(57)【要約】【課題】皮膚疾患を治療するためのホルミルペプチド受容体２アゴニストの使用。【解決手段】ホルミルペプチド受容体２（ＦＰＲ２）の少なくとも一つのアゴニストを治療上有効な量含む医薬組成物を投与することを含む、局所的または全身的な輸送による、皮膚炎症および皮膚疾患の治療が必要な対象における、局所的または全身的な輸送による、皮膚炎症および皮膚疾患の治療方法。【選択図】図１
2019108391.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ホルミルペプチド受容体２の少なくとも一つのアゴニストを治療上有効な量含む医薬組成物を投与することを含む、局所的または全身的な輸送による皮膚炎症および皮膚疾患の治療が必要な対象における、局所的または全身的な輸送による皮膚炎症および皮膚疾患の治療方法。
【請求項２】
前記皮膚炎症および皮膚疾患は、皮膚創傷治療、肥厚性瘢痕、ケロイド、やけど、酒さ、アトピー性皮膚炎、にきび、乾癬、脂漏性皮膚炎、光線角化症、基底細胞がん、扁平上皮細胞がん、メラノーマ、ウイルス性いぼ、光老化、光損傷、肝斑、炎症後色素沈着過剰症、色素沈着障害、瘢痕性および非瘢痕性形状の脱毛症から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＦＰＲ２アゴニストは化学式Ｉで表される、請求項１に記載の方法
【化１】
2019108391.tif 000043
（式中、
Ｒ1は、ｓｅｃ−ブチル、Ｃ6-10アリール、−ＣＨ2−（Ｃ6-10）アリール、−ＣＨ2−複素環、Ｃ4-8シクロアルキルもしくはＣ3-8シクロアルケニルまたは複素環、
Ｒ2は、ハロゲンまたはメチル、
Ｒ3は、ハロゲン、
Ｒ4は、Ｈ、メチルまたはハロゲン、
Ｒ5はＯＲ6またはＮＨ2、および
Ｒ6は、ＨまたはＣ2-4アルキルである）。
【請求項４】
前記ＦＰＲ２アゴニストは、
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−メチルペンタン酸、
（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタン酸、
（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−｛［（４−ヨードフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタン酸、および
（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［４−（メチルサルファニル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタン酸
から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ＦＰＲ２アゴニストは化学式ＩＩで表される、請求項１に記載の方法
【化２】
2019108391.tif 000044
（式中、
ａは１およびｂは０、
ａは０およびｂは１、
ａは１およびｂは１、
Ｒ1は、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ6-10アリール、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルケニル、−ＮＲ11Ｒ12または−ＯＲ13、
Ｒ2は、置換されていてもよいＣ1-8アルキルまたは置換されていてもよいＣ6-10アリール、
Ｒ3は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、ハロゲン、−ＣＯＯＲ15、−ＯＲ13、−ＮＲ11Ｒ12、ＮＯ2、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ6-10アリールまたは置換されていてもよいＣ3-8シクロアルケニル、
Ｒ4は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、ハロゲン、−ＣＯＯＲ15、−ＯＲ13、−ＮＲ11Ｒ12、ＮＯ2、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ6-10アリールまたは置換されていてもよいＣ3-8シクロアルケニル、
Ｒ5は、ハロゲン、−ＣＦ3または−Ｓ（Ｏ）nＲ14、
ｎは、０、１または２、
Ｒ6は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、ハロゲン、−ＣＯＯＲ15、−ＯＲ13、−ＮＲ11Ｒ12、ＮＯ2、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ6-10アリールまたは置換されていてもよいＣ3-8シクロアルケニル、
Ｒ7は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、ハロゲン、−ＣＯＯＲ15、−ＯＲ13、−ＮＲ11Ｒ12、ＮＯ2、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ6-10アリールまたは置換されていてもよいＣ3-8シクロアルケニル、
Ｒ8は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキルまたは置換されていてもよいＣ6-10アリール、
Ｒ9は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキルまたは置換されていてもよいＣ6-10アリール、
Ｒ10は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキルまたは置換されていてもよいＣ6-10アリール、
Ｒ9aは、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキルまたは置換されていてもよいＣ6-10アリール、
Ｒ10aは、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキルまたは置換されていてもよいＣ6-10アリール、
Ｒ11は、水素または置換されていてもよいＣ1-8アルキル、
Ｒ12は、水素または置換されていてもよいＣ1-8アルキル、
Ｒ13は、水素または置換されていてもよいＣ1-8アルキル、
Ｒ14は、水素、ＣＦ3または置換されていてもよいＣ1-8アルキル、および
Ｒ15は、水素または置換されていてもよいＣ1-8アルキル、である）。
【請求項６】
前記ＦＰＲ２アゴニストは、
｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝ペンタノイル］アミノ｝酢酸、
｛［（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−メチルペンタノイル］アミノ｝酢酸、
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−メチルペンタン酸、
２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］アミノ｝−２−メチルプロパン酸、
｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］アミノ｝酢酸、
｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］アミノ｝酢酸、
２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−Ｎ−（２−オキサゼパン−３−イル）−３−フェニルプロパンアミド、
｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−フェニルプロパノイル］アミノ｝酢酸、
３−｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−フェニルプロパノイル］アミノ｝プロパン酸、
（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−フェニルプロパンアミド、
｛［（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−メチルペンタノイル］アミノ｝酢酸、
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−メチルペンタンアミド、
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−メチルペンタンアミド、
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−メチル−Ｎ−（２−オキソプロピル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−Ｎ−（２−オキソプロピル）−３−フェニルプロパンアミド、
（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−フェニルプロパンアミド、
メチル｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝ペンタノイル］アミノ｝アセテート、
プロパン−２−イル｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝ペンタノイル］アミノ｝アセテート、
｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝ペンタノイル］アミノ｝酢酸、
（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルペンタンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチル−Ｎ−（２−オキソプロピル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝ペンタンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝ペンタンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチル−Ｎ−（２−オキソプロピル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］アミノ｝プロパン酸、
（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］アミノ｝プロパン酸、
（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］アミノ｝−３−メチルブタン酸、
（２Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタンアミド、（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチルペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−メチルペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−４−メチルペンタンアミド、
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］アミノ｝ペンタノエート、
（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］アミノ｝ペンタン酸
（２Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−アミノ−１−オキソペンタン−２−イル］−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタンアミド、
（２Ｓ）−｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］アミノ｝（フェニル）エタン酸、
（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチル−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）ペンタンアミド、
［（２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２，４−ジメチルペンタノイル）アミノ］酢酸、
（２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２−エチルブタノイルアミノ］酢酸、
（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−Ｎ−［（３−ヒドロキシ−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−４−メチルペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−メチルペンタンアミド、
｛［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝酢酸、
｛［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［４−（メチルサルファニル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝酢酸、
（２Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタンアミド、
２−メチル−２−｛［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝プロパン酸、
｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−（メチルサルファニル）ブタノイル］アミノ｝酢酸、
｛［２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］アミノ｝酢酸、
ｔｅｒｔ−ブチル｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］（メチル）アミノ｝アセテート、および
｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］（メチル）アミノ｝酢酸
から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ＦＰＲ２アゴニストは化学式ＩＩＩで表される、請求項１に記載の方法
【化３】
2019108391.tif 000045
（式中、
Ｒ1は、ハロゲン、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、ＯＲ9、Ｃ（Ｏ）Ｒ10、ＮＯ2、ＮＲ13Ｒ14、ＣＮ、ＳＲ15またはＳＯ2Ｒ16、
Ｒ2は、ハロゲン、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、ＣＦ3、ＯＲ9、Ｃ（Ｏ）Ｒ10、ＮＯ2、ＮＲ13Ｒ14、ＣＮ、ＳＲ15またはＳＯ2Ｒ16、
Ｒ3は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルケニル、置換されていてもよいＣ6-10アリール、置換されていてもよい複素環である、またはＲ5と共に置換されていてもよい１０または１１員多環を形成する、
Ｒ4は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、
【化４】
2019108391.tif 000046
置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルケニル、置換されていてもよいＣ6-10アリール、置換されていてもよい複素環である、またはＲ5と共に、スピロ単環もしくは多環で、炭素環もしくは複素環の、飽和もしくは不飽和の置換されていてもよい５〜１０員環を形成する、
Ｒ5は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルケニル、置換されていてもよいＣ6-10アリール、置換されていてもよい複素環である、またはＲ4と共に、スピロ単環もしくは多環で、炭素環もしくは複素環の、飽和もしくは不飽和の置換されていてもよい５〜１０員環を形成する、もしくはＲ3と共に置換されていてもよい５または６員環を形成する、Ｒ6は、ハロゲン、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、ＯＲ9、Ｃ（Ｏ）Ｒ10、ＮＯ2、ＮＲ13Ｒ14、ＣＮ、ＳＲ15またはＳＯ2Ｒ16、
Ｒ7は、ハロゲン、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、ＯＲ9、Ｃ（Ｏ）Ｒ10、ＮＯ2、ＮＲ13Ｒ14、ＣＮ、ＳＲ15またはＳＯ2Ｒ16、
Ｒ8は、ハロゲン、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、ＯＲ9、Ｃ（Ｏ）Ｒ10、ＮＯ2、ＮＲ13Ｒ14、ＣＮ、ＳＲ15またはＳＯ2Ｒ16、
Ｒ9は、水素、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1-8アルキル）または置換されていてもよいＣ1-8アルキル、Ｒ10は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、Ｏ（Ｃ1-8アルキル）、ＮＲ11Ｒ12またはＯＨ、
Ｒ11は、水素、置換されていてもよいＣ6-10アリールまたは置換されていてもよいＣ1-8アルキル、
Ｒ12は、水素、置換されていてもよいＣ6-10アリールまたは置換されていてもよいＣ1-8アルキル、
Ｒ13は、水素、置換されていてもよいＣ6-10アリールまたは置換されていてもよいＣ1-8アルキル、
Ｒ14は、水素、置換されていてもよいＣ6-10アリール、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1-8アルキル）またはＳＯ2（Ｃ1-8アルキル）、
Ｒ15は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキルまたはＯ（Ｃ1-8アルキル）、
Ｒ16は、ＯＨ、Ｏ（Ｃ1-8アルキル）、（Ｃ1-8アルキル）またはＮＲ11Ｒ12、
Ｒ17は、水素、置換されていてもよいＣ6-10アリールまたは置換されていてもよいＣ1-8アルキル、
Ｒ18は、水素、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1-8アルキル）、置換されていてもよいＣ6-10アリール、または置換されていてもよいＣ1-8アルキル、
Ｒ19は、水素、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1-8アルキル）、置換されていてもよいＣ6-10アリールまたは置換されていてもよいＣ1-8アルキル、
Ｒ20は、水素、置換されていてもよいＣ6-10アリールまたは置換されていてもよいＣ1-8アルキル、
Ｒ21は、水素、置換されていてもよいＣ6-10アリールまたは置換されていてもよいＣ1-8アルキル、
ｎは、１、２、３、４、または５、
ｍは、１、２、３、４、または５である）。
【請求項８】
前記ＦＰＲ２アゴニストは、
１−（４−ブロモフェニル）−３−［４−エチル−２，５−ジオキソ−４−（２−フェニルエチル）イミダゾリジン−１−イル］尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−［４−エチル−２，５−ジオキソ−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−１−イル］尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−（４，４−ジエチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）尿素、
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（４，４−ジエチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−（２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−イル）尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−［４−メチル−２，５−ジオキソ−４−（２−フェニルエチル）イミダゾリジン−１−イル］尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−［４−メチル−２，５−ジオキソ−４−（２−フェニルエチル）イミダゾリジン−１−イル］尿素、
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−［４−エチル−２，５−ジオキソ−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−１−イル］尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−［２，５−ジオキソ−４，４−ジ（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−１−イル］尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−（４，４−ジシクロプロピル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−［４−エチル−２，５−ジオキソ−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−１−イル］尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−［４−エチル−２，５−ジオキソ−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−１−イル］尿素、
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−［４−エチル−２，５−ジオキソ−４−（２−フェニルエチル）イミダゾリジン−１−イル］尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−｛４−［２−（フラン−２−イル）エチル］−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−｛４−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−｛４−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−｛４−メチル−２，５−ジオキソ−４−［２−（チオフェン−２−イル）エチル］イミダゾリジン−１−イル｝尿素、
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−｛４−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−｛４−メチル−４−［２−（５−メチルフラン−２−イル）エチル］−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝尿素、
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−｛４−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−｛４−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝尿素、
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−｛４−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝尿素、
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−｛４−［２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−｛４−［２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−｛４−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−［４−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジオキソ−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−１−イル］尿素、
２−［１−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２，５−ジオキソ−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−４−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド、
メチル２−［２−（１−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−エチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）エチル］ベンゾエート、
２−［１−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２，５−ジオキソ−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−４−イル］−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミド、
２−［２−（１−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−エチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）エチル］安息香酸、
２−［２−（１−｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−エチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）エチル］安息香酸、
３−（｛［１−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２，５−ジオキソ−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−４−イル］アセチル｝アミノ）プロパン酸、
２−［１−｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２，５−ジオキソ−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−４−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド、
２−｛２−［１−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２，５−ジオキソ−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−４−イル］エチル｝安息香酸、
ジエチル［２−（｛［１−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２，５−ジオキソ−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−４−イル］アセチル｝アミノ）エチル］ホスホネート、
エチル３−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、
１−（４−ブロモフェニル）−３−｛４−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝尿素、および
３−（｛［１−｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２，５−ジオキソ−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−４−イル］アセチル｝アミノ）プロパン酸
から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ＦＰＲ２アゴニストは化学式ＶＩＩで表される、請求項１に記載の方法
【化５】
2019108391.tif 000047
（式中、
ｎは、０または１、
Ｒ1は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、ハロゲン、−ＮＲ8Ｒ9、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ20、−ＯＲ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ21、−ＳＲ11、−Ｃ（Ｏ）Ｒ12、ＣＮまたはＮＯ2、Ｒ2は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、ハロゲン、−ＮＲ8Ｒ9、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ20、−ＯＲ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ21、−ＳＲ11、−Ｃ（Ｏ）Ｒ12、ＣＮまたはＮＯ2、Ｒ3は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、ハロゲン、−ＮＲ8Ｒ9、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ20、−ＯＲ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ21、−ＳＲ11、−Ｃ（Ｏ）Ｒ12、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｓ（Ｏ）Ｒ15またはＳ（Ｏ）2Ｒ16、
Ｒ4は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、ハロゲン、−ＮＲ8Ｒ9、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ20、−ＯＲ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ21、−ＳＲ11、−Ｃ（Ｏ）Ｒ12、ＣＮまたはＮＯ2、Ｒ5は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、ハロゲン、−ＮＲ8Ｒ9、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ20、−ＯＲ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ21、ＳＲ11、−Ｃ（Ｏ）Ｒ12、ＣＮまたはＮＯ2、
Ｒ6は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ6-10アリール、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルケニルまたは−ＣＨ2Ｒ19、
Ｒ7は、置換されていてもよい複素環、−ＳＲ11、−ＮＲ8Ｒ9、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2Ｒ19、−ＢＲ13Ｒ14、−Ｓ（Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＮ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2Ｒ19、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ）（ＰＯ3Ｈ2）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ16または−Ｐ（Ｏ）Ｒ17Ｒ18、
Ｒ8は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよい複素環、または置換されていてもよいＣ6-10アリール、Ｒ9は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよい複素環、または置換されていてもよいＣ6-10アリール、Ｒ10は、水素または置換されていてもよいＣ1-8アルキル、
Ｒ11は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキルまたは−ＣＦ3、
Ｒ12は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、ヒドロキシル、−ＯＲ24または−ＮＲ8Ｒ9、
Ｒ13は、−ＯＲ22、
Ｒ14は、−ＯＲ23、
Ｒ15は、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、
Ｒ16は、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、−ＮＲ8Ｒ9、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ19またはヒドロキシル、
Ｒ17は、ＯＲ10またはＮＲ8Ｒ9、
Ｒ18は、ＯＲ10またはＮＲ8Ｒ9、
Ｒ19は、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ6-10アリールまたは置換されていてもよいＣ3-8シクロアルケニル、
Ｒ20は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよい複素環、または置換されていてもよいＣ6-10アリール、Ｒ21は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよい複素環、または置換されていてもよいＣ6-10アリール、Ｒ22は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキルである、またはＲ23と共に環を形成する、
Ｒ23は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキルである、またはＲ22と共に環を形成する、
Ｒ24は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよい複素環、または置換されていてもよいＣ6-10アリールである。）
【請求項１０】
前記ＦＰＲ２アゴニストは、
｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝ペンタノイル］アミノ｝酢酸、
２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−Ｎ−（２−オキサゼパン−３−イル）−３−フェニルプロパンアミド、
エチル水素（｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
ジエチル（｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
ジエチル（｛［（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−メチルペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
エチル水素（｛［（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−メチルペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
ジエチル（｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝ペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
ジエチル（｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−フェニルプロパノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
ジエチル（２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］アミノ｝エチル）ホスホネート、
エチル水素（｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝ペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
ジプロパン−２−イル（｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝ペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
エチル水素（｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−フェニルプロパノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］アミノ｝メタンスルホン酸、
プロパン−２−イル水素｛［（２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］メチル｝ホスホネート、
ジプロパン−２−イル（｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
ジエチル（｛［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
エチル水素（｛［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
｛［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝メタンスルホン酸、および
ジエチル（｛［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［４−（メチルサルファニル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート
から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＦＰＲ２アゴニストは、
２−（｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパン酸、
（２Ｓ）−２−（｛［（４−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパン酸、
（２Ｓ）−３−フェニル−２−［（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］プロパン酸、
（２Ｓ）−２−（｛［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパン酸、
（２Ｓ）−２−（｛［（４−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパン酸、
３−フェニル−２−［（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］プロパン酸、
２−（｛［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパン酸、
メチル２−（｛［（４−ヨードフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパノエート、
（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパン酸、
（２Ｒ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパン酸、
３−フェニル−２−｛［（ピリジン−３−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝プロパン酸、
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−メチルペンタン酸、
（２Ｓ）−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）（フェニル）酢酸、
２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸、
（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−メチルブタン酸、
（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−メチルブタン酸、
１−（４−クロロフェニル）−３−（２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４，５］デカン−３−イル）尿素、
１−（４−クロロフェニル）−３−（４−エチル−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）尿素、
１−［４−メチル−２，５−ジオキソ−４−（２−フェニルエチル）イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル尿素、
１−（８−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４，５］デカン−３−イル）−３−（ｐ−トリル）尿素、
１−（２−フルオロフェニル）−３−［４−メチル−２，５−ジオキソ−４−（２−フェニルエチル）イミダゾリジン−１−イル］尿素、
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（４，４−ジエチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４、
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（２，５−ジオキソ−４，４−ジプロピルイミダゾリジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（４−エチル−２，５−ジオキソ−４−フェニルイミダゾリジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（４−クロロプロピル−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４、
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（４−エチル−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４，４−ジエチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセトアミド、
２−（４，４−ジエチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−［４−メチル−２，５−ジオキソ−４−（２−フェニルエチル）イミダゾリジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−２−アセトアミド、および
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−アセトアミド
から選択される、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１３年３月６日に出願された米国特許仮出願第６１／７７３，７７８号の利益を主張するものであり、前記仮出願の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、ホルミルペプチド受容体２（ＦＰＲ２）の少なくとも一つのアゴニストを治療上有効な量含む医薬組成物を投与することを含む、局所的または全身的な輸送による皮膚炎症および皮膚疾患の治療が必要な対象における、局所的または全身的な輸送による皮膚炎症および皮膚疾患の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ホルミルペプチド受容体（ＦＰＲ）ファミリーは、７回膜貫通型Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）ファミリーに属する。このファミリーには、ヒトにおいて３要素が含まれ、このファミリーＦＰＲ２の１要素（ＦＰＲＬ−１、ＡＬＸＡ４としても知られる）は、主に単球および好中球などの炎症細胞、ならびにＴ細胞において発現し、炎症時の白血球輸送および人体病理学において重要な役割を示している（Ｃｈｉａｎｇ  Ｎ，  Ｓｅｒｈａｎ  ＣＮ，  Ｄａｈｌｅｎ，  Ｓ，  Ｄｒａｚｅｎ  ＪＭ，  Ｈａｙ  ＤＷＰ，  Ｒｏｖａｔｉ  Ｅ，  Ｓｈｉｍｉｚｕ  Ｔ，  Ｙｏｋｏｍｉｚｏ  Ｔ，  Ｂｒｉｎｋ，  Ｃ．  Ｔｈｅ  ｌｉｐｏｘｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＡＬＸ：  Ｐｏｔｅｎｔ  ｌｉｇａｎｄ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｄ  ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００６；  ５８：  ４６３−５１９）。ＦＰＲ２は、血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）、ケモカインバリアントｓＣＫβ８−１、神経保護ペプチドであるヒューマニン、抗炎症エイコサノイドであるリポキシンＡ４（ＬＸＡ４）およびグルココルチコイドによって調節されたタンパク質であるアネキシンＡ１を含む、構造的に多様な種々の外因性および内因性のリガンドに応答する、例外的に無差別受容体である（Ｃｈｉａｎｇ  Ｎ，  Ｓｅｒｈａｎ  ＣＮ，  Ｄａｈｌｅｎ，  Ｓ，  Ｄｒａｚｅｎ  ＪＭ，  Ｈａｙ  ＤＷＰ，  Ｒｏｖａｔｉ  Ｅ，  Ｓｈｉｍｉｚｕ  Ｔ，  Ｙｏｋｏｍｉｚｏ  Ｔ，  Ｂｒｉｎｋ，  Ｃ．  Ｔｈｅ  ｌｉｐｏｘｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＡＬＸ：  Ｐｏｔｅｎｔ  ｌｉｇａｎｄ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｄ  ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００６；  ５８：  ４６３−５１９）。ＦＰＲ２は、アラキドン酸由来リポキシンＡ４（ＬＸＡ４）の抗炎症効果を多くの系に導入することが示されており、炎症の解明に重要な役割をすることが示されている（Ｄｕｆｔｏｎ  Ｎ，  Ｐｅｒｒｅｔｔｉ  Ｍ．  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｆｏｒｍｙｌ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ．  Ｐｈａｒａｍｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２０１０；  １２７：  １７５−１８８）。ＦＰＲ２がノックアウトされたマウスは、受容体の生物学的役割によって予想される通り、疾患状態において炎症の悪化を示す（Ｄｕｆｔｏｎ  Ｎ，  Ｈａｎｎｏｎ  Ｒ，  Ｂｒａｎｃａｌｅｏｎｅ  Ｖ，  Ｄａｌｌｉ  Ｊ，  Ｐａｔｅｌ  ＨＢ，  Ｇｒａｙ  Ｍ，  Ｄ’Ａｑｕｉｓｔｏ  Ｆ，  Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍ  ＪＣ，  Ｐｅｒｒｅｔｔｉ  Ｍ，  Ｆｌｏｗｅｒ  ＲＪ．  Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｕｒｉｎｅ  ｆｏｒｍｙｌ−ｐｅｐｔｉｄｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ２：  Ｌｉｇａｎｄ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ａｎｄ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２０１０；  １８４：  ２６１１−２６１９．  Ｇａｖｉｎｓ  ＦＮＥ，  Ｈｕｇｈｅｓ  ＥＬ，  Ｂｕｓｓ  ��ＡＰＳ，  Ｈｏｌｌｏｗａｙ  ＰＭ，  Ｇｅｔｔｉｎｇ  ＳＪ，  Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍ  ＪＣ．  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎ  ｉｎ  ｓｅｐｓｉｓ：  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｎｎｅｘｉｎ１  ＦＰＲ２／ＡＬＸ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｓｙｓｔｅｍ．  ＦＡＳＥＢ  ２０１２；  ２６：  １−１３）。
【０００４】
リポキシンＡ４またはその類似物によるおよびアネキシンＩタンパク質によるＦＰＲ２の活性化は、多形核好中球（ＰＭＮ）の阻害および好酸球遊走を含む積極的な炎症の解消を促進することによって抗炎症作用をもたらすこと、および、アポトーシス性細胞の炎症部位からの非炎症的な（ｉｎ  ａ  ｎｏｎｐｈｌｏｇｉｓｔｉｃ  ｍａｎｎｅｒ）除去が可能な単球遊走を刺激することが示されている（Ｇａｖｉｎｓ  ＦＮＥ，  Ｈｕｇｈｅｓ  ＥＬ，  Ｂｕｓｓ  ＮＡＰＳ，  Ｈｏｌｌｏｗａｙ  ＰＭ，  Ｇｅｔｔｉｎｇ  ＳＪ，  Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍ  ＪＣ．  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎ  ｉｎ  ｓｅｐｓｉｓ：  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｎｎｅｘｉｎ１  ＦＰＲ２／ＡＬＸ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｓｙｓｔｅｍ．  ＦＡＳＥＢ  ２０１２；  ２６：  １−１３，  Ｍａｄｅｒｎａ  Ｐ，  Ｃｏｔｔｅｌｌ  ＤＣ，  Ｔｏｉｖｏｎｅｎ  Ｔ，  Ｄｕｆｔｏｎ  Ｎ，  Ｄａｌｌｉ  Ｊ，  Ｐｅｒｒｅｔｔｉ  Ｍ，  Ｇｏｄｓｏｎ  Ｃ．  ＦＰＲ２／ＡＬＸ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｎａｌｉｚａｔｉｏｎ  ａｒｅ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｏｒ  ｌｉｐｏｘｉｎ  Ａ４  ａｎｄ  ａｎｎｅｘｉｎ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ  ｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ．  ＦＡＳＥＢ  ２０１０；  ２４：  ４２４０−４２４９）。加えて、ＦＰＲ２は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞毒性を阻害し、組織を損傷させる炎症シグナルのダウンレギュレーションにさらに寄与するＴ細胞の活性化を促進することが示されている。ＦＰＲ２のＬＸＡ４およびアネキシンとの相互作用は、皮膚炎症、血管形成、上皮移動、浮腫、脱毛症および角膜創傷治療の実験モデルにおいて有益であることが示されている（Ｒｅｖｉｌｌｅ  Ｋ，  Ｃｒｅａｍ  ＪＫ，  Ｖｉｖｅｒｓ  Ｓ，  Ｄｒａｎｓｆｉｅｌｄ  Ｉ，  Ｇｏｄｓｏｎ  Ｃ．  Ｌｉｐｏｘｉｎ  Ａ４  ｒｅｄｉｓｔｒｉｂｕｔｅｓ  Ｍｙｓｏｉｎ  ＩＩＡ  ａｎｄ  Ｃｄｃ４２  ｉｎ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ：  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ  ｏｆ  ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２００６；  １７６：  １８７８−１８８８；  Ｓｅｒｈａｎ  Ｃ．  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｐｈａｓｅ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ：  Ｎｏｖｅｌ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｎｄ  ｐｒｏｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  ｌｉｐｉｄ  ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｐａｔｈｗａｙｓ．  Ａｎｎｕａｌ  ｒｅｖｉｅｗｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２００７；  ２５：  １０１−１３７．；  Ｔａｋａｎｏ  Ｔ，  Ｆｉｏｒｅ  Ｓ，  Ｍａｄｄｏｘ  ＪＦ，  Ｂｒａｄｙ  ＨＲ，  Ｐｅｔａｓｉｓ  ＮＡ，  Ｓｅｒｈａｎ  ＣＮ．  Ａｓｐｒｉｎ−ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ  １５−ｅｐｉ−ｌｉｐｏｘｉｎ  Ａ４  ａｎｄ  ＬＸＡ４  ｓｔａｂｌｅ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ａｒｅ  ｐｏｔｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ａｃｕｔｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ：  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅ��ｉｃｉｎｅ  １９９７；  １８５：  １６９３−１７０４．；  Ｌｅｏｎｉ  Ｇ，  Ａｌａｍ  Ａ，  Ｎｅｕｍａｎｎ  ＰＡ，  Ｌａｍｂｅｔｈ  ＪＤ，  Ｃｈｅｎｇ  Ｇ，  ＭｃＣｏｙ  Ｊ，  Ｈｉｌｇａｒｔｈ  ＲＳ，  Ｋｕｎｄｕ  Ｋ，  Ｍｕｒｔｈｙ  Ｎ，  Ｋｕｓｔｅｒｓ  Ｄ，  Ｒｅｕｔｅｌｉｎｇｓｐｅｒｇｅｒ  Ｃ，  Ｐｅｒｒｅｔｔｉ  Ｍ，  Ｐａｒｋｏｓ  ＣＡ，  Ｎｅｉｓｈ  ＡＳ，  Ｎｕｓｒａｔ  Ａ．  Ａｎｎｅｘｉｎ  Ａ１，  ｆｏｒｍｙｌ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ，  ａｎｄ  ＮＯＸ１  ｏｒｃｈｅｓｔｒａｔｅ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｒｅｐａｉｒ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ．  ２０１３；１２３：４４３−５４；  Ｌｅｅｄｏｍ  Ａ，  Ｓｕｌｌｉｖａｎ  ＡＢ，  Ｄｏｎｇ  Ｂ，  Ｌａｕ  Ｄ，  Ｇｒｏｎｅｒｔ  Ｋ．  Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ＬＸＡ４  ｃｉｒｃｕｉｔｓ  ａｒｅ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ  ｏｆ  ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｊｕｒｙ．  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ２０１０；  １７６：  ７４−８４；  Ｔｓｕｒｕｋｉ  Ｔ，  Ｔａｋａｈａｔａ  Ｋ，  Ｙｏｓｈｉｋａｗａ  Ｍ．  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌｌｙ  ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｆｏｒ  ｆｏｒｍｙｌ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｌｏｐｅｃｉａ．  Ｂｉｏｓｃｉ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．  ２００７；７１：１１９８−２０２）。
【０００５】
標的ＦＰＲ２選択性はまた、その強力な抗炎症および上皮修復促進（ｐｒｏ−ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｒｅｐａｉｒ）における役割を考慮すると、皮膚創傷治療において有益であろう。加えて、いくつかの皮膚疾患では、ＬＬ３７の異常発現、ＦＰＲ２のナチュラルリガンドであることが示されている炎症促進性カテリシジン、が示されている。慢性炎症疾患である酒さにおいて、ＬＬ３７は高度に発現しており、病理発生において重要な役割をするとされている（Ｙａｍａｓａｋｉ  Ｋ，  Ｄｉ  Ｎａｒｄｏ  Ａ，  Ｂａｒｄａｎ  Ａ，  Ｍｕｒａｋａｍｉ  Ｍ，  Ｏｈｔａｋｅ  Ｔ，  Ｃｏｄａ  Ａ，  Ｄｏｒｓｃｈｎｅｒ  ＲＡ，  Ｂｏｎｎａｒｔ  Ｃ，  Ｄｅｓｃａｒｇｕｅｓ  Ｐ，  Ｈｏｖｎａｎｉａｎ  Ａ，  Ｍｏｒｈｅｎｎ  ＶＢ，  Ｇａｌｌｏ  ＲＬ．  Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｓｅｒｉｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｃａｔｈｅｌｉｃｉｄｉｎ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｓｋｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒｏｓａｃｅａ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．  ２００７；１３：９７５−８０）。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、ホルミルペプチド受容体２（ＦＰＲ２）の少なくとも一つのアゴニストを治療上有効な量含む医薬組成物を投与することを含む、局所的または全身的な輸送による皮膚炎症および皮膚疾患の治療が必要な対象における、局所的または全身的な輸送による、皮膚炎症および皮膚疾患の治療方法に関する。
【０００７】
ＬＸＡ４−ＦＰＲ２の抗炎症性という軸を考慮し、我われは、ＦＰＲ２アゴニストが酒さなどのＬＬ−３７を介した炎症性疾患の阻害に有用であろうということを提案する。リポキシンＡ４およびその類似物の薬剤的な有用性は天然ポリオレフィン天然産物（ｎａｔｕｒａｌ  ｐｏｌｙ−ｏｌｅｆｉｎｉｃ  ｎａｔｕｒａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔ）に固有の物理化学的性質によって阻まれる。したがって、ＦＰＲ２の低分子抗炎症アゴニストは、特に皮膚における炎症性障害においてさまざまな治療上の利点があるだろう。ＦＰＲ２は、ヒトの皮膚およびその付属物において広く発現している。このように、ＦＰＲ２は、過剰炎症反応を伴う皮膚疾患の新治療薬開発のための重要な新規炎症終息（ｐｒｏ−ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ）分子標的である。
【０００８】
本発明は、ＦＰＲ２アゴニストの、化学的に安定で局所的皮膚薬輸送（ｔｏｐｉｃａｌ  ｄｅｒｍａｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ）に適した皮膚抗炎症活性を示す能力に関連する。これらＦＰＲ２化合物は、受容体において優れた有効性を示し、また重要なことに、ＦＰＲ２化合物は局所的に活性であり、したがって多くの形態、クリーム、ローション、ゲル、溶液、スプレーおよび泡を含むがそれらに限られない、で投与されうる。これらの化合物はまた、筋肉注射、髄腔内、皮下、経口または腹腔内投与されてもよい。これらの化合物は、皮膚疾患、酒さ、劇症酒さ、日焼け、乾癬、更年期障害関連ホットフラッシュ、ホットフラッシュに関連した顔面紅潮および発赤、ホットフラッシュに関連した紅斑、精巣摘除によるホットフラッシュ、アトピー性皮膚炎、虫刺されによる発赤およびかゆみの治療、光老化、脂漏性皮膚炎、にきび、アレルギー性皮膚炎、顔面の毛細血管拡張症（以前から存在していた小血管の拡張）、血管拡張症、鼻瘤、（濾胞拡張を伴う鼻の肥大）、にきび様皮膚発疹（滲出する（ｏｏｚｅ）または外皮で覆われ（ｃｒｕｓｔ）てもよい）、焼けるようなまたは刺すような感覚、皮膚紅斑、皮膚の血管拡張を伴う皮膚の過敏、ライエル症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、局所的掻痒および痔、多形滲出性紅斑軽症型、多形滲出性紅斑重症型、結節性紅斑、目のむくみ（ｅｙｅ  ｐｕｆｆｉｎｅｓｓ）、蕁麻疹、心因性掻痒症、紫斑病、静脈瘤、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、全身性剥脱性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、慢性単純性苔癬、口囲皮膚炎、鬚毛部仮性毛包炎、環状肉芽腫、日光角化症、基底細胞がん、扁平上皮細胞がん、湿疹、皮膚創傷治療、肥厚性瘢痕、ケロイド、やけど、酒さ、アトピー性皮膚炎、にきび、乾癬、脂漏性皮膚炎、光線角化症、基底細胞がん、扁平上皮細胞がん、メラノーマ、ウイルス性いぼ、光老化、光損傷、肝斑、炎症後色素沈着過剰症、その他色素沈着障害、および脱毛症（瘢痕性および非瘢痕性形状）に伴う不快感を含むがそれらに限られない、の治療に有用であろう。下記の化合物は、様々な種類の肌の疾患に対し治療効果があることが期待されるが、皮膚創傷治療モデルのマウスにおける創傷治療活性の促進（図１）ならびにマウス（図２）およびヒトケラチノサイト（図２）におけるＬＬ−３７誘発炎症の減少を示すことにより例示されている。ＬＬ−３７誘発酒さマウスモデルにおける抗炎症活性は、３つのＦＰＲ２アゴニスト、｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］アミノ｝酢酸、｛［（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−メチルペンタノイル］アミノ｝酢酸、｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］アミノ｝酢酸とともに例示されている。局所投与後のＦＰＲ２アゴニストの皮膚浸透もまた示されている（図３）。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】ＦＰＲ２アゴニストは、パンチ皮膚創傷（ｐｕｎｃｈ  ｄｅｒｍａｌ  ｗｏｕｎｄ）のマウスモデルにおいて、強力な創傷治療を示す。
【図２】ＦＰＲ２アゴニストは、ＬＬ−３７により誘発される炎症を、マウスの耳において、全ての時点で、ビヒクルに対しｐ＜０．０５でブロックする。
【図３】インビトロヒト皮膚浸透モデルにおける、ＦＰＲ２アゴニストの吸収。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、ホルミルペプチド受容体２（ＦＰＲ２）の少なくとも一つのアゴニストを治療上有効な量含む医薬組成物を投与することを含む、皮膚炎症および皮膚疾患の治療が必要な対象における、皮膚炎症および皮膚疾患の治療方法に関する。
【００１１】
別の態様において、本発明は、哺乳類における、ＦＰＲ２に仲介される皮膚炎症疾患または状態の治療のための薬剤の製造のための、ＦＰＲ２の少なくとも一つのアゴニストの使用を提供する。
【００１２】
別の態様において、本発明は、皮膚炎症疾患の治療方法を提供し、前記方法は、米国特許出願第１３／６６８，８３５号に開示されているようにＦＰＲ２の少なくとも一つのアゴニストを治療上有効な量含む医薬組成物を投与することを含み、ただし前記組成物は、ＦＰＲ２受容体に結合活性を持つ。
【００１３】
別の態様において、本発明は、哺乳類における、ＦＰＲ２に仲介される皮膚炎症疾患または状態の治療のための薬剤の製造のための、米国特許出願第１３／６６８，８３５号に開示されている、少なくとも１つの化合物の使用を提供し、ただし前記組成物は、ＦＰＲ２受容体に結合活性を持つ。
【００１４】
別の態様において、本発明は、哺乳類における、ＦＰＲ２に仲介される皮膚炎症疾患または状態の治療のための薬剤の製造のための、米国特許出願第１３／６６８，８３５号に開示されている、少なくとも１つの化合物の使用を提供し、ただし前記組成物は、ＦＰＲ２受容体に結合活性を持つ。
【００１５】
前記米国特許出願第１３／６６８，８３５号に開示されている化合物は、化学式Ｉで表され、
【化１】
2019108391.tif 000003
式中、
Ｒ1は、ｓｅｃ−ブチル、Ｃ6-10アリール、−ＣＨ2−（Ｃ6-10）アリール、−ＣＨ2−複素環、Ｃ4-8シクロアルキルもしくはＣ3-8シクロアルケニルまたは複素環；
Ｒ2は、ハロゲンまたはメチル；
Ｒ3は、ハロゲン；
Ｒ4は、Ｈ、メチルまたはハロゲン；
Ｒ5は、ＯＲ6またはＮＨ2；
Ｒ6は、ＨまたはＣ2-4アルキル
である。
【００１６】
別の態様において、本発明は、米国特許出願第１３／５２３，５７９号に開示されている、ＦＰＲ２の少なくとも一つのアゴニストを治療上有効な量含む医薬組成物を投与することを含む皮膚炎症疾患の治療方法を提供し、ただし前記組成物は、ＦＰＲ２受容体に結合活性を持つ。
【００１７】
別の態様において、本発明は、哺乳類における、ＦＰＲ２に仲介される皮膚炎症疾患または状態の治療のための薬剤の製造のための、米国特許出願第１３／５２３，５７９号に開示されている、少なくとも１つの化合物の使用を提供し、ただし前記組成物は、ＦＰＲ２受容体に結合活性を持つ。
【００１８】
別の態様において、本発明は、哺乳類における、ＦＰＲ２に仲介される皮膚炎症疾患または状態の治療のための、米国特許出願第１３／５２３，５７９号に開示されている、少なくとも１つの化合物の使用を提供し、ただし前記組成物は、ＦＰＲ２受容体に結合活性を持つ。
【００１９】
前記米国特許出願第１３／５２３，５７９号に開示されている化合物は、化学式ＩＩで表され、
【化２】
2019108391.tif 000004
式中、
ａは１およびｂは０；
ａは０およびｂは１；
ａは１およびｂは１；
Ｒ1は、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ6-10アリール、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルケニル、−ＮＲ11Ｒ12または−ＯＲ13；
Ｒ2は、置換されていてもよいＣ1-8アルキルまたは置換されていてもよいＣ6-10アリール；
Ｒ3は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、ハロゲン、−ＣＯＯＲ15、−ＯＲ13、−ＮＲ11Ｒ12、ＮＯ2、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ6-10アリールまたは置換されていてもよいＣ3-8シクロアルケニル；
Ｒ4は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、ハロゲン、−ＣＯＯＲ15、−ＯＲ13、−ＮＲ11Ｒ12、ＮＯ2、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ6-10アリールまたは置換されていてもよいＣ3-8シクロアルケニル；
Ｒ5は、ハロゲン、−ＣＦ3または-Ｓ（Ｏ）nＲ14；
ｎは、０、１または２；
Ｒ6は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、ハロゲン、−ＣＯＯＲ15、−ＯＲ13、−  ＮＲ11Ｒ12、ＮＯ2、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ6-10アリールまたは置換されていてもよいＣ3-8シクロアルケニル；
Ｒ7は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、ハロゲン、−ＣＯＯＲ15、−ＯＲ13、−ＮＲ11Ｒ12、ＮＯ2、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ6-10アリールまたは置換されていてもよいＣ3-8シクロアルケニル；
Ｒ8は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキルまたは置換されていてもよいＣ6-10アリール；
Ｒ9は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキルまたは置換されていてもよいＣ6-10アリール；
Ｒ10は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキルまたは置換されていてもよいＣ6-10アリール；
Ｒ9aは、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキルまたは置換されていてもよいＣ6-10アリール；
Ｒ10aは、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキルまたは置換されていてもよいＣ6-10アリール；
Ｒ11は、水素または置換されていてもよいＣ1-8アルキル；
Ｒ12は、水素または置換されていてもよいＣ1-8アルキル；
Ｒ13は、水素または置換されていてもよいＣ1-8アルキル；
Ｒ14は、水素、ＣＦ3または置換されていてもよいＣ1-8アルキル；
Ｒ15は、水素または置換されていてもよいＣ1-8アルキル；
である。
【００２０】
別の態様において、本発明は、米国特許出願第１３／６７３，８００号に開示されている、ＦＰＲ２の少なくとも一つのアゴニストを治療上有効な量含む医薬組成物を投与することを含む皮膚炎症疾患の治療方を提供し、ただし前記組成物は、ＦＰＲ２受容体に結合活性を持つ。
【００２１】
別の態様において、本発明は、哺乳類における、ＦＰＲ２に仲介される皮膚炎症疾患または状態の治療のための薬剤の製造のための、米国特許出願第１３／６７３，８００号に開示されている、少なくとも１つの化合物の使用を提供し、ただし前記組成物は、ＦＰＲ２受容体に結合活性を持つ。
【００２２】
別の態様において、本発明は、哺乳類における、ＦＰＲ２に仲介される皮膚炎症疾患または状態の治療のための、米国特許出願第１３／６７３，８００号に開示されている、少なくとも１つの化合物の使用を提供し、ただし前記組成物は、ＦＰＲ２受容体に結合活性を持つ。
【００２３】
前記米国特許出願第１３／６７３，８００号に開示されている化合物は、化学式ＩＩＩで表され、
【化３】
2019108391.tif 000005
Ｒ1は、ハロゲン、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、ＯＲ9、Ｃ（Ｏ）Ｒ10、ＮＯ2、ＮＲ13Ｒ14、ＣＮ、ＳＲ15またはＳＯ2Ｒ16；
Ｒ2は、ハロゲン、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、ＣＦ3、ＯＲ9、Ｃ（Ｏ）Ｒ10、ＮＯ2、ＮＲ13Ｒ14、ＣＮ、ＳＲ15またはＳＯ2Ｒ16；
Ｒ3は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルケニル、置換されていてもよいＣ6-10アリール、置換されていてもよい複素環である、またはＲ5と共に置換されていてもよい１０または１１員多環を形成する；
Ｒ4は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、
【化４】
2019108391.tif 000006
置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルケニル、置換されていてもよいＣ6-10アリール、置換されていてもよい複素環である、またはＲ5と共に、スピロ単環もしくは多環で、炭素環もしくは複素環の、飽和もしくは不飽和の置換されていてもよい５〜１０員環を形成する、
Ｒ5は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルケニル、置換されていてもよいＣ6-10アリール、置換されていてもよい複素環である、またはＲ4と共に、スピロ単環もしくは多環で、炭素環もしくは複素環の、飽和もしくは不飽和の置換されていてもよい５〜１０員環を形成する、もしくはＲ3と共に置換されていてもよい５または６員環を形成する、Ｒ6は、ハロゲン、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、ＯＲ9、Ｃ（Ｏ）Ｒ10、ＮＯ2、ＮＲ13Ｒ14、ＣＮ、ＳＲ15またはＳＯ2Ｒ16、
Ｒ7は、ハロゲン、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、ＯＲ9、Ｃ（Ｏ）Ｒ10、ＮＯ2、ＮＲ13Ｒ14、ＣＮ、ＳＲ15またはＳＯ2Ｒ16、
Ｒ8は、ハロゲン、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、ＯＲ9、Ｃ（Ｏ）Ｒ10、ＮＯ2、ＮＲ13Ｒ14、ＣＮ、ＳＲ15またはＳＯ2Ｒ16、
Ｒ9は、水素、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1-8アルキル）または置換されていてもよいＣ1-8アルキル、Ｒ10は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、Ｏ（Ｃ1-8アルキル）、ＮＲ11Ｒ12またはＯＨ、
Ｒ11は、水素、置換されていてもよいＣ6-10アリールまたは置換されていてもよいＣ1-8アルキル、
Ｒ12は、水素、置換されていてもよいＣ6-10アリールまたは置換されていてもよいＣ1-8アルキル、
Ｒ13は、水素、置換されていてもよいＣ6-10アリールまたは置換されていてもよいＣ1-8アルキル、
Ｒ14は、水素、置換されていてもよいＣ6-10アリール、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1-8アルキル）またはＳＯ2（Ｃ1-8アルキル）、
Ｒ15は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキルまたはＯ（Ｃ1-8アルキル）、
Ｒ16は、ＯＨ、Ｏ（Ｃ1-8アルキル）、（Ｃ1-8アルキル）またはＮＲ11Ｒ12、
Ｒ17は、水素、置換されていてもよいＣ6-10アリールまたは置換されていてもよいＣ1-8アルキル、
Ｒ18は、水素、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1-8アルキル）、置換されていてもよいＣ6-10アリール、または置換されていてもよいＣ1-8アルキル、
Ｒ19は、水素、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1-8アルキル）、置換されていてもよいＣ6-10アリールまたは置換されていてもよいＣ1-8アルキル、
Ｒ20は、水素、置換されていてもよいＣ6-10アリールまたは置換されていてもよいＣ1-8アルキル、
Ｒ21は、水素、置換されていてもよいＣ6-10アリールまたは置換されていてもよいＣ1-8アルキル、
ｎは、１、２、３、４、または５、
ｍは、１、２、３、４、または５である。
【００２４】
別の態様において、本発明は、米国特許出願第１３／７６５，５２７号に開示されている、ＦＰＲ２の少なくとも一つのアゴニストを治療上有効な量含む医薬組成物を投与することを含む皮膚炎症疾患の治療方法を提供し、ただし前記組成物は、ＦＰＲ２受容体に結合活性を持つ。
【００２５】
別の態様において、本発明は、哺乳類における、ＦＰＲ２に仲介される皮膚炎症疾患または状態の治療のための薬剤の製造のための、米国特許出願第１３／７６５，５２７号に開示されている、少なくとも１つの化合物の使用を提供し、ただし前記組成物は、ＦＰＲ２受容体に結合活性を持つ。
【００２６】
別の態様において、本発明は、哺乳類における、ＦＰＲ２に仲介される皮膚炎症疾患または状態の治療のための、米国特許出願第１３／７６５，５２７号に開示されている、少なくとも１つの化合物の使用を提供し、ただし前記組成物は、ＦＰＲ２受容体に結合活性を持つ。
【００２７】
前記米国特許出願第１３／７６５，５２７号に開示されている化合物は、化学式ＩＶで表され、
【化５】
2019108391.tif 000007
式中、
Ｒ1は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ1-6アルキル、置換されていてもよいＣ2-6アルケニル、置換されていてもよいＣ2-6アルキニル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルケニル、置換されていてもよい複素環または置換されていてもよいＣ6-10アリールである、またはＲ2と共に置換されていてもよいシクロブチルを形成することができる；
Ｒ2は、イソプロピルである、またはＲ3と共に置換されていてもよい３〜６員複素環形成することができる、またはＲ1と共に置換されていてもよいシクロブチル、クロロプロピルを形成することができる、および
Ｒ3は、水素、置換されていてもよいＣ1-6アルキル、置換されていてもよいＣ2-6アルケニル、置換されていてもよいＣ2-6アルキニル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルケニル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいＣ6-10アリールである、またはＲ2と共に置換されていてもよい３〜６員複素環を形成することができる。
【００２８】
別の態様において、本発明は、米国特許出願第１３／４０９，２２８号に開示されている、ＦＰＲ２の少なくとも一つのアゴニストを治療上有効な量含む医薬組成物を投与することを含む皮膚炎症疾患の治療方法を提供し、ただし前記組成物は、ＦＰＲ２受容体に結合活性を持つ。
【００２９】
別の態様において、本発明は、哺乳類における、ＦＰＲ２に仲介される皮膚炎症疾患または状態の治療のための薬剤の製造のための、米国特許出願第１３／４０９，２２８号に開示されている、少なくとも１つの化合物の使用を提供し、ただし前記組成物は、ＦＰＲ２受容体に結合活性を持つ。
【００３０】
別の態様において、本発明は、哺乳類における、ＦＰＲ２に仲介される皮膚炎症疾患または状態の治療のための、米国特許出願第１３／４０９，２２８号に開示されている、少なくとも１つの化合物の使用を提供し、ただし前記組成物は、ＦＰＲ２受容体に結合活性を持ち、
【化６】
2019108391.tif 000008
式中、
2019108391.tif 000009
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ11、ニトロ、シアノ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ12、ＮＲ13Ｒ14、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルケニルまたはヒドロキシル；
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ11、ニトロ、シアノ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ12、ＮＲ13Ｒ14、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルケニルまたはヒドロキシル；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ11、ニトロ、シアノ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ12、ＮＲ13Ｒ14、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルケニル、Ｃ6-10アリールまたはヒドロキシル；
Ｒ4は、ＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ12；
Ｒ5は、Ｈ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ2-6アルケニルまたは−Ｃ2-6アルキニル；
Ｒ6は、Ｈ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ2-6アルケニルまたは−Ｃ2-6アルキニル；
Ｙは、ＯまたはＳ；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ、またはＣＨ2；
Ｒaは、Ｃ6-10アリール、
【化７】
2019108391.tif 000010
ヘテロアリール、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルケニルまたはＨ；
Ｒbは、ハロゲン；
ｃは、０、１または２；
【化８】
2019108391.tif 000011
Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ11、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ12、ＮＲ13Ｒ14、Ｃ3-8シクロアルケニルまたはＣ3-8シクロアルキル；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ11、シアノ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ12、ＮＲ13Ｒ14、Ｃ3-8シクロアルケニルまたはＣ3-8シクロアルキル；
Ｒ9は、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ11、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ12、Ｃ3-8シクロアルケニルまたはＣ3-8シクロアルキル；
Ｒ10は、−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、またはＣ3-8シクロアルケニル；
Ｒ11は、Ｈ、ヒドロキシル、−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキルまたはＣ3-8シクロアルケニル；
Ｒ12は、Ｈ、ヒドロキシル、−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルケニル、ＮＲ13Ｒ14または−ＯＣ1-6アルキル；
Ｒ13は、Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルケニル、ＳＯ2Ｒ11またはＣ（Ｏ）Ｒ15；
Ｒ14は、Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルケニル、アリール、複素環またはＣ3-8シクロアルキル；
Ｒ15は、Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルケニルまたはＣ3-8シクロアルキル、および
Ｒは、Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルケニルまたはＣ3-8シクロアルキルであり、
ただし、
2019108391.tif 000012
【００３１】
別の態様において、本発明は、米国特許出願第１３／３７０，４７２号に開示されている、ＦＰＲ２の少なくとも一つのアゴニストを治療上有効な量含む医薬組成物を投与することを含む、皮膚炎症疾患の治療方法を提供し、ただし前記組成物は、ＦＰＲ２受容体に結合活性を持つ。
【００３２】
別の態様において、本発明は、哺乳類における、ＦＰＲ２に仲介される皮膚炎症疾患または状態の治療のための薬剤の製造のための、米国特許出願第１３／３７０，４７２号に開示されている、少なくとも１つの化合物の使用を提供し、ただし前記組成物は、ＦＰＲ２受容体に結合活性を持つ。
【００３３】
別の態様において、本発明は、哺乳類における、ＦＰＲ２に仲介される皮膚炎症疾患または状態の治療のための、米国特許出願第１３／３７０，４７２号に開示されている、少なくとも１つの化合物の使用を提供し、ただし前記組成物は、ＦＰＲ２受容体に結合活性を持つ。
【００３４】
前記米国特許出願第１３／３７０，４７２号に開示されている化合物は、化学式ＶＩで表され、
【化９】
2019108391.tif 000013
式中、
Ａは、Ｃ6-10アリール、複素環、Ｃ3-8シクロアルキルまたはＣ3-8シクロアルケニル；
Ｒ17は、Ｃ1-6アルキルまたは
【化１０】
2019108391.tif 000014
Ｂは、Ｃ6-10アリール、複素環、Ｃ3-8シクロアルキルまたはＣ3-8シクロアルケニル；
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）Ｒ15、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ11、ニトロ、シアノ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ12、ＮＲ13Ｒ14、Ｃ3-8シクロアルキルまたはヒドロキシル；
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）Ｒ15、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ11、ニトロ、シアノ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ12、ＮＲ13Ｒ14、Ｃ3-8シクロアルキルまたはヒドロキシル；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-8シクロアルキル；
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-8シクロアルキル；
Ｒ5aは、Ｈ、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）Ｒ15、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ11、ニトロ、シアノ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ12、ＮＲ13Ｒ14、Ｃ3-8シクロアルキルまたはヒドロキシル；
Ｒ5bは、Ｈ、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）Ｒ15、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ11、ニトロ、シアノ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ12、ＮＲ13Ｒ14、Ｃ3-8シクロアルキルまたはヒドロキシル；
Ｒ5cは、Ｈ、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）Ｒ15、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ11、ニトロ、シアノ、  −ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−  Ｃ2-6アルキニル、  Ｃ（Ｏ）Ｒ12、ＮＲ13Ｒ14、  Ｃ3-8シクロアルキルまたはヒドロキシル；
Ｒ5dは、Ｈ、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）Ｒ15、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ11、ニトロ、シアノ、  −ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−  Ｃ2-6アルキニル、  Ｃ（Ｏ）Ｒ12、ＮＲ13Ｒ14、  Ｃ3-8シクロアルキルまたはヒドロキシル；
Ｒ6は、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ11、−Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）nＮＲ13Ｒ14、−（ＣＨ2）m複素環、Ｃ（Ｏ）Ｒ12、ＮＲ13Ｒ14、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、または複素環；
Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）Ｒ15、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ11、ニトロ、シアノ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ12、ＮＲ13Ｒ14、Ｃ3-8シクロアルキルまたはヒドロキシル；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）Ｒ15、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ11、ニトロ、シアノ、  −ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−  Ｃ2-6アルキニル、  Ｃ（Ｏ）Ｒ12、ＮＲ13Ｒ14、  Ｃ3-8シクロアルキルまたはヒドロキシル；
Ｒ9は、Ｈ、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）Ｒ15、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ11、ニトロ、シアノ、  −ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−  Ｃ2-6アルキニル、  Ｃ（Ｏ）Ｒ12、ＮＲ13Ｒ14、  Ｃ3-8シクロアルキルまたはヒドロキシル；
Ｒ10は、Ｈ、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）Ｒ15、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ11、ニトロ、シアノ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ12、ＮＲ13Ｒ14、Ｃ3-8シクロアルキルまたはヒドロキシル
ＸはＯ又はＳ；
ＹはＯ又はＳ；
Ｒ11は、Ｈ、ヒドロキシル、−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、または、ＮＲ13Ｒ14；
Ｒ12は、Ｈ、ヒドロキシル、−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、ＮＲ13Ｒ14または−ＯＣ1-6アルキル；
Ｒ13は、Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、ＳＯ2Ｒ11またはＣ（Ｏ）Ｒ16；Ｒ14は、Ｈ、−Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-8シクロアルキル；
Ｒ15は、−Ｃ1-6アルキル、またはＣ3-8シクロアルキル；
Ｒ16は、Ｈ、−Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-8シクロアルキル；
ｎは、１〜４、および
ｍは、１〜４である。
【００３５】
別の態様において、本発明は、米国特許出願第１３／８６３，９３４号に開示されている、ＦＰＲ２の少なくとも一つのアゴニストを治療上有効な量含む医薬組成物を投与することを含む皮膚炎症疾患の治療方法を提供し、ただし前記組成物は、ＦＰＲ２受容体に結合活性を持つ。
【００３６】
別の態様において、本発明は、哺乳類における、ＦＰＲ２に仲介される皮膚炎症疾患または状態の治療のための薬剤の製造のための、米国特許出願第１３／８６３，９３４号に開示されている、少なくとも１つの化合物の使用を提供し、ただし前記組成物は、ＦＰＲ２受容体に結合活性を持つ。
【００３７】
別の態様において、本発明は、哺乳類における、ＦＰＲ２に仲介される皮膚炎症疾患または状態の治療のための、米国特許出願第１３／８６３，９３４号に開示されている、少なくとも１つの化合物の使用を提供し、ただし前記組成物は、ＦＰＲ２受容体に結合活性を持つ。
【００３８】
前記米国特許出願第１３／８６３，９３４号に開示されている化合物は、化学式ＶＩＩで表され、
【化１１】
2019108391.tif 000015
式中、
ｎは、０または１；
Ｒ1は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、ハロゲン、−ＮＲ8Ｒ9、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ20、−ＯＲ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ21、−ＳＲ11  、−Ｃ（Ｏ）Ｒ12、ＣＮまたはＮＯ2；
Ｒ2は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、ハロゲン、−ＮＲ8Ｒ9、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ20、−ＯＲ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ21 、−ＳＲ11、−Ｃ（Ｏ）Ｒ12、ＣＮまたはＮＯ2；
Ｒ3は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、ハロゲン、−ＮＲ8Ｒ9、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ20、−ＯＲ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ21、−ＳＲ11、−Ｃ（Ｏ）Ｒ12、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｓ（Ｏ）Ｒ15またはＳ（Ｏ）2Ｒ16；
Ｒ4は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、ハロゲン、−ＮＲ8Ｒ9、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ20、−ＯＲ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ21、−ＳＲ11、−Ｃ（Ｏ）Ｒ12、ＣＮまたはＮＯ2；Ｒ5は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、ハロゲン、−ＮＲ8Ｒ9、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ20,−ＯＲ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ21、ＳＲ11、−Ｃ（Ｏ）Ｒ12、ＣＮまたはＮＯ2；
Ｒ6は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ6-10アリール、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルケニルまたは−ＣＨ2Ｒ19；  
Ｒ7は、置換されていてもよい複素環、−ＳＲ11、−ＮＲ8Ｒ9  、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2Ｒ19、−ＢＲ13Ｒ14、−Ｓ（Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＮ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2Ｒ19、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ）（ＰＯ3Ｈ2）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ16または−Ｐ（Ｏ）Ｒ17Ｒ18；
Ｒ8は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよい複素環，または置換されていてもよいＣ6-10アリール；Ｒ9は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよい複素環，または置換されていてもよいＣ6-10アリール；Ｒ10は、水素または置換されていてもよいＣ1-8アルキル；
Ｒ11は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキルまたは−ＣＦ3；
Ｒ12は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、ヒドロキシル、−ＯＲ24または−ＮＲ8Ｒ9；
Ｒ13は、−ＯＲ22；
Ｒ14は、−ＯＲ23；
Ｒ15は、置換されていてもよいＣ1-8アルキル；
Ｒ16は、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、−ＮＲ8Ｒ9、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ19またはヒドロキシル；
Ｒ17は、ＯＲ10またはＮＲ8Ｒ9；
Ｒ18は、ＯＲ10またはＮＲ8Ｒ9；
Ｒ19は、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ6-10アリールまたは置換されていてもよいＣ3-8シクロアルケニル；
Ｒ20は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよい複素環，または置換されていてもよいＣ6-10アリール；Ｒ21は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよい複素環，または置換されていてもよいＣ6-10アリール；Ｒ22は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキルである、またはＲ23と共に環を形成することができる；
Ｒ23は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキルである、またはＲ22と共に環を形成することができる；
Ｒ24は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよい複素環，または置換されていてもよいＣ6-10アリール、である。
【００３９】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、直鎖部または分岐部またはそれらの組み合わせをもち、１〜８個の炭素原子を含む、飽和で一価または二価ハイドロカーボン部を指す。前記アルキル基の１つのメチレン（−ＣＨ2−）基は、酸素、硫黄、スルホキシド、窒素、カルボニル、カルボキシル、スルホニル、スルフェート、スルホネート、アミド、スルホンアミドによって、二価Ｃ3-8シクロアルキルによって、二価複素環によって、または二価アリール基によって置き換えることができる。アルキル基は１つ以上のキラル中心をもつことができる。アルキル基は、独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シクロアルキル基、アミノ基、複素環基、アリール基、カルボン酸基、ホスホン酸基、スルホン酸基、リン酸基、ニトロ基、アミド基、スルホンアミド基によって置換することができる。
【００４０】
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、飽和環状ハイドロカーボン由来の３〜８個の炭素原子からなる一価または二価の基を指す。シクロアルキル基は、単環または多環でありうる。シクロアルキルは、独立して、ハロゲン原子、スルホニルＣ1-8アルキル基、スルホキシドＣ1-8アルキル基、スルホンアミド基、ニトロ基、シアノ基、−ＯＣ1-8アルキル基、−ＳＣ1-8アルキル基、−Ｃ1-8アルキル基、−Ｃ2-6アルケニル基、−Ｃ2-6アルキニル基、ケトン基，アルキルアミノ基、アミノ基、アリール基、Ｃ3-8シクロアルキル基またはヒドロキシル基によって置換することができる。
【００４１】
本明細書で使用される用語「シクロアルケニル」は、飽和シクロアルキル由来の３〜８個の炭素原子からなり少なくとも１つの二重結合をもつ一価または二価の基を指す。シクロアルケニル基は、単環または多環でありうる。シクロアルケニル基は、独立して、ハロゲン原子、スルホニル基、スルホキシド基、ニトロ基、シアノ基、−ＯＣ1-6アルキル基、−ＳＣ1-6アルキル基、−Ｃ1-6アルキル基、−Ｃ2-6アルケニル基、−Ｃ2-6アルキニル基、ケトン基，アルキルアミノ基、アミノ基、アリール基、Ｃ3-8シクロアルキル基またはヒドロキシル基によって置換することができる。
【００４２】
本明細書で使用される用語「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素原子を指す。
【００４３】
本明細書で使用される用語「アルケニル」は、飽和アルキル由来の２〜６個の炭素原子からなり、少なくとも１つの二重結合をもつ一価または二価ハイドロカーボンラジカルを指す。前記アルケニルの１つのメチレン（−ＣＨ2−）基は、酸素、硫黄、スルホキシド、窒素、カルボニル、カルボキシル、スルホニル、硫酸塩、スルホン酸塩、アミド、スルホンアミドによって、二価Ｃ3-8シクロアルキルによって、二価複素環によって、または二価アリール基によって置き換えることができる。Ｃ2-6アルケニルは、ＥまたはＺコンフィギュレーションでありうる。アルケニル基は、上で定義されたアルキル基またはによって、またはハロゲン原子によって置換することができる。
【００４４】
本明細書で使用される用語「アルキニル」は、２〜６個の炭素原子からなり、飽和アルキルに由来し、少なくとも１つの三重結合をもつ一価または二価のハイドロカーボンラジカルを指す。前記アルキニルの１つのメチレン（−ＣＨ2−）基は、酸素、硫黄、スルホキシド、窒素、カルボニル、カルボキシル、スルホニル、硫酸塩、スルホン酸塩、アミド、スルホンアミドによって、二価Ｃ3-8シクロアルキルによって、二価複素環によって、または二価アリール基によって置き換えることができる。アルキニル基は、上で定義されたアルキル基によって、またはハロゲン原子によって置換することができる。
【００４５】
本明細書で使用される用語「複素環」は、芳香族または非芳香族、飽和または不飽和でありえて、酸素、窒素、硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子またはそれらの２つ以上の組み合わせを含み、炭素環構造を阻害する３〜１０員環を指す。前記複素環には、Ｃ＝Ｏが介在することができ、ＳおよびＮヘテロ原子は酸化することができる。複素環は、単環または多環でありうる。複素環部は、ハロゲン原子、スルホニル基、スルホキシド基、ニトロ基、シアノ基、−ＯＣ1-6アルキル基、−ＳＣ1-6アルキル基、−Ｃ1-8アルキル基、−Ｃ2-6アルケニル基、−Ｃ2-6アルキニル基、ケトン基，アルキルアミノ基、アミノ基、アリール基、Ｃ3-8シクロアルキル基またはヒドロキシル基によって置換することができる。
【００４６】
本明細書で使用される用語「アリール」は、１つの水素原子を取り除くことによる、６〜１０個の炭素原子を含む環からなる芳香族ハイドロカーボンに由来する有機部を指す。
アリールハロゲン原子、スルホニルＣ1-6アルキル基、スルホキシドＣ1-6アルキル基、スルホンアミド基、炭素環状酸基、Ｃ1-6アルキルカルボキシレート（エステル）基、アミド基、ニトロ基、シアノ基、−ＯＣ1-6アルキル基、−ＳＣ1-6アルキル基、−Ｃ1-6アルキル基、−Ｃ2-6アルケニル基、−Ｃ2-6アルキニル基、ケトン基、アルデヒド，アルキルアミノ基、アミノ基、アリール基、Ｃ3-8シクロアルキル基またはヒドロキシル基によって置換することができる。アリールは、単環または多環でありうる。
【００４７】
本明細書で使用される用語「ヒドロキシル」は、化学式「-ＯＨ」のグループを表す。
【００４８】
本明細書で使用される用語「カルボニル」は、化学式「−Ｃ（Ｏ）−」のグループを表す。
【００４９】
本明細書で使用される用語「ケトン」は、−（ＣＯ）Ｒxなどの炭素原子に結合したカルボニル基をもつ有機化合物を表し、ここでＲxは、上で定義されたアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環とすることができる。
【００５０】
本明細書で使用される用語「アミン」は、化学式「−ＮＲxＲy」のグループを表し、ここでＲxおよびＲyは同じとすることができ、また独立して上で定義されたＨ，アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環とすることができる。
【００５１】
本明細書で使用される用語「カルボキシル」は、化学式「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−」のグループを表す。
【００５２】
本明細書で使用される用語「スルホニル」は、化学式「−ＳＯ2-」のグループを表す。
【００５３】
本明細書で使用される用語「硫酸塩」は、化学式「−Ｏ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−」のグループを表す。
【００５４】
本明細書で使用される用語「スルホン酸塩」は、」は、化学式「−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−」のグループを表す。
【００５５】
本明細書で使用される用語「カルボン酸」は、化学式「−Ｃ（Ｏ）ＯＨ」のグループを表す。
【００５６】
本明細書で使用される用語「ニトロ」は、化学式「-ＮＯ2」のグループを表す。
【００５７】
本明細書で使用される用語「シアノ」は、化学式「−ＣＮ」のグループを表す。
【００５８】
本明細書で使用される用語「アミド」は、化学式「−Ｃ（Ｏ）ＮＲxＲy」のグループを表し、ここでＲxおよびＲyは同じとすることができ、また独立して上で定義されたＨ，アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環とすることができる。
【００５９】
本明細書で使用される用語「スルホンアミド」は、化学式「−Ｓ（Ｏ）2ＮＲxＲy」のグループを表し、ここでＲxおよびＲyは同じとすることができ、また独立して上で定義されたＨ，アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環とすることができる。
【００６０】
本明細書で使用される用語「スルホキシド」は、化学式「−Ｓ（Ｏ）−」のグループを表す。
【００６１】
本明細書で使用される用語「ホスホン酸」は、化学式「−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2」のグループを表す。
【００６２】
本明細書で使用される用語「リン酸」は、化学式「−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2」のグループを表す。
【００６３】
本明細書で使用される用語「スルホン酸」は、化学式「−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ」のグループを表す。
【００６４】
本明細書で使用される化学式「Ｈ」は、水素原子を表す。
【００６５】
本明細書で使用される化学式「Ｏ」は、酸素原子を表す。
【００６６】
本明細書で使用される化学式「Ｎ」は、窒素原子を表す。
【００６７】
本明細書で使用される化学式「Ｓ」は、硫黄原子を表す。
【００６８】
別の態様において、ＦＰＲ２アゴニストは、表１から選択される化合物である。
【表１】
2019108391.tif 000016
2019108391.tif 000017
ＵＳ２００５／０１３７２３０Ａ１およびＵＳ７８２０６７３により、第Ｘａ凝固因子阻害剤が開示されており、血栓塞栓性疾患の予防および／または治療ならびに／または腫瘍の治療に用いることができる。２−（｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパン酸、（２Ｓ）−２−（｛［（４−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパン酸、（２Ｓ）−３−フェニル−２−［（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］プロパン酸、メチル２−（｛［（４−ヨードフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパノエート、（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパン酸、（２Ｒ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパン酸は、活性血液凝固因子Ｘ（Ｆｘａ）阻害剤としての尿素誘導体の合成における中間体である。
【００６９】
ＪＰ６３２３２８４６により、Ｎ−（ｐ−ブロモフェニルカルバミル）誘導体である、（（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパン酸、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−メチルペンタン酸、２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸、（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−メチルブタン酸）の、新規クロマトグラフィー用キラル固定相を備えたＨＰＬＣカラム上での分解が開示されている。
【００７０】
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  （１９８７），  ４０４（１），  １１７−２２およびＣｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉａ  （１９８７），  ２３（１０），  ７２７−３０には、鏡像異性タンパク質アミノ酸ｐ−ブロモフェニルカルバミル誘導体である、（（２Ｒ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパン酸、（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパン酸）の、水性移動相を用いた溶出による新規キラル固定相上での分解が記載されている。
【００７１】
Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ，  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （１９７２），  ２７２（４），  ６６７−７１には、パラニトロフェニル−カルバミル−フェニルアラニルｔＲＮＡのポリウリジル酸に依存した結合において、化合物（２Ｓ）−２−（｛［（４−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパン酸）が記載されている。
【００７２】
別の態様において、ＦＰＲ２アゴニストは、表２から選択される化合物である。
【表２】
2019108391.tif 000018
表２の化合物はＡｕｒｏｒａ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社などの化学ライブラリーから入手可能である。
【００７３】
別の態様において、ＦＰＲ２アゴニストは、表３から選択される。
【表３】
2019108391.tif 000019
2019108391.tif 000020
2019108391.tif 000021
表３の化合物はＣｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｌｏｃｋ  Ｌｔｄ社などの化学ライブラリーから入手可能である。
【００７４】
本発明のさらに別の実施形態において、Ｎ−ホルミルペプチド受容体様１受容体の調節に関連した障害の治療方法が提供される。
【００７５】
当該方法は、例えば本発明の少なくとも１つの化合物を治療上有効な量含む医薬組成物を、その必要のある対象に投与することにより、実施することができる。
【００７６】
Ｎ−ホルミルペプチド受容体様１受容体モジュレーターの治療的有用性は、皮膚炎症および疾患であり、皮膚創傷治療、肥厚性瘢痕、ケロイド、やけど、酒さ、アトピー性皮膚炎、にきび、乾癬、脂漏性皮膚炎、光線角化症、基底細胞がん、扁平上皮細胞がん、メラノーマ、ウイルス性いぼ、光老化、光損傷、肝斑、炎症後色素沈着過剰症、その他色素沈着障害、および脱毛症（瘢痕性および非瘢痕性形状）を含むがこれらに限定されない。
【００７７】
これらの化合物は、ヒトを含む哺乳類に対する、Ｎ−ホルミルペプチド受容体様１受容体調節により緩和される一連の状態および疾患、つまり皮膚炎症および疾患であり、皮膚創傷治療、肥厚性瘢痕、ケロイド、やけど、酒さ、アトピー性皮膚炎、にきび、乾癬、脂漏性皮膚炎、光線角化症、基底細胞がん、扁平上皮細胞がん、メラノーマ、ウイルス性いぼ、光老化、光損傷、肝斑、炎症後色素沈着過剰症、その他色素沈着障害、および脱毛症（瘢痕性および非瘢痕性形状）を含むがこれらに限定されない、の治療に有用である。
【００７８】
本発明のなおも別の実施形態において、ＦＰＲＬ−１受容体の調節に関連した障害の治療方法が提供される。当該方法は、例えば治療上有効な量の本発明の少なくとも１つの化合物またはそれらの組み合わせ、またはそれらの薬剤的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、結晶形および各異性体、光学異性体、ジアステレオマーを含む医薬組成物を、その必要のある対象に投与することにより、実施することができる。
【００７９】
任意のケースにおいて、実際の化合物の投与量は、状態の深刻度、対象の年齢および体重、対象の全体的な身体状況、状態の原因ならびに投与経路などの周辺状況を考慮のうえ医師によって決定されるであろう。
【００８０】
対象は、錠剤、液体、カプセル、粉末などの任意の許容される形態で化合物を経口投与され、特に対象が吐き気を催している場合は、その他の経路が望ましいもしくは必要な場合がある。そのようなその他の経路には、経皮、非経口、皮下、鼻腔内、インプラントステント経由、髄腔内、硝子体内、眼へ局所的、眼の後ろ、筋肉内、静脈内、および直腸内の方式の送達が、必ず含まれる。さらには、製剤は、活性化合物の放出を所与の期間にわたり遅らせるか、または治療過程の間の所与の時間に放出される薬剤の量を注意深く制御するように設計してもよい。
【００８１】
別の本発明の実施形態では、薬学的に許容可能なキャリア中に少なくとも１つの本発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。語句の「薬学的に許容可能な」は、キャリア、希釈剤または賦形剤が、他の製剤成分と適合し、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００８２】
本発明の医薬組成物は、固体、溶液、乳剤、分散液、パッチ、ミセル、リポソーム、などの形態で使用でき、得られた組成物は、腸内または非経口の適用に適する有機または無機担体または賦形剤を含む混合物中に有効成分として、１つ以上の本発明化合物を含む。
発明化合物は、例えば、錠剤、ペレット、カプセル剤、坐剤、溶液剤、乳剤、懸濁剤、および他のいずれかの使用に適する形態のための、通常の非毒性の薬学的に許容できる担体と組み合わせてもよい。使用可能な担体には、グルコース、ラクトース、アカシアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプンペースト、マグネシウム三珪酸塩、タルク、コーンスターチ、ケラチン、コロイド状シリカ、ジャガイモデンプン、尿素、中程度の鎖長のトリグリセリド、デキストラン、および製剤の製造での使用に適する固体、半固体、または液体形態の他の担体が含まれる。追加の助剤には、安定化剤、濃化剤および着色料ならびに香料を使用できる。発明化合物は、プロセスまたは疾患状態に対する所望の効果を生み出すのに十分な量として、医薬組成物中に含まれる。
【００８３】
発明化合物を含む医薬組成物は、経口使用に適する形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散可能粉末または粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤またはエリキシル剤であってもよい。経口使用を目的とする組成物は、任意の当技術分野で既知の医薬組成物製造方法により調製でき、このような組成物は、薬学的に上品で口当たりがいい製剤を提供するために、ショ糖、ラクトース、またはサッカリンなどの甘味料、ペパーミント、冬緑油またはチェリー油などの調味料、着色料および保存剤からなる群より選択される１つ以上の薬剤を含んでもよい。非毒性の薬学的に許容できる賦形剤と混合された発明化合物を含む錠剤も、既知の方法で製造可能である。
使われる賦形剤は、例えば、（１）不活性の希釈剤、例えば、カルシウム炭酸塩、ラクトース、リン酸カルシウムまたはナトリウムリン酸塩、（２）造粒および崩壊剤、例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプンまたはアルギン酸、（３）結合剤、例えば、トラガントガム、コーンスターチ、ゼラチンまたはアラビアゴム、および（４）潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または滑石であってよい。錠剤は、未コートであっても、または既知の技術でコートし、消化管中での崩壊と吸収を遅らせて、それにより、長期にわたる持続作用を付与してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはグリセリルジステアラートなどの時間遅延材料を採用してもよい。
【００８４】
一部のケースでは、経口使用製剤は、硬ゼラチンカプセル剤の形態であってもよく、この場合、本発明の化合物は、不活性の固体希釈剤、例えば、カルシウム炭酸塩、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される。それらは、軟ゼラチンカプセル剤の形態であってもよく、この場合、本発明化合物は、水または油状媒体、例えば、ピーナッツオイル、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合される。
【００８５】
発明化合物を含む医薬組成物は、例えば、油性懸濁液として、溶液または水性液体もしくは非水性液体中の懸濁液として、または水中油もしくは油中水液体乳液として、局所的使用に適した形態であってもよい。
【００８６】
医薬組成物は、無菌の注射可能懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、適切な分散または湿潤剤および懸濁剤を使って既知の方法に従って処方できる。また、無菌注射可能製剤は、非毒性で非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としての無菌の注射可能溶液または懸濁液であってもよい。無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁剤として従来から採用されている。このために、合成モノまたはジグリセリド、脂肪酸（オレイン酸を含む）、ゴマ油、ヤシ油、ピーナッツオイル、綿実油、などの天然植物油、またはエチルオレアートのような合成脂肪質媒体、などの任意の無菌性の不揮発性油を採用できる。緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、などを、必要に応じ、組み込むことができる。
【００８７】
また、本発明の化合物は、薬剤の直腸投与用として、坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、本発明の化合物を、常温で固体であるが、直腸腔中で液化、および／または溶解して薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールの合成グリセリドエステルと混合して調製できる。
【００８８】
個別対象の症状の重症度は、広い範囲で変動し、各薬剤は、その独特の治療特性を有する場合があるので、各対象に対し採用される正確な投与方式および投与量は、施術者の裁量に委ねられる。
【００８９】
本明細書記載の化合物および医薬組成物は、ヒトを含む哺乳動物の、Ｎ−ホルミルペプチド受容体様１（ＦＰＲＬ−１）受容体アゴニストまたは機能的アンタゴニストによる治療に応答する疾患の治療、および／または状態の軽減のための薬物として有用である。従って、さらなる本発明の実施形態では、Ｎ−ホルミルペプチド受容体様１（ＦＰＲＬ−１）受容体の調節に関連する疾患の治療方法が提供される。このような方法は、例えば、治療有効量の少なくとも１つの発明化合物を含む医薬組成物を、それを必要としている対象に投与することにより、行うことができる。本明細書で使用される用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床医により探究されている生物学的または医学的応答を、医薬組成物を必要としている対象が誘発する医薬組成物の量を意味する。一部の実施形態では、医薬組成物を必要としている対象は、哺乳動物である。一部の実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。
【００９０】
試料および方法
ＦＰＲ２アゴニストは、様々な種類の肌の疾患に対し治療効果があることが期待されるが、パンチ皮膚創傷のマウスモデルにおける創傷治療（図２）を示すことにより例示されている。このモデルにおける抗炎症活性は、表４に記載のＦＰＲ２アゴニストによって例示されている。
【００９１】
ＦＬＩＰＲ  ヒトＦＰＲ２受容体を安定的に発現したＨＥＫ−Ｇα１６細胞を使用した。
使用の前日に、１８，０００細胞／ウエルを３８４ウエルポリ−Ｄ−リシンコートプレート中に置いた。成長培地は、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１％抗菌・抗真菌抗生物質（ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ−ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃ）、５０μｇ／ｍｌヒグロマイシンおよび４００μｇ／ｍｌジェネテシンを追加したＤＭＥＭ培地であった。実験当日、細胞を二回２０ｍＭＨＥＰＥＳ（ＨＢＳＳ／ｈｅｐｅｓバッファー）を追加したハンクス平衡塩溶液で洗浄した。細胞は次いでＨＢＳＳ／Ｈｅｐｅｓバッファーで希釈した２μＭのＦｌｕｏ−４で着色し、３７℃で４０分間培養した。細胞プレートを４回洗浄して細胞外染料を取り除き、ＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダー（Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社）に置いた。リガンドはＨＢＳＳ／Ｈｅｐｅｓバッファーで希釈し、３８４−ウエルマイクロプレートで準備した。Ｃａ+2応答データを相対蛍光単位で得た。
【表４】
2019108391.tif 000022
2019108391.tif 000023
2019108391.tif 000024
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【００９２】
免疫細胞化学  通常のヒトの皮膚における局在性を示すために、ＦＰＲ２に特異な抗体での蛍光免疫細胞化学検査が使用された。ＦＰＲ２タンパク質を検出するのに１：２００で希釈された抗ＦＰＲ２抗体（Ａｂｃａｍ社製）が使用された。
【００９３】
皮膚創傷治療モデル  ５匹のＩＣＲ系、オス、体重２４〜２８ｇのマウスのグループが使用された。実験中、試験動物は個別のケージに収容された。ヘキソバルビタール麻酔（９０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）の下、各動物の肩および背中部分の毛を剃った。輪郭のはっきりしたパンチ（内径１２ｍｍ）を施し、皮筋層および付着した組織を含む皮膚を取り除いた。プラスチックプレートに写し取られた創傷部位は、１、３、５、７、９および１１日目にＩｍａｇｅ-ＰｒｏＰｌｕｓ（Ｍｅｄｉａ  Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ社、バージョン４．５．０．２９）を用いて測定された。試験物質及びビヒクル（プラセボ、２０μＬ／マウス）を、１日１回、皮膚パンチ後連続する１０日間、局所投与（ＴＯＰ）した。０．５％ＣＭＣ／ＰＢＳ中のＣＧＳ−２１６８０、ｐＨ７．４の正のコントロールを、同じ投与計画で、局所的に与えた。創傷閉鎖率（％）を計算し、創傷の半閉鎖時間（ＣＴ５０）を、Ｇｒａｐｈ−Ｐｒｉｓｍ（Ｇｒａｐｈ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  ＵＳＡ社）を用いて線形回帰法により解析した。治療群とビヒクル群との比較のため、各測定時点で、一方向ＡＮＯＶＡ、次いでＤｕｎｎｅｔｔテストを行った。差異は、Ｐ＜０．０５で有意とする。
【００９４】
マウスにおける酒さのＬＬ３７誘発モデル  投与の前に、動物たちにイソフルランで軽度に麻酔をかけ、基準となる左右の耳の厚み測定をデジタルキャリパー（ミツトヨ、２９３−３４０）を用いて行う。ｔ＝−１時間において、動物たちにイソフルランで軽度に麻酔をかけ、ＰＢＳ：エタノール（５０：５０）からなるビヒクル中に処方された１０μＬのＦＰＲ２アゴニストまたはビヒクルコントロールを両耳に局所投与できるようにする（背面）。ｔ＝０時間において、マウスに再度麻酔をかける。耳の厚み測定の後、２０ｕＬのＬＬ−３７（１００μＭ）を右耳に注射し、ＰＢＳを左耳に注射する。さらに耳の厚み測定をｔ＝３および６時間において行う。最後の時点の後、マウスはＣＯ2吸入によって安楽死させ、耳部分は追加の分析のため回収される。
【００９５】
インビトロヒト皮膚浸透モデル  簡単に、２ドナーからの分層ヒト腹部皮膚（約０．５０ｍｍ）部分をフロー型拡散セル（ＰｅｒｍｅＧｅａｒ社）にのせた。ＦＰＲ２アゴニストを、１０μＬの投薬量で０．６４ｃｍ2の面積に塗布する（化合物あたりｎ＝７）。ＰＢＳは約４２μＬ／分の一定流量で皮膚の直下に送り込まれる。受容体の液体サンプルは、１、３、６、１２および２４時間の時点で回収され、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析される。
【図１】
2019108391.tif 000048
【図２】
2019108391.tif 000049
【図３】
2019108391.tif 000050
【手続補正書】
【提出日】平成31年4月10日(2019.4.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ホルミルペプチド受容体２の少なくとも一つのアゴニストを治療上有効な量含む医薬組成物を投与することを含む、局所的または全身的な輸送による皮膚炎症および皮膚疾患の治療が必要な対象における、局所的または全身的な輸送による皮膚炎症および皮膚疾患の治療方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９５】
インビトロヒト皮膚浸透モデル  簡単に、２ドナーからの分層ヒト腹部皮膚（約０．５０ｍｍ）部分をフロー型拡散セル（ＰｅｒｍｅＧｅａｒ社）にのせた。ＦＰＲ２アゴニストを、１０μＬの投薬量で０．６４ｃｍ2の面積に塗布する（化合物あたりｎ＝７）。ＰＢＳは約４２μＬ／分の一定流量で皮膚の直下に送り込まれる。受容体の液体サンプルは、１、３、６、１２および２４時間の時点で回収され、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析される。
また、本発明としては、以下の態様も好ましい。
〔１〕  ホルミルペプチド受容体２の少なくとも一つのアゴニストを治療上有効な量含む医薬組成物を投与することを含む、局所的または全身的な輸送による皮膚炎症および皮膚疾患の治療が必要な対象における、局所的または全身的な輸送による皮膚炎症および皮膚疾患の治療方法。
〔２〕  前記皮膚炎症および皮膚疾患は、皮膚創傷治療、肥厚性瘢痕、ケロイド、やけど、酒さ、アトピー性皮膚炎、にきび、乾癬、脂漏性皮膚炎、光線角化症、基底細胞がん、扁平上皮細胞がん、メラノーマ、ウイルス性いぼ、光老化、光損傷、肝斑、炎症後色素沈着過剰症、色素沈着障害、瘢痕性および非瘢痕性形状の脱毛症から選択される、〔１〕に記載の方法。
〔３〕  前記ＦＰＲ２アゴニストは化学式Ｉで表される、〔１〕に記載の方法
2019108391.tif 000051
（式中、
Ｒ1は、ｓｅｃ−ブチル、Ｃ6-10アリール、−ＣＨ2−（Ｃ6-10）アリール、−ＣＨ2−複素環、Ｃ4-8シクロアルキルもしくはＣ3-8シクロアルケニルまたは複素環、
Ｒ2は、ハロゲンまたはメチル、
Ｒ3は、ハロゲン、
Ｒ4は、Ｈ、メチルまたはハロゲン、
Ｒ5はＯＲ6またはＮＨ2、および
Ｒ6は、ＨまたはＣ2-4アルキルである）。
〔４〕  前記ＦＰＲ２アゴニストは、
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−メチルペンタン酸、
（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタン酸、
（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−｛［（４−ヨードフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタン酸、および
（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［４−（メチルサルファニル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタン酸
から選択される、〔３〕に記載の方法。
〔５〕  前記ＦＰＲ２アゴニストは化学式ＩＩで表される、〔１〕に記載の方法
2019108391.tif 000052
（式中、
ａは１およびｂは０、
ａは０およびｂは１、
ａは１およびｂは１、
Ｒ1は、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ6-10アリール、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルケニル、−ＮＲ11Ｒ12または−ＯＲ13、
Ｒ2は、置換されていてもよいＣ1-8アルキルまたは置換されていてもよいＣ6-10アリール、
Ｒ3は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、ハロゲン、−ＣＯＯＲ15、−ＯＲ13、−ＮＲ11Ｒ12、ＮＯ2、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ6-10アリールまたは置換されていてもよいＣ3-8シクロアルケニル、
Ｒ4は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、ハロゲン、−ＣＯＯＲ15、−ＯＲ13、−ＮＲ11Ｒ12、ＮＯ2、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ6-10アリールまたは置換されていてもよいＣ3-8シクロアルケニル、
Ｒ5は、ハロゲン、−ＣＦ3または−Ｓ（Ｏ）nＲ14、
ｎは、０、１または２、
Ｒ6は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、ハロゲン、−ＣＯＯＲ15、−ＯＲ13、−ＮＲ11Ｒ12、ＮＯ2、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ6-10アリールまたは置換されていてもよいＣ3-8シクロアルケニル、
Ｒ7は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、ハロゲン、−ＣＯＯＲ15、−ＯＲ13、−ＮＲ11Ｒ12、ＮＯ2、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ6-10アリールまたは置換されていてもよいＣ3-8シクロアルケニル、
Ｒ8は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキルまたは置換されていてもよいＣ6-10アリール、
Ｒ9は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキルまたは置換されていてもよいＣ6-10アリール、
Ｒ10は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキルまたは置換されていてもよいＣ6-10アリール、
Ｒ9aは、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキルまたは置換されていてもよいＣ6-10アリール、
Ｒ10aは、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキルまたは置換されていてもよいＣ6-10アリール、
Ｒ11は、水素または置換されていてもよいＣ1-8アルキル、
Ｒ12は、水素または置換されていてもよいＣ1-8アルキル、
Ｒ13は、水素または置換されていてもよいＣ1-8アルキル、
Ｒ14は、水素、ＣＦ3または置換されていてもよいＣ1-8アルキル、および
Ｒ15は、水素または置換されていてもよいＣ1-8アルキル、である）。
〔６〕  前記ＦＰＲ２アゴニストは、
｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝ペンタノイル］アミノ｝酢酸、
｛［（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−メチルペンタノイル］アミノ｝酢酸、
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−メチルペンタン酸、
２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］アミノ｝−２−メチルプロパン酸、
｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］アミノ｝酢酸、
｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］アミノ｝酢酸、
２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−Ｎ−（２−オキサゼパン−３−イル）−３−フェニルプロパンアミド、
｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−フェニルプロパノイル］アミノ｝酢酸、
３−｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−フェニルプロパノイル］アミノ｝プロパン酸、
（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−フェニルプロパンアミド、
｛［（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−メチルペンタノイル］アミノ｝酢酸、
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−メチルペンタンアミド、
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−メチルペンタンアミド、
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−メチル−Ｎ−（２−オキソプロピル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−Ｎ−（２−オキソプロピル）−３−フェニルプロパンアミド、
（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−フェニルプロパンアミド、
メチル｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝ペンタノイル］アミノ｝アセテート、
プロパン−２−イル｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝ペンタノイル］アミノ｝アセテート、
｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝ペンタノイル］アミノ｝酢酸、
（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルペンタンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチル−Ｎ−（２−オキソプロピル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝ペンタンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝ペンタンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチル−Ｎ−（２−オキソプロピル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］アミノ｝プロパン酸、
（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］アミノ｝プロパン酸、
（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］アミノ｝−３−メチルブタン酸、
（２Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタンアミド、（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチルペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−メチルペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−４−メチルペンタンアミド、
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］アミノ｝ペンタノエート、
（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］アミノ｝ペンタン酸
（２Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−アミノ−１−オキソペンタン−２−イル］−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタンアミド、
（２Ｓ）−｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］アミノ｝（フェニル）エタン酸、
（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチル−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）ペンタンアミド、
［（２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２，４−ジメチルペンタノイル）アミノ］酢酸、
［（２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２−エチルブタノイル）アミノ］酢酸、
（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−Ｎ−［（３−ヒドロキシ−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−４−メチルペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−メチルペンタンアミド、
｛［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝酢酸、
｛［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［４−（メチルサルファニル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝酢酸、
（２Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタンアミド、
２−メチル−２−｛［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝プロパン酸、
｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−（メチルサルファニル）ブタノイル］アミノ｝酢酸、
｛［２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］アミノ｝酢酸、
ｔｅｒｔ−ブチル｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］（メチル）アミノ｝アセテート、および
｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］（メチル）アミノ｝酢酸
から選択される、〔５〕に記載の方法。
〔７〕  前記ＦＰＲ２アゴニストは化学式ＩＩＩで表される、〔１〕に記載の方法
2019108391.tif 000053
（式中、
Ｒ1は、ハロゲン、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、ＯＲ9、Ｃ（Ｏ）Ｒ10、ＮＯ2、ＮＲ13Ｒ14、ＣＮ、ＳＲ15またはＳＯ2Ｒ16、
Ｒ2は、ハロゲン、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、ＣＦ3、ＯＲ9、Ｃ（Ｏ）Ｒ10、ＮＯ2、ＮＲ13Ｒ14、ＣＮ、ＳＲ15またはＳＯ2Ｒ16、
Ｒ3は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルケニル、置換されていてもよいＣ6-10アリール、置換されていてもよい複素環である、またはＲ5と共に置換されていてもよい１０または１１員多環を形成する、
Ｒ4は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、
2019108391.tif 000054
置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルケニル、置換されていてもよいＣ6-10アリール、置換されていてもよい複素環である、またはＲ5と共に、スピロ単環もしくは多環で、炭素環もしくは複素環の、飽和もしくは不飽和の置換されていてもよい５〜１０員環を形成する、
Ｒ5は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルケニル、置換されていてもよいＣ6-10アリール、置換されていてもよい複素環である、またはＲ4と共に、スピロ単環もしくは多環で、炭素環もしくは複素環の、飽和もしくは不飽和の置換されていてもよい５〜１０員環を形成する、もしくはＲ3と共に置換されていてもよい５または６員環を形成する、Ｒ6は、ハロゲン、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、ＯＲ9、Ｃ（Ｏ）Ｒ10、ＮＯ2、ＮＲ13Ｒ14、ＣＮ、ＳＲ15またはＳＯ2Ｒ16、
Ｒ7は、ハロゲン、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、ＯＲ9、Ｃ（Ｏ）Ｒ10、ＮＯ2、ＮＲ13Ｒ14、ＣＮ、ＳＲ15またはＳＯ2Ｒ16、
Ｒ8は、ハロゲン、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、ＯＲ9、Ｃ（Ｏ）Ｒ10、ＮＯ2、ＮＲ13Ｒ14、ＣＮ、ＳＲ15またはＳＯ2Ｒ16、
Ｒ9は、水素、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1-8アルキル）または置換されていてもよいＣ1-8アルキル、Ｒ10は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、Ｏ（Ｃ1-8アルキル）、ＮＲ11Ｒ12またはＯＨ、
Ｒ11は、水素、置換されていてもよいＣ6-10アリールまたは置換されていてもよいＣ1-8アルキル、
Ｒ12は、水素、置換されていてもよいＣ6-10アリールまたは置換されていてもよいＣ1-8アルキル、
Ｒ13は、水素、置換されていてもよいＣ6-10アリールまたは置換されていてもよいＣ1-8アルキル、
Ｒ14は、水素、置換されていてもよいＣ6-10アリール、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1-8アルキル）またはＳＯ2（Ｃ1-8アルキル）、
Ｒ15は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキルまたはＯ（Ｃ1-8アルキル）、
Ｒ16は、ＯＨ、Ｏ（Ｃ1-8アルキル）、（Ｃ1-8アルキル）またはＮＲ11Ｒ12、
Ｒ17は、水素、置換されていてもよいＣ6-10アリールまたは置換されていてもよいＣ1-8アルキル、
Ｒ18は、水素、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1-8アルキル）、置換されていてもよいＣ6-10アリール、または置換されていてもよいＣ1-8アルキル、
Ｒ19は、水素、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1-8アルキル）、置換されていてもよいＣ6-10アリールまたは置換されていてもよいＣ1-8アルキル、
Ｒ20は、水素、置換されていてもよいＣ6-10アリールまたは置換されていてもよいＣ1-8アルキル、
Ｒ21は、水素、置換されていてもよいＣ6-10アリールまたは置換されていてもよいＣ1-8アルキル、
ｎは、１、２、３、４、または５、
ｍは、１、２、３、４、または５である）。
〔８〕  前記ＦＰＲ２アゴニストは、
１−（４−ブロモフェニル）−３−［４−エチル−２，５−ジオキソ−４−（２−フェニルエチル）イミダゾリジン−１−イル］尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−［４−エチル−２，５−ジオキソ−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−１−イル］尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−（４，４−ジエチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）尿素、
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（４，４−ジエチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−（２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−イル）尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−［４−メチル−２，５−ジオキソ−４−（２−フェニルエチル）イミダゾリジン−１−イル］尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−［４−メチル−２，５−ジオキソ−４−（２−フェニルエチル）イミダゾリジン−１−イル］尿素、
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−［４−エチル−２，５−ジオキソ−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−１−イル］尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−［２，５−ジオキソ−４，４−ジ（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−１−イル］尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−（４，４−ジシクロプロピル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−［４−エチル−２，５−ジオキソ−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−１−イル］尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−［４−エチル−２，５−ジオキソ−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−１−イル］尿素、
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−［４−エチル−２，５−ジオキソ−４−（２−フェニルエチル）イミダゾリジン−１−イル］尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−｛４−［２−（フラン−２−イル）エチル］−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−｛４−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−｛４−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−｛４−メチル−２，５−ジオキソ−４−［２−（チオフェン−２−イル）エチル］イミダゾリジン−１−イル｝尿素、
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−｛４−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−｛４−メチル−４−［２−（５−メチルフラン−２−イル）エチル］−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝尿素、
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−｛４−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−｛４−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝尿素、
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−｛４−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝尿素、
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−｛４−［２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−｛４−［２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−｛４−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−［４−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジオキソ−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−１−イル］尿素、
２−［１−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２，５−ジオキソ−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−４−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド、
メチル２−［２−（１−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−エチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）エチル］ベンゾエート、
２−［１−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２，５−ジオキソ−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−４−イル］−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミド、
２−［２−（１−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−エチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）エチル］安息香酸、
２−［２−（１−｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−エチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）エチル］安息香酸、
３−（｛［１−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２，５−ジオキソ−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−４−イル］アセチル｝アミノ）プロパン酸、
２−［１−｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２，５−ジオキソ−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−４−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド、
２−｛２−［１−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２，５−ジオキソ−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−４−イル］エチル｝安息香酸、
ジエチル［２−（｛［１−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２，５−ジオキソ−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−４−イル］アセチル｝アミノ）エチル］ホスホネート、
エチル３−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、
１−（４−ブロモフェニル）−３−｛４−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝尿素、および
３−（｛［１−｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２，５−ジオキソ−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−４−イル］アセチル｝アミノ）プロパン酸
から選択される、〔７〕に記載の方法。
〔９〕  前記ＦＰＲ２アゴニストは化学式ＶＩＩで表される、〔１〕に記載の方法
2019108391.tif 000055
（式中、
ｎは、０または１、
Ｒ1は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、ハロゲン、−ＮＲ8Ｒ9、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ20、−ＯＲ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ21、−ＳＲ11、−Ｃ（Ｏ）Ｒ12、ＣＮまたはＮＯ2、Ｒ2は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、ハロゲン、−ＮＲ8Ｒ9、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ20、−ＯＲ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ21、−ＳＲ11、−Ｃ（Ｏ）Ｒ12、ＣＮまたはＮＯ2、Ｒ3は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、ハロゲン、−ＮＲ8Ｒ9、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ20、−ＯＲ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ21、−ＳＲ11、−Ｃ（Ｏ）Ｒ12、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｓ（Ｏ）Ｒ15またはＳ（Ｏ）2Ｒ16、
Ｒ4は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、ハロゲン、−ＮＲ8Ｒ9、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ20、−ＯＲ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ21、−ＳＲ11、−Ｃ（Ｏ）Ｒ12、ＣＮまたはＮＯ2、Ｒ5は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、ハロゲン、−ＮＲ8Ｒ9、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ20、−ＯＲ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ21、ＳＲ11、−Ｃ（Ｏ）Ｒ12、ＣＮまたはＮＯ2、
Ｒ6は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ6-10アリール、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルケニルまたは−ＣＨ2Ｒ19、
Ｒ7は、置換されていてもよい複素環、−ＳＲ11、−ＮＲ8Ｒ9、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2Ｒ19、−ＢＲ13Ｒ14、−Ｓ（Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＮ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2Ｒ19、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ）（ＰＯ3Ｈ2）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ16または−Ｐ（Ｏ）Ｒ17Ｒ18、
Ｒ8は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよい複素環、または置換されていてもよいＣ6-10アリール、Ｒ9は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよい複素環、または置換されていてもよいＣ6-10アリール、Ｒ10は、水素または置換されていてもよいＣ1-8アルキル、
Ｒ11は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキルまたは−ＣＦ3、
Ｒ12は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、ヒドロキシル、−ＯＲ24または−ＮＲ8Ｒ9、
Ｒ13は、−ＯＲ22、
Ｒ14は、−ＯＲ23、
Ｒ15は、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、
Ｒ16は、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、−ＮＲ8Ｒ9、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ19またはヒドロキシル、
Ｒ17は、ＯＲ10またはＮＲ8Ｒ9、
Ｒ18は、ＯＲ10またはＮＲ8Ｒ9、
Ｒ19は、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ6-10アリールまたは置換されていてもよいＣ3-8シクロアルケニル、
Ｒ20は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよい複素環、または置換されていてもよいＣ6-10アリール、Ｒ21は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよい複素環、または置換されていてもよいＣ6-10アリール、Ｒ22は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキルである、またはＲ23と共に環を形成する、
Ｒ23は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキルである、またはＲ22と共に環を形成する、
Ｒ24は、水素、置換されていてもよいＣ1-8アルキル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよい複素環、または置換されていてもよいＣ6-10アリールである。）
〔１０〕  前記ＦＰＲ２アゴニストは、
｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝ペンタノイル］アミノ｝酢酸、
２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−Ｎ−（２−オキサゼパン−３−イル）−３−フェニルプロパンアミド、
エチル水素（｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
ジエチル（｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
ジエチル（｛［（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−メチルペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
エチル水素（｛［（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−メチルペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
ジエチル（｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝ペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
ジエチル（｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−フェニルプロパノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
ジエチル（２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］アミノ｝エチル）ホスホネート、
エチル水素（｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝ペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
ジプロパン−２−イル（｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝ペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
エチル水素（｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−フェニルプロパノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］アミノ｝メタンスルホン酸、
プロパン−２−イル水素｛［（２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］メチル｝ホスホネート、
ジプロパン−２−イル（｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
ジエチル（｛［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
エチル水素（｛［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
｛［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝メタンスルホン酸、および
ジエチル（｛［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［４−（メチルサルファニル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート
から選択される、〔９〕に記載の方法。
〔１１〕  前記ＦＰＲ２アゴニストは、
２−（｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパン酸、
（２Ｓ）−２−（｛［（４−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパン酸、
（２Ｓ）−３−フェニル−２−［（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］プロパン酸、
（２Ｓ）−２−（｛［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパン酸、
（２Ｓ）−２−（｛［（４−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパン酸、
３−フェニル−２−［（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］プロパン酸、
２−（｛［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパン酸、
メチル２−（｛［（４−ヨードフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパノエート、
（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパン酸、
（２Ｒ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパン酸、
３−フェニル−２−｛［（ピリジン−３−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝プロパン酸、
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−メチルペンタン酸、
（２Ｓ）−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）（フェニル）酢酸、
２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸、
（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−メチルブタン酸、
（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−メチルブタン酸、
１−（４−クロロフェニル）−３−（２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４，５］デカン−３−イル）尿素、
１−（４−クロロフェニル）−３−（４−エチル−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）尿素、
１−［４−メチル−２，５−ジオキソ−４−（２−フェニルエチル）イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル尿素、
１−（８−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４，５］デカン−３−イル）−３−（ｐ−トリル）尿素、
１−（２−フルオロフェニル）−３−［４−メチル−２，５−ジオキソ−４−（２−フェニルエチル）イミダゾリジン−１−イル］尿素、
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（４，４−ジエチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４、
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（２，５−ジオキソ−４，４−ジプロピルイミダゾリジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（４−エチル−２，５−ジオキソ−４−フェニルイミダゾリジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（４−クロロプロピル−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４、
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（４−エチル−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４，４−ジエチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセトアミド、
２−（４，４−ジエチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−［４−メチル−２，５−ジオキソ−４−（２−フェニルエチル）イミダゾリジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−２−アセトアミド、および
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−アセトアミド
から選択される、〔１〕に記載の方法。
【外国語明細書】
2019108391000001.pdf