(57)【要約】      （修正有）【課題】眼表面炎症性疾患を処置する手法の提供。【解決手段】眼表面炎症性疾患を有する個人における涙膜を安定化するための組成物であって、前記疾患は、通常の相対的な存在量よりも多いコレステロール又はコレステロールエステルを有する不安定な涙膜によって特徴付けられ、ドライアイ及び眼瞼炎から選択されるものであり、前記組成物は、マイバム産生組織によるコレステロールの合成を低減する化合物を含み、前記化合物はアトルバスタチンであり、前記組成物は、前記個人の眼表面に提供されるものであり、前記個人の前記涙膜を安定化するための組成物。前記組成物において、抗炎症化合物及び／又は免疫抑制剤をさらに含む組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼表面炎症性疾患を有する個人における涙膜を安定化するための組成物であって、前記疾患は、通常の相対的な存在量よりも多いコレステロールまたはコレステロールエステルを有する不安定な涙膜によって特徴付けられ、前記疾患はドライアイ及び眼瞼炎から選択されるものであり、
前記組成物は、マイバム産生組織によるコレステロールの合成を低減する化合物を含み、前記化合物はアトルバスタチンであり；
前記組成物は、前記個人の眼表面に提供されるものであり、それによって、前記個人の前記涙膜を安定化することを特徴とする、前記個人の前記涙膜を安定化するための組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の組成物において、前記アトルバスタチンが、５０μＭアトルバスタチン溶液から、１〜１５滴／日の量で適用されることを特徴とする組成物。
【請求項３】
請求項２に記載の組成物において、前記適用が１〜４週間であることを特徴とする組成物。
【請求項４】
請求項１乃至３の何れか一項に記載の組成物において、抗炎症化合物及び／又は免疫抑制剤をさらに含むことを特徴とする組成物。
【請求項５】
請求項１乃至３の何れか一項に記載の組成物において、前記組成物が抗炎症化合物及び／又は免疫抑制剤と別個に投与されることを特徴とする組成物。
【請求項６】
請求項４又は５に記載の組成物において、前記抗炎症化合物がステロイドであることを特徴とする組成物。
【請求項７】
請求項６に記載の組成物において、前記抗炎症化合物がプレドニゾロン、フルオロメトロン、トリアムシノロン、リメキソロン、ベタメタゾンから成るグループから選択されることを特徴とする組成物。
【請求項８】
請求項４乃至７の何れか一項に記載の組成物において、前記免疫抑制剤がシクロスポリンであることを特徴とする組成物。
【請求項９】
請求項１乃至８の何れか一項に記載の組成物において、抗生物質をさらに含むことを特徴とする組成物。
【請求項１０】
請求項９に記載の組成物において、前記抗生物質が静菌剤又は殺菌剤であることを特徴とする組成物。
【請求項１１】
請求項９又は１０に記載の組成物において、前記抗生物質が、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）及び連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）種用の殺菌剤（ｂａｃｔｅｒｉｏｃｉｄａｌ）であることを特徴とする組成物。
【請求項１２】
請求項１乃至１１の何れか一項に記載の組成物において、前記疾患が後部眼瞼炎であることを特徴とする組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼表面炎症性疾患の処置、特に不安定な涙膜により特徴付けられる疾患の処置に関する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書中の先行技術に対する任意の参照は、その先行技術がオーストラリア又は任意の他の管轄区域における通常の一般的知識の一部を形成すること、又は、当業者により関連していると確認、理解及び考慮されることが合理的に予想され得ることの承認又は任意の形態の示唆として解釈されず、及び解釈されるべきではない。
【０００３】
角膜前膜としても既知である涙膜は、角膜及び結膜を浸す液体層である。涙膜は、角膜表面を磨く完全に滑らかな液体外側層を形成し、異物及び化学物質を機械的に捕捉及び流し出し、微生物の増殖を阻害する静菌性物質を含み、また、眼瞼の瞬き及び眼の動きに関連した表面摩擦を低減する。
【０００４】
涙膜は、概して、最も外側の表面から以下のような３つの区別される層を含むと理解されている：脂質層、水性層及び粘膜層。脂質層は「マイバム」としても既知であり、極性相及び無極性相から構成された脂質の単層であると理解されている。
【０００５】
マイバムの主要な脂質構成成分は、リン脂質、スフィンゴ脂質、トリグリセリド、蝋エステル、コレステロールエステル及び遊離脂肪酸炭化水素である。概して、蝋エステルを除いて、関連脂質のエステル構成成分は酸である。蝋エステルの場合、エステル構成成分は、酸又はアルコールであり得る。
【０００６】
蝋及びステロールエステル、並びに炭化水素は、概して、マイバムの無極性脂質構成成分と見なされている。リン脂質及びスフィンゴ脂質は、概して、極性脂質構成成分と見なされている（ＭｃＣｕｌｌｅｙ  ＪＰ  ａｎｄ  Ｓｈｉｎｅ  ＷＥ  ２００２  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ２１：４０７−４１８）。
【０００７】
マイバムは、概して、３つの必須機能を提供すると理解されている。第一は、瞬き中の眼瞼の動きを容易にする潤滑剤としてである。第二は、水性層の蒸発を防止するバリアとしてである。第三は、微生物及び有機物質の進入に対するバリアとしてである。
【０００８】
マイバムの構成成分及び水性層の両方は、マイバムの機能性に関連し得ることが一般に理解されている（ＭｃＣｕｌｌｅｙ  ＪＰ前出）。例えば、涙膜破壊時間としても既知の涙膜の安定性は、水性層若しくはマイバムのいずれか、又は両方が異常である箇所で低下している。しかしながら、水性層及びマイバム、又は両方の主要な構成成分の、機能性の損失及び疾病に対する実際の寄与は、正確には分かっていない。
【０００９】
機能的な及び比較的機能的でないマイバムを有する個人に、異常な無極性脂質構成成分が観察されている。前出のＭｃＣｕｌｌｅｙに報告されているように、正常及び異常なマイバムがコレステロールエステル及び不飽和コレステロール及び蝋エステル脂肪酸を含むことが１つの試験により見出された。対照的に、他の正常なマイバムは、コレステロールエステルを有さず、またアルコールの蝋エステル不溶和脂肪酸を有さなかった。更に、疾病状態が存在する場合、極性脂質の不飽和も存在する。ある者は、極性脂質の量の低下が、脂質涙液層の不安定化、不均質な広がり、及び水性涙液蒸発の増大をもたらし得ることを示唆している（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＢＷ  ２００８  Ｃａｎ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  ４３：１７０−１７９）。別の者は、トリグリセリドリパーゼ、コレステロールエステラーゼ及び蝋エステラーゼによる、マイバムの極性又は無極性構成成分のいずれかの酵素性分解が、涙膜の完全性の崩壊をもたらし得ること示唆している（Ｂｒｏｎ  ＡＪ  ｅｔ  ａｌ．２００４  Ｏｃｕｌ  Ｓｕｒｆ  ２：１４９−６５）。要約すれば、機能的マイバム単層の形成に対する相対的寄与の観点からの、水性層又はマイバム層の任意の１つの構成成分の役割は、完全には理解されていない。
【００１０】
言及したように、破壊時間が短縮された不安定涙膜が、眼表面炎症性疾患の多数の形態の特長であるため、機能的単層の形成は重要である。後部眼瞼炎及び関連する炎症は、その一例である。
【００１１】
一般的に言えば、これらの疾患は、眼瞼の洗浄及び関連する物理的操作により、又は人工涙液若しくは湿潤剤の適用により、又は、関連する炎症の管理に焦点を当てた、例えばステロイド、免疫抑制剤、及び、細菌感染が存在する場合、抗生物質を用いた化学療法レジメンにより対処される。
【００１２】
特に、眼表面炎症性疾患を有する個人において、涙膜を安定化する、又は、涙膜の安定性を改善する新たな手法が尚必要とされている。
【００１３】
また、眼表面炎症性疾患、特に後部眼瞼炎、又は概して後部眼瞼炎に関連した１つ以上の状態又は症状を処置する新たな手法が必要とされている。
【発明の概要】
【００１４】
本発明は、上述した必要性又は制限の１つ以上に対処することを模索し、一実施形態では、眼表面炎症性疾患を有する個人における、涙膜を安定化する、又は涙膜の安定性を改善する、又は涙膜破壊時間を延長する方法を提供する。本方法は、以下のステップを含む：
不安定な涙膜により特徴付けられる眼表面炎症性疾患を有する個人を提供し、
前記個人の眼表面に化合物を提供して、マイバム産生組織によるコレステロールの合成を低減することによって、
前記個人の涙膜を安定化し、又は涙膜の安定性を改善し、又は涙膜破壊時間を延長する。
【００１５】
別の実施形態では、眼表面炎症性疾患を有する個人における涙膜の安定化方法が提供され、該方法は、以下のステップを含む：
不安定な涙膜により特徴付けられる眼表面炎症性疾患を有する個人を提供し、
前記個人の眼表面に化合物を提供して、マイバム産生組織によるコレステロールの合成を低減し、
前記個人の眼表面に抗炎症化合物及び／又は免疫抑制剤を提供することによって、
前記個人の涙膜を安定化する。
【００１６】
別の実施形態では、眼表面炎症性疾患を有する個人における涙膜の安定化方法が提供され、該方法は、以下のステップを含む：
不安定な涙膜により特徴付けられる眼表面炎症性疾患を有する個人を提供し、
前記個人の眼表面にＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤を提供して、マイバム産生組織によるコレステロールの合成を低減することによって、
前記個人の涙膜を安定化する。
【００１７】
別の実施形態では、個人における後部眼瞼炎の処置方法が提供され、該方法は、以下のステップを含む：
後部眼瞼炎を有する個人を提供し、
治療的有効量のＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤を前記個人の眼表面に提供することによって、
前記個人の後部眼瞼炎を処置する。
【００１８】
別の実施形態では、個人における後部眼瞼炎の処置方法が提供され、該方法は、以下のステップを含む：
後部眼瞼炎を有する個人を提供し、
治療的有効量のアトルバスタチンを前記個人の眼表面に提供することによって、
前記個人の後部眼瞼炎を処置する。
【００１９】
別の実施形態では、眼科投与用に処方された組成物が提供され、該組成物は、マイバム産生組織によるコレステロールの合成を低減する化合物を含有する。別の実施形態では、眼科投与用に処方された組成物が提供され、該組成物は、血管からの脂質の漏洩を低減する化合物を含有する。
【００２０】
別の実施形態では、眼科投与用に処方された組成物が提供され、該組成物は、治療的有効量のＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えばアトルバスタチンを含有する。組成物は更に、本明細書に記載したようなステロイド、又は免疫抑制剤を含有してもよい。
【００２１】
別の実施形態では、後部眼瞼炎の処置のための、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤、好ましくはスタチン、より好ましくはアトルバスタチンが提供される。
【００２２】
別の実施形態では、後部眼瞼炎の処置のための医薬品の製造における、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤、好ましくはスタチン、より好ましくはアトルバスタチンの使用が提供される。
【００２３】
別の実施形態では、後部眼瞼炎の処置のための、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤、好ましくはスタチン、より好ましくはアトルバスタチンの使用が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明の所定の実施形態の詳細を以下に参照する。本発明は実施形態に関連して記載されるが、本発明はそれらの実施形態に限定されないことが理解されるであろう。むしろ、本発明は、特許請求の範囲で定義される本発明の範囲内に含まれ得る代替物、変更物、等価物の全てを包含するものとする。
【００２５】
当業者は、本発明の実施に使用され得る、本明細書に記載されたものと類似した又は等価の多数の方法及び材料を認識するであろう。本発明は、記載された方法及び材料に限定されるものでは全くない。
【００２６】
本明細書に記載及び定義された本発明は、言及され、又は文章若しくは図面から明かである個々の特徴のうちの２つ以上の代替的な組み合わせの全てに広がることが理解されるであろう。これらの異なる組み合わせの全てが、本発明の様々な代替的態様を構成する。
【００２７】
Ａ  定義
「涙層」、「前眼涙液膜」、「涙液層」及び「角膜前膜」としても既知の「涙膜」は、概して、角膜の前表面を覆う組成物を指し、該組成物は、涙液と、マイボーム腺及び結膜腺の分泌物とからなる。涙膜は、３つの層から構成されている：（１）ムチン層（又は粘膜層）；（２）涙層（又は水性層）及び（３）油性層（又は脂質層）。最も内側の水性層及びムチンゲル層を単一の層として見なす者もいる。
【００２８】
「不安定な涙膜」は、概して、通常の相対的な存在量よりも多いコレステロール、特にコレステロールエステルを有する涙膜を指す。
【００２９】
「涙膜の安定化」又は「涙膜の安定性の改善」は、概して、涙膜破壊時間が、処置の不在下で観察される涙膜破壊時間を超えて延長される処置を指す。
【００３０】
「涙膜破壊時間」は、概して、最終瞬きから、涙液特性における幾分かの不安定さが最初に観察される迄の時間を指す。涙膜破壊時間は、Ｌｅｅ  ＪＨＬ  ａｎｄ  Ｋｅｅ  ＣＷ  １９８８  Ｋｏｒ  Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ，２：６９−７１にあるようなフルオレセイン染色、又は、Ｉｓｋａｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２００５  ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ｏｎ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｖｏ．５２：１９３９−１９４９にあるような高速ビデオケラトスコピー（ｖｉｄｅｏｋｅｒａｔｏｓｃｏｐｙ）、又は、本明細書に記載した方法を含む多数の方法により測定することができる。
【００３１】
「涙膜破壊時間の延長」又は「涙膜破壊時間の改善」は、概して、最終瞬きから、涙液特性における幾分かの不安定さが最初に観察される迄の時間の延長を指す。
【００３２】
「眼表面」は、概して、角膜及び結膜組織、並びに涙膜に暴露される関連表面を指す。
【００３３】
「眼表面炎症性疾患」は、概して、眼表面の急性又は慢性炎症を指す。この疾患は、上皮、腺、繊毛構造、及び、結膜組織の縁における関連組織を含む、空間的に関連した組織及び表面の急性及び慢性炎症を含み得る。
【００３４】
「不安定な涙膜により特徴付けられる眼表面炎症性疾患」は、概して、観察される炎症が、不安定な涙膜に関連し又は該不安定な涙膜を原因とする、炎症性疾患のサブクラスを指す。不安定な涙膜は、炎症性疾患の発生に先行する場合があり、又は、炎症性疾患の発生と同時に発生する場合があり、又は、炎症性疾患に進行する場合がある。
【００３５】
「眼瞼炎」は、概して、眼瞼の炎症を指す。従って、眼瞼炎は眼表面炎症性疾患の一例である。
【００３６】
「後部眼瞼炎」は、後部眼瞼、特に関連した結膜組織の炎症性疾患である。従って、後部眼瞼炎は、不安定な涙膜により特徴付けられる眼表面炎症性疾患の一例である。後部眼瞼炎は「前部眼瞼炎」とは区別され、後者は前部眼瞼の炎症である。ある場合には、不安定な涙膜により特徴付けられる眼表面炎症性疾患は、前部眼瞼炎の臨床的又は亜臨床的所見を含み得る。
【００３７】
「マイバム産生組織」は、概して、マイボーム腺及び関連した管からなる、又はマイボーム腺及び関連した管を含む組織として理解される。マイボーム腺は、概して、後部眼瞼内の結膜ライニングに開放している。
【００３８】
単語「処置する」又は「処置」は、概して、その目的が望ましくない生理学的変化又は疾患を遅延（減少）させることである、治療的処置を指す。本発明の目的において、有益な又は所望の臨床結果には、検出可能又は検出不可能であろうとなかろうと、症状の緩和、疾病の範囲の減少、疾病の安定化（即ち、悪化しない）状態、疾病の進行の遅延又は減速、疾病状態の寛解又は緩和、及び緩解（部分的又は完全のいずれか）が挙げられるが、これらに限定されない。処置は必ずしも病状の完全な一掃をもたらし得ないが、病状の合併症及び副作用、並びに感染症の進行を低減又は最小限とする。処置が成功したかそうでないかは、既知の眼科学的技術による個人の理学的検査によって監視することができる。
【００３９】
本明細書で使用される用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、及び「を含んでいる」「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」「が含まれる（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）」などの該用語の変形は、文脈が特に要求しない限り、更なる追加物、構成要素、整数又はステップを除外するものではない。
【００４０】
Ｂ  処置方法
本明細書に記載した臨床試験において、本発明者らは、眼瞼炎、特に後部眼瞼炎の１つ以上の所見を有する様々な個人を処置した。この試験は、各個人における涙膜安定性の有意な改善を示した。
【００４１】
詳細には、この試験は、マイバムが機能的脂質層の形成に適した脂質構成要素の成分（ｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｃｙ）を有するという条件で、水性層が涙液安定性には比較的重要ではないことを示した。このことは、本発明の時点で知られていなかったものである。
【００４２】
本試験は更に、コレステロールの相対的な存在量が調節できるという条件で、リン脂質、スフィンゴ脂質、蝋エステル、トリグリセリド又は遊離脂肪酸炭化水素のいずれも、機能的脂質層の形成に重要ではないことを示した。このことは、コレステロール単独の相対的な存在量が、ある正常な異なる患者のマイバムでは重要ではないと考えられたことを条件として（ＭｃＣｕｌｌｅｙ、前出）、慢性眼瞼炎におけるコレステロールの存在の未知の相対的な重要性に関する以前の研究に対して新規である。それ故、一実施形態では、眼表面炎症性疾患を有する個人における涙膜の安定化方法が提供され、該方法は、以下のステップを含む：
不安定な涙膜により特徴付けられる眼表面炎症性疾患を有する個人を提供し、
前記個人の眼表面に化合物を提供して、マイバム産生組織によるコレステロールの合成を低減することによって、
前記個人の前記涙膜を安定化する。
【００４３】
マイバム産生組織によるコレステロールの合成を低減する化合物は、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えばスタチンであってもよい。スタチンは、主に血清コレステロール濃度を低減するために使用されている。本発明は、マイバム産生組織によるコレステロールの合成に対するスタチンの効果は、血清コレステロールを合成する組織にて観察されたものと同様であることを見出したが、効果の予後、即ち涙膜の安定化は、血清コレステロールの低減と比較して異なり、また異なる徴候により予想不可能である。
【００４４】
本発明によれば、スタチンは、ヘキサヒドロナフタレン環を有し得る。例としては、ロバスタチン（米国特許第４２３１９３８号）、シンバスタチン（米国特許第４，４４４，７８４号）又はプラバスタチン（米国特許第４，３４６，２２７号）が挙げられる。
【００４５】
他の有用なスタチンとしては、フルオロフェニル環を有するもの、例えばフルバスタチン（米国特許第４，７３９，０７３号）、アトルバスタチン（米国特許第４，６８１，８９３号）、ロスバスタチン（欧州特許第０５２１４７１号）、ピタバスタチン（米国特許第５，８５６，３３６号）、ダルバスタチン（欧州特許出願公開第３６３９３４Ａ１号）、グレンバスタチン（米国特許第４，９２５，８５２号）、ベルバスタチン（米国特許第５，０８２，８５９号）、セリバスタチン（米国特許第５，５０２，１９９号）又はカルバスタチンが挙げられる。
【００４６】
特に好ましいスタチンは、アトルバスタチンである。
【００４７】
アトルバスタチンは、５０μＭアトルバスタチン溶液から１〜１５滴／日の量で適用されてもよい。そのような溶液の適用は、１〜４週間又はそれを超えてもよい。
【００４８】
特定の一実施形態、特に眼表面炎症性疾患が後部眼瞼炎である実施形態では、マイバム産生組織によるコレステロールの合成を低減する化合物は、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤、好ましくはスタチン、より好ましくはアトルバスタチンであってもよい。
【００４９】
別の特定の実施形態、特に眼表面炎症性疾患が後部眼瞼炎である実施形態では、マイバム産生組織によるコレステロールの合成を低減する化合物は、アンドロゲンであってもよい。好適なアンドロゲンの例としては、エストロゲンエステル、１７−βエストラジオールを含むエストロゲンが挙げられる。
【００５０】
眼表面へのスタチン投与の予期せぬ更なる利点は、結膜、角膜及び関連した表面に対するスタチンの抗炎症特性により仲介される、眼表面の炎症の低減である。それ故、本明細書に記載したスタチン療法が主に涙膜の不安定性の補正に焦点を当て、及び注意を向けている一方で、該療法はまた炎症の改善も提供する。この手法は、ステロイド、シクロスポリン、又は、コレステロール合成の阻害に必要な保護若しくは非保護形態のラクトン環若しくはヘプタン酸基を欠いた、スタチン状構造の形態にある非スタチンを使用した抗炎症又は免疫抑制療法に大きく焦点を当ててきた他の化学療法とは区別される。後者の化学療法は、ＰＤＥ６関連の病状、又は、コレステロール代謝不全の示唆を有さない炎症性疾患に焦点を当てている（Ａｍｂｉｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏｒｐに付与された米国特許第２００４／０２４８９７２Ａ１号参照）。
【００５１】
所定の実施形態では、スタチンは、ステロイド形態の抗炎症薬と共に投与されてもよい。例としては、プレドニゾロン、フルオロメトロン、トリアムシノロン、リメキソロン、ベタメタゾンが挙げられる。重要なことには、本発明らは、アトルバスタチンと、眼炎症の処置のためのステロイドとの組み合わせが、アトルバスタチンとステロイドとの単独を用いた処置の結果の合計よりも大きい効果を確立することを見出した。従って、スタチンとステロイド療法、特にアトルバスタチンとステロイド療法との組み合わせから生じる新たな相乗的関係が本発明者らによって同定された。
【００５２】
それ故、特定の一実施形態では、本方法は更に：
個人の眼表面に抗炎症化合物及び／又は免疫抑制剤を提供する
ステップを含む。
【００５３】
この実施形態では、マイバム産生組織によるコレステロールの合成を低減する化合物は、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤であってもよく、又はＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤以外であってもよい。後者に関して、例えば化合物はホルモン又はアンドロゲンであってもよい。これらのアンドロゲン化合物は概して抗炎症特性を有さないことを条件として、本発明者らは、ホルモンがマイバム産生組織によるコレステロール合成を補正、変更、又は修正する場合、後部眼瞼炎などの涙膜不安定性により特徴付けられる眼表面炎症性疾患の処置又は少なくとも寛解には、概して抗炎症化合物及び／又は免疫抑制剤が必要であることを認識した。
【００５４】
従って、一実施形態では、眼表面炎症性疾患を有する個人における涙膜の安定化方法が提供され、該方法は、以下のステップを含む：
不安定な涙膜により特徴付けられる眼表面炎症性疾患を有する個人を提供し、
前記個人の眼表面に、ホルモン又はアンドロゲンの形態の化合物を提供して、マイバム産生組織によるコレステロールの合成を低減し、
前記個人の眼表面に抗炎症化合物及び／又は免疫抑制剤を提供することによって、
前記個人の涙膜を安定化する。
【００５５】
抗炎症化合物は、本明細書に記載したステロイドであってもよい。免疫抑制剤は、シクロスポリンであってもよい。
【００５６】
この実施形態では、ホルモン（又はアンドロゲン）及び抗炎症剤（又は免疫抑制剤）は、単一の投与単位の形態で提供されてもよく、それにより両方の化合物は、１つの製剤中で提供されて、単一製剤からの投与を可能にする。あるいは、これらの化合物は別々に処方されてもよく、その場合、該化合物は、連続して又は同時に投与されてもよい。
【００５７】
一実施形態では、スタチンは、ホルモン又はアンドロゲンと共に提供される。例えば、アトルバスタチンは、エストロゲンエステルと共に提供されてもよい。有利には、この実施形態では、スタチンは、例えば点眼薬などの、眼科使用に適合された製剤に直接添加することができる。例えば、アトルバスタチンは、本明細書に記載した量で、ｉＤｅｓｔｒｉｎ（１７−β−エストラジオオール；Ｎａｓｃｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）又はＡｎｄｒｏｇｅｎ  Ｔｅａｒｓ（Ａｌｌｅｒｇａｎ）に添加することができる。
【００５８】
一実施形態では、スタチンは、涙液潤滑剤と共に提供されてもよい。一例では、涙液潤滑剤は液体製剤であり、特定の例としては、Ｃｙｓｔａｎｅ（Ａｌｃｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、Ｏｐｔｉｖｅ（Ａｌｌｅｒｇａｎ）、Ｌｉｑｕｉｄ  Ｆｉｌｍ  Ｔｅａｒｓ、Ｃｅｌｌｕｆｒｅｓｈ（Ａｌｌｅｒｇａｎ）及びＶｉｓｉｎｅが挙げられる。別の例では、涙液潤滑剤はゲルであり、特定の例としては、Ｓｙｓｔａｎｅ  Ｕｌｔｒａ（Ａｌｃｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、Ｐｏｌｙｖｉｓｃ（Ａｌｃｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、Ｃｅｌｌｕｖｉｓｃ（Ａｌｌｅｒｇａｎ）が挙げられる。別の例では、涙液潤滑剤は軟膏であり、特定の例としては、Ｌａｃｒｉｌｕｂｅ（Ａｌｌｅｒｇａｎ）及びＧｅｌ  ｔｅａｒｓが挙げられる。
【００５９】
一実施形態では、スタチンは、別の眼科治療薬、例えば緑内障点眼製剤と共に提供されてもよい。これらの薬剤は、眼圧を低減するのに有用であり得る。例としては、Ｃｏｍｂｉｇａｎ（Ａｌｌｅｒｇａｎ）、Ｄｕｏｔｒａｒ（Ａｌｃｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、Ｇａｎｆｏｒｔ（Ａｌｌｅｒｇａｎ）、Ａｚａｒｇａ（Ａｌｃｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）及びＳａｌａｃｏｎが挙げられる。
【００６０】
所定の実施形態では、上述した方法は、
個人の眼表面に抗生物質を提供する
更なるステップを含んでもよい。
【００６１】
抗生物質は、静菌剤又は殺菌剤であってもよい。典型的には、抗生物質は、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、及び、眼表面疾患に通常見出される他の細菌、特にマイバム産生組織又は該組織の付近に侵入する細菌に対して有効である。
【００６２】
本明細書に記載した方法は、後部眼瞼炎及び他の関連した病状の処置に特に有用である。
【００６３】
一実施形態では、病状は、シェーグレン症候群、アレルギー性（角）結膜炎、例えばアトピー性角結膜炎、酒さ、眼の瘢痕性類天疱瘡、炎症性翼状片又は瞼裂斑（ｐｉｎｇｕｅｃｕｌｕｍ）、辺縁角膜炎、フリクテン症、術後炎症状態、例えばポスト屈折矯正手術、タイゲソン点状表層角膜炎、上輪部角結膜炎、上強膜炎及び脂肪性角膜症からなる群から選択されてもよい。
【００６４】
本方法はまた、角膜上皮乾燥、結膜発赤などを含む、涙膜の不安定性により特徴付けられる眼表面疾患の１つ以上の症状、又は臨床的若しくは亜臨床的所見を最小限にするのに特に有用である。
【００６５】
本方法が後部眼瞼炎を処置するためである場合、提供又は選択された人は、ドライアイ疾病の症状を有してもよく、又は有さなくてもよい。
【００６６】
Ｃ  組成物
本発明はまた、組成物、特に、溶液又は懸濁液、局所軟膏、及びインサートを含む、眼科投与に適合された組成物にも関し、それらの例は以下に記載する。
【００６７】
それ故、一実施形態では、マイバム産生組織によるコレステロールの合成を低減する化合物を含有する、眼科投与用に処方された組成物が提供される。組成物は、上述した方法を誰でも実行できるよう適合されてもよい。
【００６８】
一実施形態では、マイバム産生組織によるコレステロールの合成を低減する化合物（本明細書では、治療化合物）は、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素の阻害剤、特にアトルバスタチンなどのスタチンであってもよい。約１〜５００μＭのアトルバスタチンと、眼科分野で通常使用されている賦形剤、希釈剤などとを有する、眼科投与用のアトルバスタチンの溶液が特に好ましい。
【００６９】
所定の実施形態では、治療化合物は、アンドロゲンであってもよい。
【００７０】
本発明の組成物は、更に抗炎症剤及び／又は免疫抑制剤を含有してもよい。
【００７１】
Ｃ１  眼科溶液及び懸濁液
本明細書に記載した組成物は、更に、薬学分野にて慣習的な、薬学的に許容され得る賦形剤を含有してもよい。そのような薬学的に許容され得る賦形剤としては、浸透圧／等張調整剤、保存料、薬学的に許容され得る１種以上の緩衝剤及びｐＨ調整剤、可溶化剤、ビヒクル、並びに、眼科組成物の処方に使用され得る、当技術分野にて慣習的な他の薬剤が挙げられる。
【００７２】
眼科組成物は、ヒトの眼内に存在する眼科流体に対して等浸透圧である必要がある。これらの溶液は、２５０〜３７５ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度により特徴付けられる。溶液のオスモル濃度は、浸透圧／等張調整剤を添加することにより調整される。ヒトの眼内に存在する眼科流体に対して等浸透圧とする、本発明の組成物中に使用され得る浸透圧性薬剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、臭化ナトリウム、マンニトール、グリセロール、ソロビトール、プロピレングリコール、デキストロース、スクロースなど、及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【００７３】
更に、本発明の眼科組成物は、保存料を有効量で含有してもよい。保存料の抗菌有効量は、保存料効力試験又は抗菌有効性試験を行うことにより決定されてもよい。これらの試験は、とりわけ、米国薬局方（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）２９−国民医薬品集（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ）２４（ＵＳＰ  ２９−ＮＦ  ２４）の第５１章に記載されている。保存料は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」及び「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」のような標準的な参考図書に記載された濃度範囲内の量で使用されてもよい。
【００７４】
保存料は：塩化ベンザルコニウム（ＢＫＣ）及び塩化ベンゼトニウムなどの第四級アンモニウム化合物；酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀及びチメロサールなどの有機水銀剤；メチルパラベン及びプロピルパラベンなどのパラベン；パラオキシ安息香酸エチル又はパラオキシ安息香酸ブチル；ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、ホウ酸、ホウ砂、サリチル酸などの酸及び薬学的に許容され得るそれらの塩；クロロブタノール、ベンジルアルコールなどの置換アルコール及びフェノール；フェニルエタノール；アセトアミドなどのアミド；など、並びにこれらの組み合わせから選択されてもよい。
【００７５】
本発明の別の実施形態によれば、眼科組成物は、自己保存性であってもよい。組成物を自己保存性とする成分としては、トロメタミン存在下での亜鉛塩とホウ酸との組み合わせが挙げられるが、これに限定されない。
【００７６】
最適ｐＨを達成し、続いて維持するために、眼科組成物は、基本的にｐＨ調整剤及び／又は緩衝剤を含有する。眼科製剤に好ましいｐＨの範囲は、約６．８〜約７．８であり、最も好ましいｐＨは、約７．４である。
【００７７】
本発明の眼科組成物は、酢酸又はその塩、ホウ酸又はその塩、リン酸又はその塩；クエン酸又はその塩、酒石酸及びその塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トロメタモールなど、並びにこれらの混合物を含む群から選択され得る、薬学的に許容され得るｐＨ調整剤を含有する。本発明の組成物中に使用され得る特に好ましいｐＨ調整剤としては、酢酸、塩酸、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムが挙げられる。これらの薬剤は、約６．０〜約８．０の範囲のｐＨを生成するのに必要な量で使用される。
【００７８】
上述した成分に加えて、本発明の製剤は、この分野で周知のように、多数の追加の構成成分を含んで様々な効果を提供してもよい。例えば、組成物は、共保存料及びキレート剤として機能し得るエデト酸２ナトリウムを含有してもよい。
【００７９】
Ｃ２  眼科軟膏
本発明の組成物は、本明細書に記載した処置方法での使用のために、眼科軟膏の形態で提供されてもよい。眼科軟膏は、概して、治療化合物と、水性媒体に溶解した比較的高い濃度の固体水溶性ポリマー（下記に記載する）とを含む、粘性かつ均質の混合物である。
【００８０】
新規な製剤中の治療化合物の濃度は、選択された固体水溶性ポリマー、処置するべき疾病、臨床的に観察された溶出速度、及び他の考慮事項に応じて、広い範囲で変動し得る。一般に、少なくとも治療的有効量が使用され、該量は、確立された安全性及び効力の濃度範囲内である。それ故、新規な軟膏は、治療化合物を様々な濃度で含み、例えば水性媒体中での該治療化合物の最大溶解度の０．１重量パーセントで含み得る。上記した因子に応じて、他の薬物の濃度は、確立された安全性、効力、及び有効性のレベル内で変動するであろう。
【００８１】
軟膏のポリマーは、約１５，０００ｇ／ｍｏｌ〜約５００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の、詳細に明らかにされた平均分子量を有する、通常固体の材料である。このポリマーは、酸性及び塩基性媒体、例えば４〜約８のｐＨにて水溶性であってもよい。
【００８２】
固体の、適合性の、無毒の水溶性ポリマーが新規な軟膏中に使用され、該ポリマーは、それらの軟膏にスローフロー（ｓｌｏｗ−ｆｌｏｗ）特性を付与するのに十分であり、該特性は、概して、チューブを手で軽く絞ることによってそれ（軟膏）がチューブ（例えば通常の練り歯磨きのチューブの小型版）の開口部から強制的に排出されるときに、実質的に形状を保持する特性である。そのような好ましい軟膏は、軟性であり、瞬きによる圧力などの軽い圧力下で容易に変形する。新規な軟膏の粘度は、ブルックフィールド粘度計ＬＶＴ、スピンドル３番、速度１２ｒｐｍ、２５℃で測定して、広い範囲、例えば数百センチポアズから、上方は５０，０００、更にはそれを超える範囲に亘る可能性がある。一般に、約２５，０００センチポアズの最大粘度が、殆どの目的にて十分な筈である。好適な粘度の下限は、約２０００センチポアズである。固体水溶性ポリマー構成成分の濃度は、軟膏の総重量に基づいて、約３５重量パーセント迄、また更にそれを超え得る。一般に、ポリマーの十分な量が使用されて、所望の粘度を有する軟膏、例えば１２〜３０重量パーセントのポリマーを含む軟膏がもたらされる。
【００８３】
新規な軟膏は、前記に示したように、水、ポリマー及び治療化合物を含む粘性かつ均質な製剤である。これらの軟膏は概して、ワセリンのように「脂性」ではない。それらは無毒であり、角膜及び粘膜組織に対して非刺激性である。新規な軟膏は、平面（ｐｌａｎｏ）ヒドロゲルレンズと同様に、最初の瞬き後に最初に作用し得る。涙液による希釈後、この軟膏は益々、涙液と類似し得る。
【００８４】
好適であり得るポリマーは、固体水溶性アクリルポリマー、脂肪族アミドポリマー、及びエチレンイミドポリマーを含む。非常に望ましいポリマーは、十分な量の水可溶化コモノマーが化学的に組み合わされて、ポリマーに水溶性の特性を付与するものである。
【００８５】
Ｃ３  眼科インサート
本発明の組成物は、本明細書に記載した処置方法にて眼科インサートの形態で使用されるように提供され得る。インサートは、眼の盲管内に配置されて、本発明の組成物を長期間放出するよう適合された、無毒の固体水溶性ポリマー系の材料であり得る。
【００８６】
本発明のインサートの形成に使用されるポリマーは、任意の無毒水溶性ポリマーであってもよい。例えば、メチルセルロース、アルカリカルボキシ低級アルキルセルロース（カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ヒドロキシ低級アルキルセルロース、（ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース）、ヒドロキシ低級アルキル−低級アルキルセルロース、（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；（低級アルキルは、１〜４個の炭素原子を意味する）などのセルロース誘導体；ゼラチン、金属アルギネート（Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｚｎ、Ａｌ）、ペクチン、トラガカント、カラヤ、ツノマタ属、寒天、アカシアなどの天然産物（天然ゴム）；ヒドロキシエチル澱粉エーテル、ヒドロキシプロピル澱粉などの澱粉誘導体；デキストラン、低級ヒドロキシアルキルデキストラン、カルボキシ低級アルキルデキストラン、ポリアルキレングリコール（ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール）、及び、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、中和カルボポール及びキサンタンゴムなどの他の合成誘導体、並びに前記ポリマーの混合物からなる水溶性ポリマーを使用してもよい。
【００８７】
本明細書に記載した目的に有用なこれらのポリマーの分子量は、少なくとも３０，０００ｇ／ｍｏｌ〜約１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ又はそれを超え得るが、本発明の目的においては、ポリマーの分子量は重要ではないことが明かである。ポリマーの任意の時間長での溶解を提供するであろう平均分子量を有する水溶性ポリマーを使用することができる。従って、インサートは、所望の期間、眼内で保持されることにより眼内での有効性を可能にするよう調製することができる。
【００８８】
インサートは、その外側境界内で角膜及び強膜を含む全眼球を覆い、かつ下、上、鼻及び側頭境界から結膜嚢に延びる任意の形状及びサイズのものであってもよい。従って、インサートは、正方形、矩形、長円形、円形、ドーナツ形、半円形、１／４月形などの形態にあってもよい。インサートは、ロッド、ドーナッツ、長円又は１／４月の形態にあることが好ましい。
【００８９】
インサートは、例えばポリマーを好適な溶媒に溶解し、溶液を蒸発させてポリマーの薄膜を得、これを次いで細分して、適切なサイズのインサートを調製することによって、容易に調製することができる。代替的に、インサートは、ポリマーを加熱した後、成形して、薄膜を形成することによって調製されてもよい。インサートは、当技術分野にて周知の成形又は押出手順によって調製されることが好ましい。次いで、成形又は押出生成物を細分して、眼内に投与するのに好適なサイズのインサートを得ることできる。
【００９０】
インサートは、過剰な刺激作用を有することなく眼の盲管内に適切に適合し、尚かつその意図する用途に有効であるように、約５〜約８００平方ｍｍ、好ましくは５〜４００平方ｍｍ、特に５〜１００平方ｍｍ、最も特には５〜５０平方ｍｍの表面積；約１〜３０ｍｍ、好ましくは約５〜２０ｍｍ、特に２〜１５ｍｍの長さ；並びに約０．２５ｍｍ〜約３０ｍｍ、好ましくは約１〜１０ｍｍ、特に１〜５ｍｍの幅及び高さを有する必要がある。
【００９１】
本発明の眼科インサートは、滑らかであり、眼に損傷を与え得る任意の鋭い縁又は角を有さないように形成されることが好ましい。
【００９２】
本発明の眼球インサートは、可塑化剤、緩衝剤及び保存料も含み得る。従って、本発明は、水溶性ポリマーと共にこれらの材料を含有する組成物にも関する。本目的に好適な可塑化剤はまた、勿論、眼の涙液に完全に溶解する必要がある。言及し得る好適な可塑化剤の例は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、トリメチロールプロパン、ジプロピレングリコール及びトリプロピレングリコール、ヒドロキシプロピルスクロースなどである。典型的には、それらの可塑化剤は、１〜約４０重量％迄の範囲の量で眼科インサート中に存在してもよい。
【００９３】
インサート中に使用し得る好適な水溶性保存料は、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アスコルビン酸塩、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、パラベン、ベンジルアルコール及びフェニルエタノールである。これらの薬剤は、固体インサートの０．００１〜５重量％、好ましくは０．１〜２重量％で存在してもよい。
【００９４】
好適な水溶性緩衝剤は、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム及び炭酸ナトリウムなどのアルカリ、アルカリ土類の炭酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、ホウ酸塩である。これらの薬剤は、５．５〜８．０、特に７〜８の系のｐＨを得るのに十分な量；通常、ポリマーの約２重量％迄で存在してもよい。
【００９５】
水溶性ポリマーインサートは、角膜の病態、羞明、灼熱、異物感覚、及び即時又はほぼ即時の破壊時間測定値のうちの少なくとも１つの症状を有する、ドライアイ症候群を有する患者の眼に適用された際、改善が殆ど又は全くない市販の液体人工涙液と比較して、患者の快適さを少なくとも数時間、有意に改善し、破壊時間を延長し、角膜前涙膜を少なくとも数時間厚くする。
【００９６】
眼科インサートは、都合のよい任意の重量のポリマーを含んでもよい。実際問題として、ポリマーが少なすぎると溶解時間が短くなりすぎる一方、ポリマーが多すぎるとインサートが嵩高くなりすぎる可能性がある。従って、インサートは、約１ｍｇ〜１０００ｍｇ、より好ましくは２〜３００ｍｇ、特に５〜１００ｍｇの水溶性ポリマーを含むことが好ましい。インサートの溶解時間は、各患者の自然の涙液供給量と、使用する特定のポリマーとに依存する。通常、溶解時間は、約４時間〜７日間、好ましくは６〜２４時間であるが、好適には１時間もの短時間であり得る。
【実施例】
【００９７】
実施例１
要約
目的：眼瞼炎に関連したドライアイの新規な治療法としての局所スタチンの研究。方法：ドライアイ及び眼瞼炎の症状及び徴候を有する１０人の患者を、局所スタチン療法の前向きパイロット試験に１ヶ月間登録した。主な評価項目は、角膜フルオレセイン染色であった。結果：ベースラインから、４週目における試験の完了迄の、角膜フルオレセイン染色における≧３点の改善は、６〜１０人の患者の試験眼内で見出された。主観的なドライアイ症状は改善した（ｐ＝０．００５）。局所スタチンは、眼瞼炎スコア（ｐ＝０．０１１）及び涙膜破壊時間（ｐ＝０．００５）を有意に改善した。重篤又は不可逆的な副作用は存在しなかった。結論：局所スタチンは、ドライアイ及び眼瞼炎を有する患者にとって好適な治療法である。局所スタチンは、容易に製造でき、広く入手可能であり得る。
【００９８】
目的：
眼瞼炎に関連したドライアイの症状及び徴候の軽減における局所スタチンの可能性の試験。
【００９９】
試験設計：
非比較パイロット試験を行って、局所スタチン療法の効力及び安全性を示し、また計画された前向き無作為対照試験を強化した。１０人の患者を登録し、試験を完了した。
【０１００】
このパイロット試験に先だって、ドナーの角膜組織から樹立した初代ヒト角膜上皮細胞培養物（Ｌｉｏｎｓ  ＮＳＷ  Ｅｙｅ  Ｂａｎｋ，Ｓｙｄｎｅｙ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）、並びに角膜及び結膜細胞ラインを使用して、局所スタチンをインビトロで評価した。
【０１０１】
登録及び試験完了時（４週間）にて患者の涙液サンプルを収集し、−８０℃で保管した。ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＴＮＦα、ＩＦＮγ、ＭＣＰ−１及びＲＡＮＴＥＳの涙液濃度を決定する多重アッセイを行った。
【０１０２】
組み入れ基準：
１）ドライアイ及び眼瞼炎の任意の症状
２）ドライアイの任意の症状：
ＢＵＴ（涙液破壊時間）≦５秒、又は
少なくとも一方の眼内に点状上皮びらん
３）眼瞼炎の任意の症状：
瞼縁前部−グリース、皮膚鱗屑、捲縮輪、明かな潰瘍（ｆｒａｎｋ  ｕｌｃｅｒ）、睫毛損失及び炎症
瞼縁後部−チーズ状分泌物、遮断されたマイボーム腺＞１／３、毛細血管拡張症、マイボーム腺炎、眼瞼縁切痕及び霰粒腫
を有する患者
４）年齢１８歳以上の男性又は女性患者
５）書面によるインフォームド・コンセントを提供することができ、試験プロトコルに従う患者
【０１０３】
除外基準：
１）過去６週間以内に実験薬物を受容した患者
２）４週間前迄に人工涙液以外の任意の局所処置を受けた患者
３）コンタクトレンズを着用している患者
４）能動的免疫学的融解（ａｃｔｉｖｅ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍｅｌｔ）−関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、結節性多発動脈炎、顕微鏡的多発血管炎、ウェゲナー、モーレン潰瘍
６）活性細菌、真菌、又はアメーバ性感染性潰瘍
７）急性単純ヘルペスウイルス、帯状疱疹ウイルス、又は他の角膜炎若しくは炎症性結膜疾患
８）ビタミンＡ欠乏症
９）再発性角膜びらん症候群
１０）妊娠又は授乳中の女性
【０１０４】
薬物：
アトルバスタチン（５０マイクロＭ）を両眼に１滴、１日８回
効力評価：
１）主観的
症状スコアの合計
顔面スコア（Ｇｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ  ２００２）
２）客観的
ａ）涙膜破壊時間（ＢＵＴ）
ｂ）角膜フルオレセイン染色
ｂ）眼瞼炎スコア
ｃ）眼球結膜充血
ｄ）局所療法の同時使用
【０１０５】
安全性評価：
１）ＢＳＣＶＡ
２）白内障
３）ＩＯＰ
４）有害反応
【０１０６】
統計的分析：
分析に先だって、完了した試験の形式上（ｐｒｏｆｏｒｍａｓ）の情報を、試験用に設計したＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ａｃｃｅｓｓデータベースに入力した。効力変数に関しては、最悪の眼のデータのみを分析した。最悪の眼は、登録時に眼球症状、角膜フルオレセイン染色、及び眼瞼炎スコアの最大合計を有する眼として定義した。両眼が同一程度に発症していた場合、右眼を分析のために選択した。安全性解析の全部に両眼のデータを含めた。
【０１０７】
記述統計学を用いて、全部の連続変数及びカテゴリー変数を纏めた。患者は、１、２、３及び４週間目に評価された。しかしながら、主なエンドポイントは、試験完了時（４週間）であった。ｐ値＜０．０５０を統計的に有意であると見なした。使用した統計ソフトウェアは、ＳＰＳＳバージョン１３（ＳＰＳＳ  Ｉｎｃ．，Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ，ＵＳＡ）であった。
【０１０８】
パラメトリックデータの場合、対応ｔ検定を用いて、ベースラインからの変化に関する相違を評価した。ノンパラメトリックデータでのベースラインからの変化に関する各グループ内の相違は、ウィルコクソンの符号順位検定を用いて評価した。
【０１０９】
結果：
ドライアイ及び眼瞼炎を有する７人の女性及び３人の男性患者の１０個の眼が、パイロット試験に予め登録した。患者の平均年齢は７０歳（５３〜８４歳の範囲）であった。全患者が試験を完了した（経過観察迄の損失なし、及び退薬なし）。原発性及び続発性シェーグレン症候群に関連したドライアイを有する患者は存在しなかった。緑内障を有する患者は存在せず、３人が試験眼内に以前の眼内手術を有した。
【０１１０】
試験に先立って、６人の患者が平均１日６回（２〜８回の範囲、ＳＤ  ２．３）の局所潤滑剤を使用し；これらの患者の４人が、保存料を含まない潤滑剤を使用していた。試験完了時、２人の患者が局所潤滑を停止しており、残りの４人の患者のうち３人が潤滑剤使用の頻度を平均１日４回（３〜６回の範囲、ＳＤ  ０．６）に低減していた。２人の患者が、１日１回の潤滑軟膏を使用し、これは試験中変化しなかった。１人の患者が、試験眼内に涙点閉塞を有していた。４人の患者が、温湿布を用いた瞼マッサージを行い、４人が瞼衛生のために綿棒を使用し、１人は重炭酸ソーダ溶液、２人はシャンプーを綿棒と共に使用した。試験期間中にこれらのレジメンを変更しないよう患者に求めた。
【０１１１】
スタチン点眼薬を１日８回使用するよう患者に指示した。７人の患者は完全に遵守した。試験中、２人の患者はスタチン点眼薬を１日７回使用し、１人の患者は１日５回のみ使用した。
【０１１２】
一次結果：
角膜フルオレセイン染色スコアは、試験眼内にて１０人の患者のうち９人で２ポイント以上改善した（ｐ＝０．００７）。試験のベースラインから４週目の試験完了までに、１０人の患者のうち６人の試験眼内に、角膜フルオレセイン染色の改善が見られた。
2019108386.tif 000002
【０１１３】
二次結果：
涙膜時間（ＢＵＴ）は、１０人の患者全員で有意に改善した（ｐ＝０．００５、表２）。８人の患者で眼瞼炎スコアが改善し、２人で変化が存在しなかった（Ｐ＝０．０１１）。５人の患者で結膜充血が軽減し、５人は同一の状態のままであった（ｐ＝０．０２５）。Ｓｃｈｉｒｍｅｒ  Ｉ試験結果には有意な変化が存在しなかった。
【０１１４】
ドライアイの主観的な症状に関する眼球スコアは、１０人の患者全員で改善した（ｐ＝０．００５）（表３参照）。個々の症状のスコアに関しては、登録から４週目において、乾燥、異物感覚、不快感、発赤、催涙、及び顔面スコアに関して有意な改善が存在した。登録から４週目において、霧視又は羞明に関して有意な変化は存在しなかった。
2019108386.tif 000003
2019108386.tif 000004
【０１１５】
安全性データ
ベースラインから試験完了まで、安全性データは、ＢＣＶＡに関して試験眼又は他方の眼にて有意な変化を示さず（表４）、白内障に罹る患者は存在しなかった。試験眼内でＩＯＰの変化は存在しなかった。他方の眼内では、ＩＯＰは、１０人の患者のうち８人にて試験完了時に、より低かった（ｐ＝０．０３５）。
【０１１６】
有害事象は報告されず、１０人の患者のうち９人は、局所スタチン療法の許容性と使用の容易さとを「非常に良好」として評価した。１人の患者が「良好及び不良のいずれでもない」の評価を与えた。
2019108386.tif 000005
【０１１７】
参考文献：
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