(57)【要約】      （修正有）【課題】デスモシンまたはイソデスモシンを選択的に得る製造方法の提供。【解決手段】特定の溶媒中、リシン誘導体とアリシン誘導体体とを特定の触媒存在下で反応させる、式（Ｉ−１）又は式（Ｉ−２）で表される化合物の選択的な製造方法。2019108304.tif 000024（Ｒ1は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＮＨ2）ＣＯＯＨ基）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ−１）に示される化合物またはその塩および下記一般式（Ｉ−２）に示される化合物またはその塩の一方を他方に対して選択的に製造する方法であって、
【化１】
2019108304.tif 000018
（上記一般式（Ｉ−１）および（Ｉ−２）中、Ｒ1は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＮＨ2）ＣＯＯＨ基である。）
以下の溶媒群Ａおよび溶媒群Ｂのいずれか一つの溶媒群を選択する工程と、
溶媒群Ａ：水と水混和性有機溶媒との混合溶媒、
溶媒群Ｂ：有機塩素化合物溶媒、エーテル結合を有する非極性溶媒、および、総炭素数６以上１０以下の炭化水素溶媒、
溶媒群を選択する前記工程で選択した前記溶媒群に含まれる溶媒または混合溶媒から選択される溶媒または混合溶媒中で、下記一般式（ＸＩＩ）に示される化合物またはその塩と下記一般式（ＸＩＩＩ）に示される化合物とを下記一般式（ＸＩＶ）に示される化合物の存在下に反応させることにより、下記一般式（ＸＶ−１）またはその塩に示される化合物および下記一般式（ＸＶ−２）またはその塩に示される化合物の一方を他方に対して選択的に形成する工程と、
を含む、製造方法。
【化２】
2019108304.tif 000019
（上記一般式（ＸＩＩ）中、Ｘ1は保護されていてもよいアミノ基であり、Ｙ1は保護されていてもよいカルボキシル基である。）
【化３】
2019108304.tif 000020
（上記一般式（ＸＩＩＩ）中、Ｘ2は保護されていてもよいアミノ基であり、Ｙ2は保護されていてもよいカルボキシル基である。）
Ｍ（ＯＴｆ）3  （ＸＩＶ）
（上記一般式（ＸＩＶ）中、Ｍは３価の金属原子であり、Ｔｆはトリフルオロメチルスルホニル基である。）
【化４】
2019108304.tif 000021
（上記一般式（ＸＶ−１）および（ＸＶ−２）中、Ｘ1およびＹ1はそれぞれ前記一般式（ＸＩＩ）におけるＸ1およびＹ1と同一であり、Ｘ2およびＹ2はそれぞれ前記一般式（ＸＩＩＩ）におけるＸ2およびＹ2と同一である。また、Ｒ17は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨＸ2Ｙ2基である。）
【請求項２】
請求項１に記載の製造方法において、
前記溶媒群Ａが、水／テトラヒドロフラン混合溶媒、水／ジメチルスルホキシド混合溶媒、水／ジメチルホルムアミド混合溶媒、水／ジオキサン混合溶媒および水／ジメチルホルムアミド／ジオキサン混合溶媒を含み、
前記溶媒群Ｂが、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼンおよびトルエンを含む、製造方法。
【請求項３】
請求項１または２に記載の製造方法において、
溶媒群を選択する前記工程が、前記溶媒群Ａを選択する工程であって、
一般式（ＸＶ−１）またはその塩に示される化合物および一般式（ＸＶ−２）またはその塩に示される化合物の一方を他方に対して選択的に形成する前記工程が、前記一般式（ＸＶ−１）を選択的に得る工程である、製造方法。
【請求項４】
請求項３に記載の製造方法において、
一般式（ＸＶ−１）またはその塩に示される化合物および一般式（ＸＶ−２）またはその塩に示される化合物の一方を他方に対して選択的に形成する前記工程において、水／ジメチルホルムアミド混合溶媒中で、下記一般式（ＸＩＩ）に示される化合物またはその塩と下記一般式（ＸＩＩＩ）に示される化合物とを下記一般式（ＸＩＶ）に示される化合物の存在下に反応させる、製造方法。
【請求項５】
請求項４に記載の製造方法において、
前記水／ジメチルホルムアミド混合溶媒における混合体積比が、水／ジメチルホルムアミド＝０．５／１〜５／１である、製造方法。
【請求項６】
請求項１または２に記載の製造方法において、
溶媒群を選択する前記工程が、前記溶媒群Ｂを選択する工程であって、
一般式（ＸＶ−１）またはその塩に示される化合物および一般式（ＸＶ−２）またはその塩に示される化合物の一方を他方に対して選択的に形成する前記工程が、前記一般式（ＸＶ−２）を選択的に得る工程である、製造方法。
【請求項７】
請求項６に記載の製造方法において、
一般式（ＸＶ−１）またはその塩に示される化合物および一般式（ＸＶ−２）またはその塩に示される化合物の一方を他方に対して選択的に形成する前記工程において、ジオキサン、トルエン、ジクロロメタンおよびジクロロエタンからなる群から選択される溶媒中で、下記一般式（ＸＩＩ）に示される化合物またはその塩と下記一般式（ＸＩＩＩ）に示される化合物とを下記一般式（ＸＩＶ）に示される化合物の存在下に反応させる、製造方法。
【請求項８】
請求項１乃至７いずれか１項に記載の製造方法において、前記一般式（ＸＩＩ）におけるＸ1、Ｙ1、前記一般式（ＸＩＩＩ）におけるＸ2およびＹ2のうち、少なくとも１つが保護された基であり、
前記一般式（ＸＶ−１）に示す化合物またはその塩あるいは前記一般式（ＸＶ−２）に示す化合物またはその塩を、前記一般式（Ｉ−１）に示した化合物またはその塩あるいは前記一般式（Ｉ−２）に示した化合物またはその塩に変換する工程をさらに含む、製造方法。
【請求項９】
請求項８に記載の製造方法において、
前記一般式（ＸＩＩ）に示した化合物またはその塩が、下記一般式（ＩＩ）に示される化合物またはその塩であり、
前記一般式（ＸＩＩＩ）に示した化合物が、下記一般式（ＩＩＩ）に示される化合物である、製造方法。
【化５】
2019108304.tif 000022
（上記一般式（ＩＩ）中、Ｒ3はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基であり、Ｒ4はｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、メチル基またはエチル基である。）
【化６】
2019108304.tif 000023
（上記一般式（ＩＩＩ）中、Ｒ5は各々独立してｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基であり、Ｒ6はｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、メチル基またはエチル基である。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、デスモシンおよびイソデスモシンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性閉塞性肺疾患（Chronic Obstructive Pulmonary Disease：ＣＯＰＤ）は、気管支炎や肺気腫などの病気の総称である。世界保健機関（World Health Organization：ＷＨＯ）によると、ＣＯＰＤは２０１５年の死亡原因の第４位を占めている。ＣＯＰＤについては、そもそもの病態が極めて複雑で未知の部分が多く、根本的治療薬すら存在しない。今世紀、発展途上国での喫煙者の増加や産業発展による大気汚染により、世界規模でのＣＯＰＤ患者の急増が危惧されているため、迅速かつ簡便な検査法の確立が至上命題となっている。
【０００３】
ＣＯＰＤ患者の痰・血液・尿を加水分解処理し、高速液体クロマトグラフ−タンデム質量分析計（Liquid Chromatography-Mass Spectrometry：ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）で分析すると、肺胞の伸縮を司る弾性繊維エラスチンの架橋アミノ酸であり下記式（１）に示されるイソデスモシンおよびその異性体であり下記式（２）に示されるデスモシンが観測される。健常者と比べて、ＣＯＰＤ患者におけるそれらの存在量が異なることから、デスモシン類はＣＯＰＤのバイオマーカーとして有望視されている。
【０００４】
【化１】
2019108304.tif 000002
【０００５】
デスモシンの全合成に関する技術として、非特許文献１および２に記載のものがある。
【０００６】
また、技術分野は異なるが、ピリジン環を有する化合物の合成法に関する技術として、非特許文献３に記載のものがある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Toyonobu Usuki他７名、「Total synthesis of COPD biomarker desmosine that crosslinks elastin」、Chem. Commun.、２０１２年、４８号、３２３３−３２３５ページ
【非特許文献２】Hiroto Yanuma他１名、「Total synthesis of the COPD biomarker desmosine via Sonogashira and Negishi cross-coupling reactions」、Tetrahedron Lett.、２０１２年、５３号、５９２０−５９２３ページ
【非特許文献３】Li-Bing Yu他４名、「Lanthanide-Promoted Reactions of Aldehydes and Amine Hydrochlorides in Aqueous Solution. Synthesis of 2,3-Dihydropyridinium and Pyridinium Derivatives」、J. Org. Chem.、１９９７年、６２号、２０８−２１１ページ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、デスモシンまたはイソデスモシンを選択的に得る製造方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
下記一般式（Ｉ−１）に示される化合物またはその塩および下記一般式（Ｉ−２）に示される化合物またはその塩の一方を他方に対して選択的に製造する方法であって、
【化２】
2019108304.tif 000003
（上記一般式（Ｉ−１）および（Ｉ−２）中、Ｒ1は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＮＨ2）ＣＯＯＨ基である。）
以下の溶媒群Ａおよび溶媒群Ｂのいずれか一つの溶媒群を選択する工程と、
溶媒群Ａ：水と水混和性有機溶媒との混合溶媒、
溶媒群Ｂ：有機塩素化合物溶媒、エーテル結合を有する非極性溶媒、および、総炭素数６以上１０以下の炭化水素溶媒、
溶媒群を選択する前記工程で選択した前記溶媒群に含まれる溶媒または混合溶媒から選択される溶媒または混合溶媒中で、下記一般式（ＸＩＩ）に示される化合物またはその塩と下記一般式（ＸＩＩＩ）に示される化合物とを下記一般式（ＸＩＶ）に示される化合物の存在下に反応させることにより、下記一般式（ＸＶ−１）またはその塩に示される化合物および下記一般式（ＸＶ−２）またはその塩に示される化合物の一方を他方に対して選択的に形成する工程と、
を含む、製造方法が提供される。
【化３】
2019108304.tif 000004
（上記一般式（ＸＩＩ）中、Ｘ1は保護されていてもよいアミノ基であり、Ｙ1は保護されていてもよいカルボキシル基である。）
【化４】
2019108304.tif 000005
（上記一般式（ＸＩＩＩ）中、Ｘ2は保護されていてもよいアミノ基であり、Ｙ2は保護されていてもよいカルボキシル基である。）
Ｍ（ＯＴｆ）3  （ＸＩＶ）
（上記一般式（ＸＩＶ）中、Ｍは３価の金属原子であり、Ｔｆはトリフルオロメチルスルホニル基である。）
【化５】
2019108304.tif 000006
（上記一般式（ＸＶ−１）および（ＸＶ−２）中、Ｘ1およびＹ1はそれぞれ前記一般式（ＸＩＩ）におけるＸ1およびＹ1と同一であり、Ｘ2およびＹ2はそれぞれ前記一般式（ＸＩＩＩ）におけるＸ2およびＹ2と同一である。また、Ｒ17は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨＸ2Ｙ2基である。）
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、デスモシンまたはイソデスモシンを選択的に得る製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明の実施形態を具体例に基づいて説明する。複数の実施形態に記載の態様を組み合わせて用いることもできる。
【００１２】
（第一の実施形態）
本実施形態は、下記一般式（Ｉ−１）に示される化合物またはその塩および下記一般式（Ｉ−２）に示される化合物またはその塩の一方を他方に対して選択的に製造する方法に関する。
【００１３】
【化６】
2019108304.tif 000007
【００１４】
（上記一般式（Ｉ−１）および（Ｉ−２）中、Ｒ1は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＮＨ2）ＣＯＯＨ基である。）
上記一般式（Ｉ−１）および（Ｉ−２）に示した化合物は、具体的には、それぞれ、イソデスモシンおよびデスモシンである。
【００１５】
本実施形態における製造方法は、以下の工程１および工程２を含む。
（工程１）以下の溶媒群Ａおよび溶媒群Ｂのいずれか一つの溶媒群を選択する工程。
溶媒群Ａ：水と水混和性有機溶媒との混合溶媒
溶媒群Ｂ：有機塩素化合物溶媒、エーテル結合を有する非極性溶媒、および、総炭素数６以上１０以下の炭化水素溶媒
（工程２）工程１で選択した溶媒群に含まれる溶媒または混合溶媒から選択される溶媒または混合溶媒中で、下記一般式（ＸＩＩ）に示される化合物またはその塩と下記一般式（ＸＩＩＩ）に示される化合物とを下記一般式（ＸＩＶ）に示される化合物の存在下に反応させることにより、下記一般式（ＸＶ−１）またはその塩に示される化合物および下記一般式（ＸＶ−２）またはその塩に示される化合物の一方を他方に対して選択的に形成する工程。
【００１６】
【化７】
2019108304.tif 000008
【００１７】
（上記一般式（ＸＩＩ）中、Ｘ1は保護されていてもよいアミノ基であり、Ｙ1は保護されていてもよいカルボキシル基である。）
【００１８】
【化８】
2019108304.tif 000009
【００１９】
（上記一般式（ＸＩＩＩ）中、Ｘ2は保護されていてもよいアミノ基であり、Ｙ2は保護されていてもよいカルボキシル基である。）
Ｍ（ＯＴｆ）3  （ＸＩＶ）
（上記一般式（ＸＩＶ）中、Ｍは３価の金属原子であり、Ｔｆはトリフルオロメチルスルホニル基である。）
【００２０】
【化９】
2019108304.tif 000010
【００２１】
（上記一般式（ＸＶ−１）および（ＸＶ−２）中、Ｘ1およびＹ1はそれぞれ前記一般式（ＸＩＩ）におけるＸ1およびＹ1と同一であり、Ｘ2およびＹ2はそれぞれ前記一般式（ＸＩＩＩ）におけるＸ2およびＹ2と同一である。また、Ｒ17は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨＸ2Ｙ2基である。）
【００２２】
本実施形態においては、工程１において、溶媒群ＡおよびＢのうち、いずれか一方を選択するとともに、工程２において、選択した溶媒群に含まれる溶媒または混合溶媒を用いて、一般式（ＸＩＶ）に示される化合物の存在下、一般式（ＸＩＩ）に示される化合物またはその塩と一般式（ＸＩＩＩ）に示される化合物とを反応させる。これにより、一般式（ＸＶ−１）またはその塩に示される化合物と、一般式（ＸＶ−２）またはその塩に示される化合物のうち、一方を他方に対して選択的に形成する。このため、工程１において選択した溶媒群に基づき、一般式（Ｉ−１）に示される化合物またはその塩および下記一般式（Ｉ−２）に示される化合物またはその塩のうち、一方を他方に対して高い選択性で安定的に得ることができる。
以下、各工程についてさらに具体的に説明する。
【００２３】
（工程１）
工程１においては、溶媒群ＡおよびＢのうち、いずれか１つの群を選択する。
このうち、溶媒群Ａは、水と水混和性有機溶媒との混合溶媒である。ここで、水混和性有機溶媒とは、水と任意の割合で相溶する有機溶媒をいう。水混和性有機溶媒の具体例として、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、酢酸エチル、メタノールが挙げられる。
溶媒群Ｂにおいて、エーテル結合を有する非極性溶媒として、ジオキサン、ジエチルエーテル等の、エーテル結合を有する非極性化合物である溶媒が挙げられる。
溶媒群Ｂにおいて、有機塩素化合物溶媒の具体例として、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムが挙げられる。
また、溶媒群Ｂにおいて、総炭素数６以上１０以下の炭化水素溶媒の具体例として、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒；ヘキサン等の飽和炭化水素溶媒が挙げられる。
【００２４】
さらに具体的には、本実施形態において、溶媒群Ａが、水／テトラヒドロフラン混合溶媒、水／ジメチルスルホキシド混合溶媒、水／ジメチルホルムアミド混合溶媒、水／ジオキサン混合溶媒および水／ジメチルホルムアミド／ジオキサン混合溶媒を含み、溶媒群Ｂが、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼンおよびトルエンを含む。
【００２５】
本実施形態において、一般式（Ｉ−１）に示した化合物を選択的に合成する場合には、溶媒群Ａを選択し、一般式（Ｉ−２）に示した化合物を選択的に合成する場合には、溶媒群Ｂを選択する。これらの各場合について、第二および第三の実施形態にてさらに説明する。
【００２６】
（工程２）
工程２においては、アミノ基を有する化合物であるリシンまたはその保護体あるいはその塩と、アルデヒド基を有する化合物であるアリシンまたはその保護体とを原料として、金属のトリフルオロメタンスルホン酸塩を触媒としたChichibabinピリジン合成により、ピリジン環を形成して一般式（ＸＶ−１）に示される化合物またはその塩あるいは一般式（ＸＶ−２）に示される化合物またはその塩のうち一方を他方に対して選択的に得る。
【００２７】
上記原料のうち、アミノ基を有する化合物として一般式（ＸＩＩ）に示した化合物またはその塩が用いられる。一般式（ＸＩＩ）中、Ｘ1は保護されていてもよいアミノ基であり、Ｙ1は保護されていてもよいカルボキシル基である。
また、一般式（ＸＩＩ）に示した化合物の塩の具体例として、一般式（ＸＩＩ）における末端アミンの塩酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等が挙げられる。これらの塩を用いることにより、たとえば水溶性を高めることができる。
【００２８】
一般式（ＸＩＩ）において、Ｘ1が保護されたアミノ基である化合物の具体例として、下記一般式（ＩＩ）に示す化合物が挙げられる。
【００２９】
【化１０】
2019108304.tif 000011
【００３０】
（上記一般式（ＩＩ）中、Ｒ3はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基（以下、「Ｂｏｃ基」とも呼ぶ。）またはベンジルオキシカルボニル基（以下、「Ｃｂｚ基」とも呼ぶ。）であり、Ｒ4はｔｅｒｔ−ブチル基（以下、「ｔＢｕ基」とも呼ぶ。）、ベンジル基（以下、「Ｂｎ基」とも呼ぶ。）、メチル基またはエチル基である。）
【００３１】
一般式（ＩＩ）中、Ｒ3はＢｏｃ基またはＣｂｚ基であり、好ましくはＢｏｃ基である。また、Ｒ4はｔＢｕ基、Ｂｎ基、メチル基またはエチル基であり、好ましくはｔＢｕ基である。
一般式（ＩＩ）に示した化合物の塩の具体例としては、一般式（ＩＩ）における末端アミンの塩酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等が挙げられる。これらの塩を用いることにより、たとえば水溶性を高めることができる。
【００３２】
また、工程２における原料のうち、アルデヒド基を有する化合物として、一般式（ＸＩＩＩ）に示した化合物が用いられる。一般式（ＸＩＩＩ）中、Ｘ2は保護されていてもよいアミノ基であり、Ｙ2は保護されていてもよいカルボキシル基である。
Ｙ1が保護されたカルボキシル基である化合物の具体例として、下記一般式（ＩＩＩ）に示す化合物が挙げられる。
【００３３】
【化１１】
2019108304.tif 000012
【００３４】
（上記一般式（ＩＩＩ）中、Ｒ5は各々独立してＢｏｃ基またはＣｂｚ基であり、Ｒ6はｔＢｕ基、Ｂｎ基、メチル基またはエチル基である。）
【００３５】
一般式（ＩＩＩ）中、Ｒ5はＢｏｃ基またはＣｂｚ基であり、好ましくはＢｏｃ基である。また、２つのＲ5基は同じであっても異なっていてもよいが、同じ基であることが好ましく、２つのＲ5基がいずれもＢｏｃ基であることがさらに好ましい。Ｒ6はｔＢｕ基、Ｂｎ基、メチル基またはエチル基であり、好ましくはＢｎ基またはｔＢｕ基である。
【００３６】
また、後述する工程３における工程短縮化の観点からは、一般式（ＩＩ）中のＲ3および一般式（ＩＩＩ）中のＲ5を同じ基とし、一般式（ＩＩ）中のＲ4および一般式（ＩＩＩ）中のＲ6を同じ基とすることが好ましい。また、Ｒ3〜Ｒ6が同一工程で除去可能な基である構成とすることが好ましい。具体的には、一般式（ＩＩ）中のＲ3および一般式（ＩＩＩ）中のＲ5をいずれもＢｏｃ基とし、一般式（ＩＩ）中のＲ4および一般式（ＩＩＩ）中のＲ6をいずれもｔＢｕ基とすることが好ましい。これにより、工程３においてＲ3〜Ｒ6の脱保護を一段階でおこなうことができる。
【００３７】
工程２における一般式（ＸＩＩＩ）に示した化合物の使用量としては、目的とする反応を妨げない程度であれば制限はないが、たとえば、一般式（ＸＩＩ）に示した化合物に対して１モル当量以上、好ましくは３モル当量以上とし、また、たとえば２０モル当量以下、好ましくは１０モル当量以下とすることができる。
【００３８】
一般式（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）に示した化合物は、公知の方法を用いて合成することができる。たとえば、国際公開第２０１４／１１９４７９号に記載の方法を用いてこれらの化合物を得ることができる。
【００３９】
次に、工程２における原料のうち、一般式（ＸＩＶ）に示した化合物について説明する。
一般式（ＸＩＶ）に示した化合物は、金属のトリフルオロメタンスルホン酸塩であり、Chichibabinピリジン合成反応の触媒として機能する。また、一般式（ＸＩＶ）に示した化合物は、たとえばプロトン性溶媒中で安定なルイス酸として機能する。
一般式（ＸＩＶ）において、Ｔｆはトリフルオロメチルスルホニル基である。また、一般式（ＸＩＶ）において、Ｍは３価の金属原子を示す。Ｍの具体例として、ランタノイド系金属や遷移金属が挙げられ、好ましくは、Ｍはランタノイド系金属である。
ランタノイド系金属の具体例として、Ｌａ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｇｄ、Ｓｃ、Ｙ、Ｄｙ、Ｅｒ、Ｙｂ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｔｂ、Ｈｏ、ＴｍおよびＬｕからなる群から選択される１種が挙げられ、好ましくは、Ｌａ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｇｄ、Ｓｃ、Ｙ、Ｄｙ、ＥｒおよびＹｂからなる群から選択される１種であり、より好ましくはＰｒまたはＬａであり、さらに好ましくはＰｒである。
また、遷移金属の具体例として、Ｃｕ、Ｆｅ、Ｚｎが挙げられる。
【００４０】
溶媒としては、工程１で選択された溶媒群Ａに含まれる混合溶媒、または、溶媒群Ｂに含まれる溶媒を用いる。
溶媒の使用量は、一般式（ＸＩＩ）に示した化合物に対してモル濃度でたとえば０．００１〜１Ｍ程度とすることができ、０.０１〜０．０２Ｍとすることが好ましい。
【００４１】
また、工程２において、反応効率の向上、目的化合物の収率向上等の観点から、反応溶媒とは別に、添加剤を用いてもよい。たとえば、出発物質に加えて、微量の水を反応溶媒中に添加してもよい。
このとき、添加剤としての水の使用量は、触媒活性および副反応抑制の観点から、一般式（ＸＩＩ）に示した化合物に対してたとえば２０〜２００物質量倍程度とすることができ、好ましくは５０〜１００物質量倍とする。
【００４２】
反応温度は、たとえば−２０℃程度から溶媒の沸点までとすることができるが、反応速度の観点からは２０℃以上が好ましい。また、生成物の安定性の観点からは１００℃以下が好ましい。また、たとえば室温（２５℃、以下同じ。）環境下で反応をおこなってもよい。
【００４３】
また、反応時間は、反応温度、撹拌効率等により設定することができるが、たとえば６〜５０時間、好ましくは１２〜２４時間とする。
【００４４】
また、一般式（ＸＩＩ）におけるＸ1、Ｙ1、一般式（ＸＩＩＩ）におけるＸ2およびＹ2のうち、少なくとも１つが保護された基であるとき、工程２の後、以下の工程をさらに含んでもよい：
（工程３）一般式（ＸＶ−１）に示す化合物またはその塩あるいは一般式（ＸＶ−２）に示す化合物またはその塩を一般式（Ｉ−１）に示した化合物またはその塩あるいは一般式（Ｉ−２）に示す化合物またはその塩に変換する工程。
【００４５】
工程３においては、工程２で得られた一般式（ＸＶ−１）または（ＸＶ−２）の化合物中のアミノ基およびカルボキシル基を脱保護することにより、一般式（Ｉ−１）または（Ｉ−２）に示した化合物を得る。
脱保護には、Ｘ1、Ｙ1、Ｘ2およびＹ2の保護基の種類に応じて公知の方法を用いることができる。
【００４６】
たとえば、一般式（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）に示した化合物が、それぞれ、一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）に示した化合物であるとき、脱保護には、Ｒ3〜Ｒ6の保護基の種類に応じて公知の方法を用いることができる。
たとえば、一般式（ＩＩ）中のＲ3および一般式（ＩＩＩ）中のＲ5がいずれもＢｏｃ基であり、一般式（ＩＩ）中のＲ4がｔＢｕ基であり、一般式（ＩＩＩ）中のＲ6がＢｎ基である場合には、たとえば水素およびパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）を用いた接触還元によりＢｎ基を除去する。接触還元の条件は、たとえばＰｄ／Ｃ  ５００ｍｏｌ／％、室温（２５℃、以下同じ。）、２４時間とする。
次いで、たとえばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水溶液等を用いた酸処理により、Ｂｏｃ基およびｔＢｕ基を除去することができる。酸処理の条件は、たとえばＴＦＡ／水＝９５／５、室温、２時間とする。
【００４７】
また、一般式（ＩＩ）中のＲ3および一般式（ＩＩＩ）中のＲ5がいずれもＢｏｃ基であり、一般式（ＩＩ）中のＲ4および一般式（ＩＩＩ）中のＲ6がいずれもｔＢｕ基である場合には、たとえば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水溶液等を用いた酸処理により、Ｂｏｃ基およびｔＢｕ基を同一工程で除去することができる。酸処理の条件は、たとえばＴＦＡ／水＝９５／５、室温、２時間とする。
【００４８】
本実施形態によれば、一般式（Ｉ−１）または（Ｉ−２）に示した化合物あるいはこれらの塩を高い選択性で安定的に得ることができる。
また、本実施形態によれば、たとえば、一般式（Ｉ−１）および（Ｉ−２）またはこれらの塩の実質的に一方のみを合成することも可能となる。
また、本実施形態によれば、たとえば、一般式（Ｉ−１）または（Ｉ−２）に示した化合物あるいはこれらの塩を高い収率で得ることも可能となる。
【００４９】
以下の実施形態においては、第一の実施形態と異なる点を中心に説明する。
【００５０】
（第二の実施形態）
本実施形態は、一般式（Ｉ−１）に示した化合物を選択的に得る方法に関する。
本実施形態においては、工程１が、溶媒群Ａを選択する工程であって、工程２が、一般式（ＸＶ−１）を選択的に得る工程である。
【００５１】
本実施形態において、溶媒群Ａに含まれる混合溶媒の具体例として、水／テトラヒドロフラン混合溶媒、水／ジメチルスルホキシド混合溶媒、水／ジメチルホルムアミド混合溶媒、水／ジオキサン混合溶媒、水／ジメチルホルムアミド／ジオキサン混合溶媒等が挙げられる。
【００５２】
水と水混和性有機溶媒との混合溶媒における混合比（ｖ／ｖ、体積比）は、イソデスモシンを選択的に得る観点から、好ましくは０．１／１〜１０／１、より好ましくは１／１〜４／１とする。
【００５３】
溶媒群Ａに含まれる混合溶媒は、イソデスモシンを選択的に得る観点から、好ましくは好ましくは水／ジメチルホルムアミド混合溶媒である。
水／ジメチルホルムアミド混合溶媒における混合比（ｖ／ｖ、体積比）については、同様の観点から、好ましくは水／ジメチルホルムアミドが０．５／１〜５／１であり、より好ましくは０．８／１〜４．５／１、さらに好ましくは１／１〜４／１である。
【００５４】
本実施形態において、イソデスモシンを選択的に得る観点から、反応温度は、好ましくは０℃以上であり、また、好ましくは６０℃以下である。
【００５５】
溶媒の使用量は、一般式（ＸＩＩ）に示した化合物に対して、イソデスモシンを選択的に得る観点から、モル濃度で好ましくは０．００１〜１Ｍ、より好ましくは０.０１〜０．０２Ｍとする。
【００５６】
反応温度は、イソデスモシンの製造効率を高める観点から、好ましくは０℃以上、より好ましくは１０℃以上である。また、イソデスモシンの製造安定性を高める観点から、反応温度は、好ましくは６０℃以下、より好ましくは４０℃以下である。
【００５７】
また、反応時間は、反応温度、撹拌効率等により設定することができるが、たとえば１２〜２４時間程度とする。
【００５８】
本実施形態によれば、一般式（Ｉ−１）に示した化合物すなわちイソデスモシンまたはその塩を高い選択性で安定的に得ることができる。また、本実施形態によれば、たとえば、イソデスモシンまたはその塩を高い収率で得ることも可能となる。
【００５９】
（第三の実施形態）
本実施形態は、一般式（Ｉ−２）に示した化合物を選択的に得る方法に関する。
本実施形態においては、工程１が、溶媒群Ｂを選択する工程であって、工程２が、一般式（ＸＶ−２）を選択的に得る工程である。
【００６０】
本実施形態において、溶媒群Ｂに含まれる混合溶媒の具体例として、
ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等の有機塩素化合物溶媒；
ジオキサン、ジエチルエーテル等の水とエーテル結合を有する非極性溶媒；および
ベンゼン、トルエン、ヘキサン等の総炭素数６以上１０以下の炭化水素溶媒が挙げられる。
これらの溶媒は１種または２種以上組み合わせて用いることができる。
【００６１】
溶媒群Ｂに含まれる混合溶媒は、デスモシンを選択的に得る観点から、好ましくはジオキサン、トルエン、ジクロロメタンおよびジクロロエタンからなる群から選択される溶媒であり、より好ましくはジクロロメタンである。
【００６２】
本実施形態において、デスモシンを選択的に得る観点から、反応温度は、好ましくは０℃以上であり、また、好ましくは６０℃以下である。
【００６３】
溶媒の使用量は、一般式（ＸＩＩ）に示した化合物に対して、デスモシンを選択的に得る観点から、好ましくは０．００１〜１Ｍ、より好ましくは０.０１〜０．０２Ｍとする。
【００６４】
反応温度は、デスモシンの製造効率を高める観点から、好ましくは０℃以上、より好ましくは１０℃以上である。また、デスモシンの製造安定性を高める観点から、反応温度は、好ましくは６０℃以下、より好ましくは４０℃以下である。
【００６５】
また、反応時間は、反応温度、撹拌効率等により設定することができるが、たとえば１２〜２４時間程度とする。
【００６６】
本実施形態によれば、一般式（Ｉ−２）に示した化合物すなわちデスモシンまたはその塩を高い選択性で安定的に得ることができる。また、本実施形態によれば、たとえば、デスモシンまたはその塩を高い収率で得ることも可能となる。
【００６７】
以上、本発明の実施形態について述べたが、これらは本発明の例示であり、上記以外の様々な構成を採用することもできる。
【実施例】
【００６８】
以下の例において、各工程で得られた化合物の同定は、ＮＭＲ測定およびＭＳ測定によりおこなった。
また、以下において、化合物１１および化合物１３として、いずれも、国際公開第２０１４／１１９４７９号に記載の方法を用いて製造されたものを用いた。
【００６９】
（実施例１、２）
化合物１'（2-{16-(tert-Butoxycarbonyl-16-(S)-[bis-(tert-butoxycarbonyl)-amino]-butyl}-3,5-bis-{20,24-(tert-butoxycarbonyl)-20,24-(S)-[bis-(tert-butoxycarbonyl)-amino]-propyl}-1-{11-(tert-butoxycarbonyl)-11-(S)-[(tert-butoxycarbonyl)-amino]-pentyl}-pyridinium）および化合物２'（3,5-bis-{20,20'-(tert-butoxycarbonyl)-20,20'-(S)-[bis-(tert-butoxycarbonyl)-amino]-propyl}-4-{16-(tert-butoxycarbonyl-16-(S)-[bis-(tert-butoxycarbonyl)-amino]-butyl}-1-{11-(tert-butoxycarbonyl)-1-(S)-[(tert-butoxycarbonyl)-amino]-pentyl}-pyridinium）の合成
【００７０】
【化１２】
2019108304.tif 000013
【００７１】
（実施例１）
以下の条件Ａにて合成反応をおこなった。条件Ａでは、反応溶媒として水／ＤＭＦ混合溶媒を用い、水／ＤＭＦ＝２／１（体積比）とした。
Ｐｒ（ＯＴｆ）3（１１．１ｍｇ、１８．８μｍｏｌ、０．５ｅｑ）、および、化合物１３（１１．４ｍｇ、３７．７μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を水（２５１μＬ）とＤＭＦ（１２６μＬ）との混合物に溶かした溶液を、化合物１１（６１．２ｍｇ、１５２．４μｍｏｌ、４．０ｅｑ）に加えた。室温にて２４時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、１１．０ｍＬ）および水（２０．０ｍＬ）により希釈した。そして、水層を１１．０ｍＬのＥｔＯＡｃにて３回抽出した。有機層をまとめて食塩水にて洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。その後、中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１／１／０、０／１０／１）で単離精製をおこない、化合物１'（１９．８ｍｇ、１３．３μｍｏｌ、３５％）を黄色油状物として得た。
【００７２】
（実施例２）
以下の条件Ｂにて合成反応をおこなった。条件Ｂでは、反応溶媒としてジクロロメタンを用いるとともに、微量の水を添加剤とした。
水（４５．８μＬ、２．５５ｍｍｏｌ、５０ｅｑ）、Ｐｒ（ＯＴｆ）3（１５．０ｍｇ、２５．５μｍｏｌ、０．５ｅｑ）、および、化合物１３（１５．４ｍｇ、５０．９μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、化合物１１（８０．０ｍｇ、２０３．７μｍｏｌ、４．０ｅｑ）のＣＨ2Ｃｌ2（２５５μＬ）溶液に加えた。室温にて２４時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、１１．０ｍＬ）および水（２０．０ｍＬ）により希釈した。そして、水層を１１．０ｍＬのＥｔＯＡｃにて３回抽出した。有機層をまとめて食塩水にて洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。その後、中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１／１／０、０／１／０、０／１０／１）で単離精製をおこない、化合物２'（２２．０ｍｇ、１４．８μｍｏｌ、２９％）を黄色油状物として、また、化合物１'（２．５ｍｇ、１．６８μｍｏｌ、３％）を黄色油状物として得た。
【００７３】
【化１３】
2019108304.tif 000014
【００７４】
実施例１および２の結果を表１に示す。表１中、条件（Condition）ＡおよびＢは、それぞれ、実施例１および２に対応する。
【００７５】
【表１】
2019108304.tif 000015
【００７６】
表１より、実施例１（条件Ａ）においては、イソデスモシン誘導体をデスモシン誘導体に対して高い選択性で得ることができた。また、実施例２（条件Ｂ）においては、デスモシン誘導体をイソデスモシン誘導体に対して高い選択性で得ることができた。
【００７７】
また、実施例１または２で得られた化合物を脱保護することにより、イソデスモシンまたはデスモシンを得ることができる。たとえば、化合物１'または化合物２'に、ＴＦＡと蒸留水の混合溶液（化合物１'または化合物２'に対して１．６Ｍ、ＴＦＡ／ｗａｔｅｒ＝９５／５）を加え、２時間撹拌する。反応溶液を減圧下濃縮し、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（蒸留水、含０．１％  ＴＦＡ）にて単離精製し、イソデスモシンまたはデスモシンを得ることができる。
【００７８】
（実施例３）
実施例１または２において、反応溶媒を変更し、それ以外については実施例１または２に準じて合成反応をおこなった。
溶媒の組成比および結果を表２に示す。
【００７９】
【表２】
2019108304.tif 000016
【００８０】
表２の脚注ｇにおける化合物１５を以下に示す。
【００８１】
【化１４】
2019108304.tif 000017
【００８２】
本明細書において、以下の略記を用いた。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｂｕ：ブチル
Ａｃ：アセチル
ｒｔ：室温
ｈ：時間