(57)【要約】      （修正有）【課題】癌および腫瘍疾患を処置するための化合物，組成物及び方法の提供。【解決手段】例えば下記の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であって、酵素リジン特異的デメチラーゼ−１の阻害に役立つ。2019108346.tif 000079【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、
【化１】
2019108346.tif 000077
式中、
Ｗ１とＷ２は、Ｎ、Ｃ−Ｈ、またはＣ−Ｆから独立して選択され、
Ｘは、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｙは、水素、ハロゲン、随意に置換されたアルキル、または随意に置換されたシクロアルキルアルキルから選択され、および、
Ｚは、Ｎ−ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル、−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリルアルキル、−Ｎ（Ｈ）−アルキル、−Ｎ（Ｍｅ）−アルキル、または−Ｎ（Ｍｅ）−ヘテロシクリルアルキルから選択される随意に置換された基から選択される、化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｗ２はＣ−Ｈである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｗ１はＣ−Ｆである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｗ１はＣ−Ｈである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｗ１はＮである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｘは随意に置換されたアリールまたは随意に置換されたヘテロアリールである、請求項１−５のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｘは随意に置換されたアリールである、請求項１−５のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
随意に置換されたアリールは随意に置換されたフェニルである、請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｘは随意に置換されたヘテロアリールである、請求項１−５のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
随意に置換されたヘテロアリールは、随意に置換されたピリジニル、随意に置換されたピリミジニル、随意に置換されたピラジニル、随意に置換されたピラゾリル、随意に置換されたインダゾリル、随意に置換されたアザインダゾリル、随意に置換されたイソインダゾリル、随意に置換されたインドリル、または随意に置換されたアザインドリルから選択される、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｚは随意に置換された−Ｏ−ヘテロシクリルアルキルである、請求項１−１０のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
Ｚは随意に置換された−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリルアルキルである、請求項１−１０のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
Ｚは随意に置換された−Ｎ（Ｍｅ）−ヘテロシクリルアルキルである、請求項１−１０のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
ヘテロシクリルアルキル基は式−Ｒｃ−ヘテロシクリルを有し、Ｒｃは随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキレン鎖である、請求項１１−１３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
ヘテロシクリルアルキル基は式−Ｒｃ−ヘテロシクリルを有し、Ｒｃは随意に置換されたＣ１アルキレン鎖である、請求項１１−１３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
ヘテロシクリルアルキル基は式−Ｒｃ−ヘテロシクリルを有し、ヘテロシクリルは、随意に置換された窒素を含有する４−、５−、６−、または７−員のヘテロシクリルである、請求項１１−１３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
Ｚは随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルである、請求項１−１０のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１８】
随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルは、４−、５−、６−、または７−員のＮ−ヘテロシクリルである、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１９】
随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルは６員のＮ−ヘテロシクリルである、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２０】
随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルは随意に置換されたピペリジンである、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２１】
随意に置換されたピペリジンは随意に置換された４−アミノピペリジンである、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２２】
Ｙは水素である、請求項１−２１のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２３】
Ｙはハロゲンである、請求項１−２１のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２４】
Ｙは随意に置換されたシクロアルキルアルキルである、請求項１−２１のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２５】
Ｙは随意に置換されたアルキルである、請求項１−２１のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２６】
随意に置換されたアルキルは随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項２５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２７】
随意に置換されたアルキルは随意に置換されたＣ１アルキルである、請求項２５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２８】
随意に置換されたアルキルはメチル基である、請求項２５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２９】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３０】
式（Ｉ）の化合物にリジン特異的なデメチラーゼ１酵素を晒すことによって、リジン特異的なデメチラーゼ１活性を阻害する工程を含む、細胞の遺伝子転写を調節する方法。
【請求項３１】
患者の癌を処置する方法であって、患者に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む、方法。
【請求項３２】
式（ＩＩ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、
【化２】
2019108346.tif 000078
式中、
Ｗ１とＷ２は、Ｎ、Ｃ−Ｈ、またはＣ−Ｆから独立して選択され、
Ｘは、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキルアルキニル、随意に置換された（シクロアルキルアルキル）アルキニル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキニル、随意に置換された（ヘテロシクリルアルキル）アルキニル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールから選択され、および、
Ｚは、Ｎ−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル、−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリルアルキル、−Ｎ（Ｈ）−アルキル、−Ｎ（Ｍｅ）−アルキル、または−Ｎ（Ｍｅ）−ヘテロシクリルアルキルから選択される随意に置換された基から選択される、化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３３】
Ｗ２はＣ−Ｈである、請求項３２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３４】
Ｗ１はＣ−Ｆである、請求項３２または３３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３５】
Ｗ１はＣ−Ｈである、請求項３２または３３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３６】
Ｗ１はＮである、請求項３２または３３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３７】
Ｘは随意に置換されたアリールまたは随意に置換されたヘテロアリールである、請求項３２−３６に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３８】
Ｘは随意に置換されたアリールである、請求項３２−３６に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３９】
随意に置換されたアリールは随意に置換されたフェニルである、請求項３８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４０】
Ｘは随意に置換されたヘテロアリールである、請求項３２−３６に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４１】
随意に置換されたヘテロアリールは、随意に置換されたピリジニル、随意に置換されたピリミジニル、随意に置換されたピラジニル、随意に置換されたピラゾリル、随意に置換されたインダゾリル、随意に置換されたアザインダゾリル、随意に置換されたイソインダゾリル、随意に置換されたインドリル、随意に置換されたアザインドリル、随意に置換されたベンズイミダゾリル、または随意に置換されたアザベンズイミダゾリルから選択される、請求項４０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４２】
Ｘは随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキルアルキニル、随意に置換された（シクロアルキルアルキル）アルキニル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキニル、または随意に置換された（ヘテロシクリルアルキル）アルキニルである、請求項３２−３６に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４３】
Ｚは随意に置換された−Ｏ−ヘテロシクリルアルキルである、請求項３２−４２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４４】
Ｚは随意に置換された−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリルアルキルである、請求項３２−４２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４５】
Ｚは随意に置換された−Ｎ（Ｍｅ）−ヘテロシクリルアルキルである、請求項３２−４２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４６】
ヘテロシクリルアルキル基は式−Ｒｃ−ヘテロシクリルを有し、Ｒｃは随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキレン鎖である、請求項４３−４５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４７】
ヘテロシクリルアルキル基は式−Ｒｃ−ヘテロシクリルを有し、Ｒｃは随意に置換されたＣ１アルキレン鎖である、請求項４３−４５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４８】
ヘテロシクリルアルキル基は式−Ｒｃ−ヘテロシクリルを有し、ヘテロシクリルは随意に置換された窒素を含有する４−、５−、６−、または７−員のヘテロシクリルである、請求項４３−４５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４９】
Ｚは随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルである、請求項３２−４２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５０】
随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルは、４−、５−、６−、または７−員のＮ−ヘテロシクリルである、請求項４９に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５１】
随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルは６−員のＮ−ヘテロシクリルである、請求項４９に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５２】
随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルは随意に置換されたピペリジンである、請求項４９に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５３】
随意に置換されたピペリジンは随意に置換された４−アミノピペリジンである、請求項５２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５４】
Ｚは随意に置換された−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ヘテロシクリルである、請求項３２−４２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５５】
随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルは随意に置換されたピペリジンである、請求項５４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５６】
式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項５７】
式（ＩＩ）の化合物にリジン特異的なデメチラーゼ１酵素を晒すことによって、リジン特異的なデメチラーゼ１活性を阻害する工程を含む、細胞の遺伝子転写を調節する方法。
【請求項５８】
患者の癌を処置する方法であって、患者に式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜相互参照＞
本出願は２０１４年７月３日に出願された米国仮出願第６２／０２０，８８６号の利益を主張するものであり、当該文献は全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
癌および腫瘍疾患の有効な処置が当該技術分野で必要とされている。
【発明の概要】
【０００３】
本明細書では、置換された複素環誘導体化合物と当該化合物を含む医薬組成物が提供される。主題の化合物と組成物はリジン特異的なデメチラーゼ−１（ＬＳＤ−１）の阻害に役立つ。さらに、主題の化合物および組成物は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、および／または黒色腫などの癌の処置に有用である。本明細書に記載される主題の複素環誘導体化合物は、チアゾールまたはピリミジノンなどの中心の複素環系に基づく。上記中心の複素環系は、例えば、例えば４−シアノフェニル基やヘテロシクリル基などの追加の置換基でさらに置換される。
【０００４】
１つの実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【０００５】
【化１】
2019108346.tif 000002
式中、
Ｗ１とＷ２は、Ｎ、Ｃ−Ｈ、またはＣ−Ｆから独立して選択され、
Ｘは、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｙは、水素、ハロゲン、随意に置換されたアルキル、または随意に置換されたシクロアルキルアルキルから選択され、および、
Ｚは、Ｎ−ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル、−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリルアルキル、−Ｎ（Ｈ）−アルキル、−Ｎ（Ｍｅ）−アルキル、または−Ｎ（Ｍｅ）−ヘテロシクリルアルキルから選択される随意に置換された基から選択される。
【０００６】
１つの実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【０００７】
【化２】
2019108346.tif 000003
式中、
Ｗ１とＷ２は、Ｎ、Ｃ−Ｈ、またはＣ−Ｆから独立して選択され、
Ｘは、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキルアルキニル、随意に置換された（シクロアルキルアルキル）アルキニル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキニル、随意に置換された（ヘテロシクリルアルキル）アルキニル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールから選択され、および、
Ｚは、Ｎ−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル、−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリルアルキル、−Ｎ（Ｈ）−アルキル、−Ｎ（Ｍｅ）−アルキル、または−Ｎ（Ｍｅ）−ヘテロシクリルアルキルから選択される随意に置換された基から選択される。
【０００８】
１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物にリジン特異的なデメチラーゼ１酵素を晒すことによって、リジン特異的なデメチラーゼ１活性を阻害する工程を含む、細胞の遺伝子転写を調節する方法を提供する。
【００１０】
１つの実施形態は、必要としている患者の癌を処置する方法であって、患者に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む方法を提供する。
【００１１】
１つの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
１つの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物にリジン特異的なデメチラーゼ１酵素を晒すことによって、リジン特異的なデメチラーゼ１活性を阻害する工程を含む、細胞の遺伝子転写を調節する方法を提供する。
【００１３】
１つの実施形態は、必要としている患者の癌を処置する方法であって、患者に式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む方法を提供する。
【００１４】
＜参照による組み込み＞
本明細書で言及されるすべての出版物、特許、および特許出願は、あたかも個々の出版物、特許、または特許出願が参照により組み込まれるように具体的かつ個々に指示される程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本明細書や添付の請求項で使用されるように、単数形「（ａ）、（ａｎ）、および（ｔｈｅ）」は、文脈で特段の定めのない限り、複数の指示物を含んでいる。ゆえに、例えば、「薬剤」への言及は複数のこうした薬剤を含み、「細胞」への言及は１以上の細胞（または複数の細胞）、および当業者に既知の同等物などへの言及を含む。分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性に関する範囲が本明細書で使用されているとき、範囲と範囲内の具体的な実施形態の組み合わせと下位の組み合わせがすべて包含されるように意図されている。数または数の範囲について言及するときの用語「約」は、言及される数または数の範囲が、実験的な可変性の範囲内の（または統計的実験誤差内の）概算であることを意味し、故に、数または数の範囲は明示された数または数の範囲の１％−１５％の間で変動することがある。用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、あるいは「有している（ｈａｖｉｎｇ）」または「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連語）は、他の実施形態において、例えば、本明細書に記載される任意の合成物、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載された特徴「〜からなる」または「〜から本質的になる」場合があることを除外することを意図したものではない。
【００１６】
（定義）
本明細書と添付の請求項で使用されるように、別段の定めのない限り、以下の用語は下に示す意味を有する。
【００１７】
「アミノ」は−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００１８】
「シアノ」は−ＣＮラジカルを指す。
【００１９】
「ニトロ」は−ＮＯ２ラジカルを指す。
【００２０】
「オキサ」は−Ｏ−ラジカルを指す。
【００２１】
「オキソ」は＝Ｏラジカルを指す。
【００２２】
「チオキソ」は＝Ｓラジカルを指す。
【００２３】
「イミノ」は＝Ｎ−Ｈラジカルを指す。
【００２４】
「オキシモ」は＝Ｎ−ＯＨラジカルを指す。
【００２５】
「ヒドラジノ」は＝Ｎ−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００２６】
「アルキル」は、炭素と水素の原子のみからなり、不飽和を含まず、１〜１５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ１５アルキル）を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す。特定の実施形態において、アルキルは１〜１３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ１３アルキル）を含む。特定の実施形態において、アルキルは１〜８の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜４の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ４アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ３アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜２の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ２アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１つの炭素原子（例えばＣ１アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜１５の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ１５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜８の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは２〜５の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは３〜５の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキル基は、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル、２−メチルプロピル（イソ−ブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残りに結合する。本明細書において別段の定めのない限り、アルキル基は以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。
【００２７】
「アルコキシ」は、式−Ｏ−アルキルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、アルキルは上に定義されるようなアルキル鎖である。
【００２８】
「アルケニル」は、炭素と水素の原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含み、２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルケニルは、２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは、２〜４の炭素原子を含む。アルケニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エテニル（すなわちビニル）、プロプ（ｐｒｏｐ）−１−エニル（すなわちアリル）、ブト（ｂｕｔ）−１−エニル、ペント（ｐｅｎｔ）−１−エニル、ペンタ（ｐｅｎｔａ）−１，４−ジエニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルケニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。
【００２９】
「アルキニル」は、炭素と水素の原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含み、２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルキニルは２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは２〜６つの炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは２〜４つの炭素原子を含む。アルキニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。
【００３０】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、炭素と水素のみからなり、不飽和を含まず、１〜１２の炭素原子を有し、分子の残りをラジカル基に結合する直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖を指し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどである。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、および単結合を介してラジカル基に結合する。分子の残りおよびラジカル基に対するアルキレン鎖の結合点は、アルキレン鎖における１つの炭素を介する、または鎖内の任意の２つの炭素を介するものであり得る。特定の実施形態において、アルキレンは１〜８の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ８アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜４の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ４アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ３アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜２の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ２アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１つの炭素原子（例えばＣ１アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは５〜８の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは２〜５の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは３〜５の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５アルキレン）を含む。本明細書において別段の定めのない限り、アルキレン鎖は、以下の置換基によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。
【００３１】
「アルキニレン」または「アルキニレン鎖」は、分子の残りをラジカル基に結合し、炭素と水素のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含み、２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素鎖を指す。アルキニレン鎖は、単結合により分子の残りに結合し、単結合によりラジカル基に結合する。ある実施形態では、アルキニレンは２〜８つの炭素原子（例えばＣ２−Ｃ８アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは２〜５の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは２〜４の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ４アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは２〜３の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ３アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは２つの炭素原子（例えばＣ２アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは５〜８つの炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは３〜５つの炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５アルキニレン）を含む。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニレン鎖は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。
【００３２】
「アリール」は、環炭素原子から水素原子を取り除くことにより、芳香族の単環式または多環式の炭化水素環系に由来するラジカルを指す。芳香族単環式または多環式の炭化水素環系は、水素と、５から１８の炭素原子からの炭素のみを含み、環系の環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、それはヒュッケル理論に従って環状の非局在化した（４ｎ＋２）π−電子系を含む。アリール基が得られる環系は、限定されないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン、およびナフタレンなどの基を含む。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「アリール」または接頭辞「ａｒ−」（「アラルキル」におけるものなど）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したアラルケニル、随意に置換したアラルキニル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、各Ｒａは独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、シクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）であり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めが無い限り非置換型である。
【００３３】
「アラルキル」は、式−Ｒｃ−アリールのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖であり、例えば、メチレン、エチレンなどである。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。
【００３４】
「アラルケニル」は、式−Ｒｄ−アリールのラジカルを指し、Ｒｄは上に定義されるようなアルケニレン鎖である。アラルケニルラジカルのアリール基部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上に定義されるように随意に置換される。
【００３５】
「アラルキニル」は式−Ｒｅ−アリールのラジカルを指し、Ｒｅは上に定義されるようなアルキニレン鎖である。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記に記載されるように、随意に置換される。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上記に定義されるように、随意に置換される。
【００３６】
「アラルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−アリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖であり、例えば、メチレン、エチレンなどである。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。
【００３７】
「カルボシクリル」は、炭素と水素の原子のみからなり、縮合環または架橋環の系を含み、３〜１５の炭素原子を有する、非芳香族の単環式または多環式の炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態において、カルボシクリルは３〜１０の炭素原子を含む。他の実施形態において、カルボシクリルは５〜７の炭素原子を含む。カルボシクリルは、単結合により分子の残りに結合する。カルボシクリルは、飽和（すなわち、単一のＣ−Ｃ結合のみを含む）、または不飽和（すなわち、１以上の二重結合または三重結合を含む）であり得る。完全に飽和したカルボシクリルラジカルは「シクロアルキル」とも呼ばれる。単環式シクロアルキルの例は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。不飽和カルボシクリルは「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式のシクロアルケニルの例は、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルを含む。多環式のカルボシクリルラジカルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（つまり、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書において具体的に他に明示されない限り、用語「カルボシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、各Ｒａは独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、シクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）であり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基のそれぞれは非置換型である。
【００３８】
「カルボシクリルアルキル」は、式−Ｒｃ−カルボシクリルのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖およびカルボシクリルラジカルは、上に定義されるように随意に置換される。
【００３９】
「カルボシクリルアルキニル」は、式−Ｒｃ−カルボシクリルのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキニレン鎖である。アルキニレン鎖とカルボシクリルラジカルは上に定義されるように随意に置換される。
【００４０】
「カルボシクリルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−カルボシクリルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖およびカルボシクリルラジカルは、上に定義されるように随意に置換される。
【００４１】
本明細書で使用されるように、「カルボン酸生物学的等価体」はカルボン酸部分として同様の物理的、生物学的、および／または化学的な性質を示す、官能基または部分を指す。カルボン酸生物学的等価体の例としては、限定されないが、以下が挙げられる。
【００４２】
【化３】
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【００４３】
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードの置換基を指す。
【００４４】
「フルオロアルキル」は、上に定義されるような１つ以上のフルオロラジカルによって置換される上に定義されるようなアルキルラジカルを指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどである。フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上に定義されるように随意に置換され得る。
【００４５】
「ヘテロシクリル」は、２〜１２の炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜６のヘテロ原子とを含む、安定した３〜１８員の非芳香族環ラジカルを指す。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、これは縮合または架橋した環系を含み得る。ヘテロシクリルラジカルにおけるヘテロ原子は随意に酸化されることもある。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロシクリルラジカルは、部分的または完全に飽和される。ヘテロシクリルは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合することもある。こうしたヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「ヘテロシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したアラルケニル、随意に置換したアラルキニル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、各Ｒａは独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、シクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）であり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基のそれぞれは非置換型である。
【００４６】
「Ｎ−ヘテロシクリル」または「Ｎ−結合ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの窒素を含む、上に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロシクリルラジカルの結合点はヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上記に記載されるように、随意に置換される。こうしたＮ−ヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、１−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、およびイミダゾリジニルが挙げられる。
【００４７】
「Ｃ−ヘテロシクリル」または「Ｃ−結合ヘテロシクリル」は、少なくとも１つのヘテロ原子を含む、上に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロシクリルラジカルの結合点はヘテロシクリルラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上記に記載されるように、随意に置換される。そのようなＣ−ヘテロシクリルラジカルの例は、限定されないが、２−モルホリニル、２−または３−または４−ピペリジニル、２−ピペラジニル、２−または３−ピロリジニルなどを含む。
【００４８】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒｃ−ヘテロシクリルのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように随意に置換される。
【００４９】
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロシクリルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように随意に置換される。
【００５０】
「ヘテロアリール」は、２〜１７の炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜６のヘテロ原子とを含む、３〜１８員の芳香族環ラジカルに由来するラジカルを指す。本明細書で使用されるように、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であってもよく、環系における環の少なくとも１つは完全に不飽和である、つまり、これは、ヒュッケル理論に従って環状の非局在化（４ｎ＋２）π電子系を含んでいる。ヘテロアリールは、縮合または架橋した環系を含む。ヘテロアリールラジカル中のヘテロ原子は、随意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合する。ヘテロアリールの例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル（ｄｉｏｘｅｐｉｎｙｌ）、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾジオキシニル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｉｎｙｌ）、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル（ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎｏｎｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｏｎｙｌ）、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル（ｆｕｒａｎｏｎｙｌ）、フロ（ｆｕｒｏ）［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）、１，６−ナフチリジノニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｏｎｙｌ）、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル（ｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｉｎｙｌ）、フェノキサジニル（ｐｈｅｎｏｘａｚｉｎｙｌ）、フタラジニル、プテリジニル（ｐｔｅｒｉｄｉ���ｙｌ）、プリニル（ｐｕｒｉｎｙｌ）、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ（ｐｙｒａｚｏｌｏ）［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド（ｐｙｒｉｄｏ）［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド（ｐｙｒｉｄｏ）［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられる。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「ヘテロアリール」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、各Ｒａは独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、シクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリールアルキル（ハロゲ���、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）であり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めが無い限り非置換型である。
【００５１】
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含み、かつ、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの結合点がヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する、上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指す。Ｎ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。
【００５２】
「Ｃ−ヘテロアリール」は、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの結合点が、ヘテロアリールラジカル中の炭素原子を介する、上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指す。Ｃ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。
【００５３】
「ヘテロアリールアルキル」は式−Ｒｃ−ヘテロアリールのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。
【００５４】
「ヘテロアリールアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロアリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロアリールアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。
【００５５】
本明細書で開示される化合物は１つ以上の不斉中心を含むことがあり、ゆえに、絶対的な立体化学の観点から（Ｒ）または（Ｓ）として定義され得るエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性の形態を生じさせることがある。別段の定めがない限り、本明細書に開示される化合物のすべての立体異性形態が本開示によって企図されている。本明細書に記載される化合物がアルケン二重結合を含む場合、特段の明記のない限り、本開示はＥとＺの両方の幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を含むことが意図されている。同様に、すべての起こり得る異性体、そのラセミ体や光学的に純粋な形態、およびすべての互変異性体も含まれている。用語「幾何異性体」は、アルケン二重結合のＥまたはＺの幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を指す。「位置異性体」との用語は、ベンゼン環のまわりのオルト−、メタ−、およびパラ−異性体などの、中心環のまわりの構造異性体を指す。
【００５６】
「互変異性体」は、分子の１つ原子から同じ分子の別の原子までのプロトン移動が可能な分子を指す。本明細書で示される化合物は、特定の実施形態において、互変異性体として存在する。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な割合は、物理的状態、温度、溶媒、およびｐＨを含む、様々な因子に依存する。互変異性平衡のいくつかの例は、次のものを含む：
【００５７】
【化４】
2019108346.tif 000005
【００５８】
「随意の」または「随意に」は、続いて記載される事象または状況が生じることもあれば生じないこともあること、および、本記載が上記事象または状況が生じる例と上記事象または状況が生じない例を含むことを意味している。例えば、「随意に置換したアリール」は、アリールラジカルが置換されることもあれば置換されないこともあること、およびその記載が置換したアリールラジカルと置換のないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
【００５９】
「薬学的に許容可能な塩」は酸付加塩と塩基付加塩の両方を含んでいる。本明細書に記載される置換された複素環誘導体化合物のいずれか１つの薬学的に許容可能な塩は、あらゆる薬学的に適切な塩形態を包含することを意図している。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩および薬学的に許容可能な塩基付加塩である。
【００６０】
「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効果と特性を保持する塩を指し、これは生物学的にまたはそれ以外の点で好ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸により作られる。同様に、脂肪族のモノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニルで置換されたアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ  ａｃｉｄｓ）、芳香族酸、脂肪族酸、および芳香族スルホン酸などの有機酸により形成される塩も含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。従って、典型的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、二水素リン酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅｓ）、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。同様に、アルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクトウロン酸塩などのアミノ酸の塩も企図される（例えば、全体として引用することで本明細書に組み込まれる、「Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ６６：１−１９  （１９９７）」を参照）。塩基性化合物の酸付加塩は、当業者が精通する方法および技術に従って、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、塩を生成することによって調製され得る。
【００６１】
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」は、生物学的またはそれ以外の点でも好ましくないものではない遊離酸の生物学的効果と特性を保持する塩を指す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に加えることによって調製される。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルカリおよびアルカリ性土類金属または有機アミンなどの、金属またはアミンにより形成される。無機塩基に由来する塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などを含む。有機塩基に由来する塩としては、限定されないが、１級アミン、２級アミン、３級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および、塩基イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン（ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｎｉｌｉｎｅ）、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが挙げられる。上述のＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．を参照。
【００６２】
本明細書で使用されるように、「処置」または「処置すること」または「和らげること」または「寛解させること」は、本明細書では交換可能なように使用される。これらの用語は、限定されないが、治療効果および／または予防効果を含む、有益なまたは所望の結果を得るための手法を指す。「治療効果」は、処置されている基礎疾患の根絶または寛解を意味する。同様に、治療効果は、患者が依然として基礎疾患による影響を受け得るにもかかわらず、患者の改善が観察されるように、基礎疾患に関連する生理学的症状の１つ以上の根絶または寛解により達成される。予防効果に関して、組成物は、疾患の診断が行われなくとも、特定の疾患を進行させる危険のある患者に、または疾患の生理学的な症状の１つ以上を報告する患者に投与され得る。
【００６３】
「プロドラッグ」とは、生理学的な条件下で、または加溶媒分解によって、生物学的に活性な本明細書に記載される化合物に変換され得る化合物を示すことを目的としている。ゆえに、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容可能な生物活性化合物の前駆物質を指す。プロドラッグは、被験体に投与される時は不活性であり得るが、例えば加水分解により、活性化合物にインビボで変換される。プロドラッグ化合物は哺乳動物の生命体中で溶解度、組織適合性、または遅延放出という利点を有することが多い（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，  Ｈ．，  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  （１９８５），  ｐｐ．７９，  ２１  ２４  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照）。
【００６４】
プロドラッグの議論は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，  Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｐｒｏ  ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，  Ｖｏｌ．  １４，  ａｎｄ  ｉｎ  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  ｅｄ．  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７で提供されており、両文献は参照により本明細書に完全に組み込まれる。
【００６５】
「プロドラッグ」との用語は任意の共有結合された担体も含むことを意味しており、担体はこうしたプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与されると活性化合物を生体内で放出する。活性化合物のプロドラッグは、本明細書に記載されるように、所定の操作（ｒｏｕｔｉｎｅ  ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ）またはインビボのいずれかで、修飾物が切断されて親の活性化合物になるような方法で、活性化合物に存在する官能基を修飾することによって調製され得る。プロドラッグは化合物を含み、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトの基は、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与されると、切断されて、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、または遊離メルカプトの基を形成する任意の基に結合される。プロドラッグの例は、限定されないが、活性化合物におけるアルコールまたはアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩、および安息香酸塩の誘導体などを含む。
【００６６】
（置換された複素環誘導体化合物）
【００６７】
リジン特異的なデメチラーゼ−１阻害剤である置換された複素環誘導体化合物が本明細書で記載されている。これらの化合物、およびこれらの化合物を含む組成物は、癌および腫瘍疾患の処置に有用である。本明細書に記載される化合物は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌および／または黒色腫などの処置に有用である。
【００６８】
１つの実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【００６９】
【化５】
2019108346.tif 000006
式中、
Ｗ１とＷ２は、Ｎ、Ｃ−Ｈ、またはＣ−Ｆから独立して選択され、
Ｘは、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｙは、水素、ハロゲン、随意に置換されたアルキル、または随意に置換されたシクロアルキルアルキルから選択され、および、
Ｚは、Ｎ−ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル、−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリルアルキル、−Ｎ（Ｈ）−アルキル、−Ｎ（Ｍｅ）−アルキル、または−Ｎ（Ｍｅ）−ヘテロシクリルアルキルから選択される随意に置換された基から選択される。
【００７０】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＷ２はＣ−Ｈである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｗ１はＣ−Ｆである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｗ１はＣ−Ｈである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｗ１はＮである。
【００７１】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｘは随意に置換されたアリールまたは随意に置換されたヘテロアリールである。
【００７２】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｘは随意に置換されたアリールである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｘは随意に置換されたアリールであり、随意に置換されたアリールは随意に置換されたフェニルである。
【００７３】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｘは随意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｘは随意に置換されたヘテロアリールであり、随意に置換されたヘテロアリールは、随意に置換されたピリジニル、随意に置換されたピリミジニル、随意に置換されたピラジニル、随意に置換されたピラゾリル、随意に置換されたインダゾリル、随意に置換されたアザインダゾリル、随意に置換されたイソインダゾリル、随意に置換されたインドリル、または随意に置換されたアザインドリルから選択される。
【００７４】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは随意に置換された−Ｏ−ヘテロシクリルアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは随意に置換された−Ｏ−ヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル基は式−Ｒｃ−ヘテロシクリルを有し、Ｒｃは随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキレン鎖である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは随意に置換された−Ｏ−ヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル基は式−Ｒｃ−ヘテロシクリルを有し、Ｒｃは随意に置換されたＣ１アルキレン鎖である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは随意に置換された−Ｏ−ヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル基は式−Ｒｃ−ヘテロシクリルを有し、ヘテロシクリルは、随意に置換された窒素を含有する４−、５−、６−、または７−員のヘテロシクリルである。
【００７５】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは随意に置換された−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリルアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは随意に置換された−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル基は式−Ｒｃ−ヘテロシクリルを有し、Ｒｃは随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキレン鎖である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは随意に置換された−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル基は式−Ｒｃ−ヘテロシクリルを有し、Ｒｃは随意に置換されたＣ１アルキレン鎖である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは随意に置換された−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル基は式−Ｒｃ−ヘテロシクリルを有し、ヘテロシクリルは、随意に置換された窒素を含有する４−、５−、６−、または７−員のヘテロシクリルである。
【００７６】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは随意に置換された−Ｎ（Ｍｅ）−ヘテロシクリルアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは随意に置換された−Ｎ（Ｍｅ）−ヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル基は式−Ｒｃ−ヘテロシクリルを有し、Ｒｃは随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキレン鎖である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは随意に置換された−Ｎ（Ｍｅ）−ヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル基は式−Ｒｃ−ヘテロシクリルを有し、Ｒｃは随意に置換されたＣ１アルキレン鎖である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは随意に置換された−Ｎ（Ｍｅ）−ヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル基は式−Ｒｃ−ヘテロシクリルを有し、ヘテロシクリルは、随意に置換された窒素を含有する４−、５−、６−、または７−員のヘテロシクリルである。
【００７７】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルであり、随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルは、４−、５−、６−、または７−員のＮ−ヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＺは随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルであり、随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルは６員のＮ−ヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルであり、随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルは随意に置換されたピペリジンである。
【００７８】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルであり、随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルは随意に置換されたピペリジンであり、随意に置換されたピペリジンは随意に置換された４−アミノピペリジンである。
【００７９】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｙは水素である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＹはハロゲンである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＹは随意に置換されたシクロアルキルアルキルである。
【００８０】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｙは随意に置換されたアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＹは随意に置換されたアルキルであり、随意に置換されたアルキルは随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＹは随意に置換されたアルキルであり、随意に置換されたアルキルは随意に置換されたＣ１アルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＹは随意に置換されたアルキルであり、随意に置換されたアルキルはメチル基である。
【００８１】
１つの実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【００８２】
【化６】
2019108346.tif 000007
式中、
Ｗ１とＷ２は、Ｎ、Ｃ−Ｈ、またはＣ−Ｆから独立して選択され、
Ｘは、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキルアルキニル、随意に置換された（シクロアルキルアルキル）アルキニル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキニル、随意に置換された（ヘテロシクリルアルキル）アルキニル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールから選択され、および、
Ｚは、Ｎ−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル、−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリルアルキル、−Ｎ（Ｈ）−アルキル、−Ｎ（Ｍｅ）−アルキル、または−Ｎ（Ｍｅ）−ヘテロシクリルアルキルから選択される随意に置換された基から選択される。
【００８３】
別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｗ２はＣ−Ｈである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｗ１はＣ−Ｆである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｗ１はＣ−Ｈである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｗ１はＮである。
【００８４】
別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｘは随意に置換されたアリールまたは随意に置換されたヘテロアリールである。
【００８５】
別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｘは随意に置換されたアリールである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｘは随意に置換されたアリールであり、随意に置換されたアリールは随意に置換されたフェニルである。
【００８６】
別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｘは随意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｘは随意に置換されたヘテロアリールであり、随意に置換されたヘテロアリールは、随意に置換されたピリジニル、随意に置換されたピリミジニル、随意に置換されたピラジニル、随意に置換されたピラゾリル、随意に置換されたインダゾリル、随意に置換されたアザインダゾリル、随意に置換されたイソインダゾリル、随意に置換されたインドリル、随意に置換されたアザインドリル、随意に置換されたベンズイミダゾリル、または随意に置換されたアザベンズイミダゾリルから選択される。
【００８７】
別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｘは随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキルアルキニル、随意に置換された（シクロアルキルアルキル）アルキニル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキニル、または随意に置換された（ヘテロシクリルアルキル）アルキニルである。
【００８８】
別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは随意に置換された−Ｏ−ヘテロシクリルアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは随意に置換された−Ｏ−ヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル基は式−Ｒｃ−ヘテロシクリルを有し、Ｒｃは随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキレン鎖である。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは随意に置換された−Ｏ−ヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル基は式−Ｒｃ−ヘテロシクリルを有し、Ｒｃは随意に置換されたＣ１アルキレン鎖である。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは随意に置換された−Ｏ−ヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル基は式−Ｒｃ−ヘテロシクリルを有し、ヘテロシクリルは、随意に置換された窒素を含有する４−、５−、６−、または７−員のヘテロシクリルである。
【００８９】
別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは随意に置換された−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリルアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは随意に置換された−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル基は式−Ｒｃ−ヘテロシクリルを有し、Ｒｃは随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキレン鎖である。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは随意に置換された−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル基は式−Ｒｃ−ヘテロシクリルを有し、Ｒｃは随意に置換されたＣ１アルキレン鎖である。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは随意に置換された−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル基は式−Ｒｃ−ヘテロシクリルを有し、ヘテロシクリルは随意に置換された窒素を含有する４−、５−、６−、または７−員のヘテロシクリルである。
【００９０】
別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは随意に置換された−Ｎ（Ｍｅ）−ヘテロシクリルアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは随意に置換された−Ｎ（Ｍｅ）−ヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル基は式−Ｒｃ−ヘテロシクリルを有し、Ｒｃは随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキレン鎖である。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは随意に置換された−Ｎ（Ｍｅ）−ヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル基は式−Ｒｃ−ヘテロシクリルを有し、Ｒｃは随意に置換されたＣ１アルキレン鎖である。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは随意に置換された−Ｎ（Ｍｅ）−ヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル基は式−Ｒｃ−ヘテロシクリルを有し、ヘテロシクリルは随意に置換された窒素を含有する４−、５−、６−、または７−員のヘテロシクリルである。
【００９１】
別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルであり、随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルは、４−、５−、６−、または７−員のＮ−ヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルであり、随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルは６−員のＮ−ヘテロシクリルである。
【００９２】
別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルであり、随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルは随意に置換されたピペリジンである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルであり、随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルは随意に置換されたピペリジンであり、随意に置換されたピペリジンは随意に置換された４−アミノピペリジンである。
【００９３】
別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは随意に置換された−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは随意に置換された−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ヘテロシクリルであり、随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルは随意に置換されたピペリジンである。
【００９４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される置換された複素環誘導体化合物は、表１で提供される構造を有する。
【００９５】
【表１−１】
2019108346.tif 000008
【００９６】
【表１−２】
2019108346.tif 000009
【００９７】
【表１−３】
2019108346.tif 000010
【００９８】
【表１−４】
2019108346.tif 000011
【００９９】
【表１−５】
2019108346.tif 000012
【０１００】
【表１−６】
2019108346.tif 000013
【０１０１】
【表１−７】
2019108346.tif 000014
【０１０２】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される、置換された複素環誘導体化合物は、表２で提供される構造を持つ。
【０１０３】
【表２−１】
2019108346.tif 000015
【０１０４】
【表２−２】
2019108346.tif 000016
【０１０５】
【表２−３】
2019108346.tif 000017
【０１０６】
【表２−４】
2019108346.tif 000018
【０１０７】
【表２−５】
2019108346.tif 000019
【０１０８】
【表２−６】
2019108346.tif 000020
【０１０９】
【表２−７】
2019108346.tif 000021
【０１１０】
【表２−８】
2019108346.tif 000022
【０１１１】
【表２−９】
2019108346.tif 000023
【０１１２】
【表２−１０】
2019108346.tif 000024
【０１１３】
【表２−１１】
2019108346.tif 000025
【０１１４】
【表２−１２】
2019108346.tif 000026
【０１１５】
【表２−１３】
2019108346.tif 000027
【０１１６】
＜置換された複素環誘導体化合物の調製＞
本明細書に記載される反応物に使用される化合物は、商業上利用可能な化学物質から及び／又は化学文献に記載される化合物から出発する、当業者に既知の有機合成技術によって作られる。「商業上利用可能な化学物質」は、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｆｌｕｋａ）、Ａｐｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．（Ｍｉｌｔｏｎ  Ｐａｒｋ，ＵＫ）、Ａｖｏｃａｄｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ，Ｕ．Ｋ．）、ＢＤＨ  Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａ）、Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ  Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，ＮＹ）、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）、Ｆｉｓｏｎｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）、ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，ＣＡ）、Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ，ＮＨ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｐａｒｉｓｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ，ＵＴ）、Ｐｆａｌｔｚ  ＆  Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ，ＣＮ）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ）、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）、Ｒｉｅｄｅｌ  ｄｅ  Ｈａｅｎ  ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔ，Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ）、Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）、及びＷａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＵＳＡ，Ｉｎｃ．（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡ）を含む、通常の商用供給源から得られる。
【０１１７】
当業者に既知の方法は、様々な参考図書及びデータベースを通じて確認される。本明細書に記載される化合物の調整に有用な反応物の合成を詳述する、又はその調製を記載する記事への言及を提供する、適切な参考図書及び論文は、例えば、次のものを含む：“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；  Ｓ．  Ｒ．  Ｓａｎｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，”  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８３；  Ｈ．  Ｏ．  Ｈｏｕｓｅ，  “Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ｗ．  Ａ．  Ｂｅｎｊａｍｉｎ，  Ｉｎｃ．  Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，  Ｃａｌｉｆ．  １９７２；  Ｔ．  Ｌ．  Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，  “Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９２；  Ｊ．  Ｍａｒｃｈ，  “Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９２。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述し、又は、その調製について説明する論説に対する言及を提供する、付加的な適切な参考図書と論文は、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ，  Ｊ．  ａｎｄ  Ｐｅｎｚｌｉｎ  Ｇ．  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，  Ｍｅｔｈｏｄｓ，  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”，  Ｓｅｃｏｎｄ，  Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｎｌａｒｇｅｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９４）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  ＩＳＢＮ：  ３  ５２７−２９０７４−５；Ｈｏｆｆｍａｎ，  Ｒ．Ｖ．  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ａｎ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｔｅｘｔ”  （１９９６）  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，  ＩＳＢＮ  ０−１９−５０９６１８−５；Ｌａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．  “Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：  Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９９）  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−１９０３１−４；Ｍａｒｃｈ，  Ｊ．  “Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９２）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−６０１８０−２；Ｏｔｅｒａ，  Ｊ．  （ｅｄｉｔｏｒ）  “Ｍｏｄｅｒｎ  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  （２０００）  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  ＩＳＢＮ：  ３−５２７−２９８７１−１；Ｐａｔａｉ，  Ｓ．  “Ｐａｔａｉ’ｓ  １９９２  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”  （１９９２）  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−９３０２���−９；Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｇ．  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  ７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （２０００）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−１９０９５−０；Ｓｔｏｗｅｌｌ，  Ｊ．Ｃ．，  “Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９３）  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−５７４５６−２；“Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：  Ａｎ  Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ”  （１９９９）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ３−５２７−２９６４５−Ｘ，  ｉｎ  ８  ｖｏｌｕｍｅｓ；“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”  （１９４２−２０００）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ｉｎ  ｏｖｅｒ  ５５  ｖｏｌｕｍｅｓ；及び“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ｉｎ  ７３  ｖｏｌｕｍｅｓを含む。
【０１１８】
特異的な及びアナログの反応物も、全米化学協会のケミカル・アブストラクツ・サービスによって調製される既知の化学物質の指数を介して確認され得、それは、大半の公共及び大学の図書館において、同様にオンラインのデータベースを通じて利用可能である（より詳細については、全米化学協会（ワシントンＤ．Ｃ．）に連絡を取る場合がある）。既知ではあるが、カタログでは市販されていない化学製品は、特注の化学合成商社（ｃｕｓｔｏｍ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｈｏｕｓｅｓ）によって調製されることもあり、標準的な薬品供給商社（例えば上に列挙したもの）の多くは、特注の合成サービスを提供している。本明細書に記載される、置換された複素環誘導体化合物の薬学的な塩の調製及び選択についての参照は、「Ｐ．  Ｈ．  Ｓｔａｈｌ  ＆  Ｃ．  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ  “Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，  Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，  Ｚｕｒｉｃｈ，  ２００２」である。
【０１１９】
置換された複素環誘導体化合物は、模式図１−３で以下に記載される一般的な合成経路によって調製される。
【０１２０】
置換されたチアゾール誘導体化合物は、模式図１で以下に記載される一般的な合成経路によって調製される。
【０１２１】
【化７】
2019108346.tif 000028
【０１２２】
模式図１を参照すると、化合物Ａの臭素化により化合物Ｂが得られる。化合物Ｃは、Ｓａｎｄｍａｙｅｒ置換条件下での化合物Ｂの処理から得られる。化合物Ｃの置換を、塩基性条件下で様々なアミンＤＤ’−ＮＨ２で行い、化合物Ｅを形成する。ボロン酸Ｇ−（ＯＨ）２とのパラジウム媒介架橋結合条件を使用して、化合物Ｈをアリールハライド化合物Ｅから調製する。
【０１２３】
置換されたチアゾール誘導体化合物は、模式図２で以下に記載される一般的な合成経路によって調製される。
【０１２４】
【化８】
2019108346.tif 000029
【０１２５】
模式図２を参照すると、高温での極性のプロトン性溶媒におけるＢＨ及びＢＩの縮合により、シクロ環化（ｃｙｃｌｏ−ａｎｎｕｌａｔｉｏｎ）生成物であるチアゾールＢＪがもたらされる。求電子性ハロゲン化物での処理の結果、置換が生じ、ＢＫが得られる。加水分解を行い酸ＢＬを得た後、ＢＬは様々なアミンと結合し、アミドカップリング試薬を用いてアミドＢＮをもたらす。化合物ＢＪは、ボロン酸ＢＣ−Ｂ（ＯＨ）２とのパラジウム媒介架橋結合条件を使用して、アリールハライド化合物ＢＮから調製される。
【０１２６】
置換されたピリミジノン誘導体化合物は、模式図３で以下に記載される一般的な合成経路によって調製される。
【０１２７】
【化９】
2019108346.tif 000030
【０１２８】
模式図３を参照すると、アミジンＢＭは、トルエンなどの有機溶媒中でビス（２，４，６−トリフェニル）マロナートなどの活性化マロナートと反応し、高温で加熱されて、環化されたピリミジノン中間体ＢＲをもたらす。オキシ塩化リンなどの塩素化試薬によるＢＲの塩素化により、ＢＳがもたらされる。クロロ化合物ＢＳは、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、ＤＭＦなどの有機溶媒中でアミンの１つの当量とのＳＮＡｒ置換を受ける。最終生成物ＢＵは保護基の除去後に得られる。
【０１２９】
＜医薬組成物＞
特定の実施形態において、本明細書に記載されるような置換された複素環誘導体化合物は、純粋な化学物質として投与される。他の実施形態において、本明細書に記載される置換された複素環誘導体化合物は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ  Ｅｄ．Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５））」（その開示は、その全体において引用により本明細書に組み込まれる）に記載されるような選択された投与経路及び標準の薬務に基づいて選択される、薬学的に適切又は許容可能な担体（本明細書では、薬学的に適切な（又は許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（又は許容可能な）賦形剤、又は生理学的に適切な（又は許容可能な）担体と称される）と組み合わされる。
【０１３０】
従って、本明細書には、医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、１以上の薬学的に許容可能な担体と共に、少なくとも１つの置換された複素環誘導体化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、又はＮ−オキシドを含む。担体（又は賦形剤）は、組成物の他の成分に適合し、組成物の受容者（即ち、被験体）に有害でない場合に、許容可能であるか又は適切である。
【０１３１】
１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。
【０１３２】
１つの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。
【０１３３】
特定の実施形態において、式（Ｉ）又は（ＩＩ）により記載されるような置換された複素環誘導体化合物は、例えば合成法の工程の１以上において作られる、約５％未満又は約１％未満、或いは約０．１％未満の汚染中間体又は副産物など他の有機小分子しか含まないという点で、ほぼ純粋である。
【０１３４】
適切な経口投薬形態は、例えば、ハードゼラチン又はソフトゼラチン、メチルセルロース、又は消化管にて容易に溶解する別の適切な材料で作られた、錠剤、丸剤、サシェ、又はカプセルを含む、例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、滑石、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどの医薬等級を含む、適切な無毒な固形担体が使用され得る。（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  （Ｇｅｎｎａｒｏ，  ２１ｓｔ  Ｅｄ．  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ  （２００５）を参照。）
【０１３５】
本明細書に記載されるような置換された複素環誘導体化合物の少なくとも１つを含む組成物の用量は、患者（例えばヒト）の状態、即ち、疾患の段階、通常の健康状態、年齢、及び用量を決定するために医療分野における当業者が使用するであろう他の要因に依存して、異なる場合がある。
【０１３６】
医薬組成物は、医療分野における当業者によって決定されるような、処置（又は予防）されるべき疾患に適切な方式で投与され得る。投与の適切な用量、及び適切な持続時間並びに頻度は、患者の疾病、患者の疾患のタイプ及び重症度、活性成分の特定の形態、及び投与方法などの要因によって、決定される。通常、適切な用量及び処置レジメンは、治療上及び／又は予防的な利益（例えば、より頻繁な完全寛解又は部分寛解、又はより長い疾患が無い期間及び／又は全生存、或いは症状の重症度の緩和などの、改善された臨床結果）を提供するのに十分な量で、組成物を提供する。最適な容量は一般的に、実験モデル及び／又は臨床試験を使用して決定されてもよい。最適な容量は、患者の体質量、重量、又は血液量に依存してもよい。
【０１３７】
経口用量は典型的に、１日につき１から４回、約１．０ｍｇから約１０００ｍｇの範囲に及ぶ。
【０１３８】
＜生態学＞
エピジェネティックスは、根本的なＤＮＡ配列以外の機構により引き起こされた遺伝子発現における遺伝性の変化に関する研究である。エピジェにティック制御において役割を果たす分子機構は、ＤＮＡのメチル化及びクロマチン／ヒストンの修飾を含む。
【０１３９】
真核生物のゲノムは、細胞の核内で高度に組織化される。ヒトゲノムの３０億のヌクレオチドを細胞の核へ包括するために、莫大な圧縮が必要とされる。クロマチンは、染色体を作り上げる、ＤＮＡとタンパク質の複合体である。ヒストンは、ＤＮＡが巻き付くスプールとして作用する、クロマチンの主要タンパク質成分である。クロマチン構造の変化は、ヒストンタンパク質の共有結合修飾、及び非ヒストン結合タンパク質により影響を受ける。様々な部位でヒストンを修飾することができる複数のクラスの酵素が知られている。
【０１４０】
２つの群に組織化された、合計６種類のヒストン（ＨＩ、Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４、及びＨ５）がある：コアヒストン（Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、及びＨ４）及びリンカーヒストン（ＨＩとＨ５）である。クロマチンの基本ユニットはヌクレオソームであり、それは、コアヒストンであるＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、及びＨ４それぞれの２つのコピーから成る、コアヒストン八量体の周囲に巻き付いた、ＤＮＡの約１４７の塩基対から成る。
【０１４１】
その後、塩基性ヌクレオソームユニットは、ヌクレオソームの凝集及びフォールディングにより更に組織化され且つ縮合されて、高度に縮合されたクロマチン構造を形成する。縮合の様々な異なる状態が可能であり、クロマチン構造の密集度は、細胞周期中に異なり、細胞分裂のプロセスの間は大抵コンパクトである。
【０１４２】
クロマチン構造は、遺伝子転写を調節する際に重大な役割を果たし、それは、高度に縮合されたクロマチンからは効率的に生じることができない。クロマチン構造は、ヒストンタンパク質（特にヒストンＨ３とＨ４）への一連の翻訳後の修飾、及び最も一般的にはコアのヌクレオソーム構造を越えて伸長するヒストンの尾部内で、制御される。これらの修飾は、アセチル化、メチル化、リン酸化、リボシル化、スモイル化、ユビキチン化、シトルリン化、脱イミノ化、及びビオチン化（ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｉｏｎ）である。ヒストンＨ２ＡとＨ３の核も修飾され得る。ヒストン修飾は、遺伝子調節、ＤＮＡ修複、及び染色体縮合などの多様な生物過程に必須である。
【０１４３】
ヒストンメチル化は、最も重要なクロマチンマークの１つであり；これらは、転写の調節、ＤＮＡの損傷反応、ヘテロクロマチンの形成及び維持、並びにＸ染色体不活性化において重要な役割を果たす。近年の発見はまた、スプライシング調節因子の動員に影響を及ぼすことにより、ヒストンメチル化がプレｍＲＮＡのスプライシングの結果に影響を及ぼすことを明らかにした。ヒストンメチル化は、リジンのモノメチル化、ジメチル化、並びにトリメチル化、及び、アルギニンのモノメチル化、対称的なジメチル化、並びに非対称的なジメチル化を含む。これらの修飾は、メチル化の部位及び程度に依存して、活性化又は抑圧の何れかを行うマークであり得る。
【０１４４】
＜ヒストンデメチラーゼ＞
本明細書で言及されるような「デメチラーゼ」又は「タンパク質デメチラーゼ」は、ポリペプチドから少なくとも１つのメチル基を取り除く酵素を指す。デメチラーゼはＪｍｊＣドメインを含み、メチル−リジン又はメチル−アルギニンのデメチラーゼであり得る。デメチラーゼの中にはヒストンに作用するものもあり、例えば、ヒストンＨ３又はＨ４デメチラーゼとして作用する。例えば、Ｈ３デメチラーゼは、Ｈ３Ｋ４、Ｈ３Ｋ９、Ｈ３Ｋ２７、Ｈ３Ｋ３６、及び／又はＨ３Ｋ７９の１つ以上を脱メチル化することもある。代替的に、Ｈ４デメチラーゼはヒストンＨ４Ｋ２０を脱メチル化することもある。デメチラーゼは、モノメチル化した基質、ジメチル化した基質、及び／又はトリメチル化した基質を脱メチル化することができると知られる。更に、ヒストンデメチラーゼは、（例えば細胞ベースのアッセイにおいて）メチル化されたコアヒストン基質、モノヌクレオソーム基質、ジヌクレオソーム基質、及び／又は、オリゴヌクレオソーム基質、ペプチド基質、及び／又はクロマチンに作用することができる。
【０１４５】
発見された第１のリジンデメチラーゼは、補助因子としてフラビンを使用して、モノメチル化したと共にジメチル化したＨ３Ｋ４又はＨ３Ｋ９を脱メチル化する、リジン特異的デメチラーゼ１（ＬＳＤ１／ＫＤＭ１）であった。Ｊｕｍｏｎｊｉ  Ｃ（ＪｍｊＣ）ドメイン含有ヒストンデメチラーゼの第２のクラスが、予測され、そして、ホルムアルデヒド放出アッセイを使用してＨ３Ｋ３６デメチラーゼを見出した際に確認され、これは、ＪｍｊＣドメイン含有ヒストンデメチラーゼ１（ＪＨＤＭ１／ＫＤＭ２Ａ）と命名された。
【０１４６】
より多くのＪｍｊＣドメイン含有タンパク質が後に同定され、それらは、系統発生的に７つのサブファミリーにクラスター化され得る：ＪＨＤＭ１、ＪＨＤＭ２、ＪＨＤＭ３、ＪＭＪＤ２、ＪＡＲＩＤ、ＰＨＦ２／ＰＨＦ８、ＵＴＸ／ＵＴＹ、及びＪｍｊＣのドメインのみ。
【０１４７】
＜ＬＳＤ−１＞
リジン特異的デメチラーゼ１（ＬＳＤ１）は、Ｋ４にてモノメチル化及びジメチル化されたヒストンＨ３を特異的に脱メチル化し、加えてＫ９にてジメチル化したヒストンＨ３を脱メチル化する、ヒストンリジンデメチラーゼである。ＬＳＤ１の主要な標的は、モノメチル化及びジメチル化されたヒストンリジン（具体的にＨ３Ｋ４とＨ３Ｋ９）であると思われるが、ＬＳＤ１が、ｐ５３、Ｅ２Ｆ１、Ｄｎｍｔｌ、及びＳＴＡＴ３のような非ヒストンタンパク質上でメチル化されたリジンを脱メチル化することができるという証拠が文献中に存在する。
【０１４８】
ＬＳＤ１は、ポリアミンオキシダーゼとモノアミンオキシダーゼに対して、かなりの程度の構造類似性、並びにアミノ酸同一性／同族性を有しており、それら全て（即ち、ＭＡＯ−Ａ、ＭＡＯ−Ｂ、及びとＬＳＤ１）は、窒素−水素結合及び／又は窒素−炭素結合の酸化を触媒する、フラビン依存性のアミンオキシダーゼである。ＬＳＤ１はまた、Ｎ末端ＳＷＲＩＭドメインを含む。代替的なスプライシングにより生成されるＬＳＤ１の２つの転写物変異体が存在する。
【０１４９】
＜使用方法＞
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、生物サンプルを本明細書に開示されるような置換された複素環化合物と接触させることにより、生物サンプル中のＬＳＤ１活性を阻害することができる。幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるような置換された複素環化合物は、生物サンプルにおけるヒストン４リジン３のメチル化のレベルを調節することができる。幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるような置換された複素環化合物は、生物サンプルにおけるヒストン−３リジン−９のメチル化のレベルを調節することができる。
【０１５０】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるような置換された複素環化合物は、ＭＡＯ−Ａ及び／又はＭＡＯ−Ｂより大きな程度まで、ＬＳＤ１活性を阻害する。
【０１５１】
１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物にリジン特異的デメチラーゼ１酵素をさらすことにより、リジン特異的デメチラーゼ１の活性を阻害する工程を含む、細胞の遺伝子転写を調節する方法を提供する。
【０１５２】
１つの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物にリジン特異的デメチラーゼ１酵素をさらすことにより、リジン特異的デメチラーゼ１の活性を阻害する工程を含む、細胞の遺伝子転写を調節する方法を提供する。
【０１５３】
＜処置方法＞
本明細書には、通常、又は１以上の特異的な標的遺伝子に関する、細胞又は被験体における脱メチル化を調節する方法が開示される。脱メチル化は、限定されないが、分化；増殖；アポトーシス；腫瘍形成、白血病誘発、又は他の発癌性形質転換の事象；脱毛；又は、性分化を含む様々な細胞の機能を制御するために調節することができる。
【０１５４】
１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、必要とする患者に投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法を提供する。
【０１５５】
１つの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、必要とする患者に投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法を提供する。
【０１５６】
更なる実施形態において、被験体の癌を処置する方法があり、癌は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、又は黒色腫から選択される。
【０１５７】
他の実施形態及び使用は、本開示に照らして、当業者に明白となる。以下の実施例は、単に様々な実施形態の実例として提供され、任意の方法で本発明を制限するようには解釈されない。
【実施例】
【０１５８】
１．化学合成
他に特に明記のない限り、商用サプライヤーから受け取った試薬および溶媒を使用した。無水溶媒および炉乾燥したガラス製品を、湿気及び／又は酸素に敏感な合成変換に使用した。収率を最適化しなかった。反応時間は、おおよそであり、最適化されなかった。他に特に明記のない限り、カラムクロマトグラフイーおよび薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、シリカゲル上で実行した。スペクトルはｐｐｍ（δ）で与えられ、結合定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）で報告されている。プロトンスペクトルについては、溶媒ピークを、基準ピークとして使用した。
【０１５９】
実施例１：４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル
【０１６０】
【化１０】
2019108346.tif 000031
【０１６１】
調製物１Ａ：ＣＣｌ４（５０ｍＬ）中の４−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゾニトリル（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を充填した丸底フラスコ（ｆｌａｓｈ）に、ＮＢＳ（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、２時間室温で撹拌させた。不均質混合物を濾過し、濾過ケーキを、水で洗浄し、真空内で乾燥し、オフホワイト固形物として４−（２−アミノ−５−ブロモ−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゾニトリル（２．０ｇ、７１％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ６ＢｒＮ３Ｓ、２８１；Ｆｏｕｎｄ、２８１。
【０１６２】
調製物１Ｂ：ＡＣＮ（２０ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＮＯ（７１２μＬ、６ｍｍｏｌ）を充填した丸底フラスコに、ＣｕＣｌ２（８００ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、２−アミノ−４−ブロモ−５−（４−ベンゾニトリル）チアゾール（１．１２ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、活発に撹拌しながら２時間７０℃で維持し、そのときに、反応物を、ＨＣｌ（１Ｎ、２０ｍＬ）、およびその後、水でクエンチした。不均質溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機質層を、引き続きブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中に３３％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ベージュ色固形物として４−（５−ブロモ−２−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゾニトリル（１．１ｇ、９０％）を得た。
【０１６３】
調製物１Ｃ：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４−（５−ブロモ−２−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゾニトリル（１．２ｇ、４ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ）を充填した丸底フラスコに、ＤＩＥＡ（１．０ｇ、８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、不活性雰囲気下において２時間１００℃で撹拌させた。完了後、反応物を真空内で濃縮し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中に３０−５０％のＥｔＯＡｃの勾配）によって精製し、黄色固形物としてｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［５−ブロモ−４−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸塩（１．４ｇ、８０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２３ＢｒＮ４Ｏ２Ｓ、４６３；Ｆｏｕｎｄ、４６３。
【０１６４】
調製物１Ｄ：バイアルに、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［５−ブロモ−４−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸塩（１３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１−メチルインダゾール−５−ボロン酸（６４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３を充填した。混合物を、２分間窒素でパージし、１６時間１２０℃で撹拌させた。粗製反応物を真空内で濃縮し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１〜１／２）によって精製して、黄色固形物を得た。固形物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、２時間周囲温度で撹拌させた。混合物を、真空内で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色固形物としてのＨＣｌ塩（２５ｍｇ、３１％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ １．６４−１．６８ （２Ｈ， ｍ）， ２．００−２．０４ （２Ｈ， ｍ）， ３．０８−３．１２ （２Ｈ， ｍ）， ３．２１−３．２２ （１Ｈ， ｍ）， ３．９７ （３Ｈ， ｓ）， ４．０７−４．１０ （２Ｈ， ｍ）， ７．１７−７．１９ （１Ｈ， ｍ）， ７．４３−７．５２ （５Ｈ， ｍ）， ７．６３ （１Ｈ， ｓ）， ７．８９ （１Ｈ， ｓ）。ＬＣＭＳ（移動相：５−９５％のアセトニトリル−水−０．１％のＴＦＡ）：純度は、＞９５％であり、Ｒｔ＝２．９３４分である。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２２Ｎ６Ｓ、４１５；Ｆｏｕｎｄ、４１５。
【０１６５】
実施例２：シス−４−（２−｛デカヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル｝−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゾニトリル
【０１６６】
【化１１】
2019108346.tif 000032
【０１６７】
表題化合物を、実施例１Ｃおよび１Ｄの調製のための手順に従って、シス−２−ＢＯＣ−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン塩酸塩および１−メチルインダゾール−５−ボロン酸で開始する４５％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ １．６４−１．６８ （２Ｈ， ｍ）， ２．００−２．０４ （２Ｈ， ｍ）， ３．０８−３．１２ （２Ｈ， ｍ）， ３．２１−３．２２ （１Ｈ， ｍ）， ３．９７ （３Ｈ， ｓ）， ４．０７−４．１０ （２Ｈ， ｍ）， ７．１７−７．１９ （１Ｈ， ｍ）， ７．４３−７．５２ （５Ｈ， ｍ）， ７．６３ （１Ｈ， ｓ）， ７．８９ （１Ｈ， ｓ）。ＬＣＭＳ（移動相：５−９５％のアセトニトリル−水−０．１％のＴＦＡ）：純度は、＞９５％であり、Ｒｔ＝２．９３４分である。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２２Ｎ６Ｓ、４１５；Ｆｏｕｎｄ、４１５。
【０１６８】
実施例３：４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−｛１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル
【０１６９】
【化１２】
2019108346.tif 000033
【０１７０】
表題化合物を、実施例１の調製のための基本手順に従って、１５％の全収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ １．７９−１．７３ （２Ｈ， ｍ）， ２．１０−２．１３ （２Ｈ， ｍ）， ３．１７−３．２４ （２Ｈ， ｍ）， ３．３９−３．４３ （１Ｈ， ｍ）， ３．８５ （３Ｈ， ｓ）， ４．１６−４．１９ （２Ｈ， ｍ）， ６．４７ （１Ｈ， ｓ）， ７．４１ （１Ｈ， ｓ）， ７．５５−７．６０ （４Ｈ， ｍ）， ７．８９ （１Ｈ， ｓ）， ８．０６ （１Ｈ， ｓ）。ＬＣＭＳ（移動相：５−９５％のアセトニトリル−水−０．１％のＴＦＡ）：純度は、＞９５％であり、Ｒｔ＝２．９０４分である。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２２Ｎ６Ｓ、４１４；Ｆｏｕｎｄ、４１４。
【０１７１】
実施例４：４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−｛１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル
【０１７２】
【化１３】
2019108346.tif 000034
【０１７３】
表題化合物を、実施例１の調製のための基本手順に従って、２３％の全収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ １．６２−１．６６ （２Ｈ， ｍ）， ２．０２−２．０５ （２Ｈ， ｍ）， ３．１６−３．２２ （２Ｈ， ｍ）， ３．２１−３．２２ （１Ｈ， ｍ）， ３．９９−４．０２ （２Ｈ， ｍ）， ４．０６ （３Ｈ， ｓ）， ７．５５−７．５７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．７３−７．７５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．８８−７．９５ （２Ｈ， ｂｓ）， ８．１６ （１Ｈ， ｓ）， ８．２２ （１Ｈ， ｓ）， ８．３９ （１Ｈ， ｓ）。
ＬＣＭＳ（移動相：５−９５％のアセトニトリル−水−０．１％のＴＦＡ）：純度は、＞９５％であり、Ｒｔ＝２．８２２分である。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２１Ｎ７Ｓ、４１５；Ｆｏｕｎｄ、４１５。
【０１７４】
実施例５：４−（２−｛２，８−ジアザスピロ［４．５］デカノ−８−イル｝−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゾニトリル
【０１７５】
【化１４】
2019108346.tif 000035
【０１７６】
表題化合物を、実施例１の調製のための基本手順に従って、２３％の全収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ １．８１−１．８４ （４Ｈ， ｍ）， ２．０３−２．０８ （２Ｈ， ｍ）， ３．２１−３．２２ （２Ｈ， ｍ）， ３．４２−３．４７ （２Ｈ， ｍ）， ３．５９−３．６４ （４Ｈ， ｍ）， ４．０８ （３Ｈ， ｓ）， ７．２６−７．３０ （１Ｈ， ｍ）， ７．５２−７．６２ （５Ｈ， ｍ）， ７．７２ （１Ｈ， ｓ）， ７．９９ （１Ｈ， ｓ）。ＬＣＭＳ（移動相：５−９５％のアセトニトリル−水−０．１％のＴＦＡ）：純度は、＞９５％であり、Ｒｔ＝３．０９８分である。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２６Ｎ６Ｓ、４５４；Ｆｏｕｎｄ、４５４。
【０１７７】
実施例６：４−［５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル
【０１７８】
【化１５】
2019108346.tif 000036
【０１７９】
表題化合物を、実施例１の調製のための基本手順に従って、２１％の全収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ １．９８−２．０９ （２Ｈ， ｍ）， ２．１６−２．２７ （２Ｈ， ｍ）， ２．６９−２．７２ （１Ｈ， ｍ）， ３．３６−３．４３ （２Ｈ， ｍ）， ３．５１−３．５３ （１Ｈ， ｍ）， ３．７１−３．７６ （１Ｈ， ｍ）， ３．８３−３．８８ （１Ｈ， ｍ）， ３．９４−３．９９ （２Ｈ， ｍ）， ４．０９ （３Ｈ， ｓ）， ７．２９−７．３２ （１Ｈ， ｍ）， ７．５５−７．６４ （５Ｈ， ｍ）， ７．７５ （１Ｈ， ｓ）， ８．０１ （１Ｈ， ｓ）。ＬＣＭＳ（移動相：５−９５％のアセトニトリル−水−０．０２％のＮＨ４ＯＡｃ）：純度は、＞９５％であり、Ｒｔ＝３．６２１分である。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２４Ｎ６Ｓ、４４１；Ｆｏｕｎｄ、４４１。
【０１８０】
実施例７：４−［５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル
【０１８１】
【化１６】
2019108346.tif 000037
【０１８２】
表題化合物を、実施例１の調製のための基本手順に従って、３９％の全収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ １．５８−１．６１ （１Ｈ， ｍ）， １．８４−１．８８ （１Ｈ， ｍ）， ２．５２−２．６３ （２Ｈ， ｍ）， ３．０５−３．１１ （２Ｈ， ｍ）， ３．１４−３．１８ （１Ｈ， ｍ）， ３．２９−３．３４ （１Ｈ，ｍ）， ３．３７−３．４２ （１Ｈ， ｍ）， ３．５０−３．５５ （１Ｈ， ｍ）， ３．７２−３．７５ （１Ｈ， ｍ）， ３．８１−３．８５ （１Ｈ， ｍ）， ３．９７ （３Ｈ， ｓ）， ７．１４−７．１７ （１Ｈ， ｍ）， ７．４１−７．４９ （５Ｈ， ｍ）， ７．６０ （１Ｈ， ｓ）， ７．８７ （１Ｈ， ｓ）。ＬＣＭＳ（移動相：５−９５％のアセトニトリル−水−０．１％のＴＦＡ）：純度は、＞９５％であり、Ｒｔ＝３．００４分である。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２４Ｎ６Ｓ、４４１；Ｆｏｕｎｄ、４４１。
【０１８３】
実施例８：４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル
【０１８４】
【化１７】
2019108346.tif 000038
【０１８５】
表題化合物を、実施例１の調製のための基本手順に従って、１２％の全収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ １．７５−１．８４ （２Ｈ， ｍ）， ２．１５−２．１７ （２Ｈ， ｍ）， ３．２３−３．３０ （２Ｈ， ｍ）， ３．４３−３．４９ （１Ｈ， ｍ）， ４．１６ （３Ｈ， ｓ）， ４．１９−４．２３ （２Ｈ， ｍ）， ７．５５−７．５８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．８ Ｈｚ）， ７．６０−７．６４ （４Ｈ， ｍ）， ７．７４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ０．４ Ｈｚ）， ７．８９−７．９１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．８ Ｈｚ）， ９．０４ （１Ｈ， ｓ）。ＬＣＭＳ（移動相：５−９５％のアセトニトリル−水−０．１％のＴＦＡ）：純度は、＞９５％であり、Ｒｔ＝２．３８０分である。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２２Ｎ６Ｓ、４１４；Ｆｏｕｎｄ、４１４。
【０１８６】
実施例９：４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−｛３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル
【０１８７】
【化１８】
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【０１８８】
表題化合物を、実施例１の調製のための基本手順に従って、４９％の全収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ １．７７−１．８１ （２Ｈ， ｍ）， ２．１５−２．１８ （２Ｈ， ｍ）， ３．２３−３．３３ （２Ｈ， ｍ）， ３．４３−３．４８ （１Ｈ， ｍ）， ４．０４ （３Ｈ， ｓ）， ４．２０−４．２４ （２Ｈ， ｍ）， ７．６０−７．６５ （４Ｈ， ｍ）， ８．０７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．４２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ）， ８．９７ （１Ｈ， ｓ）。ＬＣＭＳ（移動相：５−９５％のアセトニトリル−水−０．１％のＴＦＡ）：純度は、＞９５％であり、Ｒｔ＝２．４００分である。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２１Ｎ７Ｓ、４１５；Ｆｏｕｎｄ、４１５。
【０１８９】
実施例１０：シス−４−（２−｛デカヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル｝−５−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゾニトリル
【０１９０】
【化１９】
2019108346.tif 000040
【０１９１】
表題化合物を、実施例１の調製のための基本手順に従って、３４％の全収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ １．７６−１．７９ （４Ｈ， ｍ）， ２．６３−２．６８ （２Ｈ， ｍ）， ２．９３−２．９８ （２Ｈ， ｍ）， ３．４７−３．５７ （４Ｈ， ｍ）， ３．７５−３．７９ （２Ｈ， ｍ）， ４．１８ （３Ｈ， ｓ）， ７．５４−７．５７ （１Ｈ， ｍ）， ７．６２ （１Ｈ， ｓ）， ７．８０−７．８１ （２Ｈ， ｍ）， ７．８５−７．８８ （２Ｈ， ｍ）， ８．００−９．０２ （１Ｈ， ｍ）， ９．４０ （１Ｈ， ｓ）。ＬＣＭＳ（移動相：５−９５％のアセトニトリル−水−０．１％のＴＦＡ）：純度は、＞９５％であり、Ｒｔ＝２．４０１分である。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２６Ｎ６Ｓ、４５４；Ｆｏｕｎｄ、４５４。
【０１９２】
実施例１１：シス−４−（２−｛デカヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル｝−５−｛１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゾニトリル
【０１９３】
【化２０】
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【０１９４】
表題化合物を、実施例１の調製のための基本手順に従って、１７％の全収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ １．８６−１．９１ （２Ｈ， ｍ）， １．９５−１．９９ （２Ｈ， ｍ）， ２．５５−２．５６ （２Ｈ， ｍ）， ２．６４−２．６８ （２Ｈ， ｍ）， ３．２８−３．３０ （２Ｈ， ｍ）， ３．４５−３．５１ （２Ｈ， ｍ）， ４．０２−４．０６ （２Ｈ， ｍ）， ４．１１ （３Ｈ， ｓ）， ７．５９−７．６０ （４Ｈ， ｍ）， ８．０７ （１Ｈ， ｓ）， ８．１４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．３５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（移動相：５−９５％のアセトニトリル−水−０．１％のＴＦＡ）：純度は、＞９５％であり、Ｒｔ＝２．８８３分である。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２５Ｎ７Ｓ、４５５；Ｆｏｕｎｄ、４５５。
【０１９５】
実施例１２：４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル
【０１９６】
【化２１】
2019108346.tif 000042
【０１９７】
表題化合物を、実施例１の調製のための基本手順に従って、３８％の全収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ １．７３−１．７７ （２Ｈ， ｍ）， ２．１１−２．１４ （２Ｈ， ｍ）， ３．１８−３．２５ （２Ｈ， ｍ）， ３．４１−３．４５ （１Ｈ， ｍ）， ４．１５−４．１８ （２Ｈ， ｍ）， ４．９４−４．９８ （２Ｈ， ｍ）， ７．４９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．６７−７．６９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．７３−７．７５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．７７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（移動相：５−９５％のアセトニトリル−水−０．１％のＴＦＡ）：純度は、＞９５％であり、Ｒｔ＝２．９６３分である。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ６Ｓ、４３２；Ｆｏｕｎｄ、４３２。
【０１９８】
実施例１３：４−（２−｛デカヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル｝−５−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゾニトリル
【０１９９】
【化２２】
2019108346.tif 000043
【０２００】
表題化合物を、実施例１の調製のための基本手順に従って、４１％の全収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ １．９８−２．０２ （４Ｈ， ｍ）， ２．７４−２．７６ （２Ｈ， ｍ）， ３．０２−３．０６ （２Ｈ， ｍ）， ４．５１−４．５７ （４Ｈ， ｍ）， ３．９７−４．０１ （２Ｈ， ｍ）， ４．９１−４．９３ （２Ｈ， ｍ）， ７．４６ （１Ｈ， ｓ）， ７．６８−７．７４ （４Ｈ， ｍ）， ７．７６ （１Ｈ， ｓ）。ＬＣＭＳ（移動相：５−９５％のアセトニトリル−水−０．１％のＴＦＡ）：純度は、＞９５％であり、Ｒｔ＝２．９６７分である。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｓ、４７２；Ｆｏｕｎｄ、４７２。
【０２０１】
実施例１４：４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル
【０２０２】
【化２３】
2019108346.tif 000044
【０２０３】
表題化合物を、実施例１の調製のための基本手順に従って、１８％の全収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ ０．３７−０．４０ （２Ｈ， ｍ）， ０．６０−０．６３ （２Ｈ， ｍ）， １．２７−１．３１ （１Ｈ， ｍ）， １．５４−１．５８ （２Ｈ， ｍ）， １．９８−２．０１ （２Ｈ， ｍ）， ３．０１−３．０６ （１Ｈ， ｍ）， ３．１２−３．１８ （２Ｈ， ｍ）， ３．９８−４．００ （２Ｈ， ｍ）， ４．０４−４．０７ （２Ｈ， ｍ）， ７．３８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．６７−７．６９ （３Ｈ， ｍ）， ７．７５−７．７７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（移動相：５−９５％のアセトニトリル−水−０．１％のＴＦＡ）：純度は、＞９５％であり、Ｒｔ＝２．９３７分である。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｓ、４０４；Ｆｏｕｎｄ、４０４。
【０２０４】
実施例１５：４−｛５−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−｛デカヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル
【０２０５】
【化２４】
2019108346.tif 000045
【０２０６】
表題化合物を、実施例１の調製のための基本手順に従って、１３％の全収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ ０．３７−０．４０（２Ｈ， ｍ）， ０．６０−０．６３ （２Ｈ， ｍ）， １．２７−１．３１ （１Ｈ， ｍ）， １．９８−２．０８ （４Ｈ， ｍ）， ２．７３−２．７７ （２Ｈ， ｍ）， ３．０４−３．０８ （２Ｈ， ｍ）， ３．５２−３．６２ （４Ｈ， ｍ）， ３．９７−４．０２ （４Ｈ， ｍ）， ７．３７ （１Ｈ， ｓ）， ７．７０ （１Ｈ， ｓ）， ７．７５ （４Ｈ， ｍ）。ＬＣＭＳ（移動相：５−９５％のアセトニトリル−水−０．１％のＴＦＡ）：純度は、＞９５％であり、Ｒｔ＝２．９０６分である。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２８Ｎ６Ｓ、４４４；Ｆｏｕｎｄ、４４４。
【０２０７】
実施例１６：４−｛２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボニル］−５−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル
【０２０８】
【化２５】
2019108346.tif 000046
【０２０９】
調製物１６Ａ。無水エタノール（５０ｍＬ）中の４−（２−ブロモアセチル）ベンゾニトリル（４．４８ｇ、２０ｍｍｏｌ）、エチルカルバモチオイルホルマート（ｅｔｈｙｌ ｃａｒｂａｍｏｔｈｉｏｙｌｆｏｒｍａｔｅ）（２．６６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を含有している混合物を、Ｎ２雰囲気下において１６時間８０℃で撹拌させた。結果として生じるスラリーを、飽和したＮａＨＣＯ３へと注いだ。沈殿物を、濾過し、水で洗浄し、真空内で乾燥し、白色固形物としてエチル４−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボン酸塩（４．６ｇ、８８％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１０Ｎ２Ｏ２Ｓ、２５９；Ｆｏｕｎｄ、２５９。
【０２１０】
調製物１６Ｂ。ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中のエチル４−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボン酸塩（２．５８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）を含有している混合物に、周囲温度でＢｒ２（８．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２時間１００℃で加熱した。完了後、スラリーを飽和したＮａＨＳＯ３へと注いだ。不均質溶液を濾過し、濾過ケーキを、水で洗浄し、真空内で乾燥して、エチル５−ブロモ−４−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボン酸塩（１．８ｇ、７０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ２Ｓ、３３８；Ｆｏｕｎｄ、３３８。
【０２１１】
調製物１６Ｃ。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル５−ブロモ−４−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボン酸塩（１．３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を充填した丸底フラスコに、水（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１．６ｇ、３９ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を、２時間４０℃に加熱した。ｐＨを、ＨＣｌ（１Ｎ）で３〜４に調整し、濾過した。固形物を、ジクロロメタンで洗浄し、真空内で乾燥し、化合物５−ブロモ−４−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボン酸を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ５ＢｒＮ２Ｏ２Ｓ、３１０；Ｆｏｕｎｄ、３１０。
【０２１２】
調製物１６Ｄ。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（（３Ｒ）（３−ピペリジル））（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３９０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を含有している混合物に、ＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４時間窒素雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、水へと注ぎ、濾過した。濾過ケーキを、水で洗浄し、真空内で乾燥し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−１−［５−ブロモ−４−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボニル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸塩（１５０ｍｇ、５１％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２３ＢｒＮ４Ｏ３Ｓ、４９２；Ｆｏｕｎｄ、４９２。
【０２１３】
調製物１６Ｅ。１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−１−［５−ブロモ−４−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボニル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸塩（１４７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール（９３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１ｍＬ、２Ｍ）を充填したバイアルを、２分間窒素でパージした。混合物を、密封し、１６時間１２０℃で撹拌させた。完了後、反応物を真空内で濃縮し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１〜１／２）によって精製し、黄色固形物として化合物ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−１−［４−（４−シアノフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−２−カルボニル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸塩（１３０ｍｇ、８０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３０Ｎ６Ｏ３Ｓ、５４３；Ｆｏｕｎｄ、５４３。
【０２１４】
調製物１６Ｆ。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−１−［４−（４−シアノフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−２−カルボニル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸塩（１３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を充填した丸底フラスコに、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応物を、２時間周囲温度で撹拌させた。混合物を真空内で濃縮し、残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、淡黄色固形物としてのトリフルオロ酢酸塩（１０２ｍｇ、７６％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６１−１．６８ （２Ｈ， ｍ）， １．８３−１．８８ （１Ｈ， ｍ）， ２．０５−２．０８ （１Ｈ， ｍ）， ３．３２−３．３９ （２Ｈ， ｍ）， ３．８０− ３．８３ （１Ｈ， ｍ）， ３．８４ （３Ｈ， ｓ）， ４．３３−４．３５ （１Ｈ， ｍ）， ４．７７− ４．８０ （１Ｈ， ｍ）， ７．４３−７．４７ （１Ｈ， ｍ）， ７．６０−７．６９ （２Ｈ， ｍ）， ７．８１−７．８８ （４Ｈ， ｍ）， ８．１４ （３Ｈ， ｂｒ）， ９．０１ （１Ｈ， ｓ）。ＬＣＭＳ（移動相：５−９５％のアセトニトリル−水−０．１％のＴＦＡ）：純度は、＞９５％であり、Ｒｔ＝２．３６４分である。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２２Ｎ６ＯＳ、４４３；Ｆｏｕｎｄ、４４３。
【０２１５】
実施例１７：４−｛２−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボニル］−５−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル
【０２１６】
【化２６】
2019108346.tif 000047
【０２１７】
表題化合物を、実施例１６の調製のための基本手順に従って、２５％の全収率でＴＦＡ塩として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６１−１．６８ （２Ｈ， ｍ）， １．８３−１．８８ （１Ｈ， ｍ）， ２．０５−２．０８ （１Ｈ， ｍ）， ３．３２−３．３９ （２Ｈ， ｍ）， ３．８０− ３．８３ （１Ｈ， ｍ）， ３．８４ （３Ｈ， ｓ）， ４．３３−４．３５ （１Ｈ， ｍ）， ４．７７− ４．８０ （１Ｈ， ｍ）， ７．４３−７．４７ （１Ｈ， ｍ）， ７．６０−７．６９ （２Ｈ， ｍ）， ７．８１−７．８８ （４Ｈ， ｍ）， ８．１４ （３Ｈ， ｂｒ）， ９．０１ （１Ｈ， ｓ）。ＬＣＭＳ（移動相：５−９５％のアセトニトリル−水−０．１％のＴＦＡ）：純度は、＞９５％であり、Ｒｔ＝２．３６０分である。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２２Ｎ６ＯＳ、４４３；Ｆｏｕｎｄ、４４３。
【０２１８】
実施例１８：４−［２−（４−アミノピペリジン−１−カルボニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル
【０２１９】
【化２７】
2019108346.tif 000048
【０２２０】
表題化合物を、実施例６１の調製のための基本手順に従って、２０％の全収率でＴＦＡ塩として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ １．６８−１．８０ （２Ｈ， ｍ）， ２．２０−２．２３ （２Ｈ， ｍ）， ２．８９−３．１１ （１Ｈ， ｍ）， ３．３９−３．５７ （２Ｈ， ｍ）， ４．１７ （３Ｈ， ｓ）， ４．７５−４．７８ （１Ｈ， ｍ）， ５．６９−５．７３ （１Ｈ， ｍ）， ７．６４−７．７０ （５Ｈ， ｍ）， ７．９１ （１Ｈ， ｓ）， ７．９７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ） ９．３４ （１Ｈ， ｓ）。ＬＣＭＳ（移動相：１０−８０％のアセトニトリル−水−０．１％のＴＦＡ）：純度は、＞９５％であり、Ｒｔ＝２．２１４分である。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２２Ｎ６ＯＳ、４４３；Ｆｏｕｎｄ、４４３。
【０２２１】
実施例１９：４−｛２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボニル］−５−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル
【０２２２】
【化２８】
2019108346.tif 000049
【０２２３】
表題化合物を、実施例１６の調製のための基本手順に従って、２１％の全収率でＴＦＡ塩として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６２−１．６７ （２Ｈ， ｍ）， １．８３−１．８７ （１Ｈ， ｍ）， ２．０２−２．０４ （１Ｈ， ｍ）， ２．３５ （３Ｈ， ｓ）， ３．３１−３．３５ （２Ｈ， ｍ）， ３．８０− ３．８３ （１Ｈ， ｍ）， ４．３３−４．３５ （１Ｈ， ｍ）， ４．８０−４．８５ （１Ｈ， ｍ）， ７．１２−７．１３ （１Ｈ， ｍ）， ７．２６−７．３１ （３Ｈ， ｍ）， ７．６１−７．６３ （１Ｈ， ｍ）， ７．６７−７．７０ （１Ｈ， ｍ）， ７．８５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．０４ （３Ｈ， ｂｒ）。ＬＣＭＳ（移動相：５−９５％のアセトニトリル−水−０．１％のＴＦＡ）：純度は、＞９５％であり、Ｒｔ＝３．３１１分である。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４ＯＳ、４０３；Ｆｏｕｎｄ、４０３。
【０２２４】
実施例２０：４−｛２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボニル］−５−｛３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル
【０２２５】
【化２９】
2019108346.tif 000050
【０２２６】
表題化合物を、実施例１６の調製のための基本手順に従って、１８％の全収率でＴＦＡ塩として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６１−１．６８ （２Ｈ， ｍ）， １．８４−１．８９ （１Ｈ， ｍ）， ２．０４−２．０８ （１Ｈ， ｍ）， ３．２９−３．３８ （２Ｈ， ｍ）， ３．８０− ３．８３ （４Ｈ， ｍ）， ４．３０−４．３５ （１Ｈ， ｍ）， ４．７４− ４．８０ （１Ｈ， ｍ）， ７．６１−７．７７ （２Ｈ， ｍ）， ７．８２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ８．１４ （３Ｈ， ｂｒ）， ８．１８−８．２０ （１Ｈ， ｍ）， ８．３６−８．３８ （１Ｈ， ｍ）， ８．６１ （１Ｈ， ｓ）。ＬＣＭＳ（移動相：１０−８０％のアセトニトリル−水−０．１％のＴＦＡ）：純度は、＞９５％であり、Ｒｔ＝２．４５６分である。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２１Ｎ７ＯＳ、４４４；Ｆｏｕｎｄ、４４４。
【０２２７】
実施例２１：４−｛２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボニル］−５−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル
【０２２８】
【化３０】
2019108346.tif 000051
【０２２９】
表題化合物を、実施例１６の調製のための基本手順に従って、２２％の全収率でＴＦＡ塩として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５８−１．６５ （２Ｈ， ｍ）， １．８０−１．８５ （１Ｈ， ｍ）， ２．０２−２．０５ （１Ｈ， ｍ）， ３．３０−３．３２ （２Ｈ， ｍ）， ３．７８− ３．８３ （１Ｈ， ｍ）， ４．２８−４．３１ （１Ｈ， ｍ）， ４．７１− ４．８９ （１Ｈ， ｍ）， ５．１４−５．２１ （２Ｈ， ｍ）， ７．７３−７．７５ （２Ｈ， ｍ）， ７．８０−７．８２ （１Ｈ， ｍ）， ７．９１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．０７ （４Ｈ， ｂｒ）。ＬＣＭＳ（移動相：５−９５％のアセトニトリル−水−０．１％のＴＦＡ）：純度は、＞９５％、Ｒｔ＝２．９８２分である。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ６ＯＳ、４６１；Ｆｏｕｎｄ、４６１。
【０２３０】
実施例２２：４−｛２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボニル］−５−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル
【０２３１】
【化３１】
2019108346.tif 000052
【０２３２】
表題化合物を、実施例１６の調製のための基本手順に従って、２６％の全収率でＴＦＡ塩として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ０．４０−０．４１ （２Ｈ， ｍ）， ０．６３−０．６５ （２Ｈ， ｍ）， １．３５−１．４０ （１Ｈ， ｍ）， １．５９−１．６４ （２Ｈ， ｍ）， １．８０−１．８４ （１Ｈ， ｍ）， ２．０３−２．０６ （１Ｈ， ｍ）， ３．３３−３．３５ （２Ｈ， ｍ）， ４．０２−４．０４ （３Ｈ， ｍ）， ４．２８−４．４０ （１Ｈ， ｍ）， ４．７１− ４．８９ （１Ｈ， ｍ）， ７．５１−７．５３ （１Ｈ， ｍ）， ７．７９−７．８８ （５Ｈ， ｍ）。ＬＣＭＳ（移動相：５−９５％のアセトニトリル−水−０．１％のＴＦＡ）：純度は、＞９５％、Ｒｔ＝３．００２分である。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６ＯＳ、４３３；Ｆｏｕｎｄ、４３３。
【０２３３】
実施例２３：４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル
【０２３４】
【化３２】
2019108346.tif 000053
【０２３５】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［５−ブロモ−４−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸塩（４６３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を充填したバイアルに、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。  混合物を２時間周囲温度で撹拌した。反応物を真空内で濃縮し、粗製物４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロベンゾニトリル、ＴＦＡ塩を、さらなる精製なしで次の工程で使用した。アセトニトリル（１０ｍＬ）中の粗製物４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロベンゾニトリル、ＴＦＡ塩を充填したバイアルに、２−メチル−ブタ−３−イン−２−オール（２５２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＡＣＮ）２（７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５５２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、窒素でパージし、一晩８０℃で撹拌した。完了後、反応物を濾過し、濾液を真空内で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色固形物として表題化合物（４１ｍｇ、１１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２８−１．３１ （２Ｈ， ｍ）， １．４８ （６Ｈ， ｓ）， １．７０−１．７８ （２Ｈ， ｍ）， １．８１−１．８２ （２Ｈ， ｍ）， ２．８３ （１Ｈ， ｍ）， ３．１３−３．１９ （２Ｈ， ｍ）， ３．８４−３．８８ （２Ｈ， ｍ）， ５．５８ （１Ｈ， ｓ）， ７．８９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．２９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（移動相：３０−９５％のアセトニトリル−水−０．１％のＮＨ４ＯＨ）：純度は、＞９５％であり、Ｒｔ＝３．７４４分である。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４ＯＳ、３６７；Ｆｏｕｎｄ、３６７。
【０２３６】
実施例２４：４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル
【０２３７】
【化３３】
2019108346.tif 000054
【０２３８】
表題化合物を、実施例２３の調製のための手順に従って、２１％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２８−１．２９ （２Ｈ， ｍ）， １．６１−１．８１ （８Ｈ， ｍ）， １．８５−１．９２ （４Ｈ， ｍ）， ２．８３ （１Ｈ， ｍ）， ３．１３−３．１９ （２Ｈ， ｍ）， ３．８４−３．８９ （２Ｈ， ｍ）， ５．４４ （１Ｈ， ｓ）， ７．８９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．２９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（移動相：４０−９５％のアセトニトリル−水−０．１％のＮＨ４ＯＨ）：純度は、＞９５％であり、Ｒｔ＝３．８３８分である。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４ＯＳ、３９３；Ｆｏｕｎｄ、３９３。
【０２３９】
実施例２５：４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−｛３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロベンゾニトリル
【０２４０】
【化３４】
2019108346.tif 000055
【０２４１】
表題化合物を、実施例１の調製のための基本手順に従って、７６％の全収率でＴＦＡ塩として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．７７−１．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２７−３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４−３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６−７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．６１ （ｓ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ（移動相：５−９５％のアセトニトリル−水−０．１％のＴＦＡ）：純度は＞９５％である。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２０Ｎ７ＦＳ、４３４；Ｆｏｕｎｄ、４３４。
【０２４２】
調製物２６Ａ：４−ブロモ−Ｎ−（４−シクロプロピルフェニル）−３−フルオロベンゼンカルボキシミドアミド
【０２４３】
【化３５】
2019108346.tif 000056
【０２４４】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＥｔＭｇＢｒ（２０ｍＬ、ＴＨＦ中に１Ｍ）に、窒素下で、４−シクロプロピルアニリン（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を慎重に加えた。室温での３０分間の撹拌後に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フルオロベンゾニトリル（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、滴下で加えた。混合物を２０時間室温で撹拌し、そのときに、氷水（１０ｍＬ）を、活発な撹拌を維持しながら、慎重に加えた。反応混合物を、水とＥｔＯＡｃとの間で分離した。有機抽出物を、乾燥し、オレンジ色懸濁液に濃縮し、これを、ＥｔＯＡｃとヘキサンで粉砕し、固形物を、濾過し、乾燥し、濃縮し、淡黄色固形物（１．３７ｇ、４１％）として生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．６１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ）， ０．９０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．８８ （１Ｈ， ｍ）， ６．４４ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．７４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ７．０２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．７７ （２Ｈ， ｓ）， ７．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１４ＢｒＦＮ２、３３４；Ｆｏｕｎｄ、３３４。
【０２４５】
調製物２６Ｂ：２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−（４−シクロプロピルフェニル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−オン
【０２４６】
【化３６】
2019108346.tif 000057
【０２４７】
トルエン（１０ｍｌ）中の４−ブロモ−Ｎ−（４−シクロプロピルフェニル）−３−フルオロベンゼンカルボキシミドアミド（１．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびビス（２，４，６−トリクロロフェニル）マロン酸塩（１．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間１６０℃で電子レンジにおいて加熱した。その後、反応混合物を、濃縮し、ＩＳＣＯフラッシュカラム（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、淡黄色固形物として５００ｍｇの生成物（３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．６２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ）， ０．９３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）， １．８７ （１Ｈ， ｍ）， ５．５０ （１Ｈ， ｓ）， ７．００ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）， ７．１２ （３Ｈ， ｄ＆ｓ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．３８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ）， ７．６０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１４ＢｒＦＮ２Ｏ２、４０２；Ｆｏｕｎｄ、４０２。
【０２４８】
調製物２６Ｃ：２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−６−クロロ−３−（４−シクロプロピルフェニル）ピリミジン−４−オン
【０２４９】
【化３７】
2019108346.tif 000058
【０２５０】
オキシ塩化リン（１０ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−（４−シクロプロピルフェニル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−オン（９６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、４時間１００℃で加熱した。混合物を、室温に冷却し、濃縮し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を、組み合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮した。残留物を、ＩＳＣＯフラッシュカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、７００ｍｇの望ましい生成物（７０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１３ＢｒＣｌＦＮ２Ｏ、４２０；Ｆｏｕｎｄ、４２０。
【０２５１】
調製物２６Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１−（４−シクロプロピルフェニル）−６−オキソピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］カルバミン酸塩
【０２５２】
【化３８】
2019108346.tif 000059
【０２５３】
ＤＭＦ中の２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−６−クロロ−３−（４−シクロプロピルフェニル）ピリミジン−４−オン（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４−ｂｏｃ−アミノピペリジン（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１５４μＬ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間９０℃で加熱した。反応混合物を、濃縮し、ＩＳＣＯフラッシュカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、生成物を得て、これを次の工程に使用した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３２ＢｒＦＮ４Ｏ３、５８４；Ｆｏｕｎｄ、５８４。
【０２５４】
実施例２６：４−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−（４−シクロプロピルフェニル）−６−オキソピリミジン−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル
【０２５５】
【化３９】
2019108346.tif 000060
【０２５６】
電子レンジ容器に、３ｍＬのＤＭＦ中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１−（４−シクロプロピルフェニル）−６−オキソピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］カルバミン酸塩（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（８２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、電子レンジにおいて１時間１２０℃で加熱した。それを、その後、ＩＳＣＯフラッシュカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。画分を残留物に濃縮し、これをＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。２時間後、反応混合物を、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、淡黄色固形物としてのギ酸塩（３５ｍｇ、５８％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．６１ （２Ｈ， ｍ）， ０．９２ （２Ｈ， ｍ）， １．３３ （２Ｈ， ｍ）， １．８１−１．８９ （３Ｈ， ｍ）， ２．９６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ）， ３．１８ （１Ｈ， ｍ）， ４．２３ （２Ｈ， ｍ）， ５．５７ （１Ｈ， ｓ）， ６．９８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．０７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．３３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０ ａｎｄ １．２ Ｈｚ）， ７．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ）， ７．８２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ８．３３ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２４ＦＮ５Ｏ、４３０；Ｆｏｕｎｄ、４３０。
【０２５７】
実施例２７：４−［４−（１，２，３，３ａ，４，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（４−シクロプロピルフェニル）−６−オキソピリミジン−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル
【０２５８】
【化４０】
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【０２５９】
表題化合物を、２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−６−クロロ−３−（４−シクロプロピルフェニル）ピリミジン−４−オンから開始する実施例２６の調製のための基本手順に従って、３７％の全収率でＴＦＡ塩として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．６１ （２Ｈ， ｍ）， ０．９３ （２Ｈ， ｍ）， １．６７−１．８５ （３Ｈ， ｍ）， ２．０２−２．３２ （２Ｈ， ｍ）， ３．１７ （１Ｈ， ｍ）， ３．２９ （２Ｈ， ｍ）， ３．４８ （２Ｈ， ｍ）， ３．６５ （１Ｈ， ｍ）， ３．８０ （２Ｈ． ｍ）， ５．５２ （１Ｈ， ｓ）， ６．９８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ７．０７ （２Ｈ， ｍ）， ７．３３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０ ａｎｄ １．２ Ｈｚ）， ７．５４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ）， ７．８３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ８．６４ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ８．９７ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２６ＦＮ５Ｏ、４５６；Ｆｏｕｎｄ、４５６。
【０２６０】
実施例２８：４−［４−（１，２，３，３ａ，４，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（４−シクロプロピルフェニル）−６−オキソピリミジン−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル
【０２６１】
【化４１】
2019108346.tif 000062
【０２６２】
表題化合物を、２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−６−クロロ−３−（４−シクロプロピルフェニル）ピリミジン−４−オンから開始する実施例２６の調製のための基本手順に従って、３４％の全収率でＴＦＡ塩として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．６１ （２Ｈ， ｍ）， ０．９３ （２Ｈ， ｍ）， １．５５ （１Ｈ， ｍ）， １．７７−１．８８ （３Ｈ， ｍ）， ２．８５ （１Ｈ， ｍ）， ３．０７ （１Ｈ， ｍ）， ３．３０ （２Ｈ， ｍ）， ３．４５ （２Ｈ， ｍ）， ３．８０ （２Ｈ． ｍ）， ５．５３ （１Ｈ， ｓ）， ６．９９ （２Ｈ， ｍ）， ７．０９ （２Ｈ， ｍ）， ７．３３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ７．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ）， ７．８３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ８．７３ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２６ＦＮ５Ｏ、４５６；Ｆｏｕｎｄ、４５６。
【０２６３】
実施例２９：４−［１−（４−シクロプロピルフェニル）−４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカノ−８−イル）−６−オキソピリミジン−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル
【０２６４】
【化４２】
2019108346.tif 000063
【０２６５】
表題化合物を、２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−６−クロロ−３−（４−シクロプロピルフェニル）ピリミジン−４−オンから開始する実施例２６の調製のための基本手順に従って、４９％の全収率でＴＦＡ塩として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．６２ （２Ｈ， ｍ）， ０．９３ （２Ｈ， ｍ）， １．５８ （４Ｈ， ｍ）， １．８６ （３Ｈ， ｍ）， ３．０６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ）， ３．２７ （２Ｈ， ｍ）， ３．５７ （５Ｈ， ｍ）， ５．５９ （１Ｈ， ｓ）， ６．９８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．０７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．３３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ）， ７．８３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ８．８３ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２８ＦＮ５Ｏ、４７０；Ｆｏｕｎｄ、４７０。
【０２６６】
実施例３０：４−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピリミジン−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル
【０２６７】
【化４３】
2019108346.tif 000064
【０２６８】
表題化合物を、実施例２６の調製のための基本手順に従って、４％の全収率でギ酸塩として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３９ （２Ｈ， ｍ）， １．９２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ）， ２．９７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ）， ３．２１ （１Ｈ， ｍ）， ３．７９ （３Ｈ， ｓ）， ４．２７ （２Ｈ， ｍ）， ５．５９ （１Ｈ， ｓ）， ６．９７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８ ａｎｄ １．９ Ｈｚ）， ７．０５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ）， ７．３０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９ ａｎｄ ２．２ Ｈｚ）， ７．３９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．６１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ）， ７．８６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ８．３３ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ２、４３８；Ｆｏｕｎｄ、４３８。
【０２６９】
実施例３１：４−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−（２−メチルインダゾール−５−イル）−６−オキソピリミジン−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル
【０２７０】
【化４４】
2019108346.tif 000065
【０２７１】
表題化合物を、実施例２６の調製のための基本手順に従って、２％の全収率でギ酸塩として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３８ （２Ｈ， ｍ）， １．８９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ）， ２．９８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ）， ３．１７ （１Ｈ， ｍ）， ４．１１ （３Ｈ， ｓ）， ４．２７ （２Ｈ， ｍ）， ５．６０ （１Ｈ， ｓ）， ７．１０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１ ａｎｄ １．６ Ｈｚ）， ７．３７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ）， ７．５０ （１Ｈ， ｓ）， ７．５１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．６１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ）， ７．７７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ８．２８ （１Ｈ， ｓ）， ８．３３ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２２ＦＮ７Ｏ、４４４；Ｆｏｕｎｄ、４４４。
【０２７２】
実施例３２：４−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−６−オキソピリミジン−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル
【０２７３】
【化４５】
2019108346.tif 000066
【０２７４】
表題化合物を、実施例２６の調製のための基本手順に従って、１２％の全収率でギ酸塩として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３９ （２Ｈ， ｍ）， １．９０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ）， ２．９６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ）， ３．１６ （１Ｈ， ｍ）， ３．７０ （３Ｈ， ｓ）， ４．２５ （２Ｈ， ｍ）， ５．５７ （１Ｈ， ｓ）， ６．８３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ）， ７．１３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．３６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０ ａｎｄ １．２ Ｈｚ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ）， ７．８３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ８．３４ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ５Ｏ２、４２０；Ｆｏｕｎｄ、４２０。
【０２７５】
実施例３３：４−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−（４−シクロプロピル−３−フルオロフェニル）−６−オキソピリミジン−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル
【０２７６】
【化４６】
2019108346.tif 000067
【０２７７】
表題化合物を、実施例２６の調製のための基本手順に従って、５％の全収率でギ酸塩として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．６７ （２Ｈ， ｍ）， ０．９５ （３Ｈ， ｍ）， １．１６ （（１Ｈ， ｍ）， １．４６ （２Ｈ， ｍ）， １．９７ （３Ｈ， ｍ）， ２．９２ （２Ｈ， ｍ）， ３．３１ （１Ｈ， ｍ）， ４．３０ （２Ｈ， ｍ）， ５．６０ （１Ｈ， ｓ）， ６．９３ （２Ｈ， ｍ）， ７．１９ （１Ｈ， ｍ）， ７．３８ （１Ｈ， ｍ）， ７．６２ （１Ｈ， ｍ）， ７．８５ （１Ｈ， ｍ）， ８．０４ （２Ｈ，ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ、４４８；Ｆｏｕｎｄ、４４８。
【０２７８】
実施例３４：４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−｛２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピラジン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル
【０２７９】
【化４７】
2019108346.tif 000068
【０２８０】
表題化合物を、実施例１の調製のための基本手順に従って、５６％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５２ − １．８０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９２ − ２．１１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０３ − ３．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２５ − ３．４０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９０ − ４．０５ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ３ Ｈ）， ５．２１ − ５．８９ （ｍ， ７ Ｈ）， ６．９５ − ７．１７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５２ − ７．６５ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．６５ − ７．７６ （ｍ， ３ Ｈ）， ａｎｄ ８．１３ （ｂｒ． ｓ．， ３ Ｈ） ８．３４ （ｓ， １ Ｈ）。ＬＣＭＳ（移動相：５−９５％のアセトニトリル−水−０．１％のＴＦＡ）：純度は＞９５％である。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２２Ｎ６Ｓ、４１５；Ｆｏｕｎｄ、４１５。
【０２８１】
ＩＩ．生物学的評価
実施例１：インビトロでの酵素阻害アッセイ − ＬＳＤ−１
このアッセイは、ＬＳＤ１デメチラーゼ活性を阻害する試験化合物の能力を判定する。
大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）発現した全長ヒトＬＳＤ１（受入番号Ｏ６０３４１）を、Ａｃｔｉｖｅ Ｍｏｔｉｆ（Ｃａｔ＃３１３３４）から購入した。
【０２８２】
ＬＳＤ１活性の酵素アッセイは、時間分解−蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）の検出に基づく。ＬＳＤ１に対する化合物の阻害特性を、以下の反応条件下で３８４ウェルのプレートフォーマットにおいて判定した：０．１−０．５ｎＭのＬＳＤ１、５０ｎＭのＨ３Ｋ４ｍｅ１−ビオチン標識化したペプチド（Ａｎａｓｐｅｃ ｃａｔ＃６４３５５）、５０ｍＭのＨＥＰＥＳのアッセイ緩衝液中の２μＭのＦＡＤ、ｐＨ７．３、１０ｍＭのＮａＣｌ、０．００５％のＢｒｉｊ３５、０．５ｍＭのＴＣＥＰ、０．２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ。ＬＡＮＣＥ検出緩衝液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）中の１．８ｍＭのトラニルシプロミン塩酸塩（２−ＰＣＰＡ）などのＬＳＤ１阻害剤の存在下で検出試薬Ｐｈｙｃｏｌｉｎｋのストレプトアビジン−アロフィコシアニン（Ｐｒｏｚｙｍｅ）およびユーロビウム−抗−未修飾ヒストンＨ３リジン４（Ｈ３Ｋ４）抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を１２．５ｎＭおよび０．２５ｎＭの終末濃度まで加えた後に、反応生成物を、ＴＲ−ＦＲＥＴによって定量的に判定した。
【０２８３】
アッセイ反応を、以下の手順に従って実行した：３％のＤＭＳＯ中の１５０ｎＭのＨ３Ｋ４ｍｅ１ビオチン標識化したペプチドと２μＬの１１点連続希釈した試験化合物との混合物２μＬを、プレートの各ウェルに加え、その後、０．３ｎＭのＬＳＤ１および６μＭのＦＡＤを２μＬ加えて、反応を開始させた。その後、反応混合物を、１時間室温でインキュベートし、２５ｎＭのＰｈｙｃｏｌｉｎｋのストレプトアビジン−アロフィコシアニンおよび０．５ｎＭのユウロピウム−抗−未修飾Ｈ３Ｋ４抗体を含有しているＬＡＮＣＥ検出緩衝液に１．８ｍＭの２−ＰＣＰＡを６μｌ加えることによって終了した。０．５ＬＳＤ１酵素がプレートにおいて使用される場合、酵素反応物を１５分以内に終了する。プレートを、室温での１時間のインキュベーション後に、ＴＲ−ＦＲＥＴモード（３２０ｎｍでの励起、６１５ｎｍおよび６６５ｎｍでの発光）でＥｎＶｉｓｉｏｎＭｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒによって読み取った。各ウェルに対する比率を計算し（６６５／６１５）、それを阻害定数（ＩＣ５０）の決定に適合させた。
【０２８４】
ＬＳＤ１活性を阻害する本明細書に開示される化合物の能力を、定量化し、それぞれのＩＣ５０値を決定した。表３は、本明細書に開示される様々な置換された複素環化合物のＩＣ５０値を提供する。
【０２８５】
【表３−１】
2019108346.tif 000069
【０２８６】
【表３−２】
2019108346.tif 000070
【０２８７】
【表３−３】
2019108346.tif 000071
【０２８８】
【表３−４】
2019108346.tif 000072
【０２８９】
実施例２：インビトロでの酵素阻害アッセイ − ＭＡＯ選択性
ヒトの組換えモノアミンオキシダーゼタンパク質のＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂを得る。ＭＡＯは、第一級、第二級および第三級のアミンの酸化的脱アミノ化を触媒する。ＭＡＯ酵素活性及び／又は対象の阻害剤によるその阻害率をモニタリングするために、蛍光ベースの（阻害剤）−スクリーニングアッセイを実行する。非蛍光化合物である、３−（２−アミノフェニル）−３−オキソプロパンアミン（キヌラミンジヒドロブロミド、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を、基質として選択する。キヌラミンは、両方のＭＡＯ活性のための非特異的基質である。キヌラミンは、ＭＡＯ活性による酸化的脱アミノ化を受けながら、結果として生じる蛍光生成物である、４−ヒドロキシキノリン（４−ＨＱ）に変換される。
【０２９０】
モノアミンオキシダーゼ活性は、４−ヒドロキシキノリンへのキヌラミンの変換を測定することによって推測される。アッセイを、１００μｌの最終容量の透明の底を備える９６ウェルの黒色プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）において行う。アッセイ緩衝液は、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５である。各実験を、同じ実験内で３回繰り返して実行する。
【０２９１】
簡潔には、固定量のＭＡＯ（ＭＡＯ−Ａに対して０．２５μｇおよびＡＯ−Ｂに対して０．５μｇ）を、本明細書に開示されるような化合物の様々な濃度（例えば、阻害剤の強度によって０〜５０μΜ）の存在下及び／又は不存在下で、反応緩衝液において１５分間氷上でインキュベートする。トラニルシプロミン（Ｂｉｏｍｏｌ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を、阻害に対する対照として使用する。
【０２９２】
試験化合物と相互作用する酵素を放置した後に、６０〜９０μΜのキヌラミンを、それぞれ、ＭＡＯ−ＢおよびＭＡＯ−Ａのアッセイに対する各反応に加え、反応物を、暗所に３７℃で１時間放置する。基質の酸化的脱アミノ化を、２ＮのＮａＯＨを５０μｌ加えることによって止める。４−ヒドロキシキノリンへのキヌラミンの変換を、マイクロプレートリーダー（Ｉｎｆｉｎｉｔｅ ２００，Ｔｅｃａｎ）を使用して、蛍光（３２０ｎｍでの励起および３６０ｎｍでの発光）によってモニタリングする。試験化合物の存在下及び／又は不存在下で生成された蛍光のレベルを測定するために、任意単位を使用する。
【０２９３】
酸化的脱アミノ化活性の最大値を、試験化合物の存在下でキヌラミン脱アミノ化から形成され、背景蛍光のために校正された４−ヒドロキシキノリンの量を測定することによって得る。各阻害剤のＫｉ（ＩＣ５０）を、Ｖｍａｘ／２で決定する。
【０２９４】
実施例３：ＬＳＤ１ ＣＤ１１ｂの細胞アッセイ
細胞中のＬＳＤ１阻害剤の有効性を分析するために、ＣＤ１１ｂフローサイトメトリーアッセイを実行した。ＬＳＤ１阻害は、フローサイトメトリーによって測定され得るＴＨＰ−１（ＡＭＬ）細胞中でＣＤ１１ｂ発現を引き起こす。ＴＨＰ−１細胞を、１ウェル当たり５００μＬの最終容量を有する２４ウェルのプレートにおいてＲＰＭＩ １６４０培地を含有している１０％のウシ胎児血清中の１００，０００細胞／ウェルで播種した。ＬＳＤ１試験化合物を、ＤＭＳＯ中で連続希釈した。希釈したものを、０．２％のＤＭＳＯの終末濃度まで各ウェルに適宜加えた。細胞を、４日間５％のＣＯ２において摂氏３７度でインキュベートした。２５０μＬの各ウェルを、９６ウェルの丸底プレート中のウェルに移した。プレートを、５分間Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ Ａｌｅｇｒａ ６ＫＲの遠心分離機において摂氏４度での１２００ｒｐｍで遠心分離にかけた。培地を除去し、ウェルの底に細胞を残した。細胞を、１００μＬの冷たいＨＢＳＳ（ハンクス液）＋２％のＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）溶液中で洗浄し、５分間摂氏４度での１２００ｒｐｍで遠心分離にかけた。洗剤を除去した。細胞を、１００μＬのＨＢＳＳ＋１：１５希釈のＡＰＣ共役マウスの抗ＣＤ１１ｂ抗体（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ Ｃａｔ＃５５５７５１）を含有している２％のＢＳＡ中で再懸濁し、２５分間氷上でインキュベートした。細胞を、遠心分離にかけ、１００μｌのＨＢＳＳ＋２％のＢＳＡ中で２回洗浄した。最終的な沈殿後、細胞を、１００μＬのＨＢＳＳ＋１μｇ／ｍＬのＤＡＰＩ（４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール）を含有している２％のＢＳＡ中で再懸濁した。その後、細胞を、ＢＤ ＦＡＣＳＡｒｉａのマシンにおいてフローサイトメトリーによって分析した。
細胞を、ＣＤ１１ｂ発現のために分析した。各阻害剤濃度に対するＣＤ１１ｂ発現する細胞のパーセントを、分析される各化合物に対するＩＣ５０曲線を判定するために使用した。
【０２９５】
表４は、本明細書に開示される様々な置換された複素環化合物の細胞ＩＣ５０値を提供する。
【０２９６】
【表４−１】
2019108346.tif 000073
【０２９７】
【表４−２】
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【０２９８】
【表４−３】
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【０２９９】
【表４−４】
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【０３００】
実施例４：インビボでの異種移植試験 − ＭＣＦ−７異種移植
０．７２ｍｇの１７−βエストラジオールを含有している徐放性ペレットを、ｎｕ／ｎｕマウスへと皮下に埋め込む。ＭＣＦ−７細胞を、５％のＣＯ２、３７℃で、１０％のＦＢＳを含有しているＲＰＭＩにおいて成長させる。細胞を、１×１０７細胞／ｍＬで５０％のＲＰＭＩ（無血清）および５０％のマトリゲルにおいて、遠心沈殿させ、再懸濁する。ＭＣＦ−７細胞を、ペレットの埋め込みの２−３日後に右脇腹上に皮下注射し（１００μＬ／動物）、腫瘍容積（長さ×幅２／２）を、隔週でモニタリングする。腫瘍が〜２００ｍｍ３の平均容積に達すると、動物を無作為化し、処置を開始する。動物を、４週間毎日、ビヒクルまたは化合物で処置する。腫瘍容積および体重を、研究の全体にわたって隔週でモニタリングする。処置期間の終わりに、血漿および腫瘍のサンプルを、それぞれ、薬物動態学的および薬理学的な分析のために採取する。
【０３０１】
実施例５：インビボでの異種移植試験 − ＬＮＣａＰ異種移植
ＬＳＤｌ（ｓｈＬＳＤｌ細胞）または対照細胞（ｓｈＮＴＣ細胞など）の安定したノックダウンを有するＬＮＣａＰ細胞を、皮下注射によってヌードマウスの背側脇腹に接種させる（５０％のＲＰＭＩ １６４０／ＢＤ Ｍａｔｒｉｇｅｌの１００μｌ中の３×１０６細胞など）。マウスの重量および腫瘍のサイズを、１週間に１回測定し、腫瘍容積を、式（７ｉ／６）（ＬｘＷ）を使用して推測し、式中、Ｌ＝腫瘍の長さ、およびＷ＝腫瘍の幅である。２つの群間の平均の腫瘍容積の統計的差を判定するために、２サンプルのｔ検定を行う。
【０３０２】
未修飾のＬＮＣａＰ細胞を、ヌードマウスの背側脇腹へと皮下注射によって接種させる（５０％のＲＰＭＩ １６４０／ＢＤ Ｍａｔｒｉｇｅｌの１００μｌ中の３×１０６細胞など）。３週間後に、マウスに、水（対照）、パルギリン（０．５３ｍｇまたは１．５９ｍｇ；７０％のバイオアベイラビリティを仮定して、１ｍＭまたは３ｍＭの終末濃度）、またはＸＢ１５４（４μｇまたは２０μｇ；７０％のバイオアベイラビリティを仮定して、１μΜまたは５μΜの終末濃度）を、１日１回腹腔内に注射するか、あるいはマウスを試験化合物（毎週５ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇ）で処置する。処置を３週間継続し、その間、マウスの重量および腫瘍容積を上記のように測定する。
【０３０３】
ｓｈＬＳＤｌ ＬＮＣａＰ細胞または対照細胞を、上記のようにヌードマウスに注射する。３週間後に、マウスを、３週間１日１回腹腔内に、２．６μｇのマイトマイシンＣ（４０％のバイオアベイラビリティを仮定して、１μΜの予測される終末濃度）、オラパリブ（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ）、またはビヒクルで処置する。他の例では、未修飾のＬＮＣａＰ細胞を、上記のようにヌードマウスに注射する。
【０３０４】
３週間後に、マウスを、試験化合物、または上記のようなビヒクルに加えて、ＭＭＣまたはオラパリブで処置する。処置を３週間継続し、その間、マウスの重量および腫瘍容積を上記のように測定する。
【０３０５】
ｓｈＬＳＤｌ細胞を注射したマウスにおける対照と比較した腫瘍容積の減少は、ＬＳＤｌ阻害がインビボで腫瘍増殖を減少させることを示す。
【０３０６】
同様に、ＬＮＣａＰ細胞を注射し、本明細書に開示される化合物で処置したマウスにおける対照と比較した腫瘍容積の減少は、ＬＳＤｌ阻害がインビボで腫瘍増殖を減少させることを示す。最終的に、本明細書に開示される化合物単独で処置したマウスと比較して、ＬＮＣａＰ細胞を注射し、本明細書に開示される化合物に加えて、オラパリブで処置したマウスにおける腫瘍容積の減少は、ＬＳＤｌの阻害＋ＰＡＲＰの阻害が、インビボで腫瘍増殖を減少させることを示す。
【０３０７】
採取した異種移植片組織を、ＬＳＤｌ阻害の証拠のために検査する。これを、ｓｈＲＮＡ細胞の場合における、２ＭＫ４および２ＭＫ９のヒストンマークの全体的なレベル、ＦＡ／ＢＲＣＡ遺伝子の発現、ＦＡＮＣＤ２ユビキチン化、およびＬＳＤｌタンパク質レベルを検査するために、ウェスタンブロットで評価する。これらのパラメーターの１つ以上の減少は、ＬＳＤ１の有効な阻害を示す。さらに、ＤＮＡ損傷修復に対する効果を、Ｈ２ＡＸ焦点（ｆｏｃｉ）に対する染色を用いて評価する。
【０３０８】
ＩＩＩ．医薬剤形の調製
実施例１：経口錠剤
４８重量％の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、４５重量％の微結晶性セルロース、５重量％の低置換されたヒドロキシプロピルセルロース、および２重量％のステアリン酸マグネシウムを混合することによって、錠剤を調製する。錠剤を、直接圧縮によって調製する。圧縮錠剤の総重量を、２５０−５００ｍｇに維持する。              
【手続補正書】
【提出日】平成31年3月11日(2019.3.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、
【化１】
2019108346.tif 000080
式中、
Ｗ１とＷ２は、Ｎ、Ｃ−Ｈ、またはＣ−Ｆから独立して選択され、
Ｘは、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキルアルキニル、随意に置換された（シクロアルキルアルキル）アルキニル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキニル、随意に置換された（ヘテロシクリルアルキル）アルキニル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールから選択され、および、
Ｚは、Ｎ−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル、−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリルアルキル、−Ｎ（Ｈ）−アルキル、−Ｎ（Ｍｅ）−アルキル、または−Ｎ（Ｍｅ）−ヘテロシクリルアルキルから選択される随意に置換された基から選択される、化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｗ２はＣ−Ｈである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｗ１はＣ−Ｆである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｗ１はＣ−Ｈである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｗ１はＮである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｘは随意に置換されたアリールまたは随意に置換されたヘテロアリールである、請求項１−５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｘは随意に置換されたアリールである、請求項１−５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
随意に置換されたアリールは随意に置換されたフェニルである、請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｘは随意に置換されたヘテロアリールである、請求項１−５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
随意に置換されたヘテロアリールは、随意に置換されたピリジニル、随意に置換されたピリミジニル、随意に置換されたピラジニル、随意に置換されたピラゾリル、随意に置換されたインダゾリル、随意に置換されたアザインダゾリル、随意に置換されたイソインダゾリル、随意に置換されたインドリル、随意に置換されたアザインドリル、随意に置換されたベンズイミダゾリル、または随意に置換されたアザベンズイミダゾリルから選択される、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｘは随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキルアルキニル、随意に置換された（シクロアルキルアルキル）アルキニル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキニル、または随意に置換された（ヘテロシクリルアルキル）アルキニルである、請求項１−５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
Ｚは随意に置換された−Ｏ−ヘテロシクリルアルキルである、請求項１−１１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
Ｚは随意に置換された−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリルアルキルである、請求項１−１１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
Ｚは随意に置換された−Ｎ（Ｍｅ）−ヘテロシクリルアルキルである、請求項１−１１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
ヘテロシクリルアルキル基は式−Ｒｃ−ヘテロシクリルを有し、Ｒｃは随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキレン鎖である、請求項１２１４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
ヘテロシクリルアルキル基は式−Ｒｃ−ヘテロシクリルを有し、Ｒｃは随意に置換されたＣ１アルキレン鎖である、請求項１２１４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
ヘテロシクリルアルキル基は式−Ｒｃ−ヘテロシクリルを有し、ヘテロシクリルは随意に置換された窒素を含有する４−、５−、６−、または７−員のヘテロシクリルである、請求項１２１４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１８】
Ｚは随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルである、請求項１−１１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１９】
随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルは、４−、５−、６−、または７−員のＮ−ヘテロシクリルである、請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２０】
随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルは６−員のＮ−ヘテロシクリルである、請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２１】
随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルは随意に置換されたピペリジンである、請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２２】
随意に置換されたピペリジンは随意に置換された４−アミノピペリジンである、請求項２１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２３】
Ｚは随意に置換された−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ヘテロシクリルである、請求項１−１１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２４】
随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルは随意に置換されたピペリジンである、請求項２３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２５】
式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２６】
式（ＩＩ）の化合物にリジン特異的なデメチラーゼ１酵素を晒すことによって、リジン特異的なデメチラーゼ１活性を阻害することを含む、細胞の遺伝子転写の調節のための薬物の製造における式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項２７】
患者の癌を処置するための薬物の製造における式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【外国語明細書】
2019108346000001.pdf