス選択寒天（ＢＤ、フランクリン・レイク、ＮＪ、ＵＳＡ）を用いて、ＲＭ野生型マウスの糞便から単離した。コッホの仮説実験のために、このバクテリアを、２％のグルコースと０．０５％（ｗｔ／ｖｏｌ）のシステインで補足したＬＢ寒天上で、無気的条件下の３７℃において成長させた。菌株は、一晩中増殖させ、リン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）内に浮遊させた。Ｌ．ジョンソニーでの植菌の前に、ＣＭＡｔｍ−／−マウスは、１週間、飲料水の中に、１ｇ／ｌアンピシリン（シグマ・アルドリッチ）、ネオマイシン（サーモ・フィッシャー・サイエンティフィック、ウォルサム、ＭＡ、ＵＳＡ）、及び、メトロニダゾール（バクスター、ディアフィールド、ＩＬ、ＵＳＡ）と５００ｍｇ／Lのバンコマイシン（ホスピラ、レイク・フォレスト、ＩＬ）を、以前に説明したように投与した（Ｒａｋｏｆｆ−Ｎａｈｏｕｍ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｃｅｌｌ１１８：２２９−２４１）。それから、１０９ＣＦＵのＬ．ジョンソニーを、４週連続一日おきに、一群８匹の動物へ経口胃管栄養法によって与えた。加えて、同じ群の動物のための飲料水には、１０９ＣＦＵ／ｍｌのＬ．ジョンソニーを含ませた。Ｌ．ジョンソニーの糞便個体群密度を、以前に述べた配列選択ｑＰＣＲアッセイを用いて、Ｌ．ジョンソニー投与の前、投与中、そして投与後に測定した（Ｐｒｅｓｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ａｐｐｌ  Ｅｎｖｉｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  ７６：９３６−９４１）。４週間後、マウスは、３％のイソフルランを用いて安楽死させ、本文で説明するように分析した。
１０．ＲＴ−ＰＣＲによる遺伝子形質発現。
【０２９６】
末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）または組織からのＲＮＡは、フェノール・クロロホルム抽出法を用いて採集してから、エタノール沈殿を行った。ペレットは、ヌクレオチドを含まない水の中で再懸濁し、ＲＮＡを、２００ユニットのＤＮａｓｅＩ（アンビオン、ハンティングドン、英国）で、２時間３７℃において処理した。形質転換成長因子β（ＴＧＦ−β）、インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）、インターロイキン−４（ＩＬ−４）、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、インターフェロン・ガンマ（ＩＦＮ−γ）、及び骨髄細胞分化一次応答遺伝子８８（ＭＹＤ８８）のＲＮＡレベルを、ｃＤＮＡから判定し、ＰＢＳ処置動物に対するＬ．ジョンソニー処置動物の相対的な発現変化として比較した。遺伝子発現のタクマン・リアルタイムＰＣＲ検証を、タクマン（登録商標）遺伝子発現アッセイ・システム（アプライド・バイオシステムズ、カールズバッド、ＣＡ、ＵＳＡ）を用いて実行した。遺伝子転写のレベルは、ＧＡＰＤＨ（グリセリンアルデヒド−３−ホスフェート・デヒドロゲナーゼ）へ正規化した。
１１．フローサイトメトリー。
【０２９７】
ＰＢＭＣまたは組織細胞ペレットを、染色緩衝液内で再懸濁した。リンパ球は、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ１９及びＣＤ３３５抗体（バイオレジェンド、サンディエゴ、カリフォルニア、ＵＳＡ）で染色した。細胞を、４％のパラホルムアルデヒド−ホスフェート緩衝食塩水（ＰＢＳ）内に固定し、ベクトン・ディキンソンＦＡＣＳキャリバー・フロー・サイトメーターでスキャンした。少なくとも２５，０００のイベントを採集した。フローサイトメトリー・データは、ツリー・スター・フローＪｏソフトウェアを用いて分析した。平均値が異なるかどうかを判定するために、統計分析（スチューデントｔ検定）を使用した（Ｐ＜０．０５）。
１２．配列データ。
【０２９８】
ＤＮＡ配列データは、（決定すべき）登録番号で、ＮＣＢＩ短読アーカイブに記録した。
実施例Ｂ。住環境は、Ａｔｍ−／−マウスの遺伝子不安定症、寿命、グルタチオン・レベル及びリンパ腫潜伏期に影響を与える。
【０２９９】
出願人が、ハーバード大学からカリフォルニア・ロサンゼルス（ＵＣＬＡ）大学へ２０００年にマウスを移動させたとき、Ａｔｍ−／−マウスの生存期間中央値は、７年間に渡って、約４ヵ月から１２ヵ月へ上昇し始めた（未発表の観察）。ハーバードでは、マウスは非無菌状態（ＳＰＦ−Ｎ、表４）で収容されていたが、ＵＣＬＡでは無菌状態（ＳＰＦ−Ｓ）であった。
【０３００】
表４。異なる細菌群集を保菌している四つの同遺伝子型マウス・コロニー。
【表４】
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＊オートクレーブ処理された床敷き、ケージ、食物、水
【０３０１】
ＡＴＭ欠乏に関連する特徴への居住環境の影響を調べるため、三つの住環境条件からのＡｔｍ−／−及び野生型マウスを比較した。（ｉ）ハーバード住環境及び（ｉｉとｉｉｉ）無菌（ＳＰＦ−Ｓ）または非無菌（ＳＰＦ−Ｎ）の食物、水及び床敷きでの、特殊な病原菌なしの状態（ＳＰＦ）のＵＣＬＡ住環境。遺伝子不安定症を、ｐｕｎ復帰アッセイを用いて査定した。これは、相同組換えによって修復されたＤＮＡ欠失イベントを測定する（Ｂｉｓｈｏｐ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６０：３９５−３９９）。ＳＰＦ−Ｓ状態下で７年に渡ってＡｔｍ−／−マウスの寿命が延びている間に、ＤＮＡ欠失頻度は１０％に減少した。これらのレベルは、野生型マウスに比較できるもの（図１Ａ）で、Ａｔｍ−／−マウスと、Ａ−Ｔ対象者からのヒト細胞の特質である異常に高い遺伝子不安定性の消失を示している（Ｂｉｓｈｏｐ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６０：３９５−３９９；Ｇｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３３０：５１７−５２１）。これとは逆に、ＳＰＦ−Ｎ状態下で収容されたＡｔｍ−／−マウスのＤＮＡ欠失頻度は、４３％であり、ハーバード・コロニーで観察されるものに比べ、さらにより高いレベルであった（図１Ａ）。
【０３０２】
２群のＵＣＬＡＡｔｍ−／−マウス・コロニーに焦点を当て、寿命及びリンパ腫潜伏期を比較した。ＳＰＦ−Ｎマウスは、ＳＰＦ−Ｓマウスに比べ、著しく短い寿命を示した（図１Ｂ、図８及び図９を参照）。Ａｔｍ−／−マウスが、主にリンパ腫で死ぬ（Ｂａｒｌｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｃｅｌｌ  ８６：１５９−１７１）ため、死亡または羅病の原因を調べた。ＳＰＦ−Ｎ（７４％）及びＳＰＦ−Ｓ（７６．５％）状態で収容されたマウス間におけるリンパ腫の発生率は、同程度であったが、ＳＰＦ−Ｎマウスにおける発症の時間は著しく短かった（図１Ｃ）。ＳＰＦ−Ｎマウスがリンパ腫で死ぬ週齢の中央値は、ＳＰＦ−Ｓマウスの６０週に比べ、２５週であった。これらの結果は、ＳＰＦ−Ｎ遺伝子不安定症の上昇が観察される（図１Ａ）ことと一貫しており、おそらく発癌促進の主な駆動力である。
【０３０３】
マウスで観察される寿命の延長及び遺伝子不安定性の減少の原因の可能性をテストするために、ダイエット及び微生物相の役割を調べた。抗酸化剤のＮ−アセチル・システインが、遺伝子不安定性を減少させ（Ｒｅｌｉｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６４：５１４８−５１５３）、そして長命化することが可能である（Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １７８：１０３−１１０；Ｒｅｌｉｅｎｅ  ａｎｄ  Ｓｃｈｉｅｓｔｌ，２００６ａ，ＤＮＡ  Ｒｅｐａｉｒ（Ａｍｓｔ）５：８５２−８５９）ため、普通食内に、抗酸化剤であるビタミンＥを過剰に含めること（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ  ８６５０）にも、保護性があると論理づけた。したがって、マウスに特製ダイエットを与え（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ  ＴＤ．０５１７１）、マウスが必要とするレベルへ、ビタミンＥの過剰なレベルを低下させた（＜５０ＩＵ／ｋｇに比べ１３４ＩＵ／ｋｇ）。動物がハーバード大学で与えられたダイエット（ＰｉｃｏＬａｂ５ＬＪ５）も使用した。どちらのダイエットも遺伝子不安定症または寿命に影響を与えなかった（データは示さない）。
【０３０４】
ＡＴＭ欠乏性特徴に対する住環境の著しい効果を観察した後、二つのＵＣＬＡ・Ａｔｍ−／−マウス・コロニーに内住している腸内細菌を調べた。ｒＲＮＡ遺伝子の高スループット・シーケンス分析は、これらの二つのコロニーが、特異な微生物群を保菌することを明らかにした（図１Ｄ）。指標分析は、遺伝子不安定症に相関する集団が有する複数の細菌系統型を識別した。このことは、役割の可能性があることを示唆した。一つの相関は、ヘリコバクテリウム科のメンバーであり、癌を促進するバクテリアであることが既知である（図２）。
【０３０５】
微生物相の役割をテストするために、いくらかの実験では、無菌（ＳＰＦ−Ｓ）施設からのマウスを、２４時間、従来の微生物相を有するマウスと一緒にした。マウスは、共同収容されたマウスの床敷きや毛皮から、微生物相を取り入れることができる。マウスには、食糞の習慣がある。微生物集団を、２種類のｒＲＮＡ遺伝子分析を用いて調べた。高スループット・シークエンシングは、比較的に低い分類学的解像度で広範囲な分析を提供したが、リボソーム遺伝子間スペーサー分析（ＲＩＳＡ）は、比較的高い分類学的解像度での検査を提供した。しかし、これは、最も豊富な系統型に対してのみであった。従来のマウス（ＣＭ）と一緒に無菌のマウス（ＳＰＦ−Ｓ）を共住させることは、糞便試料内の細菌性ｒＲＮＡ遺伝子のスペクトルを（少なくとも２世代を超えて）安定的に変化させるのに十分であった（図１Ｄ、データは示さない）。これらのマウスは、従来の微生物相へ受動的に曝露されただけなので、これらのマウスを、本文では半従来型と称する（ＳＰＦ−Ｎ、表４）。これらのマウスは、無菌（ＳＰＦ−Ｓ）施設内に収容されたマウスに同質遺伝子的であるため、遺伝が、本文で説明の実験の一因である可能性を減少させる。
【０３０６】
従来の微生物相への曝露がマウスの遺伝子不安定症に影響を与えるかどうかを判定するために、いくつかの実験では、ピンクアイ不安定変異復帰アッセイを使用した。このアッセイは、機能タンパク質への復帰に至るｐアレレ内の、一つの７０ｋｂタンデムリピートのＤＮＡ欠失を測定する。これらの復帰は、毛皮に黒点として観察され、相同組換えによって修復されたＤＮＡ欠失イベントを表す（Ｂｉｓｈｏｐ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６０：３９５−３９９）。ファー・スポットの増加は、発癌性物質に対する反応においても、癌を発症しやすいマウス・モデルにおいても観察されている（Ｒｅｌｉｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ａｄｖ  Ｇｅｎｅｔ５８：６７−８７）。Ｂｉｓｈｏｐ  ｅｔ  ａｌ．は、（図１Ａ及び（Ｂｉｓｈｏｐ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６０：３９５−３９９）で以前説明したように、）Ａｔｍ−／−マウスの３０．３％にファー・スポットがあるのに、野生型同腹仔には、僅か１７．７％にしかファー・スポットが観察されないことを発見した（Ｐ＜０．０５）。７年間無菌（ＳＰＦ−Ｓ）状態で収容した後のマウスは、ＤＮＡ欠失頻度が、Ａｔｍ−／−マウスにおいて１０％へ減少した。これは、野生型マウスよりも僅かに低い（図１Ａ、無菌の（ＳＰＦ−Ｓ）状態）ため、Ａｔｍ不足のマウス及びヒト細胞の特質である遺伝子不安定性が完全に消滅していることを示している（Ｂｉｓｈｏｐ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６０：３９５−３９９；Ｌａｖｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，ＢｒＭｅｄＢｕｌｌ８１−８２：１２９−１４７）。しかし、マウスが従来の微生物相に曝露された後、ＤＮＡ欠失の頻度は、Ａｔｍ−／−マウスにおいて約４３％へ再び上昇した（Ｐ＜０．０１）（図１Ａ、半従来型のマウス）。比較として、ＤＮＡ欠失に関しての従来の微生物相へのマウスの曝露は、野生型マウスへの強力な発癌性物質ベンゾ（ａ）ピレンのほぼ致死量と類似の影響があった（Ｓｃｈｉｅｓｔｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ９４：４５７６−４５８１）。
【０３０７】
直接的にも及び間接的にも腸内微生物相によって酸化ストレスが生じ（Ｆｅｄｅｒｉｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  １２１：２３８１−２３８６；Ｋｕｌｌｉｓａａｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｂｒ  Ｊ  Ｎｕｔｒ  ９０：４４９−４５６；Ｋｕｌｌｉｓａａｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｆｏｏｄ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  ７２：２１５−２２４）、また、酸化ストレスがＤＮＡ損傷及び発癌と関連している（Ｅｖａｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｍｕｔａｔ  Ｒｅｓ  ５６７：１−６１；Ｋｌａｕｎｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｐａｔｈｏｌ  ３８：９６−１０９）ので、無菌（ＳＰＦ−Ｓ）状態にあるＡｔｍ−／−マウスと半従来型のＡｔｍ−／−マウスの抗酸化状態を査定した。グルタチオン（ＧＳＨ）は、細胞内の主要な抗酸化剤であり、ＧＳＨレベルの減少は、癌を含む複数の病気に関連している（Ｂａｌｌａｔｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ３９０：１９１−２１４）。半従来型のＡｔｍ−／−マウスの末梢血内のＧＳＨレベルは、無菌（ＳＰＦ−Ｓ）状態で収容されたＡｔｍ−／−マウスよりも著しく低いことが発見された（データは示さない、ｐ＜０．０１）。したがって、酸化ストレスは、半従来型のＡｔｍ−／−マウスにおける遺伝子不安定性の増加及びリンパ腫潜伏期の減少の一因かもしれない。
実施例Ｃ。制限微生物相（ＲＭ）を有するＡｔｍ−／−マウスは、寿命が延長し、全身的遺伝子毒性及び酸化ストレスが減少する。
【０３０８】
リンパ腫浸透度における腸内微生物相の役割の調査を進展させるため、従来の微生物相（ＣＭ）及び制限微生物相（ＲＭ）マウス・モデルから腸内微生物相を保菌するＡｔｍ−／−マウスを作成した。これらのモデルを選択した理由は、ＣＭ及びＲＭが特異な腸内微生物相を保菌する（Ｆｕｊｉｗａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １８０：５８４３−５８５２；Ｐｒｅｓｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ａｐｐｌ  Ｅｎｖｉｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  ７６：９３６−９４１；Ｗｅｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ；１８４：１２１８−１２２６）ためであり、ＲＭマウスは、リンパ腫浸透度に潜在的に影響を与えることが可能な免疫的特徴を有してており、これは、腫瘍細胞を標的とする異常に高レベルの細胞溶解性中央記憶ＣＤ８＋Ｔ細胞を含む。さらに、ＲＭマウスは、隔離施設で慎重に維持されるので、これらの免疫的特徴は長年に渡って持続している。したがって、このことは、出願人の研究に、安定的なプラットホームを提供している。
【０３０９】
二つのマウス・コロニーの寿命は著しく異なり、ＣＭマウス（３２週）の生存期間中央値は、ＲＭマウス（８０週）よりも短かった（図３Ａ）。三つの異なる測定基準を用いる全身的遺伝子毒性の試験は、ＣＭ微生物相を有するＡｔｍ−／−マウスが、ＲＭ微生物相を有するものに比べ、より高いＤＮＡ損傷を受けることを示した。末梢血赤血球内の微小核の存在によって判定される染色体異常誘発性ＤＮＡ損傷は、ＲＭマウスよりもＣＭの方がほぼ８５％高かった（図３Ｂ）。アルカリ・コメット・アッセイによって測定したＤＮＡ鎖切断も、ＲＭマウスに比べ、ＣＭでより高かった（図３Ｃ）。細胞内ＤＮＡ損傷の第三の指標、アルカリ・コメット・アッセイを用いる第８０百分位数めのパーセント・テイルＤＮＡも、同様に、ＲＭマウスよりもＣＭが高かった（データは示さない）。
【０３１０】
直接的にも及び間接的にも、腸内微生物相によって酸化ストレスが生じる可能性があり（Ｋｕｌｌｉｓａａｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｆｏｏｄ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  ７２：２１５−２２４；Ｋｕｌｌｉｓａａｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｂｒ  Ｊ  Ｎｕｔｒ  ９０：４４９−４５６；Ｆｅｄｅｒｉｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  １２１：２３８１−２３８６）、また、酸化ストレスが遺伝子毒性及び発癌に関連している（Ｅｖａｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｍｕｔａｔ  Ｒｅｓ  ５６７：１−６１；Ｋｌａｕｎｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｐａｔｈｏｌ  ３８：９６−１０９）ため、ＣＭ及びＲＭ微生物相を保菌しているＡｔｍ−／−マウスの抗酸化状態も査定した。グルタチオン（ＧＳＨ）は、主要な細胞抗酸化剤でありＧＳＨレベルの減少は、癌を含む複数の病気に関連している（Ｂａｌｌａｔｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ３９０：１９１−２１４）。酸化ストレスの測定基準は、末梢血におけるＧＳＨと二量体酸化型ＧＳＳＧとの比率として表すことができる。ＣＭ微生物相を保菌しているＡｔｍ−／−マウスは、ＲＭマウスに比べ、酸化ストレスの比率がより高いことが発見された（図３Ｄ）。このことは、それも、このモデル系においてリンパ腫浸透度へ影響を与える一因子であるかもしれないことを示唆している。
【０３１１】
図１から図３に示す結果は、腸内微生物相が、Ａｔｍ−／−マウス・コロニー内及び間で観察される表現型の差異への主要な一因であることを示唆する（Ｒｅｌｉｅｎｅ  ａｎｄ  Ｓｃｈｉｅｓｔｌ，２００６ｂ，ＤＮＡ  Ｒｅｐａｉｒ（Ａｍｓｔ）５：６５１−６５３）。
実施例Ｄ。ＣＭ及びＲＭマウスの微生物相は、特異的なものである。
【０３１２】
高スループット・シーケンス分析は、ＣＭ及びＲＭマウスの腸粘膜からの細菌性ｒＲＮＡ遺伝子組成に幅広い分類学的差異があることを明らかにした。この分析を実行した理由は、ＣＭ及びＲＭ微生物相に関する以前のすべての研究が、比較的に浅いものであったためである（Ｆｕｊｉｗａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １８０：５８４３−５８５２；Ｐｒｅｓｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ａｐｐｌ  Ｅｎｖｉｒｏｎ  Ｍｉｃｒｂｉｏｌ  ７６：９３６−９４１；Ｗｅｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １８４：１２１８−１２２６）。加重ユニフラック分析は、ＣＭマウスよりもＲＭにおいて、特異なグループ化及び、より狭い菌株群形成を示した（図４Ａ及び４Ｂ）。これらの結果は、ＲＭマウスが作成されて維持された方法、例えば、隔離住環境、及び比較的少ない細菌分類群を含む最初の経口植菌物などと一貫している（Ｆｕｊｉｗａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １８０：５８４３−５８５２）。大多数のｒＲＮＡ遺伝子配列は、種族バクテロイデス門（暗い陰影）及びファーミキューテス門（明るい陰影）に分類された（図４Ｃ）。しかし、ＣＭ及びＲＭ間で最も一貫した種族レベル差は、プロテオバクテリアであり（図４Ｃ中の星印を参照）、最も統計的に有意な違いは結腸で起こっていた（図４Ｄ）。組成の違いは、マウス遺伝子型（Ａｔｍ−／−対Ａｔｍ＋／＋）及び腸内領域（小腸対大腸）間で検出されたが、ＣＭ対ＲＭが、最も特異なグループ化を提供した（図４Ａ及び４Ｂ）。より包括的な分類学的分析を、表５に提供する。
【０３１３】
表５。分類学的分析。データは、ｒＲＮＡ遺伝子に関して、イルミナ・ベース高スループット・シーケンス分析によって生成した。表の値は、配列読取値の数を示す。
【表５−１】
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【表５−２】
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【表５−３】
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【表５−４】
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【０３１４】
より細密な分類学的レベルでのｒＲＮＡ遺伝子配列の分析は、ＣＭ及びＲＭマウスに差別的に豊富だった腸粘膜からの、複数の大きな操作的分類単位（ＯＴＵ）を明らかにした（図５Ａ）。差別的に豊富なＯＴＵは、全身的遺伝子毒性の増進または阻止、あるいは他の関連するＣＭ−ＲＭ測定基準に影響を与える個々の細菌種を代表している可能性がある。このため、さらなる研究に値すると考えた。多くのＲＭ生息箇所で最も豊富なＯＴＵの一つは、ＢＬＡＳＴヒットの近似率が最も高い、ポルフィロモナス・アサッカロリティカであった（ＣＰ００２６８９への９８％の同一性、４３％カバレージ）（図５Ａ内の黒い星印を参照）。この系統型は、Ａｔｍ＋／＋及びＡｔｍ−／−マウスの両方において、ＣＭよりもＲＭの大腸内で、より有意に豊富であり、これらの生息地からの総配列読取値の少なくとも５０％を占め（図５Ｂ）、全身的遺伝子毒性の潜在的阻害剤としての、さらなる研究を正当化するものであった。同様に、大部分のＲＭ生息地において大きな集団を示すもう一つのＯＴＵ（図５Ｃ、図５Ａ内の白い星印を参照）は、ラクトバシラス・ジョンソニーへの高い配列同一性を示した（ＣＰ００２４６４への１００％の同一性、１００％カバレージ）。ＲＭマウスよりもＣＭにおいてより豊富であったために、観察される遺伝子毒性を引き起こす候補とされる系統型は、ヘリコバクテリウム科の一つのメンバーを含んだ（図２）。表６に、より包括的な分類学的分析を提供する。
表６。分類学的分析。
【表６−１】
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【表６−２】
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【表６−３】
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【表６−４】
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【表６−５】
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【表６−６】
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【表６−７】
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【表６−８】
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【表６−９】
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【表６−１０】
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【表６−１１】
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【表６−１２】
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【表６−１３】
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【表６−１４】
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【表６−１５】
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【表６−１６】
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【表６−１７】
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【表６−１８】
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【表６−１９】
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【表６−２０】
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【表６−２１】
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【表６−２２】
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【表６−２３】
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【表６−２４】
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【表６−２５】
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【表６−２６】
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【表６−２７】
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【表６−２８】
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【表６−２９】
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【表６−３０】
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【表６−３１】
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【表６−３２】
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【表６−３３】
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【表６−３４】
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【表６−３５】
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【表６−３６】
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【表６−３７】
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【表６−３８】
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【表６−３９】
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【表６−４０】
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【表６−４１】
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【表６−４２】
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【表６−４３】
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【表６−４４】
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【表６−４５】
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【表６−４６】
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【表６−４７】
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【表６−４８】
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【表６−４９】
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【表６−５０】
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【表６−５１】
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【表６−５２】
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【表６−５３】
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【表６−５４】
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【表６−５８】
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【表６−５９】
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【表６−６０】
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【表６−６４】
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【表６−６５】
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【表６−６６】
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【表６−６７】
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【表６−６８】
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【表６−６９】
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【表６−７０】
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【表６−７１】
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【表６−７２】
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【表６−７３】
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【表６−７４】
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【表６−７５】
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【表６−７６】
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【表６−７７】
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実施例Ｅ。ラクトバシラス・ジョンソニーは、Ａｔｍ−／−マウスにおいて全身性炎症及び遺伝子毒性を減少させる。
【０３１５】
個々のバクテリアが、ＣＭ及びＲＭマウス内で検出される特異な全身的遺伝子毒性の原因なのかどうかを検証するために、コッホの仮説実験を実行した。高スループット・シーケンス分析によって、ＣＭマウスよりもＲＭにおいて、潜在的に有益な生物の特徴を有する大きな集団で現れる多数の系統型を識別した。これらの中で最も豊富な二つを培養することにし（図４Ｂ及び図４Ｃ）、ＲＭマウスからのＬ．ジョンソニーを首尾良く単離し、純粋培養で繁殖させた。
【０３１６】
ＣＭ・Ａｔｍ−／−マウスに対して、４週間一日おきに、１０９ＣＦＵのＬ．ジョンソニーを経口経管的に投与した。Ｌ．ジョンソニーを標的とする糞便ｑＰＣＲは、ＣＭ・Ａｔｍ−／−マウスにおけるこの分類群の欠乏を示したが、この定期的投与によって、うまく高レベルのＬ．ジョンソニーを腸内に構築し、維持することができた（図６Ｅ）。この４週間後、Ｌ．ジョンソニーでは、遺伝子毒性レベルの減少に至ったが、ビヒクル・コントロール（ＰＢＳ）では、そうではなかった（図６Ａ）。処置開始の１週間あるいは２週間後では、全く違いが観察されなかったので、効果は、時間に依存するものであった（データは示さない）。
【０３１７】
全身的遺伝子毒性は、生来の炎症仲介物質によって誘発されるので（Ｗｅｓｔｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６９：４８２７−４８３４，Ｗｅｓｔｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ  ２７：７７−８６）、Ｌ．ジョンソニー投与の効果を、これらのマウスにおける基底全身性炎症パラメータに対して分析した。肝臓において、Ｌ．ジョンソニーは、肝ＮＫ及びＴ細胞の豊度を有意に減少させた（図６Ｂ、図６Ｃ）。これらの白血球サブセットの相当な減少も、脾臓及び血液コンパートメント内で観察された（図７Ａ、図７Ｂ、図１３も参照）。分子メディエータに関しては、Ｌ．ジョンソニー処置は、炎症誘発性サイトカインＩＬ−１β及びＩＦＮ−γのレベルを有意に減少させ、抗炎症サイトカインＴＧＦ−β及びＩＬ−１０のレベルを上昇させた（図６Ｄ）。類似の変化は、血液コンパートメント内でも観察された（図７Ｃ、図１３も参照）。
【０３１８】
これらの研究結果は、単一ＲＭ関連バクテリア（Ｌ．ジョンソニー）の短期投与が、ＲＭマウスで観察される全身的遺伝子毒性の減少を再現することを、すなわち、全身的炎症作用の減少に関連する宿主効果を示す。
実施例Ｆ。従来のコロニーに対する、腸内微生物相の特異的修正、及び制限微生物相コロニーの生育が与える、Ａｔｍ−／−マウスの寿命変化。
【０３１９】
我々が発見した効果が、腸内微生物相での変化によるものなのかを確認するために、より厳密な微生物相の修正方法を使用した。二つのコロニーを形成するために、無菌（ＳＰＦ−Ｓ）施設からのマウスを使用した。制限微生物相を有するもの（ＲＭ、表４）及び、従来の微生物相を有するもの（ＣＭ、表４）。ＲＭコロニーを形成するため、以前に説明したように、マウスをＲＭコロニーへ再誘導した（Ｆｕｊｉｗａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １８０：５８４３−５８５２）。大部分の腸内コロニー形成は、生後数日以内に起こる（Ｓａｖａｇｅ，１９７７，Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  ３１：１０７−１３３）ものなので、再誘導は、子が養母のミクロビオームを取り込むことを確実にする（図１１Ａのレーン１から３に示す細菌性ｒＲＮＡ遺伝子スペクトル）。ＣＭコロニーを形成するため、以前に説明したように、腸から本来の微生物相を取り除くのに、４週間、マウスを抗生物質のカクテルで処置した（Ｒａｋｏｆｆ−Ｎａｈｏｕｍ  ｅｔ  ａｌ．，２００４；Ｃｅｌｌ１１８：２２９−２４１）。それから、従来型マウスを作成するために、マウスを、従来のマウスからの糞便試料で再接種した（図１１Ａ、レーン４から６）。このプロシージャによって、ＲＩＳＡ及び配列分析による糞便ｒＲＮＡ遺伝子スペクトルに変化が生じた。このことは、それらマウスのミクロビオームが修正されたことを意味する（データは示さないが、例えば、図１Ｄを参照）。
【０３２０】
従来型Ａｔｍ−／−マウスの寿命は、（以前に我々の研究室から報告している（Ｒｅｌｉｅｎｅ  ａｎｄ  Ｓｃｈｉｅｓｔｌ，２００６ａ，ＤＮＡ  Ｒｅｐａｉｒ（Ａｍｓｔ）５：８５２−８５９，ｐ＜０．０５））無菌処置マウス（ＳＰＦ−Ｓ）の寿命及びＲＭマウスよりも、有意に短いことが発見された（ｐ＜０．０５、図１１Ｂ）。従来のマウスの生存期間の中央値は、３２週であった。これに比べ、無菌設備（ＳＰＦ−Ｓ）では５１週、ＲＦマウスでは８０週であった（図１１Ｂ）。ＳＰＦ−Ｎコロニーのマウスの生存期間中央値は４４週で、無菌（ＳＰＦ−Ｓ）とＣＭコロニーとの間であった。したがって、微生物相規制及び無菌性が減少するに応じて、寿命も減少する。これには、余命に対する正相関性がある。したがって、腸内微生物相は、Ｒｅｌｉｅｎｅ及びＳｃｈｉｅｓｔｌが考察するように（Ｒｅｌｉｅｎｅ  ａｎｄ  Ｓｃｈｉｅｓｔｌ，２００６ｂ，ＤＮＡ  Ｒｅｐａｉｒ（Ａｍｓｔ）５：６５１−６５３）、Ａｔｍマウス及び、おそらく他の癌になりやすいマウスについて、研究所間の、及び研究所内の有意な違いの原因となっている可能性がある。無菌ＳＰＦ−Ｓ施設からの同質遺伝子性マウスを、従来のマウスへ単に曝露することによって、あるいは腸内微生物相をより厳しく変更することによって、生存期間中央値に影響を及ぼすことが可能であった。
実施例Ｇ。ＤＮＡ損傷は、ＲＭマウスに比べ、高齢のＣＭマウスで増加する。
【０３２１】
腸内微生物相を修正することが、ＤＮＡ損傷に影響を与えるかどうかを判定するために、ＣＭ及びＲＭ・Ａｔｍ−／−マウスの末梢血内のＤＮＡ鎖切断及び染色体異常誘発性損傷を測定した。ＤＮＡ損傷は、ＲＭマウスに比べ、高齢の（〜６ヵ月）ＣＭ・Ａｔｍ−／−マウスで増加することが発見された。これらの違いは、ＳＰＦ−Ｓ・Ａｔｍ−／−マウスに比べ、若い８週齢のマウスまたはＳＰＦ−Ｎ・Ａｔｍ−／−マウスでは見られなかった（データは示さない）。具体的には、微小核及びＤＮＡ鎖切断は、ＲＭ・Ａｔｍ−／−マウスに比べ、ＣＭ・Ａｔｍ−／−マウスで増加することが発見された（図１２）。末梢血赤血球内の微小核は、ＲＭマウスに比べ、ＣＭマウスが、ほぼ８５％も高かった（図１２Ａ、ｐ＜０．０５）。ＤＮＡ鎖切断は、アルカリ・コメット・アッセイによって測定した。コメット・ヘッドＤＮＡ％に対するテイルＤＮＡ％の比率であるオリーブ・テイル・モーメントも、ＲＭマウスよりもＣＭマウスが高かった（図１２Ｂ、ｐ＜０．０５）。追加の処置として、より損傷を受けたセルを示す第８０百分位数めのテイルＤＮＡ％も査定した。同様に、ＲＭマウスに比べＣＭマウスで上昇していた（データは示さない）。したがって、制限微生物相を有するものに比べ、従来の微生物相を有するマウスでは、ＤＮＡ損傷が、かなりの程度まで誘導される、及び／または累積する可能性があり、おそらく、寿命の減少の一因となっている。
実施例Ｈ。Ｌ．ジョンソニーで接種することにより、マウスにおける微小核形成は減少する。
【０３２２】
保護性バクテリア、Ｌ．ジョンソニーでの接種が、発癌に影響を与えるかどうかを判定するために、ＤＮＡ損傷のレベルを測定した。Ｌ．ジョンソニーでの４週間の処置終了後、微小核形成は、ＰＢＳ処置Ａｔｍ−／−マウスに比べ、４０％以上減少することが発見された（図１４、ｐ＜０．０５）。
実施例Ｉ。ラクトバシラス・ジョンソニー４５６は、移植可能で、マウスにおいて有益な影響を誘発する。
【０３２３】
環境傾度分析ストラテジーを利用する実験によって、保護性を有する一つの有力な候補バクテリア（ラクトバシラス・ジョンソニー）が識別された（Ｐｒｅｓｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ａｐｐｌ  Ｅｎｖｉｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  ７６（３）：９３６−４１）。そのバクテリアは、酸化ストレス及び腸管内炎症に対して効果があることも分かっており、ネズミにおける糖尿病の進行を遅くする（Ｖａｌｌａｄａｒｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ５（５）：ｅ１０５０７）。本文で説明するように、７日間の抗生物質での処置後、１４日間（１０７から１０９ＣＦＵの）Ｌ．ジョンソニー４５６を毎日接種することによって、テスト・マウスの腸管内での、そのバクテリアのレベルは、上昇傾向を示した（ｐ＝０．０９９）。１０７ＣＦＵのＬ．ジョンソニーで処置したマウスにおいては、微小核アッセイによって測定されるように、染色体切断のレベルが下降傾向にあることも発見した（ｐ＝０．０８３、図示せず）。
実施例Ｊ。ＲＭマウスで優勢なバクテリアは、ＣＭマウスで優勢なバクテリアから区別でき、プレバイオティクス、プロバイオティクス及び抗生物質で標的とすべき候補を提供する。
【０３２４】
イルミナ及びＩＴＳ・ｒＲＮＡ遺伝子分析によって、長命及び癌潜伏性にポジティブな影響を及ぼす可能性のある候補バクテリア（表７、左列（Ａ））、及び、ネガティブな影響を及ぼす可能性のある候補バクテリア（表７、右列（Ｂ））が識別された。これらのリストは、人々の健康に有害な、あるいは有益なバクテリアの型や種属を狭めるための起点を提供するものである。
表７。発癌及び長命に対するポジティブな影響（Ａ）あるいはネガティブな影響（Ｂ）を有する候補バクテリア。
【表７−１】
2019081804.tif 000090
【表７−２】
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実施例Ｋ。従来の野生型マウス（ＣＭ）は、無菌状態（ＳＰＦ−Ｓ）のマウスに比べ、より多くの染色体異常を有する。
【０３２５】
ＣＭマウスと無菌（ＳＦＰ−Ｓ）状態で収容されたマウスからの骨髄中期細胞において、染色体及び染色分体タイプの異常を、Ｋａｄｈｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２，Ｎａｔｕｒｅ３５５（６３６２）：７３８−４０；Ｗａｔｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｒａｄｉａｔ  Ｂｉｏｌ  ７７（４）：４０９−１７）に以前に説明されているように、測定した。また、ＣＭマウスと無菌（ＳＰＦ−Ｓ）状態にあるマウスは、ＲＩＳＡ（データは示さない）によって判定されたように、微生物組成に違いがある。ＣＭマウスは、ＲＭマウスに比べ、３５％も多くの異常を自然発生的に表出した（ｐ＜０．０５、図１６）。この発見は、ＣＭマウスには、自然発生的に発癌が増加するリスクがあるという証拠を提供する。
実施例Ｌ。ＤＮＡ鎖切断及び酸化性ＤＮＡ損傷は、放射線治療後２４時間のＣＭマウスで増加するが、ＳＰＦ−Ｓマウスではそうではない。
【０３２６】
酸化性ＤＮＡ損傷は、ｈＯＧＧ１での修正型コメット・アッセイ（ｐ＜０．０５）によって測定されるように、１Ｇｙのγ光線への曝露後２４時間（ｐ＜０．０５、図１７）で、無菌（ＳＰＦ−Ｓ）状態で収容されたものに比べ、ＣＭマウスの末梢血リンパ球で増加することも発見された。なお、修正型コメット・アッセイは、酵素ｈＯＧＧ１によって切除可能なＤＮＡ鎖切断及び酸化性ＤＮＡ損傷を検出するものである。修正型コメット・アッセイを使用しての無菌（ＳＰＦ−Ｓ）マウスにも、あるいは標準アルカリ・コメット・アッセイを使用してのいずれのマウス・セットにも、有意差は全く見られなかった。このデータは、ＣＭマウスには、放射線に起因するＤＮＡ損傷を２４時間後に悪化させるという違いがあることを示す。
【０３２７】
これらの発見は、腸内微生物相が、イオン化放射線への損傷応答において重要な役割を演じており、微生物の力価及び組成に応じて、損傷を緩和または増加させる可能性があることを示唆する。
実施例Ｍ。リンパ腫を患うｐ５３−／−マウスの生存。
【０３２８】
「中程度の余命」を有するＵＣＬＡ由来の、最初のｐ５３ノックアウト・マウスを、親コロニー（ＰＣ）と呼んだ。従来のコロニー（ＣＣ）は、親コロニーの２、３匹のマウスを、４週間に渡って抗生物質のカクテル（１ｇ／Ｌのアンピシリン、５００ｍｇ／Ｌのバンコマイシン、１ｇ／Ｌのネオマイシン硫酸エステル、及び１ｇ／Ｌのメトロニダゾール）で処置することによって確立した。その後、研究所内の動物施設で従来通り飼育されたコロニーからの糞便の水性懸濁液で接種した。ＰＣ及びＣＣは、同じマウス室内に収容したが、異なる飼育を行った（表１）。異なる微生物群を維持するよう、親コロニーには、無菌水とオートクレーブ処理した食物を、従来型マウスには、水道水と通常の食物を与えた。制限コロニー（ＲＣ）を形成するために、ＰＣは、さらに、３週間抗生物質で処置し、ＵＣＬＡからの「長寿命で、腫瘍発症が遅く、制限植物相」の腸内微生物相で経口的に接種した。これらのマウスは、個々に換気されたケージ（ＩＶＣ）内に飼われ、無菌水及び食物を受けた。ケージ、食物及び水は、週に１度、動物管理者が替えた。子は、１８日から２０日の日齢で引き離した。この期間内に、それらには、耳パンチを使用して目印を付けた。耳パンチまたは尾先端の生検を、ＤＮＡ単離及び遺伝子型判定のために使用した。親コロニー（ＰＣ）の腫瘍のない生存と従来のコロニー（ＣＣ）との間には、生存に関して非常に有意な違いがあった。これは、上記説明のＲＭ及びＣＭの場合と同じである。（図１５を参照）。
実施例Ｎ。腸内細菌は、炎症介在性遺伝子毒性を介して、リンパ腫浸透度を修正する。
【０３２９】
本文で説明の結果は、腸内微生物相とリンパ腫浸透度との関係を示す最初のものであると思われる。加えて、本文で説明の研究では、ＣＭ及びＲＭマウス間で差別的に豊富な細菌系統型の詳細なカタログを作成し、広範囲の特徴に影響する可能性のある候補を提供する。例えば、（本文で説明するような）全身的遺伝子毒性から、（本文で説明するような）酸化ストレス、大腸炎耐性（Ａｒａｎｄａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １５８：３４６４−３４７３）、病原菌一掃（Ｃｈａｎｇ  ａｎｄ  Ｍｉｌｌｅｒ，２００６，Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ  ７４：５２６１−５２７１）、及び、周辺帯（ＭＺ）Ｂ細胞（Ｗｅｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ３８：３４１１−３４２５）、形質細胞性樹状細胞（ｐＤＣ）（Ｆｕｊｉｗａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １８０：５８４３−５８５２）及び不変ナチュラルキラー（ｉＮＫ）Ｔ細胞（Ｗｅｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １８４：１２１８−１２２６）の選択削減。そのうえ、出願人は、ＲＭマウスからＬ．ジョンソニーを単離し、その後、コッホの仮説実験を介して、Ａｔｍ−／−マウスにおいて全身性炎症及び遺伝子毒性を減少させるＬ．ジョンソニーの能力を示した。さて、理論に縛られることなく、出願人は、Ｌ．ジョンソニーが、どのように宿主に対して、これらの重要な特徴を付与するのかに関し、複数の機構作用的仮説を提案する。
【０３３０】
第一に、Ｌ．ジョンソニーは、基底腸内炎症性作用とその全身的な余病を阻止することによって、全身的遺伝子毒性を減少させる可能性がある。出願人の最近の研究は、腸炎症関連遺伝子毒性が、局所的のみでなく、全身的にも起こることを明らかにした。局所腸炎症を誘発するために、典型的な炎症性薬剤、デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）、または免疫介在性遺伝子モデルのいずれかを用いて、出願人は、全身的遺伝子毒性が、末梢リンパ細胞で上昇することを発見した。これは、野生型マウスに比べ、Ａｔｍ−／−で増幅される影響である（Ｗｅｓｔｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６９：４８２７−４８３４）。そのうえ、そのようなリンパ細胞遺伝子毒性は、特にＢリンパ球サブセット、Ｂリンパ腫のための始原細胞型（Ａ−Ｔ患者に多い癌）において豊富である（Ｗｅｓｔｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  １２９：１８１５−１８２５）。遺伝子的介入の研究は、一因子が、腸サイトカインＴＮＦαの全身的な分散であり、そのことが、細胞自律の、反応性酸素及び窒素種（ＲＯＮＳ）のＮＦｋＢ及びＡＰ−１誘導に依存するプロセスにおいて、腸コンパートメントから離れた、ＴＮＦαレセプターを担うリンパ細胞内の遺伝子毒性が許容されることを明らかにした（Ｗｅｓｔｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ  ２７：７７−８６）。
【０３３１】
本研究は、Ａｔｍ−／−ＣＭマウスにおけるＬ．ジョンソニー修復後の、炎症性作用に関する複数の全身的な測定値における減少を詳細に記録する。この宿主応答性を説明すると思われる、ラクトバシラス属に関する複数の抗炎症メカニズムが既知である。例えば、粘膜上皮及び造血細胞型のＮＦｋＢ炎症性プログラムを直接的に、あるいは腸微生物群の組成または機能的作用を生態学的に変化させることによって間接的に調整する製品がある（Ｒｅｓｔａ−Ｌｅｎｅｒｔ  ａｎｄ  Ｂａｒｒｅｔｔ，２００６，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １３０：７３１−７４６；ｖａｎ  Ｂａａｒｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０８  Ｓｕｐｐｌ  １：４５６２−４５６９；ＭｃＮｕｌｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１，Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  ３：１０６ｒａ１０６；Ｊｏｕｎａｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ７：ｅ３２５８８）。
【０３３２】
本文に示す結果は、また、腸内Ｌ．ジョンソニーが、肝及び遊走性（血液、脾臓）ＮＫ及びＴ細胞の豊度の減少に至ることを詳細に記録した。このことは、また、それらのＣＭにおけるレベルの減少と合致する（Ｗｅｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ３８：３４１１−３４２５；Ｆｕｊｉｗａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １８０：５８４３−５８５２）。これらのコンパートメントのＮＫ及びＴ細胞のコントロールは、化学遊走物質及び栄養関連サイトカインの多様性を統合しており、複雑である（Ｂｒａｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １８５：６６７９−６６８８；Ｍａｌａｍｕｔ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １２０：２１３１−２１４３；Ｓａｔｏｈ−Ｔａｋａｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  ２０７：２７３−２８０；Ｐａｃｈｙｎｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  ２０９：１４２７−１４３５）。ラクトバシラス属は、宿主コンパートメント及びラクトバシラス分類単位の違いに起因してこれらのキー・サイトカインの生成を、柔上皮細胞及び造血細胞を介して増大または減少させる可能性がある（Ｖａｎｄｅｒｐｏｏｌ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ  １４：１５８５−１５９６；Ｊｏｕｎａｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ７：ｅ３２５８８）。本研究は、Ｌ．ジョンソニーの腸への（ダイエット）投与が、炎症誘発性遺伝子毒性を減少させるのに実行可能なストラテジーであることを示唆する。
【０３３３】
病原体関連性炎症を減少させるＬ．ジョンソニーの能力は、複数の、Ｈ．ピロリ、既知の癌促進バクテリアに関する二つの研究を含む以前の生体内での研究において実証されている。Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおけるＨ．ピロリ感染を調べる実験では、３ヵ月間に渡るＬ．ジョンソニーの経口投与が、基底膜のリンパ球及び好中球浸潤の量及び炎症誘発性ケモカインを減少させた（Ｓｇｏｕｒａｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｃｌｉｎ  Ｄｉａｇｎ  Ｌａｂ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １２：１３７８−１３８６）。同様に、Ｌ．ジョンソニーは、スナネズミにおけるＨ．ピロリ集団及び胃炎を減少させた（Ｉｓｏｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｂｉｏｓｃｉ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ７６：８５０−８５２）。１日齢の鶏に対するＬ．ジョンソニーでの単一接種は、クロストリジウム・パーフリンジェンス、壊疽性腸炎を発症させる鳥肉病原体のコロニー形成を持続的に阻止した（Ｌａ  Ｒａｇｉｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｌｅｔｔ  Ａｐｐｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  ３８：１９７−２０５）。最後に、以前のスナネズミに対するＬ．ジョンソニーでの接種は、寄生原虫、ランブル鞭毛虫による感染を持続的に予防した（Ｈｕｍｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ  ７３：１２６５−１２６９）。
【０３３４】
第二に、文献の分析は、Ｌ．ジョンソニーは、ＮＦ−ｋＢの活性化を減少させることによって、免疫介在性酸化ストレス及び全身的遺伝子毒性を減少させることを示唆する。癌及び種々の炎症性障害との関連があるＮＦ−ｋＢは、広範囲の潜在的に有害な刺激への反応を統制するのに関わっている。ＮＦ−ｋＢの活性化を下方制御する薬剤と一貫して、Ｌ．ジョンソニー、及び他のＣＭ−ＲＭの関連微生物相は、免疫介在性酸化ストレスに起因する全身的遺伝子毒性を修正することによって、リンパ腫浸透度に影響を与える可能性がある。本文に説明する結果やその他のものは、Ｌ．ジョンソニーの経口投与が、酸化ストレス（Ｖａｌｌａｄａｒｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ５：ｅ１０５０７；Ｊｏｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１，Ｉｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  １１：１７５８−１７６５）と、（本文で説明するように）全身的遺伝子毒性の両方を減少させることを示している。機構作用的には、局所上皮細胞に対する、炎症性または発癌性を有する細菌性メタボライトが関係する酸化ストレスを部分的に介して、微生物環境が癌形成を調整する、とする先例がある（Ｐａｒｓｏｎｎｅｔ，１９９５，Ｅｎｖｉｒｏｎ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ  １０３  Ｓｕｐｐｌ  ８：２６３−２６８；Ｚｈａ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０５：９３０２−９３０６）。例えば、Ｈ．ピロリ感染、Ｓ．住血生物感染またはヒト炎症性腸疾患を併発する炎症は、各々、胃、膀胱または大腸癌のリスクが高まることと関係している（Ｐａｒｓｏｎｎｅｔ，１９９５，Ｅｎｖｉｒｏｎ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ  １０３  Ｓｕｐｐｌ  ８：２６３−２６８；Ｍｏｓｔａｆａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｃｌｉｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｒｅｖ  １２：９７−１１１；Ｐｏｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｈｅｐａｔｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ４７：５７−７０）。バクテリア、ガードネレラ・バジナリスを有するマウスの膣感染を調べる実験システムでは、Ｌ．ジョンソニーの経口投与が、炎症誘発性サイトカイン、酸化ストレス（ｉＮＯＳ）及びＮＦ−ｋＢ活性のレベルを減少させた（Ｊｏｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１，Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  １１：１７５８−１７６５）。炎症を組織異常増殖に結びつける重要な因子は、炎症関連酸化生成物からの遺伝子毒性であり、これは、（炎症性細胞の局所酸化生成物からの）移行による、あるいは（ＴＮＦα及び他のサイトカインへのレセプターによって誘導される内在細胞内酸化性生成物からの）細胞自律によるものである（Ｋａｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｃｅｌｌ  １３４：７４３−７５６；Ｔｏｄｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ８：６６３−６７４）。病気モデルでは、Ｈ．ヘパティカスの腸コロニー形成は、生来の免疫活性を引き出すことで、ＴＮＦ−α及びｉＮＯＳ誘導を介して、組織異常増殖に必要な宿主酸化生成物を生じる（Ｒａｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６６：７３９５−７４００；Ｅｒｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０６：１０２７−１０３２）。
【０３３５】
Ｌ．ジョンソニーのゲノム分析は、粘膜内での優れたコロニー形成能力、及び病原体や他の炎症誘発性生物に打ち勝つ能力に寄与可能な複数の特徴を明らかにした（Ｐｒｉｄｍｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０１：２５１２−２５１７）。宿主への定着は、粘膜関連微生物の重要な特徴となり得るものであり、Ｌ．ジョンソニーの推定細胞表面タンパク質は、ラクトバシラス・ロイテリからのムチン結合タンパク質（ＭＵＢ）との類似性がある（Ｒｏｏｓ  ａｎｄ  Ｊｏｎｓｓｏｎ，２００２，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  １４８：４３３−４４２）。加えて、ストレプトコッカス属からのＦａｐ１及びＧｓｐＢへの類似点は、各々、Ｌ．ジョンソニーが、接着性及び線毛性タンパク質をコード化することを示唆する（Ｂｅｎｓｉｎｇ  ａｎｄ  Ｓｕｌｌａｍ，２００２，Ｍｏｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  ４４：１０８１−１０９４；Ｓｔｅｐｈｅｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｍｏｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  ４３：１４７−１５７）。ラクトバシラス・ジョンソニーは、また、ＩｇＡプロテアーゼに類似性を有する推定細胞表面タンパク質を生成する。これにより、ジョンソニーは、キー宿主防御機構を回避する可能性がある。加えて、Ｌ．ジョンソニーは、バクテリオシン、ラクタシンＦを生成することによって、また、抗菌化合物を生成する宿主細胞型のパネート細胞数を増加させることによって、微生物の潜在的ライバルを阻止するのかもしれない（Ａｌｌｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｊ  Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ  １７６：２２３５−２２４１；Ｋｉｎｇｍａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１，Ｊ  Ｎｕｔｒ  １４１：１０２３−１０２８）。
【０３３６】
腸内微生物相は潜在的に修正可能な形質であることを考慮すると、本文に説明の実験及びそこから得られた洞察には、免疫介在性酸化ストレスと、その結果として生じる全身的遺伝子毒性によって発症するＢ細胞リンパ腫及び他の病気に関しての翻訳介入に対する考慮すべき展望がある。本文で説明の研究によって例証された、このアプローチの翻訳的展望は、Ｌ．ジョンソニーの腸内レベルを維持する等の単純な干渉が、遺伝子毒性の基底レベルを減少させるのに、微生物組成及び機能を有利に移行させる可能性があることを示唆する。この場合、Ａ−Ｔ遺伝子型を含む等の癌リスクのある個人において減少が生じる様式であることが好ましい。
【０３３７】
出願人は、本文において、腸内微生物相が、Ａｔｍ欠乏マウスの寿命に、（おそらく直接的）影響を及ぼすことを説明する。結果は、微生物相が修正された同じコロニー由来の同質遺伝子性マウスが、異なる寿命を有することを示した。微生物相制限マウスは、無菌（ＳＰＦ−Ｓ）状態のマウスから微生物相制限コロニーへ再誘導した。出願人の非無菌（ＳＰＦ−Ｎ）及び従来のマウス（ＣＭ）も、無菌（ＳＰＦ−Ｓ）コロニーから誘導して、非無菌（ＳＰＦ−Ｎ）状態に配置した。しかし、従来の微生物相マウスは、抗生物質での処置の後、従来の微生物相で再接種を行った。要約すると、出願人は、動物の飼育における無菌性の変化と腸内微生物相の直接的な変化が、マウスにおける微生物相の集団に影響を及ぼすこと、また、長寿命及びリンパ腫遅発性に相関関係があることを発見した。驚くべきことに、出願人は、腸内微生物相に影響する無菌性の変化が、Ａｔｍ不足マウスにおけるＤＮＡ欠失を修正することをも発見した。ＤＮＡ欠失は、遺伝子不安定症の目安的なもので、癌に至ることがあり得る。Ａｔｍ不足マウスは、元来、ハーバード大学で生まれたもので、そこでは非無菌状態（ＳＰＦ−Ｎ）で飼われていた。ＵＣＬＡに到着すると同時に、実施例Ｂで説明したように、マウスは、非無菌状態（ＳＰＦ−Ｎ）へ移動されるまで無菌（ＳＰＦ−Ｓ）状態で収容された。ＤＮＡ欠失は、ハーバードでは野生型同腹仔に比較してＡｔｍ不足マウスで増加したが、無菌（ＳＰＦ−Ｓ）状態下では、時間経過と共に、Ａｔｍ不足マウスと野生型マウスとの間に違いがなくなるまで減少した。注目すべきことに、一旦マウスが非無菌状態（ＳＰＦ−Ｎ）へ移動されると、Ａｔｍ不足マウスは、野生型同腹仔に比べ、再びより多くのＤＮＡ欠失を示した。
【０３３８】
さて、本文の説明を用いれば、どのバクテリアが有益あるいは有害であるかの特徴づけが可能である。各マウスが、長命及びリンパ腫発症に関しての、それ自身のエンドポイントを表すため、腸内微生物相の正確な分布を癌表現型に相関させることによって、我々の健康にどのバクテリアが有益か、あるいは有害かの特徴づけが可能である。類似のアプローチは、腸の炎症に関わる細菌性種属を識別する際にも首尾よく使用した。加えて、例えば、Ｖｒｅｓｅ  ｅｔ  ａｌ．（Ａｄｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｅｎｇ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  １１１（２００８）１−６６）が説明するように、微生物相を変化させることが、どのように、他の癌を発症しやすいマウスや野生型マウスの寿命に影響を及ぼすかを試験するも可能である。
【０３３９】
本文に記載の内容を補足する模範的なプロシージャあるいは他の詳細を提供する程度に本明細書に引用した、限定せずに特許文書及び特許出願書を含むすべての公報は、個々の公報の全文が本文に具体的に記載されたかのように、参照によって本文に援用される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【配列表】
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【外国語明細書】
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